(57)【要約】      （修正有）【課題】ＮＭＤＡ受容体活性を調節する化合物、このような化合物を含む医薬組成物、並びに神経学的及び精神医学的病態を処置する方法の提供。【解決手段】例えば，下式の化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びにＮ２ＲＡ活性によって媒介される疾患等を治療するための該組成物の使用。2019023217.tif 000551【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）：
【化１】
2019023217.tif 000548
（式中、
Ｒａは、それぞれ場合により１つ以上のＲｂ置換基で置換されているＣ１−６アルキル若しくはＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１−４アルキル；−ＯＣ１−４アルキル；−ＯＣ１−４ハロアルキル；−ＳＣ１−４アルキル；−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル；シアノ；場合により１つ以上のＲｆ置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル；又は各環が場合により１つ以上のＲｇ置換基で置換されているフェニル、単環式ヘテロアリール、若しくはヘテロシクロアルキル環であり；
式中、各Ｒｂ置換基は、独立して、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＳＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は単環式炭素連結ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈ；場合により−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、若しくは単環式ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−ＯＨ；又は−ＯＣ１−４アルコキシであるか；
あるいは、Ｒｄ及びＲｅは、これらが結合している窒素と共に、場合によりＣ１−４アルキル又は−ＯＨで置換されているヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒｆ置換基は、独立して、場合により−ＯＨ、シアノ、又はＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキル；−ＯＨ；ハロ；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＣＯＮＨ２；及びシアノからなる群から選択され；そして、
各Ｒｇ置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、シアノ、及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、シアノ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択されるか；又はＲａ及びＲ１は、これらが結合している炭素と共に、場合によりＯ若しくはＮＨを含有し、そして、場合により１つ以上のＲｈ置換基で置換されている５〜７員環を形成し；
式中、各Ｒｈ置換基は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、シアノ、又は場合により−ＯＨ、−ＯＣＨ３、シアノ、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊで置換されているＣ１−４アルキルであるか；あるいは、同じ炭素に結合している２つのＲｈ基が、これらが結合している炭素と共にカルボニル又はＣ３−６シクロアルキルを形成し；
式中、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｒｍ、−ＯＲｍ、又は−ＮＲｍＲｎであり；
式中、Ｒｍは、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
式中、各Ｒｓ置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル（場合によりハロで置換されている）、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル（場合により−ＯＨ又はハロで置換されている）、単環式ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｎは、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、又は場合により−ＯＨ若しくはＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒｍ及びＲｎは、これらが結合している窒素と共に、場合によりＣ１−４アルキルで置換されており、そして、場合によりフェニルに縮合しているピロリジン又はピペリジン環を形成し、該フェニルは、場合によりハロで置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；そして、
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2019023217.tif 000549
（式中、
Ｒａは、場合により１つ以上のＲｂ置換基で置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１−４アルキル；−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル；シアノ；場合により１つ以上のＲｆ置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル；又は各環が場合により１つ以上のＲｇ置換基で置換されているフェニル、単環式ヘテロアリール、若しくはヘテロシクロアルキル環であり；
式中、各Ｒｂ置換基は、独立して、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルコキシ、
−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＳＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、シアノ、ハロ、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は単環式炭素連結ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈ；場合により−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、若しくは単環式ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−ＯＨ；又は−ＯＣ１−４アルコキシであるか；
あるいは、Ｒｄ及びＲｅは、これらが結合している窒素と共に、場合によりＣ１−４アルキル又は−ＯＨで置換されているヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒｆ置換基は、独立して、場合により−ＯＨ、シアノ、又はＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＣＯＮＨ２；及びシアノからなる群から選択され；そして、
各Ｒｇ置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、シアノ、及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか；又はＲａ及びＲ１は、これらが結合している炭素と共に、場合によりＯ若しくはＮＨを含有し、そして、場合により１つ以上のＲｈ置換基で置換されている５〜７員環を形成し；
式中、各Ｒｈ置換基は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、シアノ、又は場合により−ＯＨ、−ＯＣＨ３、シアノ、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊで置換されているＣ１−４アルキルであるか；あるいは、同じ炭素に結合している２つのＲｈ基が、これらが結合している炭素と共にカルボニル又はＣ３−６シクロアルキルを形成し；
式中、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｒｍ、−ＯＲｍ、又は−ＮＲｍＲｎであり；
式中、Ｒｍは、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
式中、各Ｒｓ置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｎは、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、又は場合により−ＯＨ若しくはＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒｍ及びＲｎは、これらが結合している窒素と共に、場合によりＣ１−４アルキルで置換されており、そして、場合によりフェニルに縮合しているピロリジン又はピペリジン環を形成し、該フェニルは、場合によりハロで置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；そして、
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３】
Ｒａが、場合により１つ以上のＲｂ置換基で置換されているＣ１−６アルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒａが、場合により１つ又は２つのＲｂ置換基で置換されているＣ１−６アルキルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒａが、それぞれ場合により１つ以上のＲｂ置換基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、又はイソペンチルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒｂが、独立して、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、チオメチル、チオエチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、又はチアゾリルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
各Ｒｂが、独立して、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、メタンスルホニル、チオメチル、シアノ、ピラゾリル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、アゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、ピロリジニル、又はヒドロキシエチルアミノである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒａが、Ｃ１−６アルケニル又はＣ１−６アルキニルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒａが、エテニル、イソプロペニル、又はプロピニルである、請求項１、２、又は８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒａが、ハロである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒａが、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである、請求項１、２、又は１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａが、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒｃが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである、請求項１又は１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒｃが、エチル、シクロプロピル、メチル、オキセタニル、又はトリフルオロメチルである、請求項１、２、１２、又は１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒｄが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、又はtert−ブチルである、請求項１、２、又は１２〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒｅが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シアノメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、又はオキセタニルメチルである、請求項１、２、又は１２〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｄ及びＲｅが、これらが結合している窒素と共に、それぞれ場合によりＣ１−４アルキル又は−ＯＨで置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イルを形成する、請求項１、２、又は１２〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒａが、シアノである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒａが、場合により１つ以上のＲｆ置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキルである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒａが、それぞれ場合により１つ以上のＲｆ置換基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項１、２、又は１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒａが、場合により１つ以上のＲｆ置換基で置換されているシクロプロピルである、請求項１、２、１９、又は２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
各Ｒｆが、独立して、それぞれ場合により−ＯＨ、シアノ、メトキシ、若しくはエトキシで置換されているメチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピル；Ｃ１−４フルオロアルキル；−ＣＯＮＨ２；又はシアノである、請求項１、２、又は１９〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
各Ｒｆが、独立して、ヒドロキシメチル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシメチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、又は−ＣＯＮＨ２である、請求項１、２、又は１９〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒａが、各環が場合により１つ以上のＲｇ置換基で置換されている、フェニル、単環式ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒａが、場合により１つ以上のＲｇ置換基で置換されている、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、又はピリミジニルである、請求項１、２、又は２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒａが、それぞれ場合により１つ又は２つのＲｇ置換基で置換されている、請求項１、２、又は２４〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
各Ｒｇが、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、シアノ、又は−ＯＨである、請求項１、２、又は２４〜２６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
各Ｒｇが、独立して、フルオロ、メチル、−ＮＨ２、−ＣＦ３、クロロ、メトキシ、又はシアノである、請求項１、２、又は２４〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒａ及びＲ１が、これらが結合している炭素と共に、場合によりＯ若しくはＮＨを含有し、そして、場合により１つ以上のＲｈ置換基で置換されている５〜７員環を形成する、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒａ及びＲ１が、これらが結合している炭素と共に、それぞれ場合により１つ以上のＲｈ置換基で置換されているシクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピロリル、又はテトラヒドロピリジンを形成する、請求項１、２、又は２９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
各Ｒｈが、独立して、それぞれ場合によりヒドロキシ、シアノ、メトキシ、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているメチル、エチル、若しくはプロピル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ；又はシアノである、請求項１、２、又は２９〜３０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
各Ｒｈが、独立して、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メチル、シアノ、メトキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項１、２、又は２９〜３１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
同じ炭素に結合している２つのＲｈ基が、これらが結合している炭素と共に、シクロペンチル又はカルボニルを形成する、請求項１、２、又は２９〜３０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、フルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、請求項１〜２８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、Ｈ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである、請求項１〜２８、又は３４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ２が、Ｒｍである、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ２が、−ＯＲｍである、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２が、−ＮＲｍＲｎである、請求項１〜３５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒｍが、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、又はイソキノリニルである、請求項１〜３８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒｍが、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジル、インダゾリル、又はイソキノリニルである、請求項１〜３９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒｍが、場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているピラゾリルである、請求項１〜３９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒｍが、場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜４０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒｍが、場合により１つ又は２つのＲｓ置換基で置換されている、請求項１〜４２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
各Ｒｓが、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−２アルキル、又は−ＳＯ２Ｃ１−２アルキルである、請求項１〜４３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
各Ｒｓが、独立して、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、フルオロエチル、エチル、プロピル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、又はメタンスルホニルである、請求項１〜４４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２が、Ｒｍであり、そして、Ｒｍが、
【化３】
2019023217.tif 000550
（式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、そして、他の２つは、独立して、Ｎ、ＮＲｒ、Ｏ、Ｓ、又はＣ−Ｒｒであり；
Ｒｐ及びＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−４ハロアルキル；場合により−ＯＨで置換されているＣ１−４アルキル；ハロ；シアノ；又はＣ３−６シクロアルキルであり；そして、
Ｒｑは、Ｈ又はフルオロであるか；
あるいは、Ｒｑ及びＲｒは、これらが結合している炭素と共に、場合によりハロで置換されているフェニルを形成する）
である、請求項１〜３６又は４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
Ｘ１及びＸ２が、それぞれＮであり、そして、Ｘ３が、Ｃ−Ｒｒである、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
Ｘ２が、Ｎであり、そして、Ｘ１及びＸ３が、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒｒである、請求項４６記載の化合物。
【請求項４９】
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、それぞれＮである、請求項４６記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒｐ及びＲｒが、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、請求項４６〜４８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒｐが、トリフルオロメチル、クロロ、メチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シアノ、ジフルオロメチル、又はエチルである、請求項４６〜５０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒｒが、エチル、トリフルオロメチル、メチル、クロロ、Ｈ、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、又はシアノである、請求項４６〜４８又は５０〜５１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒｑが、Ｈ又はフルオロである、請求項４６〜５２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒｑ及びＲｒが、これらが結合している炭素と共に、場合によりフルオロで置換されているフェニルを形成する、請求項４６〜４８又は５１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒｎが、Ｈ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロエチルであるか、あるいは、場合により−ＯＨ、メトキシ、又はエトキシで置換されているメチル又はエチルである、請求項１〜３５又は３８〜４５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒｎが、Ｈ、メチル、エチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロエチルである、請求項１〜３５、３８〜４５、又は５５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒｍ及びＲｎが、これらが結合している窒素と共に、場合によりメチル又はフルオロで置換されているジヒドロインドールを形成する、請求項１〜３５又は３８〜４５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３が、Ｈである、請求項１〜５７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ３が、メチルである、請求項１〜５７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜５９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ４が、フルオロである、請求項１〜５９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６２】
（ａ）表１又は（ｂ）表２中の化合物、及びこれらの薬学的に許容し得る塩類からなる群から選択される化合物。
【請求項６３】
（ａ）有効量の、請求項１〜６２のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物と、（ｂ）薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
【請求項６４】
Ｎ２ＲＡ活性によって媒介される疾患若しくは病状に罹患しているか又は該疾患若しくは病状であると診断された被験体を処置する方法であって、このような処置を必要としている該被験体に、有効量の請求項１〜６２のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物又は請求項６３記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のチアゾロピリミジノン化合物と、このような化合物を含む医薬組成物と、このような化合物及び医薬組成物を用いて、神経学的及び精神医学的病態、並びに他の疾患及び病状を処置する方法とに関する。また、本発明は、ＮＭＤＡ受容体活性の調節において用いるための特定のチアゾロピリミジノン化合物に関する。
【０００２】
背景技術
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体は、シナプス伝達及びシナプス可塑性等の様々な中枢神経系機能、並びに長期増強、長期抑圧、及び経験に依存するシナプス整備の制御等の根底をなす機能において重要な役割を果たしている。Costa et al., “A Novel Family of Negative and Positive Allosteric Modulators of NMDA Receptors,” J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 335, 614-621、６１４ページ。これら受容体における興奮性神経伝達は、神経伝達物質、Ｌ−グルタミン酸、及びアゴニストであるＮＭＤＡによって制御される。国際公開公報第２００７／００６１７５号、段落２〜３。ＮＭＤＡ受容体は、７つのサブユニット：ＧｌｕＮ１、ＧｌｕＮ２Ａ〜Ｄ、及びＧｌｕＮ３Ａ〜Ｂを含むリガンド開口型イオンチャネルである。Costa、６１５ページ。ＮＲ２Ａ及びＮＲ２Ｂサブユニットは、グルタミン酸の受容体への結合に関与しているが、ＮＲ１サブユニットは、受容体コアゴニストであるグリシンの結合において役割を果たしている可能性がある。ＮＭＤＡ受容体のグルタミン酸結合ポケット及びグリシン結合ポケットの三次元構造は、特性評価されているので、よりサブタイプ特異性の高い調節因子を設計することができる。
【０００３】
これら受容体の調節は、学習及び記憶に変化をもたらし、そして、ＮＭＤＡ受容体活性の調節因子は、疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、末梢性ニューロパシー、脳卒中、てんかん、神経変性、統合失調症、薬物嗜癖、気分障害、心的外傷後ストレス障害、発作、けいれん、加齢による記憶障害、及びうつ病を含む神経学的及び精神医学的病態を処置する可能性があると考えられている。Costa、６１４ページ。ＮＭＤＡ受容体活性の調節は、神経保護的役割に関連し、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血、並びにアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、及びクロイツフェルト・ヤコブ病等の神経変性疾患の処置における適用に関連している。Costa、６１４〜６１５ページ。
【０００４】
ＮＭＤＡ受容体ファミリーのメンバーの中でもサブタイプ選択性を示すＮＭＤＡ受容体調節因子が特に必要とされている。選択的剤により、有害な副作用の可能性が低減された最適な処置活性が可能になる。Costa、６１５ページ。
【０００５】
所望の医薬特性を有する強力なＮＭＤＡ受容体調節因子が依然として必要とされている。特定のチアゾロピリミジノン誘導体が、本発明の状況において、ＮＭＤＡ受容体調節活性を有することが見出された。
【０００６】
発明の概要
１つの態様では、本発明は、式II：
【化１】
2019023217.tif 000002
（式中、
Ｒａは、それぞれ場合により１つ以上のＲｂ置換基で置換されているＣ１−６アルキル若しくはＣ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１−４アルキル；−ＯＣ１−４アルキル；−ＯＣ１−４ハロアルキル；−ＳＣ１−４アルキル；−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル；シアノ；場合により１つ以上のＲｆ置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル；又は各環が場合により１つ以上のＲｇ置換基で置換されているフェニル、単環式ヘテロアリール、若しくはヘテロシクロアルキル環であり；
式中、各Ｒｂ置換基は、独立して、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＳＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、シアノ、ハロ、Ｃ３−６シクロアルキル、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は単環式炭素連結ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈ；場合により−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、若しくは単環式ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−ＯＨ；又は−ＯＣ１−４アルコキシであるか；
あるいは、Ｒｄ及びＲｅは、これらが結合している窒素と共に、場合によりＣ１−４アルキル又は−ＯＨで置換されているヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒｆ置換基は、独立して、場合により−ＯＨ、シアノ、又はＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキル；−ＯＨ；ハロ；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＣＯＮＨ２；及びシアノからなる群から選択され；そして、
各Ｒｇ置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、シアノ、及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＯＣ１−４ハロアルキル、シアノ、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキルからなる群から選択されるか；又はＲａ及びＲ１は、これらが結合している炭素と共に、場合によりＯ若しくはＮＨを含有し、そして、場合により１つ以上のＲｈ置換基で置換されている５〜７員環を形成し；
式中、各Ｒｈ置換基は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、シアノ、又は場合により−ＯＨ、−ＯＣＨ３、シアノ、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊで置換されているＣ１−４アルキルであるか；あるいは、同じ炭素に結合している２つのＲｈ基が、これらが結合している炭素と共にカルボニル又はＣ３−６シクロアルキルを形成し；
式中、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｒｍ、−ＯＲｍ、又は−ＮＲｍＲｎであり；
式中、Ｒｍは、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
式中、各Ｒｓ置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル（場合によりハロで置換されている）、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル（場合により−ＯＨ又はハロで置換されている）、単環式ヘテロアリール、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｎは、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、又は場合により−ＯＨ若しくはＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒｍ及びＲｎは、これらが結合している窒素と共に、場合によりＣ１−４アルキルで置換されており、そして、場合によりフェニルに縮合しているピロリジン又はピペリジン環を形成し、該フェニルは、場合によりハロで置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；そして、
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を目的とする。
【０００７】
１つの態様では、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2019023217.tif 000003
（式中、
Ｒａは、場合により１つ以上のＲｂ置換基で置換されているＣ１−６アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；ハロ；−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１−４アルキル；−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル；シアノ；場合により１つ以上のＲｆ置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキル；又は各環が場合により１つ以上のＲｇ置換基で置換されているフェニル、単環式ヘテロアリール、若しくはヘテロシクロアルキル環であり；
式中、各Ｒｂ置換基は、独立して、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−ＳＣ１−４アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−４アルキル、シアノ、ハロ、及び単環式ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒｃは、Ｃ１−４アルキル、−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は単環式炭素連結ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈ；場合により−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、若しくは単環式ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−ＯＨ；又は−ＯＣ１−４アルコキシであるか；
あるいは、Ｒｄ及びＲｅは、これらが結合している窒素と共に、場合によりＣ１−４アルキル又は−ＯＨで置換されているヘテロシクロアルキルを形成し；
各Ｒｆ置換基は、独立して、場合により−ＯＨ、シアノ、又はＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＣＯＮＨ２；及びシアノからなる群から選択され；そして、
各Ｒｇ置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、シアノ、及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択されるか；又はＲａ及びＲ１は、これらが結合している炭素と共に、場合によりＯ若しくはＮＨを含有し、そして、場合により１つ以上のＲｈ置換基で置換されている５〜７員環を形成し；
式中、各Ｒｈ置換基は、独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ、シアノ、又は場合により−ＯＨ、−ＯＣＨ３、シアノ、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊで置換されているＣ１−４アルキルであるか；あるいは、同じ炭素に結合している２つのＲｈ基が、これらが結合している炭素と共にカルボニル又はＣ３−６シクロアルキルを形成し；
式中、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｒｍ、−ＯＲｍ、又は−ＮＲｍＲｎであり；
式中、Ｒｍは、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
式中、各Ｒｓ置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｎは、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、又は場合により−ＯＨ若しくはＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒｍ及びＲｎは、これらが結合している窒素と共に、場合によりＣ１−４アルキルで置換されており、そして、場合によりフェニルに縮合しているピロリジン又はピペリジン環を形成し、該フェニルは、場合によりハロで置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；そして、
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を目的とする。
【０００８】
更なる態様では、本発明は、それぞれ、有効量の式Ｉ若しくはIIで表される少なくとも１つの化合物又は式Ｉ若しくはIIで表される化合物の薬学的に許容し得る塩を含む医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物は、更に、少なくとも１つの薬学的に許容し得る賦形剤を含み得る。
【０００９】
別の態様では、本発明は、ＮＭＤＡ受容体活性によって媒介される疾患又は病状に罹患している被験体を処置する方法であって、このような処置を必要としている被験体に、有効量の式Ｉ若しくはIIで表される少なくとも１つの化合物又は式Ｉ若しくはIIで表される化合物の薬学的に許容し得る塩を投与することを含むか、あるいは、このような処置を必要としている被験体に、有効量の式Ｉ若しくはIIで表される少なくとも１つの化合物又は式Ｉ若しくはIIで表される化合物の薬学的に許容し得る塩を含む有効量の医薬組成物を投与することを含む方法を目的とする。
【００１０】
本発明の態様は、ＮＭＤＡ受容体活性によって媒介される疾患又は病状の治療、予防、阻害、又は排除において用いられる医薬を調製するための、式Ｉ若しくはIIで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００１１】
本発明の態様は、ＮＭＤＡ受容体活性によって媒介される疾患又は病状の治療、予防、阻害、又は排除において用いられる医薬を調製するための、式Ｉ若しくはIIで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【００１２】
別の態様では、式Ｉ若しくはIIで表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩類は、ＮＭＤＡ受容体調節因子として有用である。したがって、本発明は、ＮＭＤＡ受容体活性を調節する方法であって、ＮＭＤＡ受容体が被験体内に存在するとき、有効量の式Ｉ若しくはIIで表される少なくとも１つの化合物又は式Ｉ若しくはIIで表される化合物の薬学的に許容し得る塩に該ＮＭＤＡ受容体を曝露することを含む方法を目的とする。
【００１３】
更に別の態様では、本発明は、式Ｉ若しくはIIで表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩類を作製する方法を目的とする。
【００１４】
本発明の化合物、医薬組成物、及び方法の特定の実施態様では、式Ｉ又はIIで表される化合物は、以下の詳細な説明に記載若しくは例示する種から選択される化合物であるか、又はこのような化合物の薬学的に許容し得る塩である。
【００１５】
本発明の更なる実施態様、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から、そして、本発明の実施を通して明らかになるであろう。
【００１６】
詳細な説明及び好ましい実施態様
簡潔にするために、特許及び特許出願を含む本明細書に引用する刊行物の開示は、全文が参照により本明細書に組み入れられる。
【００１７】
大部分の化学名は、本明細書においてＩＵＰＡＣ命名法を用いて作成した。一部の化学名は、異なる命名法を用いて作成したか、又は当技術分野において公知の別の名称若しくは商品名であった。名称と構造とが不一致である場合、構造が優先される。
【００１８】
一般的定義
上記で使用したとき、そして、本開示全体を通して、以下の用語は、特に指定しない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。定義が見当たらない場合、当業者に公知の従来の定義を適用する。本明細書に提供される定義が、任意の引用した刊行物に提供される定義と不一致であるか又は異なっている場合、本明細書に提供される定義を適用する。
【００１９】
本明細書で使用するとき、用語「包含する」、「含有する」、及び「含む」は、オープンな非限定的意味で用いられる。
【００２０】
本明細書で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、特に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含む。
【００２１】
より簡潔な記載を提供するために、本明細書に記載する量的表現の一部は、用語「約」で修飾されていない。用語「約」が明示的に用いられていようとなかろうと、本明細書に記載する全ての量は、実際の所与の値を指すことを意味し、そして、また、このような所与の値についての実験条件及び／又は測定条件に起因する等価値及び近似値を含む、当技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるであろう、このような所与の値の近似値を指すことも意味することが理解される。収量が百分率で与えられるときはいつでも、このような収量は、該収量が特定の化学量論的条件下で得ることができる同じ実体の最大量に関して与えられる実体の質量を指す。百分率として与えられる濃度は、特に異なる指定のない限り、質量比を指す。
【００２２】
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載するものと類似又は等価な任意の方法及び材料を本発明の実施又は試験で用いることができるが、好ましい方法及び材料について以下に記載する。本明細書で言及する全ての刊行物は、引用される該刊行物に関連する方法及び／又は材料を開示及び説明するために参照により本明細書に組み入れられる。
【００２３】
特に言及する場合を除いて、本実施態様の方法及び技術は、一般的に、当技術分野において周知である従来の方法に従って、そして、本明細書全体を通して引用及び議論される様々な一般参照文献及びより具体的な参照文献に記載の通り実施される。例えば、Loudon, Organic Chemistry, 4th edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition, Wiley-Interscience, 2001を参照。
【００２４】
化学的定義
本明細書で使用するとき、「アルキル」とは、１〜１０個の炭素原子を有する飽和、直鎖状又は分枝鎖状の炭化水素基を指す。例示的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等、及びヘプチル、オクチル等のより長鎖のアルキル基を含むが、これらに限定されない。本明細書で使用するとき、「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
【００２５】
用語「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子、そして、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１部位、そして、好ましくは１〜２部位の二重結合不飽和を有する直鎖状又は分枝鎖状のヒドロカルビル基を指す。この用語は、一例として、ビビニル、アリル、及びブタ−３−エン−１−イルを含む。この用語には、シス及びトランス異性体、又はこれら異性体の混合物が含まれる。
【００２６】
用語「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子、そして、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１部位、そして、好ましくは１〜２部位の三重結合不飽和を有する直鎖状又は分枝鎖状の一価ヒドロカルビル基を指す。このようなアルキニル基の例は、アセチレニル（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を含む。
【００２７】
用語「アルコキシ」は、本明細書で使用するとき、−Ｏ−（アルキル）（式中、アルキルは、上に定義した通りである）を含む。
【００２８】
「アリール」は、基の全ての環が芳香族であり、かつ全ての環原子が炭素原子である、単環式、二環式、又は三環式の芳香族基を意味する。二環系又は三環系については、個々の芳香環が互いに縮合している。アリール基の例は、６及び１０員のアリールである。アリール基の更なる例は、フェニル、ナフタレン、及びアントラセンを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「シアノ」とは、本明細書で使用するとき、三重結合によって窒素原子に結合している炭素原子を有する置換基を意味する。
【００３０】
用語「重水素」とは、本明細書で使用するとき、１つのプロトンと１つの中性子とを有する水素の安定な同位体を意味する。
【００３１】
用語「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを表す。幾つかの実施態様では、ハロは、クロロ、フルオロ、又はブロモである。用語「ハロゲン」とは、本明細書で使用するとき、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００３２】
用語「ハロアルキル」は、１つ、２つ、３つ、又はそれ以上のハロゲン原子で置換されているアルキル基を表す。ハロアルキル基の例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、及びトリフルオロプロピルを含む。
【００３３】
用語「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を意味する。
【００３４】
用語「オキソ」は、＝Ｏ基を意味し、そして、炭素原子又は硫黄原子に結合し得る。
【００３５】
用語「Ｎ−オキシド」とは、窒素原子の酸化形態を指す。
【００３６】
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」とは、飽和又は部分飽和の、単環式、縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ多環式の、３〜１５個の炭素環原子を有する炭素環を指す。シクロアルキル基の非限定的な分類は、飽和又は部分飽和の、３〜６個の炭素原子を有する単環式炭素環である。シクロアルキル基の例示的な例は、以下の部分を含むが、これらに限定されない。
【化３】
2019023217.tif 000004
【００３７】
「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書で使用するとき、飽和又は部分飽和であり、かつ炭素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される３個以下のヘテロ原子から選択される３〜１２個の環原子を有する単環式、又は縮合、架橋、若しくはスピロ多環式の環構造を指す。該環構造は、場合により、炭素若しくは硫黄環員における２個以下のオキソ基、又はＮ−オキシドを含有してもよい。例示的なヘテロシクロアルキル実体は、以下を含むが、これらに限定されない。
【化４】
2019023217.tif 000005
ヘテロシクロアルキル基は、炭素連結、すなわち、炭素原子を介して分子の残部に結合していてもよく、又は窒素連結、すなわち、窒素原子を介して分子の残部に結合していてもよい。
【００３８】
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」とは、炭素、酸素、窒素、及び硫黄から選択される３〜１５個の環原子を有する単環式又は縮合多環式の芳香族複素環を指す。好適なヘテロアリール基は、ピリリウム等の、帯電して芳香族になるはずである環系を含まない。好適な５員ヘテロアリール環（単環式ヘテロアリールとして又は多環式ヘテロアリールの一部として）は、１つの酸素、硫黄、若しくは窒素環原子を有するか、又は１つの窒素に加えて１つの酸素若しくは硫黄を有するか、又は２、３、若しくは４つの窒素環原子を有する。好適な６員ヘテロアリール環（単環式ヘテロアリールとして又は多環式ヘテロアリールの一部として）は、１、２、又は３つの窒素環原子を有する。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルを含むが、これらに限定されない。
【００３９】
当業者は、上に列挙又は例示したヘテロアリール基、シクロアルキル基、及びヘテロシクロアルキル基の種は、網羅的ではなく、そして、これら定義された用語の範囲内で更なる種を選択してもよいことを理解するであろう。
【００４０】
本明細書で使用するとき、用語「置換されている」とは、指定の基又は部分が１つ以上の好適な置換基を有することを意味する。本明細書で使用するとき、用語「置換されていない」とは、指定の基が置換基を有しないことを意味する。本明細書で使用するとき、用語「場合により置換されている」とは、指定の基が、置換されていないか、又は指定の数の置換基によって置換されていることを意味する。用語「置換されている」が構造系を説明するために用いられている場合、置換基が、該系における任意の原子価許容位置（valency-allowed position）に存在することを意味する。
【００４１】
本明細書で使用するとき、「１つ以上の置換基」という表現は、１つから該系における任意の原子価許容位置に存在し得る最大可能数までの置換基を意味する。特定の実施態様では、１つ以上の置換基は、１、２、３、４、又は５つの置換基を意味する。別の実施態様では、１つ以上の置換基は、１、２、又は３つの置換基を意味する。
【００４２】
満たされていない原子価を有する本明細書に示される任意の原子は、原子の原子価を満たすために十分な数の水素原子を有すると推測される。
【００４３】
任意の可変部（例えば、アルキル又はＲａ）が本明細書に提供される任意の式又は記載において１箇所超に現れる場合、各出現時におけるその可変部の定義は、全ての他の出現時におけるその定義とは無関係である。
【００４４】
本明細書で使用するとき、数値範囲は、連続する整数を含むことを意図する。例えば、「０から４」又は「０〜４」と表現される範囲は、０、１、２、３、及び４を含む。
【００４５】
多官能性部分が示されている場合、式の残部への結合点は、該多官能性部分における任意の位置であり得る。幾つかの実施態様では、結合点を線又はハイフンで示す。例えば、アリールオキシ−とは、酸素原子がコア分子への結合点であるが、アリールが該酸素原子に結合している部分を指す。
【００４６】
対象化合物を命名するために本明細書で使用する命名法については、本明細書の実施例において説明する。この命名法は、一般的に、市販されているLexiChem TKソフトウェア(OpenEye, Santa Fe, New Mexico)を用いて作成されている。
【００４７】
本明細書に記載する任意の式は、構造式によって表される構造を有する化合物に加えて特定の異形又は形態を表すことを意図する。例えば、本明細書に記載する任意の式の化合物は、不斉中心又はキラル中心を有し得るので、様々な立体異性体形態で存在する。一般式で表される化合物の全ての立体異性体（光学異性体、鏡像異性体、及びジアステレオマーを含む）及びその混合物は、該式の範囲内であると考えられる。更に、特定の構造は、幾何異性体（すなわち、シス及びトランス異性体）として、互変異性体として、又はアトロプ異性体として存在し得る。全てのこのような異性体形態及びその混合物は、本明細書において本発明の一部として企図される。したがって、本明細書に記載する任意の式は、ラセミ体、１つ以上の鏡像異性体形態、１つ以上のジアステレオマー形態、１つ以上の互変異性体又はアトロプ異性体形態、及びこれらの混合物を表すことを意図する。
【００４８】
本明細書に記載する化合物は、式Ｉ又はIIで表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態を含む。「薬学的に許容し得る塩」とは、非毒性であり、生理学的に耐容性があり、該塩が製剤化された医薬組成物に適合し、そして、他の点で製剤化及び／又は被験体への投与に好適である、式Ｉ又はIIで表される化合物の遊離酸又は遊離塩基の塩形態を指す。本明細書における化合物に対する言及は、特に指定しない限り、該化合物の薬学的に許容し得る塩に対する言及を含むと理解される。
【００４９】
化合物の塩は、無機酸及び／又は有機酸と共に形成される酸性塩、並びに無機酸及び／又は有機酸と共に形成される塩基性塩を含む。更に、所与の化合物が、ピリジン又はイミダゾール等であるがこれらに限定されない塩基性部分とカルボン酸等であるがこれに限定されない酸性部分とを含有する場合、当業者は、該化合物が双性イオン（「内塩」）として存在し得ることを理解し；このような塩は、本明細書で使用するとき、用語「塩」に含まれる。本発明の化合物の塩は、例えば、塩が沈殿するもの等の媒体又は水性媒体中で、該化合物とある量（例えば、等量）の好適な酸又は塩基とを反応させ、次いで、凍結乾燥することによって調製することができる。
【００５０】
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）等を含む。
【００５１】
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、有機アミン類）（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、及びアミノ酸（例えば、アルギニン、リシン）との塩等を含む。
【００５２】
更に、一般的に医学化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに好適であると考えられる酸及び塩基は、例えば、P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts:  Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., J. Pharm. Sci. (1977) 66(1) 1-19によって議論されている。これら開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【００５３】
更に、本明細書に記載する任意の化合物は、たとえ以下のような形態が明示的に列挙されていないとしても、該化合物の任意の非溶媒和形態、又は水和物若しくは溶媒和物、及びこれらの混合物も指すことを意図する。「溶媒和物」とは、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、様々な程度の、水素結合を含むイオン結合及び共有結合を含む。特定の場合、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、単離することができる。「溶媒和物」とは、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。好適な溶媒和物は、水、エタノール等の薬学的に許容し得る溶媒と共に形成されるものを含む。幾つかの実施態様では、溶媒は、水であり、そして、溶媒和物は、水和物である。任意の水和物又は溶媒和物の形態を含む式Ｉ又はIIで表される化合物は、結晶質多形、非晶質固体、又は非固体形態の形態であってよい。
【００５４】
また、本発明は、式Ｉ又はIIで表される化合物の薬学的に許容し得るプロドラッグ、及びこのような薬学的に許容し得るプロドラッグを使用する処置方法に関する。用語「プロドラッグ」とは、被験体に投与した後、加溶媒分解若しくは酵素的切断等の化学的若しくは生理学的プロセスを介してインビボで、又は生理学的条件下で（例えば、生理学的pHになると式Ｉ又はIIで表される化合物に変換されるプロドラッグ）、指定の化合物が生成される、該化合物の前駆体を意味する。「薬学的に許容し得るプロドラッグ」は、非毒性であり、生理学的に耐容性があり、そして、他の点で製剤化及び／又は被験体への投与に好適であるプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための例示的な手順は、例えば、“Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985に記載されている。プロドラッグは、エステル類、アミド類、スルホン酸塩類、及びリン酸エステル類を含むが、これらに限定されない。
【００５５】
また、本発明は、式Ｉ又はIIで表される化合物の薬学的に活性のある代謝物、及び本発明の方法におけるこのような代謝物の使用に関する。「薬学的に活性のある代謝物」とは、式Ｉ若しくはIIで表される化合物又はその塩類の、体内における代謝の薬理学的に活性のある産物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性代謝物は、当技術分野において公知であるか又は利用可能な常用技術を用いて決定され得る。例えば、Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)；及びLarsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)を参照。
【００５６】
また、本明細書に記載する任意の式は、該化合物の標識されていない形態及び同位体で標識されている形態を表すことを意図する。同位体で標識されている化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、本明細書に記載する式によって表される構造を有する。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含み、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉ等である。このような同位体で標識されている化合物は、（例えば、１４Ｃを用いる）代謝研究、（例えば、２Ｈ又は３Ｈを用いる）反応速度論研究、薬物若しくは基質の組織分布アッセイを含む検出若しくはイメージング技術［例えば、陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）］、又は患者の放射線処置において有用である。具体的には、１８Ｆ又は１１Ｃで標識されている化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に好適であり得る。更に、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性から得られる特定の処置上の利点（例えば、インビボにおける半減期の延長又は投与量要件の低減等）を与えることができる。同位体で標識されている本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体で標識されている試薬を用いることによって、下記スキーム又は実施例及び調製に開示する手順を実施することによって調製することができる。更に、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性から得られる特定の処置上の利点（例えば、インビボにおける半減期の延長又は投与量要件の低減等）を与えることができる。同位体で標識されている本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、同位体で標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体で標識されている試薬を用いることによって、下記スキーム又は実施例及び調製に開示する手順を実施することによって調製することができる。
【００５７】
本明細書に記載する化合物に関する用語「塩」、「溶媒和物」、「多形」、「プロドラッグ」等の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、アトロプ異性体、及びラセミ体の塩、溶媒和物、多形、及びプロドラッグの形態に等しく適用することを意図する。
【００５８】
また、式Ｉ又はIIで表される化合物を合成する方法も本明細書において企図される。
【００５９】
本発明の化合物
【化５】
2019023217.tif 000006
（ａ）式Ｉ又は（ｂ）式IIの幾つかの実施態様では、Ｒａは、場合により１つ以上のＲｂ置換基で置換されているＣ１−６アルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒａは、それぞれ場合により１つ以上のＲｂ置換基で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、又はイソペンチルである。幾つかの実施態様では、Ｒａは、場合により１つ又は２つのＲｂ置換基で置換されているＣ１−６アルキルである。
【００６０】
幾つかの実施態様では、各Ｒｂは、独立して、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＮＲｄＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、チオメチル、チオエチル、メタンスルホニル、エタンスルホニル、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、又はチアゾリルである。他の実施態様では、各Ｒｂは、独立して、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、フルオロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）２、メタンスルホニル、チオメチル、シアノ、ピラゾリル、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、アゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、ピロリジニル、又はヒドロキシエチルアミノである。
【００６１】
他の実施態様では、Ｒａは、Ｃ１−６アルケニル又はＣ１−６アルキニルである。幾つかの実施態様では、Ｒａは、エテニル、イソプロペニル、又はプロピニルである。
【００６２】
幾つかの実施態様では、Ｒａは、ハロである。幾つかの実施態様では、Ｒａは、ブロモ、クロロ、フルオロ、又はヨードである。
【００６３】
他の実施態様では、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒｃ；−ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（Ｓ）ＮＲｄＲｅ；−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−Ｃ１−４アルキル；又は−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルである。他の実施態様では、Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅである。
【００６４】
幾つかの実施態様では、Ｒｃは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである。他の実施態様では、Ｒｃは、エチル、シクロプロピル、メチル、オキセタニル、又はトリフルオロメチルである。
【００６５】
幾つかの実施態様では、Ｒｄは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、又はtert−ブチルである。幾つかの実施態様では、Ｒｅは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シアノメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、又はオキセタニルメチルである。他の実施態様では、Ｒｄ及びＲｅは、これらが結合している窒素と共に、それぞれ場合によりＣ１−４アルキル又は−ＯＨで置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イルを形成する。
【００６６】
他の実施態様では、Ｒａは、シアノである。
【００６７】
他の実施態様では、Ｒａは、場合により１つ以上のＲｆ置換基で置換されているＣ３−６シクロアルキルである。幾つかの実施態様では、Ｒａは、それぞれ場合により１つ以上のＲｆ置換基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。他の実施態様では、Ｒａは、場合により１つ以上のＲｆ置換基で置換されているシクロプロピルである。
【００６８】
幾つかの実施態様では、各Ｒｆは、独立して、それぞれ場合により−ＯＨ、シアノ、メトキシ、若しくはエトキシで置換されているメチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピル；Ｃ１−４フルオロアルキル；−ＣＯＮＨ２；又はシアノである。他の実施態様では、各Ｒｆは、独立して、ヒドロキシメチル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシメチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、又は−ＣＯＮＨ２である。
【００６９】
幾つかの実施態様では、Ｒａは、各環が場合により１つ以上のＲｇ置換基で置換されている、フェニル、単環式ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキル環である。他の実施態様では、Ｒａは、それぞれ場合により１つ以上のＲｇ置換基で置換されている、フェニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、又はピリミジニルである。幾つかの実施態様では、Ｒａは、場合により１つ又は２つのＲｇ置換基で置換されている。幾つかの実施態様では、各Ｒｇは、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、シアノ、又は−ＯＨである。他の実施態様では、各Ｒｇは、独立して、フルオロ、メチル、−ＮＨ２、−ＣＦ３、クロロ、メトキシ、又はシアノである。
【００７０】
幾つかの実施態様では、Ｒａ及びＲ１は、これらが結合している炭素と共に、場合によりＯ若しくはＮＨを含有し、そして、場合により１つ以上のＲｈ置換基で置換されている５〜７員環を形成する。他の実施態様では、Ｒａ及びＲ１は、これらが結合している炭素と共に、それぞれ場合により１つ以上のＲｈ置換基で置換されているシクロペンテニル、シクロヘキセニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピロリル、又はテトラヒドロピリジンを形成する。幾つかの実施態様では、各Ｒｈは、独立して、それぞれ場合によりヒドロキシ、シアノ、メトキシ、若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で置換されているメチル、エチル、若しくはプロピル；−Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｊ；又はシアノである。他の実施態様では、各Ｒｈは、独立して、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシメチル、メチル、シアノ、メトキシメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２である。あるいは、同じ炭素に結合している２つのＲｈ基は、これらが結合している炭素と共に、シクロペンチル又はカルボニルを形成する。
【００７１】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、フルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。他の実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。
【００７２】
幾つかの実施態様では、Ｒ２は、Ｒｍである。他の実施態様では、Ｒ２は、−ＯＲｍである。他の実施態様では、Ｒ２は、−ＮＲｍＲｎである。幾つかの実施態様では、Ｒｍは、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、又はイソキノリニルである。他の実施態様では、Ｒｍは、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジル、インダゾリル、又はイソキノリニルである。他の実施態様では、Ｒｍは、場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているピラゾリルである。他の実施態様では、Ｒｍは、場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているフェニルである。他の実施態様では、Ｒｍは、場合により１つ又は２つのＲｓ置換基で置換されている。幾つかの実施態様では、各Ｒｓは、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−２アルキル、又は−ＳＯ２Ｃ１−２アルキルである。他の実施態様では、各Ｒｓは、独立して、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、フルオロエチル、エチル、プロピル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、又はメタンスルホニルである。
【００７３】
他の実施態様では、Ｒ２は、Ｒｍであり、そして、Ｒｍは、
【化６】
2019023217.tif 000007
（式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、そして、他の２つは、独立して、Ｎ、ＮＲｒ、Ｏ、Ｓ、又はＣ−Ｒｒであり；
Ｒｐ及びＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−４ハロアルキル；場合により−ＯＨで置換されているＣ１−４アルキル；ハロ；シアノ；又はＣ３−６シクロアルキルであり；そして、
Ｒｑは、Ｈ又はフルオロであるか；
あるいは、Ｒｑ及びＲｒは、これらが結合している炭素と共に、場合によりハロで置換されているフェニルを形成する）
である。
【００７４】
幾つかの実施態様では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＮであり、そして、Ｘ３は、Ｃ−Ｒｒである。他の実施態様では、Ｘ２は、Ｎであり、そして、Ｘ１及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒｒである。他の実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれＮである。
【００７５】
幾つかの実施態様では、Ｒｐ及びＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。他の実施態様では、Ｒｐは、トリフルオロメチル、クロロ、メチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シアノ、ジフルオロメチル、又はエチルである。他の実施態様では、Ｒｒは、エチル、トリフルオロメチル、メチル、クロロ、Ｈ、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、又はシアノである。
【００７６】
幾つかの実施態様では、Ｒｑは、Ｈ又はフルオロである。他の実施態様では、Ｒｑ及びＲｒは、これらが結合している炭素と共に、場合によりフルオロで置換されているフェニルを形成する。
【００７７】
幾つかの実施態様では、Ｒｎは、Ｈ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロエチルであるか、あるいは場合により−ＯＨ、メトキシ、又はエトキシで置換されているメチル又はエチルである。他の実施態様では、Ｒｎは、Ｈ、メチル、エチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロエチルである。
【００７８】
幾つかの実施態様では、Ｒｍ及びＲｎは、これらが結合している窒素と共に、場合によりメチル又はフルオロで置換されているジヒドロインドールを形成する。
【００７９】
幾つかの実施態様では、Ｒ３は、Ｈである。他の実施態様では、Ｒ３は、メチルである。
【００８０】
幾つかの実施態様では、Ｒ４は、Ｈである。他の実施態様では、Ｒ４は、フルオロである。
【００８１】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、式（I-A）：
【化７】
2019023217.tif 000008
（式中、
Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり；
式中、Ｒｄは、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒｅは、Ｈ；場合により−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、若しくは単環式ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；−ＯＨ；又は−ＯＣ１−４アルコキシであるか；
あるいは、Ｒｄ及びＲｅは、これらが結合している窒素と共に、場合によりＣ１−４アルキル又は−ＯＨで置換されているヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｒｍ、−ＯＲｍ、又は−ＮＲｍＲｎであり；
式中、Ｒｍは、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
式中、各Ｒｓ置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｎは、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、又は場合により−ＯＨ若しくはＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒｍ及びＲｎは、これらが結合している窒素と共に、場合によりＣ１−４アルキルで置換されており、そして、場合によりフェニルに縮合しているピロリジン又はピペリジン環を形成し、該フェニルは、場合によりハロで置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；そして、
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００８２】
式（I-A）で表される化合物の幾つかの実施態様では、Ｒｄは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、又はtert−ブチルである。幾つかの実施態様では、Ｒｅは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シアノメチル、トリフルオロエチル、ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、ヒドロキシプロピル、シクロプロピル、ヒドロキシ、メトキシ、又はオキセタニルメチルである。他の実施態様では、Ｒｄ及びＲｅは、これらが結合している窒素と共に、それぞれ場合によりＣ１−４アルキル又は−ＯＨで置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又は６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イルを形成する。
【００８３】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、フルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。他の実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。
【００８４】
幾つかの実施態様では、Ｒ２は、Ｒｍである。他の実施態様では、Ｒ２は、−ＯＲｍである。他の実施態様では、Ｒ２は、−ＮＲｍＲｎである。幾つかの実施態様では、Ｒｍは、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、又はイソキノリニルである。他の実施態様では、Ｒｍは、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジル、インダゾリル、又はイソキノリニルである。他の実施態様では、Ｒｍは、場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているピラゾリルである。他の実施態様では、Ｒｍは、場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているフェニルである。他の実施態様では、Ｒｍは、場合により１つ又は２つのＲｓ置換基で置換されている。幾つかの実施態様では、各Ｒｓは、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−２アルキル、又は−ＳＯ２Ｃ１−２アルキルである。他の実施態様では、各Ｒｓは、独立して、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、フルオロエチル、エチル、プロピル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、又はメタンスルホニルである。
【００８５】
他の実施態様では、Ｒ２は、Ｒｍであり、そして、Ｒｍは、
【化８】
2019023217.tif 000009
（式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、そして、他の２つは、独立して、Ｎ、ＮＲｒ、Ｏ、Ｓ、又はＣ−Ｒｒであり；
Ｒｐ及びＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−４ハロアルキル；場合により−ＯＨで置換されているＣ１−４アルキル；ハロ；シアノ；又はＣ３−６シクロアルキルであり；そして、
Ｒｑは、Ｈ又はフルオロであるか；
あるいは、Ｒｑ及びＲｒは、これらが結合している炭素と共に、場合によりハロで置換されているフェニルを形成する）
である。
【００８６】
幾つかの実施態様では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＮであり、そして、Ｘ３は、Ｃ−Ｒｒである。他の実施態様では、Ｘ２は、Ｎであり、そして、Ｘ１及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒｒである。他の実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれＮである。
【００８７】
幾つかの実施態様では、Ｒｐ及びＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。他の実施態様では、Ｒｐは、トリフルオロメチル、クロロ、メチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シアノ、ジフルオロメチル、又はエチルである。他の実施態様では、Ｒｒは、エチル、トリフルオロメチル、メチル、クロロ、Ｈ、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、又はシアノである。
【００８８】
幾つかの実施態様では、Ｒｑは、Ｈ又はフルオロである。他の実施態様では、Ｒｑ及びＲｒは、これらが結合している炭素と共に、場合によりフルオロで置換されているフェニルを形成する。
【００８９】
幾つかの実施態様では、Ｒｎは、Ｈ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロエチルであるか、あるいは、場合により−ＯＨ、メトキシ、又はエトキシで置換されているメチル又はエチルである。他の実施態様では、Ｒｎは、Ｈ、メチル、エチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロエチルである。
【００９０】
幾つかの実施態様では、Ｒｍ及びＲｎは、これらが結合している窒素と共に、場合によりメチル又はフルオロで置換されているジヒドロインドールを形成する。
【００９１】
幾つかの実施態様では、Ｒ３は、Ｈである。他の実施態様では、Ｒ３は、メチルである。
【００９２】
幾つかの実施態様では、Ｒ４は、Ｈである。他の実施態様では、Ｒ４は、フルオロである。
【００９３】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、式（I-B）：
【化９】
2019023217.tif 000010
（式中、
Ｒａは、場合により１つ以上のＲｆ置換基で置換されているシクロプロピルであり；
各Ｒｆ置換基は、独立して、場合により−ＯＨ、シアノ、又はＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキル；Ｃ１−４ハロアルキル；−ＣＯＮＨ２；及びシアノからなる群から選択され；そして、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｒｍ、−ＯＲｍ、又は−ＮＲｍＲｎであり；
式中、Ｒｍは、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
式中、各Ｒｓ置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｎは、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、又は場合により−ＯＨ若しくはＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒｍ及びＲｎは、これらが結合している窒素と共に、場合によりＣ１−４アルキルで置換されており、そして、場合によりフェニルに縮合しているピロリジン又はピペリジン環を形成し、該フェニルは、場合によりハロで置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；そして、
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【００９４】
式（I-B）の幾つかの実施態様では、各Ｒｆは、独立して、それぞれ場合により−ＯＨ、シアノ、メトキシ、若しくはエトキシで置換されているメチル、エチル、プロピル、若しくはイソプロピル；Ｃ１−４フルオロアルキル；−ＣＯＮＨ２；又はシアノである。他の実施態様では、各Ｒｆは、独立して、ヒドロキシメチル、メチル、シアノ、トリフルオロメチル、シアノメチル、メトキシメチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、又は−ＣＯＮＨ２である。幾つかの実施態様では、Ｒａは、場合により１つ又は２つのＲｆ置換基で置換されているシクロプロピルである。
【００９５】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、フルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。他の実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。
【００９６】
幾つかの実施態様では、Ｒ２は、Ｒｍである。他の実施態様では、Ｒ２は、−ＯＲｍである。他の実施態様では、Ｒ２は、−ＮＲｍＲｎである。幾つかの実施態様では、Ｒｍは、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、又はイソキノリニルである。他の実施態様では、Ｒｍは、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジル、インダゾリル、又はイソキノリニルである。他の実施態様では、Ｒｍは、場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているピラゾリルである。他の実施態様では、Ｒｍは、場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているフェニルである。他の実施態様では、Ｒｍは、場合により１つ又は２つのＲｓ置換基で置換されている。幾つかの実施態様では、各Ｒｓは、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−２アルキル、又は−ＳＯ２Ｃ１−２アルキルである。他の実施態様では、各Ｒｓは、独立して、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、フルオロエチル、エチル、プロピル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、又はメタンスルホニルである。
【００９７】
他の実施態様では、Ｒ２は、Ｒｍであり、そして、Ｒｍは、
【化１０】
2019023217.tif 000011
（式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、そして、他の２つは、独立して、Ｎ、ＮＲｒ、Ｏ、Ｓ、又はＣ−Ｒｒであり；
Ｒｐ及びＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−４ハロアルキル；場合により−ＯＨで置換されているＣ１−４アルキル；ハロ；シアノ；又はＣ３−６シクロアルキルであり；そして、
Ｒｑは、Ｈ又はフルオロであるか；
あるいは、Ｒｑ及びＲｒは、これらが結合している炭素と共に、場合によりハロで置換されているフェニルを形成する）
である。
【００９８】
幾つかの実施態様では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＮであり、そして、Ｘ３は、Ｃ−Ｒｒである。他の実施態様では、Ｘ２は、Ｎであり、そして、Ｘ１及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒｒである。他の実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれＮである。
【００９９】
幾つかの実施態様では、Ｒｐ及びＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。他の実施態様では、Ｒｐは、トリフルオロメチル、クロロ、メチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シアノ、ジフルオロメチル、又はエチルである。他の実施態様では、Ｒｒは、エチル、トリフルオロメチル、メチル、クロロ、Ｈ、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、又はシアノである。
【０１００】
幾つかの実施態様では、Ｒｑは、Ｈ又はフルオロである。他の実施態様では、Ｒｑ及びＲｒは、これらが結合している炭素と共に、場合によりフルオロで置換されているフェニルを形成する。
【０１０１】
幾つかの実施態様では、Ｒｎは、Ｈ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロエチルであるか、あるいは、場合により−ＯＨ、メトキシ、又はエトキシで置換されているメチル又はエチルである。他の実施態様では、Ｒｎは、Ｈ、メチル、エチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロエチルである。
【０１０２】
幾つかの実施態様では、Ｒｍ及びＲｎは、これらが結合している窒素と共に、場合によりメチル又はフルオロで置換されているジヒドロインドールを形成する。
【０１０３】
幾つかの実施態様では、Ｒ３は、Ｈである。他の実施態様では、Ｒ３は、メチルである。
【０１０４】
幾つかの実施態様では、Ｒ４は、Ｈである。他の実施態様では、Ｒ４は、フルオロである。
【０１０５】
幾つかの実施態様では、式（Ｉ）で表される化合物は、式（I-C）：
【化１１】
2019023217.tif 000012
Ｒａは、場合により１つ以上のＲｇ置換基で置換されている単環式ヘテロアリール環であり；
各Ｒｇ置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、−ＣＦ３、ハロ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、シアノ、及び−ＯＨからなる群から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、−Ｒｍ、−ＯＲｍ、又は−ＮＲｍＲｎであり；
式中、Ｒｍは、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているアリール又はヘテロアリールであり；
式中、各Ｒｓ置換基は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ハロ、シアノ、Ｃ３−６シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−４アルキル、及び−ＳＯ２Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｎは、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、又は場合により−ＯＨ若しくはＣ１−４アルコキシで置換されているＣ１−４アルキルであるか；
あるいは、Ｒｍ及びＲｎは、これらが結合している窒素と共に、場合によりＣ１−４アルキルで置換されており、そして、場合によりフェニルに縮合しているピロリジン又はピペリジン環を形成し、該フェニルは、場合によりハロで置換されており；
Ｒ３は、Ｈ又はメチルであり；そして、
Ｒ４は、Ｈ又はフルオロである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である。
【０１０６】
式（I-C）の幾つかの実施態様では、Ｒａは、それぞれ場合により１つ以上のＲｇ置換基で置換されている、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、又はピリミジニルである。幾つかの実施態様では、Ｒａは、場合により１つ又は２つのＲｇ置換基で置換されている。幾つかの実施態様では、各Ｒｇは、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＦ３、フルオロ、クロロ、−ＮＨ２、−ＯＣＨ３、シアノ、又は−ＯＨである。他の実施態様では、各Ｒｇは、独立して、フルオロ、メチル、−ＮＨ２、−ＣＦ３、クロロ、メトキシ、又はシアノである。
【０１０７】
幾つかの実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、フルオロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。他の実施態様では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、又はシクロプロピルである。
【０１０８】
幾つかの実施態様では、Ｒ２は、Ｒｍである。他の実施態様では、Ｒ２は、−ＯＲｍである。他の実施態様では、Ｒ２は、−ＮＲｍＲｎである。幾つかの実施態様では、Ｒｍは、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、又はイソキノリニルである。他の実施態様では、Ｒｍは、それぞれ場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジル、インダゾリル、又はイソキノリニルである。他の実施態様では、Ｒｍは、場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているピラゾリルである。他の実施態様では、Ｒｍは、場合により１つ以上のＲｓ置換基で置換されているフェニルである。他の実施態様では、Ｒｍは、場合により１つ又は２つのＲｓ置換基で置換されている。幾つかの実施態様では、各Ｒｓは、独立して、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＮＨＳＯ２Ｃ１−２アルキル、又は−ＳＯ２Ｃ１−２アルキルである。他の実施態様では、各Ｒｓは、独立して、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、フルオロエチル、エチル、プロピル、ジフルオロメチル、ヒドロキシメチル、フルオロメチル、又はメタンスルホニルである。
【０１０９】
他の実施態様では、Ｒ２は、Ｒｍであり、そして、Ｒｍは、
【化１２】
2019023217.tif 000013
（式中、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３のうちの少なくとも１つはＮであり、そして、他の２つは、独立して、Ｎ、ＮＲｒ、Ｏ、Ｓ、又はＣ−Ｒｒであり；
Ｒｐ及びＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−４ハロアルキル；場合により−ＯＨで置換されているＣ１−４アルキル；ハロ；シアノ；又はＣ３−６シクロアルキルであり；そして、
Ｒｑは、Ｈ又はフルオロであるか；
あるいは、Ｒｑ及びＲｒは、これらが結合している炭素と共に、場合によりハロで置換されているフェニルを形成する）
である。
【０１１０】
幾つかの実施態様では、Ｘ１及びＸ２は、それぞれＮであり、そして、Ｘ３は、Ｃ−Ｒｒである。他の実施態様では、Ｘ２は、Ｎであり、そして、Ｘ１及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｃ−Ｒｒである。他の実施態様では、Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、それぞれＮである。
【０１１１】
幾つかの実施態様では、Ｒｐ及びＲｒは、それぞれ独立して、Ｈ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロエチル、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、クロロ、シアノ、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。他の実施態様では、Ｒｐは、トリフルオロメチル、クロロ、メチル、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、シアノ、ジフルオロメチル、又はエチルである。他の実施態様では、Ｒｒは、エチル、トリフルオロメチル、メチル、クロロ、Ｈ、ヒドロキシエチル、シクロプロピル、又はシアノである。
【０１１２】
幾つかの実施態様では、Ｒｑは、Ｈ又はフルオロである。他の実施態様では、Ｒｑ及びＲｒは、これらが結合している炭素と共に、場合によりフルオロで置換されているフェニルを形成する。
【０１１３】
幾つかの実施態様では、Ｒｎは、Ｈ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロエチルであるか、あるいは、場合により−ＯＨ、メトキシ、又はエトキシで置換されているメチル又はエチルである。他の実施態様では、Ｒｎは、Ｈ、メチル、エチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、又はトリフルオロエチルである。
【０１１４】
幾つかの実施態様では、Ｒｍ及びＲｎは、これらが結合している窒素と共に、場合によりメチル又はフルオロで置換されているジヒドロインドールを形成する。
【０１１５】
幾つかの実施態様では、Ｒ３は、Ｈである。他の実施態様では、Ｒ３は、メチルである。
【０１１６】
幾つかの実施態様では、Ｒ４は、Ｈである。他の実施態様では、Ｒ４は、フルオロである。
【０１１７】
幾つかの実施態様では、本明細書に記載する化合物は、式IIで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩類である。式IIで表される化合物は、各可変部が、式Ｉ、I-A、I-B、若しくはI-Cについて本明細書に記載の通り独立して定義されているか、又は該定義の組み合わせであるものを含む。式IIの更なる実施態様は、Ｒａが、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、ヒドロキシシクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＮＨ２である化合物を含む。式IIの更なる実施態様は、Ｒ１が、クロロ、メトキシ、シアノ、エトキシ、トリフルオロエトキシ、又はアセチルである化合物を含む。式IIの更なる実施態様は、Ｒｓが、フルオロ−イソプロペニル、エチニル、ヒドロキシシクロプロピル、フルオロシクロプロピル、−ＮＨ２、−ＮＯ２、又はチアゾリルである化合物を含む。
【０１１８】
他の実施態様は、式III：
【化１３】
2019023217.tif 000014
（式中、
Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、若しくはシアノ、又は場合により−Ｃ１−４アルキル−ＯＨで置換されているＣ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−４アルキルであるか；又はＲ１０及びＲ１１は、これらが結合している炭素と共に、Ｃ５−６シクロアルキルを形成し；
Ｒ１２は、−Ｈ又はハロであり；そして、
Ｒ１３は、場合によりハロ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びシアノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されているフェニルである）
で表される化合物及びその薬学的に許容し得る塩類である。
【０１１９】
更なる実施態様は、式IIIで表される少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬組成物、及びＮＭＤＡ受容体活性によって媒介される疾患又は病状に罹患している被験体を処置する方法であって、有効量の式IIIで表される少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を、このような処置を必要としている被験体に投与することを含む方法を含む。
【０１２０】
また、本発明の実施態様は、各可変部が、上記の通り独立して定義される化合物を含む。
【０１２１】
特定の実施態様では、式Ｉ又はIIで表される化合物は、表１中の化合物からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容し得る塩類である。
【０１２２】
【表１】
2019023217.tif 000015
2019023217.tif 000016
2019023217.tif 000017
2019023217.tif 000018
2019023217.tif 000019
2019023217.tif 000020
2019023217.tif 000021
2019023217.tif 000022
2019023217.tif 000023
2019023217.tif 000024
2019023217.tif 000025
2019023217.tif 000026
2019023217.tif 000027
2019023217.tif 000028
2019023217.tif 000029
2019023217.tif 000030
【０１２３】
特定の実施態様では、式Ｉ又はIIで表される化合物は、表２中の化合物からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容し得る塩類である。
【０１２４】
【表２】
2019023217.tif 000031
2019023217.tif 000032
2019023217.tif 000033
2019023217.tif 000034
2019023217.tif 000035
2019023217.tif 000036
2019023217.tif 000037
2019023217.tif 000038
2019023217.tif 000039
2019023217.tif 000040
2019023217.tif 000041
2019023217.tif 000042
2019023217.tif 000043
2019023217.tif 000044
2019023217.tif 000045
2019023217.tif 000046
【０１２５】
特定の実施態様では、式IIIで表される化合物は、表３中の化合物からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容し得る塩類である。
【０１２６】
【表３】
2019023217.tif 000047
【０１２７】
薬学的説明
本明細書で使用するとき、用語「被験体」は、哺乳類及び非哺乳類を包含する。哺乳類の例は、哺乳綱の任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー及び他の類人猿、並びにサルの種）；家畜（例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ）；ドメスティックアニマル（例えば、ウサギ、イヌ、及びネコ）；及び実験動物（ラット、マウス、及びモルモット等のげっ歯類を含む）等を含むがこれらに限定されない。非哺乳類の例は、鳥類、魚類等を含むが、これらに限定されない。本発明の１つの実施態様では、哺乳類は、ヒトである。
【０１２８】
「患者」は、ヒト又は動物の被験体を包含する。
【０１２９】
用語「阻害剤」とは、特定の生物活性をブロックするか又は他の方法で干渉する、化合物、薬物、酵素活性化剤、又はホルモン等の分子を指す。
【０１３０】
用語「調節因子」とは、所与の酵素又はタンパク質の活性を増大若しくは低下させるか、又は他の方法で影響を与える、本発明の化合物等の分子を指す。
【０１３１】
本明細書で使用するとき、用語「処置する」又は「処置」は、「予防的」及び「治癒的」処置の両方を包含する。「予防的」処置は、疾患、疾患の症状、若しくは病状の発現の先送り、現れる可能性のある症状の抑制、又は疾患若しくは症状の発現若しくは再発のリスク低減を示すことを意味する。「治癒的」処置は、既存の疾患、症状、又は病態の重篤度の低減、又は悪化の抑制を含む。したがって、処置は、既存の疾患の症状を回復させるか又は悪化を予防する、更なる症状の発生を予防する、症状の根底にある代謝的原因を回復させるか又は予防する、障害又は疾患を阻害する、例えば、障害又は疾患の発現を抑止する、障害又は疾患を軽減する、障害又は疾患を後退させる、疾患又は障害によって引き起こされる病態を軽減する、あるいは、疾患又は障害の症状を停止させることを含む。
【０１３２】
用語「有効量」又は「処置上有効な量」とは、所望の生物学的結果を提供するのに十分な剤の量を指す。その結果、疾患又は病状の徴候、症状、若しくは原因が低減及び／若しくは緩和され得るか、又は生体系の任意の他の所望の変化が生じ得る。例えば、処置的用途の「有効量」は、疾患状態、症状、又は病状の臨床的に関連する変化をもたらすのに必要な、化合物又は該化合物を含む組成物の量である。任意の個々の症例における適切な「有効」量は、日常的な実験を用いて当業者が決定することができる。したがって、「有効量」という表現は、一般的に、活性物質が処置上望ましい効果を有する量を指す。実施態様の化合物の有効量又は用量は、通常の要因、例えば、投与又は薬物送達の方法又は経路、剤の薬物動態、感染の重篤度及び経路、被験体の健康状態、病態、及び体重、並びに処置を行う医師の判断等を考慮して、モデリング、用量増加、又は臨床試験等の日常的な方法によって確認することができる。例示的な用量は、１日当たり被験体の体重１キログラム当たり活性剤約１μg〜２mg、好ましくは約０．０５〜１００mg/kg/日、又は約１〜３５mg/kg/日、又は約０．１〜１０mg/kg/日の範囲である。総投与量は、単一投与単位又は分割投与単位（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）で与えてよい。
【０１３３】
いったん患者の疾患の改善がみられると、予防的又は維持処置用に用量を調整してよい。例えば、投与量若しくは投与頻度、又はこれらの両方を、症状に応じて、所望の治療又は予防効果が維持されるレベルに低減してよい。無論、症状が適切なレベルまで緩和された場合、処置を中止してもよい。しかし、患者は、症状の任意の再発時には、長期的に間欠的な処置を必要とする。また、患者は、長期的に慢性処置を必要とすることもある。
【０１３４】
本発明に係る医薬組成物は、式（Ｉ）で表される少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む。医薬組成物は、更に、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤を含み得る。薬学的に許容し得る賦形剤は、非毒性であり、そして、他の点で被験体に投与するのに生理学的に好適な物質である。このような賦形剤は、本明細書に記載する化合物の投与を促進し、そして、活性成分に適合する。薬学的に許容し得る賦形剤の例は、安定剤、滑沢剤、固化防止剤、流動促進剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、キレート剤、コーティング剤、着色剤、増量剤、乳化剤、緩衝剤、pH調整剤、又は味改変剤を含む。好ましい実施態様では、実施態様に係る医薬組成物は、滅菌組成物である。滅菌組成物は、このような組成物を管理している国及び地方の規制に従う組成物を含む。医薬組成物は、当業者に公知であるか又は当業者が利用可能になる調剤技術を用いて調製することができる。
【０１３５】
本明細書に記載する医薬組成物及び化合物は、様々な剤形の調製について当技術分野において公知の従来の方法に従って、好適な医薬用溶媒若しくは担体中の液剤、乳剤、懸濁剤、分散剤、又はシクロデキストリン等の包接錯体として、あるいは固体担体と共に丸剤、錠剤、ロゼンジ、坐剤、サシェ剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤、再構成用散剤、又はカプセル剤として製剤化され得る。実施態様の医薬組成物は、経口、非経口、直腸内、鼻腔内、局所、若しくは眼球経路等の好適な送達経路によって、又は吸入によって投与してよい。好ましくは、組成物は、静脈内又は経口投与用に製剤化される。
【０１３６】
本発明の更なる実施態様は、本発明の少なくとも１つの化合物と、任意で、１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤とを混合することを含む、医薬製剤を調製する方法である。
【０１３７】
特定の態様では、本発明は、ＮＭＤＡ受容体の活性化若しくは不活化によって媒介されるか、又は一般的にＮＭＤＡ受容体活性によって媒介される疾患又は病態を処置する方法に関する。このような疾患又は病態は、疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、末梢性ニューロパシー、脳卒中、てんかん、神経変性、統合失調症、薬物嗜癖、気分障害、心的外傷後ストレス障害、発作、けいれん、加齢による記憶障害、うつ病、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、又はクロイツフェルト・ヤコブ病からなる群から選択される１つ以上である。特には、該疾患又は病態は、統合失調症である。
【０１３８】
本発明の更に別の態様は、処置上有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することにより、患者におけるＮＭＤＡ受容体活性を調節、活性化、又は阻害することによって、該患者における疾患又は病態を治療、予防、阻害、又は排除する方法であって、該疾患又は病態が、疼痛、神経因性疼痛、炎症痛、末梢性ニューロパシー、脳卒中、てんかん、神経変性、統合失調症、薬物嗜癖、気分障害、心的外傷後ストレス障害、発作、けいれん、加齢による記憶障害、うつ病、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、又はクロイツフェルト・ヤコブ病からなる群から選択される方法を提供することである。
【０１３９】
本発明の更に別の態様は、本明細書に記載する通りの化合物の、ＮＭＤＡ受容体の陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）としての使用である。本発明は、アロステリック結合部位において本明細書に記載する少なくとも１つの化合物又はこのような化合物を含む医薬組成物と受容体とを接触させることによって、ＮＭＤＡ受容体の活性を調節及び／又は増幅させる方法を含む。更に、本発明の化合物は、ＮＲ２Ａ含有ＮＭＤＡ受容体に対して選択的であるサブタイプとして有用である。また、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物又はこのような化合物を含む医薬組成物と受容体とを接触させることによって、ＮＲ２Ａ含有ＮＭＤＡ受容体を調節する方法を目的とする。
【０１４０】
本明細書に記載する医薬組成物及び化合物は、様々な剤形の調製について当技術分野において公知の従来の方法に従って、好適な医薬用溶媒若しくは担体中の液剤、乳剤、懸濁剤、分散剤、又はシクロデキストリン等の包接錯体として、あるいは固体担体と共に丸剤、錠剤、ロゼンジ、坐剤、サシェ剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤、再構成用散剤、又はカプセル剤として製剤化され得る。実施態様の医薬組成物は、経口、非経口、直腸内、鼻腔内、局所、若しくは眼球経路等の好適な送達経路によって、又は吸入によって投与してよい。好ましくは、組成物は、静脈内又は経口投与用に製剤化される。
【０１４１】
経口投与の場合、実施態様の化合物は、錠剤若しくはカプセル剤等の固体形態で、又は液剤、乳剤、若しくは懸濁剤として提供され得る。経口組成物を調製するために、実施態様の化合物は、例えば、１日当たり約０．０１〜約５０mg/kg、又は１日当たり約０．０５〜約２０mg/kg、又は１日当たり約０．１〜約１０mg/kgの投与量になるように製剤化してよい。経口錠剤は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤等の適合する薬学的に許容し得る賦形剤と混合された活性成分を含み得る。好適な不活性充填剤は、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール等を含む。例示的な液体経口賦形剤は、エタノール、グリセロール、水等を含む。デンプン、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、及びアルギン酸は、例示的な崩壊剤である。結合剤は、デンプン及びゼラチンを含み得る。滑沢剤は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。必要に応じて、胃腸管における吸収を遅延させるために、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の材料で錠剤をコーティングしてもよく、あるいは、腸溶性コーティングでコーティングしてもよい。
【０１４２】
経口投与用のカプセル剤は、硬及び軟ゼラチンカプセルを含む。硬ゼラチンカプセルを調製するために、活性成分を固体、半固体、又は液体の希釈剤と混合してよい。軟ゼラチンカプセルは、水、ピーナッツ油若しくはオリーブ油等の油、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと活性成分とを混合することによって調製することができる。
【０１４３】
経口投与用の液体は、懸濁剤、液剤、乳剤、若しくはシロップ剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルを用いて再構成するために凍結乾燥させるか若しくは乾燥製品として提示してもよい。このような液体組成物は、任意で、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル等）；油（例えば、アーモンド油又は分別ヤシ油）等の非水性ビヒクル、プロピレングリコール、エチルアルコール、又は水；保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸）；レシチン等の湿潤剤；及び、必要に応じて、着香剤又は着色剤等の薬学的に許容し得る賦形剤を含有し得る。
【０１４４】
本発明の組成物は、坐剤として直腸内投与用に製剤化してよい。静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、又は皮下経路を含む非経口用途の場合、実施態様の剤は、適切なpH及び等張になるように緩衝されている滅菌水溶液若しくは懸濁液中で、又は非経口的に許容し得る油中で提供してよい。好適な水性ビヒクルは、リンゲル液及び等張塩化ナトリウムを含む。このような形態は、アンプル若しくは使い捨て注射器等の単位用量形態で、適切な用量を引き出すことができるバイアル等の多用量形態で、又は注射製剤を調製するために用いることができる固体形態若しくは予濃縮物で提示され得る。例示的な注入用量は、数分間から数日間の期間にわたって、約１〜１０００μg/kg/分の医薬用担体と混合された剤である。
【０１４５】
鼻腔内、吸入、又は経口投与の場合、本発明の医薬組成物は、例えば、同様に好適な担体を含有する噴霧製剤を用いて投与してもよい。
【０１４６】
局所適用の場合、本実施態様の化合物は、好ましくは、クリーム若しくは軟膏、又は局所投与に好適な類似のビヒクルとして製剤化される。局所投与の場合、本発明の化合物は、ビヒクルに対して約０．１％〜約１０％の薬物濃度で医薬用担体と混合してよい。実施態様の剤を投与する別の方法は、パッチ製剤を利用して経皮送達を行ってよい。
【０１４７】
使用される実際の投与量は、患者の必要量及び処置される病態の重篤度に応じて変動し得る。特定の状況について適切な投与レジメンの決定は、当技術分野の技能の範囲内である。便宜上、合計１日投与量を分割し、そして、必要に応じて１日かけて少しずつ投与してよい。
【０１４８】
本発明の化合物及び／又はその薬学的に許容し得る塩の投与量及び投与頻度は、患者の年齢、病態、及び大きさ等の要因に加えて、処置される症状の重篤度を考慮して主治医の判断に従って調節される。経口投与用の典型的な推奨１日投与量レジメンは、２〜４分割量で、約１mg/日〜約５００mg/日、好ましくは１mg/日〜２００mg/日であり得る。
【０１４９】
本発明の更に別の実施態様は、式Ｉ又はIIで表される少なくとも１つの化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含み、更に、１つ以上の補助活性剤を含む医薬製剤である。本明細書に記載する処置方法は、本発明の化合物及び少なくとも１つの補助活性剤を同時に又は逐次投与するレジメンを含む。
【０１５０】
「補助活性剤」という表現は、一般的に、一次処置剤と同じ又は異なる疾患、症状、又は病状を標的とする剤を指す。補助活性剤は、一次処置剤の投与によって引き起こされる副作用を処置、緩和、軽減、又は寛解し得る。
【０１５１】
実施例
次に、本発明の化合物の調製において有用な例示的で非限定的な化学実体及び方法について、以下の具体的な実施例を参照して説明する。当業者であれば、他の合成経路を用いて本発明に係る化合物を合成することもできると理解するであろう。具体的な出発物質及び試薬を本明細書に図示し、そして、論じるが、容易に他の出発物質及び試薬に置き換えて、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供することもできる。更に、記載する方法によって調製される例示的な化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示を考慮して更に改変することができる。
【０１５２】
当業者は、本明細書において様々な化合物を得るために、適宜保護有り又は無しで反応スキームを通して最終的に所望の置換基を保有して所望の生成物を生成するように、出発物質を好適に選択することができる。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを遂行でき、そして、所望の置換基で適宜置換することができる好適な基を使用することが必要又は望ましいことである。反応スキームに示す各反応は、好ましくは、約０℃から用いられる溶媒の還流温度までの温度で実施される。
【０１５３】
本発明に係る化合物を調製する方法において、反応生成物を互いに又は出発物質から分離することが有利である場合がある。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって分離及び／又は所望の均一度に精製してよい。典型的に、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；高、中、及び低圧液体クロマトグラフィーの方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィーを含む任意の数の方法、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含み得る。
【０１５４】
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化による等、当業者に周知の方法によって、その物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール若しくはモッシャー酸塩化物等のキラル補助基、又はジアステレオマー塩と例えば酒石酸若しくはキラルアミンとの混合物の形成）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィーによってジアステレオマーを分離し、そして、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解又は脱塩）することによって分離することができる。また、鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって分離してもよく、又はキラル合成によって直接調製してもよい。本発明の化合物のキラル中心は、IUPAC 1974勧告によって定義されている通り、「Ｒ」又は「Ｓ」と指定することができる。濃縮又は精製された鏡像異性体は、旋光性及び円偏光二色性等の不斉炭素原子を含む他のキラル分子を区別するために用いられる方法によって区別することができる。
【０１５５】
一般的な実験条件
特に指定しない限り、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、三重共鳴５mmプローブを備えるVarian Unity Inova（４００MHz）分光計を用いて、周囲温度で記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対してppmで表す。以下の略記を用いた：ｂｒ＝ブロードシグナル、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット。
【０１５６】
マイクロ波実験は、単一モード共振器及び動的場同調（いずれも再現性及び制御を与える）を用いるCEM Discover、Smith Synthesiser、又はBiotage Initiator 60（商標）を用いて実施した。４０〜２５０℃の温度を得ることができ、そして、３０bar以下の圧力に達し得る。
【０１５７】
高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験を用いて、関連する質量イオンを検出した。分光計は、陽性及び陰性イオンモードで動作するエレクトロスプレー源を有する。更なる検出は、Sedex 85蒸発光散乱検出器を用いて行った。
【０１５８】
以下の実施例は、本発明の例示的な化合物の調製について説明するものである。特に指定しない限り、全ての試薬及び溶媒は、標準的な商業用等級であり、そして、更に精製することなく用いた。当業者は、実施例に記載する出発物質、試薬、及び条件が変動し得ること、そして、本発明によって包含される化合物を生成するために追加の工程が使用され得ることを認識するであろう。
【０１５９】
方法１：
実施例１．１：Ｎ−（シアノメチル）−７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化１４】
2019023217.tif 000048
工程１：メチル３−ブロモ−２−オキソブタノアート。
【化１５】
2019023217.tif 000049
メチル２−オキソブタノアート（１．００ｇ、８．６１mmol）のクロロホルム（２０mL）溶液に、室温で撹拌しながら酢酸中臭化水素（４０％、１mL）及び臭素（１．４０ｇ、８．７６mmol）を滴下した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた溶液を真空中で濃縮して、黄色の油状物としてメチル３−ブロモ−２−オキソブタノアート（１．６０ｇ、９５％）を与えた。ＬＣＭＳシグナル無し。
【０１６０】
工程２：メチル２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
【化１６】
2019023217.tif 000050
メチル３−ブロモ−２−オキソブタノアート（１．６０ｇ、８．２０mmol）の１，４−ジオキサン（３０mL）溶液に、撹拌しながらチオ尿素（６２５mg、８．２１mmol）を添加した。得られた溶液を油浴中で３時間還流させた。室温に冷却した後、濾過によって固体を回収し、そして、真空中で乾燥させて、灰色の固体としてメチル２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（９００mg、６４％）を与えた。LCMS(ESI):M+H+ = 173.
【０１６１】
工程３：メチル７−（クロロメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート。
【化１７】
2019023217.tif 000051
メチル２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（２００mg、１．１６mmol）及びエチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（３９０mg、２．３２mmol）の混合物に、ポリリン酸（５mL）を添加した。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を水（２０mL）でクエンチした。水酸化ナトリウム（水溶液、１０mol/L）で溶液のpH値をpH８に調整し、そして、ジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体としてメチル７−（クロロメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（１２０mg、３８％）を与えた。LCMS(ESI):M+H+ = 273.
【０１６２】
工程４：メチル７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート。
【化１８】
2019023217.tif 000052
メチル７−（クロロメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２００mg、０．７３mmol）、ヨウ化カリウム（６０mg、０．３７mmol）、及び炭酸カリウム（２００mg、１．４５mmol）のアセトニトリル（１５mL）溶液に、４−フルオロフェノール（１２５mg、１．１２mmol）を添加した。８５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてメチル７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２２０mg、８６％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+=349; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.92 (m, 2H), 6.91 - 6.86 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
【０１６３】
工程５：７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸。
【化１９】
2019023217.tif 000053
メチル７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（５．００ｇ、１４．３mmol）のテトラヒドロフラン（４００mL）及び水（２００mL）溶液に、水酸化リチウム（７．００ｇ、１６７mmol）を添加した。得られた溶液を２５℃で３０時間撹拌した。出発物質が消費された後（ＴＬＣによる）、2N 塩化水素で溶液のpHを７に調整した。次いで、固体が沈殿するまで、溶液を真空中で濃縮した。固体を濾過し、そして、テトラヒドロフランで洗浄して、白色の固体として７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１．７０ｇ、３６％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 335.
【０１６４】
工程６：Ｎ−（シアノメチル）−７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド．
【化２０】
2019023217.tif 000054
７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１００mg、０．３０mmol）、２−アミノアセトニトリルヒドロクロリド（５６mg、０．６１mmol）、トリエチルアミン（９０mg、０．９０mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（４mg、０．０３mmol）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８０mg、０．６０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８mL）溶液に、撹拌しながらＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（１１５mg、０．６mmol）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌し、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）で溶出するシリカゲルカラムにおいて精製して、白色の固体としてＮ−（シアノメチル）−７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２２．７mg、２０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 373; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (m, 1H), 7.18-7.03 (m, 4H), 6.30 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.36-4.31 (m, 2H), 2.34 (s, 3H).
【０１６５】
以下の実施例を、実施例１．１と同様に調製した。
【０１６６】
【表４】
2019023217.tif 000055
2019023217.tif 000056
【０１６７】
以下の更なる化合物を、上記方法を用いて調製した。
【０１６８】
【表５】
2019023217.tif 000057
2019023217.tif 000058
【０１６９】
方法２：
実施例２．１：７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−３−プロピオニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２１】
2019023217.tif 000059
メチル７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（実施例１．１、工程４由来；１００mg、０．２９mmol）のテトラヒドロフラン（２mL）溶液に、臭化エチルマグネシウム（０．１４mL、０．３２mmol）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応物をクエンチし、ジクロロメタン（３×３０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムにおいて精製して、白色の固体として７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−３−プロピオニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（９１．９mg、９２％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+=347.0.
【０１７０】
実施例２．２：７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（１−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２２】
2019023217.tif 000060
７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−３−プロピオニル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例２．１由来；２０．０mg、０．０６０mmol）のメタノール（１０mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４．７０mg、０．１３mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）によって反応物をクエンチし、ジクロロメタン（３×３０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（１−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（４．５０mg、２１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 349.0; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.05-7.03 (m, 4H), 6.50 (s, 1H), 5.11-5.01 (m, 1H), 4.89 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.96-1.83 (m, 2H), 0.97-0.92 (m, 3H). 
【０１７１】
以下の実施例を、実施例２．１及び２．２と同様に調製した。
【０１７２】
【表６】
2019023217.tif 000061
【０１７３】
実施例２．６：２−（７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド。
【化２３】
2019023217.tif 000062
工程１：７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２４】
2019023217.tif 000063
窒素下で２５mLの丸底フラスコに、メチル７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（実施例１．１、工程５由来）（２００mg、０．５７mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液及び水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（１．１mol/L、１mL）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水（３０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１５０mg、７７％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+=321.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.87 (m, 4H), 6.48 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
【０１７４】
工程２：３−（クロロメチル）−７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２５】
2019023217.tif 000064
７−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２００mg、０．６２mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、塩化チオニル（０．５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mg、０．１４mmol）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として３−（クロロメチル）−７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１５０mg、７１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 339.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01-6.96 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
【０１７５】
工程３：メチル２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセタート。
【化２６】
2019023217.tif 000065
３−（クロロメチル）−７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２００mg、０．５９mmol）のメタノール（５mL）溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（６０mg、０．０８mmol）、炭酸カリウム（１６３mg、１．１８mmol）を添加した。反応混合物を、一酸化炭素（５atm）雰囲気下、２５℃で３時間撹拌した。濾過した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５０／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてメチル２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセタート（１２０mg、５６％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+=363.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.01-6.95 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). 
【０１７６】
工程４：２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド．
【化２７】
2019023217.tif 000066
メチル２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］アセタート（７０mg、０．１９mmol）及びメチルアミンのエタノール溶液（３０％、５mL）を２５mLの丸底フラスコに添加した。得られた溶液を４０℃で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１０／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（３８mg、５４％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 362.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.87 (m, 5H), 6.44 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.78-2.76 (m, 3H), 2.51 (s, 3H). 
【０１７７】
以下の実施例を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０１７８】
【表７】
2019023217.tif 000067
2019023217.tif 000068
【０１７９】
方法３：
実施例３．１：２−シクロプロピル−Ｎ−エチル−７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２８】
2019023217.tif 000069
工程１：７−（クロロメチル）−２−シクロプロピル−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２９】
2019023217.tif 000070
２−アミノ−５−シクロプロピル−Ｎ−エチルチアゾール−４−カルボキサミド（２．５３ｇ、１２．８mmol）のポリリン酸（１６．０ｇ）溶液に、エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（４．２０ｇ、２５．５mmol）を添加した。反応溶液を１１０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を水（８０mL）によってクエンチし、そして、水酸化ナトリウム溶液（１mol/L）で溶液のpH値をpH７に調整した。反応混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出し、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として７−（クロロメチル）−２−シクロプロピル−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９０５mg、２４％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 312.0.
【０１８０】
工程２：２−シクロプロピル−Ｎ−エチル−７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化３０】
2019023217.tif 000071
７−（クロロメチル）−２−シクロプロピル−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．３２mmol）のアセトニトリル（１０mL）溶液を、ヨウ化カリウム（２７．０mg、０．１６mmol）、炭酸カリウム（８８．０mg、０．６４mmol）、及び４−フルオロフェノール（７２．０mg、０．６４mmol，）で処理した。次いで、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として２−シクロプロピル−Ｎ−エチル−７−（４−フルオロフェノキシメチル）−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３６．４mg、２９％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 388.0; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.00-6.95 (m, 2H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.57-3.53 (m, 2H), 2.19-2.09 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 3H), 1.22-1.08 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 2H).
【０１８１】
以下の実施例を、実施例３．１と同様に調製した。
【０１８２】
【表８】
2019023217.tif 000072
【０１８３】
以下の実施例を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０１８４】
【表９】
2019023217.tif 000073
【０１８５】
方法４：
実施例４．１：７−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−［trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
実施例４．２：７−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−［trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（鏡像異性体１）。
実施例４．３：７−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−［trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（鏡像異性体２）。
【化３１】
2019023217.tif 000074
工程１：tert−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）シラン。
【化３２】
2019023217.tif 000075
ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０M）（２００mL、２００mmol）を、窒素下で新たに蒸留したジクロロメタン（２００mL）に添加した。次いで、トリフルオロ酢酸（１５．４mL、２００mmol）のジクロロメタン（１００mL）溶液を０℃で滴下した。３０分間撹拌したら、ジヨードメタン（１６．１mL、２００mmol）のジクロロメタン（１００mL）溶液を０℃で添加した。更に３０分間撹拌した後、（Ｅ）−tert−ブチルジメチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリルオキシ）シラン（３０．０ｇ、１００mmol）のジクロロメタン（１００mL）溶液を０℃で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。反応物をジクロロメタン（１０００mL×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、次いで、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮して、無色の油状物としてtert−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）シラン（３０ｇ、９６％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.58-3.53 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 1.17 (s, 12H), 0.87 (s, 9H), 0.66-0.63 (m, 1H), 0.54-0.49 (m, 1H), 0.06 (s, 6H), -0.35 to -0.25 (m, 2H).
【０１８６】
工程２：カリウムtrans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルトリフルオロボラート。
【化３３】
2019023217.tif 000076
tert−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）シラン（３０．０ｇ、１００mmol）のメタノール（３００mL）溶液に、二フッ化カリウム（３２．０ｇ、４００mmol）の水（１００mL）溶液を０℃で滴下した。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体をアセトン（１Ｌ）に懸濁させ、そして、２０分間還流させた。次いで、不均質な混合物を濾過して、二フッ化カリウムを除去し、そして、濾液を濃縮した。濾過した固体に対して抽出を繰り返した。合わせた濾液を濃縮し、そして、最低限のアセトンに溶解させ、次いで、溶液が曇るまでエチルエーテルをゆっくり添加した。混合物を濾過し、そして、固体を回収して、カリウムtrans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルトリフルオロボラート（７．００ｇ、４０％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.01-3.97 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 0.58-0.48 (m, 1H), 0.01 to -0.03 (m, 1H), -0.21 to -0.25 (m, 1H), -0.94 to -0.97 (m, 1H).
【０１８７】
工程３：２−（５−メチルチアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。
【化３４】
2019023217.tif 000077
５−メチルチアゾール−２−アミン（２００ｇ、１．７５mol）及び無水フタル酸（２７２．４ｇ、１．８４mol）をジオキサン（２．５Ｌ）に懸濁させ、そして、１１０℃で一晩加熱した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、そして、残渣を、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１〜２０：１）を介して精製して、オフホワイトの固体として２−（５−メチルチアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２４０ｇ、５６％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 245.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-7.99 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 2.51 (s, 3H).
【０１８８】
工程４：２−（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。
【化３５】
2019023217.tif 000078
ＴＨＦ（２Ｌ）中２−（５−メチルチアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２５０ｇ、０．８１９mol）の混合物に、室温でＮ−ブロモスクシンイミド（３３０ｇ、１．８５mol）を少しずつ添加した。次いで、混合物を３０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。混合物を濾過し、そして、濾過ケーキを乾燥させて、黄色の固体として２−（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（２１０ｇ、７５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 323.1, 325.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03-8.00 (m, 2H), 7.95-7.93 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
【０１８９】
工程５：４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−アミン。
【化３６】
2019023217.tif 000079
ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）中２−（４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（１５２ｇ、０．４７１mol）及びヒドラジン一水和物（２９．５ｇ、０．４９５mol）の混合物を２０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ（１００％ ＤＣＭ）は、反応が完了したことを示した。次いで、混合物を濃縮し、そして、残渣を、シリカにおけるカラムクロマトグラフィー（１００％ ＤＣＭ）を介して精製して、白色の固体として４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−アミン（６７ｇ、７３％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 193.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (br, 1H), 5.11 (br, 1H), 2.23 (s, 1H).
【０１９０】
工程６：３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３７】
2019023217.tif 000080
ＰＰＡ（５００ｇ）中４−ブロモ−５−メチルチアゾール−２−アミン（６０ｇ、０．３１mol）及び４−クロロ−３−オキソ−ブタノアート（６２ｇ、０．３７mol）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。水層をＤＣＭ（３００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００mL×３）及びブライン（２００mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮した。残渣を、シリカゲルにおけるクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）を介して精製して、茶色の固体として３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５０ｇ、５５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 293.1, 295.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.39 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
【０１９１】
工程７：３−ブロモ−７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３８】
2019023217.tif 000081
３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２０ｇ、０．０６８mmol）のアセトニトリル（３００mL）溶液に、４−フルオロフェノール（９．２０ｇ、０．０８２mmol）、ヨウ化カリウム（５．６８ｇ、０．０３４mmol）、及び炭酸カリウム（２６．１ｇ、０．１３６mmol）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。濾過及び濃縮した後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）によるクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として３−ブロモ−７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２０ｇ、８０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 369.1, 371.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01-6.95 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
【０１９２】
工程８：７−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−［trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン及び７−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−［trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（鏡像異性体１及び鏡像異性体２）。
３−ブロモ−７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５００mg、１．３６mmol）、炭酸ナトリウム（４３０mg、４．０７mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウムジクロリド（２００mg、０．２７mmol）、カリウムオルガノトリフルオロボラート（５００mg、２．８０mmol）、１，４−ジオキサン（１２mL）及び水（３mL）を３０mLの封管に入れた。反応物を、マイクロ波照射下、１２０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（２／１）によるクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として７−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−［trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１）（３．００ｇ、３０％）を与えた。LCMS(ESI): M+H+ = 361.1; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.98 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.36-2.28 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 1H), 1.07-1.00 (m, 2H).
【０１９３】
実施例４．１を、以下の条件（Prep-SFC80）：カラム、Chiralpak IC、２×２５cm、５μm；移動相、ＣＯ２及びＥｔＯＨ（０．２％ ＤＥＡ）（１３分間６５％ ＣＯ２で保持）；検出器、ＵＶ２２０nmを用いてChiral-Prep-HPLCによって精製して、２つの鏡像異性体を与えた。
【０１９４】
ピーク（９．９３分）：鏡像異性体１（１．０９ｇ、１０％）。LCMS (ESI): M+H+= 361.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03-6.87 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.32-1.26 (m, 1H), 1.07-0.96 (m, 2H). 
【０１９５】
ピーク（１１．０６分）：鏡像異性体２（０．９６ｇ、１０％）。LCMS (ESI): M+H+= 361.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.89 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.30-2.28 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.07-1.01 (m, 2H).
【０１９６】
以下の実施例を、実施例４．１、４．２、及び４．３と同様に調製した。
【０１９７】
【表１０】
2019023217.tif 000082
2019023217.tif 000083
2019023217.tif 000084
2019023217.tif 000085
【０１９８】
実施例４．１８：cis−２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパン−１−カルボニトリル。
【化３９】
2019023217.tif 000086
及び
実施例４．１８Ａ：trans−２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパン−１−カルボニトリル。
【化４０】
2019023217.tif 000087
工程１：エチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロパンカルボキシラート。
【化４１】
2019023217.tif 000088
２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．０ｇ、４．３８mmol）及び酢酸パラジウム（１６６mg、０．４４mmol）のエーテル（５０mL）溶液に、室温で１０分間かけてエーテル（２０mL）中エチル２−ジアゾアセタート（６．６０ｇ、５．４７mmol）を滴下した。エーテル（２０mL）中酢酸パラジウム（１６６mg、０．４４mmol）及びエチル２−ジアゾアセタート（６．６０ｇ、５．４７mmol）を更に１０分間かけて再度滴下した。次いで、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。活性酸化アルミニウムで濾過した後、濾液を真空中で濃縮して、黄色の油状物としてエチル２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（２４．０ｇ）を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０１９９】
工程２：エチル２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパン−１−カルボキシラート。
【化４２】
2019023217.tif 000089
３−ブロモ−７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１、工程７由来）（５００mg、１．３５mmol）、エチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（２．２５ｇ、６．３７mmol）、及び炭酸カリウム（６９７mg、５．２０mmol）の５：１ アセトニトリル／水（１２mL）溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５４．７mg、０．０６mmol）を添加した。得られた溶液を、２０mLのマイクロ波管内にて１２０℃で１時間撹拌した。次いで、同じ方法を用いてプロセスを５ｇ（１０バッチ）までスケールアップした。真空中で濃縮した後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、赤色の油状物としてエチル２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパン−１−カルボキシラート（１．５０ｇ、２８％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 403.0.
【０２００】
工程３：２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸。
【化４３】
2019023217.tif 000090
エチル２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパン−１−カルボキシラート（１．５０ｇ、３．７５mmol）のテトラヒドロフラン／水（１００／１０mL）溶液に、水酸化リチウム（８５０mg、３５．５mmol）を添加し、そして、溶液を室温で一晩撹拌した。塩化水素（１mol/L）で溶液のpH値を４〜５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、そして、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を真空中で濃縮して、黄色の油状物として２−（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（８００mg、５７％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 375.0.
【０２０１】
工程４：２−（７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド。
【化４４】
2019023217.tif 000091
２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（８００mg、２．２５mmol）、トリエチルアミン（３２５mg、３．２５mmol，）のテトラヒドロフラン（１００mL）溶液に、プロパン−２−イルクロロホルマート（３２５mg、２．７５mmol）を添加した。溶液を室温で２０分間撹拌した。次いで、水酸化アンモニウム（１０mL、２．６０mmol）を添加し、そして、溶液を室温で更に２０分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中３％ メタノールを用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として２−（７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５００mg、６２％）を与えた。
【０２０２】
工程５：２−（７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル。
【化４５】
2019023217.tif 000092
２−（７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（５００mg、１．２０mmol）のジクロロメタン（１００mL）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１００mL）及びジクロロリン酸エチル（５０mL）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応物を水（５０mL）でクエンチし、そして、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、そして、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、以下の条件（1#-Pre-HPLC-005（Waters））：カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；移動相、ＮＨ４ＨＣＯ３ １０mmolを含む水及びＣＨ３ＣＮ（１０分間で５０．０％ ＣＨ３ＣＮから８２．０％に増加、２分間で５０．０％に減少）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nmを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、cis（実施例４．１８；２００mg、４２％）及びtrans（実施例４．１８Ａ；６０mg、１２％）異性体を与えた。
【０２０３】
実施例４．１８：LCMS (ESI):  M+H+ = 356.2; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.07-7.01 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.10-2.92 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H).
【０２０４】
実施例４．１９及び４．２０：ラセミcis異性体（実施例４．１８）を、以下の条件（Prep-HPLC-032）：カラム、Chiralpak IA、２×２５cm、５μm；移動相、Ｈｅｘ（１％ ＴＥＡ）／ＥｔＯＨ（１２分間５０．０％ ＥｔＯＨで保持）、流速、１．０mL／分；検出器、ＵＶ２５４nmを用いるChiral-Prep-HPLCによって精製して、２つの鏡像異性体を与えた。
【０２０５】
実施例４．１９（cis鏡像異性体１）：白色の固体として得られた（５８．６mg、１６％）。Chrial-Prep-HPLC保持時間、６．４８分；LCMS(ESI): M+H+ = 356.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03-7.00 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.02-3.01 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 1H).
【０２０６】
実施例４．２０（cis鏡像異性体２）：白色の固体として得られた（６７．８mg、１９％）。Chrial-Prep-HPLC保持時間、８．８０分；LCMS (ESI): M+H+ = 356.2; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.08-7.01 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 1H). 
【０２０７】
実施例４．２１及び４．２２：ラセミtrans異性体（実施例４．１８Ａ）を、以下の条件（Prep-HPLC-032）：カラム、Chiralpak IA、２×２５cm、５μm；移動相、Ｈｅｘ（１％ ＴＥＡ）／ＩＰＡ（８分間５０．０％ ＩＰＡで保持）、流速、１．０mL／分；検出器、ＵＶ２５４nmを用いるChiral-Prep-HPLCによって精製して、２つの鏡像異性体を与えた。
【０２０８】
実施例４．２１（trans鏡像異性体１）：白色の固体として得られた（７．１mg、１％）。Chrial-Prep-HPLC保持時間、２．２８分；LCMS (ESI): M+H+ = 356.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05-6.91 (m, 4H), 6.47 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 1H).
【０２０９】
実施例４．２２（trans鏡像異性体２）：得られた（４．４mg、０．５％）。Chrial-Prep-HPLC保持時間、３．９７分；LCMS (ESI): M+H+ = 356.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05-6.93 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.06-2.66 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H), 1.60-1.52 (m, 1H). 
【０２１０】
実施例４．２３：７−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−［cis−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化４６】
2019023217.tif 000093
工程１：tert−ブチルジメチル［［３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］オキシ］シラン。
【化４７】
2019023217.tif 000094
tert−ブチルジメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（２００mg、１．１７mmol）のテトラヒドロフラン（６mL）溶液に、−７８℃で２．５M ｎ−ブチルリチウム（０．５７mL、１．４２mmol）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，２−ジオキサボロラン（２３０mg、１．２４mmol）を−７８℃で滴下した。温度を−７８℃で維持しながら、得られた溶液を更に４時間反応させた。次いで、反応物をエチルエーテル中塩化水素（１mol/L）によってクエンチした。真空中で濃縮した後、残渣をエチルエーテル（２０mL）で希釈し、そして、固体を濾取した。濾液を濃縮して、薄黄色の液体としてtert−ブチルジメチル［［３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］オキシ］シラン（２６０mg、７５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.35 (s, 2H), 1.27 (s, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
【０２１１】
工程２：tert−ブチルジメチル［［（２Ｚ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］シラン。
【化４８】
2019023217.tif 000095
ビス（シクロペンタジエニル）ジルコニウムクロリドヒドリド（２３０mg、０．８８mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）懸濁液に、室温で撹拌しながら、テトラヒドロフラン（２mL）中tert−ブチルジメチル［［３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−イン−１−イル］オキシ］シラン（２６０mg、０．８８mmol）を滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、水（５mL）によってクエンチした。得られた混合物を室温で更に１時間撹拌し、そして、ジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物としてtert−ブチルジメチル［［（２Ｚ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］シラン（２００mg、７６％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.58-6.47 (m, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.34-4.33 (m, 2H), 1.27 (s, 12H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
【０２１２】
工程３：tert−ブチルジメチル［［２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロピル］メトキシ］シラン。
【化４９】
2019023217.tif 000096
ジエチル亜鉛（ヘキサン中１．０M）（４mL、４mmol）を、窒素下で新たに蒸留したジクロロメタン（４mL）に添加した。次いで、ジクロロメタン（２mL）中トリフルオロ酢酸（０．３１mL、４．００mmol）を０℃で滴下した。２０分間撹拌したら、ヘキサン中ジエチル亜鉛（０．３２mL、４．００mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液を０℃で添加した。更に２０分間撹拌した後、tert−ブチルジメチル［［（２Ｚ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］シラン（６００mg、２．０１mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液を０℃で添加した。次いで、得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。反応物をジクロロメタン（１００mL×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮して、無色の油状物としてtert−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）シラン（６００mg、９６％）を与えた。
【０２１３】
工程４：カリウムcis−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルトリフルオロボラート。
【化５０】
2019023217.tif 000097
tert−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロピル）メトキシ）シラン（６００mg、２．００mmol）のメタノール（４mL）溶液に、０℃で水（２mL）中二フッ化カリウム（６３０mg、８mmol）を滴下した。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた固体をアセトン（２０mL）に懸濁させ、そして、２０分間還流させた。次いで、不均質な混合物を濾過して、二フッ化カリウムを除去し、そして、濾液を濃縮した。濾過した固体に対して抽出プロセスを繰り返した。合わせた濾液を濃縮し、そして、最低限のアセトンに溶解させ、次いで、溶液が曇るまでエチルエーテルをゆっくり添加した。濾過によって固体を回収し、そして、乾燥させて、白色の固体として標題化合物（１５０mg、４３％）を与えた。
【０２１４】
工程５：７−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−［cis−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化５１】
2019023217.tif 000098
３−ブロモ−７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１、工程７由来）（１００mg、０．２７mmol，）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（２０．０mg、０．０３mmol）、炭酸ナトリウム（６０．０mg、０．５７mmol）、カリウムcis−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルトリフルオロボラート（１００mg、０．５６mmol）、アセトニトリル（３mL）、及び水（０．５mL）を１０mLの封管に入れた。最終反応混合物を、１２０℃で１．５時間、マイクロ波反応器内で加熱した。混合物をジクロロメタン（２０mL）で抽出し、ブライン（１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として７−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２３．５mg、２４％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 361.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.88 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.69-3.64 (m, 1H), 3.17-3.11 (m, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.68-1.59 (m, 1H), 1.47-1.40 (m, 1H), 0.83-0.77 (m, 1H).
【０２１５】
実施例４．２４：trans−７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化５２】
2019023217.tif 000099
工程１：２−ジアゾ−１，１，１−トリフルオロエタン。
【化５３】
2019023217.tif 000100
２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミンヒドロクロリド（３．２４ｇ、２３．９mmol）の水（５mL）及びエチルエーテル（１０mL）溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．８４ｇ、２６．７mmol）の水（２mL）溶液を滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。固体を濾取して、薄黄色の液体として２−ジアゾ−１，１，１−トリフルオロエタン（１．３２ｇ、５１％）を与えた。ＬＣＭＳシグナル無し。
【０２１６】
工程２：４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，２−ジオキサボロラン。
【化５４】
2019023217.tif 000101
２−ジアゾ−１，１，１−トリフルオロエタン（５３０mg、４．８２mmol）のエーテル（１００mL）溶液に、酢酸パラジウム（５０．０mg、０．２２mmol）を添加した。次いで、２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６６ｇ、４．２９mmol）及び酢酸パラジウム（５０．０mg、０．２２mmol）を、２０分間かけて撹拌しながら添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、固体を濾取した。得られた溶液を真空中で濃縮して、濃緑色の油状物として４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，２−ジオキサボロラン（５８０mg、５１％）を与えた。
【０２１７】
工程３：trans−７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化５５】
2019023217.tif 000102
４，４，５，５−テトラメチル−２−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−１，３，２−ジオキサボロラン（３８４mg、１．６３mmol）のアセトニトリル（３mL）及び水（１mL）溶液に、３−ブロモ−７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３００mg、０．８１mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５９mg、０．０８mmol）、及び炭酸ナトリウム（１２mg）を添加した。得られた溶液を窒素雰囲気下、１２０℃で１．５時間撹拌し、次いで、水（５mL）で希釈した。ジクロロメタン（３×３０mL）で抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。粗生成物をPrep-HPLC（条件：（Prep-HPLC-005）：カラム、Xbridge Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；移動相、二炭酸アンモニウム １０mmolを含む水及びアセトニトリル（１０分間で３５．０％ アセトニトリルから５９．０％に増加）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm）によって精製して、白色の固体として７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（４．４０mg、１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 399.2; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.02-6.96 (m, 2H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.55-1.48 (m, 1H), 1.18-1.10 (m, 1H).
【０２１８】
実施例４．２５：７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−３−（２−メチルシクロプロピル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化５６】
2019023217.tif 000103
工程１：４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルシクロプロピル）−１，３，２−ジオキサボロラン。
【化５７】
2019023217.tif 000104
ヘキサン中１M ジエチル亜鉛（０．３６mL、０．３６mmol）のジクロロメタン（４mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（４０８mg、３．５８mmol）のジクロロメタン（４．０mL）溶液を添加し、次いで、窒素下でジヨードメタン（９５７mg、３．５７mmol）のジクロロメタン（４．０mL）溶液を添加し、そして、反応溶液を０℃で４０分間撹拌した。次いで、４，４，５，５−テトラメチル−２−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］−１，３，２−ジオキサボロラン（３００mg、１．７９mmol）のジクロロメタン（２mL）溶液を添加し、そして、反応混合物を室温で更に５０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０mL）によってクエンチし、石油エーテル（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、黄色の固体として４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルシクロプロピル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３００mg）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS (ESI): M+H+ = 376.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.21 (s, 12H), 1.08-1.06 (m, 3H), 0.95-0.91 (m, 1H), 0.69-0.65 (m, 1H), 0.38 - 0.32 (m, 1H), -0.42 to -0.47 (m, 1H). 
【０２１９】
工程２：７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−３−（２−メチルシクロプロピル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化５８】
2019023217.tif 000105
３−ブロモ−７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１、工程７由来）（１００mg、０．２７mmol）のアセトニトリル／水（１．５／０．５mL）溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチルシクロプロピル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１００mg、０．５５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２０．３mg、０．０３mmol）及び炭酸ナトリウム（５７．０mg、０．５４mmol）を添加した。反応混合物を、１２０℃で９０分間マイクロ波イリジンラ（yridine ra）下で加熱した。次いで、反応物を真空下で濃縮し、そして、得られた残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−３−（２−メチルシクロプロピル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１７．６mg、１８％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 345.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.01-6.95 (m, 2H), 6.91-6.86 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 1H),1.24-1.22 (m, 3H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.93-0.85 (m,2H).
【０２２０】
実施例４．２６：trans−２−［２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロピル］アセトニトリル。
【化５９】
2019023217.tif 000106
工程１：［２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロピル］メチルメタンスルホナート。
【化６０】
2019023217.tif 000107
７−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１、工程８由来）（４０．０mg、０．１１mmol）のジクロロメタン（５１mL）溶液に、トリエチルアミン（３４．０mg、０．３４mmol）及び塩化メタンスルホニル（３８．０mg）を添加した。室温で１時間撹拌した後、得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中２％ メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として［２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロピル］メチルメタンスルホナート（４０．０mg、８２％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 439; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.03-6.89 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.65-4.59 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.42-2.21 (m, 1H), 1.56-1.02 (m, 3H).
【０２２１】
工程２：trans−２−［２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロピル］アセトニトリル。
【化６１】
2019023217.tif 000108
［２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロピル］メチルメタンスルホナート（５０．０mg、０．１１mmol）のジメチルスルホキシド（５mL）溶液に、シアン化ナトリウム（５０．０mg）を添加した。得られた溶液を９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、水（４×５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、Prep-HPLC（条件：カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；移動相、二炭酸アンモニウム １０mmolを含む水及びアセトニトリル（１０分間で１８．０％ アセトニトリルから２８．０％に増加、２分間で９５．０％に増加、２分間で１８．０％に減少）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm）によって精製して、白色の固体として２−［２−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロピル］アセトニトリル（８．９０mg、２１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 370.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.89 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.56-2.45 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H), 2.06-1.96 (m, 1H) , 1.32-1.23 (m, 2H), 1.20-1.09 (m, 1H).
【０２２２】
以下の実施例を、実施例４．２６と同様に調製した。
【０２２３】
【表１１】
2019023217.tif 000109
【０２２４】
実施例４．２９：６−フルオロ−７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化６２】
2019023217.tif 000110
工程１：３−ブロモ−７−（クロロメチル）−６−フルオロ−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化６３】
2019023217.tif 000111
窒素でパージされ、そして、維持された３０mLの封管に、３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１、工程６由来）（５００mg、１．７０mmol）のアセトニトリル（２０mL）溶液及び１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）（Selectfluor（登録商標）；６００mg、１．６９mmol）を添加した。得られた溶液を７５℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として３−ブロモ−７−（クロロメチル）−６−フルオロ−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２５０mg、４０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+=311.0, 313.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.55 (s, 2H), 2.41 (s, 3H). 
【０２２５】
工程２：３−ブロモ−６−フルオロ−７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化６４】
2019023217.tif 000112
３−ブロモ−７−（クロロメチル）−６−フルオロ−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３００mg、０．９６mmol，）のアセトニトリル（２０mL）溶液に、ヨウ化カリウム（８３．０mg、０．４８mmol）、炭酸カリウム（２７６mg、２．００mmol）及び４−フルオロフェノール（２２４mg、２．００mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてシリカゲルカラムにおいて精製して、オフホワイトの固体として３−ブロモ−６−フルオロ−７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５０．０mg、１１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H = 387.0, 389.0.
【０２２６】
工程３：６−フルオロ−７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化６５】
2019023217.tif 000113
窒素でパージされ、そして、維持された１０mLの封管に、３−ブロモ−６−フルオロ−７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１５０mg、０．３９mmol）のアセトニトリル／水（３／１mL）溶液、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（２９．０mg、０．０４mmol）、炭酸ナトリウム（８２．０mg、０．７７mmol）、及びカリウムtrans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルトリフルオロボラート（実施例４．１、工程２由来）（１３８mg、０．７８mmol）を添加した。反応混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）を用いてシリカゲルカラムにおいて精製して、オフホワイトの固体として６−フルオロ−７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２６．１mg、１８％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+=379.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.98-6.91 (m, 4H), 5.02 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33-2.27 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 1H), 1.08-0.99 (m, 2H).
【０２２７】
実施例４．３０：７−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化６６】
2019023217.tif 000114
工程１：エチル（Ｅ）−エチル３−（７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリラート。
【化６７】
2019023217.tif 000115
３−ブロモ−７−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１、工程７由来）（２０５mg、０．５６mmol）のアセトニトリル（５mL）溶液に、エチルプロパ−２−エノアート（１１０mg、１．１０mmol）、トリ−トリルホスフィン（２５mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３．０mg、０．０４mmol）、及びトリエチルアミン（１１０mg、１．０９mmol）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮し、そして、残渣を、石油エーテル中３％ 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体としてエチル（Ｅ）−エチル３−（７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリラート（５８．０mg、２７％）を与えた。LCMS(ESI):M+H+=389.0.
【０２２８】
工程２：エチル３−（７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）プロパノアート。
【化６８】
2019023217.tif 000116
エチル（Ｅ）−エチル３−（７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリラート（５８．０mg、０．１５mmol）のメタノール（５mL）溶液に、パラジウム炭素（５０．０mg）を添加した。反応混合物を水素雰囲気（１．５atm）下、室温で一晩撹拌した。固体を濾取した後、得られた混合物を真空中で濃縮して、白色の固体としてエチル３−（７−（（４−フルオロフェノキシ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）プロパノアート（５２．０mg、８９％）を与えた。LCMS(ESI):M+H+=391.0.
【０２２９】
工程３：７−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化６９】
2019023217.tif 000117
エチル３−［７−（４−フルオロフェノキシメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロパノアート（４２．０mg、０．１１mmol）のテトラヒドロフラン（４mL）及びメタノール（１mL）溶液に、水素化ホウ素リチウム（２３．０mg）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を水（５mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中３％ メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として７−（４−フルオロフェノキシメチル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（６．３mg、１．７％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 349.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3,) δ 7.02-6.91 (m, 4H), 6.46 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.96-1.89 (m, 2H).
【０２３０】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０２３１】
【表１２】
2019023217.tif 000118
【０２３２】
方法５：
実施例５．１：７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−２−メチル−３−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化７０】
2019023217.tif 000119
工程１：３−ブロモ−７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化７１】
2019023217.tif 000120
アセトニトリル中３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１、工程６由来）（３０ｇ、０．１mol）、Ｎ−エチル−４−フルオロアニリン（１８．５ｇ、０．１３mol）、炭酸カリウム（２８．２ｇ、０．２mol）、及びヨウ化ナトリウム（７．６６ｇ、０．０５mol）の混合物を８０℃で一晩加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００mL）で希釈し、そして、ジクロロメタン（２００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。残渣を、ジクロロメタンを用いて粉砕して、オフホワイトの固体として３−ブロモ−７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２１ｇ、５４％）を与えた。
【０２３３】
工程２：７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−２−メチル−３−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化７２】
2019023217.tif 000121
３−ブロモ−７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５０mg、０．１３mmol）のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ（１．３／０．５mL）溶液に、（ピリミジン−５−イル）ボロン酸（２０．３mg、０．１６mmol）、炭酸ナトリウム（４０．５mg、０．３７９mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（９．７mg、０．０１３mmol）を添加した。反応混合物を、１２０℃で２０分間、マイクロ波照射下で加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−２−メチル−３−ピリミジン−５−イル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１４．８mg、３０．０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 396.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 6.98 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【０２３４】
以下の実施例を、実施例５．１と同様に調製した。
【０２３５】
【表１３】
2019023217.tif 000122
2019023217.tif 000123
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【０２３６】
実施例５．３８：７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化７３】
2019023217.tif 000131
３−ブロモ−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例５．１、工程１由来）（２００mg、０．５０mmol）のＮ−メチル−ピロリドン（５mL）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１２mg、０．０６mmol）及びメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（１４６mg、０．７６mmol）を添加した。反応溶液を１２０℃で８時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−３−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２１．１mg、１１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 385.8; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.88 (m, 2H), 6.59-6.54 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 3H), 1.24-1.22 (m, 3H).
【０２３７】
実施例５．３９：７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−３−（trans−２−（フルオロメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化７４】
2019023217.tif 000132
工程１：（２−（７−（（エチル（４−フルオロシクロヘキサ−２，４−ジエニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロピル）メチルメタンスルホナート。
【化７５】
2019023217.tif 000133
７−（（エチル（４−フルオロシクロヘキサ−２，４−ジエニル）アミノ）メチル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例５．１７由来）（５０mg、０．１３mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、塩化メタンスルホニル（２２mg、０．１９mmol）及びトリエチルアミン（２６mg、０．２６mmol）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応溶液を真空中で濃縮して、（２−（７−（（エチル（４−フルオロシクロヘキサ−２，４−ジエニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロピル）メチルメタンスルホナート（６０mg、粗）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２３８】
工程２：７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−３−（trans−２−（フルオロメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化７６】
2019023217.tif 000134
［２−（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロピル］メチルメタンスルホナート（６０mg、０．１３mmol）のプロパン−２−オール（０．５mL）溶液に、フッ化セシウム（４５．６mg、０．３０mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で９０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、Prep-HPLCによって精製して、黄色の固体として７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−［trans−２−（フルオロメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３．１mg、６．０％）を与えた。LCMS (ESI):M+H+ = 390.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.95-6.89 (m, 2H), 6.72-6.65 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.72-4.26 (m, 2H), 3.52-3.45 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.71-1.58 (m, 1H), 1.26-1.15 (m, 4H), 1.08-1.01 (m, 1H). 
【０２３９】
実施例５．４０：３−エチル−７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化７７】
2019023217.tif 000135
３−エテニル−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例５．１と同様の方法を介して調製）（７５．０mg、０．２２mmol）のメタノール（１５mL）溶液に、パラジウム炭素（１００mg）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。濾過した後、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として３−エチル−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５０mg、６０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 346.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.96-6.90 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.38-1.24 (m, 6H).
【０２４０】
以下の化合物を、実施例５．４０と同様の方法を用いて調製した。
【０２４１】
【表１４】
2019023217.tif 000136
【０２４２】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０２４３】
【表１５】
2019023217.tif 000137
2019023217.tif 000138
2019023217.tif 000139
2019023217.tif 000140
2019023217.tif 000141
【０２４４】
方法６：
実施例６．１：７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−３−モルホリノ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化７８】
2019023217.tif 000142
３−ブロモ−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２５０mg、０．６３mmol）（実施例５．１、工程１由来）のジメチルスルホキシド（３mL）溶液に、リン酸カリウム（２６８mg、１．２６mmol）、Ｌ−プロリン（２２．０mg、０．１９mmol）、モルホリン（１６５mg、１．８９mmol）、及びヨウ化第一銅（１８．０mg、０．０９mmol）を添加した。反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（５０mL）でクエンチし、酢酸エチル（３０mL×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２９．５mg、１２％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 403.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.87 (m, 2H), 6.61-6.57 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 3.91-3.87 (m, 2H), 3.76-3.59 (m, 4H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.25-1.20 (m, 3H). 
【０２４５】
以下の実施例を、実施例６．１と同様に調製した。
【０２４６】
【表１６】
2019023217.tif 000143
【０２４７】
方法７：
実施例７．１：７−（（（３，４−ジフルオロフェニル）（エチル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル。
【化７９】
2019023217.tif 000144
３−ブロモ−７−［［（３，４−ジフルオロフェニル）（エチル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例５．１、工程１と同様の方法を介して調製）（１００mg、０．２４mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）溶液に、シアン化第一銅（４３．０mg、０．４８mmol）を添加した。反応溶液を１００℃で１．５時間撹拌した。反応溶液を水（５０mL）によってクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として７−［［（３，４−ジフルオロフェニル）（エチル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（４３．１mg、４７％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 361.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.08-7.01 (m, 1H), 6.59-6.53 (m, 1H), 6.430-6.40 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.31-1.21 (m, 3H).
【０２４８】
以下の実施例を、実施例７．１と同様に調製した。
【０２４９】
【表１７】
2019023217.tif 000145
【０２５０】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０２５１】
【表１８】
2019023217.tif 000146
2019023217.tif 000147
【０２５２】
方法８：
実施例８．１：６−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［３，４］チアゾロ［１，４−ａ］ピリミジン−８−オン。
【化８０】
2019023217.tif 000148
工程１：２−ブロモシクロペンタン−１−オン。
【化８１】
2019023217.tif 000149
シクロヘキサノン（５．００ｇ、５０．９mmol）のジメチルスルホキシド（３０mL）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１．１ｇ、６２．４mmol）を添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、水（３００mL）でクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（１００mL×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、薄黄色の油状物として２−ブロモシクロペンタン−１−オン（５．６ｇ、５８％）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳシグナル無し。
【０２５３】
工程２：４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン。
【化８２】
2019023217.tif 000150
２−ブロモシクロペンタン−１−オン（５．５０ｇ、３３．７mmol）のエタノール（５０mL）溶液に、チオ尿素（３．３０ｇ、４３．４mmol）及び重炭酸ナトリウム（４．８０ｇ、５７．１mmol）を添加した。反応混合物を一晩還流させながら撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（２００mL）でクエンチし、ジクロロメタン（１００mL×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、茶色の固体として４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン（２．０ｇ、４２％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 141.1.
【０２５４】
工程３：１０−（クロロメチル）−７−チア−１，９−ジアザトリシクロ［６．４．０．０’［２，６］］ドデカ−２（６），８，１０−トリエン−１２−オン。
【化８３】
2019023217.tif 000151
ポリリン酸（１５mL）中４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］チアゾール−２−アミン（２．００ｇ、１４．３mmol）及びエチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（３．５０ｇ、２１．３mmol）の混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０mL）で希釈し、そして、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（２００mL）によってクエンチし、炭酸カリウムで溶液のpH値をpH８〜９に調整し、ジクロロメタン（１００mL×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０％ 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として１０−（クロロメチル）−７−チア−１，９−ジアザトリシクロ［６．４．０．０’［２，６］］ドデカ−２（６），８，１０−トリエン−１２−オン（１５０mg、４．０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ =241.1.
【０２５５】
工程４：６−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［３，４］チアゾロ［１，４−ａ］ピリミジン−８−オン。
【化８４】
2019023217.tif 000152
１０−（クロロメチル）−７−チア−１，９−ジアザトリシクロ［６．４．０．０’［２，６］］ドデカ−２（６），８，１０−トリエン−１２−オン（１５０mg、０．６２mmol）のアセトニトリル（２０mL）溶液に、Ｎ−エチル−４−フルオロアニリン（１０５mg、０．７５mmol）、炭酸カリウム（１５０mg、０．６２mmol）、及びヨウ化カリウム（５２mg、０．３１mmol）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応物を水（１００mL）でクエンチし、ジクロロメタン（５０mL×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中３３％ 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として６−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［３，４］チアゾロ［１，４−ａ］ピリミジン−８−オン（４７．８mg、２２％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 343.7; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.00-6.94 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.85-2.72 (m, 2H), 3.37-2.30 (m, 2H), 1.16-1.09 (m, 3H).
【０２５６】
以下の実施例を、実施例８．１と同様に調製した。
【０２５７】
【表１９】
2019023217.tif 000153
【０２５８】
実施例８．３：６−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［３，４］チアゾロ［１，４−ａ］ピリミジン−８−オン。
【化８５】
2019023217.tif 000154
工程１：エチル３−ブロモ−２−オキソシクロペンタンカルボキシラート。
【化８６】
2019023217.tif 000155
エチル３−ブロモ−２−オキソシクロペンタンカルボキシラート（７８０mg、５．００mmol）のクロロホルム（１５mL）溶液に、撹拌しながら臭素（８００mg、５．０１mmol）を滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、薄黄色の油状物としてエチル３−ブロモ−２−オキソシクロペンタンカルボキシラート（１．３０ｇ）を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。ＬＣＭＳシグナル無し。
【０２５９】
工程２：エチル２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−４−カルボキシラート。
【化８７】
2019023217.tif 000156
エチル３−ブロモ−２−オキソシクロペンタンカルボキシラート（１．３０ｇ、５．５３mmol）の１，４−ジオキサン（２０mL）溶液に、チオ尿素（４２０mg、５．５２mmol）を添加した。得られた溶液を１２時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体としてエチル−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−４−カルボキシラート（６００mg、５１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 213; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (br, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 1H), 2.82-2.40 (m, 4H), 1.29-1.25 (m, 3H).
【０２６０】
工程３：エチル６−（クロロメチル）−８−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［３，４］チアゾロ［１，４−ａ］ピリミジン−１−カルボキシラート。
【化８８】
2019023217.tif 000157
エチル−２−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−４−カルボキシラート（１．００ｇ、４．７０mmol）及び４−メチルベンゼンスルホン酸（１７０mg、１．００mmol）のトルエン（３０mL）溶液に、メチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（１．４０ｇ、９．４０mmol）を添加した。反応混合物を、Dean-Stark装置を用いて１２５℃で１２時間撹拌して、水を分離した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体としてエチル６−（クロロメチル）−８−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［３，４］チアゾロ［１，４−ａ］ピリミジン−１−カルボキシラート（１５０mg、１０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 313.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.30 (s, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.03-2.87 (m, 3H), 2.62-2.54 (m, 1H), 1.29-1.25 (m, 3H).
【０２６１】
工程４：エチル２−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロシクロペンタ［４，５］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−カルボキシラート。
【化８９】
2019023217.tif 000158
エチル１０−（クロロメチル）−１２−オキソ−７−チア−１，９−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），８，１０−トリエン−３−カルボキシラート（５０．０mg、０．１６mmol）、ヨウ化カリウム（１４mg、０．０８mmol）及び炭酸カリウム（４５mg、０．３３mmol）のアセトニトリル（５mL）溶液に、Ｎ−エチル−４−フルオロアニリン（３３．０mg、０．２４mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。濾過及び真空中で濃縮した後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の半固体としてエチル１０−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−１２−オキソ−７−チア−１，９−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），８，１０−トリエン−３−カルボキシラート（１７．２mg、２６％）を与えた。LCMS (ESI):  M+H+ = 416.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.87 (m, 2H), 6.60-6.55 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.02-2.85 (m, 3H), 2.60-2.55 (m, 1H), 1.29-1.19 (m, 6H). 
【０２６２】
工程５：１０−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−１２−オキソ−７−チア−１，９−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），８，１０−トリエン−３−カルボン酸。
【化９０】
2019023217.tif 000159
エチル１０−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−１２−オキソ−７−チア−１，９−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），８，１０−トリエン−３−カルボキシラート（４０mg、０．１０mmol）のテトラヒドロフラン（２mL）及び水（２mL）溶液に、水酸化リチウム（１２mg、０．５０mmol）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。塩酸（１mol/L）で溶液のpH値をpH２に調整し、そして、ジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、薄黄色の固体として１０−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−１２−オキソ−７−チア−１，９−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），８，１０−トリエン−３−カルボン酸（３０mg、８０％）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０２６３】
工程６：６−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［３，４］チアゾロ［１，４−ａ］ピリミジン−８−オン。
【化９１】
2019023217.tif 000160
１０−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−１２−オキソ−７−チア−１，９−ジアザトリシクロ［６．４．０．０＾［２，６］］ドデカ−２（６），８，１０−トリエン−３−カルボン酸（１１０mg、０．２８mmol）及びトリエチルアミン（６０mg、０．５７mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）溶液に、クロロ（プロパン−２−イルオキシ）メタノン（７０mg、０．５７mmol）を添加し、そして、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、水（０．５mL）中水素化ホウ素ナトリウム（２２mg、０．５８mmol）を添加した。得られた溶液を室温で更に１時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として６−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［３，４］チアゾロ［１，４−ａ］ピリミジン−８−オン（５１．２mg、４８％）を与えた。LCMS (ESI):  M+H+ = 374.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.90 (m, 2H), 6.60-6.57 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 3H).
【０２６４】
実施例８．４及び８．５：６−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［３，４］チアゾロ［１，４−ａ］ピリミジン−８−オン（鏡像異性体１及び２）。
【化９２】
2019023217.tif 000161
実施例８．３の生成物を、７０mL／分の流速で、１００barにて、２５％ メタノール（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２で溶出するChiralpak AD（２×１５cm）カラムにおけるキラルＳＦＣによって更に精製した。単離されたピークを、１２０barで、２５％ メタノール（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２で溶出するChiralpak AD（５０×０．４６cm）カラム（流速５mL／分、２２０nm）において分析した。この分離から、２つの異性体が単離された。
【０２６５】
実施例８．４（ピーク２；鏡像異性体２）：保持時間＝１．４５分；LCMS (ESI): M+H+= 374.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.90 (m, 2H), 6.60-6.57 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 3H).
【０２６６】
実施例８．５（ピーク１、鏡像異性体１）：保持時間＝０．５９分；LCMS (ESI): M+H+= 374.01H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.90 (m, 2H), 6.60-6.57 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.98-3.91 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.01-2.95 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.74-2.68 (m, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 3H).
【０２６７】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０２６８】
【表２０】
2019023217.tif 000162
2019023217.tif 000163
2019023217.tif 000164
【０２６９】
方法９：
実施例９．１：３−シクロヘキシル−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化９３】
2019023217.tif 000165
工程１：４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン。
【化９４】
2019023217.tif 000166
４−ブロモ−５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例４．１、工程５由来）（１３０mg、０．６７mmol）の１，４−ジオキサン（２mL）溶液に、２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４０mg、０．６７mmol）、リン酸カリウム（１７１mg、０．８１mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７８mg、０．０７０mmol）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中３．３％ メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（１４０mg）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS (ESI): M+H+ = 194.8.
【０２７０】
工程２：４−シクロヘキシル−５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン。
【化９５】
2019023217.tif 000167
４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（１４０mg、０．７２mmol）のＭｅＯＨ（２０mL）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００mg）及び塩化水素（０．１mL、１２mol/L）を添加した。反応混合物を水素雰囲気（５atm）下、４０℃で一晩撹拌し、次いで、濾過し、そして、真空中で濃縮して、黄色の固体として４−シクロヘキシル−５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（１３０mg）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS (ESI): M+H+ = 197.1.
【０２７１】
工程３：７−（クロロメチル）−３−シクロヘキシル−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化９６】
2019023217.tif 000168
４−シクロヘキシル−５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（１３０mg、０．６６mmol）のポリリン酸（１０mL）溶液に、エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（１６４mg、１．００mmol）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、水（１００mL）によってクエンチした。水酸化ナトリウム溶液（１M）でpH値をpH８〜９に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（５０mL×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として７−（クロロメチル）−３−シクロヘキシル−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（４９mg、２５％）を与えた。LCMS(ESI):M+H+=297.1.
【０２７２】
工程４：３−シクロヘキシル−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化９７】
2019023217.tif 000169
７−（クロロメチル）−３−シクロヘキシル−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（４９mg、０．１７mmol）のアセトニトリル（２０mL）溶液に、炭酸カリウム（４６mg、０．３３mmol）、ヨウ化カリウム（１４mg、０．０８mmol）、及びＮ−エチル−４−フルオロアニリン（２８mg、０．２０mmol）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで、水（１００mL）によってクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（５０mL×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、灰色の固体として３−シクロヘキシル−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（８．８mg、１３％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 399.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.85 (m, 2H), 6.58-6.54 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.87-1.71 (m, 6H), 1.41-1.30 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 3H).
【０２７３】
以下の実施例を、実施例９．１と同様に調製した。
【０２７４】
【表２１】
2019023217.tif 000170
【０２７５】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０２７６】
【表２２】
2019023217.tif 000171
【０２７７】
方法１０：
実施例１０．１：３−シクロブチル−７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化９８】
2019023217.tif 000172
工程１：２−ブロモ−１−シクロブチルプロパン−１−オン。
【化９９】
2019023217.tif 000173
１−シクロブチルプロパン−１−オン（２．５０ｇ、２２．３mmol）のメタノール（５０mL）溶液に、窒素雰囲気下で臭素（３．８７ｇ、２４．２mmol）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、黄色の油状物として２−ブロモ−１−シクロブチルプロパン−１−オン（３．５ｇ）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程のために用いた。
【０２７８】
工程２：４−シクロブチル−５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン。
【化１００】
2019023217.tif 000174
２−ブロモ−１−シクロブチルプロパン−１−オン（３．５０ｇ、３１．３mmol）のエタノール（３０mL）溶液に、チオ尿素（１．５ｇ、１９．７１mmol）を添加した。反応溶液を１時間加熱還流させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（５０mL）に溶解させ、そして、固体を濾取した。得られた溶液を真空中で濃縮して、黄色の固体として４−シクロブチル−５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（６００mg、１８％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 169.0.
【０２７９】
工程３：６−（クロロメチル）−３−シクロブチル−２−メチル−３ａＨ，４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］イリジン−４−オン。
【化１０１】
2019023217.tif 000175
４−シクロブチル−５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（３３５mg、１．９９mmol）溶液に、ポリリン酸（５mL）及びエチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（４９２mg、２．９９mmol）を添加した。反応溶液を１１０℃で１時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２M）で溶液のpH値をpH９〜１０に調整した。反応混合物をジクロロメタン（５×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、茶色の固体として６−（クロロメチル）−３−シクロブチル−２−メチル−３ａＨ，４Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］イリジン−４−オン（３００mg）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS(ESI):M+H+=269.0.
【０２８０】
工程４：３−シクロブチル−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１０２】
2019023217.tif 000176
７−（クロロメチル）−３−シクロブチル−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３００mg、１．１２mmol）のアセトニトリル（２０mL）溶液に、ヨウ化カリウム（９３mg、０．５６mmol）、炭酸カリウム（３０９mg、２．２４mmol）、及びＮ−エチル−４−フルオロアニリン（３１１mg、２．２３mmol）を添加した。得られた溶液を７０℃で５時間撹拌した。真空中で濃縮した後、粗生成物を、以下の条件（Agilent 1200：カラム、X-Brigde C18；移動相、水中０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３及びＣＨ３ＣＮ（１５分間でＣＨ３ＣＮ ２０％から６０％に増加）；検出器、ＵＶ２５４）を用いてPrep-HPLCによって精製して、黄色の固体として３−シクロブチル−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３６．１mg、８％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 371.8; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.93-6.86 (m, 2H), 6.69-6.62 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H),  4.31 (s, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 1.89-1.80 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.22-1.19 (m, 3H).
【０２８１】
以下の実施例を、実施例１０．１と同様に調製した。
【０２８２】
【表２３】
2019023217.tif 000177
【０２８３】
実施例１０．５：７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１０３】
2019023217.tif 000178
３−アセチル−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１０．３由来）（７０mg、０．１９mmol）のテトラヒドロフラン（１５mL）溶液に、テトラヒドロフラン中臭化メチルマグネシウム（１mol/L、０．４２mL）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）によってクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（３×３０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（４０mg、５２％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 376.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.89 (m, 2H), 6.70-6.65 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.73 (s, 6H), 1.24-1.21 (m, 3H).
【０２８４】
実施例１０．６：７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１０４】
2019023217.tif 000179
工程１：７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド。
【化１０５】
2019023217.tif 000180
３−ブロモ−７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例５．１、工程１由来）（２００mg、０．５１mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．３mL、２．５mol/L）を添加し、次いで、同じ温度で３０分間撹拌した。ギ酸エチル（７５．８mg、１．０２mmol）を−７８℃で反応混合物に添加し、そして、１時間かけて室温まで加熱した。得られた反応物を水（２０mL）によってクエンチし、ジクロロメタン（３０mL×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中２０％ 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドを与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 345.1.
【０２８５】
工程２：７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１０６】
2019023217.tif 000181
７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２００mg、０．５８mmol）（実施例１１．４由来）のテトラヒドロフラン（１５mL）溶液に、臭化メチルマグネシウム（１．３mL、０．５mol/L）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、塩化アンモニウム（飽和、２０mL）によって反応物をクエンチし、ジクロロメタン（３×３０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（６７．５mg、３１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 362.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.88 (m, 2H), 6.71-6.65 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.43-5.36 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.54-1.51 (m, 3H), 1.24-1.21 (m, 3H).
【０２８６】
実施例１０．７：３−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１０７】
2019023217.tif 000182
７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（実施例１０．６、工程１由来）（１００mg、０．２９mmol）のメタノール（３０mL）溶液に、塩酸ジメチルアミン（１１８mg、１．４５mmol）、トリエチルアミン（１６１mg、１．５９mmol）、及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５５mg、０．８８mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（５０mL）によってクエンチした。反応混合物をジクロロメタン（３０mL×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル中２５％ 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として３−［（ジメチルアミノ）メチル］−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１１．１mg、１０％）を与えた。LCMS [M+H]+ = 374.85; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.84 (m, 2H), 6.58-6.54 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.05 (bs, 2H), 3.48-3.41 (m, 2H), 2.44-2.39 (m, 9H), 1.26-1.19 (m, 3H).
【０２８７】
以下の実施例を、実施例１０．７と同様に調製した。
【０２８８】
【表２４】
2019023217.tif 000183
【０２８９】
実施例１０．１１：７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１０８】
2019023217.tif 000184
フッ化テトラブチルアンモニウム（１１３mg、０．４３mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）溶液に、４Åモレキュラーシーブ（２００mg）を添加し、次いで、−２０℃で０．５時間撹拌した。７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（実施例１０．６、工程１由来）（３００mg、０．８７mmol）、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（６１７mg、４．３５mmol）、及び４Åモレキュラーシーブ（１００mg）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液を添加した。反応混合物を−３０℃で更に３時間撹拌した。反応物を水（５０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３２．４mg、９．０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 416.0; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.89 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.24-1.20 (m, 3H).
【０２９０】
実施例１０．１２：７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１０９】
2019023217.tif 000185
７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（実施例１０．６、工程１由来）（１００mg、０．２９mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）溶液に、水（２mL）及び水素化ホウ素ナトリウム（３３mg、０．８７mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（５０mL）でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０mL×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０％ 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（６０mg、６０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 347.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.86 (m, 2H), 6.59-6.54 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.75-4.73 (m, 2H), 4.49-4.45 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.25-1.19 (m, 3H).
【０２９１】
実施例１０．１３：７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−（メトキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１１０】
2019023217.tif 000186
７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（６０mg、０．１７mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）溶液に、水素化ナトリウム（１１mg、０．２８mmol）、及びヨードメタン（３０mg、０．２１mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（１００mL）によってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（５０mL×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中５０％ 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の半固体として７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−（メトキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１．４mg、２．０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 362.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.93-6.87 (m, 2H), 6.61-6.60 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.45-3.42(m, 5H), 2.45 (s, 3H), 1.33-1.21 (m, 3H).
【０２９２】
実施例１０．１４：７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１１１】
2019023217.tif 000187
７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１０．１２由来）（１００mg、０．２９mmol）、１Ｈ−ピラゾール（３９．２mg、０．５８mmol）、及びトリフェニルホスフィン（１３５mg、０．５２mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１０５mg、０．５２mmol）を添加した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。真空中で濃縮した後、粗残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００／１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１０．０mg、８．０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 398.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.76 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.68-6.62 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.22-1.19 (m, 3H).
【０２９３】
実施例１０．１５：７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−２−メチル−３−（メチルスルホニルメチル）チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１１２】
2019023217.tif 000188
工程１：（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルメタンスルホナート。
【化１１３】
2019023217.tif 000189
７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１０．１２由来）（１００mg、０．２８mmol）のジクロロメタン（１５mL）溶液に、０℃でトリエチルアミン（５８mg、０．５８mmol）及び塩化メタンスルホニル（５０mg、０．４４mmol）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を、直接次の工程で用いた。
【０２９４】
工程２：７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−（メタンスルホニルメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１１４】
2019023217.tif 000190
（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）メチルメタンスルホナート（１２０mg、０．２８mmol）のエタノール（３０mL）溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（２０２mg、１．９８mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間還流させながら撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−（メタンスルホニルメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２．８mg、２％）LCMS (ESI): M+H+ = 409.9; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.94-6.88 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.08-1.03 (m, 3H) 及びオフホワイトの固体として３−（エトキシメチル）−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２２．１ｍｇ、２１％）LCMS (ESI): M+H+ = 409.9; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.94-6.88 (m, 2H), 6.57-6.52 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.08-1.03 (m, 3H) を与えた。
【０２９５】
以下の実施例を、実施例１０．１５と同様に調製した。
【０２９６】
【表２５】
2019023217.tif 000191
【０２９７】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０２９８】
【表２６】
2019023217.tif 000192
2019023217.tif 000193
【０２９９】
方法１１
実施例１１．１：３−クロロ−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１１５】
2019023217.tif 000194
３−ブロモ−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例５．１、工程１由来）（１００mg、０．２５mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液に、−８０℃でｎ−ブチルリチウム（０．１２mL、２．５mol/L）を滴下した。反応溶液を−８０℃で３０分間撹拌した。反応物に、−８０℃でＮ−クロロスクシンイミド（４０mg、０．３０mmol）を添加した。反応物を３０分間かけて室温にゆっくり加熱した。次いで、水 １００mLを添加することによって反応物をクエンチし、酢酸エチル（３０mL×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、石油エーテル中３３％ 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として３−クロロ−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１６．４mg、１８％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 351.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.88 (m, 2H), 6.61-6.57 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.50-4.43 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.26-1.20 (m, 3H).
【０３００】
以下の実施例を、実施例１１．１と同様に調製した。
【０３０１】
【表２７】
2019023217.tif 000195
【０３０２】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０３０３】
【表２８】
2019023217.tif 000196
【０３０４】
方法１２：
実施例１２．１：３−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１１６】
2019023217.tif 000197
工程１：３−［３−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシプロピル］−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１１７】
2019023217.tif 000198
３−ブロモ−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例５．１、工程１由来）（６００mg、１．５１mmol）のテトラヒドロフラン（５０mL）溶液に、−８０℃でテトラヒドロフラン中ｎ−ブチルリチウム（２．４M、３mL、７．２mmol）を添加した。−８０℃で０．５時間撹拌した後、３−（ベンジルオキシ）プロパナール（５００mg、３．０５mmol）を反応物に添加した。得られた溶液を−８０℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応物を水（５０mL）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、黄色の固体として３−［３−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシプロピル］−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５００mg）を与えた。粗生成物を、精製することなく次の工程で用いた。LCMS(ESI):M+H+=482.0.
【０３０５】
工程２：３−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１１８】
2019023217.tif 000199
３−［３−（ベンジルオキシ）−１−ヒドロキシプロピル］−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５００mg、１．０４mmol）のジクロロメタン（５０mL）溶液に、−２０℃で三塩化ホウ素（１０mL、１mol/L）のジクロロメタン（１０mL）溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）によって反応物をクエンチし、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として３−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１３６．４mg、３２％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 392.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.88 (m, 2H), 6.70-6.65 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.24-1.22 (m, 3H).
【０３０６】
実施例１２．２：７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−３−（１−フルオロ−３−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１１９】
2019023217.tif 000200
工程１：３−（３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−フルオロプロピル）−７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１２０】
2019023217.tif 000201
３−［３−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−ヒドロキシプロピル］−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１２．１、工程１と同様の方法を介して調製）（１２０mg、０．２４mmol）のジクロロメタン（２０mL）溶液に、−７８℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５７．４mg、０．３６mmol）を滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、黄色の油状物として３−［３−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−フルオロプロピル］−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１００mg）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 508.1.
【０３０７】
工程２：７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１２１】
2019023217.tif 000202
３−［３−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−フルオロプロピル］−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５０mg、０．１０mmol）のテトラヒドロフラン（１５mL）溶液に、撹拌しながら塩化水素（１M、２．５mL）を滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）によって反応物をクエンチし、ジクロロメタン（３×３０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−（１−フルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１２．２mg、３０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 394.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.94-6.76 (m, 3H), 6.68-6.64 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.79-3.71 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40-2.52 (m, 2H), 1.23-1.20 (m, 3H).
【０３０８】
実施例１２．３及び１２．４：３−（１，３−ジヒドロキシプロピル）−７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（鏡像異性体１及び２）。
【化１２２】
2019023217.tif 000203
実施例１２．１の生成物を、７０mL／分の流速で、１００barにて、２５％ メタノール（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２で溶出するChiralpak AD（２×１５cm）カラムにおけるキラルＳＦＣによって更に精製した。単離されたピークを、１２０barで、２５％ メタノール（０．１％ ＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２で溶出するChiralpak AD（５０×０．４６cm）カラム（流速５mL／分、２２０nm）において分析した。この分離から、２つの異性体が単離された。
【０３０９】
実施例１２．３（ピーク１；鏡像異性体１）：保持時間＝１．５４分；LCMS (ESI): M+H+= 392.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.88 (m, 2H), 6.70-6.65 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.24-1.22 (m, 3H). 
【０３１０】
実施例１２．４（ピーク２；鏡像異性体２）：保持時間＝１．６３分；LCMS (ESI): M+H+= 392.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.95-6.88 (m, 2H), 6.70-6.65 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.24-1.22 (m, 3H). 
【０３１１】
以下の実施例を、実施例１２．１と同様に調製した。
【０３１２】
【表２９】
2019023217.tif 000204
【０３１３】
方法１３：
実施例１３．１：７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１２３】
2019023217.tif 000205
工程１：（Ｅ）−エチル−３−（７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリラート。
【化１２４】
2019023217.tif 000206
３−ブロモ−７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例５．１、工程１由来）（４００mg、１．０１mmol）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（６０mg、０．２０mmol）、トリエチルアミン（２００mg、１．９８mmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５０mg、０．０５mmol）のアセトニトリル（２０mL）溶液に、エチルアクリラート（２００mg、２．００mmol）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として（Ｅ）−エチル−３−（７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリラート（２８０mg、６７％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 416.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.20 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.62-6.59 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.02-5.98 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 4H), 3.50-3.47 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.37-1.22 (m, 6H).
【０３１４】
工程２：エチル−３−（７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）プロパノアート。
【化１２５】
2019023217.tif 000207
（Ｅ）−エチル−３−（７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アクリラートのメタノール（１０mL）溶液に、１０％ パラジウム炭素を添加し、そして、反応溶液を水素雰囲気（１．５atm）下、室温で１２時間撹拌した。濾過した後、得られた溶液を真空中で濃縮して、薄黄色の固体としてエチル−３−（７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）プロパノアート（１８０mg、９０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 418.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.88 (m, 2H), 6.62-6.58 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.26-1.20 (m, 6H).
【０３１５】
工程３：７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１２６】
2019023217.tif 000208
エチル−３−（７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）プロパノアート（１８０mg、０．４３mmol）のメタノール（１０mL）溶液に、０℃で水素化ホウ素リチウム（２０mg、０．９１mmol）を添加した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）によって反応物をクエンチし、ジクロロメタン（３×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１００mg、６２％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 376.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.90 (m, 2H), 6.63-6.59 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.95-1.90 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 3H). 
【０３１６】
実施例１３．２：７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−３−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１２７】
2019023217.tif 000209
７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５０mg、０．１３mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）溶液に、水素化ナトリウム（７．０mg、６０％、０．２９mmol）を添加し、そして、室温で１時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１００mg、０．７０mmol）を反応物に添加し、そして、得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物を水／氷（１０mL）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×３０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の半固体として７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−３−（３−メトキシプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（７．９mg、１５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 390.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91-6.82 (m, 2H), 6.56-6.52 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.46-3.33 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.93-1.85 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 3H). 
【０３１７】
以下の実施例を、実施例１３．１及び１３．２と同様に調製した。
【０３１８】
【表３０】
2019023217.tif 000210
【０３１９】
実施例１３．４：７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１２８】
2019023217.tif 000211
工程１：３−［（Ｅ）−２−エトキシビニル］−７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロアニリノ）メチル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１２９】
2019023217.tif 000212
３−ブロモ−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例５．１、工程１由来）（５０mg、０．１３mmol）の１，４−ジオキサン／水（０．６／０．２mL）溶液に、２−［（Ｅ）−２−エトキシエテニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４０mg、０．２０mmol）、リン酸カリウム（８０mg、０．３８mmol）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０mg、０．０２mmol）を添加した。得られた溶液を窒素下、９０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として標題化合物（１６．９mg、３５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 388.0; 1H NMR: (300 MHz, CDCl3): δ 6.93-6.85 (m, 2H), 6.60-6.51 (m, 2H), 6.52-5.48 (m, 1H), 6.34-6.19 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.38-1.35 (m, 3H), 2.23-2.19 (m, 3H). 
【０３２０】
工程２：２−（７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アセトアルデヒド。
【化１３０】
2019023217.tif 000213
（Ｅ）−３−（２−エトキシビニル）−７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オンのアセトン溶液に、３N 塩化水素（１５mL）を添加した。得られた溶液を油浴中で３時間還流させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で溶液のpH値をpH８に調整した。混合物をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、薄黄色の油状物として２−（７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アセトアルデヒド（１８０mg）を得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３２１】
工程３：７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１３１】
2019023217.tif 000214
２−（７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）アセトアルデヒド（１８０mg、０．５０mmol）のメタノール（１０mL）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（４０mg、１．０６mmol）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）によってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（９０mg、５０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 362.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.90-6.84 (m, 2H), 6.55-6.50 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.89-3.87 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.21-1.18 (m, 3H).
【０３２２】
実施例１３．５：７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１３２】
2019023217.tif 000215
７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５０mg、０．１４mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（１１mg、０．４６mmol）を添加した。室温で０．５時間撹拌した後、ヨードメタン（１１mg、０．０８mmol）を反応物に添加した。室温で３時間撹拌した後、反応物を水／氷（２０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、灰色の半固体として７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−３−（２−メトキシエチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１１．５mg、２２％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 376.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.85 (m, 2H), 6.60-6.54 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.69-3.66 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.23-1.21 (m, 3H).
【０３２３】
実施例１３．６：３−（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）プロパンアミド。
【化１３３】
2019023217.tif 000216
１０mLの封管内のエチル３−（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）プロパノアート（実施例１３．１、工程２由来）（５０mg、０．１２mmol）の溶液に、メタノール中１M アンモニア（３mL、３mmol）を添加した。反応物を密封し、そして、８０℃で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として３−（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）プロパンアミド（１０mg、２１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 389.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.97-6.92 (m, 2H), 6.74-6.72 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.54-3.43 (m, 4H), 2.60-2.57 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.27-1.24 (m, 3H). 
【０３２４】
実施例１３．７：３−［７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロパンニトリル。
【化１３４】
2019023217.tif 000217
３−（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）プロパンアミド（５０mg、０．１３mmol）及びトリエチルアミン（３０mg、０．３０mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、０℃で（トリフルオロメタン）スルホニルトリフルオロメタンスルホナート（４０mg、０．１４mmol）を添加し、次いで、室温で２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液によってクエンチし、ジクロロメタン（３×３０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として３−（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）プロパンニトリル（１４mg、２９％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 370.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.86 (m, 2H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.49-3.41 (m, 4H), 2.87-2.86 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.22-1.19 (m, 3H).
【０３２５】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０３２６】
【表３１】
2019023217.tif 000218
【０３２７】
方法１４：
実施例１４．１：２−［７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド。
【化１３５】
2019023217.tif 000219
工程１：エチル２−（７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート。
【化１３６】
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３−ブロモ−７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例５．１、工程１由来）（２００mg、０．５１mmol）のアセトニトリル／水（５／１mL）溶液の入ったマイクロ波管に、エチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（実施例４．８、工程１由来）（９００mg、２．５５mmol）、炭酸カリウム（２７９mg、２．０４mmol）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（１９mg、０．０２５mmol）を添加した。得られた溶液を１２０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物としてエチル２−（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（８０mg、３７％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 430.1.
【０３２８】
工程２：２−（７−（（エチル（４−フルオロフェニル）アミノ）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸。
【化１３７】
2019023217.tif 000221
エチル２−（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（８０mg、０．１８mmol）のテトラヒドロフラン／水（２０／３mL）溶液に、水酸化リチウム（２２mg、０．９０mmol）を添加した。室温で一晩撹拌した後、１N ＨＣｌで溶液のpH値をpH４〜５に調整した。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、黄色の油状物として２−（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（８０mg）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS (ESI): M+H+ = 402.1.
【０３２９】
工程３：２−［７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド。
【化１３８】
2019023217.tif 000222
２−（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（５０mg、０．１２mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）溶液に、トリエチルアミン（２５mg、０．２４mmol）、クロロ（プロパン−２−イルオキシ）メタノン（２２．８mg、０．１９mmol）を添加した。反応溶液を室温で１０分間撹拌した。反応物に、メタノール中１M アンモニア（１mL、１mmol）を添加した。反応溶液を室温で更に２０分間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として２−（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（３５mg、７０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 400.9; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.86-6.83 (m, 2H),6.67-6.59 (m, 2H), 6.01 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.54-3.41 (m, 2H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.28-1.15 (m, 4H).
【０３３０】
実施例１４．２：２−［７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボキサミド。
【化１３９】
2019023217.tif 000223
２−（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド（４０mg、０．１０mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（１０５mg、０．５０mmol）及びトリエチルアミン（６０．６mg、０．６０mmol）を添加した。次いで、反応溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を水（２０mL）でクエンチし、そして、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、Prep-HPLCによって精製して、オフホワイトの固体として２−（７−［［エチル（４−フルオロフェニル）アミノ］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（５．４mg、１４％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 383.0; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6.94-6.90 (m, 2H), 6.69-6.56 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.56-3.51 (m, 2H), 2.94-2.90 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 1H), 1.60-1.55 (m, 1H), 1.25-1.21 (m, 3H)
【０３３１】
方法１５：
実施例１５．１：７−（（５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１４０】
2019023217.tif 000224
工程１：１，１，１−トリフルオロヘキサン−２，４−ジオン
【化１４１】
2019023217.tif 000225
エチル２，２，２−トリフルオロアセタート（４．２０ｇ、２９．６mmol）のテトラヒドロフラン（１２０mL）溶液に、（tert−ブトキシ）カリウム（２．７０ｇ、２４．１mmol）、ブタン−２−オン（１．４４ｇ、２０．０mmol）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、反応物を水によってクエンチし、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、黄色の固体として１，１，１−トリフルオロヘキサン−２，４−ジオン（６００mg、１８％）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３３２】
工程２：５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール。
【化１４２】
2019023217.tif 000226
１，１，１−トリフルオロヘキサン−２，４−ジオン（３５０mg、２．０８mmol）のエタノール（２０mL）溶液に、ヒドラジン一水和物（１３５mg、２．１９mmol）を添加した。得られた溶液を、油浴中、８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１４０mg、４１％）を与えた。
【０３３３】
工程３：３−ブロモ−７−（（５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１４３】
2019023217.tif 000227
３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１、工程６由来）（１６５mg、０．５６mmol）のＣＨ３ＣＮ（２０mL）溶液に、ヨウ化カリウム（４６mg、０．２８mmol）、炭酸カリウム（１５５mg、１．１２mmol）、及び５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１１０mg、０．６７mmol）を添加した。得られた溶液を、油浴中、８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２．５）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として３−ブロモ−７−［［５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１５０mg、６３％）を与えた。
【０３３４】
工程４：エチル２−（７−（（５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート。
【化１４４】
2019023217.tif 000228
３−ブロモ−７−［［５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．８、工程１由来）（１６０mg、０．３８mmol）のＣＨ３ＣＮ（２mL）溶液に、炭酸カリウム（１６６mg、１．２０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（３０mg、０．０４mmol）、エチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（１８４mg、０．７６mmol）及び水（０．６mL）を添加した。反応混合物に１２０℃で１時間マイクロ波照射した。得られた混合物を水（１０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として２−（７−［［５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（５０mg、２９％）を与えた。
【０３３５】
工程５：２−（７−（（５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸。
【化１４５】
2019023217.tif 000229
２−（７−［［５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（５０mg、０．１１mmol）のテトラヒドロフラン（１５mL）溶液に、水酸化リチウム（８mg、０．３３mmol）の水（１mL）溶液を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。塩酸水溶液で溶液のpH値をpH５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル ３×２０mLで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、赤みがかった固体として２−（７−［［５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（４０mg、粗）を与えた。
【０３３６】
工程６：７−（（５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１４６】
2019023217.tif 000230
２−（７−［［５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボン酸（３０mg、０．０７mmol）のテトラヒドロフラン（１０mL）溶液に、トリエチルアミン（１４mg、０．１４mmol）及びクロロ（プロパン−２−イルオキシ）メタノン（１７mg、０．１４mmol）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（８mg、０．２１mmol）の水（０．５mL）溶液を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応物をクエンチし、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１．５）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として７−［［５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（９．４mg、３２％）を与えた。LCMS (ESI): [M+1]+413.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.51 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.64-3.54 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.45-1.29 (m, 4H), 1.27-1.12 (m, 2H). 
【０３３７】
以下の実施例を、実施例１５．１と同様に調製した。
【０３３８】
【表３２】
2019023217.tif 000231
2019023217.tif 000232
【０３３９】
実施例１５．７及び１５．８：７−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン及び７−（（３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１４７】
2019023217.tif 000233
工程１：（（ブタ−３−インイルオキシ）メチル）ベンゼン。
【化１４８】
2019023217.tif 000234
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中ブタ−３−イン−１−オール（３．０ｇ、４２．８mmol）、水素化ナトリウム（３．０ｇ、１２５．０mmol）、（ブロモメチル）ベンゼン（７．２ｇ、４２．１mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、ブラインで洗浄し、そして、真空下で濃縮して、黄色の油状物として粗［（ブタ−３−イン−１−イルオキシ）メチル］ベンゼン（２．６ｇ、３８％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.27 (m, 5H), 4.81 (s, 2H), 3.64-3.59 (m, 2H), 2.55-2.49 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 1H).
【０３４０】
工程２：６−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリフルオロヘキサ−３−イン−２−オン。
【化１４９】
2019023217.tif 000235
［（ブタ−３−イン−１−イルオキシ）メチル］ベンゼン（１．００ｇ、６．２４mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液に、−７８℃でブチルリチウム（ヘキサン中２．５M；３．０mL、７．５０mmol）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で０．５時間撹拌し、そして、２，２，２−トリフルオロエチル２，２，２−トリフルオロアセタート（１．４７ｇ、７．５０mmol）、トリフルオロボラートエーテラート（１．１５ｇ、７．５０mmol）を反応混合物に添加し、そして、−７８℃で更に３時間撹拌した。得られた混合物をブラインで洗浄し、ジクロロメタン（３×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）を用いるカラムイリジンラフィー（column yridine raphy）によって精製して、黄色の油状物として６−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリフルオロヘキサ−３−イン−２−オン（０．６ｇ、３８％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.27 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H).
【０３４１】
工程３：５−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール。
【化１５０】
2019023217.tif 000236
ヒドラジン一水和物（０．５ｇ、１０mmol）及びエタノール（１０mL）中６−（ベンジルオキシ）−１，１，１−トリフルオロヘキサ−３−イン−２−オン（０．６ｇ、２．３４mmol）の混合物を８５℃で３時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、黄色の油状物として５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（０．６ｇ，９５％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.29 (m, 5H), 6.32 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H).
【０３４２】
工程４：２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール。
【化１５１】
2019023217.tif 000237
メタノール（１５mL）及びテトラヒドロフラン（４mL）中５−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（４００mg、１．４８mmol）、パラジウム炭素（１５０mg）、Ｏ−（ヒドロキシクロリル）オキシダノール（０．０１mL）の混合物を水素下、室温で７０分間撹拌した。固体を濾取し、そして、得られた混合物を真空下で濃縮して、茶色の固体として２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−  ピラゾール−５−イル］エタン−１−オール（２５０mg、９５％）を与えた。LCMS [M+H]+ = 181.0.
【０３４３】
工程５：３−ブロモ−７−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン及び３−ブロモ−７−（（３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１５２】
2019023217.tif 000238
ＣＨ３ＣＮ（１５mL）中２−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタン−１−オール（４８０mg、２．６６mmol）、３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１、工程６由来）（３００mg、１．０２mmol）、炭酸カリウム（６９０mg、４．９９mmol）、及びヨウ化カリウム（０．２８ｇ、１．７０mmol）の混合物を８５℃で２時間撹拌した。得られた混合物をジクロロメタン（３×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として３−ブロモ−７−［［５−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン及び３−ブロモ−７−（（３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オンの混合物（４７０mg、４０％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 437.0, 439.0.
【０３４４】
工程６：７−（（５−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン及び７−（（３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１５３】
2019023217.tif 000239
ＣＨ３ＣＮ（６mL）及びＨ２Ｏ（２mL）中３−ブロモ−７−［［５−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２００mg、０．４６mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（３５mg、０．０５mmol）、炭酸ナトリウム（１００mg、０．９４mmol）、カリウムtrans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルトリフルオロボラート（実施例４．１、工程２由来）（１６０mg、０．９０mmol）の混合物に、封管内にて１２０℃で１．５時間マイクロ波を照射した。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、Prep-HPLC（Xselect CSH Prep C18 OBDカラム、５μm、９×１５０mm；移動相、０．０３％ ＮＨ３−Ｈ２Ｏを含む水及びＭｅＣＮ（２０分間で２３．０％ ＭｅＣＮから２８．０％に増加））によって精製して、白色の固体として７−［［５−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−３−［trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１９．７mg、１０．２％）、及び７−（（３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（４．３mg、２．２％）を与えた。
【０３４５】
実施例１５．７：７−［［５−（２−ヒドロキシエチル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−３−［trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。LCMS (ESI): [M+H]+ = 429.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 1H), 2.94-2.90 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 1H), 1.01 - 0.90 (m, 2H). 
【０３４６】
実施例１５．８：７−（（３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。LCMS (ESI): [M+H]+ = 429.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 2H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21-2.15(m, 1H), 1.27-1.16 (m, 1H), 1.03 - 0.90 (m, 2H).
【０３４７】
実施例１５．９及び１５．１０：７−（（３−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン及び７−（（５−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１５４】
2019023217.tif 000240
工程１：１−シクロプロピル−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン。
【化１５５】
2019023217.tif 000241
ナトリウム金属（２７６mg、１２．０mmol）及びエタノール（２０mL）の混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物に、１−シクロプロピルエタン−１−オン（１．４２mg、０．０２００mmol）及びエチル２，２，２−トリフルオロアセタート（８４０mg、５．９１mmol）を添加し、そして、得られた溶液を室温で２日間撹拌した。反応物を水（５０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、無色の油状物として１−シクロプロピル−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン（７３７mg、６９％）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３４８】
工程２：３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール。
【化１５６】
2019023217.tif 000242
１−シクロプロピル−４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジオン（４００mg、２．２２mmol）のエタノール（２０mL）溶液に、ヒドラジン一水和物（１３２mg、過剰）を添加し、そして、得られた溶液を８０℃で２日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中２％ メタノールを用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２５８mg、６６％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 177.0;  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.27 (s, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 2H), 1.11-1.02 (m, 2H).
【０３４９】
工程３：５−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール。
【化１５７】
2019023217.tif 000243
窒素の不活性雰囲気下で維持された５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５００mg、２．８４mmol）のＣＨ３ＣＮ（１０mL）溶液に、Selectfluor（登録商標）（１．０ｇ、２．８４mmol）を添加した。得られた溶液を７５℃で１２時間撹拌した。次いで、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中１％ メタノールを用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として５−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２８０mg、５１％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 195.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.81 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.85 (m, 2H). 
【０３５０】
工程４：３−ブロモ−７−（（３−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン及び３−ブロモ−７−（（５−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１５８】
2019023217.tif 000244
３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１、工程６由来）（２５０mg、０．８５mmol）のＣＨ３ＣＮ（２０mL）溶液に、５−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（２００mg、１．０３mmol）、ヨウ化カリウム（８０mg、０．４２mmol）、炭酸カリウム（２５０mg、１．８１mmol）を添加した。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として３−ブロモ−７−［［３−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１００mg、２０％）（LCMS(ESI):[M+H]+=452.2）及び薄黄色の固体として３−ブロモ−７−［［５−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２００mg、５０％）（LCMS(ESI):[M+1]+=452.0）を与えた。
【０３５１】
工程５：７−（（３−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１５．９）。
【化１５９】
2019023217.tif 000245
窒素下で３−ブロモ−７−［［３−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（９０mg、０．２０mmol）のＣＨ３ＣＮ（２mL）溶液に、炭酸ナトリウム（４３mg、０．４１mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（３０mg、０．０４mmol）、カリウムtrans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルトリフルオロボラート（実施例４．１、工程２由来）（１４０mg、０．７９mmol）及び水（０．６mL）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で９０分間加熱した。次いで、反応混合物を水（１０mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムにおいて精製して、薄黄色の固体として７−［［３−シクロプロピル−４−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−３−［trasn−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１０．５mg、１２％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 442.9; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 5.65 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.18 (m,1H), 1.90 (m, 1H), 1.34 (m, 2H), 0.98 (m, 3H), 0.84 (m, 2H).
【０３５２】
工程６：７−（（５−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１５．１０）。
【化１６０】
2019023217.tif 000246
窒素の不活性雰囲気でパージされ、そして、維持された１０mLの封管内に、３−ブロモ−７−［［５−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１００mg、０．２２mmol）、アセトニトリル（２mL）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（３４mg、０．０５mmol）、炭酸ナトリウム（４８mg、０．４５mmol）、カリウムtrans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルトリフルオロボラート（実施例４．１、工程２由来）（１５３mg、０．８６mmol）及び水（０．６mL）を入れた。反応混合物に１２０℃で９０分間マイクロ波を照射した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として７−［［５−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−３−［trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１８．５mg、１９％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 443.0; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 5.85 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 0.99 (m, 4H), 0.85 (m, 2H).
【０３５３】
以下の実施例を、実施例１５．７〜１５．１０と同様に調製した。
【０３５４】
【表３３】
2019023217.tif 000247
実施例１５．１３、１５．１４、１５．１５、及び１５．１６：７−［（５−シクロプロピル−３−メチル−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（鏡像異性体１及び２）及び７−［（３−シクロプロピル−５−メチル−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（鏡像異性体１及び２）。
【化１６１】
2019023217.tif 000248
【０３５５】
実施例１５．１３、１５．１４、１５．１５、及び１５．１６は、工程５において２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エタン−１−オールを５−シクロプロピル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールによって置換した、１５．７と同様の方法で調製した。工程６におけるクロスカップリング手順に従って、粗生成物をPrep-HPLC（カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、１９×１５０mm、５μm；移動相、ＣＨ３ＣＮ、及び０．５％ ＮＨ３Ｈ２Ｏを含む水（１０分間で３５％ ＣＨ３ＣＮから４５％に増加）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm）によって精製して、白色の固体としてラセミ７−［（５−シクロプロピル−３−メチル−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン及びラセミ７−［（３−シクロプロピル−５−メチル−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（６０mg、７０％）の混合物を与えた。この物質を、Chiral-HPLC（カラム、CHIRALCEL, OJ-H（２×２５cm、５μm）；移動相、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８５：１５、２５分、流速、２０mL／分；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm）によって精製して、４つの異性体を与えた：
【０３５６】
実施例１５．１３：７−［（５−シクロプロピル−３−メチル−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（ピーク１、鏡像異性体１）。保持時間＝８．２分；収量＝４．２mg、５．０％；LCMS(ESI):M+H+=271.1；1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.75 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.23-1.13 (m, 1H), 1.02-0.83 (m, 4H), 0.70-0.61 (m, 2H).
【０３５７】
実施例１５．１４：７−［（５−シクロプロピル−３−メチル−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（ピーク２、鏡像異性体２）。保持時間＝１０分；収量＝２．８mg、３．３％；LCMS (ESI): M+H+ = 271.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.75 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.23-1.13 (m, 1H), 1.02-0.83 (m, 4H), 0.70-0.61 (m, 2H).
【０３５８】
実施例１５．１５：７−［（３−シクロプロピル−５−メチル−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（ピーク３、鏡像異性体１）。保持時間＝１４．８分；収量＝６．９mg、８．２％；LCMS (ESI): M+H+ = 271.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.75 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 1H), 1.02-0.86 (m, 4H), 0.71-0.63 (m, 2H).
【０３５９】
実施例１５．１６：７−［（３−シクロプロピル−５−メチル−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（ピーク４、鏡像異性体２）。保持時間＝１７．６分；収量＝１４．６mg、１７．４％；LCMS (ESI): M+H+ = 271.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.75 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 4H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 1H), 1.02-0.86 (m, 4H), 0.71-0.63 (m, 2H).
【０３６０】
以下の実施例を、前述の実施例と同様に調製した。
【０３６１】
【表３４】
2019023217.tif 000249
2019023217.tif 000250
2019023217.tif 000251
【０３６２】
実施例１５．２７：５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１６２】
2019023217.tif 000252
窒素下で３−ブロモ−７−［［５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１５．１、工程３由来）（８０mg、０．１９mmol）、１，４−ジオキサン（２mL）、リン酸カリウム（８０mg、０．３８mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２mg、０．０２mmol）及び水（０．２mL）の１，４−ジオキサン（２mL）溶液に、（ピリミジン−５−イル）ボロン酸（４７mg、０．３８mmol）を添加した。得られた溶液を、油浴中、９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水（１０mL）によってクエンチし、そして、ジクロロメタン（３×３０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として７−［［５−エチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１８．９mg、２４％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 462.0; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.80-2.72 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.34-1.29 (m, 3H).
【０３６３】
実施例１５．２８及び１５．２９：７−（（３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン及び７−（（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１６３】
2019023217.tif 000253
工程１：３−ブロモ−７−（（３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン及び３−ブロモ−７−（（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１６４】
2019023217.tif 000254
３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１、工程６由来）（３７３mg、１．２７mmol）のＣＨ３ＣＮ（１０mL）溶液に、３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１５．９、工程２由来）（４５０mg、２．５５mmol）、炭酸セシウム（２２３mg、０．６８mmol）、及びヨウ化カリウム（１６０mg）を添加した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。固体を濾取し、そして、得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、Prep-HPLC（Xbridge Shield RP18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；移動相、ＮＨ３．Ｈ２Ｏを含む水及びＣＨ３ＣＮ（１０分間で１０．０％ ＣＨ３ＣＮから３２．０％に増加、１分間で１００．０％に増加、そして、１分間１００．０％で保持、２分間で１０．０％に減少）；検出器、ｕｖ２５４nm）によって精製して、白色の固体として３−ブロモ−７−［［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１８mg、３％）(LCMS (ESI): [M+H]+ = 434.9;  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.36 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 1H), 0.94-1.00 (m, 2H), 0.71-0.79 (m, 2H))及び白色の固体として３−ブロモ−７−［［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５４mg、１０％）(LCMS (ESI): [M+H]+ = 434.9;  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ  6.18 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 2H), 0.76-0.71 (m, 2H))を与えた。
【０３６４】
工程４：７−（（３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１５．２８）。
【化１６５】
2019023217.tif 000255
３−ブロモ−７−［［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１２mg、０．０３mmol）のＣＨ３ＣＮ（１．５mL）及び水（０．５mL）溶液に、（ピリミジン−５−イル）ボロン酸（７mg、０．０６０mmol）、リン酸カリウム（１２mg、０．０６mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．０mg、１０mmol％）を添加した。窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中１％ メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、Prep-HPLC（SunFire Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；移動相、ＮＨ４ＨＣＯ３１０mmolを含む水及びＣＨ３ＣＮ（８分間で３０．０％ ＣＨ３ＣＮから６０．０％に増加、２分間で９５．０％に増加、２分間で３０．０％に減少）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm）によって精製して、白色の固体として７−［［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（６．１mg、５１％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 433.2;  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 0.99 - 0.93 (m, 2H), 0.76 - 0.74 (m, 2H).
【０３６５】
工程５：７−（（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１５．２９）。
【化１６６】
2019023217.tif 000256
３−ブロモ−７−［［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３３mg、０．０８mmol）のＣＨ３ＣＮ（１．５mL）及び水（０．５mL）溶液に、（ピリミジン−５−イル）ボロン酸（２１mg、０．１７mmol）、リン酸カリウム（３５mg、０．１６mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６mg、０．０１mmol）を添加した。窒素雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中１％ メタノールを用いてクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、Prep-HPLC（SunFire Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；移動相、ＮＨ４ＨＣＯ３１０mmolを含む水及びＣＨ３ＣＮ（８分間で３０．０％ ＣＨ３ＣＮから６０．０％に増加、２分間で９５．０％に増加、２分間で３０．０％に減少）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm）によって精製して、白色の固体として７−［［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２９．２mg、８９％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 433.2;  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.77-1.68 (m, 1H), 1.04-0.98 (m, 2H), 0.75-0.70 (m, 2H).
【０３６６】
以下の実施例を、実施例１５．２７、１５．２８、及び１５．２９と同様に調製した。
【０３６７】
【表３５】
2019023217.tif 000257
【０３６８】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０３６９】
【表３６】
2019023217.tif 000258
【０３７０】
方法１６：
実施例１６．１及び１６．２：７−（（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及び７−（（３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化１６７】
2019023217.tif 000259
工程１：エチル２−オキソブタノアート。
【化１６８】
2019023217.tif 000260
窒素の不活性雰囲気でパージされ、そして、維持された１０Ｌの４つ口丸底フラスコに、シュウ酸ジエチル（３００ｇ、２．０５mol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（４．４Ｌ）を入れ、次いで、２時間かけて−１０℃で撹拌しながら臭化エチルマグネシウム（７４０mL、１．０８当量）を滴下した。得られた溶液を−１０℃で３０分間撹拌し、そして、３M 塩化水素 ５００mLを添加することによってクエンチした。塩化水素（３mol/L）で溶液のpH値をpH４に調整し、そして、得られた溶液をジクロロメタン ２×１Ｌで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム １×２Ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、黄色の油状物としてエチル２−オキソブタノアート ２００ｇ（粗）を与えた。
【０３７１】
工程２：エチル３−ブロモ−２−オキソブタノアート。
【化１６９】
2019023217.tif 000261
１０Ｌの４つ口丸底フラスコに、エチル２−オキソブタノアート（２６５ｇ、２．０４mol、１．００当量）、クロロホルム（５Ｌ）、ＨＢｒのＡｃＯＨ溶液（５００mL）、及びＢｒ２（３２５ｇ、２．０３mol、１．００当量）を入れた。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、そして、真空下で濃縮して、茶色の油状物としてエチル３−ブロモ−２−オキソブタノアート ３９２．９ｇ（９２％）を与えた。
【０３７２】
工程３：エチル２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート。
【化１７０】
2019023217.tif 000262
１０Ｌの丸底フラスコに、エチル３−ブロモ−２−オキソブタノアート（３９２．９ｇ、１．８８mol、１．００当量）、１，４−ジオキサン（３．５Ｌ）、及びチオ尿素（１４３．８ｇ、１．８９mol、１．０１当量）を入れた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、そして、室温に冷却した。次いで、濾過によって固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、薄茶色の固体としてエチル２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート ３１０ｇ（８９％）を与えた。
【０３７３】
工程４：２−アミノ−Ｎ，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド。
【化１７１】
2019023217.tif 000263
１Ｌの圧力タンク反応器に、エチル２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（１４０ｇ、７５１．７５mmol、１．００当量）、及びＥｔＯＨ中３０％ メチルアミン（５００mL）を入れた。得られた溶液を８５℃で一晩撹拌し、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムにおいて精製して、黄色の固体として２−アミノ−Ｎ，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド ８０ｇ（６２％）を与えた。
【０３７４】
工程５：７−（クロロメチル）−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化１７２】
2019023217.tif 000264
３Ｌの３つ口丸底フラスコに、２−アミノ−Ｎ，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（８０ｇ、４６７．２４mmol、１．００当量）、エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（１５４ｇ、９３５．６８mmol、２．００当量）、及びポリリン酸（ＰＰＡ）（８００ｇ）を入れた。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌し、８０℃に冷却し、そして、水 １００mLを添加することによってクエンチした。水酸化ナトリウム（１０％水溶液）で溶液のpH値をpH８に調整した。固体を濾取し、そして、濾液をジクロロメタン（５Ｌ×５）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルカラムにおいて精製して、褐色の固体として７−（クロロメチル）−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ８０ｇ（６３％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 272; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.38 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1 H), 4.60 (s, 2H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3H).
【０３７５】
工程６：７−（（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１６．１）及び７−（（３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１６．２）。
【化１７３】
2019023217.tif 000265
７−（クロロメチル）−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．３７mmol）、ヨウ化カリウム（３０mg、０．１９mmol）、及び炭酸カリウム（１００mg、０．７４mmol）のＣＨ３ＣＮ（１０mL）溶液に、５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１５．９、工程２由来）（８０mg、０．４５mmol）を添加した。反応混合物を油浴中、８５℃で３時間撹拌した。濾過して固体を除去し、そして、真空下で濃縮した後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として７−［［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０．４mg、３３％）(LCMS (ESI): [M+H]+ = 412.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.27 (bs, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 2H), 0.76-0.66 (m, 2H))及び白色の固体として７−［［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０．７mg、１４％）(LCMS (ESI): [M+H]+ = 411.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.36 (s, 1H), 5.94 (br, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.98-1.89 (m, 1H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.76-0.66 (m, 2H))を与えた。
【０３７６】
実施例１６．３及び１６．４：７−（（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及び７−（（３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化１７４】
2019023217.tif 000266
工程１：メチル２−アミノ−５−ヨードチアゾール−４−カルボキシラート。
【化１７５】
2019023217.tif 000267
メチル２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（２０ｇ、０．１３mol）のジクロロメタン（３００mL）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３４ｇ、０．１５mol）を少しずつ添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３×１５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、濾液を濃縮して、赤みがかった固体としてメチル２−アミノ−５−ヨード−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（２１ｇ、５８％）を与えた。
【０３７７】
工程２：メチル５−ヨードチアゾール−４−カルボキシラート。
【化１７６】
2019023217.tif 000268
メチル２−アミノ−５−ヨード−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（２１ｇ、０．０７４mol）のテトラヒドロフラン（４００mL）溶液に、ｔ−ブチルニトリル（１１．５ｇ、０．１１mol）を添加した。得られた溶液を、油浴中、５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体としてメチル５−ヨード−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（８ｇ、４０％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 269.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
【０３７８】
工程３：メチル５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシラート。
【化１７７】
2019023217.tif 000269
メチル５−ヨード−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（８．００ｇ、２９．７mmol）及びヨウ化銅（８．７０ｇ、４５．７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）溶液に、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（８．７０ｇ、４５．３mmol）を添加した。得られた溶液を、油浴中８０℃で一晩撹拌した。濾過して固体を除去し、そして、真空下で濃縮した後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体としてメチル５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（４ｇ、６４％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 212.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 4.00 (s, 3H).
【０３７９】
工程４：Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化１７８】
2019023217.tif 000270
エタノール（１０mL）中メチル５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（１ｇ、４．７４mmol）及びエチルアミンの混合物を３０mLの封管に入れた。得られた溶液を、油浴中、５０℃で一晩撹拌した。真空下で濃縮した後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油状物としてＮ−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（４００mg、３８％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 225.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.42 (br, 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 1.27 (m, 3H). 
【０３８０】
工程５：２−ブロモ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化１７９】
2019023217.tif 000271
Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（２００mg、０．８９mmol）のテトラヒドロフラン（３mL）溶液に、−７８℃で撹拌しながらｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M；１．１mL、２．７０mmol）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、テトラヒドロフラン（５mL）中四臭化炭素（９００mg、２．７０mmol）を−７８℃で撹拌しながら滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、反応物を水／氷でクエンチし、ジクロロメタン（２×３０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として２−ブロモ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（４０mg、１５％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 302.8, 304.8; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.53-3.44 (m, 2H), 1.27 (m, 3H). 
【０３８１】
工程６：２−アミノ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキサミド。
【化１８０】
2019023217.tif 000272
２−ブロモ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（５００mg、１．６５mmol）、１，４−ジオキサン（５mL）及びアンモニア（５mL）の混合物を、３０mLの封管に入れた。得られた溶液を、油浴中、７０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０mLｘ２）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の半固体として２−アミノ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（２５０mg、６３％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 240.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.15 (br, 1H), 5.24 (br, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 1.22 (m, 3H). 
【０３８２】
工程７：７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化１８１】
2019023217.tif 000273
２−アミノ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（２５０mg、１．０５mmol）及びエチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（３５０mg、２．１３mmol）の混合物に、ポリリン酸（５ｇ、過剰）を添加した。得られた混合物を、油浴中、１１０℃で１．５時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応物をクエンチし、そして、水酸化ナトリウム水溶液で溶液のpH値をpH８に調整した。得られた混合物をジクロロメタン（１００mL×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００mg、５６％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 339.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.49 (s, 1H), 5.90 (br, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 1.22 (m, 3H).
【０３８３】
工程８：７−（（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１６．３）及び７−（（３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１６．４）。
【化１８２】
2019023217.tif 000274
７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８０mg、０．２４mmol）及び炭酸カリウム（８０mg、２．００当量）のアセトニトリル（８mL）溶液に、５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１５．９、工程２由来）（５０mg、０．２８mmol）を添加した。得られた溶液を、油浴中、８０℃で３時間撹拌した。濾過して固体を除去し、そして、真空下で濃縮した後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として７−［［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−エチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２６．３mg、２３％）(LCMS (ESI): [M+H]+ = 480.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.20 (s, 1H), 5.89 (bs, 1H), 5.77 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.22 (m, 3H), 1.07-1.00 (m, 2H), 0.76-0.70 (m, 2H))及び白色の固体として７−［［３−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−エチル−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１６．５mg、１５％）(LCMS (ESI): [M+H]+ = 480.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.38 (s, 1H), 5.84 (bs, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.22 (m, 3H), 0.99-0.91 (m, 2H), 0.78-0.73 (m, 2H))を与えた。
【０３８４】
以下の実施例を、実施例１６．１、１６．２、１６．３、及び１６．４と同様に調製した。
【０３８５】
【表３７】
2019023217.tif 000275
【０３８６】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０３８７】
【表３８】
2019023217.tif 000276
【０３８８】
方法１７：
実施例１７．１：２−メチル−５−オキソ−７−（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル。
【化１８３】
2019023217.tif 000277
工程１：３−ブロモ−２−メチル−７−（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１８４】
2019023217.tif 000278
３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１、工程６由来）（３００mg、０．７６mmol）のＣＨ３ＣＮ（５mL）溶液に、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１２５mg、０．９２mmol）、炭酸カリウム（３１６mg、２．２９mmol）、及びヨウ化カリウム（６３mg、０．３８mmol）を添加した。得られた溶液を一晩加熱還流した。固体を濾取し、そして、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として３−ブロモ−２−メチル−７−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２００mg、６７％）を与えた。
【０３８９】
工程２：２−メチル−５−オキソ−７−（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル。
【化１８５】
2019023217.tif 000279
３−ブロモ−２−メチル−７−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１２０mg、０．３１mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）溶液に、シアン化銅（Ｉ）（３２mg、０．３６mmol）を添加した。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応物をクエンチした。固体を濾取し、そして、濾液を酢酸エチル（３×１０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として２−メチル−５−オキソ−７−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１０．２mg、１０％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 340; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.67 (s, 3H). 
【０３９０】
以下の実施例を、実施例１７．１と同様に調製した。
【０３９１】
【表３９】
2019023217.tif 000280
【０３９２】
方法１８：
実施例１８．１：３−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−７−（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１８６】
2019023217.tif 000281
工程１：４−ブロモペンタン−２，３−ジオン。
【化１８７】
2019023217.tif 000282
ペンタン−２，３−ジオン（１．００ｇ、９．９９mmol）のクロロホルム（３０mL）溶液に、臭素（１．６０ｇ、１０．０１mmol）及び酢酸（３３重量％；３滴）中臭化水素を添加した。得られた溶液を５０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、固体として４−ブロモペンタン−２，３−ジオン（１．７９ｇ）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０３９３】
工程２：１−（２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−イル）エタノン。
【化１８８】
2019023217.tif 000283
４−ブロモペンタン−２，３−ジオン（１．７９ｇ、１０．００mmol）のエタノール（５０mL）溶液に、チオ尿素（７６０mg、９．９８mmol）を添加した。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物を濾過して、オフホワイトの固体として１−（２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エタン−１−オン（１．２ｇ、６５％）を与えた。LCMS(ESI):[M+H]+=157.0.
【０３９４】
工程３：３−アセチル−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１８９】
2019023217.tif 000284
１−（２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）エタン−１−オン（３００mg、１．９２mmol）溶液に、エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（４７４mg、２．８８mmol）及びポリリン酸（１０mL）を添加した。得られた溶液を１１０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。得られた溶液を水（２０mL）で希釈し、そして、溶液のpH値を８に調整した。得られた溶液を抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油（１／１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として３−アセチル−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（７０．０mg、１２％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 257.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). 
【０３９５】
工程４：３−アセチル−２−メチル−７−（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１９０】
2019023217.tif 000285
３−アセチル−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２００mg、０．７８mmol）のＣＨ３ＣＮ（２５mL）溶液に、ヨウ化カリウム（６８mg、０．３９mmol）、炭酸カリウム（２２０mg、１．５９mmol）、及び３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１６０mg、１．１８mmol）を添加した。得られた溶液を、油浴中、８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１０mL）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として３−アセチル−２−メチル−７−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１９５mg、７０％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 357.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). 
【０３９６】
工程５：３−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−７−（（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１９１】
2019023217.tif 000286
３−アセチル−２−メチル−７−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３０mg、０．０８mmol）のメタノール（１０mL）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１３mg、０．３４mmol）を添加した。得られた溶液を、油浴中、室温で１２時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウム水溶液（１０mL）によって反応物をクエンチし、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として３−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチル−７−［［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１１．７mg、３９％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 359.0; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.94-7.93 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.47-5.40 (m, 1H), 5.38 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.52 (m, 3H). 
【０３９７】
以下の実施例を、実施例１８．１と同様に調製した。
【０３９８】
【表４０】
2019023217.tif 000287
【０３９９】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０４００】
【表４１】
2019023217.tif 000288
【０４０１】
方法１９：
実施例１９．１：７−（１−（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１９２】
2019023217.tif 000289
工程１：３−（trans−２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロプロピル）−７−（（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１９３】
2019023217.tif 000290
７−［［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−３−［trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例１５．１１由来）（１２０mg、０．２８mmol）のジクロロメタン（３０mL）溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（１７７mg、１．１８mmol）、イミダゾール（８０mg、１．１８mmol）、及び４−ジメチルアミノピリジン（５mg、触媒）を添加した。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物として３−（２−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］シクロプロピル）−７−［［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１２０mg、６７％）を与えた。LCMS(ESI):[M+H]+=539.0.粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４０２】
工程２：３−（trans−２−（（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）シクロプロピル）−７−（１−（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１９４】
2019023217.tif 000291
３−（２−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］シクロプロピル）−７−［［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１２０mg、０．２２mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１．５mL、ヘキサン中８５％）及びヨウ化メチル（１５８mg、１．１１mmol）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を水（２０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×３０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。次いで、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として３−（trans−２−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］シクロプロピル）−７−［１−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５０mg、３５％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 553.0.
【０４０３】
工程３：７−（１−（５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル）−３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化１９５】
2019023217.tif 000292
３−（trans−２−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］シクロプロピル）−７−［１−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５０mg、０．０９mmol）のエタノール（３０mL）溶液に、エタノール（１０mL）中０．５％ 塩化水素を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として７−［１−［５−シクロプロピル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル］−３−［trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１４．３mg、３４％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 439.0; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 6.18 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.59-5.54 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.28-2.22 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 3H), 1.69-1.64 (m, 1H), 1.27-1.23 (m, 1H), 1.03 - 0.72 (m, 4H), 0.73-0.62 (m, 2H).
【０４０４】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０４０５】
【表４２】
2019023217.tif 000293
【０４０６】
方法２０：
実施例２０．１：３−（（３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）ベンゾニトリル。
【化１９６】
2019023217.tif 000294
工程１：３−（（３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）ベンゾニトリル。
【化１９７】
2019023217.tif 000295
３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１、工程６由来）（５００mg、１．７０mmol）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３／１mL）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９８mg、０．１７mmol）、リン酸カリウム（７２６mg、３．４２mmol）、及び（３−シアノフェニル）ボロン酸（３０２mg、２．０６mmol）を添加した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物をジクロロメタン（３×３０mL）で抽出し、ブライン（１×３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として３−（［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル）ベンゾニトリル（１０２mg、１７％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 360.0, 362.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.41 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
【０４０７】
工程２：３−（（３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）ベンゾニトリル。
【化１９８】
2019023217.tif 000296
３−（（３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）ベンゾニトリル（８０mg、０．２２mmol）のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３／１mL）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（１６．７mg、０．０２mmol）、炭酸ナトリウム（４７．２mg、０．４５mmol）、及びカリウムtrans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルトリフルオロボラート（実施例４．１、工程２由来）（７９．３mg、０．４５mmol）を添加した。反応混合物に１２０℃で１．５時間マイクロ波照射した。得られた混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、ブライン（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で濃縮した後、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）で溶出するシリカゲルカラムにおいて精製して、白色の固体として３−（［３−［trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル）ベンゾニトリル（１６．６mg、２１％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 352.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.58 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.26-2.25 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 1H), 1.05-1.00 (m, 2H). 
【０４０８】
実施例２０．２：３−（（６−フルオロ−３−（２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）ベンゾニトリル。
【化１９９】
2019023217.tif 000297
工程１：３−（（３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）ベンゾニトリル。
【化２００】
2019023217.tif 000298
３−ブロモ−７−（クロロメチル）−６−フルオロ−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．２９、工程１由来）（１３０mg、０．４２mmol）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３／１、４mL）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４８mg、０．０４mmol）、リン酸カリウム（１７９mg、０．８４mmol）、及び（３−シアノフェニル）ボロン酸（７４mg、０．５０mmol）を添加した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、次いで、得られた混合物を真空下で濃縮し、そして、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として３−（［３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル）ベンゾニトリル（３６mg、２３％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 377.9.
【０４０９】
工程２：３−（（６−フルオロ−３−（trans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）ベンゾニトリル。
【化２０１】
2019023217.tif 000299
不活性窒素雰囲気下で、３−（［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１００mg、０．２６mmol）のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３／１mL）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（２０mg、０．０３mmol）、炭酸ナトリウム（５６．２mg、０．５３mmol）、及びカリウムtrans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルトリフルオロボラート（実施例４．１、工程２由来）（９４．４mg、０．５３mmol）を添加した。得られた溶液を１２０℃で９０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、そして、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として２−フルオロ−３−（［３−［trans２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル）ベンゾニトリル（９．９mg、１０％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 370.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.41-7.40 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 3H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 1H), 1.34-1.25 (m, 1H), 1.06-0.98 (m, 2H). 
【０４１０】
以下の実施例を、実施例２０．１及び２０．２と同様に調製した。
【０４１１】
【表４３】
2019023217.tif 000300
【０４１２】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０４１３】
【表４４】
2019023217.tif 000301
2019023217.tif 000302
【０４１４】
方法２１：
実施例２１．１：７−（３−シアノベンジル）−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２０２】
2019023217.tif 000303
工程１：７−（３−シアノベンジル）−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２０３】
2019023217.tif 000304
７−（クロロメチル）−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１６．１、工程５由来）（５０mg、０．１８mmol）、（３−シアノフェニル）ボロン酸（５６mg、０．３８mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０mg、０．０１９mmol）、リン酸カリウム（８０mg、０．３８mmol）、１，４−ジオキサン（１．５mL）、及び水（０．５mL）を１０mLの封管に入れた。得られた溶液を、油浴中、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として７−［（３−シアノフェニル）メチル］−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２９．１mg、４７％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 339.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.40 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 5.96 (br, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.05 (m, 3H), 2.41 (s, 3H).
【０４１５】
以下の実施例を、実施例２１．１と同様に調製した。
【０４１６】
【表４５】
2019023217.tif 000305
2019023217.tif 000306
2019023217.tif 000307
【０４１７】
実施例２１．１８：Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−７−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２０４】
2019023217.tif 000308
工程１：ビス（ピナコラト）ジボロン。
【化２０５】
2019023217.tif 000309
窒素下で２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００mg、２．２１mmol）の１，４−ジオキサン（１０mL）溶液に、酢酸カリウム（８６２mg、８．７８mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（３３０mg、０．４５mmol）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６０９mg、２．４０mmol）を添加した。得られた溶液を９０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過して固体を除去し、そして、真空下で濃縮して、黒色の固体として［６−（トリフルオロメチル）イリジン−２−イル］ボロン酸（５００mg、粗）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 191.9.
【０４１８】
工程２：Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−７−（（６−（トリフルオロメチル）イリジン−２−イル）メチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２０６】
2019023217.tif 000310
窒素下で７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１６．１、工程５と同様に調製）（５０mg、０．１７mmol）の１，４−ジオキサン（２mL）溶液に、炭酸ナトリウム（３６mg、０．３４mmol）、［６−（トリフルオロメチル）イリジン−２−イル］ボロン酸（５０mg、０．２６mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（１３mg、０．０２mmol、及び水（０．２mL）を添加した。反応混合物に１２０℃で２０分間マイクロ波を照射した。次いで、得られた溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体としてＮ−エチル−２−メチル−５−オキソ−７−［［６−（トリフルオロメチル）イリジン−２−イル］メチル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２２．８mg、３３％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 397.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.28 (m, 3H).
【０４１９】
実施例２１．１９：Ｎ−エチル−７−（２−エチル−４，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２０７】
2019023217.tif 000311
工程１：１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼン。
【化２０８】
2019023217.tif 000312
ＣＨ３ＣＮ（１０mL）中２−ブロモ−４，５−ジフルオロフェノール（５００mg、２．３９mmol、１．００当量）及び炭酸カリウム（８００mg、５．８０mmol）の混合物に、（ブロモメチル）ベンゼン（６１０mg、３．５７mmol）を添加した。得られた溶液を、油浴中、８０℃で３時間撹拌した。濾過して固体を除去し、そして、濃縮した後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物として１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼン（６００mg、８４％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.32 (m, 5H), 6.82-6.76 (m, 1H), 5.10 (s, 2H).
【０４２０】
工程２：１−（ベンジルオキシ）−４，５−ジフルオロ−２−ビニルベンゼン。
【化２０９】
2019023217.tif 000313
１−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−４，５−ジフルオロベンゼン（５６０mg、１．８７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２００mg、０．１９mmol）、リン酸カリウム（８００mg、３．７８mmol）、１，４−ジオキサン（１０mL）、水（１mL）、及び２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５８０mg、３．７７mmol）を３０mLの封管に入れた。反応混合物を、油浴中、８０℃で５時間撹拌した。濾過して固体を除去し、そして、濃縮した後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油状物として１−（ベンジルオキシ）−２−エテニル−４，５−ジフルオロベンゼン（３５０mg、７６％）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.29 (m, 6H), 7.07-6.95 (m, 1H), 6.81-6.71 (m, 1H), 5.69-5.63 (m, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 5.04 (s, 2H).
【０４２１】
工程３：２−エチル−４，５−ジフルオロフェノール。
【化２１０】
2019023217.tif 000314
メタノール（１０mL）中１−（ベンジルオキシ）−２−エテニル−４，５−ジフルオロベンゼン（３５０mg、１．４２mmol）の混合物に、パラジウム炭素（２０mg）を添加した。得られた反応物を水素雰囲気（１atm）下、室温で一晩撹拌した。濾過して触媒を除去した後、濾液を真空下で濃縮して、薄黄色の油状物として２−エチル−４，５−ジフルオロフェノール（２００mg、８９％）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４２２】
工程４：２−エチル−４，５−ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート。
【化２１１】
2019023217.tif 000315
ジクロロメタン（１０mL）中２−エチル−４，５−ジフルオロフェノール（２００mg、１．２６mmol）及びトリエチルアミン（２６０mg、２．５８mmol）の混合物に、０℃で撹拌しながら無水トリフルオロ酢酸（６８０mg、２．４２mmol）を滴下した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、水を添加することによって反応物をクエンチし、ジクロロメタン（１０mL×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮して、薄黄色の油状物として２−エチル−４，５−ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（１８０mg、５０％）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４２３】
工程５：２−（２−エチル−４，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン。
【化２１２】
2019023217.tif 000316
１，４−ジオキサン（５mL）中２−エチル−４，５−ジフルオロフェニルトリフルオロメタンスルホナート（１８０mg、０．６２mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（５０mg、０．０７mmol）、酢酸カリウム（１２０mg、１．２３mmol）の混合物に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２４０mg、０．９３mmol）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下、油浴中、９０℃で一晩撹拌した。濾過して固体を除去し、そして、濃縮した後、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油状物として２−（２−エチル−４，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４０mg、８４％）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。
【０４２４】
工程６：Ｎ−エチル−７−（２−エチル−４，５−ジフルオロベンジル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２１３】
2019023217.tif 000317
７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１６．１、工程５と同様に調製）（１００mg、０．３５mmol、１．００当量）、２−（２−エチル−４，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４０mg、０．５２mmol、１．５０当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（３０mg、０．１０当量）、炭酸ナトリウム（７５mg、２．００当量）、１，４−ジオキサン（３mL）、及び水（０．３mL）を１０mLの封管に入れた。反応混合物に１２０℃で３０分間マイクロ波を照射した。得られた溶液をジクロロメタン ３０mLで希釈し、ブライン ２×１０mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体としてＮ−エチル−７−［（２−エチル−４，５−ジフルオロフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１７．９mg、１３％）を与えた。LCMS (ESI):  [M+H]+ = 392.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.04-6.91 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.82 (br, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.58-3.48 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.28 (m, 3H), 1.17 (m, 3H). 
【０４２５】
実施例２１．２０：７−［［３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２１４】
2019023217.tif 000318
工程１：３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド。
【化２１５】
2019023217.tif 000319
（３−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メタノール（２．７５０ｇ、１３．４１３mmol）のジクロロメタン（５０mL）溶液に、二酸化マンガン（９．３２ｇ、１０７．３１mmol）を添加し、そして、得られた混合物を４５℃で一晩撹拌した。完了したら、反応物を珪藻土で濾過し、そして、ジクロロメタンで洗浄して、白色の固体として３−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．２４ｇ、８３％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (dt, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (tdd, J = 6.8, 3.1, 1.5 Hz, 1H), 7.85 (ddt, J = 7.9, 6.4, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (tdt, J = 7.8, 1.6, 0.8 Hz, 1H).
【０４２６】
工程２：１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン。
【化２１６】
2019023217.tif 000320
不活性雰囲気下で３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（１９８０mg、９．５５８１mmol）のジクロロメタン（３０mL、４６８．０mmol）溶液に、０℃で三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．５３mL、１９．１１６mmol）を添加し、そして、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に加熱し、そして、１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応物を慎重にクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３００mL）で希釈し、そして、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、次いで、濃縮乾固し、そして、クロマトグラフィー（２０分間にわたってヘプタン中０〜５０％ 酢酸エチル）によって精製して、１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン（１．３５ｇ、６１％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (ddq, J = 7.9, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (ddq, J = 7.6, 6.4, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (td, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 54.1 Hz, 1H).
【０４２７】
工程３：２−［３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン。
【化２１７】
2019023217.tif 000321
１，４−ジオキサン（１５mL）中１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロベンゼン（１．１８ｇ、５．０９mmol）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．５９ｇ、１０．２mmol）１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（２８０mg、０．３８２mmol）、及び酢酸カリウム（１．５０ｇ、１５．３mmol）の混合物を１００℃で一晩加熱した。反応混合物を珪藻土で濾過し、そして、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜５０％ 酢酸エチル）によって精製して、薄黄色の固体として２−［３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１１ｇ、８０％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86-7.73 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 1.31 (s, 12H).
【０４２８】
工程４：７−［［３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２１８】
2019023217.tif 000322
アセトニトリル（３mL）及び水（０．７５mL）中７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１６．１、工程５と同様に調製）（７５mg、０．２６２mmol）、２−［３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２１４mg、０．７８７mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（１４．４mg、０．０１９７mmol）、及び炭酸カリウム（１１０mg、０．７８７mmol）の混合物を１２０℃で４０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を珪藻土で濾過し、そして、濃縮した。粗物質をクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％ 酢酸エチル）によって精製して、７−［［３−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−フェニル］メチル］−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４９．６mg、４７％）を得た。LCMS (ESI):  [M+H]+ = 396.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.55 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.02 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０４２９】
以下の実施例を、実施例２１．１８、２１．１９、及び２１．２０と同様に調製した。
【０４３０】
【表４６】
2019023217.tif 000323
【０４３１】
実施例２１．２５：７−（３−シクロプロピル−２−フルオロベンジル）−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２１９】
2019023217.tif 000324
７−［（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例２１．１４と同様に調製）（７０mg、０．１８mmol）のジオキサン（２mL）及び水（０．５mL）溶液に、シクロプロピルボロン酸（３５mg、０．４１mmol）、酢酸パラジウム（２８mg、０．１２mmol）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（２１mg）を添加した。窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中２％ メタノールを用いてクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、Prep-HPLC（SunFire Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；移動相Ａ、１０mmol ＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及び移動相Ｂ、ＣＨ３ＣＮ；１０分間で５０．０％ ＣＨ３ＣＮから８２．０％に増加、２分間で５０．０％に減少；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm）によって精製して、白色の固体として７−［（３−シクロプロピル−２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１６．８mg、２４％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 386.10;  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26-6.96 (m, 2H), 6.96-6.78 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.85 (br, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.58-3.42 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.28 (m, 3H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0.73-0.68 (m, 2H).
【０４３２】
実施例２１．２６：７−（３−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−エチル−６−フルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２２０】
2019023217.tif 000325
工程１：７−（３−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２２１】
2019023217.tif 000326
７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１６．１、工程５と同様に調製）（１００mg、０．３７mmol）の１，４−ジオキサン／水（２mL／０．５mL）溶液に、（３−シアノ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（１２１mg、０．７３mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（２８mg、０．０４mmol）及び炭酸ナトリウム（７８mg、０．７４mmol）を添加した。反応混合物に１００℃で４５分間マイクロ波を照射した。得られた混合物を真空下で濃縮し、そして、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として７−［（３−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６９mg、５３％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 357.0. 
【０４３３】
工程２：７−（３−シアノ−２−フルオロベンジル）−Ｎ−エチル−６−フルオロ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２２２】
2019023217.tif 000327
７−［（３−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３０mg、０．０８mmol）のＣＨ３ＣＮ（３mL）溶液に、Selectfluor（登録商標）（３０mg、０．２４mmol）を添加した。得られた溶液を７５℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、そして、真空下で濃縮し、そして、残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として７−［（３−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−エチル−６−フルオロ−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（８mg、２５％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 375.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73-7.65 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 4.20 (s, 2H),  3.33-3.31 (m, 2H), 1.29-1.10 (m, 3H).
【０４３４】
実施例２１．２７：７−（３−シアノ−２−フルオロベンジル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２２３】
2019023217.tif 000328
工程１：７−（クロロメチル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２２４】
2019023217.tif 000329
７−（クロロメチル）−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例１６．１、工程５由来）（５００mg、１．８４mmol）のＣＨ３ＣＮ（１０mL）溶液に、Selectfluor（登録商標）（９８０mg、２．７６mmol）を添加し、得られた溶液を７５℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（５：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として７−（クロロメチル）−６−フルオロ−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１１０mg、２１％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 290.0.
【０４３５】
工程２：７−（３−シアノ−２−フルオロベンジル）−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２２５】
2019023217.tif 000330
窒素下で７−（クロロメチル）−６−フルオロ−Ｎ，２−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．３５mmol）の１，４−ジオキサン（２mL）溶液に、（３−シアノ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（８６mg、０．５２mmol）、炭酸ナトリウム（７４mg、０．７０mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（２６mg、０．０４mmol）、及び水（０．２mL）を添加した。反応混合物に１２０℃で２０分間マイクロ波を照射した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（２：３）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として７−［（３−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル］−６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１８mg、１４％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 374.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.05 (m, 3H), 2.41 (s, 3H).
【０４３６】
以下の実施例を、実施例２１．２６及び２１．２７と同様に調製した。
【０４３７】
【表４７】
2019023217.tif 000331
【０４３８】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０４３９】
【表４８】
2019023217.tif 000332
2019023217.tif 000333
2019023217.tif 000334
2019023217.tif 000335
2019023217.tif 000336
2019023217.tif 000337
2019023217.tif 000338
2019023217.tif 000339
【０４４０】
方法２２：
実施例２２．１：Ｎ−エチル−７−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２２６】
2019023217.tif 000340
工程１：Ｎ−エチル−７−（１−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２２７】
2019023217.tif 000341
−７８℃のＮ−エチル−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（実施例２１．１２由来）（２００mg、０．４８mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M；１mL）を添加した。−７８℃で３０分間後、ヨードメタン（２３５mg、１．６６mmol）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物を水（２０mL）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×３０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてＮ−エチル−７−［１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５２．７mg、２５％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 428.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.48 (m, 2H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.92 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 2H), 3.56-3.48 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.64-1.62 (m, 3H), 1.30-1.25 (m, 3H). 
【０４４１】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０４４２】
【表４９】
2019023217.tif 000342
【０４４３】
方法２３：
実施例２３．１：３−（（３−（２−シアノシクロプロピル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）ベンゾニトリル。
【化２２８】
2019023217.tif 000343
工程１：３−（（３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）ベンゾニトリル。
【化２２９】
2019023217.tif 000344
３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１、工程６由来）（５００mg、１．７０mmol）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３／１mL）溶液に、（３−シアノフェニル）ボロン酸（３００mg、２．０４mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９７mg、０．１７mmol）、及びリン酸カリウム（７３０mg、３．４４mmol）を添加した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物をブライン（３０mL）で洗浄し、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色の固体として３−（［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル）ベンゾニトリル（５２２mg、８５％）を与えた。LCMS [M+H]+ = 360.0, 362.0. 
【０４４４】
工程２：エチル２−（７−（３−シアノベンジル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボキシラート。
【化２３０】
2019023217.tif 000345
３−（［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル）ベンゾニトリル（２００mg、０．５６mmol）のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３／１mL）溶液に、エチル２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボキシラート（実施例４．１８、工程１由来）（２６７mg、１．１１mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（４２mg、０．０６mmol）、及び炭酸カリウム（１５４mg、１．１１mmol）を添加した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で１．５時間加熱した。得られた混合物をブライン（２０mL）で洗浄し、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体としてエチル７−［（３−シアノフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（６８mg  ３５％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 394.0.
【０４４５】
工程３：２−（７−（３−シアノベンジル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボン酸。
【化２３１】
2019023217.tif 000346
７−［（３−シアノフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパン−１−カルボキシラート（６８mg、０．１７mmol）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２／１mL）溶液に、水酸化リチウム（７３mg、１．７mmol）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。塩酸（水）溶液で溶液のpHをpH７に調整し、そして、得られた混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、茶色の固体として２−［７−［（３−シアノフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（８０mg、粗）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 366.0.
【０４４６】
工程４：２−（７−（３−シアノベンジル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド。
【化２３２】
2019023217.tif 000347
２−［７−［（３−シアノフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパン−１−カルボン酸（８０mg、０．２２mmol）のテトラヒドロフラン（５mL）溶液に、プロパン−２−イルクロロホルマート（４０．４mg、０．３３mmol）、トリエチルアミン（４４mg、０．４３mmol）、及びアンモニア（２mL、水中２５重量％）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、そして、真空下で濃縮し、そして、残渣をジクロロメタン／メタノール（３０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として２−［７−［（３−シアノフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（２１mg、２６％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 364.9. 
【０４４７】
工程５：３−（（３−（２−シアノシクロプロピル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）ベンゾニトリル。
【化２３３】
2019023217.tif 000348
２−［７−［（３−シアノフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパン−１−カルボキサミド（１７mg、０．０５mmol）の塩化メチレン（１０mL）溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２５mL）及びエトキシホスホノイルジクロリド（０．２５mL）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物を水（３０mL）によってクエンチし、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）で溶出するシリカゲルカラムにおいて精製して、オフホワイトの固体として３−［［３−（２−シアノシクロプロピル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル］ベンゾニトリル（１２．６mg、７８％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 347.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.60 (m, 3H), 7.53-7.47 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.92-2.88 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H).
【０４４８】
実施例２３．２：３−（（３−（２−シアノシクロプロピル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル。
【化２３４】
2019023217.tif 000349
工程１：３−（（３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル。
【化２３５】
2019023217.tif 000350
３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例４．１、工程６由来）（５００mg、１．７０mmol）、リン酸カリウム（７３３mg、３．４５mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９８mg、０．１７mmol）、（３−シアノ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（３３９mg、２．０６mmol）、１，４−ジオキサン（６mL）、及び水（１mL）の混合物を３０mLの封管内にて８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をブラインで希釈し、そして、ジクロロメタン ３×３０mLで抽出し、そして、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（８０：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として３−（［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（７０mg、１１％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 378.
【０４４９】
工程２：３−（（３−（２−シアノシクロプロピル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル。
【化２３６】
2019023217.tif 000351
３−（［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１００mg、０．２６mmol）の１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（２mL／０．５mL）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１mg、０．０３mmol，）、リン酸カリウム（１１２mg、０．５３mmol）、及びカリウムtrans−２−シアノシクロプロピルトリフルオロボラート（実施例４．１、工程２と同様に調製）（９２mg、０．５３mmol）を添加した。得られた溶液を８０℃で３時間撹拌した。濾過して固体を除去した後、濾液を真空下で濃縮し、そして、ジクロロメタン／メタノール（１００：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として３−［［３−（２−シアノシクロプロピル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（１６mg、１７％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 364.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.54 (m, 2H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.79-1.70 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H). 
【０４５０】
以下の実施例を、実施例２３．１及び２３．２と同様に調製した。
【０４５１】
【表５０】
2019023217.tif 000352
【０４５２】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０４５３】
【表５１】
2019023217.tif 000353
【０４５４】
方法２４：
実施例２４．１：２−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−７−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化２３７】
2019023217.tif 000354
３−ブロモ−２−メチル−７−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（実施例２１．１、工程１と同様に調製）（６０mg、０．１５mmol）の１，４−ジオキサン（２mL）溶液に、（ピリミジン−５−イル）ボロン酸（３７mg、０．３０mmol）、リン酸カリウム（６４mg、０．３０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７mg、０．０１mmol）及び水（０．２mL）を添加した。得られた溶液を、油浴中、９０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を水（１０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。次いで、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２．５）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として２−メチル−３−（ピリミジン−５−イル）−７−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２７．７mg、４６％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H+41]+444.1; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.18 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.65-7.55 (m, 4H), 6.11 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.28 (s, 3H). 
【０４５５】
以下の実施例を、実施例２４．１と同様に調製した。
【０４５６】
【表５２】
2019023217.tif 000355
【０４５７】
以下の化合物を、上記と同様の方法を用いて調製した。
【０４５８】
【表５３】
2019023217.tif 000356
【０４５９】
方法２５：
実施例２５．１：７−（３−シアノ−２−フルオロベンジル）−２−メチル−５−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２３８】
2019023217.tif 000357
工程１：エチル７−（３−シアノ−２−フルオロベンジル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート。
【化２３９】
2019023217.tif 000358
エチル７−（クロロメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（５００mg、１．７４mmol）のジオキサン（２mL）及び水（０．５mL）溶液に、（３−シアノ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（３７５mg、２．２７mmol）、炭酸ナトリウム（３７０mg、３．４９mmol）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（７７mg、０．１１mmol）を添加した。窒素雰囲気下、１２０℃で２０分間撹拌した後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中１０％ 酢酸エチルを用いてクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体としてエチル７−［（３−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（２３．１mg、１８％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 372.0;  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.66 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.44-4.37 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.36 (m, 3H). 
【０４６０】
工程２：７−（３−シアノ−２−フルオロベンジル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸。
【化２４０】
2019023217.tif 000359
エチル７−［（３−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（実施例２１．１と同様に調製）（１００mg、０．２７mmol）のテトラヒドロフラン（３mL）溶液に、水（３mL）中水酸化リチウム（６４mg、２．６７mmol）を添加した。得られた溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０mL）及び水（５mL）で希釈した。塩化水素で水層のpH値をpH６に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、茶色の固体として７−［（３−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２２mg、２４％）を与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程で用いた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 344.0.
【０４６１】
工程３：７−（３−シアノ−２−フルオロベンジル）−２−メチル−５−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２４１】
2019023217.tif 000360
７−［（３−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（６０mg、０．１７mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９mL）溶液に、２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン（３６mg、０．３６mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６mg、０．２７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６mg、０．５１mmol）、及び１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４８mg、０．２７mmol）を添加した。室温で５時間撹拌した後、混合物を水（５mL）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（２０mL×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中１％ メタノールを用いてクロマトグラフィーによって精製した。粗生成物を、Prep-HPLC（SunFire Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；移動相、ＮＨ４ＨＣＯ３ １０mmolを含む水及びＣＨ３ＣＮ（１０分間で５０．０％ ＣＨ３ＣＮから８２．０％に増加、２分間で５０．０％に減少）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm）によって精製して、白色の固体として７−［（３−シアノ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０．８mg、２８％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+424.95; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.66 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.15-4.06 (m, 4H), 2.40 (s, 3H). 
【０４６２】
以下の実施例を、実施例２５．１と同様に調製した。
【０４６３】
【表５４】
2019023217.tif 000361
方法２６：
【０４６４】
実施例２６．１：７−（３−シアノベンジル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル。
【化２４２】
2019023217.tif 000362
工程１：７−（３−シアノベンジル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル。
【化２４３】
2019023217.tif 000363
不活性雰囲気下で３−（［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル）ベンゾニトリル（実施例２１．１、工程１由来）（１００mg、０．２８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）溶液に、シアン化銅（４９mg、０．５５mmol）を添加した。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として７−［（３−シアノフェニル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（８．４mg、１０％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 306.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60-7.56 (m, 2H), 7.51-7.41 (m, 2H), 6.17 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.65 (s, 3H).
【０４６５】
以下の実施例を、実施例２６．１と同様に調製した。
【０４６６】
【表５５】
2019023217.tif 000364
【０４６７】
以下の化合物を、本明細書に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。
【０４６８】
【表５６】
2019023217.tif 000365
2019023217.tif 000366
2019023217.tif 000367
【０４６９】
実施例１２：３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化２４４】
2019023217.tif 000368
工程１：７−ヒドロキシ−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２４５】
2019023217.tif 000369
５−メチル−１，３−チアゾール−２−アミン（１０ｇ、８７．６mmol）のキシレン（３００mL）溶液に、１，３−ジメチルプロパンジオアート（２３ｇ、１７４mmol）を添加し、そして、１５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、薄茶色の固体として７−ヒドロキシ−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１４．６ｇ、９１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 183.0;
【０４７０】
工程２：７−クロロ−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２４６】
2019023217.tif 000370
７−ヒドロキシ−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３０ｇ、１６５mmol）のオキシ塩化リン（２５０mL、２．６８mol）溶液を１１０℃で５時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（３０／１）で溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として７−クロロ−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２．３４ｇ、７％）を与えた。LCMS(ESI):M+H+=201.0.
【０４７１】
工程３：２−メチル−７−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２４７】
2019023217.tif 000371
７−クロロ−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５００mg、２．５０mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェノール（８０８mg、５mmol）及び炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．５mmol）を添加した。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として２−メチル−７−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５００mg、６１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 327.0.
【０４７２】
工程４：３−ブロモ−２−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２４８】
2019023217.tif 000372
２−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５００mg、１．５３mmol）のテトラヒドロフラン（３０mL）溶液に、窒素の不活性雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５mL、２．５mol/L）を添加し、そして、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（３００mg、１．６９mmol）を−７８℃で添加し、そして、得られた溶液を室温にゆっくり加温した。反応物を水 ３０mLによってクエンチし、次いで、抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／石油エーテル（１０／１）で溶出するシリカゲルにおけるクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として３−ブロモ−２−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１００mg、１３％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 405.0.
【０４７３】
工程５：３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２４９】
2019023217.tif 000373
３−ブロモ−２−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３０mg、０．０７mmol）のアセトニトリル／水（２mL／０．５mL）溶液に、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（６mg、０．０１mmol）、炭酸ナトリウム（１６mg、０．１５mmol）、及びカリウムtrans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルトリフルオロボラート（２６mg、０．１５mmol）を添加した。反応混合物に１２０℃で９０分間マイクロ波を照射し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−７−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１．２mg、４％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 396.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57-7.52 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 5.58 (s, 1H),  4.08-4.05 (m, 1H), 3.12-3.07 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29-2.26 (m, 1H), 1.28-1.26 (m, 1H), 1.06-0.99 (m, 2H).
【０４７４】
実施例２４：３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−７−［［４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル］メチル］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化２５０】
2019023217.tif 000374
工程１：メチル２−［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］アセタート。
【化２５１】
2019023217.tif 000375
３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１９．４ｇ、６６．１mmol）のメタノール（２００mL）溶液に、［１，１’’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（５．０ｇ、６．８３mmol）及びトリエチルアミン（２０ｇ、１９７mmol）を添加し、そして、反応物を５atmのＣＯ（ｇ）雰囲気下に置いた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体としてメチル２−［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］アセタート（１２．４ｇ、５９％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 317.0.
【０４７５】
工程２：２−［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］アセトアミド。
【化２５２】
2019023217.tif 000376
メチル２−［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］アセタート（３ｇ、９．４６mmol）のメタノール（２０mL）溶液に、メタノール（４０mL、５mol/L）中ＮＨ３を添加した。反応管を密封し、そして、得られた溶液を６０℃で６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として２−［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］アセトアミド（６８９mg、２４％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 302.0. 
【０４７６】
工程３：２−［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］エタンチオアミド。
【化２５３】
2019023217.tif 000377
２−［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］アセトアミド（６８９mg、２．２８mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（２．８ｇ、６．９２mmol）を添加した。得られた溶液を６５℃で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として２−［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］エタンチオアミド（３３４mg、４６％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 318.0. 
【０４７７】
工程４：３−ブロモ−２−メチル−７−［［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２５４】
2019023217.tif 000378
２−［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］エタンチオアミド（２００mg、０．６３mmol）のエタノール（１０mL）溶液に、３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オン（１８０mg、０．９４mmol）を添加した。得られた溶液を１００℃で１時間撹拌し、そして、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（４０／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として３−ブロモ−２−メチル−７−［［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１６４mg、６４％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 410.0.
【０４７８】
工程５：３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−７−［［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２５５】
2019023217.tif 000379
３−ブロモ−２−メチル−７−［［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１６４mg、０．４０mmol）のアセトニトリル／水（２mL／０．５mL）溶液に、カリウムtrans−２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルトリフルオロボラート（１４３mg、０．８０mmol）、［１，１’’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（３０mg、０．０４mmol）、及び炭酸ナトリウム（８５mg、０．８０mmol）を添加した。反応混合物に１２０℃で１．５時間マイクロ波を照射し、そして、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−７−［［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］メチル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（７．７mg、５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 402.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.08-4.04 (m, 1H),  3.16-3.09 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.22 (m, 1H), 1.28-1.07 (m, 1H), 1.05-1.03 (m, 2H). 
【０４７９】
実施例２８：７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２５６】
2019023217.tif 000380
工程１：エチル３−ブロモ−２−オキソブタノアート。
【化２５７】
2019023217.tif 000381
窒素の不活性雰囲気でパージされ、そして、維持された３０００mLの３つ口丸底フラスコ２個にそれぞれ、ジクロロメタン（１５００mL）及びエチル２−オキソブタノアート（２８６ｇ、２．２０mol、１．００当量）を入れ、次いで、０〜５℃で撹拌しながらジブロマン（dibromane）（３５２ｇ、２．２０mol、１．００当量）を滴下した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液 ３０００mLを添加することによって、合わせた反応物をクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン ２×５００mLで抽出し、そして、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、黄色の油状物としてエチル３−ブロモ−２−オキソブタノアート ７８０ｇ（８５％）を与えた。
【０４８０】
工程２：エチル２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−カルボキシラートヒドロブロミド。
【化２５８】
2019023217.tif 000382
３０００mLの丸底フラスコ３個にそれぞれ、エタノール（２１００mL）、チオ尿素（１０１．５ｇ、１．３３mol、１．０３当量）、及びエチル３−ブロモ−２−オキソブタノアート（２７０ｇ、１．２９mol、１．００当量）を入れた。得られた溶液を、油浴中、８５℃で一晩撹拌した。合わせた反応混合物を室温に冷却し、そして、濾過して、薄黄色の固体としてエチル２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−カルボキシラートヒドロブロミド ８４０ｇ（粗）を与えた。
【０４８１】
工程３：２−アミノ−Ｎ−エチル−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２５９】
2019023217.tif 000383
５００００mLの圧力タンク反応器に、エタンアミンのエタノール（３５００mL）溶液及びエチル２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−カルボキシラートヒドロブロミド（４００ｇ、２．１５mol、１．００当量）を入れた。得られた溶液を１２０℃で６４時間撹拌した。この反応を１回繰り返した。得られた混合物を合わせて真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、黄色の固体として２−アミノ−Ｎ−エチル−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド ３００ｇ（３８％）を与えた。
【０４８２】
工程４：７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２６０】
2019023217.tif 000384
３０００mLの３つ口丸底フラスコ２個にそれぞれ、ＰＰＡ（１５００ｇ）、エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（６０３ｇ、３．６６mol、４．５０当量）、及び２−アミノ−Ｎ−エチル−５−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１５０ｇ、８０９．７３mmol、１．００当量）を入れた。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌した。合わせた反応混合物を８０℃に冷却し、そして、水 ４５０mLを添加することによって慎重にクエンチした。飽和炭酸ナトリウム水溶液で溶液のpHを８に調整した。濾過によって固体を回収し、そして、ＤＣＭで洗浄して、黄色の固体として７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ２６０ｇ（５６％）を与えた。
【０４８３】
工程５：７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２６１】
2019023217.tif 000385
窒素の不活性雰囲気でパージされ、そして、維持された３０００mLの丸底フラスコ２個にそれぞれ、ＣＨ３ＣＮ（１５００mL）、炭酸カリウム（１２６ｇ、９１１．６６mmol、２．００当量）、ＫＩ（３８ｇ、０．５０当量）、５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１６０ｇ、９３８．３１mmol、２．００当量）、及び７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１３０ｇ、４５４．９４mmol、１．００当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。合わせた反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、そして、酢酸エチル ８Ｌに溶解させた。固体を濾取した。得られた濾液を真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃから再結晶化させた。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１：１：１）で溶出するシリカゲルカラムに適用した。粗生成物をＨＰＬＣ（カラム：ＳＯ２３０３３０−２、Ｃ１８、３３０ｇ、２０〜４５μm、１００Ａ；２５４nm、２２０nm；ＣＨ３ＣＮ：０．０５％ ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＝４０％〜６５％、２０分間）によって精製して、白色の固体として７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−エチル−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド  ５０ｇ（１３％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 420; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.47-3.56 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.25-1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０４８４】
実施例３９：３−［［３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル。
【化２６２】
2019023217.tif 000386
工程１：３−（（３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル。
【化２６３】
2019023217.tif 000387
封管内の３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５００mg、１．７０mmol）の１，４−ジオキサン／水（１０mL／１mL）溶液に、（３−シアノ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（４２０mg、２．５５mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（１２５mg、０．１７mmol）、及び炭酸ナトリウム（３７０mg、３．４９mmol）を添加した。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（８０／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として３−（（３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１５０mg、２３％）を与えた。LCMS (ESI): [M+H] = 378.0.
【０４８５】
工程２：３−（［３−エテニル−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル）−２−フルオロベンゾニトリル。
【化２６４】
2019023217.tif 000388
２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２４４mg、１．５８mmol）の１，４−ジオキサン／水（１．５mL／０．５mL）溶液に、３−（［３−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（３００mg、０．７９mmol）、炭酸ナトリウム（１６８mg、１．５９mmol）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（５０mg、０．０７mmol）を添加した。得られた溶液を９０℃で２時間撹拌した。反応物を水によってクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４０／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として２−フルオロ−３−（［２−メチル−５−オキソ−３−［２−（トリフルオロメチル）シクロプロピル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル）ベンゾニトリル（１７８mg、６９％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 326.0.
【０４８６】
工程３：３−［［３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル］−２−フルオロベンゾニトリル。
【化２６５】
2019023217.tif 000389
３−（［３−エテニル−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（８０mg、０．２５mmol）のテトラヒドロフラン（８mL）溶液に、ヨウ化ナトリウム（７２mg、０．４８mmol）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１７６mg、１．２９mmol）を添加した。得られた溶液を６５℃で２時間撹拌した。反応物を水によってクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；移動相、炭酸水素一ナトリウム １０mmolを含む水及びアセトニトリル（１０分間で２４．０％ アセトニトリルから４６．０％に増加）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm）によって精製して、白色の固体として３−［［３−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−７−イル］メチル］−２−フルオロベンゾニトリル（１５．４mg、１７％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 376.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.53 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.60-1.46 (m, 1H).
【０４８７】
実施例４７：７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン水和物）
【化２６６】
2019023217.tif 000390
工程１：メチル７−（クロロメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート。
【化２６７】
2019023217.tif 000391
メチル２−アミノ−５−メチルチアゾール−４−カルボキシラート（５ｇ、２６．８mmol）のＰＰＡ（３０mL）溶液に、エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（８．８２ｇ、５３．６mmol）を添加し、そして、１１０℃で１時間撹拌した。混合物を水によってクエンチし、そして、水酸化ナトリウム（１mol／分）で溶液のpH値を７に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１０／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体としてメチル７−（クロロメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（３．２ｇ、４５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 273.0.
【０４８８】
工程２：メチル７−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート。
【化２６８】
2019023217.tif 000392
メチル７−（クロロメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（９００mg、３．１４mmol）の１，４−ジオキサン／水（１０mL／０．５mL）溶液に、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（９８２mg、４．７２mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（１５０mg、０．２１mmol）、及び炭酸カリウム（８６９mg、６．２９mmol）を添加した。得られた溶液を９０℃で１４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体としてメチル７−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（８００mg、６２％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 401.0.
【０４８９】
工程３：７−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２６９】
2019023217.tif 000393
メチル７−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（３００mg、０．７２mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、−７８℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（２mL、トルエン中１mol/L）を添加した。反応溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、水によってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の固体として７−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（１３６mg、５０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 373.0.
【０４９０】
工程４：７−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド。
【化２７０】
2019023217.tif 000394
７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５０mg、０．１３mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、１，１−ビス（アセチルオキシ）−３−オキソ−３Ｈ−１ｌ＾［５］，２−ベンゾヨーダオキソール−１−イルアセタート（８５mg、０．２０mmol）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチした後、ジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（４０／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３８mg、７６％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 326.0.
【０４９１】
工程５：７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン水和物。
【化２７１】
2019023217.tif 000395
７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３８mg、０．１０mmol）のエタノール（２mL）溶液に、アンモニア（０．２mL、５．７１mmol）及びオキサルアルデヒド（２００mg、３．４５mmol）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチした後、ジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；移動相、炭酸水素一ナトリウム １０mmolを含む水及びアセトニトリル（１０分間で２４．０％ アセトニトリルから４６．０％に増加）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm）によって精製して、オフホワイトの固体として７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン一水和物（４．５mg、１０％）を与えた。LCMS [M+H]+ 371.0;  1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.82 (br, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 5.02 (br, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.56 (s, 3H). 
【０４９２】
実施例９１：Ｎ−エチル−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メトキシ−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２７２】
2019023217.tif 000396
工程１：２−アミノ−Ｎ−エチル−５−メトキシ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド。
【化２７３】
2019023217.tif 000397
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−エチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（１．００ｇ、４．８６mmol）のメタノール（５mL）溶液に、ナトリウムメトキシド（１．０５ｇ、１９．４mmol）を添加した。得られた溶液を５０℃で２時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として２−アミノ−Ｎ−エチル−５−メトキシ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（３００mg、３１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 202.0. 
【０４９３】
工程２：７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−２−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２７４】
2019023217.tif 000398
２−アミノ−Ｎ−エチル−５−メトキシ−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド（２．５０ｇ、１２．４mmol）のポリリン酸（３０mL）溶液に、エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（４．０９ｇ、２４．８mmol）を添加した。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をメタノール（５０mL）で希釈し、そして、トリエチルアミンで溶液のpH値を７に調整した。混合物に水（２００mL）を添加し、そして、得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−２−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１９０mg、５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 302.0. 
【０４９４】
工程３：Ｎ−エチル−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２７５】
2019023217.tif 000399
７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−２−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２８０mg、０．９３mmol）の１，４−ジオキサン／水（１．５mL／０．５mL）溶液に、［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（４００mg、１．９２mmol）、トリシクロヘキシルホスファン（２６０mg、０．９３mmol）、ジアセトキシパラジウム（１００mg、０．４５mmol）、及びリン酸カリウム（４００mg、１．８８mmol）を添加した。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、以下の条件（1#-Pre-HPLC-005（Waters））：カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；移動相、炭酸水素一ナトリウム １０mmolを含む水及びアセトニトリル（１０分間で５０．０％ アセトニトリルから８２．０％に増加、２分間で５０．０％に減少）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nmを用いる分取ＨＰＬＣによって精製して、オフホワイトの固体としてＮ−エチル−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メトキシ−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３１．６mg、８％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 430.1; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d7.68-7.61 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.08 (s, 5 H), 3.41-3.32 (m, 2H), 1.25-1.21 (m, 3H). 
【０４９５】
実施例１０５：２−シアノ−Ｎ−エチル−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２７６】
2019023217.tif 000400
工程１：２−アミノ−Ｎ−エチルチアゾール−４−カルボキサミド。
【化２７７】
2019023217.tif 000401
エチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシラート（１１．５ｇ、７２．７mmol）のエタンアミン／エタノール（１００mL、３０％）溶液を封管内にて１１０℃で２時間撹拌し、そして、得られた溶液を真空中で濃縮して、２−アミノ−Ｎ−エチルチアゾール−４−カルボキサミド（１２．３ｇ、９９％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 172.0.
【０４９６】
工程２：２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−エチルチアゾール−４−カルボキサミド。
【化２７８】
2019023217.tif 000402
２−アミノ−Ｎ−エチルチアゾール−４−カルボキサミド（１２．３ｇ、７１．８mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１０．５ｇ、７９．０mmol）を添加した。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（８／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−エチルチアゾール−４−カルボキサミド（７．６ｇ、５１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 206.0.
【０４９７】
工程３：２−クロロ−７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２７９】
2019023217.tif 000403
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−エチルチアゾール−４−カルボキサミド（１２．４ｇ、６０．３mmol）のポリリン酸（３０mL）溶液に、エチル−４−クロロ−３−オキソブタノアート（２０ｇ、１２１mmol）を添加した。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌した。反応物を水／氷によってクエンチし、そして、水酸化ナトリウム（１mol／分）で溶液のpHを７に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として２−クロロ−７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４．７ｇ、２５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 305.0, 307.0.
【０４９８】
工程４：２−クロロ−Ｎ−エチル−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２８０】
2019023217.tif 000404
２−クロロ−７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．３３mmol）の１，４−ジオキサン／水（１．５mL／０．５mL）溶液に、２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１００mg、０．４８mmol）、炭酸カリウム（９０mg、０．６５mmol）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（５０mg、０．０７mmol）を添加した。得られた溶液を９０℃で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム、XBridge Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；移動相、炭酸水素一ナトリウム １０mmolを含む水及びアセトニトリル（１０分間で２４．０％ アセトニトリルから４６．０％に増加）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm）によって精製して、白色の固体として２−クロロ−Ｎ−エチル−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１３．４mg、９％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 434.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.44 (m, 2H), 7.31-7.19 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.84 (br, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 1.32-1.20 (m, 3H).
【０４９９】
工程５：メチル３−（エチルカルバモイル）−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート。
【化２８１】
2019023217.tif 000405
２−クロロ−Ｎ−エチル−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５００mg、１．１５mmol）のメタノール（１０mL）溶液に、トリエチルアミン（２３３mg、２．３０mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（８５mg、０．１２mmol）を添加した。得られた溶液を約１０atmの一酸化炭素雰囲気下、５０℃で６時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体としてメチル３−（エチルカルバモイル）−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート（３５０mg、６６％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 458.0.
【０５００】
工程６：３−（エチルカルバモイル）−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸。
【化２８２】
2019023217.tif 000406
メチル３−（エチルカルバモイル）−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−カルボキシラート（１７０mg、０．３７mmol）のテトラヒドロフラン／水（６mL／２mL）溶液に、水酸化リチウム（１１０mg、４．５９mmol）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１mol/L）で溶液のpHを６に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮して、茶色の固体として３−（エチルカルバモイル）−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（１１０mg、６７％）を与えた。LCMS (ESI): M-H- = 442.0.
【０５０１】
工程７：３−Ｎ−エチル−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２，３−ジカルボキサミド。
【化２８３】
2019023217.tif 000407
３−（エチルカルバモイル）−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸（３００mg、０．６８mmol）のジクロロメタン（５mL）溶液に、０℃でトリエチルアミン（２００mg、１．９８mmol）及びクロロ（プロパン−２−イルオキシ）メタノン（１６６mg、１．３５mmol）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、水酸化アンモニウム（０．５mL、３０％）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として３−Ｎ−エチル−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２，３−ジカルボキサミド（１５２mg、５１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 443.0.
【０５０２】
工程８：２−シアノ−Ｎ−エチル−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化２８４】
2019023217.tif 000408
３−Ｎ−エチル−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−２，３−ジカルボキサミド（１５２mg）のジクロロメタン（５mL）溶液に、トリエチルアミン（０．５mL）及び無水トリフルオロ酢酸（０．２mL、０．９３mmol）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム、SunFire Prep C18 OBDカラム、５μm、１９×１５０mm；移動相、炭酸水素一ナトリウム １０mmolを含む水及びアセトニトリル（１０分間で５０．０％ アセトニトリルから８２．０％に増加、２分間で５０．０％に減少）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm）によって精製して、オフホワイトの固体として２−シアノ−Ｎ−エチル−７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７．４mg、５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 424.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.54 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.55 (br, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.61-3.52 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 3H). 
【０５０３】
実施例１５３：７−［（５−シクロプロピルトリアゾール−１−イル）メチル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２８５】
2019023217.tif 000409
工程１：７−（アジドメチル）−３−ブロモ−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２８６】
2019023217.tif 000410
水（０．８５mL）中アジ化ナトリウム（１３４mg、２．０４mmol）を、３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２００mg、０．６８mmol）のアセトニトリル（３．４mL、０．２M）溶液に添加した。混合物を室温で２０時間撹拌し、そして、５０℃で更に２０時間撹拌した。水（１０mL）を添加し、そして、生成物を濾過によって回収した。固体を冷水及びヘプタンで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として７−（アジドメチル）−３−ブロモ−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１６７mg、８２％ ）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 300.1, 302.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
【０５０４】
工程２：３−ブロモ−７−［（５−シクロプロピルトリアゾール−１−イル）メチル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２８７】
2019023217.tif 000411
Ｎ２で脱気したクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（II）（１２mg、０．０１mmol）の１，４−ジオキサン（１．５mL）溶液を、Ｎ２下で７−（アジドメチル）−３−ブロモ−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（８９mg、０．２９mmol）及びエチニルシクロプロパン（５９mg、０．８９mmol）の１，４−ジオキサン（１．５mL）溶液に添加した。混合物にふたをし、そして、６０℃で２０時間撹拌した。粗混合物を珪藻土に吸着させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）によって精製して、ベージュ色の固体として３−ブロモ−７−［（５−シクロプロピルトリアゾール−１−イル）メチル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（９０mg、８３％）を生成した。LCMS (ESI): M+H+ = 366.1, 368.1; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.35 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 1H), 1.07 - 0.97 (m, 2H), 0.76 - 0.67 (m, 2H).
【０５０５】
工程３：７−［（５−シクロプロピルトリアゾール−１−イル）メチル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２８８】
2019023217.tif 000412
Ｐｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２（１８mg、０．０２mmol）を、マイクロ波容器内にてＮ２下で３−ブロモ−７−［（５−シクロプロピルトリアゾール−１−イル）メチル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（９０mg、０．２４mmol）、カリウムトリフルオロ−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］ボラン（６５mg、０．３７mmol）、及びＫ２ＣＯ３（６８mg、０．４９mmol）の１，４−ジオキサン／水（１．５mL、１０：１）溶液に添加した。バイアルにふたをし、そして、マイクロ波中、１２０℃で４５分間加熱した。粗反応物を珪藻土のパッドで濾過し、そして、濾液を濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）によって精製して、白色の固体として７−［（５−シクロプロピルトリアゾール−１−イル）メチル］−３−［２−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１６mg、１８％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 358.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.90 - 0.78 (m, 2H), 0.71 - 0.60 (m, 2H).
【０５０６】
実施例２０６：３−（アゼチジン−１−イル）−７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化２８９】
2019023217.tif 000413
アセトニトリル（０．５mL）中３−ブロモ−７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５０mg、０．１０mmol）、アゼチジンヒドロクロリド（１２mg、０．１２mmol）、及びＫ２ＣＯ３（３６mg、０．２６mmol）の混合物を８０℃で３時間撹拌し、そして、室温で２０時間撹拌した。混合物を濾過して塩を除去し、そして、珪藻土に吸着させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによって２回目の精製を行って、黄色の凍結乾燥固体として３−（アゼチジン−１−イル）−７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１１mg、２４％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 458.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.20 (td, J = 7.6, 7.1, 1.8 Hz, 4H), 2.24 (p, J = 7.7 Hz, 2H).
【０５０７】
実施例２０７及び２０８：２−（７−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパンカルボニトリル（鏡像異性体）。
【化２９０】
2019023217.tif 000414
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド。
【化２９１】
2019023217.tif 000415
窒素の不活性雰囲気でパージされ、そして、維持された２０Ｌの４つ口丸底フラスコに、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１０００ｇ、７．３５mol、１．００当量）、ＣＨ３ＣＮ（１０Ｌ）、及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（９９０ｇ、８．８３mol、１．２０当量）を入れ、次いで、０℃で撹拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（１１５６ｇ、８．０５mol、１．１０当量）を滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮し、Ｈ２Ｏ １０Ｌで希釈し、そして、酢酸エチル ３×５Ｌで抽出した。合わせた有機層をブライン２×５Ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムに適用して、無色の油状物としてＮ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド １７００ｇ（９５％）を与えた。
【０５０８】
工程２：５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド。
【化２９２】
2019023217.tif 000416
窒素の不活性雰囲気でパージされ、そして、維持された２０Ｌの４つ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（１２００ｇ、４．９３mol、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（１０Ｌ）を入れ、次いで、−７８℃で撹拌しながらｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５M）（２．３７Ｌ、１．２０当量）を滴下した。混合物を−７０〜−８０℃で１時間撹拌した。この溶液に、−７０℃で撹拌しながらＣ２Ｃｌ６（１６０５ｇ、１．４０当量）のテトラヒドロフラン（２．５Ｌ）溶液を滴下した。得られた溶液を−７０℃で３時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液 １０００mLを添加することによってクエンチし、そして、酢酸エチル ２×１Ｌで抽出した。合わせた有機層をブライン２×３Ｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）で溶出するシリカゲルカラムに適用して、薄黄色の油状物として５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド １１２０ｇ（８２％）を与えた。
【０５０９】
工程３：５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール。
【化２９３】
2019023217.tif 000417
１０Ｌの４つ口丸底フラスコに、５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（２２００ｇ、７．９２mol、１．００当量）及びジクロロメタン（２０００mL）を入れ、次いで、０℃で撹拌しながらトリフルオロ酢酸（１５００mL、３．００当量）を滴下した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、真空下で濃縮し、そして、Ｈ２Ｏ ６Ｌで希釈した。重炭酸ナトリウムで溶液のpHを８〜９に調整した。得られた溶液を酢酸エチル ３×４Ｌで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。粗生成物を減圧下（１５mmHg）で蒸留によって精製し、そして、画分を５２〜６５℃で回収した。粗生成物をＤＣＭ／ｎ−ヘキサン（１：５０）から再結晶化させて、白色の固体として５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール ５２０ｇ（３８％）を与えた。LCMS(ESI):M+H+=171.
【０５１０】
工程４：２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル。
【化２９４】
2019023217.tif 000418
窒素の不活性雰囲気でパージされ、そして、維持された３０mLの封管内にて、シクロプロパンカルボニトリル（１．０ｇ、１４．９mmol）のテトラヒドロフラン（１２．２mL）溶液を、［Ｉｒ（ＣＯＤ）ＯＭｅ］２（３２０mg、０．２５mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５９ｇ、１２．５mmol）、及び２，９−ジメチルフェナントロリン（５０．５mg、０．４９mmol）に添加した。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油状物として２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（１ｇ、粗）を与えた。
【０５１１】
工程５：カリウム２−（シアノ）シクロプロピルトリフルオロボラート。
【化２９５】
2019023217.tif 000419
２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（１８０ｇ、粗）のメタノール（４．５Ｌ）溶液に、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）中ジフルオランカリウム（９．９８ｇ、１２９mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、プロパン−２−オン（６×１．５Ｌ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、水（５Ｌ）で溶解させ、そして、ＤＣＭ（３×３Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（３×３Ｌ）で洗浄した。水層を凍結乾燥させて、白色の固体として２−（トリフルオロ−ラムダ４−ボラニル）シクロプロパン−１−カルボニトリルカリウム（１５１．９ｇ、２段階で約３０％）を与えた。
【０５１２】
工程６：５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−アミン。
【化２９６】
2019023217.tif 000420
水（３０Ｌ）中重炭酸ナトリウム（５．８kg、６９．０４mol、３．００当量）及びジクロロメタン（２０Ｌ）の混合物に、バッチで５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−アミンヒドロブロミド（６kg、２３．０８mol、１．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、灰色の固体として５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−アミン（２．９kg、７０％）を与えた。
【０５１３】
工程７：５−ブロモ−２−クロロ−１，３−チアゾール。
【化２９７】
2019023217.tif 000421
５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−アミン（１kg、５．５９mol、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（７Ｌ）溶液に、ＣｕＣｌ（０．８３kg、８．４mol、１．５当量）を添加し、次いで、撹拌しながらｔ−ＢｕＯＮＯ（１．１５kg、１１．２mol、２．００当量）を滴下した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、水でクエンチし、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル／石油エーテル（１／２０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として５−ブロモ−２−クロロ−１，３−チアゾール（０．４kg、３６％）を与えた。
【０５１４】
工程８：４−ブロモ−２−クロロ−５−ヨード−１，３−チアゾール。
【化２９８】
2019023217.tif 000422
５−ブロモ−２−クロロ−１，３−チアゾール（５００ｇ、２．５２mol、１．００当量）のテトラヒドロフラン（８Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下、−７０℃で撹拌しながらＬＤＡ（１５１７mL、２mol/L、３mmol、１．２０当量）を滴下した。得られた溶液を−７０℃で２時間撹拌した。この反応混合物に、−７０℃で撹拌しながらＩ２（９６７ｇ、３．８１mol、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（３Ｌ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水でクエンチし、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して残渣を与え、これを酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、灰色の固体として４−ブロモ−２−クロロ−５−ヨード−１，３−チアゾール（５００ｇ、６１％）を与えた。
【０５１５】
工程９：４−ブロモ−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール。
【化２９９】
2019023217.tif 000423
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５Ｌ）中４−ブロモ−２−クロロ−５−ヨード−１，３−チアゾール（５００ｇ、１．５４mol、１．００当量）の混合物に、ＣｕＩ（４４０ｇ、２．３１mol、１．５０当量）及びメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（５９３ｇ、３．０９mol、２．００当量）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、そして、濾過した。濾液を水で希釈し、そして、エーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して残渣を与え、これをジエチルエーテル／石油エーテル（１／２０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油状物として４−ブロモ−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール（３００ｇ、粗）を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
【０５１６】
工程１０：４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン。
【化３００】
2019023217.tif 000424
４−ブロモ−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール（３００ｇ、１．１３mol、１．００当量）の１，４−ジオキサン（２Ｌ）溶液に、ＮＨ３／Ｈ２Ｏ（２８％、２Ｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して残渣を与え、これを酢酸エチル／石油エーテル（１：８）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（１６０ｇ、２段階で４２％）を与えた。
【０５１７】
工程１１：３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３０１】
2019023217.tif 000425
ＰＰＡ（３２００ｇ）中４−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−アミン（３２０ｇ、１．３０mol、１．００当量）の混合物に、エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（１０６８ｇ、６．４９mol、５．００当量）を添加した。得られた混合物を１３０℃で２時間撹拌し、水を添加することによってクエンチし、そして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして、真空下で濃縮して残渣を与え、これを酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３０６ｇ、６８％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 348.9.
【０５１８】
工程１２：３−ブロモ−７−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３０２】
2019023217.tif 000426
アセトニトリル（１０mL）中３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１ｇ、２．８８mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム（６１０mg、５．７５mmol）及び５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５９０mg、３．４５mmol）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。同じスケールで３０回繰り返した後、混合物を合わせ、次いで、濾過し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１３．５ｇ、４０％）及び薄黄色の固体として３−ブロモ−７−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（６．０ｇ、１５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 480.9.
【０５１９】
工程１３：２−（７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−５−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（cis鏡像異性体）。
【化３０３】
2019023217.tif 000427
１，４−ジオキサン／水（１０mL／１mL）中３−ブロモ−７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５００mg、１．０３mmol）の混合物に、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（１７１mg、０．２３mmol）、炭酸ナトリウム（５００mg、４．６８mmol）、及び２−（トリフルオロ−ラムダ４−ボラニル）シクロプロパン−１−カルボニトリルカリウム（５００mg、２．８７mmol）を添加した。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。反応を同じスケールで２０回繰り返し、そして、合わせた。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカゲルにおけフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ生成物（４．５ｇ、４６％）を与えた。次いで、ラセミ生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：PhenomenexLux 5u Cellulose-4、２５０×５０mm；移動相：ＣＯ２：ＭｅＯＨ＝５０：５０；流速：１６０mL/分；検出器：２２０nm）で分離して、２つの鏡像異性体を与えた。鏡像異性体１（ピーク１、１．８８ｇ、２０％、白色の固体）：保持時間：４．４３分；LCMS (ESI): M+H+ = 468.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.11-3.00 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.65-1.62 (m, 1H).ピーク２(鏡像異性体２、１．８９ｇ、２０％、白色の固体): 保持時間：５．５９分；LCMS (ESI): M+H+ = 468.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.15-3.07 (m, 1H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, 1H).
【０５２０】
実施例２２０：２−［７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル。
【化３０４】
2019023217.tif 000428
工程１：７−（クロロメチル）−３−（ヒドロキシメチル）チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３０５】
2019023217.tif 000429
室温でメタノール ４mL中メチル７−（クロロメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（０．２ｇ、０．７７mmol）に、１分間かけて水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ、２．９mmol）を添加したところ、発熱した。５分間後、更にＮａＢＨ４（５０mg）を添加したところ、ガスが発生した。１時間後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２と１N ＨＣｌ（水溶液）との間で分配した。相を分離させ、そして、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、CombiFlash（登録商標）（１２ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８０％ ＥｔＯＡｃ、１５分）を用いて精製のためにシリカゲルで濃縮して、褐色の固体として７−（クロロメチル）−３−（ヒドロキシメチル）チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン ３６mg（２０％）を与えた。
【０５２１】
工程２：７−（クロロメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド。
【化３０６】
2019023217.tif 000430
ＣＨ２Ｃｌ２ ５mL中７−（クロロメチル）−３−（ヒドロキシメチル）チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３６mg、０．１６mmol）に、アルミナ（０．３４ｇ、３．３mmol）、次いで、ピリジウムクロロクロマート（０．１７ｇ、０．７８mmol）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、珪藻土で濾過し、そして、CombiFlash（登録商標）（４ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８０％ ＥｔＯＡｃ、１５分）を用いて精製のためにシリカゲルで濃縮して、無色の固体として７−（クロロメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド ２８mg（７８％）を与えた。
【０５２２】
工程３：（Ｅ）−３−［７−（クロロメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−シアノ−プロパ−２−エノアート。
【化３０７】
2019023217.tif 000431
７−（クロロメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（８０mg、０．３５mmol）及びエチルシアノアセタート（４０mg、０．３５mmol）のＣＨ２Ｃｌ２ ５mL溶液に、ピペリジンを１滴添加したところ、鮮黄色になった。２時間後、混合物を、CombiFlash（登録商標）（４ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜４０％ ＥｔＯＡｃ、１５分）を用いて精製のためにシリカゲルで濃縮して、黄色の固体としてエチル（Ｅ）−３−［７−（クロロメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−シアノ−プロパ−２−エノアート ６６mg（５８％）を与えた。
【０５２３】
工程４：エチル２−［７−（クロロメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−シアノ−シクロプロパンカルボキシラート。
【化３０８】
2019023217.tif 000432
室温でヨウ化トリメチルスルホキソニウム（６９mg、０．３１mmol）のＤＭＳＯ １mL溶液に、水素化ナトリウム（流動パラフィン中６０％分散液、１２mg、０．３１mmol）を添加した。混合物を５分間撹拌し、その時間に、ＤＭＳＯ １mL中エチル（Ｅ）−３−［７−（クロロメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−２−シアノ−プロパ−２−エノアート（６６mg、０．２０mmol）を速やかに滴下したところ、濃い橙色になった。混合物を１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。相を分離させ、そして、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、CombiFlash（登録商標）（１２ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８０％ ＥｔＯＡｃ、１５分）を用いて精製のためにシリカで濃縮して、単一のジアステレオマーとしてエチル２−［７−（クロロメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−シアノ−シクロプロパンカルボキシラート １４mg（２０％）を与えた。
【０５２４】
工程５：２−［７−（クロロメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル。
【化３０９】
2019023217.tif 000433
０℃でエチル２−［７−（クロロメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−シアノ−シクロプロパンカルボキシラート（１４mg、０．０４mmol）のＭｅＯＨ ２mL溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２２mg、０．５８mmol）を一度に添加した。混合物を室温に加熱し、そして、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２と１N ＨＣｌ（水溶液）との間で分配した。相を分離させ、そして、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして、濃縮した。上記プロセスを繰り返して（室温でＭｅＯＨ ３mL及びＮａＢＨ４ ４０mgを添加）、完全に変換させた。従来通り後処理し、そして、CombiFlash（登録商標）（４ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ、１５分）を用いて精製のためにシリカゲルで濃縮して、無色の固体として２−［７−（クロロメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル １１mg（９０％）を与えた。
【０５２５】
工程６：２−［７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル。
【化３１０】
2019023217.tif 000434
アセトニトリル ２mL中Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリン（８mg、０．０６mmol）及び２−［７−（クロロメチル）−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル（１１mg、０．０４mmol）の混合物を３日間撹拌した。混合物を、CombiFlash（登録商標）（４ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１００％ ＥｔＯＡｃ、１５分）を用いて精製のためにシリカで濃縮して、無色の固体として２−［７−［（Ｎ−エチル−４−フルオロ−アニリノ）メチル］−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］−１−（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボニトリル ７mg（４７％）を与えた。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.93 (m, 2H), 6.7 (s, 1H), 6.61 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.25 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H).MS m/z 399.13 (M+H).
【０５２６】
実施例２２２：７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−３−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−メチル−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３１１】
2019023217.tif 000435
工程１：メチル２−メチル−３−オキソペンタノアート。
【化３１２】
2019023217.tif 000436
メチル３−オキソペンタノアート（１０ｇ、７６．８mmol）のテトラヒドロフラン（２０mL）溶液に、炭酸カリウム（２１ｇ、１５２mmol）及びヨードメタン（１２ｇ、８４．５mmol）を添加した。得られた混合物を７０℃で５時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。混合物を真空中で濃縮して、黄色の油状物としてメチル２−メチル−３−オキソペンタノアート（１２ｇ、粗）を与えた。
【０５２７】
工程２：メチル４−ブロモ−２−メチル−３−オキソペンタノアート。
【化３１３】
2019023217.tif 000437
メチル２−メチル−３−オキソペンタノアート（９．００ｇ、６２．４mmol）のクロロホルム（２５mL、３１０mmol）溶液に、Ｂｒ２（１２ｇ、７５．１mmol）を添加した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、黄色の油状物としてメチル４−ブロモ−２−メチル−３−オキソペンタノアート（１３ｇ、９３％）を与えた。
【０５２８】
工程３：エチル２−（２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）プロパノアート。
【化３１４】
2019023217.tif 000438
メチル４−ブロモ−２−メチル−３−オキソペンタノアート（１０ｇ、４４．８mmol）のエタノール（１００mL、１．７２mol）溶液に、チオ尿素（４．８ｇ、６３．１mmol）を添加した。反応溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルにおいてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油状物としてエチル２−（２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）プロパノアート（８ｇ、８３％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 215.1.
【０５２９】
工程４：エチル２−［７−（クロロメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロパノアート。
【化３１５】
2019023217.tif 000439
エチル２−（２−アミノ−５−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）プロパノアート（１０ｇ、４６．７mmol）のポリリン酸（５４ｇ、４６９mmol）溶液に、エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（６．６ｇ、４０．１mmol）を添加した。得られた溶液を１１０℃で１時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。炭酸ナトリウム（５％）で溶液のpHを７に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体としてエチル２−［７−（クロロメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロパノアート（１３ｇ、８８％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 315.0.
【０５３０】
工程５：エチル２−（７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）プロパノアート。
【化３１６】
2019023217.tif 000440
エチル２−［７−（クロロメチル）−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］プロパノアート（２ｇ、６．３５mmol）のアセトニトリル（３０mL）溶液に、５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．１ｇ、６．４５mmol）、ヨウ化カリウム（１．０６ｇ、６．３９mmol）、及び炭酸カリウム（２．２ｇ、１５．９mmol）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体としてエチル２−（７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）プロパノアート（２．９ｇ、粗）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 449.0.
【０５３１】
工程６：７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３１７】
2019023217.tif 000441
メチル２−（７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）プロパノアート（６０mg、０．１４mmol）のジクロロメタン（６mL）溶液に、０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（４０mg、０．２８mmol）を添加した。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌し、次いで、反応物を水によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／酢酸エチル（２／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油状物として７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２８．７mg、５１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 407.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.74 (m, 1H), 1.38-1.37 (m, 3H).
【０５３２】
実施例２４０：７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３１８】
2019023217.tif 000442
工程１．メチル７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート。
【化３１９】
2019023217.tif 000443
Ｐｄ［ｄｐｐｆ］Ｃｌ２（１０８mg、０．１５mmol）を、Ｎ２下でメチル７−（クロロメチル）−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（４００mg、１．４７mmol）、［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（４５７mg、２．２０mmol）、及びＫ２ＣＯ３（４０５mg、２．９３mmol）の１，４−ジオキサン／水（９mL、１０：１）溶液に添加した。混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、そして、ＥｔＯＡｃで洗浄した。粗生成物を珪藻土に吸着させ、そして、フラッシュクロマトグラフィー（０〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）によって精製して、橙色の固体としてメチル７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（４０９mg、７０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 401.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
【０５３３】
工程２．７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸。
【化３２０】
2019023217.tif 000444
メチル７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（３６５mg、０．９１mmol）をＴＨＦ（９mL）に溶解させ、そして、２M ＬｉＯＨ（４．５mL、９．１２mmol）を添加した。混合物を６０℃で６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３×２０mL）で抽出した。水層を１N ＨＣｌで酸性化させ、そして、ＤＣＭ（４×２０mL）で抽出した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、ベージュ色の粗固体として７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（１８６mg、５３％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 387.1.
【０５３４】
工程３．７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化３２１】
2019023217.tif 000445
塩化オキサリル（４２μL、０．４７mmol）を、０℃で７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（９０mg、０．２３mmol，）及びＤＭＦ（２μL、０．０２mmol）のＤＣＭ（１．５mL）溶液に添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、反応混合物を濃縮乾固した。溶媒をＴＨＦ（０．６mL）に取り換え、そして、０℃でアンモニアの１，４−ジオキサン溶液（０．５mol/L、４mL、１．８６mmol）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物を水／ＤＣＭで分配し、そして、ＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮して、淡黄色の粗固体として７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７３mg、８１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 386.2.
【０５３５】
工程４．７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３２２】
2019023217.tif 000446
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．９mL、１４．２mmol）中７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７３mg、０．１９mmol）を１００℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸（１．９mL、３２．７mmol）及びヒドラジン（１２０μL、３．７８mmol）で処理し、そして、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして、分取ＨＰＬＣによって精製し、そして、凍結乾燥させて、ベージュ色の固体として７−［［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−２−メチル−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１９mg、２５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 410.1; 1H NMR (トリアゾール互変異性体比は約２：１、＊は、小さな互変異性体ピークを示す、400 MHz, DMSO-d6) δ 14.19 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.13* (s, 0.3H), 6.04 (s, 0.7H), 4.02 (s, 2H), 2.33* (s, 1H), 2.18 (s, 2H).
【０５３６】
実施例２４４：３−アセチル−７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メトキシ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３２３】
2019023217.tif 000447
工程１：５−メトキシチアゾール−２−アミン。
【化３２４】
2019023217.tif 000448
５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−アミンヒドロブロミド（２６ｇ、１００mmol）のメタノール（１００mL）溶液に、０℃でメタノール ４０mL中ナトリウムメトキシド（１２ｇ、２２２mmol）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、そして、反応物を酢酸エチルで希釈した。固体を濾取し、そして、濾液を真空中で濃縮して、褐色の固体として５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−アミン（６．５ｇ、粗）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 131.0.
【０５３７】
工程２：２−（５−メトキシチアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。
【化３２５】
2019023217.tif 000449
５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−アミン（６．５０ｇ、粗）のアセトニトリル（１００mL）溶液に、エチル１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート（１０．９ｇ、４９．９mmol）を添加した。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／石油エーテル（３／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色の固体として２−（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（５ｇ、３８％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 261.0.
【０５３８】
工程３：２−（４−クロロ−５−メトキシチアゾール−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン。
【化３２６】
2019023217.tif 000450
２−（５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４．００ｇ、１５．４mmol）のアセトニトリル（１００mL）溶液をＮ−クロロスクシンイミド（２．１６ｇ、１６．２mmol）で処理し、次いで、９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮して、橙色の固体として２−（４−クロロ−５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４．６ｇ、粗）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 295.0.
【０５３９】
工程４：４−クロロ−５−メトキシチアゾール−２−アミン。
【化３２７】
2019023217.tif 000451
２−（４−クロロ−５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４．６ｇ、１５．６mmol）のメタノール（５０mL）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１５mL、３０８mmol）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。固体を濾取し、そして、濾液を真空中で濃縮して、薄茶色の固体として４−クロロ−５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−アミン（２ｇ、７８％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 165.0.
【０５４０】
工程５：３−クロロ−７−（クロロメチル）−２−メトキシ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３２８】
2019023217.tif 000452
４−クロロ−５−メトキシ−１，３−チアゾール−２−アミン（２．００ｇ、１２．１mmol）のＰＰＡ（３０ｇ、２６０mmol）溶液に、エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（６．００ｇ、３６．４mmol）を添加した。得られた溶液を６０℃で２時間撹拌し、次いで、水／氷でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色の固体として３−クロロ−７−（クロロメチル）−２−メトキシ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１．５ｇ、４７％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 265.0.
【０５４１】
工程６：３−クロロ−７−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メトキシ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３２９】
2019023217.tif 000453
３−クロロ−７−（クロロメチル）−２−メトキシ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１００mg、０．３８mmol）のアセトニトリル（２mL）溶液に、５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（７８mg、０．４６mmol）及び炭酸カリウム（１０４mg、０．７５mmol）を添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いる分取ＴＬＣによって精製して、白色の固体として３−クロロ−７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メトキシ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２４．４mg、１６％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 399.9; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.02 (s, 3H).
【０５４２】
工程７：７−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（１−エトキシビニル）−２−メトキシ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３３０】
2019023217.tif 000454
３−クロロ−７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−メトキシ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３００mg、０．７５２mmol）の１，４−ジオキサン（８mL）溶液に、トリブチル（１−エトキシエテニル）スタンナン（５４３mg、１．５０４mmol）、ＤＩＥＡ（１９４mg、１．５０mmol）、及びビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（１０６mg、０．１５１mmol）を添加した。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いる分取ＴＬＣによって精製して、薄黄色の油状物として７−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（１−エトキシビニル）−２−メトキシ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１８０mg、５５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 435.0.
【０５４３】
工程８：３−アセチル−７−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メトキシ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３３１】
2019023217.tif 000455
７−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−（１−エトキシビニル）−２−メトキシ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１８０mg、０．４１４mmol）のジクロロメタン（１０mL）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン（０．５mL、飽和）溶液を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いる分取ＴＬＣによって精製して、白色の固体として３−アセチル−７−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メトキシ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（６４．７mg、３８％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 407.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.58 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
【０５４４】
実施例２５０：７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−３−プロパノイル−２−（トリフルオロメチル）チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３３２】
2019023217.tif 000456
工程１：メチル２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート。
【化３３３】
2019023217.tif 000457
２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（２０ｇ、１２６mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（１．５４ｇ、１２．６mmol）のジクロロメタン／テトラヒドロフラン（２００mL／２００mL）溶液に、ジ−tert−ブチルジカーボナート（３３ｇ、１５１mmol）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体としてメチル２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（２８ｇ、８６％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 259.0. 
【０５４５】
工程２：２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸。
【化３３４】
2019023217.tif 000458
メチル２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（２８ｇ、１０８mmol）のテトラヒドロフラン（３００mL）溶液に、水酸化リチウム（１０．４ｇ、４３３mmol）の水（１５０mL）溶液を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。塩酸（２mol/L）で溶液のpHを４に調整した。濾過によって固体を回収して、オフホワイトの固体として２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２０ｇ、７６％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 245.0.
【０５４６】
工程３：tert−ブチルＮ−［４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］カルバマート。
【化３３５】
2019023217.tif 000459
ジクロロメタン（４００mL）中２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（２０．０ｇ、８１．９mmol）の混合物に、メトキシ（メチル）アミンヒドロクロリド（１６．０ｇ、１６４mmol）、ＨＡＴＵ（３７．４ｇ、９８．３mmol）、及びトリエチルアミン（１６．６ｇ、１６４mmol）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、反応物を水によってクエンチし、次いで、酢酸エチルで抽出し、そして、真空中で濃縮して、薄赤色の固体としてtert−ブチルＮ−［４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］カルバマート（２０ｇ、８５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 288.0. 
【０５４７】
工程４：tert−ブチルＮ−（４−プロパノイル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート。
【化３３６】
2019023217.tif 000460
tert−ブチルＮ−［４−［メトキシ（メチル）カルバモイル］−１，３−チアゾール−２−イル］カルバマート（５．００ｇ、１７．４mmol）のテトラヒドロフラン（１００mL、１．２３mol）溶液に、−７０℃でブロモ（エチル）マグネシウム（４．５９mL、３４．８mmol）を添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体としてtert−ブチルＮ−（４−プロパノイル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート（１．３ｇ、２９％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 257.0.
【０５４８】
工程５：１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−１−オン。
【化３３７】
2019023217.tif 000461
tert−ブチルＮ−（４−プロパノイル−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート（１．３ｇ、５．０７mmol）のジクロロメタン（１５mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（２４mL）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、次いで、重炭酸ナトリウム（１mol/L）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、薄黄色の固体として１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−１−オン（７５０mg、９０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 157.0.
【０５４９】
工程６：１−（２−アミノ−５−ヨード−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−１−オン。
【化３３８】
2019023217.tif 000462
１−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−１−オン（８５０mg、５．４４mmol）のジクロロメタン（２０mL）溶液に、Ｎ−ヨード−スクシンイミド（１．３５ｇ、５．９９mmol）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として１−（２−アミノ−５−ヨード−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−１−オン（１ｇ、６５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 283.0. 
【０５５０】
工程７：２−（５−ヨード−４−プロパノイル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン。
【化３３９】
2019023217.tif 000463
１−（２−アミノ−５−ヨード−１，３−チアゾール−４−イル）プロパン−１−オン（５００mg、１．７７mmol）及びトリエチルアミン（８９．７mg、０．８９mmol）のジクロロメタン（３０mL）溶液に、エチル１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボキシラート（７７７mg、３．５４mmol）を添加した。得られた混合物を４０℃で１２時間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄赤色の固体として２−（５−ヨード−４−プロパノイル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４５０mg、６２％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ =413.0. 
【０５５１】
工程８：２−（５−ヨード−４−プロパノイル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン。
【化３４０】
2019023217.tif 000464
２−（５−ヨード−４−プロパノイル−１，３−チアゾール−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４５０mg、１．０９mmol）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）溶液に、エチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（４５０mg、２．１８mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（４１６mg、２．１８mmol）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン（２０mL）に溶解させ、そして、固体を濾取した。得られた溶液を真空中で濃縮して、黄色の固体として２−［４−プロパノイル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２３０mg、５９％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 355.0.
【０５５２】
工程９：１−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパン−１−オン。
【化３４１】
2019023217.tif 000465
２−［４−プロパノイル−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２３０mg、０．６５mmol）のアセトニトリル（１０mL）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３１mL、６．３８mmol）を添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。濃縮後、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の油状物として１−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパン−１−オン（６０mg、４１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 225.0.
【０５５３】
工程１０：７−（クロロメチル）−３−プロパノイル−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３４２】
2019023217.tif 000466
ポリリン酸（１ｇ、８．６９mmol）中１−［２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］プロパン−１−オン（６０mg、０．２７mmol）の混合物に、エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（２２０mg、１．３４mmol）を添加した。得られた混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応物を水（２５mL）によってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として７−（クロロメチル）−３−プロパノイル−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１５mg、１７％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 325.0.
【０５５４】
工程１１：７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−３−プロパノイル−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３４３】
2019023217.tif 000467
アセトニトリル（３mL、５７．１mmol）中７−（クロロメチル）−３−プロパノイル−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１５mg、０．０５mmol）の混合物に、炭酸カリウム（１３mg、０．０９mmol）及び５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（１０mg、０．０６mmol）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。濾過及び濃縮した後、残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いてクロマトグラフィーによって精製して、薄茶色の固体として７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−３−プロパノイル−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（４．５mg、２１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 459.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 2.97-2.83 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 3H).
【０５５５】
実施例２５１：２−［７−［（３，５−ジクロロピラゾール−１−イル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボニトリル。
【化３４４】
2019023217.tif 000468
工程１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド。
【化３４５】
2019023217.tif 000469
１Ｈ−ピラゾール（３０ｇ、４４０mmol）のテトラヒドロフラン（５００mL）溶液を０℃にて水素化ナトリウム（２６ｇ、６４８mmol、６０％）で処理し、次いで、０℃で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド（９５ｇ、６６１mmol）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温で更に２時間撹拌し、次いで、水によってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／６）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物としてＮ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（５８ｇ、７５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 175.0.
【０５５６】
工程２：５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド。
【化３４６】
2019023217.tif 000470
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（３７．２ｇ、２１２mmol）のテトラヒドロフラン（６００mL）溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１２７mL、２．５mmol／Ｌ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン（４００mL）中ヘキサクロロエタン（７５．４ｇ、３１８mmol）を−７８℃で滴下した。反応混合物を室温に加熱し、そして、室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を水によってクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／６）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、赤色の油状物として５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（３９．５ｇ、８９％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 209.0.
【０５５７】
工程３：５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール。
【化３４７】
2019023217.tif 000471
５−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホンアミド（３０ｇ、１４３mmol）のジクロロメタン（５００mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（４５．７ｇ、４０１mmol）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、そして、水によってクエンチした。飽和重炭酸ナトリウムで溶液のpHを８に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮して、赤みがかった固体として５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（１４ｇ、９５％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 103.0.
【０５５８】
工程４：５−クロロ−１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
【化３４８】
2019023217.tif 000472
５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（１４ｇ、１３６mmol）の酢酸／無水酢酸（３６mL／９２mL）溶液に、発煙硝酸（３６mL）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、水（５００mL）で希釈した。濾過によって固体を回収して、黄色の固体として５−クロロ−１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７ｇ、３５％）を与えた。
【０５５９】
工程５：５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール。
【化３４９】
2019023217.tif 000473
５−クロロ−１−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３ｇ、２０．３mmol）のアニソール（５３．６mL）溶液を１３０℃で一晩撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ：石油エーテル（１：１）で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム（１０％）で抽出し、そして、水層を合わせた。塩酸（３mol/L）で溶液のpHを２に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そして、真空中で濃縮して、黄色の固体として５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．７ｇ、９０％）を与えた。
【０５６０】
工程６：３−ブロモ−７−［（５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３５０】
2019023217.tif 000474
３−ブロモ−７−（クロロメチル）−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（４００mg、１．３６mmol）のアセトニトリル（５０mL）溶液に、５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２１１mg、１．４３mmol）、ＫＩ（１１３mg、０．６８mmol）、及び炭酸カリウム（５６５mg、４．０９mmol）を添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、冷却し、ジクロロメタンで抽出し、次いで、真空中で濃縮して、灰色の固体として３−ブロモ−７−［（５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２０mg、４％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 405.0. 
【０５６１】
工程７：７−（（３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−ブロモ−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３５１】
2019023217.tif 000475
３−ブロモ−７−（（５−クロロ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３０mg、０．０６６mmol）のエタノール／水（５mL／１mL）溶液に、鉄粉末（２９mg、０．５２mmol）及び塩化アンモニウム（３５mg、０．６６０mmol）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、冷却し、そして、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、灰色の固体として７−（（３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−３−ブロモ−２−メチル−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１０mg、４％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 375.0.
【０５６２】
工程８：３−ブロモ−７−［（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３５２】
2019023217.tif 000476
７−［（５−アミノ−３−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−３−ブロモ−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１ｇ、２．６７mmol）のアセトニトリル（１０mL）溶液に、tert−ブチルニトリル（４９５mg、４．８０mmol）及び塩化銅（Ｉ）（７１５mg、５．３２mmol）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として３−ブロモ−７−［（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（２００mg、１９％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 395.0.
【０５６３】
工程９：２−［７−［（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−メチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパン−１−カルボニトリル。
【化３５３】
2019023217.tif 000477
３−ブロモ−７−［（３，５−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−メチル−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１５０mg、０．３８mmol）のアセトニトリル／水（４mL／０．４mL）溶液に、２−（トリフルオロ−ラムダ４−ボラニル）シクロプロパン−１−カルボニトリルカリウム（２６３mg、１．５２mmol）、炭酸ナトリウム（８０mg、０．７５mmol）、及び［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（２７mg、０．０３７mmol）を添加した。得られた溶液を９０℃で１４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ生成物（４５mg、３１％）を与えた。ラセミ生成物を、以下の条件（カラム：Chiralpak ic ０．４６×２５cm、５μm；移動相：１００％ ＭｅＯＨ−ＨＰＬＣ；流速：１mL／分；検出器：２５４nm）を用いてキラルＨＰＬＣによって分離して、白色の固体として標題化合物（１３．３mg、９％）を与えた。保持時間：９．１８分；LCMS (ESI): M+H+ = 381.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.25 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.99-2.94 (m, 1H), 2.39(s, 3H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.69-1.66 (m, 1H), 1.45-1.35 (m 1H).
【０５６４】
実施例２５８：７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化３５４】
2019023217.tif 000478
工程１：２−クロロ−７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化３５５】
2019023217.tif 000479
２−クロロ−７−（クロロメチル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２ｇ、６．５３mmol）のアセトニトリル（１０mL）溶液に、５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（８７２mg、５．１１mmol）、ヨウ化カリウム（５４２mg、３．２６mmol）、及び炭酸カリウム（１．８ｇ、１３mmol）を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として２−クロロ−７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．１ｇ、３８％）を与えた。LCMS (ESI): M+H + = 441.0.
【０５６５】
工程２：７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−エテニル−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化３５６】
2019023217.tif 000480
２−クロロ−７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５００mg、１．１４mmol）の１，４−ジオキサン／水（１５mL／１mL）溶液に、２−エテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３４９mg、２．２７mmol）、炭酸ナトリウム（２３８mg、２．２５mmol）、及び［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（８３mg、０．１１mmol）を添加した。得られた溶液を９０℃で１４時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色の固体として７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−エテニル−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００mg、４１％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 432.0.
【０５６６】
工程３：７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−エチル−２−ホルミル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化３５７】
2019023217.tif 000481
７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−エテニル−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１７５mg、０．４１mmol）の１，４−ジオキサン／水（５mL／３mL）溶液に、四酸化オスミウム（１．０３mg、０．００４mmol）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（９４．８３mg、０．８１１mmol）、及び過ヨウ素酸ナトリウム（１７３mg、０．８１mmol）を添加した。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌し、そして、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、薄黄色の固体として７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−エチル−２−ホルミル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０mg  ２８％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 456.0.
【０５６７】
工程４：７−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。
【化３５８】
2019023217.tif 000482
７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−Ｎ−エチル−２−ホルミル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．２３mmol）のジクロロメタン（２０mL）溶液に、０℃でビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド（５１０mg、２．３１mmol）を添加した。得られた溶液を２５℃で１４時間撹拌し、次いで、水によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、そして、真空中で濃縮して、白色の固体として７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−エチル−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２１．２mg、２０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 456.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-6.83 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.30(s, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 3H).
【０５６８】
実施例２６６及び２６７：２−［２−クロロ−７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］メチル］−５−オキソ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル］シクロプロパンカルボニトリル（cis鏡像異性体）。
【化３５９】
2019023217.tif 000483
工程１：tert−ブチルＮ−（４−ブロモ−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート。
【化３６０】
2019023217.tif 000484
tert−ブチルＮ−（５−ブロモ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート（５ｇ、１７．９mmol）のテトラヒドロフラン（１００mL）溶液に、−７８℃でＬＤＡ（２９．４mL、２mol/L）を滴下し、そして、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を、−７８℃でヘキサクロロエタン（１４ｇ、５９．１mmol）のテトラヒドロフラン（５０mL）溶液に添加した。反応物を室温で更に１５時間撹拌した。反応物を水によってクエンチし、次いで、ジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の油状物としてtert−ブチルＮ−（４−ブロモ−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート（４．０７ｇ、７２％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 313.0.
【０５６９】
工程２：４−ブロモ−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−アミン。
【化３６１】
2019023217.tif 000485
tert−ブチルＮ−（４−ブロモ−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバマート（４．０７ｇ、１３．０mmol）のジクロロメタン（２０mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（２９．７ｇ、２６０mmol）を添加し、そして、反応物を室温で１５時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムで溶液のpHを７に調整し、次いで、ジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として４−ブロモ−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−アミン（１．０２ｇ、３７％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 213.0.
【０５７０】
工程３：３−ブロモ−２−クロロ−７−（クロロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３６２】
2019023217.tif 000486
４−ブロモ−５−クロロ−１，３−チアゾール−２−アミン（７００mg、３．２８mmol）のポリリン酸（２．８１ｇ、２４．４mmol）溶液に、エチル４−クロロ−３−オキソブタノアート（１．０８ｇ、６．５６mmol）を添加した。反応混合物を１１０℃で１時間撹拌し、そして、室温に冷却した。次いで、反応物を水によってクエンチし、そして、水酸化ナトリウム（１mol／分）で溶液のpHを７に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として３−ブロモ−２−クロロ−７−（クロロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（９００mg、８７％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 313.0.
【０５７１】
工程４：３−ブロモ−２−クロロ−７−（（５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン。
【化３６３】
2019023217.tif 000487
３−ブロモ−２−クロロ−７−（クロロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（５００mg、１．５９mmol）のアセトニトリル（１０mL）溶液に、５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３２７mg、１．９２mmol）、ヨウ化カリウム（１３３mg、０．８０mmol）、及び炭酸カリウム（４４２mg、３．２０mmol）を添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、そして、冷却した。固体を濾取し、そして、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体として３−ブロモ−２−クロロ−７−（クロロメチル）−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（３００mg、６０％）を与えた。LCMS (ESI): M+H+ = 448.0. 
【０５７２】
工程５：２−（２−クロロ−７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−５−オキソ−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−３−イル）シクロプロパン−１−カルボニトリル（鏡像異性体１）。
【化３６４】
2019023217.tif 000488
３−ブロモ−２−クロロ−７−［［５−クロロ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−５Ｈ−［１，３］チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン（１００mg、０．２２mmol）の１，４−ジオキサン／水（３mL／０．３mL）溶液に、カリウム２−（シアノ）シクロプロピルトリフルオロボラート（７７．２mg、０．４５mmol）、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）ジクロリド（１６．３mg、０．０２２mmol）、及びリン酸カリウム（９４．８mg、０．４５mmol）を添加した。得られた溶液を８５℃で１４時間撹拌し、そして、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶出するシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ラセミ生成物（４０mg、４１％）を与えた。次いで、以下の条件（カラム：PhenomenexLux 5u Cellulose-4、AXIA Packed ２５０×２１．２mm、５μm；移動相：１００％ ＭｅＯＨ；流速：２０mL／分；検出器：２５４nm／２２０nm）を用いるキラルＨＰＬＣでラセミ生成物を分離して、２つの鏡像異性体を与えた。鏡像異性体１（ピーク１、白色の固体、７．５mg、８％）：保持時間：１．５４分；LCMS (ESI): M+H+= 434.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.98-2.93 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 1H).鏡像異性体２(ピーク２、６．１mg、６％)：保持時間：２．０６分；LCMS (ESI): M+H+ = 434.0; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.24(s, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 1H).
【０５７３】
以下の実施例を、適切な参照方法又は実施例（Ref. Method又はEx.）の欄に記載されているものと同様の方法を用いて調製した。各化合物について満足のいく分析データが得られた。
【０５７４】
【表５７】
2019023217.tif 000489
2019023217.tif 000490
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【０５７５】
以下の化合物を、本明細書に記載の方法と同様の方法を用いて調製した。各化合物について満足のいく分析データが得られた。
【０５７６】
【表５８】
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【０５７７】
当業者であれば、本明細書に記載する一般的な合成方法と共に、当技術分野において公知の方法を用いて、本発明の化合物を調製できることが理解される。
【０５７８】
アッセイ１：細胞ベースアッセイ
テトラサイクリン誘導性ｈＮＲ１及びｈＮＲ２Ａで安定的にトランスフェクトしたＨＥＫ細胞を、底が透明な３８４ウェルのポリ−Ｄ−リジンでコーティングされたプレート（２．５×１０４細胞／ウェル）内の７．５μg mL−１ デオキシサイクリン及び５００μM （＋）−ケタミンを含む最小必須培地（ＭＥＭ；Ｌ−無し）に播種した。細胞を５％ ＣＯ２中３７℃で２４時間インキュベートした。細胞質カルシウムの変化を測定するために、播種培地を除去し、そして、細胞をハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ；マグネシウム無し、１．８mM カルシウム、０．６５mg mL−１ プロベネシド、及び１０μM （＋）−ケタミンを含む、pH７．１５）中1X Becton Dickinson Calcium Assay Kit試薬を用いて３７℃で６０分間インキュベートし、次いで、室温で３０分間平衡化させた。異なるウェルのＨＢＳＳに様々な濃度（３０μM グリシン及び３００nM Ｌ−グルタミン酸を含む（ＥＣ３０））を添加することによって、陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）に対する濃度−効果曲線を作成した。１０秒間のベースライン読み取り後に化合物を添加し、そして、相対蛍光単位（ＲＦＵ）の最高レベルを５分間にわたって測定した。１００μM Ｌ−グルタミン酸最大応答（１００％）及び０μM Ｌ−グルタミン酸（０％）に対して応答をはかった。ＥＣ５０値は、最大応答プラトーに達する化合物について与えられ、そして、プラトーに達しなかった場合のみ、最大％（ＥＣ５０（--））が与えられる。
【０５７９】
４パラメータヒル等式を個々の濃度−効果曲線に当てはめた：
【数１】
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（式中、Ｙ、Ｓ０、Ｓｉｎｆ、ＡＣ５０、ｎ、及びｃは、それぞれ、効果、低漸近線、高漸近線、中点の位置、勾配パラメータ、及び濃度であった）。
【０５８０】
このアッセイで試験した化合物のデータを以下の表２に示す。
【０５８１】
【表５９】
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【０５８２】
このアッセイで試験した化合物の更なるデータを以下の表３に示す。
【０５８３】
【表６０】
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【０５８４】
本発明を、上記具体的な実施態様と合わせて説明してきたが、その多くの変更、改変、及び他の変形が当業者に明らかになるであろう。このような変更、改変、及び変形は、全て、本発明の趣旨及び範囲内であることを意図する。
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月7日(2018.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に上述される発明。
【外国語明細書】
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