(57)【要約】      （修正有）【課題】メチル（２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを製造する新たな方法の提供。【解決手段】式［１］とグリシンとをＮａＯＨ又はＫＯＨの存在下で反応させ、反応混合物と塩酸とを混合することにより式［２］を得、式［２］とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを塩基性条件下で反応させて式［３］を得、式［３］とジメチル硫酸とを塩基の存在下で反応させて式［４］を得、式［４］とメタンスルホニルクロリドとを塩基の存在下で反応させて対応するメシル体を得、次いで該メシル体をナトリウムメチラートと反応させて式［５］で表わされるメチル（２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを得る方法。2019023164.tif 000007【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−フェニルベンズアルデヒドとグリシンとを水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で反応させたのち、得られた反応混合物と塩酸とを混合することにより、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩を得る工程；
２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを塩基性条件下で反応させて、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸を得る工程；
３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸とジメチル硫酸とを塩基の存在下で反応させて、メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートを得る工程；および
メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートとメタンスルホニルクロリドとを塩基の存在下で反応させて対応するメシル体を得、次いで当該メシル体をナトリウムメチラートと反応させて、メチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを得る工程；
を包含する、メチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートの製造方法。
【請求項２】
メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビフェニル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記構造で示される化合物は、例えば、医薬等の製造中間体として有用であることが知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
【化１】
2019023164.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す）
【０００５】
そして、下記構造で示されるメチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートは、その合成中間体として有用である。
【０００６】
【化２】
2019023164.tif 000003
【０００７】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す）
【０００８】
メチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートの製造方法としては、廃棄処理の観点で工業的な利用には適していないＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステルを用いる反応が開示されている（例えば非特許文献１、２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１３／０２６７７３号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Organic Letters, 2014, 16(5), 1426-1429, Supporting Information
【非特許文献２】Chirality, 8(2), 173-188, 1996
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、メチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを製造する新たな方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、４−フェニルベンズアルデヒド及びグリシンを出発原料とし、新規な中間体であるメチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートを経由する方法により、メチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを製造できることを見出し、本発明に至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
【００１３】
［１］  ４−フェニルベンズアルデヒドとグリシンとを水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在下で反応させたのち、得られた反応混合物と塩酸とを混合することにより、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩を得る工程；
２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを塩基性条件下で反応させて、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸を得る工程；
３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸とジメチル硫酸とを塩基の存在下で反応させて、メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートを得る工程；および
メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートとメタンスルホニルクロリドとを塩基の存在下で反応させて対応するメシル体を得、次いで当該メシル体をナトリウムメチラートと反応させて、メチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを得る工程；
を包含する、メチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートの製造方法。
［２］  メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、メチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを新たな方法により製造でき、副生成物が抑制される。従って、本発明の方法は工業的生産に適した方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明について詳細に説明する。
メチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートは以下の方法により製造される。
【００１６】
【化３】
2019023164.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す）
【００１８】
工程１
本工程では、４−フェニルベンズアルデヒドとグリシンとを水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下で反応させたのち、得られた反応混合物と塩酸とを混合することにより、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩を得る。
【００１９】
４−フェニルベンズアルデヒドの使用量は、収率及び経済性の点から、グリシン１モルに対し、好ましくは１．７〜３．３モル、より好ましくは２．０〜２．５モルである。
水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの使用量は、収率及び経済性の点から、グリシン１モルに対し、好ましくは１．０〜２．０モル、より好ましくは１．０〜１．５モルである。
【００２０】
上記反応は、通常溶媒中で行われる。本発明で使用される溶媒としては、水、アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール）；芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応性及び収率が良好である点から、アルコール溶媒、芳香族炭化水素溶媒、これらの混合溶媒が好ましく、メタノールおよびトルエンの混合溶媒が特に好ましい。溶媒の使用量は、グリシン１ｇに対して、好ましくは４０〜８０ｍＬ、より好ましくは４０〜６０ｍＬである。
【００２１】
反応は、グリシン、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、４−フェニルベンズアルデヒドおよび溶媒を混合することにより行われる。
反応は、溶媒の種類にもよるが、好ましくは１０〜５０℃の範囲内、より好ましくは１０〜３０℃の範囲内で行われる。
【００２２】
このようにして得られた反応混合物と塩酸とを混合し、必要に応じて水と混和しない溶媒を混合し、水層を分離することにより、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩を水溶液として得ることができる。２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩の単離は、反応混合物を後処理（例えば、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩を抽出精製処理、再結晶等に付すことにより行うことができる。２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩は水溶液のまま次工程に供してもよい。
【００２３】
工程２
本工程では、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートとを塩基性条件下で反応させて、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸を得る。
【００２４】
２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩は、その水溶液を、予め塩基（例えば水酸化ナトリウム）を用いてｐＨを７〜１０（好ましくは７．５〜９．０、より好ましくは７．５〜８．５）に調整する。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの使用量は、収率及び経済性の点から、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩１モルに対し、好ましくは１〜４モルである。
【００２５】
上記反応は、通常溶媒中で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）；水；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、経済性の点から、芳香族炭化水素溶媒および水の混合溶媒が好ましく、トルエンと水の混合溶媒が特に好ましい。溶媒の使用量は、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩１ｇに対して、好ましくは１５〜３０ｍＬである。
【００２６】
反応は、塩基を用いて反応混合物のｐＨを７〜１０（好ましくは７．５〜９．０、より好ましくは７．５〜８．５）に調整しながら、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩および溶媒を混合し、そこにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを添加（好ましくは滴下）して混合する方法等により行われる。
ｐＨ調整に使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。中でも、収率及び経済性の点から、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が好ましく、水酸化ナトリウムが特に好ましい。
反応は、溶媒の種類にもよるが、好ましくは１０〜６０℃の範囲内、より好ましくは２０〜５０℃の範囲内で行われる。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００２７】
このようにして得られた反応混合物に含まれる３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸の単離は、反応混合物を後処理（例えば、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸を抽出精製処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理、再結晶等に付すことにより行うことができる。３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸は反応混合物のまま次工程に供してもよいし、抽出後の有機層をそのまま次工程に供してもよい。
【００２８】
工程３
本工程では、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸とジメチル硫酸とを塩基の存在下で反応させて、メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートを得る。
【００２９】
ジメチル硫酸の使用量は、収率及び経済性の点から、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸１モルに対し、好ましくは１〜１０モルである。
【００３０】
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。中でも、収率及び経済性の点から、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基が好ましく、炭酸水素ナトリウムが特に好ましい。
塩基の使用量は、収率及び経済性の点から、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸１モルに対し、好ましくは２〜５モルである。
【００３１】
上記反応は、通常溶媒中で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）；水；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、経済性の点から、芳香族炭化水素溶媒と水との混合溶媒が好ましく、トルエンと水との混合溶媒が特に好ましい。溶媒の使用量は、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸１ｇに対して、好ましくは２０〜５０ｍＬである。
【００３２】
上記反応は、芳香族炭化水素溶媒および水の混合溶媒の場合は、必要により、相関移動触媒存在下で行ってもよい。相関移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリドが挙げられる。中でも、テトラブチルアンモニウムブロミドが好ましい。
相関移動触媒の使用量は、収率及び経済性の点から、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸１モルに対し、好ましくは０．０１〜０．２モルである。
【００３３】
反応は、塩基を用いて反応混合物のｐＨを６〜１０（好ましくは６．０〜９．０、より好ましくは６．０〜８．０）に調整しながら、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸、塩基および溶媒を混合し、そこにジメチル硫酸を添加（好ましくは滴下）して混合する方法等により行われる。
【００３４】
反応は、溶媒の種類にもよるが、好ましくは２０〜６０℃の範囲内、より好ましくは２５〜５０℃の範囲内で行われる。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
反応終了後、必要により、過剰のジメチル硫酸を塩基（例えばトリエチルアミン等）で分解してもよい。
【００３５】
このようにして得られた反応混合物に含まれるメチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートの単離は、反応混合物を後処理（例えば、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートを抽出精製処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理、再結晶等に付すことにより行うことができる。メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートは反応混合物のまま次工程に供してもよいし、抽出後の有機層をそのまま次工程に供してもよい。
【００３６】
工程４
本工程では、メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートとメタンスルホニルクロリドとを塩基の存在下で反応させて対応するメシル体：
【００３７】
【化４】
2019023164.tif 000005
【００３８】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す）
を得、次いで当該メシル体をナトリウムメチラートと反応させて、メチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを得る。
【００３９】
メタンスルホニルクロリドの使用量は、収率及び経済性の点から、メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート１モルに対し、好ましくは１．０〜５．０モル、より好ましくは１．０〜１．５モルである。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）、イミダゾール等の有機塩基等が挙げられる。中でも、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基が好ましく、トリエチルアミンが特に好ましい。
塩基の使用量は、収率及び経済性の点から、メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート１モルに対し、好ましくは１．０〜５．０モルである。
【００４０】
上記反応は、通常溶媒中で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、反応性及び収率が良好である点から、芳香族炭化水素溶媒が好ましく、トルエンが特に好ましい。溶媒の使用量は、メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート１ｇに対して、好ましくは５〜１５ｍＬである。
【００４１】
反応は、溶媒の種類にもよるが、好ましくは−１０〜３０℃の範囲内、より好ましくは−１０〜１０℃の範囲内で行われる。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００４２】
反応は、メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート、塩基、メタンスルホニルクロリドおよび溶媒を混合して行われる。
【００４３】
反応終了後、対応するメシル体を含む反応混合物とナトリウムメチラートとを反応させる。この際、ナトリウムメチラートとの反応に先立ち、対応するメシル体を含む反応混合物を塩酸や硫酸水等の酸性の水溶液で洗浄してもよい。
ナトリウムメチラートの使用量は、収率及び経済性の点から、メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエート１モルに対し、好ましくは１〜５モルである。
【００４４】
上記ナトリウムメチラートはメタノール溶液として添加してもよい。
【００４５】
反応は、溶媒の種類にもよるが、好ましくは−１０〜３０℃の範囲内、より好ましくは−５〜１０℃の範囲内で行われる。
反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００４６】
このようにして得られた反応混合物に含まれるメチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートの単離は、反応混合物を後処理（例えば、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は、メチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを抽出精製処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理、再結晶等に付すことにより行うことができる。
【００４７】
メチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートは、以下の方法により、医薬等の製造中間体として有用なｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメートに導くことができる。
【００４８】
【化５】
2019023164.tif 000006
【００４９】
（式中、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す）
【００５０】
メチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを公知の方法（例えば、光学活性ホスフィン化合物とロジウム化合物との組合せによる触媒の存在下で水素と反応させることによる水素化反応）に供することにより、メチル  （２Ｒ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートに導くことができる。
該水素化反応に用いられる光学活性ホスフィン化合物としては、１−［（Ｒ）−フェロセニル−２−（Ｓ）−エチル−１−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｒ）−ホスフィノ−１’−ジシクロへキシルホスフィノフェロセン、１−［（Ｓ）−フェロセニル−２−（Ｒ）−エチル−１−（ジメチルアミノ）フェニル］−（Ｓ）−ホスフィノ−１’−ジシクロへキシルホスフィノフェロセン、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ］ベンゼン、（−）−１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン、（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィノ）キノキサリン、（＋）−１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジイソプロピルホスホラノ］ベンゼン、（Ｒ）−（−）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン、（Ｓ）−（＋）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−［２，２］−パラシクロファン、（４Ｒ，５Ｒ）−（−）−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、（４Ｓ，５Ｓ）−（＋）−ビス（ジフェニルホスフィノメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン、（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）（フェニルホスフィノ）］エタンおよび（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス［（２−メトキシフェニル）（フェニルホスフィノ）］エタン等が挙げられる。
該水素化反応に用いられる光学活性ホスフィン化合物の使用量は、ロジウム化合物１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１．０１〜２モルである。
【００５１】
メチル  （２Ｒ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートを、公知の方法（例えば、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いた還元）により還元することにより、ｔｅｒｔ−ブチル  ［（２Ｒ）−１−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル］カーバメートに導くことができる。
【実施例】
【００５２】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。
【００５３】
実施例１
グリシン（４．５９ｍｏｌ、３４４．８ｇ）、水酸化カリウム（５．２３ｍｏｌ、２９６．４ｇ）、メタノール（６１３．０ｍＬ）およびトルエン（１０１９２ｍＬ）を混合し、１５℃で撹拌しながら、４−フェニルベンズアルデヒド（１０．７ｍｏｌ、１９４９．９ｇ）のトルエン（６９８４．３ｍＬ）溶液を１時間かけて加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、該反応混合物を７．５％塩酸（７４２７．６ｇ）に加えた。容器に付着した反応混合物をトルエン（１１２２．７ｍＬ）で洗い出し、塩酸中に加えた。得られた混合液を３５℃に調整し、メタノール（７０６１．１ｍＬ）を加えて撹拌し、静置後に水層を分取した。得られた水層をトルエン（４４９８．８ｍＬ）で３回洗浄、分液をくり返し、水層を分取することで、２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩の水溶液を得た。
【００５４】
実施例２
実施例１で得られた２−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩の水溶液に、トルエン（６２３１．５ｍＬ）および３０％水酸化ナトリウム溶液（約１４５１．３ｇ）を加えて水層のｐＨを８に調整した。得られた混合物を３５℃で撹拌しながら、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．０５ｍｏｌ、１１０２．６ｇ）のトルエン（２０５６．４ｍＬ）溶液と３０％水酸化ナトリウム水溶液（約４４７．０ｇ）とを、反応混合物のｐＨが８を維持するように調整しながら同時に滴下した。反応混合物のｐＨが８を維持するように、さらに３０％水酸化ナトリウム水溶液（約６８５．９ｇ）を滴下しながら８時間撹拌した後に、２５℃で該反応混合物に３５％塩酸（１５０７．１ｇ）を加えて水層のｐＨを１以下に調整した。反応混合物を分液し、有機層を分取した。さらに水層をトルエン（６２３１．５ｍＬ）で４回抽出し、分取した有機層をすべて合わせて、３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸のトルエン溶液を得た。
【００５５】
実施例３
実施例２で得られた３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロピオン酸のトルエン溶液に、トルエン（７７８．９ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０７９３．４ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（０．２３ｍｏｌ、７４．０ｇ）を加え、撹拌しながら３５℃でジメチル硫酸（６．８９ｍｏｌ、８６８．９ｇ）と５％炭酸水素ナトリウム水溶液（約１０７９３．４ｇ）とを、反応混合物のｐＨを７に調整しながら同時に滴下した。さらに同温度で６時間撹拌した後、反応混合物を分液し、有機層を分取した。有機層にトルエン（７７８．９ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．５９ｍｏｌ、４６４．７ｇ）を加えて３時間撹拌し、過剰のジメチル硫酸を分解した。室温で反応混合液に水（５３９６．５ｍＬ）を加え、撹拌後、分液し、有機層を分取した。得られた有機層を濃縮し、トルエン（１３８４９．５ｍＬ）を加えて、メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートのトルエン溶液を得た。
【００５６】
実施例４
実施例３と同様にして得たメチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートのトルエン溶液を約２０ｗ／ｗ％まで減圧下濃縮したのち１℃に冷却し、生じた結晶をろ取し、メチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートを無色固体として得た。
1H-NMR(CDCl3, δ); 1.44 (9H, s), 3.73 (3H, s), 4.01 (1H, d, J=4.8Hz), 5.24(1H, s), 7.32 (1H, d, J=7.6Hz), 7.7.26-7.36 (3H, m), 7.44 (2H, t, J=7.6Hz), 7.56-7.59 (4H, m)
【００５７】
実施例５
実施例３で得られたメチル  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートのトルエン溶液に、トリエチルアミン（５．５１ｍｏｌ、５５７．７ｇ）を加え、０℃で撹拌しながらメタンスルホニルクロリド（５．５１ｍｏｌ、６３１．３ｇ）を滴下した。同温度で３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシプロパノエートが消失するまで撹拌した後、０℃で２８％ナトリウムメチラートのメタノール溶液（１０．７５ｍｏｌ、２０７３．４ｇ）を加えた。さらに同温度で約１時間撹拌した後、０℃で水（６８２３．５ｍＬ）を滴下した。次いで、同温度で３５％塩酸（約９４２．８ｇ）を加え、反応混合物のｐＨを７に調整した。室温で分液し、有機層を分取した。有機層を水（３４１１．８ｍＬ）で２回洗浄し、得られた有機層を目的物濃度が約２０重量％になるまで濃縮した。得られた反応混合物に４５℃でヘプタン（６４８４．４ｍＬ）を滴下し、目的物を結晶化させた。反応混合物を０℃に冷却した後、結晶をろ過し、次いで冷却したトルエン−へプタン混合液（１１９４．１ｇ、５０％重量比）で洗浄し、さらに冷却したヘプタン（１７４５．８ｍＬ）で洗浄して得られた結晶を乾燥して、メチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエート（１１３６．２ｇ、グリシンからの収率：７０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3, δ)； 1.41 (9H, s), 3.55 (3H, s), 6.31 (1H, brs), 7.30 (1H, brs), 7.33-7.45 (3H, m), 7.57-7.63 (6H, m).
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明によれば、メチル  （２Ｚ）−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロプ−２−エノエートを新たな方法により製造できる。