(57)【要約】      （修正有）【課題】ＣＹＰＢ１１Ｂ２に対する選択的阻害作用を有し、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧症、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療に有用な新規化合物の提供。【解決手段】下記化合物に代表される３，５−ジ置換ピリジン誘導体。2019023212.tif 000076【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019023212.tif 000073
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ７及びＲ９は、Ｈ及びアルキルから独立に選択され；
Ｒ８及びＲ１１は、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０は、Ｈであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒に−（ＣＨ２）ｗ−を形成するか；あるいは
Ｒ６及びＲ９は、一緒に−ＣＨ２−を形成し、Ｒ８は、Ｈであり、そしてＲ１０及びＲ１１は、一緒に−ＣＨ２−を形成し；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２は、アルキルであり；
Ｒ１３は、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はハロゲンであり；
ｍ、ｎ及びｐは、０及び１から独立に選択され；
ｗは、１、２又は３である］で示される化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物であって、
Ｒ１及びＲ２が、アルキルであり；
Ｒ７及びＲ９が、Ｈであり；
Ｒ８及びＲ１１が、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０が、Ｈであるか、又はＲ１０及びＲ１１が、一緒に−（ＣＨ２）ｗ−を形成し；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２が、アルキルであり；
Ｒ１３が、ハロゲンであり；
Ｒ１４が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ１５が、Ｈであり；
ｍ及びｎが、０であり；
ｐが、０又は１であり；
ｗが、１又は２である、化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項３】
請求項１又は２記載の化合物であって、
Ｒ１及びＲ２が、アルキルであり；
Ｒ７及びＲ９が、Ｈであり；
Ｒ８及びＲ１１が、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０が、Ｈであるか、又はＲ１０及びＲ１１が、一緒に−（ＣＨ２）ｗ−を形成し；
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２が、アルキルであり；
Ｒ１３が、ハロゲンであり；
Ｒ１４が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ１５が、Ｈであり；
ｍ及びｎが、０であり；
ｐが、０又は１であり；
ｗが、１又は２である、化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物であって、
Ｒ１及びＲ２が、アルキルであり；
Ｒ７及びＲ９が、Ｈであり；
Ｒ８及びＲ１１が、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０が、Ｈであり；
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２が、アルキルであり；
Ｒ１３が、クロロであり；
Ｒ１４が、Ｈであり；
Ｒ１５が、Ｈであり；
ｍ及びｎが、０であり；
ｐが、１である、化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物であって、
Ｒ１及びＲ２が、メチルであり；
Ｒ７及びＲ９が、Ｈであり；
Ｒ８及びＲ１１が、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０が、Ｈであり；
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２が、エチルであり；
Ｒ１３が、クロロであり；
Ｒ１４が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ１５が、Ｈであり；
ｍ及びｎが、０であり；
ｐが、１である、化合物及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項６】
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、Ｈ及びアルキルから独立に選択される、請求項１又は６記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、アルキルである、請求項１、６及び７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、メチルである、請求項１、６〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
ｍ及びｎが、０である、請求項１、６〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
ｐが、１である、請求項１、６〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
ｗが、１又は２である、請求項１、６〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５、Ｒ７及びＲ９が、Ｈである、請求項１、６〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ９が、Ｈである、請求項１〜４及び６〜１３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１２が、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである、請求項１〜４及び６〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１２が、エチル、プロピル又はイソプロピルである、請求項１〜４及び６〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１２が、エチルである、請求項１〜４及び６〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１３が、クロロである、請求項１〜４及び６〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１５が、Ｈである、請求項１〜４及び６〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物であって、
２−［５−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
２−［５−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−エチルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−エチルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
２−［５−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−（１−プロパン−２−イルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−（１−プロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−プロピルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロピルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−メチルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−メチルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−エチルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−エチルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
２−［５−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
５−クロロ−３−メチル−２−［５−［（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
２−［５−［（２−アセチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（２−プロパノイル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（２−エチルスルホニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（２−プロパン−２−イルスルホニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
２−［５−［（１−エチルスルホニル−４−ピペリジル）アミノ］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−１−オキソ−２−［５−［（１−プロパノイル−４−ピペリジル）アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−１−オキソ−２−［５−［（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−５−カルボニトリルから選択される化合物；及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物であって、
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロピルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オンから選択される化合物；及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２２】
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オンである、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物；及び薬学的に許容し得るその塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の製造プロセスであって、
ａ）式（III）の化合物の存在下での式（II）の化合物の反応；
【化２】
2019023212.tif 000074
又は
ｂ）式（Ｖ）の化合物の存在下での式（IV）の化合物の反応；
【化３】
2019023212.tif 000075
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ａ、ｍ、ｎ及びｐは、請求項１と同義であり、そしてＸは、工程ａ）ではハロゲン又はトリフラートであり、そして工程ｂ）ではハロゲンである］を含むプロセス。
【請求項２４】
治療活性物質として使用するための請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物及び治療不活性担体を含む医薬組成物。
【請求項２６】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧症、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧症、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧症、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防用の医薬品の調製のための請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２９】
慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧症、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３０】
請求項２３のプロセスにより製造される、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
本明細書に前記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物において治療又は予防に有用な有機化合物に、そして特に慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧症、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のためのアルドステロン合成酵素インヒビターに関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2019023212.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ７及びＲ９は、Ｈ及びアルキルから独立に選択され；
Ｒ８及びＲ１１は、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０は、Ｈであるか、又はＲ１０及びＲ１１は、一緒に−（ＣＨ２）ｗ−を形成するか；あるいは
Ｒ６及びＲ９は、一緒に−ＣＨ２−を形成し、Ｒ８は、Ｈであり、そしてＲ１０及びＲ１１は、一緒に−ＣＨ２−を形成し；
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２は、アルキルであり；
Ｒ１３は、ハロゲン又はシアノであり；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ１５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はハロゲンであり；
ｍ、ｎ及びｐは、０及び１から独立に選択され；
ｗは、１、２又は３である］で示される新規な化合物及び薬学的に許容し得るその塩を提供する。
【背景技術】
【０００４】
本明細書において、絶対的又は相対的に過剰なアルドステロンによって引き起こされる臓器／組織障害を防ぐ可能性を有する、アルドステロン合成酵素のインヒビターを記載する。高血圧症は、先進国において成人人口の約２０％が罹患している。６０歳以上の人では、このパーセンテージは６０％超に増加する。高血圧症患者では、卒中、心筋梗塞、心房細動、心不全、末梢血管疾患及び腎機能障害を含む、その他の生理学的合併症のリスクが増加する。レニン・アンギオテンシン・アルドステロン系は、高血圧症、体液量及び塩分バランスに関連している経路であり、また、最近では、心不全又は腎疾患の進行期における末期臓器障害に直接的に寄与している。ＡＣＥ阻害剤及びアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、患者の寿命及び生活の質の改善に使用され成功している。これらの薬物は、最大限の防御をもたらすわけではない。比較的多くの患者では、ＡＣＥ及びＡＲＢは、いわゆるアルドステロンブレイクスルー（アルドステロンレベルが、まず初期低下を起こし、その後に、病理学的レベルまで再上昇する現象）を導く。アルドステロンレベルの不適切な増加（塩分摂取／レベルに対して）によって生じる有害な結果は、鉱質コルチコイド受容体拮抗薬を用いたアルドステロン遮断によって最小限に抑えることができることが実証されている。アルドステロン合成の直接阻害は、アルドステロンの非ゲノム効果も同様に低下させるだろうから、さらに良好な防御を提供すると期待されている。
【０００５】
Ｎａ／Ｋ輸送に対するアルドステロンの作用は、腎臓におけるナトリウム及び水の再吸収ならびにカリウムの分泌の増加を導く。全体として、これは血液量の増加をもたらし、それによって血圧を増加させる。腎臓のナトリウム再吸収の調節において役割を果たす以外に、アルドステロンは、腎臓、心臓及び血管系に対して、特に、「高ナトリウム」環境において有害作用を及ぼし得る。そのような状態下では、アルドステロンは、最終的に臓器障害の一因になり得る酸化ストレスの増加を導くことが知られている。腎機能障害ラット（高い塩分処置又は一側性腎摘出のいずれかによる）へのアルドステロンの注入は、腎臓に様々な損傷（タンパク尿に反映される糸球体拡大、有足細胞損傷、間質性炎症、メサンギウム細胞増殖及び線維症を含む）を引き起こす。より具体的には、アルドステロンが、腎臓において接着分子ＩＣＡＭ−１の発現を増加させることが示された。ＩＣＡＭ−１は、糸球体の炎症に大きく関与している。同様に、アルドステロンが、インターロイキンＩＬ−１ｂ及びＩＬ−６、ＭＣＰ−１ならびにオステオポンチンなどの炎症性サイトカインの発現を増加させることが示された。細胞レベルでは、血管の線維芽細胞において、アルドステロンが線維症のメディエーターであるＩ型コラーゲンｍＲＮＡの発現を増加させたことが実証された。アルドステロンは、また、ラットのメサンギウム細胞においてＩＶ型コラーゲンの蓄積を刺激し、平滑筋細胞においてプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１（ＰＡＩ−１）の発現を誘導する。まとめると、アルドステロンは、腎障害に関与する重要なホルモンであることが明らかとなった。アルドステロンは、心血管系リスクの媒介において同様に重要な役割を担っている。
【０００６】
ＭＲ拮抗薬（スピロノラクトン及びエプレレノン）が、様々な前臨床モデルにおいて、血圧、心臓及び腎臓の機能を改善するという数多くの前臨床証拠がある。
【０００７】
最近の前臨床研究で、心血管及び腎臓の疾病率及び死亡率にＣＹＰ１１Ｂ２が大きく寄与していることが明らかにされた。ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６及びＭＲ拮抗薬のスピロノラクトンが、慢性腎疾患のラットモデル（高いアンジオテンシンＩＩ曝露；高い塩分及び一側性腎摘出）で評価された。アンジオテンシンＩＩ及び高い塩分処置は、アルブミン尿、高窒素血症、腎血管肥大（renovascular hypertrophy）、糸球体障害、増加したＰＡＩ−１及びオステオポンチンｍＲＮＡの発現ならびに尿細管間質線維症を引き起こした。両方の薬物は、これらの腎臓への効果を抑制し、心臓及び大動脈の中膜肥厚を軽減した。ＦＡＤ２８６による処置の４週間後、血漿アルドステロンは減少したが、一方でスピロノラクトンでは、処置の４及び８週目の時点でアルドステロンが増加していた。同様に、ＦＡＤ２８６ではなくスピロノラクトンだけが、大動脈及び心臓においてアンジオテンシンＩＩ及び塩刺激によるＰＡＩ−１のｍＲＮＡの発現を増大させた。その他の研究で、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＦＡＤ２８６は、実験的心不全ラットにおいて血圧及び心血管の機能及び構造を改善した。同じ研究において、ＦＡＤ２８６が腎臓の機能及び形態を改善することが示された。
【０００８】
原発性アルドステロン症の患者への経口活性ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤のＬＣＩ６９９の投与から、この阻害剤が、原発性アルドステロン症の患者において、ＣＹＰ１１Ｂ２を効果的に阻害して血中アルドステロンレベルを著しく低下させ、そして、低カリウム血症及び軽度の血圧低下を修正するという結論に到達する。この糖質コルチコイド系への効果は、該化合物の低い選択性及びコルチゾール合成の潜在的阻害と一致した。まとめると、これらのデータは、ＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤が不適切に高いアルドステロンレベルを低下させることができるという概念を支持する。ＣＹＰ１１Ｂ１に対して良好な選択性を達成することは、ＨＰＡ系への望ましくない副作用を回避するために重要であり、また、異なるＣＹＰ１１Ｂ２阻害剤との差別化になるであろう。
【０００９】
式（Ｉ）に係る本発明の化合物は、CYPB11B2の強力なインヒビターであり、そして代謝安定性の向上と併せて、CYP11B1と対比して向上したCYP11B2への選択性を提示する。
【００１０】
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの前述の塩及びエステル、治療活性物質としてのそれらの使用、前記化合物の製造プロセス、中間体、医薬組成物、前記化合物、その薬学的に許容し得る塩もしくはエステルを含有する医薬、病気の治療又は予防のための、特に、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧症、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防における前記化合物、塩又はエステルの使用、ならびに、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧症、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための医薬の製造のための前記化合物、塩又はエステルの使用である。
【００１１】
用語「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐飽和炭化水素基を示す。特定の実施態様において、アルキルは、１〜７個の炭素原子、より特定の実施態様において、１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルを含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルを含む。
【００１２】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。特定の実施態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。特定のシクロアルキル基は、シクロプロピルである。
【００１３】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に用いられ、そして、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。特定のハロゲンは、クロロである。
【００１４】
用語「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を示す。
【００１５】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも又はその他の点でも望ましくないことはない塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸（特に、塩酸）及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸と形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製することもできる。無機塩基から誘導される塩は、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを含む。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００１６】
「薬学的に許容し得るエステル」は、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、インビボで親化合物に変換し戻ることが可能な誘導体を提供することができることを意味する。そのような化合物の例は、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルなどの生理学的に許容し得かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。加えて、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容し得る等価体は、インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を製造することが可能な代謝的に不安定なエステルと同様に、本発明の範囲内である。
【００１７】
用語「保護基」（ＰＧ）は、合成化学において従来それに用いられる意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を示す。保護基は、適切な時点で除去され得る。典型的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基又はヒドロキシ保護基である。
特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びベンジル（Ｂｎ）である。
さらなる特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【００１８】
略語ｕＭは、マイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。
【００１９】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ又は複数に非天然の割合の原子同位体を含有することもできる。例えば、本発明は、また、本明細書において列挙したものと同一であるが、１つ又は複数の原子が、その原子について天然に通常見出される主要な原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子により置き換わっている、同位体標識された本発明の変形体も包含する。指定されるような任意の特定の原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内にあることが意図される。本発明の化合物に組み込むことができる典型的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ（「Ｔ」）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉが含まれる。特定の同位体標識された本発明の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出を容易にするために有用である。より重い同位体、例えば、ジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）によるさらなる置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の低減）をもたらすことができ、そのため幾つかの状況において好ましい。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、一般的に、本明細書において後述するスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製することができる。特に、１つ又は複数のＨ原子が２Ｈ原子により置き換わっている式（Ｉ）の化合物も本発明の一実施態様である。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２１】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００２２】
また、本発明のある実施態様は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及び薬学的に許容し得るその塩又はエステル、特に、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及びその薬学的に許容し得る塩、より特定すると、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２３】
本発明はまた、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、アルキル及びシクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ５、Ｒ７及びＲ９が、Ｈ及びアルキルから独立に選択され；
Ｒ８及びＲ１１が、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０が、Ｈであるか、又はＲ１０及びＲ１１が、一緒に−（ＣＨ２）ｗ−を形成するか；あるいは
Ｒ６及びＲ９が、一緒に−ＣＨ２−を形成し、Ｒ８が、Ｈであり、そしてＲ１０及びＲ１１が、一緒に−ＣＨ２−を形成し；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２が、アルキルであり；
Ｒ１３が、ハロゲンであり；
Ｒ１４が、Ｈ、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ１５が、Ｈ、アルキル、シクロアルキル又はハロゲンであり；
ｍ、ｎ及びｐが、０及び１から独立に選択され；
ｗが、１、２又は３である、化合物及び薬学的に許容し得るその塩に関する。
【００２４】
また、本発明の特定の実施態様は、Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−である、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２５】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、Ｈ及びアルキルから独立に選択される、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２６】
本発明の更なる特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、アルキルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２７】
本発明の更に特定の実施態様は、Ｒ１及びＲ２が、メチルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２８】
本発明の更に別の実施態様は、ｍ及びｎが、０である、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００２９】
本発明の別の更なる実施態様は、ｐが１である、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３０】
本発明の別の実施態様は、ｗが、１又は２である、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３１】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ５、Ｒ７及びＲ９が、Ｈである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３２】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ９がＨである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３３】
本発明の別の実施態様は、Ｒ１２が、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３４】
また本発明の特定の実施態様は、Ｒ１２が、エチル、プロピル又はイソプロピルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３５】
本発明の更なる特定の実施態様は、Ｒ１２がエチルである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３６】
本発明の特定の実施態様は、Ｒ１３がクロロである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３７】
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ１５がＨである、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００３８】
また本発明のある実施態様は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物であって、
Ｒ１及びＲ２が、アルキルであり；
Ｒ７及びＲ９が、Ｈであり；
Ｒ８及びＲ１１が、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０が、Ｈであるか、又はＲ１０及びＲ１１が、一緒に−（ＣＨ２）ｗ−を形成し；
Ａが、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２が、アルキルであり；
Ｒ１３が、ハロゲンであり；
Ｒ１４が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ１５が、Ｈであり；
ｍ及びｎが、０であり；
ｐが、０又は１であり；
ｗが、１又は２である、化合物及び薬学的に許容し得るその塩である。
【００３９】
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物であって、
Ｒ１及びＲ２が、アルキルであり；
Ｒ７及びＲ９が、Ｈであり；
Ｒ８及びＲ１１が、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０が、Ｈであるか、又はＲ１０及びＲ１１が、一緒に−（ＣＨ２）ｗ−を形成し；
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２が、アルキルであり；
Ｒ１３が、ハロゲンであり；
Ｒ１４が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ１５が、Ｈであり；
ｍ及びｎが、０であり；
ｐが、０又は１であり；
ｗが、１又は２である、化合物及び薬学的に許容し得るその塩である。
【００４０】
本発明の更なる特定の実施態様は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物であって、
Ｒ１及びＲ２が、アルキルであり；
Ｒ７及びＲ９が、Ｈであり；
Ｒ８及びＲ１１が、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０が、Ｈであり；
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２が、アルキルであり；
Ｒ１３が、クロロであり；
Ｒ１４が、Ｈであり；
Ｒ１５が、Ｈであり；
ｍ及びｎが、０であり；
ｐが、１である、化合物及び薬学的に許容し得るその塩である。
【００４１】
本発明の更に特定の実施態様は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物であって、
Ｒ１及びＲ２が、メチルであり；
Ｒ７及びＲ９が、Ｈであり；
Ｒ８及びＲ１１が、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−を形成し；
Ｒ１０が、Ｈであり；
Ａが、−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１２が、エチルであり；
Ｒ１３が、クロロであり；
Ｒ１４が、Ｈ又はアルキルであり；
Ｒ１５が、Ｈであり；
ｍ及びｎが、０であり；
ｐが、１である、化合物及び薬学的に許容し得るその塩である。
【００４２】
本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の特定の例は、以下：
２−［５−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
２−［５−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−エチルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−エチルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
２−［５−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ］−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−（１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−（１−プロパン−２−イルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−（１−プロピルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−プロピルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロピルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−（１−プロパノイルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−メチルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−メチルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−エチルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−エチルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピペリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
６−クロロ−２−［５−（１−プロパン−２−イルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
２−［５−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−６−クロロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１−オン；
５−クロロ−３−メチル−２−［５−［（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３−メチル−３Ｈ−イソインドール−１−オン；
２−［５−［（２−アセチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（２−プロパノイル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（２−エチルスルホニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（２−プロパン−２−イルスルホニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−３−メチル−２−［５−［（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−１−オン；
（３Ｒ又は３Ｓ）−５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
（３Ｓ又は３Ｒ）−５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］−３−メチル−イソインドリン−１−オン；
２−［５−［（１−エチルスルホニル−４−ピペリジル）アミノ］−３−ピリジル］−３，３−ジメチル−１−オキソ−イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−１−オキソ−２−［５−［（１−プロパノイル−４−ピペリジル）アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−５−カルボニトリル；
３，３−ジメチル−１−オキソ−２−［５−［（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］−３−ピリジル］イソインドリン−５−カルボニトリル；及び薬学的に許容し得るその塩から選択される。
【００４３】
本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の更なる特定の例は、以下：
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［（１−プロパノイルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロパン−２−イルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；
５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−［メチル−［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−プロピルスルホニルピロリジン−３−イル］アミノ］ピリジン−３−イル］イソインドール−１−オン；及び薬学的に許容し得るその塩から選択される。
【００４４】
本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の更に特定の例は、
５−クロロ−２−［５−［（１−エチルスルホニルピペリジン−４−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン；及び薬学的に許容し得るその塩である。
【００４５】
本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の製造プロセスは、本発明の１つの目的である。
【００４６】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の合成法は、以下の一般的スキームに示される。本反応及び生じる生成物の精製を実施するために必要な技能は、当業者には公知である。ある反応中にエナンチオマー又はジアステレオ異性体の混合物が生成する場合に、これらのエナンチオマー又はジアステレオ異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化のような、本明細書に記載される方法又は当業者には公知の方法により分離することができる。以下のプロセスの説明に使用される置換基及び添え字は、本明細書に与えられる意味を有する。
【００４７】
本文では以下の略語が使用される：
ＡｃＯＨ＝酢酸、ＢＯＣ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢｕＬｉ＝ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１−カルボニルジイミダゾール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＢＵ＝２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジ−ｉ−ブチルアルミニウム、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥＤＣＩ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、eq＝当量、ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー、ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒューニッヒ塩基＝ｉＰｒ２ＮＥｔ＝Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、ＩＰＣ＝工程内管理、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＬｉＢＨ４＝水素化ホウ素リチウム、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＮａＢＨ３ＣＮ＝シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ４＝水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＩ＝ヨウ化ナトリウム、Red-Al＝水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ＲＴ＝室温、ＴＢＤＭＳＣｌ＝塩化ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、quant＝定量的。
【００４８】
ハロゲン又はトリフラート、好ましくはヨード置換ピリジン化合物（２）又は（８）は、１，４−ジオキサンのような溶媒中で、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウム又はセシウム、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン又はtrans−１，２−ジアミノ−シクロヘキサンのようなキレート化１，２−ジアミノ化合物、あるいは２−イソブチリル−シクロヘキサノンのようなキレート化β−ケトエステル化合物の存在下で、高温で、好ましくはマイクロ波加熱を用いて、アリールラクタム（１）と反応させることにより、スキーム１ａ及びスキーム１ｂに記載されるとおりラクタム置換複素環化合物（３）及び（５）を形成する（工程ａ）。アミノ化合物（４）又は（６）（公知であるか、又は当該分野で公知の方法により容易に調製できる化合物）は、工程ａに利用された条件と同様の条件下で（第１級アミノ化合物（４）又は（６）に好ましい条件）、あるいは「Buchwald」条件を利用すること、例えば、ｔ−ＢｕＯＮａのような塩基の存在下でジオキサンのような溶媒中で高温でＰｄ（ＯＡｃ）２のような触媒及びXanphosのようなキレート化配位子を使用することにより（第２級アミノ化合物（４）又は（６）に好ましい条件）、置換ピリジン化合物（３）と反応させる（工程ｂ）ことにより、化合物（５）又は（７）を与える。Ｒ１０１が保護基、例えば、Ｂｏｃ基である化合物（５）は次に、保護基Ｒ１０１の脱離、及び適切な活性化カルボキシル又はスルホニル化合物との反応によって、化合物（７）に変換することができる（工程ｃ、ｄ；スキーム１ａ及び１ｂ）。
【００４９】
【化２】
2019023212.tif 000003
【００５０】
【化３】
2019023212.tif 000004
【００５１】
カルバマート（１０１）（スキーム２ａ）は、高温（例えば、１００〜１８０℃）でポリリン酸と反応させることにより、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン誘導体（１０２）を形成する（工程ａ）。トリフルオロアセトアミド（１０３）は、濃硫酸と酢酸の混合物中で好ましくは室温前後でパラホルムアルデヒドで処理することにより、１−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン化合物（１０４）に環化することができる（工程ｂ）。例えば、エタノールのような溶媒中で室温前後の温度の水酸化カリウムでの処理により、トリフルオロアセチル基を脱離することによって、テトラヒドロイソキノリン化合物（１０５）を与える（工程ｃ）。例えば、ヨードソベンゼン及び臭化カリウムで好ましくは水中でテトラヒドロ−イソキノリン化合物（１０５）を酸化することによって、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン化合物（１０２）を与える（工程ｄ）。ＴＨＦのような溶媒中で好ましくは０℃前後でのイソインドール−１，３−ジオン化合物（１０６）（スキーム２ｂ）とグリニャール試薬Ｒ１ＭｇＸとの反応によって、付加物（１０７）を与える（工程ｅ）。次にジクロロメタンのような溶媒中で、そして好ましくは−２５℃〜ＲＴの温度範囲でトリエチルシラン及び三フッ化ホウ素エーテラートで処理することによって、イソインドロン化合物（１０８）を与える（工程ｆ）。イソインドロン化合物（１０９）へのメトキシベンジル保護基の導入（例えば、ＴＨＦ中で０℃とＲＴの間のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド及び１−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼンでの処理による）によって、保護化合物（１１０）を与える（工程ｇ）；同様に、メトキシベンジル保護基を化合物（１０８）中に導入することができる。ＴＨＦのような溶媒中の水素化ナトリウムのような塩基での追加のメトキシベンジル保護基を持つ化合物（１０８）又は化合物（１１０）の処理と、次に好ましくはＲＴと溶媒の還流温度との間でのアルキルハロゲン化物、メシラート又はトシラートでの処理によって、構造的に異なるか又は構造的に同一のＲ１及びＲ２基を持つ化合物（１１１）を与える（工程ｈ）。あるいは、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような溶媒中のＮａＨ、ＬＤＡ又はＬｉＨＭＤＳのような塩基での追加のメトキシベンジル保護基を持つ化合物（１０８）又は化合物（１１０）の処理と、次に好ましくは−７８℃と溶媒の還流温度との間での１つの又は２つの異なる連続してのアルキルハロゲン化物、メシラート又はトシラートでの処理によって、構造的に異なるか又は構造的に同一のＲ１及びＲ２基を持つ化合物（１１１）を与える（工程ｈ）。保護基の脱離（例えば、高温でトリフルオロ酢酸での処理による）によって、イソインドロン化合物（１１２）を与える（工程ｉ）。あるいは（スキーム２ｃ）、Ｒ１及びＲ２がアルキル基である化合物（１１４）は、シアノ化合物（１１３）及び適切なグリニャール試薬から、好ましくはチタンテトライソプロポキシドの存在下でのＴＨＦのような溶媒中での、好ましくは０℃とＲＴとの間の温度範囲での２つの異なる試薬の連続した添加又は過剰の単一のグリニャール試薬の添加（同一のＲ１及びＲ２を持つ化合物を得るため）のいずれかにより得ることができる（工程ｋ）。Ｒ１＝ＨでありＲ２がアルキル基である化合物（１１４）は、シアノ化合物（１１３）及び適切なグリニャール試薬から、ＴＨＦのような溶媒中での、好ましくは０℃とＲＴとの間の温度範囲で（工程ｋ）、そしてこれに続く、例えばメタノール中でＲＴ前後での水素化ホウ素ナトリウムによる、形成されたイミンの還元（工程ｋ）によって、得ることができる。化合物（１１４）は、ＤＭＦのような溶媒中でｉＰｒ２ＮＥｔのような塩基の存在下で、好ましくはオートクレーブ中約１００℃と１５０℃との間の温度範囲で一酸化炭素の存在下でのジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）のような触媒との反応による閉環を受ける（工程ｌ）。
【００５２】
【化４】
2019023212.tif 000005
【００５３】
【化５】
2019023212.tif 000006
【００５４】
【化６】
2019023212.tif 000007
【００５５】
ハロゲン又はトリフラート置換化合物（８）は、スキーム１に記載されたとおりの条件を用いるアミノ化合物（４）とジ−ハロ又はジ−トリフラート置換ピリジン（２）との反応によって調製することができる（スキーム３）（工程ａ）。
【００５６】
【化７】
2019023212.tif 000008
【００５７】
また本発明のある実施態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物を調製するためのプロセスであって、
ａ）式（III）の化合物の存在下での式（II）の化合物の反応；
【００５８】
【化８】
2019023212.tif 000009
又は
ｂ）式（Ｖ）の化合物の存在下での式（IV）の化合物の反応；
【００５９】
【化９】
2019023212.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ａ、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書に前記のとおりであり、そしてＸは、工程ａ）ではハロゲン又はトリフラートであり、そして工程ｂ）ではハロゲンである］を含むプロセスである。
【００６０】
特に、工程ａ）では、ヨウ化銅（Ｉ）、炭酸カリウム若しくはセシウム、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン若しくはtrans−１，２−ジアミノ−シクロヘキサンのようなキレート化１，２−ジアミノ化合物、又は２−イソブチリル−シクロヘキサノンのようなキレート化β−ケトエステル化合物の存在下で、高温で、好ましくはマイクロ波加熱を用いて、そして１，４−ジオキサンのような溶媒中で。
【００６１】
特に、工程ｂ）では、トリエチルアミンのような塩基の存在下で、ジクロロメタンのような溶媒中で、−１０℃とＲＴとの間の温度で。
【００６２】
また本発明の目的は、治療活性物質として使用するための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００６３】
同様に本発明の目的は、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物及び治療不活性担体を含む医薬組成物である。
【００６４】
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧症、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６５】
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６６】
本発明はまた、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６７】
本発明はまた、慢性腎疾患の治療又は予防のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６８】
本発明はまた、鬱血性心不全の治療又は予防のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明はまた、高血圧症の治療又は予防のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７０】
本発明はまた、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７１】
本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧症、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７２】
また本発明の特定の実施態様は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７３】
本発明の別の特定の実施態様は、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７４】
また本発明の特定の実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７５】
また本発明の特定の実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７６】
また本発明の特定の実施態様は、高血圧症の治療又は予防のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７７】
また本発明の特定の実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００７８】
本発明はまた、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧症、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防用の医薬の調製のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００７９】
本発明はまた、糖尿病性腎症の治療又は予防用の医薬の調製のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００８０】
本発明はまた、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防用の医薬の調製のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用に関する。
【００８１】
また本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防用の医薬の調製のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８２】
また本発明のある実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防用の医薬の調製のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８３】
また本発明のある実施態様は、高血圧症の治療又は予防用の医薬の調製のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８４】
また本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防用の医薬の調製のための本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物の使用である。
【００８５】
また本発明の目的は、慢性腎疾患、鬱血性心不全、高血圧症、原発性アルドステロン症及びクッシング症候群の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００８６】
また本発明の目的は、糖尿病性腎症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００８７】
また本発明の目的は、腎臓又は心臓の線維症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００８８】
また本発明のある実施態様は、慢性腎疾患の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００８９】
また本発明のある実施態様は、鬱血性心不全の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９０】
また本発明のある実施態様は、高血圧症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９１】
また本発明のある実施態様は、原発性アルドステロン症の治療又は予防のための方法であって、有効量の本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物を投与することを含む方法である。
【００９２】
また本発明の実施態様は、記載したプロセスのいずれか１つにより製造される、本明細書に記載されるような式（Ｉ）に係る化合物である。
【００９３】
アッセイ手順
ここで本発明者等は、CYP11ファミリーの酵素を異所性に（一時的又は安定的に）発現させるための宿主細胞としてG-402細胞株の使用を確認した。具体的には、本発明者等はヒトCYP11B1、ヒトCYP11B2、ヒトCYP11A1、カニクイザルCYP11B1又はカニクイザルCYP11B2酵素活性を異所性に発現する安定なG-402細胞を開発した。重要なことには、同定された細胞株G-402は、CYP11ファミリーの活性に重要な補因子（アドレノドキシン及びアドレノドキシン還元酵素）を発現し、かつこれらの細胞においてCYP11ファミリーの関連酵素活性（H295R細胞に比較して）は検出されなかった。したがってG-402細胞株は、CYP11ファミリーからの酵素の異所性発現のための宿主細胞として比類なく適している。
【００９４】
G-402細胞は、ATCC（CRL-1440）から入手することができ、そして元々は腎平滑筋芽細胞腫に由来した。
【００９５】
発現プラスミドは、適切なプロモーター（ＣＭＶ−プロモーター）及び適切な耐性マーカー（ネオマイシン）の制御下にヒト／カニクイザルCYP11B1又はCYP11B2のいずれかのORFを含有する。標準法を用いて、発現プラスミドは、G-402細胞にトランスフェクトされ、次にこれらの細胞は、所与の耐性マーカーの発現について選択される。個々の細胞クローンは次に、１１−デオキシコルチコステロン（Cyp11B2）又は１１−デオキシコルチゾール（Cyp11B1）を基質として用いて、所望の酵素活性の提示について選択及び評価される。
【００９６】
CYP11構築物を発現するG-402細胞は、上記のとおり樹立され、そして１０％ ＦＣＳ及び４００μg/ml G418（Geneticin）を含有するマッコイ（McCoy）5A改変培地（ATCCカタログ30-2007番）中で３７℃で５％ ＣＯ２／９５％空気の雰囲気下で維持された。細胞内酵素アッセイは、２．５％活性炭処理ＦＣＳ及び適切な濃度の基質（０．３〜１０μM デオキシコルチコステロン、１１−デオキシコルチゾール又はコルチコステロン）を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で実施された。酵素活性のアッセイのために、細胞を９６ウェルプレートに蒔き、１６時間インキュベートした。次に上清のアリコートを移して、期待される生成物（CYP11B2にはアルドステロン；CYP11B1にはコルチゾール）の濃度を分析する。これらのステロイド類の濃度は、アルドステロン又はコルチゾールのいずれかを分析するCisBio製のＨＴＲＦアッセイ法を用いて測定することができる。
【００９７】
生成したステロイドの放出の阻害は、細胞内酵素アッセイ中に添加された試験化合物による、それぞれの酵素阻害の尺度として利用することができる。ある化合物による酵素活性の用量依存性阻害は、加えたインヒビター濃度（ｘ軸）と対する測定されるステロイド／生成物レベル（ｙ軸）とをプロットすることによって算出される。次に阻害は、最小二乗法を用いて以下の４パラメーターシグモイド関数（Morgan-Mercer-Flodin（ＭＭＦ）モデル）を生データ点にフィットさせることによって算出される：
【００９８】
【数１】
2019023212.tif 000011
［式中、Ａは、最大ｙ値であり、Ｂは、XLFitを用いて決定されるＥＣ５０値であり、Ｃは、最小ｙ値であり、そしてＤは、傾き値である］。
【００９９】
最大値Ａは、インヒビターの非存在下で生成するステロイドの量に相当し、Ｃ値は、酵素が完全に阻害されるとき検出されるステロイドの量に相当する。
【０１００】
本明細書に請求される化合物のＥＣ５０値は、記載したG402に基づくアッセイ系により試験された。CYP11B2酵素活性は、１μM デオキシコルチコステロン及び可変量のインヒビターの存在下で試験された；Cyp11B1酵素活性は、１μM デオキシコルチゾール及び可変量のインヒビターの存在下で試験された。
【０１０１】
【表１】
2019023212.tif 000012
2019023212.tif 000013
【０１０２】
本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩もしくはエステルは、０．０００００１uM〜１０００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、特定の化合物は、０．００００５uM〜５００uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、さらなる特定の化合物は、０．０００５uM〜５０uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）値を有し、より特定の化合物は、０．０００５uM〜５uMのＥＣ５０（ＣＹＰ１１Ｂ２）の値を有する。これらの結果は、記載される酵素アッセイを使用して得た。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、（例えば、医薬製剤の形態で）医薬として使用することができる。この製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で）、鼻内（例えば、鼻内スプレーの剤形で）又は直腸内（例えば、坐剤の剤形で）のように、内服することができる。しかし、投与はまた、筋肉内又は静脈内のように、非経口的に（例えば、注射剤の剤形で）達成することができる。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機補助剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような補助剤として使用することができる。
【０１０５】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な補助剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体物質及び液体ポリオールなどである。
【０１０６】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な補助剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１０７】
注射剤に適切な補助剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【０１０８】
坐剤に適切な補助剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
【０１０９】
更には、本製剤は、保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【０１１０】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各特定症例における個々の要求に合わせられる。一般に、経口投与の場合には、好ましくは１〜３回の個々の用量（例えば、同量からなってよい）に分割した、体重１kgあたり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重１kgあたり約０．５mg〜４mgの１日用量（例えば、一人あたり約３００mg）が、適切であろう。しかし、本明細書においての上限値は、必要が示されれば、これを超えられることは明らかであろう。
【０１１１】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、アルドステロン媒介疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１１２】
本明細書の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、CYP11B2のインヒビターである。本明細書の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルはまた、CYP11B1の可変的阻害も示すが、CYP11B1と対比してCYP11B2への向上した選択性を提示する。このような化合物は、過剰なコルチゾール産生／レベル、又は過剰なコルチゾール及びアルドステロンレベルの両方を示す症状（例えば、クッシング症候群、熱傷患者、鬱病、心的外傷後ストレス障害、慢性ストレス、副腎皮質刺激ホルモン分泌腺腫、クッシング病）の処置又は予防に使用することができる。
【０１１３】
本発明により、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、心血管疾患（高血圧症及び心不全を含む）、血管疾患、内皮機能障害、圧受容器機能障害、腎臓疾患、肝臓疾患、線維性疾患、炎症性疾患、網膜症、神経障害（末梢神経障害など）、疼痛、異常インスリン症、浮腫、浮腫性疾患、鬱病などの処置又は予防に使用することができる。
【０１１４】
心血管疾患は、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患、不整脈、動脈細動、心臓病変、駆出率低下、拡張期及び収縮期心機能障害、冠状動脈のフィブリノイド壊死、心臓線維症、肥大型心筋症、動脈コンプライアンス障害、拡張期充満障害、虚血、左心室肥大、心筋及び血管線維症、心筋梗塞、心筋の壊死性病変、心不整脈、心臓突然死の予防、再狭窄、卒中、血管損傷を含む。
【０１１５】
腎臓疾患は、急性及び慢性腎不全、腎症、末期腎臓疾患、糖尿病性腎症、クレアチニンクリアランス低下、糸球体濾過率低下、有意な細胞過形成を伴うか伴わない網状メサンギウム基質の拡大、糸球体毛細管の巣状血栓形成、全節性フィブリノイド壊死、糸球体硬化症、虚血性病変、悪性腎硬化症（虚血性退縮など）、微量アルブミン尿、タンパク尿、腎血流減少、腎動脈症、毛細管内（内皮及びメサンギウム）及び／又は毛細管外細胞（半月体）の膨張及び増殖を含む。
【０１１６】
腎臓疾患はまた、糸球体腎炎（びまん性増殖性、巣状増殖性、メサンギウム増殖性、膜性増殖性、微小変化型膜性糸球体腎炎など）、ループス腎炎、非免疫性基底膜異常（Alport症候群など）、腎臓線維症及び糸球体硬化症（結節性又は全節性及び巣状分節性糸球体硬化症など）を含む。
【０１１７】
肝臓疾患は、肝臓脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、肝臓腹水、肝鬱血などを含むが、これらに限定されない。
【０１１８】
血管疾患には、特に限定されないが、血栓性血管疾患（壁在線維素様壊死、赤血球の溢出及び破砕ならびに管腔及び／又は壁在血栓症など）、増殖性動脈症（粘液性細胞外基質によって囲まれた筋内膜細胞（myointimal cell）の腫大及び結節性肥厚など）、アテローム性動脈硬化、血管コンプライアンスの減少（剛性、心室コンプライアンスの低下及び血管コンプライアンスの低下など）、内皮機能不全などが含まれる。
【０１１９】
炎症性疾患には、特に限定されないが、関節炎（例えば、骨関節炎）、炎症性気道疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））などが含まれる。
【０１２０】
疼痛には、特に限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛（例えば、関節痛）などが含まれる。
【０１２１】
浮腫は、特に限定されないが、末梢組織浮腫、肝欝血、肝臓腹水、脾臓欝血、呼吸器又は肺欝血などが含まれる。
【０１２２】
異常インスリン症には、特に限定されないが、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、グルコース感受性、前糖尿病状態、前糖尿病、Ｘ症候群などが含まれる。
【０１２３】
線維症には、特に限定されないが、心筋及び腎内線維症、腎間質線維症及び肝線維症が含まれる。
【０１２４】
さらに、本明細書に記載されるような式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、また、高血圧症、心不全（特に、心筋梗塞後心不全）、左室肥大及び卒中からなる群より選択される心血管疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１２５】
別の実施態様において、心血管疾患は、高血圧症である。
【０１２６】
特定の実施態様において、心血管状態は、治療抵抗性高血圧症である。
【０１２７】
別の実施態様において、心血管疾患は、心不全である。
【０１２８】
別の実施態様において、心血管疾患は、左室肥大である。
【０１２９】
別の実施態様において、心血管疾患はより特定には保存された左室駆出分画を有する患者における鬱血性心不全である。
【０１３０】
別の実施態様において、心血管疾患は、卒中である。
【０１３１】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、腎疾患の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３２】
別の実施態様において、腎疾患は、腎症である。
【０１３３】
別の実施態様において、腎疾患は、自己免疫性糸球体腎炎である。
【０１３４】
別の実施態様において、慢性腎疾患は、糖尿病性腎症である。
【０１３５】
別の実施態様において、線維症は、腎臓又は心臓の線維症である。
【０１３６】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、ＩＩ型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３７】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、Ｉ型糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３８】
別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及びエステルは、糖尿病性網膜症の治療又は予防のために使用することができる。
【０１３９】
本発明は、実施例により以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。
【０１４０】
調製例では、エナンチオマーの混合物として得られるが、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載される方法又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化により分離することができる。
【０１４１】
実施例
全ての実施例及び中間体は、特に指示しない限り、アルゴン雰囲気下で調製した。
【０１４２】
中間体Ａ−１
６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１０】
2019023212.tif 000014
【０１４３】
［Ａ］  ［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
【化１１】
2019023212.tif 000015
０℃で、クロロギ酸メチル（４．６ｇ、４８mmol）を、ＤＣＭ（１００mL）中の２−（３−クロロ−フェニル）−エチルアミン（５．０ｇ、３２mmol）及びＥｔ３Ｎ（６．４ｇ、６４mmol）の溶液に滴下した。添加後、混合物を室温で０．５時間撹拌した。有機層を、水（３×３０mL）、１N ＨＣｌ（２０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。真空乾燥後、標記化合物を白色の固体として得た（６．４９ｇ、９５％）。ＭＳ：２１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
［Ｂ］  ６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１２】
2019023212.tif 000016
Ｎ２保護下、２５０mLの丸底フラスコ中の［２−（３−クロロ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル（５．０ｇ、２３．４mmol）とＰＰＡ（ポリリン酸）（２０ｇ）の混合物を、１２０℃で２時間激しく撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を、氷水及びアンモニア水溶液で処理してｐＨを８に調整した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濾過した。減圧下で溶媒の除去後、得られた粗生成物をエチルエーテルでさらに洗浄して、標記化合物（１．６６ｇ、３９％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：１８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
中間体Ａ−２
５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１３】
2019023212.tif 000017
【０１４６】
［Ａ］  １−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−エチルアミン
【化１４】
2019023212.tif 000018
０℃で、ＴＨＦ（１０００mL）中の２−ブロモ−５−クロロベンゾニトリル（８０ｇ、３７０mmol）の撹拌した溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（３７０mL、１１１０mmol）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で５時間撹拌し、その後ＭｅＯＨ（５００mL）を滴下した。溶液をさらに１５分間撹拌した後、ＮａＢＨ４（２８ｇ、７４０mmol）を注意深く加え、そして得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、標記化合物（３０ｇ、３４．６％）を黄色を帯びた油状物として与えた。ＭＳ：２３５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４７】
［Ｂ］  ５−クロロ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１５】
2019023212.tif 000019
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中の１−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−エチルアミン（３０ｇ、１２７．９mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．２ｇ、１２．７９mmol）とＤＩＰＥＡ（４９．５ｇ、３８３．７mmol）の混合物を、オートクレーブ中でＣＯの２ MPa下、１３０℃で２４時間撹拌した。反応物を室温に冷やした後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００mL）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、標記化合物（５．２ｇ、２２．５％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ：１８１．７［Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１４８】
中間体Ａ−３
５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１６】
2019023212.tif 000020
【０１４９】
［Ａ］  １−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン
【化１７】
2019023212.tif 000021
０℃で、ＴＨＦ（２００mL）中の２−ブロモ−５−クロロ−ベンゾニトリル（１０ｇ、４６mmol）の撹拌した溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（７７mL、２３０mmol）を滴下した。反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４（１３ｇ、４６mmol）を加え、溶液をさらに１６時間撹拌し、その後、ＨＣｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を、ＮａＯＨ水溶液でｐＨを約１０に調整し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、粗標記生成物（３．８ｇ、収率３３％）を油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。ＭＳ：２４９．３０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５０】
［Ｂ］  ５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化１８】
2019023212.tif 000022
ＤＭＦ（２０mL）中の１−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−１−メチル−エチルアミン（３．８ｇ、１５．３mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４ｇ、０．５５mmol）及びＤＩＰＥＡ（６ｇ、４５．９mmol）の混合物を、オートクレーブ中でＣＯの２ MPa下、１３０℃で１６時間撹拌した。次に、それを室温に冷やし、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００mL）で希釈した。有機層をブライン（８０mL、２×）で洗浄し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．１３ｇ、３８％）を褐色の固体として与えた。ＭＳ：１９５．７０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５１】
中間体Ａ−４
３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化１９】
2019023212.tif 000023
【０１５２】
［Ａ］  ４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化２０】
2019023212.tif 000024
メタノール（１１５mL）中の４−ブロモ−２−メチル−安息香酸（３０．０ｇ、０．１４mol）の溶液に、塩化チオニル（２０．２５mL、０．２８mol）をゆっくり加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、その後、濃縮して、粗生成物を与え、次に、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３０．０３ｇ、９３．６％）を固体として与えた。
【０１５３】
［Ｂ］  ４−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
【化２１】
2019023212.tif 000025
４−ブロモ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（２６．０ｇ、１１３．５mmol）とＣｕＣＮ（１２．４８ｇ、１４０．７mmol）の混合物を、１８０℃で５時間加熱し、その後氷水に注いだ。固体の沈殿物を真空濾過により集めて粗生成物を与え、次に、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１２．５３ｇ、６３％）を固体として与えた。
【０１５４】
［Ｃ］  ２−ブロモメチル−４−シアノ−安息香酸メチルエステル
【化２２】
2019023212.tif 000026
ＣＣｌ４（２００mL）中の４−シアノ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１２．５ｇ、７１．３５mmol）、ＮＢＳ（１２．７ｇ、７１．３５mmol）及びジベンゾイルペルオキシド（ＢＰＯ）（０．８ｇ、３．２８mmol）の混合物を、還流温度に３時間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物（１８．２ｇ）を与え、これをさらに精製することなく次の反応工程において使用した。
【０１５５】
［Ｄ］  ２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化２３】
2019023212.tif 000027
ＴＨＦ（３００mL）中の２−ブロモメチル−４−シアノ−安息香酸メチルエステル（１８．１ｇ、７１．２４mmol）の溶液に、ＰＭＢＮＨ２（２３．４ｇ、１７８．１mmol）を０℃で加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。真空濾過後、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに再溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１１．６９ｇ、５６．０％）を固体として与えた。
【０１５６】
［Ｅ］  ２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化２４】
2019023212.tif 000028
ＴＨＦ（３００mL）中の２−（４−メトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（１１．６ｇ、４１．７mmol）の溶液に、ＮａＨ（８．３４ｇ、２０８．４mmol、鉱油中６０％）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後ヨードメタン（３５．５ｇ、２５０．１mmol）を加えた。添加後、すべての出発物質が消費されるまで、反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷やした後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２００mL×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（７．２２ｇ、５６．５％）を固体として与えた。
【０１５７】
［Ｆ］  ３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
【化２５】
2019023212.tif 000029
ＭｅＣＮ（７０mL）中の２−（４−メトキシ−ベンジル）−３，３−ジメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（３．５ｇ、１１．４２mmol）の溶液に、水（３０mL）中のＣＡＮ（１８．７９ｇ、３４．２７mmol）を０℃で加えた。得られた反応混合物を、すべての出発物質が消費されるまで、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を与え、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．０６ｇ、４９．８％）を固体として与えた。
【０１５８】
中間体Ａ−５
３，５−ジヨード−ピリジン
【化２６】
2019023212.tif 000030
ジオキサン（４００mL）中の３，５−ジブロモピリジン（２０ｇ、８４mmol）、ＣｕＩ（４．７６ｇ、２５mmol）、ＫＩ（８３．７ｇ、５０４mmol）及びＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４．４ｇ、５０．４mmol）の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。この間に、反応の進行をＬＣ／ＭＳによりモニターした。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して固体を与え、次に、これをＥｔＯＡｃ（１００mL）及びＤＣＭ（１００mL）で洗浄して、粗標記化合物を灰色の固体として与えた（１３ｇ、４７％）。ＭＳ：３３１．５０（Ｍ＋Ｈ＋）。それをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０１５９】
中間体Ａ−６
３，５−ジヨード−４−メチル−ピリジン
【化２７】
2019023212.tif 000031
ジオキサン（４００mL）中の３，５−ジブロモ−４−メチルピリジン（２０ｇ、８０mmol）、ＫＩ（７９．７ｇ、４８０mmol）、ＣｕＩ（４．５７ｇ、２４mmol）及びＮ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（４．２３ｇ、４８mmol）の混合物を、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗固体を与え、これをＤＣＭ及びＥｔＯＡｃで洗浄して、粗生成物（１８ｇ、６５％）を白色の固体として与えた。ＭＳ：３４５．５［Ｍ＋Ｈ＋］。それをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０１６０】
中間体Ａ−７
３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２８】
2019023212.tif 000032
【０１６１】
［Ａ］  ５−クロロ−２−（５−ヨード−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化２９】
2019023212.tif 000033
７５mLの密閉管中で、３，５−ジヨード−ピリジン（中間体Ａ−５、６．６ｇ、２０mmol）、５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ａ−３、１．９５ｇ、１０mmol）、ＣｕＩ（５７１mg、３mmol）、Ｋ３ＰＯ４（４．２４ｇ、２０mmol）及び（＋）−（Ｓ，Ｓ）−１，２−ジアミノシクロヘキサン（０．７mL、６mmol）を、ジオキサン（２０mL）に溶解した。得られた反応混合物を１２０℃で３時間加熱し、その後水（５０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１２５mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、標記化合物（１．８ｇ、４５％）を明黄色の固体として生成した。ＭＳ：３９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
［Ｂ］  ３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３０】
2019023212.tif 000034
ＤＭＦ（１２mL）中の５−クロロ−２−（５−ヨード−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（２．１６ｇ、５．４mmol）、３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．８ｇ、１０．８mmol）、ＣｕＩ（１０３mg、０．５４mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．８mmol）及び２−イソブチリル−シクロヘキサノン（０．３６mL、２．１６mmol）の混合物を、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を水（２０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、標記化合物（１．１ｇ、４８％）を明黄色の泡状物として生成した。ＭＳ：４４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
表１に列挙した以下の中間体は、適切な反応パートナーを使用し、中間体Ａ−７の調製について記載した手順と同様に調製した。
【０１６４】
【表２】
2019023212.tif 000035
2019023212.tif 000036
2019023212.tif 000037
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2019023212.tif 000039
【０１６５】
実施例１
２−［５−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化３１】
2019023212.tif 000040
【０１６６】
［Ａ］  ２−［５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化３２】
2019023212.tif 000041
メタノール（１２mL）中の３−［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ａ−７、３６０mg、０．８１２mmol）とアセチルクロリド（０．５６mL）の混合物を、室温で２時間撹拌を続けた。減圧下での濃縮後、粗生成物を明黄色の泡状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ：３４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
［Ｂ］  ２−［５−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ］ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化３３】
2019023212.tif 000042
ＤＣＭ（５mL）中の２−［５−（アゼチジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５６mg、０．１６３mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．５mL）の撹拌した溶液に、アセチルクロリド（０．０１２mL、０．１６３mmol）を０℃で加え、撹拌を０℃で１時間続けた。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（２０mg、３２％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ：３８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６８】
実施例２
２−［５−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化３４】
2019023212.tif 000043
【０１６９】
［Ａ］  ３−｛［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３５】
2019023212.tif 000044
ジオキサン（６mL）中の５−クロロ−２−（５−ヨード−ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（３９８mg、１mmol、中間体Ａ−７［Ａ］）、３−メチルアミノ−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５０mg、１．３mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３５mg、１０重量％）、Xanphos（７０mg、２０重量％）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１９２mg、２mmol）の混合物を、１１５℃で２時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を水（２０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンの勾配）により精製して、標記化合物（１９６mg、４３％）を明黄色の泡状物として生成した。ＭＳ：４５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
［Ｂ］  ２−［５−（アゼチジン−３−イル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化３６】
2019023212.tif 000045
メタノール（１２mL）中の３−｛［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１９６mg、０．４３mmol）、アセチルクロリド（０．５６mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、それを真空下で濃縮して、粗生成物を明黄色の泡状物として与えた。それをさらに精製することなく次の反応工程において使用した。ＭＳ：３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
［Ｃ］  ２−［５−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化３７】
2019023212.tif 000046
ＤＣＭ（５mL）中の２−［５−（アゼチジン−３−イル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−５−クロロ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（６０mg、０．１７mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．５０mL）の撹拌した溶液に、アセチルクロリド（０．０１２mL、０．１７mmol）を０℃で加え、そして撹拌を０℃で１時間続けた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を与え、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（１９mg、２８％）を白色の泡状物として与えた。ＭＳ：３９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
実施例３及び実施例４
（＋）−５−クロロ−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−エチルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン及び（−）−５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−エチルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン
【化３８】
2019023212.tif 000047
【０１７３】
［Ａ］  ３−｛［５−（６−クロロ−１，１−ジメチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−ピリジン−３−イル］−メチル−アミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３９】
2019023212.tif 000048
実施例２［Ａ］の調製について記載した手順と同様にして、３−メチルアミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを使用して、標記化合物を明黄色の泡状物として与えた（４７％）。ＭＳ：４７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
［Ｂ］  ５−クロロ−３，３−ジメチル−２−［５−（メチル−ピロリジン−３−イル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化４０】
2019023212.tif 000049
実施例２［Ｂ］の調製について記載した手順と同様にして、標記化合物を明黄色の泡状物の粗生成物として得た。それをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
［Ｃ］  ５−クロロ−２−｛５−［（１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
【化４１】
2019023212.tif 000050
実施例２［Ｃ］の調製について記載した手順と同様にして、エタンスルホニルクロリドを使用して、標記化合物（４０％）を白色の泡状物として生成した。ＭＳ：４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７６】
［Ｄ］  （＋）−５−クロロ−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−エチルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン（実施例３）及び（−）−５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−エチルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン（実施例４）
【化４２】
2019023212.tif 000051
標記化合物を、Chiralpak AS-H カラム（エタノール中１０％ ＡＣＮ）の（rac）−５−クロロ−２−｛５−［（１−エタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンのキラル分離により調製して、（＋）−５−クロロ−２−［５−［［（３Ｒ又は３Ｓ）−１−エチルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン（実施例３、１０mg、２０％）、ＭＳ：４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）及び（−）−５−クロロ−２−［５−［［（３Ｓ又は３Ｒ）−１−エチルスルホニルピロリジン−３−イル］−メチルアミノ］ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチルイソインドール−１−オン（実施例４、１２．５mg、２５％）をオフホワイトの泡状物として与えた。ＭＳ：４６３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
表２に列挙した以下の実施例は、適切な出発物質を使用し、実施例１、２、３又は４の調製について記載した手順と同様に調製した。
【表３】
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【０１７８】
実施例Ａ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１錠当たり
活性成分                                ２００mg
微結晶性セルロース                      １５５mg
トウモロコシデンプン                      ２５mg
タルク                                    ２５mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２０mg
４２５mg
【０１７９】
実施例Ｂ
式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる：
１カプセル当たり
活性成分                            １００．０mg
トウモロコシデンプン                  ２０．０mg
乳糖                                  ９５．０mg
タルク                                  ４．５mg
ステアリン酸マグネシウム                ０．５mg
２２０．０mg
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月1日(2018.11.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に前記の発明。
【外国語明細書】
2019023212000001.pdf