(57)【要約】【課題】本発明は、１，３−ピレンジカルボアルデヒドを効率的に製造するための方法を提供することを課題とする。また、本発明は、一般的な溶媒に対する溶解性を有し、他の位置異性体から分離可能な、ピレンジカルボアルデヒドの合成中間体を提供することも課題とする。【解決手段】本発明に係る１，３−ピレンジカルボアルデヒドの製造方法は、特定のピレン誘導体の混合物から１，３−置換体を精製し、当該１，３−置換体から１，３−ピレンジカルボアルデヒドを合成することを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，３−ピレンジカルボアルデヒドを製造するための方法であって、
下記式（Ｉ1）〜（Ｉ3）で表されるピレン誘導体の混合物から、少なくとも下記式（Ｉ1）で表されるピレン誘導体を精製する工程：
【化１】
2019023167.tif 000017
［式中、
Ｒ1〜Ｒ3は、独立して、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、置換基αを有していてもよいフェニル基、およびフェニル基上に置換基αを有していてもよいベンジル基を示し、
置換基αは、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基を示す。］、
精製したピレン誘導体（Ｉ1）を脱保護することにより、下記式（ＩＩ1）で表されるピレン誘導体を得る工程：
【化２】
2019023167.tif 000018
、および、
式（ＩＩ1）で表されるピレン誘導体を酸化することにより、１，３−ピレンジカルボアルデヒドを得る工程を含む方法。
【請求項２】
上記脱保護工程と上記酸化工程をワンポットで行う請求項１に記載の方法。
【請求項３】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより上記式（Ｉ1）〜（Ｉ3）で表されるピレン誘導体の混合物から上記ピレン誘導体（Ｉ1）を精製する請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
更に、下記式（ＩＩＩ1）〜（ＩＩＩ3）で表されるピレン誘導体の混合物のハロゲノ基をホルミル基に官能基変換することにより上記式（Ｉ1）〜（Ｉ3）で表されるピレン誘導体の混合物を得る工程を含む請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【化３】
2019023167.tif 000019
［式中、Ｒ1〜Ｒ3は前述したものと同義を示し、Ｘはハロゲノ基を示す。］
【請求項５】
更に、下記式（ＩＶ1）〜（ＩＶ3）で表されるピレン誘導体の混合物の水酸基を保護することにより上記式（ＩＩＩ1）〜（ＩＩＩ3）で表されるピレン誘導体の混合物を得る工程を含む請求項４に記載の方法。
【化４】
2019023167.tif 000020
［式中、Ｘは前述したものと同義を示す。］
【請求項６】
更に、１−ピレンカルボアルデヒドをハロゲノ化することにより下記式（Ｖ1）〜（Ｖ3）で表されるピレン誘導体の混合物を得る工程、および、
下記式（Ｖ1）〜（Ｖ3）で表されるピレン誘導体の混合物のホルミル基を還元することにより上記式（ＩＶ1）〜（ＩＶ3）で表されるピレン誘導体の混合物を得る工程を含む請求項５に記載の方法。
【化５】
2019023167.tif 000021
［式中、Ｘは前述したものと同義を示す。］
【請求項７】
下記式（Ｉ1）〜（Ｉ3）で表される１以上のピレン誘導体。
【化６】
2019023167.tif 000022
［式中、
Ｒ1〜Ｒ3は、独立して、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、置換基αを有していてもよいフェニル基、およびフェニル基上に置換基αを有していてもよいベンジル基を示し、
置換基αは、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基を示す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，３−ピレンジカルボアルデヒドを効率的に製造するための方法と、１，３−ピレンジカルボアルデヒドの効率的な製造を可能にする合成中間体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ピレンは青色蛍光を発する古典的な蛍光物質であり、生命化学分野から有機エレクトロニクス分野まで、幅広く応用されている。具体的には、生体内における特定分子の局在やリアルタイムな挙動、その機能の解明のため、その分子を蛍光プローブで標識することがある。ピレンは、例えば二光子励起蛍光顕微鏡の蛍光プローブとして用いられた実績がある。また、その優れた青色蛍光性から、有機ＥＬや有機トランジスタの蛍光色素として検討されている。
【０００３】
ピレンを利用するに当たっては、他分子との結合などのために誘導体化する必要がある。しかし、線対称のピレン誘導体の内、１，３−二置換体の合成は極めて難しいことが知られている。例えばピレンをブロモ化すると、１−ブロモ体、１，６−ジブロモ体、１，８−ジブロモ体、１，３，６−トリブロモ体、１，３，６，８−テトラブロモ体などが得られるが、１，３−ジブロモ体は得られない。
【０００４】
非特許文献１では、ピレンの第７位にｔ−ブチル基を導入し、第６位や第８位への置換を立体的に阻害しつつ、第１位と第３位にブロモ基を導入している。以下の１，３−ジブロモピレン化合物は、市販もされている。非特許文献２では、当該化合物のブロモ基を官能基変換した後、ｔ−ブチル基を除去することにより１，３−二置換体を合成している。しかし得られている化合物は、不活性な１，３−ジアルキルピレンと１，３−ジフェニルピレンのみである。
【０００５】
【化１】
2019023167.tif 000002
【０００６】
１，３−二置換ピレンの合成が難しい理由としては、一般的な溶媒への溶解性が低く、且つ他の誘導体との物理的性質が類似することから、精製が難しいことが挙げられる。例えば、１，３−ジアミノピレンと１，３−ジニトロピレンは市販されており、１，３−ジアミノピレンは１００ｍｇで４０，０００円以上と比較的高価であるが、１，３−ジニトロピレンは５ｍｇで１００，０００円超とさらに高価である。その理由としては、１，３−ジニトロピレンは、１，６−ジニトロピレンや１，８−ジニトロピレンといった副生成物からの分離精製が難しいため、精製された１，３−ジアミノピレンを酸化して合成しなければならないことが考えられる（非特許文献３）。
【０００７】
１，３−ジアミノピレンと同等またはそれ以上に有用なピレン誘導体として、１，３−ピレンジカルボアルデヒドが考えられる。ホルミル基は反応性が高く、グリニャール反応、ヴィッティッヒ反応、還元的アミノ化反応など、様々な反応の基質となる。しかし、従来、１，３−ピレンジカルボアルデヒドの効率的な製造方法は知られていなかった。
【０００８】
例えば非特許文献４には、１−ピレンカルボアルデヒドを出発原料化合物として用い、１，３−、１，６−および１，８−ピレンジカルボアルデヒドの混合物を合成する方法が記載されている。しかし、かかる混合物から１，３−ピレンジカルボアルデヒドを精製することは極めて難しい。
【０００９】
非特許文献５には、３，４−ジヒドロ−２ａＨ−シクロペンタ［ｃｄ］フェナレンを出発原料化合物として用いる１，３−ピレンジカルボアルデヒドの合成方法が開示されている。しかし、非特許文献５にはかかる出発原料化合物の製造方法が記載されていないにもかかわらず、かかる出発原料化合物は市販されておらず、且つ容易に製造することもできるものでもない。よってこの方法は、少なくとも効率的であるとはいえず工業的な大量合成に適するものではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋ．Ｍｕｌｌｅｎら，Ａｇｎｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．，２００８，４７，１０１７５−１０１７８
【非特許文献２】Ｔ．Ｙａｍａｔｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，８０，１０９７３−１０９７８
【非特許文献３】Ｙ．Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｌｌ．，３２（５），１９９２−１９９４（１９８４）
【非特許文献４】Ｙ．Ｎｉｋｏら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，８０，１０７９４−１０８０５
【非特許文献５】Ｍ．Ｇｏｌｔｚら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６１，３７６７−３７６９（１９８８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上述した状況の下、本発明は、１，３−ピレンジカルボアルデヒドを効率的に製造するための方法を提供することを課題とする。また、本発明は、一般的な溶媒に対する溶解性を有し、他の位置異性体から分離可能な、ピレンジカルボアルデヒドの合成中間体を提供することも課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、特定の１，３−二置換ピレン誘導体が、一般的な溶媒への適度な溶解性を有し、他の位置異性体から分離可能であることを見出し、これを合成中間体として用いれば１，３−ピレンジカルボアルデヒドを効率的に製造できることを見出して、本発明を完成した。
以下、本発明を示す。
【００１３】
［１］  １，３−ピレンジカルボアルデヒドを製造するための方法であって、
下記式（Ｉ1）〜（Ｉ3）で表されるピレン誘導体の混合物から、少なくとも下記式（Ｉ1）で表されるピレン誘導体を精製する工程：
【００１４】
【化２】
2019023167.tif 000003
【００１５】
［式中、
Ｒ1〜Ｒ3は、独立して、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、置換基αを有していてもよいフェニル基、およびフェニル基上に置換基αを有していてもよいベンジル基を示し、
置換基αは、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基を示す。］、
精製したピレン誘導体（Ｉ1）を脱保護することにより、下記式（ＩＩ1）で表されるピレン誘導体を得る工程：
【００１６】
【化３】
2019023167.tif 000004
【００１７】
、および、
式（ＩＩ1）で表されるピレン誘導体を酸化することにより、１，３−ピレンジカルボアルデヒドを得る工程を含む方法。
【００１８】
［２］  上記脱保護工程と上記酸化工程をワンポットで行う上記［１］に記載の方法。
【００１９】
［３］  シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより上記式（Ｉ1）〜（Ｉ3）で表されるピレン誘導体の混合物から上記ピレン誘導体（Ｉ1）を精製する上記［１］または［２］に記載の方法。
【００２０】
［４］  更に、下記式（ＩＩＩ1）〜（ＩＩＩ3）で表されるピレン誘導体の混合物のハロゲノ基をホルミル基に官能基変換することにより上記式（Ｉ1）〜（Ｉ3）で表されるピレン誘導体の混合物を得る工程を含む上記［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
【００２１】
【化４】
2019023167.tif 000005
【００２２】
［式中、Ｒ1〜Ｒ3は前述したものと同義を示し、Ｘはハロゲノ基を示す。］
【００２３】
［５］  更に、下記式（ＩＶ1）〜（ＩＶ3）で表されるピレン誘導体の混合物の水酸基を保護することにより上記式（ＩＩＩ1）〜（ＩＩＩ3）で表されるピレン誘導体の混合物を得る工程を含む上記［４］に記載の方法。
【００２４】
【化５】
2019023167.tif 000006
【００２５】
［式中、Ｘは前述したものと同義を示す。］
【００２６】
［６］  更に、１−ピレンカルボアルデヒドをハロゲノ化することにより下記式（Ｖ1）〜（Ｖ3）で表されるピレン誘導体の混合物を得る工程、および、
下記式（Ｖ1）〜（Ｖ3）で表されるピレン誘導体の混合物のホルミル基を還元することにより上記式（ＩＶ1）〜（ＩＶ3）で表されるピレン誘導体の混合物を得る工程を含む上記［５］に記載の方法。
【００２７】
【化６】
2019023167.tif 000007
【００２８】
［式中、Ｘは前述したものと同義を示す。］
【００２９】
［７］  下記式（Ｉ1）〜（Ｉ3）で表される１以上のピレン誘導体。
【００３０】
【化７】
2019023167.tif 000008
【００３１】
［式中、
Ｒ1〜Ｒ3は、独立して、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、置換基αを有していてもよいフェニル基、およびフェニル基上に置換基αを有していてもよいベンジル基を示し、
置換基αは、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基からなる群より選択される１以上の置換基を示す。］
【００３２】
本開示において、「Ｃ1-6アルキル基」は、炭素数１以上、６以下の直鎖状または分枝鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等である。好ましくはＣ1-4アルキル基であり、より好ましくは比較的嵩高いイソプロピルおよびｔ−ブチルである。
【００３３】
「Ｃ1-6アルコキシ基」は、炭素数１以上、６以下の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水素オキシ基をいう。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ等であり、好ましくはＣ1-4アルコキシ基であり、より好ましくはＣ1-2アルコキシ基であり、よりさらに好ましくはメトキシである。
【００３４】
フェニル基が置換基αを有する場合、置換基αの数は置換可能である限り特に制限されないが、例えば、１以上、５以下とすることができる。置換基数としては、４以下が好ましく、３以下がより好ましく、１または２がより更に好ましい。置換基数が２以上である場合、複数の置換基αは互いに同一であっても異なっていてもよい。
【００３５】
なお、本発明に係るピレン誘導体におけるＲ1、Ｒ2およびＲ3の炭素数は、溶解性の向上の観点から２以上が好ましく、３以上がより好ましい。
【００３６】
「ハロゲノ基」としては、クロロ基、ブロモ基およびヨード基を挙げることができ、反応性の点からブロモ基およびヨード基が好ましく、コスト面からブロモ基がより好ましい。
【発明の効果】
【００３７】
本発明に係るピレンジカルボアルデヒドを効率的に製造するための合成中間体は、１−ピレンカルボアルデヒドという比較的安価で市販されている化合物から容易に合成することが可能である。また、本発明に係る合成中間体は、一般的な溶媒に対する溶解性を有し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により他の位置異性体から分離可能であるため、本発明方法によれば、純度の高い１，３−ピレンジカルボアルデヒドを製造することが可能であり、同様に１，６−ピレンジカルボアルデヒドと１，８−ピレンジカルボアルデヒドも製造可能である。よって本発明は、生命化学分野や有機エレクトロニクス分野などでの活用が期待されているピレンジカルボアルデヒドの有効な製造方法として、産業上非常に優れている。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
ピレンに置換基を導入すると、一般的に、目的化合物と置換基数が異なる副生成物や置換位置が異なる副生成物が生成する。置換基数は試薬の使用量により調整することが可能であるが、ピレンにおいて置換位置の調整は難しい。嵩高い置換基の導入により置換位置を制御する方法もあるが、嵩高い置換基の特定位置への選択的導入が難しいという問題や、嵩高い置換基の導入と除去に要する工程が必要という問題がある。さらに、ピレン誘導体は、一般的に溶解性が比較的低く、且つ位置異性体間における物理的性質の差が小さいため、位置異性体からの目的化合物の分離が難しいという問題もある。
【００３９】
それに対して、本発明に係るピレンジカルボアルデヒドの合成中間体である式（Ｉ1）〜（Ｉ3）で表されるピレン誘導体は、一般的な汎用溶媒への適度な溶解性を示し、且つ、互いにホルミル基の置換位置が異なる位置異性体でありながら、クロマトグラフィーで分離可能な程度に異なる物理的性質を有する。以下、式（Ｉ1）〜（Ｉ3）で表されるピレン誘導体の精製方法につき説明する。なお、以下では「式（ｎ）で表されるピレン誘導体」を「ピレン誘導体（ｎ）」と略記する。
【００４０】
１．ピレン誘導体（Ｉ1）の精製工程
ピレン誘導体（Ｉ1）は、クロマトグラフィーによりピレン誘導体（Ｉ2）〜（Ｉ3）から分離精製することができる。また、ピレン誘導体（Ｉ2）とピレン誘導体（Ｉ3）も、それぞれクロマトグラフィーにより分離精製することができる。クロマトグラフィーとしては、大量生産への適用も可能な点からシリカゲルカラムクロマトグラフィーが好ましい。
【００４１】
クロマトグラフィーにおいて、ピレン誘導体（Ｉ1）〜（Ｉ3）の溶解や溶離液として用いる溶媒は特に制限されず、適宜選択すればよいが、例えば、ｎ−ヘキサンやｎ−ヘプタンなどの脂肪族炭化水素溶媒；酢酸メチルや酢酸エチルなどのエステル系溶媒；ジクロロメタンやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化水素溶媒；これらの２以上の混合溶媒を挙げることができる。
【００４２】
クロマトグラフィーは、当業者公知の条件により行うことができる。また、クロマトグラフィーは多段で行ってもよい。例えば、１回目のクロマトグラフィーでピレン誘導体（Ｉ1）をピレン誘導体（Ｉ2）〜（Ｉ3）から分離し、２回目のクロマトグラフィーでピレン誘導体（Ｉ2）とピレン誘導体（Ｉ3）とを分離してもよい。製造効率の観点からは、１回のクトマトグラフィーで各ピレン誘導体（Ｉ2）〜（Ｉ3）を精製することが好ましい。
【００４３】
本工程で単離される各ピレン誘導体（Ｉ1）〜（Ｉ3）は、それぞれ１，３−、１，６−および１，８−ピレンジカルボアルデヒドなどの合成中間体として有用である。また、ピレン誘導体（Ｉ1）〜（Ｉ3）の混合物のみならず、ピレン誘導体（Ｉ1）とピレン誘導体（Ｉ2）の混合物、ピレン誘導体（Ｉ1）とピレン誘導体（Ｉ3）の混合物、およびピレン誘導体（Ｉ2）とピレン誘導体（Ｉ3）の混合物も、各精製ピレン誘導体の供給源として有用である。
【００４４】
２．脱保護工程
本工程では、精製した各ピレン誘導体（Ｉ2）〜（Ｉ3）の水酸基を脱保護することにより、それぞれ各ピレン誘導体（ＩＩ1）〜（ＩＩ3）を得る。水酸基を保護しているのはシリル系保護基であるので、フッ化物イオンにより容易に脱保護することができる。また、希塩酸や酢酸などでｐＨを４以下程度に調節することによっても除去することが可能である。
【００４５】
【化８】
2019023167.tif 000009
【００４６】
シリル系保護基の除去は、当業者公知の条件により実施することができる。例えば、精製した各ピレン誘導体（Ｉ2）〜（Ｉ3）を溶媒に溶解し、フッ化物イオン塩を添加するのみで容易に脱保護することができる。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒；アセトニトリルなどのニトリル系溶媒などを用いることができる。ワンポットで次の酸化工程を行う場合には、脱水溶媒または超脱水溶媒を用いることが好ましい。シリル系保護基は、フッ化水素でも除去できるが、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）など、より安全なフッ化物イオン塩を用いることが好ましい。脱保護は氷冷下で行ってもよいが、常温で十分である。
【００４７】
酸性条件で脱保護する場合は、各ピレン誘導体（Ｉ2）〜（Ｉ3）を溶媒に溶解した後に酸を加えてｐＨを調整してもよいし、希塩酸や酢酸などの溶液に各ピレン誘導体（Ｉ2）〜（Ｉ3）を添加してもよい。また、温度を５０℃以上９０℃以下程度に調整してもよい。但し、酸性条件で脱保護する場合には、希塩酸を用いたり、或いは反応液に水が混入し易く、次の酸化工程をワンポットで実施し難くなるので、フッ化物イオンで脱保護することが好ましい。
【００４８】
反応の終了はＴＬＣなどで確認すればよいが、一般的には反応時間を１０分以上、２時間以下程度とすることができる。反応終了後、脱保護された各ピレン誘導体（ＩＩ1）〜（ＩＩ3）を精製してもよいが、引き続き、ワンポットで次の酸化工程に進むことも可能である。
【００４９】
３．酸化工程
本工程では、精製された各ピレン誘導体（ＩＩ1）〜（ＩＩ3）を酸化することにより、１，３−、１，６−または１，８−ピレンジカルボアルデヒドをそれぞれ得る。酸化条件は、各ピレン誘導体（ＩＩ1）〜（ＩＩ3）のヒドロキシメチル基を酸化してホルミル化できるものであれば特に制限されないが、例えば、ヒドロキシメチル基をカルボキシ基まで酸化することなくホルミル基に官能基変換できる比較的弱い酸化剤を用いることができる。かかる酸化剤としては、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、デス・マーチン・ペルヨージナン、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシルと次亜塩素酸ナトリウムとの組み合わせ、Ｎ−ｔ−ブチルベンゼンスルフェンアミド（向山酸化剤）などを用いることができる。その他、ジメチルスルホキシドを酸化剤とし、塩化オキサリルを活性化剤として用いるスワーン酸化、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＲＡＰ）を酸化剤として用いるレイ・グリフィス酸化を適用することもできる。
【００５０】
上記の酸化剤を、前脱保護工程の酸化剤に添加すれば、ワンポットで目的化合物を得ることができる。反応の終了は薄層クロマトグラフィーなどで確認すればよいが、一般的には反応時間を３０分以上、５時間以下程度とすることができる。反応は、反応液に水を添加することにより終了させることができる。
【００５１】
反応終了後は、一般的な後処理により各ピレンジカルボアルデヒドを精製することができる。例えば、各ピレンジカルボアルデヒドは水に不溶であるので、上記の様に反応液に水を添加すると各ピレンジカルボアルデヒドは析出する。析出した各ピレンジカルボアルデヒドを濾過や遠心分離により反応液から分離し、低級アルコールなどの有機溶媒で洗浄すればよい。更に、酸化剤などに由来する極性物質を除去するために、クロマトグラフィーで精製してもよい。
【００５２】
本発明に係るピレンジカルボアルデヒドの合成中間体であるピレン誘導体（Ｉ1）〜（Ｉ3）の混合物は、特に制限されないが、例えば、比較的安価な市販化合物である１−ピレンカルボアルデヒドを原料化合物として製造することができる。以下、ピレン誘導体（Ｉ1）〜（Ｉ3）の混合物の製造方法の一例を説明する。
【００５３】
４．ハロゲン化工程
本工程では、出発原料化合物である１−ピレンカルボアルデヒドをモノハロゲン化することによりピレン誘導体（Ｖ1）〜（Ｖ3）の混合物を得る。より具体的には、１−ピレンカルボアルデヒドを溶媒に溶解し、当該溶液にＮ−ハロゲノスクシンイミドを加えるのみで容易にハロゲン化することができる。
【００５４】
本工程の溶媒は、１−ピレンカルボアルデヒドを適度に溶解できるものであれば特に制限されないが、例えば、ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒を挙げることができる。
【００５５】
ハロゲノ基の置換数は、Ｎ−ハロゲノスクシンイミドの使用量により調整することが可能である。具体的には、１−ピレンカルボアルデヒドに対するＮ−ハロゲノスクシンイミドの使用量を０．９倍モル以上、１．２倍モル以下、好ましくは１．１５倍モル以下とすることにより、２以上のハロゲノ基の置換を抑制してモノハロゲノピレン誘導体を主生成物とすることが可能になる。但し、この時点でハロゲノ基の置換位置の制御は難しく、主に３−、６−および８−モノハロゲノ置換体が生成する。
【００５６】
反応条件は適宜決定すればよいが、例えば温度は６０℃以上、１５０℃以下とすることができ、還流してもよい。反応の完了は薄層クロマトグラフィー等で確認すればよいが、例えば、反応時間を１時間以上、１０時間以下とすることができる。
【００５７】
反応終了後は、通常の後処理を行えばよい。例えば、反応液に水を加えて目的化合物を析出させ、濾別した後、低級アルコールなどで洗浄すればよい。但し、ピレン誘導体（Ｖ1）〜（Ｖ3）は、低溶解性や物理的性質の類似性から互いに分離精製することは難しく、混合物のままで以下の工程に進む。
【００５８】
５．還元工程
本工程では、最終的な目的化合物はピレンジカルボアルデヒドであるが、上記ピレン誘導体（Ｉ1）〜（Ｉ3）の位置異性体の分離を可能なものとするために、出発原料化合物である１−ピレンカルボアルデヒド由来のホルミル基をヒドロキシメチル基に還元してピレン誘導体（ＩＶ1）〜（ＩＶ3）を得る。
【００５９】
本工程においては、上記ハロゲン化工程で得られたピレン誘導体（Ｖ1）〜（Ｖ3）の混合物を溶媒に溶解し、得られた溶液に還元剤を添加すればよい。溶媒は、使用する還元剤に適するものを適宜選択すればよい。還元剤は、ホルミル基の還元に適するものであれば特に制限されず、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等を用いることができる。
【００６０】
反応条件は、ホルミル基の還元は当業者にとり周知の反応であることから、公知条件から適宜決定すればよい。例えば、−１０℃以上から常温で、３０分以上、５時間以下程度反応させればよい。
【００６１】
反応終了後は、一般的な後処理によりピレン誘導体（ＩＶ1）〜（ＩＶ3）の混合物を精製することができる。例えば、反応液に水を添加することにより、反応を停止させると共に目的混合物を析出させることができる。水を添加する前に、反応液を減圧濃縮してもよい。析出した目的混合物は、濾過や遠心分離により反応液から分離し、低級アルコールなどの有機溶媒で洗浄することができる。或いは、析出した目的混合物を有機溶媒に再溶解し、無水硫酸マグネシウムや無水硫酸ナトリウムなどで乾燥してもよい。
【００６２】
６．保護工程
本工程では、水酸基を特定のシリル系保護基で保護する。本発明で用いるシリル系保護基は、以降の反応で安定であるのみならず、ピレン誘導体の溶解性を改善する作用も有する。本工程では、上記還元工程で得られたピレン誘導体（ＩＶ1）〜（ＩＶ3）の混合物を溶媒に溶解し、得られた溶液にシリル化剤と塩基を加えて水酸基を保護することによりピレン誘導体（ＩＩＩ1）〜（ＩＩＩ3）の混合物を得る。
【００６３】
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒；アセトニトリルなどのニトリル系溶媒；ジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒；ジクロロメタンやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒などを用いることができる。塩基としては、上記溶媒への溶解性を考慮して、トリエチルアミン、ピリジン、イミダゾール、ルチジンなどの有機塩基を用いることが好ましい。シリル化剤としては、シリル系保護基の塩化物を用いることができる。反応の促進と確実な保護のため、シリル化剤はピレン誘導体（ＩＶ1）〜（ＩＶ3）の混合物に対して１．５倍モル以上、２．５倍モル程度の過剰量用い、塩基は３．０倍モル以上、５倍モル程度の過剰量用いることが好ましい。
【００６４】
反応条件は、水酸基のシリル化は当業者にとり周知の反応であることから、公知条件から適宜決定すればよい。例えば、氷冷条件から常温で、１時間以上、１０時間以下程度反応させればよい。
【００６５】
反応終了後は、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応液に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルやジクロロメタンなど水と混和しない有機溶媒で抽出し、抽出液を水や飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムや無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すればよい。
【００６６】
７．ホルミル化工程
本工程では、上記保護工程を経て得られたピレン誘導体（ＩＩＩ1）〜（ＩＩＩ3）の混合物のハロゲノ基をホルミル基に官能基変換することにより、ピレン誘導体（Ｉ1）〜（Ｉ3）の混合物を得る。具体的には、ピレン誘導体（ＩＩＩ1）〜（ＩＩＩ3）の混合物にｎ−ブチルリチウムなどを作用させて有機リチウム化合物とするか、或いは金属マグネシウムを作用させてグリニャール試薬とした後、ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、オルトギ酸エチルおよびＮ−エトキシメチレンアニリン等のホルミル化剤を作用させることにより、ハロゲノ基をホルミル基に官能基変換する。
【００６７】
上記反応に用いる溶媒は特に制限されず、適宜選択すればよいが、例えば、ジエチルエーテルやテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒を用いることができる。ｎ−ブチルリチウムなどを用いる場合には、ドライアイスなどを使って上記混合物の溶液を−７８℃程度に冷却することが好ましい。ホルミル化剤は、ピレン誘導体（ＩＩＩ1）〜（ＩＩＩ3）の混合物に対して１．５倍モル以上、２．５倍モル程度の過剰量用いることが好ましい。
【００６８】
上記反応は当業者にとり周知であることから、反応条件は公知条件から適宜決定すればよい。例えば、ホルミル化剤を添加した後は常温でよく、１時間以上、１０時間以下程度反応させればよい。
【００６９】
反応終了後は、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応液に水を加えて反応を停止させ、酢酸エチルやジクロロメタンなど水と混和しない有機溶媒で抽出し、抽出液を水や飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムや無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すればよい。この時点で得られる濃縮物はピレン誘導体（Ｉ1）〜（Ｉ3）を含む混合物であるが、上記ピレン誘導体（Ｉ1）の精製工程（工程１）の説明の通り、各ピレン誘導体（Ｉ1）〜（Ｉ3）はクロマトグラフィーによりそれぞれ単離精製が可能である。よって、精製された各ピレン誘導体（Ｉ1）〜（Ｉ3）から、上記脱保護工程（工程２）と酸化工程（工程３）により、それぞれ１，３−ピレンジカルボアルデヒド、１，６−ピレンジカルボアルデヒドおよび１，８−ピレンジカルボアルデヒドを製造することができる。
【実施例】
【００７０】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。
【００７１】
実施例１
（１）ピレン−１−カルボアルデヒドの３−、６−および８−ブロモ置換体混合物の合成
【化９】
2019023167.tif 000010
【００７２】
５００ｍＬ容のナスフラスコに１−ピレンカルボアルデヒド（１０ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）を量りとり、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）とＮ−ブロモスクシンイミド（８．５ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で還流・攪拌を行った。３時間後、反応溶液に水を加えて反応を終了させ、濾過した。得られた固形分をフィルター上で熱メタノールを用いて洗浄した。その結果、化合物１ａ〜１ｃの混合物を黄色固体として得た（１２．３ｇ，収率：９２％）。
【００７３】
（２）１−ヒドロキシメチルピレン３−、６−および８−ブロモ置換体混合物の合成
【化１０】
2019023167.tif 000011
【００７４】
２００ｍＬ容の二口ナスフラスコに化合物１ａ〜１ｃの混合物（６．０５ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）を量りとり、フラスコ内の気相をアルゴンで置換した。超脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加えた後、０℃にてＤＩＢＡＬ−Ｈ（３９．２ｍＬ，３９．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌した。１時間後、反応溶液を減圧下で約１０ｍＬまで濃縮した後、水を加え、濾過により析出した固体を得た。得られた固体をＴＨＦに溶解し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、不溶分と硫酸マグネシウムを濾別した。得られた濾液を濃縮し、化合物２ａ〜２ｃの混合物を白色固体として得た（５．５４ｇ，収率：９１％）。
【００７５】
（３）１−トリイソプロピルシリルオキシメチルピレン３−、６−および８−ブロモ置換体混合物の合成
【化１１】
2019023167.tif 000012
【００７６】
２００ｍＬ容の二口ナスフラスコに化合物２ａ〜２ｃの混合物（５．５２ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）とイミダゾール（４．８２ｇ，７０．８ｍｍｏｌ）を量りとり、フラスコ内の気相をアルゴンで置換した。脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）とトリイソプロピルシリルクロリド（７．５１ｍＬ，３５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌した。３時間後、反応液に水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後に濃縮した。得られた有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／ジクロロメタン＝９／１）で分離精製した。その結果、３ａ〜３ｃの混合物を薄黄色固体として得た（６．９７ｇ，収率：８４％）を得た。
【００７７】
（４）３−、６−または８−ホルミル−１−トリイソプロピルシリルオキシメチルピレンの合成
【化１２】
2019023167.tif 000013
【００７８】
２００ｍＬ容の二口ナスフラスコに化合物３ａ〜３ｃの混合物（６．９７ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を量りとり、フラスコ内の気相をアルゴンで置換した。超脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えた後、−７８℃にて１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１８．６ｍＬ，２９．８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。その後、脱水ＤＭＦ（２．２９ｍＬ，２９．８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌した。２時間後、反応溶液に水を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで３回抽出し、得られた有機層を水で３回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後に濃縮した。得られた有機物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で分離精製し、４ａを単離（１．７６ｇ，収率：２８％）した。続いて、４ｂおよび４ｃの混合物を、再びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／ジクロロメタン＝１／１）にてそれぞれ単離精製した（４ｂ（７２８．５ｍｇ，収率：１２％），４ｃ（６１３．５ｍｇ，収率：１０％））。
４ａ：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）δ１．１６−１．１７（１８Ｈ，ｍ），１．２５−１．３４（３Ｈ，ｍ），５．５９（２Ｈ，ｓ），８．０７−８．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６２），８．２５−８．３２（５Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ），９．４６−９．４８（１Ｈ，ｄ），１０．７７（１Ｈ，ｓ）
４ｂ：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）δ１．１５−１．１６（１８Ｈ，ｍ），１．２５−１．３３（３Ｈ，ｍ），５．６２（２Ｈ，ｓ），８．０５−８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９），８．２１−８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６５），８．２５−８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９４），８．３０（２Ｈ，ｓ），８．４４−８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３），８．５０−８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６６），９．４７−９．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４４），１０．７８（１Ｈ，ｓ）
４ｃ：1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）δ１．１４−１．１６（１８Ｈ，ｍ），１．２５−１．３２（３Ｈ，ｍ），５．６０（２Ｈ，ｓ），８．１３−８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１２），８．２６−８．３３（４Ｈ，ｍ），８．４３−８．４６（２Ｈ，ｍ），９．３８−９．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３３），１０．８０（１Ｈ，ｓ）
【００７９】
（５）１，３−ピレンジカルボアルデヒド（５ａ）の合成
【化１３】
2019023167.tif 000014
【００８０】
２００ｍＬ容の二口ナスフラスコに化合物４ａ（１．６ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を量りとり、フラスコ内の気相をアルゴンで置換した。超脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＴＢＡＦ（５．７６ｍＬ，５．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌した。１時間後、デス−マーチンペルヨージナン（３．２６ｇ，７．６８ｍｍｏｌ）を加え、さらに攪拌した。２時間後、反応溶液に水を加えて反応を終了させ、濾過した。得られた固形分を少量の加熱クロロホルムに溶解し、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＲｆ＝０の極性成分を除去することにより、化合物５ａを黄色固体として得た（６５４．８ｍｇ，収率：６６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）δ８．１７−８．２０（２Ｈ，ｔ），８．４７−８．４２（２Ｈ，ｍ），８．８２（２Ｈ，ｓ），９．４８−９．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３），１０．７６（２Ｈ，ｓ）
【００８１】
（６）１，６−ピレンジカルボアルデヒド（５ｂ）の合成
【化１４】
2019023167.tif 000015
【００８２】
２００ｍＬ容の二口ナスフラスコに４ｂ（５２０ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を量りとり、フラスコ内の気相をアルゴンで置換した。超脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＴＢＡＦ（１．８８ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌した。１時間後、デス−マーチンペルヨージナン（１．０６ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を加え、さらに攪拌した。２時間後、反応溶液に水を加えて反応を終了させ、濾過した。得られた固形分を少量の加熱クロロホルムに溶解し、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＲｆ＝０の極性成分を除去することにより、化合物５ｂを黄色固体として得た（２０１．５ｍｇ，収率：６３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）δ８．３５−８．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１５），８．４２−８．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），８．５４−８．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２），９．５８−９．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３７），１０．８１（２Ｈ，ｓ）
【００８３】
（７）１，８ピレンジカルボアルデヒド（５ｃ）の合成
【化１５】
2019023167.tif 000016
【００８４】
２００ｍＬ容の二口ナスフラスコに化合物４ｃ（６２０ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を量りとり、フラスコ内の気相をアルゴンで置換した。超脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＴＢＡＦ（２．２４ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌した。１時間後、デス−マーチンペルヨージナン（１．２６ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を加え、さらに攪拌した。２時間後、反応溶液に水を加えて反応を終了させ、濾過した。得られた固形分を少量の加熱クロロホルムに溶解し、クロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーでＲｆ＝０の極性成分を除去することにより、化合物５ｃを黄色固体として得た（１４１．３ｍｇ，収率：３７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ）δ８．２６（２Ｈ，ｓ），８．４０−８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６９），８．５５−８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），９．６２（２Ｈ，ｓ），１０．８６（２Ｈ，ｓ）