(57)【要約】      （修正有）【課題】新規の成分を有効成分とするフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤並びにこれらを使用したアトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬等の皮膚炎の予防、治療剤の提供。【解決手段】（１）バラ科のイチゴ属（Rosaceae Fragaria L.）の抽出物を有効成分とするフィラグリン発現促進剤。（２）前記抽出物はチリロサイドを含有するものであるフィラグリン発現促進剤。（３）前記バラ科のイチゴ属の部位として種子を用いたものであるフィラグリン発現促進剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
バラ科のイチゴ属（Rosaceae Fragaria L.）の抽出物を有効成分とするインボルクリン発現促進剤。
【請求項２】
前記抽出物はチリロサイドを含有するものである請求項２に記載のインボルクリン発現促進剤。
【請求項３】
前記バラ科のイチゴ属（Rosaceae Fragaria L.）の部位として種子を用いたものであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載のインボルクリン発現促進剤。
【請求項４】
チリロサイドを有効成分とするインボルクリン発現促進剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の剤からなる皮膚炎予防・治療剤。
【請求項６】
前記皮膚炎はアトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬である請求項５に記載の皮膚炎予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の成分を有効成分とし、フィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤及びそれらを利用した皮膚炎予防、治療剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
表皮の角質層は皮膚の最上面に位置し，水分の蒸散を押さえることで保湿機能を果たしている。また，外界からの微生物やウィルスの進入，紫外線，侵襲刺激を抑制するバリアー機能を果たしている。これまで角質層に存在するスフィンゴ脂質であるセラミドはこれらの機能に重要であることが提唱されてきた。しかし，近年の研究で他のタンパク質も皮膚のバリアー機能により重要な役割を果たしていることが証明されてきている。
フィラグリン(Fillagrin)は、表皮の顆粒細胞で産生される塩基性タンパク質の一種であり、皮膚のバリアー機能に欠かすことのできない角質層を形成するにあたり、ケラチンとともに重要な役割を担っている。前駆体のプロフィラグリンとして生合成され、角質層が形成される段階で、リン酸プロフィラグリンが脱リン酸化と限定加水分解を受けて分解し、フィラグリンが作られる。プロフィラグリンは、フィラグリンが10〜12個繋がった巨大なタンパク質である。フィラグリンが作られないと角質に異常がおこり、皮膚のバリアー機能が低下し、皮膚炎の原因となる。またアトピー性皮膚炎の患者に、フィラグリンの遺伝子異常が多く見つかっていて、アトピー性皮膚炎治療の鍵となる物質として、注目されている。また、尋常性魚鱗癬の患者は、フィラグリンの発現が極度に低下していることが分かっている。
【０００３】
一方，インボルクリンは（Involucrin）はケラチノサイトや表皮に存在する高反応性、水溶性のタンパクでトランスグルタミナーゼの基質になる。最初に細胞質内に出現し，その後トランスグルタミナーゼの作用を受けて架橋重合する。最終的に不溶性のタンパク質となり，コーニファイドエンベロープの形成に寄与している。コーニファイドエンベロープは角質のバリアー機能に主要な役割を果たしている小器官である。このようにフィラグリンやインボルクリンは皮膚のバリアー機能において，重要なタンパク質である。
【０００４】
一方，我々はイチゴ種子に関して成分研究や生理活性機能の評価を行っており，これまでのフラボノイド配糖体のチリロサイドやケンフェロール3-O-グルコシドが主成分であることを明らかにしている。一方，生理活性では保湿作用（水分の輸送機能を増加させるアクアポリン-3等の発現促進）や美白作用，抗肥満作用を示すことを見出している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、従来においては、イチゴ及びその抽出物がフィラグリンやインボルクリン等の発現を促進することにより、アトピー性皮膚炎や、尋常性魚鱗癬等の皮膚炎の予防、治療作用を有することが見出されていない。
このような背景の下、チリロサイド及びそれらを含有するバラ科のイチゴ属（Rosaceae Fragaria L.）の抽出物にフィラグリン及びインボルクリンの発現を促進する作用を見出し、これにより、アトピー性皮膚炎や、尋常性魚鱗癬等の皮膚炎の予防、治療作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、イチゴ抽出物の新規な用途を見出し、さらには新規の成分を有効成分とするフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤並びにこれらを使用したアトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬等の皮膚炎の予防、治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するための本発明の特徴は以下のとおりである。
（１）  バラ科のイチゴ属（Rosaceae Fragaria L.）の抽出物を有効成分とするフィラグリン発現促進剤。
（２）  前記抽出物はチリロサイドを含有するものである上記（１）に記載のフィラグリン発現促進剤。
（３）  前記バラ科のイチゴ属（Rosaceae Fragaria L.）の部位として種子を用いたものであることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載のフィラグリン発現促進剤。
（４）チリロサイドを有効成分とするフィラグリン発現促進剤。
（５）  バラ科のイチゴ属（Rosaceae Fragaria L.）の抽出物を有効成分とするインボルクリン発現促進剤。
（６）
前記抽出物はチリロサイドを含有するものである上記（５）に記載のインボルクリン発現促進剤。
（７）  前記バラ科のイチゴ属（Rosaceae Fragaria L.）の部位として種子を用いたものであることを特徴とする上記（５）又は（６）に記載のインボルクリン発現促進剤。
（８）チリロサイドを有効成分とするインボルクリン発現促進剤。
（９）上記（１）〜（８）のいずれか１項に記載の剤からなる皮膚炎予防・治療剤。
（１０）前記皮膚炎はアトピー性皮膚炎、尋常性魚鱗癬である上記（９）に記載の皮膚炎予防・治療剤。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】チリロサイドの分離スキームを示す図である。
【図２】イチゴ種子抽出物およびチリロサイドの表皮フィラグリンの発現に及ぼす影響をウェスタンブロッティング法で評価した結果を示すグラフである。
【図３】イチゴ種子抽出物およびチリロサイドの表皮フィラグリンの発現に及ぼす作用を免疫染色で評価した結果を示す写真である。
【図４】イチゴ種子抽出物およびチリロサイドの表皮インボルクリンの発現に及ぼす影響をウェスタンブロッティング法で評価した結果を示すグラフである。
【図５】イチゴ種子抽出物およびチリロサイドの表皮インボルクリンの発現に及ぼす作用を免疫染色で評価した結果を示す写真である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明のフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤は、バラ科のイチゴ属（Rosaceae Fragaria L.）の抽出物を有効成分とすることを特徴とする。
本発明の原料として用いるバラ科のイチゴ属（Rosaceae Fragaria L.）の種類は特に限定されないが、例えば、Fragaria daltoniana、Fragaria iinumae（ノウゴウイチゴ）、Fragaria nilgerrensis、Fragaria nipponica（シロバナノヘビイチゴ）、Fragaria nipponica f. rosea（ベニバナヘビイチゴ）、Fragaria nipponica var. yakusimensis（ヤクシマシロバナヘビイチゴ）、Fragaria nubicola、Fragaria vesca（エゾヘビイチゴ）Fragaria viridis、Fragaria yezoensis（エゾクサイチゴ）、Fragaria moupinensis 、Fragaria orientalis、Fragaria moschata、Fragaria × ananassa DUCHESNE（オランダイチゴ）、Fragaria chiloensis（チリイチゴ）、Fragaria iturupensis Staudt 、Fragaria virginiana（バージニアイチゴ）、Fragaria × Potentilla（属間雑種）、Fragaria × vescana等が挙げられる。
尚、これらは１種のみ用いても良いし、２種以上併用しても良い。また、これらのうち特にFragaria × ananassa DUCHESNE（オランダイチゴ）が好ましい。
【０００９】
このとき使用するFragaria × ananassa DUCHESNE（オランダイチゴ）の栽培種は特に限定されず、例えば、とよのか、女峰（にょほう）、とちおとめ、さがほのか、章姫（あきひめ）、アスカウェイブ、アスカルビー、アイベリー、とちひめ、レッドパール、さちのか、あまおう、宝交早生、紅ほっぺ（べにほっぺ）ももいちご、夏実、サマープリンセス、ペチカ、夏娘（カレイニャ）、越後姫（えちごひめ）等が挙げられるが、これらに限定されない。尚、これらは１種のみ用いても良いし２種以上併用しても良い。
【００１０】
原料として使用するバラ科のイチゴ属（Rosaceae Fragaria L.）の部位は特に限定されないが、葉、茎、痩果(そうか)、花、種子等を用いることができ、特に種子を用いることが好ましい。チリロサイド等のポリフェノールを高濃度に含有し、これにより、優れた美肌用遺伝子発現作用を有するからである。
【００１１】
バラ科のイチゴ属（Rosaceae Fragaria L.）の含有成分としてチリロサイドを含有することが好ましい。これにより、優れた美肌用遺伝子発現作用を有するからである。ここで、チリロサイドとは、下記化学式（１）に示される化合物のことをいう。
【００１２】
【化１】
2019023203.tif 000002
【００１３】
このとき、チリロサイドの含有量は特に限定されないが、フィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤の全質量を１００質量％とした場合、０．０１〜１５質量％、好ましくは０．５〜１０質量％とすることが好ましい。より優れたフィラグリン及びインボルクリンの発現促進作用を有するからである。
【００１４】
また、フィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤の製造方法は特に限定されないが、バラ科のイチゴ属（Rosaceae Fragaria L.）として、バラ科のイチゴ属（Rosaceae Fragaria L.）の種子（以下、単に「イチゴ種子」という。）を用いた場合、極性溶媒抽出及び超臨界抽出等が挙げられる。尚、本発明では、これらのうちの何れか一方のみを用いても良いし、これら両方用いても良い。
【００１５】
ここで、極性溶媒にて抽出する場合、抽出原料として、イチゴ種子をそのまま用いても良いが、脱脂したイチゴ種子を用いても良い。有効成分を容易に抽出することができるからである。
このとき、脱脂方法としては、例えば、イチゴ種子を圧搾して油分を分離するだけでも良いし、上記油分を分離した後、圧搾物の残留油分を脱脂用溶媒（脂溶性有機溶媒）により抽出分離しても良い。更に、イチゴ種子を粉砕して、脱脂用溶媒（脂溶性有機溶媒）を用いて抽出分離しても良い。
【００１６】
このとき、好ましい脱脂用溶媒としては、ｎ−ヘキサン、アセトン等が挙げられる。特に、ｎ−ヘキサンを用いることが好ましい。抽出油分を食用油として使用し得るとともに、脱脂イチゴ種子の抽出物を食品素材等に利用しやすくなるからである。尚、これらの脱脂用の溶媒は、１種のみを用いても良いし２種以上併用しても良い。
【００１７】
更に、極性溶媒抽出にて抽出する場合、用いる極性溶媒は特に限定されないが、たとえば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、酢酸、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン等が挙げられる。これらのうち、水、エタノールが好ましい。特に、含水エタノールを用いることが好ましい。尚、これらは1種のみ用いても良いし、２種以上併用しても良い。
【００１８】
抽出溶媒として水を使用する場合には、抽出温度２０〜１００℃、好ましくは８０〜１００℃程度で行うとよい。これは、抽出温度が低すぎると、有効成分が抽出されにくいためである。抽出用の水の種類は、特に限定されず、水道水、蒸留水、ミネラル水、アルカリイオン水等を使用することができる。
【００１９】
抽出溶媒として含水エタノールを使用する場合、エタノール濃度３０〜９０ｗｔ％であることが好ましい。３０ｗｔ％程度よりも少ないか、９０ｗｔ％を超えると、有効成分の抽出量が低下しやすくなるからである。また、抽出温度は、２０〜８０℃、好ましくは５０〜８０℃程度で行うとよい。なお、含水エタノール抽出は、有効成分の含有率を向上させるため、種々の濃度で繰り返すとよい。
【００２０】
また、極性溶媒にて抽出する場合、その抽出方法としては、連続抽出、浸漬抽出、向流抽出等の任意の方法を採用することができ、室温ないし還流加熱下において任意の装置を使用することができる。また、上記抽出方法等を組み合わせても良い。
【００２１】
具体的な方法としては、抽出溶媒を満たした処理槽に抽出原料を投入し、攪拌しながら有効成分を溶出させる。例えば、抽出溶媒として水または含水エタノールを用いる場合には、抽出原料の５〜１００倍量程度（重量比）の極性溶媒を使用し、３０分〜５時間程度抽出を行う。溶媒中に有効成分を溶出させた後、ろ過して抽出残渣を除くことによって、抽出液を得る。その後、常法に従って抽出液に希釈、濃縮、乾燥、精製等の処理を施し、フィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤とする。
【００２２】
なお、精製方法としては、例えば、活性炭処理、樹脂吸着処理、イオン交換樹脂、液−液向流分配等の方法が挙げられるが、食品等に添加する場合には大量に使用するものではないから、未精製のままで使用してもよい。
【００２３】
また、超臨界抽出により抽出を行う場合、用いる超臨界流体は特に限定されないが、たとえば、二酸化炭素及び水等が挙げられる。尚、これらは１種のみを用いても良いし、２種類以上併用しても良い。また、これらのうち特に二酸化炭素が好ましい。より容易に有効成分を抽出することができるからである。また、このときの抽出方法は、公知の方法にて行えばよい。
【００２４】
また、本発明フィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤は、チリロサイドを有効成分とすることを特徴とする。
チリロサイドを得る方法は特に限定されず、公知の方法にて得ることができる。即ち、市販品を使用しても良いし、植物から抽出精製しても良い。このときに使用される植物原料が特に限定されないが、イチゴが好ましい。イチゴから抽出精製する場合は具体的には実施例の方法にて得ることができる。
【００２５】
本発明のフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤は、各種飲食品の素材として使用することができる。飲食品としては、例えば、食用油（サラダ油）、菓子類（ガム、キャンディー、キャラメル、チョコレート、クッキー、スナック、ゼリー、グミ、錠菓等）、麺類（そば、うどん、ラーメン等）、乳製品（ミルク、アイスクリーム、ヨーグルト等）、調味料（味噌、醤油等）、スープ類、飲料（ジュース、コーヒー、紅茶、茶、炭酸飲料、スポーツ飲料等）をはじめとする一般食品や、健康食品（錠剤、カプセル等）、栄養補助食品（栄養ドリンク等）が挙げられる。これらの飲食品に本発明のフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤を適宜配合するとよい。
【００２６】
これら飲食品には、その種類に応じて種々の成分を配合することができ、例えば、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース、ソルビトール、ステビオサイド、コーンシロップ、乳糖、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−α−トコフェロール、エリソルビン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アラビアガム、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＢ類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸類、カルシウム塩類、色素、香料、保存剤等の食品素材を使用することができる。さらに、健康維持機能をもった本フィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤には、他の抗酸化物質や健康食品素材などの配剤、（例えば、抗酸化物質、還元型アスコルビン酸（ビタミンC）、ビタミンE、還元型グルタチン、トコトリエノール、ビタミンＡ誘導体、リコピン、β−クリプトキサンチン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、フコキサンチン、尿酸、ユビキノン、コエンザイムＱ10、葉酸、ニンニクエキス、アリシン、セザミン、リグナン類、カテキン、イソフラボン、カルコン、タンニン類、フラボノイド類、クマリン、イソクマリン類、ブルーベリーエキス、アルブチン、タンニン、アントシアニン、リンゴポリフェノール、ブドウ種子エキス、エラジ酸、コウジ酸、サージ抽出物健康食品素材、V.（ビタミン）A、V.B1、V.B2、V.B6、V.B1２、V.C、V.D、V.E、V.P、コリン、ナイアシン、パントテン酸、葉酸カルシウム、EPA、オリゴ糖、食物繊維、スクアレン、大豆レシチン、タウリン、ドナリエラ、プロテイン、オクタコサノール、DHA、卵黄レシチン、リノール酸、ラクトフェリン、マグネシウム、亜鉛、クロム、セレン 、カリウム、ヘム鉄、カキ肉エキス、キトサン、キチンオリゴ糖、コラーゲン、コンドロイチン、ウコン、カンゾウ、クコシ、ケイヒ、サンザシ、生姜、霊芝、シジミエキス、スッポン、オオバコ、カミツレ、カモミール、セイヨウタンポポ、ハイビスカス、ハチミツ、ボーレン、ローヤルゼリー、ライム、ラベンダー、ローズヒップ 、ローズマリー、セージ、ビフィズス菌、フェーカリス菌、ラクリス、小麦胚芽油、ゴマ油、シソ油、大豆油、中鎖脂肪酸、アガリクス、イチョウ葉エキス、ウコン、コンドロイチン、玄米胚芽エキス、レイシ、タマネギ、DHA、 EPA、 DPA、 甜茶、冬虫夏草、ニンニク、蜂の子、パパイヤ、プーアル、プロポリス、メグスリの木、ヤブシタケ、ロイヤルゼリー、ノコギリヤシ、ヒアルロン酸、コラーゲン、ギャバ、ハープシールオイル、サメ軟骨、グルコサミン、レシチン、ホスファチジルセリン、田七ニンジン、桑葉、大豆抽出物、エキナセア、エゾウコギ、大麦抽出物、オリーブ葉、オリーブ実、ギムネマ、バナバ、サラシア、ガルシニア、キトサン、セントジョーンズワート、ナツメ、ニンジン、パッションフラワー、ブロッコリー、プラセンタ、ハトムギ、ブドウ種子、ピーナッツ種皮、ビルベリー、ブラックコホシュ、マリアアザミ、月桂樹、セージ、ローズマリー、ラフマ、黒酢、ゴーヤー、マカ、紅花、亜麻、ウーロン茶、花棘���カフェイン、カプサイシン、キシロオリゴ糖、グルコサミン、ソバ、シトラス、食物繊維、プロテイン、プルーン、スピルリナ、大麦若葉、核酸、酵母、椎茸、梅肉、アミノ酸、深海鮫抽出物、ノニ、カキ肉、スッポン、シャンピニオン、オオバコ、アセロラ、パイナップル、バナナ、モモ、アンズ、メロン、イチゴ、ラズベリー、オレンジ、フコイダン、メシマコブ、クランベリー、コンドロイチン硫酸、亜鉛、鉄、セラミド、シルクペプチド、グリシン、ナイアシン、チェストツリー、セラミド、L-システイン、L-カルニチン、赤ワイン葉、ミレット、ホーステール、ビオチン、センテラアジアティカ、ハスカップ、ピクノジェノール、フキ、ルバーブ、クローブ、ローズマリー、カテキン、プーアル、クエン酸、ビール酵母、メリロート、ブラックジンジャー、ショウガ、ガジュツ、ナットウキナーゼ、ベニコウジ、トコトリエノール、ラクトフェリン、シナモン、韃靼ソバ、ココア、ユズ種子エキス、シソの実エキス、ライチ種子エキス、月見草エキス、黒米エキス、α−リポ酸、ギャバ、生コーヒー豆エキス、フキエキス、キウイ種子エキス、温州みかんエキス、アカショウガエキス、ニラ種子エキス、クルミ種子エキス、ブドウエキス、カンカニクジュヨウエキス、赤米エキス、白キクラゲエキス、リンゴンベリーエキス、コンブエキス、ワカメエキス、米タンパク、米ペプチド、桜エキス、ササクレヒトヨダケエキス、植物由来ポリアミン、マキベリーエキス、ジュンサイエキス、紫茶エキス、菊の花エキスなども配合することができる。
【００２７】
具体的な製法としては、本発明のフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤をそのまま、抽出物の場合は粉末デキストリンとともにスプレードライまたは凍結乾燥し、これを粉末、顆粒、打錠または溶液にすることで容易に食品（インスタント食品等）に含有させることができる。また必要に応じてアラビアガム等のバインダーと混合して粉末状あるいは顆粒状にし、固形食品に添加することも可能である。また、エキスの場合はそのまま、もしくは例えば、水、エタノール、グリセリンあるいはこれらの混合物に分散溶解して、飲料に添加することも可能である。
【００２８】
本発明のフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤は、薬品（医薬品および医薬部外品を含む。）の素材として用いてもよい。薬品製剤用の原料に、本発明のフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤を適宜配合して製造することができる。尚、上記薬品は、ヒトに用いても良いし、ヒト以外の哺乳類動物に用いても良い。本発明のフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤に配合しうる製剤原料としては、例えば、賦形剤（ブドウ糖、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等）、結合剤（蒸留水、生理食塩水、エタノール水、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（アルギン酸ナトリウム、カンテン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖、アラビアゴム末、ゼラチン、エタノール等）、崩壊抑制剤（白糖、ステアリン、カカオ脂、水素添加油等）、吸収促進剤（第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等）、吸着剤（グリセリン、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、硅酸等）、滑沢剤（精製タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール等）などが挙げられる。
【００２９】
本発明によるフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤の投与方法は、一般的には、錠剤、丸剤、軟・硬カプセル剤、細粒剤、散剤、顆粒剤等の形態で経口投与することができる。また、水溶性製剤は、液剤として経口的に投与することができる。さらに非経口投与であってもよい。非経口剤として投与する場合は、本発明のフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤をエタノールや水など適当な可溶化剤に分散させた後、パップ剤、ローション剤、軟膏剤、チンキ剤、クリーム剤などの剤形で適用することができる。また本フィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤の水溶性製剤は、そのままで、あるいは分散剤、懸濁剤、安定剤などを添加した状態で、パップ剤、ローション剤、軟膏剤、チンキ剤、クリーム剤などの剤形で適用することができる。 
【００３０】
投与量は、投与方法、病状、患者の年齢等によって変化し得るが、大人では、通常、１日当たり有効成分として５〜２００ｍｇ、子供では通常０．５〜１００ｍｇ程度投与することができる。
【００３１】
本発明のフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤を薬品として使用する際の配合比は、剤型によって適宜変更することが可能であるが、通常、経口または粘膜吸収により投与される場合は約０．０１〜１０wt％、非経口投与による場合は、０．０１〜２０wt％程度にするとよい。なお、投与量は種々の条件で異なるので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また、範囲を超えて投与する必要のある場合もある。医薬組成物は、前記フィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤以外に、医薬分野において常用される既知の他の化合物、および経口投与に適した形態に成型するのに必要な化合物を包含していてもよい。そのような化合物と しては、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、カオリン、タルク、炭酸カルシウムなどが挙げられる。
【００３２】
本発明のフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤は、皮膚外用剤（化粧品、医薬品および医薬部外品を含む。）として用いても、フィラグリン及びインボルクリンの発現促進作用を期待することができる。尚、上記皮膚外用剤は人間に用いても良いし、人間以外の哺乳類動物に用いても良い。
本発明のフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤を配合しうる皮膚外用剤の形態としては、例えば、乳液、石鹸、洗顔料、入浴剤、クリーム、乳液、化粧水、オーデコロン、ひげ剃り用クリーム、ひげ剃り用ローション、化粧油、日焼け・日焼け止めローション、おしろいパウダー、ファンデーション、香水、パック、爪クリーム、エナメル、エナメル除去液、眉墨、ほお紅、アイクリーム、アイシャドー、マスカラ、アイライナー、口紅、リップクリーム、シャンプー、リンス、染毛料、分散液、洗浄料等が挙げられる。
また、本発明フィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤を配合しうる医薬品または医薬部外品の形態としては、軟膏剤、クリーム剤、外用液剤等が挙げられる。
【００３３】
上記形態の皮膚外用剤には、本発明によるフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤の他に、そのフィラグリン及びインボルクリンの発現促進作用を損なわない範囲で化粧品、医薬部外品などの皮膚外用剤に配合される成分、油分、高級アルコール、脂肪酸、紫外線吸収剤、粉体、顔料、界面活性剤、多価アルコール・糖、高分子、生理活性成分、溶媒、酸化防止剤、香料、防腐剤等を配合することができる。
例を以下に羅列するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００３４】
（1）油分の例
エステル系の油相成分：トリ2-エチルヘキサン酸グリセリル、2-エチルヘキサン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸エチル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸ブチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸イソステアリル、パルミチン酸イソステアリル、ミリスチン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸イソセチル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ネオペンタン酸イソアラキル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル、トリ2-エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ2-エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、カプリル酸セチル、ラウリン酸デシル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、ステアリン酸ステアリル、オレイン酸デシル、リシノレイン酸セチル、ラウリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソトリデシル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸イソステアリル、パルミチン酸イソセチル、パルミチン酸イソステアリル、ステアリン酸オクチル、ステアリン酸イソセチル、オレイン酸イソデシル、オレイン酸オクチルドデシル、リノール酸オクチルドデシル、イソステアリン酸イソプロピル、2-エチルヘキサン酸セトステアリル、2-エチルヘキサン酸ステアリル、イソステアリン酸ヘキシル、ジオクタン酸エチレングリコール、ジオレイン酸エチレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジ（カプリル・カプリン酸）プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、トリカプリル酸グリセリル、トリウンデシル酸グリセリル、トリイソパルミチン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、オクタン酸イソステアリル、イソノナン酸オクチル、ネオデカン酸ヘキシルデシル、ネオデカン酸オクチルドデシル、イソステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソステアリル、イソステアリン酸オクチルデシル、ポリグリセリンオレイン酸エステル、ポリグリセリンイソステアリン酸エステル、炭酸ジプロピル、炭酸ジアルキル（C12-18）、クエン酸トリイソセチル、クエン酸トリイソアラキル、クエン酸トリイソオクチル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸オクチルデシル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリオクチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ヒドロキシステアリン酸2-エチルヘキシル、コハク酸ジ2-エチルヘキシル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジオクチル、ステアリン酸コレステリル、イソステアリン酸コレステリル、ヒドロキシステアリン酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、オレイン酸ジヒドロコレステリル、イソステアリン酸フィトステリル、オレイン酸フィトステリル、12-ステアロイルヒドロキシステアリン酸イソセチル、12-ステアロイルヒドロキシステアリン酸ステアリル、12-ステアロイルヒド��キシステアリン酸イソステアリル等が挙げられる。
炭化水素系の油相成分：スクワラン、流動パラフィン、α-オレフィンオリゴマー、イソパラフィン、セレシン、パラフィン、流動イソパラフィン、ポリブテン、マイクロクリスタリンワックス、ワセリン等が挙げられる。
動植物油とその硬化油、および天然由来のロウ：牛脂、硬化牛脂、豚脂、硬化豚脂、馬油、硬化馬油、ミンク油、オレンジラフィー油、魚油、硬化魚油、卵黄油等の動物油およびその硬化油、アボカド油、アルモンド油、オリーブ油、カカオ脂、キウイ種子油、杏仁油、ククイナッツ油、ゴマ油、小麦胚芽油、コメ胚芽油、コメヌカ油、サフラワー油、シアバター、大豆油、月見草油、シソ油、茶実油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、硬化ナタネ油、パーム核油、硬化パーム核油、パーム油、硬化パーム油、ピーナッツ油、硬化ピーナッツ油、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、ヒマワリ油、ブドウ種子油、ホホバ油、硬化ホホバ油、マカデミアナッツ油、メドホーム油、綿実油、硬化綿実油、ヤシ油、硬化ヤシ油等の植物油およびその硬化油、ミツロウ、高酸価ミツロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬化ラノリン、液状ラノリン、カルナバロウ、モンタンロウ等のロウ等が挙げられる。
シリコーン系の油相成分：ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルシクロポリシロキサン、オクタメチルポリシロキサン、デカメチルポリシロキサン、ドデカメチルシクロシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、ポリエーテル変性オルガノポリシロキサン、ジメチルシロキサン・メチルセチルオキシシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルステアロキシシロキサン共重合体、アルキル変性オルガノポリシロキサン、末端変性オルガノポリシロキサン、アミノ変性シリコーン油、アミノ変性オルガノポリシロキサン、ジメチコノール、シリコーンゲル、アクリルシリコーン、トリメチルシロキシケイ酸、シリコーンRTVゴム等が挙げられる。
フッ素系の油相成分：パーフルオロポリエーテル、フッ素変性オルガノポリシロキサン、フッ化ピッチ、フルオロカーボン、フルオロアルコール、フルオロアルキル・ポリオキシアルキレン共変性オルガノポリシロキサン等が挙げられる。
【００３５】
（2）高級アルコールの例
ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコール、2-エチルヘキサノール、ヘキサデシルアルコール、オクチルドデカノール等が挙げられる。
【００３６】
（3）脂肪酸の例
カプリル酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、エルカ酸、2-エチルヘキサン酸等が挙げられる。
【００３７】
（4）紫外線吸収剤の例
パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸アミル、パラアミノ安息香酸エチルジヒドロキシプロピル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸オクチル、パラアミノ安息香酸オクチルジメチル、サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸トリエタノールアミン、サリチル酸フェニル、サリチル酸ブチルフェニル、サリチル酸ベンジル、サリチル酸ホモメンチル、ケイ皮酸ベンジル、パラメトキシケイ皮酸オクチル、パラメトキシケイ皮酸2-エチルヘキシル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ2-エチルヘキサン酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシヒドロケイ皮酸ジエタノールアミン塩、ジイソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、ウロカニン酸、ウロカニン酸エチル、ヒドロキシメトキシベンゾフェノン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸及びその塩、ジヒドロキシメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ヒドロキシオクトキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン、ブチルメトキシジベンゾイルメタン、2、4、6-トリアニリノ-p-（カルボ-2-エチルヘキシル-1-オキシ）-1、3、5-トリアジン、2-（2-ヒドロキシ-5-メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、メチル-O-アミノベンゾエート、2-エチルヘキシル-2-シアノ-3、3-ジフェニルアクリレート、フェニルベンゾイミダゾール硫酸、3-（4-メチルベンジリデン）カンフル、イソプロピルジベンゾイルメタン、4-（3、4-ジメトキシフェニルメチレン）-2、5-ジオキソ-1-イミダゾリジンプロピオン酸2-エチルヘキシル等、およびこれらの高分子誘導体やシラン誘導体等が挙げられる。
【００３８】
（5）粉体・顔料の例
赤色104号、赤色201号、黄色4号、青色1号、黒色401号等の色素、黄色4号ALレーキ、黄色203号BAレーキ等のレーキ色素、ナイロンパウダー、シルクパウダー、ウレタンパウダー、テフロン（登録商標）パウダー、シリコーンパウダー、ポリメタクリル酸メチルパウダー、セルロースパウダー、デンプン、シリコーンエラストマー球状粉体、ポリエチレン末等の高分子、黄酸化鉄、赤色酸化鉄、黒酸化鉄、酸化クロム、カーボンブラック、群青、紺青等の有色顔料、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化セリウム等の白色顔料、タルク、マイカ、セリサイト、カオリン、板状硫酸バリウム等の体質顔料、雲母チタン等のパール顔料、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、珪酸アルミニウム、珪酸マグネシウム等の金属塩、シリカ、アルミナ等の無機粉体、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ラウリン酸亜鉛、ウンデシレン酸亜鉛等の金属セッケン、ベントナイト、スメクタイト、窒化ホウ素等が挙げられる。これらの粉体の形状（球状、棒状、針状、板状、不定形状、燐片状、紡錘状等）および粒子径に特に制限はない。なおこれらの粉体は、従来公知の表面処理、例えばフッ素化合物処理、シリコーン処理、シリコーン樹脂処理、ペンダント処理、シランカップリング剤処理、チタンカップリング剤処理、油剤処理、N-アシル化リジン処理、ポリアクリル酸処理、金属セッケン処理、アミノ酸処理、レシチン処理、無機化合物処理、プラズマ処理、メカノケミカル処理等によって事前に表面処理されていてもいなくても構わない。
【００３９】
（6）界面活性剤の例
アニオン性界面活性剤：脂肪酸セッケン、α-アシルスルホン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルキルアリルスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、POEアルキルエーテル硫酸塩、アルキルアミド硫酸塩、アルキルリン酸塩、POEアルキルリン酸塩、アルキルアミドリン酸塩、アルキロイルアルキルタウリン塩、N-アシルアミノ酸塩、POEアルキルエーテルカルボン酸塩、アルキルスルホコハク酸塩、アルキルスルホ酢酸ナトリウム、アシル化加水分解コラーゲンペプチド塩、パーフルオロアルキルリン酸エステル等が挙げられる。
カチオン性界面活性剤：塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化セトステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ベヘニルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベヘニン酸アミドプロピルジメチルヒドロキシプロピルアンモニウム、ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド、ステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミド、ラノリン誘導体第四級アンモニウム塩等が挙げられる。
両性界面活性剤：カルボキシベタイン型、アミドベタイン型、スルホベタイン型、ヒドロキシスルホベタイン型、アミドスルホベタイン型、ホスホベタイン型、アミノカルボン酸塩型、イミダゾリン誘導体型、アミドアミン型等が挙げられる。
ノニオン性界面活性剤：プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、POEソルビタン脂肪酸エステル、POEソルビット脂肪酸エステル、POEグリセリン脂肪酸エステル、POEアルキルエーテル、POE脂肪酸エステル、POE硬化ヒマシ油、POEヒマシ油、POE・POP共重合体、POE・POPアルキルエーテル、ポリエーテル変性シリコーンラウリン酸アルカノールアミド、アルキルアミンオキシド、水素添加大豆リン脂質等が挙げられる。
天然系界面活性剤：レシチン、サポニン、糖系界面活性剤等が挙げられる。
【００４０】
（7）多価アルコール、糖の例
エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、3-メチル-1、3-ブタンジオール、1、3-ブチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ラフィノース、エリスリトール、グルコース、ショ糖、果糖、キシリトール、ラクトース、マルトース、マルチトール、トレハロース、アルキル化トレハロース、混合異性化糖、硫酸化トレハロース、プルラン等が挙げられる。またこれらの化学修飾体等も使用可能である。
【００４１】
（8）高分子の例
アクリル酸エステル／メタクリル酸エステル共重合体（プラスサイズ、互応化学社製）、酢酸ビニル／クロトン酸共重合体（レジン28-1310、NSC社製）、酢酸ビニル／クロトン酸／ビニルネオデカネート共重合体（28-2930、NSC社製）、メチルビニルエーテルマレイン酸ハーフエステル（ガントレッツES、ISP社製）、T-ブチルアクリレート／アクリル酸エチル／メタクリル酸共重合体（ルビマー、BASF社製）、ビニルピロリドン／ビニルアセテート／ビニルプロピオネート共重合体（ルビスコールVAP、BASF社製）、ビニルアセテート／クロトン酸共重合体（ルビセットCA、BASF社製）、ビニルアセテート／クロトン酸／ビニルピロリドン共重合体（ルビセットCAP、BASF社製）、ビニルピロリドン／アクリレート共重合体（ルビフレックス、BASF社製）、アクリレート／アクリルアミド共重合体（ウルトラホールド、BASF社製）、ビニルアセテート／ブチルマレエート／イソボルニルアクリラート共重合体（アドバンテージ、ISP社製）、カルボキシビニルポリマー（カーボポール、BFGoodrich社製）、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレン、BF Goodrich社製）等のアニオン性高分子化合物や、ジアルキルアミノエチルメタクリレート重合体の酢酸両性化物（ユカフォーマー、三菱化学社製）、アクリル酸オクチルアクリルアミド／アクリル酸ヒドロキシプロピル／メタクリル酸ブチルアミノエチル共重合体（AMPHOMER、NSC社製）等の両性高分子化合物、ビニルピロリドン／ジメチルアミノエチルメタクリレートの4級化物（GAFQUAT、ISP社製）、メチルビニルイミダゾリウムクロリド／ビニルピロリドン共重合体（ルビコート、BASF社製）等のカチオン性高分子化合物、ポリビニルピロリドン（ルビスコールK、BASF社製）、ビニルピロリドン／酢酸ビニル共重合体（ルビスコールVA、BASF社製）、ビニルピロリドン／ジメチルアミノエチルメタクリレート共重合体（コポリマー937、ISP社製）、ビニルカプロラクタム／ビニルピロリドン／ジメチルアミノエチルメタクリレート共重合体（コポリマーVC713、ISP社製）等のノニオン性高分子化合物等がある。また、セルロースまたはその誘導体、ケラチン及びコラーゲンまたはその誘導体、アルギン酸カルシウム、プルラン、寒天、ゼラチン、タマリンド種子多糖類、キサンタンガム、カラギーナン、ハイメトキシルペクチン、ローメトキシルペクチン、グアーガム、アラビアゴム、結晶セルロース、アラビノガラクタン、カラヤガム、トラガカントガム、アルギン酸、アルブミン、カゼイン、カードラン、ジェランガム、デキストラン等の天然由来高分子化合物も好適に用いることができる。
【００４２】
（9）生理活性成分の例
生理活性成分としては、皮膚に塗布した場合に皮膚に何らかの生理活性を与える物質が挙げられる。例えば、美白成分、免疫賦活剤、老化防止剤、紫外線防御剤、スリミング剤、ひきしめ剤、抗酸化剤、発毛剤、育毛剤、保湿剤、血行促進剤、抗菌剤、殺菌剤、乾燥剤、冷感剤、温感剤、ビタミン類、アミノ酸、創傷治癒促進剤、刺激緩和剤、鎮痛剤、細胞賦活剤、酵素成分等が挙げられる。これらの好適な配合成分の例としては、例えばアシタバエキス、アボカドエキス、アマチャエキス、アルテアエキス、アルニカエキス、アロエエキス、アンズエキス、アンズ核エキス、イチョウエキス、ウイキョウエキス、ウコンエキス、ウーロン茶エキス、エイジツエキス、エチナシ葉エキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキス、オオムギエキス、オトギリソウエキス、オドリコソウエキス、オランダカラシエキス、オレンジエキス、海水乾燥物、海藻エキス、加水分解エラスチン、加水分解コムギ末、加水分解シルク、カモミラエキス、カロットエキス、カワラヨモギエキス、甘草エキス、カルカデエキス、カキョクエキス、キナエキス、キューカンバ-エキス、グアノシン、クチナシエキス、クマザサエキス、クララエキス、クルミエキス、グレープフルーツエキス、クレマティスエキス、クロレラエキス、クワエキス、ゲンチアナエキス、紅茶エキス、酵母エキス、ゴボウエキス、コメヌカ発酵エキス、コメ胚芽油、コンフリーエキス、コラーゲン、コケモモエキス、サイシンエキス、サイコエキス、サイタイ抽出液、サルビアエキス、サボンソウエキス、ササエキス、サンザシエキス、サンショウエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、シャクヤクエキス、ショウブ根エキス、シラカバエキス、スギナエキス、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セ-ジエキス、ゼニアオイエキス、センキュウエキス、センブリエキス、ダイズエキス、タイソウエキス、タイムエキス、茶エキス、チョウジエキス、チガヤエキス、チンピエキス、トウキエキス、トウキンセンカエキス、トウニンエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、トマトエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキス、ハイビスカスエキス、バクモンドウエキス、パセリエキス、蜂蜜、ハマメリスエキス、パリエタリアエキス、ヒキオコシエキス、ビサボロール、ビワエキス、フキタンポポエキス、フキノトウエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、ブドウエキス、プロポリス、ヘチマエキス、ベニバナエキス、ペパーミントエキス、ボダイジュエキス、ボタンエキス、ホップエキス、マツエキス、マロニエエキス、ミズバショウエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、モモエキス、ヤグルマギクエキス、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ヨクイニンエキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、リンゴエキス、レタスエキス、レモンエキス、レンゲソウエキス、ローズエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス、ローヤルゼリーエキス等を挙げることができる。
また、デオキシリボ核酸、ムコ多糖類、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、キチン、キトサン、加水分解卵殻膜などの生体高分子、アミノ酸、加水分解ペプチド、乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ベタイン、ホエイ、トリメチルグリシンなどの保湿成分、スフィンゴ脂質、セラミド、フィトスフィンゴシン、コレステロール、コレステロール誘導体、リン脂質などの油性成分、ε-アミノカプロン酸、グリチルリチン酸、β-グリチルレチン酸、塩化リゾチーム、グアイアズレン、ヒドロコールチゾン等の免疫賦活剤、ビタミンA、ビタミンB2、ビタミンB6、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ニコチン酸アミド、ビタミンCエステル等のビタミン類、アラントイン、ジイソプロピルアミンジクロロアセテート、4-アミノメチルシクロヘキサンカルボン酸等の活性成分、トコフェロール、カロチノイド、フラボノイド、タンニン、リグナン、サポニン等の抗酸化剤、α-ヒドロキシ酸、β-ヒドロキシ酸などの細胞賦活剤、γ-オリザノール、ビタミンE誘導体などの血行促進剤、レチノール、レチノール誘導体等の創傷治癒剤、アルブチン、コウジ酸、プラセンタエキス、イオウ、エラグ酸、リノール酸、トラネキサム酸、グルタチオン等の美白剤、セファランチン、カンゾウ抽出物、トウガラシチンキ、ヒノキチオール、ヨウ化ニンニクエキス、塩酸ピリドキシン、DL-α-トコフェロール、酢酸DL-α-トコフェロール、ニコチン酸、ニコチン酸誘導体、パントテン酸カルシウム、D-パントテニルアルコール、アセチルパントテニルエチルエーテル、ビオチン、アラントイン、イソプロピルメチルフェノール、エストラジオール、エチニルエストラジオール、塩化カプロニウム、塩化ベンザルコニウム、塩酸ジフェンヒドラミン、タカナール、カンフル、サリチル酸、ノニル酸バニリルアミド、ノナン酸バニリルアミド、ピロクトンオラミン、ペンタデカン酸グリセリル、L-メントール、モノニトログアヤコール、レゾルシン、γ-アミノ酪酸、塩化ベンゼトニウム、塩酸メキシレチン、オーキシン、女性ホルモン、カンタリスチンキ、シクロスポリン、ジンクピリチオン、ヒドロコールチゾン、ミノキシジル、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ハッカ油、ササニシキエキス等の育毛剤などが挙げられる。
【００４３】
（10）酸化防止剤の例
亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、チオジプロピオン酸ジラウリル、トコフェロール、トリルビグアナイド、ノルジヒドログアヤレチン酸、パラヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン、ステアリン酸アスコルビル、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸オクチル、没食子酸プロピル、カロチノイド、フラボノイド、タンニン、リグナン、サポニン、リンゴエキスやチョウジエキスなどの酸化防止効果の認められる植物エキス等が挙げられる。
【００４４】
（11）溶媒の例
精製水、エタノール、低級アルコール、エーテル類、LPG、フルオロカーボン、N-メチルピロリドン、フルオロアルコール、揮発性直鎖状シリコーン、次世代フロン等が挙げられる。
【００４５】
実施例１
イチゴ種子抽出物の製造
イチゴ種子抽出物はポーランド産イチゴ種子を粉砕後、メタノールで抽出（70-80度）し、減圧乾固することで作製した。また、チリロサイド（trans-tiliroside）はイチゴ種子から下記スキームに従って単離した。すなわちイチゴ (Fragaria x ananassa) 種子 1.0 kg をメタノール (5.0 L) を用い、還流下 (80 °C)、3 時間抽出を行った。得られた抽出液を濾過し、 残渣にメタノールを加え、 同様の抽出操作を 計3 回行った。 その後、抽出液を合わせて減圧下溶媒留去し、抽出エキス (230.0 g, 収率 23.0%) を得た。 得られた抽出エキス 230.0 g を酢酸エチルと水で分配抽出し、 各移行部を減圧下溶媒留去して、 酢酸エチル移行部 (53.05 g, 5.3％) および水移行部 (176.95 g, 17.7％) を得た。
得られた酢酸エチル移行部の一部 (25.0 g) を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー [1.6 kg, CHCl3-MeOH (20:1→10:1, v/v)→CHCl3-MeOH-H2O (10:3:1→7:3:1, v/v) →MeOH] により分離し 7 分画 [fraction 1 (18.69 g), fraction 2 (2.17 g), fraction 3 (1.20 g), fraction 4 (0.81 g), fraction 5 (2.29 g), fraction 6 (0.57 g), fraction 7 (0.61 g)] を得た。Fraction 3 の一部 (200 mg) を HPLC [MeCN:H2O (30:70), COSMOSIL 5C18-MS-II] により分離し、  trans-tiliroside (1, 30 mg) および cis-tiliroside (2, 3.0 mg) を得た。
【００４６】
試験例１：フィラグリン発現促進作用の評価
表皮三次元培養系にイチゴ種子抽出物またはチリロサイドをメンブレンの下側に加えて5日間培養を行った。この間，毎日培地交換を行った。培養終了後に，細胞層をメンブレンごと回収した。回収した細胞層について，ウェスタンブロッティング法でフィラグリン発現を測定するとともに，免疫染色を行った。その結果を図２（ウェスタンブロッティング法）及び図３（免疫染色）に示す。
【００４７】
フィラグリンの発現をウェスタンブロッティング法で調べた結果，イチゴ種子抽出物は1 μg/mLでチリロサイドは0.1 μg/mL以上でフィラグリンの発現を増加させた（図２）。また免疫染色においても，イチゴ種子抽出物（10 μg/mL），ティリロサイド（0.1 μg/mL以上）でフィラグリンの発現が認められた（図３の黒く染まっている部分）。
【００４８】
表皮三次元培養系にイチゴ種子抽出物またはチリロサイドをメンブレンの下側に加えて5日間培養を行った。この間，毎日培地交換を行った。培養終了後に，細胞層をメンブレンごと回収した。回収した細胞層について，ウェスタンブロッティング法でインボルクリン発現を測定するとともに，免疫染色を行った。
【００４９】
角質の成熟に重要な役割を果たしているインボルクリンの発現をウェスタンブロッティング法調べた。その結果，イチゴ種子抽出物は1 μg/mLでチリロサイドは0.1 μg/mL以上でフィラグリンの発現を増加させた（図4）。また免疫染色においても，イチゴ種子抽出物およびチリロサイド双方に角質層における発現促進が認められた（図5の黒く染まっている部分）。以上の結果より，イチゴ種子抽出物とその主成分であるチリロサイドはフィラグリンやインボルクリンの発現量を高めることで皮膚炎を予防・治療する作用を有することが判明した。
【００５０】
本実施例のフィラグリン及びインボルクリンの発現促進剤（イチゴ種子抽出物）の配合例を示す。尚、これらは本発明を限定するものではない。
配合例１：化粧クリーム
スクワラン                            ２０．０ｗｔ％
ミツロウ                                ５．０
精製ホホバ油                            ５．０
グリセリン                              ５．０
グリセリンモノステアレート              ２．０
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン-
モノステアレート                        ２．０
イチゴ種子抽出物                        ２．０
防腐剤                                  適量
香料                                    適量
精製水                                  残余      
１００．０ｗｔ％
【００５１】
配合例２：化粧水
エタノール                              ５．０ｗｔ％
グリセリン                              ２．０
1,3−ブチレングリコール                 ２．０
ポリエチレンオレイルエーテル            ０．５
クエン酸ナトリウム                      ０．１
クエン酸                                ０．１
イチゴ種子抽出物                        ０．１
精製水                                  残余        
１００．０ｗｔ％
【００５２】
配合例３：ボディージェル
マカデミアナッツ油                      ２．０ｗｔ％
ミリスチン酸オクチルドデシル          １０．０
メチルフェニルポリシロキサン            ５．０
ベヘニルアルコール                      ３．０
ステアリン酸                            ３．０
バチルアルコール                        １．０
モノステアリン酸グリセリル              １．０
テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット  ２．０
水素添加大豆リン脂質                    １．０
セラミド                                ０．１
パルミチン酸レチノール                  ０．１
防腐剤                                  適量
ツボクサ抽出物                          １．０
イチゴ種子抽出物                        １．０
１、３−ブチレングリコール              ５．０
精製水                                    残余      
１００．０ｗｔ％
【００５３】
配合例４：乳液
スクワラン                              ４．０wt％
ワセリン                                ２．５
セタノール                              ２．０
グリセリン                              ２．０
親油型モノステアリン酸グリセリン        １．０
ステアリン酸                            １．０
Ｌ−アルギニン                          １．０
イチゴ種子抽出物                        ０．５
水酸化カリウム                          ０．１
香料                                    微量
精製水                                  残余        
１００．０wt％
【００５４】
配合例５：浴用剤（液状）
プロピレングリコール                  ５０．０wt％
エタノール                            ２０．０
硫酸ナトリウム                          ５．０
イチゴ種子抽出物                        ０．５
ラノリン                                ０．５
アボガド油                              ０．５
色素                                    １．５
香料                                  ２２．０        
１００．０wt％
配合例６：チューインガム
砂糖                                  ５３．０ｗｔ％
ガムベース                            ２０．０
グルコース                            １０．０
水飴                                  １６．０
香料                                    ０．５
イチゴ種子抽出物                        ０．５      
１００．０ｗｔ％
【００５５】
配合例７：グミ
還元水飴                              ４０．０ｗｔ％
グラニュー糖                          ２０．０
ブドウ糖                              ２０．０
ゼラチン                                ４．７
水                                      ９．６８
イチゴ果汁                              ４．０
ブドウフレーバー                        ０．６
色素                                    ０．０２
イチゴ種子抽出物                        １．０      
１００．０ｗｔ％
【００５６】
配合例８：キャンディー
砂糖                                  ５０．０ｗｔ％
水飴                                  ３３．０
水                                    １４．４
有機酸                                  ２．０
香料                                    ０．２
イチゴ種子抽出物                        ０．４      
１００．０ｗｔ％
【００５７】
配合例９：ヨーグルト（ハード・ソフト）
牛乳                                  ４１．５ｗｔ％
脱脂粉乳                                ５．８
砂糖                                    ８．０
寒天                                    ０．１５
ゼラチン                                ０．１
乳酸菌                                  ０．００５
イチゴ種子抽出物                        ０．４    
香料                                    微量
水                                      残余      
１００．０ｗｔ％
【００５８】
配合例１０：清涼飲料
果糖ブドウ糖液糖                      ３０．０ｗｔ％
乳化剤                                  ０．５
イチゴ種子抽出物                        ０．０５
香料                                    適量
精製水                                  残余      
１００．０ｗｔ％
【００５９】
配合例１１：錠菓
砂糖                              ７６．４ｗｔ％
グルコース                        １９．０
ショ糖脂肪酸エステル                ０．２
イチゴ種子抽出物                    ０．５
精製水                              ３．９      
１００．０ｗｔ％
【００６０】
配合例１２：ソフトカプセル
イチゴ種子油                          ８７．０ｗｔ％
乳化剤                                １２．０
イチゴ種子抽出物                        １．０      
１００．０ｗｔ％
【００６１】
配合例１３：錠剤
乳糖                                  ５４．０ｗｔ％
結晶セルロース                        ３０．０
澱粉分解物                            １０．０
グリセリン脂肪酸エステル                ５．０
イチゴ種子抽出物                        １．０    
１００．０ｗｔ％
【００６２】
配合例１４：顆粒内服剤（医薬品）
イチゴ種子抽出物                  １．０ｗｔ％
乳糖                              ３０．０
コーンスターチ                    ６０．０
結晶セルロース                      ８．０
ポリビニールピロリドン              １．０    
１００．０ｗｔ％
【００６３】
配合例１５：キャットフード
とうもろこし                        ３４．０ｗｔ％
小麦粉                              ３５．０
ミートミール                        １５．０
牛脂                                  ８．９
食塩                                  １．０
かつおエキス                          ４．０
イチゴ種子抽出物                      １．０
タウリン                              ０．１
ビタミン類                            ０．５
ミネラル類                            ０．５
１００．０ｗｔ％
【００６４】
配合例１６：ドッグフード
とうもろこし                          ３０．０ｗｔ％
肉類（チキン）                        １５．０
脱脂大豆                              １０．０
小麦粉                                ２５．０
糟糠類                                  ５．０
イチゴ種子抽出物                        ５．０
動物性油脂                              ８．９
オリゴ糖                                ０．１
ビタミン                                ０．５
ミネラル                                ０．５
１００．０ｗｔ％
【産業上の利用可能性】
【００６５】
以上により、本発明はフィラグリンやインボルクリンの発現量を高めることで優れた皮膚炎予防・治療剤を提供することができる。
【図１】
2019023203.tif 000003
【図２】
2019023203.tif 000004
【図３】
2019023203.tif 000005
【図４】
2019023203.tif 000006
【図５】
2019023203.tif 000007