(57)【要約】【課題】本発明は、修飾又はポリマー複合ＭｅｔＡＰ２阻害剤を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、修飾又はポリマー複合ＭｅｔＡＰ２阻害剤を使用して、体重減少を予防、誘発、誘因するか若しくは増加させる方法、肥満症を治療する方法、及び／又は代謝症候群を治療する方法に関する。本発明はまた、修飾又はポリマー複合ＭｅｔＡＰ２阻害剤を使用して、インスリン感受性及び血糖コントロールを改善する方法、インスリンレベルを減少させる方法、並びに／又はレプチン感受性を改善する方法に関する。【選択図】図１
2019023219.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象において、インスリン感受性を改善するか若しくは回復させ、インスリンレベルを減少させ、レプチン感受性を改善するか若しくは回復させ、又は血糖値を低下させるか若しくは減少させるための医薬組成物であって、ここで、前記対象は体重過多又は肥満であり、前記医薬組成物は、以下の式：
【化１】
2019023219.tif 000185
【化２】
2019023219.tif 000186
【化３】
2019023219.tif 000187
【化４】
2019023219.tif 000188
【化５】
2019023219.tif 000189
からなる群から選択される化合物、又はその薬剤的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
それを必要とする対象において、インスリン感受性を改善するか若しくは回復させ、インスリンレベルを減少させ、レプチン感受性を改善するか若しくは回復させ、又は血糖値を低下させるか若しくは減少させるための医薬組成物であって、ここで、前記対象は体重過多又は肥満であり、前記医薬組成物は、以下の式：
【化６】
2019023219.tif 000190
（式中、各出現において独立して、
Ｒ4は、水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ5は、水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ6は、Ｃ2−Ｃ6ヒドロキシアルキルであり；
Ｚは、−ＮＨ−ＡＡ2−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＡＡ1−ＡＡ2−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−Ｌ又は−ＮＨ−ＡＡ1−ＡＡ2−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗであり；
ＡＡ1は、グリシン、アラニン、又はＨ2Ｎ（ＣＨ2）ｍＣＯ2Ｈであり、ｍは２、３、４又は５であり；
ＡＡ2は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり；
ＡＡ3は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり；
ＡＡ4は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり；
ＡＡ5は、結合、又はグリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、若しくはアスパラギンであり；
ＡＡ6は、結合、又はアラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、若しくはＨ2Ｎ（ＣＨ2）ｍＣＯ2Ｈであり、ｍは２、３、４又は５であり；
Ｌは、−ＯＨ、−Ｏ−スクシンイミド、−Ｏ−スルホスクシンイミド、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6ヒドロキシアルキル）、ハロゲン化物又はパーフルオロアルキルオキシであり；
−Ｑ−Ｘ−Ｙは、
【化７】
2019023219.tif 000191
であり；
Ｗは、
【化８】
2019023219.tif 000192
であり；
ｘは、１〜約４５０の範囲であり；
ｙは、１〜約３０の範囲であり；及び
ｎは、１〜約５０の範囲である）
で表される化合物、又はその薬剤的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ4が、メチルであり；
Ｒ5が、メチルであり；及び
Ｒ6が、２−ヒドロキシプロピルである、
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｚが、−ＮＨ−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗであり；及び
ＡＡ6が、グリシンである、
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｚが、−ＮＨ−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗであり、ここで、
ＡＡ5が、ロイシンであり、及びＡＡ6が、グリシンであり；
ＡＡ5が、バリンであり、及びＡＡ6が、グリシンであり；
ＡＡ5が、フェニルアラニンであり、及びＡＡ6がグリシンである；又は
ＡＡ5が、グリシンであり、ＡＡ6が、グリシンである、
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｚが、−ＮＨ−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗであり、ここで、
ＡＡ5が、ロイシンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4又はＡＡ6の各々が、グリシンであり；
ＡＡ5が、バリンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4又はＡＡ6の各々が、グリシンであり；
ＡＡ5が、フェニルアラニンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4又はＡＡ6の各々が、グリシンであり；
ＡＡ3が、グリシンであり、ＡＡ4が、フェニルアラニンであり、ＡＡ5が、ロイシンであり、及びＡＡ6が、グリシンであり；又は
ＡＡ3、ＡＡ4、ＡＡ5及びＡＡ6の各々が、グリシンである、
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ｘのｙに対する比が、約２０：１〜約４：１の範囲、好ましくは約１１：１である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記対象が、２５ｋｇ／ｍ2〜２９．９ｋｇ／ｍ2；３０ｋｇ／ｍ2以上；３５ｋｇ／ｍ2以上；又は４０ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩを有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記対象が、糖尿病、インスリン非依存型ＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、血漿インスリン濃度上昇、インスリン抵抗性症候群、高脂血症、脂質異常症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳卒中、脳血栓、呼吸器系合併症、胆石症、胆嚢疾患、腎疾患、胃食道逆流、緊張性尿失禁、動脈硬化症、心臓疾患、心拍異常、不整脈、一過性虚血発作、整形外科的障害、骨関節炎、変形性関節炎、腰痛（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月経異常、内分泌疾患、ホルモン失調及び不妊症からなる群から選択される少なくとも１つの肥満誘発性又は肥満関連の併存症を有する、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記対象における１つ以上の心血管代謝危険因子、好ましくは血漿トリグリセリドレベル、ＬＤＬ−コレステロールレベル、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル、収縮期血圧及び拡張期血圧から選択される心血管代謝危険因子を、治療し、減少させ又は改善することをさらに含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
第２の活性薬剤を投与することをさらに含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療的有効量が、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約０．００１〜約１ｍｇ／ｋｇ体重／日である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物は、週あたり約１〜約５回の投与、好ましくは２週間ごとに１回の投与、より好ましくはｑ４ｄ投薬スケジュールでの投与、又は最も好ましくはｑ７ｄ投薬スケジュールでの投与に適している、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、非経口投与又は皮下投与に適している、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、前記化合物及び薬剤的に許容される担体を含む医薬組成物として提供される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｚが、
【化９】
2019023219.tif 000193
【化１０】
2019023219.tif 000194
によって表される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｚが、
【化１１】
2019023219.tif 000195
によって表される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
化合物が、約６０ｋＤａ未満の分子量を有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年４月１０日に出願された米国特許仮出願第６１／８１０，４６８号明細書、２０１４年１月１０日に出願された、米国特許仮出願第６１／９２５，９１８号明細書の利益を主張する。これらの出願各々の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
肥満症は、慢性疾患であり、かつ現代社会における、主要な健康に関する懸念である。米国疾病管理予防センター（ＣＤＣ）によれば、米国は肥満症の大流行のさなかにある。米国において、成人の約６５％は体重過多、成人３０％は肥満であり、５百万人を超える成人が、病的肥満として分類されている。さらに一千万人がその基準に近く、かつ肥満関連の健康上の問題のリスクを抱えている。この問題は増加の一方であり、小児及び青年期における肥満症は、過去２０年間に、２倍に増加した。
【０００３】
既存の肥満症の治療法としては、食事療法及び運動；超低カロリー食事療法；行動療法；食欲抑制薬、熱産生薬（ｔｈｅｒｍｏｇｅｎｉｃ  ｄｒｕｇ）、及び食物吸収阻害剤を含む薬物療法；顎ワイヤ（ｊａｗ  ｗｉｒｉｎｇ）、ウエストコード（ｗａｉｓｔ  ｃｏｒｄ）及びバルーン等の機械的装置；並びに外科手術が挙げられる。しかしながら、これらの既存の治療法は、あまり効果的ではない。エネルギー制限食事療法への固執は問題であり、概してあまり効果がない上、薬物療法は、長期の体重管理においてはわずかな有効性しかない。多くの場合、毒性及び副作用が、可能性のある抗肥満薬候補の開発を妨げている。代謝症候群（Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ２：８２−１０４（２００４）；Ｅｓｐｏｓｉｔｏら、Ｎｕｔｒ．Ｍｅｔａｂ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｉｓ．１４：２２８−２３２（２００４））は、肥満症に関連し、かつ、以下：１）腹部肥満症（腹部内部及び周囲の過剰な脂肪組織）；２）アテローム性脂質異常症（高トリグリセリド；低ＨＤＬコレステロール及び高ＬＤＬコレステロール）；３）血圧上昇；４）インスリン抵抗性又は耐糖能障害；５）血栓形成促進状態（例えば、血液中の高フィブリノゲン又は高プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１）；並びに６）炎症誘発性状態（例えば、血液中のＣＲＰ上昇）；を含む、一群の代謝危険因子により特徴づけられる。代謝症候群は、先進諸国において次第に増加してきており、冠動脈性心疾患のリスクと密接に関連している（Ｍａｌｉｋら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １１０：１２４５−１２５０（２００４）；Ｉｒａｂａｒｒｅｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．４８：１８００−１８０７（２００６））。
【０００４】
心血管代謝症候群には、肥満関連の代謝障害及びアテローム性動脈硬化が含まれる。心血管代謝障害はまた、動脈及び心臓弁膜の石灰化をも助長し、結果として、壊滅的な臨床的合併症である、急性心筋梗塞及び大動脈狭窄症に至ることもある。さらに糖尿病は慢性腎疾患を引き起こし、それらはまた、心血管の異所性石灰化及び急性心筋梗塞につながる。集合的に、相互関連する機序を介して発症する心血管代謝症候群のいくつかの主要な構成要素は、局所又は全身的な炎症を介して互いに促進しあう。さらに、処方された薬物療法に対する患者による順守の欠如が、世界の保険医療界において多大な課題を呈している。米国のみにおいても、２００９年の回避可能な医療費の支出は、三千億ドルと推定された。大型新薬の特許期限切れ、流通ルートの枯渇及び利用者によるコスト抑制に伴い、この順守のギャップを埋めることは、製薬会社にとって「必須事項（ｍｕｓｔ  ｄｏ）」である。
【０００５】
したがって、体重減少を引き起こす、誘発する、及び／又は増加させるため、並びに肥満症及び代謝症候群を治療するための、新規な化合物及び方法が必要である。本発明はこれらの必要性に対処する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、それを必要とする対象において体重減少を誘発するか又は引き起こす方法であって、体重減少を誘発するか又は引き起こすために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物を対象に投与することを含む、本法を提供する。ある実施形態において、対象は体重過多又は肥満である。ある実施形態において体重減少を誘発するか又は引き起こすことは、体重減少を増加させることである。
【０００７】
本発明はまた、それを必要とする対象において、肥満症、代謝症候群及び／又は関連する併存症を治療する方法であって、これらの疾患及び状態を治療するか又は寛解させるために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物、又はそれらの薬剤的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体又は誘導体を、合理的なスケジュールで対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０００８】
本発明はまた、それを必要とする対象において、インスリン感受性及び血糖コントロールを改善し、インスリンレベルを減少させ、及び／又はレプチン感受性を改善する方法であって、これらの疾患及び状態を治療するか又は寛解させるために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物、又はそれらの薬剤的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体又は誘導体を、合理的スケジュールで対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
特に定義されない限り、本明細書で使用される、全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者に、一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、脈絡によってそうではないと明確に示されない限り、単数形は複数形を含む。本明細書に記載されるものと類似の又は同等な方法及び材料を、本発明の実施又は試験において使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書で言及される、全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献は、参照により援用される。本明細書に引用される参考文献が、請求される発明に対する先行技術であると認めるものではない。矛盾が生じる場合は、定義を含め、本明細書が優先される。さらに、材料、方法及び実施例は、例示にすぎず、限定することを意図してはいない。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本発明の化合物の投与後の、時間経過に伴う体重変化を示すグラフである。
【図２】本発明の化合物の投与後の、週ごとの平均摂食量を示すグラフである。
【図３】本発明の化合物の投与後の、総脂肪重量と体重の関係を示すグラフである。
【図４】本発明の化合物を使用したマウス実験の治療期間中の、グルコースチャレンジ実施後の血糖値を示すグラフである。
【図５】ｑ４ｄ投薬スケジュールにおいて、本発明の化合物を種々の投与量で投与した後の、時間経過に伴う体重変化を示すグラフである。
【図６】３２日間の実験終了時における、本発明の化合物を使用した、用量レベルの関数としての、総コレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール及びＬＤＬコレステロールにおける変化を示すグラフである。
【図７】種々の投与量の本発明の化合物をｑ７ｄ投薬スケジュールでラットに投与した後の、時間経過に伴う体重変化を示すグラフである。
【図８】種々の検査薬の１回量により治療したラットにおける、体重変化を示すグラフである。
【図９】二つの異なる化合物の投与に基づいた、時間経過に伴う本発明の化合物の血漿濃度を示すグラフである。
【図１０】本発明の種々の化合物の投与後の、時間経過に伴う体重変化を示すグラフである。
【図１１】本発明の種々の化合物の投与後の、高脂肪食を与えた雄性Ｌｅｖｉｎラットにおける体重変化を示すグラフである。
【図１２】本発明の種々の化合物の投与後の、ＤＩＯラットにおける、フマギロール曝露量に対する体重減少を示すグラフである。
【図１３】本発明の種々の化合物の投与後の、高脂肪食を与えた雄性Ｌｅｖｉｎ  ＤＩＯラットにおけるインスリンレベルの変化を示すグラフである。
【図１４】本発明の種々の化合物の投与後の、経口グルコースチャレンジ（ＯＧＴＴ）の間のインスリンレベルを示すグラフである。
【図１５】本発明の種々の化合物の投与後の、経口グルコースチャレンジ（ＯＧＴＴ）の間の、ＤＩＯラットにおける血糖の減少を示すグラフである。
【図１６】本発明の種々の化合物の投与後の、ＤＩＯラットにおける、ＯＧＴＴの間のＨＯＭＡ−ｉｒ積を示すグラフである。
【図１７】本発明の種々の化合物の投与後の、週ごとの摂食量を示すグラフである。
【図１８】本発明の種々の化合物の投与後の、ベースラインからのレプチンレベルの変化を示すグラフである。
【図１９】Ｑ４Ｄ及びＱ８Ｄスケジュールでの、本発明の種々の化合物の投与後の、ＤＩＯマウスにおける体重変化を示すグラフである。
【図２０】Ｑ２Ｄ及びＱ４ＤスケジュールでのＣＫＤ−７３２の投与後の、体重減少を示すグラフである。
【図２１】本発明の種々の化合物の投与後の、摂食量の減少を示すグラフである。
【図２２】本発明の種々の化合物の投与後の、２５週間にわたり高脂肪食を与えた雄性Ｃ５７Ｂ１６マウスにおける、ｉｐＧＴＴの間の、有意に減少したインスリンレベルを示すグラフである。
【図２３】本発明の種々の化合物の投与後の、雄性ＤＩＯマウスにおける、グルコースチャレンジの間のインスリンＡＵＣを示すグラフである。
【図２４】本発明の種々の化合物の投与後の、高脂肪食を与えた雄性Ｃ５７Ｂ１６マウスにおける血糖値を示すグラフである。
【図２５】本発明の種々の化合物の投与後の、高脂肪食を与えたＣ５７Ｂ１６マウスにおける、ｉｐＧＴＴの間のＨＯＭＡ積を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の化合物
本発明は、修飾された活性部分と、複合体部分、及び切断可能なリンカーを含む薬物複合組成物であって、リンカーの切断が実質的に標的組織において発生して、未修飾の活性部分と比較して標的組織からの流出が低減された、修飾された活性部分を生成する、組成物を提供する。本発明はまた、修飾された活性部分を含む、組成物を提供する。
【００１２】
使用される複合体部分は、生物学的要件、例えば、活性部分の薬物動態的及び薬力学的特性、並びに疾患状態の知識に加え、複合体部分及び活性部分両方の物理化学的特性に依存する。当業者は、上述の考察に基づいて、適切な複合体部分を選択することができるであろう。複合体部分は、小分子の活性部分、又はより大きな分子の活性部分、例えばタンパク質、ペプチド若しくはオリゴヌクレオチド等を送達するために、使用される。
【００１３】
複合体部分は、標的への、活性部分の送達を改善する。複合体部分は、活性部分の生物学的利用率を最大化し；活性部分の発効（ｏｎｓｅｔ）、持続時間及び送達速度を最適化し；並びに有効な治療に必要とされる限り、標的組織内の活性部分の濃度を治療域に維持するように、選択される。複合体部分はまた、活性部分の有害な副作用の最小化を補助することもできる。このように、複合体部分は、活性部分の薬理学的活性を長期化させ、不安定な活性部分を、化学的及びタンパク分解性の分解から安定化させ、副作用を最小化し、溶解度を増加させ、並びに活性部分を特定の細胞又は組織に送達する。
【００１４】
複合体部分の考慮すべき他の特性は、複合体部分が最小限の免疫原性及び毒性を有するか、又は非免疫原性及び非毒性であることである。複合体部分の分子量は、腎臓限外濾過により急激に除去されることを避けるために充分大きく、及び体内での望ましくない蓄積を予防するために充分小さくあるべきである。ある実施形態において、複合体部分は親水性であり、かつ生分解性である。非生分解性の複合体部分もまた、本発明の組成物及び方法において好適である。複合体部分は、必要量の活性部分を担持し、かつ標的組織への移動する間の活性部分の早期代謝を予防することが可能であるべきである。
【００１５】
好ましい複合体には、全ての形態のポリマー、すなわち、ペプチド、多糖類、ポリ核酸、抗体及びアプタマーを含む、合成のポリマー及び天然物関連のポリマーが含まれる。好ましい実施形態において、複合体は、合成ポリマーである。本発明の好ましいポリマーは、Ｂｏｃｋらへの米国特許第４，９９７，８７８号明細書、Ｋｏｐｅｃｅｋらへの同第５，０３７，８８３号明細書、Ｋｏｐｅｃｅｋらへの同第５，２５８，４５３号明細書、Ｚｈａｎｇらへの同第６，４６４，８５０号明細書、及びＢｒｏｃｃｈｉｎｉらへの同第６，８０３，４３８号明細書に記載され、そのそれぞれの全体が参照により援用される。追加の好ましいポリマーは、Ｓｕｂｒら、Ｊ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，１８，１２３−１３２（１９９２）に記載されている。いくつかの実施形態において、ポリマーの合成方法は、２つ以上のポリマー鎖のカップリングをもたらし得、ポリマー複合体の重量平均分子量を増加させ得る。このカップリングが生じる場合、その結合は生分解性であることが、さらに理解される。
【００１６】
活性部分は、対象において治療効果をもたらす、いかなる化合物又は分子であってもよい。ある実施形態において、化合物又は分子は、２０００ダルトン以下、１５００ダルトン以下、１０００ダルトン以下、５００ダルトン以下、又は２５０ダルトン以下の分子量を有する。ある実施形態において、化合物又は分子はＭｅｔＡＰ２阻害剤である。ある実施形態において、化合物又は分子は、フマギリン、フマギロール、又はその類似体、誘導体、塩若しくはエステルである。選択される化合物又は分子は、治療される状態又は疾患に依存する。ある実施形態においては、２つ以上の活性部分を使用し得る。ある実施形態においては、活性部分、及び不活性な「キャッピング（ｃａｐｐｉｎｇ）」部分を使用し得る。ある実施形態において、治療される状態は肥満症である。本発明の組成物において、複合体部分は、リンカーを介して活性部分に連結される。修飾活性部分を、複合体部分に連結するために、当技術分野で公知のあらゆるリンカー構造を使用し得る。使用されるリンカーは、標的組織の生理的状態、最適化されている活性部分の特性、及び切断機序に依存する。Ｄ’Ｓｏｕｚａらは、タンパク質切断を介して機能するリンカーを含む、各種リンカーについて概説している：“Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｌｉｎｋａｇｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，９３，１９６２−１９７９（２００４）。Ｂｌｅｎｃｏｅらは、種々の自己犠牲型（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）リンカーをについて記載している：“Ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ  ｌｉｎｋｅｒｓ  ｉｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．２，７７３−７９０（２０１１）。Ｄｕｃｒｙらは、Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．２１，５−１３（２０１０）“Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｌｉｎｋｉｎｇ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｐａｙｌｏａｄｓ  ｔｏ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ”において、リンカーについて概説している。マトリックス・メタロプロテイン（ＭＭＰ）による切断に好適なペプチドリンカーが、Ｃｈａｕらの“Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｌｙｍｅｒ−ｐｅｐｔｉｄｅ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  ｍｏｄｅｌｓ”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １１８，１５１９−１５２６（２００６）、及びＣｈａｕらの米国特許出願公開第２００４／０１１６３４８号明細書に記載されている。本発明の組成物に好適な、他のリンカーの化学的特性は、Ｓｈｉｏｓｅら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３０（１２）２３６５−２３７０（２００７）；Ｓｈｉｏｓｅら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２０（１）６０−７０（２００９）；Ｓｅｎｔｅｒへの米国特許第７，５５３，８１６号明細書；Ｄｅ  Ｇｒｏｏｔへの同第７，２２３，８３７号明細書；Ｋｉｎｇへの同第６，７５９，５０９号明細書；Ｓｕｓａｋｉへの同第６，８３５，８０７号明細書；Ｓｕｓａｋｉへの同第６，４３６，９１２号明細書；及びＧｅｍｅｉｎｈａｒｔへの同第７，９４３，５６９号明細���；に示される。
【００１７】
ある実施形態において、リンカーはペプチドリンカーである。好ましいペプチドリンカーは、Ｓｕｓａｋｉらへの米国特許第６，８３５，８０７号明細書、Ｉｎｏｕｅらへの同第６，２９１，６７１号明細書、Ｉｎｏｕｅらへの同第６，８１１，９９６号明細書、Ｓｕｓａｋｉらへの同第７，０４１，８１８号明細書、Ｓｅｎｔｅｒらへの同第７，０９１，１８６号明細書、及びＳｅｎｔｅｒらへの同第７，５５３，８１６号明細書に記載されており、そのそれぞれの全体が参照により援用される。追加の好ましいペプチド及びそれらの切断が、Ｓｈｉｏｓｅら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３０（１２）２３６５−２３７０（２００７）及びＳｈｉｏｓｅら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２０（１）６０−７０（２００９）に記載されている。マトリックス・メタロプロテイン（ＭＭＰ）による切断に好適なペプチドリンカーが、Ｃｈａｕら、“Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｏｌｙｍｅｒ−ｐｅｐｔｉｄｅ−ｄｒｕｇ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒ  ｘｅｎｏｇｒａｆｔ  ｍｏｄｅｌｓ”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １１８，１５１９−１５２６（２００６）、及びＣｈａｕら、米国特許出願公開第２００４／０１１６３４８号明細書に記載されている。
【００１８】
リンカーは、当技術分野で公知のいかなる機序により切断されてもよい。例えば、リンカーを、タンパク質切断又は細胞内タンパク質切断用に設計してもよい。ある実施形態においては、血漿中でリンカーの切断が無いか、又は血漿中で切断率が非常に低くなるように、リンカーを設計する。好ましいリンカー構造を、以下にさらに詳細に記載する。
【００１９】
ある実施形態において、リンカーは、疾患組織において優先的に切断されるような構造を有する。正常組織及び疾患組織の両方に加水分解酵素が存在するため、リンカーは、疾患組織においてより活性な、及び／又は疾患組織により多く存在する加水分解酵素により、切断されるべきである。例えば、腫瘍は、概して上方制御された代謝率を有し、特に、カテプシンを含むプロテアーゼを過剰発現している。がんにおける上方制御及びプロテアーゼの役割は、Ｍａｓｏｎら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２１，２２８−２３７（２０１１）に記載されている。
【００２０】
ある実施形態において、修飾された活性部分のクラスは、それらの標的に非可逆的に結合する部分である；すなわち、複合体から遊離した後、活性部分は生化学的標的に共有結合する。一度結合したら、活性部分は、細胞外に拡散又は輸送されることはない。不可逆性結合の場合において、標的指向化が起こるためには、標的に対して小分子が結合する速度、Ｋrev1が、小分子流出の速度、ｋsm-1に対して、有意であるべきである。小分子結合に対して流出の速度が高いと、血漿と細胞内区画との間で小分子の平衡が確立され、細胞外送達に対する細胞内送達の優位性が失われる。
【００２１】
他の実施形態において、修飾された活性部分のクラスは、それらの標的に可逆的に結合する部分である。可逆性結合の場合において、標的指向化が起こるためには、標的に対する小分子結合の平衡定数、Ｋ＝ｋrev1／ｋrev-1は大きくあるべきであり、かつ「会合速度（ｏｎ−ｒａｔｅ）」、ｋrev1は、小分子流出の速度、ｋsm-1に対して高くあるべきである。小分子結合の速度に対して流出の速度が高いと、血漿と細胞内区画との間で、小分子の平衡が確立され、細胞外送達に対する細胞内送達の優位性が失われる。このような関係を、模式的に以下に示す。式中：［ＰＣ］＝ポリマー複合体の濃度であり；［ＳＭ］＝遊離した小分子の濃度であり；血漿＝血漿濃度であり；細胞内（ｉｃｅｌｌ）＝細胞内の濃度であり；細胞内（ｉｃｅｌｌ）−標的＝細胞内の標的に可逆的に結合した小分子であり；及び不活性＝小分子の不活性な代謝産物である。ある実施形態において、ｋrev-1＝０である場合、その部分は、非可逆的に標的に結合する。
【００２２】
【化１】
2019023219.tif 000003
【００２３】
他の実施形態において、修飾された活性部分のクラスは、非常に高い平衡定数、かつ流出に対する高い「会合速度（ｏｎ−ｒａｔｅ）」を有する部分である。他の実施形態において、修飾された活性部分のクラスは、流出に対して高い速度で、細胞内代謝を経る部分である。
【００２４】
ある実施形態において、活性部分に対する修飾は、切断の際に、リンカーの断片が活性部分に付着したまま残るような構造を有するリンカーを使用することにより達成される。その断片は、分子量、疎水性、極性表面積、又は活性部分の電荷のいずれかを変化させ、それにより、未修飾の活性部分と比較して標的細胞からの流出が低減された、修飾活性部分を生成し得る。例えば、ＭｅｔＡＰ２抑制性の活性部分を、本明細書に記載のリンカーを介してカップリングすることにより、リンカーの切断時に、リンカーの断片が結合した活性部分（修飾活性部分）を生成する複合体が得られる。本明細書に記載の修飾活性部分は、未修飾の活性部分と比較して、細胞からの流出が低減され得、その結果、親小分子に対してより優れた有効性、及び親小分子に対してより優れた有効性、及びより優れた薬物動態プロファイルを有する、修飾活性部分をもたらすことができる。
【００２５】
本発明は、以下：
【００２６】
【化２】
2019023219.tif 000004
【００２７】
（式中、各出現において独立して、Ｒ4は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ5は水素又はＣ1−Ｃ6アルキルであり；Ｒ6はＣ2−Ｃ6ヒドロキシアルキルであり；Ｚは−ＮＨ−ＡＡ1−ＡＡ2−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−Ｌ又は−ＮＨ−ＡＡ1−ＡＡ2−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗであり；ＡＡ1は、グリシン、アラニン、又はＨ2Ｎ（ＣＨ2）ｍＣＯ2Ｈであり、ｍは２、３、４又は５であり；ＡＡ2は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり；ＡＡ3は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり；ＡＡ4は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり；ＡＡ5は、結合、又はグリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、若しくはアスパラギンであり；ＡＡ6は、結合、又はアラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、若しくはＨ2Ｎ（ＣＨ2）ｍＣＯ2Ｈであり、ｍは、２、３、４又は５であり；Ｌは、−ＯＨ、−Ｏ−スクシンイミド、−Ｏ−スルホスクシンイミド、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ2−Ｃ6ヒドロキシアルキル）、ハロゲン化物又はパーフルオロアルキルオキシであり；ＱはＮＲ、Ｏ、又はＳであり；ＸはＭ−（Ｃ（Ｒ）2）p−Ｍ−Ｊ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ）2）p−Ｍ−Ｖであり；Ｍは結合、又はＣ（Ｏ）であり；Ｊは、結合、又は（（ＣＨ2）qＱ）r、Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ、Ｏ、若しくはＳであり；ＹはＮＲ、Ｏ、又はＳであり；Ｒは水素又はアルキルであり；Ｖは結合又は：
【００２８】
【化３】
2019023219.tif 000005
【００２９】
であり；Ｒ9は、アルキル、アリール、アラルキル、若しくは結合であるか；又はＲ9はＹと一緒になって複素環を形成し；Ｒ10はアミド又は結合であり；Ｒ11は水素又はアルキルであり；ＷはＭｅｔＡＰ２阻害剤部分又はアルキルであり；ｘは１〜約４５０の範囲であり；ｙは１〜約３０の範囲であり；ｎは１〜約５０の範囲であり；ｐは０〜２０であり；ｑは２又は３であり；及びｒは１、２、３、４、５、又は６である）
の構造を有するリンカーを有する複合体を提供する。
【００３０】
ある実施形態において、Ｒ4はＣ1−Ｃ6アルキルである。ある実施形態において、Ｒ4はメチルである。ある実施形態において、Ｒ5はＣ1−Ｃ6アルキルである。ある実施形態において、Ｒ5はメチルである。ある実施形態において、Ｒ6は２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル又は３−ヒドロキシプロピルである。ある実施形態において、Ｒ6は２−ヒドロキシプロピルである。
【００３１】
ある実施形態において、化合物は、約６０ｋＤａ未満の分子量を有する。他の実施形態において、分子量は約４５ｋＤａ未満である。他の実施形態において、分子量は約３５ｋＤａ未満である。
【００３２】
ある実施形態において、ｘのｙに対する比は、約３０：１〜約３：１の範囲である。他の実施形態において、ｘのｙに対する比は、約１９：２〜約７：２の範囲である。ある実施形態において、ｘのｙに対する比は、約９：１〜約４：１の範囲である。ある実施形態において、ｘのｙに対する比は、約１１：１である。ある実施形態において、ｘのｙに対する比は、約９：１である。ある実施形態において、ｘのｙに対する比は、約４：１である。
【００３３】
ある実施形態において、Ｚは−水素−ＡＡｉ−ＡＡ2−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−Ｌである。ある実施形態において、Ｌはメトキシ、エトキシ、ペンタフルオロフェニルオキシ、フェニルオキシ、アセトキシ、フッ化物、塩化物、メトキシカルボニルオキシ；エトキシカルボニルオキシ、フェニルオキシカルボニルオキシ、４−ニトロフェニルオキシ、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、又はトリフルオロエトキシである。ある実施形態において、Ｌは４−ニトロフェニルオキシである。
【００３４】
ある実施形態において、Ｚは−水素−ＡＡ1−ＡＡ2−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗである。ある実施形態において、ＡＡ1はグリシンである。ある実施形態において、ＡＡ2はグリシンである。ある実施形態において、ＡＡ3はグリシンである。ある実施形態において、ＡＡ4はグリシン又はフェニルアラニンである。ある実施形態において、ＡＡ5はロイシン、フェニルアラニン、バリン又はチロシンである。ある実施形態において、ＡＡ6はアスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、スレオニン又はチロシンである。ある実施形態において、ＡＡ5−ＡＡ6はＬｅｕ−Ｃｉｔ、Ｌｅｕ−Ｇｉｎ、Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ、Ｌｅｕ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−Ｔｈｒ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｐｈｅ−Ｇｌｎ、Ｐｈｅ−Ｌｅｕ、Ｐｈｅ−Ｍｅｔ、Ｐｈｅ−Ｔｈｒ、Ｖａｌ−Ａｓｎ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｇｌｎ、Ｖａｌ−Ｌｅｕ、Ｖａｌ−Ｍｅｔ、Ｖａｌ−Ｔｈｒ、Ｔｙｒ−Ｃｉｔ、Ｔｙｒ−Ｌｅｕ、又はＴｙｒ−Ｍｅｔである。ある実施形態において、ＡＡ1、ＡＡ3及びＡＡ5は、グリシン、バリン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、又はアスパラギンである。ある実施形態において、ＡＡ2、ＡＡ4及びＡＡ6は、グリシン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン又はチロシンである。ある実施形態において、ＡＡ2は結合であり；及びＡＡ3は結合である。ある実施形態において、ＡＡ1はグリシンであり；ＡＡ4はフェニルアラニンであり；ＡＡ5はロイシンであり；及びＡＡ6はグリシンである。
【００３５】
ある実施形態において、Ｗは：
【００３６】
【化４】
2019023219.tif 000006
【００３７】
【化５】
2019023219.tif 000007
【００３８】
【化６】
2019023219.tif 000008
【００３９】
【化７】
2019023219.tif 000009
【００４０】
【化８】
2019023219.tif 000010
【００４１】
であり、
【００４２】
式中、Ｒ2は−ＯＨ又はメトキシであり；及びＲ3は水素、−ＯＨ又はメトキシである。
【００４３】
ある実施形態において、Ｗは：
【００４４】
【化９】
2019023219.tif 000011
【００４５】
である。
【００４６】
ある実施形態において、Ｗは：
【００４７】
【化１０】
2019023219.tif 000012
【００４８】
である。
【００４９】
ある実施形態において、ＱはＮＲである。他の実施形態において、ＱはＳである。
【００５０】
ある実施形態において、ＪはＮＲである。他の実施形態において、Ｊは（（ＣＨ2）qＱ）rである。他の実施形態において、ＪはＣ5−Ｃ8シクロアルキルである。ある実施形態において、Ｊはアリールである。
【００５１】
ある実施形態において、ＹはＮＲである。他の実施形態において、ＹはＳである。
【００５２】
ある実施形態において、−Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【００５３】
【化１１】
2019023219.tif 000013
【００５４】
【化１２】
2019023219.tif 000014
【００５５】
であり；
【００５６】
Ｖは：
【００５７】
【化１３】
2019023219.tif 000015
【００５８】
、又は結合であり；Ｒ12は水素又はＭｅであり；Ｒ12はＲ14と一緒になってピペリジン環を形成し；Ｒ11は水素又はＭｅであり；及びＲ13はＲ12と一緒になってピペリジン環を形成する。
【００５９】
ある実施形態において、−Ｑ−Ｘ−Ｙ−は：
【００６０】
【化１４】
2019023219.tif 000016
【００６１】
である。
【００６２】
ある実施形態において、−Ｑ−Ｘ−Ｙ−は：
【００６３】
【化１５】
2019023219.tif 000017
【００６４】
である。
【００６５】
ある実施形態において、−Ｑ−Ｘ−Ｙ−は：．
【００６６】
【化１６】
2019023219.tif 000018
【００６７】
である。
【００６８】
ある実施形態において、−Ｑ−Ｘ−Ｙ−は：
【００６９】
【化１７】
2019023219.tif 000019
【００７０】
である。ある実施形態において、−Ｑ−Ｘ−Ｙ−は：
【００７１】
【化１８】
2019023219.tif 000020
【００７２】
である。
【００７３】
ある実施形態において、Ｒ４及びＲ5はメチルであり；Ｒ6は２−ヒドロキシプロピルであり；Ｚは−ＮＨ−ＡＡ1−ＡＡ2−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗであり；ＡＡ1はグリシンであり；ＡＡ2は結合であり；ＡＡ3は結合であり；ＡＡ4はフェニルアラニンであり；ＡＡ5はロイシンであり；ＡＡ6はグリシンであり；−Ｑ−Ｘ−Ｙ−は：
【００７４】
【化１９】
2019023219.tif 000021
【００７５】
であり、及びＷは：
【００７６】
【化２０】
2019023219.tif 000022
【００７７】
である。
【００７８】
ある実施形態において、Ｒ4及びＲ5はメチルであり；Ｒ6は２−ヒドロキシプロピルであり；Ｚは−ＮＨ−ＡＡ1−ＡＡ2−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗであり；ＡＡ1はグリシンであり；ＡＡ2は結合であり；ＡＡ3は結合であり；ＡＡ4はフェニルアラニン、ＡＡ5はロイシン、ＡＡ6はグリシンであり；−Ｑ−Ｘ−Ｙ−は：
【００７９】
【化２１】
2019023219.tif 000023
【００８０】
であり、及びＷは：
【００８１】
【化２２】
2019023219.tif 000024
【００８２】
である。
【００８３】
ある実施形態において、Ｒ4及びＲ5はメチルであり；Ｒ6は２−ヒドロキシプロピルであり；Ｚは−ＮＨ−ＡＡ1−ＡＡ2−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗであり；ＡＡ1はグリシンであり；ＡＡ2は結合であり；ＡＡ3は結合であり；ＡＡ4はフェニルアラニンであり；ＡＡ5はロイシンであり；ＡＡ6はグリシンであり；−Ｑ−Ｘ−Ｙ−は：
【００８４】
【化２３】
2019023219.tif 000025
【００８５】
であり；及びＷは：
【００８６】
【化２４】
2019023219.tif 000026
【００８７】
である。
【００８８】
ある実施形態において、−Ｑ−Ｘ−Ｙ−は、以下のスキーム：
【００８９】
【化２５】
2019023219.tif 000027
【００９０】
に示す通り、カルバメート誘導体の形態のＭｅｔＡＰ２阻害剤を放出する自己犠牲型（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ）リンカーである。
【００９１】
本発明の別の態様は、Ｚ−Ｑ−Ｘ−Ｙ−Ｃ（Ｏ）−Ｗの構造を有するリンカーを有する複合体を提供し、式中、各出現において独立して、Ｚは、Ｈ2Ｎ−ＡＡ2−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−又は水素であり；ＡＡ2は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり；ＡＡ3は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり；ＡＡ4は、結合、又はアラニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、アスパラギン、プロリン、グルタミン、アルギニン、セリン、スレオニン、バリン、トリプトファン、若しくはチロシンであり；ＡＡ5は、結合、アラニン、システイン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、バリン、トリプトファン、若しくは  であり；ＡＡ6は、アラニン、アスパラギン、シトルリン、グルタミン、グリシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン又はＨ2Ｎ（ＣＨ2）ｍＣＯ2Ｈであり、ｍは２、３、４又は５であり、ＱはＮＲ、Ｏ、又はＳであり；ＸはＭ−（Ｃ（Ｒ）2）P−Ｍ−Ｊ−Ｍ−（Ｃ（Ｒ）2）P−Ｍ−Ｖであり；Ｍは結合、又はＣ（Ｏ）であり；Ｊは結合、又は（（ＣＨ2）qＱ）r、Ｃ5−Ｃ8シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ＮＲ、Ｏ、若しくはＳであり；ＹはＮＲ、Ｏ、又はＳであり；Ｒは水素又はアルキルであり；Ｖは結合又は：
【００９２】
【化２６】
2019023219.tif 000028
【００９３】
であり；Ｒ9は、アルキル、アリール、アラルキル、又は結合であるか；又はＲ9はＹと一緒になって複素環を形成し；Ｒ10はアミド又は結合であり、Ｒ11は水素又はアルキルであり、ＷはＭｅｔＡＰ２阻害剤部分であり、ｐは０〜２０であり；ｑは２又は３であり；及びｒは１、２、３、４、５、又は６である。
【００９４】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、ＡＡ5はアラニン、システイン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、バリン、トリプトファン、又はチロシンであり、及びＡＡ6はグリシンである。ある実施形態において、ＡＡ5はロイシンであり、ＡＡ6はグリシンである。ある実施形態において、ＡＡ5はバリンであり、ＡＡ6はグリシンである。ある実施形態において、ＡＡ5はフェニルアラニンであり、ＡＡ6はグリシンである。ある実施形態において、ＡＡ5はグリシンであり、ＡＡ6はグリシンである。ある実施形態において、ＡＡ5はバリンではない。
【００９５】
他の実施形態において、ＺはΗ2Ν−ΑΑ3−ΑΑ4−ΑΑ5−ΑΑ6−Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、ＡＡ5はアラニン、システイン、グリシン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、バリン、トリプトファン、又はチロシンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4、又はＡＡ6の各々はグリシンである。ある実施形態において、ＡＡ5はロイシンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4、又はＡＡ6の各々はグリシンである。ある実施形態において、ＡＡ5はバリンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4、又はＡＡ6の各々はグリシンである。ある実施形態において、ＡＡ5はフェニルアラニンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4、又はＡＡ6の各々はグリシンである。ある実施形態において、ＡＡ3はグリシン、ＡＡ4はフェニルアラニン、ＡＡ5はロイシンであり、及びＡＡ6はグリシンである。ある実施形態において、ＡＡ3、ＡＡ4、ＡＡ5及びＡＡ6の各々はグリシンである。ある実施形態において、ＡＡ5はバリンではない。
【００９６】
ある実施形態において、Ｚは水素である。他の実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、ＡＡ6はグリシンである。
【００９７】
ある実施形態において、ＱはＮＲである。ある実施形態において、Ｍは結合である。ある実施形態において、Ｊは結合である。ある実施形態において、ＹはＮＲである。
【００９８】
ある実施形態において、Ｗは：
【００９９】
【化２７】
2019023219.tif 000029
【０１００】
【化２８】
2019023219.tif 000030
【０１０１】
【化２９】
2019023219.tif 000031
【０１０２】
【化３０】
2019023219.tif 000032
【０１０３】
【化３１】
2019023219.tif 000033
【０１０４】
であり；
【０１０５】
式中、Ｒ2は−ＯＨ又はメトキシであり；及びＲ3は水素、−ＯＨ又はメトキシである。
【０１０６】
ある実施形態において、Ｗは：
【０１０７】
【化３２】
2019023219.tif 000034
【０１０８】
【化３３】
2019023219.tif 000035
【０１０９】
である。
【０１１０】
ある実施形態において、Ｗは：
【０１１１】
【化３４】
2019023219.tif 000036
【０１１２】
である。
【０１１３】
ある実施形態において、−Ｑ−Ｘ−Ｙ−は：
【０１１４】
【化３５】
2019023219.tif 000037
【０１１５】
【化３６】
2019023219.tif 000038
【０１１６】
であり；
【０１１７】
Ｖは：
【０１１８】
【化３７】
2019023219.tif 000039
【０１１９】
又は結合であり；Ｒ12は水素又はＭｅであり；Ｒ12はＲ14と一緒になってピペリジン環を形成し；及びＲ11はＲ12と一緒になってピペリジン環を形成する。
【０１２０】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はロイシンであり、及びＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１２１】
【化３８】
2019023219.tif 000040
【０１２２】
であり；並びにＷは：
【０１２３】
【化３９】
2019023219.tif 000041
【０１２４】
である。
【０１２５】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり、ＡＡ5はバリンであり、及びＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１２６】
【化４０】
2019023219.tif 000042
【０１２７】
であり；並びにＷは：
【０１２８】
【化４１】
2019023219.tif 000043
【０１２９】
である。
【０１３０】
ある実施形態において、Ｚは、Ｈ2Ｎ−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はフェニルアラニンであり、及びＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１３１】
【化４２】
2019023219.tif 000044
【０１３２】
であり；並びにＷは：
【０１３３】
【化４３】
2019023219.tif 000045
【０１３４】
である。
【０１３５】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はグリシンであり、及びＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１３６】
【化４４】
2019023219.tif 000046
【０１３７】
であり；並びにＷは：
【０１３８】
【化４５】
2019023219.tif 000047
【０１３９】
である。
【０１４０】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はロイシンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4、又はＡＡ6の各々はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１４１】
【化４６】
2019023219.tif 000048
【０１４２】
であり；並びにＷは：
【０１４３】
【化４７】
2019023219.tif 000049
【０１４４】
である。
【０１４５】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はバリンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4、ＡＡ6の各々はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１４６】
【化４８】
2019023219.tif 000050
【０１４７】
であり；並びにＷは：
【０１４８】
【化４９】
2019023219.tif 000051
【０１４９】
である。
【０１５０】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はフェニルアラニンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4、ＡＡ6の各々はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１５１】
【化５０】
2019023219.tif 000052
【０１５２】
であり；並びにＷは：
【０１５３】
【化５１】
2019023219.tif 000053
【０１５４】
である。
【０１５５】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−Ａ−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ3はグリシンであり、ＡＡ4はフェニルアラニンであり、ＡＡ5はロイシンであり、及びＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１５６】
【化５２】
2019023219.tif 000054
【０１５７】
であり；並びにＷは：
【０１５８】
【化５３】
2019023219.tif 000055
【０１５９】
である。
【０１６０】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ3、ＡＡ4、ＡＡ5及びＡＡ6の各々はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１６１】
【化５４】
2019023219.tif 000056
【０１６２】
であり；並びにＷは：
【０１６３】
【化５５】
2019023219.tif 000057
【０１６４】
である。
【０１６５】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１６６】
【化５６】
2019023219.tif 000058
【０１６７】
であり；及びＷは
【０１６８】
【化５７】
2019023219.tif 000059
【０１６９】
である。
【０１７０】
ある実施形態において、Ｚは水素であり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１７１】
【化５８】
2019023219.tif 000060
【０１７２】
であり；及びＷは：
【０１７３】
【化５９】
2019023219.tif 000061
【０１７４】
である。
【０１７５】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はロイシンであり、及びＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１７６】
【化６０】
2019023219.tif 000062
【０１７７】
であり；並びにＷは：
【０１７８】
【化６１】
2019023219.tif 000063
【０１７９】
である。
【０１８０】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はバリンであり、及びＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１８１】
【化６２】
2019023219.tif 000064
【０１８２】
であり；並びにＷは：
【０１８３】
【化６３】
2019023219.tif 000065
【０１８４】
である。
【０１８５】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はフェニルアラニンであり、及びＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１８６】
【化６４】
2019023219.tif 000066
【０１８７】
であり；並びにＷは：
【０１８８】
【化６５】
2019023219.tif 000067
【０１８９】
である。
【０１９０】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はグリシンであり、及びＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１９１】
【化６６】
2019023219.tif 000068
【０１９２】
であり；並びにＷは：
【０１９３】
【化６７】
2019023219.tif 000069
【０１９４】
である。
【０１９５】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はロイシンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4又はＡＡ6の各々はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０１９６】
【化６８】
2019023219.tif 000070
【０１９７】
であり；並びにＷは：
【０１９８】
【化６９】
2019023219.tif 000071
【０１９９】
である。
【０２００】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はバリンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4、又はＡＡ6の各々はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２０１】
【化７０】
2019023219.tif 000072
【０２０２】
であり；並びにＷは：
【０２０３】
【化７１】
2019023219.tif 000073
【０２０４】
である。
【０２０５】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はフェニルアラニンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4、又はＡＡ6の各々はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２０６】
【化７２】
2019023219.tif 000074
【０２０７】
であり；並びにＷは：
【０２０８】
【化７３】
2019023219.tif 000075
【０２０９】
である。
【０２１０】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ3−ＡＡ−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ3はグリシン、ＡＡ4はフェニルアラニン、ＡＡ5はロイシンであり、及びＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２１１】
【化７４】
2019023219.tif 000076
【０２１２】
であり；並びにＷは：
【０２１３】
【化７５】
2019023219.tif 000077
【０２１４】
である。
【０２１５】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ3、ＡＡ4、ＡＡ5及びＡＡ6の各々はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２１６】
【化７６】
2019023219.tif 000078
【０２１７】
であり；並びにＷは：
【０２１８】
【化７７】
2019023219.tif 000079
【０２１９】
である。
【０２２０】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２２１】
【化７８】
2019023219.tif 000080
【０２２２】
であり；及びＷは：
【０２２３】
【化７９】
2019023219.tif 000081
【０２２４】
である。
【０２２５】
ある実施形態において、Ｚは水素であり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２２６】
【化８０】
2019023219.tif 000082
【０２２７】
であり；及びＷは：
【０２２８】
【化８１】
2019023219.tif 000083
【０２２９】
である。
【０２３０】
ある実施形態において、Ｚは、Ｈ2Ｎ−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はロイシンであり、ＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２３１】
【化８２】
2019023219.tif 000084
【０２３２】
であり；及びＷは：
【０２３３】
【化８３】
2019023219.tif 000085
【０２３４】
である。
【０２３５】
ある実施形態において、Ｚは、Ｈ2Ｎ−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はバリンであり、及びＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２３６】
【化８４】
2019023219.tif 000086
【０２３７】
であり；並びにＷは：
【０２３８】
【化８５】
2019023219.tif 000087
【０２３９】
である。
【０２４０】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はフェニルアラニンであり、及びＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２４１】
【化８６】
2019023219.tif 000088
【０２４２】
であり；並びにＷは：
【０２４３】
【化８７】
2019023219.tif 000089
【０２４４】
である。
【０２４５】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はグリシンであり、及びＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２４６】
【化８８】
2019023219.tif 000090
【０２４７】
であり；並びにＷは：
【０２４８】
【化８９】
2019023219.tif 000091
【０２４９】
である。
【０２５０】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はロイシンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4、又はＡＡ6の各々はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２５１】
【化９０】
2019023219.tif 000092
【０２５２】
であり；並びにＷは：
【０２５３】
【化９１】
2019023219.tif 000093
【０２５４】
である。
【０２５５】
ある実施形態において、Ｚは、Ｈ2Ｎ−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はバリンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4、又はＡＡ6の各々はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２５６】
【化９２】
2019023219.tif 000094
【０２５７】
であり；並びにＷは：
【０２５８】
【化９３】
2019023219.tif 000095
【０２５９】
である。
【０２６０】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ5はフェニルアラニンであり、及びＡＡ3、ＡＡ4又はＡＡ6の各々はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２６１】
【化９４】
2019023219.tif 000096
【０２６２】
であり；並びにＷは：
【０２６３】
【化９５】
2019023219.tif 000097
【０２６４】
である。
【０２６５】
ある実施形態において、ＺはＨ2Ｎ−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ3はグリシンであり、ＡＡ4はフェニルアラニンであり、ＡＡ5はロイシンであり、及びＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２６６】
【化９６】
2019023219.tif 000098
【０２６７】
であり；並びにＷは：
【０２６８】
【化９７】
2019023219.tif 000099
【０２６９】
である。
【０２７０】
ある実施形態において、Ｚは、Ｈ2Ｎ−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ3、ＡＡ4、ＡＡ5及びＡＡ6の各々はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２７１】
【化９８】
2019023219.tif 000100
【０２７２】
であり；並びにＷは：
【０２７３】
【化９９】
2019023219.tif 000101
【０２７４】
である。
【０２７５】
ある実施形態において、Ｚは、Ｈ2Ｎ−ＡＡ6−Ｃ（Ｏ）−であり；ＡＡ6はグリシンであり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２７６】
【化１００】
2019023219.tif 000102
【０２７７】
であり；及びＷは：
【０２７８】
【化１０１】
2019023219.tif 000103
【０２７９】
である。
【０２８０】
ある実施形態において、Ｚは水素であり；Ｑ−Ｘ−Ｙは：
【０２８１】
【化１０２】
2019023219.tif 000104
【０２８２】
であり；及びＷは：
【０２８３】
【化１０３】
2019023219.tif 000105
【０２８４】
である。
【０２８５】
本発明の複合体において使用するために修飾され得る他の活性部分には、以下の構造が含まれる：
【０２８６】
【化１０４】
2019023219.tif 000106
【０２８７】
ある実施形態において、活性部分は、抗肥満化合物である。他の実施形態において、活性部分は、メチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ２）を阻害する分子、例えばフマギリン、フマギロール、又はその類似体、誘導体、塩若しくはエステル等である。さらに、好ましいＭｅｔＡＰ２阻害剤は、Ｃｒａｉｇらへの米国特許第６，２４２，４９４号明細書、Ｈｏｎｇらへの同第６，０６３，８１２号明細書、Ｃｒａｉｇらへの同第６，８８７，８６３号明細書、ＢａＭａｕｎｇらへの同第７，０３０，２６２号明細書、Ｃｏｍｅｓｓらへの同第７，４９１，７１８号明細書に記載されており、そのそれぞれの全体が、参照により援用される。追加の好ましいＭｅｔＡＰ２阻害剤は、Ｗａｎｇらの“Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ−２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｕｓｉｎｇ  ａｎ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，”ＰＮＡＳ  １０５（６）１８３８−１８４３（２００８）；Ｌｅｅらの“Ｄｅｓｉｇｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｎｏｖｅｌ  Ｆｕｍａｇｉｌｌｉｎ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ，”Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．５５（７）１０２４−１０２９（２００７）；Ｊｅｏｎｇらの“Ｔｏｔａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  ｆｕｍａｇｉｌｌｏｌ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １５，３５８０−３５８３（２００５）；Ａｒｉｃｏ−Ｍｕｅｎｄｅｌらの“Ｃａｒｂａｍａｔｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｏｆ  Ｆｕｍａｇｉｌｌｉｎ  ａｓ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ−２，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５２，８０４７−８０５６（２００９）；及びＨｅｉｎｒｉｃｈらへの国際公開第２０１０／００３４７５号パンフレットに記載されている。
【０２８８】
フマギリンは、抗菌薬及び抗原虫薬として使用されている小分子である。その生理化学的特性及び製造方法は公知である（米国特許第２，８０３，５８６号明細書及びＴｕｒｎｅｒ、Ｊ．Ｒ．らの、Ｔｈｅ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｍａｇｉｌｌｉｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．４８，７３３−７３５（１９６２）を参照のこと）。発酵生成物であるフマギリンを加水分解して、アルコールフマギロールを得、それを、カルバモイルフマギロール、ＭＷ３２５を含む種々の誘導体に変換してもよい。カルバモイルフマギロール及びいくつかの小分子誘導体の合成及び調製は、米国特許第５，１６６，１７２号明細書に記載されている。
【０２８９】
フマギリン及び関連化合物は、ＭｅｔＡＰ２の阻害を介して、それらの生物学的効果を発揮すると信じられている。この酵素は、新生期の細胞タンパク質からＮ末端メチオニンを除去する（Ｔｕｃｋｅｒ、Ｌ．Ａらの“Ｅｃｔｏｐｉｃ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  Ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ−２  Ｃａｕｓｅｓ  Ｃｅｌｌ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ”，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２７，３９６７（２００８）を参照のこと）。
【０２９０】
カルバモイルフマギロール及び誘導体並びに他のＭｅｔＡＰ２阻害剤は、前臨床及び臨床研究において治療効果を示している。これらの化合物は、米国特許第５，１６６，１７２号明細書に記載される通り、細胞増殖及び血管新生を阻害する。フマギリン類似体又は誘導体、例えばＣＫＤ−７３２及びＰＩ−２４５８等は、Ｂｅｒｎｉｅｒらの“Ｆｕｍａｇｉｌｌｉｎ  ｃｌａｓｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ  ａｍｉｎｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ−２”Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ３０（５）：４９７−５０８，２００５に記載される通り、種々の系において、良く研究されている。
【０２９１】
フマギリン及びその類似体の抗肥満作用は公知である。Ｒｕｐｎｉｃｋらの“Ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｍａｓｓ  ｃａｎ  ｂｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ”ＰＮＡＳ  ９９，１０７３０〜１０７３５，２００２は、１日量、２．５ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲のＴＮＰ−４７０による、ｏｂ／ｏｂマウスにおける体重減少を記載している。Ｂｒａｋｅｎｈｉｅｌｍは、１日おきに１５又は２０ｍｇ／ｋｇのＴＮＰ−４７０の用量での肥満症の予防を記載している：“Ｔｈｅ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ＴＮＰ−４７０，Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｄｉｅｔ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ９４：１５７９−１５８８、２００４。Ｋｉｍらは、“Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＴＮＰ−４７０  ａｎａｌｏｇ，ＣＫＤ−７３２”Ｊ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ３８，４５５−４６５，２００７において、５ｍｇ／ｋｇ／日の用量での、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス及びＳＤラットにおける体重減少を記載している。Ｌｉｊｎｅｎらの“Ｆｕｍａｇｉｌｌｉｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ａｄｉｐｏｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｌｙ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ”Ｏｂｅｓｉｔｙ  １２，２２４１−２２４６，２０１０は、毎日１ｍｇ／ｋｇのフマギリンの経口送達が、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて体重減少をもたらすことを記載している。
【０２９２】
これらの誘導体のうちの１つである、クロロアセチルカルバモイルフマギロール（ＴＮＰ−４７０）は、広く研究されている。（Ｈ．Ｍａｎｎ−Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、“ＴＮＰ−４７０：Ｔｈｅ  Ｒｅｓｕｒｒｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｉｒｓｔ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ”，Ｃｈａｐｔｅｒ  ３５  ｉｎ  Ｆｏｌｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｆｉｇｇ，Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ａｎ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｒｏｍ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｔｏ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＮＹ（２００８）を参照のこと）。ＴＮＰ−４７０は、肺がん、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん及び結腸がんを含む多くのがんに対する活性を示している。用量制限性の神経毒性ゆえに、ＴＮＰ−４７０は、複数の投薬レジメンを使用して試験されているが、その毒性を制限するためのこれらの試みは、成功していない。このようにＴＮＰ−４７０は、ヒトにおける使用には毒性が強すぎることが判っている。ＴＮＰ−４７０は、短い半減期を有し、かつ治療的な使用のためには、長期に渡る静脈内投与を必要とする。ＴＮＰ−４７０の代謝産物である、カルバモイルフマギロールは、人において１２分間の半減期を有する（Ｈｅｒｂｓｔらの“Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＴＮＰ−４７０，ａｎ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ：Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｎｏｎ−Ｓｍａｌｌ−Ｃｅｌｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０（２２）４４４０−４４４７（２００２）を参照のこと）。さらに、フマギリン及びその誘導体は疎水性であり、製剤化が難しい。
【０２９３】
フマギリン誘導体の公知の有用性にもかかわらず、これらの化合物の低い水溶性、短い半減期の値、及び神経毒性の副作用の問題を克服することができないために、治療における使用は成功していない。先に観察された用量制限性の神経毒性に基づいて、パクリタキセルとの組み合わせにおけるＴＮＰ−４７０のＭＴＤは、６０ｍｇ／ｍ２の週３回投与と判断されている：Ｈｅｒｂｓｔらの“Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＴＮＰ−４７０，ａｎ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｗｉｔｈ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０，４４４０−４４４７，２００２。同様に、Ｓｈｉｎらの、“Ａ  Ｐｈａｓｅ  １  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＣＫＤ−７３２，ａｎ  ａｎｔｉａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ａｇｅｎｔ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｓｏｌｉｄ  ｃａｎｃｅｒ“Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２８，６５０−６５８，２０１０”は、ＣＫＤ−７３２のＭＴＤは、錯乱及び不眠症ゆえに、４日ごとのスケジュールで投与される、１５ｍｇ／ｍ２／日であることを報告している。したがって、本発明の化合物は、現在知られるフマギリン誘導体に比べ、より強力であり、低減された毒性（より低い神経毒性）を示し、改善された水溶性を有し、より安定であり、及び／又はより長い半減期（血清半減期）を有する。
【０２９４】
本明細書で使用される「低減された毒性」と言う表現は、当業者が理解する、その通常の意味を有する。単なる一例に過ぎず、決してこの用語の意味を限定するものではないが、フマギリン類似体複合体の投与は、フマギリン類似体の単独投与と比べて、マウスを用いたオープン・フィールド試験において、より少ない副作用をもたらす。
【０２９５】
「改善された水溶性」と言う表現は、当業者が理解する、その通常の意味を有する。単なる一例に過ぎず、決してこの用語の意味を限定するものではないが、該用語に関する以下の記載は有益である：フマギリン類似体は、複合体中に共有結合によって組み込まれることにより、未結合のフマギリン類似体が単独で水に溶解する量よりも、より多く水中に溶解する。
【０２９６】
「より長い半減期」と言う表現は、当業者が理解する、その通常の意味を有する。単なる一例に過ぎず、決してこの用語の意味を限定するものではないが、該用語に関する以下の記載は有益である：ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかにおけるフマギリン類似体単独の半減期と比較した、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかにおいてフマギリン複合体を非活性化するのに必要とされる時間の長さの、あらゆる明らかな増加。
【０２９７】
いかなる理論にも拘束されないが、細胞外シグナル制御キナーゼ１及び２（ＥＲＫ１／２）の活性を抑制するＭｅｔＡＰ２の非酵素的作用は、ＭｅｔＡＰ２による、真核生物翻訳開始因子、ｅｌＦの結合と同様に、重要であり得る。潜在的なＥＲＫ関連のプロセスを反映するＭｅｔＡＰ２阻害に対する細胞応答は、ステロール調節エレメント結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）活性の抑制を含むことがあり、脂質及びコレステロール生合成の低減に至り得る。興味深いことに、長期間（約９ケ月間）のフマギリン曝露後の、肝臓及び脂肪組織遺伝子の発現パターンにおける変化は、ＭｅｔＡＰ２の阻害が、炎症に関与する因子の相対的存在量を変化させ得ることを示唆しており、ＥＲＫ依存性細胞プロセスの低減と一貫している。身体によるエネルギー源としての蓄積脂肪の動員及び遊離脂肪酸の異化反応に至る、ＭｅｔＡＰ２阻害の推定上の機序は、先の研究において観察された血漿β−ヒドロキシブチレート、アディポネクチン、レプチン、及びＦＧＦ２１における変化により、裏付けされている。ケトン体（β−ヒドロキシブチレート）の出現を伴う、主要な異化ホルモンであるアディポネクチン及びＦＧＦ２１レベルの上昇は、本発明の化合物の、複合若しくは修飾フマギリン、フマギロール、又はその類似体、誘導体、塩若しくはエステルによるＭｅｔＡＰ２の阻害が、エネルギー消費、脂肪の活用、及び脂質排出を促進することを示唆する。先の研究及び本明細書において提供される研究において観察された、レプチンの減少はまた、総脂肪組織の減少及び負のエネルギーバランスとも一貫している。本発明の化合物の、複合若しくは修飾フマギリン、フマギロール、又はその類似体、誘導体、塩若しくはエステルが、ＭｅｔＡＰ２と共有結合を形成し、それによって、新たに産生されたＭｅｔＡＰ２のプールが標的組織（例えば、肝臓及び脂肪組織）において生成されるまで、既存の酵素を非可逆的に阻害及び機能停止させるという可能性もある。
【０２９８】
ある実施形態において、本発明の化合物の、複合若しくは修飾フマギリン、フマギロール、又はその類似体、誘導体、塩若しくはエステルは、例えば、表１に示す、以下の式の構造を有する：
【０２９９】
【表１Ａ】
2019023219.tif 000107
【０３００】
【表１Ｂ】
2019023219.tif 000108
【０３０１】
【表１Ｃ】
2019023219.tif 000109
【０３０２】
【表１Ｄ】
2019023219.tif 000110
【０３０３】
【表１Ｅ】
2019023219.tif 000111
【０３０４】
【表１Ｆ】
2019023219.tif 000112
【０３０５】
【表１Ｇ】
2019023219.tif 000113
【０３０６】
*式中、ポリマーは以下：
【０３０７】
【化１０５】
2019023219.tif 000114
【０３０８】
の構造を有し、及び好ましくは以下：
【０３０９】
【化１０６】
2019023219.tif 000115
【０３１０】
の構造を有する。
【０３１１】
本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，６７ｔｈ  Ｅｄ．，１９８６−８７，ｉｎｓｉｄｅ  ｃｏｖｅｒに従って、特定される。
【０３１２】
「アルキル」という用語は、特定された数の炭素原子、又は特定されていない場合は、最大３０個の炭素原子を有する、完全飽和の分岐又は非分岐炭素鎖ラジカルを指す。例えば、「低級アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチル、並びにこれらのアルキル位置異性体であるものを指す。１０〜３０個の炭素原子を有するアルキルには、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘクサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、エイコシル、ヘンエイコシル、ドコシル、トリコシル及びテトラコシルが含まれる。ある実施形態において、直鎖又は分岐鎖アルキルは、その主鎖に３０個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖ではＣ1−Ｃ30、分岐鎖ではＣ3−Ｃ30）、より好ましくは２０個以下の炭素原子を有する。同様にあるシクロアルキルは、それらの環構造に３〜１０個の炭素原子を有し、及び該環構造に、５、６、又は７個の炭素を有してもよい。
【０３１３】
炭素数が別途特定されない限り、本明細書で使用される「低級アルキル」とは、上で定義されるアルキル基であるが、その主鎖構造に１〜１０個の炭素原子、又は１〜６個の炭素原子を有するもの、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチル等を意味する。同様に「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、類似した鎖長を有する。本明細書全体に渡って、あるアルキル基は低級アルキルである。ある実施形態において、本明細書においてアルキルと称される置換基は低級アルキルである。
【０３１４】
本明細書で使用される「炭素環」という用語は、環の各原子が炭素である、芳香環又は非芳香環を指す。
【０３１５】
本明細書で使用される「アリール」という用語には、０〜４個のヘテロ原子を含み得る、５、６及び７員の単環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、及び同種のものが含まれる。環構造にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリール複素環」又は「複素環式芳香族」とも呼ばれ得る。芳香環は、１つ又は複数の環位置において、上述のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族若しくは複素環式芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮ、又は同種のもので置換され得る。「アリール」という用語はまた、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共有されている（これらの環は「縮合環」である）２つ以上の環を有する多環式環構造をも含み、ここで少なくとも１つの環は芳香族であり、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルであり得る。
【０３１６】
「アルケニル」は、特定の数の炭素原子、又は炭素原子数の制限が特定されていない場合は、最大２６個の炭素原子を有し；及びラジカルに１つ以上の二重結合を有する、あらゆる分岐又は非分岐不飽和炭素鎖ラジカルを指す。６〜２６個の炭素原子を有するアルケニルは、種々の異性体型の、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、エイコセニル、ヘンエイコセニル（ｈｅｎｅｉｃｏｓｏｅｎｙｌ）、ドコセニル、トリコセニル、及びテトラコセニルにより例示され、ここで不飽和結合はラジカルのいかなる場所に位置していてもよく、かつ二重結合については、（Ｚ）構造又は（Ｅ）構造のいずれかを有し得る。
【０３１７】
「アルキニル」という用語は、アルケニルの範囲のヒドロカルビルラジカルであるが、１つ又は複数の三重結合を有するものを指す。
【０３１８】
本明細書で使用される「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、以下に定義する通り、酸素ラジカルが結合した、アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、及び同種のものが含まれる。「エーテル」は、酸素により共有結合的に連結された、２つの炭化水素である。したがって、アルキルをエーテルにする、アルキルの置換基は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｒ1（ｍ及びＲ1は以下に記載する）のうちの１つで表され得るような、アルコキシルであるか、又はそれに似ている。
【０３１９】
「ヘテロシクリル」又は「複素環基」という用語は、環構造が１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１０員の環構造、より好ましくは３〜７員の環を指す。複素環は、多重環（ｐｏｌｙｃｙｃｌｅ）であり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、アゼチジノン及びピロリジノン等のラクタム、スルタム、スルトン、及び同種のものが挙げられる。複素環は、１つ又は複数の位置において、上述の置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボキシル、シリル、スルファモイル、スルファミル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素環式芳香族部分、−ＣＦ3、−ＣＮ、又は同種のもの等で置換され得る。
【０３２０】
「アルキルチオ」という用語は、上で定義されるアルキル基に硫黄ラジカルが結合したものを指す。ある実施形態において、「アルキルチオ」部分は、−（Ｓ）−アルキル、−（Ｓ）−アルケニル、−（Ｓ）−アルキニル、及び−（Ｓ）−（ＣＨ2）m−Ｒ1（ｍ及びＲ1は以下に定義する）のうちの１つにより表される。代表的なアルキルチオ基にはメチルチオ、エチルチオ、及び同種のものが含まれる。
【０３２１】
本明細書において使用される場合、「ニトロ」という用語は−Ｎ０2を意味し；「ハロゲン」という用語はＦ、ＣＩ、Ｂｒ又はＩを指し；「スルフヒドリル」という用語は−ＳＨを意味し；「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味し；及び「スルホニル」という用語は−ＳＯ2−を意味する。
【０３２２】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当分野で認識されており、未置換及び置換アミン類の両方、例えば、一般式：
【０３２３】
【化１０７】
2019023219.tif 000116
【０３２４】
により表され得る部分を指し、
【０３２５】
式中、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ1を表すか、又はＲ3及びＲ5は、それらが結合していているＮ原子と一緒になって、環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を形成し；Ｒ1は、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル又はポリシクリルを表し；並びにｍは０又は１〜８の範囲の整数である。ある実施形態において、Ｒ3又はＲ5のうちの１つだけがカルボニルであってもよく、例えば、Ｒ3、Ｒ5及び窒素は、一緒になってイミドを形成しない。ある実施形態において、Ｒ3及びＲ5（及び所望によりＲ6）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、又は−（ＣＨ2）m−Ｒ1を表す。したがって、本明細書で使用される「アルキルアミン」という用語は、上で定義されるアミン基に、置換又は非置換のアルキルが結合したもの、すなわち、少なくとも１つのＲ3及びＲ5がアルキル基であるものを意味する。ある実施形態において、アミノ基又はアルキルアミンは塩基性であり、すなわち、ｐＫa≧７．００を満たすｐＫaを有する。これらの官能基のプロトン化形態は、７．００より高い水に対するｐＫaを有する。
【０３２６】
「カルボニル」（Ｃ（Ｏ））という用語は、当分野で認識されており、かつ一般式：
【０３２７】
【化１０８】
2019023219.tif 000117
【０３２８】
で表され得るような部分を含み、
【０３２９】
式中、Ｘは結合、又は酸素若しくは硫黄を表し、及びＲ7は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ2）m−Ｒ1又は薬剤的に許容される塩を表し、Ｒ8は、水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ2）m−Ｒ1を表す（ｍ及びＲ1は上述の定義の通りである）。Ｘが酸素であり、Ｒ7又はＲ8が水素ではない場合、上記式は、「エステル」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ7が上述の定義の通りである場合、上記部分は、本明細書においてカルボキシル基と呼ばれ、特にＲ7が水素である場合、上記式は「カルボン酸」を表す。Ｘが酸素であり、Ｒ8が水素である場合、上記式は「ホルメート」を表す。概して、上述の式の酸素原子が硫黄で置換されている場合、上記式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ7又はＲ8が水素ではない場合、上記式は「チオエステル」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ7が水素である場合、上記式は「チオカルボン酸」基を表す。Ｘが硫黄であり、Ｒ8が水素である場合、上記式は「チオホルメート」基を表す。一方、Ｘが結合であり、Ｒ7が水素ではない場合、上述の式は「ケトン」基を表す。Ｘが結合であり、Ｒ7が水素である場合、上述の式は「アルデヒド」基を表す。
【０３３０】
本明細書において使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物のすべての許容される置換基を含むことを意図する。広範な態様において、許容される置換基には、有機化合物の、非環式及び環状の、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。例となる置換基としては、例えば、上述されるものなどが挙げられる。許容される置換基は、１つ又は複数であり得、及び適切な有機化合物において、同一であっても異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載されるあらゆる有機化合物の許容される置換基を有し得る。本発明は、いかなる様式においても、有機化合物の許容される置換基により限定されることを意図していない。「置換」又は「で置換された」という表現には、このような置換が、置換された原子及び置換基の許容される原子価に基づいており、かつ置換が安定した化合物、例えば、転位、環化、脱離等による変換を自発的に経ることの無い化合物をもたらすという、暗黙の条件を含むことが理解される。
【０３３１】
「スルファモイル」という用語は、当分野で認識されており、かつ、一般式：
【０３３２】
【化１０９】
2019023219.tif 000118
【０３３３】
で表され得る部分を含み、
【０３３４】
式中、Ｒ3及びＲ5は、上述の定義の通りである。
【０３３５】
「サルフェート」という用語は当分野で認識されており、かつ、一般式：
【０３３６】
【化１１０】
2019023219.tif 000119
【０３３７】
で表され得る部分を含み、
【０３３８】
式中、Ｒ7は、上述の定義の通りである。
【０３３９】
「スルファミド」という用語は当分野で認識されており、かつ一般式：
【０３４０】
【化１１１】
2019023219.tif 000120
【０３４１】
で表され得る部分を含み、
【０３４２】
式中、Ｒ2及びＲ4は、上述の定義の通りである。
【０３４３】
「スルホネート」という用語は、当分野で認識されており、かつ一般式：
【０３４４】
【化１１２】
2019023219.tif 000121
【０３４５】
で表され得る部分を含み、
【０３４６】
式中、Ｒ7は、電子対、水素、アルキル、シクロアルキル、又はアリールである。
【０３４７】
本明細書で使用される「スルホキシド」又は「スルフィニル」という用語は、一般式：
【０３４８】
【化１１３】
2019023219.tif 000122
【０３４９】
で表され得る部分を指し、
【０３５０】
式中、Ｒ12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アラルキル、又はアリールからなる群から選択される。
【０３５１】
アルケニル及びアルキニル基に対する類似の置換により、例えば、アミノアルケニル、アミノアルキニル、アミドアルケニル、アミドアルキニル、イミノアルケニル、イミノアルキニル、チオアルケニル、チオアルキニル、カルボニル置換アルケニル又はアルキニルを形成することが出来る。
【０３５２】
本明細書において使用される場合、いずれかの構造において１回以上記載される場合、例えば、アルキル、ｍ、ｎ等の各表現の定義は、同一の構造におけるその他の箇所での定義とは、独立していることが意図される。
【０３５３】
「アミノ酸」という用語は、天然又は合成であるかどうかに関わらず、アミノ官能基及び酸官能基の両方を含む、全ての化合物を包含することが意図され、アミノ酸類似体及び誘導体も含まれる。ある実施形態において、本発明において意図されるアミノ酸は、タンパク質に存在する天然型アミノ酸、又はアミノ基及びカルボキシル基を含む、このようなアミノ酸の天然型同化産物若しくは異化産物である。天然型アミノ酸は、本明細書全体を通して、以下の表に従って、アミノ酸の慣用名に対応する従来の３文字及び／又は１文字の略語により特定されている。略語は、ペプチドの分野において許容されており、かつ生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会により推奨されている。
【０３５４】
「アミノ酸残基」という用語は、アミノ酸を意味する。概して、天然型アミノ酸を指すために、本明細書で使用される略語は、生化学的用語に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会の推奨に基づいている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２）１１：１７２６−１７３２）。例えば、Ｍｅｔ、Ｈｅ、Ｌｅｕ、Ａｌａ及びＧｌｙは、それぞれ、メチオニン、イソロイシン、ロイシン、アラニン及びグリシンの「残基」を表す。残基とは、対応するα−アミノ酸から、カルボキシル基のＯＨ部分及びα−アミノ基の水素部分を除去することにより得られるラジカルを意味する。
【０３５５】
「アミノ酸側鎖」という用語は、Ｋ．Ｄ．Ｋｏｐｐｌｅの“Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ”，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ  Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  ａｎｄ  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９６６，ｐａｇｅｓ  ２  ａｎｄ  ３３に定義される通り、主鎖を除いたアミノ酸残基の部分であり；一般的なアミノ酸のこのような側鎖の例は、−ＣＨ2ＣＨ2ＳＣＨ3（メチオニンの側鎖）、−ＣＨ2（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＨ3（イソロイシンの側鎖）、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）2（ロイシンの側鎖）又はＨ−（グリシンの側鎖）である。これらの側鎖は、主鎖Ｃα炭素から垂下している。
【０３５６】
本明細書で使用される「ペプチド」という用語は、ペプチド結合又は修飾されたペプチド結合により連結されたアミノ酸残基の配列を指す。「ペプチド」という用語は、ペプチド類似体、ペプチド誘導体、ペプチド模倣体及びペプチド変異体を包含することを意図する。「ペプチド」という用語は、あらゆる長さのペプチドを含むと理解される。本明細書に記載されるペプチド配列は、概して許容される慣習に従って表記され、Ｎ末端アミノ酸は左側に、Ｃ−末端アミノ酸は右側に記載される（例えば、Ｈ2Ｎ−ＡＡ1−ＡＡ2−ＡＡ3−ＡＡ4−ＡＡ5−ＡＡ6−ＣＯ2Ｈ）。
【０３５７】
本発明のある化合物は、特定の幾何学異性型又は立体異性型として存在し得る。本発明は、本発明の範囲内に含まれる、シス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、並びにそれらの他の混合物を含む、すべてのそのような化合物を意図する。付加的な不斉炭素原子が、アルキル基等の置換基中に存在していてもよい。全てのそのような異性体、及びそれらの混合物が、本発明に含まれることが意図される。特定の異性体のいかなる提示も、単なる例示に過ぎない（例えば、トランス異性体の例示は、シス異性体をも包含する）。
【０３５８】
例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望の場合、非対称合成又はキラル補助基による誘導により調製することができ、この場合、得られたジアステレオマーの混合物を分離し、補助基を切断することにより、純粋な所望のエナンチオマーを得ることができる。あるいは、分子が、アミノ基等の塩基性の官能基、又はカルボキシル基等の酸性の官能基を含む場合、適切な光学的に活性な酸又は塩基によりジアステレオマーの塩を形成し、その後、そのようにして形成されたジアステレオマーを、当技術分野で公知の分別再結晶又はクロマトグラフ的手段により分割し、その後純粋なエナンチオマーを回収する。
【０３５９】
本発明の化合物の合成
本発明の合成方法では、広範な官能基が許容され；したがって、種々の置換された出発材料を使用することができる。該方法においては、概して、全体的なプロセスの最後又は最後に近い時点で、所望の最終化合物が提供されるが、ある場合においては、該化合物を、その薬剤的に許容される塩、エステル又はプロドラッグにさらに変換することが望ましい場合もある。
【０３６０】
本発明の化合物は、当業者に公知であるか又は本明細書の教示に照らして当業者に明らかとなるであろう、標準の合成方法及び手順を使用し、市販の出発材料、文献で公知の化合物、又はすぐに使用できるよう調製された中間体を用いて、種々の様式にて調製することができる。標準の合成方法、並びに有機分子の調製及び官能基の形質転換及び操作の手順は、当該分野の関連科学文献又は標準的な教科書から得ることができる。いずれか１つ又はいくつかの出典に限定されることはないが、参照により本明細書に援用される、古典的な文献、例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５th  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；及びＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９は、当業者に公知の、有用かつ認識された、有機合成の参考文献である。合成方法に関する以下の記載は、本発明の化合物の調製のための基本的手順を例示するためのものであり、限定するためのものではない。
【０３６１】
本発明の化合物は、当業者に知られる種々の方法により、便利に調製することができる。本発明の化合物は、本明細書において提供されるスキーム及び実施例に従って、市販の出発材料、又は文献に記載される手順を使用して調製し得る出発材料から、調製することができる。本発明の化合物、及びそれらの合成は、国際公開第２０１１／１５００８８号パンフレット、及び同第２０１１／１５００２２号パンフレットに、さらに記載されている。これらの刊行物の各々は、参照により、全ての目的のために、その全体が援用される。
【０３６２】
医薬組成物
本発明はまた、本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、及び多形体、並びに薬剤的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０３６３】
本明細書において使用される場合「薬剤的に許容される賦形剤」又は「薬剤的に許容される担体」は、医薬品投与に適合する、あらゆる及びすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌薬及び抗真菌薬、等張化剤、並びに吸収遅延剤、及び同種のものを含むことを意図する。好適な担体は、当分野における標準的な参考文献である、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版に記載されている。このような担体又は希釈剤の好ましい例としては、限定されないが、水、生理食塩水、リンゲル液、ブドウ糖溶液、及び５％ヒト血清アルブミンが挙げられる。
【０３６４】
薬剤的に許容される担体には、ラクトース、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及び同種のもの等、固体担体が含まれる。好ましい液体担体としては、シロップ、ビーナッツ油、オリーブ油、水、及び同種のものが挙げられる。同様に、担体又は希釈剤は、当技術分野に公知の遅延材料、例えば、単独又はワックスを含むモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチル、又は同種のものを含み得る。当技術分野で公知のもの等の、他の充填剤、賦形剤、香味剤、及び他の添加物もまた、本発明の医薬組成物に含まれ得る。リポソーム及び不揮発性油等の非水性賦形剤もまた、使用し得る。薬剤的に活性な物質に対する、このような媒体及び剤の使用は、当技術分野で公知である。いずれかの従来の媒体又は剤が活性化合物と不適合である場合を除き、組成物におけるそれらの使用は意図される。補足の活性化合物を、組成物に組み込むこともできる。ある実施形態において、医薬組成物は、ＤＭＳＯを含む。
【０３６５】
「薬剤的に許容される塩」という用語は、化合物の、比較的非毒性の、無機及び有機酸付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製の間に、又は遊離塩基形態の精製された化合物を、好適な有機酸若しくは無機酸と別々に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することにより、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩、及び同種のものが挙げられる。代表的なアルカリ塩又はアルカリ土類塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、及びアルミニウム塩、及び同種のものが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、及び同種のものが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅら（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９を参照のこと）。
【０３６６】
「薬剤的に許容される」という表現は、本明細書において、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、又は他の問題若しくは合併症を起こすことなく、合理的な利益／リスク比に見合う、健全な医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触する使用に好適な、実質的に非発熱性の、リガンド、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために用いられる。
【０３６７】
本明細書において使用される場合、「代謝産物」という用語は、本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、及び多形体と類似する活性をｉｎ  ｖｉｖｏにおいて示す、本発明の化合物の代謝産物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、及び多形体を意味する。
【０３６８】
本明細書において使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、例えばアミノ酸部分又は他の水溶性部分等の１つ又は複数のプロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）に共有結合的に連結された、本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、及び多形体を意味する。本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、及び多形体は、プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）から、加水分解的、酸化的、及び／又は酵素的な放出機序を介して放出され得る。１つの実施形態において、本発明のプロドラッグ組成物は、水溶性の増加、安定性の改善、及び薬物動態プロファイルの改善という付加的な利益を示す。プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）は、所望のプロドラッグ特性を得るために、選択され得る。例えば、プロ部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｙ）、例えばＲ４内のホスフェートなどのアミノ酸部分又は他の水溶性部分は、溶解度、安定性、生物学的利用率、及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏでの送達又は取り込みに基づいて選択することができる。プロドラッグの例としては、限定されないが、本発明の化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル及び安息香酸エステル誘導体）及びカルバミン酸エステル（例えば、Ν，Ν−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、及びエナミノン、並びにケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、エノールエステル、及び同種のものが挙げられる：Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｉ  −９２，Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ（１９８５）を参照のこと。
【０３６９】
治療方法
本発明は、それを必要とする対象において、体重減少を誘発するか又は引き起こす方法であって、体重減少を誘発するか又は引き起こすために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。ある実施形態において、対象は体重過多又は肥満である。ある実施形態において、体重減少を誘発するか又は引き起こすことは、体重減少を増加させることである。
【０３７０】
本発明はまた、そのリスクを有する対象において、体重増加を予防するか又は遅延させる方法であって、体重の増加を予防するか又は遅延させるために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物を、対象に投与することを含む、方法を提供する。ある実施形態において、対象は、体重過多又は肥満になるリスクを有する。
【０３７１】
本発明は、それを必要とする対象において、肥満症を治療する方法であって、肥満症を治療するか又は寛解させるために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０３７２】
本発明はまた、そのリスクを有する対象において、肥満症の発症を予防するか又は遅延させる方法であって、肥満症の発症を予防するか又は遅延させるために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０３７３】
本発明は、それを必要とする対象において、代謝症候群又は１つ若しくは複数のその構成要素を治療する方法であって、代謝症候群又は１つ若しくは複数のその構成要素を治療するか又は寛解させるために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０３７４】
本発明はまた、そのリスクを有する対象において、代謝症候群又は１つ若しくは複数のその構成要素の発症を予防するか又は遅延させる方法であって、代謝症候群又は１つ若しくは複数のその構成要素の発症を予防するか又は遅延させるために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０３７５】
本発明はまた、それを必要とする対象において、体重を減少させる方法であって、体重を減少させるために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。ある実施形態において、対象は体重過多又は肥満である。ある実施形態において対象は過剰な脂肪組織を減少させる必要がある。
【０３７６】
肥満症及び体重過多であることは、対象が、除脂肪体重に対して、過剰な脂肪を有することを指す。過剰な脂肪蓄積は、脂肪組織細胞の大きさ（肥大又は脂肪症）及び数（過形成）の増加と関連している。肥満症は、遺伝的（例えばプラダー・ウィリー症候群）又は環境的要因如何に関わらず、あらゆる要因に起因し得る。肥満症は、絶対体重、体重伸長比、過剰体脂肪の程度、内臓又は皮下脂肪の分布、並びに社会的及び審美的規範の観点から、多様に測定される。体脂肪の一般的な基準は、肥満度指数（Ｂｏｄｙ  Ｍａｓｓ  Ｉｎｄｅｘ）（ＢＭＩ）である。ＢＭＩは、身長（メートルで表される）の二乗に対する、体重（キログラムで表される）の比率を表す。肥満度指数は、以下の式を使用して正確に算出することができる：ＳＩ単位：ＢＭＩ＝体重（ｋｇ）／（身長2（ｍ2）、又は米国単位：ＢＭＩ＝（体重（ポンド）＊７０３）／（身長2（インチ2）。
【０３７７】
本明細書において「体重過多」は、それ以外は健康な成人が、２５ｋｇ／ｍ2〜２９．９ｋｇ／ｍ2のＢＭＩを有する状態を指す。本明細書において、「肥満」又は「肥満症」は、それ以外は健康な成人が、３０ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩを有する状態を指す。肥満症は、いくつかのサブカテゴリーを有する。３５ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩを有する成人は、「重篤な肥満」又は「重症肥満症」と呼ばれる。４０〜４４．９ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩを有する成人、又は３５ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩを有し、かつ少なくとも１つの肥満関連の健康上の状態を有する成人は、「病的な肥満」又は「病的な肥満症」と呼ばれる。４５ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩを有する成人は「超肥満」又は「超肥満症」と呼ばれる。小児における、体重過多及び肥満の定義は、年齢及び性別による体脂肪への作用を考慮する。
【０３７８】
異なる国々が、異なるＢＭＩにより、肥満症及び体重過多を定義し得る。「肥満症」という用語は、全ての国における定義を包含することを意図する。例えば、アジア人においては、より低い肥満度指数（ＢＭＩ）において、肥満症に付随する増加したリスクが発生する。日本を含むアジア諸国において、「肥満症」とは、体重減少を必要とするか又は体重減少により改善されるであろう、少なくとも１つの肥満誘発性又は肥満関連の併存症を有する対象が、２５．０ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩを有する状態を指す。南米及び中米の人々は、欧州人又は北米人よりも、よりアジア人により近いとして分類される傾向がある。
【０３７９】
過剰な脂肪組織が、身体の異なる部分において選択的に生じ、かつ脂肪組織の発生が、身体のいくつかの部分において、身体の他の部分におけるよりも、より危険であり得るという事実を、ＢＭＩにより説明することはできない。例えば、典型的に「リンゴ型」体型と関連付けられる「中心性肥満」は、特に、腹部脂肪及び内臓脂肪を含む腹部領域における過剰な脂肪蓄積に起因し、かつ典型的に「洋ナシ型」体型と関連付けられ、特に腰部における過剰な脂肪蓄積に起因する「末梢性肥満」よりも、より高い併存症のリスクを有する。胴囲／臀囲比（ＷＨＲ）の測定を、中心性肥満の指数として使用することができる。中心性肥満を示す最小のＷＨＲは、多様に設定されており、中心性肥満の成人は典型的に、女性の場合、約０．８５以上、及び男性の場合、約０．９以上のＷＨＲを有する。
【０３８０】
疾患の判定は、当技術分野で公知の標準的な方法、例えば、適切なマーカーをモニターすることにより、実施される。例えば、肥満症に関しては、以下のマーカーをモニターし得る：体重、ＢＭＩ、体組成調査、体脂肪分布、中心性脂肪分布（ｃｅｎｔｒａｌ  ｆａｔ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）、食物又はカロリー摂取量、空腹感及び満腹感の行動測定、代謝率、及び肥満関連の併存症。
【０３８１】
除脂肪体重に対する過剰な脂肪組織の比率を説明する、対象が体重過多又は肥満であるかどうかの判定方法には、対象の体組成の情報を得ることが含まれる。体組成は、腹部、肩甲下の領域、腕、臀部及び太腿などの、身体の複数箇所の皮下脂肪の厚さを測定することにより得ることができる。次いで、これらの測定を使用して、約４パーセントポイントの許容誤差で、総体脂肪を推定する。別の方法は、身体を通過する電流の抵抗を使用して体脂肪を推定する、生体インピーダンス法（ＢＩＡ）である。別の方法は、大きなタンクの水を使用して、身体浮力を測定する。より多い体脂肪はより大きな浮力をもたらし、より大きな筋肉量は沈む傾向をもたらす。別の方法は扇状ビーム二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）である。ＤＥＸＡは、体組成、特に総体脂肪及び／又は局所体脂肪量を、非侵襲的に測定することができる。体組成を非侵襲的に測定するために、ＭＲＩを使用することもできる。
【０３８２】
本明細書に記載されるすべての方法に関して、本発明の化合物への言及は、１つ又は複数のこれらの化合物を含む、本明細書に記載の医薬組成物等の、組成物をも含む。これらの組成物は、例えば当技術分野に公知の緩衝剤を含む、薬剤的に許容される賦形剤等の、好適な賦形剤をさらに含んでもよい。本発明は単独で、又は他の従来の治療方法と組み合わせて、使用することができる。
【０３８３】
本発明により提供される治療を必要とする対象は、少なくとも１つの肥満誘発性又は肥満関連の併存症、すなわち体重過多又は肥満であることに関連するか、それにより悪化するか又は誘起される、疾患及び他の有害な健康状態を有し得る（すなわち、併存症と診断されるか又は併存症を患い得る）。他の実施形態において、対象は、少なくとも２つの肥満誘発性又は肥満関連の併存症を有し得る。
【０３８４】
肥満誘発性又は肥満関連の併存症としては、限定されないが、糖尿病、インスリン非依存型ＩＩ型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、血糖異常（ｄｙｓｇｌｙｃａｅｍｉａ）、血漿インスリン濃度上昇、インスリン抵抗性症候群、高脂血症、脂質異常症、遊離脂肪酸上昇、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心疾患、心筋梗塞、狭心症、微小血管障害、睡眠時無呼吸、閉塞型睡眠時無呼吸、ピックウィック症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳卒中、脳血栓、呼吸器系合併症、胆石症、胆嚢疾患、腎疾患、胃食道逆流、緊張性尿失禁、動脈硬化症、心臓疾患、心拍異常、不整脈、一過性虚血発作、整形外科的障害、骨関節炎、変形性関節炎、腰痛（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月経異常、ホルモン失調、内分泌疾患及び不妊症が挙げられる。特に、併存症としては：高血圧、高脂血症、脂質異常症、耐糖能障害、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病、及び他の肥満関連状態が挙げられる。
【０３８５】
本発明は、それを必要とする対象において、肥満症を治療するか、又は体重減少を誘発するか、引き起こすか若しくは増加させる（体重を減少させる）ことに加え、これらの肥満誘発性又は肥満関連の併存症を患う対象において、前記併存症のうちの１つ又は複数を治療する方法であって、前記方法が、肥満症を治療するか若しくは寛解させるか、又は体重を減少させ、かつ肥満誘発性若しくは肥満関連の併存症のうちの１つ若しくは複数を治療するか若しくは寛解させるために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０３８６】
本発明は、それを必要とする対象において、代謝障害又は代謝症候群を治療する方法であって、前記症候群が：１）腹部肥満症（腹部内部及び周囲の過剰な脂肪組織）；２）アテローム性脂質異常症（高トリグリセリド；低ＨＤＬコレステロール及び高ＬＤＬコレステロール、又は低ＨＤＬ：ＬＤＬ比）；３）血圧上昇；４）インスリン抵抗性又は耐糖能障害；５）血栓形成促進状態（例えば、血液中の高フィブリノゲン又は高プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター−１）；６）炎症誘発性状態（例えば、血液中のＣＲＰ上昇）；並びに７）糖尿病前症又は２型糖尿病；を含む、一群の代謝危険因子により特徴づけられる、方法を提供する。本発明は、代謝疾患を単独で治療することができ、又は肥満症を治療すること若しくは体重減少を誘発するか、引き起こすか若しくは増加させることと組み合わせて治療することもできる。
【０３８７】
本発明はまた、それを必要とする対象において、肥満症を治療するか、又は体重減少を誘発するか、引き起こすか若しくは増加させることに加え、限定されないが：血漿トリグリセリドレベル、ＬＤＬ−コレステロールレベル、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）レベル、及び血圧（収縮期血圧及び／又は拡張期血圧）からなる群から選択される１つ若しくは複数の心血管代謝危険因子を、前記危険因子に罹患している対象において、治療するか、減少させるか又は改善する方法であって、前記方法が、肥満症を治療するか若しくは寛解させるか、又は体重を減少させ、及び１つ若しくは複数の危険因子を治療するか若しくは寛解させるために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０３８８】
本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体又は誘導体を、第２の活性薬剤と組み合わせて投与することもできる。第２の活性薬剤は、ポリマーと複合していてもよい。
【０３８９】
意図される第２の活性薬剤としては、２型糖尿病を治療するために投与されるもの：例えば、スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）；メグリチニド（例えば、レパグリニド及びナテグリニド）；ビグアナイド（例えば、メトホルミン）；チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、トログリタゾン、及びピオグリタゾン）；グルカゴン様１ペプチド模倣体（例えばエクセナチド及びリラグルチド）；ナトリウム−グルコース共輸送体阻害剤（例えば、ダパグリフロジン）、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤（例えばグリプチン）、ナトリウム−グルコース連結輸送体阻害剤、レニン阻害剤、及びアルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース及びメグリトール（ｍｅｇｌｉｔｏｌ））；並びに／又は、高血圧、脂質異常症、虚血性心疾患、心筋症、心筋梗塞、脳卒中、静脈血栓塞栓性疾患及び肺高血圧症等の、体重過多又は肥満症に関連付けられる、心臓の障害及び状態を治療するために投与されるもの、例えば、クロルサリドン；ヒドロクロロチアジド；インダパミド、メトラゾン；ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、ラシックス、トルセミド）；カリウム保持剤（例えば、塩酸アミロライド、スピロノラクトン、及びトリアムテレン）；末梢性薬剤（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｇｅｎｔ）（例えば、レセルピン）；中枢性アルファアゴニスト（ｃｅｎｔｒａｌ  ａｌｐｈａ−ａｇｏｎｉｓｔ）（例えば、塩酸クロニジン、グアナベンズ酢酸、塩酸グアンファシン、及びメチルドパ）；α遮断薬（例えば、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、及び塩酸テラゾシン）；β遮断薬（例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸カルテオロール、酒石酸メトプロロール、メトプロロールサクシネート、ナドロール、硫酸ペンブトロール、ピンドロール、塩酸プロプラノロール、及びマレイン酸ピリラミン）；α遮断薬及びβ遮断薬の併用（例えば、カルベジロール及び塩酸ラベタロール）；直接血管拡張薬（例えば、塩酸ヒドララジン及びミノキシジル）；カルシウム拮抗薬（例えば、塩酸ジルチアゼム及び塩酸ベラパミル）；ジヒドロピリジン（例えば、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、及びニソルジピン）；ＡＣＥ阻害剤（塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、ホシノプリルナトリウム、リシノプリル、モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル）；アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（例えば、ロサルタンカリウム、バルサルタン、及びイルベサルタン）；及びそれらの組み合わせ；並びに、典型的に脂質異常症の治療のための、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ベロスタチン（ｖｅｌｏｓｔａｔｉｎ）、ジヒドロコンパクチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ダルバスタチン、カルバスタチン（ｃａｒｖａｓｔａｔｉｎ）、クリルバスタチン、ベバスタチン（ｂｅｖａｓｔａｔｉｎ）、セフバスタチン（ｃｅｆｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン、ピタバスタチン、及びグレンバスタチン（ｇｌｅｎｖａｓｔａｔｉｎ）等のスタチンが挙げられる。
【０３９０】
同時投与（例えば順次又は同時に）することができる、他の第２の活性薬剤としては：スタチン、硝酸塩（例えば、二硝酸イソソルビド及び硝酸イソソルビド）、β遮断薬、及びカルシウムチャネル拮抗薬を含む、虚血性心疾患を治療するために投与される薬剤；陽性変力薬（例えば、ジゴキシン）、利尿薬（例えば、フロセミド）、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗薬、抗不整脈薬（例えば、ソトロール（Ｓｏｔｏｌｏｌ）、アミオダロン及びジソピラミド）、及びβ遮断薬を含む、心筋症を治療するために投与される薬剤；ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬、直接血管拡張薬、β遮断薬、抗不整脈薬及び血小板溶解薬（例えば、アルテプラーゼ、レタプラーゼ（Ｒｅｔａｐｌａｓｅ）、テネクテプラーゼ、アニストレプラーゼ、及びウロキナーゼ）を含む心筋梗塞を治療するために投与される薬剤；抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、及びチクロピジン）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン）、及び血小板溶解薬を含む、脳卒中を治療するために投与される薬剤；抗血小板薬、抗凝固薬、及び血小板溶解薬を含む、静脈血栓塞栓性疾患を治療するために投与される薬剤；陽性変力薬、抗凝固薬、利尿薬、カリウム（例えば、Ｋ−ｄｕｒ）、血管拡張薬（例えば、ニフェジピン及びジルチアゼム）、ボセンタン、エポプロステノール、及びシルデナフィルを含む、肺高血圧症を治療するために投与される薬剤；気管支拡張薬、抗炎症薬、ロイコトリエン遮断薬、及び抗Ｉｇｅ薬を含む、喘息を治療するために投与される薬剤が挙げられる。特定の喘息薬としては、ザフィルルカスト、フルニソリド、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、テルブタリン、フルチカゾン、ホルモテロール、ベクロメタゾン、サルメテロール、テオフィリン、及びゾペネックス（Ｘｏｐｅｎｅｘ）が挙げられ；睡眠時無呼吸を治療するために投与される薬剤としては、モダフィニル及びアンフェタミンが挙げられ；非アルコール性脂肪性肝疾患を治療するために投与される薬剤としては、抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ及びＣ）、インスリン感受性改善薬（メトホルミン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、及びベタイン）、肝保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、及び高脂血症治療薬が挙げられ；荷重関節の骨関節炎を治療するために投与される薬剤としては、アセトアミノフェン、非ステロイド系の抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、エトドラク、オキサプロジン、ナプロキセン、ジクロフェナク、及びナブメトン）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、ステロイド、サプリメント（例えばグルコサミン及びコンドロイチン硫酸）、及び人工関節液が挙げられ；プラダー・ウィリー症候群を治療するために投与される薬剤としては、ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）、ソマトロピン、及び抗肥満薬（例えば、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミン（Ｂｅｎｚｐｈｅｔｅｒｍｉｎｅ）、及びトパマックス）が挙げられ；多嚢胞性卵巣症候群を治療するために投与される薬剤としては、インスリン感受性改善薬、合成エストロゲン及びプロゲステロンの組み合わせ、スピロノラクトン、エフロールニチン、及びクロミフェンが挙げられ；勃起障害を治療するために投与される薬剤としては、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、タダラフィル、シルデナフィルシトレート、及びバルデナフィル）、プロスタグランジンＥ類似体（例えば、アルプロスタジル）、アルカロイド（例えば、ヨヒンビン）、及びテストステロンが挙げられ；不妊症を治療するために投与される薬剤としては、クロミフェン、クエン酸クロミフェン、ブロモクリプチン、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、タモキシフェン／ノルバデックス、性腺刺激ホルモン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）、ヒト閉経期ゴナドトロピン（ＨｍＧ）、プロゲステロン、組換え型卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、ウロフォリトロピン、ヘパリン、フォリトロピンα、及びフォリトロピンβが挙げられ；分娩合併症を治療するために投与される薬剤としては、塩酸ブピバカイン、ジノプロストンＰＧＥ２、メペリジンＨＣ１、Ｆｅｒｒｏ−ｆｏｌｉｃ−５００／ｉｂｅｒｅｔ−ｆｏｌｉｃ−５００、メペリジン、マレイン酸メチルエルゴノビン、ロピバカインＨＣ１、ナルブフィンＨＣ１、オキシモルフォンＨＣ１、オキシトシン、ジノプロストン、リトドリン、臭化水素酸スコポラミン、クエン酸スフェンタニル、及び分娩促進薬が挙げられ；うつ病を治療するために投与される薬剤としては、セロトニン再取り込阻害剤（例えば、フルオキセチン、エシタロプラム、シタロプラム、パロキセチン、セルトラリン、及びベンラファキシン）；三環式抗うつ剤（例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、塩酸ドスレピン、ドキセピン、イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、ノルトリプチリン、オピプラモール、プロトリプチリン、及びトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、トラニルシプロミン、セレギリン、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リネゾリド、ダイエノライド・カバピロン・デスメトキシヤンゴニン（Ｄｉｅｎｏｌｉｄｅ  ｋａｖａｐｙｒｏｎｅ  ｄｅｓｍｅｔｈｏｘｙｙａｎｇｏｎｉｎ）、及びデキストロアンフェタミン）；覚醒剤（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン、メチルフェニデート、及びアレコリン）；抗精神病薬（例えば、ブチロフェノン、フェノチアジン、チオキサンテン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クェチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、シンビアキス、テトラベナジン、及びカンナビジオール）；及び気分安定薬（例えば、炭酸リチウム、バルプロ酸、ジバルプロックスナトリウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、カルバマゼピン、ガバペンチン、オキシカルバゼピン、及びトピラメート）が挙げられ；不安症を治療するために投与される薬剤としては、セロトニン再取り込阻害剤、気分安定薬、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、及びロラゼパム）、三環式抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、及びβ遮断薬；並びに：セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み��害剤；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤；選択的セロトニン再取り込み阻害剤；及び腸リパーゼ阻害剤を含む、他の抗肥満薬が挙げられる。特定の抗肥満薬としては、オルリスタット、シブトラミン、メタンフェタミン、イオナミン、フェンテルミン、ブプロピオン、ジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、ベンズフェテルミン（ｂｅｎｚｐｈｅｔｅｒｍｉｎｅ）、及びトパマックスが挙げられる。
【０３９１】
本発明はまた、それを必要とする対象において脂肪細胞を減少させる方法であって、脂肪細胞又は脂肪組織を減少させるために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。本発明はまた、そのリスクを有する対象において、脂肪細胞の増加を予防する方法であって、脂肪細胞の増加を予防するために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。脂肪細胞を減少させることは、脂肪細胞の数を減少させるか又は大きさ（脂肪量）を減少させることを意味する。脂肪細胞の増加を予防することは、脂肪細胞の数を減少させるか若しくは維持すること、又は脂肪細胞の大きさを減少させるか若しくは維持することを意味する。ある実施形態において、本発明の化合物の投与は、それを必要とする対象において、脂肪細胞を収縮させる。脂肪組織は、白色脂肪組織又は褐色脂肪組織であり得る。
【０３９２】
本発明はまた、それを必要とする対象において、摂食量を減少させる方法であって、摂食量を減少させるために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０３９３】
摂食量の減少とは、１日の摂食量の減少を意味する。１日の摂食量の減少は、約５％の減少〜約５０％の減少（例えば、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、又は約５０％）であり得る。１日２０００ｋｃａｌの食事量に基づいて、減少は、１日あたり約１００ｋｃａｌ〜約１０００ｋｃａｌの減少（例えば、約１００ｋｃａｌ、約２００ｋｃａｌ、約４００ｋｃａｌ、約６００ｋｃａｌ、約８００ｋｃａｌ又は約１０００ｋｃａｌ）である。
【０３９４】
本発明はまた、それを必要とする対象において、空腹感を低減する方法であって、空腹感を低減するために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物を対象に投与することを含む、方法を提供する。対象はまた、摂食量の減少をも有し得る。
【０３９５】
空腹感は、食欲に関する研究において多く利用されている、１０ポイントの視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を使用して、絶食状態において評価することができる。Ｆｌｉｎｔら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．２４（１）：３８−４８，２０００を参照のこと。具体的には、１０が極度に空腹であり、１が全く空腹ではないことを示す、１〜１０までのスケールで、その前の２日間の全体的な空腹感を、対象に評価してもらう。
【０３９６】
本発明の方法はまた、それを必要とする対象において、腹囲を減少させることができる。腹囲は、腸骨稜の１ｃｍ上の腹部に配置した巻尺を使用して評価する。本発明の対象は、約１インチ（２．５４ｃｍ）〜約２０インチ（５０．８ｃｍ）（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０インチ（２．５４ｃｍ、５．０８ｃｍ、７．６２ｃｍ、１０．１６ｃｍ、１２．７ｃｍ、１５．２４ｃｍ、１７．７８ｃｍ、２０．３２ｃｍ、２２．８６ｃｍ、２５．４ｃｍ、２７．９４ｃｍ、３０．４８ｃｍ、３３．０２ｃｍ、３５．５６ｃｍ、３８．１ｃｍ、４０．６４ｃｍ、４３．１８ｃｍ、４５．７２ｃｍ、４８．２６ｃｍ又は５０．８ｃｍ））の腹囲の減少を有し得る。
【０３９７】
本発明の方法において、化合物の投与は、前記患者において体脂肪の減少及び実質的な筋肉量の維持をもたらす。ある実施形態において、摂食量制限療法のみを行っている患者と比較して、化合物の投与により、患者における脂肪の酸化が促進された。例えば、本明細書において、それを必要とする患者において、体脂肪を減少させる方法が提供される。そのような患者は、エネルギー制限食事療法のみを行っている患者における体脂肪の減少と比較して、実質的により多い筋肉量を維持し得る。
【０３９８】
本発明はまた、それを必要とする対象において、手術結果を改善する方法であって、手術結果を改善するために、治療的有効量の、少なくとも１つの本発明の化合物を、手術前に対象に投与することを含む、方法を提供する。ある実施形態において、投与は、前記患者における肝臓及び／又は腹部脂肪を減少させ、かつ手術結果を改善する。ある実施形態において、手術は緊急手術ではない。このような手術は、肥満外科手術、心血管の手術、腹部の手術、又は整形外科的手術を含み得る。
【０３９９】
本明細書に記載される「患者」又は「対象」は、ヒト又は非ヒト対象を意味し得る。ある実施形態において、対象は脊椎動物である。ある実施形態において、脊椎動物は哺乳動物である。哺乳類には、限定されないが、家畜、競技動物（ｓｐｏｒｔ  ａｎｉｍａｌｓ）、ペット、霊長類（ヒトを含む）、ウマ、イヌ、ネコ、マウス及びラットも含まれる。ある実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【０４００】
本明細書において使用される場合、「それを必要とする対象」は、体重過多若しくは肥満である対象（１つ又は複数の併存症を有していてもいなくてもよい）、又は一般の母集団に対して、体重過多になるか若しくは肥満症を発症するリスクが高い対象である。ある態様において、それを必要とする対象は、３０ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩを有する、肥満の対象である。ある態様において、それを必要とする対象は、体重過多若しくは肥満であるか、又は一般の母集団に対して、体重過多になるか若しくは肥満症を発症するリスクが高い対象であって、がん、過剰増殖性障害、黄斑変性に起因する網膜血管新生、乾癬及び化膿性肉芽腫、リューマチ性、免疫性及び変形性関節症からなる群から選択される障害を患っていないか又は該障害と診断されていない、患者である。
【０４０１】
「予防的又は治療的な」治療という用語は、当分野で認識されており、１つ又は複数の主題の組成物を宿主に投与することを含む。治療が、望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）の臨床的な徴候の前に実施される場合、該治療は予防的であり（すなわち、宿主が望ましくない状態を発症しないように保護する）、一方治療が、望ましくない状態の徴候後に実施されれば、該治療は治療的である（すなわち、現存する望ましくない状態又はその副作用を軽減させるか、寛解させるか又は安定化させることを意図する）。
【０４０２】
本明細書において使用される場合、「治療」は、有益な又は所望の臨床的な結果を得るための手法である。本発明の目的において、有益な又は所望の臨床的な結果には、限定されないが：疾患に付随する１つ若しくは複数の症状を改善すること；その重症度を軽減すること；又は緩和すること；のうちの１つ若しくは複数が含まれる。肥満症に関しては、有益な又は所望の臨床的な結果としては、以下のうちのいずれか１つ又は複数が挙げられる：体重を減少させること又は維持すること；摂食量又はカロリー摂取量を制御すること（減少させることを含む）；代謝率を増加させること又は代謝率の減少を阻害すること；並びに、例えば糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、高血糖、低耐糖能、インスリン抵抗性、脂質障害、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、腹部肥満症、摂食障害、代謝症候群、高血圧、骨関節炎、心筋梗塞、脂肪性肝疾患、脂肪性肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、脳卒中及び他の関連疾患等の、肥満症に付随する障害のうちのいずれかを改善すること、その重症度を軽減すること、及び／又は緩和すること；肥満症を患う患者の生活の質を向上させること、並びに／又は寿命を延長すること。
【０４０３】
本明細書において使用される場合、肥満症の発症を「遅延させる」とは、該疾患の発症を繰り延べる、妨げる、減速させる、遅らせる、安定化させる、及び／又は延期することを意味する。この遅延は、疾患の履歴及び／又は治療される対象の病歴に応じて、様々な時間の長さであり得る。当業者には明らかなように、充分な又は有意な遅延は、個体が疾患を発症しないという点で、事実上予防を包含し得る。例えば、発症を遅延させることの１つの結果は、肥満症のリスクを有する対象の体重を、本明細書に記載される組成物の投与直前の該対象の体重と比較して、減少させることであり得る。発症を遅延させることの別の結果は、食事療法、運動、又は薬物療法の結果として先に減少した体重が、再び戻ることを予防することであり得る。発症を遅延させることの別の結果は、肥満症のリスクを有する対象において、肥満症の発症前に治療を実施した場合に、肥満症の発病を予防することであり得る。発症を遅延させることの別の結果は、肥満症のリスクを有する対象において、肥満症の発病前に該治療を実施した場合に、肥満関連障害の発生及び／又は重症度を減少させることであり得る。
【０４０４】
肥満症の「リスクを有する」個体は、検出可能な疾患を有していてもいなくてもよく、及び本明細書に記載の治療方法の実施前に、検出可能な疾患を示していてもいなくてもよい。「リスクを有する」とは、個体が、肥満症の発症と相関する測定可能なパラメータである、１つ又は複数のいわゆる危険因子を有することを表す。これらの危険因子のうちの１つ又は複数を有する個体は、これらの危険因子を有さない個体よりも、肥満である確率がより高い。これらの危険因子としては、限定されないが、年齢、食習慣（ｄｉｅｔ）、物理的不活発性、代謝症候群、肥満症の家族歴、民族性、遺伝的症候群、以前の病歴（例えば摂食障害、代謝症候群、及び肥満症）、前駆疾患（例えば、体重過多）の存在、が挙げられる。例えば、２５．０〜３０．０ｋｇ／ｍ2未満のＢＭＩを有する、それ以外は健康な個体、又は２５．０ｋｇ／ｍ2〜２７．０ｋｇ／ｍ2未満のＢＭＩを有する、少なくとも１つの併存症を有する個体は、肥満症のリスクを有する。
【０４０５】
肥満症の「発症」は、個体における疾患の発病及び／又は進行（本発明の異なる実施形態であり得る）を意味する。肥満症の発症は、本明細書に記載の標準的な臨床技術を使用して、検出することができる。しかしながら、発症は、初期には検出不可能な、疾患の進行をも表し得る。本発明の目的において、進行は、疾患状態の生物学的過程を指し、この場合、進行は、ＢＭＩを推定するための身長及び体重の評価、腹囲の測定、併存症の評価、並びに肥満症合併症、例えば動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多嚢胞性卵巣疾患、心血管疾患、骨関節炎、皮膚科的障害、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、及び胆石症等の発病及び／又は悪化により測定される。これらの多様な診断検査が、当技術分野で公知である。「発症」には、発生、再発、及び発病が含まれる。本明細書で使用される、肥満症の「発病」又は「発生」には、初期の発病及び／又は再発が含まれる。
【０４０６】
本明細書において使用される場合「体重の制御」又は「体重の改善」は、個体において体重を減少させること又は維持することを指す（治療前のレベルと比較して）。いくつかの実施形態において、体重は概ね正常な範囲内に維持される。体重は、カロリー摂取量を減少させること及び／又は体脂肪蓄積を減少させることにより、減少させることができる。いくつかの実施形態においては、体重は、個体において、治療前のレベルと比較して、少なくとも約３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、又は５０％のうちのいずれか、減少する。
【０４０７】
本明細書において使用される場合、「摂食量を制御すること」は、個体における摂食量を減少させるか又は維持することを指す（治療前のレベルと比較して）。いくつかの実施形態において、摂食量は概ね正常な範囲に維持される。いくつかの実施形態において、摂食量は、個体において、治療前のレベルと比較して、約３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、又は５０％のうちのいずれかの分、減少する。
【０４０８】
治療における使用に関する、化合物の「治療的有効量」は、所望の投薬レジメンの一部として投与された際（哺乳動物、好ましくはヒトに）、治療される障害若しくは状態又は美容的目的において臨床的に許容される基準、例えば、あらゆる内科的治療に適用可能な合理的な利益／リスク比等に従って、症状を緩和するか、状態を寛解させるか、又は疾患状態の発病を遅らせるか若しくは予防する、製剤中の化合物の量を指す。「治療的有効量」は、「有効用量」と同義である。
【０４０９】
本明細書において使用される場合、薬物、化合物、又は医薬組成物の「有効投与量」又は「有効量」は、有益な又は所望の結果をもたらすのに充分な量である。予防的使用において、有益な又は所望の結果には、疾患の生化学的、組織学的及び／又は行動的徴候、疾患の合併症、及び疾患の発症中に表れる中間的な病理学的表現型を含めて、疾患のリスクを除去するか若しくは減少させること、重症度を低減すること、又は発病を遅延させること等の結果が含まれる。治療的使用において、有益な又は所望の結果には、例えば、疾患の発作の強度、持続時間、又は頻度を減少させること；及び、疾患の合併症及び疾患の発症中に表れる中間的な病理学的な表現型を含めて、疾患から生じる１つ又は複数の徴候（生化学的、組織学的及び／又は行動的）を減少させること；疾患を患う患者の生活の質を増加させること；該疾患を治療するために必要とされる他の薬剤の用量を減少させること；別の薬物療法の効果を強化すること；並びに／又は患者の疾患の進行を遅延させること；等の臨床結果が含まれる。有効投与量は、１回又は複数回の投与にて投与することができる。本発明の目的において、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効投与量は、予防的又は治療的治療を、直接的又は間接的のいずれかで達成するために充分な量である。臨床的状況において理解される通り、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効投与量は、別の薬物、化合物、又は医薬組成物とともに達成されても、そうでなくてもよい。したがって、１つ又は複数の他の薬剤との併用において、望ましい結果が達成され得るか又は達成される場合、「有効投与量」は、１つ又は複数の治療薬を投与する状況において考慮されてもよく、及び単独の薬剤を有効量で投与することを考慮してもよい。例えば、肥満症を治療するための本発明の化合物の有効量は、肥満症に付随する１つ又は複数の症状を治療するか又は寛解させるために充分な量である。「有効量」は、以下のうちの１つ又は複数（本発明の種々の実施形態にも対応し得る）をもたらすのに充分な量である：体重を減少させるか、低減するか若しくは制御すること、摂食量を減少させるか、低減するか若しくは制御すること、代謝率を増加させること、肥満症に付随する疾患に起因する１つ若しくは複数の症状を低減すること、肥満症を患う患者の生活の質を増加させること、及び／又は寿命を延長すること。
【０４１０】
本明細書に記載の１つ又は複数の化合物を対象に提供する際、投与される化合物の投与量は、対象の年齢、体重、身長、性別、全般的な医学的状態、以前の病歴、疾患の進行、投与経路、製剤、及び同種のものの要因に応じて変化する。
【０４１１】
本発明の化合物の投与量は、１回又は複数回の投与を受けた個体において、経験的に決定することができる。個体に、次第に増加する投与量の、本発明の化合物を投与する。本発明の化合物の有効性を評価するために、疾患状態のマーカーをモニターすることができる。投与量が、個体、疾患の段階（例えば、肥満症の段階）、並びに過去の治療及び併用されている治療に応じて変化することは、当業者には明らかであろう。
【０４１２】
本発明の化合物の毒性及び治療有効性は、実験動物における標準的な医薬的手順によって、判定することができる。中毒量を、最大許容投与量（ＭＴＤ）、あるいは、ＬＤ５０（母集団の５０％に対して致死的な用量）として決定してもよい。有効用量を、ＥＤ５０（母集団の５０％において治療的に有効な用量）、又は、動物においていくらかの平均的な量の変化をもたらすのに必要とされる用量（例えば対象群において、１０ｍｍＨｇの収縮期血圧の平均的減少をもたらすのに必要な用量）として決定してもよい。
【０４１３】
有効用量及び中毒量は、同一の種において決定されることが理想的である。しかしながら、異なる種において決定される場合、非比例的スケーリング（ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ  ｓｃａｌｉｎｇ）を使用して、別の種に対する有効用量又は中毒量に換算することができる。中毒作用と治療効果の用量比が、治療指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。マウスをラットと比較すると、一般に許容される倍率は２であり、ラットの用量はマウスにおける用量の２分の１であると推定される。したがって、ラットにおける中毒量が１００ｍｇ／ｋｇであり、マウスにおける有効用量が１ｍｇ／ｋｇである場合、ラットにおける治療指数は、ラットにおける有効用量を１ｍｇ／ｋｇ／２、すなわち０．５ｍｇ／ｋｇとして算出することができ、治療指数は２００となる。ＦＤＡは、（ａ）半数致死量及び半数有効量間の差が２倍未満である場合；又は（ｂ）血液中の最小中毒濃度及び最小有効濃度間の差が２倍未満である場合、薬物は狭い治療域を有すると定義している。
【０４１４】
高い治療指数を示す、本発明の化合物が好ましい。毒性副作用を示す本発明の化合物を使用することもできるが、感染していない細胞に損傷を与える可能性を最小化し、それにより副作用を低減するために、そのような本発明の化合物を、罹患した組織の部位に送達する送達系の設計においては、注意を払うべきである。
【０４１５】
ヒトにおける使用のための投与量の範囲を公式化するために、動物実験から入手したデータを使用することができる。このような本発明の化合物の投与量は、わずかな毒性で、又は毒性を有さずに有効用量を含む、血中濃度の範囲であることが好ましい。投与量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変化し得る。１０００未満のＭＷを有する本発明の化合物においては、最初は、細胞培養アッセイから治療的有効量を推定することができるが、一方、活性部分を放出するためにリンカーの切断が必要な複合体のための用量に関しては、動物モデルによって、より良い推定が可能になる。このような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定することができる。ポリマーとの複合が、活性部分活性を弱める（ｄｉｌｕｔｅ）（ポリマーは希釈剤である）ということは、当技術分野で公知である。これは、以下の表に示す抗がん剤のマウス投薬モデルにおいて、例証される。
【０４１６】
【表２】
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【０４１７】
したがって、治療指数が改善されない場合、ポリマーとの複合が、臨床用量を増加させることは、良く理解されている。これは、以下の表に示す抗がん剤のヒト投薬モデルにおいて、例証される。
【０４１８】
【表３】
2019023219.tif 000124
【０４１９】
本発明の、ポリマー複合及び修飾化合物は、驚くべきことに、未複合及び／又は未修飾の親薬物／活性部分と比較して、より優れた有効性及びより低い毒性をもたらす。
【０４２０】
例えば、本発明のフマギロール複合体及び修飾フマギロール化合物は、フマギロール小分子よりも、驚くほど優れており、等モル用量にて、ＤＩＯマウスに増加した体重減少をもたらした。本発明の化合物を、より低いモル用量及びより頻度の少ない投薬にて使用して、同等の体重減少をもたらすことができる。より低いモル用量及び低減された投薬頻度は、全身の薬物曝露及び全身の薬物毒性を低減する。さらに、本発明のフマギロール複合体及び修飾フマギロール化合物は、フマギロール小分子の作用に類似した作用、すなわち、ＤＩＯマウスにおける好ましい脂肪減少及び摂食量の減少作用を提供する。
【０４２１】
従来のポリマー複合体は、活性を弱め（ｄｉｌｕｔｅ）、用量を５〜２０倍に増加させ、かつ治療指数のわずかな変化（２倍未満）しかもたらさない。これに対して、本発明のポリマー複合化合物は、驚くべきことに、かつ予想外にも、治療指数を増加させ（大幅な改善）、かつより低い用量にて増加した活性を示す。
【０４２２】
本発明の方法において、本発明のポリマー複合化合物は、より頻度の低い投与（例えば、ｑ４ｄ：４日ごとの投薬、ｑ７ｄ：７日ごとの投薬、ｑ８ｄ：８日ごとの投薬）、フマギロール同等物の少なくとも８４モル％に低減された用量、非標的区画における低減されたＡＵＣを示す一方、治療指数は増加（１０倍超）する。
【０４２３】
別の実施形態においては、有効投与量、例えば本発明の化合物の１日投与量が、本明細書において提供される。例えば、ここでは、体重減少に有効な、本発明の化合物の用量を投与することを含む、方法が提供される。例えば、本明細書に記載の方法において、意図される本発明の化合物の投薬は、体重に関わらず、約２００ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約５ｍｇ／日、約３ｍｇ／日、約２ｍｇ／日、約１ｍｇ／日、約０．５ｍｇ／日、約０．２ｍｇ／日、約０．０５ｍｇ／日、約０．０１ｍｇ／日、又は約０．００１ｍｇ／日の用量を投与することを含み得る。
【０４２４】
患者における体重減少のための薬物の有効量は、体重又は体表面積に基づいて投与されてもよく、かつ約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得る。例えば、意図される投与量は、約０．００１〜５ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日、約０．００１〜約０．０１０ｍｇ／ｋｇ体重／日又は約０．００７ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得る。
【０４２５】
本発明の化合物を、患者の体重を約０．５ｋｇ／週〜約１ｋｇ／週（又は週あたり体重の約０．５％〜週あたり体重の約１％）減少させるのに充分な量で、投与することができる。ある実施形態において、週ごとの体重の減少は、治療の持続期間中に生じる。
【０４２６】
本発明の方法に従った本発明の化合物の投与は、例えば、投与を受ける患者の生理的な状態、投与の目的が治療的であるか又は予防的であるか、及び熟練された開業医に公知の他の要因に応じて、連続的であっても、断続的であってもよい。本発明の化合物の投与は、予め選択された期間に渡って、本質的に連続していてもよく、又は間隔をあけた一連の投薬であってもよい。
【０４２７】
数日間又はそれより長い期間に渡る反復投与に関しては、状態に応じて、病徴の望ましい抑制又は充分な治療的レベルが達成されるまで、治療を継続する。例えば、週に１〜５回の投薬が意図される。ある実施形態においては、本発明の化合物を、約４日ごとに投与する。他の投薬レジメンとしては、週に１〜５回、３〜４日ごと、又はより少ない頻度のレジメンが挙げられる。いくつかの実施形態においては、薬物投与に対する応答の持続時間に応じて、週に約１回、２週間ごとに１回、又は月に約１〜４回、本発明の化合物を投与する。２日〜最大７日間、又は１４日間の間をあけた、スタガー用量（ｓｔａｇｇｅｒｅｄ  ｄｏｓａｇｅ）による断続的な投薬レジメンを使用してもよい。いくつかの実施形態においては、１日ごとの投薬から治療を開始し、その後に、週ごとから月ごとの投薬に変更してもよい。この治療の進行は、従来の技術及びアッセイにより、又は米国特許第６，５４８，４７７号明細書に記載される通りにＭｅｔＡＰ２を測定することにより、容易にモニターすることができる。
【０４２８】
投与の頻度は、治療の過程に渡って決定し、かつ調節することができる。例えば、投与の頻度は、治療される疾患の種類及び重症度、薬剤投与の目的が予防的であるか又は治療的であるかどうか、以前の治療歴、患者の臨床歴、及び薬剤への応答、並びに主治医の指示に基づいて、決定するか又は調節することができる。典型的に、臨床医は、望ましい結果を達成する投与量に達するまで、本発明の化合物を投与する。
【０４２９】
治療は、所望の限り長期間継続することも、短期間に限ることもできる。好適な治療期間は、例えば、少なくとも約１週間、少なくとも約４週間、少なくとも約１ヶ月間、少なくとも約６ヶ月間、少なくとも約１年間、少なくとも約２年間、又は無期限であり得る。治療期間は、所望の結果、例えば目標とする体重減少が達成された時、例えば、体重の約５％、体重の約１０％、体重の約２０％、体重の約３０％以上の減少が達成された時に、終了することができる。治療レジメンは、本発明の化合物を：過剰な脂肪蓄積の減少をもたらすのに充分な用量、又は投薬頻度で投与する、矯正段階；その後、過剰な脂肪蓄積の再発を予防するのに充分なより低い化合物用量、又はより低い投薬頻度で投与する、維持段階；を含み得る。
【０４３０】
化合物、又はその薬剤的に許容される塩、エステル又はプロドラッグ（又はその医薬組成物）は、当技術分野で公知のあらゆる手段により投与することができる。例えば、本発明の化合物又は組成物は、経口投与、経鼻投与、経皮投与、局所投与、肺投与、吸入投与、頬側投与、舌下投与、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｎｔｏｎｅａｌｌｙ）投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、経直腸投与、胸腔内投与、くも膜下腔内投与及び非経口的投与することができる。投与は、静脈内投与などの全身的投与、又は局所投与であってもよい。ある実施形態において、投与経路は、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、腹腔内、くも膜下腔内、胸腔内、子宮内、直腸、膣、局所経路、及び同種のものであり得る。ある実施形態において、化合物は皮下投与される。
【０４３１】
一態様において、本発明の化合物、又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー、及び多形体は、従来の手順に従って、治療的有効量（例えば、所望の治療効果を達成するのに充分な有効レベル）の本発明の化合物又はその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、ジアステレオマー及び多形体（活性成分として）を、標準的な医薬担体又は希釈剤と組み合わせることにより（すなわち、本発明の医薬組成物を作製することにより）調製された好適な剤形又は製剤にて、投与することができる。これらの手順は、所望の製剤を達成するのに適切に、成分を混合、造粒、及び圧縮又は溶解することを含み得る。
【０４３２】
非経口の剤形は、当技術分野に公知のあらゆる手段により調製することができる。例えば、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、無菌の注射用の水性又は油性懸濁液を、公知の技術に従って製剤化してもよい。
【０４３３】
経口剤形、例えばカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び粒剤は、当分野で公知のあらゆる好適な方法を使用して、調製することができる。例えば、本発明の化合物を腸溶性材料と混合し、圧縮して錠剤としてもよい。あるいは、本発明の製剤を、チュアブル錠、押しつぶし可能な（ｃｒｕｓｈａｂｌｅ）錠剤、口内で迅速に溶解する錠剤、又はうがい薬に組み込む。
【０４３４】
肺（例えば、気管支内）投与用には、本発明の化合物を、従来の賦形剤とともに製剤化して、微粉末又は霧化可能な液体形態の、吸入可能な組成物に調製することができる。眼投与用には、本発明の化合物を、従来の賦形剤とともに製剤化して、例えば、点眼薬又は眼インプラントの形態にすることができる。点眼薬において有用な賦形剤としては、眼内での保持を改善することにより、流涙による損失を最小化するための、粘化剤又はゲル化剤などが挙げられる。
【０４３５】
経口又は他の投与のための液体剤形としては、限定されないが、薬剤的に許容される乳濁液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性薬剤に加え、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（より詳細には、綿実油、落花生油、コーン油、はい芽油、オリーブ油、ひまし油、及びごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含み得る。不活性な希釈剤に加え、眼送達、経口送達、又は他の全身的に送達される組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤等の補助剤を含み得る。
【０４３６】
ジェット噴霧器及び超音波噴霧器を含む、液体製剤のための市販の噴霧器は、投与に有用である。液体製剤を直接噴霧することもでき、凍結乾燥された粉末を、再構成の後に噴霧することもできる。あるいは、本発明の化合物を、フルオロカーボン製剤と定量吸入器を使用してエアロゾル化してもよく、又は凍結乾燥粉末及び粉砕された粉末として吸入してもよい。
【０４３７】
本発明の医薬組成物の局所又は経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、噴霧剤、吸入剤、又はパッチ剤を含み得る。活性薬剤は、無菌の状態下、必要に応じて、薬剤的に許容される担体及びいずれかの必要とされる保存剤又は緩衝剤と混和される。例えば、皮膚経路による投与は、水性の滴剤、噴霧剤、乳濁液、又はクリームにより達成される。
【０４３８】
経皮パッチは、活性成分の、身体への制御された送達を提供するという、付加的な優位性を有し得る。このような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解するか又は分注することにより作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚に渡る化合物の流動（ｆｌｕｘ）を増加させてもよい。速度制御膜を提供する事により、又はポリマーマトリックス若しくはゲル中に化合物を分散させることにより、速度を制御することもできる。
【０４３９】
直腸投与又は膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、好適な非刺激性の賦形剤又は担体、例えば、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸又は膣腔内で融解して活性薬剤を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、又は座薬ワックス等と混合することにより調製し得る、坐薬であってもよい。あるいは、対象の直腸に内視鏡を挿入した後に、意図される製剤を内視鏡の管腔から放出することにより、投与することもできる。
【０４４０】
当業者は、本明細書に記載される公知の技術又は同等の技術の詳細な説明のために、一般的な参考文献を参照してもよい。これらの文献としては、Ａｕｓｕｂｅｌら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（３ｄ  ｅｄ．），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ  ら、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）；が挙げられる。もちろん、本発明の態様を利用した作製及び使用においても、これらの文献を参照することができる。
【実施例】
【０４４１】
実施例を以下に提供し、本発明の様々な特徴をさらに例示する。実施例はまた、本発明を実施するための有用な方法論を例示する。これらの実施例は、特許請求の範囲の発明を限定するものではない。
【０４４２】
基本手順
タンジェント流濾過（ＴＦＦ）を用いて本発明のポリマー生成物を精製した。Ｐａｌｌ  Ｍｉｎｉｍａｔｅ（商標）Ｃａｐｓｕｌｅ及びＭｉｎｉｍａｔｅ（商標）ＴＦＦシステムを使用し、製造者の取扱説明に従ってＴＦＦを実施した。５ｋＤａ  Ｏｍｅｇａ膜（５Ｋ）を備えたＭｉｎｉｍａｔｅ  ＴＦＦ  Ｃａｐｓｕｌｅ又は１０ｋＤａ  Ｏｍｅｇａ膜（１０Ｋ）カートリッジを備えたＭｉｎｉｍａｔｅ  ＴＦＦ  Ｃａｐｓｕｌｅを精製に用いた。全ての場合に、透過水を廃棄し、濃縮水を凍結乾燥すると、ポリマー生成物が得られた。生成物の構造を1Ｈ  ＮＭＲで確認し、小分子も質量分析（ＭＳ）で特徴付けた。実施例で報告したポリマー重量は、水分含量補正をしなかった。
【０４４３】
カルバモイルフマギロール及びクロロアセチルカルバモイルフマギロールは、米国特許第５，１６６，１７２号明細書（Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏら、尚、この文献は参照により本明細書に援用される）に開示される方法に従って調製することができる。ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネートは、公表されている手順に従って調製することができる。（Ｈａｎ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０００，１０，３９−４３参照。）ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＯＮｐは、米国特許第５，２５８，４５３号明細書（Ｋｏｐｅｃｅｋら、尚、この文献は参照により本明細書に援用される）に開示される方法に従って調製することができる。
【０４４４】
ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＯＮｐ）の合成
【０４４５】
【化１１４】
2019023219.tif 000125
【０４４６】
ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡ、２２．１６ｇ、１５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチアクリル（ｍｅｔｈｙａｃｒｙｌ）−ｇｌｙ−ｐｈｅ−ｌｅｕ−ｇｌｙ  ｐ−ニトロフェニルエステル（ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＯＮｐ、１０．００ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１．４８４ｇ、９．０３７ｍｍｏｌ）及びアセトン（２２５ｇ）の混合物を脱気した（凍結、ポンプ適用、解凍を４サイクル）。得られた反応混合物を５０℃で４８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。所望の生成物を、アセトンで摩砕により精製し、次いで真空乾燥すると、１７．６ｇのポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＯＮｐ）が白色固体として得られた。構造を1Ｈ  ＮＭＲで確認し、生成物に実質的に不純物（例えば、ｐ−ニトロフェノール）がないことを示した。紫外線吸光度によると、コポリマーは、ポリマー１グラム当り０．４７ｍモルのｐ−ニトロフェニルエステルを含有していた。本実施例のコポリマーを以後の実施例のほとんどで用いる。様々なモノマー及び／又はモノマー比に基づく幅広い種類のコポリマーを、化学量論比の調整及び／又は異なるモノマーの使用により、本手順に従って作製してもよい。
【０４４７】
ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＯＨ）の合成
【０４４８】
ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＯＮｐ）（７００ｍｇ）を０．１Ｍ  ＮａＯＨ（１１．３ｍＬ）の溶液に０℃で少しずつ加えた。黄色の反応混合物を０℃で０．５時間、次いで室温で４時間撹拌した。溶液の半分を０．１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化させた。水相を酢酸エチルで抽出して必要以上のｐ−ニトロフェノールを除去した。水相を凍結乾燥すると、ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＯＨ）が無色固体（３６０ｍｇ）として得られた。
【０４４９】
ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＧ−ＯＮｐ）の合成
【０４５０】
【化１１５】
2019023219.tif 000126
【０４５１】
ヒドロキシプロピルメタクリルアミド（ＨＰＭＡ、８２．５ｇ）、Ｎ−メチアクリル−ｇｌｙ−ｇｌｙ  ｐ−ニトロフェニルエステル（ＭＡ−ＧＧ−ＯＮｐ、１６．８ｇ）、ＡＩＢＮ（５．７ｇ）、及びアセトン（８７５ｇ）の混合物にアルゴンを９０分吹き込んだ。得られた反応混合物を５０℃で４８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。所望の生成物を、アセトンで摩砕により精製し、次いで真空乾燥すると、６９．３ｇのポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＧ−ＯＮｐ）が白色固体として得られた。構造を1Ｈ  ＮＭＲで確認し、生成物に実質的に不純物（例えば、ｐ−ニトロフェノール）がないことを示した。ポリマー１グラム当りのｐ−ニトロフェニルエステルの量を紫外線吸光度で決定してもよい。様々なモノマー及び／又はモノマー比に基づく幅広い種類のコポリマーを、化学量論比の調整及び／又は異なるモノマーの使用により、本手順に従って作製してもよい。
【０４５２】
ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｍｅ）ＢＯＣ）の合成及び基本手順Ａ
【０４５３】
【化１１６】
2019023219.tif 000127
【０４５４】
ＤＭＦ（６ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＯＮｐ）（１．０ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）の溶液を水（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバメート（０．２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃、１５分で滴下して加えた。反応混合物を０℃で１５分撹拌し、次いで室温に加温し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。得られた残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、０．１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを約８．０に調整した。溶液をＶａｃｕＣａｐフィルターで濾過し、次いでＴＦＦ（１０Ｋ）を用いて精製した。ポリマー含有溶液を２５ｍＭ  ＮａＣｌ溶液（８００ｍＬ）で洗って（ＴＦＦ工程の一部として）、ｐ−ニトロフェノールを除去し、０．１Ｍ  ＨＣｌで溶液のｐＨを約４に調整し、次いで水（４００ｍＬ）で洗った（ＴＦＦ工程の一部として）。ポリマー溶液を凍結乾燥すると、化合物ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｍｅ）ＢＯＣ）が淡黄色固体（７２０ｍｇ、７１％）として単離された。
【０４５５】
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＣＨ2）6ＮＨ−Ｂｏｃの合成：
無水物ＴＨＦ（２０ｍＬ）中Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＯＨ（０．６６ｇ）の溶液にＮ2下０℃でＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．３０７ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２０１ｇ）を加えた。１５分撹拌した後、Ｎ−Ｂｏｃ−１，６−ジアミノヘキサン（０．３２２ｇ）を加えた。反応混合物を室温に放置加温し、一夜撹拌した。固体を濾別し、それらをＥｔＯＡｃで洗った。次いで濾液及び洗液を減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製すると、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＣＨ2）6ＮＨ−Ｂｏｃが白色固体（０．９ｇ）として得られた。
【０４５６】
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＣＨ2）6ＮＨ2−ＴＦＡの合成：
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＣＨ2）6ＮＨ−Ｂｏｃ（０．７ｇ）をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）中にＮ2下０℃で溶解させ、次いでトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に放置加温し、Ｎ2下２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残渣を高真空で乾燥すると、０．７１ｇのＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ（ＣＨ2）6−ＮＨ2  ＴＦＡが得られた。この粗材料を用いて、さらなる精製なしに調製をした。
【０４５７】
Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨ−ＣＯ−フマギロールの合成：
【０４５８】
【化１１７】
2019023219.tif 000128
【０４５９】
Ｎ2下、無水物ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中化合物Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ（ＣＨ2）6−ＮＨ２ＴＦＡ（０．７１ｇ）の０℃溶液に、ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（０．５３６ｇ）を加えた。次いでジイソプロピルエチルアミン（ジＰＥＡ）（０．７４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に放置加温し、次いで同じ温度で一夜撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中に溶解させた。ＥｔＯＡｃを水及び食塩水で洗った。次いで酢酸エチル溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製すると、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＣＨ2）6ＮＨ−ＣＯ−フマギロールがオフホワイト色固体（０．８１ｇ）として得られた。
【０４６０】
Ｈ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨ−ＣＯ−フマギロール  の合成
【０４６１】
【化１１８】
2019023219.tif 000129
【０４６２】
Ｎ2下、無水物ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中化合物Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＣＨ2）6ＮＨ−ＣＯ−フマギロール（０．８０ｇ）の０℃溶液にＤＢＵ（０．１５ｇ）を加えた。反応混合物を室温に放置加温した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃ１2中０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製すると、Ｈ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ−（ＣＨ2）6Ｈ−ＣＯ−フマギロールが淡黄色ゴム（０．４５ｇ、７６％）として得られた。
【０４６３】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＧＦＧ−Ｎ−（６−アミノヘキシル）カルバモイルフマギロール］の合成及び基本手順Ｂ
【０４６４】
【化１１９】
2019023219.tif 000130
【０４６５】
Ｎ2下０℃で、無水物ＤＭＦ（１２ｍＬ）中ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＧ−ＯＮｐ）（０．６８ｇ）の溶液に無水物ＤＭＦ（５ｍＬ）中Ｈ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨＣＯ−フマギロール（０．４５ｇ）を加え、続けてジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に放置加温し、Ｎ2下一夜撹拌後、３−アミノ−１−プロパノール（０．０３２ｇ）を加えた。混合物をさらに１時間放置撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を３００ｍＬの蒸留水中に溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。飽和水性ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）を用いて相分離を促進させた。痕跡量のＥｔＯＡｃを、窒素ガス流下撹拌することによってポリマー溶液から除去した。ポリマー溶液をｖａｃｕ  ｃａｐフィルター（ｐＨ＝５．５６）に通して濾過し、１０ＫカプセルでＴＦＦによって３０ｍＬに濃縮し、ＴＦＦによって水（７００ｍＬ）で洗った。次いでポリマーを凍結乾燥すると、所望のポリマー複合体ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＧＦＧ−Ｎ−（６−アミノヘキシル）カルバモイルフマギロール］が薄いピンク色の気泡体（０．６８５ｇ）として得られた。スピロエポキシド含有量を、２−メルカプトピリミジンとの反応によって測定し、０．４ｍｍｏｌ／ｇであると決定した。
【０４６６】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＧＬＧ−Ｎ−（６−アミノヘキシル）カルバモイルフマギロール］の合成
【０４６７】
【化１２０】
2019023219.tif 000131
【０４６８】
標準的な技術を用いて、ジペプチドＨ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨＣＯ−Ｆｕｍを調製し、基本手順Ｂを用いてポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＧ−ＯＮｐ）にカップリングさせた。
【０４６９】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＧＶＧ−Ｎ−（６−アミノヘキシル）カルバモイルフマギロール］の合成
【０４７０】
【化１２１】
2019023219.tif 000132
【０４７１】
標準的な技術を用いて、ジペプチドＨ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨＣＯ−Ｆｕｍを調製し、基本手順Ｂを用いてポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＧ−ＯＮｐ）にカップリングさせた。
【０４７２】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＧＧＧ−Ｎ−（６−アミノヘキシル）カルバモイルフマギロール］の合成：
【０４７３】
【化１２２】
2019023219.tif 000133
【０４７４】
標準的な技術を用いて、ジペプチドＨ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨＣＯ−Ｆｕｍを調製し、基本手順Ｂを用いてポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＧ−ＯＮｐ）にカップリングさせた。
【０４７５】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシルアミン−ＨＣｌ）］経由のポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）カルバモイルフマギロール］の合成：
【０４７６】
【化１２３】
2019023219.tif 000134
【０４７７】
ｄｓ−１，４−ジアミノシクロヘキサン（０．９１４ｇ）及びポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＯＮｐ）（１．５ｇ）を用い、基本手順Ｃに従うと、ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（ｄｓ−４−アミノシクロヘキシルアミン−ＨＣｌ）］がオフホワイト色固体（１．０８ｇ）として得られた。
【０４７８】
ＤＭＦ１６ｍＬ中ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシルアミン−ＨＣｌ）］（０．９８ｇ）、ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（０．４６５ｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２６８ｇ）を用い、基本手順Ｆに従った。溶媒を蒸発させ、溶液を水で希釈した。水相（５００ｍＬ合計）を酢酸エチル（８０ｍＬ合計）で抽出し、追加の３５０ｍＬの水を用い、ＴＦＦによって精製した。濃縮水を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、凍結乾燥すると、ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（シス−４−アミノシクロヘキシル）カルバモイルフマギロール］が薄いピンク色の固体（０．７９ｇ）として得られた。
【０４７９】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０−８．３５（ｍ，４Ｈ，アミド−ＮＨ），７．０−７．７０（ｍ，２５Ｈ，フェニルアラニン及びアミド−ＮＨ），５．２６（ｍ，Ｈ−５−Ｆｕｍ），５．１８（ｂｔ，アルケン−Ｆｕｍ），４．６０−４．９０（ｍ，１４Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ，フェニルアラニンのαプロトン），４．１０−４．３０（ｍ，１Ｈ，ロイシンのαプロトン），３．４０−３．８０（ｍ，２１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ−Ｆｕｍ），２．８０−３．１０（ｍ，３１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ，アリル−Ｆｕｍ），０．３７−２．０［ｍ，１６６Ｈ｛１．６９（ｓ，３Ｈ，Ｆｕｍ−Ｍｅ），１．５９（ｓ，３Ｈ，Ｆｕｍ−Ｍｅ），１．０７（ｓ，３Ｈ，Ｆｕｍ−Ｍｅ）｝］。
【０４８０】
ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2ＨＣｌ）の合成及び基本手順Ｃ又はジアミンとポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＯＮｐ）の反応：
【０４８１】
【化１２４】
2019023219.tif 000135
【０４８２】
水（２０ｍＬ）中エチレンジアミン（０．３３ｇ、５．４９ｍモル）の溶液、ｐＨ１１．７、を、３７％ＨＣｌ水溶液（１７〜１８滴）の添加によってｐＨ９．１に調整した。溶液を氷浴中冷却し、ＤＭＦ（６ｍＬ）中ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＯＮｐ）（１．０３ｇ）を、温度を４℃より低く維持しながら２０分で滴下して加えた。溶液を４℃で２０分、室温で５０分撹拌すると、レモンイエロー色の溶液、ｐＨ８．１、として得られた。溶液を４０℃で蒸発させた。Ｈ2Ｏ（１０ｍＬを３回）を加え、蒸発させた。生成物を水（６０ｍＬ）で希釈し、溶液をＮａＯＨでｐＨ８．０に調整した。溶液をＶａｃｕＣａｐフィルターに通して濾過し、以下の通りＴＦＦによって精製した。まず、ポリマー溶液を２５ｍＭ  ＮａＣｌ溶液（８００ｍＬ）で洗い、ｐ−ニトロフェノールを除去した。溶液を水（４００ｍＬ）で洗い、次いで０．１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４に調整した。ＴＦＦ濃縮水を回収し、フィルターを１０ｍＬの水で２回洗った。濃縮水と洗液を１つにまとめると、ポリマー溶液が得られ、これを凍結乾燥すると、化合物ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2ＨＣｌ）が淡黄色固体（０．７１ｇ、７２％）として単離された。
【０４８３】
Ｎ−［（２Ｒ）１−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル］カルバモイルフマギロールの合成及び基本手順Ｄ：
【０４８４】
【化１２５】
2019023219.tif 000136
【０４８５】
ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（４００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−ブタノール（２８０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（１０ｍＬ）中室温で１２時間撹拌した。黄色溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン）で精製すると、Ｎ−［（２Ｒ）１−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル］カルバモイルフマギロール（３４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）が無色油として得られた。
【０４８６】
Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）カルバモイルフマギロールの合成：
【０４８７】
【化１２６】
2019023219.tif 000137
【０４８８】
エタノール（１０ｍＬ）中ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（１５０ｍｇ）及び６−アミノヘキサノール（４８ｍｇ）を用い、基本手順Ｄに従った。生成物を無色油（１１０ｍｇ、７８％）として単離した。
【０４８９】
Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバモイルフマギロールの合成：
【０４９０】
【化１２７】
2019023219.tif 000138
【０４９１】
エタノール（３ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（１００ｍｇ）及びシクロロイシノール（ｃｙｃｌｏｌｅｕｃｉｎｏｌ）（５２ｍｇ）を用い、基本手順Ｄに従うと、Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバモイルフマギロールが油（５０ｍｇ）として得られた。
【０４９２】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイルフマギロールの合成：
【０４９３】
【化１２８】
2019023219.tif 000139
【０４９４】
エタノール（３ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（１００ｍｇ）及び２−アミノ−２−メチルプロパノール（４０ｍｇ）を用い、基本手順Ｄに従うと、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイルフマギロールが油（３７ｍｇ）として得られた。
【０４９５】
フマギル−６−イル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの合成：
【０４９６】
【化１２９】
2019023219.tif 000140
【０４９７】
基本手順Ｄに従った。Ｓ−プロリノール（６８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）中ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（１５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）と反応させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン）で精製すると、フマギル−６−イル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートが白色気泡体（８１ｍｇ、６３％）として得られた。
【０４９８】
Ｎ−（６−アミノヘキシル）カルバモイルフマギロールの合成：
【０４９９】
【化１３０】
2019023219.tif 000141
【０５００】
メタノール（８ｍＬ）中１，６−ジアミノヘキサン（０．１３ｇ）の溶液を０℃に冷却し、メタノール（２ｍＬ）中ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（０．１３ｇ）を滴下して加えた。溶媒を回転蒸発によって２ｍＬに減少させた。酢酸エチルを加え、有機相を水、０．１Ｎ  ＮａＯＨ、水、食食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させた。ＤＬ−酒石酸（１６ｍｇ）を加え、溶液を一夜保存し、次いで蒸発させて約０．５ｍＬにした。エーテルを加えると、白色固体が形成された。固体を濾過によって回収し、エーテルで洗い、乾燥すると、Ｎ−（６−アミノヘキシル）カルバモイルフマギロールの酒石酸塩（７４ｍｇ）が得られた。
【０５０１】
フマギル−６−イル［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）］カルバメートの合成：
【０５０２】
【化１３１】
2019023219.tif 000142
【０５０３】
０〜５℃でメタノール（８０ｍｌ）中トランス−１，４−ジアミノシクロヘキサン（１．３ｇ）の溶液に、メタノール（２０ｍｌ）及びＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍｌ）中フマギル−６−イル４−ニトロフェニルカーボネート（１．０ｇ）の溶液を３０分で加え、次いで３０分撹拌した。回転蒸発器での２０ｍｌへの濃縮及び酢酸エチル（７５ｍｌ）での希釈の後、有機層を水（３０ｍｌ）、０．１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍｌ）、水、そして食食塩水（３０ｍｌ）で洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮すると、０．７８ｇの固体が得られた。これをエタノール（８０ｍｌ）中に溶解させ、ＤＬ−酒石酸（１２７ｍｇ）を加えた。１時間後、溶液が形成され、これを一夜放置し、その後減圧濃縮し、実質上全てのエタノールを除去した。ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）を加え、濃縮し、ＭＴＢＥ（３０ｍｌ）を加えた。固体を濾過によって回収し、ＭＴＢＥ（１０ｍｌで２回）で洗い、真空乾燥すると、フマギル−６−イル［トランス−（４−アミノシクロヘキシル）］カルバメートヘミ酒石酸（０．７３ｇ）、融点１８０〜１８５℃、が得られた。
【０５０４】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨ2−ＨＣｌ］の合成：
１，６−ジアミノヘキサン（６２１ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及びポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＯＮｐ）（１．０ｇ）を用い、基本手順Ｃに従った。粗生成物を、水性ＮａＣｌ（２５ｍＭ）を用いてＴＦＦ（５Ｋ）によって精製し、次いで０．１Ｍ  ＨＣ１でｐＨ４．０に酸性化し、水を使いＴＦＦによってさらに精製すると、ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨ2−ＨＣｌ］がオフホワイト色固体（８６０ｍｇ）として得られた。
【０５０５】
ｐ−ニトロフェニルＮ−［（２Ｒ）１−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル］カルバモイルフマギル−６−イルカーボネートの合成及び基本手順Ｅ：
【０５０６】
【化１３２】
2019023219.tif 000143
【０５０７】
Ｎ2下０℃で塩化メチレン中アルコールＮ−［（２Ｒ）１−ヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル］カルバモイルフマギロール（１．１１ｇ）の溶液にＤＭＡＰ（６６０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を加え、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（８１０ｍｇ）を少しずつ加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水、食塩水で洗い、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。ＥｔＯＡｃを蒸発させると、粗生成物が得られ、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ式、溶出は１００％ヘキサン、次いで２〜３０％ＥｔＯＡｃで）で精製した。純水な生成物を含有する画分を１つにまとめて蒸発させると、Ｎ−［（２Ｒ）１−（ｐ−ニトロフェノールカルボニルヒドロキシ−２−メチルブタン−２−イル］カルバモイルフマギロール（１．２５ｇ、８０％）が白色固体として単離された。
【０５０８】
Ｎ−［１−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルヒドロキシメチル）−２−メチルプロパン−２−イル）カルバモイルフマギロールの合成：
【０５０９】
【化１３３】
2019023219.tif 000144
【０５１０】
基本手順Ｅに従い、ジメチルアルコール（６０ｍｇ）、ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（４６ｍｇ）、及びＤＭＡＰ（３７ｍｇ）を塩化メチレン（８ｍＬ）中で反応させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）、次いで食食塩水で洗った。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させると、黄色気泡体（８７ｍｇ）が得られ、これをさらなる精製なしで用いた。
【０５１１】
Ｎ−［１−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバモイルフマギロールの合成：
【０５１２】
【化１３４】
2019023219.tif 000145
【０５１３】
基本手順Ｅに従い、Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバモイルフマギロール（実施例１４の生成物、７４ｍｇ）、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（５３ｍｇ）、及びＤＭＡＰ（４３ｍｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中で反応させた。抽出処理の後、Ｎ−［１−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルヒドロキシメチル）シクロペンチル］カルバモイルフマギロール（１００ｍｇ）を、さらなる生成なしで用いた。
【０５１４】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨ（ＣＨ2）6ＮＨカルバモイル−［１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］カルバモイルフマギロール］の合成及び基本手順Ｆ：
【０５１５】
【化１３５】
2019023219.tif 000146
【０５１６】
０℃でＤＭＦ（８ｍＬ）中ポリマー（４００ｍｇ）及びｐ−ニトロフェニルＮ−［（２Ｒ）１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］カルバモイルフマギル−６−イルカーボネート（２４０ｍｇ）の溶液にＤＩＥＡ（０．１１ｇ）を滴下して加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、室温に放置加温した。３日後、溶媒を蒸発させ、水（８０ｍＬ）を加えた。出発カーボネートが質量分析で全く検出できなくなるまで、水相を酢酸エチル（合計５００ｍＬ）で抽出した。水相をＴＦＦ（１０Ｋ）で精製し、濃縮水を凍結乾燥すると、複合体が白色固体（３８０ｍｇ、７７％）として得られた。
【０５１７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２５（ｂｓ，２Ｈ，アミド−ＮＨ），８．０（ｂｓ，１Ｈ，アミド−ＮＨ），７．７０（ｂｓ，２Ｈ，アミド−ＮＨ），７．１０−７．３０（ｍ，１５Ｈ，フェニルアラニン及びアミド−ＮＨ），７．１０（ｂｔ，１Ｈ，ＮＨ−Ｆｕｍ），６．９２（ｂｄ，１Ｈ，ＮＨ−Ｆｕｍ），５．２６（ｍ，Ｈ−５−Ｆｕｍ），５．１８（ｂｔ，アルケン−Ｆｕｍ），４．５０−４．８０（ｍ，１Ｈ，フェニルアラニンのαプロトン），４．０−４．２１（ｍ，１Ｈ，ロイシンのαプロトン），３．５０−３．８４（ｍ，１９Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ−Ｆｕｍ），２．８０−３．１０（ｍ，２８Ｈ），２．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｈ−２−Ｆｕｍ），２．１９（ｍ，２Ｈ，アリル−Ｆｕｍ），０．８２−１．９２［ｍ，１３１Ｈ｛１．８４（ｍ，２Ｈ，Ｆｕｍ），１．７２（ｓ，３Ｈ，Ｆｕｍ−Ｍｅ），１．６０（ｓ，３Ｈ，Ｆｕｍ−Ｍｅ），１．０９（ｓ，３Ｈ，Ｆｕｍ−Ｍｅ），０．８４（ｄｄ，６Ｈ，Ｆｕｍ−イソプロピル｝］。
【０５１８】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイルフマギロール］の合成：
【０５１９】
【化１３６】
2019023219.tif 000147
【０５２０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2−ＨＣｌ）（２００ｍｇ）、ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（１００ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（５７ｍｇ）を用いて、基本手順Ｆに従った。生成物を、水を使いＴＦＦ（１０Ｋ）によって精製し、凍結乾燥すると、複合体が淡黄色固体（１６０ｍｇ）として得られた。
【０５２１】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ（Ｍｅ）−（２−メチルアミノエチル）カルバモイルフマギロール］の合成：
【０５２２】
【化１３７】
2019023219.tif 000148
【０５２３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ2ＣＨ2ＮＨＭｅ−ＨＣｌ）（２００ｍｇ）、ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（１００ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（５７ｍｇ）を用いて、基本手順Ｆに従った。生成物を、水を使いＴＦＦ（１０Ｋ）を用いて精製し、凍結乾燥すると、複合体がオフホワイト色固体（１８０ｍｇ）として得られた。
【０５２４】
ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイルジヒドロフマギロールの合成：
【０５２５】
【化１３８】
2019023219.tif 000149
【０５２６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2−ＨＣｌ）（２００ｍｇ）、ｐ−ニトロフェニルジヒドロフマギル−６−イルカーボネート（２００ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（５７ｍｇ）を用いて、基本手順Ｆに従った。生成物を、水（１５０ｍＬ）を使いＴＦＦ（１０Ｋ）によって精製し、凍結乾燥すると、ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイルジヒドロフマギロールが淡黄色固体（１６０ｍｇ）として得られた。
【０５２７】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバモイルフマギロール］の合成：
【０５２８】
【化１３９】
2019023219.tif 000150
【０５２９】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2−ＨＣｌ）（２２０ｍｇ）、ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（１１０ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（６３ｍｇ）を用いて、基本手順Ｆに従った。溶媒を蒸発させ、得られた溶液を水で希釈した。水相を酢酸エチルで抽出し、３５０ｍＬの水を用いてＴＦＦによって精製した。濃縮水を凍結乾燥すると、ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバモイルフマギロール］が薄いピンク色の粉末（２００ｍｇ）として得られた。
【０５３０】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（６−アミノヘキシル）カルバモイルフマギロール］の合成：
【０５３１】
【化１４０】
2019023219.tif 000151
【０５３２】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミン−ＨＣｌ）］（１．０ｇ）、ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（０．４８ｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２７ｇ）を用いて、基本手順Ｆに従った。溶媒を蒸発させ、溶液を水で希釈した。水相（３００ｍＬ）を酢酸エチル（合計７００ｍＬ）で抽出し、追加の３５０ｍＬの水を用いてＴＦＦによって精製した。濃縮水を凍結乾燥するすると、ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（４−アミノシクロヘキシル）カルバモイルフマギロール］が薄いピンク色の固体（０．９ｇ）として得られた。
【０５３３】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１０−８．３５（ｍ，３Ｈ，アミド−ＮＨ），７．９０−８．１０（ｍ，アミド−ＮＨ），７．０５−７．３２（ｍ，２２Ｈ，アミド−ＮＨ）５．２７（ｍ，Ｈ−５−Ｆｕｍ），５．１８（ｂｔ，アルケン−Ｆｕｍ），４．６０−４．９０（ｍ，１４Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ，フェニルアラニンのαプロトン），４．１０−４．３０（ｍ，１Ｈ，ロイシンのαプロトン），３．４０−３．８０（ｍ，２１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ−Ｆｕｍ），２．８０−３．２０（ｍ，３３Ｈ），２．５６（ｄ，１Ｈ，Ｈ＝３．９０Ｈｚ，Ｈ−２−Ｆｕｍ），２．１８（ｍ，２Ｈ，アリル−Ｆｕｍ），０．３７−２．０［ｍ，１４７Ｈ｛１．７０（ｓ，３Ｈ，Ｆｕｍ−Ｍｅ），１．６０（ｓ，３Ｈ，Ｆｕｍ−Ｍｅ），１．０７（ｓ，３Ｈ，Ｆｕｍ−Ｍｅ）｝］。
【０５３４】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）カルバモイルフマギロール］の合成：
【０５３５】
【化１４１】
2019023219.tif 000152
【０５３６】
ＤＭＦ２５ｍＬ中ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（トランス−４−アミノシクロヘキシルアミン−ＨＣｌ）］（１．０ｇ）、ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（０．４８ｇ）、及びＤＩＥＡ（０．２７ｇ）を用いて、基本手順Ｆに従った。溶媒を蒸発させ、溶液を水で希釈した。水相（３００ｍＬ）を酢酸エチル（合計７００ｍＬ）で抽出し、追加の３５０ｍＬの水を用いてＴＦＦによって精製した。濃縮水を凍結乾燥すると、ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（３−アミノヘキシル）カルバモイルフマギロール］が薄いピンク色の固体（０．９ｇ）として得られた。
【０５３７】
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９０−８．３５（ｍ，４Ｈ，アミド−ＮＨ），７．０−７．７０（ｍ，２５Ｈ，フェニルアラニン及びアミド−ＮＨ），５．２６（ｍ，Ｈ−５−Ｆｕｍ），５．１８（ｂｔ，アルケン−Ｆｕｍ），４．６０−４．９０（ｍ，１４Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ，フェニルアラニンのαプロトン），４．１０−４．３０（ｍ，１Ｈ，ロイシンのαプロトン），３．４０−３．８０（ｍ，２１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ，ＯＭｅ−Ｆｕｍ），２．８０−３．１０（ｍ，３１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ，アリル−Ｆｕｍ），０．３７−２．０［ｍ，１６６Ｈ｛１．６９（ｓ，３Ｈ，Ｆｕｍ−Ｍｅ），１．５９（ｓ，３Ｈ，Ｆｕｍ−Ｍｅ），１．０７（ｓ，３Ｈ，Ｆｕｍ−Ｍｅ）｝］。
【０５３８】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］カルバモイルフマギロール］の合成：
【０５３９】
【化１４２】
2019023219.tif 000153
【０５４０】
０℃でＤＭＦ（６ｍＬ）中ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＯＨ］（２００ｍｇ）、Ｎ−［２−（４−アミノフェニル）エチル］カルバモイルフマギロール］（１００ｍｇ）、及びＤＩＥＡ（７５ｍｇ）の懸濁液にＥＤＣＩ（合計４４ｍｇ）を少しずつ加えた。溶液を室温に放置加温し、一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に懸濁させ、懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出した（７回、合計２５０ｍＬ）。水相を水（３５０ｍＬ）を用いてＴＦＦ（１０Ｋ）によって精製した。濃縮水を凍結乾燥すると、ポリマーが白色のふわふわした固体（１７０ｍｇ）として得られた。
【０５４１】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨ−２−［（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル］カルバモイルフマギロール］の合成：
【０５４２】
【化１４３】
2019023219.tif 000154
【０５４３】
０℃で蒸留水（２０ｍＬ）中２，２’−（エチレンジオキシ）ビス（エチルアミン）（０．７９ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の溶液（ｐＨ＝１１．５６）に、溶液のｐＨが（ｐＨ計で測定して）９．０１になるまで濃縮ＨＣｌを加えた。ＤＭＦ（６ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＯＮｐ）（１．０ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）をアミン含有溶液に１５分間かけて滴下して加え、反応混合物を０℃で１５分撹拌した。次いで、反応混合物を室温に放置加温し、２時間撹拌した。溶液のｐＨを測定すると８．１５であった。反応混合物を蒸留水（３００ｍＬ）で希釈し、ＶａｃｕＣａｐフィルターに通して濾過し、反応フラスコを水（１００ｍＬ）で洗った。ポリマー溶液をＴＦＦ（１０Ｋ）によって濃縮して４０ｍＬにし、２５ｍＭ  ＮａＣｌ（８００ｍＬ）で洗ってｐ−ニトロフェノールを除去し、次いでｐＨを０．１Ｍ  ＨＣｌで４に調整し、そして水（４００ｍＬ）で洗った。純粋なポリマー溶液を凍結乾燥すると、ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨ−２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミン−ＨＣｌ］がピンク色の固体（８００ｍｇ、７８％）として単離された。
【０５４４】
Ｎ2下０℃で無水物ＤＭＦ（５ｍＬ）中ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（９３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及びポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−２−［（２−（２−アミノエトキシ）］エトキシ）エチルアミン−ＨＣｌ］（２００ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＥＡ（５７ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に放置加温し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水（３０ｍＬ）中に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（形成される乳濁液からできる水相と有機相は遠心分離を用いて分離して）、必要以上のｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート及びｐ−ニトロフェノールを除去した。窒素を水溶液に通してＥｔＯＡｃの痕跡を除去し、ＴＦＦ（５Ｋ）を用いて溶液を水（１５０ｍＬ）で洗うことによって精製し、ＤＩＥＡ塩酸塩を除去した。ポリマー溶液を凍結乾燥すると、所望のポリマー複合体ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシエチル］カルバモイルフマギロール］（２２０ｍｇ、９５％）がオフホワイト色固体として得られた。
【０５４５】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨ−（６−アミノデシル）カルバモイルフマギロール］の合成：
【０５４６】
【化１４４】
2019023219.tif 000155
【０５４７】
Ｎ2下０℃で、無水物ＤＭＦ（６ｍＬ）中ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−１０−［デシルアミン−ＨＣｌ］（３００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ；アミンとして１，１０−ジアミノデカンを用いた以外は実施例３３と同様に作製した）の混合物にＤＩＥＡ（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に放置加温し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣を水（３０ｍＬ）中に懸濁させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（形成される乳濁液からできる水相と有機相は遠心分離を用いて分離して）、必要以上のｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート及びｐ−ニトロフェノールを除去した。窒素を水溶液に通して微量のＥｔＯＡｃを除去した。ＴＦＦ（１０Ｋ）を用い、粗水溶液を水（１５０ｍＬ）で洗うことによって精製し、ＤＩＥＡ塩酸塩を除去した。ポリマー溶液を凍結乾燥すると、所望のポリマー複合体ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨ−（１０−アミノデシル）カルバモイルフマギロール］（３００ｍｇ、８７％）がオフホワイト色固体として得られた。
【０５４８】
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）カルバモイルフマギロールの合成：
【０５４９】
【化１４５】
2019023219.tif 000156
【０５５０】
０℃でエタノール（５ｍＬ）中ｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネート（２００ｍｇ）の溶液にＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド（０．１３２ｍＬ）を加えた。溶液を０℃で１時間、室温で一夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で洗った。水相を酢酸エチルで逆抽出し、有機相を１つにまとめて乾燥した（ＭｇＳ０4）。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物は黄色固体（１２０ｍｇ）であった。
【０５５１】
次の化合物の合成：
【０５５２】
【化１４６】
2019023219.tif 000157
【０５５３】
０℃でＤＭＦ（６ｍＬ）中ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2−ＨＣｌ）（２００ｍｇ）及びＮ−（５−カルボキシペンチル）カルバモイルフマギロール（９６ｍｇ）の溶液にＤＩＥＡ（１０４ｍｇ）を加え、続けてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（４２ｍｇ）を加えた。溶液を室温に放置加温し、一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。水相を、水（４５０ｍＬ）を使いＴＦＦによって精製した。濃縮水を凍結乾燥すると、ポリマー（２００ｍｇ）が淡黄色固体として得られた。
【０５５４】
次の化合物の合成：
【０５５５】
【化１４７】
2019023219.tif 000158
【０５５６】
０℃でＤＭＦ（８ｍＬ）中ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ（ＣＨ2）6Ｈ2−ＨＣｌ］（２１６ｍｇ）、２−カルボキシエチルカルバモイルフマギロール（９１ｍｇ）の溶液にＤＩＥＡ（１１８ｍｇ）を加え、続けてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（８８ｍｇ）を加えた。溶液を室温に放置加温し、一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。水相を、水（１Ｌ）を使いＴＦＦ（１０Ｋ）によって精製した。濃縮水を凍結乾燥すると、ポリマー（１７０ｍｇ）が淡黄色固体として得られた。
【０５５７】
次の化合物の合成：
【０５５８】
【化１４８】
2019023219.tif 000159
【０５５９】
ＤＩＥＡ（６３ｍｇ）とともに、ＤＭＦ（６ｍＬ）中ポリ（ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2−ＨＣｌ）（２２０ｍｇ）及びカーボネート（実施例２４、１００ｍｇ）を用いて、基本手順Ｆに従った。反応物を酢酸エチルで抽出した。水を使ったＴＦＦ（１０Ｋ）による精製に続けて、凍結乾燥すると、生成物が薄いピンク色の粉末（１４０ｍｇ）として単離された。
【０５６０】
ＢｏｃＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）2−フマギル−６−イル（クロロアセチルカルバモイルフマギロールによるＮ−ＢＯＣ、Ｎ’−メチルエチレンジアミンのアルキル化）：
【０５６１】
【化１４９】
2019023219.tif 000160
【０５６２】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中ΤΝΡ−４７０（０．２ｇ）及びＤＩＥＡ（０．１０５ｇ）の溶液を０℃に冷却した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルバメート（０．１０５ｇ）の溶液を加え、混合物を０℃で３時間、次いで一夜撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。水相を酢酸エチルで逆抽出し、有機相を１つにまとめて食塩水で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発させると、油が得られた。生成物画分をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン）で精製し、蒸発させると、ＢｏｃＮＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｍｅ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）2−フマギル−６−イルが白色気泡体（０．１６ｇ、６０％）として得られた。
【０５６３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−アミノエチル］カルバメートとクロロアセチルカルバモイルフマギロールの反応：
【０５６４】
【化１５０】
2019023219.tif 000161
【０５６５】
ＤＭＦ中Ｂｏｃ−エチレンジアミンの１Ｍ溶液の３０ｕＬアリコートをＤＭＦ（２７０ｕＬ）に加えた。溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（６００ｕＬ）中ＴＮＰ−４７０（４８ｍｇ）の溶液を２分で滴下して加えた。反応物をＬＣ／ＭＳで監視した。観察した最大量の所望のアルキル化生成物は３４％であった。カルバモイルフマギロールもまた生成させた。カルバモイルフマギロールに対する所望の生成物の比率は１．０対０．４であった。所望の生成物の単離を試みた結果、ヒダントイン及びフマギロールの単離となった。このようにして、所望の生成物は、分解速度のために単離することができなかった。このようにして、ＴＮＰ−４７０は、記載した方法に従ってアルキル化することができなかった。
【０５６６】
ＤＩＯ  Ｃ５７Ｂ１６マウスのｉｎ  ｖｉｖｏ試験−体重変化、摂食量、体組成
平均体重３４ｇの１３週齢のＣ５７Ｂ１６雄性マウス（Ｎ＝６）に、Ｋｃａｌの６０％を脂肪から構成する高脂肪食（ハーラン（Ｈａｒｌａｎ）食）であるＴＤ．０６４１４を自由に摂食させた。試験第１日に動物を、各群の平均体重が３３．９ｇとなるように無作為に群に分けた。マウスをリン酸緩衝食食塩水（賦形剤）、ＴＮＰ−４７０、又は化合物１６のいずれかで治療した（背部、皮下投与）。治療を、下表に示す用量とスケジュールで３１日間継続した。動物を隔日に体重測定した。摂食量を週に１回測定した。第３３日に、肉眼所見を得て体組成を決定した。
【０５６７】
図１は、表２に掲げる異なる用量／レジメンによって本発明のフマギロール−複合体化合物（化合物１６）又はＴＮＰ−４７０（合成フマギリン類似体）で治療した後の、肥満ＤＩＯマウスにおける体重減少を比較する。
【０５６８】
【表４】
2019023219.tif 000162
【０５６９】
図１の結果は、賦形剤対照群の体重増加が１６％、ｑ４ｄ投薬レジメンで化合物１６を投与した場合の体重減少が１９％であることを示す。化合物１６の投与は治療的及び予防的効果の両方を提供する。具体的には、化合物１６は、体重減少を誘導又は促進させ、また体重増加を防ぐ。化合物１６は、体重減少の程度においてＴＮＰ−４７０よりも優れている。化合物１６は、フマギロールの用量が低減される点においてＴＮＰ−４７０よりも優れている。
【０５７０】
表３は、本明細書に記載する異なる用量／レジメンによって化合物１６又はＴＮＰ−４７０で治療した後の、肥満ＤＩＯマウスにおける体脂肪組成を比較する。第３３日に分析を実施して肉眼所見とした。賦形剤群の合計脂肪は、体重のパーセンテージとした場合、１３．２％であり、一方、化合物１６で治療された群の合計死亡は、８．２％（１ｍｇ／ｋｇ、ｑｏｄ）又は５．６％（６ｍｇ／ｋｇ、ｑ４ｄ）であった。
【０５７１】
【表５】
2019023219.tif 000163
【０５７２】
図２は、異なる用量／レジメンによって化合物１６又はＴＮＰ−４７０で治療した後の、肥満ＤＩＯマウスにおける平均の１日摂食量を比較する。図２の結果は、化合物１６で治療した後の減少摂食量を示し、化合物１６はＴＮＰ−４７０よりも摂食量に大きい減少をもたらす。
【０５７３】
図３は、異なる用量／レジメンによって化合物１６又はＴＮＰ−４７０で治療した後の、肥満ＤＩＯマウスにおける体組成（脂肪対体重）を比較する。図３の結果は、減少した体重量が脂肪減少に直接相関することを示す。
【０５７４】
ＤＩＯ  Ｃ５７Ｂ１６マウスのｉｎ  ｖｉｖｏ試験−体重変化、摂食量、糖耐能、体組成用量反応
平均体重４２ｇの１５週齢の雄性Ｃ５７Ｂ１６マウス（Ｎ＝６）に、Ｋｃａｌの６０％を脂肪から構成する高脂肪食（ハーラン食）であるＴＤ．０６４１４を自由に摂食させた。試験第１日に動物を、リン酸緩衝食食塩水（賦形剤）又は化合物１６のいずれかにより異なる用量で治療した（背部、皮下投与）。治療を、下表に示す用量とスケジュールで２９日間継続した。動物を隔日に体重測定した。摂食量を週に１回測定した。第２４日に（マウスは直近では第２１日に化合物１６で治療されている）、一夜絶食させる腹腔内（ＩＰ）耐糖能試験（ＧＴＴ）を賦形剤群及び化合物１６治療の４群に行った。各動物の体重測定をし、ベースラインの絶食グルコース測定値を収集した。各動物にキロ当たり１グラムの用量のブドウ糖を２５％溶液として腹腔内注射によって与えた。血糖値を、（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｎｏｒｔｈ  Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ）市販のＡｌｐｈａＴＲＡＫ血糖監視システム（グルコース計器及び試験紙を含む）を用いて尾部静脈血液試料を経由して）グルコースを腹腔内投与して１５分、３０分、６０分、９０分、及び１２０分後に測定した。ＡｌｐｈａＴＲＡＫ計器は、２０〜７５０ｍｇ／ｄＬ（１．１〜４１．７ｍｍｏｌ／Ｌ）の結果を表示する。第３２日に（マウスは直近では第２９日に投与が行われている）、動物を３時間絶食させ、体重測定し、心穿刺によって血液を採取し、肉眼所見を得て体組成を決定した。血液分析はＩｄｅｘｘ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓが実施した。血糖は、用量０、０．２、０．６、２．０、及び６．０に対してそれぞれ２７８、２９０、２６５、２５９、及び２２７ｍｇ／ｄＬであった。血中尿素窒素（ＢＵＮ）は、用量０、０．２、０．６、２．０、及び６．０に対してそれぞれ２１．８、２２．０、１９．７、１５．３、及び１６．５であった。
【０５７５】
表４は、時間と化合物１６用量の関数として血糖値を示す。表４は、化合物１６の用量が高くなるとその結果血糖値が低くなり、用量が最も低い０．２ｍｇ／ｋｇででもそうであることを示し、これらの結果は図４に示す。
【０５７６】
【表６】
2019023219.tif 000164
【０５７７】
表５は、化合物１６の用量を増加させた場合、ｑ４ｄの０．２ｍｇ／ｋｇより多い用量で体重減少の有意な向上という結果になることを示す。表６は、ｑ４ｄの２ｍｇ／ｋｇ及びｑ４ｄの６ｍｇ／ｋｇの用量は、賦形剤対照に比べて摂食量の有意な減少につながること、及び摂食量が用量反応的であることを示す。第９〜２９日から２ｍｇ／ｋｇの群の１週間の摂食量は賦形剤の９０％であったが、６ｍｇ／ｋｇの群の摂食量は賦形剤の７５％であった。
【０５７８】
【表７】
2019023219.tif 000165
【０５７９】
【表８】
2019023219.tif 000166
【０５８０】
表７では、対照群のマウスは脂肪が約１３％であるのに対して、２ｍｇ／ｋｇ・ｑ４ｄ群及び６ｍｇ／ｋｇ・ｑ４ｄ群のマウスは脂肪がそれぞれ１１％及び１０％である通り、脂肪組織が他の組織よりも先に失われることを示す。
【０５８１】
【表９】
2019023219.tif 000167
【０５８２】
図５の結果は、ｑ４ｄスケジュールを用いて０．６ｍｇ／ｋｇ以上の用量の化合物１６で治療した後の体重減少が向上していることを示す。重量減少は用量反応的であり、用量が上がるに従い重量減少が大きくなる。
【０５８３】
表８の結果は、化合物１６の用量増加に付随するコレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬ、及びＨＤＬ／ＬＤＬ比の減少を示す。これらの結果を図６に示す。
【０５８４】
【表１０】
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【０５８５】
表９の結果は、化合物１６の用量増加に付随するアルカリホスファターゼ、ＳＧＰＴ、ＳＧＯＴ、及びＣＰＫの好ましい変化を示す。
【０５８６】
【表１１】
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【０５８７】
実施例
平均体重４２ｇの１５週齢の雄性Ｃ５７Ｂ１６マウス（Ｎ＝６）に、Ｋｃａｌの６０％を脂肪から構成する高脂肪食（ハーラン食）であるＴＤ．０６４１４を自由に摂食させた。試験第１日に動物を、リン酸緩衝食食塩水（賦形剤）、又は用量２ｍｇ／ｋｇの化合物１６、２８、２９、若しくは３０、又は６ｍｇ／ｋｇの化合物３１のいずれかで、ｑ４ｄスケジュールに基づいて治療した（背部、皮下投与）。動物を隔日に体重測定した。図１０は、本発明の様々な複合体で２３日間治療した後の肥満ＤＩＯマウスにおける体重減少を比較する。図１０の結果は、リンカーのみの変化の結果、体重減少の程度の変化となることを示す。
【０５８８】
実施例
平均体重３００ｇの９〜１０週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｎ＝３）に、標準げっ歯類食餌（ＰｈａｒｍａＳｅｒｖ  ｌａｂ  ｄｉｅｔ  ５００１）を自由に摂食させた。図７−ラットを、第１、８、１５、２２、及び２９日に、１００ｍｇ／ｋｇ又は２００ｍｇ／ｋｇのいずれかの化合物１６で治療した（静脈内、尾部静脈）。定期的にラットの体重測定をし、第１０、１７、２４日に採血した。生存中の血液採取のために、ラットに４％イソフルランと１．５％酸素の吸入用混合物で麻酔をかけ、次いで、少なくとも体積１ｍＬの血液を、眼窩後叢（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ  ｐｌｅｘｕｓ）の穿刺により採取した。第３１日に、動物を体重測定し、心穿刺によって血液を採取し、肉眼所見を得て体組成を決定した。正常範囲及び投与前データと比較した限りにおいては、アルブミン、アルブミン／グロブリン比、アルカリ性、ホスファターゼ、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）、ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）、炭酸水素塩、直接ビリルビン、間接ビリルビン、総ビリルビン、ＢＵＮ、ＢＵＮ／クレアチニン比、カルシウム、クロライド、コレステロール、ＣＫ、クレアチニン、グロブリン、グルコース、リン、カリウム、ナトリウム、ナトリウム／カリウム比、総タンパク質に関する臨床的所見に目立ったことはなかった。体重減少及び本明細書に報告される他の所見を別にすれば、動物は全体的に正常に見え、運動失調、失見当識、振戦、又は痙攣など、神経毒性の形跡はいずれも示さなかった。図７の結果は、化合物１６が、ｑ７ｄ投薬スケジュールに基づく高い用量で許容されることを示す。
【０５８９】
実施例
Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ雄性ラット（Ｎ＝３、平均体重３５０ｇ）に、賦形剤、化合物１（３０ｍｇ／ｋｇ）、又は化合物１６（２００ｍｇ／ｋｇ）のいずれかを１回の静脈内ボーラスによって投与した。０、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、及び４８時間後に血液試料を伏在静脈穿刺により採取した。各試料のアリコートを、内部標準としてプロプラノロールを含有するメタノールで希釈して、２．５ｎＭの定量下限を持つＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。化合物１又は化合物１６のいずれの投与の場合にも、分析物は化合物１であった。小分子化合物１の半減期は、１０〜１５分の範囲にあり、最高血中濃度（Ｃｍａｘ）は約１５μΜであり、Ｔ0で起こる。ポリマー複合体の化合物１６については、放出された小分子は、約３時間での約０．３μΜの最高血中濃度、及び１０時間の最終排出半減期（ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｈａｌｆ−ｌｉｆｅ）を示す。これらの結果を図９に示す。
【０５９０】
実施例  ＤＩＯ  Ｌｅｖｉｎラットのｉｎ  ｖｉｖｏ試験−体重変化、摂食量、体組成、スケジュール−用量反応、レプチンレベル：
フマギロールポリマー複合体である化合物１６、及び小分子フマギロール誘導体である化合物１、及びＣＫＤ−７３２（ベロラニブ（ｂｅｌｏｒａｎｉｂ）及びＺＧＮ−４３３とも言われる）の相対的有効性を評価する試験を実施した。本明細書にいうＣＫＤ−７３２は、次の構造：
【０５９１】
【化１５１】
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【０５９２】
のヘミ酒石酸塩であり、化合物１もまたヘミ酒石酸塩の形で試験した。
【０５９３】
試験物を、４日ごと（ｑ４ｄ）のスケジュールに基づき、食餌で誘導した肥満（ＤＩＯ）Ｌｅｖｉｎ−ＤＳラットモデルに皮下投与した。また、化合物１６の有効性を週１回（ｑ７ｄ）投薬スケジュールに基づき評価した。薬物介入と比較するために食餌介入（標準Ｃｈｏｗ、Ｌａｂｄｉｅｔ  ５００１；３．４ｋｃａｌ／ｇ）を含めた。３週齢になったばかりの雄性ラットに、カロリーの６０％を脂肪からとし、カロリーの２１％を炭水化物からとするハーラン食ＴＤ．０６４１４；５．１ｋｃａｌ／ｇのペレットを自由に取らせた。投薬の前にラットを、平均体重が５９５ｇｍの３匹の動物の群に無作為に分けた。ラットを、リン酸緩衝食食塩水（賦形剤）、化合物１６若しくは化合物１、又はＣＫＤ−７３２のいずれかで治療した（背部、皮下投与）。化合物１６を賦形剤中に溶解させた。ヘミ酒石酸の形式の化合物１及びヘミ酒石酸の形式のＣＫＤ−７３２をエタノールに溶解させ、その後賦形剤で希釈した。全ての用量は、５．０ｍｌ／ｋｇの体積であった。治療を、下の表１０に示す用量及びスケジュールで６８日間継続した。ＣＫＤ−７３２の分子量は化合物１の分子量より１５％大きいので、ＣＫＤ−７３２を１．１５ｍｇ／ｋｇで投与し、一方、化合物１は、モル基準の比較を目的として、１ｍｇ／ｋｇで投与した。第１日に第１回目の投与で、ラットは１４週齢であった。また、第１日に、群２を高脂肪食から標準ｃｈｏｗ食へ切り替え、その他の群は試験期間中高脂肪食を維持した。
【０５９４】
【表１２】
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【０５９５】
動物は隔日に体重測定した。摂食量は週に１回測定した。試験全体を通して約週に１回、グルコース及びインスリンを含む血清化学の評価のために血液試料を取った。第４８日に、全てのラットに、４時間の絶食経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）を受けさせた。動物に、８ｍＬ／ｋｇ  ２５％グルコース（２ｇ／ｋｇ）を経口（ｐｅｒ  ｏｓ、ＰＯ）投与した。第６８日に、肉眼所見を得て体組成を決定した。
【０５９６】
図１１は、各群について、試験日に対する体重の変化を示す。Ｑ４Ｄ及びＱ７Ｄのポリマー複合体投与群の両方に、体重の有意な減少が見られた。３ｍｇ／ｋｇ（Ｑ４Ｄ）又は６ｍｇ／ｋｇ（Ｑ７Ｄ）の化合物１６での治療は、標準ｃｈｏｗへの変更より大きい体重減少を示した。試験の終わりに、Ｑ４Ｄスケジュールに基づく３ｍｇ／ｋｇでの化合物１６は、賦形剤対照より２２．１％低い体重、標準ｃｈｏｗ食に基づくラットより６．２％低い体重を示した。約１０週後、Ｑ７Ｄスケジュールに基づく６ｍｇ／ｋｇの化合物１６での治療は、Ｑ４Ｄスケジュールに基づく３ｍｇ／ｋｇ用量での治療に類似の体重を示した。Ｑ４Ｄスケジュールに基づいて１ｍｇ／ｋｇで投与される化合物１及び１．１５ｍｇ／ｋｇで投与されるＣＤＫ−７３２は、賦形剤より３．９％又は３．２％低い体重を示した。Ｑ４Ｄスケジュールに基づいて３ｍｇ／ｋｇで投与される化合物１は、賦形剤より８．９％低い体重を示した。ポリマー複合体は、重量で活性フマギロール誘導体の約１／６である。
【０５９７】
図１２は、フマギロール曝露平均日量の関数として、全ての群の第６８日の最終体重を示す。賦形剤及び標準食餌の両方ともフマギロール曝露はなかった。化合物１６は、このポリマー複合体と同じスケジュールに基づく化合物１又はＣＫＤ−７３２に比べて有意に低いフマギロール曝露で、より大きい体重減少を示す。全ての群には、Ｑ７Ｄで投与した６ｍｇ／ｋｇの化合物１６を除いて、Ｑ４Ｄスケジュールに基づいて投与した。
【０５９８】
【表１３】
2019023219.tif 000172
【０５９９】
図１３は、ｑ４ｄ（３ｍｇ／ｋｇ）及びｑ７ｄ（６ｍｇ／ｋｇ）スケジュールで６０％脂肪食を維持し本発明の化合物を投与された雄性Ｌｅｖｉｎ  ＤＩＯラットの場合の血清インスリンレベルの減少を、標準食餌介入及び賦形剤群の場合と比較して示す。
【０６００】
【表１４】
2019023219.tif 000173
【０６０１】
表１２は、各群の絶食時インスリンレベルの変化を示す。全ての群（賦形剤対照群は除く）がインスリンレベルの減少を示し、本発明の化合物が頻度の少ない投薬スケジュールに基づいてインスリンレベルを低下させることを例証した。
【０６０２】
図１４は、ｑ４ｄ及びｑ７ｄスケジュールに基づいて本発明の化合物で治療したラットのインスリンレベルに関する経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）の結果を、標準食餌介入及び賦形剤群の場合と比較して示す。標準食餌介入もまた、インスリンレベルがより低いという結果であった。賦形剤に比較して、インスリンレベルは、異常に高いグルコースレベルの存在下で減少したままであり、血糖を減少させるのに必要なインスリンのレベルがより低くて（図１５参照）、インスリン感受性の改善／回復を示唆することを示す。
【０６０３】
図１５は、経口グルコースチャレンジに続く異なる治療での減少したグルコースレベルを対時間で示す。
【０６０４】
【表１５】
2019023219.tif 000174
【０６０５】
図１６は、雄性Ｌｅｖｉｎ  ＤＩＯラットにおいて、インスリン感受性の通常認められている指数であるグルコース（ｍＭ／Ｌ）×インスリン（ｕＵ／ｍｌ）／２２．５による積を示す（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  （１９８５）２８，４１２±４１９；Ｐｉｃｋａｖａｎｃｅら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９９）  １２８，１５７０±１５７６）。
【０６０６】
【表１６】
2019023219.tif 000175
【０６０７】
脂肪細胞ホルモンのレプチンは公知の食欲抑制因子である。レプチン抵抗性（摂食量とは関係のない異常に高いレベル）は、食事性肥満をもった患者や動物に生じることが知られている（Ｌｅｖｉｎら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｒｅｇｕｌ  Ｉｎｔｅｇｒ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００２  Ｏｃｔ；２８３（４）：Ｒ９４１−８）。低レベルのレプチンは過食症に結びつけられてきた（Ｓｉｎｄｅｌａｒら、１９９９，Ｅｎｒｉｏｒｉら、２００６）。摂食量を週に１回測定した。血清レプチンレベルを、第２９日に測定し、第２９日を含む週の摂食量に対してプロットした。標準ｃｈｏｗ食に基づく動物は食欲過剰であり、本発明の化合物が示したより、レプチンレベルに対して有意に大きい摂食量を示した。化合物１での治療は、レプチンレベルの有意な減少という結果にはならなかった。図１７は、各群について１週間の摂食量をグラムで示す。標準ｃｈｏｗ群は、高脂肪食から標準食への切り替え後に摂食量の有意な増加を示した。過食症は、カロリー摂取を維持するために起こることが知られている。
【０６０８】
【表１７】
2019023219.tif 000176
【０６０９】
図１８は、高脂肪食を維持し、本発明の複合体又は標準ｃｈｏｗ介入で治療された雄性Ｌｅｖｉｎ  ＤＩＯラットにおける、レプチンレベルのベースラインからの変化を示す。化合物１６について、レプチンレベルのベースラインからの変化に用量依存反応を観察した。
【０６１０】
【表１８】
2019023219.tif 000177
【０６１１】
実施例  ＤＩＯマウスのｉｎ  ｖｉｖｏ試験−体重変化、摂食量、スケジュール−用量反応
平均体重４６．８ｇの２１週齢の雄性Ｃ５７Ｂ１／６マウス（Ｎ＝９／群）に、Ｋｃａｌの６０％を脂肪から構成する高脂肪食を自由に摂食させた。動物に下の表１７表のスケジュールに従って投与を行った。
【０６１２】
【表１９】
2019023219.tif 000178
【０６１３】
化合物投与は投与の日の９〜１０ａｍに行った。群６及び７は合計１７回の投与を受けた。ｑ４ｄ群（１、２、３、４、８、９）は合計９回の投与を受けた。ｑ８ｄ群（５）は合計５回の薬物投与を受けた。体重と摂食量を隔日に測定した。血糖を第−７、０、７、１４、２１、及び２８日の９：００ａｍに摂食状態で測定した（投与日の投与の前に血糖を測定した）。血糖を血糖計で測定した。腹腔内耐糖能試験（ｉｐＧＴＴ、６時間絶食）を実施した。
【０６１４】
試験は第３４日に終了した。肝臓及び精巣上体白色脂肪組織（ｅＷＡＴ）を採取し、重量測定し、−８０℃で保存した。血清を採取し、ＡＳＴ、ＡＬＴ、ＡＬＰ、ＣＫ、ＢＵＮ、クレアチニン、カルシウム、カリウム、ナトリウム、クロライド、総タンパク質、アルブミン、総ビリルビン、グルコース、トリグリセリド、及びコレステロールを決定した。インスリン試料を、市販のキットを用いて測定した。
【０６１５】
本実施例でポリマーと呼ばれるものはポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（６−アミノヘキシル）アセトアミドであり、フマギロールを含有しないポリマーである。ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（６−アミノヘキシル）アセトアミドの合成は国際公開第２０１１／１５００２２号パンフレットに記載され、この文献はその全体が参照により本明細書に援用される。
【０６１６】
ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（６−アミノヘキシル）アセトアミド］の構造
【０６１７】
【化１５２】
2019023219.tif 000179
【０６１８】
図１９は、Ｑ８Ｄスケジュールに基づく１２ｍｇ／ｋｇ用量は、Ｑ４Ｄスケジュールに基づく６ｍｇ／ｋｇ用量よりも大きい初期体重減少という結果になるという驚くべき予想外の発見を示す。試験終了により、Ｑ８Ｄの群は体重減少が止んだが、６ｍｇ／ｋｇの群は体重の減少が継続したようであった。フマギロールを含有しないポリマーは、賦形剤と同様の体重変化を示す。
【０６１９】
図２０は、Ｑ２Ｄ（ＱＯＤ）スケジュールに基づいて投与された小分子ＣＫＤ−７３２（化合物Ｂ）が、Ｑ４Ｄスケジュールに基づいて投与された同じ平均１日量よりも良好な反応を示したことを示す。予想通り、小分子は、より頻繁な投薬よりも良好な反応を示す。
【０６２０】
図２１は、本発明の化合物での摂食量の減少を示す。Ｑ８Ｄスケジュールに基づく１２ｍｇ／ｋｇの群での、摂食量の初期の有意な減少、及び引き続く回復とその後の周期的な減少−回復パターンに留意されたい。
【０６２１】
図２２は、高脂肪食を維持した雄性Ｃ５７Ｂ１６マウスにおける、ｉｐＧＴＴ中の有意に減少したインスリンレベルを示す。本発明の化合物は、高血糖の存在下でβ細胞が排出するインスリン量を大きく減少させ、抵抗性の減少とインスリン感受性の向上を示す。また、絶食時インスリンも全ての化合物１６群のマウスで減少したことに留意されたい。
【０６２２】
図２３は、治療群の関数として、グルコースチャレンジの間高脂肪食を維持した雄性Ｃ５７Ｂ１６マウスにおける総インスリンＡＵＣの変化を示す。
【０６２３】
図２４は、治療期間を通じて、賦形剤及びポリマー群に比べて血糖が低下していることを示す。
【０６２４】
図２５は、グルコース（ｍｇ／ｄｌ）とインスリン（μＵ／ｍｌ）の積／４０５（Ａｋａｇｉｒｉら、Ａ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｎｕｔｒ．，４２，１５０−１５７，Ｍａｒｃｈ  ２００８）、すなわち、インスリン抵抗性の、認められた測定方法であり循環器疾患の予測方法であるＨＯＭＡ−ｉｒ測定（Ｂｏｎｏｒａら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ．２００２，２５，１１３５−１１４１）を示す。
【０６２５】
【表２０】
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【０６２６】
実施例  ＤＩＯマウスモデルにおける様々な化合物の有効性
Ｃ５７Ｂ１６雄性マウス（Ｎ＝６）に、Ｋｃａｌの６０％を脂肪から構成する高脂肪食（ハーラン食）であるＴＤ．０６４１４を自由に摂食させた。試験第１日に動物を、各群のマウスの平均体重が４７ｇとなるように無作為に群に分けた。マウスをリン酸緩衝食食塩水（賦形剤）か又は、賦形剤中に溶解させた表１９に列記する化合物かのいずれかで治療した（背部、皮下投与）。治療を、下の表１９に示す用量とスケジュールで２６日間継続した。本実施例でポリマーと呼ばれるものはポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−Ｎ−（６−アミノヘキシル）アセトアミドであり、フマギロールを含有しないポリマーである。
【０６２７】
【化１５３】
2019023219.tif 000181
【０６２８】
化合物シス−１６は、化合物１６の図示にある通り、１，４−ジアミノシクロヘキサンがトランス立体配置ではなくはシス立体配置にある化合物１６である。
【０６２９】
化合物ａａは、２ＫＤａ  ＭＷ  メトキシ末端ＰＥＧアミン及びｐ−ニトロフェニルフマギル−６−イルカーボネートの反応生成物である。
【０６３０】
【化１５４】
2019023219.tif 000182
【０６３１】
化合物ｂｂは：
【０６３２】
【化１５５】
2019023219.tif 000183
【０６３３】
である。ポリ［ＨＰＭＡ−ｃｏ−ＭＡ−ＧＦＬＧ−ＮＨ−２−［（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル］カルバモイルフマギロール］の合成は国際公開第２０１１／１５００２２号パンフレットに記載されており、この文献はその全体が参照により援用される。
【０６３４】
【表２１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
2019023219.tif 000198
【図４】
2019023219.tif 000199
【図５】
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【図６】
2019023219.tif 000201
【図７】
2019023219.tif 000202
【図８】
2019023219.tif 000203
【図９】
2019023219.tif 000204
【図１０】
2019023219.tif 000205
【図１１】
2019023219.tif 000206
【図１２】
2019023219.tif 000207
【図１３】
2019023219.tif 000208
【図１４】
2019023219.tif 000209
【図１５】
2019023219.tif 000210
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
2019023219.tif 000216
【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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