(57)【要約】【課題】高温条件下又は加湿度条件下で保存しても、崩壊性が変化しないトラセミドを含有する口腔内崩壊錠、さらには、崩壊性が変化せず、かつ経時的な外観の変化がほとんど認められないトラセミドを含有する口腔内崩壊錠を提供すること。【解決手段】（ａ）トラセミド又はその塩、（ｂ）クロスポビドン及び（ｃ）Ｄ−マンニトールを含有する口腔内崩壊錠。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）トラセミド又はその塩、（ｂ）クロスポビドン及び（ｃ）Ｄ−マンニトールを含有する口腔内崩壊錠。
【請求項２】
成分（ａ）を１〜１０質量％、成分（ｂ）を１〜２０質量％、成分（ｃ）を５０〜９５質量％含有する請求項１記載の口腔内崩壊錠。
【請求項３】
（ｂ）クロスポビドンの平均粒子径が５〜１００μｍである請求項１又は２記載の口腔内崩壊錠。
【請求項４】
さらに（ｄ）結晶セルロースを含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠。
【請求項５】
さらに（ｅ）滑沢剤を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の口腔内崩壊錠。
【請求項６】
（ｅ）滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである請求項５記載の口腔内崩壊錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ループ系利尿薬含有口腔内崩壊錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラセミド（Ｎ−（１−メチルエチルアミノカルボニル）−４−（３−メチルフェニルアミノ）−３−ピリジンスルホンアミド）はループ系利尿薬の一つであり、心不全、腎不全、肝機能低下等に伴う浮腫等の改善に効果を有する。トラセミドを含有する医薬としては、トラセミドを４ｍｇ又は８ｍｇ含有する錠剤が販売されている（非特許文献１）。そして、トラセミドの製剤技術としては、トラセミド、ヒドロキシプロピルセルロース及びクロスカルメロースナトリウムを含有する組成物（特許文献１）、トラセミドとシクロデキストリン又はシクロデキストリン誘導体とからなる物理的混合物（特許文献２）、トラセミドとマトリックス形成ポリマーを含む持続放出型組成物（特許文献３）が報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平５−９５２号公報
【特許文献２】特表２００４−５１３１５５号公報
【特許文献３】特表２００７−５３０５１０号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】ルプラック（登録商標）錠４ｍｇ・８ｍｇ添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
心不全や腎不全の患者においては水分制限が課されている場合があり、少量の水又は水なしで服用が可能なループ系利尿薬を含有する口腔内崩壊錠が望まれている。
さらに近年、調剤を行う際に患者が複数の薬を服用する場合には、一包化による服薬アドヒアランス改善の取り組みがしばしば行われている。このため、薬剤がパッケージやＰＴＰシートから取り出されてから、患者が服用するまでの期間が長くなり、高温条件下などの薬剤の保存にとっては好ましくない条件下にさらされる可能性が高まっている。そのような条件下において、口腔内崩壊錠は、崩壊時間に変化が生じることで口腔内崩壊錠の特性が失われるおそれがあり、また錠剤表面に外観変化が生じることで錠剤表面に施した印字の識別性が低下するおそれがある。
また、近年、製品名をカタカナで錠剤に表示する製品が増加しており、医師、薬剤師など医療関係者の８割以上が鑑別・監査のしやすさ、製品名がひと目でわかる等の理由から錠剤への製品名や含量表示を希望しているとの報告もある。
従って、本発明の課題は、高温条件下又は加湿度条件下で保存しても、崩壊性が変化しないトラセミドを含有する口腔内崩壊錠、さらには、崩壊性が変化せず、かつ経時的な外観の変化がほとんど認められないトラセミドを含有する口腔内崩壊錠を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで、本発明者らは、高温条件下又は加湿度条件下での保存後においても、崩壊性が変化しないトラセミドを含有する口腔内崩壊錠を開発すべく、鋭意検討を行った結果、添加物としてクロスポビドン、Ｄ−マンニトール、活性成分としてトラセミドを組み合わせることにより、高温条件下又は加湿度条件下での保存後においても、崩壊性が変化しない安定な口腔内崩壊錠が得られることを見出し、さらに特定のクロスポビドンを使用することにより、経時的な外観の変化がほとんど認められない口腔内崩壊錠が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔６〕を提供するものである。
【０００８】
〔１〕（ａ）トラセミド又はその塩、（ｂ）クロスポビドン及び（ｃ）Ｄ−マンニトールを含有する口腔内崩壊錠。
〔２〕成分（ａ）を１〜１０質量％、成分（ｂ）を１〜２０質量％、成分（ｃ）を５０〜９５質量％含有する〔１〕記載の口腔内崩壊錠。
〔３〕（ｂ）クロスポビドンの平均粒子径が５〜１００μｍである〔１〕又は〔２〕記載の口腔内崩壊錠。
〔４〕さらに（ｄ）結晶セルロースを含有する〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔５〕さらに（ｅ）滑沢剤を含有する〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の口腔内崩壊錠。
〔６〕（ｅ）滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである〔５〕記載の口腔内崩壊錠。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、高温条件下又は加湿度条件下での保存後においても、崩壊性に変化を生じないトラセミドを含有する口腔内崩壊錠を提供することができる。また、崩壊性が変化せず、かつ経時的な外観の変化がほとんど認められないトラセミドを含有する口腔内崩壊錠を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１〜３の保存前及び３０℃相対湿度７５％の雰囲気下に１箇月間保存した後の外観を示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の口腔内崩壊錠は、（ａ）トラセミド又はその塩、（ｂ）クロスポビドン及び（ｃ）Ｄ−マンニトールを含有する。
【００１２】
本発明に用いる（ａ）トラセミド又はその塩は、式（１）
【００１３】
【化１】
2019006682.tif 000002
【００１４】
で表されるＮ−（１−メチルエチルアミノカルボニル）−４−（３−メチルフェニルアミノ）−３−ピリジンスルホンアミド又はその薬学的に許容される塩である。ここで、トラセミドの塩としては、塩酸塩、硫酸塩等の酸付加塩が挙げられる。成分（ａ）としては、トラセミドが好ましい。トラセミド又はその塩は、ループ系利尿薬であり、心性浮腫、腎性浮腫及び肝性浮腫の治療薬としての有効成分である。
【００１５】
本発明の口腔内崩壊錠においてトラセミドの含有量は特に限定されないが、良好な崩壊性の確保及び経時的な外観変化防止の観点から、口腔内崩壊錠に対して好ましくは１〜１０質量％が好ましく、より好ましくは２〜８質量％であり、さらに好ましくは３〜６質量％である。
【００１６】
（ｂ）クロスポビドンは、１−ビニル−２−ピロリドンの架橋重合物である。本発明において、崩壊剤として作用する他、高温条件下又は加湿度条件下における崩壊性の維持に寄与する。
本発明で用いるクロスポビドンの平均粒子径の範囲は、加湿度条件下で保存した後の表面の荒れへの影響の観点から、好ましくは５〜２００μｍであり、より好ましくは５〜１００μｍであり、さらに好ましくは１０〜５０μｍである。また、クロスポビドンの粒子径が小さすぎると流動性の悪化により混合均一性が低下するおそれがある。なお、本明細書中の平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて乾式法によって測定されたメディアン径（累積５０％粒子径）を表し，例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置ＭＴ３２００（日機装社製）を使用して測定することができる。
【００１７】
本発明の口腔内崩壊錠中においてクロスポビドンの含有量は特に限定されないが、崩壊性、高温や加湿度条件下での崩壊性の安定性、硬度、摩擦度とのバランスの観点から、口腔内崩壊錠に対して好ましくは１〜２０質量％であり、より好ましくは１〜１０質量％であり、さらに好ましくは１〜５質量％である。
【００１８】
（ｃ）Ｄ−マンニトールは、本発明口腔内崩壊錠において、成形性、崩壊性に寄与し、また高温や加湿度条件下での崩壊性の安定性にも寄与する。
本発明で用いるＤ−マンニトールは平均粒子径が好ましくは１０〜５００μｍ以下であり、より好ましくは１０〜２００μｍ以下であり、さらに好ましくは４０〜１５０μｍ以下である。Ｄ−マンニトールの粒子径が小さすぎると圧縮成形性は向上するものの崩壊性が著しく低下するおそれがあり、逆に粒子径が大きすぎると圧縮成形性が悪く、錠剤の強度が低くなるおそれがあり、かつ口腔内でざらつきを感じ、服用感が悪化するおそれがある。また、Ｄ−マンニトールはα、β、δ型の結晶多形が存在することが知られており、本発明においてはその結晶形は特に限定されないが、α及びδ型は、温度や湿度によって比較的容易に結晶形が変化することがあることから、最も安定形であるβ型を用いることが好ましい。
本発明の口腔内崩壊錠中においてＤ−マンニトールの含有量は特に限定されないが、成形性、崩壊性及び崩壊性の安定性の観点から、好ましくは５０〜９５質量％であり、より好ましくは６０〜９０質量％であり、更に好ましくは７０〜９０質量％である。
【００１９】
本発明の口腔内崩壊錠は前記成分に加え、さらに結晶セルロース又は滑沢剤を含むことが好ましく、結晶セルロース及び滑沢剤を含むことがより好ましい。
本発明で用いる結晶セルロースは、繊維性植物から得られたα−セルロースを酸で部分的に解重合して精製したものであり、経口投与が可能なものであれば特に限定されない。結晶セルロースの平均粒子径が大きいと口腔内で崩壊した後に、ざらつきを感じることがあるため、服用感の観点から、本発明に用いる結晶セルロースの平均粒子径は好ましくは２００μｍ以下であり、より好ましくは１５０μｍ以下であり、さらに好ましくは１００μｍ以下である。
本発明の口腔内崩壊錠中において結晶セルロースの含有量は特に限定されないが、硬度、崩壊時間及び打錠圧の許容幅の観点から、好ましくは５〜４０質量％であり、より好ましくは５〜３０質量％であり、さらに好ましくは５〜２０質量％である。
【００２０】
本発明で用いる滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、及びフマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられ、滑沢剤の過混合による崩壊時間の遅延の抑制の観点から、フマル酸ステアリルナトリウムが好ましい。本発明の口腔内崩壊錠において滑沢剤の含有量は特に限定されないが、好ましくは０．１〜５質量％であり、より好ましくは０．５〜２質量％である。
【００２１】
また、本発明の製剤においては、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記成分以外の製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。
使用する添加剤としては、医薬的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、流動化剤、甘味剤、矯味剤、着香剤・香料、着色剤、安定化剤が挙げられる。流動化剤では、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。甘味剤、矯味剤では、例えば、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、タウマチン、スクラロース、アセスルファムＫ等の高甘味度甘味料が挙げられる。なかでも、好ましい高甘味度甘味料としては、アスパルテーム、タウマチン、及びスクラロースが挙げられる。着香剤、香料としては、例えば、ペパーミント、スペアミント、メントール、レモン、オレンジ、グレープフルーツ、パイン、フルーツ、ヨーグルトが挙げられる。前述の甘味剤、矯味剤、着香剤、香料の配合によって、より好ましい服用感が得られる場合がある。これらの添加剤は、一種又は二種以上を組み合わせて適宜、適量添加することができる。
【００２２】
本発明において口腔内崩壊錠とは、錠剤を服用するために水を摂取することなく、又は少量の水で口腔内において速やかに崩壊する錠剤を意味し、口腔内の崩壊時間は６０秒以内、好ましくは３０秒以内である。
【００２３】
本発明の口腔内崩壊錠は、後記実施例に示すように、優れた口腔内崩壊性を有するとともに、良好な硬度を有する。また、その崩壊性と硬度は、高温条件及び加湿度条件下に保存しても低下せず良好に維持される。さらには、長期保存しても、経時的な外観の変化がほとんど認められず、安定性も良好である。本発明において「経時的な外観の変化がほとんど認められない」とは、口腔内崩壊錠が加湿度条件下に晒された場合においても、吸湿により、錠剤表面の印字の識別性が低下することを特徴とする、わずかな外観の変化も生じないことを意味する。外観の変化は、例えば、口腔内崩壊錠を３０℃相対湿度７５％の雰囲気下に１箇月間保存し、外観を肉眼観察することで評価できる。
【００２４】
本発明の錠剤の製造方法は特に限定されないが、たとえば以下の方法により製造することが出来る。Ｄ−マンニトール、活性成分トラセミド、滑沢剤を混合して倍散とした後、さらにＤ−マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドンを加えて混合した顆粒を、圧縮成型することで錠剤を得ることが出来る。使用する各成分が凝集性であったり、結晶や造粒物が大きなものであったりする等、活性成分の含量均一性を阻害する可能性がある場合は、各成分を混合前又は混合後に粉砕等の手法を利用して、含量均一性を保証できる粒子径に整えることが望ましい。錠剤の成型方法については、特に限定されないが、商業的に製造する場合はロータリー式打錠機又を用いた圧縮成型法が用いられる。
【００２５】
なお、本発明の錠剤は、外部滑沢法を用いなくとも圧縮成型が可能であるが、勿論、外部滑沢法を用いても成型可能である。この場合には、滑沢剤を除く成分を混合した後、滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行うか、あるいは、滑沢剤の一部をあらかじめ混合した後、残りの滑沢剤を杵臼に噴霧しながら打錠を行う。
【００２６】
圧縮成型力は、錠剤に十分な強度を与える程度であれば特に限定されないが、６ｋＮ（約６００ｋｇｆ）以上の圧縮力が好ましい。本発明で得られる錠剤の形状は、特に限定されず、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠や各種異形錠等いずれの形状でもよく、また分割錠としても良い。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例をあげて本発明を更に詳しく説明するが、本発明を限定するものではない。
【００２８】
実施例１
トラセミド１５．３ｇ、Ｄ−マンニトール（商品名：グラニュトールＳ、フロイント産業、平均粒子径：７６μｍ）１３５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム４．５ｇを混合し、原薬倍散混合品１５４．８ｇを得た。原薬倍散混合品にＤ−マンニトール（商品名：グラニュトールＳ、フロイント産業、平均粒子径：７６μｍ）２３６．７ｇ、結晶セルロース（商品名：セオラスＰＨ−１０１、旭化成、平均粒子径：６５μｍ）４５ｇ、クロスポビドン（商品名：Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ−１０、ＩＳＰ、平均粒子径：２８μｍ）１３．５ｇを加えて混合し、打錠用顆粒とした。得られた打錠用顆粒を、単発打錠機（ＲＩＶＡ社製）を用いて、約６ｋＮの圧縮力で打錠し、直径７ｍｍ、重量１２０ｍｇの口腔内崩壊錠を得た。なお、各添加剤の平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置ＭＴ３２００（日機装社製）を使用して乾式法により測定した。
【００２９】
実施例２〜４、及び比較例１〜２
実施例１に準じて表１の組成からなる５種の製剤を調製した。
なお、実施例２〜４、及び比較例１〜２においてクロスポビドンはＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ−１０（ＩＳＰ、平均粒子径：２８μｍ）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ（ＩＳＰ、平均粒子径：１１７μｍ）及びＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ−Ｆ（ＢＡＳＦ、平均粒子径：２７μｍ）から選択される１種を、デンプングリコール酸ナトリウムはＶＩＶＡＳＴＡＲ（ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ）を、クロスカルメロースナトリウムはＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（ＦＭＣ）を用い、それ以外の成分は実施例１と同じものを用いた。
【００３０】
【表１】
2019006682.tif 000003
【００３１】
試験例１
実施例１〜３及び比較例１〜２により製造された錠剤について、保存前、６０℃及び３０℃相対湿度７５％の雰囲気下で１箇月間保存後に、口腔内崩壊錠試験器（岡田精工、トリコープテスタ）を用いて、試験液：水、上メッシュ質量：２０ｇの条件にて崩壊時間を測定した。また、それぞれ錠剤物性測定装置（ＴＭ３−３、菊水製作所）で硬度を測定した結果を表２及び表３に示す。
【００３２】
【表２】
2019006682.tif 000004
【００３３】
【表３】
2019006682.tif 000005
【００３４】
表１、２に示すように各実施例の口腔内崩壊錠は、いずれも保存前において３０秒以内の崩壊時間を示し、崩壊性に優れることが示された。また、いずれの実施例も高温条件で保存した後と保存前の崩壊時間の差、及び加湿度条件下で保存した後と保存前の崩壊時間の差は崩壊剤としてデンプングリコール酸ナトリウム、又はクロスカルメロースナトリウムを使用した比較例より小さく、満足するものであった。また各実施例は高温条件又は加湿度条件下で保存した後も良好な硬度を有していた。
【００３５】
試験例２
実施例１〜３について、３０℃相対湿度７５％の雰囲気下に１箇月間保存し、外観を肉眼観察することで「外観の変化」の程度を４段階で評価した。結果を表４に、外観を図１に示す。
本発明の「外観の変化」の程度は４段階で評価し、製造直後と比較して変化がない場合を１（変化なし）、製造直後と３０℃相対湿度７５％の雰囲気下に１箇月保存後の錠剤を並べて同時観察した時に、認識できる外観の変化があった場合を２（ごくわずかに変化あり）、製造直後と３０℃相対湿度７５％の雰囲気下に１箇月保存後の錠剤を個々に観察した時に、認識できる外観の変化があった場合を３（わずかに変化あり）、３０℃相対湿度７５％の雰囲気下に１箇月保存後の錠剤を単独で観察した時に、外観の変化が表面の荒れに限らず、亀裂など、認識できる変化があった場合を４（変化あり）とした。
【００３６】
【表４】
2019006682.tif 000006
【００３７】
表３、図１に示すように、本発明の製剤はいずれも評価４に相当する大きな外観の変化は認められなかったが、特に使用したクロスポビドンの平均粒子径が１００μｍ以下である実施例１、及び実施例３の口腔内崩壊錠は経時的な外観の変化がほとんどあるいは全く認められなかった。
【図１】
2019006682.tif 000007