(57)【要約】【課題】移植臓器における抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）の治療または予防のための方法及び組成物を提供すること。【解決手段】１つの態様においては、本発明は、臓器同種移植片が必要な患者における臓器同種移植片に対するＡＭＲの治療方法を提供する。治療上有効量のＣ１−ＩＮＨが使用される。当該方法は、治療上有効量のＣ１−ＩＮＨの早期及び／または短期投与を含む。当該方法は、長期的な治療効果を提供するために十分な、治療上有効量のＣ１−ＩＮＨの使用を含む。【選択図】図１
2019023233.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１１月２２日出願の米国仮特許出願第６１／９０７，５５０号及び２０１４年７月２５日出願の米国仮特許出願第６２／０２９，０８６号の利益を主張するものであり、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、一般に患者における臓器移植拒絶反応を治療するための方法、化合物、及び組成物に関し、より詳細には、臓器移植患者における抗体媒介性拒絶反応をＣ１−エステラーゼ阻害剤を使用して治療または予防するための方法及び医薬組成物に関するものであるが、これらに限定されない。
【背景技術】
【０００３】
ドナーの細胞表面に存在するヒト白血球抗原（ＨＬＡ）に対する抗体が先在することにより、救命の可能性がある臓器移植を受けることが認められない患者が毎年存在する。そのような患者は、ドナーの臓器に対して「感作されている」と考えることができ、これは、以前に経験した移植、妊娠、及び／または輸血の結果である場合がある。他の要因が、ドナーの適合を示す場合であっても、ある種のドナー特異的抗体（ＤＳＡ）が存在すれば、移植は禁忌である。ＤＳＡが存在すれば、移植後にドナー臓器に対する超急性（即時）抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）や提供された臓器の損失を起こす可能性がある。したがって、ＤＳＡを有する患者（すなわち、感作されている患者）は、許容可能な臓器を待つことに極めて長い時間を費やしている。このように、感作されている患者は、臓器提供に対して１つではなく、（１）血液型適合性、及び（２）感作という、少なくとも２つのハードルに直面している。さらに、患者によっては、移植「後」にドナー臓器に対する抗体ができてしまう場合があり、そのようなＤＳＡは、「デノボ」と呼ばれる。慢性的な拒絶反応により、移植臓器を失う大部分の患者は、デノボＤＳＡの結果そうなることが現在知られている。
【０００４】
現在、抗体媒介性拒絶反応を有する感作されている患者を処置する選択肢はほとんど存在しない。利用可能な処置には、たとえば、リツキシマブ、及び血漿交換療法が含まれ、これらは、免疫グロブリン静注療法（ＩＶＩｇ）を伴う場合と伴わない場合がある。
【０００５】
利用可能な処置は、初期にはＡＭＲを治療するための様々な有効性を発揮するが、ほぼ半数の患者においてこうした効果は消失し、持続しない。このように、現在利用可能な処置の長期的な効果は不十分であり、ＡＭＲの有効な処置や、交差適合試験が陽性である臓器の移植を受ける患者における移植片の全生存率を改善する処置及び組成物の分野には、未だ対処されていない膨大なニーズが存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、移植臓器における抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）を経験している、または経験するリスクがある臓器移植患者に対して、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）タンパク質を有利に投与するための方法及び組成物を提供することで、当該分野のニーズに応える。
【０００７】
１つの態様においては、本発明は、臓器同種移植片が必要な患者における臓器同種移植片に対するＡＭＲの治療方法を提供する。治療上有効量のＣ１−ＩＮＨが使用される。当該方法は、治療上有効量のＣ１−ＩＮＨの早期及び／または短期投与を含む。当該方法は、長期的な治療効果を提供するために十分な、治療上有効量のＣ１−ＩＮＨの使用を含む。当該方法は、治療上有効量のＣ１−ＩＮＨの早期及び／または短期投与を含み、当該治療上有効量のＣ１−ＩＮＨは、長期的な治療効果を提供するのに十分な量である。臓器同種移植片が必要な患者における臓器同種移植片の抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）の治療方法に使用するＣ１エステラーゼ阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）も含まれる。
【０００８】
当該Ｃ１−ＩＮＨは、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）などのヒト血漿由来のＣ１−ＩＮＨであってもよい。任意選択で、本発明の方法は、ＤＳＡを取り除くために血漿交換療法を患者に施すことを含んでいてもよい。Ｃ１−ＩＮＨを用いた早期、短期処置は、血漿交換療法に補助的であってもよく、血漿交換療法単独と比較して臓器同種移植片に対する慢性的な拒絶反応の割合を下げることができる。他の実施形態では、本発明の方法は、静注用免疫グロブリン（ＩＶ  Ｉｇ）及び／または新鮮凍結血漿の投与を含んでいてもよい。濃厚赤血球が付加的、または代わりに投与されてもよい。さらに別の実施形態では、本発明の方法は、抗リンパ球製剤、リツキシマブ、エクリズマブ、ボルテゾミブ、またはそれらの組み合わせの投与を含んでいてもよい。本発明の方法の実施形態によっては、当該患者は、超急性及び／または急性ＡＭＲを治療するための既知の他の１つまたは複数の治療方法（たとえば、血漿交換療法、ＩＶ  Ｉｇ処置、１つまたは複数の抗リンパ球製剤での処置、リツキシマブ、エクリズマブ、ボルテゾミブ、またはそれらの組み合わせ、ならびに、好ましくは、血漿交換療法、及びＩＶＩｇ処置を実施する血漿交換療法）で処置されているか、または処置されたことがある。
【０００９】
Ｃ１−ＩＮＨ、ならびに臓器同種移植片が必要な患者における臓器同種移植片の抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）の処置方法において、同時または逐次的に使用するための組み合わせ製剤としての、抗リンパ球製剤、リツキシマブ、ボルテゾミブ、エクリズマブ、及び免疫グロブリン（Ｉｇ）またはそれらの組み合わせからなる群から選択される、付加的な生物学的活性剤も同様に含まれる。付加的な好ましい生物学的活性剤は、免疫グロブリンであり、たとえば静注用免疫グロブリンである。
【００１０】
さらに、本発明の方法において処置される臓器（すなわち、患者にこれから移植される臓器、または既に当該患者に移植されている臓器）は、固形臓器であってもよい。さらに、当該固形臓器は、腎臓、膵臓、腸、心臓、肺、及び肝臓からなる群から選択されるものであってよい。実施形態によっては、当該臓器は腎臓である。
【００１１】
別の態様においては、本発明は、臓器同種移植片が必要な患者における臓器同種移植片のＡＭＲの治療または進行遅延を目的とした医薬組成物を提供する。当該医薬組成物はＣ１−ＩＮＨ、ならびに抗リンパ球製剤、リツキシマブ、エクリズマブ、免疫グロブリン（Ｉｇ）、及びそれらの組み合わせなどの付加的な生物学的活性剤、ならびに医薬的に許容可能なキャリア媒体を含んでいてもよい。
【００１２】
（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨと、
（ｉｉ）抗リンパ球製剤、リツキシマブ、ボルテゾミブ、エクリズマブ、及び免疫グロブリン（Ｉｇ）またはそれらの組み合わせからなる群から選択される付加的な生物学的活性剤と
を含むキットも含まれ、当該成分（ｉ）及び（ｉｉ）は、患者に同時または逐次的に投与するためにパッケージ化されるものであり、任意選択で、当該患者の臓器同種移植片における抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）の処置方法で使用するためのものである。付加的な好ましい生物学的活性剤は、免疫グロブリンであり、たとえば静注用免疫グロブリンである。
【００１３】
当該技術分野で現在利用可能な処置に対し、本発明は、臓器移植待ち、または移植中の患者に加えて、移植レシピエントにおけるＡＭＲ治療のための有効な早期、及び／または短期治療を提供し、当該治療は、長期的な治療効果をもたらす。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
臓器同種移植片を必要とする患者におけるその抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）の治療方法において使用するためのＣ１−エステラーゼ阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）。
（項目２）
前記方法が、早期及び／または短期間の前記阻害剤の投与を含む、項目１に記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ。
（項目３）
前記方法が、長期的な治療効果を提供するために十分な量での前記阻害剤の投与を含む、項目１または２に記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ。
（項目４）
前記患者が、血漿交換療法を受けたことがある、または現在、血漿交換療法を受けている、項目１〜３のいずれかに記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ。
（項目５）
前記方法がさらに、前記患者に血漿交換療法を施すことを含む、項目１〜４のいずれかに記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ。
（項目６）
前記方法がさらに、新鮮凍結血漿の投与を含む、項目１〜５のいずれかに記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ。
（項目７）
前記方法がさらに、静注用免疫グロブリンの投与を含む、項目１〜６のいずれかに記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ。
（項目８）
前記方法がさらに、抗リンパ球製剤、リツキシマブ、ボルテゾミブ、エクリズマブ、またはそれらの組み合わせの投与を含む、項目１〜７のいずれかに記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ。
（項目９）
前記臓器が固形臓器である、項目１〜８のいずれかに記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ。
（項目１０）
前記固形臓器が、腎臓、膵臓、腸、心臓、肺、肝臓、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目９に記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ。
（項目１１）
前記臓器が腎臓である、項目１〜１０のいずれか１項に記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ。
（項目１２）
前記方法がさらに静注用免疫グロブリンの投与を含み、前記患者が、血漿交換療法を受けたことがある、または現在、血漿交換療法を受けている、項目１１に記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ。
（項目１３）
Ｃ１−ＩＮＨ、ならびに同種臓器移植片を必要とする患者のその抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）の処置方法における同時または逐次使用のための組み合わせ製剤として、抗リンパ球製剤、リツキシマブ、ボルテゾミブ、エクリズマブ、免疫グロブリン（Ｉｇ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、付加的な生物学的活性剤。
（項目１４）
前記付加的な生物学的活性剤が免疫グロブリン、好ましくは、静注用免疫グロブリン、である、項目１３に記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ及び付加的な生物学的活性剤。
（項目１５）
前記臓器が項目９〜１１のいずれかにより定義され、好ましくは腎臓である、項目１３または１４に記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ及び付加的な生物学的活性剤。
（項目１６）
前記患者が、血漿交換療法を受けたことがある、または現在、血漿交換療法を受けている、項目１３〜１５のいずれか１項に記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ及び付加的な生物学的活性剤。
（項目１７）
前記方法が、さらに前記患者に血漿交換療法を施すことを含む、項目１３〜１６のいずれか１項に記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ及び付加的な生物学的活性剤。
（項目１８）
前記臓器が腎臓であり、前記付加的な生物学的活性剤が、静注用免疫グロブリンであり、前記患者が、血漿交換療法を受けたことがある、または現在、血漿交換療法を受けている、項目１３〜１５のいずれか１項に記載の使用のためのＣ１−ＩＮＨ及び付加的な生物学的活性剤。
（項目１９）
（ｉ）Ｃ１−ＩＮＨと、
（ｉｉ）抗リンパ球製剤、リツキシマブ、ボルテゾミブ、エクリズマブ、免疫グロブリン（Ｉｇ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される付加的な生物学的活性剤、とを含む、キットであって、
前記成分（ｉ）及び（ｉｉ）が、患者に対する同時または逐次投与のためにパッケージ化されており、任意選択で、前記患者における臓器同種移植片の抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）の処置方法における使用のためである、キット。
（項目２０）
前記方法がさらに、前記患者に血漿交換療法を施すことを含む、項目１９に記載のキット。
（項目２１）
臓器移同種植片を必要としている患者のそれにおける抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）の治療方法であり、前記方法が早期及び／または短期間の治療上有効量のＣ１エステラーゼ阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）の投与を含み、前記治療上有効量のＣ１−ＩＮＨが長期的な治療効果を提供するのに十分である、方法。
（項目２２）
さらに、前記患者に血漿交換療法を施すことを含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
さらに、新鮮凍結血漿の投与を含む、項目２１または２２に記載の方法。
（項目２４）
さらに、静注用免疫グロブリンの投与を含む、項目２１〜２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
さらに、抗リンパ球製剤、リツキシマブ、ボルテゾミブ、エクリズマブ、またはそれらの組み合わせの投与を含む、項目２１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目２６）
前記臓器が、固形臓器である、項目２１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（項目２７）
前記固形臓器が、腎臓、膵臓、腸、心臓、肺、肝臓、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記臓器が、腎臓である、項目２１〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
Ｃ１エステラーゼ阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）、付加的な生物学的活性剤、及び医薬的に許容可能なキャリア媒体を含む、医薬組成物。
（項目３０）
前記生物学的活性剤が、抗リンパ球製剤、リツキシマブ、ボルテゾミブ、エクリズマブ、免疫グロブリン（Ｉｇ）、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目２９に記載の医薬組成物。
（項目３１）
腎臓移植を受けている、または腎臓移植を受けたことがある患者における抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）の治療方法であって、前記方法が治療上十分量の静注用免疫グロブリン及びＣ１−ＩＮＨ阻害剤を、血漿交換療法を受けたことがある、または現在受けている患者へ投与することを含む、方法。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
前記の概要及び次に示す本発明の実施形態例の詳細な説明は、添付の図面と共に読むことでさらに理解することができる。
【図１】凝固系、接触系、及び補体系でのＣ１−エステラーゼ阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）の効果を模式的に示した図である。図中の略語は以下を示す。カリクレイン（ＫＫ）、高分子量キニノーゲン（ＨＭＷＫ）、マンノース結合タンパク質（ＭＢＰ）、ＭＢＰ関連セリンプロテアーゼ（ＭＡＳＰ）、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）、及びフィブリン分解産物（ＦＤＰ）。
【図２】Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）をＣ１−ＩＮＨとして用いたＣ１−ＩＮＨ阻害剤投与の実施例デザインを図示したものである。図中の文字は以下のとおり。（ａ）移植後１２ヶ月以内に生検で証明されたＡＭＲ、（ｂ）生検による認定後７２時間以内のＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはプラセボの初回投与、（ｃ）Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはプラセボの初回投与後２０日目（±２４時間）、及び（ｄ）Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはプラセボの初回投与後９０日目（±２４時間）。
【図３】図２中の過程に沿って実施した試験例において、患者に対して施された標準治療を示す表であり、被験者は１４名、内７名はプラセボで処置され、７名は、Ｃ１−ＩＮＨで処置された。図中の略語は以下のとおり。新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）及び濃厚赤血球輸血（ＰＲＢＣ）。
【図４Ａ】Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはプラセボの注入処置後の患者における機能性Ｃ１−ＩＮＨの血漿中濃度レベル（コホート平均）を示すグラフである。図４Ａは、当該試験例中の１３日の過程に渡るＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはプラセボ注入後の機能性Ｃ１−ＩＮＨの平均血漿中濃度を示したグラフである。図４Ｂは、当該試験例の１３日目におけるＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはプラセボ注入後の機能性Ｃ１−ＩＮＨの平均血漿中濃度を示したグラフである。図４Ａ及びＢ共に、Ｃ１−ＩＮＨ機能のベースラインレベルを差し引いて補正された、それぞれのコホートの平均値を示す。
【図４Ｂ】Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはプラセボの注入処置後の患者における機能性Ｃ１−ＩＮＨの血漿中濃度レベル（コホート平均）を示すグラフである。図４Ａは、当該試験例中の１３日の過程に渡るＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはプラセボ注入後の機能性Ｃ１−ＩＮＨの平均血漿中濃度を示したグラフである。図４Ｂは、当該試験例の１３日目におけるＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはプラセボ注入後の機能性Ｃ１−ＩＮＨの平均血漿中濃度を示したグラフである。図４Ａ及びＢ共に、Ｃ１−ＩＮＨ機能のベースラインレベルを差し引いて補正された、それぞれのコホートの平均値を示す。
【図５】Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはプラセボで処置された患者における腎機能（すなわち、クレアチニンクリアランス）の平均変化を示した図である。ＡＭＲ患者においてクレアチニンクリアランスは、大幅に減少する。Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）を投与することにより、プラセボと比較してクレアチンクリアランスは約７日後に安定化し、プラセボ処置された患者と同程度まで低下しない。しかしながら、当該試験例における患者は、血漿交換療法（及び／またはＩＶＩｇ）ならびにＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはプラセボで処置されていることに留意されたい。
【図６】腎組織切片をヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色したものであり、慢性糸球体症（ＣＧ）の存在を示し、対比させている。図６Ａは、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）で処置された患者の移植後６ヶ月における正常腎組織切片であり、ＣＧを示していない（７患者中でＣＧを示さなかった６名の内の１名）。図６Ｂは、プラセボ処置された患者の移植後６ヶ月における腎組織切片であり、ＣＧを示している（７患者中でＣＧを示した３名の内の１名）。
【図７】尿細管周囲毛細血管（ＰＴＣ）の電子顕微鏡（ＥＭ）像を示す。図７Ａは、ＰＴＣの正常ＥＭ像の例を示す。図７Ｂは、移植後６ヶ月目で得られたプラセボ処置された患者におけるＰＴＣのＥＭ像であり、糸球体症を示している（７患者中で糸球体症を示した３名の内の１名）。図７Ａ中で、ＣＬ、Ｅ、及びＢＳはそれぞれ毛細血管腔、上皮、及び基底膜を示す。
【図８】当該試験例の１３日目における被験者のＣ１−ＩＮＨ抗原、及び機能性Ｃ１−ＩＮＨの測定レベルを示す表であり、当該被験者は、標準治療（血漿交換療法及び／またはＩＶＩｇ）に加えて、プラセボまたはＣ１−ＩＮＨで処置された。当該Ｃ１−ＩＮＨ抗原の報告レベルは、タンパク質の重量濃度での測定に基づき、換算係数（０．０６７Ｕ／ｍｌ＝１ｍｇ／１ｄＬ）を使用してＵ／ｍＬへと変換した値である。
【図９−１】当該試験例における１３日目（図８）の患者で測定されたＣ１−ＩＮＨ抗原と機能性Ｃ１−ＩＮＨのレベルを、同患者の６ヶ月の臨床転帰に関して相互に関連づけた図である。図中で、ＣＧは、転帰不良であった患者（たとえば、プラセボコホートで患者７名中３名、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）コホートで患者７名中１名）、「ＡＧ」は抗原、及び「Ｆｎｃｔ」は機能を示す。さらに、ＣＧを示したＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）コホートの患者１名が、生検後に抗凝固剤の投与を受けている際、有害事象である出血性ショックを起こした。図９Ａ及び９Ｂは、ベースライン補正したＣ１−ＩＮＨ抗原のレベルをプラセボ（図９Ａ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｂ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。図９Ｃ及び９Ｄは、ベースラインを補正した機能性Ｃ１−ＩＮＨレベルをプラセボ（図９Ｃ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｄ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。図９Ｅ及び９Ｆは、ベースライン調整を実施していないＣ１−ＩＮＨ抗原のレベルをプラセボ（図９Ｅ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｆ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。図９Ｇ及び９Ｈは、ベースライン調整を実施していない機能性Ｃ１−ＩＮＨのレベルをプラセボ（図９Ｇ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｈ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。Ｃ１−ＩＮＨ抗原の報告レベルは、タンパク質の重量濃度での測定に基づき、換算係数（０．０６７Ｕ／ｍＬ＝１ｍｇ／１ｄＬ）を使用してＵ／ｍＬへと変換した値である。
【図９−２】当該試験例における１３日目（図８）の患者で測定されたＣ１−ＩＮＨ抗原と機能性Ｃ１−ＩＮＨのレベルを、同患者の６ヶ月の臨床転帰に関して相互に関連づけた図である。図中で、ＣＧは、転帰不良であった患者（たとえば、プラセボコホートで患者７名中３名、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）コホートで患者７名中１名）、「ＡＧ」は抗原、及び「Ｆｎｃｔ」は機能を示す。さらに、ＣＧを示したＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）コホートの患者１名が、生検後に抗凝固剤の投与を受けている際、有害事象である出血性ショックを起こした。図９Ａ及び９Ｂは、ベースライン補正したＣ１−ＩＮＨ抗原のレベルをプラセボ（図９Ａ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｂ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。図９Ｃ及び９Ｄは、ベースラインを補正した機能性Ｃ１−ＩＮＨレベルをプラセボ（図９Ｃ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｄ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。図９Ｅ及び９Ｆは、ベースライン調整を実施していないＣ１−ＩＮＨ抗原のレベルをプラセボ（図９Ｅ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｆ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。図９Ｇ及び９Ｈは、ベースライン調整を実施していない機能性Ｃ１−ＩＮＨのレベルをプラセボ（図９Ｇ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｈ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。Ｃ１−ＩＮＨ抗原の報告レベルは、タンパク質の重量濃度での測定に基づき、換算係数（０．０６７Ｕ／ｍＬ＝１ｍｇ／１ｄＬ）を使用してＵ／ｍＬへと変換した値である。
【図９−３】当該試験例における１３日目（図８）の患者で測定されたＣ１−ＩＮＨ抗原と機能性Ｃ１−ＩＮＨのレベルを、同患者の６ヶ月の臨床転帰に関して相互に関連づけた図である。図中で、ＣＧは、転帰不良であった患者（たとえば、プラセボコホートで患者７名中３名、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）コホートで患者７名中１名）、「ＡＧ」は抗原、及び「Ｆｎｃｔ」は機能を示す。さらに、ＣＧを示したＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）コホートの患者１名が、生検後に抗凝固剤の投与を受けている際、有害事象である出血性ショックを起こした。図９Ａ及び９Ｂは、ベースライン補正したＣ１−ＩＮＨ抗原のレベルをプラセボ（図９Ａ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｂ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。図９Ｃ及び９Ｄは、ベースラインを補正した機能性Ｃ１−ＩＮＨレベルをプラセボ（図９Ｃ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｄ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。図９Ｅ及び９Ｆは、ベースライン調整を実施していないＣ１−ＩＮＨ抗原のレベルをプラセボ（図９Ｅ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｆ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。図９Ｇ及び９Ｈは、ベースライン調整を実施していない機能性Ｃ１−ＩＮＨのレベルをプラセボ（図９Ｇ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｈ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。Ｃ１−ＩＮＨ抗原の報告レベルは、タンパク質の重量濃度での測定に基づき、換算係数（０．０６７Ｕ／ｍＬ＝１ｍｇ／１ｄＬ）を使用してＵ／ｍＬへと変換した値である。
【図９−４】当該試験例における１３日目（図８）の患者で測定されたＣ１−ＩＮＨ抗原と機能性Ｃ１−ＩＮＨのレベルを、同患者の６ヶ月の臨床転帰に関して相互に関連づけた図である。図中で、ＣＧは、転帰不良であった患者（たとえば、プラセボコホートで患者７名中３名、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）コホートで患者７名中１名）、「ＡＧ」は抗原、及び「Ｆｎｃｔ」は機能を示す。さらに、ＣＧを示したＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）コホートの患者１名が、生検後に抗凝固剤の投与を受けている際、有害事象である出血性ショックを起こした。図９Ａ及び９Ｂは、ベースライン補正したＣ１−ＩＮＨ抗原のレベルをプラセボ（図９Ａ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｂ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。図９Ｃ及び９Ｄは、ベースラインを補正した機能性Ｃ１−ＩＮＨレベルをプラセボ（図９Ｃ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｄ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。図９Ｅ及び９Ｆは、ベースライン調整を実施していないＣ１−ＩＮＨ抗原のレベルをプラセボ（図９Ｅ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｆ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。図９Ｇ及び９Ｈは、ベースライン調整を実施していない機能性Ｃ１−ＩＮＨのレベルをプラセボ（図９Ｇ）及びＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（図９Ｈ）の投与を受けた患者のＣＧへと相互に関連づけた図である。Ｃ１−ＩＮＨ抗原の報告レベルは、タンパク質の重量濃度での測定に基づき、換算係数（０．０６７Ｕ／ｍＬ＝１ｍｇ／１ｄＬ）を使用してＵ／ｍＬへと変換した値である。
【図１０Ａ】血清中のＣ１−ＩＮＨ抗原（図１０Ａ）及び機能（図１０Ｂ）レベルに対する血漿交換療法の効果を示す図である。図１０Ａ及び１０Ｂに示されるとおり、血漿交換療法は、血清Ｃ１−ＩＮＨ抗原及び機能レベルを減少させた。
【図１０Ｂ】血清中のＣ１−ＩＮＨ抗原（図１０Ａ）及び機能（図１０Ｂ）レベルに対する血漿交換療法の効果を示す図である。図１０Ａ及び１０Ｂに示されるとおり、血漿交換療法は、血清Ｃ１−ＩＮＨ抗原及び機能レベルを減少させた。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）は、患者における心臓、肺、肝臓、膵臓、腸及び腎臓などの同種移植片の移植に失敗をもたらすことに関与している。抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）のための試験的な治療方法はほとんど無く、承認された治療方法は存在しない上、Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｉｄ（ＣＭＳ）が移植転帰を厳しく管理しているため、臓器移植待ちの、ＤＳＡを有する患者が、感作されているドナー臓器の提供を受けることは、一般に大部分の移植施設において認められていない。たとえば、毎年数千の末期腎不全（ＥＳＲＤ）患者が、ドナーの細胞表面に存在するヒト白血球抗原（ＨＬＡ）を標的とする抗体（ＤＳＡ）が先在するという理由で、救命の可能性がある腎臓移植を受けることを認められないでいる。
【００１６】
移植前交差適合スクリーニング（補体依存性細胞傷害性アッセイまたはフローサイトメトリー）を通じて同定されるこうした循環ＤＳＡの存在は、移植に対する禁忌である。ＤＳＡは、即時、または「超急性」抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）を起こす可能性があり、これは同時に、補体が媒介する破壊、そして最終的に移植臓器の損失につながる。
【００１７】
米国（ＵＳ）の腎臓移植待機リストに名前のある患者の内、ほぼ３分の１近くがＨＬＡ集団の１０％以上を標的とする循環抗体を有している。こうした感作されている患者が、臓器移植のために、受け入れ可能な感作されていない（すなわち、交差適合試験陰性）腎臓を待つことに費やす時間は、感作されていない患者と比較して、極めて長期化している。米国の推定によれば、６，０００名のＥＳＲＤ（待機リスト）患者が存在し、毎年３，５００名の患者が新たに待機リストに登録されるが、こうした患者は、提供の意思のある生存ドナーがいるにもかかわらず、感作または血液型不適合により移植を受けられないでいる。感作されている患者に対して、意思のあるドナーから腎臓を移植できないことで、さらに献腎ドナーの腎臓への要望が増加し、こうして待機リストに名のあるすべての患者の待ち時間が長期化している。
【００１８】
米国のＣｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｉｄ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｒｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（ＣＭＳ）による腎臓移植プログラムの認定は、第一に特定のセンターの移植転帰が、腎臓移植の国の基準（移植片の１年生存率がほぼ９５％）を満たしているかまたは超えているかどうかに基づいている。プログラムの死亡率または移植不全率が予測値の１５０％を超える場合、当該プログラムは基準に適合していないとされ、腎臓移植を実施するために必要なＣＭＳの認証を失う可能性がある（４２  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ４８２、§４８２．８０及び§４８２．８２（２００７）参照）。したがって、高度に感作、または交差適合試験陽性の患者に対して腎臓移植を行うことに消極的である。こうした患者の多くは、提供の意思のある生存しているドナーが存在するにもかかわらず、不条理にも献腎ドナー待ちのリストに負荷をかけ、そして移植を待ちながら死ぬことになる。しかしながら、急性ＡＭＲの予防または処置における、脱感作した患者のための有効な治療及び／または補助剤となる薬剤は、救命の可能性がある移植片を利用可能にするだけでなく、移植の可能性のある生存ドナーがいない者にとっては、待機リストにおける競合を少なくし、臓器移植におけるパラダイムを変えることに役立つ可能性がある。
【００１９】
免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）静注または血漿交換療法とＩＶＩｇの組み合わせの使用を通じて、交差適合試験陽性またはそれ以外で感作されている患者のＤＳＡ力価を減少させることで、移植成功のための「脱感作」及び適合交差試験結果を陰性に変えることに成功した患者は存在する。しかしながら、そのようなプロトコルにもかかわらず、１０％超の患者が移植後すぐに、または非常に早い段階で、超急性拒絶または攻撃的な急性ＡＭＲによって移植片を失うことになる。さらに、３０〜５０％の患者が依然として急性ＡＭＲを経験することになり、その大部分が移植後１〜３ヶ月以内に経験するのである。実際には、ＤＳＡを有しない患者の移植片の１年生存率が約９５％であるのに対し、ＤＳＡ及びＡＭＲを有する患者では６０〜７０％であった。それでもなお、患者によっては、罹患率や死亡率は、透析と関連しているため、交差試験陽性での腎臓移植は当然リスクを伴う。このような高リスク（交差適合試験陽性）の臓器移植患者の総合的な転帰の改善ニーズは未だ残されたままである。
【００２０】
急性ＡＭＲは、付加的なＩＶＩｇ及び血漿交換療法で日常的に処置されている。しかしながら、間質性線維症、糸球体硬化症、及び線維性内膜肥厚ともしばしば関連がある移植片糸球体症（ＴＧ）からも明らかなように、早期急性ＡＭＲと診断される約半数の患者が腎臓同種移植片に対する不可逆的な損傷で苦しんでいる。ＴＧは、移植された臓器で特異的に発症する糸球体症を意味するため、ＣＧのサブセットにあたる。ＩＶＩｇ及び／または血漿交換療法といった処置は、最終的に有効性を失うため、長期的な治療効果とは相反し、短期作用しかもたらさなかった。本明細書記載の用語である「短期作用（ｓｈｏｒｔ−ｌｉｖｅｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）」は、その介入療法を受けている間しか有効性が残らない、ＡＭＲなどに対する処置の種類の作用を意味する。対照的に、「長期的治療効果（ｌｏｎｇ−ｌａｓｔｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）」という用語は、治療の停止後、約３ヶ月を超えてから６ヶ月まで効果が持続する（たとえば、治療停止後約３、４、５、６ヶ月を超えて、または治療停止後約６ヶ月または約１年）、ＡＭＲなどに対する処置の種類の作用を意味する。
【００２１】
前記のＴＧの特性を有した患者は、生検でＴＧの証拠がみられない患者と比較して、移植片の生存率が非常に損なわれている。重篤な急性ＡＭＲ患者によっては、処置の最後の選択肢としての脾臓摘出の実施、非実施にかかわらず、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）及び／またはボルテゾミブ（プロテアソーム阻害剤）を含む救援療法が必要かもしれない。（脾臓摘出といった過激な手段のニーズを減らしつつ）急性ＡＭＲを効果的に処置し、感作されたＥＳＲＤ患者の陽性の交差試験結果向けの脱感作後に臓器移植が可能になるように移植片の総合的な生存率を改善する薬剤に対する膨大なニーズは未だ残されたままである。
【００２２】
当該分野での欠点を克服できる治療の開発に取り組み、現在のＡＭＲ治療を改良するには、ＤＳＡの媒介するＴＧや最終的な移植片の損失をもたらす、根底に存在している宿主の免疫応答に対処する必要がある。血漿交換療法やＩＶＩｇはＤＳＡ力価を減らすことができる。しかしながら、こうした治療を実施しても、補体活性化の結果生じる組織の破壊には対処できない場合がある。ＨＬＡ−ＤＳＡ複合体は、補体カスケードの古典的経路を活性化し、最終的に膜侵襲複合体の形成と炎症性サイトカインの継続的な放出を起こす。移植片の破壊における補体の役割の証拠として、尿細管周囲毛細血管（ＰＴＣ）に沿う第４補体タンパク質分解産物（Ｃ４ｄ）の蓄積は、ＡＭＲの前兆であり、移植片の低い生存率と関係している。一般に移植不全に関連するリスク要因に対応した後、腎機能の低下により腎臓移植片の生検が必要であり、生検でＣ４ｄ沈着と共に血清中にＤＳＡが存在することが認められた患者は、移植片損失のリスクがある。そのリスクは、ＤＳＡが存在しないか、または生検でＣ４ｄ沈着がなかった患者と比較して約３倍高い。したがって、補体阻害剤は、ＡＭＲ処置における有効な治療及び／または補助剤となることを示すであろう。
【００２３】
血管柄付移植片の移植は、レシピエントがドナーのＨＬＡに暴露されることを伴う。ドナーＨＬＡの処理及び提示によって移植された同種移植片に対するレシピエントの免疫応答が決定する。可用性のドナー抗原が提示され、レシピエントのＣＤ４Ｔリンパ球に認識された場合、サイトカインの放出（たとえば、ＩＬ−２）により、細胞傷害性のＴ細胞応答が広がると共に急性細胞性拒否反応につながることになる。ドナーＨＬＡがＢリンパ球によって認識されれば、記憶Ｂ細胞応答及びＤＳＡの生産の伝播につながる。ＨＬＡ−ＤＳＡ複合体は、補体系の古典的経路を刺激すると共に抗体媒介性拒絶をもたらす（図１）。
【００２４】
ＤＳＡは、古典的補体経路の第一成分（Ｃ１）と複合体をつくることができ、これによりＣ１ｑ／ｒ／ｓ及びＣ４の活性化をもたらしつつ、最終的に膜侵襲複合体（Ｃ５ｂ−９）の形成と炎症性サイトカインの放出をもたらす。こういったサイトカイン（たとえば、ＩＬ−２、ＩＬ−６及びその他）は、局所的な炎症応答を誘発するために、好中球や他のメディエーターを呼び寄せる（たとえば、血小板由来成長因子）。このような局所的な炎症応答は、移植片内の毛細血管やより大きな血管の凝固及び血栓症につながる組織の線維症（不可逆性の瘢痕）、内皮応答、及び損傷をもたらす可能性がある。損傷の程度と即時性は、ＤＳＡが先在しているかどうか（及びどの程度存在しているか）によって異なる。
【００２５】
先在するＤＳＡによるドナーＨＬＡの認識（古典的補体経路の活性化を伴う）は、即時（超急性）、または早期（１〜３ヶ月以内で加速的）に移植された同種移植片の損失をもたらす。そのような病理はＤＳＡの寛解に向けた移植前脱感作プロトコル（たとえば、血漿交換療法及び／またはＩＶＩｇ）により一時的に緩和されるかもしれないが、そのような患者の約５０％に短期作用のみしか提供しない。
【００２６】
さらに、腎機能の低下により腎臓移植片の生検が必要であり、血清中にＤＳＡが存在すると共に腎臓移植片の生検でＣ４ｄ沈着（補体活性化の証拠）が認められる患者は、移植片損失のリスクがあり、そのリスクは、ＤＳＡが存在しないか、または生検でＣ４ｄ沈着が認められなかった患者と比較して約３倍高いことが、臨床的証拠により示されている。動物モデル由来のデータも同種移植片拒絶における補体の役割を支持している。ＤＳＡを有することが確認されたカニクイザルを用いた同種移植の研究においても、生検においてＣ４ｄが存在する証拠がなかった移植を行ったサルは４％しかＴＧを発症しなかったのに対し、病理組織学においてＣ４ｄが存在したサルでは、その５４％がＴＧを発症した。
【００２７】
後期補体（Ｃ５ｂ−９）タンパク質（抗体媒介性の古典的補体経路活性化産物）は、繊維芽細胞及び内皮細胞由来の血小板由来成長因子の生産を誘発し、不可逆的な腎臓移植拒絶の特徴である、内膜線維症を引き起こす。感作腎臓移植の前臨床マウスモデルは、補助的な免疫抑制剤としてＣ５阻害剤を投与したマウスにおいて、移植片の生存率が向上することを示した。１６名の感作されているヒト腎臓移植のレシピエントに対し、抗Ｃ５−モノクローナル抗体であるエクリズマブを移植後に投与した試験では、移植後最初の１ヶ月以内に急性ＡＭＲを発症した患者は、ヒストリカルコントロールが４０％近くであったのに対し、１６名中１名（６％）のみであった。しかしながら、すべての患者に持続性のＣ４ｄ沈着があり、１６名中４名（２５％）がＴＧ／内皮細胞活性化に一致する有意な変化を示した。長期間の経過観察により、これらの患者のほぼ５０％が、治療の停止後にＴＧを発症しており、ヒストリカルコントロールと差はなかった。
【００２８】
同種免疫においては、古典的補体カスケードのより近位のシグナル成分がより重要な役割を担うことができる。たとえば、補体タンパク質であるＣ３またはＣ４を欠損しているマウスでは、主要組織適合遺伝子複合体異種皮膚移植片に対し、Ｔ細胞及びＢ細胞の同種免疫応答が損なわれていた。一方、Ｃ５欠損マウスでは、同種免疫が損なわれていなかった。したがって、ＡＭＲの予防または処置用として、Ｃ１−ＩＮＨには、Ｃ５阻害剤を超える、より強固な理論的有効性が存在する。本発明は、当該分野におけるニーズに合致する長期的な治療効果を提供するＣ１−ＩＮＨ処置を利用し、そのような治療を提供する。
【００２９】
本発明は、臓器移植切片を必要とする患者における臓器移植切片の抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）を治療するための方法に関し、当該方法は、治療上有効量のＣ１−エステラーゼ阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）の投与を含むと共に、さらにそのような方法において使用するためのＣ１−エステラーゼ阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）に関する。本明細書記載の方法により、拒絶反応から保護できる臓器同種移植片には、固形臓器が含まれる。固形臓器の代表例には、心臓、肝臓、肺、膵臓、腸、及び腎臓が含まれる。実施形態によっては、固形臓器は腎臓であってもよい。本発明の方法での臓器移植には、同種移植が含まれる。説明として、同種移植は、異種移植とは実質的に異なる。同種移植は、同種由来の臓器の移植（ヒト対ヒトの移植）に関する。対照的に、異種移植は、異なる種由来の臓器の移植（たとえば、ブタ対ヒトの臓器移植）に関する。当該技術分野における当業者であれば、異種移植におけるＣ１−ＩＮＨ治療の停止は、即時ＡＭＲにつながるであろうと認識するかもしれない。しかしながら、これは、ヒトの同種移植においては、種をまたぐ感作は存在しないため、無関係である。
【００３０】
本明細書記載の用語である「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、及び同様のものは、たとえば、望ましい薬理的または生理的な効果を得るための手段を意味する。当該効果は、状態、外見、病気、または症状を完全または部分的に防止することに関して予防的であってよく、ならびに／または状態及び／または状態または病気に起因する副作用からの、部分的または完全回復に関して治療的であってもよい。いずれの１つの作業理論にも限定されず、本発明の方法は、補体系の成分を阻害することで臓器移植におけるＡＭＲを予防及び／または処置すると考えられる。
【００３１】
本明細書の説明及び定義の通り、Ｃ１エステラーゼ阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）を、単独または本明細書に同様に記載され定義される他の生理活性薬剤と組み合わせて、及び本明細書に同様に記載され定義されるさらなる処置段階と任意選択で組み合わせて、投与することで、臓器同種移植片ＡＭＲの処置及び／または予防が達成できると、前記事項より、理解されるであろう
【００３２】
適合交差試験陽性臓器移植片（たとえば、事前の臓器移植適合スクリーニング（補体依存性細胞傷害性アッセイまたはフローサイトメトリー）で同定可能な循環ＤＳＡを有する患者への臓器）を提供された患者における移植生存率の改善または向上度合は、本発明に従って治療されていない患者、または本発明に従って処置する以前の同様の患者と比較できる。
【００３３】
本発明の方法は、したがって、代わりに、適合交差試験陽性臓器（たとえば、腎臓）の移植を受けた患者の臓器生存率の改善または向上方法とも説明できる。
【００３４】
ドナーの臓器移植後のＡＭＲは、慢性糸球体症（ＣＧ）及び／または移植糸球体症（ＴＧ）、提供された臓器の損失、または移植片生存率の減少（または１年移植片生存率の減少）につながり得るので、本発明の方法は、したがって、代わりに、同種移植患者などにおける、慢性糸球体症（ＣＧ）及び／または移植糸球体症（ＴＧ）の治療、または予防方法、移植臓器の損失の治療または予防方法、または移植片生存率の改善（または、１年移植片生存率の向上）方法とも表現できる。
【００３５】
腎臓移植の状況において、本発明の方法は、本発明に従って治療されていない患者、または本発明に従って治療される前の同じ患者と比較して、移植腎臓における腎機能の向上及び／または維持をもたらし得る。そのため、本発明の方法は、患者における移植腎臓の腎機能を向上及び／または維持する方法であると表現できる。
【００３６】
本発明の方法は、補体系の成分を阻害することにより、移植臓器でのＡＭＲを予防及び／または処置すると考えられるので、本発明の方法は、同種移植患者などにおいて、補体活性化の結果起きる組織破壊の治療及び／または予防方法とも説明できる。
【００３７】
そのため、ＡＭＲの治療または予防方法、またはそのような方法において使用するためのＣ１−ＩＮＨに対するいかなる言及も、上記方法の１つまたは複数、またはそのような方法において使用するためのＣ１−ＩＮＨへの言及であると理解できる。
【００３８】
さらに、処置に関して使用される用語である「短期間（ｓｈｏｒｔ  ｔｅｒｍ  ｄｕｒａｔｉｏｎ）」は、約１〜３０日間有利に生じ得る薬物処置の作用期間（たとえば、投与期間）を意味する。ある特定の態様においては、短期間の処置は、約１０〜２０日であってもよい。好ましい態様では、短期間の処置は約１３日間（たとえば、１１〜１８日、１２〜１５日）であってもよい。
【００３９】
本明細書中で処置に関して使用される用語である「早期（ｅａｒｌｙ）」は、（１）臓器移植、（２）標準治療（血漿交換療法及び／またはＩＶＩｇ）による処置、及び／または（３）ＡＭＲの診断の１〜９０日以内に有利に実施、または開始できる処置のタイミングを意味する。より好ましい態様においては、当該処置は、約５〜１０日未満に実施または開始してもよい。当該処置は、それゆえに、（１）臓器移植、（２）標準治療（血漿交換療法及び／またはＩＶＩｇ）による処置、及び／または（３）ＡＭＲの診断の約５〜１０日未満に実施、または開始してもよく、約１０〜３０日にわたってもよい。
【００４０】
「慢性糸球体症」または「ＣＧ」は、臓器移植患者におけるＡＭＲの臨床マーカーであり、本明細書記載のように、糸球体硬化症、糸球体基底膜肥厚及び積層、ならびに／または進行中の糸球体の炎症などを含む、腎組織でみられる有害な症状を意味する。尿細管周囲の血管炎が存在する場合もある。本発明の方法によれば、本発明に従って治療されていない患者、または本発明に従って治療される前の同じ患者と比較して、治療を受けた患者においてＣＧの発症率を低下、または軽減できる。この効果は、たとえば、実施例に記載のとおり、組織学的またはＥＭ試験などを用いて適切なサンプルの組織を観察することにより、確認できる。
【００４１】
本明細書記載の用語である「移植片腎糸球体症（ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ）」または「ＴＧ」は、移植環境において起こる慢性糸球体症（ＣＧ）である。ＴＧ及びＣＧは、本発明を説明するために互換的に使用される場合がある。
【００４２】
患者は一般に臓器移植患者（移植片または同種移植片の提供を受けたことがある、または今後提供を受ける等の腎臓移植または同種移植患者など）であると理解されるであろう。当該患者は、ＡＭＲを経験している場合があり、ＡＭＲのリスクがある場合もある。当該ＡＭＲは、移植前に存在するドナー特異的抗体などの、先在するドナー特異的抗体（ＤＳＡ）、またはデノボＤＳＡの結果生じる場合がある。当該患者は、１つまたは複数の他のＡＭＲのための治療（たとえば、免疫グロブリン静注療法（ＩＶＩｇ）、または血漿交換療法及びＩＶＩｇの組み合わせ、または血漿交換療法）を受けている場合があり、１つまたは複数の他のＡＭＲのための治療を受けたことがある場合もある。当該処置は、好ましくはＤＳＡ力価を下げるための処置であり、当該抗体の標的がこれから移植される、または既に移植されているＨＬＡの臓器である場合である。
【００４３】
ＡＭＲ由来のリスクがある患者には、このように、ある種のドナー特異的抗体（ＤＳＡ）を有している患者が含まれる。これは一般に他の要因がドナー適合を示している場合によらず、移植に対する禁忌である。こういった患者は、「感作されている」とも説明できる。
【００４４】
当該患者は、末期腎不全（ＥＳＲＤ）患者である場合がある。当該ＥＳＲＤ患者は、ドナーの細胞表面に存在するヒト白血球抗原（ＨＬＡ）を標的とする先在する抗体（ＤＳＡ）を有している場合がある（たとえば、感作されているＥＳＲＤ患者）。
【００４５】
患者が感作されている場合、場合によっては脱感作するための処置を受けたことがある場合があり、本発明の処置の際は、そのような処置を受ける場合がある（たとえば、免疫グロブリン静注療法（ＩＶＩｇ）、または血漿交換療法とＩＶＩｇの組み合わせ、または血漿交換療法といったＤＳＡ力価低下のための処置など）。当該患者は、それゆえに、処置を受けたことがある場合もあり、免疫グロブリン静注療法（ＩＶＩｇ）、または血漿交換療法の組み合わせ、または血漿交換療法などのＤＳＡ力価低下処置を受ける場合もある。当該脱感作処置は、好ましくは、ＤＳＡ力価をさげるための処置であり、当該抗体の標的がこれから移植される、または既に移植されている臓器のＨＬＡである場合である。
【００４６】
当該患者が、免疫グロブリン静注療法（ＩＶＩｇ）、または血漿交換療法の組み合わせ、または血漿交換療法などの、ＤＳＡ力価低下処置を受けたことがある場合、１週前、２週前、４週前、１ヶ月前、６週前、２ヶ月前、または６ヶ月以内前、または本発明の処置の開始前等の１年以内であることが好ましい。
【００４７】
Ｃ１エステラーゼ阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）は、セリンプロテアーゼ阻害剤ファミリー（ＳＥＲＰＩＮｓ）に属する内在性の血漿タンパク質であり、補体、接触、及び凝固経路において幅広い阻害活性を有する。Ｃ１−ＩＮＨは、Ｃ１ｒ及びＣ１ｓに結合することにより、補体系の古典的経路を阻害し、レクチン経路のマンノース結合レクチン媒介性セリンプロテアーゼを阻害する。本発明のＣ１−ＩＮＨは、血漿由来のＣ１−ＩＮＨであってよく、組み換えで作られたＣ１−ＩＮＨであってもよい。また、どちらの場合においても単離されていてもかまわない。好ましくは、本発明のＣ１−ＩＮＨは、血漿由来のＣ１−ＩＮＨである。好ましくは、本発明のＣ１−ＩＮＨは、ナノろ過されている。
【００４８】
本明細書記載の用語である「ユニット（Ｕｎｉｔｓ）」または「Ｕ」は、タンパク（Ｃ１−ＩＮＨ）物質の指標を意味し、ヒトにおける生理的レベルに基準化されている（すなわち、１Ｕ／ｍＬの血清は、生理的である）。代わりに、別段の説明がない限り、１ユニットは、２４０μｇのタンパク物質を示す。
【００４９】
ナノろ過された血漿由来Ｃ１−ＩＮＨ（Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）；Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ）は、遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を発症している青年及び成人患者の血管浮腫発作に対する日常的な予防についてＦＤＡに認可されている。遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）は、内在性Ｃ１エステラーゼ阻害剤の体質性欠乏または機能障害に特徴づけられる病気である。
【００５０】
Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）は、延長試験だけでなく、無作為化試験で試験されたＨＡＥ患者の経験を通じ、ヒトにおいて忍容性が高いことで知られている。ＨＡＥのために使用された用量において、最も頻繁に報告された有害事象は、頭痛及び上咽頭炎であった。Ｃ１−ＩＮＨは、単独、または組み合わせ療法または組成の一部として、古典的補体経路（たとえば、抗体媒介性疾患）及びレクチン経路（たとえば、虚血再灌流障害）の古典的補体経路などに関与する病気の理想的な治療であり、本発明において好ましい。コネスタットアルファについても示す。コネスタットアルファは、ヒトＣ１エステラーゼ阻害剤の組み換えアナログ（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）（組み換えＤＮＡ技術によりトランスジェニックウサギのミルク中につくられる）である。本明細書記載の用語である「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」は、化合物または組成物が患者に投与された場合、有益な臨床転帰を与える化合物または組成物の量を意味する。たとえば、本発明の組成物がＡＭＲ等を有する患者に投与された場合、「有益な臨床転帰（ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ）」には、腎機能の向上及び／または維持、及び／または患者の同種移植片（たとえば、移植された腎臓）の寿命の延長が含まれる。本明細書記載の用語である「腎機能（ｒｅｎａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」は、患者の腎臓が、身体からのクレアチニンを排泄する能力に関して定義される。したがって、例えば、腎機能の向上を示している患者であれは、一定のクレアチニンクリアランス能力（ｍＬ／分）（すなわち、ベースライン）を示すであろうし、処置中または処置後に、そのようなクレアチニンクリアランス能力または腎機能の大きさは、ベースラインから向上するであろう。少なくとも１０％、２０％、５０％、１００％の向上を含む、どのような向上も、たとえば、十分に有意であり得る。本発明に従って処置されていない患者、または本発明に従って処置される前の同じ患者とのどのような比較もできる。
【００５１】
同様に有益な転帰も、ＣＧ及び／またはＴＧの存在または程度（ＣＧ及び／またはＴＧの存在または程度の減少であり、有益な転帰を伴う）を決定したりすることで評価できる。定量できる範囲においては、少なくとも１０％、２０％、５０％、１００％の減少を含むそのような減少は、たとえば、十分に有意であり得る。どのような向上も、たとえば、十分に有意であり得る。本発明に従って処置されていない患者、または本発明に従って処置される前の同じ患者とのどのような比較もできる。
【００５２】
有益な臨床転帰は、どの時点においても得られ、評価または決定できる。本発明が提供する長期的治療効果の所見と同様に、有益な臨床転帰は、治療の停止後約３〜６ヶ月を超えて得られ、評価または決定できる（たとえば、治療停止後約３、４、５、６ヶ月超、または治療停止後約６ヶ月または約１年）。本発明の結果として、治療の停止後約３〜６ヶ月（たとえば、治療後３、４、５、６ヶ月超、または治療後約６ヶ月または１年）で当該腎臓は（ｉ）機能の向上及び／または維持、ならびに／または（ｉｉ）ＣＧ及び／またはＴＧの存在及び／または程度の減少を示すことができる。本発明に従って処置されていない患者、または本発明に従って処置される前の同じ患者とのどのような比較もできる。
【００５３】
本明細書中で物質を説明する際に使用される用語である「単離されている（ｉｓｏｌａｔｅｄ）」は、例えば、元の環境（たとえば、天然に存在するものであれば天然環境）から取り出された物質を意味する。たとえば、生きた動物中に存在する天然ポリペプチド（すなわち、タンパク質）は、単離されていないが、当該天然系において共存するいくつかまたはすべての物質から分離された同じポリペプチドは、単離されている。
【００５４】
さらに、本明細書中で本発明を実施する際に使用される「ポリペプチド」または「タンパク質」は、天然のタンパク質、合成タンパク質であってもよく、または好ましくは組み換えタンパク質であってもよい。さらに、本明細書中で説明されるタンパク質は、自然に精製された産物、または化学的に合成された産物、または原核生物または真核生物宿主（たとえば、細菌、真菌、高等植物、昆虫、または哺乳細胞）由来の組み換え産物であってもよい。そのようなタンパク質は、使用される様々な宿主によって糖鎖修飾の有無があり得る。
【００５５】
本発明を実施する際に使用される組み換えタンパク質であれば、当該組み換えＣ１−ＩＮＨ（ｒＣ１−ＩＮＨ）タンパク質は、当該技術分野において知られているとおり、Ｃ１−ＩＮＨに特異的なポリヌクレオチド配列を使用して、従来の組み換えＤＮＡ技術により発現または生産できる。一般に、そのような組み換え手順は、次の段階を含む。
（１）本発明のＣ１−ＩＮＨタンパク質をコードするポリヌクレオチドまたはそのバリアント、または当該ポリヌクレオチドを含むベクターを用いた適切な宿主細胞への遺伝子導入または形質転換、
（２）適切な培地での当該宿主細胞の培養、及び
（３）当該培地または細胞からの当該タンパク質の単離または精製。
実際には、本発明の薬剤は、当該技術領域の当業者によく知られる手順に従って別々の投与量単位として投与、または合わせて投与するために処方されてもよい。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈｅｄ．、Ａ．Ｇｅｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ（２０００）参照。
【００５６】
本発明の方法、化合物、組成物及びキットを同時投与によって適用し、その際に別々の投与形態が使用された場合、当該Ｃ１−ＩＮＨ及び生物学的活性剤を同時、またはずれた時間に別々、たとえば、逐次的に投与してもよい。本発明の組成物、製剤及びキットは、本明細書で説明されるとおり、同時または逐次使用のためのＣ１−ＩＮＨ及び別の生物学的活性剤を含んでいてもよい。
【００５７】
同時投与は、２つ以上の本発明の薬剤、組成物または成分（たとえば、本発明の組成物及びキットの成分）を、同時及び／または互いに１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以内、または互いに１時間以内、典型的には医療施設への同じ受診時での投与を含んでいてもよい。逐次投与は、互いに１ヶ月以内、２週間以内（たとえば１４±２日以内）、１週間以内、３日以内、２日以内、または２４時間以内における、本発明の２つ以上の薬剤、組成物、または成分（たとえば、本発明の組成物及びキットの成分）の投与を含んでいてもよい。
【００５８】
患者への本発明の組成物の適した導入法には、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、眼内、硬膜外、及び口腔経路が含まれるが、限定されない。さらに、本発明の組成物の投与は、上皮または皮膚粘膜層（たとえば、口腔粘膜、直腸、及び腸管粘膜等）経由の吸収による、注入またはボーラス投与による投与であってもよい。さらに投与は、全身的または局所的であってもよい。投与は、急性または慢性（例えば、毎日、毎週、毎月等）であってもよい。たとえば、静脈内経路が例示され、好ましい。経口的な投与ユニットは、タブレット、カプセル、糖衣錠、錠剤、半固形、ソフトまたはハードゼラチンカプセル、水溶または油状溶液、エマルジョン、懸濁液またはシロップの形態であってもよい。非経口投与のための投与形態の実施例には、注射用の溶液または懸濁液、坐薬、微結晶またはエアゾールスプレイといった粉末製剤が含まれる。組成物は、従来の経皮送達システムに組み込まれていてもよい。
【００５９】
本発明の方法は、Ｃ１−ＩＮＨを含む化合物の投与を意味する。そのような化合物は、たとえば、医薬組成物といった組成物中に含まれていてもよい。
【００６０】
本明細書中の方法において、本発明の組成物は、たとえば、１日あたり、または好ましくは、処置の日のたびに、体重ｋｇあたり（Ｕ／ｋｇ）約１０ユニット（Ｕ）〜約２５０Ｕ／ｋｇの範囲の組成物または化合物の投与量で投与されてもよい。１日あたり、または好ましくは、処置の日のたびに約２５〜１５０Ｕ／ｋｇの投与量、及び好ましくは５０〜１２５Ｕ／ｋｇの投与量が望ましい結果を得るために効果的である。実施例として、適切なＩＶ投与量となれば、１日目における約１００Ｕ／ｋｇの最初の静脈内注入を含み、その後、約５０Ｕ／ｋｇ、たとえば３日目に５０Ｕ／ｋｇ（及び任意選択で約５０Ｕ／ｋｇ、たとえば、逐次処置において５０Ｕ／ｋｇ、たとえば、１０〜３０、たとえば１０〜２０日にわたって、または好ましくは１３日間にわたって（たとえば約１１〜１８、１２〜１５日間））の投与が続くであろう。本発明の方法で使用される化合物は、上記投与レジメンを実施できるよう、典型的には１日または１日おきに１〜４回投与してもよい。
【００６１】
さらに、本発明の組成物の投与量は、処置過程にわたって均等または非均等に分割された化合物または組成物の量として表現してもよい。たとえば、処置過程は、約１〜３０日間（たとえば、１０〜２０日間、または好ましくは、１３日間（たとえば約１１〜１８、１２〜１５日間）にわたってもよく、約１，０００〜２５，０００ユニット（Ｕ）の組成物が、分割された投与量で、処置の過程にわたって投与されてもよい。ある特定の態様においては、約５，０００〜２０，０００ユニットの組成物が、ＩＶによって、分割された投与量で、１０〜２０日間、または好ましくは、１３日間にわたって投与されてもよい（または、１０〜２０日間、または好ましくは、１３日間（たとえば約１１〜１８、１２〜１５日間）にわたって約６，０００〜２５，０００Ｕ、８，０００〜２２，０００Ｕ、１０，０００〜２０，０００Ｕ、１２，０００〜１８，０００Ｕ、１４，０００〜１６，０００Ｕ、２０，０００Ｕ）。１３日間にわたる２０，０００Ｕの投与は有効であることが示されている。
【００６２】
実施形態によっては、当該組成物の投与量は、正常値の少なくとも１００％を超える化合物または組成物を得るのに十分な化合物または組成物の量と定義され、たとえば投与後１時間で決定される。別の実施形態によっては、正常値の少なくとも１００％を超えるレベルは、処置の過程にわたって、たとえば約１〜３０日間（たとえば、１０〜２０日、または好ましくは、１３日間（たとえば、約１１〜１８、１２〜１５日間））にわたって維持される。
【００６３】
しかしながら、本明細書記載の化合物のための正確なレジメンは、処置を受ける個々の対象者の必要性、施される処置の種類及び参加する専門医の判断に基づく必要があるだろう。本明細書記載の用語である、「被験者（ｓｕｂｊｅｃｔ）」及び「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」という用語には、ヒトも動物も含まれる。当該技術分野の当業者であれば理解されるように、実際の投与量は、レシピエントの処置を受けている症状、年齢、健康及び体重、併用処置の種類、もしある場合、及び処置の頻度に基づくであろう。さらに、有効な投与量は、当該技術分野の当業者により当該化合物の生理活性を測定する日常経験的な活性試験に基づき決定でき、したがって適切な投与のための用量を確立できる。
【００６４】
さらに、本発明の方法においては、組成物は、血漿交換療法及び／またはＩＶＩｇに対する補助剤として投与されてもよい。たとえば、本発明の方法例においては、Ｃ１−ＩＮＨ（たとえば、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標））を含む組成物は、分割した投与量で供給される２０，０００ユニット（それぞれは約１００Ｕ／ｋｇ以下）として、１０〜２０日間にわたり、血漿交換療法及び／またはＩＶＩｇに対する補助剤として患者に投与されてもよい。そのような処置は、治療の停止後３〜６ヶ月における慢性的なＡＭＲの率を下げることができる。
【００６５】
ある特定の状況では、本発明の実施において使用される化合物（たとえば、Ｃ１−ＩＮＨ）は、医薬的に許容可能なキャリア媒体を含む医薬組成物として提供されてもよい。たとえば、本発明は、臓器同種移植片を必要とする患者の臓器同種移植片の抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）の進行を治療または遅延させるための医薬組成物を含み、当該医薬組成物は、Ｃ１−エステラーゼ阻害剤（Ｃ１−ＩＮＨ）、ならびに抗リンパ球製剤、リツキシマブ、ボルテゾミブ、エクリズマブ、免疫グロブリン（Ｉｇ）、またはそれらの組み合わせなどの付加的な生物学的活性剤、ならびに医薬的に許容可能なキャリア媒体を含む。
【００６６】
本明細書記載の表現である「医薬的に許容可能なキャリア媒体」には、必要とされる特定投与形態に合うように、あらゆるすべての溶媒、希釈液、または他の液体溶媒、分散または懸濁助剤、表面剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存料、固形バインダー、滑沢剤、充填剤、及び同様のものが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．、Ｐａｒｔ  ５、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ、ｐｐ．６６９−１０１５（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤ／Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ）（２０００））は、医薬組成物の製剤化に使用する様々なキャリア及びその調製のための公知の技術を公開している。いかなる従来の医薬キャリア媒体も、望ましくない生理効果を起こしたり、活性剤を含む製剤の他のいずれかの成分と有害な様式で相互作用したりすることで本明細書記載の組成物と適合しない場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であると想定される。
【００６７】
より詳細には、固形投与形態の製造において、当該医療用組成物は、ラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、乾燥脱脂乳、野菜、石油、動物または合成油、ワックス、脂肪、ポリオール、及び同様のものといった製薬上不活性な無機または有機賦形剤と混合してもよい。液状溶液、エマルジョン状態または懸濁液状態またはシロップ状態のものであれば、水、アルコール、生理食塩水、水溶性デキストロース、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、サイクロデキストリン、野菜、石油、動物または合成油といった添加剤を使用してもよい。坐薬であれば、野菜、石油、動物または植物油、ワックス、脂肪、及びポリオールといった添加剤を含んでいてもよい。エアゾール製剤であれば、酸素、窒素、二酸化炭素といった用途に合った圧縮ガスを含んでいてもよい。当該医薬組成物または製剤は、これらに限定されないが、保存料、たとえばＵＶ安定剤といった安定剤、乳化剤、甘味料、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、コーティング剤、及び抗酸化剤を含む１つまたは複数の添加物を含んでいてもよい。
【００６８】
本発明は、さらに当該医薬組成物のための制御放出、持続放出、または長期放出治療用投与形態も提供し、当該組成物は送達システムに組み込まれている。この投与形態は、治療結果を改善及び／または副作用を最小化するために、血中残存濃度が相対的に一定であり、長時間にわたって当該活性剤の血流中有効濃度が維持可能なように、当該活性剤の放出を制御する。さらに、制御放出システムであれば、本発明の活性剤の血漿レベルにおける変動を通じたピークを最小化するであろう。
【００６９】
さらに、さまざまな送達システムが知られており、Ｃ１−ＩＮＨ、または生物学的活性剤及びＣ１−ＩＮＨの組み合わせを含む組成物を投与するために使用できる。当該生物学的活性剤は、たとえば、免疫グロブリン（Ｉｇ）、リツキシマブ、ボルテゾミブ及び／またはエクリズマブなどである。さらに、そのような組成物は、たとえば、リポソーム、微粒子、及びマイクロカプセルなどに、被包されていてもよい。
【００７０】
本発明の方法は、通常、本明細書記載の化合物及び／または組成物で処置されている最中の患者にもたらされた治療または予防効果を決定するための経過観察を含む。
【００７１】
以下の実施例で説明されている実験の結果は、市販の血漿由来Ｃ１−ＩＮＨが、ＡＭＲを発症している患者における臓器移植拒絶が処置または予防可能であることを示す。当該実施例は、例示のみが目的であり、何ら本発明を限定しようとするものではない。
【実施例】
【００７２】
プラセボ対照無作為化二重盲検パイロット試験は、ドナーの腎臓移植片に感作されているレシピエントにおける急性抗体媒介性拒絶反応の処置のためのＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（Ｃ１−エステラーゼ阻害剤（ヒト））の安全性と効果を評価するために実施された。本試験の目的は、（ａ）急性抗体媒介性拒絶反応（ＡＭＲ）を有する腎臓移植患者におけるＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）の安全性及び忍容性を評価すること、（ｂ）腎臓移植患者における急性ＡＭＲの処置のためのＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）の効果を評価すること、及び（ｃ）急性ＡＭＲを有する腎臓移植患者におけるＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）の薬物動態及び薬力学を調べることであった。
【００７３】
本試験では、処置の中断、死亡、及び試験薬に関係する重篤な有害事象のいずれも発生しなかった。
【００７４】
Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）は、５００Ｕ（Ｃ１−ＩＮＨ）／バイアルの凍結乾燥粉末として供給された。Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）製品と市販用に承認された注入用滅菌水が利用された。Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）のそれぞれのバイアルは、注入用滅菌水で再構成された。プラセボは、注入用の０．９％塩化ナトリウムで構成された。
【００７５】
投与
被験者は、合計７回分の用量の試験薬（Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはプラセボ）を２週間の期間にわたって投与された（図２）。５０００ＵのＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（１００Ｕ／ｋｇ以下）またはプラセボの最初の静脈内（ＩＶ）注入を１日目に実施し、その後、３、５、７、９、１１、及び１３日目に２５００ＵのＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（５０Ｕ／ｋｇ以下）またはプラセボＩＶを実施した。血漿交換療法の実施が試験薬投与と同じ日であった場合は、試験薬は、血漿交換療法の時間が終了後に投与された。
【００７６】
試験デザイン
当該試験では、ドナーのＨＬＡに感作されている腎臓移植レシピエントの急性ＡＭＲの処置におけるＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）の安全性と効果を評価した（図２）。当該試験では、ばらつきを最小化するために、限られた施設のみで実施した。当該試験実施施設は、必要であれば、積極的にＤＳＡ陽性の脱感作及び急性ＡＭＲの処置を実施するために、血漿交換療法及び／または免疫グロブリン静注療法（ＩＶＩｇ）が実施可能な施設のみとした。当該試験の被験者は、移植後に適切な機能を示した腎臓移植片を有し、最も新しい腎臓同種移植片の移植前または後に同定された同時発生的なＤＳＡを有すると共に生検により明らかになったＡＭＲの最初の（「認定（ｑｕａｌｉｆｙｉｎｇ）」）発現を経験した。
【００７７】
図２に示したとおり、移植後評価は、２０及び９０日目に実施された。当該試験の終了は、最後の被験者が９０日目の評価を終えた日と定義された。補体及びＣ１−ＩＮＨレベルは、最大２０日目までの特定の時点でＰＫ／ＰＤ決定のために評価された。また、２５日目に任意選択のＰＫ／ＰＤサンプリング時点も加えられた。さらに、処置後６ヶ月時点で、臨床転帰を決定するために、１つの移植施設にて同様に処置され、等しく無作為化された１４名の被験者（ｎ＝７  プラセボ、ｎ＝７  Ｃｉｎｒｙｚｅ）からさらなる評価が提供された。
【００７８】
試験薬投与
利用可能な前臨床及び臨床データに基づけば、抗原−抗体複合体により活性化される補体経路の阻害に十分なＣ１−ＩＮＨの生理学的レベルは、少なくとも正常値の１００％超である。健康な被験者に対して２０００ＵのＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）をＩＶ投与した後の機能性Ｃ１−ＩＮＨ活性のベースラインからの平均変化は、約５０〜６０％であった。血漿１ｍｌに１ＵのＣ１−ＩＮＨ活性が存在することを考えれば、急性ＡＭＲ患者においてＣ１−ＩＮＨの機能的な活性を少なくとも１００％上昇させるには、平均的な成人で約５０００Ｕの用量が必要かもしれない。ＨＡＥ患者におけるＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）の半減期が約６０時間であることを考えると、引き続き１日おきに用量２５００Ｕで投与すれば、全投与期間にわたって適切な機能性Ｃ１−ＩＮＨレベルを維持できるかもしれない。それゆえに、本試験において、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）グループに無作為化された被験者は、用量５０００Ｕ（１００Ｕ／ｋｇ以下）の投与を受け、その後に合計７回分の用量のために１日おきに２５００Ｕ（５０Ｕ／ｋｇ以下）の投与を受けることになる。このレジメンは、他のＣ１−ＩＮＨ化合物を用いて２００Ｕ／ｋｇ以上の用量で実施された前臨床または臨床試験で観察された凝固リスクの可能性を最小化する一方で、抗原−抗体複合体によって誘発される補体活性化の阻害が有する明らかな用量依存的性質のバランスを保つ。
【００７９】
上記の合計７回分の用量のＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはプラセボ（０．９％注入用塩化ナトリウム溶液）は次のように投与された。（ａ）１日目に最初の用量である５０００ＵのＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（１００Ｕ／ｋｇ以下）またはプラセボを１回のＩＶ注入で投与。その後、（ｂ）１日おきに２週間（３、５、７、９、１１及び１３日目）、２５００ＵのＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）（５０Ｕ／ｋｇ以下）またはプラセボをＩＶ注入。それぞれの用量の試験薬は、忍容されるように１分間に約１ｍＬ（１００ＵのＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）に相当）の速度でＩＶ投与されることとなっていた。それゆえに、１日目の５０００Ｕ（５０ｍＬ）の注入時間は、約５０分であり、３、５、７、９、１１及び１３日目の２５００Ｕ（２５ｍＬ）の注入時間は、約２５分となることとなっていた。それぞれの試験薬投与の「開始（ｓｔａｒｔ）」及び「終了（ｓｔｏｐ）」時間、ならびに投与日が記録されることとなっていた。
【００８０】
血漿交換、新鮮凍結血漿、及びＩＶＩｇ  血漿交換療法は、ＡＭＲ発現の認定のために実施されることとなっていた。血漿交換のスケジュールとは関係なく、試験薬は１、３、５、７、９、１１、及び１３日目に投与されることとなっていた。さらに、図３に示されるように、ある特定の患者は、必要に応じて、血漿交換療法、新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）、血液の形態での血漿交換、及び／またはＩＶＩｇ（たとえば、ｃｙｔｏｇａｍ、ｇａｍｕｎｅｘ等）を含む、標準治療を受けた。
【００８１】
薬物動態学／薬力学
本試験においては、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）の薬物動態学及び薬力学的解析は、プラセボに対して実施された。薬物動態学に関しては、それぞれの被験者のＣ１−ＩＮＨ抗原及び機能性レベルが決定された。一次ＰＫパラメータは、最終投与（１３日目）の後のベースライン補正された濃度対時間のデータ及び非区画法を用いて適切に計算された。処置の時間経過の全体にわたってＣ１−ＩＮＨまたはプラセボを投与されていた患者におけるＣ１−ＩＮＨ機能のレベルが分析された（図４Ａ）。予想通り、３、５、７、９、１１、及び１３日目においてＣ１−ＩＮＨ（Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標））の投与を受けていた患者における、ベースラインレベルが補正されたＣ１−ＩＮＨ機能のコホート平均量は、より高かった。さらに、ベースライン補正されたＣ１−ＩＮＨ機能の平均血漿中濃度の違いは、より短い経過時間にわたって濃度が測定された１３日目において明らかである（図４Ｂ）。このように、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）及び血漿交換療法（及び／またはＩＶＩｇ）で処置された患者において、プラセボ（すなわち、血漿交換療法（及び／またはＩＶＩｇ）単独）と比較した場合、Ｃ１−ＩＮＨ機能（すなわち、古典的補体経路の活性化を阻害するタンパク分解酵素）の濃度はより高かった。
【００８２】
薬力学的分析に関して、それぞれの被験者の補体Ｃ１ｑ、Ｃ４、及びＣ４ａレベルが評価された。Ｃ１−ＩＮＨ機能及び抗原、ならびに補体Ｃ１ｑ、Ｃ４、及びＣ４ａの血漿濃度を決定するための血液サンプルが回収された（表１）。血漿交換療法が投与日に実施される場合は、ＰＫ／ＰＤ試験のための血液サンプルは、血漿交換療法の前、試験薬投与の前（すなわち、血漿交換療法後）、及び試験薬注入開始に対する時点で得た。
【表１】
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【００８３】
表１では、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）患者において、Ｃ１−ＩＮＨ機能は上昇し、古典的補体経路が阻害されていることが示されており、それぞれのコホートにおいて、試験薬治療の全体的な効果を示すために平均値の計算においてベースラインレベルは差し引かれている。プラセボと比較し、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）患者は、血漿中のＣ１−ＩＮＨ抗原及び機能の両方のレベルで上昇（ベースラインの初期レベルより上）を示しており、投与試験を開始する前のレベルを超えて活性及び全Ｃ１−ＩＮＨの濃度がより高いことを示している。当該Ｃ１−ＩＮＨ抗原の報告レベルは、タンパク質の重量濃度での測定に基づき、換算係数０．０６７Ｕ／ｍＬ＝１ｍｇ／１ｄＬを使用してＵ／ｍｌへと変換した値である（特に示されない限り）。実際、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）治療終了時点における未調整範囲（ベースラインレベルが差し引かれなかった範囲）のＣ１−ＩＮＨ機能は、１．５９〜２．０２Ｕ／ｍＬであった。しかしながら、これは、プラセボ処置された患者の未調整範囲と統計的な違いはなかった。それにもかかわらず、Ｃ１−ＩＮＨのベースラインの初期レベルより上のＣ１−ＩＮＨについて調べた場合、注目すべきコホート差異が存在した。
【００８４】
Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）患者は、流体相において補体系の全身性阻害の証拠を示した。Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）で処置された患者は、Ｃ１ｑ及びＣ４の血漿濃度（ベースラインの初期レベルを補正）の上昇を示した。Ｃ１ｑ及びＣ４は、古典的補体経路のタンパク質であり、古典的補体系が阻害されていなければ、血漿中濃度が減少する。しかしながら、Ｃ１ｑ及びＣ４の濃度は上昇したため、これは、あるレベルでの全身性阻害を示している。
【００８５】
最終的に、古典的補体経路の阻害は、プラセボと比較した際の血漿Ｃ４ａ濃度の減少により確認される。通常、補体系の活性化でＣ４は、Ｃ４ａへと変換され、それによりＣ４の血漿濃度は下がる。今回の分析は、付加的な外来性のＣ１−ＩＮＨ（Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標））で処置された患者で、明らかに全身性補体系の阻害をもたらすＣ１−ＩＮＨ機能性タンパク質が増加していたことを示している。Ｃ１−ＩＮＨ処置の生理学的効果を調べるにおいて、図５は、１３日の時間経過にわたって血漿交換療法（及び／またはＩＶＩｇ）との組み合わせでＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）またはプラセボ処置された患者のコホート間の、平均腎機能（すなわち、クレアチニンクリアランス）における違いを示す。
【００８６】
慢性糸球体症（ＣＧ）は、移植患者におけるＡＭＲの臨床マーカーである。図６Ａは、６ヶ月時点での正常腎臓組織を示す。図６Ｂは、進行中のＡＭＲの結果起きたＣＧを示す。プラセボで処置された患者７名の内３名がＣＧを示した。一方、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）で治療された患者では、７名中１名のみがＣＧを示した。これらの組織検査は、得られた腎臓組織の電子顕微鏡（ＥＭ）検査を用いて確認された（図７）。図７Ａは正常腎臓組織のＥＭ像を示し、図７Ｂは、ＣＧを有する腎臓組織の電子顕微鏡像を示す。そのような電子顕微鏡像を検査することで、標準治療（血漿交換療法及び／またはＩＶＩｇ）の補助薬としてプラセボで処置されていた患者は、７名中３名がＣＧと一致する病理を示し、一方で、標準治療に対する補助薬としてＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）で処置されていた患者は、７名中１名がＣＧに一致する病理を示したことが特定された。
【００８７】
さらに、プラセボまたはＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）で治療されていた患者における１３日目のＣ１−ＩＮＨ抗原レベル及び機能性Ｃ１−ＩＮＨレベルは、当該患者の６ヶ月時点での臨床転帰と相関していた。ベースラインが調整（すなわち、補正）、及び未調整の１３日目におけるＣ１−ＩＮＨ抗原及び機能性Ｃ１−ＩＮＨのレベルが最初に測定された（図８）。この測定から得られたデータを、６ヶ月時点の同じ患者の臨床転帰に相関付け、図にした（図９Ａ〜９Ｈ）。図９Ａ及び９Ｂに示されるように、プラセボで治療されていた患者（図９Ａ）と比較し、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）で治療を受けた患者（図９Ｂ）のＣＧの発症率は減少しており、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）患者が１４％のＣＧを示したのに対し、プラセボを提供されていた患者は４３％のＣＧを示した。
【００８８】
処置後６ヶ月時点において、１３日目でベースラインの初期レベルより上で、低いＣ１−ＩＮＨ抗原性レベルを示した患者は、ＣＧも存在することも示された。このように、ベースライン補正されたＣ１−ＩＮＨ抗原と腎臓組織におけるＣＧの存在には、相関がみられた。
【００８９】
さらに、血清Ｃ１−ＩＮＨの抗原性及び機能性レベルは、図１０Ａ及び１０Ｂに示されるように、血漿交換療法により、減少した。たとえば、図１０に示されるとおり、血漿交換療法は、Ｃ１−ＩＮＨの抗原性及び機能性の両方の平均レベルそれぞれ１７．６％（図１０Ａ）及び４３．３．％（図１０Ｂ）減少させた。
【００９０】
本発明は、移植患者におけるＡＭＲを治療及び／または予防するために、治療及び／または標準治療（すなわち、血漿交換療法及びＩＶＩｇであり、これらの両方がドナー特異的抗体に対処する）に対する付加治療として、Ｃ１−ＩＮＨ（たとえば、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標））を、使用する方法を含む。本発明の予期せぬ態様は、移植患者における早期及び／または短期間のＣ１−ＩＮＨによる処置は、Ｃ１−ＩＮＨ投与処置が終了した後でのより長い利益をもたらすことである。
【００９１】
さらに、当該投与レジメンは予期せぬ利益をもたらした。腎臓移植患者が、全身または同種移植片内において効果的に補体の活性化を減少させるのに十分な、Ｃ１−ＩＮＨ機能タンパク質のレベルを達成できるかどうかは、現在知られていない。実際に、１３日間にわたる分割用量投与での２０，０００ユニット用量が選択された。この用量は、臨床的にだけでなく、血清中のベースラインより上で、Ｃ１−ＩＮＨの機能性レベルを上昇させるのにも十分であった。
【００９２】
したがって、本試験では、腎臓移植患者は、２０，０００ユニットのＣｉｎｒｙｚｅ（登録商標）で１３日間にわたって処置され、（ａ）投与レジメンは、当該腎臓移植患者によってよく忍容され、（ｂ）そのような患者は、Ｃｉｎｒｙｚｅ（登録商標）処置の結果として、超生理的レベルのＣ１−ＩＮＨを維持し、（ｃ）そのような患者は、腎臓機能において、早期改善を示し、そして（ｄ）そのような患者は、６ヶ月時点においてプラセボに対して糸球体症が抑制されていた。それゆえに、試験された治療法は、関連分野で現在行われている処置と比較して、ＡＭＲに対する長期的な治療効果を提供した。
【００９３】
本発明のある特定の実施形態が上で説明及び／または例示されているが、上記開示から当該技術分野の当業者には、さまざまな他の実施形態が明らかであろう。本発明は、したがって、特定の説明及び／または例示された実施形態に限定されないが、添付の特許請求の範囲と趣旨から逸脱することなく、多くの変形形態や修正形態が可能である。
【００９４】
さらに、移行語である「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」が、そのまま、または改めた形で添付の特許請求で使用されるとき、何の記載されていない付加請求要素または手順が、存在する場合、請求の範囲から除外されるかに関して請求範囲を定義する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、包括的または非制限が意図され、いかなる付加的、未記載の要素、方法、手順または材料を排除するものではない。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、当該請求において特定されるもの以外のいかなる要素、手順または材料も排除する。材料の場合は、通常特定の材料に関連する不純物を排除する。「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」という用語は、請求の範囲を特定の要素、手順または材料及び請求される発明の基礎的及び新規的性質に実質的に影響しないものに限定する。本明細書に記載され、本発明を具体化する、すべての組成物及び方法は、別の実施形態で、移行語である「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から実質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」のいずれかで、より具体的に定義されることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図９−３】
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【図９−４】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【外国語明細書】
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