(57)【要約】      （修正有）【課題】農医薬中間体として有用な３−アリールオキシキノリン誘導体の新規な製造方法の提供。【解決手段】ベンゼン環の１位にホルミル基を有し、２位にアミノ基を有し、かつ、３，４，５及び６位の少なくとも１つにフルオロ基を有する２−アミノベンツアルデヒド誘導体と、１−フェノキシプロパン−２−オンまたは１−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オンであるα−フェニルオキシケトン誘導体とを、メタノールまたはエタノールを含む溶媒中において、塩基の存在下に反応させることを含む、３−フェニルオキシキノリン誘導体の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンゼン環の１位にホルミル基を有し、２位にアミノ基を有し、かつ、３，４，５及び６位の少なくとも１つにフルオロ基を有する２−アミノベンツアルデヒド誘導体と、
１−フェノキシプロパン−２−オンまたは１−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オンであるα−フェニルオキシケトン誘導体とを、
メタノールまたはエタノールを含む溶媒中において、
塩基の存在下に反応させることを含む、
３−フェニルオキシキノリン誘導体の製造方法。  
【請求項２】
前記塩基は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項１に記載の３−フェニルオキシキノリン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−アリールオキシキノリン誘導体の製造方法に関する。より詳細に、本発明は、農医薬中間体として有用な３−アリールオキシキノリン誘導体の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
非対称エーテル化合物の合成法としてウルマン  エーテル合成、チャン・ラム・エヴァンス  カップリングなどが知られている。例えば、３−ヒドロキシキノリンとハロベンゼンとを銅触媒の存在下に反応させることによって３−フェニルオキシキノリンが合成できるはずである。しかし、原料である３−ヒドロキシキノリンは溶媒への溶解度が低いので、その取扱が不便である。
【０００３】
ところで、キノリン合成法として、ポヴァロフ反応、カンプス  キノリン合成、コンベス  キノリン合成、フリードレンダー  キノリン合成、ニーメントウスキー  キノリン合成、フィッツィンガー  キノリン合成、スクラウブ  キノリン合成、クノール  キノリン合成、デーブナー・フォン  ミラー  キノリン合成、コンラッド・リンパック  キノリン合成などが知られている。非特許文献１には、２−アミノベンツアルデヒドと２−メトキシケトン類との反応で３−メトキシキノリンを製造したことが開示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Organic Preparation and Procedure International, 1991,23,386-387
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、農医薬中間体として有用な３−アリールオキシキノリン誘導体の新規な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
前記課題を解決するために検討した結果、以下の形態を包含する本発明を完成するに至った。
〔１〕２−アミノベンツアルデヒド誘導体とα−アリールオキシケトン誘導体とを、酸または塩基の存在下に、反応させることを含む、３−アリールオキシキノリン誘導体の製造方法。
〔２〕前記反応を低級アルコール類から選ばれる少なくとも一つの溶媒中にて行う、〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕１−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オン。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の製造方法は、溶媒への溶解性が良好な原料である、２−アミノベンツアルデヒド誘導体とα−アリールオキシケトン誘導体とを用いて、３−アリールオキシキノリン骨格を一気に構築できるので、工業的な大量生産に好適である。本発明の製造方法によって得られる３−アリールオキシキノリン誘導体は、農医薬中間体として有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明に係る３−アリールオキシキノリン誘導体の製造方法は、２−アミノベンツアルデヒド誘導体とα−アリールオキシケトン誘導体とを、酸または塩基の存在下に、反応させることを含むものである。係る反応は、例えば、式（１）で表される。
【０００９】
【化１】
2019006804.tif 000002
【００１０】
前記式（１）中、Ｒは水素原子又は無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基を示し、Ａｒは無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基または無置換のもしくは置換基を有する５〜６員ヘテロアリール基を示し、Ｒ１は化学的に許容される有機基を示す。
【００１１】
〔２−アミノベンツアルデヒド誘導体〕
本発明に用いられる２−アミノベンツアルデヒド誘導体は、ベンゼン環の２位にアミノ基を、ベンゼン環の１位にホルミル基またはＣ１〜６アルキルカルボニル基を、少なくとも有するベンゼン誘導体である。「Ｃ１〜６アルキルカルボニル基」としては、アセチル基、プロピオニル基などを挙げることができる。
【００１２】
本発明に用いられる２−アミノベンツアルデヒド誘導体は、ベンゼン環の３、４、５および／または６位に反応を阻害しない置換基をさらに有することができる。
係る置換基としては、以下のようなものを挙げることができる。
フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基などのハロゲノ基；
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基などのＣ１〜６アルキル基；
ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基などのＣ２〜６アルケニル基；
エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基などのＣ２〜６アルキニル基；
【００１３】
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ３〜８シクロアルキル基；
フェニル基、ナフチル基などのＣ６〜１０アリール基；
ベンジル基、フェネチル基などのＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル基；
３〜６員ヘテロシクリル基；
３〜６員へテロシクリルＣ１〜６アルキル基；  
【００１４】
水酸基；
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などのＣ１〜６アルコキシ基；
ビニルオキシ基、アリルオキシ基、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基などのＣ２〜６アルケニルオキシ基；
エチニルオキシ基、プロパルギルオキシ基などのＣ２〜６アルキニルオキシ基；
フェノキシ基、ナフトキシ基などのＣ６〜１０アリールオキシ基；
ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などのＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルコキシ基；
３〜６員ヘテロシクリルオキシ基；
３〜６員へテロシクリルＣ１〜６アルコキシ基；
【００１５】
クロロメチル基、クロロエチル基、トリフルオロメチル基、１，２−ジクロロ−ｎ−プロピル基、１−フルオロ−ｎ−ブチル基、パーフルオロ−ｎ−ペンチル基などのＣ１〜６ハロアルキル基；
トリフルオロメトキシ基、２−クロロ−ｎ−プロポキシ基、２，３−ジクロロブトキシ基などのＣ１〜６ハロアルコキシ基；
【００１６】
ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基などのヒドロキシＣ１〜６アルキル基；
メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基、１−エトキシエチル基、２−エトキシエチル基などのＣ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基；
ビニルオキシメチル基、アリルオキシメチル基、プロペニルオキシメチル基、ブテニルオキシメチル基などのＣ２〜６アルケニルオキシＣ１〜６アルキル基；
シアノ基；ニトロ基。
これらの「置換基」は、当該置換基中のいずれかの水素原子が、異なる構造の基で置換されていてもよい。その場合の「置換基」としては、ハロゲノ基、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基などを挙げることができる。
【００１７】
また、「３〜６員ヘテロシクリル基」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を環の構成原子として含む基である。ヘテロシクリル基は、単環および多環のいずれであってもよい。多環ヘテロシクリル基は、少なくとも一つの環がヘテロ環であれば、残りの環が飽和脂環、不飽和脂環または芳香環のいずれであってもよい。「３〜６員ヘテロシクリル基」としては、３〜６員飽和ヘテロシクリル基、５〜６員ヘテロアリール基、５〜６員部分不飽和ヘテロシクリル基などを挙げることができる。
【００１８】
３〜６員飽和ヘテロシクリル基としては、アジリジニル基、エポキシ基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、チアゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などを挙げることができる。
【００１９】
５員ヘテロアリール基としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基などを挙げることができる。
６員ヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基などを挙げることができる。
【００２０】
２−アミノベンツアルデヒド誘導体は、ベンゼン環の３、４、５または６位に有することができる置換基が、好ましくはＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ハロゲノ基、シアノ基、またはニトロ基であり、より好ましくはハロゲノ基である。
【００２１】
〔α−アリールオキシケトン誘導体〕
本発明に用いられるα−アリールオキシケトン誘導体は、１−アリールオキシアルキル基もしくは１−ヘテロアリールオキシアルキル基と化学的に許容される有機基とがカルボニル基で結合された構造を有するケトンである。本発明に用いられるα−アリールオキシケトン誘導体として、例えば、式：Ａｒ−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ1で表される化合物を挙げることができる。
式中、Ａｒは、無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基または無置換のもしくは置換基を有する５〜６員ヘテロアリール基を示す。Ｒ1は、化学的に許容される有機基を示す。
【００２２】
「Ｃ６〜１０アリール基」は、単環および多環のいずれであってもよい。多環アリール基は、少なくとも一つの環が芳香環であれば、残りの環が飽和脂環、不飽和脂環または芳香環のいずれであってもよい。
「Ｃ６〜１０アリール基」としては、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、インデニル基、インダニル基、テトラリニル基などを挙げることができる。
【００２３】
「５〜６員ヘテロアリール基」は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を芳香環の構成原子として含む基である。
【００２４】
５員ヘテロアリール基としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基（詳しくは、［１，２，３］トリアゾリル基、または［１，２，４］トリアゾリル基）、オキサジアゾリル基（詳しくは、［１，２，４］オキサジアゾリル基、または［１，３，４］オキサジアゾリル基）、チアジアゾリル基、テトラゾリル基などを挙げることができる。
６員ヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基などを挙げることができる。
【００２５】
Ａｒ上に有することができる置換基は、本発明の反応を阻害しない置換基であれば、特に制限されない。該置換基としては、２−アミノベンツアルデヒド誘導体にて例示したベンゼン環の３、４、５または６位に有することができる置換基と同じものを挙げることができる。
本発明に用いられるα−アリールオキシケトン誘導体は、Ａｒ上に有することができる置換基が、好ましくはＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルコキシ基、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、ハロゲノ基、シアノ基またはニトロ基である。
【００２６】
また、本発明に用いられるα−アリールオキシケトン誘導体は、Ａｒが、好ましくは無置換のもしくは置換基を有するフェニル基である。フェニル基に有することができる置換基としては、ヒドロキシＣ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルコキシＣ１〜６アルキル基、またはハロゲノ基を有するα−フェノキシ−アセトン（１−フェノキシプロパン−２−オン）が好ましい。
【００２７】
式中、Ｒ1は、好ましくは、無置換のもしくは置換基を有するＣ１〜６アルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ２〜６アルケニル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ２〜６アルキニル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ３〜８シクロアルキル基、無置換のもしくは置換基を有するＣ６〜１０アリール基、または無置換のもしくは置換基を有する３〜６員ヘテロシクリル基である。
【００２８】
Ｒ1における「Ｃ１〜６アルキル基」、「Ｃ２〜６アルケニル基」、「Ｃ２〜６アルキニル基」、「Ｃ３〜８シクロアルキル基」、「Ｃ６〜１０アリール基」、および「３〜６員ヘテロシクリル基」は、既に例示したそれらと同じものを挙げることができる。
【００２９】
Ｒ1における「Ｃ１〜６アルキル基」、「Ｃ２〜６アルケニル基」、「Ｃ２〜６アルキニル基」、上の置換基としては、Ｃ１〜６アルコキシ基、ハロゲノ基、シアノ基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ６〜１０アリール基、３〜６員ヘテロシクリル基などを挙げることができる。
Ｒ1における「Ｃ３〜８シクロアルキル基」、「Ｃ６〜１０アリール基」、および「３〜６員ヘテロシクリル基」上の置換基としては、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１〜６アルコキシ基、Ｃ１〜６ハロアルコキシ基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基などを挙げることができる。
本発明に用いられるα−アリールオキシケトン誘導体は、Ｒ1が、好ましくはＣ１〜６アルキル基である。
【００３０】
本発明に用いられる酸は、有機酸、無機酸のいずれでもよい。本発明においてはルイス酸を使用することが特に好ましい。ルイス酸としては、例えば、三フッ化ほう素、塩化アルミ、四塩化チタン、四塩化スズなどを挙げることができる。
本発明に用いられる塩基は、有機塩基、無機塩基のいずれでもよい。本発明においてはルイス塩基を使用することもできる。本発明においては無機塩基を使用することが好ましい。無機塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類水酸化物が挙げられる。これらのうち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが特に好ましい。
塩基または酸は、そのままの状態で、または溶媒に溶解して、用いることができる。塩基または酸の使用量は、特に制限されないが、２−アミノベンツアルデヒド誘導体１モルに対して、好ましくは０．１〜５モル、より好ましくは１．０〜４．０モルである。
【００３１】
本発明においては溶媒を用いることができる。本発明に用いることができる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されない。本発明に用いることができる溶媒は、好ましくは極性溶媒、より好ましくはプロトン性極性溶媒、さらに好ましくはアルコール類、特に好ましくは低級アルコール類（メタノール、エタノール等の炭素原子数１〜５のアルコール類）である。溶媒の使用量は、各反応基質を溶解するに十分な量であれば特に制限されない。
【００３２】
本発明の製造方法においては、２−アミノベンツアルデヒド誘導体とα−アリールオキシケトン誘導体とが、塩基または酸の存在下に反応する状態にすることができれば、それら反応原料の混合順序などによって特に制限されない。２−アミノベンツアルデヒド誘導体とα−アリールオキシケトン誘導体との反応は、例えば、２−アミノベンツアルデヒド誘導体とα−アリールオキシケトン誘導体とを溶媒に溶解させ、次いでこの溶液と塩基または酸とを混合することによって、または２−アミノベンツアルデヒド誘導体と塩基または酸とを溶媒に溶解させ、次いでこの溶液とα−アリールオキシケトン誘導体とを混合することによって行うことができる。反応温度は、特に制限されないが、室温以上で且つ溶媒沸点以下である。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例を用いて、本発明を詳細に説明するが、本発明は、実施例に限定されるものではない。
【００３４】
実施例１
室温下、２−アミノ−３，４−ジフルオロベンツアルデヒド１００ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ）と１−フェノキシプロパン−２−オン１０５ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）とをエタノール１０ｍｌに溶解させた。この溶液に水酸化カリウム１００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応させた。
その後、溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水で中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した溶液を硫酸マグネシウムにて脱水し、ろ過、濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製を施すことにより目的物である７，８−ジフルオロ−２−メチル−３−フェノキシキノリン１５６ｍｇ（収率９０％）を得た。
【００３５】
【化２】
2019006804.tif 000003
【００３６】
実施例２
室温下、２−アミノ−４−フルオロベンツアルデヒド１５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）と１−フェノキシプロパン−２−オン１７８ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）とをエタノール１０ｍｌに溶解させた。この溶液に水酸化カリウム１２０ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で反応させた。
その後、溶媒を留去し、１Ｎ塩酸水で中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。抽出した溶液を硫酸マグネシウムにて脱水し、ろ過、濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製を施すことにより目的物である７−フルオロ−２−メチル−３−フェノキシキノリン２４３ｍｇ（収率８９％）を得た。
【００３７】
【化３】
2019006804.tif 000004
【００３８】
実施例３
反応容器に、２−アミノ−４−フルオロベンツアルデヒド２１０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）、１−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オン３４０ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）、およびメタノール１．５ｍｌを加え、室温にて撹拌した。この溶液に１０％水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｇを加え、室温にて６時間撹拌した。
その後、溶液を多量の水に加え、次いで酢酸エチルにて２回抽出した。抽出した溶液を硫酸マグネシウムにて脱水し、ろ過、濃縮により粗生成物を得た。この生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４  Ｒｆ値＝０．２５）にて精製を施すことにより目的物である２−（２−フルオロ−６−（（７−フルオロ−２−メチルキノリン−３−イル）オキシ）フェニル）プロパン−２−オール３７０ｍｇ（収率：７５．５％）を得た。
得られた化合物の1Ｈ−ＮＭＲを以下に示す。
400MHz1H-NMR(CDCl3):δ 7.69(2H, m)、7.27(1H, m)、7.15(1H, m)、6.89(1H, m)、6.52(1H, m)、4.05(1H, d)、2.73(3H, s)、1.78(6H, s)、1.77(1H, s).
【００３９】
原料の１−（３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−オンの1Ｈ−ＮＭＲを以下に示す。本化合物は農医薬中間体として特に有用である。
400MHz1H-NMR(CDCl3):δ 7.14(1H, m)、6.73(1H, m)、6.56(1H, m)、5.35(1H, s)、4.73(2H, s)、2.26(3H, s)、1.71(6H, s).
【００４０】
【化４】
2019006804.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明の製造方法は、溶媒への溶解性が良好な原料である、２−アミノベンツアルデヒド誘導体とα−アリールオキシケトン誘導体とを用いて、３−アリールオキシキノリン骨格を一気に構築できるので、工業的な大量生産に好適である。本発明の製造方法によって得られる３−アリールオキシキノリン誘導体は、農医薬中間体として有用である。