(57)【要約】【課題】自己拡張性を有し、医療用ステントとして用いられたときに、長期に開存性を維持できるとともに、容易に抜去可能なチューブ状成形材料を提供すること。【解決手段】親水性ポリマー及び水分を含有する、水膨潤性のチューブ状ハイドロゲル１が開示される。チューブ状ハイドロゲル１は、水分を吸収したときに例えば１００％以上の膨潤度を示す。チューブ状ハイドロゲル１を備える医療用ステントも開示される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性ポリマー及び水分を含有する、水膨潤性のチューブ状ハイドロゲル。
【請求項２】
水分を吸収したときに１００％以上の膨潤度を示す、請求項１に記載のチューブ状ハイドロゲル。
【請求項３】
水分含量が、当該チューブ状ハイドロゲルの質量を基準として６０質量％以下である、請求項１又は２に記載のチューブ状ハイドロゲル。
【請求項４】
前記親水性ポリマーがポリビニルアルコールを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のチューブ状ハイドロゲル。
【請求項５】
前記ポリビニルアルコールのケン化度が８０〜９９％である、請求項４に記載のチューブ状ハイドロゲル。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のチューブ状ハイドロゲルを備える、医療用ステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チューブ状ハイドロゲル及び医療用ステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
癌等の病変による胆管の閉塞とそれに伴う閉塞性黄疸、胆管炎に対しては、胆管へのステント留置（Endoscopic biliary stenting: EBS）が、第一選択の治療手技として広く行われている（非特許文献１、２）。このような治療手技に用いられるステントは、主に自己拡張型金属ステント（ＳＥＭＳ）及びプラスチックステント（ＰＳ）に大別される。
【０００３】
一般にＳＥＭＳは、形状記憶性を駆動力とした自己拡張により胆管内に広い径を確保する。ＳＥＭＳは比較的長期の開存性を維持できる点で優れているものの、腫瘍成長等によって再狭窄が生じたときに、胆管から抜去することが困難である。ＳＥＭＳの抜去性を改善するための方法もいくつか提案されているが、実用的に未だ十分ではない（例えば、特許文献１、２）。また、ＳＥＭＳは高価な形状記憶合金を必要とするという問題もある。
【０００４】
一方、ＰＳは廉価で抜去が可能という点で有利であり、プラスチックの形状記憶性等を利用して自己拡張性を付与したＰＳも提案されている（例えば、特許文献３、非特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１６−１２９５６６号公報
【特許文献２】登録実用新案第３０７６３４６号公報
【特許文献３】特開２００１−３１４５１７号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】胆道、29 (1), 31-37 (2015)
【非特許文献２】胆道、30(1), 43-50 (2016)
【非特許文献３】App. Mater. Interfaces, 9 (16), 13988-13998 (2017)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、従来のＰＳは、胆泥等に含まれるタンパク質の吸着を生じ易く、管内が早期に詰まってしまうことから、長期の開存性維持の点で改善の余地があった。ＳＥＭＳ及びＰＳにはそれぞれ長所と短所があり、これら両方の優れた点を併せ持つステントの開発が望まれる。
【０００８】
そこで本発明の一側面の目的は、自己拡張性を有し、医療用ステントとして用いられたときに、長期に開存性を維持できるとともに、容易に抜去可能なチューブ状成形材料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一側面は、親水性ポリマー及び水分を含有する、水膨潤性のチューブ状ハイドロゲルを提供する。
【００１０】
本発明に係るチューブ状ハイドロゲルは、ハイドロゲルの水膨潤性を駆動力として利用することで、ステントに必要とされる自己拡張性を付与したものである。そのため、このチューブ状ハイドロゲルは、単純な形状のステントとして自己拡張性を発現し、容易に抜去が可能な状態で患者の体内に留置することができる。また、ハイドロゲルは、親水性であることからタンパク質の吸着を生じにくく、長期に開存性を維持することが可能である。
【００１１】
本発明の別の一側面は、上記チューブ状ハイドロゲルを備える、医療用ステントを提供する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、自己拡張性を有し、医療用ステントとして用いられたときに、長期に開存性を維持できるとともに、容易に抜去可能なチューブ状成形材料が提供される。さらに、親水性ポリマーは一般に形状記憶合金と比較して安価であることから、本発明に係るチューブ状ハイドロゲルを備える医療用ステントは、経済面からも従来のＳＥＭＳと比較して有利である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】チューブ状ハイドロゲルの一実施形態を示す斜視図である。
【図２】ハイドロゲルの曲げ弾性率又は膨潤度と水分含量との関係を示すグラフである。
【図３】ハイドロゲルの引裂強度又は膨潤度とポリビニルアルコールのケン化度との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明のいくつかの実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
【００１５】
図１は、チューブ状ハイドロゲルの一実施形態を示す斜視図である。図１の（ａ）に示すチューブ状ハイドロゲル１は、水分の吸収による膨潤前の状態を示し、図１の（ｂ）に示すチューブ状ハイドロゲル１Ａは、膨潤後の状態を示す。
【００１６】
膨潤前のチューブ状ハイドロゲル１は、親水性ポリマー及び水分を含有し、水膨潤性を有する。本明細書において、「水膨潤性」とは、水分の吸収により、０％を超える膨潤度で膨潤する性質を意味する。膨潤度の測定方法の詳細については、後述の実施例において説明される。チューブ状ハイドロゲルが水分を吸収したときの膨潤度は、例えば２０％以上、５０％以上、１００％以上、２００％以上、４００％以上、又は１０００％以上であってもよい。医療用ステントとして用いられるハイドロゲルの場合、１００％以上の膨潤度が発現されることが望ましい。膨潤度の上限は特に制限されないが、例えば２０００％以下、又は４００％以下であってもよい。
【００１７】
ハイドロゲルの膨潤度は、主として、水分含量（ハイドロゲルの膨潤前の質量を基準とした水分の割合）に基づいて、調節することができる。水分含量が小さいと、膨潤度が大きくなる傾向がある。したがって、所望の膨潤度が得られるように、水分含量を設定することができる。また、水分含量が高いと、ハイドロゲルの引裂強度が低下する傾向もある。そのため、高い膨潤度及び適度な引裂強度を得るために、水分含量は、例えば、チューブ状ハイドロゲルの質量を基準として、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％、又は３０質量％以下であってもよい。水分含量は、チューブ状ハイドロゲルの質量を基準として、例えば３質量％以上であることができる。水分含量が適度に大きいと、チューブ状ハイドロゲルが適度な柔軟性を有し易い。適度な柔軟性を有するステントは、内視鏡的に容易に送達することができる。係る観点から、水分含量は、チューブ状ハイドロゲルの質量を基準として、１３質量％以上であってもよい。
【００１８】
親水性ポリマーは、水膨潤性を有するハイドロゲルを形成するものであればよく、その例としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルピロリドン、及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。
【００１９】
ポリビニルアルコールは、ヒドロキシ基を有するモノマー単位のみから構成される完全ケン化型（ケン化度１００％）であってもよいし、アセチルオキシ基（−ＯＣＯＣＨ３）等のエステル基を有するモノマー単位を含む部分ケン化型であってもよい。ポリビニルアルコールのケン化度は、ハイドロゲルの膨潤度と、膨潤後の引裂強度に影響し得る。ポリビニルアルコールのケン化度は、高い膨潤度を確保する観点から８０％以上であってもよく、９９％以下であってもよい。膨潤後の高い引裂強度の観点からは、ポリビニルアルコールのケン化度は９８％以上であってもよい。医療用ステントの場合、抜去性の観点から引裂強度が１Ｎ／ｍｍ以上であることが望ましく、そのような引裂強度を有するハイドロゲルは、例えばポリビニルアルコールのケン化度が８０％以上であると、特に容易に得ることができる。ケン化度が８０％未満であると、ハイドロゲルが水分を吸収したときに、ポリビニルアルコールが水分に溶解して、ハイドロゲルが成形体としての形状を維持できない可能性がある。ケン化度の高いＰＶＡ(例えばケン化度９８％以上）と、ケン化度の低いＰＶＡ（例えばケン化度７２．５〜９５．５％）とを組み合わせて、それらの平均のケン化度がこれらの範囲内となるように調整してもよい。なお、引裂強度は、水分含量の影響も受けるため、所望の引裂強度を得るためには、水分含量及びケン化度を適切に設定することが望ましい。
【００２０】
チューブ状ハイドロゲルを形成しているハイドロゲルの曲げ弾性率は、ステントとしての内視鏡的な送達等のために求められる柔軟性の観点から、１０００ＭＰａ以下であってもよい。ハイドロゲルの曲げ弾性率の下限は特に制限されないが、例えば０．０１ＭＰａ以上であってもよい。
【００２１】
チューブ状ハイドロゲルを形成しているハイドロゲルの水分の吸収による膨潤後の引裂強度は、１Ｎ／ｍｍ以上であってもよい。膨潤後に１Ｎ／ｍｍ以上の引裂強度を示すハイドロゲルから形成されたチューブ状ハイドロゲルは、通常、抜去の際に千切れない程度の強度を有することができる。引裂強度の上限は、特に制限されないが、通常、２０Ｎ／ｍｍ程度以下である。
【００２２】
チューブ状ハイドロゲル１の膨潤前のサイズは、特に制限されないが、外径は４．２ｍｍ以下であってもよく、０．５ｍｍ以上であってもよい。チューブ状ハイドロゲル１の膨潤前の厚みは、特に制限されないが、例えば０．０５〜１．５ｍｍであってもよい。チューブ状ハイドロゲルの膨潤前の長さは、特に制限されないが、１０〜１５０ｍｍであってもよい。これらのサイズを有するチューブ状ハイドロゲルは、例えば医療用ステントに特に適している。
【００２３】
チューブ状ハイドロゲル１は、例えば、親水性ポリマー及び水を含む流動性のゲル前駆体を型に充填することと、型内のゲル前駆体を冷却により凍結し、次いで融解させることによりチューブ状ハイドロゲルを形成することと、チューブ状ハイドロゲルに含まれている水分の一部を除去することとを含む方法により、製造することができる。
【００２４】
ゲル前駆体は、例えば、親水性ポリマーを含むポリマー溶液に沈殿剤を加え、親水性ポリマー及び水分を含む沈殿物をゲル前駆体として得る方法により、準備することができる。ポリマー溶液における親水性ポリマーの濃度は、ポリマー溶液の質量を基準として、例えば３〜３０質量％であってもよい。沈殿剤としては、例えば硫酸ナトリウムのようなアルカリ金属塩を用いることができる。ゲル前駆体を充填する型は、所望のチューブ状ハイドロゲルに対応する形状を有する。ゲル前駆体を凍結するための冷却温度は例えば−５℃以下であり、凍結したゲル前駆体を融解させる温度は、例えば３〜１００℃である。型から取り出したハイドロゲルから、必要により減圧下で、ハイドロゲルを加熱することにより、所定の水分含量に到達するまで、水分の一部が除去される。言い換えると、ハイドロゲルを乾燥させる。水分の除去のための加熱温度は、例えば１５〜２００℃である。
【００２５】
ハイドロゲルの乾燥の間、ハイドロゲルを延伸してもよい。延伸によるハイドロゲル中の親水性ポリマーの配向制御により、膨潤異方性を付与することが可能である。
【００２６】
一実施形態に係る医療用ステントは、以上説明した実施形態に係るチューブ状ハイドロゲルを備える。この医療用ステントは、胆管ステントのような臨床用ステントであってもよいし、手術手技練習用の産業資材として利用することもできる。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例を挙げて本発明についてさらに具体的に説明する。ただし、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２８】
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）ゲルの作製
重合度が１，７００で、ケン化度が９９．８５％以上、９８．０〜９９．０％、９４．５〜９５．５％、７８．０〜８１．０％、又は７２．５〜７４．５％である５種類の粉末状のＰＶＡ（クラレ社製）を準備した。これらＰＶＡの粉末を、それぞれ、イオン交換水に９５℃で１時間の加熱により溶解して、濃度１０質量％のＰＶＡ水溶液を得た。溶解後の各ＰＶＡ溶液が均質になるまで攪拌した後、それらを、平均ケン化度が表１に示す値となるように混合して、ゲル作製用の原液を調製した。各原液に濃度２モル／ｋｇのＮａ２ＳＯ４溶液を滴下し、ＰＶＡを沈殿させた。生成した沈殿物（ゲル前駆体）を直径４０ｍｍ又は６０ｍｍのシャーレに注いだ。シャーレ上の沈殿物を−３０℃で凍結した後、常温で融解することにより、円形シート状のＰＶＡゲル（厚さ：約４〜８ｍｍ）を生成させた。ＰＶＡゲルを６０℃で０〜１２０時間の間で設定した時間の加熱により、乾燥させて、水分含量を調節した。以上の操作により、水分含量又はケン化度の異なる各実施例のＰＶＡゲル（ハイドロゲル）を準備した。
【００２９】
膨潤後の引裂強度
ＰＶＡゲルを、生理食塩水（ＮａＣｌ濃度０．９質量％）に、完全に膨潤するまで浸漬した。膨潤後のＰＶＡゲルの引裂強度を、テクスチャアナライザー（英弘精機株式会社製、「ＴＡ  ＸＴＰｌｕｓ」）を用いた引張試験により測定した。引張試験は、膨潤後のＰＶＡゲルから切り出した長さ３ｃｍ、幅１ｃｍの短冊状の試験片を用い、試験片の上端及び下端から５ｍｍの位置にフック状の針をかけ、１ｍｍ／秒の速度で試験片を引っ張る条件で行った。破断時の荷重をＰＶＡゲルの厚みで除した値を、引裂強度（Ｎ／ｍｍ）として記録した。３個の試験片について引張試験を行い、測定値の平均値を求めた。
【００３０】
膨潤度
１ｃｍ角のサイズに切り出したＰＶＡゲルを、生理食塩水（ＮａＣｌ濃度０．９質量％、３７℃）に、完全に膨潤するまで、９６時間程度、浸漬した。膨潤前のゲル質量Ｗ０（ｇ）、及び膨潤後のゲル質量Ｗ１（ｇ）から、膨潤度ＳＲを下記式により算出した。３個の試験片について同様の評価を行い、測定値の平均値を求めた。ここで、ＰＶＡゲルが完全に膨潤したことは、ＰＶＡゲルの質量が実質的に変化しなくなることにより確認した。通常、浸漬時間が７２時間以上であれば、ＰＶＡゲルが完全に膨潤したとみなすことができる。
ＳＲ（％）＝［（Ｗ１−Ｗ０）／Ｗ０］×１００
【００３１】
３点曲げ試験
曲げ試験は、テクスチャアナライザー（英弘精機株式会社製、TA XTPlus）を用いて行った。乾燥前の湿潤した状態のＰＶＡゲルから、幅２５ｍｍ、長さ５ｃｍの短冊状の試験片を切り出した。切り出した試験片をそのまま、又は、６０℃で１６時間、２４時間若しくは１２０時間乾燥してから、それらの幅、長さ及び厚みを測定した。試験片を幅２５ｍｍの試料台に置き、小型３点曲げ冶具（英弘精機株式会社製、ＨＤＰ／３ＰＢ）を用い、１ｍｍ／秒の速度で曲げ試験を行った。応力−歪み曲線の初期の線形領域のデータから、以下の式より曲げ弾性率を算出した。３個の試験片について曲げ試験を行い、測定値の平均値を求めた。
曲げ弾性率（ＭＰａ）＝（Ｌ３・Ｆ）／（４ｂ・ｈ３・Ｙ）    （ＭＰａ）
ここで、Ｌは試料台の幅（ｍｍ）、Ｆは応力（Ｎ）、ｂは試験片幅（ｍｍ）、ｈは試験片厚み（ｍｍ）、Ｙは歪みである。
【００３２】
水分含量
各ＰＶＡゲルの試料を、バキュームドライオーブン（東京理化器械製、ＶＯＳ−３００ＳＤ）を用いて、２００℃で、１２時間、真空下で乾燥させた。乾燥により水分を完全に除去した試料の質量ＷＤＲＹと、水分を完全に除去するための乾燥の前の試料の質量Ｗ０との差を水分の質量とみなし、これらの値から下記式により各ＰＶＡゲルの水分含量を求めた。３個の試料について測定を行い、測定値の平均値を求めた。
水分含量＝［（Ｗ０−ＷＤＲＹ）／Ｗ０］×１００
【００３３】
【表１】
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【００３４】
各実施例のＰＶＡゲルは、水膨張性を示した。特に水分含量が６０質量％以下である実施例１〜６、８のＰＶＡゲルは、１００％以上の高い膨潤度を示した。
【００３５】
図２は、ＰＶＡの平均ケン化度が９８．５％である実施例４〜７に関して、曲げ弾性率又は膨潤度と水分含量との関係を示すグラフである。図２から、水分含量３０質量％以下で２００％以上のより高い膨潤度が発現し、水分含量１３質量％以上で曲げ弾性率１０００ＭＰａ以下の適度な柔軟性が得られることが確認された。
【００３６】
図３は、実施例２、３、５及び８に関して、引裂強度又は膨潤度とＰＶＡの平均ケン化度との関係を示すグラフである。図３及び実施例１から、ＰＶＡのケン化度が８０〜９９％であると、特に高い膨潤度が得られ易いことが確認された。さらに、ＰＶＡのケン化度が８０％以上であると１Ｎ／ｍｍ以上の抜去に耐えるステントとして十分な引裂強度が得られ易いことも確認された。
【００３７】
＜動物実験＞
実施例１と同様に、平均ケン化度８６％のＰＶＡを含むＰＶＡ水溶液から生成した沈殿物を、チューブ状の型を形成しているフッ素樹脂製治具（伊藤機工製）に充填した。冶具内の沈殿物を−３０℃で凍結した後、常温で融解することにより、チューブ状ＰＶＡゲルを形成させた。治具から取り出したチューブ状ＰＶＡゲルを、延伸しながら６０℃で８〜２４時間加熱することにより、水分をある程度残した状態まで乾燥した。延伸倍率は２倍とした。乾燥後のチューブ状ＰＶＡゲルは、外径２．５ｍｍ又は３．５ｍｍ、厚み０．５〜０．７ｍｍ、長さ８ｃｍのサイズを有していた。得られたチューブ状ＰＶＡゲルを、ステントとしての以下のex vivo評価及びin vivo評価に供した。
【００３８】
ex vivo評価
株式会社芝浦臓器より購入した生体豚組織から、胆管を切り出した。胆管に乾燥状態のチューブ状ＰＶＡゲルを挿入後、生理食塩水に浸漬して、内径を測定した。挿入前後の内径の比較から、内径拡張倍率を求めたところ、２倍であり、ステントとして十分な拡張性が発現したことが確認された。
【００３９】
in vivo評価
ハンドリング性を評価するため、大腸内視鏡（チャネル径４．２ｍｍ）にガイドワイヤを通し、そこに乾燥後のチューブ状ＰＶＡゲルを挿管した。外筒を用いてガイドワイヤに挿管したチューブ状ＰＶＡゲルをプッシュし、チューブ状ＰＶＡゲルの送達性を評価した。チューブ状ＰＶＡゲルは良好な送達性を有していた。
【００４０】
次いで、全身麻酔を施した生体豚の胆道に、ステントとしてのチューブ状ＰＶＡゲルを経口的に留置した。留置時に体液で膨潤したＰＶＡゲルを抜去したところ、破損することなく正常にＰＶＡゲルを抜去可能であることが確認された。
【符号の説明】
【００４１】
１…チューブ状ハイドロゲル、１Ａ…膨潤後のチューブ状ハイドロゲル。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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