(57)【要約】      （修正有）【課題】ファブリー病を有する酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者又はＥＲＴナイーブ患者における左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を低下させる方法の提供。【解決手段】約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）のミガーラスタット又はその塩を含む製剤を、１日おきに少なくとも１８ヶ月間患者に投与することを含む方法。前記製剤は、錠剤、カプセル又は溶液等の経口剤形であることが好ましい。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ファブリー病を有する酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者における左室重量指数（ＬＶＭｉ）を低下させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに前記患者に投与することを含み、前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
【請求項２】
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ファブリー病を有する酵素補充療法（ＥＲＴ）ナイーブ患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を低下させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
【請求項１７】
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項１６〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１６〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１６〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１６〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
ファブリー病を有する患者における左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を正常化する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量は約１２３ｍｇの遊離塩基等価（ＦＢＥ）である、方法。
【請求項３２】
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項３１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項３１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
ファブリー病を有する酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者における左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を正常化する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここでこの有効量は約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
【請求項４１】
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項４０〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項４０〜４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項４０〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項４０〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項４０〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項４０〜５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項４０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項４０〜５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
ファブリー病を有する酵素補充療法（ＥＲＴ）ナイーブ患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を正常化させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
【請求項５６】
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項５５または５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項５５〜５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項５５〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項５５〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項５５〜６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項５５〜６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項５５〜６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項５５〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項５５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項５５〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
ファブリー病を有する患者において有足細胞のグロボトリオシルセラミド（ＧＬ−３）を減少させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量は約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
【請求項７１】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項７０または７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項７０〜７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、請求項７０〜７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７７】
前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、請求項７０〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７８】
前記患者がＥＲＴ経験患者である、請求項７０〜７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７９】
ファブリー病を有する患者の有足細胞容積を減少させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
【請求項８０】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項７９または８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記患者が約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を１日おきに投与される、請求項７９または８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項７９〜８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、請求項７９〜８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後に、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の有足細胞容積の平均減少をもたらす、請求項７９〜８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後に、約４７％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の有足細胞容積の平均減少をもたらす、請求項７９〜８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、請求項７９〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記患者がＥＲＴ経験患者である、請求項７９〜８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９０】
ファブリー病を有する患者において１有足細胞あたりのグロボトリオシルセラミド（ＧＬ−３）封入体容積を減少させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
【請求項９１】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記患者が、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項９０または９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記患者が、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項９０または９１に記載の方法。
【請求項９４】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項９０〜９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、請求項９０〜９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積の平均減少をもたらす、請求項９０〜９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、約５０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積の平均減少をもたらす、請求項９０〜９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９９】
前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、請求項９０〜９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記患者がＥＲＴ経験患者である、請求項９０〜９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに前記患者に投与することを含み、前記有効量が約１２３ｍｇの有機塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつここで前記製剤を投与することが、前記患者の左心室重量（ＬＶＭ）を低下する、方法。
【請求項１０２】
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１０１または１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１０１〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１０１〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項１０１〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項１０１〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項１０１〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群における左心室重量指数（ＬＶＭｉ）の平均減少をもたらす、請求項１０１〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１１】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１０１〜１１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１２】
ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１０１〜１１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１０１〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１０１〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１５】
ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１０１〜１１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
酵素補充療法（ＥＲＴ）ナイーブ患者ファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）を含み、かつここで前記製剤を投与することによって、患者の左心室重量（ＬＶＭ）が減少する、方法。
【請求項１１７】
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１１６または１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１１６〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１１６〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項１１６〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項１１６〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項１１６〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２５】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群における左心室重量指数（ＬＶＭｉ）の平均減少をもたらす、請求項１１６〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２６】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１１６〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２７】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１１６〜１２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２８】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１１６〜１２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２９】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１１６〜１２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１１６〜１２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３１】
ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要とする患者に１日おきに投与することを含み、ここで、前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつここで、前記製剤を投与することによって、患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を標準化する、方法。
【請求項１３２】
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１３１または１３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３４】
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１３１〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１３１〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項１３１〜１３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３７】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項１３１〜１３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３９】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項１３１〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４０】
酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基等価物（ＦＢＥ）を含み、かつここで製剤を投与することによって、患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を正常化する、方法。
【請求項１４１】
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１４０または１４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４３】
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１４０〜１４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４４】
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１４０〜１４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４５】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項１４０〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４６】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項１４０〜１４６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４８】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項１４０〜１４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４９】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１４０〜１４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５０】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１４０〜１４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５１】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１４０〜１５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１４０〜１５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５３】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１４０〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５４】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１４０〜１５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５５】
酵素補充療法（ＥＲＴ）ナイーブ患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつここで前記製剤を投与することによって、患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）が正常化される、方法。
【請求項１５６】
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、請求項１５５に記載の方法。
【請求項１５７】
前記ミガーラスタットまたはその塩がα−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１５５または１５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５８】
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１５５〜１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５９】
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１５５〜１５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６０】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項１５５〜１５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６１】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１６０に記載の方法。
【請求項１６２】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、請求項１５５〜１６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６３】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、請求項１５５〜１６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６４】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１５５〜１６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６５】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１５５〜１６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６６】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１５５〜１６５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１５５〜１６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６８】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１５５〜１６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、請求項１５５〜１６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７０】
ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要な患者に１日おきに投与することを含み、ここで前記有効量が、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつ前記製剤を投与することが、患者における有足細胞グロボトリオシルセラミド（ＧＬ−３）を減少させる、方法。
【請求項１７１】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１７０に記載の方法。
【請求項１７２】
前記患者が、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１７０または１７１に記載の方法。
【請求項１７３】
患者が、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１７０または１７１に記載の方法。
【請求項１７４】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項１７０〜１７３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７５】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１７４に記載の方法。
【請求項１７６】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、請求項１７０〜１７５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７７】
前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、請求項１７０〜１７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７８】
前記患者がＥＲＴ経験患者である、請求項１７０〜１７６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７９】
ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要とする患者に１日おきに投与することを含み、ここで前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつここで前記製剤を投与することが、患者における有足細胞容積を減少させる、方法。
【請求項１８０】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１７９に記載の方法。
【請求項１８１】
前記患者が、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１７９または１８０に記載の方法。
【請求項１８２】
前記患者が、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１７９または１８０に記載の方法。
【請求項１８３】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項１７９〜１８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８４】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１８３に記載の方法。
【請求項１８５】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、請求項１７９〜１８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８６】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における有足細胞容積の平均減少をもたらす、請求項１７９〜１８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８７】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、約４７％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における有足細胞容積の平均減少をもたらす、請求項１７９〜１８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８８】
前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、請求項１７９〜１８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８９】
前記患者がＥＲＴ経験患者である、請求項１７９〜１８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９０】
ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要とする患者に１日おきに投与することを含み、ここで前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつここでこの製剤を投与することが、患者における１有足細胞あたりのグロボトリオシルセラミド（ＧＬ−３）封入体容積を減少させる、方法。
【請求項１９１】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、請求項１９０に記載の方法。
【請求項１９２】
前記患者が、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、請求項１９０または１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
前記患者が、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、請求項１９０または１９１に記載の方法。
【請求項１９４】
前記製剤が経口剤形を含む、請求項１９０〜１９２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９５】
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、請求項１９４に記載の方法。
【請求項１９６】
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、請求項１９０〜１９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９７】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積の平均減少をもたらす、請求項１９０〜１９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９８】
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、約５０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積の平均減少をもたらす、請求項１９０〜１９７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９９】
前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、請求項１９０〜１９８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２００】
前記患者がＥＲＴ経験患者である、請求項１９０〜１９８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の原理及び実施形態は、一般に、リソソーム蓄積障害の処置のための薬理学的シャペロンの使用、特にファブリー病の処置のためのミガーラスタットの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ファブリー病は、α−Ｇａｌ  Ａ遺伝子（ＧＬＡ）の変異の結果として、リソソーム酵素α−ガラクトシダーゼＡ（α−Ｇａｌ  Ａ）の欠損によって引き起こされるスフィンゴ糖脂質代謝の進行性のＸ連鎖先天異常である。Ｘ連鎖障害であるにもかかわらず、女性では、様々な程度の臨床症状が発現し得る。ファブリー（Ｆａｂｒｙ）は、まれな疾患であり、一般の人口では男性４０，０００人に１人から１１７，０００人に１人の間の頻度と推定される。さらに、古典的な徴候及び症状を示さないので、診断され得ないファブリー病の後期発症表現型の変異型が存在する。このために、及びファブリー病の新生児のスクリーニングによって、ファブリー病の実際の発生率は、現在推定されているよりも高い可能性があることが示唆される。
【０００３】
腎臓、心臓及び／または中枢神経系に影響を及ぼす血管疾患のせいで、未処置のファブリー病患者の平均余命は短縮され、通常４０〜５０年で死亡する。酵素欠乏は、血管内皮及び体全体の内臓組織における基質であるグロボトリオシルセラミド（ＧＬ−３）の細胞内蓄積をもたらす。スフィンゴ糖脂質沈着に起因する腎機能の漸進的な悪化及び高窒素血症の発症は、通常、生後３０〜５０年で起こるが、２０代で早発する場合もある。腎臓の病変は、ヘミ接合性（男性）患者及びヘテロ接合性（女性）患者の両方に認められる。
【０００４】
心臓病は、ファブリー病の結果として、大部分の男性及び多くの女性において生じる。早期の心臓所見には、左室拡張、弁関与及び伝導異常が挙げられる。僧帽弁不全は、小児期または思春期に典型的に存在する最も頻繁な弁膜病変である。脳血管兆候は、主に多巣性小血管関与から生じ、これには、血栓症、一過性虚血発作、脳底動脈虚血及び動脈瘤、てんかん発作、片麻痺、片側感覚消失、失語症、迷路障害、または脳出血が挙げられる。脳血管兆候の発症の平均年齢は３３．８歳である。性格の変化及び精神病の行動が、年齢の上昇とともに現れる場合がある。
【０００５】
ファブリー病の現在のＦＤＡ承認の処置法は、酵素補充療法（ＥＲＴ）である。ファブリー病の処置には、以下の２つのα−Ｇａｌ  Ａ製品：アガルシダーゼアルファ（ａｇａｌｓｉｄａｓｅ  ａｌｆａ）（Ｒｅｐｌａｇａｌ(登録商標)、Ｓｈｉｒｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）及びアガルシダーゼベータ（Ｆａｂｒａｚｙｍｅ（登録商標）；Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）が、現在入手可能である。ＥＲＴのこれらの２つの形態は、静脈内投与された組換え型の酵素により患者の不十分なα−Ｇａｌ  Ａ活性を補うことを意図している。ＥＲＴは、多くの場面で有効であるが、処置には限界もある。ＥＲＴは脳卒中のリスクを低下させることは証明されておらず、心筋はゆっくりと応答し、腎臓の細胞型の一部からのＧＬ−３排除は限定されたものである。一部の患者はまた、ＥＲＴに対する免疫反応も発症する。
【０００６】
したがって、ファブリー病の処置のための治療が依然として必要とされている。
【０００７】
本発明の様々な態様は、ミガーラスタットを用いたＥＲＴナイーブ（未経験）患者及びＥＲＴ経験患者におけるファブリー病の処置に関する。
【０００８】
本発明の１つの態様は、ファブリー病を有するＥＲＴ経験患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を低下させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、この有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である方法に関する。
【０００９】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する。
【００１０】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する。
【００１１】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【００１２】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。
【００１３】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【００１４】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。
【００１５】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。
【００１６】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【００１７】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【００１８】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【００１９】
本発明の別の態様は、ファブリー病を有するＥＲＴナイーブ患者のＬＶＭｉを低下させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、この有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥである方法、に関する。
【００２０】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。
【００２１】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する。
【００２２】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【００２３】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。
【００２４】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【００２５】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。
【００２６】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。
【００２７】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【００２８】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【００２９】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【００３０】
本発明の別の態様は、ファブリー病を有する患者におけるＬＶＭｉを正常化する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここでこの有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥである、方法に関する。
【００３１】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。
【００３２】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する。
【００３３】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【００３４】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。
【００３５】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【００３６】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。
【００３７】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。
【００３８】
本発明の別の態様は、ファブリー病を有するＥＲＴ経験患者におけるＬＶＭｉを正常化する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここでこの有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥである方法、に関する。
【００３９】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。
【００４０】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する。
【００４１】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【００４２】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。
【００４３】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は、経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【００４４】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。
【００４５】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。
【００４６】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【００４７】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【００４８】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【００４９】
本発明の別の態様は、ファブリー病を有するＥＲＴナイーブ患者のＬＶＭｉを正常化させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきにこの患者に投与することを含み、この有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥである、方法に関する。
【００５０】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。
【００５１】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する。
【００５２】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【００５３】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。
【００５４】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【００５５】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。
【００５６】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。
【００５７】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【００５８】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【００５９】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【００６０】
本発明の別の態様は、ファブリー病を有する患者において有足細胞のＧＬ−３を減少させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきにその患者に投与することを含み、ここでこの有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥである、方法、に関する。
【００６１】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する。
【００６２】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【００６３】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。
【００６４】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は、経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【００６５】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも６ヶ月間投与される。
【００６６】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、ＥＲＴナイーブ患者である。
【００６７】
１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴ経験患者である。
【００６８】
本発明の別の態様は、ファブリー病を有する患者の有足細胞容積を減少させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきにこの患者に投与することを含み、ここでこの有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥである方法、に関する。
【００６９】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する。
【００７０】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【００７１】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を１日おきに投与される。
【００７２】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、上記経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【００７３】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも６ヶ月間投与される。
【００７４】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後に、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の有足細胞容積の平均減少をもたらす。
【００７５】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後に、約４７％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の有足細胞容積の平均減少をもたらす。
【００７６】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、ＥＲＴナイーブ患者である。
【００７７】
１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴ経験患者である。
【００７８】
本発明の別の態様は、ファブリー病を有する患者において１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積を減少させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきにこの患者に投与することを含み、ここでこの有効量が、約１２３ｍｇのＦＢＥである、方法に関する。
【００７９】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する。
【００８０】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【００８１】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。
【００８２】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【００８３】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも６ヶ月間投与される。
【００８４】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積の平均減少をもたらす。
【００８５】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、約５０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積の平均減少をもたらす。
【００８６】
１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴナイーブ患者である。
【００８７】
１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴ経験患者である。
【００８８】
本発明の別の態様は、ＥＲＴ経験患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきにこの患者に投与することを含み、この有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥであり、かつここでこの製剤を投与することが、この患者の左心室重量（ＬＶＭ）を低下する方法、に関する。
【００８９】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する。
【００９０】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する。
【００９１】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【００９２】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。
【００９３】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、上記経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【００９４】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。
【００９５】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。
【００９６】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【００９７】
１つ以上の実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【００９８】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【００９９】
本発明の別の態様は、ＥＲＴナイーブ患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここでこの有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥを含み、かつここで上記製剤を投与することによって、患者のＬＶＭが減少する、方法に関する。
【０１００】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。
【０１０１】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する。
【０１０２】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【０１０３】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。
【０１０４】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、上記経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【０１０５】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。
【０１０６】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。
【０１０７】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【０１０８】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【０１０９】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【０１１０】
本発明の別の態様は、ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要とする患者に１日おきに投与することを含み、ここで、この有効量は、約１２３ｍｇのＦＢＥであり、かつここで、上記製剤を投与することによって、患者のＬＶＭｉを標準化する、方法に関する。
【０１１１】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。
【０１１２】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する。
【０１１３】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【０１１４】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。
【０１１５】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、上記経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【０１１６】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。
【０１１７】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。
【０１１８】
本発明の別の態様は、ＥＲＴ経験患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきにこの患者に投与することを含み、ここでこの有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥであり、かつここでこの製剤を投与することにより、患者のＬＶＭｉを正常化する、方法に関する。
【０１１９】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。
【０１２０】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する。
【０１２１】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【０１２２】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。
【０１２３】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【０１２４】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。
【０１２５】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。
【０１２６】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【０１２７】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【０１２８】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【０１２９】
本発明の別の態様は、ＥＲＴナイーブ患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきにこの患者に投与することを含み、ここでこの有効量が約１２３ｍｇのＦＢＥであり、かつここで製剤を投与することによって、患者のＬＶＭｉが正常化される、方法に関する。
【０１３０】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、ＬＶＨを有する。
【０１３１】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩はα−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する。
【０１３２】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【０１３３】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。
【０１３４】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、上記経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【０１３５】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも１８ヶ月間投与される。
【０１３６】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも３０ヶ月間投与される。
【０１３７】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【０１３８】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【０１３９】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。１つ以上の実施形態では、このミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。
【０１４０】
本発明の別の態様は、ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要な患者に１日おきに投与することを含み、ここでこの有効量が、約１２３ｍｇのＦＢＥであり、かつこの製剤を投与することが、患者におけるＧＬ−３を減少させる、方法に関する。
【０１４１】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する。
【０１４２】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【０１４３】
１つ以上の実施形態では、患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。
【０１４４】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、この経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【０１４５】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも６ヶ月間投与される。
【０１４６】
１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴナイーブ患者である。
【０１４７】
１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴ経験患者である。
【０１４８】
本発明の別の態様は、ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要とする患者に１日おきに投与することを含み、ここでこの有効量が、約１２３ｍｇのＦＢＥであり、かつここでこの製剤を投与することが、患者における有足細胞容積を減少させる方法、に関する。
【０１４９】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する。
【０１５０】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【０１５１】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。
【０１５２】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、上記経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【０１５３】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも６ヶ月間投与される。
【０１５４】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における有足細胞容積の平均減少をもたらす。
【０１５５】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、約４７％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における有足細胞容積の平均減少をもたらす。
【０１５６】
１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴナイーブ患者である。
【０１５７】
１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴ経験患者である。
【０１５８】
本発明の別の態様は、ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要とする患者に１日おきに投与することを含み、ここでこの有効量が、約１２３ｍｇのＦＢＥであり、かつここでこの製剤を投与することが、患者における１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積を減少させる方法、に関する。
【０１５９】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する。
【０１６０】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される。
【０１６１】
１つ以上の実施形態では、上記患者は、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される。
【０１６２】
１つ以上の実施形態では、上記製剤は経口剤形を含む。１つ以上の実施形態では、上記経口剤形は、錠剤、カプセルまたは溶液を含む。
【０１６３】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩は、少なくとも６ヶ月間投与される。
【０１６４】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積の平均減少をもたらす。
【０１６５】
１つ以上の実施形態では、上記ミガーラスタットまたはその塩の投与は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、約５０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積の平均減少をもたらす。
【０１６６】
１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴナイーブ患者である。
【０１６７】
１つ以上の実施形態では、上記患者はＥＲＴ経験患者である。
【０１６８】
本発明のさらなる特徴は、以下の記述及び添付図面から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１６９】
【図１Ａ】ヒト野生型ＧＬＡ遺伝子（配列番号１）の完全なＤＮＡ配列を示す。
【図１Ｂ】ヒト野生型ＧＬＡ遺伝子（配列番号１）の完全なＤＮＡ配列を示す。
【図１Ｃ】ヒト野生型ＧＬＡ遺伝子（配列番号１）の完全なＤＮＡ配列を示す。
【図１Ｄ】ヒト野生型ＧＬＡ遺伝子（配列番号１）の完全なＤＮＡ配列を示す。
【図１Ｅ】ヒト野生型ＧＬＡ遺伝子（配列番号１）の完全なＤＮＡ配列を示す。
【図２】図２は、野生型α−Ｇａｌ  Ａタンパク質（配列番号２）を示す。
【図３】図３は、実施例１に記載されているように、ベースラインからミガーラスタット処置の６／１２、１８／２４及び３０／３６ヶ月後までの平均ＬＶＭｉ変化を示す。
【図４】図４は、実施例１に記載されているように、（Ａ）ベースラインからミガーラスタット処置の６ヶ月後までの１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積の個々の変化；（Ｂ）ベースライン時のファブリー病患者由来の糸球体、及び（Ｃ）６ヶ月間の処置後の糸球体、を示す。
【図５】図５は、実施例１に記載されているように、（Ａ）ベースラインからミガーラスタット処置の６ヶ月後までの有足細胞容積の個々の変化；（Ｂ）６ヶ月の処置後の有足細胞容積と有足細胞封入体容積との間の相関；（Ｃ）ベースライン時及び処置６ヶ月後の有足細胞中のＧＬ−３封入体の容積画分（有足細胞封入体容積／有足細胞容積）、を示す。
【図６】図６は、実施例１に記載されているように、（Ａ）健常な対照と比較したベースラインでの、またはミガーラスタット処置の６ヶ月後の患者におけるファブリー病を有する患者での平均足突起幅；（Ｂ）足突起幅の変化と１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積の変化との間の相関、を示す。
【図７】図７は、実施例１に記載されているように、（Ａ）ベースラインからミガーラスタット処置の６ヶ月後までの血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ３の個々の変化；（Ｂ）有足細胞におけるＧＬ−３封入体容積画分における変化及び（Ｃ）ＧＬ−３封入体容積における変化との、血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ３における変化の間の個々の比較、を示す。
【図８】図８は、実施例１に記載のように、２４時間尿タンパク質の変化と、（Ａ）有足細胞におけるＧＬ−３封入体の容積画分の変化、及び（Ｂ）ＧＬ−３封入体容積との独立した比較を示す。
【図９】図９は、実施例３に記載されているように、ミガーラスタット療法での女性患者における尿中ＧＬ−３レベルを示す。
【図１０】図１０は、実施例３に記載されているように、ミガーラスタット療法での男性患者における尿中ＧＬ−３レベルを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１７０】
本発明のいくつかの例示的な実施形態を説明する前に、本発明は、以下の説明に記載された構成または工程段階の詳細には限定されないことを理解すべきである。本発明は、他の実施形態が可能であり、様々な方法で実施または実行されることが可能である。
【０１７１】
本発明の様々な態様は、ファブリー病の処置のためのミガーラスタットのような薬理学的シャペロンの投与のための投薬レジメンに関する。１つ以上の実施形態では、ミガーラスタットの投薬レジメンは、患者の１つ以上の心臓パラメーター及び／または１つ以上の腎臓パラメーターを改善する。
【０１７２】
定義
本明細書中で使用される用語は、一般には、本発明の文脈内で、そして各用語が使用される具体的な文脈において、当該技術分野におけるそれらの通常の意味を有する。特定の用語は、本発明の組成物及び方法、ならびにそれらの作製法及び使用法の説明において、実施者に追加の指針を提供するために、以下または本明細書の他の箇所で論じられる。
【０１７３】
「ファブリー病」という用語は、欠損リソソームα−Ｇａｌ  Ａ活性に起因するスフィンゴ糖脂質異化のＸ連鎖先天異常を指す。この欠損は、心臓、腎臓、皮膚及び他の組織の血管内皮リソソームにおける基質グロボトリオシルセラミド（「ＧＬ−３」、Ｇｂ３またはセラミドトリヘコシドとしても公知）及び関連するスフィンゴ糖脂質の蓄積を引き起こす。
【０１７４】
「非定型（ａｔｙｐｉｃａｌ）ファブリー病」という用語は、心臓、特に左心室の有意な拡大をもたらす、心筋細胞におけるα−Ｇａｌ  Ａ欠損、すなわち進行性ＧＬ−３蓄積という主に心臓症状を有する患者を指す。
【０１７５】
「キャリア」とは、α−Ｇａｌ  Ａ遺伝子が欠損している１つのＸ染色体及び正常遺伝子を有する１つのＸ染色体を有しており、正常な対立遺伝子のＸ染色体不活性化が、１つ以上の細胞型に存在する女性である。キャリアは、ファブリー病と診断される場合が多い。
【０１７６】
「患者」とは、特定の疾患と診断されたか、または特定の疾患を有することが疑われる対象を指す。患者は人間でもよいし、動物でもよい。
【０１７７】
「ファブリー患者」とは、ファブリー病と診断されたか、またはファブリー病を有すると疑われている個体を指し、以下にさらに定義するように突然変異したα−Ｇａｌ  Ａを有する。ファブリー病の特徴的なマーカーは、同じ有病率を有する男性のヘミ接合体及び女性のキャリアにおいて生じ得るが、女性は一般的にそれほど重篤な影響を受けない。
【０１７８】
「ＥＲＴナイーブ患者」という用語は、ミガーラスタット処置を開始する前に、ＥＲＴを受けたことのないファブリー患者、または少なくとも６ヶ月間ＥＲＴを受けていないファブリー患者を指す。
【０１７９】
「ＥＲＴ経験患者」という用語は、ミガーラスタット処置を開始する直前にＥＲＴを受けていたファブリー患者を指す。いくつかの実施形態では、ＥＲＴ経験患者は、ミガーラスタット処置を開始する直前に少なくとも１２ヶ月のＥＲＴを受けた。
【０１８０】
ヒトα−ガラクトシダーゼＡ（α−Ｇａｌ  Ａ）は、ヒトＧＬＡ遺伝子によってコードされる酵素を指す。イントロン及びエキソンを含む、α−Ｇａｌ  Ａの完全なＤＮＡ配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ１４４４８．１で入手可能であり、かつ配列番号１Ａ〜図１Ｅに示されている。ヒトα−Ｇａｌ  Ａ酵素は、４２９個のアミノ酸からなり、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号Ｘ１４４４８．１及びＵ７８０２７．１で利用可能であり、かつ配列番号２及び図２に示されている。
【０１８１】
「突然変異タンパク質」という用語は、タンパク質をコードする遺伝子に突然変異を有するタンパク質であって、それによって、小胞体（ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ）に通常存在する条件下でそのタンパク質が安定した立体配座を達成できなくなるタンパクを包含する。安定した立体配座を達成することができないと、リソソームに輸送されるのではなく、相当量の酵素が分解される。このような突然変異は、時に「立体配座突然変異体」と呼ばれることがある。そのような突然変異としては、限定するものではないが、ミスセンス突然変異、及びインフレームの小欠失及び挿入が挙げられる。
【０１８２】
本明細書中の一実施形態では、「変異型α−Ｇａｌ  Ａ」という用語は、α−Ｇａｌ  Ａをコードする遺伝子に突然変異を有するα−Ｇａｌ  Ａであって、その結果、小胞体中に通常存在する条件下で、酵素が安定した立体配座を達成することができなくなるα−Ｇａｌ  Ａを包含する。安定した立体配座を達成することができないと、リソソームに輸送されるのではなく、相当量の酵素が分解される。
【０１８３】
本明細書において用いる場合、「薬理学的シャペロン」（「ＰＣ」）という用語は、タンパク質に特異的に結合し、かつ以下の効果のうちの１つ以上を有する低分子、タンパク質、ペプチド、核酸、炭水化物などを含む任意の分子を指す：（ｉ）タンパク質の安定した分子立体配座の形成を促進する；（ｉｉ）タンパク質の小胞体から別の細胞位置、好ましくは天然の細胞位置への輸送を誘導する、すなわち、タンパク質の小胞体関連分解を防止する；（ｉｉｉ）ミスフォールドタンパク質の凝集を防止する；ならびに／または（ｉｖ）タンパク質に対する少なくとも部分的な野生型機能及び／もしくは活性を回復もしくは向上させる。例えばα−Ｇａｌ  Ａに特異的に結合する化合物とは、それがその酵素に結合してシャペロン効果を及ぼし、かつ関連または無関係な酵素の一般的な群にはそうしないことを意味する。より具体的には、この用語は、ＢｉＰなどの内因性シャペロンを指すのでもなく、またはグリセロール、ＤＭＳＯもしくは重水素化された水、などの様々なタンパク質に対して非特異的シャペロン活性を示した非特異的薬剤、すなわち化学シャペロンを指すのでもない。本発明の１つ以上の実施形態では、ＰＣは、可逆的競合阻害剤であってもよい。
【０１８４】
酵素の「競合的阻害剤」とは、基質とほぼ同じ場所に酵素を結合させるため、酵素基質の化学構造及び分子幾何形状と構造的に類似する化合物を意味し得る。したがって、この阻害剤は、基質分子と同じ活性部位について競合し、これによってＫｍを増大させる。競合阻害は通常、阻害剤を変位させるために充分な基質分子が利用できる場合、すなわち競合的阻害剤が可逆的に結合し得る場合は可逆的である。したがって酵素阻害の量は、阻害剤の濃度、基質濃度、ならびに活性部位に対する阻害剤及び基質の相対的親和力に依存する。
【０１８５】
本明細書において用いる場合、「特異的に結合する」という用語は、α−Ｇａｌ  Ａなどのタンパク質と薬理学的シャペロンの相互作用、具体的には、薬理学的シャペロンに接触するのに直接関わるタンパク質のアミノ酸残基との相互作用を指す。薬理学的シャペロンは、標的タンパク質、例えばα−Ｇａｌ  Ａに特異的に結合し、関係または無関係のタンパク質の一般的な基ではなく、そのタンパク質に対してシャペロン効果を及ぼす。任意の所与の薬理学的シャペロンと相互作用するタンパク質のアミノ酸残基は、そのタンパク質の「活性部位」の内部にあってもよく、なくてもよい。特異的結合は、慣用的な結合アッセイを通して評価してもよく、または構造研究、例えば共結晶化、ＮＭＲなどを通して評価してもよい。α−Ｇａｌ  Ａの活性部位は、基質結合部位である。
【０１８６】
「α−Ｇａｌ  Ａ活性欠損」とは、ファブリー病または任意の他の疾患（特に血液疾患）を有していないか、またはその疑いのない正常な個体における活性と（同じ方法を用いて）比較して正常範囲より低い、患者由来の細胞中のα−Ｇａｌ  Ａ活性を指す。
【０１８７】
本明細書において用いる場合、「α−Ｇａｌ  Ａ活性を増強する」、または「α−Ｇａｌ  Ａ活性を増大させる」という用語は、α−Ｇａｌ  Ａに特異的な薬理学的シャペロンと接触していない細胞（好ましくは、例えば、より早期の同じ細胞型または同じ細胞の細胞）の量に対して、α−Ｇａｌ  Ａに特異的な薬理学的シャペロンと接触させられた細胞内で安定した立体配座をとる、α−Ｇａｌ  Ａの量を増大させることを指す。この用語はまた、α−Ｇａｌ  Ａに特異的な薬理学的シャペロンと接触させられた細胞中のリソソームへのα−Ｇａｌ  Ａの輸送を、そのタンパク質に特異的な薬理学的シャペロンと接触させられていないα−Ｇａｌ  Ａの輸送に対して増大させることも指す。これらの用語は、野生型及び変異型α−Ｇａｌ  Ａの両方を指す。一実施形態では、細胞内のα−Ｇａｌ  Ａの量の増大は、ＰＣで処理された細胞由来の溶解物中の人工的基質の加水分解を測定することによって測定される。加水分解の増大は、α−Ｇａｌ  Ａ活性の増大を示す。
【０１８８】
「α−Ｇａｌ  Ａ活性」という用語は、ある細胞中の野生型α−Ｇａｌ  Ａの正常な生理学的機能を指す。例えば、α−Ｇａｌ  Ａ活性としては、ＧＬ−３の加水分解が挙げられる。
【０１８９】
「応答者」とは、例えばファブリー病のようなリソソーム貯蔵障害を有するという診断を受けたかまたはその疑いがある個体であって、その細胞がＰＣとの接触に応答して、それぞれに十分増大したα−Ｇａｌ  Ａ活性、及び／または症候の改善もしくは代理マーカーの改善を示す個体である。ファブリー病についての代理マーカーの改善の非限定的な例は、ｌｙｓｏ−ＧＢ３及び米国特許出願公開第２０１０／０１１３５１７号に開示されるものである。
【０１９０】
Ｕ．Ｓ．２０１０／０１１３５１７号に開示されているファブリー病の代理マーカーの改善の非限定的な例としては、細胞（例えば線維芽細胞）及び組織内のα−Ｇａｌ  Ａレベルまたは活性の増大；ＧＬ−３蓄積の減少；ホモシステイン及び血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）の血漿濃度の低下；心筋細胞及び弁膜線維芽細胞内のＧＬ−３蓄積の減少；血症グロボトリアオシルスフィンゴシン（ｌｙｓｏ−Ｇｂ３）の減少；（特に左心室の）心臓肥大の軽減、弁膜不全及び不整脈の改善；タンパク尿の改善；ＣＴＨ、ラクトシルセラミド、セラミドなどの脂質の尿中濃度の低下、ならびにグルコシルセラミド及びスフィンゴミエリンの尿中濃度の上昇；糸球体上皮細胞中の積層封入体（ゼブラ小体）の非存在；腎機能の改善；発汗低下の緩和；角化血管腫の非存在；ならびに、高周波感音難聴、進行性難聴、突発性難聴または耳鳴りなどの聴覚異常の改善が挙げられる。神経学的症候の改善としては、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）または脳卒中の予防；及び肢端感覚異常（末端部のほてりまたはうずき）として現われる神経因性疼痛の改善が挙げられる。ファブリー病について評価され得る別の種類の臨床マーカーは、有害な心血管系の徴候の有病率である。
【０１９１】
本明細書において用いる場合、「正常化ＬＶＭｉ」という用語は、患者のＬＶＭｉを正常範囲超から正常範囲内まで低下させることを指す。女性のＬＶＭｉの正常範囲は、４３〜９５ｇ／ｍ２であり、男性のＬＶＭｉの正常範囲は、４９〜１１５ｇ／ｍ２である。したがって、女性患者のＬＶＭｉを正常化することは、ＬＶＭｉを＞９５ｇ／ｍ２から４３ｇ／ｍ２の範囲内まで低下させ、男性患者のＬＶＭｉを正常化することは、ＬＶＭｉを＞１１５ｇ／ｍ２から４９〜１１５ｇ／ｍ２の範囲内まで低下させている。
【０１９２】
「薬学的に許容できる」という語句は、生理学的に許容可能であり、かつヒトに投与された場合に典型的には、望ましくない反応を生じない分子的実体及び組成物を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、連邦または州政府の規制機関によって承認されているか、または米国薬局方もしくは動物、さらに具体的にはヒトにおける使用のために一般に認められている他の薬局方に列挙されることを意味する。医薬担体に関する「担体」という用語は、化合物が投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはビヒクルを指す。このような医薬担体は、水及び油のような滅菌液体であってもよい。水または水溶液の生理食塩水溶液及び水性デキストロース及びグリセロール溶液は、特に注射液のための担体として使用することが好ましい。適切な薬学的担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ、１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、または他の版による「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。
【０１９３】
「酵素補充療法」または「ＥＲＴ」という用語は、そのような酵素の欠損を有する個体に非天然の精製酵素を導入することを指す。投与されたタンパク質は、天然供給源から得てもよいし、または組換え発現（以下により詳細に記載されるとおり）によって得てもよい。この用語はまた、個体における精製された酵素の導入であって、そうでなければ、精製された酵素の投与を必要とするかまたはその恩恵を受ける（例えば、酵素不足に苦しんでいる）導入を指す。導入された酵素は、インビトロで産生された、精製された組換え酵素であってもよいし、または例えば、胎盤もしくは動物の乳などの単離された組織もしくは液体から、または植物から精製されたタンパク質であってもよい。
【０１９４】
本明細書で使用される「単離される」という用語は、言及される材料を、それが通常見出される環境から取り出すことを意味する。したがって、単離された生物材料とは、細胞構成要素、すなわちその材料が中で発見または産生される細胞の構成要素を含まない状態であり得る。核酸分子の場合、単離された核酸としては、ＰＣＲ産物、ゲル上のｍＲＮＡバンド、ｃＤＮＡまたは制限フラグメントが挙げられる。別の実施形態では、単離された核酸は、好ましくは、それが見出され得る染色体から切り出され、かつさらに好ましくは、非調節、非コーティング領域にも、または染色体中に発見された時点で単離核酸分子が含んでいた遺伝子の上流側または下流側に位置するその他の遺伝子にも、もはや接続されていない。さらに別の実施形態では、単離核酸は、１つ以上のイントロンを欠いている。単離核酸としては、プラスミド、コスミド、人工染色体などに挿入された配列が挙げられる。したがって、特定の実施形態では、組換え型核酸は、単離核酸である。単離タンパク質は、それが細胞内で会合しているその他のタンパク質もしくは核酸またはその両方と会合されてもよく、あるいはそれが膜結合タンパク質である場合には細胞膜と会合されていてもよい。単離された細胞小器官、細胞、または組織は、生物体内でそれが見出される解剖学的部位から取り出される。単離された材料は精製してもよいが、必ずしも精製する必要はない。
【０１９５】
「約」及び「およそ」という用語は、一般に、測定の性質または精度から生じる、測定量に関する許容可能な程度の誤差を意味するものである。典型的には、例示的な誤差の程度は所与の値または値の範囲の２０パーセント（％）以内、好ましくは１０％以内、そしてより好ましくは５％以内である。あるいは、特に生体系において、「約」及び「およそ」という用語は、所与の値の好ましくは１０倍または５倍内、より好ましくは２倍内という範囲内にある平均値であり得る。本明細書中で示されている数値的数量は、特に明記しないかぎり近似であり、これは、明示的に記載されていない場合、「約」または「およそ」という用語が暗示され得る、ということを意味している。
【０１９６】
（ファブリー病）
ファブリー病は、まれで進行性で、かつ破壊的なＸ連鎖リソソーム蓄積障害である。ＧＬＡ遺伝子の突然変異が、スフィンゴ糖脂質代謝に必要とされるリソソーム酵素であるα−Ｇａｌ  Ａの欠損をもたらす。生後早期から、α−Ｇａｌ  Ａ活性の低下は、ＧＬ−３及び血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ３を含むスフィンゴ糖脂質の蓄積をもたらし、かつ疼痛、胃腸症状、腎不全、心筋症、脳血管事象、及び早期死亡を含むファブリー病の症状及び生命限定後遺症をもたらす。処置の早期開始及び生涯にわたる処置によって、疾患の進行を遅らせ、平均余命を延ばす機会が得られる。
【０１９７】
ファブリー病は、伝統的に２つの主な表現型、「古典的」及び「遅発性」に分けられているが、あるスペクトルの病気の重症度及び発症年齢を包含する。古典的な表現型は、低α−Ｇａｌ  Ａ活性が検出されず、早期の腎臓、心臓及び／または脳血管兆候の発症を伴う男性に主に帰せられている。後期発症の表現型は、より高いα−Ｇａｌ  Ａ残存活性を有し、後にこれらの疾患徴候の発症を伴う男性に主に帰されてきた。ヘテロ接合性の女性キャリアは、典型的には遅発型表現型を発現するが、Ｘ染色体不活性化のパターンに依存して、古典的な表現型も表示する場合がある。
【０１９８】
８００超のファブリー病を引き起こすＧＬＡ突然変異が同定されている。約６０％がミスセンス突然変異であり、α−Ｇａｌ  Ａ酵素に単一のアミノ酸置換をもたらす。ミスセンスＧＬＡ突然変異は、しばしば、異常に折りたたまれ、不安定な形態のα−Ｇａｌ  Ａの産生をもたらし、大部分は古典的な表現型と関連する。小胞体の正常な細胞質制御機構は、これらの異常なタンパク質のリソソームへの移動を阻止し、それらを早期の分解及び除去の標的とする。多くのミスセンス変異型が、α−Ｇａｌ  Ａ特異的薬理学的シャペロンであるミガーラスタットの標的である。
【０１９９】
ファブリー病の臨床徴候は、広範囲の重症度に及んでおり、患者の残存α−Ｇａｌ  Ａレベルとおおよそ相関している。現在処置されている患者の大部分は、古典的ファブリー患者と呼ばれ、そのほとんどは男性である。これらの患者は、腎臓、心臓及び脳を含む様々な器官の疾患を経験し、疾患の症状は、最初は思春期に現れ、典型的には生後４〜５０年で死亡するまで重症度が進行する。多くの最近の研究では、通常、成人期に最初に現れる、心臓または腎機能の障害及び脳卒中など、ファブリー病症状の範囲を有する多数の未診断の男性及び女性が存在することが示唆されている。後発性ファブリー病と呼ばれるこの種のファブリー病を有する個体は、古典的なファブリー患者よりも高い残留α−Ｇａｌ  Ａレベルを有する傾向がある。後発性ファブリー病を患う個体は、通常、成人期に最初に疾患症状を経験し、左心室の拡大または進行性腎不全などの単一の臓器に集中した疾患症状を有する場合が多い。さらに、後発性ファブリー病は、原因不明の脳卒中の形態でみられる場合もある。
【０２００】
ファブリー患者は進行性の腎臓障害を有し、未処置の患者は、生後５０年までに末期の腎臓障害を示す。α−Ｇａｌ  Ａ活性の欠如は、腎臓の細胞を含む多くの細胞型における、ＧＬ−３及び関連するスフィンゴ糖脂質の蓄積をもたらす。ＧＬ−３は、遠位尿細管及びヘンレのループの有足細胞、上皮細胞および管状細胞に蓄積する。腎機能の障害は、タンパク尿および糸球体濾過率の低下として現れる可能性がある。
【０２０１】
ファブリー病はまれであり、複数の臓器に関与し、発症の年齢が広く、かつ異種であるため、適切な診断が課題である。保険医療の専門家の間では認知度が低く、誤診は頻繁である。ファブリー病の診断は、患者が症候性であり、突然変異分析と組み合わされて、血漿または末梢白血球（ＷＢＣ）におけるα−Ｇａｌ  Ａ活性の減少に基づいて確認される場合が最も頻繁である。女性では、キャリアの女性の酵素的同定が、キャリアのいくつかの細胞におけるランダムなＸ染色体不活性化のせいで信頼性が低いため、診断はさらに困難なものである。例えば、一部の絶対的キャリア（ｏｂｌｉｇａｔｅ  ｃａｒｒｉｅｒ）（古典的に罹患した男性の娘）は、正常な活動から極めて低い活動までの範囲のα−Ｇａｌ  Ａ酵素活性を有する。キャリアは、白血球において正常なα−Ｇａｌ  Ａ酵素活性を有する場合があるので、遺伝子検査によるα−Ｇａｌ  Ａ突然変異の同定のみが、正確な担体同定及び／または診断を提供する。
【０２０２】
ミガーラスタットに従順であるとみなされるα−Ｇａｌ  Ａの変異型は、医薬品安全性試験実施基準（ＧＬＰ）で確認されたインビトロアッセイ（ＧＬＰ  ＨＥＫまたはミガーラスタット従順性（Ｍｉｇａｌａｓｔａｔ  Ａｍｅｎａｂｉｌｉｔｙ）アッセイ）にしたがって、α−Ｇａｌ  Ａの変異型がＨＥＫ−２９３細胞において発現される場合（「ＨＥＫアッセイ」と呼ばれる）、野性型（ＷＹ）の１．２倍以上という相対的増大（＋１０μＭミガーラスタット）及び３．０％以上という絶対的増大（＋１０μＭミガーラスタット）を示すと定義されている。そのような突然変異はまた、本明細書では「ＨＥＫアッセイに従順な（ＨＥＫ  ａｓｓａｙ  ａｍｅｎａｂｌｅ）」突然変異とも呼ばれる。
【０２０３】
処置の開始前に酵素増強を評価する以前のスクリーニング方法が提供されている。例えば、所与の突然変異が薬理学的シャペロン（例えば、ミガーラスタット）処置に応答するか否かを予測するために、ＨＥＫ−２９３細胞を用いるアッセイを臨床試験で利用している。このアッセイでは、ｃＤＮＡ構築物が作製される。対応するα−Ｇａｌ  Ａ変異型は、ＨＥＫ−２９３細胞において一過的に発現される。次いで、細胞を±ミガーラスタット（１７ｎＭ〜１ｍＭ）で４〜５日間インキュベートする。その後、α−Ｇａｌ  Ａレベルを、合成蛍光発生基質（４−ＭＵ−α−Ｇａｌ）を用いて、またはウエスタンブロットによって、細胞溶解物中で測定する。これは、既知の疾患を引き起こすミスセンスまたは小さなインフレームの挿入／欠失突然変異について行われている。これらの方法を使用してＰＣ（例えば、ミガーラスタット）に応答すると以前に同定されている突然変異は、米国特許第８，５９２，３６２号に列挙されている。
【０２０４】
（薬理学的シャペロン）
ＬＳＤに関連する酵素の低分子阻害剤の結合は、突然変異酵素及び対応する野生型酵素の両方の安定性を増大し得る（全て参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，２７４，５９７号；同第６，５８３，１５８号；同第６，５８９，９６４号；同第６，５９９，９１９号；同第６，９１６，８２９号及び同第７，１４１，５８２号を参照のこと）。特に、いくつかの標的リソソーム酵素に対する特異的な選択的競合阻害剤であるグルコース及びガラクトースの低分子誘導体の投与は、インビトロで細胞内の酵素の安定性を効果的に増大させ、したがって酵素のリソソームへの輸送を増大させた。したがって、リソソーム中の酵素の量を増大させることによって、酵素基質の加水分解が増大すると予想される。このストラテジーの背後にある当初の理論は、以下のとおりであった：突然変異酵素タンパク質が小胞体において不安定であるため（Ｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１９９６；２２０：８１２−８１５）、酵素タンパク質は、正常な輸送経路（小胞体→ゴルジ体→エンドソーム→リソソーム）になり、早期に分解する。したがって、突然変異酵素に結合し、その安定性を増大させる化合物は、酵素の「シャペロン」として機能し、小胞体を出てリソソームに移動することができる量を増大し得る。さらに、いくつかの野生型タンパク質の折り畳み及び輸送は不完全であるので、いくつかの野生型タンパク質の最大７０％が一部の例では、最終的な細胞位置に達する前に分解され、シャペロンを用いて野生型タンパク質酵素を安定化させ、かつ小胞体を出てリソソームに移動され得る酵素の量を増大させる。
【０２０５】
１つ以上の実施形態では、薬理学的シャペロンは、ミガーラスタットまたはその塩を含む。本明細書中で使用される場合、「ミガーラスタット」は、（２Ｒ、３Ｓ、４Ｒ、５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５−トリオールを指し、これはまた１−デオキシガラクトノジリマイシンとしても公知であり、商品名Ｇａｌａｆｏｌｄ（商標）で公知である。さらなる実施形態では、薬理学的シャペロンは、ミガーラスタットチンの塩酸塩を含む。ミガーラスタットは以下の構造：
2019178140.tif 000003
を有する。
【０２０６】
本明細書中で使用される場合、「遊離塩基当量」または「ＦＢＥ」という用語は、ミガーラスタットまたはその塩に存在するミガーラスタットの量を指す。換言すれば、「ＦＢＥ」という用語は、ミガーラスタット遊離塩基の量、またはミガーラスタットの塩によって提供される等価量のミガーラスタット遊離塩基のいずれかを意味する。例えば、塩酸塩の重量のせいで、１５０ｍｇの塩酸ミガーラスタットは、ミガーラスタットの遊離塩基型の１２３ｍｇと同程度のミガーラスタットを提供するに過ぎない。他の塩は、塩の分子量に依存して、異なる変換係数を有するであろう。
【０２０７】
ミガーラスタットは、低分子量のイミノ糖であり、かつＧＬ−３の末端ガラクトースのアナログである。インビトロ及びインビボでの薬理学的研究により、ミガーラスタットは薬理学的シャペロンとして作用し、野生型（ＷＴ）α−Ｇａｌ  Ａの活性部位及びα−Ｇａｌ  Ａの特異的変異型（その遺伝子型は、ＨＥＫアッセイに従順な突然変異と呼ばれる）の活性部位に対して高親和性で、選択的かつ可逆的に結合することが実証されている。ミガーラスタット結合は、小胞体におけるα−Ｇａｌ  Ａのこれらの突然変異型を安定化させて、リソソームへの適切な輸送を促進し、ここでは、ミガーラスタットの解離によりα−Ｇａｌ  ＡがＧＬ−３及び他の基質のレベルを低下することが可能になる。ファブリー病患者のおよそ３０〜５０％は、ＨＥＫアッセイに従順な突然変異を有する；その大部分は、この疾患の古典的な表現型と関連している。ＨＥＫアッセイに従順な突然変異の列挙には、少なくとも以下の表１に列挙する突然変異を含む。１つ以上の実施形態では、同じ染色体（男性及び女性）に二重変異が存在する場合、その患者は、表１の１つの項目に二重変異が存在する場合（例えば、Ｄ５５Ｖ／Ｑ５７Ｌ）、ＨＥＫアッセイに従順とみなされる。いくつかの実施形態では、異なる染色体（女性のみ）に二重変異が存在する場合、その患者は、個々の突然変異のいずれか１つが表１に存在するならば、ＨＥＫアッセイに従順と考えられる。
表１：従順な突然変異
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【０２０８】
（投薬、製剤化及び投与）
１つ以上の実施形態では、ファブリー患者には、１日おきに１回の頻度で（「ＱＯＤ」とも呼ばれる）、ミガーラスタットまたはその塩が投与される。様々な実施形態では、本明細書に記載の用量は、ミガーラスタット塩酸塩または等価用量のミガーラスタットもしくは塩酸塩以外のその塩に関する。いくつかの実施形態では、これらの用量は、ミガーラスタットの遊離塩基に関する。別の実施形態では、これらの用量は、ミガーラスタットの塩に関する。さらなる実施形態では、ミガーラスタットの塩は、ミガーラスタット塩酸塩である。ミガーラスタットまたはミガーラスタットの塩の投与は、本明細書では「ミガーラスタット療法」と呼ばれる。
【０２０９】
１５０ｍｇの塩酸ミガーラスタットは、遊離塩基型のミガーラスタットの１２３ｍｇに相当することに留意のこと。したがって、１つ以上の実施形態では、この用量は、１日おきに１回の頻度で投与される、１５０ｍｇの塩酸ミガーラスタット、または等価用量のミガーラスタットもしくは塩酸塩以外のその塩である。上記のように、この用量は、ミガーラスタットの１２３ｍｇのＦＢＥと呼ばれる。さらなる実施形態では、この用量は、１日おきに投与されるミガーラスタット塩酸塩１５０ｍｇである。他の実施形態では、この用量は、１日おきに１回の頻度で投与される１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基である。
【０２１０】
したがって、様々な実施形態では、ミガーラスタット療法は、１日おきに１２３ｍｇのＦＢＥ、例えば、１日おきに１５０ｍｇの塩酸ミガーラスタットを投与することを包含する。
【０２１１】
ミガーラスタットの投与は、一定期間であってもよい。１つ以上の実施形態では、ミガーラスタットは、少なくとも２８日間、例えば、少なくとも３０日間、６０日間もしくは９０日間、または少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、２４、３０もしくは３６ヶ月、または少なくとも１、２、３、４もしくは５年の間投与される。様々な実施形態では、ミガーラスタット療法は、少なくとも６ヶ月、例えば少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２、１６、２０、２４、３０もしくは３６ヶ月または少なくとも１年、２年、３年、４年もしくは５年という長期ミガーラスタット療法である。
【０２１２】
本発明によるミガーラスタットの投与は、任意の投与経路に適した処方であってもよいが、好ましくは錠剤、カプセルまたは溶液のような経口剤形で投与される。一例として、患者は、１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩または等用量のミガーラスタットまたは塩酸塩以外のその塩をそれぞれ含有するカプセルを経口投与される。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、ＰＣ（例えば、ミガーラスタットまたはその塩）が経口投与される。１つ以上の実施形態では、ＰＣ（例えば、ミガーラスタットまたはその塩）が注射によって投与される。ＰＣは、投与方法に依存し得る、薬学的に許容される担体を伴ってもよい。
【０２１４】
本発明の１つの実施形態では、ＰＣ（例えば、ミガーラスタットまたはその塩）は、単独療法として投与され、任意の投与経路に適した形態であってもよく、この形態としては、例えば、経口的に錠剤もしくはカプセルもしくは液体の形態で、注射用の滅菌水溶液で、または、再構成中もしくは再構成直後に補充酵素の製剤に添加される乾燥凍結乾燥粉末中での形態（投与前のインビトロでの酵素凝集を防止するため）が挙げられる。
【０２１５】
ＰＣ（例えば、ミガーラスタットまたはその塩）を、経口投与用に製剤化する場合、錠剤またはカプセル剤は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を用いて従来の手段によって調製され得る。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングしてもよい。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップもしくは懸濁液の形態をとってもよいし、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体調製物は、薬学的に許容される添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用油脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分画植物油）；及び防腐剤（例えば、メチルまたはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）を用いて、従来の手段によって調製してもよい。この調製物はまた、必要に応じて、緩衝塩、香料、着色剤及び甘味剤を含んでもよい。経口投与のための製剤は、活性シャペロン化合物の制御された放出をもたらすように適切に製剤化されてもよい。
【０２１６】
非経口／注射用途に適したＰＣ（例えば、ミガーラスタットまたはその塩）の薬学的製剤としては、一般には、滅菌水性溶液（水溶性である場合）、または分散液、及び滅菌注射溶液または分散液の即席調製用の滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、この形態は滅菌されていなければならず、かつ容易なシリンジ取扱が存在する程度まで流動的でなければならない。それは製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、かつ細菌及び真菌のような微生物の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物、及び植物油を含有する溶媒または分散媒体であってもよい。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ベンジルアルコール、ソルビン酸などによって実現することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含めることが合理的であろう。注射組成物の吸収の延長は、吸収を遅延する剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの組成物における使用によって実現することができる。
【０２１７】
滅菌注射用液は、先に例示した様々な他の成分と共に適当な溶媒中に、必要な量の精製された酵素（もしあれば）及びＰＣ（例えば、ミガーラスタットまたはその塩）を配合し、必要であれば続いて濾過または最終滅菌することによって調製する。一般に、分散液は、基本的な分散媒体、及び先に列挙したもの由来の必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に様々な滅菌された活性成分を取り込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これは、活性成分に加えて、それ以前に滅菌濾過されたその溶液由来の任意の更なる所望の成分の粉末を生じる。
【０２１８】
この製剤は賦形剤を含んでもよい。製剤に含んでもよい薬学的に許容される賦形剤は、緩衝液、例えば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、及び炭酸水素緩衝液、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質；タンパク質、例えば、血清アルブミン、コラーゲン及びゼラチン；塩、例えば、ＥＤＴＡまたはＥＧＴＡ、及び塩化ナトリウム；リポソーム；ポリビニルピロリドン；糖、例えば、デキストラン、マンニトール、ソルビトール及びグリセロール；プロピレングリコール及びポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００）；グリセロール；グリシンまたは他のアミノ酸；及び脂質である。この製剤で用いるための緩衝液系としては、クエン酸塩；酢酸塩；炭酸水素塩；及びリン酸塩緩衝液が挙げられる。リン酸塩緩衝液が好ましい実施形態である。
【０２１９】
シャペロン化合物の投与経路は、経口であっても非経口であってもよく、これには、静脈内、皮下、動脈内、腹腔内、眼内、筋肉内、頬、直腸、膣、眼窩内、大脳内、皮内、頭蓋内、脊髄内、くも膜下腔内、大槽内、関節内、腹腔内、鼻腔内、経粘膜、経皮、または吸入による投与経路が挙げられる。
【０２２０】
シャペロン化合物の上記の非経口製剤の投与は、調製物のボーラスの定期的な注射によるものであってもよく、または外部（例えば、ｉ．ｖ．バッグ）もしくは内部（例えば、生分解性インプラント）であるリザーバからの静脈内投与もしくは腹腔内投与によって投与されてもよい。
【０２２１】
薬学的製剤及び投与に関する実施形態は、本発明の任意の他の実施形態、例えば、ファブリー病の患者の処置方法に関する実施形態、ＥＲＴ−ナイーブのファブリー患者の処置方法、ＥＲＴ経験のファブリー患者を処置する方法、ＬＶＭを減少させる方法、ＬＶＭｉを減少させる方法、ＬＶＭｉを正常化する方法、有足細胞ＧＬ−３を減少させる方法、有足細胞容積を減少させる方法、有足細胞におけるＧＬ−３包含を減少する方法、ファブリー病と診断された患者またはファブリー病を有する疑いのある患者において、α−Ｇａｌ  Ａを増強する方法、ファブリー病と診断された患者を処置するための薬剤の製造のためのα−Ｇａｌ  Ａの薬理学的シャペロンの使用、またはファブリー病と診断された患者を処置するのにおける使用のためのα−Ｇａｌのための薬理学的シャペロンに対する実施形態、ならびに従順な突然変異、ＰＣ及びその適切な用量に関するに実施形態と組み合わされてもよい。
【０２２２】
１つ以上の実施形態では、ＰＣ（例えば、ミガーラスタットットまたはその塩）は、ＥＲＴと組み合わせて投与される。ＥＲＴは、野生型または生物学的に機能的な酵素を、注入によって外因的に導入することにより、タンパク質の量を増大させる。この療法は、上述のファブリー病のようなリソソーム蓄積障害を含む多くの遺伝的障害のために開発されている。注入後、外因性酵素は、非特異的または受容体特異的機構を通じて組織によって取り込まれると予想される。一般に、取り込み効率は高くなく、外来タンパク質の循環時間は短い。さらに、外因性タンパク質は不安定であり、急速な細胞内分解を受け、その後の処置との有害な免疫学的反応の可能性を有する。１つ以上の実施形態では、シャペロンは、補充酵素（例えば、置換α−Ｇａｌ  Ａ）と同時に投与される。いくつかの実施形態では、シャペロンは、補充酵素（例えば、置換α−Ｇａｌ  Ａ）と共製剤される。
【０２２３】
１つ以上の実施形態では、患者をＥＲＴからミガーラスタット療法に切り替える。いくつかの実施形態では、ＥＲＴにある患者を特定し、その患者のＥＲＴを中止し、患者はミガーラスタット療法を受け始める。ミガーラスタット療法は、本明細書に記載の任意の方法に従ってもよい。
【０２２４】
左室容量
本明細書に記載の投薬レジメンは、ファブリー患者のＬＶＭまたはＬＶＭｉを改善し得る。表現型に関係なく、未処理のファブリー患者のＬＶＭｉ及び心臓肥大の自然経過（Ｐａｔｅｌ、Ｏ’Ｍａｈｏｎｙ  ｅｔ  ａｌ．２０１５）は、＋４．０７〜＋８．０ｇ／ｍ２／年というＬＶＭｉの漸進的増大である（Ｋａｍｐｍａｎｎ、Ｌｉｎｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．２００８；Ｗｙａｔｔ、Ｈｅｎｌｅｙｅｔ  ａｌ．２０１２；Ｇｅｒｍａｉｎ、Ｗｅｉｄｅｍａｎｎら、２０１３）。未処置のファブリー患者は、典型的には経時的にＬＶＭｉの増大を示すので、ＬＶＭｉの減少及び維持の両方とも、ミガーラスタット療法の利点の指標である。以下の実施例でさらに詳細に説明されるとおり、第３相試験では、ミガーラスタット療法がＥＲＳ経験患者及びＥＲＴナイーブ患者の両方においてＬＶＭｉを減少させることが見出され、ベースライン時のＬＶＨ患者で示されるＬＶＭｉのさらに大きな減少があった。これらの第３相試験ではまた、ミガーラスタット療法が、ＬＶＨを有する一部の患者においてＬＶＭｉを正常化することも見出された。したがって、ミガーラスタット療法を使用して、ＬＶＨの患者を含む、ＥＲＴナイーブ患者及び／またはＥＲＴ経験ファブリー患者において、ＬＶＭを低下させ、ＬＶＭｉを低減し、及び／またはＬＶＭｉを正常化することにより、ファブリー患者を処置してもよい。
【０２２５】
ミガーラスタット療法の第３相試験では、ＬＶＭよりも正確な尺度と考えられているＬＶＭｉを評価した。また、第３相の研究では、心エコー検査は局所的に行ったが、心エコー検査は同じ読み取り器で全て一元的に行った。同じ読み取り器を使用して心エコー図を集中的に読み取ることで、局所的に心エコー図を読み取ることに比べて精度を向上させる。
【０２２６】
ミガーラスタット療法は、ミガーラスタット療法による処置をしていない同じ患者と比較して、ファブリー患者のＬＶＭｉの増大を減少し得る。１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、０ｇ／ｍ２より小さい（すなわち、さらにマイナスである）、例えば、約−０．５、−１、−１．５、−２、−２．５、−３、−３．５、−４、−４．５、−５、−５．５、−６、−７、−８、−９、−１０、−１１、−１２、−１３、−１４、−１５、−１６、−１７、−１８、−１９または−２０ｇ／ｍ２以下である患者のＬＶＭｉの変化をもたらす。言い換えれば、１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、０ｇ／ｍ２より大きいＬＶＭｉの減少、例えば、少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５．５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０ｇ／ｍ２の減少をもたらす。
【０２２７】
１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後に、少なくとも約１ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均低下をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後のＥＲＴ経験患者の群における平均減少は、少なくとも約１、２、３、４、５または６ｇ／ｍ２、例えば約６．６ｇ／ｍ２である。
【０２２８】
１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後に、少なくとも約１ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後のＥＲＴ経験患者の群における平均減少は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７または８ｇ／ｍ２、例えば、約８．４ｇ／ｍ２である。
【０２２９】
１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与３０ヶ月後に、少なくとも約０．５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与３０ヶ月後のＥＲＴ経験患者の群における平均減少は、少なくとも約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５または４ｇ／ｍ２、例えば、約３．８ｇ／ｍ２である。
【０２３０】
１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後に、少なくとも約１ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与３０ヶ月後のＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群における平均減少は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、８、８または９ｇ／ｍ２、例えば約９ｇ／ｍ２である。
【０２３１】
１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後に、少なくとも約１ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後のＥＲＴナイーブ患者の群における平均減少は、少なくとも約１、２、３、４、５、６または７ｇ／ｍ２、例えば、約７．７ｇ／ｍ２である。
【０２３２】
１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後に、少なくとも約１ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後のＬＶＨ患者によるＥＲＴナイーブ群における平均減少は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８ｇ／ｍ２、例えば、約１８．６ｇ／ｍ２である。
【０２３３】
１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後に、少なくとも約１ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後のＥＲＴナイーブ患者の群における平均減少は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１３、１４、１５、１６、または１７ｇ／ｍ２、例えば、約１７ｇ／ｍ２である。
【０２３４】
１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後に、少なくとも約１ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後のＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群における平均減少は、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｇ／ｍ２、例えば約２０．８ｇ／ｍ２である。
【０２３５】
（有足細胞ＧＬ−３及び有足細胞容積）
本明細書に記載の投薬レジメンは、ファブリー患者の有足細胞に関連する１つ以上のパラメーターを改善し得る。ファブリー患者は典型的には、有足細胞にＧＬ−３を蓄積する。下の実施例でさらに詳細に記載されるように、第３相試験では、ミガーラスタット療法が平均有足細胞容積を減少させ、平均有足細胞ＧＬ−３封入体容積を減少させることが見出された。したがって、ミガーラスタット療法を用いて、有足細胞ＧＬ−３を減少すること、有足細胞容積を減少すること、及び／または有足細胞におけるＧＬ−３封入体容積を減少することよってファブリー患者を処置してもよい。
【０２３６】
ミガーラスタット療法の第３相試験は、２つの方法論に従って、有足細胞ＧＬ−３を評価した。第１の方法論では、この研究の時点で信頼できる定量的アプローチが利用できなかったため、有足細胞に対するＧＬ−３の定性的比較を行った。病理学者は、ベースライン及びベースライン後の生検（処置割り当て及び来院日に対して盲検）の並んだデジタル画像を評価し、生検を有足細胞においてより多いか、より少ないかまたは同等のＧＬ−３として分類した。注目すべきことに、より多いか、または少ないいずれかのＧＬ−３のスコアが割り当てられたならば、これによって、ベースラインとベースライン後との間でＧＬ−３に視覚的に明らかな変化があったことが示される。３人の病理学者が、対の生検が、各細胞型内に「同数」のＧＬ−３封入体を有するか否か、またはその対の一方が「少ない」または「より多く」の封入体を有するか否かを、盲検方式で決定した。２名の病理学者が、合意値が割り当てられたことに「多い」「少ない」と合意した場合、それ以外は「等しい」という指定を維持した。結果は、ベースラインに対するＧＬ−３封入体の増大、減少、または変化なしの標本のパーセントとしてまとめた。
【０２３７】
第２の方法論では、事後解析を、立体解析学の原理を用いて行い、平均有足細胞容積、有足細胞内のＧＬ−３封入体の分画容積、及び１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体の総容積を含む構造パラメーターを推定した。確率的配置及び統計に基づくこれらの立体解析原理は、偏りがなく、効率的で、かつ再現可能であるように設計されている。糸球体からの系統的で、偏りがなく、均一な無作為抽出法に従って撮った電子顕微鏡画像（約３０，０００ｘ）を用いて、有足細胞におけるＧＬ−３封入体の分画容積（Ｖｖ）を評価した［Ｖｖ（Ｉｎｃ／ＰＣ）］。適切な点密度を有する格子を、画像上に重ね合わせた。パラメーターは、ＧＬ−３封入体に当たる格子点の数を、糸球体有足細胞の細胞質に当たる格子点の数で割ることによって計算した。
【０２３８】
１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタット療法による処置をしていない同じ患者と比較して、ファブリー病患者の有足細胞容積を減少し得る。１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、有足細胞容積を少なくとも約１０％、例えば少なくとも約１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％減少させる。
【０２３９】
１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後に、少なくとも約１０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における有足細胞容積の平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後のＥＲＴナイーブ患者の群における平均減少は、少なくとも約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％、例えば、約４７％である。
【０２４０】
１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタット療法による処置をしていない同じ患者と比較して、ファブリー患者の１有足細胞あたりの総ＧＬ−３封入体容積を減少し得る。１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット処置は、有足細胞ＧＬ−３封入体容積を、少なくとも約１０％、例えば少なくとも約１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％まで減少させる。
【０２４１】
１つ以上の実施形態では、ミガーラスタット療法は、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後に、少なくとも約１０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における１有足細胞あたりの総ＧＬ−３封入体容積の平均減少をもたらす。様々な実施形態では、ミガーラスタットまたはその塩の投与６ヶ月後のＥＲＴナイーブ患者の群における平均減少は、少なくとも約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０％、例えば、約５０％である。
【実施例】
【０２４２】
実施例１：ミガーラスタット塩酸塩を用いたＥＲＴナイーブなファブリー患者の処置に関する投薬レジメン
本実施例は、ＥＲＴナイーブのファブリー患者におけるミガーラスタット療法の第３相試験を記載する。
【０２４３】
患者の登録。
適格患者は１６〜７４歳齢であり、遺伝的に確認されたファブリー病を有していた；ＥＲＴを受けたことがなかったか、６カ月以上受けていなかった；登録時に使用されたヒト胚性腎臓２９３（ＨＥＫ）アッセイに基づいて、ミガーラスタットに応答する突然変異タンパク質を生じるＧＬＡ突然変異を有していた；ｅＧＦＲが３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２を超えており、かつ尿中ＧＬ−３が正常の上限の４倍以上であった。
【０２４４】
研究デザイン。適格性−ベースライン評価（２ヶ月）後、患者は、１日おきに塩酸ミガーラスタットまたはプラセボ１５０ｍｇの二重盲検投与というステージ１〜６ヶ月に無作為に割り付けられた。ステージ１を完了した全ての患者は、ステージ２（６〜１２ヶ月）及びその後１年（１３〜２４ヶ月）のオープンラベルのミガーラスタットを受ける資格があった。主な目的は、６ヶ月間の処置後に間質毛細血管における封入体の数を組織学的スコアリングすることによって評価した、腎臓ＧＬ−３に対して、ミガーラスタットとプラセボとの効果を比較することであった。ステージ１の第２の目的は、尿中のＧＬ−３レベル、腎機能、２４時間尿蛋白、ならびに安全性及び忍容性についてのミガーラスタットとプラセボとの効果を比較することであった。第３の目的は、心機能、患者報告アウトカム、探索的腎臓解析、及び白血球α−Ｇａｌ  Ａ活性であった。研究を終了した者は、最長５年間のオープンラベル延長試験に登録する資格があった。
【０２４５】
腎臓組織学的評価。各患者は、ベースラインの腎生検を受けただけでなく、６及び１２ヶ月で腎生検を繰り返した。ベースライン時ならびに６ヶ月及び１２ヵ月時の患者１人当たりの腎臓間質毛細血管あたりのＧＬ−３封入体の数を、処置及び来院について盲検にされた３人の独立した病理学者によって３００個の毛細血管で定量的に評価した。所与の時間における各個々の生検の全ての値は、統計解析の前に平均した。
【０２４６】
有足細胞、内皮細胞、及びメサンギウム細胞のＧＬ−３変化、ならびに糸球体硬化症を、処置／来院について盲検にされた同じ３名の病理学者によって定性的に評価した。
【０２４７】
グロボトリアオシルセラミド（Ｇｌｏｂｏｔｒｉａｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ）及びグロボトリアシルスフィンゴシン（Ｇｌｏｂｏｔｒｉａｏｓｙｌｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ）。血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ３及び２４時間尿中ＧＬ−３を、新規な安定な同位体標識内部標準１３Ｃ６−ｌｙｓｏ−Ｇｂ３（定量下限：０．２００ｎｇ／ｍＬ、０．２５４ｎｍｏｌ／Ｌ）を用いた液体クロマトグラフィー質量分析により分析した）。
【０２４８】
腎機能評価。慢性腎疾患疫学共同研究（Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）−ｅＧＦＲＣＫＤ−ＥＰＩを用いて年換算変化率（ｍＬ／分／１．７３ｍ２／年）を計算し）、イオヘキソールクリアランス−ｍＧＦＲｉｏｈｅｘｏｌを測定した）。
【０２４９】
心エコー検査。ＬＶＭｉ、左後壁厚（拡張期）、心室中隔厚（拡張期）及び他のパラメーターを、盲検の集中評価により評価した。
【０２５０】
患者報告アウトカム。Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ−Ｓｙｍｐｔｏｍｓ−Ｒａｔｉｎｇ−Ｓｃａｌｅ（ＧＳＲＳ）、Ｓｈｏｒｔ  Ｆｏｒｍ−３６ｖ２ＴＭ、及びＢｒｉｅｆ−Ｐａｉｎ−Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ−Ｐａｉｎ−Ｓｅｖｅｒｉｔｙ−Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔを使用して、患者報告アウトカムを評価した。
【０２５１】
安全性分析及び有害事象。バイタルサイン、身体検査、心電図、臨床検査及び有害事象を含む安全性分析には、１回以上の投与を受けたランダム化患者を含んでいた。
【０２５２】
腎臓間質毛細血管ＧＬ−３基質の統計学的分析。最初のステージ１（６ヶ月）のエンドポイント（ベースライン生検を伴うＩＴＴ集団、ｎ＝６４）は、間質毛細管あたりＧＬ−３封入体が５０％以上減少した、ミガーラスタット群及びプラセボ群の患者の割合であった。２つの他のステージ１のエンドポイントを評価した（修正−ＩＴＴ集団：対のベースライン及び６ヶ月の生検を伴うランダム化患者；ｎ＝６０）：間質性毛細血管あたりのＧＬ−３封入体の変化率及びＧＬ−３封入体を含まない間質性毛細血管の割合。
【０２５３】
ステージ２（６〜１２ヶ月）及びオープンラベル延長（１２〜２４ヶ月）における間質毛細血管及び他の予め指定されたエンドポイントあたりのＧＬ−３封入体の有効性分析は、修正された治療意図（ｍＩＴＴ）（バリデーションされたアッセイによってミガーラスタット処置に適していることが示されている変異型α−Ｇａｌ  Ａ酵素を有するランダム化患者からなる集団；ｎ＝５０）に基づいた。
【０２５４】
結果
ベースライン特性。潜在的に応答性の変異型α−Ｇａｌ  Ａを有する６７人の患者（１６〜７４歳；女性６４％）をランダム化した（ＩＴＴ集団）。表２は、適切な変異型α−Ｇａｌ  Ａを有するＩＴＴ集団における５０人の患者のベースライン特性を提供する。ベースラインパラメーターに統計的に有意な差はなかった。
表２：ベースライン特性
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【０２５５】
適切な突然変異を有する患者（ｎ＝５０）の遺伝子型に関連する臨床表現型（複数可）の公表された報告によって、３０（６０％）がファブリー病の古典的表現型に関連する突然変異を有し、１つ（２％）は非古典的な表現型であり、３つ（６％）は両方の表現型を有し、及び１６（３２％）はまだ分類されていなかった。１６匹のうち１４匹（８７％）の雄では、残留ＷＢＣα−Ｇａｌ  Ａ活性が３％未満であることが見出され；男性及び女性の３１人中２９人（９４％）が、血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ３の上昇を有し、男性及び女性の５０人中４７人（９４％）が、多臓器疾患を有していた。
【０２５６】
ミガーラスタット及び腎臓間質毛細血管ＧＬ−３。６ヶ月の主要アウトカム解析（ＩＴＴ）では、３２人中１３人（４１％）のミガーラスタット及び３２人中９人（２８％）のプラセボ処置患者が反応を達成した（間質毛細管あたりＧＬ−３封入体の５０％以上の減少）（ｐ＝０．３０）。間質性毛細血管ＧＬ−３のベースラインからの中央値の変化は、ミガーラスタットでの−４０．８％、対プラセボでは−５．５９％であった（ｐ＝０．０９７）。ＧＬ−３封入体を含まない間質毛細血管の％変化の平均差は、ミガーラスタットのために７．３％であった（ｐ＝０．０４２）。
【０２５７】
ステージ１（６ヶ月事後）及びステージ２（１２ヶ月事前特定）分析（ｍＩＴＴ−適切な集団；ｎ＝４５）において、６ヶ月のミガーラスタットは、プラセボと比較して間質毛細血管ＧＬ−３（±ＳＥＭ）の有意に大きい低下を伴っていた：−０．２５０±０．１０３対＋０．０７１±０．１２６；ｐ＝０．００８。６ヶ月での間質毛細血管ＧＬ−３の減少は、さらに６ヶ月の処置後も安定したままであった。間質毛細血管ＧＬ−３の有意な減少（±ＳＥＭ）が、６ヶ月でプラセボからミガーラスタットへ切り替える患者の１２カ月で観察された（−０．３３０±０．１５２；ｐ＝０．０１４）。バリデーションされたアッセイによるミガーラスタット療法に適していなかった変異体α−Ｇａｌ  Ａを有する患者は、間質毛細血管ＧＬ−３においていかなる処置効果も示さなかった。
【０２５８】
糸球体細胞におけるミガーラスタット及びＧＬ−３。１２ヶ月のミガーラスタット後、２３例の腎臓生検での定性的評価に基づいて、応答性の変異型α−Ｇａｌ  Ａを有する患者は、糸球体有足細胞（２３例中５例；２２％）、内皮細胞（２３の生検中６例；２６％）、及びメサンギウム細胞ＧＬ−３（２３の生検のうち１１例；４８％）の減少を示した。試料のいずれも増大しなかった；残りの試料は変化を示さなかった。
【０２５９】
ミガーラスタット及び血漿Ｌｙｓｏ−Ｇｂ３レベル。６ヶ月のミガーラスタット（ｍＩＴＴ適合）は、プラセボと比較して血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ３レベルの有意な低下を伴っていた（ｐ＝．００３３）。血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ３は、追加の６ヶ月のミガーラスタット後もさらに減少することなく安定したままであった。６〜１２カ月間のプラセボからミガーラスタットへの切り替え患者（ＩＴＴに適した）では、血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ３の有意な減少が見出された（ｐ＜０．０００１）。適さなかった変異型α−Ｇａｌ  Ａを有する患者の血漿中レベルは、不変であった。
【０２６０】
ミガーラスタット及び尿中ＧＬ−３基質。適切な変異型α−Ｇａｌ  Ａを有する患者では、ミガーラスタット及びプラセボに関して２４時間の尿中ＧＬ−３基質（±ＳＥＭ）濃度の平均変化（ベースラインから６ヶ月まで）は以下であった：それぞれ、−３６１±１６９（〜５５５±１５１まで）及び１４７±２１７（１０１７±２１８まで）ｎｇ／ｍｇのクレアチニン（ｐ＝０．４４）。
【０２６１】
ミガーラスタット及び腎機能。ｅＧＦＲＣＫＤ−ＥＰＩにおけるミガーラスタットとプラセボのアームの間にも、ベースラインから６ヶ月までのｍＧＦＲｉｏｈｅｘｏｌの変化にも統計的に有意な差はなかった（ｍＩＴＴに適切）。
【０２６２】
最大２４ヶ月までのミガーラスタットについて追跡された患者では（ｍＩＴＴに適する）、ｅＧＦＲＣＫＤ−ＥＰＩ及びｍＧＦＲｉｏｈｅｘｏｌ（±ＳＥＭ）の年換算変化は、それぞれ−０．３０±６．６及び１．５１±１．３３ｍＬ／分／１．７３ｍ２であった。男性の性別及びベースラインのタンパク尿が高いほど、それにともない年間低下の率が高かった。ベースラインレベルにおいても、または２４時間尿タンパク質の処置群間のベースラインからの変化においても、統計学的に有意な差はなかった。
【０２６３】
ミガーラスタット及び心エコーのパラメーター。ベースラインでは、左心室重量指数は、ステージ１において有意差がない群の間で同等であった。
【０２６４】
最大２４ヶ月までの間、ミガーラスタットを投与された患者（ＩＴＴ適合）では、左心室重量係数（ＬＶＭｉ）の統計的に有意な減少（０を含まない９５％ＣＩに基づいてｐ＜０．０５）が全体的に観察され、ベースラインのＬＶ肥大を有する患者のより大きな減少傾向が見られた。表３は、ＩＴＴに適した患者についてベースラインから１８／２４月への心エコー検査で得られたＬＶＭｉの変化を示す。
表３：ＬＶＭｉの変化（ＩＴＴ適合）
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【０２６５】
心室中隔壁厚は、ベースライン（１．１７ｃｍ±０．０５７）（９５％ＣＩ：−１．６７，０．０４５）から０．０６１ｃｍ±０．０５１（５．２％）減少した；左心室後壁の厚は、最大２４ヶ月まで安定であった。左心室重量指数の変化は、ＩＶＳＷＴの変化と相関したが（Ｒ２＝０．２６、ｐ＝０．００６）、左心室後壁厚の変化とは相関しなかった（Ｒ２＝０．０６、ｐ＝０．２３０）。
【０２６６】
ＬＶＭｉは、−１７．０ｇ／ｍ２というベースラインからの平均変化（［９５％ＣＩ−２６．２、−７．９］；ｎ＝１５）を伴って、この試験の延長で３０／３６ヶ月のミガーラスタット処置にわたって減少し続けた。ベースラインＬＶＨの患者では（ｎ＝１１）、ベースラインからの変化は、より大きく統計的に−２０．８ｇ／ｍ２［−９５％ＣＩ−５７．９、−２．２］であった。ベースラインから、ミガーラスタット療法の６／１２、１８／２４及び３０／３６ヶ月後までのＬＶＭｉ変化が、図３で示される。３０／３６ヶ月までの研究延長では、ベースライン時のＬＶＨ患者の８２％（９／１１）及び４６％（５／１１）は、それぞれＬＶＭｉの減少及び正常化があった。
【０２６７】
消化器症状の評価尺度。以下の表４に示すように、ミガーラスタットで処置したＩＴＴに適した患者における５つのドメインのうち３つ（下痢、逆流、消化不良）において消化管症状が改善した。
【０２６８】
下痢ドメインについては、ベースラインと６ヶ月間（ステージ１）との間で、統計学的に有意な減少があった（ｐ＝０．０３；ＩＴＴ適合）；ベースライン症状を有するＩＴＴに適した患者についても、有意ではない減少が観察された（ｐ＝０．０６）。ＩＴＴに適した患者及びベースライン症状を有するＩＴＴに適した患者については、２４ヶ月間にわたって統計学的に有意な変化が認められた（ｐ＜０．０５、０を含まない９５％ＣＩに基づく）。
【０２６９】
ベースライン症状（ｐ＝０．０４７）を有するＩＴＴに適した患者において、ステージ１の逆流ドメインに統計学的に有意な改善があった。ＩＴＴに適合した患者及びベースライン症状を有するＩＴＴに適した患者の消化不良ドメインにおいて、２４ヶ月にわたって統計学的に有意な変化が見出された（０を含まない９５％ＣＩに基づくｐ＜０．０５）。便秘ドメインの改善傾向があった。
表４：胃腸症状の評価スケール１（ＩＴＴ適合）
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＊ベースラインからの有意な変化または境界線の有意な変化を示す。１ベースライン（ＢＬ）からの変化についての最小二乗平均｜ＡＮＣＯＶＡを使用して２ｐ＝０．０３及び３ｐ＝０．０４７｜４統計的に有意、または５上限が０である９５％ＣＩに基づく傾向。
【０２７０】
ミガーラスタット及び有足細胞ＧＬ−３。ミガーラスタット（Ｎ＝８）に従順なＧＬＡ突然変異を有するファブリー病を有するＥＲＴナイーブの男性患者の腎臓生検試料を、ベースライン時及び６ヶ月後のミガーラスタット処置後に再度採取し、マスクした偏りのない電子顕微鏡立体解析学によって研究した。全ての患者の有足細胞１個あたりのＧＬ−３封入体の平均±ＳＤ総容積Ｖ（Ｉｎｃ／ＰＣ）は、図４に示すように、６ヶ月のミガーラスタット（ｐ＝０．０１８２）の後、ベースラインでの２５６８±１４０８μｍ３から１２８２±７９２μｍ３に減少した。従って、Ｖ（Ｉｎｃ／ＰＣ）の減少は約５０％であった。図５に示すように、６ヶ月のミガーラスタット（ｒ＝０．９８、ｐ＝０．００００３）の後、ベースライン時の６６８０±２８３５μｍ３から３５２５±２０８４μｍ３への平均有足細胞容積の相関的な減少があった（ｐ＝０．００４）。従って、平均有足細胞容積の減少は約４７％であった。これらの所見によって、有足細胞の細胞質収縮がＧＬ−３の損失に比例することが示される；したがって、ＧＬ−３に起因する有足細胞細胞質の容積分画は、大きく変化しなかった。ミガーラスタット後の有足細胞ＧＬ−３容積減少の大きさは、図６に示すように、足突起幅の改善と相関していた（ｒ＝０．８２、ｐ＝０．０２）。平均血漿ｌｙｓｏ−Ｇｂ３もまた、図７に示すように、６ヶ月のミガーラスタット（ｐ＝０．０００４）後、ベースライン時の１１８±４８ｎＭから７５±４２ｎＭに低下した。この低下は、有足細胞ＧＬ−３量の割合の減少と相関していた（ｒ＝０．７９、ｐ＝０．０２）。図８に示すように、６ヵ月間のミガーラスタットでの処置後に、有足細胞ＧＬ−３容積低下とタンパク尿との間に傾向があった（ｒ＝０．６９、ｐ＝０．０６）が、糸球体濾過率との関連は認められなかった。この研究では、ミガーラスタット処置は、ファブリー病を有する患者の有足細胞におけるＧＬ−３封入体の喪失と関連していた。使用される敏感な定量的方法では、この重要な細胞型の処置有効性を、比較的短期間で評価し得る。この方法論はまた、第２相試験で以前に使用されていた方法論、及び有足細胞ＧＬ−３の定性的評価に関する本実施例の前半で記載の最初の方法論を含む他の方法論よりも敏感である。
【０２７１】
安全性及び有害事象。ステージ１の間、処置緊急性の有害事象は群間で同様であった。プラセボと比較してミガーラスタットを投与されている患者で高頻度の有害事象は、頭痛（１２／３４人の患者（３５％）対７／３３人の患者（２１％））及び鼻咽頭炎（６／３４人の患者（１８％）対２／３４人の患者（６％））。ステージ２で最も高頻度に報告された有害事象は、頭痛（９／６３人の患者（１４％））及び処置痛（７／６３人の患者−１１％−腎生検関連）であり、オープンラベルの延長に関しては、タンパク尿９／５７人の患者（１６％））、頭痛（６／５７人の患者（１１％））、及び気管支炎（６／５７人の患者（１１％））であった。ほとんどの有害事象は、重症度が軽度または中程度であった。ミガーラスタットの中止につながった有害事象はなかった。
【０２７２】
６人の患者が、ステージ１の間に重篤な有害事象（２例：ミガーラスタット；４例：プラセボ）を経験し、５例はステージ２の間で、１１例はオープンラベル延長期間中に経験した。２例の重篤な有害事象が、調査者によってミガーラスタットに関連する可能性があると評価された（疲労及び感覚異常）。両者とも１２〜２４ヶ月間同じ患者で発生し、解決した。１例より多く、個々の重篤な有害事象は報告されなかった。２人の患者が重篤な有害事象によりミガーラスタットを中止した；両方ともミガーラスタットとは無関係とみなされた。死亡は報告されなかった。
【０２７３】
処置緊急性のタンパク尿が、１２〜２４ヵ月の間に９人の患者（１６％）で報告され、１例では、ミガーラスタット関連と判定された。５人の患者において、２４ヶ月の値はベースラインと同じ範囲にあった。適切な突然変異を有する３人の患者は、ベースラインタンパク尿（＞１ｇ／２４時間）が顕著であり、２４ヶ月以上に渡って増大した。ベースラインタンパク尿が＜３００ｍｇ／２４時間未満の２３／２８人の患者では、２４時間尿タンパク質は、ミガーラスタット処置中に安定したままであった。
【０２７４】
Ｂａｎｉｃａｚｅｍｉらに定義されているような、末期腎疾患への進行、心臓死及び脳卒中はなかった。ミガーラスタットとは無関係と判定された一過性虚血発作が１例あった。
【０２７５】
バイタルサイン、身体所見、実験室及びＥＣＧパラメーターの分析では、ミガーラスタットの臨床的に関連する影響はなんら明らかにならなかった。
【０２７６】
実施例２：ミガーラスタット塩酸塩を用いたＥＲＴ経験ファブリー患者の処置のための投薬レジメン
この実施例は、ＥＲＴ経験のファブリー患者におけるミガーラスタット療法の第３相試験を記載する。
【０２７７】
患者の登録。適格患者は１６〜７４歳齢であり、遺伝的に確認されたファブリー病を有していた；ＥＲＴを１２カ月以上受けていた；登録時に使用されたヒト胚性腎臓２９３（ＨＥＫ）アッセイに基づいて、ミガーラスタットに応答する突然変異タンパク質を生じるＧＬＡ突然変異を有していた；ｅＧＦＲ≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２であった；少なくとも３ヶ月間安定していたＥＲＴの投与量レベル及びレジメンを有していた。
【０２７８】
研究デザイン。適格性ベースライン評価後、５７人の患者を、１８カ月のミガーラスタット療法またはＥＲＴにランダム化して、続いて１２カ月というミガーラスタット療法を行った。ミガーラスタット投薬レジメンは、１日おきにミガーラスタット塩酸塩１５０ｍｇであった。主な目的は、１８ヶ月の処置後にｍＧＦＲｉｏｈｅｘｏｌによって評価された腎機能に対する、ミガーラスタット対ＥＲＴの効果を比較することであった。第２の目的は、腎機能（ｅＧＦＲ及び２４時間尿タンパク質によって評価される）;複合的臨床転帰（腎臓、心臓、脳血管事象または死亡の発生までの時間によって評価）；心機能（心エコー検査で評価）及び患者報告アウトカム（痛み及びクオリティオブライフ）に対するミガーラスタット対ＥＲＴの効果を比較することであった。
【０２７９】
結果
ミガーラスタット及び心エコーパラメーター。ＥＲＴ経験患者のこの研究によって、ミガーラスタット療法がＬＶＭｉを減少させることが見出された。１８ヵ月時点でのベースラインからの平均変化は、ミガーラスタットでは−６．６ｇ／ｍ２（９５％ＣＩ−１１．０、−２．１；ｎ＝３１）で、ＥＲＴでは−２．０ｇ／ｍ２（９５％ＣＩ−１１．０，７．０；ｎ＝１３）であった。ベースライン時のＬＶＨ患者では、ＬＶＭｉのベースラインから１８ヶ月目への変化は、ミガーラスタットで−８．４ｇ／ｍ２（９５％ＣＩ：−１５．７，２．６、ｎ＝１３）、及びＥＲＴに関しては、４．５ｇ／ｍ２（９５％ＣＩ：−１０．７、１８．４、ｎ＝５）であった。
【０２８０】
ミガーラスタットで処置された患者は、３０か月でＬＶＭｉの減少を示し続けた（−３．８ｇ／ｍ２［９５％ＣＩ−８．９，１．３］；ｎ＝３０）。ベースラインのＬＶＨ（ｎ＝１３）の患者では、ミガーラスタット療法の３０ヶ月後にベースラインから−９．０ｇ／ｍ２という変化があり、より大きな減少が見られた。ベースラインＬＶＨを有するファブリー病患者のうち、３０カ月のミガーラスタット処置後、８５％（１１／１３）が減少し、３１％（４／１３）はＬＶＭｉが正常化していた。
【０２８１】
実施例３：処置ファブリー病に関するミガーラスタット投薬レジメンの比較
本実施例は、ファブリー患者におけるミガーラスタット療法の一連の第２相試験を記載する。
【０２８２】
２７人の対象（１８人の男性及び９人の女性）における５つの第２相試験において、ある範囲の用量及びレジメンを調査した：
●１日２回（ＢＩＤ）の２５、１００及び２５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩の投与。
●１日１回（ＱＤ）５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与。
●毎日（ＱＯＤ）５０、１５０、及び２５０ｍｇの塩酸ミガーラスタットを投与；ならびに
●３日投与して４日間休薬という２５０ｍｇ及び５００ｍｇのミガーラスタット塩酸塩の投与。
【０２８３】
全てにおいて、投薬量及び投薬計画の９つの異なる組合せを、これらの第２相試験で検討した。ファブリー病は、まれな遺伝病であり、このまれな疾患の患者集団及び研究試料の大きさが限られているせいで、探索されたこれらの用量及びレジメンの一部を、対象内または対象にまたがって比較し、その他は、研究にまたがって比較した。これら５つの第２相試験を、ミガーラスタット塩酸塩の安全性、薬物動態及び薬力学を評価するためにデザインし、白血球（ＷＢＣ）α−Ｇａｌ  Ａ活性及び尿中ＧＬ−３低下の対策に焦点を当てて、様々な用量及びレジメンの効果を評価した。ＷＢＣのα−Ｇａｌ  Ａ活性は、異なる用量のミガーラスタット塩酸塩に関連した、酵素活性増大の大きさの反復可能で、最小侵襲の測定をもたらし、皮膚及び腎臓における酵素活性のより低い頻度で評価される侵襲性の指標に関連した。尿中ＧＬ−３によって、作用経路の機構で最後から２番目の、リソソーム内のＧＬ−３破壊の反復可能な低侵襲性の指標が得られる。
【０２８４】
これらの第２相試験では、１日おきに１５０ｍｇ（ＱＯＤ）が、ミガーラスタット応答性突然変異を有する対象において尿中ＧＬ−３の最大の減少をもたらし、概して耐容性が良好であった。ＱＯＤレジメンについての尿中ＧＬ−３レベルを図９及び１０に示し、１５０ｍｇのＱＯＤレジメンにあって、ＨＥＫ−２９３細胞ベースのアッセイに基づいて従順な突然変異を有した８人の患者を矢印で示す。
【０２８５】
第２相試験の１つでは、患者に以下の投与スケジュールに従ってミガーラスタット塩酸塩を投与した：最初の２週間は２５ｍｇのＢＩＤ；２〜４週目には１００ｍｇのＢＩＤ；４〜６週の間は２００ｍｇのＢＩＤ；６〜１２週の間は２５ｍｇのＢＩＤ；任意で最大９６週まで１日あたり５０ｍｇで研究の延長。この試験からの尿中ＧＬ−３の結果を以下の表５に示す。
表５：尿中ＧＬ−３
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【０２８６】
２５、１００及び２５０ｍｇでの１日２回の投薬は、α−Ｇａｌ  Ａ活性の増大をもたらした。α−Ｇａｌ  Ａ活性の増大は、陽性の処置効果（例えば、酵素基質ＧＬ−３の構築の減少）を有すると予想される。予期しないことに、上記の表５は、ＢＩＤレジメンで大部分の対象に尿中ＧＬ−３が増大したことを示し、これは、潜在的な悪影響を示す。尿中ＧＬ−３のこの増大は、おそらく高頻度の投与間隔によるものであった。ＢＩＤレジメンのこれらの対象を１日５０ｍｇに切り替えたところ、一部の患者は尿中ＧＬ−３の減少を示したが、結果は全ての患者で一貫してはいなかった。薬物動態学的モデル化は、１日あたり５０ｍｇの用量が、ＩＣ５０未満の曝露トラフ（すなわち、阻害未満）を提供すべきであることを示したが、尿中ＧＬ−３は、１５０ｍｇのＱＯＤの場合と同じように一貫して低下しなかった。図９及び図１０と表５とを比較してわかるように、１５０ｍｇのＱＯＤは、毎日または１日２回の投薬よりもずっと大きく、かつ、より一貫した尿中ＧＬ−３の減少をもたらした。
【０２８７】
さらなる研究は、高用量のミガーラスタットの低頻度の投与が、１日おきのレジメンの１５０ｍｇ投与よりも大きい基質の減少をもたし得る可能性を探求する意図であった。対象を、ミガーラスタット塩酸塩ＱＯＤの１５０ｍｇから１日１回３日間連続投与の２５０ｍｇに切り換え（「薬物投与」期間）、続いて８週間の４日まで間投与せず（「薬物休薬（オフ薬物）」期間）、次いで少なくとも８週間の間、５００ｍｇ（３日投与、４日休薬）を続けた。少数の対象は、より高い用量でＷＢＣα−Ｇａｌ  Ａレベルの増大を示した；しかし、一部の対象でも尿中ＧＬ−３の増大の兆候が見られた。以下の表６に示すように、対象を１５０ｍｇのＱＯＤから２５０ｍｇ及び５００ｍｇの３日投与４日休薬に切り替えた後、平均及び中央値の尿中ＧＬ−３レベルが上昇した。次いで、平均及び中央値の尿中ＧＬ−３は、対象を１５０ｍｇのＱＯＤに戻したときに下がって戻った。さらに、少数の対象では、高用量には耐性でなかった。
表６：尿中ＧＬ−３
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【０２８８】
これらの研究の結果に基づいて、１日おきの投与により、毎日または１日２回投与のいずれでも存在しない、予期せぬ利益がもたらされる。特に、１日おきに投薬することで、ミガーラスタット応答性の突然変異を有する対象において尿中ＧＬ−３が最も一貫して減少した。実のところ、他の投薬レジメンの多くは実際に尿中ＧＬ−３の増大につながる。１日おきの投与によってまた、３日投与４日休薬よりも一貫して尿中ＧＬ−３の減少ももたらされ、３日間投与４日間休薬のこれらの患者の一部はまた、尿中ＧＬ−３の増大も示した。３日投薬４日休薬後に１５０ｍｇのＱＯＤに戻したところ、平均及び中央値の尿中ＧＬ−３レベルが低下した。
【０２８９】
本明細書に記載の実施形態は、本発明の組成物及び方法を例示することを意図しており、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。全体として本明細書と一致し、当業者には容易に明らかである様々な改変及び変更が含まれることを意図する。添付の特許請求の範囲は、実施例に記載された特定の実施形態によって限定されるべきではなく、全体として本明細書と一致する最も広義の解釈を与えられるべきである。
【０２９０】
特許、特許出願、刊行物、製品説明、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号、及びプロトコールが、本出願を通して引用されており、その開示は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
2019178140.tif 000016
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年6月18日(2019.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９０】
特許、特許出願、刊行物、製品説明、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号、及びプロトコールが、本出願を通して引用されており、その開示は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
＜本発明のさらなる実施態様＞
［実施態様１］
ファブリー病を有する酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者における左室重量指数（ＬＶＭｉ）を低下させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに前記患者に投与することを含み、前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
［実施態様２］
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、実施態様１に記載の方法。
［実施態様３］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様１または２に記載の方法。
［実施態様４］
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様１〜３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様５］
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、実施態様１〜３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様６］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様１〜５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様７］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様６に記載の方法。
［実施態様８］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、実施態様１〜７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様９］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、実施態様１〜８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１０］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１〜９のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１１］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１２］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１３］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１４］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１５］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１６］
ファブリー病を有する酵素補充療法（ＥＲＴ）ナイーブ患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を低下させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
［実施態様１７］
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、実施態様１６に記載の方法。
［実施態様１８］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様１６または１７に記載の方法。
［実施態様１９］
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２０］
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、実施態様１６〜１８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２１］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２２］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様２１に記載の方法。
［実施態様２３］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、実施態様１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２４］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、実施態様１６〜２３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２５］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２６］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１６〜２５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２７］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１６〜２６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２８］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１６〜２７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２９］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様３０］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様３１］
ファブリー病を有する患者における左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を正常化する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量は約１２３ｍｇの遊離塩基等価（ＦＢＥ）である、方法。
［実施態様３２］
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、実施態様３１に記載の方法。
［実施態様３３］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様３１または３２に記載の方法。
［実施態様３４］
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様３５］
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、実施態様３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様３６］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様３１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様３７］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様３６に記載の方法。
［実施態様３８］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、実施態様３１〜３７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様３９］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、実施態様３１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様４０］
ファブリー病を有する酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者における左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を正常化する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここでこの有効量は約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
［実施態様４１］
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、実施態様４０に記載の方法。
［実施態様４２］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様４０または４１に記載の方法。
［実施態様４３］
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様４４］
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、実施態様４０〜４２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様４５］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様４０〜４４のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様４６］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様４５に記載の方法。
［実施態様４７］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、実施態様４０〜４６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様４８］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、実施態様４０〜４７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様４９］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様４０〜４８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様５０］
ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様４０〜４９のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様５１］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様４０〜５０のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様５２］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様４０〜５１のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様５３］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様４０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様５４］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様４０〜５３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様５５］
ファブリー病を有する酵素補充療法（ＥＲＴ）ナイーブ患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を正常化させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
［実施態様５６］
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、実施態様５５に記載の方法。
［実施態様５７］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様５５または５６に記載の方法。
［実施態様５８］
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様５５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様５９］
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、実施態様５５〜５７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様６０］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様５５〜５９のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様６１］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様６０に記載の方法。
［実施態様６２］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、実施態様５５〜６１のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様６３］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、実施態様５５〜６２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様６４］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様５５〜６３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様６５］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様５５〜６４のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様６６］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様５５〜６５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様６７］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様５５〜６６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様６８］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様５５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様６９］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様５５〜６８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様７０］
ファブリー病を有する患者において有足細胞のグロボトリオシルセラミド（ＧＬ−３）を減少させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量は約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
［実施態様７１］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様７０に記載の方法。
［実施態様７２］
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様７０または７１に記載の方法。
［実施態様７３］
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、実施態様７０または７１に記載の方法。
［実施態様７４］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様７０〜７３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様７５］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様７４に記載の方法。
［実施態様７６］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、実施態様７０〜７５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様７７］
前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、実施態様７０〜７６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様７８］
前記患者がＥＲＴ経験患者である、実施態様７０〜７６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様７９］
ファブリー病を有する患者の有足細胞容積を減少させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
［実施態様８０］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様７９に記載の方法。
［実施態様８１］
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様７９または８０に記載の方法。
［実施態様８２］
前記患者が約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を１日おきに投与される、実施態様７９または８０に記載の方法。
［実施態様８３］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様７９〜８２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様８４］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様８３に記載の方法。
［実施態様８５］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、実施態様７９〜８４のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様８６］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後に、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の有足細胞容積の平均減少をもたらす、実施態様７９〜８５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様８７］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後に、約４７％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の有足細胞容積の平均減少をもたらす、実施態様７９〜８６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様８８］
前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、実施態様７９〜８７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様８９］
前記患者がＥＲＴ経験患者である、実施態様７９〜８７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様９０］
ファブリー病を有する患者において１有足細胞あたりのグロボトリオシルセラミド（ＧＬ−３）封入体容積を減少させる方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）である、方法。
［実施態様９１］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様９０に記載の方法。
［実施態様９２］
前記患者が、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様９０または９１に記載の方法。
［実施態様９３］
前記患者が、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、実施態様９０または９１に記載の方法。
［実施態様９４］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様９０〜９２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様９５］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様９４に記載の方法。
［実施態様９６］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、実施態様９０〜９５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様９７］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積の平均減少をもたらす、実施態様９０〜９６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様９８］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、約５０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群の１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積の平均減少をもたらす、実施態様９０〜９７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様９９］
前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、実施態様９０〜９８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１００］
前記患者がＥＲＴ経験患者である、実施態様９０〜９８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１０１］
酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに前記患者に投与することを含み、前記有効量が約１２３ｍｇの有機塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつここで前記製剤を投与することが、前記患者の左心室重量（ＬＶＭ）を低下する、方法。
［実施態様１０２］
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、実施態様１０１に記載の方法。
［実施態様１０３］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様１０１または１０２に記載の方法。
［実施態様１０４］
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様１０１〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１０５］
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、実施態様１０１〜１０３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１０６］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様１０１〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１０７］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様１０６に記載の方法。
［実施態様１０８］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、実施態様１０１〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１０９］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、実施態様１０１〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１１０］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群における左心室重量指数（ＬＶＭｉ）の平均減少をもたらす、実施態様１０１〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１１１］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１０１〜１１０のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１１２］
ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１０１〜１１１のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１１３］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１０１〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１１４］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１０１〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１１５］
ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１０１〜１１４のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１１６］
酵素補充療法（ＥＲＴ）ナイーブ患者ファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）を含み、かつここで前記製剤を投与することによって、患者の左心室重量（ＬＶＭ）が減少する、方法。
［実施態様１１７］
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、実施態様１１６に記載の方法。
［実施態様１１８］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様１１６または１１７に記載の方法。
［実施態様１１９］
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様１１６〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１２０］
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、実施態様１１６〜１１８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１２１］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様１１６〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１２２］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様１２１に記載の方法。
［実施態様１２３］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、実施態様１１６〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１２４］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、実施態様１１６〜１２３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１２５］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群における左心室重量指数（ＬＶＭｉ）の平均減少をもたらす、実施態様１１６〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１２６］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１１６〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１２７］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１１６〜１２６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１２８］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１１６〜１２７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１２９］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１１６〜１２８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１３０］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１１６〜１２９のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１３１］
ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要とする患者に１日おきに投与することを含み、ここで、前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつここで、前記製剤を投与することによって、患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を標準化する、方法。
［実施態様１３２］
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、実施態様１３１に記載の方法。
［実施態様１３３］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様１３１または１３２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１３４］
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様１３１〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１３５］
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、実施態様１３１〜１３３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１３６］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様１３１〜１３５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１３７］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様１３６に記載の方法。
［実施態様１３８］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、実施態様１３１〜１３７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１３９］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、実施態様１３１〜１３８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１４０］
酵素補充療法（ＥＲＴ）経験患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基等価物（ＦＢＥ）を含み、かつここで製剤を投与することによって、患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）を正常化する、方法。
［実施態様１４１］
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、実施態様１４０に記載の方法。
［実施態様１４２］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様１４０または１４１のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１４３］
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様１４０〜１４２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１４４］
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、実施態様１４０〜１４２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１４５］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様１４０〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１４６］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様１４５に記載の方法。
［実施態様１４７］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、実施態様１４０〜１４６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１４８］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、実施態様１４０〜１４７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１４９］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１４０〜１４８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１５０］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８ヶ月後、約６．６ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１４０〜１４９のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１５１］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約２ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１４０〜１５０のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１５２］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約３．８ｇ／ｍ２という、ＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１４０〜１５１のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１５３］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１４０〜１５２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１５４］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０ヶ月後、約９ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴ経験患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１４０〜１５３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１５５］
酵素補充療法（ＥＲＴ）ナイーブ患者におけるファブリー病の処置方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を１日おきに患者に投与することを含み、ここで前記有効量が約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつここで前記製剤を投与することによって、患者の左心室重量指数（ＬＶＭｉ）が正常化される、方法。
［実施態様１５６］
前記患者が、ミガーラスタットまたはその塩の投与を開始する前に、左心室肥大（ＬＶＨ）を有する、実施態様１５５に記載の方法。
［実施態様１５７］
前記ミガーラスタットまたはその塩がα−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様１５５または１５６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１５８］
前記患者が１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様１５５〜１５７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１５９］
前記患者が１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、実施態様１５５〜１５７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１６０］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様１５５〜１５９のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１６１］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様１６０に記載の方法。
［実施態様１６２］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも１８ヶ月間投与される、実施態様１５５〜１６１のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１６３］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも３０ヶ月間投与される、実施態様１５５〜１６２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１６４］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、少なくとも約５ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１５５〜１６３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１６５］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の１８〜２４ヶ月後、約７．７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１５５〜１６４のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１６６］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１０ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１５５〜１６５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１６７］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約１７ｇ／ｍ２という、ＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１５５〜１６６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１６８］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、少なくとも約１５ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１５５〜１６７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１６９］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の３０〜３６ヶ月後、約２０．８ｇ／ｍ２という、ＬＶＨを有するＥＲＴナイーブ患者の群におけるＬＶＭｉの平均減少をもたらす、実施態様１５５〜１６８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１７０］
ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要な患者に１日おきに投与することを含み、ここで前記有効量が、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつ前記製剤を投与することが、患者における有足細胞グロボトリオシルセラミド（ＧＬ−３）を減少させる、方法。
［実施態様１７１］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様１７０に記載の方法。
［実施態様１７２］
前記患者が、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様１７０または１７１に記載の方法。
［実施態様１７３］
患者が、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、実施態様１７０または１７１に記載の方法。
［実施態様１７４］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様１７０〜１７３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１７５］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様１７４に記載の方法。
［実施態様１７６］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、実施態様１７０〜１７５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１７７］
前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、実施態様１７０〜１７６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１７８］
前記患者がＥＲＴ経験患者である、実施態様１７０〜１７６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１７９］
ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要とする患者に１日おきに投与することを含み、ここで前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつここで前記製剤を投与することが、患者における有足細胞容積を減少させる、方法。
［実施態様１８０］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様１７９に記載の方法。
［実施態様１８１］
前記患者が、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様１７９または１８０に記載の方法。
［実施態様１８２］
前記患者が、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、実施態様１７９または１８０に記載の方法。
［実施態様１８３］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様１７９〜１８２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１８４］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様１８３に記載の方法。
［実施態様１８５］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、実施態様１７９〜１８４のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１８６］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における有足細胞容積の平均減少をもたらす、実施態様１７９〜１８５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１８７］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、約４７％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における有足細胞容積の平均減少をもたらす、実施態様１７９〜１８６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１８８］
前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、実施態様１７９〜１８７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１８９］
前記患者がＥＲＴ経験患者である、実施態様１７９〜１８７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１９０］
ファブリー病を処置する方法であって、有効量のミガーラスタットまたはその塩を含む製剤を必要とする患者に１日おきに投与することを含み、ここで前記有効量は、約１２３ｍｇの遊離塩基当量（ＦＢＥ）であり、かつここでこの製剤を投与することが、患者における１有足細胞あたりのグロボトリオシルセラミド（ＧＬ−３）封入体容積を減少させる、方法。
［実施態様１９１］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、α−ガラクトシダーゼＡ活性を増強する、実施態様１９０に記載の方法。
［実施態様１９２］
前記患者が、１日おきに約１２３ｍｇのミガーラスタット遊離塩基を投与される、実施態様１９０または１９１に記載の方法。
［実施態様１９３］
前記患者が、１日おきに約１５０ｍｇのミガーラスタット塩酸塩を投与される、実施態様１９０または１９１に記載の方法。
［実施態様１９４］
前記製剤が経口剤形を含む、実施態様１９０〜１９２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１９５］
前記経口剤形が、錠剤、カプセルまたは溶液を含む、実施態様１９４に記載の方法。
［実施態様１９６］
前記ミガーラスタットまたはその塩が、少なくとも６ヶ月間投与される、実施態様１９０〜１９５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１９７］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、少なくとも約３０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積の平均減少をもたらす、実施態様１９０〜１９６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１９８］
前記ミガーラスタットまたはその塩の投与が、ミガーラスタットまたはその塩の投与の６ヶ月後、約５０％という、ＥＲＴナイーブ患者の群における１有足細胞あたりのＧＬ−３封入体容積の平均減少をもたらす、実施態様１９０〜１９７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１９９］
前記患者がＥＲＴナイーブ患者である、実施態様１９０〜１９８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２００］
前記患者がＥＲＴ経験患者である、実施態様１９０〜１９８のいずれか１項に記載の方法。
【外国語明細書】
2019178140000001.pdf