(57)【要約】【課題】  本開示は、２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物およびそれらのヒドロクロリド塩の製造のための方法に関する。【解決手段】  とくに、本開示は、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールおよびそのヒドロクロリド塩である２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリドを夫々合成するための方法に関する。前記方法は、安全であり、大規模合成のために商業上実現可能であり、かつ改善された有効性のほか多くの他の利点を有する。本開示はまた、２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物およびそのヒドロクロリド塩の新規多形体にも関し、ここで、２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物は２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールであり、かつそのヒドロクロリド塩は２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリドである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を製造する方法であって、以下の行為：
ａ．式３で表される化合物をジエチルアセトアミドマロナート（式２）と反応させて２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（式４）を得ること；
【化１】
2019023224.tif 000019
および
ｂ．工程（ａ）で得られた２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステルを転換させて２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を得ること；
【化２】
2019023224.tif 000020
または
ｃ．工程（ａ）で得られた２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステルをＮ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）へ転換させ、続いて、Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミドの加水分解により２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を得ること；
【化３】
2019023224.tif 000021
または
ｄ．工程（ａ）で得られた２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステルをＮ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）へ転換させ、続いて、Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）を２−アセトアミド−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジイルジアセタート（式５ａ）へ転換させ、続いて、アセトアミド−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジイルジアセタート（式５ａ）の加水分解により２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を得ること
【化４】
2019023224.tif 000022
を含む、前記方法。
【請求項２】
工程（ａ）の反応が、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される溶媒の存在下で行われ；かつ、アルカリ金属カーボナートおよびアルカリ土類金属カーボナートまたはそれらの組合せを含む群から選択される試薬を添加することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒の体積が約１〜約３０体積の範囲にあり；かつ、アルカリ金属カーボナートおよびアルカリ土類金属カーボナートが、リチウムカーボナート、ナトリウムカーボナート、カリウムカーボナート、セシウムカーボナート、マグネシウムカーボナート、カルシウムカーボナートおよびバリウムカーボナートを含む群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）が、約１０℃〜約１６０℃の範囲にある温度で、約３時間〜約２４時間の範囲にある時間行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、ここで工程（ｂ）または工程（ｃ）または工程（ｄ）の転換が、溶媒中で試薬の存在下で行われ、ここで溶媒が、Ｃ１〜Ｃ４低級鎖アルコールであり、かつ、ここで試薬が、アルカリ土類金属ボロハイドライドおよびアルカリ土類金属アルコキシボロハイドライドまたはそれらの組合せを含む群から選択される、前記方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、ここで、Ｃ１〜Ｃ４低級鎖アルコールが、約２〜約３０体積の範囲にある体積を有するメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、第三ブタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、水、ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテルまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択され；ここで、アルカリ土類金属ボロハイドライドが、マグネシウムボロハイドライド、カルシウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライドおよびバリウムボロハイドライドを含む群から選択され；かつ、ここで、アルカリ土類金属アルコキシボロハイドライドが、マグネシウムトリアセトキシボロハイドライド、カルシウムトリアセトキシボロハイドライドおよびバリウムトリアセトキシボロハイドライドを含む群から選択される、前記方法。
【請求項７】
試薬が、アルカリ金属ボロハイドライドと、バリウムスルファート、バリウムクロリド、マグネシウムスルファート、カルシウムアセタート、カルシウムクロリド、マグネシウムクロリドおよびマグネシウムアセタートまたはそれらの塩の任意の混合物を含む群から選択される塩との組合せである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、ここで、工程（ｂ）または工程（ｃ）または工程（ｄ）の転換が、約−５℃〜約１１０℃の範囲にある温度；約１〜約１４の範囲にあるｐＨで行われ；かつ、ここで、該ｐＨ範囲が、酸性溶液、塩基性溶液またはそれらの組合せから選択される溶液を用いて達成される、前記方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、ここで、酸性溶液が、塩酸および酢酸またはそれらの組合せを含む群から選択され；かつ、ここで、塩基性溶液が、リチウムヒドロキシド、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシドおよびバリウムヒドロキシドまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される、前記方法。
【請求項１０】
工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の反応が、任意に相間移動触媒を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、ここで、相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハライドであり；かつ、ここで、該テトラアルキルアンモニウムハライドが、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミドおよびテトラブチルアンモニウムヨージドまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される、前記方法。
【請求項１２】
加水分解が、
ａ．無機塩基性溶液；または
ｂ．塩酸、続いて、ナトリウムヒドロキシド、リチウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシドを含む群から選択される塩基でのｐＨ調整
のいずれかの存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
無機塩基が、リチウムヒドロキシド、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシドおよびバリウムヒドロキシドまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
無機塩基性溶液または塩酸の添加の後に、約０．５時間〜約２４時間の範囲の時間で還流が続く、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステルの２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールへの転換およびＮ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミドの２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールへの加水分解が、溶媒の添加、攪拌、濾過および乾燥の任意の工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
得られた２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールが、天然状態では結晶であり、多形体Ａと表される、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリド（式１）へ転換させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
転換が、溶媒の存在下で約−２５℃〜約４５℃の範囲にある温度で、塩酸を２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールへ添加することにより行われる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
請求項１８に記載の方法であって、ここで、塩酸がイソプロパノール中へ添加され；ここで、溶媒が、トルエン、メチルアセタート、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、ブチルアセタート、アセトニトリル、メチルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトンまたはそれらの組合せを含む群から選択され；かつ、ここで、溶媒の体積が約２体積〜約２５体積の範囲にある、前記方法。
【請求項２０】
得られた２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリドが、天然状態では結晶であり、多形体Ｙと表される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１または１７に記載の方法であって、ここで、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールまたは２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリドが、任意に精製および乾燥され；かつ、ここで、精製が、トルエン、メチルアセタート、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、ブチルアセタート、アセトニトリル、メチルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトンまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される溶媒の存在下での再結晶により行われる、前記方法。
【請求項２２】
請求項２１に記載の方法であって、ここで、溶媒の体積が、約２〜約３０体積の範囲にあり；ここで、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールの精製のための温度が、約１０℃〜約１１０℃の範囲にあり；かつ、ここで、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリドの精製のための温度が、約−２５℃〜約５０℃の範囲にある、前記方法。
【請求項２３】
乾燥が、約２０℃〜約７５℃の範囲にある温度で真空下で行われる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
式３で表される化合物が：
【化５】
2019023224.tif 000023
で表される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
式３で表される化合物が、１−（２−ヨードエチル）−４−オクチルベンゼン、１−（２−ブロモエチル）−４−オクチルベンゼン、１−（２−クロロエチル）−４−オクチルベンゼン、１−（２−エチルメシラート）−４−オクチルベンゼン、１−（２−エチルトシラート）−４−オクチルベンゼンおよび１−（２−エチルトリフラート）−４−オクチルベンゼンまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
3.876、5.744、7.739、11.65、14.886、15.356、16.774、17.65、18.008、18.963、19.473、20.845、21.626、23.431、24.643、27.389、27.894、30.566、31.421、34.267、35.01、35.5、38.756、42.214、43.767、46.201、48.026、50.269 および52.314のXRPD 2θ値を有する、請求項１に記載の方法により得られた２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）の多型形態Ａ。
【請求項２７】
3.549、5.185、5.832、7.052、8.62、9.305、10.625、12.149、12.82、14.163、14.713、15.174、15.61、16.374、17.329、17.749、18.254、18.698、19.255、19.948、20.879、21.389、22.248、22.578、22.838、23.527、24.449、24.953、25.847、26.139、27.127、28.094、28.604、29.47、29.697、31.786、32.24、33.147、36.955および44.474のXRPD 2θ値を有する、請求項１に記載の方法により得られた２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリド（式１）の多型形態Ｙ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本開示は、医薬品の分野にある。本開示は、２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物およびそれらのヒドロクロリド塩の製造のための方法に関する。とくに本開示は、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールおよびそのヒドロクロリド塩である２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリドの夫々の合成のための方法に関する。前記方法は、安全であり、大規模合成のために商業上実現可能であり、かつ、改善された有効性のほか多くの他の利点を有する。
【背景技術】
【０００２】
本開示の背景技術および従来技術
２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物は有用な医薬品であり、免疫抑制剤としてとくに用いられる。２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリドは、フィンゴリモドヒドロクロリドという一般名称を伴う化合物と同じ分類に属する。２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリド（フィンゴリモドヒドロクロリド）は、US FDAより２０１０年９月に承認された多発性硬化症（ＭＳ）の処置のための免疫調節剤である。フィンゴリモドヒドロクロリドは、Gilenya（登録商標）という商品名で販売される。化学的にGilenya（登録商標）は、分子量：380.44および分子式C19H34NO2Clを有する２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリド（式１）である。
【化１】
2019023224.tif 000002
【０００３】
米国特許第5,604,229号は、２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物の医薬品、とくに免疫抑制剤としての使用を開示する。前記文書は、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリド（フィンゴリモドヒドロクロリド）の種々の方法による合成およびまた免疫抑制剤としてのその使用を開示する。しかしながら、開示されたフィンゴリモドヒドロクロリドの製造のための合成経路は、冗長なカラムクロマトグラフィ精製にくわえ、安全性を伴う商業規模で扱うには困難な高反応性試薬および反応を含む。
【０００４】
米国公報第2002/0072635 A1号は、対応する置換フェノンを対応する置換ベンジルアルコールへ還元し、その後、該置換ベンジルアルコールを冗長な水素化反応により還元的脱酸素することを含む、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリドの製造のための方法を開示する。
【０００５】
WO 2010/055027は、タータラート、ラクタート、ベンゾアート、スクシナート、マロナート、アセタート、プロピオナート塩およびそれらの対応する多型形態などの、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（フィンゴリモド）の種々の塩を開示する。
【０００６】
WO 2010/055028 A2は、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリドの水和物および結晶多形体、すなわち、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩを開示する。
【０００７】
WO 2011/009634 A2は、アスコルバート、スクシナート、オキサラート、ホスファート、マンデラート、アジパート塩およびそれらの対応する多型形態などの、フィンゴリモドの医薬的に受容可能な塩の方法を開示し、該塩の製造には凍結乾燥技術が含まれる。
【０００８】
したがって、当該技術分野には、堅固で商業上実行可能なフィンゴリモドおよび／またはそのヒドロクロリド塩の製造のための方法に到達することへの需要が存在し、ここで該方法は、安全であり、有効的であり、かつ、如何なるクロマトグラフィ精製も含まないものである。
本開示は、従来技術が有する前述の欠点を克服することを目標としている。
【発明の概要】
【０００９】
本開示の声明
よって、本開示は、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を製造する方法に関し、該方法は、以下の行為を含む：
ａ．式３で表される化合物をジエチルアセトアミドマロナート（式２）と反応させて２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（式４）を得ること；
【化２】
2019023224.tif 000003
および
【００１０】
ｂ．工程（ａ）で得られた２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステルを転換させて２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を得ること；
【化３】
2019023224.tif 000004
または
【００１１】
ｃ．工程（ａ）で得られた２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステルをＮ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）へ転換させ、続いて、Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミドの加水分解により２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を得ること；
【化４】
2019023224.tif 000005
または
【００１２】
ｄ．工程（ａ）で得られた２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステルをＮ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）へ転換させ、続いて、Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）を２−アセトアミド−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジイルジアセタート（式５ａ）へ転換させ、続いて、アセトアミド−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジイルジアセタート（式５ａ）の加水分解により２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を得ること。
【化５】
2019023224.tif 000006
【００１３】
3.876、5.744、7.739、11.65、14.886、15.356、16.774、17.65、18.008、18.963、19.473、20.845、21.626、23.431、24.643、27.389、27.894、30.566、31.421、34.267、35.01、35.5、38.756、42.214、43.767、46.201、48.026、50.269および52.314のXRPD 2θ値を有する、上記方法により得られた２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）の多型形態Ａ；ならびに3.549、5.185、5.832、7.052、8.62、9.305、10.625、12.149、12.82、14.163、14.713、15.174、15.61、16.374、17.329、17.749、18.254、18.698、19.255、19.948、20.879、21.389、22.248、22.578、22.838、23.527、24.449、24.953、25.847、26.139、27.127、28.094、28.604、29.47、29.697、31.786、32.24、33.147、36.955および44.474のXRPD 2θ値を有する、上記方法により得られた２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリド（式１）の多型形態Ｙ。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
次に、本開示が容易に理解され得、実用的な効果に利用され得るために、添付の図面を参照しながら図示された例示的態様について参照していく。図面は以下の詳細な説明とともに取り込まれ本願明細書の一部を形成し、さらには、本開示に従って、態様を図示するとともに種々の指針および利点を説明する。ここで：
【００１５】
【図１】図１は、本開示のフィンゴリモドヒドロクロリド［２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリド］を合成する態様の一つを描写する。
【００１６】
【図２】図２は、本開示のフィンゴリモドヒドロクロリド［２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリド］を合成する別の態様を描写する。
【００１７】
【図３】図３は、フィンゴリモド多型形態ＡのＸ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を描写する。
【００１８】
【図４】図４は、フィンゴリモドヒドロクロリド多型形態ＹのＰＸＲＤを描写する。
【００１９】
本開示の詳細な説明
本開示は、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を製造する方法に関し、該方法は以下の行為を含む：
ａ．式３で表される化合物をジエチルアセトアミドマロナート（式２）と反応させて２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（式４）を得ること；
【化６】
2019023224.tif 000007
および
【００２０】
ｂ．工程（ａ）で得られた２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステルを転換させて２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を得ること；
【化７】
2019023224.tif 000008
または
【００２１】
ｃ．工程（ａ）で得られた２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステルをＮ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）へ転換させ、続いて、Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミドの加水分解により２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を得ること；
【化８】
2019023224.tif 000009
または
【００２２】
ｄ．工程（ａ）で得られた２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステルをＮ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）へ転換させ、続いて、Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）を２−アセトアミド−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジイルジアセタート（式５ａ）へ転換させ、続いて、アセトアミド−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジイルジアセタート（式５ａ）の加水分解により２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を得ること。
【化９】
2019023224.tif 000010
【００２３】
本開示の一態様において、上述の方法の工程（ａ）の反応は、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される溶媒の存在下で行われ；かつ、アルカリ金属カーボナートおよびアルカリ土類金属カーボナートまたはそれらの組合せを含む群から選択される試薬を添加することをさらに含む。
【００２４】
本開示の別の態様において、溶媒の体積は、約１〜約３０体積の範囲にあり；かつ、アルカリ金属カーボナートおよびアルカリ土類金属カーボナートは、リチウムカーボナート、ナトリウムカーボナート、カリウムカーボナート、セシウムカーボナート、マグネシウムカーボナート、カルシウムカーボナートおよびバリウムカーボナートを含む群から選択される。
【００２５】
本開示のなお別の態様において、上述の方法の工程（ａ）は、約１０℃〜約１６０℃の範囲にある温度で、約３時間〜約２４時間の範囲にある時間で行われる。
【００２６】
本開示のまた別の態様において、上述の方法の工程（ｂ）または工程（ｃ）または工程（ｄ）の転換が、溶媒中で試薬の存在下で行われ、ここで溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４低級鎖アルコールであり、かつ、ここで、試薬が、アルカリ土類金属ボロハイドライドおよびアルカリ土類金属アルコキシボロハイドライドまたはそれらの組合せを含む群から選択される。
【００２７】
本開示のまた別の態様において、Ｃ１〜Ｃ４低級鎖アルコールは、約２〜約３０体積の範囲にある体積を有するメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、第三ブタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、水、ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテルまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択され；ここで、アルカリ土類金属ボロハイドライドは、マグネシウムボロハイドライド、カルシウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライドおよびバリウムボロハイドライドを含む群から選択され；かつ、ここで、アルカリ土類金属アルコキシボロハイドライドは、マグネシウムトリアセトキシボロハイドライド、カルシウムトリアセトキシボロハイドライドおよびバリウムトリアセトキシボロハイドライドを含む群から選択される。
【００２８】
本開示のまた別の態様において、試薬は、アルカリ金属ボロハイドライドと、バリウムスルファート、バリウムクロリド、マグネシウムスルファート、カルシウムアセタート、カルシウムクロリド、マグネシウムクロリドおよびマグネシウムアセタートまたはそれらの塩の任意の混合物を含む群から選択される塩との組合せである。
【００２９】
本開示のまた別の態様において、上述の方法の工程（ｂ）または工程（ｃ）または工程（ｄ）の転換は、約−５℃〜約１１０℃の範囲にある温度；約１〜約１４の範囲にあるｐＨで行われ；かつ、ここで、該ｐＨは、酸性溶液、塩基性溶液またはそれらの組合せから選択される溶液を用いて達成される。
【００３０】
本開示のまた別の態様において、酸性溶液は、塩酸および酢酸またはそれらの組合せを含む群から選択され；かつ、ここで、塩基性溶液は、リチウムヒドロキシド、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシドおよびバリウムヒドロキシドまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される。
【００３１】
本開示のまた別の態様において、上述の方法の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の反応は、任意に相間移動触媒を含む。
【００３２】
本開示のまた別の態様において、相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウムハライドであり；かつ、ここで、該テトラアルキルアンモニウムハライドは、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミドおよびテトラブチルアンモニウムヨージドまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される。
【００３３】
本開示のまた別の態様において、加水分解は、
ａ．無機塩基性溶液；または
ｂ．塩酸、続いて、ナトリウムヒドロキシド、リチウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシドを含む群から選択される塩基でのｐＨ調整
のいずれかの存在下で行われる。
【００３４】
本開示のまた別の態様において、無機塩基は、リチウムヒドロキシド、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシドおよびバリウムヒドロキシドまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される。
【００３５】
本開示のまた別の態様において、無機塩基性溶液または塩酸の添加の後に、約０．５時間〜約２４時間の範囲にある時間の還流が続く。
【００３６】
本開示のまた別の態様において、２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステルの２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールへの転換およびＮ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミドの２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールへの加水分解は、溶媒の添加、攪拌、濾過および乾燥の任意の工程をさらに含む。
【００３７】
本開示のまた別の態様において、得られた２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールは天然状態では結晶であり、多形体Ａと表される。
【００３８】
本開示のまた別の態様において、上述の方法は、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリド（式１）へ転換させることをさらに含む。
【００３９】
本開示のまた別の態様において、転換は、溶媒の存在下で約−２５℃〜約４５℃の範囲にある温度で、塩酸を２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールへ添加することにより行われる。
【００４０】
本開示のまた別の態様において、塩酸がイソプロパノール中へ添加され；ここで、溶媒は、トルエン、メチルアセタート、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、ブチルアセタート、アセトニトリル、メチルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトンまたはそれらの組合せを含む群から選択され；かつ、ここで、溶媒の体積が、約２体積〜約２５体積の範囲にある。
【００４１】
本開示のまた別の態様において、得られた２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリドは天然状態では結晶であり、多形体Ｙと表される。
【００４２】
本開示のまた別の態様において、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールまたは２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリドは、任意に精製および乾燥され；かつ、ここで、精製は、トルエン、メチルアセタート、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、ブチルアセタート、アセトニトリル、メチルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトンまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される溶媒の存在下での再結晶により行われる。
【００４３】
本開示のまた別の態様において、溶媒の体積は、約２〜約３０体積の範囲にあり；ここで、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールの精製のための温度は、約１０℃〜約１１０℃の範囲にあり；かつ、ここで、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリドの精製のための温度は、約−２５℃〜約５０℃の範囲にある。
【００４４】
本開示のまた別の態様において、乾燥が、約２０℃〜約７５℃の範囲にある温度で真空下で行われる。
【００４５】
本開示のまた別の態様において、式３で表される化合物は：
【化１０】
2019023224.tif 000011
で表される。
【００４６】
本開示のまた別の態様において、式３で表される化合物は、１−（２−ヨードエチル）−４−オクチルベンゼン、１−（２−ブロモエチル）−４−オクチルベンゼン、１−（２−クロロエチル）−４−オクチルベンゼン、１−（２−エチルメシラート）−４−オクチルベンゼン、１−（２−エチルトシラート）−４−オクチルベンゼンおよび１−（２−エチルトリフラート）−４−オクチルベンゼンまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される。
【００４７】
本開示は、3.876、5.744、7.739、11.65、14.886、15.356、16.774、17.65、18.008、18.963、19.473、20.845、21.626、23.431、24.643、27.389、27.894、30.566、31.421、34.267、35.01、35.5、38.756、42.214、43.767、46.201、48.026、50.269 および52.314のXRPD 2θ値を有する、上記方法により得られた２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）の多型形態Ａにさらに関する。
【００４８】
本開示は、3.549、5.185、5.832、7.052、8.62、9.305、10.625、12.149、12.82、14.163、14.713、15.174、15.61、16.374、17.329、17.749、18.254、18.698、19.255、19.948、20.879、21.389、22.248、22.578、22.838、23.527、24.449、24.953、25.847、26.139、27.127、28.094、28.604、29.47、29.697、31.786、32.24、33.147、36.955および44.474のXRPD 2θ値を有する、上記方法により得られた２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリド（式１）の多型形態Ｙにさらに関する。
【００４９】
本開示は、従来技術の制限を克服し、フィンゴリモドおよびそのヒドロクロリド塩を合成するための堅固な方法を提供し、ここで該方法は、安全であり、商業上実行可能であり、有効的であり、かつ、如何なるクロマトグラフィ精製も含まないものである。したがって、フィンゴリモドおよびそのヒドロクロリド塩の大規模合成のための改善された方法を提供することが本開示の目的である。
【００５０】
本開示の一態様において、本明細書で開示する種々の化学化合物および中間体は以下のとおりである：
【００５１】
【化１１】
2019023224.tif 000012
【００５２】
【化１２】
2019023224.tif 000013
【００５３】
【化１３】
2019023224.tif 000014
【００５４】
【化１４】
2019023224.tif 000015
【００５５】
本開示の第一の態様において、（以下に表されるとおりのスキーム１）、フィンゴリモドヒドロクロリド［２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリド］は、以下の工程からなる方法により合成される：
ｉ．１−（２−ヨードエチル）−４−オクチルベンゼン（式３）を、適切条件下でジエチルアセトアミドマロナート（式２）と反応させて、対応するカップリング生成物：２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（式４）を得ること；
ｉｉ．２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（式４）を、好適試薬の存在下の好適条件で２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）（フィンゴリモド遊離塩基）へ転換させること；
ｉｉｉ．任意に、フィンゴリモド遊離塩基（式６）を精製し、かつ、精製後の乾燥工程を実施すること；
ｉｖ．２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）（フィンゴリモド遊離塩基）をヒドロクロリド塩（すなわち、フィンゴリモドヒドロクロリド塩）（式１）へ転換させること；ならびに
ｖ．任意に、フィンゴリモド塩を精製し、かつ、精製後の乾燥工程を実施すること。
【００５６】
【化１５】
2019023224.tif 000016
【００５７】
一態様において、図１は上記合成手順を表し、これは以下に詳述される：
【００５８】
（Ａ）１−（２−ヨードエチル）−４−オクチルベンゼン［式３］とジエチルアセトアミドマロナート［式２］との反応：
１−（２−ヨードエチル）−４−オクチルベンゼン（式３）を、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランまたはそれらの該溶媒の任意の混合物を含む群から選択される有機溶媒中、適切な温度で、好適な試薬の存在下で、ジエチルアセトアミドマロナート（式２）とカップリングさせ、２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（式４）を得る。溶媒の体積はジエチルアセトアミドマロナート（式２）に対して約１〜３０体積であり、温度範囲は約１０℃〜１６０℃の温度である。
【００５９】
用いられる試薬は、リチウムカーボナート、ナトリウムカーボナート、カリウムカーボナート、セシウムカーボナート、マグネシウムカーボナート、カルシウムカーボナートおよびバリウムカーボナートなどの、アルカリ金属カーボナートおよびアルカリ土類金属カーボナートを含む群から選択される。任意に、相間移動触媒もまた、反応性を促進するために用いられる。前記相間移動触媒は、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミドおよびテトラブチルアンモニウムヨージドなどの、テトラアルキルアンモニウムハライドである。
【００６０】
（Ｂ）２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル［式４］の２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール［式６］（フィンゴリモド遊離塩基）への転換：
２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（式４）を、好適溶媒（単数または複数）中で適切な温度で好適試薬の存在下で反応させることによって、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）（フィンゴリモド遊離塩基）へ転換させる。溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、第三ブタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、水、ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテルまたはそれらの混合物などの、Ｃ１〜Ｃ４低級鎖アルコールである。溶媒の体積は約２〜３０体積の範囲にあり、反応の温度は約−５℃〜１１０℃の温度の範囲にある。
【００６１】
用いられる試薬は、マグネシウムボロハイドライド、カルシウムボロハイドライド、バリウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、マグネシウムトリアセトキシボロハイドライド、カルシウムトリアセトキシボロハイドライドおよびバリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはそれらの混合物などの、アルカリ土類金属ボロハイドライドおよびアルカリ土類金属アルコキシボロハイドライドを含む群から選択される。本開示の別の側面において、アルカリ金属ボロハイドライドと、バリウムスルファート、バリウムクロリド、マグネシウムスルファート、カルシウムアセタート、カルシウムクロリド、マグネシウムクロリドおよびマグネシウムアセタートまたはそれらの塩の任意の混合物を含む群から選択される塩との組合せもまた、転換のための代替的な試薬として用いられる。
【００６２】
本開示の別の側面において、反応混合物のｐＨは、塩酸および酢酸またはそれらの混合物から選択される酸性溶液を添加することにより酸性に調整される。
【００６３】
本開示のなお別の側面において、反応混合物のｐＨは、リチウムヒドロキシド、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシドおよびバリウムヒドロキシドまたはそれらの任意の混合物から選択される塩基性溶液を添加することによって塩基性に再調整され、遊離塩基を生じる。
【００６４】
別の態様において、有機溶媒を添加し、かつ、反応混合物を沈殿のために攪拌するという任意の工程が行われる。固体形態でのフィンゴリモド遊離塩基を含む沈殿物を濾過によって単離し、さらに、任意に乾燥する。追加的に、フィンゴリモド遊離塩基を、トルエン、メチルアセタート、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、ブチルアセタート、アセトニトリル、メチルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトンまたはそれらの混合物を含む群から選択される好適溶媒中での再結晶化によって精製するという別の精製工程が実施される。溶媒の体積は約２〜２５体積の範囲にあり、温度範囲は約１０℃〜還流温度である。
【００６５】
本開示のなお別の側面において、フィンゴリモド遊離塩基（式６）は、天然状態では結晶であり、かつ、以下のXRPD 2θ値を有する多形体Ａと表される：3.876, 5.744, 7.739, 11.65, 14.886, 15.356, 16.774, 17.65, 18.008, 18.963, 19.473, 20.845, 21.626, 23.431, 24.643, 27.389, 27.894, 30.566, 31.421, 34.267, 35.01, 35.5, 38.756, 42.214, 43.767, 46.201, 48.026, 50.269, 52.314 (図３)。
【００６６】
（Ｃ）２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール［式６］（フィンゴリモド遊離塩基）の２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリド［式１］への転換：
フィンゴリモド遊離塩基（式６）を、トルエン、メチルアセタート、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、ブチルアセタート、アセトニトリル、メチルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトンまたはそれらの任意の混合物を含む群から選択される好適溶媒の存在下、約−２５℃〜４５℃の範囲にある温度で、イソプロパノール中の塩酸をフィンゴモリド（式６）へ添加することにより、そのヒドロクロリド塩（式１）へ転換させる。好ましい態様において、温度は、約−２０℃〜２５℃、より好ましくは、約−１０℃〜１５℃、および最も好ましくは、約−５℃〜１０℃の範囲にある。用いられた溶媒の体積は、約２〜２５体積の範囲にある。さらには、反応完了後に得られた沈殿物質を単離し、かつ、任意に真空下、約２５℃〜７５℃の範囲にある温度で乾燥する。
【００６７】
本開示のなお別の側面において、フィンゴリモドヒドロクロリド（式１）は、天然状態では結晶であり、かつ、2θでXRPDの以下のピークを有する多形体Ｙと表される：3.549, 5.185, 5.832, 7.052, 8.62, 9.305, 10.625, 12.149, 12.82, 14.163, 14.713, 15.174, 15.61, 16.374, 17.329, 17.749, 18.254, 18.698, 19.255, 19.948, 20.879, 21.389, 22.248, 22.578, 22.838, 23.527, 24.449, 24.953, 25.847, 26.139, 27.127, 28.094, 28.604, 29.47, 29.697, 31.786, 32.24, 33.147, 36.955, 44.474 (図４)。
【００６８】
本開示のなお別の側面において、得られたフィンゴリモドヒドロクロリドを、約−２５℃〜５０℃の温度範囲で、トルエン、アセトニトリル、メチルアセタート、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、ブチルアセタート、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールまたはそれらの任意の混合物を含む群から選択される好適溶媒中での再結晶化によって精製するという任意の精製工程が行われる。任意の精製工程の後さらに、精製フィンゴリモドヒドロクロリドを真空下、約２０℃〜７５℃の温度範囲で乾燥させる。
【００６９】
本開示の別の例示的態様（以下に表されるとおりのスキーム２）において、フィンゴリモドヒドロクロリドは、以下の工程を含む方法により合成される：
ｉ．１−（２−ヨードエチル）−４−オクチルベンゼン（式３）を、適切条件下でジエチルアセトアミドマロナート（式２）と反応させて、対応するカップリング生成物：２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（式４）を得ること；
ｉｉ．２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（式４）を、好適条件下かつ好適試薬の存在下でＮ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）へ転換させること；
ｉｉｉ．任意に、Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）を、ヒドロキシル基を保護することにより式５ａへ転換させること；
ｉｖ．Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）（または）式５ａを、塩基の存在下で、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（フィンゴリモド遊離塩基）（式６）へ加水分解させること；
ｖ．任意に、フィンゴリモド遊離塩基（式６）を精製し、かつ、精製後の乾燥工程を実施すること；
ｉｖ．２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（フィンゴリモド遊離塩基）（式６）をそのヒドロクロリド塩（すなわち、フィンゴリモドヒドロクロリド塩）（式１）へ転換させること；ならびに
ｖ．任意に、フィンゴリモドヒドロクロリド塩を精製し、かつ、精製後の乾燥工程を実施すること。
【００７０】
【化１６】
2019023224.tif 000017
【００７１】
一態様において、図２は上記合成手順を表し、これは以下に詳述される：
【００７２】
（Ａ）１−（２−ヨードエチル）−４−オクチルベンゼン［式３］とジエチルアセトアミドマロナート［式２］との反応：
１−（２−ヨードエチル）−４−オクチルベンゼン（式３）を、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランまたはそれらの該溶媒の任意の混合物を含む群から選択される有機溶媒中、適切な温度で、ジエチルアセトアミドマロナート（式２）とカップリングさせる。反応を、好適な試薬の存在下で行い、２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（式４）を得る。用いられる有機溶媒の体積は約１〜３０体積の範囲にあり、温度は約１０℃〜１６０℃の温度の範囲にある。
【００７３】
用いられる試薬は、リチウムカーボナート、ナトリウムカーボナート、カリウムカーボナート、セシウムカーボナート、マグネシウムカーボナート、カルシウムカーボナートおよびバリウムカーボナートなどの、アルカリ金属カーボナートおよびアルカリ土類金属カーボナートを含む群から選択される。任意に、相間移動触媒もまた、反応性を促進するために用いられる。前記相間移動触媒は、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミドおよびテトラブチルアンモニウムヨージドなどの、テトラアルキルアンモニウムハライドである。
【００７４】
（Ｂ）２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル［式４］のＮ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド[式５]への転換：
２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（式４）を、好適試薬を伴って好適溶媒中で反応させることによって、Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）へ転換させ、ここで、溶媒は、適切温度のメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、第三ブタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、水、ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテルまたはそれらの任意の混合物などの、Ｃ１〜Ｃ４低級鎖アルコールから選択される。溶媒の体積は約２〜３０体積の範囲にあり、反応の温度は約−５℃〜１１０℃の温度の範囲にある。
【００７５】
一態様において、用いられる試薬は、マグネシウムボロハイドライド、カルシウムボロハイドライド、バリウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライド、マグネシウムトリアセトキシボロハイドライド、カルシウムトリアセトキシボロハイドライドおよびバリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはそれらの任意の混合物などの、アルカリ土類金属ボロハイドライドおよびアルカリ土類金属アルコキシボロハイドライドを含む群から選択される。興味深いことに、本工程における相間移動触媒の使用は、望まれない副生成物の生成を制御する。前記相間移動触媒は、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムヨージドおよびテトラブチルアンモニウムヨージドなどの、テトラアルキルアンモニウムハライドから選択される。
【００７６】
本開示の別の側面において、アルカリ金属ボロハイドライドと、バリウムスルファート、バリウムクロリド、マグネシウムスルファート、カルシウムアセタート、カルシウムクロリド、マグネシウムクロリドおよびマグネシウムアセタートまたはそれらの塩の任意の混合物を含む群から選択される塩との組合せもまた、転換のための代替的な試薬として用いられる。
【００７７】
本開示の別の側面において、反応混合物のｐＨは、塩酸、酢酸またはそれらの混合物から選択される酸性溶液で、酸性に調整される。
【００７８】
本開示のなお別の側面において、反応混合物のｐＨは、任意に、リチウムヒドロキシド、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシドおよびバリウムヒドロキシドまたはそれらの任意の混合物から選択される塩基性溶液を添加することによって塩基性に再調整され、遊離塩基を生じる。
【００７９】
（Ｃ）Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド［式５］の２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（フィンゴリモド遊離塩基）［式６］への加水分解：
Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）を、リチウムヒドロキシド、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシドおよびバリウムヒドロキシドを含む群から選択される無機塩基性溶液を用いて、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（フィンゴリモド遊離塩基）（式６）へ加水分解させる。任意に、有機溶媒もまた添加し、反応混合物を攪拌し、沈殿物を得る。固体形態の物質を含む沈殿物を濾過によって単離し、その後任意に乾燥し、フィンゴリモド遊離塩基を得る。なお別の側面において、フィンゴリモド遊離塩基を、トルエン、メチルアセタート、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、ブチルアセタート、アセトニトリル、メチルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトンまたはそれらの任意の混合物を含む群から選択される好適溶媒中での再結晶化によって、任意に精製する。用いられた溶媒の体積は約２〜２５体積の範囲にあり、かつ、温度範囲は約１０℃〜還流温度である。
【００８０】
本開示の別の代替的な態様において、Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）を、塩酸に続いて、ナトリウムヒドロキシドでのｐＨ調整を用いて、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（フィンゴリモド遊離塩基）（式６）へ加水分解させる。
【００８１】
本開示のなお別の態様において、式５を、式５ａ（２−アセトアミド−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジイルジアセタート）で表される完全に保護された化合物へ転換させ、その次に式５ａで表される化合物を、好適条件下でワンポット加水分解により、フィンゴリモド遊離塩基（式６）へ転換させる。式５ａにおいて、Ｒはヒドロキシル保護基から選択され、ここでＲは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、アリール、例えば、アセチル、ベンゾイルおよび置換芳香族部分である。
【化１７】
2019023224.tif 000018
【００８２】
本開示のなお別の態様において、フィンゴリモド遊離塩基（式６）は天然状態では結晶であり、かつ、XRPDの以下の2θ値を有する多形体Ａと表される：3.876, 5.744, 7.739, 11.65, 14.886, 15.356, 16.774, 17.65, 18.008, 18.963, 19.473, 20.845, 21.626, 23.431, 24.643, 27.389, 27.894, 30.566, 31.421, 34.267, 35.01, 35.5, 38.756, 42.214, 43.767, 46.201, 48.026, 50.269, 52.314(図３)。
【００８３】
（Ｄ）２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール［式６］の２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリド［式１］への転換：
フィンゴリモド遊離塩基（式６）を、トルエン、メチルアセタート、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、ブチルアセタート、アセトニトリル、メチルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトンまたはそれらの任意の混合物を含む群から選択される好適溶媒の存在下、約−２５℃〜４５℃の範囲にある温度で、イソプロパノール中の塩酸をフィンゴモリド（式６）へ添加することにより、そのヒドロクロリド塩（式１）へ転換させる。好ましい態様において、温度は約−２０℃〜２５℃、より好ましくは、約−１０℃〜１５℃、および最も好ましくは、約−５℃〜１０℃の範囲にある。用いられた溶媒の体積は、約２〜２５体積の範囲にある。さらには、反応後に形成された沈殿物質（式６）を単離し、かつ、任意に真空下、約２５℃〜７５℃の範囲にある温度で乾燥させる。
【００８４】
本開示の一態様において、上記手順により得られたフィンゴリモドヒドロクロリド（式１）物質は、天然状態では結晶であり、かつ、2θでXRPDの以下のピークを有する多形体Ｙと表される：3.549, 5.185, 5.832, 7.052, 8.62, 9.305, 10.625, 12.149, 12.82, 14.163, 14.713, 15.174, 15.61, 16.374, 17.329, 17.749, 18.254, 18.698, 19.255, 19.948, 20.879, 21.389, 22.248, 22.578, 22.838, 23.527, 24.449, 24.953, 25.847, 26.139, 27.127, 28.094, 28.604, 29.47, 29.697, 31.786, 32.24, 33.147, 36.955, 44.474 (図４)。
【００８５】
本開示のなお別の側面において、フィンゴリモドヒドロクロリドを、約−２５℃〜５０℃の温度範囲で、好適溶媒中での再結晶化によって、任意に精製する。溶媒は、トルエン、アセトニトリル、メチルアセタート、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、ブチルアセタート、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールまたはそれらの任意の混合物を含む群から選択される。さらには、任意の精製の後に、真空下、約２０℃〜７５℃の温度範囲での乾燥が続く。
【００８６】
本開示の技術は、下記の例の補助によりさらに詳述される。しかしながら、例は本開示の範囲を限定するために解釈されるべきではない。
【００８７】
例：
例１
２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（式４）の製造
トルエン（３００ｍＬ）中のジエチルアセトアミドマロナート（ＤＥＡＭ）［式２］（２８．３９ｇ）およびセシウムカーボナート（１８９．１３ｇ）の懸濁液に、トルエン（５０ｍＬ）中のテトラブチルアンモニウムブロミド（０．４６８ｇ）および１−（２−ヨードエチル）−４−オクチルベンゼン［式３］（５０ｇ）を窒素雰囲気下で添加する。内容物を加熱して還流させ、約３時間〜１０時間の時間維持する。反応完了後に、得られた量を約３０℃まで冷却し、この後、水（３００ｍＬ）の添加および形成層の分離が続く。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、ナトリウムスルファート上で乾燥させる。溶媒を減圧下で蒸発させ、式４で表される粗化合物（５９ｇ）を得る。
【００８８】
例２
Ｎ−［１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）プロピル］アセトアミド（式５）の製造
５０％水溶性ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）（６００ｍＬ）中の２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（式４）（５８ｇ）へ、テトラブチルアンモニウムブロミド（４．３１ｇ）およびナトリウムボロハイドライド（２５．４１ｇ）を添加し、反応量を、約２０℃〜３５℃の温度で約８時間〜２４時間攪拌する。反応完了後に、６Ｎ塩酸水溶液を用いてｐＨを約６．０±０．５に調整する。反応量を、ブーフナー漏斗を通じて濾過して固体を除去し、濾過物を減圧下で濃縮してシロップを得る。生じたシロップに水を添加し（１１６ｍＬ）、化合物をエチルアセタート（２ｘ１７４ｍＬ）へ抽出する。有機層を水に続きブライン溶液で洗浄し、続いて、ナトリウムスルファート上で乾燥させ、その後、減圧下で蒸発させる。生成物を石油（pet）エーテルを用いて結晶化し、式５で表される標題の化合物（２７ｇ）を得る。
【００８９】
例３
Ｎ−［１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）プロピル］アセトアミド（式５）の製造
ＩＰＡ（９２８ｍＬ）中の２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（式４）（５８ｇ）にカルシウムアセタート（６３．４７ｇ）を添加し、反応混合物を、約１０℃〜１５℃の温度で約３０分間攪拌する。この後、ナトリウムボロハイドライド（２５．４１ｇ）を添加し、反応量を、約１０℃〜１５℃の温度で約８時間〜１２時間の時間攪拌する。反応完了を、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）によりモニタリングする。反応量を１．５ＮのＨＣｌ溶液でクエンチして中性ｐＨを達成する。反応量を濾過して固体を除去し、濾過物を真空下での蒸発に供す。この後、水（１１６ｍＬ）を添加し、化合物をエチルアセタート（２ｘ１７４ｍＬ）へ抽出する。有機相を水（２ｘ１７４ｍＬ）で洗浄する。有機相をブライン溶液（５８ｍＬ）で洗浄し、ナトリウムスルファート上で乾燥させる。得られたものを濾過し、減圧下で蒸発させてシロップを形成させ、ここで、シロップは、式５で表される標題化合物（３８ｇ）を表す。
【００９０】
例４
Ｎ−［１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）プロピル］アセトアミド（式５）の製造
ＩＰＡ（３．２ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（０．１９６ｇ）［式４］にＢａＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（０．３３２ｇ）を添加し、反応混合物を１０〜１５分間攪拌する。反応量を、氷浴を用いて約０℃〜５℃まで冷却する。ＮａＢＨ４（０．０８５ｇ）を少量ずつに添加し、続いて、約１０℃〜１５℃で約１２時間〜１６時間攪拌する。反応完了を、ＴＬＣによりモニタリングする。反応量のｐＨを、１．５ＮのＨＣｌ溶液を用いて中性に調整する。固体を濾過し、濾過物を減圧下での蒸発に供す。これに水（５ｍＬ）を添加し、化合物をエチルアセタート（３Ｘ１０ｍＬ）へ抽出する。有機層をブライン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濾過および蒸発させて、式５で表される化合物をオフホワイト色の固体として得る（０．１３ｇ）。
【００９１】
例５
Ｎ−［１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）プロピル］アセトアミド（式５）の製造
リチウムブロミド（７２．０２ｇ）およびＮａＢＨ４（２５．４１ｇ）を、約１０℃〜１５℃の温度範囲で、ＩＰＡ（９２８ｍＬ）および水（２３２ｍＬ）に添加する。内容物を、前記温度で約２時間攪拌する。上記混合物に、２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（５８ｇ）［式４］を添加し、反応混合物を、約１０℃〜１５℃の温度範囲で約２４時間攪拌する。反応完了を、ＴＬＣによりモニタリングする。反応量のｐＨを、１．５ＮのＨＣｌ溶液を用いることにより中性に調整する。反応の完了後に得られた固体を濾過し、濾過物を蒸発に供す。濾過物に水を添加し、化合物をエチルアセタート（２ｘ１７４ｍＬ）へ抽出する。有機層を、水で洗浄する。有機層をブライン溶液で洗浄し、ナトリウムスルファート上で乾燥させ、続いて、減圧下で濾過および蒸発させて標題化合物（式５で表されるもの）を含有するシロップを、シロップ粗（３６ｇ）として得る。得られた式５で表される化合物を、さらなる精製なしに用いる。
【００９２】
例６
（２−アミノ−２［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（フィンゴリモド塩基；式６）の製造
ＩＰＡ（１３３ｍＬ）および６ＭのＨＣｌ（１３３ｍＬ）中のＮ−［１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）プロピル］アセトアミド（３８ｇ）［式５］を取り、加熱して内容物を還流させ、還流を約２時間維持する。反応量を約４０℃まで冷却し、ＩＰＡを減圧下で蒸発させる。そして反応量のｐＨを２５％ＮａＯＨ溶液を用いることによって約９〜１０まで調整し、生成物をエチルアセタート（３ｘ１１４ｍＬ）へ抽出する。有機層を水（１１４ｍＬ）に続いて飽和ナトリウムクロリド溶液（２ｘ３８ｍＬ）により洗浄し、ナトリウムスルファート上で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。内容物を約０〜２℃まで冷却し、固体を約１時間攪拌し、濾過する。湿ったケーキ（cake）を、冷やしたエチルアセタート（３８ｍＬ）で洗浄する。粗物質を、エチルアセタートを用いて再結晶化させて、フィンゴリモド塩基（式６）を純粋な形態で得る（２１．５ｇ）。
【００９３】
例７
（２−アミノ−２［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（フィンゴリモド塩基；式６）の製造
ＩＰＡ（１１４ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（１１４ｍＬ）中のＮ−（１ヒドロキシ−２ヒドロキシルメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（３８ｇ）［式５］を、共に混ぜる。内容物を約８０±５℃まで加熱し、約２時間攪拌する。反応混合物を約１０±５℃まで冷却し、ｐＨを、２５％ナトリウムヒドロキシド溶液を用いることによって約９．５±０．５に調整する。５体積の水を添加し、反応混合物を約１時間攪拌する。固形物を濾過し、濾過物をエチルアセタート中で再結晶化させる。粗物質を、エチルアセタートを用いて再結晶化させて、フィンゴリモド塩基（式６）を、純度９９．５％を有する純粋な形態で得る（１８．２ｇ）。
【００９４】
例８
（２−アミノ−２［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（フィンゴリモド塩基；式６）の製造
エタノール（８．５ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（０．５０ｇ）［式４］にＣａＣｌ２（０．３２ｇ）を添加し、反応混合物を約１０分〜１５分間攪拌する。反応量を、氷浴を用いて約１０℃〜１５℃まで冷却する。ＮａＢＨ４（０．２１ｇ）を少量ずつ添加し、反応混合物を約１０〜１５℃で約４時間〜２０時間攪拌する。反応完了を、ＴＬＣによりモニタリングする。反応量に６ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を添加し、反応量を加熱して還流させる。還流を、約２時間維持する。出発物質の消失の後、反応混合物を約１０±５℃まで冷却し、ｐＨを、２５％ナトリウムヒドロキシド溶液を用いることによって約９．５±０．５へ調整する。５体積の水を添加し、続いて約１時間攪拌する。固体を濾過し、濾過物をエチルアセタート中で再結晶化させ、フィンゴリモド遊離塩基を得る。
【００９５】
例９
フィンゴリモドヒドロクロリド（式１）の製造［本開示のスキーム１で提供されるもの］
エチルアセタート（６３ｍＬ）中のフィンゴリモド塩基（２１ｇ）［式６］、およびＩＰＡ（１５．７５ｍＬ）中のＨＣｌを共に混ぜる。内容物を、約７５±５℃の温度で約１時間攪拌する。内容物を次いで約２５〜３０℃まで冷却し、冷却を２５〜３０℃で約１時間維持する。懸濁液をさらに約０〜５℃まで冷却し、該冷却を約１時間維持する。冷却後に得られた固体を濾過し、冷やしたエチルアセタート（２１ｍＬ）で洗浄し、減圧下で１時間干からびさせる（suck dried）。得られたものをさらに約２０〜７５℃の温度で約８〜１０時間さらに乾燥させて、標題化合物（式１）をクロマトグラフィ純度９９．７％の白色固体として得る（２０ｇ）。
【００９６】
例１０
２−アセトアミド−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジイルジアセタート［式５ａ］の製造
ピリジン（１２９ｍＬ）中のＮ−（１ヒドロキシ−２ヒドロキシルメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（３８ｇ）［式５］を取り、約１０〜１５分間攪拌する。反応量を、氷浴を用いて約０〜５℃まで冷却する。無水酢酸（１６８ｍｌ）を約０〜５℃の温度範囲で添加する。反応完了を、ＴＬＣによりモニタリングする。反応量のｐＨを、５％ＨＣｌ溶液を用いることによって中性に調整する。生成物を、エチルアセタート（１３５ｍｌ）へ抽出する。有機層を、約１００ｍｌの水に続いて約６０ｍｌのブライン溶液で洗浄する。この後、有機層を無水ナトリウムスルファート上で乾燥させ、次いで、溶媒を減圧下で完全に蒸留する。生成物をヘキサン中で再結晶化して、化合物２−アセトアミド−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジイルジアセタート（式５ａ）を固体として得る。
【００９７】
例１１
２−アセトアミド−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジイルジアセタート［式５ａ］の製造
ピリジン（６．０ｍＬ）を、ＭＤＣ（１２ｍｌ）中のＮ−（１ヒドロキシ−２ヒドロキシルメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（２ｇ）［式５］へ添加し、混合物を約５分間攪拌する。反応量を、氷浴を用いて約０〜５℃まで冷却する。アセチルクロリド（１２ｍｌ）を、約０〜５℃の温度範囲で添加する。反応完了を、ＴＬＣによりモニタリングする。反応量のｐＨを、５％ＨＣｌ溶液を用いることによって中性に調整する。有機層を、約１０ｍｌの水に続いて約４ｍｌのブライン溶液で洗浄する。有機層を無水ナトリウムスルファート上で乾燥させ、溶媒を減圧下で完全に蒸留する。生成物をヘキサン中で再結晶化させ、化合物２−アセトアミド−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジイルジアセタート（式５ａ）を固体として得る。
【００９８】
例１２
（２−アミノ−２［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プロパン−１，３−ジオール（フィンゴリモド塩基）［式６］の製造：
メタノール（１２ｍＬ）中の２−アセトアミド−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジイルジアセタート（式５ａ）（４ｇ）にＬｉＯＨ溶液（１２ｍＬ）を添加し、内容物を加熱して還流させ、約２時間維持する。反応量を約４０℃まで冷却し、減圧下でメタノールを蒸発させる。生成物を、エチルアセタート（２ｘ１０ｍＬ）へ抽出する。有機層を水（約８ｍＬ）続いて飽和ナトリウムクロリド溶液（約４ｍＬ）で洗浄し、ナトリウムスルファート上で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。内容物を約０〜２℃まで冷却し、固体を約１時間攪拌し、濾過する。湿ったケーキを冷やしたエチルアセタート（約２ｍＬ）で洗浄する。粗物質を、エチルアセタートを用いて再結晶化して、クロマトグラフィ純度約９９．６％のフィンゴリモド塩基（式６）を得る。
【図１】
2019023224.tif 000024
【図２】
2019023224.tif 000025
【図３】
2019023224.tif 000026
【図４】
2019023224.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月14日(2018.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を製造する方法であって、以下の行為：
ａ．式３で表される化合物をジエチルアセトアミドマロナート（式２）と反応させて２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステル（式４）を得ること；
【化１】
2019023224.tif 000028
および
ｂ．工程（ａ）で得られた２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステルを転換させて２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を得ること；
【化２】
2019023224.tif 000029
または
ｃ．工程（ａ）で得られた２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステルをＮ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）へ転換させ、続いて、Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミドの加水分解により２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を得ること；
【化３】
2019023224.tif 000030
または
ｄ．工程（ａ）で得られた２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステルをＮ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）へ転換させ、続いて、Ｎ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミド（式５）を２−アセトアミド−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジイルジアセタート（式５ａ）へ転換させ、続いて、アセトアミド−２−（４−オクチルフェネチル）プロパン−１，３−ジイルジアセタート（式５ａ）の加水分解により２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）を得ること
【化４】
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ここで、工程（ａ）の反応が、相間移動触媒を含み、および
ここで工程がさらに
ｅ．イソプロパノール中の塩酸を溶媒中の２−アミノ−２（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール（式６）に添加して２−アミノ−２（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオール塩酸塩（式１）
2019023224.tif 000032
を得ることを含む、
を含む、前記方法。
【請求項２】
工程（ａ）の反応が、トルエン、キシレン、ヘプタン、ヘキサン、ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテルおよびテトラヒドロフランまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される溶媒の存在下で行われ；かつ、アルカリ金属カーボナートおよびアルカリ土類金属カーボナートまたはそれらの組合せを含む群から選択される試薬を添加することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒の体積が約１〜約３０体積の範囲にあり；かつ、アルカリ金属カーボナートおよびアルカリ土類金属カーボナートが、リチウムカーボナート、ナトリウムカーボナート、カリウムカーボナート、セシウムカーボナート、マグネシウムカーボナート、カルシウムカーボナートおよびバリウムカーボナートを含む群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ａ）が、約１０℃〜約１６０℃の範囲にある温度で、約３時間〜約２４時間の範囲にある時間行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、ここで工程（ｂ）または工程（ｃ）または工程（ｄ）の転換が、溶媒中で試薬の存在下で行われ、ここで溶媒が、Ｃ１〜Ｃ４低級鎖アルコールであり、かつ、ここで試薬が、アルカリ土類金属ボロハイドライドおよびアルカリ土類金属アルコキシボロハイドライドまたはそれらの組合せを含む群から選択される、前記方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、ここで、Ｃ１〜Ｃ４低級鎖アルコールが、約２〜約３０体積の範囲にある体積を有するメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、第三ブタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、水、ジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテルまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択され；ここで、アルカリ土類金属ボロハイドライドが、マグネシウムボロハイドライド、カルシウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライドおよびバリウムボロハイドライドを含む群から選択され；かつ、ここで、アルカリ土類金属アルコキシボロハイドライドが、マグネシウムトリアセトキシボロハイドライド、カルシウムトリアセトキシボロハイドライドおよびバリウムトリアセトキシボロハイドライドを含む群から選択される、前記方法。
【請求項７】
試薬が、アルカリ金属ボロハイドライドと、バリウムスルファート、バリウムクロリド、マグネシウムスルファート、カルシウムアセタート、カルシウムクロリド、マグネシウムクロリドおよびマグネシウムアセタートまたはそれらの塩の任意の混合物を含む群から選択される塩との組合せである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、ここで、工程（ｂ）または工程（ｃ）または工程（ｄ）の転換が、約−５℃〜約１１０℃の範囲にある温度；約１〜約１４の範囲にあるｐＨで行われ；かつ、ここで、該ｐＨ範囲が、酸性溶液、塩基性溶液またはそれらの組合せから選択される溶液を用いて達成される、前記方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、ここで、酸性溶液が、塩酸および酢酸またはそれらの組合せを含む群から選択され；かつ、ここで、塩基性溶液が、リチウムヒドロキシド、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシドおよびバリウムヒドロキシドまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される、前記方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の方法であって、ここで、相間移動触媒が、テトラアルキルアンモニウムハライドであり；かつ、ここで、該テトラアルキルアンモニウムハライドが、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミドおよびテトラブチルアンモニウムヨージドまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される、前記方法。
【請求項１１】
加水分解が、
ａ．無機塩基性溶液；または
ｂ．塩酸、続いて、ナトリウムヒドロキシド、リチウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシドを含む群から選択される塩基でのｐＨ調整
のいずれかの存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
無機塩基が、リチウムヒドロキシド、ナトリウムヒドロキシド、カリウムヒドロキシド、マグネシウムヒドロキシド、カルシウムヒドロキシドおよびバリウムヒドロキシドまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
無機塩基性溶液または塩酸の添加の後に、約０．５時間〜約２４時間の範囲の時間で還流が続く、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
２−（アセチルアミノ）−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）プロパン二酸ジエチルエステルの２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールへの転換およびＮ−（１，１−ビスヒドロキシメチル−３−（４−オクチルフェニル）−プロピル）−アセトアミドの２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールへの加水分解が、溶媒の添加、攪拌、濾過および乾燥の工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
得られた２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールが、天然状態では結晶であり、多形体Ａと表される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１に記載の方法であって、ここで、ステップｅにおける溶媒が、トルエン、メチルアセタート、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、ブチルアセタート、アセトニトリル、メチルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトンまたはそれらの組合せを含む群から選択され；かつ、ここで、溶媒の体積が約２体積〜約２５体積の範囲にある、前記方法。
【請求項１７】
請求項１に記載の方法であって、ここで、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールまたは２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリドが、任意に精製および乾燥され；かつ、ここで、精製が、トルエン、メチルアセタート、エチルアセタート、イソプロピルアセタート、ブチルアセタート、アセトニトリル、メチルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトンまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される溶媒の存在下での再結晶により行われる、前記方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、ここで、溶媒の体積が、約２〜約３０体積の範囲にあり；ここで、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールの精製のための温度が、約１０℃〜約１１０℃の範囲にあり；かつ、ここで、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフェニル）エチル）−１，３−プロパンジオールヒドロクロリドの精製のための温度が、約−２５℃〜約５０℃の範囲にある、前記方法。
【請求項１９】
乾燥が、約２０℃〜約７５℃の範囲にある温度で真空下で行われる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
式３で表される化合物が、
【化５】
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１−（２−ヨードエチル）−４−オクチルベンゼン、１−（２−ブロモエチル）−４−オクチルベンゼン、１−（２−クロロエチル）−４−オクチルベンゼン、１−（２−エチルメシラート）−４−オクチルベンゼン、１−（２−エチルトシラート）−４−オクチルベンゼンおよび１−（２−エチルトリフラート）−４−オクチルベンゼンまたはそれらの任意の組合せを含む群から選択される、請求項１に記載の方法。
【外国語明細書】
2019023224000001.pdf