(57)【要約】      （修正有）【課題】全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）およびループス腎炎の治療に有効なキノリン化合物を有効成分とする医薬組成物の提供。【解決手段】式（I)で示されるキノリン化合物を有効成分とする医薬組成物。2019023220.tif 000063【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019023220.tif 000055
［式中、
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が−Ｈ、メチルまたはエチルであり、
他方が−Ｈであるか；
または他方が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、フェニル、フラニル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、フェノキシ、メチルチオ、−Ｆ、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、ピリジニルオキシ、フルオロフェノキシ、イソクロマニル、フェノール、ベンジルアミノ、−ＮＨＣＨ３、オキソ−、アミノ、カルボキシル、７員スピロアミニル、ＯおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含み、１個以上のＣ原子またはＮ原子の位置でメチル、シアノ、フルオロ、メチルアミノまたはトリフルオロメチルで任意に置換されている飽和または不飽和の３〜６員シクロアルキルで、任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
または他方が、任意に架橋されており、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含み、１個以上のＣ原子またはＮ原子の位置でメチル、エチル、ピリジニル、アゼチジニル、アセトアミジル、カルボキサミジル、シアノ、フルオロ、メチルアミノまたはトリフルオロメチルで任意に置換されている飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ７シクロアルカンであり；
あるいは
Ｒ１とＲ２とが、これらが結合している窒素原子と一緒に、８〜１１員スピロジアミン、８員ビシクロジアミン、７員スピロキサミン、エチルで任意に置換されているピペリジニル、またはカルボキサミジル、アミノメチル、メチル、（エチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、ジメチルアミノ、（メチルアミノ）メチルおよびアミノのうち少なくとも１個で任意に置換されている４〜６員シクロアルキルを形成しており；
Ｒ３が−Ｈまたはメチルである］
の化合物。
【請求項２】
前記式１の化合物であって、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（１ｃ）および式（１ｄ）：
【化２】
2019023220.tif 000056
からなる群において示されるもののうち１つから選択される立体化学的配置を有する化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって：
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ホルミル−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−エチル−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−イソプロピル−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ホルミル−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−メチル４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキシレート；
（６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−プロポキシエチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（１−メトキシブタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−フェノキシプロピル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）プロピル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（イソクロマン−１−イルメチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−モルホリン−２−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（（Ｓ）−４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド酢酸アセテート；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（３−（（メチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（（３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（オキセタン−２−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）モルホリン−２−カルボキサミド；
メチル２−（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド）アセテート；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブチル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
２−（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド）酢酸；
１−（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−カルバモイルピリジン−４−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−モルホリン−２−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−Ｎ，６−ジメチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３−（（エチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチルアゼパン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（アゼパン−４−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−６−ジメチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジメチルモルホリン−２−イル）メチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（２−カルバモイルピリジン−４−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−６−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（４−メチルピペリジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
ｒｅｌ−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチルアゼパン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；および
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩
からなる群から選択される化合物。
【請求項４】
請求項３に記載の化合物であって、前記化合物が、ｒｅｌ−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩および（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミドからなる群から選択される化合物。
【請求項５】
図示する相対立体化学を有する式（Ｉｅ）：
【化３】
2019023220.tif 000057
の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩ）：
【化４】
2019023220.tif 000058
［式中、
Ｒ４は−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ５は、飽和、部分飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ５アルキルであって、
−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、フェニル、シクロヘキシル、フェニルトリアゾリル、シクロヘキシルトリアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、
メチルまたはヒドロキシメチルで任意に置換されているモルホリニル、
−Ｏ−であって、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、メチルフェニル、メチルシクロヘキシル、ピリジニル、ジアジニル、または−Ｆもしくはメチルで任意に置換されているフェニル
で置換されている−Ｏ−、
−ＮＨ−であって、
オキソ−、フェニル、メチルもしくは−ＯＨで任意に置換されている、直鎖状、分岐鎖状または環状で、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ７アルキル、
メチル、メトキシ、フェニルもしくはアミノで任意に置換されているピリジニル、
エチルで任意に置換されているジアジニル、
ベンゾイミダゾリル、メチルフェニル、フェニルピラゾリル、ナフチリジル、
−Ｆ、メチル、エチルもしくはエトキシで任意に置換されているフェニル、
メチルで任意に置換されているイミダゾリジニル
で置換されている−ＮＨ−
で任意に置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、
あるいはＲ５は、
【化５】
2019023220.tif 000059
｛式中、ｎは１〜３であり、環状アミンは、
Ｃ１〜Ｃ３アルキルであって、
−ＯＨ、−Ｆ、フェニル、−ＮＨ２、シクロヘキシル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メチルスルホンアミジル、ベンゼンスルホンアミジル、メチルベンゼンスルホンアミジル、もしくは
メチルもしくはヒドロキシルで任意に置換されているピロリジニル
で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、
または
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は
Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ピリジニル、フルオロフェニル、メチルスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、ジメチルピラゾールスルホニル、または
メチルで任意に置換されているピラゾリル
である）、
ピペリジニルであって、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、メチル、オキソ−、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、もしくは
【化６】
2019023220.tif 000060
で任意に置換されているピペリジニル、
ピペラジニルであって、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、もしくはメチルスルホニルで任意に置換されているピペラジニル
で任意に置換されている｝であるか、
あるいはＲ５は、
【化７】
2019023220.tif 000061
｛式中、ｎは１または２であり、環状ジアミンは、少なくとも１個の炭素原子の位置で、
メチル、オキソ−、−Ｎ（ＣＨ３）２、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ３、または
ピペリジニルであって、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３で任意に置換されているピペリジニル
で任意に置換されており、
Ｒ７は、−Ｈ、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである｝であり、
Ｒ８は、メトキシまたはシアノである］
の化合物。
【請求項７】
請求項３に記載の化合物であって：
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルメタンスルホネート；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルビス（スルホネート）；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルスルホネート；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル２，３−ジヒドロキシスクシネート；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルジメタンスルホネート；
５−（２−（クロロメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（Ｓ）−５−（２−（クロロメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピバルアミド；
５−（２−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（２−エチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボキサミド；
（Ｒ）−５−（２−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（メトキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（フルオロメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（エトキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（イソプロポキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（イソブトキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（クロロメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ヘキシルオキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（シクロヘキシルメトキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−プロピルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｓ）−２−（フルオロメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｓ）−２−（クロロメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジエチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−ペンチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ホルミル−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−エチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシアリル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピロリジン−１−イルメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（ベンジルアミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（フェノキシメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（ｍ−トリルオキシ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（ｐ−トリルオキシ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシペンチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）−２−フェニルアセトアミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（フェニルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ｍ−トリルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ｏ−トリルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ｐ−トリルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−プロピオニルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（シクロヘキサンカルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（３−フェニルプロパノイル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（ｏ−トリルオキシ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（Ｒ）−３−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）プロピル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（Ｓ）−３−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）プロピル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（３−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（２−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（２，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（３−メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−エチル−６−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（６−アミノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（４−メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（シクロブチルアミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（シクロヘプチルアミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（２−メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（５−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（３−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（３−エトキシピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（２−フェニルピリジン−４−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（６−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（Ｓ）−５−（２−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（２−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（モルホリノメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（４−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（２−オキソ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（６−アミノ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ピラジン−２−イルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，７Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−［１，３’−ビピロリジン］−１’−イルメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソブチルアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソブチルアミド塩酸塩；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピバルアミド；
５−（（２Ｓ，７Ｒ）−２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）−７−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−モルホリノピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（［４，４’−ビピペリジン］−１−イルメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（１’−アセチル−［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（１’−メチル−［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（１’−イソブチリル−［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（１’−ベンゾイル−［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル三塩酸塩；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）−６−メチルモルホリノ）−２−メチルキノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）イソブチルアミド；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−エチル−４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−［１，３’−ビピロリジン］−１’−イルメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（１−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）イソブチルアミド；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｒ）−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（２，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）イソブチルアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（ピラジン−２−イルオキシ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）−Ｎ−エチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）−Ｎ−エチルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（ピリミジン−２−イルオキシ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（Ｒ）−１−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；および
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物であって、５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルおよび５−（（２Ｒ，７Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）キノリン−８−カルボニトリルからなる群から選択される化合物。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）：
【化８】
2019023220.tif 000062
［式中、
Ｒ１１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ１０は、Ｈであるか、またはＲ１１とＲ９がともにＨである場合はメチル−１，４’−ビピペリジニルであり、
Ｒ９は−Ｈであるか、−ＣＨ２−であって、１，４’−ビピペリジニル、オキソ−、ヒドロキシル、メチルピリジニル、または、ヒドロキシル、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくはピペリジニルで任意に置換されているピペリジニルで、置換されている−ＣＨ２−である］
の化合物。
【請求項１０】
請求項９に記載の化合物であって：
５−（３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（３−ホルミル−５−メチルフェニル）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェニル）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（３−（クロロメチル）−５−メチルフェニル）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−メチルフェニル）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（３−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メチルフェニル）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（３−メチル−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）キノリン−８−カルボニトリル；および
５−（３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）−５−メチルフェニル）キノリン−８−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、全身性エリテマトーデスまたはループスの治療方法。
【請求項１２】
前記化合物が薬学的に許容される塩として投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、ＴＬＲ７に拮抗する方法。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、ＴＬＲ８に拮抗する方法。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物またはその薬学的に有効な塩が、ＨＥＫ−２９３細胞株中のヒトＴＬＲ７受容体に対して１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物またはその薬学的に有効な塩が、ＨＥＫ−２９３細胞株中で発現するヒトＴＬＲ７受容体に対して２０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記化合物またはその薬学的に有効な塩が、ＨＥＫ−２９３細胞株中で発現するヒトＴＬＲ７受容体に対して５ｎＭ以下のＩＣ５０を有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
ＨＥＫ−２９３細胞株中で発現するヒトＴＬＲ７受容体に対する前記ＩＣ５０が、（１）ＴＬＲ７を安定的に発現する前記ＨＥＫ−２９３細胞株の細胞を、３８４ウェルプレート中、１０％ウシ胎仔血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地に密度２．２２×１０５細胞／ｍｌでプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で２日間インキュベートすること；（２）前記化合物またはその薬学的に許容される塩を添加し、前記細胞を３０分間インキュベートすること；（３）ＣＬ０９７(InvivoGen)を３ｕｇ／ｍｌで添加し、前記細胞をおよそ２０時間インキュベートすること；および（４）発光を測定することによりＮＦ−κＢ依存性レポーターの活性化を定量化すること、によって測定される、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、神経精神ループスまたはループスの治療方法。
【請求項２１】
前記化合物が薬学的に許容される塩として投与される、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１０月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／８９０，７１８号の優先権を主張するものである。当該仮出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
背景
本開示の分野
本開示の実施形態は、選択的に置換されたキノリン化合物、および活性成分として本化合物を１種以上含む医薬品に関する。本開示の実施形態は、特に、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）７および８の拮抗剤または阻害剤として作用する本化合物、ならびに全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）およびループス腎炎の治療に有効な医薬組成物中におけるその使用に関する。
【０００３】
関連技術の説明
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）およびループス腎炎は、炎症および組織損傷を特徴とする自己免疫疾患である。例えば、ＳＬＥは、皮膚、肝臓、腎臓、関節、肺および中枢神経系に損傷を引き起こす場合がある。ＳＬＥ罹患者は、極度の疲労、関節痛および関節腫脹、説明困難な発熱、皮疹ならびに腎機能障害などの全身症状を経験し得る。器官系の併発症は患者によって異なるため、症状は多様であり得る。ＳＬＥは主に若い女性の疾患であり、発症のピークは１５〜４０歳の間で、女性の罹患率は男性よりおよそ１０倍高い。
【０００４】
ＳＬＥの現行の治療は、通常、ベリムマブ、ヒドロキシクロロキン、プレドニゾンおよびシクロホスファミドなどの免疫調節薬物を必要とする。これらの薬物の全てに用量制限副作用があり得、依然として疾患の制御が不十分である患者が多い。
【発明の概要】
【０００５】
本開示の概要
本開示の実施形態は、化合物、および患者におけるＴｏｌｌ様受容体７または８の活性化を特徴とする疾患または病態を予防または処置するための使用方法を提供する。一実施形態は、式（Ｉ）：
【化１】
2019023220.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が−Ｈ、メチルまたはエチルであり、
他方が−Ｈであるか；
または他方が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、フェニル、フラニル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、フェノキシ、メチルチオ、−Ｆ、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、ピリジニルオキシ、フルオロフェノキシ、イソクロマニル、フェノール、ベンジルアミノ、−ＮＨＣＨ３、オキソ−、アミノ、カルボキシル、７員スピロアミニル、ＯおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含み、１個以上のＣ原子またはＮ原子の位置でメチル、シアノ、フルオロ、メチルアミノまたはトリフルオロメチルで任意に置換されている飽和または不飽和の３〜６員シクロアルキルで、任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
または他方が、任意に架橋されており、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含み、１個以上のＣ原子またはＮ原子の位置でメチル、エチル、ピリジニル、アゼチジニル、アセトアミジル、カルボキサミジル、シアノ、フルオロ、メチルアミノまたはトリフルオロメチルで任意に置換されている飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ７シクロアルカンであり；
あるいは
Ｒ１とＲ２とが、これらが結合している窒素原子と一緒に、８〜１１員スピロジアミン、８員ビシクロジアミン、７員スピロキサミン、エチルで任意に置換されているピペリジニル、またはカルボキサミジル、アミノメチル、メチル、（エチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、ジメチルアミノ、（メチルアミノ）メチルおよびアミノのうち少なくとも１個で任意に置換されている４〜６員シクロアルキルを形成しており；
Ｒ３が−Ｈまたはメチルである］
の化合物を重点的に扱う。
【０００６】
別の実施形態では、本化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）：
【化２】
2019023220.tif 000003
のうち１つに表した立体化学を有し、式（Ｉａ）についての上記と同じ置換基選択肢を有する式（Ｉ）の化合物である。
【０００７】
別の実施形態は、式（Ｉｅ）（相対立体化学が示されている）：
【化３】
2019023220.tif 000004
の化合物を提供する。
【０００８】
別の実施形態では、本化合物は、式（ＩＩ）：
【化４】
2019023220.tif 000005
［式中、
Ｒ４は−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ５は、飽和、部分飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ５アルキルであって、
−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、フェニル、シクロヘキシル、フェニルトリアゾリル、シクロヘキシルトリアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、
メチルまたはヒドロキシメチルで任意に置換されているモルホリニル、
−Ｏ−であって、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、メチルフェニル、メチルシクロヘキシル、ピリジニル、ジアジニル、または−Ｆもしくはメチルで任意に置換されているフェニル
で置換されている−Ｏ−、
−ＮＨ−であって、
オキソ−、フェニル、メチルもしくは−ＯＨで任意に置換されている、直鎖状、分岐鎖状または環状の、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ７アルキル、
メチル、メトキシ、フェニルもしくはアミノで任意に置換されているピリジニル、
エチルで任意に置換されているジアジニル、
ベンゾイミダゾリル、メチルフェニル、フェニルピラゾリル、ナフチリジル、
−Ｆ、メチル、エチルもしくはエトキシで任意に置換されているフェニル、
メチルで任意に置換されているイミダゾリジニル
で置換されている−ＮＨ−
で任意に置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、
あるいはＲ５は、
【化５】
2019023220.tif 000006
｛式中、ｎは１〜３であり、環状アミンは、
Ｃ１〜Ｃ３アルキルであって、
−ＯＨ、−Ｆ、フェニル、−ＮＨ２、シクロヘキシル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メチルスルホンアミジル、ベンゼンスルホンアミジル、メチルベンゼンスルホンアミジル、もしくは
メチルもしくはヒドロキシルで任意に置換されているピロリジニル
で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、
または
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は
Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ピリジニル、フルオロフェニル、メチルスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、ジメチルピラゾールスルホニル、または
メチルで任意に置換されているピラゾリルである）、
ピペリジニルであって、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、メチル、オキソ−、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、もしくは
【化６】
2019023220.tif 000007
で任意に置換されているピペリジニル、
ピペラジニルであって、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、もしくはメチルスルホニルで任意に置換されているピペラジニル
で任意に置換されている｝であるか、
あるいはＲ５は、
【化７】
2019023220.tif 000008
｛式中、ｎは１または２であり、環状ジアミンは、少なくとも１個の炭素原子の位置で、
メチル、オキソ−、−Ｎ（ＣＨ３）２、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ３、または
ピペリジニルであって、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３で任意に置換されているピペリジニル
で任意に置換されており、
Ｒ７は、−Ｈ、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである｝であり、
Ｒ８は、メトキシまたはシアノである］
の化合物である。
【０００９】
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2019023220.tif 000009
［式中、
Ｒ１１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ１０は、Ｈであるか、またはＲ１４とＲ９がともにＨである場合はメチル−１，４’−ビピペリジニルであり、
Ｒ９は−Ｈであるか、−ＣＨ２−であって、１，４’−ビピペリジニル、オキソ−、ヒドロキシル、メチルピリジニル、または、ヒドロキシル、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくはピペリジニルで任意に置換されているピペリジニルで、置換されている−ＣＨ２−である］
の化合物を提供する。
【００１０】
別の実施形態では、本化合物は、ｒｅｌ−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド、５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル、および５−（（２Ｒ，７Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）キノリン−８−カルボニトリルから選択される。
【００１１】
別の実施形態では、上記の段落の化合物または化合物の薬学的に有効な塩は、ＨＥＫ−２９３細胞株中で発現するヒトＴＬＲ７受容体に対して２０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。別の実施形態では、本開示の上記の段落の化合物またはその薬学的に有効な塩は、ＨＥＫ−２９３細胞株中で発現するヒトＴＬＲ７受容体に対して１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する。別の実施形態では、ＨＥＫ−２９３細胞株中で発現するヒトＴＬＲ７受容体に対するＩＣ５０は、（１）ＴＬＲ７を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞株の細胞を、３８４ウェルプレート中、１０％ウシ胎仔血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地に密度２．２２×１０５細胞／ｍｌでプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で２日間インキュベートすること；（２）化合物またはその薬学的に許容される塩を添加し、細胞を３０分間インキュベートすること；（３）ＣＬ０９７(InvivoGen)を３ｕｇ／ｍｌで添加し、細胞をおよそ２０時間インキュベートすること；および（４）発光を測定することによりＮＦ−κＢ依存性レポーターの活性化を定量化することによって測定される。
【００１２】
本開示の別の実施形態では、ＨＥＫ−２９３細胞株中で発現するヒトＴＬＲ７受容体に対する化合物のＩＣ５０は、２００ｎＭ以下、１８０ｎＭ以下、１６０ｎＭ以下、１４０ｎＭ以下、１２０ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、８０ｎＭ以下、６０ｎＭ以下、４０ｎＭ以下または２０ｎＭ以下である。本開示の別の実施形態では、ＨＥＫ−２９３細胞株中で発現するヒトＴＬＲ７受容体に対する化合物のＩＣ５０は、１０ｎＭ〜３０ｎＭ、１０ｎＭ〜５０ｎＭ、１０ｎＭ〜１００ｎＭ、３０ｎＭ〜５０ｎＭ、３０ｎＭ〜１００ｎＭまたは５０ｎＭ〜１００ｎＭである。別の実施形態では、ＨＥＫ−２９３細胞株中で発現するヒトＴＬＲ７受容体に対するＩＣ５０は、（１）ＴＬＲ７を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞株の細胞を、３８４ウェルプレート中、１０％ウシ胎仔血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地に密度２．２２×１０５細胞／ｍｌでプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で２日間インキュベートすること；（２）化合物またはその薬学的に許容される塩を添加し、細胞を３０分間インキュベートすること；（３）ＣＬ０９７(InvivoGen)を３ｕｇ／ｍｌで添加し、細胞をおよそ２０時間インキュベートすること；および（４）発光を測定することによりＮＦ−κＢ依存性レポーターの活性化を定量化することによって測定される。
【００１３】
別の実施形態は、本開示の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、神経精神ループス、胎児心臓ブロックおよび抗リン脂質抗体症候群の治療を含むがこれらに限定されないループスの治療方法を提供する。
【００１４】
別の実施形態は、本開示の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、ＴＬＲ７に拮抗する方法を提供する。
【００１５】
別の実施形態は、本開示の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、ＴＬＲ８に拮抗する方法を提供する。
【００１６】
別の実施形態は、本開示の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００１７】
別の実施形態は、本開示の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、全身性エリテマトーデスまたはループスの治療方法を提供する。
【００１８】
別の実施形態は、本開示の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、ＴＬＲ７に拮抗する方法を提供する。
【００１９】
別の実施形態は、本開示の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、ＴＬＲ８に拮抗する方法を提供する。
【００２０】
別の実施形態は、本開示の少なくとも１種の化合物または薬学的に許容される塩と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
本明細書で使用する場合、「任意に置換されている」という用語は、対象の構造が、低級アルキル、メトキシ−、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＯＣＨ（ＣＨ３）２から独立して選択される１個以上の置換基を含んでいてもよいが、含むことが必須ではないことを意味する。任意に置換されている部分が環状であるなら、その場合、任意の置換は、環内の２個の原子間のメチル架橋であってもよい。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「Ｃ（Ｏ）」という記号は、式Ｃ＝Ｏを有するカルボニル基を指す。
【００２３】
別段の指定のない限り、特許請求の範囲を含む本開示で使用する場合、「ａ」および「ａｎ」は、「１つ以上の」を意味する。
【００２４】
本明細書で使用する場合、「低級アルキル」は、直鎖状の飽和炭化水素、または３個および４個の炭素の基の場合は、直鎖状、分岐鎖状または環状の飽和炭化水素を指し、これらは１個〜４個の炭素原子を有する。
【００２５】
本明細書で使用する場合、窒素を含む複素環部分について言うときの「窒素を介して結合している」という用語は、その部分が別の構造に結合している点が、複素環の一部である窒素を介していることを意味する。
【００２６】
本明細書で使用する場合、「ＴＬＲ７／８」という用語は、「ＴＬＲ７およびＴＬＲ８」または「ＴＬＲ７またはＴＬＲ８」または「ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８」を意味する。「ＴＬＲ７／８」が登場する文脈を基に、当業者はその特定の意味を理解することができる。
【００２７】
本明細書に記載する複素環部分としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、メチルアゼチジニル、ピラゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピロロピロリル、イミダゾリジニルおよびイソチアゾリルが挙げられる。複素環基について述べる場合、別段の指定のない限り、当然のことながら、複素環の基の中の原子は基の中のいずれの位置にあってもよい。さらに当然のことながら、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリルおよびピロリルは、不飽和でも部分的に不飽和でもよい。本開示の実施形態には、１種以上の本開示の化合物を薬学的に許容される添加剤とともに含む医薬組成物を含めてもよい。この医薬組成物は、ＴＬＲ７／８活性化を特徴とする疾患または病態を治療または予防するために、このような病態または疾患がある患者、またはこれらになりやすい患者、典型的にはヒト患者に使用することができる。ＴＬＲ７／８活性化を特徴とする疾患または病態の例としては、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）およびループス腎炎が挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用する場合、本開示の実施形態の化合物の「有効量」とは、ＳＬＥおよびループス腎炎を治療または予防するのに十分な量としての、上記で特定した化合物の有効量である。
【００２９】
本明細書に記載する実施形態は、不斉中心またはキラル中心を含んでもよい。実施形態は、様々な立体異性体およびその混合物を含む。本開示の実施形態の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含有する市販の出発材料からの合成によって、または鏡像異性化合物の混合物を製造してからその化合物を分割することによって、製造することができる。分割に好適な方法には、鏡像異性体のラセミ混合物を指定（＋／−）してキラル補助剤に結合させ、得られたジアステレオマーをクロマトグラフィーまたは再結晶化によって分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤から分離するもの；または光学対掌体の混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離するものが含まれる。
【００３０】
本開示の実施形態はまた、本開示の任意の化合物および薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物も含む。この医薬組成物は、ＳＬＥおよびループス腎炎を治療または予防するために使用することができる。したがって、本開示の実施形態はまた、ループス腎炎またはＳＬＥがある、またはこれらになりやすいヒト患者において、ＳＬＥまたはループス腎炎を治療または予防する方法も取り扱うことができる。
【００３１】
本開示の実施形態は、本明細書に記載する化合物の薬学的に許容される塩を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激またはアレルギー応答を起こさずに、ヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに好適な塩を指す。薬学的に許容される塩は当技術分野において周知である。例えば、S.M. Bergeらは、J. Pharmaceutical Sciences 66: 1-19, 1977の中で、薬学的に許容される塩を詳細に記述している。塩は、化合物の最終単離および精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで、またはそれとは別に遊離塩基基を好適な有機酸と反応させて製造することができる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、モノマレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩および吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩など、ならびに非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンのカチオン、例えば、以下に限定されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミンおよびエチルアミンなどのカチオンが挙げられる。
【００３２】
本明細書において、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、本明細書で使用する場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解し、人体内で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含むエステルを表す。好適なエステル基としては、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、各アルキル基またはアルケニル基が、炭素原子を通常６個まで有するアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されたものが挙げられる。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ブチル酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
【００３３】
本願では、鏡像異性体は、「Ｒ」または「Ｓ」の記号で示されるか、または従来の手法により、三次元空間で平面のページの上方の置換基を規定する太線、および三次元空間で平面の印刷ページの下方の置換基を規定する破線または点線を用いて描かれる。立体化学の明示がなされていなければ、その場合、構造の定義には立体化学の両選択肢が含まれる。構造または化学名に「ＲＥＬ」または「ｒｅｌ」が含まれていれば、その場合、その構造は相対立体化学を示していると理解される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１Ａ−Ｂ】化合物ＥＲ−８９９７４２およびＥＲ−８９９４６４による、マウスにおけるＴＬＲ７経路の短期ｉｎ  ｖｉｖｏ抑制を示す。図の説明：雌のＢＡＬＢ／ｃマウスに、ビヒクル単独（０．５％メチル−セルロース水溶液）を、または３３ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇもしくは３００ｍｇ／ｋｇでビヒクル中に配合した化合物を、強制経口給餌によって投与した。経口投与後、６時間、１３時間または２４時間時点で、マウスに１５ｕｇのＲ８４８を皮下注射してＴＬＲ７を刺激した。血漿を心穿刺によって採取し、次いで、ＴＬＲ７刺激後１．５時間でのＩＬ−６のレベルを、標準的なＥＬＩＳＡ法により、評価した（図１Ａ）。ＥＲ−８９９７４２とＥＲ−８９９４６４とを、一回の実験で並行して試験した。（図１Ｂ）ＥＲ−８９９７４２で追実験を行い、３つの時点の全てにおいて３種の用量の全てを検査した。
【図２Ａ−Ｃ】ＮＺＢ×ＮＺＷ系（以下でＮＺＢＷＦ１／ＪまたはＮＺＢ／Ｗと略記する）ループス疾患モデルにおいてＥＲ−８９９７４２を試験した結果を示す。図の説明：雌のＮＺＢＷＦ１／Ｊマウスを５週齢で受け入れ、ベースラインの採血を行い、抗ｄｓＤＮＡ価を追跡することによって、マウスの疾患進行をモニターした。２７週齢で、抗ｄｓＤＮＡ価の中央値が等しい群にマウスを無作為化し、２９週齢で、ビヒクル（Ｖｅｈ；０．５％メチル−セルロース）単独または３３ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇもしくは３００ｍｇ／ｋｇの１日１回経口（ＱＤ  ＰＯ）で処置した。処置から１７週間後の４６週齢で、マウスから採血し、抗ｄｓＤＮＡ価を調べた。５０週齢（化合物処置から２１週間後）で全てのマウスを犠牲にした。（図２Ａ）５０週齢（処置から２１週間後）で処分する直前に、個々のマウスから尿を採取し、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ、蛋白尿）を、腎機能の間接測定値として各動物について測定した。（図２Ｂ）この試験において、最高用量群と最低用量群について観察した死亡率の時間経過。化合物処置では死亡が見られなかった。さらに、中間用量群においても死亡は観察されなかった（図示せず）。（図２Ｃ）投与から１７週間後の４６週齢で、処置が抗ｄｓＤＮＡ価に及ぼす影響。統計的に有意な効果は観察されなかった。
【図３Ａ−Ｅ】プリスタン：ＤＢＡ／１系ループス疾患モデルにおいて化合物ＥＲ−８９９７４２を試験した結果を示す。図の説明：９週齢の雌のＤＢＡ／１マウスに、０．５ｍｌのプリスタンまたはＰＢＳを腹腔内注射した。プリスタン注射から９週間後に、動物から採血して自己抗体価を調べた。ビヒクル（Ｖｅｈ；０．５％メチル−セルロース）または３３ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇもしくは３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８９９７４２の１日１回経口投与を、プリスタン注射から１０週間後に開始し、処置を１３週間継続した。化合物処置から１３週間後にマウスを安楽死させ、抗ｄｓＤＮＡ価（図３Ａ）、抗Ｓｍ／ｎＲＮＰ価（図３Ｂ）、抗ヒストン価（図３Ｃ）および抗ＲｉｂｏＰ価（図３Ｄ）を、血漿サンプル中でＥＬＩＳＡによって測定した（ＡＮＯＶＡにより、ダネットの事後検定を用いて求めた処置対ビヒクルの統計的有意差）。（図３Ｅ）３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８９９７４２での処置から１３週間後に、ＩＦＮが制御する遺伝子の全血中の発現をｑＰＣＲパネルで測定し、ＩＦＮ遺伝子シグネチャースコアを計算した（ＩＦＮスコアの計算に関する詳細については薬理学の材料および方法の項を参照）。この表は、プリスタン処置によりＰＢＳ対照に対して有意に上方制御された遺伝子の完全リストを示す。インターフェロンスコアを計算しても、処置動物とビヒクル処置動物との間に有意差は見られなかった。しかし、６種の遺伝子が、化合物処置により、ビヒクル処置に対して有意に減少し（スチューデントのｔ−検定）、表に記号で示されている。
【図４Ａ−Ｃ】図２Ａと同様の実験で、ＮＺＢ／Ｗ疾患モデルにおいてＥＲ−８９９４６４を試験した結果を示す。図の説明：（図４Ａ）５０週齢（処置から２１週間後）で処分する直前に、個々のマウスから尿を採取し、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ、蛋白尿）を、腎機能の間接測定値として、各動物について測定した。（図４Ｂ）この試験において、最高用量群と最低用量群について観察した死亡率の概要。中間用量群において死亡は見られなかった（図示せず）。（図５Ｃ）投与から１７週間後の４６週齢で、処置が抗ｄｓＤＮＡ価に及ぼす影響。統計的に有意な効果は観察されなかった。
【図５Ａ−Ｄ】図３Ａから図３Ｅに示した実験と同様の実験で、プリスタン疾患モデルにおいてＥＲ−８９９４６４を試験した結果を示す。図の説明：化合物処置から１３週間後にマウスを安楽死させ、抗ｄｓＤＮＡ価（図５Ａ）、抗Ｓｍ／ｎＲＮＰ価（図５Ｂ）、抗ヒストン価（図５Ｃ）および抗ＲｉｂｏＰ価（図５Ｄ）を、血漿サンプル中でＥＬＩＳＡによって測定した（ＡＮＯＶＡにより、ダネットの事後検定を用いて求めた処置対ビヒクルの統計的有意差）。ＥＲ−８９９７４２について行ったように、インターフェロンが誘導する遺伝子発現を試験したが、図３Ｂに示した疾患によって上方制御された遺伝子のうち、ＥＲ−８９９４６４での処置が作用したものはなかった。
【図６】本明細書に記載する様々な実施形態による構造および対応する化学名を示す。「ＥＲ−番号」とは、各化合物に割り当てた参照番号である。可能な場合、ヒトＴＬＲ７を安定的に発現するＨＥＫ細胞株に対する抗活性、ヒトＴＬＲ９を安定的に発現するＨＥＫ細胞株に対する抗活性、１Ｈ  ＮＭＲデータおよび質量分析データも含めている。
【図７Ａ−Ｇ】ＤＢＡ／１Ｊマウスにおいてプリスタンが誘導した疾患におけるＥＲ−８９９７４２の投与の効果を示す。図の説明：９週齢の雌のＤＢＡ／１マウスに、０．５ｍｌのプリスタンまたはＰＢＳを腹腔内注射した。プリスタン注射から１０週間後に、動物から採血して自己抗体価を調べた。ビヒクル（Ｖｅｈ；０．５％メチル−セルロース）または３３ｍｇ／ｋｇもしくは３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８９９７４２の１日１回経口投与を、プリスタン注射から１１週間後に開始し、処置を１４週間継続した。化合物処置から１４週間後にマウスを安楽死させ、抗ｄｓＤＮＡ価（図７Ａ）、抗ＲｉｂｏＰ価（図７Ｂ）、抗Ｓｍ／ｎＲＮＰ価（図７Ｃ）および抗ヒストン価（図７Ｄ）を、血漿サンプル中でＥＬＩＳＡによって測定した（ＡＮＯＶＡにより、ダネットの事後検定を用いて求めた処置対ビヒクルの統計的有意差）。処置終了時に同じ血漿を使用して、全ＩｇＧ価をＥＬＩＳＡで測定した（図７Ｅ）。全体的なＩｇＧレベルの変化は最小限であったが、ｄｓＤＮＡおよびＲｉｂｏＰに対する自己抗体の制御が見られた。この実験でプリスタン処置したマウスは関節炎を発症し、後肢の関節が腫脹した。関節炎スコアを重症度に応じて割り当て、各肢に腫脹および炎症の徴候に基づく０〜４のスケールでスコアをつけた。各動物について評価した２本の後肢のスコアを合計し、上記のＥＬＩＳＡによる力価と同様に統計的評価をして図７Ｆにグラフ化した。統計的に有意な用量依存的抑制が観察された。インターフェロンスコアを計算しても、処置動物とビヒクル処置動物との間に有意差は見られなかった。しかし、図７Ｇは、疾患に関連してインターフェロンが調整する２８種の遺伝子のうち５種の、ＥＲ−８９９７４２での処置による下方制御を示す。
【図８】ＤＢＡ／１Ｊマウスにおけるプリスタンが誘導した進行疾患を伴う疾患において、高レベルの自己抗体が発生した後に、ＥＲ−８９９７４２で１カ月間処置した結果を含む。図の説明：ＤＢＡ／１Ｊマウスに、１０週齢でプリスタンを腹腔内注射した。３カ月後、抗ＲｉｂｏＰ価および抗ｄｓＤＮＡ価を調べ、平均価の等しい群に動物を無作為化した。ＥＲ−８９９７４２を１週間、２週間または４週間経口投与した後で、各群を犠牲にし、血清中でＲｉｂｏＰ価を測定した。投与は力価の上昇の抑制に関与はしていたが、図８では、２８日間投与した後、抗ＲｉｂｏＰ価もＤＮＡ価も統計的に有意な回復は示されていない。
【図９】ＥＲ−８９９７４２のＨＣｌ塩としての結晶構造のＯＲＴＥＰ図である。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本開示の詳細な説明
Ｉ．ＴＬＲおよびループス
哺乳動物のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、外因性（「非自己」）の病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）の検出（即ち、ＴＬＲ４による細菌のＬＰＳ検出）が可能な自然免疫受容体としての役割に加えて、宿主組織が損傷またはストレスを受けると放出される内因性の刺激（ＤＡＭＰ）を認識することも可能である。Kono, H. and K.L. Rock, How dying cells alert the immune system to danger. Nat Rev Immunol, 2008. 8(4):p. 279-89。過去１０年で、内因性（「自己」）の損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）によるＴＬＲ活性化と自己免疫障害の病因との関連が認識されるようになった。具体的には、ＴＬＲ７は哺乳動物源とウイルス源の両者に由来する一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）により活性化することができ、ＴＬＲ９は、哺乳動物源、ウイルス源および細菌源に由来するＤＮＡにより活性化することができる。
【００３６】
ループスは、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）自体および関連タンパク質（ヒストン）に抗反応性の、ならびに多岐にわたるＲＮＡ関連タンパク質、例えばＲｏ、Ｌａ、Ｓｍｉｔｈ（Ｓｍ）およびＵｌ  ｓｎＲＮＰに抗反応性の自己抗体を特徴とする。Kirou, K.A., et al., Activation of the interferon-alpha pathway identifies a subgroup of systemic lupus erythematosus patients with distinct serologic features and active disease. Arthritis Rheum, 2005. 52(5):p. 1491-503。ループスに共通の第２の特徴は、１型インターフェロン（ＩＦＮ）、特にＩＦＮαの発現の調節不全、およびこれに応じたループス患者のＰＢＭＣ中の広範なＩＦＮαが制御する遺伝子の上昇（いわゆる「１型ＩＦＮ遺伝子シグネチャー」）であり、この特徴は、疾患重症度と直接相関することが示された。Kirou, K.A., et al.,前掲。血液中のＩＦＮの主要な供給源は、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）と呼ばれる特異性免疫細胞であり、これはＴＬＲ７とＴＬＲ９の両方を恒常的に発現する。
【００３７】
これら２種の疾患特性、自己抗体およびＩＦＮレベル間の因果関係が想定されたのは、複数の研究グループが共同で、健常ドナーではなくループス患者から単離した抗体複合体が、ＴＬＲ７／９およびＲＮＡ／ＤＮＡに依存してｐＤＣによるＩＦＮの産生を促進できることを実証した際であった。Means, T.K., et al., Human lupus autoantibody -DNA complexes activate DCs through cooperation of CD 32 and TLR9. J Clin Invest, 2005. 115(2): p. 407-17; Vollmer, J., et al., Immune stimulation mediated by autoantigen binding sites within small nuclear RNAs involves Toll-like receptors 7 and 8. J Exp Med, 2005. 202(11): p. 1575-85; Savarese, E., et al., Ul small nuclear ribonucleoprotein immune complexes induce type I interferon in plasmacytoid dendritic cells through TLR7. Blood, 2006. 107(8): p. 3229- 34。さらに、ＩＦＮはＢ細胞でのＴＬＲ７／９発現の増加を刺激し、それにより、自己反応性Ｂ細胞のＴＬＲ／ＢＣＲ（Ｂ細胞受容体）活性化を増強して、抗体産生血漿細胞へと分化させる。Banchereau, J. and V. Pascual, Type I interferon in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases. Immunity, 2006. 25(3): p. 383-92。このように、核酸ＴＬＲ７／９リガンドを含有する自己抗体複合体のレベルは、炎症促進性サイクルおよびループス疾患進行を促進する。ＴＬＲ７／８の薬理学的な拮抗作用が、この炎症促進性サイクルを中断し、ＩＦＮレベルを低減し、ｐＤＣおよびＢ細胞が媒介する自己免疫疾患プロセスを抑制することによって、ループス患者に治療有益性をもたらす可能性があると考えられる。
【００３８】
他の筋でも、ヒトループスの病因におけるＴＬＲ７の役割を示唆する証拠があり、ＴＬＲ受容体が疾患の治療介入の適正な標的であるという考えを裏付けている。ＴＬＲ７の３’ＵＴＲにおける特異的な多型性が確認され、ＴＬＲ７の発現上昇とＩＦＮ遺伝子シグネチャーの増強との両方に関連があることが示された。Shen, N., et al., Sex-specific association of X-linked Toll-like receptor 7 (TLR7) with male systemic lupus erythematosus. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(36): p. 15838-43. Deng, Y. et al., MicroRNA-3148 modulates allelic expression of toll-like receptor 7 variant associated with systemic lupus erythematosus. PLOS Genetics, 2013. el003336。加えて、ループスの標準治療（ＳＯＣ）であるクロロキンなどの抗マラリア薬は、エンドソームのＴＬＲ７／９シグナル伝達を中断し、ｓｓＲＮＡ−リボ核タンパク質複合体またはループス患者の血清によって誘発されるＰＢＭＣおよび／またはｐＤＣのＩＦＮα産生を阻害する。さらに、骨髄系ＤＣおよび単球は、自己ＲＮＡ／ＴＬＲ８シグナル伝達に次いでＩＬ−１２ｐ４０、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−６を産生し、これは、ＴＬＲ７に促進されるｐＤＣによるＩＦＮの他に、ＴＬＲ８に依存する炎症促進性のサイトカインがヒトループスの病因の別の一因となっていることを示唆している。Vollmer,前掲;Gorden, K.B., et al., Synthetic TLR agonists reveal functional differences between human TLR7 and TLR8. J Immunol, 2005. 174(3): p. 1259-68。
【００３９】
ループスにおけるＴＬＲの役割について、マウスモデルの証拠も存在する。公表された研究は、単一のＴＬＲ７の遺伝子欠失もしくは２種のＴＬＲ７／９の遺伝子欠失の両方、または２種のＴＬＲ７／９の薬理学的阻害が、４種の別個のループスモデルにおいて疾患重症度を低減することを共同で実証した。Nickerson, K.M., et al., TLR9 regulates TLR7- and MyD88-dependent autoantibody production and disease in a murine model of lupus. J Immunol, 2010. 184(4): p. 1840-8; Fairhurst, A.M., et al., Yaa autoimmune phenotypes are conferred by overexpression of TLR7. Eur J Immunol, 2008. 38(7): p. 1971-8; Deane, J.A., et al., Control of toll-like receptor 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation. Immunity, 2007. 27(5): p. 801-10; Savarese, E., et al., Requirement of Toll-like receptor 7 for pristane-induced production of autoantibodies and development of murine lupus nephritis. Arthritis Rheum, 2008. 58(4): p. 1107-15。ＴＬＲ７の役割は自己免疫の極めて重要な決定因子として強調され、遺伝子導入によりＴＬＲ７単独を過剰発現すると、通常は疾患耐性のＣ５７ＢＬ／６系に抗ＲＮＡ自己反応性および腎炎が自然発症する。Deane,前掲。
【００４０】
安全性の見地からすれば、ＴＬＲ７、８もしくは９の単一遺伝子が欠損したマウスまたは７／８の２種および７／９の２種の遺伝子が欠損したマウスは、日和見病原体による感染が観察される程度まで免疫力が低下しているという報告はない。さらに、ＳＯＣ抗マラリア薬は、ループス疾患フレアを制御するために、ＴＬＲ７／９シグナル伝達を少なくとも部分的に阻止すると予測されている用量にて、ヒトが長期使用しても、概して安全で有効であると考えられている。Lafyatis, R., M. York, and A. Marshak-Rothstein, Antimalarial agents: closing the gate on Toll-like receptors? Arthritis Rheum, 2006. 54(10): p. 3068-70; Costedoat-Chalumeau, N., et al., Low blood concentration of hydroxychloroquine is a marker for and predictor of disease exacerbations in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 2006. 54(10): p. 3284-90。事実、ＴＬＲおよびＩＬ−１Ｒシグナル伝達経路が大いに損なわれている（ＭｙＤ８８欠損またはＩＲＡＫ−４欠損）ヒトは、小児期にグラム陽性菌感染症への易感染性が増加し、成人期にその程度が低減することを除けば、それでもなお健常であり、十分な宿主防御機構を維持している。Casanova, J.L., L. Abel, and L. Quintana-Murci, Human TLRs and IL-IRs in Host Defense; Natural Insights from Evolutionary, Epidemiological, and Clinical Genetics. Annu Rev Immunol, 2010。
【００４１】
この情報および他の情報を基に、前臨床マウスＳＬＥモデルに関連して、特にＴＬＲ７は極めて有効な標的であると我々は考えた。遺伝学的ヒト研究と機能的ヒト研究は両者とも、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８経路の拮抗作用がループス患者に治療的有益性をもたらすであろうという仮説を裏付ける。さらに、マウスＴＬＲ遺伝子欠失研究とヒトにおける抗マラリア薬の長期使用は両者とも、宿主防御を大幅に損なうことなく、薬理学的なＴＬＲ７、８および／または９の抑制を行うことができることを示唆している。
【００４２】
したがって、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、またはＴＬＲ７とＴＬＲ８の両方を抑制する化合物は、ＳＬＥまたはループス腎炎の治療薬または予防薬として作用すると期待され得る。
【００４３】
本発明者らは、ＴＬＲ７および／または８を抑制する化合物を発見した。したがって、これらはＳＬＥまたはループス腎炎に対して予防効果または治療効果を有することが期待される。本開示の化合物および方法を本明細書に記載する。
【００４４】
ＩＩ．治療的使用
本開示の医薬組成物中の活性成分の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法について所望の治療反応を実現する活性化合物の量を得るために変化し得る。選択される投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される病態の重症度、ならびに治療を受ける患者の病態および以前の病歴に依存して決まる。用量は、具体的な各症例について、標準方法を用いて、患者に特有の要因、例えば年齢、体重、全身の健康状態、および本開示の化合物の有効性に影響を及ぼし得る他の要因によって決定される。通常、経口投与の場合、本開示による化合物またはその薬学的に許容される塩は、成人１日当たりおよそ３０μｇ〜１００μｇの用量、３０μｇ〜５００μｇの用量、３０μｇ〜１０ｇの用量、１００μｇ〜５ｇの用量、または１００μｇ〜１ｇの用量で投与される。注射による投与の場合、成人１日当たりおよそ３０μｇ〜１ｇの用量、１００μｇ〜５００ｍｇの用量、または１００μｇ〜３００ｍｇの用量で投与される。どちらの場合も、用量は、一度に投与されるか、または数回の投与に分割される。投与量は、例えば、Simcyp（登録商標）プログラムを使用してシミュレートしてもよい。
【００４５】
ヒトを含む哺乳動物への本開示の化合物の投与は、特定の投与方法、投与量、または投与頻度に限定されるというものではない。本開示は、経口、経腹腔、経筋肉、経静脈、経関節、経病巣、経皮下、またはＳＬＥもしくはループス腎炎を予防または治療するのに適切な用量を供給するのに十分な他の任意の経路を含む全ての投与方法を意図している。本開示の１種以上の化合物は、単回用量または複数回用量で哺乳動物に投与することができる。複数回用量が投与される場合、例えば、数時間、１日、１週間、１カ月または１年で用量を互いに分離してもよい。当然のことながら、いずれの特定の対象についても、具体的な投与量レジメンは、個体の要求、および本開示の化合物を含む医薬組成物を投与する、またはその投与を管理する人の専門的な判断に従って、経時で調整されるべきである。
【００４６】
臨床適用では、本開示の化合物は、一般に、経静脈、経皮下、経筋肉、経結腸、経鼻、経腹腔、経直腸、経頬側または経口で投与されてもよい。人間医学または獣医学での使用に好適な、本開示の少なくとも１種の化合物を含有する組成物は、好適な経路での投与を可能にする形態で提示され得る。これらの組成物は、慣習的方法に従って、１種以上の薬学的に許容される助剤または添加剤を使用して製造することができる。助剤は、特に、希釈剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性有機溶媒を含む。治療的使用に容認できる担体または希釈剤は医薬品分野において周知であり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick and J. C. Boylan, 1988, 1999, Marcel Dekker, New Yorkに記載されている。組成物は、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、水性溶液剤もしくは懸濁剤、注射液剤、エリキシル剤またはシロップ剤の形態で提示されてもよく、薬学的に許容される製剤を得るために、組成物は、甘味剤、香味剤、着色剤および安定化剤を含む群から選ばれる１種以上の作用剤を任意に含有してもよい。
【００４７】
ビヒクルおよびビヒクル中の活性物質の含有量の選択は、一般に、製品の溶解性および化学的性質、特定の投与方法、ならびに薬務において遵守されるべき規定に従って決定される。例えば、添加剤（例えば、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウム）ならびに崩壊剤（例えば、デンプン、アルギン酸、および特定の複合ケイ酸塩）を、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク）と組み合わせて、錠剤の製造に使用することができる。カプセル剤の製造には、ラクトースおよび高分子量ポリエチレングリコールを使用するのが有利である。水性懸濁液を使用する場合、懸濁を促進する乳化剤を含有させたものでもよい。希釈剤、例えば、スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、クロロホルム、またはこれらの混合物を使用することもできる。
【００４８】
非経口投与には、植物油（例えば、ゴマ油、落花生油またはオリーブ油）中、水性有機溶液（例えば、水およびプロピレングリコール）中、注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）中、または薬学的に許容される塩の滅菌水性溶液中の、本開示の組成物の乳液、懸濁液または溶液が使用される。本開示の組成物の塩の溶液は、筋肉内注射または皮下注射による投与に特に有用である。塩の蒸留純水溶液を含む水性溶液は、（ｉ）ｐＨが好適に調整されている、（ｉｉ）適切に緩衝されており、十分な量のグルコースまたは塩化ナトリウムと等張である、および（ｉｉｉ）加熱、照射または精密濾過により滅菌されているという条件で、経静脈投与に使用してもよい。本開示の化合物を含有する好適な組成物は、ネブライザーで、または懸濁液もしくは溶液のエアゾール剤として使用するのに好適な担体中に溶解または懸濁していてもよく、ドライパウダー吸入器で使用するのに好適な固体担体に吸収されまたは吸着していてもよい。経直腸投与用固体組成物としては、既知の方法に従って製剤された、本開示の少なくとも１種の化合物を含有する坐剤が挙げられる。
【００４９】
治療的投与に使用される本開示の化合物の投与製剤は滅菌とするべきである。滅菌は、滅菌膜（例えば０．２ミクロンの膜）を通す濾過によって、または他の従来方法によって、容易に実現される。製剤は、通常、凍結乾燥形態で、または水性溶液として保管される。いくつかの実施形態では、本開示の組成物のｐＨは、例えば、上下限を含めて、３〜１１の間でもよく、５〜９の間でもよく、７〜８の間でもよい。
【００５０】
１つの投与経路が経口投薬投与によるものである場合に、同時に他の投与方法を用いてもよい。例えば、組成物は、経皮下、経静脈、経筋肉、経結腸、経直腸、経鼻または経腹腔で、様々な剤形、例えば坐剤、埋め込みペレット剤または小型シリンダー、エアゾール剤、経口投与製剤、ならびに局所製剤、例えば、軟膏剤、滴下剤および皮膚貼付剤で投与することができる。本開示の実施形態の化合物は、不活性材料、例えば合成ポリマーまたはシリコーン（例えば、Silastic（登録商標）組成物、シリコーンゴム、または他の市販のポリマー）を使用してもよい挿入物（弁、ステント、チューブおよび人工装具を含むが、これらに限定されない）などの造形品に組み入れられてもよい。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリシンを挙げることができる。さらに、本開示の化合物は、薬物の放出制御を実現するのに有用なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびハイドロゲルの架橋または両親媒性のブロックコポリマーに結合していてもよい。
【００５１】
本開示の化合物はまた、リポソーム送達システムの形態、例えば、小さな単層ベシクル、大きな単層ベシクルおよび多重層のベシクルとして投与されてもよい。リポソームは、様々な脂質、例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンから形成することができる。本開示の化合物はまた、化合物分子が結合する、抗体、抗体断片、成長因子、ホルモンまたは他の標的部分（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、前掲参照）を使用して送達することもでき、本開示の実施形態の化合物の血液成分へのｉｎ  ｖｉｖｏコンジュゲーションも含まれる。
【００５２】
ＩＩＩ．合成
本開示の実施形態の製造に有用であると判明した一般的合成経路および特定の合成経路を提供する。当業者は、これらの手順に一定の変更または変形がなされてもやはり本開示による化合物の合成ができることを認識し得る。場合により、「例えば(such as)」という表現は、より一般的な化合物または構造を得るための様々な選択肢を列挙するために使用される。当然のことながら、「例えば(such as)」は限定するものと解釈されるべきではなく、その意味は「例えば、〜を含むが、それらに限定されるものではない」と合致するものである。
【００５３】
一定の条件を、以下に記載する特定の実施例に共通のものとした。マイクロ波加熱は、Biotage（登録商標）Emrys LiberatorまたはInitiatorマイクロ波反応器を使用して行った。カラムクロマトグラフィーは、Biotage（登録商標）SP4フラッシュクロマトグラフィーシステムを使用して行った。溶媒除去は、BuechiiロータリーエバポレーターまたはGenevac（登録商標）遠心エバポレーターを使用して行った。ＮＭＲスペクトルは、Varian Unity（登録商標）分光計にて、重水素化溶媒を使用して、４００ＭＨｚで記録した。化学シフトは残留プロトン化溶媒に対するものとして報告される。
【００５４】
薄層クロマトグラフィーを、０．２５ｍｍのシリカゲルの層をプレコートしたWhatman(登録商標）ガラス板で、以下の１種以上の溶媒（ＥｔＯＡｃ、ヘプタン、ジクロロメタンまたはＭｅＯＨ）を様々な比率で使用して行った。
【００５５】
分析用ＬＣ／ＭＳを、多数の実施例について、Waters Acquity（商標）システムにて、XBridge（商標）C18  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍカラムを使用して行った。溶媒ＡおよびＢは、それぞれ、水ｗ／０．１％ギ酸およびアセトニトリルｗ／０．１％ギ酸である。全動作時間５分で、４分間にわたって流速０．３ｍｌ／分にて５％Ｂから９９％Ｂへ。質量スペクトルデータを、Waters SQDにて、エレクトロスプレーポジティブモードで１００〜２０００ａｍｕの範囲で得た。
【００５６】
別法として、純度および質量の確認をWaters自動分取精製システムにて、XBridge（商標）C8  ３．５μｍ４．６×５０ｍｍカラムを使用して行った。溶媒ＡおよびＢは、それぞれ、水ｗ／０．１％ギ酸およびアセトニトリルｗ／０．１％ギ酸である。全動作時間６分で、５分間にわたって流速２．５ｍｌ／分にて１０％Ｂから９５％Ｂへ。質量スペクトルデータを、Micromass ZQ（商標）にて、エレクトロスプレーポジティブモードで１３０〜１０００ａｍｕの範囲で得た。
【００５７】
分取逆相ＬＣ／ＭＳを、多数の実施例について、Waters自動分取精製システムにて、XBridge（商標）C8  ５μｍ、１９×１００ｍｍカラムを使用して行った。溶媒ＡおよびＢは、それぞれ、水ｗ／０．１％ギ酸およびアセトニトリルｗ／０．１％ギ酸である。全動作時間１２分で、１０分間にわたって流速２０ｍｌ／分にて３０％Ｂから９５％Ｂへ。質量スペクトルデータを、Micromass ZQ（商標）にて、エレクトロスプレーポジティブモードで１３０〜１０００ａｍｕの範囲で得た。
【００５８】
ラセミ化合物の分取ＨＰＬＣ分割を、多数の実施例について、以下のキラルカラムのうち１つを使用して行った：Chiralpak（登録商標）IA（５ｃｍ×５０ｃｍまたは２ｃｍ×２５ｃｍ）、Chiralpak（登録商標）AD（２ｃｍ×２５ｃｍ）またはChiralcel（登録商標）OD（２ｃｍ×２５ｃｍ）。精製した化合物の鏡像異性体比を、同様の固定相（IA、ADまたはOD）から構成される０．４５ｃｍ×２５ｃｍカラムのＨＰＬＣ分析によって求めた。
【００５９】
本開示の化合物を製造するための一般的方法および実験を以下に説明する。場合により、特定の化合物が例として記載されている。しかし、いずれの場合も、本開示の一連の化合物は以下に記載するスキームおよび実験に従って製造されたことが理解されるであろう。ＮＭＲおよび／または質量分析データが入手可能な化合物については、そのデータを図６に記載している。
【００６０】
以下の略語を本明細書で使用する：
定義：以下の略語は指定の意味を有する：
ＡｃＯＨ：酢酸
ａｎｈｙｄ：無水
ａｑ．：水溶液
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカボニル
ＣＳＡ：カンファースルホン酸
ｄ：日
ＤＡＭＰ：損傷関連分子パターン
ＤＢＵ：１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ｄｓＤＮＡ：二本鎖ＤＮＡ
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｅ：鏡像体過剰率
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ：塩酸
ＨＣＱ：ヒドロキシクロロキン
ｈｅｐ：ｎ−ヘプタン
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＦＮ：インターフェロン
ＩＰＡ：イソプロピルアルコールまたはイソプロパノール
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム（無水）
ｍｉｎ：分
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
Ｎａ２ＣＯ３：炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム（無水）
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣｌ：塩化ナトリウム
ＮａＨ：６０％水素化ナトリウム油中分散体
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４Ｃｌ：塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
Ｎｓ：ノシルまたはｏ−ニトロベンゼンスルホニル
℃：セ氏温度
ＰＡＭＰ：病原体関連分子パターン
ＰＢＭＣ：末梢血単核細胞
ＰＢＳ：リン酸緩衝食塩水
ｐＤＣ：形質細胞様樹状細胞
ＰｈＮＴｆ２：Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
ｑＰＣＲ：定量的ポリメラーゼ連鎖反応
Ｒ８４８：レシキモド
ｒｔ：室温
ｓａｔ：飽和
ＳＮＡＰ：BIOTAGE（登録商標）銘柄フラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
ＳＯＣ：標準治療
ｓｓＲＮＡ：一本鎖ＲＮＡ
Ｔ３Ｐ：プロピルホスホン酸無水物
ｔＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブチルオキシド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホネート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＤＡ：Taqman（登録商標）低密度アレイ
ＴＬＲ：Ｔｏｌｌ様受容体
ＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
【実施例】
【００６１】
一般的な合成方法：
スキーム１〜３１に示す一般的な合成方法に従って化合物を作製した：
【化９】
2019023220.tif 000010
【００６２】
いくつかの実施例の製造には、スキーム１に図示した経路に従って製造することができる重要中間体３を使用する。市販の５−ブロモキノリン−８−カルボアルデヒド１(Frederieric de Montigny, Gilles Argouarch, Claude Lapinte,“New Route to Unsymmetrical 9,10-Disubstituted Ethynylanthracene Derivatives,”Synthesis, 2006, 293-298.)をヒドロキシルアミン塩酸塩で処理してオキシム２を得る。続いて触媒量の酢酸銅の存在下で、２を対応するニトリル３に変換して、本明細書に記載する重要中間体のうちの１つを得る。中間体３は、以下で詳述する適切な条件を用いて、５−ブロモキノリン−８−カルボアルデヒドの５位を、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンなどの適切な芳香族化合物、複素環式芳香族化合物および飽和複素環式化合物で置換することによって、本明細書に記載する化合物を生成するために使用される。
【００６３】
重要中間体３を生成する代替的な方法をスキーム２に示すが、そこでは、合成の最初の工程のトリエチルアミンが酢酸ナトリウムに置き換えられている。
【化１０】
2019023220.tif 000011
【００６４】
いくつかの実施例は、スキーム３に図示する一般的な縮合プロセスによって製造され、この場合、ブロモキノリン３を適切な求核剤４と縮合させて５を形成するが、これは、以下でさらに詳しく説明する重要中間体または最終化合物になり得る。
【化１１】
2019023220.tif 000012
【００６５】
スキーム４に示す一般的方法に図示するように、化合物１５で表される複数の実施例を、合成を進めた(advanced)中間体１４から製造した。適切に保護したキラルエポキシド６をアリルアミンと縮合させて、キラルアミノアルコール７を得る。第二級アミンをネシレートで保護してから、得られた中間体８を分子間環化して不飽和のピラン９を形成する。エナミン二重結合を還元して１０を形成してから、ネシル基を脱保護して９を得た。パラジウム触媒を使用してまたは使用せずに１１を臭化物３（スキーム１または２）と縮合させて１２を得、その後１３を脱保護してから得られたアルコールを活性化して重要中間体１４を得る。活性化した１４は、適切に置換されたアミンおよび縮合試薬を使用することで以下に挙げる複数の実施例に容易に変換することができ、一般構造１５の化合物が得られる。
【化１２】
2019023220.tif 000013
【００６６】
一般構造１０の代替的な製造方法をスキーム５に図示する。保護したアルコール８のラジカル環化がＮ−ブロモスクシンイミドで処理することによって得られ、１６を得ることができる。塩基を使用してブロモ基を脱離するとエノール１７が得られ、次いでこれをシランで還元すると中間体１０が得られる。
【化１３】
2019023220.tif 000014
【００６７】
一般構造１１の代替的な製造方法をスキーム６に図示する。キラルエポキシ出発原料６から出発し、第二級アミンをＢｏｃ−保護基で保護してからアルコール１８を形成する。水溶性ＤＣＣを用いたラクトン化によって１９を得、次いでメチルリチウムなどのアルキルリチウムを使用してこれをアルキル化して、ケタール２０と２１との混合物を得ることができる。続いてケタール混合物を還元するとモルホリン化合物２２（所望のジアステレオマー異性体である）と２３とのジアステレオマー混合物が形成されるが、これはシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって容易に分離することができる。メチルモルホリン混合物の比は、構造２２の方が多い４：１〜９：１であることがわかった。これに続く合成を進めた化合物についてＸ線結晶構造を得て、化合物２２の絶対立体化学を確認した。化合物２２はＴＦＡなどの酸で脱保護してから塩基で中和することによって容易に１１に変換される。
【化１４】
2019023220.tif 000015
【００６８】
重要中間体１１の第３の製造方法をスキーム７に示す。市販の保護されたエポキシド６をアンモニア水と縮合してアミノアルコール２３を得、次にこれをキラルクロロプロピネート２４と縮合して鏡像異性として純粋なアミド２５を形成する。水素化ナトリウムなどの強塩基を使用してエーテル形成するとラクタム２６が得られ、これを、アミド還元により環状アミンにすることで中間体１１に変換することができる。
【化１５】
2019023220.tif 000016
【００６９】
スキーム３の一般構造５およびスキーム４の化合物１２に包含される各実施例の代替的な製造方法をスキーム８に図示する。市販の原料（２７および２９）から製造した出発原料２８および３０を、無機塩基の存在下で容易に縮合して３１を形成することができる。フェノール保護基を還元的加水分解によって脱離して３２を形成し、アセタール保護基を酸で加水分解してアルデヒド３３を形成し、次いで、触媒的に酸性の縮合条件下で二環式複素環３４を形成する。次に、３４のフェノールのヒドロキシル基を活性化して３５を形成し、次いでこれを、スキーム４に示したように１１と縮合させて１２を形成することができる。以下の実施例で示すように、化合物１１は他の求核剤と置き換えることができる。
【化１６】
2019023220.tif 000017
【００７０】
一般構造１５を有する化合物の２つの代替的な製造方法では、スキーム９および１０に図示するプロセスを使用する。スキーム９に図示するように、トリフレート３６を形成することによって中間体１３を活性化し、次いで炭酸カリウムなどの塩基の存在下で適切なアミンで置換して所望の目的化合物１５を形成する。
【化１７】
2019023220.tif 000018
【００７１】
スキーム１０に示すように、当業者は、スキーム６のＢｏｃ−保護したキラルモルホリン２２から出発し、保護されたアルコールをアジド中間体３７に変換することによって、一般構造１５を有する化合物の別の実施例を製造することが可能である。３７は、アジドの還元、Ｂｏｃ−基の脱保護、および３との縮合を経て、第一級アミンＥＲ−８８４８８４に容易に変換される。同様にＥＲ−８８４８８４は、アルキル化またはアシル化プロセスによって、一般構造１５で示される別の類似体に変換することができる。
【化１８】
2019023220.tif 000019
【００７２】
代替的な一連の化合物実施例の製造は、スキーム１１に示すように、重要中間体１３を酸化して３８を形成し、その後、アミドカップリング条件によって３９を形成することによる実施例の形成である。この一般的方法を使用して実施例のいくつかを製造するには、一般構造４０の所望の目的化合物を得るために、追加の１工程または２工程が必要となるであろう。同様に、一般構造４１で示される様々なエステルは、当業者が様々な方法を使用して３８から容易に製造することができる。
【化１９】
2019023220.tif 000020
【００７３】
同様に、エーテルの実施例は可能な２つの方法で製造される：（１）塩基およびスキーム４の化合物１１を使用して；または活性化したアルコール１４もしくは３６を、フェノールもしくはアルキルアルコールとともに、適切な塩基の存在下で使用して；アルキル、アルケニルまたはアリール官能基の活性化した基を置換する方法。一般化学構造４２を有する実施例を得るための両方法をスキーム１２に示す。
【化２０】
2019023220.tif 000021
【００７４】
スキーム１３に図示するように、重要中間体１３を酸化してアルデヒド４３を形成し、次いで様々なアルキルおよびアリールのカップリング試薬と縮合させて、実施例４４または４６を得ることもできる。得られた生成物は、次に、４４を酸化して一般構造４５の化合物を得ること、または４６を還元して一般構造４７の化合物（ｎ＝２）を得ることによって、別の実施例に変換することができる。同様に、当業者は、中間体４４から、トリフレートを形成するなど、ヒドロキシル基を活性化し、次いで可能ないくつかの還元性試薬を使用して還元して、メチレン基が１つ少ない実施例または４７（ｎ＝１）を得ることによって、別の実施例を生成してもよい。
【化２１】
2019023220.tif 000022
【００７５】
最後の一連の実施例はスキーム１４を使用して製造される。スキーム４で化合物１３を製造するのと同様の合成方法を使用し、アリルアミンを１−アミノ−３−ブテン６２に置き換えて、所望の７員複素環６８を製造することができる。その後、上記のいくつかのスキームに示したのと同様に、６８を活性化し、次いで様々な置換アミンと縮合して別の類似体を生成することができる。
【化２２】
2019023220.tif 000023
【００７６】
実施例の製造
化合物３−スキーム１
５−ブロモキノリン−８−カルボアルデヒド１（１．００ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１７７ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）とのアセトニトリル（１１０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（２．３６２ｍＬ、１６．９４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３ｈ加熱還流して、黄色懸濁液を得た。完了した反応完了生成物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ）ですすいだ。粗固体をシリカゲル（１０ｇ）のショートパッドにてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で溶離して精製し、アルドキシム２を黄色固体として得た。
【００７７】
無水アセトニトリル（１８０ｍＬ）中、アルドキシム２（１．００１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）一水和物（８４．６ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を、還流しながら１２ｈ撹拌した。反応完了生成物を室温まで冷却し、濾過し、フィルターパッドをＨ２Ｏで洗浄して褐色固体を得た。粗固体をシリカゲル（約１０ｇ）のショートパッドにて（ＤＣＭ  １００ｍＬ）で溶離して精製し、溶離生成物を濃縮し、真空乾燥した後に、５−ブロモキノリン−８−カルボニトリル、３を白ベージュ色固体として得た（０．７８３ｇ、３．４ｍｍｏｌ、２工程で収率７９．３％）。参照：Frederieric de Montigny, Gilles Argouarch, Claude Lapinte, Synthesis, 2006, 293。
【００７８】
化合物３−スキーム２
酢酸ナトリウム三水和物（３１．６ｇ、０．２３２ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．４９８Ｌ）中１５℃の撹拌溶液に、５−ブロモキノリン−８−カルボアルデヒド（４９．８４ｇ、０．２１１ｍｏｌ）を添加し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（１５．５５ｇ、０．２２３ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃まで３ｈ加熱し、その後、反応液を３５℃まで冷却し、次いで、水（２５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をおよそ２５０ｍＬになるまで部分的に濃縮し、その後、水（２５０ｍＬ）、２−メトキシ−２−メチルプロパン（１２０ｍＬ）およびヘプタン（１２０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物をおよそ２５０ｍＬまで再濃縮した。得られたスラリーを水（２５０ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却し、その後、１Ｍ  ＮａＯＨの水溶液（２１１ｍＬ）を添加し、最終混合物を１０分間激しく撹拌した。この懸濁液を濾過し、水（４９８ｍＬ）ですすぎ、濾過ケーキを３０℃で１８ｈ乾燥して、アルドキシム２を黄褐色粉末として得た（４９．７５ｇ、０．１９８ｍｏｌ、収率９３．９％）。
【００７９】
２（４８．２１ｇ、０．１９２ｍｏｌ）のアセトニトリル（３８６ｍＬ）中１５℃の撹拌懸濁液に、酢酸銅（ＩＩ）（０．５２３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで酢酸（１３．１ｍＬ、０．２２９ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２１ｈ加熱還流し、その後、反応完了生成物を５０℃まで冷却した。水（０．３９Ｌ）を添加し、この混合物を部分的に濃縮し、次いで、水（２９０ｍＬ）で希釈し、５℃まで冷却した。１Ｍ  ＮａＯＨの水溶液（２３０ｍＬ）を添加し、１０分間継続して激しく撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾過ケーキを水（５００ｍＬ）ですすぎ、乾燥して、化合物３を暗灰色粉末として得た（４２．８０ｇ、０．１８３ｍｏｌ、収率９５．６％）。
【００８０】
ＥＲ−８７８９５２の合成−スキーム３および１５（方法１）
【化２３】
2019023220.tif 000024
ＮＭＰ（１ｍＬ）中３（２００．２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および市販のｃｉｓ−２，６ジメチルモルホリン６９（１３３．４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ−スキーム３の化合物４の代表として）を１５０℃で１ｈマイクロ波処理した。反応完了生成物を濾過し、いくつかのバイアルに分割し、ＮＭＰで希釈し、ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、勾配１０／９０〜９５／５のアセトニトリル／０．１％ＴＦＡ入りの水、１５分分析、ｔ＝８．５〜９分）により精製し、まとめた所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８７８９５２を得た（１８０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率７９．１％）。
【００８１】
ＥＲ−８８０３６９（８．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率４８．４％）を、３（１５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および２−エチルモルホリン（２２．２ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を使用して、ＥＲ−８７８９５２と同様に製造した。鏡像異性体の分離は行わなかった。
【００８２】
ＥＲ−８８５６１８（３８５．２ｍｇ、１．０３２ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を、３（４００ｍｇ、１．７１６ｍｍｏｌ）およびスキーム４の１１（３９８．１ｍｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）を使用して、ＥＲ−８７８９５２と同様に製造した。
【００８３】
化合物ＥＲ−８７８９５２の合成（方法２、スキーム３および１５）
化合物３（１２．００ｇ、０．０５１５ｍｏｌ）のＮＭＰ（３０．０ｍＬ）中撹拌懸濁液に６９（１４．８ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を添加し、次いで１２０℃で４ｈ加熱した。反応完了生成物を５０℃まで冷却し、ＩＰＡ（３０ｍＬ）、ヘプタン（６０ｍＬ）で希釈し、次いでさらに０℃まで冷却した。３０分後、沈殿物を濾過によって回収し、予冷した（０℃に）ＩＰＡ（１８．０ｍＬ）／ヘプタン（３６ｍＬ）混合物ですすぎ、Ｎ２／真空下で２ｈ乾燥して、ＥＲ−８７８９５２（１１．００ｇ）を黄色粉末として得た。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水（６０ｍＬ）で洗浄し、前処理した（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ  １：１）シリカゲルに通過させ、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で溶離し、次いで濃縮した。このようにして得られた帯褐色固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）ヘプタン（１０ｍＬ）に懸濁させ、７０℃まで加熱し、次いで２０℃まで冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）とヘプタン（５．０ｍＬ）との混合物ですすぎ、次いでＮ２／真空下で１ｈ乾燥し、追加のＥＲ−８７８９５２（０．６４９ｇ）を黄色粉末として得た。このプロセスにより、全体でＥＲ−８７８９５２（１１．６４ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、収率８９．６％）が得られた。
【００８４】
ＥＲ−８７９４８４（方法３、スキーム３および１６）
【化２４】
2019023220.tif 000025
３（１５ｍｇ、６４．４ｍｍｏｌ）と４−ベンジル−２−（クロロメチル）モルホリン、７０（４３．６ｍｇ（０．１９３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液にＴＥＡ（０．２７ｕＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６０℃で１ｈマイクロ波処理し、その後、反応完了生成物を、Ｃ−１８逆相分取ＨＰＬＣカラム（Water’s X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム；０．０５％ＴＦＡ入りの水中０〜４０％勾配のアセトニトリルで溶離）で直接精製した。所望の生成物を含有する画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥してＥＲ−８７９４８４を得た（４．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率２２．７％）。ＥＲ−８７９４８４（３．０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）の鏡像異性体を、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離し、所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８７９５６９（１．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびＥＲ−８７９５７０（１．０ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を得た。絶対立体化学は不明であるが、任意に割り当てている。
【００８５】
ＥＲ−８７９７３９（１２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率７３．６％）を、３（１５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および２−メチルモルホリン（１９．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を使用して出発し、ＥＲ−８７９４８４と同様に製造した。鏡像異性体の分離は行わなかった。
【００８６】
ＥＲ−８８０１９１（９．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率２３．７％）を、３（３５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（７４１ｍｇ、６．４３４ｍｍｏｌ）を使用して出発し、ＥＲ−８７９４８４と同様に製造した。シス異性体ＥＲ−８７８９５２（１５．２ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率３７．９％）も単離した。この製造にＴＥＡは使用しなかった。
【００８７】
ＥＲ−８７８９５２に由来する別の実施例：
ＥＲ−８８５１６０：
ＥＲ−８７８９５２（８５．６ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）を１，２−エタンジオール（１ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化カリウム（６０ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１０ｈマイクロ波処理し、その後、これを濾過し、次いで、精製用のＣ−１８逆相分取ＨＰＬＣ（Water’s X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム、０．０５％ＴＦＡ入りの水中１０〜１００％アセトニトリルで溶離）に直接注入した。所望の画分を濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、カーボネート含浸シリカゲルカラム（Biotage Isolute SPE、Ｓｉ−ＣＯ３、１ｇ）で溶離し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、真空乾燥してＥＲ−８８５１６０を得た（５６．２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率６１．６％）。
【００８８】
スキーム４の化合物１５の例としての、化合物ＥＲ−８９０９６３の製造
化合物７：
２２Ｌ反応器に、（２Ｒ）−ベンジル２−エポキシプロピルエーテル（０．７６９２ｋｇ、４．６８４ｍｏｌ）を内部温度１８〜１９Ｃで投入した。アリルアミン（３８００ｍＬ、５１ｍｏｌ）を１８〜１９℃で添加し、得られた混合物を５０℃まで加熱した。２０ｈ後、混合物を濃縮し、ＭＴＢＥ（４Ｌ×３）と共沸させて、（Ｒ）−１−（アリルアミノ）−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール、７を無色油として得た（想定で約１０３７ｇ、４．６８４ｍｏｌ、収率１００％）。
【００８９】
化合物８：
炭酸水素ナトリウム（１１８０ｇ、１４．０ｍｏｌ）の水（７．２Ｌ）中１０〜１１℃の撹拌懸濁液に、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１０３８ｇ、４．６８４ｍｏｌ）のＤＣＭ（３１００ｍＬ）中溶液を添加し、次いで、得られた二相混合物を２０℃まで加温した。７（想定で約１０３７ｇ、４．６８４ｍｏｌ）のＤＣＭ（４１００ｍＬ）中溶液を、内部温度を２０〜２３℃の間に維持しながら３ｈにわたって添加し、終夜継続して勢いよく撹拌した。この混合物を撹拌しながら水（４１００ｍＬ）に希釈し、次いで層を分離した。水性層をＭＴＢＥ（４１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をｎ−ヘプタン（４１００ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ  ＨＣｌ（４７００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２．０ｋｇ）、水（４１００ｍＬ）で順次洗浄し、濃縮し、ＭＴＢＥ（５２００ｍＬ×３）と共沸乾固させ、３日間真空乾燥した後に、（Ｒ）−Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド、８を帯褐緑色油として得た（１．８５５ｋｇ、４．５６ｍｏｌ、収率９７％）。
【００９０】
化合物９：
８（１．８０ｋｇ、４．４２９ｍｏｌ）のＤＭＡ（５．４０Ｌ）中撹拌懸濁液を４０℃まで加熱して完全に溶解し、次いで２５℃まで冷却し、その後、混合物を、酢酸銅（ＩＩ）（０．１４５ｋｇ、０．７９７ｍｏｌ）を含有する別の反応器に添加し、次いで、元の容器をＤＭＡ（５．４０Ｌ）ですすいだ。塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０６３ｋｇ、０．３５４ｍｏｌ）を添加し、次いで内部雰囲気を酸素（１ｂａｒ）で置換し、２８〜３２℃まで３日間加温した。反応完了混合物を等しい２部に分割して、後処理を容易にした。内部温度を＜２５℃に制御しながら、各部を０．１Ｍ  ＨＣｌ（２３Ｌ）とＭＴＢＥ（９．０Ｌ）との混合物に別々に注入した。層を分離し、水性層をＭＴＢＥ（９．０Ｌおよび５．４Ｌ）で抽出した。全有機層をまとめ、０．１Ｍ  ＨＣｌ（５．５Ｌ）、８％ＮａＨＣＯ３（５．９ｋｇ）、２９％ＮａＣｌ（６．３ｋｇ）で順次洗浄した。Celite 545（２７０ｇ）を有機層に添加し、３０分間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをＭＴＢＥ（２．７Ｌ）ですすいだ。全濾液をまとめ、濃縮した。帯赤色油をＤＣＭ（３．６Ｌ）に再溶解し、１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリチオン（７９ｇｋｇ、０．４４ｍｏｌ）で２５℃にて１ｈ処理した。混合物をＭＴＢＥ（１８Ｌ）で希釈し、Celite 545（２７０ｇ）で濾過した。反応器および濾過ケーキをＭＴＢＥ（３．６Ｌ）ですすぎ、まとめた濾液を濃縮して、（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチル−４−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−オキサジン、９を黄色油として得た（１７４８ｇ、４．３２２ｍｏｌ、収率９７．６％）。
【００９１】
化合物１０：
９（１７４８ｇ、４．３２２ｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５Ｌ）中撹拌懸濁液を、易流動性の懸濁液が得られるまで３３〜３５℃まで加熱し、その後、混合物を１８〜２０℃まで冷却した。別の反応器のＤＣＭ（２．６２Ｌ）中ＴＦＡ（１．６７Ｌ、２１．６ｍｏｌ）を撹拌しながら５℃まで冷却し、その後、温度を５〜６℃に維持しながらトリエチルシラン（１．０４Ｌ、６．４８ｍｏｌ）を添加し、次いで−５℃まで冷却した。９のＤＣＭ中懸濁液を、温度を−５℃〜−３℃の間に維持しながら主たる反応器に１．５ｈにわたってゆっくり添加し、次いで−５℃〜−３℃を継続しながら４ｈ撹拌した。反応完了生成物を、予冷したｎ−ヘプタン（８．７４Ｌ  −１０℃で）で希釈し、次いで、内部温度を＜１５℃に制御しながら、予冷したＮａＯＨ溶液（ＮａＯＨ：８９０ｇ、水中２２．３ｍｏｌ：８．７Ｌ  ５℃）に注入し（１ｈにわたり）、次いで、ＭＴＢＥ（３．５Ｌ）ですすいだ反応器をすすいだ。混合物をＭＴＢＥ（５．２Ｌ）で希釈し、層を分離した。有機層を、水（８．７Ｌ）、３０ｗｔ％ＮａＣｌ（３．５ｋｇ）水溶液、水（５．２Ｌ）で順次洗浄し、Celite 545（１７５ｇ）で処理し、濾過した。後処理容器および濾過ケーキをＭＴＢＥ（１．７５Ｌ）ですすぎ、まとめた濾液をおよそ３．５Ｌになるまで真空濃縮し、ｎ−ヘプタン（８．７Ｌ）と共沸させ、およそ５Ｌになるまで濃縮した。黄褐色沈殿物を濾過によって回収し、ｎ−ヘプタン（３．５Ｌ）ですすぎ、Ｎ２／真空下で１ｈ乾燥した。得られた固体１．６５ｋｇを別のバッチから得られた固体３５３ｇとまとめ、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１（８．０Ｌ）に懸濁させた。この混合物を６１〜６３℃まで加熱して完全に溶解し、１ｈにわたって２３〜２５℃まで冷却し、ヘプタン（４Ｌ）で希釈し、さらに３０分にわたって１０〜１２℃まで冷却した。この温度で３０分間継続して撹拌した。淡黄褐色沈殿物を濾過によって回収し、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ６：１（２Ｌ）ですすぎ、次いでｎ−ヘプタン（４Ｌ）ですすぎ、次いでＮ２／真空下で終夜乾燥し、次いで３５℃で２ｄ真空オーブン乾燥して、（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチル−４−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）モルホリン、１０を黄褐色固体として得た（１６１６ｇ、３．９８ｍｏｌ、８から２工程で収率７４％）。
【００９２】
【化２５】
2019023220.tif 000026
少ない方の生成物：
１０母液の精製によって単離した（２Ｒ，６Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチル−４−（（２−ニトロフェニル）−スルホニル）モルホリン、７１（ジアステレオ異性体）。
【００９３】
化合物１１：
１．０Ｍのｔ−ＢｕＯＫのＴＨＦ（０．６５０Ｌ、０．６５０ｍｏｌ）中撹拌溶液に。５℃まで冷却したＴＨＦ（０．３１０Ｌ）中に、ベンゼンチオール（６３．６６ｍＬ、０．６２０ｍｏｌ）を＜１０℃に維持しながら添加した。この混合物を１０℃で３０分間撹拌し、次いで１５℃まで１ｈ加温し、その後、１０（２４０．００ｇ、５９０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．６０Ｌ）中溶液を、温度を１５〜２０℃に維持しながら添加し、次いで２ｈ撹拌した。反応完了生成物を、１．０Ｍ  ＨＣｌ（１．３０Ｌ）のｎ−ヘプタン（３．６０Ｌ、１０℃まで予冷）中混合物で、反応混合物を＜１５℃に維持しながらゆっくり反応停止した。得られた混合物を１０分間激しく撹拌し、次いで層を分離した。有機層を水（０．２４Ｌ）で抽出し、ｎ−ヘプタン（０．２４Ｌ）ですすいだ。全水性層をまとめ、ｎ−ヘプタン（３．６０Ｌ）で洗浄し、次いで、撹拌しながらＮａＣｌ（２４０ｇ）を添加した。水性混合物を５．０ＭのＮａＯＨ（１６５ｍＬ）で塩基性にし、次いでＤＣＭ（各々３．６０Ｌおよび２．４０Ｌ）で２回抽出した。まとめた有機層を２０ｗｔ％ＮａＣｌ水溶液（１４００ｇ）で洗浄し、濃縮し、ＭＴＢＥ（１４００ｍＬ）と共沸させ、ＭＴＢＥ（９６０ｍＬ）で再希釈し、ガラスフィルターで濾過した。濾液を濃縮して、（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチルモルホリン、１１を透明な帯褐色油として得、これを、さらなる精製をせずに次の反応に使用した。
【００９４】
化合物１２：
３（１３７．６ｇ、０．５９１ｍｏｌ）のＤＭＡ（２６０ｍＬ）中撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（３０８ｍＬ、１．７７ｍｏｌ）を添加し、次いで１１（１３０．６７ｇ、０．５９０５ｍｏｌ）のＤＭＡ（２６０ｍｌ）中溶液を添加し、ＤＭＡ（１３０ｍＬ）ですすいだ。この反応混合物を１２５〜１３０℃で２ｈ加熱した。反応完了混合物を３０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１．９６Ｌ）および水（０．６５Ｌ）で希釈し、その後、これを激しく撹拌しながら水（２．６１Ｌ）に注入した。得られた混合物をCelite 545（２６０ｇ）パッドで濾過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（１．３１Ｌ）で抽出し、次いで有機層をまとめ、５％ＮａＣｌ（各１．０ｋｇ）で２回洗浄し、濃縮して黒色固体を得た。この固体をＤＣＭ（１Ｌ）に溶解し、ｎ−ヘプタン（５２０ｍＬ）で希釈し、次いでシリカゲル（１９６ｇ）およびＭｇＳＯ４（１３０ｇ）を添加した。得られたスラリーを２０℃で３０分間撹拌し、濾過し、酢酸イソプロピル（２．０９Ｌ）で溶離した。まとめた濾液を濃縮し、得られた帯褐色固体をＥｔＯＡｃ（１９６ｍＬ）とｎ−ヘプタン（５２３ｍＬ）との混合物に懸濁させた。この混合物を７０℃まで加熱し、次いで室温まで冷却し、終夜撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン３：８（２２０ｍＬ）の混合物で洗浄し、真空乾燥して、５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル、１２を黄褐色粉末として得た（１７８．４４ｇ、０．４７８ｍｏｌ、収率８０％）。
【００９５】
化合物１３：
１２（１６７．３ｇ、０．４５ｍｏｌ）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、トリメチルシリルヨージド（８２．９ｍＬ、０．５８２ｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を７０℃に２ｈ加熱し、その後、これを室温まで冷却し、水（１６７ｇ）でゆっくり反応停止し、２５〜３０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を１５℃まで冷却し、次いで２８％水酸化アンモニウム（５００ｇ）水溶液を添加し、その後、反応液を室温で終夜撹拌した。混合物を部分的に濃縮し、次いで水（０．５Ｌ）、ＭＴＢＥ（０．０４Ｌ）およびｎ−ヘプタン（０．３Ｌ）で希釈し、次いで０〜５℃まで冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、予冷した水（５００ｍｌ）で、次にｎ−ヘプタン／ＭＴＢＥ  ７：１（４００ｍｌ）ですすぎ、次いで終夜真空乾燥（４０℃）して、５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル、１３またはＥＲ−８８５４９３を黄褐色粉末として得た（１２７．２ｇ、０．４５ｍｏｌ、収率１００％）。
【００９６】
化合物１４：
１３（２４．８ｇ、０．０８７５ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１７．９５ｇ、９４．１７ｍｍｏｌ）を、次いでＴＥＡ（２４．６０ｍＬ、０．１７６５ｍｏｌ）を室温で少しずつ添加した。反応液を３ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を水（２００ｍＬ）で反応停止した。分離した有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して帯褐色タールを得た。この粗生成物をシリカゲル（SNAP  ３４０×２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜３／１で溶離、ＴＬＣ  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ｒｆ＝０．６）で精製し、所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート、１４を黄色粉末として得た（３４．９８ｇ、７９．９５ｍｍｏｌ、収率８４．９％）。
【００９７】
Ｂｏｃ−保護したＥＲ−８９０９６３としての化合物１５：
１４（１３．９ｇ、３１．７７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（８．８６ｍＬ、６３．５４１ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（８９ｍＬ）中室温の溶液に、市販の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルピペラジン−１−カルボキシレート（７．４９ｇ、３４．９５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加した。反応混合物を１１０℃で１２ｈ撹拌して反応を完了し、その後、反応液を室温まで冷却した。反応液を濃縮してＤＭＡを除去し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた有機溶液を水（各３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。粗製物を濾過し、真空濃縮し、シリカゲル（SNAP  ３４０ｇ  ヘプテン中１０％〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離、ＴＬＣ  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝３／１、ｒｔ＝０．６）で精製し、まとめた所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−４−（３，３−ジメチルブタノイル）−３−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルまたはＢｏｃ−保護したＥＲ−８９０９６３を黄色粉末として得た（１２．２７ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ、収率７６％）。
【００９８】
ＥＲ−８９０９６３または化合物１５：
Ｂｏｃ−保護したＥＲ−８９０９６３（２３．５５ｇ、４９．１０ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌しながらＤＣＭ（５０ｍＬ）に、次いでＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解した。反応液を室温で４ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を真空濃縮した。暗橙色粗製物質を撹拌しながらＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を２０℃で添加して溶液がｐＨ５〜６になるまで中和した。分離した水性層をＤＣＭ（各５０ｍＬ）で２回抽出し、その後、まとめた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗製残留物をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ／ヘプタン／Ｅｔ２Ｏ＝１／１／１／１から結晶化させて、ＥＲ−８９０９６３を黄色粉末として得た（１７．８９ｇ、４７．１４ｍｍｏｌ、収率９６％）。
【００９９】
ＥＲ−８８６６０４（７．８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率７３％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−４−メチルベンゼン（０．０３０ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）から出発し、マイクロ波を１８０℃で１５分間使用して、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。ＥＲ−８８６６０４を、逆相ＨＰＬＣ（Water’s X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム、０．０５％ＴＦＡ含有水中１０％アセトニトリルで溶離）により精製した。生成物画分をまとめ、濃縮乾固し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）に希釈し、塩基性シリカゲルプラグ（Biotage  ＳｉＣＯ３、１ｇ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で溶離）に通過させ、濃縮し、真空乾燥した。Ｂｏｃ−脱保護は不要であった。
【０１００】
ＥＲ−８８６６０８（８．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率６７％）を、ＴＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）を伴って１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１，２−ジメチルベンゾイミダゾール二塩酸塩（３０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１０１】
ＥＲ−８８６６０９（７．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５９％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１−エチル−２−メチルベンゾイミダゾール（３０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１０２】
ＥＲ−８８６６１１（９．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率８８％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１−アミノシクロヘキサン（３０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１０３】
ＥＲ−８８６７８７（４．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率４３．９％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノピリミジン（２４．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１０４】
ＥＲ−８８６７８８（５．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率５１％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（２４．４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１０５】
ＥＲ−８８６７８９（４．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率４２％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−メチルピリジン（２８．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１０６】
ＥＲ−８８６７９０（４．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率４３％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−メチルピリジン（２８．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１０７】
ＥＲ−８８６８１４（４．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率４０．４％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＤ−プロリノール（２６．２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１０８】
ＥＲ−８８６８１５（４．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率３８．２％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルピロリジン（１４．２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１０９】
ＥＲ−８８６８１６（６．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率６０％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−イソプロピルピロリジン（２９．４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１１０】
ＥＲ−８８６８１７（４．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率６２％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルピロリジン（２２．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１１１】
ＥＲ−８８６８１８（４．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率３５．２％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）３−フェニルピロリジン（３８．２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１１２】
ＥＲ−８８６８１９（５．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率５２％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−メチルピロリジン（２２．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１１３】
ＥＲ−８８６８２０（６．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率６２％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（２２．６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１１４】
ＥＲ−８８６８５３（６．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５８％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−メチルピリジン（２８．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１１５】
ＥＲ−８８６８５４（２．９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率２５％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および３−フェニルピロリジン塩酸塩（４７．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１１６】
ＥＲ−８８６８５５（４．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率４４％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−メトキシピリジン（３２．２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１１７】
ＥＲ−８８６８５６（７．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率７８％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルピロリジン（２２．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１１８】
ＥＲ−８８６８５７（５．６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率５４％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２，５−ジメチルピロリジン（２５．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１１９】
ＥＲ−８８６８５８（３．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率３２％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−メトキシピリジン（３２．２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１２０】
ＥＲ−８８６８５９（２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率２０％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−メトキシピリジン（３２．２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１２１】
ＥＲ−８８６８６０（２．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率２１％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１−フェニルピラゾール（４１．３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１２２】
ＥＲ−８８６８６６（８．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率７８％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリノール（２２．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１２３】
ＥＲ−８８６８６７（４．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率４５％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（２２．６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１２４】
ＥＲ−８８６８６８（６．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率６５％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−メチルピロリジン（２２．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１２５】
ＥＲ−８８６８６９（５．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率５１％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および３，３−ジメチルピロリジン（２５．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１２６】
ＥＲ−８８６９４８（６．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率５６％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−メトキシピリジン（３２．２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１２７】
ＥＲ−８８６９４９（４．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率４６％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン（２６．２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１２８】
ＥＲ−８８６９５０（５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率４６％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン（２９．４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１２９】
ＥＲ−８８６９５１（３．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率３１％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン（２６．２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１３０】
ＥＲ−８８６９５３（５．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率５５％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（２６．２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１３１】
ＥＲ−８８６９５５（７．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率６９％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシメチルピペリジン（２９．９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１３２】
ＥＲ−８８７１３７（４．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率４２％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２，３ジメチルピペラジン（２９．６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１３３】
ＥＲ−８８７１３８（５．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率５７％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（２４．４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１３４】
ＥＲ−８８７１３９（６．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率６３％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および３−アミノピリジン（２４．４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１３５】
ＥＲ−８８７１４１（５．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率５０％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および４−メチルピペリジン（２５．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１３６】
ＥＲ−８８７１４２（４．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率４１％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロピペリジン（３１．４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１３７】
ＥＲ−８８７１４３（４．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率３８％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および４−フェニルピペリジン（４１．８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１３８】
ＥＲ−８８７１４４（６．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５９％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および４−フルオロピペリジン（２６．８ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１３９】
ＥＲ−８８７１４５（６．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率６５％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１−アミノシクロペンタン（２２．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１４０】
ＥＲ−８８７１４６（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率６０％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−３−メチルシクロヘキサン（２９．４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１４１】
ＥＲ−８８７１７７（５．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率４９％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−メチルピリジン（２０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１４２】
ＥＲ−８８７２５３（１０．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率６０％）を、１４（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびピペラジン（４０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１４３】
ＥＲ−８８７４４２（６．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率５９％）を、１４（１２．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）および１−アミノ−４−メチルシクロヘキサン（３０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１４４】
ＥＲ−８８７４４３（４．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率４７％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−シクロブタン（１０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１４５】
ＥＲ−８８７４４４（７．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率７０．７％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−シクロヘプタン（２０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１４６】
ＥＲ−８８７５２６（６．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率５７％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−４−ヒドロキシシクロヘキサン（３０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１４７】
ＥＲ−８８７５２８（５．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率５１．２％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン（３０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１４８】
ＥＲ−８８７５３９（５．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率４９％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチルシクロヘキサン（３０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１４９】
ＥＲ−８８７５３８（６．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率５１．８％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−フェニルピリジン（５０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１５０】
ＥＲ−８８７５４０（６．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率４９％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−フェニルピリジン（５０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１５１】
ＥＲ−８８７５８６（６．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５９％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−２−ヒドロキシピロリジン（１０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１５２】
ＥＲ−８８７５８７（７．５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率６５％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−３−エトキシルピリジン（４０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１５３】
ＥＲ−８８７５８８（５．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率４５％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−フェニルピリジン（２０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１５４】
ＥＲ−８８７５８９（２．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率１９％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−６−フェニルピリジン（２０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１５５】
ＥＲ−８８７７２２（３．５ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率３２％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および５−メチルピペラジン−２−オン（２０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１５６】
ＥＲ−８８７７２３（６．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５９％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１−Ｎ−メチルピペラジン（１０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１５７】
ＥＲ−８８７７２４（６．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率５５％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１−Ｎ−プロピルピペラジン（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１５８】
ＥＲ−８８７７２５（７．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率６４％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）−ピペリジン（２０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１５９】
ＥＲ−８８７９２７（１０．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率８２．３％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１，４’−ビピペリジン（２０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１６０】
ＥＲ−８８７９２８（３．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率３１％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバメート（３０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１６１】
ＥＲ−８８８０７０（４．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率４３％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（３０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１６２】
ＥＲ−８８８２０２（６．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率６２％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０３４ｍＬ、０．３４８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１６３】
ＥＲ−８８８２０３（７．２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率５８％）を、１４（１５．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．０３０ｍＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１６４】
ＥＲ−８８８２０４（６．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率５７％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．０７０ｍＬ、０．５８０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１６５】
ＥＲ−８８８２０５（４．６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率４１％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル）メタノールまたはＥＲ−８８５４９１（４０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１６６】
ＥＲ−８８５４９１：
１１（８９０．２ｍｇ、４．０２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中撹拌懸濁液に、５％パラジウム担持炭素（２７０ｍｇ）を添加し、その後、この混合物を、充填の合間に真空引きをしながらＨ２ガスで３回パージした。反応液をＨ２雰囲気下にて４０℃で８ｈ撹拌した。未完了の反応をＮ２ガスでパージしながら真空脱気し、次いで５％パラジウム担持炭素（１００ｍｇ）および濃ＨＣｌを２滴、その後、上記のように、反応液をＨ２雰囲気下に４０℃で４ｈ置いた。反応完了生成物をＮ２ガスでパージし、次いでCelite 545で濾過し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で溶離し、濃縮し、真空乾燥した。粗生成物ＥＲ−８８５４９１（３７８．２ｍｇ、２．８８３ｍｍｏｌ、収率７１．７％）を、さらなる精製をせずに、上記の工程に使用した。
【０１６７】
ＥＲ−８８８２８５（８．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率５９％）を、１４（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−ピリジル）ピペラジン（３０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１６８】
ＥＲ−８８８２８６（１０．２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率７１．３％）を、１４（１４．６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ピリジル）ピペラジン（３０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１６９】
ＥＲ−８８８２８８（７．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率５２％）を、１４（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＮ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。上記の手順によってＨＣｌ塩を形成する。
【０１７０】
ＥＲ−８８８２８９（１６．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率２１．６％）を、１４（８０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）および１，８−ナフチリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１７１】
ＥＲ−８８８３２０（５．８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率４２％）を、１４（１５．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１７２】
ＥＲ−８８８３２１（６．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率３７％）を、１４（１５．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＮ−（ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１７３】
ＥＲ−８８８３２２（１０．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率７５．３％）を、１４（１５．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）および１−イソプロピルピペラジン（２０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１７４】
ＥＲ−８８８３３０（４．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率３０％）を、１４（１５．５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびピペラジン−１−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１７５】
ＥＲ−８８８４７９（７．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率５１％）を、１４（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および４−シクロヘキシルピペリジン（３０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１７６】
ＥＲ−８８８４８０（８．３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率５８％）を、１４（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（３０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１７７】
ＥＲ−８８８８３８（６．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率４５％）を、１４（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルピリジン−２，６−ジアミン（２０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１７８】
ＥＲ−８８８９７７（１．２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収率１１％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２８．８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１７９】
ＥＲ−８８９４４８（８．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率６３％）を、１４（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および１−エチルピペラジン（０．０２０ｍＬ、０．１３６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１８０】
ＥＲ−８８９４６９（６．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率５２％）を、１４（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および１−（アゼチジン−３−イル）ピロリジン（２０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１８１】
ＥＲ−８８９４７０（７．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率４８％）を、１４（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および１−（アゼチジン−３−イル）ピペリジン（２０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１８２】
ＥＲ−８８９５５７（７．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を、１４（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−イルメタノール（２０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１８３】
ＥＲ−８８９５７１（３．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率２３％）を、１４（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，３’−ビピロリジン（２０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１８４】
ＥＲ−８８９５７２（１．１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収率７．７％）を、１４（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジン（２０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１８５】
ＥＲ−８８９６０１（６．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率５１％）を、１４（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および１−メチル−１，４−ジアゼパン（２０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１８６】
ＥＲ−８８９６０２（１０．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率６５．３％）を、１４（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびフェニル（ピペラジン−１−イル）メタノン（３０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１８７】
ＥＲ−８９１０８４（７．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率４７％）を、１４（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および１−（ピペリジン−４−イル）アゼパン（３０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０８について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１８８】
ＥＲ−８９０１０８（１５．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を、１４（２７ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および１−（アゼチジン−３−イル）−４−メチルピペラジン（９０．２ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。トリエチルアミン（０．００８ｍＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）も反応に加えた。
【０１８９】
ＥＲ−８９０１１２（２９６．５ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を、１４（４００．６ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）および４，４’−ビピペリジン（２９０ｍｇ、１．７２３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１９０】
ＥＲ−８９４４７２（５３．９ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、収率２５％）およびＥＲ−８９４４７３（５１．２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、収率２３．６％）を、１４（２５０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）および５−メチルピペラジン−２−オン（７８．３ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。各ジアステレオマーのメチル基の立体化学は任意に割り当てている。
【０１９１】
ＥＲ−８８６５０７（４．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率５１．９％）を、１４（１０．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．０２２ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）から出発し、溶媒としてＤＭＡではなくトルエン（１ｍＬ）を使用して、ＥＲ−８８６６０４について記載したのと同様の方法で製造した。Ｂｏｃ−脱保護は不要であった。
【０１９２】
ＥＲ−８８６５０８（３．３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を、１４（１０．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０５０７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１９３】
ＥＲ−８８６５０９（４．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率４４．９％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０５０７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１９４】
ＥＲ−８８６６０１（６．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率６４．２％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびフェニルアミン（０．００８ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０５０７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１９５】
ＥＲ−８８６６０２（６．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率６０．１％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−３−メチルベンゼン（０．０２８ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０５０７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１９６】
ＥＲ−８８７１０４（２．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率１７．９％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（３６．１ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０５０７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１９７】
ＥＲ−８８６６０３（７．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率７１％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−２−メチルベンゼン（０．０３０ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）から出発し、溶媒としてトルエンではなくＮＭＰ（１ｍＬ）を使用して、ＥＲ−８９０５０７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１９８】
ＥＲ−８８６９５７（４．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率４５％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−メチルピペリジン（２５．７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６５０７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０１９９】
ＥＲ−８８６９５８（６．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率５７％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−エチルピペリジン（２９．３ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６５０７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２００】
ＥＲ−８８７１３９（２．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、収率１８％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−トリフルオロメチルピロリジン（３６．１ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６５０７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２０１】
ＥＲ−８８７２５２（２．６ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率２１％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−フェニルピリジン（２０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６５０７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２０２】
ＥＲ−８８７２５８（４．２ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率３４％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびトルエン（０．５ｍＬ）中Ｎ−フェニルピペラジン（０．０４０ｍＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６５０７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２０３】
ＥＲ−８８７２５９（３．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率３０％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルピリジン（３０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６５０７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２０４】
ＥＲ−８８７２６０（３．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率３０．１％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン（２９．６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６５０７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２０５】
ＥＲ−８８７２６１（４．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率３９％）を、１４（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチルピペラジン（４０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６５０７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２０６】
ＥＲ−８８７２６２（２．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率２２％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および４−（Ｒ）−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−ヒドロキシメチルピロリジン（３０．４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６５０７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２０７】
ＥＲ−８８７２６８（９．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１０％）を、１４（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）から出発し、トルエン（１ｍＬ）を使用して、ＥＲ−８８６６０８について記載したのと同様の方法で製造した。上記のＢｏｃ−保護したＥＲ−８９０９６３について記載したようにＢｏｃ−脱保護を必要とした。ＥＲ−８８７２６８を逆相ＨＰＬＣ（Water’s X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム、０．０５％ＴＦＡ入りの水中１０〜４０％アセトニトリルで溶離）により精製し、次いでＥＲ−８８６６０８について記載したように中和した。
【０２０８】
ＥＲ−８８７２６９（６．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率２１．４％）を、１４（５１．８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８７２６８について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２０９】
ＥＲ−８８７２７０（１２．２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率３０％）を、１４（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８７２６８について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２１０】
ＥＲ−８８７２７１（２．３ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率５．５％）を、１４（４８．２ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）および（Ｒ，Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（１００ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）ならびにＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８７２６８について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２１１】
ＥＲ−８８７２７２（３．２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率７．１％）を、１４（５２．７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および（Ｓ，Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８７２６８について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２１２】
ＥＲ−８９０１１９（２５６．２ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を、１４（４５０ｍｇ、１．０２９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３１４．２ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０９６３について記載したのと同様の方法で製造した。トリエチルアミン（０．１７２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）も反応に加えた。ＤＭＡではなくジオキサン（２ｍＬ）を使用した、ＴＦＡでのＢｏｃ−基の脱保護が必要であり、次いで、上記のように最終生成物を中和した。
【０２１３】
ＥＲ−８９２２５３（１５２．３ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、全収率４．０％）を、１４（４．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１−（アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（２．５２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０１１９について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２１４】
ＥＲ−８８８６０５（７．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５．０％）を、１４（１５０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および［１，４’−ビピペリジン］−２−オン塩酸塩（８２．５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０１１９について記載したのと同様の方法で製造した。Ｂｏｃ−基の脱保護は不要であった。
【０２１５】
ＥＲ−８８８６０５（７．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５．０％）を、１４（１５０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）および［１，４’−ビピペリジン］−２−オン塩酸塩（８２．５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０１１９について記載したのと同様の方法で製造した。Ｂｏｃ−基の脱保護は不要であった。
【０２１６】
ＥＲ−８９００９３（１５．２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率４５．４％）を、１４（３３．６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（５２ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０１１９について記載したのと同様の方法で製造した。Ｂｏｃ−基の脱保護は不要であった。
【０２１７】
ＥＲ−８９０１０４（５６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率４２．６％）を、１４（１．０８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０１１９について記載したのと同様の方法で製造した。ＥＲ−８９０１０４（２１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−基の脱保護を上記のように行って、ＥＲ−８９０１０６を得た（１２．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率７３．２％）。
【０２１８】
ＥＲ−８９０１０５（６５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、収率１１．３％）を、１４（１．０８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０１１９について記載したのと同様の方法で製造した。ＤＩＰＥＡ（０．６５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）も反応混合物に添加した。ＥＲ−８９０１０５（６０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−基の脱保護を上記のように行って、ＥＲ−８９０１０７を得た（１１．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率２３．２％）。
【０２１９】
ＥＲ−８９０３１１（４．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率３１％）を、１４（１５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ピロリジン−３−イル）ピペリジン二塩酸塩（３０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）から出発し、ＤＭＡをアセトニトリル（１ｍＬ）に置き換えて、ＥＲ−８８６６０８について記載したのと同様の方法で製造した。トリエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１０２ｍｍｏｌ）も反応に加えた。生成物の二塩酸塩を上記のプロセスに従って製造した。
【０２２０】
ＥＲ−８９０３４２（４１．３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収率１１％）を、１４（１５０．２ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）および４−（アゼチジン−３−イル）モルホリン（２２１．６ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０３１１について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２２１】
ＥＲ−８９０３４３（２５．２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率７７．２％）を、１４（３５．２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および１−（アゼチジン−３−イル）−４−メチルピペラジン（４０．３ｍｇ、０．０２０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０３１１について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２２２】
ＥＲ−８９０３４４（２１．４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、７３．８％）を、１４（３５．２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２８．２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０３１１について記載したのと同様の方法で製造した。ＴＦＡでＢｏｃ−基を脱保護してから中和した。
【０２２３】
ＥＲ−８９０９６３（６８５．２ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ、８６％）を、１４（９１９ｍｇ、２．１０１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０３４４について記載したのと同様の方法で製造した。生成物の二塩酸塩を、上記のプロセスに従って製造した。
【０２２４】
ＥＲ−８９１０９０（５４．２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率４６．８％）を、１４（１３７．５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１，３’−ビピロリジン二塩酸塩（３０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０３１１について記載したのと同様の方法で製造した。Ｂｏｃ−基の脱保護は不要であった。
【０２２５】
ＥＲ−８９５２０４（３５．２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率７３．１％）を、１４（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルピペリジン−４−カルボキサミド（２１．４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０３１１について記載したのと同様の方法で製造した。生成物の塩酸塩を、上記のプロセスに従って製造した。
【０２２６】
スキーム４の化合物１５の変形例としてのＥＲ−８８７６１２の製造：
化合物３（２０１ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルモルホリン塩酸塩（１３２、０．８５６ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（３ｍＬ）中混合物を、１７０℃まで１６ｈ加熱した。反応完了生成物を冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で溶離し、次いで、ＨＰＬＣにより、Ｃ−１８カラムを使用し、０．１％ＴＦＡ含有水中１０〜１００％アセトニトリルで溶離して、直接精製した。所望の生成物を回収し、濃縮乾固した。得られた生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、塩基性シリカプラグ（Biotage、１ｇ、ＳｉＣＯ３）に通過させ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で溶離して、（Ｒ）−５−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルまたはＥＲ−８８６８４９を得た（１０８ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、収率４６．９％）。
【０２２７】
ＥＲ−８８６８４９（１０１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（７８．５ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２ｈ撹拌し、その後、追加のｐ−トルエンスルホニルクロリド（７８．７ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、室温で４ｈ撹拌した。水（１．２ｍＬ）およびＤＣＭ（５．９ｍＬ）を、撹拌しながら反応完了生成物に添加し、次いで層を分離した。有機層を塩水（１．２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（Biotage SP4, Interchim  ２５ｇ、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離）で精製し、所望の画分を回収し、濃縮し、真空乾燥して、（Ｒ）−（４−（８−シアノキノリン−５−イル）モルホリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを得た（８５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、収率５３．６％）。
【０２２８】
（Ｒ）−（４−（８−シアノキノリン−５−イル）モルホリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼン−スルホネート（２７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）と２−アミノピリジン（９０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）とのＮＭＰ（１ｍＬ）中溶液を、１５０℃で１５分間マイクロ波処理した。冷却した反応液をＮＭＰ（３ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより、Ｃ−１８カラムを使用し、０．１％ＴＦＡ含有水中１０〜１００％アセトニトリルで溶離して直接精製した。所望の生成物を回収し、濃縮乾固した。得られた生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、塩基性シリカプラグ（Biotage、１ｇ、ＳｉＣＯ３）に通過させ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で溶離して、ＥＲ−８８７６１２を得た（１６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率７１．９％）。
【０２２９】
ＥＲ−８８５２１１（４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２４．７％）を、化合物３（１５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチルモルホリン（２２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６８４９と同様に製造した。ＴＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を反応に加えた。
【０２３０】
化合物１０の代替的な合成−スキーム５
化合物１６：
化合物８（２．８６９ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１４．４ｍｌ）中５〜６℃まで冷却した撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．１６３ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮＢＳ（１．３８５ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１ｈ撹拌し、その後、９％ＮａＨＣＯ３（６．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３；０．２７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで５分間撹拌した。この混合物を水（５．７ｍｌ）およびトルエン（２９ｍｌ）で希釈し、さらに５分間撹拌し、次いで層を分離した。水性層をトルエン（１４．４ｍｌ）で抽出し、その後、まとめた有機層を２０％ＮａＣｌ（７．２０ｍｌ）で洗浄し、およそ５ｍｌになるまで濃縮し、次いでＭＴＢＥ（２９ｍｌ）で希釈した。２Ｍ  ＮａＯＨ（７．１ｍｌ）を添加し、得られた二相混合物を１０分間激しく撹拌した。有機層を分離し、２０％ＮａＣｌ（各１４ｍｌ）、水（５．７ｍｌ）で順次２回洗浄し、およそ５ｍｌになるまで濃縮し、トルエン（１４．４ｍｌ）で希釈した。（２Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−（ブロモメチル）−４−（（２−ニトロフェニル）−スルホニル）モルホリン、１６を含有する得られた溶液を、次の反応に直接使用した。
【０２３１】
化合物１７：
１６（上記から約３．４３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）のトルエン中撹拌溶液に、ＤＢＵ（２．６６ｍｌ、１７．６４８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１００℃で４ｈ加熱した。反応完了生成物を１５℃まで冷却し、次いで、ＭＴＢＥ（６０ｍｌ）および１Ｍ  ＨＣｌ（２１．２ｍｌ）を撹拌しながら添加した。層を分離し、その後、水性層をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）で抽出した。まとめた有機層を水（１０ｍｌ）、９ｗｔ％ＮａＨＣＯ３の水溶液（１０ｇ、１０．７１３ｍｍｏｌ）、２０ｗｔ％ＮａＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄し、濃縮乾固した。塩を含む得られた粗製黄色油をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、濾過し、濃縮して、粗製（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチレン−４−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）モルホリン、１７を橙色油として得た（３．２ｇ）。
【０２３２】
化合物１０：
トリエチルシラン（１．６９ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍｌ）中０℃の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．７２ｍｌ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで−１５℃まで冷却した。ＤＣＭ（４ｍｌ）中粗製１７（約２．８６ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を、温度を−５℃に維持しながら添加し、次いでＤＣＭ（４ｍｌ）ですすいだその残留物を添加した。得られた混合物を−１０℃〜−５℃で１ｈ撹拌し、次いで２〜３℃までさらに１ｈ加温した。反応完了生成物を−１０℃まで冷却し、予冷した（２℃）２Ｍ  ＮａＯＨ（２１．２ｍｌ、４２．４ｍｍｏｌ）に注入し、反応器をＤＣＭ（２ｍｌ）ですすいだ。最終混合物をＭＴＢＥ（５０ｍｌ）で抽出し、有機層を水（１０ｍｌ）、２０ｗｔ％ＮａＣｌ（１０ｍｌ）で洗浄し、濃縮して橙色油を得た。粗生成物をシリカゲル（ｎ−ヘプタン／ＭＴＢＥ  １：２）で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、次いで真空乾燥した後に、（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチル−４−（（２−ニトロフェニル）スルホニル）モルホリン、１０を淡黄色固体として得た（１．４３７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、８から３工程で収率５０％）。
【０２３３】
化合物１１の代替的な合成−スキーム６
化合物１８および１９：
グリシン（８５．８６ｇ、１．１４４ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６６０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、１．０Ｍ  ＮａＯＨ（１１４４ｍＬ、１．１１４ｍｏｌ）水溶液を添加し、次いで８０℃まで加熱し、その後、（２Ｒ）−ベンジル２−エポキシプロピルエーテル６（９３．９０ｇ、０．５７１８ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９４ｍＬ）中溶液を、内部温度を７７〜８２℃の間に維持しながら２ｈにわたってゆっくり添加した。反応完了混合物を１８℃まで冷却し、次いで温度を１８〜２１℃の間に維持しながら二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２６２．１ｇ、１．２０１ｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で終夜撹拌し、その後、反応完了混合物をヘプタン（２０００ｍＬ）で２回洗浄した。水性層を２０ｗｔ％クエン酸（２７０ｇ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０００ｍＬおよび２×１０００ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機層を２０ｗｔ％ＮａＣｌ（各４６０ｇ）で２回洗浄し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５６０ｍＬ）に溶解し、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ（２８０ｍＬ）で希釈して、（Ｒ）−２−（（３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸、１８を溶液で得た。
【０２３４】
ＥＤＣ（１２０．６ｇ、０．６２９０ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．１０ｇ、０．０１７２ｍｏｌ）をＤＣＭ（３８０ｍＬ）に１５℃で懸濁させ、その撹拌溶液に、上記１８の溶液を３０分間にわたって温度を２０℃未満に維持しながら添加した。反応混合物を１８〜２０℃で３ｈ撹拌し、その後、これを１０℃まで冷却し、次いで２０ｗｔ％クエン酸（８２０ｇ）で撹拌しながら反応停止した。層を分離し、水性層をＭＴＢＥ（１．４Ｌ）で抽出した。まとめた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４８０ｇ）、３０％ＮａＣｌ（４７０ｇ）で洗浄し、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４：１〜３：１で溶離）で精製して、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−オキソモルホリン−４−カルボキシレート、１９を透明な黄色油として得た（９６ｇ、０．２９８ｍｏｌ、２工程で収率２６．１％）。
【０２３５】
化合物２２および２３：
１９（１３４．２９ｇ、０．４１８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１１００ｍＬ）中−７５℃まで冷却した撹拌溶液に、ジエチルエーテル（３３４ｍＬ、０．５０１ｍｏｌ））中１．５ＭのＭｅＬｉ−ＬｉＢｒ錯体を、温度を＜−６５℃に維持しながら１ｈにわたって滴加した。この混合物を−７５℃まで冷却し、１．５ｈ撹拌し、その後、温度を＜−５５℃に維持しながら、２０ｗｔ％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２７０ｇ）で、１０分間にわたってゆっくり反応を停止した。混合物を１ｈにわたって０℃まで加温し、水（２７０ｇ）とＭＴＢＥ（１３４０ｍＬとに分配した。水性層をＭＴＢＥ（１１００ｍＬ）で抽出し、次いで有機層をまとめ、これを２０ｗｔ％ＮａＣｌ（２７０ｇ）で洗浄し、濃縮乾固した。残留物をトルエン（１１００ｍＬ）に溶解し、濾過し、濃縮し、トルエン（１１００ｍＬ）と共沸乾固させ、次いで、ＤＣＭ（１２００ｍｌ）に溶解した。この混合物を−７２℃まで冷却し、トリエチルシラン（０．２００Ｌ、１．２５ｍｏｌ）を添加し、次いで、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１５１ｍＬ、０．８３６ｍｏｌ）を、温度を＜−６８℃に維持しながら４５分間にわたって添加した。ＤＣＭ（３３６ｍＬ、５．２４ｍｏｌ）中ＴＦＡ（１２９ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）を、反応完了生成物に、温度を＜−６５℃に維持しながら２０分間にわたって添加した。この混合物を−１０℃まで加温し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．７０ｋｇ）を撹拌しながら添加した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（各９４０ｍＬ）で２回抽出した。まとめた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．７０ｋｇ）で洗浄し、濃縮し、アセトニトリル（４００ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９１．２ｇ、０．４１８ｍｏｌ）で２０〜２５℃にて処理し、１ｈ撹拌した。反応完了生成物をトルエン（８００ｍｌ）と共沸乾固させ、シリカゲル（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜４：１で溶離）で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、（２Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート、２２を白色固体として得た（６１．９０ｇ、０．１９３ｍｏｌ、１９から収率４６％）。少ない方の立体異性体である（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート、２３を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離した。
【０２３６】
化合物１１：
２２（２７ｍｇ、０．０８４ｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ、０．００３９ｍｏｌ）を室温で添加し、次いで３０分間撹拌した。反応完了生成物を濃縮し、トルエン（１．８ｍＬ×２）と２回共沸乾固させ、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５０ｇ）で洗浄し、濃縮し、真空乾燥して、（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチルモルホリン、１１を無色フィルムとして得た（１９ｍｇ、収率１００％）。
【０２３７】
化合物１１の第２の代替的な合成−スキーム７
化合物２３：
（２Ｒ）−ベンジル２−エポキシプロピルエーテル、６（２１．０ｇ、０．１２８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を、７．０ＭアンモニアのＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および２８％水酸化アンモニウム水（２１０ｍＬ）中溶液に、室温でゆっくり添加した。反応容器にきつく蓋を閉め、室温で２３ｈ撹拌した。反応完了生成物を真空濃縮し、粗生成物をトルエン（１００ｍＬ）と２回共沸乾固させて、（Ｒ）−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール、２３（２３ｇ）を、およそ１５％のダイマーを含有する蝋様の固体として得た。この粗製物を、さらなる精製をせずに次の反応に使用した。
【０２３８】
化合物２５：
２３（１２．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、市販のメチル（Ｓ）−（−）−２−クロロプロピオネート、２４（６．６９ｇ、５４．６ｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃まで加熱し、１４ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を真空濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲル（SNAP  １０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝５／１〜１／５、次いでＥｔＯＡｃのみ、ＴＬＣ  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／３、ｒｆ＝０．４５）で精製して、回収した所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、無色シロップである（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−クロロプロパンアミド、２５を得た（９．８６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、収率７３％）。
【０２３９】
化合物２６：
６０％水素化ナトリウム（５．８２ｇ、０．０７２８ｍｏｌ）のＴＨＦ（４４０ｍＬ）中０℃まで冷却した撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中２５（９．８９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって滴加した。この反応混合物を０℃でさらに３０分撹拌し、その後、これを１ｈ室温まで加温した。反応完了生成物を冷却して０℃になったとき、イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）をゆっくり添加した。この粗製溶液をDowex  Ｈ＋で中和し、次いで樹脂を濾別し、イソプロパノールで２回（各２０ｍＬ）洗浄し、濾液を濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（SNAP  １００ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／１〜ＥｔＯＡｃのみ、ＴＬＣ  ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝１／３、ｒｆ＝０．４））で精製し、回収した所望の画分を回収し、濃縮し、真空乾燥した後に、（２Ｒ，６Ｒ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メチルモルホリン−３−オン、２６を得た（６．４２ｇ、２７．３ｍｍｏｌ、収率７５％）。
【０２４０】
化合物１１：
２６（６．６７ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中１Ｍのリチウムテトラヒドロアルミネートを室温で滴加した。反応液を室温で２．５ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を０℃まで冷却し、次に、水（１３ｍＬ）、次いで１ＭのＮａＯＨの水溶液（０．８ｍＬ）をゆっくり滴加した。反応停止したものを、自由流動する白色沈殿物が形成されるまで室温で撹拌した。沈殿物をCelite 545パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭおよびＥｔ２Ｏ（各１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル（SNAP  １００ｇ、ＤＣＭのみ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３、ＴＬＣ  ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ＝９／１、ｒｆトランス＝０．５、ｒｆシス＝０．４）で精製した。１１のシス／トランスジアステレオマー混合物（４．４２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、収率７０．６％）が得られ、そのうち純粋な１１（０．９３ｇ、４．２ｍｍｏｌ、収率１５％）が得られた。
【０２４１】
化合物１２の代替的な製造−スキーム８
化合物２８：
炭酸ナトリウム（３１ｇ、０．３７ｍｏｌ）の水（５０ｍｌ）中懸濁液に、１−アミノ−３，３−ジエトキシプロパン（１０．００ｍＬ、６１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を添加し、次いで０℃まで冷却した。ベンゼンスルホニルクロリド（７．６５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を０℃で激しく撹拌しながら添加し、次いで２０℃まで加温し、２ｈ継続して撹拌し、その後、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、１．０ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｇ）、水（５０ｇ）で洗浄し、濃縮し、ＭＴＢＥ（１５０ｍＬ×２）と２回共沸乾固させて、Ｎ−（３，３−ジエトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド、２８を透明な淡黄色油として得た（１７．３４ｇ、６０．３４ｍｍｏｌ、収率９７％）。
【０２４２】
化合物３０：
２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル、２９（１５．００ｇ、０．１０９４ｍｏｌ）のＤＭＦ（４５．０ｍＬ）中０℃まで冷却した撹拌溶液に、炭酸カリウム（３７．８ｇ、０．２７４ｍｏｌ）を添加し、次いで、０〜５℃で３０分間撹拌した。臭化ベンジル（１３．７ｍＬ、０．１１５ｍｏｌ）を反応混合物に＜５℃で添加し、５℃で１ｈ撹拌し、次いで２０℃まで加温し、さらに２．５ｈ撹拌した。反応完了生成物を水（１８０ｍｌ）とＭＴＢＥ（２２０ｍＬ）とに分配し、層を分離し、有機層を水（９０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（各１５０ｍＬ）と２回共沸乾固させて、４−（ベンジルオキシ）−２−フルオロベンゾニトリル、３０を白色固体として得た（２４．６４ｇ、０．１０８４ｍｏｌ、収率９９％）。
【０２４３】
化合物３２：
２８（１３．２８ｇ、４６．２１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、３０（１０．００ｇ、４４．０１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでＣｓ２ＣＯ３（２１．５ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１１０℃で１６ｈ加熱し、次いで室温まで冷却した。この混合物を水（１２０ｇ）とＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）とに分配し、水性層をＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を水（６０ｇ）で洗浄し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（各１００ｍＬ）と２回共沸乾固させて、Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）−２−シアノフェニル）−Ｎ−（３，３−ジエトキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド、３１を帯褐色油として得た。粗生成物を、水素ガス雰囲気下（バルーン圧）にて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中１０ｗｔ％Ｐｄ−Ｃ（１．４０ｇ）で３ｈ水素化分解し、その後、パージした反応混合物をCeliteパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）ですすぎ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル（ｎ−ヘプタン／ＭＴＢＥ  ２：３で溶離）で精製して、Ｎ−（２−シアノ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３，３−ジエトキシプロピル）ベンゼン−スルホンアミド、３２を粘性の黄色油として得た（１６．３８ｇ、４０．５０ｍｍｏｌ、収率９２％）。
【０２４４】
化合物３３：
３２（５．４５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中０℃まで冷却した撹拌溶液に、水（５．４ｍＬ）を添加し、次いでＴＦＡ（１１ｍＬ、０．１４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０℃まで加温し、終夜撹拌した。反応完了生成物をトルエン（各５４ｍＬ）と２回共沸乾固させて、Ｎ−（２−シアノ−５−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（３−オキソプロピル）ベンゼンスルホンアミド、３３を粘性の油として得た（４．５５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、収率１００％。
【０２４５】
化合物３４：
３３（１．６４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（２９．５ｍＬ）とＮＭＰ（１．２ｍＬ）との混合物中７０℃に加熱した撹拌懸濁液に、Ｄ−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１．１５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１００℃で１４ｈ加熱した。反応完了生成物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、水（６．３ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、暗帯褐色油を得た。粗生成物をシリカゲル（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１で溶離）で精製して、５−ヒドロキシ−１−（フェニルスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−８−カルボニトリル、３４を黄色固体として得た（６８５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、収率４４％）。
【０２４６】
化合物３５および１２：
３４（０．３９３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍｌ）中撹拌懸濁液に、２，６−ルチジン（０．４３７ｍｌ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１〜２℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２７５ｍｌ、１．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍｌ）中溶液を、温度を４℃未満に維持しながら添加した。反応混合物を２〜３℃で１ｈ撹拌し、ＭＴＢＥ（２０ｍｌ）と１Ｍ  ＨＣｌ（６．３ｍｌ）との予冷した（５℃）混合物に注入した。得られた、分離した有機層を９ｗｔ％ＮａＨＣＯ３（３ｇ）、２０ｗｔ％ＮａＣｌ（５ｇ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４（２ｇ）で１ｈ脱水し、濾過し、濃縮して、粗製８−シアノ−１−（フェニルスルホニル）−１，２−ジヒドロキノリン−５−イルトリフルオロメタン−スルホネート、３５を黄色油として得た。３５をＮＭＰ（２．５ｍｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７５ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）に溶解し、次いで１１（０．４４６ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を溶解し、得られた混合物を１２５℃で終夜加熱した。反応完了生成物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）とに分配した。有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、濃縮し、シリカゲルプラグカラム（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１で溶離）で精製して、５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）−キノリン−８−カルボニトリル、１２を帯褐色固体として得た（８０．２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、収率１７％）。
【０２４７】
化合物３６の合成−スキーム９：
１３（１０．９７ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４４ｍＬ）中撹拌懸濁液に、２，６−ルチジン（５．３８ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃まで冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ；６．８４ｍＬ、４０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２ｍＬ）中溶液を、温度を＜５℃に維持しながら添加し、１ｈ撹拌した。反応完了生成物を飽和炭酸水素ナトリウム（６５ｇ）で反応停止し、この混合物を１５℃まで加温した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（５５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を２０ｗｔ％ＮａＣｌ（３３ｇ）で洗浄し、Florisil（１１ｇ）で１．５ｈ撹拌し、その後、混合物を濾過し、ＭＴＢＥ（５５ｍＬ）で溶離し、濃縮した。黄褐色固体をＤＣＭ（１１ｍｌ）に懸濁させ、ｎ−ヘプタン（１１０ｍｌ）で希釈し、濾過し、ｎ−ヘプタン／ＤＣＭ  １０：１（１２１ｍｌ）ですすぎ、真空乾燥して、（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチルトリフルオロメタンスルホネート、３６を淡黄褐色固体として得た（１５．２０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、収率９４％）。
【０２４８】
スキーム９および１７を使用するＥＲ−８８７９２７の合成：
【化２６】
2019023220.tif 000027
３６（１．００２ｇ、２．４１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６．０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（１．３３ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで市販の１，４’−ビピペリジン、７２（６０９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５ｈ加熱還流し、その後、反応完了生成物を室温まで冷却し、水（１２ｍＬ）で希釈し、部分的に濃縮した。Ｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を部分的に濃縮してすぐに、このようにして形成された帯褐色固体を濾過によって回収し、（１）水（１５ｍＬ）および（２）ｎ−ヘプタン（１５ｍＬ）ですすぎ、終夜真空乾燥した。乾燥した固体をｎ−ヘプタン（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）に溶解し、アセトニトリル（５．０ｍＬ、０．０９６ｍｏｌ）で希釈し、次いでFlorisil（０．５０ｇ）で室温にて１０分間処理した。この混合物を濾過し、アセトニトリル（１０ｍＬ）で溶離し、濃縮して黄褐色固体を得、これをＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン１：２（１５ｍｌ）でトリチュレートし、濾過し、ＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタン１：３（１０ｍｌ）ですすぎ、Ｎ２／真空下で乾燥して、ＥＲ−８８７９２７を淡黄褐色粉末として得た（１．００１ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、収率９５％）。
【０２４９】
ＥＲ−８９３８８１（１５．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を、３６（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１，３’−ビピロリジン二塩酸塩（２０．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）から出発し、Ｋ２ＣＯ３ではなくＴＥＡ（０．０２０ｍＬ、０．１４１ｍｍｏｌ）を使用して、ＥＲ−８８７９２７について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２５０】
ＥＲ−８９４４８３（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率３２．８％）を、３６（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−メチルピペラジン−２−オン（５４．９ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９３８８１について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２５１】
ＥＲ−８９４４８４（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率３２．８％）を、３６（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−メチルピペラジン−２−オン（５４．９ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９３８８１について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２５２】
ＥＲ−８９４５０４（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率３１．５％）を、３６（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン（５４．９ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９３８８１について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２５３】
ＥＲ−８９４５０５（３０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率３１．５％）を、３６（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）および２，３−ジメチルピペラジン（５４．９ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９３８８１について記載したのと同様の方法で製造した。
【０２５４】
ＥＲ−８９４６５５（１４０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、収率６４．２％）を、３６（２００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２０６ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９３８８１について記載したのと同様の方法で製造した。４Ｎ  ＨＣｌジオキサンを使用してＢｏｃ−保護基を加水分解し、次いでトルエンと共沸乾固させ、真空乾燥することによって所望の生成物を単離した。
【０２５５】
ＥＲ−８９４１５１（１．０６６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、収率６５．４％）を、３６（２．０ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（０．９９５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９３８８１について記載したのと同様の方法で製造した。Ｂｏｃ−保護した中間体を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中ＴＦＡ（３ｍＬ）を使用して脱保護した。反応液を３０分間撹拌し、その後、反応液をトルエン（各５ｍＬ）と３回共沸させて、濃縮乾固した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、真空乾燥して、所望の生成物を得た。
【０２５６】
ＥＲ−８９０２５０：
ＥＲ−８８７９２７（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中−７８℃に冷却した撹拌溶液に、エチルエーテル（０．１５ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）中１．６Ｍメチルリチウム−臭化リチウム錯体を添加すると、薄黄色の溶液が明赤／橙色に変化した。この反応混合物を−７８℃で１．５ｈ撹拌し、その後、これを水酸化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）で反応停止し、次いで室温までゆっくり加温した。反応液をＤＣＭ（５ｍＬ）で３回抽出し、まとめた有機層を脱水し、濾過し、濃縮乾固した。
【０２５７】
粗製中間体をアセトン（１ｍＬ）に溶解し、次いで硝酸セリウムアンモニウム（３００ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）に溶解した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後、反応混合物を濃縮して粗固体にした。この固体をアセトン５ｍＬに懸濁させ、５分間撹拌し、濾過し、固体フィルターパッドをアセトン（各５ｍＬ）で３回溶離した。まとめた濾液を濃縮し、次いで、逆相ＨＰＬＣ（X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム、アセトニトリル／水の０．１％ギ酸含有勾配を使用）により精製した。所望の画分をまとめ、濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＳｉＣＯ３カラムに通過させ、ＭｅＯＨで２回溶離し、濃縮し、真空乾燥して、ＥＲ−８９０２５０を得た（４．４ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率８．５％）。
【０２５８】
スキーム１０からのＥＲ−８８４８８４の合成：
化合物３７：
スキーム６の２２（１．００３ｇ、３．１２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、５％Ｐｄ担持炭素（１００ｍｇ）を添加し、次いでフラスコに水素ガスを数回充填した。水素雰囲気（バルーン圧）を維持しながら反応液を４０℃まで加熱し、終夜撹拌し、その後、パージの合間に家庭用真空掃除機(house vacuum)で系を真空引きしながら、反応液を窒素ガスで数回パージした。反応完了生成物をCelite 545で濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＨ（各５ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、まとめた濾液を濃縮し、真空乾燥した。粗生成物、即ち（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．７２０ｇ、３．１１４ｍｍｏｌ、収率９９．８％）を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。
【０２５９】
（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（０．７８３ｇ、３．３８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．９６８ｇ、５．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１８ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３ｈ撹拌し、その後、水（５ｍＬ）を添加し、次いでさらに１５分間撹拌した。得られた有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、塩水（３ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（Biotage、３：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離）で精製して、（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（０．８６０２ｇ、２．２３２ｍｍｏｌ、収率６５．９％）。
【０２６０】
（３Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−５−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８６０ｇ、２．２３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）中室温の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（０．２１８ｇ、３．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応液を８０℃まで加温し、さらに３ｈ撹拌した。反応完了生成物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（各５ｍＬ）で３回洗浄した。得られた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、その後、粗生成物をシリカゲル（Biotage、ヘプタン中０〜１５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離）で精製して、まとめた所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、（２Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アジドメチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート、３７を無色の結晶性固体として得た（０．５４５ｇ、２．１２６ｍｍｏｌ、収率９５．３％）。
【０２６１】
ＥＲ−８８４８８４：
３７（０．５４５ｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、５％パラジウム担持活性炭（２５０ｍｇ）を添加し、次いでフラスコに水素ガスを数回充填した。反応液を水素雰囲気下（バルーン圧）に室温で維持し、１２ｈ撹拌し、その後、パージの合間に家庭用真空掃除機で系を真空引きしながら、反応液を窒素ガスで数回パージした。反応完了生成物をCelite 545で濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＨ（各２ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、まとめた濾液を濃縮し、真空乾燥した。粗生成物、即ち（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（０．４８９ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率９９．９％）を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。
【０２６２】
（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（５０．２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１ｈ撹拌し、その後、これを濃縮し、トルエン（各２ｍＬ）と２回共沸乾固させ、真空乾燥した。脱保護した粗製モルホリンを、撹拌しながらＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＴＥＡ（２ｍＬ）および化合物３（５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を１４０℃まで加温し、１ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を室温まで冷却し、分取逆相ＨＰＬＣカラムに直接注入（濾過後）し、まとめた所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８８４８８４を得た（１２．１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率１９．７％）。
【０２６３】
スキーム１０の置換化合物１５、またはＥＲ−８７９７１３：
ＥＲ−８８４８８４（３０．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（３０ｕＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（２０ｕＬ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮し、濾過し、分取逆相ＨＰＬＣ（Water’s X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム；０．０５％ＴＦＡ含有水中アセトニトリルの勾配で溶離）により直接精製し、まとめた所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８７９７１３を得た（２０．５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率５２．３％）。
【０２６４】
ＥＲ−８８６４３２（１０．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率５２．７％）を、ＥＲ−８８４８８４（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および１−フェニルシクロブタンカルボニルクロリド（８．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８７９７１３と同様のプロセスを使用して得た。
【０２６５】
ＥＲ−８８６５６３（３．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２０．３％）を、ＥＲ−８８４８８４（１２．４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびベンゼンアセチルクロリド（０．００７ｍＬ、０．０５３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８７９７１３と同様のプロセスを使用して得た。
【０２６６】
ＥＲ−８８８１３７：
ＥＲ−８８４８８４（３０．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１４０ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で５分間マイクロ波処理し、その後、冷却した反応液を、Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣ分取カラムにて、水中１０〜４０％アセトニトリルの勾配で溶離して精製した。所望の画分を濃縮し、真空乾燥してＥＲ−８８８１３７を得た（６．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率９．７％）。
【０２６７】
ＥＲ−８８８７０１（１２．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率１７．７％）を、ＥＲ−８８４８８４（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−エチルピリミジン（１５０ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８８１３７と同様に製造した。
【０２６８】
ＥＲ−８８８８９６（３．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率２３．１％）を、ＥＲ−８８４８８４（１０．１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および２−クロロピラジン（３０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８８１３７と同様に製造した。
【０２６９】
【化２７】
2019023220.tif 000028
スキーム１８を使用するＥＲ−８７９７１３または化合物７６：
化合物７３：
３７（０．５４５ｇ、２．１２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、５％パラジウム担持活性炭（２５０ｍｇ）を添加し、次いでフラスコに水素ガスを数回充填した。反応液を水素雰囲気下（バルーン圧）に室温で維持し、１２ｈ撹拌し、その後、パージの合間に家庭用真空掃除機で系を真空引きしながら、反応液を窒素ガスで数回パージした。反応完了生成物をCelite 545で濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＨ（各２ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、まとめた濾液を濃縮し、真空乾燥した。粗生成物、即ち（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート、７３（０．４８９ｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率９９．９％）を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。
【０２７０】
化合物７４：
７３（５０．２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ））中撹拌溶液に、ＴＥＡ（３６．５ｕＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（２９．５ｕＬ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を水に注ぎ、ＤＣＭ（各３ｍＬ）で３回抽出し、まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、真空乾燥して、粗製（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−６−（ピバルアミドメチル）モルホリン−４−カルボキシレート、７４（Ｒ＝ｔＢｕ）を得た。
【０２７１】
ＥＲ−８７９７１３：
粗製７４のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で１ｈ撹拌した。反応完了生成物を濃縮し、トルエンと２回共沸させ、次いで３０分間真空乾燥し、その後、合成を進めた粗製中間体、７５をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＴＥＡ（２ｍＬ）および化合物３（５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を１４０℃まで加温し、１ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を室温まで冷却し、分取逆相ＨＰＬＣカラムに直接注入（濾過後）し、まとめた所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、７６の実施例またはＥＲ−８７９７１３を得た（９．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率１１．６％、Ｒ＝ｔＢｕ）。
【０２７２】
ＥＲ−８７９６８９（４．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率６．０％、Ｒ＝Ｍｅ）を、７３（５０．２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、Ｒ＝Ｍｅ）および３（５０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８７９７１３と同様のプロセスを使用して得た。
【０２７３】
ＥＲ−８８６３６０（１４．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率１５．８％、Ｒ＝ＣＨ（Ｍｅ）Ｐｈ）を、７３（５０．２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、Ｒ＝ＣＨ（Ｍｅ）Ｐｈ）および３（５０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８７９７１３と同様のプロセスを使用して得た。
【０２７４】
置換化合物１５の別の実施例：
ＥＲ−８８８６０３：
３７（５８．１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアセチレン（０．０２６ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）とのｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．０８ｍＬ）および水（０．０７ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸水素ナトリウム（２．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで硫酸銅（ＩＩ）五水和物（２．５ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（７．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４ｈ撹拌し、その後、ＤＣＭ（５ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）を添加し、さらに１０分間撹拌した。層を分離し、水性層をＤＣＭ（各３ｍＬ）で２回抽出した。まとめた有機層を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。Ｂｏｃ−保護した粗製中間体を、撹拌しながらＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、次いでＴＦＡ（０．８ｍＬ）に溶解した。反応液を室温で１ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮し、トルエン（各５ｍＬで２回）を使用して共沸乾固させた。粗生成物を、ＨＰＬＣ（Water’s X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム；０．０５％ＴＦＡ含有水中アセトニトリルの勾配で溶離）により精製して、（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（４−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリンを得た（８．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率１６．８％）。
【０２７５】
（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（４−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリン（８．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．３ｍＬ）およびＴＥＡ（０．００５ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、３（７．８５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波処理し、その後、冷却した反応液を、分取Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣカラム（Water’s X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム；０．０５％ＴＦＡ含有水中１０〜４０％アセトニトリルの勾配で溶離）に直接注入した。回収した所望の画分を濃縮し、真空乾燥して、ＥＲ−８８８６０３を得た（３．３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率２３．３％または全収率３．９％）。
【０２７６】
ＥＲ−８８８６０４（５．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、全収率６．５％）を、３７（５８．１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（０．０２２ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）および３（７．８５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８８６０３と同様に製造した。
【０２７７】
ＥＲ−８８９５５６：
ＥＲ−８８７２６８（１４０．３ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ホルムアルデヒド（１ｍＬ）およびギ酸（０．５５ｍＬ）を添加し、その後、反応混合物を１１０℃で１．５ｈマイクロ波処理した。反応完了生成物を冷却し、分取Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣカラムに直接注入し、０．１％ＴＦＡ含有水中１０〜４０％アセトニトリルの勾配で溶離した。回収した所望の画分を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＳｉＣＯ３のプラグに通過させ、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で溶離し、濃縮し、真空乾燥してＥＲ−８８９５５６を得た（７５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率５１．５％）。
【０２７８】
ＥＲ−８９０１１４（７５．９ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、収率４０．５％）を、ＥＲ−８９０１１２（１８２ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９５５６と同様に製造した。
【０２７９】
ＥＲ−８９０１０８（７２．１ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率４０．７％）を、ＥＲ−８９０１１９（１７０．６ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９５５６と同様に製造した。
【０２８０】
ＥＲ−８９０３４５（４３．５ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、収率３８％）を、ＥＲ−８９０３４４（１１０．２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９５５６と同様に製造した。
【０２８１】
ＥＲ−８９０３４６（５２．６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を、ＥＲ−８８７２６９（６９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９５５６と同様に製造した。
【０２８２】
ＥＲ−８９０８３１（８５．２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率７４．５％）を、ＥＲ−８８７２７０（１１０．２ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９５５６と同様に製造した。
【０２８３】
ＥＲ−８９０９６４（５０６．２ｍｇ、１．２８６ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を、ＥＲ−８９０９６３（６８５．２ｍｇ、１．８０６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９５５６と同様に製造した。
【０２８４】
ＥＲ−８９０１８６（１０．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率２０．７％）を、ＥＲ−８９０１０７（４８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９５５６と同様に製造した。
【０２８５】
ＥＲ−８９０２２３（３５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率４２．９％）を、ＴＦＡ塩としてのＥＲ−８９０１０６（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９５５６と同様に製造した。
【０２８６】
ＥＲ−８９４６５６（３１．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率６１．５％）を、二塩酸塩としてのＥＲ−８９４６５５（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９５５６と同様に製造した。
【０２８７】
ＥＲ−８８９７２８：
ＥＲ−８８８０７０（１２．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０１ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでニコチノイルクロリド（１０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１ｈ撹拌し、その後、反応液をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（２ｍＬ）、塩水（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、分取Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣカラムにて、０．１％ＴＦＡ含有水中１０〜２５％アセトニトリルの勾配で溶離して精製した。回収した所望の画分を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、ＳｉＣＯ３のプラグに通過させてＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で溶離し、濃縮し、真空乾燥して、ＥＲ−８８９７２８を得た（７．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率４５％）。
【０２８８】
ＥＲ−８８９７２９（８．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５１．３％）を、ＥＲ−８８８０７０（１２．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびイソニコチノイルクロリド（１０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０２８９】
ＥＲ−８８９７３４（８．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を、ＥＲ−８８８０７０（１２．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびピコリノイルクロリド（１０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０２９０】
ＥＲ−８８９７４４（１２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率８０．８％）を、ＥＲ−８８８０７０（１２．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびヘキサノイルクロリド（９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０２９１】
ＥＲ−８８９７４５（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率５４％）を、ＥＲ−８８８０７０（１２．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロリド（７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０２９２】
ＥＲ−８８９７４６（７．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５０％）を、ＥＲ−８８８０７０（１２．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０２９３】
ＥＲ−８９０１１３（２５．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を、ＥＲ−８９０１１２（３５．２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０９３ｍＬ、０．９８４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０２９４】
ＥＲ−８９０１２０（２０．３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率５４．２％）を、ＥＲ−８９０１１９（３３．７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０１２ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０２９５】
ＥＲ−８９０１２２（３５．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率４３．１％）を、ＥＲ−８９０１１９（６５．２ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．０３７ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０２９６】
ＥＲ−８９０１４２（４５．２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率５３．１％）を、ＥＲ−８９０１１２（６８．５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．０３７ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０２９７】
ＥＲ−８９０１８７（９．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１８．０％）を、ＥＲ−８９０１０７（４８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１２５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０２９８】
ＥＲ−８９０１８８（８．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率１６．０％）を、ＥＲ−８９０１０７（４８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロリド（０．０５１ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０２９９】
ＥＲ−８９０１８９（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率１６．７％）を、ＥＲ−８９０１０７（４８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．０５６ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３００】
ＥＲ−８９０１９０（６．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率３６．８％）を、ＥＲ−８９０１１９（１５．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロリド（０．００６ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３０１】
ＥＲ−８９０２１９（３２．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率９１．８％）を、ＴＦＡ塩としてのＥＲ−８９０１０６（４０．２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１０ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３０２】
ＥＲ−８９０２２１（２８．２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率７６．７％）を、ＴＦＡ塩としてのＥＲ−８９０１０６（４０．２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロリド（０．０８０ｍＬ、０．７６４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０２１９と同様に製造した。
【０３０３】
ＥＲ−８９０２２２（３０．１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率７６．７％）を、ＴＦＡ塩としてのＥＲ−８９０１０６（４０．５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．２０ｍＬ、１．７２３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０２１９と同様に製造した。
【０３０４】
ＥＲ−８９２２５４（２４．２ｍｇ、０．０．５２ｍｍｏｌ、収率６７．５％）を、ＥＲ−８９２２５３（３２．２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０１５ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。アセトニトリル（０．５ｍＬ）を反応混合物に添加した。
【０３０５】
ＥＲ−８９２２５６（２５．２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、収率４１．９％）を、ＥＲ−８９０１１９（５０．２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０１１ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３０６】
ＥＲ−８９３９２６（１２４．２ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ、収率５１．７％）を、ＥＲ−８８８０７０（１８０．２ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（９３．８ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３０７】
ＥＲ−８９３９２７（４５．２ｍｇ、０．０．８３ｍｍｏｌ、収率５７．８％）を、ＥＲ−８９２２５３（６０．５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（２７．４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３０８】
ＥＲ−８９３９４８（６５．３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を、ＥＲ−８８８０７０（１８０．２ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（６８ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３０９】
ＥＲ−８９４１４９（６７．２ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、収率８０．６％）を、ＥＲ−８８８０７０（６０．２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルホニルクロリド（０．０２３ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３１０】
ＥＲ−８９４１５０（５８．２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率６９．９％）を、ＥＲ−８８８０７０（５８．２ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３１１】
ＥＲ−８９４１５２（３６．２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を、ＥＲ−８９４１５１（５０．６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０１４ｍＬ、０．１３５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３１２】
ＥＲ−８９４１５３（５．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率７．４％）を、ＥＲ−８９４１５１（５２．２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンゾイルクロリド（２５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３１３】
ＥＲ−８９４１５４（３８．５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率６２．４％）を、ＥＲ−８９４１５１（５０．４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０１２ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３１４】
ＥＲ−８９４１５５（４２．１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、収率５７．１％）を、ＥＲ−８９４１５１（５０．３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３１５】
ＥＲ−８９４１５９（２０．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率２７．４％）を、ＥＲ−８９４１５１（５０．５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（２９ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３１６】
ＥＲ−８９４１６０（４７．２ｍｇ、０．０．９０ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を、ＥＲ−８８８０７０（５０．１ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリド（２７ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３１７】
ＥＲ−８９４２０６（１１．３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率１９％）を、ＥＲ−８９４１５１（５０．６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロリド（１６．ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。
【０３１８】
ＥＲ−８９４５９４（２１５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、収率４６．４％）を、ＥＲ−８９４１５１（３５４ｍｇ、１．０４９ｍｍｏｌ）および安息香酸無水物（４０７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９７２８と同様に製造した。ＤＣＭではなくアセトニトリル（２ｍＬ）を使用した。
【０３１９】
ＥＲ−８９０２５２の製造：
スキーム９の３６（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−イルカルバメート（１．１０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７０℃で３ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮して粗製シロップにし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルで精製し、（Biotage SP4、４０＋Ｍ、１０カラム体積サイクルにて１：１  ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ〜１：１  ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離した。生成物を含有する画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを得た（１．３５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、収率６２％）。
【０３２０】
ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）−ピロリジン−３−イル）カルバメート（１．３５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（８．１ｍＬ）を添加した。反応液を室温で撹拌し、その後、これを濃縮し、トルエン（各１０ｍＬ）と３回共沸乾固させ、次いで真空乾燥して粗製５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルをＴＦＡ塩として得た（１．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【０３２１】
ＥＲ−８９０２５２（１２０．３ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を、ＴＦＡ塩としての５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）−キノリン−８−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．８０ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０２２２と同様に製造した。
【０３２２】
ＥＲ−８９０２５３（１４６．５ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、収率８０．８％）を、ＴＦＡ塩としての５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）−キノリン−８−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびイソブチリルクロリド（０．５０ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０１２２と同様に製造した。
【０３２３】
ＥＲ−８９４５４４（１０３．６ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率５２．９％）を、ＴＦＡ塩としての５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）−キノリン−８−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０．５０ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０１２２と同様に製造した。
【０３２４】
ＥＲ−８９４５４６（９６．７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、収率４９．８％）を、ＴＦＡ塩としての５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）−キノリン−８−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．８０ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９０２２２と同様に製造した。５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）−キノリン−８−カルボニトリルは、ＥＲ−８９０２５２の製造についての上記の最初の工程で、出発原料として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−２−イルカルバメートを使用して、５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルと同様に製造した。
【０３２５】
ＥＲ−８９４５４７（１２０．８ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を、ＴＦＡ塩としての５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）−キノリン−８−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびイソ酪酸無水物（０．７０ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９４５４６と同様に製造した。
【０３２６】
ＥＲ−８９４５４８（１１０．４ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、収率５６．４％）を、ＴＦＡ塩としての５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）−キノリン−８−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）および安息香酸無水物（０．５０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９４５４６と同様に製造した。
【０３２７】
ＥＲ−８９４５４５（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率１９．６％）を、ＴＦＡとしての５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）−キノリン−８−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９５５６と同様に製造した。
【０３２８】
ＥＲ−８９４５４９（１０３．８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を、ＴＦＡとしての５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）−キノリン−８−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８９５５６と同様に製造した。
【０３２９】
スキーム７およびスキーム４の変形を使用する８８６３５５の製造：
（Ｒ）−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール、即ちスキーム７の化合物２２（８．０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｓ）−２−クロロブタン酸（５．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＥＡ（１０．５ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）および最後にＥＤＣ（９．５２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５ｄ撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮して粗製シロップにした。シリカゲル（Biotage、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離）で精製し、次いで、所望の画分を回収し、濃縮し、真空乾燥して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−クロロブタンアミドを得た（６８３．５ｍｇ、２．３９２ｍｍｏｌ、収率５．９％）。
【０３３０】
水素化ナトリウム（２０３．１ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ、６０％油中分散体として）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中０℃まで冷却した撹拌懸濁液に、ＴＨＦ（３．８ｍＬ）中（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−ヒドロキシプロピル）−２−クロロブタンアミド（３６２．８ｍｇ、１．２７０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴加し、その後、反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で５ｈ撹拌した。反応完了生成物にＩＰＡ（１ｍＬ）をゆっくり添加して反応停止し、次いでDowex 50、Ｈ＋型を、中性から酸性のｐＨが観察されるまで添加した。最終懸濁液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで２回すすいだ。まとめた濾過物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル（Biotage、１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離）で精製した。所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥して、（２Ｒ，６Ｒ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−エチルモルホリン−３−オンを得た（３１４ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ、収率９９．２％）。
【０３３１】
（２Ｒ，６Ｒ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−エチルモルホリン−３−オン（３６２．２ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）中１Ｍリチウムテトラヒドロアルミネートを室温で２分間にわたって滴加した。反応液を室温で２．５ｈ撹拌し、その後、これを０℃まで冷却し、次に水（０．６ｍＬ）を、次いで１Ｍ水酸化ナトリウムの水溶液（．０４ｍＬ）を滴加した。反応停止したものを室温まで加温し、顆粒状の固体が形成されるまで撹拌し、Celite 545パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびエチルエーテル（５ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲル（Biotage、ＤＣＭ中５〜１０％ＭｅＯＨの勾配で溶離）で精製し、次いで所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥して、（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−エチルモルホリンを得た（５０．２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、収率１４．６％）。
【０３３２】
（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−エチルモルホリン（１２．４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）と化合物３（１０．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）とのＤＭＡ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで１５０℃で７ｈマイクロ波処理した。冷却した反応完了生成物を、Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣ（Water’s X-Bridge C18、１９×１００ｍｍカラム、０．１％ギ酸入りの水中１０％〜９０％アセトニトリルの直線勾配で溶離）に直接注入し、所望のピークを濃縮し、次いで高真空乾燥してＥＲ−８８６３５５を得た（６．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率３６．４％）。
【０３３３】
ＥＲ−８８７１９９の製造：
（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−エチルモルホリン（５５２．２ｍｇ、２．３４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に対し、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２カラムにて１気圧で１６ｈにわたりH-Qube水素化装置を使用してＨ２ガスを循環させた。反応完了生成物溶液を濃縮し、真空乾燥して、粗生成物、即ち（（２Ｒ，６Ｒ）−６−エチルモルホリン−２−イル）メタノールを得（３２０ｍｇ、２．２０４ｍｍｏｌ、収率９３．９％）、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。
【０３３４】
（（２Ｒ，６Ｒ）−６−エチルモルホリン−２−イル）メタノール（１４５．２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および化合物３（２６６．４ｍｇ、１．１４３ｍｍｏｌ）を１−メチルピロリジン−２−オン（２ｍＬ）に入れ、１８０℃で１５分間マイクロ波処理し、その後、これを室温まで冷却し、Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣ（Water’s X-Bridge C18、１９×１００ｍｍカラム、０．１％ギ酸入りの水中１０％〜９０％アセトニトリルの直線勾配で溶離）に直接注入し、所望のピークを濃縮し、次いで高真空乾燥してＥＲ−８８７１９９を得た（９２．３ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、収率３１．３％）。
【０３３５】
スキーム１１および１９を使用する実施例ＥＲ−８９９７４２の製造
【化２８】
2019023220.tif 000029
ＥＲ−８９５１９４または３８：
１３（２３１．０ｇ、８１５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．９３Ｌ）中０〜５℃の撹拌溶液に、ヨードベンゼンジアセテート（５２５ｇ、１６３０．６ｍｍｏｌ）を、温度を＜５℃に維持しながら添加した。ＴＥＭＰＯ（２５．４ｇ、１６２．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水（１５１ｍＬ）を添加し、その後、得られた反応混合物を１０℃まで加温し、３０分間撹拌し、次いで室温まで加温し、１５ｈ撹拌した。反応完了生成物を＜１５℃まで冷却し、反応温度を≦１５℃に維持しながら１０％（ｗ／ｖ）チオ硫酸ナトリウムの水溶液１．３４Ｌをゆっくり添加して反応停止し、次いで室温で４５分間さらに撹拌した。温度を≦２５℃に維持しながら１Ｍ水酸化ナトリウムの水溶液をゆっくり添加して、反応停止したもののｐＨをｐＨ９に調整した。混合している層を分離し、有機層を水（５６０ｍＬ）で洗浄した。１−ブタノール（２．３１Ｌ）を、まとめた水性層に添加し、その後、この混合物を１０〜１５℃まで冷却し、次いで温度を≦２５℃に維持しながら５Ｍ硫酸（２３１ｍＬ）をゆっくり添加して、およそｐＨ５を得た。得られた層を分離し、抽出の合間に水性層のｐＨをおよそｐＨ５に維持しながら、水性層を１−ブタノール（２．３１Ｌ）で３回抽出した。まとめた水性層を５０〜５５℃まで加温しながら濃縮し、その後、得られた黄色固体−スラリーを、ｎ−ヘプタン（各６９３ｍＬ）と３回共沸させることによって体積１．５Ｌになるまで濃縮し、次いでＤＣＭ（２．３１Ｌ）を添加した。黄色固体の懸濁液を室温で１ｈ撹拌し、次いで濾過し、フィルターパッドをＤＣＭ（４６２ｍＬ）で２回洗浄した。回収した黄色ケーキを４０℃で終夜真空乾燥し）、次いでトルエン（１．１６Ｌ）に懸濁させ、濃縮し、４５℃にて真空内で完全乾燥して、３８またはＥＲ−８９５１９４を黄色固体として得た（１８７ｇ、６２９ｍｍｏｌ、収率７７％）。
【０３３６】
３８（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートと、（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート、７７（２０５．３ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌｍｍｏｌ）と、ＨＢＴＵ（２４７ｍｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（０．７０ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）との混合物を添加し、次いで室温で１６ｈ撹拌した。完了を確認し、濃縮乾固し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）、２Ｎクエン酸水溶液（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で１回洗浄した。まとめた水性層をＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で３回抽出し、その後、まとめた有機画分をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、２５ｇ  Biotageシリカゲルカラムにて、ＤＣＭ（全体で２００ｍＬ）中０〜１０％ＭｅＯＨで溶離して精製し、７８と７９とのジアステレオマー混合物を得た。
【０３３７】
７８と７９とを、Chiral Technologiesの適切なサイズの５ｕＭ  Chiralpak IAカラムを使用し、ヘプタン：ＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＥＡ（７０：１５：１５：０．１）溶媒系で溶離して分離した。濃縮し、家庭用真空掃除機で乾燥固体にした後に得られたのは：第１の溶出画分として７２（９５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率１９．５％）；および第２の溶出画分として７３（７５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率１５．４％）であった。
【０３３８】
７８（９５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を撹拌しながらジオキサン（１７ｕＬ）に溶解し、次いで、ジオキサン（０．４９ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ、１０当量）中４Ｎ  ＨＣｌを室温で３分間にわたって滴加した。反応液をさらに４ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮し、トルエン（各１０ｍＬ）を使用して３回共沸乾固させ、次いで高真空乾燥してＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌをＨＣｌ塩として得（６９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、収率８４％）、さらなる精製は不要であった。
【０３３９】
ＥＲ−８９９７４２の絶対立体化学の間接的決定
【化２９】
2019023220.tif 000030
ＥＲ−８９９７４２の絶対立体化学を決定するために、間接的な方法を使用し、Tsuzuki, et. al.が Tetrahedron Asymmetry 2001, 12, 2989lに記載した確認済みのキラル出発原料を使用して、スキーム２０のキラル化合物８１を得た。
【０３４０】
（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、８０（３．０９１ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）とイミダゾール（３．６０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１８５ｍｌ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（４．４２ｍｌ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１〜２℃まで冷却し、次いで塩化チオニル（１．１６ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４６ｍｌ）中溶液を３０分間にわたって滴加した。この混合物を１〜２℃で６ｈ撹拌し、室温まで加温し、終夜撹拌し、その後、水（４６ｍｌ）で反応を停止した。有機層を分離し、濃縮して、粗生成物を白色固体／泡沫として得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）に供して、（３Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール−５（３Ｈ）−カルボキシレート２−オキシドを白色固体として得た（２．１０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ、収率５８．７％）。
【０３４１】
アセトニトリル（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）で希釈して２〜３℃まで冷却した１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に、（３Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール−５（３Ｈ）−カルボキシレート２−オキシド（２．１０ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）を入れて撹拌した溶液に、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（１４ｍｇ）を添加し、次いで過ヨウ素酸ナトリウム（１．３９ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２〜３℃で１ｈ撹拌し、１７〜１８℃まで１ｈにわたって加温し、この温度で１６ｈ撹拌した。２０ｗｔ％Ｎａ２ＳＯ４（５ｇ）を、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）を添加し、その後、得られた混合物を１０分間激しく撹拌し、Celite（２ｇ）パッドで濾過した。有機層を分離し、２０ｗｔ％亜硫酸ナトリウム（５ｇ）、２０ｗｔ％ＮａＣｌ（５ｇ）で洗浄し、濃縮して淡紫／灰色油を得た。粗製油をシリカゲルプラグ（１０ｇ）に通過させ、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍｌ）で溶離し、濃縮乾固して、（３Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール−５（３Ｈ）−カルボキシレート２，２−ジオキシドを白色固体として得た（１．５４ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、収率７０．０％）。
【０３４２】
（３Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジルテトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］［１，２，３］オキサチアゾール−５（３Ｈ）−カルボキシレート２，２−ジオキシド（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．０ｍｌ）に溶解し、終夜加熱還流し、その後、反応液を室温まで冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ溶液、２ｍｌ）で酸性化した。２ｈ後、混合物をＮａＨＣＯ３（９％水溶液、２．５ｇ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、濃縮し、各バッチに出発物オキサチアゾール１００ｍｇ（各０．２８２ｍｍｏｌ）を使用した追加の２バッチと組み合わせた。まとめた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート、８２（２９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率１５．９％）を淡褐色油（ＴＬＣ（シリカゲル）による極性が低い）として、および（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート、８１（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率１１．０％）を淡褐色油（ＴＬＣ（シリカゲル）による極性が高い）として得た。
【０３４３】
（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート、８１（１６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）に、エタノール（３ｍｌ）中１０ｗｔ％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）で水素化分解を行った。反応完了混合物を濾過し、濃縮し、ＣＤＣｌ３と共沸させて、（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート、８３を得た（８．３ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率７５．９％）。
【０３４４】
（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートと、３８またはＥＲ−８９５１９４（１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（０．２ｍｌ）中撹拌溶液に、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．２ｇ）を４０℃で２ｈ添加した。反応混合物をシリカゲルプラグ（３ｇ、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ  １：３で溶離）に通過させ、次いで分取ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：４）でさらに精製して、対応するアミド、７８を黄／緑色油として得た（１１．２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２工程で収率５６％）。１Ｈ−ＮＭＲおよびＨＰＬＣは上記の化合物７８に合致し、したがってＥＲ−８９９７４２の絶対立体化学が間接的に確認された。
【０３４５】
ＥＲ−８９９７４２の絶対立体化学は、Ｘ線回折によっても確認した。結晶化プロセス：５．３ｍｇのＥＲ−８９９７４２−０１（ロットＭＣ２−１１３０−１２０−１）をＩＰＡ  ０．５ｍＬおよびＨ２Ｏ  ０．３ｍＬに溶解した。この溶液を含有するバイアルに蓋をし、室温で１日保管した。翌日、蓋を開け、ＩＰＡを室温で１日ゆっくり蒸発させた。その翌日、蓋を閉め、バイアルを室温で２週間保管すると、その後、無色の針状結晶のＥＲ−８９９７４２−０１が得られ、そこから単結晶を選択してＸ線解析をした。Ｘ線回折解析：機器：R-AXIS RAPID II (RIGAKU)；Ｘ線源：ＣｕＫａ（ｌ＝１．５４１８７Ａ）；温度：２９７Ｋ；測定：ω軸に沿う振動法；結晶サイズ：０．１×０．１×０．４ｍｍ。結晶構造を最終Ｒ因子０．０６０６およびFlackパラメーター  −０．０１で解析した。ＥＲ−８９９７４２−０１の構造を、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル］−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩と決定した。図８のＯＲＴＥＰ図を参照。
【０３４６】
（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ベンジルアミノ）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート、８２（２４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）に、エタノール（３ｍｌ）中１０ｗｔ％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）で水素化分解を行った。反応混合物を濾過し、濃縮し、ＣＨＣｌ３と共沸乾固させて、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートを得（１６．６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率９９．２％）、これを精製せずに次の工程に使用した。
【０３４７】
（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１２．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）と、３８またはＥＲ−８９５１９４（１８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（０．２ｍｌ）中撹拌溶液を、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液；０．２ｇ）で４０℃にて２ｈ処理した。反応混合物をシリカゲルプラグ（３ｇ、ヘプタン−ＥｔＯＡｃ  １：３で溶離）に通過させ、次いで分取ＴＬＣ（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：４）によりさらに精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド）−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレート、８５を黄／緑色油として得た（１４．２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、２工程で収率４７％）。
【０３４８】
ＥＲ−８９９７４５−ＨＣＬ（６２．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率９６％）を、化合物７９（７５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に同当量の試薬を使用して得た。
【０３４９】
ＥＲ−８９４５５０（５．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率１８．４％）を、３８（２５．９ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびエチルアミン塩酸塩（２０６ｍｇ、．９６２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２と同様に製造した。ＤＣＭではなくＤＭＦ（０．５ｍＬ）を使用した。ＥＲ−８９４５５０を逆相ＨＰＬＣ（X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム；０．１％ギ酸含有水中にアセトニトリルを増加させて行く勾配で溶離）により精製し、次いで所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した。生成物画分をまとめ、濃縮乾固し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）に希釈し、塩基性シリカゲルプラグ（Biotage  ＳｉＣＯ３、１ｇ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で溶離）に通過させ、濃縮し、真空乾燥した。
【０３５０】
ＥＲ−８９５４７３（１０３ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、収率２７．１％）を、３８（２８６ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチルピペラジン−１−カルボキシレート（２０６ｍｇ、．９６２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２と同様に製造した。アミド形成反応に、ＤＣＭではなくＤＭＦ（３ｍＬ）を使用し、アセトニトリル（１ｍＬ）を溶媒として使用するＢｏｃ−脱保護プロセスに、エチルエーテル（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）中２．０Ｍ  ＨＣｌを使用した。ＥＲ−８９５４７３を逆相ＨＰＬＣ（X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム；０．１％ギ酸含有水中にアセトニトリルを増加させて行く勾配で溶離）により精製した。生成物画分をまとめ、濃縮乾固し、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）に希釈し、塩基性シリカゲルプラグ（Biotage  ＳｉＣＯ３、１ｇ、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で溶離）に通過させ、濃縮し、真空乾燥した。
【０３５１】
ＥＲ−８９５４７４（６．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率１９．６％）を、３８（２２．５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１０．８３ｍｇ、．０７６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２と同様に製造した。Ｂｏｃ−脱保護は不要であった。
【０３５２】
ＥＲ−８９５４７５（１６．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率７１．５％）を、３８（１８．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（１１．４６ｍｇ、．０６２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７３と同様に製造した。
【０３５３】
ＥＲ−８９５４７６（１４．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率２８．８％）を、３８（４３．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン塩酸塩（１３．５３ｍｇ、．１４５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３５４】
ＥＲ−８９５４７７（２６．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、収率３２．１％）を、３８（５４．０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）および１，４’−ビピペリジン（３０．６ｍｇ、．１８２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３５５】
ＥＲ−８９５４７８（１５．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率２９．０％）を、３８（４８．４ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンアミン（１１．４２μｌ、．１６３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３５６】
ＥＲ−８９５４７９（１４．９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率２３．７％）を、３８（５３．２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（３０．８ｍｇ、．１７９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７３と同様に製造した。
【０３５７】
ＥＲ−８９７９２２（１５．１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率４８．７％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および１−アミノブタン−２−オール（１３．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３５８】
ＥＲ−８９７９２３（１３．９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率４４．９％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−エトキシエタンアミン（１３．０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３５９】
ＥＲ−８９７９２４（１７．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率５４．９％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノブタン−１−オール（１４．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３６０】
ＥＲ−８９７９２５（４．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率１４．５％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−アミノプロパン−１，３−ジオール（１４．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３６１】
ＥＲ−８９７９２６（７．６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率２４．４％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および３−アミノプロパン−１，２−ジオール（１５．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３６２】
ＥＲ−８９７９２７（１５．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率４６．９％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（１５．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３６３】
ＥＲ−８９７９２８（１４．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率４６．６％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（１６．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３６４】
ＥＲ−８９７９２９（１０．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率３２．０％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−プロポキシエタンアミン（１６．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３６５】
ＥＲ−８９７９３０（１２．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率３９．８％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノペンタン−１−オール（１６．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３６６】
ＥＲ−８９７９３１（１１．１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率３４．５％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−イソプロポキシエタンアミン（１５．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３６７】
ＥＲ−８９７９３２（１０．０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率３１．１％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および１−メトキシブタン−２−アミン（０．０１６０ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３６８】
ＥＲ−８９７９３３（９．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率２４．６％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（２３．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３６９】
ＥＲ−８９７９３４（１３．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率４１．１％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（１５．０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３７０】
ＥＲ−８９７９３５（１５．７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシエタンアミン（１５．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３７１】
ＥＲ−８９７９３６（１０．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率３２．２％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−（２−アミノエトキシ）エタノール（１６．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３７２】
ＥＲ−８９７９３７（１２．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率３６．５％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノール（２３．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３７３】
ＥＲ−８９７９３８（８．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２５．６％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−アミノシクロヘキサノール（１７．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３７４】
ＥＲ−８９７９３９（１０．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率３０．３％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−アミノヘキサン−１−オール（１８．３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３７５】
ＥＲ−８９７９４０（１０．３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン−１−オール（１９．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３７６】
ＥＲ−８９７９４１（１４．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率４２．０％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノヘキサン−１−オール（１９．０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３７７】
ＥＲ−８９７９４２（９．９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率２９．７％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン−１−オール（１８．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３７８】
ＥＲ−８９７９４３（１１．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率３３．３％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール（１８．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３７９】
ＥＲ−８９７９４４（１０．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率３２．７％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール（１８．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３８０】
ＥＲ−８９７９４５（１３．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率３８．３％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（４−メチルモルホリン−２−イル）メタンアミン（２０．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３８１】
ＥＲ−８９７９４６（１６．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率４２．０％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタン−１−オール（２０．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３８２】
ＥＲ−８９７９４７（１２．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率３４．３％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−フェノキシエタンアミン（２１．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３８３】
ＥＲ−８９７９４８（１２．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率３３．１％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロパン−１−オール（２４．０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３８４】
ＥＲ−８９７９４９（１１．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−フェノキシプロパン−１−アミン（２９．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３８５】
ＥＲ−８９７９５０（１１．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率３２．３％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および１−アミノ−３−フェニルプロパン−２−オール（２３．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３８６】
ＥＲ−８９７９５２（１４．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率３８．６％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−（ピリジン−３−イルオキシ）プロパン−１−アミン（２４．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３８７】
ＥＲ−８９７９５５（８．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率２２．５％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェノキシ）エタンアミン（２３．０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３８８】
ＥＲ−８９７９５６（１１．２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率２６％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）エタノール（２４．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３８９】
ＥＲ−８９７９５７（９．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２６．７％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン−１−オール（３０．０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３９０】
ＥＲ−８９７９５８（１３．６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率３６．５％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびイソクロマン−１−イルメタンアミン（２４．０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３９１】
ＥＲ−８９７９６０（１３．０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率３４．６％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および１−アミノ−３−フェノキシプロパン−２−オール（２５．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３９２】
ＥＲ−８９７９６１（９．７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率２５．８％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および４−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル）フェノール（３２．０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３９３】
ＥＲ−８９７９６２（１７．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率４７．４％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−フェニルプロパン−１，３−ジオール（２６．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０３９４】
ＥＲ−８９７９６３（３．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率８．４％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７３と同様に製造した。
【０３９５】
ＥＲ−８９７９６４（１２．７ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、収率２１．５％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（２７．０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７３と同様に製造した。
【０３９６】
ＥＲ−８９７９６５（０．４ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、収率１．３％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２９．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７３と同様に製造した。
【０３９７】
ＥＲ−８９７９６６（０．４ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、収率１．３％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボキシレート（２９．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７３と同様に製造した。
【０３９８】
ＥＲ−８９７９６７（０．３ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、収率０．９％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７３と同様に製造した。
【０３９９】
ＥＲ−８９７９６８（０．４ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、収率１．３％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７３と同様に製造した。
【０４００】
ＥＲ−８９７９６９（０．２ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、収率０．６％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７３と同様に製造した。
【０４０１】
ＥＲ−８９７９７０（３．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率９．４％）を、３８（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）（ベンジル）カルバメート（３８．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７３と同様に製造した。
【０４０２】
ＥＲ−８９８５６０（１１．２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率３０．９％）を、３８（２８．８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−アミン（９．１２ｍｇ、．０９７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７３と同様に製造した。
【０４０３】
ＥＲ−８９８５６１（１２．８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率４４．６％）を、３８（２２．１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）および６−メチルピリジン−２−アミン（８．０４ｍｇ、．０７４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４０４】
ＥＲ−８９８５６２（７．４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１８．７％）を、３８（３１．２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および５−メチルイソオキサゾール−３−アミン（１０．３０ｍｇ、．１０５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４０５】
ＥＲ−８９８５６３（６．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１６．７％）を、３８（３０．７ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタンアミン塩酸塩（１３．９９ｍｇ、．１０３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４０６】
ＥＲ−８９８５６４（１．４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、収率３．８％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および２，２−ジフルオロエタンアミン（８．１８ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４０７】
ＥＲ−８９８５６５（３．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、収率７．５％）を、３８（３０．２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロプロパン−１−アミン（１１．４９ｍｇ、．１０２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４０８】
ＥＲ−８９８５６６（１４．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率２０．４％）を、３８（５３．７ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＮ２，Ｎ２，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン（２０．９９ｍｇ、．１８１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４０９】
ＥＲ−８９８９１４（３１．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、収率２８．８％）を、３８（９５．２ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）および２−フルオロエタンアミン塩酸塩（３１．９ｍｇ、．３２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４１０】
ＥＲ−８９８９１５（１９．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率１９．３％）を、３８（８２．３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）および３−フルオロプロパン−１−アミン塩酸塩（３１．４ｍｇ、．２７７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４１１】
ＥＲ−８９８９１６（１４．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率２１．５％）を、３８（５１．４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン（２０ｍｇ、．１７７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４１２】
ＥＲ−８９８９１７（２７．６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率２０．４％）を、３８（９５．７ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−アミン（４５．４ｍｇ、．３２２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４１３】
ＥＲ−８９８９１８（１５．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率１９．３％）を、３８（５９．２ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２２．１３ｍｇ、．１９９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４１４】
ＥＲ−８９８９１９（１３．１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率１０．５％）を、３８（９８．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３２．０ｍｇ、．３３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４１５】
ＥＲ−８９８９２０（２０．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率２１．４％）を、３８（８３．３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）および２−アミノアセトニトリル塩酸塩（２５．９ｍｇ、．２８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４１６】
ＥＲ−８９８９２１（１１．４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１２．８％）を、３８（７３．１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（２５．５ｍｇ、．２４６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４１７】
ＥＲ−８９８９２２（２５．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率３３．７％）を、３８（５９．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）および１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２０．０７ｍｇ、．１９８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４１８】
ＥＲ−８９８９２３（１２．６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１６．５％）を、３８（５７．６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）および３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（２２．３１ｍｇ、．１９４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４１９】
ＥＲ−８９９０１７−ＨＣｌ（３２８ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、収率６５．３％）を、３８（３５０ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４２０】
ＥＲ−８９９０１９−ＨＣｌ（２６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率５８．２％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２３．４ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４２１】
ＥＲ−８９９０２０−ＨＣｌ（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率６１．４％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１８．８ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４２２】
ＥＲ−８９９０２３−ＨＣｌ（２５．５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率５９．４％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシレート（２１．４ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４２３】
ＥＲ−８９９０２４−ＨＣｌ（３０．１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率６７．５％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−１−カルボキシレート（２２．８ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４２４】
ＥＲ−８９９０２５−ＨＣｌ（３２．１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、収率７６％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１４．１ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。Ｂｏｃ−脱保護は不要であった。
【０４２５】
ＥＲ−８９９０３１−ＨＣｌ（３０．１ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率７８％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および（３−メチルオキセタン−３−イル）メタンアミン（１０．２ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。Ｂｏｃ−脱保護は不要であった。
【０４２６】
ＥＲ−８９９０３２−ＨＣｌ（２８．７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率７８％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および２−オキソ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１０．０ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。Ｂｏｃ−脱保護は不要であった。
【０４２７】
ＥＲ−８９９０３３−ＨＣｌ（３２．８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率９２％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−アミン（７．４ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。Ｂｏｃ−脱保護は不要であった。
【０４２８】
ＥＲ−８９９０３４−ＨＣｌ（２６．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率６６．２％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３，３−ジイルジメタンアミン二塩酸塩（１９．１ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。Ｂｏｃ−脱保護は不要であった。
【０４２９】
ＥＲ−８９９０３５−ＨＣｌ（２５．９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率７０．１％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびオキセタン−２−イルメタンアミン（８．８ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。Ｂｏｃ−脱保護は不要であった。
【０４３０】
ＥＲ−８９９０３６−ＨＣｌ（３３．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、収率８２％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１８．８ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４３１】
ＥＲ−８９９１９１−ＨＣｌ（３０．７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率８０％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボキサミド（１０．１ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。Ｂｏｃ−脱保護は不要であった。
【０４３２】
ＥＲ−８９９１９２−ＨＣｌ（３４．４ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率７７％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボキシレート（２２．８ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４３３】
ＥＲ−８９９１９３−ＨＣｌ（３８．１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率８０％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシレート（２５．７ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４３４】
ＥＲ−８９９１９６−ＨＣｌ（２３．７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率５６．４％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および４−アミノニコチンアミド（１３．８４ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。Ｂｏｃ−脱保護は不要であった。
【０４３５】
ＥＲ−８９９２８２−ＨＣｌ（２９．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率７９％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−アミン（９．５ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。Ｂｏｃ−脱保護は不要であった。
【０４３６】
ＥＲ−８９９２８３−ＨＣｌ（３１．１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率８３％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびピリジン−３−アミン（９．５ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。Ｂｏｃ−脱保護は不要であった。
【０４３７】
ＥＲ−８９９２８５−ＨＣｌ（２８．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率５８．６％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６．９ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４３８】
ＥＲ−８９９２８６−ＨＣｌ（３１．７ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、収率６９．２％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２４．０ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４３９】
ＥＲ−８９９２８７（２９．７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率７８％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタンアミン（９．８０ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４４０】
ＥＲ−８９９２８８（２０．７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率５６．６％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（８．３８ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４４１】
ＥＲ−８９９２８９（３５．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率７７％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（１７．７７ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４４２】
ＥＲ−８９９２９０（１５．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率３３．９％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および１−（ピリジン−２−イル）エタンアミン（１２．３３ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４４３】
ＥＲ−８９９２９１（２６．１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率６６．７％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびピリジン−２−イルメタンアミン（１０．９１ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４４４】
ＥＲ−８９９２９２（３１．０ｍｇ、０．０７７．２ｍｍｏｌ、収率７６．４％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および（６−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（１２．３ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４４５】
ＥＲ−８９９２９３（３２．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率７７．７％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および（１−メチルピペリジン−２−イル）メタンアミン（１２．９ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４４６】
ＥＲ−８９９２９４（３２．２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率７９％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および（３−メチルピリジン−２−イル）メタンアミン（１２．３ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。
【０４４７】
ＥＲ−８９９３３４（５１．３ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率１１．７％）を、３８（３５７．２ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２２４ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７３と同様に製造した。
【０４４８】
ＥＲ−８９９４１４−ＨＣｌ（３１．１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率７４．１％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２０．２ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４４９】
ＥＲ−８９９４１５−ＨＣｌ（３０．５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率７０．３％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１．６ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４５０】
ＥＲ−８９９４１６−ＨＣｌ（２４．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収率５４．３％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２２．８４ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４５１】
ＥＲ−８９９４１７−ＨＣｌ（３２．８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率７６％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（２１．６２ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４５２】
ＥＲ−８９９４１８−ＨＣｌ（２９．６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率７０．９％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２０．０ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４５３】
ＥＲ−８９９４７６−ＨＣｌ（３１．０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率６７．４％）またはＥＲ−８９９７４２とＥＲ−８９９７４５とのジアステレオマー混合物を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートと（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートとの１：１混合物（２０．６ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４５４】
ジアステレオマー混合物としてのＥＲ−８９９４７７−ＨＣｌ（２５．５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率５８．２％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートと（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートとの１：１混合物（２２．０２ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４５５】
ＥＲ−８９９４７９−ＨＣｌ（３０．５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率７０．６％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（２１．４２ｍｇ、．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４５６】
ＥＲ−８９７３８３（１４．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１４．１％）を、３８（３５．２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（１０．９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。ＤＭＡＣではなくＤＭＦ（１ｍＬ）を使用した。
【０４５７】
ＥＲ−８９７３８５（１４．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率１４．１％）を、３８（３５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（１３．７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９７３８３と同様に製造した。
【０４５８】
ＥＲ−８９７４４５（８７ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、全収率７２．９％）を、ＥＲ−８９７３８３と同様に製造したが、３８（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン−１−アミン（１５８ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）から出発し、次いでＤＣＭ（１．１ｍＬ）中でＴＨＦ（０．４３ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）中１Ｍ  ＴＢＡＦを使用し、室温で１ｈ撹拌してｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル−保護基を脱離した。所望の生成物をシリカゲル（ヘプタン中８０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製した。
【０４５９】
ＥＲ−８９７４４６（６７ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、全収率７５％）を、３８（７５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン−２−アミン（１０３ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９７４４５と同様に製造した。
【０４６０】
ＥＲ−８９７４４７（７８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、全収率６５．５％）を、３８（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン−２−アミン（１５８ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９７４４５と同様に製造した。
【０４６１】
ＥＲ−８９７８２７（４８．２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、全収率６４．９％）を、３８（６０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ブタン−２−アミン（９０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９７４４５と同様に製造した。
【０４６２】
ＥＲ−８９７８２８（４９．４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ、全収率６４％）を、３８（６０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−メチルブタン−２−アミン（１０３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９７４４５と同様に製造した。
【０４６３】
ＥＲ−８９７８２９（６５．２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、全収率７７．７％）を、３８（６０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−フェニルエタンアミン（１１４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９７４４５と同様に製造した。
【０４６４】
ＥＲ−８９７８３０（６０．２ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、全収率７１．８％）を、３８（６０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−フェニルエタンアミン（１１４ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９７４４５と同様に製造した。
【０４６５】
ＥＲ−８９９７２２（７９ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、収率２５．６％）を、３８（２５０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパン−１，２−ジアミン（０．０９ｍＬ、０．８４１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５４７４と同様に製造した。ＤＭＡＣではなくＤＣＭ（２ｍＬ）を使用した。
【０４６６】
ＥＲ−８９９２９５（２７．５ｍｇ、０．０．７１ｍｍｏｌ、収率７０．４％）を、３８（３０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１０．９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９７２２と同様に製造した。
【０４６７】
ＥＲ−８９８９４６：
３８（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１７６ｍｌ、１．００９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ：ＤＭＦ（５ｍＬ：２ｍＬ）に溶解し、次いでｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６７．４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を溶解した。得られた反応混合物を室温で１６ｈ撹拌し、その後、追加のＨＡＴＵ（１２８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（６７．４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでさらに３ｈ撹拌した。反応完了生成物を濃縮乾固し、粗製生成物をクロマトグラフィー（２５ｇシリカゲル）により、ＤＣＭ中１０％アセトニトリルで溶離して精製し、純粋な、Ｂｏｃ保護した生成物を得た。Ｂｏｃ−保護した生成物をＤＣＭ（４ｍｌ）／ＴＦＡ（０．５ｍｌ）に溶解し、室温で３ｈ撹拌し、その後、溶媒を減圧留去し、残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、０．３ｇのMP-carbonateを添加した（ｐＨ＞７）。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後、ポリマービーズを濾過し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を濃縮し、高真空乾燥してＥＲ−８９８９４６を得た（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１６．０％）。
【０４６８】
ＥＲ−８９８６９４−２ＨＣｌ（６７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、収率４６．１％）を、ＥＲ−８９８９４６と同様に製造したが、３８（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（９５ｍｇ、．４３７ｍｍｏｌ）から出発し、次いでジオキサン（３１ｕＬ）中３Ｎ  ＨＣｌを添加し、濃縮し、高真空乾燥した後に、二塩酸塩を得た。
【０４６９】
ＥＲ−８９９７４２およびＥＲ−８９９７４５の代替的な製造方法：
３８（２．９１ｇ、９．７９ｍｍｏｌとＴＥＡ（１．７０６ｍｌ、１２．２４ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（５０．０ｍｌ）中撹拌溶液に、７７（２．０００ｇ、９．７９２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２．６５ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで、ＥＤＣ（３．７５ｇ、１９．５９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その後、混合物を４０℃まで加温し、３時間撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、層を分離し、その後、有機層を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（Biotage SP4、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶離）で精製した。上記のようにジアステレオマーを分離して、７８（１．６５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、収率３４．８％）と７９（１．４９ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率３１．５％）とを得た。
【０４７０】
７８（４７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に溶解し、次いでＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応液を４９℃まで加温し、２ｈ撹拌した。反応完了生成物をトルエン（各２ｍＬ）と３回共沸乾固させ、次いで真空乾燥して、ＥＲ−８９９７４２−ＴＦＡを橙色固体として得た（５４３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、収率１００％−質量スペクトルによると、生成物はＥＲ−８９９７４２の１分子に対してＴＦＡの１．５分子を含有していた）。
【０４７１】
ＥＲ−８９９７４２の遊離塩基は、ＴＦＡ塩をＭｅＯＨに溶解し、Amberlite IRA 400水酸化物型を添加し、１０分間撹拌することによって、または中性ｐＨが得られると、得ることができる。得られた懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨで２回、等体積のＭｅＯＨで洗浄し、まとめた濾液を濃縮してペーストにする。ペーストをトルエンと２回共沸させると、ＥＲ−８９９７４２が遊離塩基形態で定量的収率にて得られる。次いで、上記のようにＨＣｌ塩形態を生成することができる。
【０４７２】
ＥＲ−８９９７４２−ＨＣｌ塩は、７８から、イソプロパノール中５．５Ｎ  ＨＣＬで処理することによって直接得ることができる。室温で２ｈ撹拌し、次いでトルエンと３回共沸乾固させ、高真空乾燥した後に、質量スペクトル分析によりＥＲ−８９９７４２の１分子に対してＨＣｌの１．５分子として示される所望の生成物が、定量的収率で得られる。
【０４７３】
ＥＲ−８９９４６４−ＨＣｌ：
３８（５０ｇ、１６８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（２９．３ｍＬ、２１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで４−アミノ−１−メチルピペリジン（２８．８ｇ、２５２．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（４５．４ｇ、３３６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いでＥＤＣ（６４．５ｇ、３３６．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を４０℃まで加温し、さらに６ｈ撹拌した。反応完了生成物を、撹拌しながら水（１．５Ｌ）を含有するフラスコにゆっくり注入し、その後ＤＣＭ（１．５Ｌ）を添加し、さらに１０分撹拌した。２つの層を分離し、水性層をＤＣＭ（各６００ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機層を濃縮してＤＭＦ溶液にし、次いで５０℃で真空濃縮した。得られた黄色スラリーをエチルエーテル（１Ｌ）で希釈し、１５分間撹拌し、その後、固体を濾過によって回収し、次いでフィルターパッドをエチルエーテル（０．５Ｌ）ですすぎ、真空乾燥して、ＥＲ−８９９４６４を得た（４４．９ｇ、１１４ｍｍｏｌ、収率６７．９％）。ＨＣｌ塩は、ＥＲ−８９９４６４（２２．８ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を１０体積のイソプロパノールおよび１体積の水に溶解し、次いでイソプロパノール中１当量の５．５Ｎ  ＨＣｌを添加して白色沈殿物を得ることによって得られる。固体を濾過し、イソプロパノール（２体積）で洗浄し、次いで真空乾燥するとＥＲ−８９９４６４．ＨＣｌが得られる（２０．３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、８１．５％）。
【０４７４】
ＥＲ−８９９４７７（７８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率５８．３％）を、３８（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２２０ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９４６４と同様に製造した。
【０４７５】
ＥＲ−８９７９６８（４７５ｍｇ、１．２５２ｍｍｏｌ、収率３７．２％）を、３８（１．００ｇ、３．３６４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（２．０２１ｇ、１０．０９１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９４６４と同様に製造した。
【０４７６】
ＥＲ−８９９０１８（３７０ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、収率５８．０％）を、３８（５００ｍｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（アゼチジン−３−イルメチル）（メチル）カルバメート（５００ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９４６４と同様に製造した。
【０４７７】
ＥＲ−８９９８１９（６２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を、３８（１５０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（３２４ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９４６４と同様に製造した。
【０４７８】
ＥＲ−８９９４１６−ＨＣｌ（５３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率３５．７％）を、３８（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７６ｍｇ、．３３６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９４６４−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４７９】
ＥＲ−８９９４１７−ＨＣｌ（５６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、収率３８．７％）を、３８（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノアゼパン−１−カルボキシレート（１４４ｍｇ、．６７３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９４６４−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４８０】
ＥＲ−８９９２８５−ＨＣｌ（５２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率３２．１％）を、３８（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７９ｍｇ、．６７３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９４６４−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４８１】
ＥＲ−８９９０２１−ＨＣｌ（６２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率４１．７％）を、３８（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボキシレート（１５２ｍｇ、．６７３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９４６４−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４８２】
ＥＲ−８９９６１９−ＨＣｌ（３６ｍｇ、収率０．０８４ｍｍｏｌ、％）は、３８（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１６ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９４６４−ＨＣｌと同様であった。
【０４８３】
ＥＲ−８９９６１６−ＨＣｌ（２１ｍｇ、収率０．０４９ｍｍｏｌ、％）を、３８（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１６ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９４６４−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４８４】
ＥＲ−８９８５６６−ＨＣｌ（２７２ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、収率３７．５％）を、３８（５００ｍｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）およびＮ２，Ｎ２，２−トリメチルプロパン−１，２−ジアミン（５８６ｍｇ、５．０４５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９４６４−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４８５】
ＥＲ−８９９６１８−ＨＣｌ（４．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率３．２％）を、３８（５００ｍｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）および４−アミノピコリンアミド（１３８ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９４６４−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４８６】
ＥＲ−８９９４７７（ジアステレオマー混合物として７８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率５８．３％）を、３８（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートと（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレートとのラセミ混合物（２２０ｍｇ、１．００９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９４６４と同様に製造した。
【０４８７】
スキーム１１の化合物４１の実施例としてのＥＲ−８９５４１５：
３８（１．１０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中０℃の撹拌溶液に、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１１．４２ｍｍｏｌ）を２分にわたって滴加した。反応混合物を室温まで加温し、１ｈ撹拌し、その後、反応液を濃縮し、真空乾燥した。乾燥したシロップを０℃まで冷却し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり添加した。反応完了生成物を濃縮乾固し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和亜硫酸ナトリウム（３ｍＬ）、塩水（３ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離）で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８９５４１５を得た（８９４ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率７６％）。
【０４８８】
スキーム２１に従った実施例ＥＲ−８９９３３２の製造：
【化３０】
2019023220.tif 000031
ＥＲ−８９９４７２−ＨＣｌ（４９．８ｍｇ、．１１９ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（８．９０ｍｇ、．２９７ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（０．５ｍＬ）中溶液を部屋で１時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６２．８ｍｇ、．２９７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２日間撹拌した。溶媒を除去してから、粗製物をシリカのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ）に供してＥＲ−８９９３３２を得た（８．１６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率１８．３％）。
【０４８９】
ＥＲ−８９９４５７（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、収率９７％）を、ＥＲ−８９９３３６（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９３３２と同様に製造した。
【０４９０】
ＥＲ−８９９８３６：
３７％ホルムアルデヒドの水溶液（０．５ｇ、１６．６５２ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．５ｍｌ、１３．０３６ｍｍｏｌ）中に、ＥＲ−８９９４７７（７６ｍｇ、．１９１ｍｍｏｌ）を溶解した撹拌溶液を、８０℃まで３ｈ加温した。その後、反応完了生成物を室温まで冷却する。この混合物をトルエン（各２ｍＬ）と４回共沸乾固させ、得られた残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いでAmberlite IRA400水酸化物型（２ｇ）を添加し、１０分間撹拌した。中性ｐＨが得られるまで追加のAmberlite IRA400を撹拌しながら添加し、その後、懸濁液を濾過し、濃縮し、トルエン（各２ｍＬ）と２回共沸させた。次いで粗製物質をシリカゲル（Biotage SNAP Ultra、２５ｇ、ＤＣＭ中１〜４０％ＭｅＯＨで溶離）で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８９９８３６を得た（５５ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、収率６９．９％）。
【０４９１】
ＥＲ−８９９８３６（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、次いでジエチルエーテル（０．０６２ｍｌ、０．１２４ｍｍｏｌ）中２Ｍ  ＨＣｌを添加し、室温で３０分間撹拌した。得られた橙色溶液を濃縮乾固し、終夜高真空下に置いて、ＥＲ−８９９８３６−ＨＣｌを定量的収率で得た。
【０４９２】
ＥＲ−８９９６８８−ＨＣｌ（３８１ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ、収率８８．４％）を、ＥＲ−８９７９６８（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９８３６−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４９３】
ＥＲ−８９９８２０−ＨＣｌ（４５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率６９．９％）を、ＥＲ−８９９８１９（６２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９８３６−ＨＣｌと同様に製造した。
【０４９４】
ＥＲ−８９９３３７（３５．６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率２４．％）を、遊離塩基としてのＥＲ−８９７９６８（１４２ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９８３６と同様に、同様に製造した。
【０４９５】
ＥＲ−８９９８３５（２９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率８１．％）を、遊離塩基としてのＥＲ−８９９７１８（３４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９８３６と同様に、同様に製造した。
【０４９６】
ＥＲ−８９９８３７（３５．６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、収率２４．２％）を、遊離塩基としてのＥＲ−８９９４１７（１４２ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９８３６と同様に、同様に製造した。
【０４９７】
ＥＲ−８９８７０７−ギ酸塩（１７ｍｇ、０．０．３６ｍｍｏｌ、収率７８．％）を、上記のようにＨＣｌ塩に変換せず、ギ酸塩として維持しているＥＲ−８９８６９４（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９８３６と同様に製造した。
【０４９８】
スキーム１１に一般構造３９または４０で表される他の実施例
ＥＲ−８９５４７２：
３８（２２．７ｍｇ、．０７６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１２．８μｌ、．０９２ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ中−１５℃に冷却した溶液に、クロロギ酸エチル（８．１μｌ、．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間撹拌してから、水酸化アンモニウム（６．０μｌ、．１５３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、−１０℃でさらに２時間継続して撹拌した。反応液を室温まで加温し、さらに２ｈ撹拌した。反応完了生成物に飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加して反応停止し、次いで水性相をＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して薄黄色油を得た。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ  Ｃ−１８（Water’s X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム；アセトニトリル／０．１％ギ酸含有水を使用する勾配）を使用して精製し、ＥＲ−８９５４７２を得た（６．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率２７．５％）。
【０４９９】
ＥＲ−８９９１２２：
３８（８０ｍｇ、．２４ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリン（３２μｌ、．２８８ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（４ｍＬ）中０℃に冷却した溶液に、クロロギ酸イソプロピル（３８μｌ、．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分撹拌してから、テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン（２９．１ｍｇ、．２８８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、−１０℃でさらに２時間継続して撹拌した。反応液を室温まで加温し、さらに１６ｈ撹拌した。反応完了生成物に飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を添加して反応停止し、次いで水性相をＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して薄黄色油を得た。粗生成物を、シリカゲル（２５ｇ）にて、ヘプタン中８０〜１００％ＥｔＯＡｃの直線勾配で溶離して精製し、所望の画分を濃縮乾固し、生成物を高真空下に置いた後に、ＥＲ−８９９１２２を得た（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率４１．７％）。
【０５００】
ＥＲ−８９９１２１（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率４３．３％）を、３８（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３−アミノメチル−オキセタン（２５．０６ｍｇ、．２８８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１２２と同様に製造した。
【０５０１】
ＥＲ−８９９１２３（４０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率４５．５％）を、３８（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および３−アミノテトラヒドロフラン（２５．０６ｍｇ、．２８８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１２２と同様に製造した。
【０５０２】
ＥＲ−８９９１４０（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率２１．３％）を、説明したようにＴＦＡを使用してＢｏｃ基を脱離し、MP-carbonateで中和してから、３８（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）（メチル）カルバメート（５０．１ｍｇ、．２８８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１２２と同様に製造した。
【０５０３】
ＥＲ−８９９１５１（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率１４．６％）およびＥＲ−８９９１５２（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収率１４．６％）を、３８（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および立体異性体の混合物としての３−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−２−プロパノール（３７．１ｍｇ、．２８８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１２２と同様に製造した。２種の生成物をＥＲ−８９９１２２について記載したクロマトグラフィー法を使用して分離した。立体中心は任意に割り当てたものであり、最終的に確定したものではない。
【０５０４】
ＥＲ−８９９１５３（３２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、収率３４．４％）を、３８（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（３６．１ｍｇ、．２８８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１２２と同様に製造した。
【０５０５】
ＥＲ−８９９１５４（１６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率１７．３％）を、３８（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびジメチルエチレンジアミン（３１．６μｌ、．２８８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１２２と同様に製造した。
【０５０６】
ＥＲ−８９９１５９（１４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率１３．８％）およびＥＲ−８９９１６０（１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率１２．８％）を、３８（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および立体異性体の混合物としての４−アミノ−１，１，１−トリフルオロブタン−２−オール塩酸塩（５１．６ｍｇ、．２８８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１２２と同様に製造した。２種の生成物をＥＲ−８９９１２２について記載したクロマトグラフィー法を使用して分離した。立体中心は任意に割り当てたものであり、最終的に確定したものではない。
【０５０７】
ＥＲ−８９９１６１（１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率１２．９％）を、３８（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびジアステレオマー混合物としての４，４，４−トリフルオロブタン−１，３−ジアミン二塩酸塩（６１．９ｍｇ、．２８８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１２２と同様に製造した。
【０５０８】
ＥＲ−８９９１５２（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率３７．０％）を、ＥＲ−８９９１５３（２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解してから水酸化リチウム（３．１２ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加することによって製造した。反応液を室温で１６ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で３回抽出し、有機層をまとめ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を、Ｃ−１８逆相ＨＰＬＣカラムにて、０．１％ギ酸入りの水中１０％〜９０％アセトニトリルの直線勾配で溶離して精製し、所望のピークを濃縮し、次いで高真空乾燥した。
【０５０９】
ＥＲ−８９９２７８（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率３３．８％）を、３８（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（４８．６ｍｇ、．２２５ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１４０と同様に製造した。
【０５１０】
ＥＲ−８９９３６６（７０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を、３８（１２０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（１１２ｍｇ、．４８４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１４０と同様に製造した。
【０５１１】
ＥＲ−８９９３６７（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率３８％）を、３８（８０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（６８．５ｍｇ、．３７３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１４０と同様に製造した。
【０５１２】
ＥＲ−８９９４５９（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を、３８（７０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン（３６．２ｍｇ、．２８３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１２２と同様に製造した。
【０５１３】
ＥＲ−８９９４６４（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率１８．９％）を、３８（８０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および１−メチルピペリジン−４−アミン（３６．９ｍｇ、．３２３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１２２と同様に製造した。
【０５１４】
ＥＲ−８９９５８８（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率４４．８％）を、３８（７０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート（５６．６ｍｇ、．２８３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１４０と同様に製造した。
【０５１５】
ＥＲ−８９９６０８（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率３７．８％）を、３８（７０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（６３．４ｍｇ、．２９６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１４０と同様に製造した。
【０５１６】
ＥＲ−８９９６８０（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率１９．２％）を、３８（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）および１−エチルピペリジン−３−アミン（４３．１ｍｇ、．３３６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１２２と同様に製造した。
【０５１７】
ＥＲ−８９９４３１（５３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、収率５１．３％）を、３８（９９ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（１．５０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１２２と同様に製造した。
【０５１８】
ＥＲ−８９９６２６（２９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率３５．３％）を、３８（６０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）および４−アミノ−１−エチルピペリジン（２５．９ｍｇ、．２０２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１２２と同様に製造した。
【０５１９】
ＥＲ−８９９７１８（３２ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率４０．１％）を、３８（６０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４７．６ｍｇ、．２２２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９９１４０と同様に製造した。
【０５２０】
別の実施例：スキーム１１の一般構造３９の変形：
【化３１】
2019023220.tif 000032
ＥＲ−８９９３３３−ＨＣｌ：
３８（５８．２ｍｇ、．１９６ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（８９ｍｇ、．２３５ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１．９４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１３７μｌ、．７８３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート（４２．７ｍｇ、．１９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を終夜撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を２Ｎクエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（５０ｇ、ヘプタン中４０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離、２０カラム体積）で精製して、８６を薄黄色固体として得た（５８．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率５６．２％）。
【０５２１】
８６（５８．８ｍｇ、．１１８ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（７．３９μＬ、．１１８ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１ｍＬ）中０℃まで冷却した撹拌溶液に、ＮａＨ（５．２０ｍｇ、．１３ｍｍｏｌ、油中分散体）を添加した。反応液を室温まで加温し、３．５ｈ撹拌した。反応完了生成物を氷／水浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）、次いで水（５ｍＬ）をゆっくり添加して反応停止し、ＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で２回抽出した。まとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（２５ｇ、ヘプタン中４０〜１００％勾配のＥｔＯＡｃで溶離、２０カラム体積）で精製して、８７を薄黄色固体として得た（４２．９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、７１．０％）。
【０５２２】
８７（４２．９ｍｇ、．０８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、１，４−ジオキサン（０．４１９ｍＬ、１．６７７ｍｍｏｌ）中４．０Ｎ  ＨＣｌを添加し、次いで室温で１時間撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮し、真空乾燥してＥＲ−８９９３３−ＨＣＬを得た（２３．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、６２．３％）。
【０５２３】
【化３２】
2019023220.tif 000033
ＥＲ−８９９９３３５：
３８（３５７．２ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）とＨＢＴＵ（５４７ｍｇ、１．４４２ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．８４ｍＬ、４．８０６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（アゼチジン−３−イルメチル）カルバメート（２２４ｍｇ、１．２０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、２Ｎクエン酸水溶液（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（４０ｇ、５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離、２０カラム体積）で精製して、薄黄色固体の８８を得た（１８１．６ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、収率３２．５％）。
【０５２４】
８８（５２．６ｍｇ、．１１３ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル（１０．５０μＬ、．１３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１．０ｍＬ、１２．９１５ｍｍｏｌ）中０℃の撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（５．８７ｍｇ、．１４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応液を室温まで加温し、６ｈ撹拌した。反応完了生成物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）をゆっくり添加して反応停止し、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で２回抽出した。まとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（２５ｇ、ヘプタン中７０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離、２０カラム体積）で精製してＢｏｃ−保護した中間体を得、これを次の工程に使用した。中間体をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、次いで１ｈ撹拌してＢｏｃを脱離させた。反応完了生成物を濃縮乾固し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、高真空乾燥して、ＥＲ−８９９３３５を薄黄色固体として得た（４．１ｍｇ、０．０１０、ｍｍｏｌ、９．３％）。
【０５２５】
【化３３】
2019023220.tif 000034
ＥＲ−８９９３３６：
ＥＲ−８９９３３４（３５．４ｍｇ、．０９７ｍｍｏｌ）とヨードメタン（０．０１３ｍＬ、．２１３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（１ｍＬ）中０℃の撹拌溶液に、６０％水素化ナトリウム（９．６９ｍｇ、．２４２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応液を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応完了生成物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）をゆっくり添加して反応停止し、次いで水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（各１０ｍＬ）で２回抽出した。まとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（２５ｇ、ヘプタン中７０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離、２０カラム体積）で精製し、所望の物質を回収し、濃縮し、高真空した後に、ＥＲ−８９９３３６を得た（５．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１３．６％）。
【０５２６】
【化３４】
2019023220.tif 000035
ＥＲ−８９９４８１：
ＥＲ−８９８９４６（６０ｍｇ、．１５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８７ｍｇ、．６３２ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトアミド（４３．６ｍｇ、．３１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加温し、１６ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を濾過した。得られた溶液を濃縮し、粗生成物をＣ−１８ＨＰＬＣカラム（０．１％ギ酸入りの水中１０％〜５０％アセトニトリルで溶離）で精製し、所望の物質を回収し、濃縮し、高真空した後に、ＥＲ−８９９４８１を得た（４３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、収率６２．３％）。
【０５２７】
スキーム１２の化合物４２の例としてのＥＲ−８８５６１２：
１３（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中０℃に冷却した撹拌溶液に、ＮａＨ（３．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、６０％油中分散体）を添加し、次いでヨウ化メチル（１６．５ｕＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をさらに２０分撹拌し、その後、水（１ｍＬ）をゆっくり添加した。反応停止したものをＤＣＭ（各２ｍＬ）で２回抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。逆相分取ＨＰＬＣカラム（X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム；０．０５％ＴＦＡ含有水中０〜５０％アセトニトリルで溶離）で精製し、回収した所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８８５６１２を得た（１６．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率６４．６％）。
【０５２８】
ＥＲ−８８５８０７（１５．２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率５５．７％）を、１３（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（２０．６ｍｇ、．１３２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８５６１２と同様に製造した。
【０５２９】
ＥＲ−８８５８０８（８．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率２８．６％）を、１３（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（２２．５ｍｇ、．１３２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８５６１２と同様に製造した。
【０５３０】
ＥＲ−８８５８９２（３．１ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率１０．４％）を、１３（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および１−ヨード−２−メチルプロパン（１５．２ｕＬ、．１３２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８５６１２と同様に製造した。
【０５３１】
ＥＲ−８８５９２９（１７．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率５４．６％）を、１３（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）および１−ヨードヘキサン（３７．４ｍｇ、．１７６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８５６１２と同様に製造した。
【０５３２】
ＥＲ−８８５９３０（７．９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率２３．７％）を、１３（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルメチルブロミド（３１．３ｍｇ、．１７７ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８５６１２と同様に製造した。
【０５３３】
ＥＲ−８９５３２４（３５．２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率５４．７％）を、１３（５０．６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリジン（２０．４ｕＬ、．２１４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８５６１２と同様に製造した。ＤＭＦではなくＴＨＦ（１ｍＬ）を使用した。
【０５３４】
ＥＲ−８９５３２５（５４．２ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率８３．８％）を、１３（５０．６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリミジン（５７ｍｇ、．３５９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９３３２４と同様に製造した。
【０５３５】
ＥＲ−８９４５５２（５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１９．２％）を、１３（２０．４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）および２−クロロピラジン（８．３ｍｇ、．０．０７２ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９３３２４と同様に製造した。
【０５３６】
ＥＲ−８８６１３７：
乾燥マイクロ波反応容器の中に、炭酸セシウム（１７２．５ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３３．６ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビナフチル−２，２’−ジアミン（５０．２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、２−ヨード−１，３−ジメチルベンゼン（１２３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）に入れて添加し、次いで１３（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１２ｈマイクロ波処理し、その後、この混合物を、逆相分取ＨＰＬＣカラム（Water’s X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム；０．０５％ＴＦＡ含有水中０〜５０％アセトニトリルを使用する勾配）に直接注入し、溶離して精製し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（Biotage、ヘプタン中２５％ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配で溶離）で精製し、回収した所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８８６１３７を得た（１２．１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率１７．６％）。
【０５３７】
ＥＲ−８８６５１４：
１４（１０．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）とのトルエン（１ｍＬ）中撹拌懸濁液に、フェノール（２４．４ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で５ｈマイクロ波処理し、その後、粗製混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣカラム（Water’s X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム；０．０５％ＴＦＡ含有水中０〜５０％アセトニトリルを使用する勾配）に直接注入して、回収した所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８８６５１４を得た（４．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率５４．１％）。
【０５３８】
ＥＲ−８８６５１５（３．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率３７．６％）を、１４（１０．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および３−メチルフェノール（２８．１ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６５１４と同様に製造した。
【０５３９】
ＥＲ−８８６５１６（４．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率５２．４％）を、１４（１０．６ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および４−メチルフェノール（２８．１ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６５１４と同様に製造した。
【０５４０】
ＥＲ−８８６６０５（７．９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率８５．１％）を、１４（１０．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロフェノール（２０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６５１４と同様に製造した。この製造には、トルエンではなく１−メチルピロリジノン（１ｍＬ）を使用した。
【０５４１】
ＥＲ−８８６６０６（７．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率８１．２％）を、１４（１０．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および３−フルオロフェノール（１３．２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０５と同様に製造した。
【０５４２】
ＥＲ−８８６６２４（５．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率５９％）を、１４（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および２−フルオロフェノール（１０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０５と同様に製造した。
【０５４３】
ＥＲ−８８６７８６（８．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率７６．９％）を、１４（１２．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および２−メチルフェノール（２８．１ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６０５と同様に製造した。
【０５４４】
化合物１３またはＥＲ−８８５４９３を出発原料として使用する他の実施例：
ＥＲ−８８５６２１：
ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（２４．４ｕＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中、Ｎ２雰囲気下で−７８℃まで冷却した撹拌溶液に、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）中１３（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−５０℃まで加温し、０．５ｈ撹拌し、０℃まで加温し、１．５ｈ撹拌した。反応混合物を５℃まで加温し、２ｈ撹拌し、その後、ｐＨ１０に到達するまで飽和ＮａＨＣＯ３の水溶液を滴加した。層を分離し、有機層を水（１ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。逆相分取ＨＰＬＣカラムにて水中０〜５０％アセトニトリルで溶離して精製し、回収した所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８８５６２１を得た（１２．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率４９．８％）。
【０５４５】
ＥＲ−８８５９０６：
１３（８５．５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２ｍＬ）中撹拌溶液を、８５℃まで２４ｈ加温し、その後、過剰な塩化チオニルを除去し、粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣカラムにて水中０〜５０％アセトニトリルで溶離して精製し、回収した所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８８５９０６を得た（４．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率４．７％）。
【０５４６】
スキーム１３の化合物４４の例としてのＥＲ−８８６４３１およびＥＲ−８８６４８０の製造
化合物４３またはＥＲ−８８６２５０：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、１３（２００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）とピリジン（０．１１４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）との、窒素雰囲気下で０℃の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３５９ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応液を室温まで加温し、１ｈ撹拌した。反応が不完全であることがわかり、このため、追加のデス−マーチンペルヨージナン（３５９ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．１１４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、さらに３０分間撹拌した。反応完了生成物を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を伴う飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）に注いだ。この混合物を３０分間撹拌し、その後、混合物をＤＣＭ（各４ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機層を塩水（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（Biotage SP4、２５ｇ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ホルミル−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル、４３またはＥＲ−８８６２５０を黄色シロップとして得た（１１０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、収率５５．４％）。
【０５４７】
４３（２５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中、窒素雰囲気下で０℃の撹拌溶液に、ＴＨＦ中１Ｍビニルマグネシウムブロミド（０．０９８ｍＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴加した。反応液を０℃で２ｈ撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで水（０．２５ｍＬ）を添加した。反応停止したものを室温まで加温し、さらに１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（各２ｍＬ）で２回抽出した。まとめた有機層を塩水（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣプレート（Merck Silica Gel 60 F254, 2  ２０×２０ｃｍプレート、ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、所望の画分をシリカゲルから別々に溶離し、濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８８６４３１（３ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、収率１１．２％、Ｒｆ＝０．７５、ＥｔＯＡｃ）およびＥＲ−８８６４８０（３ｍｇ、０．０．１０ｍｍｏｌ、収率１１．２％、Ｒｆ＝０．８０．ＥｔＯＡｃ）を黄色シロップとして得た。両実施例について遊離アルコール官能基の立体化学を任意に割り当てた。
【０５４８】
ＥＲ−８８６５３０（１１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率３６．４％、Ｒｆ＝０．８０、ＥｔＯＡｃ）およびＥＲ−８８６５３１（３ｍｇ、０．０．１０ｍｍｏｌ、収率１１．２％、Ｒｆ＝０．７５、ＥｔＯＡｃ）を、４３（２５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．１３１ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）中２Ｍブチルマグネシウムクロリドから出発し、ＥＲ−８８６４３１およびＥＲ−８８６４８０と同様に製造した。粗生成物をシリカゲルで精製し（Biotage SP4、２５ｇ、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離した。両実施例について遊離アルコール官能基の立体化学を任意に割り当てた。
【０５４９】
ＥＲ−８８６５３２（４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率６．３％、Ｒｆ＝０．８０、ＥｔＯＡｃ）およびＥＲ−８８６５３３（４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率６．３％、Ｒｆ＝０．７５、ＥｔＯＡｃ）を、４３（４９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．２０ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）中１．３Ｍシクロヘキシルマグネシウムクロリドから出発し、ＥＲ−８８６５３０およびＥＲ−８８６５３１と同様に製造した。両実施例について遊離アルコール官能基の立体化学を任意に割り当てた。
【０５５０】
ＥＲ−８８６５６７（３．６ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、収率５．３％、Ｒｆ＝０．８０、ＥｔＯＡｃ）およびＥＲ−８８６５６８（８．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率１２．８％、Ｒｆ＝０．７５、ＥｔＯＡｃ）を、４３（４９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．２６ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）中１Ｍフェネチルマグネシウムクロリドから出発し、ＥＲ−８８６５３０およびＥＲ−８８６５３１と同様に製造した。両実施例について遊離アルコール官能基の立体化学を任意に割り当てた。
【０５５１】
ＥＲ−８８６５２０（２６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率４９．１％、Ｒｆ＝０．８０、ＥｔＯＡｃ）を、４３（４８ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．１２８ｍＬ、０．２５６ｍｍｏｌ）中２Ｍエチルマグネシウムクロリドから出発し、ＥＲ−８８６５３０およびＥＲ−８８６５３１と同様に製造した。このジアステレオマー混合物を別の試験に使用した。
【０５５２】
スキーム２６によるＥＲ−８８６５６４およびＥＲ−８８６５６５
【化３５】
2019023220.tif 000036
２２（２．５１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、５０％水（１．６６ｇ）中１０％パラジウム担持活性炭を添加し、次いでフラスコに水素ガスを数回充填した。反応液を水素雰囲気下（バルーン圧）に４０℃で維持し、１６ｈ撹拌し、その後、パージの合間に家庭用真空掃除機で系を真空引きしながら、反応液を窒素ガスで数回パージした。反応完了生成物をCelite 545で濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＨ（各８５ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、まとめた濾液を濃縮し、真空乾燥した。粗生成物、即ち（２Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート、８９（１．５６ｇ、６．７ｍｍｏｌ、収率８６．５％）を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。
【０５５３】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、８９（１．５０１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）とピリジン（１．０５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）との、窒素雰囲気下で０℃の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応液を室温まで加温し、１ｈ撹拌した。反応が不完全であることがわかり、このため、追加のデス−マーチンペルヨージナン（１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５２ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、さらに２ｈ撹拌した。反応完了生成物を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）を伴う飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３７ｍＬ）に注いだ。この混合物を３０分間撹拌し、その後、混合物をＤＣＭ（各４０ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機層を塩水（３７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（Biotage 40+S、４０ｇ、ヘプタン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、（２Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート、９０を無色のシロップとして得た（１．２８５ｇ、５．６ｍｍｏｌ、収率８６．２％）。
【０５５４】
９０（２０８ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中、窒素雰囲気下で０℃の撹拌溶液に、ＴＨＦ中１Ｍベンジルマグネシウムブロミド（２．３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴加した。反応液を０℃で２．５ｈ撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム（４．８ｍＬ）をゆっくり添加し、次いで水（２．５ｍＬ）を添加した。反応停止したものを室温まで加温し、さらに１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（各２０ｍＬ）で２回抽出した。まとめた有機層を塩水（９．５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲル（Biotage SP4、２５ｇ、ヘプタン中２５〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離）上の粗生成物から、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、無色の油として（２Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｒ，Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート、９１（１７２ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、収率５９．４％、Ｒ＝−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得る。
【０５５５】
９１（１７２ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２ｍＬ）中撹拌溶液にＴＦＡ（１．２ｍＬ）を添加した。反応液を室温で３０分間撹拌し、その後、反応完了生成物をトルエン（４．６ｍＬ）で希釈し、濃縮し、トルエン（各４．６ｍＬ）と２回共沸乾固させて乾燥し、１−（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル）−２−フェニルエタノール、９２を、さらなる精製をせず、ＴＦＡ塩として得た（１７９ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、収率９９．０％、Ｒ＝−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）。
【０５５６】
粗製９２（１７９ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（３ｍＬ）に溶解し、次いで３（１８７ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を溶解した。この混合物を１７０℃で５ｈマイクロ波処理し、その後、冷却した混合物をＣ−１８逆相分取ＨＰＬＣカラムに直接注入し、０．１％ＴＦＡ入りの水中１０〜６０％アセトニトリルで溶離した。２つの溶出画分を別々に濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（各５ｍＬ）と２回共沸させた。各異性体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、塩基性シリカゲルプラグ（シリカゲル−ＣＯ２）に通過させ、ＭｅＯＨ（各２ｍＬ）で２回溶離し、次いで濃縮し、真空乾燥して、９３またはＥＲ−８８６５６４（１９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率９．５％、第１の画分、Ｒ＝−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）と、９４またはＥＲ−８８６５６５（２３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、収率１１．５％、第２の画分、Ｒ＝−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）とを別々に得た。アルコール位置の立体化学を任意に割り当てた。
【０５５７】
ＥＲ−８９５２００（２２．２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率３２．１％、第１の画分）およびＥＲ−８９５３１０（１５．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率２１．８％、第２の画分）を、３（５４．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）および１−（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル）エタノール（６８．２ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６５６４およびＥＲ−８８６５６４と同様に製造した。アルコール位置の立体化学を任意に割り当てた。
【０５５８】
ＥＲ−８９５３２６：
ＥＲ−８９５２００（１７．９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ナトリウム（４．８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、６０％油中分散体）を添加し、次いで２−ブロモピリミジン（１９ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃まで加温し、３０分間撹拌し、その後、これを室温まで冷却し、水（０．５ｍＬ）を滴加してゆっくり反応停止した。この混合物をＤＣＭ（各３ｍＬ）で３回抽出し、まとめた有機層を塩水（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（Biotage、ヘプタン中０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離）で精製し、所望の画分を回収し、濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８９５３２６を得た（２０．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率９０．１％）。
【０５５９】
ＥＲ−８９５３２７（６．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率６３％）を、ＥＲ−８９５３１０（７．９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）および２−ブロモピリミジン（８ｍｇ、０．０．５０ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９５３２６と同様に製造した。
【０５６０】
ＥＲ−８９５４１２：
１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのＴＨＦ（１．３６ｍＬ、２．１８ｍｍｏｌ）中−４０℃の撹拌溶液に、ジエチルエーテル（２ｍＬ）中２−ブロモピリジン（０．２１ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで−４０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中９０（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を３分間にわたって滴加し、その後、反応混合物を−４０℃で２ｈ、次いで０℃で１ｈ撹拌した。反応完了生成物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）でゆっくり反応停止し、次いで室温まで加温し、層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（各２ｍＬ）で２回抽出した。まとめた有機層を塩水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をまずシリカゲルに通過させて精製し（Biotage、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃで溶離し、次いで３：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨから結晶化させ、濾過し、真空乾燥した後に、（２Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレートを得た（１５０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、収率２２．３％）。
【０５６１】
（２Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、次いで室温で１ｈ撹拌した。反応完了生成物を濃縮し、トルエン（各５ｍＬ）と３回共沸乾固させ、次いでＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３の水溶液（２ｍＬ）、塩水（２ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、真空乾燥して、粗製（Ｓ）−（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノールを得た（９７．８ｍｇ、０．４６９、収率９６．４％）。
【０５６２】
（Ｓ）−（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル）（ピリジン−２−イル）メタノール（９７．８ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）と化合物３（５４．６ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）とのＤＭＡＣ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．１３２ｍＬ、０．９４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１０５℃で３ｈマイクロ波処理し、その後、冷却した反応液を、逆相分取ＨＰＬＣカラム（Water’s X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム；０．１％ギ酸含有水中０〜５０％アセトニトリルを使用する勾配）で直接精製し、回収した所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８９５２９６を得た（１５．２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率１８．０％、Ｒ＝２−ピリジル）。
【０５６３】
スキーム１３の化合物４５の例としてのＥＲ−８８６６２５の製造
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中、ＥＲ−８８６５２０（１９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）とピリジン（０．０１０ｍＬ、０１２４ｍｍｏｌ）との、窒素雰囲気下で０℃の撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３１．１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、反応液を室温まで加温し、１ｈ撹拌した。反応が不完全であることがわかり、このため、追加のデス−マーチンペルヨージナン（３１．１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０１０ｍＬ、０１２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、さらに３０分撹拌した。反応完了生成物を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を伴う飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．４ｍＬ）に注いだ。この混合物を３０分間撹拌し、その後、混合物をＤＣＭ（各０．３ｍＬ）で３回抽出した。まとめた有機層を塩水（０．３５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（Biotage SP4、２５ｇ、ヘプタン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、４５またはＥＲ−８８６６２５を黄色固体として得た（７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率３７．１％）。
【０５６４】
ＥＲ−８８６６２６（１０．８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率９０．９％）を、ＥＲ−８８６５３２とＥＲ−８８６５３３との混合物（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６２５と同様に製造した。
【０５６５】
ＥＲ−８８６６２９（６．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率８１％）を、ＥＲ−８８６５６７とＥＲ−８８６５６８との混合物（８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８６６２５と同様に製造した。
【０５６６】
ＥＲ−８８６９１２およびＥＲ−８８６９１３の製造：
ＥＲ−８８６５６８（１２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．３ｍＬ）中室温の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（３７ｕＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ＤＭＡＰ（７．８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２ｈ撹拌し、その後、水（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、次いで、さらに５分撹拌し、層を分離した。有機層を塩水（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（Biotage SP4、２５ｇ、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、（Ｒ）−１−（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）−３−フェニルプロピルメタン−スルホネートを黄色固体として得た（１３６ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率９３．５％）。
【０５６７】
（Ｒ）−１−（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）−３−フェニルプロピルメタンスルホネート（３８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液およびピロリジン（０．１０ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を、１５０℃で１５分間マイクロ波処理し、次いで冷却し、濾過し、Ｃ−１８ＨＰＬＣ（Water’s X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム；０．０５％ＴＦＡ含有水中０〜５０％アセトニトリルを使用する勾配）に直接注入した。ＥＲ−８８６９１２とＥＲ−８８６９１３の各画分を別々に濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、カーボネート含浸シリカゲルカラム（Biotage Isolute SPE、Ｓｉ−ＣＯ３、１ｇ）で溶離し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、真空乾燥して、ＥＲ−８８６９１２（１．４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、収率３．９％）を第１の溶出ピークとして、ＥＲ−８８６９１３（０．６ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、収率１．５％）を第２の溶出物として得た。両実施例についてアミン官能基の立体化学を任意に割り当てた。
【０５６８】
ＥＲ−８８６１３１の製造：スキーム２７によるスキーム７の変形：
【化３６】
2019023220.tif 000037
市販の（Ｓ）−２−プロピルオキシラン、９５（３．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、Ｒ＝エチル）の水酸化アンモニウム（１００ｍＬ）中撹拌溶液を密封し、２４ｈ撹拌し、次いでトルエン（各１００ｍＬ）と３回共沸乾固させた。無色の粗製生成物（Ｓ）−１−アミノペンタン−２−オール、９６（Ｒ＝エチル）を、精製せずに次の反応に使用した。
【０５６９】
粗製９６（０．９８７ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｓ）−メチル２−クロロプロパノエート、９７（１．５６８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、Ｒ’＝メチル）を添加し、次いで７０℃まで加温し、２４ｈ撹拌した。反応完了生成物を室温まで冷却し、濃縮乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。この有機溶液を１Ｎ  ＨＣＬ水溶液（各５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（Biotage、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離）で精製して、（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシペンチル）プロパンアミド、９８を得た（０．３５６ｇ、１．８３９ｍｍｏｌ、収率１９．２％、Ｒ＝エチル；Ｒ’＝メチル）。
【０５７０】
９８（０．３５６ｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２ｍＬ）中０℃の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（２９４．２ｍｇ、７．２７７ｍｍｏｌ、６０％油中分散体）を添加した。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温まで加温し、さらに５ｈ撹拌した。反応完了生成物をＩＰＡ（１ｍＬ）でゆっくり反応停止し、次いで中性ｐＨが示されるまでDowex 50、Ｈ＋型を添加した。懸濁液を濾過し、ＩＰＡ（各５ｍＬ）で２回洗浄した。濾液を濃縮し、次いでシリカゲル（Biotage  ２５ｇ、ＥｔＯＡｃで溶離）で精製した。所望の画分を回収し、濃縮し、真空乾燥した後に、（２Ｓ，６Ｓ）−２−メチル−６−プロピルモルホリン−３−オンと（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−プロピルモルホリン−３−オンとの混合物、９９がシス対トランス比２：１で得られた（１６８．２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率５８．２％、Ｒ＝エチル；Ｒ’＝メチル）。
【０５７１】
９９（１６８．２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍＬ）中室温の撹拌溶液に、１Ｍリチウムテトラヒドロアルミネート（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴加した。反応液をさらに２．５ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を０℃まで冷却し、次いで、水（０．４３ｍＬ）および１Ｍ水酸化ナトリウムの水溶液（０．０３ｍＬ）を添加し、次いで３０分間撹拌した。得られた沈殿物をCelite 454で濾過し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｍＬ）で溶離した。まとめた濾液を濃縮し、真空乾燥して、粗製（２Ｒ，Ｓ；６Ｓ）−２−メチル−６−プロピルモルホリン、１００（Ｒ＝エチル；Ｒ’＝メチル）を得、これを次の反応に直接使用することになる。
【０５７２】
粗製１００をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、次いで３（１５０ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を溶解した。この混合物を１４５℃で７ｈマイクロ波処理し、その後、冷却した混合物をＣ−１８逆相分取ＨＰＬＣカラムに直接注入し、０．１％ＴＦＡ入りの水中１０〜６０％アセトニトリルで溶離した。２つの溶出画分を別々に濃縮乾固し、ＭｅＯＨ（各５ｍＬ）と２回共沸させた。各異性体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、塩基性シリカゲルプラグ（シリカゲル−ＣＯ２）に通過させ、ＭｅＯＨ（各２ｍＬ）で２回溶離し、次いで濃縮し、真空乾燥して、ＥＲ−８８６１３１、１０１（６４．２ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、収率３４．２％、シス−異性体、Ｒ＝エチル；Ｒ’＝メチル）と、ＥＲ−８８６１３２、１０２（２５．２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率１３．４％、トランス−異性体、Ｒ＝エチル；Ｒ’＝メチル）とを別々に得た。
【０５７３】
ＥＲ−８８６２１２（３１５．２ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、全収率８．５％）を、市販の（Ｓ）−１−アミノヘプタン−２−オール、９０（３．０８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、Ｒ＝ｎ−ブチル）および（Ｓ）−メチル２−クロロプロパノエート、９７（１．５６８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、Ｒ’＝メチル）から出発し、ＥＲ−８８６１３１と同様に製造した。
【０５７４】
スキーム２８を使用する１０１の代替的な実施例：
【化３７】
2019023220.tif 000038
ＥＲ−８８６２１１の製造：
２−エチルオキシラン、１０３（６２１ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ、Ｒ＝エチル）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、ベンジルアミン（９９６ｍｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、窒素雰囲気下でスカンジウムトリフレート（３４１ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭ（各１０ｍＬ）で３回抽出し、まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（Biotage  ２５ｇ、１０：１０：０．１比のヘプタン：ＥｔＯＡｃ：ＴＥＡで溶離）で精製し、まとめた所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、１，１’−（ベンジルアザンジイル）ビス（ブタン−２−オール）、１０４を得た（６５８ｍｇ、２．６２８ｍｍｏｌ、収率３０．４％、Ｒ＝エチル）。
【０５７５】
１０４（５８４ｍｇ、２．３２３ｍｍｏｌ）の水（０．３ｍＬ）中撹拌溶液に、濃硫酸（２ｍＬ）を５分間にわたってゆっくり添加し、その後、反応液を１５０℃に２ｈ加熱した。反応完了生成物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）に撹拌しながらゆっくり注いだ。この混合物をＤＣＭ（各１０ｍＬ）で２回抽出し、まとめた有機層を、水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（Biotage  ２５ｇ、２：１比のヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、まとめた所望の画分を別々に濃縮し、真空乾燥した後に、（３Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−３，５−ジエチルピペリジン、１０５（２３４．２ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ、収率４３．２％、Ｒ＝エチル）と（３Ｒ，５Ｒ）−１−ベンジル−３，５−ジエチルピペリジン、１０６（１９０．２ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、収率３５．１％、Ｒ＝エチル）とを得た。
【０５７６】
１０５（１０７．１ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、５％パラジウム担持活性炭（２５０ｍｇ）を添加し、次いでフラスコに水素ガスを数回充填した。反応液を水素雰囲気下（バルーン圧）に室温で維持し、１２ｈ撹拌し、その後、パージの合間に家庭用真空掃除機で系を真空引きしながら、反応液を窒素ガスで数回パージした。反応完了生成物をCelite 545で濾過し、フィルターパッドをＭｅＯＨ（各２ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、まとめた濾液を濃縮し、真空乾燥した。粗生成物、即ち（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジエチルピペリジン、１０７（０．０６６ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、収率９９．９％、Ｒ＝エチル）をさらなる精製をせずに次の工程に使用した。
【０５７７】
１０７（０．０６６ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、Ｒ＝エチル）のＮＭＰ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）および３（８６．３ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５０℃で１ｈマイクロ波処理し、その後、これを逆相分取ＨＰＬＣカラム（Water’s X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム；０．０５％ＴＦＡ含有水中０〜５０％アセトニトリルを使用する勾配）で直接精製し、回収した所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、１０１の類似体またはＥＲ−８８６２１１を得た（４５．２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率４１．４％、Ｒ＝エチル）。
【０５７８】
他の実施例：
ＥＲ−８８５１１３：
２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とのトルエン（０．８ｍＬ）中、窒素雰囲気下の撹拌溶液に、市販の５−ブロモ−８−メトキシキノリン（２０１ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１２２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（１２５ｍｇ、１．０８５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いでトルエン（０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を加温還流し、３ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を室温まで冷却し、次いで水（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（各５ｍＬ）で２回抽出し、まとめた有機層を塩水（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（Biotage SP4, 25+S、ヘプタン中１２〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離）で２回精製し、所望の画分を回収し、濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８８５１１３を得た（４９ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、収率２１．３％）。
【０５７９】
ＥＲ−８８７９６０（１３．７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率２３．５％）を、５−ブロモ−８−クロロ−１，７−ナフチリジン（５１ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリン（３１．４ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８５１１３と同様に製造した。
【０５８０】
ＥＲ−８８６１３３およびＥＲ−８８６１３４：
（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）オキシラン（６５ｇ、０．３９６ｍｏｌ）と２８％ＮＨ４ＯＨとの水溶液を室温で１４ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮し、トルエン（各１５０ｍＬ）と２回共沸させて、（Ｓ）−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オールを白色粗固体として得た（７０．６ｇ、０．３９０ｍｏｌ、収率９８％）。
【０５８１】
粗製（Ｓ）−１−アミノ−３−（ベンジルオキシ）プロパン−２−オール（５４．４ｇ、０．３００ｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、メチル（Ｒ）−（＋）−２−クロロプロピオネート（４０．４４ｇ、０．３３０ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加した。反応液を７５℃まで加熱し、１６ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮乾固した。粗製混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（Biotage、ヘプタン中３０〜８０％ＥｔＯＡｃの直線勾配で溶離）で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−２−クロロプロパンアミドを得た（６５．７ｇ、０．２３９ｍｏｌ、収率７９．７％）。
【０５８２】
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（ベンジルオキシ）プロパン−２−イル）−２−クロロプロパンアミド（８．８ｇ、０．０３２ｍｏｌ）のＴＨＦ（４４０ｍＬ）中０℃に冷却した撹拌溶液に、ＮａＨ（５．１８１ｇ、０．１３０ｍｏｌ、６０％油中分散体として）を１０分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、次いで室温までゆっくり加温し、さらに６ｈ撹拌した。反応完了生成物をＩＰＡ（２０ｍＬ）で、次いでDowex 50、Ｈ＋樹脂（３０ｇ）でゆっくり反応停止し、次いで酸性ｐＨが示されるまで撹拌した。反応停止した懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（２００ｇ、ヘプタン中３０〜５０％勾配のＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、（２Ｓ，６Ｓ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メチルモルホリン−３−オンを得た（６．１２ｇ、０．０２６ｍｏｌ、収率８１．３％）。
【０５８３】
（２Ｓ，６Ｓ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メチルモルホリン−３−オン（６．１２ｇ、０．０２６ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中、窒素雰囲気下で室温の撹拌溶液に、ＴＨＦ（３０ｍＬ、０．０３０ｍｏｌ）中１Ｍテトラヒドロアルミネートを１５分間にわたって滴加した。反応混合物を２．５ｈ撹拌し、その後、これを０℃まで冷却し、次に水（１３ｍＬ）、次いで１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）をゆっくり添加した。反応停止したものを、沈殿物が顆粒状になるまで撹拌し、その後、Celite 545（１０ｇ）を添加し、次いでCeliteパッドで濾過し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）およびエチルエーテル（３０ｍＬ）で３回すすいだ。まとめた濾液を濃縮し、シリカゲル（Biotage、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨの勾配で溶離）で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、（２Ｓ，６Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチルモルホリンを得た（２．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ、収率４６．２％）。
【０５８４】
（２Ｓ，６Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチルモルホリン（２．７ｇ、０．０１２ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６．８０７ｇ、０．０３１ｍｏｌ）を添加し、次いでＴＥＡ（４．３５ｍＬ、０．０３１ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を０．１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、次いでシリカゲル（Biotage、ヘプタン中１０〜２０％勾配のＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、（２Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレートを得て得た（３．６８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、収率９５．４％）。
【０５８５】
（２Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（３．１０２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、５％Ｐｄ担持炭素（３００ｍｇ）を添加し、次いで反応容器を真空引きし、水素ガスを３回充填した。水素雰囲気（バルーン圧）下に維持しながら反応液を４０℃まで加熱し、終夜撹拌し、その後、パージの合間に家庭用真空掃除機で系を真空引きしながら、反応液を窒素ガスで数回パージした。反応完了生成物をCelite 545で濾過し、フィルターパッドをエタノール（各１０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、まとめた濾液を濃縮し、真空乾燥した。粗生成物、即ち（２Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（２．１５ｇ、９．３ｍｍｏｌ、収率９５．８％）を、さらなる精製をせずに次の工程に使用した。
【０５８６】
（２Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリン−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１ｈ撹拌し、その後、これを濃縮し、トルエン（各５ｍＬ）と２回共沸乾固させ、真空乾燥した。脱保護した粗製モルホリンを撹拌しながらＤＭＡＣ（１ｍＬ）に溶解し、次いでＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）および化合物３（１５２．４ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を１４０℃でマイクロ波処理し、３ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲル（Biotage、ヘプタン中３０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、まとめた所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、５−（（２Ｓ，６Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルまたはＥＲ−８８５４７７を得た（１６５．２ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、収率８９．２％）。
【０５８７】
ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（Deoxo-Fluor（登録商標））（０．０４４ｍＬ、０．２３９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した撹拌溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中ＥＲ−８８５４７７（５０．４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を３分間にわたって滴加した。反応混合物を−５０℃まで加温し、３０分間撹拌し、その後、これを０℃まで加温し、１．５ｈ撹拌した。反応完了生成物に、塩基性ｐＨが観察されるまで（約５ｍＬ）飽和ＮａＨＣＯ３を滴加してゆっくり反応停止した。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、その後、有機層を水（各５ｍＬ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣカラム（X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム；０．１％ギ酸入りの水中１０％〜９０％アセトニトリルの直線勾配で溶離）で精製し、所望のピークを濃縮し、次いで高真空乾燥して、ＥＲ−８８６１３３を得た（３５．２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、収率６９．３％）。
【０５８８】
ＥＲ−８８５４７７（２５．２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（２ｍＬ）を添加し、次いで８５℃まで加温し、２４ｈ撹拌した。反応完了生成物をトルエン（各５ｍＬ）と２回共沸させて濃縮乾固した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣカラム（X-Bridge C18  １９×１００ｍｍカラム；０．１％ギ酸入りの水中１０％〜９０％アセトニトリルの直線勾配で溶離）で精製し、所望のピークを濃縮し、次いで高真空乾燥してＥＲ−８８６１３４を得た（２．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率７．８％）。
【０５８９】
スキーム１４を使用するＥＲ−８８９３６３の製造：
３−ブテニルアミン塩酸塩、６２（５．４５ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＮａＨＣＯ３（１１０ｇ）を添加し、次いでｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１３．５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２ｈ激しく撹拌し、その後、フェニルヒドラジン塩酸塩（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１ｈ継続して撹拌した。反応完了混合物をＭＴＢＥ（７０ｍＬ）で抽出し、次いで２０％クエン酸水溶液（３５ｍＬ）、水（３５ｍＬ）で順次洗浄し、濃縮した。得られた紫色固体（１３．３２ｇ）をＮＭＰ（７０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２１ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加し、次いで（Ｒ）−グリシドール−ベンジルエーテル、６（９．９８ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃まで加熱し、２２ｈ撹拌し、その後、これを水（３００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（各２００ｍＬ）で２回抽出した。全有機層をまとめ、濃縮して橙色油を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＭＴＢＥ  １：１）に供して６４を橙色油として得た（７．９０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、２工程で収率３７％）。
【０５９０】
６４（７．９０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡＣ（９４．８ｍＬ）中撹拌溶液に、酢酸銅（ＩＩ）（０．８５３ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＰｄＣｌ２（０．４１６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物をＯ２（バルーン）下にて室温で１６ｈ撹拌し、その後、追加のＰｄＣｌ２（０．２００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を４０℃まで加温し、６ｈ撹拌した。反応完了生成物をピリジン（４．５ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）で反応停止し、５分間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で希釈した。この混合物を水（２５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、濃縮した。粗製黄色油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＭＴＢＥ  １：１）で精製して６５を得た（０．７４０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率９．４％、回収した基材に基づき収率３１％）。
【０５９１】
６５（１．４８０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４．８ｍＬ）中０℃に冷却した撹拌溶液に、トリエチルシラン（２．９６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＦＡ（４．４４ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１ｈ撹拌し、その後、この混合物を室温まで加温し、さらに１ｈ撹拌した。反応完了混合物をトルエン（各６０ｍＬ）と２回共沸させ、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＭＴＢＥ  １：１）で精製して６６を黄色油として得た（１．３８２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、収率９２％）。
【０５９２】
６６（１．３８２ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８．３ｍＬ、０．１１ｍｏｌ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでベンゼンチオール（０．３６０ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を４０℃で２ｈ加熱し、その後、反応完了生成物を水（１２ｍＬ）で希釈した。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８９７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで室温で１ｈ撹拌した。反応完了生成物を水（２９ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（各４０ｍＬ）で２回抽出し、まとめた有機層を濃縮して黄色油を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＭＴＢＥ  ４：１）で精製して、６７を無色の油として（８４７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率７７％）、およびその立体異性体を無色の油として（８．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率７．５％）得た。
【０５９３】
６７（０．８４７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＦＡ（４．２ｍＬ、０．０５５ｍｏｌ）を室温で添加し、３０分間撹拌した。反応完了混合物を濃縮し、トルエン（２０ｍＬ）と共沸させ、飽和ＮａＨＣＯ３（８．５ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４（２．０ｇ）で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗製中間体をＮＭＰ（２．１２ｍＬ）に溶解し、次にＤＩＰＥＡ（０．６６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を、次いで３（０．７０６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を溶解した。得られた混合物を１４０℃まで加熱し、２ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、まとめた有機層を水（１０ｍｌ）で洗浄し、濃縮して、粗生成物を帯褐色固体／油として得た。粗生成物をシリカゲル（ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １：１で溶離）で精製して所望の中間体：３の４：１混合物を得た（０．６８４ｍｇ）。
【０５９４】
粗製中間体混合物（０．６８４ｍｇ）をアセトニトリル（６．０ｍｌ）に懸濁させ、次いでヨードトリメチルシラン（０．３７７ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、次いで６０℃まで加熱し、２ｈ撹拌した。反応完了生成物を４０℃まで冷却し、次いで水（３．０ｍｌ）を添加し、反応液をさらに１ｈ撹拌しながら室温まで冷却した。２８％水酸化アンモニウム水溶液（１．０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（各２０ｍＬ）で２回抽出し、その後、まとめた有機層を濃縮し、次いでシリカゲル（ＥｔＯＡｃ  １００％で溶離）で精製して、６８またはＥＲ−８８９３６３を黄色固体として得た（４０４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率５３％）。
【０５９５】
ＥＲ−８８９３６３（３５５ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３５０ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８３７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６ｈ撹拌し、その後、反応完了生成物を水（２ｍＬ）および塩水（２ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルで精製した（Biotage, SP4, 25+M  ヘプタン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離、２０カラム体積にて。所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥して、（（２Ｒ，７Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−７−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネートを得た（４７６．６ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ、収率８８．４％）。
【０５９６】
（（２Ｒ，７Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−７−メチル−１，４−オキサゼパン−２−イル）メチル−４−メチル−ベンゼンスルホネート（１９．４ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）および１，４’−ビピペリジン（３０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＤＭＡＣ（０．５ｍＬ）に溶解し、次いで１５０℃で１０分間マイクロ波処理した。冷却した反応液をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（Xbridge C18カラム、０．１％ギ酸含有水中１０〜４０％アセトニトリルの勾配で溶離）で精製した。まとめた所望の画分を濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、塩基性ＳｉＣＯ３カラムに通過させ、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で溶離し、次いで濃縮し、真空乾燥して、ＥＲ−８８９８２２を得た（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率５７．２％）。
【０５９７】
他の実施例：
ＥＲ−８９００９４：
（３−（ブロモメチル）フェニル）ボロン酸（１２９．５ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）と１，４’−ビピペリジン（１９０ｍｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）とのＤＭＡＣ（１ｍＬ）中溶液を１５０℃で１０分間マイクロ波処理し、その後、反応液を冷却し、濃縮乾固して、粗製（３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル）ボロン酸として次の工程に使用した。
【０５９８】
３（４４．５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）と、粗製（３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル）ボロン酸（８６．５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）と、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）と、１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．０２９ｍｌ、０．０２９ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）およびトルエン（０．６ｍＬ）中に含有する撹拌溶液を、７０℃まで１６ｈ加熱した。反応完了生成物を冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物を１：１  ＤＭＳＯ：アセトニトリル（２ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣ（Xbridge C18、０．１％ギ酸含有水中１０〜４０％アセトニトリルで溶離）で直接精製した。所望の生成物を回収し、濃縮乾固した。得られた生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、塩基性シリカプラグ（Biotage、１ｇ、ＳｉＣＯ３）に通過させ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で溶離し、濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８９００９４を得た（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率６．３％）。
【０５９９】
ＥＲ−８９０２４４（６３．２ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、全収率２７．３％）を、（４−（ブロモメチル）フェニル）ボロン酸（１３４．２ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）および１，４’−ビピペリジン（１２５ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８９００９４と同様に製造した。
【０６００】
ＥＲ−８８８２００：
３（２５１ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）と、（３−ホルミル−５−メチルフェニル）ボロン酸（３５０ｍｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１５０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）と、塩化リチウム（９１ｍｇ、２．１４７ｍｍｏｌ）と、炭酸ナトリウム（２３０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と、１０％炭酸ナトリウム水溶液（２．３ｍｌ）とをＤＭＦ（１１ｍＬ）中に含有する撹拌溶液を９０℃まで３ｈ加熱した。冷却した反応液を撹拌しながらＥｔＯＡｃ（４８ｍＬ）および水（１２ｍＬ）で希釈し、次いでCelite 545（１．２ｇ）で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で溶離した。分離した水性層をＥｔＯＡｃ（各１２ｍＬ）で２回抽出し、まとめた有機層を水（２４ｍＬ）および塩水（２４ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（Biotage SP4, Interchim  ２５ｇ、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、その後、所望の生成物画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥して、ＥＲ−８８８２００を得た（１６３ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、収率５５．６％）。
【０６０１】
ＥＲ−８８８２０１：
ＥＲ−８８８２００（２１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．１ｍＬ）中０℃まで冷却した撹拌溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（３．２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１ｈ撹拌し、その後、水（２．１ｍＬ）を添加し、この混合物を体積が半分になるまで濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１９ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（３．９ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固して、ＥＲ−８８８２０１を得た（１７．４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率８２．４％）。
【０６０２】
ＥＲ−８８８６４４：
ＥＲ−８８８２０１（９１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．８ｍＬ）中撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３ｈ撹拌し、その後、追加のｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０１ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２ｈ撹拌した。反応完了生成物を撹拌しながら水（１ｍＬ）およびＤＣＭ（５．２ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を塩水（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル（Biotage SP4, Interchim  ２５ｇ、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶離）で精製し、その後、所望の生成物画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥して、ＥＲ−８８８６４４を得た（６３ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率６５％）。
【０６０３】
ＥＲ−８８８６４５：
ＥＲ−８８８６４４（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシピペリジン（７０ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）とのＮ−メチルピロリドン（２ｍＬ）中溶液を、１５０℃で１５分間マイクロ波処理した。冷却した反応液をＮＭＰ（４ｍＬ）で希釈し、ＨＰＬＣにより、Ｃ−１８カラム（Xbridge C18、０．１％ＴＦＡ含有水中１０〜４０％アセトニトリルで溶離）を使用して直接精製した。所望の生成物を回収し、濃縮乾固した。得られた生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、塩基性シリカプラグ（Biotage、１ｇ、ＳｉＣＯ３）に通過させ、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で溶離し、濃縮し、真空乾燥した後に、ＥＲ−８８８６４５を得た（１９．９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、収率８１．５％）。
【０６０４】
ＥＲ−８８８６４６（１７．９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、収率６８．１％）を、ＥＲ−８８８６４４（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピペリジン（８７．６ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８８６４５と同様に製造した。
【０６０５】
ＥＲ−８８８６４７（１５．３ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率６２．８％）を、ＥＲ−８８８６４４（２０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（６８．４ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８８６４５と同様に製造した。
【０６０６】
ＥＲ−８８９５０４（４６ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率６２％）を、ＥＲ−８８８６４４（５１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）および１，４’−ビピペリジン（１０２ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）から出発し、ＥＲ−８８８６４５と同様に製造した。
【０６０７】
一般的スクリーニングアッセイおよび薬理学的計画。
強力で選択的なＴＬＲ７／８用化合物を同定するために、類似体を、ヒトＴＬＲ４、ＴＬＲ７およびＴＬＲ９レポーター株の細胞ベースのパネルで初期スクリーニングした（より詳細には薬理学的材料および方法を参照）。ＴＬＲ７に対して強力で選択的であった化合物のサブセットを、ＴＬＲ８活性についても（下の表３を参照）、およびヒトＰＢＭＣ一次アッセイにおけるＴＬＲ７／８に対する効力についても（より詳細には薬理学的材料および方法を参照）試験した。一定の化合物を短期ｉｎ  ｖｉｖｏ（ＳＴＩＶ）アッセイに進めて、用量依存的活性およびマウスＴＬＲ７に対する抗作用期間を測定した（より詳細には薬理学的材料および方法を参照）。次に選択化合物を、以下のループス疾患マウスモデル、即ちＢＸＳＢ−Ｙａａ、ＮＺＢ×ＮＺＷおよびプリスタンＤＢＡ／１のうち１種以上における影響について評価した。
【０６０８】
本明細書で実施形態として報告される多くの化合物は、細胞株または初代細胞に発現したヒトとマウスの両方のＴＬＲ７およびヒトＴＬＲ８が、合成小分子（ＣＬ０９７、Ｒ８４８）または核酸（ＲＮＡ）リガンドで刺激されると、これらの受容体に対してナノモル効力を示す。逆に、本明細書で実施形態として報告される化合物のほとんどが、ＴＬＲ９経路に対しては不活性である。
【０６０９】
現行のループスＳＯＣ薬物としては、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＴＬＲ７／９活性化を阻害することが示されている、クロロキンおよびヒドロキシクロロキン（ＨＣＱ）などの抗マラリア薬が挙げられる。このことは、ループス再燃の制御におけるそれらの有効性を少なくとも部分的に説明し得る。しかし、本開示の実施形態は、それより有意に強力な阻害をもたらすことがわかっている。例えば、化合物ＥＲ−８９９７４２（上記に詳述）は、ＲＮＡ−Ｉｇ  ＴＬＲ７／８刺激に対してＨＣＱよりおよそ１０００倍強力であることが判明した（ＩＣ５０＝０．０００９ｕＭ、ＨＣＱのＩＣ５０は約１．５ｕＭ）。このことは、ＥＲ−８９９７４２がもたらすＴＬＲ７／８経路の阻害が、現行のループス処置より大いに有効であることを示唆する。これは下の表１に示す結果によって実証されている。
【０６１０】
【表１】
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【０６１１】
ＥＲ−８９９７４２対ヒドロキシクロロキンの比較による効力を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理学で後述するように、ＨＥＫ２９３細胞株中にクローン化したＴＬＲ７および８を使用してさらに調査した。マウスＴＬＲ７に対する効果についても比較した。ＴＬＲ７／８作動薬ＣＬ０９７を用いて、事前に設定したＥＤ７０〜８０：ＨＥＫ−ｈＴＬＲ７については３ｕｇ／ｍｌ、ＨＥＫ−ｍＴＬＲ７については１．５ｕｇ／ｍｌ、およびＨＥＫ−ｈＴＬＲ８については１２ｕｇ／ｍｌにて、細胞を終夜刺激してから発光強度を読み取った。３種の試験を行い、Graphpad Prism 6非線形回帰曲線のあてはめを使用してＩＣ５０値を求めた。各試験の結果およびその平均を表２に示す。データには、このアッセイにおいて、ＥＲ−８９９７４２の平均ＩＣ５０が、ＨＥＫ／ＴＬＲ７細胞株では０．０２４ｕＭで、ＨＥＫ／ＴＬＲ８細胞株では０．００２４ｕＭであったことが示されている。
【０６１２】
【表２】
2019023220.tif 000040
【０６１３】
【表３】
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【０６１４】
短期ｉｎ  ｖｉｖｏ（ＳＴＩＶ）アッセイ：
マウスＴＬＲ７に対する化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの効力を評価するために、短期ｉｎ  ｖｉｖｏ（ＳＴＩＶ）アッセイを利用した。簡単に説明すると、マウスに化合物を経口投与し、それ以後の様々な時点で、作動薬Ｒ８４８を皮下注射してＴＬＲ７を刺激した。次に、Ｒ８４８で刺激した後の血漿ＩＬ−６レベルをＥＬＩＳＡで測定して、化合物の効力および作用期間を評価した。重要なことであるが、ＴＬＲ７欠損マウスの利用によって、Ｒ８４８でのｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ刺激の後のサイトカインの産生は、完全にＴＬＲ７依存であることがわかった。したがって、ＳＴＩＶアッセイにおける化合物の活性は、確信をもって化合物によるＴＬＲ７経路の調節に起因するものとすることができる。単回経口用量３００ｍｇ／ｋｇのＥＲ−８９９７４２は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＲ８４８／ＴＬＲ７／ＩＬ−６経路を少なくとも２４時間十分に抑制する（図１Ａおよび図１Ｂを参照）。調査対象の化合物のＳＴＩＶアッセイによる効力の概要を下の表４に表す。
【０６１５】
【表４−１】
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【０６１６】
【表４−２】
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【０６１７】
【表４−３】
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【０６１８】
【表４−４】
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【０６１９】
ループス疾患マウスモデル。
異なる２種のループス疾患モデル（ＮＺＢ／Ｗおよびプリスタン）を化合物のＰＯＣ評価用に選んだ。なぜなら、（１）ＮＺＢ／Ｗ系は多遺伝子性の病因による自然疾患を発症し、ＤＮＡに関連する自己反応性、蛋白尿および免疫複合体が仲介する腎炎など、多くのヒトループスの特徴を示し、（２）ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ９を標的とした陽性の検証結果が両疾患モデルに報告されているからである。
【０６２０】
ＳＬＥ疾患モデルにおけるＥＲ−８９９７４２の重要な結果は次のとおりである（図２Ａ〜図２Ｃ、図３Ａ〜３Ｅおよび図７Ａ〜７Ｇならびに表７を参照）：
１）ＥＲ−８９９７４２は、３３〜３００ｍｇ／ｋｇの間のいくつかの用量で、ＮＺＢ／Ｗモデルにおいて蛋白尿および糸球体腎炎の組織学的徴候を有意に減少させたことに応じて、明白な延命効果をもたらした。
２）ＥＲ−８９９７４２は、プリスタンモデルにおいて抗ＲｉｂｏＰ価などのＲＮＡ関連の反応性に特に強く影響し、様々な自己抗体特異性を抑制した。ＩＦＮが調整するいくつかの遺伝子の全血中の発現が減少したのは、このモデルにおいてＥＲ−８９９７４２で処置したことに起因するものであった。このモデルではＥＲ−８９９７４２による関節炎の制御も観察された。
【０６２１】
ＳＬＥ疾患モデルにおけるＥＲ−８９９４６４の重要な結果は次のとおりである（図４〜図５を参照）：
１）ＥＲ−８９９４６４は、３３〜３００ｍｇ／ｋｇの間のいくつかの用量で、ＮＺＢ／Ｗモデルにおいて蛋白尿を有意に減少させて、有意な延命効果をもたらした。
２）ＥＲ−８９９４６４は、プリスタンモデルにおいて抗ＲｉｂｏＰ価などのＲＮＡ関連の反応性に特に強く影響し、様々な自己抗体特異性を抑制した。
【０６２２】
薬理学的材料および方法：
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬理学：
ヒトＥ−セレクチン遺伝子（アクセッション番号ＮＭ＿０００４５０）のプロモーターの塩基対−２２４１ｂｐから−２５４ｂｐを含有するプラスミドｐＧＬ３(Promega)に由来するＮＦ−κＢ転写因子誘導性Ｅ−セレクチン（ＥＬＡＭ−１）ルシフェラーゼレポーターを安定的に発現するように、ＨＥＫ−２９３細胞（ＡＴＣＣ）を改変した。次に、この細胞をヒトＴＬＲ４、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９の全長ＯＲＦ  ｃＤＮＡを安定的かつ個別に発現するように引き続き改変した。ヒトＴＬＲ４  ｃＤＮＡ（アクセッション番号ＮＭ＿１３８５５４）をｐｃＤＮＡ  ３．０発現ベクター(Invitrogen)にクローニングした。ＴＬＲ４をトランスフェクトした細胞を、ヒトＭＤ−２補助受容体［ＭＤ−２  ｃＤＮＡ（アクセッション番号ＮＭ＿０１５３６４）をｐＥＦ−ＢＯＳベクターにクローニングした］を発現するようにさらに改変し、ＬＰＳ反応性を最適化するために、培地に１０ｎＭの可溶性ＣＤ１４(R&D Systems)を補充した。ヒトＴＬＲ９  ｃＤＮＡ（アクセッション番号ＮＭ＿０１７４４２）をpBluescript II KSベクター(Agilent)にクローニングした。ヒトＴＬＲ７  ｃＤＮＡ（アクセッション番号ＮＭ＿０１６５６２）をOriGeneから得た。ヒトＴＬＲ８（アクセッション番号ＮＭ＿１３８６３６）またはマウスＴＬＲ７（アクセッション番号ＮＭ＿１３３２１１）を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞をInvivoGenから購入し、次いで、ｐＮｉＦｔｙ２（ＮＦ−κＢ）−ルシフェラーゼレポータープラスミド(InvivoGen)を安定的にトランスフェクトした。各細胞型を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に密度２．２２×１０５細胞／ｍｌでプレーティングして３８４ウェルプレートに入れ、３７℃、５％ＣＯ２で２日間インキュベートした。次いで、様々な濃度の拮抗剤化合物を添加した。次に、細胞をさらに３０分間インキュベートしてから、次のように適切なＴＬＲ作動薬を添加した（最終濃度を示す）：リポ多糖（ＬＰＳ；Sigma）を１０ｎｇ／ｍｌでＴＬＲ４に、ＣＬ０９７(InvivoGen)を３ｕｇ／ｍｌでヒトＴＬＲ７およびＴＬＲ８ならびにマウスＴＬＲ７に、ならびにＣｐＧ−２００６−２Ａ［配列：ＴＣＧＴＣＧＴＴＡＡＧＴＣＧＴＴＡＡＧＴＣＧＴＴ（配列番号：１）、ホスホロチオエート骨格を有し、Sigma-Aldrichにより合成］を０．６ｕＭでＴＬＲ９に。次いで、細胞を終夜インキュベートし、ＮＦ−κＢに依存するルシフェラーゼレポーター活性化を、SteadyGlo（登録商標）(Promega)またはSteadylite（商標）(Perkin Elmer)試薬を用いて、製造元推薦のプロトコルに従って発光を測定することにより、定量化した。
【０６２３】
ヒトＰＢＭＣ細胞ベースアッセイ。
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、健常ドナーから新鮮採取したヘパリン添加（１０ＵＳＰ単位／ｍｌ、Hospira, Lakeforest, IL）全血から、密度勾配（Histopaque（登録商標）1077, Sigma, Inc., St. Louis, MO）によって単離した。簡単に説明すると、２５ｍｌの血液を、５０ｍｌコニカルチューブに入れ、１５ｍｌのＰＢＳ（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋不含）で希釈し、脊髄穿刺針を使用して１２ｍｌのHistopaqueを底に入れた。チューブを１２００ｒｐｍ（３５０×ｇ）で４５分間遠心分離し、ＰＢＭＣをバフィーコートから採取した。次いで、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、赤血球を５ｍｌの塩化アンモニウム溶液(1X Red Blood Cell Lysis Buffer, eBioscience)中に室温で５分間懸濁させることによって溶解した。ＰＢＳで最終洗浄してから、ＰＢＭＣをＬ−グルタミン(Invitrogen)を含むＲＰＭＩ−１６４０培地に最終濃度２×１０６／ｍｌで再懸濁させ、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ(Mediatech, Inc, Manassas VA)、１０％ウシ胎仔血清(HyClone, Logan, UT)およびペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン(Mediatech)を補充し、組織培養処理した９６ウェルプレート(Falcon)に１００ｕｌ／ウェル（２×１０５細胞／ウェル）でプレーティングした。
【０６２４】
１００％ＤＭＳＯに溶解し、段階希釈した拮抗剤化合物を、３連で細胞に添加して、最終濃度０．１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を得た。ＰＢＳに溶解し、段階希釈したヒドロキシクロロキン(Acros Organics)を、３連で細胞に添加した。ＰＢＭＣを拮抗剤化合物またはＨＣＱとともに、３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートしてから、様々なＴＬＲ作動薬試薬を、１００ｕｌ完全培地に、ウェル毎に以下のように添加した（最終濃度を示す）：Ｒ８４８（レシキモド；GLSynthesis, Worcester, MA）を１ｕＭでＴＬＲ７およびＴＬＲ８に、ＬＰＳ(Sigma)を１０ｎｇ／ｍｌでＴＬＲ４に、およびＣｐＧ−２２１６(InvivoGen)を５ｕｇ／ｍｌでＴＬＲ９に。ループス患者におけるＲＮＡを含有する自己抗体免疫複合体を模倣するＴＬＲ７／８作動薬を製造するために、ヒトＵ１  ｓｎＲＮＡステムループＩＶ［（配列：ＧＧＧＧＧＡＣＵＧＣＧＵ−ＵＣＧＣＧＣＵＵＵＣＣＣ（配列番号：２）、ホスホロチオエート骨格を有する］に由来する配列を有する２６−ｍｅｒ  ＲＮＡを合成した(Dharmacon, Inc., Lafayette, CO)。これは強力なＴＬＲ７およびＴＬＲ８作動薬であることが以前に示されている。このＲＮＡ分子を血清不含のＲＰＭＩに入れて２．５μＭまで希釈し、ＲＮＡとも交差反応するマウス抗ヒト一本鎖ＤＮＡモノクローナル抗体(MAB3034, Millipore, Inc., Billerica, MA)を、１：２５の希釈比または１ｕｇ／ｍｌにて添加した。得られた「ＲＮＡ−Ｉｇ」刺激剤を室温で１５〜３０分間インキュベートしてから、細胞に添加した。ＰＢＭＣを様々なＴＬＲ作動薬とともに、３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートした。細胞培養上清を回収し、種々のヒトサイトカインのレベルを、標準的なＥＬＩＳＡ法に示されているとおりに、製造元推薦のプロトコル(BD Biosciences, Inc., San Diego, CA)に従って評価した。結果を表５に示す。後続のアッセイ（表６）では、様々なＴＬＲ７／８リガンドによる正常なＰＢＭＣの刺激（ＤＮＡが仲介するＴＬＲ９の活性化ではない）をＥＲ−８９９７４２が遮断する能力を試験した。このアッセイでは、細胞を９６ウェルプレートに１００ｕｌ中１×１０５細胞／ウェルでプレーティングした。
【０６２５】
【表５−１】
2019023220.tif 000046
【０６２６】
【表５−２】
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【０６２７】
【表５−３】
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【０６２８】
【表５−４】
2019023220.tif 000049
【０６２９】
【表６】
2019023220.tif 000050
【０６３０】
マウス脾臓細胞ベースアッセイ。
ＣＯ２で安楽死させた雌のＢＡＬＢ／ｃマウス(Jackson Labs, Bar Harbor, ME)から脾臓を採取した。脾臓を４０μｍナイロンのセルストレーナーに通過させることによって、単個細胞懸濁液を得た。細胞を５０ｍｌのＰＢＳ(Mediatech, Inc., Manassas, VA)で２回洗浄し、赤血球を５ｍｌのＲＢＣ溶解緩衝液(eBioscience, Inc., San Diego, CA)中に室温で５分間溶解した。細胞をＰＢＳ中でさらに２回洗浄し、最終的に、補充されたＲＰＭＩ−１６４０中に２．５×１０６細胞／ｍｌで再懸濁させた。組織培養処理した９６ウェルプレート(Falcon)に、細胞を１００μｌ／ウェル（２．５×１０５細胞／ウェル）でプレーティングした。１００％ＤＭＳＯに溶解した化合物の段階希釈物を３連で細胞に添加して、最終濃度０．１％ＤＭＳＯを得た。細胞を化合物とともに３７℃、５％ＣＯ２で３０分間インキュベートしてから、１００μｌ／ウェルの７４０ｎＭ  Ｒ８４８（レシキモド；GLSynthesis, Worcester, MA）を完全培地に添加して、最終濃度３７０ｎＭ  Ｒ８４８にした。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２０時間インキュベートした。培養上清を回収し、ＩＬ−６のレベルを、標準的なＥＬＩＳＡ法により、製造元推薦のプロトコル(BD Biosciences, Inc., San Diego, CA)に従って評価した。データを下記の表７に示す。
【０６３１】
【表７】
2019023220.tif 000051
【０６３２】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学：
短期ｉｎ  ｖｉｖｏ（ＳＴＩＶ）アッセイ。
６〜８週齢の雌のＢＡＬＢ／ｃマウス(Jackson Labs, Bar Harbor, ME)に、０．５％メチル−セルロース水溶液(Sigma, St. Louis, MO)中に配合した拮抗剤化合物を含む２００ｕｌ体積を強制経口給餌により投与した。その後の様々な時点で、マウスに１５ｕｇのＲ８４８（レシキモド；GLSynthesis, Worcester, MA）を含む１００ｕｌ体積を皮下（ｓ．ｃ．）注射して、ＴＬＲ７を刺激した。血漿を心穿刺によって採取し、次いで、ＴＬＲ７刺激後１．５時間でのＩＬ−６のレベルを、標準的なＥＬＩＳＡ法により、製造元推薦のプロトコル(R&D Systems)に従って評価した。
【０６３３】
ループス疾患マウスモデル系。
雌のＮＺＢＷＦ１／ＪマウスをJackson Labs(Bar Harbor, ME)から購入した。両者ともに自然ループス疾患が顕在している。雌のＤＢＡ／１マウスをHarlan Laboratories(Indianapolis, IN)から購入し、指定の週齢で、０．５ｍｌのプリスタン（２，６，１０，１４−テトラメチルペンタデカン；Sigma, St. Louis, MO）を腹腔内注射してループス疾患を化学的に誘導、または０．５ｍｌのＰＢＳを腹腔内注射して同週齢、非疾患の対照マウスを作製した。
【０６３４】
実施形態の別の試験が図２Ａ〜図２Ｃに示されており、これらはＮＺＢ×ＮＺＷ系（以下でＮＺＢＷＦ１／ＪまたはＮＺＢ／Ｗと略記する）ループス疾患モデルにおけるＥＲ−８９９７４２の試験を示している。雌のＮＺＢＷＦ１／Ｊマウスを５週齢で受け入れ、ベースラインの採血を行い、抗ｄｓＤＮＡ価を追跡することによって、マウスの疾患進行をモニターした。２７週齢で、抗ｄｓＤＮＡ価の中央値が等しい群にマウスを無作為化し、２９週齢で、ビヒクル（Ｖｅｈ；０．５％メチル−セルロース）単独または３３ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇもしくは３００ｍｇ／ｋｇの１日１回経口（ＱＤ  ＰＯ）で処置した。処置から１７週間後の４６週齢で、マウスから採血し、抗ｄｓＤＮＡ価を調べた。５０週齢（化合物処置から２１週間後）で全てのマウスを犠牲にした。図２（Ａ）は、５０週齢（処置から２１週間後）で処分する直前に、個々のマウスから尿を採取し、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ、蛋白尿）を、腎機能の間接測定値として各動物について測定したものを示す。図２（Ｂ）は、この試験において、最高用量群と最低用量群について観察した死亡率の時間経過を示す。化合物処置では死亡が見られなかった。さらに、中間用量群においても死亡は観察されなかった（図示せず）。図２（Ｃ）は、投与から１７週間後の４６週齢で、処置が抗ｄｓＤＮＡ価に及ぼす影響を示す。統計的に有意な効果は観察されなかった。
【０６３５】
実験終了時に、図２Ａ〜図２Ｃで試験した動物から腎臓を採取し、１０％ホルマリン中に２４時間固定し、パラフィンに包埋し、Ｈ＆Ｅ染色した切片を作製して、盲検方式で組織病理学評価を行った（グレード０／１＋：正常範囲内から最小度；グレード２：軽度；グレード３：中等度から顕著；グレード４：重度）。結果を表８に示す。
【０６３６】
【表８】
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【０６３７】
ＥＬＩＳＡによる自己抗体価の評価。
抗ｄｓＤＮＡ価、抗Ｓｍ／ｎＲＮＰ価、抗ＲｉｂｏＰ価および抗ヒストン価を標準的なＥＬＩＳＡ手法により評価した。簡単に説明すると、９６ウェルＥＩＡ／ＲＩＡ  ＥＬＩＳＡプレート(Corning)に、ＰＢＳ中に希釈した抗原１００ｕｌを、次のように室温で９０分間コーティングした（最終濃度を示す）：１０Ｕ／ｍｌ  Ｓｍ／ｎＲＮＰ複合体(Immunovision)、１０ｕｇ／ｍｌ仔ウシ胸腺ｄｓＤＮＡ(Sigma)、５Ｕ／ｍｌ  ＲｉｂｏＰ(Immunovision)および５ｕｇ／ｍｌヒストン(Immunovision)。プレートをＰＢＳ／０．０５％  Tween20（洗浄用緩衝液）で洗浄し、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ（ブロッキング緩衝液）で４℃にて終夜ブロッキングした。プレートを洗浄し、ブロッキング緩衝液中に希釈したマウス血漿サンプル（モデルおよび抗原に依存して１：２５〜１：１０，０００の範囲）をウェル当たり１００ｕｌ体積でウェルに添加し、プレートを室温で９０分間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ／０．０５％  Tween中に１：５０，０００に希釈した１００ｕｌ抗マウス−ＩｇＧ−ＨＲＰＯ(Southern Biotech)を各ウェルに添加し、プレートを室温で９０分間インキュベートした。プレートを洗浄し、OptEIA  ＴＭＢ基質キット(BD Biosciences)由来の１：１混合の基質成分１００ｕｌをウェルに添加した。プレートを室温でインキュベートし、十分に発色してから、０．１８Ｍ硫酸溶液１００ｕｌを添加して反応を停止した。分光光度法により４５０ｎｍにてプレートを読み取った。
【０６３８】
蛋白尿の評価。
個々のマウスから手作業にて、または代謝ケージ１つ当たりマウス１〜２匹を１８時間ハウジングすることによって尿を採取し、尿中アルブミン／クレアチニン比（ＵＡＣＲ）を、腎機能の間接測定値として、各動物について測定した（ＵＡＣＲは尿１ｄＬ当たりアルブミンｍｇ／クレアチニンｇの比として計算）。尿サンプル中のアルブミンレベルは、コーティング抗体、および検出用のＨＲＰコンジュゲートで標識した二次抗体を含む抗マウスアルブミン抗体セット(Bethyl Labs)を使用する特注のサンドイッチＥＬＩＳＡプロトコルを使用して測定した。クレアチニンレベルは、市販のクレアチニンアッセイキット(Cayman)を使用して測定した。
【０６３９】
腎炎の組織学的評価。
腎臓を個々のマウスから採取し、１０％ホルマリン中に２４時間固定し、パラフィンに包埋し、Ｈ＆Ｅ染色した切片を作製して、盲検方式で組織病理学評価を行った。腎炎疾患スコアの特徴は次のとおりである：グレード０−正常範囲；グレード１−帯状の毛細血管壁肥厚；グレード２−細胞過形成、分節状化、半月体形成；グレード３−グレード２を参照、糸球体病変の重症度および程度（冒された糸球体の％）の増加；グレード４−硬化症；重度の糸球体疾患（非機能性器官）。
【０６４０】
全血中のインターフェロン遺伝子発現の評価。
ＩＦＮが制御する遺伝子の全血中の発現をｑＰＣＲによって測定した。簡単に説明すると、マウスを安楽死させ、血液を大静脈から採取し、RNAlater(Ambion, Austin TX)を含有するチューブに１００ｕｌを保存した。全ＲＮＡを、Mouse RiboPure Blood RNA Isolation Kit (Ambion)を使用して単離した。ＲＮＡ濃度を、NanoDrop ND-1000分光光度計(Thermo Scientific, Waltham MA)を使用して測定した。ファーストストランドｃＤＮＡを、SuperScript（登録商標）VILO（商標）Master Mix (Life Technologies, Grand Island, NY)を使用して、１００ｎｇの全ＲＮＡから合成した。逆転写をしてから、ｃＤＮＡをヌクレアーゼ不含の水で希釈し、TaqMan（登録商標）Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems)と混合した。次いで、混合物を、Applied Biosystems製の特注TaqMan（登録商標）低密度アレイ（ＴＬＤＡ）に塗布し、ｑＰＣＲをABI 7900HT Fast Real-time PCR System (Applied Biosystems)で行った。生データをRQ Manager 1.2.1 (Applied Biosystems)を使用して収集し、GeneData Analyst 2.2ソフトウェア(GeneData)を使用して分析した。
【０６４１】
ＴＬＤＡパネルには、下の表９から選んだ４５種もの標的遺伝子および正規化のために３種のハウスキーピング遺伝子を含めた。ハウスキーピング遺伝子Ｈｐｒｔ１を、変動係数に基づく正規化のために選んだ。標的遺伝子については相対量を求め、これを使用して、腹腔内ＰＢＳ注射のみを受けた非疾患対照群に対する各疾患マウスの倍率変化を計算した。標準的なスチューデントのｔ−検定を行って、非疾患群（ＰＢＳ処置）とビヒクル処置疾患群（プリスタン処置）との間でどの標的遺伝子が有意に増加したかを判定し、それにより、疾患に制御される遺伝子セットを表示した。図７Ｇについては、パッケージ「ベース」中のｐ．調整コマンドをデフォルトオプションで使用して偽陽性率（ＦＤＲ）補正を行った。Holm, S. A simple sequentially rejective multiple test procedure. Scandinavian Journal of Statistics, 1979. 6(2): p. 65-70。次に「ＩＦＮスコア」を、各マウスについて、ｔ−検定で同定した疾患に制御される全ての遺伝子の倍率変化の中央値として計算した。
【０６４２】
【表９−１】
2019023220.tif 000053
【０６４３】
【表９−２】
2019023220.tif 000054
【図１Ａ】
2019023220.tif 000064
【図１Ｂ】
2019023220.tif 000065
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
2019023220.tif 000068
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
2019023220.tif 000070
【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
2019023220.tif 000072
【図３Ｅ】
2019023220.tif 000073
【図４Ａ】
2019023220.tif 000074
【図４Ｂ】
2019023220.tif 000075
【図４Ｃ】
2019023220.tif 000076
【図５Ａ】
2019023220.tif 000077
【図５Ｂ】
2019023220.tif 000078
【図５Ｃ】
2019023220.tif 000079
【図５Ｄ】
2019023220.tif 000080
【図６Ａ】
2019023220.tif 000081
【図６Ｂ】
2019023220.tif 000082
【図６Ｃ】
2019023220.tif 000083
【図６Ｄ】
2019023220.tif 000084
【図６Ｅ】
2019023220.tif 000085
【図６Ｆ】
2019023220.tif 000086
【図６Ｇ】
2019023220.tif 000087
【図６Ｈ】
2019023220.tif 000088
【図６Ｉ】
2019023220.tif 000089
【図６Ｊ】
2019023220.tif 000090
【図６Ｋ】
2019023220.tif 000091
【図６Ｌ】
2019023220.tif 000092
【図６Ｍ】
2019023220.tif 000093
【図６Ｎ】
2019023220.tif 000094
【図６Ｏ】
2019023220.tif 000095
【図６Ｐ】
2019023220.tif 000096
【図６Ｑ】
2019023220.tif 000097
【図６Ｒ】
2019023220.tif 000098
【図６Ｓ】
2019023220.tif 000099
【図６Ｔ】
2019023220.tif 000100
【図６Ｕ】
2019023220.tif 000101
【図６Ｖ】
2019023220.tif 000102
【図６Ｗ】
2019023220.tif 000103
【図６Ｘ】
2019023220.tif 000104
【図６Ｙ】
2019023220.tif 000105
【図６Ｚ】
2019023220.tif 000106
【図６ＡＡ】
2019023220.tif 000107
【図６ＢＢ】
2019023220.tif 000108
【図６ＣＣ】
2019023220.tif 000109
【図６ＤＤ】
2019023220.tif 000110
【図６ＥＥ】
2019023220.tif 000111
【図６ＦＦ】
2019023220.tif 000112
【図６ＧＧ】
2019023220.tif 000113
【図６ＨＨ】
2019023220.tif 000114
【図６ＩＩ】
2019023220.tif 000115
【図６ＪＪ】
2019023220.tif 000116
【図６ＫＫ】
2019023220.tif 000117
【図６ＬＬ】
2019023220.tif 000118
【図６ＭＭ】
2019023220.tif 000119
【図６ＮＮ】
2019023220.tif 000120
【図６ＯＯ】
2019023220.tif 000121
【図６ＰＰ】
2019023220.tif 000122
【図６ＱＱ】
2019023220.tif 000123
【図６ＲＲ】
2019023220.tif 000124
【図６ＳＳ】
2019023220.tif 000125
【図６ＴＴ】
2019023220.tif 000126
【図６ＵＵ】
2019023220.tif 000127
【図６ＶＶ】
2019023220.tif 000128
【図６ＷＷ】
2019023220.tif 000129
【図６ＸＸ】
2019023220.tif 000130
【図６ＹＹ】
2019023220.tif 000131
【図６ＺＺ】
2019023220.tif 000132
【図６ＡＡＡ】
2019023220.tif 000133
【図６ＢＢＢ】
2019023220.tif 000134
【図６ＣＣＣ】
2019023220.tif 000135
【図６ＤＤＤ】
2019023220.tif 000136
【図６ＥＥＥ】
2019023220.tif 000137
【図６ＦＦＦ】
2019023220.tif 000138
【図６ＧＧＧ】
2019023220.tif 000139
【図６ＨＨＨ】
2019023220.tif 000140
【図６ＩＩＩ】
2019023220.tif 000141
【図６ＪＪＪ】
2019023220.tif 000142
【図６ＫＫＫ】
2019023220.tif 000143
【図６ＬＬＬ】
2019023220.tif 000144
【図６ＭＭＭ】
2019023220.tif 000145
【図６ＮＮＮ】
2019023220.tif 000146
【図６ＯＯＯ】
2019023220.tif 000147
【図６ＰＰＰ】
2019023220.tif 000148
【図６ＱＱＱ】
2019023220.tif 000149
【図６ＲＲＲ】
2019023220.tif 000150
【図６ＳＳＳ】
2019023220.tif 000151
【図６ＴＴＴ】
2019023220.tif 000152
【図６ＵＵＵ】
2019023220.tif 000153
【図６ＶＶＶ】
2019023220.tif 000154
【図６ＷＷＷ】
2019023220.tif 000155
【図６ＸＸＸ】
2019023220.tif 000156
【図６ＹＹＹ】
2019023220.tif 000157
【図６ＺＺＺ】
2019023220.tif 000158
【図６ＡＡＡＡ】
2019023220.tif 000159
【図６ＢＢＢＢ】
2019023220.tif 000160
【図６ＣＣＣＣ】
2019023220.tif 000161
【図６ＤＤＤＤ】
2019023220.tif 000162
【図６ＥＥＥＥ】
2019023220.tif 000163
【図６ＦＦＦＦ】
2019023220.tif 000164
【図６ＧＧＧＧ】
2019023220.tif 000165
【図７Ａ】
2019023220.tif 000166
【図７Ｂ】
2019023220.tif 000167
【図７Ｃ】
2019023220.tif 000168
【図７Ｄ】
2019023220.tif 000169
【図７Ｅ】
2019023220.tif 000170
【図７Ｆ】
2019023220.tif 000171
【図７Ｇ】
2019023220.tif 000172
【図８】
2019023220.tif 000173
【図９】
2019023220.tif 000174
【配列表】
2019023220000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月16日(2018.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬の製造における、式（Ｉ）：
【化１】
2019023220.tif 000175
［式中、
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が−Ｈ、メチルまたはエチルであり、
他方が−Ｈであるか；
または他方が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであって、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、フェニル、フラニル、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、フェノキシ、メチルチオ、−Ｆ、−Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、ピリジニルオキシ、フルオロフェノキシ、イソクロマニル、フェノール、ベンジルアミノ、−ＮＨＣＨ３、オキソ−、アミノ、カルボキシル、７員スピロアミニル、ＯおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含み、１個以上のＣ原子またはＮ原子の位置でメチル、シアノ、フルオロ、メチルアミノまたはトリフルオロメチルで任意に置換されている飽和または不飽和の３〜６員シクロアルキルで、任意に置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；
または他方が、任意に架橋されており、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個以上のヘテロ原子を任意に含み、１個以上のＣ原子またはＮ原子の位置でメチル、エチル、ピリジニル、アゼチジニル、アセトアミジル、カルボキサミジル、シアノ、フルオロ、メチルアミノまたはトリフルオロメチルで任意に置換されている飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ７シクロアルカンであり；
あるいは
Ｒ１とＲ２とが、これらが結合している窒素原子と一緒に、８〜１１員スピロジアミン、８員ビシクロジアミン、７員スピロキサミン、エチルで任意に置換されているピペリジニル、またはカルボキサミジル、アミノメチル、メチル、（エチルアミノ）メチル、（ジメチルアミノ）メチル、ジメチルアミノ、（メチルアミノ）メチルおよびアミノのうち少なくとも１個で任意に置換されている４〜６員シクロアルキルを形成しており；
Ｒ３が−Ｈまたはメチルである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（１ｃ）および式（１ｄ）：
【化２】
2019023220.tif 000176
からなる群において示されるもののうち１つから選択される立体化学的配置を有する化合物または塩の使用。
【請求項３】
請求項１に記載の使用であって：
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−エチル−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−イソプロピル−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−シクロプロピル−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３−アミノアゼチジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−エトキシエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−プロポキシエチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（１−メトキシブタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシヘキサン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（２Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルペンタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチルペンタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−４−（メチルチオ）ブタン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−フェノキシエチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロパン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−フェノキシプロピル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−（ピリジン−３−イルオキシ）プロピル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（イソクロマン−１−イルメチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−１，３−ジヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロプロピル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−モルホリン−２−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（（Ｓ）−４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド酢酸アセテート；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロプロピル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１，２，４−チアジアゾール−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（３−（（メチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（４−フルオロピペリジン−４−イル）メチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（２，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（１，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−１−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（１，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−７−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（オキセタン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（（３−（アミノメチル）オキセタン−３−イル）メチル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（オキセタン−２−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）モルホリン−２−カルボキサミド；
メチル２−（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド）アセテート；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブチル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
２−（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド）酢酸；
１−（（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボニル）アゼチジン−３−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−カルバモイルピリジン−４−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−モルホリン−２−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピリジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（１−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−Ｎ，６−ジメチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３−（（エチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチルアゼパン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（（２Ｒ，６Ｒ）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）モルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−２−イルメチル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（アゼパン−４−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−６−ジメチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジメチルモルホリン−２−イル）メチル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピペリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（１−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（４−アミノピペリジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ，６−ジメチル−Ｎ−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（２−カルバモイルピリジン−４−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−６−ジメチル−Ｎ−（（Ｓ）−ピペリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（４−メチルピペリジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；
ｒｅｌ−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
ｒｅｌ−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（アゼパン−３−イル）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチルアゼパン−３−イル）モルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（１，４−ジメチルピペリジン−４−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド；および
（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロ−１−メチルピペリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩
からなる群から選択される化合物または塩の使用。
【請求項４】
請求項３に記載の使用であって、前記化合物が、ｒｅｌ−（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩および（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）モルホリン−２−カルボキサミドからなる群から選択される化合物または塩の使用。
【請求項５】
医薬の製造における、図示する相対立体化学を有する下記式：
【化３】
2019023220.tif 000177
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６】
医薬の製造における、式（ＩＩ）：
【化４】
2019023220.tif 000178
［式中、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ５は、飽和または不飽和のＣ１〜Ｃ５アルキルであって、
−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＮＨ２、オキソ−、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、フェニル、シクロヘキシル、フェニルトリアゾリル、シクロヘキシルトリアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、
メチルまたはヒドロキシメチルで任意に置換されているモルホリニル、
−Ｏ−であって、
Ｃ１〜Ｃ６アルキル、メチルフェニル、メチルシクロヘキシル、ピリジニル、ジアジニル、または−Ｆもしくはメチルで任意に置換されているフェニル
で置換されている−Ｏ−、
−ＮＨ−であって、
オキソ−、フェニル、メチルもしくは−ＯＨで任意に置換されている、直鎖状、分岐鎖状または環状で、飽和または不飽和のＣ２〜Ｃ７アルキル、
メチル、メトキシ、フェニルもしくはアミノで任意に置換されているピリジニル、
エチルで任意に置換されているジアジニル、
ベンゾイミダゾリル、メチルフェニル、フェニルピラゾリル、ナフチリジル、
−Ｆ、メチル、エチルもしくはエトキシで任意に置換されているフェニル、
メチルで任意に置換されているイミダゾリジニル
で置換されている−ＮＨ−
で任意に置換されているＣ１〜Ｃ５アルキルであるか、
あるいはＲ５は、
【化５】
2019023220.tif 000179
｛式中、ｎは１〜３であり、環状アミンは、
Ｃ１〜Ｃ３アルキルであって、
−ＯＨ、−Ｆ、フェニル、−ＮＨ２、シクロヘキシル、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、メチルスルホンアミジル、ベンゼンスルホンアミジル、メチルベンゼンスルホンアミジル、もしくは
メチルもしくはヒドロキシルで任意に置換されているピロリジニル
で任意に置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、
または
−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６（式中、Ｒ６は
Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル、ピリジニル、フルオロフェニル、メチルスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、ジメチルピラゾールスルホニル、または
メチルで任意に置換されているピラゾリル
である）、
ピペリジニルであって、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、メチル、オキソ−、Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、もしくは
【化６】
2019023220.tif 000180
で任意に置換されているピペリジニル、
ピペラジニルであって、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、もしくはメチルスルホニルで任意に置換されているピペラジニル
で任意に置換されている｝であるか、
あるいはＲ５は、
【化７】
2019023220.tif 000181
｛式中、ｎは１または２であり、環状ジアミンは、少なくとも１個の炭素原子の位置で、
メチル、オキソ−、−Ｎ（ＣＨ３）２、アミノ、−ＣＨ２ＣＨ３、または
ピペリジニルであって、メチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｐｈ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３で任意に置換されているピペリジニル
で任意に置換されており、
Ｒ７は、−Ｈ、フェニル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｐｈである｝であり、
Ｒ８は、メトキシまたはシアノである］
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
請求項６に記載の使用であって：
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｒ）−メチル４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキシレート；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルメタンスルホネート；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルビス（スルホネート）；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルスルホネート；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル２，３−ジヒドロキシスクシネート；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルジメタンスルホネート；
Ｎ−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アセトアミド；
Ｎ−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピバルアミド；
５−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（アミノメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−メトキシキノリン−５−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（メトキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（フルオロメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（エトキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（イソプロポキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（イソブトキシメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（クロロメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ヘキシルオキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（シクロヘキシルメトキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−プロピルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｓ）−２−（フルオロメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｓ）−２−（クロロメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（２，６−ジメチルフェノキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−ペンチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−ホルミル−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）−２−フェニルプロパンアミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（１−ヒドロキシアリル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシアリル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）−１−フェニルシクロブタンカルボキサミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシアリル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピロリジン−１−イルメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（ジエチルアミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（ベンジルアミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（フェノキシメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（ｍ−トリルオキシ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（ｐ−トリルオキシ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロピル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシペンチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシペンチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）−２−フェニルアセトアミド；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（フェニルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ｍ−トリルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ｏ−トリルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ｐ−トリルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（３，４−ジフルオロフェノキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（３−フルオロフェノキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（シクロヘキシルアミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（２−フルオロフェノキシ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−プロピオニルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（シクロヘキサンカルボニル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（３−フェニルプロパノイル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（ｏ−トリルオキシ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ピリミジン−２−イルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ピリジン−２−イルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（６−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（２−イソプロピルピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−３−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−フェニルピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（６−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（４−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３，３−ジメチルピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（Ｒ）−３−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）プロピル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（Ｓ）−３−フェニル−１−（ピロリジン−１−イル）プロピル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（３−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（２−エチルピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（２，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ピリジン−３−イルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ピリジン−４−イルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（シクロペンチルアミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（３−メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（３−メチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−エチル−６−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（４−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イルメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（６−アミノピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（４−メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（シクロブチルアミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（シクロヘプチルアミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（２−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（２−メチルシクロヘキシル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（５−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（３−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシシクロペンチル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（３−エトキシピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（２−フェニルピリジン−４−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（６−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（２−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
（２Ｒ，６Ｓ）−４−（８−クロロ−１，７−ナフチリジン−５−イル）−２，６−ジメチルモルホリン；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−アミノピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（５−フルオロピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（ピペリジン−１−イルメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（モルホリノメチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−メチルモルホリノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸塩；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（１，８−ナフチリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（４−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（２−オキソ−［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（５−エチルピリミジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（６−アミノ−３，５−ジメチルピリジン−２−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（ピラジン−２−イルアミノ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−（ピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−［１，３’−ビピロリジン］−１’−イルメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｒ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソニコチンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピコリンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ヘキサンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソブチルアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）イソブチルアミド塩酸塩；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピバルアミド；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−モルホリノピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（［４，４’−ビピペリジン］−１−イルメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（１’−アセチル−［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（１’−メチル−［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−（ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（１’−イソブチリル−［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（１’−ベンゾイル−［４，４’−ビピペリジン］−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（１−イソブチリルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル三塩酸塩；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）−６−メチルモルホリノ）−２−メチルキノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）イソブチルアミド；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−３−（ピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−エチル−４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（４−（アゼパン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−［１，３’−ビピロリジン］−１’−イルメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３−（４−アミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（１−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３−アミノアゼチジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）イソブチルアミド；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｒ）−２−メチル−５−オキソピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｒ）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（（Ｓ）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（２，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（２，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（（Ｒ）−１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）イソブチルアミド；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）ベンズアミド；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（ピラジン−２−イルオキシ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
Ｎ−（１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２−メチル−６−（（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル二塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）−Ｎ−エチルピペリジン−４−カルボキサミド；
１−（（（２Ｓ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−６−メチルモルホリン−２−イル）メチル）−Ｎ−エチルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（ピリジン−２−イルオキシ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（ピリミジン−２−イルオキシ）メチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（Ｒ）−１−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−メチル−６−（（Ｓ）−１−（ピリミジン−２−イルオキシ）エチル）モルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル；および
５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物またはその塩の使用。
【請求項８】
医薬の製造における、５−（３−メチル−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）キノリン−８−カルボニトリル、５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリノ）キノリン−８−カルボキサミド、５−（３−（クロロメチル）−５−メチルフェニル）キノリン−８−カルボニトリル、５−（（２Ｓ，６Ｒ）−２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）−６−メチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル、５−（（２Ｒ，７Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−７−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）キノリン−８−カルボニトリル、５−（（２Ｓ，７Ｒ）−２−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）−７−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）キノリン−８−カルボニトリル、５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジエチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリル、および５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−６−エチルモルホリノ）キノリン−８−カルボニトリルからなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
医薬の製造における、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2019023220.tif 000182
［式中、
Ｒ１１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ１０は、Ｈであるか、またはＲ１１とＲ９がともにＨである場合はメチル−１，４’−ビピペリジニルであり、
Ｒ９は−Ｈであるか、−ＣＨ２−であって、１，４’−ビピペリジニル、オキソ−、ヒドロキシル、メチルピリジニル、または、ヒドロキシル、−Ｎ（ＣＨ３）２、もしくはピペリジニルで任意に置換されているピペリジニルで、置換されている−ＣＨ２−である］
の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
請求項９に記載の使用であって：
５−（３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（４−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）フェニル）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（３−ホルミル−５−メチルフェニル）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（３−（ヒドロキシメチル）−５−メチルフェニル）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）−５−メチルフェニル）キノリン−８−カルボニトリル；
５−（３−（（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）−５−メチルフェニル）キノリン−８−カルボニトリル；および
５−（３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イルメチル）−５−メチルフェニル）キノリン−８−カルボニトリル
からなる群から選択される化合物または塩の使用。
【請求項１１】
前記医薬がループスを治療するためのものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬が前記化合物の薬学的に許容される塩を含む、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬がＴＬＲ７に拮抗するためのものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１４】
前記医薬がＴＬＲ８に拮抗するためのものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
前記医薬が少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、ＨＥＫ−２９３細胞株中のヒトＴＬＲ７受容体に対して１００ｎＭ以下のＩＣ５０を有する、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、ＨＥＫ−２９３細胞株中で発現するヒトＴＬＲ７受容体に対して２０ｎＭ以下のＩＣ５０を有する、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
前記化合物またはその薬学的に許容される塩が、ＨＥＫ−２９３細胞株中で発現するヒトＴＬＲ７受容体に対して５ｎＭ以下のＩＣ５０を有する、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
ＨＥＫ−２９３細胞株中で発現するヒトＴＬＲ７受容体に対する前記ＩＣ５０が、（１）ＴＬＲ７を安定的に発現する前記ＨＥＫ−２９３細胞株の細胞を、３８４ウェルプレート中、１０％ウシ胎仔血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地に密度２．２２×１０５細胞／ｍｌでプレーティングし、３７℃、５％ＣＯ２で２日間インキュベートすること；（２）前記化合物またはその薬学的に許容される塩を添加し、前記細胞を３０分間インキュベートすること；（３）以下の式：
【化９】
2019023220.tif 000183
で表される化合物（ＣＬ０９７(InvivoGen)（商標））を３ｕｇ／ｍｌで添加し、前記細胞をおよそ２０時間インキュベートすること；および（４）発光を測定することによりＮＦ−κＢ依存性レポーターの活性化を定量化すること、によって測定される、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２０】
前記医薬が全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、または神経精神ループスを治療するためのものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
前記医薬が、前記化合物の薬学的に許容される塩を含む、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記薬学的に許容される塩が、（２Ｒ，６Ｒ）−４−（８−シアノキノリン−５−イル）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−３−イル）−６−メチルモルホリン−２−カルボキサミド塩酸塩である、請求項５に記載の使用。
【請求項２３】
前記医薬がループスを治療するためのものである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記医薬が少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬が全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、または神経精神ループスを治療するためのものである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬がＴＬＲ７に拮抗するためのものである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
前記医薬がＴＬＲ８に拮抗するためのものである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２８】
前記医薬がループスを治療するためのものである、請求項５に記載の使用。
【請求項２９】
前記医薬が少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、請求項５に記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬が全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、または神経精神ループスを治療するためのものである、請求項５に記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬がＴＬＲ７に拮抗するためのものである、請求項５に記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬がＴＬＲ８に拮抗するためのものである、請求項５に記載の使用。
【外国語明細書】
2019023220000001.pdf