(57)【要約】【課題】患者コンプライアンスという難題、さらには、硫酸塩の錠剤を製剤化することに関連する難題を克服する。【解決手段】本発明は、直接経口摂取によって、または代わりに経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与できる、硫酸塩（例えば、硫酸ナトリウム）の独特かつ多用途の両用錠剤製剤を提供する。一局面において、本発明は、少なくとも１種の硫酸塩を含み、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与できる経口薬学的錠剤組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与するのに適した経口固体薬学的組成物であって、前記組成物は硫酸ナトリウムを含み、前記硫酸ナトリウムの５重量％未満が、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む、経口固体薬学的組成物。
【請求項２】
前記組成物が、少なくとも約４０重量％の硫酸ナトリウムを含む、請求項１に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項３】
前記組成物が、少なくとも約４５重量％の硫酸ナトリウムを含む、請求項２に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項４】
硫酸カリウムをさらに含む、請求項１に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項５】
前記組成物が、少なくとも約６０重量％の硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む、請求項４に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項６】
前記組成物が、少なくとも約６５重量％の硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む、請求項５に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項７】
前記硫酸ナトリウムの４重量％未満が、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む、請求項１に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項８】
前記硫酸ナトリウムの３重量％未満が、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む、請求項７に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項９】
前記硫酸ナトリウムの少なくとも約９０重量％が、約１５０〜７００μｍの硫酸ナトリウム粒子を含む、請求項１に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項１０】
前記硫酸ナトリウムの少なくとも約９５重量％が、約１５０〜７００μｍの硫酸ナトリウム粒子を含む、請求項９に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項１１】
前記組成物が錠剤である、請求項１に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項１２】
前記錠剤が被覆を含む、請求項１１に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項１３】
前記被覆がポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーである、請求項１２に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味料、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の賦形剤を含む、請求項１に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ、コロイド性二酸化ケイ素、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される崩壊剤を含む、請求項１４に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項１６】
前記錠剤が、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される結合剤を含む、請求項１４に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項１７】
前記錠剤が、フマル酸ステアリルナトリウムである滑沢剤を含む、請求項１４に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、約２℃もしくはそれより高い温度において約１５０秒未満で水の中で崩壊する；
前記組成物は、約８℃もしくはそれより高い温度において約９０秒未満で水の中で崩壊する；
前記組成物は、約５℃もしくはそれより高い温度において約１２０秒未満で水の中で崩壊する；
前記組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊しない；または
前記組成物は、直接経口摂取の際に、約６０秒未満で口の中で崩壊しない；
請求項１に記載の経口薬学的組成物。
【請求項１９】
直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与するのに適した経口固体薬学的組成物であって、前記組成物は硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含み、前記硫酸ナトリウムの５重量％未満が、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含み、前記組成物は、少なくとも約６５重量％の硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含み、かつ、前記組成物は、少なくとも約４５重量％の硫酸ナトリウムを含む、経口固体薬学的組成物。
【請求項２０】
前記硫酸ナトリウムの４重量％未満が、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む、請求項１９に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項２１】
前記硫酸ナトリウムの３重量％未満が、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む、請求項２０に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、香味料、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の賦形剤を含む、請求項１９に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ、コロイド性二酸化ケイ素、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される崩壊剤を含む、請求項１９に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される結合剤を含む、請求項１９に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、フマル酸ステアリルナトリウムである滑沢剤を含む、請求項１９に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項２６】
前記組成物が錠剤である、請求項１９に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項２７】
前記組成物が被覆を含む、請求項２６に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項２８】
前記被覆がポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーである、請求項２７に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項２９】
前記組成物は、約２℃もしくはそれより高い温度において約１５０秒未満で水の中で崩壊する；
前記組成物は、約８℃もしくはそれより高い温度において約９０秒未満で水の中で崩壊する；
前記組成物は、約５℃もしくはそれより高い温度において約１２０秒未満で水の中で崩壊する；
前記組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊しない；または
前記組成物は、直接経口摂取の際に、約６０秒未満で口の中で崩壊しない；
請求項２０に記載の経口薬学的組成物。
【請求項３０】
直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与するのに適した経口固体薬学的組成物であって、前記組成物は硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含み、前記硫酸ナトリウムの５重量％未満が、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含み、前記組成物は、少なくとも約６５重量％の硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含み、前記組成物は、少なくとも約４５重量％の硫酸ナトリウムを含み、かつ、前記組成物は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ、コロイド性二酸化ケイ素、ＰＥＧ３３５０またはＰＥＧ８０００、およびフマル酸ステアリルナトリウムを含む、経口固体薬学的組成物。
【請求項３１】
前記硫酸ナトリウムの４重量％未満が、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む、請求項３０に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項３２】
前記硫酸ナトリウムの３重量％未満が、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む、請求項３１に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項３３】
前記組成物が錠剤である、請求項３０に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項３４】
前記錠剤が、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーである被覆を含む、請求項３３に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項３５】
前記ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーがＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲである、請求項３４に記載の経口固体薬学的組成物。
【請求項３６】
請求項１、１９および３０のいずれか一項に記載の経口固体薬学的組成物を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）硫酸ナトリウムのバッチと、少なくとも１種の賦形剤とをブレンドする工程であって、前記硫酸ナトリウムのバッチの５重量％未満が、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む、工程と；
（ｂ）得られたブレンドを経口固体薬学的組成物へと圧縮する工程と
を包含する、方法。
【請求項３７】
前記経口薬学的組成物を被覆する工程をさらに包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ブレンドする工程の前に、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を実質的に除去する工程をさらに包含する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
被験体において便通を誘発するための方法であって、前記方法は、前記被験体に、請求項１、１９および３０のいずれか一項に記載の経口固体薬学的組成物を投与し、それによって、便通を誘発する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
前記組成物が前記被験体によって直接飲み込まれる、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記組成物を投与する工程が、前記組成物の水性分散物を経口摂取する工程を包含する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
被験体において便秘を予防もしくは処置するための医薬の製造における、請求項１、１９および３０のいずれか一項に記載の経口固体薬学的組成物の使用であって、前記組成物の有効量が前記被験体に投与され、それによって、前記被験体における便秘を処置または予防する、使用。
【請求項４３】
前記組成物が前記被験体によって直接飲み込まれる、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記組成物の有効量の投与が、前記被験体による前記組成物の水性分散物の経口摂取を含む、請求項４２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９８７５９号の優先権を主張し、当該出願の内容は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、硫酸塩を含む経口薬学的錠剤組成物に関し、ここで上記組成物は、代表的な即放性錠剤に類似の直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で迅速に崩壊させることによって、投与できる。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
投与形態
患者への医薬の送達は、しばしば、錠剤、液体製剤もしくは再構成用の散剤の形態にある。各投与形態には欠点がある。患者はしばしば、特に、錠剤が比較的大きい場合、または有効用量には複数の錠剤の摂取が必要である場合、錠剤を飲み込むのに気が進まないかまたは飲み込めない。錠剤を飲み込むことに関する難題は、小児およびより高齢の成人に特に関連する。同様に、いくらかの患者は、望ましくない味および／もしくは口の感覚に起因して、液体薬学的製剤を飲み込むのに気が進まないかまたは飲み込めない。
【０００４】
投与される予定の特定の活性成分の量が、錠剤中に簡便に製剤化され得る量を超える場合、その投与量はしばしば、散剤もしくは液体濃縮物として提供される。上記散剤もしくは濃縮物はしばしば、経口用の液体、シロップもしくは散剤懸濁物として投与するために再構成される。散剤もしくは液体濃縮物からの液体製剤の調製は、不便もしくは面倒である可能性があり、特に、上記患者が薬物を長期にもしくは頻繁に服用しなければならない場合にはそうである。これは、患者コンプライアンスの低下を生じ得、最終的には、処置レジメンの有効性の低下を生じ得る。
【０００５】
即放性錠剤もしくは液体のいずれかとして投与され得る単一投与形態は、ある形態の薬物または他方の形態の薬物の服用を好むか、またはある形態の薬物または他方の形態の薬物の服用ができない患者に薬物を投与する場合に、患者、介護者および病院にとっての選択肢を提供する。例えば、そのまま飲み込まれ得るかまたは摂取前に液体中で崩壊され得る二重目的錠剤は、錠剤を飲み込める患者にとっては、または液体形態にある薬物を好むかもしくは要する患者にとっては、または液体が直接投与（例えば、栄養チューブを介する送達）される患者にとっては、有用である。
【０００６】
（硫酸ナトリウム）
硫酸ナトリウムは、緩下効果を有することが公知の、豊富に天然に存在する塩である。しかし、直接経口摂取用に、もしくは水性液剤にのいずれかで硫酸ナトリウムを投与形態に製剤化することは、極めて困難であり、このことは、少なくとも部分的には、望ましい緩下効果を達成するために必要とされる塩のレベルから、さらには、硫酸ナトリウムの極めて吸湿性の性質および特有の溶解度プロフィールから生じている。
【０００７】
直接経口摂取用の錠剤形態に硫酸塩を製剤化することに関しては、この難題は、少なくとも部分的に、望ましい緩下効果を達成するための高レベルおよび／もしくは有効量の硫酸ナトリウムを含む簡便な投与形態を製剤化することから生じる。硫酸塩の緩下効果は、およそ２〜７グラムの間のスルフェートイオンおよび／もしくは３〜１１グラムの間の硫酸塩を要する。しかし、今までに、便通を誘発するために必要とされる錠剤の数を最小限にしながら直接摂取に適したサイズで高レベルの硫酸ナトリウムを有する錠剤を製剤することは、難題であると判明した。
【０００８】
さらに、硫酸ナトリウムの極めて吸湿性の特性が、錠剤製剤の提供を困難にしている。口中に入れると、上記硫酸ナトリウムは、全ての利用可能な唾液を即座に除去し、望ましくない口の感覚およびドライマウスを引き起こし、それによって、飲み込みを困難にする。
【０００９】
水の中での崩壊のためにナトリウム塩の錠剤投与形態を製剤化することに関しては、硫酸ナトリウムの化学的特性は、かなりの難題を与える。硫酸ナトリウムは、その溶解度が、０℃から３２．３８４℃へと１０倍より高く増大するという点で普通でない水溶解度特徴を示す。３２．３８４℃では、その溶解度曲線は変化し、結晶水は放出され、その水和した塩は溶ける。他の塩（例えば、カリウム、マグネシウム）とは対照的に、硫酸ナトリウムの溶解度は、温度が３２．３８４℃より高くなっても増大しない。これら溶解度特徴に起因して、硫酸ナトリウムは、濃縮および／もしくは冷却される場合に結晶化する。
【００１０】
硫酸ナトリウムと水との反応は発熱性であって、水和の間に熱を発生し、局所水温を顕著に増大させる。硫酸ナトリウムが周囲温度の水に撹拌なしで添加されると、水は硫酸ナトリウムを湿らせ、これは、ナトリウム十水和物に変換され、直近の物理的領域に発熱反応を引き起こす。上記発熱反応は、局所的な湿った塩の温度を１０℃程度上昇させ得る。これは、溶解している硫酸ナトリウムの一部が局所的濃縮溶液を形成することを生じる。しかし、上記反応からの熱が周囲の溶液へと散逸するにつれて、上記局所の高濃度硫酸ナトリウム溶液の温度が低下し、上記硫酸ナトリウムは再結晶化して、非常に硬い塊の硫酸ナトリウム十水和物（すなわち、ミラビライト）を形成する。
【００１１】
今までは、水の中で迅速に崩壊し得る受容可能な錠剤は、高レベルの不活性な成分および賦形剤を含めることでのみ達成され得た。このことは、最終的な投与製剤の重量および大きさを顕著に増大させ、潜在的に、有効用量を送達するために必要とされる錠剤の数を倍加する。実際に、水の中で分散させるための硫酸塩の錠剤を製剤化することは、約５０％〜９０％の賦形剤を要し、それによって、そこに存在する硫酸塩のレベルを制限していた。
【００１２】
これらの理由から、製剤研究者は、再構成用の粉末化形態において、または液体もしくはシロップとして、便通を達成するために必要な投与量レベルで硫酸塩を製剤化しようとしてきた。
【００１３】
錠剤の他の形態は、バッカル錠、舌下錠、チュアブル錠および発泡錠が挙げられる。しかし、これら製剤は、（ｉ）患者コンプライアンスの論点に対処するために多用途の便利な製剤が必要であること、および（ｉｉ）所望の緩下効果を達成するために、高用量の硫酸ナトリウムの製剤が必要であること、に対処していない。
【００１４】
テトラサイクリンの両用錠剤が提唱されている（米国特許第５，２１１，９５８号；「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｆｏｒ  ｉｔｓ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ」を参照のこと）。しかし、上記のとおりの硫酸ナトリウムの特有の特性から、提唱された代替的な活性薬剤の両用錠剤の教示を、高レベルの活性薬物を有する両用硫酸ナトリウム錠剤を製剤化することに単に適用することはできない。さらに、上記提唱されるテトラサイクリン錠剤は、５０重量％より高い賦形剤を含む。さらに、以前に提唱されたテトラサイクリン錠剤は、低温もしくは冷水中で崩壊し得るとは示されていない。典型的な飲料水源は、２０℃未満の温度の水を提供する。受容可能な両用錠剤組成物は、全ての典型的な飲料水温度全般にわたって特許請求されるとおりに機能するべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第５，２１１，９５８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
（発明の要旨）
本発明は、直接経口摂取によって、または代わりに経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与できる、硫酸塩（例えば、硫酸ナトリウム）の独特かつ多用途の両用錠剤製剤を提供する。よって、本発明は、患者コンプライアンスという難題、さらには、硫酸塩の錠剤を製剤化することに関連する難題を克服する。
【００１７】
一局面において、本発明は、少なくとも１種の硫酸塩を含み、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与できる経口薬学的錠剤組成物を提供する。一実施形態において、上記組成物は、硫酸ナトリウムを含み得る。
【００１８】
別の実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、約２℃以上、例えば、約２℃〜約１５℃において、約１５０秒もしくは約１２０秒未満で水の中で崩壊し得る。種々の実施形態において、上記錠剤組成物は、約８℃以上において、例えば、約８℃〜約１０℃において約９０秒未満で、例えば、６０秒未満で水の中で崩壊し得る。別の実施形態において、上記組成物は、約５℃以上において、例えば、約５℃〜約１０℃において約１２０秒未満で、例えば、９０秒未満で水の中で崩壊し得る。別の実施形態において、上記組成物は、約２℃以上において、例えば、約２℃〜約１０℃において約１５０秒未満で水の中で崩壊し得る。
【００１９】
さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊しない。別の実施形態において、本発明の組成物は、直接経口摂取の際に、約６０秒未満で口の中で崩壊しない。
【００２０】
一局面において、上記経口薬学的錠剤組成物は、硫酸ナトリウムを含み、上記組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で溶解させることによって投与でき、ここで上記組成物は、約２℃以上において、例えば、約２℃〜約１５℃において約１２０秒もしくは約１５０秒未満で水の中で崩壊し、上記組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊しない。別の実施形態において、本発明の組成物は、硫酸カリウムおよび／もしくは硫酸マグネシウムを含み得る。さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、硫酸カリウムを含む。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、少なくとも約６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％もしくは９０重量％の硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウムおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される硫酸塩を含む。別の実施形態において、本発明は、少なくとも約７０重量％の、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウムおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される硫酸塩を含む。さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも約７０重量％の硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む。
【００２２】
本発明の一実施形態は、少なくとも約４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、５７重量％、６０重量％もしくは６５重量％の硫酸ナトリウムを含む組成物を提供する。別の実施形態において、上記組成物は、約４０重量％〜約６５重量％の間、もしくは約５０重量％〜約６０重量％の間の硫酸ナトリウムを含む。
【００２３】
ある種の実施形態において、本発明の経口薬学的錠剤組成物は、約１５０μｍ、２００μｍ、２５０μｍもしくは３００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子および約７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、９００μｍもしくは１０００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まない。例えば、上記組成物は、約１５０μｍ未満のおよび約７００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まない可能性がある。さらに例示すると、上記組成物は、約３００μｍ未満のおよび約７００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まない可能性がある。
【００２４】
さらに別の実施形態において、上記組成物中で少なくとも約９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、もしくは９９重量％の硫酸ナトリウムは、約１５０μｍ、２００μｍ、２５０μｍもしくは３００μｍより大きくかつ約７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、９００μｍもしくは１０００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む。本発明の別の実施形態において、上記組成物中の少なくとも約９９重量％の硫酸ナトリウムは、約１５０μｍ、２００μｍ、２５０μｍもしくは３００μｍより大きくかつ約７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、９００μｍもしくは１０００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む。
【００２５】
別の実施形態において、上記組成物中の少なくとも約９９重量％の硫酸ナトリウムは、約１５０μｍより大きくかつ約７００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む。さらに別の実施形態において、上記組成物中の少なくとも約９９重量％の硫酸ナトリウムは、約３００μｍより大きくかつ約７００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む。
【００２６】
特定の実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、約１０００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、もしくは約１７００ｍｇ〜約１９００ｍｇの間である。例えば、上記組成物は、約１８００ｍｇであり得る。
【００２７】
別の実施形態において、上記組成物は、被覆を含む。上記被覆は、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのコポリマーであり得る。
【００２８】
上記組成物はまた、崩壊剤、結合剤、滑剤、滑沢剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の賦形剤を含み得る。一実施形態において、上記組成物中の全賦形剤レベルは、上記組成物のうちの約４０重量％、３５重量％、３０重量％もしくは２５％重量％未満である。例えば、上記組成物中の全賦形剤レベルは、上記組成物のうちの約３０重量％未満である。
【００２９】
別の実施形態において、上記錠剤組成物は、崩壊剤を含む。上記崩壊剤は、ポビドン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ、糖、スクロース、デキストロース、マンニトール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され得る。一実施形態において、上記崩壊剤は、マンニトールおよびポビドンの組み合わせを含む。別の実施形態において、上記崩壊剤は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬおよび／もしくはＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦを含む。
【００３０】
さらに、上記錠剤組成物は、結合剤を含み得る。上記結合剤は、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００およびこれらの組み合わせからなる群より選択され得る。
【００３１】
別の実施形態において、上記錠剤組成物は、滑剤、例えば、フュームドシリカを含む。
【００３２】
さらに別の実施形態において、上記錠剤組成物は、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびこれらの組み合わせを含む。
【００３３】
一局面において、本発明は、硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む経口薬学的錠剤組成物を提供し、ここで上記組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与でき、ここで上記組成物は、約２℃以上において、例えば、約２℃〜約１５℃において約１２０秒もしくは約１５０秒未満で水の中で崩壊し、上記組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊せず、上記錠剤は、被覆を含む。
【００３４】
別の局面において、本発明は、硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む経口薬学的錠剤組成物を提供し、ここで上記組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与でき、上記組成物は、約２℃以上において、例えば、約２℃〜約１５℃において約１２０秒もしくは約１５０秒未満で水の中で崩壊し、上記組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊せず、上記組成物は、少なくとも約７０重量％の硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含み、上記錠剤は、被覆を含む。
【００３５】
本発明の別の局面において、本発明は、硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む経口薬学的錠剤組成物を提供し、ここで上記組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与でき、上記組成物は、約２℃以上において、例えば、約２℃〜約１５℃において約１２０秒もしくは約１５０秒未満で水の中で崩壊し、上記組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊せず、上記組成物は、約１５０μｍ未満のおよび約７００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まず、上記錠剤は、被覆を含む。
【００３６】
本発明の別の局面において、本発明は、硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む経口薬学的錠剤組成物を提供し、ここで上記組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与でき、上記組成物は、約２℃以上において、例えば、約２℃〜約１５℃において約１２０秒もしくは約１５０秒未満で水の中で崩壊し、上記組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊せず、上記組成物は、約１５０μｍ未満のおよび約７００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まず、上記錠剤は、被覆および崩壊剤を含む。
【００３７】
別の局面において、本発明は、上記経口薬学的錠剤組成物を調製するための方法を提供し、上記方法は、少なくとも１種の硫酸塩および少なくとも１種の賦形剤をブレンドする工程、ならびに得られたブレンドを錠剤へと圧縮する工程を包含する。上記ブレンドする工程は、硫酸ナトリウムのバッチをブレンドする工程を包含し得、ここで上記硫酸ナトリウムのバッチは、約１５０μｍ未満のおよび約７５０μｍより大きな、例えば、約３００μｍ未満のおよび約７５０μｍより大きな、約１５０μｍ未満のおよび約１０００μｍより大きな、または約３００μｍ未満のおよび約１０００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まない。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、上記経口薬学的錠剤組成物を調製するための方法を提供し、上記方法は、硫酸ナトリウムのバッチおよび少なくとも１種の賦形剤をブレンドする工程であって、ここで上記硫酸ナトリウムのバッチは、約１５０μｍ未満のおよび約７００μｍより大きな、例えば、約３００μｍ未満のおよび約７５０μｍより大きな、約１５０μｍ未満のおよび約１０００μｍより大きな、または約３００μｍ未満のおよび約１０００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まない工程、ならびに得られたブレンドを錠剤へと圧縮する工程を包含する。
【００３９】
上記方法は、上記錠剤を被覆する工程をさらに包含し得る。別の実施形態において、本発明の方法は、ブレンドする工程の前に、約１５０μｍ未満のおよび約７００μｍより大きな、例えば、約３００μｍ未満のおよび約７５０μｍより大きな、約１５０μｍ未満のおよび約１０００μｍより大きな、または約３００μｍ未満のおよび約１０００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に除去する工程を包含する。さらに別の実施形態において、上記賦形剤は、崩壊剤、結合剤、滑剤、滑沢剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００４０】
さらなる局面において、本発明は、被験体において便通を誘発するための方法を提供し、上記方法は、上記被験体に、少なくとも１種の本発明の経口薬学的錠剤組成物を投与し、それによって、便通を誘発する工程を包含する。さらに別の局面において、本発明は、被験体において便秘を予防もしくは処置するための方法を包含し、上記方法は、上記被験体に、少なくとも１種の本発明の経口薬学的錠剤組成物を投与し、それによって、便秘を処置もしくは予防する工程を包含する。
【００４１】
前述の本発明の方法のうちの一実施形態において、上記組成物は、上記被験体によって直接飲み込まれる。別の実施形態において、上記組成物を投与する工程は、上記組成物の水性分散物を経口摂取する工程を包含する。本発明の方法のうちのさらに別の実施形態において、便通は、上記被験体において臨床的に有意な電解質シフトを誘発することなく誘発される。本発明の方法のうちのさらに別の実施形態において、上記方法は、上記被験体において臨床的に有意な電解質シフトを誘発することなく便秘を処置もしくは予防する。本発明のなお別の方法において、上記被験体は、２個、３個、４個もしくは５個の経口薬学的錠剤組成物を投与される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
少なくとも１種の硫酸塩を含む経口薬学的錠剤組成物であって、ここで該組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与できる、経口薬学的錠剤組成物。
（項目２）
前記組成物は、硫酸ナトリウムを含む、項目１に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目３）
前記組成物は、約２℃もしくはそれより高い温度において約１５０秒未満で水の中で崩壊する、項目２に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目４）
前記組成物は、約８℃もしくはそれより高い温度において約９０秒未満で水の中で崩壊する、項目１〜３のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目５）
前記組成物は、約５℃もしくはそれより高い温度において約１２０秒未満で水の中で崩壊する、項目１〜４のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目６）
前記組成物は、約２℃もしくはそれより高い温度において約１５０秒未満で水の中で崩壊する、項目１〜５のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目７）
前記組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊しない、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目８）
前記組成物は、直接経口摂取の際に、約６０秒未満で口の中で崩壊しない、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目９）
硫酸ナトリウムを含む経口薬学的錠剤組成物であって、ここで該組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で溶解させることによって投与でき、該組成物は、約２℃もしくはそれより高い温度において約１５０秒未満で水の中で崩壊し、該組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊しない、経口薬学的錠剤組成物。
（項目１０）
硫酸カリウムおよび／もしくは硫酸マグネシウムを含む、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目１１）
硫酸カリウムを含む、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目１２）
前記組成物は、少なくとも約６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％もしくは９０重量％の、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウムおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される硫酸塩を含む、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目１３）
前記組成物は、少なくとも約７０重量％の、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウムおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される硫酸塩を含む、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目１４）
前記組成物は、少なくとも約７０重量％の硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目１５）
前記組成物は、少なくとも約４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、５７重量％、６０重量％もしくは６５重量％の硫酸ナトリウムを含む、前記項目のいずれか
１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目１６）
前記組成物は、約４０重量％〜約６５重量％の間、または約５０重量％〜約６０重量％の間の硫酸ナトリウムを含む、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目１７）
前記組成物は、約１５０μｍ、２００μｍ、２５０μｍもしくは３００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子および約７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、９００μｍもしくは１０００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まない、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目１８）
前記組成物は、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子および約７００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まない、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目１９）
前記組成物は、約３００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子および約７００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まない、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目２０）
前記組成物中の少なくとも約９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％、もしくは９９重量％の硫酸ナトリウムは、約１５０μｍ、２００μｍ、２５０μｍもしくは３００μｍより大きくかつ約７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、９００μｍもしくは１０００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目２１）
前記組成物中の少なくとも約９９重量％の硫酸ナトリウムは、約１５０μｍ、２００μｍ、２５０μｍもしくは３００μｍより大きくかつ約７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、９００μｍもしくは１０００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目２２）
前記組成物中の少なくとも約９９重量％の硫酸ナトリウムは、約１５０μｍより大きくかつ約７００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目２３）
前記組成物中の少なくとも約９９重量％の硫酸ナトリウムは、約３００μｍより大きくかつ約７００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を含む、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目２４）
前記組成物は、約１０００ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約１５００ｍｇ〜約２０００ｍｇ、もしくは約１７００ｍｇ〜約１９００ｍｇの間である、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目２５）
前記組成物は、約１８００ｍｇである、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目２６）
前記錠剤組成物は、被覆を含む、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目２７）
前記被覆は、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのコポリマーを含む、項目２６に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目２８）
前記組成物は、崩壊剤、結合剤、滑剤、滑沢剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の賦形剤を含む、前記項目のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目２９）
前記組成物中の全賦形剤レベルは、該組成物のうちの約４０重量％、３５重量％、３０重量％もしくは２５重量％未満である、項目２８に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目３０）
前記組成物中の全賦形剤レベルは、該組成物のうちの約３０重量％未満である、項目２８に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目３１）
前記錠剤組成物は、崩壊剤を含む、項目２８〜３０のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目３２）
前記崩壊剤は、ポビドン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ、糖、スクロース、デキストロース、マンニトール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目３１に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目３３）
前記崩壊剤は、マンニトールおよびポビドンの組み合わせを含む、項目３１に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目３４）
前記崩壊剤は、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬおよび／もしくはＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦを含む、項目３１に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目３５）
前記錠剤組成物は、結合剤を含む、項目２８〜３４のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目３６）
前記結合剤は、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目３５に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目３７）
前記錠剤組成物は、滑剤を含む、項目２８〜３６のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目３８）
前記滑剤は、フュームドシリカである、項目３７に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目３９）
前記錠剤組成物は、滑沢剤を含む、項目２８〜３８のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目４０）
前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目３９に記載の経口薬学的錠剤組成物。
（項目４１）
硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む経口薬学的錠剤組成物であって、ここで該組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与でき、ここで該組成物は、約２℃もしくはそれより高い温度において約１５０秒未満で水の中で崩壊し、該組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊せず、該錠剤は、被覆を含む、経口薬学的錠剤組成物。
（項目４２）
硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む経口薬学的錠剤組成物であって、ここで該組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与でき、該組成物は、約２℃もしくはそれより高い温度において約１５０秒未満で水の中で崩壊し、該組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊せず、該組成物は、少なくとも約７０重量％の硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含み、該錠剤は、被覆を含む、経口薬学的錠剤組成物。
（項目４３）
硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む経口薬学的錠剤組成物であって、ここで該組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与でき、該組成物は、約２℃もしくはそれより高い温度において約１５０秒未満で水の中で崩壊し、該組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊せず、該組成物は、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子および約７００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まず、該錠剤は、被覆を含む、経口薬学的錠剤組成物。
（項目４４）
硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む経口薬学的錠剤組成物であって、ここで該組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与でき、該組成物は、約２℃もしくはそれより高い温度において約１５０秒未満で水の中で崩壊し、該組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊せず、該組成物は、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子および約７００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まず、該錠剤は、被覆および崩壊剤を含む、経口薬学的錠剤組成物。
（項目４５）
項目１〜４４のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物を調製するための方法であって、
（ａ）少なくとも１種の硫酸塩および少なくとも１種の賦形剤をブレンドする工程；ならびに
（ｂ）得られたブレンドを錠剤へと圧縮する工程、
を包含する、方法。
（項目４６）
前記ブレンドする工程は、硫酸ナトリウムのバッチをブレンドする工程を包含し、ここで該硫酸ナトリウムのバッチは、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子および約７００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まない、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
項目１〜４４のいずれか１項に記載の経口薬学的錠剤組成物を調製するための方法であって、該方法は、
（ａ）硫酸ナトリウムのバッチおよび少なくとも１種の賦形剤をブレンドする工程であって、ここで該硫酸ナトリウムのバッチは、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子および約７００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まない、工程；ならびに
（ｂ）得られたブレンドを錠剤へと圧縮する工程、
を包含する、方法。
（項目４８）
前記錠剤を被覆する工程をさらに包含する、項目４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
ブレンドする前に、約１５０μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子および約７００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に除去する工程をさらに包含する、項目４６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記賦形剤は、崩壊剤、結合剤、滑剤、滑沢剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目４５〜４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
被験体において便通を誘発するための方法であって、該方法は、該被験体に、項目１〜４４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の経口薬学的錠剤組成物を投与し、それによって、便通を誘発する工程を包含する、方法。
（項目５２）
被験体において便秘を予防もしくは処置するための方法であって、該方法は、該被験体に、項目１〜４４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の経口薬学的錠剤組成物を投与し、それによって、便秘を処置もしくは予防する工程を包含する、方法。
（項目５３）
前記組成物は、被験体によって直接飲み込まれる、項目５１または５２に記載の方法。
（項目５４）
前記組成物を投与する工程は、該組成物の水性分散物を経口摂取する工程を包含する、項目５１または５２に記載の方法。
（項目５５）
前記方法は、前記被験体において臨床的に有意な電解質シフトを誘発することなく便通を誘発する、項目５１、５３または５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
前記方法は、前記被験体において臨床的に有意な電解質シフトを誘発することなく便秘を処置もしくは予防する、項目５２〜５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記被験体は、２個、３個、４個、もしくは５個の経口薬学的錠剤組成物を投与される、項目５１〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、実施例１に記載されるように、水の中での硫酸ナトリウム錠剤の崩壊時間に対する硫酸ナトリウム粒子サイズの効果をグラフに示す。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、硫酸塩、例えば、硫酸ナトリウムを含み、直接経口摂取によって、または代わりに、経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与できる独特な両用錠剤製剤を提供する。特定の局面において、本発明は、硫酸塩、例えば、硫酸ナトリウム、および必要に応じて、硫酸カリウムを含む経口薬学的錠剤組成物に関し、ここで上記組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与でき、上記組成物は、水の中で約２℃以上において、例えば、約２℃〜約１５℃において約１２０秒もしくは約１５０秒未満で；水の中で約８℃以上において、例えば、約８℃〜約１０℃において約９０秒未満で、例えば、６０秒未満で；水の中で約５℃以上において、例えば、約５℃〜約１０℃において約１２０秒未満で、例えば、９０秒未満で；そして／または水の中で約２℃以上において、例えば、約２℃〜約１０℃において約１２０秒もしくは約１５０秒未満で崩壊し；そして上記組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊しない。
【００４４】
本発明の薬学的組成物は、上記患者にとって便利な形態で服用され得る多用途の組成物を提供することによって、患者コンプライアンスという難題を克服する。さらに、本発明の薬学的組成物は、硫酸ナトリウムの極めて吸湿性の特性から生じる患者コンプライアンスという難題を、一部としては、水の中で崩壊されるか、または代わりに、全ての利用可能な唾液を除去して望ましくない口の感覚、ドライマウスおよび嚥下困難を引き起こすことなく、直接摂取されるかのいずれかであり得る錠剤を提供することによって、克服する。
【００４５】
さらに、本発明の薬学的組成物は、緩下効果を達成するために必要とされる、硫酸ナトリウムの高投与量形態を製剤化することにおける難題を克服する。実際に、本発明の組成物は、上記組成物のうちの少なくとも約４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５重量％、８０重量％、８５重量％もしくは９０重量％のレベルでの硫酸塩（例えば、硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む）の組み込み、そして特に、上記組成物のうちの少なくとも約４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、５７重量％、６０重量％もしくは６５重量％のレベルでの硫酸ナトリウムの組み込みを可能にする。不活性薬剤（例えば、賦形剤）のレベルを最小限にし、かつ硫酸塩（そして特に、硫酸ナトリウム塩）のレベルを最大限にすることによって、本発明の経口薬学滴組成物は、上記被験体に投与した際に、所望の緩下効果を達成するために便利な錠剤形態にある高投与量形態を提供する。よって、被験体は、便通を誘発するために、１個、２個、３個、４個もしくは５個の錠剤のみの摂取を要し得る。
【００４６】
さらに、本発明の薬学的組成物は、硫酸ナトリウムの、水もしくは水性溶液の中で容易にかつ迅速に崩壊する錠剤形態を製剤化することにおける難題を克服する。硫酸ナトリウムの化学的特性、および特に、溶解曲線はしばしば、水の中への浸漬の際に、再結晶化および硬い塊の形成をもたらし、それによって、摂取用の水性懸濁物を提供するという最終的な目的が損なわれる。本明細書で使用される場合、用語「崩壊」もしくは「崩壊する」とは、水もしくは水性溶液の中での崩壊について、上記錠剤組成物の破断および／もしくは分解、例えば、上記組成物のうちの約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％もしくは９５％超の崩壊をいう。特定の実施形態において、水もしくは水性溶液の中での崩壊についての崩壊のレベルは、本明細書中の実施例６および７に記載される方法によって評価され得る。
【００４７】
いかなる特定の理論によっても拘束されることを望まないが、本発明者らは、部分的には、約１５０μｍ未満、例えば、約３００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を除去することによって、およびさらには、約１０００μｍより大きな、例えば、約７５０μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を除去することによって、約２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃もしくは２５℃，において、例えば、約１５０秒、１２０秒、９０秒、６０秒、４５秒もしくは３０秒未満で水の中で迅速に崩壊させることができる硫酸ナトリウムの錠剤製剤が調製され得ることを確認した。一実施形態において、上記錠剤は、約１５℃において約４５秒未満で水の中で崩壊する。代わりにもしくはさらに、上記錠剤は、約１０℃において約６０秒未満で、例えば、４５秒未満で水の中で崩壊し得る。代わりにもしくはさらに、上記錠剤は、約８℃において約９０秒未満で、例えば、６０秒未満で水の中で崩壊し得る。代わりにもしくはさらに、上記錠剤は、約５℃において約１２０秒未満で、例えば、９０秒未満で水の中で崩壊する。代わりにもしくはさらに、上記錠剤は、約２℃において約１２０秒もしくは約１５０秒未満で水の中で崩壊する。種々の他の実施形態において、上記組成物は、水の中で約２℃以上において、例えば、約２℃〜約１５℃において約１２０秒もしくは約１５０秒未満で；水の中で約８℃以上において、例えば、約８℃〜約１０℃において約９０秒未満で、例えば、６０秒未満で；水の中で約５℃以上において、例えば、約５℃〜約１０℃において約１２０秒未満で、例えば、９０秒未満で；そして／または水の中で約２℃以上において、例えば、約２℃〜約１０℃において約１２０秒もしくは約１５０秒未満で崩壊する。よって、上記錠剤は、水の中で室温において、低温の水の中でおよび冷水の中で、所望の崩壊プロフィールを示すという点でさらなる多用途を有する。よって、上記錠剤は、利用可能な水、例えば、水道水が、室温より冷たい地域における使用に適している。実際に、本発明者らは、約１５０μｍより大きな、例えば、約３００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子が、錠剤へと圧縮され、適切な賦形剤と合わされた場合に、低温の水の中で、もしくは冷水の中で溶解し、さらにそこに浸漬された場合に硬い塊へと再結晶化しないことを確認した。
【００４８】
さらに、本発明の薬学的組成物は、硫酸ナトリウムの、直接経口投与および唾液との相互作用の際に崩壊に抵抗性である錠剤形態を製剤化することにおける難題を克服する。実際に、上記経口薬学的錠剤組成物は、直接経口摂取および唾液との相互作用の際に、約９０秒、７５秒、６０秒、４５秒、もしくは３０秒未満で口の中で崩壊しない。本明細書で使用される場合、用語「崩壊」もしくは「崩壊する」とは、被験体の口の中での崩壊について（すなわち、被験体の唾液に曝露された際に）、上記錠剤組成物の実質的な部分の、例えば、上記組成物のうちの約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％より多くの侵食をいう。直接経口摂取のための口の中に入れられた場合に、小さな侵食の程度が起こり得ることは想定されるが、本明細書で使用される場合、用語「崩壊」もしくは「崩壊する」は、直接経口摂取について使用される場合、錠剤の実質的な部分の侵食を要する。特定の実施形態において、直接経口摂取についての崩壊のレベルは、本明細書中の実施例２で記載される方法によって評価され得る。
【００４９】
本発明者らは、約１５０μｍ未満の、好ましくは、約３００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子を除去することによって、より密でかつより薄い錠剤が生成され得ることをさらに確認した。さらに、約１０００μｍより大きな、好ましくは、約７５０μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を除去することによって、錠剤重量変動が、製造プロセスの間に最小限にされた。
【００５０】
さらに、本発明の経口薬学滴組成物は錠剤形態にあるので、上記組成物は、保存剤を含める必要性を回避することによって、貯蔵および輸送の目的で商業的利益を提供する。
【００５１】
よって、本発明者らは、硫酸塩、例えば、硫酸ナトリウムの独特で、多用途でかつ効果的な製剤を確認した。
【００５２】
（薬学的組成物）
一局面において、本発明は、硫酸塩、例えば、硫酸ナトリウムを含む経口薬学的錠剤組成物を提供し、ここで上記組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与できる。別の局面において、本発明は、硫酸ナトリウムを含む経口薬学的錠剤組成物を提供し、ここで上記組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって、両方で投与でき、ここで上記組成物は、約２℃以上において、例えば、約２℃〜約１５℃において約１２０秒もしくは約１５０秒未満で水の中で崩壊し、上記組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊しない。さらに別の局面において、本発明は、硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む経口薬学的錠剤組成物を提供し、ここで上記組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与でき、上記組成物は、約２℃以上において、例えば、約２℃〜約１５℃において約１２０秒もしくは約１５０秒未満で水の中で崩壊し、上記組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊せず、そして上記錠剤は、被覆を含む。さらに別の局面において、本発明は、硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む経口薬学的錠剤組成物を提供し、ここで上記組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与でき、上記組成物は、約２℃以上において、例えば、約２℃〜約１５℃において約１２０秒もしくは約１５０秒未満で水の中で崩壊し、上記組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊せず、上記組成物は、少なくとも約７０重量％の硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含み、そして上記錠剤は、被覆を含む。さらなる局面において、本発明は、硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む経口薬学的錠剤組成物を提供し、ここで上記組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与でき、上記組成物は、約２℃以上において、例えば、約２℃〜約１５℃において約１２０秒もしくは約１５０秒未満で水の中で崩壊し、上記組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊せず、上記組成物は、約１５０μｍ未満のおよび約７００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まず、そして上記錠剤は、被覆および崩壊剤をさらに含む。さらに別の実施形態において、本発明は、硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む経口薬学的錠剤組成物を提供し、ここで上記組成物は、直接経口摂取によって、および経口摂取前に水の中で崩壊させることによって投与でき、上記組成物は、約２℃以上において、例えば、約２℃〜約１５℃において約１２０秒もしくは約１５０秒未満で水の中で崩壊し、上記組成物は、直接経口摂取の際に、約３０秒未満で口の中で崩壊せず、上記組成物は、約１５０μｍ未満のおよび約７００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まず、そして上記錠剤は、被覆を含む。
【００５３】
（硫酸塩）
本明細書で使用される場合、用語「硫酸塩」とは、スルフェートイオン、すなわち、ＳＯ４２−と適切なカチオンとの組み合わせをいう。本発明における使用のための硫酸塩の非限定的例としては、例えば、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）、硫酸カリウム（Ｋ２ＳＯ４）およびこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５４】
ある種の実施形態において、本発明の経口薬学的錠剤組成物は、硫酸ナトリウムを含む。上記硫酸ナトリウムは、無水の粉末（例えば、テナルダイト）の形態にあり得るか、または十水和物（例えば、グラウバー塩、ミラビライト）の形態にあり得る。ある種の実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、硫酸ナトリウムおよび少なくとも１種の他の硫酸塩（例えば、硫酸マグネシウムもしくは硫酸カリウム）を含む。例えば、一実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む。さらに別の実施形態において、本発明は、硫酸ナトリウム、硫酸カリウムおよび硫酸マグネシウムを含む。
【００５５】
スルフェートは、緩下効果を示すことが公知である。以前のスルフェート組成物は、少量の活性成分を、一般に、上記錠剤のうちの３０重量％未満を含んだに過ぎない。なぜなら、多量の不活性薬剤が、崩壊を達成するために必要だったからである。スルフェートのレベルを増大させることによって、本発明の錠剤は、所望の治療効果を達成するために必要とされる錠剤の数およびサイズを最小限にするように働く。ある種の実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、上記活性成分として、少なくとも約４０重量％、４１重量％、４２重量％、４３重量％、４４重量％、４５重量％、４６重量％、４７重量％、４８重量％、４９重量％、５０重量％、５１重量％、５２重量％、５３重量％、５４重量％、５５重量％、５６重量％、５７重量％、５８重量％、５９重量％、６０重量％、６１重量％、６２重量％、６３重量％、６４重量％、６５重量％、６６重量％、６７重量％、６８重量％、６９重量％、７０重量％、７１重量％、７２重量％、７３重量％、７４重量％、７５重量％、７６重量％、７７重量％、７８，重量％、７９重量％、８０重量％、８１重量％、８２重量％、８３重量％、８４重量％、８５重量％、８６重量％、８７重量％、８８重量％、８９重量％、もしくは９０重量％の硫酸塩を含む。
【００５６】
本発明のある種の実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、少なくとも約７０重量％の、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸マグネシウムおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される硫酸塩を含む。さらなる実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、少なくとも約７０重量％の硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウムを含む。ある種の実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、少なくとも約４０重量％、４１重量％、４２重量％、４３重量％、４４重量％、４５重量％、４６重量％、４７重量％、４８重量％、４９重量％、５０重量％、５１重量％、５２重量％、５３重量％、５４重量％、５５重量％、５６重量％、５７重量％、５８重量％、５９重量％、６０重量％、６１重量％、６２重量％、６３重量％、６４重量％、もしくは６５重量％の硫酸ナトリウムを含む。さらに別の実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、約４０重量％〜約６５重量％の間もしくは約５０重量％〜約６０重量％の間の硫酸ナトリウムを含む。
【００５７】
市販の硫酸ナトリウムにおいて見出される硫酸ナトリウム粒子のうちの約９０％が、ＵＳＰ標準によればサイズが約３００μｍ未満である。この硫酸ナトリウム粉末は、水に添加される場合に、ゆっくりと溶解する結晶を形成する。しかし、サイズが１５０μｍ未満の粒子の除去は、水の中で例えば、約２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃もしくは２５℃において迅速に（例えば、約３０秒、６０秒もしくは９０秒で）溶解する錠剤を形成するために使用され得る粉末を生じる。さらに、より大きなサイズの、例えば、約１０００μｍより大きな粒子の除去は、ボイド率が低下したより密な粉末を生じる。結果として、より密でかつより薄い錠剤が生成され得る。
【００５８】
よって、ある種の実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、約１５０μｍ、２００μｍ、２５０μｍ、もしくは３００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子および約７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、９００μｍ、もしくは１０００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まない。別の実施形態において、上記組成物は、約３００μｍ未満のおよび約７００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まない。別の実施形態において、上記組成物は、約１５０μｍ未満のおよび約７００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まない。本明細書で使用される場合、用語「実質的に含まない」とは、所望の粒子サイズ範囲外に入るほんの僅かなレベルの粒子（例えば、上記組成物中の約５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、０．０４重量％、０．０３重量％、０．０２重量％、０．０１重量％の硫酸ナトリウム未満）を含む組成物をいう。所望の粒子サイズ範囲を得るために当該分野で公知の標準的技術の使用（例えば、適切なシーブ、メッシュまたは本明細書で記載されるかもしくは当該分野で公知の他の技術の使用を含む）によって得られる硫酸ナトリウム粒子のバッチの使用は、得られた組成物が本発明の目的のために所望の粒子サイズ範囲の外に入る粒子を「実質的に含まない」ようにする。
【００５９】
当該分野の技術の状態に従って、粒子のサイズが本明細書で言及される。例えば、サイズへの言及は、適切なシーブ、例えば、エアシービングもしくは実験室用シービング、またはメッシュの使用の際に得られる粒子をいい得る。
【００６０】
上記経口薬学的錠剤組成物は、硫酸ナトリウムを含み得、ここで少なくとも約９０重量％、９１重量％、９２重量％、９３重量％、９４重量％、９５重量％、９６重量％、９７重量％、９８重量％もしくは９９重量％の硫酸ナトリウムが、約１５０μｍ、２００μｍ、２５０μｍ、もしくは３００μｍより大きいが、約７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、９００μｍ、もしくは１０００μｍ未満である硫酸ナトリウム粒子から形成される。より具体的には、上記経口薬学的錠剤組成物は、硫酸ナトリウムを含み得、ここで上記硫酸ナトリウムのうちの少なくとも約９９重量％が、約１５０μｍ、２００μｍ、２５０μｍもしくは３００μｍより大きく、そして約７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、９００μｍもしくは１０００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子から形成される。本発明の別の実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、硫酸ナトリウムを含み得、ここで上記硫酸ナトリウムのうちの少なくとも約９９重量％が、約１５０μｍより大きく、そして約７００μｍ未満である硫酸ナトリウム粒子から形成される。本発明のさらに別の実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、硫酸ナトリウムを含み得、ここで上記硫酸ナトリウムのうちの少なくとも約９９重量％が、約３００μｍより大きく約７００μｍ未満の硫酸ナトリウム粒子から形成される。
【００６１】
（被覆）
種々の実施形態において、本発明は、被覆を含む。本明細書で使用される場合、用語「被覆」とは、薬学的組成物の活性成分を、空気、水分もしくは唾液との接触による劣化から保護するか、不快な味のする化合物をマスクするか、または活性成分の放出の速度もしくは位置に影響を及ぼす作用物質をいう。上記被覆は、経口投与の間に上記錠剤への保護をさらに提供するが、上記錠剤の崩壊および得られた水性分散物のその後の摂取を可能にするために、水の中で迅速に崩壊もする。実際に、本発明者らは、上記被覆が水の中での崩壊時間を実質的に増大させないということを驚くべきことに見出した。
【００６２】
被覆されていない錠剤は、直接摂取では既に受けいれられており、即放性錠剤には典型的であるが、被覆の追加は、硫酸塩をより口に合うようにするように働き得る。硫酸塩は、極めて吸湿性であり、経口摂取される場合には、上記錠剤は、全ての利用可能な唾液を口から即座に除去し、望ましくない口の感覚、ドライマウス、および嚥下困難を引き起こす。被覆された錠剤は、上記錠剤が唾液と接触した際の崩壊に耐え、そしてさらには、口の中に直接入れられた場合に、スルフェートの不快な味を患者が検出することを、例えば、少なくとも約３０秒、６０秒もしくは９０秒間回避する能力をさらに与える。前述の理由から、上記被覆は、好ましくは、水と比較して、唾液中でそれほど迅速に溶解および破断しない。
【００６３】
本発明における使用のための被覆の非限定的例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、合成ポリマー、シェラック、トウモロコシタンパク質ゼイン、ポリサッカリド、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ（ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー）、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ  ３０Ｄ（ポリビニルピロリドンおよびラウリル硫酸ナトリウムで安定化したポリビニルアセテート）もしくはゼラチンが挙げられる。一実施形態において、上記被覆は、可溶性である。種々の実施形態において、上記被覆は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、ならびにポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのコポリマーからなる群より選択される。一実施形態において、上記被覆は、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのコポリマーを含む。この被覆は、容易に溶解し、上記組成物のうちの最大３０重量％までの濃度で上記錠剤をスプレー被覆するために使用され得る。上記ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールは、可塑剤および粘着低下剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）の必要性を排除して、低い粘着性を有し可撓性のある被覆を形成する。別の実施形態において、上記被覆は、上記組成物のうちの約１．７５重量％〜約６重量％もしくは約２重量％〜約６重量％で存在する。以下の実施例２に示されるように、上記組成物のうちの約２重量％の被覆を有する錠剤は、水に添加された場合に、破断し直ぐに（すなわち、５〜１０秒以内に）崩壊し始める。上記組成物のうちの約６重量％の被覆を有する錠剤は、破断し、最大３０秒までで水の中で崩壊し始める。
【００６４】
（賦形剤）
本発明の薬学的組成物は、少なくとも１種の賦形剤をさらに含む。本明細書で使用される場合、用語「賦形剤」は、例えば、製剤の体積もしくは質量を増大させるために、製造プロセスを容易にするために、貯蔵の間に活性成分を安定化および保護するために、上記組成物の溶解度に影響を及ぼすために、上記組成物の崩壊に影響を及ぼすために、または嗜好性を改善するために使用され得る薬理学的に不活性な物質をいう。本発明における使用のための賦形剤の非限定的例としては、粘着防止剤（ａｎｔｉ−ａｄｈｅｒｅｎｔ）、結合剤、被覆、崩壊剤、充填剤、香味料、着色剤、滑沢剤、滑剤、吸着剤、保存剤、および甘味剤が挙げられる。ある種の実施形態において、上記錠剤は、保存剤を含まない。
【００６５】
一実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、崩壊剤、結合剤、滑剤、滑沢剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の賦形剤を含む。特定の実施形態において、上記賦形剤は、可溶性である。ある種の実施形態において、上記組成物中の全賦形剤レベルは、上記組成物のうちの約４０重量％、３５重量％、３０重量％、２５重量％もしくは２０重量％未満である。一実施形態において、上記組成物中の全賦形剤レベルは、上記組成物のうちの約３０重量％未満である。特定の実施形態において、上記組成物中の全賦形剤レベルは、上記組成物のうちの約２５重量％未満である。
【００６６】
（崩壊剤）
一実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、崩壊剤を含む。本明細書で使用される場合、用語「崩壊剤」とは、湿った場合に膨張し、溶解させて、錠剤をばらばらに壊し、上記活性成分（例えば、硫酸塩）を所望の吸収部位で放出する化合物をいう。上記崩壊剤はまた、崩壊を引き起こすために、上記化合物が溶媒（例えば、水）と接触した状態にあることを確実にするように機能する。
【００６７】
本発明における使用のための崩壊剤の非限定的例としては、アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモおよびタピオカのデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、コロイド性二酸化ケイ素、グリコール酸デンプンナトリウム、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポビドン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ、糖、スクロース、デキストロース、マンニトール、Ｌｕｄｉｆｌａｓｈ（９０％  マンニトール、５％  クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ３０）および５％  ポリビニルアセテート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ  ３０Ｄ）炭酸ナトリウム、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態において、上記崩壊剤は、可溶性である。一実施形態において、上記崩壊剤は、ポビドン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦ、糖、スクロース、デキストロース、マンニトール、もしくはこれらの組み合わせからなる群より選択される。一実施形態において、本発明の経口薬学的錠剤組成物は、マンニトールおよび必要に応じてさらなる崩壊剤を含む。例えば、上記崩壊剤は、糖およびポビドンの組み合わせであり得る。特定の実施形態において、上記崩壊剤は、マンニトールおよびポビドンの組み合わせである。特定の実施形態において、上記崩壊剤は、マンニトール、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦの組み合わせである。マンニトールおよびポビドンの組み合わせは、特に望ましい崩壊プロフィールを示す。特定の理論に拘束されることは望まないが、マンニトールは、錠剤の内部へと水を引き込んで、他の崩壊剤（例えば、ポビドン）に水を利用可能にし、それによって、上記崩壊剤がより速い速度で膨潤することを可能にすると考えられる。吸い上げ剤（ｗｉｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、マンニトール）および崩壊剤（例えば、ポビドン）の比は、所望の崩壊速度を達成するように働き得る。特定の実施形態において、上記マンニトールは、上記組成物のうちの約６重量％〜約１５重量％で、もしくは約８重量％〜約１２重量％で存在する。代わりにもしくはさらに、上記Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬは、上記組成物のうちの約４重量％〜約１２重量％で、もしくは約６重量％〜約１０重量％で存在する。代わりにもしくはさらに、上記Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−ＳＦは、上記組成物のうちの約２重量％〜約７重量％で、もしくは約３重量％〜約６重量％で存在する。
【００６８】
（結合剤）
一実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、結合剤を含む。本明細書で使用される場合、用語「結合剤」とは、上記成分が錠剤を作製するために圧縮される場合に、上記組成物をまとめる不活性成分をいう。本発明における使用のための結合剤の非限定的例としては、スクロース、ラクトース、デンプン、セルロース、改変セルロース（例えば、微結晶性セルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース）、キシリトール、ソルビトール、マルチトール（ｍａｌｉｔｏｌ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、キサンタンガムおよびこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態において、上記結合剤は、ポリエチレングリコール、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。ＰＥＧ３３５０およびＰＥＧ８０００は、それらが十分に可溶性であり、うまく形成された錠剤の生成を可能にするので、結合剤として特に有利である。さらに別の実施形態において、上記結合剤は、上記組成物のうちの約１重量％〜約１０重量％で、約２重量％〜約６重量％で、もしくは約３重量％〜約５重量％で存在する。
【００６９】
（滑剤）
一実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、滑剤を含む。本明細書で使用される場合、用語「滑剤」とは、上記成分が均一にブレンドされることを可能にし、かつ圧縮を助けるように、上記錠剤の生成の間に流動性の補助として使用される不活性成分をいう。本発明における使用のための滑剤の非限定的例としては、フュームドシリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）、タルク、炭酸マグネシウム、およびこれらの組み合わせが挙げられる。上記経口薬学的錠剤組成物の一実施形態において、上記滑剤は、フュームドシリカである。さらに別の実施形態において、上記滑剤は、約２％もしくは約１％未満で存在する。代わりにもしくはさらに、上記滑剤は、上記組成物のうちの約０．１重量％〜約０．８重量％の間、もしくは約０．２重量％〜約０．５重量％の間で存在する。
【００７０】
（滑沢剤）
一実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、滑沢剤を含む。本明細書で使用される場合、用語「滑沢剤」とは、製造プロセスの間に、錠剤を形成するための上記組成物の圧縮および、上記錠剤を離型することを容易にする不活性成分をいう。本発明における使用のための滑沢剤の非限定的例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、水素化植物性油、タルク、シリカ、ミネラルオイル、モノステアリン酸グリセロール、およびこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、ミネラルオイル、モノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される滑沢剤を含む。ある種の実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、約２％、１％、もしくは０．５％未満で存在する滑沢剤を含む。代わりにもしくはさらに、上記滑沢剤は、上記組成物のうちの約０．２重量％〜約０．８重量％の間、もしくは約０．４重量％〜約０．６重量％の間で存在する。
【００７１】
（錠剤）
本発明の経口薬学的組成物は、錠剤の形態で提供される。本発明の錠剤組成物は、所望の緩下効果を誘発するため、かつさらには患者コンプライアンスおよび便利さという問題に対処するための両方のために、スルフェート含有量を最大限にし、必要とされる錠剤の数を最小限にするように設計される。よって、一実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、約１０００ｍｇ〜約３０００ｍｇの間、約１５００ｍｇ〜約２５００ｍｇの間、もしくは約１７００ｍｇ〜約２０００ｍｇの間である。特定の実施形態において、上記経口薬学的錠剤組成物は、約１８００ｍｇであり得る。
【００７２】
好ましい実施形態において、上記錠剤は、約７ｋｐ〜約１５ｋｐ、約７ｋｐ〜約１２ｋｐ、約８ｋｐ〜約１２ｋｐ、もしくは約１０ｋｐ〜約１５ｋｐの間の硬度を有する。上記錠剤は、その被覆を可能にし、その簡便な製造を可能にするように十分な硬度であるが、水の中での所望の崩壊プロフィールを妨げるほどには硬くないべきである。
【００７３】
上記錠剤は、任意の形状のものであり得る。一実施形態において、上記錠剤は、例えば、約１８００ｍｇの、平らな側面を有し、必要に応じて、標準的な圧縮ツーリング（ｔｏｏｌｉｎｇ）を使用して生成される長円形の両凸の錠剤である。この形状およびサイズは、患者にとって簡便である。なぜなら、丸い面を有する楕円形状は、より良好な経口投与を提供するからである。
【００７４】
本発明の錠剤は、当該分野で標準的な種々の技術のうちのいずれか（適切な場合には、例えば、押し出し、球形化、湿式造粒、ミリングおよび直接圧縮が挙げられる）によって作製され得る。
【００７５】
一局面において、本発明は、上記経口薬学的錠剤組成物を調製するための方法を提供し、上記方法は、少なくとも１種の硫酸塩および少なくとも１種の賦形剤をブレンドする工程、ならびに得られたブレンドを錠剤へと圧縮する工程を包含する。上記ブレンドする工程は、硫酸ナトリウムのバッチをブレンドする工程を包含し得、ここで上記硫酸ナトリウムのバッチは、約１５０μｍ未満のおよび約７５０μｍより大きな、例えば、約３００μｍ未満のおよび約７５０μｍより大きな、約１５０μｍ未満のおよび約１０００μｍより大きな、または約３００μｍ未満のおよび約１０００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まない。
【００７６】
別の実施形態において、本発明は、上記経口薬学的錠剤組成物を調製するための方法を提供し、上記方法は、硫酸ナトリウムのバッチおよび少なくとも１種の賦形剤をブレンドする工程であって、ここで上記硫酸ナトリウムのバッチは、約１５０μｍ未満のおよび約７００μｍより大きな、例えば、約３００μｍ未満のおよび約７５０μｍより大きな、約１５０μｍ未満のおよび約１０００μｍより大きな、または約３００μｍ未満のおよび約１０００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に含まない、工程、および得られたブレンドを錠剤へと圧縮する工程を包含する。
【００７７】
上記方法は、上記錠剤を被覆する工程をさらに包含し得る。別の実施形態において、本発明の方法は、ブレンドする前に、約１５０μｍ未満のおよび約７００μｍより大きな、例えば、約３００μｍ未満のおよび約７５０μｍより大きな、約１５０μｍ未満のおよび約１０００μｍより大きな、または約３００μｍ未満のおよび約１０００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子を実質的に除去する工程を包含する。さらに別の実施形態において、上記賦形剤は、崩壊剤、結合剤、滑剤、滑沢剤、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００７８】
特定の実施形態において、本発明の錠剤は、実施例４に記載されるように作製される。
【００７９】
（処置の方法）
本発明は、本明細書で開示される経口錠剤薬学的組成物を投与することによって、便通を誘発するか、または便秘を処置もしくは予防するための方法をさらに提供する。
【００８０】
用語「処置する」または「処置」とは、本明細書で使用される場合、便秘、または便秘の１以上の症状（一例では、オピオイドによる便秘の症状）を部分的にまたは完全に軽減すること、阻害すること、その発生を遅らせること、その発生率を低下させること、ならびに改善および／または緩和することをいう。
【００８１】
本明細書で使用される場合、用語「被験体」とは、哺乳動物を意味し、ヒトおよび動物被験体（例えば、飼い慣らされた動物（例えば、ウマ、イヌ、ネコなど）および実験動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、チンパンジー、類人猿（ａｐｅ）など））を含む。特定の実施形態において、上記被験体は、ヒトである。
【００８２】
本明細書で使用される場合、用語「患う」、または「罹患」とは、患者が、特に、便秘と診断されたか、または便秘を有すると疑われる１以上の状態をいう。
【００８３】
本明細書で使用される場合、用語「便秘」とは、被験体が数少ない腸運動、または痛みの伴うおよび／もしくは排便しがたい腸運動を患っている状態をいう。便秘を経験している被験体はしばしば、腸運動の間の緊張（ｓｔｒａｉｎｉｎｇ）および／もしくは腸運動後の不完全な排便の感覚を患う。
【００８４】
本明細書で使用される場合、用語「便通」もしくは「便通応答」とは、糞便の通過および排便をいう。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、本発明の組成物を直接経口摂取する、すなわち、飲み込むことによって、便通を誘発するか、または便秘を処置もしくは予防するための方法を提供する。特定の実施形態において、本発明の組成物は、水で直接摂取され得る。
【００８６】
別の実施形態において、本発明の組成物は、水の中で崩壊させられ得、その後水性分散物が経口摂取され得る。本発明の組成物は、冷水、例えば、２℃〜約１０℃の間の水の中で即時崩壊し得る一方で、上記組成物は、種々の温度で水の中で崩壊し得る。実際に、低温の水で特有に崩壊し得る硫酸ナトリウム経口錠剤組成物の発見は、上記組成物が経口摂取のために浸漬される水の温度を制限するとは意図されない。例えば、本発明の組成物は、２℃、３℃、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、１０℃、１１℃、１２℃、１３℃、１４℃、１５℃、１６℃、１７℃、１８℃、１９℃、２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃もしくは２５℃の水の中で崩壊させられ得る。種々の実施形態において、本発明の組成物は、５ｍｌ、６ｍｌ、７ｍｌ、８ｍｌ、９ｍｌ、１０ｍｌ、１１ｍｌ、１２ｍｌ、１３ｍｌ、１４ｍｌもしくは１５ｍｌの水の中で崩壊させられ得る。あるいは、本発明の組成物は、栄養チューブを通して送達される水性溶液として投与され得る。
【００８７】
代替の実施形態において、本発明の組成物は、他の水性流体、例えば、香味料入りの飲料の中で崩壊させられ得、その後の水性分散物が経口摂取され得る。本発明の目的のために、唾液およびその成分は、上記組成物の迅速な崩壊のための水性流体とはみなされない。
【００８８】
本明細書で記載される方法によれば、上記被験体は、便通を誘発するために、有効量の上記硫酸塩錠剤を投与される。本明細書で使用される場合、「有効量」とは、便通を誘発するために、または便秘の１以上の症状を処置もしくは予防するために必要とされるレベルをいう。いくつかの実施形態において、「有効量」は、少なくとも便通を誘発するか、または便秘を処置もしくは予防するために十分な、本発明の経口スルフェート組成物の最小限の量である。いくつかの実施形態において、用語「有効量」とは、スルフェートイオンもしくは硫酸塩の量と結びつけて使用される場合、便通を誘発するか、または便秘を処置もしくは予防するために十分な、スルフェートイオンもしくは硫酸塩、またはこれらの組成物の量をいう。
【００８９】
種々の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも２グラム、３グラム、４グラム、５グラム、６グラム、７グラム、８グラム、９グラムもしくは１０グラムのスルフェートイオン（例えば、硫酸ナトリウム、硫酸カリウムもしくはこれらの組み合わせとして存在する）の摂取を生じるように投与されるべきである。種々の実施形態において、本発明の組成物は、便通を誘発するか、または便秘を処置もしくは予防するために、約２グラム〜約１０グラムの間、約２グラム〜７グラムの間、約３グラム〜約６グラムの間、もしくは約４グラム〜約５グラムの間のスルフェートイオン（例えば、硫酸ナトリウム、硫酸カリウムもしくは組み合わせ）の摂取を生じるように投与されるべきである。他の実施形態において、本発明の組成物は、少なくとも２グラム、３グラム、４グラム、５グラム、６グラム、７グラム、８グラム、９グラム、１０グラム、１１グラム、１２グラム、１３グラム、１４グラムもしくは１５グラムの硫酸塩（例えば、硫酸ナトリウム、硫酸カリウムもしくはこれらの組み合わせ）の摂取を生じるように投与されるべきである。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、便通を誘発するか、または便秘を処置もしくは予防するために、約２グラム〜約１５グラムの間、約３グラム〜約１１グラムの間、約５グラム〜約９グラムの間、もしくは約６グラム〜約８グラムの間の硫酸塩（例えば、硫酸ナトリウム、硫酸カリウムもしくはこれらの組み合わせ）の摂取を生じるように投与されるべきである。
【００９０】
所望の有効レベルの便通を達成するために、上記被験体は、上記錠剤の組成に依存して、１個より多くの錠剤を投与され得る。例えば、上記被験体は、便通を誘発するために、１個、２個、３個、４個、５個、６個以上の錠剤を投与され得る。
【００９１】
種々の実施形態において、本発明の方法は、即時の便通応答を生じる。例えば、上記組成物は、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、もしくは６時間未満で、便通を誘発、例えば、腸運動を誘発し得る。
【００９２】
本発明の薬学的組成物は、上記被験体によって必要な場合に摂取され得る。例えば、本発明の薬学的組成物は、即時のおよび所望の便通応答を誘発するために要求される際に摂取され得る。あるいは、上記薬学的組成物は、規則的な投与レジメンで、例えば、１日に３回、１日に２回もしくは１日に１回、摂取され得る。このようなレジメンは、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、もしくはより長い間にわたり得る。
【００９３】
本発明によれば、本発明の経口硫酸塩組成物の投与は、上記錠剤の直接摂取もしくはその水性分散物のいずれによっても、上記被験体において臨床的に有意な電解質シフトを生じることなく、便通を誘発するか、または便秘を処置もしくは予防する。用語「臨床的に有意な」とは、本明細書で使用される場合、血中化学物質の正常範囲の正常な上限もしくは下限の外にあるその変化、または他の望ましくない効果を伝えることが意味される。臨床的に有意な電解質不均衡は、例えば、電解質平衡を生じる、望ましくない正味の水もしくは電解質の分泌もしくは吸収によって引き起こされ得る（高リン酸血症、低カルシウム血症、正のナトリウム平衡、および負のカリウム平衡が挙げられる）。よって、特定の実施形態において、本発明の経口硫酸塩組成物は、ナトリウム、塩化物イオン、重炭酸イオン、カリウム、カルシウム、およびホスフェートレベルおよび平衡の臨床的に有意な変化、ならびにレシピエントに対する他の望ましくない影響なしに、便通を誘発し、そして／または便秘を処置もしくは予防する。
【００９４】
電解質平衡に対する本発明の組成物の効果は、米国特許第６，９４６，１４９号（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ）（２００５年９月２０日発行、その全内容は、本明細書に参考として援用される）に記載される方法によって評価され得る。
【００９５】
本発明は、限定として解釈されるべきではない以下の実施例によってさらに例証される。本願全体を通じて引用される全ての参考文献、特許および公開特許出願の内容、ならびに図面は、本明細書に参考として援用される。
【実施例】
【００９６】
（実施例１：水の中での錠剤崩壊に対する硫酸ナトリウム粒子サイズの効果）
本発明者らは、冷水に添加された場合に、より大きな粒子の硫酸ナトリウムがその微細な粉末と同じ挙動を示さないことを発見した。硫酸ナトリウムの微細な粒子（約３００μｍ未満）の除去は、撹拌なしで冷水に添加された場合に固体の塊に再結晶化しない硫酸ナトリウム粉末の形態を生じた。錠剤製剤に適用した場合、いくつかの利点が明らかになった。第１に、錠剤崩壊時間は、大いに短縮された。図１は、種々の粒子サイズ範囲における硫酸ナトリウムで調製した錠剤の効果を示す。
【００９７】
全て微細なものでの錠剤の調製は、崩壊するのに８〜１６分かかって完全に溶解する錠剤を生じる。広い粒子サイズ範囲を有する（いくらか微細なものを含む）錠剤は、粒子のある程度の融解がなお経験され、そして全体的な崩壊時間が増大している。最終的に、１５０〜７００μｍの間の粒子サイズは、９０秒未満で膨潤し、崩壊する錠剤を生じる。
【００９８】
他の利点は、この発見から得られた。微細な粉末は、低いかさ密度を有する。硫酸ナトリウム粉末は、流動性は十分でなく、十分に流動し、錠剤重量および厚みにおいて最小限の変動で圧縮され得るブレンドを達成するためには、より高レベルの流動補助物質（フュームドシリカ）を要する。硫酸ナトリウムの粒子サイズを増大させることによって、上記かさ密度は増大し、流動特性は大いに改善して、結合剤および流動補助物質のレベルの低下を可能にした。かさ密度を増大させると、より密度の濃い錠剤ブレンドが提供され、最終的には、錠剤厚みの顕著な低下が提供された。
【００９９】
（実施例２：被覆）
二重目的投与形態として、上記錠剤は、水の中で直ぐに崩壊するが、口腔の中で迅速に崩壊せずに、経口投与に耐えるように十分に保護されることが必要とされる。
【０１００】
ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールのコポリマーを、被覆材料として試験した。２％重量増大の被覆レベルは、水に添加されたときに直ぐ（５〜１０秒で）破断し、崩壊し始めた錠剤を生じた。より重い被覆錠剤（６％  重量増大）は、最大３０秒までかかった。
【０１０１】
上記被覆の開発の間に、上記被覆は、唾液で覆われた場合に、同程度に迅速には破断および溶解しないことが発見された。上記被覆錠剤は、口腔中で３０〜６０秒程度の時間にわたって保持され得、その後、スルフェートの不快な味が検出できた。
【０１０２】
本発明者らは、唾液の成分が上記錠剤の破断および膨潤を遅らせているか否かを考慮した。ムチンは、唾液中に存在する一次濃縮およびバリア作製作用物質として同定された。ムチンが錠剤崩壊時間に影響を及ぼすか否かを試験するために、唾液摸倣物を、電解質（１２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２）と、２０ｍｇ／ｍｌおよび５０ｍｇ／ｍｌの濃度のブタ胃ムチンとを合わせ、ｐＨを６．２に調節することによって、現在の技術から開発した。ヒト唾液は、＞２０ｍｇ／ｍｌ  上顎ムチン（ｍａｘｉｌｌａｒｙ  ｍｕｃｉｎ）からなる。
【０１０３】
被覆錠剤を、水、電解質、ならびに２０ｍｇ／ｍｌおよび５０ｍｇ／ｍｌ  ムチンの唾液摸倣物を含む４種の溶液中で評価した。上記被覆は、５０ｍｌの２３．４℃の水道水の中に入れた錠剤に関して５〜７秒以内で溶解し始めた。
【０１０４】
錠剤を５０ｍｌの電解質溶液（１２ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、４０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５  ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ６．２，  ２３．５℃）中に入れた場合、上記被覆は、５〜７秒で溶解し始めた。
【０１０５】
驚くべきことに、５０ｍｌの高ムチン唾液摸倣物（５０ｍｇ／ｍｌ  ムチン、２３．２℃）中に入れた錠剤は、非常に異なる挙動を示した。試験した両錠剤の被覆は、３０秒間にわたって無傷のままであった。上記被覆の破断の遅れは、２０ｍｇ／ｍｌ  唾液摸倣溶液中でも示された。
【０１０６】
これら試験を、５０ｍｌの唾液摸倣物中に錠剤を浸漬することによって行い、上記錠剤が異なる溶液中で反応する様式の差異を示すための、上記錠剤にストレスを加える目的の極端な試験条件を示す。これら試験は、破断活動の遅れが唾液中に存在するムチンに起因し、電解質に起因しないことを示す。実際の経口摂取においては、口腔中に存在する唾液は遙かに少なく、遅れはより長いと予期される。
【０１０７】
天然では、ムチンは、水分保持および潤滑のための保護バリアを作るために生物によって使用される。本発明の組成物は、唾液中の上顎ムチンの存在を利用して、被覆保護を長くし、錠剤が水の中での迅速な崩壊を確実にし得る一方で、時宜良い様式で飲み込まれることを可能にする。
【０１０８】
（実施例３：崩壊）
架橋ポリビニル−ピロリドン（ポビドン）とともに製剤化した錠剤は、低温では、するにしてもゆっくりと膨潤し、小粒子へさらに崩壊しない大きな部分へと破砕する錠剤を生じた。冷水を添加する前に錠剤を冷やすと、上記錠剤の崩壊が遅らせられるかまたは排除される。
【０１０９】
本発明者らは、糖崩壊剤：スクロース、デキストロース、マンニトールをさらに評価した。これら崩壊剤は、冷水の中で十分には機能しない。錠剤は、膨潤も崩壊もしなかった。しかし、湿らせた状態を試験した際には、本発明者らは、これら賦形剤が、水を上記錠剤の内部へと運ぶことに改善をもたらすことを見出した。
【０１１０】
マンニトールおよびポビドンの組み合わせは、所望の溶解プロフィールを示す錠剤を生じた。マンニトールの吸い上げ特性と、ポビドンの崩壊特性とを組み合わせることによって、本発明者らは、冷水の中で完全に崩壊する錠剤を生成できた。マンニトールの吸い上げ作用は、水を内部に引き込んで、それをポビドンに利用可能にし、それによって、錠剤が冷え得るより速い速度でポビドンが膨潤することを可能にする。これら２成分の比は、上記錠剤のゆっくりとした反応および不完全な崩壊を回避するために重要であった。
【０１１１】
（実施例４：錠剤の製造）
経口薬学的錠剤組成物を、以下の工程に従って調製した。
【０１１２】
１．硫酸ナトリウムシービング：    商用グレードの硫酸ナトリウム結晶を、１０００ｒｐｍｓで０．００２７”スクリーンを備えたフィッツミル・ハンマーミルで粉砕した。上記粉砕した結晶を、Ｇｙｒａ−ｖｉｂｅシーブでふるいにかけて、１５０〜７００μｍ  粒子サイズカットを得た。７００μｍスクリーンを通過しなかった任意の材料を廃棄した。１５０μｍスクリーンを通過した任意の材料も廃棄した。上記１５０μｍスクリーンに残った材料を、使用のために保持した。
【０１１３】
２．ブレンド：    上記化合物を、５立法フィートのスラントコーンブレンダー（ｓｌａｎｔ  ｃｏｎｅ  ｂｌｅｎｄｅｒ）中でブレンドした。上記硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、およびＰＥＧ−３３５０を充填し、次いで、１０分間ブレンドした。崩壊剤を充填し、次いで、スルフェート／ＰＥＧ−３３５０組成物へと５分間ブレンドした。最後に、滑沢剤を充填し、次いで、上記組成物へと２分間にわたってブレンドした。
【０１１４】
３．圧縮：    上記組成物を、Ｓｔｏｋｅｓ  Ｐｒｅｓｓモデル４５４を使用して錠剤へと圧縮した。上記プレスを、６００ＴＰＭにおいて供給速度７０ＲＰＭ、平均最終圧縮力３６００ｌｂｓで動作させた。生成した錠剤は、平均錠剤重量１．７０５ｇ、厚み範囲７．１０〜７．２１ｍｍおよび硬度範囲７〜１５ｋｐを有した。
【０１１５】
４．被覆溶液：    上記錠剤を、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマー溶液（２０％〜２５％  固体のＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ溶液）で被覆した。上記溶液を、上記ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールコポリマーを充填し、これを水に添加し、溶解するまで混合することによって調製した。上記ポリマーがいったん溶解したら、ｂｌｕｅ  ｄｙｅ  ＃１の１％  溶液を、終濃度０．１％になるように添加した。
【０１１６】
５．被覆：    上記錠剤を、２４インチロータリードラムスプレードライヤーを備えるＣｏｍｐｕｌａｂ  Ｃｏａｔｅｒで被覆した。上記被覆溶液を、ポンプ設定８〜１０およびドラム速度３．６ＲＰＭを使用して適用した。噴霧気圧は、２７．０℃において約４３ｐｓｉおよび４７５〜４８５ＣＦＭであった。上記錠剤を、２％〜６％  重量増大まで被覆し、被覆機の中で１０分間乾燥させた。
【０１１７】
（実施例５：例示的な錠剤製剤）
実施例４に記載されるものに類似であるが、被覆工程なしのプロセスを使用して、表１に示される活性薬剤および不活性薬剤を使用して錠剤を作製した。上記錠剤の平均重量は、１．６９３ｇ（範囲、１．６５〜１．７２ｇ）であった。上記錠剤の平均厚みは、７．１１ｍｍ（範囲、７．０６〜７．１６ｍｍ）であった。上記錠剤の平均硬度は、１３．９ｋｐ（範囲、１２．２〜１６．１ｋｐ）であった。
【表１】
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【０１１８】
（実施例６：１５０〜７００μｍ  粒子サイズ硫酸ナトリウムを使用する錠剤崩壊プロフィールの評価）
実施例４に記載されるものに類似のプロセスを使用して、表２に示される活性薬剤および不活性薬剤を使用して錠剤を作製した。上記錠剤を、２．０３３％  重量増大までＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲで被覆した。上記錠剤の平均重量は、１．７０９ｇ（範囲、１．６９〜１．７３ｇ）であった。上記錠剤の平均厚みは、７．１３ｍｍ（範囲、７．０８〜７．１８ｍｍ）であった。上記錠剤の平均硬度は、１３．６ｋｐ（範囲、１２．１〜１５．１ｋｐ）であった。
【表２】
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【０１１９】
本発明者らは、１５．５℃の温度を有する水道水の中での、粒子サイズ１５０〜７００μｍを有する硫酸ナトリウムを使用して製剤化した錠剤の完全な崩壊までの時間を評価した。標準的な崩壊装置を、ＵＳＰ  Ｍｅｔｈｏｄ  ＜７０１＞に従って使用した。上記崩壊装置を、１インチあたり１０開口部のワイヤーメッシュを備えた６チャンバーバスケットで１分あたり３０サイクルに設定した。錠剤崩壊のエンドポイントは、錠剤材料のうちの全てが上記バスケットチャンバから通過した（すなわち、上記メッシュ上には全く材料が残っていない）点であった。各実験において、錠剤重量、錠剤厚み、溶解するまでの時間および水温を測定した（表３）。
【表３】
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【０１２０】
（実施例７：粒子サイズに基づく錠剤の崩壊プロフィールの評価）
本発明者らは、２０℃未満の温度を有する水道水の中での錠剤製剤の完全崩壊までの時間を評価した。崩壊を、実施例６に記載されるプロセスに従って行った。各実験において、錠剤重量、錠剤厚み、溶解までの時間および水温を測定した。
【０１２１】
溶解までの時間を、錠剤製剤＃３（表４）の６錠について測定した。錠剤製剤＃３を、３００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子サイズを有する６５％  硫酸塩から構成した。迅速な崩壊を、１５．３℃  水道水を使用して達成した（表５）。
【表４】
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【表５】
2019023244.tif 000006
【０１２２】
粒子サイズに対する制限がない場合に、溶解までの時間を６個のコントロール錠剤について測定した（表６）。上記６個のコントロール錠剤をまた、６５％  硫酸塩から構成した。上記硫酸ナトリウム（無水）は、微細粉末であり、商業的供給源から得た。製剤前に、サイズによって粒子を分離するシービングは行わなかった。これら錠剤の１５．６℃  水道水の中での溶解までの平均時間は、３００μｍより大きな硫酸ナトリウム粒子で製剤した錠剤（表５）と比較して、有意に長かった（表７）。
【表６】
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【表７】
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【０１２３】
（実施例８：種々の温度での錠剤の完全な崩壊までの時間の決定）
本発明者らは、２℃〜１５℃の範囲に及ぶ温度で、水道水の中での錠剤製剤＃４（表８）の完全崩壊までの時間を評価した。実施例６に記載されるプロセスに従って崩壊を行った。各実験において、錠剤重量、錠剤厚み、溶解までの時間および水温を測定した（表９）。上記錠剤を、１．７３％  重量増大までＫｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲで被覆した。
【表８】
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【表９−１】
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【表９−２】
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【０１２４】
上記のように、本発明の錠剤は、１５℃の水の中で４５秒未満で崩壊する。本発明の錠剤はさらに、１０℃の水の中で６０秒未満で、例えば、４５秒未満で崩壊する。本発明の錠剤はさらに、８℃の水の中で、９０秒未満で、例えば、９０秒未満で崩壊する。本発明の錠剤はさらに、５℃の水の中で１２０秒未満で、例えば、９０秒未満で崩壊する。本発明の錠剤はさらに、２℃の水の中で１５０秒未満で崩壊する。
【０１２５】
（均等物）
当業者は、慣用的な実験法のみを使用して、本明細書で記載される本発明の具体的実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または確認し得る。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【図１】
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