(57)【要約】【課題】本発明の目的は、清肺湯エキス末を含有する錠剤に、十分な硬度と共に、服用後には適度な速さで崩壊する崩壊性を備えさせ、且つ清肺湯エキス末の吸湿による変色を抑制できる製剤技術を提供することである。【解決手段】清肺湯エキス末、崩壊剤、並びに二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩を含む錠剤は、十分な硬度と優れた崩壊性を備え、しかも清肺湯エキス末の吸湿による変色を抑制できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
清肺湯エキス末、崩壊剤、並びに二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩を含有する、錠剤。
【請求項２】
清肺湯エキス末の表面又は一部が、二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩によって被覆されている造粒物を使用して打錠成形されている、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記崩壊剤が、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
更に滑沢剤を含む、請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
清肺湯エキス末の表面又は一部が二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩によって被覆されている造粒物、並びに崩壊剤を含む打錠用混合末を、打錠成形する、錠剤の製造方法。
【請求項６】
前記造粒物を、清肺湯エキス末、並びに二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩の混合物を流動層造粒によって造粒する、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
清肺湯エキス末を含む錠剤の硬度及び崩壊性を向上させる方法であって、
清肺湯エキス末を含む錠剤に、崩壊剤、並びに二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩を含有させる、前記硬度及び崩壊性の向上方法。
【請求項８】
清肺湯エキス末を含む錠剤の吸湿による変色を抑制する方法であって、
清肺湯エキス末を含む錠剤に、崩壊剤、並びに二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩を含有させる、前記変色の抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、清肺湯エキス末を含有する錠剤に関する。より具体的には、本発明は、清肺湯エキス末を含有する錠剤であって、十分な硬度と共に、服用後には適度な速さで崩壊する崩壊性を備え、且つ清肺湯エキス末の変色を抑制できる錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
清肺湯は明時代の「万病回春」にも紹介されている漢方薬であり、のどや気管の炎症を抑え、痰を除去しやすくして咳を鎮めるといった効果があることが知られている。現代において、その効果が改めて検証され、粘液溶解、気道液分泌促進、肺表面活性物質分泌促進、気道粘膜の潤滑化、気道粘膜の炎症の抑制、粘膜線毛輸送能の回復と賦活、抗生物質の喀痰中移行促進などの清肺湯の作用について一層明らかにされている（非特許文献１及び２）。今日では、清肺湯は、排気ガス、ＰＭ２．５、タバコ等の悪影響を緩和し、気管支を清浄化する目的でも使用されている。
【０００３】
しかしながら、清肺湯は、独特の苦みやえぐみを有しているため、服用し難いという欠点がある。
【０００４】
従来、漢方製剤は、漢方薬をエキス末にして、錠剤、顆粒剤、煎剤、カプセル剤等に製剤化されることが多いが、これらの中でも、錠剤は、服用容易性、苦味のマスキング等の利点があり、消費者にとって最も受け入れられ易い製剤形態といえる。そのため、清肺湯についても、エキス末を錠剤に成形して、苦味やえぐみをマスキングし、服用し易い製剤形態にすることが望まれている。
【０００５】
一方、漢方エキス末を含有する錠剤は、一般的な薬物に比べて、１日に摂取する有効成分（漢方エキス末）の量が多いため、錠剤が大きくなったり、１回服用錠数が多くなったりするため、消費者にとって服用し難いという欠点がある。このような欠点の克服には、錠剤中の漢方エキス末の含有量を高めることが有効になるが、錠剤中の漢方エキス末の含有量を高めると、相対的に配合される賦形剤の含有量が少なくなり、その結果、錠剤の硬度が低下し、包装時や輸送時等に耐え得る硬度を備えることができなくなる。
【０００６】
従来、錠剤の硬度を高める製剤化手法として、乳糖、結晶セルロース等の賦形剤や、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤を配合することが知られている。
【０００７】
しかしながら、このような製剤化手法を、清肺湯エキス末を含む錠剤に適用しても、硬度が不十分であったり、また、硬度を高めることができても、却って崩壊性が低下するという問題がある。
【０００８】
また、清肺湯エキス末は、吸湿により変色し易いという特有の特性があり、清肺湯エキス末を含む錠剤に崩壊剤を添加すると、崩壊剤による水分の引き込みにより、変色が促進されるという問題もある。錠剤は、分包される顆粒剤とは異なり、瓶や袋に纏めて充填されることが多く、服用の都度、瓶や袋を開封した際に吸湿し易いという特性がある。そのため、清肺湯エキス末を含む錠剤では、吸湿による変色を抑制できるように製剤設計することが必要になる。
【０００９】
従来、吸湿によって変色を生じ易い漢方エキス末を製剤化する際に、漢方エキスと共にポリ酢酸ビニルを配合することによって変色を抑制できることが報告されている（特許文献１）。また、漢方エキス末を含む製剤を、乾燥剤と一緒に保存することによっても、漢方エキス末の変色を抑制できることも報告されている（非特許文献３）。しかしながら、このような手法では、新たな製造工程が必要になったり、包材コストが向上したりするという欠点がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】宮田  健、漢方医学、Vol. 12、No. 9、pp.234-244、1988
【非特許文献２】丹野  恭夫、内科、67巻4号、pp.628-634、1991
【非特許文献３】特集  エキス剤を活用した漢方の使い方＜総論＞エキス製剤の保管について、臨床と薬物治療、69号、pp.278-282、1992
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２０１４−１６６９９４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
清肺湯エキス末を含む錠剤には、包装時や輸送時に耐え得る硬度のみならず、生体内で生薬が有する生理機能や薬理効果を十分に発揮させるために、服用後には適切な時間で崩壊して吸収される必要がある。実際、第十七改正日本薬局方でも、錠剤については、崩壊試験法において３０分以内に十分な崩壊が認められることを定めている。しかしながら、従来、清肺湯エキス末を含む錠剤に、十分な硬度と優れた崩壊性を兼ね備えさせる技術については見出されていない。更に、従来、清肺湯エキス末を含む錠剤では、吸湿による変色が問題となっているが、十分な硬度と優れた崩壊性と共に、当該変色を抑制できる製剤化技術については見出されていない。
【００１３】
そこで、本発明の目的は、清肺湯エキス末を含有する錠剤に、十分な硬度と共に、服用後には適度な速さで崩壊する崩壊性を備えさせ、且つ清肺湯エキス末の吸湿による変色を抑制できる製剤技術を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、清肺湯エキス末、崩壊剤、並びに二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩を含む錠剤は、十分な硬度と優れた崩壊性を備え、しかも清肺湯エキス末の吸湿による変色を抑制できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００１５】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  清肺湯エキス末、崩壊剤、並びに二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩を含有する、錠剤。
項２．  清肺湯エキス末の表面又は一部が、二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩によって被覆されている造粒物を使用して打錠成形されている、項１に記載の錠剤。
項３．  前記崩壊剤が、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースよりなる群から選択される少なくとも１種である、項１又は２に記載の錠剤。
項４．  更に滑沢剤を含む、項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
項５．  清肺湯エキス末の表面又は一部が二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩によって被覆されている造粒物、並びに崩壊剤を含む打錠用混合末を、打錠成形する、錠剤の製造方法。
項６．  前記造粒物を、清肺湯エキス末、並びに二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩の混合物を流動層造粒によって造粒する、項５に記載の製造方法。
項７．  清肺湯エキス末を含む錠剤の硬度及び崩壊性を向上させる方法であって、
清肺湯エキス末を含む錠剤に、崩壊剤、並びに二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩を含有させる、前記硬度及び崩壊性の向上方法。
項８．  清肺湯エキス末を含む錠剤の吸湿による変色を抑制する方法であって、
清肺湯エキス末を含む錠剤に、崩壊剤、並びに二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩を含有させる、前記変色の抑制方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の錠剤は、清肺湯エキス末を含んでいながら、包装時や輸送時等に耐え得る十分な硬度を備えつつ、服用後には適度な速さで崩壊する崩壊性を備えている。更に、本発明の錠剤は、吸湿による清肺湯エキス末の変色も抑制できるので、瓶や袋に纏めて充填して提供しても、使用や保存時に生じる錠剤の不可避的な吸湿による変色を抑制でき、清肺湯エキス末や錠剤の外観性状を安定に保持することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】清肺湯エキス末及び二酸化ケイ素を含む造粒物について、撹拌造粒法で造粒した場合と流動層造粒法で造粒した場合の表面形状を走査型電子顕微鏡にて観察した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
１．錠剤
本発明の錠剤は、清肺湯エキス末、崩壊剤、並びに二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩を含有することを特徴とする。以下、本発明の錠剤について詳述する。
【００１９】
清肺湯エキス末
清肺湯とは、オウゴン、キキョウ、ソウハクヒ、キョウニン、サンシシ、テンモンドウ、バイモ、チンピ、タイソウ、チクジョ、ブクリョウ、トウキ、バクモンドウ、ゴミシ、ショウキョウ、カンゾウを含む混合生薬である。これらの生薬は、日本薬局方及び日本薬局方外生薬規格にて規格及び使用部位が規定されている。本発明において使用し得る清肺湯の調製は、「一般用漢方処方の手引き」（厚生省薬務局監修、日薬連漢方専門委員会編集、薬業時報社発行）や「改定  一般用漢方処方の手引き」（財団法人日本公定書協会監修、日本漢方生薬製剤協会編集、株式会社じほう発行）に準じて行い得る。
【００２０】
清肺湯に含まれる各生薬の混合比については、特に制限されないが、通常、重量比で、オウゴン２〜２．５、キキョウ２〜２．５、ソウハクヒ２〜２．５、キョウニン２〜２．５、サンシシ２〜２．５、テンモンドウ２〜２．５、バイモ２〜２．５、チンピ２〜２．５、タイソウ２〜２．５、チクジョ２〜２．５、ブクリョウ３、トウキ３、バクモンドウ３、ゴミシ０．５〜１、ショウキョウ１、カンゾウ１が挙げられる。
【００２１】
本発明で使用される清肺湯エキス末とは、清肺湯を抽出処理することにより得られる抽出液又はその濃縮液を、乾燥処理に供して得られる乾燥粉末である。以下に、清肺湯の抽出及び乾燥条件について説明する。
【００２２】
清肺湯の抽出処理に使用される抽出溶媒としては、特に制限されないが、例えば、水、エタノール、酢酸及びこれらの混合液が挙げられる。
【００２３】
清肺湯の抽出条件としては、特に制限されないが、例えば、生薬の総重量（乾燥重量）に対して、５〜２５倍量、好ましくは１０〜２０倍量の抽出溶媒を加え、通常７０〜１００℃で３０分間〜２時間、加熱煎出する方法が挙げられる。
【００２４】
こうして得られた清肺湯抽出液について、ろ過等により固形分を除去し、必要に応じて、濃縮した後に、乾燥処理に供される。清肺湯の抽出液又はその濃縮液の乾燥方法としては、特に制限されず、例えば、スプレードライ、減圧濃縮乾燥、凍結乾燥等が挙げられる。これらの乾燥方法の中でも、スプレードライ法が好適である。
【００２５】
清肺湯抽出液を乾燥処理(特に、スプレードライによる乾燥処理)に供する場合、必要に応じて清肺湯抽出液に、デキストリン等の賦形剤を添加してもよい。このように賦形剤を添加することにより、乾燥時間を短縮することが可能になる。清肺湯抽出液の乾燥処理に際して添加される賦形剤の種類や添加量については、一般的な漢方エキス末を製造する場合と同様である。
【００２６】
また、本発明の錠剤における清肺湯エキス末の含有量は、錠剤の大きさ、１回当たりの服用錠数等に応じて適宜設定すればよいが、例えば、１０〜９０重量％、好ましくは３５〜８５重量％、更に好ましくは４５〜８５重量％が挙げられる。
【００２７】
崩壊剤
本発明の錠剤は、崩壊剤を含有する。崩壊剤を含むことにより、硬度を高めつつ、優れた崩壊性を付与することが可能になる。
【００２８】
本発明で使用される崩壊剤としては、水の浸透と膨潤によって錠剤の崩壊を促進できる成分であることを限度として、特に制限されないが、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
【００２９】
これらの崩壊剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの崩壊剤の中でも、十分な硬度と適度な崩壊性をより一層好適に兼ね備えさせるという観点から、好ましくは、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、更に好ましくは、カルメロース、カルメロースカルシウム、及びクロスカルメロースナトリウムが挙げられる。
【００３０】
これらの崩壊剤は市販されており、本発明では市販の崩壊剤を使用することができる。例えば、カルメロースとしてはニチリン化学工業株式会社製の商品名「ＮＳ−３００」、カルメロースナトリウムとしてはニチリン化学工業株式会社製の商品名「Ｅ．Ｃ．Ｇ５０５」、クロスカルメロースナトリウムとしてはニチリン化学工業株式会社製の商品名「キッコレートＮＤ−２ＨＳ」等を用いることができる。
【００３１】
本発明の錠剤における崩壊剤の含有量については、特に制限されないが、例えば、１〜３０重量％が挙げられる。十分な硬度と適度な崩壊性をより一層好適に兼ね備えさせるという観点から、本発明の錠剤における崩壊剤の含有量として、好ましくは５〜２０重量％、更に好ましくは５〜１０重量％が挙げられる。
【００３２】
本発明の錠剤において、清肺湯エキス末と崩壊剤との比率については、前述する両成分の含有量に応じて定まるが、例えば、清肺湯エキス末１００重量部当たり、崩壊剤が１〜１００重量部が挙げられる。十分な硬度と適度な崩壊性をより一層好適に兼ね備えさせるという観点から、清肺湯エキス末１００重量部当たり、崩壊剤が、好ましくは５〜５０重量部、更に好ましくは５〜２０重量部が挙げられる。
【００３３】
二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩
本発明の錠剤は、更に二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩を含有する。前記崩壊剤と共に酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩を含むことによって、崩壊剤によって付与される優れた崩壊性を維持しつつ硬度向上させ、更には清肺湯エキス末の吸湿による変色を抑制することが可能になる。
【００３４】
本発明で使用される二酸化ケイ素の種類については、特に制限されないが、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。
【００３５】
また、本発明で使用されるケイ酸塩の種類についても、特に制限されないが、例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム等が挙げられる。
【００３６】
本発明の錠剤では、これらの二酸化ケイ素及びケイ酸塩の中から、１種を単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。二酸化ケイ素及びケイ酸塩の中でも、より一層効果的に、十分な硬度、優れた崩壊性、清肺湯エキス末の吸湿による変色抑制作用を好適に兼ね備えさせるという観点から、好ましくは二酸化ケイ素、更に好ましくは軽質無水ケイ酸及び含水二酸化ケイ素、より好ましくは軽質無水ケイ酸が挙げられる。
【００３７】
二酸化ケイ素及びケイ酸塩は市販されており、本発明では市販の二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩を使用することができる。例えば、軽質無水ケイ酸としては富士シリシア化学株式会社製の商品名「アドソリダー１０１」、含水二酸化ケイ素としてはＤＳＬジャパン株式会社製の商品名「カープレックス＃８０」等を用いることができる。
【００３８】
本発明の錠剤における二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩の含有量については、特に制限されないが、例えば、総量で１〜４０重量％が挙げられる。より一層効果的に、十分な硬度、優れた崩壊性、及び清肺湯エキス末の吸湿による変色抑制作用を好適に兼ね備えさせるという観点から、二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩の含有量として、好ましくは５〜３０重量％、更に好ましくは５〜２５重量％が挙げられる。
【００３９】
本発明の錠剤において、清肺湯エキス末と二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩との比率については、前述する両成分の含有量に応じて定まるが、例えば、清肺湯エキス末１００重量部当たり、二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩の総量が１〜１００重量部が挙げられる。より一層効果的に、十分な硬度、優れた崩壊性、及び清肺湯エキス末の吸湿による変色抑制作用を好適に兼ね備えさせる観点から、二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩の総量が、好ましくは５〜５０重量部、更に好ましくは５〜３０重量部が挙げられる。
【００４０】
滑沢剤
本発明の錠剤は、更に滑沢剤が含まれていてもよい。本発明で使用される滑沢剤の種類については、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸塩、タルク、水素添加植物油等が挙げられる。
【００４１】
これらの滑沢剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４２】
これらの滑沢剤の中でも、ステアリン酸マグネシウムは、吸湿による清肺湯エキス末の変色抑制効果を向上させる作用があり、好適に使用される。
【００４３】
本発明の錠剤において、滑沢剤を含有させる場合、その含有量については、特に制限されないが、例えば、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜５重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％、特に好ましくは０．５〜２重量％が挙げられる。また、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを使用し、前記含有量を充足させると、清肺湯エキス末の変色をより一層効果的に抑制することもできる。
【００４４】
本発明の錠剤において、滑沢剤を含有させる場合、清肺湯エキス末と滑沢剤との比率については、前述する両成分の含有量に応じて定まるが、例えば、清肺湯エキス末１００重量部当たり、滑沢剤が０．１〜１０重量部、好ましくは０．５〜５重量部、更に好ましくは０．５〜３重量部が挙げられる。滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを使用し、前記比率を充足させると、清肺湯エキス末の変色をより一層効果的に抑制することもできる。
【００４５】
その他の成分
本発明の錠剤は、前記成分の他に、その用途に応じて、他の栄養成分や薬理成分を含有していてもよい。このような栄養成分や薬理成分としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、収れん剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、生薬エキス末、ビタミン類、メントール類等が挙げられる。これらの栄養成分や薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの成分の含有量については、使用する成分の種類等に応じて適宜設定される。
【００４６】
また、本発明の錠剤は、前述する成分の他に、必要に応じて、錠剤への製剤化に必要とされる他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、水、賦形剤（二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩以外）、結合剤、酸化防止剤、防腐剤、香料、矯味剤、増粘剤、色素、ｐＨ調整剤、緩衝剤、キレート剤等が挙げられる。これらの添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの添加剤の含有量については、使用する添加剤の種類等に応じて適宜設定される。
【００４７】
製剤物性
本発明の錠剤は、包装時や輸送時等において破損しない適度な硬度を備えることが可能になっている。本発明の錠剤の硬度については、包装時や輸送時等において破損しない程度であればよいが、具体的には、８０Ｎ以上、好ましくは９０〜５００Ｎが挙げられる。本発明において、錠剤の硬度は、ロードセル式錠剤硬度計によって測定される値を指す。
【００４８】
また、本発明の錠剤は、服用後には適度な速さで崩壊する崩壊性を備えている。本発明の錠剤の崩壊性については、服用後に適度な速さで崩壊する程度であればよいが、具体的には、以下に示す崩壊試験法において、崩壊時間が５〜３０分、好ましくは１０〜２０分を満たすものが挙げられる。本発明において、錠剤の崩壊時間は、第十七改正日本薬局方に規定されている崩壊試験法に従って測定される値を指す。
【００４９】
製剤形態
本発明の錠剤は、必要に応じて、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤等でコーティングがなされていてもよい。また、本発明の錠剤は、胃溶性錠剤（通常錠剤）又は腸溶性錠剤として好適に使用できる。
【００５０】
また、本発明の錠剤の１錠当たりの重量については、１回当たりの服用錠数、清肺湯エキス末の含有量等に応じて適宜設定すればよいが、例えば２００〜５００ｍｇ程度が挙げられる。
【００５１】
製造方法
本発明の錠剤は、公知の製造方法に従って得ることができる。具体的には、原料成分の混合物を打錠成型に供することによって製造できる。また、打錠成型に供する原料成分の混合物は、全て又は一部の原料成分が造粒された造粒物であってもよい。
【００５２】
また、本発明の錠剤の製造において、二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩によって清肺湯エキス末の表面の一部又は全部が被覆された造粒物（以下、「被覆造粒物」と表記することもある）を予め製造し、当該被覆造粒物と他の原料を混合して打錠成形することによって、清肺湯エキス末の吸湿による変色をより一層効果的に抑制できる錠剤を得ることができる。
【００５３】
前記被覆造粒物を製造する方法については、特に制限されないが、例えば、清肺湯エキス末と二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩との混合物を、流動層造粒装置に供して造粒する方法が挙げられる。
【００５４】
また、前記被覆造粒物において、二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩の被覆率については、特に制限されないが、例えば７０％以上、好ましくは８０％以上、更に好ましくは９０％以上、特に好ましくは１００％が挙げられる。ここで、「二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩の被覆率」は、造粒物を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）にて観察し、下記式によって造粒物１個毎の被覆率を求め、１０個以上の造粒物で求めた被覆率の平均値を算出することにより得られる値である。このような被覆率は、原料として使用する清肺湯エキス末、並びに二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩の量、流動層造粒の条件等を適宜設定することによって調節できる。
【００５５】
【数１】
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【００５６】
また、前記被覆造粒物は、錠剤に配合する清肺湯エキス末、並びに二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩の全てを用いて製造してもよいが、これらの一部を用いて前記被覆造粒物を製造し、残部の清肺湯エキス末、並びに／或は二酸化ケイ素及び／又はケイ酸塩については、得られた被覆造粒物に混合して、打錠成形に供してもよい。
【００５７】
打錠成形は、単発打錠機、ロータリー式打錠機、高速回転式打錠機等の装置を用いて行うことができる。また、打錠成型する際の打錠圧については、錠剤を成形可能である限り、特に制限されないが、通常２５０〜４０００ｋｇ／ｃｍ2程度に設定すればよい。
【００５８】
２．錠剤の硬度及び崩壊性の向上方法・錠剤の吸湿による変色抑制方法
本発明は、清肺湯エキス末を含む錠剤の硬度及び崩壊性を向上させる方法を提供する。具体的には、当該向上方法は、清肺湯エキス末を含む錠剤に、崩壊剤、並びに二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩を含有させることを特徴とする。当該向上方法において、使用される成分の種類や配合量、錠剤の成形方法等については、前記「１．錠剤」の欄に記載の通りである。
【００５９】
また、本発明は、清肺湯エキス末を含む錠剤の吸湿による変色を抑制する方法を提供する。具体的には、当該抑制方法は、清肺湯エキス末を含む錠剤に、崩壊剤、並びに二酸化ケイ素および／又はケイ酸塩を含有させることを特徴とする。当該抑制方法において、使用される成分の種類や配合量、錠剤の成形方法等については、前記「１．錠剤」の欄に記載の通りである。
【実施例】
【００６０】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００６１】
なお、以下の試験例及び処方例において使用した主な成分の入手元は以下の通りである。
二酸化ケイ素：軽質無水ケイ酸、商品名「アドソリダー１０１」富士シリシア化学株式会社製、及び含水二酸化ケイ素、商品名「カープレックス＃８０」ＤＳＬジャパン株式会社製
カルメロース：商品名「ＮＳ−３００」、ニチリン化学工業株式会社製
カルメロースナトリウム：「Ｅ．Ｃ．Ｇ５０５」、ニチリン化学工業株式会社製
クロスカルメロースナトリウム：「キッコレートＮＤ−２ＨＳ」、ニチリン化学工業株式会社製
ステアリン酸マグネシウム：「ステアリン酸マグネシウム  植物性」、太平化学産業株式会社製
【００６２】
試験例１
１．錠剤の製造
１−１．清肺湯エキス末の準備
乾燥重量換算で、オウゴン２重量部、キキョウ２重量部、ソウハクヒ２重量部、キョウニン２重量部、サンシシ２重量部、テンモンドウ２重量部、バイモ２重量部、チンピ２重量部、タイソウ２重量部、チクジョ２重量部、ブクリョウ３重量部、トウキ３重量部、バクモンドウ３重量部、ゴミシ０．５重量部、ショウキョウ１重量部、カンゾウ１重量部の比率で混合し、これらの合計量（原料乾燥重量）の５倍量の水を用いて約９５℃で１時間抽出処理し、遠心分離して抽出液を得た。得られた抽出液をろ過（１５０メッシュ）することにより清肺湯エキスを得た。得られた清肺湯エキスを常法に従い、６０℃以下の減圧下で濃縮して、スプレードライ法を用いて乾燥させ、清肺湯エキス末を調製した。
【００６３】
１−２．錠剤の製造
表１に示す組成の錠剤を製造した。具体的には、表１に示す成分を所定量混合し、得られた混合粉体を油圧式打錠機（ＴＢ−２０Ｎ、エヌピーエーシステム株式会社）にて１０ｋＮの打圧で打錠し、１錠当たり２００ｍｇ（直径８ｍｍの円盤状）の錠剤を得た。
【００６４】
２．硬度の評価
得られた各錠剤について、ロードセル式錠剤硬度計（ＰＣ−３０、岡田精工株式会社）によって１０錠の硬度を測定し、平均値を算出した。比較例１の錠剤の硬度を１００％として、各錠剤の硬度の相対値を算出した。
【００６５】
３．崩壊性の評価
得られた各錠剤について、崩壊試験機（ＮＴ−１ＨＭ、富山産業株式会社）を用いて、第十七改正日本薬局方に規定されている崩壊試験法に準じて崩壊時間を測定した。
【００６６】
４．変色抑制効果の評価
製造直後の各錠剤を、開放状態で２５℃、６０％ＲＨの条件で１２時間保存した。製造直後と保存１２時間後の錠剤について、色差計（分光色彩計ＣＬＲ−７１００Ｆ、島津製作所）を用いて、Ｌ値、ａ値、及びｂ値を測定した。下記算出式に従って、各錠剤の保存前後における色差（ΔＥ＊ａｂ）を求めた。
【００６７】
【数２】
2019006748.tif 000003
【００６８】
各錠剤について算出された色差（ΔＥ＊ａｂ）を用いて、下記算出式に従って、変色
抑制率（％）を求めた。
【００６９】
【数３】
2019006748.tif 000004
【００７０】
５．結果
得られた結果を表１に示す。清肺湯エキス末及び崩壊剤を含み、二酸化ケイ素を含まない錠剤では、優れた崩壊性を有していたものの、清肺湯エキス末の変色も抑制できていなかった（比較例１）。これに対して、清肺湯エキス末、崩壊剤、及び二酸化ケイ素を含む錠剤では、優れた崩壊性を備えつつ、二酸化ケイ素を含まない場合に比して硬度も向上し、包装時や輸送時等に十分耐え得るものになっており、更に清肺湯エキス末の変色も抑制できていた（実施例１〜５）
【００７１】
【表１】
2019006748.tif 000005
【００７２】
試験例２
１．錠剤の製造
１−１．清肺湯エキス末の準備
前記試験例１に示す条件で清肺湯エキス末を調製した。
【００７３】
１−２．錠剤の製造
実施例６
表２に示す成分を所定量混合し、得られた混合粉体を単発式打錠機（ＣＲＵＸ、株式会社菊水製作所）にて１５ｋＮの打圧で打錠し、１錠当たり４４０ｍｇ（直径９．５ｍｍの円盤状）の錠剤を得た。
【００７４】
実施例７〜１０
清肺湯エキス末と二酸化ケイ素を表２に示す所定量混合し、攪拌造粒機（ＶＧ-０５、株式会社パウレック）を用いて造粒し、造粒物を得た。得られた造粒物と、他の原料を所定量混合し、打錠用混合末として単発式打錠機（ＣＲＵＸ、株式会社菊水製作所）にて１５ｋＮの打圧で打錠し、１錠当たり４４０ｍｇ（直径９．５ｍｍの円盤状）の錠剤を得た。
【００７５】
実施例１１
清肺湯エキス末と二酸化ケイ素を表２に示す所定量混合し、流動層造粒機（ＭＰ-０１、株式会社パウレック）を用いて造粒し、造粒物を得た。得られた造粒物と、他の原料を所定量混合し、打錠用混合末として単発式打錠機（ＣＲＵＸ、株式会社菊水製作所）にて１５ｋＮの打圧で打錠し、１錠当たり４４０ｍｇ（直径９．５ｍｍの円盤状）の錠剤を得た。
【００７６】
２．錠剤の評価及び結果
得られた各錠剤について、前記試験例１と同様の方法で、硬度、崩壊性、及び変色抑制効果について評価した。
【００７７】
硬度及び崩壊性の評価結果を表２に示す。なお、錠剤の硬度については、測定値を示す。この結果、いずれの錠剤でも、高い硬度及び優れた崩壊性を兼ね備えていた。また、流動層造粒機で造粒した造粒物を原料として使用した錠剤（実施例１１）の崩壊性は、撹拌造粒機で造粒した造粒物を原料として使用した錠剤（実施例７〜１０）よりも優れていた。
【００７８】
また、変色抑制効果については、流動層造粒機で造粒した造粒物を原料として使用した錠剤（実施例１１）は、造粒せずに打錠した錠剤(実施例６)、及び撹拌造粒機で造粒した造粒物を原料として使用した錠剤（実施例７〜１０）に比して、変色抑制効果が顕著に向上していた。
【００７９】
攪拌造粒法により造粒した造粒物と、流動層造粒法により造粒した造粒物の性状を電子顕微鏡にて撮影したところ、流動層造粒法により造粒した造粒物では、清肺湯エキス末表面を二酸化ケイ素が被覆した状態になっていることが確認された。また、これらの造粒物を走査型電子顕微鏡にて２０００倍で観察した結果の一例を図１に示す。流動層造粒法により造粒した造粒物について、前述する手法で二酸化ケイ素の被覆率を算出すると、９０％以上であった。二酸化ケイ素が清肺湯エキス末の表面が被覆された造粒物を用いて打錠することで、清肺湯エキス末の吸水がより効果的に抑制され、その結果、実施例１１の錠剤では、高い変色抑制効果を奏すると共に、吸水による粘つきも抑制されたことから、崩壊時間の短縮につながったと考えられた。
【００８０】
【表２】
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【００８１】
処方例
表３に示す組成の錠剤（１錠当たり４４０ｍｇ）を前記実施例７及び１１と同様の方法で製造した。得られた錠剤について、包装時や輸送時等において十分に耐え得る硬度を有し、優れた崩壊性を備えつつ、優れた変色抑制効果が認められた。
【００８２】
【表３】
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【図１】
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