(57)【要約】【課題】選択的Ｇｒｐ９４阻害剤を提供すること【解決手段】本開示は、新規な選択的Ｇｒｐ９４阻害剤、有効量のこのような化合物を含む組成物、および癌などの病態を治療または予防するための方法であって、それを必要とする動物に、有効量のこのような化合物を投与する工程を含む方法に関する。Ｇｒｐ９４阻害剤を設計または特性評価する方法であって、少なくとも１つの潜在的な相互作用部位を含むＧｒｐ９４結晶の画像を提供する工程と；潜在的なＧｒｐ９４阻害剤構造要素である少なくとも１つの部分を前記画像に入れる工程と；潜在的な部分−相互作用部位相互作用の１つまたは複数の特徴を評価する工程とを含む方法もまた提供される。【選択図】図２ａ−ｅ
2019178147.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的に有効な量の式（Ｉ）：
【化１】
2019178147.tif 000303
（式中：
（ａ）Ｙが、−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、
【化２】
2019178147.tif 000304
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−Ｎ−または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、Ｈまたは非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｄ）Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のそれぞれが、独立して、−Ｃ−または−Ｎ−であり、ただし、Ｚ４、Ｚ６およびＺ７の少なくとも１つが−Ｃ−であり、３つの連続したＺ４〜Ｚ８がＮであることはなく；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｆ）Ｘ２およびＸ６のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、または（５員または６員）アリール、（５員または６員）アリールアルキル、および（５員または６員）複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換のもしくは置換された基であり；Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；ただし、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つが−Ｈであり、Ｚ４が−Ｎ−である場合Ｘ２が存在せず、Ｚ５が−Ｎ−である場合Ｘ３が存在せず、Ｚ６が−Ｎ−である場合Ｘ４が存在せず、Ｚ７が−Ｎ−である場合Ｘ５が存在せず；
（ｇ）Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（ハロ）３、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）複素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（５員または６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−シアノであり、ここで、前記シクロアルキル、複素環またはヘテロアリールは、非置換であるかまたは置換されており、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｈ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換３員〜７員複素環を形成し；
（ｉ）Ｒ４が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｊ）各ＲＹが、独立して、Ｒ、−ＯＲ、またはハロであり；
（ｋ）Ｚ３が、Ｘ２とともに環化されて、環状アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはヘテロアルキル環を形成することができ；
（ｌ）各Ｒが、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
ここで、各置換された基が、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、オキソ、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族から選択される１つまたは複数の基で置換される）
またはその薬学的に許容できる塩のＧｒｐ９４阻害剤を含む、動物の癌を治療するための医薬品。
【請求項２】
式中：
（ａ）Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、
【化３】
2019178147.tif 000305
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−ＣＨ−、−Ｎ−、または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
（ｄ）Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のそれぞれが、独立して、−Ｃ−または−Ｎ−であり、ただし、Ｚ４、Ｚ６およびＺ７の少なくとも１つが−Ｃ−であり、３つの連続したＺ４〜Ｚ８がＮであることはなく；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、または−ＯＣＨ２（ハロ）であり；
（ｆ）Ｘ２が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、または非置換もしくは置換（５員または６員）アリール、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、ベンジル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択される、複素環式芳香族、または非芳香族基であり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、ただし、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つが−Ｈであり、Ｚ４が−Ｎ−である場合Ｘ２が存在せず、Ｚ５が−Ｎ−である場合Ｘ３が存在せず、Ｚ６が−Ｎ−である場合Ｘ４が存在せず、Ｚ７が−Ｎ−である場合Ｘ５が存在せず；
（ｇ）Ｘ６は、Ｚ８が−Ｃ−である場合−Ｈであり、またはＺ８が−Ｎ−である場合存在せず；
（ｈ）Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ハロ）３、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（５員または６員）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍ−シアノであり、ここで、ｍが、１、２、３、４または５であり、前記シクロアルキルまたは複素環が、非置換であるかまたは１つまたは複数のＸ１基で置換されており、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｉ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３、−ＣＨＣＨ（ハロ）２、ＣＨＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４であり、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し；
（ｊ）Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、または−Ｃ（ハロ）３であり；
（ｋ）Ｚ３が、Ｘ２とともに環化されて、環状アリール、ヘテロアリール、アルキルまたはヘテロアルキル環を形成することができる、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化４】
2019178147.tif 000306
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項４】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化５】
2019178147.tif 000307
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項５】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化６】
2019178147.tif 000308
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項６】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化７】
2019178147.tif 000309
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項７】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化８】
2019178147.tif 000310
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１に記載の医薬品。
【請求項８】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化９】
2019178147.tif 000311
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項９】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化１０】
2019178147.tif 000312
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項１０】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化１１】
2019178147.tif 000313
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項１１】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化１２】
2019178147.tif 000314
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項１２】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化１３】
2019178147.tif 000315
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項１３】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化１４】
2019178147.tif 000316
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項１４】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化１５】
2019178147.tif 000317
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項１５】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化１６】
2019178147.tif 000318
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項１６】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化１７】
2019178147.tif 000319
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項１７】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化１８】
2019178147.tif 000320
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項１８】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化１９】
2019178147.tif 000321
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項１９】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化２０】
2019178147.tif 000322
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項２０】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化２１】
2019178147.tif 000323
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項２１】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化２２】
2019178147.tif 000324
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項２２】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化２３】
2019178147.tif 000325
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項２３】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化２４】
2019178147.tif 000326
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項１または２に記載の医薬品。
【請求項２４】
治療的に有効な量の式（ＩＩ）：
【化２５】
2019178147.tif 000327
（式中：
（ａ）Ｙが、−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、
【化２６】
2019178147.tif 000328
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−Ｎ−または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、Ｈまたは非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｄ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｅ）Ｘ２およびＸ６のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、または（５員または６員）アリール、（５員または６員）アリールアルキル、および（５員または６員）複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換のもしくは置換された基であり；Ｘ４が、−Ｈ、−ハロ、または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｆ）Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（ハロ）３、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（５員または６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−シアノであり、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｇ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換３員〜７員複素環を形成し；
（ｈ）各ＲＹが、独立して、Ｒ、−ＯＲ、またはハロであり；
（ｉ）Ｒ４が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｊ）各Ｒが、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
ここで、各置換された基が、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、オキソ、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族から選択される１つまたは複数の基で置換される）
またはその薬学的に許容できる塩のＧｒｐ９４阻害剤を含む、動物の癌を治療するための医薬品。
【請求項２５】
式中：
（ａ）Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、
【化２７】
2019178147.tif 000329
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−ＣＨ−、−Ｎ−、または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
（ｄ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、または−ＯＣＨ２（ハロ）であり；
（ｅ）Ｘ２およびＸ６のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、または（５員または６員）アリール、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、ベンジル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択される、複素環式芳香族、または非芳香族基であり；Ｘ４が、−Ｈ、−ハロ、または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
（ｆ）Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ハロ）３、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（５員または６員）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍ−シアノであり、ここで、ｍが、１、２、３、４または５であり、前記シクロアルキルまたは複素環が、非置換であるかまたは１つまたは複数のＸ１基で置換されており、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｇ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３、−ＣＨＣＨ（ハロ）２、ＣＨＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４であり、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し；
（ｈ）Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、または−Ｃ（ハロ）３である、請求項２４に記載の医薬品。
【請求項２６】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化２８】
2019178147.tif 000330
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項２４または２５に記載の医薬品。
【請求項２７】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化２９】
2019178147.tif 000331
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項２４または２５に記載の医薬品。
【請求項２８】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化３０】
2019178147.tif 000332
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項２４または２５に記載の医薬品。
【請求項２９】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化３１】
2019178147.tif 000333
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項２４または２５に記載の医薬品。
【請求項３０】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化３２】
2019178147.tif 000334
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項２４または２５に記載の医薬品。
【請求項３１】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化３３】
2019178147.tif 000335
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項２４または２５に記載の医薬品。
【請求項３２】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化３４】
2019178147.tif 000336
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項２４または２５に記載の医薬品。
【請求項３３】
治療的に有効な量の式（ＩＩＩ）：
【化３５】
2019178147.tif 000337
（式中：
（ａ）Ｙが、−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、
【化３６】
2019178147.tif 000338
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−Ｎ−または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、Ｈまたは非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｄ）Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のそれぞれが、独立して、−Ｃ−または−Ｎ−であり、ただし、Ｚ６〜Ｚ８の少なくとも１つが−Ｃ−であり；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｆ）Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、または（５員または６員）アリール、（５員または６員）アリールアルキル、および（５員または６員）複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換のもしくは置換された基であり；ただし、Ｚ６が窒素である場合Ｘ４が存在せず、Ｚ７が窒素である場合Ｘ５が存在せず、Ｚ８が窒素である場合Ｘ６が存在せず；
（ｇ）Ｒ７が、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｒ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（ハロ）３、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（５員または６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−シアノであり、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｈ）Ｑが、縮合ベンゾ、縮合（５員または６員）ヘテロアリール、縮合４〜７員シクロアルキル環または縮合４員〜７員非芳香族複素環であり；
（ｉ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換３員〜７員複素環を形成し；
（ｊ）Ｒ４が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｋ）各Ｒ８が、独立して、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、または−ＣＨ２−フェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族から選択される非置換のもしくは置換された基であり；
（ｌ）各ＲＹが、独立して、Ｒ、−ＯＲ、またはハロであり；
（ｍ）ａが、０、１および２から選択される整数であり；
（ｎ）各Ｒが、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
ここで、各置換された基が、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、オキソ、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族から選択される１つまたは複数の基で置換される）
またはその薬学的に許容できる塩のＧｒｐ９４阻害剤を含む、動物の癌を治療するための医薬品。
【請求項３４】
式中：
（ａ）Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、
【化３７】
2019178147.tif 000339
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−ＣＨ−、−Ｎ−、または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
（ｄ）Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のそれぞれが、独立して、−Ｃ−または−Ｎ−であり、ただし、Ｚ６〜Ｚ８の少なくとも１つが−Ｃ−であり；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、または−ＯＣＨ２（ハロ）であり；
（ｆ）Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、または（５員または６員）アリール、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択される、複素環式芳香族、または非芳香族基であり、ただし、Ｚ６が窒素である場合Ｘ４が存在せず、Ｚ７が窒素である場合Ｘ５が存在せず、Ｚ８が窒素である場合Ｘ６が存在せず；
（ｇ）Ｒ７が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍＲ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ハロ）３、−（ＣＨ２）ｍ−アルケニル、（ＣＨ２）ｍ−アルケニル−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−アルキニル、（ＣＨ２）ｍ−アルキニル−ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−（５員または６員）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍ−シアノであり、ここで、ｍが、１、２、３、４または５であり、前記シクロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは１つまたは複数のＸ１基で置換されており、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｈ）Ｑが、ピロロ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピリダジノ、オキサジアゾロ、チアジアゾロ、ジオキソラノ、イミダゾロ、またはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンから選択される、縮合ベンゾ、縮合（５員または６員）ヘテロアリール、縮合４〜７員シクロアルキル環または縮合４員〜７員非芳香族複素環であり；
（ｉ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３、−ＣＨＣＨ（ハロ）２、ＣＨＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４であり、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し；
（ｊ）Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、または−Ｃ（ハロ）３であり；
（ｋ）Ｒ８が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、および−ＯＣＨ２（ハロ）であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６が、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ピリジル、フリル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択され；
（ｌ）ａが、０、１および２から選択される整数である、請求項３３に記載の医薬品。
【請求項３５】
治療的に有効な量の式（ＩＶ）：
【化３８】
2019178147.tif 000340
（式中：
（ａ）Ｙが、−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、
【化３９】
2019178147.tif 000341
であり；
（ｂ）Ｚ１、Ｚ３、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１およびＺ１２のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−Ｎ−または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、Ｈまたは非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｄ）Ｘ８およびＸ９のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−、−Ｓ−、−Ｎ−、または−Ｏ−であり；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｆ）Ｒ７が、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｒ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（ハロ）３、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（５員または６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−シアノであり、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｇ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換３員〜７員複素環を形成し；
（ｈ）Ｒ４が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｉ）各Ｒ８が、独立して、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｊ）Ｒ９が、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−ヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−シアノであり、ここで、各シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが、非置換であるかまたは置換されており、ただし、Ｘ９が−Ｓ−または−Ｏ−である場合Ｒ９が存在せず；
（ｋ）各ＲＹが、独立して、Ｒ、−ＯＲ、またはハロであり；
（ｌ）ａが、０、１および２から選択される整数であり；
（ｍ）各Ｒが、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
ここで、各置換された基が、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、オキソ、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族から選択される１つまたは複数の基で置換される）
またはその薬学的に許容できる塩のＧｒｐ９４阻害剤を含む、動物の癌を治療するための医薬品。
【請求項３６】
式中：
（ａ）Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、
【化４０】
2019178147.tif 000342
であり；
（ｂ）Ｚ１、Ｚ３、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１およびＺ１２のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−ＣＨ−、−Ｎ−、または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
（ｄ）Ｘ８およびＸ９のそれぞれが、独立して、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ−、または−Ｏ−であり；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、または−ＯＣＨ２（ハロ）であり；
（ｆ）Ｒ７が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ハロ）３、−（ＣＨ２）ｍ−アルケニル、（ＣＨ２）ｍ−アルケニル−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−アルキニル、（ＣＨ２）ｍ−アルキニル−ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−（５員または６員）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍ−シアノであり、ここで、ｍが、１、２、３、４または５であり、前記シクロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは１つまたは複数のＸ１基で置換されており、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｇ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３、−ＣＨＣＨ（ハロ）２、ＣＨＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨであり、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し；
（ｈ）Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、または−Ｃ（ハロ）３であり；
（ｉ）Ｒ８が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、および−ＯＣＨ２（ハロ）であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６が、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ピリジル、フリル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択され；
（ｊ）Ｒ９が、−Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、または−（ＣＨ２）ｎ−シアノであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、１つまたは複数のＸ１基で任意選択的に置換され；
（ｋ）ａが、０、１および２から選択される整数であり；
（ｌ）ｎが、１、２、３または４から選択される整数である、請求項３５に記載の医薬品。
【請求項３７】
治療的に有効な量の式（Ｖ）：
【化４１】
2019178147.tif 000343
（式中：
（ａ）Ｙが、−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、
【化４２】
2019178147.tif 000344
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−Ｎ−または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、Ｈまたは非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｄ）Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のそれぞれが、独立して、−Ｃ−または−Ｎ−であり、ただし、３つの連続したＺ４〜Ｚ８がＮであることはなく；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｆ）Ｘ６が、−Ｈ、−ハロ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、または（５員または６員）アリール、（５員または６員）アリールアルキル、および（５員または６員）複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換のもしくは置換された基であり；Ｘ４およびＸ５のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；ただし、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つが−Ｈであり、Ｚ４が−Ｎ−である場合Ｘ２が存在せず、Ｚ５が−Ｎ−である場合Ｘ３が存在せず、Ｚ６が−Ｎ−である場合Ｘ４が存在せず、Ｚ７が−Ｎ−である場合Ｘ５が存在せず；
（ｇ）Ｘ２が、−Ｈ、−ハロ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、または（５員または６員）アリール、（５員または６員）アリールアルキル、および（５員または６員）複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換のもしくは置換された基から選択され；Ｘ３が、−Ｈ、−ハロ、または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｈ）Ｒ７が、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（ハロ）３、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（５員または６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−シアノであり、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｉ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換３員〜７員複素環を形成し；
（ｊ）Ｒ４が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｋ）各Ｒが、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
ここで、各置換された基が、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、オキソ、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族から選択される１つまたは複数の基で置換される）
またはその薬学的に許容できる塩のＧｒｐ９４阻害剤を含む、動物の癌を治療するための医薬品。
【請求項３８】
式中：
（ａ）Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、
【化４３】
2019178147.tif 000345
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−ＣＨ−、−Ｎ−、または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
（ｄ）Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ただし、３つの連続するＺ４〜Ｚ８がＮであることはなく；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、または−ＯＣＨ２（ハロ）であり；
（ｆ）Ｘ６が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルであり；Ｘ４およびＸ５のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
（ｇ）Ｘ２が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択され；Ｘ３が−Ｈ、−ハロ、または非置換−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
（ｈ）Ｒ７が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ハロ）３、（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（５員または６員）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍ−シアノであり、ここで、ｍが、１、２、３、４または５であり、前記シクロアルキルまたは複素環が、非置換であるかまたは１つまたは複数のＸ１基で置換されており、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｉ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３、−ＣＨＣＨ（ハロ）２、ＣＨＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨであり、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペリジン環を形成し；
（ｊ）Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、または−Ｃ（ハロ）３である、請求項３７に記載の医薬品。
【請求項３９】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化４４】
2019178147.tif 000346
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項３７または３８に記載の医薬品。
【請求項４０】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化４５】
2019178147.tif 000347
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項３７または３８に記載の医薬品。
【請求項４１】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化４６】
2019178147.tif 000348
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項３７または３８に記載の医薬品。
【請求項４２】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化４７】
2019178147.tif 000349
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項３７または３８に記載の医薬品。
【請求項４３】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化４８】
2019178147.tif 000350
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項３７または３８に記載の医薬品。
【請求項４４】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化４９】
2019178147.tif 000351
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項３７または３８に記載の医薬品。
【請求項４５】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が下式：
【化５０】
2019178147.tif 000352
またはその薬学的に許容できる塩を有する、請求項３７または３８に記載の医薬品。
【請求項４６】
治療的に有効な量の下式：
【化５３】
2019178147.tif 000353
またはその薬学的に許容できる塩のＧｒｐ９４阻害剤を含む、動物の癌を治療するための医薬品
（式中、
（ａ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｂ）Ｘ３およびＸ５のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、または（５員または６員）アリール、（５員または６員）アリールアルキル、および（５員または６員）複素環式芳香族もしくは複素環式非芳香族基から選択される非置換のもしくは置換された基であり；
（ｃ）Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（ハロ）３、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）複素環、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（５員または６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−シアノであり、ここで、前記シクロアルキル、複素環、またはヘテロアリールは、非置換であるかまたは置換されており、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、前記化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｄ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換３員〜７員複素環を形成し；
（ｅ）Ｒ４が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
ここで、各置換された基が、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、オキソ、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、もしくは−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族から選択される１つまたは複数の基で置換される）。
【請求項４７】
Ｘ３およびＸ５のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、または（５員または６員）アリールおよび（５員または６員）複素環式芳香族から選択される非置換のもしくは置換された基である、請求項４６に記載の医薬品。
【請求項４８】
治療的に有効な量の
【化５１】
2019178147.tif 000354
またはその薬学的に許容できる塩から選択されるＧｒｐ９４阻害剤を含む、動物の癌を治療するための医薬品。
【請求項４９】
治療的に有効な量の
【化５２】
2019178147.tif 000355
の式またはその薬学的に許容できる塩を有するＧｒｐ９４阻害剤を含む、動物の癌を治療するための医薬品。
【請求項５０】
治療的に有効な量の下式：
【化５４】
2019178147.tif 000356
【化５５】
2019178147.tif 000357
【化５６】
2019178147.tif 000358
【化５７】
2019178147.tif 000359
【化５８】
2019178147.tif 000360
を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩のＧｒｐ９４阻害剤を含む、動物の癌を治療するための医薬品。
【請求項５１】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が、Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０βおよび／またはＴｒａｐ−１よりＧｒｐ９４に対して１０倍超の優先性を示すことを特徴とする、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項５２】
前記Ｇｒｐ９４阻害剤が、Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０βおよび／またはＴｒａｐ−１よりＧｒｐ９４に対して２０倍超、５０倍超、１００倍超、または５００倍超の優先性を示すことを特徴とする、請求項５１に記載の医薬品。
【請求項５３】
前記癌が、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、基底細胞癌、黒色腫、腎細胞癌、膀胱癌、前立腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、消化管間質腫瘍を含む消化管癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆嚢癌、肛門癌、神経膠腫を含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、白血病、骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍および卵巣癌、子宮頸癌、または子宮内膜癌を含む婦人科癌である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項５４】
前記癌が、乳癌、卵巣癌、胃癌、食道癌、または非小細胞性肺癌などのヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）依存性癌である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項５５】
前記癌が、膵臓癌、頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、または食道癌などの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）依存性癌である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の医薬品。
【請求項５６】
前記癌が、ユーイング肉腫または卵巣癌などのＩＧＦＩＲ依存性癌である、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、全内容が参照により本明細書に援用される、２０１３年８月１６日に出願さ
れた米国仮特許出願第６１／８６６，９３２号明細書に対する優先権を主張するものであ
る。
【０００２】
配列表
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出さ
れている配列表を含む。２０１４年８月１２日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーの名
称は、２００３０８０−０７０８＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは１７，７５７バイトで
ある。
【０００３】
政府の支援
本発明は、少なくとも部分的に、アメリカ国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓ
ｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）から受けた助成金を用いてなされた（助成金番号
１Ｒ２１ＡＩ０９０５０１−０１）。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
【０００４】
本開示は、選択的Ｇｒｐ９４阻害剤、有効量のこのような化合物を含む組成物、および
癌などの病態を治療または予防するための方法であって、それを必要とする動物に、有効
量のこのような化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【背景技術】
【０００５】
Ｈｓｐ９０は、タンパク質毒性ストレスおよび病原体による負荷（ｐａｔｈｏｇｅｎｉ
ｃ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）下で細胞の機能性を調節し、維持するのに重要な役割を果たす分
子シャペロンの一種である（Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐ．，Ｂｕｒｒｏｗｓ，Ｆ．，Ｎｅｃｋｅ
ｒｓ，Ｌ．＆Ｒｏｓｅｎ，Ｎ．Ｄｒｕｇｇｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈａｐｅｒ
ｏｎｅ  Ｈｓｐ９０：ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｘｐｌ
ｏｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ
ｓｔｒｅｓｓ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１１３，２０２−２１６（２０
０７））。ヒトにおいて、細胞質熱ショックタンパク質９０αおよびβ（Ｈｓｐ９０αお
よびβ）、小胞体（ＥＲ）グルコース調節タンパク質９４（Ｇｒｐ９４）およびミトコン
ドリア腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質１（Ｔｒａｐ−１）が、４つの公知のＨｓｐ９
０パラログである（Ｓｒｅｅｄｈａｒ，Ａ．Ｓ．，Ｋａｌｍａｒ，Ｅ．，Ｃｓｅｒｍｅｌ
ｙ，Ｐ．＆Ｓｈｅｎ，Ｙ．Ｆ．Ｈｓｐ９０  ｉｓｏｆｏｒｍｓ：ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ｅ
ｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ．ＦＥＢＳ  ｌ
ｅｔｔｅｒｓ．５６２，１１−１５（２００４）；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．Ｅｖｏｌｕ
ｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｖｅｒｓｅ  Ｈｓｐ９０  ｈｏｍｏｌ
ｏｇｓ  ａｎｄ  ｃｏｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏ
ｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１８２３，６０７−６１３（２０１２））。これらのタンパク質は
、ＡＴＰ依存性であり、Ｎ末端領域（ＮＴＤ）に位置する独特のＡＴＰ結合「Ｂｅｒｇｅ
ｒａｔ折り畳み（Ｂｅｒｇｅｒａｔ  ｆｏｌｄ）」によって特徴付けられるＧＨＫＬ（ジ
ャイレースＢ、Ｈｓｐ９０、ヒスチジンキナーゼ、ＭｕｔＬ）ＡＴＰａｓｅスーパーファ
ミリーに属する（Ｃｈｅｎｅ，Ｐ．ＡＴＰａｓｅｓ  ａｓ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ：
ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅｉｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒ
ｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１，６６５−６７３（２００２））。ヌクレオチドの結合および放
出により、Ｈｓｐ９０の触媒回路が駆動され、それによって、一連の会合・解離触媒回路
を介してクライアントタンパク質のリフォールディングを助ける。小分子阻害剤によるこ
の調節ポケットの占有により、Ｈｓｐ９０シャペロン機能が失活され、いくつかのｐａｎ
−Ｈｓｐ９０阻害剤は、癌、神経変性、感染症、および炎症性疾患のモデルにおいて試験
されるとき、疾病表現型の強い反転を実証した。これらの治療活性により、所定の数のこ
れらの化合物はまた、癌の治療のために臨床に移行した（Ｊｈａｖｅｒｉ，Ｋ．，Ｔａｌ
ｄｏｎｅ，Ｔ．，Ｍｏｄｉ，Ｓ．＆Ｃｈｉｏｓｉｓ，Ｇ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈ
ｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｐｒｏ
ｔｅｉｎ  ９０（Ｈｓｐ９０）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ｂｉｏｃ
ｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１８２３，７４２−７５５（２０１２））。
【０００６】
疾病の治療のための薬理学的なＨｓｐ９０阻害剤の使用へのかなりの関心にかかわらず
、観察される治療効果への各パラログの寄与についてはほとんど知られていない。これま
で、全ての公表された研究では、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤を用いて、Ｈｓｐ９０および
それに依存するプロセスを不活性化し、それにより、個々のパラログの役割を生物学的効
果と関連付けることができなくなる。これは、これらのＨｓｐ９０のシャペロニングの役
割が重ならないことを考えると、特に不十分である。したがって、例えば、阻害剤に対す
る細胞質ゾルＨｓｐ９０の応答についてのかなりの文献があるが、いずれの研究も、αお
よびβパラログの役割を十分に区別していない。さらに、Ｇｒｐ９４およびＴｒａｐ−１
は両方とも癌細胞に豊富にあるが、悪性の表現型へのそれらの寄与についてはほとんど知
られていない（Ｓｒｅｅｄｈａｒ，Ａ．Ｓ．，Ｋａｌｍａｒ，Ｅ．，Ｃｓｅｒｍｅｌｙ，
Ｐ．＆Ｓｈｅｎ，Ｙ．Ｆ．Ｈｓｐ９０  ｉｓｏｆｏｒｍｓ：ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ｅｘｐ
ｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ．ＦＥＢＳ  ｌｅｔ
ｔｅｒｓ．５６２，１１−１５（２００４）；Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．Ｅｖｏｌｕｔｉ
ｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｖｅｒｓｅ  Ｈｓｐ９０  ｈｏｍｏｌｏｇ
ｓ  ａｎｄ  ｃｏｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ．Ａｃｔａ．１８２３，６０７−６１３（２０１２）；Ｍａｒｚｅｃ，Ｍ．，Ｅｌｅ
ｔｔｏ，Ｄ．＆Ａｒｇｏｎ，Ｙ．ＧＲＰ９４：Ａｎ  ＨＳＰ９０−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅ
ｉｎ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｌｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｑ
ｕａｌｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕ
ｌｕｍ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１８２３，７７４−７８７（２０
１２）；Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｔｈｅ  ＨＳＰ９０  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  
ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｏｍｅ：Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅｉｒ  ｄｉｖ
ｅｒｇｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ８６，６２７−６３
７（２００５））。
【０００７】
主に、役割が異なるにもかかわらず、癌細胞中の個々のパラログを調べられないという
状況は、好適な手段がないことが原因である。ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤、酵母およびヒ
ト細胞、変異細胞株、および遺伝子欠損マウスにおける遺伝子操作が、いくつかのＨｓｐ
９０依存性癌の機構を解明してきたが、多くの難題がまだ残っている。特に、シャペロン
が限定的であるが存在しないわけではない内在的細胞環境において（すなわち、操作され
ていない癌細胞株および一次試料において）Ｈｓｐ９０およびそれらの個々のパラログの
生物学に対処する手法が必要とされる。理想的には、このギャップは、制御された方法で
タンパク質の機能を調べ、それを操作する化学的手段によって埋めることができる。この
ような手段は、インビトロでおよびそれらの自然な生物学的文脈の中で生体分子の分子特
性評価を補助することによる補完的な従来の生化学的および生物学的手法であった。
【０００８】
治療法としてならびに所定の表現型のＨｓｐ９０パラログに関連する細胞特異的な効果
および機構を分析するための手段として有用である一方、パラログ特異的なＨｓｐ９０阻
害剤の発見は、公知の合成リガンドが結合するポケットであるそれらのＡＴＰ調節リガン
ド結合キャビティにおける高度の保存のため、特に難しい。実際に、本発明者らなどは、
最も報告されているＨｓｐ９０阻害剤が、これらのパラログの大部分に同様によく結合す
ることを見出した（Ｍａｒｚｅｃ，Ｍ．，Ｅｌｅｔｔｏ，Ｄ．＆Ａｒｇｏｎ，Ｙ．ＧＲＰ
９４：Ａｎ  ＨＳＰ９０−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｏｒ
ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｌｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  
ｔｈｅ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．Ａｃｔａ．１８２３，７７４−７８７（２０１２）；Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ
ａｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒａｄｉｃｉｃｏｌ  ｗｉｔｈ  ｍｅｍｂｅｒ
ｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ９０  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ
ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏ．１３，１４３５−１
４４８（１９９９）。アポ型または調節ヌクレオチドもしくは小分子との複合体のいずれ
かにおける、細胞質Ｈｓｐ９０（αおよびβ）Ｎ末端領域の結晶構造は、実質的に重ね合
わせることができない（Ｉｍｍｏｒｍｉｎｏ，Ｒ．Ｍ．，Ｋａｎｇ，Ｙ．，Ｃｈｉｏｓｉ
ｓ，Ｇ．＆Ｇｅｗｉｒｔｈ，Ｄ．Ｔ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｕｍ  
ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ８−ａｒｙｌ−ｓｕｌｆａｎｙｌ  ａｄｅｎ
ｉｎｅ  ｃｌａｓｓ  Ｈｓｐ９０  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９
，４９５３−４９６０（２００６）；Ｓｏｌｄａｎｏ，Ｋ．Ｌ．，Ｊｉｖａｎ，Ａ．，Ｎ
ｉｃｃｈｉｔｔａ，Ｃ．Ｖ．＆Ｇｅｗｉｒｔｈ，Ｄ．Ｔ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔ
ｈｅ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ＧＲＰ９４：Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  
ｌｉｇａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．２７９，４８３３０−４８３３８（２００３））。さらに、わずかに異なる
ドッキング配向が、Ｈｓｐ９０およびＧｒｐ９４に結合されるとき、一部の小分子リガン
ドについて観察された一方、これらは、今のところ、個々のパラログ阻害によるかなりの
選択性および特異的細胞活性につながっていない（Ｍａｒｚｅｃ，Ｍ．，Ｅｌｅｔｔｏ，
Ｄ．＆Ａｒｇｏｎ，Ｙ．ＧＲＰ９４：Ａｎ  ＨＳＰ９０−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓ
ｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｌｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｑｕａｌｉ
ｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ．
Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１８２３，７７４−７８７（２０１２）；
Ｉｍｍｏｒｍｉｎｏ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｐｏｓｅｓ  ｆｏｒ  
ｌｉｇａｎｄ  ａｎｄ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−ｂｏｕｎｄ  
Ｈｓｐ９０  ａｎｄ  ＧＲＰ９４：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐａｒａｌｏｇ
−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８８，１０３
３１０４２（２００９）；（Ｄｕｅｒｆｅｌｄｔ，Ａ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏ
ｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｇｒｐ９４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．１３４，９７９６−９８０４（２０１２））。
逆説的に、それらのＡＴＰ結合ポケットにおける高度の配列保存にかかわらず、結晶学
的および生化学的研究により、ヌクレオチドに結合されるとき、Ｈｓｐ９０α／β、Ｇｒ
ｐ９４およびＴｒａｐ−１が、明確に異なる立体配座を取り、著しく異なる速度でＡＴＰ
を加水分解することが示された。特に、アデニルイミド二リン酸（ＡＭＰ−ＰＮＰ）非加
水分解性ＡＴＰ類似体に結合されるとき、酵母Ｈｓｐ９０α二量体の２つのＮ末端領域（
ＮＴＤ）の「蓋（ｌｉｄ）」が、「開放された（ｏｐｅｎ）」立体配座から「閉鎖された
（ｃｌｏｓｅｄ）」立体配座へと移動し、ＡＴＰ結合キャビティ内に結合されたヌクレオ
チドを捕捉する。次に、２つの閉鎖されたＮＴＤが合わさって第２の二量体界面を形成し
、それが、２つのＣ末端領域が寄与する必須の二量体相互作用を補完し、重要なことには
、ＡＴＰ加水分解のために触媒残基をアライメントする。対照的に、Ｇｒｐ９４のＮＴＤ
「蓋」は、ヌクレオチド結合を閉鎖せず、代わりに独自の「延長された開放された（ｅｘ
ｔｅｎｄｅｄ  ｏｐｅｎ）」立体配座を取り、このような立体配座は、ＡＴＰ結合ポケッ
トを覆わず、ＮＴＤ間の強い二量体相互作用を可能にしない。結果として、ヌクレオチド
結合されたＧｒｐ９４は、左右対称ではなく（ｎｏｔ  ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ  ｏ
ｐｐｏｓｅｄ）、反対方向に配向されたＮＴＤを有する、ねじれた「Ｖ」形状を取る（Ａ
ｌｉ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａｎ  Ｈｓｐ
９０−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｐ２３／Ｓｂａ１  ｃｌｏｓｅｄ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  
ｃｏｍｐｌｅｘ．Ｎａｔｕｒｅ  ４４０，１０１３−１０１７（２００６）；Ｄｏｌｌｉ
ｎｓ，Ｄ．Ｅ．，Ｉｍｍｏｒｍｉｎｏ，Ｒ．Ｍ．＆Ｇｅｗｉｒｔｈ，Ｄ．Ｔ．Ｓｔｒｕｃ
ｔｕｒｅ  ｏｆ  ｕｎｌｉｇａｎｄｅｄ  ＧＲＰ９４，ｔｈｅ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ
ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  Ｈｓｐ９０．Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｉｎ
ｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｎｇｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
２８０，３０４３８−３０４４７（２００５））。Ｔｒａｐ−１において、ＡＴＰ結合は
、細胞質ゾルＨｓｐ９０より遅い動態ではあるが、ほとんど閉鎖された立体配座をもたら
す（Ｌｅｓｋｏｖａｒ，Ａ．，Ｗｅｇｅｌｅ，Ｈ．，Ｗｅｒｂｅｃｋ，Ｎ．Ｄ．，Ｂｕｃ
ｈｎｅｒ，Ｊ．＆Ｒｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｔｈｅ  ＡＴＰａｓｅ  ｃｙｃｌｅ  ｏｆ  
ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｈｓｐ９０  ａｎａｌｏｇ  Ｔｒａｐ１．Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３，１１６７７−１１６８８（２００８））。それにもかかわら
ず、これは、Ｔｒａｐ−１にヌクレオチド加水分解させるのに不十分であり、代わりに、
シャペロン立体配座の再開環が後に続く。同時に、生化学的証拠により、タンパク質の全
体構造および立体配座柔軟性が、これらのシャペロンのＡＴＰ結合部位を構成するのに重
要な役割を果たすことが示唆されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐ．，Ｂｕｒｒｏｗｓ，Ｆ．，Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．＆Ｒｏｓｅｎ，Ｎ．Ｄｒｕｇｇｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  Ｈｓｐ９０：ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｘｐｌｏｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｓｔｒｅｓｓ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１１３，２０２−２１６（２００７）
【非特許文献２】Ｓｒｅｅｄｈａｒ，Ａ．Ｓ．，Ｋａｌｍａｒ，Ｅ．，Ｃｓｅｒｍｅｌｙ，Ｐ．＆Ｓｈｅｎ，Ｙ．Ｆ．Ｈｓｐ９０  ｉｓｏｆｏｒｍｓ：ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ．ＦＥＢＳ  ｌｅｔｔｅｒｓ．５６２，１１−１５（２００４）
【非特許文献３】Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｌ．Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｖｅｒｓｅ  Ｈｓｐ９０  ｈｏｍｏｌｏｇｓ  ａｎｄ  ｃｏｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１８２３，６０７−６１３（２０１２）
【非特許文献４】Ｃｈｅｎｅ，Ｐ．ＡＴＰａｓｅｓ  ａｓ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ：ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅｉｒ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．１，６６５−６７３（２００２）
【非特許文献５】Ｊｈａｖｅｒｉ，Ｋ．，Ｔａｌｄｏｎｅ，Ｔ．，Ｍｏｄｉ，Ｓ．＆Ｃｈｉｏｓｉｓ，Ｇ．Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ９０（Ｈｓｐ９０）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１８２３，７４２−７５５（２０１２）
【非特許文献６】Ｍａｒｚｅｃ，Ｍ．，Ｅｌｅｔｔｏ，Ｄ．＆Ａｒｇｏｎ，Ｙ．ＧＲＰ９４：Ａｎ  ＨＳＰ９０−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｌｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１８２３，７７４−７８７（２０１２）
【非特許文献７】Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｔｈｅ  ＨＳＰ９０  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｏｍｅ：Ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｔｈｅｉｒ  ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ．Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ８６，６２７−６３７（２００５）
【非特許文献８】Ｓｃｈｕｌｔｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒａｄｉｃｉｃｏｌ  ｗｉｔｈ  ｍｅｍｂｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ９０  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏ．１３，１４３５−１４４８（１９９９）
【非特許文献９】Ｉｍｍｏｒｍｉｎｏ，Ｒ．Ｍ．，Ｋａｎｇ，Ｙ．，Ｃｈｉｏｓｉｓ，Ｇ．＆Ｇｅｗｉｒｔｈ，Ｄ．Ｔ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｕｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ８−ａｒｙｌ−ｓｕｌｆａｎｙｌ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｃｌａｓｓ  Ｈｓｐ９０  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９，４９５３−４９６０（２００６）
【非特許文献１０】Ｓｏｌｄａｎｏ，Ｋ．Ｌ．，Ｊｉｖａｎ，Ａ．，Ｎｉｃｃｈｉｔｔａ，Ｃ．Ｖ．＆Ｇｅｗｉｒｔｈ，Ｄ．Ｔ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎ−ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  ＧＲＰ９４：Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９，４８３３０−４８３３８（２００３）
【非特許文献１１】Ｉｍｍｏｒｍｉｎｏ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｐｏｓｅｓ  ｆｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ａｎｄ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ−ｂｏｕｎｄ  Ｈｓｐ９０  ａｎｄ  ＧＲＰ９４：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐａｒａｌｏｇ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８８，１０３３１０４２（２００９）
【非特許文献１２】Ｄｕｅｒｆｅｌｄｔ，Ａ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｇｒｐ９４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３４，９７９６−９８０４（２０１２）
【非特許文献１３】Ａｌｉ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ａｎ  Ｈｓｐ９０−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｐ２３／Ｓｂａ１  ｃｌｏｓｅｄ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ．Ｎａｔｕｒｅ  ４４０，１０１３−１０１７（２００６）
【非特許文献１４】Ｄｏｌｌｉｎｓ，Ｄ．Ｅ．，Ｉｍｍｏｒｍｉｎｏ，Ｒ．Ｍ．＆Ｇｅｗｉｒｔｈ，Ｄ．Ｔ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｕｎｌｉｇａｎｄｅｄ  ＧＲＰ９４，ｔｈｅ  ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  Ｈｓｐ９０．Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｎｇｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０，３０４３８−３０４４７（２００５）
【非特許文献１５】Ｌｅｓｋｏｖａｒ，Ａ．，Ｗｅｇｅｌｅ，Ｈ．，Ｗｅｒｂｅｃｋ，Ｎ．Ｄ．，Ｂｕｃｈｎｅｒ，Ｊ．＆Ｒｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．Ｔｈｅ  ＡＴＰａｓｅ  ｃｙｃｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  Ｈｓｐ９０  ａｎａｌｏｇ  Ｔｒａｐ１．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８３，１１６７７−１１６８８（２００８）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本開示において、本発明者らは、Ｈｓｐ９０パラログ特異的リガンドの同定が可能であ
ることを実証するために、パラログ間の立体配座の相違を利用し、プリン骨格クラス中に
インプリントされた化学的多様性を用いる。本発明者らは、構造およびモデリング分析を
用いて、パラログ結合特異性の源を説明する。次に、本発明者らは、同定されたパラログ
特異的阻害剤のいくつかを用いて、個々のＨｓｐ９０によるクライアントタンパク質の腫
瘍特異的なシャペロニングに新規な洞察を与える。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本開示は、Ｈｓｐ９０のパラログが、非常に類似しているにもかかわらず、全く異なる
方法で構造上関連している阻害剤と相互作用するという発見に関する。これらの阻害剤の
構造的特質および標的タンパク質へのそれらの結合を理解することは、本明細書に記載さ
れるように、Ｈｓｐ９０の特定のパラログに対して選択的な阻害剤の開発につながった。
特に、Ｇｒｐ９４に対して高い特異性を示す新規な化合物が開発された。ある実施形態に
おいて、Ｇｒｐ９４選択的化合物が、Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０βおよびＴｒａｐ−１を
含む他のＨｓｐ９０パラログを阻害せずに、Ｇｒｐ９４を阻害することができる。結果と
して、本開示の選択的Ｇｒｐ９４阻害剤は、様々なタイプの癌の治療に使用され得る。さ
らに、Ｈｓｐ７０などの抗アポトーシスおよび耐性媒介熱ショックタンパク質のフィード
バック上方制御なしで治療効果を得ることができる。
【００１２】
本開示は、Ｇｒｐ９４が、ＡＴＰ／ＡＤＰ結合部位と部分的に重なり、かつ他のＨｓｐ
９０パラログに十分に曝されない疎水性ポケットを含むアロステリック結合部位を有する
証拠を提供する。本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、アロステリック結合部位を占有し得る化
学的部分を含むため、ＡＴＰ／ＡＤＰの結合を防ぐ。
【００１３】
ヒトＧｒｐ９４の完全長アミノ酸配列（配列番号１）が、表１に示される。本明細書に
説明されるように、本開示の選択的Ｇｒｐ９４阻害剤は、Ｇｒｐ９４のＮ末端領域（ＮＴ
Ｄ）を含む特定のアミノ酸と相互作用する。特に、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、本明細
書において「結合部位１」および「結合部位２」と呼ばれる、配列番号１の２つの特異的
結合部位と相互作用し得る（例えば、それらと立体および静電接触を形成する）。結合部
位１は、Ｉｌｅ２４７、Ｖａｌ２１１、Ｐｈｅ１９９、Ｍｅｔ１５４およびＬｅｕ１６３
を含む少なくとも５つのアミノ酸から構成される。結合部位１は、アミノ酸Ｌｅｕ１５９
、Ｔｙｒ  ２００、およびＴｒｐ２２３も含み得る。結合部位１を含むアミノ酸とのリガ
ンド（例えば、ＡＴＰまたは小分子阻害剤）の相互作用は、全ての４つのパラログ−Ｇｒ
ｐ９４、Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０β、およびＴｒａｐ−１に保存される。結合部位２は
、Ｐｈｅ１９５、Ｇｌｙ１９８、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０２、Ｌｅｕ１０４、Ｌｅｕ２
４９およびＰｈｅ２０３を含む、配列番号１の少なくとも７つのアミノ酸から構成される
。Ｇｒｐ９４パラログに対して特異的な結合部位２（本明細書において「Ｇｒｐ９４特異
的結合部位」とも呼ばれる）は、ＡＴＰ／ＡＤＰ結合部位に隣接する裂けた領域に位置す
る。特に、結合部位２へのアクセスは、Ｈｓｐ９０αおよびＨｓｐ９０βにおけるＰｈｅ
１３８、およびＴｒａｐ−１におけるＰｈｅ２０５によってブロックされる。したがって
、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、Ｇｒｐ９４  ＮＴＤの結合部位２を占有する特定のアミ
ノ酸と相互作用することができ、それにより、Ｇｒｐ９４パラログに対する選択的な結合
を可能にする。ある実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、Ｇｒｐ９４より他
のＨｓｐ９０パラログに対して弱い結合を示す。
【００１４】
したがって、一態様において、本開示は、Ｇｒｐ９４に対する親和性を示し、したがっ
て、Ｇｒｐ９４の生物学的活性を阻害することができる新規な化合物を提供する。ある実
施形態において、Ｇｒｐ９４阻害剤は、Ｇｒｐ９４  ＮＴＤの結合部位１および結合部位
２を含むアミノ酸のうちの６つ以上と相互作用する。特定の実施形態において、本開示の
Ｇｒｐ９４阻害剤は、Ｇｒｐ９４  ＮＴＤの結合部位１および結合部位２を含むアミノ酸
のうちの６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個または１２個と相互作用し得る。他の
実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、配列番号１のＰｈｅ１９５、Ｇｌｙ１
９８、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０２、Ｉｌｅ２４７、Ｌｅｕ２４９、Ｐｈｅ２０３、Ｌｅ
ｕ１０４、Ｖａｌ２１１、Ｐｈｅ１９９、Ｍｅｔ１５４およびＬｅｕ１６３から選択され
る６つ以上のアミノ酸と相互作用する。例えば、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、配列番号
１のＰｈｅ１９５、Ｇｌｙ１９８、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０２、Ｉｌｅ２４７、Ｌｅｕ
２４９、Ｐｈｅ２０３、Ｌｅｕ１０４、Ｖａｌ２１１、Ｐｈｅ１９９、Ｍｅｔ１５４およ
びＬｅｕ１６３から選択されるアミノ酸のうちの６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１
個または１２個と相互作用し得る。
【００１５】
特定の実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、Ｇｒｐ９４  ＮＴＤの結合部
位２（すなわち、Ｇｒｐ９４選択的結合部位）におけるアミノ酸のうちの３つ以上と相互
作用することができる。例えば、Ｇｒｐ９４阻害剤は、Ｇｒｐ９４  ＮＴＤの結合部位２
のアミノ酸のうちの３つ、４つ、５つ、６つまたは７つと相互作用し得る。あるこのよう
な実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、配列番号１のＰｈｅ１９５、Ｇｌｙ
１９８、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０２、Ｌｅｕ１０４、Ｌｅｕ２４９およびＰｈｅ２０３
から選択される３つ以上のアミノ酸と相互作用することができる。例えば、本開示のＧｒ
ｐ９４阻害剤は、配列番号１のＰｈｅ１９５、Ｇｌｙ１９８、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０
２、Ｌｅｕ１０４、Ｌｅｕ２４９およびＰｈｅ２０３から選択される３つ、４つ、５つ、
６つまたは７つのアミノ酸と相互作用し得る。
【００１６】
特定の実施形態において、本開示のＧｒｐ９４選択的阻害剤は、配列番号１のアミノ酸
Ａｌａ２０２、Ｌｅｕ１０４およびＬｅｕ２４９と相互作用することができる。他の実施
形態において、本開示のＧｒｐ９４選択的阻害剤は、配列番号１のアミノ酸Ｇｌｙ１９８
、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０２、Ｌｅｕ２４９およびＰｈｅ２０３と相互作用することが
できる。他の実施形態において、本開示のＧｒｐ９４選択的阻害剤は、配列番号１のアミ
ノ酸Ｐｈｅ１９５、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０２と相互作用することができる。他の実施
形態において、本開示のＧｒｐ９４選択的阻害剤は、配列番号１のアミノ酸Ｌｅｕ１０４
、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０２と相互作用することができる。さらに他の実施形態におい
て、本開示のＧｒｐ９４選択的阻害剤は、配列番号１のアミノ酸Ｐｈｅ１９５、Ｌｅｕ２
４９およびＬｅｕ１０４と相互作用することができる。さらに他の実施形態において、本
開示のＧｒｐ９４選択的阻害剤は、配列番号１のアミノ酸Ｐｈｅ１９５、Ｇｌｙ１９８お
よびＶａｌ２０９と相互作用することができる。さらに他の実施形態において、本開示の
Ｇｒｐ９４選択的阻害剤は、配列番号１のアミノ酸Ｌｅｕ１０４、Ｌｅｕ２４９およびＰ
ｈｅ２０３と相互作用することができる。
【００１７】
本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、プリン骨格化合物であり得るか、またはプリンに関連す
る骨格に基づき得る（例えば、縮合アミノピリジン化合物）。プリン骨格またはプリンに
関連する骨格を含む全てのＧｒｐ９４阻害剤は、以後、プリン骨格阻害剤またはプリン骨
格化合物と呼ばれる。ある実施形態において、Ｇｒｐ９４阻害剤は、アデニン骨格阻害剤
である。ある実施形態において、Ｇｒｐ９４阻害剤は、アデニン骨格化合物である。
【００１８】
特定の実施形態において、プリン骨格（例えば、アデニン骨格）阻害剤は、アリールま
たはヘテロアリール基に結合されたリンカー基で８位が置換され得る。例えば、プリン環
の８位に結合された置換基は、アリールスルファニル基、アリールスルホキシル基、アリ
ールスルホニル基、ベンジル基、アリールカルボニル基、アニリン基またはフェノキシ基
であり得る。あるこのような実施形態において、プリン環の８位におけるアリールまたは
ヘテロアリール基は、配列番号１の結合部位１および結合部位２を含むアミノ酸と相互作
用する。例えば、プリン環の８位におけるアリールまたはヘテロアリール基は、配列番号
１のＰｈｅ１９５、Ｇｌｙ１９８、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０２、Ｉｌｅ２４７、Ｌｅｕ
２４９、Ｐｈｅ２０３、Ｌｅｕ１０４、Ｖａｌ２１１、Ｐｈｅ１９９、Ｍｅｔ１５４およ
びＬｅｕ１６３から選択されるアミノ酸のうちの６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１
個または１２個と相互作用し得る。他の実施形態において、プリン環の８位におけるアリ
ールまたはヘテロアリール基は、配列番号１のＰｈｅ１９５、Ｇｌｙ１９８、Ｖａｌ２０
９、Ａｌａ２０２、Ｌｅｕ１０４、Ｌｅｕ２４９およびＰｈｅ２０３から選択される３つ
、４つ、５つ、６つまたは７つのアミノ酸と相互作用し得る。本開示のプリン骨格Ｇｒｐ
９４阻害剤のプリン部分は、一般に、全てのＨｓｐ９０パラログに保存されるアミノ酸と
相互作用する。例えば、プリン部分は、配列番号１のＡｓｐ１４９、Ｔｈｒ２４５、Ａｌ
ａ１１１、Ｇｌｙ１５３、Ｌｙｓ１１４、Ａｓｐ１１０、Ａｌａ１０８およびＡｓｎ１０
７との好ましい相互作用を形成し得る。
【００１９】
ある実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、水溶性である。本明細書におい
て使用される際、水溶性は、周囲温度で、蒸留水中で０．５ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を
有することと定義される。ある実施形態において、本開示のプリン骨格阻害剤の水溶性は
、周囲温度で、蒸留水中で３ｍｇ／ｍＬ超、４ｍｇ／ｍＬ超、５ｍｇ／ｍＬ超、１０ｍｇ
／ｍＬ超、２０ｍｇ／ｍＬ超、または４０ｍｇ／ｍＬ超であり得る。本明細書に説明され
るように、本開示のプリン骨格阻害剤は、それらの水溶性を向上させるために、塩として
製剤化され得る。
【００２０】
一実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、式（Ｉ）の化合物である。別の実
施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物である。別の実施形
態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物である。別の実施形態
において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物である。別の実施形態にお
いて、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、式（Ｖ）の化合物である。
【００２１】
本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、他のＨｓｐ９０パラログと比べてＧｒｐ９４に対して高
度に選択的である。ある実施形態において、Ｇｒｐ９４阻害剤は、Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ
９０βおよび／またはＴｒａｐ−１よりＧｒｐ９４に対して１０倍超の優先性（ｐｒｅｆ
ｅｒｅｎｃｅ）を示す。他の実施形態において、Ｇｒｐ９４阻害剤は、Ｈｓｐ９０α、Ｈ
ｓｐ９０βおよび／またはＴｒａｐ−１よりＧｒｐ９４に対して２０倍超の優先性を示す
。さらに他の実施形態において、Ｇｒｐ９４阻害剤は、Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０βおよ
び／またはＴｒａｐ−１よりＧｒｐ９４に対して５０倍超の優先性を示す。さらに他の実
施形態において、Ｇｒｐ９４阻害剤は、Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０βおよび／またはＴｒ
ａｐ−１よりＧｒｐ９４に対して１００倍超の優先性を示す。さらに他の実施形態におい
て、Ｇｒｐ９４阻害剤は、Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０βおよび／またはＴｒａｐ−１より
Ｇｒｐ９４に対して５００倍超の優先性を示す。ある実施形態において、他のＨｓｐ９０
パラログよりＧｒｐ９４に結合するＧｒｐ９４阻害剤の選択性は、蛍光偏光アッセイを用
いて測定される。例えば、選択性は、本明細書に記載される蛍光偏光アッセイで測定され
得る。
【００２２】
Ｇｒｐ９４阻害剤は、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、基底細胞癌、黒色腫、腎細胞癌、膀
胱癌、前立腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌、乳癌、神経芽細胞腫、消化
管間質腫瘍を含む消化管癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆嚢癌、肛門癌、神経膠腫を含む脳
腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、白血病、
骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、骨髄増殖性腫瘍ならびに卵巣癌、子宮頸癌、および子
宮内膜癌を含む婦人科癌を含むがこれらに限定されない様々なＨｓｐ９０癌を治療するの
に使用され得る。ある実施形態において、Ｇｒｐ９４阻害剤は、放射線治療と併用され得
る。他の実施形態において、Ｇｒｐ９４阻害剤は、フルオロピリミジンに基づくまたは白
金に基づく化学療法と併用され得る。
【００２３】
特定の実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、乳癌、卵巣癌、胃癌、食道癌
および非小細胞肺癌などのヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）依存性癌を治療するの
に使用され得る。あるこのような実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、ＨＥ
Ｒ２受容体を妨げる治療用薬剤（例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン（ｈｅｒｃｅｐ
ｔｉｎ）））と併用され得る。
【００２４】
ある実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、膵臓癌、頸部癌、乳癌、卵巣癌
、子宮頸癌、膀胱癌および食道癌などの上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）依存性癌を治療
するのに使用され得る。あるこのような実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は
、内分泌療法耐性の乳癌および卵巣癌（例えば、タモキシフェン耐性の腫瘍）を治療する
のに使用され得る。本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、選択的エストロゲン受容体調節剤（例
えば、タモキシフェン）などの抗エストロゲン剤またはアロマターゼ阻害剤（例えば、エ
キセメスタンまたはアナストロゾール）と併用され得る。
【００２５】
ある実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤を用いた治療に
耐性があるＥＧＦＲ依存性癌を治療するのに使用され得る。このような一実施形態におい
て、癌は、ＥＧＦＲ阻害剤を用いた治療に耐性がある膵臓癌である。Ｇｒｐ９４阻害剤は
、ＥＧＦＲ阻害剤と併用され得る。特定の実施形態において、Ｇｒｐ９４阻害剤は、膵臓
癌の治療において、ＥＧＦＲ阻害剤エルロチニブと併用され得る。
【００２６】
他の実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、インスリン成長因子１受容体（
ＩＧＦ１Ｒ）依存性腫瘍を治療するのに使用され得る。特に、本開示のＧｒｐ９４阻害剤
は、受容体が発病および腫瘍進行に必要であるＩＧＦＩＲの発現の変化を伴う癌を治療す
るのに使用され得る。特定の実施形態において、ＩＧＦＩＲ依存性癌は、ユーイング肉腫
である。別の特定の実施形態において、ＩＧＦＩＲ依存性腫瘍は、卵巣癌である。
【００２７】
本開示のＧｒｐ９４阻害剤はまた、自己免疫疾患、炎症性および神経変性疾患、関節リ
ウマチおよび糖尿病を治療するのに使用され得る。あるこのような実施形態において、本
開示のＧｒｐ９４阻害剤は、１型糖尿病における抗血管新生効果を有する。特に、本開示
のＧｒｐ９４阻害剤は、ヒト内皮細胞に対する抗血管新生効果を示し得る。
【００２８】
本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、特に、ＴＬＲ９のＧｒｐ
９４シャペロニングの阻害によって炎症反応を調節することができる。特定の実施形態に
おいて、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、エリテマトーデス、関節リウマチ、虚血再灌流障
害、動脈硬化性病変、抗生物質起因性大腸炎、および敗血症性ショックなどの炎症性疾患
の治療に使用され得る。
【００２９】
本明細書に記載されるように、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、十分に低い用量で提供さ
れる場合、Ｈｓｐ７０などの抗アポトーシスおよび耐性媒介熱ショックタンパク質のフィ
ードバック上方制御なしで癌患者に投与され得る。したがって、本開示のＧｒｐ９４阻害
剤は、Ｈｓｐ７０阻害剤の同時投与なしで患者に投与され得る。したがって、本開示の一
態様によれば、Ｈｓｐ７０の上方制御なしで癌に罹患しているヒト患者を治療することに
よって癌を治療する方法が提供される。このような方法は、他のＨｓｐ９０パラログ（す
なわち、Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０βおよび／またはＴｒａｐ−１）を阻害せずにＧｒｐ
９４を阻害するのに十分な量の本開示のＧｒｐ９４阻害剤の投与を含む。一実施形態にお
いて、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、Ｈｓｐ９０αを阻害せずにＧｒｐ９４を阻害するの
に十分な量で癌患者に投与され得る。一実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は
、Ｈｓｐ９０βを阻害せずにＧｒｐ９４を阻害するのに十分な量で癌患者に投与され得る
。別の実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、ＴＲＡＰ−１を阻害せずにＧｒ
ｐ９４を阻害するのに十分な量で癌患者に投与され得る。別の実施形態において、本開示
のＧｒｐ９４阻害剤は、Ｈｓｐ７０の上方制御なしでＧｒｐ９４を阻害するのに十分な量
で癌患者に投与され得る。
【００３０】
さらに、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、チロシンキナーゼ受容体、特に、ＨＥＲ２およ
びＥＧＦＲを過剰発現する癌細胞においてアポトーシスを誘導するのに特に有効である。
アポトーシスを誘導するＧｒｐ９４阻害剤の能力は、一つには、Ｇｒｐ９４が細胞膜にお
いて高密度のＨＥＲ２およびＥＧＦＲ種を維持する際に一定の役割を果たすという本発明
者らの発見に由来している。これらの過剰発現したタンパク質の関連する異常なシグナル
伝達も、Ｇｒｐ９４を必要とする。本発明は、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲを過剰発現する腫
瘍のＧｒｐ９４阻害が、Ｇｒｐ９４阻害に対して高度に選択的であり、選択的Ｇｒｐ９４
阻害剤の投与の際にアポトーシスを起こしやすいという認識を包含する。したがって、一
態様において、ＨＥＲ２およびＥＧＦＲを過剰発現する腫瘍のアポトーシスを誘導する方
法が、本開示のＧｒｐ９４阻害剤の投与によって提供される。
【００３１】
別の態様において、本開示は、全ての主要なＨｓｐ９０パラログの結合親和性を迅速か
つ正確に試験することが可能であり、かつナノモルないしミリモルの低い結合親和性にわ
たる試験範囲を有する多目的の実験アッセイを提供する。アッセイは、蛍光偏光（ＦＰ）
アッセイに新規な蛍光標識プローブを使用することに依拠する。本明細書においてＦＰプ
ローブまたはＦＰトレーサと呼ばれる蛍光標識プローブは、４つのＨｓｐ９０パラログ、
Ｇｒｐ９４、Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０βおよびＴｒａｐ−１に結合することができ、し
たがって、４つのＨｓｐ９０パラログに対するＨｓｐ９０阻害剤の親和性および選択性を
決定するのに使用され得る。例示的な新規なＦＰプローブが、本明細書に記載される。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１ａ−ｂ】図１ａは、所定のＧｒｐ９４選択的化合物およびそれらのサブタイプ分類の構造を示す。図１ｂは、４つのＨｓｐ９０パラログに対するＧｒｐ９４選択的化合物の結合親和性を示す。データが、平均±標準偏差（ｓ．ｄ．）（ｎ＝３）として示される。ＰＵ−Ｈ７１、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤についての値が、比較のために示される。
【図１ｃ】図１ｃは、所定のリガンドのための選択性プロファイル分析を示す。
【図２ａ−ｅ】図２は、ＰＵ−Ｈ５４が、Ｇｒｐ９４における新規な創薬標的となり得るポケットを露出することを示す。図２ａは、Ｇｒｐ９４  Ａｐｏが、全てのＨｓｐ９０  Ｎ構造において観察されるものと同様の「開放された」立体配座を取ることを示す。図２ｂは、より長いヘリックス１への鎖１の組み込みおよびＮ領域のコアと逆側へのヘリックス１の下向き回転を特徴とする、Ｇｒｐ９４Ｎ：ＰＵ−Ｈ５４複合体に見られる「部分的に閉鎖された」立体配座を示す。ヘリックス４および５は、再配置されたヘリックス１をまたぐように再配向される。図２ｃは、Ｇｒｐ９４Ｎの全てのヌクレオチド結合構造に見られる「延長された開放された」蓋の配置を示す。ヌクレオチドのホスフェート部分が寄与する立体および静電接触（ｓｔｅｒｉｃ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ  ｃｌａｓｈ）により、ヘリックス１、４、および５が開放して、ＡＴＰ結合ポケットが完全に露出される。図２ｄは、Ｈｓｐ９０−およびＧｒｐ９４が結合されたＰＵ−Ｈ５４の重なりが、Ｇｒｐ９４特異的チャネル中に挿入されるとき、スルファニルリンカー（赤色で強調される）の周りの８０°のねじり回転を示すことを示す。図２ｅは、部位２に結合されるとき、８−アリール基の向上した疎水性安定化を示すＧｒｐ９４に結合されたＰＵ−Ｈ５４の相互作用を示す。
【図２ｆ】図２は、ＰＵ−Ｈ５４が、Ｇｒｐ９４における新規な創薬標的となり得るポケットを露出することを示す。図２ｆは、Ｇｒｐ９４の結合部位１および結合部位２のアミノ酸のおよその位置を示す単純な二次元概略図を示す。
【図３ａ−ｂ】図３ａおよび３ｂは、Ｈｓｐ９０α  ＮＴＤの部位１に結合されたＰＵ−Ｈ５４を示す。プリン骨格は、全ての以前に観察されたプリン−タンパク質接触を維持し、８−アリール基は、ヘリックス３とβシートコアとの間の疎水性チャネル中に上向きに延び、ここで、それが、一方の側のＬｅｕ１０７および他方のＰｈｅ１３８の非極性側鎖によって形成される部位１中に挟まれる。Ｎ３位におけるペンタ−４−イニル尾部は、この置換基について以前に観察されたように、プリン環の下に収容される。ＰＵ−Ｈ５４の非対称８−アリール基は、結晶構造においてｓ−トランス（２５％）およびｓ−シス（７５％）配置の両方を取り、結合ポケット中に擬似対称な８−アリール環を生じさせる。
【図３ｃ】図３ｃは、Ｇｒｐ９４に結合されたＰＵ−Ｈ５４を示す。Ｇｒｐ９４に結合されたＰＵ−Ｈ５４の構造は、リガンドのプリン部分が、ＡＴＰポケット中の保存された残基との接触を維持する一方、８−アリール基が、Ｈｓｐ９０が結合されたＰＵ−Ｈ５４の立体配座と比較して著しく異なる立体配座、特に、「逆向きの（ｂａｃｋｗａｒｄｓ）」配向を取ることを示す。リガンドのこの逆向きの配置と同時に、Ｇｒｐ９４のＰｈｅ１９９が、４Åだけ結合ポケットから外れて、深い、ほぼ完全に疎水性の裂け目が露出される。疎水性の裂け目は、結合部位２アミノ酸Ｐｈｅ１９５、Ｇｌｙ１９８、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０２、Ｌｅｕ１０４、Ｌｅｕ２４９、およびＰｈｅ２０３ならびに結合部位１アミノ酸Ｐｈｅ１９９、Ｉｌｅ２４７、Ｖａｌ２１１、Ｍｅｔ１５４およびＬｅｕ１６３の一部によって覆われている。
【図４ａ−ｃ】図４は、Ｇｒｐ９４−およびＨｓｐ９０α／β選択性を与える官能基を示す。図４ａおよび図４ｄは、２つのＧｒｐ９４選択的リガンドサブタイプを示す一般的スキームを示す。図４ｂおよび４ｃは、Ｇｒｐ９４に対する選択性および親和性を与え、かつＨｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０βおよびＴｒａｐ−１への結合を減少させるパラログとの２つのＧｒｐ９４選択的リガンドサブタイプの相互作用を示す。
【図４ｄ−ｆ】図４は、Ｇｒｐ９４−およびＨｓｐ９０α／β選択性を与える官能基を示す。図４ａおよび図４ｄは、２つのＨｓｐ９０α／β選択的リガンドサブタイプを示す一般的スキームを示す。図４ｅ−４ｆは、Ｇｒｐ９４およびＴｒａｐ−１への結合を減少させ、Ｈｓｐ９０α／βに対する選択性および親和性を与えるパラログとの２つのＨｓｐ９０α／β選択的リガンドサブタイプの相互作用を示す。
【図５ａ−ｂ】図５は、Ｇｒｐ９４およびＨｓｐ９０α／β選択的化合物が、分化したＣ２Ｃ１２細胞によるＩＧＦ−ＩＩ分泌の選択的なパラログ阻害を示すことを示す。図５ａは、分化したＣ２Ｃ１２細胞を、示される化合物で２４時間処理したことを示す。各実験条件からの培地中のＩＧＦ−ＩＩ分泌を測定し、ビヒクルのみで処理された細胞（ＤＭＳＯ）に対して定量化した。データが、標準±ＳＥＭ（ｎ＝４）として示される。図５ｂは、図５ａと同様に細胞の代表的なウエスタンブロットを示す。ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤（ゲルダナマイシン（ＧＭ）およびＰＵ−Ｈ７１）およびＨｓｐ９０阻害剤（ＰＵ−２９Ｆ）のみが、Ｈｓｐ７０を誘導し、ＡＫＴを分解させる一方、Ｇｒｐ９４阻害剤（ＰＵ−ＷＳ１３）は、これらのＨｓｐ９０に媒介される機能に対して効果を与えない。
【図５ｃ】図５は、Ｇｒｐ９４およびＨｓｐ９０α／β選択的化合物が、分化したＣ２Ｃ１２細胞によるＩＧＦ−ＩＩ分泌の選択的なパラログ阻害を示すことを示す。図５ｃは、Ｃ２Ｃ１２細胞の生存率を、光学顕微鏡法によって視覚化した。細胞を、まず、分化剤（２％のウマ血清）で処理するかまたはそれを用いずに処理し、次に、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または示される濃度の阻害剤を２４時間にわたって加えた。ＧＭで処理された条件における円形の浮遊細胞の外観は、細胞死滅を示す。代表的な画像が示される。
【図５ｄ】図５は、Ｇｒｐ９４およびＨｓｐ９０α／β選択的化合物が、分化したＣ２Ｃ１２細胞によるＩＧＦ−ＩＩ分泌の選択的なパラログ阻害を示すことを示す。図５ｄは、細胞表面へのＴｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）の輸送（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）を示す。図５ｄ（左側）は、空ベクターまたはＨＡ−ＴＬＲ９でトランスフェクトされ、かつ示されるように染色されたＨＥＫ２９３細胞の代表的な共焦点顕微鏡画像を示す。図５ｄ（右側）は、左側のパネルに示されるように細胞のＨＡ−ＴＬＲ９トランスフェクションを確認する代表的なウエスタンブロットを示す。
【図５ｅ】図５は、Ｇｒｐ９４およびＨｓｐ９０α／β選択的化合物が、分化したＣ２Ｃ１２細胞によるＩＧＦ−ＩＩ分泌の選択的なパラログ阻害を示すことを示す。図５ｅは、ＨＡ−ＴＬＲ９（赤色）でトランスフェクトされ、かつ示される濃度のＰＵ−ＷＳ１３またはＰＵ−２９Ｆで２４時間処理されたＨＥＫ２９３細胞の４つの実験条件の代表的な画像および定量化を示す。青色＝ＤＡＰＩ。
【図５ｆ−ｇ】図５は、Ｇｒｐ９４およびＨｓｐ９０α／β選択的化合物が、分化したＣ２Ｃ１２細胞によるＩＧＦ−ＩＩ分泌の選択的なパラログ阻害を示すことを示す。図５ｆは、細胞表面へのＴｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）の輸送を示す。図５ｆは、ＨＡ−ＴＬＲ９（緑色）でトランスフェクトされ、かつ示される濃度のＰＵ−ＷＳ１３またはＰＵ−２９Ｆで２４時間処理されたＨＥＫ２９３細胞の代表的な画像を示す。ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤（ＧＭ、ＰＵ−Ｈ７１）のみは、ＴＬＲ９輸送を阻害し、かつＨｓｐ７０を誘導する。Ｈｓｐ９０阻害剤（ＰＵ−２９Ｆ）は、ＴＬＲ９輸送を阻害することができない一方、Ｈｓｐ７０を誘導する。Ｇｒｐ９４阻害剤（ＰＵ−ＷＳ１３）は、ＴＬＲ９輸送を阻害するが、Ｈｓｐ７０を誘導することができない。図５ｇは、図５ｆと同様に細胞の代表的なウエスタンブロットを示す。
【図６ａ】図６は、ＨＥＲ２が、腫瘍特異的にＨｓｐ９０パラログ阻害に対して感受性であることを示す。図６ａは、定量化され、正規化されたＨＥＲ２レベルを示し、それを、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または示される濃度のＧｒｐ９４選択的阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３およびＰＵ−Ｈ３９（上部）またはＨｓｐ９０α／β選択的阻害剤ＰＵ−２９Ｆ、ＰＵ−２０ＦおよびＰＵ−１１（下部）で２４時間処理されたＳＫＢｒ３およびＭＣＦ７細胞中の阻害剤の濃度に対してプロットした。
【図６ｂ】図６は、ＨＥＲ２が、腫瘍特異的にＨｓｐ９０パラログ阻害に対して感受性であることを示す。図６ｂは、Ｇｒｐ９４（上部）またはＨｓｐ９０α／β（下部）をｓｉＲＮＡによってノックダウンしたことを除いて図６ａと同じものを示す。
【図６ｃ】図６は、ＨＥＲ２が、腫瘍特異的にＨｓｐ９０パラログ阻害に対して感受性であることを示す。図６ｃは、ＨＥＲ２およびＲａｆ−１レベルを除いて図６ａと同じものを示す。Ｈｓｐ９０パラログ結合親和性についてのデータが、各パネルの下に示される。図６ａ〜ｃのデータは、標準±標準偏差（ｓ．ｄ．）（ｎ＝３）として示される。
【図６ｄ−ｅ】図６は、ＨＥＲ２が、腫瘍特異的にＨｓｐ９０パラログ阻害に対して感受性であることを示す。図６ｄは、所定の化合物（ｎ＝７）についてのＨＥＲ２分解活性に対するＨｓｐ９０パラログ親和性の相関分析を示す。データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアで分析した。図６ｅは、抗ＨＥＲ２抗体または非特異的ＩｇＧを用いた沈殿によって単離されたＭＣＦ７抽出物中のＨＥＲ２複合体の代表的なウエスタンブロット（ＷＢ）を示す。
【図６ｆ】図６は、ＨＥＲ２が、腫瘍特異的にＨｓｐ９０パラログ阻害に対して感受性であることを示す。図６ｆは、ＰＵ−ＷＳ１３（１５μＭ）またはＰＵ−１１（４０μＭ）で示される時間にわたって処理されたＭＣＦ７細胞の代表的なＷＢを示す。膜および細胞質画分中のタンパク質レベルを、処理の時間に対してプロットした。データは、標準±標準偏差（ＳＥＭ）（ｎ＝３）として示される。
【図７ａ−１】図７は、ＨＥＲ２が、細胞内区画中のＨｓｐ９０パラログによって、細胞に特異的に調節されることを示す。図７ａは、Ｇｒｐ９４阻害が、ＭＣＦ７細胞中ではなく、ＳＫＢｒ３中のＨＥＲ２の低下された定常状態レベルにつながる一方、Ｈｓｐ９０阻害が、ＳＫＢｒ３およびＭＣＦ７細胞の両方におけるＨＥＲ２を下方制御することを示す。図７ａ（上部）は、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤ＰＵ−Ｈ７１（１μＭ）、ビヒクル（ＤＭＳＯ）、ＰＵ−ＷＳ１３（１５μＭ）または示される濃度のＧｒｐ９４選択的阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３およびＰＵ−Ｈ３９で２４時間処理されたＳＫＢｒ３およびＭＣＦ７細胞の代表的なウエスタンブロットを示す。図７ａ（下部）は、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤ＰＵ−Ｈ７１（１μＭ）、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または示される濃度のＨｓｐ９０α／β選択的阻害剤ＰＵ−２９Ｆ、ＰＵ−２０ＦおよびＰＵ−１１で２４時間処理されたＳＫＢｒ３およびＭＣＦ７細胞の代表的なウエスタンブロットを示す。
【図７ａ−２】図７は、ＨＥＲ２が、細胞内区画中のＨｓｐ９０パラログによって、細胞に特異的に調節されることを示す。図７ａは、Ｇｒｐ９４阻害が、ＭＣＦ７細胞中ではなく、ＳＫＢｒ３中のＨＥＲ２の低下された定常状態レベルにつながる一方、Ｈｓｐ９０阻害が、ＳＫＢｒ３およびＭＣＦ７細胞の両方におけるＨＥＲ２を下方制御することを示す。図７ａ（上部）は、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤ＰＵ−Ｈ７１（１μＭ）、ビヒクル（ＤＭＳＯ）、ＰＵ−ＷＳ１３（１５μＭ）または示される濃度のＧｒｐ９４選択的阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３およびＰＵ−Ｈ３９で２４時間処理されたＳＫＢｒ３およびＭＣＦ７細胞の代表的なウエスタンブロットを示す。図７ａ（下部）は、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤ＰＵ−Ｈ７１（１μＭ）、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または示される濃度のＨｓｐ９０α／β選択的阻害剤ＰＵ−２９Ｆ、ＰＵ−２０ＦおよびＰＵ−１１で２４時間処理されたＳＫＢｒ３およびＭＣＦ７細胞の代表的なウエスタンブロットを示す。
【図７ｂ】図７は、ＨＥＲ２が、細胞内区画中のＨｓｐ９０パラログによって、細胞に特異的に調節されることを示す。図７ｂは、Ｇｒｐ９４ノックダウンが、ＭＣＦ７細胞中ではなく、ＳＫＢｒ３中のＨＥＲ２の低下された定常状態レベルにつながる一方、Ｈｓｐ９０ノックダウンが、ＳＫＢｒ３およびＭＣＦ７細胞の両方におけるＨＥＲ２を下方制御することを示す。図７ｂ（上部）は、Ｇｒｐ９４に対して生成された３つの異なるｓｉＲＮＡによってまたは対照ｓｉＲＮＡ（スクランブル）によってＧｒｐ９４をノックダウンしたＳＫＢｒ３およびＭＣＦ７細胞中の代表的なウエスタンブロットを示す。比較のために、細胞をまた、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤ＰＵ−Ｈ７１（１μＭ）、ビヒクル（ＤＭＳＯ）およびＧｒｐ９４阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３（１５μＭ）およびＰＵ−Ｈ３９（４０μＭ）で２４時間処理した。図７ｂ（下部）は、示されるＨｓｐ９０パラログに対して生成された８つの異なるｓｉＲＮＡによってまたは対照ｓｉＲＮＡ（スクランブル）によってＨｓｐ９０をノックダウンしたＳＫＢｒ３およびＭＣＦ７細胞の代表的なウエスタンブロットを示す。比較のために、細胞をまた、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤ＰＵ−Ｈ７１（１μＭ）、ビヒクル（ＤＭＳＯ）およびＨｓｐ９０阻害剤ＰＵ−２９Ｆ（２５μＭ）およびＰＵ−２０Ｆ（３０μＭ）で２４時間処理した。
【図７ｃ】図７は、ＨＥＲ２が、細胞内区画中のＨｓｐ９０パラログによって、細胞に特異的に調節されることを示す。図７ｃは、Ｈｓｐ９０パラログレベルがβ−アクチンに対して正規化され、細胞質ゾルＨｓｐ９０パラログの変化が、「倍率変化」としてグラフに描かれていることを除いて図７ｂと同じものを示す。Ｈｓｐ９０αノックダウンの際のＨｓｐ９０βのフィードバック誘導に注目されたい。
【図７ｄ】図７は、ＨＥＲ２が、細胞内区画中のＨｓｐ９０パラログによって、細胞に特異的に調節されることを示す。図７ｄは、ＤＭＳＯ、ＰＵ−ＷＳ１３（１５μＭ）、ＰＵ−２９Ｆ（２０μＭ）またはＰＵ−Ｈ７１（１μＭ）で４時間処理され、次に、固化および透過化の際に示されるマーカーで染色されたＳＫＢｒ３細胞の蛍光顕微鏡画像を示す。阻害剤により不安定化されたＨＥＲ２は、細胞膜に隣接するエンドソーム構造（Ｇｒｐ９４阻害の場合）とまたは細胞質ゾルの内部に見られるエンドソーム構造（Ｈｓｐ９０阻害の場合）と共局在化する。
【図８ａ−ｂ】図８は、Ｇｒｐ９４およびＨｓｐ９０が、ＨＥＲ２を過剰発現する癌細胞中の異なるＨＥＲ２機能を調節することを示す。図８ａは、Ｇｒｐ９４特異的抗体で染色されたＳＫＢｒ３細胞の代表的なフローサイトメトリーを示し、またはアイソタイプの対照抗体が、タンパク質輸送阻害剤ブレフェルジンＡによって減少されるＧｒｐ９４の細胞表面局在化を示す。図８ｂは、ＤＭＳＯまたはＰＵ−ＷＳ１３（１５μＭ）で４時間処理され、次に、固化および透過化の際に示されるマーカーで染色されたＳＫＢｒ３細胞の蛍光顕微鏡画像を示す。
【図８ｃ】図８は、Ｇｒｐ９４およびＨｓｐ９０が、ＨＥＲ２を過剰発現する癌細胞中の異なるＨＥＲ２機能を調節することを示す。図８ｃは、ビオチンで化学的に標識され、ストレプトアビジンカラムを用いて精製された表面が露出したタンパク質の代表的なブロットを示す。ヒストンＨ４を、膜不透過性について対照に対してブロットした。全細胞抽出物；全体、上清；非表面タンパク質。ストレプトアビジンカラムから溶出されたタンパク質をアフィニティ精製し、示されるようにＷＢによって分析した。
【図８ｄ】図８は、Ｇｒｐ９４およびＨｓｐ９０が、ＨＥＲ２を過剰発現する癌細胞中の異なるＨＥＲ２機能を調節することを示す。図８ｄは、示されるように細胞膜抽出物（画分５）から単離されたＧｒｐ９４およびＨＥＲ２複合体の代表的なＷＢを示す。それぞれ、ＣＰおよびＩＰ、化学的および免疫沈降法。
【図８ｅ−ｇ】図８は、Ｇｒｐ９４およびＨｓｐ９０が、ＨＥＲ２を過剰発現する癌細胞中の異なるＨＥＲ２機能を調節することを示す。図８ｅは、代表的なアフィニティ精製ブロット、および示される抗体を用いたＩＰによってＧｒｐ９４レベルをまず低下させた抽出物から単離された複合体中のＧｒｐ９４レベルとＨＥＲ２レベルとの間の相関分析を示す。図８ｆおよび図８ｇは、ビヒクルまたは阻害剤で４時間処理され、次に、固化および透過化の際に示されるマーカーで染色されたＳＫＢｒ３細胞の蛍光顕微鏡画像を示す。
【図８ｈ】図８は、Ｇｒｐ９４およびＨｓｐ９０が、ＨＥＲ２を過剰発現する癌細胞中の異なるＨＥＲ２機能を調節することを示す。図８ｈおよび図８ｉは、２０μＭのＰＵ−ＷＳ１３またはＰＵ−２９Ｆで示された時間にわたって試験されるＳＫＢｒ３細胞の代表的なＷＢを示す。膜および細胞質ゾル画分中のタンパク質を、処理の時間に対してプロットした。データが、標準±標準偏差（ＳＥＭ）（ｎ＝３）として示される。図８ｊは、Ｇｒｐ９４阻害の際にＳＫＢｒ３細胞の細胞膜で生じるＨＥＲ２構造および機能の両方の変化の概略図を示す。
【図８ｉ−ｊ】図８は、Ｇｒｐ９４およびＨｓｐ９０が、ＨＥＲ２を過剰発現する癌細胞中の異なるＨＥＲ２機能を調節することを示す。図８ｈおよび図８ｉは、２０μＭのＰＵ−ＷＳ１３またはＰＵ−２９Ｆで示された時間にわたって試験されるＳＫＢｒ３細胞の代表的なＷＢを示す。膜および細胞質ゾル画分中のタンパク質を、処理の時間に対してプロットした。データが、標準±標準偏差（ＳＥＭ）（ｎ＝３）として示される。図８ｊは、Ｇｒｐ９４阻害の際にＳＫＢｒ３細胞の細胞膜で生じるＨＥＲ２構造および機能の両方の変化の概略図を示す。
【図９】図９は、Ｈｓｐ９０パラログによるＨＥＲ２の腫瘍特異的な調節をまとめている概略図を示す。全ての上皮細胞は、ＨＥＲ２をコードする遺伝子の２つのコピーを含有し、細胞表面上で少量のＨＥＲ２受容体を発現させる。発癌性形質転換の際、細胞当たりの遺伝子コピーの数が、ＳＫＢｒ３細胞株中などで増加し、ｍＲＮＡ転写の増加および細胞表面におけるＨＥＲ２受容体の数の１００〜１，０００倍の増加をもたらし得る。Ｈｓｐ９０は、低いないし中程度のＨＥＲ２発現を有するほとんどの細胞中でＨＥＲ２機能に十分である。プロテオームの変化（すなわちＨＥＲ２血漿過剰発現）によって細胞にストレスがかけられた条件下で、Ｇｒｐ９４も、機能し始め、Ｇｒｐ９４のシャペロニング機能が、これらの条件下で適切なＨＥＲ２機能に極めて重要である。ＨＥＲ２は、これらの細胞中の主要な癌遺伝子であるため、Ｇｒｐ９４へのその依存により、細胞が適切なＧｒｐ９４機能に依存する状態になる。したがって、Ｇｒｐ９４は、このような癌における標的になる。
【図１０ａ−ｂ】図１０は、Ｇｒｐ９４阻害が単独で、アポトーシスを誘導し、ＨＥＲ２を過剰発現する乳癌細胞の生存率を低下させるのに十分であることを示す。図１０ａおよび図１０ｂは、Ｇｒｐ９４をＰＵ−ＷＳ１３で阻害したかまたはｓｉＲＮＡによってノックダウンした乳癌細胞の生存率を示す。細胞生存率を、ＡＴＰレベルを定量化するアッセイを用いて評価した。
【図１０ｃ−ｅ】図１０は、Ｇｒｐ９４阻害が単独で、アポトーシスを誘導し、ＨＥＲ２を過剰発現する乳癌細胞の生存率を低下させるのに十分であることを示す。図１０ｃは、細胞死滅（ｓｕｂＧ１集団）を、ＰＵ−ＷＳ１３（１５μＭ）で示される時間にわたって処理されたＳＫＢｒ３細胞において測定したことを示す。図１０ｄおよび図１０ｅは、ＰＵ−ＷＳ１３またはビヒクルで２４時間処理された癌細胞の代表的なＷＢを示す。
【図１０ｆ】図１０は、Ｇｒｐ９４阻害が単独で、アポトーシスを誘導し、ＨＥＲ２を過剰発現する乳癌細胞の生存率を低下させるのに十分であることを示す。図１０ｆは、アネキシンＶおよび７ＡＡＤによる二重染色が、ＰＵ−ＷＳ１３（１０μＭ）による４８時間にわたる示される乳癌細胞の処理の後、アポトーシスの誘導を示すことを示す。
【図１１ａ】図１１は、Ｈｓｐ９０阻害単独ではなく、Ｇｒｐ９４が、ＨＥＲ２を過剰発現する細胞の死を誘発するのに十分であることを示す。図１１ａおよび図１１ｂは、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤ＰＵ−Ｈ７１（１μＭ）、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または示される濃度のＧｒｐ９４選択的阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３またはＨｓｐ９０α／β選択的阻害剤ＰＵ−２９Ｆ、ＰＵ−２０ＦおよびＰＵ−１１で２４時間処理されたＨＥＲ２を過剰発現する細胞の代表的なウエスタンブロットを示す。開裂ＰＡＲＰ（ｃＰＡＲＰ）および開裂カスパーゼ−３（ｃカスパーゼ−３）レベルを監視して、アポトーシスの誘導またはその欠如を実証した。β−アクチン、ローディング・コントロール。Ｈｓｐ７０、特異性コントロール。Ｈｓｐ９０阻害剤についてのＨｓｐ７０誘導は、試験される濃度における細胞質ゾルのＨｓｐ９０の阻害を示す。Ｇｒｐ９４阻害剤についてのＨｓｐ７０阻害の欠如または最小のＨｓｐ７０阻害は、試験される濃度における細胞質ゾルのＨｓｐ９０の阻害を示さない。
【図１１ｂ−ｄ】図１１は、Ｈｓｐ９０阻害単独ではなく、Ｇｒｐ９４が、ＨＥＲ２を過剰発現する細胞の死を誘発するのに十分であることを示す。図１１ａおよび図１１ｂは、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤ＰＵ−Ｈ７１（１μＭ）、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または示される濃度のＧｒｐ９４選択的阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３またはＨｓｐ９０α／β選択的阻害剤ＰＵ−２９Ｆ、ＰＵ−２０ＦおよびＰＵ−１１で２４時間処理されたＨＥＲ２を過剰発現する細胞の代表的なウエスタンブロットを示す。開裂ＰＡＲＰ（ｃＰＡＲＰ）および開裂カスパーゼ−３（ｃカスパーゼ−３）レベルを監視して、アポトーシスの誘導またはその欠如を実証した。β−アクチン、ローディング・コントロール。Ｈｓｐ７０、特異性コントロール。Ｈｓｐ９０阻害剤についてのＨｓｐ７０誘導は、試験される濃度における細胞質ゾルのＨｓｐ９０の阻害を示す。Ｇｒｐ９４阻害剤についてのＨｓｐ７０阻害の欠如または最小のＨｓｐ７０阻害は、試験される濃度における細胞質ゾルのＨｓｐ９０の阻害を示さない。図１１ｃは、ＨＥＲ２＋＋乳癌細胞を、Ｈｓｐ９０α／β選択的阻害剤ＰＵ−２９ＦまたはＧｒｐ９４選択的阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３で７２時間処理し、細胞生存率を、ＡＴＰレベルを定量化する生存率アッセイを用いて評価したことを示す。ゼロ未満のＹ軸の値は、最初の細胞集団の死滅を示す。図１１ｄは、アネキシンＶおよび７ＡＡＤによる二重染色が、ＰＵ−ＷＳ１３（１０μＭ）による４８時間にわたるＳＫＢｒ３  ＨＥＲ２を過剰発現する細胞の処理の後の、アポトーシスの誘導を示すことを示す。
【図１２】図１２ａは、選択的Ｇｒｐ９４阻害剤に対する胃癌および食道癌細胞の感受性を示す。高レベルのＨＥＲ２を過剰発現するＯＥ１９およびＮＣＩ−Ｎ８７細胞は、Ｇｒｐ９４阻害に対して感受性であった。ＨＥＲ２を過剰発現しないＭＮＫ７４細胞は、Ｇｒｐ９４阻害に対して感受性でなかった。図１２ｂは、アネキシンＶおよび７ＡＡＤによる二重染色が、ＰＵ−ＷＳ１３（１０μＭ）による４８時間にわたる示される胃癌および食道癌細胞の処理の後の、アポトーシスの誘導を示すことを示す。
【図１３ａ−ｃ】図１３は、ＥＧＦＲを過剰発現するトリプルネガティブ乳癌細胞が、選択的Ｇｒｐ９４阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３に対して感受性であることを示す。ＥＧＦＲを過剰発現するトリプルネガティブ乳癌細胞の感受性を、アネキシンＶおよび７ＡＡＤ（図１３ａ、１３ｂ）によるアポトーシス細胞二重染色の存在について、および開裂ＰＡＲＰ（図１３ｃ）の存在についての免疫ブロット法によって試験した。
【図１４ａ−ｂ】図１４は、ＥＧＦＲを過剰発現する癌細胞が、Ｇｒｐ９４選択的阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３に対して感受性であることを示す。図１４ａは、選択的Ｇｒｐ９４阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３が、ＥＧＦＲを過剰発現するＰＡＮＣ−１細胞の増殖を有効に阻害したが、Ｃａｐａｎ−２細胞に対して効果を与えず、ＣＦＰＡＣ細胞の増殖に対して適度な効果を与えたことを示す（図１４ａ）。図１４ｂは、アネキシンＶおよび７ＡＡＤによる二重染色によって示されるように、ＰＡＮＣ−１細胞については観察されるが、Ｃａｐａｎ−２細胞については観察されない初期および後期アポトーシスのマーカーを示す細胞の大幅な増加があったことを示す。
【図１５】図１５は、Ｇｒｐ９４選択的阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３によるＥＧＦＲを過剰発現するＰＡＮＣ−１細胞の処理が、ｐａｎ−ＨＳＰ９０阻害剤ＰＵ−Ｈ７１およびＨＳＰ９０α阻害剤ＰＵ−２９Ｆより、アポトーシスによって細胞を死滅させるのにより強力であったことを示す。アネキシンＶおよび７ＡＡＤによる二重染色が、アポトーシスの誘導を示す。
【図１６】図１６は、Ｇｒｐ９４選択的阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３が、ＩＧＦ１Ｒを過剰発現するユーイング肉腫細胞株におけるアポトーシスを誘導することを示す（図１６ａ）。アネキシンＶおよび７ＡＡＤによる二重染色は、アポトーシスの誘導を示す（図１６ｂ）。
【図１７】図１７は、Ｇｒｐ９４選択的阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３が、低分化型漿液性腺癌に由来するＩＧＦ１ＲおよびＴＧＦβを発現する卵巣癌細胞株におけるアポトーシスを誘導することを示す。
【図１８ａ−ｂ】図１８は、天然のＧｒｐ９４およびピーク２（ｐ２ｍＱ）と呼ばれる糖尿病被験体の血漿から精製されたＩｇＧ含有画分の血管新生効果が、Ｇｒｐ９４阻害剤ＰＵ−Ｈ５４によって阻害されることを示す（図１８ａ）。Ｇｒｐ９４は、サイトカインのような機構によってヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の血管新生の変化（ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を促進する。全体的に、ＰＵ−Ｈ５４の存在下で観察される形態学的変化は、Ｇｒｐ９４阻害が、ＨＵＶＥＣに対する抗血管新生効果を示す一方、細胞増殖にそれほど影響を与えないことを実証する（図１８ｂ）。
【図１９ａ−ｂ】図１９は、Ｇｒｐ９４選択的阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３（図１９ａ）およびＰＵ−Ｈ５４（図１９ｂ）が、ＴＬＲ９リガンドを阻害し、ＣｐＧ  ＤＮＡが、マウスマクロファージにおけるＴＮＦ−α産生を誘導したことを示す。
【図２０】図２０は、化合物４０の化学構造を示す。
【図２１ａ−ｂ】図２１ａは、Ｈｓｐ９０阻害剤ＰＵ−Ｈ７１に基づいてＦＰプローブを設計するための手法を示す。図２１ｂは、Ｇｌｉｄｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０）によって生成されるようなＨＳＰ９０α  ＡＴＰ結合ポケット（ＰＤＢ  ＩＤ：２ＦＷＺ）中にドッキングされたプローブ４３ａを示す。モデリングは、３つ未満の炭素を含有するリンカーのための、プローブとＬｅｕ１０７との間の可能性のある立体衝突を示す。
【図２２ａ−ｃ】図２２は、癌細胞抽出物からＨｓｐ９０パラログ（ａ）または個々のＨｓｐ９０パラログ（ｂ〜ｃ）への示されるプローブの結合についての用量反応曲線を示す。様々な量のタンパク質（を４℃でリガンドとともにインキュベートし、反応を平衡状態で測定した（２４時間）。アッセイウィンドウデータを、所定のタンパク質濃度の存在下で記録される値から空のプローブの値を差し引くことによって得た。データを分析し、Ｐｒｉｓｍ  ４．０においてプロットした。２回の実験の平均値が示される。
【図２３】図２３は、本開示の蛍光偏光方法を用いて分析された公知のＨｓｐ９０阻害剤の構造を示す。
【図２４】図２４（Ａ）は、癌細胞のパネルにおけるＰＵ−ＷＳ１３の活性のウエスタンブロット分析を示し；（Ｂ）ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、示される濃度のＰＵ−ＷＳ１３またはビヒクル（−）で２４時間処理し；（Ｃ）ＨＭＥＣ細胞を、示される濃度のＰＵ−ＷＳ１３、ＰＵ２９Ｆまたはビヒクル（−）で２４時間処理した。ＨＥＲ２およびＥＧＦＲの発現、ならびにこれらの受容体（ＳＴＡＴ、ＡＫＴ  ＥＲＫ）による下流のシグナル伝達に関与するタンパク質の発現および活性を、ウエスタンブロットによって分析した。
【図２５ａ−ｄ】図２５は、ＰＵ−ＷＳ１３の腫瘍滞溜性（ｔｕｍｏｒ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）およびＧｒｐ９４癌機能の選択的標的化についてのＰＫ／ＰＤ分析を示す。腫瘍を有するマウスに、７５ｍｇ／ｋｇのＰＵ−ＷＳ１３を腹腔内注射した。マウスを、ＰＵ−ＷＳ１３注射の所定の時間後に殺処分し、組織、腫瘍、および血漿を採取した。ＰＵ−ＷＳ１３レベルを、示される腫瘍（Ａ）または組織（Ｃ）においてＬＣＭＳＭＳによって分析した。示される腫瘍（Ｂ）または組織（Ｄ）におけるタンパク質を、ウエスタンブロットによって分析した。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本開示は、中でも特に、Ｇｒｐ９４選択的阻害剤を提供する。これらのＧｒｐ９４選択
的阻害剤は、Ｈｓｐ９０α、ＨＳＰ９０βおよびＴｒａｐ−１を含む他のＨｓｐ９０パラ
ログを阻害せずにＧｒｐ９４を阻害することができる。したがって、本開示のＧｒｐ９４
阻害剤は、Ｈｓｐ９０α、ＨＳＰ９０βおよびＴｒａｐ−１を含む他のＨｓｐ９０パラロ
グのシャペロン機能を阻害せずにＧｒｐ９４のシャペロン機能に拮抗することができる。
本開示の化合物は、治療的に有効な量の本開示の化合物を、癌、神経変性疾患、自己免疫
疾患、炎症性疾患またはＧｒｐ９４阻害が関連する他の病態の治療を必要とする、ヒトを
含む個体に投与することによる治療方法に使用され得る。特定の実施形態において、本開
示のＧｒｐ９４阻害剤は、Ｈｓｐ９０α、ＨＳＰ９０βおよび／またはＴｒａｐ−１の生
物学的活性（例えば、シャペロン機能）を阻害せずにＧｒｐ９４を阻害する投与量で投与
され得る。
【００３４】
本出願において使用される際、「治療」という用語は、症状の発現を遅らせ、重症度を
低下させ、または個体における癌、神経変性疾患または他の病態の症状の進行を遅らせる
ことを指す。疾病の治癒が、治療の範囲内に含まれる必要はない。さらに、これらの治療
目標の具体的な結果が、個体によって異なること、および個体によって、代表的集団の統
計的平均より多いかまたは少ない利益を得ることがあることが理解されるであろう。した
がって、治療は、治療効果を得ることを見込んだ、それを必要とする個体への組成物の投
与を指す。
【００３５】
「投与」という用語は、個体に治療用化合物を導入する行為を指す。一般に、任意の投
与経路が使用され得る。したがって、経口、髄腔内、静脈内、筋肉内または非経口注入に
よる投与が、治療される病態の性質に応じて適切である。投与は、吸入によって脳に行う
こともできるが、これは、鼻の上側に、血液脳関門毛細血管を有さずに、脳とつながる区
画があるためである。血液脳関門を通過しない化合物が、この投与方法に好ましいが、こ
の特徴が厳密に必要とされるわけではない。
【００３６】
「治療的に有効な量」という用語は、統計に基づいて、予防する、重症度を低下させる
、または個体における疾病の進行を遅らせる結果を得る、投与される化合物の量および投
与スケジュールの両方を包含する。理解されるように、好ましい量は、治療効果および投
与方法と毒性／耐性のバランスを取るために、化合物によって異なる。
【００３７】
５．１  Ｇｒｐ９４選択的結合部位の同定
パラログ特異的Ｈｓｐ９０阻害剤を同定するために、組み換えＨｓｐ９０αおよびＧｒ
ｐ９４への結合について試験するために、蛍光偏光（ＦＰ）に基づくアッセイにおいて１
３０を超えるプリン骨格（ＰＵ）化合物の社内で生成されたライブラリ。本明細書に記載
されるＦＰ方法は、異なるＨｓｐ９０パラログに結合する蛍光標識プローブ（トレーサ）
を利用する。したがって、本発明の一態様は、蛍光標識Ｇｒｐ９４阻害剤の提供であり、
ここで、本明細書に記載される任意の化合物が、蛍光標識を用いて誘導体化される。この
ような標識された化合物を作製する方法が、本明細書および全内容が参照により本明細書
に援用される国際特許公報番号国際公開第２０１３／００９６５７号パンフレットに記載
されている。本発明は、提供される化合物の放射標識類似体も包含する。このような放射
標識化合物を作製する方法が、当該技術分野において、例えば、全内容が参照により本明
細書に援用される国際特許公報番号国際公開第２０１３／００９６５５号パンフレットに
おいて公知である。
【００３８】
それぞれのパラログの潜在的な阻害剤が、特定のＨｓｐ９０パラログへの蛍光標識プロ
ーブの結合を妨げる阻害剤の能力を測定することによって決定される。本発明は、全ての
４つのＨｓｐ９０パラログに結合することができる一連の新規な蛍光標識プローブを提供
する。したがって、競合アッセイが、分析される異なるＨｓｐ９０パラログのそれぞれに
ついて単一の蛍光標識プローブを用いて行われ得る。あるいは、２つ以上の標識プローブ
が、結合アッセイに使用され得る。例えば、プローブＣｙ３Ｂ−ＧＭを、Ｈｓｐ９０α、
Ｈｓｐ９０βおよびＧｒｐ９４への小分子阻害剤の結合を決定する際に使用した一方、蛍
光標識プローブＰＵ−ＦＩＴＣ３を、Ｔｒａｐ−１への小分子阻害剤の結合を決定する際
に使用した。Ｃｙ３Ｂ−ＧＭおよびＰＵ−ＦＩＴＣ３の構造が以下に示される：
【化１】
2019178147.tif 000003
【００３９】
また、所定の誘導体を、Ｈｓｐ９０βおよびＴｒａｐ−１への結合について分析した。
プリン骨格ライブラリを、Ｈｓｐ９０  Ｂｅｒｇｅｒａｔ型ポケットへの結合についてバ
イアスをかけて設計した。Ｈｓｐ９０  ＡＴＰ結合ポケットにおける高い類似性から予測
されるように、試験される化合物の大部分は、２つのパラログについて類似の親和性を示
し、選択性がほとんどまたは全くない化学的空間を含んでいた。それにもかかわらず、Ｇ
ｒｐ９４に対する選択性を有する化学的空間を同定した。これらの化合物の構造ならびに
ＨＳＰ９０の異なるパラログに対するそれらの結合親和性が図１に示される。重要なこと
には、Ｇｒｐ９４選択的な化学的空間の所定の化合物が、Ｈｓｐ９０α／βよりＧｒｐ９
４に対して１００倍超の優先性およびＴｒａｐ−１より１０〜１００倍の優先性を示した
。
【００４０】
スクリーニング実験でカバーされない強いＧｒｐ９４選択性にかかわらず、Ｇｒｐ９４
およびＨｓｐ９０の既存の構造のＡＴＰ結合ポケットへのこれらの化合物のモデリングは
、観察される結合選択性を説明し得る有意な差を示さなかった。したがって、Ｇｒｐ９４
およびヒトＨｓｐ９０αの両方のＮＴＤ断片（それぞれ、Ｇｒｐ９４ＮおよびＨｓｐ９０
ＮＴＤ）との複合体中のＧｒｐ９４特異的リガンドＰＵ−Ｈ５４の構造を決定した（図
２および３）。以前の結晶構造と一致して、ＰＵ−Ｈ５４との複合体中のＨｓｐ９０の三
次構造は、全ての他のｈＨｓｐ９０Ｎ−リガンド複合体のものと本質的に同一であった（
Ｉｍｍｏｒｍｉｎｏ，Ｒ．Ｍ．，Ｋａｎｇ，Ｙ．，Ｃｈｉｏｓｉｓ，Ｇ．＆Ｇｅｗｉｒｔ
ｈ，Ｄ．Ｔ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｕｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔ
ｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ８−ａｒｙｌ−ｓｕｌｆａｎｙｌ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｃｌａｓｓ  Ｈ
ｓｐ９０  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９，４９５３−４９６０（
２００６））（図２ａ、ｂ）。このポケットに挿入された状態で、ＰＵ−Ｈ５４には、そ
れに強い結合を与え得るＸ２−Ａｒ置換基がなく、それにより、Ｈｓｐ９０に対するこの
リガンドの低い親和性についての説明が与えられる（図１ｂ）。
【００４１】
Ｇｒｐ９４：ＰＵ−Ｈ５４複合体の構造において、一方で、Ｇｒｐ９４中のヘリックス
１、４、５の「蓋」領域は、新規な「部分的に閉鎖された」立体配座を取っており、それ
によって、鎖１およびヘリックス１を、Ｎ領域のコアから引き離し、ヘリックス４および
５が、ヘリックス１の上部をまたぐように上方に移動した（図２ａ〜ｃ）。これらの転位
は、Ｇｒｐ９４のヘリックス３も再配置し、わずかにより大きいＡＴＰ結合ポケットが得
られた。Ｇｒｐ９４に結合されたＰＵ−Ｈ５４の構造は、リガンドのプリン部分がＡＴＰ
ポケット中の保存された残基との接触を維持した一方（図２ｃ）、８−アリール基が、Ｈ
ｓｐ９０が結合されたＰＵ−Ｈ５４のものと比較して著しく異なる立体配座を取った（図
２ｄ）ことを示した。Ｈｓｐ９０−およびＧｒｐ９４が結合されたＰＵ−Ｈ５４リガンド
を重ね合わせると、スルファニルリンカーの周りの８−アリール基の約８０°のねじり回
転が示され、ここで、Ｈｓｐ９０が結合されたリガンドが、「正（ｆｏｒｗａｒｄ）」回
転を取り、Ｇｒｐ９４が結合されたリガンドが、新規な「逆（ｂａｃｋｗａｒｄｓ）」回
転を取った（図２ｄ）。リガンドのこの逆向きの配置と同時に、Ｇｒｐ９４のＰｈｅ１９
９が、４Åだけ結合ポケットから外れて、深い、ほぼ完全に疎水性の裂け目が露出される
（図２ｅ−結合部位の全てのアミノ酸残基が示されるわけではない）。
【００４２】
説明の便宜上、本発明者らは、疎水性の裂け目を、Ｇｒｐ９４のＮＴＤの「結合部位１
」および「結合部位２」と呼ばれる２つの異なる結合部位に分けた。ヒトＧｒｐ９４の完
全長配列が、以下の表１中で配列番号１として示される。米国特許第７，９９１，６０１
号明細書および同第７，５８９，１７４号明細書も参照されたい。ヒトＨｓｐ９０αのＮ
末端領域の配列（アミノ酸１〜２３６）が、表１中で配列番号２として示される。ヒトＨ
ｓｐ９０  βのＮ末端領域の配列（アミノ酸１〜２３３）が、表１中で配列番号３として
示される。ヒトＴＲＡＰ−１の完全長配列が、表１中で配列番号４として示される。結合
部位１および結合部位２のアミノ酸のおよその位置を示す単純な二次元概略図が、図２ｆ
に示される。結合部位１は、配列番号１の少なくともアミノ酸Ｉｌｅ２４７、Ｖａｌ２１
１、Ｐｈｅ１９９、Ｍｅｔ１５４およびＬｅｕ１６３によって覆われている。結合部位１
は、配列番号１のアミノ酸Ｌｅｕ１５９、Ｔｒｐ２２３、およびＴｙｒ２００（図示せず
）も含み得る。特に、結合部位１を含むアミノ酸とのリガンド（例えば、ＡＴＰまたは小
分子阻害剤）の相互作用は、Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０β、およびＴｒａｐ−１に保存さ
れる。結合部位２は、配列番号１のアミノ酸Ｐｈｅ１９５、Ｇｌｙ１９８、Ｖａｌ２０９
、Ａｌａ２０２、Ｐｈｅ２０３、Ｌｅｕ１０４、およびＬｅｕ２４９によって覆われてい
る。結合部位２の同等の保存された残基から構成される同様のキャビティが、他のＧｒｐ
９４パラログ中にも存在するが、結合部位２へのアクセスは、Ｈｓｐ９０αおよびＨｓｐ
９０β中のＰｈｅ１３８、およびＴｒａｐ−１中のＰｈｅ２０５によってブロックされる
。したがって、配列番号１の結合部位２は、Ｇｒｐ９４特異的結合部位である。Ｇｒｐ９
４が結合されたＰＵ−Ｈ５４の疎水性Ｘ２−Ａｒは、この新たに示された非極性結合部位
２中に挿入され、その残基のうちの少なくとも５つとの安定化した接触を形成する。図２
ｆにおいて、残基Ｌｅｕ１５９、Ｔｙｒ２００、およびＴｒｐ２２３（三角形で示される
）は、本開示のＧｒｐ９４選択的阻害剤と相互作用しない。しかしながら、これらの残基
は、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、ＰＵ−Ｈ７１）と相互作用することができる。
特に、残基Ａｓｐ１４９、Ａｓｎ１０７、Ｔｈｒ２４５、Ａｌａ１１１、Ｇｌｙ１５３、
Ａｌａ１０８、およびＬｙｓ  １１４（図２ｆ）が、全てのＨｓｐ９０パラログに保存さ
れる。したがって、本開示のｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤および選択的Ｇｒｐ９４阻害剤の
プリン部分が、これらの残基と相互作用する。
【００４３】
【表１−１】
2019178147.tif 000004
【００４４】
【表１−２】
2019178147.tif 000005
【００４５】
５．２  Ｇｒｐ９４選択性を与えるリガンド特性
次に、本発明者らは、プリン骨格に結合される場合、Ｇｒｐ９４特異的結合を与える官
能基を分析した。厳重な検査により、Ｇｒｐ９４選択的阻害剤は、２つの構造的サブタイ
プ：Ａｒ−Ｘ２−およびＸ３依存性に分類され得る（図１ａおよび図４ａ）。Ａｒ−Ｘ２
依存性サブタイプにおいて、本発明者らは、Ｇｒｐ９４に対する高い結合親和性（図１ｂ
）およびさらにＨｓｐ９０α／βおよびＴｒａｐ−１よりＧｒｐ９４に対する著しい選択
性（１００倍超）を有する化合物を同定した。エネルギー最小化により、これらの化合物
の一部が、結合されていない状態でさえ後方に屈曲した立体配座を選択したことが示され
る。さらに、Ｇｒｐ９４選択的結合部位における疎水性の置換基の優先的な存在が観察さ
れた。これらは、Ｇｒｐ９４の結合部位２および結合部位１（図２ｆを参照）の側鎖との
好ましい近接を可能にする。これらの適合された疎水性相互作用は、Ｇｒｐ９４選択的リ
ガンドにおけるこれらの基の優先的な存在に根拠を与える。特に、Ｈｓｐ９０α／βおよ
びＴｒａｐ−１パラログは、いくつかのポケット残基（図４ｃ、上部）との好ましくない
相互作用により、これらの誘導体に対応することができなかった。
【００４６】
Ｘ３依存性サブタイプにおいて、Ｎ９アルキル鎖のＣ１’位におけるメチル基の存在に
より、Ｈｓｐ９０α／βおよびＴｒａｐ−１よりＧｒｐ９４に対して１０倍超の選択性を
有する化合物も得られた。分子モデリングにより、Ｃ１’メチル基が、後方に屈曲した立
体配座への８−アリール環の配置に有利に働いて、Ｇｒｐ９４の部位２への結合をもたら
す（図４ｂ、下部）ことが示された。上記のＡｒ−Ｘ２依存性サブタイプと対照的に、Ｇ
ｒｐ９４に対するこれらの化合物の親和性は適度であり（６０〜９０μＭ）、これは、Ｘ
２−置換基（すなわち、トリメトキシ）の低い疎水性の性質を反映している。Ｈｓｐ９０
α／βおよびＴｒａｐ−１は、潜在的に、８−アリール環におけるＣ１’メチルと置換基
との間およびリガンドといくつかのポケット残基（図４ｃ、下部）との間の好ましくない
相互作用により、これらの阻害剤に対応することができなかった。
【００４７】
したがって、一連のプリン骨格において、他のＨｓｐ９０パラログよりＧｒｐ９４に対
する２−ｌｏｇ選択性および好ましい親和性が、「逆向きの」立体配座に有利に働き、ま
たはそれらに対応することができ、かつ上記の配置において２’、３’、４’および／ま
たは５’位に疎水性置換基を有するアリール環を特徴付ける化合物に限定される。両方の
特性が、Ｇｒｐ９４の部位２とのリガンドの好ましい相互作用の前兆である。
【００４８】
上記に基づいて、プリンに基づく骨格を有する新規なＧｒｐ９４阻害剤が、「逆向きの
」立体配座に対応し、Ｇｒｐ９４の結合部位１および結合部位２を覆っているアミノ酸と
の好ましい疎水性の接触を形成する能力に基づいて同定された。したがって、一態様にお
いて、本開示は、Ｇｒｐ９４に対する親和性を示し、ひいては、Ｇｒｐ９４の生物学的活
性を阻害することができる新規な化合物を提供する。ある実施形態において、Ｇｒｐ９４
阻害剤は、Ｇｒｐ９４  ＮＴＤの結合部位１および結合部位２を含むアミノ酸のうちの６
つ以上と相互作用する。特定の実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、Ｇｒｐ
９４  ＮＴＤの結合部位１および結合部位２を含むアミノ酸のうちの６つ、７つ、８つ、
９つ、１０個、１１個または１２個と相互作用し得る。他の実施形態において、本開示の
Ｇｒｐ９４阻害剤は、配列番号１のＰｈｅ１９５、Ｇｌｙ１９８、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ
２０２、Ｉｌｅ２４７、Ｌｅｕ２４９、Ｐｈｅ２０３、Ｌｅｕ１０４、Ｖａｌ２１１、Ｐ
ｈｅ１９９、Ｍｅｔ１５４およびＬｅｕ１６３から選択される６つ以上のアミノ酸と相互
作用する。例えば、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、配列番号１のＰｈｅ１９５、Ｇｌｙ１
９８、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０２、Ｉｌｅ２４７、Ｌｅｕ２４９、Ｐｈｅ２０３、Ｌｅ
ｕ１０４、Ｖａｌ２１１、Ｐｈｅ１９９、Ｍｅｔ１５４およびＬｅｕ１６３から選択され
るアミノ酸のうちの６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個または１２個と相互作用し
得る。
【００４９】
特定の実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、Ｇｒｐ９４  ＮＴＤの結合部
位２（すなわち、Ｇｒｐ９４選択的結合部位）におけるアミノ酸のうちの３つ以上と相互
作用することができる。例えば、Ｇｒｐ９４阻害剤は、Ｇｒｐ９４  ＮＴＤの結合部位２
のアミノ酸のうちの３つ、４つ、５つ、６つまたは７つと相互作用し得る。あるこのよう
な実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、配列番号１のＰｈｅ１９５、Ｇｌｙ
１９８、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０２、Ｌｅｕ１０４、Ｌｅｕ２４９およびＰｈｅ２０３
から選択される３つ以上のアミノ酸と相互作用することができる。例えば、本開示のＧｒ
ｐ９４阻害剤は、配列番号１のＰｈｅ１９５、Ｇｌｙ１９８、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０
２、Ｌｅｕ１０４、Ｌｅｕ２４９およびＰｈｅ２０３から選択される３つ、４つ、５つ、
６つまたは７つのアミノ酸と相互作用し得る。
【００５０】
ある実施形態において、本開示のＧｒｐ９４選択的阻害剤は、配列番号１のアミノ酸Ａ
ｌａ２０２、Ｌｅｕ１０４およびＬｅｕ２４９と相互作用することができる。他の実施形
態において、本開示のＧｒｐ９４選択的阻害剤は、配列番号１のアミノ酸Ｇｌｙ１９８、
Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０２、Ｌｅｕ２４９およびＰｈｅ２０３と相互作用することがで
きる。他の実施形態において、本開示のＧｒｐ９４選択的阻害剤は、配列番号１のアミノ
酸Ｐｈｅ１９５、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０２と相互作用することができる。他の実施形
態において、本開示のＧｒｐ９４選択的阻害剤は、配列番号１のアミノ酸Ｌｅｕ１０４、
Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０２と相互作用することができる。さらに他の実施形態において
、本開示のＧｒｐ９４選択的阻害剤は、配列番号１のアミノ酸Ｐｈｅ１９５、Ｌｅｕ２４
９およびＬｅｕ１０４と相互作用することができる。さらに他の実施形態において、本開
示のＧｒｐ９４選択的阻害剤は、配列番号１のアミノ酸Ｐｈｅ１９５、Ｇｌｙ１９８およ
びＶａｌ２０９と相互作用することができる。さらに他の実施形態において、本開示のＧ
ｒｐ９４選択的阻害剤は、配列番号１のアミノ酸Ｌｅｕ１０４、Ｌｅｕ２４９およびＰｈ
ｅ２０３と相互作用することができる。
【００５１】
５．３  プリンに基づく骨格を有するＧｒｐ９４阻害剤
一態様において、本開示は、プリンに関連する骨格を有する選択的Ｇｒｐ９４阻害剤（
例えば、縮合アミノピリジン化合物）を提供する。ある実施形態において、Ｇｒｐ９４阻
害剤は、アデニン骨格阻害剤である。ある実施形態において、Ｇｒｐ９４阻害剤は、アデ
ニン骨格阻害剤である。
【００５２】
特定の実施形態において、プリン骨格（例えば、アデニン骨格）阻害剤は、アリールま
たはヘテロアリール基に結合されたリンカー基で８位が置換され得る。例えば、プリン環
の８位に結合された置換基は、アリールスルファニル基、アリールスルホキシル基、アリ
ールスルホニル基、ベンジル基、アニリン基、アリールカルボニル基、またはフェノキシ
基であり得る。あるこのような実施形態において、プリン環の８位におけるアリールまた
はヘテロアリール基は、配列番号１の結合部位１および結合部位２を含むアミノ酸と相互
作用する。例えば、プリン環の８位におけるアリールまたはヘテロアリール基は、配列番
号１のＰｈｅ１９５、Ｇｌｙ１９８、Ｖａｌ２０９、Ａｌａ２０２、Ｉｌｅ２４７、Ｌｅ
ｕ２４９、Ｐｈｅ２０３、Ｌｅｕ１０４、Ｖａｌ２１１、Ｐｈｅ１９９、Ｍｅｔ１５４お
よびＬｅｕ１６３から選択されるアミノ酸のうちの６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１
１個または１２個と相互作用し得る。他の実施形態において、プリン環の８位におけるア
リールまたはヘテロアリール基は、配列番号１のＰｈｅ１９５、Ｇｌｙ１９８、Ｖａｌ２
０９、Ａｌａ２０２、Ｉｌｅ２４７、Ｌｅｕ２４９およびＰｈｅ２０３から選択される３
つ、４つ、５つ、６つまたは７つのアミノ酸と相互作用し得る。本開示のプリン骨格Ｇｒ
ｐ９４阻害剤のプリン部分は、一般に、全てのＨｓｐ９０パラログに保存されるアミノ酸
と相互作用する。例えば、プリン部分は、配列番号１のＡｓｐ１４９、Ｔｈｒ２４５、Ａ
ｌａ１１１、Ｇｌｙ１５３、Ｌｙｓ１１４、Ａｌａ１０８およびＡｓｎ１０７との好まし
い相互作用を形成し得る。
【００５３】
リガンドをＧｒｐ９４受容体に結合するのに関与する分子間相互作用の疎水性のため、
所望のレベルの細胞透過性を有する水溶性阻害剤を開発することは、難題をもたらした。
意外にも、本発明者らは、プリン骨格のＮ−９位またはＮ−３位における官能基の仕様変
更（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）によって、他のＨｓｐ９
０パラログよりＧｒｐ９４に対するそれらの高い選択性を保持する水溶性阻害剤を開発す
ることができることを発見した。したがって、特定の実施形態において、本開示のプリン
骨格Ｇｒｐ９４阻害剤は水溶性である。例えば、本開示のプリン骨格阻害剤の水溶性は、
中性ｐＨおよび周囲温度において０．５ｍｇ／ｍＬ超であり得る。例えば、本開示のプリ
ン骨格阻害剤の水溶性は、周囲温度で、蒸留水中で、０．５ｍｇ／ｍＬ超、１ｍｇ／ｍＬ
超、２ｍｇ／ｍＬ超、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ超、４ｍｇ／ｍＬ超、
５ｍｇ／ｍＬ超、６ｍｇ／ｍＬ超、１０ｍｇ／ｍＬ超、１５ｍｇ／ｍＬ超、２０ｍｇ／ｍ
Ｌ超、２５ｍｇ／ｍＬ超、３０ｍｇ／ｍＬ超、４０ｍｇ／ｍＬ超または５０ｍｇ／ｍＬ超
であり得る。
【００５４】
本開示のＧｒｐ９４阻害剤が、難溶性または不溶性である実施形態において、阻害剤は
、それらの溶解度を向上させるビヒクル中で製剤化され得る。例えば、本開示のＧｒｐ９
４阻害剤は、ベシクル、特に、リポソーム中で送達され得る。
【００５５】
本開示の化合物の全てにおいて、化合物は、示されるとおりであるか、またはその薬学
的に許容できる塩としてのものであり得る。一実施形態において、薬学的に許容できる塩
は、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ
−トルエンスルホン酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、コハク酸塩または
フマル酸塩である。別の実施形態において、薬学的に許容できる塩は、塩酸塩または硫酸
塩である。別の実施形態において、薬学的に許容できる塩は、塩酸塩である。別の実施形
態において、薬学的に許容できる塩は、硫酸塩である。別の実施形態において、薬学的に
許容できる塩は、リン酸塩である。
【００５６】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ、Ｑ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６
、Ｚ７、Ｚ８  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、およびＲ８の命名の選択肢において、名
称は、中心構造に直接結合された基のタイプを指し、この基は、さらなる官能基を含み得
る。したがって、「アルキル」基は、直鎖状、環状または分枝鎖状飽和炭化水素、例えば
、１〜１０個の炭素原子を有する炭化水素を指し、ここで、中心構造に直接結合された原
子は炭素原子である。このようなアルキル基は、水素以外の置換基、例えば、ヒドロキシ
ルおよびアルコキシを含むがこれらに限定されない酸素含有基；ハロゲン基；アミノ、ア
ミドおよびアルキルアミノを含むがこれらに限定されない窒素含有基；アリール基；チオ
アルキルを含むがこれに限定されない硫黄含有基；および／または複素環および炭素環を
含む非芳香族環式基を含み得る。これらの置換基中の炭素原子は、本発明から逸脱せずに
、アルキル基中の炭素原子の総数を１０超まで増加させ得る。本明細書およびその特許請
求の範囲中のアルキル基への全ての言及は、文脈上、明らかに矛盾していない限り、置換
および非置換アルキル基の両方を包含する。
【００５７】
本明細書において使用される際の「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和してい
るかまたは１つまたは複数の不飽和単位を含有する直鎖状（すなわち、非分枝鎖状）また
は分枝鎖状、置換または非置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているかまたは１つま
たは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族でなく（本明細書において「炭素環」、「炭
素環式」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、分子の残りの部分に対
する単一の結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。特に規定さ
れない限り、脂肪族基は、１〜６つの脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において
、脂肪族基は、１〜５つの脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基
は、１〜４つの脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、
１〜３つの脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１〜２
つの脂肪族炭素原子を含有する。ある実施形態において、「炭素環式」（または「脂環式
」または「炭素環」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているかまたは１つま
たは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族でなく、分子の残りの部分に対する単一の結
合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素を指す。好適な脂肪族基としては、以下に限定は
されないが、直鎖状または分枝鎖状、置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニ
ル基および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロ
アルキル）アルケニルなどのそれらのハイブリッドが挙げられる。
【００５８】
「アルケニル」基は、直鎖状、環状または分枝鎖状炭化水素、例えば、１〜１０個の炭
素原子、および少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素を指し、ここで、中心構造に
直接結合された原子は炭素原子である。アルケニル基は、アルキル基について上述される
置換基のいずれかを含み得る。本明細書およびその特許請求の範囲中のアルケニル基への
全ての言及は、文脈上、明らかに矛盾していない限り、置換および非置換アルケニル基の
両方を包含する。
【００５９】
「アルキニル」基は、直鎖状、環状または分枝鎖状炭化水素、例えば、１〜１０個の炭
素原子、および少なくとも１つの三重結合を有する炭化水素を指し、ここで、中心構造に
直接結合された原子は炭素原子である。アルキニル基は、アルキル基について上述される
置換基のいずれかを含み得る。本明細書およびその特許請求の範囲中のアルキニル基への
全ての言及は、文脈上、明らかに矛盾していない限り、置換および非置換アルキニル基の
両方を包含する。
【００６０】
「アリール」基は、単純な芳香環から誘導される任意の基を指す。アリール基は、ヘテ
ロアリールを含む。アリールオキシ置換基は、酸素原子を介して中心構造に結合されたア
リール基である。アリール基は、アルキル基について上述される置換基のいずれかを含ん
でいてもよく、さらに、アリール基は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含み
得る。本明細書およびその特許請求の範囲中のアリール基への全ての言及は、文脈上、明
らかに矛盾していない限り、置換および非置換アリール基の両方を包含する。
【００６１】
「アリールアルキル」は、水素原子がアリール基で置換されたアルキル基を指す。この
ような基としては、以下に限定はされないが、ベンジル、シンナミル、およびジヒドロシ
ンナミルが挙げられる。
【００６２】
「アミノ」基は、炭素または水素原子への単結合によって結合された窒素からなる任意
の基を指す。場合によっては、アミノ基の窒素は、中心構造に直接結合される。他の場合
、アミノ基は、基の上または基の中における置換基であってもよく、アミノ基の窒素は、
１つまたは複数の介在原子を介して中心構造に結合されている。アミノ基の例としては、
ＮＨ２、アルキルアミノ、アルケニルアミノ基およびＮ含有非芳香族複素環式部分（すな
わち、環状アミン）を含む。アミノ基は、置換または非置換であり得る。本明細書および
その特許請求の範囲中のアミノ基への全ての言及は、文脈上、明らかに矛盾していない限
り、置換および非置換アミノ基を包含する。
【００６３】
「ハロゲン」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００６４】
「複素環式」基は、環構造内に炭素の少なくとも１つの原子、および硫黄、酸素または
窒素などの、炭素以外の元素の少なくとも１つの原子を含有する部分を指す。これらの複
素環式基は、芳香環または飽和および不飽和非芳香環のいずれかであり得る。複素環式基
は、置換または非置換であり得る。本明細書および特許請求の範囲中の複素環式基への全
ての言及は、文脈上、明らかに矛盾していない限り、置換および非置換複素環式基を包含
する。
【００６５】
「−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル」は、３、４、５、６、７、または８つの炭素原子
を有する飽和単環式炭化水素を指す。代表的な（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルとしては、
−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル、−シクロヘキシル、−シクロヘ
プチル、および−シクロオクチルが挙げられる。
【００６６】
「−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル」は、３、４、５、６、７つの炭素原子と、
窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つのヘテロ原子とを有する飽和単環式
炭化水素を指す。
【００６７】
「−（５員または６員）ヘテロアリール」は、５員または６員の単環式芳香族複素環、
すなわち、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子
を含む単環式芳香環を指す。一実施形態において、−（５員または６員）ヘテロアリール
環は、少なくとも１つの炭素原子を含有する。代表的な−（５員または６員）ヘテロアリ
ールとしては、ピリジル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル
、イソオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリ
ル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４
−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，５−トリアジニル、およびチ
オフェニルが挙げられる。
【００６８】
本明細書において使用される際、「検出可能な部分」という用語は、「標識」および「
レポーター」という用語と同義的に使用され、検出することが可能な任意の部分、例えば
、一次標識および二次標識に関連する。検出可能な部分の存在が、研究中のシステムにお
いて検出可能な部分を（絶対的、近似的または相対的な意味で）定量化するための方法を
用いて測定され得る。ある実施形態において、このような方法は、当業者に周知であり、
レポーター部分（例えば、標識、色素、光架橋剤、細胞毒性化合物、薬剤、親和性標識、
光親和性標識、反応性化合物、抗体または抗体断片、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、
フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、量子ドット、新規な官能基、他の分子と共
有結合的にまたは非共有結合的に相互作用する基、光ケージ化部分、化学線励起可能部分
、リガンド、光異性化可能部分、ビオチン、ビオチン類似体（例えば、ビオチンスルホキ
シド）、重原子を組み込んだ部分、化学的に開裂可能な基、光開裂可能基、酸化還元活性
剤、同位体で標識された部分、生物物理学的プローブ、リン光性基、化学発光基、高電子
密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学的活性剤、検出可能標識、
および上記の任意の組合せ）を定量化する任意の方法を含む。
【００６９】
放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１４Ｃ、１２３Ｉ、１
２４Ｉ、１２５Ｉ、または１３１Ｉ）、安定同位体（例えば、１３Ｃ、２Ｈ、１７Ｏ、１
８Ｏ、１５Ｎ、１９Ｆ、および１２７Ｉ）を含むがこれらに限定されない質量タグ（ｍａ
ｓｓ−ｔａｇ）、ポジトロン放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎ、１２４Ｉ、
および１５Ｏ）、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾なしで検出され得るシ
グナル生成レポーター基である。検出可能な部分は、蛍光、ポジトロン放出型断層撮影法
、ＳＰＥＣＴ画像診断、化学発光、電子スピン共鳴、紫外・可視吸光度分光法、質量分析
法、核磁気共鳴、磁気共鳴、フローサイトメトリー、オートラジオグラフィー、シンチレ
ーション計数、放射線画像解析、および電気化学方法を含むがこれらに限定されない方法
によって分析され得る。
【００７０】
本明細書において使用される際の「二次標識」という用語は、検出可能なシグナルの生
成のための第２の中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび様々なタンパク質抗原など
の部分を指す。ビオチンについては、二次中間体は、ストレプトアビジン−酵素コンジュ
ゲートを含み得る。抗原標識については、二次中間体は、抗体−酵素コンジュゲートを含
み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）
のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生成
するため、二次標識として働く。
【００７１】
本明細書において使用される際の「蛍光標識」、「蛍光色素」、および「フルオロフォ
ア」という用語は、所定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギー
を放出する部分を指す。蛍光標識の例としては、以下に限定はされないが：Ａｌｅｘａ  
Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４８８、
Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌ
ｕｏｒ  ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６３３、
Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０）、ＡＭＣＡ、
ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤ
ＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ  
５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ  ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ  ５６４／５７０、ＢＯ
ＤＩＰＹ  ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ  ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ  ６３０／６
５０、ＢＯＤＩＰＹ  ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−
ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー（Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｌｕｅ）、カスケードイ
エロー（Ｃａｓｃａｄｅ  Ｙｅｌｌｏｗ）、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃ
ｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル、ジアルキルアミノクマリン（
Ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏｃｏｕｍａｒｉｎ）、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジ
メトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン
、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲ色素（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ  ７００、ＩＲＤ  ８０
０）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー（Ｍａｒｉｎａ  Ｂｌｕｅ）、メ
トキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン（Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ
）４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー（Ｐ
ａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ）、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ロー
ダミングリーン（Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ  Ｇｒｅｅｎ）、ローダミンレッド（Ｒｈｏｄａｍ
ｉｎｅ  Ｒｅｄ）、ロドールグリーン（Ｒｈｏｄｏｌ  Ｇｒｅｅｎ）、２’，４’，５’
，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ
）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド（Ｔｅｘａｓ  
Ｒｅｄ）、テキサスレッド−Ｘ、５（６）−カルボキシフルオレセイン、２，７−ジクロ
ロフルオレセイン、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４：９，１
０−ペリレンビス（ジカルボキシイミド、ＨＰＴＳ、エチルエオシン、ＤＹ−４９０ＸＬ
ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、ＤＹ−４８５ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、アディロンダック
グリーン（Ａｄｉｒｏｎｄａｃｋ  Ｇｒｅｅｎ）５２０、ＡＴＴＯ  ４６５、ＡＴＴＯ  
４８８、ＡＴＴＯ  ４９５、ＹＯＹＯ−１，５−ＦＡＭ、ＢＣＥＣＦ、ジクロロフルオレ
セイン、ローダミン１１０、ローダミン１２３、ＹＯ−ＰＲＯ−１、ＳＹＴＯＸグリーン
、ナトリウムグリーン、ＳＹＢＲグリーンＩ、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５００、ＦＩＴ
Ｃ、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、フルオロ−エメラルド、ＹｏＹｏ−１  ｓｓＤＮＡ、
ＹｏＹｏ−１  ｄｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１、ＳＹＴＯ  ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、ジベルサグ
リーン（Ｄｉｖｅｒｓａ  Ｇｒｅｅｎ）−ＦＰ、ドラゴングリーン（Ｄｒａｇｏｎ  Ｇｒ
ｅｅｎ）、エバグリーン（ＥｖａＧｒｅｅｎ）、サーフグリーン（Ｓｕｒｆ  Ｇｒｅｅｎ
）ＥＸ、スペクトラムグリーン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｇｒｅｅｎ）、ＮｅｕｒｏＴｒａｃ
ｅ  ５００５２５、ＮＢＤ−Ｘ、ミトトラッカーグリーン（ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ  Ｇ
ｒｅｅｎ）ＦＭ、リソトラッカーグリーン（ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ）ＤＮ
Ｄ−２６、ＣＢＱＣＡ、ＰＡ−ＧＦＰ（活性化後）、ＷＥＧＦＰ（活性化後）、ＦｌＡＳ
Ｈ−ＣＣＸＸＣＣ、アザミグリーン（Ａｚａｍｉ  Ｇｒｅｅｎ）モノマー、アザミグリー
ン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｔｓｉｅｎ  ２００
３）、ＥＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ２００１）、カエデグリーン（Ｋａｅｄｅ  Ｇｒ
ｅｅｎ）、７−ベンジルアミノ−４−ニトロベンザ−２−オキサ−１，３−ジアゾール、
ベキシル（Ｂｅｘｌ）、ドキソルビシン、ルミオグリーン（Ｌｕｍｉｏ  Ｇｒｅｅｎ）、
およびＳｕｐｅｒＧｌｏ  ＧＦＰが挙げられる。
【００７２】
特に記載しない限り、本明細書に記載される構造は、構造の全ての異性体（例えば、鏡
像異性体、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座））形態；例えば、各不
斉中心についてのＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座
異性体を含むことも意図される。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体
ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、および幾何学的（または立体配座）混合物は、
本発明の範囲内である。特に記載しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本
発明の範囲内である。さらに、特に記載しない限り、本明細書に示される構造は、１つま
たは複数の同位体が濃縮された原子の存在下である点のみが異なる化合物を含むことも意
図される。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ−または１
４Ｃ濃縮炭素による炭素の置換を含む本発明の構造を有する化合物が、本発明の範囲内で
ある。このような化合物は、例えば、分析手段として、生物学的アッセイにおけるプロー
ブとして、または本発明に係る治療剤として有用である。
【００７３】
本発明の化合物において、原子の全ては、原子価を満たすのに十分な水素または非水素
置換基を有し、または化合物は、例えば第四級アミンの場合、薬学的に許容できる対イオ
ンを含む。
【００７４】
５．３．１  式（Ｉ）のＧｒｐ９４阻害剤
一態様において、本開示は、アリールまたはヘテロアリール基に結合されたリンカー基
で８位が置換され、かつＮ−９位でさらに置換されるプリン骨格化合物を包含する。この
ような化合物は、式（Ｉ）：
【化２】
2019178147.tif 000006
に概略的に表され、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
（ａ）Ｙが、−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、
【化３】
2019178147.tif 000007
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−Ｎ−または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、Ｈまたは非置換
もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｄ）Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のそれぞれが、独立して、−Ｃ−または−Ｎ
−であり、ただし、Ｚ４、Ｚ６およびＺ７の少なくとも１つが−Ｃ−であり、３つの連続
したＺ４〜Ｚ８がＮであることはなく；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、または非置換もしくは
置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｆ）Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、
−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）
２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−
ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、
非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、または（５員または６員）アリール、（５
員または６員）アリールアルキル、および（５員または６員）複素環式芳香族または複素
環式非芳香族基から選択される非置換もしくは置換基であり；ただし、Ｘ２、Ｘ４および
Ｘ５の少なくとも１つが−Ｈであり、Ｚ４が−Ｎ−である場合Ｘ２が存在せず、Ｚ５が−
Ｎ−である場合Ｘ３が存在せず、Ｚ６が−Ｎ−である場合Ｘ４が存在せず、Ｚ７が−Ｎ−
である場合Ｘ５が存在せず；
（ｇ）Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ１
〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−
（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｒ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜
Ｃ６）脂肪族−Ｎ−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（ハロ）３、−（Ｃ１
〜Ｃ６）脂肪族−アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）
脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）複素
環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）
脂肪族−（５員または６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−シアノであり、
ここで、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、またはフェニルは、非置換であるか
または置換されており、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に
許容できる対イオンをさらに含み；
（ｈ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４
、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４、また
は非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、またはＲ３およびＲ４が、それら
が結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換３員〜７員複素環を形成し；
（ｉ）Ｒ４が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族で
あり；
（ｊ）各ＲＹが、独立して、Ｒ、−ＯＲ、またはハロであり；
（ｋ）Ｚ３が、Ｘ２とともに環化されて、環状アリール、ヘテロアリール、アルキルま
たはヘテロアルキル環を形成することができ；
（ｌ）各Ｒが、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ
、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
ここで、各置換された基が、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、オキソ、非置換Ｃ
１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪
族から選択される１つまたは複数の基で置換される。
【００７５】
ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩が規定され
、式中：
（ａ）Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、
【化４】
2019178147.tif 000008
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−ＣＨ−、−Ｎ−、または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が−（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
（ｄ）Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のそれぞれが、独立して、−Ｃ−または−Ｎ
−であり、ただし、Ｚ４、Ｚ６およびＺ７の少なくとも１つが−Ｃ−であり、３つの連続
したＺ４〜Ｚ８がＮであることはなく；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（
ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、または−ＯＣＨ２（ハロ）であり；
（ｆ）Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ
２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、
−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（
ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、または非置換もしくは置換（５員または６員）アリール
、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル
、ベンジル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾ
リル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピ
ロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル
、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒ
ドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択される、複素環式芳香族ま
たは非芳香族基であり、ただし、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つが−Ｈであり、
Ｚ４が−Ｎ−である場合Ｘ２が存在せず、Ｚ５が−Ｎ−である場合Ｘ３が存在せず、Ｚ６
が−Ｎ−である場合Ｘ４が存在せず、Ｚ７が−Ｎ−である場合Ｘ５が存在せず；
（ｇ）Ｘ６は、Ｚ８が−Ｃ−である場合−Ｈであり、またはＺ８が−Ｎ−である場合存
在せず；
（ｈ）Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）ｍ−
Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ハロ）３、−（ＣＨ２）ｍ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−アルケ
ニル−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−アルキニル−ＣＨ３、−
（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ
シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−（５員または６員）ヘテ
ロアリール、−（ＣＨ２）ｍ−シアノであり、ここで、ｍが、１、２、３、４または５で
あり、シクロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは１つまたは複数
のＸ１基で置換されており、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学
的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｉ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｃ−プロピル、ｔ−ブチル、イソ
ブチル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３
、−ＣＨ２ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２ＣＨ２（ハロ）、−ＮＨＣＨ２Ｃ（ハロ）３、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−
ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ
、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４であり
、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしく
は置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、またはピペリジン環を形成し
；
（ｊ）Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、また
は−Ｃ（ハロ）３であり；
（ｋ）Ｚ３が、Ｘ２とともに環化されて、環状アリール、ヘテロアリール、アルキルま
たはヘテロアルキル環を形成することができる。
【００７６】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が−Ｎ−である。別の実施形態において、
Ｚ１およびＺ３が−Ｎ−であり、Ｚ２が−ＣＨ−である。別の実施形態において、Ｚ１が
−ＣＨ−であり、Ｚ２およびＺ３が−Ｎ−である。
【００７７】
別の実施形態において、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８が−Ｃ−である。別の実施
形態において、Ｚ４が−Ｎ−であり、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８が−Ｃ−である。別の
実施形態において、Ｚ５が−Ｎ−であり、Ｚ４、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８が−Ｃ−である。
別の実施形態において、Ｚ６が−Ｎ−であり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ７およびＺ８が−Ｃ−であ
る。別の実施形態において、Ｚ７が−Ｎ−であり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ８が−Ｃ−
である。別の実施形態において、Ｚ８が−Ｎ−であり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７が−
Ｃ−である。別の実施形態において、Ｚ７およびＺ４が−Ｎ−であり、Ｚ５、Ｚ６および
Ｚ８が−Ｃ−である。別の実施形態において、Ｚ５およびＺ８が−Ｎ−であり、Ｚ４、Ｚ
６およびＺ７が−Ｃ−である。
【００７８】
別の実施形態において、Ｙが、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または
【化５】
2019178147.tif 000009
である。別の実施形態において、Ｙが、Ｓまたは
【化６】
2019178147.tif 000010
である。別の実施形態において、Ｙが−Ｓ−または−ＣＨ２−である。別の実施形態にお
いて、Ｙが−Ｓ−または−Ｏ−である。別の実施形態において、Ｙが−Ｓ−である。別の
実施形態において、Ｙが−ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｙが、
【化７】
2019178147.tif 000011
である。ある実施形態において、Ｙが−Ｃ（ＲＹ）２−であり、ここで、各ＲＹが、独立
して、水素、−ＯＨ、またはハロである。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）である。この
ような一実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）である。別の
このような実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）である。別
のこのような実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４がイソプロピルまたはイソブチルである。別のこのような実施形
態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）であり、Ｒ３が−Ｈであり、
Ｒ４がイソプロピルまたはイソブチルである。別のこのような実施形態において、Ｒ１が
−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）であり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４がイソブチルで
ある。別のこのような実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）
であり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４がイソプロピルである。これらの実施形態において、ア
ミン官能基が、遊離塩基としてまたは酸付加塩として存在し得ることが理解されるであろ
う。当該技術分野においてよく理解されるように、酸付加塩は、好適な酸の付加によって
調製され得る。特定の実施形態において、酸付加塩は、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、乳酸
塩、クエン酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ま
たはフマル酸塩であり得る。別の実施形態において、酸付加塩は、塩酸塩または硫酸塩で
ある。別の実施形態において、酸付加塩は塩酸塩である。別の実施形態において、酸付加
塩は硫酸塩である。別の実施形態において、酸付加塩はリン酸塩である。酸付加塩として
調製される場合、プリン骨格阻害剤は、水溶性にされる。溶解度は、より高次の塩、特に
、二塩の生成によってさらに向上され得る。例えば、Ｚ１が−Ｎ−である実施形態におい
て、窒素はイオン性であり、強酸性条件（例えば、３未満のｐＨ）下で酸付加塩に転化さ
れ得る。したがって、Ｚ１が−Ｎ−であり、Ｒ１基がアミン官能基を含有する本開示のＧ
ｒｐ９４阻害剤は、二塩に転化され得る。特定の実施形態において、本開示のＧｒｐ９４
阻害剤は、ジ−ＨＣｌ塩の形態であり得る。
【００８０】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニ
ル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｃ−プロピル、
ｔ−ブチル、イソブチル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−Ｃ
Ｈ２Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ２ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２ＣＨ２（ハロ）、−ＮＨＣＨ２Ｃ
（ハロ）３、−ＣＨ２ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ
２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ
３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４
、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４であり
、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしく
は置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、またはピペリジン環を形成す
る。
【００８１】
ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合される窒素と一緒になった場
合、非置換もしくは置換３員〜７員複素環を形成する。ある実施形態において、Ｒ２およ
びＲ３が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換３員〜７員
複素環を形成する。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３である。このような一実施形
態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−ＣＦ３である。別のこのような実施形態において、
Ｒ１が−（ＣＨ２）４−ＣＦ３である。
【００８３】
ある実施形態において、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−アルキニルである。ある実施
形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３ＣＣＨである。
【００８４】
ある実施形態において、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｒ３Ｒ４である。
【００８５】
ある実施形態において、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−フェニルである。ある実施形
態において、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−ヘテロアリールである。ある実施形態にお
いて、Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−複素環である。
【００８６】
ある実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＲ２である。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）で
ある。このような一実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である
。別のこのような実施形態において、Ｒ１が（ＣＨ２）４−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。別
のこのような実施形態において、Ｒ１が（ＣＨ２）５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【００８８】
別の実施形態において、Ｘ１が−Ｈである。別の実施形態において、Ｘ１がハロゲン原
子である。別の実施形態において、Ｘ１が−Ｆである。別の実施形態において、Ｘ１が−
Ｃｌである。
【００８９】
別の実施形態において、Ｘ２が、ハロゲン原子、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり
、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が−Ｈである。別の実施形態において、Ｘ２が−Ｃ１であ
り、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が−Ｈである。別の実施形態において、Ｘ２が−ＯＣＨ
３であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が−Ｈである。別の実施形態において、Ｘ２が−
ＯＣＦ３であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が−Ｈである。
【００９０】
別の実施形態において、Ｘ４がハロゲン原子であり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６が−
Ｈである。別の実施形態において、Ｘ４が−Ｃｌであり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６が
−Ｈである。別の実施形態において、Ｘ４が−ＯＣＨ３であり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５および
Ｘ６が−Ｈである。別の実施形態において、Ｘ４が−ＯＣＦ３であり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５
およびＸ６が−Ｈである。
【００９１】
ある実施形態において、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５がハロゲンであり、Ｘ４およびＸ６が
水素である。ある実施形態において、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がハロゲンであり、Ｘ５お
よびＸ６が水素である。ある実施形態において、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ５がハロゲンであ
り、Ｘ４およびＸ６が水素である。ある実施形態において、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５がハ
ロゲンであり、Ｘ２およびＸ６が水素である。
【００９２】
ある実施形態において、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がメチルであり、Ｘ３およびＸ５が水
素である。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｚ４およびＺ６が−Ｃ−であり、Ｘ２およびＸ４が、独立し
て、−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選
択され、Ｚ５、Ｚ７およびＺ８が、非置換炭素または窒素原子のいずれかである。このよ
うな一実施形態において、Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つがハロである。別のこのよう
な実施形態において、Ｘ２およびＸ４の両方が−Ｃｌである。別のこのような実施形態に
おいて、Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つがアルキル基である。別のこのような実施形態
において、Ｘ２およびＸ４の両方が−ＣＨ３である。別のこのような実施形態において、
Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つが−ＯＣＨ３である。別のこのような実施形態において
、Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つが−ＣＦ３である。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｚ４およびＺ７が−Ｃ−であり、Ｘ２およびＸ５が、独立し
て、−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選
択され、Ｚ５、Ｚ６およびＺ８が、非置換炭素または窒素原子のいずれかである。このよ
うな一実施形態において、Ｘ２およびＸ５の少なくとも１つがハロゲン原子である。別の
このような実施形態において、Ｘ２およびＸ５の両方が−Ｃｌである。別のこのような実
施形態において、Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つがアルキル基である。別のこのような
実施形態において、Ｘ２およびＸ５の両方が−ＣＨ３である。別のこのような実施形態に
おいて、Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つが−ＣＦ３である。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｚ５およびＺ７が−Ｃ−であり、Ｘ３およびＸ５が、独立し
て、−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、非置換も
しくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、または非置換もしくは置換フェニルから選択され、
Ｚ４、Ｚ６およびＺ８が、非置換炭素または窒素原子のいずれかである。このような一実
施形態において、Ｘ３およびＸ５の少なくとも１つがハロゲン原子である。別のこのよう
な実施形態において、Ｘ３およびＸ５の両方が−Ｃｌである。別のこのような実施形態に
おいて、Ｘ３およびＸ５の少なくとも１つがアルキル基である。別のこのような実施形態
において、Ｘ３およびＸ５の両方が−ＣＨ３である。別のこのような実施形態において、
Ｘ３およびＸ５の少なくとも１つが−ＣＦ３である。
【００９６】
ある実施形態において、式（Ｉ）のＧｒｐ９４阻害剤は、式（Ｉａ）：
【化８】
2019178147.tif 000012
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｘ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｙ、Ｘ３、お
よびＸ５のそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単一でおよび組み合わせて、本明
細書においてクラスおよびサブクラスで記載されている。
【００９７】
ある実施形態において、式（Ｉ）のＧｒｐ９４阻害剤は、式（Ｉｂ）：
【化９】
2019178147.tif 000013
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ１が、上に定義されるとおりで
あり、ここで、ｉ）環窒素に結合された−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族基が、−（ＣＨ２）３−
であり、またはｉｉ）ｍが３であり；Ｘ１、Ｚ２、Ｙ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ
６のそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単一でおよび組み合わせて、本明細書に
おいてクラスおよびサブクラスで記載されている。
【００９８】
ある実施形態において、式（Ｉ）のＧｒｐ９４阻害剤は、表２の式のうちの１つで表さ
れ、式中、各置換基が、上に定義されるとおりであり、単一でおよび組み合わせて、本明
細書においてクラスおよびサブクラスで記載されている。
【００９９】
【表２−１】
2019178147.tif 000014
【０１００】
【表２−２】
2019178147.tif 000015
【０１０１】
【表２−３】
2019178147.tif 000016
【０１０２】
【表２−４】
2019178147.tif 000017
【０１０３】
【表２−５】
2019178147.tif 000018
【０１０４】
【表２−６】
2019178147.tif 000019
【０１０５】
【表２−７】
2019178147.tif 000020
【０１０６】
【表２−８】
2019178147.tif 000021
【０１０７】
【表２−９】
2019178147.tif 000022
【０１０８】
【表２−１０】
2019178147.tif 000023
【０１０９】
【表２−１１】
2019178147.tif 000024
【０１１０】
【表２−１２】
2019178147.tif 000025
【０１１１】
【表２−１３】
2019178147.tif 000026
【０１１２】
式（Ｉ）の例示的な化合物が、表２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄおよび３中で以下に列挙され
る。
【０１１３】
【表２Ａ−１】
2019178147.tif 000027
【０１１４】
【表２Ａ−２】
2019178147.tif 000028
【０１１５】
【表２Ａ−３】
2019178147.tif 000029
【０１１６】
【表２Ａ−４】
2019178147.tif 000030
【０１１７】
【表２Ａ−５】
2019178147.tif 000031
【０１１８】
【表２Ａ−６】
2019178147.tif 000032
【０１１９】
【表２Ａ−７】
2019178147.tif 000033
【０１２０】
【表２Ａ−８】
2019178147.tif 000034
【０１２１】
【表２Ａ−９】
2019178147.tif 000035
【０１２２】
【表２Ａ−１０】
2019178147.tif 000036
【０１２３】
【表２Ａ−１１】
2019178147.tif 000037
【０１２４】
【表２Ａ−１２】
2019178147.tif 000038
【０１２５】
【表２Ａ−１３】
2019178147.tif 000039
【０１２６】
【表２Ａ−１４】
2019178147.tif 000040
【０１２７】
【表２Ｂ−１】
2019178147.tif 000041
【０１２８】
【表２Ｂ−２】
2019178147.tif 000042
【０１２９】
【表２Ｂ−３】
2019178147.tif 000043
【０１３０】
【表２Ｂ−４】
2019178147.tif 000044
【０１３１】
【表２Ｂ−５】
2019178147.tif 000045
【０１３２】
【表２Ｂ−６】
2019178147.tif 000046
【０１３３】
【表２Ｂ−７】
2019178147.tif 000047
【０１３４】
【表２Ｂ−８】
2019178147.tif 000048
【０１３５】
【表２Ｃ−１】
2019178147.tif 000049
【０１３６】
【表２Ｃ−２】
2019178147.tif 000050
【０１３７】
【表２Ｃ−３】
2019178147.tif 000051
【０１３８】
【表２Ｃ−４】
2019178147.tif 000052
【０１３９】
【表２Ｃ−５】
2019178147.tif 000053
【０１４０】
【表２Ｃ−６】
2019178147.tif 000054
【０１４１】
【表２Ｃ−７】
2019178147.tif 000055
【０１４２】
【表２Ｃ−８】
2019178147.tif 000056
【０１４３】
【表２Ｄ−１】
2019178147.tif 000057
【０１４４】
【表２Ｄ−２】
2019178147.tif 000058
【０１４５】
【表２Ｄ−３】
2019178147.tif 000059
【０１４６】
【表２Ｄ−４】
2019178147.tif 000060
【０１４７】
【表２Ｄ−５】
2019178147.tif 000061
【０１４８】
【表２Ｄ−６】
2019178147.tif 000062
【０１４９】
【表２Ｄ−７】
2019178147.tif 000063
【０１５０】
【表２Ｄ−８】
2019178147.tif 000064
【０１５１】
【表３−１】
2019178147.tif 000065
【０１５２】
【表３−２】
2019178147.tif 000066
【０１５３】
【表３−３】
2019178147.tif 000067
【０１５４】
【表３−４】
2019178147.tif 000068
【０１５５】
【表３−５】
2019178147.tif 000069
【０１５６】
【表３−６】
2019178147.tif 000070
【０１５７】
【表３−７】
2019178147.tif 000071
【０１５８】
【表３−８】
2019178147.tif 000072
【０１５９】
【表３−９】
2019178147.tif 000073
【０１６０】
【表３−１０】
2019178147.tif 000074
【０１６１】
【表３−１１】
2019178147.tif 000075
【０１６２】
【表３−１２】
2019178147.tif 000076
【０１６３】
【表３−１３】
2019178147.tif 000077
【０１６４】
５．３．２  式（ＩＩ）のＧｒｐ９４阻害剤
一態様において、本開示は、２，４，６−三置換アリール基に結合されたリンカー基で
８位が置換され、かつＮ−９位がさらに置換されるプリン骨格化合物を包含する。このよ
うな化合物は、式（ＩＩ）：
【化１０】
2019178147.tif 000078
に概略的に表され、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
（ａ）Ｙが、−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、
【化１１】
2019178147.tif 000079
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−Ｎ−または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、Ｈまたは非置換
もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｄ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、または非置換もしくは
置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｅ）Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＳＲ、−Ｎ
（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（
Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、非置換もしく
は置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、または（５員または６員）アリール、（５員または６員
）アリールアルキル、および（５員または６員）複素環式芳香族または複素環式非芳香族
基から選択される非置換もしくは置換基であり；
（ｆ）Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ１
〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−
（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｒ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜
Ｃ６）脂肪族−Ｎ−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（ハロ）３、−（Ｃ１
〜Ｃ６）脂肪族−アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）
脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテ
ロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（５
員または６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−シアノであり、ただし、Ｒ２
〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｇ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４
、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４、また
は非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、またはＲ３およびＲ４が、それら
が結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換３員〜７員複素環を形成し；
（ｈ）各ＲＹが、独立して、Ｒ、−ＯＲ、またはハロであり；
（ｉ）Ｒ４が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族で
あり；
（ｊ）各Ｒが、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ
、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
ここで、各置換された基が、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、オキソ、非置換Ｃ
１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪
族から選択される１つまたは複数の基で置換される。
【０１６５】
ある実施形態において、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩が規定さ
れ、式中：
（ａ）Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｏ−、
【化１２】
2019178147.tif 000080
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−ＣＨ−、−Ｎ−、または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が−（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
（ｄ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（
ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、または−ＯＣＨ２（ハロ）であり；
（ｅ）Ｘ２、Ｘ４およびＸ６のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−Ｃ
Ｎ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハ
ロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２
、−ＯＣＨ２（ハロ）、または（５員または６員）アリール、ピリジル、フリル、チオフ
ェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、フェニル、ベンジル、チアゾリジニル
、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル
、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テト
ラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテ
トラヒドロチオピラニルから選択される、複素環式芳香族、または非芳香族基であり；
（ｆ）Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）ｍ−
Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ハロ）３、−（ＣＨ２）ｍ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−アルケ
ニル−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−アルキニル−ＣＨ３、−
（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロ
シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−（５員または６員）ヘテ
ロアリール、−（ＣＨ２）ｍ−シアノであり、ここで、ｍが、１、２、３、４または５で
あり、シクロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは１つまたは複数
のＸ１基で置換されており、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学
的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｇ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、−Ｃ（
ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３、−ＣＨＣＨ（
ハロ）２、ＣＨＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ
３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ
３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−Ｃ
Ｈ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４であり、またはＲ２およびＲ３が、それら
が結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピ
ロリジン、ピペラジン、またはピペリジン環を形成し；
（ｈ）Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、また
は−Ｃ（ハロ）３である。
【０１６６】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が−Ｎ−である。別の実施形態において、
Ｚ１およびＺ３が−Ｎ−であり、Ｚ２が−ＣＨ−である。別の実施形態において、Ｚ１が
−ＣＨ−であり、Ｚ２およびＺ３が−Ｎ−である。
【０１６７】
別の実施形態において、Ｙが、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または
【化１３】
2019178147.tif 000081
である。別の実施形態において、Ｙが、Ｓまたは
【化１４】
2019178147.tif 000082
である。別の実施形態において、Ｙが−Ｓ−または−ＣＨ２−である。別の実施形態にお
いて、Ｙが−Ｓ−または−Ｏ−である。別の実施形態において、Ｙが−Ｓ−である。別の
実施形態において、Ｙが−ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｙが、
【化１５】
2019178147.tif 000083
である。ある実施形態において、Ｙが−Ｃ（ＲＹ）２−であり、ここで、各ＲＹが、独立
して、水素、−ＯＨ、またはハロである。
【０１６８】
特定の実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）である。この
ような一実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）である。別の
このような実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）である。別
のこのような実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がイソプロピルまたはイソブチルである。別のこのような実施形態
において、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）であり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ
４がイソプロピルである。別のこのような実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−Ｎ
−（Ｒ３）（Ｒ４）であり、Ｒ３が−Ｈであり、Ｒ４がイソブチルである。別のこのよう
な実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）であり、Ｒ３が−Ｈ
であり、Ｒ４がイソプロピルである。これらの実施形態において、アミン官能基が、遊離
塩基としてまたは酸付加塩として存在し得ることが理解されるであろう。当該技術分野に
おいてよく理解されるように、酸付加塩は、好適な酸の付加によって調製され得る。特定
の実施形態において、酸付加塩は、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、コ
ハク酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−ト
ルエンスルホン酸塩、またはフマル酸塩であり得る。別の実施形態において、酸付加塩は
、塩酸塩または硫酸塩である。別の実施形態において、酸付加塩は塩酸塩である。別の実
施形態において、酸付加塩は硫酸塩である。別の実施形態において、酸付加塩はリン酸塩
である。
【０１６９】
特定の実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３である。このような一実施形
態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−ＣＦ３である。別のこのような実施形態において、
Ｒ１が−（ＣＨ２）４−ＣＦ３である。
【０１７０】
ある実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−ＣＣＨである。
【０１７１】
ある実施形態において、Ｒ２またはＲ３が−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４である。
【０１７２】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニ
ル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イ
ソブチル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）
３、−ＣＨＣＨ（ハロ）２、ＣＨＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｏ
Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ（
ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４であり、またはＲ２およ
びＲ３が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン
、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、またはピペリジン環を形成する。
【０１７３】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＧｒｐ９４阻害剤は、表４の式のうちの１つで表
され、式中、各置換基が、上に定義されるとおりであり、単一でおよび組み合わせて、本
明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されている。
【０１７４】
【表４−１】
2019178147.tif 000084
【０１７５】
【表４−２】
2019178147.tif 000085
【０１７６】
【表４−３】
2019178147.tif 000086
【０１７７】
式（ＩＩ）の例示的な化合物が、表５中で以下に列挙される。
【０１７８】
【表５−１】
2019178147.tif 000087
【０１７９】
【表５−２】
2019178147.tif 000088
【０１８０】
【表５−３】
2019178147.tif 000089
【０１８１】
【表５−４】
2019178147.tif 000090
【０１８２】
【表５−５】
2019178147.tif 000091
【０１８３】
【表５−６】
2019178147.tif 000092
【０１８４】
５．３．３  式（ＩＩＩ）のＧｒｐ９４阻害剤
一態様において、本開示は、二環式基に結合されたリンカー基で８位が置換され、かつ
Ｎ−９位がさらに置換されるプリン骨格化合物を包含する。このような化合物は、式（Ｉ
ＩＩ）：
【化１６】
2019178147.tif 000093
に概略的に表され、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
（ａ）Ｙが、−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、
【化１７】
2019178147.tif 000094
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−Ｎ−または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、Ｈまたは非置換
もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｄ）Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のそれぞれが、独立して、−Ｃ−または−Ｎ−であり、た
だし、Ｚ６〜Ｚ８の少なくとも１つが−Ｃ−であり；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、または非置換もしくは
置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｆ）Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＳＲ、−Ｎ
（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（
Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、非置換もしく
は置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、または（５員または６員）アリール、（５員または６員
）アリールアルキル、および（５員または６員）複素環式芳香族または複素環式非芳香族
基から選択される非置換もしくは置換基であり；ただし、Ｚ６が窒素である場合Ｘ４が存
在せず、Ｚ７が窒素である場合Ｘ５が存在せず、Ｚ８が窒素である場合Ｘ６が存在せず；
（ｇ）Ｒ７が、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ１
〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−
（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｒ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜
Ｃ６）脂肪族−Ｎ−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（ハロ）３、−（Ｃ１
〜Ｃ６）脂肪族−アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）
脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテ
ロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（５
員または６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−シアノであり、ただし、Ｒ２
〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｈ）Ｑが、縮合ベンゾ、縮合（５員または６員）ヘテロアリール、縮合４〜７員シク
ロアルキル環または縮合４員〜７員非芳香族複素環であり；
（ｉ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４
、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４、また
は非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、またはＲ３およびＲ４が、それら
が結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換３員〜７員複素環を形成し；
（ｊ）Ｒ４が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であ
り；
（ｋ）各Ｒ８が、独立して、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、または−
ＣＨ２−フェニルもしくは−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族から選択される非置換もしくは置換基
であり；
（ｌ）各ＲＹが、独立して、Ｒ、−ＯＲ、またはハロであり；
（ｍ）ａが、０、１および２から選択される整数であり；
（ｎ）各Ｒが、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ
、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
ここで、各置換された基が、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、オキソ、非置換Ｃ
１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪
族から選択される１つまたは複数の基で置換される。
【０１８５】
ある実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩が規定
され、式中：
（ａ）Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、
【化１８】
2019178147.tif 000095
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−Ｃ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−ＣＨ−、−Ｎ−、または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が−（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
（ｄ）Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のそれぞれが、独立して、−Ｃ−または−Ｎ−であり、た
だし、Ｚ６〜Ｚ８の少なくとも１つが−Ｃ−であり；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（
ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、または−ＯＣＨ２（ハロ）であり；
（ｆ）Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−
ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（
ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）
２、−ＯＣＨ２（ハロ）、または（５員または６員）アリール、ピリジル、フリル、チオ
フェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、
チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル
、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラ
ニルから選択される、複素環式芳香族、または非芳香族基であり、ただし、Ｚ６が窒素で
ある場合Ｘ４が存在せず、Ｚ７が窒素である場合Ｘ５が存在せず、Ｚ８が窒素である場合
Ｘ６が存在せず；
（ｇ）Ｒ７が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）ｍ−
Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍＲ３Ｒ４、−
（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ハロ）３、−（ＣＨ２）ｍ−アルケニル、（ＣＨ２）ｍ−アルケニル
−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−アルキニル、（ＣＨ２）ｍ−アルキニル−ＣＨ３、（ＣＨ２
）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロア
ルキル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−（５員または６員）ヘテロアリー
ル、−（ＣＨ２）ｍ−シアノであり、ここで、ｍが、１、２、３、４または５であり、シ
クロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは１つまたは複数のＸ１基
で置換されており、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容
できる対イオンをさらに含み；
（ｈ）Ｑが、ピロロ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ピリダジノ、オキサジアゾロ
、チアジアゾロ、ジオキソラノ、イミダゾロ、またはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンか
ら選択される、縮合ベンゾ、縮合（５員または６員）ヘテロアリール、縮合４〜７員シク
ロアルキル環または縮合４員〜７員非芳香族複素環であり；
（ｉ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、−Ｃ（
ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３、−ＣＨＣＨ（
ハロ）２、ＣＨＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ
３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ
３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−Ｃ
Ｈ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＲ４であり、またはＲ２およびＲ３が、それら
が結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピ
ロリジン、ピペラジン、またはピペリジン環を形成し；
（ｊ）Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、また
は−Ｃ（ハロ）３であり；
（ｋ）Ｒ８が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（
ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、および−ＯＣＨ２（ハロ）であり；
（ｌ）ａが、０、１および２から選択される整数である。
【０１８６】
一実施形態において、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３が−Ｎ−である。別の実施形態において、
Ｚ１およびＺ３が−Ｎ−であり、Ｚ２が−ＣＨ−である。別の実施形態において、Ｚ１が
−Ｃ−であり、Ｚ２およびＺ３が−Ｎ−である。
【０１８７】
別の実施形態において、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８が−Ｃ−である。別の実施形態において
、Ｚ６が−Ｎ−であり、Ｚ７およびＺ８が−Ｃ−である。
【０１８８】
別の実施形態において、Ｙが、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または
【化１９】
2019178147.tif 000096
である。別の実施形態において、Ｙが、Ｓまたは
【化２０】
2019178147.tif 000097
である。別の実施形態において、Ｙが−Ｓ−または−ＣＨ２−である。別の実施形態にお
いて、Ｙが−Ｓ−または−Ｏ−である。別の実施形態において、Ｙが−Ｓ−である。別の
実施形態において、Ｙが−ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｙが、
【化２１】
2019178147.tif 000098
である。ある実施形態において、Ｙが−Ｃ（ＲＹ）２−であり、ここで、各ＲＹが、独立
して、水素、−ＯＨ、またはハロである。
【０１８９】
ある実施形態において、Ｒ２またはＲ３が−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４である。
【０１９０】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２
ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨ
ＳＯ２Ｒ４、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、またはＲ３およ
びＲ４が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換３員〜７員
複素環を形成する。
【０１９１】
ある実施形態において、Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニ
ル、エチニル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イ
ソブチル、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）
３、−ＣＨＣＨ（ハロ）２、ＣＨＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｏ
Ｈ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ（
ＯＨ）Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４であり、またはＲ２およ
びＲ３が、それらが結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換アジリジン
、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、またはピペリジン環を形成する。
【０１９２】
特定の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）である。この
ような一実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）２−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）である。別の
このような実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）である。別
のこのような実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）２−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がイソプロピルまたはイソブチルである。別のこのような実施形態
において、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４
がイソプロピルである。別のこのような実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−Ｎ−
（Ｒ３）（Ｒ４）であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がイソブチルである。
【０１９３】
特定の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３である。このような一実施形
態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−ＣＦ３である。別のこのような実施形態において、
Ｒ７が−（ＣＨ２）４−ＣＦ３である。
【０１９４】
特定の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）ｍ−アルケニルである。このような一実
施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−アルケニルである。別のこのような実施形態に
おいて、Ｒ７が−（ＣＨ２）４−アルケニルである。
【０１９５】
別の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−アルキニルである。別の実施形態にお
いて、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−ＣＣＨである。別の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２
）４−アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）ｍ−シアノである
。別の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−シアノである。別の実施形態において
、Ｒ７が−（ＣＨ２）４−シアノである。
【０１９６】
別の実施形態において、Ｑが、ベンゾ、ピロロ、ピリジノ、ピリミジノ、ピラジノ、ま
たはピリダジノである。別の実施形態において、Ｑが、ベンゾまたはピリジノであり、こ
こで、好ましくは、ピリジノの２位および３位が、６員窒素含有環に縮合される。別の実
施形態において、Ｑがベンゾである。別の実施形態において、Ｑが、オキサジアゾロ、チ
アジアゾロ、ジオキソラノまたはイミダゾロである。別の実施形態において、Ｑが、アリ
ール環と縮合されて、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン環が形成される。
【０１９７】
別の実施形態において、Ｑが、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、ピロリ
ジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、オキソイミダゾ
リジニル、２−オキソピロリジニル、チオモルホリニル、またはチアゾリジニルである。
【０１９８】
別の実施形態において、Ｑが、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シ
クロヘキシルである。
【０１９９】
他の実施形態において、式（ＩＩＩ）のＧｒｐ９４阻害剤は、表６の式のうちの１つで
表され、式中、各置換基が、上に定義されるとおりであり、単一でおよび組み合わせて、
本明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されている。
【０２００】
【表６−１】
2019178147.tif 000099
【０２０１】
【表６−２】
2019178147.tif 000100
【０２０２】
【表６−３】
2019178147.tif 000101
【０２０３】
【表６−４】
2019178147.tif 000102
【０２０４】
【表６−５】
2019178147.tif 000103
【０２０５】
式（ＩＩＩ）の例示的な化合物が、表７中で以下に列挙される。
【０２０６】
【表７】
2019178147.tif 000104
【０２０７】
５．３．４  式（ＩＶ）のＧｒｐ９４阻害剤
一態様において、本開示は、式（ＩＶ）：
【化２２】
2019178147.tif 000105
（式中：
（ａ）Ｙが、−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、
【化２３】
2019178147.tif 000106
であり；
（ｂ）Ｚ１、Ｚ３、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１およびＺ１２のそれぞれが、独立して、−Ｃ
Ｈ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−Ｎ−または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、Ｈまたは非置換
もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｄ）Ｘ８およびＸ９のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−、−Ｓ−、−Ｎ−、または−
Ｏ−であり；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、または非置換もしくは
置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｆ）Ｒ７が、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ１
〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−
（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｒ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜
Ｃ６）脂肪族−Ｎ−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（ハロ）３、−（Ｃ１
〜Ｃ６）脂肪族−アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）
脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテ
ロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（５
員または６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−シアノであり、ただし、Ｒ２
〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｇ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４
、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４、また
は非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、またはＲ３およびＲ４が、それら
が結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換３員〜７員複素環を形成し；
（ｈ）Ｒ４が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族で
あり；
（ｉ）各Ｒ８が、独立して、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、または非
置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｊ）Ｒ９が、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪
族−ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪
族−ヘテロアリール、または−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−シアノであり、ここで、各シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールが、非置換であるか
または置換されており、ただし、Ｘ９が−Ｓ−または−Ｏ−である場合Ｒ９が存在せず；
（ｋ）各ＲＹが、独立して、Ｒ、−ＯＲ、またはハロであり；
（ｌ）ａが、０、１および２から選択される整数であり；
（ｍ）各Ｒが、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ
、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
ここで、各置換された基が、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、オキソ、非置換Ｃ
１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪
族から選択される１つまたは複数の基で置換される）
に概略的に表されるプリン骨格化合物、またはその薬学的に許容できる塩を包含する。
【０２０８】
ある実施形態において、式（ＩＶ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩が規定さ
れ、式中：
（ａ）Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、
【化２４】
2019178147.tif 000107
であり；
（ｂ）Ｚ１、Ｚ３、Ｚ９、Ｚ１０、Ｚ１１およびＺ１２のそれぞれが、独立して、−Ｃ
Ｈ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−ＣＨ−、−Ｎ−、または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が−（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
（ｄ）Ｘ８およびＸ９のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−、−Ｓ−、−Ｎ−、または−
Ｏ−であり；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（
ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、または−ＯＣＨ２（ハロ）であり；
（ｆ）Ｒ７が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）ｍ−
Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３Ｒ４、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ハロ）３、−（ＣＨ２）ｍ−アルケニル、（ＣＨ２）ｍ−アルケニ
ル−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ−アルキニル、（ＣＨ２）ｍ−アルキニル−ＣＨ３、（ＣＨ
２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロ
アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−（５員または６員）ヘテロアリ
ール、−（ＣＨ２）ｍ−シアノであり、ここで、ｍが、１、２、３、４または５であり、
シクロアルキル、複素環またはフェニルが、非置換であるかまたは１つまたは複数のＸ１
基で置換されており、ただし、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許
容できる対イオンをさらに含み；
（ｇ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、−Ｃ（
ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３、−ＣＨＣＨ（
ハロ）２、ＣＨＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ
３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ
３）ＣＨ２ＯＨであり、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と一緒になっ
た場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、または
ピペリジン環を形成し；
（ｈ）Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、また
は−Ｃ（ハロ）３であり；
（ｉ）Ｒ８が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（
ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、および−ＯＣＨ２（ハロ）であり；
（ｊ）Ｒ９が、−Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクロ
アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、または−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−シアノであり、ここで、前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリー
ルまたはヘテロアリールが、１つまたは複数のＸ１基で任意選択的に置換され；
（ｋ）ａが、０、１および２から選択される整数であり；
（ｌ）ｎが、１、２、３または４から選択される整数である。
【０２０９】
特定の実施形態において、Ｙが、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または
【化２５】
2019178147.tif 000108
である。別の実施形態において、Ｙが、Ｓまたは
【化２６】
2019178147.tif 000109
である。別の実施形態において、Ｙが−Ｓ−または−ＣＨ２−である。別の実施形態にお
いて、Ｙが−Ｓ−または−Ｏ−である。別の実施形態において、Ｙが−Ｓ−である。別の
実施形態において、Ｙが−ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｙが、
【化２７】
2019178147.tif 000110
である。ある実施形態において、Ｙが−Ｃ（ＲＹ）２−であり、ここで、各ＲＹが、独立
して、水素、−ＯＨ、またはハロである。
【０２１０】
特定の実施形態において、Ｚ１およびＺ２が−Ｎ−である。他の実施形態において、Ｚ
１が−Ｎ−であり、Ｚ２が−Ｃ−である。
【０２１１】
特定の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）である。この
ような一実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）である。別の
このような実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）である。別
のこのような実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）２−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がイソプロピルまたはイソブチルである。別のこのような実施形態
において、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−Ｎ−Ｒ３Ｒ４であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がイソプ
ロピルまたはイソブチルである。別のこのような実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）
２−Ｎ−Ｒ３Ｒ４であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がイソプロピルである。これらの実施形
態において、アミン官能基が、遊離塩基としてまたは酸付加塩として存在し得ることが理
解されるであろう。当該技術分野においてよく理解されるように、酸付加塩は、好適な酸
の付加によって調製され得る。特定の実施形態において、酸付加塩は、塩酸塩、リン酸塩
、硫酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メシル酸塩、酒石
酸塩、ラクトビオン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、またはフマル酸塩であり得る。
別の実施形態において、酸付加塩は、塩酸塩または硫酸塩である。別の実施形態において
、酸付加塩は塩酸塩である。別の実施形態において、酸付加塩は硫酸塩である。別の実施
形態において、酸付加塩はリン酸塩である。酸付加塩として調製される場合、プリン骨格
阻害剤は、水溶性にされる。溶解度は、より高次の塩、特に、二塩の生成によってさらに
向上され得る。例えば、Ｚ１が−Ｎ−である実施形態において、窒素はイオン性であり、
強酸性条件（例えば、約３未満のｐＨ）下で酸付加塩に転化され得る。したがって、Ｚ１
が−Ｎ−であり、Ｒ７基がアミン官能基を含有する本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、二塩に
転化され得る。特定の実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、ジ−ＨＣｌ塩の
形態であり得る。
【０２１２】
特定の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３である。このような一実施形
態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−ＣＦ３である。別のこのような実施形態において、
Ｒ７が−（ＣＨ２）４−ＣＦ３である。別のこのような実施形態において、Ｒ７が−（Ｃ
Ｈ２）２−ＣＦ３である。
【０２１３】
別の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−アルキニルである。別の実施形態にお
いて、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−ＣＣＨである。別の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２
）４−アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）ｍ−シアノである
。
【０２１４】
特定の実施形態において、Ｒ９が−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。このような一実施
形態において、Ｒ９が−（ＣＨ２）ｎ−アリールである。別のこのような実施形態におい
て、Ｒ９が非置換ベンジル基である。別のこのような実施形態において、Ｒ９が、置換ベ
ンジル基である。別のこのような実施形態において、Ｒ９が、パラ置換された置換ベンジ
ル基である。別のこのような実施形態において、Ｒ９が、パラ−メトキシ置換されたベン
ジル基である。
【０２１５】
他の実施形態において、式（ＩＶ）のＧｒｐ９４阻害剤は、表８の式のうちの１つで表
され、式中、各置換基が、上に定義されるとおりであり、単一でおよび組み合わせて、本
明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されている。
【０２１６】
【表８−１】
2019178147.tif 000111
【０２１７】
【表８−２】
2019178147.tif 000112
【０２１８】
【表８−３】
2019178147.tif 000113
【０２１９】
式（ＩＶ）の例示的な化合物が、表９中で以下に列挙される。
【０２２０】
【表９】
2019178147.tif 000114
【０２２１】
５．３．５  式（Ｖ）のＧｒｐ９４阻害剤
一態様において、本開示は、アリールまたはヘテロアリール基に結合されたリンカー基
で８位が置換され、かつＮ−３位がさらに置換されるプリン骨格化合物を包含する。この
ような化合物は、式（Ｖ）：
【化２８】
2019178147.tif 000115
に概略的に表され、またはその薬学的に許容できる塩であり、式中：
（ａ）Ｙが、−Ｃ（ＲＹ）２−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｏ−、
【化２９】
2019178147.tif 000116
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−Ｎ−または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が、Ｈまたは非置換
もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｄ）Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のそれぞれが、独立して、−Ｃ−または−Ｎ
−であり、ただし、３つの連続したＺ４〜Ｚ８がＮであることはなく；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、または非置換もしくは
置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり；
（ｆ）Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＳＲ、−Ｎ
（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（
Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ
、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、非置換もしく
は置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、または（５員または６員）アリール、（５員または６員
）アリールアルキル、および（５員または６員）複素環式芳香族または複素環式非芳香族
基から選択される非置換もしくは置換基であり；ただし、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５の少なく
とも１つが−Ｈであり、Ｚ４が−Ｎ−である場合Ｘ２が存在せず、Ｚ５が−Ｎ−である場
合Ｘ３が存在せず、Ｚ６が−Ｎ−である場合Ｘ４が存在せず、Ｚ７が−Ｎ−である場合Ｘ
５が存在せず；
（ｇ）Ｘ２およびＸ３のそれぞれが、独立して、
（１）−Ｈ、−ハロ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＮ、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２
、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、または（５員ま
たは６員）アリール、（５員または６員）アリールアルキル、および（５員または６員）
複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換もしくは置換基から選択
され；または
（２）Ｘ２およびＸ３が一緒になって、１つまたは複数のＲ８基で置換され得る縮合
ベンゾまたは縮合（５員または６員）ヘテロアリールを形成し；
（ｈ）Ｒ７が、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（Ｃ１
〜Ｃ６）脂肪族−Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−
（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｒ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜
Ｃ６）脂肪族−Ｎ−ＣＲ２Ｒ３Ｒ４、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−Ｃ（ハロ）３、−（Ｃ１
〜Ｃ６）脂肪族−アルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）
脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテ
ロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−（５
員または６員）ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族−シアノであり、ただし、Ｒ２
〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含み；
（ｉ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、−Ｎ（Ｒ）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ４
、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２Ｒ４、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｒ４、また
は非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族であり、またはＲ３およびＲ４が、それら
が結合される窒素と一緒になった場合、非置換もしくは置換３員〜７員複素環を形成し；
（ｊ）Ｒ８が、−Ｈ、−ハロ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−
ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ
２Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族、または（
５員または６員）アリール、（５員または６員）アリールアルキル、および（５員または
６員）複素環式芳香族または複素環式非芳香族基から選択される非置換もしくは置換基で
あり；
（ｋ）各ＲＹが、独立して、Ｒ、−ＯＲ、またはハロであり；
（ｌ）Ｒ４が、水素、ハロゲン、または非置換もしくは置換−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族で
あり；
（ｍ）各Ｒが、独立して、水素、非置換Ｃ１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ
、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪族であり；
ここで、各置換された基が、ハロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＯＲ、−ＣＮ、オキソ、非置換Ｃ
１〜６脂肪族、またはハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、または−ＮＨ２で置換されるＣ１〜６脂肪
族から選択される１つまたは複数の基で置換される。
【０２２２】
ある実施形態において、式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩が規定され
、式中：
（ａ）Ｙが、−ＣＨ２−、−Ｓ−、−Ｎ−、−Ｏ−、
【化３０】
2019178147.tif 000117
であり；
（ｂ）Ｚ１およびＺ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−Ｎ−であり；
（ｃ）Ｚ２が、−ＣＨ−、−Ｎ−、または−ＣＲ１０−であり、ここで、Ｒ１０が−（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり；
（ｄ）Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のそれぞれが、独立して、−ＣＨ−または−
Ｎ−であり、ただし、３つの連続するＺ４〜Ｚ８がＮであることはなく；
（ｅ）Ｘ１が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（
ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、または−ＯＣＨ２（ハロ）であり；
（ｆ）Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のそれぞれが、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−
ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（
ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）
２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、
イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラ
ゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリニル、
ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニ
ル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラ
ヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルであり、
（ｇ）Ｘ２およびＸ３のそれぞれが、独立して、
（１）−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜
Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）
、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２（ハロ）、ピリジル、フリル、チ
オフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル
、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、トリアジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニ
ル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピ
ラニルから選択され；
（２）Ｘ２およびＸ３が一緒になって、１つまたは複数のＲ８基で置換され得る縮合
ベンゾまたは縮合（５員または６員）ヘテロアリールを形成し；
（ｈ）Ｒ７が、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ＋−（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）、−（ＣＨ２）ｍ−
Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｒ３Ｒ４、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（ハロ）
３、−（ＣＨ２）ｍ−アルケニル、（ＣＨ２）ｍ−アルケニル−ＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍ
−アルキニル、（ＣＨ２）ｍ−アルキニル−ＣＨ３、（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）シク
ロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３〜Ｃ８）ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−
フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−（５員または６員）ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍ−シア
ノであり、ここで、ｍが、１、２、３、４または５であり、シクロアルキル、複素環また
はフェニルが、非置換であるかまたは１つまたは複数のＸ１基で置換されており、ただし
、Ｒ２〜Ｒ４の全てが存在する場合、化合物は、薬学的に許容できる対イオンをさらに含
み；
（ｉ）Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、−Ｃ（
ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２Ｃ（ハロ）３、−ＣＨＣＨ（
ハロ）２、ＣＨＣＨ２（ハロ）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ
３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ
３）ＣＨ２ＯＨであり、またはＲ２およびＲ３が、それらが結合される窒素と一緒になっ
た場合、非置換もしくは置換アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、または
ピペリジン環を形成し；
（ｊ）Ｒ４が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、また
は−Ｃ（ハロ）３であり；
（ｋ）Ｒ８が、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（
Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（
ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、および−ＯＣＨ２（ハロ）であり、Ｘ
３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６が、独立して、−Ｈ、−ハロ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−Ｃ
Ｈ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＯＣ（ハロ）３、−ＯＣＨ（ハロ）２、−ＯＣＨ２
（ハロ）、ピリジル、フリル、フェニル、ベンジル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾ
リル、イミダゾリル、チアゾリジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル
、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、モルホリ
ニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロ
フラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、
テトラヒドロチオフェニル、またはテトラヒドロチオピラニルから選択される。
【０２２３】
一実施形態において、Ｚ１およびＺ３が−Ｎ−である。別の実施形態において、Ｚ１が
−Ｎ−であり、Ｚ３が−Ｃ−である。別の実施形態において、Ｚ１が−Ｃ−であり、Ｚ３
が−Ｎ−である。
【０２２４】
別の実施形態において、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８が−Ｃ−である。別の実施
形態において、Ｚ４が−Ｎ−であり、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８が−Ｃ−である。別の
実施形態において、Ｚ５が−Ｎ−であり、Ｚ４、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８が−Ｃ−である。
別の実施形態において、Ｚ６が−Ｎ−であり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ７およびＺ８が−Ｃ−であ
る。別の実施形態において、Ｚ７が−Ｎ−であり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ８が−Ｃ−
である。別の実施形態において、Ｚ８が−Ｎ−であり、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７が−
Ｃ−である。別の実施形態において、Ｚ７およびＺ４が−Ｎ−であり、Ｚ５、Ｚ６および
Ｚ８が−Ｃ−である。別の実施形態において、Ｚ５およびＺ８が−Ｎ−であり、Ｚ４、Ｚ
６およびＺ７が−Ｃ−である。
【０２２５】
別の実施形態において、Ｙが、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または
【化３１】
2019178147.tif 000118
である。別の実施形態において、Ｙが、Ｓまたは
【化３２】
2019178147.tif 000119
である。別の実施形態において、Ｙが−Ｓ−または−ＣＨ２−である。別の実施形態にお
いて、Ｙが−Ｓ−または−Ｏ−である。別の実施形態において、Ｙが−Ｓ−である。別の
実施形態において、Ｙが−ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｙが、
【化３３】
2019178147.tif 000120
である。ある実施形態において、Ｙが−Ｃ（ＲＹ）２−であり、ここで、各ＲＹが、独立
して、水素、−ＯＨ、またはハロである。
【０２２６】
特定の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）である。この
ような一実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）２−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）である。別の
このような実施形態において、Ｒ１が−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）である。別
のこのような実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）２−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）であり、
Ｒ３がＨであり、Ｒ４がイソプロピルまたはイソブチルである。別のこのような実施形態
において、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４
がイソプロピルまたはイソブチルである。別のこのような実施形態において、Ｒ７が−（
ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がイソプロピルである
。別のこのような実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−Ｎ−（Ｒ３）（Ｒ４）であ
り、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がイソブチルである。これらの実施形態において、アミン官能
基が、遊離塩基としてまたは酸付加塩として存在し得ることが理解されるであろう。当該
技術分野においてよく理解されるように、酸付加塩は、好適な酸の付加によって調製され
得る。特定の実施形態において、酸付加塩は、塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、乳酸塩、クエ
ン酸塩、コハク酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、パラ−トルエンスルホン酸塩、またはフマル酸塩であり得る。別の実施形態において、
酸付加塩は、塩酸塩または硫酸塩である。別の実施形態において、酸付加塩は塩酸塩であ
る。別の実施形態において、酸付加塩は硫酸塩である。別の実施形態において、酸付加塩
はリン酸塩である。酸付加塩として調製される場合、プリン骨格阻害剤は、水溶性にされ
る。溶解度は、より高次の塩、特に、二塩の生成によってさらに向上され得る。例えば、
Ｚ１が−Ｎ−である実施形態において、窒素はイオン性であり、強酸性条件（例えば、３
未満のｐＨ）下で酸付加塩に転化され得る。したがって、Ｚ１が−Ｎ−であり、Ｒ７基が
アミン官能基を含有する本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、二塩に転化され得る。特定の実施
形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、ジ−ＨＣｌ塩の形態であり得る。
【０２２７】
特定の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＦ３である。このような一実施形
態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−ＣＦ３である。別のこのような実施形態において、
Ｒ７が−（ＣＨ２）４−ＣＦ３である。
【０２２８】
別の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−アルケニルである。別の実施形態にお
いて、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−ＣＣＨである。別の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２
）４−アルケニルである。
【０２２９】
ある実施形態において、Ｒ７がＣＨ２ＣＣＣＨ３である。
【０２３０】
別の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）２−アルキニルである。別の実施形態にお
いて、Ｒ７が−（ＣＨ２）３−アルキニルである。別の実施形態において、Ｒ７が−（Ｃ
Ｈ２）３−ＣＣＨである。別の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）４−アルキニルで
ある。別の実施形態において、Ｒ７が−（ＣＨ２）４−ＣＣＨである。別の実施形態にお
いて、Ｒ７が−（ＣＨ２）ｍ−シアノである。
【０２３１】
ある実施形態において、Ｒ７がベンジルである。
【０２３２】
別の実施形態において、Ｘ１が−Ｈである。別の実施形態において、Ｘ１がハロゲン原
子である。別の実施形態において、Ｘ１が−Ｆである。別の実施形態において、Ｘ１が−
Ｃｌである。
【０２３３】
別の実施形態において、Ｘ２がハロゲン原子であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が水
素である。別の実施形態において、Ｘ２が−Ｃ１であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が
水素である。別の実施形態において、Ｘ２が−ＯＣＨ３であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５および
Ｘ６が水素である。別の実施形態において、Ｘ２が−ＯＣＦ３であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５
およびＸ６が水素である。
【０２３４】
別の実施形態において、Ｘ４がハロゲン原子であり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６が水
素である。別の実施形態において、Ｘ４が−Ｃ１であり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５およびＸ６が
水素である。別の実施形態において、Ｘ４が−ＯＣＨ３であり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５および
Ｘ６が水素である。別の実施形態において、Ｘ４が−ＯＣＦ３であり、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５
およびＸ６が水素である。
【０２３５】
特定の実施形態において、Ｚ４およびＺ６が−Ｃ−であり、Ｘ２およびＸ４が、独立し
て、−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選
択され、Ｚ５、Ｚ７およびＺ８が、非置換炭素または窒素原子のいずれかである。このよ
うな一実施形態において、Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つがハロである。別のこのよう
な実施形態において、Ｘ２およびＸ４の両方が−Ｃｌである。別のこのような実施形態に
おいて、Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つがアルキル基である。別のこのような実施形態
において、Ｘ２およびＸ４の両方が−ＣＨ３である。別のこのような実施形態において、
Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つが−ＯＣＨ３である。別のこのような実施形態において
、Ｘ２およびＸ４の少なくとも１つが−ＣＦ３である。
【０２３６】
特定の実施形態において、Ｚ４およびＺ７が−Ｃ−であり、Ｘ２およびＸ５が、独立し
て、−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、−（Ｃ
１〜Ｃ３）ハロアルキル、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、Ｚ５、Ｚ６
およびＺ８が、非置換炭素または窒素原子のいずれかである。このような一実施形態にお
いて、Ｘ２およびＸ５の少なくとも１つがハロゲン原子である。別のこのような実施形態
において、Ｘ２およびＸ５の両方が−Ｃｌである。別のこのような実施形態において、Ｘ
２およびＸ４の少なくとも１つがアルキル基である。別のこのような実施形態において、
Ｘ２およびＸ５の両方が−ＣＨ３である。別のこのような実施形態において、Ｘ２および
Ｘ４の少なくとも１つが−ＣＦ３である。
【０２３７】
特定の実施形態において、Ｚ５およびＺ７が−Ｃ−であり、Ｘ３およびＸ５が、独立し
て、−Ｈ、−ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、−Ｏ（
Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、Ｚ４、Ｚ
６およびＺ８が、非置換炭素または窒素原子のいずれかである。このような一実施形態に
おいて、Ｘ３およびＸ５の少なくとも１つがハロゲン原子である。別のこのような実施形
態において、Ｘ３およびＸ５の両方が−Ｃｌである。別のこのような実施形態において、
Ｘ３およびＸ５の少なくとも１つがアルキル基である。別のこのような実施形態において
、Ｘ３およびＸ５の両方が−ＣＨ３である。別のこのような実施形態において、Ｘ３およ
びＸ５の少なくとも１つが−ＣＦ３である。
【０２３８】
ある実施形態において、Ｘ３およびＸ４がハロであり、Ｘ２、Ｘ５、およびＸ６が水素
である。
【０２３９】
ある実施形態において、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５がハロであり、Ｘ３およびＸ６が水素で
ある。ある実施形態において、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５がハロであり、Ｘ４およびＸ６が水
素である。ある実施形態において、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がハロであり、Ｘ５およびＸ６
が水素である。
【０２４０】
ある実施形態において、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がメチルであり、Ｘ３およびＸ５が水
素である。
【０２４１】
別の実施形態において、Ｘ２およびＸ３が一緒になって、縮合ベンゾを形成する。別の
実施形態において、Ｘ２およびＸ３が一緒になって、置換または非置換縮合ピリジルを形
成する。
【０２４２】
ある実施形態において、式（Ｖ）のＧｒｐ９４阻害剤は、式（Ｖａ）：
【化３４】
2019178147.tif 000121
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｘ１、Ｒ７、Ｙ、Ｘ３、およびＸ
５のそれぞれが、上に定義されるとおりであり、単一でおよび組み合わせて、本明細書に
おいてクラスおよびサブクラスで記載されている。
【０２４３】
ある実施形態において、式（Ｖ）のＧｒｐ９４阻害剤は、式（Ｖｂ）：
【化３５】
2019178147.tif 000122
のものまたはその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ７が上に定義されるとおりであ
り、ここで、ｉ）環窒素に結合された−（Ｃ１〜Ｃ６）脂肪族基が、−（ＣＨ２）３−で
あり、またはｉｉ）ｍが３であり；Ｘ１、Ｙ、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６のそれ
ぞれが、上に定義されるとおりであり、単一でおよび組み合わせて、本明細書においてク
ラスおよびサブクラスで記載されている。
【０２４４】
他の実施形態において、式（Ｖ）のＧｒｐ９４阻害剤は、表１０の式のうちの１つで表
され、式中、各置換基が、上に定義されるとおりであり、単一でおよび組み合わせて、本
明細書においてクラスおよびサブクラスで記載されている。
【０２４５】
【表１０−１】
2019178147.tif 000123
【０２４６】
【表１０−２】
2019178147.tif 000124
【０２４７】
【表１０−３】
2019178147.tif 000125
【０２４８】
【表１０−４】
2019178147.tif 000126
【０２４９】
【表１０−５】
2019178147.tif 000127
【０２５０】
【表１１−１】
2019178147.tif 000128
【０２５１】
【表１１−２】
2019178147.tif 000129
【０２５２】
【表１１−３】
2019178147.tif 000130
【０２５３】
【表１１−４】
2019178147.tif 000131
【０２５４】
【表１１−５】
2019178147.tif 000132
【０２５５】
【表１１−６】
2019178147.tif 000133
【０２５６】
【表１１−７】
2019178147.tif 000134
【０２５７】
【表１１−８】
2019178147.tif 000135
【０２５８】
【表１１−９】
2019178147.tif 000136
【０２５９】
【表１１−１０】
2019178147.tif 000137
【０２６０】
【表１１−１１】
2019178147.tif 000138
【０２６１】
【表１１−１２】
2019178147.tif 000139
【０２６２】
【表１１−１３】
2019178147.tif 000140
【０２６３】
【表１１−１４】
2019178147.tif 000141
【０２６４】
【表１１−１５】
2019178147.tif 000142
【０２６５】
【表１１−１６】
2019178147.tif 000143
【０２６６】
【表１２−１】
2019178147.tif 000144
【０２６７】
【表１２−２】
2019178147.tif 000145
【０２６８】
【表１２−３】
2019178147.tif 000146
【０２６９】
【表１２−４】
2019178147.tif 000147
【０２７０】
【表１２−５】
2019178147.tif 000148
【０２７１】
【表１２−６】
2019178147.tif 000149
【０２７２】
【表１２−７】
2019178147.tif 000150
【０２７３】
【表１２−８】
2019178147.tif 000151
【０２７４】
【表１２−９】
2019178147.tif 000152
【０２７５】
【表１２−１０】
2019178147.tif 000153
【０２７６】
【表１２−１１】
2019178147.tif 000154
【０２７７】
【表１２−１２】
2019178147.tif 000155
【０２７８】
【表１１９】
2019178147.tif 000156
【０２７９】
【表１２−１３】
2019178147.tif 000157
【０２８０】
【表１２−１４】
2019178147.tif 000158
【０２８１】
５．４  本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、細胞内の選択的なパラログ阻害を示す
本開示の化合物が、Ｇｒｐ９４を選択的に阻害することが実証された後、次に、本発明
者らは、細胞内のＧｒｐ９４特異的阻害剤の効果を調べた。試験化合物として、本発明者
らは、以下の化学構造を有する選択的Ｇｒｐ９４阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３を使用した。
【化３６】
2019178147.tif 000159
【０２８２】
本発明者らは、ＰＵ−ＷＳ１３のインビトロでの効果を、以下の化学構造を有する、（
ＰＵ−２９Ｆ）と呼ばれる選択的なＨｓｐ９０α／β阻害剤と比較した。
【化３７】
2019178147.tif 000160
細胞内のこれらの化合物の選択的標的調節を、いくつかの異なる読み取り（ｒｅａｄｏｕ
ｔ）によって試験した（図５）。特に、本発明者らは、ＰＵ−ＷＳ１３が、ＩＧＦ−ＩＩ
分泌（図５ａ）およびＴｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）輸送（図５ｅ）を用量依存的に阻
害したことを実証した。これらはいずれも、明確なＧｒｐ９４に媒介される細胞的事象で
あり（Ｄｕｅｒｆｅｌｄｔ，Ａ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ
Ｇｒｐ９４  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１３４，９７９６−
９８０４（２０１２）；Ｏｓｔｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．，Ａｈｍｅｄ，Ｎ．Ｔ．＆Ａｒｇｏｎ
，Ｙ．Ｔｈｅ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＧＲＰ９４  ｔｏｗａｒ
ｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ＩＩ  ｉｓ  ｎｅｃｅｓ
ｓａｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｓｅｒｕｍ  ｄｅ
ｐｒｉｖａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２０，１８５５−１８６４（２００
９）；Ｇｒｐ９４活性を阻害したＰＵ−ＷＳ１３の濃度で、本発明者らは、Ｈｓｐ７０誘
導およびＡＫＴ分解（これらはいずれも細胞学的なＨｓｐ９０α阻害の特徴である）の欠
如によって示されるように（図５ｂ、ｆ、ｇ）、Ｈｓｐ９０の阻害を観察しなかった（Ｗ
ｏｒｋｍａｎ，Ｐ．，Ｂｕｒｒｏｗｓ，Ｆ．，Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．＆Ｒｏｓｅｎ，Ｎ．
Ｄｒｕｇｇｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  Ｈｓｐ９０：ｃｏｍｂ
ｉｎａｔｏｒｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｘｐｌｏｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｎ
ｃｏｇｅｎｅ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｓｔｒｅｓｓ．Ａｎｎ．Ｎ．
Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１１１３，２０２−２１６（２００７）；Ｐｅａｒｌ，Ｌ．Ｈ．
，Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ，Ｃ．＆Ｗｏｒｋｍａｎ，Ｐ．Ｔｈｅ  Ｈｓｐ９０  ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ：ａｎ  ｏｐｅｎ  ａｎｄ  ｓｈｕｔ  ｃａｓｅ  ｆｏｒ  
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．４１０，４３９−４５３（２００８））。逆
に、選択的なＨｓｐ９０α／β阻害剤ＰＵ−２９Ｆによる治療は、Ｈｓｐ９０レベルおよ
びＡＫＴの分解の用量依存的な増加をもたらした一方（図５ｂ、ｆ、ｇ）、Ｇｒｐ９４の
特徴を最小限にもたらした（図５ａ、ｅ、ｆ）。重要なことには、ＰＵ−ＷＳ１３は、２
つの非悪性細胞株、Ｃ２Ｃ１２（マウス骨格筋芽細胞）およびＨＥＫ２９３（ヒト胎児腎
臓細胞）（図５ｃ、ｆ）に対して毒性でなかった。
【０２８３】
５．５  本開示のＧｒｐ９４阻害剤の治療的使用
本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、Ｇｒｐ９４の活性を阻害することによって治療可能また
は予防可能な何らかの病態を治療または予防するのに使用され得る。このような病態とし
ては、以下に限定はされないが、癌、自己免疫疾患、神経変性疾患および炎症性疾患が挙
げられる。本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、それらの活性により、人間医学において好都合
に有用である。動物に投与される場合、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、薬学的に許容でき
る担体または賦形剤を含む組成物の成分として投与され得る。本開示の組成物は、経口で
、皮内で、筋肉内に、腹腔内に、非経口で、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、経
口で、舌下に、脳内に、膣内に、経皮的に、直腸内にまたは局所的に投与され得る。
【０２８４】
本開示のＧｒｐ９４阻害剤が、注入（例えば、持続注入またはボーラス注入）による非
経口投与用に組み込まれる場合、非経口投与用の製剤は、油性または水性ビヒクル中の懸
濁液、液剤、乳剤の形態であり得、このような製剤は、１つまたは複数の安定剤、懸濁化
剤、分散剤などの薬学的に必要な添加剤をさらに含み得る。本開示のＧｒｐ９４阻害剤は
また、注射用製剤としての再構成のために粉末の形態であり得る。
【０２８５】
本開示のＧｒｐ９４阻害剤が、経口投与用に製剤化される場合、製剤は、錠剤、カプセ
ル剤、ジェルキャップ、カプレット、舐剤、水性または油性の液剤、懸濁液、顆粒、粉薬
、乳剤、またはシロップの形態であり得る。経口製剤は、希釈剤、懸濁化剤、可溶化剤、
結合剤、崩壊剤、保存料、着色剤、潤滑剤などの１つまたは複数の薬学的に許容できる賦
形剤を含み得る。Ｇｒｐ９４阻害剤は、ベシクル、特に、リポソーム中で投与され得る。
【０２８６】
本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０βおよびＴｒａｐ−１を阻害
しない用量で提供される。例えば、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、１ｍｇ／ｍ２〜２６０
ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与され得る。特定の実施形態において、本開示のＧｒｐ９４
阻害剤は、２ｍｇ／ｍ２〜１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で投与され得る。他の実施形態
において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、５ｍｇ／ｍ２〜５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で
投与され得る。さらに他の実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、５ｍｇ／ｍ
２〜２０ｍｇ／ｍ２または１０ｍｇ／ｍ２〜２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与され得る。
【０２８７】
５．５．１  癌
本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、大腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、基底細胞癌、黒色腫、腎細
胞癌、膀胱癌、前立腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌を含む肺癌、乳癌、神経芽細胞
腫、消化管間質腫瘍を含む消化管癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆嚢癌、肛門癌、神経膠腫
を含む脳腫瘍、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を含むリンパ腫、
白血病、骨髄腫、骨髄増殖性腫瘍ならびに卵巣癌、子宮頸癌、および子宮内膜癌を含む婦
人科癌を含むがこれらに限定されない、Ｈｓｐ９０に依存性の様々な癌を治療するのに使
用され得る。
【０２８８】
用いられるＧｒｐ９４阻害剤の正確な用量は、例えば、投与経路および癌の病期に応じ
て決まる。本開示によれば、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、他のＨｓｐ９０パラログが影
響を受けないかまたは最小限の影響を受けるように患者に投与され得る。他のＨｓｐ９０
パラログの阻害を最小限に抑えることは、他のＨｓｐ９０パラログの結合を阻害せずに、
Ｇｒｐ９４の、そのクライアントタンパク質への結合を阻害するのに十分な量によって達
成され得る。したがって、一実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、Ｈｓｐ９
０α、ＨＳＰ９０βおよびＴｒａｐ−１を含む他のＨｓｐ９０パラログの阻害なしでＧｒ
ｐ９４の、そのクライアントタンパク質への結合を阻害するのに十分な量で癌患者に投与
され得る。本明細書に説明されるように、このような投与量範囲の本開示のＧｒｐ９４阻
害剤を投与することの具体的な利点は、抗アポトーシスおよび耐性媒介熱ショックタンパ
ク質（例えば、Ｈｓｐ７０）のフィードバック上方制御を、実質的に回避することができ
ることである。したがって、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、Ｈｓｐ７０阻害剤の同時投与
なしで患者に投与され得る。したがって、本開示の一態様によれば、Ｈｓｐ７０の上方制
御なしで癌に罹患したヒト患者を治療することによって癌を治療する方法が提供される。
このような方法は、他のＨｓｐ９０パラログ（すなわち、Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０βお
よび／またはＴｒａｐ−１）の結合を阻害せずにＧｒｐ９４の、そのクライアントタンパ
ク質への結合を阻害するのに十分な量の本開示のＧｒｐ９４阻害剤の投与を含む。一実施
形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、他のＨｓｐ９０パラログへのクライアント
タンパク質の結合を阻害せずにＧｒｐ９４の、そのクライアントタンパク質への結合を阻
害するのに十分な量で癌患者に投与され得る。別の実施形態において、本開示のＧｒｐ９
４阻害剤は、Ｈｓｐ７０の上方制御なしでＧｒｐ９４の、そのクライアントタンパク質へ
の結合を阻害するのに十分な量で癌患者に投与され得る。さらに、後述されるように、本
開示のＧｒｐ９４阻害剤は、癌細胞の生存および／または癌細胞の生存または増殖におけ
るそれらの機能の維持についてＧｒｐ９４に依存する発がんタンパク質を発現する癌細胞
におけるアポトーシスを誘導することができる。例えば、後述されるように、Ｇｒｐ９４
は、細胞膜における特定の受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を安定化させ、それにより
、ＲＴＫが腫瘍の発生および進行に作用するのを可能にするのに重要な役割を果たす。本
開示のＧｒｐ９４阻害剤は、膜ＲＴＫを不安定にし、それによって、それらのシグナル伝
達特性を阻害することができる。
【０２８９】
特定の実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、癌を治療するための１つまた
は複数の他の治療剤と組み合わされ得る。併用療法の治療剤は、同時に投与されてもよく
、または連続して投与され得る。特定の実施形態において、Ｇｒｐ９４阻害剤は、毒素ま
たは放射性分子などの化学療法剤とともに投与され得る。他の実施形態において、Ｇｒｐ
９４阻害剤は、ＶＥＧＦアンタゴニストなどの血管新生阻害剤とともに投与され得る。さ
らに他の実施形態において、Ｇｒｐ９４阻害剤は、ＴＮＦ−αアンタゴニストとともに投
与され得る。併用療法の具体例が、後述される。
【０２９０】
５．５．２  ＨＥＲ２依存性腫瘍
本開示のＧｒｐ９４阻害剤に関して、本発明者らは、古典的なＨｓｐ９０クライアント
タンパク質、ＨＥＲ２に対するＨｓｐ９０パラログの具体的な役割を調べた。ＨＥＲ２は
、受容体チロシンキナーゼであり、これは、活性化されると、多くの癌を引き起こすシグ
ナル伝達経路の刺激をもたらす。ＨＥＲ２の発現は、乳癌、卵巣癌、胃癌、および非小細
胞肺癌などの多くの上皮性腫瘍において変化され、ＨＥＲ２レベルは、乳癌の予後と逆の
相関関係があることが示されている。ＨＥＲ２は、Ｈｓｐ９０の最も研究された腫瘍性タ
ンパク質クライアントの１つでもあり、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害に対して最も感受性のあ
るものの１つである。
【０２９１】
Ｈｓｐ９０シャペロンによるＨＥＲ２の調節の現在の見解は、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害
剤を用いた研究によってもたらされる。これらは、ＨＥＲ２に対するこれらの薬剤の効果
が、Ｈｓｐ９０とＨＥＲ２細胞質ドメインとの間の相互作用を妨げ（Ｘｕ，Ｗ．，Ｍｉｍ
ｎａｕｇｈ，Ｅ．Ｇ．，Ｋｉｍ，Ｊ．Ｓ．，Ｔｒｅｐｅｌ，Ｊ．Ｂ．＆Ｎｅｃｋｅｒｓ，
Ｌ．Ｍ．Ｈｓｐ９０，ｎｏｔ  Ｇｒｐ９４，ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｉｎｔｒａｃ
ｅｌｌｕｌａｒ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｎａｓ
ｃｅｎｔ  ＥｒｂＢ２．Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ  ７，９１−９
６（２００２））、それにより、２６Ｓプロテアソームを介したＨＥＲ２のポリ−ユビキ
チン化および分解をもたらすことによるものであることを示唆している。ｐａｎ−Ｈｓｐ
９０阻害剤はまた、それがＥＲにおける新たに合成されたＨＥＲ２を調節し、それにより
、わずかなユビキチン化のみでＥＲにおけるＨＥＲ２の不安定性および保持をもたらすた
め、Ｇｒｐ９４に作用するようである（Ｙａｒｄｅｎ，Ｙ．＆Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，Ｍ
．Ｘ．Ｕｎｔａｎｇｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ＥｒｂＢ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｎｅｔｗｏｒｋ
．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２，１２７−１３７（２００１）。
【０２９２】
本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、乳癌、卵巣癌、胃癌、食道癌および非小細胞性肺癌など
のＨＥＲ２依存性癌を治療するのに使用され得る。以下により詳細に説明されるように、
本発明者らは、ＨＥＲ２を過剰発現する細胞におけるＧｒｐ９４の阻害または減少が、Ｈ
ＥＲ２によって媒介されるシグナル伝達事象の軽減または停止とともに細胞のアポトーシ
スをもたらすことを見出した。さらに、Ｇｒｐ９４の阻害は、熱ショックタンパク質７０
（Ｈｓｐ７０）などの抗アポトーシスタンパク質のフィードバック上方制御と関連してい
ない。結果として、選択的Ｇｒｐ９４阻害剤は、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤よりはるかに
大きな程度でＨＥＲ２を過剰発現する癌細胞のアポトーシスを誘導することができ、ここ
で、Ｈｓｐ７０の上方制御は、阻害剤の抗アポトーシス効果を減少させ、耐性をもたらし
得る。したがって、本開示は、ＨＥＲ２を過剰発現する癌細胞におけるアポトーシスを選
択的に誘導するための方法を提供する。さらに、本開示は、治療的に有効な量の選択的Ｇ
ｒｐ９４阻害剤を投与することによって、ＨＥＲ２を過剰発現する癌を治療する方法を提
供する。
【０２９３】
特定の実施形態において、本開示は、治療的に有効な量の選択的Ｇｒｐ９４阻害剤を投
与することによって、ＨＥＲ２を過剰発現する乳癌を治療する方法を提供する。他の実施
形態において、本開示は、治療的に有効な量の選択的Ｇｒｐ９４阻害剤を投与することに
よって、ＨＥＲ２を過剰発現する卵巣癌を治療する方法を提供する。さらに他の実施形態
において、本開示は、治療的に有効な量の選択的Ｇｒｐ９４阻害剤を投与することによっ
て、ＨＥＲ２を過剰発現する胃癌を治療する方法を提供する。
【０２９４】
ある実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、ＨＥＲ２受容体を妨げる治療用
薬剤（例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン））と併用され得る。
【０２９５】
５．５．２．１  Ｈｓｐ９０パラログが、ＨＥＲ２を腫瘍特異的に調節する
ＨＥＲ２依存性癌におけるＨｓｐ９０パラログの役割を評価するために、本発明者らは
、Ｇｒｐ９４選択的ＰＵ−ＷＳ１３およびＰＵ−Ｈ３９（図１）、ならびに以下の化学構
造を有するＨｓｐ９０α／β選択的阻害剤ＰＵ−２０Ｆ、ＰＵ−２９ＦおよびＰＵ−１１
を使用した。
【化３８】
2019178147.tif 000161
【０２９６】
比較のために、本発明者らはまた、関連する場合、個々の選択的Ｇｒｐ９４およびＨｓ
ｐ９０α／β阻害剤で観察される組み合わされた表現型を模倣するのに、ｐａｎ−Ｈｓｐ
９０阻害剤ＰＵ−Ｈ７１（図１ａ）を用いた。さらに、本発明者らは、少なくとも３つの
パラログ特異的ｓｉＲＮＡ構築物の使用によって関連する表現型を確認した。本発明者ら
はまた、固体担体で固定化したプローブを用いて確認的なパラログ選択的アフィニティ精
製を行った。各化合物について、本発明者らは、後述されるようにＨｓｐ７０誘導および
Ｒａｆ−１および／またはＡＫＴ分解、ならびに他の細胞内区画特異的効果を含むいくつ
かの機能的な読み取りによって、細胞における選択的標的調節について制御した。組み合
わされたこれらの制御は、選択的なパラログ阻害の細胞効果の単独の測定を提供し、有効
な選択的標的阻害をもたらす濃度でＧｒｐ９４およびＨｓｐ９０α／β阻害剤の細胞効果
を試験することを可能にした。
【０２９７】
この手段を制御下で用いて、本発明者らは、ＨＥＲ２調節におけるＨｓｐ９０パラログ
の個々の役割について、２つの乳癌細胞株、ＳＫＢｒ３（高いＨＥＲ２発現）およびＭＣ
Ｆ７（低いＨＥＲ２発現）を調べた。意外にも、本発明者らは、ＨＥＲ２の定常状態レベ
ルが、ＭＣＦ７細胞中ではなく、ＳＫＢｒ３細胞中のＧｒｐ９４の選択的阻害に対して感
受性であったことを見出した（図６ａ、上部および図７ａ）。ｓｉＲＮＡによるＧｒｐ９
４レベルのノックダウンは、Ｇｒｐ９４阻害剤の効果を模倣した。いずれの場合も、ＭＣ
Ｆ７細胞中ではなく、ＳＫＢｒ３細胞中のＨＥＲ２の定常状態レベルの同様の低下が観察
された（図６ｂ、上部および図７ｂ）。
【０２９８】
さらに、本開示のＧｒｐ９４化合物は、主要な発癌性キナーゼの実質的な結合および阻
害を示すことができない。例えば、ＰＵ−ＷＳ１３およびＰＵ−Ｈ３９の両方を、Ｄｉｓ
ｃｏｖｅｒｘ  ｓｃａｎＥＤＧＥにおいてスクリーニングした。１０ｕＭで試験される場
合、これらの化合物は、試験される９７のキナーゼのいずれに対してもそれほど効果を与
えなかった。試験されるキナーゼを、ＡＧＣ、ＣＡＭＫ、ＣＭＧＣ、ＣＫ１、ＳＴＥ、Ｔ
Ｋ、ＴＫＬ、脂質、および非典型キナーゼファミリー、および重要な突然変異型にわたっ
て分配した。さらに、ラパチニブ、ＨＥＲ２のキナーゼドメインに結合する小分子が、Ｓ
ＫＢｒ３細胞におけるＰＵ−ＷＳ１３で見られる表現型を模倣することができないため、
Ｇｒｐ９４阻害化合物の効果は、ＨＥＲ２に対して直接の効果ではない。見て分かるよう
に、ラパチニブは、細胞膜におけるＨＥＲ２の構造を破壊しない。対照的に、本発明者ら
の結果は、Ｇｒｐ９４阻害により、シグナル伝達およびＨＥＲ２血漿構造の両方が妨げら
れることを明らかに示す。まとめると、これらのデータは、本開示のＧｒｐ９４阻害剤の
生物学的効果を、Ｇｒｐ９４に媒介されるＨＥＲ２機能のそれらの阻害と関連付ける。
【０２９９】
対照的に、定常状態レベルのＨＥＲ２は、両方の細胞型においてＨｓｐ９０α／β阻害
（図６ａおよび図７ａ）およびＨｓｐ９０α／βノックダウン（図６ｂおよび図７ｂ）に
対して感受性であった。高いＨＥＲ２  ＳＫＢｒ３細胞において、ＨＥＲ２レベルは、別
のＨｓｐ９０α／βクライアントタンパク質、Ｒａｆ−１の場合を模倣して、同時のＨｓ
ｐ９０αおよびＨｓｐ９０β阻害（図６ｃ）を示す阻害剤濃度でのみ低下した（Ｗｏｒｋ
ｍａｎ，Ｐ．，Ｂｕｒｒｏｗｓ，Ｆ．，Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．＆Ｒｏｓｅｎ，Ｎ．Ｄｒｕ
ｇｇｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  Ｈｓｐ９０：ｃｏｍｂｉｎａ
ｔｏｒｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｘｐｌｏｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｎｃｏｇ
ｅｎｅ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｕｍｏｒ  ｓｔｒｅｓｓ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．１１１３，２０２−２１６（２００７））（図６ｃ）。これは、ｓｉＲ
ＮＡノックダウンによって確認され、ここで、二重のＨｓｐ９０α／β  ｓｉＲＮＡノッ
クダウンのみが、この細胞株におけるＨｓｐ９０α／β阻害剤の効果を模倣した（図６ｂ
および図７ｂ）。Ｈｓｐ９０αまたはＨｓｐ９０βのいずれかの選択的なｓｉＲＮＡノッ
クダウンは、ＨＥＲ２レベルの部分的な低下をもたらしたに過ぎなかった（図６ｂ）。し
かしながら、低ＨＥＲ２のＭＣＦ７細胞において、ＨＥＲ２レベルは、より低い阻害剤濃
度で低下し、これは、Ｈｓｐ９０βではなく、Ｈｓｐ９０αへの選択的結合の特徴を示し
ていた（図６ａ、ｃ）。本発明者らは、ＭＣＦ７細胞における、ＨＥＲ２の分解と、Ｈｓ
ｐ９０β−、Ｇｒｐ９４−およびＴｒａｐ−１−親和性ではなく、Ｈｓｐ９０α−親和性
との間の有意な相関関係を見出した（図６ｄ、ｒ２＝それぞれ、０．８３、０．１３７、
０．２１７および０．００５）（図６ｄ、ｒ２＝それぞれ、０．８３、０．１３７、０．
２１７および０．００５）。ＨＥＲ２はまた、これらの細胞において特にＨｓｐ９０αと
共精製された（図６ｅ）。しかしながら、ｓｉＲＮＡによるＨｓｐ９０αの選択的な低下
は、Ｈｓｐ９０αが抑制される場合、おそらく、Ｈｓｐ９０βのフィードバック誘導によ
り（図７ｂ．ｃ）、ＭＣＦ７細胞においてＨＥＲ２のレベルを低下させることができなか
った（図６ｂおよび図７ｂ）。
【０３００】
ＨＥＲ２が、ＥＲおよびゴルジ網または細胞膜のいずれかと関連する膜区画に位置して
いるか、または細胞質ゾルを介して輸送されるため、本発明者らは、これらの位置におけ
るＨＥＲ２に対するＨｓｐ９０特異的阻害剤の効果を調べ続けた。本発明者らは、ＭＣＦ
７細胞において、細胞質ゾルＨＥＲ２タンパク質レベルならびにＲａｆ−１およびＥＲＫ
などの他のＨｓｐ９０で有効化されたキナーゼの活性が、Ｇｒｐ９４選択的阻害剤によっ
てではなく、Ｈｓｐ９０α／β阻害剤によって急速に低下され（図６ｆ）、Ｈｓｐ９０が
、ＭＣＦ７細胞における細胞質ゾルＨＥＲ２の主要な調節因子であることがさらに確認さ
れたことを見出した。
【０３０１】
まとめると、Ｇｒｐ９４の阻害または下方制御は、低ＨＥＲ２のＭＣＦ７細胞中ではな
く、高ＨＥＲ２のＳＫＢｒ３細胞中のＨＥＲ２の定常状態レベルの低下をもたらした。同
様に、Ｈｓｐ９０αおよびＨｓｐ９０βの両方の阻害または下方制御は、低ＨＥＲ２のＭ
ＣＦ７細胞中ではなく、高ＨＥＲ２のＳＫＢｒ３細胞中のＨＥＲ２レベルを低下させ、こ
こで、Ｈｓｐ９０αパラログ単独の阻害は、ＨＥＲ２安定性をかなり低下させる。これら
のデータは、ＨＥＲ２のシャペロニングにおけるＨｓｐ９０パラログの腫瘍特異的な関与
を示唆している。特に、データは、Ｈｓｐ９０αパラログが、ＭＣＦ７などの低ＨＥＲ２
細胞においてＨＥＲ２機能にとって十分であることを示す。他方、ＳＫＢｒ３などの、過
剰な量のＨＥＲ２を有する細胞において、全ての３つのＨｓｐ９０パラログが、重要な役
割を果たすようである。
【０３０２】
５．５．２．２  Ｇｒｐ９４が、ＳＫＢｒ３細胞における細胞膜ＨＥＲ２を調節する
次に、本発明者らは、ＳＫＢｒ３細胞中のＨＥＲ２の調節における複数のＨｓｐ９０パ
ラログの関与のための独特の必要条件を調べた。ＭＣＦ７と異なり、ＳＫＢｒ３細胞は、
細胞膜において高密度のＨＥＲ２タンパク質を発現し（Ｃｈａｖａｎｙ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ
．ｐ１８５ｅｒｂＢ２  ｂｉｎｄｓ  ｔｏ  ＧＲＰ９４  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｄｉｓｓｏｃ
ｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ１８５ｅｒｂＢ２／ＧＲＰ９４  ｈｅｔｅｒｏｃｏｍｐ
ｌｅｘ  ｂｙ  ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ  ａｎｓａｍｙｃｉｎｓ  ｐｒｅｃｅｄｅｓ  
ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ１８５ｅｒｂＢ２．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１，４
９７４−４９７７（１９９６））、ここで、興味深いことには、本発明者らはまた、Ｈｓ
ｐ９０（図８ｃ、ｄ）ではなく、Ｇｒｐ９４（図８ａ〜ｄ）を検出した。細胞膜に関連す
るＧｒｐ９４は、全細胞Ｇｒｐ９４のうちの一部ではあるがかなりの割合を占める（図８
ａ〜ｃ）。本発明者らは、細胞膜に関連するＧｒｐ９４が、共局在化し（ｃｏ−ｌｏｃａ
ｌｉｚｅｄ）（図８ｂ、ＤＭＳＯ；図８ｃ、ｄ）、ＨＥＲ２と共沈した（図８ｃ、ｄ）こ
とを見出した。特異的複合体の形成を、Ｇｒｐ９４／ＨＥＲ２複合体の化学的および相互
免疫精製（図８ｃ、ｄ）および細胞溶解物においてＧｒｐ９４特異的な化学的手段を用い
て行われるアフィニティ精製の両方によって確認し、ここで、Ｇｒｐ９４レベルが、Ｇｒ
ｐ９４特異的抗体を用いた免疫精製によって低下された（図８ｅ）。
【０３０３】
次に、本発明者らは、ＳＫＢｒ３細胞の細胞膜においてＧｒｐ９４を用いてＨＥＲ２の
独特の関連性の生物学的重要性を調べた。本明細書に記載されるＧｒｐ９４阻害剤は、Ｇ
ｒｐ９４のＡＴＰ結合ポケットを標的にするため、Ｇｒｐ９４シャペロン活性に作用する
。したがって、本発明者らは、Ｇｒｐ９４は、細胞膜においてＨＥＲ２に作用して、タン
パク質を安定化させ、その機能を調節し得ると仮定した。実際に、Ｇｒｐ９４選択的化合
物によるＳＫＢｒ３細胞の短時間の処理は、細胞膜におけるＨＥＲ２の環状構造の破壊に
つながり、「破砕された（ｓｈｒｅｄｄｅｄ）ＨＥＲ２パターンをもたらす（図８ｂ、ｆ
ＰＵ−ＷＳ１３）。ラパチニブ（図８ｆ、ラパチニブ）、ＨＥＲ２のＡＴＰ調節ポケッ
トに結合する小分子（Ｋｉｍ，Ｔ．Ｅ．＆Ｍｕｒｒｅｎ，Ｊ．Ｒ．Ｌａｐａｔｉｎｉｂ  
ｄｉｔｏｓｙｌａｔｅ  ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ．ＩＤｒｕｇｓ  ６，８８６−
８９３（２００３））による直接のＨＥＲ２阻害の際には、このような効果は観察されず
、それにより、ＨＥＲ２に対するＰＵ−ＷＳ１３の効果が、Ｇｒｐ９４を介して媒介され
たことがさらに確認された。
【０３０４】
本発明者らは、Ｇｒｐ９４阻害の際、ＨＥＲ２分子が、初期エンドソームおよび細胞膜
に隣接するリソソームに移行したことを見出した（図８ｇ、ＬＡＭＰ−１染色および図７
ｄ、ＥＥＡ１染色）。Ｇｒｐ９４で阻害されるＨＥＲ２は、ＥＲおよびゴルジ体構造と共
局在化しなかった（図７ｄ、カルネキシンおよび５８ｋ−９染色）。細胞質ゾルではなく
膜のＨＥＲ２分子が、ＳＫＢｒ３細胞におけるＧｒｐ９４阻害の際に、時間に依存してか
なり減少され（図８ｈ）、このことは、要するに、Ｇｒｐ９４が、特に、ＳＫＢｒ３細胞
における細胞膜でＨＥＲ２を調節することをさらに実証している。
【０３０５】
ＳＫＢｒ３細胞および他のＨＥＲ２を過剰発現する乳癌細胞において、細胞膜における
高密度ＨＥＲ２チロシンキナーゼ形成は、Ｒａｆ−ＭＡＰＫ、ＡＫＴおよびＳＴＡＴ３に
よって伝えられるものなどの、いくつかの生存および増殖を誘導するシグナル伝達経路の
向上したシグナル伝達および活性化をもたらす（Ｙａｒｄｅｎ，Ｙ．＆Ｓｌｉｗｋｏｗｓ
ｋｉ，Ｍ．Ｘ．Ｕｎｔａｎｇｌｉｎｇ  ｔｈｅ  ＥｒｂＢ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｎｅｔ
ｗｏｒｋ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２，１２７−１３７（２００
１））。Ｒａｆ−ＭＡＰＫ軸の場合、ＨＥＲ２が、細胞膜におけるＲａｆ−１の保持を促
進し、ＭＡＰキナーゼカスケードの長期の活性化をもたらす（Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｂｅｗ
ｉｃｋ，Ｍ．＆Ｌａｆｒｅｎｉｅ，Ｒ．Ｍ．ＥＧＦＲ  ａｎｄ  ＥｒｂＢ２  ｄｉｆｆｅ
ｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  Ｒａｆ−１  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ａ
ｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．８２，７１−７８（２００２））
。細胞膜中のＨＥＲ２機能の調節におけるＧｒｐ９４の役割をさらに踏まえて、本発明者
らは、ＳＫＢｒ３細胞におけるＧｒｐ９４の薬理学的な不活性化が、細胞質ゾル中ではな
く膜におけるＲａｆ−１−ＭＡＰＫシグナル伝達の迅速な阻害をもたらしたことを見出し
た（図８ｉ）。
【０３０６】
まとめると、これらの発見は、ＳＫＢｒ３細胞において、Ｇｒｐ９４シャペロニングが
、高密度のＨＥＲ２構造および細胞質ゾル中ではなく細胞膜におけるそのシグナル伝達の
有効な効率化を維持するのに必要とされることを示す（図８ｊ）。Ｇｒｐ９４シャペロニ
ングなしで、ＨＥＲ２の細胞膜構造は、崩壊して、そのシグナル伝達能力の停止につなが
る。細胞膜からの変化したＨＥＲ２分子は、リソソームおよびエンドソーム構造によって
飲み込まれ、最終的に、ＨＥＲ２クリアランスにつながる。
【０３０７】
５．５．２．３  Ｈｓｐ９０α／βが、細胞質ゾルＨＥＲ２種を調節する
本発明者らのパラログ特異的な化学的ツールセットを用いて、本発明者らは、Ｇｒｐ９
４が、高ＨＥＲ２のＳＫＢｒ３細胞の細胞膜においてＨＥＲ２を調節するのに重要な役割
を果たすことを示した。次に、本発明者らは、細胞質ゾルＨＥＲ２の調節におけるＨｓｐ
９０の役割を調べようとした。細胞質ゾルＨＥＲ２におけるＨｓｐ９０の前に示された特
別な役割と一致して、Ｈｓｐ９０α／β阻害剤は、ＳＫＢｒ３細胞における膜ＨＥＲ２構
造を妨げることができず、主に、細胞質ゾルＨＥＲ２種を調節した（図８ｇ；ＰＵ−２９
Ｆ）。したがって、Ｈｓｐ９０α／β阻害の際、本発明者らは、細胞質ゾル全体にわたっ
て分配されたリソソームおよび初期エンドソーム構造に対する著しいＨＥＲ２再分配を観
察した（図８ｇ、ＬＡＭＰ−１染色および図７ｄ、ＥＥＡ１染色；ＰＵ−２９Ｆ）。さら
に、Ｈｓｐ９０α／β阻害の３０分後まで、ＭＣＦ７細胞において見られるものと同様に
（図６ｆ）、膜でなく細胞質ゾルに関連するＨＥＲ２の定常状態レベルが大幅に低下した
（図８ｈ）。細胞質ゾルＨＥＲ２の減少の後、本発明者らは、細胞膜に関連するＨＥＲ２
の減少を認め（図８ｈ）、細胞質ゾルＨＥＲ２種の輸送および調節におけるＨｓｐ９０の
前に示された役割を確認した（Ｘｕ，Ｗ．，Ｍｉｍｎａｕｇｈ，Ｅ．Ｇ．，Ｋｉｍ，Ｊ．
Ｓ．，Ｔｒｅｐｅｌ，Ｊ．Ｂ．＆Ｎｅｃｋｅｒｓ，Ｌ．Ｍ．Ｈｓｐ９０，ｎｏｔ  Ｇｒｐ
９４，ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉ
ｎｇ  ａｎｄ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｎａｓｃｅｎｔ  ＥｒｂＢ２．Ｃｅｌｌ  Ｓ
ｔｒｅｓｓ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ  ７，９１−９６（２００２））。
【０３０８】
まとめると、本発明者らのデータは、細胞におけるプロテオームの変化によって決まる
ＨＥＲ２調節のための明確なＨｓｐ９０パラログの必要条件を示す（図９）。ＨＥＲ２を
過剰発現する細胞（ここで、高密度／高シグナル伝達ＨＥＲ２種の維持がその発癌性のた
めの機構である）におけるＨＥＲ２の変化した発現および活性をシャペロンするために、
細胞は、Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０βおよびＧｒｐ９４を用いるようである。細胞質ゾル
ＨＥＲ２は、Ｈｓｐ９０αおよびＨｓｐ９０βの両方を必要とする。異常に高いレベルの
細胞膜ＨＥＲ２は、Ｇｒｐ９４を必要とする。低いＨＥＲ２発現を有する細胞では、対照
的に、Ｈｓｐ９０α単独の活性は、ＨＥＲ２機能を持続するのに十分であるようであるが
、本発明者らのノックダウンの研究は、Ｈｓｐ９０βが、これらの細胞におけるＨｓｐ９
０α発現の低下を補い得ることを示す（図７ｂ、ｃ）。
【０３０９】
５．５．２．４  Ｇｒｐ９４単独の阻害が、ＨＥＲ２を過剰発現する細胞の生存率を低下
させるのに十分である
本発明者らがＧｒｐ９４について特定した、高ＨＥＲ２のＳＫＢｒ３細胞中の細胞膜Ｈ
ＥＲ２の安定性および機能における重要な役割を考えて、次に、本発明者らは、Ｇｒｐ９
４の不活性化が、ＳＫＢｒ３癌細胞の生存率を低下させたかどうかを確認した。実際に、
Ｇｒｐ９４阻害（図１０ａ）およびＧｒｐ９４ノックダウン（図１０ｂ）の両方が、ＳＫ
Ｂｒ３の生存率を低下させた。本発明者らは、ＡＵ５６５、ＢＴ４７４、ＭＤＡ−ＭＢ−
４５３およびＭＤＡ−ＭＢ−３６１などの全ての他の試験されるＨＥＲ２を過剰発現する
乳癌細胞が、Ｇｒｐ９４阻害に対して感受性であった（図１０ａ）ことを観察したため、
この効果は、ＳＫＢｒ３細胞株に限定されなかった。特に、ＰＵ−ＷＳ１３によるこれら
の細胞の処理の際、本発明者らは、処理の１〜２時間後ほどで観察される、ｓｕｂ−Ｇ１
期における細胞の迅速な蓄積（図１０ｃ）、ＰＡＲＰの開裂（図１０ｄ、ｅおよび図１１
ａ）および初期および後期アポトーシスのマーカーを示す細胞の大幅な増加（図１０ｆ）
を指摘した。
【０３１０】
７−ＡＡＤによるアネキシンＶのアポトーシスが、アポトーシス細胞および壊死細胞の
同定のために特に設計された。アネキシンＶ（またはアネキシンＡ５）は、カルシウムに
依存してホスファチジルセリン（ＰＳ）に結合する細胞内タンパク質のアネキシンファミ
リーのメンバーである。ＰＳは、通常、正常細胞中の細胞膜の細胞内リーフレット（ｉｎ
ｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｌｅａｆｌｅｔ）でのみ見られるが、初期アポトーシス中、膜
非対称性が失われ、ＰＳは、外部のリーフレット（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｌｅａｆｌｅｔ）
に移行する。次に、蛍光色素標識したアネキシンＶが、アポトーシス細胞を特異的に標的
にし、それを同定するのに使用され得る。アネキシンＶの結合は、単独で、アポトーシス
細胞と壊死細胞とを区別することができない。壊死細胞とアポトーシス細胞とを区別する
ために、７−アミノ−アクチノマイシンＤ（７−ＡＡＤ）が使用される。初期アポトーシ
ス細胞が、７−ＡＡＤを排除する一方、後期アポトーシス細胞は、これらの色素が核内に
移動し、ここで、色素がＤＮＡに結合することにより、陽性に染色される。７−ＡＡＤ（
７−アミノ−アクチノマイシンＤ）は、高いＤＮＡ結合定数を有し、無傷の細胞によって
効率的に排除される。それは、ＤＮＡ分析およびフローサイトメトリー分析の際の死細胞
識別に有用である。４８８レーザー光によって励起される場合、７−ＡＡＤ蛍光は、遠赤
色スペクトル範囲で検出される（６５０ｎｍのロングパスフィルタ）。
【０３１１】
図１１に示されるように、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤および細胞質ゾルＨｓｐ９０阻害
剤は両方とも、ＰＡＲＰ開裂によって明らかなように２つのＨＥＲ２＋＋細胞株、ＳＫＢ
ｒ３およびＡＵ５６５におけるアポトーシスを誘導することができず（図１１ａ、ｂ）、
ほとんどないし全くアポトーシスを誘導することができなかった（図１１ｄ）。
【０３１２】
重要なことには、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０および細胞質ゾルＨｓｐ９０阻害剤と異なり、ほ
とんどないし全くＨｓｐ７０誘導がないことによって明らかなように（図１０ｄ、ｅおよ
び図１１）、ＰＵ−ＷＳ１３は、フィードバック熱ショック応答を活性化することができ
なかった。Ｈｓｐ９０α／β阻害は、単独で、かなり減少するＨＥＲ２にかかわらず、こ
れらの細胞を殺滅するのに有効でなく、代わりに主に細胞静止作用を誘発した（図１１ｂ
、ｃ）。いずれの阻害剤も、これらの細胞におけるＧｒｐ７８、ＥＲ  Ｈｓｐ７０パラロ
グの実質的な増加をもたらさなかった（図５ｂ、図１１）。Ｇｒｐ９４レベルの下方制御
はまた、ＳＫＢｒ３細胞におけるＧｒｐ７８を誘導することができなかった（図７ｂ）。
【０３１３】
５．５．２．５  Ｇｒｐ９４阻害剤が、ＨＥＲ２を過剰発現する胃癌を治療するのに使用
され得る
胃癌は、予後不良を示し、癌に関連した死の２番目に多い原因である。その発生は、９
３４，０００症例と推定されており、新しい症例の５６％が、東アジアで発生しており、
４１％が中国で、１１％が日本で発生している。フルオロピリミジンおよび白金に基づく
併用化学療法が、現在、世界で最も広く容認されているが、その利益は、より高い全生存
率につながっていない。胃癌に関する分子的理解の最近の進歩にもかかわらず、この悪性
腫瘍のための臨床開発における標的療法が著しく欠如している。したがって、胃癌のより
有効な治療法が必要とされる。胃癌において、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、およびＨＥＲ３過剰
発現が、確認されており、予後との関係が示唆される。したがって、ＨＥＲ２を含むヘテ
ロ二量体によるシグナル伝達の阻害は、おそらく、胃癌の患者により多い利益を与える。
最近、ＴｏＧＡ試験［ＨＥＲ２陽性高度進行切除不能胃癌におけるトラスツズマブ（Ｈｅ
ｒｃｅｐｔｉｎ）のＩＩＩ期試験］は、トラスツズマブが、ＨＥＲ２を過剰発現する胃癌
患者において化学療法に追加される場合、生存利益を示し、米国食品医薬品局（Ｆｏｏｄ
ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）は、ＨＥＲ２陽性転移性胃癌およ
び胃食道接合部癌のためにトラスツズマブを承認している。したがって、抗ＨＥＲ２療法
は、臨床的重要性を有することが確認された。ＨＥＲ２の増幅は、胃癌の腸型病理学的亜
型ならびに胃食道接合部から生じる腫瘍に関連している。胃癌におけるＨＥＲ２増幅の発
生についてのこれまでで最大の分析は、転移性胃癌の患者における化学療法とトラスツズ
マブの組合せを評価する最近報告されたＩＩＩ期臨床試験からの分析であった。この試験
において、ＨＥＲ２増幅の全体の比率は、２２％であることが報告され、胃食道接合部腫
瘍の患者ではより高いパーセンテージ（３４％）であった。
【０３１４】
本発明者らは、高レベルのＨＥＲ２を発現する胃癌が、Ｇｒｐ９４阻害に対して特に感
受性であることを見出した。他方、ＨＥＲ２を過剰発現しない胃癌は、Ｇｒｐ９４阻害療
法に対して感受性でない。ＨＥＲ２遺伝子の１００倍の増幅を有する食道腺癌、ＯＥ１９
の、Ｇｒｐ９４阻害に対する感受性を、Ｇｒｐ９４選択的阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３を用いて
試験した。同様に、高レベルのＨＥＲ２を発現する胃癌、ＮＣＩ−Ｎ８７の感受性を、Ｇ
ｒｐ９４選択的阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３を用いたＧｒｐ９４阻害に対する感受性について試
験した。図１２ａに示されるように、ＯＥ１９およびＮＣＩ−Ｎ８７細胞は両方とも、Ｇ
ｒｐ９４阻害に対して非常に感受性であった。他方、ＭＫＮ７４、ＨＥＲ２増幅を有さな
い胃腺癌は、Ｇｒｐ９４阻害に対して感受性でなかった。さらに、図１２ｂに示されるよ
うに、ＭＫＮ７４細胞ではなく、ＯＥ１９およびＮＣＩ−Ｎ８７細胞について観察される
初期および後期アポトーシスのマーカーを示す細胞の実質的な増加があった。
【０３１５】
５．５．３  ＥＧＦＲ依存性腫瘍
染色体７ｐ１２に位置する上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子は、１７０ｋＤａ膜
糖タンパク質をコードする。ＥＧＦなどの特異的リガンドによる活性化の際、その内因性
キナーゼが活性化され、いくつかのシグナル伝達経路を開始させる。上方制御されたＥＧ
ＦＲシグナル伝達が、様々な腫瘍において、浸潤および転移への進行と相関していた。Ｅ
ＧＦＲは、ＥＧＦＲ遺伝子のコピー数の同等の３倍〜１１０倍の増加に起因して、ＥＧＦ
Ｒを２倍〜１００倍過剰発現するヒト扁平上皮細胞癌細胞株Ａ４３１から最初に精製され
た。それ以来、多くのタイプの上皮性悪性腫瘍が、遺伝子増幅を伴ってまたは伴わずに、
細胞膜における増加したレベルのＥＧＦＲ発現を発現することが示された。ＥＧＦＲは、
頭頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌、および食道癌における強力な予後指標とし
て特定されている。高いＥＧＦＲ発現は、上咽頭癌、ＮＳＣＬＣ、卵巣癌、および乳癌を
含む様々な腫瘍における低い生存率に相関していることが示された。上咽頭癌の患者にお
いて、高レベルのＥＧＦＲと低い生存率との間の有意な相関関係も示されている。卵巣癌
検体において、６１％がＥＧＦＲに対して陽性であり、有意な相関関係が、ＥＧＦＲ発現
と、より短い全生存率および無進行生存率との間で観察された。この調査はまた、ＥＧＦ
Ｒ状態を、白金含有化学療法に対する耐性と関連付けた。さらに、いくつかの調査は、Ｅ
ＧＦＲ発現が、乳癌の患者の著しく短い無病生存率および全生存率を予測することを報告
している。可能性として、患者の転帰不良との関連を説明すると、ＥＧＦＲの発現は、ホ
ルモン療法および化学療法剤の両方に対する耐性と関連していた。成長因子経路が、乳癌
増殖の制御におけるエストロゲン受容体シグナル伝達と高度に相互作用することを実証す
る証拠は増加している。タモキシフェン耐性乳癌細胞株において、抗エストロゲン耐性が
、ＥＧＦＲ経路の上方制御と関連している。
【０３１６】
本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、膵臓癌、頸部癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、膀胱癌およ
び食道癌などのＥＧＦＲ依存性癌を治療するのに使用され得る。本発明者らは、ＥＧＦＲ
を過剰発現する細胞におけるＧｒｐ９４の阻害または減少が、ＥＧＦＲによって媒介され
るシグナル伝達事象の軽減または停止とともに細胞のアポトーシスをもたらすことを見出
した。さらに、Ｇｒｐ９４の阻害は、熱ショックタンパク質７０（Ｈｓｐ７０）を含む抗
アポトーシスタンパク質のフィードバック上方制御と関連していない。結果として、選択
的ＥＧＦＲ阻害剤は、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤よりはるかに大きな程度でＨＥＲ２を過
剰発現する癌細胞のアポトーシスを誘導することができ、ここで、Ｈｓｐ７０の上方制御
は、阻害剤の抗アポトーシス効果を軽減する。したがって、本開示は、ＥＧＦＲを過剰発
現する癌細胞におけるアポトーシスを選択的に誘導するための方法を提供する。さらに、
本開示は、治療的に有効な量の選択的Ｇｒｐ９４阻害剤を投与することによって、ＥＧＦ
Ｒを過剰発現する癌を治療する方法を提供する。
【０３１７】
特定の実施形態において、本開示は、治療的に有効な量の選択的Ｇｒｐ９４阻害剤を投
与することによって、ＥＧＦＲを過剰発現する乳癌を治療する方法を提供する。あるこの
ような実施形態において、乳癌は、トリプルネガティブ乳癌である。他の実施形態におい
て、本開示は、治療的に有効な量の選択的Ｇｒｐ９４阻害剤を投与することによって、Ｅ
ＧＦＲを過剰発現する膵臓癌を治療する方法を提供する。さらに他の実施形態において、
本開示は、治療的に有効な量の選択的Ｇｒｐ９４阻害剤を投与することによって、ＨＥＲ
２を過剰発現する卵巣癌を治療する方法を提供する。
【０３１８】
ある実施形態において、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、内分泌療法耐性の乳癌および卵
巣癌（例えば、タモキシフェン耐性の腫瘍）を治療するのに使用され得る。本開示のＧｒ
ｐ９４阻害剤は、選択的エストロゲン受容体調節剤（例えば、タモキシフェン）またはア
ロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタンまたはアナストロゾール）などの抗エストロ
ゲン剤と併用され得る。
【０３１９】
本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、ＥＧＦＲを過剰発現するトリプルネガティブ乳癌の患者
を治療するのに使用され得る。図１３ａ〜ｃに示されるように、ＥＧＦＲを過剰発現する
トリプルネガティブ乳癌細胞は、選択的Ｇｒｐ９４阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３に対して感受性
である。ＥＧＦＲを過剰発現するトリプルネガティブ乳癌細胞の感受性を、アネキシンＶ
染色（１３ａ、１３ｂ）によるアポトーシス細胞の存在について、および開裂ＰＡＲＰ（
１３ｃ）の存在についての免疫ブロット法によって試験した。初期および後期アポトーシ
スのマーカーを示すトリプルネガティブ乳癌細胞の大幅な増加（図１３ａ、ｂ）およびＨ
ｓｐ９０阻害ではなくＧｒｐ９４阻害の後、ＰＡＲＰ開裂の増加（図１３ｃ）があった。
したがって、Ｇｒｐ９４阻害は、トリプルネガティブ乳癌細胞のアポトーシスをもたらし
た。本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、ＥＧＦＲを過剰発現する膵臓癌の患者を治療するのに
使用され得る。ＥＧＦＲ−ファミリータンパク質（ＥＧＦＲは、膜貫通タンパクの受容体
チロシンキナーゼスーパーファミリーのメンバーである）のリガンド活性化は、様々な下
流のシグナル伝達カスケードの撹乱をもたらす。本明細書に記載される試験に基づいて、
本発明者らは、Ｇｒｐ９４が、特に、受容体を介して増幅されたシグナル伝達を伝えるの
にＥＧＦＲが必要とされる細胞（例えば、ＥＧＦＲを過剰発現する膵臓細胞）中で、細胞
膜における高密度ＥＧＦＲ形成の構造を維持することを見出した。したがって、Ｇｒｐ９
４阻害は、ＥＧＦＲシグナル伝達のかなりの減衰をもたらす。
【０３２０】
図１４に示されるように、ＥＧＦＲを過剰発現する癌細胞は、Ｇｒｐ９４阻害剤ＰＵ−
ＷＳ１３に対して感受性である。ＥＧＦＲレベルは、Ｃａｐａｎ−２細胞において観察さ
れるものと比べてＰＡＮＣ−１細胞において１０〜１７倍高い。また、ＣＦＰＡＣは、低
いＥＧＦＲレベルを発現する。ＨＥＲ２レベルは、細胞株の間で同様である。選択的Ｇｒ
ｐ９４阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３は、ＥＧＦＲを過剰発現するＰＡＮＣ−１細胞の増殖を有効
に阻害したが、Ｃａｐａｎ−２細胞に効果を与えなかった（図１４ａ）。Ｇｒｐ９４選択
的阻害剤は、ＣＦＰＡＣ細胞の増殖に適度な効果を与えた（図１４ａ）。さらに、図１４
ｂに示されるように、ＰＡＮＣ−１細胞について観察されるが、Ｃａｐａｎ−２細胞につ
いては観察されない初期および後期アポトーシスのマーカーを示す細胞の大幅な増加があ
った。対照的に、ｐａｎ−Ｈｓｐ９０阻害剤ＰＵ−Ｈ７１（図１ａ）およびＨＳＰ９０α
阻害剤ＰＵ２９Ｆは、ＰＡＮＣ−１細胞のアポトーシスを誘導するのにごくわずかな効果
しかなかった（図１５）。
【０３２１】
重要なことには、ＰＡＮＣ１  ＥＧＦＲを過剰発現する細胞が、ＥＧＦＲ阻害剤エルロ
チニブに対して耐性であることが報告され（Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ  ２００６
；５：２０５１−２０５９）、これは、Ｇｒｐ９４阻害剤によるＥＧＦＲシグナル伝達の
阻害が、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤によるＥＧＦＲの阻害より、膵臓癌により有効であり得
ることを示唆している。エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ  Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）は、ＥＧＦＲの、低分子量の経口投与可能な阻
害剤であり、ＰＤＧＦＲ、インスリン様成長因子−Ｉ受容体、およびＨＥＲ−２を含む他
の受容体チロシンキナーゼの１００倍超のＥＧＦＲに対する感受性を示す。
【０３２２】
本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤による治療法に耐性のあるＥＧＦＲ依存
性癌を治療するのに使用され得る。このような一実施形態において、癌は、ＥＧＦＲ阻害
剤による治療法に耐性のある膵臓癌である。Ｇｒｐ９４阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤と併用
され得る。特定の実施形態において、Ｇｒｐ９４阻害剤は、膵臓癌の治療において、ＥＧ
ＦＲ阻害剤エルロチニブと併用される。
【０３２３】
異常な上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）発現が、最大で６０％の卵巣癌で検出され、全
ての組織学的亜型で生じる。さらに、異常なＥＧＦＲ発現は、卵巣癌患者の転帰不良と関
連している。ＥＧＦＲタンパク質の過剰発現は、ヒト卵巣癌の９％〜６２％で検出されて
おり；これらの調査の頻度の差は、異なる抗体の利用および過剰発現の中断を反映するよ
うである。ＥＧＦＲ遺伝子増幅またはタンパク質過剰発現は、全ての上皮性卵巣癌組織型
で起こる。増加したＥＧＦＲ発現は、高い腫瘍悪性度、高い細胞増殖指数、異常なＰ５３
発現、および患者の転帰不良に関連していた（Ｓｉｗａｋ  ｅｔ  ａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１０；ｄｏｉ：１０．１１５５／２０１０／５６８９３
８）。本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、ＥＧＦＲ依存性卵巣癌を治療するのに使用され得る
。
【０３２４】
５．５．４  Ｇｒｐ９４阻害剤は、正常細胞におけるＲＴＫ発現および活性に作用しない
図２４は、ＨＥＲ２またはＥＧＦＲ受容体チロシンキナーゼのいずれかの過剰発現によ
って引き起こされる癌細胞株のパネルにおけるＰＵ−ＷＳ１３の活性を示す。比較のため
に、薬剤を、正常細胞株、ヒト乳房上皮細胞（ＨＭＥＣ）においても試験した。Ｇｒｐ９
４阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３が、ＥＧＦＲならびにＨＭＥＣ細胞中などの、ＥＧＦＲの正常な
発現および機能によって特徴付けられる正常細胞におけるその下流のシグナル伝達に作用
しないことに留意されたい。何らかの特定の理論に制約されるのを望むものではないが、
したがって、Ｇｒｐ９４選択的阻害剤は、発癌性の過剰発現の条件下のみでＲＴＫに作用
するため（ＨＭＥＣに対するＴＮＢＣ細胞株におけるＥＧＦＲを参照）、直接のＲＴＫ調
節剤（すなわちＴＫＩまたは抗体）より良好な治療指数を有し得るものと考えられる。し
たがって、Ｇｒｐ９４選択的阻害剤は、ＲＴＫを直接阻害する治療法に一般的に伴う副作
用（トラスツズマブおよびラパチニブについては心毒性、カネルチニブ、不可逆的ｐａｎ
−ＨＥＲ  ＴＫＩについては下痢、無力症、および口内炎；正常組織におけるＲＴＫ阻害
によるＥＧＦＲ／ＨＥＲ２  ＴＫＩについては下痢および発疹）を有さないべきである。
Ｇｒｐ９４阻害はまた、直接のＴＫＩより、ＥＧＦＲ＋腫瘍においてより活性であるべき
である。トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）および炎症性乳癌（ＩＢＣ）の症例の約半
分が、ＥＧＦＲを発現し、それにもかかわらず、ＥＧＦＲ阻害剤を試験する臨床試験は、
利益がないかまたは限られることを報告した（Ｍａｓｕｄａ  Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｅａ
ｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ．２０１２  Ｎｏｖ；１３６（２）：３３１−
４５）。何らかの特定の理論に制約されるのを望むものではないが、このような無効性は
、ＥＧＦＲとｃ−Ｍｅｔまたは他のＲＴＫとの間のクロストークに起因するものと考えら
れるが、これは、ｓｉＲＮＡによって、またはＥＧＦＲの着実な分解を誘導する抗体の混
合物によってＥＧＦＲをノックダウンする手法が、ＴＮＢＣ細胞の生存率の低下を招いた
ためである（Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２
０１２  Ｊｕｌ  １２；１４（４）：Ｒ１０４；Ｆｅｒｒａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏ
ｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２０１３  Ｊａｎ  ２９；１１０（５）
：１８１５−２０．ＰＭＩＤ：２３３１９６１０）。本発明者らの発見のように、Ｇｒｐ
９４阻害は、着実なＥＧＦＲの分解およびＴＮＢＣ細胞におけるアポトーシスも誘導し、
この効果は、ＴＫＩを上回る治療上の利点を提供し得る。これは、血漿ＲＴＫ−過剰発現
に生存が依存する腫瘍などの特定の腫瘍において、Ｇｒｐ９４阻害が、ｐａｎ−ＨＳＰ９
０阻害剤より良好な腫瘍抑制を提供し得ることを示す。Ｇｒｐ９４阻害が、ｐａｎ−ＨＳ
Ｐ９０阻害剤と同様に、ＲＴＫレベルおよびそれらの下流のシグナル伝達を下方制御する
一方、それは、フィードバックストレス反応（すなわちＨｓｐ７０誘導）を上方制御する
ことができない。
【０３２５】
細胞株
細胞、ＳＫＢｒ３、ＢＴ４７４、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＨＣＣ１８０６およびＭＤＡ
−ＭＢ−４５３を、米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔ
ｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ）から入手した。細胞を、ＭｃＣｏｙ’ｓ  
５Ａ（１０％のＦＢＳ、ＳＫＢｒ３）、ＤＭＥ／Ｆ１２（１０％のＦＢＳ、ＢＴ４７４お
よびＭＤＡ−ＭＢ−４６８）、ＲＰＭＩ（１０％のＦＢＳ、ＨＣＣ１８０６）ならびに１
％のＧｌｕｔａｍａｘおよび１％のペニシリンおよびストレプトマイシン（Ｐｅｎ／Ｓｔ
ｒｅｐ）が補充されたＬ−１５（２０％のＦＢＳ、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３）中で通常どお
りに培養した。ＨＭＥＣ細胞を、Ｌｏｎｚａから購入し、Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ  ＭＥＧＭ
Ｂｕｌｌｅｔｋｉｔを用いて培養した。培養する際、Ｌ−１５倍地中の細胞を、３７℃
でＣＯ２を含まない加湿雰囲気中で保持し、全ての他の細胞株を、３７℃でＣＯ２を含む
加湿細胞培養器中でインキュベートした。
【０３２６】
増殖阻害アッセイ
本発明者らは、Ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ色素を用いて阻害剤の抗増殖効果を評価した。
この試薬は、細胞培養における細胞生存率の迅速な客観的尺度を提供し、それは、指示色
素レサズリンを用いて、細胞生存率の指標である、細胞の代謝能を測定する。簡潔には、
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、１５００個の細胞／ウェルでＣｏｓｔａｒ  ９６ウェルプ
レートに入れた。細胞を、薬剤処理の前に、３７℃で２４時間インキュベートさせた。薬
剤を指示された濃度で３回加え、プレートを７２時間インキュベートした。Ａｌａｍａｒ
Ｂｌｕｅ（４４０μＭ）を加え、プレートを、Ｓｏｆｔｍａｘ  Ｐｒｏ  ６ソフトウェ
ア（蛍光強度モード、励起５３０ｎｍ、発光５８０ｎｍ、５６０ｎｍのダイクロイックミ
ラーを用いる）を用いて６時間後に読み取った。結果をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  
５を用いて分析した。細胞増殖阻害のパーセンテージを、最初の細胞集団（時間ゼロ）を
構成する対照細胞に対して処理細胞から得られた蛍光読み取り値を比較することによって
計算した。ＩＣ５０を、細胞増殖を５０％阻害する薬剤濃度として計算した。
【０３２７】
５．５．５  Ｇｒｐ９４阻害剤は、ハウスキーピング（すなわち正常な生理的）機能と比
べて腫瘍関連Ｇｒｐ９４機能に対してより高い活性を有する
図２５は、ハウスキーピング機能および腫瘍関連Ｇｒｐ９４機能に対するＧｒｐ９４阻
害剤ＰＵ−ＷＳ１３の活性を示す。このために、本発明者らは、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８腫
瘍（ＥＧＦＲ過剰発現を有するトリプルネガティブ乳房腫瘍）を有するマウスを使用した
。腫瘍Ｇｒｐ９４のために提供されるＧｒｐ９４阻害剤の特異的親和性のため、本発明者
らは、このために調整されたＰＫ／ＰＤ試験を行った。このＰＫ／ＰＤ試験において、本
発明者らは、２つの時点、投与の２時間後および２４時間後の殺処分を組み込んでいた。
早い方の時点は、その作用部位、すなわち腫瘍への薬剤の生体内分布を試験するために組
み込まれ；ＰＵ−ＷＳ１３は、血漿中の１００μＭに対して、２時間の時点で、腫瘍中で
示される約８５０μＭで、腫瘤に容易に分配された（図２５Ａ）。２４時間の時点で、血
漿に対する腫瘍中の薬剤の比率は、単回投与の２時間後の７：１から２００：１に増加し
、ＡＵＣ０−２４ｈ腫瘍／血漿は、９１３４／１２５５であり、これは、腫瘤中のＰＵ−
ＷＳ１３の比保持量（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）を示している（図２５Ａ
；ＡＵＣ単位は、μＭ×時−１である）。７５ｍｇ／ｋｇの単回投与の２４時間後の時点
での腫瘍中のＰＵ−ＷＳ１３の濃度は０．５μＭであった。関連するＰＤ効果は、腫瘍Ｐ
Ｋと相関しており、すなわち、ＰＵ−ＷＳ１３の腫瘍濃度を反映しており、下流のＥＧＦ
Ｒシグナル伝達の部分的抑制を示し（図２５Ｂ、ｐ−ＡＫＴおよびｐ−ＥＲＫ阻害を参照
）、これは、ＰＵ−ＷＳ１３が、この濃度で腫瘍Ｇｒｐ９４に関与したことを実証してい
る。本発明者らは、正常なＧｒｐ９４機能のＰＵ−ＷＳ１３による部分的抑制も分析した
。Ｇｒｐ９４のための「ハウスキーピング」機能を、条件付きノックアウトマウスモデル
を用いて特定し；この試験により、正常な胃腸（ＧＩ）細胞におけるＧｒｐ９４の役割、
すなわち、Ｗｎｔ受容体ＬＲＰ６の調節が見出された（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ
Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２０１３  Ａｐｒ  ２３；１１０（１７）
：６８７７−８２）。ＰＵ−ＷＳ１３などのほとんどの小分子が、主に胃腸管（ＧＩ  ｔ
ｒａｃｋ）を介して除去されるため、胃腸は、薬剤が身体中に留まる時間にわたって薬剤
に最も曝される正常臓器である。胃および大腸についてのＡＵＣ０−２４ｈが、実際に、
腫瘍ＡＵＣ０−２４ｈより１．４倍および２倍高く（図２５Ｃ）；それにもかかわらず、
本発明者らは、ＬＲＰ６の大幅な低下を検出することができなかった（Ｗｎｔ受容体は、
「ハウスキーピング」Ｇｒｐ９４によって正常な胃腸において調節された）（図２５Ｄ）
。本発明者らは、ＰＵ−ＷＳ１３の投与用量を１５０ｍｇ／ｋｇに増加させ；胃腸管につ
いてはＡＵＣ０−２４ｈが約６倍増加し、それにもかかわらず、本発明者らは、急性毒性
（ａｃｕｔｅ  ｔｏｘ）またはＬＲＰ６レベルの変化を観察しなかった。
【０３２８】
４週〜６週齢のｎｕ／ｎｕ無胸腺雌マウスを、Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｆａｒｍｓから入手し
た。実験を、動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  
ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）に承認されたプロトコルで行い、実験動物の適切
かつ動物愛護的な使用についての組織的な指針にしたがった。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（１
×１０７個の細胞）を、２０ゲージ針を用いてマウスの右脇腹の皮下に埋め込み、増殖さ
せた。全てのマウスに、治療中に、飲料水中のオーグメンチン（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ）（
アモキシシリン／クラブラン酸カリウム；ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）を与
えた。
【０３２９】
薬力学的および薬物動態学的アッセイでは、定着したＭＤＡ−ＭＢ−４６８腫瘍を有す
るマウスに、割り当てられた用量の阻害剤またはビヒクルを（腹腔内に）与えた。マウス
を、ＣＯ２窒息によって安楽死させ、全ての関連する組織を、（６０ｍＭのクエン酸緩衝
液中３０％のカプチゾル（ｃａｐｔｉｓｏｌ）中で製剤化された）阻害剤投与後の指定さ
れた時間に採取した。組織を液体窒素中で急速冷凍し、二等分した。凍結組織の半分を乾
燥させ、７５０μｌの水／アセトニトリル（７０：３０）溶液中における均質化の前に秤
量した。試料を組織から６００μｌの塩化メチレンで２回抽出し、次に、ジェネバック（
ｇｅｎｅｖａｃ）中で乾燥させた。後に、試料を、溶媒（７５％の水：２５％のアセトニ
トリル＋０．１％のギ酸）に溶解させ、４℃で沈降させ、組織中の阻害剤の濃度を、内部
標準としてハロペリドールを用いた高速ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定した。化合物分析
を、６４１０  ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
）において行った。Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８カラム（２．１×５
０ｍｍ、３．５μｍ）を、ＬＣ分離に使用し、被分析物を、０．３５ｍｌ／分の流量で５
分間にわたって定組成条件（６５％のＨ２Ｏ＋０．１％のＨＣＯＯＨ：３５％のＣＨ３Ｃ
Ｎ）下で溶離した。
【０３３０】
腫瘍組織のもう半分を、ＥＧＦＲおよび本発明者らの実験室で確立されているような他
のＰＤマーカーの変化について評価した。簡潔には、腫瘍組織を、鋼製のビーズおよび組
織抽出緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭ
のＥＤＴＡ、０．２５％のデオキシコール酸ナトリウム、０．５％のＮＰ４０、０．２５
％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、プロテアーゼ阻害剤）と混合した。試料を、４℃でＢｕ
ｌｌｅｔ  Ｂｌｅｎｄｅｒ（Ｎｅｘｔ  Ａｄｖａｎｃｅ，Ｉｎｃ）によって均質化した。
次に、溶解物を清浄な管に移し、４℃で５分間にわたって１３，２００ｒｐｍで遠心分離
した。ＢＣＡによってタンパク質濃度を定量化した後、２５〜１００ｕｇのタンパク質を
、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに充填し、免疫ブロット法に供した。
【０３３１】
免疫ブロット法
細胞を、ＤＭＳＯ（ビヒクル）または示される化合物で２４時間処理し、プロテアーゼ
阻害剤の混合液（Ｒｏｃｈｅ）が補充されたＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ
、ｐＨ８．０、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５％のデオキシコール酸ナトリウムおよび０
．５％のＮＰ４０）に溶解させて、全細胞溶解液を生成した。製造業者の使用説明書にし
たがって、タンパク質濃度を、ＢＣＡキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて決定した。タンパ
ク質溶解物（１０〜５０μｇ）を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって電気泳動的に分解し、ニト
ロセルロース膜上に移し、ＨＥＲ２（Ｚｙｍｅｄ、２８００４）、ＥＧＦＲ（Ｃｅｌｌ  
Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、４２６７）、β−アクチン（Ｓｉｇｍａ、Ａ１９７８）、ホスホ−
ＳＴＡＴ３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、９１４５）、ＳＴＡＴ３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉ
ｇｎａｌｉｎｇ、１２６４０）、Ｈｓｐ７０（Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎ、ＳＰＡ−８１０）、
ＥＲＫ１／２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、４６９５）、ホスホ−ＥＲＫ１／２（Ｃ
ｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、４３７０）、ホスホ−ＡＫＴ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉ
ｎｇ、４０６０）、ＡＫＴ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、９２７２）、開裂ＰＡＲＰ
（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ７３４１）およびＬＲＰ６（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２５
６０）に対する指示された一次抗体を用いて調べた。過剰な抗体を洗い落とした後、膜を
、対応する西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）がコンジュゲートされた二次抗体とと
もにインキュベートした。製造業者の使用説明書にしたがって、ブロットを、増強化学発
光検出システム（Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃ
ｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて、オートラジオグラ
フィーによって可視化した。全てのゲルについて、β−アクチンをタンパク質ローディン
グ・コントロールとして使用した。
【０３３２】
５．５．６  ＩＧＦ１Ｒ依存性腫瘍
本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、インスリン成長因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）依存性腫瘍
を治療するのに使用され得る。特に、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、受容体が発病および
腫瘍進行に必要であるＩＧＦＩＲの発現が変化した癌を治療するのに使用され得る。
【０３３３】
正常な細胞成長、維持および発達において重要な役割を果たすのに加えて、インスリン
様成長因子受容体（ＩＧＦ１Ｒ）およびそのリガンドはまた、悪性の表現型の定着および
維持においても重要である。ＩＧＦ１ＲへのＩＧＦ−１およびＩＧＦ−ＩＩリガンドの結
合により、分裂促進シグナル伝達経路（Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＡＰＫ）および抗アポトーシ
ス／生存経路（ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ／ｍＴＯＰ）の活性化をもたらす事象のカスケードが開
始され、腫瘍細胞における増殖、形質転換および生存をもたらす（Ｄ．ＬｅＲｏｉｔｈ，
ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．，１９５（２）：１２７−３７（２００３）、
Ｒ．Ｂａｓｅｒｇａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ；１０７：８７３−７（
２００３））。ＩＧＦ１Ｒ過剰発現および／または向上された活性は、異なる腫瘍型で観
察され、これは、この経路を標的にする薬剤の治療的使用の可能性が広いことを示唆して
いる。ＩＧＦ１Ｒは、多くの腫瘍型において重要な生存シグナルを提供する。この受容体
の発現は、予後不良の指標であるため、癌患者における多くの腫瘍型の進行を阻害するた
めに癌治療のための魅力的な有力な標的として浮上している。様々な創薬手法が、ＩＧＦ
１Ｒの機能を調節するために近年探求されている。前臨床モデルにおいて様々な手法を用
いた受容体数または酵素活性の減少を目的とした手法が、腫瘍細胞における悪性の表現型
を改善することが示されている。これらの手法は、アンチセンス（Ｌ．Ｌｏｎｇ，ｅｔ  
ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５５（５）：１００６−９（１９９５）、Ｄ．Ａｎｄｒ
ｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１９（８）：２１８９−２００（
２００１））、モノクローナル抗体（Ｃ．Ａｒｔｅａｇａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ．，４９（２２）：６２３７−４１（１９８９））、小分子阻害剤（Ｍ．Ｗｉｔ
ｔｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｐ  ８；４８（１８）：５６３
９−４３（２００５）、Ｃ．Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａ
ｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，５（３）：２３１−９（２００４））、ＩＧＦ−１模倣ペプチド（
Ｚ．Ｐｉｅｔｒｚｋｏｗｓｋｉ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５３（５）：
１１０２−６（１９９３））ならびに酵素活性のないドミナントネガティブ変異体（Ｃ．
Ｄ’Ａｍｂｒｏｓｉｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５６（１７）：４０１３
−２０（１９９６））を含む。
【０３３４】
本開示は、Ｇｒｐ９４阻害剤が、受容体が発病および腫瘍進行に必要であるＩＧＦＩＲ
の発現が変化した癌を治療するのに有効であるという証拠を提供する。特に、本開示のＧ
ｒｐ９４阻害剤は、ＩＧＦＩＲを過剰発現する細胞におけるアポトーシスを誘導すること
ができる。例えば、図１６は、Ｇｒｐ９４選択的阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３が、２つのＩＧＦ
ＩＲを過剰発現するユーイング肉腫細胞株（Ａ６７３およびＴＣ７１）におけるアポトー
シスを誘導することができることを示す。特に、初期および後期アポトーシスのマーカー
を示すユーイング肉腫細胞のかなりの増加があった。
【０３３５】
５．５．７  ＴＧＦβ依存性腫瘍
形質転換成長因子−β（ＴＧＦ−β）は、細胞増殖、アポトーシス、分化、移動および
浸潤を調節する多機能サイトカインである。ＴＧＦ−βは、下流のシグナル伝達を開始さ
せるように、膜貫通Ｉ型（ＴβＲＩ）およびＩＩ型（ＴβＲＩＩ）受容体を介してシグナ
ルを送る。標準経路において、ＴβＲＩＩへのＴＧＦ−βの結合は、ＴβＲＩを用いて、
それをリン酸化し、ＴβＲＩ活性化をもたらす。活性化されたＴβＲＩは、受容体調節Ｓ
ｍａｄタンパク質Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３をリン酸化する。次に、リン酸化されたＳ
ｍａｄ２およびＳｍａｄ３は、Ｓｍａｄ４と相互に関連し、核内に移行し、ＴＧＦ−β調
節遺伝子のプロモータにおいてＳｍａｄ特異的結合要素に結合することによって遺伝子発
現を調節する。ヒトにおいて、ＴＧＦ−β過剰発現は、多くの癌型で検出されており、腫
瘍転移、進行および予後と相関している。多くの研究が、ＴＧＦ−βが、状況に応じて腫
瘍抑制因子およびプロモータとして機能し得ることを示した。ＴＧＦ−βは、細胞増殖を
阻害することによって腫瘍抑制因子として作用する一方、腫瘍プロモータとして、ＴＧＦ
−βは、上皮間葉転換（ＥＭＴ）、細胞運動性および浸潤を誘導する。
【０３３６】
ＥＭＴが、胚発生および転移のための主要なプロセスとして認識されている。ＥＭＴを
行う細胞は、Ｅ−カドヘリン上皮マーカーの発現を下方制御し、Ｎ−カドヘリン、間葉系
マーカーの発現を増加させる。このプロセスは、ＳｎａｉｌおよびＳｌｕｇジンクフィン
ガータンパク質、Ｔｗｉｓｔ  ｂＨＬＨ因子およびＺＥＢ１ジンクフィンガータンパク質
を含む一連の転写因子を介して進行することが示されている。ＴＧＦ−βは、ＥＭＴの強
力な誘導剤であり、これは、培養された正常な乳房上皮細胞において最初に認識された。
ＴＧＦ−βは、Ｓｍａｄ依存性およびＳｍａｄ非依存性経路を活性化することによってＥ
ＭＴを誘導することができる。Ｓｍａｄ４とともにＳｍａｄ２またはＳｍａｄ３の異所性
発現はＥＭＴを促進する一方、ドミナントネガティブＳｍａｄ２、Ｓｍａｄ３またはＳｍ
ａｄ４の異所性発現は、ＴＧＦ−β誘導ＥＭＴを阻害する。
【０３３７】
ＴＧＦ−βは、癌進行の早期には腫瘍抑制因子として作用し、後期には腫瘍プロモータ
になる。ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２およびＴＧＦ−β３過剰発現が、ヒト卵巣腫瘍にお
いて報告された。卵巣癌は、正常な卵巣表面上皮（ＯＳＥ）から発生するものと考えられ
ている。ＴＧＦ−βは、ヒトＯＳＥ増殖を阻害し、アポトーシスを誘導することが示され
ており、それにより、正常な排卵周期中に細胞の過剰増殖を防ぎ得る。卵巣癌の後期には
、ＴＧＦ−βは、腫瘍細胞増殖を促進し、ＥＭＴを誘導することによって転移を促進する
。
【０３３８】
高悪性度漿液性卵巣癌（ＨＧＣ）および低悪性度漿液性卵巣癌（ＬＧＣ）が、異なる分
子経路から発生する根本的に異なる型の腫瘍であることが最近認識されている。ＨＧＣと
比較して、ＬＧＣは、全ての漿液性卵巣癌のうちの少ない割合（９％）を占める。侵襲性
ＬＧＣは、非侵襲性境界漿液性卵巣腫瘍（ＳＢＯＴ）から発達される。卵巣癌において、
ＴＧＦ−β誘導ＥＭＴが、細胞浸潤および転移の調節に重要な役割を果たすものと考えら
れる。ＴＧＦ−βおよびＴβＲＩＩが、原発性ヒト境界卵巣腫瘍において発現されること
が示されている。最近の研究により、Ｅ−カドヘリンの下方制御が、ＳＢＯＴ細胞浸潤を
誘導することが実証されており、これは、ＥＭＴが、非侵襲性ＳＢＯＴから侵襲性ＬＧＣ
への進行に関与し、ＴＧＦ−βが、ＥＭＴを活性化することによってＳＢＯＴ浸潤を誘導
することを示唆している（Ｃｈｅｎｇ  Ｊ−Ｃ，（２０１２）ＴＧＦ−Ｂｅｔａ  Ｉｎｄ
ｕｃｅｓ  Ｓｅｒｏｕｓ  Ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ  Ｏｖａｒｉａｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌ
ｌ  Ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｂｙ  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＥＭＴ  ｂｕｔ  Ｔｒｉｇｇｅｒ
ｓ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｌｏｗ−Ｇｒａｄｅ  Ｓｅｒｏｕｓ  Ｏｖａｒｉａｎ  
Ｃａｒｃｉｎｏｍａ  Ｃｅｌｌｓ．ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ７（８）：ｅ４２４３６．ｄｏｉ
：１０．１３７１）。
【０３３９】
ＰＥＯ１は、低分化型漿液性腺癌の患者の腹膜腹水からの悪性滲出液に由来する粘着細
胞株である。シスプラチン感受性卵巣癌細胞株ＰＥＯ１およびシスプラチン耐性ＰＥＯ４
は、治療前および白金に基づく化学療法に対する耐性が生じた後、同じ患者から形成され
た。ＰＥＯ１およびＰＥＯ４は、ＩＧＦ−ＩについてｍＲＮＡならびにＩＧＦ  Ｉ型、Ｉ
ＧＦ  ＩＩ型およびインスリン受容体についてｍＲＮＡを発現し；Ｉ型ＩＧＦ受容体の存
在を、免疫細胞化学によって確認した。ＩＧＦ−Ｉおよびインスリンは、ＰＥＯ１および
ＰＥＯ４の増殖を著しく刺激した。両方とも、ＴＧＦ  β  １および３についてｍＲＮＡ
を発現した（Ｂａｒｔｌｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．１９９２  
Ｍａｙ；６５（５）：６５５−６０）。ＴＧＦ  β受容体経路もこれらの細胞において変
化される。
【０３４０】
５．５．８  Ｇｒｐ９４阻害剤の抗血管新生効果
最近、Ｆｉｎｏｔｔｉらは、Ｇｒｐ９４が、サイトカインのような機構によってヒト臍
帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の血管新生の変化を促進し、この効果は、Ｇｒｐ９４が、
ヒトＩｇＧとの複合体中にあるときにより顕著であることを実証した（Ｔｒａｍｅｎｔｏ
ｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００８；Ｔｒａｍｅｎｔｏｚｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）
。同様の強力な血管新生形質転換特性が、１型糖尿病被験体の血漿から精製されたＧｒｐ
９４とのＩｇＧの複合体で観察されており、この発見は、これらの複合体が、着実な血管
変化の発生を予測する生体内の炎症反応を促進し、持続する能力を間接的に証明した。後
述されるように、本発明者らは、Ｇｒｐ９４の増殖および血管新生形質転換能力が、Ｇｒ
ｐ９４阻害によって影響されたことを示す。
【０３４１】
天然Ｇｒｐ９４およびピーク２としてさらに示される糖尿病被験体の血漿から精製され
たＩｇＧ含有画分の両方を、Ｇｒｐ９４阻害剤ＰＵ−Ｈ５４の非存在下および存在下の両
方でＨＵＶＥＣの培養物中で試験した。図１８ｂに示されるように、Ｇｒｐ９４およびピ
ーク２で観察された形態学的変化は、典型的に、内皮細胞の分化を毛細血管様の構造へと
特徴付けるもののようであり、拡大した細胞の長い細胞質突起が、より小さい細胞の集ま
りとともに組み入れられた、新たな管の空洞を境界付けるように互いに結合する。ＰＵ−
Ｈ５４は、特に、１０μＭの最高濃度で、Ｇｒｐ９４およびピーク２によって誘導される
ＨＵＶＥＣの血管新生様の形質転換を変化させることができた。全体的に、ＰＵ−Ｈ５４
の存在下で観察される形態学的変化は、そのＩＣ５０におけるＰＵ−Ｈ５４がＨＵＶＥＣ
に対する抗血管新生効果を示す一方、細胞増殖にそれほど影響を与えないことを示す（図
１８ａを参照）。
【０３４２】
５．５．９  炎症性疾患
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、炎症反応において重要な役割を果たす。Ｇｒｐ９４シ
ャペロンは、ＴＬＲを増加させ、これらの受容体の機能に必要とされる。ＴＬＲ９は、非
メチル化ＤＮＡを検出し、全身性エリテマトーデスまたは関節リウマチにおいて役割を果
たすことが知られている。最近の研究により、ＴＬＲ９安定性および立体配座におけるＧ
ｒｐ９４の役割が実証された。後述される実験に基づいて、本発明者らは、本開示のＧｒ
ｐ９４阻害剤は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、特に、ＴＬＲ９のＧｒｐ９４シャペロニ
ングの阻害によって炎症反応を調節することができることを見出した。特定の実施形態に
おいて、本開示のＧｒｐ９４阻害剤は、エリテマトーデスおよび関節リウマチなどの炎症
性疾患の治療に使用され得る。
【０３４３】
刺激に対するＴＬＲ９応答に対するＧｒｐ９４阻害剤の効果を評価するために、本発明
者らは、細胞を選択的Ｇｒｐ９４阻害剤ＰＵ−ＷＳ１３（図１９ａ）およびＰＵ−Ｈ５４
（図１９ｂ）で処理した。ＴＬＲ９リガンド、ＣｐＧ  ＤＮＡは、マウスマクロファージ
（ＲＡＷ  ２６４．７）からのＴＮＦ−α産生を誘導した。ＰＵ−ＷＳ１３（図１９Ａ）
およびＰＵ−Ｈ５４（図１９Ｂ）による処理は、濃度に依存してこの応答を阻害した。ビ
ヒクル単独による処理は、シグナル伝達を阻害しなかった（図示せず）。したがって、こ
れらの試験は、選択的Ｇｒｐ９４阻害剤が、ＴＬＲ９が役割を果たす疾病の炎症性症状を
改善することを示唆する。
【０３４４】
５．６  蛍光偏光アッセイ
本開示は、全ての主要なＨｓｐ９０パラログの結合親和性を迅速かつ正確に試験するこ
とが可能であり、かつナノモルないしミリモルの低い結合親和性にわたる試験範囲を有す
る多目的の実験的蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを提供する。
【０３４５】
５．６．１  ＦＰプローブの開発
内因性トリプトファン蛍光、アフィニティーレジン競合的結合および等温滴定型熱量測
定などの、４つのＨｓｐ９０パラログへの小分子の結合を評価するのに使用される、これ
までに公表されたほとんどのアッセイは、面倒であり、かなりの量のタンパク質を利用す
るためコストがかかる。細胞質ゾルＨｓｐ９０については、ＦＰアッセイは、Ｈｓｐ９０
阻害剤を同定し、それを試験するのに最も広く使用されているものの１つになった。ＦＰ
がタンパク質−リガンド相互作用を測定するのに理想的な方法である理由およびＦＰがＨ
ｓｐ９０のための好ましい手段になった理由は多くある。まず、ＦＰは、迅速で、均質で
あり、すなわち、遊離リガンドおよび結合リガンドの分離、高い再現性および自動化アッ
セイ用の設備の必要性がない。タンパク質を蛍光標識リガンドと単に混合することによっ
て、ＦＰは、溶液中のリアルタイムのタンパク質−リガンド相互作用を測定することがで
き、ここで、タンパク質への、ＦＰプローブとも呼ばれる蛍光標識リガンドの結合が、極
値を増加させ、結合リガンドの割合に正比例する。Ｐｅｒｒｉｎによって１９２６年に最
初に記載されたその理論は、分子がフルオロフォアの励起中にまだ残っている場合、平面
偏光で励起された、溶液中の蛍光性分子が、固定された面内に戻るように発光する（すな
わち、光が偏向されたままである）という観察に基づいている。しかしながら、分子は、
回転し、転回し、光が放出される面は、初期励起に使用される面と異なる。それにもかか
わらず、タンパク質（すなわち、大型の、ゆっくりと回転する分子）に小型のプローブが
結合すると、運動性が低下されて、より高いＦＰをもたらす。タンパク質に結合する非標
識リガンドは、プローブと競合して、より低いＦＰをもたらす。したがって、ＦＰは、プ
ローブがタンパク質に結合する程度の直接の読み取りを提供する。第２に、ＦＰは、タン
パク質の操作を必要としないアッセイであるため、Ｈｓｐ９０にも適している。報告され
ているように、Ｈｓｐ９０は、非常に柔軟な分子シャペロンであり、その機能は、標識の
結合がもたらし得るような、その立体配座様式の阻害に対して非常に敏感であり、したが
って、ＦＰは、この種類のタンパク質に最も適している。第３に、広範な化学的性質が開
発されており、Ｈｓｐ９０への結合が結晶学によって明らかにされた多くのＨｓｐ９０阻
害剤化学型があり、したがって、ＦＰプローブの選択およびその蛍光標識の部位に対する
知識が得られる。しかしながら、これまで、全ての４つのＨｓｐ９０パラログに対する小
分子の親和性および選択性を効率的に試験するＦＰアッセイは報告されていない。
【０３４６】
ＮＢＤに結合するＨｓｐ９０のためのいくつかのＦＰトレーサが報告されており、ゲル
ダナマイシン（ＧＭ）に基づく番号、ＧＭ−ＢＯＤＩＰＹ、ＧＭ−Ｃｙ３ｂ、およびピラ
ゾール骨格に基づく２つのカルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）プローブ（ＶＥＲ−００
０４５８６４およびＶＥＲ−０００５１００１を含む。より最近では、サンサルバミド（
Ｓａｎｓａｌｖａｍｉｄｅ）Ａ−アミドの誘導体のＦＰプローブが報告されており、これ
は、他のプローブと対照的に、Ｎ末端／中間ドメインにおいてＨｓｐ９０に結合する。
【０３４７】
上記のプローブのいずれも、パラログのそれぞれを用いたＦＰアッセイにおけるトレー
サとしてのそれらの適合性について体系的に評価されていない。ＧＭおよびピラゾールプ
ローブが、Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０βならびに癌細胞溶解物中の全Ｈｓｐ９０への結合
を測定するのに広く使用されている一方、Ｇｒｐ９４およびＴｒａｐ−１への結合の測定
におけるそれらの使用はより限られている。本発明者らは、自らの手で、ＧＭ−Ｃｙ３ｂ
がＴｒａｐ−１のためのトレーサとして不十分であることを見出した。好適なアッセイウ
ィンドウを得るために、その使用は、かなりの量のタンパク質を必要とし、したがって、
大規模な構造活性相関研究にあまり適していない。
【０３４８】
したがって、本発明者らは、本明細書において、フルオレセイン（ＦＩＴＣ）を用いて
様々なリンカーを介して標識されたＨｓｐ９０阻害剤ＰＵ−Ｈ７１に基づくＦＰプローブ
を設計し続けた。本発明者らは、その公知の結合形態および十分に確立された化学的性質
により、パラログ選択性試験に適した有用なＦＰプローブがこのリガンドの周りに形成さ
れ得ると仮定した。フローサイトメトリーおよび蛍光顕微鏡法に最適な特性を有するＰＵ
−Ｈ７１のＦＩＴＣ誘導体である化合物４０も、本発明者らの分析に含まれていた（図２
０）。Ｔａｌｄｏｎｅ，Ｔ．；Ｇｏｍｅｓ−ＤａＧａｍａ，Ｅ．Ｍ．；Ｚｏｎｇ，Ｈ．；
Ｓｅｎ，Ｓ．；Ａｌｐａｕｇｈ，Ｍ．Ｌ．；Ｚａｔｏｒｓｋａ，Ｄ．；Ａｌｏｎｓｏ−Ｓ
ａｂａｄｅｌｌ，Ｒ．；Ｇｕｚｍａｎ，Ｍ．Ｌ．；Ｃｈｉｏｓｉｓ，Ｇ．Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ  ｏｆ  ｐｕｒｉｎｅ−ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  ｐｒｏｂｅｓ
ｆｏｒ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ９０  ｗｉｔｈ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｆ
ｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  ａｎｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐ
ｙ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１，２１，５３４７−５３５２
を参照されたい。
【０３４９】
標的タンパク質への結合に影響を与え得るためＦＰ化学プローブの合成において重要な
リンカーおよびその結合形態が、利用可能な構造研究からＰＵ−Ｈ７１について予測され
得る。好適なＦＰプローブの調製のために、リンカーが、プロペラ効果（ｐｒｏｐｅｌｌ
ｅｒ  ｅｆｆｅｃｔ）のため、過度に長くも柔軟でもないことも重要である。「プロペラ
効果」と呼ばれる、色素の結合における柔軟性による偏光解消（ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔ
ｉｏｎ）は、蛍光偏光と分子量との間の関係をゆがめる。このため、蛍光偏光アッセイプ
ローブの調製の際にフルオロフォアと反応基との間の長い脂肪族リンカーを用いずに色素
を使用するのが一般に好ましい。
【０３５０】
全てのＨｓｐ９０パラログへの結合に最適なリンカー長さを決定するために、本発明者
らは、リンカーで修飾されたＰＵ−Ｈ７１リガンドを、Ｈｓｐ９０のそれぞれのパラログ
、すなわちＨｓｐ９０α（ＰＤＢ  ＩＤ：２ＦＷＺ＿ＥＮＲＥＦ＿３２（Ｉｍｍｏｒｍｉ
ｎｏ，Ｒ．Ｍ．；Ｋａｎｇ，Ｙ．；Ｃｈｉｏｓｉｓ，Ｇ．；Ｇｅｗｉｒｔｈ，Ｄ．Ｔ．Ｓ
ｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｕｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏ
ｆ  ８−ａｒｙｌ−ｓｕｌｆａｎｙｌ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｃｌａｓｓ  Ｈｓｐ９０  ｉｎ
ｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，４９５３−４９６０．））
、Ｈｓｐ９０β（ＰＤＢ  ＩＤ：３ＮＭＱ（Ｙｕｎ，Ｔ．Ｊ．；Ｈａｒｎｉｎｇ，Ｅ．Ｋ
．；Ｇｉｚａ，Ｋ．；Ｒａｂａｈ，Ｄ．；Ｌｉ，Ｐ．；Ａｒｎｄｔ，Ｊ．Ｗ．；Ｌｕｃｈ
ｅｔｔｉ，Ｄ．；Ｂｉａｍｏｎｔｅ，Ｍ．Ａ．；Ｓｈｉ，Ｊ．；Ｌｕｎｄｇｒｅｎ，Ｋ．
；Ｍａｎｎｉｎｇ，Ａ．；Ｋｅｈｒｙ，Ｍ．Ｒ．ＥＣ１４４，ａ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  
Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｈｅａｔ  Ｓｈｏｃｋ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ９０，Ｂｌｏｃｋ
ｓ  Ｉｎｎａｔｅ  ａｎｄ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉ
ｎ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔ
ｙ．Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２０１１，１８６，５６３
−５７５））、Ｇｒｐ９４（ＰＤＢ  ＩＤ：３Ｏ２Ｆ，２ＥＸＬ（Ｉｍｍｏｒｍｉｎｏ，
Ｒ．Ｍ．；Ｍｅｔｚｇｅｒ，Ｌ．Ｅ．；Ｒｅａｒｄｏｎ，Ｐ．Ｎ．；Ｄｏｌｌｉｎｓ，Ｄ
．Ｅ．；Ｂｌａｇｇ，Ｂ．Ｓ．；Ｇｅｗｉｒｔｈ，Ｄ．Ｔ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｐｏｓ
ｅｓ  ｆｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ａｎｄ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
−ｂｏｕｎｄ  Ｈｓｐ９０  ａｎｄ  ＧＲＰ９４：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  
ｐａｒａｌｏｇ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．
２００９，３８８，１０３３−１０４２））およびＴｒａｐ−１（ホモロジーモデル）中
に入れた。ＦＩＴＣは、標的タンパク質への結合に影響を与えずにプローブを溶媒に対し
て配向し得るため、少なくとも３つの炭素リンカーを介してプリン骨格のＮ−９位に共有
結合された（図２１ａ）。より短いリンカーは、プローブと、結合部位の出口で全てのパ
ラログに位置決めされるロイシン残基との間の衝突をもたらし得る（Ｈｓｐ９０αおよび
Ｈｓｐ９０β中のＬｅｕ１０７、Ｇｒｐ９４中のＬｅｕ１６３およびＴｒａｐ−１中のＬ
ｅｕ１７２）（Ｈｓｐ９０αについては図２１ｂ）。
【０３５１】
ＦＰ特性に最適な鎖長を決定するために、本発明者らは、３〜８つの炭素の範囲のリン
カーを用いていくつかのプローブを合成した（スキーム２０）。ω−ブロモフタルイミド
によるＮ９−アルキル化から開始して、１１２から３工程のシーケンスによってこれらを
調製したところ、１１３ａ〜１１３ｄが得られた（スキーム２０）。ヒドラジンによるア
ミンの脱マスキングおよびＦＩＴＣの結合の後、ＨＰＬＣ精製後に１１４ａ〜１１４ｄが
得られた（スキーム２０）。
【０３５２】
５．６．２  Ｈｓｐ９０パラログへのＦＰプローブの結合
合成されたＦＩＴＣ誘導体を、癌細胞ホモジネート中でＨｓｐ９０に結合するためのＦ
Ｐトレーサとしてのそれらの可能性についてまず評価した（図２２ａ）。可能性のあるト
レーサを、溶解物の量を、総タンパク量の５０μｇまで増加させながら滴定によって最初
に評価した（図２２ａ）。ＦＰに有用であるために、プローブの結合親和性は、高くすべ
きであり、飽和ｍＰ値からプローブ単独で記録されたｍＰを差し引いた値として定義され
る結合範囲（すなわちアッセイウィンドウ）は、大きくすべきである。図２２ａにおいて
観察されるように、溶解物の量、ひいてはＨｓｐ９０の量が増加するにつれて、アッセイ
ウィンドウが大きくなった。良好な性能が、全てのプローブで観察され、化合物１１５ａ
については１００ｍＰを超える優れたアッセイウィンドウであった。他のＨｓｐ９０  Ｆ
Ｐアッセイプローブと同様に、Ｈｓｐ９０の適切な折り畳みを維持するために４℃で測定
される場合、化合物１１５ａとＨｓｐ９０との間の結合アッセイは、８時間までに平衡に
達し、２４時間超にわたって安定したままであった（図示せず）。３−炭素リンカーを有
する類似体である化合物１１５ａが最適であった一方、化合物１１５ａのＮ−イソプロピ
ル類似体である化合物４０、ならびにそれぞれ４−または６−炭素リンカー化合物である
化合物１１５ｂおよび１１５ｃが、許容可能によく機能した（図２２ａ）。
【０３５３】
次に、本発明者らは、様々な濃度のタンパク質の存在下でリガンド結合を測定する標準
的な飽和結合実験において、Ｈｓｐ９０パラログのためのプローブとしてのこれらのリガ
ンドの能力を決定した（図２２ｂ〜ｃ）。全体として考えると、化合物１１５ａを用いた
飽和結合実験は、化合物１１５ａが、１５０ｍＰを超えるアッセイウィンドウならびにＨ
ｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０β、Ｇｒｐ９４およびＴｒａｐ−１それぞれについて見かけのＫ
ｄ＝１．４、１．６、６．６、および５．９ｎＭを有する各Ｈｓｐ９０パラログのための
優れたトレーサであることを示し（図２２ｂ）、本発明者らは、本明細書においてさらに
、Ｈｓｐ９０阻害剤およびＨｓｐ９０内因性リガンドのパラログ選択的結合を評価する際
のプローブとしてそれを使用し続けた。興味深いことに、化合物４０は、Ｇｒｐ９４より
Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０βおよびＴｒａｐ−１に対して１−ｌｏｇ優先性を示し（Ｈｓ
ｐ９０α、Ｈｓｐ９０β、Ｇｒｐ９４およびＴｒａｐ−１それぞれについて見かけのＫｄ
＝３．９、２．８、３０．７、および５．８ｎＭ）、Ｇｒｐ９４について低いアッセイウ
ィンドウ、すなわち１００ｍＰ未満を有していた（図２２ｃ）。
【０３５４】
５．６．３．Ｈｓｐ９０パラログに対する小分子の選択的および親和性を評価するための
ＦＰアッセイの適合性
全ての４つのＨｓｐ９０パラログに有効に結合するプローブを発見して、次に、本発明
者らは、小分子リガンドに対するパラログ親和性および選択性を評価するその能力を実証
した。特に、本発明者らは、パラログ結合親和性が内因性トリプトファン蛍光および等温
滴定型熱量測定によって広く研究されている２つの内因性Ｈｓｐ９０パラログリガンドで
あるＡＴＰおよびＡＤＰの結合を評価した。本発明者らは、各パラログについて以前に報
告されたものと一致したこれらのリガンドの相対的親和性を観察する（表１３）。特に、
Ｈｓｐ９０とのＡＤＰ相互作用が、ＡＴＰのものよりはるかに弱いことが報告され（８４
０μＭに対して４１μＭ）、（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，Ｓ．Ｈ．；Ｖｅｎｔｏｕｒａｓ，
Ｌ．Ａ．；Ｌｏｂｂｅｚｏｏ，Ｂ．；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｅ．Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ
ＡＴＰａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｈｓｐ９０  ｓｕｂｕｎｉｔｓ  ｃｒｅａｔ
ｅｓ  ａ  ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｐｌａｔｆｏｒｍ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉ
ｏｌ．２００４，３４４，８１３−８２６）、これは、本発明者らの発見と非常に一致し
ている（表１３）。ＡＤＰは、Ｈｓｐ９０βよりＨｓｐ９０αのわずかに弱い結合剤であ
ることが報告され（３４μＭに対して５１μＭ）、（Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ｋ．；Ｓｏｒｏｋ
ａ，Ｊ．；Ｓｋａｌｎｉａｋ、Ｌ．；Ｌｅｓｋｏｖａｒ，Ａ．；Ｈｅｓｓｌｉｎｇ，Ｍ．
；Ｒｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．；Ｂｕｃｈｎｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ  ｃｏｎｆｏｒ
ｍａｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＡＴＰａｓｅ  ｃｙｃｌｅ  ｏｆ  
ｈｕｍａｎ  ｈｓｐ９０．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８，２８３，１７７５７−１
７７６５）、これは本発明者らが見出すものである（４２μＭに対して５９μＭ、表１３
）。さらに、以前に報告されているように、本発明者らは、Ｇｒｐ９４およびＴｒａｐ−
１が、両方のヌクレオチド間の区別をほとんど示さないことを示す。Ｇｒｐ９４は、両方
のヌクレオチドに比較的よく結合し、結合親和性が、２．３〜３．４μＭないし５μＭの
範囲であることが報告され（Ｆｒｅｙ，Ｓ．；Ｌｅｓｋｏｖａｒ，Ａ．；Ｒｅｉｎｓｔｅ
ｉｎ，Ｊ．；Ｂｕｃｈｎｅｒ，Ｊ．Ｔｈｅ  ＡＴＰａｓｅ  ｃｙｃｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  
ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  Ｇｒｐ９４．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．
２００７，２８２，３５６１２−３５６２０）、これは、本発明者らがＡＴＰおよびＡＤ
Ｐについてそれぞれ報告する３．２μＭおよび１１．４μＭと比較しても劣らない（表１
３）。本発明者らの研究と同様に、ＡＴＰは、ＡＤＰよりＧｒｐ９４のわずかに弱い結合
剤であることが分かった。細菌性Ｈｓｐ９０、ＨｔｐＧに最もよく似たＴｒａｐ−１が、
Ｈｓｐ９０より約１０倍高い親和性でＡＴＰに結合することが報告される。
【０３５５】
次に、本発明者らは、新たに開発されたＦＰアッセイを用いて、様々な化学的分類を含
むＨｓｐ９０  ＮＢＤ阻害剤のパラログ親和性および選択性を評価した（図２３）。ＧＭ
を除く全てが、癌の臨床評価をされたか、またはまだ臨床評価中である。Ｈｓｐ９０の各
パラログについての結果が、表１３にまとめられ、全ての阻害剤が、化合物１１５ａと有
効に競合することを示し、これは、プローブに対する結合の特異性を実証している。本発
明者らがこれらの阻害剤について測定したＨｓｐ９０α／βに対する低いナノモル結合親
和性は、いくつかの癌細胞において測定されるそれらの生物学的活性とよく相関する。
【０３５６】
【表１３】
2019178147.tif 000162
【０３５７】
興味深いことに、臨床的Ｈｓｐ９０阻害剤が、全てのパラログに同様によく結合すると
考えられている一方、本発明者らは、パラログ結合優先性のスペクトルを決定した（表１
３）。重要なことには、全てのこれらの阻害剤は、それらがポケットと形成する広範な相
互作用によって既に示されるように、ほぼ同様によく、および細胞質ゾルＨｓｐ９０に対
する低いナノモル親和性で結合した。
【０３５８】
対照的に、本発明者らは、Ｇｒｐ９４およびＴｒａｐ−１に対するそれらの親和性に関
して、いくつかの薬剤の間の著しい差を見出した。最も顕著なのは、１７−ＡＡＧおよび
ＣＵＤＣ−３０５／Ｄｅｂｉｏ０９２について記録されたＴｒａｐ−１に対する親和性の
ほぼ２−ｌｏｇの低下であった（Ｈｓｐ９０対Ｔｒａｐ−１：１７−ＡＡＧについて４６
ｎＭ対１．５μＭ、ＣＵＤＣ−３０５／Ｄｅｂｉｏ０９２について３５ｎＭ対１．５μＭ
）。Ｔｒａｐ−１に対するより低い結合有効性は、他の薬剤についても見られ、ＧＭおよ
びＳＮＸ−２１１２について２５倍、ＳＴＡ−９０９０について１０倍から、ＢＩＩＢ０
２１およびＰＵ−Ｈ７１について５倍およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２２について２倍までの範
囲の低下を伴った。Ｇｒｐ９４に対するこれらの薬剤の親和性は、ほとんどの薬剤に対し
てＨｓｐ９０と同等であるが、いくつかの阻害剤に対して著しく低い。特に、親和性の約
１０倍の低下は、ＢＩＩＢ０２１、ＣＵＤＣ−３０５およびＳＮＸ−２１１２に対して指
摘された（Ｈｓｐ９０対Ｇｒｐ９４：それぞれ、１９ｎＭ対１２４ｎＭ、３３ｎＭ対１９
０ｎＭおよび２９ｎＭ対５７８ｎＭ）。
【０３５９】
【表１４】
2019178147.tif 000163
【０３６０】
【表１５】
2019178147.tif 000164
【実施例】
【０３６１】
６．１  材料および方法
生化学的および細胞アッセイ。タンパク質の発現およびリン酸化を、免疫ブロット法に
よって分析した。化学沈殿および免疫沈降アッセイを行って、Ｈｓｐ９０パラログとタン
パク質との間の相互作用を測定した。Ｇｒｐ９４の細胞周期および細胞表面発現の分析を
、フローサイトメトリーによって行った。
【０３６２】
Ｘ線構造決定。結晶化の前に、２〜３倍モル過剰のＰＵ−Ｈ５４を、濃縮されたＨｓｐ
９０  αＮまたはＧｒｐ９４Ｎ溶液に加えることによって、複合体を形成した。Ｈｓｐ９
０およびＧｒｐ９４複合体構造を、それぞれ１．５Åおよび２．０Åの分解能までのＸ線
回折によって決定し、分子置換によって解明した。
【０３６３】
分子モデリング。全ての計算を、Ｕｂｕｎｔｕ  ８．１０オペレーティング・システム
を用いてＨＰ  ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ  ｘｗ８２００において行った。タンパク質構造
を、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒソフトウェアグラフィカル・ユーザー・インターフェースＭ
ａｅｓｔｒｏ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ８．５）においてタンパク質調製ウィザードを用いて調
製した。タンパク質配列および結晶構造を、それぞれＮＣＢＩ（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌ
ｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ）およびＲＣＳＢ（ｗｗｗ．ｒｃｓｂ．ｏｒｇ）データベースからダ
ウンロードした。Ｔｒａｐ−１ホモロジーモデルを、Ｐｒｉｍｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．
０）において作成し、粗ホモロジーモデルを、Ｍａｃｒｏｍｏｄｅｌ（ｖｅｒｓｉｏｎ  
９．６）を用いた最小化によってさらに精密化した。ＳｉｔｅＭａｐ（ｖｅｒｓｉｏｎ  
２．２）分析を、示されるように、タンパク質構造において行った。全てのドッキング試
験（ｄｏｃｋｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ）を、Ｇｌｉｄｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０）を用いて
行った。
【０３６４】
統計的分析。Ｐｒｉｓｍ５（ＧｒａｐｈＰａｄ）において対応のない場合の両側ｔ検定
（ｕｎｐａｉｒｅｄ  ２−ｔａｉｌｅｄ  ｔ−ｔｅｓｔ）によって結果を分析した。デー
タが、２回または３回の標準±ＳＤまたはＳＥＭとして示される。エラーバーは、平均Ｓ
ＤまたはＳＥＭを表す。単一パネルが示される場合、それは、２つまたは３つの個別の実
験の代表である。
【０３６５】
試薬。組み換えＨｓｐ９０α（ＡＤＩ−ＳＰＰ−７７６）、Ｈｓｐ９０β（ＡＤＩ−Ｓ
ＰＰ−７７７）およびＴｒａｐ−１（ＡＤＩ−ＳＰＰ−８４８）を、Ｅｎｚｏ  Ｌｉｆｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。Ｇｒｐ９４を、以前に報告されているように生成した
（Ｄｏｌｌｉｎｓ，Ｄ．Ｅ．，Ｉｍｍｏｒｍｉｎｏ，Ｒ．Ｍ．＆Ｇｅｗｉｒｔｈ，Ｄ．Ｔ
．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｕｎｌｉｇａｎｄｅｄ  ＧＲＰ９４，ｔｈｅ  ｅｎｄｏｐ
ｌａｓｍｉｃ  ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ  Ｈｓｐ９０．Ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｎｕｃｌｅｏｔ
ｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｎｇｅ．Ｊ．Ｂｉｏｌ
．Ｃｈｅｍ．２８０，３０４３８−４７（２００５）；Ｄｏｌｌｉｎｓ，Ｄ．Ｅ．，Ｗａ
ｒｒｅｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｉｍｍｏｒｍｉｎｏ，Ｒ．Ｍ．＆Ｇｅｗｉｒｔｈ，Ｄ．Ｔ．Ｓｔｒ
ｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ＧＲＰ９４−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｒｅ
ｖｅａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ
ｈｓｐ９０  ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２８，４１−５６（２００７
））。プリン骨格化合物および化学的手段の合成および特性評価は、他の場所でも報告さ
れた（Ｌｌａｕｇｅｒ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ８−ａｒｙｌｓ
ｕｌｆａｎｙｌ，８−ａｒｙｌｓｕｌｆｏｘｙｌ，ａｎｄ  ８−ａｒｙｌｓｕｌｆｏｎｙ
ｌ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔ
ｈｅ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ９０．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，２
８９２−９０５（２００５）；Ｈｅ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  
ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｐｕｒｉｎｅ−ｓｃａｆｆｏｌｄ  
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ９０．
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９，３８１−９０（２００６）；Ｍｏｕｌｉｃｋ，Ｋ．ｅｔ  
ａｌ．Ａｆｆｉｎｉｔｙ−ｂａｓｅｄ  ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ｒｅｖｅａｌ  ｃａｎｃ
ｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ  ｂｙ  Ｈｓｐ９
０．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．７，８１８−２６（２０１１）。ゲルダナマイシンを
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、ラパチニブをＳｅｌｌｅｃｋ  Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌｓから購入した。合成された化合物を完全に特性評価し、構造を、以前の報告との直接
の比較によって確認したところ、９８％を超える純度を有することが分かった。
【０３６６】
細胞株。ＨＥＲ２を過剰発現する乳癌細胞ＳＫＢｒ３、ＢＴ４７４、ＭＤＡ−ＭＢ−３
６１、ＭＤＡ−ＭＢ−４５３およびＡＵ５６５、ならびに低ＨＥＲ２乳癌細胞ＭＣＦ７、
ＢＴ２０およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１を、米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ
Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）（ＡＴＣＣ）から入手した。細胞
を、ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ（１０％のＦＢＳ、ＳＫＢｒ３）、ＤＭＥ／Ｆ１２（１０％の
ＦＢＳ、ＢＴ４７４およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、ＲＰＭＩ（１０％のＦＢＳ、ＡＵ５
６５）、ＭＥＭ（１０％のＦＢＳ、ＭＣＦ７およびＢＴ２０）ならびに１％のＧｌｕｔａ
ｍａｘおよび１％のペニシリンおよびストレプトマイシン（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ）が補充
されたＬ−１５（２０％のＦＢＳ、ＭＤＡ−ＭＢ−３６１およびＭＤＡ−ＭＢ−４５３）
中で通常どおりに培養した。Ｃ２Ｃ１２およびＨＥＫ２９３細胞を、ＡＴＣＣから購入し
、１０％のＦＢＳおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシンの存在下で、ＤＭＥＭ中
で培養した。胃癌細胞株ＯＥ１９、ＮＣＩ−Ｎ８７およびＭＫＮ７４を、ＤＭＥ培地（Ｍ
ＫＮ７４）、または１０％のＦＢＳおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシンが補充
されたＲＰＭＩ培地中で増殖させた。卵巣癌細胞株ＰＥＯ−１、ＰＥＯ−４、ＯＶ−１８
４７、ＯＶＣＡＲ４およびＡ２７８０、ユーイング肉腫細胞株ＴＣ７１およびＡ６７３は
、Ｄｒ．Ｍａｌｃｏｌｍ  Ａ．Ｓ．Ｍｏｏｒｅ  ｌａｂからの寛大な贈答物であった。全
ての細胞株を、１０％のＦＢＳ、１％のＧｌｕｔａＭａｘ（Ｇｉｂｃｏ、ｃａｔ  ＃  ３
５０５０−０６１）および１％のペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたＭ−５倍
地中で増殖させた。膵臓癌細胞株ＰＡＮＣ−１、ＣＡＰＡＮ２およびＣＦＰＡＣを、ＡＴ
ＣＣから購入し、ＤＭＥ（ＰＡＮＣ−１）、ＭｃＣｏｙ’ｓ  ５ａ改変培地（ＣＡＰＡＮ
−２）ならびに１０％ＦＢＳおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシンが補充された
ＩＭＤＭ培地中で増殖させた。乳癌細胞株ＨＣＣ１８０６、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１および
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８を、ＡＴＣＣから購入し、ＲＰＭＩ（ＨＣＣ１８０６）ならびに１
０％のＦＢＳおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシンが補充されたＤＭＥ（ＭＤＡ
−ＭＢ−２３１およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８）培地中で増殖させた。培養されるとき、Ｌ
−１５倍地中の細胞を、３７℃でＣＯ２を含まない加湿雰囲気中で保持し、全ての他の細
胞株を、３７℃でＣＯ２を含む加湿細胞培養器中でインキュベートした。
【０３６７】
Ｇｒｐ９４およびｈＨｓｐ９０  ＰＵ−Ｈ５４複合体の結晶化。組み換えイヌＧｒｐ９
４Ｎ  Ａ４１およびヒトＨｓｐ９０ａＮを、既述されるように精製した。結晶化の前に、
１０ｍＭのトリス、ｐＨ７．６、１００ｍＭのＮａＣｌ、および１ｍＭのＤＴＴ中３０ｍ
ｇ／ｍｌで、２倍モル過剰のＰＵ−Ｈ５４をＧｒｐ９４に加えるか、または３倍モル過剰
のＰＵ−Ｈ５４をヒトＨｓｐ９０に加えることによって、タンパク質−阻害剤複合体を形
成した。１４〜１７％のイソプロパノール、３００〜３７５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１〜
１．０％のグリセロール、および１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４を含有する、１：
１の比率のタンパク質対リザーバ溶液を混合することによって、１８℃における懸滴蒸気
拡散によって、Ｇｒｐ９４結晶を成長させた。３０％のグリセロール、５％のイソプロパ
ノール、および１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４を含有する溶液に高速で通過させる
ことによって、Ｇｒｐ９４結晶を凍結保護してから、液体窒素中で急速冷凍した。（１１
〜１５％のＰＥＧ  ２Ｋ  ＭＭＥ、２００ｍＭのＭｇＣｌ２、および１００ｍＭのカコジ
ル酸ナトリウム、ｐＨ６．５）を含有する１：１の比率のタンパク質対リザーバ溶液を混
合することによって、４℃における懸滴蒸気拡散によって、Ｈｓｐ９０結晶を成長させた
。高速で、リザーバ溶液、続いて、３５％のＰＥＧ  ２Ｋ  ＭＭＥ、２００ｍＭのＭｇＣ
ｌ２、および１００ｍＭのカコジル酸ナトリウム、ｐＨ６．５を含有する抗凍結剤溶液に
連続して通過させることによって、Ｈｓｐ９０結晶を凍結保護してから、液体窒素中で急
速冷凍した。
【０３６８】
データ収集、構造決定および精密化。Ｇｒｐ９４ＮＡ４１＋ＰＵ−Ｈ５４およびヒトＨ
ｓｐ９０Ｎ＋ＰＵ−Ｈ５４共結晶についてのＸ線回折データを、０．９７９ÅのＸ線波長
を用いて、ＳＳＲＬビームライン１１−１でＭＡＲ−３２５  ＣＣＤ検出器において収集
した。データにインデックスを付け、ＨＫＬ２０００を用いてスケーリングした。共結晶
の初期位相が、ＣＣＰ４ソフトウェアスイートにおけるＰｈａｓｅｒソフトウェアを用い
た分子置換によって得られた。Ｇｒｐ９４ＮＡ４１の探索モデルは、Ｇｒｐ９４ＮＡ４１
＋ＡＴＰ（ＰＤＢ  ＩＤ  １ＴＣ０）のコア領域（残基１００〜１６６および２００〜３
３７）であり、ｈＨｓｐ９０の探索モデルは、Ｈｓｐ９０＋ＰＵ−Ｈ７１（ＰＤＢ  ＩＤ
２ＦＷＺ）であった。初期の分子置換モデルを、Ｃｏｏｔにおいて手動で再構築し、Ｃ
ＣＰ４中でＲｅｆｍａｃ  ５．５を用いて精密化した。ＰＵ−Ｈ５４についてのリガンド
トポロジーファイルを、Ｄｕｎｄｅｅ  ＰＲＯＤＲＧサーバを用いて生成した。Ｇｒｐ９
４ＮＡ４１＋ＰＵ−Ｈ５４構造について、密度修正を、ＣＣＰ４中でＤＭソフトウェアを
用いて行い、ＴＬＳＭＤ‡を用いて生成されるＴＬＳパラメータを、精密化の最終段階に
適用した。最終モデルは、Ｒａｍａｃｈａｎｄｒａｎの外れ値を含んでおらず、残基の９
５．１および９７．６％が、Ｇｒｐ９４ＮＡ４１＋ＰＵ−Ｈ５４およびＨｓｐ９０Ｎ＋Ｐ
Ｕ−Ｈ５４構造それぞれについてＲａｍａｃｈａｎｄｒａｎの好ましい領域に含まれてい
た。
【０３６９】
配列アラインメント。Ｊａｌｖｉｅｗ  ２．７におけるＴ−Ｃｏｆｆｅｅ  Ｍｕｌｔｉ
ｐｌｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔのプログラム（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．
ｔｃｏｆｆｅｅ．ｏｒｇ／Ｐｒｏｊｅｃｔｓ／ｔｃｏｆｆｅｅ／）を用いて配列をアライ
ンメントし、同一性パーセンテージ（Ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ  Ｉｄｅｎｔｉｔｙ）表示と
して示した。
【０３７０】
Ｔｒａｐ−１についてのホモロジーモデル。Ｈｓｐ９０α  ＮＴＤ（ＰＤＢ  ＩＤ：２
ＦＷＺ）、Ｇｒｐ９４  ＮＴＤ（ＰＤＢ  ＩＤ：３Ｏ２Ｆ）のタンパク質構造およびＴｒ
ａｐ−１タンパク質（受託番号：Ｑ１２９３１）のアミノ酸配列を、モデル構築に使用し
た。モデルを作成するために、Ｔｒａｐ−１タンパク質（受託番号：Ｑ１２９３１）のタ
ンパク質配列を、Ｐｒｉｍｅの構造調製（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ
）ウィザードにおける入力配列として入力した。３１％の同一性、４７％の陽性、２０％
の間隙を有する相同タンパク質Ｈｓｐ９０α（ＰＤＢ  ＩＤ：２ＦＷＺ）および２８％の
同一性、４５％の陽性および２８％の間隙を有するＧｒｐ９４（ＰＤＢ  ＩＤ：３Ｏ２Ｆ
）をインポートした。ＮＴＤ  Ｔｒａｐ−１配列および鋳型をアラインメントし、次に、
Ｐｒｉｍｅにおいて実施されるように、パラメータを用いてエディティングした。Ｐｒｉ
ｍｅの「構造を構築する（Ｂｕｉｌｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」オプションにおいて、ア
ミノ酸１７９−１９６（Ｇｒｐ９４）を、ＰＤＰ  ＩＤ  ３Ｏ２Ｆから選択した一方、残
りのアミノ酸をＨｓｐ９０α（ＰＤＢ  ＩＤ：２ＦＷＺ）から選択した。次に、Ｐｒｉｍ
ｅにおいて実施される一連のアルゴリズムによって溶媒、リガンド、力場、および他の寄
与因子を考慮に入れて、鋳型の選択された配列アラインメントを用いて、構造を構築した
。２０を超える残基について鋳型間隙を挿入することによって、構造的不連続性を最適化
した。全てのループを、Ｐｒｉｍｅのデフォルトパラメータ設定を用いて精密化した。Ｔ
ｒａｐ−１の得られたホモロジーモデルを、Ｍａｅｓｔｒｏ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ８．５）
で入手可能なタンパク質調製ウィザードを用いてさらに精密化した。部分原子電荷を、Ｏ
ＬＰＳ−ＡＡ力場に応じて割り当てた。Ｔｒａｐ−１のより確実な３Ｄ構造を得るために
、ホモロジーモデルを、平均平方根偏差（ｒｍｓｄ）が０．００１ｋｃａｌ／ｍｏｌ／Å
より低くなるまで、最急降下（ＳＤ）および共役勾配（ＣＧ）の５，０００回の反復から
なる一連のエネルギー最小化工程にさらに供した。
【０３７１】
リガンド調製。全ての化合物を、Ｍａｅｓｔｒｏ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ８．５）のフラグ
メントディクショナリー（ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）を用いて構築した
。化合物の幾何学形状を、Ｍａｃｒｏｍｏｄｅｌプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．６）
およびＯＬＰＳ−ＡＡ力場７を用いて最適化した。得られたリガンドを、Ｓｃｈｒｏｅｄ
ｉｎｇｅｒ  ＬＬＣ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）によって提供されるＬｉｇｐｒｅｐ（ｖｅｒ
ｓｉｏｎ  ２．２）ユーティリティーを用いてさらに調製した。
【０３７２】
ドッキング。ＰＵ−Ｈ７１（ＰＤＢ  ＩＤ：２ＦＷＺ）との複合体中のＨｓｐ９０α  
ＮＴＤ、ＥＣ４４（ＰＤＢ  ＩＤ：３ＮＭＱ）との複合体中のＨｓｐ９０β  ＮＴＤ、Ｐ
Ｕ−Ｈ５４（ＰＤＢ  ＩＤ：３Ｏ２Ｆ）との複合体中のＧｒｐ９４  ＮＴＤ、ＡＤＰ（Ｐ
ＤＢ  ＩＤ：１ＴＣ６）およびガンド非結合（ＰＤＢ  ＩＤ：１ＹＴ０）のＸ線結晶構造
およびＴｒａｐ−１ホモロジーモデルを、タンパク質構造アラインメントツールを用いて
まずアラインメントし、次に、Ｓｃｈｒｏｅｄｉｎｇｅｒ  ＬＬＣによって提供されるタ
ンパク質調製ウィザード（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｗｉｚａｒｄ）に
おいてデフォルトパラメータを用いて、その後の格子生成およびドッキングについて最適
化した。次に、格子を、Ｇｌｉｄｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０）において受容体格子生成
（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｇｒｉｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）ツールを用いて調製した（Ｆｒ
ｉｅｓｎｅｒ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｇｌｉｄｅ：ａ  ｎｅｗ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏ
ｒ  ｒａｐｉｄ，ａｃｃｕｒａｔｅ  ｄｏｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｃｏｒｉｎｇ．１．Ｍ
ｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｏｃｋｉｎｇ  ａｃｃｕｒａｃｙ
．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７，１７３９−４９（２００４）；Ｈａｌｇｒｅｎ，Ｔ．Ａ
．ｅｔ  ａｌ．Ｇｌｉｄｅ：ａ  ｎｅｗ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｒａｐｉｄ，ａｃ
ｃｕｒａｔｅ  ｄｏｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｃｏｒｉｎｇ．２．Ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  
ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ
４７，１７５０−９（２００４）；Ｆｒｉｅｓｎｅｒ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｔｒ
ａ  ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ｇｌｉｄｅ：Ｄｏｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｉｎ
ｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ｅｎｃｌｏ
ｓｕｒｅ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ  ４９，６１７７−６１９６（２００６））。次に、超精密（ＸＰ）Ｇｌｉｄｅ
ドッキング方法を用いて、化合物をＨｓｐ９０パラログのＡＴＰ結合部位へと柔軟にドッ
キングした。各ドッキング計算が完了したら、１つのドッキングにつき多くても１００の
配置（ｐｏｓｅ）を実行し、１つのリガンドにつき多くても１０の配置を生じさせた。Ｇ
ｌｉｄｅ採点（ＧＳｃｏｒｅ）機能に基づいた上位のドッキング配置（配向および立体配
座）を分析した。ドッキングパラメータおよび実験の設定を有効にするために、内因性リ
ガンド（ＰＵ−Ｈ７１、ＰＤＢ  ＩＤ：２ＦＷＺ；ＥＣ４４、ＰＤＢ  ＩＤ：３ＮＭＱ；
ＰＵ−Ｈ５４、ＰＤＢ  ＩＤ：３Ｏ２Ｆ；ＡＤＰ、ＰＤＢ  ＩＤ：１ＴＣ６）を、結合部
位から除去し、再度ドッキングした。ドッキング分析から得られるように阻害剤の配置間
で、および結晶構造において捕捉されるように（０．７ÅのＲＭＳＤ；ＰＤＢ  ＩＤ：２
ＦＷＺ、０．９Å；ＰＤＢ  ＩＤ：３ＮＭＱ、０．０４Å；ＰＤＢ  ＩＤ：３Ｏ２Ｆおよ
び１．２Å；ＰＤＢ  ＩＤ：１ＴＣ６）予測される立体配座と観察されるＸ線結晶立体配
座との間で、非常に良好な一致が見られ、ドッキング手法を有効にする。
【０３７３】
結合部位分析：ＳｉｔｅＭａｐ（Ｈａｌｇｒｅｎ，Ｔ．Ａ．Ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ  
ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅｓ  ａｎｄ  Ａｓｓ
ｅｓｓｉｎｇ  Ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ａ
ｎｄ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ４９，３７７−３８９（２００９）；Ｈａｌｇｒｅｎ，Ｔ．Ｎ
ｅｗ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｆａｓｔ  ａｎｄ  ａｃｃｕｒａｔｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ−
ｓｉｔｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ６９，１４６−１４８（２００７））分
析を、Ｈｓｐ９０α（ＰＤＢ  ＩＤ：２ＦＷＺ）、Ｈｓｐ９０β（ＰＤＢ  ＩＤ：３ＮＭ
Ｑ）およびＧｒｐ９４（ＰＤＢ  ＩＤ：３Ｏ２Ｆ）のＸ線結晶構造、およびＳｉｔｅＭａ
ｐ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２）において実施されるデフォルトパラメータを用いた、「単
一の結合部位領域を評価する（Ｅｖａｌｕａｔｅ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  
ｓｉｔｅ  ｒｅｇｉｏｎ）」を用いたＴｒａｐ−１の精密化ホモロジーモデルについて行
った。次に、ＡＴＰ結合部位を調べるために、疎水性および親水性等高線を、「表面を管
理する（Ｍａｎａｇｅ  ｓｕｒｆａｃｅｓ）」機能で実施されるように、デフォルトパラ
メータを用いて構築した。
【０３７４】
Ｈｓｐ９０飽和結合アッセイ。Ｈｓｐ９０  ＦＰ飽和アッセイを、Ａｎａｌｙｓｔ  Ｇ
Ｔ機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）において行
い、各ウェル中１００μＬの総体積で黒色の９６ウェルマイクロプレート（Ｃｏｒｎｉｎ
ｇ  ＃  ３６５０）において行った。１０μＭの４０または１１５ａ〜１１５ｄのストッ
クを、ＤＭＳＯ中で調製し、Ｆｅｌｔｓ緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（Ｋ）、ｐＨ７．
３、５０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２０ｍＭのＮａ２ＭｏＯ
４、および０．１ｍｇ／ｍＬのＢＧＧを含む０．０１％のＮＰ４０）で希釈した。１１２
または１１５ａ〜１１５ｄの平衡結合を決定するために、増加する量のＨｓｐ９０α、Ｈ
ｓｐ９０β、Ｇｒｐ９４またはＴｒａｐ−１（最大で２５０ｎＭ）、またはＳＫＢｒ３溶
解物（最大で５０μｇの総タンパク量）を、３ｎＭの４０または１１５ａ〜１１５ｄとと
もにインキュベートした。アッセイプレートを、示される時間にわたって４℃で振とう器
においてインキュベートし、ＦＰ値（ｍＰ単位）を測定した。アッセイウィンドウを、結
合された蛍光トレーサについて記録されたＦＰ値と、遊離された蛍光トレーサについて記
録されたＦＰ値との差（ｍＰ−ｍＰｆとして定義される）として計算した。
【０３７５】
本開示のＧｒｐ９４阻害剤についての蛍光偏光（ＦＰ）測定。本開示のＧｒｐ９４阻害
剤についてのＨｓｐ９０  ＦＰ競合アッセイを、後述されるように行った。
【０３７６】
新規なプローブを用いた蛍光偏光（ＦＰ）測定。Ｈｓｐ９０  ＦＰ競合アッセイを、Ａ
ｎａｌｙｓｔ  ＧＴ機器（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，
ＣＡ）において行い、各ウェル中１００μＬの総体積で黒色の９６ウェルマイクロプレー
ト（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃  ３６５０）において行った。１０μＭの１１２または１１５ａ
〜１１５ｄのストックを、ＤＭＳＯ中で調製し、Ｆｅｌｔｓ緩衝液（２０ｍＭのＨｅｐｅ
ｓ（Ｋ）、ｐＨ７．３、５０ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２０
ｍＭのＮａ２ＭｏＯ４、および０．１ｍｇ／ｍＬのＢＧＧを含む０．０１％のＮＰ４０）
で希釈した。各ウェルに、３ｎＭの蛍光４０または１１５ａ〜１１５ｄ、タンパク質（２
５ｎＭのＨｓｐ９０α、２５ｎＭのＨｓｐ９０β、２５ｎＭのＧｒｐ９４、３０ｎＭのＴ
ｒａｐ−１）またはＳＫＢｒ３溶解物（４．５μｇの総タンパク量）、および１００μＬ
の最終的な体積のＨＦＢ緩衝液中の試験される阻害剤（ＤＭＳＯ中の初期ストック）を加
えた。化合物をトリプリケートウェル（ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅ  ｗｅｌｌ）に加えた。各
アッセイのために、バックグラウンドウェル（緩衝液のみ）、プローブ対照（遊離、プロ
ーブのみ）および結合されたプローブ対照（タンパク質またはＳＫＢｒ３溶解物の存在下
におけるプローブ）が、各アッセイプレートに含まれていた。アッセイプレートを２４時
間にわたって４℃で振とう器においてインキュベートし、ＦＰ値（ｍＰ単位）を測定した
。Ｈｓｐ９０に結合されたプローブの割合は、ｍＰ値に相関しており、それを競合物質の
濃度の値に対してプロットした。結合プローブの５０％が置換された阻害剤の濃度が、デ
ータをフィッティングすることによって得られた。全ての実験データを、ＳＯＦＴｍａｘ
Ｐｒｏ  ４．３．１を用いて分析し、Ｐｒｉｓｍ  ４．０（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆ
ｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いてプロットした。
【０３７７】
細胞分画法および免疫ブロット法。細胞を、ＤＭＳＯ（ビヒクル）または示される化合
物で２４時間処理し、プロテアーゼ阻害剤の混合液（Ｒｏｃｈｅ）が補充されたＲＩＰＡ
緩衝液（５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．５％のデ
オキシコール酸ナトリウムおよび０．５％のＮＰ４０）に溶解させて、全細胞溶解液を生
成した。製造業者の使用説明書にしたがって、細胞質ゾルおよび膜画分の溶解物を、Ｐｒ
ｏｔｅｏＥｘｔｒａｃｔ  Ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｅｘｔｒａｃｔ
ｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を用いて採取した。製造業者の使用説明書にし
たがって、タンパク質濃度を、ＢＣＡキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて決定した。タンパ
ク質溶解物（５〜５０ｐｇ）を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって電気泳動的に分解し、ニトロ
セルロース膜上に移し、ＨＥＲ２（Ｚｙｍｅｄ、２８００４）、Ｈｓｐ７０（Ｓｔｒｅｓ
ｓｇｅｎ、ＳＰＡ−８１０）、Ｇｒｐ９４（Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎ、ＳＰＡ−８５０）、Ｈ
ｓｐ９０α（Ａｂｃａｍ、Ａｂ２９２８）、Ｈｓｐ９０β（ＳｔｒｅｓｓＭａｒｑ、ＳＭ
Ｃ−１０７Ｂ）、Ｇｒｐ７８（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、３１８３）、Ｒａｆ−１
（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ｓｃ−１３３）、ホスホ−Ｒａｆ−１（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａ
ｌｉｎｇ、９４２１）、ＭＥＫ１／２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、８７２７）、ホ
スホ−ＭＥＫ１／２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、９１５４）、ＥＲＫ１／２（Ｃｅ
ｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、４６９５）、ホスホ−ＥＲＫ１／２（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａ
ｌｉｎｇ、４３７０）、ＡＫＴ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、９２７２）、ＧＭ１３
０（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２２９６）、フロチリン（Ｆｌｏｔｉｌｌｉｎ）２
（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、３４３６）、ヒストンＨ４（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ
ｉｎｇ、２５９２）、ヒストンＨ１（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ｓｃ−８０３０）、カスパ
ーゼ３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、９６６５）、開裂ＰＡＲＰ（Ｐｒｏｍｅｇａ、
Ｇ７３４１）、α−チューブリン（Ｓｉｇｍａ、Ｔ５１６８）および３−アクチン（Ｓｉ
ｇｍａ、Ａ１９７８）に対する指示された一次抗体を用いて調べた。過剰な抗体を洗い落
とした後、膜を、対応する西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）がコンジュゲートされ
た二次抗体とともにインキュベートした。製造業者の使用説明書にしたがって、ブロット
を、増強化学発光検出システム（Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃ
ｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いて、オ
ートラジオグラフィーによって可視化した。全てのゲルについて、３−アクチンをタンパ
ク質ローディング・コントロールとして使用した。
【０３７８】
密度測定分析。フィルムをＡｄｏｂｅ  Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐ  ＣＳ５においてスキャン
し、定量的な密度測定分析を、ＩｍａｇｅＪ（ＮＩＨ）を用いて行った。
【０３７９】
タンパク質レベル定量化、タンパク質定量化が行われたときの全ての場合において、タ
ンパク質レベルを、まず３−アクチンに対して、次に、ビヒクルのみで処理された実験条
件のレベルに対して正規化した。全ての定量化されたタンパク質レベルは、対照における
割合として報告される（すなわち、実験条件で得られる値を、ビヒクルで処理された細胞
において得られた値で除算した）。
【０３８０】
化学沈殿（ＣＰ）。Ｈｓｐ９０阻害剤とコンジュゲートされたアガロースビーズを、Ｆ
ｅｌｔｓ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．
０１％のＮＰ４０、２０ｍＭのＮａ２ＭｏＯ４、ｐＨ７．２〜７．３）で３回洗浄し、最
後にＦｅｌｔｓ緩衝液中で懸濁させた（Ｍｏｕｌｉｃｋ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ａｆｆｉｎｉ
ｔｙ−ｂａｓｅｄ  ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ  ｒｅｖｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ−ｓｐｅｃｉｆ
ｉｃ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ  ｂｙ  Ｈｓｐ９０．Ｎａｔ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｂｉｏｌ．７，８１８−２６（２０１１））。次に、ビーズコンジュゲート（５０μ
Ｌ）を、示された量の細胞溶解物とともに４℃で４時間インキュベートし、Ｆｅｌｔｓ緩
衝液を用いて体積を５００ｐｌに調整した。次に、複合体をＦｅｌｔｓ緩衝液で３回洗浄
し、プルダウン（ｐｕｌｌ−ｄｏｗｎ）中のタンパク質を、免疫ブロット法によって分析
した。ＰＵ−ＷＳ１３−ビオチンプルダウンアッセイでは、細胞溶解物を、まず、ビオチ
ン化ＰＵ−ＷＳ１３とともに４℃で一晩、次に、５０μＬの高容量ストレプトアビジンビ
ーズ（Ｈｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ  Ｂｅａｄｓ）（Ｔｈｅ
ｒｍｏｓｃｉ）とともに２時間にわたってインキュベートした。ビーズをＦｅｌｔｓ緩衝
液で３回洗浄し、プルダウン中のタンパク質を、免疫ブロット法によって同定した。２−
メトキシエチルアミン、Ｈｓｐ９０−不活性分子、またはＤ−ビオチンを含有する対照ビ
ーズを、非特異的結合のための対照に使用した。
【０３８１】
免疫沈降（ＩＰ）。ＨＥＲ２抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２１６５）、Ｇｒ
ｐ９４抗体（Ａｂｃａｍ、Ａｂ１３５０９）または正常ウサギＩｇＧ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒ
ｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、示された量の細胞溶解物および４０ｐＬのタン
パク質Ａアガロースビーズ（Ｒｏｃｈｅ）とともにインキュベートした。混合物を、４℃
で回転器において一晩インキュベートした。ビーズをＲＩＰＡ緩衝液で３回洗浄し、ＳＤ
Ｓ−ＰＡＧＥ、続いて、標準的な免疫ブロット手順によって分離した。
【０３８２】
Ｇｒｐ９４除去アッセイ。Ｇｒｐ９４抗体（Ａｂｃａｍ、Ａｂ１３５０９；Ｂｉｏｓｓ
、ｂｓ−０１９４Ｒ）または正常ウサギＩｇＧ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ）を、示された量の細胞溶解物および４０ｐＬのタンパク質Ａアガロースビ
ーズ（Ｒｏｃｈｅ）とともにインキュベートした。混合物を、４℃で回転器において４時
間インキュベートした。上清を遠心分離後に収集し、次に、Ｇｒｐ９４抗体または正常ウ
サギＩｇＧ、次に、４０μＬのタンパク質Ａアガロースビーズとともにインキュベートし
て、細胞溶解物中のＧｒｐ９４をさらに除去した。３回の抗体除去の後、上清を収集し、
４℃でＰＵ−ＷＳ１３−ビオチンビーズとともに一晩インキュベートした。ビーズをＦｅ
ｌｔｓ緩衝液で３回洗浄し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、続いて、標準的な免疫ブロット手順によ
って分離した。
【０３８３】
Ｈｓｐ９０α、Ｈｓｐ９０βおよびＧｒｐ９４のｓｉＲＮＡノックダウン。一過的なト
ランスフェクションを、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＲＮＡｉＭａｘ試薬（Ｉｎｖｉｔ
ｒｏｇｅｎ、ＳＫＢｒ３細胞の場合）を用いて行い、またはエレクトロポレーションを製
造業者の使用説明書にしたがってネオントランスフェクションシステム（Ｌｉｆｅ  Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＭＣＦ７細胞の場合）を用いて行った。各標的のために、４つの
異なるｓｉＲＮＡをＱｉａｇｅｎから購入し、Ｈｓｐ９０α（Ｇｅｎｅ  Ｈｓｐ９０ＡＡ
１）、Ｈｓｐ９０β（Ｇｅｎｅ  Ｈｓｐ９０ＡＢ１）またはＧｒｐ９４（Ｇｅｎｅ  Ｈｓ
ｐ９０Ｂ１）のオープンリーディングフレームに対して設計した。対照細胞をスクランブ
ルｓｉＲＮＡでトランスフェクトした。細胞を２０ｎＭのｓｉＲＮＡでトランスフェクト
し、ノックダウン効率を、免疫ブロット法によって、示される時点で評価した。ＭＣＦ７
におけるエレクトロポレーションを最適化し、実験を、ネオントランスフェクションシス
テム（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）において２つの１２３０ｖ  ２０ｍｓパル
スを用いて行った。ＳＫＢｒ３細胞を、７２時間にわたって２０ｎＭのｓｉＲＮＡでトラ
ンスフェクトし、次に、ＷＢ分析前に、さらに４８時間にわたって２０ｎＭのｓｉＲＮＡ
で再度トランスフェクトした。
【０３８４】
キナーゼスクリーン。ほとんどのアッセイでは、キナーゼタグ化Ｔ７ファージ株を、Ｂ
Ｌ２１株に由来する大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）宿主中で、２４ウェルブロック中で並行して
増殖させた。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）を、対数期まで増殖させ、凍結されたストックから
のＴ７ファージに感染させ（感染の多重度＝０．４）、溶解するまで（９０〜１５０分間
）３２℃で振とうしながらインキュベートした。溶解物を遠心分離し（６，０００×ｇ）
、ろ過して（０．２μｍ）、細胞残屑を除去した。残りのキナーゼを、ＨＥＫ−２９３細
胞中で産生し、続いて、ｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡでタグを付けた。ストレプトアビジ
ンが被覆された電磁ビーズを、室温で３０分間にわたってビオチン化小分子リガンドで処
理して、キナーゼアッセイのためにアフィニティーレジンを生成した。リガンドビーズを
、過剰のビオチンでブロックし、結合緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％
のＢＳＡ、０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０、１ｍＭのＤＴＴ）で洗浄して、非結合リガン
ドを除去し、非特異的なファージ結合を減少させた。キナーゼ、リガンドアフィニティビ
ーズ、および試験化合物を、１倍の結合緩衝液（２０％のＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７倍
のＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０、６ｍＭのＤＴＴ）中で組み合わせることによ
って、結合反応を組み合わせた。試験化合物を、１００％のＤＭＳＯ中の４０倍のストッ
クとして調製し、直接希釈してアッセイに入れた。全ての反応を、０．０４ｍｌの最終的
な体積でポリプロピレン３８４ウェルプレートにおいて行った。アッセイプレートを、１
時間にわたって振とうしながら室温でインキュベートし、アフィニティビーズを洗浄緩衝
液（１倍のＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０）で洗浄した。次に、ビーズを、溶出
緩衝液（１倍のＰＢＳ、０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０、０．５μｍの非ビオチン化アフ
ィニティリガンド）中で再懸濁させ、３０分間にわたって振とうしながら室温でインキュ
ベートした。溶出液中のキナーゼ濃度を、ｑＰＣＲによって測定した。ＫＩＮＯＭＥスキ
ャンの選択性スコア（Ｓ）が、化合物の選択性の定量的尺度である。化合物に結合するキ
ナーゼの数を、突然変異体を除く試験される異なるキナーゼの総数で除算することによっ
てそれは計算される。ＴＲＥＥｓｐｏｔ（商標）は、ＫＩＮＯＭＥスキャンによって開発
された独自のデータ可視化ソフトウェアツールである。結合することが分かっているキナ
ーゼは、赤色の丸で印を付けられ、より大きな丸は、より高い親和性の結合を示す。キナ
ーゼ系統樹が適合され、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅ
ｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃからの許可により再現される。
【０３８５】
細胞生存率評価。細胞を、示される阻害剤で７２時間処理し、またはＧｒｐ９４  ｓｉ
ＲＮＡまたは対照ｓｉＲＮＡで７２時間トランスフェクトし、それらの生存率を、既に記
載されているように、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ発光細胞生存率アッセイ（Ｐｒｏｍｅ
ｇａ）を用いて評価した（Ｒｏｄｉｎａ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｍ
ｐｏｕｎｄｓ  ｄｅｆｉｎｅ  Ｈｓｐ９０  ａｓ  ａ  ｍａｊｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ
ｏｆ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ．
Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．３，４９８−５０７（２００７）；Ｃａｌｄａｓ−Ｌｏｐ
ｅｓ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｓｐ９０  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＵ−Ｈ７１，ａ  ｍｕｌｔ
ｉｍｏｄａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ，ｉｎｄｕｃｅｓ  ｃ
ｏｍｐｌｅｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｔｒｉｐｌｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｂｒｅ
ａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌｓ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
１０６，８３６８−７３（２００９））。この方法により、代謝的に活性な細胞の存在
を示す、存在するＡＴＰの定量に基づいて培養物中の生存細胞の数が決定される。
【０３８６】
免疫蛍光。細胞を播種し、２４時間にわたって培養スライド（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ）上
に増殖させた。冷ＰＢＳで洗浄した後、細胞を、ＰＢＳ中４％のパラホルムアルデヒドで
２０分間にわたって４℃で処理することによって固定し、１０分間にわたって１０％のＦ
ＢＳを含有するＰＢＳ中０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で透過化し、１時間にわた
って２％のＢＳＡでブロックした。ＰＢＳで４回洗浄した後、一次抗体をチャンバ上に加
え、細胞を４℃で一晩インキュベートし、ＰＢＳで再度洗浄した後、室温で１時間にわた
って二次抗体とともにインキュベートした。細胞を洗浄し、次にマウントし、顕微鏡（Ｌ
ｅｉｃａ  Ｕｐｒｉｇｈｔ  Ｃｏｎｆｏｃａｌ  ＳＰ５）で観察した。アッセイに使用さ
れる一次抗体は、ＨＥＲ２（Ｚｙｍｅｄ、２８００４）、Ｇｒｐ９４（Ｓｔｒｅｓｓｇｅ
ｎ、ＳＰＡ−８５０）、Ｈｓｐ７０（Ｓｔｒｅｓｓｇｅｎ、ＳＰＡ−８１０）、ＬＡＭＰ
１−ＦＩＴＣ（Ａｂｃａｍ、ａｂ２５４０６）、ＥＥＡ１（Ａｂｃａｍ、ａｂ７０５２１
）、５８Ｋ  Ｇｏｌｇｉ−ＦＩＴＣ（Ａｂｃａｍ、ａｂ２７０４３）およびカルネキシン
（ＢＤ、６１０５２３）に対するものである。
【０３８７】
フローサイトメトリー。フローサイトメトリー分析を、ＭＡＣＳＱｕａｎｔ分析器（Ｍ
ｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ）を用いて行った。５×１０４〜５×１０５個の細胞を、
３５ｍｍの皿において播種し、５分間にわたって５００ｇで遠心分離した。過剰な培地を
除去し、細胞ペレットを、ブロッキングのためにヒトＡＢ血清を含有する低温培地中で再
懸濁させた。次に、一次抗体Ｇｒｐ９４−ＰＥ（Ｅｎｚｏ、ＳＰＡ−８５０ＰＥ）または
アイソタイプの対照を、各管に加えた。細胞を、６０分間にわたって氷上でインキュベー
トし、次に、冷ＰＢＳで洗浄した。次に、細胞を、１５分間にわたって７−ＡＡＤで、氷
上で染色し、冷ＰＢＳで１回洗浄した。細胞を、１％のパラホルムアルデヒド中で最後に
再懸濁させ、フローサイトメトリー分析に供した。データを、ＦｌｏｗＪｏ（Ａｓｈｌａ
ｎｄ）によってさらに分析した。陽性７−ＡＡＤ染色を有する死細胞は、分析から除外し
た。ブレフェルジンＡ輸送アッセイでは、製造業者の使用説明書にしたがって、細胞を、
４時間にわたってＧｏｌｇｉＰｌｕｇ（ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、５５５０２９）
で処理した。次に、細胞を、生細胞染色のために処理するか、またはＭＡＣＳＱｕａｎｔ
分析器を用いたフロー分析の前に０．１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００でまず透過化した。
【０３８８】
細胞表面タンパク質の評価。製造業者の使用説明書にしたがって、細胞表面タンパク質
単離キット（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いて、細胞表面上にタンパク質をビオチン化した。簡潔
には、細胞の４つの７５ｃｍ（Ｄｏｌｌｉｎｓ，Ｄ．Ｅ．，Ｗａｒｒｅｎ，Ｊ．Ｊ．，Ｉ
ｍｍｏｒｍｉｎｏ，Ｒ．Ｍ．＆Ｇｅｗｉｒｔｈ，Ｄ．Ｔ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  
ＧＲＰ９４−ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｒｅｖｅａｌ  ｍｅｃｈａｎ
ｉｓｔｉｃ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｈｓｐ９０  ｃｈａｐ
ｅｒｏｎｅｓ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２８，４１−５６（２００７））フラスコを、４℃で
３０分間にわたってスルホ−ＮＨＳ−ＳＳ−ビオチンとともにインキュベートし、次に、
反応をクエンチし、細胞を溶解させた。ビオチン化タンパク質を、ニュートラアビジン（
ＮｅｕｔｒＡｖｉｄｉｎ）アガロースビーズを用いて単離し、次に、Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝
液で溶離し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析および免疫ブロット法に供した。あるいは、細胞表面
タンパク質のビオチン標識の後、ビオチン化タンパク質を、モノマーアビジンビーズを用
いて精製した後、４℃で６時間にわたる２ｍＭのビオチンを用いたインキュベーションに
よってビーズからタンパク質を溶離した。
【０３８９】
細胞周期およびアポトーシス評価。細胞周期およびアポトーシスを、ヨウ化プロピジウ
ム（ＰＩ、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）による１回の染色またはアネキシンＶ−ＦＩＴ
Ｃ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）および７ＡＡＤ（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）によ
る二重染色のそれぞれの後、フローサイトメトリーによって評価した。特に、細胞周期分
析では、細胞を冷ＰＢＳで２回洗浄し、４℃で一晩、７０％のエタノール中で固定した。
固定された細胞を、１０分間にわたって１８００ｒｐｍで収集し、暗所で、室温で１時間
にわたってＰＩおよびＤＮａｓｅを含まないＲＮａｓｅ  Ａ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃ
ｈ）を含有するＰＢＳで染色した。ＤＮＡ含量を、ＢＤ  ＬＳＲＩＩフローサイトメータ
ーによって測定し、細胞を、ＦｌｏＪｏ（Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）における細胞周期分析
のプログラムを用いてさらに分析した。鶏赤血球核シングレット（ＣＥＮ、Ｂｉｏｓｕｒ
ｅ）を参照として使用した。アポトーシス評価では、生細胞を収集し、冷ＰＢＳで２回洗
浄し、結合緩衝液中で再懸濁させ、暗所で、室温で１５分間にわたってアネキシンＶ−Ｆ
ＩＴＣおよび７ＡＡＤで染色した。ＦＬ１およびＦＬ３チャネルからのシグナルを、ＭＡ
ＣＳＱｕａｎｔ分析器によって収集し、ＦｌｏＪｏを用いてさらに分析した。初期アポト
ーシスが、アネキシンＶ＋／７ＡＡＤ−として定義され、後期アポトーシスが、アネキシ
ンＶ＋／７ＡＡＤ＋として観察された。
【０３９０】
Ｃ２Ｃ１２分化およびＩＧＦ−ＩＩ分泌アッセイ（Ｗａｎｄｅｒｌｉｎｇ，Ｓ．ｅｔ  
ａｌ．ＧＲＰ９４  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｍｅｓｏｄｅｒｍ  ｉｎｄｕｃ
ｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｕｓｃｌｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｂｅｃａｕｓｅ  ｉｔ  ｒ
ｅｇｕｌａｔｅｓ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｅｃｒ
ｅｔｉｏｎ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  １８，３７６４−７５（２００７）；Ｏｓｔ
ｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．，Ａｈｍｅｄ，Ｎ．Ｔ．＆Ａｒｇｏｎ，Ｙ．Ｔｈｅ  ｃｈａｐｅｒｏ
ｎｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＧＲＰ９４  ｔｏｗａｒｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ
ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ＩＩ  ｉｓ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓ
ｔｒｅｓｓ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｓｅｒｕｍ  ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ．Ｍｏｌ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  ２０，１８５５−６４（２００９））。Ｃ２Ｃ１２細胞を、１０％
のＦＢＳおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシン（培養培地）の存在下で、ＤＭＥ
Ｍ中で維持し、培養した。Ｃ２Ｃ１２は、２ヶ月齢の雌マウスドナーの大腿筋からの衛星
細胞に元々は由来するマウス骨格筋芽細胞の不死の細胞株である。これらの細胞は、適切
な培養条件下で十分に分化して筋細胞になる。本明細書において、３６〜４８時間にわた
って培養培地を、２％のウマ血清および１％のペニシリン／ストレプトマイシンが補充さ
れたＤＭＥＭ（分化培地）と交換することによって、細胞を分化するように誘導した。製
造業者の使用説明書にしたがって、分泌ＩＧＦ−ＩＩを、ＩＧＦ−ＩＩマウスＥＬＩＳＡ
キット（Ａｂｃａｍ、ＡＢ１００６９６）を用いて定量化した。簡潔には、培養培地を分
化培地に変えることによって、Ｃ２Ｃ１２細胞を、示される化合物で２４時間処理した。
次に、各実験条件からの培地を、抗ＩＧＦ−ＩＩで被覆されたＥＬＩＳＡプレート中に移
し、４℃で一晩インキュベートした。結合されたＩＧＦ−ＩＩを、ビオチン化抗ＩＧＦ−
ＩＩ抗体を用いて検出した。ＨＲＰコンジュゲートされたストレプトアビジン、ＴＭＢの
ワンステップ基質（Ｏｎｅ−ｓｔｅｐ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）試薬および停止液を用いた
連続インキュベーションの後、吸光度を４５０ｎｍで測定した。分泌ＩＧＦ−ＩＩを、キ
ットによって提供される組み換えＩＧＦ−ＩＩを用いて生成された標準曲線に対して定量
化した。
【０３９１】
ＴＬＲ９輸送アッセイ（Ｙａｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｅａｔ  ｓｈｏｃｋ  ｐｒｏｔ
ｅｉｎ  ｇｐ９６  ｉｓ  ａ  ｍａｓｔｅｒ  ｃｈａｐｅｒｏｎｅ  ｆｏｒ  ｔｏｌｌ−
ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉ
ｎｎａｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２
６，２１５−２６（２００７））。製造業者の使用説明書にしたがって、ＨＥＫ  ２９３
Ｔ細胞を、Ｘ−ｔｒｅｍｇｅｎｅ  ＨＰ（Ｒｏｃｈｅ）を用いてｐＵＮＯ−ｈＴＬＲ９−
ＨＡ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）でトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間
後の時点で、細胞を、細胞培養チャンバスライド（Ｌａｂ−Ｔｅｋ）上へと分配した。次
に、細胞を、様々な濃度の示された化合物で２４時間処理した。処理の後、細胞を、ＰＢ
Ｓ中４％のパラホルムアルデヒド中で２０分間にわたって固定し、１０分間にわたってＰ
ＢＳ中０．１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００を用いて透過化し、３０分間にわたってＰＢ
Ｓ中３％のＢＳＡでブロックした後、抗ＨＡ抗体（Ａｂｃａｍ、ａｂ９１１０）または正
常ウサギＩｇＧで１時間にわたって染色した。細胞を、ＰＢＳで洗浄し、抗ウサギＣｙ３
抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で染色し、Ｐｒｏｌｏｎｇ  Ｇｏｌｄ  Ａｎｔｉｆａｄｅ
試薬（ＤＡＰＩを含む）を用いて、４℃で、暗所で最後にマウントした。細胞を、共焦点
顕微鏡（Ｌｅｉｃａ  Ｕｐｒｉｇｈｔ  Ｃｏｎｆｏｃａｌ  ＳＰ５）で可視化した。蛍光
強度を、ＭｅｔａＭｏｒｐｈ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  ＡｕｔｏｍａｔｉｏｎおよびＩｍ
ａｇｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  
Ｉｎｃ．）を用いて定量化し、細胞数に対して正規化した。
【０３９２】
粗細胞膜の調製（Ｓｏｋｏｌｏｗｓｋａ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ  ａｎ
ａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ
ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｈｅｐ
ａＲＧ  ｃｅｌｌｓ．Ｐｒｏｔｅｏｍｅ  Ｓｃｉ．１０，４７（２０１２））。全ての工
程を４℃で行い、全ての緩衝液を使用前に氷上で冷やした。細胞を、ＰＢＳ中で優しく擦
り取り、５分間にわたる６００×ｇでの遠心分離によってペレット化し、２０分間にわた
って１ｍＬの１倍の低張抽出緩衝液（Ｈｙｐｏｔｏｎｉｃ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｕ
ｆｆｅｒ）（Ｓｉｇｍａ、Ｈ８４１２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１ｍＭのＥ
ＧＴＡ、２５ｍＭのＫＣｌ）中で再懸濁させて、細胞を膨潤させた。次に、細胞を、５分
間にわたって１０００×ｇで収集し、０．５ｍＬの１倍の低張抽出緩衝液（Ｉｓｏｔｏｎ
ｉｃ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）（Ｓｉｇｍａ、Ｉ３５３３、１０ｍＭのＨ
ＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、０．２５Ｍのスクロース、１ｍＭのＥＧＴＡ、２５ｍＭのＫＣｌ
）中で再懸濁させ、ダウンス型ホモジナイザーの２０ストロークで均質化し、次に、１０
００ｇで１０分間にわたって遠心分離した。浮遊脂質層を有する上清を、注意深く収集し
、低張抽出緩衝液（Ｉｓｏｔｏｎｉｃ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）中の１２
ｍＬの３０％のＰｅｒｃｏｌｌ（Ｓｉｇｍａ、Ｐ４９３７）の上に重ねた後、４５分間に
わたってＴＨ６４１回転器（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において２８，１８
４ｒｐｍで超遠心分離にかけた。粗細胞膜画分は、管の底部から５．４ｃｍで環として見
えた。
【０３９３】
糖尿病患者の血漿から精製されたＨＵＶＥＣ細胞を用いた血管新生試験：ＨＵＶＥＣを
、少なくとも３つの異なる臍帯（ｃｏｒｄ）に適用されたコラゲナーゼ処理によって、採
取したばかりの臍帯静脈から単離した（Ｊａｆｆｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９７３）。細胞が
サブコンフルエンスの状態に達するまで、加湿された９５％の空気、５％のＣＯ２雰囲気
中３７℃で、１０％（ｖ／ｖ）のＦＢＳ、１００単位／ｍｌのペニシリン、１０μｇ／ｍ
ｌのストレプトマイシン、０．１％（ｖ／ｖ）のｒＨＥＧＦ、０１％（ｖ／ｖ）のヒドロ
コルチゾンおよび０．４％のウシ脳抽出物が補充された内皮基本培地（ｅｎｄｏｔｈｅｌ
ｉａｌ  ｂａｓａｌ  ｍｅｄｉｕｍ）（ＥＢＭ）中に細胞を維持した。４番目〜５番目の
通路におけるＨＵＶＥＣを、１０％のＦＢＳが補充されたＥＢＭ中の１２ウェル（それぞ
れ２ｍｌ）プレート中で、２５×１０４／ウェルの密度で播種し、２４時間にわたってウ
ェルのプラスチックに付着させた。無血清培地の新鮮なアリコート（２ｍｌ）を、トリプ
リケートウェル中で阻害剤を用いておよび用いずに、天然のＧｒｐ９４（１０および１０
０ｎｇ／ｍｌ、最終濃度）、モノ−Ｑカラムからのピーク２（１０ｎｇ／ｍｌ）とともに
加えた。阻害剤を、Ｇｒｐ９４およびピーク２の添加の直前に細胞に加えた。阻害剤単独
および阻害剤を溶解した希釈剤（ＤＭＳＯ）を含むウェルが、対照としての役割を果たす
。１８時間のインキュベーションの後、細胞の形態学的調査を、Ｌｅｉｃａ  ＤＭＩ  ４
０００Ｂ顕微鏡を用いて行った。次に、培地を収集し、細胞を、ＰＢＳで洗浄し、０．０
５％のトリプシンおよび０．２％のＥＤＴＡの溶液を用いてウェルから取り外し、血球計
で計数した。ＰＵ−Ｈ５４を、１および１０μＭの最終濃度で使用した。ＨＵＶＥＣの写
真は代表的なものであり、各条件について重複する特徴を示す。
【０３９４】
ＴＮＦα  ＥＬＩＳＡプロトコル：マウスマクロファージ細胞、ＲＡＷ２６４．７を、
２ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘ、５０Ｕ／ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン、１０ｍＭ
のＨＥＰＥＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび１０％の低エンドトキシンＦＢＳを
含むＤＭＥＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で培養した。細胞を、３７℃で、ＣＯ２と
ともに加湿された細胞培養器中に保持した。リポ多糖（ＬＰＳ、Ｓｉｇｍａ）およびＣｐ
Ｇ  ＤＮＡ  ＯＤＮ１５８５（５’−Ｇ＊Ｇ＊ＧＧＴＣＡＡＣＧＴＴＧＡＧＧ＊Ｇ＊Ｇ＊
Ｇ＊Ｇ−３’（配列番号５）、ＩＤＴ）を用いて、ＲＡＷ２６４．７細胞中のＴＮＦ−α
産生を刺激した。ＴＮＦα産生を、阻害剤で前処理された細胞の上清からのマウスＴＮＦ
−α  ＥＬＩＳＡ  ＭＡＸ  Ｓｅｔ（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）を用いて測定した。簡潔には
、ＲＡＷ２６４．７細胞を、示される濃度の阻害剤で２時間にわたって前処理し、次に、
１８時間にわたって１０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳまたは２．５ｕＭのＣｐＧ  ＤＮＡで刺激し
た。次に、各実験条件からの培地を、（捕捉抗体（Ｃａｐｔｕｒｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ）
で予め被覆され、ブロックされた）ＥＬＩＳＡプレートに移し、振とうしながら２時間に
わたって室温（ＲＴ）でインキュベートした。捕捉されたＴＮＦ−αを、キット中の検出
抗体（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ）を用いて検出した。ＨＲＰコンジュゲー
トされたストレプトアビジン、ＴＭＢ基質試薬および停止液を用いた連続インキュベーシ
ョンの後、吸光度を４５０ｎｍで測定した。生成されたＴＮＦ−αを、キットによって提
供される組み換えＴＮＦ−αを用いて生成された標準曲線に対して最後に定量化した。
【０３９５】
６．２  Ｇｒｐ９４阻害剤の調製
６．２．１  式４ａ〜ｔの化合物の合成（スキーム１）
【化３９】
2019178147.tif 000165
８−アリールスルファニル誘導体２ａ〜ｗの合成のための基本手順
方法Ａ：従来の加熱反応。８−メルカプトアデニン（３．６ｍｍｏｌ）、ネオクプロイ
ン水和物（０．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３６ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（７．
２ｍｍｏｌ）、それぞれのヨウ化アリール（１０．８ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（２
４ｍＬ）を、窒素でフラッシュされた丸底フラスコに取り込んだ。フラスコをＴｅｆｌｏ
ｎテープで密閉し、１１０℃で加熱し、窒素下で２４〜３６時間にわたって磁気撹拌した
。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけた（ＣＨ２Ｃｌ２：
ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ、２０：１：０．５）。
【０３９６】
方法Ｂ：マイクロ波カップリング反応。円錐底マイクロ波バイアル中に、ＤＭＦ（２ｍ
Ｌ）中の、８メルカプトアデニン（０．１ｍｍｏｌ）と、それぞれのヨウ化アリール（０
．１ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（０．０２ｍｍｏｌ）と、ＮａＯｔ−Ｂｕ（０．３ｍｍｏｌ）
と、ｔ−ブチルアンモニウムブロミド（０．０２ｍｍｏｌ）との混合物を充填した。密閉
されたバイアルを、１５０℃で１．５時間にわたってマイクロ波中で照射した。冷却後、
反応混合物を減圧下で凝縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ
：ＡｃＯＨ、２０：１：０．５）によって精製した。
【０３９７】
８−（（４−ブロモ−２−エチルフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ａ
）。４９％の収率で淡黄色の固体として方法Ｂによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ  ３５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９８】
８−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｂ
）。４２％の収率で淡黄色の固体として方法Ｂによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ  ３５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３９９】
８−（（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−
６−アミン（２ｃ）。４３％の収率で淡黄色の固体として方法Ｂによって得られる。ＭＳ
（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３４３．９［Ｍ−Ｈ］−．
【０４００】
８−（（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−
アミン（２ｄ）。４５％の収率で淡黄色の固体として方法Ｂによって得られる。ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０１】
８−（（３−ブロモ−５−クロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｅ
）。４２％の収率で淡黄色の固体として方法Ｂによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ  ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０２】
８−（（３，５−ジブロモフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｆ）。４
０％の収率で淡黄色の固体として方法Ｂによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４
０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０３】
８−（（３−ブロモ−５−ヨードフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｇ
）。１６％の収率で淡黄色の固体として方法Ｂによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ  ４４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０４】
８−（（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオ）−９Ｈ−プリン
−６−アミン（２ｈ）。４１％の収率で淡黄色の固体として方法Ａによって得られる。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０５】
８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｉ）。４
７％の収率で黄色の固体として方法Ａによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１
１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０６】
８−（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｊ）。６
９％の収率で黄色の固体として方法Ｂによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１
２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０７】
８−（（３，４，５−トリクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｋ
）。４２％の収率で淡黄色の固体として方法Ａによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ  ３４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０８】
８−（（２，３，４−トリクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｌ
）。４３％の収率で黄色の固体として方法Ａによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
３４７．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４０９】
８−（（２，３，５−トリクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｍ
）。４９％の収率で淡黄色の固体として方法Ａによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ  ３４７．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１０】
８−（（５−ブロモピリジン−２−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｎ）
。４０％の収率で淡黄色の固体として方法Ｂによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
３２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１１】
８−（ナフタレン−１−イルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｏ）。３９％の収
率で黄色の固体として方法Ａによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９４．０［
Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１２】
８−（（４−クロロナフタレン−１−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｐ
）。３９％の収率で淡黄色の固体として方法Ｂによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ  ３２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１３】
８−（（４，６−ジクロロキノリン−８−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（
２ｑ）。３９％の収率で淡黄色の固体として方法Ｂによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：
ｍ／ｚ  ３６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１４】
８−（（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−ア
ミン（２ｒ）。５８％の収率で黄色の固体として方法Ｂによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ
）：ｍ／ｚ  ３０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１５】
８−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル）
チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｓ）。５３％の収率で白色の固体として方法Ｂに
よって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１６】
８−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−３−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｔ）。４７％の収率で淡黄色
の固体として方法Ｂによって得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４８３．１［Ｍ＋Ｈ］
＋．
【０４１７】
８−（２，４−ジメチル−フェニルスルファニル）アデニン（２ｕ）。６２％の収率で
白色の固体として方法Ｂによって得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ
１３．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．０３−７．２６（ｍ，５Ｈ
）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｄ
ＭＳＯ）δ  １５４．６、１５２．２、１３９．４、１３８．５、１３３．０、１３１．
６、１２７．７、２０．６、２０．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２７２．１［Ｍ＋Ｈ
］＋．
【０４１８】
８−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−
アミン（２ｖ）。５７％の収率で方法Ａによって得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ
、ＤＭＳＯ）δ  １３．６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０９−８．１４（ｍ，４Ｈ）、７．
４４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４１９】
８−（メシチルチオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２ｗ）。５３％の収率で方法Ａに
よって得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ  １３．１（ｂｒ  ｓ，１
Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９３−７．０４（ｍ，５Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）
、２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２０】
Ｎ９およびＮ３アルキル化８−アリールスルファニル誘導体３ａ〜ｔおよび４ａ〜ｔの合
成のための基本手順
８−アリールスルファニルアデニン（２ａ〜ｒ、１．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５
ｍＬ）に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−ペンタ−１−
イン（２．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２〜６時間にわたって４０℃で、窒素下で
撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２
：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ、２０：１：０．５）にかけたところ、所望の化合物３ａ〜ｔおよ
び４ａ〜ｔが得られた。
【０４２１】
８−（（４−ブロモ−２−エチルフェニル）チオ）−９−（ペンタ−４−イン−１−イ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ａ）。４０％の収率で白色の固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．２７−７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）、５．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、
２．２８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９、２．５Ｈｚ）、２．０１−２．０６（２Ｈ，ｍ）、
１．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．３
、１５２．８、１５１．７、１４７．３、１４５．９、１３４．０、１３２．３、１３０
．２、１２８．２、１２３．４、１１４．９、８２．４、６９．５、４２．８、２８．３
、２７．２  １６．０、１４．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１
９Ｎ５ＳＢｒに対する計算値、４１６．０５４５；実測値４１６．０５３６．
【０４２２】
８−（（４−ブロモ−２−クロロフェニル）チオ）−９−（ペンタ−４−イン−１−イ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｂ）。３９％の収率で白色の固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（１Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．０Ｈｚ）、６．９９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．７２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ）、２．２０（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９、２．６Ｈｚ）、１．９６（２Ｈ，
ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）δ  １５４．６、１５３．５、１５１．７、１４３．７、１３５．１、１３２．
９、１３２．４、１３０．９、１３０．５、１２２．２、１１６．５、８２．２、６９．
６、４３．１、２８．４、１６．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ
１４Ｎ５ＳＢｒＣｌに対する計算値、４２１．９８４２；実測値４２１．９８２３．
【０４２３】
８−（（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−９−（ペンタ−
４−イン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｃ）。４１％の収率で白色の固体
として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（１Ｈ，ｓ）
、７．７２（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．２３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ）、２．２１−２．２８（２Ｈ，ｍ）、１．９５−２．０２（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．９、１５１．６、１４３．７、１３４．５、１３２．７
、１３１．４、１３１．０、１２９．１、１２７．７、１２４．０、１２１．３、１２０
．３、８２．１、７０．６、４３．０、２８．３、１５．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ５ＳＦ３Ｃｌ２に対する計算値、４１２．０６１１；実測
値４１２．０６１２．
【０４２４】
８−（（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−９−（ペンタ−４−
イン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｄ）。３９％の収率で白色の固体とし
て得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（１Ｈ，ｓ）、７
．９６（２Ｈ，ｓ）、７．８３（１Ｈ，ｓ）、５．７０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．３７（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９、２．６Ｈｚ）、１．
９８−２．０７（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．６、１５３．
５、１５１．７、１４３．６、１３４．３、１３２．９、１３２．６、１３０．７、１２
４．１、１２１．４、１２０．３、８２．２、６９．６、４２．９、２８．３、１６．０
；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４２５】
８−（（３−ブロモ−５−クロロフェニル）チオ）−９−（ペンタ−４−イン−１−イ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｅ）。３７％の収率で白色の固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（１Ｈ，ｓ）、７．４２−７．
４４（２Ｈ，ｍ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、６．１９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．３３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．６、２．４Ｈｚ）、１．９
９−２．０３（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．９、１５３．５
、１５１．５、１４３．５、１３５．９、１３４．７、１３１．２、１３１．０、１２８
．７、１２３．４、１２０．３、８２．３、６９．７、４３．０、２８．３、１６．０；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ５ＳＣｌＢｒに対する計算値、
４２３．９８２１；実測値４２３．９８２２．
【０４２６】
８−（（３，５−ジブロモフェニル）チオ）−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−
９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｆ）。３７％の収率で白色の固体として得られる。１Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３１（１Ｈ，ｓ）、７．６２（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．２２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ
）、４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８、２．
６Ｈｚ）、１．９９−２．０５（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４
．２、１５２．９、１５１．６、１４５．８、１３４．１、１３１．８、１２８．２、１
２３．６、１１４．５、８２．４、６９．７、４３．０、２８．２、１６．０；ＨＲＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ５ＳＢｒ２に対する計算値、４６５．９
３３７；実測値４６５．９３２９．
【０４２７】
８−（（３，５−ジブロモフェニル）チオ）−３−（ペンタ−４−イン−１−イル）−
３Ｈ−プリン−６−アミン（４ｆ）。１６％の収率で白色の固体として得られる。１Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０４（１Ｈ，ｓ）、７．６６（２Ｈ，ｓ）
、７．５２−７．５５（１Ｈ，ｍ）、４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．１８
−２．２４（４Ｈ，ｍ）、２．０５−２．０８（１Ｈ，ｍ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ５ＳＢｒ２に対する計算値、４６５．９３３７；実測値４
６５．９３３１．
【０４２８】
８−（（３−ブロモ−５−ヨードフェニル）チオ）−９−（ペンタ−４−イン−１−イ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｇ）。３５％の収率で白色の固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ
，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、７．５３（１Ｈ，ｓ）、６．５７（２Ｈ，ｂｓ）、４．
３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．６、２．４Ｈｚ）
、１．９７−２．０４（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．９、１
５２．８、１５１．４、１４４．１、１３９．６、１３７．５、１３４．５、１３２．５
、１２３．６、１１９．２、９４．８、８２．２、６９．７、４３．１、２８．２、１６
．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ５ＳＢｒＩに対する計算
値、５１３．９１９８；実測値５１３．９２０２．
【０４２９】
８−（（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオ）−９−（ペンタ
−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｈ、ＰＤＰ−１２０−Ａ）。３
６％の収率で黄色の固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
８．３３（１Ｈ，ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｓ
）、７．２５（１Ｈ，ｓ）、６．１５（２Ｈ，ｂｓ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８、２．６Ｈｚ）、２．０２−２．０５（２Ｈ
，ｍ）、１．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １
６１．０、１５４．８、１５３．２、１５１．５、１４９．８、１４３．６、１３５．１
、１３１．１、１２３．９、１２３．５、１２１．４、１２０．２、８２．２、６９．６
、４３．０、２８．３、１６．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１
４Ｎ５ＯＦ３ＳＢｒに対する計算値、４７４．００３４；実測値４７４．００３５．
【０４３０】
８−（（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）チオ）−３−（ペンタ
−４−イン−１−イル）−３Ｈ−プリン−６−アミン（４ｈ）。１４％の収率で黄色の固
体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（１Ｈ，ｓ
）、７．６３（１Ｈ，ｓ）、７．４１（１Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｓ）、４．５０（
２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２０−２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．０４−２．０７（
３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５８．６、１５３．１、１５２．０、
１４９．３、１４５．２、１４２．５、１３８．１、１３５．８、１３０．９、１２２．
５、１２１．３、１２０．１、８１．７、７０．７、５３．５、２６．８、１５．３；Ｈ
ＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ５ＯＦ３ＳＢｒに対する計算値、
４７４．００３４；実測値４７４．００３３．
【０４３１】
８−（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−
９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｉ）。５４％の収率で黄色の固体として得られる。１Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（１Ｈ，ｓ）、７．５８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝８．３、２．１Ｈｚ）、６．９７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ）、２．２８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８、２．６Ｈｚ）、１．９７−２．０２（３
Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．８、１５３．３、１５１．５、１
４４．６、１３３．６、１３３．０、１３２．５、１３１．３、１３０．６、１３０．２
、１２０．１、８２．３、６９．６、４２．９、２８．２、１６．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ５ＳＣｌ２に対する計算値、３７８．０３４７；
実測値３７８．０３５３．
【０４３２】
８−（（３，４−ジクロロフェニル）チオ）−３−（ペンタ−４−イン−１−イル）−
３Ｈ−プリン−６−アミン（４ｉ）。１８％の収率で黄色の固体として得られる。１Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０７（１Ｈ，ｓ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．４２−７．４４（２Ｈ，ｍ）、４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ）、２．２３−２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．１６−２．２０（２Ｈ，ｍ）、２．０８
−２．１０（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５９．３、１５２．５、
１５１．１、１４２．５、１３３．４、１３２．９、１３２．５、１３１．９、１３１．
０、１３０．７、１２１．６、８１．７、７０．８、４９．２、２６．９、１５．３；Ｈ
ＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ５ＳＣｌ２に対する計算値、３７
８．０３４７；実測値３７８．０３５９．
【０４３３】
８−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−
９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｊ）。３４％の収率で白色の固体として得られる。１Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（１Ｈ，ｓ）、７．３８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．０Ｈｚ）、５．８９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
２．２５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８、２．６Ｈｚ）、２．０２（２Ｈ，ｐ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、１．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５
４．８、１５３．６、１５１．６、１４３．４、１３４．５、１３４．２、１３１．５、
１２９．４、１２８．１、１２７．９、１２０．５、８２．２、６９．６、４３．２、２
８．４、１６．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ５ＳＣｌ２
に対する計算値、３７８．０３４７；実測値３７８．０３４２．
【０４３４】
９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−８−（（３，４，５−トリクロロフェニル）チ
オ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｋ）。３９％の収率で黄色の固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（１Ｈ，ｓ）、７．４７（２Ｈ
，ｓ）、５．７４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２
８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９、２．８Ｈｚ）、２．０３−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．０
１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．８、１５
３．２、１５１．５、１４９．８、１４３．６、１３５．１、１３１．１、１２３．９、
１２３．５、１２１．４、１２０．２、８２．２、６９．６、４３．０、２８．３、１６
．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５ＳＣｌ３に対する計算
値、４１１．９９５７；実測値４１１．９９４４．
【０４３５】
９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−８−（（２，３，５−トリクロロフェニル）チ
オ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｌ）。４１％の収率で黄色の固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（１Ｈ，ｓ）、７．３９（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）；６．８０（２Ｈ，ｂ
ｒ  ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８
、２．５Ｈｚ）、２．０３（２Ｈ，五重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５５．２、１５２．９、１５１．
３、１４２．５、１３５．４、１３４．７、１３３．４、１３０．０、１２９．３、１２
７．９、１２０．３、８２．０、６９．７、４３．３、２８．４、１６．０；ＨＲＭＳ（
ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５ＳＣｌ３に対する計算値、４１１．９９
５７；実測値４１１．９９５３．
【０４３６】
３−（ペンタ−４−イン−１−イル）−８−（（２，３，５−トリクロロフェニル）チ
オ）−３Ｈ−プリン−６−アミン（４ｌ）。１６％の収率で黄色の固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０９（１Ｈ，ｓ）、７．３１（１Ｈ
，ｓ）、７．２５（１Ｈ，ｓ）、６．２４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ）、２．１７−２．２３（２Ｈ，ｍ）、２．０６−２．０９（３Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５６．３、１５３．９、１５０．５、１４３．４、
１３８．０、１３３．９、１３２．５、１２９．８、１２８．３、１２７．９、１２１．
３、８１．７、７０．７、４９．３、２６．９、１５．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［
Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５ＳＣｌ３に対する計算値、４１１．９９５７；実測値４１
１．９９６９．
【０４３７】
９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−８−（（２，３，４−トリクロロフェニル）チ
オ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｍ）。３９％の収率で黄色の固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．１８（２Ｈ，ｂ
ｓ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８、２
．４Ｈｚ）、２．０３（２Ｈ，五重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２
．５Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．８、１５３．６、１５１．５、
１４３．２、１３３．５、１３３．４、１３３．０、１３２．４、１２８．８、１２８．
４、１２０．５、８２．１、６９．７、４３．１、２８．４、１６．０；ＨＲＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５ＳＣｌ３に対する計算値、４１１．９９５７
；実測値４１１．９９６７．
【０４３８】
３−（ペンタ−４−イン−１−イル）−８−（（２，３，４−トリクロロフェニル）チ
オ）−３Ｈ−プリン−６−アミン（４ｍ）。１５％の収率で黄色の固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．２４−７．
２６（２Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ）、２．０６−２．２０（５Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １
５７．７、１５３．６、１５０．７、１４３．０、１３４．５、１３４．２、１３２．４
、１３２．２、１２９．７、１２８．１、１２１．６、８１．７、７０．７、４９．１、
２７．０、１５．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５ＳＣｌ
３に対する計算値、４１１．９９５７；実測値４１１．９９６３．
【０４３９】
８−（（５−ブロモピリジン−２−イル）チオ）−９−（ペンタ−４−イン−１−イル
）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｎ）。３４％の収率で白色の固体として得られる。１
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、
８．３９（１Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．３Ｈｚ）、７．１７（
１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ）、２．２５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９、２．５Ｈｚ）、２．０７（２Ｈ，五
重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ  １５５．０、１５４．７、１５３．７、１５１．６、１５１．２、１４２
．１、１３９．９、１２３．６、１２０．７、１１８．６、８２．４、６９．４、４３．
３、２８．４、１６．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１４Ｎ６Ｓ
Ｂｒに対する計算値、３８９．０１８４；実測値３８９．０２０１．
【０４４０】
８−（（５−ブロモピリジン−２−イル）チオ）−３−（ペンタ−４−イン−１−イル
）−３Ｈ−プリン−６−アミン（４ｎ）。１５％の収率で白色の固体として得られる。１
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，
ｓ）、７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１９−７．２１（１Ｈ，ｍ）、５．
７２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．１５−２．１８
（４Ｈ，ｍ）、１．９９−２．０１（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９１．１
［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４１】
８−（ナフタレン−１−イルチオ）−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プ
リン−６−アミン（３ｏ）。３３％の収率で白色の固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．２８（１
Ｈ，ｓ）、７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
７．５４−７．６０（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．４３（１Ｈ，ｍ）、５．９９（２Ｈ，
ｂｒ  ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．
９、２．６Ｈｚ）、１．９７（２Ｈ，五重項，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．９０（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝２．５Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．４、１５２．７、１５１
．７、１４６．５、１３４．３、１３３．１、１３１．９、１２９．９、１２８．８、１
２７．４、１２７．２、１２６．７、１２５．９、１２４．９、１２０．０、８２．４、
６９．５、４２．９、２８．１、１６．１；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３６０．５［Ｍ＋
Ｈ］＋．
【０４４２】
８−（（４−クロロナフタレン−１−イル）チオ）−９−（ペンタ−４−イン−１−イ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｐ）。３５％の収率で白色の固体として得られる。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
、８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｓ）、７．８７（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．５５−７．６３（３Ｈ，ｍ）、４．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ）、２．１３−２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．０４−２．１０（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（
ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４３】
８−（（４，６−ジクロロキノリン−８−イル）チオ）−９−（ペンタ−４−イン−１
−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｑ）。３７％の収率で白色の固体として得られ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈ
ｚ）、８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．３６（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ
，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．１５（２Ｈ，ｂｒ  
ｓ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．２３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８、２
．６Ｈｚ）、２．０２（２Ｈ，五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２
．６Ｈｚ）．
【０４４４】
８−（（４，６−ジクロロキノリン−８−イル）チオ）−３−（ペンタ−４−イン−１
−イル）−３Ｈ−プリン−６−アミン（４ｑ）。１２％の収率で白色の固体として得られ
る。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈ
ｚ）、８．３０−８．３１（２Ｈ，ｍ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．５２（１Ｈ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ）、４．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．１９−２．２４（４Ｈ，ｍ
）、２．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
【０４４５】
８−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニルチオ）−９−（ペンタ−４−イニル
）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｒ）。５２％の収率で白色の固体として得られる。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．５５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．３Ｈｚ）、６．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、５．７６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ
）、４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．２２−２．２９（２Ｈ，ｍ）、１．９
８−２．０７（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．３、１５２．９
、１５１．７、１４６．３、１４０．９、１３３．１、１２６．８、１２１．１、１２０
．４、１１９．１、１１１．１、８２．４、６９．５、４２．８、２８．２、１６．１；
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｓに対する計算値、３７５．
１３９２；実測値３７５．１３９７．
【０４４６】
８−（４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）フェニルチオ）−３−（ペンタ−４−イニル
）−３Ｈ−プリン−６−アミン（４ｒ）。１９％の収率で白色の固体として得られる。１
Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（１Ｈ，ｓ）、７．６８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０６−７．０８（
２Ｈ，ｍ）、６．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４
．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．１９−２．２６（４Ｈ，ｍ）、２．００−２
．０４（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５９．５、１５２．２、１５
１．６、１４２．１、１４１．０、１３４．８、１２１．１、１１９．５、１１１．２、
８２．２、７１．１、５４．１、２７．４、１５．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｓに対する計算値、３７５．１３９２；実測値３７５．１３９
５．
【０４４７】
８−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル）
チオ）−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３ｓ）。２
５％の収率で白色の固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
８．２２（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ
，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ＝８．６Ｈｚ）、６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．１Ｈｚ）、５．７５（２Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．６
３（３Ｈ，ｓ）、２．２２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９、２．５Ｈｚ）、２．０２−２．０
６（２Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
）δ  １５８．７、１５３．８、１５２．２、１５１．６、１４７．９、１３４．６、１
３３．９、１３２．９、１３２．５、１２９．８、１２６．９、１２６．２、１１３．７
、１１３．０、１１２．４、１１０．３、１０２．２、８２．４、６９．６、５５．１、
５１．４、４２．５、２８．２、１６．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ
２６Ｈ２４Ｎ６ＯＳＢｒに対する計算値、５４７．０９１６；実測値５４７．０９２５．
【０４４８】
８−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−７−イル）
チオ）−３−（ペンタ−４−イン−１−イル）−３Ｈ−プリン−６−アミン（４ｓ）。１
２％の収率で白色の固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
７．８８（１Ｈ，ｓ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）、７．６５（１Ｈ，ｓ）、７．０３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ  ＝８．６Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、５．７７（２Ｈ，ｓ
）、４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．０５−２．１
７（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４４９】
８−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−３−イル）チオ）−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−
アミン（３ｔ）。２３％の収率で黄色の固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、
８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．１１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ
）、５．３９（２Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ，
ｓ）、２．３２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．９、２．７Ｈｚ）、２．０６−２．０９（２Ｈ，
ｍ）、２．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５
９．６、１５３．９、１５１．８、１４８．２、１４６．３、１４４．９、１３５．５、
１３０．０、１２９．５、１２８．２、１２３．５、１１９．４、１１７．１、１１４．
３、１１３．３、９５．０、８２．５、６９．７、５５．３、４８．０、４２．６、２８
．１、１６．１；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５０】
８−（（５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピ
リジン−３−イル）チオ）−３−（ペンタ−４−イン−１−イル）−３Ｈ−プリン−６−
アミン（４ｔ）。１０％の収率で黄色の固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（１Ｈ，ｓ）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，
ｓ）、７．４９（１Ｈ，ｓ）、７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８４（２Ｈ
，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．３２（２Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、２．０６−２．１５（５Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ  １５９．７、１５３．８、１４７．９、１４６．６、１４４．２、１３４．８
、１３０．６、１２９．４、１２８．６、１２７．８、１２１．７、１１８．３、１１５
．３、１１４．７、１１２．６、９４．７、８１．８、７０．６、５５．３、４８．９、
４７．８、２８．１、１５．２；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５１】
６．２．１  式８ａ〜ｄおよび９の化合物の合成（スキーム２）
【化４０】
2019178147.tif 000166
８−ブロモ−９Ｈ−プリン−６−アミン（６）。アデニン（２．２ｇ、１６．３ｍｍｏ
ｌ）を、水（２００ｍＬ）中の臭素（６．０ｍＬ、１１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、
得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、臭素化生成物６を、さらに
精製せずにさらに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２１３．５／２１５．６［Ｍ＋Ｈ
］＋．
【０４５２】
８−ブロモ−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（７）
。窒素保護下で、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、６（２．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２
ＣＯ３（４．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）と、５−クロロペンタ−１−イン（１．９２ｍｌ
、１８．８ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で３時間加熱した。溶媒除去の後、粗材料を
、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ、２０：１：０．１）によって精製し
たところ、０．５２ｇ（２３％）の７が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２９（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２
Ｈ）、２．２８−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．０９（五重項，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、
２．０２（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／
ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５４．４、１５３．１、１５１．３、１２７．４、１１９．９、
８２．４、６９．７、４３．８、２８．２、１６．１；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２８０
．１／２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４５３】
８ａ〜ｄおよび９の合成のための基本手順
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中のチオフェノールまたはフェノール（０．０６９ｍｍｏｌ）と
ｔ−ＢｕＯＫ（０．０６９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１５分間撹拌した。７（０．
０５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌させた。溶媒除去の後、粗材
料を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、２０：１）によって精製したところ、対応
する誘導体８ａ〜ｄおよび９が得られた。
【０４５４】
５−（（６−アミノ−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル
）チオ）イソフタロニトリル（８ａ；ＨＪＰ−ＩＩＩ−２６）。収量、１０．２ｍｇ（５
１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９
８（ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．
２７−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０５（五重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−
２．０３（ｔ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）
δ  １５４．７、１５３．８、１５１．７、１４２．２、１３６．９、１３６．１、１３
４．３、１２０．５、１１５．８、１１５．２、８２．２、６９．８、４３．１、２８．
３、１５．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１４Ｎ７Ｓに対する計
算値、３６０．１０３１；実測値３６０．１０２８．
【０４５５】
４−（（６−アミノ−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル
）チオ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（８ｂ；ＨＪＰ−ＩＩＩ−２９）
。収量、１６．５ｍｇ（４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．
３９（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７
．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．８および２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０
２−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（
１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５５．１、１５４．１、１５１．８
、１４１．９、１４０．２、１３５．５、１３３．９（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ）、１３２
．１、１２６．９（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、１２４．７、１２１．９（ｑ，Ｊ＝２７２．
９Ｈｚ）、１２０．７、１１５．１、１０８．９、８２．３、６９．９、４３．３、２８
．６、１６．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ６Ｓに対
する計算値、４０３．０９５３；実測値４０３．０９５６．
【０４５６】
４−（（６−アミノ−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル
）チオ）−２−ブロモベンゾニトリル（８ｃ；ＨＪＰ−ＩＩＩ−３２）。収量、６．５ｍ
ｇ（２２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３  δ）８．３９（ｓ，１Ｈ）、
７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．
３３（ｄｄ，Ｊ＝８．１および１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．
３５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．９および２．６Ｈｚ、２
Ｈ）、２．０１−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３
Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５５．０、１５４．１
、１５１．８、１４２．２、１４０．６、１３４．８、１３２．７、１２７．８、１２６
．３、１２０．７、１１６．８、１１４．８、８２．４、６９．９、４３．３、２８．６
、１６．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＮ６Ｓに対する
計算値、４１３．０１８４；実測値４１３．０１９２．
【０４５７】
４−（（６−アミノ−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル
）チオ）−２−クロロベンゾニトリル（８ｄ；ＨＪＰ−ＩＩＩ−３３）。収量、１７．８
ｍｇ（６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）
、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７
．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３
５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｔｄ，Ｊ＝６．９、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、
２．００−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  Ｎ
ＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５５．２、１５４．１、１５
１．７、１４１．９、１４０．７、１３７．９、１３４．５、１２９．６、１２７．２、
１２０．７、１１５．６、１１２．３、８２．４、６９．９、４３．３、２８．６、１６
．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＮ６Ｓに対する計算値
、３６９．０６８９；実測値３６９．０６８４．
【０４５８】
８−（２，４−ジクロロフェノキシ）−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−
プリン−６−アミン（９；ＨＪＰ−Ｖ−４５）。収量、１６．２ｍｇ、（５１％）。１Ｈ
−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８
．７、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ、２Ｈ）、２．２７（ｔｄ，Ｊ＝７．０、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−２．１４（
ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）δ  １５３．２、１５２．７、１５１．４、１４９．９、１４７．４、１３
２．１、１３０．６、１２８．９、１２８．３、１２７．１、１２３．７、１１５．４、
８２．５、６９．４、４１．２、２７．９、１６．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ５Ｏに対する計算値、３６２．０５７５；実測値３６２．
０５７０．
【０４５９】
６．２．３  式１４ａ〜ｃの化合物の合成（スキーム３）
【化４１】
2019178147.tif 000167
８−アリールメチル−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２ａ〜ｆ）の合成のための基本手順
円錐底Ｓｍｉｔｈプロセスバイアル中に、１．５ｍＬの無水ピリジン中の、４，５，６
−トリアミノピリミジン（１０、０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、アリール酢酸１１ａ
〜ｆ（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）と、亜リン酸トリフェニル（０．５２ｇ、４４３μ
Ｌ、１．７ｍｍｏｌ）との混合物を充填した。密閉されたバイアルを、２２０℃で３０分
間にわたってマイクロ波中で照射した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、
カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、１０：０〜１０：１）によって精
製したところ、所望の生成物１２ａ〜ｆが得られた。
【０４６０】
８−（２，４，６−トリメチルベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２ａ；ＨＪ
Ｐ−Ｖ−３２）。収量、０．２４ｇ（６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２６８．１７［
Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４６１】
８−（２，４−ジクロロベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２ｂ；ＨＪＰ−Ｖ
−３３）。収量、０．３３ｇ（７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９４．０４［Ｍ＋
Ｈ］＋．
【０４６２】
８−（２，６−ジクロロベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２ｃ；ＨＪＰ−Ｖ
−３４）。収量、０．１８ｇ（４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９４．０４［Ｍ＋
Ｈ］＋．
【０４６３】
８−（３，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２ｄ；ＨＪＰ−Ｖ
−３５）。収量、０．２１ｇ（５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９４．０４［Ｍ＋
Ｈ］＋．
【０４６４】
８−（２，５−ジクロロベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２ｅ；ＨＪＰ−Ｖ
−５０）。収量、０．１８ｇ（４４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９４．０３［Ｍ＋
Ｈ］＋．
【０４６５】
８−（２，３−ジクロロベンジル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２ｆ；ＨＪＰ−Ｖ
−５１）。収量、０．２４ｇ（５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ２９４．０４［Ｍ＋
Ｈ］＋．
【０４６６】
１３ａ〜ｆの合成のための基本手順
窒素保護下で、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の、８−ベンジルアデニン１２ａ〜ｆ（１００
ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｍｏｌ）と、１−クロロ−ペンタ−４−イン（１
２０ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で１〜２時間加熱した。溶媒除去の後、粗材料を、
分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１またはＣＨ２Ｃｌ２
：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ、１５：１：０．１）によって精製したところ、対応する９−アル
キル−８−ベンジルアデニン誘導体１３ａ〜ｆが得られた。
【０４６７】
９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−８−（２，４，６−トリメチルベンジル）−９
Ｈ−プリン−６−アミン（１３ａ；ＨＪＰ−Ｖ−３６）。収量、１２．２ｍｇ（４９％）
。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ
，２Ｈ）、６．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．
１８−２．２０（ｍ，５Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）、１．９５−１．９８（ｍ，３Ｈ）
；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５３．３、１５０．２、１５０．
１、１４９．７、１３６．１、１３５．８、１２８．２、１２８．１、１１７．４、８１
．６、６８．８、４０．７、２７．２、２７．１、１９．９、１９．３、１４．８；ＨＲ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５に対する計算値、３３４．２０３
２；実測値３３４．２０２０．
【０４６８】
８−（２，４−ジクロロベンジル）−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プ
リン−６−アミン（１３ｂ；ＨＪＰ−Ｖ−３７Ｌ）。収量、３ｍｇ（１３％）。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝２．
２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３および２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．
１５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｔｄ，Ｊ＝６．８および２．６Ｈｚ、２
Ｈ）、１．９０−１．９６（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  １５４．３、１５１．７、１５１．４、１５０．２、１３４．７、１３４．１、１３
２．４、１３１．４、１２９．８、１２７．８、１１８．９、８２．５、７０．１、４２
．３、３１．３、２８．４、１５．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７
Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ５に対する計算値、３６０．０７８３；実測値３６０．０７７２．
【０４６９】
８−（２，６−ジクロロベンジル）−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プ
リン−６−アミン（１３ｃ；ＨＪＰ−Ｖ−３８）。収量、１１．９ｍｇ（４８％）。１Ｈ
−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、
７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ，２Ｈ）、４．４７（
ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｔｄ，Ｊ＝６．７およ
び２．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＤ）δ  １５３．２、
１５０．５、１４９．７、１４７．９、１３５．２、１３０．７、１２８．４、１２７．
４、１１６．９、８１．５、６９．１、４０．８、２８．９、２７．２、１４．８；ＨＲ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ５に対する計算値、３６０．
０７８３；実測値３６０．０７７６．
【０４７０】
８−（３，５−ジクロロベンジル）−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プ
リン−６−アミン（１３ｄ；ＨＪＰ−Ｖ−３９Ｌ）。収量、４．１ｍｇ（１７％）。１Ｈ
−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、
７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｔｄ，Ｊ＝６．４および２．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．
０５（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７−１．９５（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ
（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５１．７、１４９．８、１４８
．６、１４７．９、１３６．９、１３４．６、１２６．９、１２６．３、１１６．９、８
１．３、６９．３、４１．３、２８．７、２６．９、１４．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ５に対する計算値、３６０．０７８３；実測値３
６０．０７６７．
【０４７１】
８−（２，５−ジクロロベンジル）−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プ
リン−６−アミン（１３ｅ；ＨＪＰ−Ｖ−５４Ｌ）。収量、５ｍｇ（２１％）。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ
＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．１７
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｔｄ，Ｊ＝６．７、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１
．９３−１．９６（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５
４．１、１５１．３、１５１．２、１４９．８、１３５．２、１３３．２、１３２．１、
１３０．８、１３０．４、１２８．９、１１８．８、８２．３、７０．０、４２．１、３
１．５、２８．２、１５．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１６Ｃ
ｌ２Ｎ５に対する計算値、３６０．０７８３；実測値３６０．０７７６．
【０４７２】
８−（２，３−ジクロロベンジル）−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プ
リン−６−アミン（１３ｆ；ＨＪＰ−Ｖ−５５）。収量、８．１ｍｇ（３４％）。１Ｈ−
ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．９、１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ
、１Ｈ）、５．８７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝７
．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６（ｔｄ，Ｊ＝６．７、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５（ｔ，
Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９−１．９４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５４．２、１５１．５、１５１．２、１５０．０、１３５．９
、１３３．６、１３２．２、１２９．６、１２８．３、１２７．６、１１８．８、８２．
２、７０．０、４２．１、３２．５、２８．１、１５．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［
Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ５に対する計算値、３６０．０７８３；実測値３６０
．０７６６．
【０４７３】
１４ａ〜ｃの合成のための基本手順
ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の、１３ｂまたは１３ｄまたは１３ｅ（１００ｍｍｏｌ）と、
Ｃｓ２ＣＯ３（２００ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で３時間加熱した。溶媒除去の後
、粗材料を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によ
って精製したところ、対応するアリールケトン誘導体１４ａ〜ｃが得られた。
【０４７４】
（６−アミノ−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）（２
，４−ジクロロフェニル）メタノン（１４ａ；ＨＪＰ−Ｖ−３７Ｔ）。収量、１２ｍｇ（
５０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．
４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３
（ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．７３（ｔ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．０、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０
７−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（
１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １８５．５、１５５．９、１５３．５、１５１．３、１
４４．４、１３７．９、１３５．５、１３３．５、１３１．４、１３０．３、１２７．１
、１１９．６、８２．４、６９．３、４４．１、２８．９、１６．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ５Ｏに対する計算値、３７４．０５７５；
実測値３７４．０５７１．
【０４７５】
（６−アミノ−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）（３
，５−ジクロロフェニル）メタノン（１４ｂ；ＨＪＰ−Ｖ−３９Ｔ）。収量、１０ｍｇ（
４２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．
１３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３
（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｔｄ，Ｊ＝６
．９および２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８７（ｔ，Ｊ＝
２．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １８１．２、１
５５．６、１５３．７、１５０．３、１４２．６、１３７．６、１３４．２、１３２．２
、１２８．４、１１８．４、８１．４、６８．２、４３．２、２７．８、１５．１；ＨＲ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ５Ｏに対する計算値、３７４
．０５７５；実測値３７４．０５６７．
【０４７６】
（６−アミノ−９−（ペンタ−４−イン−１−イル）−９Ｈ−プリン−８−イル）（２
，５−ジクロロフェニル）メタノン（１４ｃ；ＨＪＰ−Ｖ−５４Ｔ）。収量、１４ｍｇ（
５８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．
４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．０お
よび２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｔ，Ｊ＝２．６
Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １８４．１、１５６．
０、１５４．４、１５０．４、１４２．６、１３７．６、１３１．６、１３０．８、１３
０．２、１２９．５、１２９．０、１１８．９、８１．５、６８．２、４２．９、２７．
９、１５．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ５Ｏに対
する計算値、３７４．０５７５；実測値３７４．０５６０．
【０４７７】
６．２．４  式１７ａ〜Ｉの化合物の合成（スキーム４）
【化４２】
2019178147.tif 000168
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１５）。８
−メルカプトアデニン（３．６ｍｍｏｌ）、ネオクプロイン水和物（０．３６ｍｍｏｌ）
、ＣｕＩ（０．３６ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（７．２ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロ
ロ−ヨードベンゼン（１０．８ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（２４ｍＬ）を、窒素でフ
ラッシュされた丸底フラスコに加えた。フラスコをＴｅｆｌｏｎテープで密閉し、窒素下
で２４〜３６時間にわたって撹拌しながら、１１０℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し
、得られた残渣を、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ、２０：１
：０．５）にかけたところ、４４％の収率で黄色の固体として１５が得られた。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、８．１３（
１Ｈ，ｓ）、７．５９（１Ｈ，ｓ）、７．４７（２Ｈ，ｓ）、７．３６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ
）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３１２．１［Ｍ＋Ｈ＋］．
【０４７８】
Ｎ９およびＮ３アルキル化８−アリールスルファニル誘導体１６ａ〜ｌおよび１７ａ〜ｌ
の合成のための基本手順
１５（１．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。Ｃｓ２ＣＯ３（１．
４５ｍｍｏｌ）およびそれぞれの臭化物（２．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２〜６
時間にわたって室温から６０℃で、窒素下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた
残渣を、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ、２０：１：０．５）
にかけたところ、所望の化合物１６ａ〜ｌおよび１７ａ〜ｌが得られた。
【０４７９】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９−（３，３，３−トリフルオロプロピ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１６ａ、ＰＤＰ−Ｉ−１３−Ａ）。４３％の収率で白
色の固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（１
Ｈ，ｓ）、７．２９（３Ｈ，ｓ）、６．４４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．４９（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．６４−２．６８（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
１５５．０、１５３．４、１５１．２、１４３．５、１３６．０、１３３．８、１２８
．８、１２８．４、１２６．６、１２０．２、３７．３、３３．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１１Ｎ５ＳＣｌ２Ｆ３に対する計算値、４０８．００６
４；実測値４０８．００７４．
【０４８０】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−３−（３，３，３−トリフルオロプロピ
ル）−３Ｈ−プリン−６−アミン（１７ａ、ＰＤＰ−１３Ｂ）。２０％の収率で白色の固
体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（１Ｈ，ｓ
）、７．４６（２Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ）、２．８６−２．９３（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５９．３
、１５３．１、１５０．３、１４２．５、１３５．９、１３５．２、１２９．７、１２７
．８、１２５．３、１２１．７、３２．７、２９．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ
＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１１Ｎ５ＳＣｌ２Ｆ３に対する計算値、４０８．００６４；実測値４
０８．００６５．
【０４８１】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９−（４，４，４−トリフルオロブチル
）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１６ｂ、ＰＤＰ−Ｉ−１５−Ａ）。４４％の収率で白色
の固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（１Ｈ
，ｓ）、７．２８（３Ｈ，ｓ）、６．１６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ）、２．１０−２．１４（２Ｈ，ｍ）、２．０３−２．０５（２Ｈ，ｍ）；
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．９、１５３．７、１５１．５、１４３．２、
１３５．９、１３４．２、１２８．６、１２８．１、１２５．１、１２０．３、４２．５
、３１．３、２２．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１３Ｎ５Ｓ
Ｃｌ２Ｆ３に対する計算値、４２２．０２２１；実測値４２２．０２２２．
【０４８２】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−３−（ペンタ−４−イン−１−イル）−
３Ｈ−プリン−６−アミン（１７ｂ、ＰＤＰ−Ｉ−１５−Ｂ）。１５％の収率で白色の固
体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０２（１Ｈ，ｓ
）、７．１２（３Ｈ，ｓ）、５．８９（２Ｈ，ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ）、２．０９−２．１１（４Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５５．５
、１５３．１、１５０．７、１４９．９、１３６．１、１３４．２、１２８．０、１２７
．１、１２５．３、１１５．６、４０．１、３１．４、２１．９；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ  ４２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０４８３】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９−（５，５，５−トリフルオロペンチ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１６ｃ、ＰＤＰ−１０９Ａ）。４５％の収率で白色の
固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）８．２８（１Ｈ，
ｓ）、７．２８（３Ｈ，ｓ）、６．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、２．０７−２．１４（２Ｈ，ｍ）、１．８５（２Ｈ，五重項，Ｊ＝７．４
Ｈｚ）、１．５７（２Ｈ，五重項，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
１５５．１、１５２．７、１５１．２、１４３．５、１３５．９、１３４．１、１２８
．６、１２８．２、１２５．４、１２０．１、４３．３、３３．１、２８．８、１９．２
；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５ＳＦ３Ｃｌ２に対する計
算値、４３６．０３７７；実測値４３６．０３６３．
【０４８４】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−３−（５，５，５−トリフルオロペンチ
ル）−３Ｈ−プリン−６−アミン（１７ｃ、ＰＤＰ−１０９Ｂ）。１６％の収率で白色の
固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９６（１Ｈ，
ｓ）、７．４３（２Ｈ，ｓ）、７．１７（１Ｈ，ｓ）、４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ）、２．０５−２．１７（４Ｈ，ｍ）、１．５９−１．６７（２Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５７．８、１５２．９、１５０．８、１４２．１、１３６．
２、１３５．１、１２９．６、１２７．７、１２２．０、１１７．７、４８．８、３３．
１、２８．４、１９．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５
Ｆ３ＳＣｌ２に対する計算値、４３６．０３７７；実測値４３６．０３９８．
【０４８５】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９−（６，６，６−トリフルオロヘキシ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１６ｄ、ＰＤＰ−１０１Ｂ）。４７％の収率で白色の
固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ）８．３５（１Ｈ，
ｓ）、７．２９（３Ｈ，ｓ）、６．３３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ）、２．００−２．０７（２Ｈ，ｍ）、１．７９（２Ｈ，五重項，Ｊ＝７．４
Ｈｚ）、１．５７（２Ｈ，五重項，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．３７（２Ｈ，五重項，Ｊ＝７
．８Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５５．１、１５２．８、１５１．３、
１４３．４、１３５．９、１３４．４、１２８．５、１２８．１、１２５．８、１２０．
０、４３．６、３３．９、２９．４、２５．７、２１．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５ＳＣｌ２Ｆ３に対する計算値、４５０．０５３４；実測
値４５０．０５４９．
【０４８６】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−３−（６，６，６−トリフルオロヘキシ
ル）−３Ｈ−プリン−６−アミン（１７ｄ、ＰＤＰ−１０１−Ａ）。１４％の収率で白色
の固体として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５（１Ｈ
，ｓ）、７．４３（２Ｈ，ｓ）、７．０９（１Ｈ，ｓ）、４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、１．４０−１．７２（８Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５５
．０、１５３．５、１５１．４、１４３．１、１３５．９、１３４．７、１２８．３、１
２７．８、１２５．６、１２０．３、４３．６、３３．６、２９．４、２５．７、２１．
５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１７Ｎ５ＳＣｌ２Ｆ３に対する
計算値、４５０．０５３４；実測値４５０．０５３９．
【０４８７】
９−（４−ブロモペンチル）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プ
リン−６−アミン（１６ｅ、ＰＤＰ−ＩＩ−９９Ａ）。４３％の収率で白色の固体として
得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（１Ｈ，ｓ）、７．
２８（１Ｈ，ｓ）、７．２４（２Ｈ，ｓ）、６．０８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．２７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ，六重項，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．０１−２
．０５（１Ｈ，ｍ）、１．８９−１．９４（１Ｈ，ｍ）、１．７２−１．７８（２Ｈ，ｍ
）、１．６５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ）１５４
．９、１５３．６、１５１．５、１４３．３、１３５．９、１３４．７、１２８．４、１
２７．９、１２０．３、５０．１、４３．１、３７．７、２８．２、２６．４；ＨＲＭＳ
（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ５ＳＯＣｌ２に対する計算値、４６１
．９７４５；実測値４６１．９７４８．
【０４８８】
３−（４−ブロモペンチル）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−３Ｈ−プ
リン−６−アミン（１７ｅ、ＰＤＰ−９９−Ｂ）。１６％の収率で白色の固体として得ら
れる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（１Ｈ，ｓ）、７．４０
（２Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１
２（１Ｈ，六重項，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．１５−２．２３（２Ｈ，ｍ）、１．８０−１
．８６（２Ｈ，ｍ）、１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３、δ）１５２．５、１５０．７、１４８．４、１４２．０、１３５．９、１３４．９
、１２７．９、１２６．９、１１７．３、４９．９、４０．３、３７．５、２７．９、２
６．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ５ＳＯＣｌ２に対す
る計算値、４６１．９７４５；実測値４６１．９７２８．
【０４８９】
９−（ブタ−２−イン−１−イル）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９
Ｈ−プリン−６−アミン（１６ｆ、ＰＤＰ−１０２−Ａ）。４０％の収率で白色の固体と
して得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（１Ｈ，ｓ）、
７．３２（２Ｈ，ｓ）、７．２８（１Ｈ，ｓ）、６．６３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．９８
−４．９９（２Ｈ，ｍ）、１．７０（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １
５５．１、１５３．２、１５０．８、１４３．３、１３５．７、１３４．５、１２８．５
、１２８．３、１２０．０、８２．１、７１．７、３３．４、３．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ
）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１２Ｎ５ＳＣｌ２に対する計算値、３６４．０１９０
；実測値３６４．０１９７．
【０４９０】
３−（ブタ−２−イン−１−イル）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−３
Ｈ−プリン−６−アミン（１７ｆ、ＰＤＰ−１０２Ｂ）。１７％の収率で白色の固体とし
て得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（１Ｈ，ｓ）、７
．４０（２Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｓ）、５．０９−５．１０（２Ｈ，ｍ）、１．９
３（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５８．１、１５３．４、１５０．
５、１４１．７、１３７．１、１３５．０、１２８．５、１２７．１、１２１．４、８６
．５、６９．４、３９．７、３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５
Ｈ１２Ｎ５ＳＣｌ２に対する計算値、３６４．０１９０；実測値３６４．０１９０．
【０４９１】
９−（ブタ−３−イン−１−イル）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９
Ｈ−プリン−６−アミン（１６ｇ、ＰＤＰ−Ｉ−１４−Ａ）。４７％の収率で白色の固体
として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３７（１Ｈ，ｓ）
、７．２８（３Ｈ，ｓ）、６．０４（２Ｈ，ｂｓ）、４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ）、２．７６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８、２．３Ｈｚ）、１．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２
．４Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．９、１５３．６、１５１．３、
１４３．７、１３５．８、１３４．９、１２８．３、１２７．９、１２０．４、７９．４
、７１．５、４２．３、１９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ
１２Ｎ５ＳＣｌ２に対する計算値、３６４．０１９０；実測値３６４．０１９４．
【０４９２】
３−（ブタ−３−イン−１−イル）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−３
Ｈ−プリン−６−アミン（１７ｇ、ＰＤＰ−Ｉ−１４−Ｂ）。１８％の収率で白色の固体
として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（１Ｈ，ｓ）
、７．４３（２Ｈ，ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ
）、２．０８−２．１０（３Ｈ，ｍ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５３．１、
１５０．３、１４２．９、１３６．６、１３６．２、１３５．２、１２９．５、１２７．
７、１２１．９、７９．２、７２．５、４７．３、１９．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１２Ｎ５ＳＣｌ２に対する計算値、３６４．０１９０；実測値
３６４．０１９２．
【０４９３】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９−（ヘキサ−５−イン−１−イル）−
９Ｈ−プリン−６−アミン（１６ｈ、ＰＤＰ−１１２Ａ）。４１％の収率で白色の固体と
して得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（１Ｈ，ｓ）、
７．２８（３Ｈ，ｓ）、６．７１（２Ｈ，ｂｓ）、４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ
）、２．２２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８、２．７Ｈｚ）、１．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ）、１．８７−１．９３（２Ｈ，ｍ）、１．５３（２Ｈ，五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ
）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５５．０、１５１．２、１４３．６、１３５．
９、１３４．４、１２９．０、１２８．５、１２８．２、１２０．０、８３．３、６９．
１、４３．５、２８．８、２５．３、１７．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］
＋  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５ＳＣｌ２に対する計算値、３９２．０５０３；実測値３９２．０４
９３．
【０４９４】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−３−（ヘキサ−５−イン−１−イル）−
３Ｈ−プリン−６−アミン（１７ｈ、ＰＤＰ−１１２−Ｂ）。１５％の収率で白色の固体
として得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９９（１Ｈ，ｓ）
、７．４４（２Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｓ）、４．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
）、２．２７（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．８、２．７Ｈｚ）、２．１１−２．１５（２Ｈ，ｍ
）、１．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、１．５８（２Ｈ，五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ
）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５６．３、１５２．４、１４３．４、１３５．
０、１３４．９、１２９．０、１２８．４、１２７．０、１１８．６、８３．２、６９．
４、５０．２、２８．５、２５．１、１７．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］
＋  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５ＳＣｌ２に対する計算値、３９２．０５０３；実測値３９２．０４
８９．
【０４９５】
４−（６−アミノ−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−９−
イル）ブタンニトリル（１６ｉ、ＰＤＰ−９３）。４１％の収率で白色の固体として得ら
れる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（１Ｈ，ｓ）、７．３１
（３Ｈ，ｓ）、６．０４（２Ｈ，ｂｓ）、４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．
４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．１８（２Ｈ，五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３
Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．８、１５２．７、１５１．５、１４３．４、１３
６．０、１３３．９、１２９．２、１２７．５、１２０．２、１１８．３、４２．４、２
５．６、１４．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１３Ｎ６ＳＣｌ
２に対する計算値、３７９．０２９９；実測値３７９．０３０３．
【０４９６】
４−（６−アミノ−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−３Ｈ−プリン−３−
イル）ブタンニトリル（１７ｉ、ＰＤＰ−ＩＩ−９３Ｂ）。１６％の収率で白色の固体と
して得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０８（１Ｈ，ｓ）、
７．３４（２Ｈ，ｓ）、７．３１（１Ｈ，ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
、２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．３６（２Ｈ，五重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５５．１、１５２．６、１５１．３、１４２．６
、１３６．０、１３５．２、１２９．５、１２７．７、１２０．３、１１８．２、３９．
６、２４．８、１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１３Ｎ６
ＳＣｌ２に対する計算値、３７９．０２９９；実測値３７９．０２９０．
【０４９７】
９−（シクロヘキシルメチル）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−
プリン−６−アミン（１６ｊ、ＰＤＰ−１１０−Ａ）。４３％の収率で白色の固体として
得られる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２９（１Ｈ，ｓ）、７．
２６（３Ｈ，ｓ）、６．６８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
）、１．８５−１．８８（１Ｈ，ｍ）、１．６５−１．７１（４Ｈ，ｍ）、１．５１−１
．５４（２Ｈ，ｍ）、１．１１−１．１６（２Ｈ，ｍ）、１．０２−１．０６（２Ｈ，ｍ
）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．９、１５２．６、１５１．５、１４４．
２、１３５．８、１３４．６、１２８．３、１２２．８、１２０．０、４９．９、３８．
２、３０．５、２７．８、２６．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８
Ｈ１９Ｎ５ＳＣｌ２に対する計算値、４０８．０８１６；実測値４０８．０８０５．
【０４９８】
９−ベンジル−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミ
ン（１６ｋ、ＰＤＰ−１０７−Ａ）。４８％の収率で白色の固体として得られる。１Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（１Ｈ，ｓ）、７．２３（３Ｈ，ｓ）
、７．１５−７．１９（３Ｈ，ｍ）、７．０４−７．０５（２Ｈ，ｍ）、５．９７（２Ｈ
，ｂｒ  ｓ）、５．４５（２Ｈ，ｓ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．９、
１５３．９、１５１．７、１４３．６、１３５．６、１３５．３、１３４．５、１２８．
７、１２８．２、１２８．１、１２７．９、１２７．５、１２０．８、４７．０；ＨＲＭ
Ｓ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５ＳＣｌ２に対する計算値、４０２
．０３４７；実測値４０２．０３３５．
【０４９９】
３−ベンジル−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−３Ｈ−プリン−６−アミ
ン（１７ｋ、ＰＤＰ−１０７Ｂ）。１６％の収率で白色の固体として得られる。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（１Ｈ，ｓ）、７．４５（３Ｈ，ｓ）、
７．３４−７．３８（５Ｈ，ｍ）、５．４８（２Ｈ，ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１４Ｎ５ＳＣｌ２に対する計算値、４０２．０３４７；実測値４
０２．０３４３．
【０５００】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９−フェネチル−９Ｈ−プリン−６−ア
ミン（１６ｌ、ＰＤＰ−１２７−Ａ）。４５％の収率で黄色の固体として得られる。１Ｈ
−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３５（１Ｈ，ｓ）、７．２２−７．２６
（４Ｈ，ｍ）、７．１９−７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．０４−７．０６（２Ｈ，ｍ）、６
．４５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）、４．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．０９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５３．８、１５１．５、１
５１．２、１４５．１、１３６．８、１３５．８、１３４．０、１２８．９、１２８．８
、１２８．６、１２８．５、１２７．２、１２０．１、４５．５、３５．７；ＨＲＭＳ（
ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ５ＳＣｌ２に対する計算値、４１６．０
５０３；実測値４１６．０５０８．
【０５０１】
１６ｍの合成のための一般的な方法
ＣＨ２Ｃｌ２：トルエン（０．５：２．５ｍＬ）中の８−（（２，４−ジクロロフェニ
ル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１８、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素保護
下でＰＰｈ３（４．０ｍｍｏｌ）およびアルコール（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分
間撹拌した後、ＤＢＡＤ（６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２〜５時間撹拌した
。溶媒除去の後、粗材料を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＡｃＯＨ、２０：
１：０．１またはＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（７Ｎ）、２０：１）によって精製
したところ、所望の化合物１６ｍ−が得られた。
【０５０２】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９−（ペンタン−２−イル）−９Ｈ−プ
リン−６−アミン（１６ｍ；ＨＪＰ−Ｖ−１２３）。収量、７．８ｍｇ（１５％）。１Ｈ
ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋５滴のＭｅＯＤ、２  ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ  ８
．１７−８．２１（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．５６（ｍ，３Ｈ）、４．７６−４．７９
（ｍ，０．４Ｈ）、４．６５−４．６９（ｍ，０．６Ｈ）、２．２１−２．２７（ｍ，０
．６Ｈ）、１．９７−２．０３（ｍ，０．４Ｈ）、１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１
．６０−１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．０３−１．２８（ｍ，２Ｈ）、０．８７−０．８９
（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋５滴のＭｅＯＤ）δ  １５
３．３、１５１．２、１５０．０、１４５．６、１３５．９、１３５．２、１３３．５、
１３０．２、１２９．１、１２８．１、１２０．４、５４．４、３６．７、１９．８、１
９．７、１３．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ５Ｓ
に対する計算値、３８２．０６６０；実測値３８２．０６６３．
【０５０３】
６．２．５  式２０ａ〜ｅの化合物の合成（スキーム５）
【化４３】
2019178147.tif 000169
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１８）。８
−メルカプトアデニン（１、１．２３ｇ、７ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２，４−ジクロロ
ベンゼン（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ネオクプロイン水和物（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）
、ＣｕＩ（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（１．４ｇ、１４ｍｍｏｌ）
およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を、窒素保護された乾燥した容器中に充填した。反応容器を密
閉し、油浴（１１０℃）に入れ、２４時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷まし、
ＤＭＦを減圧下で除去した。粗材料を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ
２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ３ＣＯＯＨ、６０：１：０．５〜２０：１：０．５）によっ
て精製したところ、２．０ｇ（８７％）の１８が得られた。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ３
１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５０４】
１９ａ〜ｅおよび２０ａ〜ｅの合成のための一般的な方法
窒素保護下で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の、８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ
）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１８、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｍｍ
ｏｌ）と、アリールエチルブロミド（３．０ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１〜２時間
撹拌した。溶媒除去の後、粗材料を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＡｃＯＨ
、２０：１：０．１）によって精製したところ、所望のＮ−９化合物が得られた。
【０５０５】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−（ピリジン−２−イル）エチ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１９ａ；ＨＪＰ−Ｖ−９３−Ｎ９）。収量、７．８ｍ
ｇ（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．５
２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．４９−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）
、７．１８−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８
（ｔ，Ｊ＝６．９、２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝７．０、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５６．８、１５３．４、１５１．２、１
５０．９、１４９．３、１４６．３、１３７．１、１３６．９、１３５．９、１３４．５
、１３０．３、１２８．２、１２７．７、１２３．８、１２２．３，１１９．５、４３．
７、３７．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ６Ｓに対
する計算値、４１７．０４５６；実測値４１７．０４４７．
【０５０６】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−フルオロフェネチル）−９Ｈ
−プリン−６−アミン（１９ｂ；ＨＪＰ−Ｖ−９６）。収量、７．２ｍｇ（２７％）。１
Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ
＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６−７．１９（ｍ，３Ｈ）、６．８５−６．９４（ｍ，３
Ｈ）、６．０５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝７．１、２Ｈ）、３．１１（ｔ
，Ｊ＝７．２、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６１．４（
ｄ，Ｊ＝２４４．７Ｈｚ）、１５３．４、１５１．３、１５１．２、１４５．６、１３５
．７、１３５．１、１３３．１、１３１．１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１３０．２、１２
９．１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１２８．９、１２８．１、１２４．３（ｄ，Ｊ＝３．７
Ｈｚ）、１２３．８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、１２０．１、１１５．５（ｄ，Ｊ＝２１
．５Ｈｚ）、４３．９、２９．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ１
５Ｃｌ２ＦＮ５Ｓに対する計算値、４３４．０４０９；実測値４３４．０４０７．
【０５０７】
９−（２−クロロフェネチル）−８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−
プリン−６−アミン（１９ｃ；ＨＪＰ−Ｖ−９７）。収量、５．２ｍｇ（１９％）。１Ｈ
ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０および２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５
−７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｔｄ，Ｊ＝７．５および１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．
９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６および１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｂｓ，２Ｈ）、４．５５
（ｔ，Ｊ＝７．０、２Ｈ）、３．２９（ｔ，Ｊ＝７．０、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５２．９、１５１．３、１５０．１、１４６．３、１３５
．９、１３５．２、１３４．５、１３４．４、１３３．３、１３１．１、１３０．３、１
２９．８、１２８．８、１２８．５、１２８．１、１２７．１、１１９．９、４３．６、
３３．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ１５Ｃｌ３Ｎ５Ｓに対する
計算値、４５０．０１１４；実測値４５０．００９９．
【０５０８】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−（トリフルオロメチル）フェ
ネチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１９ｄ；ＨＪＰ−Ｖ−９８）。収量、７．７ｍｇ
（２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７
．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｓ，２Ｈ）、６．
９４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝
７．１、２Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝７．２、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）δ  １５３．２、１５１．２、１５０．４、１４６．１、１３６．０、１３
５．４、１３３．４、１３２．１、１３１．８、１３１．４、１３０．３、１２９．１（
ｑ，Ｊ＝２９．７）、１２８．３、１２８．１、１２７．４、１２６．４（ｑ，Ｊ＝５．
５）、１２４．８（ｑ，Ｊ＝２７２．１）、１１９．９、４４．９、３２．７；ＨＲＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５Ｓに対する計算値、４８４
．０３７７；実測値４８４．０３６７．
【０５０９】
９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（２，４，５−トリクロロフェ
ニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１９ｅ；ＨＪＰ−Ｖ−１０３−Ｎ９）。収量
、７．４ｍｇ（１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）
δ  ８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、４．２９（
ｔ，Ｊ＝６．９、２Ｈ）、２．７６（七重項，Ｊ＝６．２、１Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝
６．８、２Ｈ）、２．０２（五重項，Ｊ＝６．８、２Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４、
６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５４．６
、１５２．９、１５１．２、１４４．１、１３４．４、１３４．１、１３３．８、１３２
．１、１３１．６、１２９．４、１１９．７、４２．９、４１．４、２９．６、２９．２
、２１．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２０Ｃｌ３Ｎ６Ｓに対す
る計算値、４４５．０５３６；実測値４４５．０５２０．
【０５１０】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−３−（２−（ピリジン−２−イル）エチ
ル）−３Ｈ−プリン−６−アミン（２０ａ；ＨＪＰ−Ｖ−９３−Ｎ３）。収量、７．９ｍ
ｇ（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．
５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１
４−７．１９（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｔ，Ｊ
＝６．４、２Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝６．４、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３／  ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５８．３、１５６．６、１５２．８、１５０．
９、１４９．６、１４３．０、１３６．８、１３６．６、１３５．２、１３３．４、１３
２．９、１３２．１、１２９．６、１２７．５、１２４．１、１２２．２、４９．４、３
６．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ６Ｓに対する計
算値、４１７．０４５６；実測値４１７．０４４３．
【０５１１】
３−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−８−（（２，４，５−トリクロロフェ
ニル）チオ）−３Ｈ−プリン−６−アミン（２０ｅ；ＨＪＰ−Ｖ−１０３−Ｎ３）。収量
、７．３ｍｇ（１８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）
δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、４．３８（
ｔ，Ｊ＝６．９、２Ｈ）、２．７９（七重項，Ｊ＝６．４、１Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝
６．５、２Ｈ）、２．１２（五重項，Ｊ＝６．５、２Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３、
６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５７．６
、１５３．１、１５０．８、１４３．４、１３３．９、１３３．５、１３２．８、１３２
．２、１３１．４、１３０．９、１２１．９、４７．９、４２．７、２９．７、２８．９
、２１．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２０Ｃｌ３Ｎ６Ｓに対す
る計算値、４４５．０５３６；実測値４４５．０５２３．
【０５１２】
１９ｆ〜ｈの合成のための一般的な方法
ＣＨ２Ｃｌ２：トルエン（０．５：２．５ｍＬ）中の８−（（２，４−ジクロロフェニ
ル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１８、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素保護
下でＰＰｈ３（４．０ｍｍｏｌ）およびアルコール（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分
間撹拌した後、ＤＢＡＤ（６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２〜５時間撹拌した
。溶媒除去の後、粗材料を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＡｃＯＨ、２０：
１：０．１またはＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（７Ｎ）、２０：１）によって精製
したところ、所望の化合物１９ｆ〜ｈが得られた。
【０５１３】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９−（ペンタン−２−イル）−９Ｈ−プ
リン−６−アミン（１９ｆ；ＨＪＰ−Ｖ−１１４）。収量、７．８ｍｇ（１５％）。１Ｈ
ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、
４．６５−４．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．８
６（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２−１．１９（ｍ，１
Ｈ）、０．９７−１．０２（ｍ，１Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１３
Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５３．３、１５１．２、１５０．０、１
４５．６、１３５．９、１３５．２、１３３．５、１３０．２、１２９．１、１２８．１
、１２０．４、５４．４、３６．７、１９．８、１９．７、１３．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ５Ｓに対する計算値、３８２．０６６０；
実測値３８２．０６６３．
【０５１４】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−（ピリジン−３−イル）エチ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１９ｇ；ＨＪＰ−Ｖ−１１６）。収量、７．８ｍｇ（
１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．４１（
ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０
Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．１４（ｍ，３Ｈ
）、６．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝７．３、２Ｈ）、３．０７（ｔ，
Ｊ＝７．３、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５３．０、１
５１．０、１５０．１、１４８．９、１４７．３、１４３．６、１３５．６、１３４．５
、１３４．２、１３２．１、１３１．５、１２９．２、１２７．７、１２７．２、１２２
．６、１１９．０、４３．８、３１．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１
８Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ６Ｓに対する計算値、４１７．０４５６；実測値４１７．０４４８．
【０５１５】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−（ピリジン−４−イル）エチ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１９ｈ；ＨＪＰ−Ｖ−１１８）。収量、７．８ｍｇ（
１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．４３（ｓ，２Ｈ）、８．
２７（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．
５および２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ，
Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）５．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，Ｊ＝７．４、２Ｈ
）、３．０７（ｔ，Ｊ＝７．４、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  １５４．３、１５２．９、１５１．３、１４９．９、１４６．１、１４４．３、１３
５．６、１３５．２、１３３．１、１２８．９、１２８．２、１２４．３、１２０．２、
４４．２、３５．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ６
Ｓに対する計算値、４１７．０４５６；実測値４１７．０４４８．
【０５１６】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９−（ヘキサ−５−イン−３−イル）−
９Ｈ−プリン−６−アミン（１９ｉ；ＨＪＰ−Ｖ−１１７）。収量、３．８ｍｇ（２４％
）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ
，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ
＝８．５および２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５−４．７９（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．
２８（ｍ，１Ｈ）、２．８９−２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ）
、２．２５（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ，１Ｈ）、０．８４
（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  １５３
．３、１５１．２、１５０．０、１４５．６、１３５．９、１３５．２、１３３．５、１
３０．２、１２９．１、１２８．１、１２０．４、５４．４、３６．７、１９．８、１９
．７、１３．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ５Ｓに
対する計算値、３９２．０６６０；実測値３９２．０６６３．
【０５１７】
６．２．６  式２２ａ〜ｂの化合物の合成（スキーム６）
【化４４】
2019178147.tif 000170
スルホキシド２２ａおよびスルホン２２ｂをもたらすための２１とｍ−ＣＰＢＡとの反
応。窒素保護下で、ＴＨＦ：ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の２１（２０ｍｇ、０．０５３ｍ
ｍｏｌ）とｍ−ＣＰＢＡ（１８．２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で３
０分間撹拌した。溶媒除去の後、粗材料を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ−Ｎ
Ｈ３（７Ｎ）、２０：１によって精製したところ、所望の生成物２２ａおよび２２ｂが得
られた。
【０５１８】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）スルフィニル）−９−（ペンタ−４−イン−１−
イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２２ａ；ＨＪＰ−Ｖ−６２Ｍ）。収量、３．４ｍｇ
（２３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２９
（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．５、
２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．０、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６−２．２
０（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５５．１、１５２．６、１５０．６、１３９．
２、１３６．３、１３１．９、１３０．１、１２８．７、１２８．６、１１９．１、８１
．９、７０．０、４３．５、２８．７、１６．０；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］
＋  Ｃ１６Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ５ＯＳに対する計算値、３９４．０２９６；実測値３９４．０
２７９．
【０５１９】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）スルホニル）−９−（ペンタ−４−イン−１−イ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２２ｂ；ＨＪＰ−Ｖ−６２Ｔ）。収量、５．１ｍｇ（
３４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．３９（
ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ，２Ｈ）
、６．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｔ
ｄ，Ｊ＝７．０、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｔ
，Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ
４）δ  １５５．４、１５３．３、１５０．７、１４６．２、１４２．２、１３４．９、
１３４．８、１３２．６、１３２．０、１２７．９、１１９．３、８２．１、６９．６、
４４．４、２８．９、１６．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１４
Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２Ｓに対する計算値、４１０．０２４５；実測値４１０．０２２８．
【０５２０】
６．２．７  式２４ａ〜ｏの化合物の合成（スキーム７）
【化４５】
2019178147.tif 000171
９−（２−ブロモエチル）−８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリ
ン−６−アミン（２３）。窒素保護下で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、８−（（２，４−ジ
クロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１８、０．４ｇ、１．２８ｍｍｏ
ｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と、１，２−ジブロモプロパン
（１．２１ｇ、０．５５ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で３０分間撹拌し
た。溶媒除去の後、粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３Ｏ
Ｈ：ＡｃＯＨ、１００：１：０．５〜２０：１：０．５）によって精製したところ、２３
が得られた。収量、０．１９ｇ（３６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／
ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１
Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）
；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５４．６、１５
３．１、１５０．９、１４５．０、１３６．３、１３５．７、１３３．９、１３０．３、
１２８．４、１２８．２、１１９．８、４５．０、２８．５．
【０５２１】
２４ａ〜ｍの合成のための基本手順
窒素保護下で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２３（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）とアミン
（１．１９ｍｍｏｌ、５０当量）との混合物を、室温で１６〜２４時間撹拌した。溶媒除
去の後、粗材料を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１
または１５：１）によって精製したところ、所望の生成物２４ａ〜ｍが得られた。
【０５２２】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−（ネオペンチルアミノ）エチ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４ａ；ＨＪＰ−Ｖ−８１）。収量、１０．１ｍｇ（
８２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．
３９（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｓ，２Ｈ）、５．７１（ｂｓ，２Ｈ）、４．２７−４．２
９（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ，２Ｈ）、０．
７７（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５４．７、１５
３．３、１５１．６、１４４．５、１３４．９、１３４．５、１３２．３、１３０．３、
１３０．１、１２８．１、１２０．４、６１．９、４９．８、４４．０、３１．６、２７
．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ６Ｓに対する計算
値、４２５．１０８２；実測値４２５．１０８１．
【０５２３】
１−（（２−（６−アミノ−８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）エチル）アミノ）プロパン−２−オール（２４ｂ；ＨＪＰ−Ｖ−８２）。
収量、８．２ｍｇ（６９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ
４）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ
、１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２
Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９７−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．７０−
２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．５１（ｍ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５４
．４、１５２．８、１５１．１、１４５．３、１３６．５、１３５．８、１３４．１、１
３０．４、１２８．２、１２８．１、１１９．６、６５．６、５６．５、４８．３、４３
．８、２０．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１９  Ｃｌ２Ｎ６Ｏ
Ｓに対する計算値、４１３．０７１８；実測値４１３．０７２０．
【０５２４】
１−（２−（６−アミノ−８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン
−９−イル）エチル）ピペリジン−３−オール（２４ｃ；ＨＪＰ−Ｖ−８３）。収量、８
．７ｍｇ（６９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２６（ｓ，１
Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）
、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４
．２３−４．３４（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．７４（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝
４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５−２．５５（ｍ，３Ｈ）、２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ
）、１．６７−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．４８（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭ
Ｒ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５４．６、１５３．３、１５１．５、１４４．５
、１３５．３、１３４．９、１３２．９、１３０．１、１２９．７、１２８．１、１２０
．２、６５．８、６０．５、５７．３、５４．０、４１．６、３１．３、２１．３；ＨＲ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ６ＯＳに対する計算値、４３
９．０８７５；実測値４３９．０８６７．
【０５２５】
２−（（２−（６−アミノ−８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）エチル）アミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（２４ｄ；ＨＪＰ−
Ｖ−８４）。収量、７．３ｍｇ（７２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／
ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．４、２．２Ｈｚ、１
Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｔ，
Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．０２（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）δ  １５４．６、１５４．５、１５２．７、１５０．９、１４５．５、１３６．
７、１３５．８、１３４．３、１３０．４、１２８．２、１１９．６、６７．８、５４．
８、４４．４、４１．０、２３．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ
２１Ｃｌ２Ｎ６ＯＳに対する計算値、４２７．０８７５；実測値４２７．０８８４．
【０５２６】
１−（（２−（６−アミノ−８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）エチル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール（２４ｅ；ＨＪＰ−
Ｖ−８５）。収量、６．１ｍｇ（６０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／
ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１
Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）
、２．６１（ｓ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）δ  １５４．５、１５２．７、１５１．１、１４５．３、１３６．６、１３５．
９、１３４．２、１３０．４、１２８．３、１２８．１、１１９．６、６９．４、５９．
９、４９．９、４３．８、２６．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ
２１Ｃｌ２Ｎ６ＯＳに対する計算値、４２７．０８７５；実測値４２７．０８８１．
【０５２７】
２−（（２−（６−アミノ−８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）エチル）アミノ）プロパン−１−オール（２４ｆ；ＨＪＰ−Ｖ−８６）。
収量、６．５ｍｇ（６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５
（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．１７（ｍ，２Ｈ
）、５．７８（ｂｓ，２Ｈ）、４．２７−４．３８（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝
１１．０および３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０および７．４Ｈｚ、
１Ｈ）、３．０９−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．７４
−２．７７（ｍ，１Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１
５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５４．７、１５３．３、１５１．６、１４４．４、１３
５．３、１３４．９、１３２．８、１３０．２、１２９．５、１２８．２、１２０．２、
６５．５、５５．１、４６．２、４４．４、１６．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１９  Ｃｌ２Ｎ６ＯＳに対する計算値、４１３．０７１８；実測値４１
３．０７０７．
【０５２８】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−（（２，２−ジフルオロエチ
ル）アミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４ｇ；ＨＪＰ−Ｖ−８８）。収量
、４．５ｍｇ（５７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．３２（ｓ，
１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ
）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．５および２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｔｔ，Ｊ＝５３
．８および２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝５．９、２Ｈ）、３．６１−３．６
８（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  １５３．８、１５２．
３、１４９．９、１４８．２、１３７．９、１３７．３、１３６．２、１３１．５、１２
９．７、１２９．１、１２０．７、１１４．１（ｔ，Ｊ＝２３９．１Ｈｚ）、４９．７（
ｔ，Ｊ＝２４．３Ｈｚ）、４８．３、４１．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ６ＯＳに対する計算値、４１８．０３３０；実測値４１８．
０３３１．
【０５２９】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−（（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）アミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４ｈ；ＨＪＰ−Ｖ−８９）
。収量、６．５ｍｇ（６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２
７（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１６（ｍ，２
Ｈ）、５．８７  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．１、２Ｈ）、３．０５−
３．１１（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５４．１、
１５２．１、１５１．０、１４５．７、１３６．５、１３５．８、１３４．２、１３０．
３、１２８．２、１２５．３（ｑ，Ｊ＝２７８．４Ｈｚ）、１１９．５、５１．８（ｑ，
Ｊ＝３１．２Ｈｚ）、４７．９、４３．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ
１５Ｈ１４Ｃｌ２Ｆ３Ｎ６ＯＳに対する計算値、４３７．０３３０；実測値４３７．０３
３１．
【０５３０】
１−（２−（６−アミノ−８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン
−９−イル）エチル）ピペリジン−４−オール（２４ｉ；ＨＪＰ−Ｖ−９０）。収量、４
．６ｍｇ（４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ
）、７．６５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５および２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．６３（ｍ，３Ｈ
）、３．７１−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ，４Ｈ）、１．９３−１
．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ
＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ６ＯＳに対する計算値、４３９．０８７５；実測値４３
９．０８８５．
【０５３１】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−モルホリノエチル）−９Ｈ−
プリン−６−アミン（２４ｊ；ＨＪＰ−Ｖ−９１）。収量、５．６ｍｇ（５５％）。１Ｈ
ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝
２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８
．５および２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７  （ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６
．１、２Ｈ）、３．５６−３．５９（ｍ，４Ｈ）、２．６６（ｔ，Ｊ＝６．１、２Ｈ）、
２．４３−２．４５（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １
５４．５、１５３．１、１５１．４、１４４．７、１３４．８、１３４．５、１３２．２
、１３０．５、１３０．１、１２８．０、１２０．４、６６．８、５７．６、５３．８、
４１．１；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ６ＯＳに対す
る計算値、４２５．０７１８；実測値４２５．０７１６．
【０５３２】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−（イソブチルアミノ）エチル
）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４ｋ；ＨＪＰ−Ｖ−９２）。収量、７．３ｍｇ（８１
％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２１（ｓ，
１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ
）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ
、２Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝５．７、２Ｈ）、２．３４−２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．
６２−１．６６（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１
５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５４．５、１５２．９、１５１．２、
１４５．２、１３６．１、１３５．４、１３３．７、１３０．３、１２８．９、１２８．
２、１１９．８、５７．３、４８．６、４３．７、２８．０、２０．４；ＨＲＭＳ（ＥＳ
Ｉ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ６Ｓに対する計算値、４１１．０９２５
；実測値４１１．０９１７．
【０５３３】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−（メチル（プロパ−２−イン
−１−イル）アミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２４ｌ；ＨＪＰ−Ｖ−１０
０）。収量、６．４ｍｇ（７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８
．２５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒ  
ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝６．２、２Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、２．８２（ｄ
，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  Ｎ
ＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５３．１、１５１．２、１５０．２、１４６．
４、１３５．６、１３５．１、１３３．３、１３０．２、１２９．４、１２８．１、１２
０．０、７７．６、７３．８、５４．１、４５．８、４１．９、４１．８；ＨＲＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ６Ｓに対する計算値、４０７．０９２
５；実測値４０７．０９１７．
【０５３４】
１（Ｒ）−１−（（２−（６−アミノ−８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−
９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）アミノ）プロパン−２−オール（２４ｍ；ＨＪＰ−Ｖ
−１０４）。収量、４．２ｍｇ（５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／
ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１
Ｈ）、４．３６−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．９８−
３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．５０（ｍ，１
Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５４．６、１５２．９、１５１．１、１４５．１、１３６
．５、１３５．８、１３４．１、１３０．４、１２８．３、１２８．２、１１９．７、６
５．２、５６．３、４８．２、４３．６、２０．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ
］＋  Ｃ１７Ｈ１９  Ｃｌ２Ｎ６ＯＳに対する計算値、４１３．０７１８；実測値４１３
．０７２９．
【０５３５】
１（Ｓ）−１−（（２−（６−アミノ−８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−
９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）アミノ）プロパン−２−オール（２４ｎ；ＨＪＰ−Ｖ
−１０５）。収量、３．８ｍｇ（４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／
ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、
７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．２Ｈｚ、１
Ｈ）、４．３６−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ，１Ｈ）、２．９８−
３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．７３−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．５０（ｍ，１
Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５４．６、１５２．９、１５１．１、１４５．１、１３６
．５、１３５．８、１３４．１、１３０．４、１２８．３、１２８．２、１１９．７、６
５．２、５６．３、４８．２、４３．６、２０．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ
］＋  Ｃ１７Ｈ１９  Ｃｌ２Ｎ６ＯＳに対する計算値、４１３．０７１８；実測値４１３
．０７２９．
【０５３６】
２−（（２−（６−アミノ−８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）エチル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）エタノール（２４ｏ；
ＨＪＰ−Ｖ−１１０）。収量、８．３ｍｇ（７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｃ
Ｄ３ＣＮ）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３
９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、
４．５６（ｔ，Ｊ＝５．９、２Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８
（ｔ，Ｊ＝５．２、２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝５．９、２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝５
．３、２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ
、ＣＤ３ＣＮ）δ  １５１．６、１５０．４、１４６．４、１４６．１、１３４．９、１
３４．４、１３３．２、１２９．６、１２８．８、１２７．９、１１９．３、７７．１、
７３．８、５６．８、５５．４、５１．８、４２．１、４０．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ６ＯＳに対する計算値、４３７．０７１８；実
測値４３７．０７０９．
【０５３７】
６．２．８  式２６の化合物の合成（スキーム８）
【化４６】
2019178147.tif 000172
９−（２−ブロモエチル）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリ
ン−６−アミン（２５、ＰＤＰ−１２９）。１５（１．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５
ｍＬ）に溶解させた。Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｍｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン
（２．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、４時間にわたって室温で、窒素下で撹拌した。
溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ
：ＡｃＯＨ、２０：１：０．５）にかけたところ、３８％の収率で白色の固体として２５
が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）、７
．２８（ｓ，２Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，２Ｈ）、４．６６（ｔ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／
ｚ  ４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５３８】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−（プロパ−２−イン−１−イ
ルアミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２６、ＰＤＰ−１３１）。２５（０．
０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。プロパルギルアミン（０．９ｍｍｏ
ｌ）を加え、混合物を、２４時間にわたって室温で、窒素下で撹拌した。溶媒を減圧下で
除去し、得られた残渣を、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ３／ＭｅＯＨ、３０
：１）にかけたところ、８０％の収率で白色の固体として２６が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，３Ｈ）、５．
８４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝
２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．１９（ｍ
，２Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １５４．８、１５３．５、１５１．６、１
４３．８、１３５．８、１３５．３、１２８．２、１２７．８、１２０．４、８１．５、
７１．８、４７．１、４３．６、３７．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ 
Ｃ１６Ｈ１５Ｎ６ＳＣｌ２に対する計算値、３９３．０４５６；実測値３９３．０４５９
．
【０５３９】
６．２．９  式２７ａ〜ｄおよび２８ａ〜ｄの化合物の合成（スキーム９）
【化４７】
2019178147.tif 000173
２７ａ〜ｄおよび２８ａ〜ｄの合成のための基本手順：窒素保護下で、ＤＭＦ（１．３
ｍＬ）中の、８−アリールスルファニルアデニン（１００ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（
１００ｍｍｏｌ）と、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−
プロピルトシレート（２００ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で３０分間加熱した。溶媒
除去の後、粗材料を、２０：１：０．１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨを用いた分
取ＴＬＣによって精製したところ、Ｂｏｃ保護されたＮ−９およびＮ−３アルキル化化合
物が得られた。それらを、１．５時間にわたって０℃で、ＴＦＡ（１ｍｌ）で別々に処理
したところ、対応する９−アルキル−８−アリールスルファニルアデニン誘導体および３
−アルキル−８−アリールスルファニルアデニン誘導体が得られた。
【０５４０】
８−（（２，４−ジクロロフェニル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロ
ピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２７ａ；ＷＳ１２）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，１Ｈ）、７
．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３
４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（七重項，Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６
９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（五重項，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．１
６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２
１Ｃｌ２Ｎ６Ｓに対する計算値、４１１．０９２５；実測値４１１．０９０７．
【０５４１】
８−（（２，４−ジメチルフェニル）チオ）−３−（３−（イソプロピルアミノ）プロ
ピル）−３Ｈ−プリン−６−アミン（２８ｂ；ＷＳ１１）。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７
．１１（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（七重項，Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５−２．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６
Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２７Ｎ６Ｓに対する計算値、３
７１．２０１８；実測値３７１．２０３５．
【０５４２】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロ
ピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２７ｃ；ＷＳ１３）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝１．７
Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ
、２Ｈ）、２．６３（七重項，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ
、２Ｈ）、１．８９（五重項，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ
、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５４．７、１５３．１、
１５１．３、１４４．１、１３５．９、１３３．７、１２８．８、１２８．７、１１９．
７、４８．６、４３．４、４１．６、２９．８、２２．４；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［
Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ６Ｓに対する計算値、４１１．０９２５；実測値４１
１．０９１７．
【０５４３】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−３−（３−（イソプロピルアミノ）プロ
ピル）−３Ｈ−プリン−６−アミン（２８ｃ；ＷＳ１３−Ｎ３）。１Ｈ−ＮＭＲ（６００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（七重項，Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１（ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（五重項，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．
２Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５７．９、１５３
．４、１５１．０、１４２．８、１３７．８、１３４．９、１２７．９、１２６．８、１
２２．６、４８．９、４８．１、４３．０、２９．５、２２．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ
／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ６Ｓに対する計算値、４１１．０９２５；実測
値４１１．０９２８．
【０５４４】
８−（（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）−９−（３−（イソプ
ロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（２７ｄ；ＷＳ１４）。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ
，３Ｈ）、５．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．
７１−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−１．
９９（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２１Ｆ６Ｎ６Ｓに対する計算値、４７９．１４５３；実測値４７
９．１４４４．
【０５４５】
６．２．１０  式３０ａ〜ｎの化合物の合成（スキーム１０）
【化４８】
2019178147.tif 000174
３０ａ〜ｎの合成のための基本手順
窒素保護下で、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）中の、８−アリールスルファニルアデニン（２９
ａ〜ｎ；１００ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１００ｍｍｏｌ）と、ペンタ−４−イニル
−４−メチルベンゼンスルホネート（１２０ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で３０分間
加熱した。溶媒除去の後、粗材料を、分取ＴＬＣ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ、
１０：１：０．５またはＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ、１０：１：０．５）によって
精製したところ、対応する３−アルキル−８−アリールスルファニルアデニン誘導体３０
ａ〜ｎが得られた。
【０５４６】
８−（２−クロロフェニルチオ）−３−（ペンタ−４−イニル）−３Ｈ−プリン−６−
アミン（３０ａ）。収率、１０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．
０２（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ，１Ｈ）
、７．１４−７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．４９−４．５１（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．
２２（ｍ，４Ｈ）、２．０５−２．０６（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１５Ｎ５ＣｌＳに対する計算値、３４４．０７３７；実測値３４４．０
７２０．
【０５４７】
８−（２−メトキシフェニルチオ）−３−（ペンタ−４−イニル）−３Ｈ−プリン−６
−アミン（３０ｂ）。収率、２５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７
．９７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６−６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２
Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．０５−２．０７（
ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５７．７、１５２．６
、１４１．８、１３２．５、１２８．３、１２１．１、１１１．１、８１．６、７０．５
、５５．９、４９．０、２７．０、１５．３；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ 
Ｃ１７Ｈ１８Ｎ５ＯＳに対する計算値、３４０．１２３２；実測値３４０．１２１８．
【０５４８】
（２−（６−アミノ−３−（ペンタ−４−イニル）−３Ｈ−プリン−８−イルチオ）フ
ェニル）メタノール（３０ｃ）。収率、２１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）δ  ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ
，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）
、３．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、２．１１−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．０３−２．０６
（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １４６．２、１４２．
６、１３７．３、１３１．５、１３０．９、１２９．１、８２．１、７１．２、６４．９
、４９．６、２７．１、１５．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１
８Ｎ５ＯＳに対する計算値、３４０．１２３２；実測値３４０．１２４２．
【０５４９】
３−（ペンタ−４−イニル）−８−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルチオ）−
３Ｈ−プリン−６−アミン（３０ｄ）。収率、１９％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２
１−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｔ，Ｊ
＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．０４−２．０５（ｍ，１
Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５８．３、１５３．１、１４
２．２、１３２．１、１２８．１、１２７．９、１２６．９、１２２．５、１２０．７、
８１．８、７０．５、４９．０、２６．９、１５．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｆ３ＯＳに対する計算値、３９４．０９４９；実測値３９４．
０９４６．
【０５５０】
８−（２，４−ジクロロフェニルチオ）−３−（ペンタ−４−イニル）−３Ｈ−プリン
−６−アミン（３０ｅ）。収率、２２％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／Ｍ
ｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．２５（ｍ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ
、２Ｈ）、２．２４−２．２７（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．１９（ｍ，３Ｈ）；１３Ｃ
ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５４．８、１５２．９、
１５０．０、１４２．８、１３３．９、１３２．３、１３０．６、１２９．３、１２８．
８、１２７．２、１２０．４、８１．３、７０．０、４９．８、２６．７、１４．７；Ｈ
ＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ５Ｃｌ２Ｓに対する計算値、３７
８．０３４７；実測値３７８．０３３５．
【０５５１】
８−（２，４−ジメチルフェニルチオ）−３−（ペンタ−４−イニル）−３Ｈ−プリン
−６−アミン（３０ｆ）。収率、２７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ
）、６．９７（ｄ，Ｊ  ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）
、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．１５−２．１９（ｍ，４Ｈ）、２
．０３−２．０５（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６
２．６、１５１．９、１５１．１、１４１．５、１４１．１、１３８．６、１３４．５、
１３１．３、１２７．３、１２７．２、１２１．７、８１．８、７０．５、４８．８、２
６．９、２１．１、２０．８、１５．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１
８Ｈ２０Ｎ５Ｓに対する計算値、３３８．１４３９；実測値３３８．１４２７．
【０５５２】
８−（２，４−ジメトキシフェニルチオ）−３−（ペンタ−４−イニル）−３Ｈ−プリ
ン−６−アミン（３０ｇ）。収率、７％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６−６．５９
（ｍ，２Ｈ）、４．４３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８
２（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．２６（ｍ，５Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ３）δ  １６２．２、１６０．６、１５１．８、１４１．６、１３７．３、１３５
．２、１０８．８、１０５．３、９９．１、８１．５、７０．１、５５．６、５５．１、
２６．７、１４．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｏ２Ｓ
に対する計算値、３７０．１３３８；実測値３７０．１３５０．
【０５５３】
８−（２，５−ジクロロフェニルチオ）−３−（ペンタ−４−イニル）−３Ｈ−プリン
−６−アミン（３０ｈ）。収率、２１％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７
．０６−７．０８（ｍ，１Ｈ）、４．５０−４．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．２４
（ｍ，４Ｈ）、２．０５−２．０６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３）δ  １５３．６、１４２．６、１３２．７、１３０．３、１２９．７、１２７．
３、８１．７、７０．６、４９．２、２６．９、１５．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［
Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１４Ｎ５Ｃｌ２Ｓに対する計算値、３７８．０３４７；実測値３７
８．０３６２．
【０５５４】
８−（２，５−ジメチルフェニルチオ）−３−（ペンタ−４−イニル）−３Ｈ−プリン
−６−アミン（３０ｉ）。収率、２０％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ
）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、
２．４３（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ，３Ｈ）、２．
０４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５２．０、１５
１．２、１４１．７、１３７．７、１３５．９、１３４．５、１３０．９、１３０．２、
１２９．２、８１．８、７０．５、４８．９、２７．０、２０．８、２０．４、１５．３
；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｓに対する計算値、３３８
．１４３９；実測値３３８．１４３５．
【０５５５】
８−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）−３−（ペンタ−４−
イニル）−３Ｈ−プリン−６−アミン（３０ｊ）。収率、１８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ
）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、
４．４８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１６−２．２６（ｍ，４Ｈ）、２．０９−
２．１０（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）
δ  １５７．４、１５３．２、１５０．４、１４２．８、１３８．２、１３４．５、１３
０．１，１２９．４、１２８．９、１２４．８、１２１．９、８１．５、７０．４、２８
．３、２６．７、１５．０；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５５６】
８−（３，５−ジクロロフェニルチオ）−３−（ペンタ−４−イニル）−３Ｈ−プリン
−６−アミン（３０ｋ）。収率、１４％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ
８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．５０−４
．５２（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．２４（ｍ，３Ｈ）、２．０４−２．０７（ｍ，２Ｈ
）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５７．６、１
５２．６、１５０．８、１４２．９、１３６．３、１３４．８、１２８．７、１２７．１
、１２０．４、８１．３、７０．１、４３．８、２６．７、１４．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ
）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１５Ｎ５Ｃｌ２Ｓに対する計算値、３７８．０３４７；
実測値３７８．０３４０．
【０５５７】
８−（３，５−ジメチルフェニルチオ）−３−（ペンタ−４−イニル）−３Ｈ−プリン
−６−アミン（３０ｌ）。収率、１６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／Ｍ
ｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ
）、４．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６（ｓ，６Ｈ）、２．２１−２．２
５（ｍ，４Ｈ）、１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ
］＋  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｓに対する計算値、３３８．１４３９；実測値３３８．１４２６
．
【０５５８】
３−（ペンタ−４−イニル）−８−（２，４，５−トリクロロフェニルチオ）−３Ｈ−
プリン−６−アミン（３０ｍ）。収率、２３％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｓ
，１Ｈ）、４．５０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８−２．２９（ｍ，４Ｈ）、
２．０６−２．０７（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯ
Ｈ−ｄ４）δ  １５９．６、１５４．７、１５２．４、１４４．３、１３５．３、１３４
．９、１３４．７、１３３．５、１３２．９、１３２．４、１２８．８、８３．４、７２
．２、４８．６、２８．６、１６．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６
Ｈ１３Ｎ５Ｃｌ３Ｓに対する計算値、４１１．９９５７；実測値４１１．９９４７．
【０５５９】
８−（メシチルチオ）−３−（ペンタ−４−イニル）−３Ｈ−プリン−６−アミン（３
０ｎ）。収率、１５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ
７．９３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ
）、２．４１（ｓ，６Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０４−２．１６（ｍ，５Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＨ−ｄ４）δ  １５７．４、１５０
．４、１４３．０、１４２．２、１３９．２、１２８．９、１２４．８、８１．５、７０
．１、２６．７、２１．６、２１．３、２０．５、１４．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２２Ｎ５Ｓに対する計算値、３５２．１５９６；実測値３５２．
１５９４．
【０５６０】
６．２．１１  式３２〜３４の化合物の合成（スキーム１１）
【化４９】
2019178147.tif 000175
８−（（３−クロロ−５−ヨードフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３１
）。８−メルカプトアデニン（３．６ｍｍｏｌ）、ネオクプロイン水和物（０．３６ｍｍ
ｏｌ）、ＣｕＩ（０．３６ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（７．２ｍｍｏｌ）、１−クロ
ロ−３，５−ジヨードベンゼン（１０．８ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（２４ｍＬ）を
、窒素でフラッシュされた丸底フラスコに取り込んだ。フラスコをＴｅｆｌｏｎテープで
密閉し、１１０℃で加熱し、窒素下で２４時間にわたって磁気撹拌した。溶媒を減圧下で
除去し、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけた（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯ
Ｈ、２０：１：０．５）。６７％の収率で淡黄色の固体として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ  ４０３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。化合物１５を同様の方法で作製した。
【０５６１】
３２〜３４の合成のための基本手順
ＣＨ２Ｃｌ２：トルエン（０．５：２．５ｍＬ）中のカップリングされた生成物（１５
または３１、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素保護下で、ＰＰｈ３（４．０ｍｍｏｌ）
およびアルコール（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、ＤＢＡＤ（６ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２〜５時間撹拌した。溶媒除去の後、粗材料を、分取
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：ＡｃＯＨ、２０：１：０．１またはＣＨ２Ｃｌ２：
ＮＨ３−ＣＨ３ＯＨ（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、所望の化合物３２〜
３４が得られた。
【０５６２】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９−（ヘキサ−５−イン−３−イル）−
９Ｈ−プリン−６−アミン（３２、ＨＪＰ−Ｖ−１２５）。収量、９．２ｍｇ（３７％）
。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７
．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１−４．７４（ｍ
，１Ｈ）、３．２７−３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．３
２−２．３５（ｍ，１Ｈ）、２．０２−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｔ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ、１Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５３．６、１５０．５、１４７．７、１３５．８、１３３．６、
１３２．１、１３１．９、１２９．３、１２８．９、１２８．４、７９．６、７１．１、
５９．９、２６．２、２３．３、１０．９；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ
１７Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ５Ｓに対する計算値、３９２．０５０３；実測値３９２．０５０３．
【０５６３】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−（ピリジン−３−イル）エチ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３３、ＨＪＰ−Ｖ−１４０）。収量、９．６ｍｇ（３
６．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３−８．４７（ｍ，
２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５−７
．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ
，２Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝７．０、Ｈｚ、
２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５０．９、１５０．３、１
４８．８、１４６．８、１４５．６、１４４．９、１３９．６、１３６．１、１３０．９
、１３０．６、１３０．４、１３０．０、１１９．３、４４．８、３２．８｀；ＨＲＭＳ
（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ６Ｓに対する計算値、４１７．０
４５６；実測値４１７．０４４６．
【０５６４】
８−（（３−クロロ−５−ヨードフェニル）チオ）−９−（２−（ピリジン−３−イル
）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３４、ＨＪＰ−Ｖ−１４７）。収量、８．１ｍ
ｇ（３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ  ８．５７（ｄ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．
８０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，
Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝６．４、Ｈｚ、２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５０．５、１５０．１、１４７．１、１４６．１、１４４
．２、１４１．８、１４０．４、１３７．２、１３７．１、１３６．８、１３４．９、１
３２．８、１２９．８、１２６．５、１１９．３、９３．８、４４．１、３１．５；ＨＲ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ１５ＩＣｌＮ６Ｓに対する計算値、５０８
．９８１２；実測値５０８．９８２６．
【０５６５】
６．２．１２  式３６〜４８の化合物の合成（スキーム１２）
【化５０】
2019178147.tif 000176
９−（３−ブロモプロピル）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プ
リン−６−アミン（３５）。化合物３５の合成を、１，２−ジブロモエタンを１，３−ジ
ブロモプロパンで置換したことを除いて、化合物２５の方法と同様の方法で行った。溶媒
除去の後、粗材料を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ、２０：１：０．
１）によって精製したところ、所望の異性体３５が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨ
ｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ，３Ｈ）、５．６
８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５（ｔ，Ｊ＝６
．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ４３２
．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５６６】
３６〜４０の合成のための基本手順
窒素保護下で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３５（０．０２７ｍｍｏｌ）とアミン（１．３５
ｍｍｏｌ、５０当量）との混合物を、室温で１６〜２４時間撹拌した。溶媒除去の後、粗
材料を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１または１５
：１）によって精製したところ、所望の生成物３６〜４０が得られた。
【０５６７】
１−（（３−（６−アミノ−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）プロピル）アミノ）プロパン−２−オール（３６、ＨＪＰ−Ｖ−１３０）
。収量、６．１ｍｇ（７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋５滴のＣＤ
３ＯＤ）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ，３Ｈ）、４．２７（ｔ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ）、２．５１−２．６２（ｍ，
３Ｈ）、２．３７−２．４２（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．１１
（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５
４．６、１５３．１、１５１．２、１４４．４、１３５．９、１３３．３、１２９．１、
１２８．９、１１９．６、６５．４、５６．５、４５．７、４１．４、２９．４、２０．
６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ６ＯＳに対する計算
値、４２７．０８７５；実測値４２７．０８８７．
【０５６８】
２−（（３−（６−アミノ−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリ
ン−９−イル）プロピル）（プロパ−２−イン−１−イル）アミノ）エタノール（３７、
ＨＪＰ−Ｖ−１３２）。収量、６．２ｍｇ（６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ｃ
Ｄ３ＣＮ）δ  ８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４
９−７．５１（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９−４．０
５（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．２１（ｍ，４Ｈ）、
２．９０（ｓ，１Ｈ）、２．２２−２．２８（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨ
ｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ  １５１．３、１５０．５、１４６．３、１４５．９、１３５．１、
１３３．６、１２８．７、１２８．２、１１７．８、７９．１、７１．２、５５．６、５
４．９、５０．４、４２．０、４０．８、２３．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ
］＋  Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ６ＯＳに対する計算値、４５１．０８７５；実測値４５１．
０８７９．
【０５６９】
１−（３−（６−アミノ−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン
−９−イル）プロピル）アゼチジン−３−オール（３８、ＨＪＰ−Ｖ−１３４）。収量、
４．２ｍｇ（３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋５滴のＣＤ３ＯＤ）
δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．３
４（ｍ，２Ｈ）、４．３８−４．４４（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２
Ｈ）、３．７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、
２．５９−２．６３（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．９３（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（
１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋５滴のＣＤ３ＯＤ）δ  １５４．７、１５３．２、１５１．
２、１４４．６、１３６．０、１２２．６、１２９．２、１２９．０、１１９．８、６３
．８、６１．４、５５．７、４１．８、２７．２；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］
＋  Ｃ１７Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ６ＯＳに対する計算値、４２５．０７１８；実測値４２５．０
７１８．
【０５７０】
（Ｓ）−９−（３−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）プロピル）−８−（（３
，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（３９、ＳＯ−ＩＩＩ−１
２７Ｂ）。乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９−（３−ブロモプロピル）−８−（（３，５−ジ
クロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）
に、（Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン（５８．３μＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）を
加え、次に、反応混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ
、６．０ｍｇ（５１％）のＳＯ−ＩＩＩ−１２７Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ，３Ｈ）、５
．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３１−４．３４（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．６８（ｍ
，２Ｈ）、１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．１
１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．６４−０．６９（ｍ，１Ｈ）、０．４６−０．５
０（ｍ，１Ｈ）、０．３９−０．４２（ｍ，１Ｈ）、０．１３−０．１７（ｍ，１Ｈ）、
０．０２−０．０６（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  
１５４．６、１５３．４、１５１．６、１４３．６、１３５．８、１３４．７、１２８．
４、１２８．０、１２０．３、５８．９、４３．９、４１．８、３０．４、２０．６、１
７．７、４．６、１．７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｓ
Ｃｌ２に対する計算値、４３７．１０８２；実測値４３７．１０８３．
【０５７１】
（Ｒ）−９−（３−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）プロピル）−８−（（３
，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４０、ＳＯ−ＩＩＩ−１
２８Ｂ）。乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９−（３−ブロモプロピル）−８−（（３，５−ジ
クロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）
に、（Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミン（５８．３μＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）を
加え、次に、反応混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取
ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ
、６．１ｍｇ（５２％）のＳＯ−ＩＩＩ−１２８Ｂが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ，３Ｈ）、５
．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３１−４．３４（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．６８（ｍ
，２Ｈ）、１．９５−１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．７５−１．７９（ｍ，１Ｈ）、１．１
１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．６４−０．６９（ｍ，１Ｈ）、０．４６−０．５
０（ｍ，１Ｈ）、０．３９−０．４２（ｍ，１Ｈ）、０．１３−０．１７（ｍ，１Ｈ）、
０．０２−０．０６（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  
１５４．６、１５３．４、１５１．６、１４３．６、１３５．８、１３４．７、１２８．
４、１２８．０、１２０．３、５８．９、４３．９、４１．８、３０．４、２０．６、１
７．７、４．６、１．７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  に対する計算値Ｃ１
９Ｈ２３Ｎ６ＳＣｌ２に対する計算値、４３７．１０８２；実測値４３７．１０７７．
【０５７２】
９−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル）−８−（（３，５−ジクロロ
フェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４１、ＳＯ−ＩＩＩ−１０３Ａ）。乾燥
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−
アミン（６０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．２３０ｍｍ
ｏｌ）および１−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イミダゾール（１８１ｍｇ、０．９６
ｍｍｏｌ）を加え、次に、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、さらなる分量のＣ
ｓ２ＣＯ３（２０ｍｇ）を反応混合物に加え、それをさらに１時間以上にわたってさらに
撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ
３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、４．９ｍｇ（６％）のＳＯ−ＩＩＩ−
１０３Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３８（ｓ，
１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ
，Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、  ７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、５．６８
（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝７．
０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｍ，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
：δ  １５４．７、１５３．７、１５１．６、１４３．３、１３７．１、１３５．９、１
３４．０、１２９．６、１２８．７、１２８．２、１２０．２、１１８．７、４４．２、
４０．９、３１．１．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１６Ｎ７ＳＣｌ
２に対する計算値、４２０．０５６５；実測値４２０．０５５５．
【０５７３】
９−（２−（シクロプロピルアミノ）エチル）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）
チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４２、ＳＯ−ＩＩＩ−３５Ａ）。乾燥ＤＭＦ（１ｍ
Ｌ）中の９−（２−ブロモエチル）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ
−プリン−６−アミン（１０ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）に、シクロプロピルアミン（
８．２６μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、次に、反応混合物を室温で２４時間撹拌し
た。次に、反応混合物に、さらなるシクロプロピルアミン（１７．３μＬ、０．２５ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応物を室温で４８時間さらに撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を
、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、３０：１）によって精製した
ところ、６．０ｍｇ（６４％）のＳＯ−ＩＩＩ−３５Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ）
、５．６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、０．３９（ｍ，２Ｈ）、０．２３（ｍ
，２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １５４．７、１５３．５
、１５１．６、１４４．０、１３５．７、１３５．１、１２８．２、１２７．９、１２０
．３、４８．４、４４．１、３０．１、６．５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ１６Ｈ１７Ｎ６ＳＣｌ２に対する計算値、３９５．０６１２；実測値３９５．０６２
６．
【０５７４】
（Ｒ）−９−（２−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）エチル）−８−（（３，
５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４３、ＳＯ−ＩＩＩ−３６
Ａ）。乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９−（２−ブロモエチル）−８−（（３，５−ジクロロ
フェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）に、
（Ｒ）−１−シクロプロピルエタンアミン（１２．７μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え
、次に、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、反応混合物に、さらなる（Ｒ）−
１−シクロプロピルエタンアミン（１２．７μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物
を室温で２４時間さらに撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２
Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、３０：１）によって精製したところ、５．７ｍｇ（
５７％）のＳＯ−ＩＩＩ−３６Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
：ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．３５（ｍ，３Ｈ）、４．３
５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．０
（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．６
３（ｍ，１Ｈ）、０．４０−０．４７（ｍ，２Ｈ）、０．１３（ｍ，１Ｈ）、０．０４（
ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ）：δ  １５４．
８、１５３．２、１５１．３、１４４．９、１３６．０、１３４．１、１２９．１、１２
８．９、１１９．９、５８．６、４６．１、４４．２、２０．３、１７．３、４．６、１
．７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ６ＳＣｌ２に対する計算
値、４２３．０９２５；実測値４２３．０９０９．
【０５７５】
（Ｓ）−９−（２−（（１−シクロプロピルエチル）アミノ）エチル）−８−（（３，
５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４４、ＳＯ−ＩＩＩ−３７
Ａ）。乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９−（２−ブロモエチル）−８−（（３，５−ジクロロ
フェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）に、
（Ｓ）−１−シクロプロピルエタンアミン（１２．７μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え
、次に、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、反応混合物に、さらなる（Ｓ）−
１−シクロプロピルエタンアミン（１２．７μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物
を室温で２４時間さらに撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２
Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、３０：１）によって精製したところ、６．４ｍｇ（
６４％）のＳＯ−ＩＩＩ−３７Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３
：ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．３５（ｍ，３Ｈ）、４．３
５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３−３．０７（ｍ，１Ｈ）、２．９５−３．０
（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．６
３（ｍ，１Ｈ）、０．４０−０．４７（ｍ，２Ｈ）、０．１３（ｍ，１Ｈ）、０．０４（
ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ）：δ  １５４．
８、１５３．２、１５１．３、１４４．９、１３６．０、１３４．１、１２９．１、１２
８．９、１１９．９、５８．６、４６．１、４４．２、２０．３、１７．３、４．６、１
．７．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ６ＳＣｌ２に対する計算
値、４２３．０９２５；実測値４２３．０９０９．
【０５７６】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−（４−メチルピペラジン−１
−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４５、ＳＯ−ＩＩＩ−３９Ａ）。乾燥Ｄ
ＭＦ（１ｍＬ）中の９−（２−ブロモエチル）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チ
オ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０ｍｇ、０．０２３８ｍｍｏｌ）に、１−メチルピ
ペラジン（５１μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、次に、反応混合物を室温で４８時間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３
（７Ｎ）、１５：１）によって精製したところ、８ｍｇ（７７％）のＳＯ−ＩＩＩ−３９
Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）
、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３
５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８−
２．５８（ｍ，４Ｈ）、２．３２−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）．１３
Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １５４．７、１５３．４、１５１．４、
１４４．０、１３５．８、１３５．７、１２８．０、１２７．６、１２０．５、５６．９
、５４．９、５３．２、４５．９、４１．４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ 
Ｃ１８Ｈ２２Ｎ７ＳＣｌ２に対する計算値、４３８．１０３４；実測値４３８．１０２４
．
【０５７７】
９−（２−（（２−シクロプロピルプロパン−２−イル）アミノ）エチル）−８−（（
３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４６、ＳＯ−ＩＩＩ−
４０Ａ）。乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９−（２−ブロモエチル）−８−（（３，５−ジク
ロロフェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に
、２−シクロプロピル−２−プロピルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩（１２５ｍｇ、０
．４６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０μＬ）を加え、次に、反応混合物を室温で１０日
間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−Ｎ
Ｈ３（７Ｎ）、１０：１）によって精製したところ、３．８ｍｇ（３８％）のＳＯ−ＩＩ
Ｉ−４０Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ）：δ  
８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．３７（ｍ，３Ｈ）、４．４７（ｍ，２Ｈ）、２．
９９（ｍ，２Ｈ）、０．９１（ｓ  ｂｒ，６Ｈ）、０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．３９（ｍ
，２Ｈ）、０．２４（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２
３Ｎ６ＳＣｌ２に対する計算値、４３７．１０８２；実測値４３７．１０９０．
【０５７８】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−（（２−メトキシプロピル）
アミノ）エチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４７、ＳＯ−ＩＩＩ−７５Ａ）。乾燥Ｄ
ＭＦ（２ｍＬ）中の９−（２−ブロモエチル）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チ
オ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、２−メトキシ−
１−プロパンアミン塩酸塩（２４．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５０μＬ
）を加え、反応混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、分取Ｔ
ＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１）によって精製したところ、
９．０ｍｇ（９２％）のＳＯ−ＩＩＩ−７５Ａが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ，３Ｈ）、５．９
３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４−３．３７（
ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．９５−３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．
５８（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １５４．８、１５３．４、１５１．５、１４４．０、１３５．
７、１３５．３、１２８．１、１２７．８、１２０．４、７５．９、５６．２、５５．１
、４８．７、４３．９、１６．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２
１Ｎ６ＯＳＣｌ２に対する計算値、４２７．０８７５；実測値４２７．０８６０．
【０５７９】
８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９−（２−（イソプロピルアミノ）エチ
ル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（４８、ＳＯ−ＩＩＩ−１１６Ａ）。乾燥ＤＭＦ（２ｍ
Ｌ）中の９−（２−ブロモエチル）−８−（（３，５−ジクロロフェニル）チオ）−９Ｈ
−プリン−６−アミン（２０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアミン（１２
１μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧
下で除去し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１
）によって精製したところ、１２．６ｍｇ（６８％）のＳＯ−ＩＩＩ−１１６Ａが得られ
た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２６
−７．２８（ｍ，３Ｈ）、５．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ
、２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４−２．７６（ｍ，１Ｈ）、
０．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
：δ  １５４．８、１５３．５、１５１．５、１４４．０、１３５．７、１３５．３、１
２８．１、１２７．８、１２０．４、４８．５、４６．１、４４．５、２２．８．ＨＲＭ
Ｓ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１９Ｎ６ＳＣｌ２に対する計算値、３９７．
０７６９；実測値３９７．０７６５．
【０５８０】
６．２．１３  式５１の化合物の合成（スキーム１３ａ）
【化５１】
2019178147.tif 000177
８−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（
５０）。８−メルカプトアデニン（３．６ｍｍｏｌ）、ネオクプロイン水和物（０．３６
ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３６ｍｍｏｌ）、ＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（７．２ｍｍｏｌ）、２，
６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１０．８ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ（２４ｍＬ
）を、窒素でフラッシュされた丸底フラスコに取り込んだ。フラスコをＴｅｆｌｏｎテー
プで密閉し、１１０℃で加熱し、窒素下で２４時間にわたって磁気撹拌した。溶媒を減圧
下で除去し、得られた残渣をクロマトグラフィーにかけた（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：Ａ
ｃＯＨ、２０：１：０．５）。５０％の収率で淡黄色の固体として得られる。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ）：ｍ／ｚ  ３１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８１】
８−（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−９−（ペンタ−４−イン−１
−イル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５１、ＨＪＰ−ＶＩ−６６）。８−アリールスル
ファニルアデニン（１．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ
３（１．４５ｍｍｏｌ）および５−クロロペンタ−１−イン（２．４２ｍｍｏｌ）を加え
、混合物を、３時間にわたって窒素下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣
を、分取クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ、２０：１：０．５）
によって精製したところ、所望の化合物ＨＪＰ−ＶＩ−６６が得られた。２２％の収率で
固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋５滴のＣＤ３ＯＤ）：
δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、４．３８（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６−２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．０５（
ｍ，３Ｈ）、０．１３（ｍ，１Ｈ）、０．０４（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３：ＣＤ３ＯＤ）：δ  １５９．３、１５７．６、１５５、１５４．９、
１５３．９、１２４．４、１２４．３、８５．８、７３．６、４７．３、４１．７、３２
．３、１９．７；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１３Ｎ６ＳＣｌ２に
対する計算値、３７９．０２９９；実測値３７９．０３１２．
【０５８２】
６．２．１３  式５３〜５６の化合物の合成（スキーム１３ｂ）
【化５２】
2019178147.tif 000178
９−（３−ブロモプロピル）−８−（（３−クロロ−５−ヨードフェニル）チオ）−９
Ｈ−プリン−６−アミン（５２）。８−アリールスルファニルアデニン（１．２１ｍｍｏ
ｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４５ｍｍｏｌ）および１，
３−ジブロモプロパン（２．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２〜４時間にわたって窒
素下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、クロマトグラフィー（ＣＨ２
Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ、２０：１：０．５）にかけたところ、所望の化合物５２が
得られた。２５％の収率で固体として得られる。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ５２３．９［
Ｍ＋Ｈ］＋．
【０５８３】
５３〜５６の合成のための基本手順
窒素保護下で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５２（１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）とアミン
（１．４０ｍｍｏｌ、５０当量）との混合物を、室温で１６〜２４時間撹拌した。溶媒除
去の後、粗材料を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ３（７Ｎ）、２０：１
または１５：１）によって精製したところ、所望の生成物５３〜５６が得られた。
【０５８４】
８−（（３−クロロ−５−ヨードフェニル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ
）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５３、ＨＪＰ−Ｖ−１４９）。収量、９．５
ｍｇ（８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３４（ｓ，１Ｈ）
、７．６２（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７
．３４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ、２Ｈ）、１．９２−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）
；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５４．８、１５３．４、１５１．
６、１４３．６、１３６．７、１３６．６、１３５．７、１３４．７、１２９．３、１２
０．２、９４．４、４８．７、４３．８、４１．８、３０．３、２２．９；ＨＲＭＳ（Ｅ
ＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１ＩＣｌＮ６Ｓに対する計算値、５０３．０２８
２；実測値５０３．０２６０．
【０５８５】
８−（（３−クロロ−５−ヨードフェニル）チオ）−９−（３−（イソブチルアミノ）
プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５４、ＨＪＰ−ＶＩ−４）。収量、１０．２ｍ
ｇ（８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋５滴のＣＤ３ＯＤ）δ  ８．
２６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝１．６
Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ
、２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝６．９、Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、
２Ｈ）、１．９５−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．７９（ｍ，１Ｈ）、０．９２
（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２３
ＩＣｌＮ６Ｓに対する計算値、５１７．０４３８；実測値５１７．０４５７．
【０５８６】
８−（（３−クロロ−５−ヨードフェニル）チオ）−９−（３−（ネオペンチルアミノ
）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５５、ＨＪＰ−ＶＩ−５）。収量、１０．３
ｍｇ（８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋５滴のＣＤ３ＯＤ）δ  ８
．２４（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝１．
４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、１．９９
−２．０５（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤ
Ｃｌ３＋５滴のＣＤ３ＯＤ）δ  １５８．６、１５６．８、１５５．１、１４８．６、１
４１．７、１４１．３、１３９．８、１３７．３、１３４．３、１２３．６、６５．８、
５０．８、４５．５、３５．１、３２．９、３１．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋
Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２５ＩＣｌＮ６Ｓに対する計算値、５３１．０５９５；実測値５３１．
０５８７．
【０５８７】
９−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）プロピル）−８−（（３−クロロ−５−ヨード
フェニル）チオ）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５６、ＨＪＰ−ＶＩ−６）。収量、１０
．８ｍｇ（９１．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋５滴のＣＤ３ＯＤ
）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ，
Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９−２．１３（ｍ
，２Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３＋５滴の
ＣＤ３ＯＤ）δ  １５４．７、１５２．８、１５１．３、１４４．９、１３８．０、１３
７．６、１３５．９、１３３．１、１３０．７、１１９．６、９４．６、５３．１、４１
．３、３８．４、２９．１、２７．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９
Ｈ２５ＩＣｌＮ６Ｓに対する計算値、５３１．０５９５；実測値５３１．０５８７．
【０５８８】
６．２．１４  式５７〜８７の化合物の合成（スキーム１４）
【化５３】
2019178147.tif 000179
一般的な条件：
方法Ａ：ボロン酸またはピナコールエステル（１．５〜３当量）を、磁気撹拌子および
ゴム隔膜を備えた１０ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）中で、ＨＪＰ−Ｖ−１４９（５３、
１５ｍｇ、０．０２９８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａＨＣＯ３（３当量）に加えた。Ｄ
ＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を排出し、窒素でバックフィルした。これを４回
繰り返し、次に、窒素を、１０分間にわたって反応混合物に通してバブリングした。次に
、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０〜２０ｍｏｌ％）を加え
、反応混合物を、２〜２４時間にわたって９０℃で、窒素下で加熱した。溶媒を減圧下で
除去し、得られた残渣を、分取ＴＬＣによって精製したところ、所望の化合物５７〜６３
、６５〜７３、８１〜８５、８７が得られた。
【０５８９】
方法Ｂ：磁気撹拌子およびゴム隔膜を備えた１０ｍＬの丸底フラスコ（ＲＢＦ）中、Ｄ
ＭＦ（１ｍＬ）中の、ＨＪＰ−Ｖ−１４９（１５ｍｇ、０．０２９８ｍｍｏｌ、１当量）
と、（ｎ−Ｂｕ）３ＳｎＲ（４当量）と、ＬｉＣｌ（２当量）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（
１０〜２０ｍｏｌ％）との混合物を排出し、窒素でバックフィルした。これを４回繰り返
し、次に、反応混合物を、１８時間にわたって９０〜１００℃で、窒素下で加熱した。溶
媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、分取ＴＬＣによって精製したところ、化合物７４
（ＨＪＰ−ＶＩ−４９）、および８６（ＨＪＰ−ＶＩ−７８）が得られた。
【０５９０】
方法Ｃ：アルゴンでフラッシュされた密閉管中、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＪＰ−Ｖ−１
４９（１５ｍｇ、０．０２９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（０．５当量）、Ｐ
ｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５ｍｏｌ％）、アルキン（２〜２．５当量）およびトリエチ
ルアミン（５当量）を加えた。反応混合物を９０〜１００℃で２４時間加熱した。溶媒を
減圧下で除去し、得られた残渣を、分取ＴＬＣによって精製したところ、化合物７６（Ｈ
ＪＰ−ＶＩ−５１）、７７（ＨＪＰ−ＶＩ−５２）、７８（ＨＪＰ−ＶＩ−５３）、６４
（ＨＪＰ−ＶＩ−１８）、７５（ＨＪＰ−ＶＩ−５０）、７９（ＨＪＰ−ＶＩ−５８）、
８０（ＨＪＰ−ＶＩ−５９）が得られた。
【０５９１】
８−（（５−クロロ−４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）チオ）
−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５７、Ｈ
ＪＰ−ＶＩ−３）。収量、９．６ｍｇ（６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３＋５滴のＣＤ３ＯＤ）δ  ８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、
１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８、Ｈｚ、２
Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８、Ｈｚ、２Ｈ
）、４．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．３０−３．３
４（ｍ，１Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７−２．３１（ｍ，２
Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ６ＯＳに対する計算値、４８３．１７３４；実測値４８３．１７１
３．
【０５９２】
８−（（５−クロロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）チオ）
−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５８、Ｈ
ＪＰ−ＶＩ−７）。収量、５．１ｍｇ（３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（
ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝１．７、Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ
，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９、Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ，
Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．２および１
．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ
）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．７４−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．
７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０１−２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、６
Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １６０．０、１５４．６、１５
３．１、１５１．７、１４４．９、１４４．０、１４０．０、１３５．６、１３２．９、
１３０．１、１２９．０、１２７．６、１２７．４、１２０．１、１１９．５、１１３．
８、１１２．８、５５．４、４９．１、４３．４、４１．５、２９．６、２２．３；ＨＲ
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ６ＯＳに対する計算値、４８３
．１７３４；実測値４８３．１７２１．
【０５９３】
８−（（５−クロロ−３’−ニトロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）チオ）−
９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（５９、ＨＪ
Ｐ−ＶＩ−８）。収量、１１．８ｍｇ（７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ３）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．６３
（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、５．８
２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０−２．７４（
ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．８、Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−２．０４（ｍ，２Ｈ
）、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３）δ  １５４．６、１５３．２、１５１．６、１４８．７、１４４．５、１４１．４、
１４０．３、１３６．０、１３３．９、１３２．９、１３０．１、１３０．０、１２７．
５、１２７．２、１２３．２、１２２．１、１２０．１、４８．８、４３．７、４１．７
、３０．２、２２．８；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ７
Ｏ２Ｓに対する計算値、４９８．１４７９；実測値４９８．１４８３．
【０５９４】
８−（（５−クロロ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３
−イル）チオ）−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−ア
ミン（６０、ＨＪＰ−ＶＩ−９）。収量、９．０ｍｇ（５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．５
９（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ、１Ｈ）、５．７４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２
．７２−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９−２
．０５（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５４．６、１５３．２、１５１．７、１４４．７、１４２．
６、１３９．４、１３５．８、１３３．６、１３１．５（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３２．１Ｈｚ）
、１３０．４、１２９．６２、１２９．６１、１２７．５、１２７．３、１２５．１（ｑ
，ＪＣ−Ｆ＝３．５Ｈｚ）、１２３．９４（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝３．８Ｈｚ）、１２３．８７
（ｑ，ＪＣ−Ｆ＝２７０．８Ｈｚ）１２０．１、４８．９、４３．６、４１．６、２９．
９、２２．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＮ６Ｆ３Ｓに
対する計算値、５２１．１５０２；実測値５２１．１５１３．
【０５９５】
８−（（３−クロロ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）チオ）−９−（３−（
イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（６１、ＨＪＰ−ＶＩ−１
０）。収量、１１．０ｍｇ（８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  
８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝１
．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝３．６
Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ
、１Ｈ）、５．８１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．
７１−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．９６−２．
０３（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １５４．６、１５３．２、１５１．６、１４４．６、１４１．３
、１３７．１、１３５．７、１３３．５、１２８．７、１２８．３、１２６．４、１２５
．９、１２５．７、１２４．７、１２０．１、４８．８、４３．７、４１．７、３０．０
、２２．６；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ６Ｓ２に対す
る計算値、４５９．１１９２；実測値４５９．１２０２．
【０５９６】
８−（（３−クロロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）フェニル）チオ）−９−（
３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（６２、ＨＪＰ−Ｖ
Ｉ−１２）。収量、９．２ｍｇ（７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ
＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３−５．３６（
ｍ，１Ｈ）、５．１０−５．１５（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３１
（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．０
２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １
５４．８、１５３．２、１５１．６、１４４．６、１４４．１、１４１．１、１３５．２
、１３２．８、１２８．８、１２５．８、１２５．７、１２０．１、１１４．９、４８．
７、４３．８、４１．８、３０．３、２２．９、２１．５；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［
Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ６Ｓに対する計算値、４１７．１６２８；実測値４１７
．１６３０．
【０５９７】
８−（（３−クロロ−５−（３−メチルブタ−２−エン−２−イル）フェニル）チオ）
−９−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（６３、Ｈ
ＪＰ−ＶＩ−１４）。迥辇胣馼볯隼뷯螽볯鞼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯隼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼戼㹲ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵‾츠₴颼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯钽볯ꪼ볯醼볯颼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯邼볯㲕牢ਾ볯钽볯ꪼ볯醼볯閼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯芽戼㹲銽†뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯钽볯ꪼ볯鞼볯邼볯骽胣銼볯覼胣銼볯隼볯銈볯躼볯銼볯趽볯醼戼㹲ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯隼볯鞼볯骽胣銼볯覼胣醼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼胣醼볯㲎牢ਾ볯馼볯鎽볯鎼볯覼胣醼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽볯鎼볯覼胣醼볯邼볯袼뷯貼볯鶼戼㹲隼볯銼볯骽胣隼볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰볯₣꺼볯늼볯醼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉₴醼볯钼볯隼胣醼戼㹲閼볯躼볯膀볯閼볯躼볯膀볯钼볯躼볯膀볯钼볯躼볯膀볯鎼볯躼볯膀볯鎼볯躼볯膀볯銼볯躼볯㲕牢ਾ胣醼볯颼볯鞼胣醼볯颼볯閼胣醼볯鞼볯颼胣醼볯鞼볯鎼胣醼볯邼볯醼胣钼볯躼볯膀볯鎼볯鞼戼㹲膀볯醼볯鞼胣鎼볯躼볯膀볯銼볯颼胣銼볯躼볯膀볯邼볯隼胣銼볯躼볯鮼볯늼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯㲉牢ਾ뷯込뷯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵뎼臣뺯臣讂꣨鞮胥膀볯钼볯躼볯馼볯醼볯龮룦㲬牢ਾ胥钼볯閼볯醼볯鎼볯躼㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 颼裢袼볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢ꢂ菣讃菣閃苣讃菣覼菣ꪂ볯銈볯銈볯鎼裢袼苣붂菣궃菣ꮃ苣龃戼㹲躃볯鞃菣钃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣龃菣袼볯钼胣ꢼ볯낼裢뚼볯銈볯颼볯芀迥辇胣馼뷯㲍牢ਾ뷯袼볯隼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵讼볯뒻臣ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎†볯躼戼㹲銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯醼볯閼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯㲕牢ਾ볯骽胣醼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯隼볯馼볯骽戼㹲膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼胣銼볯鞼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼胣銼볯閼볯袼뷯貼볯㲪牢ਾ볯隼볯颼볯骽胣銼볯覼胣醼볯馼볯銈볯躼볯隼볯趽볯銼볯覼胣醼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ戼㹲骽胣隼볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰볯₣꺼볯늼볯醼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼믦꺁볯꒼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉₴醼볯㲕牢ਾ볯躼볯膀볯閼볯躼볯膀볯閼볯躼볯膀볯钼볯躼볯膀볯鎼볯躼볯膀볯鎼볯躼볯膀볯鎼볯躼볯膀戼㹲醼볯銼볯銼胣醼볯醼볯隼胣醼볯閼볯鎼胣醼볯馼볯鞼胣颼볯躼볯膀볯邼볯鎼胣钼볯躼볯膀볯㲔牢ਾ볯躼볯膀볯醼볯閼胣銼볯躼볯膀볯銼볯醼볯ꢼ볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯込뷯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯扵㰾牢ਾ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵뎼臣뺯臣讂꣨鞮胥膀볯邼볯躼볯鎼볯閼볯龮룦ꒀ볯邼볯躼볯鎼볯钼볯઎䐼噉邀볯閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯醼볯銈菣궃菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯膃苣覼裢馼裢袼볯㲓牢ਾ裢袼苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꊂ菣뎃볯隼볯膀볯ꪼ볯銈볯ꦼ戼㹲銈볯颼볯芀迥辇胣鞼볯钼뷯螽볯隼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯隼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼戼㹲뒻臣ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎†볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼胣鞼볯隼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯鎽볯醼戼㹲ꢼ볯膀볯躼볯閼볯鎽볯醼볯覼胣隼볯颼볯銈볯躼볯邼볯趽볯醼볯覼胣隼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯㲓牢ਾ볯钼볯骽胣醼볯覼胣隼볯銼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯钽볯ꪼ볯鞼볯醼戼㹲ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯閼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯钽볯ꪼ볯隼볯馼볯骽胣銼볯㲨牢ਾ볯膀볯躼볯隼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯隼볯鎼볯骽胣隼볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰볯㲣牢ਾ†볯궼볯袼볯閼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵讼볯뒻臣ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎†볯閼볯躼볯膀볯閼볯躼볯㲙牢ਾ胣醼볯醼볯銼胣醼볯隼볯醼胣醼볯隼볯閼胣醼볯閼볯隼胣醼볯醼볯閼胣醼볯馼볯鎼胣醼볯颼戼㹲躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯醼볯躼볯膀볯醼볯躼볯膀볯邼볯躼볯膀볯㲔牢ਾ볯躼볯膀볯鎼볯钼胣钼볯躼볯膀볯馼볯銼胣銼볯躼볯鮼볯늼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯궼볯ꢼ戼㹲붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯醼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯閼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲗猯扵뎼臣뺯臣讂꣨鞮胥膀볯钼볯躼볯閼볯醼볯龮룦ꒀ볯钼볯躼볯閼戼㹲馼볯躼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 颼裢袼볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯膃苣覼裢馼裢袼戼㹲鎼裢袼苣붂菣궃菣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢鞃菣뎃裢隼裢ꊂ菣뎃볯隼볯膀볯ꪼ볯銈볯㲶牢ਾ볯銈볯馼볯芀迥辇胣颼볯銼뷯螽볯馼볯薼볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯隼볯邼볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲋牢ਾ볯뒻臣ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎†볯躼볯鎼볯鎽볯醼볯覼胣鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯邼볯钽볯㲌牢ਾ볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯銼볯銼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼戼㹲醼볯鞼볯骽胣醼볯覼볯躼볯馼볯芽뷯ₒ鎽볯銼볯覼胣隼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ戼㹲覼胣钼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯邼裢銼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯㲕牢ਾ볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼裢醼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯蒽볯ꪼ戼㹲鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯㲓猯灵ꎼ†볯궼볯袼볯閼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵讼볯뒻臣ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯㲤牢ਾ볯캉₴醼볯钼볯馼胣醼볯鎼볯銼胣醼볯醼볯钼胣醼볯鞼볯隼胣醼볯钼볯钼胣醼볯閼볯颼胣醼戼㹲鎼볯躼볯膀볯鎼볯躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯邼볯躼볯㲙牢ਾ胣钼볯躼볯膀볯鎼볯隼胣钼볯躼볯膀볯邼볯閼胣銼볯躼볯ₕ鮼볯늼볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯趽볯骽볯㲻牢ਾ볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰†볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯邼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯钼⼼畳㹢볯貽볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲘猯扵뎼臣뺯臣讂꣨鞮胥膀볯钼볯躼볯閼볯鎼볯龮룦ꒀ볯钼볯㲓牢ਾ볯醼볯銼볯躼㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 颼裢袼볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢袼菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣讃菣覼菣ꪂ볯銈볯銈볯鎼裢袼苣붂戼㹲鞃菣钃菣ꊂ菣躃볯鞃菣钃菣覼裢馼볯銈菣ꪃ菣銈볯銈苣龃菣袼볯鞼胣ꢼ볯낼裢뚼볯銈볯邼볯㲉牢ਾ胣躏蟩膀볯躼볯趽뷯袼볯馼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵讼볯뒻臣ꎼ볯㲤牢ਾ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꒼볯캉₴颼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯醼볯钼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯隼볯㲓牢ਾ볯钽볯ꪼ볯醼볯隼볯骽胣醼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯蒽戼㹲貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼裢隼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯隼볯㲎牢ਾ볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼裢銼볯颼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯钽볯ꪼ볯隼볯颼볯骽胣銼戼㹲ꢼ볯膀볯躼볯銼裢銼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯膀볯躼볯馼볯蒽볯ꪼ볯隼볯鎼볯骽胣隼볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼⼼畳㹰戼㹲ꎼ†볯궼볯袼볯閼볯궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵讼볯뒻臣ꎼ볯㲤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯覼듎†볯閼볯躼볯膀볯閼볯躼戼㹲鞼胣醼볯銼볯颼胣醼볯醼볯钼胣醼볯馼볯钼胣醼볯閼볯馼胣醼볯閼볯颼胣醼볯钼볯邼胣醼볯㲓牢ਾ볯躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯銼볯躼볯膀볯醼볯躼볯膀볯邼볯躼볯膀볯邼볯躼볯膀戼㹲钼볯躼볯膀볯鎼볯鎼胣钼볯躼볯膀볯馼볯鎼胣銼볯躼볯膀볯鎼볯鞼볯ꢼ볯궼볯袼볯뎼볯覼뷯㲍牢ਾ볯骽볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵‾ꎼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲒猯扵ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼볯㲖猯扵ꎼ뷯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯뎼臣뺯臣讂꣨鞮胥膀볯閼볯躼볯閼볯鞼볯龮룦㲬牢ਾ胥钼볯鞼볯醼볯鞼볯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