(57)【要約】      （修正有）【課題】ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、緩衝液を含む、下部尿路疾患又は状態の治療に有用な組成物を調製する方法の提供。【解決手段】ａ）単位用量当たり１００単位〜２５０，０００単位、又は単位用量当たり０．５ｍｇ〜１２５０ｍｇの量で、固体又は水性液体として、ヘパリノイドを準備するステップと；（ｂ）単位用量当たり５ｍｇ〜１０００ｍｇの量で、固体又は水性液体として、即時作用性麻酔薬を準備するステップと；（ｃ）該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬を組み合わせるステップと；（ｄ）ステップ（ｃ）の該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬の該組合せを、リン酸緩衝液、並びに水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される塩基の添加によって、６．８より大きく８．３までのｐＨ値に緩衝して、安定溶液を形成するステップとを含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む、下部尿路疾患又は状態の治療に有用な組成物を調製する方法であって、
（ａ）単位用量当たり約１００単位〜約２５０，０００単位、又は単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇの量で、固体又は水性液体として、ヘパリノイドを準備するステップと；
（ｂ）単位用量当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で、固体又は水性液体として、即時作用性麻酔薬を準備するステップと；
（ｃ）該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬を組み合わせるステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）の該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬の該組合せを、緩衝液によって、並びに該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬の両方に適合する、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される塩基の可能な添加によって、約６．８より大きく約８．３までのｐＨ値に緩衝して、安定溶液を形成するステップと
を含む方法。
【請求項２】
前記ｐＨ値が、約７．２〜約７．６である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ｐＨ値が、約７．３〜約７．５である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ヘパリノイドが、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記ヘパリノイドが、ヘパリン及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記へパリノイドがヘパリンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ヘパリンがヘパリンナトリウムである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ヘパリンが、約８，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記ヘパリンが、２，０００ダルトン〜約８，０００ダルトンの分子量を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記ヘパリノイドが、ペントサンポリ硫酸ナトリウムである、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記即時作用性麻酔薬が、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、フレカイニド、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及び生物学的等価体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記即時作用性麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、フレカイニド、プリロカイン、及びジブカイン、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記即時作用性麻酔薬がリドカインである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記リドカインが塩酸リドカインである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記緩衝液が、リン酸緩衝液、重炭酸緩衝液、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ−（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝液、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸緩衝液、Ｂｉｃｉｎｅ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝液、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン緩衝液、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝液、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンウルホン酸）緩衝液、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝液；ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝液）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝液、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝液、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記緩衝液が、重炭酸緩衝液、リン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記緩衝液が重炭酸緩衝液である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記緩衝液がＴｒｉｓ緩衝液である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記ヘパリノイド、前記即時作用性麻酔薬、及び前記緩衝液を含む緩衝組成物の調製の後に、（ｉ）浸透圧調整成分(osmolar component)；（ｉｉ）膀胱上皮の表面への該組成物の持続的存在を可能にする化合物；（ｉｉｉ）抗細菌剤；（ｉｖ）抗真菌剤；（ｖ）血管収縮剤；（ｖｉ）保存剤；及び（ｖｉｉ）抗炎症剤の１種又は複数を添加するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ヘパリノイド及び前記即時作用性麻酔薬の両方ともが、固体形態で準備される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ヘパリノイド及び前記即時作用性麻酔薬の両方ともが、粉末形態で準備される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ヘパリノイド及び前記即時作用性麻酔薬の両方ともが、液体形態で準備される、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ヘパリノイドが固体形態で準備され、前記即時作用性麻酔薬が液体形態で準備される、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ヘパリノイドが粉末形態で準備される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ヘパリノイドが液体形態で準備され、前記即時作用性麻酔薬が固体形態で準備される、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記即時作用性麻酔薬が粉末形態で準備される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ヘパリノイドがヘパリンであり、前記即時作用性麻酔薬がリドカインであり、前記緩衝液が重炭酸緩衝液である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
前記ヘパリノイドがヘパリンであり、前記即時作用性麻酔薬がリドカインであり、前記緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり約１０００単位〜約２５０，０００単位、又は、該組成物の単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇである、請求項７に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり約４０，０００単位、又は、該組成物の単位用量当たり約２００ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり約５０，０００単位、又は、該組成物の単位用量当たり約２５０ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり約６０，０００単位、又は、該組成物の単位用量当たり約３００ｍｇである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
リドカインの量が、単位用量当たりリドカイン約１０ｍｇ〜約４００ｍｇである、請求項１４に記載の方法。
【請求項３５】
リドカインの量が、単位用量当たりリドカイン約２００ｍｇである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記即時作用性麻酔薬の約２％〜約４５％が遊離塩基形態である溶液をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項３７】
前記リドカインの約２％〜約４５％が遊離塩基形態である溶液をもたらす、請求項１３に記載の方法。
【請求項３８】
ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む、下部尿路疾患又は状態の治療に有用な組成物を調製する方法であって、
（ａ）単位用量当たり約１００単位〜約２５０，０００単位、又は単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇの量で、固体又は水性液体として、ヘパリノイドを準備するステップと；
（ｂ）該ヘパリノイドを、該ヘパリノイド及びその後に添加される即時作用性麻酔薬の両方に適合する緩衝液によって、約６．８より大きく約８．３までのｐＨ値に緩衝するステップと；
（ｃ）ステップ（ｂ）からの該緩衝されたヘパリノイドに、単位用量当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で、固体又は水性液体として、即時作用性麻酔薬を添加して、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む溶液を形成するステップと；
（ｄ）必要に応じて、ステップ（ｃ）の該溶液を約６．８より大きく約８．３までのｐＨ値に再緩衝して、安定溶液を形成するステップと
を含む方法。
【請求項３９】
前記ｐＨ値が、約７．２〜約７．６である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記ｐＨ値が、約７．３〜約７．５である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記ヘパリノイドが、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヘパリノイドが、ヘパリン及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記へパリノイドがヘパリンである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ヘパリンがヘパリンナトリウムである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ヘパリンが、約８，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記ヘパリンが、２，０００ダルトン〜約８，０００ダルトンの分子量を有する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記ヘパリノイドが、ペントサンポリ硫酸ナトリウムである、請求項４２に記載の方法。
【請求項４８】
前記即時作用性麻酔薬が、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、フレカイニド、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及び生物学的等価体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
前記即時作用性麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、フレカイニド、プリロカイン、及びジブカイン、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記即時作用性麻酔薬がリドカインである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記リドカインが塩酸リドカインである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記緩衝液が、重炭酸緩衝液、リン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ−（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝液、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸緩衝液、Ｂｉｃｉｎｅ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝液、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン緩衝液、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝液、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンウルホン酸）緩衝液、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝液；ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝液）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝液、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝液、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５３】
前記緩衝液が、重炭酸緩衝液、リン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記緩衝液が重炭酸緩衝液である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記緩衝液がＴｒｉｓ緩衝液である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５７】
前記ヘパリノイド、前記即時作用性麻酔薬、及び前記緩衝液を含む緩衝組成物の調製の後に、（ｉ）浸透圧調整成分(osmolar component)；（ｉｉ）膀胱上皮の表面への組成物の持続的存在を可能にする化合物；（ｉｉｉ）抗細菌剤；（ｉｖ）抗真菌剤；（ｖ）血管収縮剤；又は（ｖｉ）保存剤の１種又は複数を添加するステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項５８】
前記ヘパリノイド及び前記即時作用性麻酔薬の両方ともが、固体形態で準備される、請求項３８に記載の方法。
【請求項５９】
前記ヘパリノイド及び前記即時作用性麻酔薬の両方ともが、粉末形態で準備される、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記ヘパリノイド及び前記即時作用性麻酔薬の両方ともが、液体形態で準備される、請求項３８に記載の方法。
【請求項６１】
前記ヘパリノイドが固体形態で準備され、前記即時作用性麻酔薬が液体形態で準備される、請求項３８に記載の方法。
【請求項６２】
前記ヘパリノイドが粉末形態で準備される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記ヘパリノイドが液体形態で準備され、前記即時作用性麻酔薬が固体形態で準備される、請求項３８に記載の方法。
【請求項６４】
前記即時作用性麻酔薬が粉末形態で準備される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記ヘパリノイドがヘパリンであり、前記即時作用性麻酔薬がリドカインであり、前記緩衝液が重炭酸緩衝液である、請求項３８に記載の方法。
【請求項６６】
前記ヘパリノイドがヘパリンであり、前記即時作用性麻酔薬がリドカインであり、前記緩衝液がＴｒｉｓ緩衝液である、請求項３８に記載の方法。
【請求項６７】
前記ヘパリノイドがヘパリンであり、前記即時作用性麻酔薬がリドカインであり、前記緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項３８に記載の方法。
【請求項６８】
前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり約１０００単位〜約２５０，０００単位、又は、該組成物の単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇである、請求項４３に記載の方法。
【請求項６９】
前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり約４０，０００単位、又は、該組成物の単位用量当たり約２００ｍｇである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり約５０，０００単位、又は、該組成物の単位用量当たり約２５０ｍｇである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり約６０，０００単位、又は、該組成物の単位用量当たり約３００ｍｇである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
リドカインの量が、単位用量当たりリドカイン約１０ｍｇ〜約４００ｍｇである、請求項５１に記載の方法。
【請求項７３】
リドカインの量が、単位用量当たりリドカイン約２００ｍｇである、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記即時作用性麻酔薬の約２％〜約４５％が遊離塩基形態である溶液をもたらす、請求項３８に記載の方法。
【請求項７５】
前記リドカインの約２％〜約４５％が遊離塩基形態である溶液をもたらす、請求項５０に記載の方法。
【請求項７６】
ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む、下部尿路疾患又は状態の治療に有用な組成物を調製する方法であって、
（ａ）該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬を混合して、該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬が最終生成物におけるよりもわずかにより濃縮されている液体形態を生成させるステップと；
（ｂ）該緩衝液を添加して、（ａ）の該溶液を約７．０のｐＨとするステップと；
（ｃ）水酸化ナトリウムを使用し、及び必要に応じて水を添加して、約７．１〜約８．３の範囲の値にｐＨを上昇させて、該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬の最終所望濃度を達成するステップと
を含む方法。
【請求項７７】
ステップ（ｃ）で達成される前記ｐＨが、約７．５である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記ヘパリノイドが、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
前記ヘパリノイドが、ヘパリン及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記へパリノイドがヘパリンである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記ヘパリンがヘパリンナトリウムである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記ヘパリンが、約８，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８３】
前記ヘパリンが、２，０００ダルトン〜約８，０００ダルトンの分子量を有する、請求項８０に記載の方法。
【請求項８４】
前記ヘパリノイドが、ペントサンポリ硫酸ナトリウムである、請求項７９に記載の方法。
【請求項８５】
前記即時作用性麻酔薬が、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、フレカイニド、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及び生物学的等価体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項８６】
前記即時作用性麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、フレカイニド、プリロカイン、及びジブカイン、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記即時作用性麻酔薬がリドカインである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記リドカインが塩酸リドカインである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記緩衝液が、重炭酸緩衝液、リン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ−（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝液、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸緩衝液、Ｂｉｃｉｎｅ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝液、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン緩衝液、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝液、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンウルホン酸）緩衝液、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝液；ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝液）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝液、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝液、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項７６に記載の方法。
【請求項９０】
前記緩衝液が、重炭酸緩衝液、リン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記緩衝液が重炭酸緩衝液である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記緩衝液が重炭酸ナトリウムである、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記緩衝液がＴｒｉｓ緩衝液である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９４】
前記緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項９０に記載の方法。
【請求項９５】
前記ヘパリノイド、前記即時作用性麻酔薬、及び前記緩衝液を含む緩衝組成物の調製の後に、（ｉ）浸透圧調整成分(osmolar component)；（ｉｉ）膀胱上皮の表面への組成物の持続的存在を可能にする化合物；（ｉｉｉ）抗細菌剤；（ｉｖ）抗真菌剤；（ｖ）血管収縮剤；（ｖｉ）保存剤；又は（ｖｉｉ）抗炎症剤の１種又は複数を添加するステップをさらに含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項９６】
前記ヘパリノイドがヘパリンであり、前記即時作用性麻酔薬がリドカインであり、前記緩衝液が重炭酸緩衝液である、請求項７６に記載の方法。
【請求項９７】
前記ヘパリノイドがヘパリンであり、前記即時作用性麻酔薬がリドカインであり、前記緩衝液がＴｒｉｓ緩衝液である、請求項７６に記載の方法。
【請求項９８】
前記ヘパリノイドがヘパリンであり、前記即時作用性麻酔薬がリドカインであり、前記緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項７６に記載の方法。
【請求項９９】
前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり約１０００単位〜約２５０，０００単位、又は、単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇである、請求項８０に記載の方法。
【請求項１００】
前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり約４０，０００単位、又は、単位用量当たり約２００ｍｇである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり約５０，０００単位、又は、単位用量当たり約２５０ｍｇである、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記組成物中のヘパリンの量が、前記組成物の単位用量当たり約６０，０００単位、又は、単位用量当たり約３００ｍｇである、請求項９３に記載の方法。
【請求項１０３】
リドカインの量が、単位用量当たりリドカイン約１０ｍｇ〜約４００ｍｇである、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０４】
リドカインの量が、単位用量当たりリドカイン約２００ｍｇである、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記即時作用性麻酔薬の約２％〜約４５％が遊離塩基形態である溶液をもたらす、請求項７６に記載の方法。
【請求項１０６】
前記リドカインの約２％〜約４５％が遊離塩基形態である溶液をもたらす、請求項８７に記載の方法。
【請求項１０７】
ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む、安定組成物。
【請求項１０８】
前記ヘパリノイド及び前記即時作用性麻酔薬の安定性が、１年後、１８ヶ月後までで少なくとも９０％である、請求項９９に記載の組成物。
【請求項１０９】
前記ヘパリノイド及び前記即時作用性麻酔薬の安定性が、１年後、１８ヶ月後までで少なくとも９５％である、請求項１０８に記載の組成物。
【請求項１１０】
前記ヘパリノイド及び前記即時作用性麻酔薬の安定性が、１年後、１８ヶ月後までで少なくとも９７％である、請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記即時作用性麻酔薬の約２％〜約４５％が遊離塩基形態である溶液である、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１１２】
（ａ）単位用量当たり約１００単位〜約２５０，０００単位、又は単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇの量で、固体又は水性液体として、ヘパリノイドを準備するステップと；
（ｂ）単位用量当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で、固体又は水性液体として、即時作用性麻酔薬を準備するステップと；
（ｃ）該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬を組み合わせるステップと；
（ｄ）該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬の両方に適合する緩衝液によって、ステップ（ｃ）の該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬の該組合せを約６．８より大きく約８．３までのｐＨ値に緩衝して、安定溶液を形成するステップと
を含む方法によって調製される、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１１３】
（ａ）単位用量当たり約１００単位〜約２５０，０００単位、又は、単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇの量で、固体又は水性液体として、ヘパリノイドを準備するステップと；
（ｂ）該ヘパリノイド及びその後に添加される即時作用性麻酔薬の両方に適合する緩衝液によって、該ヘパリノイドを約６．８より大きく約８．３までのｐＨ値に緩衝するステップと；
（ｃ）ステップ（２）からの該緩衝されたヘパリノイドに、単位用量当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で、固体又は水性液体として、即時作用性麻酔薬を添加して、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む溶液を形成するステップと；
（ｄ）必要に応じて、ステップ（ｃ）の該溶液を約６．８より大きく約８．３までのｐＨ値に再緩衝して、安定溶液を形成するステップと
を含む方法によって調製される、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１１４】
（ａ）前記ヘパリノイド及び前記即時作用性麻酔薬を混合して、前記ヘパリノイド及び前記即時作用性麻酔薬が最終生成物におけるよりもわずかにより濃縮されている液体形態を生成させるステップと；
（ｂ）前記緩衝液を添加して、（ａ）の該溶液を約７．０のｐＨとするステップと；
（ｃ）水酸化ナトリウムを使用し、及び必要に応じて水を添加して、約７．１〜約８．３の範囲の値に該ｐＨを上昇させて、前記ヘパリノイド及び前記即時作用性麻酔薬の最終所望濃度を達成するステップと
を含む方法によって調製される、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１１５】
前記ｐＨ値が、約７．２〜約７．６である、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１１６】
前記ｐＨ値が、約７．３〜約７．５である、請求項１１５に記載の組成物。
【請求項１１７】
前記ヘパリノイドが、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１１８】
前記ヘパリノイドが、ヘパリン及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１１７に記載の組成物。
【請求項１１９】
前記へパリノイドがヘパリンである、請求項１１８に記載の組成物。
【請求項１２０】
前記ヘパリンがヘパリンナトリウムである、請求項１１９に記載の組成物。
【請求項１２１】
前記ヘパリンが、約８，０００ダルトン〜約４０，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１１９に記載の組成物。
【請求項１２２】
前記ヘパリンが、２，０００ダルトン〜約８，０００ダルトンの分子量を有する、請求項１１９に記載の組成物。
【請求項１２３】
前記ヘパリノイドが、ペントサンポリ硫酸ナトリウムである、請求項１１８に記載の組成物。
【請求項１２４】
前記即時作用性麻酔薬が、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、フレカイニド、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及び生物学的等価体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１２５】
前記即時作用性麻酔薬が、リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、フレカイニド、プリロカイン、及びジブカイン、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１２４に記載の組成物。
【請求項１２６】
前記即時作用性麻酔薬がリドカインである、請求項１２５に記載の組成物。
【請求項１２７】
前記リドカインが塩酸リドカインである、請求項１２６に記載の組成物。
【請求項１２８】
前記緩衝液が、重炭酸緩衝液、リン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ−（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝液、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸緩衝液、Ｂｉｃｉｎｅ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝液、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン緩衝液、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝液、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンウルホン酸）緩衝液、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝液；ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝液）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝液、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝液、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１２９】
前記緩衝液が、重炭酸緩衝液、リン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１２８に記載の組成物。
【請求項１３０】
前記緩衝液が重炭酸緩衝液である、請求項１２９に記載の組成物。
【請求項１３１】
前記緩衝液が重炭酸ナトリウムである、請求項１３０に記載の組成物。
【請求項１３２】
前記緩衝液がＴｒｉｓ緩衝液である、請求項１２９に記載の組成物。
【請求項１３３】
前記緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項１２９に記載の組成物。
【請求項１３４】
前記組成物が、（ｉ）浸透圧調整成分(osmolar component)；（ｉｉ）膀胱上皮の表面への組成物の持続的存在を可能にする化合物；（ｉｉｉ）抗細菌剤；（ｉｖ）抗真菌剤；（ｖ）血管収縮剤；（ｖｉ）保存剤；又は（ｖｉｉ）抗炎症剤の１種又は複数をさらに含む、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１３５】
前記ヘパリノイドがヘパリンであり、前記即時作用性麻酔薬がリドカインであり、前記緩衝液が重炭酸緩衝液である、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１３６】
前記ヘパリノイドがヘパリンナトリウムであり、前記即時作用性麻酔薬が塩酸リドカインであり、前記緩衝液が重炭酸ナトリウム緩衝液である、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１３７】
前記ヘパリノイドがヘパリンであり、前記即時作用性麻酔薬がリドカインであり、前記緩衝液がリン酸緩衝液である、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１３８】
前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり約１０００単位〜約２５０，０００単位、又は、単位用量当たりヘパリン約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇである、請求項１１８に記載の組成物。
【請求項１３９】
前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり約４０，０００単位、又は、単位用量当たりヘパリン約２００ｍｇである、請求項１３８に記載の組成物。
【請求項１４０】
前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり約５０，０００単位、又は、単位用量当たりヘパリン約２５０ｍｇである、請求項１３８に記載の組成物。
【請求項１４１】
前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり約６０，０００単位、又は、単位用量当たりヘパリン約３００ｍｇである、請求項１２７に記載の組成物。
【請求項１４２】
リドカインの量が、単位用量当たりリドカイン約１０ｍｇ〜約４００ｍｇである、請求項１２６に記載の組成物。
【請求項１４３】
リドカインの量が、単位用量当たりリドカイン約２００ｍｇである、請求項１４２に記載の組成物。
【請求項１４４】
女性における細菌性膀胱炎、真菌性／酵母性膀胱炎、外陰部前庭炎、外陰痛、性交疼痛、尿道症候群、及び子宮内膜症；男性における前立腺炎及び慢性骨盤痛症候群；並びに男性又は女性における放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される下部尿路障害を、治療し、改善し、又は予防するために製剤化される、請求項１０７に記載の組成物。
【請求項１４５】
間質性膀胱炎を治療し、改善し、又は予防するために製剤化される、請求項１４４に記載の組成物。
【請求項１４６】
請求項１０７に記載の組成物の治療有効量を、それを必要としている対象の膀胱に点滴注入するステップを含む、下部尿路障害を治療し、改善し、又は予防する方法であって、該下部尿路障害は、女性における細菌性膀胱炎、真菌性／酵母性膀胱炎、外陰部前庭炎、外陰痛、性交疼痛、尿道症候群、及び子宮内膜症；男性における前立腺炎及び慢性骨盤痛症候群；並びに男性又は女性における放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される方法。
【請求項１４７】
前記下部尿路障害が間質性膀胱炎である、請求項１４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年１月２８日に出願され、「ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む安定組成物（Ｓｔａｂｌｅ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  Ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  Ｈｅｐａｒｉｎｏｉｄ，Ａｃｕｔｅ−Ａｃｔｉｎｇ  Ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃ，ａｎｄ  Ｂｕｆｆｅｒ）」と表題された、Ｃ．Ｌ．Ｐａｒｓｏｎｓによる米国仮特許出願第６１／７５７，５９２号の利益を主張し、その内容がこの参照によりそれらの全体で本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本出願は、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む安定組成物、並びにそれらの調製のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
間質性膀胱炎（ＩＣ）は、尿意切迫及び頻尿並びに／又は骨盤痛を引き起こす、下部尿路の慢性進行性障害である。長年の間、泌尿器科医は、それに対して広く有効な治療をもたない希な疾患とＩＣをみなしていた。事実、その状態は極めてよく見られる。１９９９年に、米国における患者数は、７５０，０００症例と推定された（Ｃｕｒｈａｎら、Ｊ  Ｕｒｏｌ  １６１（２）：５４９〜５５２頁（１９９９年））。しかしながら、ＩＣの真の患者数は、重度の慢性骨盤痛を患っている少なくとも１〜２百万の患者であると推定されている。さらに、過活動膀胱、尿道症候群、前立腺炎、及び婦人科慢性骨盤痛症候群は、有効な療法のない、尿意切迫、頻尿、失禁及び／又は骨盤痛の膀胱症状ももたらす数百万の患者を含み、並びにこれらの症候群のすべては、伝統的に診断されたＩＣと共通の病態生理学を共有し（Ｐａｒｓｏｎｓ、ＣＬ  Ｉｎｔ  Ｂｒ  Ｊ  Ｕｒｏｌ  ２０１０年１２月）；これらの状態に対する広く有効な治療は存在しない。
【０００４】
したがって、患者集団のより多くの部分に利益を与えるだけでなく、食事において多大な変更を必要とせず、さらなる疼痛を引き起こすことなく、症状の即時緩和も与え、さらには、時間が経つとともに疾患過程の反転を与える治療が必要である。
【０００５】
間質性膀胱炎の治療のための組成物及び方法は、２００８年８月１９日に発行され、「間質性膀胱炎における、即時症状緩和及び長期治療のための組織内治療（Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒｅｌｉｅｆ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ）」と表題された、Ｐａｒｓｏｎｓの米国特許第７，４１４，０３９号、及び２００８年１２月４日に公開され、「間質性膀胱炎における即時症状緩和及び長期治療のための新規な組織内治療（Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｒｅｌｉｅｆ  ａｎｄ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ）」と表題された、Ｐａｒｏｎｓによる米国特許出願公開第２００８／０３００２１９号（それらの両方ともがこの参照によりそれらの全体で本明細書に組み込まれる）、並びに２００６年７月２０日に公開され、「下部尿路障害を治療するためのキット及び改良された組成物（Ｋｉｔｓ  ａｎｄ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｌｏｗｅｒ  Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｔｒａｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」と表題された、ＦｌａｓｈｎｅｒらによるＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００６／０７６６３号、及び２００７年６月２８日に公開され、「下部尿路障害を治療するためのキット及び改良された組成物（Ｋｉｔｓ  ａｎｄ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  Ｌｏｗｅｒ  Ｕｒｉｎａｒｙ  Ｔｒａｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」と表題された、ＦｌａｓｈｎｅｒらによるＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ２００７／０７３３９７号に記載されている（それらの両方ともがこの参照によりそれらの全体で本明細書に組み込まれる）。概して、この発行特許及びこれらの公開特許出願に開示された組成物は、即時作用性麻酔薬、典型的にはリドカイン、ヘパリノイド、典型的にはヘパリン、及び緩衝液、、を含み、膀胱に直接点滴注入される。
【０００６】
アルカリ化されたリドカイン及びヘパリンは、限定されないが、頻尿、尿意切迫、失禁、及び膀胱発生疼痛等の膀胱症状を首尾よく治療するために使用され得る。膀胱（内臓）により発生した疼痛は、常に膀胱から生じていると感じられるとは限らない。疼痛は、臍から膝までのどこでも言うことができ、また、腰部から、臀部を下がって、脚部までを言い、膀胱が充満する、又は空になることと関係がないことが多い。結果として、骨盤痛の起源は、膀胱からであると認識されないことがある。これらの膀胱症状は、実際にはすべて１つの疾患過程、すなわち、上皮機能不全からであり得る様々な「臨床症候群」に見ることができる（Ｐａｒｓｏｎｓ、ＣＬ  Ｉｎｔ  Ｂｒ  Ｊ  Ｕｒｏｌ、２０１０年１２月）。それにもかかわらず、膀胱症状を発生させ得るこれらの症候群のすべては、限定されないが、過活動膀胱、間質性膀胱炎、女性の尿道症候群、再発性下部尿路感染、前立腺炎（男性の慢性骨盤痛症候群）、放射線膀胱炎、化学膀胱炎、婦人科慢性骨盤痛症候群（例えば、子宮内膜炎、外陰部痛、外陰膣炎、酵母性膣炎）を含めて、この解決法で首尾よく治療することができる。
【０００７】
しかしながら、これらの３種の化合物を混合する際に、その不適切なバランスがリドカインの沈殿及び効力の消失をもたらすので問題がある。７．０での、又はそれを超えるｐＨに曝されるときのリドカインは、脱イオン化し、膀胱上皮等の脂質膜を通して吸収される。結果として、吸収されたリドカインは、膀胱神経を麻酔し、上述の膀胱症状を緩和する。へパリンは、膀胱壁を「覆い」、膀胱症状を引き起こしているカリウムの拡散をまず第一に抑制する。したがって、この組合せは、膀胱症状の長期緩和を与える（Ｐａｒｓｏｎｓ、Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００３年）。しかしながら、ヘパリン、リドカイン、及び緩衝剤の混合は、リドカインが条件に依存して７を超えるｐＨ値で沈殿し得るので、リドカインの沈殿を防止するように正確な方法で行われなければならない。リドカインの沈殿は、その生物学的利用能を低下させ、その組成物の効力を低下させる。典型的には、この結果には、アルカリ化された（遊離塩基）リドカインを約２％〜約４５％で安定化することが含まれる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これらの理由のために、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む組成物が即時作用性麻酔薬の沈殿又は分解なしに相当期間安定なままであることができるようなこれらの組成物のための改良された方法、並びにこのような改良された方法で製造された安定組成物に対する必要性がある。ヘパリン、リドカイン、及び生理学的に適合する緩衝液を含む組成物を製造するための改良された方法、並びにヘパリン、リドカイン、及び重炭酸緩衝液を含み、且つこのような改良された方法で製造されている安定組成物に対する特定の必要性がある。より具体的には、リドカインの約２％〜約４５％を薬学的に活性形態である遊離塩基として存在させる溶液を製造する方法、並びにリドカインの約２％〜約４５％が遊離塩基として存在する組成物に対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ヘパリン等のヘパリノイド、リドカイン等の即時作用性麻酔薬、及び    等の緩衝液を含む組成物の改良された調製方法により、リドカイン等の即時作用性麻酔薬の沈殿又は分解が防止され、したがって、即時作用性麻酔薬及びヘパリノイドの生物学的利用能が維持される。これにより、組成物の安定性及び効力が維持される。典型的には、これにより、即時作用性麻酔薬がリドカインである場合、リドカインの約２％〜約４５％が遊離塩基として存在する組成物がもたらされる。予想外に、ヘパリノイドは、組成物中でリドカイン等の即時作用性麻酔薬を安定化させるだけでなく、リドカイン等の即時作用性麻酔薬の尿路上皮による吸収を促進することも示された。
【００１０】
本発明の１つの態様は、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む、下部尿路疾患又は状態の治療に有用な組成物を調製する方法であって、
（１）単位用量当たり約１００単位〜約２５０，０００単位、又は単位用量当たり約０．５ｍｇ〜１２５０ｍｇの量で、固体又は水性液体として、ヘパリノイドを準備するステップと；
（２）単位用量当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で、固体又は水性液体として、即時作用性麻酔薬を準備するステップと；
（３）ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬を組み合わせるステップと；
（４）緩衝液によって、並びにヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の両方に適合する、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される塩基の可能な添加によって、ステップ（３）のヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の組合せを約６．８より大きく約８．３までのｐＨ値に緩衝して、安定溶液を形成するステップと
を含む方法である。
【００１１】
典型的には、即時作用性麻酔薬はリドカインである。典型的には、得られる組成物が膀胱中への点滴注入が意図される場合、ステップ（４）で塩基が使用され、その塩基は水酸化ナトリウムであり、その理由は、カリウムイオンの存在が、間質性膀胱炎等のある種の泌尿器状態を悪化させ得るからである。
【００１２】
本発明の別の態様は、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む、下部尿路疾患又は状態の治療に有用な組成物を調製する方法であって、
（１）単位用量当たり約１００単位〜約２５０，０００単位、又は単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇの量で、固体又は水性液体として、ヘパリノイドを準備するステップと；
（２）ヘパリノイド及びその後に添加される即時作用性麻酔薬の両方に適合する緩衝液によって、ヘパリノイドを約６．８より大きく約８．３までのｐＨ値に緩衝するステップと；
（３）ステップ（２）からの緩衝されたヘパリノイドに、単位用量当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で、固体又は水性液体として、即時作用性麻酔薬を添加して、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む溶液を形成するステップと；
（４）必要に応じて、ステップ（３）の溶液を約６．８より大きく約８．３までのｐＨ値に再緩衝して、安定溶液を形成するステップと
を含む方法である。
【００１３】
これらのステップにおいて、最終ｐＨは、好ましくは約７．２〜約７．６である。より好ましくは、最終ｐＨは、約７．３〜７．５である。
【００１４】
典型的には、ヘパリノイドは、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択される。好ましくは、ヘパリンは、ヘパリン及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択される。より好ましくは、ヘパリノイドは、ヘパリン、例えば、ヘパリンナトリウムである。
【００１５】
典型的には、即時作用性麻酔薬は、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、フレカイニド、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及び生物学的等価体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される。好ましくは、即時作用性麻酔薬は、リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、フレカイニド、プリロカイン、及びジブカイン、並びにそれらの組合せからなる群から選択される。より好ましくは、即時作用性麻酔薬は、リドカイン、例えば、塩酸リドカインである。
【００１６】
典型的には、緩衝液は、リン酸緩衝液、重炭酸緩衝液、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ−（２−エタンスルホン酸））緩衝液、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝液、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン）酸緩衝液、Ｂｉｃｉｎｅ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン））緩衝液、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン）緩衝液、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝液、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンウルホン酸））緩衝液、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝液）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝液、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝液、及びそれらの組合せからなる群から選択される。好ましくは、緩衝液は、重炭酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、リン酸緩衝液、及びそれらの組合せからなる群から選択される。
【００１７】
この方法は、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む緩衝組成物の調製の後に、（ｉ）浸透圧調整成分(osmolar component)；（ｉｉ）膀胱上皮の表面への組成物の持続的存在を可能にする化合物；（ｉｉｉ）抗細菌剤；（ｉｖ）抗真菌剤；（ｖ）血管収縮剤；又は（ｖｉ）保存剤の１種又は複数を添加するステップをさらに含み得る。
【００１８】
１つの代替において、ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の両方ともは、固体形態で準備され；固体形態は粉末形態であり得る。別の代替において、ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の両方ともは、液体形態で準備される。さらに別の代替において、ヘパリノイドは固体形態で準備され、即時作用性麻酔薬は液体形態で準備され；ヘパリノイドのための固体形態は、粉末形態であり得る。なお別の代替において、ヘパリノイドは液体形態で準備され、即時作用性麻酔薬は固体形態で準備され；即時作用性麻酔薬のための固体形態は、粉末形態であるこができる。しかしながら、即時作用性麻酔薬がリドカインであり、ヘパリノイドがヘパリンである場合、リドカイン及びヘパリンを粉末形態で準備することが好ましい。
【００１９】
好ましくは、ヘパリノイドはヘパリンであり、即時作用性麻酔薬はリドカインであり、緩衝液は重炭酸、トリス又はリン酸緩衝液である。より好ましくは、ヘパリンはヘパリンナトリウムであり、即時作用性麻酔薬は塩酸リドカインであり、緩衝液はリン酸緩衝液である。
【００２０】
典型的には、組成物中のヘパリンの量は、組成物の単位用量当たり約１０００単位〜約２５０，０００単位、又は、組成物の単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇである。様々な好ましい代替において、組成物中のヘパリンの量は、組成物の単位用量当たり約４０，０００単位、５０，０００単位、若しくは６０，０００単位、又は、組成物の単位用量当たり約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、若しくは３００ｍｇであり得る。本明細書で使用される換算係数は、ヘパリンの１ｍｇが、ヘパリンの２００単位におおよそ等しいことである。
【００２１】
典型的には、組成物中のリドカインの量は、単位用量当たりリドカインが約１０ｍｇ〜約４００ｍｇである。好ましい代替において、組成物中のリドカインの量は、単位用量当たりリドカインが約２００ｍｇであり得る。
【００２２】
本発明のさらに別の態様は、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む、下部尿路疾患又は状態の治療に有用な組成物を調製する方法であって、
（１）ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬を混合して、ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬が最終生成物におけるよりもわずかにより濃縮されている液体形態を生成させるステップと；
（２）緩衝液を添加して、（１）の溶液中で約７．０〜７．３のｐＨをもたらすステップと；
（３）水酸化ナトリウムを使用し、及び必要に応じて水を添加して、約７．１〜約８．３の範囲の値にｐＨを上昇させて、ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の最終所望濃度を達成するステップと
を含む方法である。
【００２３】
組成物の別の態様は、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む安定組成物である。典型的には、ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の安定性は、１年後、１８ヶ月後までで少なくとも９０％である。好ましくは、ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の安定性は、１年後、１８ヶ月後までで少なくとも９５％である。組成物は、上に記載されたとおりの方法によって調製され得る。
【００２４】
本発明によるこのような組成物において、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液は、上に記載されたとおりである。ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液の典型的な又は好ましい量は、上に記載されたとおりである。
【００２５】
組成物は、女性における細菌性膀胱炎、真菌性／酵母性膀胱炎、外陰部前庭炎、外陰痛、性交疼痛、尿道症候群、及び子宮内膜症；男性における前立腺炎及び慢性骨盤痛症候群；並びに男性又は女性における放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される下部尿路障害を治療し、改善し（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ）、又は予防するために製剤化され得る。特に、組成物は、間質性膀胱炎を治療し、改善し、又は予防するために製剤化され得る。
【００２６】
本発明のさらに別の態様は、本発明による組成物の治療有効量を、それを必要としている対象の膀胱に点滴注入するステップを含む、下部尿路障害を治療し、改善し、又は予防するための方法であって、下部尿路障害は、女性における細菌性膀胱炎、真菌性／酵母性膀胱炎、外陰部前庭炎、外陰痛、性交疼痛、尿道症候群、及び子宮内膜症；男性における前立腺炎及び慢性骨盤痛症候群；並びに男性又は女性における放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される方法である。本発明による組成物の使用による治療に適切な特に重要な下部尿路障害は、間質性膀胱炎である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
ヘパリン等のヘパリノイド、リドカイン等の即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む安定組成物を調製する改良された方法は、第１の代替において、以下のステップ：
（１）単位用量当たり約１００単位〜約２５０，０００単位、又は単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇの量で、固体又は水性液体として、ヘパリノイドを準備するステップと；
（２）単位用量当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で、固体又は水性液体として、即時作用性麻酔薬を準備するステップと；
（３）ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬を組み合わせるステップと；
（４）緩衝液によって、並びにヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の両方に適合する、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される塩基の可能な添加によって、ステップ（３）のヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の組合せを約６．８より大きく約８．３までのｐＨ値に緩衝して、安定溶液を形成するステップと
を含む。
【００２８】
典型的には、即時作用性麻酔薬はリドカインである。典型的には、得られる組成物が膀胱中への点滴注入が意図され、且つ塩基がステップ（４）で使用される場合、塩基は水酸化ナトリウムであり、その理由は、カリウムイオンの存在が間質性膀胱炎等のある種の泌尿器状態を悪化させ得るからである。
【００２９】
第２の代替において、この方法は、
（１）単位用量当たり約１００単位〜約２５０，０００単位、又は単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇの量で、固体又は水性液体として、ヘパリノイドを準備するステップと；
（２）ヘパリノイド及びその後に添加される即時作用性麻酔薬の両方に適合する緩衝液によって、ヘパリノイドを約６．８より大きく約８．３までのｐＨ値に緩衝するステップと；
（３）ステップ（２）からの緩衝されたヘパリノイドに、単位用量当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で、固体又は水性液体として、即時作用性麻酔薬を添加して、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む溶液を形成するステップと；
（４）必要に応じて、ステップ（３）の溶液を約６．８より大きく約８．３までのｐＨ値に再緩衝して、安定溶液を形成するステップと
を含む。
【００３０】
これらのステップにおいて、最終ｐＨは、好ましくは約７．２〜約７．６である。より好ましくは、最終ｐＨは、約７．３〜７．５である。
【００３１】
アルカリ化（遊離塩基）リドカインは沈殿し得、その上、時間が経つとともに、リドカインは分解し得るので、本明細書で報告される結果は極めて意外である。本発明による方法の使用及び結果として得られる組成物は、製造が製造段階で３種の成分すべてを混合し、次いで、予混合されているバイアル又は他の適切な剤形を販売し、又はそうでなければ流通させることを可能とし、例えば、点滴注入によって、膀胱に入れることを必要とするだけである。ヘパリノイドは、高ｐＨでアルカリ化リドカインの沈殿を防止し、遊離塩基として約２％〜約４５％のリドカインの存在をもたらす。これは、医師及び患者の両方ともにとってより簡単であり、点滴注入される溶液の間違い又は混入の危険を減少させる。さらに、予想外に、ヘパリノイドが、組成物中のリドカイン等の即時作用性麻酔薬を安定化させるだけでなく、リドカイン等の即時作用性麻酔薬の尿路上皮による吸収を促進することも示された。典型的には、最終緩衝の際に、リドカイン（又はその均等物）の沈殿をもたらさないように、他の薬剤と一緒でない、ヘパリンナトリウムのみ及び塩酸リドカインのみを有する、液体又は粉末からのヘパリン及びリドカインを予混合することが好ましい。これは、この２種の化合物を混合し、次いで、緩衝液（いずれの緩衝液でも、典型的にはリン酸塩、Ｔｒｉｓ、又は重炭酸塩が使用される）を約６．９〜７．１のｐＨまで添加することを伴い、次いで、７．２〜８．３のｐＨにＮａＯＨによって最終ｐＨ調整を行う。これは、最良のリドカイン安定性を与える。ｐＨを上昇させるのに緩衝液のみを使用する場合、リドカインはあまり安定でない。安定溶液を有することが、重要な課題である。
【００３２】
ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液のための好適で、好ましい代替が、以下に記載される。１つの好ましい代替において、ヘパリノイドはヘパリンであり、即時作用性麻酔薬はリドカインである。１つの特に好ましい代替において、ヘパリノイドはヘパリンナトリウムであり、即時作用性麻酔薬はリドカインであり、緩衝液は重炭酸ナトリウム緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、又はリン酸緩衝液である。
【００３３】
これらの方法で調製された溶液は、１年後、１８ヶ月後までで９０％を超える、即時作用性麻酔薬、例えば、リドカイン、及びヘパリノイド、例えば、ヘパリンの安定性を示す。典型的には、これらの方法で調製された溶液は、１年後、１８ヶ月後までで９５％を超える、即時作用性麻酔薬及びヘパリノイドの安定性を示す。好ましくは、これらの方法で調製された溶液は、１年後、１８ヶ月後までで９７％を超える、即時作用性麻酔薬及びヘパリノイドの安定性を示す。
【００３４】
ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む最終安定溶液に、保存剤を添加することができ；これは、安定性に影響を与えない。
【００３５】
以下に詳述されるように、ヘパリノイドがヘパリンであり、即時作用性麻酔薬が塩酸リドカインである場合、上に記載された代替方法において粉末化ヘパリン及び粉末化塩酸リドカインを用いることが必要であり、その理由は、利用可能なヘパリン及び塩酸リドカイン溶液、例えば、ＵＳＰヘパリン及びＵＳＰ塩酸リドカインが、緩衝液の添加後に適合性でなく、沈殿を避け、溶液中のリドカインを維持しようとするその後の試みにもかかわらず、リドカインが沈殿し得るからである。
【００３６】
組成物は、以下にさらに記載されるとおりの浸透圧調整成分(osmolar component)をさらに含み得る。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「ヘパリノイド」は、糖類（例えば、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム等）の長い分岐鎖の網状組織を含み、且つより小さい窒素含有分子（例えば、低分子量分子）を場合によってさらに含む分子を指すグリコサミノグリカンを含む任意の分子を指す。本発明をいずれか１種のグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）又はＧＡＧの供給源に限定することは意図されない。ＧＡＧ分子には、限定されないが、低分子量（ＬＭＷ）ＧＡＧ、天然由来ＧＡＧ、バイオテクノロジーによって調製されたＧＡＧ、化学変性されたＧＡＧ、合成ＧＡＧ等が含まれる。ヘパリノイドは、ヘキソース（ＧＡＧは、ヘキソースを含む）に代えてペントサンポリ硫酸塩等のペントースも含み得る。本発明をいずれか一つのヘパリノイド分子又はヘパリノイド分子の供給源に限定することは意図されない。本明細書で使用される場合、「ヘパリン」は、２，０００〜４０，０００Ｄａの範囲の分子量を有する、上に記載されたとおりの、直鎖アニオン性グリコサミノグリカンの異種群を指す。一部の実施形態において、ヘパリンは、８，０００〜４０，０００ダルトンの範囲のより高い分子量の種である。本明細書で使用される場合、「低分子量ヘパリン」は、２，０００〜８，０００ダルトンの範囲のより低い分子量（ＬＭＷ）種を指す。ペントサンポリ硫酸ナトリウムは、２，０００〜６，０００ダルトンの範囲であり得る。本発明の範囲内に、ダルテパリン又はエノクサパリン等のポリマーも含まれる。ＬＭＷヘパリンは、未分画ヘパリンの酵素的又は化学的加水分解によって作製され、酵素的又は化学的処理のために導入されていることがあり得る一部の変化を除いて、未分画ヘパリンと非常に類似の化学構造を有する。本発明の組成物の作用のメカニズムを限定することを意図しない一方で、これらの薬物の作用のメカニズムは、完全長ヘパリンのものと類似であってもよい。ＬＭＷヘパリンは、通常バルクヘパリンから単離される。１つの実施形態において、ヘパリン又は別のヘパリノイドは、ヘパリン塩である。本明細書で使用される場合、本出願の目的のための「薬学的に許容される塩」、「その薬学的に許容される塩」又は「薬学的に許容される錯体」という語句は、等価であり、無機酸及び塩基、並びに有機酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基から調製される誘導体を指す。
【００３８】
これらの多糖類は、それらにおける硫酸基及び／又はカルボン酸基の存在による負電荷のために、酸基上の負電荷を中和する適当なカチオンとともに、塩の形態で投与される。典型的には、カチオンはナトリウムである。しかしながら、尿路機能不全を誘発しない生理学的に許容できる他の対イオン、例えば、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、アンモニウム、又は、限定されないが、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−ｐ−フェニルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリン、並びに塩基性アミノ酸、例えば、リシン及びアルギニン等の生理学的に許容される有機塩基から作られた塩を用いることができる。代わりに、これらのカチオン性対イオンは、同様に、重炭酸塩等のアニオン性緩衝液と一緒の対イオンとして用いることができる。ナトリウムは、典型的には、上に示されたとおりの正荷電対イオンとして用いられ；したがって、ヘパリンの好ましい形態は、ナトリウムが対イオンとして作用するヘパリンナトリウムである。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製されてもよい。しかしながら、一般的には、治療される状態及び症候群の病因におけるその役割のために、対イオンとしてカリウムを用いることは望ましくない。必要とされる活性を有する他の多糖類には、限定されないが、デキストラン硫酸及びカラギーナンが含まれる。低分子量（ＬＭＷ）グルコサミノグリカン、天然由来グリコサミノグリカン、バイオテクノロジーにより調製されたグリコサミノグリカン、化学変性グルコサミノグリカン、及び合成グリコサミノグリカン、並びにペントースを含む直鎖アニオン性多糖類を含めた、他のグリコサミノグリカンを本発明による方法に用いることができる。対イオンへの具体的な言及がなく、生理学的ｐＨで負電荷を有するヘパリノイド、例えば、ヘパリンを有するヘパリノイドへの言及は、ヘパリン又は組成物の他の成分の生理学的活性を妨害せず、且つ組成物のいずれの他の成分とも不適合性を生じない可能な対イオンのすべてを包含すると理解されるべきである。
【００３９】
一部の実施形態において、ヘパリノイドは、ヘパリン様分子（例えば、ヘパラン硫酸）を含む。例えば、ヘパラン硫酸等のヘパリン様分子は、ヘパリンと同様の構造を有するグリコサミノグリカンであり、その違いは、ヘパラン硫酸がヘパリンよりわずかにしか重合を受けず、したがって、ヘパリンよりも多くのグルクロン酸及びＮ−アセチルグルコサミンを有することである。したがって、ヘパラン硫酸は、より少数の硫酸基を有する。ヘパリンは、種々の硫酸化度を特徴とする様々な形態で存在する。典型的には、ヘパリンは、約２ｋＤａ〜約４０ｋＤａの分子量を有する。ヘパリン及びヘパラン硫酸は、両方ともウロン酸（グルクロン酸又はイズロン酸）、及びＮ−硫酸化又はＮ−アセチル化のいずれかがなされているグルコサミンを含む二糖の繰り返し単位を特徴とする。糖残基は、グルコサミンのＣ−６及びＣ−３位で、並びにウロン酸のＣ−２位でさらにＯ−硫酸化されてもいてもよい。このクラスの化合物には、少なくとも３２種の潜在的な独特の二糖単位が存在する。ヘパリンに存在する糖の５つの例は、（１）α−Ｌ−イズロン酸２−硫酸；（２）２−デオキシ−２−スルファミノ−α−Ｄ−グルコース６−硫酸；（３）β−Ｄ−グルクロン酸；（４）２−アセトアミド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコース；及び（５）α−Ｌ−イズロン酸である。
【００４０】
１つの実施形態において、ヘパリンは、１ｍｇ当たり少なくとも１３０ＵＳＰ単位を含む。ヘパリンは、単位でのその特異的抗凝固活性によって測定され；ＵＳＰ単位又は国際単位（ＩＵ）のいずれかが、ヘパリンの活性を述べる際に特定される。本明細書で使用される場合、「ＵＳＰ単位」は、ＵＳＰ参照標準と比較する場合の、１．０ｍｌのクエン酸加ヒツジ血漿が、２０℃で０．２ｍｌの１％ＣａＣｌ２を添加後の１時間の間に凝固するのを防止するヘパリンの量（単位／ｍｌと規定される）を指す。本明細書で使用される場合、「ＩＵ」は、Ｆｉｆｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｆｏｒ  Ｕｎｆｒａｃｔｉｏｎａｔｅｄ  Ｈｅｐａｒｉｎ（ＷＨＯ−５）によって確立されたアッセイにおいて活性であるヘパリンの量（国際単位／ｍｌと規定される）を指す（Ｌｉｎｈａｒｄｔ，Ｒ．Ｊ．＆  Ｇｕｎａｙ，Ｎ．Ｓ．（１９９９年）Ｓｅｍｉｎ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈｅｍｏｓｔ  ２５、５〜１６）。しかしながら、ミリグラムを単位としてヘパリン濃度を特定することも可能であり、一部の実施形態においては、好ましく、すなわち、典型的には、１ｍｇのヘパリンは、２００単位とおおよそ等価である。
【００４１】
本発明による方法における使用及びそれらの方法によって調製される組成物のための、特に好ましいヘパリノイドには、ヘパリン及びペントサンポリ硫酸ナトリウムが含まれる。本発明による方法における使用及びそれらの方法によって調製される組成物のための最も特に好ましいヘパリノイドは、ヘパリンである。ヘパリンの好ましい形態は、ヘパリンナトリウムであるが、上に記載されたとおり、他の対イオンを用いることもできる。本発明の方法によって調製される組成物中のヘパリンの量は、組成物の単位用量当たり約１０００単位〜約２５０，０００単位の範囲であり得；ヘパリンの任意の中間の量、例えば、限定されないが、組成物の単位用量当たり、１，０００単位、５，０００単位、１０，０００単位、１５，０００単位、２０，０００単位、２５，０００単位、３０，０００単位、３５，０００単位、４０，０００単位、４５，０００単位、５０，０００単位、５５，０００単位、６０，０００単位、６５，０００単位、７０，０００単位、７５，０００単位、８０，０００単位、８５，０００単位、９０，０００単位、９５，０００単位、１００，０００単位、１１０，０００単位、１２０，０００単位、１３０，０００単位、１４０，０００単位、１５０，０００単位、１６０，０００単位、１７０，０００単位、１８０，０００単位、１９０，０００単位、２００，０００単位、２１０，０００単位、２２０，０００単位、２３０，０００単位、２４０，０００単位、又は２５０，０００単位
も用いることができる。ミリグラムで表される場合、これらのヘパリンの量は、限定されないが、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、又は１２５０ｍｇを含めて、単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇの範囲である。ヘパリン以外のヘパリノイドの適切な量は、使用されるヘパリノイドの分子量に基づいて当業者によって決定され得る。
【００４２】
組成物中のヘパリノイドの量は、対象、疾患の重症度及び過程、対象の健康、治療への応答、肝及び腎機能等の薬物動態学的考察、並びに治療医師の判断に依存して変わり得る。したがって、単位用量当たり異なる量のヘパリンを含むいくつかの組成物が、本発明によって調製され得る。
【００４３】
本発明の実施によれば、単に一例として、ヘパリノイドがペントサンポリ硫酸ナトリウムである場合、組成物中のヘパリノイドの量は、単位用量当たりペントサンポリ硫酸ナトリウム約１ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、単位用量当たりペントサンポリ硫酸ナトリウム約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ）であってもよい。本発明の実施によれば、単に一例として、ヘパリノイドがヘパラン硫酸である場合、組成物中のヘパリノイドの量は、単位用量当たりヘパラン硫酸約０．５ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ（例えば、単位用量当たりヘパラン硫酸約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ）であってもよい。本発明の実施によれば、単に一例として、ヘパリノイドがヒアルロン酸である場合、組成物中のヘパリノイドの量は、単位用量当たりヒアルロン酸約５ｍｇ〜約６００ｍｇ（例えば、単位用量当たりヒアルロン酸約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ）であってもよい。本発明の実施によれば、単に一例として、ヘパリノイドがコンドロイチン硫酸である場合、組成物中のヘパリノイドの量は、単位用量当たりコンドロイチン硫酸約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ（例えば、単位用量当たりコンドロイチン硫酸約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ）であってもよい。本発明の実施によれば、単に一例として、ヘパリノイドがヘパリンナトリウムである場合、組成物中のヘパリノイドの量は、単位用量当たりヘパリンナトリウム約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇであってもよい。
【００４４】
即時作用性麻酔薬は、典型的にはナトリウムチャネル遮断薬、例えば、限定されないが、一般に「カイン」薬物と称される薬物、並びに他のナトリウムチャネル遮断薬である。本発明の方法によって調製される組成物中の即時作用性麻酔薬は、限定されないが、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、フレカイニド、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及び生物学的等価体、並びにそれらの組合せのいずれかであり得る。好ましくは、麻酔薬（例えば、即時作用性麻酔薬）は、リドカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、エチドカイン、フレカイニド、プリロカイン、及びジブカイン、又はそれらの組合せからなる群から選択される。特に好ましい即時作用性麻酔薬は、リドカインであり；好ましくは、リドカインは、塩酸リドカインの形態であり、ここで、その塩化物イオンは対イオンとして作用する。本明細書で使用される場合、即時作用性麻酔薬の列挙には、所望のｐＨ、使用される緩衝液、及び存在する任意の対イオンと適合する即時作用性麻酔薬の塩のすべてが含まれ；即時作用性麻酔薬の列挙は、これらの基準を超えて使用される塩形態又は対イオンを限定することは意図されない。具体的には、対イオンへの具体的言及がなく、リドカイン等の、生理学的又は近生理学的ｐＨで正電荷を有する即時作用性麻酔薬への言及は、リドカイン又は組成物の他の成分の生理学的活性を妨害せず、且つ組成物の任意の他の成分との不適合性を生じない可能なすべての対イオンを包含すると理解されるべきである。
【００４５】
組成物中の即時作用性麻酔薬の量は、対象、疾患の重症度及び過程、対象の健康、治療への応答、肝及び腎機能等の薬物動態学的考察、並びに治療医師の判断に依存して変わり得る。したがって、単位用量当たり異なった量の即時作用性麻酔薬を含むいくつかの組成物が、本発明による方法によって調製され得る。例えば、即時作用性麻酔薬がリドカン、例えば、リドカイン塩酸である場合、組成物中のリドカインの量は、単位用量当たり約１０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲であってもよく、リドカインの任意の中間の量、例えば、組成物の単位用量当たり１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、２８０ｍｇ、３００ｍｇ、３２０ｍｇ、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、又は４００ｍｇを用いることができる。例えば、リドカインの量は、単位用量当たり１％のリドカイン１０ｍＬ、又は単位用量当たり２％のリドカイン１６ｍＬであり得る。１つの好ましい実施形態において、組成物は、塩酸リドカインとしてリドカイン２００ｍｇを含む。リドカイン以外の即時作用性麻酔薬の適切な量は、使用される即時作用性麻酔薬の分子量及び麻酔効力に基づいて当業者によって決定され得る。
【００４６】
本発明の方法によって調製される組成物中の緩衝液は、限定されないが、リン酸緩衝液、重炭酸緩衝液、Ｔｒｉｓ（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）緩衝液、ＭＯＰＳ緩衝液（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸）、ＨＥＰＥＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ−（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＣＥＳ（２−［（２−アミノ−２−オキソエチル）アミノ］エタンスルホン酸）緩衝液、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）２−イミノ二酢酸）緩衝液、ＡＭＰＳＯ（３−［（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＢＥＳ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸緩衝液、Ｂｉｃｉｎｅ（Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチルグリシン）緩衝液、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ（ビス−（２−ヒドロキシエチル）イミノ−トリス（ヒドロキシメチル）メタン緩衝液、ＣＡＰＳ（３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＡＰＳＯ（３−（シクロヘキシルアミノ）−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＣＨＥＳ（２−（Ｎ−シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸）緩衝液、ＤＩＰＳＯ（３−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチルピペラジン）−Ｎ’−（３−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＭＥＳ（２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸）緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、イミダゾール緩衝液、グリシン緩衝液、エタノールアミン緩衝液、ＭＯＰＳＯ（３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸）緩衝液、ＰＩＰＥＳ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）緩衝液、ＰＯＰＳＯ（ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシプロパンウルホン酸）緩衝液、ＴＡＰＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸）緩衝液；ＴＡＰＳＯ（３−［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸）緩衝液、ＴＥＳ（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、トリシン（Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン緩衝液）、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール緩衝液、及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール緩衝液、又はそれらの組合せであり得る。特に好ましい緩衝液は、重炭酸緩衝液、リン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、又はそれらの組合せである。
【００４７】
リン酸塩は、３つの水素イオンまで結合し得るので、リン酸二水素（Ｈ２ＰＯ４−）、リン酸一水素（ＨＰＯ４２−）及びリン酸イオンそれ自体（ＰＯ４３−）を含む、いくつかの形態で存在し得る。リン酸二水素を生成するためのリン酸（Ｈ３ＰＯ４）の第１のイオン化のｐＫａは、約２．１２である。リン酸一水素を生成するためのリン酸二水素のイオン化のｐＫａは、約７．２１である。リン酸イオンを生成するためのリン酸一水素のイオン化のｐＫａは、約１２．６７である。特定ｐＨで存在する、リン酸二水素、リン酸一水素、及びリン酸イオンの相対比率は、ヘンダーソン−ハッセルバルヒの式（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ−Ｈａｓｓｅｌｂａｌｃｈ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）の使用によって容易に決定され得る。典型的には、リン酸緩衝液が用いられる場合、それは関与するｐＨ範囲を考慮してリン酸二水素として用いられ；しかしながら、リン酸一水素を用い、所望の値にｐＨを上昇させるために水酸化ナトリウム等のアルカリ化剤を添加することも可能である。代わりに、リン酸一水素及びリン酸二水素の組合せを用いることができる。水酸化カリウム等の他の水酸化物を用いることも可能であるが、一般的には、いくつかの下部尿路状態の病因におけるカリウムイオンの潜在的役割を考慮して、水酸化カリウムに優先して水酸化ナトリウムを用いることが好ましい。リン酸緩衝液は、一部の代替において好ましい緩衝液であり、その理由は、それが膀胱に対してより生理学的に許容され、且つ尿中に正常に存在するからである。
【００４８】
一般に、最終ｐＨを達成するために、緩衝液自体よりもむしろ、水酸化ナトリウム等のアルカリ化剤を使用することが好ましい。最終ｐＨを達成するためにアルカリ剤を使用することは、即時作用性麻酔薬、特にリドカインのより大きな安定性をもたらす。
【００４９】
本発明による組成物を調製する１つの特に好ましい方法において、組成物は、以下の方法：
（１）ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬を混合して、ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬が最終生成物におけるよりもわずかにより濃縮されている液体形態を生成させるステップと；
（２）緩衝液を添加して、（１）の溶液中で約７．０〜７．３のｐＨをもたらすステップと；
（３）水酸化ナトリウムを用いて、及び必要に応じて水を添加して約７．１〜約８．３の範囲の値にｐＨを上昇させて、ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の最終所望濃度を達成するステップと
によって調製される。
【００５０】
典型的には、ステップ（３）で得られたｐＨ値は、約７．３〜７．５である。典型的には、上で特定された３つのステップの方法によって調製される組成物において、ヘパリノイドはヘパリンであり、緩衝液は重炭酸ナトリウム、Ｔｒｉｓ又はリン酸ナトリウムであり、即時作用性麻酔薬はリドカインである。上で特定された３つのステップの方法によって調製される組成物の別の代替において、ヘパリノイドはヘパリンであり、緩衝液はリン酸緩衝液であり、即時作用性麻酔薬はリドカインである。
【００５１】
組成物中の緩衝液の量は、対象、疾患の重症度及び過程、対象の健康、治療への応答、肝及び腎機能等の薬物動態学的考察、並びに治療医師の判断に依存して変わる。したがって、単位用量当たり異なった量の緩衝液を含むいくつかの組成物が、本発明による方法によって調製され得る。例えば、緩衝液が重炭酸ナトリウムである場合、重炭酸ナトリウムの量は、単位用量当たり８．４％の重炭酸ナトリウム約３ｍＬであってもよい。
【００５２】
本発明による方法によって調製される特に好ましい組成物は、ヘパリノイドとしてヘパリンナトリウム、即時作用性麻酔薬として塩酸リドカイン、及び緩衝液として重炭酸ナトリウム、Ｔｒｉｓ又はリン酸ナトリウムを含み得る。
【００５３】
本発明による方法によって調製される組成物は、１種又は複数の追加の場合による成分を含み得る。このような追加の任意選択の成分には、
（１）ヒト細胞及び血液と適合する等張又は近等張溶液を与える浸透圧調整成分(osmolar component)；
（２）下部尿路障害を治療し、改善し、又は予防するのに十分な量の、膀胱上皮の表面への組成物の持続的存在を可能にする化合物；
（３）下部尿路障害を治療し、改善し、又は予防するのに十分な量の抗細菌剤；
（４）下部尿路障害を治療し、改善し、又は予防するのに十分な量の抗真菌剤；
（５）下部尿路障害を治療し、改善し、又は予防するのに十分な量の血管収縮剤；
（６）保存剤；及び
（７）抗炎症剤
が含まれ得る。
【００５４】
存在する場合、任意選択の浸透圧調整成分(osmolar component)は、塩、例えば、塩化ナトリウム、若しくは糖類、又はこれらの成分の２種以上の組合せである。糖類は、デキストロース等の単糖類、スクロース若しくはラクトース等の二糖類、デキストラン４０、デキストラン６０、若しくはデンプン等の多糖類、又はマンニトール等の糖アルコールであってもよい。溶液の成分のすべてが等張又は近等張溶液を達成する以外に溶液のモル浸透圧濃度（osmolarity）に寄与することは当業者に明らかであり、これらの成分の寄与は、適切な割合の浸透圧調整成分が加えられ、高張溶液をもたらす過剰の浸透圧調整成分は加えられないことを確実にするように考慮されるべきである。事実、上述した組成物が、ヘパリノイドとしてヘパリンナトリウム、麻酔薬として塩酸リドカイン、及び緩衝液として重炭酸ナトリウムを含む場合、ヘパリンナトリウム及び重炭酸ナトリウムからのナトリウムイオン、塩酸リドカインからの塩化物イオン、並びに重炭酸ナトリウムからの炭酸／重炭酸イオンのモル浸透圧への寄与は十分であり、追加の浸透圧調整成分を必要としない。
【００５５】
抗細菌剤が存在する場合、抗細菌剤は、スルホンアミド、ペニシリン、トリメトプリムにスルファメトキサゾールを加えた組合せ、キノロン、メテナミン、ニトロフラントイン、セファロスポリン、カルバペネム、アミノグリコシド、テトラサイクリン、及びマクロライドからなる群から選択され得る。好適なスルホンアミドには、限定されないが、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、スルファメチゾール、スルファドキシン、及びスルファセタミドが含まれる。好適なペニシリンには、限定されないが、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、バカムピシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、及びピペラシリンが含まれる。好適なキノロンには、限定されないが、ナリジクス酸、シノキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オルフロキサシン、スパルフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、ペフロキサシン、及びアミフロキサシンが含まれる。好適なセファロスポリンには、限定されないが、セファロチン、セファゾリン、セファレキシン、セファドロキシル、セファマンドール、セフォキサチン、セファクロル、セフロキシム、ロラカルベフ、セフォニシド、セフォテタン；セフォラニド、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、及びセフェピムが含まれる。好適なカルベペネムには、限定されないが、イミペネム、メロペネム、及びアズトレオナムが含まれる。好適なアミノグリコシドには、限定されないが、ネチルマイシン及びゲンタマイシンが含まれる。好適なテトラサイクリンには、限定されないが、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、及びクロルテトラサイクリンが含まれる。好適なマクロライドには、限定されないが、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、及びアジスロマイシンが含まれる。
【００５６】
抗真菌剤が存在する場合、抗真菌剤は、アンフォテリシンＢ、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、及びフルシトシンからなる群から選択され得る。
【００５７】
血管収縮剤が存在する場合、血管収縮剤はエピネフリンであり得る。
【００５８】
膀胱上皮の表面への組成物の持続的存在を可能にする化合物が存在する場合、化合物は、典型的には活性化可能なゲル化剤である。活性化可能なゲル化剤は、典型的には熱可逆性ゲル化剤である。熱可逆性ゲル化剤は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ１２７ゲル、Ｌｕｔｒｏｌゲル、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、エチルメタクリレート、Ｎ−アクリロキシスクシンイミド、１〜２％のキシログルカンゾル、プルロニックとポリ（アクリル酸）とのグラフトコポリマー、プルロニック−キトサンヒドロゲル、及び［ポリ（エチレングリコール）−ポリ［乳酸−ｃｏ−グリコール酸］−ポリ（エチレングリコール）］（ＰＥＧ−ＰＬＧＡ−ＰＥＧ）コポリマーからなる群から選択され得る。
【００５９】
保存剤が存在する場合、保存剤は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、又はチメロサールからなる群から選択され得る。しかしながら、典型的には、本発明による方法によって調製される組成物は、組成物が密封された１単位用量バイアル中で調製及び調合されるので、保存剤成分を必要としない。
【００６０】
抗炎症剤が存在する場合、抗炎症剤は、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤であり得る。好適なステロイド及び非ステロイド性抗炎症剤は、当技術分野で公知である。好適なステロイドには、限定されないが、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニド、及びフルドロコルチゾンが含まれる。好適な非ステロイド系抗炎症剤には、限定されないが、アセチルサリチル酸（アスピリン）、サリチル酸ナトリウム、コリントリサリチル酸マグネシウム、サルサラート、ジフルニサル、スルファサラジン、オルサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフィン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセクロフェナク、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アパゾン、アラプロフェン、アザプロパゾン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ベルモプロフェン、ベンズピペリロン、ブロムフェナク、ブクロキシ酸、ブマジゾン、ブチブフェン、カルプロフェン、シミコキシブ、シンメタシン、シノキシカム、クリダナク、クロフェゾン、クロニキシン、クロピラク、ダルブフェロン、デラコキシブ、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナム酸、エピリゾール、エスフルルビプロフェン、エテンザミド、エトフェナマート、エトリコキシブ、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンクロジン、フェンドサール、フェンチアザク、フェプラゾン、フィレナドール、フロブフェン、フロリフェニン、フロスリド、フルビチン、メタンスルホナート、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルニキシン、フルノキサプロフェン、フルプロフェン、フルプロクアゾン、フロフェナク、イブフェナック、イムレコキシブ、インドプロフェン、イソフェゾラク、イソキセパク、イソキシカム、リコフェロン、ロブプロフェン、ロモキシカム、ロナゾラク、ロキサプロフェン、ルマリコキシブ、マブプロフェン、ミロプロフェン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、ネパファナク、ニフルム酸、ニトロフェナク、ニトロフルルビプロフェン、ニトロナプロキセン、オルパノキシン、オキサセプロール、オキシンダナク、オキシピナク、オキシフェンブタゾン、パミコグレル、パルセタサール、パレコキシブ、パルサルミド、ペルビプロフェン、ペメドラク、フェニルブタゾン、ピラゾラク、ピルプロフェン、プラノプロフェン、サリシン、サリチルアミド、サリチルサリチル酸、サチグレル、スドキシカム、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルマート、タゾフェロン、テブフェロン、テニダプ、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、チアラミド、チルマコキシブ、チノリジン、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トリフルサル、トロペシン、ウルソル酸、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン、ジドメタシン、及びゾメピラクが含まれる。
【００６１】
これらの任意選択の成分、すなわち、浸透圧調整成分(osmolar component)、膀胱上皮の表面への組成物の持続的存在を可能にする化合物、抗細菌剤成分、抗真菌剤成分、血管収縮剤、保存剤、又は抗炎症剤のいずれかが存在する場合、それらは、典型的にはヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む安定溶液が調製された後に添加される。これらの追加の任意選択の成分の量は、使用される場合、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液の溶液が安定なままであり、即時作用性麻酔薬の沈殿が回避され、溶液の最終ｐＨが達成されるように選択され；最終ｐＨは、典型的には上に記載されたとおり約６．８〜約８．３である。最適ｐＨは、約７．３〜約７．６、好ましくは約７．５である。
【００６２】
組成物の滅菌が必要とされる場合、それは典型的には濾過によって行われる。他の滅菌方法が、加熱殺菌を含めて、当技術分野で公知である。
【００６３】
したがって、本発明の１つの態様は、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む、下部尿路疾患又は状態の治療に有用な組成物を調製する方法であって、
（１）単位用量当たり約１００単位〜約２５０，０００単位、又は単位用量当たり約４ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で、固体又は水性液体として、ヘパリノイドを準備するステップと；
（２）単位用量当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で、固体又は水性液体として、即時作用性麻酔薬を準備するステップと；
（３）ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬を組み合わせるステップと；
（４）緩衝液によって、並びにヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の両方に適合する、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される塩基の可能な添加によって、ステップ（３）のヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の組合せを約６．８より大きく約８．３までのｐＨ値に緩衝して、安定溶液を形成するステップと
を含む方法である。
【００６４】
本発明の別の態様は、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む、下部尿路疾患又は状態の治療に有用な組成物を調製する方法であって、
（１）単位用量当たり約１００単位〜約２５０，０００単位、又は単位用量当たり約０．５ｍｇ〜約１２５０ｍｇの量で、固体又は水性液体として、ヘパリノイドを準備するステップと；
（２）ヘパリノイド及びその後に添加される即時作用性麻酔薬の両方に適合する緩衝液によって、ヘパリノイドを約６．８より大きく約８．３までのｐＨ値に緩衝するステップと；
（３）ステップ（２）からの緩衝されたヘパリノイドに、単位用量当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの量で、固体又は水性液体として、即時作用性麻酔薬を添加して、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む溶液を形成するステップと；
（４）必要に応じて、緩衝液又は水酸化ナトリウムを用いて、ステップ（３）の溶液を約６．８より大きく約８．３までのｐＨ値に再緩衝して、安定溶液を形成するステップと
を含む方法である。
【００６５】
ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液のための好適な又は好ましい代替は、上に記載されている。１つの好ましい代替において、ヘパリノイドはヘパリンであり、即時作用性麻酔薬はリドカインであり、緩衝液は重炭酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液又はリン酸緩衝液である。１つの特に好ましい代替において、ヘパリノイドはヘパリンナトリウムであり、即時作用性麻酔薬はリドカインであり、緩衝液は重炭酸ナトリウム緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液又はリン酸ナトリウム緩衝液である。
【００６６】
上に詳述されたとおり、ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬は、混合ステップの前に固体（例えば、粉末化された）形態又は水性液体形態のいずれかで準備され得る。固体形態及び水性液体形態の可能な組合せのすべてが、これらのステップにとって可能であり；（ｉ）両方とも固体形態のヘパリノイドと即時作用性麻酔薬；（ｉｉ）両方とも水性液体形態のヘパリノイドと即時作用性麻酔薬；（ｉｉｉ）固体形態のヘパリノイドと水性液体形態の即時作用性麻酔薬；又は（ｉｖ）水性液体形態のヘパリノイドと固体形態の即時作用性麻酔薬を用いることが可能である。しかしながら、以下に詳述されるように、ヘパリノイドがヘパリンであり、即時作用性麻酔薬がリドカインである場合、上に記載された代替方法において粉末化ヘパリン及び粉末化塩酸リドカインを用いることが必要であり、その理由は、使用できるヘパリン及び塩酸リドカイン溶液が、緩衝液の添加後に適合性でなく、沈殿を回避し、リドカインを溶液中に維持しようとするその後の試みにかかわらず、リドカインは沈殿するからである。ヘパリノイドを含有する得られた溶液は、リドカインを遊離塩基として少なくとも部分的に安定化させ；典型的には、リドカインの約２％〜約４５％が遊離塩基形態で存在する。
【００６７】
１つの好ましい代替において、この方法は、
（１）ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬を混合して、ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬が、最終生成物におけるよりもわずかにより濃縮されている液体形態を生成させるステップと；
（２）緩衝液を添加して、（１）の溶液中で約７．０〜７．３のｐＨをもたらすステップと；
（３）水酸化ナトリウムを用いて、及び必要に応じて水を添加して、ｐＨを約７．１〜約８．３の範囲の値に上昇させて、ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の最終所望濃度を達成するステップと
を含む。
【００６８】
本発明の別の態様は、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む安定組成物である。安定組成物は、上に記載された方法によって調製され得る。典型的には、この組成物において、ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の安定性は、１年後、１８ヶ月後までで少なくとも９０％である。好ましくは、この組成物において、ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の安定性は、１年後に少なくとも９５％である。より好ましくは、この組成物において、ヘパリノイド及び即時作用性麻酔薬の安定性は、１年後、１８ヶ月後までで少なくとも９７％である。本明細書で使用される場合、ヘパリノイド又は即時作用性麻酔薬のいずれかに関連して「９５％安定性」又は「９７％安定性」という用語は、ヘパリノイド又は即時作用性麻酔薬の元の濃度の９５％又は９７％が、その元の物理的状態で組成物中にそのままであり、且つ生物学的に利用可能であることを意味すると定義され；沈殿又は分解したヘパリノイド又は即時作用性麻酔薬は、この定義から排除される。安定性は、最終生成物又はそれを含むバイアルが調製されるときから決定され、その結果、精製、濾過、又は高圧蒸気滅菌の間のいずれの事前の損失も、安定性のパーセンテージの決定の際に考慮されない。典型的には、即時作用性麻酔薬がリドカインである場合、リドカインの約２％〜約４５％が、遊離塩基形態で存在する。
【００６９】
本発明による組成物のための好適なヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液は、上に記載されたとおりである。本発明による組成物のための単位用量当たりのヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液の適切な量は、上に記載されたとおりである。
【００７０】
組成物のｐＨ値は、約６．８より大きく約８．３までの範囲である。好ましくは、組成物のｐＨ値は、約７．２〜約７．６である。より好ましくは、組成物のｐＨは、約７．３〜７．５である。
【００７１】
本発明による好ましい組成物は、ヘパリノイドとしてヘパリン、即時作用性麻酔薬としてリドカイン、及び緩衝液として重炭酸緩衝液を含む。本発明による特に好ましい組成物は、ヘパリノイドとしてヘパリンナトリウム、即時作用性麻酔薬として塩酸リドカイン、及び緩衝液として重炭酸ナトリウム、Ｔｒｉｓ又はリン酸ナトリウムを含む。
【００７２】
本発明による組成物は、上に記載されたとおりの１種又は複数の追加の任意選択の成分をさらに含み得る。このような追加の任意選択の成分には、
（１）ヒト細胞及び血液と適合する等張又は近等張溶液を与える浸透圧調整成分(osmolar component)；
（２）下部尿路障害を治療し、改善し、又は予防するのに十分な量の、膀胱上皮の表面への組成物の持続的存在を可能にする化合物；
（３）下部尿路障害を治療し、改善し、又は予防するのに十分な量の抗細菌剤；
（４）下部尿路障害を治療し、改善し、又は予防するのに十分な量の抗真菌剤；
（５）下部尿路障害を治療し、改善し、又は予防するのに十分な量の血管収縮剤；
（６）保存剤；及び
（７）抗炎症剤
が含まれ得る。
【００７３】
本発明による組成物は、女性における細菌性膀胱炎、真菌性／酵母性膀胱炎、外陰部前庭炎、外陰痛、性交疼痛、尿道症候群、及び子宮内膜症；男性における前立腺炎及び慢性骨盤痛症候群；並びに男性又は女性における放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される下部尿路障害を治療し、改善し、又は予防するために製剤化され得るか、又は適している。本発明による組成物は、間質性膀胱炎を治療する際に特に有用である。
【００７４】
本明細書で使用される場合、「治療し、改善し、又は予防する」という用語は、組成物が投与される対象の下部尿路障害における、主観的又は客観的にかかわらず、いずれかの検出可能な改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）を指す。例えば、「治療する、改善する、又は予防する」という用語は、ＰＯＲＩＳスケール、ＰＵＦスケール、又はそれらのスケールの任意の要素によって決定される改善；疼痛の軽減；頻尿の軽減；尿意切迫の軽減；麻酔薬投与の必要性の軽減；失禁の軽減；尿路上皮のカリウムに対する異常透過性の軽減；又はこれらのパラメータの２つ以上での改善を指すことができる。「治療し、改善し、又は予防する」という用語は、内在する下部尿路障害の治癒を明示又は暗示するものではない。
【００７５】
したがって、本発明のさらに別の態様は、本発明による組成物の治療有効量を、それを必要としている対象の膀胱に点滴注入することを含む、下部尿路障害を治療し、改善し、又は予防する方法であって、下部尿路障害は、女性における細菌性膀胱炎、真菌性／酵母性膀胱炎、外陰部前庭炎、外陰痛、性交疼痛、尿道症候群、及び子宮内膜症；男性における前立腺炎及び慢性骨盤痛症候群；並びに男性又は女性における放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される方法である。本発明による組成物の使用による治療に適切な特に重要な下部尿路障害は、間質性膀胱炎である。
【００７６】
ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む組成物を点滴注入する方法は、例えば、この参照により本明細書に組み込まれる、Ｐａｒｓｏｎｓによる米国特許第７，４１４，０３９号に記載されている。
【００７７】
本発明は、以下の実施例によって例証される。これらの実施例は例証の目的ためにのみ含まれ、本発明を限定することは意図されない。
【実施例】
【００７８】
（例１）
ヘパリン、リドカイン、及び重炭酸塩を含む組成物
ヘパリン（５０，０００単位又は２５０ｍｇ）にリドカイン（２００ｍｇ）を加えたものを、重炭酸ナトリウムで７．５のｐＨに、及び最終体積１５ｍＬ中で緩衝した。１２ヶ月及び１８ヶ月のいずれの後でも、ヘパリン及びリドカインは、両方とも９５％を超えて安定であった。
【００７９】
（例２）
ヘパリン、リドカイン、及びリン酸塩を含む組成物（予想実施例）
ヘパリン（５０，０００単位又は２５０ｍｇ）にリドカイン（２００ｍｇ）を加えたものを、リン酸塩で７．５のｐＨに、及び最終体積１５ｍＬ中で緩衝した。１２ヶ月及び１８ヶ月いずれの後でも、ヘパリン及びリドカインは、両方とも９５％を超えて安定であると予想された。
【００８０】
（例３）
ヘパリン、リドカイン、及びリン酸塩を含む組成物の安定性及び吸収
リドカイン単独に対して、ヘパリン、リドカイン、及びリン酸塩を含む組成物についてリドカインの安定性及び吸収を評価する臨床試験を行った。血清中リドカイン濃度試験について、ヘパリン及びリドカイン溶液は、リン酸緩衝液で約７．１〜７．２のｐＨに緩衝された、３３３ｍｇの塩酸リドカイン及び５０，０００単位のヘパリンを含有する２５ｍＬの溶液であり、特殊配合薬局から入手した。リドカインについて、２５ｍＬの溶液は、塩酸リドカインを用いて調製し、３３３ｍｇの塩酸リドカインを含有し、約６．３のｐＨであった（緩衝液は加えなかった）。これらの生成物を、間質性膀胱炎患者の膀胱に点滴注入し、４５分後に血液を引き抜いて、血清中リドカイン濃度を測定した。リドカイン濃度は、ＨＰＬＣによって決定した。
【００８１】
リドカインのみと比較した、ヘパリン−リドカインを受ける患者の血清リドカインの結果を表１に示す。薬物を両方とも使用する場合、リドカインは有意により良く吸収された（２．２５倍）。結論は、ヘパリンはリドカインを安定化させ、その沈殿を防止するのを助け、これにより、リドカン血清濃度の２倍を超える増加がもたらされたということであった。また、リドカインのみの溶液は、リドカインの沈殿とともに不安定であった。
【表１】
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【００８２】
表１において、ｐ値は、スチューデントｔ検定を用いて計算した。分かるように、ヘパリン及びリドカイン溶液は、リドカインのみの溶液と比較して、有意により良いリドカインの吸収をもたらした。
【００８３】
データは、ヘパリン、リドカイン、及びリン酸緩衝液を含む生成物が、リドカイン単独と比較して、より良い吸収をもたらすことを明らかに示す。データは、リドカイン単独と比較して、溶液がアルカリ化された場合に生成物が沈殿しなかったことも示す。データは、ヘパリンがリドカインを安定化させるのを助けるという本発明者の考えも支持し、その結果は、膀胱壁中への２倍を超えるリドカインの吸収である。
【００８４】
本発明の利点
本発明は、ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む、下部尿路障害の治療のための改良された組成物を提供する。典型的には、ヘパリノイドはヘパリンであり、即時作用性麻酔薬はリドカインである。典型的には、緩衝液は、リン酸緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、又は重炭酸ナトリウムである。本発明の方法によって調製された組成物は、１２ヶ月以上の間安定であり、即時作用性麻酔薬は沈殿しない。したがって、それらは、効力を保持し、即時作用性麻酔薬は生物学的利用能を保持し、従来利用可能な組成物を上回る改善である。これらの組成物の主要な利点は、リドカインのその活性遊離塩基へのアルカリ化を生じさせるより高いｐＨの溶液中で可溶型のリドカインを安定化させる高度スルホン化ＧＡＧ化合物の使用である。さらに、予想外にも、ヘパリノイドは、組成物中のリドカイン等の即時作用性麻酔薬を安定化させるだけでなく、リドカイン等の即時作用性麻酔薬の尿路上皮による吸収を促進することも示された。
【００８５】
本発明による組成物は、医学的用途、具体的には下部尿路疾患及び状態を治療することが意図された組成物として産業上の利用可能性を有する。本発明による方法は、下部尿素疾患及び状態を治療する薬剤の調製について産業上の利用可能性を有する。
【００８６】
値の範囲に関して、本発明は、文脈により明らかに別に示されない限り、範囲の上限と下限の間の各介在値を下限の１の位の少なくとも１０分の１まで包含する。さらに、本発明は、規定された範囲から具体的に除かれない限り、範囲の上限及び下限のいずれか又は両方ともを含む、他の任意の規定された介在値及び範囲を包含する。
【００８７】
特に断りのない限り、本明細書で使用される技術的及び科学的用語のすべての意味は、本発明が属する当業者によって通常理解されるものである。当業者はまた、本明細書に記載されるものと類似又は同等のいずれの方法及び材料も、本発明を実施又は試験するために使用され得ることも理解する。
【００８８】
本明細書で検討される刊行物及び特許は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにだけ提供される。本発明が従来発明によるこのような公開に先行する資格がないことの承認と解釈されるべきものは、本明細書になにもない。さらに、提供される公開の日付は、実際の公開日と異なることがあり得、独立に確認される必要があり得る。
【００８９】
引用された刊行物のすべては、公開特許、特許出願、及び参考文献、並びにそれらの公開文書中に組み込まれている刊行物すべてを含めて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。しかしながら、参照により本明細書に組み込まれるいずれかの刊行物が、公開される情報に言及する限りにおいて、出願人は、本出願の出願日後に公開されたいずれのこのような情報も従来技術であることを承認しない。
【００９０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形は複数形を包含する。例えば、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」という用語は、文脈により明らかに別に指示されない限り、複数の指示的意味を包含する。さらに、一連の要素に先立つ「少なくとも」という用語は、その一連におけるあらゆる要素を指すと理解されるべきである。本明細書で例証的に記載された発明は、本明細書で具体的に開示されていない、任意の要素（単数）又は要素（複数）、限定（単数）又は限定（複数）の非存在下で適切に実施され得る。したがって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等の用語は、拡張的に且つ限定なしで読まれるものとする。さらに、本明細書で用いられる用語及び表現は、記述の用語として使用され、限定の用語として使用されておらず、示され及び記述される将来存在するもの又はその任意の部分のいずれの均等物も除外するというこのような用語及び表現の使用における意図はなく、様々な変更が特許請求される本発明の範囲内で可能であることが理解される。したがって、本発明は、好ましい実施形態及び任意選択の特徴によって具体的に開示されてきたが、開示された本明細書における本発明の変更及び変形は、当業者によって用いられることができること、並びにこのような変更及び変形は、本明細書で開示される本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。本発明は、本明細書において広範に且つ包括的に記述されてきた。包括的開示の範囲内に入る、より狭い種及び亜属の分類のそれぞれも、本発明の一部を形成する。これは、除去されたものがその中に具体的に存在するか否かにかかわらず、任意の対象をその属から除去するという条件又は否定的限定とともに、それぞれの発明の包括的記述を包含する。さらに、本発明の特徴又は態様がマーカッシュグループによって記述される場合、本発明もそれによりマーカッシュグループの任意の個別のメンバー又はメンバーのサブグループによって記述されることを、当技術分野で教育を受けた者は理解する。上記記述は、例証的であって、制限的でないことが意図されることも理解されるべきである。上記記述を再検討後に、当業者には多くの実施形態が明らかである。したがって、本発明の範囲は、上記記述を参照して決定されるべきでないが、代わりに、このような特許請求の範囲が受ける権利がある均等物の完全な範囲とともに、添付の特許請求の範囲を参照して決定されるべきである。当業者は、記載された本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を理解し、又は日常的実験を用いるだけで確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月12日(2018.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝剤を含む、下部尿路疾患又は状態の治療に有用な組成物を調製する方法であって、
（ａ）単位用量当たり１００単位〜２５０，０００単位、又は単位用量当たり０．５ｍｇ〜１２５０ｍｇの量で、固体又は水性液体として、ヘパリノイドを準備するステップと；
（ｂ）単位用量当たり５ｍｇ〜１０００ｍｇの量で、固体又は水性液体として、即時作用性麻酔薬を準備するステップと；
（ｃ）該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬を組み合わせるステップと；
（ｄ）ステップ（ｃ）の該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬の該組合せを、リン酸緩衝剤、並びに水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムからなる群から選択される塩基の添加によって、６．８より大きく８．３までのｐＨ値に緩衝して、安定溶液を形成するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記ｐＨ値が、７．２〜７．６である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ヘパリノイドが、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記即時作用性麻酔薬が、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、フレカイニド、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、並びにそれらの薬学的に許容される誘導体及び生物学的等価体、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１〜３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ヘパリノイド、前記即時作用性麻酔薬、及び前記緩衝液を含む緩衝組成物の調製の後に、（ｉ）浸透圧調整成分(osmolar component)；（ｉｉ）膀胱上皮の表面への該組成物の持続的存在を可能にする化合物；（ｉｉｉ）抗細菌剤；（ｉｖ）抗真菌剤；（ｖ）血管収縮剤；（ｖｉ）保存剤；及び（ｖｉｉ）抗炎症剤の１種又は複数を添加するステップをさらに含む、請求項１〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ヘパリノイドがヘパリンであり、前記即時作用性麻酔薬がリドカインである、請求項１、３又は５に記載の方法。
【請求項７】
前記ヘパリノイドがヘパリンであり、前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり１０００単位〜２５０，０００単位、又は、該組成物の単位用量当たり０．５ｍｇ〜１２５０ｍｇである、請求項１〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む、下部尿路疾患又は状態の治療に有用な組成物を調製する方法であって、
（ａ）該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬を混合して、該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬が最終生成物におけるよりもわずかにより濃縮されている液体形態を生成させるステップと；
（ｂ）リン酸緩衝液を添加して、（ａ）の該溶液を約７．０のｐＨとするステップと；
（ｃ）水酸化ナトリウム、及び必要に応じて水を添加して、７．１〜８．３の範囲の値にｐＨを上昇させて、該ヘパリノイド及び該即時作用性麻酔薬の最終所望濃度を達成するステップと
を含む、方法。
【請求項９】
前記ヘパリノイドが、ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、ヒアルロナン、及びペントサンポリ硫酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記即時作用性麻酔薬が、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、ブピバカイン、コカイン、エチドカイン、フレカイニド、メピバカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、クロロプロカイン、オキシプロカイン、プロパラカイン、ロピバカイン、ジクロニン、ジブカイン、プロポキシカイン、クロロキシレノール、デキシバカイン、ジアモカイン、ヘキシルカイン、レボブピバカイン、プロポキシカイン、ピロカイン、リソカイン、ロドカイン、並びにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ヘパリノイド、前記即時作用性麻酔薬、及び前記緩衝液を含む緩衝組成物の調製の後に、（ｉ）浸透圧調整成分(osmolar component)；（ｉｉ）膀胱上皮の表面への組成物の持続的存在を可能にする化合物；（ｉｉｉ）抗細菌剤；（ｉｖ）抗真菌剤；（ｖ）血管収縮剤；（ｖｉ）保存剤；又は（ｖｉｉ）抗炎症剤の１種又は複数を添加するステップをさらに含む、請求項８〜１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ヘパリノイドがヘパリンであり、前記即時作用性麻酔薬がリドカインであり、前記緩衝液が重炭酸緩衝液またはリン酸緩衝液である、請求項８又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ヘパリノイドがヘパリンであり、前記組成物中のヘパリンの量が、該組成物の単位用量当たり１０００単位〜２５０，０００単位、又は、単位用量当たり０．５ｍｇ〜１２５０ｍｇである、請求項８〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ヘパリノイド、即時作用性麻酔薬、及び緩衝液を含む、下部尿路疾患又は状態を治療するための安定組成物であって、
請求項１〜１３の何れか１項に記載の方法により得られる、組成物。
【請求項１５】
女性における細菌性膀胱炎、真菌性／酵母性膀胱炎、外陰部前庭炎、外陰痛、性交疼痛、尿道症候群、及び子宮内膜症；男性における前立腺炎及び慢性骨盤痛症候群；並びに男性又は女性における放射線誘発性膀胱炎、化学療法誘発性膀胱炎、間質性膀胱炎、及び過活動膀胱からなる群から選択される下部尿路障害を、治療し、又は改善するために製剤化される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
間質性膀胱炎を治療し、又は改善するために製剤化される、請求項１５に記載の組成物。
【外国語明細書】
2019006783000001.pdf