(57)【要約】      （修正有）【課題】骨欠損部に又はその近傍に適合して骨成長を促進するように構成された注入可能インプラントの提供。【解決手段】注入可能インプラントは、繊維及び粒子の形態である凍結乾燥脱灰骨マトリックス（ＤＢＭ）、アルギネート及び液体担体を含み、ＤＢＭは注入可能インプラントの全重量の約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量であり、アルギネートは注入可能インプラントの全重量の約３ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の量であり、そして液体担体は注入可能インプラントの全重量の約５０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％の量である。（ｉ）欠損部が骨間隙であり、注入可能インプラントが注入可能なパテ形の骨間隙充填剤である。又は（ii）液体担体がリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、注入可能インプラント。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨欠損部に又はその近傍に適合して骨成長を促進するように構成された注入可能インプラントであって、前記注入可能インプラントは、繊維及び粒子の形態である凍結乾燥脱灰骨マトリックス（ＤＢＭ）；アルギネート；及び液体担体を含み、前記ＤＢＭは注入可能インプラントの全重量の約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量であり、前記アルギネートは注入可能インプラントの全重量の約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の量であり、そして前記液体担体は注入可能インプラントの全重量の約５０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％の量である、注入可能インプラント。
【請求項２】
（ｉ）欠損部が骨間隙であり、注入可能インプラントが注入可能なパテ形の骨間隙充填剤である；又は（ii）液体担体がリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である、請求項１に記載の注入可能インプラント。
【請求項３】
ＤＢＭが注入可能インプラントの全重量を基にして約２８ｗｔ％の量であり、アルギネートが注入可能インプラントの全重量を基にして約６ｗｔ％の量であり、そしてリン酸緩衝生理食塩水が注入可能インプラントの全重量を基にして約６６ｗｔ％の量である、請求項２に記載の注入可能インプラント。
【請求項４】
繊維形が約１〜約７ｍｍのサイズを有し、粒子形が約１００ミクロン〜約１０００ミクロンのサイズを有する、請求項１に記載の注入可能インプラント。
【請求項５】
注入可能インプラントが無菌的に処理された注入可能インプラントであり、注入可能インプラントがさらに無菌水を含み、そしてパテ形である、請求項１に記載の注入可能インプラント。
【請求項６】
繊維形及び粒子形の比率が５０：５０である、請求項１に記載の注入可能インプラント。
【請求項７】
アルギネートが無菌アルギン酸ナトリウム粉末であり、アルギネートが約１００〜約１，０００ミクロンの粒径を有する、請求項１に記載の注入可能インプラント。
【請求項８】
注入可能インプラントがコラーゲンを含有しない、請求項１に記載の注入可能インプラント。
【請求項９】
注入可能インプラントが、少なくとも一つの粘度増強剤、生分解性ポリマー、ミネラル粒子又は治療薬をさらに含む、請求項１に記載の注入可能インプラント。
【請求項１０】
骨欠損部に又はその近傍に適合して骨成長を促進するように構成された成形可能インプラントであって、前記成形可能インプラントは、繊維、粒子及びチップの形態である凍結乾燥脱灰骨マトリックス（ＤＢＭ）を含み、前記ＤＢＭは成形可能インプラント中に成形可能インプラントの全重量を基にして約１５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量で存在し；そして前記成形可能インプラントは成形可能インプラントの全重量を基にして約３ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量のアルギネートを含む、成形可能インプラント。
【請求項１１】
成形可能インプラントがさらに、成形可能インプラントの全重量を基にして約４０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の量のリン酸緩衝生理食塩水を含む水性担体及び無菌ろ過水を含む、請求項１０に記載の成形可能インプラント。
【請求項１２】
欠損部が骨間隙であり、成形可能インプラントがパテ形の骨間隙充填剤である、請求項１０に記載の成形可能インプラント。
【請求項１３】
ＤＢＭが成形可能インプラントの全重量を基にして約３０ｗｔ％の量であり、アルギネートが成形可能インプラントの全重量を基にして約１４ｗｔ％の量であり、そしてリン酸緩衝生理食塩水が成形可能インプラントの全重量を基にして約５４ｗｔ％の量である、請求項１１に記載の成形可能インプラント。
【請求項１４】
繊維形が約１〜約７ｍｍのサイズを有し、粒子形が約１００ミクロン〜約１０００ミクロンのサイズを有し、チップ形が約１〜約４ｍｍのサイズを有する、請求項１０に記載の成形可能インプラント。
【請求項１５】
成形可能インプラントが無菌的に処理されたインプラントであり、そしてパテ形である、請求項１０に記載の成形可能インプラント。
【請求項１６】
繊維形、粒子形及びチップ形が完全脱灰され、繊維形、粒子形及びチップ形の比率が３３：３３：３３である、請求項１０に記載の成形可能インプラント。
【請求項１７】
アルギネートが無菌アルギン酸ナトリウム粉末であり、アルギネートが約１００〜約１，０００ミクロンの粒径を有する、請求項１０に記載の成形可能インプラント。
【請求項１８】
成形可能インプラントがコラーゲンを含有しない、請求項１０に記載の成形可能インプラント。
【請求項１９】
成形可能インプラントが、少なくとも一つの粘度増強剤、生分解性ポリマー、ミネラル粒子、又は治療薬をさらに含む、請求項１０に記載の成形可能インプラント。
【請求項２０】
注入可能又は成形可能インプラントの製造法であって、該方法は、繊維及び粒子の形態であってインプラントの全重量を基にして約２８％の量の凍結乾燥脱灰骨マトリックス（ＤＢＭ）、又は繊維、粒子及びチップの形態であってインプラントの全重量を基にして約３０％の量のＤＢＭを、アルギネートを含む水性液体と、ＤＢＭがアルギネート内に均一に分布して注入可能又は成形可能インプラントを形成できるように混合することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
[0001]傷害、疾患、創傷、又は手術によって生じた骨欠損の迅速かつ効果的な修復は、整形外科（手術）の目標である。この目標に向けて、多数の組成物及び材料が、骨欠損の修復に使用するために使用又は提案されている。組成物及び材料の生物学的、物理的、及び機械的性質が、主要因子の中でも、様々な整形外科的用途におけるそれらの適切性及び性能に影響を及ぼしている。
【０００２】
[0002]自家骨(autologous bone)（“ＡＣＢ”）は、自家移植片又は自己骨(autogenous bone)としても知られるが、骨移植片のゴールドスタンダードと見なされている。自家骨は、骨誘導性かつ非免疫原性であり、定義によれば、特定のレシピエントに適切なすべての適切な構造的及び機能的特徴を備えている。残念なことに、自家骨が利用できる状況はごく限られている。個人によっては移植に適切な寸法及び品質の自家骨が不足することもあり、ドナー部位の疼痛及び病的状態が患者及び彼らの主治医にとって深刻な問題を提起することもある。知られている骨修復材料及び骨間隙充填剤としては自家海綿骨が挙げられる。このタイプの骨は、骨誘導性及び非免疫原性という二つの利益を有する。残念なことに、このタイプの骨はあらゆる状況下で利用可能とは限らない。
【０００３】
[0003]さらに、ドナー部位の病的状態（ドナーサイトモービディティ）と外傷は、自家海綿骨移植に制限を加える。自家骨の一つの代用品は同種骨である。残念なことに、同種骨移植片は自家骨移植片よりも骨形成能力が低く、再吸収率が高く、骨欠損部位における血管再生が少なく、典型的にはより大きい免疫原性応答を誘導し、そしてある種の疾患伝播をもたらすこともある。
【０００４】
[0004]代替の骨移植片材料の同定又は開発に多大な努力が傾注されてきた。脱灰骨マトリックス(demineralized bone matrix)（“ＤＢＭ”）インプラントは特に有用であると報告されている。脱灰骨マトリックスは典型的には死体由来である。骨は無菌的に取り出され、及び／又はあらゆる感染性因子を殺滅するように処理される。骨はその後、粉砕又は磨砕によって粒子状にされてもよい。次いで、骨は脂肪分を除去するために処理され、例えば酸性溶液中に骨を浸漬することによりミネラル成分を抽出する。
【０００５】
[0005]ＤＢＭは、骨誘導性マトリックスを提供し、骨伝導可能性を示すことによって骨の成長及び治癒を促進するため、骨移植片材料の望ましい成分である。ＤＢＭは、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）を含む活性骨成長因子が存在するため、骨誘導性である。骨誘導性は、ＤＢＭ中の成長因子の濃度だけでなく、移植後、細胞がそれらを利用できるかということにも依存する。さらに、ＤＢＭは完全再吸収性であり、有機ＤＢＭを含有する骨移植片材料は、多くの天然骨成分を含有するため、高度に生体適合性である。移植後、ＤＢＭの存在は、傷害部位への細胞動員を誘導する。動員された細胞は、最終的に骨形成細胞に分化しうる。そのような細胞動員は、創傷治癒速度の増大、従って患者のより早い回復をもたらす。好都合なことに、ＤＢＭは、単離された骨形成タンパク質（ＢＭＰ）など、多くのその他の利用可能な有機骨組成物添加剤よりも低コストである。
【０００６】
[0006]ＤＢＭを投与する一つの形態は、固体の骨移植片を使用することによる。しかしながら、固体の骨移植片は、不規則な形状の骨間隙又は欠損部に配置する際に手で効果的に扱うことができず、往々にして移植片配置に理想的でない。そこで、骨移植片を不規則な形状の骨間隙又は欠損部に投与する必要がある場合、ＤＢＭパテが有益である。ＤＢＭパテを使用する一部の利益は、パテが成形可能であるので、手で容易に扱って骨間隙又は欠損部位に配置できることである。さらに、ＤＢＭパテは、注入によって投与することもできるので、シリンジに都合よく保存でき、使用しない場合もＤＢＭパテが乾燥したり汚染されるのを防ぐことができる。
【０００７】
[0007]骨の骨伝導及び骨誘導に役立つがゆえに骨移植片材料によく見られる別の成分はコラーゲンである。しかしながら、時として、患者は、コラーゲン、特にヒト以外の供給源から誘導されたコラーゲンに対して有害反応を示すことがある。例えば、非ヒトコラーゲンが使用された場合、患者に免疫原性反応が起こりうる。免疫原性反応とは、体内で免疫反応を引き起こす特定物質の能力のことである。言い換えれば、それは体液性及び／又は細胞性免疫反応を誘導する能力である。
【０００８】
[0008]さらに、骨移植片材料は、滅菌目的のために一般的に放射線照射される。しかしながら、滅菌は、例えば天然コラーゲンなどのタンパク質を変性させることによって、骨の天然の性質を損なうことがあり、そのために骨伝導及び骨誘導による新骨形成が低減する。
【０００９】
[0009]従って、注入可能及び成形可能で、多くのタイプの骨間隙欠損部（例えば、規則的又は不規則形状の欠損部）に適合するように構成された、ＤＢＭを含む移植可能デバイス／担体が求められている。また、増強された骨誘導性及び骨伝導性を有する無菌的に処理された移植可能デバイス／担体に対する需要もある。従って、骨間隙欠損部への移植にふさわしい高い性能と取扱い特性を提供する移植可能デバイス／担体が求められている。
【発明の概要】
【００１０】
[0010]骨欠損部に又はその近傍に適合して骨成長を促進するように構成された注入可能インプラントを提供する。注入可能インプラントは、骨間隙欠損部への移植ふさわしい高い性能及び取扱い特性を提供する。注入可能インプラントは、繊維及び粒子の形態である凍結乾燥脱灰骨マトリックス（ＤＢＭ）；アルギネート；及び液体担体を含む。ＤＢＭは注入可能インプラントの全重量の約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量であり、アルギネートは注入可能インプラントの全重量の約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の量であり、そして液体担体は注入可能インプラントの全重量の約５０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％の量である。
【００１１】
[0011]骨欠損部に又はその近傍に適合して骨成長を促進するように構成された成形可能インプラントを提供する。成形可能インプラントは、繊維、粒子及びチップの形態である凍結乾燥脱灰骨マトリックス（ＤＢＭ）を含む。ＤＢＭは成形可能インプラントの全重量を基にして約１５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量である。成形可能インプラントはさらに、成形可能インプラントの全重量を基にして約３ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量のアルギネートも含む。
【００１２】
[0012]一部の態様において、注入可能又は成形可能インプラントの製造法を提供し、該方法は、繊維及び粒子の形態であってインプラントの全重量を基にして約２８％の量の凍結乾燥脱灰骨マトリックス（ＤＢＭ）、又は繊維、粒子及びチップの形態であってインプラントの全重量を基にして約３０％の量のＤＢＭを、アルギネートを含む水性液体と、ＤＢＭがアルギネート内に均一に分布して注入可能又は成形可能インプラントを形成できるように混合することを含む。
【００１３】
[0013]様々な態様の追加の特徴及び利点は、一部は以下の説明の中で示され、一部は記載から明らかになるであろう。または、様々な態様に実施によって学ぶこともできる。様々な態様の目的及びその他の利点は、以下の説明及び添付の特許請求の範囲において特に指摘された構成要素及び組合せにより実現及び達成されるであろう。
【００１４】
[0014]態様のその他の側面、特徴、利益及び利点は、一部は、以下の説明、添付の特許請求の範囲及び添付図面に関して明白になるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】[0015]図１は、骨における骨誘導性及び骨伝導性を増大するように構成された注入可能インプラントを示す。注入可能インプラントは、ＤＢＭ繊維、ＤＢＭ粒子、アルギネート、リン酸緩衝生理食塩水及び無菌ろ過水を含む。
【図２】[0016]図２は、骨における骨誘導性及び骨伝導性を増大するように構成された成形可能インプラントを示す。成形可能インプラントは、ＤＢＭ繊維、ＤＢＭ粒子、ＤＢＭチップ、アルギネート、リン酸緩衝生理食塩水、及び無菌ろ過水を含む。
【図３】[0017]図３は、ラットの２レベル後側方固定（ＰＬＦ）研究の結果を示す表である。ここでは被験体は２群に分けられ、グループ１は、注入可能無菌インプラントが被験体の手術部位に移植され、グループ２は、照射された成形可能パテが被験体の手術部位に移植された。結果は、照射された成形可能パテが２４の片側セグメントのうち８つ（３３％）を固定したのに対し、注入可能無菌インプラントは２４の片側セグメントのうち２４（１００％）を固定したことが、手触診及びＸ線撮影により示された。さらに、照射処理群に対し、無菌群では新生骨のより大きい統合及び組織化がＸ線写真で観察された。
【図４】[0018]図４は、注入可能無菌インプラントを投与されたグループ１のラット被験体の、移植後２週間、４週間、及び８週間時点の経過を示すＸ線写真である。
【図５】[0019]図５は、照射された成形可能パテを投与されたグループ２のラット被験体の、移植後２週間、４週間、及び８週間時点の経過を示すＸ線写真である。
【図６】[0020]図６は、被験体を６群に分けたウサギＰＬＦ研究の結果を示す表である。グループ１は手術部位に注入可能パテを移植された被験体を含有し、グループ２は手術部位に成形可能インプラントを移植された被験体を含有し、グループ３は手術部位にグループ１の注入可能パテと５０％の自家移植片を含む組合せ製品を移植された被験体を含有し、グループ４は手術部位にグループ２の成形可能インプラントと５０％自家移植片を含む組合せ製品を移植された被験体を含有し、グループ５は手術部位に基本の照射パテを移植された被験体を含有し、そしてグループ６は手術部位に対照自家移植片を移植された被験体を含有していた。結果は、グループ１が、６セグメントのうち３つで両側固定及び１２セグメントのうち６つで片側固定をもたらし、グループ２が、６セグメントのうち０で両側固定及び１２セグメントのうち１つで片側固定をもたらし、グループ３が、６セグメントのうち３つで両側固定及び１２セグメントのうち６つで片側固定をもたらし、グループ４が、６セグメントのうち１つで両側固定及び１２セグメントのうち２つで片側固定をもたらし、グループ５が、６セグメントのうち０で両側固定及び１２セグメントのうち０で片側固定をもたらし、そしてグループ６が、６セグメントのうち３つで両側固定及び１２セグメントのうち６つで片側固定をもたらした。
【図７】[0021]図７は、注入可能パテを投与されたグループ１のウサギ被験体のＸ線写真を示す。
【図８】[0022]図８は、成形可能インプラントを投与されたグループ２のウサギ被験体のＸ線写真を示す。
【００１６】
[0023]図面は正確な縮尺でないかもしれないことは理解されるはずである。さらに、図面中の物体間の関係も正確な縮尺とは限らず、実際、サイズに関しては、逆転した関係を有することもある。図面は、示された各物体の構造に対する理解及び明確性をもたらすことを目的としているので、一部の特徴は、構造の特定の特徴を示すために誇張されていることもある。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
[0024]本明細書及び添付の特許請求の範囲の目的のために、別途記載のない限り、成分の量、材料のパーセンテージ又は割合、反応条件、ならびに本明細書及び特許請求の範囲で使用されているその他の数値を表すすべての数字は、すべての場合において、“約”という用語によって修飾されていると理解されるものとする。従って、それに反することが示されない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に示されている数値パラメーターは、本願が得ようとしている所望の性質に応じて変動しうる近似値である。少なくとも、そして特許請求の範囲への均等論の適用を制限しようとするのではなく、各数値パラメーターは、少なくとも、報告されている有効数字の桁数を考慮し、通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。
【００１８】
[0025]本願の広い範囲を示す数値範囲及び数値パラメーターは近似値ではあるが、特定の実施例中に示されている数値はできる限り正確に報告されている。しかしながら、いずれの数値も、それぞれの試験測定に見出される標準偏差に必然的に由来する一定の誤差を本質的に含有している。さらに、本明細書中に開示されたすべての範囲は、その中に包含されるありとあらゆる部分範囲も包含すると理解されるべきである。例えば、“１〜１０”の範囲は、最小値１と最大値１０の間（それらを含む）のありとあらゆる部分範囲、すなわち、１以上の最小値及び１０以下の最大値を有するありとあらゆる部分範囲、例えば５．５〜１０を含む。
【００１９】
定義
[0026]本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形の“ａ”、“ａｎ”、及び“ｔｈｅ”は、一つの指示対象に明示的かつ明白に限定されていない限り、複数の指示対象も含むことに注意する。従って、例えば、“１個のインプラント”と言う場合、１個、２個、３個又はそれ以上のインプラントを含む。
【００２０】
[0027]本明細書において、“生物活性薬”という用語は、一般的に、患者の生理を変更する何らかの物質を意味する。本明細書においては、“生物活性薬”という用語は、“治療薬”、“治療上有効量”、及び“医薬品有効成分”、“ＡＰＩ”又は“薬物”という用語と互換的に使用されうる。
【００２１】
[0028]生物活性薬又は生物活性化合物とは、本明細書においては、生物学的又は化学的事象を変更、阻害、活性化する、又は別の方法でそれらに影響を及ぼす化合物又は物質(entity)のことを言うのに使用される。例えば、生物活性薬は、骨形成又は軟骨形成タンパク質又はペプチド、抗ＡＩＤＳ物質、抗がん物質、抗生物質、免疫抑制剤、抗ウィルス物質、酵素阻害薬、ホルモン、神経毒、オピオイド、睡眠薬、抗ヒスタミン剤、潤滑剤、精神安定剤、鎮痙剤、筋弛緩薬及び抗パーキンソン物質、鎮痙剤及び筋収縮薬、例えばチャンネル遮断薬、縮瞳薬及び抗コリン作用薬、抗緑内障化合物、抗寄生虫及び／又は抗原虫化合物、細胞−細胞外マトリックス相互作用の調節薬、例えば細胞増殖阻害薬及び抗接着分子、血管拡張剤、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質合成の阻害薬、降圧剤、鎮痛剤、解熱剤、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症薬、抗血管新生因子、血管新生因子、抗分泌因子、抗凝固剤及び／又は抗血栓剤、局所麻酔薬、プロスタグランジン、抗鬱剤、制吐剤、及び造影剤などでありうるが、これらに限定されない。一定の態様において、生物活性薬は薬物である。生物活性薬はさらに、ＲＮＡ類、例えばｓｉＲＮＡ、及び破骨細胞刺激因子も含む。一部の態様において、生物活性薬は、骨成長阻害薬の活性を停止、除去、又は低減する因子でありうる。一部の態様において、生物活性薬は、成長因子、サイトカイン、細胞外マトリックス分子又はそのフラグメントもしくは誘導体、例えばＲＧＤなどの細胞接着配列である。本願で使用するのに適切な生物活性薬及び特定薬物のより完全なリストは、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ：Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｐａｔｅｎｔｓ，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”  Ａｘｅｌ  Ｋｌｅｅｍａｎｎ及びＪｕｒｇｅｎ  Ｅｎｇｅｌ著，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，１９９９；ｔｈｅ  “Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ：Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｄｒｕｇｓ，ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ”，Ｓｕｓａｎ  Ｂｕｄａｖａｒｉら編，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６；及び米国薬局方−２５／国民医薬品集−２０，米国薬局方協会出版，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ  Ｍｄ．，２００１に見出すことができる（それぞれ引用によって本明細書に援用する）。
【００２２】
[0029]本明細書において、生体適合性とは、インビボに投与しても望ましくない長期作用を誘導しない材料のことを指すものとする。
[0030]“生分解性(biodegradable)”という用語は、ヒト体内で、酵素の作用により、加水分解作用により、及び／又はその他の類似の機序により、時間と共に分解する化合物又は成分を含む。様々な態様において、“生分解性”は、成分が体内で非毒性の成分に分解され、その成分が細胞（例えば骨細胞）に浸透して欠損を修復できることを含む。“生体浸食性(bioerodible)”とは、化合物又は成分が、少なくとも一部は、周辺組織中に見出される物質、流体との接触により、又は細胞作用により、時間と共に浸食される又は分解することを意味する。“生体吸収性(bioabsorbable)”とは、化合物又は成分が、例えば細胞又は組織によりヒト体内で分解され、吸収されることを意味する。“生体適合性”とは、化合物又は成分が、標的組織部位で実質的な組織刺激又は壊死を引き起こさない、及び／又は発がん性でないことを意味する。
【００２３】
[0031]“治療上有効量”又は“有効量”とは、投与された場合に、生物活性薬が生物活性の変化、例えば骨成長の増強などをもたらすような量である。患者に投与される用量は、様々な要因、例えば、投与される薬物の薬物動態特性、投与経路、患者の状態及び特徴（性別、年齢、体重、健康、サイズなど）、及び症状の程度、併用療法、治療の頻度及び所望の効果に応じて、単回投与のこともあれば複数回投与のこともある。一部の態様において、製剤は即時放出用として設計される。他の態様において、製剤は持続放出用として設計される。他の態様において、製剤は、一つ又は複数の即時放出表面と一つ又は複数の持続放出表面を含む。
【００２４】
[0032]“デポー”は、カプセル、マイクロスフェア、マイクロ粒子、マイクロカプセル、マイクロファイバー粒子、ナノスフェア、ナノ粒子、コーティング、マトリックス、ウェハース、ピル、ペレット、エマルション、リポソーム、ミセル、ゲル、又はその他の医薬送達組成物又はそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。デポー用の適切な材料は、理想的には、薬学的に許容可能な生分解性及び／又は何らかの生体吸収性材料で、好ましくはＦＤＡ承認又はＧＲＡＳ材料である。これらの材料は、ポリマー性でも非ポリマー性でも、合成でも天然でも、又はそれらの組合せでもよい。一部の態様において、インプラントは生分解性デポーでありうる。
【００２５】
[0033]本明細書中で利用されている“移植可能な”という用語は、哺乳動物体内での留置に成功する可能性を保持している生体適合性デバイス（例えばインプラント）のことを言う。本明細書中で利用されている“移植可能なデバイス”という表現及び同様の意味の表現は、手術、注入、又はその他の適切な手段によって移植可能で、その主機能はその物理的存在又は機械的性質のいずれかを通じて達成される物体のことを言う。
【００２６】
[0034]“局所”送達は、一つ又は複数のインプラントが、組織内、例えば、骨空洞内、又はそれにごく近接して（例えば約０．１ｃｍ以内、又は好ましくは約１０ｃｍ以内）配置される送達を含む。
【００２７】
[0035]“免疫原性の”、“免疫原性反応”、又は“免疫原性”という用語は、ヒト又は動物の体内で免疫反応を引き起こす特定の物質、例えば抗原又はエピトープの能力のことを言う。言い換えれば、免疫原性は、体液性及び／又は細胞性免疫反応を誘導する能力である。“望まざる免疫原性”とは、治療的抗原（例えば組換えタンパク質、又はモノクローナル抗体）に対する生体による免疫反応のことである。この反応は、処置の治療的効果を不活化する、及び稀な場合には有害作用を誘導する、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の産生をもたらす。
【００２８】
[0036]“哺乳動物”という用語は、分類学上のクラス“哺乳類”の生物のことを言い、ヒト、その他の霊長類、例えば、サル、チンパンジー、類人猿、オランウータン及びサル、ラット、マウス、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマなどを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
[0037]“粒子”という用語は、規則的、不規則又はランダムな幾何学を有する様々な形状及びサイズのＤＢＭ骨材料片のことを言う。一部の態様において、ＤＢＭ粒子は、例えば、球形、立方体、円筒形、楕円形、顆粒などの形状を含む。粒子の製造において、寸法の多少の変動は起こるであろうこと、そしてそのような寸法の変動を示す粒子も本願の範囲内であることは理解されるはずである。粒子は繊維及びチップは含まない。
【００３０】
[0038]一部の態様において、インプラントはマトリックスを含む。本願の“マトリックス”は、骨及び／又は軟骨の修復、再生、及び／又は増強のための足場として利用される。典型的には、マトリックスは、細胞移動の足場として作用する相互接続孔の３Ｄマトリックスを提供する。マトリックスの形態によって細胞移動が誘導され、細胞はマトリックスの内部又は上部にそれぞれ移動することが可能になる。次いで細胞は増殖し、新しい組織を合成し、骨及び／又は軟骨を形成することができる。一部の態様において、マトリックスは、パテ、ペースト、凝集塊、又は注入可能形でありうる。
【００３１】
[0039]一部の態様において、インプラントは、展性、凝集性、流動性でありうる及び／又は任意の形状の成形できる。“展性の”という用語は、圧力の印加によって第一の形状から第二の形状に変換できるインプラント、例えばパテを含む。
【００３２】
[0040]本明細書において“凝集性の”という用語は、インプラントが、引っ張られても破断することなく実質的に伸長できる能力を示すことを含め、動きの際も一つの結合塊(connected mass)を保持する傾向にあることを意味する。凝集性インプラントの例は、例えばパテである。
【００３３】
[0041]“成形可能な”という用語は、インプラントが手又は機械によって成形できる又は標的組織部位（例えば骨欠損部、骨折、又は間隙）に注入されて様々な形状にできることを含む。一部の態様において、インプラントは、シート、ブロック、リング、支柱(strut)、プレート、ディスク、円錐、ピン、ネジ、管、歯、骨、骨の一部、くさび、円筒、ネジ込み円筒などのほか、より複雑な幾何学的形状に成形できる。
【００３４】
[0042]“注入（注射）可能な”という用語は、インプラントの投与様式のことを言う。インプラントは、様々な方法、例えばシリンジ及び／又はカニューレで投与できる。例えば、インプラントは、固定のための前方経路腰椎椎体間投与、又は固定のための後方経路腰椎椎体間投与又は固定のための経椎間孔的腰椎椎体間投与、その他の髄腔内注入又はその他の局所投与など、非経口投与できる。
【００３５】
[0043]“アルギネート”又は“アルギネート類(alginates)”という用語は、褐藻類から単離された多糖類の一種のことを言う。これは、グルロン酸（Ｇ）とマンヌロン酸（Ｍ）のホモポリマーブロックを、Ｇモノマーブロック、Ｍモノマーブロック及びグルロン−マンヌロン（Ｇ−Ｍ）交互配列として持つ直鎖コポリマーである。これらの３種類の構造要素のうち、Ｇブロックだけが、Ｃａ２＋及びＢａ２＋などの複数のカチオンとの反応によるアルギネートのゲル化に関与している。
【００３６】
[0044]モノマーは、連続Ｇ残基（Ｇブロック）、連続Ｍ残基（Ｍブロック）、交互Ｍ及びＧ残基（Ｇ−Ｍブロック）のホモポリマーブロック又はランダムに編成されたブロック中に出現しうる。各ブロックタイプの相対量は、アルギネートの起源によって変動する。交互ブロックは最も柔軟な鎖を形成し、他のブロックよりも低ｐＨでより溶けやすい。Ｇブロックは剛性の鎖要素を形成し、６個を超える残基からなる２個のＧブロックは、２価カチオン、中でも例えばＣａ２＋、Ｂａ２＋、Ｓｒ２＋とイオン的架橋結合を形成でき、３次元ゲルネットワークをもたらす。これらのイオン的架橋ゲルにおいて、結合を形成するのはほとんどホモポリマー性Ｇブロックで、ゲルの安定性は、結合されている２価カチオンの相対量によって決まる。
【００３７】
[0045]グルロン又はマンヌロン部分のそれぞれには遊離カルボキシル基が存在する。これらのカルボキシル基が例えば低ｐＨの水性環境中でイオン化されない場合、アルギネート分子は水和されず、不溶性となる。しかしながら、アルギネート分子は、ｐＨが中性又はアルカリ性の場合、可溶性となり完全に水和される。この条件下で、ＧブロックとＣａ２＋及びＢａ２＋などのカチオンとの間の反応は、アルギネートのイオン性ゲル化をもたらす。
【００３８】
[0046]一部の態様において、アルギネートは、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸アンモニウム、プロピレングリコールアルギネート、又はそれらの組合せを含む。
【００３９】
[0047]“無菌性の”という用語は、細菌、ウィルス、又はその他の微生物によって引き起こされる汚染がないインプラントのことを言う。
[0048]骨とは、本明細書においては、自家由来、同種由来、異種由来、又はトランスジェニック由来の皮質骨、海綿骨又は皮質海綿骨である骨のことを言う。
【００４０】
[0049]骨移植片とは、本明細書においては、本明細書中に記載の態様に従って製造された任意のインプラントのことを言い、従って、骨材料及び骨膜などの表現も含まれうる。
[0050]脱灰(demineralized)とは、本明細書においては、組織、例えば骨組織からミネラル物質を除去することによって生成した任意の材料のことを言う。一定の態様において、本明細書中に記載の脱灰組成物は、５％未満のカルシウムを含有する調製物を含む。一部の態様において、脱灰組成物は重量で１％未満のカルシウムを含みうる。一部の態様において、該組成物は、重量で５、４、３、２及び／又は１％未満のカルシウムを含みうる。部分脱灰骨とは、重量で５％を超えるカルシウムを有するが、元の出発量のカルシウムの１００％未満を含有する調製物のことを言うものとする。一部の態様において、部分脱灰骨は、元の出発量のカルシウムの５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８及び／又は９９％を含む。
【００４１】
[0051]一部の態様において、脱灰骨は、その元のミネラル含量の９５％未満を有する。一部の態様において、脱灰骨は、その元の含量の９５、９４、９３、９２、９１、９０、８９、８８、８７、８６、８５、８４、８３、８２、８１、８０、７９、７８、７７、７６、７５、７４、７３、７２、７１、７０、６９、６８、６７、６６、６５、６４、６３、６２、６１、６０、５９、５８、５７、５６、５５、５４、５３、５２、５１、５０、４９、４８、４７、４６、４５、４４、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６及び／又は５％未満を有する。一部の態様において、“脱灰”は、“実質的脱灰”、“部分脱灰”、“表面脱灰”、及び“完全脱灰”のような表現を包含するものとする。“部分脱灰”は“表面脱灰”を包含するものとする。
【００４２】
[0052]一部の態様において、脱灰骨は約１〜９９％表面脱灰できる。一部の態様において、脱灰骨は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８及び／又は９９％表面脱灰される。様々な態様において、脱灰骨は、約１５〜２５％表面脱灰できる。一部の態様において、脱灰骨は、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４及び／又は２５％表面脱灰される。
【００４３】
[0053]脱灰骨マトリックス（ＤＢＭ）とは、本明細書においては、骨組織からミネラル物質を除去することによって生成した任意の材料のことを言う。一部の態様において、本明細書におけるＤＢＭ組成物は、５％未満のカルシウム、一部の態様においては重量で１％未満のカルシウムを含有する調製物を含む。一部の態様において、ＤＢＭ組成物は、重量で５、４、３、２及び／又は１％未満のカルシウムを含有する調製物を含む。他の態様において、ＤＢＭ組成物は部分脱灰骨を含む（例えば、重量で５％を超えるカルシウムを有するが、元の出発量のカルシウムの１００％未満を含有する調製物）。
【００４４】
[0054]一部の態様において、骨の表面の一部又は全部が脱灰できる。例えば、骨材料の表面の一部又は全部は、約１００〜約５０００ミクロン、又は約１５０ミクロン〜約１０００ミクロンの深さまで脱灰できる。一部の態様において、骨材料の表面の一部又は全部は、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０、２０００、２０５０、２１００、２１５０、２２００、２２５０、２３００、２３５０、２４００、２４５０、２５００、２５５０、２６００、２６５０、２７００、２７５０、２８００、２８５０、２９００、２９５０、３０００、３０５０、３１００、３１５０、３２００、３２５０、３３００、３３５０、３４００、３４５０、３５００、３５５０、３６００、３６５０、３７００、３７５０、３８００、３８５０、３９００、３９５０、４０００、４０５０、４１００、４１５０、４２００、４２５０、４３００、４３５０、４４００、４４５０、４５００、４５５０、４６００、４６５０、４７００、４７５０、４８００、４８５０、４９００、４９５０から、約５０００ミクロンの深さまで脱灰できる。所望であれば、インプラントは脱灰材料を含むことができる。
【００４５】
[0055]骨伝導性とは、本明細書においては、骨がそれに沿って成長できるテンプレート又は物質としての機能を果たす物質の能力のことを言う。
[0056]骨原性とは、本明細書においては、骨組織に分化できる生細胞を含有する材料のことを言う。
【００４６】
[0057]骨誘導性とは、本明細書においては、新骨形成を刺激できる可能性を有する細胞を宿主から動員できる性質(quality)のことを言う。動物の軟部組織に異所性骨の形成を誘導できる任意の材料が骨誘導性と見なされる。例えば、大部分の骨誘導性材料は、Ｅｄｗａｒｄｓらによる“Ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｄｅｍｉｎｅｒａｌｉｚｅｄ  Ｂｏｎｅ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  Ｒａｔ  Ｍｏｄｅｌ（ヒト脱灰骨の骨誘導性：ラットモデルでの特徴付け）”，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓ  ＆  Ｒｅｌ．Ｒｅｓ．，３５７：２１９−２２８，１９９８年１２月（引用によって本明細書に援用する）の方法に従ってアッセイされた場合に、無胸腺ラットに骨形成を誘導する。
【００４７】
[0058]表面脱灰とは、本明細書においては、元の無機ミネラル含量の少なくとも約９０重量パーセントを保有する骨由来要素のことを言う。一部の態様において、表面脱灰は、元の無機物質の少なくとも約９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８及び／又は９９重量パーセントを含有する。“部分脱灰”という表現は、本明細書においては、元の無機ミネラル含量の約８〜約９０重量パーセントを保有する骨由来要素のことを言う。一部の態様において、部分脱灰は、元の無機ミネラル含量の約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９及び／又は９０重量パーセントを含有する。“完全脱灰”という表現は、本明細書においては、元のミネラル含量の８％未満を含有する骨のことを言う。一部の態様において、完全脱灰は、元のミネラル含量の約８、７、６、５、４、３、２及び／又は１％未満を含有する。
【００４８】
[0059]本願のＤＢＭ繊維に適用される“平均長対平均厚の比”という表現は、繊維の最長平均寸法（平均長）の、その最短平均寸法（平均厚）に対する比を意味する。これは、繊維の“アスペクト比”とも呼ばれる。
【００４９】
[0060]繊維性とは、本明細書においては、その平均長対平均厚比又は繊維のアスペクト比が約５０：１〜約１０００：１である骨要素のことを言う。一部の態様において、繊維の平均長対平均厚比又はアスペクト比は、約５０：１、７５：１、１００：１、１２５：１、１５０：１、１７５：１、２００：１、２２５：１、２５０：１、２７５：１、３００：１、３２５：１、３５０：１、３７５：１、４００：１、４２５：１、４５０：１、４７５：１、５００：１、５２５：１、５５０：１、５７５：１、６００：１、６２５：１、６５０：１、６７５：１、７００：１、７２５：１、７５０：１、７７５：１、８００：１、８２５：１、８５０：１、８７５：１、９００：１、９２５：１、９５０：１、９７５：１から約１０００：１である。全体的外観において、繊維性骨要素は、骨繊維、糸、細片、又は薄シートと言うことができる。しばしば、薄シートが製造される場合、それらの縁（エッジ）は、互いに向かって丸まりがちである。繊維性骨要素は、実質的に線形の外観のこともあれば、又はバネのように螺旋巻きのこともある。一部の態様において、骨繊維は、例えば、線形、蛇行、又は湾曲形状を含む不規則形状である。骨繊維は、好ましくは脱灰されているが、特別の態様にとって望ましい場合、元のミネラル含量の一部が保持されていてもよい。様々な態様において、骨繊維はミネラル化されている。一部の態様において、繊維は脱灰及びミネラル化の組合せである。
【００５０】
[0061]非繊維性とは、本明細書においては、繊維性骨要素の平均厚より実質的に大きい平均幅を有する又はアスペクト比が約５０：１〜約１０００：１未満である要素のことを言う。好ましくは、非繊維性骨要素は、実質的に規則的な様式で成形されている又は特定の形状、例えば、三角柱、球体、立方体、円筒形及びその他の規則形状に成形されている。これに対し、チップ、破片、又は粉末などの粒子は、不規則又はランダムな幾何形状を有する。本願の要素の製造において、寸法に多少の変動は起こるであろうこと、寸法にそのような変動を示す要素も本願の範囲内であり、本明細書においては、“ほとんど不規則”及び“ほとんど規則的”という表現によって確立される境界内に含まれると理解されるものとすることは理解されるべきである。
【００５１】
[0062]“表面脱灰繊維性骨チップ”とは、本明細書においては、約５，０００、５，５００、６，０００、６，５００、７，０００、７，５００、８，０００、８，５００、９，０００、９，５００から約１０，０００ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）の軽度の圧力をかけられた表面脱灰骨チップのことを言う。
【００５２】
[0063]以下のセクション見出しは制限されるべきでなく、他のセクション見出しと交換することも可能である。
移植可能デバイス
[0064]一部の態様において、図１に示されているような、骨欠損部に又はその近傍に適合して骨成長を促進するように構成された注入可能インプラント１０を提供する。一部の態様において、注入可能インプラントはシリンジ及び／又はカニューレによって投与される。一部の態様において、骨欠損部は骨間隙である。注入可能インプラントは、パテの形態で注入可能な骨間隙充填剤として構成される。注入可能インプラントは、繊維及び粒子の形態の凍結乾燥脱灰骨マトリックス（ＤＢＭ）１２、アルギネート１４、及びリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）のような液体担体１６を含む。１０に示されている注入可能インプラントは、アルギネート全体に均一に分布したＤＢＭ繊維及びＤＢＭ粒子の組合せを有する。注入可能インプラントはまた、コラーゲンを含有しないので、注入可能インプラントを投与された患者に免疫原性反応は起こらない。
【００５３】
[0065]注入可能インプラントは、骨の骨誘導性及び骨伝導性を増強するために無菌的に処理される。以下に記載するような無菌的な処理技術は、骨の天然の性質が剥奪されるのを防止するので、骨伝導性及び骨誘導性によって新骨形成の産生を増大させる。
【００５４】
[0066]一部の態様において、ＤＢＭは完全脱灰されている。一部の態様において、完全脱灰ＤＢＭは、その元のミネラル含量の約８、７、６、５、４、３、２及び／又は１％未満を含有する。一部の態様において、ＤＢＭは、部分脱灰、表面脱灰及び／又は完全脱灰されている。
【００５５】
[0067]一部の態様において、ＤＢＭは繊維及び粒子の両方の形態である。一部の態様において、繊維は約１〜約７ｍｍのサイズを有する。一部の態様において、繊維は、約１〜約２０ｍｍ、約１〜約１５ｍｍ、約１〜約１０ｍｍ、約２〜約１５ｍｍ、約２〜約１０ｍｍ、約２〜約５ｍｍ、約３〜約１５ｍｍ、約３〜約１０ｍｍ、約１〜約５ｍｍ、約４〜約１５ｍｍ、約４〜１０ｍｍ、約４〜約５ｍｍ、約５〜約１５ｍｍ、又は約５〜約１０ｍｍのサイズを有する。一部の態様において、繊維は、約１〜約５０ｍｍ、約５〜約４０ｍｍ、約５〜約３０ｍｍ、約５〜約１０ｍｍのサイズを有する。一部の態様において、繊維は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９から約５０ｍｍのサイズを有する。
【００５６】
[0068]一部の態様において、粒子は、約１００ミクロン〜約１０００ミクロンのサイズを有する。一部の態様において、粒子は、約１００ミクロン〜約５００ミクロン、約１００ミクロン〜約２５０ミクロン、約２００ミクロン〜約１０００ミクロン、約２００ミクロン〜約８００ミクロン、約２００ミクロン〜約６００ミクロン、約２００ミクロン〜約４００ミクロン、約２００ミクロン〜約３００ミクロン、約３００ミクロン〜約８００ミクロン、約３００ミクロン〜約６００ミクロン、約３００ミクロン〜約４００ミクロン、約４００ミクロン〜約１０００ミクロン、約４００ミクロン〜約６００ミクロン、約５００ミクロン〜約１０００ミクロン、約５００ミクロン〜約８００ミクロン、約５００ミクロン〜約６００ミクロンのサイズを有する。
【００５７】
[0069]一部の態様において、粒子は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５から約１０００ミクロンのサイズを有する。
【００５８】
[0070]一部の態様において、ＤＢＭは、注入可能インプラントの全重量の約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量である。一部の態様において、ＤＢＭは、インプラントの全重量の約２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９から約４０ｗｔ％の量である。一部の態様において、ＤＢＭは、インプラントの全重量の約１〜約９９ｗｔ％の量である。一部の態様において、ＤＢＭは、インプラントの全重量の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８から約９９ｗｔ％の量である。
【００５９】
[0071]一部の態様において、注入可能インプラントは、約５０：５０の繊維形対粒子形の比率を含む。一部の態様において、注入可能インプラントは、約５０：１、１：５０、２５：１、１：２５、７５：２５、２５：７５、１：１２、１２：１、１：１０、１０：１、８：１、１：８、６：１、１：６、５：１、１：５、又は４：１から約１：４の繊維形対粒子形の比率を含む。
【００６０】
[0072]一部の態様において、ＤＢＭの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８から約９９％は繊維形（例えば繊維）を含む。一部の態様において、ＤＢＭの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、又は９９％は粒子形（例えば粒子）を含む。
【００６１】
[0073]一部の態様において、アルギネートは、注入可能インプラントの全重量の約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の量である。一部の態様において、アルギネートは、注入可能インプラントの全重量の約３〜約８ｗｔ％、約５〜約７ｗｔ％、又は約４〜約６ｗｔ％の量である。一部の態様において、アルギネートは、インプラントの全重量の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８から約９９ｗｔ％の量である。
【００６２】
[0074]一部の態様において、アルギネートは無菌アルギン酸ナトリウムである。一部の態様において、アルギネートは、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸アンモニウム、プロピレングリコールアルギネート、又はそれらの組合せである。
【００６３】
[0075]一部の態様において、アルギネートは粉末形であり、約１００〜約１，０００ミクロンの粒径を有する。一部の態様において、アルギネートの粒径は、約１００ミクロン〜約５００ミクロン、約１００ミクロン〜約２５０ミクロン、約２００ミクロン〜約１０００ミクロン、約２００ミクロン〜約８００ミクロン、約２００ミクロン〜約６００ミクロン、約２００ミクロン〜約４００ミクロン、約２００ミクロン〜約３００ミクロン、約３００ミクロン〜約８００ミクロン、約３００ミクロン〜約６００ミクロン、約３００ミクロン〜約４００ミクロン、約４００ミクロン〜約１０００ミクロン、約４００ミクロン〜約６００ミクロン、約５００ミクロン〜約１０００ミクロン、約５００ミクロン〜約８００ミクロン、約５００ミクロン〜約６００ミクロンである。
【００６４】
[0076]一部の態様において、アルギネート粉末は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５から約１０００ミクロンの粒径を有する。
【００６５】
[0077]一部の態様において、アルギネートは、約１００，０００〜約６００，０００ドルトン（Ｄａ）の平均分子量を有する。一部の態様において、アルギネートは、約１００，０００〜約５００，０００Ｄａ、又は約２００，０００〜約４００，０００Ｄａの平均分子量を有する。一部の態様において、アルギネートは、約２００，０００、２２５，０００、２５０，０００、２７５，０００、３００，０００、３２５，０００、３５０，０００、３７５，０００、４００，０００、４２５，０００、４５０，０００、４７５，０００、５００，０００  ５２５，０００、５５０，０００、５７５，０００又は約６００，０００Ｄａの平均分子量を有する。
【００６６】
[0078]一部の態様において、アルギネート粉末をリン酸緩衝生理食塩水のような溶液中に混合した場合、アルギネートは約２０〜約２，０００センチポアズ（ｃｐｓ）の粘度を含む。一部の態様において、アルギネートは、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、１０００、１０１０、  １０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０、１４９０、１５００、１５１０、１５２０、１５３０、１５４０、１５５０、１５６０、１５７０、１５８０、１５９０、１６００、１６１０、１６２０、１６３０、１６４０、１６５０、１６６０、１６７０、１６８０、１６９０、１７００、１７１０、１７２０、１７３０、１７４０、１７５０、１７６０、１７７０、１７８０、１７９０、１８００、１８１０、１８２０、１８３０、１８４０、１８５０、１８６０、１８７０、１８８０、１８９０、１９００、１９１０、１９２０、１９３０、１９４０、１９５０、１９６０、１９７０、１９８０、１９９０から約２０００ｃｐｓの粘度を含む。
【００６７】
[0079]一部の態様において、リン酸緩衝生理食塩水は、注入可能インプラントの全重量の約５０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％の量である。一部の態様において、リン酸緩衝生理食塩水は、注入可能インプラントの全重量の約５５ｗｔ％〜約６５ｗｔ％、又は約６０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％の量である。一部の態様において、リン酸緩衝生理食塩水は、注入可能インプラントの全重量の５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、又は７０ｗｔ％の量である。
【００６８】
[0080]一態様において、ＤＢＭは注入可能インプラントの全重量を基にして約２８ｗｔ％の量であり、アルギネートは注入可能インプラントの全重量を基にして約６ｗｔ％の量であり、そしてリン酸緩衝生理食塩水は注入可能インプラントの全重量を基にして約６６ｗｔ％の量である。
【００６９】
[0081]注入可能インプラントはさらに無菌水も含む。一部の態様において、無菌水は注入可能インプラントの全重量を基にして約１〜約５０ｗｔ％の量である。一部の態様において、無菌水は注入可能インプラントの全重量を基にして約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９から約５０ｗｔ％の量である。
【００７０】
[0082]様々な態様において、注入可能インプラントは、約０．１０ｄＬ／ｇ〜約１．２ｄＬ／ｇ又は約０．２０ｄＬ／ｇ〜約０．５０ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する。他のＩＶ範囲は、約０．０５〜約０．１５ｄＬ／ｇ、約０．１０〜約０．２０ｄＬ／ｇ、約０．１５〜約０．２５ｄＬ／ｇ、約０．２０〜約０．３０ｄＬ／ｇ、約０．２５〜約０．３５ｄＬ／ｇ、約０．３０〜約０．３５ｄＬ／ｇ、約０．３５〜約０．４５ｄＬ／ｇ、約０．４０〜約０．４５ｄＬ／ｇ、約０．４５〜約０．５５ｄＬ／ｇ、約０．５０〜約０．７０ｄＬ／ｇ、約０．５５〜約０．６ｄＬ／ｇ、約０．６０〜約０．８０ｄＬ／ｇ、約０．７０〜約０．９０ｄＬ／ｇ、約０．８０〜約１．００ｄＬ／ｇ、約０．９０〜約１．１０ｄＬ／ｇ、約１．０〜約１．２ｄＬ／ｇ、約１．１〜約１．３ｄＬ／ｇ、約１．２〜約１．４ｄＬ／ｇ、約１．３〜約１．５ｄＬ／ｇ、約１．４〜約１．６ｄＬ／ｇ、約１．５〜約１．７ｄＬ／ｇ、約１．６〜約１．８ｄＬ／ｇ、約１．７〜約１．９ｄＬ／ｇ、又は約１．８〜約２．１ｄＬ／ｇなどであるが、これらに限定されない。
【００７１】
[0083]一部の態様において、注入可能インプラントは、約１〜約３０００センチポアズ（ｃｐｓ）、１〜約２０００ｃｐｓ、１〜約１５００ｃｐｓ、１〜約１０００ｃｐｓ、１〜約５００ｃｐｓ、１〜約３００ｃｐｓ、又は１〜約１００ｃｐｓの範囲の照射前粘度(pre-dosed viscosity)を有しうる。一部の態様において、注入可能インプラントは、約１、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００、１２５０、１３００、１３５０、１４００、１４５０、１５００、１５５０、１６００、１６５０、１７００、１７５０、１８００、１８５０、１９００、１９５０、２０００、２０５０、２１００、２１５０、２２００、２２５０、２３００、２３５０、２４００、２４５０、２５００、２５５０、２６００、２６５０、２７００、２７５０、２８００、２８５０、２９００、２９５０から約３０００ｃｐｓの照射前粘度を有しうる。
【００７２】
[0084]一部の態様においては、粘度増強剤が注入可能インプラントに、注入可能インプラントの全重量の約０．１〜約２０ｗｔ％の量で添加される。一部の態様において、粘度増強剤は、注入可能インプラントに、注入可能インプラントの全重量の約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９から約２０ｗｔ％の量で添加される。一部の態様において、粘度増強剤は、マンニトール、トレハロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩、カーボポール(Carbopol)、ポリ−（ヒドロキシエチル−メタクリレート）、ポリ−（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ポリメチル−メタクリレート（ＰＭＭＡ）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、ゼラチン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ｍＰＥＧ、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４５００、ＰＥＧ８０００又はそれらの組合せを含む。
【００７３】
[0085]一部の態様において、注入可能インプラントは、１５０〜約２２００パスカル（Ｐａ）の範囲の弾性率を有する。一部の態様において、注入可能インプラントは、１５０〜約３００、約１５０〜約５００、約１５０〜約８００、約１５０〜約１０００、約１５０〜約１３００、約１５０〜約１５００、約１５０〜約１８００、約１５０〜約２０００、約５００〜約１０００、約５００〜約１３００、約５００〜約１５００、約５００〜約１８００、約５００〜約２０００、約５００〜約２２００、約１０００〜約１３００、約１０００〜約１５００、約１０００〜約１８００、約１０００〜約２０００、約１０００〜約２２００、約１３００〜約１５００、約１３００〜約１８００、約１３００〜約２０００、約１３００〜約２２００、約１５００〜約１８００、約１５００〜約２０００、約１５００〜約２２００、約１８００〜約２０００、約１８００〜約２２００、約２０００〜約２２００Ｐａの範囲の弾性率を有する。
【００７４】
[0086]一部の態様において、注入可能インプラントは、約２ｇ／ｃｍ３及び約０．０１ｇ／ｃｍ３の間の密度を有する。一部の態様において、注入可能インプラントは、約１．５ｇ／ｃｍ３及び０．０５ｇ／ｃｍ３の間の密度を有する。例えば、密度は約２ｇ／ｃｍ３未満、１．５ｇ／ｃｍ３、１ｇ／ｃｍ３、約０．７ｇ／ｃｍ３未満、約０．６ｇ／ｃｍ３未満、約０．５ｇ／ｃｍ３未満、約０．４ｇ／ｃｍ３未満、約０．３ｇ／ｃｍ３未満、約０．２ｇ／ｃｍ３未満、又は約０．１ｇ／ｃｍ３でありうる。
【００７５】
[0087]一部の態様において、注入可能インプラントが脊椎領域に配置されることになる場合、注入可能インプラントは保存剤を含まない材料を含みうる。
[0088]一部の態様において、図２に示されているような、骨欠損部に又はその近傍に適合して骨成長を促進するように構成された成形可能インプラント１００を提供する。一部の態様において、骨欠損部は骨間隙であり、成形可能インプラントは骨間隙充填剤となるように構成される。一部の態様において、成形可能インプラントはパテである。成形可能インプラントは、骨欠損部位に適合するために任意の所望の形状に成形可能であるように構成される。成形可能インプラントの形状は、それが配置される部位に合わせることができる。
【００７６】
[0089]一部の態様において、医師は、成形可能インプラントを所望形状に成形し、そしてその成形可能インプラントを移植の前に硬化又は乾燥させることができる。一部の態様において、成形可能インプラントはインビボで展性である。そのような態様では、医師はインプラントを骨欠損部位に直接はめ込むことができる。成形可能インプラントは展性であり、骨欠損部位に圧入して骨欠損部位の隙間を満たすように構成される。一部の態様において、成形可能インプラントは湿らせると展性になり、骨欠損部位と接触している間展性を維持するように構成される。一部の態様において、成形可能インプラントは、椎体間ケージの空隙内、又は椎間腔のケージの外側周囲に適合するように成形できる。
【００７７】
[0090]成形可能インプラントは、繊維、粒子及びチップの形態である凍結乾燥ＤＢＭ１２０、及びアルギネート１４０を含む。示されている態様において、ＤＢＭ繊維、ＤＢＭ粒子及びＤＢＭチップは、アルギネート全体に均一に分布している。アルギネートは、ＤＢＭ繊維、ＤＢＭ粒子及びＤＢＭチップを一緒に保持して凝集性の成形可能インプラントを形成する。成形可能インプラントもコラーゲンを含有しないので、成形可能インプラントを投与された患者に免疫原性反応は起こらない。
【００７８】
[0091]成形可能インプラントは、骨の骨誘導性及び骨伝導性を増強するために無菌的に処理される。以下に記載するような無菌的な処理技術は、骨の天然の性質が剥奪されるのを防止するので、骨伝導性及び骨誘導性によって新骨形成の産生を増大させる。
【００７９】
[0092]一部の態様において、ＤＢＭは完全脱灰されている。一部の態様において、完全脱灰ＤＢＭは、その元のミネラル含量の約８、７、６、５、４、３、２及び／又は１％未満を含有する。一部の態様において、ＤＢＭは、前述のように、部分脱灰、表面脱灰及び／又は完全脱灰されている。
【００８０】
[0093]一部の態様において、ＤＢＭは繊維、粒子及びチップの形態である。一部の態様において、ＤＢＭ繊維は約１〜約７ｍｍのサイズを有する。一部の態様において、繊維は、約１〜約２０ｍｍ、約１〜約１５ｍｍ、約１〜約１０ｍｍ、約２〜約１５ｍｍ、約２〜約１０ｍｍ、約２〜約５ｍｍ、約３〜約１５ｍｍ、約３〜約１０ｍｍ、約１〜約５ｍｍ、約４〜約１５ｍｍ、約４〜１０ｍｍ、約４〜約５ｍｍ、約５〜約１５ｍｍ、又は約５〜約１０ｍｍのサイズを有する。一部の態様において、繊維は、約１〜約５０ｍｍ、約５〜約４０ｍｍ、約５〜約３０ｍｍ、約５〜約１０ｍｍのサイズを有する。一部の態様において、繊維は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９から約５０ｍｍのサイズを有する。
【００８１】
[0094]一部の態様において、ＤＢＭ粒子は、約１００ミクロン〜約１０００ミクロンのサイズを有する。一部の態様において、粒子は、約１００ミクロン〜約５００ミクロン、約１００ミクロン〜約２５０ミクロン、約２００ミクロン〜約１０００ミクロン、約２００ミクロン〜約８００ミクロン、約２００ミクロン〜約６００ミクロン、約２００ミクロン〜約４００ミクロン、約２００ミクロン〜約３００ミクロン、約３００ミクロン〜約８００ミクロン、約３００ミクロン〜約６００ミクロン、約３００ミクロン〜約４００ミクロン、約４００ミクロン〜約１０００ミクロン、約４００ミクロン〜約６００ミクロン、約５００ミクロン〜約１０００ミクロン、約５００ミクロン〜約８００ミクロン、約５００ミクロン〜約６００ミクロンのサイズを有する。
【００８２】
[0095]一部の態様において、ＤＢＭ粒子は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５から約１０００ミクロンのサイズを有する。
【００８３】
[0096]一部の態様において、ＤＢＭチップは、約１〜約４ｍｍのサイズ範囲を有する。一部の態様において、チップは、約０．１〜約５０ｍｍ、約０．１〜約３０ｍｍ、約０．５〜約２０ｍｍ、約１〜約４０ｍｍ、約１〜約３０ｍｍ、約１〜約２０ｍｍ、約１〜約１５ｍｍ、約１〜約１０ｍｍ、約１〜約５ｍｍ、約１〜約３ｍｍ、約１〜約２ｍｍ、約２〜約１５ｍｍ、約２〜約１０ｍｍ、約２〜約５ｍｍ、約３〜約１５ｍｍ、約３〜約１０ｍｍ、約４〜約１５ｍｍ、約４〜約５ｍｍ、約５〜約１５ｍｍ、又は約５〜約１０ｍｍのサイズ範囲を有する。
【００８４】
[0097]一部の態様において、ＤＢＭチップは、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９から約５０ｍｍのサイズを有する。
【００８５】
[0098]一部の態様において、ＤＢＭは、成形可能インプラントの全重量を基にして約１５ｗｔ％〜約４０ｗｔ％の量である。一部の態様において、ＤＢＭは、インプラントの全重量の約１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９から約４０ｗｔ％の量である。一部の態様において、ＤＢＭは、インプラントの全重量の約１〜約９９ｗｔ％の量である。一部の態様において、ＤＢＭは、インプラントの全重量の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８から約９９ｗｔ％の量である。
【００８６】
[0099]一部の態様において、成形可能インプラントは、繊維、粒子及びチップ形の比率約３３：３３：３３を含む。一部の態様において、成形可能インプラントは、約１：２：１、２：１：１、１：２：２、１：３：１、３：１：１、１：３：３、１：４：１、４：１：１、１：４：４、１：５：１、５：１：１、１：５：５、１：６：１、６：１：１、１：１：６、１：７：１、７：１：１、１：１：７、１：８：１、８：１：１、１：１：８、１：９：１、９：１：１、１：１：９、１：１０：１、１０：１：１から約１：１：１０の繊維、粒子及びチップ形の比率を含む。
【００８７】
[00100]一部の態様において、ＤＢＭの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８から約９９％は繊維形（例えば繊維）を含む。一部の態様において、ＤＢＭの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８から約９９％は粒子形（例えば粒子）を含む。一部の態様において、ＤＢＭの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８から約９９％はチップ形（例えばチップ）を含む。
【００８８】
[00101]アルギネートは、ＤＢＭ粒子、ＤＢＭ繊維、及び／又はＤＢＭチップを一緒に注入可能パテ又は成形可能インプラント中に保持する。一部の態様において、アルギネートは、成形可能インプラントの全重量を基にして約３ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量である。一部の態様において、アルギネートは、成形可能インプラントの全重量の約５〜約１５ｗｔ％、約１０〜約２０ｗｔ％又は約１〜５ｗｔ％の量である。一部の態様において、アルギネートは、インプラントの全重量の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８から約９９ｗｔ％の量である。
【００８９】
[00102]一部の態様において、アルギネートは無菌アルギン酸ナトリウムである。一部の態様において、アルギネートは、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸アンモニウム、プロピレングリコールアルギネート、又はそれらの組合せである。
【００９０】
[00103]一部の態様において、アルギネートは粉末形であり、約１００〜約１，０００ミクロンの粒径を有する。一部の態様において、アルギネートの粒径は、約１００ミクロン〜約５００ミクロン、約１００ミクロン〜約２５０ミクロン、約２００ミクロン〜約１０００ミクロン、約２００ミクロン〜約８００ミクロン、約２００ミクロン〜約６００ミクロン、約２００ミクロン〜約４００ミクロン、約２００ミクロン〜約３００ミクロン、約３００ミクロン〜約８００ミクロン、約３００ミクロン〜約６００ミクロン、約３００ミクロン〜約４００ミクロン、約４００ミクロン〜約１０００ミクロン、約４００ミクロン〜約６００ミクロン、約５００ミクロン〜約１０００ミクロン、約５００ミクロン〜約８００ミクロン、約５００ミクロン〜約６００ミクロンである。
【００９１】
[00104]一部の態様において、アルギネート粉末は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００、３０５、３１０、３１５、３２０、３２５、３３０、３３５、３４０、３４５、３５０、３５５、３６０、３６５、３７０、３７５、３８０、３８５、３９０、３９５、４００、４０５、４１０、４１５、４２０、４２５、４３０、４３５、４４０、４４５、４５０、４５５、４６０、４６５、４７０、４７５、４８０、４８５、４９０、４９５、５００、５０５、５１０、５１５、５２０、５２５、５３０、５３５、５４０、５４５、５５０、５５５、５６０、５６５、５７０、５７５、５８０、５８５、５９０、５９５、６００、６０５、６１０、６１５、６２０、６２５、６３０、６３５、６４０、６４５、６５０、６５５、６６０、６６５、６７０、６７５、６８０、６８５、６９０、６９５、７００、７０５、７１０、７１５、７２０、７２５、７３０、７３５、７４０、７４５、７５０、７５５、７６０、７６５、７７０、７７５、７８０、７８５、７９０、７９５、８００、８０５、８１０、８１５、８２０、８２５、８３０、８３５、８４０、８４５、８５０、８５５、８６０、８６５、８７０、８７５、８８０、８８５、８９０、８９５、９００、９０５、９１０、９１５、９２０、９２５、９３０、９３５、９４０、９４５、９５０、９５５、９６０、９６５、９７０、９７５、９８０、９８５、９９０、９９５から約１０００ミクロンの粒径を有する。
【００９２】
[00105]一部の態様において、アルギネートは、約１００，０００〜約６００，０００ドルトン（Ｄａ）の平均分子量を有する。一部の態様において、アルギネートは、約１００，０００〜約５００，０００Ｄａ、又は約２００，０００〜約４００，０００Ｄａの平均分子量を有する。一部の態様において、アルギネートは、約２００，０００、２２５，０００、２５０，０００、２７５，０００、３００，０００、３２５，０００、３５０，０００、３７５，０００、４００，０００、４２５，０００、４５０，０００、４７５，０００、５００，０００  ５２５，０００、５５０，０００、５７５，０００から約６００，０００Ｄａの平均分子量を有する。
【００９３】
[00106]一部の態様において、アルギネート粉末をリン酸緩衝生理食塩水のような水性担体中に混合した場合、アルギネートは約２０〜約２，０００センチポアズ（ｃｐｓ）の粘度を含む。一部の態様において、アルギネートは、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０、５００、５１０、５２０、５３０、５４０、５５０、５６０、５７０、５８０、５９０、６００、６１０、６２０、６３０、６４０、６５０、６６０、６７０、６８０、６９０、７００、７１０、７２０、７３０、７４０、７５０、７６０、７７０、７８０、７９０、８００、８１０、８２０、８３０、８４０、８５０、８６０、８７０、８８０、８９０、９００、９１０、９２０、９３０、９４０、９５０、９６０、９７０、９８０、９９０、１０００、１０１０、  １０２０、１０３０、１０４０、１０５０、１０６０、１０７０、１０８０、１０９０、１１００、１１１０、１１２０、１１３０、１１４０、１１５０、１１６０、１１７０、１１８０、１１９０、１２００、１２１０、１２２０、１２３０、１２４０、１２５０、１２６０、１２７０、１２８０、１２９０、１３００、１３１０、１３２０、１３３０、１３４０、１３５０、１３６０、１３７０、１３８０、１３９０、１４００、１４１０、１４２０、１４３０、１４４０、１４５０、１４６０、１４７０、１４８０、１４９０、１５００、１５１０、１５２０、１５３０、１５４０、１５５０、１５６０、１５７０、１５８０、１５９０、１６００、１６１０、１６２０、１６３０、１６４０、１６５０、１６６０、１６７０、１６８０、１６９０、１７００、１７１０、１７２０、１７３０、１７４０、１７５０、１７６０、１７７０、１７８０、１７９０、１８００、１８１０、１８２０、１８３０、１８４０、１８５０、１８６０、１８７０、１８８０、１８９０、１９００、１９１０、１９２０、１９３０、１９４０、１９５０、１９６０、１９７０、１９８０、１９９０から約２０００ｃｐｓの粘度を含む。
【００９４】
[00107]成形可能インプラントはさらに、リン酸緩衝生理食塩水を含む水性担体１６０を含む。水性担体はインプラント全体に均一に分布し、均一混合インプラントを可能にするために使用される。
【００９５】
[00108]リン酸緩衝生理食塩水は、成形可能インプラントの全重量を基にして約４０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の量である。一部の態様において、リン酸緩衝生理食塩水は、成形可能インプラントの全重量の約４０ｗｔ％〜約５０ｗｔ％、又は約５０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の量である。一部の態様において、リン酸緩衝生理食塩水は、成形可能インプラントの全重量の約４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９から約６０ｗｔ％の量である。
【００９６】
[00109]一態様において、ＤＢＭは成形可能インプラントの全重量を基にして約３０ｗｔ％の量であり、アルギネートは成形可能インプラントの全重量を基にして約１４ｗｔ％の量であり、そしてリン酸緩衝生理食塩水は成形可能インプラントの全重量を基にして約５４ｗｔ％の量である。
【００９７】
[00110]成形可能インプラントはさらに無菌水も含む。一部の態様において、無菌水は成形可能インプラントの全重量を基にして約１〜約５０ｗｔ％の量である。一部の態様において、無菌水は成形可能インプラントの全重量を基にして約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９から約５０ｗｔ％の量である。
【００９８】
[00111]様々な態様において、成形可能インプラントは、約０．１０ｄＬ／ｇ〜約１．２ｄＬ／ｇ又は約０．２０ｄＬ／ｇ〜約０．５０ｄＬ／ｇの固有粘度（ＩＶ）を有する。他のＩＶ範囲は、約０．０５〜約０．１５ｄＬ／ｇ、約０．１０〜約０．２０ｄＬ／ｇ、約０．１５〜約０．２５ｄＬ／ｇ、約０．２０〜約０．３０ｄＬ／ｇ、約０．２５〜約０．３５ｄＬ／ｇ、約０．３０〜約０．３５ｄＬ／ｇ、約０．３５〜約０．４５ｄＬ／ｇ、約０．４０〜約０．４５ｄＬ／ｇ、約０．４５〜約０．５５ｄＬ／ｇ、約０．５０〜約０．７０ｄＬ／ｇ、約０．５５〜約０．６ｄＬ／ｇ、約０．６０〜約０．８０ｄＬ／ｇ、約０．７０〜約０．９０ｄＬ／ｇ、約０．８０〜約１．００ｄＬ／ｇ、約０．９０〜約１．１０ｄＬ／ｇ、約１．０〜約１．２ｄＬ／ｇ、約１．１〜約１．３ｄＬ／ｇ、約１．２〜約１．４ｄＬ／ｇ、約１．３〜約１．５ｄＬ／ｇ、約１．４〜約１．６ｄＬ／ｇ、約１．５〜約１．７ｄＬ／ｇ、約１．６〜約１．８ｄＬ／ｇ、約１．７〜約１．９ｄＬ／ｇ、又は約１．８〜約２．１ｄＬ／ｇなどであるが、これらに限定されない。
【００９９】
[00112]一部の態様においては、粘度増強剤が成形可能インプラントに、成形可能インプラントの全重量の約０．１〜約２０ｗｔ％の量で添加される。一部の態様において、粘度増強剤は、成形可能インプラントに、成形可能インプラントの全重量の約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は約２０ｗｔ％の量で添加される。一部の態様において、粘度増強剤は、マンニトール、トレハロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩、カーボポール、ポリ−（ヒドロキシエチル−メタクリレート）、ポリ−（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシエチルメタクリレート）、ポリメチル−メタクリレート（ＰＭＭＡ）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、ゼラチン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ｍＰＥＧ、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４５００、ＰＥＧ８０００又はそれらの組合せを含む。
【０１００】
[00113]一部の態様において、成形可能インプラントは、１５０〜約２２００パスカル（Ｐａ）の範囲の弾性率を有する。一部の態様において、成形可能インプラントは、１５０〜約３００、約１５０〜約５００、約１５０〜約８００、約１５０〜約１０００、約１５０〜約１３００、約１５０〜約１５００、約１５０〜約１８００、約１５０〜約２０００、約５００〜約１０００、約５００〜約１３００、約５００〜約１５００、約５００〜約１８００、約５００〜約２０００、約５００〜約２２００、約１０００〜約１３００、約１０００〜約１５００、約１０００〜約１８００、約１０００〜約２０００、約１０００〜約２２００、約１３００〜約１５００、約１３００〜約１８００、約１３００〜約２０００、約１３００〜約２２００、約１５００〜約１８００、約１５００〜約２０００、約１５００〜約２２００、約１８００〜約２０００、約１８００〜約２２００、約２０００〜約２２００Ｐａの範囲の弾性率を有する。
【０１０１】
[00114]一部の態様において、成形可能インプラントは、約２ｇ／ｃｍ３及び約０．０１ｇ／ｃｍ３の間の密度を有する。一部の態様において、成形可能インプラントは、約１．５ｇ／ｃｍ３及び０．０５ｇ／ｃｍ３の間の密度を有する。例えば、密度は約２ｇ／ｃｍ３未満、１．５ｇ／ｃｍ３、１ｇ／ｃｍ３、約０．７ｇ／ｃｍ３未満、約０．６ｇ／ｃｍ３未満、約０．５ｇ／ｃｍ３未満、約０．４ｇ／ｃｍ３未満、約０．３ｇ／ｃｍ３未満、約０．２ｇ／ｃｍ３未満、又は約０．１ｇ／ｃｍ３でありうる。
【０１０２】
[00115]一部の態様において、成形可能インプラントが脊椎領域に配置されることになる場合、成形可能インプラントは保存剤を含まない材料を含む。
[00116]一部の態様において、リン酸緩衝生理食塩水を含む水性担体は、代替的に又はさらに様々な追加の流体を含むことができる。一部の態様において、水性担体は、リン酸緩衝生理食塩水、無菌水、生理食塩水、塩化ナトリウム、デキストロース、乳酸リンゲル液、又はそれらの組合せを含む。
【０１０３】
[00117]一部の態様において、注入可能インプラント及び／又は成形可能インプラントはさらに、ヒアルロン酸、セルロースエーテル（例えばカルボキシメチルセルロース）、コラーゲン、ゼラチン、オートクレーブ滅菌骨粉、骨伝導性担体、全血、血液画分、骨髄穿刺液、濃縮骨髄穿刺液、及びそれらの混合物を含む。血液画分の非制限的例は、血清、血漿、多血小板血漿、濃縮多血小板血漿、乏血小板血漿、及び濃縮乏血小板血漿などである。
【０１０４】
[00118]一部の態様において、注入可能及び／又は成形可能インプラントは、少なくとも骨細胞及び／又は軟骨細胞の流入を可能にするために多孔質である。“多孔質”とは、インプラントが複数の孔を有することを意味する。インプラントの孔は、血液、その他の体液、及び前駆細胞及び／又は骨細胞及び／又は軟骨細胞を内部に流入させ、インビボで三次元の組織形成の過程を導くのを可能にする十分な大きさのサイズである。
【０１０５】
[00119]一部の態様において、注入可能及び／又は成形可能インプラントは、約１ミクロン〜約５００ミクロンの孔径を有する孔を含む。一部の態様において、孔径は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０から約５００ミクロンである。
【０１０６】
[00120]一部の態様において、注入可能及び／又は成形可能インプラントは、少なくとも約３０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％の多孔度を有する。孔は，細胞の内部成長、骨、軟骨及び／又は血管組織の形成又は再構成を支持できる。
【０１０７】
[00121]一部の態様において、成形可能インプラントは、外科医によって組織又は骨欠損部に適合するように所望形状に成形できる。一部の態様において、成形可能インプラントは約５ｍｍ〜約５００ｍｍのサイズを有する。一部の態様において、成形可能インプラントは、約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０、３００、３１０、３２０、３３０、３４０、３５０、３６０、３７０、３８０、３９０、４００、４１０、４２０、４３０、４４０、４４０、４５０、４６０、４７０、４８０、４９０から約５００ｍｍのサイズを有する。
【０１０８】
追加の生分解性ポリマー
[00122]一部の態様において、注入可能及び／又は成形可能インプラントは、アルギネートに加えて又はアルギネートの代わりに、一つ又は複数の生分解性ポリマーを含む。一部の態様において、生分解性ポリマーは架橋されている。代替の態様において、注入可能及び／又は成形可能インプラントは、ヒトコラーゲン、ならびに組換えコラーゲン又はそれらの組合せを含む。適切なコラーゲンの例は、ヒトコラーゲンＩ型、ヒトコラーゲンII型、ヒトコラーゲンIII型、ヒトコラーゲンIV型、ヒトコラーゲンＶ型、ヒトコラーゲンVI型、ヒトコラーゲンVII型、ヒトコラーゲンVIII型、ヒトコラーゲンIX型、ヒトコラーゲンＸ型、ヒトコラーゲンXI型、ヒトコラーゲンXII型、ヒトコラーゲンXIII型、ヒトコラーゲンXIV型、ヒトコラーゲンXV型、ヒトコラーゲンXVI型、ヒトコラーゲンXVII型、ヒトコラーゲンXVIII型、ヒトコラーゲンXIX型、ヒトコラーゲンXX型、ヒトコラーゲンXXI型、ヒトコラーゲンXXII型、ヒトコラーゲンXXIII型、ヒトコラーゲンXXIV型、ヒトコラーゲンXXV型、ヒトコラーゲンXXVI型、ヒトコラーゲンXXVII型、及びヒトコラーゲンXXVIII型、又はそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。コラーゲンは、さらに、上記コラーゲン型のいずれかのヘテロ−及びホモ−三量体も含みうる。一部の態様において、コラーゲンは、ヒトコラーゲンＩ型、ヒトコラーゲンII型、ヒトコラーゲンIII型のヘテロ−又はホモ−三量体、又はそれらの組合せを含む。様々な態様において、コラーゲンは架橋されていてもよい。
【０１０９】
[00123]一部の代替の態様において、注入可能及び／又は成形可能インプラントは、インプラント市場から入手できるコラーゲン含有生体材料を含む。これは骨欠損部に配置されると足場を提供し、その周囲に患者の新しい骨及び／又は軟骨が成長し、標的部位が治癒するにつれて徐々に注入可能及び／又は成形可能インプラントと置き換わる。適切な担体マトリックスの例は、ＭａｓｔｅｒＧｒａｆｔ（登録商標）マトリックス（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｓｏｆａｍｏｒ  Ｄａｎｅｋ，Ｉｎｃ．社製、テネシー州メンフィス）；ＭａｓｔｅｒＧｒａｆｔ（登録商標）パテ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｓｏｆａｍｏｒ  Ｄａｎｅｋ，Ｉｎｃ．社製、テネシー州メンフィス）；Ａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  Ｃｏｌｌａｇｅｎ  Ｓｐｏｎｇｅ（“ＡＣＳ”）（Ｉｎｔｅｇｒａ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社製、ニュージャージー州プレインズボロ）；ヒドロキシアパタイトで被覆されたウシ皮膚コラーゲン線維、例えばＨｅａｌｏｓ（登録商標）（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ社販売、米国）；コラーゲンスポンジ、例えばＨｅｍｏｓｔａｇｅｎｅ（登録商標）（Ｃｏｌｅｔｉｃａ  Ｓ  Ａ社販売、フランス）又は例えばＨｅｌｉｓａｔ（登録商標）（Ｉｎｔｅｇｒａ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．社販売、米国）；及びＣｏｌｌａｇｒａｆｔ（登録商標）  Ｂｏｎｅ  Ｇｒａｆｔ  Ｍａｔｒｉｘ（Ｚｉｍｍｅｒ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ，Ｉｎｃ．社製、インディアナ州ウォーソー）などであるが、これらに限定されない。
【０１１０】
[00124]一部の代替の態様において、コラーゲンは、可溶性コラーゲン及び不溶性コラーゲン線維の両方を含有する。可溶性コラーゲン及び不溶性コラーゲン線維は、まず別個に製造さた後、混合することができる。可溶性コラーゲン及び不溶性コラーゲン線維ともヒト由来である。
【０１１１】
[00125]一部の態様において、注入可能及び／又は成形可能インプラントは、アルギネートに加えて又はアルギネートの代わりに、生分解性のポリマー性又は非ポリマー性材料を含む。一部の態様において、注入可能及び／又は成形可能インプラントは生分解性ポリマーを含みうる。例えば、生分解性ポリマーはポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）を含みうる。一部の態様において、注入可能及び／又は成形可能インプラントは、一つ又は複数のポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）、ポリグリコリド（ＰＧ）、ポリ（アルファ−ヒドロキシ酸）のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）複合体、ポリオルトエステル（ＰＯＥ）、ポリアスピリン、ポリホスファゲン、ゼラチン、加水分解ゼラチン、加水分解ゼラチンの画分、エラスチン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、アルブミン、フィブリン、ビタミンＥ類似体、例えばアルファトコフェリルアセテート、ｄ−アルファトコフェリルスクシネート、Ｄ，Ｌ−ラクチド、又はＬ−ラクチド、カプロラクトン、デキストラン、ビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ−ｇ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧＴ−ＰＢＴコポリマー（多活性）、メタクリレート、ＰＥＯ−ＰＰＯ−ＰＡＡコポリマー、ＰＬＧＡ−ＰＥＯ−ＰＬＧＡ、ＰＥＧ−ＰＬＧ、ＰＬＡ−ＰＬＧＡ、ポロキサマー４０７、ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧトリブロックコポリマー、ＰＯＥ、ＳＡＩＢ（スクロース・アセテート・イソブチレート）、ポリジオキサノン、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、ＭＭＡとＮ−ビニルピロリドン、ポリアミド、オキシセルロース、グリコール酸とトリメチレンカーボネートのコポリマー、ポリエステルアミド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリメチルメタクリレート、シリコーン、ヒアルロン酸、又はそれらの組合せを含みうる。
【０１１２】
[00126]一部の態様において、注入可能及び／又は成形可能インプラントは、代替的に又はさらに、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、Ｄ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、Ｌ−ラクチド、Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン、Ｌ−ラクチド−コ−ε−カプロラクトン、Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド−コ−ε−カプロラクトン、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（エステルアミド）又はそれらの組合せの一つ又は複数を含む少なくとも一つの生分解性ポリマーを含む。
【０１１３】
[00127]一部の態様において、注入可能及び／又は成形可能インプラントは、代替的に又はアルギネートに加えて、約１５，０００〜約１５０，０００Ｄａ又は約２５，０００〜約１００，０００ＤａのＭＷを有する一つ又は複数のポリマー（例えば、ＰＬＡ、ＰＬＧＡなど）を含む。
【０１１４】
ＤＢＭ／追加の粒子
[00128]代替の態様において、インプラントは、例えばセラミクスなどのミネラル粒子を含む。一部の態様において、インプラント中の粒子は、再吸収性セラミック、骨、合成分解性ポリマー、ヒアルロン酸、キトサン又はそれらの組合せを含む。一部の態様において、粒子は、皮質骨、海綿骨、及び／又は皮質海綿骨、同種骨、異種骨、又は遺伝子組換え骨の組織を含む。骨成分は、完全ミネラル化、部分脱灰、完全脱灰、又はそれらの組合せを含むものであっても、本質的にそれらから成るものであっても、又はそれらから成るものであってもよい。一部の態様において、ミネラル粒子は、骨粉、脱灰骨粉、多孔質リン酸カルシウムセラミクス、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、生物活性ガラス、又はそれらの組合せを含む、本質的にそれらから成る、又はそれらから成る。
【０１１５】
[00129]一部の代替の態様において、インプラントは、再吸収性セラミック（例えば、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、バイオガラス、硫酸カルシウムなど）、チロシン誘導ポリカーボネートであるポリ（ＤＴＥ−コ−ＤＴ  カーボネート）（アミノ酸のチロシンを介した側基は、エチルエステル（ＤＴＥ）か又は遊離カルボキシレート（ＤＴ）のいずれかである）又はそれらの組合せを含みうる。
【０１１６】
[00130]一部の代替の態様において、インプラントは、無機材料、例えば無機セラミック及び／又は骨代替材料を含有しうる。無機材料又は骨代替材料の例は、アラゴナイト、ダーライト(dahlite)、カルサイト、ブラッシュ石、非晶質炭酸カルシウム、バテライト、ウェッデル石、フーウェル石、スツルバイト、尿酸塩、フェリハイドレート(ferrihydrate)、フランコライト、モノヒドロカルサイト、マグネタイト、針鉄鉱、象牙質、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、リンケイ酸カルシウム、リン酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、アルファリン酸三カルシウム、リン酸二カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸テトラカルシウム、非晶質リン酸カルシウム、リン酸オクタカルシウム、ＢＩＯＧＬＡＳＳＴＭフルオロアパタイト、クロルアパタイト、マグネシウム置換リン酸三カルシウム、炭酸ヒドロキシアパタイト、ヒドロキシアパタイトの置換形（例えば、骨から誘導されたヒドロキシアパタイトは、フッ化物、塩化物、マグネシウム、ナトリウム、カリウムなどの他のイオンで置換されうる）、又はそれらの組合せもしくは誘導体などであるが、これらに限定されない。
【０１１７】
[00131]一部の態様において、例えばリン酸カルシウムなどの無機セラミクスをインプラントに含めることにより、これは、新しい骨を沈着させようとする細胞へのカルシウム及びリン酸塩の局所的供給源として働く。無機セラミックはインプラントに対して耐圧縮性及び耐荷重特性も提供する。
【０１１８】
[00132]一部の態様において、インプラント中のミネラル粒子は、リン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトを約８０：２０〜約９０：１０の比率で含む。一部の態様において、インプラント中のミネラル粒子は、リン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトを約７０：３０〜約９５：５の比率で含む。一部の態様において、インプラント中のミネラル粒子は、リン酸三カルシウムとヒドロキシアパタイトを約８５：１５の比率で含む。
【０１１９】
[00133]一部の態様において、上記のように、インプラントは、その中に配置された脱灰骨材料を含有する。一部の態様において、脱灰骨材料は、脱灰された骨、粒子、粉末、チップ、三角柱、球体、立方体、円筒形、破片、繊維、又は不規則もしくはランダムな幾何形状を有するその他の形状を含みうる。これらには、例えば、“実質的に脱灰された”、“部分的に脱灰された”又は“完全に脱灰された”皮質骨及び海綿骨が含まれうる。これらには、表面脱灰、すなわち骨構造物の表面は実質的に脱灰、部分脱灰、又は完全脱灰されているが、骨構造物の体部は完全ミネラル化されているのも含まれる。一部の態様において、骨材料の形状(configuration)は、全骨を粉砕、切削、切断又は機械加工することによって得ることができる。
【０１２０】
[00134]一部の代替の態様において、インプラントは、繊維の平均長対平均厚の比又はアスペクト比が約５０：１〜約１０００：１の細長い脱灰骨繊維を含む。全体的な外観では、細長い脱灰骨繊維は、糸、細片、又は薄シートの形態でありうる。細長い脱灰骨繊維は、実質的に線状の外観のこともあれば、又はバネのように螺旋巻きのこともある。一部の態様において、細長い脱灰骨繊維は、例えば、線状、蛇行、又は湾曲形状を含む不規則形状のものである。しかしながら、細長い骨繊維は、特別の態様にとって望ましい場合、元のミネラル含量の一部が保持されるように脱灰することもできる。
【０１２１】
膨張可能相
[00135]一部の態様において、インプラントは、インプラントの膨潤を促進するために、例えば膨張可能相などの材料を含みうる。膨張可能相は、流体（例えば、生理食塩水、水、体液など）を取り込むと膨潤するポリマーを含むので、インプラントの体積が増大し、インプラントはさらに所定の位置に長期間保持される。
【０１２２】
[00136]一部の態様において、膨張可能相は、インプラントの全重量を基にして約０．１％〜約２０％の範囲を構成する。一部の態様において、膨張可能相は、インプラントの全重量を基にして約０．１％〜約１０％の範囲を構成する。一部の態様において、膨張可能相は、インプラントの全重量を基にして約０．１％、０．２５％、０．５％、０．７５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、又は約１０％までを構成する。
【０１２３】
[00137]一部の態様において、膨張可能相は、流体（水、生理食塩水、体液など）と接触すると膨潤するポリマー、モノマー、デンプン、ガム、ポリ（アミノ酸）又はそれらの組合せを含む。様々な態様において、膨潤量は、約５〜約１００パーセント、約５〜約４０パーセント、又は約５〜約２０パーセントの範囲でありうる。最大膨潤に達するまでの時間は、インプラントの位置及び所望の性質に応じて変動しうる。実際、最大膨潤に達する時間は、５日、３日、２日以内、又は２４時間以内に起こりうる。
【０１２４】
[00138]適切な膨潤可能材料は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びそれらの塩、カーボポール、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（メトキシエトキシ−エチルメタクリレート）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）、ゼラチン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ５００、ＰＥＧ５５０、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ７００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ９００、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４５００、ＰＥＧ８０００、又はそれらの組合せなどでありうる。一部の態様において、膨張可能相はゲル化ポリマーを含む。例えば、セルロースポリマー、ビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アクリルポリマー及びコポリマー、例えばアクリル酸ポリマー、メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマーなど；又はそれらの混合物などであるが、これらに限定されない。
【０１２５】
[00139]膨張可能相に含まれうる膨潤可能材料の非制限的リストは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、親水性コモノマー、例えばＡＭＰＳで変性されたＰＶＡ、急速架橋基、例えばＮＡＡＡＤＡで変性されたＰＶＡ、ポリビニルピロリン（ＰＶＰ）で変性されたＰＶＡ、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ（ビニルエーテル）、ＰＶＡとＰＥＧのコポリマー、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ＰＥＧとＰＰＧのコポリマー、ＰＶＡ又はＰＰＧのコポリマー、ポリアクリロニトリル、ヒドロコロイド、例えば寒天、アルギネート、コラーゲン、エラスチン、キチン、キトサン、ゼラチン、糖、マンニトールなどを含む。様々な態様において、膨潤可能材料は、例えば、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−コ−アクリル酸）−ポリ（Ｌ−乳酸）（ＮＡＬ）；カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）コポリマー又はポリマー（ブロックコポリマー及び末端官能化ポリマーを含む）などの他のポリマーにグラフトされたポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）（ＰＮＩＰＡＭ）、感熱性ポリ（２−エトキシエチルビニルエーテル）及び／又はポリ（ヒドロキシエチルビニルエーテル）及び／又は（ＥＯＶＥ２００−ＨＯＶＥ４００）を含有する複合材料又はコポリマー（そのゾル−ゲル転移温度は２０．５℃である）などである。
【０１２６】
[00140]一部の態様において、膨張可能相はヒアルロン酸を含む。一部の態様において、膨張可能相はグリコサミノグリカンを含む。グリコサミノグリカンの非制限的例は、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパリン、ヘパリン硫酸、及びヒアルロナンなどである。一部の態様において、膨張可能相は、マンニトール、ＰＥＧ、アルギン酸マグネシウム又はグリセロールなどである。
【０１２７】
[00141]膨潤可能ポリマーは、架橋された又は軽度に架橋された親水性ポリマーでありうる。これらのポリマーは、非イオン性、カチオン性、双性（両性）イオン性、又はアニオン性でありうるが、様々な態様において、膨潤可能ポリマーはカチオン性又はアニオン性である。様々な態様において、膨潤可能ポリマーは、カルボン酸基、又はその塩などの多数の酸官能基を含有しうる。本発明での使用に適切なそのようなポリマーの例は、重合可能な、酸含有モノマー、又は重合後に酸基に変換できる官能基を含有するモノマーから製造されるものを含む。そのようなポリマーの例には、多糖類を基にしたポリマー、例えばカルボキシメチルデンプン及びセルロース、及びポリ（アミノ酸）ポリマー、例えばポリ（アスパラギン酸）も含まれる。一部の非酸モノマーも、通常は少量、吸収性ポリマーの製造に含まれることがある。そのような非酸モノマーは、例えば下記種類の官能基：カルボン酸又はスルホン酸エステル、ヒドロキシル基、アミド基、アミノ基、ニトリル基、第四級アンモニウム塩基、及びアリール基（例えばフェニル基、例えばスチレンモノマーから誘導されたもの）を含有するモノマーなどである。その他の可能性ある非酸モノマーは、不飽和炭化水素、例えばエチレン、プロピレン、１−ブテン、ブタジエン、又はイソプレンなどである。
【０１２８】
[00142]一部の態様において、膨張可能相は、水性流体中での水和後、自由に透過可能になれる物質を含む。そのような物質は、多糖類、例えばゼラチン、サッカロース、ソルビトール、マンナン、ジャルロン酸(jaluronic acid)、ポリアミノ酸、ポリアルコール、ポリグリコールなどを含む。上記に加えて、膨潤可能ポリマーは、滑沢剤、流動促進剤、可塑剤、及び固着防止剤などの追加の賦形剤も含みうる。例えば、膨張可能相は、さらに、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、又は二酸化チタンを含みうる。
【０１２９】
[00143]様々な態様において、膨張可能相材料の粒径分布は、約１０マイクロメートル、１３マイクロメートル、８５マイクロメートル、１００マイクロメートル、１５１マイクロメートル、２００マイクロメートル及びこれらの間のすべての部分範囲でありうる。一部の態様において、粒子の少なくとも７５％は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、粒子の少なくとも８５％は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、粒子の少なくとも９５％は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、すべての粒子は約１０マイクロメートル〜約２００マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、粒子の少なくとも７５％は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、粒子の少なくとも８５％は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、粒子の少なくとも９５％は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。一部の態様において、すべての粒子は約２０マイクロメートル〜約１８０マイクロメートルのサイズを有する。
【０１３０】
凍結乾燥
[00144]一部の態様において、ＤＢＭ繊維、粒子及びチップは凍結乾燥される。凍結乾燥工程は、典型的には、制御された条件下での凍結製剤からの水の昇華を含む。凍結乾燥は、凍結乾燥又は真空乾燥に使用される標準的な装置を用いて実施できる。サイクルは、充填及び仕上げ(fill and finish)に使用される装置及び設備によって変動しうる。
【０１３１】
[00145]最初に、一部の態様において、ＤＢＭをある温度範囲下の凍結乾燥チャンバに入れた後、ＤＢＭの凝固点よりはるかに低い温度に付す（一般的には数時間）。凍結完了後、凍結乾燥チャンバ及び凝縮器を真空ポンプで排気する。凝縮器表面は前もって循環冷媒によって冷却されている。凝縮器はＤＢＭの凝固点未満に冷却される。さらに、チャンバの排気は、約５０ｍＴｏｒｒ〜約６００ｍＴｏｒｒ、好ましくは約５０〜約１５０ｍｔｏｒｒの圧力が得られるまで継続されることになる。
【０１３２】
[00146]次に、凍結乾燥ＤＢＭを真空下、チャンバ及び凝縮器内で温める。これは、通常、凍結乾燥ＤＢＭを凍結乾燥工程中に載せていた凍結乾燥機内の棚を約５０ｍＴｏｒｒ〜約６００ｍＴｏｒｒの範囲の圧力で温めることによって実施される。加温工程は最適には数時間かけて非常にゆっくりと行われる。完全乾燥は、真空、凝縮器温度、及び凍結乾燥ＤＢＭの棚温度の安定化によって達成できる。初期乾燥後、凍結乾燥ＤＢＭの温度を上げることができ、数時間維持される。乾燥サイクルが完了したら、チャンバ内の圧力を、無菌乾燥窒素ガス（又は同等のガス）で大気圧（又はわずかに低い圧力）にまで徐々に解放することができる。
【０１３３】
[00147]一部の態様において、凍結乾燥後、ＤＢＭは約９５〜約９９．５％脱水されている。様々な態様において、ＤＢＭは、約９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８、９８．５、９９から約９９．５％脱水されている。一部の態様において、ＤＢＭは、凍結乾燥後、約０．５％〜約５％の残存水分含量を有する。様々な態様において、ＤＢＭは、凍結乾燥後、約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５から約５％の残存水分含量を有する。凍結乾燥ＤＢＭは安定で、広範囲の温度で貯蔵できる。凍結乾燥ＤＢＭは３０℃以下、例えば４℃で冷蔵、又は室温（例えば約２５℃）で貯蔵できる。
【０１３４】
製造法
[00148]一部の態様において、注入可能又は成形可能インプラントの製造法を提供する。該方法は、繊維及び粒子の形態であってインプラントの全重量を基にして約２８％の量の凍結乾燥脱灰骨マトリックス（ＤＢＭ）、又は繊維、粒子及びチップの形態であってインプラントの全重量を基にして約３０％の量のＤＢＭを、アルギネートを含む水性液体と、ＤＢＭがアルギネート内に均一に分布して注入可能又は成形可能インプラントを形成できるように混合することを含む。
【０１３５】
[00149]一部の態様において、アルギネートは、インプラントの全重量の約１ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の量又はインプラントの全重量の約３ｗｔ％〜約２０ｗｔ％の量である。
[00150]一部の態様において、水性液体はリン酸緩衝生理食塩水を含む。一部の態様において、リン酸緩衝生理食塩水は、インプラントの全重量の約５０ｗｔ％〜約７０ｗｔ％の量又はインプラントの全重量の約４０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の量である。
【０１３６】
[00151]一部の態様において、ＤＢＭを水性液体と混合する前、水性液体をアルギネートと混合してゲルにし、そのゲルをゲルの滅菌のために放射線照射する。一部の態様において、混合工程は無菌的に実施される。一部の態様において、無菌ろ過水をＤＢＭと同時に水性液体に混合する。一部の態様において、無菌ろ過水は、成形可能インプラントの全重量を基にして１〜約５０ｗｔ％の量である。
【０１３７】
[00152]一部の態様において、方法はさらに、注入可能インプラントをインプラントの形成後にシリンジに装填し、そのシリンジを予備滅菌されたフォイルパウチに挿入することを含む。一部の態様において、方法はさらに、成形可能インプラントを予備滅菌されたフォイルパウチに挿入することも含む。
【０１３８】
[00153]一部の態様において、患者への投与前、場合によっては生分解性ポリマー（例えばアルギネート）を、加熱、凍結乾燥及び／又は架橋などの一つ又は複数の追加操作に付すこともできる。これに関し、架橋は、インプラントの強度を改良するために使用することができる。架橋は、例えば、化学反応、放射エネルギー（例えば、ＵＶ光又はマイクロ波エネルギー）などのエネルギーの印加、乾燥及び／又は加熱及び色素媒介光酸化；脱水熱処理；酵素処理又はその他によって達成できる。
【０１３９】
[00154]一部の態様において、化学架橋剤が使用される。適切な架橋剤の例は、二官能性又は多官能性反応基を含有し、インプラントと反応する架橋剤を含む。化学架橋は、インプラントを化学架橋剤に暴露する（それを化学架橋剤の溶液と接触させるか又は化学架橋剤の蒸気に暴露する）ことによって導入できる。得られた材料は次に、最終インプラントの性能又は容認性のために必要又は所望であれば、実質的にすべての残留量の化学架橋剤を除去するために洗浄することができる。
【０１４０】
[00155]適切な化学架橋剤は、モノ−及びジアルデヒド、例えばグルタルアルデヒド及びホルムアルデヒド；ポリエポキシ化合物、例えばグリセロールポリグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル及びその他のポリエポキシ及びジエポキシグリシジルエーテル；なめし剤、例えば多価金属酸化物、例えば二酸化チタン、二酸化クロム、二酸化アルミニウム、ジルコニウム塩のほか、有機タンニン及びその他の植物由来フェノール性酸化物；エステル化又はカルボキシル基のための化学薬品（次いでこれをヒドラジドと反応させてコラーゲン中に活性化アシルアジド官能基を形成させる）；ジシクロヘキシルカルボジイミド及びその誘導体ならびにその他のヘテロ二官能性架橋剤；ヘキサメチレンジイソシアネートなど；及び／又はグルコースを含む糖もインプラントを架橋する。
【０１４１】
[00156]一部の態様において、放射線マーカーをインプラント上に含めることにより、使用者はインプラントを患者の標的部位に正確に配置することが可能になる。これらの放射線マーカーは、使用者が部位におけるインプラントの移動及び分解を経時的に追跡することも可能にする。この態様において、使用者は、多数の画像診断法のいずれかを使用して、インプラントを部位に正確に配置できる。そのような画像診断法は、例えばＸ線イメージング又は蛍光透視法などである。そのような放射線マーカーの例は、セラミクス、バリウム、ホスフェート、ビスマス、ヨウ素、タンタル、タングステン、及び／又は金属ビーズもしくは粒子などであるが、これらに限定されない。様々な態様において、放射線マーカーは、球状であるか又はインプラントを囲むリングでありうる。
【０１４２】
[00157]一部の態様において、インプラントは、“カニューレ”又は“針”を通じて送り込むことによって標的部位に投与できる。カニューレ又は針は、送達デバイス（例えば、シリンジ、銃式送達デバイス、又はインプラントを標的器官もしくは解剖学的領域に送達するのに適切な任意の医療デバイス）の一部でありうる。デバイスのカニューレ又は針は、患者への身体的及び精神的外傷を最小限にするように設計される。
【０１４３】
[00158]インプラントは、標的組織部位の骨及び／又は軟骨を修復するために使用できる。例えば、傷害、手術の過程でもたらされる欠損、感染、悪性疾患又は発生奇形に由来する骨及び／又は軟骨の修復である。インプラントは、様々な整形外科的処置、歯周処置、神経外科的処置、口腔及び顎顔面の外科的処置、例えば、単純及び／又は複雑骨折及び／又は癒着不能骨折の修復；外固定及び／又は内固定；関節固定術などの関節再建；一般的な関節形成術；股関節のカップ関節形成術；大腿骨及び上腕骨頭置換術；大腿骨頭表面置換術及び／又は関節全置換術；脊柱の修復（脊椎固定術及び内固定を含む）；腫瘍手術、例えば欠損充填；椎間板切除；椎弓切除；脊髄腫瘍の切除；前頸部及び胸部手術；脊髄損傷の修復；脊柱の側彎、前彎及び後彎の処置；骨折の顎間固定；おとがい形成術；顎関節置換術；歯茎の増大及び再建；インレー移植可能マトリックス；インプラントの埋植及び補正；サイナスリフト（上顎洞挙上術）；美容処置などに利用できる。本明細書に記載のインプラントを用いて修復又は置換できる特定の骨は、篩骨、前頭骨、鼻骨、後頭骨、頭頂骨、側頭骨、下顎骨、上顎骨、頬骨、頸椎、胸椎、腰椎、仙骨、肋骨、胸骨、鎖骨、肩甲骨、上腕骨、橈骨、尺骨、手根骨、中手骨、指骨、腸骨、坐骨、恥骨、大腿骨、脛骨、腓骨、膝蓋骨、踵骨、足根骨及び／又は中足骨などである。
【０１４４】
追加の治療薬
[00159]一部の態様において、インプラントはさらに、一つ又は複数の成長因子、スタチンなどを含む一つ又は複数の追加の治療薬を含む。インプラント内に包含される単離された骨誘導因子は典型的には無菌である。非制限的方法において、無菌性は、例えば無菌ろ過膜（例えば０．２ミクロンの膜又はフィルター）を通すろ過によって容易に達成される。一態様において、インプラントは、骨形成タンパク質（“ＢＭＰ”）のファミリーの一つ又は複数のメンバーを含む骨誘導因子を含む。ＢＭＰは、内因性骨組織に対して骨誘導活性又は成長促進活性を有する、又はプロコラーゲン前駆体として機能すると考えられているタンパク質のクラスである。ＢＭＰファミリーの公知メンバーは、ＢＭＰ−１、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４（ＧＤＦ−５）、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６、ＢＭＰ−１７、ＢＭＰ−１８、ならびにそれらのポリヌクレオチド又はポリペプチドのほか、それらをコードする成熟ポリペプチド又はポリヌクレオチドなどであるが、これらに限定されない。
【０１４５】
[00160]骨誘導因子として利用されるＢＭＰは、ＢＭＰ−１；ＢＭＰ−２；ＢＭＰ−３；ＢＭＰ−４；ＢＭＰ−５；ＢＭＰ−６；ＢＭＰ−７；ＢＭＰ−８；ＢＭＰ−９；ＢＭＰ−１０；ＢＭＰ−１１；ＢＭＰ−１２；ＢＭＰ−１３；ＢＭＰ−１５；ＢＭＰ−１６；ＢＭＰ−１７；又はＢＭＰ−１８；ならびにこれらのＢＭＰの一つ又は複数の任意の組合せ（全長ＢＭＰ又はそのフラグメント、又はそれらの組合せも含め、ポリペプチド又は上記すべてのＢＭＰのポリペプチドフラグメントをコードするポリヌクレオチドのいずれかとして）の一つ又は複数を含む。単離されたＢＭＰ骨誘導因子は、ポリヌクレオチド、ポリペプチド、全長タンパク質又はそれらの組合せとして投与できる。
【０１４６】
[00161]実際、骨誘導因子は、組換えヒト骨形成タンパク質（ｒｈＢＭＰ）である。なぜならば、これらは無制限供給により入手可能である上に、感染症を伝播しないからである。一部の態様において、骨形成タンパク質は、ｒｈＢＭＰ−２、ｒｈＢＭＰ−４、ｒｈＢＭＰ−７、又はそれらのヘテロ二量体である。
【０１４７】
[00162]組換えＢＭＰ−２は、約０．４ｍｇ／ｍＬ〜約１０．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１．５ｍｇ／ｍＬ付近の濃度で使用できる。しかしながら、ＢＭＰ−１〜ＢＭＰ−１８と表示される骨形成タンパク質を含む任意の骨形成タンパク質が想定されている。ＢＭＰは、マサチューセッツ州ケンブリッジのＷｙｅｔｈ社より入手可能であり、ＢＭＰ及びそれらをコードしている遺伝子は、Ｗｏｚｎｅｙらによる米国特許第５，１８７，０７６号；Ｗｏｚｎｅｙらによる米国特許第５，３６６，８７５号；Ｗａｎｇらによる米国特許第４，８７７，８６４号；Ｗａｎｇらによる米国特許第５，１０８，９２２号；Ｗａｎｇらによる米国特許第５，１１６，７３８号；Ｗａｎｇらによる米国特許第５，０１３，６４９号；Ｗｏｚｎｅｙらによる米国特許第５，１０６，７４８号；及びＷｏｚｎｅｙらによるＰＣＴ特許第ＷＯ９３／００４３２号；ＣｅｌｅｓｔｅらによるＷＯ９４／２６８９３；及びＣｅｌｅｓｔｅらによるＷＯ９４／２６８９２に記載されているように、当業者によって製造することもできる。上記のようにして入手したものであれ、骨から単離したものであれ、すべての骨誘導因子が想定されている。骨から骨形成タンパク質を単離するための方法は、例えば、Ｕｒｉｓｔによる米国特許第４，２９４，７５３号及びＵｒｉｓｔら、８１  ＰＮＡＳ  ３７１，１９８４に記載されている。
【０１４８】
[00163]上記に加え、インプラントは、ＴＧＦ−βスーパーファミリーの一つ又は複数のメンバーも含みうる。例えば、インプラントは、ＡＭＨ、ＡＲＴＮ、ＧＤＦ１、ＧＤＦ１０、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ１５、ＧＤＦ２、ＧＤＦ３、ＧＤＦ３Ａ、ＧＤＦ５、ＧＤＦ６、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ９、ＧＤＮＦ、ＩＮＨＡ、ＩＮＨＢＡ、ＩＮＨＢＢ、ＩＮＨＢＣ、ＩＮＨＢＥ、ＬＥＦＴＹ１、ＬＥＦＴＹ２、ＭＳＴＮ、ＮＯＤＡＬ、ＮＲＴＮ、ＰＳＰＮ、ＴＧＦＢ１、ＴＧＦＢ２、ＴＧＦＢ３、ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、インスリン様増殖因子、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、神経成長因子又はそれらの組合せを含みうる。
【０１４９】
[00164]本願の成長（増殖）因子は、他の治療薬と共にインプラントの上又は内部に配置できる。例えば、成長因子は、エレクトロスプレー、イオン化スプレー又は含浸、振動分散（超音波処理を含む）、ノズルスプレー、圧縮空気支援スプレー、刷毛塗り及び／又は注入によって、インプラントの上又は内部に配置できる。
【０１５０】
[00165]治療薬の例は、ＩＬ−１阻害薬、例えば、Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（アナキンラ）（これはヒトインターロイキン−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）の組換え非グリコシル化形である）、又はＡＭＧ１０８（これはＩＬ−１の作用を遮断するモノクローナル抗体である）などであるが、これらに限定されない。治療薬は、グルタミン酸及びアスパラギン酸などの興奮性アミノ酸、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、及び／又はカイニン酸受容体へのグルタミン酸結合のアンタゴニスト又は阻害薬も含む。インターロイキン−１受容体アンタゴニスト、サリドマイド（ＴＮＦ−α放出阻害薬）、サリドマイド類似体（マクロファージによるＴＮＦ−α産生を低減する）、キナプリル（ＴＮＦ−αをアップレギュレートするアンギオテンシンIIの阻害薬）、ＩＬ−１１などのインターフェロン（ＴＮＦ−α受容体発現を調節する）、及びアウリントリカルボン酸（ＴＮＦ−αを阻害する）も、炎症を低減するための治療薬として有用でありうる。望ましい場合、上記のペグ形の使用もさらに想定されている。さらにその他の治療薬の例は、ＮＦカッパＢ阻害薬、例えばジチオカルバメートなどの抗酸化剤、及びその他の化合物、例えばスルファサラジン、スタチンなどである。
【０１５１】
[00166]使用に適切な治療薬の例として、抗炎症薬、鎮痛薬、又は骨誘導成長因子、又はそれらの組合せなども含まれるが、これらに限定されない。
[00167]一部の態様において、ＤＢＭの骨誘導活性、骨伝導活性、及び／又は骨促進(osteopromotive)活性を増強するために、インプラントの上又は内部に配置できる添加剤を提供する。該添加剤は、インプラントの全重量を基にして約０．００１ｗｔ％〜約３ｗｔ％の量のアスコルビン酸、インプラントの全重量を基にして約０．０００１ｗｔ％〜約０．１ｗｔ％の量のデキサメタゾン、インプラントの全重量を基にして約０．００１ｗｔ％〜約３ｗｔ％の量のβ−グリセロホスフェート、インプラントの全重量を基にして約０．００１ｗｔ％〜約３ｗｔ％の量のＬ−アルギニン、インプラントの全重量を基にして約０．００１ｗｔ％〜約３ｗｔ％の量のＬ−アスコルビン酸−２−ホスフェート、インプラントの全重量を基にして約０．１ｗｔ％〜約３０ｗｔ％の量のナノ−ヒドロキシアパタイト、又はそれらの組合せなどであるが、これらに限定されない。該添加剤には、インプラントの全重量を基にして約０．００１ｗｔ％〜約３ｗｔ％の量の塩化亜鉛も含まれうる。
【０１５２】
キット
[00168]インプラント及び／又はそれを投与するための医療デバイスは滅菌可能でありうる。インプラントは無菌的に処理される（例えば最終の放射線照射を必要としない）。一部の態様において、インプラントは耐湿性無菌パッケージ中に包装できる。使用の際、外科医は無菌パッケージから一つ又はすべての部品（要素）を使用のために取り出す。
【０１５３】
[00169]様々な態様において、インプラントを含むキットが提供される。キットには、インプラントと共に、インプラントの投与に使用される追加の部品（例えば、拭布(wipe)、針、シリンジ、混合シリンジ又はその他の混合デバイスなど）も併せて含まれうる。キットは、第一の区画にインプラントを含みうる。第二の区画は、担体入りバイアル及び送達に必要な何らかのその他の機器を含みうる。第三の区画は、手袋、ドレープ、創傷被覆材（ドレッシング）、及び移植過程の無菌性を維持するためのその他の処置上の供給品、ならびに再構成後、インプラントの投与法を示すチャートを含みうる取扱説明書を含みうる。第四の区画は、追加の針及び／又は縫合糸を含みうる。各道具は滅菌されたプラスチックパウチに別々に包装されうる。第五の区画は、Ｘ線画像用の薬剤を含みうる。キットのカバーには移植手順のイラストが含まれていてもよく、無菌性を維持するために透明プラスチックカバーが区画を覆うように配置されていてもよい。
【０１５４】
[00170]本願のこれら及びその他の側面は、以下の実施例を検討することにより、さらに理解されるであろう。これらの実施例は、本願のある特別な態様を説明するためのものであり、特許請求の範囲によって定義されているその範囲を制限することを意図したものではない。
【実施例】
【０１５５】
[00171]基本の骨移植片デバイスは、アルギン酸ナトリウム／ウシコラーゲン担体中に脱灰骨マトリックス（ＤＢＭ）粒子を含有する。製品は最終滅菌が必要となるように処理され、その最終滅菌は２５〜３０ｋＧｙの電子線照射への暴露によって適用される。アルギン酸ナトリウム担体中にＤＢＭ繊維を含有する新規骨移植片パテを製造した。この研究は、ラットの骨誘導性（ＯＩ）モデル及びラットの２レベル後側方脊椎固定（ＰＬＦ）モデルにおける性能を評価することにより、無菌的に処理された（すなわち最終照射を必要としない）（又は電子線照射後に処理された）新規パテを比較するために実施された。
【０１５６】
[00172]無菌的に処理された（例えば最終照射を必要としない）パテインプラントと電子線照射されたパテインプラントを、ラットの骨誘導性（ＯＩ）モデル及びラットの２レベル後側方脊椎固定（ＰＬＦ）モデルにおける性能を評価することにより、互いに比較した。どちらのインプラントも同じ成分、例えばアルギン酸ナトリウム担体中に配置された繊維形及び粒子形のＤＢＭを含有していた。
【０１５７】
実施例１：インプラントの製造
[00173]１．照射ＰＬＦインプラントの製造
[00174]インプラントパテサンプルは、バイオセーフティキャビネット中で、以下の表１に示された成分を手で混合することにより作製した。０．６ｃｃのサンプルを１ｃｃのシリンジに装填し、フォイルパウチ中に包装し、２７キログレイ（ｋＧｙ）の電子線を照射した。
【０１５８】
【表１】
2019171025.tif 000002
【０１５９】
[00175]２．無菌ＰＬＦインプラントの製造
[00176]表１のアルギネート成分及びＰＢＳ成分を均一になるまで手で混合した。得られたゲルを１２ｃｃのシリンジに装填し、２７ｋＧｙの電子線を照射した。無菌環境をバイオセーフティキャビネット中に創成し、無菌ゲルを表１の他の二つの成分と一定時間無菌的に混合した。０．６ｃｃのサンプルを１ｃｃのシリンジに装填し、予備滅菌されたフォイルパウチ中に包装した。
【０１６０】
[00177]３．照射及び無菌ＯＩインプラントからのＤＢＭの単離
[00178]ＰＬＦ研究のインプラント製造の残りの照射及び無菌材料を別々に５０ｍＬの遠心管に入れた。３０ｃｃの無菌水を各管に加え、遠心管の渦動（ボルテックス）によりインプラント材料を完全に懸濁させた。３，８００回の毎分回転数（ＲＰＭ）で５分間遠心分離することにより、懸濁液からＤＢＭを回収した。遠心後の上清水の粘度が脱イオン（ＤＩ）水と区別できなくなるように、再懸濁と遠心分離の工程をさらに２回繰り返した。次いで、０．２ｃｃのサンプルを１ｃｃのシリンジに装填し、予備滅菌されたフォイルパウチ中に包装した。
【０１６１】
実施例２：ラットの２レベルＰＬＦ研究
[00179]１２匹の無胸腺ヌードラットを研究に利用した。そのラットを６匹ずつの２群に分けた。全身麻酔及び無菌条件下で、第３、第４及び第５腰椎（Ｌ３〜５）の横突起背面の外科的剥皮（皮質除去）を全動物に実施した。試験材料を、剥皮された横突起に架橋して傍脊椎床(paraspinal bed)に配置した後、標準的な創傷縫合をした。脊椎のＸ線撮影を、手術直後、術後４週間、及び術後８週間の剖検前に実施した。適切な術後鎮痛と動物の世話を提供した。動物は手術を実施した８週間後に犠死させた。剖検中、腰椎をＸ線撮影し、外植し、手術セグメントの動きについて触診した後、１０％の中性緩衝ホルマリン中に保存した。各群の結果を図３に示す。
【０１６２】
[00180]照射インプラントは図５に示されているように、２４の片側セグメントのうち８つが固定されたが（３３％）、無菌インプラントは図４に示されているように、手触診及びＸ線撮影により、２４の片側セグメントのうち２４が固定された（１００％）と結論付けられた。図４は、注入可能無菌インプラントを投与されたグループ１のラット被験体の、移植後２週間、４週間、及び８週間時点の経過(progress)を示すＸ線写真である。図５は、照射された成形可能パテを投与されたグループ２のラット被験体の、移植後２週間、４週間、及び８週間時点の経過を示すＸ線写真である。Ｘ線写真では照射処理群とは対照的に無菌群で新生骨のより大きい統合(consolidation)と組織化(organization)が観察された。
【０１６３】
実施例３：ラットのＯＩ研究
[00181]本研究では、試験サンプルあたり４ヶ所の移植部位を有する４匹の無胸腺雄ラットを使用した。各動物は、短内転筋；半模様筋に２個の筋肉内インプラントを投与された。サンプルは、左右両方の移植部位に同じロットを投与される動物がないように無作為化された。動物に麻酔をかけ、手術の準備をした。鋭的及び鈍的切開を用いて筋肉にポケットを作製した。移植部位の上方を切開した後、サンプルを筋肉ポケットに配置し、次いでポケット及び皮膚を縫合した。動物は２８日間の生存中毎日、異常な全般的健康状態について観察された。試験期間の終了時、動物を犠死させ、インプラントを取り出した。組織を所定の脱灰前に１０％中性緩衝ホルマリン中に固定し、パラフィンブロックに加工した。ブロックから少なくとも４片を切り出し、スライドにのせ、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。スライドは病理学者によって顕微鏡下で観察及び解釈された。組織病理学は半定量的である。各移植部位に対し、新骨形成要素の証拠について陽性又は陰性のスコアを割り当てた。
【０１６４】
[00182]結果は、無菌群の平均ＯＩスコア（２．２５）は照射群（１．０）より高いことを示した。
[00183]結論として、無菌的に処理されたパテインプラントの方がラットの２レベル後側方固定モデルにおいて高い性能を示した。このモデルにおける性能は、照射最終製品サンプルと比べて無菌最終製品サンプル内のＤＢＭのより高い骨誘導性と合致していた。
【０１６５】
実施例４
[00184]基本の照射パテと同様の取扱いを有する注入可能パテを製造した。
パテは下記を含有していた。
【０１６６】
【表２】
2019171025.tif 000003
【０１６７】
[00185]注入可能パテは希釈剤（例えばＰＢＳ）の割合が高く、その中にＤＢＭ繊維を有することは、粒子のみを使用する場合と比べて骨誘導性の改良をもたらす。
[00186]実施例５
[00187]下記を含有する成形可能インプラントを製造した。
【０１６８】
【表３】
2019171025.tif 000004
【０１６９】
[00188]成形可能インプラントは、繊維、チップ及び粒子中のＤＢＭの割合が高く、希釈剤（例えばＰＢＳ）の割合が低い。ＤＢＭ繊維は粒子のみを使用する場合と比べて骨伝導性の改良をもたらす。
【０１７０】
[00189]実施例６：ウサギのＰＬＦ研究
[00190]１．前臨床試験モデル：
[00191]本研究では、器具を使用しない(un-instrumented)１レベルウサギ後側方腰椎固定モデルを使用した。処置は、骨格的に成熟したニュージーランド白ウサギ(New Zealand White rabbit)で行われた。
【０１７１】
[00192]２．試料調製：
[00193]グループ１及び２に対しては、パテ及び成形可能インプラントが、すぐに使用できる材料約３ｃｃを含有する包装済みシリンジに入った無菌形で提供された。グループ１のパテは、繊維対粒子の比率が５０：５０の凍結乾燥ＤＢＭ、無菌乾燥アルギン酸ナトリウム、ＰＢＳ及び無菌水を含有していた。グループ２の成形可能インプラントは、繊維対チップ対粒子の比率が３３：３３：３３の凍結乾燥ＤＢＭ、無菌乾燥アルギン酸ナトリウム、ＰＢＳ及び無菌水を含有していた。グループ３及び４では、１．２５〜１．５ｃｃの試験材料パテ及び成形可能インプラントを無菌ウェイボート(weigh boat)に出し、等量の自家移植細片(autograft morsel)と合わせ、完全に混合した。混合物を３ｃｃシリンジの外筒（オープンバレル）に装填し、移植前に容量を測定した。従って、グループ３の材料は、グループ１の注入可能パテと５０％自家移植片を含む組合せ製品を含有し、グループ４の材料は、グループ２の成形可能インプラントと５０％自家移植片を含む組合せ製品を含有していた。グループ５に対しては、アルギン酸ナトリウム／ウシコラーゲン担体中に脱灰骨マトリックス（ＤＢＭ）粒子を含有する基本の照射パテ材料が提供され、グループ６に対しては、無菌のすぐに使える形態の対照自家移植片が提供された。
【０１７２】
[00194]３．脊椎固定術：
[00195]Ｌ４及びＬ５の横突起背面を剥皮した。インプラントは、剥皮されたＬ４及びＬ５の横突起に接触し、その間の距離を両側的に架橋するように配置された。
【０１７３】
[00196]４．自家移植片の採取：
[00197]腸骨稜からの自家移植片を、グループ３、グループ４、及びグループ６の動物から両側的に採取した。採取した自家移植片は彫骨鉗子(Rongeur forcep)を用いて細片化した。
【０１７４】
[00198]５．剖検
[00199]剖検時、冠状Ｘ線写真を撮影した。腰椎を外植し、手術セグメントの動きについて触診した。手術部位は、固定の場合“Ｆ”又は動く場合“Ｍ”のいずれかとして評価された。
【０１７５】
[00200]６．結果
[00201]本研究の結果を図６〜８に示す。グループ１の結果は、図７に示されているように、６セグメントのうち３つで両側固定及び１２セグメントのうち６つで片側固定を示した。グループ２の結果は、図８に示されているように、６セグメントのうち０で両側固定及び１２セグメントのうち１つで片側固定を示した。グループ３の結果は、６セグメントのうち３つで両側固定及び１２セグメントのうち６つで片側固定を示した。グループ４の結果は、６セグメントのうち１つで両側固定及び１２セグメントのうち２つで片側固定を示した。グループ５の結果は、６セグメントのうち０で両側固定及び１２セグメントのうち０で片側固定を示した。グループ６の結果は、６セグメントのうち３つで両側固定及び１２セグメントのうち６つで片側固定を示した。
【０１７６】
[00202]本開示において引用されたすべての特許及び非特許文献は、あたかもそれらの特許及び非特許文献のそれぞれが引用によって全体的に本明細書に援用されているかのごとく本明細書に取り込まれる。さらに、本開示が特定の実施例及び態様に言及していたとしても、これらの実施例及び態様は本開示の原理及び適用を例示しているに過ぎないことは理解されるはずである。従って、以下の特許請求の範囲によって定義される本開示の精神及び範囲から逸脱することなく、多数の変更が例示的態様に対してなされうること、及びその他のアレンジも考案できることは理解されるはずである。
【０１７７】
[00203]本明細書中に記載された様々な態様に対して、本明細書における教示の精神又は範囲から逸脱することなく、様々な修正及び変更がなされうることは当業者には明白であろう。ゆえに、様々な態様は、本教示の範囲内で様々な態様のその他の修正及び変更も網羅するものとする。
【符号の説明】
【０１７８】
１０  注入可能インプラント
１２  凍結乾燥脱灰骨マトリックス
１４  アルギネート
１６  液体担体
１００  成形可能インプラント
１２０  凍結乾燥ＤＢＭ
１４０  アルギネート
１６０  水性担体
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
2019171025000001.pdf