(57)【要約】      （修正有）【課題】（３Ｒ、４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−アミンの調製方法の提供。【解決手段】式（ＩＩＩ）の化合物2019023181.tif 000058を２，２，２−トリフルオロエタノール又はメタノール溶媒中、Ｒｈ（Ｉ）錯体及び光学活性フェロセニルホスフィンの存在下で不斉水素化を行うことによる、（３Ｒ、４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−アミンの調製方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）化合物：
2019023181.tif 000044
又はその塩の不斉水素化による、式（ＩＩ）の化合物：
2019023181.tif 000045
（上式中、＊記号が付された不斉炭素は、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置又はラセミ混合物以外のそれらの混合物を有する）
又はその塩の調製のための方法であって、前記不斉水素化が、溶媒中、Ｒｈ（Ｉ）錯体及び光学活性フェロセニルホスフィンの存在下で行われ、溶媒が２，２，２−トリフルオロエタノール又はメタノールである、方法。
【請求項２】
式（ＩＩ）の化合物又はその塩が、６７％より高いか又は少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒｈ（Ｉ）錯体が、一般式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：
［ＲｈＬＡ］２          （ＩＶａ）
［ＲｈＬ２Ａ］          （ＩＶｂ）
（上式中、ＬはＣ４−１２ジエン又は２つのＣ２−１２アルケン分子を表し、Ａは塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメタンスルホン、テトラフルオロボレート又はアセチルアセトンである）の中性錯体である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
Ｌがノルボルナジエン又は１，５−シクロオクタジエンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ａがトリフルオロメタンスルホンである、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項６】
フェロセニルホスフィンが以下の式（Ｖ）：
2019023181.tif 000046
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、直鎖状若しくは分岐状Ｃ１−５アルキル、無置換アリール、直鎖状若しくは分岐状Ｃ１−５アルキル基で置換されたアリールの中で独立に選択されるか、又は環状Ｃ５−６アルキルである）
を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式（Ｖ）のフェロセニルホスフィンが、式（ＶＩ）：
2019023181.tif 000047
を有する（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
不斉水素化が、３０℃〜６０℃を含む温度で行われ、溶媒が２，２，２−トリフルオロエタノールであるか、又は５０℃〜７０℃を含めた温度で行われ、溶媒がメタノールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
不斉水素化が、２，２，２−トリフルオロエタノール中で行われ、圧力が３〜１５ｂａｒの間で含まれるか、又はメタノール中で行われ、圧力が１０〜２０ｂａｒの間で含まれる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
不斉水素化が、５〜１０体積の２，２，２−トリフルオロエタノール中で行われるか、又は１０〜２０体積のメタノール中で行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式（ＩＩ）の化合物又はその塩が、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置において＊記号が付された不斉炭素を有し、かつ、式（ＩＩ−ＲＲ）：
2019023181.tif 000048
を有し、かつ、６７％より高いか又は少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）の化合物：
2019023181.tif 000049
（上式中、＊記号が付された不斉炭素は、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置又はラセミ混合物以外のそれらの混合物を有する）
又はその塩を還元し、式（ＶＩＩ）：
2019023181.tif 000050
（上式中、＊記号が付された不斉炭素は、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置又はラセミ混合物以外のそれらの混合物を有する）
の化合物１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン又はその塩を得る更なる工程を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物が、６７％より高いか又は少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率で、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置において＊記号が付された不斉炭素を有し、以下の式：
2019023181.tif 000051
を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
６７％より高いか又は少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、式（ＶＩＩ−ＲＲ）の化合物：
2019023181.tif 000052
又はその塩の、
６７％より高いか又は少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、式（Ｉ）の化合物：
2019023181.tif 000053
への転換という更なる工程を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
６７％より高いか又は少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、以下の式：
2019023181.tif 000054
を有するトファシチニブ又はその塩の調製のための方法であって、以下の工程：
Ａ）  請求項１１に記載の方法による、６７％より高いか又は少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、式（ＩＩ−ＲＲ）の化合物：
2019023181.tif 000055
を調製する工程；  Ｂ）  工程Ａ）で得られた式（ＩＩ−ＲＲ）の化合物を還元し、６７％より高いか又は少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、式（ＶＩＩ−ＲＲ）：
2019023181.tif 000056
の化合物（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン又はその塩を得る工程；
Ｃ）  工程Ｂ）で得られた式（ＶＩＩ−ＲＲ）の化合物を、６７％より高いか又は少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率を有する、式（Ｉ）のトファシチニブ又はその塩に転換する工程
を含む、方法。
【請求項１６】
式（ＩＩ）の化合物：
2019023181.tif 000057
（上式中、＊記号が付された不斉炭素は、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置又はラセミ混合物以外のそれらの混合物を有する）
又はその塩の調製のための、２，２，２−トリフルオロエタノールの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、トファシチニブ又はその塩として知られている薬学的に活性な物質の重要な中間体の合成のための改良された方法である。
【背景技術】
【０００２】
３−アミノ−ピペリジン化合物は、薬学的に活性な薬剤の調製のための価値ある中間体である。例えば、以下の構造式（Ｉ）：
2019023181.tif 000002
（上式中、両方の不斉炭素はＲ配置を有する）
を有する、トファシチニブと命名されたヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）阻害剤は、
以下の構造式：
2019023181.tif 000003
を有する４−メチル−３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル部分を含む。
【０００３】
ヤヌスキナーゼ３（ＪＡＫ３）阻害剤は、細胞外の情報を細胞核に伝え、ＤＮＡの転写に影響を及ぼすヤヌスキナーゼシグナル伝達兼転写活性化因子（ＪＡＫ−ＳＴＡＴ）シグナル伝達経路に干渉する化合物群に分類される。
【０００４】
ＪＡＫ３阻害剤の１種であるトファシチニブは、多くの用途に有効であることが判明しており、例えば関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患及びその他の免疫疾患に対して使用可能なだけでなく、臓器移植拒絶反応の予防のためにも使用可能である。
【０００５】
Ｈｕら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２，４，４４９９〜４５０２頁には、（３Ｓ）−アミン−ピペリジン中間体の調製のための合成経路が記載されている。この合成経路では、ピペリジン環の３位と４位の置換基のトランス配置を主に有する生成物が得られる。しかしながら、トファシチニブを調製するための中間体化合物については、トランス配置は望ましくない。むしろ、シス配置が望ましい。
【０００６】
Ｂｒｏｗｎら，Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．ＳＤ（Ｒｅｓ）Ｄｅｖ．２００３，７，１１５〜１２０頁、特に１１９頁の第２欄の最後の部分には、メチルアミンを試薬として用いた４−メチルピペリジン−３−オンの還元的アミノ化による３−（メチルアミノ）−４−メチルピペリジン構築ブロックの調製が記載されている。ケトンは、Ｉｏｒｉｏら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７０，２６，５５１９頁及びＲｉｐｉｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００，４１，５８１７頁に記載のように、メチル−テトラヒドロピリジンの複合ヒドロホウ素化／酸化法により調製された。得られた化合物を過剰のＳＯ３ピリジン錯体で酸化した。この方法は、ＮａＢＨ４又はＢＨ３錯体などのヒドロホウ素化剤及び過酸化水素、漂白剤又はＯｘｏｎｅ（登録商標）などの強い酸化剤の形態の危険な試薬の適用を伴う。
【０００７】
Ｈａｏら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０１１，８，１２０８〜１２１２頁には、１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸エチル塩酸塩から出発する合成経路が記載されている。この方法は必要な工程が多いという点で冗長であると言及することは、注目に値する。さらに、この方法は、危険で高価な試薬を必要とし、アドバンスト中間体から出発する。コバルト触媒の存在下でのオレフィンの不斉還元は、７１％の適度なジアステレオマー過剰率をもたらす。分子のアミン部分にメチル基を導入するための還元的アミノ化が重要な工程であるが、この還元的アミノ化の達成は、難題である。さらに、エステル基のメチルへの立体選択的変換は、高価で危険な試薬を必要とする。
【０００８】
さらに、Ｃａｉら；Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃ．ＳＤ（Ｒｅｓ）Ｄｅｖ．２００５，９，５１〜５６頁（特に５５頁と５６頁）には、保護された３−アミノ−４−ピコリンがピリジン環の全還元反応により３−アミノ−ピペリジンに転換される、以下のスキーム１に従った代替手順が記載されている。
2019023181.tif 000004
【０００９】
しかしながら、この合成経路では、稀で高価な３−アミノ−４−ピコリンが出発物質として必要とされる。さらに、ピリジン部分のピペリジンへの全還元反応を達成するためには、水素化を高水素圧で実施しなければならない。しかしながら、前記合成の生成物はラセミ化合物である。
【００１０】
国際公開第２００７／０１２９５３号の１９頁、実施例３には、３−アミノ−４−ピコリンが出発物質として用いられる更なる合成経路の最終工程が記載されている。スキーム２から分かるように、この経路は、ピリジン環のベンジル活性化及び水素化ホウ素ナトリウムを用いる部分還元の工程を含む。最終工程において、不斉水素化は、光学活性ロジウム錯体（（ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムトリフラート及びフェロセニルホスフィンＪｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ００９−１ＴＭにより形成される）を用いて、テトラヒドロフランとエタノールとの混合物中で実施され、（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチルアミンを、９７％のシス型生成物で、最高でも６６％ｅ．ｅ．の最適なエナンチオ選択性及び４８．５のＺ／Ｅ比率、すなわちシス／トランスジアステレオ異性体（Ｄｒと略記）間の比率で得た。
2019023181.tif 000005
【００１１】
この潜在的な先行技術は、我々の実験では確認されていない。特に、国際公開第２００７／０１２９５３号の実験３を繰り返すと、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル−メチルアミンは単離され、主張されている（３Ｒ，４Ｒ）−（１−ベンジル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−メチルアミンは、キラルＨＰＬＣ分析（実験部分の分析方法を参照のこと）で確認したところ、前記出願に記載されているようには単離されなかった。
【００１２】
しかしながら、出願国際公開第２００７／０１２９５３号の請求項４４から４７は、式：
2019023181.tif 000006
のテトラヒドロピリジンの不斉水素化による、式：
2019023181.tif 000007
（上式中、Ｒ”は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＣＦ３基からなる群より選択され、ｂは、０〜４の整数である）の鏡像異性的に富化されたピペリジンの調製のための方法を開示しているようである。
【００１３】
本発明の目的は、薬学的に活性な薬剤の調製のための貴重かつ重要な中間体である３−アミノ-ピペリジン化合物を調製するための改良された方法を提供することである。
【発明の概要】
【００１４】
したがって、本発明で扱われる課題は、３−（メチルアミノ）−４−メチルピペリジン部分の調製のための改良された方法を提供することの課題である。
【００１５】
とりわけ本発明の課題は、特にエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）及び／又はジアステレオマー比率及び／又はモル収率、又は転化率の点で改善された、３−（メチルアミノ）−４−メチルピペリジン部分の調製のための、より良い方法を提供することである。
【００１６】
この課題は、その定義が本明細書の不可欠な部分である添付の特許請求の範囲で概説されている、３−（メチルアミノ）−４−メチルピペリジン部分の合成のための方法によって解決される。
【００１７】
本発明による方法の更なる特徴及び利点は、本発明の表示として提供される、本発明の実現である実施例について以下に記載された説明から生じるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
2019023181.tif 000008
（上式中、ピペリジン環の３位及び４位の置換基は、シス配置であり、すなわち両方の不斉炭素がＲ配置又はＳ配置を有する）又はその塩の調製のための方法を提供する。
【００１９】
本発明の方法は、溶媒中、かつＲｈ（Ｉ）錯体及び光学活性フェロセニルホスフィンの存在下での、式（ＩＩＩ）の化合物：
2019023181.tif 000009
又はその塩の不斉水素化を含む。
【００２０】
特に、式（ＩＩ）化合物又はその塩は、＊記号が付された不斉炭素において、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置、又はラセミ混合物以外のそれらの混合物を有する。
【００２１】
本発明によれば、溶媒は、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）又はメタノールであり、より好ましくはＴＦＥである。
【００２２】
実に驚くべきことに、前記溶媒はエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．と略記）＞６７％若しくは少なくとも７０％、及び／又は非常に高い転化率を有する化合物（ＩＩ）の調製を可能にすることが見出されている。
【００２３】
さらに驚くべきことに、ＴＦＥ溶媒は、式（ＩＩＩ）の化合物の式（ＩＩ）化合物への転換が完了していて、結果の確実な再現性を有する化合物（ＩＩ）の調製を可能にすることが見出された。
【００２４】
さらに実に驚くべきことに、ＴＦＥ溶媒は比較的低い圧力及び／又は比較的低い温度で、かつ、はるかに短い反応時間で化合物（ＩＩ）の調製を可能にすることが見出された。
【００２５】
溶媒は、少なくとも４体積、好ましくは少なくとも５体積、より好ましくは８〜１２体積の量で使用することができる。好ましくは、５〜１０体積のＴＦＥ又は１０〜２０体積のメタノールが使用される。
【００２６】
溶媒に関する「体積」という用語は、式（ＩＩＩ）の化合物の重量当たり量当たりの体積（a volume per amount per weight amount）として解される。
【００２７】
したがって、「体積」という用語は、生成物の単位当たりの溶媒の体積を意味し、例えば１体積は１キロ当たり１リットル、又は１グラムに対し１ｍＬ、又は１ミリグラム当たり１マイクロリットルである。したがって、例えば１０体積は、物質１キログラム当たり１０リットルを意味する。
【００２８】
Ｒｈ（Ｉ）錯体は、一般式（ＩＶａ）又は（ＩＶｂ）：
［ＲｈＬＡ］２            （ＩＶａ）
［ＲｈＬ２Ａ］            （ＩＶｂ）
（上式中、Ｌは、Ｃ４−１２ジエン又は２つのＣ２−１２アルケン分子を表し、Ａは塩素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメタンスルホン、テトラフルオロボレート又はアセチルアセトネートである）の中性錯体である。より好ましくは、Ｌは、ノルボルナジエン又は１，５−シクロオクタジエンであり、及び／又はＡは、トリフルオロメタンスルホンである。
【００２９】
光学活性フェロセニルホスフィンは、以下の式（Ｖ）の化合物：
2019023181.tif 000010
（上式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、直鎖状若しくは分岐状Ｃ１−５アルキル、無置換アリール、直鎖状若しくは分岐状Ｃ１−５アルキル基で置換されたアリールの間で独立に選択されるか、又は環状Ｃ５−６アルキルである）
である。
【００３０】
本発明の方法の式（Ｖ）の光学活性フェロセニルホスフィンにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の直鎖状又は分岐状Ｃ１−５アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル  イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピルであり得る。
【００３１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の無置換アリール基は、フェニル、フリル又はナフチルであり得る。
【００３２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の直鎖状又は分岐状Ｃ１−５アルキル基を有する置換アリールにおいて、Ｃ１−５アルキル基は、メチレン、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ等である。
【００３３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の環状Ｃ５−６アルキル基は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり得る。
【００３４】
好ましい実施態様において、式（Ｖ）の光学活性フェロセニルホスフィン化合物：
2019023181.tif 000011
は、以下を含む群の中から選択することができる。
−  ＣＡＳ［１５５８３０−６９−６］で、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ００２とも称される（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンであって、以下の式を有するもの：
2019023181.tif 000012
−  ＣＡＳ［８４９９２４−７７−２］で、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ５０５−２とも称される（Ｓ）−１−［（ＲＰ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィンであって、以下の式を有するもの：
2019023181.tif 000013
−  ＣＡＳ［８４９９２４−３７−４］で、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ０１１−２とも称される（Ｓ）−１−｛（ＲＰ）−２−［ビス［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンであって、以下の式を有するもの：
2019023181.tif 000014
−  ＣＡＳ［２２３１２１−０１−５］で、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ５０２−２とも称される（Ｓ）−１−［（ＲＰ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルジフェニルホスフィンであって、以下の式を有するもの：
2019023181.tif 000015
−  ＣＡＳ［１８７７３３−５０−２］で、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ０１３−１とも称される（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−［ビス（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンであって、以下の式を有するもの：
2019023181.tif 000016
−  ＣＡＳ［１６２２９１−０２−３］で、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ００１−２とも称される（Ｓ）−１−［（ＲＰ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィンであって、以下の式を有するもの：
2019023181.tif 000017
−  ＣＡＳ［１６２２９１−０１−２］で、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ００４−２とも称される（Ｓ）−１−［（ＲＰ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニルエチル］ジフェニルホスフィンであって、以下の式を有するもの：
2019023181.tif 000018
−  ＣＡＳ［１５８９２３−１１−６］で、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ００９−１とも称される（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンであって、以下の式を有するもの：
2019023181.tif 000019
−  ＣＡＳ［８４９９２４−４１−０］で、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ２１２−１とも称される（Ｒ）−１−｛（ＳＰ）−２−［ジ（２−フリル）ホスフィノ］フェロセニル｝エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンであって、以下の式を有するもの：
2019023181.tif 000020
又はこれらのエナンチオマー。
【００３５】
フェロセニルホスフィンは、より好ましくは式（ＶＩ）：
2019023181.tif 000021
を有する（Ｒ）−１−［（ＳＰ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン又はその（Ｓ，ＲＰ）エナンチオマーであり、それは、これらがｅ．ｅ．に関して最も良い結果をもたらすためである。
【００３６】
式（ＶＩ）の上記フェロセニルホスフィンの（Ｓ，Ｒｐ）−エナンチオマーを用いることにより、式（ＩＩ）の化合物の（３Ｓ，４Ｓ）−エナンチオマーが得られるが、式（ＶＩ）の上記フェロセニルホスフィンの好ましい（Ｒ，Ｓｐ）−エナンチオマーは、式（ＩＩ）の化合物の、好ましい反対の（３Ｒ，４Ｒ）−エナンチオマーを与える。
【００３７】
ロジウム（Ｉ）錯体及びフェロセニルホスフィンは、好ましくは、式（ＩＩＩ）の化合物の量と比較して、約０．５〜約２％、より好ましくは約１％の量（ｗ／ｗ）で使用される。
【００３８】
本発明の文脈全体において、「約」という用語は、±１５％の指示値の変動を意味する。例えば、化合物の「約１％」とある場合、これは、０．８５％〜１．１５％の範囲の量が使用され得ることを意味する。
【００３９】
この反応は、２５℃〜７０℃、好ましくは３０℃〜６０℃の範囲で選択された温度で、かつ２〜２０ｂａｒ、好ましくは３〜１５ｂａｒの水素圧で好ましくは実施される。反応時間は、２４時間を超え、好ましくは４０時間を超える。
【００４０】
特に、溶媒としてＴＦＥを用いる場合には、反応温度を３０℃〜６０℃の範囲で選択するのが好ましく、一方、メタノールを溶媒として用いる場合には、反応温度を５０℃〜７０℃の範囲で選択するのが好ましい。
【００４１】
特に、溶媒としてＴＦＥを用いる場合、反応温度は、好ましくは３０℃〜６０℃の範囲、より好ましくは３０℃〜４０℃の範囲で選択される。
【００４２】
特に好ましい実施態様では、溶媒としてメタノールを使用する場合、反応温度は、好ましくは５０℃〜７０℃の範囲、より好ましくは５５℃〜６５℃の範囲で選択され、さらにより  好ましくは６０℃である。
【００４３】
さらに、溶媒としてＴＦＥを用いる場合には、反応圧力を２〜１５ｂａｒの範囲で選択するのが好ましく、一方、メタノールを溶媒として用いる場合には、反応圧力を１０〜２０ｂａｒの範囲で選択するのが好ましい。
【００４４】
特に、ＴＦＥが溶媒として使用される場合、反応圧力は、好ましくは２〜１５ｂａｒ、より好ましくは２〜５ｂａｒ、より好ましくは約３〜約４ｂａｒの範囲で選択され、より好ましくは約３．５ｂａｒである。
【００４５】
特に好ましい実施態様では、本発明の方法は、式（ＩＩ）の化合物を得るための式（ＩＩＩ）の化合物の水素化を含み、ＴＦＥが溶媒として使用される場合、３０℃〜６０℃の範囲の温度で、かつ２〜５ｂａｒの範囲で選択される水素圧を用いて実施される。
【００４６】
さらに、好ましくは、溶媒としてＴＦＥを使用する場合、本発明の方法は、式（ＩＩ）の化合物を得るための式（ＩＩＩ）の化合物の水素化を含み、３０℃〜４０℃の範囲の温度で、かつ約３〜約４ｂａｒの範囲で選択される水素圧を用いて実施される。
【００４７】
特に好ましい実施形態では、本発明の方法は、約１０体積の２，２，２−トリフルオロエタノール中、３０℃〜４０℃の範囲の温度で、かつ約３〜約４ｂａｒの範囲で選択される水素圧を用いて式（ＩＩＩ）の化合物を水素化し、式（ＩＩ）の化合物を得ることを含む。
【００４８】
特に好ましい実施形態では、本発明の方法は、約１０体積の２，２，２−トリフルオロエタノール中、３０℃〜４０℃の範囲の温度で、かつ約３〜約４ｂａｒの範囲で選択される水素圧を用いて式（ＩＩＩ）の化合物を水素化し、式（ＩＩ）の化合物を得ることを含む。
【００４９】
条件に応じて反応を完結させる反応時間は、６０時間以下、例えば６０時間である。
【００５０】
本発明の方法は、６７％より高く、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも７５％のエナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）を有する式（ＩＩ）の化合物を、（３Ｓ，４Ｓ）−又は（３Ｒ，４Ｒ）エナンチオマーのいずれかとして得ることを可能にする。
【００５１】
また、本発明の方法は、以下の工程：
（ｉ）  式（ＩＩ）の化合物：
2019023181.tif 000022
（上式中、＊記号が付された不斉炭素は、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置又はラセミ混合物以外のそれらの混合物を有する）
又はその塩を還元し、式（ＶＩＩ）：
2019023181.tif 000023
（上式中、＊記号が付された不斉炭素は、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置又はラセミ混合物以外のそれらの混合物を有する）
の化合物１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン又はその塩を得る工程
（ｉｉ）  任意選択的に、式（ＶＩＩ−ＲＲ）：
2019023181.tif 000024
の（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマーである式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩の、式（Ｉ）のトファシチニブ：
2019023181.tif 000025
又はその塩への転換
も含む。
【００５２】
工程（ｉ）は、式（ＩＩ）の化合物を溶媒中で水素化物と反応させることによって、行うことができる。好ましくは、水素化アルミニウムリチウムが使用される。好ましい反応条件は、還流温度でＴＨＦ溶媒中に少なくとも３当量の過剰の水素化物の使用をもたらす。
【００５３】
この反応の後に、例えば非水性溶媒中で塩化水素を用いて、式（ＶＩＩ）の化合物を塩化することができる。
【００５４】
式（ＶＩＩ）の化合物を塩化水素で塩化すると、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
2019023181.tif 000026
が生成し、化合物（ＶＩＩ）（＊記号が付された不斉炭素は、３−Ｒ及び４−Ｒ光学立体配置又は３−Ｓ及び４−Ｓ光学立体配置又はそれらの混合物を有する）の前記ビス−ＨＣｌ塩は、所望でない異性体の効率的なパージをして、エナンチオマー過剰率の点で効率的な富化を得ることができる。
【００５５】
特に、化合物（ＶＩＩＩ）ビス−ＨＣｌ塩は、塩酸の添加により、式（ＶＩＩ）の化合物のメタノール溶液中で調製することができる。特に、その溶液に１％〜５％の水を添加すると、エナンチオマー過剰率の点で富化が高まる。
【００５６】
工程（ｉ）は、式（ＩＩ）の出発化合物の光学立体配置を実質的に保持する。これは、６７％より高いｅ．ｅ．を有する式（ＩＩ）の化合物が反応すると、６７％より高いｅ．ｅ．を有する式（ＶＩＩ）の化合物が得られるであろうことを意味する。
【００５７】
工程（ｉｉ）は、例えば国際公開第２０１４／１９５９７８号の実施例１〜６（２５頁〜２７頁）に記載されている周知の方法に従って行うことができる。（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマーである式（ＶＩＩ）の化合物又はその塩の、式（Ｉ）のトファシチニブ又はその塩への転換もまた、式（ＶＩＩ）の出発化合物のエナンチオマー過剰率を実質的に保持する。
【００５８】
さらに、式（ＩＩＩ）の化合物は、国際公開第２００７／０１２９５３号（実施例２参照）に記載されているように調製することもできる。
【００５９】
本発明のすべての中間体及び化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）のものは、それらが調製される反応混合物から単離又は非単離形態であり得る。
【００６０】
好ましい実施態様によれば、すべての単離された中間体及び化合物は、典型的には固体の形態である。
【００６１】
以下のスキームは、３Ｒ及び４Ｒ配置を有する式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物を調製するための全体的な方法を示す。
2019023181.tif 000027
【実施例】
【００６２】
Ｒｈ（Ｉ）錯体及びフェロセニルリガンドは、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（米国）又はＡｌｆａ  Ａｅｓａｒ（ドイツ）によって供給されている、広く市販されている反応物である。
【００６３】
出発物質、すなわち式（ＩＩＩ）の化合物は、国際公開第２００７／０１２９５３号第１９頁の実施例２の教示に従って調製することができる。
【００６４】
不斉水素化
実施例１：メタノール中の（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ）の調製
2019023181.tif 000028
以下の表の条件に従う基質濃度、温度、触媒及びリガンドの負荷及び種類、並びに溶媒並びに他の任意のパラメーター／変数を一定に保ちながら、６つの実験を行った。
【００６５】
条件
2019023181.tif 000029
【００６６】
手順
２５０ｍＬの圧力容器に、（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバミン酸（化合物（ＩＩＩ）、１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸（１８．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ５３０８４０、ＣＡＳ：９９３２６−３４−８）、（Ｓ）−１−［（Ｒｐ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２２．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ８８７５６、ＣＡＳ：８４９９２４（−７７−２）を添加した。固体を窒素（５×５ｂａｒ）でパージし、その後メタノールを添加した。溶液を窒素（５×５ｂａｒ）、次いで水素でパージした。反応を加熱し、水素圧を維持した。反応が完了した後、混合物を冷却し、窒素（５×５ｂａｒ）でパージした。ＨＰＬＣ分析のために一定量を取り出し、完全な反応転換を確認した。混合物を濃縮乾固し、（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ）を油状物として単離し、キラリティー分析を行った。
【００６７】
2019023181.tif 000030
注：Ｄｒは、２つのトランス異性体の合計量に対するシスエナンチオマーの合計量のジアステレオ異性体比（diastereoisomeric ratio）である。
【００６８】
すなわち、Ｄｒ＝（（３Ｓ，４Ｓ）＋（３Ｒ，４Ｒ））／（（３Ｒ，４Ｓ）＋（３Ｓ，４Ｒ））
【００６９】
実施例２：ＴＦＥ中の（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ）の調製
2019023181.tif 000031
以下の表の条件に従う基質濃度、触媒リガンドの負荷及び種類、並びに溶媒とその他任意のパラメーター／変数を一定に保ちながら、１０の実験を行った。これらの例では、溶媒としてＴＦＥが選択された。
【００７０】
2019023181.tif 000032
【００７１】
手順
２５０ｍＬの圧力容器に、（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバミン酸（化合物（ＩＩＩ）、１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸（１８．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ５３０８４０、ＣＡＳ：９９３２６−３４−８）、（Ｓ）−１−［（Ｒｐ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２２．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ８８７５６、ＣＡＳ：８４９９２４（−７７−２）を添加した。固体を窒素（５×５ｂａｒ）でパージし、その後ＴＦＥを添加した。溶液を窒素（５×５ｂａｒ）、次いで水素でパージした。反応を加熱して水素圧を維持した。反応が完了した後、混合物を冷却し、窒素（５×５ｂａｒ）でパージした。ＨＰＬＣ分析のために一定量を取り出し、完全な反応転換を確認した。混合物を濃縮乾固し、（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ）を油状物として単離し、キラリティー分析を行った。
【００７２】
2019023181.tif 000033
【００７３】
実施例３：（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ−ＳＳ）の調製
2019023181.tif 000034
２５０ｍＬの圧力容器に、（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバミン酸（（ＩＩＩ）（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸（１８．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９９３２６−３４−８）、（Ｓ）−１−［（Ｒｐ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２２．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８４９９２４（−７７−２）を添加した。固体を窒素（５×５ｂａｒ）でパージし、その後トリフルオロエタノール（１０ｍＬ、１０Ｖ）を添加した。溶液を窒素（５×５ｂａｒ）、次いで水素（３．５ｂａｒ）でパージした。水素圧を３．５ｂａｒに維持しながら、反応を加熱した。７２時間後、混合物を冷却し、窒素（５×５ｂａｒ）でパージした。ＨＰＬＣ分析のために一定量を取り出し、完全な反応転換を確認した。混合物を濃縮乾固し、メチル−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸（ＩＩ−ＳＳ）（９９０ｍｇ、収率８７％、ｅ．ｅ．８２．９％及びｄｒ１８２．９キラルＨＰＬＣ）を油状物として単離した。
【００７４】
最初の水素圧は３．５ｂａｒである。反応が進行すると、圧力は０ｂａｒに低下する。容器は、水素の消費がそれ以上観察されなくなるまで（約５回の再チャージを必要とする）、３．５ｂａｒまで繰り返し再チャージされる。
【００７５】
実施例４：（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ−ＲＲ）の調製
2019023181.tif 000035
１５ｍＬの圧力容器で、（１−ベンジル−４−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）カルバミン酸（（ＩＩＩ）（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸（１８．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９９３２６−３４−８）及び（Ｒ）−１−［（Ｓｐ）−２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニル］エチルビス（２−メチルフェニル）ホスフィン（２２．０ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８４９９２４（−７６−２）を、トリフルオロエタノール（５ｍＬ、５Ｖ）に添加した。溶液を窒素（５×５ｂａｒ）、次いで水素（３．５ｂａｒ）でパージした。水素圧を３．５ｂａｒに維持しながら、反応を３０℃で１時間、その後５０℃で５時間加熱した。混合物を冷却し、窒素（５×５ｂａｒ）でパージした。ＨＰＬＣ分析のために一定量を取り出し、完全な反応転換（転化率９７％）を確認した。混合物を濃縮乾固し、（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ−ＲＲ）（定量的収量１．０８ｇ、ｅ．ｅ．８２．３％及びｄｒ１０１．７キラルＨＰＬＣ）を油状物として得た。
【００７６】
最初の水素圧は３．５ｂａｒである。反応が進行すると、圧力は０ｂａｒに低下する。容器は、水素の消費がそれ以上観察されなくなるまで（約３回の再チャージを必要とする）、３．５ｂａｒまで繰り返し再チャージされる。
【００７７】
実施例５：１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ）の一般的調製
2019023181.tif 000036
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ）（１ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の入った、窒素パージした丸底フラスコに、０℃で１ＭのＴＨＦ（１２．０７ｍＬ、１３．６９ｍｍｏｌ）中ＬｉＡｌＨ４の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、その後還流下で２．５時間加熱した。反応が完了した後、混合物を０〜５℃に冷却し、水（２ｍＬ）を５分かけてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を濾過し、ケーキをＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗液を濃縮乾固して、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ）を油状物として得た。
【００７８】
実施例６：（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ−ＳＳ）の調製
2019023181.tif 000037
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中（（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ−ＳＳ）（０．９９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の入った、窒素パージした丸底フラスコに、０℃で１ＭのＴＨＦ（１２．０７ｍＬ、１３．６９ｍｍｏｌ）中ＬｉＡｌＨ４の溶液を滴下した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、その後還流下で２．５時間加熱した。反応が完了した後、混合物を０〜５℃に冷却し、水（２ｍＬ）を５分かけてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を濾過し、ケーキをＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗液を濃縮乾固して、−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ）を油状物（０．５１２ｇ、粗製、収率５９％）として得た。
【００７９】
実施例７：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ−ＲＲ）の調製
2019023181.tif 000038
ＴＨＦ（１０ｍＬ、１０Ｖ）中（（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−メチルピペリジン−３−イル）カルバミン酸メチル（ＩＩ−ＲＲ）（３．８４ｍｍｏｌ）の入った、窒素パージした１００ｍＬ丸底フラスコに、ＬｉＡｌＨ４（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、１２．２９ｍＬ、１２．２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後還流下で２．５時間加熱した。反応が完了した後、混合物を０〜５℃に冷却し、水（２ｍＬ、２Ｖ）を５分かけてゆっくりと加えた。得られた懸濁液を濾過し、ケーキをＴＨＦ（４ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗液を濃縮乾固して、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン  （ＶＩＩ−ＲＲ）（０．６２５ｇ、ｅ．ｅ．９１．５％、キラルＧＣ）を油状物として得た。
【００８０】
実施例８：１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩ）の一般的調製
2019023181.tif 000039
１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ）（０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．５ｍＬ）溶液に、６Ｎ  ＨＣｌのイソプロパノール（１．２５ｍＬ、３．２当量）溶液を加えた。形成された懸濁液にヘプタン（１ｍＬ）を加え、混合物を還流下で１０分間加熱した。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、固体を濾過し、冷ヘプタン（２×２ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で室温で乾燥させ、１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ）を淡色固体として得た。
【００８１】
実施例９：（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ−ＳＳ）の調製
2019023181.tif 000040
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ−ＳＳ）（０．５１２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．５ｍＬ）溶液に、６Ｎ  ＨＣｌのイソプロパノール（１．２５ｍＬ、３．２当量）溶液を加えた。形成された懸濁液にヘプタン（１ｍＬ）を加え、混合物を還流下で１０分間加熱した。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、固体を濾過し、冷ヘプタン（２×２ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で室温で乾燥させ、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ−ＳＳ）（４６７ｍｇ、収率６９％、ｅ．ｅ．９３．５％、ＧＣ）を淡色固体として得た。
【００８２】
実施例１０：（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ−ＲＲ）の調製
2019023181.tif 000041
（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン（ＶＩＩ−ＲＲ）（０．６１５ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．８５ｍＬ、３Ｖ）溶液に、６Ｎ  ＨＣｌのイソプロパノール（１．５０ｍＬ、９．０１ｍｍｏｌ、３．２当量）溶液を加えた。得られた懸濁液にヘプタン（１ｍＬ）を加え、混合物を還流下で１０分間加熱した。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、固体を濾過し、冷ヘプタン（２×２ｍＬ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で室温で乾燥させ、（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ−ＲＲ）（４８８ｍｇ、収率６０％、ｅ．ｅ．９７．３％、キラルＧＣ）を淡色固体として得た。
【００８３】
実施例１１：メタノール中の１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ）の一般的な再結晶化：
2019023181.tif 000042
１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ）（２．０ｇ）のＭｅＯＨ（１０Ｖ）懸濁液を、溶液が得られるまで還流下で加熱した。混合物を室温まで冷まし、１２時間保持した。固体を濾過し、冷ＭｅＯＨ（２×１Ｖ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で室温で乾燥させて、表題の塩（収率６８％、ｅ．ｅ．９９％）を得た。
【００８４】
実施例１２：ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５％）中の１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ）の一般的な再結晶化：
2019023181.tif 000043
１−ベンジル−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−３−アミン二塩酸塩（ＶＩＩＩ）（２．０ｇ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５％）（２０Ｖ）懸濁液を、溶液が得られるまで還流下で加熱した。混合物を室温に冷まし、１２時間保持した後、０℃で２４時間保持した。水層中に観察された固体を濾過し、冷ＴＨＦ（２×１Ｖ）で洗浄した。湿ったケーキを減圧下で室温で乾燥させて、表題の塩（収率２４％、ｅ．ｅ．９８％）を得た。
【００８５】
実施例１３：分析方法
本発明のｅ．ｅ．を決定するための分析方法。該方法は、１〜４の実施例の結果及び式（ＩＩ）の化合物のキラル純度を、以下のクロマトグラフィー条件のＨＰＬＣによりモニターする。
−  カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ；
−  カラム温度：２５０℃
移動相：ヘプタン／ＩＰＡ  ９５：５；
モード：アイソクラティック；
−  流量：０．５ｍＬ／分；
−  ＵＶ検出器：２１０ｎｍ；
−  注入量：５μＬ；
−  分析時間：２５分；
−  希釈剤：ヘプタン／ＩＰＡ  １／１；
−  保持時間：
−  Ｓｙｎ体（Ｓ，Ｓ）＝６．８分；
−  Ｓｙｎ体（Ｒ，Ｒ）＝９．２分；
−  Ａｎｔｉ体（Ｒ，Ｓ）及びＡｎｔｉ体（Ｓ，Ｒ）＝１２．３及び１９．０分（知られていない特定のエナンチオマー）
【００８６】
本発明のｅ．ｅ．を決定するための分析方法。該方法は、５〜１２の実施例の結果及び式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物のキラル純度を、以下のクロマトグラフィー条件のＧＣによりモニターする。
−  カラム：Ｃｙｃｌｏｓｉｌ−Ｂ；
−  注入温度：２３０℃
−  検出器温度：２５０℃
−  オーブン温度プログラム：
・  開始１２０℃；
・  ３℃／分で１２０℃から２０５℃まで上昇；
・  ２０５℃で２分間保持；
・  １０℃／分で２０５℃から２２０℃まで上昇；
・  ２２０℃で５分間保持；
−  流量：１．０ｍＬ／分；
−  スプリット比：５０：１
−  ＵＶ検出器：２６０ｎｍ；
−  注入量：１  μＬ；
−  分析時間：３７分；
−  希釈剤：ジクロロメタン；
保持時間：
−  Ｓｙｎ体（Ｓ，Ｓ）＝２８分；
−  Ｓｙｎ体（Ｒ，Ｒ）＝２８．１分。
【外国語明細書】
2019023181000001.pdf
2019023181000002.pdf
2019023181000003.pdf