(57)【要約】      （修正有）【課題】式［１］で表されるマクロライド化合物の優れた物理学的特性を有する結晶形及びそれらの製造方法の提供。2019064921.tif 000024【解決手段】（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物のA形結晶。（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、１０．０度、１０．６度、及び１５．１度にピークを有する；（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１４３〜１４８℃にある。【選択図】図１
2019064921.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、１０．０度、１０．６度、及び１５．１度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１４３〜１４８℃にある。
2019064921.tif 000023
【請求項２】
式［１］で表される化合物に酢酸エチル、ヘキサン又はこれらの混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する結晶の製造方法。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、１０．０度、１０．６度、及び１５．１度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１４３〜１４８℃にある。
【請求項３】
下記（ａ）〜（ｃ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．０度、７．１度、８．１度、及び１２．１度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１８１〜１８６℃にある；
（ｃ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１７６９ｃｍ−１，１６８５ｃｍ−１，１５２１ｃｍ−１，１４５８ｃｍ−１，１１６５ｃｍ−１及び１１１１ｃｍ−１にある。
【請求項４】
式［１］で表される化合物にメタノール又は水−メタノール混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性を少なくとも１つ有する結晶の製造方法。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．０度、７．１度、８．１度、及び１２．１度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１８１〜１８６℃にある；
（ｃ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１７６９ｃｍ−１，１６８５ｃｍ−１，１５２１ｃｍ−１，１４５８ｃｍ−１，１１６５ｃｍ−１及び１１１１ｃｍ−１にある。
【請求項５】
下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．３度、４．６度、１１．２度、及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１３６〜１４１℃にある。
【請求項６】
請求項１に示された式［１］で表される化合物の結晶に水を加えて懸濁液とした後、攪拌して得られた結晶を乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する結晶の製造方法。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．３度、４．６度、１１．２度、及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１３６〜１４１℃にある。
【請求項７】
下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の水和物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．４度、６．６度、１０．９度、及び１６．６度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４５〜５０℃及び１８０〜１８５℃にある。
【請求項８】
式［１］で表される化合物にエタノール又は水−エタノール混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を氷冷下にて乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する結晶の製造方法。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．４度、６．６度、１０．９度、及び１６．６度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４５〜５０℃及び１８０〜１８５℃にある。
【請求項９】
下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の水和物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．０度、５．９度、１０．９度、及び１６．７度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４８〜５３℃及び１１５〜１２０℃にある。
【請求項１０】
式［１］で表される化合物にアセトニトリルを加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する結晶の製造方法。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．０度、５．９度、１０．９度、及び１６．７度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４８〜５３℃及び１１５〜１２０℃にある。
【請求項１１】
下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の水和物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１１．０度、１１．３度、１３．３度、及び１６．８度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが７５〜８０℃にある。
【請求項１２】
請求項３、５、７又は９に示された式［１］で表される化合物の結晶に水を加えて懸濁液とした後、攪拌して得られた結晶を乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する結晶の製造方法。
下記（ａ）〜（ｂ）の物性を有する、式［１］で表される化合物の水和物の結晶。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１１．０度、１１．３度、１３．３度、及び１６．８度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが７５〜８０℃にある。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マクロライド化合物の結晶多形及びそれらの製造方法に関する。より具体的には、本発明は、クラジノースの４”位に窒素原子を有する置換基で置換されたメチル基を有するマクロライド化合物の結晶多形及びそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エリスロマイシンＡはグラム陽性菌、マイコプラズマなどに起因する感染症の治療薬として広く使用されている抗生物質である。しかし、エリスロマイシンは胃酸で分解されるため、体内動態が一定しないという欠点があった。そこで酸に対する安定性を増した誘導体が検討され、その結果、クラリスロマイシン、アジスロマイシン（特許文献１及び２）、ロキシスロマイシンなどの体内動態の安定したマクロライド剤が開発されてきた。外来の呼吸器感染症を治療領域とするこれらマクロライド剤は、特に臨床分離頻度の高い肺炎球菌、連鎖球菌並びにインフルエンザ菌に対し強い抗菌活性を有する必要がある。さらに、市中肺炎からマクロライド耐性の肺炎球菌が高頻度に分離されていることから耐性肺炎球菌に有効であることも重要となっている。
【０００３】
近年、広範な研究の結果、エリスロマイシン耐性肺炎球菌、エリスロマイシン耐性連鎖球菌のいずれに対しても有効なマクロライドとしてＡｇｏｕｒｉｄａｓらは１９９５年にＨＭＲ３６４７(テリスロマイシン，特許文献３)を、Ｏｒらは１９９８年にＡＢＴ−７７３(セスロマイシン，特許文献４)を相次いで見出した。その後、さらに薬効増強が図られた２−フルオロケトライド(特許文献５)が報告されている。
【０００４】
一方、クラジノースの４”位に窒素原子を有する置換基で置換されたメチル基を有するマクロライド化合物に関しては、ラクトン環内に窒素原子をもつという構造的な特徴を有しているアザライドタイプの化合物がほとんどである(特許文献６)。
【０００５】
更に、エリスロマイシン耐性肺炎球菌、エリスロマイシン耐性連鎖球菌のいずれに対しても有効なマクロライドとして、クラジノースの４”位に窒素原子を有する置換基で置換されたメチル基を有するマクロライド化合物については、出願人らも報告している（特許文献７、８及び９）。特にその中でも特許文献７、８に記載された実施例１５が好ましい化合物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許明細書第４４７４７６８号
【特許文献２】米国特許明細書第４５１７３５９号
【特許文献３】欧州特許第６８０９６７号
【特許文献４】国際公開ＷＯ９８／０９９７８号
【特許文献５】国際公開ＷＯ０２／３２９１９号
【特許文献６】国際公開ＷＯ９８／５６８０１号
【特許文献７】国際公開ＷＯ２０１２／１１５２５６号
【特許文献８】日本国公表特許公報第２０１４−５０５７２３号
【特許文献９】日本国公開特許公報第２０１４−０５８５０９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、従来のエリスロマイシン感受性菌のみならず、エリスロマイシン耐性菌（例えば耐性肺炎球菌、耐性連鎖球菌、及びマイコプラズマ）に対しても有効で、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する新規な化合物の結晶形及びそれらの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで、本発明者らは新たなマクロライド化合物の研究を鋭意行った結果、下記に示す化合物が優れた抗菌活性を有することを見出し、また物理的特性に優れた式［１］で表される化合物の結晶を提供することができることを発見し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
【化１】
2019064921.tif 000003
【００１０】
以下、本発明の態様を説明する。
【００１１】
（１）本発明の１つの態様は、下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の結晶（以下、Ａ形結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、１０．０度、１０．６度、及び１５．１度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１４３〜１４８℃にある。
【００１２】
（２）本発明の他の態様は、式［１］で表される化合物に酢酸エチル、ヘキサン又はこれらの混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する結晶（Ａ形結晶）の製造方法を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、１０．０度、１０．６度、及び１５．１度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１４３〜１４８℃にある。
【００１３】
（３）本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｃ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の結晶（以下、Ｂ形結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．０度、７．１度、８．１度、及び１２．１度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１８１〜１８６℃にある。
（ｃ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１７６９ｃｍ−１，１６８５ｃｍ−１，１５２１ｃｍ−１，１４５８ｃｍ−１，１１６５ｃｍ−１及び１１１１ｃｍ−１にある。
【００１４】
（４）本発明の他の態様は、式［１］で表される化合物にメタノール又は水−メタノール混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｃ）の物性を少なくとも１つ有する結晶（Ｂ形結晶）の製造方法を提供することである
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．０度、７．１度、８．１度、及び１２．１度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１８１〜１８６℃にある。
（ｃ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１７６９ｃｍ−１，１６８５ｃｍ−１，１５２１ｃｍ−１，１４５８ｃｍ−１，１１６５ｃｍ−１及び１１１１ｃｍ−１にある。
【００１５】
（５）本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の結晶（以下、Ｃ形結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．３度、４．６度、１１．２度、及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１３６〜１４１℃にある。
【００１６】
（６）本発明の他の態様は、式［１］で表される化合物のＡ形結晶に水を加えて懸濁液とした後、攪拌して得られた結晶を乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する結晶（Ｃ形結晶）の製造方法を提供することである
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．３度、４．６度、１１．２度、及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１３６〜１４１℃にある。
【００１７】
（７）本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の水和物の結晶（以下、Ｄ形結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．４度、６．６度、１０．９度、及び１６．６度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが３７〜５７℃及び１８０〜１８５℃にある。
【００１８】
（８）本発明の他の態様は、式［１］で表される化合物にエタノール又は水−エタノール混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を氷冷下にて乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する結晶（Ｄ形結晶）の製造方法を提供することである
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．４度、６．６度、１０．９度、及び１６．６度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが３７〜５７℃及び１８０〜１８５℃にある。
【００１９】
（９）本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の水和物の結晶（以下、Ｆ形結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．０度、５．９度、１０．９度、及び１６．７度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４８〜５３℃及び１１５〜１２０℃にある。
【００２０】
（１０）本発明の他の態様は、式［１］で表される化合物にアセトニトリルを加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する結晶（Ｆ形結晶）の製造方法を提供することである
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．０度、５．９度、１０．９度、及び１６．７度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４８〜５３℃及び１１５〜１２０℃にある。
【００２１】
（１１）本発明の他の態様は、下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する、式［１］で表される化合物の水和物の結晶（以下、Ｅ形結晶と記すこともある）を提供することである。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１１．０度、１１．３度、１３．３度、及び１６．８度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが７５〜８０℃にある。
【００２２】
（１２）本発明の他の態様は、式［１］で表される化合物のＢ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶又はＦ形結晶のいずれかに水を加えて懸濁液とした後、攪拌して得られた結晶を乾燥させることを特徴とする下記（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する結晶（水和物のＥ形結晶）の製造方法を提供することである
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１１．０度、１１．３度、１３．３度、及び１６．８度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが７５〜８０℃にある。
【００２３】
（１３）本発明の他の態様としては、
（１）、（３）、（５）、（７）、（９）、（１１）のいずれかに記載の式［１］で表される化合物、又はその溶媒和物の結晶を有効成分として含有する医薬を提供することである。
【発明の効果】
【００２４】
本発明により、式［１］で表される化合物（以下、「化合物［１］」という）の優れた物性を有する結晶を提供することが可能となった。該結晶は、室温付近の温度で安定な結晶形であり、保存安定性に優れている。また、本発明により、上記結晶を、同一品質で安定して得るための新規な製造方法を提供することができた。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】化合物［１］のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】化合物［１］のＡ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【図３】化合物［１］のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図４】化合物［１］のＢ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【図５】化合物［１］のＢ形結晶の赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）を示す。
【図６】化合物［１］のＣ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図７】化合物［１］のＣ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【図８】化合物［１］水和物のＤ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図９】化合物［１］水和物のＤ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【図１０】化合物［１］水和物のＦ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１１】化合物［１］水和物のＦ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【図１２】化合物［１］水和物のＥ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１３】化合物［１］水和物のＥ形結晶の示差熱分析／熱質量測定カーブを示す。
【図１４】試験例３インフルエンザ菌感染動物における治療効果試験の結果を示す図である。
【図１５】試験例４エリスロマイシン耐性（ｅｒｍ（Ｂ）遺伝子保有）肺炎球菌感染動物における治療効果試験の結果を示す図である。
【図１６】試験例５エリスロマイシン耐性（ｍｅｆ（Ａ）遺伝子保有）肺炎球菌感染動物における治療効果試験の結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
以下、本発明を実施するための形態を具体的に説明する。
【００２７】
本発明化合物である化合物［１］は、前記に示した化学構造式を有している。
【００２８】
本発明化合物の結晶（以下、「本発明結晶」ということがある）は、上述のように一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れたものである。
【００２９】
本発明化合物の結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【００３０】
なお、本明細書において、「室温」とは２０〜３０℃を指す。
【００３１】
所定の溶媒に化合物［１］を溶解させた後、結晶を析出させ、析出した結晶をろ過、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］の結晶を得ることができる。なお、再結晶は、１度のみならず２度以上繰り返してもよいが、通常は１度のみ再結晶を行う。
【００３２】
また、結晶化に際しては種晶を使用することができる。種晶は、晶析のための溶液が入った容器の壁をスパチュラ（Ｓｐａｔｕｌａ）でこするなど、当業者にとって良く知られた方法で取得しておくことができる。
【００３３】
本発明化合物のＡ形結晶について、以下に説明する。
【００３４】
化合物［１］のＡ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．１度、１０．０度、１０．６度、及び１５．１度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１４３〜１４８℃にある。
【００３５】
化合物［１］のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図２に示した通りである。
【００３６】
なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。
【００３７】
図１及び２から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］のＡ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。
また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］のＡ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【００３８】
次に、化合物［１］のＡ形結晶の製造方法について説明する。化合物［１］のＡ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【００３９】
化合物［１］に酢酸エチル、ヘキサン又はこれらの混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることにより化合物［１］のＡ形結晶を得ることができる。
【００４０】
溶媒に溶解する前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。
【００４１】
溶媒の具体例としては、酢酸エチル、ヘキサン又はこれらの混合液が挙げられる。
【００４２】
酢酸エチルとヘキサンとの混合液における混合比は適宜に変更することができる。
【００４３】
化合物［１］のＡ形結晶の結晶化は、通常０℃〜還流温度で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【００４４】
析出した化合物［１］のＡ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【００４５】
化合物［１］のＡ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【００４６】
本発明化合物のＢ形結晶について、以下に説明する。
【００４７】
化合物［１］のＢ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｃ）の物性を少なくとも１つ有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝４．０度、７．１度、８．１度、及び１２．１度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１８１〜１８６℃にある。
（ｃ）赤外線吸収スペクトル（ＡＴＲ法）において、特性吸収帯が、１７６９ｃｍ−１，１６８５ｃｍ−１，１５２１ｃｍ−１，１４５８ｃｍ−１，１１６５ｃｍ−１及び１１１１ｃｍ−１にある。
【００４８】
化合物［１］のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図３に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図４に、赤外吸収スペクトル（ＡＴＲ法、クリスタル：ダイヤモンド）は図５に示した通りである。
【００４９】
なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。
【００５０】
また、同様に、赤外線吸収スペクトルの特徴的なピークも、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の赤外線吸収スペクトルのピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。
【００５１】
図３から５から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］のＢ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。
また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］のＢ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【００５２】
次に、化合物［１］のＢ形結晶の製造方法について説明する。
化合物［１］のＢ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【００５３】
化合物［１］にメタノール又は水−メタノール混合液を加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶を乾燥させることにより化合物［１］のＢ形結晶を得ることができる。
【００５４】
溶媒に溶解する前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。
【００５５】
溶媒は、化合物［１］が溶解すればメタノールであっても水−メタノール混合液であってもよい。
【００５６】
水−メタノール混合液における混合比は適宜に変更することができる。
【００５７】
化合物［１］のＢ形結晶の結晶化は、通常０℃〜還流温度で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【００５８】
析出した化合物［１］のＢ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【００５９】
化合物［１］のＢ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【００６０】
本発明化合物のＣ形結晶について、以下に説明する。
【００６１】
化合物［１］のＣ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝３．３度、４．６度、１１．２度、及び１５．５度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが１３６〜１４１℃にある。
【００６２】
化合物［１］のＣ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図６に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図７に示した通りである。
【００６３】
なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。
【００６４】
図６及び７から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］のＣ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。
また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］のＣ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【００６５】
次に、化合物［１］のＣ形結晶の製造方法について説明する。化合物［１］のＣ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【００６６】
化合物［１］のＡ形結晶に水を加えて懸濁液とした後、攪拌して得られた結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］のＣ形結晶を得ることができる。
【００６７】
溶媒に溶解する前の、原料の化合物［１］は、結晶である。
【００６８】
前記所定の溶媒の具体例としては、水が挙げられる。
【００６９】
化合物［１］のＣ形結晶の結晶化は、通常０℃〜１００℃で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【００７０】
析出した化合物［１］のＣ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【００７１】
化合物［１］のＣ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【００７２】
本発明化合物の水和物のＤ形結晶について、以下に説明する。
【００７３】
化合物［１］水和物のＤ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．４度、６．６度、１０．９度、及び１６．６度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４５〜５０℃及び１８０〜１８５℃にある。
【００７４】
化合物［１］水和物のＤ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図８に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図９に示した通りである。
【００７５】
なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。
【００７６】
図８及び９から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］の水和物のＤ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。
また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］水和物のＤ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【００７７】
次に、化合物［１］水和物のＤ形結晶の製造方法について説明する。化合物［１］水和物のＤ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【００７８】
所定の溶媒に化合物［１］を溶解させた後、結晶を析出させ、析出した結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］水和物のＤ形結晶を得ることができる。
【００７９】
溶媒に溶解する前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。
【００８０】
溶媒は、化合物［１］が溶解すればエタノールであっても水−エタノール混合液であってもよい。
【００８１】
水−エタノール混合液における混合比は適宜に変更することができる。
【００８２】
化合物［１］水和物のＤ形結晶の結晶化は、通常０℃〜還流温度で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【００８３】
析出した化合物［１］水和物のＤ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【００８４】
化合物［１］水和物のＤ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【００８５】
本発明化合物の水和物のＦ形結晶について、以下に説明する。
【００８６】
化合物［１］水和物のＦ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝５．０度、５．９度、１０．９度、及び１６．７度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが４８〜５３℃及び１１５〜１２０℃にある。
【００８７】
化合物［１］水和物のＦ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１０に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図１１に示した通りである。
【００８８】
なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。
【００８９】
図１０及び１１から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］水和物のＦ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形を実質的に含まないものである。
また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］水和物のＦ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【００９０】
次に、化合物［１］水和物のＦ形結晶の製造方法について説明する。
化合物［１］水和物のＦ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【００９１】
化合物［１］にアセトニトリルを加えて溶液とした後、結晶化させ、得られた結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］のＦ形結晶を得ることができる。
【００９２】
溶媒に溶解する前の、原料の化合物［１］は、非晶質又は結晶である。
【００９３】
化合物［１］水和物のＦ形結晶の結晶化は、通常０℃〜１００℃で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【００９４】
析出した化合物［１］水和物のＦ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【００９５】
化合物［１］水和物のＦ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【００９６】
本発明化合物の水和物のＥ形結晶について、以下に説明する。
【００９７】
化合物［１］水和物のＥ形結晶は、以下の（ａ）〜（ｂ）の物性を少なくとも１つ有する。
（ａ）粉末Ｘ線回折（Ｃｕ−Ｋα）において、２θ＝１１．０度、１１．３度、１３．３度、及び１６．８度にピークを有する；
（ｂ）示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）において、吸熱ピークが７５〜８０℃にある。
【００９８】
化合物［１］水和物のＥ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図１２に、示差熱分析／熱質量測定カーブは図１３に示した通りである。
【００９９】
なお、粉末Ｘ線回折による特徴的なピークは、測定条件によって変動することがある。そのため、本発明化合物の粉末Ｘ線回折のピークについて、誤差が生じたり、明確でなかったりする場合がある。
【０１００】
図１２及び１３から分かるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］水和物のＥ形結晶は、基本的に純度の高い結晶であることが分かる。結晶の純度は高いものが望ましく、好ましくは他の結晶形のものを実質的に含まないものである。
また、後述の実施例に示されるように、本発明の製造方法により製造される化合物［１］水和物のＥ形結晶は、一定の品質を有する単一の結晶として再現性良く得られ、医薬品及び医薬品原料の製造に用いられる原薬の結晶として安定的に供給されることが可能で、保存安定性に優れた物理学的特性を有する。
【０１０１】
次に、化合物［１］水和物のＥ形結晶の製造方法について説明する。化合物［１］水和物のＥ形結晶は、たとえば、以下の方法により製造することができる。
【０１０２】
化合物［１］のＡ形結晶、Ｂ形結晶、Ｃ形結晶、Ｄ形結晶又は後述するＦ形結晶に水を加えて懸濁液とした後、攪拌して得られた結晶をろ取、遠心分離等により溶媒と分離した後に乾燥させることにより化合物［１］水和物のＥ形結晶を得ることができる。
【０１０３】
化合物［１］水和物のＥ形結晶の結晶化は、通常０℃〜１００℃で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【０１０４】
析出した化合物［１］水和物のＥ形結晶は、溶液からろ取、遠心分離などにより溶媒と分離することができる。
【０１０５】
化合物［１］水和物のＥ形結晶の乾燥は、通常１００℃以下で行う。好ましくは、２０℃〜３０℃である。
【０１０６】
本発明において、「抗菌剤」とはグラム陽性細菌、グラム陰性細菌やマイコプラズマといった細菌に作用してその生育を抑制又は殺菌する能力を持つ物質を意味する。菌の繁殖を抑えたり、一部の菌を殺してその数を減少させたりするようなものでもよい。グラム陽性細菌としては、例えば、ブドウ球菌属（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌など）、連鎖球菌属（化膿連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎球菌など）、腸球菌属（エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウムなど）が挙げられる。グラム陰性菌としては、例えば、シュードモナス属（緑膿菌など）、大腸菌属（大腸菌など）、クレブシエラ属（肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカなど）、ヘモフィルス属（インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌など）、ボルデテラ属（百日咳菌、気管支敗血症菌など）、セラチア属（セラチア・マルセッセンスなど）、プロテウス属（プロテウス・ミラビリスなど）、エンテロバクター属（エンテロバクター・クロアカなど）、カンピロバクター属（カンピロバクター・ジェジュニなど）、シトロバクター属、ビブリオ属（腸炎ビブリオ、コレラ菌など）、モルガネラ属（モルガネラ・モルガニなど）、サルモネラ属（チフス菌、パラチフス菌など）、シゲラ属（赤痢菌など）、アシネトバクター属（アシネトバクター・バウマニー、アシネトバクター・カルコアセチカスなど）、レジオネラ属（レジオネラ・ニューモフィラなど）、バクテロイデス属（バクテロイデス・フラジリスなど）、ナイセリア属（淋菌、髄膜炎菌など）、モラキセラ属（モラキセラ・カタラーリスなど）、クラミジア属（クラミジア・トラコマティス、クラミジア・シッタシーなど）及びヘリコバクター属（ヘリコバクター・ピロリなど）が挙げられる。マイコプラズマとしては、M. gallisepticum、M. genitalium、M. hominis、M. hyopneumoniae、M. laboratorium、M. mycoides、M. ovipneumoniae、M. pneumonia が挙げられる。
【０１０７】
本発明の化合物は、特に従来のマクロライド系抗生物質では十分な抗菌活性が得られなかったエリスロマイシン耐性菌（例えば耐性肺炎球菌、耐性連鎖球菌、及びマイコプラズマ）などに対しても優れた抗菌活性を示すという特徴がある。
【０１０８】
上記化合物［１］には光学異性体が存在しうるが、化合物［１］には、それら光学異性体、及び光学異性体の混合物が含まれる。また、化合物［１］、若しくはその薬学的に許容される塩、又はそれらの各種水和物、若しくは溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
【０１０９】
本発明における「溶媒和物」の「溶媒」とは特に示さない限り、例えば、水、極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール系の溶媒、酢酸エチル等）、不活性溶媒（例えば、クロロホルム若しくは塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素類、又はシクロヘキサン等の炭化水素類等）、更に２−ブタノン、ヘキサン、イソプロピルエーテル、アセトン、ジクロロメタン等、又はここに例示した溶媒の混合溶媒を意味するが、これらに限定されることはない。
【０１１０】
上記式［１］で表される本発明の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物は、優れた安全性を示す。安全性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、細胞毒性試験、ｈＥＲＧ試験、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）活性阻害試験などで評価することができる。
【０１１１】
上記式［１］で表される本発明の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物は、優れた代謝安定性を示す。代謝安定性は、種々の試験によって評価されるが、たとえば、ヒト肝ミクロソーム代謝安定性試験などで評価することができる。
【０１１２】
本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬製剤とすることができる。上記式［１］で表される本発明の化合物若しくはその塩、又はその水和物若しくはその溶媒和物は、一般的な医薬製剤として調製される。例えば、製剤上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤など）と混合、溶解及び／又は分散して医薬組成物とする。この医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、座剤、吸入剤、経皮吸収剤などの製剤として経口または非経口に適した形態で投与される。 経口投与製剤には固形製剤と液状製剤がある。本発明における固形製剤とは、製剤の全体又は集合体を構成する各要素が少なくとも一定の形を有する形態の製剤をいう。具体的には、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又は粉剤が挙げられる。本発明において、内容物が液体のカプセル剤は、全体もしくは複数のカプセルの集合体を構成する一つのカプセルが一定の形を有する場合は、固形製剤に含まれる。また、用時溶解又は懸濁して服用するドライシロップ剤も、保存時に製剤全体又は粉末もしくは顆粒の個々の粒子が一定の形を有する場合、固形製剤に含まれる。それに対して、本発明における液状製剤とは、保存時から投与時まで液体の溶媒又は分散媒に溶解又は分散され、一定の形を有しないため液体として取り扱われる形態の製剤をいう。これら製剤を製造するには賦形剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、安定化剤、保存剤、溶剤、可溶化剤、等張化剤などを添加することができる。医薬的に許容される賦形剤又は希釈剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、麦芽糖、果糖、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、デンプン、スターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、粉末セルロース、結晶セルロース、カルメロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム、炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロプルセルロース、ヒプロメロース、デンプン、スターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、粉末セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカリウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ポビドン、クロスポビドンなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、セタノール、ミツロウ、サラシミツロウなどが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子��プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、クエン酸、エデト酸塩などが挙げられる。溶剤としては、例えば水、生理食塩水、エタノールなど、可溶化剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなど、等張化剤可溶化剤としては、塩化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、ソルビトール、ブドウ糖、プロピレングリコール、マクロゴール類、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素塩類などが挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物の投与量は、動物実験の結果に基づき、単回および反復投与したときに、一定量を超えないように定められる。試験例に開示した動物実験のデータに基づけば、成人患者に対して１日の投与量として１〜１００００ｍｇ、好ましくは５〜１０００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが想定される。さらに、適量と投与回数は、投与方法、年齢、体重、性別、感受性、患者または被処置動物の症状の程度など、種々の要素を勘案し、専門医等によって決定されうる。また、本発明の化合物は、他の薬剤との組み合わせで使用することも可能である。
【実施例】
【０１１４】
次に、参考例、実施例及び試験例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
粉末Ｘ線回折は、Ｒｉｇａｋｕ  ＲＩＮＴ２２００Ｕｌｔｉｍａｌｌｌにて測定した。示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）は、Ｒｉｇａｋｕ  Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓＥｖｏＴＧ８１２０にて測定した。赤外線吸収スペクトルは、島津製作所ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１にて測定した。
【０１１５】
以下の参考例、実施例記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
ＮＭＲスペクトル：日本電子ＪＮＭ-ＥＣＡ６００（６００ＭＨｚ）、日本電子ＪＮＭ-ＥＣＡ５００（５００ＭＨｚ）
ＭＳスペクトル：島津製作所ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶあるいはｍｉｃｒｏｍａｓｓ社  Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ
以下の参考例、実施例において、高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）は以下の条件により測定した。
測定機械：Ａｇｉｌｅｎｔ社  Ａｇｉｌｅｎｔ２９００およびＡｇｉｌｅｎｔ６１５０
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＣＳＨ  Ｃ１８，１．７μｍ，φ２．１ｘ５０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
（条件１）
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝８０／２０）、１．２−１．４分（Ａ液／Ｂ液＝１／９９）
流速：０．８ｍＬ／分、検出法：ＵＶ、ＥＬＳＤ
（条件２）
グラジエント：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、１．０ｍＬ／分、１．３８分（Ａ液／Ｂ液＝３／９７）
流速：０．８ｍＬ／分、検出法：ＵＶ、ＥＬＳＤ
イオン化法：ＥＳＩ
参考例、実施例中の略号を以下に示す。
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＭＳ：マススペクトル
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｓ：シングレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット（幅広いシングレット）
ｄ：ダブレット
ｍ：マルチプレット
ｔ：トリプレット
ｑ：カルテット
【０１１６】
参考例１  N,N-ジイソプロピル-N-メチルエタン-1,2-ジアミンの合成
＜スキームＡ＞
【０１１７】
【化２】
2019064921.tif 000004
【０１１８】
8.9mol/Lメチルアミンのメタノール溶液135mLに氷冷下、ジイソプロピルアミノエチルクロリド塩酸塩24.0gのメタノール72mL溶液を滴下し、室温にて20分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得た残渣をクロロホルムに溶解し、氷冷下2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応液をクロロホルムにて2回抽出し、有機層を減圧下濃縮した後に、得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:クロロホルム＝5：1からクロロホルムのみ)にて精製し、標記化合物19.4gを得た。
MS(ESI)  m/z= 159 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.99 (d, J=1.71 Hz, 6 H) 1.00 (d, J=1.71 Hz, 6 H) 2.43 (s, 3 H) 2.54 -2.57 (m, 4 H) 2.96 -3.03 (m, 2 H)
【０１１９】
参考例２  2-アミノ-N-エチルアセトアミドの合成
＜スキームＢ＞
【０１２０】
【化３】
2019064921.tif 000005
【０１２１】
（１）N-(ベンジルオキシカルボニル)グリシン209gのクロロホルム1.0L溶液に 70％エチルアミン水溶液108mLを加え、氷冷下1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩249gを加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を減圧下濃縮した後に、得られた残渣を酢酸エチル400mLに懸濁し、ヘキサン200mLを加え攪拌し、生じた個体をろ取し、アミド体150gを得た。
【０１２２】
＜スキームＣ＞
【０１２３】
【化４】
2019064921.tif 000006
【０１２４】
（２）上記の参考例２−（１）にて得られたアミド体150gのメタノール630mL溶液に 10% パラジウム炭素 15gを加え、水素雰囲気下、室温にて6日間攪拌した。反応液をろ過した後、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物64.4gを得た。
MS(ESI)  m/z= 103 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.38 (brs, 2 H) 3.29 - 3.37 (m, 4 H) 7.20 (brs, 1 H)
【０１２５】
参考例３  式［２］で示される化合物の製造
【０１２６】
【化５】
2019064921.tif 000007
【０１２７】
＜スキームＤ＞
【０１２８】
【化６】
2019064921.tif 000008
【０１２９】
（１）クラリスロマイシン200gをアセトン1.5Lに溶解し、無水酢酸30.3mLを滴下して、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチル、ヘキサン、水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、飽和重曹水を加えてpH=9に調整した。析出した固体をグラスフィルターにて濾取、蒸留水で洗浄した後、減圧下乾燥してアセチル体202gを得た。
MS(ESI)  m/z= 790.6 [M+H]+
【０１３０】
＜スキームＥ＞
【０１３１】
【化７】
2019064921.tif 000009
【０１３２】
（２）上記の参考例３−（１）で得られたアセチル体202gをクロロホルム1.8Lに溶解し、ピリジン210mLを加えた後氷冷し、トリホスゲン77.4gのクロロホルム0.8L溶液を40分間かけて滴下した。反応液を室温まで昇温した後、3時間攪拌した。反応液にピリジン158mLを加えて、氷冷下、トリホスゲン57.9gのクロロホルム溶液を滴下して、室温にて15分間攪拌した。反応液に蒸留水、飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルとヘキサンの1:1混合溶媒を加えて攪拌し、更にヘキサンを加え室温にて終夜攪拌した。生じた固体を濾取し、酢酸エチルとヘキサンの1:2混合溶媒で洗浄した後、減圧下乾燥してカーボネート体220gを得た。
MS(ESI)  m/z= 816.5 [M+H]+
【０１３３】
＜スキームＦ＞
【０１３４】
【化８】
2019064921.tif 000010
【０１３５】
（３）N-クロロコハク酸イミド99.7gをクロロホルム1Lに溶解し、-25℃に冷却した。反応液にジメチルスルフィド210mLのクロロホルム0.2L溶液を20分間かけて滴下して、15分間攪拌した後、上記（２）で得られたカーボネート体のクロロホルム１L溶液を30分間かけて滴下して、15分間攪拌した。反応液にトリエチルアミン136mLのクロロホルム0.2L溶液を加えて、30分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて室温まで昇温し、クロロホルムにて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルとヘキサンの1:5の混合溶媒を加え室温にて終夜攪拌した。生じた固体を濾取し、酢酸エチルとヘキサンの1:2混合溶媒で洗浄してケトン体109gを得た。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:ヘキサン=1:1からアセトン:ヘキサン:トリエチルアミン = 10:10:0.2)にて精製した後、上記と同様の方法にて結晶化してケトン体59.5gを得た。
MS(ESI)  m/z= 814.5 [M+H]+
【０１３６】
＜スキームＧ＞
【０１３７】
【化９】
2019064921.tif 000011
【０１３８】
（４）トリメチルスルホキソニウムヨージド210g をジメチルスルホキシドとテトラヒドロフランの5:1混合溶媒1.2Lに溶解し、70％水素化ナトリウム32.6gを少量ずつ加えて、室温にて1.5時間攪拌した。氷冷下、上記（３）で得られたケトン体155gのテトラヒドロフラン0.8L溶液を滴下して、室温にて30分間攪拌した。反応液を氷冷し、蒸留水を加え、酢酸エチルを加えて分液し、得られた有機層を蒸留水で洗浄した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を蒸留水で洗浄した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮してエポキシ体146gを得た。
MS(ESI)  m/z= 784.5 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.90 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 0.97 (d, J=7.34 Hz, 3 H) 1.04 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 1.07 (s, 3 H) 1.14 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 1.18 (d, J=5.96 Hz, 3 H) 1.21 - 1.36 (m, 7 H) 1.42 (s, 3 H) 1.47 - 1.55 (m, 1 H) 1.67 - 1.73
(m, 1 H) 1.83 - 1.98 (m, 5 H) 2.02 (d, J=1.83 Hz, 6 H) 2.18 - 2.29 (m, 1 H) 2.25 (s, 6 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 2.63 (d, J=4.13 Hz, 1 H) 2.80 - 2.89 (m, 1 H) 2.94 (d, J=4.13 Hz, 1 H) 3.12 - 3.26 (m, 1 H) 3.17 (s, 3 H) 3.34 (s, 3 H) 3.43 - 3.51 (m, 1 H) 3.66 (d, J=6.42 Hz, 1 H) 3.94 (brs, 1 H) 4.57 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 4.73 (dd, J=10.55, 7.34 Hz, 1 H) 4.80 (q, J=6.42 Hz, 1 H) 4.98 - 5.06 (m, 2 H) 6.50 (s, 1 H)
【０１３９】
＜スキームＨ＞
【０１４０】
【化１０】
2019064921.tif 000012
【０１４１】
（５）上記参考例３−（４）で得られたエポキシ体138gをテトラヒドロフランとジメチルホルムアミドの1:1混合溶媒1.4Lに溶解し、1,1’-カルボニルジイミダゾール85.6gを加えた。氷冷下、70%水素化ナトリウム18.1gを40分間かけて加えて、室温にて0.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、蒸留水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を蒸留水で2回洗浄した。水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を蒸留水で2回洗浄した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル=1:1からアセトン:ヘキサン:トリエチルアミン=10：10：0.2) にて精製した。得られた精製物に酢酸エチル、ヘキサン（1:1）を加えて、室温にて終夜攪拌した。生じた固体を濾取し、酢酸エチルとヘキサンの1:4混合溶媒にて洗浄し、式［２］で示される化合物87.1gを得た。
MS(ESI)  m/z= 878.6 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.85 - 1.41 (m, 25 H) 1.64 - 1.78 (m, 3 H) 1.79 (s, 3 H) 1.90 (dd, J=14.67, 5.04 Hz, 4 H) 1.86 (s, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.19 - 2.28 (m, 1 H) 2.25 (s, 6 H) 2.60 - 2.68 (m, 1 H) 2.65 (d, J=4.13 Hz, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 2.95 (d, J=4.13 Hz, 1 H) 3.15 (s, 3 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.35 (s, 3 H) 3.38 - 3.47 (m, 1 H) 3.66 (d, J=6.42 Hz, 1 H) 3.79 - 3.88 (m, 1 H) 4.56 (d, J=6.88 Hz, 1 H) 4.72 (dd, J=10.32, 7.57 Hz, 1 H) 4.79 (q, J=6.27 Hz, 1 H) 5.01 - 5.09 (m, 1 H) 5.83 (dd, J=10.55, 2.75 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.34 - 7.38 (m, 1 H) 8.08 (s, 1 H)
【０１４２】
参考例４  式［３］で示される化合物の製造
【０１４３】
【化１１】
2019064921.tif 000013
【０１４４】
＜スキームＩ＞
【０１４５】
【化１２】
2019064921.tif 000014
【０１４６】
（１）参考例３で得られた式［２］で示される化合物360mgをアセトニトリル1.5mLに溶解し、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン280μl、3-メタンスルホニルプロピルアミン塩酸塩273mgを加えて、室温にて1日間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=25:1:0.1から15:1:0.1）にて精製してカーバメート体117mgを得た。
【０１４７】
＜スキームＪ＞
【０１４８】
【化１３】
2019064921.tif 000015
【０１４９】
（２）上記の参考例４−（１）で得られたカーバメート体115mgをエタノール1mLに溶解し、N,N-ジエチル-N'-メチルエタン-1,2-ジアミン195μlを加えて、封管中100℃にて1日間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムからクロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=12:1:0.1）、分取用薄層クロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=20:1:0.1)にて精製し、式［３］で示される化合物62.7mgを得た。
【０１５０】
なお、式［３］で示される化合物は、特許文献７及び８において実施例１５として記載された化合物である。
【０１５１】
実施例１  式［１］で示される化合物の製造法
【０１５２】
【化１４】
2019064921.tif 000016
【０１５３】
＜スキームＫ＞
【０１５４】
【化１５】
2019064921.tif 000017
【０１５５】
（１）参考例３で得られた式［２］で示される化合物277gをアセトニトリル315mLに溶解し、参考例２で得られた化合物64.4gおよび1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン 191mLを加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に水500mLを加え、酢酸エチル400mLにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥濾過後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル 300mLとヘキサン 300mLより再結晶し、カーバメート体 83.5gを得た。濾液を減圧下濃縮後、再結晶（酢酸エチル 200mL, ヘキサン 200mL)することでカーバメート体34.4gを得た。さらに濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=99:1:0.1から85:15:1.5)で精製した後に、酢酸エチル 100mLとヘキサン 100mLより再結晶し、カーバメート体16.3gを得た。濾液と前記カラムで得られた一部のフラクションを併せて、アミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン=20：80 から 酢酸エチルのみ)で精製した後に、酢酸エチル 200mLとヘキサン 200mLより再結晶することでカーバメート体55.3gを得た。これらカーバメート体を合わせて189.5g得た。
MS(ESI)  m/z= 912.6 [M+H]+
1H-NMR (499 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.85 - 0.90 (m, 6 H) 0.95 (d, J=7.55 Hz, 3 H) 0.99 - 1.29 (m, 19 H) 1.33 (s, 3 H) 1.44 (s, 3 H) 1.50 - 1.65 (m, 3 H) 1.68 - 1.73 (m, 1 H) 1.84 - 2.00 (m, 3 H) 2.05 (s, 3 H) 2.21 (dd, J=14.75, 3.09 Hz, 1 H) 2.26 (s, 6 H) 2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.62 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 2.63 - 2.70 (m, 1 H) 2.86 - 2.91 (m, 1 H) 2.93 (s, 3 H) 2.94 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 3.06 (q, J=6.86 Hz, 1 H) 3.27 - 3.36 (m, 2 H) 3.34 (s, 3 H) 3.41 - 3.50 (m, 1 H) 3.68 (d, J=6.17 Hz, 1 H) 3.73 (d, J=10.29 Hz, 1 H) 3.76 (s, 1 H) 4.20 (d, J=16.81 Hz, 1 H) 4.49 (d, J=16.81 Hz, 1 H) 4.63 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 4.68 - 4.77 (m, 2 H) 5.04 (dd, J=4.63, 3.26 Hz, 1 H) 5.25 (dd, J=10.63, 2.40 Hz, 1 H) 6.17 (t, J=5.66 Hz, 1 H)
【０１５６】
＜スキームＬ＞
【０１５７】
【化１６】
2019064921.tif 000018
【０１５８】
（２）上記の実施例１−（１）で得られたカーバメート体189gをメタノール 410mLに溶解し、4時間加熱還流した後、室温にて一昼夜攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル50mLおよびヘキサン300mLを加え、30分間攪拌し、生じた固体を濾取し、脱アセチル体41.2gを得た。濾液をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン=20：80 から 100：0)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=99:1:0.1から85:15:1.5)で3回精製した。得られた粗精製物に酢酸エチル50mLおよびヘキサン 600mLを加え、30分間攪拌し、生じた固体を濾取し、脱アセチル体62.8gを得た。濾液をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=99:1:0.1から85:15:1.5) で精製し、同様に酢酸エチル 20mLとヘキサン 50mLより再結晶し、脱アセチル体2.99gを得た。
MS(ESI)  m/z= 870.6 [M+H]+
1H-NMR (499 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.88 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.00 - 1.08 (m, 9 H) 1.09 - 1.27 (m, 1 H) 1.10 - 1.15 (m, 9 H) 1.18 (d, J=6.17 Hz, 3 H) 1.24 (d, J=7.20 Hz, 3 H) 1.36 (s, 3 H) 1.43 (s, 3 H) 1.58 (ddd, J=14.24, 10.46, 7.20 Hz, 1 H) 1.62 - 1.78 (m, 3 H) 1.88 (dd, J=14.92, 4.97 Hz, 1 H) 1.91 - 2.00 (m, 2 H) 2.23 (dd, J=14.75, 2.74 Hz, 1 H) 2.28 (s, 6 H) 2.42 - 2.50 (m, 1 H) 2.59 (dd, J=7.03, 4.29 Hz, 1 H) 2.62 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 2.89 - 2.96 (m, 1 H) 2.93 (d, J=4.12 Hz, 1 H) 2.95 (s, 3 H) 3.08 (q, J=6.86 Hz, 1 H) 3.18 (dd, J=10.29, 7.20 Hz, 1 H) 3.27 - 3.39 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.42 - 3.50 (m, 1 H) 3.71 (d, J=6.52 Hz, 1 H) 3.76 (d, J=9.95 Hz, 1 H) 3.77 (s, 1 H) 4.21 (d, J=16.81 Hz, 1 H) 4.50 (d, J=10.63 Hz, 1 H) 4.52 (s, 1 H) 4.76 (q, J=6.52 Hz, 1 H) 5.04 (dd, J=4.80, 2.74 Hz, 1 H) 5.21 (dd, J=10.63, 2.40 Hz, 1 H) 6.25 (t, J=5.66 Hz, 1 H)
【０１５９】
＜スキームＭ＞
【０１６０】
【化１７】
2019064921.tif 000019
【０１６１】
（３）上記の実施例１−（２）で得られた脱アセチル体104gをエタノール 120mLに溶解し、参考例１で得られた化合物56.5gを加え、2時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて3回洗浄した後、水を加え分液した。水層を酢酸エチルで再度抽出し、水で洗浄した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムにて乾燥ろ過後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル 100mLとヘキサン 600mLより再結晶し、式［１］で示される化合物41.4gを得た。
MS(ESI)  m/z= 1028.8 [M+H]+
1H-NMR (499 MHz, CDCl3) δ(ppm) : 0.87 (t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.00 (m, J=10.60, 6.50 Hz, 15 H) 1.06 - 1.26 (m, 22 H) 1.38 (s, 3 H) 1.42 (s, 3 H) 1.52 - 1.79 (m, 4 H) 1.84 - 2.07 (m, 5 H) 2.29 (s, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 2.39 - 2.55 (m, 5 H) 2.57 - 2.64 (m, 1 H) 2.83 (d, J=14.75 Hz, 1 H) 2.89 (dd, J=9.26, 7.20 Hz, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 2.95-3.03 (m, 2 H) 3.08 (q, J=7.09 Hz, 1 H) 3.17 (dd, J=10.12, 7.38 Hz, 1 H) 3.22 - 3.32 (m, 1 H) 3.28 (s, 3 H) 3.34 - 3.48 (m, 3 H) 3.64 (d, J=7.55 Hz, 1 H) 3.73 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 3.78 (s, 1 H) 4.08 (q, J=6.40 Hz, 1 H) 4.21 (d, J=17.15 Hz, 1 H) 4.40 (d, J=7.20 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=16.81 Hz, 1 H) 4.95 (brs, 1 H) 4.99 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 5.11 (dd, J=10.63, 2.06 Hz, 1 H) 6.39 (t, J=5.66 Hz, 1 H)
【０１６２】
上記固体の粉末Ｘ線回折パターン、赤外線吸収スペクトル及び示差熱分析／熱質量測定（ＴＧ／ＤＴＡ）を測定したところ、Ａ形結晶であった。粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ  ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝４．１度、１０．０度，１０．６度及び１５．１度付近にピークが認められた。
融点をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＥＶＯ  ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、１４３〜１４８℃に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
【０１６３】
実施例２  式［１］で示される化合物のＢ形結晶の製造法
【０１６４】
実施例１−（３）で得られた式［１］で示される化合物の固体 1.0g にメタノール 19mL を加え溶解させた後、水 9.5mL を加え、室温にて一晩撹拌した。析出した固体をろ取後、減圧下乾燥することにより、式［１］で示される化合物のＢ形結晶 619mg を得た。
得られた式［１］で示される化合物のＢ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ  ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝４．０度、７．１度，８．１度及び１２．１度付近にピークが認められた。
融点をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＥＶＯ  ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、１８１〜１８６℃に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
赤外スペクトルを島津製作所製のフーリエ変換赤外分光光度計（ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１）を用い、全反射法（ＡＴＲ法）にて積算回数２０回、分解能：４ｃｍ-1の条件で測定した。１７６９ｃｍ−１，１６８５ｃｍ−１，１５２１ｃｍ−１，１４５８ｃｍ−１，１１６５ｃｍ−１及び１１１１ｃｍ−１付近にピークが認められた。
【０１６５】
実施例３  式［１］で示される化合物のＣ形結晶の製造法
【０１６６】
実施例１で得られた実施例１−（３）で得られた式［１］で示される化合物の固体 30mgを水 2mL中（25℃）にて10日間懸濁状態で振とう後、遠心分離(3000rpm, 10分間)して水を除去し、沈殿物を室温にて減圧乾燥することにより得た。
得られた式［１］で示される化合物のＣ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ  ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝３．３度、４．６度，１１．２度及び１５．５度付近にピークが認められた。
融点をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＥＶＯ  ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、１３６〜１４１℃に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
【０１６７】
実施例４  式［１］で示される化合物の水和物Ｄ形結晶の製造法
【０１６８】
実施例１−（３）で得られた式［１］で示される化合物の固体 1.0g にエタノール 6mL を加え溶解させた後、水 4.5mL を加え、室温にて一晩撹拌した。析出した固体をろ取後、減圧下乾燥することにより、式［１］で示される化合物のＤ形結晶 612mg を得た。
得られた式［１］で示される化合物のＤ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ  ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝５．４度、６．６度，１０．９度及び１６．６度付近にピークが認められた。
融点をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＥＶＯ  ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、３７〜５７℃及び１８０〜１８５℃に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
【０１６９】
実施例５  式［１］で示される化合物の水和物Ｅ形結晶の製造法
【０１７０】
実施例４で得られた式［１］で示される化合物の固体 105mg を水 10mL に懸濁させ、室温にて３日間撹拌した。固体をろ取後、減圧下乾燥することにより、式［１］で示される化合物のＥ形結晶 612mg を得た。
得られた式［１］で示される化合物のＥ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ  ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝１１．０度、１１．３度，１３．３度及び１６．８度付近にピークが認められた。
融点をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＥＶＯ  ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、７５〜８０℃に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
【０１７１】
なお、表題化合物は次の手法でも得ることができる。
実施例１（Ａ形結晶）、実施例２（Ｂ形結晶）および実施例４（Ｄ形結晶）を各5mgはかりとり、混合した後、水2mLを加え10日間25℃にて振とう攪拌した。遠心分離(3000rpm, 10分間)して水を除去し、沈殿物を室温にて1日間減圧乾燥することにより得た。
得られた式［１］で示される化合物のＥ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ  ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝１１．０度、１１．３度，１３．３度及び１６．８度付近にピークが認められた。
融点をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＥＶＯ  ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、７５〜８０℃に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
【０１７２】
また、表題化合物は次の手法でも得ることができる。
実施例３（Ｃ形結晶）および実施例４（Ｄ形結晶）を各5mgはかりとり、混合した後、水0.5mLを加え5日間25℃にて振とう攪拌した。遠心分離(3000rpm, 10分間)して水を除去し、沈殿物を室温にて1日間減圧乾燥することにより得た。
得られた式［１］で示される化合物のＥ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ  ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝１１．０度、１１．３度，１３．３度及び１６．８度付近にピークが認められた。
融点をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＥＶＯ  ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、７５〜８０℃に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
【０１７３】
また、表題化合物は次の手法でも得ることができる。
表題化合物である実施例５（Ｅ形結晶）および実施例６（Ｆ形結晶）を各5mgはかりとり、混合した後、水1mLを加え3週間25℃にて振とう攪拌した。遠心分離(3000rpm, 10分間)して水を除去し、沈殿物を室温にて1日間減圧乾燥することにより得た。
得られた式［１］で示される化合物のＥ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ  ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝１１．０度、１１．３度，１３．３度及び１６．８度付近にピークが認められた。
融点をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＥＶＯ  ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、７５〜８０℃に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
【０１７４】
実施例６  式［１］で示される化合物の水和物Ｆ形結晶の製造法
【０１７５】
実施例１−（３）で得られた式［１］で示される化合物の固体 20mgに80℃で加温しながらアセトニトリル 30μLを加え室温にて静置した。上清を取り除き、結晶を減圧乾燥機で室温にて乾燥した。
得られた式［１］で示される化合物のＦ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをリガク製の粉末Ｘ線回折装置（Ｕｌｔｉｍａ  ＩＩＩ）を用い、Ｃｕ―Ｋα線をＸ線源として測定した。２θ＝５．０度、５．９度，１０．９度及び１６．７度付近にピークが認められた。
融点をリガク製の示差熱天秤（Ｔｈｅｒｍｏ  ｐｌｕｓ  ＥＶＯ  ＴＧ８１２０）及び同等の装置を用い、大気下にて、室温から約２５０℃まで１０℃／分の昇温速度で測定した。その結果、４８〜５３℃及び１１５〜１２０℃に融解に由来する吸熱ピークが認められた。
【０１７６】
本発明化合物の作用は以下の薬理試験により確認された。
【０１７７】
試験例１  インビトロ抗菌活性
本発明品、実施例１の化合物［１］の各種試験菌に対するインビトロ抗菌力は、微量液体希釈法（ＣＬＳＩ法）に準じて測定した。また、参考例４の式［３］で表される化合物も同様に測定した。使用した試験菌を表１に示した。菌体番号Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ及びＬの試験菌に対するＭＩＣ値（微生物生育最小阻止濃度μｇ／ml）を表２に示した。
【０１７８】
【表１】
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【０１７９】
【表２】
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【０１８０】
試験例２  インフルエンザ菌感受性試験
インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）39種類の臨床分離株を用い、試験例１と同様の手法を用いて、薬剤感受性について評価を実施した。表３に結果を示した。
【０１８１】
【表３】
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【０１８２】
試験例３  インフルエンザ菌感染動物における治療効果試験
薬理効果の評価は下記に示す方法を用いた。
【０１８３】
細菌として、Haemophilus influenzae ATCC43095株（菌体番号Ａ）を用いた。チョコレート寒天培地で１晩培養した菌体を掻き取り、ヘモフィルス感受性試験培地またはフィルズエンリッチメント添加ブレインハートインフュージョン培地に懸濁後、１晩培養した。これをヘモフィルス感受性試験培地またはフィルズエンリッチメント添加ブレインハートインフュージョン培地で希釈し、接種菌液とした。マウス（ＩＣＲ系、雄性、４週齢）に接種菌液０．０５ｍＬを気道内接種して感染させた。接種菌量は２．２５ｘ１０６ＣＦＵ/マウスまたは９．００ｘ１０５ＣＦＵ/マウスであった。接種翌日から１日１回２日間、実施例１の化合物［１］（１００および２００ｍｇ／ｋｇ）または媒体（０．１ｍｏｌ/Ｌラクトビオン酸溶液および０．５ｗ/ｖ％炭酸水素ナトリウム溶液の等量混液）を経口投与した。接種３日後の肺内生菌数（１群６例、平均値±標準誤差）を図１４に示した。
【０１８４】
なお、図１４についての備考は以下の通りである。媒体との有意差：Steel検定 *:p<0.05、**:p<0.01  実施例１、式［１］の化合物ＭＩＣ値は４μｇ／ｍＬ、参考例４、式［３］の化合物ＭＩＣ値は４μｇ／ｍＬ
【０１８５】
以下において、試験結果としての肺内生菌数は、肺内生菌数（ＣＦＵ／肺）の常用対数（常用対数は以下ｌｏｇと記載する）として表すこととする。
【０１８６】
媒体投与群の肺内生菌数は５．８８±０．１４［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であった。実施例１の化合物［１］  １００および２００ｍｇ／ｋｇ投与群の肺内生菌数は、それぞれ３．５４±０．４９［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］および２．８３±０．５３［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であり、媒体投与群と比較して有意に減少した。同様に、参考例４の式［３］で表される化合物（１００および２００ｍｇ／ｋｇ）または媒体（０．１ｍｏｌ/Ｌラクトビオン酸溶液および０．５ｗ/ｖ％炭酸水素ナトリウム溶液の等量混液）を経口投与した。結果を、肺内生菌数（ＣＦＵ／肺）の常用対数（常用対数は以下ｌｏｇと記載する）として表すこととすると、接種３日後の肺内生菌数は、媒体投与群で５．６７±０．３２［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であった。参考例４の式［３］で表される化合物  １００および２００ｍｇ／ｋｇ投与群の肺内生菌数は、それぞれ４．３７±０．２７［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］および２．５３±０．２３［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であり、媒体投与群と比較して有意に減少した。以上より、実施例１の化合物［１］は、当該菌株に対して参考例４の式［３］で表される化合物と同程度の治療効果を示した。
【０１８７】
試験例４  エリスロマイシン耐性（ｅｒｍ（Ｂ）遺伝子保有）肺炎球菌感染動物における治療効果試験
薬理効果の評価は下記に示す方法を用いた。
【０１８８】
細菌として、 Streptococcus pneumoniae 1101 株（臨床分離株）を用いた。使用菌株の凍結保存液を３０ｖｏｌ％非働化ウマ血清添加トッドヒューイット液体培地に添加し、濁度（ＯＤ６００）が約０．３となるまで培養した。これを３０ｖｏｌ％非働化ウマ血清添加トッドヒューイット液体培地で希釈し、接種菌液とした。マウス（ＣＢＡ／ＪＮ系、雄性、５週齢）に接種菌液０．０５ｍＬを経鼻接種して感染させた。接種菌量は７．５０ｘ１０４ＣＦＵ/マウスまたは１．６５ｘ１０５ＣＦＵ/マウスであった。接種翌日から１日１回２日間、実施例１の化合物［１］（３０および１００ｍｇ／ｋｇ）または媒体（０．１ｍｏｌ/Ｌラクトビオン酸溶液および０．５ｗ/ｖ％炭酸水素ナトリウム溶液の等量混液）を経口投与した。接種３日後の肺内生菌数（１群５〜６例、平均値±標準誤差）を図１５に示した。
【０１８９】
なお、図１５についての備考は以下の通りである。媒体との有意差：Steel検定 *:p<0.05、**:p<0.01  実施例１、式［１］の化合物ＭＩＣ値は０．２５μｇ／ｍＬ、参考例４、式［３］の化合物ＭＩＣ値は０．１２μｇ／ｍＬ
【０１９０】
媒体投与群の肺内生菌数は５．８３±０．０８［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であった。実施例１の化合物［１］  ３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与群の肺内生菌数は、それぞれ４．１４±０．１９［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］および２．２８±０．２４［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であり、媒体投与群と比較して有意に減少した。同様に、参考例４の式［３］で表される化合物（１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ）または媒体（０．１ｍｏｌ/Ｌラクトビオン酸溶液および０．５ｗ/ｖ％炭酸水素ナトリウム溶液の等量混液）を経口投与した結果、接種３日後の肺内生菌数は、媒体投与群で５．９１±０．１８［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であった。参考例４の式［３］で表される化合物  １０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与群の肺内生菌数は、それぞれ５．８６±０．１２［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］、５．２２±０．１６［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］および３．６５±０．３６［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であり、参考例４の式［３］で表される化合物  １００ｍｇ／ｋｇ投与群で媒体投与群と比較して有意に減少した。以上より、実施例１の化合物［１］は参考例４の式［３］で表される化合物より優れた治療効果を示した。
【０１９１】
試験例５  エリスロマイシン耐性（ｍｅｆ（Ａ）遺伝子保有）肺炎球菌感染動物における治療効果試験
薬理効果の評価は下記に示す方法を用いた。
【０１９２】
細菌として、 Streptococcus pneumoniae 1028 株（臨床分離株）を用いた。使用菌株の凍結保存液を３０ｖｏｌ％非働化ウマ血清添加トッドヒューイット液体培地に添加し、濁度（ＯＤ６００）が約０．３となるまで培養した。これを３０ｖｏｌ％非働化ウマ血清添加トッドヒューイット液体培地で希釈し、接種菌液とした。マウス（ＣＢＡ／ＪＮ系、雄性、５週齢）に接種菌液０．０５ｍＬを経鼻接種して感染させた。接種菌量は３．４５ｘ１０４ＣＦＵ/マウスまたは３．９０ｘ１０４ＣＦＵ/マウスであった。接種翌日から１日１回２日間、実施例１の化合物［１］（３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ）または媒体（０．１ｍｏｌ/Ｌラクトビオン酸溶液および０．５ｗ/ｖ％炭酸水素ナトリウム溶液の等量混液）を経口投与した。接種３日後の肺内生菌数（１群５〜６例、平均値±標準誤差）を図１６に示した。
【０１９３】
なお、図１６についての備考は以下の通りである。媒体との有意差：Steel検定 *:p<0.05、**:p<0.01  実施例１、式［１］の化合物ＭＩＣ値は０．１２μｇ／ｍＬ、参考例４、式［３］の化合物ＭＩＣ値は０．０３μｇ／ｍＬ
【０１９４】
媒体投与群の肺内生菌数は６．９４±０．０７［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であった。実施例１の化合物［１］３、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与群の肺内生菌数は、それぞれ６．４５±０．１８［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］、１．３０±０．００［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］、１．３０±０．００［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］および１．３０±０．００［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であり、実施例１の化合物［１］１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与群で肺内生菌数は全例検出限界値以下を示し、媒体投与群と比較して有意に減少した。同様に、参考例４の式［３］で表される化合物（１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ）または媒体（０．１ｍｏｌ/Ｌラクトビオン酸溶液および０．５ｗ/ｖ％炭酸水素ナトリウム溶液の等量混液）を経口投与した結果、接種３日後の肺内生菌数は、媒体投与群で７．０３±０．２２［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であった。参考例４の式［３］で表される化合物  １０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与群の肺内生菌数は、それぞれ５．６７±０．３８［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］、１．３０±０．００［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］および１．３０±０．００［ｌｏｇ（ＣＦＵ／肺）］であり、参考例４の式［３］で表される化合物  １０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与群で媒体投与群と比較して有意に減少した。ただし全例で検出限界値以下を示したのは参考例４の式［３］で表される化合物 ３０および１００ｍｇ／ｋｇ投与群のみであった。以上より、実施例１の化合物［１］は参考例４の式［３］で表される化合物より優れた治療効果を示した。
【産業上の利用可能性】
【０１９５】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌やマイコプラズマに強い抗菌活性を有し、特に従来のマクロライド系抗生物質では十分な抗菌活性が得られなかったエリスロマイシン耐性菌（例えば耐性肺炎球菌、連鎖球菌、及びマイコプラズマ）などに対しても優れた抗菌活性を有し、医薬品として利用することができる。また、本発明が提供する式［１］で表される化合物の結晶形は、室温付近の温度において安定で、優れた保存安定性、その他の物性を有しており、医薬品原体として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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