(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｎ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ,３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ)−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドの徐放性製剤の製造方法の提供。【解決手段】該化合物またはその薬学上許容される酸付加塩および界面活性剤を含む混合物を、有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒に溶解して活性成分溶液を調製し、特定の晶析剤に前記工程で得られる活性成分溶液を添加し、得られる溶液内に析出する結晶をろ取する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記工程（１）〜（４）を含む、Ｎ−［４−〔４−(１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドの結晶の製造方法：
工程（１）：Ｎ−［４−〔４−(１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩および界面活性剤を含む混合物を、有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒に溶解して活性成分溶液を調製する工程、
ここで工程（１）中の界面活性剤はそれぞれ独立して、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー１８８、ポリオキシエチレンヒマシ油、塩化ベンザルコニウムおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上であり、
工程（２）：界面活性剤を含有する水溶液（晶析剤）を調製する工程、
ここで工程（２）中の界面活性剤はそれぞれ独立して、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー１８８、ポリオキシエチレンヒマシ油、塩化ベンザルコニウムおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上であり、
工程（３）：工程（２）で得られる晶析剤に、工程（１）で得られる活性成分溶液を添加する工程、および
工程（４）：工程（３）で得られる溶液内に析出する結晶をろ取する工程。
【請求項２】
工程（１）および工程（２）で用いる界面活性剤がそれぞれ独立して、ポリソルベート８０およびポリソルベート２０からなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程（１）で用いる有機溶媒が、１−プロパノール、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群から選択される単一の溶媒または２種以上の溶媒の混合物である請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
工程（１）で用いる溶媒が、有機溶媒と水の混合溶媒である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
混合溶媒が、含水アルコールである、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
含水アルコールにおけるアルコールの含有量が、４０％〜９０％である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
含水アルコールにおけるアルコールの含有量が、５０％〜９０％である、請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
混合溶媒が、含水エタノールである、請求項４〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項９】
工程（２）で用いる晶析剤が、さらに緩衝剤を含有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１０】
緩衝剤がそれぞれ独立して、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、アルギニンおよびメグルミンからなる群から選択される少なくとも１種以上である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
結晶の平均粒子径が、約４μｍ〜約２６μｍである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１２】
結晶が立法体結晶である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１３】
結晶の形状が、縦と横の比が１：１であり、縦と高さの比が１：０．８〜１：１．２の立法体結晶である、請求項１２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ)−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩（「本発明に係る化合物」と称することもある）を含有する組成物に関する。より詳しくは本発明に係る化合物の有効な血中濃度を持続する注射用徐放性製剤である、無菌懸濁製剤に関する。更に、本発明に係る化合物を含有する製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミド・塩酸塩（以下、「化合物１」と称することもある）は、向精神病作用を有することが知られており、統合失調症等の治療薬として有効である。化合物１は、通常経口的に投与される（特許文献１）。
【０００３】
統合失調症等の治療薬として既に臨床で用いられているものとしては、リスペリドン、オランザピン、アリピプラゾール等が知られている。これら統合失調症の治療薬は、患者のコンプライアンスを向上させると共にそれによって統合失調症治療における再発率を低下させる観点から、１回の投与で長時間作用できることが所望されている。
【０００４】
一般に薬物の持続放出を目的とした投与形態として、薬物を注射可能な懸濁液とした、筋肉内注射用のデポ製剤もその選択肢の１つとして知られている。注射可能な懸濁液は、水性または非水性である液相とこれに分散された固相からなる不均一系であり、該懸濁液には無菌、安定、再懸濁可能、シリンジ注入可能、注射可能、等張、非刺激性であることが要求される。デポ製剤を医薬として開発するためには、特に該懸濁液が水性であり、且つ活性成分粒子の分散均一性、静置後の粒子沈降性、再懸濁性、注射針への通過性等の注射可能な懸濁液（注射用懸濁製剤）としての特性（以下、「懸濁特性」と称する場合もある）を満足させることが少なくとも必要である。これらの要求を満たすために、例えば、ポリマー結合剤を含むマイクロ粒子および水性注射用ビヒクルを含む組成物が開示されている（特許文献２）。該組成物は、マイクロ粒子が少なくとも約１０μｍの質量中央直径を有し、ビヒクルに増粘剤を含むことを構成上の特徴とする。
【０００５】
しかしながら、統合失調症等の治療薬は難水溶性を示す化合物が多く、これらの要求を満足する製剤の開発は容易に為しえるものではない。
例えば、アリピプラゾールの製剤は、該化合物の平均粒子径を小さくすると共に、特定の懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース等）を製剤に配合することで該要求を満たしている（特許文献３）。一方、オランザピンの製剤は、該化合物を更に小さくしナノ粒子にまですると共にポリソルベート等に代表される表面安定剤を用いることで該要求を満たしている（特許文献４）。すなわち、かかる難水溶性化合物を懸濁製剤として調製するには、活性成分の性質に応じて、上記の要求を満たすため様々な方法を探索した上で、個別に適応可能な手段を用いることが必要となる。
【０００６】
また、注射剤の製造においては、無菌および無塵化等の適切な製造工程が特に必要とされている。無菌製造工程は、一般に複雑かつ煩雑な工程および製造作業を伴う。一定の無菌性保証水準を満足するために、器具および装置の滅菌、作業者への教育訓練、無菌設備内における環境微生物数および微粒子数等を適切に管理するなど、注射剤の無菌製造は厳格な管理が必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第２８００９５３号
【特許文献２】特表２００３−５３４３６６号
【特許文献３】特表２００７−５０９１４８号
【特許文献４】特表２００８−５２０５８１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、これらの従来技術に鑑み、化合物１について統合失調症等の治療薬としての体内動態改善を目指し、上記の製剤として適用可能な懸濁特性等の要求を満たす注射用懸濁製剤を検討した。化合物１は、水に対する溶解度が小さく、難水溶性かつ疎水性を示すため、該化合物を注射剤として調製するには技術上の困難性を伴うことが分かった。すなわち、化合物１は、水に分散させた場合には粒子が水表面に浮上または容器壁面へ付着し、注射用懸濁製剤としての懸濁特性を満足するのが困難であった。また、一般に注射用懸濁製剤の徐放性を達成するためには、粒子径を適切に調整することで放出時間を調整できるが、その際、活性成分の平均粒子径をできる限り小さくするほど好ましいことが知られている（特許文献４）。しかしながら、化合物１に関しては、その平均粒子径が小さすぎると長期間の持続放出を達成することができず、一方で、その平均粒子径をもっと増大させることによって長期間の持続放出を達成しようとした場合、注射針内で粒子が目詰まりを起こし、注射をすること自体が困難となることが分かった。
【０００９】
本発明が解決すべき課題は、本発明に係る化合物の有効な血中濃度を長期間に亘り維持できる製剤（「本発明製剤」と称することもある）の提供にある。また、本発明に係る化合物の粒子径を的確に制御できる該製剤の製造方法（「本発明の製造方法」と称することもある）の提供にある。更に、複雑な剤型および／または複雑な製造法を用いず簡便に製造することができる無菌および無塵懸濁製剤の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、特定の平均粒子径を有する本発明に係る化合物、特定の非イオン界面活性剤、および活性成分の至適濃度を適用することにより、意外にも、上記課題が解決されることを見出すに至った。これらの適用により製造した注射用懸濁製剤は、更に、懸濁特性に優れ、かつ注射針への良好な通針性を確保することができた。これら新しい知見に基づき本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は以下の通りである。
項１：下記（１）〜（５）を含有する組成物：
（１）活性成分としてＮ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル]−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩、
（２）ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー１８８およびポリオキシエチレンヒマシ油からなる群から選択される少なくとも１種を含む界面活性剤、
（３）リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トロメタモール、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、メグルミン、アルギニン、トリエタノールアミンおよびクエン酸から選択される１種以上の緩衝剤、
（４）塩化ナトリウムおよびＤ−マンニトールから選択される１種以上の等張化剤、および
（５）注射用水。
【００１２】
項２：活性成分が結晶である、項１に記載の組成物。
【００１３】
項３：結晶の平均粒子径が、約４μｍ〜約５５μｍ、約４μｍ〜約２６μｍ、約４μｍ〜約２０μｍ、約４μｍ〜約１８μｍ、約４μｍ〜約１６μｍ、約５μｍ〜約５５μｍ、約５μｍ〜約２６μｍ、約５μｍ〜約２０μｍ、約５μｍ〜約１８μｍ、約５μｍ〜約１６μｍ、約８μｍ〜約５５μｍ、約８μｍ〜約２０μｍ、約１０μｍ〜約５５μｍ、約１０μｍ〜約２６μｍ、約１０μｍ〜約２０μｍ、約１０μｍ〜約１８μｍ、および約１０μｍ〜約１６μｍからなる群から選択される範囲である、項２に記載の組成物。
【００１４】
項４：結晶の平均粒子径が、約５μｍ〜約５５μｍである、項３に記載の組成物。
【００１５】
項５：結晶の平均粒子径が約５μｍ〜約２６μｍである、項３に記載の組成物。
【００１６】
項６：結晶の平均粒子径が約５μｍ〜約２０μｍである、項３に記載の組成物。
【００１７】
項７：結晶の平均粒子径が約５μｍ〜約１６μｍである、項３に記載の組成物。
【００１８】
項８：結晶の平均粒子径が約１０μｍ〜約２０μｍである、項３に記載の組成物。
【００１９】
項９：結晶の平均粒子径が約１０μｍ〜約１６μｍである、項３に記載の組成物。
【００２０】
項１０：結晶が立方体結晶である、項２〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【００２１】
項１１：結晶の形状が、縦と横の比が約１：１であり、縦と高さの比が約１：０．８〜約１：１．２の立方体結晶である、項１０に記載の組成物。
【００２２】
項１２：活性成分の結晶を組成物全体積に対して、約５％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）含有する、項２〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【００２３】
項１３：界面活性剤が、ポリソルベート８０である、項１〜項１２のいずれか一項に記載の組成物。
【００２４】
項１４：界面活性剤を組成物全体積に対して、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）含有する、項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【００２５】
項１５：緩衝剤が、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トロメタモール、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、メグルミン、アルギニン、トリエタノールアミンおよびクエン酸から選択される１種以上である、項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【００２６】
項１６：緩衝剤が、リン酸二水素ナトリウムおよび／またはリン酸水素二ナトリウムである、項１５に記載の組成物。
【００２７】
項１７：緩衝剤を組成物全体積に対して、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）含有する、項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【００２８】
項１８：等張化剤が塩化ナトリウムである、項１〜項１７のいずれか一項に記載の組成物。
【００２９】
項１９：等張化剤を組成物全体積に対して、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）含有する、項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【００３０】
項２０：項１〜項１９のいずれか一項に記載の組成物を含む注射用徐放性製剤。
【００３１】
項２１：活性成分を、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、項２０に記載の製剤。
【００３２】
項２２：活性成分を、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、項２１に記載の製剤。
【００３３】
項２３：活性成分を、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、項２２に記載の製剤。
【００３４】
項２４：活性成分を、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、項２３に記載の製剤。
【００３５】
項２５：活性成分を、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、項２３に記載の製剤。
【００３６】
項２６：界面活性剤を、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、項２０〜項２５のいずれか一項に記載の製剤。
【００３７】
項２７：緩衝剤を、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、項２０〜項２６のいずれか一項に記載の製剤。
【００３８】
項２８：等張化剤を、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含有する、項２０〜項２７のいずれか一項に記載の製剤。
【００３９】
項２９：活性成分を１容器あたり約５０〜約１２００ｍｇ含有する、項２０〜項２８のいずれか一項に記載の製剤。
【００４０】
項３０：活性成分を１容器あたり約１００〜約８００ｍｇ含有する、項２９に記載の製剤。
【００４１】
項３１：製剤が１８〜２３ゲージの注射針を通過する、項２０〜項３０のいずれか一項に記載の製剤。
【００４２】
項３２：注射用徐放性製剤が、注射用デポ製剤である、項２０〜項３１のいずれか一項に記載の製剤。
【００４３】
項３３：下記工程（１）〜（５）を含む、無菌注射用徐放性製剤の製造方法：
工程（１）：Ｎ−［４−〔４−(１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩および界面活性剤を含む混合物を、有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒に溶解し、該溶液をろ過滅菌する工程、
工程（２）：界面活性剤と緩衝剤を含有する水溶液を調製し、該水溶液をろ過滅菌して内部が滅菌された密封容器に無菌下注入する工程、
工程（３）：工程（２）で水溶液が注入された密封容器内に、工程（１）で得られる無菌溶液を無菌下添加する工程、
工程（４）：工程（３）で得られる溶液内に析出する結晶を密封容器内でろ取する工程、および
工程（５）：界面活性剤、緩衝剤、等張化剤および注射用水を含む水溶液を調製し、該水溶液をろ過滅菌し、得られる水溶液を工程（４）で得られる結晶を含む密封容器内に無菌下注入し、該結晶と混合する工程。
【００４４】
項３４：下記工程（１）〜（５）を含む、注射用徐放性製剤の製造方法：
工程（１）：Ｎ−［４−〔４−(１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩および界面活性剤を含む混合物を、有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒に溶解して活性成分溶液を調製する工程、
工程（２）：界面活性剤と緩衝剤を含有する水溶液（晶析剤）を調製する工程、
工程（３）：工程（２）で得られる晶析剤に、工程（１）で得られる活性成分溶液を添加する工程、
工程（４）：工程（３）で得られる溶液内に析出する結晶をろ取する工程、および
工程（５）：界面活性剤、緩衝剤、等張化剤および注射用水を含む水溶液（ビヒクル液）を調製し、該水溶液を工程（４）で得られる活性成分の結晶と混合して懸濁製剤を製造する工程。
【００４５】
項３５：下記工程（１）〜（５）を含む、注射用徐放性製剤の製造方法：
工程（１）：Ｎ−［４−〔４−(１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩および界面活性剤を含む混合物を、有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒に溶解して活性成分溶液を調製する工程、
工程（２）：界面活性剤と緩衝剤を含有する水溶液（晶析剤）を調製し、該水溶液を晶析容器に注入する工程、
工程（３）：工程（２）で晶析剤が注入された晶析容器内に、工程（１）で得られる活性成分溶液を添加する工程、
工程（４）：工程（３）で得られる溶液において晶析容器内に析出する結晶をろ取する工程、および
工程（５）：界面活性剤、緩衝剤、等張化剤および注射用水を含む水溶液（ビヒクル液）を調製し、該水溶液を工程（４）で得られる活性成分の結晶に注入し、該結晶と混合して懸濁製剤を製造する工程。
【００４６】
項３６：さらに下記工程（６）〜（８）を含む、項３３〜３５のいずれか一項に記載の製造方法：
工程（６）：前記工程（５）で得られる懸濁製剤を、製剤容器に無菌下で充填して充填懸濁製剤を製造する工程、
工程（７）：工程（６）で得られる充填懸濁製剤を高圧蒸気滅菌する工程、および
工程（８）：工程（７）で得られる充填懸濁製剤を超音波処理する工程。
【００４７】
項３７：製剤容器がプレフィルドシリンジまたはバイアルである、項３６に記載の製造方法。
【００４８】
項３８：高圧蒸気滅菌の温度が１００〜１５０℃である、項３６または項３７に記載の製造方法。
【００４９】
項３９：工程（３）において、溶液を加圧することのできるポンプを有するバイパス経路を介して晶析容器（または密封容器）内の液（溶液または懸濁液）を循環させながら、晶析容器（または密封容器）内で晶析剤に活性成分溶液を添加する、項３３〜３８のいずれか一項に記載の製造方法。
【００５０】
項４０：バイパス経路に含まれるポンプが、ローラーポンプ（チューブポンプ、ホースポンプ）、往復ポンプ（ピストンポンプ、プランジャーポンプ、ダイヤフラムポンプ）、および回転ポンプ（ギアポンプ、ベーンポンプ、ねじポンプ）から選ばれるいずれかのポンプである、項３９に記載の製造方法。
【００５１】
項４１：バイパス経路に含まれるポンプが、ローラーポンプである、項３９に記載の製造方法。
【００５２】
項４２：バイパス経路の循環速度が、晶析剤および活性成分溶液の総液量を基準として、約０．００１倍体積量／分〜約２倍体積量／分である、項３９〜４１のいずれか一項に記載の製造方法。
【００５３】
項４３：バイパス経路の循環速度が、晶析剤および活性成分溶液の総液量を基準として、約０．０１倍体積量／分〜約１倍体積量／分である、項３９〜４１のいずれか一項に記載の製造方法。
【００５４】
項４４：下記工程（１）〜（５）を含む、注射用徐放性製剤の製造方法：
工程（１）：Ｎ−［４−〔４−(１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩および界面活性剤を含む混合物を、有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒に溶解して活性成分溶液を調製する工程、
工程（２）：界面活性剤と緩衝剤を含有する水溶液（晶析剤）を調製し、該水溶液を攪拌部を有する晶析容器に注入する工程、
工程（３）：ポンプが装着され、かつ、（ｉ）晶析容器に接続され、（ｉｉ）晶析容器内の溶液を循環させることができ、（ｉｉｉ）溶液を加圧することができるバイパス経路を介して、晶析容器内の溶液（または懸濁液）を循環させながら、晶析容器内で晶析剤に活性成分溶液を添加する工程、
工程（４）：工程（３）で得られる液（溶液または懸濁液）において晶析容器内に析出する結晶をろ取する工程、および
工程（５）：界面活性剤、緩衝剤、等張化剤および注射用水を含む水溶液（ビヒクル液）を調製し、該水溶液を工程（４）で得られる活性成分の結晶に注入し、該結晶と混合して懸濁製剤を製造する工程。
【００５５】
項４５：下記工程（４）〜（８）を含む、注射用徐放性製剤の製造方法：
工程（４）：界面活性剤、緩衝剤、等張化剤および注射用水を含むビヒクル液を調製する工程、
工程（５）：Ｎ−［４−〔４−(１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドの結晶に、工程（４）で得られるビヒクル液を注入し、該結晶と混合して懸濁製剤を製造する工程、
工程（６）：前記工程（５）で得られる懸濁製剤を、製剤容器に無菌下で充填して充填懸濁製剤を製造する工程、
工程（７）：工程（６）で得られる充填懸濁製剤を高圧蒸気滅菌する工程、および
工程（８）：工程（７）で得られる充填懸濁製剤を超音波処理する工程。
【００５６】
項４６：界面活性剤がそれぞれ独立して、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー１８８、ポリオキシエチレンヒマシ油、塩化ベンザルコニウムおよびラウリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種以上である、項３３〜４５のいずれか一項に記載の製造方法。
【００５７】
項４７：有機溶媒が、１−プロパノール、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、ジメチルスルホキシドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドからなる群から選択される少なくとも１種以上である、項３３〜４６のいずれか一項に記載の製造方法。
【００５８】
項４８：工程（１）で用いる溶媒が、有機溶媒と水の混合溶媒である、項３３〜４７のいずれか一項に記載の製造方法。
【００５９】
項４９：混合溶媒が、含水アルコールである、項４８に記載の製造方法。
【００６０】
項５０：含水アルコールにおけるアルコールの含有量が、４０％〜９０％である、項４９に記載の製造方法。
【００６１】
項５１：含水アルコールにおけるアルコールの含有量が、５０％〜９０％である、項４９に記載の製造方法。
【００６２】
項５２：アルコールがエタノールである、項３３〜５１のいずれか一項に記載の製造方法。
【００６３】
項５３：緩衝剤がそれぞれ独立して、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、アルギニンおよびメグルミンからなる群から選択される少なくとも１種以上である、項３３〜５２のいずれか一項に記載の製造方法。
【００６４】
項５４：等張化剤が、塩化ナトリウムおよび／またはＤ−マンニトールである、項３３〜項５３のいずれか一項に記載の製造方法。
【００６５】
項５５：項３３〜５４のいずれか一項に記載の製造方法で製造される注射用徐放性製剤。
【００６６】
項５６：結晶の平均粒子径が、約４μｍ〜約５５μｍ、約４μｍ〜約２６μｍ、約４μｍ〜約２０μｍ、約４μｍ〜約１８μｍ、約４μｍ〜約１６μｍ、約５μｍ〜約５５μｍ、約５μｍ〜約２６μｍ、約５μｍ〜約２０μｍ、約５μｍ〜約１８μｍ、約５μｍ〜約１６μｍ、約８μｍ〜約５５μｍ、約８μｍ〜約２０μｍ、約１０μｍ〜約５５μｍ、約１０μｍ〜約２６μｍ、約１０μｍ〜約２０μｍ、約１０μｍ〜約１８μｍ、および約１０μｍ〜約１６μｍからなる群から選択される範囲である、Ｎ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドの結晶。
【００６７】
項５７：結晶の平均粒子径が、約５μｍ〜約５５μｍである、項５６に記載の結晶。
【００６８】
項５８：結晶の平均粒子径が約５μｍ〜約２６μｍである、項５６に記載の結晶。
【００６９】
項５９：結晶の平均粒子径が約５μｍ〜約２０μｍである、項５６に記載の結晶。
【００７０】
項６０：結晶の平均粒子径が約５μｍ〜約１６μｍである、項５６に記載の結晶。
【００７１】
項６１：結晶の平均粒子径が約１０μｍ〜約２０μｍである、項５６に記載の結晶。
【００７２】
項６２：結晶の平均粒子径が約１０μｍ〜約１６μｍである、項５６に記載の結晶。
【００７３】
項６３：粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして15.1±0.2, 15.5±0.2, 16.3±0.2, 16.6±0.2, 18.0±0.2, および20.0±0.2を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、Ｎ−［４−〔４−(１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミド（化合物１のフリー体）の結晶。
【００７４】
項６４：粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして11.2±0.2, 15.1±0.2, 15.5±0.2, 16.3±0.2, 16.6±0.2, 18.0±0.2, 19.1±0.2, 19.5±0.2, 20.0±0.2, 20.9±0.2, 22.3±0.2, および26.0±0.2を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、Ｎ−［４−〔４−(１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミド（化合物１のフリー体）の結晶。
【００７５】
項６５：粉末Ｘ線回折で測定した回折角２θ（°）の回折ピークとして15.1±0.2, 15.5±0.2, 16.3±0.2, 16.6±0.2, 18.0±0.2, および20.0±0.2を含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、項５６〜６２のいずれか一項に記載の結晶。
【００７６】
項６６：結晶が立方体結晶である、項５６〜６５のいずれか一項に記載の結晶。
【００７７】
項６７：結晶の形状が、縦と横の比が約１：０．８〜約１：１．２であり、縦と高さの比が約１：０．１〜約１：３の立方体結晶である、項６６に記載の結晶。
【００７８】
項６８：項５６〜６７のいずれか一項に記載の結晶を含有する注射用デポ製剤。
【００７９】
項６９：結晶が媒体に懸濁してなる、項６８に記載の注射用デポ製剤。
【００８０】
項７０：媒体が、水である、項６９に記載の注射用デポ製剤。
【００８１】
項７１：更に、界面活性剤、緩衝剤および等張化剤を含む、項６８〜７０のいずれか一項に記載の注射用デポ製剤。
【００８２】
項７２：項５６〜６７のいずれか一項の結晶を含有する注射用徐放性製剤の入った容器を含むパッケージ。
【００８３】
項７３：項２０〜３２、項５５、および項６８〜７１のいずれか一項に記載の製剤を投与することを含む、精神性疾患の治療方法。
【００８４】
項７４：精神性疾患が統合失調症である、項７３に記載の治療方法。
【００８５】
項７５：精神性疾患が双極性障害である、項７３に記載の治療方法。
【００８６】
項７６：精神性疾患がうつである、項７３に記載の治療方法。
【発明の効果】
【００８７】
本発明製剤は、筋肉内に注射投与することにより、少なくとも２週間〜４週間以上に亘って、本発明に係る化合物の有効な血中濃度を維持することができる。従って、本発明に係る化合物を含有する経口製剤よりも投与回数を減らすことができる。本発明製剤は、本発明に係る化合物が懸濁状態で含有するにもかかわらず、注射可能である、すなわち通針性に優れている。本発明の製造方法は、本発明に係る化合物を製剤中に懸濁させることにより、少なくとも２週間〜４週間以上に亘り有効な血中濃度を維持できる本発明製剤を提供することができる。また本発明の製造方法は、分断することのない無菌処理および／または無塵処理、さらに連続的な製剤加工により実施可能な、優れた製造方法である。
【図面の簡単な説明】
【００８８】
【図１】Ｎ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドの結晶に関する顕微鏡写真である。
【図２】実施例１２で得られた２００ｍｇ／ｍＬ濃度の製剤を、５０ｍｇ／ｋｇの用量でラットへ投与した時の平均血漿中薬物濃度推移を示すグラフである。
【図３】実施例１３で得られた４００ｍｇ／ｍＬ濃度製剤を、１００ｍｇ／ｋｇの用量でラットへ投与した時の平均血漿中薬物濃度推移を示すグラフである。
【図４】実施例Ａ２で得られた超音波未処理の製剤中において、粗大（凝集）粒子が存在することを現す写真である。
【図５】実施例Ａ２で得られた超音波処理済みの製剤（３５ｋＨｚ，３分間）において、粗大（凝集）粒子の残存が全く無いことを現す写真である。
【図６】実施例Ａ３における、高圧蒸気滅菌前のサンプルのＸ線回折図を示す。
【図７】実施例Ａ３における、高圧蒸気滅菌（１２１℃，２０分）および超音波処理（３５ｋＨｚ，３分間）後のサンプルのＸ線回折図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
本発明における「活性成分」とは、Ｎ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル)−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩である。好ましくは、Ｎ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミド、またはその塩酸塩である。該活性成分は、本発明製剤の全体積において、フリー体換算で、約５％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）の範囲内で用いられる。
また、本発明製剤における活性成分の含有濃度は、フリー体換算で、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬが好ましく、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、または約２００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬがより好ましい。
【００９０】
「粒子径」は、本発明製剤活性成分の有効な血中濃度を少なくとも２週間以上、好ましくは４週間以上に亘り維持できるように制御される。本発明製剤に用いられる「活性成分」の平均粒子径は、約４μｍ〜約５５μｍ、約４μｍ〜約２６μｍ、約４μｍ〜約２０μｍ、約４μｍ〜約１８μｍ、約４μｍ〜約１６μｍ、約５μｍ〜約５５μｍ、約５μｍ〜約２６μｍ、約５μｍ〜約２０μｍ、約５μｍ〜約１８μｍ、約５μｍ〜約１６μｍ、約８μｍ〜約５５μｍ、約８μｍ〜約２０μｍ、約１０μｍ〜約５５μｍ、約１０μｍ〜約２６μｍ、約１０μｍ〜約２０μｍ、約１０μｍ〜約１８μｍ、および約１０μｍ〜約１６μｍからなる群から選択される範囲である。好ましくは、平均粒子径が、約５μｍ〜約５５μｍ、約５μｍ〜約２６μｍ、約５μｍ〜約２０μｍ、約５μｍ〜約１６μｍ、約１０μｍ〜約２０μｍ、または約１０μｍ〜約１６μｍである。本明細書において、「平均粒子径（Ｄ５０と称することもある）」とは、レーザー回折式粒度分布測定装置により湿式法にて測定した粒度分布より算出された、体積基準によるメディアン径（中央径）をいう。
【００９１】
「薬学上許容される酸付加塩」は、無機酸または有機酸との付加塩である。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸等が挙げられる。有機酸としては、例えばリン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸等が挙げられる。好ましくは、塩酸塩である。
【００９２】
「界面活性剤」は、本発明製剤中の結晶の懸濁性を向上するために使用される。本発明製剤の総体積において、約０．００５〜約２％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０１〜約１％（ｗ／ｖ）の範囲内で用いられる。また、約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの含有濃度で用いられる。界面活性剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー１８８およびポリオキシエチレンヒマシ油等が挙げられる。好ましくは、ポリソルベート８０である。本発明においては、２種類以上の界面活性剤を用いてもよい。
【００９３】
「緩衝剤」は、本発明製剤の水性懸濁液のｐＨを注射可能な範囲、例えば約６〜約８、好ましくは、約７に調整する量で使用される。本発明製剤の総体積において、約０．０１〜約２％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．０５〜約１％（ｗ／ｖ）の範囲内で用いられる。また、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの含有濃度で用いられる。緩衝剤としては、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、トロメタモール、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、メグルミン、アルギニン、トリエタノールアミンおよびクエン酸等が挙げられる。好ましくは、リン酸ナトリウムである。本発明においては、２種類以上の緩衝剤を用いてもよい。
【００９４】
「等張化剤」は、本発明製剤の浸透圧を注射可能な範囲に調節するために使用される。本発明製剤の総体積において、約０．１〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．２〜約５％（ｗ／ｖ）の範囲内で用いられる。また、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの含有濃度で用いられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。好ましくは、塩化ナトリウムである。
【００９５】
本発明で使用する「水」は、精製水または同等以上のグレードの水を意味し、種々の成分を溶解した後滅菌するか、または注射用水のような滅菌された水を用い、かつ本発明の製造方法各工程を通して無菌下で用いる必要がある。また、本発明で使用する「注射用水」には、上記「水」を出発物質として用いて、基質や試薬を溶解した後、ろ過滅菌等で滅菌したものも含む。
【００９６】
本発明の製造方法で得られるＮ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル]−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩の結晶形は、調製直後は図１に示すような立方体の形状（立方体結晶）を有していることを特徴とする。その後保存により、丸みを帯び、球体状に変形することもある。なお、本明細書における立方体結晶とは、完全な立方体形状のみならず、直方体形状（例えば、縦と横の比が約１：０．８〜約１：１．２であり、縦と高さの比が約１：０．１〜約１：３等）も含む概念である。
【００９７】
本発明における「注射用徐放性製剤」とは、筋肉内注射されると少なくとも２週間〜４週間に亘り活性成分の血中濃度を維持（持続）できる製剤である。
【００９８】
本発明製剤は、本発明に効果を損なわない限り、その他の添加剤を含んでもよい。その他の添加剤としては、ｐＨ調節剤（例えば、塩酸、酢酸、乳酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、水酸化ナトリウム等）、無痛化剤（塩酸リドカイン、塩酸メプリルカイン、塩酸プロカイン等）、水溶性高分子（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール４０００、カルボキシビニルポリマー、ポリペプチド、ポリアミノ酸、デキストリン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、プルラン、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ゼラチン、コラーゲン、アガロース、キサンタンガム、ジェランガム、タマリンドガム、グァーガム、カラギーナン、ローカストビーンガム、カラヤガム、トラガカントガム、タラガム、サイリウムシードガム、ガティガム、カードラン、ペクチン等）、およびその他の高分子（例えば、スルホブチルエーテルβシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン、ポリリジン、ポリグルタミン酸、キチン、キトサン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ショ糖酢酸イソ酪酸エステル等）等が挙げられる。
【００９９】
本発明製剤は、非経口的に投与することができ、特に徐放性注射剤として筋肉内もしくは皮下へ投与することができ、１回当たり活性成分が５０〜１２００ｍｇ、好ましくは１００〜８００ｍｇ投与することができる。可能な投与回数は、２週間〜６週間に１回、好ましくは４週間〜６週間に１回、より好ましくは４週間に１回である。
【０１００】
本発明製剤は、１容器当たり、活性成分が５０〜１２００ｍｇ、好ましくは１００〜８００ｍｇ含有するように調製される。
【０１０１】
本発明製剤は、本発明製剤の充填されたプレフィルドシリンジに注射針を取り付けた後、筋肉内もしくは皮下へ注射投与する。または、本発明製剤の充填されたバイアル等の容器より注射針を介して本発明製剤を注射シリンジ内へ吸引後、筋肉内もしくは皮下へ排出して注射投与する。さらに、本発明製剤は、本発明製剤をバイアル等の容器へ充填した後に凍結乾燥して得られる凍結乾燥製剤とすること、および本発明製剤中の活性成分結晶を単離した後に乾燥して得られる乾燥粉末結晶をバイアル等の容器へ粉末充填して粉末充填製剤とすることも可能である。凍結乾燥製剤および粉末充填製剤では、懸濁用液により容器内で用時懸濁して調製した懸濁液を、容器より注射針を介して注射シリンジ内へ吸引後、筋肉内もしくは皮下へ注射投与する。注射針のサイズについては、１８ゲージ（針管内径：０．９０ｍｍ）〜２３ゲージ（針管内径：０．３３ｍｍ）の注射針を介して筋肉内もしくは皮下へ投与することができる。さらに、本発明製剤は、本発明製剤の充填された容器を無針注射器（注射器デバイスに組み込まれたガス、起爆剤およびバネ等により発生する圧力を利用し、容器に充填された薬液を排出させる機構を有し、注射針を用いずに投与可能な形態のもの。）に設置した後、筋肉内もしくは皮下へ注射投与することができる。本発明製剤には、製剤容器に充填する前の液剤（懸濁液等）の形態のものも含まれ、また、製剤容器に懸濁液等の液剤を充填した形態のもの、さらには該液剤を含む製剤容器ごと滅菌および／または超音波照射したものも含まれる。
【０１０２】
本発明製剤は、例えば以下の工程に従って、製造できるが、本発明はこれらの製造方法に限定されるものではない。
製造方法Ａ：
工程（１）：
本発明に係る化合物を、界面活性剤とともに、水、有機溶媒、または有機溶媒と水の混合溶媒に溶解して、活性成分溶液を調製する。得られる該溶液を滅菌用フィルターによりろ過滅菌して、無菌の活性成分溶液を調製する。ここで溶解に用いる溶媒（水、有機溶媒、または有機溶媒と水の混合溶媒）としては、有機溶媒、または有機溶媒と水の混合溶媒が好ましく、有機溶媒と水の混合溶媒がより好ましい。滅菌用フィルターは、ろ過滅菌のほか、原料由来の異物あるいは製造工程中に混入する外来性の異物の除去に効果的である。界面活性剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー１８８、ポリオキシエチレンヒマシ油、塩化ベンザルコニウムおよびラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられ、これらを２種類以上用いてもよい。好ましくは、ポリソルベート８０である。界面活性剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）用いるのが好ましい。
水は、精製水、精製水と同等以上のグレードの水、または注射用水が用いられる。
有機溶媒は、アルコール溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）、非プロトン性溶媒（例えば、アセトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）等が挙げられ、また２種類以上の溶媒を用いてもよい。好ましくは、１-プロパノール、メタノール、エタノール、２-プロパノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。
【０１０３】
「有機溶媒と水の混合溶媒」とは、前記アルコール溶媒および／または前記非プロトン性溶媒と水との混合溶媒を意味する[アルコール溶媒と水との混合溶媒は、含水アルコール（溶媒）とも称する]。有機溶媒と水の混合溶媒としては、例えば、１-プロパノール、メタノール、エタノール、２-プロパノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドと水との混合溶媒が挙げられる。好ましくは、エタノールと水の混合溶媒である（含水エタノールとも称する）。
有機溶媒と水の混合溶媒における有機溶媒の含有量は、混合し合う限り、０％〜１００％の範囲が可能であるが、例えば、３０％〜９５％であり、好ましくは４０％〜９０％であり、より好ましくは、５０％〜９０％であり、更に好ましくは、６０％〜８０％である。有機溶媒と水の混合溶媒は、７０％含水エタノールが特に好ましい。有機溶媒は、組成物全体積に対して、約５０％〜約９０％用いるのが好ましい。本工程で用いる温度は、約１〜約９０℃であり、好ましくは、約５〜約６０℃である。
【０１０４】
工程（２）：
界面活性剤と緩衝剤を含有する水溶液を晶析剤として調製する。該水溶液（晶析剤）を滅菌用フィルターによりろ過滅菌して、無菌の晶析剤とし、その後、内部が滅菌された晶析容器（以下、密封型晶析容器または密封容器とも称する）に無菌下注入する。
界面活性剤としては、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポロクサマー１８８、ポリオキシエチレンヒマシ油、塩化ベンザルコニウムおよびラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられ、またこれらを２種類以上用いてもよい。界面活性剤は、該水溶液（晶析剤）および工程（１）で得られる無菌溶液（無菌の活性成分溶液）の両方またはいずれか一方に配合してもよい。界面活性剤は、好ましくは、ポリソルベート８０である。界面活性剤は、約０．００５％（ｗ／ｖ）〜約１０％（ｗ／ｖ）用いるのが好ましい。緩衝剤としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、アルギニンおよびメグルミン等が挙げられ、またこれらを２種類以上用いてもよい。好ましくは、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムである。緩衝剤は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約８％（ｗ／ｖ）用いるのが好ましい。該水溶液のｐＨは、約５〜約１２であり、好ましくは、約７〜約１０である。本工程で用いる温度は、約１〜約９０℃であり、好ましくは、約５〜約８０℃である。
【０１０５】
本工程で用いる密封容器とは、例えば、配管、ヘルール、バルブ、ジャケット、エアーフィルターおよび攪拌部等が組み込まれたステンレス（例えば、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ）製の容器である。該密封容器に組み込まれた攪拌部とは、例えば、攪拌翼（例えば、パドル翼、タービン翼、プロペラ翼、ファウドラー翼、バー翼、アンカー翼）、ホモミキサー、スタティックミキサーおよびマグネチックスターラー用回転子から選ばれるいずれかの攪拌可能な装置部分である。
【０１０６】
工程（３）：晶析工程
工程（２）で得られる水溶液（晶析剤）が注入された晶析容器（密封容器）内に、工程（１）で得られる無菌溶液（無菌の活性成分溶液）を無菌下滴下する。ここでの、工程（２）で得られる水溶液と工程（１）で得られる無菌溶液の液量比（晶析剤：活性成分溶液）は、約１：０．１〜約１：１０、好ましくは約１：０．２〜約１：２である。
本工程により、本発明に係る化合物が晶析する。該晶析にて得られる結晶は、立方体結晶であり、該結晶の縦と横の比は、約１：１であり、縦と高さの比は約１：０．８〜約１：１．２である。得られる結晶の平均粒子径については、晶析時の温度、混合攪拌速度、滴下速度等を調節するか、あるいは（後述のバイパス経路を使用する場合）循環速度等を調節することにより、該平均粒子径を制御することができる。晶析時の温度は、約１〜約９０℃が好ましく、約５〜約６０℃がより好ましい。攪拌速度は、好ましくは約５０ｒｐｍ〜約１００００ｒｐｍであり、より好ましくは約１００ｒｐｍ〜約５０００ｒｐｍであり、さらに好ましくは約１００ｒｐｍ〜約２０００ｒｐｍであり、一層好ましくは約３００ｒｐｍ〜約１５００ｒｐｍである。滴下速度は、工程（１）で得られる無菌溶液（無菌の活性成分溶液）の総滴下液量を所望の滴下時間で除することにより算出する。滴下速度は、活性成分溶液の総滴下液量をｎＬと表した場合、約ｎ×０．０１Ｌ／分〜ｎ×１Ｌ／分が好ましく、より好ましくは約ｎ×０．０１Ｌ／分〜約ｎ×０．２Ｌ／分であり、さらに好ましくは約ｎ×０．０５Ｌ／分〜約ｎ×０．２Ｌ／分である。より具体的には、滴下速度は、例えば活性成分溶液の総滴下液量が１Ｌの場合、約０．０１Ｌ／分〜１Ｌ／分、好ましくは約０．０１Ｌ／分〜約０．２Ｌ／分、より好ましくは約０．０５Ｌ／分〜約０．２Ｌ／分であり、活性成分溶液の総滴下液量が１００Ｌの場合、約１Ｌ／分〜１００Ｌ／分、好ましくは約１Ｌ／分〜約２０Ｌ／分、より好ましくは約５Ｌ／分〜約２０Ｌ／分であり、活性成分溶液の総滴下液量が１０００Ｌの場合、約１０Ｌ／分〜１０００Ｌ／分、好ましくは約１０Ｌ／分〜約２００Ｌ／分、より好ましくは約５０Ｌ／分〜約２００Ｌ／分である。
本工程（晶析工程）において、工程（１）で得られる無菌溶液（無菌の活性成分溶液）を無菌下滴下すると同時に、密封型のバイパス経路を介して晶析容器内の溶液を循環させてもよい。この際、バイパス経路はその経路内に、溶液を加圧することのできるポンプを有することが望ましい。溶液を加圧することのできるポンプとしては、例えばローラーポンプ（チューブポンプ、ホースポンプ）、往復ポンプ（ピストンポンプ、プランジャーポンプ、ダイヤフラムポンプ）、および回転ポンプ（ギアポンプ、ベーンポンプ、ねじポンプ）などを挙げることができる。好ましくはローラーポンプである。
バイパス経路の循環速度は、晶析剤および活性成分溶液の総液量をｎＬと表した場合、約ｎ×０．００１Ｌ／分〜約ｎ×２Ｌ／分が好ましく、より好ましくは約ｎ×０．０１Ｌ／分〜約ｎ×１Ｌ／分である。より具体的には、晶析剤および活性成分溶液の総液量が１Ｌの場合、約１ｍＬ／分〜約２０００ｍＬ／分、好ましくは約１０ｍＬ／分〜約１０００ｍＬ／分であり、晶析剤および活性成分溶液の総液量が１００Ｌの場合、約１００ｍＬ／分〜約２００Ｌ／分、好ましくは約１Ｌ／分〜約１００Ｌ／分であり、晶析剤および活性成分溶液の総液量が１０００Ｌの場合、約１Ｌ／分〜約２０００Ｌ／分、好ましくは約１０Ｌ／分〜約１０００Ｌ／分である。
【０１０７】
工程（４）：
工程（３）で晶析にて得られる溶液中の結晶を密封容器内でろ取する。得られる結晶は、工程（３）における晶析時の温度および混合攪拌速度等の条件設定により、平均粒子径が均一化された結晶である。従って、粉砕工程を必要とすることなく、平均粒子径が均一化された結晶を製造できる。本工程で用いる密封容器とは、例えば、配管、ヘルール、バルブ、結晶捕集フィルター、ジャケット、エアーフィルターおよび攪拌部等が組み込まれたステンレス（例えば、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ）製の加圧型容器である。該密封容器に組み込まれた攪拌部とは、例えば、攪拌翼（例えば、パドル翼、タービン翼、プロペラ翼、ファウドラー翼、バー翼、アンカー翼）およびマグネチックスターラー用回転子から選ばれるいずれかの攪拌可能な装置部分である。
【０１０８】
工程（５）：
界面活性剤（最終製剤の総体積に対して約０．００５〜約２％（ｗ／ｖ）になるように用いる）、緩衝剤（最終製剤の総体積に対して約０．０１〜約２％（ｗ／ｖ）になるように用いる）、等張化剤（最終製剤の総体積に対して約０．１〜１０％（ｗ／ｖ）になるように用いる）および注射用水を含む水溶液（ビヒクル液）を調製する。該ビヒクル液は、追加的にｐＨ調節剤、無痛化剤および高分子等を添加して調製することもできる。調製後の溶液を滅菌用フィルターでろ過滅菌する。得られるビヒクル液を工程（４）で用いた密封容器内に無菌下注入し、工程（４）で得られる結晶を洗浄する。洗浄は、複数回行ってもよい。結晶を洗浄した後、ビヒクル液を密封容器内に再度無菌下注入して該結晶と混合することで、本発明製剤である懸濁製剤を製造することができる。工程（４）により調製した無菌の活性成分を連続的にビヒクル液に懸濁して注射剤（懸濁製剤）とすることも可能であり、さらには晶析により得られた活性成分を水、有機溶媒、または有機溶媒と水の混合溶媒（いずれも滅菌用フィルターによりろ過滅菌したもの）で洗浄した後、一度乾燥し、再度ビヒクル液に懸濁して懸濁製剤を製造することも可能である。
本工程（５）で得られる懸濁製剤は、以下の工程（６）に付すことにより充填製剤の形態とすることもできる。
【０１０９】
工程（６）：
工程（５）で得られる懸濁製剤を、製剤容器（例えば、プレフィルドシリンジ、バイアル、アンプル、バッグまたはブローフィルシール容器）に無菌下で充填する。好ましい製剤容器としては、プレフィルドシリンジまたはバイアルが挙げられる。
【０１１０】
上記記載した本発明の製造方法Ａは、工程（１）〜（６）の全工程を、途中結晶を取り出すことなく、無菌条件下で連続的に作業を進めることができる。従って該製造方法によって、ガス滅菌、γ線滅菌または電子線滅菌工程を必要とせず簡便に、無菌化および無塵化を担保した注射用徐放性製剤を製造することができる。また、本発明の製造方法により、活性成分が溶媒に均一に懸濁した無菌の注射用徐放性製剤を製造できる。
【０１１１】
製造方法Ｂ：
製造方法Ａを、以下のように一部変更して行うこともできる。以下の製造方法Ｂでは、工程（１）から、工程（５）または工程（６）までの工程により得られる懸濁製剤は無菌が保証されたものではない。なお、以下の製造方法Ｂにおいて、使用する界面活性剤、水、有機溶媒、有機溶媒と水の混合溶媒、緩衝剤、等張化剤、バイパス経路、製剤容器、等の使用できる態様、好ましい態様等は、特に記載のない限り、製造方法Ａの対応する工程で記載されたものと同様のものが使用できる。また、ｐＨ、温度、液量比、攪拌速度、滴下速度、循環速度等の条件についても、特に記載のない限り、製造方法Ａの対応する工程で記載されたものと同様である。
【０１１２】
工程（１）：
本発明に係る化合物を、界面活性剤とともに、水、有機溶媒、または有機溶媒と水の混合溶媒に溶解して、活性成分溶液を調製する。
【０１１３】
工程（２）：
界面活性剤と緩衝剤を含有する水溶液を晶析剤として調製する。該晶析剤を晶析容器に注入する。
【０１１４】
本工程で用いる晶析容器とは、攪拌部を有し、活性成分溶液および晶析剤を収容できる容量を有する容器である。晶析容器の材質としては、例えば、ステンレス（例えば、ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ）製の容器が挙げられる。該晶析容器に組み込まれた攪拌部とは、例えば、攪拌翼（例えば、パドル翼、タービン翼、プロペラ翼、ファウドラー翼、バー翼、アンカー翼）、ホモミキサー、スタティックミキサーおよびマグネチックスターラー用回転子から選ばれるいずれかの攪拌可能な装置部分である。
【０１１５】
工程（３）：晶析工程
工程（２）で得られる水溶液（晶析剤）が注入された晶析容器内に、工程（１）で得られる活性成分溶液を滴下する。晶析剤と活性成分溶液の液量比（晶析剤：活性成分溶液）は、約１：０．１〜約１：１０、好ましくは約１：０．２〜約１：２である。
本工程により、本発明に係る化合物が晶析する。該晶析にて得られる結晶は、立方体結晶であり、該結晶の縦と横の比は、約１：１であり、縦と高さの比は約１：０．８〜約１：１．２である。晶析時の温度、混合攪拌速度、滴下速度等を調節するか、あるいは（後述のバイパス経路を使用する場合）循環速度を調節することで、得られる結晶の平均粒子径を制御することができる。
本工程（晶析工程）において、工程（１）で得られる活性成分溶液を滴下すると同時に、バイパス経路を介して晶析容器内の溶液を循環させてもよい。この際、バイパス経路はその経路内に、溶液を加圧することのできるポンプを有することが望ましい。溶液を加圧することのできるポンプとしては、例えばローラーポンプ（チューブポンプ、ホースポンプ）、往復ポンプ（ピストンポンプ、プランジャーポンプ、ダイヤフラムポンプ）、および回転ポンプ（ギアポンプ、ベーンポンプ、ねじポンプ）などを挙げることができる。好ましくはローラーポンプである。すなわち、本発明の晶析工程に用いることのできる装置の一つの態様として、（１）攪拌部を有し、活性成分溶液および晶析剤を収容できる晶析容器と、（２）晶析容器に接続され、晶析容器内の溶液を循環させることのできるバイパス経路と、（３）バイパス経路内に設けられ、溶液を加圧することのできるポンプとを有する装置が挙げられる。この場合、バイパス経路は、例えば晶析容器からポンプまで、およびポンプから晶析容器まで、の両方をチューブ、配管などで接続したものが挙げられる。チューブとしては、これに限らないが、例えばシリコーンチューブ、軟質ポリ塩化ビニルチューブ、ポリウレタンチューブ、フッ素ゴムチューブ、オレフィン系チューブなどが挙げられる。好ましくはシリコーンチューブである。
バイパス経路の循環速度は、晶析剤および活性成分溶液の総液量をｎＬと表した場合、約ｎ×０．００１Ｌ／分〜約ｎ×２Ｌ／分が好ましく、より好ましくは約ｎ×０．０１Ｌ／分〜約ｎ×１Ｌ／分である。より具体的には、晶析剤および活性成分溶液の総液量が１Ｌの場合、約１ｍＬ／分〜約２０００ｍＬ／分、好ましくは約１０ｍＬ／分〜約１０００ｍＬ／分であり、晶析剤および活性成分溶液の総液量が１００Ｌの場合、約１００ｍＬ／分〜約２００Ｌ／分、好ましくは約１Ｌ／分〜約１００Ｌ／分であり、晶析剤および活性成分溶液の総液量が１０００Ｌの場合、約１Ｌ／分〜約２０００Ｌ／分、好ましくは約１０Ｌ／分〜約１０００Ｌ／分である。
【０１１６】
工程（４）：
工程（３）で晶析にて得られる溶液中の結晶をろ取する。得られる結晶は、工程（３）における晶析時の温度、循環速度および混合攪拌速度等の条件設定により、平均粒子径が大体において均一化された結晶である。従って、粉砕工程を必要とすることなく、平均粒子径が均一化された結晶を製造できる。
【０１１７】
工程（５）：
界面活性剤、緩衝剤、等張化剤および注射用水を含む水溶液（ビヒクル液）を調製する。該ビヒクル液は、追加的にｐＨ調節剤、無痛化剤、水溶性高分子およびその他の高分子等を添加して調製することもできる。得られるビヒクル液を用いて工程（４）で得られる結晶を洗浄する。洗浄は、複数回行ってもよい。結晶を洗浄した後、ビヒクル液を容器内に再度注入して結晶と混合することで、本発明製剤である懸濁製剤を製造することができる。工程（４）により調製した活性成分を連続的にビヒクル液に懸濁して注射剤（懸濁製剤）とすることも可能であり、さらには晶析により得られた活性成分を水、有機溶媒、または有機溶媒と水の混合溶媒で洗浄した後、一度乾燥し、再度ビヒクル液に懸濁して懸濁製剤を製造することも可能である。
【０１１８】
本工程（５）で得られる懸濁製剤は、以下の工程（６）に付すことにより充填製剤の形態とすることもできる。
【０１１９】
工程（６）：
工程（５）で得られる懸濁製剤を、製剤容器（例えば、プレフィルドシリンジ、バイアル、アンプル、バッグまたはブローフィルシール容器）に充填する。好ましい製剤容器としては、プレフィルドシリンジまたはバイアルが挙げられる。
【０１２０】
工程（７）：
工程（６）で得られる充填懸濁製剤（製剤容器に充填された懸濁製剤）を、高圧蒸気滅菌する。この工程により、無菌性保証水準を高めることが可能である。
高圧蒸気滅菌の温度としては、１００〜１５０℃が好ましく、より好ましくは１１５〜１４１℃であり、さらに好ましくは１１５〜１２６℃である。高圧蒸気滅菌の時間は適宜設定できるが、例えば１〜１２０分間であり、より好ましくは５〜６０分間であり、さらに好ましくは１０〜４０分間である。
【０１２１】
工程（８）：
工程（６）または工程（７）で得られる充填懸濁製剤（製剤容器に充填された懸濁製剤）を、超音波処理する。この工程により、さらに均一性を高め、使用時の再懸濁性を高めることができる。
超音波処理に用いる超音波の周波数は、１０〜２００ｋＨｚが好ましく、より好ましくは２０〜１００ｋＨｚであり、さらに好ましくは２５〜８０ｋＨｚである。超音波処理の時間は適宜設定できるが、例えば０．１〜１２０分間であり、より好ましくは０．１〜６０分間であり、さらに好ましくは０．１〜３０分間である。
上記、工程（７）および工程（８）は、必要に応じ、その一方のみを行うことも、両方の工程を行うこともできる。工程（７）を行った場合、活性成分（化合物１のフリー体）の中に、二次凝集により生じた粗大（凝集）粒子が残存するので、これを懸濁液として均一化するために、工程（８）を行うことが好ましい（例えば、後述の実施例Ａ２、図４および図５を参照）。
【０１２２】
製造方法Ｂ’：
製造方法Ａに記載した工程（１）−（６）を行い、さらに製造方法Ｂに記載した工程（７）および（８）の一方もしくは両方の工程を行う。
工程（７）を含む、上記製造方法Ｂ’によれば、工程（１）−（６）を無菌下に行い、さらに工程（７）により高圧蒸気滅菌を行うので、最終製剤の無菌性保証水準をより確実にすることができる。
【０１２３】
本発明製剤は、物理的に粉砕または噴霧乾燥（スプレードライ）した本発明に係る化合物を用いて工程（５）の操作と同様に行うことにより、同様の注射用徐放性製剤を製造することもできる。この場合、工程（６）、（７）および（８）を行うことで、製剤の無菌性を高めることができる。
【０１２４】
本発明の注射用徐放性製剤の代表的な処方例を表１および表２に示す。ここでの処方例およびその処方例間の範囲（各成分量の組み合わせ）は本発明の好適な範囲を示すが、本発明の範囲はこれらに限定されない。
【０１２５】
【表１】
2019006822.tif 000002
【表２】
2019006822.tif 000003
【実施例】
【０１２６】
以下に実施例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明は必ずしもこれらの具体例に限定されるものではない。
【０１２７】
実施例１
（製剤Ｎｏ．１の製造）
工程（１）：
１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む７０％含水エタノール溶液にＮ−［４−〔４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル〕−（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−テトラメチレン−ブチル］−（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）−２，３−ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミド塩酸塩（化合物１）を２％（ｗ／ｖ）の濃度となるように溶解し、次いで該溶液をミリパック６０（登録商標，型式ＭＰＧＬ０６ＧＨ２，孔径０．２２μｍ，ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）を用いてろ過滅菌して、活性成分溶液５２００ｍＬを調製した。
工程（２）：
一方、０．７％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０からなる水溶液をミリパック６０（登録商標，孔径０．２２μｍ，ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）を用いてろ過滅菌して、晶析剤５２００ｇを調製した。
【０１２８】
工程（３）：晶析工程
１Ｌ ガラス容器［型式ＧＬＳ−８０  ＤＵＲＡＮ（登録商標），ＳＣＨＯＴＴ；テフロン製回転子（φ１５ｍｍ×７０ｍｍ）入り］に、無菌下、上記晶析剤５００ｇを注入し、晶析温度２５℃付近にて、密封状態のまま（無菌下）上記活性成分溶液を５０ｍＬ／分の流速で１０分間、マグネチックスターラー（型式ＢＳ−１９０Ｎ，ＩＷＡＫＩ）の攪拌速度（回転数）を７５０ｒｐｍとして攪拌しながら、ガラス容器内に滴下して混合し、活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）であり、化合物１のフリー体であった。
【０１２９】
工程（４）：
本結晶スラリーを密封状態のまま（無菌下）ＳＵＳ３１６製加圧式ろ過器（型式ＳＦ−１４５，ＡＤＶＡＮＴＥＣ）に注入し、あらかじめ該ろ過器に据え付けられたサポーテッドＰＴＦＥメンブレンフィルター（型式１３１１００１４，孔径１μｍ，ＡＤＶＡＮＴＥＣ）でろ過し、活性成分の結晶をろ取し、液体成分を除去した。
【０１３０】
工程（５）：
フィルター上にろ取した活性成分の結晶に、ろ過滅菌した０．１４％（ｗ／ｖ）リン酸二水素ナトリウム（二水和物）／０．２６％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／０．７０％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム／０．２０％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む約ｐＨ７のビヒクル液を無菌下注入して該結晶を再懸濁した後ろ過した。本操作を数回繰り返した後、所望の製剤を得るために再度ビヒクル液を注入した。各成分量が表１（４００ｍｇ／ｍＬ）に示す製剤密度当りの換算値となるように、注入するビヒクル液の液量を調整して、表１に示す活性成分濃度４００ｍｇ／ｍＬの注射用徐放性製剤を製造した。
【０１３１】
実施例２
（製剤Ｎｏ．２の製造）
実施例１で調製した晶析剤５００ｇおよび活性成分溶液５００ｍＬを使用し、マグネチックスターラーの攪拌速度を６７５ｒｐｍに変更した以外は実施例１［工程（３）〜（５）］に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して、表１に示す活性成分濃度４００ｍｇ／ｍＬの無菌注射用徐放性製剤を製造した。ここで該製剤は、各成分量が表１（４００ｍｇ／ｍＬ）に示す製剤密度当りの換算値となるように、注入するビヒクル液の液量を調整して製造した。
【０１３２】
実施例３
（製剤Ｎｏ．３の製造）
実施例１で調製した晶析剤５００ｇおよび活性成分溶液５００ｍＬを使用し、マグネチックスターラーの攪拌速度を４００ｒｐｍに変更した以外は実施例１［工程（３）〜（５）］に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して、表１に示す活性成分濃度４００ｍｇ／ｍＬの無菌注射用徐放性製剤を製造した。ここで該製剤は、各成分量が表１（４００ｍｇ／ｍＬ）に示す製剤密度当りの換算値となるように、注入するビヒクル液の液量を調整して製造した。
【０１３３】
実施例４
（製剤Ｎｏ．１〜Ｎｏ．３の粒度分布測定）
実施例１〜３でそれぞれ製造した製剤Ｎｏ．１〜製剤Ｎｏ．３の製剤組成を表３に示す。
【０１３４】
【表３】
2019006822.tif 000004
【０１３５】
（粒度分布測定）
粒度分布は、レーザー回折式粒度分布測定装置（型式ＳＡＬＤ−３０００，島津製作所）を使用し、水を分散媒として湿式法（屈折率２．４０−０．２０ｉ）にて測定し、体積基準で表した。得られた粒子径については、そのメディアン径（中央径）をもって平均粒子径（Ｄ５０）とした。
製剤Ｎｏ．１〜Ｎｏ．３における粒度分布（Ｄ１０，Ｄ５０，Ｄ９０）の測定結果を表４に示した。これらの結果から、晶析温度、ならびに、晶析剤および活性成分溶液の液量を同一とした条件において、マグネチックスターラーにおける攪拌速度（回転数）を変化させることにより、活性成分結晶の平均粒子径を制御することが可能であることを確認した。
【０１３６】
【表４】
2019006822.tif 000005
【０１３７】
実施例５
１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む７０％含水エタノール溶液に化合物１を２％（ｗ／ｖ）の濃度となるように溶解し、次いで該溶液をミリパック６０（登録商標、孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、活性成分溶液５２００ｍＬを調製した。
一方、０．７％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０からなる溶液をミリパック６０（登録商標、孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、晶析剤５０００ｇを調製した。
【０１３８】
内部が滅菌された１０Ｌ ガラス容器［φ２２０ｍｍ×４３０ｍｍ，口径φ９５ｍｍ，ＩＷＡＫＩ；マグネチックスターラー用テフロン製回転子（φ２７ｍｍ×１０８ｍｍ）入り］に、上記晶析剤５０００ｇを注入し、晶析温度２５℃付近にて、上記活性成分溶液を５００ｍＬ／分の流速で１０分間、マグネチックスターラー（型式ＢＳ−１９０Ｎ，ＩＷＡＫＩ）の攪拌速度（回転数）を６５０ｒｐｍとして攪拌しながら、ガラス容器内に滴下して混合し、活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）であり、化合物１のフリー体であった。
【０１３９】
以下、実施例１［工程（５）］に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して、注入するビヒクル液の液量調整によって活性成分の濃度を調整し、表１に示す活性成分濃度３００ｍｇ／ｍＬの注射用徐放性製剤を製造した。
実施例４の粒度分布測定方法に準じて粒度分布を測定した結果、該製剤の粒度分布はそれぞれ５．６μｍ（Ｄ１０）、７．６μｍ（平均粒子径Ｄ５０）、１１．７μｍ（Ｄ９０）であった。
【０１４０】
実施例６
（製剤Ｎｏ．４，製剤Ｎｏ．７の製造）
１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む７０％含水エタノール溶液に化合物１を２％（ｗ／ｖ）の濃度となるように溶解し、次いで該溶液をミリパック１００（登録商標，型式ＭＰＧＬ１ＧＣＡ３，孔径０．２２μｍ，ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）を用いてろ過滅菌して、活性成分溶液５２００ｍＬを調製した。
一方、０．７％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０からなる水溶液をミリパック１００（登録商標、孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、晶析剤５２００ｇを調製した。
【０１４１】
内部が滅菌された１Ｌ ガラスボトル［型式ＧＬＳ−８０  ＤＵＲＡＮ（登録商標），ＳＣＨＯＴＴ；テフロン製回転子（φ１５ｍｍ×７０ｍｍ）入り］に、無菌下、上記晶析剤６００ｇを注入し、晶析温度１℃付近（氷冷）にて、上記活性成分溶液を６０ｍＬ／分の流速で１０分間、マグネチックスターラー（型式ＢＳ−１９０Ｎ，ＩＷＡＫＩ）の攪拌速度を５００ｒｐｍとして攪拌しながら、無菌下、ガラスボトル内に滴下して混合し、活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）であり、化合物１のフリー体であった。
【０１４２】
以下、実施例１［工程（５）］に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して、注入するビヒクル液の液量調整によって活性成分の濃度を調整し、表１に示す活性成分濃度２００ｍｇ／ｍＬ（製剤Ｎｏ．４）ならびに４００ｍｇ／ｍＬ（製剤Ｎｏ．７）の注射用徐放性製剤を製造した。
【０１４３】
実施例７
（製剤Ｎｏ．５，製剤Ｎｏ．８の製造）
内部が滅菌された１０Ｌ ガラスボトル（φ２２０ｍｍ×４３０ｍｍ，口径φ９５ｍｍ，ＩＷＡＫＩ）に、無菌下、攪拌翼（直径７０ｍｍ，傾斜４枚羽根，材質ＳＵＳ３０４）を挿入設置した。晶析温度を２５℃に制御して、実施例６で調製した晶析剤の２５００ｇおよび活性成分溶液の２５００ｍＬをそれぞれ３００ｍＬ／分の流速でＹ字管（全長６０ｍｍ，内径６ｍｍ）を通して連続的に注入混合しながら、無菌下、ガラスボトルに注入し、該混合液が約１Ｌ注入された時点（攪拌翼が該混合液に浸る時点）で攪拌機（型式ＳＴＩＲＲＥＲ  ＳＳＲ，ＩＷＡＫＩ）の攪拌速度を２００ｒｐｍとして攪拌を開始し、上記晶析剤および上記活性成分溶液を連続的に混合しながらそれぞれ全量を注入した後、更に約１５分間攪拌し、活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）であり、化合物１のフリー体であった。
以下、実施例１［工程（５）］に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して、注入するビヒクル液の液量調整によって活性成分の濃度を調整し、表１に示す活性成分濃度２００ｍｇ／ｍＬ（製剤Ｎｏ．５）ならびに４００ｍｇ／ｍＬ（製剤Ｎｏ．８）の注射用徐放性製剤を製造した。
【０１４４】
実施例８
（製剤Ｎｏ．６の製造）
内部が滅菌された２Ｌ ガラスボトル［型式ＧＬＳ−８０  ＤＵＲＡＮ（登録商標），ＳＣＨＯＴＴ；テフロン製回転子（φ１５ｍｍ×７０ｍｍ）入り］に、無菌下、実施例６で調製した晶析剤１１００ｇを注入し、晶析温度を４０℃に制御して、実施例７で調製した活性成分溶液を１１０ｍＬ／分の流速で１０分間、マグネチックスターラー（型式ＢＳ−１９０Ｎ，ＩＷＡＫＩ）の攪拌速度を６００ｒｐｍとして攪拌しながら、無菌下、ガラスボトル内に滴下して混合し、活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）であり、化合物１のフリー体であった。
以下、実施例１［工程（５）］に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して、注入するビヒクル液の液量調整によって活性成分の濃度を調整し、表１に示す活性成分濃度２００ｍｇ／ｍＬの注射用徐放性製剤を製造した。
【０１４５】
実施例９
（製剤Ｎｏ．９の製造）
内部が滅菌された１Ｌ ガラスボトル［型式ＧＬＳ−８０  ＤＵＲＡＮ（登録商標），ＳＣＨＯＴＴ；テフロン製回転子（φ１５ｍｍ×７０ｍｍ）入り］に、無菌下、実施例６で調製した晶析剤４００ｇを注入し、晶析温度を５０℃に制御して、実施例６で調製した活性成分溶液を４０ｍＬ／分の流速で１０分間、マグネチックスターラー（型式ＢＳ−１９０Ｎ，ＩＷＡＫＩ）の攪拌速度を４００ｒｐｍとして攪拌しながら、無菌下、ガラスボトル内に滴下して混合し、活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）であり、化合物１のフリー体であった。
以下、実施例１［工程（５）］に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して、注入するビヒクル液の液量調整によって活性成分の濃度を調整し、表１に示す活性成分濃度４００ｍｇ／ｍＬの注射用徐放性製剤を製造した。
【０１４６】
実施例１０
（製剤Ｎｏ．１０の製造）
化合物１のフリー体をピンミル（型式ＡＶＩＳ−１００，ＤＡＬＴＯＮ）を使用して，ブレード回転数１４０００ｒｐｍにて粉砕し、粉砕活性成分を得た。本粉砕活性成分に、ろ過滅菌したビヒクル液を無菌下注入混合して該活性成分を再懸濁し、注入するビヒクル液の液量調整によって活性成分の濃度を調整し、表１に示す活性成分濃度４００ｍｇ／ｍＬの注射用徐放性製剤を製造した。
【０１４７】
実施例１１
（製剤Ｎｏ．１１の製造）
１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む７０％含水エタノール溶液に化合物１を２％（ｗ／ｖ）の濃度となるように溶解し、次いで該溶液を、ＳＦＣＡ  Ｂｏｔｔｌｅ  Ｔｏｐ  Ｆｉｌｔｅｒ（登録商標，セルロースアセテート膜ボトルトップフィルター，型式２９１−４５２０，孔径０．２２μｍ，Ｎａｌｇｅ  Ｎｕｎｃ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を用いてろ過滅菌して、活性成分溶液５０００ｍＬを調製した。
一方、０．７％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０からなる水溶液をＳＦＣＡ  Ｂｏｔｔｌｅ  Ｔｏｐ  Ｆｉｌｔｅｒ（登録商標，孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、晶析剤５０００ｇを調製した。
【０１４８】
３００ｍＬトールビーカー［型式ＴＥ−３２，ＩＷＡＫＩ；テフロン製回転子（φ１０ｍｍ×３５ｍｍ）入り］に、上記晶析剤１００ｍＬを注入し、晶析温度を８０℃に制御して、上記活性成分溶液を１０ｍＬ／分の流速で１０分間、マグネチックスターラー（型式ＢＳ−５６Ｌ−１，ＩＷＡＫＩ）の攪拌速度を１２００ｒｐｍとして攪拌しながらガラス容器内に滴下して混合し、活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）であり、化合物１のフリー体であった。
【０１４９】
以下、実施例１［工程（４）〜（５）］に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して、注入するビヒクル液の液量調整によって活性成分の濃度を調整し、表１に示す活性成分濃度４００ｍｇ／ｍＬの無菌注射用徐放性製剤（表３と同一製剤処方）を製造した。
実施例４の粒度分布測定方法に準じて粒度分布を測定した結果、該製剤の粒度分布はそれぞれ２０．８μｍ（Ｄ１０）、５４．３μｍ（平均粒子径Ｄ５０）、１３０．３μｍ（Ｄ９０）であった。
以上記載した実施例１〜１１のいずれかを非無菌操作（無菌操作でない操作）で行い、その後、高圧蒸気滅菌および超音波処理（例えば、以下の、実施例Ａ１、Ｂ３またはＢ４記載の方法に準じて）を行うことにより、本発明の無菌製剤を製造することもできる。
【０１５０】
実施例Ａ１
１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む７０％含水エタノール溶液に化合物１を２％（ｗ／ｖ）の濃度となるように溶解し、次いで該溶液をミリパック６０（登録商標、孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、活性成分溶液１０５００ｍＬを調製した。一方、０．７％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０からなる水溶液をミリパック６０（登録商標、孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、晶析剤１０５００ｇを調製した。
内部が滅菌された１０Ｌ ガラス容器［φ２２０ｍｍ×４３０ｍｍ，口径φ９５ｍｍ，ＩＷＡＫＩ；マグネチックスターラー用テフロン製回転子（φ２７ｍｍ×１０８ｍｍ）入り］に、上記晶析剤５０００ｇを注入し、晶析温度２５℃付近にて、上記活性成分溶液を５００ｍＬ／分の流速で１０分間、マグネチックスターラー（型式ＢＳ−１９０Ｎ，ＩＷＡＫＩ）の攪拌速度（回転数）を６５０ｒｐｍとして攪拌しながら、ガラス容器内に滴下して混合し、活性成分の結晶スラリーを得た。上記１０Ｌガラス容器を使用し、当該操作を２回繰り返して合計２０Ｌの活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）であり、化合物１のフリー体であった。
本結晶スラリーをＳＵＳ３１６製加圧式ろ過器（型式ＳＦ−１４５，ＡＤＶＡＮＴＥＣ）に注入し、あらかじめ該ろ過器に据え付けられたサポーテッドＰＴＦＥメンブレンフィルター（型式１３１１００１４，孔径１μｍ，ＡＤＶＡＮＴＥＣ）でろ過し、活性成分の結晶をろ取し、液体成分を除去した。
【０１５１】
フィルター上にろ取した活性成分の結晶に、ろ過滅菌した０．１４％（ｗ／ｖ）リン酸二水素ナトリウム（二水和物）／０．２６％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／０．７０％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム／０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む約ｐＨ７のビヒクル液を注入して該結晶を再懸濁した後ろ過した。本操作を数回繰り返した後、所望の製剤を得るために再度ビヒクル液を注入した。各成分量が表１（１００、１５０および２００ｍｇ／ｍＬ）に示す製剤密度当りの換算値となるように、注入するビヒクル液の液量を調整して、表１に示す活性成分濃度がそれぞれ１００、１５０および２００ｍｇ／ｍＬの注射用徐放性製剤を製造した。
活性成分濃度がそれぞれ１００、１５０および２００ｍｇ／ｍＬの該注射用徐放性製剤２ｍＬをそれぞれ４ｍＬバイアル（品名Ｖ−ＳＣ４ｍＬ  ＣＳ，不二硝子）に充填し、ゴム栓およびキャップにより施栓した。活性成分濃度１５０ｍｇ／ｍＬの注射用徐放性製剤１ｍＬを１ｍＬプレフィルドシリンジ（品名Ｖ−ＯＶＳ  Ｓｙｓｔｅｍ  １０．６  ｒｕｂｂｅｒ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ４０，ＶＥＴＴＥＲ）に充填し、ゴム栓（ＳＴ−Ｗ  １ｍＬ，ＶＥＴＴＥＲ）により施栓した。バイアルおよびプレフィルドシリンジを１２１℃にて２０分間、高圧蒸気滅菌器（型式ＨＧ−８０，ＨＩＲＡＹＡＭＡ）によって滅菌した。その後、バイアルおよびプレフィルドシリンジを３５ｋＨｚにて３分間、超音波処理器（超音波照射器）（型式ＵＴ−６０５ＨＳ，ＳＨＡＲＰ）によって超音波処理した。
実施例４の粒度分布測定方法に準じて粒度分布を測定した結果、各製剤の粒度分布はバイアル充填品の１００ｍｇ／ｍＬ製剤において５．６μｍ（Ｄ１０）、１０．３μｍ（平均粒子径Ｄ５０）、１６．９μｍ（Ｄ９０）、１５０ｍｇ／ｍＬ製剤において５．６μｍ（Ｄ１０）、８．６μｍ（平均粒子径Ｄ５０）、１３．１μｍ（Ｄ９０）、２００ｍｇ／ｍＬ製剤において５．７μｍ（Ｄ１０）、８．７μｍ（平均粒子径Ｄ５０）、１３．９μｍ（Ｄ９０）、およびプレフィルドシリンジ充填品の１５０ｍｇ／ｍＬ製剤において９．９μｍ（Ｄ１０）、２２．１μｍ（平均粒子径Ｄ５０）、４３．２μｍ（Ｄ９０）であった。
【０１５２】
実施例Ａ２
実施例Ａ１で製造した、活性成分の結晶を１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むの注射用徐放性製剤（バイアル充填品）の高圧蒸気滅菌後のものについて、（ｉ）超音波未処理（処理前）の製剤（図４）、および（ｉｉ）超音波処理（３５ｋＨｚ，３分間）した製剤（図５）をボルテックスミキサー（型式ＭＴ−５１，Ｙａｍａｔｏ）で３０秒間攪拌した後、それぞれ３５ｍｍポリスチレンシャーレ（型式１０００−０３５，ＩＷＡＫＩ）に移し、各製剤中に残存する粗大（凝集）粒子の有無を肉眼的に観察した。
これらの結果、（ｉ）超音波未処理の製剤においては、図４に示すように、製剤中に二次凝集した粗大（凝集）粒子が散見されたのに対し、（ｉｉ）超音波照射処理（３５ｋＨｚ，３分間）した製剤においては、二次凝集した粗大（凝集）粒子の存在が全く認められず、均一な活性成分の結晶を含む注射用徐放性製剤を製造することが可能となった。
【０１５３】
実施例Ａ３（粉末Ｘ線回折）
実施例Ａ１で製造した、活性成分の結晶を１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含むの注射用徐放性製剤（バイアル充填品）について、（ｉ）高圧蒸気滅菌前、および（ｉｉ）高圧蒸気滅菌（１２１℃，２０分）および超音波処理（３５ｋＨｚ，３分間）後の粉末Ｘ線回折を測定した。
粉末Ｘ線回折の測定には、Ｘ線回折測定装置［型式Ｘ'ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ，ＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）、Ｋｅｖｅｘ固相Ｓｉ（Ｌｉ）検出器，Ｓｐｅｃｔｒｉｓ］を使用した。測定条件は、Ｓｔａｒｔ  ａｎｇｌｅ：５．０°、Ｅｎｄ  ａｎｇｌｅ：４０．０°、Ｓｔｅｐ  ｓｉｚｅ：０．０１７°、Ｔｉｍｅ  ｐｅｒ  ｓｔｅｐ：５．１秒、Ｓｃａｎ  ｓｐｅｅｄ：０．４２°／秒、Ｘ−ｒａｙ：４５ｋＶ、４０ｍＡ、ｓｌｉｔ（ＦＤＳ，ＦＡＳＳ）：１／２，１、ｍａｓｋ：１５とした。上記活性成分の結晶を注射用水（大塚製薬）で洗浄した後、一昼夜風乾し、得られた乾燥結晶粉末をサンプルホルダーの上部に乗せ、ガラススライドを使用して観測表面を平滑化した。
活性成分の結晶を１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む注射用徐放性製剤について、高圧蒸気滅菌前のＸ線回折の結果を表５および図６に、高圧蒸気滅菌（１２１℃，２０分間）および超音波処理（３５ｋＨｚ，３分間）後のＸ線回折の結果を表６および図７に示す。
これらの結果、高圧蒸気滅菌前と、高圧蒸気滅菌および超音波処理の両処理を行った後の各サンプル間で、粉末Ｘ線回折に実質的に変化は認められなかった。
【０１５４】
【表５】
2019006822.tif 000006
【表６】
2019006822.tif 000007
高圧蒸気滅菌および超音波処理後の粉末Ｘ線回折結果（表６および図７）から特定した主要回折ピークおよび特徴的回折ピークを、それぞれ以下に挙げる。なお、以下に記載した回折角２θ（°）における回折ピーク値は、測定機器により、もしくは測定条件等により多少の測定誤差を生じることがある。具体的には、測定誤差は±０．２、好ましくは±０．１の範囲内であってもよい。
主要回折ピーク：２θ（°）＝11.2, 15.1, 15.5, 16.3, 16.6, 18.0, 19.1, 19.5, 20.0, 20.9, 22.3, 26.0
特徴的回折ピーク：２θ（°）＝15.1, 15.5, 16.3, 16.6, 18.0, 20.0
実施例Ｂ１（バイパス経路なし）
１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む７０％含水エタノール溶液に化合物１を２％（ｗ／ｖ）の濃度となるように溶解し、次いで該溶液をミリパック６０（登録商標、孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、活性成分溶液１０Ｌを調製した。
一方、０．７％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０からなる水溶液をミリパック６０（登録商標、孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、晶析剤１０ｋｇを調製した。
１Ｌ ガラス製セパラブルフラスコ（φ１１０ｍｍ×１８０ｍｍ）に、攪拌翼（直径７０ｍｍ，４５°傾斜４枚羽根，材質ＳＵＳ３０４）を挿入設置した。上記１Ｌ ガラス製セパラブルフラスコに上記晶析剤５００ｍＬを注入し、晶析温度２５℃付近にて、攪拌機（型式ＦＢＬ１２００，Ｓｈｉｎｔｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の攪拌速度（回転数）を４００ｒｐｍとして攪拌しながら、上記活性成分溶液を２０ｍＬ／分の流速で２５分間滴下して混合し、活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）および不定形（アモルファス）の形状が混在しており、化合物１のフリー体であった。
【０１５５】
実施例Ｂ２（バイパス経路あり）
１Ｌ ガラス製セパラブルフラスコ（φ１１０ｍｍ×１８０ｍｍ）に、攪拌翼（直径７０ｍｍ，傾斜４枚羽根，材質ＳＵＳ３０４）を挿入設置し、更にシリコーンチューブ（型式９６４１０−１５，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）、ローラーポンプ（型式７５４９−３２，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）およびポンプヘッド（型式７７２０１−６２，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）で構成されたバイパス経路を設置した。
上記１Ｌ ガラス製セパラブルフラスコに実施例Ｂ１で調製した晶析剤５００ｍＬを注入し、晶析温度２５℃付近にて、攪拌機（型式ＦＢＬ１２００，Ｓｈｉｎｔｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の攪拌速度（回転数）を４００ｒｐｍとして攪拌しながら、実施例Ｂ１で調製した活性成分溶液を２０ｍＬ／分の流速で２５分間滴下して混合し、同時に上記バイパス経路を介して循環速度６００ｍＬ／分（ローラーポンプ流速１５０ｍＬ／分×４ポンプヘッド，型式７５２３−００，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）で２５分間以上循環させて活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の結晶（立方体結晶）であり、化合物１のフリー体であった。
【０１５６】
実施例Ｂ３（バイパス経路あり）
１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む７０％含水エタノール溶液に化合物１を２％（ｗ／ｖ）の濃度となるように溶解し、次いで該溶液をミリパック１００（登録商標、孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、活性成分溶液１５．５Ｌを調製した。
一方、０．７％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０からなる水溶液をミリパック１００（登録商標、孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、晶析剤１５．５ｋｇを調製した。
【０１５７】
３５Ｌ ＳＵＳ３１６Ｌ製容器（φ３３０ｍｍ×５５０ｍｍ）に、攪拌翼（直径１２０ｍｍ，４５°傾斜３枚羽根，材質ＳＵＳ３１６Ｌ，ＳＡＮＫＯ  ＡＳＴＥＣ）を挿入設置し、更にシリコーンチューブ（型式９６４１０−１５，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）、ローラーポンプ（型式７５４９−３２，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）およびポンプヘッド（型式７７２０１−６２，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）で構成された密閉型のバイパス経路を設置した。該容器に上記晶析剤１５ｋｇを注入し、晶析温度２５℃付近にて、エアーモーター式攪拌機（型式ＭＲＶ００３Ａ，マグネオ技研）の攪拌速度（回転数）を８００ｒｐｍ（設定圧力０．２ＭＰａ）として攪拌しながら、該容器は密封状態のまま、上記活性成分溶液を６００ｍＬ／分の流速で２５分間滴下して混合し、同時に上記バイパス経路を介して循環速度５．４Ｌ／分（ローラーポンプ流速９００ｍＬ／分×６ポンプヘッド）で２５分間以上、該混合溶液を循環させて活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）であり、化合物１のフリー体であった。
以下、実施例１［工程（４）〜（５）］に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して、注入するビヒクル液の液量調整によって、活性成分の濃度を調整し、かつビヒクル液中の各成分量が表７に示す製剤密度当りの換算値となるようにし、表７に示す活性成分（結晶）濃度１５０ｍｇ／ｍＬ濃度の注射用徐放性製剤を製造した。
活性成分濃度１５０ｍｇ／ｍＬの該注射用徐放性製剤２ｍＬを４ｍＬバイアル（品名Ｖ−ＳＣ４ｍＬ  ＣＳ，不二硝子）に充填し、ゴム栓およびキャップにより施栓した。該バイアルを１２１℃にて２０分間、高圧蒸気滅菌器（型式ＨＧ−８０，ＨＩＲＡＹＡＭＡ）によって滅菌した。その後、該バイアルを３５ｋＨｚにて３分間、超音波処理器（超音波照射器）（型式ＵＴ−６０５ＨＳ，ＳＨＡＲＰ）によって超音波処理した。
実施例４の粒度分布測定方法に準じて粒度分布を測定した結果、該製剤の粒度分布はそれぞれ１２．４μｍ（Ｄ１０）、１６．７μｍ（平均粒子径Ｄ５０）、２１．９μｍ（Ｄ９０）であった。
【０１５８】
【表７】
2019006822.tif 000008
【０１５９】
実施例Ｂ４（バイパス経路あり）
１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む７０％含水エタノール溶液に化合物１を２％（ｗ／ｖ）の濃度となるように溶解し、次いで該溶液をミリパック１００（登録商標、孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、活性成分溶液５０Ｌを調製した。
一方、０．７％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０からなる水溶液をミリパック１００（登録商標、孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、晶析剤５０ｋｇを調製した。
１５０Ｌ ＳＵＳ３０４製容器（φ５４４ｍｍ×６３０ｍｍ）に攪拌翼（直径１２０ｍｍ，４５°傾斜３枚羽根，材質ＳＵＳ３１６Ｌ，ＳＡＮＫＯ  ＡＳＴＥＣ）を挿入設置し、更にシリコーンチューブ（型式９６４２０−８２，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）、ローラーポンプ（型式７５４９−３２，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）およびポンプヘッド（型式７７６０１−１０，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）で構成されたバイパス経路を設置した。該容器に上記晶析剤５０ｋｇを注入し、晶析温度２５℃付近にて、エアーモーター式攪拌機（型式ＭＲＶ００３Ａ，マグネオ技研）の攪拌速度（回転数）を８００ｒｐｍ（設定圧力０．２ＭＰａ）として攪拌しながら、上記活性成分溶液を２Ｌ／分の流速で２５分間滴下して混合し、同時に上記バイパス経路を介して循環速度９Ｌ／分（ローラーポンプ流速４．５Ｌ／分×２ポンプヘッド）で２５分間以上、該混合溶液を循環させて活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）であり、化合物１のフリー体であった。
以下、実施例１［工程（４）〜（５）］に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して、ビヒクル液中の各成分量が表７に示す製剤密度当りの換算値となるように、注入するビヒクル液の液量を調整して、表７に示す活性成分（結晶）濃度１５０ｍｇ／ｍＬの注射用徐放性製剤を製造した。
活性成分濃度１５０ｍｇ／ｍＬの該注射用徐放性製剤２ｍＬを４ｍＬバイアル（品名Ｖ−ＳＣ４ｍＬ  ＣＳ，不二硝子）に充填し、ゴム栓およびキャップにより施栓した。該バイアルを１２１℃にて２０分間、高圧蒸気滅菌器（型式ＨＧ−８０，ＨＩＲＡＹＡＭＡ）によって滅菌した。その後、該バイアルを３５ｋＨｚにて３分間、超音波処理器（超音波照射器）（型式ＵＴ−６０５ＨＳ，ＳＨＡＲＰ）によって超音波処理した。
実施例４の粒度分布測定方法に準じて粒度分布を測定した結果、該製剤の粒度分布はそれぞれ１４．３μｍ（Ｄ１０）、１７．９μｍ（平均粒子径Ｄ５０）、２３．０μｍ（Ｄ９０）であった。
以上記載したとおり、晶析工程において、晶析容器と接続したバイパス経路を通して溶液を循環させながら晶析を行い、当該バイパス経路中にポンプ［ローラーポンプ（チューブポンプ、ホースポンプ）、往復ポンプ（ピストンポンプ、プランジャーポンプ、ダイヤフラムポンプ）、および回転ポンプ（ギアポンプ、ベーンポンプ、ねじポンプ）］を含む装置を用いた場合には、大規模製造においても再現性よく立方体結晶を生成することができた。
【０１６０】
実施例Ｃ１（活性成分溶液中エタノール濃度の影響）
（７０％エタノール含有活性成分溶液）
含水アルコール溶媒に相当する１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む７０％含水エタノール溶液（７０％エタノール水溶液）に対して、２％（ｗ／ｖ）の濃度となるように化合物１を加え、可能な限りよく攪拌して、溶解させた。次いで該溶液を、ＳＦＣＡ  Ｂｏｔｔｌｅ  Ｔｏｐ  Ｆｉｌｔｅｒ（登録商標，，孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、７０％エタノール含有活性成分溶液１０００ｍＬを調製した。
一方、０．７％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０からなる水溶液をＳＦＣＡ  Ｂｏｔｔｌｅ  Ｔｏｐ  Ｆｉｌｔｅｒ（登録商標，，孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、上記晶析剤１０ｋｇを調製した。
１Ｌ ガラス製セパラブルフラスコ（φ１１０ｍｍ×１８０ｍｍ）に、攪拌翼（直径７０ｍｍ，傾斜４枚羽根，材質ＳＵＳ３０４）を挿入設置し、更にシリコーンチューブ（型式９６４１０−１５，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）、ローラーポンプ（型式７５４９−３２，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）およびポンプヘッド（型式７７２０１−６２，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）で構成されたバイパス経路を設置した。該１Ｌ ガラス製セパラブルフラスコに上記晶析剤５００ｍＬを注入し、晶析温度２５℃付近にて、攪拌機（型式ＦＢＬ１２００，Ｓｈｉｎｔｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の攪拌速度（回転数）を４００ｒｐｍとして攪拌しながら、上記活性成分溶液を２０ｍＬ／分の流速で２５分間滴下して混合し、同時に上記バイパス経路を介して循環速度６００ｍＬ／分（ローラーポンプ流速１５０ｍＬ／分×４ポンプヘッド，型式７５２３−００，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ）で２５分間以上、該混合溶液を循環させて活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）であり、化合物１のフリー体であった。
本結晶スラリーをＳＵＳ３１６製加圧式ろ過器（型式ＳＦ−１４５，ＡＤＶＡＮＴＥＣ）に注入し、あらかじめ該ろ過器に据え付けられたサポーテッドＰＴＦＥメンブレンフィルター（型式１３１１００１４，孔径１μｍ，ＡＤＶＡＮＴＥＣ）でろ過し、活性成分の結晶をろ取し、液体成分を除去した。
フィルター上にろ取した活性成分の結晶に、注射用水（大塚製薬）を注入して該結晶を再懸濁した後ろ過した。本操作を数回繰り返し、活性成分の結晶を洗浄した。サポーテッドＰＴＦＥメンブレンフィルターにろ取した活性成分の結晶を６０℃にて４時間乾燥させた後、該結晶の重量を測定した結果、１０．５１ｇ（仕込量１０．８ｇに対する収率９７．３％）であった。
実施例４の粒度分布測定方法に準じて粒度分布を測定した結果、該結晶の粒度分布はそれぞれ５．５μｍ（Ｄ１０）、１０．５μｍ（平均粒子径Ｄ５０）、１８．９μｍ（Ｄ９０）であった。
【０１６１】
実施例Ｃ２〜Ｃ１１
実施例Ｃ１に記載した含水アルコール溶媒（含水エタノール）中のエタノール濃度を０％から１００％まで変化させ、それ以外は実質的に実施例Ｃ１と同一の方法にて製造することにより、立方体の形状（立方体結晶）である活性成分の結晶を得た。当該製造法により得られた活性成分の結晶の重量（乾燥後重量）、仕込量１０．８ｇに対する収率、当該結晶の粒度分布（実施例４の粒度分布測定方法に準じて測定）を表８に示す。
【０１６２】
【表８】
2019006822.tif 000009
以上の表に示された結果のとおり、制御して得られた立方体結晶の各粒子径に加えて各収率を考慮すれば、活性成分溶液の調製に用いる、有機溶媒と水の混合溶媒における有機溶媒の含有量は、４０％〜９０％の範囲が好ましく、６０％〜８０％の範囲がさらに好ましい。なかでも、７０％含水エタノール（７０％エタノール水溶液）を用いた場合が最も好ましいことが示された。
【０１６３】
実施例Ｄ１
１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む７０％含水エタノール溶液に化合物１を２％（ｗ／ｖ）の濃度となるように溶解し、次いで該溶液をミリパック６０（登録商標、孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、活性成分溶液５２００ｍＬを調製した。
一方、０．７％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０からなる水溶液をミリパック６０（登録商標、孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、晶析剤５２００ｇを調製した。
内部が滅菌された１０Ｌ ガラス容器［φ２２０ｍｍ×４３０ｍｍ，口径φ９５ｍｍ，ＩＷＡＫＩ；マグネチックスターラー用テフロン製回転子（φ２７ｍｍ×１０８ｍｍ）入り］に、上記晶析剤５０００ｇを注入し、晶析温度２５℃付近にて、上記活性成分溶液を５００ｍＬ／分の流速で１０分間、マグネチックスターラー（型式ＢＳ−１９０Ｎ，ＩＷＡＫＩ）の攪拌速度（回転数）を６００ｒｐｍとして攪拌しながら、ガラス容器内に滴下して混合し、活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）であり、化合物１のフリー体であった。
本結晶スラリーをＳＵＳ３１６製加圧式ろ過器（型式ＳＦ−１４５，ＡＤＶＡＮＴＥＣ）に注入し、あらかじめ該ろ過器に据え付けられたサポーテッドＰＴＦＥメンブレンフィルター（型式１３１１００１４，孔径１μｍ，ＡＤＶＡＮＴＥＣ）でろ過し、活性成分の結晶をろ取し、液体成分を除去した。
フィルター上にろ取した活性成分の結晶に、ろ過滅菌した０．１４％（ｗ／ｖ）リン酸二水素ナトリウム（二水和物）／０．２６％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／０．７０％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム／０．００５％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む約ｐＨ７のビヒクル液を注入して該結晶を再懸濁した後ろ過した。本操作を数回繰り返した後、所望の製剤を得るために再度ビヒクル液を注入した。各成分量が表１（３００ｍｇ／ｍＬ）に示す製剤密度当りの換算値となるように、注入するビヒクル液の液量を調整して、表１に示す活性成分濃度３００ｍｇ／ｍＬの注射用徐放性製剤を製造した。実施例４の粒度分布測定方法に準じて当該注射用徐放性製剤の粒度分布を測定した結果、該製剤の粒度分布はそれぞれ９．０μｍ（Ｄ１０）、１８．３μｍ（平均粒子径Ｄ５０）、３０．６μｍ（Ｄ９０）であった。
さらに、上記注入するビヒクル液の液量を調整することにより、３００ｍｇ／ｍＬの他にも、任意の活性成分濃度（５０，１００，１５０，２００，２５０，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）の製剤を製造することができる［実施例Ｄ１ａ］。
【０１６４】
実施例Ｄ２〜Ｄ９
実施例Ｄ１で製造した活性成分の結晶を用い、ビヒクル液に含有されるポリソルベート８０の濃度を０．０１％（ｗ／ｖ）から０．１０％（ｗ／ｖ）まで変化させ、他の条件は実質的に実施例Ｄ１と同一の方法にて製造することにより、立方体の形状（立方体結晶）である活性成分の結晶を３００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む注射用徐放性製剤を製造した［実施例Ｄ２〜Ｄ５］。当該製剤中の活性成分結晶の粒度分布（実施例４の粒度分布測定方法に準じて測定）を表９に示す。
同様にして、ビヒクル液に含有されるポリソルベート８０の濃度を０．５％（ｗ／ｖ）から２．０％（ｗ／ｖ）まで変化させ、他の条件は実質的に実施例Ｄ１と同一の方法にて製造することにより、立方体の形状（立方体結晶）である活性成分の結晶を含む注射用徐放性製剤を製造した［実施例Ｄ６〜Ｄ９；表１０］。
さらに、注入するビヒクル液の液量を調整することにより、３００ｍｇ／ｍＬの他にも、任意の活性成分濃度（５０，１００，１５０，２００，２５０，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）の製剤を製造することができる（実施例Ｄ２ａ〜Ｄ９ａ；表１１）。
【０１６５】
【表９】
2019006822.tif 000010
【表１０】
2019006822.tif 000011
【表１１】
2019006822.tif 000012
【０１６６】
実施例Ｅ１
工程（１）：
７０％エタノール／１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０からなる水溶液に化合物１を２％（ｗ／ｖ）の濃度となるように溶解し、次いで該溶液をＳＦＣＡ  Ｂｏｔｔｌｅ  Ｔｏｐ  Ｆｉｌｔｅｒ（登録商標，孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、活性成分溶液１２０ｍＬを調製した。
工程（２）：
一方、０．７％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０からなる水溶液をＳＦＣＡ  Ｂｏｔｔｌｅ  Ｔｏｐ  Ｆｉｌｔｅｒ（登録商標，孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、晶析剤１２０ｍＬを調製した。
【０１６７】
工程（３）：
１００ｍＬ目盛付バイアル瓶［型式ＷＴ−１１０，ＮＩＣＨＩＤＥＮ−ＲＩＫＡ  ＧＬＡＳＳ；テフロン製回転子（φ８ｍｍ×３５ｍｍ）入り］に、上記晶析剤５０ｍＬを注入し、晶析温度２５℃付近にて、上記活性成分溶液を５ｍＬ／分の流速で１０分間、マグネチックスターラー（型式ＢＳ−５６Ｌ−１，ＩＷＡＫＩ）の攪拌速度を１２００ｒｐｍとして攪拌しながら、該ガラス瓶内に滴下して混合し、活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）であり、化合物１のフリー体であった。
【０１６８】
工程（４）：
本結晶スラリーをガラス製減圧式ろ過器（カタログＮｏ．ＸＸ１５０４７００，ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）に注入し、あらかじめ該ろ過器に据え付けられたオムニポア（登録商標）メンブレンフィルター（型式ＪＡＷＰ，孔径１μｍ，ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）でろ過し、活性成分の結晶をろ取し、液体成分を除去した。
【０１６９】
工程（５）：
フィルター上にろ取した活性成分の結晶に、ろ過滅菌した０．１４％（ｗ／ｖ）リン酸二水素ナトリウム（二水和物）／０．２６％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／０．７０％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム／０．２０％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む約ｐＨ７のビヒクル液を注入して該結晶を再懸濁した後ろ過した。本操作を数回繰り返した後、所望の製剤を得るために再度ビヒクル液を注入した。注入するビヒクル液の液量調整によって、活性成分濃度２００ｍｇ／ｍＬの注射用徐放性製剤を製造した。実施例４の粒度分布測定方法に準じて該製剤の粒度分布を測定した結果、該製剤の粒度分布はそれぞれ７．５μｍ（Ｄ１０）、９．８μｍ（平均粒子径Ｄ５０）、１３．１μｍ（Ｄ９０）であった。
さらに、上記注入するビヒクル液の液量を調整することにより、２００ｍｇ／ｍＬの他にも、任意の活性成分濃度（５０，１００，１５０，２５０，３００，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）の製剤を製造することができる［実施例Ｅ１ａ］。
さらに、上記ビヒクル液に含有するポリソルベート８０をポリソルベート２０に変更して、該ビヒクル液の液量を調整することにより、任意の活性成分濃度（５０，１００，１５０，２００，２５０，３００，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）の製剤を製造することができる［実施例Ｅ１ｂ］。
【０１７０】
実施例Ｅ２〜Ｅ８
実施例Ｅ１に記載の活性成分溶液［工程（１）］および晶析剤［工程（２）］に用いられる界面活性剤（ポリソルベート２０）を、同濃度の他の界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０［実施例Ｅ２］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０［実施例Ｅ３］、ポロクサマー１８８［実施例Ｅ４］、ポリオキシエチレンヒマシ油［実施例Ｅ５］、塩化ベンザルコニウム［実施例Ｅ６］、ラウリル硫酸ナトリウム［実施例Ｅ７］）および無添加（０％）［実施例Ｅ８］にそれぞれ変更し、それ以外は実質的に実施例Ｅ１と同一の方法にて製造することにより立方体の形状（立方体結晶）である活性成分の結晶を２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む注射用徐放性製剤を得た。各実施例に使用した界面活性剤と、得られた製剤の粒度分布（実施例４の粒度分布測定方法に準じて測定）を表１２に示す。
さらに、ビヒクル液の液量を調整することにより、２００ｍｇ／ｍＬの他にも、それぞれの処方での任意の活性成分濃度（５０，１００，１５０，２５０，３００，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）の製剤を製造することができる（表１３）。
さらに、実施例Ｅ１に記載のビヒクル液［工程（５）］に用いられるポリソルベート８０を、同濃度の他の界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０［実施例Ｅ２ｂ］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０［実施例Ｅ３ｂ］、ポロクサマー１８８［実施例Ｅ４ｂ］、ポリオキシエチレンヒマシ油［実施例Ｅ５ｂ］、塩化ベンザルコニウム［実施例Ｅ６ｂ］、およびラウリル硫酸ナトリウム［実施例Ｅ７ｂ］）にそれぞれ変更し、該ビヒクル液の量を調整して、それ以外は実質的に実施例Ｅ１  工程（５）と同一の方法にて製造することにより、立方体の形状（立方体結晶）である活性成分の結晶を任意の濃度（５０，１００，１５０，２００，２５０，３００，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）で含む製剤を製造することができる（表１４）。
【０１７１】
【表１２】
2019006822.tif 000013
【表１３】
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【表１４】
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【０１７２】
実施例Ｆ１
１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む７０％含水エタノール溶液に化合物１を２％（ｗ／ｖ）の濃度となるように溶解し、次いで該溶液をＳＦＣＡ  Ｂｏｔｔｌｅ  Ｔｏｐ  Ｆｉｌｔｅｒ（登録商標，孔径０．２２μｍ））を用いてろ過滅菌して、活性成分溶液５００ｍＬを調製した。
一方、５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸水素二カリウム／１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０からなる水溶液をＳＦＣＡ  Ｂｏｔｔｌｅ  Ｔｏｐ  Ｆｉｌｔｅｒ（登録商標，孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、晶析剤５００ｇを調製した。
【０１７３】
１００ｍＬ目盛付バイアル瓶［型式ＷＴ−１１０，ＮＩＣＨＩＤＥＮ−ＲＩＫＡ  ＧＬＡＳＳ；テフロン製回転子（φ８ｍｍ×３５ｍｍ）入り］に、上記晶析剤５０ｍＬを注入し、晶析温度２５℃付近にて、上記活性成分溶液を５ｍＬ／分の流速で１０分間、マグネチックスターラー（型式ＢＳ−５６Ｌ−１，ＩＷＡＫＩ）の攪拌速度を１２００ｒｐｍとして攪拌しながら、該ガラス瓶内に滴下して混合し、活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）であり、化合物１のフリー体であった。
【０１７４】
本結晶スラリーをガラス製減圧式ろ過器（カタログＮｏ．ＸＸ１５０４７００，ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）に注入し、あらかじめ該ろ過器に据え付けられたオムニポア（登録商標）メンブレンフィルター（型式ＪＡＷＰ，孔径１μｍ，ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）でろ過し、活性成分の結晶をろ取し、液体成分を除去した。
【０１７５】
フィルター上にろ取した活性成分の結晶に、ろ過滅菌した０．１４％（ｗ／ｖ）リン酸二水素ナトリウム（二水和物）／０．２６％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／０．７０％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム／０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む約ｐＨ７のビヒクル液を注入して該結晶を再懸濁した後ろ過した。本操作を数回繰り返した後、所望の製剤を得るために再度ビヒクル液を注入した。各成分量が表１（２００ｍｇ／ｍＬ）に示す製剤密度当りの換算値となるように、注入するビヒクル液の液量を調整して、表１に示す活性成分濃度２００ｍｇ／ｍＬの注射用徐放性製剤を製造した。実施例４の粒度分布測定方法に準じて該製剤の粒度分布を測定した結果、該製剤の粒度分布はそれぞれ６．３μｍ（Ｄ１０）、１０．２μｍ（平均粒子径Ｄ５０）、１６．７μｍ（Ｄ９０）であった。
さらに、上記注入するビヒクル液の液量を調整することにより、２００ｍｇ／ｍＬの他にも、任意の活性成分濃度（５０，１００，１５０，２５０，３００，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）の製剤を製造することができる［実施例Ｆ１ａ］。
さらに、ｐＨを７付近にするために上記ビヒクル液に含有される０．１４％（ｗ／ｖ）リン酸二水素ナトリウム（二水和物）／０．２６％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）をリン酸二水素カリウム／リン酸水素二カリウムに変更して、該ビヒクル液の液量を調整することにより、任意の活性成分濃度（５０，１００，１５０，２００，２５０，３００，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）の製剤を製造することができる［実施例Ｆ１ｂ］。
【０１７６】
実施例Ｆ２〜Ｆ８
実施例Ｆ１に記載の晶析剤に５０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で含有されるリン酸水素二カリウム（緩衝剤）を、同じモル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）で、他の緩衝剤（またはｐＨ調節剤）、すなわちアルギニン［実施例Ｆ２］、トロメタモール［実施例Ｆ３］、炭酸ナトリウム［実施例Ｆ４］、トリエタノールアミン［実施例Ｆ５］、メグルミン［実施例Ｆ６］、水酸化ナトリウム［実施例Ｆ７］、およびリン酸水素二ナトリウム［実施例Ｆ８］の各々に変更して、それ以外は実質的に実施例Ｆ１と同一の方法にて製造することにより、立方体の形状（立方体結晶）である活性成分の結晶を２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む注射用徐放性製剤を得た。各実施例に使用した各緩衝剤と、得られた各製剤の粒度分布（実施例４の粒度分布測定方法に準じて測定）を表１５に示す。
さらに、ビヒクル液の液量を調整することにより、２００ｍｇ／ｍＬの他にも、それぞれの処方で任意の活性成分濃度（５０，１００，１５０，２５０，３００，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）の製剤を製造することができる（表１６）。
さらに、実施例Ｆ１に記載のビヒクル液に含有される緩衝剤（０．１４％（ｗ／ｖ）リン酸二水素ナトリウム（二水和物）／０．２６％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物））を、他の緩衝剤、すなわちＬ−アルギニン塩酸塩／Ｌ−アルギニン（ｐＨ約７）［実施例Ｆ２ｂ］、トロメタモール（ｐＨ約７）［実施例Ｆ３ｂ］、炭酸水素ナトリウム／炭酸ナトリウム（ｐＨ約７）［実施例Ｆ４ｂ］、トリエタノールアミン（ｐＨ約７）［実施例Ｆ５ｂ］、およびメグルミン（ｐＨ約７）［実施例Ｆ６ｂ］の各々に変更し、緩衝剤の変更された該ビヒクル液の液量を調整して、それ以外は実質的に実施例Ｆ１と同一の方法にて製造することにより、立方体の形状（立方体結晶）である活性成分の結晶を任意の濃度（５０，１００，１５０，２００，２５０，３００，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）で含む製剤を製造することができる（表１７）。
【０１７７】
【表１５】
2019006822.tif 000016
【表１６】
2019006822.tif 000017
【表１７】
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【０１７８】
実施例Ｆ９〜Ｆ１６
実施例Ｆ１に記載のビヒクル液に０．７０％（ｗ／ｖ）の濃度で含有される塩化ナトリウム（等張化剤）を、他の等張化剤、すなわちＤ-マンニトール［約５％（ｗ／ｖ）；実施例Ｆ９］、Ｄ-フルクトース［約５％（ｗ／ｖ）；実施例Ｆ１０］、Ｄ−キシリトール［約５％（ｗ／ｖ）；実施例Ｆ１１］、Ｄ-ソルビトール［約５％（ｗ／ｖ）；実施例Ｆ１２］、Ｄ-ラクトース［約１０％（ｗ／ｖ）；実施例Ｆ１３］、Ｄ-グルコース［約５％（ｗ／ｖ）；実施例Ｆ１４］、Ｄ-トレハロース［約１０％（ｗ／ｖ）；実施例Ｆ１５］、Ｄ-スクロース［約１０％（ｗ／ｖ）；実施例Ｆ１６］およびＤ-マルトース［約５％（ｗ／ｖ）；実施例Ｆ１７］の各々に変更して製造することにより、本発明の注射用徐放性製剤を製造できる。ビヒクル液の液量を調整することにより、任意の活性成分濃度（５０，１００，１５０，２００，２５０，３００，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）の製剤を製造することができる（表１８）。
【０１７９】
【表１８】
2019006822.tif 000019
【０１８０】
実施例Ｆ１８
実施例Ｆ８に記載のビヒクル液に塩酸リドカイン［約０．５％（ｗ／ｖ）〜２％（ｗ／ｖ）］を追加的に含有し、該ビヒクル液の液量を調整することにより、任意の活性成分濃度（５０，１００，１５０，２００，２５０，３００，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）の塩酸リドカイン含有製剤を製造することができる。
【０１８１】
実施例Ｆ１９
実施例Ｆ１７に記載のビヒクル液中の塩酸リドカインを塩酸プロカイン［約０．５％（ｗ／ｖ）〜２％（ｗ／ｖ）］に変更し、該ビヒクル液の液量を調整することにより、任意の活性成分濃度（５０，１００，１５０，２００，２５０，３００，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）の塩酸プロカイン含有製剤を製造することができる。
【０１８２】
実施例Ｆ２０
実施例Ｆ１７に記載のビヒクル液中の塩酸リドカインを塩酸メプリルカイン［約１％（ｗ／ｖ）〜３％（ｗ／ｖ）］に変更し、該ビヒクル液の液量を調整することにより、任意の活性成分濃度（５０，１００，１５０，２００，２５０，３００，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）の塩酸メプリルカイン含有製剤を製造することができる。
【０１８３】
実施例Ｇ１（活性成分溶液中の溶媒の影響）
１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む７０％含水メタノール溶液（７０％メタノール水溶液）に化合物１を２％（ｗ／ｖ）の濃度となるように溶解し、次いで該溶液をＳＦＣＡ  Ｂｏｔｔｌｅ  Ｔｏｐ  Ｆｉｌｔｅｒ（登録商標，孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、活性成分溶液１２０ｍＬを調製した。
一方、０．７％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／１％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０からなる水溶液をＳＦＣＡ  Ｂｏｔｔｌｅ  Ｔｏｐ  Ｆｉｌｔｅｒ（登録商標，孔径０．２２μｍ）を用いてろ過滅菌して、晶析剤１２０ｍＬを調製した。
【０１８４】
１００ｍＬ目盛付バイアル瓶［型式ＷＴ−１１０，ＮＩＣＨＩＤＥＮ−ＲＩＫＡ  ＧＬＡＳＳ；テフロン製回転子（φ８ｍｍ×３５ｍｍ）入り］に、上記晶析剤５０ｍＬを注入し、晶析温度２５℃付近にて、上記活性成分溶液を５ｍＬ／分の流速で１０分間、マグネチックスターラー（型式ＢＳ−５６Ｌ−１，ＩＷＡＫＩ）の攪拌速度を１２００ｒｐｍとして攪拌しながら、該ガラス瓶内に滴下して混合し、活性成分の結晶スラリーを得た。該結晶スラリー中の結晶は、立方体の形状（立方体結晶）であり化合物１のフリー体であった。
【０１８５】
本結晶スラリーをガラス製減圧式ろ過器（カタログＮｏ．ＸＸ１５０４７００，ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）に注入し、あらかじめ該ろ過器に据え付けられたオムニポア（登録商標）メンブレンフィルター（型式ＪＡＷＰ，孔径１μｍ，ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ）でろ過し、活性成分の結晶をろ取し、液体成分を除去した。
【０１８６】
該フィルター上にろ取した活性成分の結晶に、ろ過滅菌した０．１４％（ｗ／ｖ）リン酸二水素ナトリウム（二水和物）／０．２６％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム（無水物）／５．０％（ｗ／ｖ）Ｄ−マンニトール／０．２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む約ｐＨ７のビヒクル液を注入して該結晶を再懸濁した後ろ過した。本操作を数回繰り返した後、所望の製剤を得るために再度ビヒクル液を注入した。各成分量が表１（２００ｍｇ／ｍＬ）に示す製剤密度当りの換算値となるように、注入するビヒクル液の液量を調整して、表１に示す活性成分濃度２００ｍｇ／ｍＬの注射用徐放性製剤を製造した。実施例４の粒度分布測定方法に準じて該製剤の粒度分布を測定した結果、該製剤の粒度分布はそれぞれ５．５μｍ（Ｄ１０）、７．４μｍ（平均粒子径Ｄ５０）、９．４μｍ（Ｄ９０）であった。さらに、上記注入するビヒクル液の液量を調整することにより、２００ｍｇ／ｍＬの他にも、任意の活性成分濃度（５０，１００，１５０，２５０，３００，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）の製剤を製造することができる［実施例Ｇ１ａ］。
【０１８７】
実施例Ｇ２〜Ｇ６
実施例Ｇ１に記載の活性成分溶液に含有されるメタノールを他の有機溶媒、すなわちアセトン［実施例Ｇ２］、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド［実施例Ｇ３］、１-プロパノール［実施例Ｇ４］、２-プロパノール［実施例Ｇ５］、ジメチルスルホキシド［実施例Ｇ６］の各々に変更し、それ以外は実質的に実施例Ｇ１と同一の方法にて製造することにより、立方体の形状（立方体結晶）である活性成分の結晶を２００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む注射用徐放性製剤を得た。各実施例に使用した各有機溶媒と、得られた各製剤の粒度分布（実施例４の粒度分布測定方法に準じて測定）を表１９に示す。
さらに、ビヒクル液の液量を調整することにより、２００ｍｇ／ｍＬの他にも、それぞれの処方で任意の活性成分濃度（５０，１００，１５０，２５０，３００，４００，５００，６００ｍｇ／ｍＬ等）の製剤を製造することができる（表２０）。
【０１８８】
【表１９】
2019006822.tif 000020
【表２０】
2019006822.tif 000021
【０１８９】
実施例１２：平均粒子径の影響−１
（粒度分布測定）
上記製剤Ｎｏ．４〜製剤Ｎｏ．６の製剤組成を表２１に示す。これらの製剤（Ｎｏ．４〜Ｎｏ．６）の活性成分濃度は全て２００ｍｇ／ｍＬである。
該製剤（Ｎｏ．４〜Ｎｏ．６）について、実施例４に記載の粒度分布測定法に準じて粒度分布（Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０）を測定した結果、表２２に示すとおり、平均粒子径はそれぞれ５．０μｍ（製剤Ｎｏ．４）、１１．３μｍ（製剤Ｎｏ．５）、２５．８μｍ（製剤Ｎｏ．６）であった。
【０１９０】
【表２１】
2019006822.tif 000022
【０１９１】
【表２２】
2019006822.tif 000023
【０１９２】
（動物実験）
活性成分濃度２００ｍｇ／ｍＬの上記製剤（Ｎｏ．４〜Ｎｏ．６）各々について、用量を５０ｍｇ／ｋｇ（投与液量：０．２５ｍＬ／ｋｇ）として、６匹のラット［スプラーグドーリーラット（ＳＤ），雄，９週齢，２５０−３００ｇ］の腓腹筋に注射した。投与から１、２および４時間後、ならびに１、２、４、７、１４、２１および２８日後に採血し、本発明に係る化合物の血中濃度の持続を確認した。図２に示すとおり、平均粒子径５．０μｍ（製剤Ｎｏ．４）においては、７日（１週間）目以降での血中からの本発明に係る化合物の消失が速くなる傾向が認められたが、平均粒子径１１．３μｍ（製剤Ｎｏ．５）および平均粒子径２５．８μｍ（製剤Ｎｏ．６）においては、少なくとも１４日間（２週間）以上に亘り、本発明に係る化合物の血中濃度の持続（持続効果）が認められた。
【０１９３】
実施例１３：平均粒子径の影響−２
上記製剤Ｎｏ．７〜製剤Ｎｏ．１０の製剤組成を表２３に示す。これらの製剤（Ｎｏ．７〜Ｎｏ．１０）の活性成分濃度は全て４００ｍｇ／ｍＬである。
該製剤（Ｎｏ．７〜Ｎｏ．１０）について、実施例４に記載の粒度分布測定法に準じて粒度分布（Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０）を測定した結果、表２４に示すとおり、平均粒子径はそれぞれ４．８μｍ（製剤Ｎｏ．７）、１１．１μｍ（製剤Ｎｏ．８）、２０．０μｍ（製剤Ｎｏ．９）、１１．７μｍ（製剤Ｎｏ．１０）であった。
【０１９４】
【表２３】
2019006822.tif 000024
【０１９５】
【表２４】
2019006822.tif 000025
【０１９６】
（動物実験）
活性成分濃度４００ｍｇ／ｍＬの上記製剤（Ｎｏ．７〜Ｎｏ．１０）各々について、用量を１００ｍｇ／ｋｇ（投与液量：０．２５ｍＬ／ｋｇ）として、６匹のラット［スプラーグドーリーラット（ＳＤ），雄，９週齢，２５０−３００ｇ］の腓腹筋に注射した。投与から１、２および４時間後、ならびに１、２、４、７、１４、２１および２８日後に採血し、本発明に係る化合物の血中濃度の持続を確認した。図３に示すとおり、平均粒子径４．８μｍ（製剤Ｎｏ．７）においては、７日（１週間）目以降での血中からの本発明に係る化合物の消失が速くなる傾向が認められたが、平均粒子径１１．１μｍ（製剤Ｎｏ．８）、平均粒子径２０．０μｍ（製剤Ｎｏ．９）および平均粒子径１１．７μｍ（製剤Ｎｏ．１０）においては、少なくとも１４日間（２週間）以上に亘り、本発明に係る化合物の血中濃度の持続（持続効果）が認められた。
【０１９７】
実施例１４：通針性に及ぼす平均粒子径の影響−１
実施例１〜３各々で製造した平均粒子径が１１．１（製剤Ｎｏ．１）、１５．２（製剤Ｎｏ．２）および１９．９μｍ（製剤Ｎｏ．３）の活性成分結晶、ならびに実施例１１で製造した平均粒子径が５４．３μｍ（製剤Ｎｏ．１１）の活性成分結晶の各々を、２００、３００および４００ｍｇ／ｍＬ（３種類）の活性成分濃度の製剤に調製した。２２ゲージ注射針（針長：１ 1/2，テルモ）を装着した２．５ｍＬシリンジに、各製剤を１ｍＬ吸入した。筋肉内注射を考慮し、注射時に針先に筋肉と類似の負荷のかかる状態となるように、通針性評価用部材としてブタ（モモ）食用肉およびメラミンフォーム（アイセン工業）を選択した。これらの部材に各製剤を注入し、製剤の全量注入可否（注射針内への結晶の目詰まり有無）により通針性を評価した。これらの結果を表２５［ブタ（モモ）肉］および表２６（メラミンフォーム）へ示した。表２５および表２６において、製剤の全量注入が可能な場合は○、製剤の全量注入が困難な場合は×で示した。その結果、通針性評価用部材として、ブタ（モモ）肉およびメラミンフォームは、通針性評価用部材として差は無く、ともに活性成分濃度が高くなるほど、かつ平均粒子径が増大するほど通針が困難になる傾向が確認された。
【０１９８】
【表２５】
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【０１９９】
【表２６】
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【０２００】
実施例１５：通針性に及ぼす平均粒子径の影響−２
通針性に及ぼす平均粒子径の影響を更に詳細に評価すべく、平均粒子径１１．１〜８４．９μｍの活性成分の結晶を各々用いて、それぞれ２００〜４００ｍｇ／ｍＬの濃度範囲で１０ｍｇ／ｍＬ濃度刻みで各濃度の製剤を調製した。１８〜２２ゲージ注射針（針長：１ 1/2，テルモ）および２３ゲージ注射針（針長：１ 1/4，テルモ）をそれぞれ装着した２．５ｍＬシリンジに、これら各種の製剤を１ｍＬづつ吸入した。実施例１４で用いたメラミンフォームに、該各種製剤を注入し、製剤の全量注入可否（注射針内への結晶の目詰まり有無）により通針性を評価した。これらの結果を表２７に示した。表２７において、製剤の全量注入が可能な場合は○、製剤の全量注入が困難な場合は×、および丸括弧内には該試行時の注射針ゲージを示した。その結果、以下のことが分かった。(1) 結晶の平均粒子径５４.３μｍ以下では、濃度２２０ｍｇ／ｍＬ以下の製剤において２３ゲージ注射針でも通針が可能であった。(2) 結晶の平均粒子径２５．２μｍ以下では、濃度２６０ｍｇ／ｍＬ以下の製剤において少なくとも２２ゲージ注射針への通針が可能であった。(3) 結晶の平均粒子径１９．９μｍ以下では、濃度３００ｍｇ／ｍＬ以下の製剤において少なくとも２２ゲージ注射針への通針が可能であった。(4) 結晶の平均粒子径１７．６μｍ以下では、濃度３３０ｍｇ／ｍＬ以下の製剤において少なくとも注射針２２ゲージへの通針が可能であった。(5) 結晶の平均粒子径１５．２μｍ以下では、濃度４００ｍｇ／ｍＬ以下の製剤において少なくとも注射針２２ゲージへの通針が可能であることを確認した。
【０２０１】
【表２７】
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【産業上の利用可能性】
【０２０２】
本発明により、本発明に係る化合物を少なくとも２週間〜４週間以上に亘り持続的に放出可能であると共に、通針性に優れた注射用徐放性製剤の製剤化が可能となり、より多くの患者にとって有効な治療を行うことができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年9月25日(2018.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。