(57)【要約】      （修正有）【課題】肝臓Ｘレセプターモジュレーターである新規化合物及び医薬的に許容されるその塩の提供。【解決手段】１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン等の化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2019006813.tif 000109
によって表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩（式中、
ＸはＮ又はＣＲｃであり；
Ｒ１はアルキル又は−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；アルキル、−ＣＮ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びハロゲンから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい単環式複素芳香族；アルキル、ハロゲン、−ＣＮ及び＝Ｏから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい単環式非芳香族複素環；又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよいアルキルであり；
Ｒ３はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式非芳香族複素環、単環式複素芳香族又はフェニルであり、Ｒ３によって表されるフェニル、単環式非芳香族複素環及び単環式複素芳香族基は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ４及びＲ５は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル、単環式非芳香族複素環、単環式複素芳香族又はアルキルであり、Ｒ４又はＲ５によって表されるアルキル、単環式非芳香族複素環及び単環式複素芳香族基は、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、
−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２及び−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル若しくはアルキルであり、Ｒ６によって表されるアルキル基は、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２及び−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく；又は
Ｒ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル及び＝Ｏから選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよい単環式非芳香族複素環を形成しており；
各Ｒは独立にＨ又はアルキルであり；
Ｒａ及びＲｂは独立にＨ、アルキルであり、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式非芳香族複素環を形成することができ；
ＲｃはＨ、アルキル又はハロゲンである）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の参照
本出願は、２０１２年３月１６日に出願された米国特許仮出願第６１／６１２，０６３号の出願日の利益を主張し、その内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、肝臓Ｘレセプターの活性をモジュレートする化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
アテローム性動脈硬化症は先進国の主な死因であり、２１世紀では、アテローム性動脈硬化症は発展途上国の主な死因と予想される。肝臓Ｘレセプター（ＬＸＲ）は、リガンドにより活性化される転写因子であり、脂質代謝及び細胞のコレステロール恒常性に関与する遺伝子の発現調節において重要な役割を果たす。ＬＸＲアゴニストは、コレステロール逆輸送（ＲＣＴ）を増強すること、すなわち処理及び排出のためにコレステロールを末梢から肝臓に戻す輸送を助長することが示されている。ＲＣＴは、末梢のマクロファージにおけるコレステロール輸送体（ＡＴＰ結合カセット：ＡＢＣＡ１及びＡＢＣＧ１）のアップレギュレーションを介して起こる。活性ＲＣＴは、アテローム性動脈硬化症の進行を阻害する可能性がある。
【０００４】
別々の遺伝子にコードされる２つのＬＸＲアイソフォーム、ＬＸＲα（ＮＲ１Ｈ３）及びＬＸＲβ（ＮＲ１Ｈ２）が存在する。ＬＸＲαの発現は組織選択的であり、肝臓、腸、腎臓、脂肪組織及び副腎で検出することができ、それらすべてが脂質恒常性に重要である。一方、ＬＸＲβは普遍的に発現する。ＬＸＲは両方とも、４ヌクレオチド（ＤＲ４）によって分けられた６量体コア配列の２つのダイレクトリピートからなるＬＸＲ応答エレメント（ＬＸＲＥ）を認識し、且つそれと協調的に結合するために、必須のヘテロ二量体のパートナーとして、レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）を必要とする。２つのＬＸＲのリガンド結合ドメインはかなり良く保存されており（約７８％のアミノ酸相同性）、ステロイドホルモン及び胆汁酸合成の中間体として働くコレステロールの酸化誘導体（オキシステロール）からなる内在性リガンドに応答する。その中でも、２２（Ｒ）−ヒドロキシコレステロール、２４（Ｓ）−ヒドロキシコレステロール及び２４（Ｓ），２５−エポキシコレステロールは最も強力である。これらのデータによって、ＬＸＲはコレステロールの調節において重要な役割を果たす可能性があることが示唆され、このことは、マウスにおける遺伝子ノックアウト研究を通して後に確証された。非ステロイド性リガンドも同定されており、これらを化学プローブとして使用して、多くのＬＸＲに調節される遺伝子が発見されている。いくつかのＬＸＲＥ含有遺伝子は、コレステロール代謝、コレステロール逆輸送（ＲＣＴ）及び脂質生成に関与する。炎症及び糖質代謝に関与する他の遺伝子はＬＸＲＥを欠くが、リガンド依存的にＬＸＲによって抑制される。これらの発見に基づいて、肝臓Ｘレセプターは、細胞内コレステロールセンサーとして働く新奇な標的として最近浮上し、これは、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、アルツハイマー病、皮膚障害、生殖障害及び癌を含めた種々の疾患の治療の基礎を提供するものである（Ｖｉｅｎｎｏｉｓら、２０１１、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ、１５（２）：２１９〜２３２）。さらに、ＬＸＲアゴニストは、腸及び腎臓のリン酸ナトリウム（ＮａＰｉ）輸送、ひいては血清リン酸レベルをモジュレートすることが確認された（Ｃａｌｄａｓら、２０１１、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、８０：５３５〜５４４）。したがって、ＬＸＲはまた、腎臓障害の標的であり、特に高リン酸血症及び付随する心血管系の合併症を予防するための標的である。最近ＬＸＲは、骨粗鬆症及び関連疾患の治療の標的として同定された（Ｋｌｅｙｅｒら、２０１２、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、２７（１２）：２４４２〜５１）。
【０００５】
アルツハイマー病は認知症の最も一般的な形態のうちの１つであり、アミロイドβ（Ａβ）ペプチドの脳での蓄積及び沈着に特徴付けられ、罹患者の脳におけるシナプス機能の撹乱及びニューロンの脱落につながる。脳のニューロンは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）の切断を介してＡβペプチドを産生し、Ａβペプチドは、末梢循環への流出を通して、及び脳内のプロテイナーゼによる分解によって、通常は取り除かれる。
【０００６】
アポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏＥ）は、アルツハイマー病に対する加齢に関連した危険性と関係があり、Ａβ恒常性で重要な役割を果たす。ＬＸＲはａｐｏＥの発現を増大させ、ａｐｏＥの脂質化を増進させる。細胞内及び細胞外の両方でのＡβの分解は、脂質が付加されたａｐｏＥによって増強される。ＡＰＰを発現するトランスジェニックマウスでのＬＸＲアゴニスト処理によって、Ａβのタンパク質分解が刺激され、斑病状が軽減され、記憶が改善された（Ｊｉａｎｇら、２００８、Ｎｅｕｒｏｎ、５８：６８１〜６９３）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
皮膚では、ケラチノサイトは表皮の重要な成分である。外層である角質層は、水及び電解質の通過に対する透過性バリアに主として関与する。表皮のケラチノサイトは、角質層において、ケラチノサイトの角化（「レンガ」）及び脂質に富んだ細胞外層状膜（「モルタル」）の形成に至る分化を受ける。ＬＸＲαとＬＸＲβの両方ともケラチノサイトで発現し、ＬＸＲの発現及び活性化は、表皮バリア機能を促進する。ＬＸＲの活性化は、ケラチノサイト分化、層状膜の形成、及び表皮性バリア機能の全体的な改善に関与する。したがって、ＬＸＲの活性化は、ケラチノサイト分化を増進させ、（ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ１２を介する）脂質分泌を増大させ、層状体形成を増進させることが期待され、このことは、健康な表皮（滑らかな肌）につながる。
【０００８】
ＬＸＲアゴニストの潜在的な治療的有用性によって、両方のレセプターサブタイプに対して強力なアゴニズムを有するいくつかの高親和性ＬＸＲリガンドが開発された。ＬＸＲアゴニストの治療的有用性は、ステロール応答エレメント結合タンパク１ｃ（ＳＲＥＢＰ１ｃ）及び脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）を含めた脂質生成遺伝子を誘導する、その潜在力に限定される。前臨床試験によって、肝臓脂質生成の増大が制限されたアテローム性動脈硬化症のマウスモデルにおいて、ＬＸＲの合成モジュレーターが病変の進行を遅らせることが実証された。現在のＬＸＲアゴニストの抗アテローム性動脈硬化効力を保持するが、脂質生成活性のない新規なＬＸＲ化学種が、明らかに必要である。ＲＣＴに陽性効果を与えるが、脂質生成遺伝子に対して中立又は抑制的である薬理学的プロファイルを示す化合物が、アテローム性動脈硬化性脂質異常症の患者において価値ある治療薬である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、肝臓Ｘレセプターアゴニストであり、患者において、コレステロール逆輸送を促進し且つ肝臓脂質生成を抑制するための、並びにアテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、皮膚炎及び脂質異常症を含めた疾患又は障害を予防、回復又は治療するための治療薬として有用な化合物を提供する。
【００１０】
発明の概要
対象においてコレステロール逆輸送を促進し且つ肝臓脂質生成を抑制するための、並びにアテローム性動脈硬化症及び脂質異常症を含めた疾患又は障害を予防、回復又は治療するための治療薬として有用であるＬＸＲモジュレーターが開示される。開示されるＬＸＲモジュレーターは、ＬＸＲαサブタイプよりもＬＸＲβサブタイプに対して選択的である（例えば、実施例６、アイソマー１；実施例７、アイソマー１；及び実施例１３、アイソマー１を参照されたい）。
【００１１】
本発明の一実施形態は、構造式Ｉ：
【００１２】
【化１】
2019006813.tif 000002
【００１３】
によって表される化合物、又は医薬的に許容されるその塩である。
ＸはＮ又はＣＲｃである。
Ｒ１はアルキル又は−ＮＲａＲｂである。
【００１４】
Ｒ２は、Ｈ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；アルキル、−ＣＮ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びハロゲンから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい単環式複素芳香族；アルキル、ハロゲン、−ＣＮ及び＝Ｏから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい単環式非芳香族複素環；又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択される１つ又は複数の基によって置換されていてもよいアルキルである。
【００１５】
Ｒ３はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、単環式非芳香族複素環、単環式複素芳香族又はフェニルであり、Ｒ３によって表されるフェニル、単環式非芳香族複素環及び単環式複素芳香族基は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
【００１６】
Ｒ４及びＲ５は独立にハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ  −ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル、単環式非芳香族複素環、単環式複素芳香族又はアルキルであり、Ｒ４又はＲ５によって表されるアルキル、単環式非芳香族複素環及び単環式複素芳香族基は、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２及び−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
【００１７】
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル又はアルキルであり、Ｒ６によって表されるアルキル基は、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２及び−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよく；又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル及び＝Ｏから選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよい単環式（ｍｏｎｃｙｃｌｉｃ）非芳香族複素環を形成する。
【００１８】
各Ｒは独立にＨ又はアルキルである。
Ｒａ及びＲｂは独立にＨ、アルキルであり、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式非芳香族複素環を形成することができる。
【００１９】
ＲｃはＨ、アルキル又はハロゲンである。
本発明の別の態様は、本発明の化合物及び医薬的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物である。
【００２０】
本発明のさらなる態様は、ＬＸＲ活性をアップレギュレートすることによって治療可能な疾患又は障害を有する対象を治療する方法も提供する。この方法は、有効量の本発明の化合物又は医薬的に許容されるその塩を、それらを必要とする対象に投与することを含む。
【００２１】
その医薬を必要とする対象おけるＬＸＲ活性をアップレギュレートすることによって治療可能な疾患又は障害を有する対象を治療するための医薬を製造するための、本発明の化合物の使用も、本発明で提供される。
【００２２】
その化合物を必要とする対象におけるＬＸＲ活性をアップレギュレートすることによって治療可能な疾患又は障害の治療で使用するための本発明の化合物も、本明細書に開示される。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、ＬＸＲモジュレーターの調製で使用される中間化合物であり、構造式Ｉａ：
【００２４】
【化２】
2019006813.tif 000003
【００２５】
によって表されるか、又はその塩である。
ＸはＮ又はＣＲｃである。
Ｒ１０はアルキル又は−ＮＲａＲｂである。
【００２６】
Ｒ２０はＨ；ハロゲン；−ＣＮ；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；アルキル、−ＣＮ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及びハロゲンから選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよい単環式複素芳香族；アルキル、ハロゲン、−ＣＮ及び＝Ｏから選択される１つ若しくは複数の基で置換されていてもよい単環式非芳香族複素環；又はハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及び−Ｏ（保護基）から選択される１つ若しくは複数の基によって置換されていてもよいアルキルである。
【００２７】
Ｒ３０はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル又はフェニルであり、Ｒ３０によって表されるフェニル基は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
【００２８】
各Ｒは独立にＨ又はアルキルである。
Ｒａ及びＲｂは独立にＨ、アルキルであり、又はＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、単環式非芳香族複素環を形成することができる。
【００２９】
ＲｃはＨ、アルキル又はハロゲンである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
Ａ．化合物
本明細書で提供する本発明の化合物（複数可）（又はその調製で使用する中間体（複数可））は、中性型及び医薬的に許容されるその塩の両方を含む。
【００３１】
一実施形態では、化合物は、構造式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ若しくはＶＩＩによって表されるか、又は医薬的に許容されるその塩であり、変数についての値は、上記の式Ｉについて定義する通りである。
【００３２】
【化３】
2019006813.tif 000004
【００３３】
式ＩからＶＩＩの任意の化合物に関する第１の代替実施形態では、変数は次のように定義される。
Ｒ３はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル又はフェニルであり、Ｒ３によって表されるフェニル基は、アルキル、ハロゲン、
ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
【００３４】
Ｒ４及びＲ５は独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル又はアルキルであり、Ｒ４又はＲ５によって表されるアルキルは、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２及び−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく；
Ｒ６はＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキル又はアルキルであり、Ｒ６によって表されるアルキル基は、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ）２、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＳＯ２Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２及び−ＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
【００３５】
式ＩからＶＩＩの任意の化合物に関する第２の代替実施形態では、変数は次のように定義される。
Ｒ１はメチル又は−ＮＨ２である。
【００３６】
Ｒ２はＨ又はメチルであり、Ｒ２によって表されるメチル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、チオール、アルキルチオール、ニトロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）（アルキル）、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ及び−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２から選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ２はＨ又は−ＣＨ２ＯＨである。
【００３７】
Ｒ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−ＣＨ（ＣＨＦ２）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）又はフェニルであり、Ｒ３によって表されるフェニル基は、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ニトロ及び−ＣＮから選択される１つ又は複数の基で置換されていてもよい。
【００３８】
Ｒｃは、存在する場合はＨである。
残りの変数についての値は、式Ｉについて又は第１の代替実施形態について定義した通りである。
【００３９】
式ＩからＶＩＩの任意の化合物に関する第３の代替実施形態では、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３はイソプロピルである。残りの変数についての値は、式Ｉについて又は第１若しくは第２の代替実施形態について定義した通りである。
【００４０】
式ＩからＶＩＩの任意の化合物に関する第４の代替実施形態では、Ｒ４及びＲ５は独立にハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＣＮ、ヒドロキシアルキル又はジヒドロキシアルキルである。残りの変数についての値は、式Ｉについて又は第１、第２若しくは第３の代替実施形態について定義した通りである。
【００４１】
式ＩからＶＩＩの任意の化合物に関する第５の代替の実施形態では、Ｒ４はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ又はハロアルコキシである。残りの変数についての値は、式Ｉについて又は第１、第２、第３若しくは第４の代替の実施形態について定義した通りである。
【００４２】
式ＩからＶＩＩの任意の化合物に関する第６の代替の実施形態では、Ｒ４及びＲ５は独立にメチル、エチル、ヒドロキシ、−ＣＦ３、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）（ＯＨ）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）２（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ）（ＣＨ３）２（ＣＦ３）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２又は−ＯＣＨ３である。好ましくは、Ｒ４は前述の通りであり、Ｒ５は−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２である。残りの変数についての値は、式Ｉについて又は第１、第２、第３、第４若しくは第５の代替実施形態について定義した通りである。
【００４３】
式ＩからＶＩＩの任意の化合物に関する第７の代替実施形態では、Ｒ４はメチル、ハロゲン化メチル、シクロプロピル、−ＯＣＨＦ２又は−ＯＣＨ３である。好ましくは、Ｒ４はＣＦ３である。残りの変数についての値は、式Ｉについて又は第１、第２、第３、第４、第５若しくは第６の代替実施形態について定義した通りである。
【００４４】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ若しくはＶＩＩによって表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩であり、変数は式Ｉについて又は第１、第２、第３、第４、第５、第６若しくは第７の代替の実施形態で定義する通りである。但し化合物が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲによって表される少なくとも１つの基を含むものとする。
【００４５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ若しくはＶＩＩによって表される化合物又は医薬的に許容されるそれらの塩であり、変数は、式（Ｉ）について又は第１、第２、第３、第４、第５、第６若しくは第７の代替実施形態で定義する通りである。但し、化合物が−Ｃ（Ｏ）ＯＲによって表される基を含まないものとする。
【００４６】
本発明の化合物（又はその調製で使用する中間体（複数可））は、少なくとも１つのキラル中心を含むので、鏡像異性体として存在する。立体化学を示すことなしに本発明の化合物が示される又は命名される場合は、鏡像異性体的に純粋な形態、及びラセミ混合物を含めた鏡像異性体の混合物が含まれることを理解されたい。
【００４７】
単一の鏡像異性体を示す名前又は構造で化合物が指定される場合は、別段指示がない限り、その化合物は、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．５％又は９９．９％光学的に純粋（「鏡像異性体的に純粋」とも言われる）である。光学純度は、命名又は示された鏡像異性体の混合物の重量÷両方の鏡像異性体の混合物の総重量である。
【００４８】
キラル中心での特定の立体化学を示す名前又は構造で化合物が指定される場合は、別段指示がない限り、その化合物は、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％、９９．５％又は９９．９％立体異性的に純粋である。立体異性体純度は、命名又は示された立体異性体（複数可）の混合物の重量÷すべての立体異性体の混合物の総重量である。
【００４９】
第８の代替実施形態では、本発明の化合物は、表１の構造式で示されるか、又は医薬的に許容されるその塩である。第８の代替実施形態では、本発明の化合物は、化合物Ｅ６ａ、Ｅ７ａ、１３ａ、Ｅ１８及びＥ２７ａのうちのいずれか一つ又は医薬的に許容されるその塩から選択される。
【００５０】
【表１−Ａ】
2019006813.tif 000005
【００５１】
【表１−Ｂ】
2019006813.tif 000006
【００５２】
【表１−Ｃ】
2019006813.tif 000007
【００５３】
【表１−Ｄ】
2019006813.tif 000008
【００５４】
【表１−Ｅ】
2019006813.tif 000009
【００５５】
【表１−Ｆ】
2019006813.tif 000010
【００５６】
【表１−Ｇ】
2019006813.tif 000011
【００５７】
【表１−Ｈ】
2019006813.tif 000012
【００５８】
別の実施形態では、ＬＸＲモジュレーターの調製で使用される中間化合物は、構造式ＶＩＩＩ、ＩＸ若しくはＸによって表されるか、又はその塩であり、変数についての値は、上記の式Ｉａについて定義した通りである。
【００５９】
【化４】
2019006813.tif 000013
【００６０】
式ＶＩＩＩからＸの中間化合物の第１の代替実施形態では、Ｒ１０は−ＣＨ３である。残りの変数についての値は、式Ｉａについて定義した通りである。
式ＶＩＩＩからＸの中間化合物の第２の代替実施形態では、Ｒ２０は−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（保護基）、−ＣＯＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）である。残りの変数についての値は、式Ｉａについて、又は式ＶＩＩＩからＸについての第１の代替実施形態で定義した通りである。
【００６１】
式ＶＩＩＩからＸの中間化合物の第３の代替実施形態では、Ｒ３０はイソプロピルである。残りの変数についての値は、式Ｉａについて、又は式ＶＩＩＩからＸについての第１若しくは第２の代替実施形態で定義した通りである。
【００６２】
式ＶＩＩＩからＸの中間化合物の第４の代替実施形態では、Ｒ２０は−ＣＨ２Ｏ（ＴＢＤＰＳ）又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。残りの変数についての値は、式Ｉａについて、又は式ＶＩＩＩからＸの任意の化合物の第１若しくは第３の代替実施形態について定義した通りである。
【００６３】
式ＶＩＩＩからＸの中間化合物の第５の代替実施形態では、中間化合物は、
【００６４】
【化５】
2019006813.tif 000014
【００６５】
又はその塩から選択される。
式ＶＩＩＩからＸの中間化合物の第６の代替実施形態では、中間化合物は、
【００６６】
【化６】
2019006813.tif 000015
【００６７】
又はその塩である。
Ｂ．定義
別段の指定がない限り、本明細書で使用する以下の用語は次のように定義される。
【００６８】
「対象」、「患者」及び「哺乳動物」は、本明細書で互換的に使用される。一実施形態では、対象は、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー）、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタ、ニワトリ若しくはヒツジ）、実験動物（例えば、ラット若しくはマウス）又は伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、モルモット若しくはウサギ）などの非ヒト動物である。好ましい実施形態では、対象はヒトである。
【００６９】
「本発明の化合物（複数可）」は、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩによって表される化合物、表１に示される化合物、実施例の最終的な化合物（複数可）として本明細書の実施例で命名若しくは示される化合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩を指す。「本発明の化合物（複数可）」には、本明細書に示される化合物の中性型も含まれる。
【００７０】
「医薬的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしで、ヒト及び他の哺乳動物などの対象の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／危険比に見合った成分を指す。
【００７１】
本明細書に開示される化合物の医薬的に許容される塩は、本発明に含まれる。開示される化合物は塩基性アミン基を有するので、医薬的に許容される酸（複数可）を有する医薬的に許容される塩を形成することができる。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される酸付加塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸）の塩、並びに有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸）の塩が挙げられる。カルボン酸などの酸性基を有する本発明の化合物は、医薬的に許容される塩基（複数可）を有する医薬的に許容される塩を形成することができる。適切な医薬的に許容される塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩）並びにアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩及びカルシウム塩）が挙げられる。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐ
ｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０、１４４５頁に見られ、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７２】
「肝臓Ｘレセプター又はＬＸＲ」は、肝臓Ｘレセプターのα及びβサブタイプの両方を含む。一実施形態では、開示される化合物は、ＬＸＲαサブタイプよりもＬＸＲβサブタイプに選択的に結合し、その活性をアップレギュレートする。レセプターを「モジュレートする」ことは、目的の分子の活性、例えば、肝臓Ｘレセプターの生物活性において変化又は変質があることを意味する。モジュレーションは、目的の分子の特定の活性又は機能の規模のアップレギュレーション（増大）でも良いし、ダウンレギュレーション（低下）でも良い。分子の例示的な活性及び機能としては、これらに限定されないが、結合特性、酵素活性、細胞レセプター活性化、転写活性及びシグナル伝達が挙げられる。一実施形態では、本発明の化合物は、例えばＬＸＲの転写標的（すなわち「ＬＸＲの標的遺伝子」）である遺伝子をアップレギュレート又はダウンレギュレートする、ＬＸＲアゴニストである。
【００７３】
「治療」又は「治療する」は、治療及び予防的治療の両方を含み、疾患（例えば、本明細書に叙述した疾患又は障害）の発達又は進行を良くする、低下させる、抑制する、減弱する、縮小する、抑止する若しくは安定化する、疾患の重症度を減らす、又は疾患に付随する症状を改善することを意味する。
【００７４】
「疾患」又は「障害」は、ＬＸＲ活性によってモジュレートされる若しくは影響を受ける、又はＬＸＲ活性が関与する、任意の状態を意味する。疾患又は障害としては、異常なコレステロール輸送、コレステロールの逆輸送、脂肪酸代謝、コレステロール吸収、コレステロール再吸収、コレステロール分泌、コレステロール排出若しくはコレステロール代謝に付随する疾患若しくは障害、又はこれらの合併症から生じる症状が挙げられる。
【００７５】
「有効量」は、標的とする障害を治療（治療的又は予防的）するのに十分な化合物量、又は適した投薬レジメンで対象に化合物を投与する場合に有益な臨床転帰が達成される化合物量である。当業者が認識するように、有効用量はまた、治療される疾患、疾患の重症度、投与経路、患者の性別、年齢及び全身の健康状態、賦形剤の使用、他の薬剤の使用などの他の治療処置と共に使用する可能性、並びに治療担当医師又は他の医療提供者の判断に応じて変動する。例えば、有効量は、治療を受ける障害の重症度、持続期間若しくは進行を低減若しくは良くする、治療を受ける障害の進行を予防する、治療を受ける障害を退行させる、又は別の療法の予防的若しくは治療的効果（複数可）を増強若しくは改善するのに十分である。例えば、本発明の化合物を、癌を罹患する対象に投与する場合は、「有益な臨床転帰」としては、治療を行わない時と比較した際の、腫瘍量の減少、転移の減少、癌に付随する症状の重症度の低減、及び／又は対象の寿命の延長が挙げられる。アテローム性動脈硬化症などの障害を有する対象に本発明の化合物を投与する場合は、「有益な臨床転帰」としては、治療を行わない時と比較した際の、重症度若しくは障害に付随する症状数の低減、コレステロールの低下、又は対象の寿命の延長が挙げられる。障害の治療に現在使用されている薬剤の推奨される投薬量は、当技術分野の様々な参考文献から得ることができ、参考文献には、これらに限定されないが、Ｈａｒｄｍａｎら編、１９９６、Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  Ｏｆ  Ｂａｓｉｓ  Ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ第９版、Ｍｃ−Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）第５７版、２００３、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．、Ｍｏｎｔｖａｌｅ、ＮＪが含まれ、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。特定の実施形態では、有効量の本発明の化合物は、治療あたり、０．５ｍｇから２０００ｍｇ又は０．５ｍｇから１０００ｍｇ又は０．５ｍｇから５００ｍｇ又は０．５ｍｇから１００ｍｇ又は１００ｍｇから１０００ｍｇ又は２０ｍｇから２０００ｍｇの範囲である。治療は、典型的には毎日１から３回投与する。
【００７６】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードを意味する。一実施形態では、ハロはフルオロである。
「アルキル」は、鎖中に１から１５個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の炭化水素基を意味する。一実施形態では、アルキル基は、鎖中に１から１２個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。例示的なアルキル基としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル及びドデシルが挙げられる。
【００７７】
「アルコキシ」は、酸素リンカー（−Ｏ（アルキル））を介して別の部分に結合しているアルキル基である。非限定例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシが挙げられる。
【００７８】
「ハロアルキル」又は「ハロゲン化アルキル」は、水素基の１つ又は複数（すべてを含む）がハロ基で置き換えられ、各ハロ基が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉから独立に選択されるアルキル基を意味する。例えば、「ハロメチル」又は「ハロゲン化メチル」という用語は、１から３個の水素基がハロ基で置き換えられたメチルを意味する。代表的な、ハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、２−フルオロペンチルなどが挙げられる。他の例としては、これらに限定されないが、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２、−ＣＨ（ＣＨＦ２）２、−ＣＨ（ＣＦ３）２、−ＣＦ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３などの基が挙げられる。
【００７９】
「ハロアルコキシ」は、これらに限定されないが−ＯＣＨＣＦ２又は−ＯＣＦ３などの酸素リンカーを介して別の部分に結合している、ハロアルキル基である。
「アルコキシアルキル」は、アルキルリンカーを介して別の部分に結合しているアルコキシ基である。「ヒドロキシアルキル」又は「ジヒドロキシアルキル」は、アルキルリンカーを介して別の部分に結合している、それぞれ１又は２個のヒドロキシ基である。代表的な、「ヒドロキシアルキル」又は「ジヒドロキシアルキル」としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）（ＯＨ）、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）（ＣＨ３）、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）２（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ３）２（ＯＨ）などが挙げられる。
【００８０】
「シクロアルキル」は、３から１０個の炭素原子の非芳香族単環系を意味する。一実施形態では、シクロアルキル基は、３から６個の炭素原子を有する。例示的なシクロアルキル環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００８１】
「シクロアルコキシ」は、酸素リンカー（−Ｏ（シクロアルキル））を介して別の部分に結合しているシクロアルキル基を意味する。
「単環式非芳香族複素環」は、単一の飽和複素環を意味し、典型的には３から１０員、より典型的には３から７員を環に有し、環の中の少なくとも１つの原子はヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、硫黄（スルホキシド及びスルホンを含む）などである。３から４員の単環式非芳香族複素環は２個までのヘテロ原子を含むことができ、５から６員の単環式複素環は、３個までのヘテロ原子を含むことができ、７から１０員の単環式非芳香族複素環は、４個までのヘテロ原子を含むことができる。単環式非芳香族複素環は、単環式非芳香族複素環の任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して別の基に結合していてもよい。代表的
な単環式非芳香族複素環としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。一実施形態では、単環式非芳香族複素環は、４、５、６又は７員の複素環である。
【００８２】
「単環式複素芳香族」は、炭素原子環員及び１つ又は複数のヘテロ原子環員を含む。各ヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄（スルホキシド及びスルホンを含む）から独立に選択される。単環式複素芳香環の別の基への結合点は、複素芳香族の炭素原子又はヘテロ原子のいずれかでもよい。一実施形態では、単環式複素芳香環は、５から８員の単環式複素芳香環から選択される。代表的な単環式複素芳香族基としては、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル及びテトラゾリルが挙げられる。
【００８３】
保護基は、化合物の反応性官能基と結合して、反応性官能基を別の非反応基に変換し、例えば、その反応性官能基からの干渉なしで、分子の別の部分での反応（複数可）を可能にする基である。一旦、分子の他の部分での反応（複数可）が完了すると、保護基が外されて、本来の反応性官能基が再生される。ヒドロキシ基（−ＯＨ）に対する保護基並びにヒドロキシ基を保護及び脱保護するための反応及び条件は、当技術分野で周知であり、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００７）、第２章、及びその中で引用される参考文献に開示されている。例えば、保護基は、エーテルとしてヒドロキシ基を保護することができる。そうした保護基としては、これらに限定されないが、メチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、［３，４−ジメトキシベンジル）オキシ］メチル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、ｏ−ニトロベンジルオキシメチル、［（Ｒ）−１−（２−ニトロフェニル）エトキシ］メチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアイアコールメチル、［（ｐ−フェニルフェニル）オキシ］メチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−シアノエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メントキシメチル、Ｏ−ビス（２−アセトキシエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、フルオラス（ｆｌｕｏｒｏｕｓ）テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（４−クロロフェニル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ（ｏｃｔａｈｙｒｄｏ）−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、２−ヒドロキシエチル、２−ブロモエチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、１−メチル−１−フェノキシエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１，−ジアニシル−２，２，２，−トリクロロエチル、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−フェニルイソプロピル、１−（２−シアノエトキシ）エチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（ベンジルチオ）エチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、１−メチ��−１’−シクロプロピルメチル、アリル、プレニル、シンナミル、２−フェナリル、プロパルギル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ペンタジエニルニトロベンジル、ペンタジエニルニトロピペロニル、ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−シアノベンジル、フルオロスベンジル（ｆｌｕｏｒｏｓ  ｂｅｎｚｙｌ）、４−フルオラスアルコキシベンジル、トリメチルシリルキシリル、ｐ−フェニルベンジル、２−フェニル−２−プロピル（クミル）、ｐ−アシルアミノベンジル、ｐ−アジドベンジル、４−アジド−３−クロロベンジル、２−及び４−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジル、ｐ−シレタニルベンジル、４−アセトキシベンジル、４−（２−トリメチルシリル）エトキシメトキシベンジル、２−ナフチルメチル、２−及び４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、２−キノリニルメチル、６−メトキシ−２−（４−メチルフェニル（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙ））−４−キノリンメチル、１−ピレニルメチル、ジフェニルメチル、４−メトキシジフェニルメチル、４−フェニルジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、トリス（４−ｔ−ブチルフェニル）メチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４”−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、４，４’−ジメトキシ−３”−［Ｎ−（イミダゾリルメチル）トリチル、４，４’−ジメトキシ−３”−［Ｎ−（イミダゾリルエチル）カルバモイル］トリチル、ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４−（１７−テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチル）−４，４”−ジメトキシトリチル、９−アンスリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−フェニルチオキサンチル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アンスリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、４，５−ビス（エトキシカルボニル−［１，３］−ジオキソラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｙｌ）、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、２−ノルボルニルジメチルシリル（２−ｎｏｒｂｏｒｎｙｌｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙ）、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニ���シリル、ジフェニルメチルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、ビス（ｔ−ブチル）−１−ピレニルメトキシシリル、トリス（トリメチルシリル）シリル、シシル（ｓｉｓｙｌ）、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｓｉｌｙ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトキシジフェニルシリル、１，１，３，３−テトライソプロピ−３−［２−（トリフェニルメトキシ）エトキシ］ジシロキサン−１−イル、フルオラスシリルが挙げられる。
【００８４】
あるいは、適切な保護基は、エステルとして、例えば、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリクロロアセトアミデート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、フェニルアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、ジフェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、ビスフルオラス鎖型プロパノイル（ｂｉｓｆｌｕｏｒｏｕｓ  ｃｈａｉｎ  ｔｙｐｅ  ｐｒｏｐａｎｏｙｌ）（Ｂｆｐ−ＯＲ）、４−ペンテノエート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、５−［３−ビス（４−メトキシフェニル）ヒドロキシメチルフェノキシ］レブリネート、ピバロエート、１−アダマントエート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート）、４−ブロモベンゾエート、２，５−ジフルオロベンゾエート、ｐ−ニトロベンゾエート、ピコリネート、ニコチネート、２−（アジドメチル）ベンゾエート、４−アジドブチレート、（２−アジドメチル）フェニルアセテート、２−｛［（トリチルチオ）オキシ］メチル｝ベンゾエート、２−｛［（４−メトキシトリチルチオ）オキシ］メチル｝ベンゾエート、２−｛［メチル（トリチルチオ）アミノ］メチル｝ベンゾエート、２｛｛［４−メトキシトリチル）チオ］メチルアミノ｝−メチル｝ベンゾエート、２−（アリルオキシ）フェニルアセテート、２−（プレニルオキシメチル）ベンゾエート、６−（レブリニルオキシメチル）−３−メトキシ−２−及び４−ニトロベンゾエート、４−ベンジルオキシブチレート、４−トリアルキルシロキシブチレート、４−アセトキシ−２，２−ジメチルブチレート、２，２−ジメチル−４−ペンテノエート、２−ヨードベンゾエート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、４−メチルチオメトキシ）ブチレート、２−メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２−（クロロアセトキシメチル）ベンゾエート、２［（２−クロロアセトキシ）エチル］ベンゾエート、２−［２−（ベンジルオキシ）エチル］ベンゾエート、２−［２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル］ベンゾエート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル（ｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ））フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエートチグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ナイトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、２−クロロベンゾエートとしてヒドロキシ基を保護し、スルホネート、スルフェネート及びスルフィネートとして、例えば、スルフェート、アリルスルホネート、���タンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、トシレート、２−［（４−ニトロフェニル）エチル］スルホネート、２−トリフルオロメチルスルホネート、４−モノメトキシトリチルスルフェネート、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェネート（ｉｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｅｎａｔｅ）、２，２，５，５−テトラメチルピロリジン−３−オン−１−スルフィネート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイルとしてヒドロキシ基を保護し、カーボネートとして、例えば、アルキルメチルカーボネート、メトキシメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート、エチルカーボネート、ブロモエチルカーボネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート、２−［ジメチル（２−ナフチルメチル）シリル］エチルカーボネート、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート、ｃｉｓ−［４−［［（−メトキシトリチル）スルフェニル］オキシ］テトラヒドロフラン−３−イル］オキシカーボネート、イソブチルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、プロパルギルカーボネート、ｐ−クロロフェニルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、４−エトキシル−１−ナフチルカーボネート、６−ブロモ−７−ヒドロキシクマリン−４−イルメチルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アントラキノン−２−イルメチルカーボネート、２−ダンシルエチルカーボネート、２−（４−ニトロフェニル）エチル、２−（２，４−ニトロフェニル）エチル、２−（２−ニトロフェニル）プロピル、２−（３，４−メチレンジオキシ−６−ニトロフェニルプロピル、２−シアノ−１−フェニルエチルカーボネート、２−（２−ピリジル）アミノ−１−フェニルエチルカーボネート、２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）］アミノ−１−フェニルエチルカーボネート、フェナシルカーボネート、３’，５’−ジメトキシベンゾインカーボネート、メチルジチオカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネートとしてヒドロキシ基を保護し、カルバメートとして、例えば、ジメチルチオカルバメート、Ｎ−フェニルカルバメート及びＮ−メチル−Ｎ−（ｏ−ニトロフェニル）カルバメートとしてヒドロキシ基を保護する。
【００８５】
Ｃ．医薬組成物、製剤及び投薬量
一実施形態では、本発明の化合物及び医薬的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物を本明細書で提供する。
【００８６】
本発明の医薬組成物では、本発明の化合物は有効量で存在する。動物及びヒトに対する投薬量（体表の平方メートルあたりのミリグラムに基づく）の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ、１９６６、５０：２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長及び体重からおおよそ決定することができる。例えば、Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔａｂｌｅｓ、Ｇｅｉｇｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ａｒｄｓｌｅｙ、Ｎ．Ｙ．、１９７０、５３７を参照されたい。
【００８７】
本明細書のＬＸＲモジュレーター（例えば、本発明の化合物（複数可））は、選択される投与経路に適する種々の形態で、医薬組成物として製剤化することができ、ヒトなどの対象に投与することができる。そうした医薬組成物を投与する典型的な経路としては、限定はされないが、経口、局所、バッカル、経皮、吸入、非経口、舌下、直腸、腟及び鼻腔内が挙げられる。本明細書で使用する場合、非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、髄腔内、胸骨内の注射又は注入の手法を含む。医薬組成物を製剤化する方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ編、第２１版、２００５、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡに開示されているように、当技術分野で周知である。各ＬＸＲモジュレーターは、単独で又は本発明の医薬組成物の一部として組み合わせて使用することができる。
【００８８】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせて調製することができ、固体、半固体、液体又はガス状の形態の調整物、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア剤及びエアゾール剤の中に製剤化することができる。したがって、本化合物は、例えば経口的に、医薬的に許容される適切な賦形剤、例えば不活性な希釈剤又は吸収可能な食用担体と組み合わせて、全身的に投与することができる。これらは、硬殻又は軟殻のゼラチンカプセルに封入してもよいし、錠剤中に圧縮してもよいし、患者の食事の食物と直接的に組み合わせてもよい。治療的経口投与については、活性化合物は、１種又は複数の賦形剤と組み合わせてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー剤などの形で使用してもよい。
【００８９】
適切な錠剤は、例えば、１種又は複数の本発明の化合物を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、補助剤、界面活性剤、結合剤及び／又は滑沢剤と混合することによって、得てもよい。錠剤はいくつかの層からなってもよい。
【００９０】
本発明の化合物は、対象に投与するための医薬組成物中に適宜製剤化することができる。そのために、本発明の医薬組成物は、１種又は複数の医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤、例えば、乳糖、でんぷん、セルロース及びブドウ糖を含む。他の賦形剤、例えば、着香剤、甘味剤、並びにメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベンなどの防腐剤を含んでいてもよい。適切な賦形剤のより完全なリストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第５版、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ（２００５））に見出すことができる。当業者なら、様々な型の投与経路に適した製剤の調製方法を知っているはずである。適切な製剤を選択及び調整するための従来の方法及び処方成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３−第２０版）及び米国薬局方：１９９９年に出版された国民医薬品集（ＵＳＰ  ２４  ＮＦ１９）に記載されている。担体、希釈剤及び／又は賦形剤は、医薬組成物の他の処方成分と適合性であり、それらの受容者に有害でないという意味で、「許容される」。
【００９１】
典型的には、治療的経口投与については、本発明の化合物は、賦形剤と組み合わせてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー剤などの形で使用してもよい。
【００９２】
典型的には、非経口投与については、本発明の化合物の溶液は、一般に、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水の中で調製することができる。分散液も、アルコールの有無にかかわらず、グリセロール、液状ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ及びそれらの混合物中で、並びに油中で調製することができる。通常の保管及び使用条件下では、こうした調整物は、微生物の増殖を防止するために防腐剤を含む。
【００９３】
典型的には、注射使用については、滅菌した注射液又は分散液の即時調製のための本発明の化合物の滅菌水溶液又は分散液、及び滅菌粉末。
経鼻投与については、本発明の化合物は、エアゾール剤、滴剤、ゲル剤及び粉末剤として製剤化することができる。エアゾール剤は、生理学的に許容される水性又は非水性溶媒中に、活性物質の溶液又は微細懸濁液を典型的には含み、密閉容器中に滅菌した形態で、単回又は多回用量で通常提供され、噴霧装置と共に使用するためにカートリッジ又はリフィルの形態をとってもよい。あるいは密閉容器は、例えば、使用後に処分することが企図された定量バルブが装着された単回用量の鼻吸入器又はエアゾールディスペンサーなどの単位分配装置（ｕｎｉｔａｒｙ  ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅ）でもよい。剤形がエアゾールディスペンサーを含む場合は、それは噴霧剤を含み、噴霧剤は圧縮空気などの圧縮ガス又はフルオロクロロ炭化水素などの有機噴霧剤でもよい。エアゾール剤形は、ポンプ噴霧器の形態をとってもよい。
【００９４】
バッカル又は舌下投与については、本発明の化合物は、担体、例えば糖、アラビアゴム、トラガント又はゼラチン及びグリセリンと共に、錠剤、ロゼンジ剤、又は香錠として製剤化することができる。
【００９５】
直腸内投与については、本発明の化合物は、ココアバターなどの従来の坐剤ベースを含む坐剤の形で製剤化することができる。
本発明の化合物の局所及び／又は局部投与は、種々の方法で達成することができ、その方法には、これらに限定されないが、軟膏剤、ローション剤、ペースト剤、クリーム剤、ゲル剤、粉末剤、滴剤、スプレー剤、液剤、吸入剤、パッチ剤、坐剤、停留浣腸、咀しゃく又は舐めることが可能な錠剤又はペレット剤及びエアゾール剤が含まれる。局所及び／又は局部投与は、経皮パッチ又はイオン導入装置（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ｄｅｖｉｃｅ）などの経皮投与の使用を含んでもよい。局所及び／又は局部投与については、本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、膏薬、粉末剤、含浸パッド、合成洗剤、液剤、ゲル剤、スプレー剤、フォーム剤、懸濁剤、ローション剤、スティック剤、洗髪剤又は洗浄基剤として製剤化することができる。本発明の化合物は、制御放出のために、脂質小胞若しくはポリマー小胞又はナノスフェア若しくはマイクロスフェア又はポリマーパッ
チの懸濁剤及びハイドロゲルの形で投与してもよい。
【００９６】
Ｄ．治療方法及びＬＸＲモジュレーターの使用
ＬＸＲのモジュレーションによって治療可能な疾患又は障害を有する対象の治療方法を本明細書で提供する。一実施形態では、ＬＸＲは、ＬＸＲ活性をアップレギュレートすることによってモジュレートされる。この方法は、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。さらに、その医薬を必要とする対象におけるＬＸＲ活性をアップレギュレートすることによって治療可能な疾患又は障害を有する対象を治療するための医薬の製造のための本発明の化合物の使用を、本明細書で提供する。
【００９７】
本明細書で提供される方法は、ＬＸＲのモジュレーション、特にＬＸＲのアゴニズムを用いて治療可能な障害にとって有用であり得る。
本発明の化合物は、異常なコレステロール輸送、コレステロール逆輸送、脂肪酸代謝、コレステロール吸収、コレステロール再吸収、コレステロール分泌、コレステロール排出又はコレステロール代謝に付随する疾患又は障害の治療又は予防に有用である。代表的な疾患又は障害としては、これらに限定されないが、脂質障害；癌、特に卵巣癌、乳癌及び前立腺癌を含めたホルモン依存性癌；ざ瘡様皮膚状態；皮膚炎症性疾患；免疫障害；表皮性バリア機能の撹乱に特徴付けられる状態；表皮若しくは粘膜の分化が乱れた状態又は表皮若しくは粘膜の過剰増殖状態；心血管疾患；生殖器系障害；視神経及び網膜の病態；疾患において起こる変性神経障害；自己免疫疾患；中枢神経系若しくは末梢神経系への外傷性損傷；又は神経変性疾患；老化による変性過程；腎臓の疾患若しくは障害；及び骨粗鬆症並びに関連疾患が挙げられる。
【００９８】
別の実施形態では、疾患又は障害は、高脂質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、脂肪ジストロフィ、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、高血糖症、インスリン抵抗性、真性糖尿病、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、胆石症、尋常性ざ瘡、皮膚炎（これらに限定されないが、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎及び湿疹を含む）、皮膚創傷、皮膚老化、光老化、しわ、糖尿病、ニーマン・ピック病Ｃ型、パーキンソン病、アルツハイマー病、炎症、黄色腫、肥満症、代謝症候群、Ｘ症候群、脳卒中、末梢閉塞性疾患、記憶喪失、糖尿病性神経障害、タンパク尿症、糸球体症（これらに限定されないが、糖尿病性腎障害、高血圧性腎障害、ＩＧＡ腎障害、巣状分節性糸球体硬化症を含む）、高リン酸血症、高リン酸血症の付随する心血管系の合併症、癌、多発性硬化症又は骨粗鬆症である。
【００９９】
別の実施形態では、疾患又は障害は、尋常性ざ瘡；面皰；多型性ざ瘡；赤瘡；結節嚢腫性ざ瘡；集簇性ざ瘡（ａｃｎｅ  ｃｏｎｇｌｏｂａｔｅ）；老人性ざ瘡；二次性ざ瘡（これらに限定されないが、日光性、医薬性及び職業性ざ瘡を含む）；魚鱗癬；魚鱗癬様状態；ダリエー病；掌蹠角化症；白斑症；白斑症様状態；皮膚又は粘液性（口腔）苔癬；細胞増殖障害の有無を問わない、炎症性免疫アレルギー成分を伴う皮膚科学的状態又は苦痛（これらに限定されないが、皮膚乾癬、粘液性乾癬、爪乾癬、乾癬性リウマチ、皮膚アトピー（湿疹、呼吸性アトピー及び歯肉肥大症を含む）；ウイルス性又は非ウイルス性起源の良性又は悪性の真皮性又は表皮性増殖（これらに限定されないが、尋常性疣贅、扁平疣贅、疣贅状表皮発育異常症、口腔乳頭腫症（ｏｒａｌ  ｏｒ  ｆｌｏｒｉｄ  ｐａｐｉｌｌｏｍａｔｏｓｅｓ）、及びＴリンパ腫又は皮膚性Ｔ細胞リンパ腫を含む）；紫外線光によって誘導される増殖（これらに限定されないが、基底細胞上皮腫及び有棘細胞上皮腫を含む）；前癌の皮膚病変（これに限定されないが、角化棘細胞腫を含む）；免疫性皮膚炎（これに限定されないが、紅斑性狼瘡を含む）；水疱性免疫疾患；膠原病（これに限定されないが、強皮症を含む）；免疫学的成分を伴う、皮膚科学的又は全身的な状態又は苦痛；紫外線への曝露による皮膚障害；光線誘発性又は経時的な皮膚の老化；光線性色素沈着；角化症；経時的又は光線性老化に付随する病態（これに限定されないが、乾燥症を含む）；皮脂腺機能障害（これらに限定されないが、ざ瘡の過剰脂漏、単純な脂漏及び脂漏性皮膚炎を含む）；瘢痕形成障害（これに限定されないが、伸展裂創を含む）；色素沈着障害（これらに限定されないが、過色素沈着症、黒皮症、低色素症及び白斑を含む）；並びに脱毛症（これらに限定されないが、化学療法に付随する脱毛症及び放射線に付随する脱毛症を含む）である。
【０１００】
一実施形態では、疾患又は障害は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症又は脂質異常症である。別の実施形態では、疾患又は障害は、アテローム性動脈硬化症又は脂質異常症である。さらに別の実施形態では、疾患又は障害は、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病又は皮膚炎である。
【０１０１】
本発明はまた、コレステロール逆輸送を増大させるための、及び／又はアテローム性動脈硬化症の進行を阻害する若しくは退行を促進するための方法を提供する。
本発明はまた、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールレベルを増大させる必要性に関係がある疾患又は障害を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物を、それらを必要とする哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む方法を提供する。
【０１０２】
本発明はまた、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールレベルを低下させる必要性と関係がある疾患又は障害を治療する方法であって、有効量の本発明の化合物を、それらを必要とする哺乳動物（特にヒト）に投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物及び組成物を使用して、ＡＴＰ結合カセットタンパク質の発現を対象の細胞で増大させ、それによって、対象のコレステロール逆輸送を増大させる方法を、本明細書で提供する。
【０１０４】
標準的な生理的、薬理学的及び生化学的な方法が当分野で知られており、ＬＸＲ活性をモジュレートする能力について本発明の化合物を評価するのに利用可能である。そうしたアッセイとしては、例えば、結合アッセイ、蛍光偏光アッセイ、ＦＲＥＴベースのコアクチベーター動員アッセイ及び細胞ベースの同時トランスフェクションアッセイが挙げられる。ＬＸＲによってモジュレートされると知られている遺伝子の発現をモジュレートする能力について、本発明の化合物を評価することができる。確立された動物モデルを使用して、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病及び皮膚状態を含めた疾患又は障害に直接的に関係があるパラメーターに関して、本発明の化合物のプロファイルを研究することができる。したがって、本発明の化合物は、種々の投与経路、例えば、経口、強制栄養によって、動物モデルにおいてインビボで試験することができる。典型的には、インビボでの化合物の曝露を、血漿及び目的の組織で調べることができる。（ＬＸＲ応答性遺伝子の遺伝子発現によって検出される）ＬＸＲ活性を、全血及び目的の組織で調べることができる。血漿及び肝臓で脂質を定量化することができる。
【０１０５】
特に、本発明の化合物は、ＡＢＣＡ１及びＡＢＣＧ１などのＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）コレステロール輸送体及びＳＲＥＢＰ１ｃなどの脂質生成マーカーに関するその活性を、遺伝子発現及びタンパク質発現レベルで試験することができる。ＡＢＣトランスポーター誘導の機能的帰結は、コレステロール流出について細胞モデルで調べることができ、コレステロール逆経路及びアテローム性動脈硬化症について動物モデルで調べることができる。脂質生成マーカーは、血漿及び肝臓のトリグリセリドレベルを測定することによって、動物モデルで調べることができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、単独で（すなわち単独療法として）、又は上記の適応症のいずれかを治療するのに有効な１種若しくは複数の他の治療薬と組み合わせて使用することができ
る。医薬組成物は、開示される化合物を医薬として唯一の活性な薬剤として単独で含んでもよいし、１種又は複数のさらなる医薬として活性な薬剤を含んでもよい。
【０１０７】
本発明はまた、本明細書に記載の疾患又は障害を治療する又は回復させるための併用療法を提供する。幾つかの実施形態では、併用療法は、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩによって表される少なくとも１つの化合物を、本明細書に記載の疾患又は障害を治療する又は回復させるための１種又は複数の薬剤と組み合わせて投与することを含む。幾つかの実施形態では、併用療法は、構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ又はＶＩによって表される少なくとも１つの化合物を、疾患を治療するための１種又は複数の薬剤と組み合わせて投与することを含み、疾患には、高脂質血症、高コレステロール血症、高リポタンパク質血症、高トリグリセリド血症、脂肪ジストロフィ、脂肪肝、ＮＡＳＨ、ＮＡＦＬＤ、高血糖症、インスリン抵抗性、真性糖尿病、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、胆石症、尋常性ざ瘡、皮膚炎（これらに限定されないが、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎及び湿疹を含む）、皮膚創傷、皮膚老化、光老化、しわ、糖尿病、ニーマン・ピック病Ｃ型、パーキンソン病、アルツハイマー病、炎症、黄色腫、肥満症、代謝症候群、Ｘ症候群、脳卒中、末梢性閉塞性疾患、記憶喪失、糖尿病性神経障害、タンパク尿症、糸球体症（これらに限定されないが、糖尿病性腎障害、高血圧性腎障害、ＩＧＡ腎障害、巣状分節性糸球体硬化症を含む）、高リン酸血症、高リン酸血症の付随する心血管系の合併症、癌、多発性硬化症又は骨粗鬆症が挙げられる。
【０１０８】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、高血圧症又は肥満症を治療するための１種又は複数のさらなる薬剤と組み合わせて使用される。糖尿病を治療するための薬剤としては、以下が挙げられる。インスリン、例えばＨｕｍｕｌｉｎ（登録商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）（Ｓａｎｏｆｉ
Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）及びＥｘｕｂｅｒａ（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばＡｖａｎｄｉａ（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔｉｚｏｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）、ＧＳＫ）及びＡｃｔｏｓ（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、Ｔａｋｅｄａ／Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）；スルホニル尿素、例えばＡｍａｒｙｌ（登録商標）（グリメピリド、Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｄｉａｂｅｔａ（登録商標）（グリブリド、Ｓａｎｏｆｉ  Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ（登録商標）／Ｇｌｙｎａｓｅ（登録商標）（グリブリド、Ｐｆｉｚｅｒ）、及びＧｌｕｃｏｔｒｏｌ（登録商標）／Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ  ＸＬ（登録商標）（グリピジド、Ｐｆｉｚｅｒ）；メグリチニド、例えばＰｒａｎｄｉｎ（登録商標）／ＮｏｖｏＮｏｒｍ（登録商標）（レパグリニド、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標）（ナテグリニド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）及びＧｌｕｆａｓｔ（登録商標）（ミチグリニド、Ｔａｋｅｄａ）；ビグアニド、例えばＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標）／Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ  ＸＲ（登録商標）（塩酸メトホルミン、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）及びＧｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）（塩酸メトホルミン持続放出錠剤、Ｄｅｐｏｍｅｄ）；チアゾリジンジオン；アミリン類似体、ＧＬＰ−１類似体又はアゴニスト（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標）（エクセナチド、Ａｍｙｌｉｎ／Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）及びＶｉｃｔｏｚａ（登録商標）（組換えリラグルチド、Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）を含む）；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（Ｔｒａｄｊｅｎｔａ（商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ／Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ）、Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、及びＯｎｇｌｙｚａ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）を含む）；ＰＴＢ−１Ｂ阻害剤；プロテインキナーゼ阻害剤（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ阻害剤を含む）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３β阻害剤；グルコース−６−ホスファターゼ（ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｈａｔａｓｅ）阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ナトリウムグルコース共輸送体阻害剤、並びにα−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、Ｐｒｅｃｏｓｅ（登録商標）／Ｇｌｕｃｏｂａｙ（登録商標）／Ｐｒａｎｄａｓｅ（登録商標）／Ｇｌｕｃｏｒ（登録商標）（アカルボース、Ｂａｙｅｒ）及びＧｌｙｓｅｔ（登録商標）（ミグリトール、Ｐｆｉｚｅｒ）。脂質異常症及び心血管疾患を治療するための薬剤としては、スタチン、フィブラート及びエゼチミブ（ｅｚｅｔｉｍｂｅ）が挙げられる。高血圧症を治療するための薬剤としては、α−遮断薬、β−遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、二重ＡＣＥ及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンジオテンシンレセプター遮断薬（ＡＲＢ）、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロンレセプターアンタゴニスト又はエンドセリンレセプターアンタゴニストが挙げられる��肥満症を治療するための薬剤としては、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン及びリモナバンが挙げられる。
【０１０９】
本発明の一実施形態は、併用製品、例えばＡｖａｎｄａｍｅｔ（登録商標）（塩酸メトホルミン及びマレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ）、Ａｖａｎｄａｒｙｌ（登録商標）（グリメピリド及びマレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ）、Ｍｅｔａｇｌｉｐ（登録商標）（グリピジド及び塩酸メトホルミン、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）並びにＧｌｕｃｏｖａｎｃｅ（登録商標）（グリブリド及び塩酸メトホルミン、Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）を用いた併用療法において、本発明のＬＸＲモジュレーター化合物又はその組成物を投与することを含む。
【０１１０】
幾つかの実施形態では、併用療法は、少なくとも１つの本発明の化合物を、以下の群から選択される１種又は複数の化合物と組み合わせて投与することを含む。例えば、βセクレターゼ（ＢＡＣＥ１）阻害剤；γセクレターゼ阻害剤；アミロイド凝集阻害剤（例えばＥＬＮＤ−００５）；直接的又は間接的に作用する神経保護及び／又は疾患修飾物質；抗酸化剤（例えば、ビタミンＥ又はギンコライド（ｇｉｎｋｏｌｉｄｅ））；抗炎症性物質（例えば、Ｃｏｘ阻害剤、ＮＳＡＩＤ）；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン）；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン；タクリン）；ＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（例えばメマンチン）；ＡＭＰＡレセプターアゴニスト；ＡＭＰＡレセプターポジティブモジュレーター、ＡＭＰＡｋｉｎｅ、モノアミンレセプター再取り込み阻害剤、神経伝達物質の濃度又は放出をモジュレートする物質；成長ホルモンの分泌を誘発する物質（例えば、イブタモレンメシレート及びカプロモレリン）；ＣＢ−１レセプターアンタゴニスト又はインバースアゴニスト；抗生物質（例えば、ミノサイクリン又はリファンピシン）；ＰＤＥ２、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０阻害剤、ＧＡＢＡＡレセプターインバースアゴニスト、ＧＡＢＡＡレセプターアンタゴニスト、ニコチンレセプターアゴニスト又は部分的アゴニスト又はポジティブモジュレーター、α４β２ニコチンレセプターアゴニスト又は部分的アゴニスト又はポジティブモジュレーター、α７ニコチンレセプターアゴニスト又は部分的アゴニスト又はポジティブモジュレーター；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト、５ＨＴ−４アゴニスト又は部分的アゴニスト、５ＨＴ−６アンタゴニスト、α２−アドレノレセプターアンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリン様レセプターＭ１アゴニスト又は部分的アゴニスト又はポジティブモジュレーター、ムスカリン様レセプターＭ２アンタゴニスト、ムスカリン様レセプターＭ４アンタゴニスト、代謝型グルタミン酸レセプター５ポジティブモジュレーター、抗うつ剤、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及びトラゾドン；抗不安薬、例えば、ロラゼパム及びオキサゼパム；抗精神病薬（ａｎｔｉｐｈｙｃｈｏｔｉｃｓ）、例えば、アリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン及びジプラシドン、並びに本発明による化合物の有効性及び／若しくは安全性が増大し、且つ／又は望まれない副作用が低減するような方法でレセプター又は酵素をモジュレートする他の物質。本発明による化合物は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療するための免疫療法と組み合わせて使用してもよい。
【０１１１】
併用療法は、本発明の化合物と１種若しくは複数の他の薬剤の共投与、本発明の化合物と１種若しくは複数の他の薬剤の連続投与、本発明の化合物及び１種若しくは複数の他の薬剤を含有する組成物の投与、又は本発明の化合物及び１種若しくは複数の他の薬剤を含有する別々の組成物の同時投与を含む。
【０１１２】
Ｅ．例示的合成
合成方法の概要
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料、試薬及び従来の合成方法を使用して、以下の反応スキーム及び実施例又はそれらの改変に従って、容易に調製することができる。反応の多くは、マイクロ波条件下で、又は従来の加熱を使用して、又は固相試薬／スカベンジャー若しくはフローケミストリーなどの他の技術を利用して行うこともできる。こうした反応では、それ自身当業者に知られている変異型を使用することも可能であるが、さらに詳細には言及しない。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例を考慮すれば、当業者に容易に明らかになるであろう。合成の中間体及び最終生成物が所望の反応を妨げる可能性がある潜在的に反応性の官能基、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、チオール基及びカルボン酸基を含む場合は、中間体の保護形態を用いるのが有利であり得る。保護基の選択、導入、及び引き続く除去の方法は当業者に周知である。以下の議論では、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、別段指示がない限り、上で示された意味を有する。これらの実験の詳細で使用される略称は以下に列挙され、さらなる略称は合成分野の当業者に知られているはずである。さらに、以下の参考文献、Ｍａｒｃｈ、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８５、Ｇｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１、並びにＲｉｃｈａｒｄ  Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、第４版、ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９に記載されているような適切な合成方法について参照することができる。
【０１１３】
一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用する。しかし、特定の場合には、反応を完了させるために１つの試薬を過剰量で使用するのが望ましい場合もある。これは、蒸発又は抽出によって過剰な試薬を容易に除去することができる場合に、特に当てはまる。反応混合物中のＨＣｌを中和するのに用いる塩基は、一般に、わずかに過剰からかなり過剰まで（１．０５〜５当量）使用する。
【０１１４】
ＮＭＲデータが提供される場合は、スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ４００（４００ＭＨｚ）又は３００（３００ＭＨｚ）で獲得され、重水素化溶媒に対するリファレンスと一緒に、括弧付きで示されるプロトン数、多重度及びカップリング定数と共に、テトラメチルシランからのダウンフィールドでｐｐｍとして報告される。
【０１１５】
ＬＣ−ＭＳデータは、以下のクロマトグラフィー条件を利用して得た。
方法１（１０〜８０、２分）
【０１１６】
【表２】
2019006813.tif 000016
【０１１７】
方法２（３０〜９０、２分）
【０１１８】
【表３】
2019006813.tif 000017
【０１１９】
方法３（０〜６０、２分）
【０１２０】
【表４】
2019006813.tif 000018
【０１２１】
方法４：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＣＳＨ（商標）Ｃ１８  １．７μＭ  Ｇｕａｒｄカラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｓｓｙ．Ｆｒｉｔ、０．２μＭ、２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃。
【０１２２】
移動相：Ａ：ＴＦＡ：水（１：１０００、ｖ：ｖ）移動相Ｂ：ＴＦＡ：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）；流速：０．６５ｍＬ／ｍｉｎ；注入容量：２μＬ；収集時間：約１．５分。
【０１２３】
勾配プログラム：
時間（分）    Ｂ％、
０          １０
０．８      ９０
１．２０    ９０
１．２１    １０
質量分析計のパラメーター
質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱＤ；イオン化：ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）；モードスキャン（０．２秒毎に１００〜１４００ｍ／ｚ）；ＥＳキャピラリー電圧：３．５ｋｖ；ＥＳコーン電圧：２５ｖソース温度：１２０℃；脱溶媒和（Ｄｉｓｏｌｖａｔｉｏｎ）温度：５００℃；脱溶媒和ガス流：窒素設定６５０（Ｌ／ｈｒ）；コーンガス流：窒素設定５０（Ｌ／ｈｒ）。
【０１２４】
本発明の化合物のＳＦＣ分離は、以下の方法の下に行った。
方法Ａ：
機器：Ｔｈａｒ  ＳＦＣ８０；カラム：ＡＤ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）、６０ｍｌ／ｍｉｎでＡ：Ｂ＝８０：２０；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。
【０１２５】
方法Ｂ：
機器：ＳＦＣ  ＭＧ２；カラム：ＯＪ  ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、７０ｍｌ／ｍｉｎでＡ：Ｂ＝９０：１０；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００バール  ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ。
分析的キラルＨＰＬＣ
本発明の化合物のキラル純度は、分析的キラルＨＰＬＣによって決定し、これは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）カラム又はＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）カラムを使用して、溶出液としての、０．０５％ＤＥＡを含有する５％から４０％のメタノール、エタノール又はイソプロパノールと共に、ＣＯ２を使用して行った。
【０１２６】
【表５】
2019006813.tif 000019
【０１２７】
以下の実施例を通して本発明を例示し、ここでは以下の略称を用いる場合がある。
【０１２８】
【表６−Ａ】
2019006813.tif 000020
【０１２９】
【表６−Ｂ】
2019006813.tif 000021
【０１３０】
第１の方法では、式２の中間体との、試薬１のＳＮＡＲ又はパラジウム触媒反応によって式Ｉの化合物を調製することができ、Ｇ１はＣｌ、ＢＲ、Ｉ、ＯＴｆ又はＯＴｓである。試薬１は、市販品として入手可能であるか、又は市販品として入手可能な前駆物質から、文献の先例に基づいて容易に調製することができる。
【０１３１】
【化７】
2019006813.tif 000022
【０１３２】
中間体２は、以下に示すいくつかの異なる方法のうちの１つによって調製することができる。
Ｘ＝Ｎの場合は、式２の中間体は、式３ａの中間体を環化し、それに続いて、Ｇ２が水素でない場合にＧ２を除去することによって、調製することができる。Ｇ２はアミン保護基、例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ及びトリフルオロアセタミドなどである。
【０１３３】
【化８】
2019006813.tif 000023
【０１３４】
式３ａの中間体は、１）ピペラジノン４ａとアニリン５ａとの銅媒介性カップリングであって、Ｇ３がＢＲ、Ｉ、Ｃｌ又はＯＴｆであるカップリング；２）４ａとフッ素化ニトロベンゼン６ａとの間でＳＮＡＲ反応を行い、式７ａの中間体を得て、それに続いてニトロ基を還元すること、の２つの方法のうちの１つによって調製することができる。中間体７ａは、アルカンスルフィン酸ナトリウム（Ｒ１ＳＯ２Ｎａ）又はアルキルスルフィドナトリウム（Ｒ１ＳＮａ）のいずれかでフッ素を置換し、それに続いて、生成したチオエーテルを酸化させることによって、式８ａの中間体から調製することもできる。さらには、中間体８ａは、ピペラジノン４ａ及びジフルオロニトロベンゼン９ａから調製することができ、これらは市販品として入手可能であるか、又は市販の前駆物質から、当業者に周知の文献の方法に基づいて容易に調製することができる。
【０１３５】
【化９】
2019006813.tif 000024
【０１３６】
例えば、Ｒ３＝イソプロピルの場合は、ピペラジノン４ａは、以下に提示する方法のうちの１つによって調製することができる。
【０１３７】
【化１０】
2019006813.tif 000025
【０１３８】
Ｘ＝ＣＨの場合は、式２の中間体は、Ｇ２を脱保護し、それに続いて還元的アミノ化を行うことによって、式３ｂの中間体から調製することができる。Ｇ２はアミン保護基、例えば、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ及びトリフルオロアセタミドなどである。
【０１３９】
【化１１】
2019006813.tif 000026
【０１４０】
式３ｂの中間体は、市販品として入手可能なアルキルハライド５ｂでインドール４ｂをＮ−アルキル化することによって調製することができ、Ｇ３はＢｒ又はＩである。式４ｂの中間体は、式６ｂの中間体からＧ４を除去することによって調製することができ、Ｇ４はメタンスルホン酸又はフェニルスルホン酸である。
【０１４１】
【化１２】
2019006813.tif 000027
【０１４２】
式６ｂの中間体は、ハロゲン化アリール７ｂ（Ｇ５はＢｒ又はＩである）とプロパルギルアルコール８ｂとの間で連続的に薗頭カップリング反応を行い、それに続いて環化して式９ｂの中間体を得て、続いてアルコールを酸化させることによって調製することができる。
【０１４３】
【化１３】
2019006813.tif 000028
【０１４４】
式７ｂの中間体は、市販品として入手可能なアニリン１０ｂから、以下の変換を介して調製することができる。１）アルキルスルフィドナトリウムＲ１ＳＮａでフッ素を置換する（１１ｂを得る）；２）ハロゲン化する（１２ｂを得る）；３）アニリンを保護する（１３ｂを得る）；４）硫化物を酸化する（７ｂを得る）。
【０１４５】
【化１４】
2019006813.tif 000029
【０１４６】
第２の方法では、Ｒ１＝アルキル、Ｒ２＝Ｈ及びＸ＝ＣＨである式Ｉの化合物を、式１ｃの中間体のチオエーテル基を酸化させることによって調製することができる。さらには中間体１ｃを、ＳＮＡＲ又はパラジウム触媒反応を介して、試薬１と式２ｃの中間体をカップリングすることから調製することができる。
【０１４７】
【化１５】
2019006813.tif 000030
【０１４８】
中間体２ｃは、以下のスキームに従って調製することができる。
【０１４９】
【化１６】
2019006813.tif 000031
【０１５０】
本明細書中に引用するすべての特許、特許出願、書籍及び文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。何らかの不一致が存在する場合、本開示が、その中の任意の定義を含めて、優先する。
【０１５１】
本発明を以下の詳細な実施例を参照することによりさらに説明する。これは本発明の例示のためのものであり、本発明を制限することを意図するものではない。
調製１
Ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
【０１５２】
【化１７】
2019006813.tif 000032
【０１５３】
ステップ１：
【０１５４】
【化１８】
2019006813.tif 000033
【０１５５】
（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（２．０ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に入れた溶液に、２−（ベンジルアミノ）エタノール（１．３ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．３０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．８０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸（２．８０ｇ、収率８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
ステップ２：
【０１５７】
【化１９】
2019006813.tif 000034
【０１５８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ベンジル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸（２．８０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に入れた溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．６０ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１．４０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を、−１０℃でＮ２下で滴下（ｄｒｏｐｗｓｅ）した。この混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色固体として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ベンジル（２−クロロエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸（３．０ｇ、収率１００％）を得た。これ以上精製せずに、これを次のステップに使用した。LC-MS m/z 369.2 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz): δ 7.37-7.28 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 2H), 5.27-5.18 (m, 1H), 4.93-4.86 (m, 1H), 4.64-4.39 (m, 2H), 3.85-3.66 (m, 2H), 3.61-3.39 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.8Hz, 3H).
ステップ３：
【０１５９】
【化２０】
2019006813.tif 000035
【０１６０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（ベンジル（２−クロロエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸（２．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に入れた溶液に、ＮａＨ（１．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を、０℃でＮ２下で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−２−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（１．１３ｇ、収率６３％）を得た。LC-MS m/z 277.1 [M-56+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz): δ 7.38-7.29 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 2H), 5.02-4.86 (m, 1H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.31-4.06 (m, 2H), 3.41-3.18 (m, 3H), 2.42-2.31 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8Hz, 3H).
ステップ４：
【０１６１】
【化２１】
2019006813.tif 000036
【０１６２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）を含む３つ口ボトルを、ＮＨ３（ガス）を用いて、−７８℃で５分間バブリングした。Ｎａ（３００ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと混合物に加えた。３０分間撹拌してから、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ベンジル−２−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。この混合物を、−７８℃で３０分間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、１／１のＰＥ／ＥｔＯＡｃを用いた分取ＴＬＣで精製して、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、収率５９％）を得た。この生成物はラセミ混合物であることが分かった。ラセミ化の原因は検討しなかった。LC-MS m/z 187.1 [M-56+H]+, 265.1 [M+Na]+.  1H NMR (CDCl3400MHz): δ 6.29 (s, 1H), 4.55-3.99 (m, 2H), 3.51-3.36 (m, 1H), 3.32-3.12 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.99 (d, J = 7.2Hz, 3H).
ステップ５：
【０１６３】
【化２２】
2019006813.tif 000037
【０１６４】
ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を入れたＮＭＰ（３ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−４−（メチルスルホニル）アニリン（２０７ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（６６０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、Ｃｕｌ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、マイクロ波下で１５０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、３５／１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣで精製して、白色固体として、ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１１０ｍｇ、収率３４％）を得た。LC-MS m/z 394.1 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz): δ 7.94 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 5.35-5.17 (m, 1H), 4.73-4.42 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.53-3.37 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.19 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8Hz, 3H).
調製２
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート
【０１６５】
【化２３】
2019006813.tif 000038
【０１６６】
ステップ１：
【０１６７】
【化２４】
2019006813.tif 000039
【０１６８】
Ｃｂｚ−Ｄ−バリン（５００ｇ、１．９９ｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（２０１．８ｇ、１．９９ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８Ｌ）に入れた溶液を−１５℃に冷却し、ｉ−ブチルクロロホルメート（ｃｈｌｏｒｏｆｏｍａｔｅ）（２９９ｇ、２．１９ｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下した。３０分後、１−アミノ−２，２−ジメトキプロパン（ｄｉｍｅｔｈｙｏｘｙｐｒｏｐａｎｅ）（２０９．５ｇ、１．９９ｍｏｌ）をＴＨＦ（１Ｌ）に入れた溶液をゆっくりと加え、−１５℃で２時間温度を維持した。この反応混合物をブライン（２Ｌ）で洗浄し、有機相を濃縮して、ＴＨＦを除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２×２Ｌ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３（２Ｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｌ）で洗浄し、ブライン（１．５Ｌ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水してから、減圧下で有機溶媒を除去して、白色固体として、（Ｒ）−ベンジル（１−（（２，２−ジメトキシエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸を得た（６７０ｇ、収率９９．５％）。これ以上精製せずに、これを次のステップに使用した。LC-MS m/z 360.9 [M+Na]+. 1H NMR (CD3OD 300MHz): δ 7.35-7.30 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.34-3.25 (m, 8H), 2.10-1.90 (m, 1H), 0.94-0.91 (m, 6H).
ステップ２：
【０１６９】
【化２５】
2019006813.tif 000040
【０１７０】
（Ｒ）−ベンジル（１−（（２，２−ジメトキシエチル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバミン酸（３３５ｇ、０．９９ｍｏｌ）を、冷却したＴＦＡ−Ｈ２Ｏ（温度＜５℃、ＶＴＦＡ／ＶＨ２Ｏ＝７／３、２Ｌ）に少しずつ添加し、この溶液を室温で１２時間撹拌した。この溶液を、撹拌中の冷却した飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．５Ｌ）にゆっくりと加えて、ｐＨ＞８に保った。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で蒸発させて、白色固体として、（Ｒ）−ベンジル２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを得た（２５９ｇ、９５．４％）。これ以上精製せずに、これを次のステップに使用した。LC-MS m/z 274.9 [M+H]+.1H NMR (CD3OD 300MHz): δ7.36-7.34 (m, 5H), 6.33-6.30 (m, 1H), 5.79-5.68 (m, 1H), 5.26-5.13 (m, 2H), 4.38-4.29 (m, 1H), 2.01-1.96 (m, 1H), 1.00-0.84 (m, 6H).
ステップ３：
【０１７１】
【化２６】
2019006813.tif 000041
【０１７２】
（Ｒ）−ベンジル２−イソプロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４００ｇ、１．４６ｍｏｌ）をＤＣＥ（２Ｌ）に入れた撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（４２４ｇ、３．６５ｍｏｌ）及びＴＦＡ（６６５ｇ、５．８ｍｏｌ）を室温で加えた。この反応物を、還流させながら３６時間撹拌した。室温まで冷却させてから、この溶液を濃縮して溶媒を除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、これを撹拌中の冷却した飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｌ）にゆっくりと加えて、確実にｐＨ＞８にした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−ベンジル２−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（４０２ｇ、収率９９．７５％）を得た。これ以上精製せずに、これを次のステップに使用した。LC-MS m/z 276.9 [M+H]+.1H NMR (DMSO-d6400MHz): δ 7.93 (s, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 0.96-0.94 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.0Hz, 3H).
ステップ４：
【０１７３】
【化２７】
2019006813.tif 000042
【０１７４】
（Ｒ）−ベンジル２−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、０．１８１ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８００ｍＬ）に入れたものを含む１Ｌの丸底フラスコに、Ｐｄ／Ｃ（無水、１５％ｗ／ｗ、５ｇ）を加えた。この混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で室温で一晩撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって出発材料が消費されたことが示された時に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７６．７４ｇ、０．３５２ｍｏｌ）をこの反応混合物に加えた、この混合物を、中間体の（Ｒ）−３−イソプロピルピペラジン−２−オンがなくなるまで、室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１で溶出）で精製して、白色固体として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートを得た（２６ｇ、収率６１％。（Ｒ）−３−イソプロピルピペラジン−２−オンについては：LC-MS m/z 143.2 [M+H]+.1H NMR (HCl塩, CD3OD 400MHz): δ 3.95 (d, J = 3.6Hz, 1H), 3.65-3.39 (m, 4H), 2.63-2.54 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.09 (d, J = 7.2Hz, 3H).（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレートについては：LC-MS m/z 186.9 [M-56+H]+.  1H NMR (DMSO-d6400MHz): δ 7.93 (s, 1H), 4.02-3.82 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 3H), 2.16 (s, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4Hz, 3H).
ステップ５：
【０１７５】
【化２８】
2019006813.tif 000043
【０１７６】
Ｎ２雰囲気下で、ＮａＨ（８．８ｇ、０．２２ｍｏｌ、鉱油中６０％、１．１ｅｑ．）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（２６．７ｇ、０．１１ｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に入れたものを含む１Ｌの３つ口フラスコに、−１０℃で少しずつ添加した。この混合物を、−１０℃で３０分間撹拌した。この混合物を、メチル２，４−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（２６．３ｇ、０．１２１ｍｏｌ、１．１ｅｑ．）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に入れたものを含む１Ｌの３つ口フラスコに、−２０℃で１０分かけて滴下した。滴下後に、生成した混合物を、−２０℃から−３０℃の間でさらに１０分間撹拌した。この反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）、次いで水（８００ｍＬ）でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１Ｌ）及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この混合物を濾過し、濾液を真空下で蒸発させた後、残留物を８：１〜４：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル）−２−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（３２ｇ、収率６６．３％）を得た。LC-MS MS (ESI) m/z 384.1 [M - 56 +H]+, 462.1 [M + Na]+.1H NMR (CDCl3 300MHz): δ 8.63 (d, J = 6.9Hz, 1H), 7.16 (d, J = 10.2Hz, 1H), 4.61-4.30 (m, 2H), 3.97-3.89 (m, 4H), 3.62-3.48 (m, 2H), 2.40-2.34 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.08 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9Hz, 3H).
ステップ６：
【０１７７】
【化２９】
2019006813.tif 000044
【０１７８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）−２−を含む１Ｌの丸底フラスコに、ＮａＳＭｅ（１４．３ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、この混合物を真空下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピル−４−（４−（
メトキシカルボニル）−５−（メチルチオ）−２−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（３１．９ｇ、収率１００％）を得た。これ以上精製せずに、この残留物を次のステップに直接に使用した。ＬＣ−ＭＳ  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ４１２．１［Ｍ−５６＋Ｈ］＋、４９０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０１７９】
ステップ７：
【０１８０】
【化３０】
2019006813.tif 000045
【０１８１】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピル−４−（４−（メトキシカルボニル）−５−（メチルチオ）−２−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（粗製９１．７ｇ、０．１９６ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に入れたものを含む２Ｌの丸底フラスコに、ｍ−ＣＰＢＡ（８４．６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３をゆっくりと加えて、反応をクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（５００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（５００ｍＬ）及びブラインで連続的に洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンで溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピル−４−（４−（メトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）−２−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（８３．７ｇ、収率８５．４％）を得た。LC-MS MS (ESI) m/z 444.0 [M - 56 + H]+, 522.1 [M + Na]+.1H NMR (CDCl3 300MHz): δ 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.61-4.17 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 4H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.51-3.43 (m, 4H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.9Hz, 3H).
ステップ８：
【０１８２】
【化３１】
2019006813.tif 000046
【０１８３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−イソプロピル−４−（４−（メトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）−２−ニトロフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（２６．３ｇ、０．０５２６ｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）とメタノール（２００ｍＬ）に入れたものを含む１Ｌの丸底フラスコに、ラネーニッケル（Ｈ２Ｏ中、４ｇ）を加えた。この混合物を、Ｈ２（３０ｐｓｉ）下で、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（２４．７ｇ、収率１００％）を得た。これ以上精製せずに、この残留物を次のステップに直接使用した。LC-MS MS (ESI) m/z 414.0 [M - 56 + H]+, 492.0 [M + Na]+.1H NMR (CDCl3 300MHz): δ 7.77 (brs, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.68-4.45 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70-3.58 (m, 1H), 3.58-3.41 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.49-2.25 (m,1H), 1.50 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.9Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.9Hz, 3H).
ステップ９：
【０１８４】
【化３２】
2019006813.tif 000047
【０１８５】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）−２−イソプロピル−３−オキソピペラジン−１−カルボキシレート（２５ｇ、０．０５３２ｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に入れたものを含む１Ｌの丸底フラスコに、Ｅｔ３Ｎ（６４．５ｇ、０．６３８ｍｏｌ、１２ｅｑ．）及びＳｉＣｌ４（２７．１ｇ、０．１６０ｍｏｌ、３ｅｑ．）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（水１Ｌ中５４．１ｇ、０．６４４ｍｏｌ、１２．１ｅｑ．）に０℃でゆっくりと滴下し、ｐＨ＝８に調整した。この混合物を濾過し、水性層をジクロロメタン（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この混合物を濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。この残留物を、２：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルによるクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体として、（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（１３．２ｇ、収率５５％）を得た。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝９．０３分（方法：ＯＤ−３＿３＿５＿４０＿２．５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 452.2 [M + H]+.1H NMR (CD3OD 400MHz): δ 8.31 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.30-5.18 (m, 1H), 4.70-4.52 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 3.2及び12.4Hz, 1H), 4.18 (dt, J = 5.2及び11.6Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.70-3.52 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.50-2.38 (m,1H), 1.53 (s, 9H), 1.25 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.8Hz, 3H).
調製３
１−イソプロピル−７−（メチルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール
【０１８６】
【化３３】
2019006813.tif 000048
【０１８７】
ステップ１：
【０１８８】
【化３４】
2019006813.tif 000049
【０１８９】
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（５ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に入れた溶液に、ＫＨ（６．８０ｇ、５１．００ｍｍｏｌ、鉱油中３０％ｗｔ）を０℃で加えた。３０分間撹拌し、−７８℃に冷却してから、ｔ−ＢｕＬｉ（３９．２３ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ、１．３Ｍ）を形成された混合物に窒素下で加えた。３０分後、１，２−ジメチルジスルファン（４．８０ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を形成された混合物に加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を用いて−７８℃でゆっくりとクエンチし（注意：炎）、１Ｎリン酸水溶液でｐＨ＝７を調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０：１で溶出されるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰色固体として、６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（３．９ｇ、収率９３．６７％）を得た。LC-MS MS (ESI) m/z 164.1 [M + H]+.1H NMR (CDCl3400MHz): δ 8.14 (brs, 1H), 7.56 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 2.52 (s, 3H).
ステップ２：
【０１９０】
【化３５】
2019006813.tif 000050
【０１９１】
６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（４．９０ｇ、１２２．６ｍｍｏｌ）とＢｕ４ＮＨＳＯ４（２０７．８ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）とをジクロロメタン（２０ｍＬ）に入れた溶液に、ベンゼンスルホニルクロリド（１．２９ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０：１で溶出されるシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体として６−（メチルチオ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、収率５９．１８％）を得た。
LC-MS MS (ESI) m/z 304.0 [M + H]+.1H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.93-7.75 (m, 3H), 7.58-7.41 (m, 5H), 7.17 (dd, J1 = 8.0Hz, J2 = 1.6Hz, 1H), 6.63-6.60 (m, 1H), 2.53 (s, 3H).
ステップ３：
【０１９２】
【化３６】
2019006813.tif 000051
【０１９３】
６−（メチルチオ）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（８９０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．８６ｍＬ、１４．６５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）を窒素下０℃で加えた。３０分間撹拌してから、イソブチルアルデヒド（１．０５ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を形成された混合物に加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を用いて０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ２０：１で溶出されるシリカゲルによるクロマトグラフィーによって精製して、無色の油として、２−メチル−１−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オン（４４０ｍｇ、収率６４．２８％）を得た。LC-MS MS (ESI) m/z 234.1 [M + H]+.1H NMR (CDCl3400MHz): δ 8.86 (brs, 1H), 7.52 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.01 (dd, J1 = 8.4Hz, J2= 1.6, 1H), 3.42-3.38 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 6H).
ステップ４：
【０１９４】
【化３７】
2019006813.tif 000052
【０１９５】
２−メチル−１−（６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）プロパン−１−オン（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）とＢｕ４ＮＢｒ（４．１２ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）とを９Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ、冷却）に入れた溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ブロモエチル）カルバミン酸（２．８７ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。この混合物を０℃で水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０：１で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色の油として、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−イソブチリル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）カルバミン酸（２００ｍｇ、収率２０．６６％）を得た。LC-MS MS (ESI) m/z 321.1 [M -56 + H]+, 277.1 [M - 100 + H]+.1H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.57 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4Hz, 1H), 4.80 (brs, 1H), 4.62 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.58-3.42 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.8Hz, 6H).
ステップ５：
【０１９６】
【化３８】
2019006813.tif 000053
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−イソブチリル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）カルバミン酸（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を入れたジクロロメタン（９ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し（Ｔ＜２５℃）、水（５ｍＬ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝１１に調整し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、無色の油として、１−（１−（２−アミノエチル）−６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（２１０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＭＳ（ＥＳＩ）、ｍ／ｚ２５８．８［Ｍ−１８＋Ｈ］＋。
【０１９８】
ステップ６：
【０１９９】
【化３９】
2019006813.tif 000054
【０２００】
１−（１−（２−アミノエチル）−６−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（２００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れた溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２１９．３ｍｇ、２．１７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ４（８２．５３ｍｇ、２．１７２ｍｍｏｌ）を形成された混合物に加えた。この混合物を６０℃でさらに１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １：１で溶出されるシリカゲルによる分取ＴＬＣで精製して、無色の油として、１−イソプロピル−７−（メチルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（８０ｍｇ、収率４２．４６％、０℃で保管）を得た。
【０２０１】
１−イソプロピル−７−メチルスルファニル−３，４−ジヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドールのＬＣ−ＭＳ  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１−イソプロピル−７−（メチルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドールのＬＣ−ＭＳ  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ２６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (CDCl3 400MHz): δ 7.41 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.05 (dd, J1 = 8.4Hz, J2 = 1.6Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.02-3.97 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.8Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.8Hz, 3H).
調製４
８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−２−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール
【０２０２】
【化４０】
2019006813.tif 000055
【０２０３】
ステップ１：
【０２０４】
【化４１】
2019006813.tif 000056
【０２０５】
エチル４−アミノ−２−フルオロ安息香酸（１２ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）を入れたＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＳＭｅ（９．１７ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷却させてから、この反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、エチル４−アミノ−２−（メチルチオ）安息香酸を得た。
【０２０６】
エチル４−アミノ−２−（メチルチオ）安息香酸（６５ｍｍｏｌ）を入れた、前もって温めておいた６０℃の酢酸（１５０ｍＬ）溶液に、ＩＣｌ／ＡｃＯＨ溶液（１Ｍ、７２ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を４０分間滴下し、６０℃で３時間温度を維持した。室温まで冷却させてから、この反応物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、５％チオ硫酸ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、エチル４−アミノ−５−ヨード−２−（メチルチオ）安息香酸（１３．６７ｇ、収率５３％）を得た。エチル４−アミノ−２−（メチルチオ）安息香酸について：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。エチル４−アミノ−５−ヨード−２−（メチルチオ）安息香酸について：LC-MS m/z 338 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.29 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.49 (br s, 2H), 4.31 (q, J = 7.2Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2Hz, 3H).
ステップ２：
【０２０７】
【化４２】
2019006813.tif 000057
【０２０８】
エチル４−アミノ−５−ヨード−２−（メチルチオ）安息香酸（１３．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れた溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、それに続いてＭｓＣｌ（７．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。加えてから、この混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）を混合物に加え、水相をＤＣＭ（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、エチル５−ヨード−４−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−２−（メチルチオ）安息香酸を得た。
【０２０９】
上記の粗反応混合物を１００ｍＬのＴＨＦに溶解した。この溶液にＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１００ｍＬ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏをこの混合物に加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮して、エチル５−ヨード−４−（メチルスルホンアミド）−２−（メチルチオ）安息香酸を得た。これ以上精製せずに、これを次のステップに使用した。エチル５−ヨード−４−（Ｎ−（メチルスルホニル）メチルスルホンアミド）−２−（メチルチオ）安息香酸については：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。エチル５−ヨード−４−（メチルスルホンアミド）−２−（メチルチオ）安息香酸については：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ステップ３：
【０２１１】
【化４３】
2019006813.tif 000058
【０２１２】
エチル５−ヨード−４−（メチルスルホンアミド）−２−（メチルチオ）安息香酸（粗製、ステップ２由来）を無水トルエン（２００ｍＬ）に入れた溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１．０Ｍ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。加えてから、この混合物を０℃で３時間撹拌し、メタノール／Ｈ２Ｏ（１／１）でクエンチした。この反応混合物を、勢いよく撹拌される酒石酸カリウムナトリウム溶液（１Ｍ、３００ｍＬ）に注ぎ、勢いよく２時間撹拌し、その後これは、はっきりした２つの相に定まった。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空濃縮した。この粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ヨード−５−（メチルチオ）フェニル）メタンスルホンアミド（１１．９ｇ、２ステップに対して収率８０％）を得た。LC-MS m/z 356 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7.82 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
ステップ４：
【０２１３】
【化４４】
2019006813.tif 000059
【０２１４】
Ｎ−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ヨード−５−（メチルチオ）フェニル）メタンスルホンアミド（６．４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１．７６ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を入れたＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）とＤＭＦ（５０ｍＬ）との撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（５．８ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空濃縮して、Ｎ−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ヨード−５−（メチルチオ）フェニル）メタンスルホンアミドを得た。これ以上精製せずに、これを次のステップに使用した。
【０２１５】
粗製のＮ−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ヨード−５−（メチルチオ）フェニル）メタンスルホンアミド、ｍＣＰＢＡ（８．９ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に入れた懸濁液を、２時間室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＮａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）とを加え、層を分離した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ヨード−
５−（メチルスルホニル）フェニル）メタンスルホンアミド（８．８ｇ、２ステップに対して収率８０％）を得た。Ｎ−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ヨード−５−（メチルチオ）フェニル）メタンスルホンアミドについて：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｎ−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ヨード−５−（メチルスルホニル）フェニル）メタンスルホンアミドについて：LC-MS m/z 644 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.25 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (m, 4H), 7.46 - 7.37 (m, 6H), 6.77 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.12 (s, 9H).
ステップ５：
【０２１６】
【化４５】
2019006813.tif 000060
【０２１７】
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２７７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−ヨード−５−（メチルスルホニル）フェニル）メタンスルホンアミド（２．４５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を入れたＴＨＦ（２０ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（１０ｍＬ）の溶液に加えた。この混合物を１０分間窒素でパージし、それに続いて、４−メチルペンタ−１−イン−３−オール（７４５ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１，６−ビス（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（２．１ｇ、収率９０％）を得た。LC-MS m/z 614 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.68 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (s, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 6.77 (s, 1H), 5.21 (d, J = 3.2Hz, 2H), 6.94 (t, J = 6.8Hz, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.61 (d, J = 6.8Hz, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.8Hz, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 147.25, 135.54, 135.28, 135.00, 133.66, 133.00, 132.89, 129.96, 127.85, 121.68, 115.96, 108.69, 72.30, 62.98, 44.33, 41.59, 32.88, 26.89, 20.23, 19.30, 17.61.
ステップ６：
【０２１８】
【化４６】
2019006813.tif 000061
【０２１９】
１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１，６−ビス（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（２．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（ｐｅｒｉｏｄｉａｎｅ）（１．９４ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３０ｍＬのＨ２Ｏ中５ｇ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２／８）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１，６−ビス（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（２．０ｇ、収率８６％）を得た。LC-MS m/z 612 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 - 7.68 (m, 4H), 7.46 - 7.36 (m, 6H), 7.22 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.29 (d, J = 6.8Hz, 6H), 1.13 (s, 9H).  13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 197.83, 141.53, 136.69, 136.05, 135.50, 135.04, 132.81, 131.14, 129.99, 127.88, 123.17, 117.12, 114.21, 62.87, 44.19, 44.03, 39.09, 26.88, 19.30, 18.41.
ステップ７：
【０２２０】
【化４７】
2019006813.tif 000062
【０２２１】
１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１，６−ビス（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（７８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／メタノール（１５ｍＬ／１５ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、真空濃縮して、粗生成物の１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オンを得た。これ以上精製せずに、これを次のステップの反応に使用した。粗製の１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オン、２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルブロマイド（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（２３５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２／トルエン（２ｍＬ／４ｍＬ）に入れた溶液に、４０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（９５／５）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソブチリル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）カルバミン酸（３００ｍｇ、２ステップに対して収率３５％）を得た。１−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オンについては：ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５５６［Ｍ＋Ｎａ］＋。ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソブチリル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）カルバミン酸については：LC-MS m/z 699 [M+Na]+.  1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (dd, J1 = 8.0Hz, J2 = 1.6Hz, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 7H), 5.21 (s, 2H), 4.72 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.55 (d, J = 6.8Hz, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4Hz, 3H), 1.11 (s, 9H).
ステップ８：
【０２２２】
【化４８】
2019006813.tif 000063
【０２２３】
ｔｅｒｔ−ブチル（２−（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−２−イソブチリル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル）カルバミン酸（２５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）に入れた溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。過剰量のＴＦＡを、減圧下でトルエンと共に共沸蒸発して除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に再溶解し、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で４５分間撹拌し、真空濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール（９８／２）で溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（１３５ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
ステップ９：
【０２２５】
【化４９】
2019006813.tif 000064
【０２２６】
８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、１０％パラジウム炭素（ｐａｌｌａｄｉｕｍ  ｏｎ  ｃｈａｒｃｏａｌ）（３７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とメタノール（５ｍＬ）との溶液を、１気圧の水素下で室温で３時間撹拌した。この混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）をメタノールで十分に洗浄した。混合溶媒を減圧下で除去して、８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドールを得た。これ以上精製せずに、これを直接的使用した。生成物のごく一部をクロマトグラフィーで精製して、特性評価した。LC-MS m/z 561 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8.00 (s, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 5H), 7.47 - 7.40 (m, 6H), 6.36 (s, 1H), 5.20 (d, J = 2.0Hz, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.8Hz, 3H), 1.09 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.8Hz, 3H).13C NMR (100MHz, CDCl3): δ 143.06, 135.68, 134.04, 133.31, 131.52, 130.26, 129.79, 129.51, 127.77, 121.39, 111.22, 97.14, 63.76, 59.28, 45.00, 42.94, 42.47, 31.55, 26.94, 19.72, 19.31, 16.49.
調製５
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン
方法１：
【０２２７】
【化５０】
2019006813.tif 000065
【０２２８】
−７８℃で、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボニルクロリド（２．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れた溶液に、ＭｅＭｇＣｌ  ＴＨＦ溶液（３．０Ｍ、４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／９）で溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（６７５ｍｇ、収率３０％）を得た。LC-MS m/z 225 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.86 (s, 1H), 2.65 (s, 3H).
方法２：
【０２２９】
【化５１】
2019006813.tif 000066
【０２３０】
１，１，１−トリフルオロペンタン−２，４−ジオン（２００ｇ、１．３０ｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に入れた溶液に、尿素（７８ｇ、１．３０ｍｏｌ）及びＣＨ（ＯＥｔ）３（２１１．５ｇ、１．４３ｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で４時間撹拌した。生成したスラリーを濾過した。濾過ケークをメタノール（３００ｍＬ）に懸濁し、ＭｅＯＮａ（７７．２ｇ、１．４３ｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流で５時間撹拌し、それに続いて、ＨＣｌ（４Ｎ）を、室温でｐＨ３までゆっくりと加えた。生成したスラリーを濾過し、濾過ケークを真空下で乾燥させて、白色固体として、化合物（Ｅ）−１−（２−アセチル−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−１−イル）尿素（１９６ｇ、収率６７．３％）を得た。1H NMR (DMSO-d6 300MHz): (Z/E)δ10.15-10.13 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).  LC-MS MS (ESI) m/z 206.8 [M-18+H]+.
化合物（Ｅ）−１−（２−アセチル−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタ−１−エン−１−イル）尿素（５５ｇ、０．２５ｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（２４０．７ｇ、１．５７ｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３時間撹拌した。この混合物を水（１．５Ｌ）に室温で滴下し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ３／１で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油として、化合物１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（２３．５ｇ、収率４２．７％）を得た。1H NMR (CDCl3 300MHz):δ8.80 (s, 1H), 2.58 (s, 3H).
19F NMR (920-083-1A CDCl3 400MHz):δ-65.5 ppm.  13C NMR (903-158-1A CDCl3400MHz):δ195.9, 162.3, 160.1, 153.8 (dd, J=50Hz), 130.9, 119.5 (dd, J=366Hz), 30.7.
１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オン及び１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ブタン−１−オン
【０２３１】
【化５２】
2019006813.tif 000067
【０２３２】
標記化合物は、適切なグリニャール試薬を使用して、方法１によって調製した。
調製６
５−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン
標記化合物は、Ｏｎｄｉ，Ｌ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、３７１４に基づく改変方法を使用して調製した。
【０２３３】
【化５３】
2019006813.tif 000068
【０２３４】
４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−オール（６．０５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０．８５ｇ、３ｅｑ．）、酢酸（８０ｍＬ）及び臭素（５．９ｇ、１ｅｑ．）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却してから、この混合物を濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃと水の間に分離させた。水性層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮を行ってから、白色固体の粗生成物（９．３８ｇ、定量的収率）を、これ以上精製せずに次のステップに使用した。
【０２３５】
５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−オール（１．３５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）及びＤＭＦ（２滴、触媒量）の混合物を、８０℃で２時間加熱した。この混合物を、氷／水浴によって０℃に冷却した。撹拌混合物（発熱）にアイスペレットをいくつか加えた。２０分間撹拌してから（加えた氷は溶けている必要がある）、いくらかの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（約１５ｍＬ）を慎重に加えて、ある種の酸を中和した。混合物をヘキサン（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮を行ってから（ロタバポール（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）の使用のみ！この生成物は揮発性である）、透明な油としての５−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．３２ｇ、収率９１％）を、これ以上精製せずに、粗製物として次のステップに使用した。
【実施例１】
【０２３６】
１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン
【０２３７】
【化５４】
2019006813.tif 000069
【０２３８】
ｔｅｒｔ−ブチル１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３０．ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、調製１由来）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に入れた溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）をＮ２下で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を濃縮して、黄色固体として、１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３０ｍｇ、ＴＦＡ塩）を得た。これ以上精製せずに、これを次のステップに使用した。
【０２３９】
１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（７．５０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に入れた溶液に、１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（１１．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９．９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として、１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノンのラセミ混合物（２．４０ｍｇ、収率２０％）を得た。LC-MS m/z 482.1 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.84-7.83 (m, 1H), 6.15 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.45 (d, J=13.6Hz, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.20 (brs, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.60-2.46 (m, 4H), 1.34 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.0Hz, 3H).
【実施例２】
【０２４０】
２−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール
【０２４１】
【化５５】
2019006813.tif 000070
【０２４２】
１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例１に従って調製した）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れた溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．６ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、０℃で滴下した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次いで分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として、２−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オールのラセミ混合物（６．９０ｍｇ、収率３３％）を得た。LC-MS m/z 498.2 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.79 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.90-7.81 (m, 2H), 6.08 (d, J=8..0Hz, 1H), 5.35 (dd, J=4.4及び14.0Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.57-2.48 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.66 (s, 6H), 1.32 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例３】
【０２４３】
エチル２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０２４４】
【化５６】
2019006813.tif 000071
【０２４５】
１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、実施例１に従って調製した）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に入れた溶液に、エチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（８．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した（５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次いで分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として、エチル２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレートのラセミ混合物（５．６ｍｇ、収率６４％）を得た。LC-m/z 512.2 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3 400MHz):δ8.98 (s, 1H), 8.07-7.98 (m, 1H), 7.93-7.83 (m, 2H), 6.16 (d, J=6.4Hz, 1H), 5.53-5.41 (m, 1H), 4.43-4.32 (m, 3H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.92-3.79 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.61-2.46 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 3H), 1.08 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例４】
【０２４６】
（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール
【０２４７】
【化５７】
2019006813.tif 000072
【０２４８】
エチル２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、実施例３に従って調製した）を無水トルエン（０．５ｍＬ）に入れた溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．２ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を、Ｎ２下、−７８℃で滴下した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌した。−７８℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を混合物に加え、次いでこれを、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、次いで塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として、（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノールのラセミ混合物（５．８０ｍｇ、収率６３％）を得た。LC-MS m/z 470.1 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3 400MHz):δ8.68 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 6.11 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.38 (dd, J=5.2Hz, J=14.4Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.38-4.30 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.56-2.47 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例５】
【０２４９】
２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０２５０】
【化５８】
2019006813.tif 000073
【０２５１】
エチル２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、実施例３に従って調製した）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に入れた溶液に、ＮａＯＨ（４．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色固体として、２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（２０ｍｇ、収率１００％）を得た。これ以上精製せずに、これを次のステップに使用した。
【０２５２】
２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れた溶液に、ＨＡＴＵ（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として、２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドのラセミ混合物（１３．４ｍｇ、収率２７％）を得た。LC-MS m/z 483.1 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.77 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 6.12 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.78 (brs, 2H), 5.48-5.38 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.52 (brs, 1H), 1.34 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例６】
【０２５３】
（Ｒ）−１−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルス
ルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン及び（Ｓ）−１−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン
【０２５４】
【化５９】
2019006813.tif 000074
【０２５５】
ステップ１
【０２５６】
【化６０】
2019006813.tif 000075
【０２５７】
（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、調製２由来）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れたものを含む５０ｍＬの３つ口フラスコに、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．７０ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍ）を、窒素下、−７８℃で滴下した。この混合物を−７８℃で３時間撹拌した。この反応を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を用いて−７８℃でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ８：１〜２：１で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固体として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１７５ｍｇ、収率７４．１％）を得た。
【０２５８】
ステップ２
【０２５９】
【化６１】
2019006813.tif 000076
【０２６０】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−
２（１Ｈ）−カルボキシレート（２３６ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れたものを含む５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｅｔ３Ｎ（１６９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びＡｃＣｌ（８７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。この反応を水（２０ｍＬ）でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）及びブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ８：１〜４：１で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固体として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（アセトキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２１０ｍｇ、収率８１．１％）を得た。
【０２６１】
ステップ３
【０２６２】
【化６２】
2019006813.tif 000077
【０２６３】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル８−（アセトキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（２１０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に含む溶液に室温で滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣによって、化合物３が完全に消費されたことが示された。溶媒を減圧下３０℃で除去し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加えた。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８に中和した。この混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として、（Ｒ）−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアセテート（１６０ｍｇ、収率９７．１％）を得た。これ以上精製せずに、これを次のステップに直接使用した。
【０２６４】
ステップ４
【０２６５】
【化６３】
2019006813.tif 000078
【０２６６】
（Ｒ）−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアセテート（１６０ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）に入れた溶液に、１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（３０６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３５３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に加え、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、黄色油として、（Ｒ）−（２−（５−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアセテート（１５０ｍｇ、収率４４．４％）を得た。
【０２６７】
ステップ５
【０２６８】
【化６４】
2019006813.tif 000079
【０２６９】
（Ｒ）−（２−（５−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアセテート（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）に入れた溶液に、ＬｉＯＨ（３８ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を塩基性分取ＨＰＬＣによって精製して、粗生成物（５３．１ｍｇ、収率５５．９％）を得た。この粗生成物をＳＦＣによって分離して、白色固体として、（Ｒ）−１−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（３２．９０ｍｇ、アイソマー１）を、及び白色固体として、（Ｓ）−１−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（１６．９０ｍｇ、アイソマー２）を得た。アイソマー１：（Ｒ）−１−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝７．２８０分（方法：ＡＳ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS m/z 512.1 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ9.00 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.11-6.07 (m, 1H), 5.49-5.32 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.54 (dd, J=3.6Hz及び12.4Hz, 1H), 4.24 (dt, J=4.8及び12.0Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.8Hz, 3H).アイソマー２：（Ｓ）−１−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン。
【０２７０】
分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝８．４８５分（方法：ＡＳ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS m/z 512.1 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ9.00 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.12-6.08 (m, 1H), 5.48-5.31 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.56 (dd, J=3.6Hz及び12.4Hz, 1H), 4.24 (dt, J=4.8及び12.0Hz, 1H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.29 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例７】
【０２７１】
（Ｒ）−２−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（
１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール及び（Ｓ）−２−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール
【０２７２】
【化６５】
2019006813.tif 000080
【０２７３】
（Ｒ）−（２−（５−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアセテート（１５０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ、部分的にラセミ化）に、ＭｅＭｇＣｌ（トルエン中３．０Ｍ、０．５０ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。この混合物を−１０℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を−１０℃で加え、この混合物を濾過した。水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として、ラセミ混合物（６５．０ｍｇ、収率４５．５％）を得た。このラセミ混合物をＳＦＣ分離によって精製して、（Ｒ）−２−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（１６．２０ｍｇ、アイソマー１）、及び白色固体として、（Ｓ）−２−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（９．１０ｍｇ、アイソマー２）を得た。
【０２７４】
アイソマー１：（Ｒ）−２−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝８．６００分（方法：ＯＤ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 528.2 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.87 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.02 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.31 (dd, J=5.2及び14.4Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.26 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー１は、以下の方法に従って、塩酸塩として再結晶化することができる。
【０２７５】
（Ｒ）−２−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に入れた溶液に、塩化アセチル（７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去した。この粗製の生成物を、アセトンとＥｔＯＡｃ（２．５ｍＬ／２．５ｍＬ）の混合物に溶解し、それに続いて濾過した。濾液に、ヘキサン（０．４ｍＬ）を、断続的に加熱してゆっくりと加えた。結晶が生じるまで、この溶液を室温で放置した。この結晶を濾過によって収集した。融点は１７６〜１７９℃。
LC-MS m/z 528 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.95 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17
(s, 1H), 6.28 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.43 (dd, J1=14.4Hz, J2=4.8Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.70 (dd, J1=12.8Hz, J2=3.6Hz, 1H), 4.34 (td, J1=12.0Hz, J2=4.8Hz, 1H), 3.92 (dddd, J1=14.4Hz, J2=12.8Hz, J3=4.8Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.70-2.62 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー２：（Ｓ）−２−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝６．６８０分（方法：ＯＤ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 528.2 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.87 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.03 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.31 (dd, J=4.4及び14.0Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.26 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.8Hz, 3H).
あるいは、２−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オールのラセミ混合物（ｍｘｔｕｒｅ）を以下の方法によって調製した。
【０２７６】
（ｒａｃ）−２−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール
【０２７７】
【化６６】
2019006813.tif 000081
【０２７８】
（Ｒ）−メチル−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（２２４ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）及び２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（１９２ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を小さなバイアル中で混合し、ベンゼンと共に共沸して、いかなる残留水も除去した。ジオキサン（１ｍＬ）とｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で１０分間脱気した。次いで、この混合物を反応バイアルに加え、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）コートしたキャップで密閉し、次いでこれを、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）テープで巻いた。次いで、生成した懸濁液を１６５℃のシリコーン油浴中に置き、その時点で混合物は均一になった。生成した溶液を、１６５℃で２１時間撹拌した。ロトバップ（ｒｏｔｏｖａｐ）で溶媒を除去してから、混合物を、５０％ＥｔＯＡｃのヘキサンで溶出するＩＳＣＯ  ＦＣＣを使用して精製して、白色固体として、２１９ｍｇの（Ｒ）−メチル−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレートを得た（収率６２％、４０％ｅｅ）。
LC-MS MS (ESI) m/z 556.0 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD, 400MHz):δ8.88 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.05 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.32 (dd, J=4.8及び14.0Hz, 1H), 4.53 (dd, J=3.2及び12Hz, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.61-2.52 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.27 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.8Hz, 3H).
（Ｒ）−メチル−２−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（１０９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に入れた溶液に、ＤＩＢＡＬ−ＨをＤＣＭ（０．９８ｍＬの１．０Ｍ溶液、０．９８ｍｍｏｌ）に入れた溶液を−７８℃で滴下した。反応を約１時間かけてゆっくりと−１０℃まで温め、その時点で１ｍＬのＭｅＯＨを加えて、過剰なＤＩＢＡＬ−Ｈをクエンチした。飽和ロッシェル塩（酒石酸カリウムナトリウム（ＫＮａＣ４Ｈ４Ｏ６））水溶液（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、この混合物を勢いよく１５分間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、水性層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。７０％ＥｔＯＡｃのヘキサンで溶出するＩＳＣＯ  ＦＣＣを使用して精製して、７１ｍｇの２−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オールをラセミ混合物（６９％）として得た。LC-MS MS (ESI) m/z 528.25 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3, 400MHz):δ8.72 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.01 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.27 (d, J=4.4及び14.0Hz, 1H), 5.00-4.86 (m, 2H), 4.26-4.08 (m, 2H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.15(s, 3H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 1.96 (b, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.23 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.8Hz, 3H).
２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オールは、以下のように調製した。
【０２７９】
【化６７】
2019006813.tif 000082
【０２８０】
１．０ＭのＴｉＣｌ４をトルエン（６．６７ｍＬ、６．６７ｍｍｏｌ）に入れた溶液に、１．６ＭのＭｅＬｉをＥｔ２Ｏ（４．１８ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）に入れた溶液を−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で滴下した。生成した濃色溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）に入れた溶液を、−７８℃で滴下した。反応を、デュワー中で１５時間かけてゆっくりと室温まで温めた。ＴＬＣ分析によって、極性の第３級アルコール生成物への変換が完全に完了したことが示された。次いで、この混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）、それに続くＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）でクエンチして、ワークアップした。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を混合し、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。２０％ＥｔＯＡｃのヘキサンで溶出するＩＳＣＯ  ＦＣＣを使用して精製して、無色の油として、４５９ｍｇの２−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（収率８６％）を得た。LC-MS MS (ESI) m/z 241.12 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3, 400MHz):δ9.05 (s, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.67 (s, 6H).
【実施例８】
【０２８１】
１−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノール（４種のアイソマー）
【０２８２】
【化６８】
2019006813.tif 000083
【０２８３】
（Ｒ）−メチル１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（４ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）に入れた溶液に、１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（４２１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４８５ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に加え、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、黄色固体として、（Ｒ）−メチル２−（５−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率４４．４％）を得た。
【０２８４】
（Ｒ）−メチル２−（５−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れたものを含む５０ｍＬの３つ口フラスコに、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．１０ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ、トルエン中１．０Ｍ）を、Ｎ２下、−７８℃で滴下した。この混合物を−７８℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を濾過した。水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として、ラセミ混合物（８１．０ｍｇ、収率５６．７％）を得た。このラセミ混合物をＳＦＣ分離によって精製して、白色固体として、アイソマー１（１０．６０ｍｇ、収率４７．１％）、白色固体として、アイソマー２（７．１０ｍｇ、収率３１．６％）、白色固体として、アイソマー３（４．７０ｍｇ、収率２６．１％）、及び白色固体として、アイソマー４（６．００ｍｇ、収率３３．３％）を得た。
【０２８５】
アイソマー１
分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝８．３９７分（方法：ＯＤ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 514.1 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.89 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.03 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.32 (dd, J=4.4及び14.4Hz, 1H), 5.11-5.08 (m, 3H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.72-2.39 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー２
分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝６．７００分（方法：ＡＳ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 514.1 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.89 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.03 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.32 (dd, J=4.4及び14.4Hz, 1H), 5.11-5.08 (m, 3H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.4Hz, 3H).
アイソマー３
分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝７．６６６分（方法：ＡＳ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 514.2 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.89 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.03 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.32 (dd, J=4.0及び14.0Hz, 1H), 5.11-5.08 (m, 3H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.24-4.15 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.61-2.43 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.0Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー４
分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝９．６２１分（方法：ＯＤ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 514.1 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.89 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.03 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.32 (dd, J=4.0及び14.0Hz, 1H), 5.11-5.08 (m, 3H), 4.50-4.23 (m, 1H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.59-2.51 (m, 1H), 1.42 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例９】
【０２８６】
（Ｒ）−１−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オン及び（Ｓ）−１−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オン
【０２８７】
【化６９】
2019006813.tif 000084
【０２８８】
標記化合物は、１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノンの代わりに１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オンを使用して、実施例６に記載されているものに類似した方法に従って調製した。
【０２８９】
アイソマー１：（Ｒ）−１−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−
７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オン。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝６．８７分（方法：ＯＪ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．５ＭＬ）。LC-MS m/z 526.1 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.94 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.17-6.02 (m, 1H), 5.43-5.32 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.54 (dd, J=4.0及び12.0Hz, 1H), 4.24 (dt, J=4.8及び12.0Hz, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.93 (q, J=6.8Hz, 2H), 2.61-2.55 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.15 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー２：（Ｓ）−１−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オン。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝８．４０分（方法：ＯＪ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．５ＭＬ）。LC-MS m/z 526.1 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.93 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.15-6.01 (m, 1H), 5.47-5.31 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.53 (dd, J=4.0及び12.0Hz, 1H), 4.24 (dt, J=4.8及び12.0Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.92 (q, J=6.8Hz, 2H), 2.60-2.55 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.14 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例１０】
【０２９０】
１−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール（４種のアイソマー）
【０２９１】
【化７０】
2019006813.tif 000085
【０２９２】
標記化合物は、１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノンの代わりに１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−１−オンを使用して、実施例８に記載されているものに類似した方法に従って調製した。
【０２９３】
アイソマー１：白色固体。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝６．５２９分（方法：ＯＤ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS m/z 528.2 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.81 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.10 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.38-5.34 (m, 1H), 5.05-5.02 (m, 2H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.06 (t, J=7.2Hz, 1H), 2.52-2.50 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H).
アイソマー２：白色固体。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝７．５０２分（方法：ＯＤ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS m/z 528.2 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3 400MHz):δ8.82 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.10 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.39-5.34 (m, 1H), 5.05-5.02 (m, 2H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.10 (t, J=6.8Hz
, 1H), 2.52-2.49 (m, 1H), 2.01-2.00 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H).
アイソマー３：白色固体。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝５．１７３分（方法：ＯＪ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS m/z 528.2 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.81 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.10 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.38-5.34 (m, 1H), 5.05-5.02 (m, 2H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.07 (t, J=6.8Hz, 1H), 2.52-2.50 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 1H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H).
アイソマー４：白色固体。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝５．８１７分（方法：ＯＪ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS m/z 528.2 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.81 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.10 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 5.05-5.04 (m, 2H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 4.21-4.18 (m, 1H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.06 (t, J=6.4Hz, 1H), 2.52-2.50 (m, 1H), 1.94-1.93 (m, 1H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.2Hz, 3H).
【実施例１１】
【０２９４】
（Ｒ）−１−（２−（（Ｒ）−８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ブタン−１−オール及び（Ｓ）−１−（２−（（Ｒ）−８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ブタン−１−オール
【０２９５】
【化７１】
2019006813.tif 000086
【０２９６】
標記化合物は、１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノンの代わりに１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ブタン−１−オンを使用して、実施例８に記載されているものに類似した方法に従って調製した。
【０２９７】
アイソマー１：分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝８．４５０分（方法：ＯＤ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 542.1 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.06 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 5H), 1.08 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.96 (t, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー２：分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝１０．２６４分（方法：ＯＤ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 542.1 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.87 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.06 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 5H), 1.08 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.96 (t, J=6.8Hz, 3H).
【実施例１２】
【０２９８】
（Ｒ）−エチル２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０２９９】
【化７２】
2019006813.tif 000087
【０３００】
（Ｒ）−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メタノール（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）及びｉＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）に入れた溶液に、エチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（３６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。水（５ｍＬ）を混合物に加え、水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として、（Ｒ）−エチル２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（４２．０ｍｇ、収率８３．７％）を得た。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝９．９２７分、９６．７４％ｅｅ（方法：ＯＤ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 542.1 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 300MHz):δ8.96 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.12-6.00 (m, 1H), 5.45-5.29 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.51-4.47 (m, 1H), 4.33-4.18 (m, 3H), 3.91 (t, J=10.8Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.63-2.47 (m, 1H), 1.35-1.26 (m, 6H), 1.05 (d, J=6.6Hz, 3H).
【実施例１３】
【０３０１】
（Ｒ）−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール及び（Ｓ）−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール
【０３０２】
【化７３】
2019006813.tif 000088
【０３０３】
（Ｒ）−メチル１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）に入れた溶液に、エチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１７４ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を混合物に加え、水性層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、黄色固体として、（Ｒ）−メチル２−（５−（エトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（７５ｍｇ、収率５７．８％）を得た。
【０３０４】
（Ｒ）−メチル２−（５−（エトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（７５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れた溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ、０．５０ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を−７８℃で加え、この混合物を濾過した。水性層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として、ラセミ混合物（５６．０ｍｇ、収率８５．１％）を得た。このラセミ混合物をＳＦＣ分離によって分離して、白色固体として、（Ｒ）−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール（３８．１０ｍｇ、アイソマー１）、及び（Ｓ）−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール（１１．９０ｍｇ、アイソマー２）を得た。
【０３０５】
アイソマー１：（Ｒ）−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝１０．２８１分（方法：ＡＤ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 500.1 [M+H]+. 1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.73 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.04 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.33 (dd, J=4.4及び14.0Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.28-4.06 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.59-2.47 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー２：（Ｓ）−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝８．３４０分（方法：ＡＤ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 500.1 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.73 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.33 (dd, J=4.8及び14.4Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.68-2.46 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例１４】
【０３０６】
（Ｒ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸及び（Ｓ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸
【０３０７】
【化７４】
2019006813.tif 000089
【０３０８】
（Ｒ）−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メチルアセテート（２８４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）に入れた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって、化合物が完全に消費されたことが示された（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。真空下で溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。水（１０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ５：１で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固体として、（Ｒ）−エチル２−（８−（アセトキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．４１ｇ、収率８７％）を得た。
【０３０９】
（Ｒ）−エチル２−（８−（アセトキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）に入れたものに、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。過剰なメタノールを、バキュームによって、４０℃で除去した。水（５ｍＬ）を加え、この混合物を、１Ｎ  ＨＣｌによって、０℃でゆっくりとｐＨ＝６に中和した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＳＦＣによって精製して、白色固体として、（Ｒ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（３４．５０ｍｇ、収率４０％、アイソマー１）を、及び白色固体として、（Ｓ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（６．４０ｍｇ、収率７％、アイソマー２）を得た。
【０３１０】
アイソマー１：（Ｒ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝６．４７４分（方法：ＯＪ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 514.0 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ9.05 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.50-5.35 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.70-2.53 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー２：（Ｓ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝８．４６８分（方法：ＯＪ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 514.0 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ9.02 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.20-6.15 (m, 1H), 5.50-5.35 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.03-3.89 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例１５】
【０３１１】
（Ｒ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０３１２】
【化７５】
2019006813.tif 000090
【０３１３】
（Ｒ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、部分的にラセミ化）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れた溶液に、ＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、水性層をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ及びＳＦＣ分離によって精製して、白色固体として、（Ｒ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（５５．２ｍｇ、収率５６．７％、アイソマー１）を、及び白色固体として、（Ｓ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１０．５ｍｇ、収率１０．８％、アイソマー２）を得た。
【０３１４】
アイソマー１：（Ｒ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝６．０８４分（方法：ＯＪ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 513.0 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.13-6.01 (m, 1H), 5.45-5.30 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.31-4.18 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.65-2.50 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー２：（Ｓ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド。
【０３１５】
分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝７．２１８分（方法：ＯＪ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 513.1 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.13-6.02 (m, 1H), 5.45-5.30 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.32-4.18 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.65-2.50 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.06 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例１６】
【０３１６】
（Ｒ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０３１７】
【化７６】
2019006813.tif 000091
【０３１８】
標記化合物は、試薬として、塩化アンモニウムの代わりにメチルアミン塩酸塩使用して、実施例１５に記載されているものに類似した方法によって調製した。
アイソマー１：（Ｒ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝６．３５５分（方法：ＡＳ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 548.9 [M+Na]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.14-6.00 (m, 1H), 5.45-5.30 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.60-4.50 (m, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.66-2.51 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー２：（Ｓ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝６．４８６分（方法：ＡＳ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 549.0 [M+Na]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.68 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.14-6.00 (m, 1H), 5.45-5.30 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.62-4.52 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.02-3.87 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.67-2.51 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例１７】
【０３１９】
（Ｒ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０３２０】
【化７７】
2019006813.tif 000092
【０３２１】
標記化合物は、試薬として、塩化アンモニウムの代わりにジメチルアミン塩酸塩を使用して、実施例１５に記載されているものに類似した方法によって調製した。
アイソマー１：（Ｒ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド。分析的キラルＨＰＬＣ：８分のクロマトグラフィーでｔＲ＝３．６４９分（方法：ＡＳ−Ｈ＿Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 563.1 [M+Na]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.62 (s, 1H), 8.23 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.2Hz, 1H), 6.09-5.98 (m, 1H), 5.50-5.26 (m, 1H), 5.10 (d, J=4.4Hz, 2H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.32-4.20 (m, 1H), 4.03-3.87 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.67-2.51 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー２：（Ｓ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド。分析的キラルＨＰＬＣ：８分のクロマトグラフィーでｔＲ＝４．５０２分（方法：ＡＳ−Ｈ＿Ｓ＿３＿５＿４０＿３ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 563.1 [M+Na]+.
1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.62 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.09-5.98 (m, 1H), 5.49-5.28 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.59-4.50 (m, 1H), 4.33-4.20 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.68-2.52 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例１８】
【０３２２】
（Ｒ）−（１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メタノール
【０３２３】
【化７８】
2019006813.tif 000093
【０３２４】
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２０．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）に入れた溶液に、ＺｎＣｌ２（ジエチルエーテル中１Ｍ、０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、（Ｒ）−メチル１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１ｍＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）に入れた溶液を、この反応混合物にシリンジを介して１分かけて０℃で加えた。加えてから、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空下で濃縮した。水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を混合物に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として、（Ｒ）−メチル２−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（２０ｍｇ、収率４２．６％）を得た。
【０３２５】
（Ｒ）−メチル２−（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に入れた溶液に、ＮａＨＣＯ３（２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で２０時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を混合物に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として、（Ｒ）−メチル１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（１３．０ｍｇ、収率８７．２％）を得た。
【０３２６】
（Ｒ）−メチル１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れた溶液に、ＤＩＢＡＬ  Ｈ（トルエン中１Ｍ、０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃で２時間撹拌し、室温まで６時間温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）を加え、この混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。水（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を混合物に加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として、（Ｒ）−（１−イソプロピル−２−（４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メタノール（３．５０ｍｇ、収率２４．６％）を得た。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝６．５９８分、９４．６０％ｅｅ（方法：ＯＤ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 500.1 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3 300MHz):δ8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 6.02-5.98 (m, 1H), 5.43-5.38 (m, 1H), 5.04-4.98 (m, 2H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.16 (dt, J=5.1及び12.0Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.50-2.47 (m, 1H), 1.30 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.6Hz, 3H).
【実施例１９】
【０３２７】
（Ｒ）−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール
【０３２８】
【化７９】
2019006813.tif 000094
【０３２９】
メチル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロエタン／ｔ−ブタノール（１：１、２ｍＬ）に入れた溶液を０℃に冷却した。ＺｎＣｌ２溶液（エーテル中１．０Ｍ、０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）を加えた。１時間撹拌してから、（Ｒ）−メチル１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロエタン／ｔ−ブタノール（１：１、２ｍＬ）に入れた溶液を、０℃でゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、固体として、（Ｒ）−メチル２−（４−クロロ−５−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（３４ｍｇ、収率７７．３％）を得た。
【０３３０】
（Ｒ）−メチル２−（４−クロロ−５−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジオキサンに入れた溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ２下で加えた。この混合物を、材料が見えなくなるまで２時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却した。ジオキサンを真空下で除去した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、無色の油として、（Ｒ）−メチル１−イソプロピル−２−（５−（メトキシカルボニル）−４−メチルピリミジン−２−イル）−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（１５ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
（Ｒ）−メチル１−イソプロピル−２−（５−（メトキシカルボニル）−４−メチルピリミジン−２−イル）−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に入れた溶液に、ＤＩＢＡＬ  Ｈ（トルエン中１Ｍ、０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を０℃でゆっくりと加え、この混合物を濾過した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、無色の油として、（Ｒ）−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−４−メチルピリミジン−５−イル）メタノール（１．６ｍｇ、収率１２．３％）を得た。LC-MS MS (ESI) m/z 446.2 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.26 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.00 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.90-4.79 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.45-4.44 (m, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.58-2.49 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例２０】
【０３３２】
（Ｒ）−（４−シクロプロピル−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール及び（Ｓ）−（４−シクロプロピル−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール
【０３３３】
【化８０】
2019006813.tif 000095
【０３３４】
メチル２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（８５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（３４４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた溶液に、Ｋ３ＰＯ４（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。この混合物を、材料が見えなくなるまで４時間還流した。この反応混合物を室温まで冷却した。ＴＨＦを真空下で除去した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として、メチル２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキシレート（２２０ｍｇ、収率２６％）を得た。
【０３３５】
（Ｒ）−メチル１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、メチル２−クロロ−４−シクロプロピルピリミジン−５−カルボキシレート（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及びＤＩＥＡ（１７２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍＬ／１ｍＬ）に入れた混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって、（Ｒ）−メチル１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレートが完全に消費されたことが示された（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、無色の油として、（Ｒ）−メチル２−（４−シクロプロピル−５−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（５０ｍｇ、収率４３％）を得た。
【０３３６】
（Ｒ）−メチル２−（４−シクロプロピル−５−（メトキシカルボニル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れた溶液に、ＤＩＢＡＬ  Ｈ（トルエン中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）を０℃でゆっくりと加え、この混合物を濾過した。水性層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣによって精製し、次いでＳＦＣ分離によって精製して、無色の油として、（Ｒ）−（４−シクロプロピル−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール（１１．５０ｍｇ、収率２４．５％、アイソマー１）を、及び無色の油として、（Ｓ）−（４−シクロプロピル−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール（７．１０ｍｇ、収率１５．１％、アイソマー２）を得た。
【０３３７】
アイソマー１：（Ｒ）−（４−シクロプロピル−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝９．８９８分（方法：ＯＤ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 472.2 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD 400MHz):δ8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.00 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.27-5.18 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.58-2.42 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 1.28 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.21-1.09 (m, 4H), 1.05 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー２：（Ｓ）−（４−シクロプロピル−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリミジン−５−イル）メタノール。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝１０．７７０分（方法：ＯＤ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 472.2 [M+H]+.  1H NMR (G000237343 901-086-P1 CD3OD 400MHz):δ8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.02 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.27-5.22 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.23-4.11 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.21-1.09 (m, 4H), 1.05 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例２１】
【０３３８】
（Ｒ）−（１−イソプロピル−２−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メタノール
【０３３９】
【化８１】
2019006813.tif 000096
【０３４０】
（Ｒ）−メチル１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４０ｍｇ、１．２ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（９０μＬ、４ｅｑ．）及びＤＭＦ（１．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波オーブンの中に入れ、１３０℃で９０分加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過及び濃縮を行ってから、残留物をＩＳＣＯ（１２ｇカラム、１０〜４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン）によって精製して、３４．４ｍｇ（収率４７％）の（Ｒ）−メチル２−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレートを得た。
【０３４１】
（Ｒ）−メチル２−（５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１ｍｇ、触媒量）、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００μＬ、過剰量）及び無水１，４−ジオキサン（７００μＬ）の混合物を脱気し、窒素ガスで３回再充満した。２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（５ｍｇ、過剰量）を無水１，４−ジオキサン（１００μＬ）に入れた溶液を加えた。この混合物を、マイクロ波オーブン中で、１２０℃で３０分間加熱した。濃縮してから、残留物を濾過し、Ｇｉｌｓｏｎで精製して、３．５ｍｇの（Ｒ）−メチル１−イソプロピル−２−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（収率５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
（Ｒ）−メチル１−イソプロピル−２−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート（３．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３ｍＬ）に入れた溶液を、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈをトルエン（１Ｍ、３５μＬ、５当量）に入れた溶液を加えた。この混合物を３時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによって、反応が完全に完了したことが示された。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００μＬ）及びメタノール（２００μＬ）でクエンチしてから、室温まで温めた。濃縮してから、残留物を濾過し、Ｇｉｌｓｏｎで精製して、１．５３ｍｇの（Ｒ）−（１−イソプロピル−２−（５−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル）メタノール（収率４６％）を得た。LC-MS: m/z 484.3 [M+H]+.  1H NMR (CD3OD, 400MHz):δ8.52(s, 1H), 8.27(s, 1H), 7.99(s, 1H), 6.05(d, J=8.0Hz, 1H), 5.30(dd, J=14.4Hz, 4.8Hz, 1H), 5.12(s, 2H), 4.51(dd, J=12.0Hz, 3.2Hz, 1H), 4.22(td, 12.0Hz, 5.2Hz, 1H), 3.88(m, 1H), 3.26(s, 1H), 2.57(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.27(d, 6.4Hz, 3H), 1.06(d, 6.4Hz, 3H).
【実施例２２】
【０３４３】
（Ｒ）−１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン及び（Ｓ）−１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン
【０３４４】
【化８２】
2019006813.tif 000097
【０３４５】
１−イソプロピル−７−（メチルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４６．７２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）に入れた溶液に、１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（１７２．５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するシリカゲルによる分取ＴＬＣによって精製して、無色の油として、１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（１２０ｍｇ、収率６９．６７％）を得た。LC-MS MS (ESI) m/z 449.2 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.66 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.27-6.25 (m, 1H), 5.79-577 (m, 1H), 5.13-5.02 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.82-3.71 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.12-1.08 (m, 3H), 0.96-0.93 (m, 3H).
１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に入れた溶液に、ＮａＭｏＯ４−２Ｈ２Ｏ（１０７．６１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ２（５ｍＬ、３０％ｗｔ）を、形成した混合物に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）／ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）の混合溶媒で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するシリカゲルによる分取ＴＬＣによって精製し、ＳＦＣ分離で精製して、無色の油として、（Ｒ）−１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（２６．９０ｍｇ、収率２２．３８％、アイソマー１）を、及び無色の油として、（Ｓ）−１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（２３．８０ｍｇ、収率２０．２０％、アイソマー２）を得た。
【０３４６】
アイソマー１：（Ｒ）−１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝７．９７２分（方法：ＡＤ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS (ESI) m/z 481.2 [M+H]+, 503.1 [M+Na]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.75-8.73 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.65 (d, J1=8.4Hz, J2=1.6Hz, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 5.94-5.92 (m, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.21-1.18 (m, 3H), 1.06-1.05 (m, 3H).
アイソマー２：（Ｒ）−１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝１１．０７７分（方法：ＡＤ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS MS (ESI) m/z 481.1 [M+H]+, 503.1 [M+Na]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.75-8.73 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.65 (d, J1=8.4Hz, J2=1.6Hz, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 5.94-5.92 (m, 1H), 5.25-5.22 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.34-2.27 (m, 1H), 1.21-1.18 (m, 3H), 1.07-1.05 (m, 3H).
【実施例２３】
【０３４７】
（Ｒ）−２−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール及び（Ｓ）−２−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール
【０３４８】
【化８３】
2019006813.tif 000098
【０３４９】
（Ｒ）−１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れた溶液に、ＬａＣｌ３−２ＬｉＣｌ（０．２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、０．６Ｍ）を、窒素下、０℃で加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＭｇＣｌ（０．３ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、３Ｍ）を、形成した混合物に加え、次いで、この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を用いて０℃でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出する分取ＴＬＣによって精製し、次いでＳＦＣ分離によって精製して、無色の油として、（Ｒ）−２−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（１．２０ｍｇ、収率２４．６８％、アイソマー１）を得た。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝６．３９４分（方法：ＯＪ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS m/z 497.3 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J1=8.4Hz, J2=1.6Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.06 (d, J=7.2Hz, 3H)  （Ｓ）−２−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール（アイソマー２）は、（Ｓ）−１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノンから、同様の方法で調製した。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝７．６３１分（方法：ＡＳ−Ｈ＿３＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS m/z 497.2 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.62 (d, J1=8.4Hz, J2=1.6Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.16-5.12 (m, 1H), 4.32-4.28 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.92 (s, 1H), 1.68 (s, 6H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.06 (d, J=7.2Hz, 3H).
【実施例２４】
【０３５０】
１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノール（４種のアイソマー）
【０３５１】
【化８４】
2019006813.tif 000099
【０３５２】
１−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（１０ｍｇ、２１μｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に入れた
溶液に、ＮａＢＨ４（７．８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を還流化で２時間撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、メタノール除去し、それによって粗生成物を得、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するシリカゲルによる分取ＴＬＣで精製し、次いでＳＦＣ分離によって精製して、無色の油として、アイソマー１（０．８０ｍｇ、収率７．９７％）、無色の油として、アイソマー２（０．９０ｍｇ、収率８．９６％）、無色の油として、アイソマー３（１．２０ｍｇ、収率１１．９５％）、及び無色の油として、アイソマー４（１．３０ｍｇ、収率１２．９４％）を得た。
【０３５３】
アイソマー１：分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝３．１６分（方法：ＡＤ−Ｈ＿３＿３０％、＿２．３５ＭＬ）。LC-MS m/z 483.0 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.83 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.24-5.14 (m, 2H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.53-1.51 (m, 3H), 1.19 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー２：分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝４．０４分（方法：ＡＤ−Ｈ＿３＿３０％、＿２．３５ＭＬ）。LC-MS m/z 483.0 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.83 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.24-5.14 (m, 2H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.53-1.51 (m, 3H), 1.19 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー３：分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝６．０８分（方法：ＡＤ−Ｈ＿３＿３０％、＿２．３５ＭＬ）。LC-MS m/z 483.0 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.83 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.24-5.14 (m, 2H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.53-1.51 (m, 3H), 1.19 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー４：分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝１０．２１分（方法：ＡＤ−Ｈ＿３＿３０％、＿２．３５ＭＬ）。LC-MS m/z 483.0 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.84 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.24-5.14 (m, 2H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.53-1.51 (m, 3H), 1.19 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例２５】
【０３５４】
（Ｒ）−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール及び（Ｓ）−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール
【０３５５】
【化８５】
2019006813.tif 000100
【０３５６】
１−イソプロピル−７−（メチルチオ）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４８．３ｍｇ、１．９２１ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）に入れた溶液に、エチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１９６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するシリカゲルによる分取ＴＬＣによって精製して、無色の油として、エチル２−（１−イソプロピル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（６０ｍｇ、収率３２．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ４７８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
エチル２−（１−イソプロピル−７−（メチルチオ）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に入れた溶液に、ＮａＭｏＯ４−２Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ２（２ｍＬ、３０％ｗｔ）を、形成した混合物に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）／ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）の混合溶媒で３回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出する分取ＴＬＣによって精製して、白色固体として、エチル２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２５ｍｇ、収率４３．３９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に入れた溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を、窒素下、−７８℃で加えた。この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を用いて−７８℃でクエンチし、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するシリカゲルによる分取ＴＬＣによって精製し、次いでＳＦＣ分離によって精製して、無色の油として、（Ｒ）−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール（１．８０ｍｇ、収率７．８４％、アイソマー１）を、及び無色の油として、（Ｓ）−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール（１．６０ｍｇ、収率６．９７％、アイソマー２）を得た。
【０３５９】
アイソマー１：（Ｒ）−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝８．１分（方法：ＯＤ−３＿５＿５＿４０＿２．５ＭＬ）。LC-MS m/z 469.0 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.63 (d, J1=8.4Hz, J2=1.6Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.71 (d, J=4.8Hz, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.04 (d, J=7.2Hz, 3H).
アイソマー２：（Ｓ）−（２−（１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）メタノール。分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝１１．３３分（方法：ＯＤ−３＿５＿５＿４０＿２．５ＭＬ）。LC-MS m/z 469.1 [M+H]+.  1H NMR (CDCl3400MHz):δ8.63 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.63 (d, J1=8.4Hz, J2=1.6Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 5.19-5.14 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.86-3.82 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.86-3.77 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.34-2.25 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.18 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.04 (d, J=7.2Hz, 3H).
【実施例２６】
【０３６０】
（±）−１−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン
【０３６１】
【化８６】
2019006813.tif 000101
【０３６２】
中間体８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドールは、調製４に記載されているもの類似した方法に従って調製した。化合物８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（０．２２ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ／１ｍＬ）に入れた混合物を、６０℃で１５時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、ラセミの１−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノンを得た。LC-MS m/z 510 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.97 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.01-5.90 (m, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.41-2.32 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例２７】
【０３６３】
（Ｒ）−２−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルス
ルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール及び（Ｓ）−２−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オール
【０３６４】
【化８７】
2019006813.tif 000102
【０３６５】
１−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）エタノン（１３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れた溶液に、ピリジン（１ｍＬ）及びＡｃＣｌ（１３０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０時間室温で撹拌した。この反応を水（５ｍＬ）でクエンチした。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、（２−（５−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル）メチルアセテートを得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
（２−（５−アセチル−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−８−イル）メチルアセテート（３７ｍｇ、６７μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に入れた溶液に、ＬａＣｌ３・２ＬｉＣｌのＴＨＦ溶液（０．１２ｍＬ、７０μｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を２０分間室温で撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（３．０Ｍ、０．１５ｍＬ）をゆっくりと加え、この反応混合物を、同一温度で０．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗残留物をシリカクロマトグラフィー及びＳＦＣ分離によって精製し、２−（２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）プロパン−２−オールのアイソマーを得た。
【０３６７】
アイソマー１：分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝１２．３１分（方法：ＯＤ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS m/z 527 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.83 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.16 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー２：分析的キラルＨＰＬＣ：１５分のクロマトグラフィーでｔＲ＝８．６５分（方法：ＯＤ−Ｈ＿５＿５＿４０＿２．３５ＭＬ）。LC-MS m/z 527 [M+H]+.  1H NMR 
(400MHz, CD3OD):δ8.83 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.87 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.44-4.40 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.16 (d, J=6.8Hz, 3H),3 1.02 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例２８】
【０３６８】
（±）−エチル２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３６９】
【化８８】
2019006813.tif 000103
【０３７０】
中間体８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドールは、調製４に記載されているもの類似した方法に従って調製した。化合物８−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール（０．１９ｍｍｏｌ）、エチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（９７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ／０．５ｍＬ）に入れた混合物を、５０℃で８時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１）で溶出するシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製して、ラセミのエチル２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレートを得た。LC-MS m/z 563 [M+Na]+.  1H NMR (400MHz, CD3OD):δ9.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.02-5.92 (m, 1H), 5.23-5.17 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.52-4.47 (m, 1H), 4.34 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.19-4.06 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 1H), 1.36 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例２９】
【０３７１】
（Ｒ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド及び（Ｓ）−２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド
【０３７２】
【化８９】
2019006813.tif 000104
【０３７３】
エチル２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（３０ｍｇ、５５μｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れた溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。生成した混合物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ）で酸性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸を得た。これ以上精製せずに、これを直接使用した。
【０３７４】
２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸（５５μｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌した。これをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗残留物をシリカクロマトグラフィー及びＳＦＣ分離によって精製して、２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［１，２−ａ］インドール−２（１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキサミドのアイソマーを得た。
【０３７５】
アイソマー１：分析的キラルＨＰＬＣ：８分のクロマトグラフィーでｔＲ＝２．９２分（方法：ＡＳ−Ｈ＿Ｓ＿３＿４０＿３ＭＬ）LC-MS m/z 494 [M+H-18]+, 512 [M+H]+.  1H
NMR (400MHz, CD3OD):δ8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6. 00-5.87 (m, 1H), 5.20-5.08 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.8Hz, 3H).
アイソマー２：分析的キラルＨＰＬＣ：８分のクロマトグラフィーでｔＲ＝４．９１分（方法：ＡＳ−Ｈ＿Ｓ＿３＿４０＿３ＭＬ）。LC-MS m/z 494 [M+H-18]+, 512 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CD3OD):δ8.68 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.54 (s, 1H),
6. 00-5.87 (m, 1H), 5.20-5.08 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.18 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例３０】
【０３７６】
（Ｒ）−メチル２−（８−（ヒドロキシメチル）−１−イソプロピル−７−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２（
１Ｈ）−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート
【０３７７】
【化９０】
2019006813.tif 000105
【０３７８】
標記化合物は、試薬として、エチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレートの代わりにメチル２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレートを使用して、実施例１２に記載されているものに類似した方法によって調製した。LC-MS m/z 528 [M+H]+.  1H NMR (400MHz, CD3OD):δ9.04 (s,
1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 6.12-6.06 (m, 1H), 5.46-5.34 (m, 1H), 5.11 (s,
2H), 4.54 (dd, J1=12.4Hz, J2=3.2Hz, 1H), 4.24 (td, J1=12.0Hz, J2=5.2Hz, 1H), 3.95 (dddd, J1=14.4Hz, J2=12.0Hz, J3=4.4Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.64-2.54 (m, 1H), 1.29 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.8Hz, 3H).
【実施例３１】
【０３７９】
ＬＸＲα／β放射性リガンド結合アッセイ
本発明の化合物を競合結合アッセイで評価し、様々な濃度の化合物を、放射標識されたＬＸＲリガンドの［３Ｈ］ＴＯ９０１３１７の存在下で、ＬＸＲリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）と共にインキュベートした。［３Ｈ］Ｔ０９０１３１７と複合体形成したＬＸＲ−ＬＢＤの量を、ポリリジンでコーティングしたケイ酸イットリウムビーズへのＬＸＲ−ＬＢＤの非特異的結合を用いるシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）によって測定した。部分精製したＬＸＲα又はβのＬＢＤタンパク質（１５〜４５ｎＭ）を、９６ウェルプレート中において、２．５％ＤＭＳＯ、１％グリセロール、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２ｍＭ  ＣＨＡＰＳ及び５ｍＭ  ＤＴＴを含む８０μＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）緩衝液中で、１５ｎＭ［３Ｈ］ＴＯ９０１３１７（２５〜４０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）及び様々な濃度の試験化合物と共に、室温で３０分間インキュベートした。ポリリジンＳＰＡビーズ（５０μｇ）を各ウェルに加え、総容積を１２０μＬに調整した。プレートを旋回シェーカー上で２０分間振盪し、次いで、あと１０分間室温で沈降させてから、２，０００ｒｐｍで１分間、短時間の遠心分離を行った。ＳＰＡのシグナルを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（登録商標）液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で測定し、その結果を使用して、全結合（ＤＭＳＯコントロール）及び非特異的結合（５μＭの非標識ＴＯ９０１３１７）コントロールに基づいてＩＣ５０値を計算した。Ｋｉ値は、方程式１に従って計算し、［ＲＬ］は、アッセイにおける［３Ｈ］ＴＯ９０１３１７の終濃度であり、ＬＸＲα及びＬＸＲβのＬＢＤに対する、２０ｎＭ及び１０ｎＭのＴＯ９０１３１７のＫｄ値はそれぞれ、これらのタンパク質を用いた放射性リガンドの直接滴定によって決定した。
【０３８０】
【数１】
2019006813.tif 000106
【実施例３２】
【０３８１】
ＬＸＲルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイ
ＬＸＲルシフェラーゼ転写レポーター遺伝子アッセイは、ＬＸＲリガンドが、ＬＸＲの
リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を介して転写活性化を促進する能力を測定する。ＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）、＃１１９９５−０６５）及び１ｘＰｅｎＳｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ（登録商標）、＃１５１４０）を含むＤＭＥＭ培地中で、５％ＣＯ２雰囲気で３７℃で増殖させた。１５０ｍｍシャーレ由来の９０％集密状態の細胞を、６つの１００ｍｍシャーレに播種した。この細胞を、ＬＸＲα又はＬＸＲβのＬＢＤのいずれかに融合したＧａｌ４ＤＮＡ結合ドメインを含む発現プラスミド、及びホタルルシフェラーゼ遺伝子（ｌｕｃ＋）の上流にＧａｌ４応答エレメントを有するルシフェラーゼレポータープラスミド、ｐＧ５−Ｌｕｃ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）でバッチトランスフェクトした。トランスフェクションは、製造業者が示したプロトコールに従ってＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）２０００（Ｇｉｂｃｏ（登録商標））を用いて達成した。トランスフェクションしてから５時間後に、ＤＭＥＭに入れた１０％活性炭処理したＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、＃ＳＨ３００７０．０３）を１５ｍＬ、トランスフェクション培地を取り除くことなしにトランスフェクトしたシャーレに加え、次いで、細胞を３７℃で一晩インキュベートする。翌日、トランスフェクトしたシャーレ由来の細胞をトリプシン処理し、ＰＢＳで洗浄し、１０％活性炭処理したＤＭＥＭ培地に再懸濁し、ウェルあたり６０，０００細胞／１００μＬで、９６ウェルプレートに播いた。この細胞を３７℃で約４時間インキュベートしてから、様々な濃度（最終的なＤＭＳＯ濃度は０．２％）で、１００μＬの試験化合物又はコントロールリガンドを加えた。物質と共に細胞を１６時間インキュベートした後、培養培地を捨て、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ．＃Ｅ２６１０）を加えて、細胞を溶解し、ルシフェラーゼ反応を惹起した。ルシフェラーゼ活性の測定として、プレートリーダー（Ｖｉｃｔｏｒ２、ＰＥ−Ｗａｌｌａｃ）中で発光を検出した。試験物質の存在下での転写活性化を、その物質の非存在下でインキュベートした細胞のものと比較して、発光のフォールドチェンジとして表した。ＥＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ（商標）プログラム（ＩＤＢＳ、Ｇｕｉｌｆｏｒｄ、ＵＫ）を使用し計算した。
【実施例３３】
【０３８２】
本発明の化合物を、実施例３１及び３２に記載されているように試験した。生物学的データを以下の表に提供する。
【０３８３】
【表７−Ａ】
2019006813.tif 000107
【０３８４】
【表７−Ｂ】
2019006813.tif 000108