(57)【要約】      （修正有）【課題】運動障害を診断および処置するための医薬、特に運動障害を診断および処置するための方法およびシステムを提供する。【解決手段】運動障害を有する対象の身体上に対象の複数の関節の近位に配置されるように構成された複数の運動センサを含み、運動センサは、該センサによって収集されたデータを、個々の関節についての複数の自由度に分解して、分析し、運動障害により引き起こされる動きの振幅ならびに／または各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および／または方向性バイアスを提供し得るように、個々の関節に十分な自由度で全体的な関節運動を測定するために選択される。かかるシステムは、運動障害の処置のための治療レジメンを決定するための方法を可能とし、ここで、該治療レジメンは、運動の振幅ならびに／または運動障害により引き起こされる動きに対する各筋群の相対的寄与度および／または方向性バイアスに基づく。【選択図】図５Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において薬剤で運動障害を処置するための推奨投与量を提供するためのシステムであって、以下を含むシステム：
運動障害を有する対象の身体上に、該対象の複数の関節の近位に配置するように構成された複数の運動センサであって、該センサによって収集されたデータを、個々の関節についての複数の自由度に分解し、分析して、運動障害に起因する運動の振幅、ならびに各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および方向性バイアスを提供し得るように、個々の関節について十分な自由度で全体的な関節運動を測定するために選択される、運動センサ；および、
該運動センサによって収集されたデータを受け入れるよう設定された非一時的な物理的記憶装置であって、全体の関節運動についてセンサにより収集したデータを個々の関節についての自由度に分解するための、そこに保存されたコンピューターが実行可能な指示を有し、運動障害に起因する運動の振幅、ならびに各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および方向性バイアスについての複数の自由度を分析する、非一時的な物理的記憶装置、
ここで、所定の関節に関して、コンピューターが実行可能な指示は、
関節での動きに関与する筋肉に投与するための薬剤の総投与量を、運動の振幅からさらに決定すること（ここで、振幅は、関節へ投与される薬剤の総投与量を決定するために、振幅 対 総投与量の標準曲線、または振幅の範囲に対する標準的投与量と比較される）；
総投与量中の、関節での動きに関与する各筋群に投与するための割合を、各筋群の相対的寄与度からさらに決定すること；
各筋群に投与される投与量中の、筋群中の各個々の筋肉に投与するための割合を、方向性バイアスからさらに決定すること；および、
関節運動に関与する各個々の筋肉に投与するために、総投与量および決定された各割合から薬剤の投与量を計算することである。
【請求項２】
手首関節への薬剤の総投与量が、５〜２５Ｕである、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
手首関節への薬剤の総投与量が、５〜１５Ｕである、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
肘関節への薬剤の総投与量が、１０〜５０Ｕである、請求項１から３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項５】
肘関節への薬剤の総投与量が、１０〜３０Ｕである、請求項１から３のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項６】
肩関節への薬剤の総投与量が、１０〜６０Ｕである、請求項１から５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
肩関節への薬剤の総投与量が、１０〜３０Ｕである、請求項１から５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
複数の運動センサが少なくとも１個のゴニオメーターを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９】
運動障害が、振戦、痙攣、卒中後の焦点性痙攣または多発性硬化症である、請求項１から８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
運動障害が、パーキンソン病（ＰＤ）または本態性振戦（ＥＴ）である、請求項１から８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１１】
筋群が、外転／内転（Ａ／Ａ）筋群、屈曲−伸展（Ｆ／Ｅ）筋群、尺屈−橈屈（Ｕ／Ｒ）筋群および回内−回外（Ｐ／Ｓ）筋群の１つまたはそれ以上を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
複数の運動センサが、少なくとも１個のトーションメーターまたは少なくとも１個の電磁追跡装置を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項１３】
運動障害が痙性斜頚である、請求項１または１２に記載のシステム。
【請求項１４】
筋群が、側方傾斜筋群、軸回転筋群、矢状方向の傾斜筋群、屈曲−伸展（Ｆ／Ｅ）筋群、尺屈−橈屈（Ｕ／Ｒ）筋群、外転／内転（Ａ／Ａ）筋群、および回内−回外（Ｐ／Ｓ）筋群の１または複数を含む、請求項１、１２または１３に記載のシステム。
【請求項１５】
複数の運動センサが、少なくとも１個の加速度計、少なくとも１個のジャイロスコープおよび少なくとも１個の電位磁力計を含む、請求項１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年９月２０日出願の、国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ２０１３／０００８０４の一部継続出願であり、さらに、２０１４年５月１５日出願の、米国仮特許出願ＵＳＳＮ６１／９９３，４８９に基づく優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、運動障害を診断および処置するための医薬に関し、特に運動障害を診断および処置するための方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
振戦は、種々の運動障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）および本態性振戦（ＥＴ）などの比較的治療抵抗性の症状であり、本態性振戦は、最も一般的な運動障害の１つである。振戦は、視覚的に容易に評価されると推測されるため、ＥＴ動作時振戦（静止時または運動時）(postural or kinetic)およびＰＤ休息時(rest)振戦を治療することは比較的容易であるとされている。しかしながら、筋構成および方向性バイアスの両方を含む、振戦のダイナミクスを分解して行う両振戦タイプの詳細な運動学的評価は、この推測を検証するためには行われていない。
【０００４】
ＥＴおよびＰＤにおける振戦は、頭、顔および舌で起こり得るが、最も一般的な部位は、四肢、特に上肢である。その後に起こる機能的障害は振戦の結果であり、これは、利き腕が影響を受けている場合に、実質的に日常生活に支障を来し得る。ＰＤにおいて、振戦症状は、一般的に片側に偏っているが、ＥＴについては、振戦は両側に生じ得る。加えて、振戦の存在は、明らかに目に見える症状であり、それは、精神的苦痛を引き起こす“目立つ”かのように患者が感じる、外見上の支障を来し得る。このような機能的および心理的支障のために、局所性振戦(focal tremor)の効果的治療法が、患者個人において強く必要とされている。治療オプションがＥＴおよびＰＤ振戦の管理のために存在するが、治療効果は、薬物療法の副作用を伴って、極めて低く、とりわけ高齢者群において、かなりのリスクをもたらす脳手術における危険性を有し得る。
【０００５】
ボツリヌス神経毒素の例えばＡ型またはＢ型（ＢｏＮＴ Ａ、ＢｏＮＴ Ｂ、ＢＴＸ−Ａ、ＢＴＸ−Ｂ）の注射療法は、有効性を示しており、いくつかの薬名が、痙性斜頚（斜頸）、眼瞼痙攣および上肢痙縮などの限局性障害の処置のために適応されている。振戦はＢｏＮＴ Ａで処置されているが、試験は、非盲検または小規模であり、ＢｏＮＴ Ａの結果は、一般的に、特に有利なものではなかった。ＥＴについて、ＢｏＮＴ Ａの注射は、実際に、加速度計および臨床評価尺度による測定において、静止時振戦の振幅を低減させ得た。しかしながら、全ての患者は、副作用としてある程度の筋力低下を示しており、機能的障害および動作時振戦は、顕著な改善はなかった。振戦の減少にも関わらず、筋力低下は、改善を目立たなくし、結果として顕著な機能的改善が見られない可能性がある。それにも関わらず、ＢｏＮＴ Ａを用いる化学的除神経(chemodenervation)は、ＥＴの治療のために実行可能な選択肢であると考えられる。しかしながら、これは、厚生当局によって承認された、担当医による一次治療の主な選択肢として許容されておらず、保険適用外使用のため健康保険機関による支払いを受けられない。
【０００６】
ＢｏＮＴ Ａを用いる機能改善の欠如は、注射により生じる一種の副作用プロファイルである。筋肉内注射は、毒素の周知の作用による筋肉の実質的な筋力低下を生じ得る。この筋力低下は、毒素の拡散に起因して、注射した筋肉内および隣接する筋肉にも生じる。この筋力低下および毒素の拡散は、用量および総使用量に依存することが知られている。しかしながら、この副作用の最も重要な決定要因は、観察される振戦に寄与する、適当かつ最も重要な筋肉の選択ならびに筋肉内に注射される投与量であって、寄与しない筋肉への注射ではない。筋肉の選択の最も重要な要素は、影響を受けた身体部分の動きの主方向（predominant direction）を決定するための担当医の能力である。このことは、ＢｏＮＴ Ａが成功裏に使用される２つの他の症候群であるジストニアおよび痙攣であっても同じである。これらの条件下、運動は、一般にかなり定型化されており、影響を受けている身体部分の優位な姿勢（predominant posture）は、担当医によって視覚的に評価され得る。しかしながら、振戦が、上記痙性斜頚に併発するとき、運動の評価およびその後の注射パターンの決定は、はるかに困難になる。
【０００７】
今日まで、ＰＤおよびＥＴの振戦は、十分に確立された“臨床的特徴”を有すると想定されてきた：ＰＤにおける休息時振戦ならびにＥＴにおける静止時および運動時振戦。さらに、これらの振戦タイプの主たる構成は、主に手首に存在する屈曲−伸展であるとも想定されていた。最後に、このような振戦の複雑さにも関わらず、どの筋肉へ注射するかの判断、および必要とされるＢｏＮＴ Ａの投与量の判断は、単なる視覚的検査により行われており、患者毎に異なっている。上腕における振戦は、多数の身体部分が関与するため、視覚的に単純に評価するには複雑であり得る。古典的な振戦には、手首関節および手指が関係しているが、本発明者らの発見は、振戦は、肩、肘、手首および手指に存在することが多いことを示している。加えて、これらの関節の各々は、動きの点で多自由度を有する。手首は屈伸運動が可能で、尺屈および橈屈を示すが、同時に、肘は、回内−回外および屈曲−伸縮を示し得る。肩もまた屈伸運動が可能で、外転−内転の動きを有する。そのような多次元の動きは、実際の振戦を生じる際に累積される。それ故に、担当医は、注射のために選択される筋群を推定するために、これらの要素を視覚的に分解して、それぞれの相対的寄与度を決定しなければならない。ほとんどの場合、これは非常に困難な作業であり、運動サブコンポーネントを過大評価または過小評価しがちである。この問題が起こった場合、ＢｏＮＴ Ａの注射は、誤った筋群に行われ、不十分な利点および増加した副作用という結果に至り得る。
【０００８】
従って、振戦の構成をより良好に評価する方法が、当技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
本発明の一面において、運動障害を有する対象の複数の関節からの全体的な関節運動のデータを取得し、かつ分析するためのシステムであって、以下を含むシステムを提供する：運動障害を有する対象の身体上に、該対象の複数の関節の近位に配置するように構成された複数の運動センサであって、該運動センサは、該センサによって収集されたデータを、個々の関節についての複数の自由度（degree of freedom, DOF）に分解し、分析して、運動障害に起因する運動の振幅、ならびに各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および方向性バイアスを提供し得るように、個々の関節について十分な自由度で全体的な関節運動を測定するために選択される、運動センサ；および、運動センサによって収集されたデータを受け入れ、そこに保存されたコンピューターが実行可能な指示を有し、全体の関節運動についてセンサにより収集したデータを個々の関節についての自由度に分解し、運動障害に起因する運動の振幅、ならびに各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および方向性バイアスについての複数の自由度を分析するための、非一時的な物理的記憶装置。
【００１０】
本発明の別の面において、対象において運動障害に関与する筋群を決定する方法であって、運動障害を有する対象の複数の関節から収集された全体的な関節運動のセンサデータを、個々の関節についての複数の自由度に分解すること、および各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および方向性バイアスについての複数の自由度を分析することを含み、前記分解することおよび／または分析することが、そのために非一時的な物理的記憶装置に保存されているコンピューターが実行可能な指示によって達成される、方法を提供する。
【００１１】
本発明の別の面において、対象における運動障害を処置するための治療レジメンの決定方法であって、以下を含む方法を提供する：運動障害により引き起こされる対象の運動の振幅および筋肉構成を、対象の複数の関節から収集された全体的な関節運動についてのセンサデータを個々の関節についての複数の自由度に分解すること、および運動障害に起因する運動の振幅および運動障害に起因する各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度についての複数の自由度を分析することにより決定すること（該分解することおよび／または分析することは、そのために非一時的な物理的記憶装置に保存されたコンピューターが実行可能な指示によって達成される）；さらに、運動障害に起因する動きに対する各筋群の振幅および相対的寄与度から該対象について個別化された処置レジメンを決定すること。
【００１２】
本発明の別の面において、運動障害を有する対象の処置法であって、以下を含む方法を提供する：対象の複数の関節から収集された全体的な関節運動についてのセンサデータを個々の関節についての複数の自由度に分解し、運動障害に起因する運動の振幅および運動障害に起因する各関節の運動に関与し得る各筋群からの相対的寄与度についての複数の自由度を分析することにより、運動障害により引き起こされる対象の運動の振幅および筋肉構成を決定すること；および、各筋群の運動障害に起因する動きに対する振幅および相対的寄与度から決定される個別化された治療レジメンを対象に処方すること。
【００１３】
本発明の別の面において、対象における薬剤を用いて運動障害を処置するための推奨投与量を提供するためのシステムであって、以下を含むシステムを提供する：運動障害を有する対象の身体上に、該対象の複数の関節の近位に配置するように構成された複数の運動センサであって、該運動センサは、該センサによって収集されたデータを、個々の関節についての複数の自由度に分解し、分析して、運動障害に起因する運動の振幅、ならびに各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および方向性バイアスを提供し得るように、個々の関節について十分な自由度で全体的な関節運動を測定するために選択される、運動センサ；および、運動センサによって収集されたデータを受け入れるように構成された非一時的な物理的記憶装置であって、全体の関節運動についてセンサにより収集したデータを個々の関節についての自由度に分解し、運動障害に起因する運動の振幅、ならびに各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および方向性バイアスについての複数の自由度を分析するために、そこに保存されたコンピューターが実行可能な指示を有する、非一時的な物理的記憶装置（ここで、所定の関節について、該コンピューターが実行可能な指示は、関節での動きに関与する筋肉に投与するための薬剤の総投与量を、運動の振幅からさらに決定すること；総投与量中の、関節での動きに関与する各筋群に投与するための割合を、各筋群の相対的寄与度からさらに決定すること；各筋群に投与される投与量中の、筋群中の各個々の筋肉に投与するための割合を、方向性バイアスからさらに決定すること；および、関節運動に関与する個々の筋肉毎に投与するために、総投与量および決定された各割合から薬剤の投与量を計算することである）。
【００１４】
本発明の別の面において、薬剤を用いて運動障害を処置するための推奨投与量を提供するための方法であって、以下を含む方法を提供する：運動障害を有する対象の複数の関節から収集された全体的な関節運動についてのセンサデータを、個々の関節についての複数の自由度に分解すること、および各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および方向性バイアスについて、該複数の自由度を分析すること；所定の関節での動きに関与する筋肉に投与するための薬剤の総投与量を、該所定の関節での運動の振幅から決定すること；総投与量中の、所定の関節での動きに関与する各筋群に投与するための割合を、各筋群の相対的寄与度から決定すること；各筋群に投与される投与量中の、筋群中の各個々の筋肉に投与するための割合を、方向性バイアスから決定すること；および、関節運動に関与する各個々の筋肉に投与するために、総投与量および決定された各割合から薬剤の投与量を計算すること。
【００１５】
運動障害は、身体セグメントの不随意運動を伴う。今般、所定の不随意運動は、不随意運動によって影響を受ける身体セグメントから遠位の筋肉を含む、任意の数の筋肉からの寄与を含み得ることが見出された。従って、本発明において、複数の運動センサは、該センサによって収集されたデータを、個々の関節についての複数の自由度に分解し、分析して、各関節の運動に関与し得る各筋群からの相対的寄与度を提供し得るように、複数の関節に近位に配置され、個々の関節の十分な自由度で全体的な関節運動を測定するために使用される。分析は、好ましくは、各関節の運動に関与する筋群の方向性バイアスも提供する。このような方法で、実際の筋群構成、および好ましくは該筋群内の方向性バイアスにおいても、所定の異常な動きを決定することができるため、治療法は、特に、異常な動きに関与する筋群を標的とするために開発された。
【００１６】
運動障害には、例えば、振戦（例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、本態性振戦（ＥＴ）、書字振戦）、ジストニア（例えば、斜頸または痙性斜頚（ＣＤ）、動作特異性フォーカルジストニア）、運動失調、舞踏病、ミオクローヌス、バリスムス、ディスメトリア、静止障害、痙攣（例えば、卒中後の焦点性痙攣、上肢痙縮）、眼瞼けいれん、多発性硬化症および脳性まひが含まれる。特に興味深いのは、パーキンソン病（ＰＤ）および本態性振戦（ＥＴ）である。身体の任意の部分の筋群、例えば、下半身の関節（例えば、お尻、膝、足首およびつま先）の周りまたは上半身の関節（例えば、首、肩、肘、手首および手指）の周りの動きを制御する筋肉が関与する運動を測定および分析し得る。脊柱のため、頸部は複数の関節を含み、頸部での測定は、複数の関節運動を測定することを含むと考えられ得る。異常な動きに寄与する筋群の幾つかの例、側方移動／傾斜、矢状方向（saggital）の移動／傾斜、軸回転、外側／内側への回内、後退／前突および内反／外転筋群、ならびに屈曲−伸展（Ｆ／Ｅ）、尺屈−橈屈（Ｕ／Ｒ）、回内−回外（Ｐ／Ｓ）および外転−内転（Ａ／Ａ）筋群が含まれるが、これらに限定されないことが決定され得る。上肢および頸部の異常な動きのために、最も重要な筋群は、側方移動／傾斜に関する筋肉、垂直方向のシフト／チルトに関する筋肉、軸回旋頸部筋肉、屈曲−伸展（Ｆ／Ｅ）筋、尺屈−橈屈（Ｕ／Ｒ）筋、回内−回外（Ｐ／Ｓ）筋および外転−内転（Ａ／Ａ）筋の１つまたはそれ以上であり得る。特定の筋肉のいくつかの例には、橈側手根屈筋、尺側手根屈筋、腕橈屈、橈側手根伸筋、尺側手根伸筋、円回内筋、方形回内筋、回外筋、上腕二頭筋、胸筋、大円筋、上腕三頭筋、三角筋、棘上窩、棘下筋、頭半棘筋、頭板状筋、僧帽筋、挙筋肩甲骨、胸鎖乳突筋、斜角筋、頸板状筋、および頭最長筋が含まれる。特に興味深いのは、上半身、特に、とりわけ上肢および頸部の関節および筋群である。
【００１７】
運動センサは、身体セグメントの動きの方向を決定することができる任意の装置を含む。センサは、身体セグメントに運動学的に接続されるか、またはそれに接続されることなく身体セグメントを追跡することができる。運動センサには、例えば、変換器、傾斜計、電位磁力計、ポテンショメータ、カメラベースの可視光線追跡、カメラベースのＩＲ追跡、近接センサ、歪みゲージ、磁気または電磁追跡装置、慣性センサ、加速度計、ジャイロスコープ、表面ＥＭＧ、トーションメーター（例えば、エレクトロトーションメーター）、ゴニオメーター（例えば、エレクトロゴニオメーター）、ロードセルセンサまたは全身慣性計測装置の１つまたはそれ以上が含まれ得る。運動センサは、例えば、対象の身体セグメントに直接装着されるか、または衣類、装飾品などに装着されて、対象に運動学的に結合され得る。センサは、対象が着用するボディスーツ（例えば、慣性計測ユニット）に組み込むことができる。身体セグメントへの結合を必要としない運動センサは、身体セグメントの視野内に配置することができる。
【００１８】
センサによって収集されたデータを、個々の関節についての複数の自由度に分解し、分析して、各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および方向性バイアスを提供し得るように、全体的な関節運動を個々の関節について十分な自由度で測定するための十分な数の運動センサがあるべきである。必要とされる運動センサの数は、使用されるセンサタイプ、測定される関節数および対象の身体セグメント上のセンサの配置によって変わる。２以上の自由度で動きを検出し得る、かつ／または他の身体セグメントの動きから独立した特定の関節運動を検出し得るセンサ、例えば、ゴニオメーターまたはトーションメーターは、特に有用であるが、実際には、複数種類の運動センサが使用可能である。例えば、対象の手首を斜めに横切って配置されたトーションメーターは、手背上に配置された傾斜計よりも手首の動きのより良好な測定を提供する。複数の異なるタイプのセンサを使用して、何れか１つのセンサタイプの欠点を補うことが可能である。例えば、１つのセンサタイプが３度未満の自由度を有するとき、他のセンサタイプが望ましい。しかしながら、たった１つのセンサタイプの使用は、センサタイプが少なくとも３度の自由度を有している場合は可能である。データは、有線接続または無線を介してセンサから送信されてもよい。
【００１９】
複数の関節にセンサを配置し、その関節周りの所望の自由度数（例えば、３自由度）に沿って独立して各関節での動きを測定することにより、各関節の十分な数の自由度に沿って運動を表すデータを蓄積することができる。所定の異常な動きは、数種の筋肉の寄与を含み得るため、異常な動きに関与し得る各関節周りの運動のかかる測定は、センサデータを特定の運動に分解するのを可能にし、それ故に、特定の関節、筋群構成および方向性バイアスは、単一の異常な運動に関与した。関節間の構成分布（例えば、指、手首、肘、肩、首など）、筋群構成（例えば、Ｆ／Ｅ、Ｕ／Ｒ、Ｐ／Ｓ、Ａ／Ａ）および各関節筋群内の方向性バイアスは、異常な運動に関与する個々の筋肉および異常な運動へのそれぞれの寄与を決定するための情報を提供する。これは、問題の異常な動きの治療のための筋肉の正確な標的化を可能にする。従って、治療は、異常な運動に対する各筋肉の相対的寄与度に基づくものとすることができ、各筋肉の寄与は、運動のための筋群構成および構成の一部である筋群のそれぞれ内の方向性バイアスを示す分析されたセンサデータから決定される。
【００２０】
センサデータの分析は、コンピュータープログラムまたはソフトウェアで実施することができる。該ソフトウェアは、同時に記録し、体の動きを分析し、異常な動きが何であるかを認識する能力を有し得る。または、まず初めに体の動きデータを収集し、その後、該ソフトウェアによって分析してもよい。ソフトウェアは、例えば、振戦運動、ならびに手足の関節（例えば、手首、肘、肩、首、足首および膝）で見出される異常な静止（例えば、頸部位置の非対称性）を検出することができる。ソフトウェアは、臨床的に関連する情報、例えば筋肉構成および方向性バイアスに、各関節での運動に関連した生のセンサデータをフィルタ分けし、かつ分析する。これは、患者の運動障害を記録するためのハードウェアセンサを用いて医療スタッフによって行われる評価に従って行われてもよい。ソフトウェアは、較正および評価後のセンサシグナルのチャネル毎に収集された値をまとめることができる。シグナル処理およびフィルタ分けしたバンドパス(band−pass)は、評価中のデータと共に記録されたシグナルに適用することもでき、それは、システムが、関節の位置バイアス、振戦の振幅および関節構成の角度、例えば、屈曲−伸展、尺屈−橈屈、回内−回外、および外転−内転などを処理する較正からの値と比較することができる。処理されるシグナルの種類に応じて、ＲＭＳまたはパワースペクトルは、度数および構成データを処理するための自由度の各々に対して行われ得る。各関節に収集されたシグナルは、患者の評価の間に、それぞれ固有の四肢位置について個々に処理することができる。
【００２１】
運動障害のための治療レジメンは、目的とする障害のための任意の有用な処置を包含し得る。好ましくは、治療レジメンは、本発明のシステムおよび方法の強みの１つが、運動障害に関与する特定の筋肉の正確な決定であるため、筋肉の局所療法を含み。治療レジメンは、例えば、注射用または非注射用であってよい。注射用治療レジメンは、薬剤または薬剤混合物（例えば、ボツリヌス毒素（例えば、ＢｏＮＴ Ａ、ＢｏＮＴ Ｂ、ＢＴＸ−Ａ、ＢＴＸ−Ｂ）、キシロカイン、マーカイン、または神経もしくは筋肉遮断薬）を、異常な運動に関与する筋肉の１つ以上に注射することを含む。非注射用処置には、例えば、電磁（ｅ／ｍ）放射線療法、筋電刺激、機能的電気刺激、能動矯正装置、超音波療法、鍼治療、経頭蓋磁気刺激、薬物の局所適用などが含まれる。処置の組み合わせ、例えば、薬剤注射と筋肉刺激療法を用いることができる。
【００２２】
異常な動きに関与する筋肉および異常な運動へのそれらの相対的寄与度を正確に決定する利点の１つは、各筋肉に注射されるのに必要とされる薬剤の濃度および用量を正確に決定する能力である。従って、薬剤は、筋群構成、異常な動きに関与する各筋群内の方向性バイアスおよび／または異常な動きの振幅に基づく投与量で各筋肉に投与され得る。特に、薬剤は、異常な運動の振幅に基づいて選択される投与量で各筋肉に投与され得る。振幅は、０からの角度揺動として度数で測定され得る。異常な動きを有しない人々は、典型的に、０．０３から０．０７度程度の筋肉運動の振幅を示す。特定の偏位が、筋肉への薬剤の投与を保証するのに十分であるかどうかは、当該関節にある程度依存する。例えば、約０．３度未満の手首での振幅を有する異常な動きは、処置されない。肘および肩に関して、約０．１５度未満の振幅を有する異常な動きは、処置されない。また、薬剤の濃度は、とりわけ、処置される筋群の大きさによって決定され得る。異常な動きに対してより大きな寄与度を有する筋肉は、寄与の小さい筋肉よりも多くの薬剤で処置され得る。
【００２３】
各筋肉に注射される薬剤の投与量は、以下の手順により決定することができる：各関節における異常な動きの振幅から、関節に関与する筋肉に注射される薬剤の最大用量を決め、異常な動きの筋肉構成から、該最大用量がどのように筋群に分割されるかを決め、そして各筋群内の方向性バイアスから、筋群に提供された投与量がどのように個々の筋肉に分割されるかを決める。手順は、担当医によって手動で行われてもよいか、またはコンピュータープログラムもしくはソフトウェアで実施されてもよく、個々の筋肉毎の投与量は、センサデータおよび予め設定されたか、または入力されたパラメーターに基づいて計算により決定される。例えば、関節への総投与量は、関節での異常な動きに対する振幅データに関連付けられ、それにより、振幅は、振幅 対 総投与量の標準曲線、または振幅の範囲に対する標準的投与量と比較することができる。異常な運動がより重度であるほど、より高い総投与量が必要とされ得る。一旦、関節に対する総投与量が決定されると、各筋群の相対的寄与度（例えば、外転／回転、屈筋／伸展など）を示す構成データは、その関節についての総投与量を種々の筋群間で配分バイアスに基づいて分割するのを可能にし、例えば、外転筋は、関節での異常な動きに対する寄与度が４０％であることが見出されたとき、該外転筋は、その関節に対する薬剤の総投与量の４０％を受容し得る。一旦、筋群間の総投与量の分割が決定されると、筋群中の各個々の筋肉に対する投与量は、方向性バイアスから配分バイアスに基づいて決定され得て、例えば、外転／内転筋群内にて、外転筋が外転／内転筋群によって引き起こされる異常な動きの８０％に関与するとき、該外転筋は、投与量の８０％を受容し、内転筋は２０％を受容し得る。１つの筋肉が２以上の筋群に含まれる場合、その筋肉は、各筋群についての異常な動きに対する該筋肉の寄与度について計算した投与量の合計に関連する薬剤量を受容し得る。ある場合において、１つの筋肉は、異なる関節での異常な動きの一因であり、その場合、その筋肉に受容された投与量はまた、各関節の異常な動きに対する該筋肉の寄与について計算された投与量の合計にも関連すると考えられる。振幅、構成および方向性バイアスについてのセンサデータならびに振幅と相関する標準的総投与量に基づくコンピュータープログラムまたはソフトウェアでの計算の自動化は、治療決定を標準化し、治療決定の精度を改善し、そして熟練していない担当医が治療法の推奨をするのを可能にし得る。
【００２４】
薬剤の投与量は、用いられた特定の薬剤によってある程度変わる。例えば、ＢｏＮＴ Ａの１０Ｕ(単位；ユニット)−６０Ｕ、とりわけ２０Ｕ−４０Ｕまたは１０Ｕ−３０Ｕの用量範囲は、肩の震えに寄与する各筋肉に用いられ、ＢｏＮＴ Ａの１０Ｕ−５０Ｕ、とりわけ２０Ｕ−４０Ｕまたは１０Ｕ−３０Ｕは、肘の震えに寄与する各筋肉に用いられ、そしてＢｏＮＴ Ａの５Ｕ−２５Ｕ、とりわけ５Ｕ−１５Ｕは、手首の震えに寄与する筋肉（例えば、前腕および手首の筋肉）に用いられる。全ての投与量は、振戦の振幅に基づいて調整される。同様に、１人の患者における構成および方向性バイアスが、振戦が主に手首での屈曲であることを示す場合、担当医は、医療経験に基づいて投与量を最適化することができ、橈側手根屈筋および尺側手根屈筋により高用量を注射し、橈側手根伸筋および尺側手根伸筋により低用量を供する。さらに、本発明は、異常な運動に寄与を有しない筋肉への薬剤注射を回避することができる。これは、副作用を低減させ、運動障害を治療するのに有効であるように必要とされる薬剤の量を低減させる。
【００２５】
加えて、とても重要なことには、薬剤の濃度は、例えば、注射した筋肉および毒素の拡散による隣接筋肉における用量依存的な筋力低下の発症を低減させるために、倍増されてよい。従って、同じ用量を、より小さい容量で、例えば、半分の容量で送達可能である。
【００２６】
治療レジメンは最適化され得て、かつ／またはリハビリテーション療法が、本発明の方法を反復することにより実施された。治療レジメンは、最初の治療適用のために得られた対象の関節についての分解された運動学的センサデータならびに最初の治療適用後の対象の結果を考慮して該最初の適用に選択された筋肉および治療パラメータ（例えば、薬剤投与量）を分析することにより、最初の治療適用後に最適化され得る。かかる分析の結果は、次の治療適用における治療の位置および程度（例えば、薬剤投与量）に対してなされるべき調整を決定するために用いられ得る。最適化されたレジメンが得られるまで、このプロセスを繰り返すことができる。
【００２７】
最適化工程の一態様において、対象は、最初に、美容および機能の両方の理由から、異常な動きの影響を低減する目的で担当医を訪れる。担当医は、通常の臨床スケールで対象を評価し、異常な運動タイプに基づき対象を分類する。対象の罹患四肢の強度が測定され、次いで、対象は、本明細書に記載の通り、運動力学的評価を受ける。運動力学的評価における最初の工程として、対象には、運動センサが取り付けられ、該センサは較正される。較正およびその後のデータ収集中、重力によるバイアスを排除するような方法で、対象の四肢を位置決めすることが重要である。センサデータは、対象の異常な運動の全てを収集してもよく、該センサデータは、それぞれの異常な運動の激しさ（振幅）、角度およびバイアスを決定するために処理される。その後、振幅、角度およびバイアスは、筋肉構成および方向性バイアスに分解されて、それは、それぞれの異常な運動に関与する特定の筋肉およびそれに対するそれぞれの寄与度をもたらす。関与する筋肉およびそれらの相対的寄与度に基づき、対象が処置される場所（すなわち、筋肉）および治療の程度（例えば、各筋肉での薬剤の投与量）を示す治療レジメンは、担当医によって決定され得る。
【００２８】
例えば、最初の処置の１〜１０週間（例えば、６週間）後の担当医への外来通院において、対象は、再び臨床的に評価され、筋力測定を受ける。運動学的評価を再度行い、センサデータを、最終的に筋群構成および方向性バイアスに分割する。臨床評価および運動学的評価の両方と、最初の受診時に行った評価との比較に基づいて、担当医は、あるとすれば、どんな改善が生じたか、および治療レジメンへの最適化が可能であるかどうかを決定する。対象が、最初の治療レジメン（例えば、最初の薬剤投与）の結果として、１または複数の筋肉の筋力低下を生じた場合、該レジメンは、筋力低下を生じた１または複数の筋肉に対する治療の程度を軽減させる（例えば、薬剤の投与量を低減させる）ことにより最適化され得る。所定の関節における運動障害に起因する運動の振幅の不十分な減少および所定の関節における運動障害により引き起こされる動きの筋肉構成が１０％以上の変化がある場合、所定の関節における運動障害により引き起こされる動きに対する最も主要な原因となった筋群に対する治療の程度を増加させる（例えば、薬剤の投与量を増加させる）ことにより最適化され得る。ただし、増加した治療を受けた筋群は、筋力低下を生じた１または複数の筋肉を含まない。治療レジメンは、運動障害が改善されたかどうかを対象に尋ねることによりさらに最適化され得て、対象が運動障害が改善されなかったことを報告したとき、治療の程度（例えば、薬剤の投与量）を増加させることは、以前に治療を受けなかった筋肉に治療を提供することなく、以前に治療を受けた各筋肉に行われ得る。ただし、該治療は、筋力低下を生じた任意の筋肉または他の最適化決定のために増加された治療を受容している任意の筋肉においては増加されない。
【００２９】
３度目の通院、例えば、最初の受診後の１１〜２０週間（例えば、１６週間）では、筋力測定を含む担当医の評価が繰り返され、３回の通院全てで得られた情報を用いて、投薬なし、同じ用量、より高用量またはより低用量の療法剤が必要とされるかどうか、ならびに選択された筋群の変更が行われるべきかどうかを決定する。
【００３０】
リハビリテーション療法において、治療のタイムコースは、最初の処置後の異常な運動の運動学的評価および再発に基づいて決定されてよい。最初の治療は、観察された異常な運動の強さおよび／または頻度を低減させる結果となり、運動学的評価によって導かれる治療の反復適用は、運動の強度を低下させ、かつ／または治療イベント間に必要な時間を増大させ得る。これは、障害の長期抑制につながる。さらに、運動障害はまた、脳が運動障害に関連した異常な運動を誘発するために時間をかけて状態を変化させた神経学的構成要素も含み得る。異常な運動の重症度を軽減するのに関与する筋肉の治療は、治療の補助を行うことなく異常な運動を減らすためにフィードバックループを提供し、脳の再調整を助けることができる。従って、正確な筋肉の選択および治療パラメータ（例えば、投薬）は、運動障害への長期的な解決策を提供する脳の再調整に役立ち得る。唯一の最適な治療レジメンは、この点で有用であり得るため、本明細書に記載の運動学的評価に基づく治療レジメンを開発することは、現在使用されている視覚的評価戦略よりも顕著に好ましいであろう。いくつかの治療レジメンにおいて、対象の身体の片側のみの処置は、該身体の他方の片側の利益をもたらし得る。
【００３１】
運動障害に関係するわずかな動きおよび筋肉は、一般的に、担当医が視覚的に評価するのが困難である。従って、視覚的評価は主観的であり、担当医の経験に依存する評価ツールである。全ての運動障害は視覚的に診断可能であるが、現在の視覚的評価は、一般的に、以下の理由により限界がある：ヒトの眼は、症状の場所を適切にピンポイントに指摘するのに必要なレベルではない。運動障害はタスク間で変化し、それはヒトの眼では追跡できない。そして、運動障害は経時的に変化し、それは、記録および視覚的評価を通じて追跡できず、比較できない。本発明のシステムおよび方法は、正確かつ客観的な運動の内訳を提供することができる。このような精度は、より顕著な治療効果、必要とされる治療薬の量の低減およびより少ない副作用をもたらす、運動障害に関与する正確な筋肉でのより適当な処置につながる。例えば、本発明のシステムおよび方法とＢｏＮＴ Ａ注射療法との併用は、ＢｏＮＴ Ａの有効性を増し、必要な容量を低減し、処置された四肢の機能を増大させ、そしてＢｏＮＴ Ａ療法の副作用である筋肉の筋力低下を低減させる。さらに、一貫性のある方法で分析した客観的なセンサデータは、医学的介入後の運動障害の進行の正確な追跡を可能にする。
【００３２】
本発明のさらなる特徴は、記載されているか、または以下の詳細な記載により明らかであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
本発明のより明確に理解するために、本明細書中、その態様は、添付の図面を参照して、実施例に詳細に記載されている。
【００３４】
【図１】図１は、振戦時の関節運動を測定するための、対象の前腕、手および手首上の運動センサの配置を示す。振戦は、手首の角度および手の指骨間関節での加速によって測定され、ここで、ａ）は、手首のＦ／ＥおよびＲ／Ｕを測定するエレクトロゴニオメーターであり、ｂ）は、前腕のＰ／Ｓを測定する傾斜計であり、そしてｃ）は、全体的な振戦の重症度の尺度として遠位の指の動きを収集する軽量型３Ｄ加速度計である。
【図２】図２は、９名のＰＤ対象の手首での振戦の振幅、構成および方向性バイアスを示すグラフである。上図は、手首の振戦における３自由度（ＤＯＦ）のＲＭＳ（二乗平均平方根）振幅を示す。休息時（rest）、静止時(posture)および中立静止時(neutral posture)について、３回の試験の振幅の平均標準偏差が示されている。総平均（水平線）もまた示される。Ｂ）それぞれの静止についての手首の振戦に対する各構成（Ｆ／Ｅ、Ｒ／ＵおよびＰ／Ｓ）の寄与度。Ｃ）拮抗する各筋群における方向性バイアス（ＤＯＦ）。Ｐ／ＳおよびＦ／Ｅについて、このような状況は、中立位回内（neutral pronation）静止であり得る。図は、この振戦が、主に、屈曲および回内方向のバイアスを有する、休息時のＦ／ＥおよびＰ／Ｓタイプの振戦であったことを示している。
【図３】図３Ａは、各条件の３回の試験を平均化したＥＴおよびＰＤの全体的な振戦の重症度についての手指の振幅を示すグラフである。図３Ｂは、ＥＴについての休息時タスクと静止時タスク間で対比した手首の振戦の構成を示すグラフである。図３Ｃは、ＰＤについての休息時タスク(rest task)と静止時タスク(posture task)間で対比した手首の振戦の構成を示すグラフである。図３Ｄは、ＥＴについての手首の振戦における３−ＤＯＦにわたる方向性バイアスを示すグラフである。図３Ｅは、ＰＤについての手首の振戦における３−ＤＯＦにわたる方向性バイアスを示すグラフである。寄与度は、全ての３−ＤＯＦ振幅の和に対する、各ＤＯＦ（Ｆ／Ｅ、Ｒ／ＵおよびＰ／Ｓ）の振幅について計算した。信頼区間外のゼロ（中立位）は、顕著なバイアスと考えられた。
【図４】図４は、３名の対象についての３−ＤＯＦでの手首の振戦の複雑さを示すグラフである。それぞれの線は、０．１秒毎に記録された手首の動きを示す。Ｘ軸に沿った点の移動はＦ／Ｅを示し、Ｙ軸に沿った移動はＲ／Ｕを示し、そして線の回転（角度）はＰ／Ｓを示す。図４Ａにおいて、休息時のＰＤ対象＃６について、振戦は、主にＰ／Ｓであり、最小のＦ／ＥまたはＲ／Ｕ偏位であった。図４Ｂにおいて、静止時のＰＤ対象＃２について、振戦は、Ｆ／ＥとＰ／Ｓの組み合わせであった。図４Ｃにおいて、静止時のＥＴ対象＃１０について、振戦は、主にＦ／Ｅであり、わずかなＰ／Ｓであった。
【図５Ａ】図５Ａ−Ｄは、対象の腕において振戦を評価するための、対象の手、手首、肘、前腕および肩の背側表面上の異なるセンサの位置を示す。図５Ａは、肩（ゴニオメーター）、肘（ゴニオメーター）、手首（ゴニオメーター）、手の背側表面（加速度計）および前腕の前面（トーションメーター）のおよび加速度センサの配置を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、腕全体上のＩＭＵセンサの配置を示す。
【図５Ｃ】図５Ｃは、カメラおよびＩＲ追跡装置を用いる、振戦の動きを捕捉するために必要とされるマーカーの位置を示す
【図５Ｄ】図５Ｄは、腕における振戦を記録するための磁気測定センサの配置を示す。
【図６Ａ】図６Ａは、腕などの上肢における各関節での振戦角度、重症度および構成の測定を得るために用いられる、図５Ａのセンサ設定内のセンサからセンサデータを収集する方法を示すフローチャートを示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、データ処理をしない評価後の生のシグナルデータのサンプル図を示す。
【図６Ｃ】図６Ｃは、生の振戦シグナルを受けるフィルタ帯域の１１５０秒のサンプルのうち２０秒のサンプルを、予備的な構成分析と共に示す。
【図６Ｄ】図６Ｄは、生の振戦シグナルを受けるフィルタ帯域の１１５０秒のサンプルのうち２０秒のサンプルを、予備的な構成分析と共に示す。
【図６Ｅ】図６Ｅは、センサから収集されたセンサデータを、首および頭についての振戦角度、重症度および構成の測定値を得るために使用する方法を示すフローチャートを示す。
【図７Ａ】図７Ａは、Ａ型ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ Ａ）の注射療法前の、図５Ａのセンサ設定で対象において評価される右腕の振戦についての筋肉構成および方向性バイアスを示すグラフである。
【図７Ｂ】図７Ｂは、Ａ型ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ Ａ）の注射療法後の、図５Ａのセンサ設定で対象において評価される右腕の振戦についての筋肉構成および方向性バイアスを示すグラフである。
【図７Ｃ】図７Ｃは、次の注射通院時に測定された筋肉構成および方向性バイアスを示す。
【図８Ａ】図８Ａ−Ｄは、対象の首および頭における振戦およびジストニアを評価するための、対象の頭、首および肩上の異なるセンサの配置を示す。図８Ａは、首上のトーションメーターおよび頭および肩上の傾斜計の配置を示す。
【図８Ｂ】図８Ｂは、首の振戦およびジストニアを測定するためのＩＭＵの配置を示す。
【図８Ｃ】図８Ｃは、カメラおよびＩＲベースの追跡装置を正確に利用するために必要とされるマーカーの位置を示す。
【図８Ｄ】図８Ｄは、痙性斜頚を測定するために必要とされる頭および肩上の磁力計の配置を示す。
【図９Ａ】図９Ａは、Ａ型ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ Ａ）注射療法による処置前の、図８Ａの対象において評価された頭頸部の振戦についての頭頸部の動きデータを示すグラフを示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、Ａ型ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ Ａ）注射療法による処置後の、図８Ａの対象において評価された頭頸部の振戦についての頭頸部の動きデータを示すグラフを示す。
【図１０Ａ】図１０Ａは、手首の動きを含む、本態性振戦（ＥＴ）対象の右腕の関節運動の振幅、構成および方向性バイアスについて収集されたセンサデータをまとめたグラフを示す。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、肘の動きを含む、本態性振戦（ＥＴ）対象の右腕の関節運動の振幅、構成および方向性バイアスについて収集されたセンサデータをまとめたグラフを示す。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、肩の動きを含む、本態性振戦（ＥＴ）対象の右腕の関節運動の振幅、構成および方向性バイアスについて収集されたセンサデータをまとめたグラフを示す。
【図１１Ａ】図１１Ａは、本態性振戦（ＥＴ）対象の左腕における、関節での振戦角度、重症度、構成およびバイアスについてのデータを示す。
【図１１Ｂ】図１１Ｂ−Ｊは、図１１Ａにおけるデータに基づいて、ＥＴ対象の左腕の各筋肉に注射されたＢｏＮＴ Ａの投与量を決定するための方法を示す。
【図１１Ｃ】図１１Ｂ−Ｊは、図１１Ａにおけるデータに基づいて、ＥＴ対象の左腕の各筋肉に注射されたＢｏＮＴ Ａの投与量を決定するための方法を示す。
【図１１Ｄ】図１１Ｂ−Ｊは、図１１Ａにおけるデータに基づいて、ＥＴ対象の左腕の各筋肉に注射されたＢｏＮＴ Ａの投与量を決定するための方法を示す。
【図１１Ｅ】図１１Ｂ−Ｊは、図１１Ａにおけるデータに基づいて、ＥＴ対象の左腕の各筋肉に注射されたＢｏＮＴ Ａの投与量を決定するための方法を示す。
【図１１Ｆ】図１１Ｂ−Ｊは、図１１Ａにおけるデータに基づいて、ＥＴ対象の左腕の各筋肉に注射されたＢｏＮＴ Ａの投与量を決定するための方法を示す。
【図１１Ｇ】図１１Ｂ−Ｊは、図１１Ａにおけるデータに基づいて、ＥＴ対象の左腕の各筋肉に注射されたＢｏＮＴ Ａの投与量を決定するための方法を示す。
【図１１Ｈ】図１１Ｂ−Ｊは、図１１Ａにおけるデータに基づいて、ＥＴ対象の左腕の各筋肉に注射されたＢｏＮＴ Ａの投与量を決定するための方法を示す。
【図１１Ｉ】図１１Ｂ−Ｊは、図１１Ａにおけるデータに基づいて、ＥＴ対象の左腕の各筋肉に注射されたＢｏＮＴ Ａの投与量を決定するための方法を示す。
【図１１Ｊ】図１１Ｂ−Ｊは、図１１Ａにおけるデータに基づいて、ＥＴ対象の左腕の各筋肉に注射されたＢｏＮＴ Ａの投与量を決定するための方法を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本明細書は、以下の発明をも開示している。
１．対象において運動障害に関与する筋群を決定する方法であって、運動障害を有する対象の複数の関節から集めた全体的な関節運動についてのセンサデータを個々の関節についての複数の自由度に分解すること、および該複数の自由度を各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および方向性バイアスについて分析することを含み、
ここで、前記分解することおよび／または分析することは、そのために非一時的な物理的記憶装置に保存されるコンピューターで実行可能な指示によって達成される、方法。
２．対象における運動障害を処置するための治療レジメンを決定する方法であって、
対象の複数の関節から集めた全体的な関節運動についてのセンサデータを個々の関節についての複数の自由度に分解すること、および該複数の自由度を運動障害により引き起こされる動きの振幅および運動障害により引き起こされる各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度について分析すること（ここで、前記分解することおよび／または分析することは、そのために非一時的な物理的記憶装置に保存されるコンピューターで実行可能な指示によって達成される）により、運動障害により引き起こされる対象の運動の振幅および筋肉構成を決定すること、および
運動障害により引き起こされる動きに対する各筋群の振幅および相対的寄与度から対象について個別化された治療レジメンを決定することを含む、
方法。
３．運動障害を有する対象の処置方法であって、
対象の複数の関節から集めた全体的な関節運動についてのセンサデータを個々の関節についての複数の自由度に分解すること、および該複数の自由度を運動障害により引き起こされる動きの振幅および運動障害により引き起こされる各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度について分析することにより、運動障害により引き起こされる対象の運動の振幅および筋肉構成を決定すること；および
運動障害により引き起こされる動きに対する各筋群の振幅および相対的寄与度から決定される個別化された治療レジメンを対象に処方することを含む、
処置方法。
４．個別化された治療レジメンの決定において、運動障害により引き起こされる動きに関与する筋群の方向性バイアスを決定すること、および該方向性バイアスを使用することをさらに含む、項２から３のいずれかに記載の方法。
５．対象における運動障害を処置するための治療レジメンを決定する方法であって、
対象の複数の関節から集めた全体的な関節運動についてのセンサデータを個々の関節についての複数の自由度に分解すること、および該複数の自由度を運動障害により引き起こされる動きに関与する筋群の方向性バイアスについて分析すること（ここで、該分解および／または分析は、そのために非一時的な物理的記憶装置に保存されるコンピューターで実行可能な指示によって達成される）により、運動障害により引き起こされる動きに関与する対象の筋群の方向性バイアスを決定すること、および
運動障害により引き起こされる動きに対する各筋群の方向性バイアスから対象について個別化された治療レジメンを決定することを含む、
方法。
６．運動障害を有する対象の処置方法であって、
対象の複数の関節から集めた全体的な関節運動についてのセンサデータを個々の関節についての複数の自由度に分解すること、および該複数の自由度を運動障害により引き起こされる動きに関与する筋群の方向性バイアスについて分析することにより、運動障害により引き起こされる対象の動きに関与する対象の筋群の方向性バイアスを決定すること；および、
運動障害により引き起こされる動きに対する各筋群の方向性バイアスから決定される個別化された治療レジメンを対象に処方することを含む、
処置方法。
７．治療レジメンが、運動障害により引き起こされる動きに関与する筋群を処置することを含む、項２から６のいずれかに記載の方法。
８．治療レジメンが、注射可能な治療レジメンおよび／または注射不可能な治療レジメンを含み、注射可能な治療レジメンが、薬剤または薬剤の混合物を注射することを含み、注射不可能な治療レジメンが、電磁的（ｅ／ｍ）放射線療法、筋電刺激、機能的電気刺激、能動矯正装置、超音波療法、鍼治療、経頭蓋磁気刺激または薬剤の局所適用を含む、項２から７のいずれかに記載の方法。
９．治療レジメンが、運動障害により引き起こされる動きに関与する筋群の１または複数の筋肉に薬剤を投与することを含む、項２から７のいずれかに記載の方法。
１０．薬剤がボツリヌス毒素を含む、項９に記載の方法。
１１．薬剤が、Ａ型ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ Ａ）またはＢ型ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ Ｂ）を含む、項１０に記載の方法。
１２．薬剤が、運動障害により引き起こされる動きの振幅に基づいて選択される投与量で各筋肉に投与される、項９から１１のいずれかに記載の方法。
１３．薬剤が注射により投与される、項９から１２のいずれかに記載の方法。
１４．治療レジメンが、薬剤の最初の投与の後に得られた対象の各関節について分解されたセンサデータならびに薬剤の最初の投与のために選択された筋肉および薬剤投与量を分析し、薬剤の最初の投与後の対象の結果に基づいて、薬剤の第二の投与における薬剤投与の用法および用量を決定するために調整することにより最適化される、項９から１３のいずれかに記載の方法。
１５．対象の結果が、薬剤の最初の投与の結果として該対象が１または複数の筋肉の筋力低下を生じることを含み、レジメンが、筋力低下を生じた１または複数の筋肉への薬剤の投与量を低減させることにより最適化される、項１４に記載の方法。
１６．対象の結果が、所定の関節における運動障害により引き起こされる動きの振幅の不十分な低下および所定の関節における運動障害により引き起こされる動きの筋肉構成における１０％以上の変化を含み、該レジメンが、所定の関節における運動障害によって引き起こされる運動に対して主要因となっている筋群への薬剤の投与量を増加させることによって最適化される（ただし、高用量の薬剤を投与された筋群は、筋力低下を生じた１または複数の筋肉の１つまたはそれ以上を含んでいない）、項１５に記載の方法。
１７．該レジメンが、運動障害が改善されたかどうかを対象に尋ねることにより最適化され、対象が運動障害が改善していないことを報告した場合、高用量の薬剤を、以前に薬剤を投与しなかった筋肉に投与することなく、以前に投与された各筋肉に投与する（ただし、薬剤の投与量は、筋力低下を生じた筋肉または項１６に記載の条件下で高用量の薬剤を投与される筋肉で増大されない）、項１６に記載の方法。
１８．治療レジメンが、薬剤の最初の投与前に以下により最適化される、項１２から１６のいずれかに記載の方法：身体セグメントの運動の動的モデルにおける身体セグメントの異常な運動パターンを作成し（ここで、異常な運動パターンは、障害により引き起こされる身体セグメントにおける運動と同様のものであり、動的モデルは、身体セグメントの既知のパラメーターから作成される。）、そして動的モデルから処置される必要がある筋肉および異常な運動パターンを正常に戻すために各筋肉に必要とされる薬剤の投与量を決定する。
１９．運動障害が振戦である、項１から１８のいずれかに記載の方法。
２０．運動障害が、パーキンソン病（ＰＤ）または本態性振戦（ＥＴ）である、項１から１８のいずれかに記載の方法。
２１．運動障害が痙攣である、項１から１８のいずれかに記載の方法。
２２．筋群が、対象の上肢の筋肉を含む、項１から２１のいずれかに記載の方法。
２３．筋群が、屈曲−伸展（Ｆ／Ｅ）筋群、尺屈−橈屈（Ｕ／Ｒ）筋群、外転／内転（Ａ／Ａ）筋群、および回内−回外（Ｐ／Ｓ）筋群の１つまたはそれ以上を含む、項１から２２のいずれかに記載の方法。
２４．運動障害を有する対象の複数の関節から全体的な関節運動についてのデータを取得し、分析するためのシステムであって、以下を含むシステム：
運動障害を有する対象の身体上に、該対象の複数の関節の近位に配置するように構成された複数の運動センサであって、該センサによって収集されたデータを、個々の関節についての複数の自由度に分解し、分析して、運動障害に起因する運動の振幅、ならびに各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および方向性バイアスを提供し得るように、個々の関節について十分な自由度で全体的な関節運動を測定するために選択される、運動センサ；および、
該運動センサによって収集されたデータを受け入れるよう設定された非一時的な物理的記憶装置であって、全体の関節運動についてセンサにより収集したデータを個々の関節についての自由度に分解するための、そこに保存されたコンピューターが実行可能な指示を有し、運動障害に起因する運動の振幅、ならびに各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および方向性バイアスについての複数の自由度を分析する、非一時的な物理的記憶装置。
２５．対象において薬剤で運動障害を処置するための推奨投与量を提供するためのシステムであって、以下を含むシステム：
運動障害を有する対象の身体上に、該対象の複数の関節の近位に配置するように構成された複数の運動センサであって、該センサによって収集されたデータを、個々の関節についての複数の自由度に分解し、分析して、運動障害に起因する運動の振幅、ならびに各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および方向性バイアスを提供し得るように、個々の関節について十分な自由度で全体的な関節運動を測定するために選択される、運動センサ；および、
該運動センサによって収集されたデータを受け入れるよう設定された非一時的な物理的記憶装置であって、全体の関節運動についてセンサにより収集したデータを個々の関節についての自由度に分解するための、そこに保存されたコンピューターが実行可能な指示を有し、運動障害に起因する運動の振幅、ならびに各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および方向性バイアスについての複数の自由度を分析する、非一時的な物理的記憶装置。
ここで、所定の関節に関して、コンピューターが実行可能な指示は、
関節での動きに関与する筋肉に投与するための薬剤の総投与量を、運動の振幅からさらに決定すること；
総投与量中の、関節での動きに関与する各筋群に投与するための割合を、各筋群の相対的寄与度からさらに決定すること；
各筋群に投与される投与量中の、筋群中の各個々の筋肉に投与するための割合を、方向性バイアスからさらに決定すること；および、
関節運動に関与する各個々の筋肉に投与するために、総投与量および決定された各割合から薬剤の投与量を計算することである。
２６．複数の運動センサが少なくとも１個のゴニオメーターを含む、項２４または２５に記載のシステム。
２７．運動障害が振戦である、項２４から２６のいずれかに記載のシステム。
２８．運動障害が、パーキンソン病（ＰＤ）または本態性振戦（ＥＴ）である、項２４から２６のいずれかに記載のシステム。
２９．運動障害が痙攣である、項２４から２６のいずれかに記載のシステム。
３０．運動障害が卒中後の焦点性痙攣である、項２４から２６のいずれかに記載のシステム。
３１．運動障害が多発性硬化症である、項２４から２６のいずれかに記載のシステム。
３２．筋群が、対象の上肢の筋肉を含む、項２４から３１のいずれかに記載のシステム。
３３．筋群が、外転／内転（Ａ／Ａ）筋群、屈曲−伸展（Ｆ／Ｅ）筋群、尺屈−橈屈（Ｕ／Ｒ）筋群および回内−回外（Ｐ／Ｓ）筋群の１つまたはそれ以上を含む、項２４から３２のいずれかに記載のシステム。
３４．複数の運動センサが、少なくとも１個のトーションメーターまたは少なくとも１個の電磁追跡装置を含む、項２４から２６のいずれかに記載のシステム。
３５．複数の運動センサが、少なくとも１個の電位磁力計を含む、項２４から２６のいずれかに記載のシステム。
３６．運動障害が痙性斜頚である、項２４、３４または３５に記載のシステム。
３７．筋群が対象の頸部の筋肉を含む、項２４、３４から３６のいずれかに記載のシステム。
３８．筋群が、側方傾斜筋群、軸回転筋群、矢状方向の傾斜筋群、屈曲−伸展（Ｆ／Ｅ）筋群、尺屈−橈屈（Ｕ／Ｒ）筋群、外転／内転（Ａ／Ａ）筋群、および回内−回外（Ｐ／Ｓ）筋群の１または複数を含む、項２４または３７のいずれかに記載のシステム。
３９．複数の運動センサが、少なくとも１個の加速度計、少なくとも１個のジャイロスコープおよび少なくとも１個の電位磁力計を含む、項２４から２５、２７から３３および３６から３８のいずれかに記載のシステム。
４０．運動障害を薬剤で処置するための推奨投与量を提供する方法であって、
運動障害を有する対象の複数の関節から収集された全体的な関節運動についてのセンサデータを、個々の関節についての複数の自由度に分解すること、および該複数の自由度を各関節の運動に関与し得る各筋群の相対的寄与度および方向性バイアスについて分析すること；
所定の関節での動きに関与する各筋群に投与するための薬剤の総投与量を、該所定の関節における運動の振幅から決定すること；
総投与量中の、所定の関節での動きに関与する各筋群に投与するための割合を、各筋群の相対的寄与度から決定すること；
各筋群に投与される投与量中の、筋群中の各個々の筋肉に投与するための割合を、方向性バイアスから決定すること；および、
関節運動に関与する各個々の筋肉に投与するために、総投与量および決定された各割合から薬剤の投与量を計算することを含む、
方法。
４１．所定の関節における総投与量が、投与量 対 その関節についての振戦の振幅の標準曲線から、または振幅の範囲を総投与量の範囲に関連付ける評価尺度から決定される、項４０に記載の方法。
４２．分解すること、分析すること、決定することおよび／または計算することが、そのために非一時的な物理的記憶装置に保存されるコンピューターが実行可能な指示により達成される、項４０から４１のいずれかに記載の方法。
【実施例】
【００３６】
好ましい態様の説明
実施例
実施例１：手首における振戦の構成および方向性バイアスの運動学的評価
運動学的方法論は、上肢の動きのダイナミクスを研究するためによく確立されている。技術的な進歩が、これを振戦などの複雑な動きの特性化において信頼性が高く、実行可能な選択肢にした。例えば、手首の振戦は可変であり、３方向の運動を有する：屈曲／伸展（Ｆ／Ｅ）、橈屈／尺屈（Ｒ／Ｕ）、回内／回外（Ｐ／Ｓ）。従って、経時的な動きの複雑さの視覚的にもたらされる判断は難しく、不正確になり得る。さらに、これまでの運動学的研究は、それらの筋肉構成および筋群内の方向性バイアスに複雑な動きを分解していない。本明細書に記載の通り、運動学的方法論は、振戦ダイナミクスの改善された特性化につながる、全てのこれらの変数の評価を可能にし得る。ＥＴおよびＰＤの両方における振戦の生体力学を理解するために、手首におけるこれらの振戦タイプの構成を、運動学的に評価し、振戦のダイナミクスの複雑さを実証し、運動学的評価を振戦構成の古典的な視覚評価と比較した。
【００３７】
ＥＴおよびＰＤ患者の便宜的サンプルは、三次医療運動障害クリニックから１人の運動障害神経科医によって研究への参加のために募集された。患者は、８ヶ月間に亘る手の振戦のためのＢｏＮＴ Ａ局所注射の最適化における進行中の大規模研究に登録された。臨床的に確認されたＥＴを有する最初の１１名の患者および１７名のＰＤ患者のベースラインデータが、検討された（表１）。運動障害の専門家によるＥＴの診断は、現在の基準に基づく［Benito−Leon 2011; Deuschl 1998］。全てのＰＤ患者は、ＰＤについてのＵＫの脳バンクの基準を満たした。選択基準には、全ての対象が、この研究のために排除されることなく登録前の最低６ヶ月間安定した投薬管理をされること、一次および最も厄介な症状として振戦を有すること、そしてボツリヌス毒素投与を受けていないことが含まれる。対象のいずれも、他の神経障害を有していなかった。データ記録のために、利き手の動きをＥＴ患者のものと見なした。ＰＤ患者において、より大きな振戦振幅を有することが報告された手は、利き手に関わりなく評価し、全ての運動学的評価を、薬物の“オン“状態で行った。
【００３８】
【表１】
2019171035.tif 000003
【００３９】
運動学的方法
運動学的装置を用いて、全体的な振戦振幅／重症度に加えて、手首の振戦の構成を記録した。手首の屈曲／伸展（Ｆ／Ｅ）および橈屈／尺屈（Ｒ／Ｕ）を、手首関節を横切るように配置したツインフレキシブル軸エレクトロゴニオメーター（ＳＧ６５、Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ  Ｌｔｄ）を用いて測定した。前腕回内／回外（Ｐ／Ｓ）を、手の背側表面に固定された２Ｄ傾斜計（Ｎｏｒａｘｏｎ(登録商標)）を用いて測定した。両方とも、該センサは、手首での３自由度（ＤＯＦ）角度測定を提供した。指の振戦はまた、３度の直線加速度を供する中指の遠位指節間関節にて直線加速度計（３Ｄ、６ｇ、Ｎｏｒａｘｏｎ(登録商標)）を用いて記録した。図１は、センサの配置を示している。
【００４０】
この装置は、振戦の重症度の全体的な測定を提供する。エレクトロゴニオメーターは、手首および前腕の相対的な動きを記録するが、傾斜計および加速度計は、グローバルな慣性座標系を有した。センサは、医療用テープを使用して標準的な位置に取り付けられ、ＴｅｌｅＭｙｏ  ２４００Ｔ  Ｇ２およびＰＣインターフェースを介してラップトップに接続された。データは、デジタルサンプリングされ（１５００Ｈｚにて、ＭｙｏＲｅｓｅａｒｃｈ  ＸＰ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １．０８．０９  ソフトウェアを用いて、Ｎｏｒａｘｏｎ(登録商標)）、オフライン処理および分析のために保存された。
【００４１】
全ての記録は、座った状態で行った。センサを装着後、手を、手首および肘について、中立位Ｐ／Ｓ、中立位Ｒ／Ｕ、および中立位Ｆ／Ｅで固定垂直面に対して置いた。この中立位での５秒間のデータを較正のために使用した。その後、対象に、一連の３つのタスク：休息時、静止時および中立静止（posture−neut）を各１０秒間行い、そして振戦の動きに対する抵抗または補正をしないよう依頼した。休息位置の間、対象は、自身の膝上に中立位回内でリラックスして手を置いた。静止位置では、対象が、両腕を外側に開き、自身の手を床に平行に前方へ突き出し、手のひらを床に向けた。中立静止では、手の向きを除いて同じ位置であり、手のひらを互いに向かい合わせた。これらの一連のタスクを全３回繰り返した。振戦を解明するために臨床神経学的検査で古典的に評価された、休息および静止の２タスクのみを、構成分析に用いた。方向性バイアスは、Ｒ／Ｕについて回内の位置にて、Ｆ／ＥおよびＰ／Ｓについて中立静止にて実験した。これらの四肢の位置は、重力の影響を排除するように選択した。
【００４２】
シグナル処理をＭａｔＬａｂ(登録商標)（MathWorks、R2011a）で行った。各対象データファイルに関して、各試験に対応するセグメントを全てのタスクについて抽出した。各セグメントは、手首についての３つの角度位置シグナル、および指についての３つの直線加速度シグナルを含んだ。各角度位置シグナルについて、中立位置較正中の平均値を、さらなる処理の前に差し引いた。全ての振戦シグナル（角度位置および加速度の両方）を、バンドパスフィルタにかけた（２−２０Ｈｚ、最小二乗法有限インパルス応答フィルタ、２０００年製）。シグナルは、両端に対称的に記入した。各振戦シグナルについて、フィルタリング後、二乗平均平方根（ＲＭＳ）値を、フィルタの一過性の影響を避けるために、振幅の測定値として計算した。試験中の３Ｄ指振戦の振幅、手首振戦の３構成の振幅、および各構成の方向性バイアスを、休息時の３試験および静止時の３試験について計算した。指での直線加速度の３Ｄを組み合わせて（ＲＭＳ）、全体的な振戦の重症度を提供する。手首振戦に対する３構成のそれぞれについての寄与度を、合計した３Ｄ角度振幅（Ｆ／Ｅ＋Ｒ／Ｕ＋Ｐ／Ｓ）について決定した。３構成のそれぞれについての方向性バイアスを、アカウント方向（ポジティブ＝Ｆ／Ｒ／Ｐ；ネガティブ＝Ｅ／Ｕ／Ｓ）を考慮して、シグナルを平均化することによって計算した。
【００４３】
振戦加速度振幅は、通常、傾斜分布および対数変換される。従って、全体的な手指振戦（複合３Ｄ）振幅は、分析前に対数変換された。対数変換されたデータは、パラメトリック解析のための基準を満たした。３つの試験の平均振幅を、診断の効果と休息位置および静止位置についての反復測定との間の２方向ＡＮＯＶＡで比較した。アルファレベルを０．０５に設定し、ＴｕｋｅｙのＨＳＤ検定を事後分析のために行った。
【００４４】
手首振戦の３構成のそれぞれについての寄与度を、３つの試験について平均化した。
【００４５】
３つの試験での平均方向性バイアスデータは、パラメトリック解析のための基準を満たした。対象の各群毎に、別々の単変量ＡＮＯＶＡを、手首振戦構成（Ｆ／Ｅ、Ｒ／Ｕ、Ｐ／Ｓ）のそれぞれにおける方向性バイアスを比較した。信頼区間（９５％）を、構成の平均バイアスが大きく正または負であったかどうかを調べるために使用した。統計分析を、ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＡ(登録商標)８．０、ＳｔａｔＳｏｆｔ  Ｉｎｃで行った。
【００４６】
視覚的方法
運動学的評価を従来技術の標準的な視覚的評価と比較するために、視覚的振戦評価の以下の臨床スケールが、８名のＥＴ患者および１１名のＰＤ患者に利用可能であった。１人の評価者は、注射されるべき手について統一パーキンソン病評価尺度（ＵＰＤＲＳ）の適用を行った。ＵＰＤＲＳからの項目２０（休息時振戦：手Ｌ／Ｒ）および２１（手の動作時振戦：Ｌ／Ｒ）は、振戦および上肢に関連する特定の視覚的評価であり、全ての患者について集めた。同じデータ収集セッションでは、対象に、両手のＦａｈｎ−Ｔｏｌｏｓａ−Ｍａｒｉｎ振戦評価尺度［Fahn 2003］の一部として、アルキメデスの螺旋および直線を描くように求めた。直線および螺旋描写における振戦スコアは０−４の範囲であり、全ての患者について個別評価により評価した。
【００４７】
運動学的スキームと臨床的スキームとの比較
記録された臨床的尺度を有する対象の同じ群（８名のＥＴ患者および１１名のＰＤ患者）について、潜在的な注射のために選択された筋肉の選択に対する振戦評価法の効果を調べた。臨床評価は、目視観察、および上記のように使用される臨床尺度のスコアに基づいた。担当医は、注射のための筋群およびＢｏＮＴ Ａ注射のために必要とされ得る投与量を選択した（スキーム１と呼ぶ）。
【００４８】
全ての対象の募集後、運動学的分析データを、患者の臨床評価を知らされていない同じ担当医に無作為順で提示した。運動学的データは、何らの識別子なしに、各振戦構成の運動方向、振幅および相対的寄与度を得た（図２参照）。これらのペアは、前腕でのＰ／Ｓ、手首でのＦ／ＥおよびＲ／Ｕを含んだ。
【００４９】
視覚に基づく臨床的決定と同様に、担当医は、最適化された結果のための筋肉およびＢｏＮＴ Ａの可能性のある投与量を含む、注射パラメーターを選択した。
【００５０】
結果
１１名のＥＴ患者（７０±８．８歳）および１７名のＰＤ患者（６４±８．０歳）を、上記の表１にまとめた対象統計表で評価した。振戦スコアのまとめを表２に示す。全ての休息時試験および静止時試験における平均手指振戦（加速、対数変換前）および手首振戦（角度）振幅もまた、各対象について示した。ＵＰＤＲＳの項目２０（手のみ）および項目２１をまとめて、各対象について、直線および螺旋描写でスコアと共に示した。
【００５１】
３Ｄ加速度計の指での測定は、手指、手首および肘から生じる振戦を示すため、手指の振戦を、全体的な振戦の重症度を表すために用いた。休息時のＥＴの振戦の振幅は、静止時のＥＴの値より顕著に低く（Ｆ（１、２６）＝５．２５、ｐ＝０．０３０、およびｐｏｓｔ−ｈｏｃ  ＴｕｋｅｙのＨＳＤ検定）、一方、休息時および静止時のＰＤは、有意な差はなかった。加えて、静止時のＥＴおよびＰＤもまた有意な差はなかった。これらのデータを図３Ａに示す。
【００５２】
運動学的測定と臨床的測定（ＵＰＤＲＳ振戦スコア）との全体的な振戦の重症度を比較するために、手指の振戦についての休息時および静止時の加速度振幅を、３回の試験について平均した。手首の角度も同様に平均した。次いで、これら２つの測定を、全体的な振戦の臨床的指標である、ＵＰＤＲＳの加算項目２０および２１に対して個別に比較した。指の動きを加速度として記録し、手首の動きを角度として記録したため、これらを加算することができなかった。ＥＴおよびＰＤの両者における振戦振幅のＵＰＤＲＳの項目（２０＋２１）と運動学的測定との間に強い線形依存があった（ピアソンの相関係数、ｒ＝０．８４、対数変換平均手指振戦および手首の振戦振幅の平均角度について、それぞれｒ＝０．８４）。
【００５３】
【表２】
2019171035.tif 000004
【表３】
2019171035.tif 000005
【００５４】
ＥＴ患者およびＰＤ患者間の休息時および静止時の手の振戦の合算ＵＰＤＲＳスコアに有意差はなく（それぞれ、ＥＴ患者（９５％ＣＩ［２．６、３．９］）およびＰＤ患者（９５％ＣＩ［３．２、５．０］））、振戦の重症度について両群で差がないことが示された。しかしながら、個別のＵＰＤＲＳ項目２０（休息時の手の振戦：ＥＴ：［０、１．３］、ＰＤ：［２．３、３．１］）および項目２１（動作時振戦：ＥＴ：［２．３、２．９］、ＰＤ：［０．７、２．２］）は、２つの群の患者間で有意差があった。同様に、ＥＴおよびＰＤにおける休息時および静止時の運動学的測定は、有意差がなかった（休息時手指：ＥＴ：［０．０、０．５］、ＰＤ：［０．５、２．７］；静止時手指：ＥＴ：［０．０、１．４］、ＰＤ：［０．９、４．２］；休息時手首：ＥＴ：［０．１、０．４］、ＰＤ：［０．３、１．４］；静止時手首：ＥＴ：［０．２、１．６］、ＰＤ：［０．２、２．４］）。直線描写（ＥＴ：［１．８、３．２］、ＰＤ：［０．６、２．３］）または螺旋描写（ＥＴ：［１．６、３．１］、ＰＤ：［０．３、２．０］）スコアで、有意差はなかった。
【００５５】
振戦の構成は、休息時および静止時の両対象群および両タスク群について、図３Ｂおよび図３Ｃに示されている。ＥＴについて、休息時、いずれの構成も手首の振戦に優位であることが見出されなかった（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定：Ｈ（２、Ｎ＝３３）＝３．７６、ｐ＝０．１５３）。ＥＴについて、静止時、Ｆ／Ｅは、他の２つの構成よりも優位であることが見出された（Ｈ＝１２．２６、ｐ＝０．００２）。ＰＤについて、休息時および静止時の両方で、Ｆ／Ｅは、Ｒ／Ｕよりも有意に大きかったが（それぞれ、Ｈ（２、Ｎ＝５１）＝６．２８、ｐ＝０．０４３；Ｈ＝１２．７８、ｐ＝０．００２）、Ｐ／Ｓより大きくはなかった。
【００５６】
個別に各自由度を分割するために、本発明者らは、手指ではなく、手首で拮抗筋のペア毎に方向性バイアスを計算した（Ｆ対Ｅ、Ｒ対Ｕ、Ｐ対Ｓ）。これは、１つの方向構成が、ＥＴおよびＰＤの両方に対して優位であるかどうかを示した。両対象群の３つの手首の振戦構成の各々の平均方向性バイアスは、図３Ｄおよび図３Ｅに示されている。両対象群について、方向性バイアスは、構成間で有意に異なっていた（ＥＴ、Ｆ（２、３０）＝４．８４、ｐ＝０．０１５；ＰＤ、Ｆ（２、４８）＝３６．１８、ｐ＜０．００１）。ＥＴ患者について、唯一の有意な平均バイアスは、Ｐ／Ｓについて回内方向であった。ＰＤ患者について、３つ全ての構成が有意な平均方向性バイアスを有していた。Ｆ／Ｅのバイアスは伸展方向、Ｒ／Ｕは尺屈方向、およびＰ／Ｓは回内方向であった。構成に関して、手首の振戦運動は、多くの場合、構成（Ｆ／Ｅ、Ｒ／ＵおよびＰ／Ｓ）のいずれとも複合性を有さず、明らかに振戦運動に影響を与えなかった。この複雑性を評価するために、１構成を、貢献が＞７０％（任意）であった場合、影響有りと見なした。各対象について、休息時および静止時試験は、ＥＴおよびＰＤについて別個に平均化し、その後、この閾値以上の任意の構成の発生を評価した。この分析は、ＥＴについて、優位性が、休息時：０％、静止時：３６％であり、ＰＤについては、休息時：２３％、静止時：２３％であることを明らかにした。一例として、３名の異なる対象についての手首の振戦構成は、各対象について図４に示す通りであり、振戦構成は、その対象に特有であった。
【００５７】
本実施例は、休息時および静止時の両方で、振戦がＥＴおよびＰＤに存在することを示している。ＥＴにおいて、振戦は、明らかに静止時に優位であるが、ＰＤにおいて、休息時および静止時の両方で、該コホートにおいて等しかった。ＰＤ振戦の振幅は、対象において全体的に高かった。加えて、かなりのばらつきが振戦振幅に存在していた。これらの結果を図２および図３のパネルＡに示す。コホートにおけるＰＤ振戦の静止構成は、典型的なＰＤ患者よりも重篤な振戦を有する患者の結果である得るが、それは、静止時振戦が、休息時ＰＤと同程度の重症度で存在し得て、タスクを実行する機能的障害に寄与し得るという点を強調している。
【００５８】
ＥＴおよびＰＤにおける振戦の複合構成は、それぞれ、図３のパネルＢおよびＣに明確に示されている。ＥＴにおいて、休息時、Ｆ／Ｅ、Ｒ／ＵおよびＰ／Ｓの３つ全ての構成が、ほぼ均等に寄与している。静止時、この構成は、Ｆ／Ｅが優勢になるように顕著に変化する。しかしながら、Ｐ／ＳおよびＲ／Ｕも持続するが、より低い割合である。そのため、患者がＥＴの優勢な静止に関連する問題を有する場合、屈折および伸張に寄与する筋群へのＢｏＮＴ Ａの注射を開始することが提案される。患者が休息時振戦を有するようにも見られ、診断が未だＥＴである場合、Ｐ／ＳおよびＲ／Ｕでのさらなる注射が考慮され得る。図３Ｄに見られるような運動に対する寄与に関するこれらの構成の方向性バイアスの分析は、該注射が、Ｆ／ＥおよびＲ／Ｕに寄与する筋群間で等しく分割されるべきであり、一方で、回内筋が中立位から統計的にバイアスされたため、回内筋が、回外筋よりも多くを受容すべきであることを示す。このことは、寄与の全体的印象であり、個別化された筋肉注射は、対象の個々の評価および固有の特性に基づいていることに留意すべきである。
【００５９】
図３Ｃはまた、ＰＤ振戦において、Ｆ／ＥおよびＰ／Ｓが休息時および静止時に有意に等しく、両状態において、Ｒ／Ｕよりも顕著に高く寄与していることを示す。これは、ＰＤ振戦について注射を考慮するとき、これらの運動サブコンポーネントの両方を、開始時からほぼ同量で注射すべきであることを示唆している。これらの患者に対する振戦への寄与に関してこれらの構成の方向性バイアスの分析は、注射量が、伸筋が屈筋より多くを受容すべきであり；尺屈筋が橈側偏位筋より多くを受容すべきであり、そして回内筋が回外筋よりも多くを受容すべきであるように、拮抗筋間で分割されるべきであることを示す。ＥＣＲおよびＥＣＵが、ＥＣＵ＞ＥＣＲで注射され、一方でＰＲＱおよびＰＲＴがＳＵＰおよび可能性のある上腕二頭筋よりも多く注射される、デシジョン・トリーが提案され得る。注射に使用するＢｏＮＴ Ａの注射投与量は、一般的に、担当医に公知である。本明細書に記載のような個々の対象における振戦の運動学的分析に基づいて、担当医は、その対象に適当な投与量を選択することができる。
【００６０】
本実施例は、対象群内（図２）および対象群間（図３）の振戦パラメーターにおける顕著な変化を示した。これまでに、振戦振幅後、手首の振戦における２番目に可変な因子はその構成であることが示されている。さらに、タスクの変化は、手首の振戦の構成を変えることがある（図２）。このことは、１つの状況における振戦の単一および簡単な視覚的検査が十分ではないことを意味する。臨床的設定において、異なる位置の種々の対象の振戦を観察し、振戦の全体的な構成を決定することは、極めて困難である。実際に、担当医は、長期間にわたり、または異なる位置間で、まとめて評価する能力を有しない。この可変性および単純な視覚的検査による認識の困難性により、筋肉の選択が最適ではないかもしれないことが可能性としてある。
【００６１】
従って、運動を示す振戦の分解は、ＥＴ（休息時：０％、静止時：３６％）およびＰＤ（休息時：２３％、静止時：２３％）において、１−ＤＯＦが優位であった（＞７０％の寄与）。ＥＴおよびＰＤにおけるタスクの変動は、振幅および構成の変化をもたらした。振幅は、ＥＴにおいて休息時から静止時に顕著に増大したが、この増大は、ＰＤでは顕著ではなかった。構成変化は、ＥＴのみに有意であった。各ＤＯＦにおける方向性バイアスが、ＥＴにおける回内について、およびＰＤにおける回外、尺屈、および回内について、手首関節で観察された。
【００６２】
振戦に寄与する筋群を選択する際のスキーム１（視覚的）およびスキーム２（運動学的）の間の一致を評価した。特定の筋肉が両スキームで明らかになったとき、一致数１が割り当てられ、外２つのスキームの一方のみで筋肉が明らかになったとき、一致数は０であった。決定を、スキームに使用される筋肉毎に行い、リストを表３に一致と共に示す。
【００６３】
振戦における運動の優位な特性の決定は視覚的に行われるため、視覚的方法で行われる筋構成およびその後の注射用の筋肉を、運動学的評価によって提供されたものと比較した。注射を経験した手の臨床的評価と客観的運動学的評価により与えられた評価との低一致性は、このような複雑な振戦の視覚的評価の固有の困難性を強調している。表３は、ＥＴおよびＰＤそれぞれについて、視覚的に選択された筋群と、盲検化運動学的評価とが、全体的に３６％および５３％のみ一致したことを示す。従って、視覚的臨床的な評価と、同じ注射器による盲検法での振戦ダイナミクスの運動学的評価とによって行われた可能性のある注射のための筋肉の選択における違いが強調された。
【００６４】
【表４】
2019171035.tif 000006
【００６５】
本実施例で概説されるような、振戦に関与する筋肉の構成および方向性バイアスを決定するための振戦の運動学的解析は、振戦を制御するために対象に薬剤をどこに、どの程度投与するかについて、客観的な非視覚的評価方法を提供する。この分析は、ＥＴおよびＰＤにおける振戦の複雑さの視覚的評価の限界を強調している。
【００６６】
実施例２：運動学的分析を用いる四肢振戦および偏位の処置ならびに手首、肘および肩のＡ型ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ Ａ）注射
上腕における振戦の正確な表示を捕捉するために、測定を、腕全体の全ての主要な関節上で行った；手首、肘および肩。手首の振戦は、高度に可変であり、実施例１に記載の通り、運動の３方向：屈折／伸張（Ｆ／Ｅ）、橈屈／尺屈（Ｒ／Ｕ）および回内／回外（Ｐ／Ｓ）を有する。肘の振戦は、屈折／伸張（Ｆ／Ｅ）によって行われる一方向の動きを有し、一方、肩の振戦は、三方向の動き：屈折／伸張（Ｆ／Ｅ）、外転／内転（Ａ／Ａ）、および外部/内部回転を有する。実施例１と同じ基準を用いて、実施例１とは異なり１８名のＥＴおよび２３名のＰＤ患者を、８ヶ月間の腕の振戦研究に登録し、基準データを収集した（表４）。
【００６７】
【表５】
2019171035.tif 000007
【００６８】
運動学的方法
運動学的装置を用いて、全体的な振戦振幅／重症度に加えて、手首の振戦の構成を記録した。手首の屈折／伸張（Ｆ／Ｅ）および橈屈／尺屈（Ｒ／Ｕ）を、手首関節を横切って配置されたツインフレキシブル軸エレクトロゴニオメーター（ＳＧ１５０、Biometrics Ltd）を用いて測定した。前腕回内／回外（Ｐ／Ｓ）を、前腕内側、橈側手根屈筋に平行に沿って配置されたシングルフレキシブル軸エレクトロトーションメーター（Ｑ１５０、Biometrics Ltd）を用いて測定した。それらと共に、センサは、手首における３自由度（ＤＯＦ）角度測定を提供した。手の振戦はまた、３度の線形加速度を与える手上の直線加速度計（３Ｄ、６ｇ、Ｎｏｒａｘｏｎ(登録商標)）を用いて記録した。シングルフレキシブル軸エレクトロゴニオメーターを肘関節上に配置して屈折／伸張（Ｆ／Ｅ）を測定し、別のツイン軸エレクトロゴニオメーターを肩関節上に配置して屈折／伸張（Ｆ／Ｅ）および外転／内転（Ａ／Ａ）を測定した。図５Ａは、手首、肘および肩の振戦を測定するための、これらのセンサタイプの独特の配置を示す。手首を斜めに横切って配置されたセンサは、特に、手首の動きの完全な範囲のデータを収集するのに有用であった。
【００６９】
全ての記録を、実施例１に記載の通りに、同じＰＣインターフェースを用いて座った状態で行った。手首の較正はまた、実施例１に記載の説明と同様の通りであり、これに肘および肩の較正を追加し、ここで、それぞれ個々に、肘に中立位Ｆ／Ｅに配置されて、その後肩に中立位Ｆ／Ｅおよび中立位Ａ／Ａの位置に配置されて較正された。その後、対象は、最初、腕と手をリラックスした状態にし、休息時に患者自身の膝上に置き（ｒｅｓｔ−１）、その後、支持体面上に腕を休めて（ｒｅｓｔ−２）、振戦を測定するために一連の７タスクを行った。手は、振戦に対する重力の影響を低減するため側面に手のひらをむけてもよい。ｒｅｓｔ−１およびｒｅｓｔ−２中の振戦を誘発するために、患者は、記録中に腕をリラックスした状態に維持することが求められ、一方で、振戦を誘発するために記録していない腕でハンドジェスチャーを作成するタスクを行い、記録中の腕がよりリラックスするように、対象を記録している腕からそらせた。次いで、両腕および手を地面から平行に全面に突き出し、手のひらを地面に向けた（ｐｏｓｔ−１）。その後、両腕を再び静止−中立に配置し、腕および手を前方へ伸ばし、この時、手のひらを互いに向かい合わせた（ｐｏｓｔｕｒｅ−２）。その後、患者に、上記の実施例１に記載の通り、鼻と標的との間の目標指向運動（運動性）を行うよう求めた。最後に、患者に空のカップ（無負荷）および加重カップ（全負荷）を自身の前に持ち、着席するように求めた。全てのタスクを、それぞれ２０秒継続して行い、合計３回繰り返した。運動性タスクではない全てのタスクを、完全な腕の振戦分析に使用した。
【００７０】
シグナル処理を、実施例１と同様に、ＭａｔＬａｂ（登録商標）（ＭａｔｈＷｏｒｋｓ、Ｒ２０１１ａ）で行った。各対象データファイルについて、各試験に対応するセグメントをタスク毎に抽出した。各セグメントは、手首、肘および肩について３つの角度位置シグナル、および手について３つの線形加速シグナルを含んだ。各角度位置シグナルについて、中立位較正中の平均値を、さらなる処理の前に差し引いた。全ての振戦シグナル（角度位置および加速度の両方）を、フィルタリングバンドパスした（２−２０Ｈｚ、最小二乗有限インパルス応答フィルタ、２０００年製）。シグナルを両端に対して対称的に記した。各振戦シグナルについて、フィルタリング後、二乗平均平方根（ＲＭＳ）値を、フィルタの一過性の影響を避けるために、振幅の測定値として計算した。試験中の、手の振戦の３Ｄ振幅、手首の３構成の振戦、および各構成の方向性バイアスを、ｒｅｓｔ−１、ｒｅｓｔ−２の３試験、ならびにｐｏｓｔ−１、ｐｏｓｔ−２の３試験、ならびに無負荷および全負荷の３試験について計算した。手の線形加速度の３Ｄを振幅とし（ＲＭＳ）、全体的な振戦の重症度を提供した。手首の振戦に対する３構成のそれぞれの寄与度は、３Ｄ角度振幅（Ｆ／Ｅ、Ｒ／ＵおよびＰ／Ｓ）と手首での１構成（Ｆ／Ｅ）を組み合わせて決定した。同様に、肩での２構成の寄与度を、Ｆ／ＥおよびＡ／Ａについて決定した。構成それぞれについての方向性バイアスを、シグナル、方向を考慮して（正＝Ｆ／Ｒ／Ｐ；負＝Ｅ／Ｕ／Ｓ）、シグナルを平均化することにより計算した。また、手首でのバイアスは、ｐｏｓｔ−１およびｐｏｓｔ−２中に手首でさらに分析されて、拮抗筋の１群が、他の群に比べて治療中により配慮が必要かどうかを判断するための情報が担当医に提供された。この処理は、図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃに示されている。
【００７１】
結果
対象の独特の右腕振戦の測定および分析後に、データはレビューを受けるために担当医に提供された。該情報に基づき、手首、肘および肩の各四肢セグメントの全体の図示値（図７Ａ）を調べた。図７Ａの上から４つ目のパネルを見ると、手首、肘および肩の合計振戦振幅は、それぞれ１．２２、０．１２および０．１であった。次いで、手首、肘および肩での最大値が処置を必要とするかどうかの最初の決定がなされた。処置を必要とした四肢セグメントの組み合わせに応じて、各肢セグメントについて、該肢が休息時、伸ばし腕静止中、動作位置で捕捉されるかどうか、および腕が種々の負荷位置にあるときに捕捉されるかどうかを、示された情報に基づいてさらに検討した（図７Ａの５番目パネル）。休息時、静止時、動作時、負荷時または全ての腕の位置の組み合わせにおける四肢の位置に基づき、最大振戦振幅を決定することができた。
【００７２】
手首について、最大振戦振幅は、図７Ａの最初のパネルに示す通り、１．２２であった。休息時および負荷時の手首の振戦振幅から、グラフ化した結果は、下位運動値である屈折−伸張（Ｆ／Ｅ）および橈屈−尺屈（Ｒ／Ｕ）に相関している（図７Ａの２番目パネル参照）。（Ｆ／Ｅ）および（Ｒ／Ｕ）の手首の動きに関連する振戦振幅は、偏位／バイアスの重大度の臨床評価を補助し、手首は、中立／通常の位置を有している（図７Ａの３番目パネル）。その後、これらの２つの下位運動での最大振幅は、手首での関心の優先度の面で上から２つのアーム静止からランク付けされる。休息時、静止時および負荷時のＦ／ＥおよびＲ／Ｕについての手首の偏位（方向性バイアス）および振戦振幅からなる、手首での最終構成に基づき、投薬パラダイムならびに注射のための筋肉の選択が決定され得る。
【００７３】
肘について、振戦振幅（図７Ａの最初のパネルに見られる、０．１２）が、臨床的に有意であることが見出された。肘における回内−回外（Ｐ／Ｓ）および橈屈−尺屈（Ｒ／Ｕ）サブ運動を、別々に評価した。担当医は、肘で測定された振戦が、同様に上腕二頭筋により影響を受ける手首の動きに寄与することを、運動学的評価中に完全に見出した。肘の構成に基づき、同量を肘の筋肉に注射した。しかしながら、回外偏位／バイアスが有意であった場合、薬剤のさらなる投与を上腕に行った。これは、肘の屈曲が回外するような伸張と比較して、肘の屈曲とは異なる肘に注射される。
【００７４】
肩でのサブ運動は、屈折−伸張（Ｆ／Ｅ）および外転−内転（Ａ／Ａ）と同定された。各サブ運動での相対的振戦振幅が個別に考えられた。Ｆ／ＥおよびＡ／Ａの一方または両方が、個々のサブ運動として屈折および／または伸張、外転および／または内転を考慮して、振戦に寄与するとして選択されるかどうかが決定された。
【００７５】
各関節において、振戦の振幅、構成および方向性バイアスは、その後、注射の投与量および位置の選択を可能にした。供された情報に基づき、注射のために選択された筋肉は、以下のリストから選ばれ得る：橈側手根屈筋、尺側手根屈筋、腕橈屈筋、橈側手根伸筋、橈側手根伸筋、円回内筋、方形回内筋、回外筋、上腕二頭筋、胸筋、大円筋、上腕三頭筋、三角筋、棘上筋および棘下筋。本実施例において、橈側手根屈筋、尺側手根屈筋、橈側手根伸筋、橈側手根伸筋、円回内筋、方形回内筋、上腕二頭筋、胸筋、上腕三頭筋および棘上筋が、ＢｏＮＴ Ａ注射のために選択された。
【００７６】
対象は、最初のＢｏＮＴ Ａの注射後６週間のフォローアップ評価を有した。担当医および患者の両方が、治療後に手および腕の機能が顕著に改善したと評価した。運動学的値（図７Ｂ参照）は、手首、肘および肩の総振戦振幅の有意な減少を示す。図７Ａと図７Ｂを比較して、その振戦振幅が手首で１．２２から０．１３へ減少し、肘で０．１２から０．０８に減少し、そして肩で０．１から０．０８に減少したことが分かった。手首の偏位は、大きく寄与することが明らかではなく、正常に戻ったように見える。
【００７７】
実施例３：運動学的解析およびＡ型ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ Ａ）注射を用いる斜頸を有する頭頸部振戦治療
対象の頭頸部振戦を、実施例１および２に記載の運動学的方法に従って一般的に測定し、分析した。これを達成するために、センサを図８Ａに示す通り、対象の頭頸部のセンサと共に、対象の身体上に配置した。図８Ａは、頭、肩および首上のセンサを示す。トーションメーターを首の後ろに配置し、２つの傾斜計を両肩上に配置し、そして１つの傾斜計を、患者の頭部の側面に配置した。トーションメーターは、回転の関節可動域に沿って回転性振戦およびジストニア運動を検出することができた。肩上の２つの傾斜計は、肩の挙上を捕捉することができる。患者の頭部の側面に位置する傾斜計は、横方向の左右傾斜および前後方向の頭部矢状方向後屈についての振戦およびジストニア運動を測定するために用いた。頭部のこれと同じ傾斜計は、横方向の左右傾斜および前後方向の頭部矢状方向後屈中の頭部(caput)およびコリス頭部(collis head)運動の関節可動域を記録することもできた。患者は、各運動記録の前に、患者の頭部を最小限の回転、側方傾斜および前後方向の矢状方向後屈を含む中立位置に調節することにより、較正位置に配置された。頭部も、較正中の振戦およびジストニア運動を防止するために、やさしく保持していた。評価には１２タスクが含まれている。最初の評価は、着座位置にて、任意の不随意運動を阻止することなく、頭頸部できるだけリラックスして維持しながら、前方を見るよう患者に求めることにより行った。最初のタスクは、患者が一般的に期待しているとき、頭部位置バイアスを決定するために重要である。その後、第二のタスクのために、患者に同様にリラックスした状態で眼を閉じるように求めた。第三および第四のタスクは、患者に、頭をできる限り左へ、その後右へ回転させるように求めた。第五から第八のタスクは、患者に、眼を開けた状態で頭を上向きの頭頸部位置（caput and collis）方向に傾け、次いで、頭頸部位置方向の頭を下向きに傾けることを伴った。最後の４タスクは、再び頭頸部位置に左右に頭を傾けるように患者に求めた。全てのタスクは、少なくとも３つの試験のために行われる。
【００７８】
全評価中、３自由度を、側方傾斜、矢状方向傾斜および軸回転について記録し、２自由度を、肩の角度上昇について記録する。各自由度のための較正時の平均値を計算し、患者が行う他のタスクとの比較のための基準点として用いる。５シグナル毎に、シグナルをバンドパスフィルタに通し、その後、タスク１および２（Ｒｅｓｔ  Ｅｙｅ−ｏｐｅｎ、Ｒｅｓｔ  Ｅｙｅｓ−Ｃｌｏｓｅｄ）中の振戦の平均振幅を、３つ全ての試験について計算して、ボックスプロットとして示す。分析され、医師に提供されたデータは、３種類のグラフのいずれか１つである。第一のグラフは、異常なバイアス値を示すが、頭は中立位置に支持され、リラックスしており、振戦またはジストニア運動に無抵抗である。第二のグラフは、眼を開けた休息状態および眼を閉じた休息状態時の振戦振幅（ＲＭＳ角度、度数）を示す。第三のグラフは、タスク遂行中の頭頸部の関節可動域を示す。この処理は、図６Ｅに示されている。
【００７９】
対象の頭頸部振戦の測定および分析に続いて、データをレビューのために医師に提供した。初めに、処置が必要かどうかを、運動学的値に基づく、側方傾斜、回転および矢状方向運動の、３つの主要な位置のそれぞれで評価した。これらの３つの主要な位置運動値は、０の値を有する、通常の頭部位置からの偏位を表す。肩の上げ下げもまた、治療が必要かどうかを決定するために調査した。
【００８０】
図９Ａに見られるように、運動学的結果は、傾き、回転および矢状方向の運動学的値をさらに評価する必要性を示している。各運動のための個々の運動の記録もまた、眼を開けた状態（Ｅｙｅ−Ｏ）と眼を閉じた状態（Ｅｙｅ−Ｃ）との相違について評価した（図９Ａの上パネル参照）。運動学的値に基づいて、対象は、頭を右に傾ける頭部静止偏位を有することが明らかである。運動学的値はまた、対象の頭部が前傾（下顎）および左に回転していることを示している。
【００８１】
ここで、異常な頭部静止が決定されており、各第一位置での振戦角度振幅についてのさらなる評価が行われる。運動学的データ（図９Ａ、２番目パネル）は、傾斜運動、その後の回転運動および最後の矢状方向前後運動における最も大きな振戦を示す。頭部偏位および振戦寄与度の両方を評価して、対象の首の関節可動域を運動学的データ（図９Ａ、三番目パネル）から評価し、運動異常を評価する。
【００８２】
投薬管理表（dosing table）が構築され、注射に必要な筋肉が、運動の問題の頭部静止、振戦および可能性のある範囲について補正を助けるために選択された。提供された情報に基づき、注射のために選択された右および／または左の筋肉が、以下のリストから選択され得る：頭半棘筋、頭板状筋、僧帽筋、挙筋肩甲骨、胸鎖乳突筋、斜角筋、頸板状筋および頭最長筋。本実施例において、左右の頭板状筋、左右の胸鎖乳突筋および右側肩甲挙筋を、ＢｏＮＴ Ａ注射のために選択した。
【００８３】
対象を、最初のＢｏＮＴ Ａ注射の６週間後にフォローアップ評価した。医師および患者の双方が、頭部振戦の減少に伴って頭部静止に顕著な改善を見出した。運動学的値（図９Ｂ）は、側方傾斜、矢状方向傾斜および回転を含む総振戦振幅運動の顕著な低減を示す（図９Ａの上パネルと比較して図９Ｂの上パネルを参照のこと）。運動学的測定結果はまた、治療後の患者の全体的な関節可動域における改善を示す。
【００８４】
実施例４：運動学的解析からのデータを用いる、Ａ型ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ Ａ）注射投与量の決定および筋肉の選択
本発明の前に、投与量レジメンは振戦の重症度にのみ基づいており、それは、筋群と個々の筋肉との間の総投与量を分割する方法にガイダンスを提供しないが、薬剤の総投与量を情報とした。構成および方向性バイアスについての正確な情報がなければ、総投与量は、完全に医師の判断と経験に基づいて、筋群と筋肉との間で分割された。本発明では、筋群構成および方向性バイアスについての正確な情報が、より高精度かつ一貫性の、適当に総投与量を分割するための提言を行うことを可能にする。とりわけ、今回、振戦における方向性バイアスを決定することができるため、特定の筋肉に注射されるべき薬剤の量を正確に決定することができる。
【００８５】
特定の関節の筋肉に注射する薬剤の総投与量は、振戦の振幅によって示される関節での振戦の重症度により知らされる。振幅は、相関関係が一貫して提供される、任意の単位、例えば、角度変化または振戦の各自由度の二乗平均平方根（ＲＭＳ）の平均で表され得る。０°からの全平均角度振幅度数を、振戦に関与する各筋群の平均振幅から決定することができる（例えば、Ｆ／Ｅ、Ｒ／ＵおよびＰ／Ｓ）。関節のための総投与量は、投与量 対 その関節についての振戦振幅の標準曲線から、または振幅の範囲を総投与量の範囲に相関付ける評価尺度から、または医師の経験から振幅を総投与量に相関付けることから、決定され得る。いくつかの場合に、総最大投与量は、制御された実験および薬物コストのために選択基準などの外部要因によって禁止され得る。
【００８６】
一旦、総投与量が決定されると、総投与量は、各筋群の振戦に対する相対的寄与度に基づいて筋群間で分割され得る。次いで、各筋肉に供される投与量は、センサにより検出された相対的なバイアスに基づいて各筋肉群内の方向性バイアスから決定され得る。
【００８７】
本実施例において、Ａ型ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ Ａ）注射の投与量および位置は、本態性振戦（ＥＴ）対象の関節運動の振幅、構成および方向性バイアスのために収集されたセンサデータから決定される。同様の手順が、他の振戦タイプ、例えば、パーキンソン病を有する対象における振戦に対して行われてよい。
【００８８】
運動学的データを、図１に示すセンサシステムを用いて、振戦事象中に本態性振戦（ＥＴ）対象の右腕から収集した。センサからの運動学的データをまとめたグラフを、手首関節運動（図１０Ａ）、肘関節運動（図１０Ｂ）および肩関節運動（図１０Ｃ）について準備した。図１０Ａは、全振幅（上グラフ）、構成（すなわち、総振戦に対する筋群の寄与）（中グラフ）および各筋群内の方向性バイアス（下グラフ）を含む手首関節についてのデータを提供する。図１０Ｂは、肘関節についての全振幅データを提供する。図１０Ｃは、全振幅（上グラフ）および構成（すなわち、総振戦に対する筋群の寄与）（下グラフ）を含む肩関節についてのデータを提供する。方向性バイアスデータは、肩関節についてグラフ化されず、肩の動きには方向性バイアスは存在しなかったと仮定された。各関節について収集されたデータは、一連の４つの静止タスク：Ｐｏｓｔ−１、Ｐｏｓｔ−２、Ｌｏａｄ−１およびＬｏａｄ−２について得られた。静止タスクＰｏｓｔ−１およびＰｏｓｔ−２は、上に記載されている。Ｌｏａｄ−１は、対象が肘を９０度曲げた腕で空のカップを保持することを伴う。Ｌｏａｄ−２は、カップが一杯であること以外、Ｌｏａｄ−１と同様である。対象が本態性振戦ではなくパーキンソン病を有する場合、さらに２つの静止タスクからのデータ（すなわち、Ｒｅｓｔ−１およびＲｅｓｔ−２）もまた収集され得る。
【００８９】
対象は全体的研究の一部であった。研究では、特定の関節に投与され得るＢｏＮＴ Ａの最大用量を含む処置のための選択基準を除外した。用量は振戦の振幅に関係するため、関節運動の最大振幅および最小振幅は、各関節について禁止された。最小値より低いか、または最大値より高い運動は処置されなかった。全振幅グラフ中の点線は、除外基準内であった対象を同定するために用いられた最大振幅および最小振幅を示している。実際には、対照試験外を、医師は、そのような制限を無視してよい。
【００９０】
以下の表５は、これらの各関節での動きに関与する特定の筋肉のまとめを提供し、それ故、筋肉は、ＢｏＮＴ Ａ療法の対象である。
【表６】
2019171035.tif 000008
【００９１】
手首：
手首に関して、図１０Ａの上グラフは、一連の４つの静止タスク：Ｐｏｓｔ−１、Ｐｏｓｔ−２、Ｌｏａｄ−１およびＬｏａｄ−２における、手首での振戦の振幅を示す。振戦の振幅を決定するために、担当医は、まず初めに、決定の基になる１または複数の静止タスクを選択する必要がある。医師は、対象が特定のタスクを最も面倒だと考える場合に別のタスクを選択するのが自由であるか、または全部もしくは一部のタスクの平均を使用することができるが、最も高い振戦振幅または変動を有する静止タスクが、通常選択される。２以上のタスクが同様の振幅を有するとき、Ｌｏａｄタスクは、静止タスクより優先して採られ、Ｌｏａｄ−２は、Ｌｏａｄ−１タスクより優先して採られる。図１０Ａの上図において、Ｌｏａｄ−２は、全振幅を決定するために選択されるタスクである。タスクの少なくとも２つの振幅が、包含のための最小振幅を下回っている場合、医師は、関節が全てを注射されるかどうかを決定しなければならない。
【００９２】
図１０Ａの上グラフからのＬｏａｄ−２データに基づいて手首の総用量を選択するために、相関図が手首関節について求められる。この場合、振幅は、除外される最大限界（２．３１°）と最小限界（０．５８°）との間の４つの実質的に等しい範囲に分割され、１０Ｕ（単位）の増分での投与量が、以下の通り、４つの範囲に相関している：全振幅が１．８９°−２．３１°であるとき、６０単位；全振幅が１．４６°−１．８８°であるとき、５０単位；全振幅が１．０２°−１．４５°であるとき、４０単位；全振幅が０．５８°−１．０１°であるとき、３０単位である。Ｌｏａｄ−２タスクの全振幅は、０．５８°−１．０１°の範囲であるため、手首総投与量は、３０単位に設定されている。
【００９３】
総投与量を筋群間で分割する方法を決定するために、図１０Ａの中グラフに示すような全振戦に対する各筋群の寄与を、各タスクについて調査する。Ｐｏｓｔ−１について、寄与は、約５５％ Ｆ／Ｅ、２０％ Ｒ／Ｕおよび２５％ Ｐ／Ｓである。Ｐｏｓｔ−２について、寄与は、約４５％ Ｆ／Ｅ、２５％ Ｒ／Ｕおよび３０％ Ｐ／Ｓである。Ｌｏａｄ−１について、寄与は、約３７％ Ｆ／Ｅ、２０％ Ｒ／Ｕおよび４３％ Ｐ／Ｓである。Ｌｏａｄ−２について、寄与は、約３４％ Ｆ／Ｅ、２３％ Ｒ／Ｕおよび４３％ Ｐ／Ｓである。１または複数のタスクからのデータが選択され、該選択は、医師の経験に基づくか、または平均値を採ってもよい。この場合、タスク全体の平均がとられ、各筋群の平均寄与は、４２．５％ Ｆ／Ｅ；２２％ Ｒ／Ｕ；および、３５．５％ Ｐ／Ｓである。手首に供された総投与量は３０単位であるため、Ｆ／Ｅ群は１２．７５単位を受け取り、Ｒ／Ｕ群は６．６単位を受け取り、そしてＰ／Ｓ群は１０．６５単位を受け取り得る。
【００９４】
各個々の手首の筋肉におけるＢｏＮＴ Ａの投与量を決定するために、方向性バイアス（すなわち、通常の位置からの偏位）を示す図１０Ａの下グラフを調べる。図１０の下グラフの調査において、Ｐｏｓｔ−１およびＰｏｓｔ−２タスクは、重力によって相殺されていない、異なる自由度に焦点を当てることに留意すべきである。従って、Ｐｏｓｔ−１において、尺屈は、−１０°から−２０°の間であると予期される。Ｐｏｓｔ−２において、Ｆ／ＥおよびＳ／Ｐ静止は、±５°から−５°の間であると予期される。予期される偏位は点線で示されている。
【００９５】
Ｐｏｓｔ−１データは、２０％（５°の偏位当たり１０％）のバイアスの変化に等しい、予期される尺屈位置からの−１０°の橈屈方向のずれを示している。従って、Ｒ／Ｕ筋群内で、７０％の運動が橈屈筋肉によるものであり、３０％が尺屈筋肉によるものである。Ｒ／Ｕ筋群は、総投与量の６．６単位を受容するため、４．６単位は橈屈筋（ＦＣＲ、ＥＣＲ）に行き、２単位は尺屈筋（ＦＣＵ、ＥＣＵ）に行く必要がある。
【００９６】
図１０Ａの下グラフのＰｏｓｔ−２データは、５％（５°の偏位当たり１０％）のバイアスの変化に等しい、予期される屈曲範囲からの２．５°の屈曲方向のずれを示す。これは１０％未満であり、有意でないと考えられ、従って、屈曲および伸展筋の両方は、Ｆ／Ｅ筋群の寄与に等しく寄与する。Ｆ／Ｅ筋群は１２．７５単位の総投与量を受容するため、６．３７５単位は屈曲筋（ＦＣＲ、ＦＣＵ）に行き、６．３７５単位は伸展筋（ＥＣＲ、ＥＣＵ）に行く必要がある。
【００９７】
図１０Ａの下グラフのＰｏｓｔ−２データはまた、１０％（５°の偏位当たり１０％）のバイアスの変化に等しい、予期される回外範囲から５°の回外方向のずれを示す。従って、Ｓ／Ｐ筋群内で、６０％の運動が回内筋によるものであり、４０％が回外筋によるものである。Ｓ／Ｐ筋群は１０．６５単位の総投与量を受容するため、６．３９単位は回内筋（ＰＴ、ＰＱ）に行き、４．２６単位は回外筋（Ｓｕｐ）に行く必要がある。
【００９８】
表５から、いくつかの筋肉が２以上の筋群分析による投与量を受けることが明らかである。例えば、ＦＣＲは、屈曲筋について計算される用量と橈屈筋について計算される用量に基づく投与量を受け取り得る。従って、筋群の種々の面についての用量は、その面（例えば、屈曲）を有する全ての筋肉間で均等に分割され、他の面（例えば、橈屈）間で同様に分割後に計算される用量に追加される。同様の分析が、表６に示すような表を作成するために、各手首の筋肉に注射するＢｏＮＴ Ａの量に達するように各筋肉に行われ得る。
【００９９】
【表７】
2019171035.tif 000009
【０１００】
追加された複雑性において、上腕筋（M. biceps brachii）はまた、手首の回外にも関与している。従って、この分析で示されるより多くのＢｏＮＴ Ａが、回外筋に注射される必要がある。さらに、ＢｏＮＴ Ａは不連続単位サイズでのみ利用可能であるため、５単位が、典型的に、注射が示唆されるとき、いずれか一方の手首の筋肉に注射され得る最小値であり、計算の結果は、ほぼ５単位に四捨五入されるべきである。従って、表６から、各手首の筋肉が、手首関節に合計３５単位のＢｏＮＴ Ａのうち５単位を受け取り得ることが、上記から明らかである。
【０１０１】
この実施例において、より低い振戦重症度とほぼ５単位に四捨五入した投与量の組み合わせは、全ての手首の筋肉が５単位を受容し得ることを示す計算になった。しかしながら、構成寄与度および方向性バイアスを同じに維持するが、振戦の重症度が２．０の振幅に増大することは、総投与量を６０単位まで増大させ得る。手首に対する６０単位の合計では、表６の筋肉当たりの単位を２倍にすることができ、ほぼ５単位に四捨五入されると、各筋肉は、以下のＢｏＮＴ Ａの投与量を受け取り得る：ＦＣＲ＝１０Ｕ；ＦＣＵ＝１０Ｕ；ＥＣＲ＝１０Ｕ、ＥＣＵ＝１０Ｕ；ＰＴ＝５Ｕ；ＰＱ＝５Ｕ；Ｓｕｐ＝５Ｕ。
【０１０２】
肘：
肘に対して、図１０Ｂのグラフは、一連の４つの静止タスク：Ｐｏｓｔ−１、Ｐｏｓｔ−２、Ｌｏａｄ−１およびＬｏａｄ−２における肘での振戦の振幅を示す。医師は、対象が特定のタスクを最も面倒だと考える場合に別のタスクを選択するのは自由であるが、最も高い振戦振幅または変動を有する静止タスクは、通常、選択される。２以上のタスクが同様の振幅を有するとき、Ｌｏａｄタスクは静止タスクより優先して取られ、Ｌｏａｄ−２タスクは、Ｌｏａｄ−１タスクよりも優先される。Ｌｏａｄ−２が最大振幅および変動を示すため、用量は、Ｌｏａｄ−２タスクのデータに基づき得る。タスクのうちの少なくとも２つの振幅が、包含のための最小振幅を下回っている場合には、医師は、関節が全てを注射されるかどうかを決定しなければならない。振戦の重症度は全てのタスクの選定基準の範囲内であるため、肘は、ＢｏＮＴ Ａ注射について検討される。
【０１０３】
図１０ＢのグラフからのＬｏａｄ−２データに基づいて肘に対する総用量を選択するために、相関図が、肘関節について検討される。この場合、振幅は、除外される最大限界（１．００°）と最小限界（０．０５°）の間の４つの実質的に等しい範囲に分割されており、投与量は、以下の４つの範囲に相関している：全振幅が０．７７°−１．００°であるとき、６０単位であり；全振幅が０．５３°−０．７６°であるとき、５０単位であり；全振幅が０．３０°−０．５２°であるとき、４０単位であり；全振幅が０．０５°−０．９°であるとき、０単位である。Ｌｏａｄ−２タスクの全振幅が０．３０°−０．５２°の範囲であるため、肘の総投与量は４０単位に設定される。方向性バイアスがないと仮定すると、上腕二頭筋および上腕三頭筋のそれぞれは、投与量の半分、すなわち、各２０単位を受け取り得る。しかしながら、上腕筋（上腕二頭筋）は手首の回外にも関与し、肘データは、０．５３°−０．７６°の範囲にぎりぎりであるため、医師は、５０単位の投与量を肘に投与する、二頭筋および三頭筋のそれぞれに２５単位を投与することを検討することができる。しかし、ＢｏＮＴ Ａ投与量は、一般的に、１０単位ずつ肩に投与され、従って、２０単位が上腕二頭筋に与えられ、２０単位が上腕三頭筋に与えられる。
【０１０４】
肩：
肩に関して、図１０Ｃの上グラフは、一連の４つの静止タスク：Ｐｏｓｔ−１、Ｐｏｓｔ−２、Ｌｏａｄ−１およびＬｏａｄ−２における肩での振戦の振幅を示す。振戦の振幅を決定するために、医師は、まず初めに、決定の基になる１または複数の静止タスクを選択する必要がある。医師は、対象が特定のタスクを最も面倒だと考える場合に別のタスクを選択するのは自由であるが、最も高い振戦振幅または変動を有する静止タスクは、通常選択される。２以上のタスクが同様の振幅を有するとき、静止タスクより優先して採られ、Ｌｏａｄ−２は、Ｌｏａｄ−１タスクより優先して採られる。図１０Ｃの上グラフにおいて、Ｌｏａｄ−２は、全振幅を決定するために選択されるタスクである。タスクの少なくとも２つの振幅が、包含のための最小振幅を下回っている場合、医師は、関節が全てで注射されるかどうかを決定しなければならない。振戦の重症度が、全てのタスクの選定基準の範囲内であるため、肩は、ＢｏＮＴ Ａ注射について検討される。
【０１０５】
図１０Ｃの上グラフからのＬｏａｄ−２データに基づいて肩に対する総用量を選択するために、相関図が、肩関節について検討される。この場合、振幅は、除外される最大限界（０．７１°）と最小限界（０．０４°）の間の４つの実質的に等しい範囲に分割されており、投与量は、以下の４つの範囲に相関している：全振幅が０．５５°−０．７１°であるとき、８０単位であり；全振幅が０．３９°−０．５４°であるとき、６０単位であり；全振幅が０．２１°−０．３８°であるとき、４０単位であり；全振幅が０．０４°−０．２１°であるとき、０単位である。Ｌｏａｄ−２タスクの全振幅が０．２１°-０．３８°の範囲に十分近かったため、肩の総投与量は４０単位に設定される。
【０１０６】
図１０Ｃの下グラフは、各静止位置での振戦（すなわち、振戦の構成）に対する各筋群の寄与を示し、ここで、Ｓｈｌ−Ｆｌｘは、屈曲／伸展筋群を示し、Ｓｈｌ−Ａｂｄは、肩における外転／内転筋群を示す。総投与量を筋群間に分ける方法を決定するために、図１０Ｃの下グラフに示す総振戦に対する各筋群の寄与を、各タスクについて調べる。Ｐｏｓｔ−１について、寄与は、約４５％ Ｆ／Ｅおよび５５％ Ａｄｄ／Ａｂｄである。Ｐｏｓｔ−２について、寄与は、約４５％ Ｆ／Ｅおよび５５％ Ａｄｄ／Ａｂｄである。Ｌｏａｄ−１について、寄与は、約４５％ Ｆ／Ｅおよび５５％ Ａｄｄ／Ａｂｄである。Ｌｏａｄ−２について、寄与は、約４７％ Ｆ／Ｅおよび５３％ Ａｄｄ／Ａｂｄである。１また複数のタスクからのデータが選択され、該選択は、医師の経験に基づくか、または平均値を採ってもよい。この場合、タスクのほとんどが、各筋群の寄与について４５％ Ｆ／Ｅおよび５５％ Ａｄｄ／Ａｂｄを示すため、これが選択された。肩に供される総用量が４０単位であるため、Ｆ／Ｅ群は１８単位を受容し、Ａｄｄ／Ａｂｄ群は２２単位を受容する。
【０１０７】
本実施例において、肩筋群内の方向性バイアスは等しいと考えられるため、屈曲に関与する個々の筋肉（すなわち、大胸筋−表５参照）は、屈曲／伸展群に対する用量の半分を受容し、伸張に関与する筋肉（すなわち、大胸筋−表５参照）は残り半分を受容する。従って、大胸筋および大円筋は、屈曲／伸展筋群について決定された１８単位のうち両者とも９単位ずつを受容する。外転／内転筋群は、全４０単位のＢｏＮＴ Ａのうち２２単位を受容し、方向性バイアスがないと仮定すると、このうち外転筋が１１単位を、内転筋が１１単位を受容する。肩には２つの外転筋（三角筋および棘上筋−表５参照）が存在し、これらのそれぞれは、外転筋に対して決定された１１単位のＢｏＮＴ Ａのうち５．５単位を受容する。肩には１つの内転筋（大胸筋−表５参照）が存在し、この筋肉は、内転筋に対して決定された１１単位のＢｏＮＴ Ａの全部を受容する。大胸筋は既に、屈曲筋に対して決定された投与量から９単位を受容しているため、大胸筋は、合計２０単位のＢｏＮＴ Ａを受容する。投与量は５または１０単位で与えられるため、大円筋は１０単位を受容し、三角筋および棘上筋はそれぞれ５単位を受容する。
【０１０８】
まとめ：
筋肉バイアス当たりの用量のまとめを表７に示す。
【表８】
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【０１０９】
方法は、各静止タスクまたは一般的に考慮される全てのもしくは一部の静止タスクについての一連の推奨投与量を提供することができる。上記の通り、医師は、該推奨から変更することが可能であり、他の考慮事項に基づいて、この方法による投与量を変更することができ、例えば、総投与量は、調節、他の処置パラメーターもしくは購入のしやすさ（affordability）により最大量に制限され得るか、または、薬剤は、１セット単位でのみ注射され得る（例えば、５または１０単位）。さらに、振戦の重症度に対する総投与量の相関は、より多くのデータが収集され、処置の結果が評価されるように、調整され得る。
【０１１０】
投薬について、考慮されるタスクは、関節間で異なり得る。５単位が、所望の総用量を四捨五入して越えるために手首の投薬から除かれる必要がある場合には、まず、ＥＣＲからの５単位の除去が、分散のリスクを最小限にするために最善である。手首の回外筋が、１０単位以上またはそれと同量を注射されている場合、上腕二頭筋は、肘での振戦重症度が、肘でのＢｏＮＴ Ａ注射を必要としたかどうかに関わらず、さらに２０単位を受容するべきである。個々の肩の筋肉に与えられる最小用量が２０単位に設定され、四捨五入した値が三角筋に対して１０単位および棘上筋に対して１０単位であるとき、棘上筋は２０単位を受容し、三角筋は０単位を受容すべきである。
【０１１１】
最終的に、所定の関節に投与されるべきＢｏＮＴ Ａの総投与量の選択は、本実施例に記載の通り、振戦の振幅データによって導かれ得るか、または過去の経験もしくは他の考慮事項に基づき医師により単に選択されてもよい。しかしながら、総投与量を特定の筋肉間で分割する方法は、各筋肉が、振戦への筋肉の寄与に基づいて総投与量の適当な割合を受け取ることを保証するために、本明細書に記載の方法に従って可能であり、有利に行われる。
【０１１２】
実施例５：運動学的解析からのデータを用いる、Ａ型ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ Ａ）注射投与量の決定および筋肉の選択
運動学的データ、図１に示すセンサシステムを用いて、振戦イベント中の本態性振戦（ＥＴ）対象の左腕で収集された。手首、肩および肘関節の運動学的データは図１１Ａに示されている。
【０１１３】
左腕の筋肉に注射するＡ型ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ Ａ）の総投与量を決定するために、図１１Ｂ−Ｉに示す工程１−１２を行った。図１１Ｂ−Ｆの工程１−６は、手首の筋肉へのＢｏＮＴ Ａ投与量を決定するためのものである。図１１Ｇの工程７−８は、肘の筋肉へのＢｏＮＴ Ａ投与量を決定するためのものである。そして、図１１Ｈ−Ｉの工程９−１２は、肩の筋肉へのＢｏＮＴ Ａ投与量を決定するためのものであり、図１１Ｊは、対象の左腕の筋肉のために計算された投与量をまとめたものである。
【０１１４】
図１１Ａに示すデータに基づいて図１１Ｂ−Ｉに示した方法は、実施例４に概説した方法と同様である。しかしながら、実施例５において、センサデータからの生の数値データを、グラフからのデータの代わりに用いる。さらに、腕に与えられ得るＢｏＮＴ Ａの用量に禁止される上限はない。ＢｏＮＴ Ａの投与量は、手首、肘および肩での振戦の振幅のみから決定され、振幅は各関節のためのそれぞれの標準的な相関チャート（用量表）と比較される。各相関チャートは、関節での振戦の振幅（重症度）に基づいてＢｏＮＴ Ａの最大用量を提供する。標準的相関チャートは、大規模な試行錯誤法から開発され、熟練した医師の経験によって情報化された。
【０１１５】
図１１Ｂに示す通り、手首の筋肉に与えられるＢｏＮＴ Ａの総投与量は、初めに、振幅が最高値であるタスクについての振戦の振幅を決定することにより、工程１−３において決定される。この場合、Ｐｏｓｔｕｒｅ−２タスクは、２．２６°で最大振幅を与える。図１１Ｂの相関チャートから、２．２６°での振幅は、手首の筋肉に与えられる８０Ｕの総投与量に相当する。手首における各筋群に与える８０Ｕの割合を決定するために、図１１Ｃに示す工程４は、振戦についての筋群構成データを用いる（該筋群構成データは図１１Ａに提供される）。手首に対するＢｏＮＴ Ａの総投与量は、振戦に対する各筋群の寄与に応じて、手首における筋群に比例配分される。筋群内の方向性バイアスを考慮するために、図１１Ａの手首バイアス情報を、図１１Ｄ−Ｅに示す工程５に利用する。各筋群のバイアスの大きさは、図１１Ｄの相関チャートと比較して、投与量を変えることによりその量に達し、該変化は、そのバイアスを供与する筋肉への投与量の増加、およびそのバイアスを供与しない筋肉への投与量の対応する低減であり得る。従って、筋群への投与量は、振戦における方向性バイアスが存在する場合に、筋群内の個々の筋肉間で不均等に分割されたよい。この場合には、筋群の３つ（Ｆ／Ｅ、Ｒ／ＵおよびＰ／Ｓ）の全ては、方向性バイアスを有するため、筋群内の投与量が、図１１Ｅの工程５．５−５．６で計算されるのに従って調整される。手首の筋肉当たりのＢｏＮＴ Ａの正確な投与量は、図１１Ｆの工程６に示すように計算される。ＢｏＮＴ Ａの投与量は、指定したサイズで利用可能であるため、筋肉当たりの最終投与量は、正確な投与量を適当に四捨五入することによって得られる。最終投与量のそれぞれの合計は、振幅から決定される総投与量を超えないようにすべきである（この場合は８０Ｕ）。図１１Ｆの工程６は、最終投与量が、振戦の振幅から決定された総投与量よりも多くの量まで追加されるイベントにおいて、特定の筋肉での投与量を低減させるための工程を記載する。この場合には、振戦の振幅から決定された総投与量と最終投与量の合計は同じであるので、何の低減も必要ない。
【０１１６】
図１１Ｇに示す通り、肘の筋肉に与えるＢｏＮＴ Ａの総投与量は、初めに、振幅が最も高いタスクの振戦の振幅を決定することにより、工程７において決定される。この場合、Ｌｏａｄ−２タスクは、０．６７°で最大振幅を供する。図１１Ｇの相関チャートから、０．６７°の振幅は、肘の筋肉に与えられる５０Ｕの総投与量に相当する。図１１Ｇの工程８は、総投与量を肘の筋肉間で分割する方法を示している。肘の筋肉は２つのみであるため、各筋肉は総投与量の半量を受容し、各筋肉は２５ＵのＢｏＮＴ Ａを受容する。
【０１１７】
図１１Ｈに示す通り、肩の筋肉に与えられるＢｏＮＴ Ａの総投与量は、初めに、振幅が最も高いタスクの振戦の振幅を決定することにより、工程９において決定される。この場合、Ｌｏａｄ−２タスクは、０．３４°で最大振幅を供する。図１１Ｈの相関チャートから、０．３４°の振幅は、肩の筋肉に与えられる６０Ｕの総投与量に相当する。振戦への筋群の寄与は、総投与量に各筋群の寄与の割合を乗じて、図１１Ｈの工程１０−１１にて計算され得て、ここで寄与の割合は、図１１Ａのデータに供される。筋肉当たりの正確な用量は、特定の筋肉（例えば、大胸筋）が２以上の筋群に寄与し得るため、図１１Ｉの工程１２に概説される通り、筋群の寄与を個々の筋肉に分けることにより決定され得る。ＢｏＮＴ Ａ投与量は、指定したサイズで利用可能であるため、筋肉当たりの最終投与量は、正確な投与量を適当に四捨五入することによって得られる。最終投与量のそれぞれの合計は、振幅から決定される総投与量を超えないようにすべきである（この場合は６０Ｕ）。図１１Ｉの工程１２は、最終投与量が、振戦の振幅から決定された総投与量よりも多くの量まで追加されるイベントにおいて、特定の筋肉での投与量を低減させるための工程を記載する。この場合には、振戦の振幅から決定された総投与量と最終投与量の合計は同じであるので、何の低減も必要ない。
【０１１８】
図１１Ｊは、図１１Ａのデータが収集された本態性振戦対象の左腕に、各関節で筋肉のそれぞれに注射されるＢｏＮＴ Ａ投与量のまとめを提供する。図１１Ｊに見られる通り、方法は、左腕が、合計１９０ＵのＢｏＮＴ Ａを受容し、手首に８０Ｕ、肘に５０Ｕ、そして肩に６０Ｕを受容すべきことが決定されている。
【０１１９】
実施例６：投与量最適化工程
上記の分析に基づきＡ型ボツリヌス毒素（ＢｏＮＴ Ａ）での初期治療後、対象のフォローアップ治療は、既に開発されている注射計画を利用可能である。しかしながら、該注射計画の最適化は、最初の処置で得られる結果に基づくことが望ましい。対象の再訪におけるかかる最適化は、以下の最適化レジメンを用いて決定され得る。
【０１２０】
工程１：
工程１は、対象が、最初の処置の結果として任意の筋肉の筋力低下を経験したかどうかを、該対象に尋ねることを含む。質問は、好ましくは手首から、その後肘、次いで肩と始まり、関節毎に尋ねられる。
【０１２１】
１Ａ：対象が手首の筋力低下を報告するとき、弱い特定の筋群が決定される。この決定は、対象に尋ねる、対象を調査する、対象にタスクを実行させる、またはそれらの組み合わせによって行われ得る。筋力低下が屈曲に関連するとき、ＦＣＲ筋肉に注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、５単位まで低減される（必要に応じて、一連の来院時に繰り返され得る）。筋力低下が伸展に関連するとき、ＥＣＲ筋肉およびＥＣＵ筋肉のそれぞれに注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、５単位まで低減される（必要に応じて、一連の来院時に繰り返され得る）。筋力低下が回転に関連するとき、ＳＵＰ筋肉に注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、５単位まで低減され（必要に応じて、一連の来院時に繰り返され得る）、ＰＴ筋肉およびＰＱ筋肉のそれぞれに注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、５単位まで低減される（必要に応じて、一連の来院時に繰り返され得る）。
【０１２２】
１Ｂ：対象が肘の筋力低下を報告するとき、肘の各筋肉に注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、５単位まで低減される（必要に応じて、一連の来院時に繰り返され得る）。
【０１２３】
１Ｃ：対象が肩の筋力低下を報告するとき、弱い特定の筋群が決定される。この決定は、対象に尋ねる、対象を調査する、対象にタスクを実行させる、またはそれらの組み合わせによって行われ得る。筋力低下がＡｂｄ／Ａｄｄ筋群にあるとき、Ａｂｄ／Ａｄｄ筋肉のそれぞれに注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、５単位まで低減される（必要に応じて、一連の来院時に繰り返され得る）。筋力低下がＦ／Ｅ筋群にあるとき、Ｆ／Ｅ筋肉のそれぞれに注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、５単位まで低減される（必要に応じて、一連の来院時に繰り返され得る）。
【０１２４】
筋力低下が関節に報告されている場合には、最初の治療レジメンが、工程１に上記のように変更を組み込んで、その関節に繰り返される。以下の工程２および３は、治療レジメンへの変更が、工程１に従いその関節に行われていない場合には、その関節には行われない。筋力低下が、１つの関節で報告されているが、他の関節で報告されていないとき、工程１は、筋力低下により影響を受ける関節に行われてもよいが、工程２または３は、筋力低下の影響を受けていない１もしくは複数の関節に行われてもよい。
【０１２５】
工程２：
関節に対する筋力低下が工程１で報告されていない場合には、運動学的測定値の別のセットが、弱点が工程１で報告されなかったために振戦に関与する関節のそれぞれで取られている。測定を行うには、振戦の振幅は、該振戦の振幅が最も大きいタスクから決定される。
【０１２６】
２Ａ：新たに測定された関節での振戦の振幅（重症度）が、新しいデータに従い許容されるレベルまで低減しているとき、それらの関節については、以下の工程３に進む。
【０１２７】
２Ｂ：新たに測定された関節での振戦の振幅（重症度）が十分に低下しておらず、以前の評価と比較して、各筋群からの寄与が１０％以上シフトしているとき、１０単位のＢｏＮＴ Ａが、振戦において優位な影響を受けている筋群に追加される。他の筋群に注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、低減されない。
【０１２８】
２Ｃ：寄与が、以前の評価に比べて１０％未満シフトしているとき、全ての筋群は、５単位のＢｏＮＴ Ａを受容する。
【０１２９】
工程２が、上記の通り、関節でのＢｏＮＴ Ａ注射への調整を必要とするとき、その関節については、工程３に進まない。
【０１３０】
工程３：
関節での治療の調整が、工程１または工程２に従って行われるとき、工程３は、治療の調整を受けた関節について実行されない。関節での治療の調整が、工程１または工程２に従って行われていないとき、工程３は、治療の調整を受けていない関節について行われる。
【０１３１】
工程３において、対象は、目的の特定の関節での振戦がより良好であるかどうか尋ねられる。この質問は、工程１で筋力低下が報告されていなくとも尋ねられ、改善が工程２で決定される。時には、対象は、一般的に、時間の経過とともにほとんど、あるいは全く改善を経験していないかもしれないが、工程２での測定は、振戦が通常ほど激しく起こらない日に行われ得る。
【０１３２】
３Ａ：対象は、振戦がより良好であると報告するとき、治療への変更は行われず、該対象は、最初の治療レジメンを繰り返して処置される。
【０１３３】
３Ｂ：対象は、振戦が良好ではなく、ほとんどの振戦の原因となる特定の動作を同定することができないことを報告するとき、以前に投与された各筋肉でのＢｏＮＴ Ａ投与量は、５単位まで増加されるが、ＢｏＮＴ Ａは、以前にＢｏＮＴ Ａを受容していない筋肉には注射されない。各関節は独立して評価される。
【０１３４】
３Ｃ：振戦が屈曲に関連すると報告するとき、ＦＣＲおよびＦＣＵ筋肉に注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、５単位まで増加される（必要に応じて、一連の来院時に繰り返され得る）。振戦が伸展に関連するとき、ＥＣＲ筋肉およびＥＣＵ筋肉のそれぞれに注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、５単位まで増加される（必要に応じて、一連の来院時に繰り返され得る）。筋力低下が回転に関連するとき、ＳＵＰ筋肉に注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、５単位まで増加され（必要に応じて、一連の来院時に繰り返され得る）、ＰＴ筋肉およびＰＱ筋肉のそれぞれに注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、５単位まで増加される（必要に応じて、一連の来院時に繰り返され得る）。振戦が橈屈に関連するとき、ＦＣＲ筋肉およびＥＣＲ筋肉のそれぞれに注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、５単位まで増加される（必要に応じて、一連の来院時に繰り返され得る）。
【０１３５】
３Ｄ：対象は、肘での振戦を報告するとき、肘の筋肉のそれぞれに注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、５単位まで増加される（必要に応じて、一連の来院時に繰り返され得る）。
【０１３６】
３Ｅ：対象は、肩における振戦を報告するとき、振戦を引き起こしている特定の筋群が決定される。この決定は、対象に尋ねる、対象を調査する、対象にタスクを実行させる、またはそれらの組み合わせによって行われ得る。振戦がＡｂｄ／Ａｄｄ筋群で起こっているとき、Ａｂｄ／Ａｄｄ筋肉のそれぞれに注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、５単位まで増加される（必要に応じて、一連の来院時に繰り返され得る）。振戦がＦ／Ｅ筋群で起こっているとき、Ｆ／Ｅ筋肉のそれぞれに注射されるＢｏＮＴ Ａの量は、５単位まで増加される（必要に応じて、一連の来院時に繰り返され得る）。
【０１３７】
参考文献：各文献は、その内容全体が、引用により本明細書中に包含される。
Benito−Leon J, Louis ED. (2011) “Update on essential tremor.” Minerva Med. 102, 417−40.
Deuschl G, et al. (1998) “Consensus statement of the Movement Disorder Society on Tremor. Ad Hoc Scientific Committee.” Mov Disord. 13, Suppl 3, 2−23.
Fahn S, et al. (2003) “Clinical rating scale for tremor.” in Parkinson’s disease and movement disorders. J. Jankovic and E. Tolosa, Eds., ed: Williams and Wilkins, 1993.
Rahimi F, et al. (2011) “Variability of hand tremor in rest and in posture−−a pilot study.” in Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 470−3.
Rahimi F, Bee C, Debicki D, Roberts AC, Bapat P, Jog M. (2013) Effectiveness of BoNT A in Parkinson’s Disease Upper Limb Tremor Management. Can J Neurol Sci. 40, 663−669.
【０１３８】
本発明の新規な特徴は、本発明の詳細な説明の検討により当業者に明らかであろう。しかしながら、特許請求の範囲は、実施例に記載の好ましい態様に限定されるべきではなく、全体として明細書と矛盾のない最も広い解釈が与えられるべきことが、理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１１Ｅ】
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【図１１Ｆ】
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【図１１Ｇ】
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【図１１Ｈ】
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【図１１Ｉ】
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【図１１Ｊ】
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