(57)【要約】【課題】本発明は、新規化合物、及びがん、神経変性障害、ＣＯＰＤ、炎症、ウイルス感染、細菌感染、または代謝障害を治療するための組成物を提供することを目的とする。【解決手段】特に、本発明は、ユビキチンＣ末端加水分解酵素Ｌ１（ＵＣＨＬ１）の阻害に関する。本発明は更に、がん及び他の適応症の治療におけるＤＵＢ阻害剤の使用にも関する。本発明の化合物は、式（ＩＩ）を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を包含し、式中、Ｒ１〜Ｒ８は本明細書で定義された通りである。2019178161.tif 000444【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2019178161.tif 000443
による化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩
［式中、
Ｒ１は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜１０員単環式又は二環式のヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、水素原子、シアノ、メチル及びメトキシから選択され、ここで、メチル基は、場合によりフッ素、塩素又はメトキシによって置換され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され；
Ｒ７は、水素原子、メチル、ＣＦ３、フェニル、ピリジル及びピリミジルから選択され；
ここで、Ｒ１は、１〜４個のＱ１−（Ｒ９）ｎで置換され、
ｎは０又は１であり；
各Ｑ１−（Ｒ９）ｎについて、ｎが０である場合、各Ｑ１置換基は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、ＣＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、シアノ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２およびＣ１〜Ｃ２ハロアルコキシから選択され；及び
各Ｑ１−（Ｒ９）ｎについて、ｎが１である場合、各Ｑ１置換基は独立して、共有結合、−ＣＯ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレンおよび−ＮＲ１０−から選択され；
Ｒ９は、３〜１０員単環式又は二環式のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールまたはシクロアルキル環であり、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み；
式中、Ｒ９は、場合により、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、オキソ、シアノ、ニトロ、−Ｑ２−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｑ２−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−Ｑ２−ＣＯＲ１３、−Ｑ２−ＳＯ２Ｒ１３、−Ｑ２−ＣＯＮＲ１３、Ｑ２−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｑ２−ＣＯ２Ｒ１３、−Ｑ２−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、および−Ｑ２−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４から選択される１〜３個の置換基で置換され得て；
あるいはＲ９は、３〜１０員単環式のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環が直接結合して又は酸素、カルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、およびＣ１〜Ｃ６アルキレンオキシから選択される連結基を介して置換され得て、ここで、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、前記アルキル、アルコキシ、およびヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよく；
Ｑ２は、共有結合またはＣ１〜Ｃ６アルキレンを表し；
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１-Ｃ６アルキレンから選択され、ならびに
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびフェニルから選択される］。
【請求項２】
Ｒ１のヘテロアリール環が、５員もしくは６員ヘテロアリール環または９員二環式ヘテロアリール環であり、Ｒ１が請求項１で定義されるように場合により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１の環が、チアゾリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ナフチリジニル、ピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾリル、ピラゾロピリジニル、テトラヒドロピラゾロピラジニル、テトラヒドロチアゾロアゼピニル、およびチアゾロピリジニルから選択され、ここで、Ｒ１は、請求項１で定義されるように場合により置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素原子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９の環が、５員もしくは６員単環式または９員もしくは１０員二環式のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールもしくはシクロアルキル環であり、ここで、Ｒ９が請求項１で定義されるように場合により置換され得る、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ９の環が、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾールピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾリルおよびキノリニルから選択され、ここで、Ｒ９が請求項１で定義されるように場合により置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を含む、がん、神経変性障害、ＣＯＰＤ、炎症、ウイルス感染、細菌感染、または代謝障害を治療するための組成物。
【請求項９】
がんが、乳がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、腎臓がん、胃がん、結腸がん、精巣がん、頭頸部がん、膵臓がん、脳がん、黒色腫、骨がん、組織臓器のがん、血液細胞のがん、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、結腸直腸がん、骨肉腫、および非小細胞肺がんから選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
神経変性疾患が、パーキンソン病およびアルツハイマー病から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、及び脱ユビキチン化酵素(DUB)の阻害剤の製造方法に関する。特に、本発明は、ユビキチンC末端加水分解酵素L1(UCHL1)の阻害に関する。本発明は更に、がんの治療におけるDUB阻害剤の使用及びスクリーニング方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
明らかに以前に公表された文献の本明細書における列挙又は考察は、必ずしも文献が技術水準の一部又は共通の一般知識であると認めるものとして解釈されないものとする。
【０００３】
ユビキチンは76個のアミノ酸からなる小タンパク質であり、細胞におけるタンパク質機能の調節にとって重要である。ユビキチン化及び脱ユビキチン化は酵素的に媒介されるプロセスであり、それらのプロセスによって、ユビキチンと標的タンパク質の共有結合又は解離が行われる。これらのプロセスは、細胞周期進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、DNA転写及びDNA修復の調節を含めて、多くの細胞機能の調節に関与している。したがって、ユビキチン系は、炎症、ウイルス性感染症、代謝機能不全、CNS障害、及び腫瘍形成を含めて、多数の病態の発生に関与している(Clagueら、Physiol Rev、93:1289〜1315、2013)。ユビキチンと同様に細胞におけるタンパク質機能を調節するユビキチン様(Ubl)分子がいくつか同定されている。
【０００４】
ユビキチン及びUbl分子は、イソペプチダーゼ又は脱ユビキチン化酵素(DUB)と呼ばれる酵素によってタンパク質から解離される。そのうち、ヒト細胞には約95種のDUBが存在し、配列相同性に基づいて、サブファミリー:ユビキチンC末端加水分解酵素(UCH)、ユビキチン特異的プロテアーゼ(USP)、卵巣腫瘍プロテアーゼ(OTU)、マシャド・ジョセフィンドメインプロテアーゼ(MJD)、JAB1/MPN/MOV34メタロプロテアーゼ(JAMM)又はセントリン特異的プロテアーゼ(SENP)に分類される。DUBは、ユビキチン又はユビキチン様アダクトをプロセシングすることができる。いくつかのDUBは、がん、炎症、神経変性疾患等の様々な疾患や抗感染薬と関連付けられている(Kim KHら、Curr Pharm Des.、2013;19(22):4039〜52;Nicholson Bら、J Biomol Screen.、2014年3月14日:19(7);989〜999;Ristic Gら、Front Mol Neurosci.、2014年8月19日;7:72;Ashida Hら、Nat Rev Microbiol.、2014年6月;12(6):399〜413)。UCHL1、UCHL3、UCHL5、及びBAP1からなるユビキチンC末端加水分解酵素(UCH)ファミリーは、活性部位チオールを介して機能するシステインプロテアーゼである。UCHは、ユビキチンのプロセシング及び再利用に関与し、優先的に小タンパク質基質を解離すると考えられる。UCHL1は223アミノ酸のタンパク質であり、その発現は通常、哺乳類における脳、末梢神経系、卵巣及び精巣に限定される。しかし、UCHL1は、腫瘍組織、COPD、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、神経因性疼痛又はリソソーム蓄積障害を含めて、いくつかの病的状態において上方制御されていると報告されている。更に、UCHL1は、乳がん、リンパ腫、結腸直腸がん、骨肉腫、膵がん及び非小細胞肺癌を含めて、多くのがんの進行におけるがん遺伝子として機能し、患者生存率と逆相関がある(Hurst-Kennedyら、Biochem Res Int、2012;Hussainら、Leukemia、24:1641〜1655、2010)。
したがって、UCHL1の薬理学的阻害はがん等の病状に対する新規治療として機能すると予想される。
【０００５】
ユビキチン-プロテアソーム系は、多発性骨髄腫の治療用のプロテアソーム阻害剤であるボルテゾミブ(Velcade(登録商標))の承認後にがんの治療のための標的として注目を集めている。ボルテゾミブでの長期治療は、それに関連した毒性及び薬物抵抗性により限定される。しかし、DUB等のプロテアソーム上流におけるユビキチン-プロテアソーム経路の特定の側面を標的とする治療方針は、忍容性がより高いことが予想される(Bedfordら、Nature Rev、10:29〜46、2011)。今までのところ、少数の阻害剤が文献(再考には、Lill及びWertz、Trends in Pharmaceutical Sciences、35 (4)、2014を参照のこと)に公表されてきたが、臨床段階に入るのに成功したDUB阻害剤に関する報告はない。したがって、DUB活性が認められるがん又は他の適応症を治療するための、UCHL1、USP6又はUSP30等のDUBを阻害する化合物及び医薬組成物が必要とされている。がん治療の潜在的治療標的でもあると示唆されている代替のDUBとしては、USP1、USP2、USP4、USP6、USP7、USP8、USP9x、USP10、USP11、USP13、USP14、USP17、USP28が挙げられる。DUB阻害が有益だと判明する可能性のある追加の適応症としては、CNS障害(例えばUSP30、USP14)又は炎症(例えばA20、CYLD)が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2010059658
【特許文献２】WO2005089763
【特許文献３】WO2012174312
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Clagueら、Physiol Rev、93:1289〜1315、2013
【非特許文献２】Kim KHら、Curr Pharm Des.、2013;19(22):4039〜52
【非特許文献３】Nicholson Bら、J Biomol Screen.、2014年3月14日:19(7);989〜999
【非特許文献４】Ristic Gら、Front Mol Neurosci.、2014年8月19日;7:72
【非特許文献５】Ashida Hら、Nat Rev Microbiol.、2014年6月;12(6):399〜413
【非特許文献６】Hurst-Kennedyら、Biochem Res Int、2012
【非特許文献７】Hussainら、Leukemia、24:1641〜1655, 2010
【非特許文献８】Bedfordら、Nature Rev、10:29〜46、2011
【非特許文献９】Lill及びWertz、Trends in Pharmaceutical Sciences、35 (4)、2014
【非特許文献１０】Brynら、Solid-State Chemistry of Drugs、第2版、SSCI, Inc社出版、West Lafayette、IN、USA、1999、ISBN 0-967-06710-3
【非特許文献１１】Bundegaard, H.、「Design of Prodrugs」、1〜92頁、Elsevier、New York-Oxford (1985)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の第1の態様によれば、式(I)
【０００９】
【化１】
2019178161.tif 000002
【００１０】
を有する化合物又はその薬学的に許容される塩
[式中、
R1は、場合によって置換されていてよい5〜10員ヘテロアリール環を表し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ基、1個若しくは複数のスピロ環式基(ここで、R3はR4に結合し、R5はR6に結合し、若しくはR8はR7に結合し、又はR2はR8に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成し、又はR6はR7に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する)を表し、
R7は、水素原子、フッ素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくは5〜6員ヘテロアリール環を表すか、又はR8に結合して、スピロ環式基を形成するか、又はR6に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する]
を提供する。
【００１１】
R1は、Q1-(R9)nの1個又は複数で置換されている5〜10員ヘテロアリール環を表すことができ、式中、
nは0又は1であり、
Q1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、共有結合、-NR10-、-CONR10-、-NR10CO-、酸素原子、オキソ、ニトロ、-S(O)m-、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、-CO-、-SO2R11、-NR11R12、-NR11COR12、-NR10CONR11R12、-CONR11R12、-CO2R11、-NR11CO2R12、-SO2NR11R12、-CONR11、-C(O)R11、-NR11SO2R12、-NR11SO2NR13R14及び-SO2NR11、又は場合によって置換されているC1〜C6アルキレン、-C2〜C6アルケニレン若しくは-C1〜C6アルキル基を表し、
mは0、1又は2であり、
R10、R11及びR12はそれぞれ独立して、水素原子、又は場合によって置換されているC1〜C6アルキル若しくは場合によって置換されているC1〜C6アルキレン基を表す。
【００１２】
nが1であるとき、R9は、場合によって置換されている3〜10員ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環を表す(nが0であるとき、Qは存在し、かつR9は存在しない)。
【００１３】
R9は、ハロゲン、場合によって置換されているC1〜C6ハロアルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC2〜C6アルケニル、場合によって置換されているC2〜C6アルキニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、-Q2-NR13CONR14R15、-Q2-NR13R14、-Q2-NR13COR14、-Q2-COR13、-Q2-SO2R13、-Q2-CONR13、-Q2-CONR13R14、-Q2-CO2R13、-Q2-SO2NR13R14、-Q2-NR13SO2R14及び-Q2-NR13SO2NR14R15から選
択される1個又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、式中、
Q2は共有結合又はC1〜C6アルキレン若しくはC2〜C6アルケニレン基を表し、
R13、R14及びR15はそれぞれ独立して、水素、又は場合によって置換されているC1〜C6アルキル、又は場合によって置換されているヘテロシクリル、又は場合によって置換されているヘテロアリール、又は場合によって置換されているアリール、又は場合によって置換されているシクロアルキルを表す。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】哺乳類細胞由来の精製FLAG-UCHL1の画像を示す図である。FLAG精製タンパク質又は指示濃度のBSAをSDS-PAGEで分離し、Imperial(Pierce Biotechnology社)で染色した。
【図２】蛍光偏光アッセイを用いて精製FLAG-UCHL1のタンパク質分解活性を示すグラフである。指示した様々な量の精製UCHL1を、ユビキチンにイソペプチド結合を介して結合しているTAMRA標識ペプチドと共にインキュベートした。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
式(I)の化合物のいずれかの基が場合によって置換されていると言及されている場合、この基は置換されていても置換されていなくてもよい。置換は、同じでも異なってもよい指定された置換基の1個又は複数による置換とすることができる。置換基の数及び性質は、立体的に望ましくないいずれの組合せも避けるように選択されることを理解されたい。
【００１６】
本明細書の文脈において、別段の記載がない限り、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニル置換基又は置換基のアルキル、アルケニル部分は直鎖状でも分岐状でもよい。アルキル及びアルケニル鎖には、酸素等のヘテロ原子が介在していることもある。
【００１７】
Cx〜Cyアルキルは、直鎖状でも分岐状でもよい、x〜y個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、C1〜C6アルキルは1〜6個の炭素原子を含む。「分岐状」は、少なくとも1つの炭素分岐点が基中に存在していることを意味する。例えば、tert-ブチル及びイソプロピルは両方とも分岐状の基である。C1〜C6アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びn-ヘキシルが挙げられる。
【００１８】
Cx〜Cyアルキレン基又は部分は直鎖状でも分岐状でもよく、上記で定義されたCx〜Cyアルキルより水素原子が1個少ない2価の炭化水素基を指す。C1〜C6アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、メチルメチレン及びジメチルメチレンが挙げられる。
【００１９】
C2〜C6アルケニルは、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の二重結合を含む直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-メチル-1-プロペニル、1,2-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル及び1-ヘキサジエニルが挙げられる。
【００２０】
C2〜C6アルキニルは、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の三重結合を含む直鎖状又は分岐状の炭化水素鎖基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル及び1-ヘキシニルが挙げられる。
【００２１】
C1〜C6アルコキシは、以上のCx〜Cyアルキルの定義に従って-O-Cx〜Cyアルキル基を有する基又は基の一部分を指す。C1〜C6アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシが挙げられる。
【００２２】
C1〜C6ハロアルキル及びC1〜C6ハロアルコキシは、少なくとも1個の水素原子がハロゲン原子で置き換えられた、上記で定義されたCx〜Cyアルキル基を指す。C1〜C6ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが挙げられる。
【００２３】
C1〜C6ヒドロキシアルキルは、少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ(-OH)基で置き換えられた、上記で定義されたCx〜Cyアルキル基を指す。ヒドロキシC1〜6アルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びヒドロキシイソプロピルが挙げられる。
【００２４】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は塩素、臭素、フッ素又はヨウ素原子を指す。
【００２５】
誤解を避けるために、R1又はR9に従って定義された3〜10員ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル又はヘテロ環式環は不安定ないずれの環構造もO-O、O-S若しくはS-Sのいずれの結合も含まないこと、及び置換基が存在する場合それは、炭素原子でもヘテロ原子でもよい好適ないずれかの環原子に結合可能であることが理解されよう。環上での置換は、置換の位置における環原子の変更も含むこともできる。例えば、フェニル環上での置換としては、置換の位置における環原子の炭素から窒素への変更によって、ピリジン環が生じることを挙げることができる。3〜10員ヘテロアリール、アリール、シクロアルキル又はヘテロ環式環は単環式でも二環式でもよい。
【００２６】
「Cx〜Cyシクロアルキル」は、x〜y個の炭素原子の環状非芳香族炭化水素基を指す。例えば、C3〜C8シクロアルキルは3〜8個の炭素原子を含む炭化水素環を指す。C3〜C8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。
【００２７】
「アリール」基/部分は、例えば12個までの炭素原子環員を有する、少なくとも1個の芳香族基を含むあらゆる単環式又は二環式炭化水素基を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル及びビフェニルが挙げられる。
【００２８】
「ヘテロアリール」基は単環式でも二環式でもよい。二環式環は、両方の環が芳香族である縮合芳香族環とすることができ、又は環の一方が非芳香族である縮合環とすることができる。R1の場合、アミド窒素に結合している環は芳香族環であり、別の芳香族又は非芳香族環に縮合することができる。ヘテロアリール環は、酸素、硫黄及び窒素から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含む。ヘテロ原子が窒素であるとき、酸化されていてよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジナニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、4H-キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、インドリニル、イソインドリニル、トリアジニル、ピリダジニル、及びキノキサリニルが挙げられる。
【００２９】
「ヘテロシクリル」基はまた、単環式でもよいし、又は2個以上の縮合環を含んでもよい。それらは飽和でも部分不飽和でもよく、酸素、硫黄及び窒素から選択される1、2若しくは3個のヘテロ原子を含む。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル(例えば、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル)、4,5-ジヒドロ-1H-マレイミド、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル(例えば、3,4-ジヒドロピラニル、3,6-ジヒドロピラニル)、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、4H-キノリジニル、キヌクリニル(quinuclinyl)、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラメチレンスルホキシド、チアゾリジニル、ヒダントイニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラゾロピラジニル及びテトラヒドロチアゾロアゼピニルが挙げられる。
【００３０】
いずれかの基に適用された「場合によって置換されている」は、所望の場合、前記基が1個又は複数の置換基で置換されていてよいことを意味し、ここで置換基は、同じでも異なってもよい。R2、R3、R4、R5、R6及びR8の定義内の任意の置換基としては、ハロ、重水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ又はSF5(公知のNO2模倣物)を挙げることができる。R1環及びR9環を含めて、残りの「置換されている」及び「場合によって置換されている」部分すべてについて好適な置換基の例としては、ハロ、重水素、C1〜3アルキル、ヒドロキシ、C1〜3アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、オキソ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3〜C6シクロアルキル、C1〜3アルキルアミノ、C2〜6アルケニルアミノ、ジ-C1〜3アルキルアミノ、C1〜3アシルアミノ、ジ-C1〜3アシルアミノ、カルボキシ、C1〜3アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-C1〜3カルバモイル、ジ-C1〜3カルバモイル又はヒドロカルビル部分自体がハロで置換されている上記のいずれかを挙げることができる。ヒドロキシやアルコキシ等の酸素原子を含む基において、酸素原子を硫黄で置き換えて、チオ(SH)やチオ-アルキル(S-アルキル)等の基を作製することができる。したがって、任意の置換基としては、S-メチル等の基が挙げられる。チオ-アルキル基において、硫黄原子を更に酸化して、スルホキシド又はスルホンを作製してよく、したがって任意の置換基としては、S(O)-アルキルやS(O)2-アルキル等の基が挙げられる。
【００３１】
したがって、置換基としては、例えばCN、CFH2、CF2H、CF3、OCF3、CH2NH2、CH2OH、CH2CN、CH2SCH3、CH2OCH3、OMe、OEt、OPr、Me、Et、t-Bu、-OCH2O-、CO2Me、C(O)Me、i-Pr、SCF3、SO2Me、NMe2等が挙げられる。アリール基の場合は、置換は、アリール環の隣接する炭素原子からの環、例えばO-CH2-O等の環式アセタールの形をとってよい。
【００３２】
「治療する」又は「治療している」又は「治療」という用語は予防を包含し、症状を改善する、軽減する、症状の因果関係を一時的若しくは永久的になくす、又は指定された障害若しくは病態の症状の出現を予防若しくは遅延させることを意味する。本発明の化合物はヒト及びヒト以外の動物の治療において有用である。
【００３３】
化合物の用量は、患者が被る障害の症状の発生を予防する又は障害の一部の症状を治療するのに有効な量である。「有効量」又は「治療上有効量」又は「有効用量」は、所望の薬理効果又は治療効果を誘発し、したがって障害の有効な予防又は治療が得られるのに十分な量を意味する。障害の予防は、障害の症状の発症を医学的に重要な程度に遅延させることによって明らかにされる。障害の治療は、障害に伴う症状の減少又は障害の症状の再発の回復によって明らかにされる。
【００３４】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、付加塩(例えば、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びヒドロハリド)、無機塩基に由来する塩(リチウム、カリウム及びナトリウム等)、アミノ酸の塩(グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン及びプロリン等)、無機塩基(トリエチルアミン、ヒドロキシド、コリン、チアミン及びN-N'-ジアセチルエチレンジアミン等)が挙げられるが、これらに限定されない。他の薬学的に許容される塩としては、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩が挙げられる。別の薬学的に許容される塩としては、式(I)の化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。
【００３５】
塩の一般的な生成方法は当業者に周知である。そのような塩は、通常の手段、例えば化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と適切な酸又は塩基の1種又は複数の等価物を場合によって溶媒中又は塩が不溶である媒体中で反応させ、続いて標準技法を使用して(例えば、真空中で、凍結乾燥又は濾過によって)、前記溶媒又は前記媒体を除去することによって形成可能である。塩は、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して、塩形態の化合物の対イオンと別の対イオンを交換することによって調製してもよい。
【００３６】
本発明の化合物が様々なエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの形態で存在している場合、本発明は、光学純粋体で存在していようと他の異性体との混合物として存在していようと、異性体混合物又はラセミ体として調製されたこれらの化合物に関する。エナンチオマー同士は平面偏光を等量逆方向に回転させる能力だけが異なり、それぞれ(+)/(S)又は(-)/(R)体と表示される。個々のエナンチオマー又は異性体は、生成物又は中間体の光学分割等、当技術分野において公知である方法(例えば、キラルクロマトグラフ分離、例えばキラルHPLC、又はエナンチオマー合成手法)で調製可能である。同様に、本発明の化合物が代替互変異性体形態、例えばケト/エノール、アミド/イミド酸として存在する場合、本発明は、単離された状態の個々の互変異性体、及び互変異性体のあらゆる割合での混合物に関する。
【００３７】
本明細書には、式(II)
【００３８】
【化２】
2019178161.tif 000003
【００３９】
による化合物又はその薬学的に許容される塩
[式中、
R1は、場合によって置換されていてよい5〜10員ヘテロアリール環を表し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ基、1個若しくは複数のスピロ環式基(ここで、R3はR4に結合し、R5はR6に結合し、若しくはR8はR7に結合し、又はR2はR8に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成し、又はR6はR7に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する)を表し、
R7は、水素原子、フッ素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール環を表すか、又はR8に結合して、スピロ環式基を形成するか、又はR6に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する]
が含まれる。
【００４０】
一実施形態において、R1は、場合によって置換されていてよい5〜10員ヘテロアリール環を表し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基、1個若しくは複数のスピロ環式基(ここで、R3はR4に結合し、R5はR6に結合し、若しくはR8はR7に結合し、又はR2はR8に結合して、C3〜C4シクロアルキル環を形成する)を表し、
R7は、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール環を表すか、又はR8に結合して、スピロ環式基を形成する。
【００４１】
R3とR4が異なる場合、R3基はアミドに対してcis又はtransとすることができる。R4がHであるとき、化合物は好ましくはcisである。R3=Me及びR2=R4=Hであるとき、化合物は式(III)によって表すことができる。
【００４２】
【化３】
2019178161.tif 000004
【００４３】
同位体
本明細書に記載される化合物は1つ又は複数の同位体置換を含んでよく、特定の元素について言及がある場合にはその範囲内に元素の同位体すべてを包含する。例えば、水素について言及がある場合にはその範囲内に1H、2H(D)、及び3H(T)を包含する。同様に、炭素及び酸素について言及がある場合にはそれらの範囲内にそれぞれ12C、13C、14C及び16O、18Oを包含する。同位体の例としては、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P及び35Sが挙げられる。
【００４４】
類似して、特定の官能基について言及がある場合にも、文脈上からそうでないことが示されていない限り、その範囲内に同位体変種を包含する。例えば、エチル基等のアルキル基について言及がある場合にも、例えば水素原子5個すべてが重水素同位体の形態のエチル基(ペルジュウテロエチル基)等のように、その基の水素原子の1個又は複数が重水素又は三重水素同位体の形態の変種を包含する。
【００４５】
同位体は放射性でも非放射性でもよい。一実施形態において、化合物は放射性同位体を含まない。そのような化合物は治療的使用に好ましい。しかし、別の実施形態において、化合物は1種又は複数の放射性同位体を含んでよい。そのような放射性同位体を含む化合物は診断の状況において有用であり得る。
【００４６】
式(I)のいくつかの同位体標識化合物、例えば放射性同位体を取り込んでいるものは、薬物及び/又は基質組織分布研究において有用である。放射性同位体、すなわち3H及び14Cは、それらの取り込み易さ及び好都合な検出手段を考えるとこの目的に特に有用である。
より重い同位体、すなわち2Hによる置換は、より高い代謝安定性、例えばインビボ半減期の増大又は必要用量の減少によって生ずるある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがってある状況では好ましいことがある。11C、18F、15O及び13N等の陽電子放出同位体による置換は、受容体占有率を調査するための陽電子放出トポグラフィー(PET)研究において有用であり得る。式(I)の同位体標識化合物は一般的に当業者に公知の従来技法によって、又は以前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例及び調製に記載されるものと類似している方法によって調製することができる。
【００４７】
結晶質形態及び非晶質形態
式(I)の化合物は結晶質形態又は非晶質形態で存在してよく、結晶質形態の一部は本発明の範囲内に含まれる多形体として存在してよい。式(I)の化合物の多形形態は、赤外スペクトル、ラマンスペクトル、粉末X線回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び固体核磁気共鳴を含めて、従来の分析技法をいくつか使用して、特徴づけし、区別することができるが、これらに限定されない。
【００４８】
したがって、別の実施形態において、本発明は、記載されたいずれかの実施形態による化合物を結晶質形態で提供する。化合物は50%〜100%結晶質とすることができ、更に詳細には少なくとも50%結晶質、又は少なくとも60%結晶質、又は少なくとも70%結晶質、又は少なくとも80%結晶質、又は少なくとも90%結晶質、又は少なくとも95%結晶質、又は少なくとも98%結晶質、又は少なくとも99%結晶質、又は少なくとも99.5%結晶質、又は少なくとも99.9%結晶質であり、例えば100%結晶質である。化合物は或いは非晶質形態であってよい。
【００４９】
本明細書に記載される本発明は、そうした調製の如何にかかわらず、開示された化合物のいずれかのすべての結晶形態、溶媒和物及び水和物に関する。本明細書に開示される化合物のいずれかがカルボキシラート又はアミノ基等の酸又は塩基中心を有する場合、前記化合物のすべての塩形態が本明細書に包含される。薬学的用途の場合、塩は薬学的に許容される塩であると考えるべきである。
【００５０】
本発明は、化合物及びそれらの塩の任意の溶媒和物に関する。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造(例えば、結晶構造)に薬学的に許容される非毒性溶媒(以下で、溶媒和性溶媒と呼ばれる)の分子を取り込むことによって形成された溶媒和物である。そのような溶媒の例としては、水、アルコール(エタノール、イソプロパノール及びブタノール等)及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、本発明の化合物を溶媒又は溶媒和性溶媒を含む溶媒混合物で再結晶させることによって調製することができる。溶媒和物が任意の所与の場合に形成されたか否かは、化合物の結晶を、熱重量分析(TGE)、示差走査熱量測定(DSC)及びX線結晶学等の周知で標準的な技法を使用する分析にかけることによって決定することができる。
【００５１】
溶媒和物は化学量論的又は非化学量論的溶媒和物とすることができる。特定の溶媒和物は水和物でよく、水和物の例としては、0.5水和物、1水和物及び2水和物が挙げられる。
溶媒和物及びそれらを作製し、特徴づけるのに使用される方法のより詳細な考察については、Brynら、Solid-State Chemistry of Drugs、第2版、SSCI, Inc社出版(West Lafayette、IN、USA)、1999、ISBN 0-967-06710-3を参照されたい。
【００５２】
本発明は、エステル誘導体並びに/又は本発明の任意の関連化合物と同じ生物学的機能及び/若しくは活性を有する又はもたらす誘導体を含めて、本明細書で定義された化合物の薬学的機能性誘導体に関する。したがって、本発明の目的ではこの用語は、本明細書で定義された化合物のプロドラッグも包含する。
【００５３】
関連化合物の「プロドラッグ」という用語は、経口又は非経口投与後に生体内で代謝されて、実験で検出可能な量のその化合物を所定時間内(例えば、6〜24時間の間(すなわち、1日1〜4回)の投与間隔以内)に形成する化合物をいずれも包含する。
【００５４】
化合物のプロドラッグは、化合物に存在する官能基を修飾することによって調製可能であり、したがってそのようなプロドラッグを哺乳類対象に投与すると、修飾物が生体内で切断される。修飾は、典型的にはプロドラッグ置換基を有する親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグは、化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル又はカルボニル基が生体内で切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル又はカルボニル基を再生することができる任意の基に結合している化合物を包含する。
【００５５】
プロドラッグの例としては、ヒドロキシル官能基のエステル及びカルバマート、カルボキシル官能基のエステル基、N-アシル誘導体及びN-マンニッヒ塩基が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグに関する一般的情報は、例えばBundegaard, H.、「Design of Prodrugs」、1〜92頁、Elsevier、New York-Oxford (1985)にみることができる。
【００５６】
本発明の化合物は生体内で代謝可能である。式(I)の化合物の代謝物も本発明の範囲内に入る。「代謝物」という用語は、細胞又は有機体、好ましくは哺乳類における本発明による化合物のいずれかから誘導されるすべての分子を指す。好ましくは、この用語は、そのようないずれかの細胞又は有機体中に生理的条件下で存在している任意の分子とは異なる分子に関する。
【００５７】
本明細書で定義された治療は単独療法として適用可能であり、或いは本発明の化合物に加えて、通常の手術又は放射線療法又は化学療法を含んでよい。更に、式(I)の化合物を、低分子治療薬又は抗体ベース治療薬を含めて、がん治療用の既存治療剤と組み合わせて使用することもできる。
【００５８】
本開示は、式(I)を有する化合物
【００５９】
【化４】
2019178161.tif 000005
【００６０】
又はその薬学的に許容される塩を包含し、式中、
R1は、場合によって置換されていてよい5〜10員ヘテロアリール環を表し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ基、1個若しくは複数のスピロ環式基(ここで、R3はR4に結合し、R5はR6に結合し、若しくはR8はR7に結合し、又はR2はR8に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成し、R6はR7に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する)を表し、
R7は、水素原子、フッ素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール環を表すか、又はR8に結合して、スピロ環式基を形成するか、又はR6に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する。
【００６１】
一実施形態において、R1は、場合によって置換されていてよい5〜10員ヘテロアリール環を表し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基、1個若しくは複数のスピロ環式基(ここで、R3はR4に結合し、R5はR6に結合し、若しくはR8はR7に結合し、又はR2はR8に結合して、C3〜C4シクロアルキル環を形成する)を表し、
R7は、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール環を表すか、又はR8に結合して、スピロ環式基を形成する。
【００６２】
本明細書で定義された式(I)において、ヘテロアリール環R1をアミド窒素原子に直接結合させて、N-アリール結合を形成することができる。アリール環は単環式でも二環式でもよい。環が二環式であり、片方の環は芳香族でよく、又は部分飽和でよく、したがって5〜10員ヘテロアリール環のすべての原子がアリール系に存在する必要がない場合、5〜10個の原子内のヘテロアリール環が少なくとも1個存在しなければならない。
【００６３】
一実施形態において、R1は、-Q1-(R9)nの1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)で場合によって置換されていてよい5〜10員(例えば、5、6、7、8、9又は10員)ヘテロアリール環を表す。
【００６４】
別の実施形態において、R1は、-Q1-(R9)nの1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)で場合によって置換されていてよい5又は6員ヘテロアリール環を表す。
【００６５】
別の実施形態において、R1は、-Q1-(R9)nの1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)で場合によって置換されていてよい9員二環式ヘテロアリール環を表す。
【００６６】
R1のヘテロアリール環は単環式でも二環式でもよく、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)のヘテロ原子を含む。
【００６７】
一実施形態において、R1の場合によって置換されている5〜10員ヘテロアリール環は、チアゾリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ナフチリジニル、イソキノリニル、ピラジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾリル、ピラゾロピリジニル、テトラヒドロピラゾロピラジニル、テトラヒドロチアゾロアゼピニル、チアゾロピリジニルから選択される。
【００６８】
R1の5〜10員ヘテロアリール環は、チアゾリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、インダゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ナフチリジニル、イソキノリニル、ピラジニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、トリアゾリル、及びピラゾロピリジニルから選択されてよい。
【００６９】
別の実施形態において、R1の5〜10員ヘテロアリール環は、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾピリジニル及びテトラヒドロチアゾロピリジニル、ピリジニル、テトラヒドロピラゾロピラジニル、ピリミジニル、イソキノリニル、ピラゾロピリジニル、ピリダジニル、テトラヒドロチアゾロアゼプチン(tetrahydrothiazoloazeptine)、フェニル、チアゾロピリジニル、及びインダゾリルから選択される。
【００７０】
R1の5〜10員ヘテロアリール環は、チアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾピリジニル及びテトラヒドロチアゾロピリジニルから選択されてよい。
【００７１】
別の実施形態において、R1の5〜10員ヘテロアリール環はチアゾリル及びイミダゾリルから選択される。
【００７２】
R1の5〜10員ヘテロアリール環の典型例としては、チアゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、チアジアゾール-2-イル、イソオキサゾール-5-イル、インダゾール-5-イル、ベンゾイミダゾール-5-イル、ベンゾンチアゾール-2-イル、ピラゾール-5-イル、ピラゾール-3-イル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル ピリダジン-3-イル、イミダゾール-4-イル、1,8-ナプチルリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、ピラジン-2-イル、チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、イミダゾ-4-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル、5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-2-イル、チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル、チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル、テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル、キノリン-3-イル、イソキノリン-3-イル、ベンゾ[d]チアゾール-2-イルが挙げられる。
【００７３】
R1基は更に置換されていてよい。R1は、Q1-(R9)nの1個又は複数で置換されている5〜10員ヘテロアリール環を表すことができ、式中、
nは0又は1であり、
Q1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、共有結合、-NR10-、-CONR10-、-NR10CO-、酸素原子、オキソ、ニトロ、-S(O)m-、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、-CO-、-SO2R11、-NR11R12、-NR11COR12、-NR10CONR11R12、-CONR11R12、-CO2R11、-NR11CO2R12、-SO2NR11R12、-CONR11、-C(O)R11、-NR11SO2R12、-NR11SO2NR13R14及び-SO2NR11、又は場合によって置換されているC1〜C6アルキレン、-C2〜C6アルケニレン若しくは-C1〜C6アルキル基を表し、
mは0、1又は2であり、
R10、R11及びR12はそれぞれ独立して、水素原子、又は場合によって置換されているC1〜C6アルキル若しくは場合によって置換されているC1〜C6アルキレン基を表す。
【００７４】
nが1であるとき、R9は、場合によって置換されている3〜10員ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環を表す(nが0であるとき、Qは存在し、かつR9は存在しない)。
【００７５】
R9は、ハロゲン、場合によって置換されているC1〜C6ハロアルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC2〜C6アルケニル、場合によって置換されているC2〜C6アルキニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、場合によって置換されているヘテロシクリル、場合によって置換されているシクロアルキル、場合によって置換されているヘテロアリール、場合によって置換されているアリール、-Q2-NR13CONR14R15、-Q2-NR13R14、-Q2-NR13COR14、-Q2-COR13、-Q2-SO2R13、-Q2-CONR13、-Q2-CONR13R14、-Q2-CO2R13、-Q2-SO2NR13R14、-Q2-NR13SO2R14及び-Q2-NR13SO2NR14R15から選
択される1個又は複数の置換基で場合によって置換されていてもよく、式中、
Q2は共有結合又はC1〜C6アルキレン若しくはC2〜C6アルケニレン基を表し、
R13、R14及びR15はそれぞれ独立して、水素、又は場合によって置換されているC1〜C6アルキル、又は場合によって置換されているヘテロシクリル、又は場合によって置換されているヘテロアリール、又は場合によって置換されているアリール、又は場合によって置換されているシクロアルキルを表す。
【００７６】
或いは、R9には、別の場合によって置換されている3〜10員ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環が直接結合して又は連結基を介して置換されていてよい。連結基は、酸素、カルボニル、場合によって置換されているC1〜C6アルキレン又は場合によって置換されているC1〜C6アルキレンオキシ鎖とすることができる。連結基は、酸素、-CO-、C1〜C6アルキレン基又はC1〜C6アルキレンオキシ基とすることができる。
一実施形態において、連結基は、カルボニル又はアルキレン鎖、例えば-CO-又はC1〜C6アルキレン基とすることができる。
【００７７】
一実施形態において、R2はC1〜C6アルキルを表す。一実施形態において、R2はC1〜C4アルキルを表す。一実施形態において、R2はC1〜C3アルキルを表す。一実施形態において、R2はC1〜C2アルキルを表す。一実施形態において、R2はC1〜C3アルコキシを表す。一実施形態において、R2はC1〜C2アルコキシを表す。一実施形態において、R2はシアノを表す。
一実施形態において、R2はメチルを表す。一実施形態において、R2は置換メチルを表す。
一実施形態において、R2はCH2Xを表し、式中、XはOMe、F又はClである。一実施形態において、R2はメトキシを表す。一実施形態において、R2はC1〜C6アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルキル又はC1〜C2アルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C2アルコキシ、シアノ、メチル又は置換メチルを表し、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立して、水素原子を表す。
【００７８】
別の実施形態において、R3はC1〜C6アルキルを表す。別の実施形態において、R3はC1〜C4アルキルを表す。別の実施形態において、R3はC1〜C3アルキルを表す。別の実施形態において、R3はC1〜C2アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表す。別の実施形態において、R3はC1〜C6アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C3アルキル又はC1〜C2アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表し、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立して、水素原子を表す。
【００７９】
代替実施形態において、R3はR4に結合して、スピロ環式基を形成する。スピロ環式基は炭素原子で構成されていてよく、又は1個若しくは複数のヘテロ原子を含んでよい。スピロ環式基は3、4、5又は6個の原子を含むことができ、すなわちC3〜C6スピロ環式基である。スピロ環式基は、場合によって更に置換されていてよい。
【００８０】
代替実施形態において、R5はR6に結合して、スピロ環式基を形成する。スピロ環式基は炭素原子で構成されていてよく、又は1個若しくは複数のヘテロ原子を含んでよい。スピロ環式基は3、4、5又は6個の原子を含むことができ、すなわちC3〜C6スピロ環式基である。スピロ環式基は、場合によって更に置換されていてよい。
【００８１】
別の実施形態において、R2はメチル又はメトキシを表す。一実施形態において、R2はメチル又はメトキシを表し、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立して、水素原子を表す。別の実施形態において、R2はメチルを表す。一実施形態において、R2はメチルを表し、R3、R4、R5、R6、R7及びR8はそれぞれ独立して、水素原子を表す。
【００８２】
別の実施形態において、R2が水素以外であるとき、R3は水素である。R3が水素以外であるとき、R2とR3のどちらかがHでなければならないので、R2は水素である。
【００８３】
別の実施形態において、R2はR8に結合して、C3〜C4シクロアルキル環を形成する。シクロアルキル環はシクロプロピルでもシクロブチルでもよい。
【００８４】
別の実施形態において、R7は、水素原子、フッ素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール環を表す。更に別の実施形態において、R7は、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール環を表す。R7はH、メチル又は置換メチルを表すことができる。R7はメチルでよい。R7はCF3でよい。R7は、場合によって置換されているアリール又はヘテロアリール環を表すことができる。R7は、場合によって置換されているフェニル、ピリジル又はピリミジル環を表すことができる。R7は、場合によって置換されているフェニル又はピリジル環を表すことができる。
【００８５】
代替実施形態において、R7はR8に結合して、スピロ環式基を形成する。スピロ環式基は炭素原子で構成されていてよく、又は1個若しくは複数のヘテロ原子を含んでよい。スピロ環式基は3、4、5又は6個の原子を含むことができる。スピロ環式基は、場合によって更に置換されていてよい。
【００８６】
代替実施形態において、R7はR6に結合して、C3〜C4シクロアルキル環、すなわちシクロプロピル又はシクロブチルを形成する。一実施形態において、R7とR6は一緒になってシクロプロピル環を形成する。
【００８７】
R2、R6、R7及びR8に関連して本明細書に開示されるC3〜C4シクロアルキル環は、ハロ、重水素、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ又はSF5で場合によって置換されていてよい。
【００８８】
Q1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、共有結合、-NR10-、-CONR10-、-NR10CO-、酸素原子、オキソ、ニトロ、-S(O)m-、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、-CO-、-SO2R11、-NR11R12、-NR11COR12、-NR10CONR11R12、-CONR11R12、-CO2R11、-NR11CO2R12、-SO2NR11R12、-CONR11、-C(O)R11、-NR11SO2R12、-NR11SO2NR13R14及び-SO2NR11、又は場合によって置換されているC1〜C6アルキレン、-C2〜C6アルケニレン若しくは-C1〜C6アルキル基を表す。
【００８９】
一実施形態において、Q1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ、共有結合、-NR10-、-CONR10-、-NR10CO-、酸素原子、-S(O)m-、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、-CO-、-SO2R11、-NR11R12、-NR11COR12、-NR10CONR11R12、-CONR11R12、-CO2R11、-NR11CO2R12、-SO2NR11R12、-CONR11、-C(O)R11及び-NR11SO2R12、又は場合によって置換されているC1〜C6アルキレン、-C2〜C6アルケニレン若しくは-C1〜C6アルキル基を表す。例えば、Q1は、ハロゲン原子、水素原子、共有結合、NR10、ヒドロキシで場合によって置換されていてよいC1〜C6アルキレン又はC2〜C6アルケニレン基、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C6ヒドロキシアルキル、-COR11、-SO2R11、-NR11R12、-NR11COR12、-CONR11R12、-CO2R11、-NR11CO2R12、-SO2NR11R12-C(O)N、-C(O)及び-NR11SO2R12から選択されてよい。
【００９０】
別の実施形態において、Q1は、水素原子、共有結合、NR10、又はヒドロキシで場合によって置換されていてよいC1〜C6アルキレン、-C1〜C4アルキレン、C1〜C2アルキレン、C2〜C6アルケニレン若しくはC2〜C4アルケニレン基、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素又は臭素)、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C2アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、C1〜C4ヒドロキシアルキル、C1〜C2ヒドロキシアルキル、-COR11、-SO2R11、-NR11R12、-NR11COR12、-CONR11R12、-CO2R11、-NR11CO2R12、-SO2NR11R12及び-NR11SO2R12から選択されてよい。
【００９１】
別の実施形態において、Q1は、共有結合、NR10(例えば、メチルアミノ)、ヒドロキシで場合によって置換されていてよい-C1〜C4アルキレン(例えば、メチレン又はエチレン)又はC2〜C4アルケニレン(例えば、ビニル)基、ハロゲン原子(例えば、フッ素、臭素又は塩素)、C1〜C4アルキル(例えば、プロピル、イソブチル又はtert-ブチル)、C1〜C2アルキル(例えば、メチル又はエチル)、C1〜C2ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1〜C2アルコキシ(例えば、メトキシ又はメトキシメチル)、C1〜C2ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、C1〜C2ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル)、-COR11(例えば、アセチル)、-SO2R11(例えば、メチルスルホニル)、-NR11R12(例えば、アミノ又はN,N-ジメチルアミノ)、-NR11COR12(例えば、N-アセチル)、-CONR11R12(例えば、アミド)、-CO2R11(例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル)、-NR11CO2R12、-SO2NR11R12(例えば、ジメチルアミノスルホニル)及び-NR11SO2R12から選択されてよい。
【００９２】
別の実施形態において、Q1は、ハロゲン原子(例えば、臭素、塩素又はフッ素)、C1〜C4アルキル(例えば、プロピル又はtert-ブチル)、C1〜C2アルキル(例えば、メチル又はエチル)、C1〜C2ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1〜C2アルコキシ(例えば、メトキシ)、-COR11(例えば、アセチル)、-SO2R11(例えば、メチルスルホニル)、シアノ、CONR11R12及びC1〜C2ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)から選択されてよい。
【００９３】
別の実施形態において、Q1は、ハロゲン原子(例えば、臭素又は塩素)、C1〜C4アルキル(例えば、プロピル又はtert-ブチル)、C1〜C2アルキル(例えば、メチル又はエチル)、C1〜C2ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1〜C2アルコキシ(例えば、メトキシ)、-COR11(例えば、アセチル)及び-SO2R11(例えば、メチルスルホニル)から選択されてよい。
【００９４】
一実施形態において、Q2は、水素原子、共有結合又は場合によって置換されているC1〜C6アルキレン(例えば、C1〜C3アルキレン、C1〜C4アルキレン、C1〜C2アルキレン)、C2〜C6アルケニレン、C2〜C4アルケニレンから選択されてよい。
【００９５】
別の実施形態において、Q2は、水素原子、共有結合、C1〜C2アルキレン(例えば、メチレン、エチレン)、C2〜C4アルケニレン(例えば、エテニレン)から選択されてよい。
【００９６】
別の実施形態において、Q2は、H、共有結合、メチレン及びエチレンから選択される。
【００９７】
nが0であるとき、Q1は、水素原子、ハロゲン原子、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、COR11、-SO2R11、-C(O)NR11R12、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル及びC1〜C6ハロアルコキシから選択されてよく、式中、R11及びR12は上記で定義された通りである。
【００９８】
場合によって、nが0であるとき、Q1は、水素原子、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル、COR11又は-SO2R11から選択されてよく、式中、R11は上記で定義された通りである。
【００９９】
或いは、nが1であるとき、Q1は、共有結合、-CO-、ヒドロキシで場合によって置換されていてよいC1〜C6アルキレン又はC2〜C6アルケニレン基、及び-NR10から選択されてよい。
【０１００】
一実施形態において、nは1である。
【０１０１】
一実施形態において、R9は、ハロゲン、場合によって置換されているC1〜C6ハロアルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、ニトロ、ヘテロシクリル、-Q2-NR13CONR14R15、-Q2-NR13R14、-Q2-NR13COR14、-Q2-COR13、-Q2-SO2R13、-Q2-CONR13R14、-Q2-CO2R13、-Q2-SO2NR13R14、-Q2-NR13SO2R14及び-Q2-NR13SO2R14R15から選択される1個又は複数の置換基で場合によって置換されていてよい3〜10員(例えば、3、4、5、6
、7、8、9又は10員)ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキル環を表す。
【０１０２】
一実施形態において、R9は、ハロゲン原子(例えば、フッ素、臭素又は塩素)、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C2ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C4アルコキシ、C1〜C2アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C1〜C4ハロアルコキシ、C1〜C2ハロアルコキシ、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルキル、C1〜C2アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C4アルケニル、C1〜C6ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、-Q2-NR13CONR14、-Q2-NR13R14、-Q2-NR13SO2R14、-Q2-NR13COR14、-Q2-COR13、-Q2-SO2R13、-Q2-CONR13、-Q2-CO2R13、-Q2-SO2NR13R14及び-Q2-NR13SO2R14から選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の置換基で場合によって置換されていてよい3〜10員(例えば、3、4、5、6、7、8、9又は10員)ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はシクロアルキル環を表す。
【０１０３】
別の実施形態において、R9は、ハロゲン原子(例えば、フッ素、臭素又は塩素)、C1〜C2アルコキシ(例えば、メトキシ、メトキシメチル)、C1〜C4アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル)、オキソ、シアノ、-Q2-NR13CONR14(例えば、アセトアミド、アセトアミドメチル)、-Q2-NR13R14(例えば、アミノ)、-Q2-NR13SO2R14(例えば、メチルスルホニルアミノ)、-Q2-SO2R13(例えば、メチルスルホニル)から選択される1個若しくは複数(例えば、1、2又は3個)の置換基で場合によって置換されていてよい3〜10員(例えば、3、4、5、6、7、8、9又は10員)ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール若しくはシクロアルキル環、又は別の場合によって置換されている3〜10員ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール若しくはシクロアルキル環を表す。
【０１０４】
別の実施形態において、R9は、場合によって置換されていてよいモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾルピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾリル及びキノリニル等の3〜10員(例えば、3、4、5、6、7、8、9又は10員)ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環を表す。R9は、ハロゲン原子(例えば、フッ素、臭素又は塩素)、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ(例えば、メトキシ、メトキシメチル)、場合によって置換されているC1〜C4アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル)、オキソ、シアノ、-Q2-NR13CONR14(例えば、アセトアミド、アセトアミドメチル)、-Q2-NR13R14(例えば、アミノ)、-Q2-NR13SO2R14(例えば、メチルスルホニルアミノ)、-Q2-SO2R13(例えば、メチルスルホニル)、-Q2-SO2NR13R14、及び-Q2-CONR13R14から選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の置換基で場合によって置換されていてよい。
【０１０５】
もう1つの実施形態において、R9は、場合によって置換されていてよいモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、ジヒドロインデニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、フェニル、オキサジアゾリル及びトリアゾリル等の3〜10員(例えば、3、4、5、6、7、8、9又は10員)ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環を表す。R9は、ハロゲン原子(例えば、フッ素、臭素又は塩素)、C1〜C2アルコキシ(例えば、メトキシ、メトキシメチル)、C1〜C4アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、tert-ブチル)、オキソ、シアノ、-Q2-NR13CONR14(例えば、アセトアミド、アセトアミドメチル)、-Q2-NR13R14(例えば、アミノ)、-Q2-NR13SO2R14(例えば、メチルスルホニルアミノ)、-Q2-SO2R13(例えば、メチルスルホニル)から選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の置換基で場合によって置換されていてよい。
【０１０６】
別の実施形態において、R9は、ハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、-Q2-NR13CONR14、-Q2-NR13R14、-Q2-NR13SO2R14、-Q2-SO2NR13R14、及び-Q2-CONR13R14から選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の置換基で場合によって置換されていてよいフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、キノリニル、トリアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾルピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾリル及びキノリニル等の3〜10員(例えば、3、4、5、6、7、8、9又は10員)ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環を表す。
【０１０７】
別の実施形態において、R9は、ハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルキル、オキソ、シアノ、-Q2-NR13CONR14、-Q2-NR13R14及び-Q2-NR13SO2R14から選択される1個又は複数(例えば、1、2又は3個)の置換基で場合によって置換されていてよいフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジニル、イミダゾリル、インドリニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、キノリニル、トリアゾリル等の3〜10員(例えば、3、4、5、6、7、8、9又は10員)ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環を表す。
【０１０８】
別の実施形態において、R9は、場合によって置換されている5又は6員単環式ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環を表す。別の実施形態において、R9は、場合によって置換されている9又は10員二環式ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環を表す。
【０１０９】
更に別の実施形態において、R9は、場合によって置換されている6員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環を表す。
【０１１０】
R9の3〜10員ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール又はシクロアルキル環の典型例としては、ピペリジン-1-イル、インドリン-1-イル、インドリン-2-イル、ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、フェニル、ピリジン-2,3,4-イル、イミダゾール-1-イル、イソオキサゾール-4-イル、ピリミジン-4-イル、1H-1,2,3-トリアゾール-2-イル、チアゾール-2-イル、チアゾリル、シクロヘキシル シクロプロピル、インダゾール-5-イル、インドゾール-4-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル、オキサゾール-5-イル、ピラゾール-4-イル、イソオキサゾール-4-イル、イミダゾール-4-イル及びキノリン-4-イルが挙げられる。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、R9は、置換又は非置換のフェニル、モルホリニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピペラジニル、シクロプロピル、インドリニル、ピロリジニル、イソキノリニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾルピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、オキサゾリル及びキノリニルから選択される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、R9は、置換又は非置換のフェニル、モルホリニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピペラジニル、シクロプロピル、インドリニル及びピロリジニルから選択される。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、R9は置換又は非置換フェニルである。
【０１１４】
一実施形態において、mは1又は2であり、好ましくは2である。
【０１１５】
別の実施形態において、R10、R11及びR12はそれぞれ独立して、水素又は場合によって置換されているC1〜C6アルキルを表す。C1〜C6アルキルは、1個又は複数のハロゲン、例えばフッ素で置換されていてよい。
【０１１６】
別の実施形態において、R10、R11及びR12はそれぞれ独立して、水素、C1〜C6アルキル、C1〜C4アルキル又はC1〜C2アルキルを表す。
【０１１７】
別の実施形態において、R10、R11及びR12はそれぞれ独立して、水素又はC1〜C2アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表す。
【０１１８】
R10、R11及びR12はそれぞれ独立して、別の環への連結部分のように働く、場合によって置換されているC1〜C6アルキレン基を表すことができる。
【０１１９】
R13、R14及びR15はそれぞれ独立して、水素、又は場合によって置換されているC1〜C6アルキル、又は場合によって置換されているヘテロシクリル、又は場合によって置換されているヘテロアリール、又は場合によって置換されているアリール、又は場合によって置換されているシクロアルキルを表す。R13、R14及びR15はそれぞれ独立して、水素又はC1〜C3アルキルを表してよい。
【０１２０】
別の実施形態において、nは0であり、R1は、ハロゲン原子(例えば、臭素、塩素又はフッ素)、C1〜C4アルキル(例えば、プロピル又はtert-ブチル)、C1〜C2アルキル(例えば、メチル又はエチル)、C1〜C2ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1〜C2アルコキシ(例えば、メトキシ)、-COR11(例えば、アセチル)、-SO2R11(例えば、メチルスルホニル)、シアノ、CONR11R12及びC1〜C2ハロアルコキシから独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)のQ1置換基で場合によって置換されていてよい。
【０１２１】
別の実施形態において、nは0であり、R1は、ハロゲン原子(例えば、臭素又は塩素)、C1〜C4アルキル(例えば、プロピル又はtert-ブチル)、C1〜C2アルキル(例えば、メチル又はエチル)、C1〜C2ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1〜C2アルコキシ(例えば、メトキシ)、-COR11(例えば、アセチル)及び-SO2R11(例えば、メチルスルホニル)から独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)のQ1置換基で場合によって置換されていてよい。
【０１２２】
一実施形態において、nは0であり、R1は、ハロゲン原子(例えば、フッ素、臭素又は塩素)、C1〜C4アルキル(例えば、プロピル、イソブチル又はtert-ブチル)、C1〜C2アルキル(例えば、メチル又はエチル)、C1〜C2ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1〜C2アルコキシ(例えば、メトキシ又はメトキシメチル)、C1〜C2ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、C1〜C2ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル)、-COR11(例えば、アセチル)、-SO2R11(例えば、メチルスルホニル)、-NR11R12(例えば、アミノ又はN,N-ジメチルアミノ)、-NR11COR12(例えば、N-アセチル)、-CONR11R12(例えば、アミド)、-CO2R11(例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル)、-NR11CO2R12、-SO2NR11R12(例えば、ジメチルアミノスルホニル)及び-NR11SO2R12から独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)のQ1置換基で場合によって置換されていてよい5又は6員ヘテロアリール環を表す。
【０１２３】
別の実施形態において、nは0であり、R1は、ハロゲン原子(例えば、フッ素、臭素又は塩素)、C1〜C4アルキル(例えば、プロピル、イソブチル又はtert-ブチル)、C1〜C2アルキル(例えば、メチル又はエチル)、C1〜C2ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1〜C2アルコキシ(例えば、メトキシ又はメトキシメチル)、C1〜C2ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、C1〜C2ヒドロキシアルキル(例えば、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル)、-COR11(例えば、アセチル)、-SO2R11(例えば、メチルスルホニル)、-NR11R12(例えば、アミノ又はN,N-ジメチルアミノ)、-NR11COR12(例えば、N-アセチル)、-CONR11R12(例えば、アミド)、-CO2R11(例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル)、-NR11CO2R12、-SO2NR11R12(例えば、ジメチルアミノスルホニル)及び-NR11SO2R12から独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)のQ1置換基で場合によって置換されていてよい9員ヘテロアリール環を表す。
【０１２４】
別の実施形態において、nは0であり、R1は、ハロゲン原子(例えば、フッ素、臭素又は塩素)、シアノ、C1〜C4アルキル(例えば、プロピル、イソブチル又はtert-ブチル)、C1〜C2アルキル(例えば、メチル又はエチル)、C1〜C2ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1〜C2アルコキシ(例えば、メトキシ又はメトキシメチル)、C1〜C2ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)、C1〜C2ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシメチル又はヒドロキシエチル)、-COR11(例えば、アセチル)、-SO2R11(例えば、メチルスルホニル)、-NR11R12(例えば、アミノ又はN,N-ジメチルアミノ)、-NR11COR12(例えば、N-アセチル)、-CONR11R12(例えば、アミド)、-CO2R11(例えば、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル)、-NR11CO2R12、-SO2NR11R12(例えば、ジメチルアミノスルホニル)及び-NR11SO2R12から独立して選択される1個又は複数(例えば、1、2、3又は4個)のQ1置換基で場合によって置換されていてよい9員ヘテロアリール環を表す。
【０１２５】
本開示の化合物は、アミド窒素に結合している炭素原子に対してオルト位に窒素原子を有してよい。そのような場合、R1は、式(IV)で表される、N-C-NH-CO部分を含む化合物
【０１２６】
【化５】
2019178161.tif 000006
【０１２７】
又はその薬学的に許容される塩を形成するオルト窒素原子を有し、式中、
Yは、場合によって置換されていてよい又は更に場合によって置換されていてよい別の環と縮合していてよい5又は6員ヘテロアリール環の残りの原子を表し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ基、1個若しくは複数のスピロ環式基(ここで、R3はR4に結合し、R5はR6に結合し、若しくはR8はR7に結合し、又はR2はR8に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成し、又はR6はR7に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する)を表し、
R7は、水素原子、フッ素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール環を表すか、又はR8に結合して、スピロ環式基を形成するか、又はR6に結合して、場合によって置換されているC3〜C4シクロアルキル環を形成する。
【０１２８】
一実施形態において、Yは、場合によって置換されていてよい又は更に場合によって置換されていてよい別の環と縮合していてよい5又は6員ヘテロアリール環の残りの原子を表し、
R2、R3、R4、R5、R6及びR8はそれぞれ独立して、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C6アルキル、場合によって置換されているC1〜C6アルコキシ基、1個若しくは複数のスピロ環式基(ここで、R3はR4に結合し、R5はR6に結合し、若しくはR8はR7に結合し、又はR2はR8に結合して、C3〜C4シクロアルキル環を形成する)を表し、
R7は、水素原子、シアノ、場合によって置換されているC1〜C3アルキル、場合によって置換されているC1〜C3アルコキシ基又は場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール環を表すか、又はR8に結合して、スピロ環式基を形成する。
【０１２９】
Yで表された部分は、本明細書で定義されたQ1-(R9)nに従って置換されていてもよい。
【０１３０】
R1の例としては、以下に示すものが挙げられる。
【０１３１】
【表１Ａ】
2019178161.tif 000007
【０１３２】
【表１Ｂ】
2019178161.tif 000008
【０１３３】
本発明の化合物の例としては、
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド1-シアノ-N-(5-(2-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(3-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(tert-ブチル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(2-フェニルチアゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-フェニル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-エチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(3-フェニルイソオキサゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-フェニルイソオキサゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(tert-ブチル)イソオキサゾール-3-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(3-(tert-ブチル)-1H-ピラゾール-5-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(6-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(6-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(6-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-クロロピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-メチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-メトキシピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-モルホリノピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-([2,3'-ビピリジン]-6'-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-([3,3'-ビピリジン]-6-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-([3,4'-ビピリジン]-6-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(6-フェニルピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(6-フェニルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(2-フェニルピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-シクロヘキシルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-5-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(1-プロピル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-フェニル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(4-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-メトキシピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1,8-ナフチリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-ベンジルチアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-メチル-5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(R)-1-シアノ-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-N-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-N-(5-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-3-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-3-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-3-(メトキシメチル)-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1,3-ジシアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-N-(5-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-エチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-エチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-5-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-5-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-5-メチル-N-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(S)-1-シアノ-N-(5-モルホリノチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(2-(アセトアミドメチル)ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(メチル(フェニル)アミノ)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(インドリン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(イソインドリン-2-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(R)-1-シアノ-N-(5-モルホリノチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(R)-1-シアノ-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-5-メチル-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(S)-1-シアノ-N-(4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(S)-1-シアノ-N-(5-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドN-(5-(2-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(3-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(4-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(E)-1-シアノ-N-(5-(2-シクロプロピルビニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(4-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
N-(5-(2-アセトアミドフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(4-メトキシフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-フェニルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(S)-1-シアノ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(6-シクロプロピルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,6-ジメトキシピリダジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,6-ジメトキシピリダジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(p-トリル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(m-トリル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(o-トリル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(7-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-N-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-1-シアノ-N-(5-((2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-N-(5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-フェネチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-1-シアノ-N-(1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-((R)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-((3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(R)-1-シアノ-N-(1-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(1-ベンジル-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-シアノフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-N-(1-(1-ベンゾイルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-N-(1-(1-ベンゾイルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-N-(1-(1-ベンジルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-1-シアノ-N-(1-(1-メチルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-1-シアノ-N-(1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-イソブチリル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-ベンゾイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(2-メトキシベンゾイル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-ピコリノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-ニコチノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ジメチルグリシル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
メチル(S)-2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート
2-メトキシエチル(S)-2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート
(S)-1-シアノ-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(フェニルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-1-シアノ-N-(5-(N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S)-1-シアノ-N-(5-(N-メチル-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリダジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノ-3-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(1H-インダゾール-7-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-(メチルスルホンアミド)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノ-3-メトキシフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-スルファモイルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(1H-インダゾール-6-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-6-(2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)チアゾール-5-イル)-N-メチルピコリンアミド
(S)-6-(2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)チアゾール-5-イル)-N-エチルピコリンアミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(2-オキソインドリン-7-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(1H-インダゾール-4-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(3-カルバモイルフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-(エチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-(ジメチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(3-カルバモイル-4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(3-カルバモイル-4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(4-クロロ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-(4-クロロ-3-(プロパ-2-イン-1-イルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1,7-ナフチリジン-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(6-(3-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(2'-アミノ-[4,4'-ビピリジン]-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(2'-(メチルアミノ)-[4,4'-ビピリジン]-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-3-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)-N-メチルイソキノリン-6-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(4-(1H-インダゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-エチニルイソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(2S,3S)-1-シアノ-N-(6-エチニルイソキノリン-3-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-3-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)イソキノリン-6-カルボキサミド
(2S,3S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-3-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(S)-1-シアノ-N-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-メチル-5-(m-トリル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(キノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(4-(tert-ブチル)ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(S)-1-シアノ-N-(5-フェニルピリダジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(イソプロピルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
3-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-カルボキサミド
2-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-2-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-4-カルボキサミド
(3S,4S)-1-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4R)-1-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-4-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(3S,4R)-1-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)-4-(ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
1-シアノ-3-メトキシ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(2,6-ジメチルフェニル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(3-(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(1-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(2'-(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)-[4,4'-ビピリジン]-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-メチル-1H-インダゾール-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(1-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(1-(1H-インダゾール-6-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-N-(1-(1H-インダゾール-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-シクロプロピルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(キノリン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-メチル-N-(4-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-メチルフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
が挙げられる。
【０１３４】
以上に列挙された化学化合物はそれぞれ、本発明の特定の独立した態様を表すことに留意されたい。
【０１３５】
本発明の別の態様によれば、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、式(V)の酸と化合物R1-NH2を反応させて、アミドを形成する工程を含む方法を提供する。
【０１３６】
【化６】
2019178161.tif 000009
【０１３７】
式中、R2〜R8は他の箇所で定義された通りであり、Pgはアミン保護基である。保護基はBOCでよいが、それに限定されない。そのような保護化学基を組み合わせる又は調整することは当業者に明白である。R1-NH2をカップリングして、アミドを形成した後、保護基を除去して、式(VI)による遊離アミンを残すことが可能であり、次いで臭化シアノゲンで処理して、式(I)による化合物を形成することができる。
【０１３８】
本発明の別の態様によれば、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、式(VI)のアミンと臭化シアノゲンを反応させて、N-CN化合物を形成する工程を含む方法を提供する。
【０１３９】
【化７】
2019178161.tif 000010
【０１４０】
本発明の別の態様によれば、式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、いずれかの薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルと組み合わせて本発明の式(I)の化合物のいずれかを含む。
【０１４２】
薬学的に許容される担体の例は当業者に公知である。薬学的に許容される担体の例としては、投与方法及び剤形の性質に応じて、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗カビ剤、滑沢剤及び分散剤が挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、ロゼンジ、坐剤、シロップ剤並びに懸濁剤及び液剤を含めて液状調製物の形態をとってよい。本発明の文脈における「医薬組成物」という用語は、活性剤を含み、更に1種又は複数の薬学的に許容される担体を含む組成物を意味する。組成物は、投与方法及び剤形の性質に応じて、例えば希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗カビ剤、滑沢剤及び分散剤から選択される成分を更に含んでよい。
【０１４３】
本発明の別の態様によれば、治療で使用するための式(I)の化合物又はその医薬組成物を提供する。特に、式(I)による本発明の化合物はがんの治療に使用され、更に詳細にはDUB活性に関連するがんの治療に使用される。本発明の化合物はいずれのDUB酵素に対しても有用であり得る。DUB酵素としては、UCHL1、USP6又はUSP30が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
本明細書に記載された式(I)の化合物は、DUB活性に関連するがんの治療薬の製造で使用されてよい。
【０１４５】
UCHL1は多くの腫瘍型に過剰発現している。本発明の別の態様において、UCHL1活性に関連するがんの治療又は予防方法であって、薬学的に有効量の式(I)の化合物又はその医薬組成物をUCHL1活性に関連するがんを患っている個体に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１４６】
式(I)による化合物又は組成物を使用して、がんを治療することができる。「がん」又は「腫瘍」について言及がある場合には、乳房、卵巣、前立腺、肺、腎臓、胃、結腸、精巣、頭頸部、膵臓、脳、メラノーマ、骨又は他の組織器官のがん及びリンパ腫や白血病等の血球のがんを包含するが、これらに限定されない。特定のがんとしては、乳がん、リンパ腫、多発性骨髄腫、結腸直腸がん、骨肉腫、膵癌及び非小細胞肺癌が挙げられる。
【０１４７】
式(I)による化合物又は組成物を使用して、追加のUCHL1活性関連疾患を治療することができる。例えば、UCHL1活性関連疾患は、神経変性障害(アルツハイマー病、パーキンソン病等)、COPD、炎症、MERS又はSARSを含めて、ウイルス性感染症、結核を含めて、細菌感染症又は代謝障害から選択されてよい。
【０１４８】
本明細書に記載された式(I)の化合物又はそれらの医薬組成物は、1種又は複数の追加の作用剤と組み合わされてよい。化合物は、追加の抗腫瘍治療剤、例えば化学療法薬又は他の調節タンパク質の阻害剤と組み合わされてよい。一実施形態において、追加の抗腫瘍治療剤は、PARP(ポリADPリボースポリメラーゼ)阻害剤、BRCA2阻害剤及びATM阻害剤から選択される。別の実施形態において、PARP阻害剤は阻害性RNA (RNAi)分子(PARPi)である。
別の実施形態において、PARP阻害剤は、イニパリブ(BSI 201)、オラパリブ(AZD-2281)、ルカパリブ(AG014699、PF-01367338)及びベリパリブ(ABT-888)、MK-4827、CEP-9722、E716(GPI-221016)、LT-673、MP-124、NMS-P118の1種又は複数から選択されてよい。別の実施形態において、追加の抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、オラパリブ、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線(IR)、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、5-フルオロピリミジン、ゲムシタビン、及びドキソルビシンから選択されてよい。
【０１４９】
本発明の医薬組成物は、錠剤、糖衣錠、散剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤を含めて、液状調製物、噴霧剤、吸入剤、錠剤、ロゼンジ、乳剤、液剤、カシェ剤、顆粒剤及びカプセル剤を含むがこれらに限定されない経口投与に許容されるいずれかの剤形で、がん細胞を標的とするのに適した有効な任意の方式、例えば経口で投与されてよい。そのような剤形は、医薬製剤の技術分野において公知である技法に従って調製される。噴霧剤又は吸入剤の形態であるとき、医薬組成物は経鼻投与されてよい。この目的に適した製剤は当業者に公知である。
【０１５０】
本発明の医薬組成物は注射で投与されてよく、リポソーム調製物を含めて、注射用無菌液状調製物の形態をとってよい。
【０１５１】
本発明の医薬組成物は直腸投与用坐剤の形態をとってもよい。これらは、医薬組成物が室温では固体であり、体温では液体となって、活性化合物の放出が可能となるように製剤化される。
【０１５２】
投与量は、患者の必要性、治療されている病態の重症度、及び使用されている化合物に応じて変えてもよい。特定の状況に適した投与量の決定は、当業者の権限内に入る。一般に、化合物の至適用量未満である、より少ない投与量で治療は開始される。その後、投与量を、様々な状況下で最適な効果に至るまで少量ずつ漸増する。
【０１５３】
化合物の有効用量の大きさは、治療対象の病態の重症度の性質並びに特定の化合物及びその投与経路によって当然異なる。適切な投与量の選択は、特段の労力を要することなく、当業者の能力の範囲内である。1日用量の範囲はヒト及びヒト以外の動物の体重1kg当たり約10μg〜約100mgであり、一般に体重1kg及び1用量当たり約10μg〜30mg投与することができる。上記の用量を1日当たり1〜3回投与することができる。
【０１５４】
合成法
本発明の化合物は様々な合成経路で調製することができる。本発明のいくつかの化合物への例示的経路を以下に示す。本発明の代表的化合物は後述の一般合成法に従って合成することができ、後に続くスキームにより具体的に図示する。そのスキームは例示であるので、本発明は記載されている化学反応及び条件によって限定されるものと解釈されるないものとする。スキームで使用される様々な出発物質の調製は、十分に当業者の技能範囲内である。しかるべき場合に、スキームの範囲内における個々の変形が異なる順序で完了されうることを当業者はわかっている。以下のスキームは、本発明の中間体及び標的化合物が調製されうる一般合成法を説明している。追加の代表的化合物及びそれらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーは、一般スキームに従って調製された中間体、並びに当業者に公知の他の材料、化合物及び試薬を使用して合成することができる。そのような化合物、それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーはすべて、本発明の範囲内に含まれるものとする。
【０１５５】
化合物はすべて、液体クロマトグラフィー-質量分析(LCMS)及び1H NMRで特徴づけした。
【０１５６】
略語:
aq  水性
Ar  アリール
BOC  tert-ブトキシカルボニル
br  ブロード(NMRシグナル)
d  二重線(NMRシグナル)
dba  ジベンジリデンアセトン
DCE  1,2-ジクロロエタン
DCM  ジクロロメタン
DIAD  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
DIPEA  ジイソプロピルエチルアミン
DMA  ジメチルアセトアミド
DMAP  ジメチルアミノピリジン
DMF  ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
dppf  1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC  1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES  エレクトロスプレー
EtOAc  酢酸エチル
EtOH  エタノール
FA  ギ酸
Fmoc  フルオレニルメチルオキシカルボニル
h  時間
HATU  (1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)
HBTU  O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスファート
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
HOAt  1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
IPA  イソプロピルアルコール
LDA  リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS  リチウムヘキサメチルジシラジド
m  多重線(NMRシグナル)
MeCN  アセトニトリル
MeOH  メタノール
n-BuLi  n-ブチルリチウム
rt  室温
s  一重線(NMRシグナル)
t  三重線(NMRシグナル)
T3P  2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド
TBAI  テトラブチルアンモニウムヨージド
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
TFAA  トリフルオロ酢酸無水物
THF  テトラヒドロフラン
X-phos  2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル
【０１５７】
【表２Ａ】
2019178161.tif 000011
【０１５８】
【表２Ｂ】
2019178161.tif 000012
【０１５９】
合成スキーム:
【化８】
2019178161.tif 000013
【０１６０】
試薬及び条件: a)T3P(EtOAc中50%)、DIPEA、THF、0℃、室温1時間、又はPOCl3、ピリジン、DCM、0℃から室温1時間  b)EtOAc中4M HCl、0℃から室温4時間、又はTFA、DCM、0℃から室温1時間  c)臭化シアン、K2CO3、DCM、0℃から室温16時間
【０１６１】
【化９】
2019178161.tif 000014
【０１６２】
試薬及び条件: a)Ac2O、TEA、THF、0℃、室温2時間  b)ArBr、K3PO4、Pd(OAc)2、トリシクロヘキシルホスフィン、DMF、室温、140℃マイクロ波1.5時間  c)1,4-ジオキサン、濃HCl、100℃4時間  d)T3P(EtOAc中50%)、DIPEA、THF、0℃、室温1時間  e)EtOAc中4M HCl、0℃、室温4時間、又はTFA、DCM、0℃、室温1時間  f)臭化シアン、K2CO3、DCM、0℃、室温16時間
【０１６３】
【化１０】
2019178161.tif 000015
【０１６４】
試薬及び条件: a)Cs2CO3、MeCN、室温2時間  b)T3P(EtOAc中50%)、DIPEA、THF、0℃1時間、次いで室温で1時間  b)EtOAc中4M HCl、0℃、室温4時間、又はTFA、DCM、0℃、室温1時間  c)臭化シアン、K2CO3、DCM、0℃、室温16時間
【０１６５】
【化１１】
2019178161.tif 000016
【０１６６】
試薬及び条件: a)T3P(EtOAc中50%)、TEA、THF、室温24時間  b)R9B(OH)2若しくはボロン酸エステル、Na2CO3、Pd(PPh3)4、1,4-ジオキサン、水、110℃、24時間、又はトリフルオロホウ酸カリウム塩、K3PO4、Pd(dppf)Cl2.DCM、トルエン、水、100℃、密封管、18時間  c)1,4-ジオキサン中4M HCl、0℃、室温24時間、又はTFA、DCM、0℃、室温1時間  d)臭化シアン、TEA、DCM、0℃、室温30分間
【０１６７】
【化１２】
2019178161.tif 000017
【０１６８】
試薬及び条件: a)R9B(OH)2又はボロン酸エステル、Na2CO3、Pd(PPh3)4、エタノール、トルエン、水、マイクロ波照射、100℃、3時間  b)HBTU、DIPEA、DCM、室温、2.5時間、又はPOCl3、ピリジン、DCM、0℃から室温2時間  c)TFA、DCM、0℃、室温1時間  d)臭化シアン、K2CO3、THF、0℃10分間
【０１６９】
【化１３】
2019178161.tif 000018
【０１７０】
試薬及び条件: a)HOAt、DIPEA、EDC.HCl、DMF、室温3時間  b)NaBH(OAc)3、DCE、室温3時間  c)TFA、0℃、室温40分間  d)臭化シアン、K2CO3、THF、0℃、室温2時間
【０１７１】
【化１４】
2019178161.tif 000019
【０１７２】
試薬及び条件: a)(BOC)2O、DMAP、THF、0℃、室温1時間  b)NaBH(OAc)3、MeOH、室温、80℃2時間  c)TFA、DCM、室温1時間  d)T3P(EtOAc中50%)、DIPEA、THF、室温1時間  e)TFA、DCM、室温1時間  f)臭化シアン、K2CO3、THF、0℃、室温1時間
【０１７３】
【化１５】
2019178161.tif 000020
【０１７４】
試薬及び条件: a)発煙HNO3、酢酸、無水酢酸、0℃、室温2時間  b)R9NH2、MeOH:水(1:1)、室温2時間  c)ArX又はR9Br、KOH、DMSO、室温3時間  d)ArX、KI、K2CO3、DMF、100℃18時間  e)R9B(OH)2、CuCl2、NaOH、MeOH、O2、80℃18時間  f)Fe(又はZn)粉末、NH4Cl、MeOH:水(1:1)、60〜80℃2時間  g)10%Pd/C、H2、MeOH、室温2時間  h)T3P(EtOAc中50%)、TEA、THF、0℃、室温2時間  i)1,4-ジオキサン中4M HCl、DCM、0℃1時間  j)臭化シアン、K2CO3、DMF、0℃、室温30分間
【０１７５】
【化１６】
2019178161.tif 000021
【０１７６】
試薬及び条件: a)発煙HNO3、酢酸、無水酢酸、0℃、室温2時間  b)3-アミノ-1-BOC-ピロリジン又は3-アミノ-1-BOC-ピペリジン、MeOH、水、室温16時間  c)TFA、DCM、室温10分間  d)臭化ベンジル、K2CO3、THF、80℃16時間  e)Fe、NH4Cl、THF:水(1:1)、80℃0.5時間  f)T3P(EtOAc中50%)、DIPEA、THF、0℃、室温1時間  g)EtOAc中4M HCl、0℃、室温4時間  h)臭化シアン、K2CO3、DCM、0℃、室温16時間  i)安息香酸、T3P(EtOAc中50%)、TEA、THF、0℃、室温16時間  j)10%Pd/C、H2、MeOH、室温30分間  k)37%ホルムアルデヒド水溶液、NaCNBH3、MeOH、AcOH、室温16時間
【０１７７】
【化１７】
2019178161.tif 000022
【０１７８】
試薬及び条件: a)RCOCl、TEA、DCM、0℃、室温1時間  b)RCO2H、T3P(EtOAc中50%)、DIPEA、THF、0℃、室温  c)スルホニルクロリド、TEA、DCM、0℃、室温1時間  d)37%ホルムアルデヒド水溶液、酢酸、NaCNBH3、MeOH、0℃0.5時間、次いで室温で3時間  e)ベンズアルデヒド、酢酸、NaCNBH3、MeOH、0℃0.5時間、次いで室温で3時間  f)TFA、DCM、室温3時間g)臭化シアン、TEA、DCM、0℃30分間
【０１７９】
【化１８】
2019178161.tif 000023
【０１８０】
試薬及び条件: a)デス-マーチンペルヨージナン、DCM、室温16時間  b)臭素、DCM、0℃、室温2時間  c)チオ尿素、エタノール、90℃6時間  d)T3P(EtOAc中50%)、TEA、THF、0℃、室温1時間  e)トリメチルシリルアセチレン、CuI、Pd(PPh3)2Cl2、DIPEA、110℃、16時間  f)5M KOH水溶液、MeOH、0℃、室温30分間  g)TFA、DCM、0℃、室温2時間  h)臭化シアン、K2CO3、DMF、0℃、室温1時間
【０１８１】
【化１９】
2019178161.tif 000024
【０１８２】
試薬及び条件: a)クロロスルホン酸、150℃、2時間  b)1-フェニルエタン-1-アミン、TEA、THF、0℃から室温、30分間  c)DCM、(COCl)2、DMF、ピリジン、0℃から室温、1時間  d)TEA、DMF、0℃から室温、16時間  e)DCM、TFA、室温、15分間  f)臭化シアン、TEA、THF、0℃、室温30分間
【０１８３】
【化２０】
2019178161.tif 000025
【０１８４】
試薬及び条件: a)T3P(EtOAc中50%)、DIPEA、THF、0℃、1時間  b)Zn(CN)2、Pd(dba)2、1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、TEA、DMF、100℃24時間  c)ヒドロキシルアミン塩酸塩、TEA、IPA、70℃3時間  d)N,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール、70℃1時間  e)DCM、TFA、室温1時間  f)臭化シアン、K2CO3、THF、0℃30分間、次いで室温で1時間
【０１８５】
【化２１】
2019178161.tif 000026
【０１８６】
試薬及び条件: a)n-BuLi、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン、THF、-78℃から0℃、30分間  b)ハロゲン化アリール、PdCl2(dppf)、Na2CO3、トルエン:水(5:1)、室温次いで100℃、1時間  c)アリールボロン酸/ボロネート、PdCl2(dppf)、Cs2CO3、1,4-ジオキサン:水(9:1)、室温次いで80℃、2時間  d)TFA、80℃、8時間  e)HATU、DIPEA、THF、室温、2時間  f)TFA、DCM、0℃次いで室温、4時間  g)臭化シアン、K2CO3、THF:DMF(1:1)、0℃次いで室温、30分間
【０１８７】
【化２２】
2019178161.tif 000027
【０１８８】
試薬及び条件: a)ハロゲン化アリール、PdCl2(dppf)、Na2CO3、トルエン:水(5:1)、室温次いで100℃、1時間  b)R1R2NH、トリアザビシクロデセン、THF、0℃から室温、4時間  c)TFA、80℃、8時間  d)(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸、HATU、DIPEA、THF、室温、2時間  e)TFA、DCM、0℃から室温、4時間  f)臭化シアン、K2CO3、THF:DMF(1:1)、0℃次いで室温、30分間
【０１８９】
【化２３】
2019178161.tif 000028
【０１９０】
試薬及び条件: a)SOCl2、MeOH、DMF、70℃、4時間  b)1,2-ジブロモエタン、K2CO3、アセトン、60℃、4時間  c)LiBH4(THF中3M)、THF、0℃次いで室温、2時間  d)PBr3、クロロホルム、0℃次いで室温、2時間  e)アンモニア水溶液、THF、室温、72時間  f)イソプロピルスルホニルクロリド、TEA、DCM、室温、4時間  g)H2、Pd/C(10%乾燥)、MeOH、室温、3時間  h)T3P(EtOAc中50%)、DIPEA、THF、室温1時間  i)TFA、DCM、室温、30分間  j)臭化シアン、K2CO3、THF、室温、30分間
【０１９１】
【化２４】
2019178161.tif 000029
【０１９２】
試薬及び条件: a)ROH、NaH、THF、1,4-ジオキサン、室温から70℃、16時間  b)4-ニトロ-1H-イミダゾール、K2CO3、KI、DMF、130℃、16時間  c)H2、10%Pd/C(水分50%)、THF、室温、2時間  d)T3P(EtOAc中50%)、DIPEA、THF、室温、1時間  e)TFA、DCM、室温、30分間  f)臭化シアン、K2CO3、THF、室温、30分間
【０１９３】
【化２５】
2019178161.tif 000030
【０１９４】
試薬及び条件: a)POCl3、ピリジン、0℃から室温、1時間  b)ビスピナコラトジボラン、Pd2(dba)3、X-Phos、CH3CO2K、1,4-ジオキサン、110℃、2時間  c)Ar-Hal、Pd(dppf)Cl2、K2CO3、DMF、80℃、2時間  d)DCM、TFA、室温、1時間  e)臭化シアン、K2CO3、THF、室温1時間
【０１９５】
【化２６】
2019178161.tif 000031
【０１９６】
試薬及び条件: a)(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸、POCl3、ピリジン、DCM、0℃、30分間  b)トリメチルシリルアセチレン、CuI、PdCl2(PPh3)2、ジイソプロピルアミン、120℃30分間  c)K2CO3、MeOH、0℃から室温、1時間  d)TFA、DCM、0℃から室温、1時間  e)臭化シアン、K2CO3、THF、0℃から室温、1時間
【０１９７】
【化２７】
2019178161.tif 000032
【０１９８】
試薬及び条件: a)TFA、DCM、0℃から室温、3時間  b)(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸、POCl3、ピリジン、DCM、0℃、30分間  c)LiOH、MeOH、水、60℃、3時間  d)NH4HCO3、HATU、DIPEA、THF、室温、42時間  e)TFA、DCM、0℃から室温、2時間  f)臭化シアン、K2CO3、THF、0℃から室温、30分間
【０１９９】
中間体1 ((2S,3S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-2-メチルピロリジン-3-カルボン酸)
【０２００】
【化２８】
2019178161.tif 000033
【０２０１】
試薬及び条件: a)K2CO3、アセトン、1,2-ジブロモエタン、70℃24時間  b)(S)-1-フェニルエタン-1-アミン、トルエン、110℃22時間  c)NaBH(OAc)3、酢酸、MeCN、0℃3時間  d)10%Pd/C、H2 425psi、MeOH、オートクレーブ、室温16時間  e)BOC無水物、DMAP、THF、0℃、室温16時間  f)LiOH、水:MeOH(1:1)、0℃から20℃6時間
【０２０２】
工程a.
アセトン(2000ml)中のアセト酢酸メチル(1.72mol)及び1,2-ジブロモエタン(1.90mol)の溶液に、K2CO3(2.59mol)を室温で添加した。反応混合物を70℃で24時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、セライトハイフローに通して濾過した。セライトケーキをアセトン(2×100ml)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中4%EtOAc)により精製して、メチル1-アセチルシクロプロパン-1-カルボキシレート(0.70mol)を得た。MS: ES+ 143.14。
【０２０３】
工程b.
トルエン(1000ml)中のメチル1-アセチルシクロプロパン-1-カルボキシレート(0.70mol)及び(S)-1-フェニルエタン-1-アミン(0.84mol)の溶液を、ディーンスタークガラスアセンブリに入れた。反応混合物を、共沸蒸留により水を除去する温度(130〜140℃)で加熱した。このプロセスを22時間続けた。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中2%EtOAc)により精製して、メチル(S)-2-メチル-1-(1-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキシレート(0.37mol)を得た。
【０２０４】
【数１】
2019178161.tif 000034
【０２０５】
工程c.
MeCN(1000ml)中の(S)-2-メチル-1-(1-フェニルエチル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-カルボキシレート(375mmol)の溶液に、酢酸(300ml)を0℃で添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(751mmol)を等分に分けて0℃で添加した。反応混合物を0℃で3時間撹拌し、得られた反応混合物を減圧下で蒸留して、MeCNの大部分を除去した。得られた混合物を氷水(500ml)に注ぎ入れ、固体Na2CO3により中和した。得られた混合物をEtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中2から10%のEtOAc)により精製して、(210mmol)の表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ジアステレオマー混合物を-70℃でヘキサン(350ml)から更に結晶化させて、メチル(2S,3S)-2-メチル-1-((S)-1-フェニルエチル)ピロリジン-3-カルボキシレート(137mmol)を得た。
【０２０６】
【数２】
2019178161.tif 000035
【０２０７】
工程d.
MeOH(700ml)中のメチル(2S,3S)-2-メチル-1-((S)-1-フェニルエチル)ピロリジン-3-カルボキシレート(137mmol)の溶液を、窒素雰囲気下室温でオートクレーブ容器に入れた。10%Pd/C(0.3%w/w)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加した。得られた反応混合物を、オートクレーブ内にて425psiのH2圧下室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、メチル(2S,3S)-2-メチルピロリジン-3-カルボキシレート(定量的)を得た。物質を直ちに次の工程に使用した。
【０２０８】
【数３】
2019178161.tif 000036
【０２０９】
工程e.
THF(200ml)中のメチル(2S,3S)-2-メチルピロリジン-3-カルボキシレート(139mmol)の撹拌溶液に、DMAP(8.1mmol)及びBOC無水物(751mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、DCM(2×200ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、1-(tert-ブチル)3-メチル(2S,3S)-2-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(111mmol)を得た。
【０２１０】
【数４】
2019178161.tif 000037
【０２１１】
工程f.
MeOH:水の混合物(1:1、400ml)中の1-(tert-ブチル)3-メチル(2S,3S)-2-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(111mmol)の溶液を、0℃で10分間撹拌した。固体LiOH(166mmol)を反応混合物に0℃で少量ずつ添加した。反応混合物を20℃で6時間撹拌した。得られた反応混合物をEtOAc(2×100ml)で抽出した。水性層を0℃に冷却し、1N HClをゆっくりと添加することにより中和した。得られた混合物をEtOAc(3×200ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(87.33mmol)を得た。
【０２１２】
【数５】
2019178161.tif 000038
【０２１３】
中間体2 (1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-(±)-trans-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸)
【０２１４】
【化２９】
2019178161.tif 000039
【０２１５】
試薬及び条件: a)TFA、トルエン、50℃、16時間  b)炭素上20%Pd(OH)2、ポリメチルヒドロシロキサン、BOC無水物、エタノール、0℃、室温1.5時間  c)NaOH水溶液、水:THF(1:1)、0℃、室温16時間
【０２１６】
工程a.
トルエン(40ml)中のクロトン酸エチル(17.5mmol)及びN-ベンジル-O-エチル-N-((トリメチルシリル)メチル)ヒドロキシルアミン(19.2mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。TFA(17.5mmol)を反応混合物に室温で滴下添加した。次いで、反応混合物を50℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、固体NaHCO3で塩基性化した。得られた混合物をEtOAc(2×180ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜9%EtOAc)により精製して、エチル-(±)-trans-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレート(9.0mmol)を得た。
【０２１７】
【数６】
2019178161.tif 000040
【０２１８】
工程b.
エタノール(30ml)中のエチル-(±)-trans-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレート(10mmol)の溶液に、ポリメチルヒドロシロキサン(1.0w/w)、炭素上20%Pd(OH)2(0.5w/w)及びBOC無水物(20mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。
得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10%EtOAc)により精製して、1-tert-ブチル3-エチル(±)-4-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(8.5mmol)を得た。MS: ES+ 202.2 (M-56)
【０２１９】
工程c.
THF(15ml)中の1-tert-ブチル3-エチル(±)-4-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(8.5mmol)の溶液を、0℃で5分間撹拌した。水(15ml)中のNaOH(34.0mmol)の溶液を、反応混合物に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(200ml)に注ぎ入れ、希HClでpH4.0に酸性化した。得られた混合物をEtOAc(2×150ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-(±)-trans-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸(7.1mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２２０】
【数７】
2019178161.tif 000041
【０２２１】
中間体3 5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-アミン
【０２２２】
【化３０】
2019178161.tif 000042
【０２２３】
試薬及び条件: a)p-トルエンスルホン酸一水和物、ピロリジン、シクロヘキサン80℃、3時間、続いてS粉末、シアナミド、MeOH、0℃、室温16時間。
【０２２４】
工程a.
シクロヘキサン(20ml)中の2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアルデヒド(4.7mmol)、ピロリジン(5.6mmol)及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.5mmol)の撹拌溶液に、オーブン乾燥したモレキュラーシーブを添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。
得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をMeOH(3ml)に再溶解し、0℃に冷却した。この溶液に、硫黄粉末(4.7mmol)、及びMeOH(0.5ml)中のシアナミド(4.7mmol)の溶液を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2〜3%MeOH)により精製して、5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-アミン(1.6mmol)を得た。MS: ES+ 185.14
【０２２５】
中間体4 1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-アミン
【０２２６】
【化３１】
2019178161.tif 000043
【０２２７】
試薬及び条件: a)臭素、MeOH、0℃、室温16時間  b)メチルヒドラジン、MeOH、75℃、16時間
【０２２８】
工程a.
MeOH(10ml)中のシンナモニトリル(7.7mmol)の溶液を、0℃で5分間撹拌した。臭素(15.5mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、固体NaHCO3で塩基性化した。得られた混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜4%EtOAc)により精製して、2,3-ジブロモ-3-フェニルプロパンニトリル(1.66mmol)を得た。この物質を更に精製することなく直ちに次の工程に使用した。
【０２２９】
工程b.
MeOH(10ml)中の2,3-ジブロモ-3-フェニルプロパンニトリル(1.6mmol)の溶液に、メチルヒドラジン(1.6mmol)を室温で添加した。反応混合物を75℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2〜3%MeOH)により精製して、1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-アミン(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 174.24
【０２３０】
中間体5 5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-アミン
【０２３１】
【化３２】
2019178161.tif 000044
【０２３２】
試薬及び条件: a)4-メトキシピペリジンHCl、K2CO3、TBAI、DMSO、80℃15時間  b)10%Pd/C、H2、MeOH、室温1時間
【０２３３】
工程a.
DMSO(10ml)中の5-ブロモ-2-ニトロ-ピリジン(2.0mmol)及び4-メトキシピペリジンHCl(4.0mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。次いで、K2CO3(4.0mmol)及びTBAI(0.2mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を80℃で15時間撹拌した。得られた反応混合物を水(200ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×150ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-2-ニトロピリジン(1.6mmol)を得た。
【０２３４】
【数８】
2019178161.tif 000045
【０２３５】
工程b.
MeOH(20ml)中の5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)-2-ニトロピリジン(1.6mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.25%w/w)を室温で添加した。反応混合物を室温にて1時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、5-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-アミン(1.55mmol)を得た。
【０２３６】
【数９】
2019178161.tif 000046
【０２３７】
中間体6 5-シクロヘキシルピリジン-2-アミン
【０２３８】
【化３３】
2019178161.tif 000047
【０２３９】
試薬及び条件: a)ZnCl2(THF中0.7M)、シクロヘキシルマグネシウムブロミド(THF中1M)、2-アミノ-5-ブロモピリジン、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2、1,4-ジオキサン、0℃、次いで室温から還流で20時間
【０２４０】
工程a.
Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.06mmol)を、1,4-ジオキサン(5ml)中の2-アミノ-5-ブロモピリジン(2.8mmol)の溶液に0℃で添加した。得られた反応混合物を0℃で撹拌した。一方、シクロヘキシルマグネシウムブロミド(THF中1M)(11.5mmol)をZnCl2(THF中0.7M)(5.8mmol)に0℃で添加することにより、新しいグリニャール溶液を調製した。グリニャール溶液を0℃での1,4-ジオキサン(10ml)の滴下添加により希釈した。新たに調製したグリニャール溶液を、温度を0℃に維持しながら反応混合物に滴下添加した。次いで、得られた反応混合物を室温に達するようにし、次いで20時間還流させた。得られた反応混合物を冷却し、次いで飽和NaHCO3溶液(25ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40〜50%EtOAc)により精製して、5-シクロヘキシルピリジン-2-アミン(2.3mmol)を得た。MS: ES+ 177.19。
【０２４１】
中間体7及び8 6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン及び6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン
【０２４２】
【化３４】
2019178161.tif 000048
【０２４３】
試薬及び条件: a)1,2,3-トリアゾール、Cs2CO3、DMF、70℃3時間  b)Fe、酢酸、水、エタノール、80℃1時間  c)チオシアン酸アンモニウム、臭素、酢酸、0℃、室温3時間
【０２４４】
工程a.
DMF(20ml)中の1,2,3-トリアゾール(14.17mmol)及びCs2CO3(35.5mmol)の溶液を、室温で30分間撹拌した。1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(14.17mmol)を反応混合物に室温で添加し、次いで70℃で3時間撹拌した。得られた反応混合物を冷ブライン溶液(50ml)に注ぎ入れた。得られた白色沈殿物を減圧下で濾過により収集し、冷水(2×10ml)で洗浄した。得られた固体は位置異性体の混合物であり、これをカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜9%EtOAc)により更に分離して、1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(4.3mmol)を得た。
【０２４５】
【数１０】
2019178161.tif 000049
【０２４６】
工程b.
エタノール(8ml)及び水(4ml)中の1-(4-ニトロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(5.78mmol)の溶液に、Fe粉末(34.73mmol)及び酢酸(34.74mmol)を室温で添加した。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、DCM(20ml)及び水(10ml)の混合物に注ぎ入れた。得られたエマルジョンをセライトハイフローに通して濾過した。得られた濾液から有機層を分離し、水性層をDCM(10ml)で逆抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アニリン(5.6mmol)を得た。物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 161.10
2-(4-ニトロフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾールを同様の方法で処理して、4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリンを得た。MS: ES+ 161.10
【０２４７】
工程c.
酢酸(5ml)中の4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アニリン(3.43mmol)の溶液に、チオシアン酸アンモニウム(8.59mmol)を室温で添加し、次いで反応混合物を10℃に冷却した。
酢酸(2ml)中の臭素(3.43mmol)を、上記反応物混合物に10℃で滴下添加した。臭素の添加中に、厚い塊が観察された。次いで、反応混合物を室温で3時間よく撹拌した。得られた反応混合物を冷水(30ml)に注ぎ入れ、水酸化アンモニウムを使用して中和した。得られた黄色沈殿物を減圧下で濾過により収集し、冷水(2×10ml)、MeOH(2×5ml)で洗浄し、乾燥させて、6-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(2.85mmol)を得た。
【０２４８】
【数１１】
2019178161.tif 000050
【０２４９】
4-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)アニリンを同様の方法で処理して、6-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-アミンを得た。
【０２５０】
【数１２】
2019178161.tif 000051
【０２５１】
中間体9 4-(2-アミノチアゾール-5-イル)-N-メチルベンズアミド
【０２５２】
【化３５】
2019178161.tif 000052
【０２５３】
試薬及び条件: a)4-ブロモ安息香酸メチル、KOAc、Pd(PPh3)4、DMA、130℃、16時間  b)トリメチルアルミニウム(トルエン中2M)、メチルアミン、DIPEA、トルエン、0℃15分間、次いで100℃で16時間  c)TFA、DCM、室温、48時間。
【０２５４】
工程a.
DMA(50ml)中のN-(2,4-ジメトキシベンジル)チアゾール-2-アミン(7.9mmol)、4-ブロモ安息香酸メチル(11.9mmol)及びKOAc(23.97mmol)の溶液を、ガラス管内で調製した。窒素ガス気流を反応混合物に通して室温で30分間パージした。Pd(PPh3)4(0.79mol)を反応混合物に添加し、ガラス管をしっかりと密封した。密封管を140℃(外部温度)で16時間加熱した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%EtOAc)により精製して、メチル4-(2-((2,4-ジメトキシベンジル)-アミノ)チアゾール-5-イル)ベンゾエート(3.9mmol)を得た。MS: ES+ 385.68
【０２５５】
工程b.
トルエン(15ml)中のメチル4-(2-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)チアゾール-5-イル)ベンゾエート(1.8mmol)及びDIPEA(0.9mmol)の溶液に、トリメチルアルミニウム(トルエン中2M)(9.1mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。メチルアミン(2.18mmol)を反応混合物に添加し、次いで100℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を飽和NaHCO3溶液(30ml)に注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4-(2-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)チアゾール-5-イル)-N-メチルベンズアミド(0.86mmol)を得た。MS: ES+ 384.38
【０２５６】
工程c.
DCM(5ml)中の4-(2-((2,4-ジメトキシベンジル)アミノ)チアゾール-5-イル)-N-メチルベンズアミド(0.80mmol)の溶液に、TFA(3ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。得られた反応混合物を水(10ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×10ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4-(2-アミノチアゾール-5-イル)-N-メチルベンズアミドTFA塩(0.63mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 234.35
【０２５７】
中間体10 5-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-アミン
【０２５８】
【化３６】
2019178161.tif 000053
【０２５９】
中間体9について記載した手順と同様の手順を使用し、工程aにおいて1-ブロモ-2-クロロベンゼン(CAS番号694-80-4)を使用して合成した。
【０２６０】
【数１３】
2019178161.tif 000054
【０２６１】
中間体11 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(メトキシメチル)ピロリジン-3-カルボン酸
【０２６２】
【化３７】
2019178161.tif 000055
【０２６３】
試薬及び条件: a)ブロモメチルメチルエーテル、新たに調製したLDA、THF、-78℃45分間、室温16時間  b)LiOH、THF、水、室温16時間。
【０２６４】
工程a.
THF(5ml)中の1-(tert-ブチル)3-エチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(2.0mmol)の溶液を-78℃に冷却した。新たに調製したLDA(2.2mmol)を反応混合物に-78℃で滴下添加した。反応混合物を-78℃で45分間撹拌した。ブロモメチルメチルエーテル(2.2mmol)を反応混合物に-78℃で滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NH4Cl溶液(10ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(tert-ブチル)3-エチル3-(メトキシメチル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 288.70
【０２６５】
工程b.
THF:水(3:1、10ml)中の1-(tert-ブチル)3-エチル3-(メトキシメチル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(2.1mmol)の溶液に、LiOH(8.3mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(10ml)で希釈し、クエン酸の飽和水溶液を使用してpH3に調整した。得られた混合物をDCM(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-(メトキシメチル)-ピロリジン-3-カルボン酸(0.96mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES- 257.40
【０２６６】
中間体12 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シアノピロリジン-3-カルボン酸
【０２６７】
【化３８】
2019178161.tif 000056
【０２６８】
試薬及び条件: a)クロロギ酸エチル、LiHMDS、THF、-78℃30分間、室温、2時間  b)LiOH、THF、水、室温16時間
【０２６９】
工程a.
THF(5ml)中のtert-ブチル3-シアノピロリジン-1-カルボキシレート(2.8mmol)の溶液を-78℃に冷却した。LiHMDS(ヘキサン中1M)(7.0mmol)を反応混合物に-78℃で滴下添加した。
反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。クロロギ酸エチル(8.4mmol)を反応混合物に-78℃で滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を-78℃に再冷却し、飽和NH4Cl溶液(10ml)でクエンチした。得られた混合物をEtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(tert-ブチル)3-エチル3-シアノピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 269.60
【０２７０】
工程b.
THF:水(3:1、13ml)中の1-(tert-ブチル)3-エチル3-シアノピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(1.8mmol)の溶液に、LiOH(5.6mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(10ml)で希釈し、クエン酸の飽和水溶液を使用してpH3に調整した。得られた混合物をEtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-シアノピロリジン-3-カルボン酸(0.8mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES- 239.50
【０２７１】
中間体13 tert-ブチル(4-メチル-5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)カルバメート
【０２７２】
【化３９】
2019178161.tif 000057
【０２７３】
試薬及び条件: a)(BOC)2O、DMAP、THF、室温18時間  b)THF中2.0M LiAlH4、THF、0℃、室温2時間  c)デス-マーチンペルヨージナン、DCM、室温、24時間  d)モルホリン、DCE、35℃3時間、NaBH(OAc)3、60℃5時間  e)TFA、DCM、室温3時間
【０２７４】
工程a.
THF(15ml)中のエチル2-アミノ-4-メチルチアゾール-5-カルボキシレート(10.75mmol)の溶液に、(BOC)2O(12.90mmol)、DMAP(1.07mmol)及びTEA(16.13mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。得られた反応混合物をEtOAc(180ml)で希釈し、1M HCl(100ml)及びブライン(100ml)で洗浄した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルチアゾール-5-カルボキシレート(8.39mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２７５】
工程b.
THF(15ml)中のエチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルチアゾール-5-カルボキシレート(8.39mmol)の溶液に、LiAlH4(THF中2.0M)(10.06mmol)を0℃で添加した。
反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れた。得られた混合物をセライトハイフローに通して濾過し、EtOAc(50ml)で洗浄した。有機層を濾液から分離し、水性層をEtOAc(3×150ml)で更に抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(5-(ヒドロキシメチル)-4-メチルチアゾール-2-イル)カルバメート(7.17mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 245.33
【０２７６】
工程c.
DCM(80ml)中のtert-ブチル(5-(ヒドロキシメチル)-4-メチルチアゾール-2-イル)カルバメート(7.17mmol)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(7.05mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れた。
得られた混合物を飽和NaHCO3の水溶液の添加により中和した。得られた混合物をDCM(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(5-ホルミル-4-メチルチアゾール-2-イル)カルバメート(4.00mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 243.48
【０２７７】
工程d.
DCE(5ml)中のtert-ブチル(5-ホルミル-4-メチルチアゾール-2-イル)カルバメート(4.00mmol)の溶液に、モルホリン(8.01mmol)を室温で添加した。反応混合物を35℃で3時間加熱した。NaBH(OAc)3(12.02mmol)を反応混合物に35℃で添加した。次いで、反応混合物を60℃で5時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、氷水(100ml)に注ぎ入れ、DCM(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)により精製して、tert-ブチル(4-メチル-5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)カルバメート(2.55mmol)を得た。MS: ES+ 314.43
【０２７８】
工程e.
DCM(10ml)中のtert-ブチル(4-メチル-5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)カルバメート(2.55mmol)の溶液に、TFA(25.5mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2×5ml)とすり混ぜて、4-メチル-5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-アミンTFA塩(1.69mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 214.15
【０２７９】
中間体14 tert-ブチル(S)-3-((4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０２８０】
【化４０】
2019178161.tif 000058
【０２８１】
試薬及び条件: a)AcOH中30%HBr、AcOH中4.8M臭素、AcOH、室温1時間  b)チオ尿素、エタノール、80℃16時間  c)FMoc-Cl、K2CO3、1,4-ジオキサン、水、0℃、室温3時間  d)T3P(EtOAc中50%)、DIPEA、THF、室温3時間  e)ピペリジン、MeOH、室温2時間
【０２８２】
工程a.
酢酸(30ml)中のピペリジン-4-オン塩酸塩(37.31mmol)の溶液に、酢酸中30%HBr(0.47ml)、及び酢酸中4.8M臭素(3.0ml)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをアセトン(100ml)中に懸濁させ、1時間還流させた。得られた固体沈殿物を減圧下で濾過により収集し、アセトン(30ml)で洗浄し、乾燥させて、3-ブロモピペリジン-4-オン臭化水素酸塩(31.28mmol)を得た。
物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 178.0、180.0
【０２８３】
工程b.
エタノール(100ml)中の3-ブロモピペリジン-4-オン臭化水素酸塩(31.39mmol)の溶液に、チオ尿素(32.0mmol)を添加し、反応混合物を80℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却した。反応混合物中に沈殿が観察された。得られた沈殿物を減圧下で濾過により収集し、エタノール(50ml)で洗浄し、乾燥させて、4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミン臭化水素酸塩(定量的)を得た。物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 156.19
【０２８４】
工程c.
1,4-ジオキサン(47ml)中の4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミン臭化水素酸塩(31.77mmol)の溶液に、水(75ml)、K2CO3(63.5mmol)及びFmoc-Cl(47.0mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(500ml)に注ぎ入れ、DCM(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、(9H-フルオレン-9-イル)メチル-2-アミノ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート(11.93mmol)を得た。
【０２８５】
【数１４】
2019178161.tif 000059
【０２８６】
工程d.
THF(20ml)中の(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(8.37mmol)の溶液に、T3P(EtOAc中50%)(25.11mmol)を室温で添加した。反応混合物を20分間撹拌した。(9H-フルオレン-9-イル)メチル2-アミノ-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート(10.04mmol)及びDIPEA(25.11mmol)を反応混合物に添加し、室温で3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2〜3%MeOH)により精製して、(9H-フルオレン-9-イル)メチル(S)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボキサミド)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート(3.74mmol)を得た。MS: ES+ 575.74
【０２８７】
工程e.
MeOH(10ml)中の(9H-フルオレン-9-イル)メチル(S)-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボキサミド)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート(3.7mmol)の溶液に、ピペリジン(14.9mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.77mmol)を得た。MS: ES+ 353.43
【０２８８】
中間体15 6-ブロモ-5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-アミン
【０２８９】
【化４１】
2019178161.tif 000060
【０２９０】
試薬及び条件: a)チオシアン酸アンモニウム、AcOH、10℃、室温1.5時間、続いてAcOH中臭素、10℃1.5時間、続いてNaOH、水、pH=9
【０２９１】
工程a.
氷酢酸(77ml)中の4-ブロモ-3-メチル-アニリン(26.88mmol)の溶液に、チオシアン酸アンモニウム(53.68mmol)を室温で添加した。反応混合物をほぼ透明になるまで撹拌した。
反応混合物を10℃に冷却し、氷酢酸(2.5ml)中の臭素(26.88mmol)の溶液を反応混合物に10℃で滴下添加した。得られた反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により収集し、冷酢酸で洗浄した。得られたオフホワイトのケーキを水に溶かし、1M NaOH溶液でpH9に調整した。得られた固体を濾過により収集し、水(100ml)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、70%の6-ブロモ-7-メチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミンの14.46mmolの混合物を得た。
【０２９２】
【数１５】
2019178161.tif 000061
【０２９３】
中間体16 (6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミン)
【０２９４】
【化４２】
2019178161.tif 000062
【０２９５】
試薬及び条件: a)ピリジン、4-トルエンスルホニルクロリド、110℃3時間  b)DIPEA、DMF、2-ブロモアセトアミド、80℃48時間  c)TFAA、DCM、80℃30分間  d)LiOH.H2O、THF、水、室温48時間
【０２９６】
工程a.
ピリジン(60ml)中の5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-アミン(26.73mmol)の溶液を、4-トルエンスルホニルクロリド(32.08mmol)に0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を110℃で3時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水(300ml)に注ぎ入れ、室温で1時間撹拌した。得られた固体を濾過により収集し、乾燥させて、N-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(13.19mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０２９７】
【数１６】
2019178161.tif 000063
【０２９８】
工程b.
ガラス管内のDMF(36ml)中のN-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(13.19mmol)の溶液に、2-ブロモアセトアミド(15.81mmol)及びDIPEA(15.81mmol)を室温で添加した。反応混合物を80℃で48時間加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、(Z)-2-(5-ブロモ-6-メチル-2-(トシルイミノ)ピリジン-1(2H)-イル)アセトアミド(2.26mmol)を得た。MS: ES+ 398.0、400.5。
【０２９９】
工程c.
DCM(9ml)中の(Z)-2-(5-ブロモ-6-メチル-2-(トシルイミノ)ピリジン-1(2H)-イル)アセトアミド(2.26mmol)の溶液に、TFAA(4.5ml)を室温で添加した。反応混合物を80℃で30分間加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、氷水(150ml)に注ぎ入れた。得られた混合物を飽和NaHCO3の水溶液の添加により中和した。得られた混合物をDCM(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中1%MeOH)により精製して、N-(6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(1.86mmol)を得た。
【０３００】
【数１７】
2019178161.tif 000064
【０３０１】
工程d.
THF:水の混合物(3:1、13ml)中のN-(6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド(3.11mmol)の溶液に、固体LiOH.H2O(12.44mmol)を室温で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中7%MeOH)により精製して、6-ブロモ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミン(2.47mmol)を得た。
【０３０２】
【数１８】
2019178161.tif 000065
【０３０３】
中間体17 (1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-(±)-trans-4-エチルピロリジン-3-カルボン酸)
【０３０４】
【化４３】
2019178161.tif 000066
【０３０５】
中間体2について記載した手順と同様の手順を使用し、工程aにおいてエチル(2E)-ペンタ-2-エノエートを使用して合成した。
【０３０６】
【数１９】
2019178161.tif 000067
【０３０７】
中間体18 1-(2-メトキシエチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
【０３０８】
【化４４】
2019178161.tif 000068
【０３０９】
試薬及び条件: a)1-ブロモ-2-メトキシエタン、Cs2CO3、DMSO、室温、30分間  b)ビス(ピナコラト)ジボロン、Pd(dppf)Cl2.DCM、KOAc、DMF、80℃、2時間
【０３１０】
工程a.
DMSO(20ml)中の5-ブロモ-1H-インダゾール(2.00g、10.15mmol)及び1-ブロモ-2-メトキシエタン(1.69g、12.19mmol)の溶液に、Cs2CO3(8.22g、25.25mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)で希釈し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール(1.20g、4.72mmol)を得た。LCMS:  方法A、2.28分、MS: ES+ 255.16。
【０３１１】
工程b.
DMF中の5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール(0.30g、1.181mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.59g、2.36mmol)及び酢酸カリウム(0.57g、5.90mmol)を室温で添加した。反応混合物を30分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.DCM錯体(0.14g、0.17mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を水(30ml)で希釈し、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をヘキサン(30ml)中で10分間撹拌し、ヘキサン層をデカントした(このプロセスを更に2回繰り返した)。合わせたヘキサン層を減圧下で濃縮して、1-(2-メトキシエチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール(0.41g、定量的)を得た。LCMS:  方法A、2.35分、MS: ES+ 303.37。
【０３１２】
中間体19 tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート及びtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-カルボキシレートの位置異性体混合物
【０３１３】
【化４５】
2019178161.tif 000069
【０３１４】
試薬及び条件: a)BOC無水物、DMAP、TEA、DCM、室温、3時間  b)ビス(ピナコラト)ジボロン、Pd(dppf)Cl2、DMF、110℃、1時間
【０３１５】
工程a.
DCM(30ml)中の4-ブロモ-1H-インダゾール(3.00g、15.22mmol)の撹拌溶液に、DMAP(0.18g、1.52mmol)、TEA(1.84g、18.27mmol)及びBOC無水物(3.7ml、16.75mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、水(100ml)に注ぎ入れ、DCM(3×30ml)で抽出した。
合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、位置異性体tert-ブチル4-ブロモ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート及びtert-ブチル4-ブロモ-2H-インダゾール-2-カルボキシレートの約60:40の比の混合物(3.2g、10.77mmol)を得た。LCMS:  方法A、2.50分、2.61分、MS: ES+ 297.14。
【０３１６】
工程b.
DMF(10ml)中の、上記で調製したtert-ブチル4-ブロモ-1H-インダゾール-1-カルボキシレート及びtert-ブチル4-ブロモ-2H-インダゾール-2-カルボキシレートの位置異性体混合物(0.77g、2.59mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.31g、5.18mmol)及び酢酸カリウム(1.27g、12.96mmol)を、室温で30分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(0.09g、0.13mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を110℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、tert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール-1-カルボキシレート及びtert-ブチル4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-インダゾール-2-カルボキシレートの位置異性体混合物(0.45g、1.30mmol)を得た。LCMS:  方法A、3.03分、MS: ES+ 345.64。
【０３１７】
中間体20 tert-ブチル(5-ブロモチアゾール-2-イル)(4-メトキシベンジル)カルバメート
【０３１８】
【化４６】
2019178161.tif 000070
【０３１９】
試薬及び条件: a)(BOC)2O、DMAP、THF、室温、6時間  b)PPh3、DIAD、p-メトキシベンジルアルコール、THF、0℃から室温、2時間
【０３２０】
工程a.
THF(130ml)中の2-アミノ-5-ブロモチアゾール(73.06mmol)及びDMAP(3.6mmol)の溶液に、(BOC)2O(73.06mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。過剰のTHFを減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜5%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(5-ブロモチアゾール-2-イル)カルバメート(52.1mmol)を得た。
【０３２１】
【数２０】
2019178161.tif 000071
【０３２２】
工程b.
THF(10ml)中のtert-ブチル(5-ブロモチアゾール-2-イル)カルバメート(3.6mmol)、PPh3(7.9mmol)及びp-メトキシベンジルアルコール(7.2mmol)の混合物を0℃に冷却した。DIAD(7.9mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加した。反応混合物を0℃で10分間、次いで室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜5%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(5-ブロモチアゾール-2-イル)(4-メトキシベンジル)カルバメート(2.76mmol)を得た。
【０３２３】
【数２１】
2019178161.tif 000072
【０３２４】
中間体21 5-(4-フルオロフェニル)-4-メチルチアゾール-2-アミン
【０３２５】
【化４７】
2019178161.tif 000073
【０３２６】
試薬及び条件: a)チオ尿素、Cu(OAc)2、I2、メタノール、70℃、8時間
【０３２７】
工程a.
メタノール(5ml)中の4-フルオロフェニルアセトン(3.28mmol)の撹拌溶液に、チオ尿素(4.92mmol)及びCu(OAc)2(0.33mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ素(3.28mmol)を反応混合物に室温で添加し、70℃に8時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して過剰のメタノールを除去し、飽和Na2S2O3溶液(30ml)を得られた濃縮混合物に添加した。得られた混合物をEtOAc(2×15ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、ブライン(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(2×10ml)とすり混ぜて、5-(4-フルオロフェニル)-4-メチルチアゾール-2-アミン(2.45mmol)を得た。
【０３２８】
【数２２】
2019178161.tif 000074
【０３２９】
中間体22 5-(1-フェニルエチル)チアゾール-2-アミン
【０３３０】
【化４８】
2019178161.tif 000075
【０３３１】
試薬及び条件: a)Br2、DCM、0℃から室温、16時間  b)チオ尿素、エタノール、還流、16時間
【０３３２】
工程a.
臭素(2.0mmol)を、DCM(5ml)中の3-フェニルブタナール(2.0mmol)の溶液に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、2-ブロモ-3-フェニルブタナールを得た。得られた物質を更に処理することなく直ちに次の工程に使用した。
【０３３３】
工程b.
チオ尿素(3.5mmol)を、EtOH(7ml)中の2-ブロモ-3-フェニルブタナール(1.76mmol)の溶液に室温で添加した。反応混合物を80℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水(10ml)を得られた濃縮混合物に添加した。得られた混合物をEtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5-(1-フェニルエチル)チアゾール-2-アミン(1.71mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に使用した。MS: ES+ 205.28
【０３３４】
中間体23 5-(4-フルオロベンジル)チアゾール-2-アミン
【０３３５】
【化４９】
2019178161.tif 000076
【０３３６】
中間体22について記載した手順と同様の手順を使用し、工程aにおいて3-(4-フルオロフェニル)プロピオンアルデヒドを使用して合成した。
【０３３７】
【数２３】
2019178161.tif 000077
【０３３８】
中間体24 tert-ブチル(2'-アミノ-[4,4'-ビピリジン]-2-イル)カルバメート
【０３３９】
【化５０】
2019178161.tif 000078
【０３４０】
試薬及び条件: a)2-アミノピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル、PdCl2(dppf)、K3PO4、1,4-ジオキサン、水、110℃(密封管)、2時間
【０３４１】
工程a.
1,4-ジオキサン:水(8:2)(10ml)中のtert-ブチル(4-ブロモピリジン-2-イル)カルバメート(0.19g、0.68mmol)の混合物を、ガラスバイアル内で調製した。反応混合物を15分間脱気した。2-アミノピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.15g、0.68mmol)及びK3PO4(0.43g、2.04mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を再度15分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(0.024g、0.034mmol)。ガラスバイアルを密封し、110℃(外部温度)で2時間加熱に供した。得られた反応混合物を、同一の方法により調製した同じ規模の他の1つのバッチと合わせ、水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(2'-アミノ-[4,4'-ビピリジン]-2-イル)カルバメート(0.50g、定量的)を得た。LCMS:  方法A、1.71分、MS: ES+ 287.48。
【０３４２】
中間体25 tert-ブチル(2'-アミノ-[4,4'-ビピリジン]-2-イル)(メチル)カルバメート
【０３４３】
【化５１】
2019178161.tif 000079
【０３４４】
試薬及び条件: a)NaH、MeI、DMF、0℃から室温1時間  b)2-アミノピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル、PdCl2(dppf)、K3PO4、1,4-ジオキサン、水、110℃(密封管)、3時間
【０３４５】
工程a.
DMF(5ml)中のtert-ブチル(4-ブロモピリジン-2-イル)カルバメート(0.25g、0.915mmol)の溶液に、NaH(油中60%)(0.073g、1.83mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.26g、1.37mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、氷冷水(20ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×15ml)で抽出した。有機層をブライン(20ml)で洗浄した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(4-ブロモピリジン-2-イル)(メチル)カルバメート(0.25g、0.87mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:  方法A、2.50分、MS: ES+ 230.9; 232.9(M-56)
【０３４６】
工程b.
中間体24について記載した手順と同様の手順を使用して、表題化合物を得た。LCMS:  方法A、1.71分、MS: ES+ 301.37
【０３４７】
中間体26 3-アミノ-N-メチルイソキノリン-6-カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
【０３４８】
【化５２】
2019178161.tif 000080
【０３４９】
試薬及び条件: a)LiHMDS、THF -40℃から0℃、30分間、次いでBOC無水物、0℃から室温、1時間  b)Pd(dppf)Cl2.DCM、NaOAc、MeOH、CO(25kg/cm2)、85℃、2日間  c)NaOH、水、MeOH、70℃、4時間  d)メチルアミン(THF中2M)、HATU、DIPEA、THF、室温18時間  e)TFA、DCM、室温、2時間
【０３５０】
工程a.
LiHMDS(ヘキサン中1M)(18ml、18.02mmol)を、THF(40ml)中の6-ブロモイソキノリン-3-アミン(2.00g、9.01mmol)の撹拌溶液に-40℃で滴下添加した。得られた反応混合物を0℃の温度で30分間撹拌した。0℃のTHF(10ml)中のBOC無水物(1.96g、9.01mmol)の溶液を、反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでNH4Cl溶液(80ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×80ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(6-ブロモイソキノリン-3-イル)カルバメート(2.87g、8.91mmol)を得た。LCMS:  方法A、2.64分、MS: ES+ 323.19。
【０３５１】
工程b.
MeOH(60ml)中のtert-ブチル(6-ブロモイソキノリン-3-イル)カルバメート(2.80g、8.69mmol)、酢酸ナトリウム(3.56g、43.48mmol)及びPd(dppf)Cl2.DCM錯体(3.55g、4.35mmol)の混合物を、圧力容器に入れた。得られた反応混合物をCO(25kg/cm2)の圧力下85℃で48時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をDCM中に懸濁させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(DCM中1%MeOH)により精製して、メチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-カルボキシレート(2.40g、7.95mmol)を得た。LCMS:  方法A、2.43分、MS: ES+ 303。
【０３５２】
工程c.
水50ml中のNaOH(0.70g、17.38mmol)の溶液を、メタノール(50ml)中のメチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-カルボキシレート(1.75g、5.79mmol)の溶液に室温で添加した。反応混合物を70℃で4時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、連続撹拌下でクエン酸溶液をゆっくりと添加することにより酸性化した。得られた混合物をEtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-カルボン酸(1.80g、定量的)を得た。LCMS:  方法A、2.12分、MS: ES+ 289.33。
【０３５３】
工程d.
THF(50ml)中の3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-カルボン酸(1.80g、6.25mmol)、HATU(3.56g、9.37mmol)及びDIPEA(2.15ml、12.50mmol)の混合物を、0℃で調製した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。メチルアミン(THF中2M)(6.25ml、12.50mmol)を反応混合物中に室温で添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)により精製して、tert-ブチル(6-(メチルカルバモイル)イソキノリン-3-イル)カルバメート(1.35g、4.48mmol)を得た。LCMS:  方法A、2.01分、MS: ES+ 302.38。
【０３５４】
工程e.
DCM(50ml)中のtert-ブチル(6-(メチルカルバモイル)イソキノリン-3-イル)カルバメート(1.30g、4.318mmol)の溶液に、TFA(13ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、3-アミノ-N-メチルイソキノリン-6-カルボキサミドTFA塩(2.0g、定量的)を得た。LCMS:  方法A、0.89分、MS: ES+ 202.13。
【０３５５】
中間体27 tert-ブチル(2S,3S)-3-((6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート
【０３５６】
【化５３】
2019178161.tif 000081
【０３５７】
試薬及び条件: a)Pd(dppf)Cl2、Cs2CO3、DMF、水、密封管、マイクロ波、150℃1時間  b)中間体1、POCl3、ピリジン、DCM、0℃から室温、30分間
【０３５８】
工程a.
DMF:水(4:1、5ml)中の6-ブロモイソキノリン-3-アミン(0.20g、0.89mmol)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.19g、0.98mmol)の溶液を、マイクロ波ガラスバイアル内で調製した。Cs2CO3(0.87g、2.68mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で15分間脱気した後、Pd(dppf)Cl2(0.06g、0.09mmol)を添加し、ガラスバイアルを密封した。反応混合物を150℃で1時間マイクロ波加熱に供した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2.2%MeOH)により精製して、6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-アミン(0.11g、0.52mmol)を得た。LCMS:  方法A、1.47分、MS: ES+ 211.18。
【０３５９】
工程b.
DCM(2ml)中の6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-アミン(0.09g、0.42mmol)及び中間体1(0.10g、0.42mmol)の溶液に、ピリジン(0.9ml g)を0℃で添加した。POCl3(0.08g、0.51mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加した。反応混合物を0℃で15分間、次いで室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を冷水(30ml)で希釈し、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層をクエン酸の飽和水溶液(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中1.2%MeOH)により精製して、tert-ブチル(2S,3S)-3-((6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(0.045g、0.10mmol)を得た。LCMS:  方法A、1.96分、MS: ES+ 422.52。
【０３６０】
中間体28 6-(オキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミン
【０３６１】
【化５４】
2019178161.tif 000082
【０３６２】
試薬及び条件: a)LiAlH4、THF、0℃、1時間  b)デス-マーチンペルヨージナン、DCM、室温、2日間  c)4-トルエンスルホニルメチルイソシアニド、K2CO3、MeOH、70℃、3時間  d)NaOH、水、室温、2時間
【０３６３】
工程a.
THF(10ml)中のLiAlH4粉末(0.165g、4.35mmol)の懸濁液に、THF(5ml)中のメチル2-(2,2,2-トリフルオロアセトアミド)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシレート(0.5g、1.74mmol)の溶液を窒素雰囲気下0℃で滴下添加した。反応混合物を窒素雰囲気下0℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物を、同一の方法により調製した同じ規模の他の1つのバッチと合わせ、EtOAc(100ml)中でクエンチした。得られた有機溶液を水(50ml)で洗浄した。エマルジョンをセライトハイフローに通して濾過した。有機相を濾液から分離した。得られた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をn-ペンタン(2×10ml)とすり混ぜ、乾燥させて、2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.55g、2.12mmol)を得た。LCMS:  方法A、1.57分、MS: ES+ 260.21。
【０３６４】
工程b.
DCM(20ml)中の2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.55g、2.12mmol)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(3.6g、8.49mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2日間撹拌した。得られた反応混合物を、同一の方法に従って0.25g規模で実施した他の1つのバッチと合わせた。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過した。得られた濾液を水(200ml)に注ぎ入れ、固体NaHCO3で塩基性化し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をn-ヘキサン(3×7ml)とすり混ぜ、乾燥させて、2,2,2-トリフルオロ-N-(6-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.75g、2.92mmol)を得た。LCMS:  方法A、1.85分、MS: ES+ 258.36。
【０３６５】
工程c.
MeOH(10ml)中の2,2,2-トリフルオロ-N-(6-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.75g、2.92mmol)、4-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(0.569g、2.92mmol)及びK2CO3(0.805g、5.83mmol)の混合物を、70℃に3時間加熱した。得られた反応混合物を水(150ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×70ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.55g、1.86mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:  方法A、1.88分、MS: ES+ 297.38。
【０３６６】
工程d.
水中の2,2,2-トリフルオロ-N-(6-(オキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.25g、0.844mmol)の溶液に、NaOH(0.13g、3.375mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(120ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、6-(オキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミン(0.17g、0.84mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０３６７】
中間体29 6-(イソプロピルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-2-アミン
【０３６８】
【化５５】
2019178161.tif 000083
【０３６９】
試薬及び条件: a)イソプロピルスルホニルクロリド、DIPEA、DCM、室温、2時間  b)Br2、CHCl3、0℃から室温、1時間  c)チオ尿素、エタノール、90℃、2時間
【０３７０】
工程a.
DCM(10ml)中の4-ペルヒドロアゼピノン塩酸塩(1g、6.68mmol)の溶液に、DIPEA(3.45g、26.73mmol)を室温で10分間添加した。イソプロピルスルホニルクロリド(1.14g、8.02mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、DCM(3×40ml)で抽出した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(イソプロピルスルホニル)アゼパン-4-オン(0.54g、2.46mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:  方法A、1.54分、MS: ES+ 220.23。
【０３７１】
工程b.
CHCl3(10.8ml)中の1-(イソプロピルスルホニル)アゼパン-4-オン(0.54g、2.46mmol)の溶液に、臭素(0.29g、3.6mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液(60ml)に注ぎ入れ、DCM(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5-ブロモ-1-(イソプロピルスルホニル)アゼパン-4-オン(0.6g、2.02mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０３７２】
工程c.
エタノール(9ml)中の5-ブロモ-1-(イソプロピルスルホニル)アゼパン-4-オン(0.6g、2.02mmol)の溶液に、チオ尿素(0.76g、10.10mmol)を室温で添加した。反応混合物を90℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を1M HCl溶液(50ml)に注ぎ入れ、DCM(2×20ml)で抽出した。水性層を固体Na2CO3で中和してpHを8まで調整し、DCM(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、6-(イソプロピルスルホニル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ[4,5-d]アゼピン-2-アミン(0.18g、0.67mmol)を得た。LCMS:  方法C、3.03分、MS: ES+ 276.05
【０３７３】
中間体30 1-(4-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-アミン
【０３７４】
【化５６】
2019178161.tif 000084
【０３７５】
試薬及び条件: a)4-ブロモアニリン、MeOH、室温、16時間  b)4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール、Pd(dppf)Cl2.DCM、DMF、水、150℃、1時間  c)1-ブロモ-2-メトキシエタン、K2CO3、DMF、100℃、16時間  d)H2、10%Pd/C、THF、室温、4時間
【０３７６】
工程a.
MeOH(40ml)中の1,4-ジニトロ-1H-イミダゾール(2.5g、15.80mmol)の溶液に、4-ブロモアニリン(2.70g、15.80mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた固体沈殿物を減圧下で濾過により収集し、乾燥させて、1-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール(3.5g、13.11mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:  方法A、2.11分、MS: ES+ 268.20。
【０３７７】
工程b.
DMF:水(9:1、10ml)中の1-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール(0.30g、1.12mmol)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.26g、1.35mmol)の溶液を、マイクロ波ガラスバイアル内で調製した。Na2CO3(0.23g、2.24mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で30分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.DCM錯体(0.10g、0.11mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を150℃で1時間マイクロ波加熱に供した。得られた反応混合物を水(20ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn-ペンタン(30ml)とすり混ぜて、4-(4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.25g、0.98mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:  方法A、1.78分、MS: ES+ 256.41。
【０３７８】
工程c.
DMF(6ml)中の(4-(4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.23g、0.90mmol)の溶液に、K2CO3(0.37g、2.70mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、1-ブロモ-2-メトキシエタン(0.19g、1.35mmol)で処理した。反応混合物を100℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(15ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、水(2×10ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(2-メトキシエチル)-4-(4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.25g、0.79mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:  方法A、1.91分、MS: ES+ 314.59。
【０３７９】
工程d.
THF(5ml)中の1-(2-メトキシエチル)-4-(4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.25g、0.79mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.05g)を室温で添加した。反応混合物を室温にて2時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過した。得られた濾液を次の酸アミンカップリング反応に直接使用した。LCMS:  方法A、1.41分、MS: ES+ 284.39。
【０３８０】
中間体31 (3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-3-カルボン酸
【０３８１】
【化５７】
2019178161.tif 000085
【０３８２】
中間体2について記載した手順と同様の手順を使用し、工程aにおいてエチルtrans-3-(3-ピリジル)アクリレートを使用して合成した。
【０３８３】
【数２４】
2019178161.tif 000086
【０３８４】
中間体32 (3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ピリミジン-5-イル)ピロリジン-3-カルボン酸
【０３８５】
【化５８】
2019178161.tif 000087
【０３８６】
中間体2について記載した手順と同様の手順を使用し、工程aにおいて3-ピリミジン-5-イル-アクリル酸エチルエステルを使用して合成した。
【０３８７】
【数２５】
2019178161.tif 000088
【０３８８】
中間体33 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メトキシピロリジン-3-カルボン酸
【０３８９】
【化５９】
2019178161.tif 000089
【０３９０】
試薬及び条件: a)1,4-ジオキサン中4M HCl、MeOH、0℃から室温1時間  b)BOC無水物、NaHCO3、EtOAc、室温8時間  c)MeI、Cs2CO3、MeCN、80℃20時間  d)LiOH.H2O、MeOH、室温2時間
【０３９１】
工程a.
MeOH(15ml)中のtert-ブチル3-シアノ-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート(0.60g、2.83mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(6ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、メチル3-ヒドロキシピロリジン-3-カルボキシレートHCl塩(0.55g、定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:  方法A、0.25分、MS: ES+ 146.08。
【０３９２】
工程b.
飽和NaHCO3溶液(2ml)及びEtOAc(5ml)中のメチル3-ヒドロキシピロリジン-3-カルボキシレートHCl(0.55g、3.03mmol)の懸濁液に、BOC無水物(1.32g、6.07mmol)を添加し、室温で8時間撹拌した。得られた反応混合物を水(15ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(tert-ブチル)3-メチル3-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(0.29g、1.18mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:  方法A、1.88分、MS: ES+ 246.30。
【０３９３】
工程c.
MeCN(10ml)中のメチル1-(tert-ブチル)3-メチル3-ヒドロキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(0.27g、1.10mmol)の溶液に、Cs2CO3(1.79g、5.51mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌した。CH3I(0.78g、5.51mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を80℃で20時間加熱した。得られた反応混合物を冷水(15ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、1-(tert-ブチル)3-メチル3-メトキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(0.23g、0.88mmol)を得た。LCMS:  方法A、2.13分、MS: ES+ 260.30。
【０３９４】
工程d.
MeOH(10ml)中の1-(tert-ブチル)3-メチル3-メトキシピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(0.23g、0.88mmol)の溶液に、LiOH.H2O(0.15g、3.55mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(10ml)で希釈し、EtOAc(2×10ml)で抽出した。水性層を、クエン酸の10%水溶液を使用してpH6に酸性化した。得られた混合物をMeOH:EtOAc混合物(1:9、7×10ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メトキシピロリジン-3-カルボン酸(0.20g、0.81mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:  方法A、1.85分、MS: ES- 244.20。
【０３９５】
中間体34 2'-クロロ-[4,4'-ビピリジン]-2-アミン
【０３９６】
【化６０】
2019178161.tif 000090
【０３９７】
試薬及び条件: a)2-クロロ-4-ヨードピリジン、PdCl2(dppf)、K3PO4、1,4-ジオキサン、水、100℃、16時間
【０３９８】
工程a.
2-クロロ-4-ヨードピリジン(0.75g、3.13mmol)、2-アミノピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステル(0.76g、3.45mmol)及びK3PO4(1.3g、6.26mmol)の混合物を、1,4-ジオキサン:水(2:1、3ml)中室温で調製した。反応混合物を15分間脱気した。PdCl2(dppf)(0.11g、0.16mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を100℃で16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、ブライン溶液(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×75ml)で抽出した。合わせた有機相をDM水(75ml)で洗浄した。有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中75%EtOAc)により精製して、2'-クロロ-[4,4'-ビピリジン]-2-アミン(0.3g、1.46mmol)を得た。LCMS:  方法A、1.49分、MS: ES+ 206.13。
【０３９９】
中間体35 4-アミノ-2-シクロプロピルベンゾニトリル
【０４００】
【化６１】
2019178161.tif 000091
【０４０１】
試薬及び条件: a)シクロプロピルボロン酸、Pd(OAc)2、トリシクロヘキシルホスフィン、K3PO4、トルエン、水、80℃、15時間
【０４０２】
工程a.
トルエン:水(6:1、7ml)中の4-アミノ-2-クロロベンゾニトリル(0.46g、3.00mmol)及びシクロプロピルボロン酸(0.39g、4.50mmol)の溶液を、ガラスバイアル内室温で調製した。K3PO4(2.55g、12.01mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.34g、1.20mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を窒素で15分間パージした。Pd(OAc)2(0.13g、0.6mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加した。ガラスバイアルを密封し、反応混合物を80℃で15時間加熱した。得られた反応混合物を水(200ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%EtOAc)により精製して、4-アミノ-2-シクロプロピルベンゾニトリル(0.34g、2.15mmol)を得た。LCMS:  方法A、1.90分、MS: ES+ 159.3。
【実施例】
【０４０３】
(実施例1)
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム1に従って調製)
【０４０４】
【化６２】
2019178161.tif 000092
【０４０５】
工程a.
THF中の5-フェニルチアゾール-2-アミン(2.6mmol)及び(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(2.9mmol)の溶液を、0℃で5分間撹拌した。この溶液に、T3P(EtOAc中50%)(3.9mmol)及びDIPEA(5.2mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(40ml)に注ぎ入れ、DCM(40ml)で抽出した。有機相を収集し、1M NaOH溶液(30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2〜3%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2mmol)を得た。
【０４０６】
【数２６】
2019178161.tif 000093
【０４０７】
工程b.
DCM(10ml)中のtert-ブチル(S)-3-((5-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2mmol)の溶液に、EtOAc中4M HCl(40mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、(S)-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(1.28mmol)を得た。
【０４０８】
【数２７】
2019178161.tif 000094
【０４０９】
工程c.
DCM(5ml)中の(S)-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(1.2mmol)の溶液に、K2CO3(2.4mmol)及び臭化シアン(2.4mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(40ml)に注ぎ入れ、DCM(50ml)で抽出した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1〜1.5%MeOH)により精製して、表題化合物(0.77mmol)を得た。
【０４１０】
【数２８】
2019178161.tif 000095
【０４１１】
Table 1(表3)中の化合物は、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、1-BOC-ピロリジン-3-カルボン酸を使用して合成した。
【０４１２】
【化６３】
2019178161.tif 000096
【０４１３】
【表３Ａ】
2019178161.tif 000097
【０４１４】
【表３Ｂ】
2019178161.tif 000098
【０４１５】
【表３Ｃ】
2019178161.tif 000099
【０４１６】
【表３Ｄ】
2019178161.tif 000100
【０４１７】
【表３Ｅ】
2019178161.tif 000101
【０４１８】
【表３Ｆ】
2019178161.tif 000102
【０４１９】
Table 2(表4)中の化合物は、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して合成した。
【０４２０】
【化６４】
2019178161.tif 000103
【０４２１】
【表４Ａ】
2019178161.tif 000104
【０４２２】
【表４Ｂ】
2019178161.tif 000105
【０４２３】
【表４Ｃ】
2019178161.tif 000106
【０４２４】
【表４Ｄ】
2019178161.tif 000107
【０４２５】
(実施例66)
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム2に従って調製)
【０４２６】
【化６５】
2019178161.tif 000108
【０４２７】
工程a.
THF(35ml)中の2-アミノチアゾール(35mmol)の溶液に、TEA(52mmol)を室温で添加した。
得られた反応混合物を0℃に冷却した。無水酢酸(52mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物中に固体の沈殿が観察された。得られた沈殿物を減圧下で濾別し、氷水(2×20ml)で洗浄し、真空下で乾燥させて、N-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(16.9mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０４２８】
【数２９】
2019178161.tif 000109
【０４２９】
工程b.
DMF(10ml)中のN-(チアゾール-2-イル)アセトアミド(7.9mmol)及び1-ブロモ-4-フルオロベンゼン(11.8mmol)の溶液を、マイクロ波ガラス管内、窒素雰囲気下室温で5分間撹拌した。K3PO4(9.4mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を窒素で30分間パージした。Pd(OAc)2(0.5mmol)及びトリシクロヘキシルホスフィン(0.4mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加し、ガラス管を密封した。密封管を140℃で1.5時間マイクロ波照射に供した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中70〜80%EtOAc)により精製して、N-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド(1.3mmol)を得た。
【０４３０】
【数３０】
2019178161.tif 000110
【０４３１】
工程c.
1,4-ジオキサン(6ml)中のN-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)アセトアミド(1.3mmol)の溶液に、濃HCl(24ml)を室温で添加した。反応混合物を100℃で4時間加熱した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れ、1M NaOH水溶液で塩基性化した。得られた沈殿物を減圧下で濾別し、氷水(3×10ml)で洗浄し、真空下で乾燥させて、5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-アミン(0.7mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０４３２】
【数３１】
2019178161.tif 000111
【０４３３】
工程d〜f.
表題化合物は、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して、上記中間体から合成した。
【０４３４】
【数３２】
2019178161.tif 000112
【０４３５】
(実施例67)
(S)-1-シアノ-N-(5-(3,4-ジフルオロフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０４３６】
【化６６】
2019178161.tif 000113
【０４３７】
実施例66について記載した手順と同様の手順を使用し、1-ブロモ-3,4-ジフルオロベンゼンを使用して合成した。
【０４３８】
【数３３】
2019178161.tif 000114
【０４３９】
(実施例68)
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０４４０】
【化６７】
2019178161.tif 000115
【０４４１】
実施例66について記載した手順と同様の手順を使用し、1-ブロモ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを使用して合成した。
【０４４２】
【数３４】
2019178161.tif 000116
【０４４３】
(実施例69)
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド  
【０４４４】
【化６８】
2019178161.tif 000117
【０４４５】
実施例66について記載した手順と同様の手順を使用し、4-ブロモピリジン塩酸塩を使用して合成した。
【０４４６】
【数３５】
2019178161.tif 000118
【０４４７】
(実施例70)
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリジン-2-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド  
【０４４８】
【化６９】
2019178161.tif 000119
【０４４９】
実施例66について記載した手順と同様の手順を使用し、2-ブロモピリジンを使用して合成した。
【０４５０】
【数３６】
2019178161.tif 000120
【０４５１】
(実施例71)
(R)-1-シアノ-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０４５２】
【化７０】
2019178161.tif 000121
【０４５３】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸及び2-アミノ-5-フェニルピリジンを使用して合成した。
【０４５４】
【数３７】
2019178161.tif 000122
【０４５５】
(実施例72)
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０４５６】
【化７１】
2019178161.tif 000123
【０４５７】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、中間体1及び2-アミノ-5-フェニルチアゾールを使用して合成した。分取HPLCによる精製;移動相:(A)100%n-ヘキサン(B)100%IPA、カラム:YMC PACKSIL、250×20mm、5μm、流速:18ml/分。
【０４５８】
【数３８】
2019178161.tif 000124
【０４５９】
(実施例73)
(2S,3S)-1-シアノ-N-(5-(4-フルオロフェニル)チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
【０４６０】
【化７２】
2019178161.tif 000125
【０４６１】
実施例66について記載した手順と同様の手順を使用し、中間体1を使用して合成した。
【０４６２】
【数３９】
2019178161.tif 000126
【０４６３】
(実施例74)
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０４６４】
【化７３】
2019178161.tif 000127
【０４６５】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、中間体1及び4-アミノ-1-フェニルイミダゾールを使用して合成した。分取HPLCによる精製;移動相:(A)100%n-ヘキサン(B)100%IPA、カラム:YMC PACKSIL、250×20mm、5μm、流速:20ml/分。
【０４６６】
【数４０】
2019178161.tif 000128
【０４６７】
(実施例75)
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０４６８】
【化７４】
2019178161.tif 000129
【０４６９】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、中間体1及び5-アミノ-3-フェニルピラゾールを使用して合成した。分取HPLCによる精製;移動相:(A)100%n-ヘキサン(B)100%IPA、カラム:YMC PACKSIL、250×20mm、5μm、流速:20ml/分。
【０４７０】
【数４１】
2019178161.tif 000130
【０４７１】
(実施例76)
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０４７２】
【化７５】
2019178161.tif 000131
【０４７３】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、中間体1及び中間体3を使用して合成した。
【０４７４】
【数４２】
2019178161.tif 000132
【０４７５】
(実施例77)
(2S,3S)-N-(5-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
【０４７６】
【化７６】
2019178161.tif 000133
【０４７７】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、中間体1及び5-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-アミンを使用して合成した。
【０４７８】
【数４３】
2019178161.tif 000134
【０４７９】
(実施例78)
1-シアノ-3-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０４８０】
【化７７】
2019178161.tif 000135
【０４８１】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピロリジン-3-カルボン酸及び2-アミノ-5-フェニルチアゾールを使用して合成した。
【０４８２】
【数４４】
2019178161.tif 000136
【０４８３】
(実施例79)
1-シアノ-3-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０４８４】
【化７８】
2019178161.tif 000137
【０４８５】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルピロリジン-3-カルボン酸及び4-アミノ-1-フェニルイミダゾールを使用して合成した。
【０４８６】
【数４５】
2019178161.tif 000138
【０４８７】
(実施例80)
1-シアノ-3-(メトキシメチル)-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム1に従って調製)
【０４８８】
【化７９】
2019178161.tif 000139
【０４８９】
工程a.
DMF(5ml)中の中間体11(1.0mmol)の溶液に、HATU(1.5mmol)及び5-フェニルチアゾール-2-アミン(1.0mmol)を室温で添加した。反応混合物を10分間撹拌した。TEA(2.9mmol)を反応混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。得られた反応混合物を水(20ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル3-(メトキシメチル)-3-((5-フェニルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.5mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 418.48
【０４９０】
工程b〜c.
表題化合物は、スキーム1の工程b及びcに従い、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
【０４９１】
【数４６】
2019178161.tif 000140
【０４９２】
(実施例81)
1,3-ジシアノ-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０４９３】
【化８０】
2019178161.tif 000141
【０４９４】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、2-アミノ-5-メチルチアゾール及び中間体12を使用して合成した。
【０４９５】
【数４７】
2019178161.tif 000142
【０４９６】
(実施例82)
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０４９７】
【化８１】
2019178161.tif 000143
【０４９８】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、中間体2及び2-アミノ-5-フェニルチアゾールを使用して合成した。分取キラルHPLCによる精製;移動相:(A)70〜50%n-ヘキサン(B)30〜50%IPA、カラム:Chiralpak IC、250×10mm、5μm、流速:8ml/分。
【０４９９】
【数４８】
2019178161.tif 000144
【０５００】
(実施例83)
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(5-メチルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０５０１】
【化８２】
2019178161.tif 000145
【０５０２】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、中間体2及び2-アミノ-5-メチルチアゾールを使用して合成した。分取キラルHPLCによる精製;移動相:(A)70〜50%n-ヘキサン(B)30〜50%IPA、カラム:Chiralpak IC、250×10mm、5μm、流速:8ml/分。
【０５０３】
【数４９】
2019178161.tif 000146
【０５０４】
(実施例84)
(±)-trans-N-(5-(2-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
【０５０５】
【化８３】
2019178161.tif 000147
【０５０６】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、中間体2及び中間体10を使用して合成した。
【０５０７】
【数５０】
2019178161.tif 000148
【０５０８】
(実施例85)
(±)-1-シアノ-4-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０５０９】
【化８４】
2019178161.tif 000149
【０５１０】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、中間体2及び4-アミノ-1-フェニルイミダゾールを使用して合成した。
【０５１１】
【数５１】
2019178161.tif 000150
【０５１２】
(実施例86)
(±)-1-シアノ-4-エチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０５１３】
【化８５】
2019178161.tif 000151
【０５１４】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、中間体17及び2-アミノ-5-フェニルチアゾールを使用して合成した。
【０５１５】
【数５２】
2019178161.tif 000152
【０５１６】
(実施例87)
(±)-1-シアノ-4-エチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０５１７】
【化８６】
2019178161.tif 000153
【０５１８】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、中間体17及び1-フェニル-1H-イミダゾール-4-アミンを使用して合成した。
【０５１９】
【数５３】
2019178161.tif 000154
【０５２０】
(実施例88)
1-シアノ-5-メチル-N-(5-フェニルチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０５２１】
【化８７】
2019178161.tif 000155
【０５２２】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-3-カルボン酸(WO2010059658に記載されている方法に従って調製)及び2-アミノ-5-フェニルチアゾールを使用して合成した。化合物は86:14のジアステレオマーの混合物であったが、下記NMRに記載のピークは主ジアステレオマーについてのみのピークである。
【０５２３】
【数５４】
2019178161.tif 000156
【０５２４】
(実施例89)
1-シアノ-5-メチル-N-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０５２５】
【化８８】
2019178161.tif 000157
【０５２６】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-3-カルボン酸(WO2010059658に記載されている方法に従って調製)及び4-アミノ-1-フェニルイミダゾールを使用して合成した。化合物は89:11のジアステレオマーの混合物であったが、下記NMRに記載のピークは主ジアステレオマーについてのみのピークである。
【０５２７】
【数５５】
2019178161.tif 000158
【０５２８】
(実施例90)
1-シアノ-5-メチル-N-(5-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド  
【０５２９】
【化８９】
2019178161.tif 000159
【０５３０】
実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-3-カルボン酸(WO2010059658に記載されている方法に従って調製)及び5-アミノ-3-フェニルピラゾールを使用して合成した。化合物は88:12のジアステレオマーの混合物であったが、下記NMRに記載のピークは主ジアステレオマーについてのみのピークである。
【０５３１】
【数５６】
2019178161.tif 000160
【０５３２】
(実施例91)
(S)-1-シアノ-N-(5-モルホリノチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム3に従って調製)
【０５３３】
【化９０】
2019178161.tif 000161
【０５３４】
工程a.
MeCN(15ml)中のモルホリン(11.17mmol)の溶液に、Cs2CO3(16.75mmol)を室温で添加した。反応混合物を5分間撹拌した。5-ブロモチアゾール-2-アミン(5.58mmol)を反応混合物に添加し、室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、5-モルホリノチアゾール-2-アミン(1.83mmol)を得た。
【０５３５】
【数５７】
2019178161.tif 000162
【０５３６】
工程b〜d.
表題化合物は、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して、上記中間体から合成した。
【０５３７】
【数５８】
2019178161.tif 000163
【０５３８】
Table 3(表5)中の化合物は、実施例91について記載した手順と同様の手順を使用し、1-BOC-ピロリジン-3-カルボン酸を使用して合成した。
【０５３９】
【化９１】
2019178161.tif 000164
【０５４０】
【表５】
2019178161.tif 000165
【０５４１】
Table 4(表6)中の化合物は、実施例91について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して合成した。
【０５４２】
【化９２】
2019178161.tif 000166
【０５４３】
【表６】
2019178161.tif 000167
【０５４４】
(実施例102)
(R)-1-シアノ-N-(5-モルホリノチアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０５４５】
【化９３】
2019178161.tif 000168
【０５４６】
実施例91について記載した手順と同様の手順を使用し、モルホリン及び(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して合成した。
【０５４７】
【数５９】
2019178161.tif 000169
【０５４８】
(実施例103)
(R)-1-シアノ-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０５４９】
【化９４】
2019178161.tif 000170
【０５５０】
実施例91について記載した手順と同様の手順を使用し、ピペリジン及び(R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して合成した。
【０５５１】
【数６０】
2019178161.tif 000171
【０５５２】
(実施例104)
(±)-trans-1-シアノ-4-メチル-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０５５３】
【化９５】
2019178161.tif 000172
【０５５４】
実施例91について記載した手順と同様の手順を使用し、ピペリジン及び中間体2を使用して合成した。
【０５５５】
【数６１】
2019178161.tif 000173
【０５５６】
(実施例105)
1-シアノ-5-メチル-N-(5-(ピペリジン-1-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０５５７】
【化９６】
2019178161.tif 000174
【０５５８】
実施例91について記載した手順と同様の手順を使用し、ピペリジン及び1-(tert-ブトキシカルボニル)-5-メチルピロリジン-3-カルボン酸(WO2010059658に記載されている方法に従って調製)を使用して合成した。
【０５５９】
【数６２】
2019178161.tif 000175
【０５６０】
(実施例106)
(S)-1-シアノ-N-(6-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド  
【０５６１】
【化９７】
2019178161.tif 000176
【０５６２】
実施例91について記載した手順と同様の手順を使用し、2-アミノ-6-ブロモピリジン、ピロリジン及び(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して合成した。
【０５６３】
【数６３】
2019178161.tif 000177
【０５６４】
(実施例107)
(S)-1-シアノ-N-(4-(ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド  
【０５６５】
【化９８】
2019178161.tif 000178
【０５６６】
実施例91について記載した手順と同様の手順を使用し、2-アミノ-4-ブロモピリジン、ピロリジン及び(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して合成した。
【０５６７】
【数６４】
2019178161.tif 000179
【０５６８】
(実施例108)
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピロリジン-1-イル)ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド  
【０５６９】
【化９９】
2019178161.tif 000180
【０５７０】
実施例91について記載した手順と同様の手順を使用し、2-アミノ-5-ブロモピラジン、ピロリジン及び(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して合成した。
【０５７１】
【数６５】
2019178161.tif 000181
【０５７２】
(実施例109)
N-(5-(2-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム4に従って調製)
【０５７３】
【化１００】
2019178161.tif 000182
【０５７４】
工程a.
THF(50ml)中の5-ブロモチアゾール-2-アミン(39.3mmol)及びBOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(32.5mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。T3P(EtOAc中50%)(65.1mmol)及びTEA(97.6mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中45〜50%EtOAc)により精製して、tert-ブチル3-((5-ブロモチアゾール-2-イル)カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(12.88mmol)を得た。
【０５７５】
【数６６】
2019178161.tif 000183
【０５７６】
工程b.
1,4-ジオキサン:水(1:1、1ml)中のtert-ブチル3-((5-ブロモチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.26mmol)及び2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン(0.26mmol)の溶液を、ガラス管内室温で5分間撹拌した。Na2CO3(1.06mmol)を反応混合物に添加し、30分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.026mol)を添加し、ガラス管を密封した。反応混合物を110℃(外部温度)で24時間加熱した。得られた反応混合物を水(150ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中45〜50%EtOAc)により精製して、tert-ブチル3-((5-(2-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(定量的)を得た。MS: ES+ 389.30
【０５７７】
工程c.
DCM(2ml)中のtert-ブチル3-((5-(2-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.38mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(1.54mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、N-(5-(2-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(0.34mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 289.23
【０５７８】
工程d.
DCM(2ml)中のN-(5-(2-アミノフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(0.34mmol)の溶液に、TEA(1.38mmol)及び臭化シアン(0.5mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(20ml)に注ぎ入れ、DCM(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中3〜4%MeOH)により精製して、表題化合物(0.05mmol)を得た。
【０５７９】
【数６７】
2019178161.tif 000184
【０５８０】
Table 5(表7)中の化合物は、実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、1-BOC-ピロリジン-3-カルボン酸を使用して合成した。
【０５８１】
【化１０１】
2019178161.tif 000185
【０５８２】
【表７Ａ】
2019178161.tif 000186
【０５８３】
【表７Ｂ】
2019178161.tif 000187
【０５８４】
(実施例117)
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０５８５】
【化１０２】
2019178161.tif 000188
【０５８６】
実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、工程bにおいて(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸及び3-シアノフェニルボロン酸を使用して合成した。
【０５８７】
【数６８】
2019178161.tif 000189
【０５８８】
(実施例118)
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-シアノフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０５８９】
【化１０３】
2019178161.tif 000190
【０５９０】
実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸及び4-シアノフェニルボロン酸を使用して合成した。
【０５９１】
【数６９】
2019178161.tif 000191
【０５９２】
(実施例119)
1-シアノ-N-(5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０５９３】
【化１０４】
2019178161.tif 000192
【０５９４】
実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、工程aにおいて2-アミノ-5-ブロモベンゾチアゾールを、工程bにおいて3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸を使用して合成した。
【０５９５】
【数７０】
2019178161.tif 000193
【０５９６】
Table 6(表8)中の化合物は、実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸及び2-アミノ-6-ブロモベンゾチアゾールを使用して合成した。
【０５９７】
【化１０５】
2019178161.tif 000194
【０５９８】
【表８Ａ】
2019178161.tif 000195
【０５９９】
【表８Ｂ】
2019178161.tif 000196
【０６００】
(実施例127)
(S)-1-シアノ-N-(7-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０６０１】
【化１０６】
2019178161.tif 000197
【０６０２】
実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸、2-アミノ-7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(WO2005089763に記載されている方法に従って調製)及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸を使用して合成した。
【０６０３】
【数７１】
2019178161.tif 000198
【０６０４】
(実施例128)
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０６０５】
【化１０７】
2019178161.tif 000199
【０６０６】
実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸、2-アミノ-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(WO2012174312に記載されている方法に従って調製)及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸を使用して合成した。
【０６０７】
【数７２】
2019178161.tif 000200
【０６０８】
(実施例129)
(S)-1-シアノ-N-(6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム4に従って調製)
【０６０９】
【化１０８】
2019178161.tif 000201
【０６１０】
工程b.
トルエン:水(8:1、9ml)中のtert-ブチル(S)-3-((6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.98mmol)[実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、工程aにおいて(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸及び2-アミノ-7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(WO2005089763に記載されている方法に従って調製)を使用して調製]及びシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム(1.96mmol)の溶液を、ガラス管内で混合した。K3PO4(1.96mmol)を反応混合物に室温で添加し、10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.098mmol)を反応混合物に室温で添加し、ガラス管をしっかりと密封し、100℃に18時間加熱した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.45mmol)を得た。MS: ES+ 371.5
【０６１１】
工程c〜d.
表題化合物は、実施例109、工程c及びdについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
【０６１２】
【数７３】
2019178161.tif 000202
【０６１３】
(実施例130)
1-シアノ-N-(6-シクロプロピルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０６１４】
【化１０９】
2019178161.tif 000203
【０６１５】
実施例129について記載した手順と同様の手順を使用し、2-アミノ-6-ブロモベンゾチアゾール及びシクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウムを使用して合成した。
【０６１６】
【数７４】
2019178161.tif 000204
【０６１７】
(実施例131)
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,6-ジメトキシピリダジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム4に従って調製)
【０６１８】
【化１１０】
2019178161.tif 000205
【０６１９】
工程b.
1,4-ジオキサン:水(4:1、5ml)中のtert-ブチル(3S)-3-[(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.61mmol)[実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、工程aにおいて(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸及び2-アミノ-7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(WO2005089763に記載されている方法に従って調製)を使用して調製]及び3,6-ジメトキシルピリダジン-4-ボロン酸(1.22mmol)の溶液を、ガラス管内室温で5分間撹拌した。CsF(1.83mmol)を反応混合物に室温で添加し、30分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.06mol)を反応混合物に室温で添加し、ガラス管を密封した。得られた反応混合物を100℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を水(20ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(100%DCM)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-(3,6-ジメトキシピリダジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.44mmol)を得た。
【０６２０】
【数７５】
2019178161.tif 000206
【０６２１】
工程c〜d.
表題化合物は、実施例109、工程c及びdについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
【０６２２】
【数７６】
2019178161.tif 000207
【０６２３】
(実施例132)
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,6-ジメトキシピリダジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０６２４】
【化１１１】
2019178161.tif 000208
【０６２５】
実施例131について記載した手順と同様の手順を使用し、2-アミノ-5-ブロモベンゾチアゾール及び3,6-ジメトキシルピリダジン-4-ボロン酸を使用して合成した。
【０６２６】
【数７７】
2019178161.tif 000209
【０６２７】
(実施例133)
(2S,3S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-2-メチル-ピロリジン-3-カルボキサミド
【０６２８】
【化１１２】
2019178161.tif 000210
【０６２９】
実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、中間体1、2-アミノ-6-ブロモベンゾチアゾール及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸を使用して合成した。
分取HPLCによる精製;移動相:(A)100%n-ヘキサン(B)50%IPA/MeOH、カラム:YMC PACKSIL、250×20mm、5μm、流速:15ml/分。
【０６３０】
【数７８】
2019178161.tif 000211
【０６３１】
(実施例134)
1-シアノ-N-(5-(p-トリル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０６３２】
【化１１３】
2019178161.tif 000212
【０６３３】
実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン及び4-メチルフェニルボロン酸を使用して合成した。
【０６３４】
【数７９】
2019178161.tif 000213
【０６３５】
(実施例135)
1-シアノ-N-(5-(m-トリル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０６３６】
【化１１４】
2019178161.tif 000214
【０６３７】
実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン及び3-メチルフェニルボロン酸を使用して合成した。
【０６３８】
【数８０】
2019178161.tif 000215
【０６３９】
(実施例136)
1-シアノ-N-(5-(o-トリル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０６４０】
【化１１５】
2019178161.tif 000216
【０６４１】
実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、2-アミノ-5-ブロモ-ピリジン及び2-メチルフェニルボロン酸を使用して合成した。
【０６４２】
【数８１】
2019178161.tif 000217
【０６４３】
(実施例137)
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０６４４】
【化１１６】
2019178161.tif 000218
【０６４５】
実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸、中間体16及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸を使用して合成した。
【０６４６】
【数８２】
2019178161.tif 000219
【０６４７】
(実施例138)
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム5に従って調製)
【０６４８】
【化１１７】
2019178161.tif 000220
【０６４９】
工程a.
エタノール:トルエン:水(1:2:1、10ml)中の中間体15(1.23mmol)及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸(2.46mmol)の溶液を、ガラス管内室温で5分間撹拌した。Na2CO3(2.46mmol)を反応混合物に添加し、窒素を使用して20分間パージした。Pd(PPh3)4(0.12mmol)を反応混合物に添加し、ガラス管を密封した。得られた反応混合物を100℃(外部温度)で3時間加熱した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×80ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-7-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン及び6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-5-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンの75:25混合物(0.54mmol)を得た。MS: ES+ 260.33。
【０６５０】
工程b.
DCM(5ml)中の(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(0.97mmol)及びDIPEA(1.62mmol)の溶液に、HBTU(1.2mmol)を室温で添加し、反応混合物を30分間撹拌した。DCM(5ml)中の6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-7-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン及び6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-5-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミンの75:25混合物(0.81mmol)の溶液を、反応混合物に滴下添加し、室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、固体NaHCO3を使用して塩基性化した。得られた混合物をEtOAc(2×80ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中38%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル(S)-3-((6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートの80:20混合物(1.24mmol)を得た。MS: ES+ 456.91。
【０６５１】
工程c.
DCM(5ml)中のtert-ブチル(S)-3-((6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル(S)-3-((6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートの80:20混合物(0.43mmol)の溶液に、TFA(1ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCMを使用して共沸蒸留して、(S)-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド及び(S)-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドのTFA塩の80:20混合物(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 357.48。
【０６５２】
工程d.
THF(5ml)中の(S)-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-7-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド及び(S)-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドのTFA塩の80:20混合物(0.71mmol)の溶液に、K2CO3(7.1mmol)を室温で添加した。臭化シアン(0.56mmol)を反応混合物に0℃で添加し、10分間撹拌した。得られた反応混合物を水(150ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×80ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中72%EtOAc)により精製して、(3S)-1-シアノ-N-[6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-7-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピロリジン-3-カルボキサミド及び(3S)-1-シアノ-N-[6-(3,5-ジメチル-1,2-オキサゾール-4-イル)-5-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピロリジン-3-カルボキサミドの70:30混合物(0.17mmol)を得た。位置異性体を分取キラルHPLC(移動相:(A)75〜70%10mM NH4OAc水溶液(B)25〜30%MeCN、カラム:Sunfire C18、250×19mm、5μm、流速:19ml/分)により分離して、表題化合物(0.057mmol)を得た。
【０６５３】
【数８３】
2019178161.tif 000221
【０６５４】
(実施例139)
(S)-1-シアノ-N-(7-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０６５５】
【化１１８】
2019178161.tif 000222
【０６５６】
実施例138について記載した手順と同様の手順を使用し、1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを使用して合成した。
【０６５７】
【数８４】
2019178161.tif 000223
【０６５８】
(実施例140)
1-シアノ-N-(5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム6に従って調製)
【０６５９】
【化１１９】
2019178161.tif 000224
【０６６０】
工程a.
DMF(20ml)中の2-アミノ-5-ホルミルチアゾール(15.6mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(19.5mmol)及びHOAt(18.7mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。DIPEA(21.8mmol)及びEDC.HCl(18.7mmol)を反応混合物に添加し、室温で更に3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(200ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)により精製して、tert-ブチル3-((5-ホルミルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(4.6mmol)を得た。
【０６６１】
【数８５】
2019178161.tif 000225
【０６６２】
工程b.
DCE(10ml)中の3-((5-ホルミルチアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.5mmol)及びモルホリン(0.8mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.5mmol)を室温で添加し、3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×25ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25%EtOAc)により精製して、tert-ブチル3-((5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2mmol)を得た。
【０６６３】
【数８６】
2019178161.tif 000226
【０６６４】
工程c.
DCM(4ml)中のtert-ブチル3-((5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.2mmol)の溶液に、TFA(0.6ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で40分間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCMを使用して共沸蒸留して、N-(5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(1.0mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０６６５】
工程d.
THF(4ml)中のN-(5-(モルホリノメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(1.0mmol)の溶液に、K2CO3(3.0mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。臭化シアン(1.1mmol)を反応混合物に0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れ、EtOAc(20ml)で抽出した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中7〜8%MeOH)により精製して、表題化合物(0.08mmol)を得た。
【０６６６】
【数８７】
2019178161.tif 000227
【０６６７】
(実施例141)
1-シアノ-N-(5-(ピロリジン-1-イルメチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０６６８】
【化１２０】
2019178161.tif 000228
【０６６９】
実施例140について記載した手順と同様の手順を使用し、ピロリジンを使用して合成した。
【０６７０】
【数８８】
2019178161.tif 000229
【０６７１】
(実施例142)
(3S)-1-シアノ-N-(5-((2,6-ジメチルモルホリノ)メチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０６７２】
【化１２１】
2019178161.tif 000230
【０６７３】
実施例140について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸及び2,6-ジメチル-モルホリンを使用して合成した。
【０６７４】
【数８９】
2019178161.tif 000231
【０６７５】
(実施例143)
(S)-1-シアノ-N-(5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０６７６】
【化１２２】
2019178161.tif 000232
【０６７７】
実施例140について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸及び(R)-2-(メトキシメチル)ピロリジンを使用して合成した。
【０６７８】
【数９０】
2019178161.tif 000233
【０６７９】
(実施例144)
(S)-1-シアノ-N-(5-(((S)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０６８０】
【化１２３】
2019178161.tif 000234
【０６８１】
実施例140について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸及び(S)-2-(メトキシメチル)ピロリジンを使用して合成した。
【０６８２】
【数９１】
2019178161.tif 000235
【０６８３】
(実施例145)
(2S,3S)-1-シアノ-N-(5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム7に従って調製)
【０６８４】
【化１２４】
2019178161.tif 000236
【０６８５】
工程a.
THF(10ml)中の2-アミノチアゾール-5-カルバルデヒド(3.9mmol)の溶液に、DMAP(5.85mmol)及び(BOC)2O(5.85mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(5-ホルミルチアゾール-2-イル)カルバメート(2.63mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 229.05。
【０６８６】
工程b.
MeOH(5ml)中のtert-ブチル(5-ホルミルチアゾール-2-イル)カルバメート(2.19mmol)及び(R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン(4.83mmol)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.28mmol)を室温で添加した。反応混合物を80℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を1M HCl水溶液(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×25ml)で抽出した。有機層を廃棄した。水性層を固体Na2CO3で塩基性化した。得られた混合物をEtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(R)-(5-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)カルバメート(1.56mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０６８７】
【数９２】
2019178161.tif 000237
【０６８８】
工程c.
DCM(6ml)中のtert-ブチル(R)-(5-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)カルバメート(1.56mmol)の溶液に、TFA(2.5ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を飽和NaHCO3の水溶液により中和した。得られた混合物をDCM(2×100ml)で抽出した。
合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(R)-5-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-アミン(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 228.04。
【０６８９】
工程d.
THF(6ml)中の(2S,3S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチルピロリジン-3-カルボン酸(1.74mmol)の溶液に、T3P(EtOAc中50%)(5.24mmol)を室温で添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いで0℃に冷却した。(R)-5-((2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-アミン(1.57mmol)及びDIPEA(5.24mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3(25ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(2S,3S)-3-((5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(0.52mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０６９０】
【数９３】
2019178161.tif 000238
【０６９１】
工程e.
DCM(10ml)中のtert-ブチル(2S,3S)-3-((5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(0.52mmol)の溶液に、TFA(1.0ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。
得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、(2S,3S)-N-(5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.409mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 339.10。
【０６９２】
工程f.
THF(6ml)中の(2S,3S)-N-(5-(((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)メチル)チアゾール-2-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.409mmol)の溶液に、K2CO3(1.2mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。臭化シアン(0.60mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れた。得られた固体沈殿物を減圧下で濾過により収集し、乾燥させて、表題化合物(0.09mmol)を得た。
【０６９３】
【数９４】
2019178161.tif 000239
【０６９４】
(実施例146)
(S)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム8、工程c、f、h、i、jに従って調製)
【０６９５】
【化１２５】
2019178161.tif 000240
【０６９６】
工程c.
DMSO(5ml)中の4-ニトロ-1H-イミダゾール(4.42mmol)の溶液に、KOHペレット(6.6mmol)を室温で添加した。反応混合物を0℃に冷却し、臭化ベンジル(5.31mmol)で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中1.5〜2.5%MeOH)により精製して、1-ベンジル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(3.2mmol)を得た。
【０６９７】
【数９５】
2019178161.tif 000241
【０６９８】
工程f.
MeOH:水(1:1、12ml)中の1-ベンジル-4-ニトロ-1H-イミダゾール(2.46mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。Fe粉末(12.3mmol)及びNH4Cl(4.9mmol)を反応混合物に添加した。
反応混合物を80℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(30ml)に注ぎ入れた。得られた混合物をセライトハイフローに通して濾過し、EtOAc(20ml)で洗浄した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、飽和NaHCO3溶液(20ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-アミン(1.4mmol)を得た。この物質を更に精製することなく直ちに次の工程に使用した。MS: ES+ 174.24。
【０６９９】
工程h.
THF(3ml)中の1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-アミン(1.4mmol)及び(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(1.4mmol)の溶液を、0℃で5分間撹拌した。T3P(EtOAc中50%)(2.1mmol)及びTEA(4.3mmol)を反応混合物に添加し、室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(40ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2〜3%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.80mmol)を得た。MS: ES+ 371.33
【０７００】
工程i.
DCM(6ml)中のtert-ブチル(S)-3-((1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.80mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中4M HCl(24mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、(S)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(0.65mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 271.33。
【０７０１】
工程j.
DMF(4ml)中の(S)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(0.65mmol)の溶液に、K2CO3(1.95mmol)及び臭化シアン(0.78mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(40ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2.5〜3.5%MeOH)により精製して、表題化合物(0.14mmol)を得た。
【０７０２】
【数９６】
2019178161.tif 000242
【０７０３】
(実施例147)
(S)-1-シアノ-N-(1-フェネチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド  
【０７０４】
【化１２６】
2019178161.tif 000243
【０７０５】
実施例146について記載した手順と同様の手順を使用し、工程cにおいて(2-ブロモエチル)ベンゼンを使用して合成した。
【０７０６】
【数９７】
2019178161.tif 000244
【０７０７】
(実施例148)
(S)-1-シアノ-N-(1-イソブチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド  
【０７０８】
【化１２７】
2019178161.tif 000245
【０７０９】
実施例146について記載した手順と同様の手順を使用し、工程cにおいて1-ブロモ-2-メチルプロパンを使用して合成した。
【０７１０】
【数９８】
2019178161.tif 000246
【０７１１】
(実施例149)
(2S,3S)-N-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
【０７１２】
【化１２８】
2019178161.tif 000247
【０７１３】
実施例146について記載した手順と同様の手順を使用し、臭化ベンジル及び中間体1を使用して合成した。分取HPLCによる精製;移動相:(A)100%n-ヘキサン(B)50%IPA/MeOH、カラム:YMC PACKSIL、250×20mm、5μm、流速:20ml/分。
【０７１４】
【数９９】
2019178161.tif 000248
【０７１５】
(実施例150)
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム8、工程a、b、g、h、i、jに従って調製)
【０７１６】
【化１２９】
2019178161.tif 000249
【０７１７】
工程a.
酢酸(18ml)中の4-ニトロ-1H-イミダゾール(8.84mmol)の溶液を0℃に冷却した。発煙HNO3(4.3ml)を反応混合物に滴下添加した。添加完了後、無水酢酸(12ml)を反応混合物に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(100ml)にゆっくりと注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和K2CO3溶液(50ml)(発熱プロセス)、ブライン(50ml)でゆっくりと洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1,4-ジニトロ-1H-イミダゾール(8.8mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０７１８】
【数１００】
2019178161.tif 000250
【０７１９】
工程b.
MeOH:水(1:1、8ml)中の1,4-ジニトロ-1H-イミダゾール(1.25mmol)の溶液に、4-フルオロアニリン(1.32mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた固体沈殿物を減圧下で濾過により収集し、乾燥させて、1-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール(0.96mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 208.23。
【０７２０】
工程g.
MeOH(5ml)中の1-(4-フルオロフェニル)-4-ニトロ-1H-イミダゾール(0.97mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.5%w/w)を室温で添加した。反応混合物を室温にて2時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、1-(4-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-アミン(0.90mmol)を得た。この物質を更に精製することなく直ちに次の工程に使用した。MS: ES+: 177.96
【０７２１】
工程h〜j.
表題化合物は、スキーム8の工程h、i及びjに従い、実施例146について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
【０７２２】
【数１０１】
2019178161.tif 000251
【０７２３】
(実施例151)
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７２４】
【化１３０】
2019178161.tif 000252
【０７２５】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、工程bにおいて3-フルオロアニリンを使用して合成した。
【０７２６】
【数１０２】
2019178161.tif 000253
【０７２７】
(実施例152)
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７２８】
【化１３１】
2019178161.tif 000254
【０７２９】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、工程bにおいて2-フルオロアニリンを使用して合成した。
【０７３０】
【数１０３】
2019178161.tif 000255
【０７３１】
(実施例153)
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７３２】
【化１３２】
2019178161.tif 000256
【０７３３】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、4-(トリフルオロメチル)アニリンを使用して合成した。
【０７３４】
【数１０４】
2019178161.tif 000257
【０７３５】
(実施例154)
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７３６】
【化１３３】
2019178161.tif 000258
【０７３７】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、3-(トリフルオロメチル)アニリンを使用して合成した。
【０７３８】
【数１０５】
2019178161.tif 000259
【０７３９】
(実施例155)
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７４０】
【化１３４】
2019178161.tif 000260
【０７４１】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、4-アミノ-N-メチルベンズアミドを使用して合成した。
【０７４２】
【数１０６】
2019178161.tif 000261
【０７４３】
(実施例156)
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７４４】
【化１３５】
2019178161.tif 000262
【０７４５】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、3-アミノ-N-メチルベンズアミドを使用して合成した。
【０７４６】
【数１０７】
2019178161.tif 000263
【０７４７】
(実施例157)
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-(メチルカルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７４８】
【化１３６】
2019178161.tif 000264
【０７４９】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、2-アミノ-N-メチルベンズアミドを使用して合成した。
【０７５０】
【数１０８】
2019178161.tif 000265
【０７５１】
(実施例158)
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-((2-メトキシエチル)カルバモイル)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７５２】
【化１３７】
2019178161.tif 000266
【０７５３】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、4-アミノ-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミドを使用して合成した。
【０７５４】
【数１０９】
2019178161.tif 000267
【０７５５】
(実施例159)
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７５６】
【化１３８】
2019178161.tif 000268
【０７５７】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、4-メトキシアニリンを使用して合成した。
【０７５８】
【数１１０】
2019178161.tif 000269
【０７５９】
(実施例160)
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７６０】
【化１３９】
2019178161.tif 000270
【０７６１】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、2-メトキシアニリンを使用して合成した。
【０７６２】
【数１１１】
2019178161.tif 000271
【０７６３】
(実施例161)
(S)-1-シアノ-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７６４】
【化１４０】
2019178161.tif 000272
【０７６５】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、4-アミノテトラヒドロピランを使用して合成した。
【０７６６】
【数１１２】
2019178161.tif 000273
【０７６７】
(実施例162)
(S)-1-シアノ-N-(1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７６８】
【化１４１】
2019178161.tif 000274
【０７６９】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、シクロヘキシルアミンを使用して合成した。
【０７７０】
【数１１３】
2019178161.tif 000275
【０７７１】
(実施例163)
(S)-1-シアノ-N-(1-シクロヘキシル-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７７２】
【化１４２】
2019178161.tif 000276
【０７７３】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、(±)-1-アミノインダンを使用して合成した。
【０７７４】
【数１１４】
2019178161.tif 000277
【０７７５】
(実施例164)
(S)-1-シアノ-N-(1-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７７６】
【化１４３】
2019178161.tif 000278
【０７７７】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-アミンを使用して合成した。
【０７７８】
【数１１５】
2019178161.tif 000279
【０７７９】
(実施例165)
(S)-1-シアノ-N-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７８０】
【化１４４】
2019178161.tif 000280
【０７８１】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、4-(アミノメチル)テトラヒドロピランを使用して合成した。
【０７８２】
【数１１６】
2019178161.tif 000281
【０７８３】
(実施例166)
(S)-1-シアノ-N-(1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７８４】
【化１４５】
2019178161.tif 000282
【０７８５】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、工程bにおいて(S)-(-)-1-メチルベンジルアミンを使用して合成した。還元工程は実施例146に記載した通りに実施した(Fe、NH4Cl、MeOH、H2O、80℃)。
【０７８６】
【数１１７】
2019178161.tif 000283
【０７８７】
(実施例167)
(S)-1-シアノ-N-(1-((R)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７８８】
【化１４６】
2019178161.tif 000284
【０７８９】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、(R)-(-)-1-メチル-ベンジルアミンを使用して合成した。
【０７９０】
【数１１８】
2019178161.tif 000285
【０７９１】
(実施例168)
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７９２】
【化１４７】
2019178161.tif 000286
【０７９３】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、2-(クロロメチル)-ピリジン塩酸塩を使用して合成した。還元工程は実施例146に記載した通りに実施した(10%Pd/C、MeOH、H2、室温)。
【０７９４】
【数１１９】
2019178161.tif 000287
【０７９５】
(実施例169)
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０７９６】
【化１４８】
2019178161.tif 000288
【０７９７】
実施例146について記載した手順と同様の手順を使用し、3-(クロロメチル)-ピリジン塩酸塩を使用して合成した。還元工程は実施例150に記載した通りに実施した(10%Pd/C、MeOH、H2、室温)。
【０７９８】
【数１２０】
2019178161.tif 000289
【０７９９】
(実施例170)
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０８００】
【化１４９】
2019178161.tif 000290
【０８０１】
実施例146について記載した手順と同様の手順を使用し、4-(クロロメチル)-ピリジン塩酸塩を使用して合成した。還元工程は実施例150に記載した通りに実施した(10%Pd/C、MeOH、H2、室温)。
【０８０２】
【数１２１】
2019178161.tif 000291
【０８０３】
(実施例171)
(S)-1-シアノ-N-(1-((3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０８０４】
【化１５０】
2019178161.tif 000292
【０８０５】
実施例146について記載した手順と同様の手順を使用し、4-(クロロメチル)-3,5-ジメチルイソオキサゾールを使用して合成した。還元工程は実施例150に記載した通りに実施した(10%Pd/C、MeOH、H2、室温)。
【０８０６】
【数１２２】
2019178161.tif 000293
【０８０７】
(実施例172)
(2S,3S)-1-シアノ-2-メチル-N-(1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０８０８】
【化１５１】
2019178161.tif 000294
【０８０９】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-(-)-1-メチル-ベンジルアミン及び中間体1を使用して合成した。還元工程は実施例146に記載した通りに実施した(Fe、NH4Cl、MeOH、H2O、80℃)。
【０８１０】
【数１２３】
2019178161.tif 000295
【０８１１】
(実施例173)
(3S,4S)-1-シアノ-4-メチル-N-(1-((S)-1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０８１２】
【化１５２】
2019178161.tif 000296
【０８１３】
実施例150について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-(-)-1-メチル-ベンジルアミン及び中間体2を使用して合成した。還元工程は実施例146に記載した通りに実施した(Fe、NH4Cl、MeOH、H2O、80℃)。
【０８１４】
【数１２４】
2019178161.tif 000297
【０８１５】
(実施例174)
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム8、工程d、g、h、i、jに従って調製)
【０８１６】
【化１５３】
2019178161.tif 000298
【０８１７】
工程d.
DMF(10ml)中の2-フルオロ-4-メチルピリジン(9.0mmol)、K2CO3(27.0mmol)及びKI(9.0mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。4-ニトロイミダゾール(9.0mmol)を反応混合物に添加し、次いで100℃で72時間加熱した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中90〜100%EtOAc)により精製して、4-メチル-2-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(1.34mmol)を得た。
【０８１８】
【数１２５】
2019178161.tif 000299
【０８１９】
工程g.
MeOH(15ml)中の4-メチル-2-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(2.4mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.10%w/w)を室温で添加した。反応混合物を室温にて2時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、1-(4-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-アミン(2.4mmol)を得た。MS: ES+ 175.1
【０８２０】
工程h〜j.
表題化合物は、スキーム8の工程h、i及びjに従い、実施例146について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
【０８２１】
【数１２６】
2019178161.tif 000300
【０８２２】
(実施例175)
(S)-1-シアノ-N-(1-(6-メチルピリジン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０８２３】
【化１５４】
2019178161.tif 000301
【０８２４】
実施例174について記載した手順と同様の手順を使用し、工程dにおいて2-フルオロ-6-メチルピリジンを使用して合成した。
【０８２５】
【数１２７】
2019178161.tif 000302
【０８２６】
(実施例176)
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０８２７】
【化１５５】
2019178161.tif 000303
【０８２８】
実施例174について記載した手順と同様の手順を使用し、工程dにおいて4-クロロ-2-メチルピリミジンを使用して合成した。
【０８２９】
【数１２８】
2019178161.tif 000304
【０８３０】
(実施例177)
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０８３１】
【化１５６】
2019178161.tif 000305
【０８３２】
実施例174について記載した手順と同様の手順を使用し、工程dにおいて4-フルオロベンゾニトリルを使用して合成した。
【０８３３】
【数１２９】
2019178161.tif 000306
【０８３４】
(実施例178)
(S)-N-(1-ベンジル-2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
【０８３５】
【化１５７】
2019178161.tif 000307
【０８３６】
実施例174について記載した手順と同様の手順を使用し、2-メチル-4(5)-ニトロイミダゾール及び塩化ベンジルを使用して合成した。
【０８３７】
【数１３０】
2019178161.tif 000308
【０８３８】
(実施例179)
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)エチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０８３９】
【化１５８】
2019178161.tif 000309
【０８４０】
実施例174について記載した手順と同様の手順を使用し、4-(2-クロロ-エチル)-3,5-ジメチル-イソオキサゾールを使用して合成した。
【０８４１】
【数１３１】
2019178161.tif 000310
【０８４２】
(実施例180)
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-シアノフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム8、工程d、f、h、i、jに従って調製)
【０８４３】
【化１５９】
2019178161.tif 000311
【０８４４】
工程f.
MeOH(8ml)中の3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル[実施例174について記載した手順と同様の手順を使用し、工程dにおいて3-フルオロベンゾニトリルを使用して調製](0.65mmol)の溶液に、Zn末(1.96mmol)、及びNH4Clの飽和溶液(0.5ml)を室温で添加した。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル(0.46mmol)を得た。この物質を更に精製することなく直ちに次の工程に使用した。MS: ES+ 185.29
【０８４５】
工程h〜j.
表題化合物は、スキーム8の工程h、i及びjに従い、実施例146について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
【０８４６】
【数１３２】
2019178161.tif 000312
【０８４７】
(実施例181)
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム8、工程e、g、h、i、jに従って調製)
【０８４８】
【化１６０】
2019178161.tif 000313
【０８４９】
工程e.
MeOH(40ml)中の4-ニトロイミダゾール(17.6mmol)、ピリジン-3-ボロン酸(35.3mmol)及びCuCl2の溶液に、NaOH(35.3mmol)を室温で添加し、反応混合物を5分間撹拌した。O2ガスの低速流を反応混合物中にパージした。反応時間全体を通じてO2ガスの低速パージを続けながら、反応混合物を80℃で18時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、O2ガスのパージを取り除いた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗物質を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(3.89mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 191.1
【０８５０】
工程g.
MeOH:THF(1:1、10ml)中の3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピリジン(3.68mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.25%w/w)を室温で添加した。反応混合物を室温にて2時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、1-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-アミン(3.12mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０８５１】
工程h〜j.
表題化合物は、スキーム8の工程h、i及びjに従い、実施例146について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
【０８５２】
【数１３３】
2019178161.tif 000314
【０８５３】
(実施例182)
(S)-1-シアノ-N-(1-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０８５４】
【化１６１】
2019178161.tif 000315
【０８５５】
実施例181について記載した手順と同様の手順を使用し、ピリジン-4-ボロン酸を使用して合成した。
【０８５６】
【数１３４】
2019178161.tif 000316
【０８５７】
(実施例183)
(S)-1-シアノ-N-(1-(3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０８５８】
【化１６２】
2019178161.tif 000317
【０８５９】
実施例181について記載した手順と同様の手順を使用し、3-メトキシ-フェニルボロン酸を使用して合成した。
【０８６０】
【数１３５】
2019178161.tif 000318
【０８６１】
(実施例184)
(3S)-N-(1-(1-ベンゾイルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム9に従って調製)
【０８６２】
【化１６３】
2019178161.tif 000319
【０８６３】
工程b.
MeOH:水(1:1、40ml)中の1,4-ジニトロ-1H-イミダゾール(15.82mmol)[工程aにおいて実施例150について記載した手順を使用して調製]の溶液に、1-BOC-3-アミノピペリジン(15.82mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物は、MeOHの大部分を除去するために減圧下での蒸発に供した。得られた混合物を水(100ml)で希釈し、EtOAc(2×60ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)により精製して、tert-ブチル3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(9.12mmol)を得た。
【０８６４】
【数１３６】
2019178161.tif 000320
【０８６５】
工程c.
DCM(30ml)中のtert-ブチル3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(9.12mmol)の溶液に、TFA(10ml)を室温で添加した。反応混合物を室温で10分間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCMを使用して共沸蒸留し、更にn-ヘキサンとすり混ぜて、3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジンTFA塩(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０８６６】
【数１３７】
2019178161.tif 000321
【０８６７】
工程i.
乾燥THF(5ml)中の安息香酸(2.04mmol)及びTEA(3.07mmol)の溶液に、T3P(EtOAc中50%)(4.5mmol)を室温で添加した。THF(2ml)中の3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジンTFA塩(1.63mmol)の溶液を滴下添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水(200ml)に注ぎ入れ、固体NaHCO3で塩基性化し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、[3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル](フェニル)メタノン(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 301.38。
【０８６８】
工程j.
MeOH(20ml)中の[3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル](フェニル)メタノン(1.0mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.3w/w)を室温で添加した。反応混合物を室温にて30分間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、[3-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル](フェニル)メタノン(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく直ちに次の工程に使用した。
【０８６９】
工程f〜h.
表題化合物は、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して、上記中間体から合成した。
【０８７０】
【数１３８】
2019178161.tif 000322
【０８７１】
(実施例185)
(3S)-N-(1-(1-ベンゾイルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
【０８７２】
【化１６４】
2019178161.tif 000323
【０８７３】
実施例184について記載した手順と同様の手順を使用し、1-BOC-3-アミノピロリジンを使用して合成した。
【０８７４】
【数１３９】
2019178161.tif 000324
【０８７５】
(実施例186)
(3S)-N-(1-(1-ベンジルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム9に従って調製)
【０８７６】
【化１６５】
2019178161.tif 000325
【０８７７】
工程d.
THF(8ml)中の3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジンTFA塩(実施例184において調製)(2.25mmol)及びK2CO3(6.77mmol)の溶液に、臭化ベンジル(1.8mmol)を室温で添加した。反応混合物を80℃に16時間加熱した。得られた反応混合物を水(70ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-ベンジル-3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 287.43。
【０８７８】
工程e.
THF:水(1:1、10ml)中の1-ベンジル-3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン(1.39mmol)の溶液を、室温で5分間撹拌した。Fe粉末(13.98mmol)及びNH4Cl(13.98mmol)を添加し、反応混合物を80℃で0.5時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、セライトハイフローに通して濾過した。濾液を水(20ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×5ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、得られた溶液を蒸発させることなく直ちに次の工程に使用した。
【０８７９】
工程f〜h.
表題化合物は、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して、前記中間体から合成した。
【０８８０】
【数１４０】
2019178161.tif 000326
【０８８１】
(実施例187)
(3S)-1-シアノ-N-(1-(1-メチルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム9に従って調製)
【０８８２】
【化１６６】
2019178161.tif 000327
【０８８３】
工程k.
MeOH(20ml)中の3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジンTFA塩(実施例184において調製)(2.58mmol)及び37%ホルムアルデヒド水溶液(10ml)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(3.87mmol)を室温で添加した。酢酸(6.19mmol)を反応混合物に滴下添加し、室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を水(100ml)に注ぎ入れ、固体NaHCO3で塩基性化し、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1-メチル-3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン(定量的)を得た。
【０８８４】
【数１４１】
2019178161.tif 000328
【０８８５】
工程j.
MeOH(50ml)中の1-メチル-3-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン(1.90mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.25w/w)を室温で添加した。反応混合物を室温にて0.5時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、1-(1-メチルピペリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-アミン(定量的)を得た。この物質を更に精製することなく直ちに次の工程に使用した。
【０８８６】
【数１４２】
2019178161.tif 000329
【０８８７】
工程f〜h.
表題化合物は、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸を使用して、上記中間体から合成した。
【０８８８】
【数１４３】
2019178161.tif 000330
【０８８９】
(実施例188)
(3S)-1-シアノ-N-(1-(1-メチルピロリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０８９０】
【化１６７】
2019178161.tif 000331
【０８９１】
実施例187について記載した手順と同様の手順を使用し、1-BOC-3-アミノピロリジンを使用して合成した。
【０８９２】
【数１４４】
2019178161.tif 000332
【０８９３】
(実施例189)
(S)-N-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム10に従って調製)
【０８９４】
【化１６８】
2019178161.tif 000333
【０８９５】
工程a.
DCM(2ml)中の中間体14(0.7mmol)の溶液に、TEA(1.42mmol)及び塩化アセチル(0.85mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を氷冷水(30ml)に注ぎ入れ、DCM(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.55mmol)を得た。
MS: ES+ 395.60。
【０８９６】
工程f.
1,4-ジオキサン中4M HCl(5ml)をtert-ブチル(S)-3-((5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.55mmol)に添加し、室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を飽和NaHCO3の水溶液により中和した。得られた混合物をDCM(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、(S)-N-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(0.49mmol)を得た。
物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 295.28。
【０８９７】
工程g.
CHCl3(5ml)中の(S)-N-(5-アセチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(0.5mmol)の溶液に、DIPEA(1.5mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。臭化シアン(0.7mmol)を添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。得られた反応混合物を氷冷水(50ml)に注ぎ入れ、DCM(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製した。クロマトグラフィー後に得られた物質を更にジエチルエーテル(5ml)とすり混ぜて、表題化合物(0.13mmol)を得た。
【０８９８】
【数１４５】
2019178161.tif 000334
【０８９９】
(実施例190)
(S)-1-シアノ-N-(5-イソブチリル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０９００】
【化１６９】
2019178161.tif 000335
【０９０１】
実施例189について記載した手順と同様の手順を使用し、2-メチルプロパノイルクロリドを使用して合成した。
【０９０２】
【数１４６】
2019178161.tif 000336
【０９０３】
(実施例191)
(S)-N-(5-ベンゾイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
【０９０４】
【化１７０】
2019178161.tif 000337
【０９０５】
実施例189について記載した手順と同様の手順を使用し、塩化ベンゾイルを使用して合成した。
【０９０６】
【数１４７】
2019178161.tif 000338
【０９０７】
(実施例192)
(S)-1-シアノ-N-(5-(2-メトキシベンゾイル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０９０８】
【化１７１】
2019178161.tif 000339
【０９０９】
実施例189について記載した手順と同様の手順を使用し、2-メトキシベンゾイルクロリドを使用して合成した。
【０９１０】
【数１４８】
2019178161.tif 000340
【０９１１】
(実施例193)
(S)-1-シアノ-N-(5-ピコリノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム10に従って調製)
【０９１２】
【化１７２】
2019178161.tif 000341
【０９１３】
工程b.
THF(2ml)中の2-ピリジンカルボン酸(0.406mmol)の溶液に、T3P(EtOAc中50%)(13.95mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。中間体14(0.41mmol)及びDIPEA(1.23mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-ピコリノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.32mmol)を得た。MS: ES+ 458.66。
【０９１４】
工程f.
DCM(4ml)中のtert-ブチル(S)-3-((5-ピコリノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.32mmol)の溶液に、TFA(1.31mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を飽和NaHCO3の水溶液により中和し、DCM(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-N-(5-ピコリノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(0.31mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 358.43。
【０９１５】
工程g.
THF(6ml)中の(S)-N-(5-ピコリノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(0.31mmol)の溶液に、K2CO3(0.92mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。臭化シアン(0.46mmol)を添加し、次いで反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)により精製して、表題化合物(0.14mmol)を得た。
【０９１６】
【数１４９】
2019178161.tif 000342
【０９１７】
(実施例194)
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０９１８】
【化１７３】
2019178161.tif 000343
【０９１９】
実施例193について記載した手順と同様の手順を使用し、1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を使用して合成した。
【０９２０】
【数１５０】
2019178161.tif 000344
【０９２１】
(実施例195)
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０９２２】
【化１７４】
2019178161.tif 000345
【０９２３】
実施例193について記載した手順と同様の手順を使用し、1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸を使用して合成した。
【０９２４】
【数１５１】
2019178161.tif 000346
【０９２５】
(実施例196)
(S)-1-シアノ-N-(5-ニコチノイル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０９２６】
【化１７５】
2019178161.tif 000347
【０９２７】
実施例193について記載した手順と同様の手順を使用し、ニコチン酸を使用して合成した。
【０９２８】
【数１５２】
2019178161.tif 000348
【０９２９】
(実施例197)
(S)-1-シアノ-N-(5-(ジメチルグリシル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０９３０】
【化１７６】
2019178161.tif 000349
【０９３１】
実施例193について記載した手順と同様の手順を使用し、N,N-ジメチルグリシンを使用して合成した。
【０９３２】
【数１５３】
2019178161.tif 000350
【０９３３】
(実施例198)
メチル(S)-2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート
【０９３４】
【化１７７】
2019178161.tif 000351
【０９３５】
実施例189について記載した手順と同様の手順を使用し、クロロギ酸メチルを使用して合成した。
【０９３６】
【数１５４】
2019178161.tif 000352
【０９３７】
(実施例199)
2-メトキシエチル(S)-2-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)-6,7-ジヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシレート
【０９３８】
【化１７８】
2019178161.tif 000353
【０９３９】
実施例189について記載した手順と同様の手順を使用し、2-メトキシエチルクロロホルメートを使用して合成した。
【０９４０】
【数１５５】
2019178161.tif 000354
【０９４１】
(実施例200)
(S)-1-シアノ-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム10に従って調製)
【０９４２】
【化１７９】
2019178161.tif 000355
【０９４３】
工程d.
MeOH(5ml)中の中間体14(0.56mmol)の溶液に、37%ホルムアルデヒド水溶液(1.70mmol)及び酢酸(3滴)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、NaCNBH3(1.12mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(10ml)に注ぎ入れ、DCM(3×25ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.35mmol)を得た。MS: ES+ 367.3。
【０９４４】
工程f.
DCM(10ml)中のtert-ブチル(S)-3-((5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.35mmol)の溶液に、TFA(1.4mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、(S)-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.21mmol)を得た。物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 267.0。
【０９４５】
工程g.
DCM(2ml)中の(S)-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.21mmol)の溶液に、TEA(0.63mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。臭化シアン(0.24mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(10ml)に注ぎ入れ、DCM(3×25ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)により精製して、表題化合物(0.07mmol)を得た。
【０９４６】
【数１５６】
2019178161.tif 000356
【０９４７】
(実施例201)
(S)-N-(5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム10に従って調製)
【０９４８】
【化１８０】
2019178161.tif 000357
【０９４９】
工程e.
MeOH(5ml)中の中間体14(0.85mmol)の溶液に、ベンズアルデヒド(1.70mmol)及び酢酸(3滴)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。NaCNBH3(1.70mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(10ml)に注ぎ入れ、DCM(3×25ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.58mmol)を得た。MS: ES+ 443.4。
【０９５０】
工程f〜g.
表題化合物は、スキーム8の工程d及びeに従い、実施例200について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
【０９５１】
【数１５７】
2019178161.tif 000358
【０９５２】
(実施例202)
(S)-1-シアノ-N-(5-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム10に従って調製)
【０９５３】
【化１８１】
2019178161.tif 000359
【０９５４】
工程c.
DCM(2ml)中の中間体14(0.56mmol)の溶液に、TEA(1.13mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.84mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(10ml)に注ぎ入れ、DCM(3×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.43mmol)を得た。MS: ES+ 431.38。
【０９５５】
工程f.
1,4-ジオキサン中4M HCl(4mmol)を、tert-ブチル(S)-3-((5-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.43mmol)に室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、(S)-N-(5-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(0.36mmol)を得た。物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 331.28。
【０９５６】
工程g.
CHCl3(4ml)中の(S)-N-(5-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド塩酸塩(0.35mmol)の溶液に、DIPEA(1.1mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。臭化シアン(0.53mmol)を添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(10ml)に注ぎ入れ、DCM(3×25ml)で抽出した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、表題化合物(0.26mmol)を得た。
【０９５７】
【数１５８】
2019178161.tif 000360
【０９５８】
(実施例203)
(S)-1-シアノ-N-(5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０９５９】
【化１８２】
2019178161.tif 000361
【０９６０】
実施例202について記載した手順と同様の手順を使用し、イソプロピルスルホニルクロリドを使用して合成した。
【０９６１】
【数１５９】
2019178161.tif 000362
【０９６２】
(実施例204)
(S)-1-シアノ-N-(5-(フェニルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０９６３】
【化１８３】
2019178161.tif 000363
【０９６４】
実施例202について記載した手順と同様の手順を使用し、ベンゼンスルホニルクロリドを使用して合成した。
【０９６５】
【数１６０】
2019178161.tif 000364
【０９６６】
(実施例205)
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム11に従って調製)
【０９６７】
【化１８４】
2019178161.tif 000365
【０９６８】
工程a.
DCM(13ml)中の2-(4-ブロモフェニル)エタン-1-オール(4.97mmol)の溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(6.2mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を部分的に蒸発させ、得られた残留物をセライトハイフローに通して濾過した。
濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中9〜10%EtOAc)により精製して、2-(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒド(3.51mmol)を得た。
【０９６９】
【数１６１】
2019178161.tif 000366
【０９７０】
工程b.
臭素(3.5mmol)を、DCM(13ml)中の2-(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒド(3.5mmol)の溶液に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、得られた反応混合物を飽和NaHCO3溶液(20ml)に注ぎ入れ、DCM(2×40ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、2-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒドを得た。得られた物質を更に処理することなく直ちに次の工程に使用した。
【０９７１】
工程c.
チオ尿素(7.0mmol)を、EtOH(8ml)中の2-ブロモ-2-(4-ブロモフェニル)アセトアルデヒドの溶液に室温で添加した。反応混合物を90℃で6時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を飽和NaHCO3(20ml)とDCM(30ml)との間で分配した。有機層を分離し、水性層をDCM(2×30ml)で更に抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-アミン(2.37mmol)を得た。
【０９７２】
【数１６２】
2019178161.tif 000367
【０９７３】
工程d.
THF(2ml)中の(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(0.78mmol)の溶液に、T3P(EtOAc中50%)(1.17mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。次いで、5-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-アミン(0.78mmol)及びTEA(2.3mmol)を反応混合物に添加した。
反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1〜2%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.37mmol)を得た。MS: ES+ 452.34、454.28
【０９７４】
工程e.
tert-ブチル(S)-3-((5-(4-ブロモフェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.88mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.13mml)及びCuI(0.05mmol)を、窒素雰囲気下のオーブン乾燥したガラス管内で混合した。ガラス管を窒素でゆっくりとフラッシュし、直ちに密封した。トリメチルシリルアセチレン(4.42mmol)及びDIPEA(10ml)をシリンジにより反応混合物に添加した。窒素の低速流を密封管内に再度通過させた。次いで、しっかりと密封したガラス管を110℃(外部温度)で16時間加熱に供した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30〜40%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.63mmol)を得た。MS: ES+ 470.53
【０９７５】
工程f.
MeOH(10ml)中のtert-ブチル(S)-3-((5-(4-((トリメチルシリル)エチニル)フェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.63mmol)の溶液を、0℃で5分間撹拌した。5M KOH水溶液(7ml)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(40ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中60〜70%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-(4-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.1mmol)を得た。この物質を更に処理することなく次の工程に直接使用した。
【０９７６】
工程g.
DCM(2ml)中のtert-ブチル(S)-3-((5-(4-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.08mmol)の溶液に、TFA(0.3ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(5ml)とすり混ぜて、(S)-N-(5-(4-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.067mmol)を得た。物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 298.38。
【０９７７】
工程h.
DCM(2ml)中の(S)-N-(5-(4-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.12mmol)の溶液に、K2CO3(0.36mmol)を室温で添加し、15分間撹拌した。
臭化シアン(0.14mmol)を反応混合物に0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(20ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1.5〜2.5%MeOH)により精製して、表題化合物(0.01mmol)を得た。
【０９７８】
【数１６３】
2019178161.tif 000368
【０９７９】
(実施例206)
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-エチニルフェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０９８０】
【化１８５】
2019178161.tif 000369
【０９８１】
実施例205について記載した手順と同様の手順を使用し、工程aにおいて3-ブロモフェネチルアルコールを使用して合成した。
【０９８２】
【数１６４】
2019178161.tif 000370
【０９８３】
(実施例207)
(3S)-1-シアノ-N-(5-(N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム12に従って調製)
【０９８４】
【化１８６】
2019178161.tif 000371
【０９８５】
工程a.
クロロスルホン酸(89.2mmol)を2-アミノピリジン(10.6mmol)に窒素雰囲気下0℃でゆっくりと添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温に加温し、次いで150℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(100ml)に注ぎ入れ、固体NaHCO3を少量ずつ添加することにより中和した。得られた懸濁液をEtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をジエチルエーテル:ヘプタンから結晶化させて、6-アミノピリジン-3-スルホニルクロリド(5.75mmol)を得た。
【０９８６】
【数１６５】
2019178161.tif 000372
【０９８７】
工程b.
THF(5ml)中の1-フェニルエタン-1-アミン(2.08mmol)の溶液に、TEA(2.5mmol)を0℃で添加し、反応混合物を0℃で5分間撹拌した。6-アミノピリジン-3-スルホニルクロリド(2.08mmol)を反応混合物に0℃で添加し、次いで室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×30ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%EtOAc)により精製して、6-アミノ-N-(1-フェニルエチル)ピリジン-3-スルホンアミド(1.62mmol)を得た。
【０９８８】
【数１６６】
2019178161.tif 000373
【０９８９】
工程c.
無水DCM(5ml)及び無水DMF(1.39mmol)の混合物を、窒素雰囲気下0℃でガラス管に入れた。塩化オキサリル(1.39mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下0℃で添加した。無水ピリジン(1.39mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下0℃で添加した。DCM(5ml)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(1.39mmol)の溶液を、反応混合物に窒素雰囲気下0℃で滴下添加した。得られた反応混合物を窒素雰囲気下室温で1時間撹拌し、その結果として所望の酸塩化物が形成された。同時に、DMF(3ml)中の6-アミノ-N-(1-フェニルエチル)ピリジン-3-スルホンアミドの溶液を、窒素雰囲気下の別のガラス管内で調製した。TEA(1.65mmol)を、第2のガラス管内の反応混合物に窒素雰囲気下0℃で添加した。その後、第1のガラス管からの酸塩化物溶液をシリンジ内に慎重に収集し、第2のガラス管内の反応混合物に窒素雰囲気下0℃で滴下添加した。最終反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗物質を、DCM(2×50ml)を使用して共沸蒸留した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)により精製して、tert-ブチル(3S)-3-((5-(N-(1-フェニルエチル)-スルファモイル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.46mmol)を得た。MS: ES+ 475.71
【０９９０】
工程d.
DCM(3ml)中のtert-ブチル(3S)-3-((5-(N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.46mmol)の溶液に、TFA(2.5ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、DCM(2×15ml)を使用して共沸蒸留して、(3S)-N-(5-(N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.37mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【０９９１】
工程e.
THF(3ml)中の(3S)-N-(5-(N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.37mmol)の溶液に、TEA(1.49mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で5分間撹拌した。臭化シアン(0.44mmol)を反応混合物に0℃で添加した。
次いで、反応混合物を室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×20ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中10%MeOH)により精製して、表題化合物(0.04mmol)を得た。
【０９９２】
【数１６７】
2019178161.tif 000374
【０９９３】
(実施例208)
(3S)-1-シアノ-N-(5-(N-メチル-N-(1-フェニルエチル)スルファモイル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【０９９４】
【化１８７】
2019178161.tif 000375
【０９９５】
実施例207について記載した手順と同様の手順を使用し、工程bにおいてメチル(1-フェニルエチル)アミンを使用して合成した。
【０９９６】
【数１６８】
2019178161.tif 000376
【０９９７】
(実施例209)
(S)-1-シアノ-N-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム13に従って調製)
【０９９８】
【化１８８】
2019178161.tif 000377
【０９９９】
工程a.
THF(20ml)中の(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(4.65mmol)の溶液に、T3P(EtOAc中50%)(13.95mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌した。6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-アミン(4.65mmol)及びDIPEA(13.95mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(S)-3-((6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(3.80mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 409.50、411.50。
【１０００】
工程b.
tert-ブチル(S)-3-((6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.45mmol)の溶液を、ガラス管内のDMF(20ml)中で調製した。Zn(CN)2(7.35mmol)及びTEA(4.90mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加した。反応混合物を室温にて15分間、窒素ガスでパージした。Pd(dba)2(0.24mol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.49mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加し、ガラス管を密封した。ガラス管を100℃(外部温度)で24時間加熱に供した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×75ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ニートDCM)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.25mmol)を得た。MS: ES+ 356.53。
【１００１】
工程c.
IPA(30ml)中の(tert-ブチル(S)-3-((6-シアノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.25mmol)の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(13.5mmol)及びTEA(15.7mmol)を室温で添加した。反応混合物を70℃で3時間加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×75ml)で抽出した。
合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(S)-3-((6-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.28mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 389.48。
【１００２】
工程d.
N,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(20ml)中のtert-ブチル(S)-3-((6-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.28mmol)の溶液を、100℃で1時間加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、水(25ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×25ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100%DCM)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.70mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 413.54。
【１００３】
工程e.
DCM(6ml)中のtert-ブチル(S)-3-((6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.70mmol)の溶液に、TFA(1.2ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10ml)とすり混ぜて、(S)-N-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.69mmol)を得た。物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 313.53。
【１００４】
工程f.
THF(6ml)中の(S)-N-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドTFA塩(0.69mmol)の溶液に、K2CO3(2.03mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。臭化シアン(1.03mmol)を反応混合物に0℃で添加した。次いで、反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れた。得られた固体沈殿物を減圧下で濾過により収集し、乾燥させて、表題化合物(0.16mmol)を得た。
【１００５】
【数１６９】
2019178161.tif 000378
【１００６】
(実施例210)
(±)-trans-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【１００７】
【化１８９】
2019178161.tif 000379
【１００８】
実施例109について記載した手順と同様の手順を使用し、trans(±)[4-(トリフルオロメチル)ピロリジン]-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチルエステル、2-アミノ-6-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン(WO2012174312に記載されている方法に従って調製)及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸を使用して合成した。LCMS:  方法B、3.57分、MS: ES+ 419.31
【１００９】
(実施例211)
(S)-1-シアノ-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【１０１０】
【化１９０】
2019178161.tif 000380
【１０１１】
実施例138について記載した手順と同様の手順を使用し、2-アミノ-4-ブロモピリジン及び1-メチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを使用して合成した。LCMS:  方法C、2.96分、MS: ES+ 297.02
【１０１２】
(実施例212)
(S)-1-シアノ-N-(5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム10、工程c、f、gに従って調製)
【１０１３】
【化１９１】
2019178161.tif 000381
【１０１４】
工程c.
DCM(3ml)中の中間体14(0.48mmol)の溶液に、TEA(1.44mmol)及びN,N-ジメチルアミノスルホニルクロリド(0.57mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(150ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、飽和NaHCO3(50ml)、10%クエン酸(50ml)、ブライン(50ml)溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(S)-3-((5-(N,N-ジメチルスルファモイル)-4,5,6,7-テトラヒドロチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.39mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。MS: ES+ 460.17。
【１０１５】
工程f、g.
表題化合物は、実施例202の工程f及びgについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。LCMS:  方法B、保持時間3.15分、MS: ES+ 385.14
【１０１６】
(実施例213)
(S)-1-シアノ-N-(5-(ピリダジン-4-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム14、工程a、b、d〜gに従って調製)
【１０１７】
【化１９２】
2019178161.tif 000382
【１０１８】
工程a.
乾燥THF(15ml)中の中間体20(2.5mmol)の溶液を-78℃に冷却した。ヘキサン中2.4M n-BuLi(2.5mmol)を反応混合物に-78℃で滴下添加した。反応混合物を-78℃で20分間撹拌した。4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(3.0mmol)を反応混合物に-78℃で添加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌した。得られた反応混合物を0℃に加温し、飽和塩化アンモニウム溶液(100ml)の添加によりクエンチした。得られた混合物をEtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(4-メトキシベンジル)-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート(定量的収率)を得た。この物質を精製することなく直ちに次の工程に使用した。
【１０１９】
工程b.
ガラス密封管内において、トルエン:水(15ml:3ml)中の4-ブロモピリダジン臭化水素酸塩(1.25mmol)、tert-ブチル(4-メトキシベンジル)-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート(2.18mmol)及びNa2CO3(6.25mmol)の懸濁液を、室温にて30分間、窒素で脱気した。PdCl2(dppf)(0.12mmol)を反応混合物中に室温で添加し、ガラス管を密封した。反応混合物を100℃(外部)で1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液(300ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×150ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(250ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2.5%MeOH)により精製して、tert-ブチル(4-メトキシベンジル)(5-(ピリダジン-4-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート(1.13mmol)を得た。
【１０２０】
【数１７０】
2019178161.tif 000383
【１０２１】
工程d.
TFA(15ml)中のtert-ブチル(4-メトキシベンジル)(5-(ピリダジン-4-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート(0.75mmol)の溶液を、80℃で8時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、これに水(75ml)を添加した。得られた混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出した。得られた水性層を、固体NaHCO3を使用することにより塩基性化し、EtOAc(15×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5-(ピリダジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(0.67mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に使用した。MS: ES+ 179.01
【１０２２】
工程e.
THF(7ml)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(1.17mmol)の溶液に、HATU(1.18mmol)及びDIPEA(2.35mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。5-(ピリダジン-4-イル)チアゾール-2-アミン(0.78mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中3.5%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-(ピリダジン-4-イル)チアゾール-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.46mmol)を得た。
【１０２３】
【数１７１】
2019178161.tif 000384
【１０２４】
工程f、g.
表題化合物は、実施例140の工程c及びdについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
【１０２５】
【数１７２】
2019178161.tif 000385
【１０２６】
Table 7(表9)中の化合物は、実施例213について記載した手順と同様の手順を使用して合成した。
【１０２７】
【化１９３】
2019178161.tif 000386
【１０２８】
【表９Ａ】
2019178161.tif 000387
【１０２９】
【表９Ｂ】
2019178161.tif 000388
【１０３０】
(実施例227)
(S)-1-シアノ-N-(5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム14、工程c〜gに従って調製)
【１０３１】
【化１９４】
2019178161.tif 000389
【１０３２】
工程c.
1,4-ジオキサン:水(9:1)(5ml)中の中間体20(0.50g、1.25mmol)、中間体18(0.38g、1.25mmol)及びCs2CO3(0.77g、2.37mmol)の混合物を、ガラスバイアル内で調製した。反応混合物を30分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(0.03g、0.03mmol)を反応混合物に室温で添加した。ガラスバイアルを密封し、80℃(外部温度)で2時間加熱に供した。得られた反応混合物を水(50ml)で希釈し、DCM(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(4-メトキシベンジル)(5-(1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)カルバメート(0.37g、0.74mmol)を得た。LCMS:  方法A、2.93分、MS: ES+ 495.6。
【１０３３】
工程d〜g.
表題化合物は、実施例213の工程d〜gについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。LCMS:  方法C、3.24分、MS: ES+ 397.02
【１０３４】
(実施例228)
(S)-1-シアノ-N-(5-(2-オキソインドリン-7-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【１０３５】
【化１９５】
2019178161.tif 000390
【１０３６】
実施例227について記載した手順と同様の手順を使用し、工程cにおいてCAS番号1150271-45-6を使用して合成した。LCMS:  方法C、2.82分、MS: ES+ 353.90
【１０３７】
(実施例229)
(S)-1-シアノ-N-(5-(3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【１０３８】
【化１９６】
2019178161.tif 000391
【１０３９】
実施例227について記載した手順と同様の手順を使用し、工程cにおいてCAS番号864771-17-5を使用して合成した。LCMS:  方法B、3.31分、MS: ES+ 353.57
【１０４０】
(実施例230)
(S)-N-(5-(1H-インダゾール-4-イル)チアゾール-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
【１０４１】
【化１９７】
2019178161.tif 000392
【１０４２】
実施例227について記載した手順と同様の手順を使用し、工程cにおいて中間体19を使用して合成した。LCMS:  方法A、1.82分、MS: ES+ 339.54
【１０４３】
(実施例231)
(S)-1-シアノ-N-(5-(4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム15に従って調製)
【１０４４】
【化１９８】
2019178161.tif 000393
【１０４５】
工程a.
これは、実施例213の工程aについて記載した手順と同様の手順を使用して行った。LCMS:  方法A、3.21分、MS: ES+ 473.40
【１０４６】
工程b.
THF(5ml)中のメチル5-(2-((tert-ブトキシカルボニル)(4-メトキシベンジル)アミノ)チアゾール-5-イル)-2-フルオロベンゾエート(0.23g、0.48mmol)、トリアザビシクロデセン(0.13g、0.97mmol)の溶液に、CH3NH2(THF中2M)(1.21ml、2.43mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。得られた反応混合物を水(25ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×25ml)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中35%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(5-(4-フルオロ-3-(メチルカルバモイル)フェニル)チアゾール-2-イル)(4-メトキシベンジル)カルバメート(0.13g、0.27mmol)を得た。LCMS:  方法A、2.87分、MS: ES+ 472.45
【１０４７】
工程c〜f.
表題化合物は、実施例213の工程b〜eについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。LCMS:  方法A、1.81分、MS: ES+ 374.35
【１０４８】
Table 8(表10)中の化合物は、実施例231について記載した手順と同様の手順を使用して合成した。
【１０４９】
【化１９９】
2019178161.tif 000394
【１０５０】
【表１０】
2019178161.tif 000395
【１０５１】
(実施例240)
(S)-1-シアノ-N-(5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム16、工程a〜jに従って調製)
【１０５２】
【化２００】
2019178161.tif 000396
【１０５３】
工程a.
MeOH(100ml)及び触媒量のDMF(0.05ml)中の3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(63.66mmol)の溶液を、0℃で10分間撹拌した。SOCl2(165.52mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加した。反応混合物を室温まで加温し、次いで70℃で4時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、MeOH(100ml)を使用して共沸蒸留して、メチル3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(定量的)を得た。MS: ES- 170.12。
【１０５４】
工程b.
アセトン(335ml)中のメチル3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(65.27mmol)及びK2CO3(326.4mmol)の溶液を、室温で20分間撹拌した。1,2-ジブロモエタン(195.81mmol)を反応混合物に室温で添加し、次いで60℃で1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中9〜10%EtOAc)により精製して、メチル1-(2-ブロモエチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(41.10mmol)を得た。
【１０５５】
【数１７３】
2019178161.tif 000397
【１０５６】
工程c.
THF(171ml)中のメチル1-(2-ブロモエチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート(41.11mmol)の溶液に、LiBH4(THF中3.0M)(82.21mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。EtOAc(125ml)を得られた反応混合物に添加し、続いて水(120ml)を添加した。有機層を分離し、水性層をEtOAc(3×60ml)で更に抽出した。合わせた有機相を収集し、ブライン(60ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(1-(2-ブロモエチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(39.46mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【１０５７】
【数１７４】
2019178161.tif 000398
【１０５８】
工程d.
クロロホルム(394.4ml)中の(1-(2-ブロモエチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール(39.43mmol)の溶液に、PBr3(39.43mmol)を0℃で滴下添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を0℃に冷却し、DCM(1000ml)を添加した。混合物を飽和NaHCO3溶液(400ml)で塩基性化した。有機層を分離し、水性層をDCM(3×400ml)で更に抽出した。合わせた有機相を収集し、ブライン(650ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中15%EtOAc)により精製して、1-(2-ブロモエチル)-5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール(18.27mmol)を得た。
【１０５９】
【数１７５】
2019178161.tif 000399
【１０６０】
工程e.
THF(68ml)中の1-(2-ブロモエチル)-5-(ブロモメチル)-3-ニトロ-1H-ピラゾール(18.27mmol)、アンモニア水溶液(257ml)の溶液を、室温で72時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をTHF(50ml)に溶解し、K2CO3の飽和溶液(5ml)を添加した(残留HBrを中和するため)。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中4%MeOH)により精製して、2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(13.54mmol)を得た。MS: ES+ 169.04。
【１０６１】
工程f.
DCM(9ml)中の2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(1.78mmol)の溶液に、TEA(3.56mmol)を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド(1.96mmol)を室温で添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40%EtOAc)により精製して、5-(イソプロピルスルホニル)-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(1.51mmol)を得た。MS: ES+ 275.5。
【１０６２】
工程g.
MeOH(16ml)中の5-(イソプロピルスルホニル)-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(1.45mmol)の溶液に、10%Pd/C(0.5%w/w)を室温で添加した。反応混合物を室温にて3時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過し、減圧下で濃縮して、5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(1.27mmol)を得た。物質を直ちに次の工程に使用した。MS: ES+ 245.2。
【１０６３】
工程h.
THF(9ml)中の(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(1.47mmol)の溶液に、T3P(EtOAc中50%)(3.65mmol)を室温で添加した。反応混合物を10分間撹拌した。5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-アミン(1.22mmol)及びDIPEA(3.68mmol)を反応混合物に添加し、室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(100ml)及びブライン(100ml)で洗浄し、収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((5-(イソプロピルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.9mmol)を得た。MS: ES+ 442.4。
【１０６４】
工程i、j.
表題化合物は、実施例140の工程c及びdについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
【１０６５】
【数１７６】
2019178161.tif 000400
【１０６６】
(実施例241)
(S)-1-シアノ-N-(5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム16、工程a〜e及びg〜jに従って調製).
【１０６７】
【化２０１】
2019178161.tif 000401
【１０６８】
工程a〜eは実施例240に記載した通りに行った。
【１０６９】
工程f.
1,4-ジオキサン(15ml)中の2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(2.97mmol)、ヨードベンゼン(3.56mmol)、キサントホス(0.44mmol)、Cs2CO3(8.92mmol)の溶液を、窒素雰囲気下25mlのガラスバイアル内にて室温で撹拌した。反応混合物を窒素で30分間パージした。Pd(OAc)2(0.29mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下室温で添加し、ガラスバイアルを密封した。密封バイアルを100℃で2時間加熱に供した。得られた反応混合物を冷却し、水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、2-ニトロ-5-フェニル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(定量的)を得た。MS: ES+ 245.43。
【１０７０】
工程g〜j.
表題化合物は、スキーム16の工程g〜jに従い、実施例240について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
【１０７１】
【数１７７】
2019178161.tif 000402
【１０７２】
(実施例242)
(S)-N-(5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム16、工程a〜e及びg〜jに従って調製)。
【１０７３】
【化２０２】
2019178161.tif 000403
【１０７４】
工程a〜eは実施例240に記載した通りに行った。
【１０７５】
工程f.
MeOH(14ml)中の2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(2.08mmol)の溶液に、ベンズアルデヒド(4.16mmol)及び酢酸(5滴)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。NaCNBH3(4.16mmol)を反応混合物に0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、5-ベンジル-2-ニトロ-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン(定量的)を得た。MS: ES+ 259.48。
【１０７６】
工程g〜j.
表題化合物は、スキーム16の工程g〜jに従い、実施例240について記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
【１０７７】
【数１７８】
2019178161.tif 000404
【１０７８】
(実施例243)
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【１０７９】
(実施例244)
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム17に従って調製)
【１０８０】
【化２０３】
2019178161.tif 000405
【１０８１】
工程a.
THF(20ml)中の2-メトキシエタノール(1.08g、14.19mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60%)(0.56g、14.91mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、ジオキサン(20ml)中の2,4-ジフルオロベンゾニトリル(2.0g、14.19mmol)の溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10%EtOAc)により精製して、2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル及び4-フルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリルの位置異性体混合物(1.5g、7.69mmol)を得た。MS: ES+ 213.20
【１０８２】
工程b.
DMF(10ml)中の2-フルオロ-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル及び4-フルオロ-2-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル(0.7g、3.59mmol)の溶液に、K2CO3(1.48g、10.77mmol)を窒素下マイクロ波管内にて室温で添加した。KI(0.06g、0.36mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物をマイクロ波中140℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を水(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×100ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン溶液(50ml)で洗浄した。有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30〜40%EtOAc)により精製して、2-(2-メトキシエトキシ)-4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル及び4-(2-メトキシエトキシ)-2-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリルの位置異性体混合物(0.55g、1.91mmol)を得た。MS: ES+ 289.20
【１０８３】
工程c.
THF(30ml)中の2-(2-メトキシエトキシ)-4-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル及び4-(2-メトキシエトキシ)-2-(4-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾニトリル(0.5g、1.74mmol)の溶液に、10%乾燥Pd/C(0.5g)を室温で添加した。反応混合物を室温にて1時間、H2ガスでパージした。得られた反応混合物をセライトハイフローに通して慎重に濾過した。4-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル及び2-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリルの位置異性体混合物を含有する濾液を、蒸留することなく直ちに次の工程に使用した。
【１０８４】
工程d.
THF(20ml)中の(S)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボン酸(0.42g、1.95mmol)の溶液に、HATU(0.89g、2.34mmol)及びDIPEA(0.68ml、3.91mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。THF(40ml)中の、4-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリル及び2-(4-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)-4-(2-メトキシエトキシ)ベンゾニトリルの位置異性体混合物(0.4g、1.56mmol)を含有する工程cで得た濾液を、室温で滴下添加し、2時間撹拌した。得られた反応混合物をNaHCO3の飽和溶液(50ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、tert-ブチル(S)-3-((1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート及びtert-ブチル(S)-3-((1-(2-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレートの位置異性体混合物(0.81g、1.78mmol)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:  方法B、4.02分、4.09分、MS: ES+ 456.83
【１０８５】
工程e、f.
表題化合物を、実施例140の工程c及びdについて記載した手順と同様の手順を使用して上記中間体から合成し、(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド及び(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドの位置異性体混合物(0.47g、1.24mmol)を得た。LCMS:  方法C、3.44分、3.51分、MS: ES+ 381.05
位置異性体を分取HPLC(移動相:(A)100%水(B)100%アセトニトリル、カラム:Sunfire C18、250×19mm、5μm、流速:15ml/分)により分離して、(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドを得た。
【１０８６】
【数１７９】
2019178161.tif 000406
【１０８７】
(実施例245)
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【１０８８】
(実施例246)
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【１０８９】
【化２０４】
2019178161.tif 000407
【１０９０】
表題化合物を、実施例243/244について記載した手順と同様の手順を使用して位置異性体の混合物として合成し、最終工程の後に分取HPLC(移動相:(A)水中0.1%FA(B)アセトニトリル:メタノール(50:50)、カラム:Sunfire C18、250×19mm、5μm、流速:15ml/分)により分離して、(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドを得た。
【１０９１】
【数１８０】
2019178161.tif 000408
【１０９２】
(実施例247)
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【１０９３】
(実施例248)
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【１０９４】
【化２０５】
2019178161.tif 000409
【１０９５】
表題化合物を、実施例243/244について記載した手順と同様の手順を使用して位置異性体の混合物として合成し、最終工程の後に分取HPLC(移動相:(A)100%ヘキサン(B)IPA:メタノール(50:50)、カラム:YMC PACKSIL、250×20mm、5μm、流速:15ml/分)により分離して、(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドを得た。
【１０９６】
【数１８１】
2019178161.tif 000410
【１０９７】
(実施例249)
(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【１０９８】
(実施例250)
(S)-1-シアノ-N-(1-(2-シアノ-5-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
【１０９９】
【化２０６】
2019178161.tif 000411
【１１００】
表題化合物を、実施例243/244について記載した手順と同様の手順を使用して位置異性体の混合物として合成し、最終工程の後に分取HPLC(移動相:(A)100%水(B)100%アセトニトリル、カラム:X-bridge C18、150×19mm、5μm、流速:13ml/分)により分離して、(S)-1-シアノ-N-(1-(4-シアノ-3-(オキセタン-3-イルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミドを得た。
【１１０１】
【数１８２】
2019178161.tif 000412
【１１０２】
(実施例251)
(S)-1-シアノ-N-(4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム18に従って調製)
【１１０３】
【化２０７】
2019178161.tif 000413
【１１０４】
工程a.
ピリジン(50ml)中の2-アミノ-4-ブロモピリジン(2.50g、14.45mmol)及び(S)-1-N-BOC-β-プロリン(3.72g、17.34mmol)の溶液を、室温で15分間撹拌し、オキシ塩化リン(2.67ml、28.90mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加し、次いで室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)に注ぎ入れ、EtOAc(3×30ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((4-ブロモピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5.0g、13.55mmol)を得た。LCMS:  方法A、2.39分、MS: ES+ 370.1、372.1
【１１０５】
工程b.
1,4-ジオキサン中のtert-ブチル(S)-3-((4-ブロモピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(5.0g、13.50mmol)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.14g、20.26mmol)及び酢酸カリウム(2.64g、27.01mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で30分間脱気した。Pd2(dba)3(0.61g、0.67mmol)及びX-phos(0.64g、1.35mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を110℃で2時間加熱した。得られた反応混合物をセライトに通して濾過し、MeOH(100ml)で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮して、tert-ブチル(S)-3-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(11.7g、定量的)を得た。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。LCMS:  方法A、1.71分、MS: ES+ 336.5; 280.38
【１１０６】
工程c.
DMF(10ml)中の7-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(0.18g、1.17mmol)、tert-ブチル(S)-3-((4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(2.43g、5.86mmol)及びK2CO3(0.48g、3.52mmol)の溶液を、ガラスバイアル内で調製した。反応混合物を20分間脱気した。Pd(dppf)Cl2(0.06g、0.093mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(50ml)に注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を水(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中60%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-イル)ピリジン-2-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.28g、0.68mmol)を得た。LCMS:  方法A、2.14分、MS: ES+ 409.28。
【１１０７】
工程d、e.
表題化合物は、実施例193の工程f、gについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
【１１０８】
【数１８３】
2019178161.tif 000414
【１１０９】
Table 9(表11)中の化合物は、実施例251について記載した手順と同様の手順を使用して合成した。
【１１１０】
【化２０８】
2019178161.tif 000415
【１１１１】
【表１１】
2019178161.tif 000416
【１１１２】
(実施例256)
(S)-1-シアノ-N-(1,7-ナフチリジン-6-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム1に従って調製)
【１１１３】
【化２０９】
2019178161.tif 000417
【１１１４】
工程a.
DCM(10ml)中の1,7-ナフチリジン-6-アミン(0.22g、0.98mmol)及び(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(0.21g、0.98mmol)の溶液に、ピリジン(0.95ml、11.78mmol)を0℃で添加した。オキシ塩化リン(0.75ml、7.86mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加し、次いで室温で20分間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3溶液(50ml)に注ぎ入れ、DCM(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、ブライン(25ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン中70〜80%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((1,7-ナフチリジン-6-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.12g、0.35mmol)を得た。LCMS:  方法A、1.90分、MS: ES+ 343.34。
【１１１５】
工程b、c.
表題化合物は、実施例140の工程c及びdについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。LCMS:  方法B、2.72分、MS: ES+ 268.11
【１１１６】
Table 10(表12)中の化合物は、実施例256について記載した手順と同様の手順を使用して合成した。
【１１１７】
【化２１０】
2019178161.tif 000418
【１１１８】
【表１２】
2019178161.tif 000419
【１１１９】
(実施例261)
(S)-1-シアノ-N-(6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド(スキーム5に従って調製)
【１１２０】
【化２１１】
2019178161.tif 000420
【１１２１】
工程a.
これは、実施例138について記載した手順と同様の手順を使用し、6-ブロモイソキノリン-3-アミン及び3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルを使用して行った。LCMS:  方法A、1.69分、MS: ES+ 240.15。
【１１２２】
工程b.
DCM(15ml)中の6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イソキノリン-3-アミン(0.30g、1.25mmol)及び(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(0.30g、1.38mmol)の溶液に、ピリジン(1.10ml、13.81mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で20分間撹拌した。オキシ塩化リン(1.20ml、12.547mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加し、次いで室温で2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(30ml)に注ぎ入れ、DCM(3×25ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、10%クエン酸溶液(25ml)で洗浄し、次いで飽和NaHCO3溶液(2×30ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.20g、0.46mmol)を得た。LCMS:  方法A、2.32分、MS: ES+ 437.46。
【１１２３】
工程c、d.
表題化合物は、実施例138の工程c及びdについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。LCMS:  方法B、4.62分、MS: ES+ 362.34。
【１１２４】
(実施例262)
(S)-N-(4-(1H-インダゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)-1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド
【１１２５】
【化２１２】
2019178161.tif 000421
【１１２６】
実施例261について記載した手順と同様の手順を使用し、1-BOC-4-ブロモ-1H-インダゾール及び2-アミノピリジン-4-ボロン酸ピナコールエステルを使用して合成した。LCMS:  方法C、3.30分、MS: ES+ 332.94。
【１１２７】
(実施例263)
(S)-1-シアノ-N-(6-エチニルイソキノリン-3-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
(スキーム19に従って調製)
【１１２８】
【化２１３】
2019178161.tif 000422
【１１２９】
工程a.
DCM(5ml)中の6-ブロモイソキノリン-3-アミン(0.40g、1.79mmol)及び(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸(0.42g、1.97mmol)の溶液に、ピリジン(4ml)を0℃で添加した。POCl3(0.34g、2.15mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加し、30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(100ml)で希釈し、EtOAc(3×100ml)で抽出した。合わせた有機層をクエン酸の10%水溶液(2×50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-ブロモイソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.39g、0.92mmol)を得た。LCMS:  方法A、2.63分、MS: ES+ 420.28; 422.3
【１１３０】
工程b.
ジイソプロピルアミン(5ml)中のtert-ブチル(S)-3-((6-ブロモイソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.25g、0.59mmol)及びCuI(0.005g、0.03mmol)の溶液を、室温で15分間脱気した。Pd(PPh3)2Cl2(0.06g、0.09mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(0.29g、2.99mmol)を反応混合物に室温で添加した。反応混合物を120℃で30分間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20〜25%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-((トリメチルシリル)エチニル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.31g、定量的)を得た。LCMS:  方法A、2.90分、MS: ES+ 438.72。
【１１３１】
工程c.
MeOH(5ml)中のtert-ブチル(S)-3-((6-((トリメチルシリル)エチニル)イソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.30g、0.68mmol)の溶液に、K2CO3(0.24g、1.71mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過して、未反応のK2CO3を除去し、MeOH(10ml)で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中25〜30%EtOAc)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-エチニルイソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.24g、0.65mmol)を得た。LCMS:  方法A、2.46分、MS: ES+ 366.28。
【１１３２】
工程d、e.
表題化合物は、実施例193の工程f、gについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。
【１１３３】
【数１８４】
2019178161.tif 000423
【１１３４】
(実施例264)
(2S,3S)-1-シアノ-N-(6-エチニルイソキノリン-3-イル)-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
【１１３５】
【化２１４】
2019178161.tif 000424
【１１３６】
実施例263について記載した手順と同様の手順を使用し、中間体1を使用して合成した。
【１１３７】
【数１８５】
2019178161.tif 000425
【１１３８】
(実施例265)
(S)-3-(1-シアノピロリジン-3-カルボキサミド)イソキノリン-6-カルボキサミド(スキーム20に従って調製)
【１１３９】
【化２１５】
2019178161.tif 000426
【１１４０】
工程a.
DCM(15ml)中のメチル3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソキノリン-6-カルボキシレート(中間体26の合成について記載した方法の工程a〜bに従って調製、0.36g、1.19mmol)の溶液に、TFA(3.6ml)を0℃で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をEt2O(10ml)とすり混ぜ、乾燥させて、メチル3-アミノイソキノリン-6-カルボキシレートTFA塩(0.37g、1.15mmol)を得た。LCMS:  方法A、1.66分、MS: ES+ 203.18。この物質を更に精製することなく次の工程に直接使用した。
【１１４１】
工程b.
DCM(20ml)中のメチル3-アミノイソキノリン-6-カルボキシレートTFA塩(0.35g、1.11mmol)及び(3S)-BOC-1-ピロリジン-3-カルボン酸の溶液に、ピリジン(1.34ml、16.61mmol)を0℃で添加した。オキシ塩化リン(1.06ml、11.07mmol)を反応混合物に0℃で滴下添加した。
反応混合物を室温で20分間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3溶液(50ml)に注ぎ入れ、DCM(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)により精製して、メチル(S)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボキサミド)イソキノリン-6-カルボキシレート(0.27g、0.68mmol)を得た。LCMS:  方法A、2.26分、MS: ES+ 400.42。
【１１４２】
工程c.
水5ml中のLiOH(0.26g、6.26mmol)の溶液を、MeOH(10ml)中のメチル(S)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボキサミド)イソキノリン-6-カルボキシレート(0.25g、0.63mmol)の溶液に室温で添加した。反応混合物を60℃で3時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、有機溶媒を除去した。得られた水性層を、連続撹拌下でクエン酸溶液(50ml)に注ぎ入れた。得られた混合物をEtOAc(3×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、(S)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボキサミド)イソキノリン-6-カルボン酸(0.21g、0.54mmol)を得た。LCMS:  方法A、2.04分、MS: ES+ 386.5。
【１１４３】
工程d.
THF(5ml)中の(S)-3-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-カルボキサミド)イソキノリン-6-カルボン酸(0.2g、0.52mmol)、HATU(0.30g、0.78mmol)及びDIPEA(0.18ml、1.04mmol)の混合物を、0℃で調製した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。重炭酸アンモニウム(0.08g、1.04mmol)を反応混合物中に室温で添加した。反応混合物を室温で42時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3溶液(40ml)に注ぎ入れ、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機相を収集し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中3%MeOH)により精製して、tert-ブチル(S)-3-((6-カルバモイルイソキノリン-3-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.065g、0.17mmol)を得た。LCMS:  方法A、1.92分、MS: ES+ 385.55。
【１１４４】
工程e、f.
表題化合物は、実施例193の工程f、gについて記載した手順と同様の手順を使用して、上記中間体から合成した。LCMS:  方法B、2.73分、MS: ES+ 310.5
【１１４５】
(実施例266)
(2S,3S)-N-(6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-カルボキサミド
【１１４６】
【化２１６】
2019178161.tif 000427
【１１４７】
実施例193、工程f、gについて記載した手順と同様の手順を使用し、中間体27を使用して合成した。
【１１４８】
【数１８６】
2019178161.tif 000428
【１１４９】
Table 11(表13)中の化合物は、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用して合成した。
【１１５０】
【化２１７】
2019178161.tif 000429
【１１５１】
【表１３】
2019178161.tif 000430
【１１５２】
Table 12(表14)中の化合物は、実施例1について記載した手順と同様の手順を使用し、2-アミノ-5-フェニルチアゾールを使用して合成した。
【１１５３】
【化２１８】
2019178161.tif 000431
【１１５４】
【表１４】
2019178161.tif 000432
【１１５５】
Table 13(表15)中の化合物は、実施例109について記載した手順と同様の手順を使用して合成した。
【１１５６】
【化２１９】
2019178161.tif 000433
【１１５７】
【表１５Ａ】
2019178161.tif 000434
【１１５８】
【表１５Ｂ】
2019178161.tif 000435
【１１５９】
Table 14(表16)中の化合物は、実施例150について記載した手順と同様の手順を使用して合成した。
【１１６０】
【化２２０】
2019178161.tif 000436
【１１６１】
【表１６】
2019178161.tif 000437
【１１６２】
Table 15(表17)中の化合物は、実施例174について記載した手順と同様の手順を使用して合成した。
【１１６３】
【化２２１】
2019178161.tif 000438
【１１６４】
【表１７】
2019178161.tif 000439
【１１６５】
本発明の化合物の生物活性
略語:
TAMRA  カルボキシテトラメチルローダミン
PCR  ポリメラーゼ連鎖反応
PBS  リン酸緩衝生理食塩水
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Tris  2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール
NP-40  Nonidet P-40、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
BSA  ウシ血清アルブミン
【１１６６】
試験管内UCHL1阻害アッセイ
UCHL1の発現及び精製
UCHL1コンストラクトをPCR増幅し、N末端FLAGタグを有するpFLAG-CMV-6aベクター(Sigma-Aldrich社)にクローニングした。TransIT-LT1トランスフェクション試薬(Mirus社)を使用して製造業者の指示書に従って、HEK293T細胞にFLAG-UCHL1をトランスフェクトした。
トランスフェクションから40時間後に、細胞を収集した。細胞をPBSで1回洗浄し、溶解バッファー(50mM Tris、pH 7.5、150mM NaCl、3mM EDTA、0.5%NP40、10%グリセロール、5mM  β-メルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤(コンプリートミニ、Roche社)及びホスファターゼ阻害剤(PhosSTOPミニ、Roche社)でかきとった。溶解液を氷中で30分間インキュベートし、4℃、1200rpmで10分間遠心した。可溶性上清を、低塩バッファー(20mM Tris、pH 7.5、150mM NaCl、0.5mM EDTA、5mM  β-メルカプトエタノール)で平衡化されたFLAG親和性樹脂(EZview Red ANTI-FLAG M2親和性ゲル、Sigma-Aldrich社)に添加し、4℃で回転させながら3時間インキュベートした。樹脂を2000rpmで2分間回転させ、上清を除去した。樹脂を低塩バッファーで2回洗浄し、高塩バッファー(20mM Tris、pH 7.5、500mM NaCl、0.5mM EDTA、5mM  β-メルカプトエタノール、プロテアーゼ阻害剤(コンプリートミニ、Roche社)及びホスファターゼ阻害剤(PhosSTOPミニ、Roche社)で1回洗浄した。結合しているUCHL1を溶出するために、溶出バッファー(10mM Tris、pH 7.5、150mM NaCl、0.5mM EDTA、10%グリセロール、0.5%NP40、5mM  β-メルカプトエタノール、0.15mg/ml 3X FLAGペプチド(Sigma-Aldrich社))を樹脂に添加し、4℃で回転させながら2.5時間インキュベートした。樹脂を4000rpmで30秒間遠心し、精製FLAG-UCHL1を含む上清を除去し、-80℃で貯蔵した。
【１１６７】
UCHL1生化学的速度論アッセイ
反応は、黒色の384ウェルプレート(低容量、Greiner 784076)で最終反応体積21μlにて2回繰り返して行った。UCHL1を反応バッファー(20mM Tris、pH 7.5、100mM NaCl、0.05% Tween 20、0.5mg/ml BSA、5mM  β-メルカプトエタノール)で0、0.01、0.05、0.1、0.5、及び1μl/ウェルの当量に希釈した。至適温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間、及び洗浄剤に合わせて、バッファーを最適化した。ユビキチンにイソペプチド結合を介して結合している50nMのTAMRA標識ペプチドを蛍光偏光基質として添加することによって、反応を開始した。反応物を室温でインキュベートし、2分毎に120分間読み取りを行った。読取はPherastar Plus(BMG Labtech社)で行った。励起波長540nm;蛍光波長590nm。
【１１６８】
UCHL1生化学的IC50アッセイ
希釈プレートは、96ウェルのポリプロピレンV字型底プレート(Greiner #651201)で、50%DMSO中、最終濃度の21倍(最終濃度100μMに対して2100μM)にて調製した。典型的な8点希釈系列は、100、30、10、3、1、0.3、0.1、最終0.03μMであった。反応は、黒色の384ウェルプレート(低容量、Greiner 784076)で最終反応体積21μlにて2回繰り返して行った。1μlの50%DMSO又は希釈化合物をプレートに添加した。UCHL1を反応バッファー(20mM Tris、pH 7.5、100mM NaCl、0.05% Tween 20、0.5mg/ml BSA、5mM  β-メルカプトエタノール)で0.05μl/ウェルの当量に希釈し、10μlの希釈UCHL1を化合物に添加した。酵素及び化合物を室温で30分間インキュベートした。ユビキチンにイソペプチド結合を介して結合している50nMのTAMRA標識ペプチドを蛍光偏光基質として添加することによって、反応を開始した。基質を添加した直後に反応を読み取り、室温で2時間インキュベーションを行った後に読み取った。読取はPherastar Plus(BMG Labtech社)で行った。励起波長540nm;蛍光波長590nm。
【１１６９】
UCHL1生化学的IC50アッセイにおける例示的化合物の活性
範囲
A<1μM;
1<B<10μM;
10<C<30μM
【１１７０】
【表１８Ａ】
2019178161.tif 000440
【１１７１】
【表１８Ｂ】
2019178161.tif 000441
【１１７２】
【表１８Ｃ】
2019178161.tif 000442
【図１】
2019178161.tif 000445
【図２】
2019178161.tif 000446