(57)【要約】【課題】スティッキング等の打錠障害の発生が抑制された、有効成分を高含量配合する錠剤を提供すること。【解決手段】本発明の打錠障害抑制被覆粉末水溶性である可食性被覆材によって被覆されており、該被覆によって打錠障害の発生が抑制されている打錠障害抑制被覆粉末であって、被覆の単位である打錠障害惹起粉末の表面が個々に該可食性被覆材で被覆されていることを特徴とする。また、本発明の錠剤は、上記打錠障害抑制被覆粉末を含有することを特徴とする。【選択図】図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
可食性被覆材によって被覆されており、該被覆によって打錠障害の発生が抑制されている打錠障害抑制被覆粉末であって、被覆の単位である打錠障害惹起粉末の表面が個々に該可食性被覆材で被覆されていることを特徴とする打錠障害抑制被覆粉末。
【請求項２】
前記可食性被覆材が、多糖、オリゴ糖、単糖、糖アルコール、有機酸、脂肪酸エステル、乳化剤、油脂、ワックス、及び、これらの誘導体からなる群より選ばれる少なくとも１種以上の物質を含有する、請求項１に記載の打錠障害抑制被覆粉末。
【請求項３】
前記多糖の誘導体が、多糖の、ヒドロキシプロピル化物、メチル化物、ヒドロキシプロピルメチル化物、カルボキシメチル化物、加水分解物、又は、発酵物である請求項２に記載の打錠障害抑制被覆粉末。
【請求項４】
前記打錠障害惹起粉末１００質量部に対して、前記可食性被覆材が１質量部以上１００質量部以下で含有されている請求項１ないし請求項３の何れかの請求項に記載の打錠障害抑制被覆粉末。
【請求項５】
前記打錠障害がスティッキングを含む請求項１ないし請求項４の何れかの請求項に記載の打錠障害抑制被覆粉末。
【請求項６】
前記打錠障害が更に、キャッピング及び／又はバインディングを含む請求項５に記載の打錠障害抑制被覆粉末。
【請求項７】
請求項１ないし請求項６の何れかの請求項に記載の打錠障害抑制被覆粉末を含有することを特徴とする錠剤。
【請求項８】
可食性被覆材によって被覆されており、該被覆によって打錠障害の発生が抑制されている打錠障害抑制被覆粉末の製造方法であって、転動流動層法、側方スプレー式流動層法、解砕整粒機構付流動層法、又は、ワースター流動層法を用いて、被覆の単位である打錠障害惹起粉末の表面を個々に該可食性被覆材で被覆することを特徴とする打錠障害抑制被覆粉末の製造方法。
【請求項９】
前記可食性被覆材を、水又はエタノールを主成分とする可食性溶媒に溶解若しくは微分散して被覆液を調製し、前記打錠障害惹起粉末に該被覆液を付与することによって、該打錠障害惹起粉末の表面を個々に該可食性被覆材で被覆する請求項８に記載の打錠障害抑制被覆粉末の製造方法。
【請求項１０】
錠剤の打錠障害を抑制する方法であって、転動流動層法、側方スプレー式流動層法、解砕整粒機構付流動層法、又は、ワースター流動層法を用いて、被覆の単位である粉末の表面を個々に該可食性被覆材で被覆して、打錠障害抑制被覆粉末を得るステップと、
該打錠障害抑制被覆粉末を打錠するステップと、を少なくとも含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０の方法を使用することを特徴とする錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は打錠障害抑制被覆粉末、該打錠障害抑制被覆粉末を含有する錠剤、該打錠障害抑制被覆粉末の製造方法、該打錠障害抑制被覆粉末を使用する錠剤の打錠障害を抑制する方法、及び、錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノ酸等の吸湿性成分を打錠して錠剤を製造する場合、図１に示すように、スティッキング等の打錠障害が発生してしまうことが問題となっている。
図１Ａは、打錠時にスティッキングが発生した様子を示す模式図である。杵１２にスティッキングにより粉末１３が付着してしまい、得られた錠剤１１の表面に凹凸ができる。
【０００３】
図１Ｂ（１）は打錠時に使用する杵の先端部を拡大した写真、図１Ｂ（２）は打錠時にスティッキングが発生した際の杵の先端部を拡大した写真、図１Ｂ（３）は打錠時にスティッキングが発生しなかった際の杵の先端部を拡大した写真である。
図１Ｂ（２）と（３）を比較すると、打錠時にスティッキングが繰り返し発生すると、杵の先端部に大量の粉末が付着するので、図１Ｂ（２）のようになってしまった場合には、打錠の途中で該先端部を洗浄する必要がある。
【０００４】
スティッキング等の打錠障害を抑制する手段として、例えば、吸湿性成分を特定の賦形剤に担持させ、更に該担持体の表面を固体油脂によって被覆して特定範囲の粒子径とした粉粒体を打錠する技術が特許文献１に記載されている。
しかしながら、この技術では、有効成分となる吸湿性成分の配合量は、錠剤１００質量％に対して、４０質量％程度の配合量が限界であった。
【０００５】
配合量が少ないと服用する錠剤の数を増やす必要があり、スティッキング等の打錠障害を惹起し易い成分を高含量配合することができる錠剤の調製方法の更なる開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１４−０９１７１４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記背景技術に鑑みてなされたものであり、その課題は、スティッキング等の打錠障害の発生が抑制された、有効成分を高含量配合する錠剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、打錠障害を起こし易い粉末を特定の被覆材で被覆し、被覆の単位である個々の粉末の表面を可食性被覆材（好ましくは特定の可食性被覆材）で被覆することによって、意外にもスティッキング等の打錠障害の発生を抑制できることを見出して本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、可食性被覆材によって被覆されており、該被覆によって打錠障害の発生が抑制されている打錠障害抑制被覆粉末であって、
被覆の単位である打錠障害惹起粉末の表面が個々に該可食性被覆材で被覆されていることを特徴とする打錠障害抑制被覆粉末を提供するものである。
【００１０】
また、本発明は、上記打錠障害抑制被覆粉末を含有することを特徴とする錠剤を提供することである。
【００１１】
また、本発明は、可食性被覆材によって被覆されており、該被覆によって打錠障害の発生が抑制されている打錠障害抑制被覆粉末の製造方法であって、転動流動層法、側方スプレー式流動層法、解砕整粒機構付流動層法、又は、ワースター流動層法を用いて、被覆の単位である打錠障害惹起粉末の表面を個々に該可食性被覆材で被覆することを特徴とする打錠障害抑制被覆粉末の製造方法を提供することである。
【００１２】
また、本発明は、錠剤の打錠障害を抑制する方法であって、転動流動層法、側方スプレー式流動層法、解砕整粒機構付流動層法、又は、ワースター流動層法を用いて、被覆の単位である粉末の表面を個々に該可食性被覆材で被覆して、打錠障害抑制被覆粉末を得るステップと、
該打錠障害抑制被覆粉末を打錠するステップと、を少なくとも含むことを特徴とする方法を提供することである。
【００１３】
また、本発明は、上記錠剤の打錠障害を抑制する方法を使用することを特徴とする錠剤の製造方法を提供することである。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、上記問題点と課題を解決し、スティッキング等の打錠障害の発生を抑制する打錠障害抑制被覆粉末を提供することができる。また、該打錠障害抑制被覆粉末を打錠することによって、打錠障害を惹起し易い有効成分を高含量配合しても打錠障害が発生し難く、十分な硬度を有する錠剤を提供することができる。
【００１５】
本発明の打錠障害抑制被覆粉末は、被覆の単位である粉末の表面が個々に可食性被覆材で被覆されているため、好適に打錠障害の発生を抑制できる。
本発明においては、アミノ酸等の打錠障害を惹起し易い粉末に対して、特に、例えば、転動流動層法、側方スプレー式流動層法、解砕整粒機構付流動層法、又は、ワースター流動層法等特定の方法を用いて、可食性被覆材を粉末単位で被覆すると、粉末の質量に対して被覆材の質量を低く抑えることが可能である。また、粉末一つ一つが均一に被覆されると共に、被覆時に凝集や造粒が起こらないので、凝集や造粒に無駄に使われる可食性被覆材が少なく済むという効果を有する。
【００１６】
また、本発明の打錠障害抑制被覆粉末は、例えば上記した特定の方法を用いて、粉末一つ一つの表面を可食性被覆材で被覆させることによって、スティッキング等の打錠障害の発生を抑制できるようになる。更にそれと共に、粉末一つ一つの表面が被覆されているので、該打錠障害抑制被覆粉末の保存中の衝撃や、該打錠障害抑制被覆粉末を打錠して錠剤にする際の衝撃に対して、被覆されていない新たな面が露出することがない。すなわち、打錠障害惹起粉末自体の表面が露出することがない。
【００１７】
一方、例えば、被覆と同時に造粒して顆粒状にまでしてしまうような被覆方法や装置では、粉末の表面が個々に被覆されていないので、顆粒が崩れたときに、対象物である粉末の表面が直接露出する場合があり、打錠障害が発生する場合がある。
例えば、撹拌造粒方式等で粉末の表面を可食性被覆材で被覆した場合、１段の操作で顆粒状になる。しかしながら、このようにして被覆材で被覆してなる顆粒は、運搬中、ハンドリング中、打錠中等に該顆粒が崩れ、対象物である粉末の表面が露出し、打錠障害の発生が抑制されない。
【００１８】
本発明の打錠障害抑制被覆粉末においては、被覆の単位である「粉末」が「微粉末が凝集した二次粉末」であることはあっても、実質的に１つの「粉末」の表面が被覆材で被覆されている。そのため、本発明の打錠障害抑制被覆粉末を含有する錠剤は、打錠障害が高度に抑制され、かつ十分な硬度を有する。
【００１９】
本発明の打錠障害抑制被覆粉末は、特に打錠時のスティッキングを抑制する効果を有する。更に、特定の可食性被覆材を用いることによって、スティッキング抑制に加えて、打錠時のキャッピング及び／又はバインディングを抑制する効果を有する。
【００２０】
上記可食性被覆材が水溶性である場合、該被覆材の溶媒として水を用いることができる。本発明における好ましい被覆方法である、転動流動層法、側方スプレー式流動層法、解砕整粒機構付流動層法、ワースター流動層法等では、アルコール溶液を使用すると引火や爆発の危険性があるので、更に、該可食性被覆材が水溶性であると、すなわち、水溶性の可食性被覆材によって被覆されていると、その危険性がないという効果をも奏する。
一方、防爆発仕様の転動流動層法、側方スプレー式流動層法、解砕整粒機構付流動層法、ワースター流動層法等を使用した場合は水に限定されず、該被覆材の溶媒としてアルコールを用いることもできる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】（Ａ）打錠時にスティッキングが発生した様子を示す模式図である。（Ｂ）（１）打錠時に使用する杵の先端部を拡大した写真である。（２）打錠時にスティッキングが発生した際の杵の先端部を拡大した写真である。（３）打錠時にスティッキングが発生しなかった際の杵の先端部を拡大した写真である。
【図２】（Ａ）（１）正常の錠剤の模式図である。（２）及び（３）キャッピングが生じた錠剤の模式図である。（Ｂ）（１）正常の錠剤の模式図である。（２ａ）バインディングが生じた錠剤の模式図である。（２ｂ）バインディングが生じた錠剤の写真である。
【図３】本発明の打錠障害抑制被覆粉末の好ましい形態を示す概略拡大断面図である。（ａ）打錠障害惹起粉末自体が一次粉末であって、該粉末の表面が被覆されている場合、（ｂ）一旦被覆された打錠障害惹起粉末が凝集して凝集粉末を形成している場合、（ｃ）打錠障害惹起粉末自体が二次粉末であって、該粉末の表面が被覆されている場合
【図４】可食性被覆材での被覆中に凝集（すなわち凝集・造粒と共に被覆がなされる）等して、打錠障害惹起粉末間に可食性被覆材が入り込み顆粒状になった形態を示す概略拡大断面図である。
【図５】試験例３、４、１０、１１の錠剤について、打錠回数に伴うスティッキング率の変化を測定した結果を示すグラフである。
【図６】試験例６と１２の錠剤について、打錠回数に伴うスティッキング率の変化を測定した結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明について説明するが、本発明は、以下の具体的態様に限定されるものではなく、技術的思想の範囲内で任意に変形することができる。
【００２３】
＜打錠障害抑制被覆粉末＞
本発明の打錠障害抑制被覆粉末は、可食性被覆材によって被覆されており、該被覆によって打錠障害の発生が抑制されている打錠障害抑制被覆粉末であって、
被覆の単位である打錠障害惹起粉末の表面が個々に該可食性被覆材で被覆されていることを特徴とする。
【００２４】
打錠障害には、スティッキング、キャッピング、バインディング、ラミネーション、ピッキング等がある。
スティッキングは、図１に示すように、打錠時に杵の表面に粉末が付着し、そのまま打錠を繰り返すことにより、錠剤表面に凹凸ができてしまうことを言う。
キャッピングは、図２Ａに示すように、錠剤を打錠機の臼から排出する過程で、錠剤上面が帽子状に剥離又は亀裂が入ってしまうことを言う。
バインディングは、図２Ｂに示すように、錠剤が打錠機の臼壁面に付着し、該錠剤の排出が困難な状態を言う。バインディングにより、図２Ｂ（２ａ）や（２ｂ）に示すように、錠剤の側面に縦筋が生じる。
ラミネーションは、錠剤の中央部が層状に剥離してしまうことを言う。
ピッキングは、打錠時に杵の表面に粉末が付着し、そのまま打錠を繰り返すことにより、錠剤が欠けてしまうことを言う。
【００２５】
本発明の打錠障害抑制被覆粉末は、後述の実施例に示すように、スティッキング抑制に対して特に効果を発揮する。
また、該打錠障害抑制被覆粉末は、後述の実施例に示すように、スティッキング抑制に加えて、キャッピング及び／又はバインディング抑制に対しても効果を発揮する。
【００２６】
本明細書において、「打錠障害惹起粉末」とは打錠障害の発生を起こし易い成分を言う。打錠障害惹起粉末の例として、例えば、テアニン、γ-アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、分岐鎖アミノ酸、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、リジン、ヒスチジン、システイン、オルニチン、シトルリン等のアミノ酸又はその塩；β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸等のアミノ酸誘導体；等が挙げられる。
該打錠障害惹起粉末は１種又は２種以上を組み合わせて使用することもできる。
【００２７】
ここで、打錠障害惹起粉末の質量平均粒径（体積平均粒径）は、１ｍｍ以下が好ましく、０．５ｍｍ以下がより好ましく、０．３ｍｍ以下が特に好ましい。また、下限は特に限定はないが、０．１μｍ以上が好ましく、１μｍ以上がより好ましく、１０μｍ以上が特に好ましい。
【００２８】
ここでの「打錠障害惹起粉末」とは、図３（ａ）に示したような、それ以上には解砕できない一次粉末１でもよく、図３（ｃ）に示したような、解砕して一次粉末１ａになるような二次粉末１でもよい。すなわち、ここでの「打錠障害惹起粉末」は、一次粉末１ａが複数個で形成された二次粉末１でもよい。
例えば、図３（ｃ）に示したように、「打錠障害惹起粉末」自体が二次粉末１であって、被覆の単位である「打錠障害惹起粉末１」の表面が個々に該可食性被覆材３で被覆されているような形態は本発明に含まれるが、図４に示したように、被覆中に造粒（凝集）が起って、例えば「打錠障害惹起粉末１」同士の隙間に可食性被覆材３が完全に入り込む等して「打錠障害惹起粉末１」の表面が個々に該可食性被覆材で被覆されていないような形態は含まれない。
【００２９】
打錠障害惹起粉末には、厳密に「一次粉末」と言えるものはむしろ少ないことに鑑みて、上記のように定義したものであり、上記「解砕」とは、通常の転動流動層法で崩れる程度の現象を言う。通常の転動流動層法で崩すことのできないもので、一次粉末ではないものは、二次粉末であって、本発明における個々の「粉末」、すなわち個々の打錠障害惹起粉末である。
【００３０】
一方、図４に示したように、可食性被覆材で被覆しつつ１段で（１工程で）顆粒状等にしたような形態や、被覆しつつ造粒したような形態は、被覆の単位である「打錠障害惹起粉末１」の表面が、個々に可食性被覆材３で被覆されていないので、本発明には含まれない。かかる形態では、被覆の単位である「打錠障害惹起粉末」一つ一つが個々に被覆されていないので、被覆後のものを保存中（運搬やハンドリング等が含まれる）の衝撃；打錠する際の衝撃；等によって、該顆粒や造粒されてなる粒子が割れたときに、打錠障害惹起粉末１の新たな破断面が露出して味や臭いを抑制できない場合がある。
【００３１】
ただし、「打錠障害惹起粉末１」を個々に被覆した後に、あらためて（好ましくは結合剤等を加えて）、顆粒状にしたような形態は、前記した本発明の効果（打錠障害抑制）を奏するので本発明に含まれる（図３（ｂ））。後述するが、このように「打錠障害惹起粉末１」を個々に被覆することに適した装置としては、転動流動層型のコーティング装置、側方スプレー式流動層型のコーティング装置、解砕整粒機構付流動層型のコーティング装置、ワースター流動層法転動流動層型のコーティング装置等が挙げられる。
【００３２】
打錠障害惹起粉末自体を直接的に可食性被覆材で被覆することが好ましい。打錠障害惹起粉末を担持体、吸着体等に担持、吸着等したものを、粉砕等して粉体にしたものの被覆は、本発明から排除はされないが、工程が複雑であること、担持体や吸着体の内部で崩れ易いこと、打錠障害惹起粉末自体が非常に溶解し易くなってしまうこと、担持体や吸着体により打錠障害惹起粉末自体の含有濃度が低下してしまうこと等の点から、打錠障害惹起粉末自体を被覆装置に投入して可食性被覆材で被覆することが好ましい。
【００３３】
上記可食性被覆材は食用であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。該可食性被覆材の例として、多糖、オリゴ糖、単糖、糖アルコール、有機酸、脂肪酸エステル、乳化剤、油脂、ワックス、及び、これらの誘導体等が挙げられる。
該可食性被覆材は、１種又は２種以上を組み合わせて使用することもできる。
【００３４】
上記多糖又はその誘導体の例として、澱粉、澱粉分解物、加工澱粉、デキストリン、イソマルトデキストリン、シクロデキストリン、ガム、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸カルシウム等のアルギン酸塩、ペクチン、セルロース、寒天、プルラン、カードラン、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、フコイダン等が挙げられる。上記多糖は、粉末化したものでもよく、ナノ粉末にまで微粒化されたものでもよい。
【００３５】
更に、上記「多糖を化学修飾等した糖誘導体」としては、多糖の、ヒドロキシプロピル化物、メチル化物、ヒドロキシプロピルメチル化物、カルボキシメチル化物、加水分解物、又は、発酵物等が好ましいものとして挙げられる。
具体的には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルリン酸架橋澱粉、オクテニルコハク酸澱粉等が、本発明の効果を十分に発揮できる点等から特に好ましいものとして挙げられる。これらは（一部）塩であってもよい。
また、上記多糖の発酵物としては、例えば、キサンタンガム等が挙げられる。
【００３６】
オリゴ糖とは二糖以上の糖を言う。上記オリゴ糖としては、例えば、大豆オリゴ糖、マルチトール、乳糖、ショ糖、ラクチュロース、マルトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖等が挙げられる。
また、上記単糖としては、例えば、グルコース、ガラクトース、マンノース等が挙げられる。
上記糖アルコールとしては、例えば、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール等が挙げられる。
【００３７】
上記有機酸としては、例えば、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、これらのカルシウム塩等の有機酸塩；ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）等の脂肪酸；等が挙げられる。
上記脂肪酸エステルとしては、上記脂肪酸等が結合したグリセリン脂肪酸エステル、「所謂『油脂』と言われているもの」等が挙げられる。油脂には硬化油が含まれる。
上記乳化剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、レシチン等が挙げられる。
上記ワックスとしては、カルナバロウ、キャンデリラロウ、ライスワックスなどが挙げられる。
【００３８】
上記可食性被覆材は、転動流動層法、側方スプレー式流動層法、解砕整粒機構付流動層法、又は、ワースター流動層法では、「エタノールを主成分とする溶媒を用いて溶解若しくは（乳化）分散した溶液」等のアルコール溶液を被覆液として使用すると引火や爆発の危険性がある点、スティッキング抑制に加えて、キャッピング及び／又はバインディング抑制にも効果を奏する点等から、水溶性であることが好ましい。
例えば、可食性被覆材を２種以上組み合わせて使用する場合、疎水性である可食性被覆材が含まれていても、全体として水溶性であればよい。
【００３９】
ここで、「水溶性」とは、水に、溶解されるような、又は、被覆液の被覆に支障がない程に微分散されるような性質を言う。該微分散には乳化分散も含まれる。更には、本明細書において、「水溶性」とは、少なくともアルカリ性ではない水に溶解する性質のことを言い、特に、ｐＨが５以上８以下、好ましくはｐＨが６以上７．５以下の何れか１点のｐＨで溶解する性質のことを言う。
なお、上記は、可食性被覆材を特定するための「水溶性」の定義であり、実際の被覆に用いられる被覆液の溶媒の性質のことを言うのではない。
【００４０】
本発明の打錠障害抑制被覆粉末においては、上記打錠障害惹起粉末に対して、上記可食性被覆材が、０．１質量部以上５００質量部以下で含有されていることが、均一な被膜性、打錠障害の抑制などの点から好ましい。
上記点から、打錠障害惹起粉末１００質量部に対して、可食性被覆材が、より好ましくは０．３質量部以上２００質量部以下であり、更に好ましくは１質量部以上１００質量部以下であり、特に好ましくは３質量部以上６０質量部以下であり、最も好ましくは１０質量部以上４０質量部以下である。
【００４１】
本発明の打錠障害抑制被覆粉末は、スティッキングが抑制されているものであり、更には、スティッキングが抑制されていることに加えてキャッピング及び／又はバインディングが抑制されているものである。本発明はスティッキング抑制被覆粉末でもある。
【００４２】
＜錠剤＞
本発明の錠剤は、上記打錠障害抑制被覆粉末を含有することを特徴とする。
【００４３】
本発明の錠剤は、上記打錠障害抑制被覆粉末に加えて、「その他の成分」を含有することができる。
上記「その他の成分」としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができる。「その他の成分」の例として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等が挙げられる。
【００４４】
打錠して得られる錠剤全体に対する上記打錠障害惹起粉末の含有量は、２０質量％以上９９質量％以下が好ましく、３０質量％以上９５質量％以下がより好ましく、４０質量％以上９０質量％以下が特に好ましい。
上記範囲内であると、打錠障害、特にスティッキングが抑制される；十分な硬度を有する錠剤が得られる；錠剤の大きさが小さくてすむ；１回の服用個数や１日の服用回数が少なくてすむ；等の効果を有する。
【００４５】
錠剤の大きさは、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができるが、錠剤直径は、１ｍｍ以上２０ｍｍ以下が好ましく、２ｍｍ以上１８ｍｍ以下がより好ましく、３ｍｍ以上１５ｍｍ以下が特に好ましい。
また、錠剤の質量は、１５０ｍｇ以上２０００ｍｇ以下が好ましく、１８０ｍｇ以上１５００ｍｇ以下がより好ましく、２００ｍｇ以上１０００ｍｇ以下が特に好ましい。
【００４６】
＜打錠障害抑制被覆粉末の製造方法＞
本発明の打錠障害抑制被覆粉末は、可食性被覆材によって被覆されており、該被覆によって打錠障害の発生が抑制されている打錠障害抑制被覆粉末の製造方法であって、
転動流動層法、側方スプレー式流動層法、解砕整粒機構付流動層法、又は、ワースター流動層法を用いて、被覆の単位である打錠障害惹起粉末の表面を個々に該可食性被覆材で被覆することを特徴とする。
【００４７】
上記被覆方法に用いる装置としては特に限定はなく、市販のものも好適に用いられる。
転動流動層法に用いられる装置としては、以下に限定はされないが、（株）パウレック製のＭＰ、フロイント産業（株）製のスパイラルフロー等が挙げられ、側方スプレー式流動層法に用いられる装置としては、フロイント産業（株）製のＦＬ等が挙げられ、解砕整粒機構付流動層法に用いられる装置としては、（株）パウレック製のＳＦＰ等が挙げられ、ワースター流動層法に用いられる装置としては、（株）パウレック製のＧＰＣＧ等が挙げられる。
【００４８】
打錠障害抑制被覆粉末の製造に際しては湿式法で被覆するので、該被覆に先立って被覆液を調製する。可食性被覆材を溶解又は微分散する溶媒・分散媒は、該可食性被覆材が溶解及び／又は分散し、経口に適しているものであればどのようなものでもよいが、純水、ｐＨ調整水等の水；エタノール；それらの混合溶媒等を用いることが好ましい。
すなわち、本発明の打錠障害抑制被覆粉末の製造方法は、上記可食性被覆材を、水又はエタノールを主成分とする可食性溶媒に溶解若しくは微分散して被覆液を調製し、前記打錠障害惹起粉末に該被覆液を付与することによって、該打錠障害惹起粉末の表面を個々に該可食性被覆材で被覆することが好ましい。
【００４９】
打錠障害抑制被覆粉末は、図３（ａ）に示したように、該被覆粉末のそれぞれが単独で存在していてもよく、図３（ｂ）に示したように、該被覆粉末が複数個凝集して存在していてもよい。
本発明の態様としては、図３（ａ）（ｂ）のように打錠障害惹起粉末が一次粉末であれ、図３（ｃ）のように打錠障害惹起粉末が二次粉末であれ、該打錠障害惹起粉末１個ずつがそれぞれ表面コートされている。
【００５０】
本発明の打錠障害抑制被覆粉末は、可食性被覆材によって、２層以上で被覆されていてもよいが、本発明の上記効果を奏するために、１層で被覆されていることが好ましい。１層で被覆されていると、可食性被覆材の打錠障害抑制被覆粉末全体に占める割合が低くなり優れたものができる、製造中の切り替え洗浄がない、製造コスト的に有利である等の効果がある。
【００５１】
＜錠剤の打錠障害を抑制する方法＞
本発明の錠剤の打錠障害を抑制する方法は、転動流動層法、側方スプレー式流動層法、解砕整粒機構付流動層法、又は、ワースター流動層法を用いて、被覆の単位である粉末の表面を個々に該可食性被覆材で被覆して、打錠障害抑制被覆粉末を得るステップと、
該打錠障害抑制被覆粉末を打錠するステップと、を少なくとも含むことを特徴とする。
【００５２】
上記「打錠障害抑制被覆粉末を得るステップ」では、上述の「打錠障害抑制被覆粉末の製造方法」と同様の手段を用いることができる。
【００５３】
上記「打錠障害抑制被覆粉末を打錠するステップ」では、公知の打錠機を用いて打錠することができる。
打錠圧力は、特に制限がなく、目的に応じて適宜選択することができる。本発明の効果を十分に発揮できる点等で、１００ｋｇｆ以上５０００ｋｇｆ以下が好ましく、２００ｋｇｆ以上３０００ｋｇｆ以下がより好ましく、５００ｋｇｆ以上１５００ｋｇｆ以下が特に好ましい。
【００５４】
＜錠剤の製造方法＞
本発明の錠剤の製造方法は、上記「錠剤の打錠障害を抑制する方法」を使用することを特徴とする。
該錠剤の製造方法は、該「錠剤の打錠障害を抑制する方法」に加えて、その他の工程を含むことができる。
上記「その他の工程」としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができる。「その他の工程」の例として、乾燥工程、外周のコーティング工程等が挙げられる。
【実施例】
【００５５】
以下に、試験例及び評価例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限りこれらの試験例及び評価例に限定されるものではない。
試験例及び評価例中の「％」は、それが質量に関するものは「質量％」を意味する。
【００５６】
＜試験例１〜９は微粒子コーティング＞
試験例１
テアニン粉末（太陽化学株式会社製）５００ｇを転動流動層型コーティング装置ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）に入れ、インペラー回転数３００ｒｐｍ、吸気温度８０℃、吸気量０．６ｍ３／ｍｉｎに設定し、水１０００ｍＬ中にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）１００ｇを含む被覆液を噴霧しながら被覆（表面コート）を行った。被覆量は、原料重量の２０％になるように行った。その結果、体積平均粒径が２３０μｍの「ヒドロキシプロピルメチルセルロースコート化テアニン粉末（２０％ＨＰＭＣ−テアニン）」５８２ｇを作製した。
【００５７】
次に、上記得られた粉末９６ｇ、微粒二酸化ケイ素１ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを、３２メッシュサイズの網目を有する篩にて篩通し、次いで、この混合粉末を、網目が５００μｍの篩にて篩過した。得られた混合粉末を、φ９．０ｍｍサイズの杵臼をセットした打錠機ＳＥワークプレス（岡田精工社製）を用いて、打錠圧力１０００ｋｇｆにて打錠化を行った。質量が約３００ｍｇの錠剤を１０粒作製した。
【００５８】
試験例２
テアニン粉末（太陽化学株式会社製）５００ｇを転動流動層型コーティング装置ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）に入れ、インペラー回転数３００ｒｐｍ、吸気温度８０℃、吸気量０．６ｍ３／ｍｉｎに設定し、水１０００ｍＬ中にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）５０ｇを含む被覆液を噴霧しながら被覆（表面コート）を行った。被覆量は、原料重量の１０％になるように行った。その結果、体積平均粒径が１７６μｍの「ヒドロキシプロピルメチルセルロースコート化テアニン粉末（１０％ＨＰＭＣ−テアニン）」５１３ｇを得た。
次に、試験例１と同様の条件で打錠し、質量が約３００ｍｇの錠剤を１０粒作製した。
【００５９】
試験例３
テアニン粉末（太陽化学株式会社製）５００ｇを転動流動層型コーティング装置ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）に入れ、インペラー回転数３００ｒｐｍ、吸気温度８０℃、吸気量０．６ｍ３／ｍｉｎに設定し、水１０００ｍＬ中にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）１００ｇを含む被覆液を噴霧しながら被覆（表面コート）を行った。被覆量は、原料重量の２０％になるように行った。その結果、体積平均粒径が１９１μｍの「ヒドロキシプロピルメチルセルロースコート化テアニン粉末（２０％ＨＰＣ−テアニン）」５９０ｇを得た。
次に、試験例１と同様の条件で打錠し、質量が約３００ｍｇの錠剤を１０粒作製した。
【００６０】
試験例４
テアニン粉末（太陽化学株式会社製）５００ｇを転動流動層型コーティング装置ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）に入れ、インペラー回転数３００ｒｐｍ、吸気温度８０℃、吸気量０．６ｍ３／ｍｉｎに設定し、水１０００ｍＬ中にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）５０ｇを含む被覆液を噴霧しながら被覆（表面コート）を行った。被覆量は、原料重量の１０％になるように行った。その結果、体積平均粒径が１６３μｍの「ヒドロキシプロピルセルロースコート化テアニン粉末（１０％ＨＰＣ−テアニン）」５３９ｇを得た。
次に、試験例１と同様の条件で打錠し、質量が約３００ｍｇの錠剤を１０粒作製した。
【００６１】
試験例５
分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）混合粉末（味の素ヘルシーサプライ株式会社製）５００ｇを転動流動層型コーティング装置ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）に入れ、インペラー回転数３００ｒｐｍ、吸気温度８０℃、吸気量０．６ｍ３／ｍｉｎに設定し、水１０００ｍＬ中にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）１００ｇを含む被覆液を噴霧しながら被覆（表面コート）を行った。被覆量は、原料重量の２０％になるように行った。その結果、体積平均粒径が１９７μｍの「ヒドロキシプロピルメチルセルロースコート化ＢＣＡＡ粉末（２０％ＨＰＭＣ−ＢＣＡＡ）」５７７ｇを得た。
次に、試験例１と同様の条件で打錠し、質量が約３００ｍｇの錠剤を１０粒作製した。
【００６２】
試験例６
分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）混合粉末（味の素ヘルシーサプライ株式会社製）５００ｇを転動流動層型コーティング装置ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）に入れ、インペラー回転数３００ｒｐｍ、吸気温度８０℃、吸気量０．６ｍ３／ｍｉｎに設定し、水１０００ｍＬ中にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）１００ｇを含む被覆液を噴霧しながら被覆（表面コート）を行った。被覆量は、原料重量の２０％になるように行った。その結果、体積平均粒径が１９２μｍの「ヒドロキシプロピルセルロースコート化ＢＣＡＡ粉末（２０％ＨＰＣ−ＢＣＡＡ）」５８０ｇを得た。
次に、試験例１と同様の条件で打錠し、質量が約３００ｍｇの錠剤を１０粒作製した。
【００６３】
試験例７
β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸（ＨＭＢ）カルシウム（ＨＭＢ−Ｃａ）粉末（小林香料株式会社製）５００ｇを転動流動層型コーティング装置ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）に入れ、インペラー回転数３００ｒｐｍ、吸気温度８０℃、吸気量０．６ｍ３／ｍｉｎに設定し、水１０００ｍＬ中にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）１００ｇを含む被覆液を噴霧しながら被覆（表面コート）を行った。被覆量は、原料重量の２０％になるように行った。その結果、体積平均粒径が１６８μｍの「β−ヒドロキシ−β−メチル酪酸化カルシウム粉末（２０％ＨＰＭＣ−ＨＭＢ−カルシウム）」５７２ｇを得た。
次に、試験例１と同様の条件で打錠し、質量が約３００ｍｇの錠剤を１０粒作製した。
【００６４】
試験例８
テアニン粉末（太陽化学株式会社製）５００ｇを転動流動層型コーティング装置ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）に入れ、インペラー回転数３００ｒｐｍ、吸気温度８０℃、吸気量０．６ｍ３／ｍｉｎに設定し、水１０００ｍＬ中に水溶性セラック１００ｇを含む被覆液を噴霧しながら被覆（表面コート）を行った。被覆量は、原料重量の２０％になるように行った。その結果、体積平均粒径が２０５μｍの「セラック化テアニン粉末（２０％セラック−テアニン）」５９０ｇを得た。
次に、試験例１と同様の条件で打錠し、質量が約３００ｍｇの錠剤を１０粒作製した。
【００６５】
試験例９
テアニン粉末（太陽化学株式会社製）５００ｇを転動流動層型コーティング装置ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）に入れ、インペラー回転数３００ｒｐｍ、吸気温度８０℃、吸気量０．６ｍ３／ｍｉｎに設定し、水１０００ｍＬ中に水溶性セラック５０ｇを含む被覆液を噴霧しながら被覆（表面コート）を行った。被覆量は、原料重量の１０％になるように行った。その結果、体積平均粒径が１８３μｍの「セラック化テアニン粉末（１０％セラック−テアニン）」５９０ｇを得た。
次に、試験例１と同様の条件で打錠し、質量が約３００ｍｇの錠剤を１０粒作製した。
【００６６】
試験例１〜９の錠剤は、微粒子コーティングした粉末、すなわち、粉末被覆の単位である打錠障害惹起粉末の表面が個々に該可食性被覆材で被覆されている打錠障害抑制被覆粉末を打錠したものである。
【００６７】
＜粉末混合による直打＞
試験例１０
被覆されていないテアニン粉末８０ｇ（体積平均粒径１３５μｍ）、結晶セルロース１６ｇ、微粒二酸化ケイ素１ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを、３２メッシュサイズの網目を有する篩にて篩通し、次いで、この混合粉末を、網目が５００μｍの篩にて篩過した。得られた混合粉末を、φ９．０ｍｍサイズの杵臼をセットした打錠機ＳＥワークプレス（岡田精工社製）を用いて、打錠圧力１０００ｋｇｆにて打錠化を行った。質量が約３００ｍｇの錠剤を１０粒作製した。
【００６８】
＜グアーガムを用いた造粒＞
試験例１１
テアニン粉末（太陽化学株式会社）５００ｇを流動層造粒装置ＦＤ−ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）に入れ、吸気温度８０℃、吸気量０．６ｍ３／ｍｉｎに設定し、水１００ｍＬ中にグアーガム０．６ｇを含む結合液を噴霧しながら造粒を行った。その結果、体積平均粒径が３４０μｍの「テアニン造粒粉末（０．１２％グアーガム−テアニン）」４８０ｇを得た。次に、試験例１と同様の条件で打錠し、質量が約３００ｍｇの錠剤を１０粒作製した。
試験例１１のテアニン造粒粉末は、テアニン粉末の表面が個々に可食性被覆材（グアーガム）で被覆されていない顆粒（図４の状態）である。
【００６９】
＜粉末混合による直打＞
試験例１２
試験例１０に記載の「被覆されていないテアニン粉末」を「被覆されていないＢＣＡＡ粉末（体積平均粒径１５７μｍ）」に変更した以外は、試験例１０と同様に打錠して、質量が約３００ｍｇの錠剤を１０粒作製した。
【００７０】
＜粉末混合による直打＞
試験例１３
試験例１０に記載の「被覆されていないテアニン粉末」を「被覆されていないＨＭＢ−カルシウム（ＨＭＢ−Ｃａ）（体積平均粒径１４３μｍ）」に変更した以外は、試験例１０と同様に打錠して、質量が約３００ｍｇの錠剤を１０粒作製した。
【００７１】
＜ＨＰＭＣを用いた造粒＞
試験例１４
テアニン粉末（太陽化学株式会社）５００ｇを流動層造粒装置ＦＤ−ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）に入れ、吸気温度８０℃、吸気量０．６ｍ３／ｍｉｎに設定し、水１００ｍＬ中にＨＰＭＣ２０ｇを含む結合液を噴霧しながら造粒を行った。その結果、体積平均粒径が３４０μｍの「テアニン造粒粉末（４％ＨＰＭＣ−テアニン）」４８０ｇを得た。
次に、試験例１と同様の条件で打錠し、質量が約３００ｍｇの錠剤を１０粒作製した。
試験例１４のテアニン造粒粉末は、テアニン粉末の表面が個々に可食性被覆材（ＨＰＭＣ）で被覆されていない顆粒（図４の状態）である。
【００７２】
＜ＨＰＣを用いた造粒＞
試験例１５
テアニン粉末（太陽化学株式会社）５００ｇを流動層造粒装置ＦＤ−ＭＰ−０１（株式会社パウレック製）に入れ、吸気温度８０℃、吸気量０．６ｍ３／ｍｉｎに設定し、水１００ｍＬ中にＨＰＣ２０ｇを含む結合液を噴霧しながら造粒を行った。その結果、体積平均粒径が３４０μｍの「テアニン造粒粉末（４％ＨＰＣ−テアニン）」４８３ｇを得た。
次に、試験例１と同様の条件で打錠し、質量が約３００ｍｇの錠剤を１０粒作製した。
試験例１５のテアニン造粒粉末は、テアニン粉末の表面が個々に可食性被覆材（ＨＰＣ）で被覆されていない顆粒（図４の状態）である。
【００７３】
評価例
試験例１〜１５で得られた錠剤の硬度を測定した。また、打錠障害が発生したか否かを、キャッピング又はバインディングはその有無を目視で確認し、スティッキングはその有無を目視で確認及び打錠機の杵の付着量を計測することにより評価した。結果を表１に示す。
表１中、「硬度判定」は、「硬度」が９ｋｇｆ以上を「○（実用的である）」、９ｋｇｆ未満を「×（実用的でない）」と判定した。
【００７４】
更に、試験例３、４、１０及び１１（テアニン）、並びに、試験例６及び１２（ＢＣＡＡ）について、打錠回数に伴うスティッキング率を測定した。結果をそれぞれ図５及び図６に示す。
スティッキング率は、以下の式（１）により計算した。
スティッキング率（％）＝（上下の杵に付着した粉末の質量／錠剤の質量）×１００
【００７５】
【表１】
2019064970.tif 000003
【００７６】
表１に記載の通り、試験例１〜７の錠剤ではスティッキング、バインディング、キャッピングの何れの打錠障害も発生しなかった。また、各錠剤の硬度も高かった。
一方、試験例８及び９の錠剤ではスティッキングは発生しなかったものの、バインディングとキャッピングは発生した。また、錠剤の硬度が低く、実用的ではなかった。
試験例１０〜１５の錠剤では、バインディングとキャッピングは発生しなかったが、スティッキングが発生した。錠剤の硬度は９ｋｇｆ以上と実用的ではあったが、試験例１〜７の錠剤に比べると低かった。
【００７７】
また、図３に示す通り、被覆の単位である個々の粉末の表面を可食性被覆材で被覆されている打錠障害抑制被覆粉末（試験例３、４、６）は、打錠回数が増えても、スティッキングはほぼ発生しなかった。
一方、被覆していない粉末（試験例１０、１２）、及び、被覆されているが粉末が個々に被覆されていない粉末（図４の状態、試験例１１）は、打錠回数が増えるにつれて、スティッキング率が上昇した。
【００７８】
したがって、試験例１〜７のように、打錠障害を惹起し易い粉末でも、被覆の単位である個々の粉末の表面を可食性被覆材で被覆することによって、打錠障害の発生を抑制できることが分かった。また、水溶性の可食性被覆材を用いることによって、スティッキング、バインディング及びキャッピング何れも抑制することができた。更に、有効成分が高含量でも十分な硬度を有する錠剤が得られることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００７９】
本発明の打錠障害抑制被覆粉末や該打錠障害抑制被覆粉末を含有する錠剤は、打錠障害が抑制されることにより有効成分を高含量配合することができ、医療用医薬品分野、一般用医薬品分野、健康食品分野、一般食品分野等に広く利用されるものである。
【符号の説明】
【００８０】
１    打錠障害惹起粉末（一次、二次粉末を含む）
１ａ  打錠障害惹起粉末（一次粉末）
３    可食性被覆材
１１  錠剤
１２  杵
１３  粉末又は粉末の塊
【図１】
2019064970.tif 000004
【図２】
2019064970.tif 000005
【図３】
2019064970.tif 000006
【図４】
2019064970.tif 000007
【図５】
2019064970.tif 000008
【図６】
2019064970.tif 000009