(57)【要約】【課題】先行技術に対して有意な改善を伴い、且つ様々な薬物を組み込むという未だ対処されていない要求を満たす患者適合型のデュアルチャンバーパックを提供する。【解決手段】薬学的に許容される賦形剤がプレフィルドされている容器を含む第一のチャンバーと；有効成分の固体組成物がプレフィルドされているリザーバー、二相性コネクター、プランジャー、及び破壊可能な高分子膜を有するプラグを含む第二のチャンバーと；を有するデュアルチャンバーパックであって、有効成分の固体組成物は、デュアルチャンバーパックをアクティベーションさせると、薬学的に許容される賦形剤と混合されて液体医薬組成物を形成するデュアルチャンバーパックによって解決される。【選択図】図１
2019111112.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドラッグデリバリーデバイスをアクティベーションさせて持続放出型の経口懸濁液をイン・サイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）調製するためのドラッグデリバリーデバイスであって、該デバイスは、
ａ）懸濁ベースを含む第一のチャンバーと、
ｂ）コーティングされたコアを形成するための放出制御剤でコーティングされた有効成分のコアを含む固体組成物を含む第二のチャンバーと、
ｃ）第一のチャンバーと第二のチャンバーとを隔てる破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜と、
を含み、
前記固体組成物は、４０℃／７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間にわたり貯蔵したときに安定し続ける、ドラッグデリバリーデバイス。
【請求項２】
前記破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜は、アクティベーション前の第一のチャンバーの中身と第二のチャンバーの中身との間の緊密な接触を防止する、請求項１に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項３】
前記破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜は、ポリエチレン（ＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、及び高バリア性ＰＥからなる群から選択される高分子材料で構成されている、請求項１に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項４】
前記破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜は、０．１０ｍｍ以上の厚さを有する、請求項１に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項５】
前記第二のチャンバーは、前記固体組成物を貯蔵するためのプランジャーと、破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜が装着されたプラグと、を含む、請求項１に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項６】
デバイスのアクティベーション後、破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜の周囲の５０％以下がプラグに張り付いたままで、第二のチャンバーから第一のチャンバーへのコーティングされたコアの自由な流れが可能になる、請求項５に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【請求項７】
前記プランジャーは、６０°以下の角度で実質的に尖っていない連続領域と共に１以上の鋭い突起部を含む、請求項５に記載のドラッグデリバリーデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、容器を含む第一のチャンバーと、リザーバー、二相性コネクター、プランジャー、および破壊可能な高分子膜を有するプラグを含む第二のチャンバーとを有するデュアルチャンバーパック（ｄｕａｌ−ｃｈａｍｂｅｒ  ｐａｃｋ）に関する。第一のチャンバーの容器には、薬学的に許容される賦形剤がプレフィルドされており、かつ第二のチャンバーのリザーバーには、有効成分の固体組成物がプレフィルドされており、ここで、有効成分の固体組成物は、デュアルチャンバーパックをアクティベーションさせると、薬学的に許容される賦形剤と混合されて液体医薬組成物を形成する。
【背景技術】
【０００２】
液体医薬組成物は、固体剤形、例えば錠剤およびカプセル剤と比較して、特に老人患者および小児患者への経口投与のための好適な剤形である。それらは投与し易く、患者コンプライアンスの向上につながる。さらに、液体医薬組成物は、柔軟な投薬計画を有する独自の利点を提供する。液体医薬組成物はまた、世界中の様々な規制当局によって課せられるサイズおよび形状要件ならびに剤形の嚥下性を考慮すると、高用量薬物の場合には固体剤形よりも好ましい。液体医薬組成物は、一般に、薬学的に許容される賦形剤、例えば水に有効成分が溶解または分散した形態のまま存在する溶液、乳濁液または懸濁液の形態をとる。
【０００３】
しかしながら、いくつかの有効成分は、長期間貯蔵したときに、薬学的に許容される賦形剤、例えば水の存在下で不安定のままである。これを克服するために、有効成分は、主に乾燥粉末として製剤化され、これが投与時に薬学的に許容される賦形剤で再構成されることになる。再構成は、エンドユーザーによって行われ、ここで、乾燥粉末は、家庭で予め煮沸して冷却した水に溶解または懸濁されて液体医薬組成物を形成する。あるいは、薬学的に許容される賦形剤または精製水が、乾燥粉末を有するボトルと一緒に別々に供給される。この従来のパックは、患者コンプライアンスに欠けており、不相応な水質に基づきコンタミを招く可能性がある。さらに、薬学的に許容される賦形剤または水が、マークされた基準線にまで加えられない場合、投与過誤が起こる可能性が依然としてある。
【０００４】
米国特許第３１５６３６９号明細書；米国特許第３６０３４６９号明細書；米国特許第３８４０１３６号明細書；および米国特許第４９８２８７５号明細書は、２つの組成物を２つのコンパートメントに別々に貯蔵して該組成物を使用時に混合することができるデュアルチャンバーパックの使用を開示している。この２つのコンパートメントは、一方の組成物が他方の組成物中に放出して混合されるように、プランジャーを押し下げることにより破裂させられる破壊可能な膜によって隔てられている。しかしながら、膜の破片が分離して最終製品に入り込む可能性が依然としてある。このことは、望ましくないコンタミを招く可能性があり、かつ重大な健康災害をもたらすおそれがある。さらに、先行技術に開示されているデュアルチャンバーパックは、コンパートメントの容量が限られていることから、高用量薬物または慢性投与が必要な薬物には適していないことがある。また、液体組成物は、貯蔵中に膜を横切って固体組成物に浸透することがあり、これが固体組成物の凝集を招くおそれがある。この結果、固体組成物の流動性が低下し、かくして最終製品の含量均一性に影響を及ぼすことになる。また、液体組成物が浸透すると、湿分感受性薬物の安定性に影響を及ぼすおそれがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第３１５６３６９号明細書
【特許文献２】米国特許第３６０３４６９号明細書
【特許文献３】米国特許第３８４０１３６号明細書
【特許文献４】米国特許第４９８２８７５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、先行技術に対して有意な改善を伴い、かつ様々な薬物を組み込むという未だ対処されていない要求を満たす患者適合型のデュアルチャンバーパックを提供する。本発明のデュアルチャンバーパックは、高用量薬物、慢性投与が必要な薬物または湿分感受性薬物を含む任意の種類の薬物に適切であり得る。このパックを用いて、反復用量（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅ）液体組成物を好適に投与することができる。さらに、本発明のパック中で用いられるプランジャーは、破壊可能な膜がアクティベーション時にプラグに接着し続け、膜の破片が最終製品に入り込まないように設計されている。アクティベーション中、パックは、最終製品が患者の使用に安全であり続けることを保証する。パックはまた、固体組成物が液体組成物中に完全に放出され、そうして最終製品の含量均一性が維持されることを保証する。パックはさらに、有効成分を含む固体組成物を有するチャンバー内への湿分の浸透が一切なく、かつ貯蔵中に有効成分の安定性が影響を受けないままであることを保証する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、容器を含む第一のチャンバーと、リザーバー、二相性コネクター、プランジャー、および破壊可能な高分子膜を有するプラグを含む第二のチャンバーとを有するデュアルチャンバーパックに関する。第一のチャンバーの容器には、薬学的に許容される賦形剤がプレフィルドされており、かつ第二のチャンバーのリザーバーには、有効成分の固体組成物がプレフィルドされており、ここで、有効成分の固体組成物は、デュアルチャンバーパックをアクティベーションさせると、薬学的に許容される賦形剤と混合されて液体医薬組成物を形成する。このパックにより、エンドユーザーは、再構成に必要なほんのわずかの単純なステップにより簡単に調剤することができる。このパックは、慢性投与に必要な薬物、高用量薬物および湿分感受性薬物に適している。このパックは、固体組成物が薬学的に許容される賦形剤に完全に入り込み、そうして含量均一性を維持することを保証する。このパックはまた、最終製品がパックコンポーネントによるいかなるコンタミからも免れ続け、かつエンドユーザーにとって安全であることを保証する。このパックはさらに、貯蔵中の有効成分の安定性を保証する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】デュアルチャンバーパックのコンポーネントの概略図である。
【図２】二相性コネクターの概略図−上面図および正面図である。
【図３】デュアルチャンバーパックのアセンブリを表す概略図である。
【図４】デュアルチャンバーパックの機能性を表す概略図である。
【図５】ドラッグデリバリーデバイスのコンポーネントの概略図である。
【図６】リザーバーに充填された懸濁用粉末を有するデュアルチャンバーパックのコンポーネントの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の第一の態様は、
（ａ）容器を含む第一のチャンバーと、
（ｂ）リザーバー、二相性コネクター、プランジャー、および破壊可能な高分子膜を有するプラグを含む第二のチャンバーと
を含むデュアルチャンバーパックを提供する。
【００１０】
上記態様の１つの実施形態によれば、第一のチャンバーの容器には、薬学的に許容される賦形剤がプレフィルドされており、かつ第二のチャンバーのリザーバーには、有効成分の固体組成物がプレフィルドされている。あるいは、第二のチャンバーのリザーバーには、有効成分の液体濃縮組成物がプレフィルドされている。
【００１１】
上記態様の別の実施形態によれば、固体組成物は、デュアルチャンバーパックをアクティベーションさせると、薬学的に許容される賦形剤と混合されて液体医薬組成物を形成する。
【００１２】
上記態様の別の実施形態によれば、液体医薬組成物は、溶液または懸濁液である。
【００１３】
上記態様の別の実施形態によれば、デュアルチャンバーパックは、液体医薬組成物の反復用量投与に用いられる。
【００１４】
上記態様の別の実施形態によれば、第二のチャンバーのリザーバーには、約４０ｃｃより高い体積の固体組成物がプレフィルドされている。上記態様の好ましい実施形態では、第二のチャンバーのリザーバーには、約４０ｃｃ〜約５００ｃｃの範囲の体積の固体組成物がプレフィルドされている。
【００１５】
上記態様の別の実施形態によれば、第二のチャンバーの二相性コネクターは、リザーバーを第一のチャンバーの容器に接続する。
【００１６】
上記態様の別の実施形態によれば、プランジャーは、破壊可能な高分子膜がアクティベーション中にプラグに張り付いたままであることを保証する。
【００１７】
上記態様の別の実施形態によれば、プランジャーは、実質的に尖っていない連続領域とともに１つ以上の鋭い突起部で構成される。好ましい実施形態では、プランジャーは、実質的に尖っていない連続領域とともに１つの鋭い突起部で構成される。プランジャーはさらに、１つ以上の溝を有することもできる。プランジャー本体は、シリンダーまたは漏斗の形態をとることもできる。
【００１８】
上記態様の別の実施形態によれば、プラグは、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート−Ｇ、ポリプロピレンおよびポリカーボネートを含む群から選択される高分子材料で構成されている。好ましい実施形態では、プラグは、ポリエチレンで構成されている。
【００１９】
上記態様の別の実施形態によれば、プラグはさらに、１種以上の防湿添加剤を含む。
【００２０】
上記態様の別の実施形態によれば、防湿添加剤は、重合プロセスにより活性化されて効果的な有機化学物質を形成するモノマーおよびコポリマーを含むプラスチック添加剤の群から選択される。
【００２１】
上記態様の別の実施形態によれば、防湿添加剤は、防湿特性を最大５０％改善する。防湿添加剤は特に、防湿特性を最大３０％改善する。
【００２２】
上記態様の別の実施形態によれば、破壊可能な高分子膜を有するプラグは、第一のチャンバーから第二のチャンバー内への透湿を防止する。
【００２３】
上記態様の別の実施形態によれば、液体医薬組成物は、安定な組成物である。
【００２４】
上記態様の別の実施形態によれば、液体医薬組成物は、味覚マスキング組成物である。
【００２５】
本発明の第二の態様は、
ａ）薬学的に許容される賦形剤がプレフィルドされており、かつ上端に開口部（７）が設けられた容器（８）の形態の第一のチャンバーと、
ｂ）第二のチャンバーであって、
（ｉ）有効成分の固体組成物がプレフィルドされた、プランジャー（２）に嵌合するように適合されたリザーバー（１）と、
（ｉｉ）任意に開封明示バンド（６）を有する二相性コネクター（５）に嵌合するよう適合された、破壊可能な高分子膜（４）を有するプラグ（３）と
を含み、該プランジャー（２）はさらに、上部平面を有するプラグ（３）に嵌合するように適合されており、かつ該二相性コネクター（５）はさらに、下端から容器（８）の開口部（７）に接続されている第二のチャンバーと
を含むデュアルチャンバーパックを提供し、ここで、第二のチャンバーの上部のリザーバー（１）は、プラグの破壊可能な高分子膜（４）を部分的に破裂させて固体組成物を容器（８）の薬学的に許容される賦形剤に送達するように、プランジャー（２）に圧力を印加する手段を有し、第二のチャンバーは、キャップ（９）と取り替えられ、ここで、固体組成物は、薬学的に許容される賦形剤と混合されて液体医薬組成物を形成する。
【００２６】
上記態様の１つの実施形態によれば、第二のチャンバーのリザーバーには、約４０ｃｃより高い体積の固体組成物がプレフィルドされている。上記態様の好ましい実施形態では、第二のチャンバーのリザーバーには、約４０ｃｃ〜約５００ｃｃの範囲の体積の固体組成物がプレフィルドされている。
【００２７】
上記態様の別の実施形態によれば、キャップは、従来のキャップまたは小児用安全キャップである。
【００２８】
上記態様の別の実施形態によれば、二相性コネクターは、第一のチャンバーの容器への接続側に開封明示バンドを有し、かつ他方の側には第二のチャンバーのリザーバーと締結するための溝を有する。
【００２９】
上記態様の別の実施形態によれば、プランジャーは、両端が開かれている。
【００３０】
上記態様の別の実施形態によれば、リザーバーは、それがねじ込まれると、デュアルチャンバーパックのアクティベーション中にプランジャーに圧力を印加する。
【００３１】
本発明の第三の態様は、以下のステップ：
（ａ）容器（８）を含む第一のチャンバーと、リザーバー（１）、プランジャー（２）、破壊可能な高分子膜（４）を有するプラグ（３）および二相性コネクター（５）を含む第二のチャンバーとを準備するステップ；
（ｂ）第一のチャンバーの容器（８）に薬学的に許容される賦形剤をプレフィルして第一のチャンバーを形成するステップ；
（ｃ）第二のチャンバーのリザーバー（１）に固体組成物をプレフィルするステップ；
（ｄ）二相性コネクター（５）をリザーバー（１）に固定するステップ；
（ｅ）プランジャー（２）を二相性コネクター（５）に固定するステップ；
（ｆ）プラグ（３）を二相性コネクター（５）のプランジャーに取り付けて第二のチャンバーを形成するステップ；
（ｇ）第二のチャンバーを第一のチャンバーの容器（８）の開口部（７）に取り付けるステップ；
（ｈ）プランジャーが破壊可能な高分子膜の周囲を部分的に破裂させるように、第二のチャンバーのリザーバー（１）をねじ込むことによってデュアルチャンバーパックをアクティベートさせるステップ；および
（ｉ）第二のチャンバーを取り外して、それをキャップ（９）と取り替えるステップ；および
（ｊ）容器（８）を振ることで、固体組成物と薬学的に許容される賦形剤とを混合させて液体医薬組成物を得るステップ
を含む、デュアルチャンバーパックに貯蔵された液体医薬組成物を提供する方法を提供する。
【００３２】
上記態様の１つの実施形態によれば、第二のチャンバーのリザーバーには、約４０ｃｃより高い体積の固体組成物がプレフィルドされている。上記態様の好ましい実施形態では、第二のチャンバーのリザーバーには、約４０ｃｃ〜約５００ｃｃの範囲の体積の固体組成物がプレフィルドされている。
【００３３】
上記態様の別の実施形態によれば、二相性コネクターは、第一のチャンバーの容器への接続側に開封明示バンドを有し、かつ他方の側には第二のチャンバーのリザーバーと締結するための溝を有する。開封明示バンドは、アクティベーションプロセスを開始させるために最初に取り外される。
【００３４】
本発明の固体組成物を形成するために用いられる有効成分は、即時放出、遅延放出または持続放出を提供する形態で存在し得る。固体組成物は、１種以上の薬学的に許容される医薬品添加物（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）と直接混合された有効成分を含むことができる。あるいは、固体組成物は、任意に１種以上の薬学的に許容される医薬品添加物と混合された有効成分のコアを含むこともできる。コアは、即時放出または持続放出コーティングでコーティングされていてもよい。即時放出コーティングは、苦味のある有効成分の味覚をマスキングするためまたは安定性を改善するために皮膜形成剤を含むことができる。前記コーティングは、貯蔵中に再構成された液体医薬組成物中に不溶性であり続け、一度摂取されただけで有効成分を放出する。皮膜形成剤は、再構成された組成物中で高モル濃度の溶質を用いることによって有効成分の放出が防止される水溶性ポリマーであってよく、ここで、溶質は、水に対してより高い親和性を有する。高モル濃度の溶質により、高浸透圧をもたらす高張条件を生じさせ、かくしてコーティングされたコアからの有効成分の浸出を防止する。これは、苦い有効成分の味覚をマスキングするためまたは有効成分の安定性を改善するために役立つだろう。皮膜形成剤はさらに、該皮膜形成剤が再構成された組成物中で溶解せず、生理的条件に曝されると溶解するように、再構成された組成物の予め調整されたｐＨを用いることによって有効成分の放出が防止されるｐＨ依存性の溶解性を有することができる。あるいは、固体組成物は、任意に１種以上の薬学的に許容される医薬品添加物と混合された、イオン交換樹脂複合体またはシクロデキストリン複合体のような複合体の形態の有効成分から成る。この場合、摂取されて生理的条件に曝されると有効成分が放出される。持続放出コーティングは、ｐＨ依存性の放出制御剤、ｐＨ非依存性の放出制御剤、またはそれらの混合物を含み得る。
【００３５】
ｐＨ依存性の放出制御剤の適切な例は、アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ  １００、メタクリル酸とアクリル酸エチルとのコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  １００−５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  ３０  Ｄ−５５、メタクリル酸ジメチルアミノエチルとメタクリル酸ブチルとメタクリル酸メチルとのコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  １００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ  ＰＯ、アクリル酸メチルとメタクリル酸とアクリル酸オクチルとのコポリマー、スチレンとアクリル酸とのコポリマー、アクリル酸ブチルとスチレンとアクリル酸とのコポリマーおよびアクリル酸エチル−メタクリル酸コポリマー；酢酸フタル酸セルロース；酢酸コハク酸セルロース；フタル酸ヒドロキシアルキルセルロース、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸コハク酸ヒドロキシアルキルセルロース、例えば酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸フタル酸ビニル；酢酸コハク酸ビニル；トリメリト酸酢酸セルロース（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ａｃｅｔａｔｅ  ｔｒｉｍｅｌｌｉａｔｅ）；ポリビニル誘導体、例えばポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルブチレートフタレートおよびポリビニルアセトアセタールフタレート；ゼイン；シェラック；ならびにそれらの混合物を含む群から選択される。
【００３６】
ｐＨ非依存性の放出制御剤の適切な例は、セルロースポリマー、例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース；アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸コポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ  ３０Ｄ；酢酸セルロース；ポリエチレン誘導体、例えばポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキシド；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；ガム、例えばグアールガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、アルギン酸、アカシアガム、アラビアガム、ジェランガムおよびキサンタンガム；トリグリセリド；ワックス、例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）およびＧｅｌｕｃｉｒｅｓ（登録商標）；脂質；脂肪酸またはその塩／誘導体；ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの混合物、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ；ならびにそれらの混合物を含む群から選択される。
【００３７】
本明細書中で用いられる「液体濃縮組成物」という用語は、再構成されると所望の力価を与える有効成分を含む濃縮液体組成物を指す。
【００３８】
上記態様の別の実施形態によれば、コアは、ビーズ、ペレット、顆粒、回転楕円体などの形態をとる。
【００３９】
上記態様の別の実施形態によれば、有効成分は、不活性粒子上に積層されてコアを形成する。
【００４０】
本発明の第四の態様は、ドラッグデリバリーデバイスをアクティベーションさせて持続放出型の経口懸濁液をｉｎ  ｓｉｔｕ調製するためのドラッグデリバリーデバイスを提供し、該デバイスは、
ａ）懸濁ベースを含む第一のチャンバーと、
ｂ）コーティングされたコアを形成するための放出制御剤でコーティングされた有効成分のコアを含む固体組成物を含む第二のチャンバーと、
ｃ）第一のチャンバーと第二のチャンバーとを隔てる破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜と
を含み、ここで、固体組成物は、４０℃／７５％ＲＨで少なくとも３ヶ月間にわたり貯蔵したときに安定し続ける。
【００４１】
上記態様の１つの実施形態によれば、破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜は、約５．０ｇ／ｍ２／日未満の水蒸気透過度を有する。より好ましくは、破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜は、約１．０ｇ／ｍ２／日未満の水蒸気透過度を有する。
【００４２】
上記態様の別の実施形態によれば、破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜は、アクティベーション前の第一のチャンバーの中身と第二のチャンバーの中身との間の緊密な接触を防止する。
【００４３】
上記態様の別の実施形態によれば、デバイスは、デバイスをアクティベーションさせて第二のチャンバーから第一のチャンバーへのコーティングされたコアの自由な流れを保証する。
【００４４】
上記態様の別の実施形態によれば、破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜は、ポリエチレン（ＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）および高バリア性ＰＥから成る群から選択される高分子材料で構成されている。
【００４５】
上記態様の別の実施形態によれば、破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜は、０．１０ｍｍ以上の厚さを有する。
【００４６】
上記態様の別の実施形態によれば、第二のチャンバーは、固体組成物を貯蔵するためのプランジャーと、破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜が装着されたプラグとを含む。
【００４７】
上記態様の別の実施形態によれば、第二のチャンバーにプレフィルドされた固体組成物は、約０．５ｃｃ〜約４０ｃｃの範囲の体積で存在する。
【００４８】
上記態様の別の実施形態によれば、第一のチャンバーは容器を含み、かつ第二のチャンバーは、オーバーキャップ、プランジャー、および破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜を有するプラグを含む。プランジャーには、約０．５ｃｃ〜約４０ｃｃの範囲の体積の固体組成物がプレフィルドされている。
【００４９】
上記態様の別の実施形態によれば、デバイスのアクティベーション後、破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜の周囲の約５０％以下がプラグに張り付いたままで、第二のチャンバーから第一のチャンバーへのコーティングされたコアの自由な流れが可能になる。好ましくは、デバイスのアクティベーション後、破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜の周囲の約３０％以下がプラグに張り付いたままで、第二のチャンバーから第一のチャンバーへのコーティングされたコアの自由な流れが可能になる。より好ましくは、デバイスのアクティベーション後、破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜の周囲の約１５％以下がプラグに張り付いたままで、第二のチャンバーから第一のチャンバーへのコーティングされたコアの自由な流れが可能になる。
【００５０】
上記態様の別の実施形態によれば、プランジャーは、約６０°以下の角度で実質的に尖っていない連続領域とともに１つ以上の鋭い突起部を含む。
【００５１】
上記態様の別の実施形態によれば、ドラッグデリバリーデバイスは、
（ａ）１種以上の薬学的に許容される不活性医薬品添加物を含有する懸濁ベースを含む、上端に開口部（６）が設けられた容器（７）の形態の第一のチャンバーと、
（ｂ）第二のチャンバーであって、
（ｉ）コーティングされたコアを形成するための放出制御剤でコーティングされた有効成分のコアを含む固体組成物を含有する、上部平面を有するプラグ（４）に嵌合するように適合されたプランジャー（３）；および
（ｉｉ）破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜（５）を有し、下端からは開口部（６）に、上端からはキャップ（１）に嵌合するように適合されたプラグ（４）
を含む第二のチャンバーと、
（ｃ）プラグ（４）の破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜（５）を部分的に破裂させて固体組成物を容器（７）に送達するように、プランジャー（３）に圧力を印加する手段を含む第二のチャンバー上のキャップ（１）と
を含み、ここで、両方のチャンバーの組成物は、キャップ（１）に圧力を印可することによって最初の投与時に混合されて持続放出型の経口液体懸濁液をｉｎ−ｓｉｔｕ形成する。
【００５２】
本発明の第五の態様は、持続放出型の再構成された懸濁組成物用粉末を提供し、ここで、該粉末は、
ａ）高用量、低用量、水溶性および水不溶性の有効成分から成る群から選択される有効成分を含むコアと、
ｂ）コーティングされたコアを形成するためのｐＨ非依存性の放出制御剤を含む１つ以下の機能性コーティング層を含むコア上のコーティング層と
を含み、ここで、再構成後の組成物は沈降せず、再構成後少なくとも約１２時間後に約１の沈降体積を示す。
【００５３】
上記態様の１つの実施形態によれば、再構成後の組成物は、少なくとも約１ヶ月後に沈降しない。
【００５４】
上記態様の別の実施形態によれば、コーティングされたコアは、約４０°未満の息角を示す。
【００５５】
上記態様の別の実施形態によれば、コーティングされたコアは、所望の流動性を示す。
【００５６】
上記態様の別の実施形態によれば、コーティングされたコアは、Ｒｅｔｓｃｈ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＣａｍＳｉｚｅｒ粒子分析器を用いて測定すると、約０．７を超える球形度（ＳＰＨＴ３）値を示す。
【００５７】
上記態様の別の実施形態によれば、組成物は、バークホルデリア・セパシア複合体の増殖を防止するのに十分低い懸濁ベースの水分活性を有することを特徴とする。
【００５８】
上記態様の別の実施形態によれば、組成物は、約０．９未満の懸濁ベースの水分活性を有することを特徴とする。好ましくは、組成物は、約０．８８の懸濁ベースの水分活性を有することを特徴とする。水分活性は、Ｒｏｔｒｏｎｉｃ  ｈｙｇｒｏｐａｌｍによって測定した。
【００５９】
上記態様の別の実施形態によれば、組成物は、有効成分の均一な用量を提供し、かつ約５００ｃｐｓ〜約１５，０００ｃｐｓの範囲の粘度を有する。好ましくは、組成物の粘度は、約１，０００ｃｐｓ〜約１３，０００ｃｐｓの範囲である。より好ましくは、組成物の粘度は、約１３００ｃｐｓ〜約１２，０００ｃｐｓの範囲である。本発明の組成物の粘度は、ブルックフィールド粘度計を用いて測定される。
【００６０】
本発明の第六の態様は、コーティングされたコアを形成するための放出制御剤でコーティングされた有効成分のコアを含む有効成分の持続放出型懸濁組成物用粉末を提供し、ここで、コーティングされたコアは、懸濁ベースで再構成されると、約１．５〜約１０の範囲のｐＨを有する媒体中に置かれたときに、持続放出型のコーティングされたコアからの有効成分の有意な浸出を有さないことを特徴とする懸濁液を形成する。
【００６１】
本発明の第七の態様は、ドラッグデリバリーデバイスをアクティベーションさせて即時放出型の経口液体組成物をｉｎ  ｓｉｔｕ調製するためのドラッグデリバリーデバイスを提供し、該デバイスは、
ａ）賦形剤を含む第一のチャンバーと、
ｂ）固体組成物を含む第二のチャンバーと、
ｃ）第一のチャンバーと第二のチャンバーとを隔てる破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜と
を含み、ここで、固体組成物は、即時放出粉末の形態をとる。
【００６２】
本発明のデュアルチャンバーパックは、有効成分の反復用量投与に適している。本発明の液体医薬組成物は、懸濁液または溶液の形態をとる。
【００６３】
本発明の薬学的に許容される賦形剤は、精製水、１種以上の適切な有機溶媒、およびそれらの混合物を含み得る。有機溶媒は、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物から成る群から選択することができる。薬学的に許容される賦形剤は、任意に１種以上の薬学的に許容される医薬品添加物を有していてもよい。
【００６４】
本明細書中で用いられる「アクティベーション」という用語は、薬学的に許容される賦形剤で固体組成物を再構成して液体医薬組成物を形成するプロセスを意味する。アクティベーションは、患者または薬剤師または介護者などのエンドユーザーによって行われることができる。アクティベーションプロセスは、リザーバーをねじ込むことによって開始される。
【００６５】
本明細書中で用いられる「反復用量」という用語は、液体医薬組成物が、再構成後に、例えば７日を超える期間、または１ヶ月を超える期間、または３ヶ月を超える期間にわたり多回用量で投与されることを意味する。
【００６６】
本明細書中で用いられる「約」という用語は、値の±１０％までの変動によって定義される範囲内にある任意の値を指す。
【００６７】
本明細書中で用いられる「安定」という用語は、化学的安定性を指し、ここで、５％ｗ／ｗ以下の関連物質全体が、少なくとも３ヶ月〜組成物の販売および使用に必要な範囲までの期間にわたる４０℃および７５％の相対湿度（Ｒ．Ｈ．）または２５℃および６０％のＲ．Ｈ．での貯蔵時に形成される。
【００６８】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容される医薬品添加物」という用語は、医薬組成物において日常的に用いられる医薬品添加物を指す。薬学的に許容される医薬品添加物は、流動化剤、甘味剤、沈殿防止剤、固結防止剤、湿潤剤、防腐剤、緩衝剤、香味剤、酸化防止剤、キレート剤、溶質およびそれらの組合せを含み得る。
【００６９】
本明細書中で用いられる「持続放出（型）」という用語は、長期間にわたる、例えば０．５時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間以上の期間にわたる有効成分の放出プロファイルを指す。
【００７０】
本明細書中で用いられる「実質的」という用語は、平均値から±１５までの変動によって定義される範囲内にある任意の値を指す。
【００７１】
本明細書中で用いられる「懸濁ベース」という用語は、コーティングされた有効成分のコアを懸濁させるために用いられる媒体を指す。懸濁ベースは、薬学的に許容される賦形剤、１種以上の浸透化剤、および薬学的に許容される医薬品添加物を含む。本発明のコーティングされた有効成分のコアを有する懸濁用粉末は、浸透化剤、薬学的に許容される医薬品添加物、および薬学的に許容される賦形剤を有する懸濁ベースで再構成されることができる。あるいは、浸透化剤および薬学的に許容される医薬品添加物を、コーティングされた有効成分のコアと混合してもよく、次いでこれを薬学的に許容される賦形剤で再構成してもよい。本発明の懸濁ベースは、有効成分の飽和溶液を含まない。
【００７２】
本明細書中で用いられる「不活性粒子」という用語は、糖球状顆粒でできた粒子を指し、ノンパレイルシード、微晶質セルロース球、二塩基性リン酸カルシウムビーズ、マンニトールビーズ、シリカビーズ、酒石酸ペレット、ワックス系ペレットなどとしても知られている。
【００７３】
本明細書中で用いられる「球形度」という用語は、物体の形状が数学的に完全な球体の形状に近似していることを指す。完全に球状の粒子は、１の球形度（ＳＰＨＴ３）値を有する。放出制御剤でコーティングされた有効成分のコアは、Ｒｅｔｓｃｈ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＣａｍＳｉｚｅｒ粒子分析器を用いて測定すると、約０．７を超える球形度（ＳＰＨＴ３）値を示す。
【００７４】
本明細書中で用いられる「息角（ＡｏＲ）」という用語は、水平基線に材料を注いでそれを円錐状に堆積させることによって求められる角度を指す。放出制御剤でコーティングされた有効成分のコアは、約４０°未満の息角を示す。
【００７５】
本明細書中で用いられる「ハウスナー比（ＨＲ）」という用語は、変動体積／タップ体積（すなわち、タッピング後の体積は、それ以上の体積変化を起こさない）、あるいはタップ密度／かさ密度を指す。放出制御剤でコーティングされた有効成分のコアは、約１．２５未満のハウスナー比を示す。
【００７６】
本明細書中で用いられる「Ｃａｒｒの圧縮性指数（ＣＩ）」という用語は、ハウスナー比（ＨＲ）からＣＩ＝１００×［１−（１／ＨＲ）］として計算することができる。放出制御剤でコーティングされた有効成分のコアは、約２０未満のＣａｒｒの圧縮性指数を示す。
【００７７】
本明細書中で用いられる「所望の流動性」という用語は、コーティングされたコアの充填重量の均一性を指す。言い換えれば、本発明のコーティングされたコアが充填された後の第二のチャンバーは、約±７．５％の範囲内の重量変化を示す。
【００７８】
本明細書中で用いられる「沈降体積（懸濁性、Ｆ）」という用語は、沈降前の懸濁液の元の体積（または高さ）、Ｖｏ（またはＨｏ）に対する沈殿物の最終的なまたは極限的な体積（または高さ）、Ｖｕ（またはＨｕ）の比を指す。したがって、Ｆ＝Ｖｕ／Ｖｏ（またはＨｕ／Ｈｏ）である。
【００７９】
本明細書中で用いられる「水分活性（ａｗ）」という用語は、自由水または非化学的に結合した水によって発生する水蒸気圧の測定を指す。高い水分活性を有する組成物は、微生物の増殖を促す。微生物コンタミを制御する方法の１つが、低水分活性組成物を配合することである。本発明の再構成された組成物は、バークホルデリア・セパシア複合体の増殖を防止するのに十分低い懸濁ベースの水分活性を有することを特徴とする。
【００８０】
本明細書中で用いられる「高用量」という用語は、約２５０ｍｇ以上の用量を有する有効成分を指す。
【００８１】
本明細書中で用いられる「低用量」という用語は、約２５０ｍｇ未満の用量を有する有効成分を指す。
【００８２】
本明細書中で用いられる「水溶性」という用語は、溶質１部を溶解するのに約１，０００部未満の溶媒を必要とする有効成分を指す。
【００８３】
本明細書中で用いられる「水不溶性」という用語は、溶質１部を溶解するのに約１，０００部以上の溶媒を必要とする有効成分を指す。
【００８４】
本明細書中で用いられる「実質的に不浸透性の高分子膜」という用語は、約５．０ｇ／ｍ２／日未満の水蒸気透過度を有する高分子膜を指す。
【００８５】
上記態様の１つの実施形態によれば、破壊可能な実質的に不浸透性の高分子膜は、約０．８〜約０．９ｇ／ｍ２／日の範囲の水蒸気透過度を有する。
【００８６】
コーティングされたコアの平均直径（Ｄ５０）は、Ｒｅｔｓｃｈ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＣａｍＳｉｚｅｒ粒子分析器を用いて測定すると、約１０μｍ〜約２０００μｍ、特に約１００μｍ〜約１０００μｍ、より具体的には約１００μｍ〜約５００μｍの範囲である。コアのサイズがより微細であると、口内のざらつき感を回避するのに役立ち、ひいてはより許容され得る。
【００８７】
デュアルチャンバーパックは、可溶性、水不溶性、または難溶性の有効成分のために用いることができる。有効成分は、投与時に薬学的に許容される賦形剤を用いて該有効成分が再構成されることに基づき安定性の問題を有することがある。このデュアルチャンバーパックは、有効成分、例えばバラシクロビル、メトホルミン、アジスロマイシン、クロキサシリン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、アモキシシリン単剤またはクラブラン酸との合剤、セフジニル、セフロキシムアキセチル、セフィキシム、セファドロキシル、セフポドキシム、セファクロール、セフプロジル、フルコナゾール、ボリコナゾール、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、レパグリニド、ナテグリニド、グリベンクラミド、グリメプリド、グリピジド、グリクラジド、クロロプロパミド、トルブタミド、フェンホルミン、アログリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ファルグリタザール(faraglitazar)、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、ゾルグリタゾン、リラグルチド、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ベラパミル、アルブテロール、サルメテロール、アセブトロール、ソタロール、ペニシラミン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバフロキサシン、ガチフロキサシン、テトラサイクリン、塩酸デメクロサイクリン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、ジルチアゼム、一硝酸イソソルビド、ラノラジン、プロパフェノン、ヒドロキシ尿素、ヒドロコドン、デラビルジン、ペントサンポリサルフェート、アバカビル、アマンタジン、アシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ラミブジン、ジダノシン、ジドブジン、ナブメトン、セレコキシブ、メフェナム酸、ナプロキセン、プロポキシフェン、シメチジン、ラニチジン、アルベンダゾール、メベンダゾール、チオベンダゾール、ピラジナミド、プラジカンテル、クロルプロマジン、スマトリプタン、ブプロピオン、アミノベンゾエート、臭化ピリドスチグミン、塩化カリウム、ナイアシン、トカイニド、クエチアピン、フェキソフェナジン、セルトラリン、クロルフェニラミン、リファンピン、メテナミン、ネファゾドン、モダフィニル、メタキサロン、モルヒネ、セベラマー、炭酸リチウム、酢酸フレカイニド、シメチコン、メチルドーパ、クロロチアジド、メチロシン、プロカインアミド、エンタカポン、メトプロロール、塩酸プロパノロール、クロルゾキサゾン、トルメチン、トラマドール、ベプリジル、フェニトイン、ガバペンチン、テルビナフィン、アトルバスタチン、ドキセピン、リファブチン、メサラミン、エチドロネート、ニトロフラントイン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、テオフィリン、ニザチジン、メトカルバモール、ミコフェノール酸モフェチル、トルカポン、チクロピジン、カペシタビン、オルリスタット、コルセベラム、メペリジン、ヒドロキシクロロキン、グアイフェネシン、グアン���ァシン、アミオダロン、キニジン、アトモキセチン、フェルバメート、プソイドエフェドリン、カリソプロドール、ベンラファキシン、エトドラク、コンドロイチン、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、デクスランソプラゾール、デクスメチルフェニデート、メチルフェニデート、ナトリウムオキシベート、バルプロ酸またはその塩、ジバルプロエクス、トピラメート、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、イソトレチノイン、オセルタミビル、コレスチラミン、ナイスタチン、アルテメテル、ルメファントリン、またはそれらの合剤のために用いることができる。
【００８８】
本発明の液体医薬組成物は、２種以上の異なる有効成分または不適合性の有効成分から成っていてもよい。
【００８９】
適切な皮膜形成剤には、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリドン、アクリル酸ポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯの商標で市販されているもの、脂質コーティング物質、例えばステアリン酸、パルミチン酸、およびモノステアリン酸グリセロール；親水性コロイド、例えばアルギン酸塩、キトサン、カルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、カルボキシビニルポリマー、Ｃａｒｂｏｍｅｒ（登録商標）９４、ポリリジン、ゼラチン；ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００９０】
イオン交換樹脂、例えばカチオン交換マトリックスおよびアニオン交換マトリックスは当該技術分野において周知である。本発明に従って用いることができるいくつかの例示的な樹脂粒子の例には、Ｄｏｗｅｘ（登録商標）樹脂およびＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製の他の樹脂；Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ製のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）および他の樹脂；Ｉｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ，Ｌｔｄ（インド）製のＩｎｄｉｏｎ（登録商標）樹脂、三菱によるＤｉａｉｏｎ（登録商標）樹脂；ＢｉｏＲａｄによるＡＧ（登録商標）タイプおよび他の樹脂；Ａｍｅｒｓｈａｍ製のＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）およびＳｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）；Ｆｌｕｋａにより販売されているＬｅｗａｔｉｔ樹脂；東ソー株式会社によるＴｏｙｏｐｅａｒｌ（登録商標）樹脂；ＶＷＲにより販売されているＩＯＮＡＣ（登録商標）およびＷｈａｔｍａｎ（登録商標）樹脂；ならびにＪＴ  Ｂａｋｅｒにより販売されているＢａｋｅｒＢｏｎｄ（登録商標）樹脂；Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ（フィラデルフィア）から入手可能なＤＵＯＬＩＴＥ（商標）ＡＰ１４３の商品名で販売されている、スチレン−ジビニルベンゼンコポリマーを含み、かつペンダントアンモニウム官能基またはペンダントテトラアルキルアンモニウム官能基を有するポリマー骨格を有する樹脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００９１】
適切な沈殿防止剤は、セルロース誘導体、例えば微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩／誘導体との同時処理された噴霧乾燥形態および微晶質セルロース；カルボマー；ガム、例えばローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガカントガム、アラビノガラクタンガム、アガーガム、ジェランガム、グアールガム、アプリコットガム、カラヤガム、アラヤガム、アカシアガム、アラビアガムおよびカラギーナン；ペクチン；デキストラン；ゼラチン；ポリエチレングリコール；ポリビニル化合物、例えばポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドン；糖アルコール、例えばキシリトールおよびマンニトール；コロイド状シリカ；ならびにそれらの混合物を含む群から選択される。微晶質セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの同時処理された噴霧乾燥形態は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５８１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５９１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＣＬ−６１１の商品名で市販されている。
【００９２】
適切な流動化剤は、シリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化植物油およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００９３】
適切な甘味剤は、サッカリンまたはナトリウム、カリウムもしくはカルシウムなどのその塩、シクラミン酸またはその塩、アスパルテーム、アリテーム、アセスルファムまたはその塩、ステビオシド、グリシルリジンまたはその誘導体、スクラロースおよびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００９４】
適切な固結防止剤は、コロイド状二酸化ケイ素、三塩基性リン酸カルシウム、粉末セルロース、三ケイ酸マグネシウム、デンプンおよびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００９５】
適切な湿潤剤は、アニオン性、カチオン性、非イオン性または双性イオン性界面活性剤またはそれらの組合せを含む群から選択される。湿潤剤の適切な例は、ラウリル硫酸ナトリウム；セトリミド；ポリエチレングリコール；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えばポロキサマー；ポリグリセリン脂肪酸エステル、例えばモノラウリン酸デカグリセリルおよびモノミリスチン酸デカグリセリル；ソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸ソルビタン；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン；ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル；ポリオキシエチレンヒマシ油；ならびにそれらの混合物である。
【００９６】
適切な防腐剤は、パラベン、例えばメチルパラベンおよびプロピルパラベン；安息香酸ナトリウム；ならびにそれらの混合物を含む群から選択される。
【００９７】
適切な緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸緩衝液およびそれらの混合物を含む群から選択される。
【００９８】
適切な香味剤は、ペパーミント、グレープフルーツ、オレンジ、ライム、レモン、マンダリン、パイナップル、ストロベリー、ラズベリー、マンゴー、パッションフルーツ、キーウィ、アップル、ナシ、ピーチ、アプリコット、チェリー、グレープ、バナナ、クランベリー、ブルーベリー、クロスグリ、フサスグリ、グーズベリー、コケモモ、クミン、タイム、バジル、カミール、バレリアン、フェンネル、パセリ、カモミール、タラゴン、ラベンダー、ディル、ベルガモット、サルビア、アロエベラバルサム、スペアミント、ユーカリおよびそれらの組合せから成る群から選択される。
【００９９】
適切な酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、チオ尿素、トコフェロール、β−カロチンおよびそれらの混合物を含む群から選択される。
【０１００】
適切なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸またはその誘導体／塩、例えばエデト酸二ナトリウム；ジヒドロキシエチルグリシン；グルカミン；酸、例えばクエン酸、酒石酸、グルコン酸およびリン酸；ならびにそれらの混合物を含む群から選択される。
【０１０１】
本明細書中で用いられる「溶質」という用語は、薬学的に許容される賦形剤に対して高い親和性を有する薬学的に許容される不活性薬剤を指す。溶質は、高浸透圧をもたらす高張条件を生じさせ、かくしてコーティングされたコアからの有効成分の浸出を防止する。溶質は、薬学的に許容される賦形剤または固体組成物または両方の中に存在していてもよい。適切な溶質は、炭水化物、例えばキシリトール、マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、デキストロースおよびラフィノース；無機酸の水溶性塩、例えば塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムおよび三塩基性リン酸ナトリウム；有機酸の水溶性塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸ナトリウム；水溶性アミノ酸、例えばグリシン、ロイシン、アラニン、メチオニン；尿素またはその誘導体；プロピレングリコール；グリセリン；ポリエチレンオキシド；キサンタンガム；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；およびそれらの混合物を含む群から選択される。特に、用いられる溶質は、キシリトール、マンニトール、グルコース、ラクトース、スクロースおよび塩化ナトリウムである。
【０１０２】
有効成分を含む本発明のコアは、当該技術分野で公知の任意の方法、例えば押出−球形化、湿式造粒、乾式造粒、ホットメルト押出造粒、噴霧乾燥および噴霧凝結によって調製することができる。
あるいは、有効成分を不活性粒子上に積層してコアを形成することもできる。さらに、有効成分粒子を皮膜形成層で直接コーティングして、微粒子またはマイクロカプセルを形成することもできる。微粒子またはマイクロカプセルは、均質化、溶媒蒸発、コアセルベーション相分離、噴霧乾燥、噴霧凝結、ポリマー沈殿または超臨界流体抽出のプロセスによって調製することができる。イオン交換樹脂は、複数の樹脂粒子に有効成分を負荷して薬物−樹脂コアを形成することを含む。有効成分を樹脂粒子上に負荷する方法は、当該技術分野において一般的に知られている。
【０１０３】
第一のチャンバーは、ガラスまたはプラスチックまたは金属製ボトルの形態をとる容器を含む。第二のチャンバーのリザーバーは、プラスチック、金属またはガラスで構成されていてもよい；リザーバーは特に、プラスチックボトルである。第二のチャンバーのリザーバーはさらに、滑りやすいコーティングまたは金型研磨を有することができる。このコーティングまたは研磨は、アクティベーション中の固体組成物の流動特性を改善するのに役立つ。
【０１０４】
デュアルチャンバーパックは、約４０ｃｃより高い体積の固体組成物を組み込むのに適している。デュアルチャンバーパックにおいて、プランジャーは、両端が開かれている。二相性コネクターは、強度を与えるクロスブリッジを構成している。このブリッジは、粉末の堆積を例外なく回避するためにエッジ部が先細りに成っていてよい。さらに、リザーバーは、エンドユーザーがより良好なグリップ感を得られるように刻み目を有することができる。二相性コネクターは、第一のチャンバーの容器への接続側に開封明示バンドを有し、これはアクティベーションプロセスを開始させるために最初に取り外される。二相性コネクターは、他方の側にはリザーバーと締結するための溝を有している。この側には、パックをアクティベーションさせるための時計回りの回転といった回転の方向に関するエンドユーザーへの指示がある。
【０１０５】
本明細書中で用いられる「開封明示バンド」という用語は、二相性コネクターと同軸に張り付いたバンドを指す。バンドは、引き離すと簡単に破れる。開封明示バンドは、アクティベーションまで製品の全体的な保全性を保証する。
【０１０６】
本発明のプランジャーは、実質的に尖っていない連続領域とともに１つ以上の鋭い突起部で構成されていてもよい。プランジャーは特に、実質的に尖っていない連続領域とともに１つの鋭い突起部で構成される。あるいは、プランジャーは、単独の連続した突起部を、残りの尖っていない連続領域とともに有することができ、これはフルート形プランジャーと呼ばれることもある。プランジャーはさらに、１つ以上の溝を有することができる。プランジャー本体は、シリンダーまたは漏斗の形態をとることもできる。漏斗形プランジャーは、高用量有効成分または慢性投与が必要な有効成分を貯蔵するための追加の容量を提供する。
【０１０７】
本発明において用いられるプランジャーは、破壊可能な高分子膜がアクティベーション中にプラグに張り付いたままであることを保証する。プラグおよびプランジャーは、ポリオレフィン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、環状オレフィンポリマー、環状オレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート−Ｇ、ポリプロピレンおよびポリカーボネートを含む群から選択される高分子材料で構成されていてもよい。プラグおよびプランジャーは特に、ポリエチレンで構成されている。より具体的には、プラグおよびプランジャーは、直鎖低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ）で構成されている。
【０１０８】
容器の第一のチャンバーの組成物と第二のチャンバーの組成物とは、プラグの破壊可能な高分子膜によって隔てられている。本発明において用いられるプランジャーは、ねじ込み式機構により圧力を印加して破壊可能な高分子膜を破裂させるのに役立つ。リザーバーに圧力が印加されると、破壊可能な高分子膜は、プランジャーによって破裂させられる。破裂させられていない高分子膜は、プラグの周囲に張り付いたままである。第一のチャンバーと第二のチャンバーとの間にボトルライナーが存在する場合、プランジャーは、破壊可能な高分子膜を破裂させるのと同じようにボトルライナーを破壊する。ボトルライナーの破裂させられていない部分は、容器の開口部に張り付いたままである。破壊可能な高分子膜を有するプラグは、第一のチャンバーから第二のチャンバー内への透湿を防止する。
【０１０９】
プラグを作製するために用いられる材料はまた、重合プロセスにより活性化されて効果的な有機化学物質を形成するモノマーおよびコポリマーを含むプラスチック添加剤の群から選択される防湿添加剤も含み得る。本発明において用いられる防湿添加剤は、透湿を防止することができる任意の材料を含み得る。防湿添加剤は、プラグ内部に層の形態で存在していてよい。防湿添加剤は、プラグを作製するために用いられる材料の全重量を基準として、０．１％〜１０％ｗ／ｗ、特に０．５％〜５％ｗ／ｗの量で存在し得る。
【０１１０】
リザーバーの作製のために用いられる材料もまた、防湿添加剤を含み得る。この防湿添加剤は、リザーバー内部に層の形態で存在していてよい。
【０１１１】
透湿試験は、ＵＳＰ（３７）−６７１の容器性能試験に従って、防湿添加剤を有するデュアルチャンバーパックおよび防湿添加剤を有さないデュアルチャンバーパックにより実施した。本発明において用いられる防湿添加剤は、防湿特性を最大５０％改善する。防湿添加剤は特に、防湿特性を最大３０％改善する。
【０１１２】
したがって、防湿添加剤の使用は、貯蔵中の薬学的に許容される賦形剤から有効成分を含む固体組成物中への透湿を防止するのに役立つ。したがって、有効成分、特に湿分感受性有効成分は、貯蔵中安定し続ける。
【実施例】
【０１１３】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明することができるが、これは単に例示を目的としており、本発明の範囲をいかようにも限定するものと解釈すべきではない。
【０１１４】
実施例１
【数１】
2019111112.tif 000003
【０１１５】
手順：
１．塩酸メトホルミンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとを、精製水に溶解した。
２．微晶質セルロース球を、ステップ１の溶液でコーティングした。
３．エチルセルロースとセバシン酸ジブチルとを、アセトンと精製水との混合物に分散させた。
４．ステップ２のビーズを、ステップ３のコーティング分散液でコーティングし、乾燥させて懸濁用粉末を形成した。
５．精製水を加熱してメチルパラベンとプロピルパラベンとを溶解させた。
６．塩酸メトホルミン、キシリトール、微晶質セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、ストロベリーフレーバー、スクラロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を、ステップ５の溶液中で混合して懸濁ベースを形成した。
７．ステップ４の懸濁用粉末を、ドラッグデリバリーデバイスの第二のチャンバーに充填した。
８．ステップ６の懸濁ベースを、ドラッグデリバリーデバイスの第一のチャンバーの容器に充填した。
９．２つのチャンバーを組み立て、必要に応じ、ドラッグデリバリーデバイスをアクティベーションさせて持続放出型の液体組成物を形成した。
【０１１６】
持続放出型の再構成された懸濁用粉末のＩｎ−Ｖｉｔｒｏ試験
実施例１に従って調製した持続放出型の再構成された懸濁用粉末（塩酸メトホルミン７５０ｍｇと同等の用量）を室温で１２０日間にわたり貯蔵した。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解を、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を用いて、１００ｒｐｍにて、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中で、０日目、４５日目、９０日目および１２０日目に測定した。放出試験の結果を第１表に示す。
【０１１７】
第１表：ＵＳＰ  ＩＩ型装置におけるＩｎ−Ｖｉｔｒｏメトホルミン放出の割合（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬおよび１００ｒｐｍ）
【表１】
2019111112.tif 000004
【０１１８】
上記のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出データから分かることは、実施例１に従って調製した持続放出型の再構成された懸濁用粉末は、１２０日間にわたり実質的に同様のｉｎ−ｖｉｔｒｏメトホルミン放出を提供することである。
【０１１９】
ドラッグデリバリーデバイスを、加速条件、すなわち４０℃／７５％Ｒ．Ｈで１ヶ月間にわたり保持した。１ヶ月後、ドラッグデリバリーデバイスをアクティベーションさせて持続放出型の再構成された懸濁用粉末を形成し、これを室温で１２０日間にわたり保持した。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解を、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を用いて、１００ｒｐｍにて、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中で、０日目、４５日目、９０日目および１２０日目に測定した。放出試験の結果を第２表に示す。
【０１２０】
第２表：ＵＳＰ  ＩＩ型装置におけるＩｎ−Ｖｉｔｒｏメトホルミン放出の割合（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬおよび１００ｒｐｍ）
【表２】
2019111112.tif 000005
【０１２１】
ドラッグデリバリーデバイスを、加速条件、すなわち４０℃／７５％Ｒ．Ｈで３ヶ月間にわたり保持した。３ヶ月後、ドラッグデリバリーデバイスをアクティベーションさせて持続放出型の再構成された懸濁用粉末を形成し、これを室温で１２０日間にわたり保持した。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解を、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を用いて、１００ｒｐｍにて、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中で、０日目、４５日目、９０日目および１２０日目に測定した。放出試験の結果を第３表に示す。
【０１２２】
第３表：ＵＳＰ  ＩＩ型装置におけるＩｎ−Ｖｉｔｒｏメトホルミン放出の割合（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬおよび１００ｒｐｍ）
【表３】
2019111112.tif 000006
【０１２３】
ドラッグデリバリーデバイスを、加速条件、すなわち４０℃／７５％Ｒ．Ｈで６ヶ月間にわたり保持した。６ヶ月後、ドラッグデリバリーデバイスをアクティベーションさせて持続放出型の再構成された懸濁用粉末を形成し、これを室温で１２０日間にわたり保持した。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解を、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を用いて、１００ｒｐｍにて、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中で、０日目、４５日目、９０日目および１２０日目に測定した。放出試験の結果を第４表に示す。
【０１２４】
第４表：ＵＳＰ  ＩＩ型装置におけるＩｎ−Ｖｉｔｒｏメトホルミン放出の割合（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬおよび１００ｒｐｍ）
【表４】
2019111112.tif 000007
【０１２５】
上記のデータから明らかなことは、ドラッグデリバリーデバイスをアクティベーションさせて、本発明のドラッグデリバリーデバイスに１ヶ月間、３ヶ月間および６ヶ月間にわたり加速条件で貯蔵した懸濁用粉末および懸濁ベースは、室温で１２０日間にわたり貯蔵したときに実質的に同様のｉｎ−ｖｉｔｒｏメトホルミン放出を提供する持続放出型の再構成された懸濁用粉末を形成することである。
【０１２６】
持続放出型の再構成された懸濁用粉末の安定性データ
実施例１に従って調製した持続放出型の再構成された懸濁用粉末の関連物質を、０日目および室温で４５日間および１２０日間にわたり貯蔵した後に測定した。懸濁用粉末および懸濁ベースを、ドラッグデリバリーデバイスにおいて４０℃／７５％Ｒ．Ｈで１ヶ月間および３ヶ月間にわたり貯蔵した。１ヶ月後または３ヶ月後、ドラッグデリバリーデバイスをアクティベーションさせて持続放出型の再構成された懸濁用粉末を形成し、次いで関連物質を、０日目および室温で４５日間および１２０日間にわたり貯蔵した後に測定した。
【０１２７】
メトホルミンの関連物質を、ＨＰＬＣ法によって測定した。結果を第５表に示す。
【０１２８】
第５表：ドラッグデリバリーデバイスにおけるメトホルミンの安定性データ
【表５】
2019111112.tif 000008
【０１２９】
上記のデータから分かることは、実施例１に従って調製した持続放出型の再構成された懸濁用粉末は、加速条件で３ヶ月間にわたり貯蔵した後でも安定し続けることである。
【０１３０】
持続放出型の再構成された懸濁用粉末の抗菌効力試験
実施例１に従って調製した懸濁用粉末および懸濁ベースを、ドラッグデリバリーデバイスにおいて２５℃／６０％Ｒ．Ｈで２４ヶ月間にわたり貯蔵した。２４ヶ月後、ドラッグデリバリーデバイスをアクティベーションさせて持続放出型の再構成された懸濁用粉末を形成し、これの抗菌効力をＵＳＰに従って、さらにはバークホルデリア・セパシア複合体を接種することによって試験した。ドラッグデリバリーデバイスのアクティベーション後に調製した持続放出型の再構成された懸濁液は、ＵＳＰに従った抗菌効力試験に準拠することが判明した。バークホルデリア・セパシア複合体の増殖が、再構成された懸濁液中で阻害されていることが判明した。
【０１３１】
上記の試験から明らかなことは、ドラッグデリバリーデバイスのアクティベーション後に調製した持続放出型の再構成された懸濁組成物用粉末において微生物増殖が促進されなかったことである。
【０１３２】
持続放出型のコーティングされたコアのＩｎ−Ｖｉｔｒｏ試験
実施例１（ステップ４）の持続放出型のコーティングされたコアを、ドラッグデリバリーデバイスに貯蔵して、加速条件、すなわち４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月間、３ヶ月間および６ヶ月間にわたり保持した。次いで、コーティングされたコアを、カールフィッシャー装置を用いて４０℃／７５％ＲＨで１ヶ月、３ヶ月および６ヶ月の貯蔵後に含水量の測定にかけた。含水量測定の結果を第５Ａ表に示す。
【０１３３】
第５Ａ表：持続放出型のコーティングされたコアの含水量
【数２】
2019111112.tif 000009
【０１３４】
上記のデータから分かることは、実施例１（ステップ４）に従って調製した持続放出型のコーティングされたコアの含水量は、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月貯蔵した後に変化がなかったことである。
【０１３５】
実施例２
【数３】
2019111112.tif 000010
【０１３６】
手順：
１．塩酸メトホルミンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとを、精製水に溶解した。
２．微晶質セルロース球を、ステップ１の溶液でコーティングした。
３．エチルセルロースとセバシン酸ジブチルとを、アセトンと精製水との混合物に分散させた。
４．ステップ２のビーズを、ステップ３のコーティング分散液でコーティングし、乾燥させて持続放出ビーズを形成した。
５．ステップ４の持続放出ビーズを、ステアリン酸マグネシウムで滑沢化して懸濁用粉末を形成した。
６．精製水を加熱してメチルパラベンとプロピルパラベンとを溶解させた。
７．塩酸メトホルミン、キシリトール、微晶質セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、ストロベリーフレーバー、スクラロースおよびコロイド状二酸化ケイ素を、ステップ６の溶液中で混合して懸濁ベースを形成した。
８．ステップ５の懸濁用粉末を、ドラッグデリバリーデバイスの第二のチャンバーに充填した。
９．ステップ７の懸濁ベースを、ドラッグデリバリーデバイスの第一のチャンバーの容器に充填した。
１０．２つのチャンバーを組み立て、必要に応じ、アクティベーションさせて持続放出型の液体組成物を形成した。
【０１３７】
持続放出型のコーティングされたコアの流動特性
実施例２（ステップ５）の持続放出型のコーティングされたコアを、以下のパラメーターについて評価した：
息角（ＡｏＲ）−持続放出型のコーティングされたコアをＥｎａｒ  Ｒｅｐｏｓｏｇｒａｐｈに通して円錐体を作り出すことによって息角を求めた。次いで、このようにして形成された円錐体の高さ（ｈ）および円錐体の底面の半径（ｒ）を求めた。息角（θ）を以下のとおり計算した：
θ＝ｔａｎ−１（ｈ／ｒ）
ハウスナー比（ＨＲ）−タップ密度（ρｔａｐ）をバルク密度（ρｂｕｌｋ）で除することによってハウスナー比を求めた。
Ｃａｒｒの圧縮性指数（ＣＩ）−ハウスナー比（ＨＲ）からＣＩ＝１００×［１−（１／ＨＲ）］としてＣａｒｒの圧縮性指数を求めた。
【０１３８】
第６表：塩酸メトホルミンの持続放出型のコーティングされたコアの流動特性
【表６】
2019111112.tif 000011
【０１３９】
懸濁用粉末は、所望の流動性を有していることが判明した。
【０１４０】
持続放出型のコーティングされたコアのＩｎ−Ｖｉｔｒｏ試験
実施例２（ステップ５）の持続放出型のコーティングされたコアを、ドラッグデリバリーデバイスに貯蔵し、加速条件、すなわち４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間にわたり保持した。次いで、コーティングされたコアを、６ヶ月間の貯蔵後に、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を用いて、１００ｒｐｍにて、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中でｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解試験にかけた。放出試験の結果を第７表に示す。
【０１４１】
第７表：ＵＳＰ  ＩＩ型装置における持続放出型のコーティングされたコアからのＩｎ−Ｖｉｔｒｏメトホルミン放出の割合（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬおよび１００ｒｐｍ）
【表７】
2019111112.tif 000012
【０１４２】
上記のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出データから分かることは、実施例２（ステップ５）に従って調製した持続放出型のコーティングされたコアが、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間貯蔵した後に実質的に同様のｉｎ−ｖｉｔｒｏメトホルミン放出を提供することである。したがって、本発明に従って調製した持続放出型のコーティングされたコアは、ドラッグデリバリーデバイスの第二のチャンバーに加速条件下で少なくとも６ヶ月間にわたり貯蔵したときに安定である。
【０１４３】
持続放出型のコーティングされたコアの充填重量の均一性
実施例２（ステップ５）に従って調製した持続放出型のコーティングされたコアを、ドラッグデリバリーデバイスの第二のチャンバーに充填した。計９６０のドラッグデリバリーデバイスに充填した。目標充填重量は１０６．９９５ｇであった。平均重量は１０７．５２ｇであることが判明し、最小測定充填重量は１０６．１４ｇであり、最大充填重量は１０７．９５ｇであり、かつ％ＲＳＤは０．２５であることが判明した。バッチ全体を、目標重量の±７．５％以内で充填した。
【０１４４】
したがって、持続放出型のコーティングされたコアの目標充填重量に関する％重量変化は、約±７．５％の範囲内であることが判明した。
【０１４５】
持続放出型の再構成された懸濁用粉末のＩｎ−Ｖｉｔｒｏ試験
実施例２に従って調製した持続放出型の再構成された懸濁用粉末を、室温で１００日間にわたり貯蔵した。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解を、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を用いて、１００ｒｐｍにて、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中で、０日目、４５日目および１００日目に測定した。放出試験の結果を第８表に示す。
【０１４６】
第８表：ＵＳＰ  ＩＩ型装置におけるＩｎ−Ｖｉｔｒｏメトホルミン放出の割合（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬおよび１００ｒｐｍ）
【表８】
2019111112.tif 000013
【０１４７】
上記のｉｎ−ｖｉｔｒｏ放出データから分かることは、実施例２に従って調製した持続放出型の再構成された懸濁用粉末が、１００日間にわたり実質的に同様のｉｎ−ｖｉｔｒｏメトホルミン放出を提供することである。
【０１４８】
ドラッグデリバリーデバイスを、加速条件、すなわち４０℃／７５％Ｒ．Ｈで１ヶ月間にわたり保持した。１ヶ月後、ドラッグデリバリーデバイスをアクティベーションさせて持続放出型の再構成された懸濁用粉末を形成し、これを室温で１００日間にわたり保持した。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解を、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を用いて、１００ｒｐｍにて、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中で、０日目、４５日目および１００日目に測定した。放出試験の結果を第９表に示す。
【０１４９】
第９表：ＵＳＰ  ＩＩ型装置におけるＩｎ−Ｖｉｔｒｏメトホルミン放出の割合（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬおよび１００ｒｐｍ）
【０１５０】
【表９】
2019111112.tif 000014
【０１５１】
ドラッグデリバリーデバイスを、加速条件、すなわち４０℃／７５％Ｒ．Ｈで３ヶ月間にわたり保持した。３ヶ月後、ドラッグデリバリーデバイスをアクティベーションさせて持続放出型の再構成された懸濁用粉末を形成し、これを室温で１００日間にわたり保持した。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解を、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を用いて、１００ｒｐｍにて、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中で、０日目および１００日目に測定した。放出試験の結果を第１０表に示す。
【０１５２】
第１０表：ＵＳＰ  ＩＩ型装置におけるＩｎ−Ｖｉｔｒｏメトホルミン放出の割合（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬおよび１００ｒｐｍ）
【表１０】
2019111112.tif 000015
【０１５３】
ドラッグデリバリーデバイスを、加速条件、すなわち４０℃／７５％Ｒ．Ｈで６ヶ月間にわたり保持した。６ヶ月後、ドラッグデリバリーデバイスをアクティベーションさせて持続放出型の再構成された懸濁用粉末を形成し、これを室温で１００日間にわたり保持した。ｉｎ−ｖｉｔｒｏ溶解を、ＵＳＰ  ＩＩ型装置を用いて、１００ｒｐｍにて、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中で、０日目および１００日目に測定した。放出試験の結果を第１１表に示す。
【０１５４】
第１１表：ＵＳＰ  ＩＩ型装置におけるＩｎ−Ｖｉｔｒｏメトホルミン放出の割合（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬおよび１００ｒｐｍ）
【表１１】
2019111112.tif 000016
【０１５５】
上記のデータから明らかなことは、ドラッグデリバリーデバイスをアクティベーションさせて、本発明のドラッグデリバリーデバイスに１ヶ月間、３ヶ月間および６ヶ月間にわたり加速条件で貯蔵した懸濁用粉末および懸濁ベースは、室温で少なくとも１００日間にわたり貯蔵したときに実質的に同様のｉｎ−ｖｉｔｒｏメトホルミン放出を提供する持続放出型の懸濁用粉末を形成することである。
【０１５６】
実施例３
【数４】
2019111112.tif 000017
【０１５７】
手順：
１．アモキシシリンを、箱形乾燥器内で４５〜５５℃にて乾燥させた。
２．キサンタンガム、ストロベリーフレーバー、クエン酸ナトリウム、クエン酸一ナトリウム、アスパルテームおよびコロイド状無水シリカを、７５〜８０℃で乾燥させた。
３．乾燥させたクエン酸一ナトリウムおよびクエン酸ナトリウムを、適切な篩に通して篩分した。
４．ストロベリーフレーバー、キサンタンガム、アスパルテームおよび二酸化ケイ素を、適切な篩を用いてステップ１からのブレンドと一緒に篩分した。
５．アモキシシリン三水和物、クラブラン酸カリウムおよびコロイド状無水シリカを、適切な篩を用いてステップ２からのブレンドと一緒に篩分した。
６．ステップ３からの材料を、低剪断ブレンダー中で３０〜４５分間にわたりブレンドした。
７．ステップ４からのブレンドを、ドラッグデリバリーデバイスの第二のチャンバーに充填した。
８．安息香酸ナトリウムを、精製水に溶解して賦形剤を形成した。
９．ステップ６の賦形剤を、ドラッグデリバリーデバイスの第一のチャンバーに充填した。
１０．２つのチャンバーを組み立て、必要に応じ、デバイスをアクティベーションさせて即時放出型の液体組成物を形成した。
【０１５８】
即時放出型の再構成された懸濁用粉末の安定性データ
実施例３に従って調製した即時放出型の再構成された懸濁用粉末の関連物質を０日目に測定し、懸濁用粉末をドラッグデリバリーデバイスの第二のチャンバーに、かつ懸濁ベースを第一のチャンバーに４０℃／７５％Ｒ．Ｈで１ヶ月間および３ヶ月間にわたり貯蔵した。１ヶ月後または３ヶ月後、デバイスをアクティベーションさせて即時放出型の再構成された懸濁用粉末を形成し、次いで関連物質を測定した。
【０１５９】
関連物質を、ＨＰＬＣ法によって測定した。結果を第１２表に示す。
【０１６０】
第１２表：アモキシシリンおよびクラブラン酸におけるアモキシシリンの安定性データ
ドラッグデリバリーデバイスにおける即時放出型の再構成された懸濁用粉末
【表１２】
2019111112.tif 000018
【０１６１】
上記のデータから分かることは、実施例３に従って調製した即時放出型の再構成された懸濁用粉末は、加速条件で３ヶ月間にわたり貯蔵した後でさえ安定し続けることである。
【符号の説明】
【０１６２】
１  リザーバー、キャップ
２  プランジャー、開封明示バンド
３  プラグ、プランジャー
４  破壊可能な高分子膜、プラグ
５  二相性コネクター、破壊可能な実質的に不浸透性の膜
６  開封明示バンド、容器の開口部
７  容器の開口部、容器
８  容器
９  キャップ
Ａ  製品を保持しない先細りのデザイン
Ｂ  コンポーネントに強度を付与する断面リブ
Ｃ  締結機構
Ｄ  開封明示バンド
【図１】
2019111112.tif 000019
【図２】
2019111112.tif 000020
【図３】
2019111112.tif 000021
【図４】
2019111112.tif 000022
【図５】
2019111112.tif 000023
【図６】
2019111112.tif 000024
【外国語明細書】
2019111112000001.pdf