(57)【要約】      （修正有）【課題】カルボニル部位が重酸素置換された、新規な酸素同位体標識化合物、及びその製造方法の提供。【解決手段】ジクロロメチレンジメチルイミニウムクロリドとＲ１−ＯＨで示される化合物と、酸素同位体標識水（Ｈ２Ｙ）とを反応させる、式（１）に示す酸素同位体標識化合物の製造方法。2019178128.tif 000044（Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４のフルオロアルキル基等で置換されたアリール基又は無置換アリール基；Ｃ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ４のアルコキシ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ４のフルオロアルキル基等で置換されたヘテロアリール基又は無置換ヘテロアリール基；Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏ。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）に示す、酸素同位体標識化合物。
【化１】
2019178128.tif 000037
上記式（１）中、Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏである。
また、上記式（１）中、Ｒ１は、（Ａ）アリール基、（Ｂ）ヘテロアリール基、（Ｃ）水素原子が、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基で置換されたアリール基、又は（Ｄ）水素原子が、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基である。
【請求項２】
下記式（２）に示す、酸素同位体標識化合物。
【化２】
2019178128.tif 000038
上記式（２）中、Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏである。
また、上記式（２）中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基のいずれかである。
【請求項３】
酸素同位体濃縮度が、天然存在比以上である、請求項１又は請求項２に記載の酸素同位体標識化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の酸素同位体標識化合物の製造方法であって、
下記式（３）に示す化合物と、Ｒ１−ＯＨで示される化合物と、酸素同位体標識水（Ｈ２Ｙ；Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏである）とを反応させる、酸素同位体標識化合物の製造方法。
【化３】
2019178128.tif 000039
上記式（３）中、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基である。
【請求項５】
請求項２に記載の酸素同位体標識化合物の製造方法であって、
下記式（３）に示す化合物と、下記式（４）に示す化合物と、酸素同位体標識水（Ｈ２Ｙ；Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏである）とを反応させる、酸素同位体標識化合物の製造方法。
【化４】
2019178128.tif 000040
上記式（３）中、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基である。
【化５】
2019178128.tif 000041
上記式（４）中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基のいずれかである。
【請求項６】
下記式（５）に示す、酸素同位体標識尿素誘導体化合物。
【化６】
2019178128.tif 000042
上記式（５）中、Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏである。
また、上記式（５）中、Ｒ４及びＲ５は、水素原子、又は有機基である。
【請求項７】
請求項６に記載の酸素同位体標識尿素誘導体化合物の製造方法であって、
請求項１又は請求項２に記載の酸素同位体標識化合物と、下記式（６）に示すアミン化合物とを反応させる、酸素同位体標識尿素誘導体化合物の製造方法。
【化７】
2019178128.tif 000043
上記式（６）中、Ｒ４及びＲ５は、水素原子又は有機基である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸素同位体標識化合物、酸素同位体標識化合物の製造方法、酸素同位体標識尿素誘導体化合物、及び酸素同位体標識尿素誘導体化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
質量分析計の内部標準物質や体内代謝のトレーサーとして、安定同位体化合物が多く用いられている。従来から、安定同位体元素としては重水素の利用が多いが、化合物によっては重水素置換が難しい場合や、重水素置換だけでは同位体標識数が不足する場合等の問題があった。そこで、重酸素標識カルボニル基を導入し、これを利用することにより、上述した問題の解決が図られている。
【０００３】
ここで、酸素同位体を含む標識化合物に関して、特許文献１〜３の技術が知られている。
具体的には、特許文献１には、脱水素触媒の存在下、酸素同位体で標識された水とアミン系化合物とを反応させて酸素同位体標識有機カルボニル化合物を合成する、重酸素化されたカルボニル化合物の製造方法が開示されている。
また、特許文献２には、カルボキシル基含有化合物（カルボン酸）の活性エステルと、Ｈ２１７Ｏ又はＨ２１８Ｏとを活性剤の存在下で反応させる、酸素同位体による標識方法が開示されている。
さらに、特許文献３には、高温下、重酸素ガス雰囲気中で無機化合物である酸化物材料中の酸素を重酸素に置換する、酸化物材料の酸素同位体置換方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００６−００８５９１号公報
【特許文献２】特開２００６−００８６６６号公報
【特許文献３】特許第４４４１６３１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上述した特許文献１，２に開示された加水分解法では、「原料化合物：水（１８Ｏ（１７Ｏ）標識化合物）＝１：１」の条件において、酸素同位体１８Ｏ（１７Ｏ）の転移が進行しにくいという課題があった。また、加水分解法では、大気中の軽水が混入してしまい、目的化合物中の１８Ｏ（１７Ｏ）濃縮度の低下するおそれがあった。また、それを防ぐ方法として、不活性ガスで置換した装置中での反応等が考えられるが、大掛かりな装置が必要となる上、手間もかかるといった問題があった。また、特許文献１，２に開示された加水分解法では、原料化合物が限定されるという課題があった。
【０００６】
さらに、特許文献１〜３に開示された方法では、標識原料となる酸素同位体原料を大量に必要とするため、生産コストが問題であった。
更にまた、医薬品や農薬、体内代謝物の多くはカルボニル部位を保有するが、上記カルボニル部位が重酸素置換されている市販の１８Ｏ標識化合物の種類は少なく、より多くの標識化合物が望まれていた。
【０００７】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、カルボニル部位が重酸素置換された、新規な酸素同位体標識化合物、及びその製造方法を提供することを課題とする。
【０００８】
さらに、本発明は、上記酸素同位体標識化合物を用いた、酸素同位体標識尿素誘導体化合物、及びその製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するため、本発明は以下の構成を備える。
［１］  下記式（１）に示す、酸素同位体標識化合物。
【化１】
2019178128.tif 000002
上記式（１）中、Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏである。
また、上記式（１）中、Ｒ１は、（Ａ）アリール基、（Ｂ）ヘテロアリール基、（Ｃ）水素原子が、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基で置換されたアリール基、又は（Ｄ）水素原子が、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基である。
［２］  下記式（２）に示す、酸素同位体標識化合物。
【化２】
2019178128.tif 000003
上記式（２）中、Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏである。
また、上記式（２）中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基のいずれかである。
［３］  酸素同位体濃縮度が、天然存在比以上である、［１］又は［２］に記載の酸素同位体標識化合物。
［４］  ［１］に記載の酸素同位体標識化合物の製造方法であって、
下記式（３）に示す化合物と、Ｒ１−ＯＨで示される化合物と、酸素同位体標識水（Ｈ２Ｙ；Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏである）とを反応させる、酸素同位体標識化合物の製造方法。
【化３】
2019178128.tif 000004
上記式（３）中、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基である。
［５］  ［２］に記載の酸素同位体標識化合物の製造方法であって、
下記式（３）に示す化合物と、下記式（４）に示す化合物と、酸素同位体標識水（Ｈ２Ｙ；Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏである）とを反応させる、酸素同位体標識化合物の製造方法。
【化４】
2019178128.tif 000005
上記式（３）中、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基である。
【化５】
2019178128.tif 000006
上記式（４）中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基のいずれかである。
［６］  下記式（５）に示す、酸素同位体標識尿素誘導体化合物。
【化６】
2019178128.tif 000007
上記式（５）中、Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏである。
また、上記式（５）中、Ｒ４及びＲ５は、水素原子、又は有機基である。
［７］  請求項６に記載の酸素同位体標識尿素誘導体化合物の製造方法であって、
請求項１又は請求項２に記載の酸素同位体標識化合物と、下記式（６）に示すアミン化合物とを反応させる、酸素同位体標識尿素誘導体化合物の製造方法。
【化７】
2019178128.tif 000008
上記式（６）中、Ｒ４及びＲ５は、水素原子又は有機基である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の酸素同位体標識化合物、及びその製造方法によれば、カルボニル部位が重酸素置換された、新規な酸素同位体標識化合物、及びその製造方法を提供できる。
【００１１】
また、本発明によれば、上記酸素同位体標識化合物を用いた、酸素同位体標識尿素誘導体化合物、及びその製造方法を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例１で得られた炭酸ジフェニル１８Ｏの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを表す。
【図２】実施例１で得られた炭酸ジフェニル１８Ｏの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを表す。
【図３】上段は実施例１で得られた炭酸ジフェニル１８Ｏ、下段は非標識の炭酸ジフェニルのマススペクトルをそれぞれ表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
＜第１の実施形態＞
先ず、本発明を適用した第１の実施形態である酸素同位体標識化合物の構成について説明する。
本実施形態の酸素同位体標識化合物（Ｉ）は、下記式（１）に示される。
【００１４】
【化８】
2019178128.tif 000009
【００１５】
上記式（１）中、Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏである。
また、上記式（１）中、Ｒ１は、アリール基又はヘテロアリール基である。具体的には、Ｒ１は、（Ａ）アリール基、（Ｂ）ヘテロアリール基、（Ｃ）水素原子が、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基で置換されたアリール基、又は（Ｄ）水素原子が、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基である。
【００１６】
アリール基としては、本発明の効果を妨げないものであれば特に限定されるものではなく、例えば、フェニル基、メトキシフェニル基、ニトロフェニル基、シアノフェニル基、アミノフェニル基、トリル基、ｔ−ブチルフェニル基、フルオロフェニル基等、１つの芳香族環を有するもの、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン等、２以上の芳香族環を有するものが挙げられる。これらの中でも、１つの芳香族環を有するものが好ましい。
【００１７】
ヘテロアリール基としては、本発明の効果を妨げないものであれば特に限定されるものではなく、例えば、ピリジン、ピロール、チオフェン等が挙げられる。
【００１８】
Ｒ１及びＲ２のアリール基又はヘテロアリール基は、水素原子が、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基で置換されていてもよい。
【００１９】
すなわち、Ｒ１は、以下の（Ａ）〜（Ｄ）のいずれかである。
（Ａ）アリール基
（Ｂ）ヘテロアリール基
（Ｃ）水素原子が、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基で置換されたアリール基
（Ｄ）水素原子が、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、炭素数１〜４のフルオロアルキル基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基
【００２０】
本明細書中において、「酸素同位体標識化合物」とは、上記式（１）中の「Ｙ」で表される部位の酸素原子における酸素同位体（１７Ｏ又は１８Ｏ）の存在比が、天然存在比を超えているものをいう。なお、自然界における酸素同位体１７Ｏ又は１８Ｏの存在比は、それぞれ、０．０３７ａｔｏｍ％、０．２０４ａｔｏｍ％である。
【００２１】
本実施形態の酸素同位体標識化合物（Ｉ）は、酸素同位体標識試薬として用いたときに目的の化合物を高い酸素同位体濃縮度にて得られることから、酸素同位体濃縮度が５ａｔｏｍ％以上であることが好ましく、５０ａｔｏｍ％以上であることがより好ましく、さらに好ましくは９０ａｔｏｍ％以上である。
【００２２】
本実施形態の酸素同位体標識化合物（Ｉ）の具体的な構造としては、下記式（７）〜（１１）が挙げられる。
【００２３】
【化９】
2019178128.tif 000010
【００２４】
【化１０】
2019178128.tif 000011
【００２５】
【化１１】
2019178128.tif 000012
【００２６】
【化１２】
2019178128.tif 000013
【００２７】
【化１３】
2019178128.tif 000014
【００２８】
次に、本実施形態の酸素同位体標識化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
本実施形態の酸素同位体標識化合物（Ｉ）の製造方法は、下記式（３）に示す化合物と、Ｒ１−ＯＨで示される化合物と、酸素同位体標識水（Ｈ２Ｙ；Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏである）とを原料とし、これらの原料を有機溶媒中で反応させるものである。
【００２９】
【化１４】
2019178128.tif 000015
【００３０】
上記式（３）中、Ｒ３は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基である。また、炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基やエチル基が挙げられる。
【００３１】
また、本実施形態の酸素同位体標識化合物（Ｉ）の製造方法は、下記反応式（Ａ）のように示すことができる。
【００３２】
【化１５】
2019178128.tif 000016
【００３３】
有機溶媒としては、上記式（３）の化合物を、完全に、または一部溶解できるものであれば、特に限定されない。このような有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等の非極性溶媒が挙げられる。
【００３４】
有機溶媒に原料を投入する順序としては、特に限定されないが、Ｒ１−ＯＨで示される化合物、上記式（３）に示す化合物、酸素同位体標識水の順とすることが好ましい。また、有機溶媒に全ての原料を同時に投入してもよい。
【００３５】
Ｒ１−ＯＨで示される化合物の総量に対する上記式（３）に示す化合物の使用量は、化学量論量以上であれば特に限定されないが、１．０〜２．０倍の範囲が好ましく、１．０５〜１．５倍の範囲がより好ましい。上記好ましい範囲内であると、原料を無駄にすることなく、本実施形態の酸素同位体標識化合物（Ｉ）の収率を向上させることができる。
【００３６】
また、Ｒ１−ＯＨで示される化合物の総量に対する酸素同位体標識水の使用量は、化学量論量以上であれば特に限定されないが、１．０〜２．０倍の範囲が好ましく、１．０５〜１．５倍の範囲がより好ましい。上記好ましい範囲内であると、原料を無駄にすることなく、本実施形態の酸素同位体標識化合物（Ｉ）の収率を向上させることができる。
【００３７】
また、本実施形態の酸素同位体標識化合物（Ｉ）の製造方法において、反応条件としては特に限定されるものではないが、温度範囲：２０〜１００℃、反応時間：３０分〜５時間とすることができる。
【００３８】
＜第２の実施形態＞
次に、本発明を適用した第２の実施形態である酸素同位体標識化合物の構成について説明する。
本実施形態の酸素同位体標識化合物（ＩＩ）は、下記式（２）に示される。
【００３９】
【化１６】
2019178128.tif 000017
【００４０】
上記式（２）中、Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏである。
また、上記式（２）中、Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基のいずれかである。
【００４１】
ハロゲン原子としては、具体的には、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子が挙げられる。
【００４２】
アルキル基としては、炭素数が１〜４の直鎖ないし分岐鎖であることが好ましく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００４３】
アルコキシ基としては、炭素数が１〜４の物が好ましく、具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシキ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。
【００４４】
アルキルアミノ基としては、炭素数が１〜４のモノアルキルアキノ基ないし炭素数２〜８のジアルキルアミノ基が好ましく、具体的には、モノメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、モノエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００４５】
本実施形態の酸素同位体標識化合物（ＩＩ）は、酸素同位体標識試薬として用いたときに目的の化合物を高い酸素同位体濃縮度にて得られることから、酸素同位体濃縮度が５ａｔｏｍ％以上であることが好ましく、５０ａｔｏｍ％以上であることがより好ましく、さらに好ましくは９０ａｔｏｍ％以上である。
【００４６】
本実施形態の酸素同位体標識化合物（ＩＩ）の具体的な構造としては、下記式（１２）〜（１５）が挙げられる。
【００４７】
【化１７】
2019178128.tif 000018
【００４８】
【化１８】
2019178128.tif 000019
【００４９】
【化１９】
2019178128.tif 000020
【００５０】
【化２０】
2019178128.tif 000021
【００５１】
次に、本実施形態の酸素同位体標識化合物（ＩＩ）の製造方法について説明する。
本実施形態の酸素同位体標識化合物（ＩＩ）の製造方法は、上述した第１実施形態において上記式（３）に示す化合物と、下記式（４）に示す化合物と、酸素同位体標識水（Ｈ２Ｙ；Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏである）とを原料とし、これらの原料を有機溶媒中で反応させるものである。
【００５２】
【化２１】
2019178128.tif 000022
【００５３】
上記式（４）中、Ｒ２は、上記式（２）中のＲ２と同様に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基、炭素数２〜８のジアルキルアミノ基のいずれかである。
【００５４】
また、本実施形態の酸素同位体標識化合物（ＩＩ）の製造方法は、下記反応式（Ｂ）のように示すことができる。
【００５５】
【化２２】
2019178128.tif 000023
【００５６】
有機溶媒としては、上記式（３）の化合物を、完全に、または一部溶解できるものであれば、特に限定されない。このような有機溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等の非極性溶媒が挙げられる。
【００５７】
有機溶媒に原料を投入する順序としては、特に限定されないが、上記式（４）に示す化合物、上記式（３）に示す化合物、酸素同位体標識水の順とすることが好ましい。また、有機溶媒に全ての原料を同時に投入してもよい。
【００５８】
上記式（４）に示す化合物に対する上記式（３）に示す化合物の使用量は、化学量論量以上であれば特に限定されないが、１．０〜２．０倍の範囲が好ましく、１．０５〜１．５倍の範囲がより好ましい。上記好ましい範囲内であると、原料を無駄にすることなく、本実施形態の酸素同位体標識化合物（ＩＩ）の収率を向上させることができる。
【００５９】
また、上記式（４）に示す化合物に対する酸素同位体標識水の使用量は、化学量論量以上であれば特に限定されないが、１．０〜２．０倍の範囲が好ましく、１．０５〜１．５倍の範囲がより好ましい。上記好ましい範囲内であると、原料を無駄にすることなく、本実施形態の酸素同位体標識化合物（ＩＩ）の収率を向上させることができる。
【００６０】
また、本実施形態の酸素同位体標識化合物（ＩＩ）の製造方法において、反応条件としては特に限定されるものではないが、温度範囲：２０〜１００℃、反応時間：３０分〜５時間とすることができる。
【００６１】
＜第３の実施形態＞
次に、本発明を適用した第３の実施形態である酸素同位体標識尿素誘導体化合物
酸素同位体標識化合物の構成について説明する。
本実施形態の酸素同位体標識尿素誘導体化合物は、下記式（５）に示される。
【００６２】
【化２３】
2019178128.tif 000024
【００６３】
上記式（５）中、Ｙは、１７Ｏ又は１８Ｏである。
また、上記式（５）中、Ｒ４及びＲ５は、水素原子、又は有機基である。
上記有機基は、特に限定されるものではなく、酸素同位体（１７Ｏ又は１８Ｏ）を導入したい目的化合物に応じて、適宜選択することができる。有機基としては、具体的には、炭化水素基、ヘテロ原子含有基等が挙げられる。さらに、上述した炭化水素基及びヘテロ原子含有基に含まれる１以上の水素原子が、水素原子が任意の炭化水素基、ヘテロ原子含有基、ハロゲン原子等で置換されていてもよい。
【００６４】
本実施形態の酸素同位体標識尿素誘導体化合物は、酸素同位体標識試薬として用いたときに目的の化合物を高い酸素同位体濃縮度にて得られることから、酸素同位体濃縮度が５ａｔｏｍ％以上であることが好ましく、５０ａｔｏｍ％以上であることがより好ましく、さらに好ましくは９０ａｔｏｍ％以上である。
【００６５】
本実施形態の酸素同位体標識尿素誘導体化合物の具体的な構造としては、下記式（１６）〜（１７）が挙げられる。
【００６６】
【化２４】
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【００６７】
【化２５】
2019178128.tif 000026
【００６８】
次に、本実施形態の酸素同位体標識尿素誘導体化合物の製造方法について説明する。
本実施形態の酸素同位体標識尿素誘導体化合物の製造方法は、第１実施形態の酸素同位体標識化合物（Ｉ）又は第２実施形態の酸素同位体化合物（ＩＩ）を酸素同位体標識試薬として用いるものである。具体的には、上記式（１）に示す化合物又は上記式（２）に示す化合物と、下記式（６）に示すアミン化合物とを、塩基存在下、溶媒中で反応させることで、上記式（５）に示す酸素同位体標識尿素誘導体化合物を合成する。
【００６９】
【化２６】
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【００７０】
上記式（６）中、Ｒ４及びＲ５は、水素原子、又は有機基である。上記有機基としては、上記式（５）に示すものと同じものを用いることができる。
【００７１】
本実施形態の酸素同位体標識尿素誘導体化合物の製造方法において、第１実施形態の酸素同位体標識化合物（Ｉ）を酸素同位体標識試薬として用い、酸素同位体標識尿素誘導体化合物を製造する場合、下記反応式（Ｃ）のように示すことができる。
【００７２】
【化２７】
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【００７３】
また、本実施形態の酸素同位体標識尿素誘導体化合物の製造方法において、第２実施形態の酸素同位体標識化合物（ＩＩ）を酸素同位体標識試薬として用い、酸素同位体標識尿素誘導体化合物を製造する場合、下記反応式（Ｄ）のように示すことができる。
【００７４】
塩基としては、特に限定されるものではなく、一般的な有機塩基及び無機塩基を用いることができる。これらの塩基の中でも、上記式（６）に示すアミン化合物と比べて塩基性の強い塩基を用いることが好ましく、具体的には、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）、カリウム  ターシャリーブトキシド（ｔＢｕＯＫ）、ナトリウム  ターシャリーブトキシド（ｔＢｕＯＮａ）、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）等を用いることがより好ましい。
【００７５】
溶媒としては、特に限定されるものではなく、一般的な有機溶媒を用いることができる。また、有機溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒を用いることが好ましい。
【００７６】
溶媒に原料を投入する順序としては、特に限定されないが、上記式（１）又は上記式（２）に示す化合物、上記式（６）に示すアミン化合物、塩基の順とすることが好ましい。また、有機溶媒に全ての原料を同時に投入してもよい。
【００７７】
上記式（１）又は上記式（２）に示す化合物に対する、上記式（６）に示すアミン化合物の総使用量は、化学量論量以上であれば特に限定されないが、１．０〜１．５倍の範囲が好ましく、１．０５〜１．２倍の範囲がより好ましい。上記好ましい範囲内であると、原料となる上記式（１）又は上記式（２）に示す化合物を無駄にすることなく、本実施形態の酸素同位体標識尿素誘導体化合物の収率を向上させることができる。
【００７８】
また、上記式（１）又は上記式（２）に示す化合物に対する塩基の使用量は、特に限定されないが、化学量論量の０．０１〜１００倍の範囲であればよく、０．０５〜１０倍の範囲が好ましく、０．０５〜２倍の範囲がより好ましい。上記好ましい範囲内であると、原料となる上記式（１）又は上記式（２）に示す化合物を無駄にすることなく、本実施形態の酸素同位体標識尿素誘導体化合物の収率を向上させることができる。
【００７９】
また、本実施形態の酸素同位体標識尿素誘導体化合物の製造方法において、反応条件としては特に限定されるものではないが、温度範囲：２０〜１００℃、反応時間：１〜１０時間とすることができる。
【００８０】
以上説明したように、第１実施形態の酸素同位体標識化合物（Ｉ）及び第２実施形態の酸素同位体標識化合物（ＩＩ）によれば、カルボニル部位が重酸素置換された、新規な酸素同位体標識化合物を提供できる。
【００８１】
また、第１実施形態の酸素同位体標識化合物（Ｉ）及び第２実施形態の酸素同位体標識化合物（ＩＩ）は、酸素同位体標識試薬として用いることができるため、医薬品や農薬、体内代謝物等のカルボニル部位を保有する化合物を容易に標識化することができる。
【００８２】
第１及び第２実施形態の製造方法によれば、簡便な方法で酸素同位体標識化合物（Ｉ）及び酸素同位体標識化合物（ＩＩ）を製造することができる。
また、第１及び第２実施形態の製造方法によれば、原料となる化合物と、酸素同位体標識水とを有機溶媒中で反応させる構成であるため、軽水の混入による濃縮度の希釈が生じにくい。
さらに、第１及び第２実施形態の製造方法によれば、酸素同位体標識化合物（Ｉ）及び酸素同位体標識化合物（ＩＩ）の酸素同位体濃縮度を適宜選択することができる。
【００８３】
また、第１及び第２実施形態の製造方法によれば、市販品の少ない１８Ｏ標識化合物を容易に提供することが可能となる。
【００８４】
第３実施形態の酸素同位体標識尿素誘導体化合物によれば、カルボニル部位が重酸素置換された多くの尿素誘導体化合物を提供することができる。
【００８５】
第３実施形態の酸素同位体標識尿素誘導体化合物の製造方法によれば、第１実施形態の酸素同位体標識化合物（Ｉ）及び第２実施形態の酸素同位体標識化合物（ＩＩ）を酸素同位体標識試薬として用いるため、過剰量の重酸素標識化合物を必要とせずに、医薬品や農薬、体内代謝物等の多くの化合物の標識化を容易に行うことができる。
【００８６】
なお、本発明の技術範囲は上記実施の形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において種々の変更を加えることが可能である。
【００８７】
以下、本発明の効果を、具体例を用いて詳細に説明する。
（実施例１）
５０ｍＬナスフラスコにジクロロメタン２０ｍＬを加えて撹拌し、原料としてジクロロメチレンジメチルイミニウムクロリド１．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、フェノール１．８８ｇ（２０ｍｍｏｌ）、Ｈ２１８Ｏ（９８ａｔｏｍ％１８Ｏ）０．２００ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、還流して反応させた（下記の反応式（Ｅ）を参照）。
反応により得られた液を分液処理した後、溶媒を減圧濃縮し精製することで、炭酸ジフェニル−１８Ｏ（収量：１．５５ｇ、収率：７２％、濃縮度：９７．９ａｔｏｍ％１８Ｏ）を得た。
【００８８】
【化２８】
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【００８９】
得られた化合物についてＮＭＲ分析を行った。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを図１に、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを図２にそれぞれ表す。また、質量分析の結果として、実施例１で得られた炭酸ジフェニル１８Ｏのマススペクトルを図３上段に、非標識の炭酸ジフェニルのマススペクトルを図３下段にそれぞれ表す。
【００９０】
（実施例２）
５０ｍＬナスフラスコにジクロロメタン２０ｍＬを加えて撹拌し、原料としてジクロロメチレンジメチルイミニウムクロリド１．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェノール２．４９ｇ（２０ｍｍｏｌ）、Ｈ２１８Ｏ（９８ａｔｏｍ％１８Ｏ）０．２００ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、還流して反応させた（下記の反応式（Ｆ）を参照）。
反応により得られた液を分液処理した後、溶媒を減圧濃縮し精製することで、炭酸ビス（４−メトキシフェニル）−１８Ｏ（収量：２．１５ｇ、収率：７８％、濃縮度：９７．８ａｔｏｍ％１８Ｏ）を得た。
【００９１】
【化２９】
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【００９２】
（実施例３）
５０ｍＬナスフラスコにジクロロメタン２０ｍＬを加えて撹拌し、原料としてジクロロメチレンジメチルイミニウムクロリド１．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、ｐ−クレゾール２．１６ｇ（２０ｍｍｏｌ）、Ｈ２１８Ｏ（９８ａｔｏｍ％１８Ｏ）０．２００ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、還流して反応させた（下記の反応式（Ｇ）を参照）。
反応により得られた液を分液処理した後、溶媒を減圧濃縮し精製することで、炭酸ビス（４−メチルフェニル）−１８Ｏ（収量：１．８１ｇ、収率：７４％、濃縮度：９８．０ａｔｏｍ％１８Ｏ）を得た。
【００９３】
【化３０】
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【００９４】
（実施例４）
５０ｍＬナスフラスコにジクロロメタン２０ｍＬを加えて撹拌し、原料としてジクロロメチレンジメチルイミニウムクロリド１．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェノール２．７８ｇ（２０ｍｍｏｌ）、Ｈ２１８Ｏ（９８ａｔｏｍ％１８Ｏ）０．２００ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、還流して反応させた（下記の反応式（Ｈ）を参照）。
反応により得られた液を分液処理した後、溶媒を減圧濃縮し精製することで、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）−１８Ｏ（収量：１．６８ｇ、収率：５５％、濃縮度：９７．７ａｔｏｍ％１８Ｏ）を得た。
【００９５】
【化３１】
2019178128.tif 000032
【００９６】
（実施例５）
５０ｍＬナスフラスコにジクロロメタン２０ｍＬを加えて撹拌し、原料としてジクロロメチレンジメチルイミニウムクロリド１．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）フェノール３．２４ｇ（２０ｍｍｏｌ）、Ｈ２１８Ｏ（９８ａｔｏｍ％１８Ｏ）０．２００ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、還流して反応させた（下記の反応式（Ｉ）を参照）。
反応により得られた液を分液処理した後、溶媒を減圧濃縮し精製することで、炭酸ビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１８Ｏ（収量：２．１４ｇ、収率：６１％、濃縮度：９７．７ａｔｏｍ％１８Ｏ）を得た。
【００９７】
【化３２】
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【００９８】
（実施例６）
５０ｍＬナスフラスコにジクロロメタン２０ｍＬを加えて撹拌し、原料としてジクロロメチレンジメチルイミニウムクロリド１．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）、カテコール１．１０ｇ（１０ｍｍｏｌ）、Ｈ２１８Ｏ（９８ａｔｏｍ％１８Ｏ）０．２００ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、還流して反応させた（下記の反応式（Ｊ）を参照）。
反応により得られた液を分液処理した後、溶媒を減圧濃縮し精製することで、カテコールカーボネート−１８Ｏ（収量：０．７３ｇ、収率：５３％、濃縮度：９８．１ａｔｏｍ％１８Ｏ）を得た。
【００９９】
【化３３】
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【０１００】
（実施例７）
１０ｍＬナスフラスコに、炭酸ジフェニル−１８Ｏを１．０８ｇ（５ｍｍｏｌ）、５−アミノ−２−クロロベンゾトリフルオリドを０．９８ｇ（５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンを０．７６ｇ（５ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミドを５ｍＬ、それぞれ加えた後、５０℃で１時間撹拌して反応させた（下記の反応式（Ｋ）を参照）。
その後、さらに４−クロロアニリン０．６４ｇ（５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン０．７６ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１２時間撹拌し反応させた。（下記の反応式（Ｌ）を参照）
反応により得られた液を分液処理し溶媒を減圧濃縮する事で、クロフルカルバン−１８Ｏ（収量：０．６１ｇ、収率：３５％、濃縮度：９７．４ａｔｏｍ％１８Ｏ）を含む混合物を得た。
【０１０１】
【化３４】
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【０１０２】
【化３５】
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【産業上の利用可能性】
【０１０３】
本発明の酸素同位体標識化合物、酸素同位体標識化合物の製造方法は、酸素同位体標識されたカルボニル部位を有機化合物に導入するための酸素同位体試薬として、利用可能性が高い。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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