(57)【要約】      （修正有）【課題】腫瘍切除床における残存癌細胞のｉｎ  ｓｉｔｕ観察を実行するための、手持ち式医用撮像装置および関連する技術を提供する。【解決手段】手持ち式医用撮像装置２は、光検出器２０と光学的に関連する硬質撮像先端部４を含み、硬質撮像先端部の端は、組織２４と接触して設置されており、硬質撮像先端部は手術中に異常組織を同定するために用いられる。蛍光信号を発生するに十分なだけ造影剤を使用してもよく、ミリメートルからサブミリメートルの大きさの残存腫瘍を信頼性高く検出する能力を有する。【選択図】図１Ａ
2019111351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のピクセルを含む光検出器と、
該光検出器と光学的に関連する硬質撮像先端部と
を含み、
前記硬質撮像先端部は、前記光検出器に対して一定の焦点距離に焦点面を画定する、遠位端を含むとともに、前記硬質撮像先端部の前記遠位端は、組織と接触して設置されて前記組織を前記焦点面に維持するように構築されている、手持ち式医用撮像装置。
【請求項２】
光検出器と硬質撮像先端部の間に配置された光誘導要素をさらに含み、該光誘導要素は、閾波長より下の光を、前記硬質撮像先端部の遠位端に向かって反射し、前記閾波長より上の光を前記光誘導要素に向かって透過させるように適合されている、請求項１に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項３】
光誘導要素が二色性ミラーである、請求項２に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項４】
閾値が、選択された造影剤の発光波長よりも小さく、該造影剤の励起波長よりも大きい、請求項２に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項５】
励起波長と発光波長の両方が、境界を含めて約５９０ｎｍから８５０ｎｍの間である、請求項４に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項６】
励起波長と発光波長の両方が、境界を含めて約３００ｎｍから１０００ｎｍの間である、請求項４に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項７】
閾値が、光誘導要素と関連する第１の照明源により供給される、選択された造影剤の第１の励起波長よりも大きい、請求項２に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項８】
第１の照明源をさらに含む、請求項７に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項９】
光誘導要素と関連する第２の照明源をさらに含み、該第２の照明源は閾波長よりも大きい第２の波長を提供する、請求項８に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項１０】
光誘導要素と関連する第２の照明源をさらに含み、該第２の照明源は造影剤の第２の励起波長を提供する、請求項８に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項１１】
第１の照明源が脈動するように適合されている、請求項８に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項１２】
第１の照明源が、境界を含めて約５９０ｎｍから６８０ｎｍの間の波長で光を供給する、請求項８に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項１３】
第１の照明源が、焦点面において、境界を含めて１０ｍＷ／ｃｍ２から２００ｍＷ／ｃｍ２の間の照明を提供する、請求項８に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項１４】
光検出器と硬質撮像先端部の間に位置する光学系をさらに含み、該光学系の倍率が、複数のピクセルの各ピクセルに対して、約５μｍから１００μｍの間の視野をもたらす、請求項１に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項１５】
光学系が視野を拡大する、請求項１４に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項１６】
光学系が視野を縮小する、請求項１４に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項１７】
光学系が、境界を含めて約５ｍｍから１５ｍｍの間の直径を有するアパーチャを含む、請求項１４に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項１８】
光学系が、対物レンズと結像レンズとを含む、請求項１４に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項１９】
光学系の被視界深度は、境界を含めて約０．１ｍｍから１０ｍｍの間である、請求項１４に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項２０】
光検出器と硬質撮像先端部の遠位端の間の光学経路が、境界を含めて約２５°から６５°の間の角度を有する屈曲部を含む、請求項１に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項２１】
硬質撮像先端部の遠位端が、事前選択された波長に透過性である平坦な窓を含む、請求項１に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項２２】
硬質撮像先端部の遠位端が開放されており、前記硬質撮像先端部は、該硬質撮像先端部の側面に少なくとも１つの開口を含み、前記硬質撮像先端部の前記遠位端への外科的アクセスを提供する、請求項１に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項２３】
硬質撮像先端部が、視野中に延びる少なくとも１つの配向機構を含む、請求項１に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項２４】
光検出器の焦点を、固定焦点距離から、硬質撮像先端部の遠位端を超えて位置する第２の焦点距離へと変更するように適合された、集束要素をさらに含む、請求項１に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項２５】
撮像装置本体と、
撮像装置本体から遠位方向に延びる、硬質撮像先端部と
を含み、
前記硬質撮像先端部の遠位端は、境界を含めて約１０ｍｍから５０ｍｍの間の横方向寸法の視野を有する、焦点面を画定し、前記硬質撮像先端部は、近位部分と、該近位部分に対して境界を含めて約２５°から６５°だけ角度がつけられた、遠位部分とを含み、前記遠位角度部分の長さは、約１０ｍｍから６５ｍｍの間であり、光学軸が、前記硬質撮像先端部の遠位端から、前記硬質撮像先端部の近位端へと、前記硬質撮像先端部を通過する、手持ち式医用撮像装置。
【請求項２６】
硬質撮像先端部と光学的に関連する光検出器をさらに含み、該光検出器は複数のピクセルを含む、請求項２５に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項２７】
光検出器と硬質撮像先端部の間に配置された光誘導要素をさらに含み、該光誘導要素は、閾波長より下の光を、前記硬質撮像先端部の遠位端に向かって反射し、前記閾波長より上の光を前記光誘導要素に向かって透過させるように適合されている、請求項２６に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項２８】
光検出器と硬質撮像先端部の間に位置する光学系をさらに含み、該光学系の倍率が、複数のピクセルの各ピクセルに対して、約５μｍから１００μｍの間の視野をもたらす、請求項２６に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項２９】
視野の横方向寸法が直径である、請求項２５に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項３０】
硬質撮像先端部の遠位端が、事前選択された波長に透過性である平坦な窓を含む、請求項２５に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項３１】
光学系路を、それが硬質撮像先端部の近位部分と、遠位角度部分を通過するように屈曲させる、硬質撮像先端部内に位置するミラーまたはプリズムをさらに含む、請求項２５に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項３２】
手持ち式医用撮像装置が手持ち式乳腺外科撮像装置である、請求項２５に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項３３】
複数のピクセルを含む光検出器と、
該光検出器に光学的に関連する硬質撮像先端部と
を含み、
前記硬質撮像先端部は、前記光検出器に対して焦点面を画定する遠位端を含み、前記硬質撮像先端部の前記遠位端は開放されており、前記硬質撮像先端部は、前記硬質撮像先端部の遠位端への外科的アクセスを提供するように寸法決めされて成形されている、少なくとも１つの開口を、前記硬質撮像先端部の側面に含む、手持ち式医用撮像装置。
【請求項３４】
光検出器と硬質撮像先端部の間に配置された光誘導要素をさらに含み、該光誘導要素は、閾波長より下の光を、前記硬質撮像先端部の遠位端に向かって反射し、前記閾波長より上の光を前記光誘導要素に向かって透過させるように適合されている、請求項３３に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項３５】
閾値が、光誘導要素と関連する第１の照明源によって与えられる励起波長よりも大きい、請求項３４に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項３６】
閾値が、励起波長に露出された、選択された造影剤の発光波長よりも小さい、請求項３５に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項３７】
励起波長と発光波長の両方が、境界を含めて約５９０ｎｍから８５０ｎｍの間である、請求項３６に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項３８】
励起波長と発光波長の両方が、境界を含めて約３００ｎｍから１０００ｎｍの間である、請求項３６に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項３９】
第１の照明源をさらに含む、請求項３５に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項４０】
第１の照明源が脈動するように適合されている、請求項３９に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項４１】
第１の照明源が、境界を含めて約５９０ｎｍから６８０ｎｍの間の波長で光を供給する、請求項３９に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項４２】
第１の照明源が、焦点面において、境界を含めて１０ｍＷ／ｃｍ２から２００ｍＷ／ｃｍ２の間の照明を提供する、請求項３９に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項４３】
光検出器と硬質撮像先端部の間に位置する光学系をさらに含み、該光学系の倍率が、複数のピクセルの各ピクセルに対して、約５μｍから１００μｍの間の視野をもたらす、請求項３３に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項４４】
硬質撮像先端部が、該硬質撮像先端部の視野中に延びえる、少なくとも１つの配向機構を含む、請求項３３に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項４５】
近位部分と、遠位端を含む、遠位部分とを含む硬質撮像先端部と
を含み、前記遠位端は、手術床へのアクセスを提供する開口を含み、１つまたは複数の支持材が、前記近位部分と前記遠位部分の間に延びて、光検出器が、前記硬質撮像先端部の前記遠位端に位置する前記開口と光学的に関連する、手持ち式医用撮像装置。
【請求項４６】
１つまたは２つ以上の支持体が、硬質撮像先端部の側面に配置された少なくとも１つの開口を画定する、請求項４５に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項４７】
光検出器と硬質撮像先端部の間に配置された光誘導要素をさらに含み、該光誘導要素は、閾波長より下の光を、前記硬質撮像先端部の遠位端に向かって反射し、前記閾波長より上の光を前記光誘導要素に向かって透過させるように適合されている、請求項４５に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項４８】
閾値が、光誘導要素と関連する第１の照明源によって与えられる励起波長よりも大きい、請求項４７に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項４９】
閾値が、励起波長に露出された、選択された造影剤の発光波長よりも小さい、請求項４８に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項５０】
励起波長と発光波長の両方が、境界を含めて約５９０ｎｍから８５０ｎｍの間である、請求項４９に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項５１】
励起波長と発光波長の両方が、境界を含めて約３００ｎｍから１０００ｎｍの間である、請求項４９に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項５２】
第１の照明源をさらに含む、請求項４８に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項５３】
第１の照明源が脈動するように適合されている、請求項５２に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項５４】
第１の照明源が、境界を含めて約５９０ｎｍから６８０ｎｍの間の波長で光を供給する、請求項５２に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項５５】
第１の照明源が、焦点面において、境界を含めて１０ｍＷ／ｃｍ２から２００ｍＷ／ｃｍ２の間の照明を提供する、請求項５２に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項５６】
光検出器と硬質撮像先端部の間に位置する光学系をさらに含み、該光学系の倍率が、複数のピクセルの各ピクセルに対して、約５μｍから１００μｍの間の視野をもたらす、請求項４５に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項５７】
硬質撮像先端部が、該硬質撮像先端部の視野中に延びる少なくとも１つの配向機構を含む、請求項４５に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項５８】
視野を画定する遠位端を含む、硬質撮像先端部と、
該硬質撮像先端部と光学的に関連づけられた光検出器と、
第１の波長の光を、前記硬質撮像先端部の前記遠位端に供給するように適合されて配設された第１の照明源と、
第２の波長の光を、前記硬質撮像先端部の前記遠位端に供給するように適合されて配設された第２の照明源と
を含み、前記第１の波長と前記第２の波長が異なり、前記第１の照明源と前記第２の照明源が交代に脈動するように適合されている、手持ち式医用撮像装置。
【請求項５９】
第１の波長が造影剤の第１の励起波長に対応し、第２の波長が前記造影剤の第２の励起波長に対応する、請求項５８に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項６０】
第１の励起波長と第２の励起波長の両方が、境界を含めて約５９０ｎｍから６８０ｎｍの間である、請求項５９に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項６１】
第１の励起波長と第２の励起波長の両方が、境界を含めて約３００ｎｍから１０００ｎｍの間である、請求項５９に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項６２】
第１の波長が造影剤の第１の励起波長に対応し、第２の波長が、前記造影剤の前記第１の励起波長よりも大きい波長のスペクトルを含む、請求項５８に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項６３】
第１の励起波長が、境界を含めて約５９０ｎｍから６８０ｎｍの間である、請求項６２に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項６４】
第１の照明源および第２の照明源が、光検出器の１回おきの露出毎に別個に脈動するように適合されている、請求項５８に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項６５】
硬質撮像先端部の遠位端が開放されており、前記硬質撮像先端部は、該硬質撮像先端部の側面に少なくとも１つの開口を含み、前記硬質撮像先端部の前記遠位端への外科的アクセスを提供する、請求項５８に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項６６】
硬質撮像先端部の縁位端が閉鎖されている、請求項５８に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項６７】
視野を有する焦点面を画定する遠位端を含む、硬質撮像先端部と、
該硬質撮像先端部と光学的に関連づけられた光検出器と、
前記光検出器と前記硬質撮像先端部の間に位置する開口であって、境界を含めて約５ｍｍから１５ｍｍの間の直径を有する、開口と、
前記焦点面において、約１０ｍＷ／ｃｍ２から２００ｍＷ／ｃｍ２の光を供給するように適合されて配設された第１の照明源であって、光が約３００ｎｍから１０００ｎｍの間の波長を有する、前記第１の照明源と
を含む、手持ち式医用撮像装置。
【請求項６８】
硬質撮像先端部の遠位端が開放されており、前記硬質撮像先端部は、該硬質撮像先端部の側面に少なくとも１つの開口を含み、前記硬質撮像先端部の前記遠位端への外科的アクセスを提供する、請求項６７に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項６９】
硬質撮像先端部の縁位端が閉鎖されている、請求項６７に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項７０】
光が、約５９０ｎｍから６８０ｎｍの間の波長を有する、請求項６７に記載の手持ち式医用撮像装置。
【請求項７１】
第１の励起波長を含む第１の光を、手術床に供給すること、
光検出器を使用して、前記手術床から蛍光信号を収集すること、
前記蛍光信号と異常組織閾値を比較して、異常組織を識別すること、および
前記識別された異常組織の１つまたは２つ以上の場所をスクリーン上に指示すること
を含む、異常組織を識別する方法。
【請求項７２】
識別された異常組織の場所を指示することが、スクリーン上での強調表示および幾何学的形状の少なくとも一方を使用して、識別された異常組織の場所を指示することをさらに風組む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
所定のサイズ限界よりも小さいサイズを有する異常組織の場所は、幾何学的形状を使用して指示され、所定のサイズ限界よりも大きいサイズを有する異常組織は、強調表示を使用して指示される、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
所定のサイズ限界より小さいサイズを有する異常組織の場所が、強調表示および幾何学的形状を使用して指示される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
所定のサイズ限界が２ｍｍ２である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
幾何学的形状が、矢印、円形、正方形、長方形、および非対称閉ループの少なくとも１種を含む、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
正常組織信号を取得することをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７８】
正常組織信号を使用して異常組織閾値を求めることをさらに含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７９】
異常組織閾値が所定の閾値である、請求項７１に記載の方法。
【請求項８０】
乳癌に対する所定の異常組織閾値が１６．６×１０１０カウント／ｓ／ｃｍ２である、請求項７１に記載の方法。
【請求項８１】
手術床から蛍光信号を収集することが、造影剤からの蛍光信号と、前記手術床における組織からの自己蛍光信号を収集することをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項８２】
ユーザが、異常組織閾値を下げることを可能にすることをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項８３】
第２の励起波長を含む第２の光を手術床に供給することをさらに含み、前記第２の励起波長は、第１の励起波長と異なる、請求項７１に記載の方法。
【請求項８４】
第２の波長を含む第２の光を手術床に供給することをさらに含み、前記第２の波長は、第１の励起波長より大きい、請求項７１に記載の方法。
【請求項８５】
第１の励起波長は、光誘導要素に関連する波長カットオフよりも小さく、第２の波長は、関連する前記光誘導要素の前記波長カットオフよりも大きい、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
異常組織を識別するために、異常組織閾値よりも大きい蛍光信号を示す、光検出器の１つまたは２つ以上の連続するピクセルのサイズを、サイズ閾値と比較することをさらに含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項８７】
サイズ閾値が、境界を含めて約５μｍから１６０μｍの間である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
第１の励起波長は、約５９０ｎｍから６８０ｎｍの間である、請求項７１に記載の方法。
【請求項８９】
造影剤の第１の励起波長を含む第１の光で手術床を照明すること、
前記第１の励起波長と異なる第２の励起波長を含む第２の光で前記手術床を照明すること、および
光検出器を使用して、前記手術床から信号を収集すること
を含む、異常組織を識別する方法。
【請求項９０】
手術床からの蛍光信号を収集することが、造影剤からの蛍光信号と、手術床における組織からの自己蛍光とを収集することを含さらに含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
第２の波長は、第１の励起波長よりも大きい、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
第１の励起波長は、関連する光誘導要素の波長カットオフよりも小さく、第２の波長は、前記光誘導要素の前記波長カットオフよりも大きい、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
第２の波長が、造影剤の第２の励起波長である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９４】
第１および第２の光で手術床を照明することが、前記第１および第２の光を交互に脈動させることをさらに含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
光検出器を使用して手術床からの信号を収集することが、前記光検出器を使用して第１の光の脈動に対応する第１の蛍光信号を収集すること、および前記光検出器を使用して前記第２の光の脈動に対応する第２の蛍光信号を収集することをさらに含む、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
異常組織を識別するために、第１の蛍光信号と、造影剤の予測される信号シフトに対応する第２の蛍光信号との間の信号変化で、光検出器のピクセルを識別することをさらに含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
識別された異常組織の１つまたは２つ以上の場所をスクリーン上に指示することをさらに含む、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
第１の励起波長は、約５９０ｎｍから６７０ｎｍの間であり、第２の励起波長は、約５１０ｎｍと５９０ｎｍの間である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９９】
第２の光源は、手術床に入射する周辺光を含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項１００】
第１の励起波長および第２の励起波長と異なる第３の波長を含む、第３の光で手術床を照明することをさらに含む、請求項８９に記載の方法。
【請求項１０１】
周辺光で手術床を照明すること、および
第１の照明源を脈動させることによって、造影剤の第１の励起波長を含む第１の光で手術床を照明すること、
複数のピクセルを含む光検出器を使用して、周辺光に対応して手術床からの第１の信号を収集すること、および
周辺光および前記第１の照明源の脈動に対応して、手術床からの第２の信号を収集すること
を含む、異常組織を識別する方法。
【請求項１０２】
手術床から第２の信号を収集することが、造影剤からの蛍光信号と、手術床における組織からの自己蛍光信号とを収集することをさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
複数のピクセルの内の各ピクセルに対して、造影剤の蛍光信号を識別するために、第２の信号から第１の信号を減算することをさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０４】
異常組織を識別するために、各ピクセルの蛍光信号を、異常組織閾値と比較することをさらに含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
識別された異常組織の１つまたは２つ以上の場所をスクリーン上に指示することをさらに含む、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
第１の励起波長が、約３００ｎｍから１０００ｎｍの間である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０７】
第１の励起波長が、約５９０ｎｍから６８０ｎｍの間である、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０８】
第１の照明源が、光検出器の１回おきの露出毎に脈動させられる、請求項１０１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
開示された実施態様は、医用撮像装置およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
国立癌研究所監視疫学および最終結果報告（National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results report）によれば、米国では毎年、百万回を超える癌手術が実施されており、それらの約４０％が、腫瘍全体を切除することには失敗している。例えば、乳癌腫瘤摘出（breast cancer lumpectomy）において、１次手術の間に癌細胞の全部を除去することの失敗（断端陽性（positive margin））は、その回数の約５０％に生じ、第２回の手術が必要となる。手術床（surgical bed）における残存癌は、局所的な腫瘍再発、生存率低下および転移可能性増大に対する主要なリスク因子である。さらに、切除された腫瘍の最終組織病理学検査（histopathology）では、手術床に残された残存癌の２５％が見落とされており、このような残存癌は、アジュバント医学療法（例えば、放射線療法または化学療法）によって対処しなくてはならないものである。このような病理学検査での不振な成績は、全切除物の内の小部分だけが分析されるので、主として、サンプリング誤差によるものである。
【０００３】
典型的な固形腫瘍切除においては、外科医は塊の腫瘍を除去して、それを病理学検査に送る。次いで、病理医は、数か所においてその塊の腫瘍からサンプリングして、顕微鏡下で染色された断片を撮像し、外科医が癌細胞のすべてを患者から完全に除去したかどうかを判定する。病理医が、癌細胞縁取りインク（bordering ink）で染色されたサンプルの部分を見つけると（医学領域において「断端陽性」と呼ばれる診断）、外科医は、より多くの組織を切除するように指示されることがある。しかしながら、この病理学検査は、時間のかかる処置であり、最終結果が外科医に送付されるのに何日もかかることが多い。患者が最初の手術を完了した後に、追加の切除を要求する病理学検査報告が戻ると、これが、外科医に２回目の手術を実行することを要求する場合がある。
【０００４】
断端クリーン（clean margins）を判定するのに加えて、神経血管束などの、生体組織構造に隣接する癌組織の除去を伴う一部の手術では、これらの生体組織構造をできる限り回避しながら、必要な量の異常組織を除去するために、異常組織の精密な位置特定を必要する。そのような精密で、リアルタイムの位置特定を必要とする手術としては、卵巣癌減量術（ovarian cancer debulking）、脳癌切除、肉腫切除、切開式前立腺腫瘍切除（open prostate tumor resection）、食道癌切除、および切開式直腸結腸腫瘍切除（open colo-rectal tumor resection）、その他が挙げられる。卵巣癌減量術の場合には、生存率は、外傷に残された残存癌の量と直接的な相関がある。患者は、手術の終了後に、１ｃｍより大きい腫瘍特徴（tumor feature）が残存しない場合に、「最適に」減量されたと見なされる。卵巣癌減量手術については、８３％の場合に、癌は患者に残存し、そのような場合の内、５０％は再切除手術を必要とする。
【０００５】
近年、腫瘍切除床（tumor resection bed）における、残存癌組織のｉｎ  ｓｉｔｕ観察に進歩があった。例えば、参照によりその全文が本明細書に組み入れられている、米国特許出願第２００９／０２９９１９６号、同第２０１１／０１００４７１号、および同第２０１２／０１５０１６４号を参照されたい。本出願は、そのような腫瘍切除床における残存癌細胞のｉｎ  ｓｉｔｕ観察を実行するための、手持ち式装置および関連する技術を対象としている。
【発明の概要】
【０００６】
一実施態様において、手持ち式医用撮像装置には、複数のピクセルを含む光検出器（photosensitive detector）と、光検出器と光学的に関連する硬質撮像先端部（rigid imaging tip）とを含めてもよい。硬質撮像先端部は、光検出器に対して一定の焦点距離に焦点面を画定する遠位端を含むとともに、硬質撮像先端部の遠位端は、組織と接触して設置されて、組織を焦点面に維持するように構築されている。
【０００７】
別の実施態様においては、手持ち式医用撮像装置には、撮像装置本体と、撮像装置本体から遠位方向に延びる、硬質撮像先端部とを含めてもよい。硬質撮像先端部の遠位端は、境界を含めて約１０ｍｍから５０ｍｍの間の横方向寸法の視野を有する、焦点面を画定してもよい。硬質撮像先端部には、また、近位部分と、近位部分に対して境界を含めて約２５°から６５°だけ角度がつけられた、遠位部分とを含めてもよい。遠位角度部分（distal angled portion）の長さは、約１０ｍｍから６５ｍｍの間としてもよく、また光学軸が、硬質撮像先端部の遠位端から硬質撮像先端部の近位端へと、硬質撮像先端部を通過してもよい。
【０００８】
さらに別の実施態様においては、手持ち式医用撮像装置には、複数のピクセルを含む光検出器と、光検出器に光学的に関連する硬質撮像先端部とを含めてもよい。硬質撮像先端部には、光検出器に対して焦点面を画定する遠位端を含めてもよく、また硬質撮像先端部の遠位端は開放されていてもよい。硬質撮像先端部には、硬質撮像先端部の遠位端への外科的アクセスを提供するように寸法決めされて成形されている、少なくとも１つの開口を、その側面に含めてもよい。
【０００９】
別の実施態様においては、手持ち式医用撮像装置には、近位部分と、遠位端を含む遠位部分とを含む、硬質撮像先端部を含めてもよい。遠位端には、手術床へのアクセスを提供する開口と、近位部分と前記遠位部分の間に延びる１つまたは複数の支持材とを含めてもよい。光検出器は、硬質撮像先端部の遠位端に位置する開口と光学的に関連づけてもよい。
【００１０】
さらに別の実施態様においては、手持ち式医用撮像装置には、視野を画定する遠位端を含む、硬質撮像先端部と、硬質撮像先端部と光学的に関連づけられた光検出器とを含めてもよい。第１の照明源を、第１の波長を有する光を硬質撮像先端部の遠位端に供給するように適合させて、配設してもよい。また第２の照明源を、第２の波長を有する光を硬質撮像先端部の遠位端に供給するように適合させて、配設してもよい。前記第１の波長と前記第２の波長は、異なってもよい。さらに、第１の照明源と第２の照明源は、交代に脈動するように適合させてもよい。
【００１１】
別の実施態様においては、手持ち式医用撮像装置には、視野を有する焦点面を画定する遠位端を含む、硬質撮像先端部を含めてもよい。光検出器は、硬質撮像先端部と光学的に関連づけてもよく、アパーチャを、光検出器と硬質撮像先端部の間に配置してもよい。アパーチャは、境界を含めて約５ｍｍから１５ｍｍの間の直径を有してもよい。手持ち式医用撮像装置にはまた、焦点面において、約１０ｍＷ／ｃｍ２から２００ｍＷ／ｃｍ２の光を供給するように適合されて、配設された第１の照明源であって、光が約３００ｎｍから１０００ｎｍの間の第１の波長を有する、第１の照明源を含めてもよい。
【００１２】
さらに別の実施態様において、異常組織を識別する方法には、第１の励起波長を含む第１の光を、手術床に供給すること；光検出器を使用して、手術床から蛍光信号を収集すること；蛍光信号と異常組織閾値を比較して、異常組織を識別すること；および識別された異常組織の１つまたは２つ以上の場所をスクリーン上に指示することを含めてもよい。
【００１３】
別の実施態様において、異常組織を識別する方法には、第１の照明源を使用して、造影剤（imaging agent）の第１の励起波長を含む第１の光で手術床を照明すること；第２の照明源を使用して、第１の励起波長と異なる第２の励起波長を含む第２の光で手術床を照明すること；および光検出器を使用して、手術床から信号を収集することを含めてもよい。
【００１４】
さらに別の実施態様においては、異常組織を識別する方法には、周辺光で手術床を照明すること；第１の照明源を脈動させることによって、造影剤の第１の励起波長を含む第１の光で手術床を照明すること；複数のピクセルを含む光検出器を使用して、周辺光に対応する、手術床からの第１の信号を収集すること；および周辺光および第１の照明源の脈動に対応する、手術床からの第２の信号を収集することを含めてもよい。
【００１５】
前述の概念、および以下で考察される追加の概念は、本開示はこの点において限定はされないので、いかなる好適な組み合わせに配設してもよいことを理解すべきである。さらに、本開示の、その他の利点および新規の特徴は、添付の図と合わせて考慮すれば、様々な非限定の実施態様についての以下の詳細な説明から明白になるであろう。
【００１６】
添付の図面は実際の縮尺で描くことを意図するものではない。図面においては、様々な図に示されている、それぞれの同一またはほぼ同一の構成要素は、同じ数字で表されることがある。分かり易くするために、すべての構成要素が、すべての図面においてラベル付けされているとは限らない。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】図１Ａは、倍率を下げて撮像されている手術床の概略図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、倍率を上げて撮像されている手術床の概略図である。
【図２Ａ】図２Ａは、閉鎖先端型の手持ち式医用撮像装置の概略側面図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、図２Ａの閉鎖先端型の手持ち式医用撮像装置の概略後方斜視図である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、図２Ａの閉鎖先端型の手持ち式医用撮像装置の概略側方斜視図である。
【図３Ａ】図３Ａは、図２Ａの閉鎖先端型の手持ち式医用撮像装置の横断面図である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、図２Ａの閉鎖先端型の手持ち式医用撮像装置の斜視横断面図である。
【図４Ａ】図４Ａは、開放先端型の手持ち式医用撮像装置の概略側面図である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、図４Ａの開放先端型の手持ち式医用撮像装置の概略後方斜視図である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、図４Ａの開放先端型の手持ち式医用撮像装置の概略前方斜視図である。
【図５Ａ】図５Ａは、図４Ａの開放先端型の手持ち式医用撮像装置の概略横断面図である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、図４Ａの開放先端型の手持ち式医用撮像装置の斜視横断面図である。
【図６】図６は、拘束要素を含む、硬質撮像先端部の概略後方斜視図である。
【００１８】
【図７】図７は、配向機構（orienting feature）を含む、硬質撮像先端部の概略後方斜視図である。
【図８Ａ】図８Ａは、ライトボックスの概略後方斜視図である。
【図８Ｂ】図８Ｂは、図８Ａのライトボックスの概略側面図である。
【図８Ｃ】図８Ｃは、図８Ａのライトボックスの概略斜視図である。
【図８Ｄ】図８Ｄは、図８Ａのライトボックスの概略横断面図である。
【図９Ａ】図９Ａは、医用撮像装置の操作方法の一実施態様のフロー図である。
【図９Ｂ】図９Ｂは、医用撮像装置の操作方法の一実施態様のフロー図である。
【図９Ｃ】図９Ｃは、医用撮像装置の操作方法の一実施態様のフロー図である。
【図１０Ａ】図１０Ａは、異なる励起波長に対する蛍光体の蛍光強度のグラフである。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、異なる励起波長に対する蛍光体の蛍光強度のグラフである。
【図１１Ａ】図１１Ａは、室内光と蛍光信号とで採取された画像である。
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、室内光で採取された画像である。
【図１１Ｃ】図１１Ｃは、室内光と蛍光信号とで採取された画像から、室内光で採取された画像を差し引くことによって生成される画像である。
【図１２Ａ】図１２Ａは、所望の視野と、この視野の外側の部分を示す、撮像装置によって取り込まれた画像である。
【図１２Ｂ】図１２Ｂは、視野内と、視野の外側のピクセルのフォトンカウント（photon count）を示すグラフである。
【図１２Ｃ】図１２Ｃは、所望の値に設定された、視野の外側のピクセルを含む、画像である。
【００１９】
【図１３Ａ】図１３Ａは、合焦状態の蛍光透視標準の画像である。
【図１３Ｂ】図１３Ｂは、非合焦状態の蛍光透視標準の画像である。
【図１４Ａ】図１４Ａは、合焦画像に対応する、図１３Ａを横断して引かれた線に対する、フォトンカウントのグラフである。
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、非合焦画像に対応する、図１３Ｂを横断して引かれた線に対する、フォトンカウントのグラフである。
【図１５Ａ】図１５Ａは、合焦画像に対応する、図１４Ａに提示されたグラフの部分の拡大図である。
【図１５Ｂ】図１５Ｂは、非合焦画像に対応する、図１４Ｂに提示されたグラフの部分の拡大図である。
【図１６Ａ】図１６Ａは、ＬＵＭ０１５を注射された、自然発生肺癌を有するイヌからの腫瘍の画像である。
【図１６Ｂ】図１６Ｂは、自然発生肺癌を有するイヌからの正常肺組織の画像である。
【図１７Ａ】図１７Ａは、ＬＵＭ０１５の静脈（ＩＶ）注射に続くマウス内での手術後の、マウス肉腫手術の、ＬＵＭ０１５を使用して採取された未処理画像である。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、残存癌を包含する領域を強調表示するために、検出システムによって分析された、図１７Ａと同じ画像である。
【図１７Ｃ】図１７Ｃは、残存癌を包含する領域を強調表示するために、検出システムによって分析された図１７Ａと同じ画像である。
【図１８Ａ】図１８Ａは、手術床の未処理画像である。
【図１８Ｂ】図１８Ｂは、検出システムによって分析されて、異常組織を包含する領域を強調表示する、図１８Ａと同じ画像である。
【図１９】図１９は、手術床内において、異常組織を包含する領域を強調表示する画像を提示するのに使用してもよいインターフェイスの、例示的なスクリーンショットである。
【００２０】
詳細な説明
本発明者らは、癌標的分子造影剤（cancer targeting molecular imaging agent）の進歩によって、健常組織の背景上の残存癌の小さいクラスタの検出が可能になったことを認識した。しかしながら、手術中にミリメートルからサブミリメートルの尺度で癌組織を視覚的に識別することは、これらの造影剤を用いても困難である。したがって、本発明者らは、手術中にミリメートルからサブミリメートルの癌細胞を確実に検出して、この癌組織を除去することを容易にすることのできる、医用撮像装置に対するニーズを認識した。そのような撮像装置は、手術床に残されている癌組織による、必要な追跡手術の回数を低減するのを助けることができる。
【００２１】
上記の観点において、本発明者らは、適当な造影剤とともに使用するための、手持ち式医用撮像装置に関連する便益を認識した。いくつかの実施態様においては、医用撮像装置は、撮像装置の機器雑音を超える造影剤からの蛍光信号を生成するのに十分な造影剤の励起波長の照明を提供してもよい。いくつかの実施態様においては、医用撮像装置によって提供される照明は、健常組織からの自己蛍光信号（autofluorescence signal）を生じることもある。医用撮像装置はまた、センチメートから、１０マイクロメートルから数１０マイクロメートルのオーダのサイズを有する単独細胞までの範囲のサイズにおいて、異常組織を検出してもよい。その他のサイズスケールも可能である。以下でさらに詳細に記述するように、いくつかの実施態様においては、医用撮像装置は、大きな視野をリアルタイムで撮像できること、および／または手持ち式装置における固有の人の動作、それに加えて、乳癌手術および肺癌手術などの、ある種の手術を受けた患者の自然な動きに対して、比較的、感度が低いことが望ましい。撮像装置は、腫瘍床などの、手術床を撮像するのに使用してもよく、または本開示はそれほど限定的でないのであって、すでに切除された組織を撮像するのに使用することもできる。
【００２２】
一実施態様においては、医用撮像装置には、光学的に関連づけされた光検出器から一定距離において焦点面を画定する遠位端を含む、硬質撮像先端部を含めてもよい。例えば、遠位方向に延びる部材は、その遠位端において、光検出器の焦点面を画定してもよい。その実施態様に応じて、光検出器と関連する光学系は、光検出器の焦点を、硬質撮像先端部の遠位端に位置する焦点面に固定するか、または光検出器の焦点が、硬質撮像先端部の遠位端に位置する焦点面と、硬質撮像先端部の遠位端を超えて位置する別の焦点面の間で移動することを可能にしてもよい。任意適当な光検出器を使用してもよいが、例示的な光検出器としては、電荷結合素子（ＣＣＤ）検出器、相補型金属酸化物半導体（ＣＭＯＳ）検出器、およびアバランシェフォトダイオード（ＡＰＤ）が挙げられる。光検出器には、光学軸が、硬質撮像先端部の焦点面から、光検出器へと通過するように、複数のピクセルを含めてもよい。
【００２３】
その実施態様に応じて、医用撮像装置には、また、造影剤の発光波長を含む放出光が、光検出器へと伝達されることを可能にする間に、造影剤の励起波長を含む照明源からの光を、装置の遠位端に向かって選択的に誘導するための、１つまたは２つ以上の光誘導要素を含めることもできる。一観点において、発光素子は、波長カットオフより上の波長を有する、造影剤によって放出された光が、光検出器へ透過されることを可能にしながら、波長カットオフより低い光を、関連する撮像先端部の遠位端に向かって反射させるように配置された二色性ミラー（dichroic mirror）を含む。しかしながら、例えば、光ファイバ、硬質先端部内に位置するＬＥＤ、およびその他の適当な構成を含む、光を装置の遠位端に向かって誘導するその他の方法を使用してもよいことを理解すべきである。
【００２４】
撮像装置には、また、装置の視野内から放出された光を、所望の解像度を有する光検出器上に集束させるように、適当な光学系を含めてもよい。所望の解像度を得るために、光学系は、任意好適な倍率を使用して、放出光を、複数のピクセルを含む光検出器上に集束させてもよい。いくつかの実施態様においては、倍率は、各ピクセルが、単一の細胞、または単一の細胞の部分にだけ対応する視野を有するようにしてもよい。個々のピクセルのサイズに応じて、光学系は、本開示がそのように限定されていないように、拡大もしくは縮小を行うか、または拡大を行わなくてもよい。例えば、光検出器のピクセルが、撮像しようとする細胞よりも小さい、一実施態様においては、光学系は、装置の視野を縮小して、各細胞当たり４ピクセルなど、各ピクセルに対して所望の視野を与えてもよい。各ピクセルの視野が単一の細胞以下である実施態様について上述したが、各ピクセルの視野が単一の細胞よりも大きい実施態様も考えられる。
【００２５】
理論に束縛されるのは望まないが、典型的な癌細胞は、幅が約１５μｍのオーダである。上述の観点において、医用撮像装置内部の光学系の光学倍率の選択は、各ピクセルの視野が、約１μｍ、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、１０μｍ、１５μｍ、３０μｍ、またはその他任意所望のサイズ以上になるように行ってもよい。さらに、各ピクセルの視野は、約１００μｍ、５０μｍ、４０μｍ、３０μｍ、２０μｍ、１０μｍ、またはその他任意所望のサイズスケールよりも小さくしてもよい。１つの特定の実施態様において、各ピクセル当たりの視野は、境界を含めて約５μｍから１００μｍの間としてもよい。別の実施態様においては、各ピクセル当たりの視野は、境界を含めて約５μｍから５０μｍの間としてもよい。
【００２６】
いくつかの場合には、異常組織の小領域と、異常組織の大領域の両方を識別するのが望ましいことがある。このことは、手術空隙が２０ｃｍの直径となることのある、卵巣癌手術などの手術において、特に利点となることがある。したがって、一実施態様においては、撮像装置内にある光学系を使用して、光検出器によって取り込まれる放出光の倍率を、マイクロメートルスケールの異常組織を検出するのに使用される高倍率設定と、医用撮像装置をスタンドオフモードで使用して手術空隙の大きな部分を観察することのできる、低倍率設定との間で、変更してもよい。実施の態様にもよるが、光検出器のピクセルの視野は、５μｍから１００μｍの間を選択して設定される。医用撮像が、関連する光検出器から一定距離に固定焦点面を画定する硬質撮像先端部を含む場合には、上記実施態様は、光検出器の焦点を、固定焦点面から硬質撮像先端部の遠位端を超える第２の距離に位置する第２の焦点面へと移動させて、医用撮像装置の端部を超えて位置する組織を撮像するために、スタンドオフモードで装置を使用することを可能にすることに一致させてもよい。この第２の焦点面は、一定距離に位置するか、または適当な集束要素（focusing element）を使用して変化可能に設定してもよい。さらに、医用撮像装置の焦点は、自動的に制御するか、または、本開示はそのように限定されていないように、手動で制御してもよい。
【００２７】
上述のように、解像度を向上させるとともに、手術中の患者の自然な動きに対する医用撮像装置の感度を低減することが望ましい。このことは、患者の自然な動きが撮像と干渉することがある、乳腺腫瘤摘出および肺癌手術などの、手術において特に便益がある。理論に束縛されるのは望まないが、解像度を向上させるとともに、患者の自然な動きに対する感度を低減する１つの方法は、検査されている組織と、その組織からの信号を取り込むのに使用されている光検出器との距離を固定することである。したがって、実施態様においては、医用撮像装置は、検査されている組織と光検出器との間に一定の距離を与えるように適合させて配設してもよい。このことは、例えば、硬質撮像先端部を、それが検査されている組織と接触して設置されるように、構築することを含めて、任意の数の方法で行うことができる。撮像先端部は、その形状を維持しながら、組織に対して押し当てられるように、十分に剛性があればよい。したがって、硬質撮像先端部は、組織と光検出器の間に一定の距離を与えるスペーサとして作用させてもよい。さらに、硬質撮像先端部は、検査されている組織に対して押し付けることができるので、患者の動きによる、組織の横方向動きと面外の動きの両方に抵抗することができる。
【００２８】
一実施態様において、硬質撮像先端部は、閉鎖型撮像先端部に対応させてもよい。そのような実施態様において、硬質撮像先端部の遠位端は、それが関連する光検出器の焦点面を画定するように、実質的に平坦な窓としてもよい。理論に束縛されるのは望まないが、遠位端の平坦表面を、撮像されている組織に対して押し当てると、組織を圧縮して、閉鎖型撮像先端部の形状に順応させることができる。こうすることによって、組織を光検出器の焦点面に隣接して位置させて、検査されている組織と光検出器との間に一定距離を与えることができる。１つの個別の実施態様においては、平坦な遠位端は、硬質撮像先端部の遠位端に配置されるか、またはそれに一体化された平坦な窓に対応させてもよい。この窓は、所望の造影剤の励起波長および発光波長などの、１つまたは２つ以上の予備選択された波長に対して透過性としてもよい。すなわち、組織は、所望の焦点面に配置するか、またはそれに近接して配置して、同時に、造影剤の励起波長および／または発光波長を含む光が、撮像装置から外に出るとともに、またはその中に戻ることを可能にしてもよい。別の実施態様においては、撮像先端部の遠位端は、その他の形状を使用してもよいが、円形の開口と焦点面とを画定するリングとしてもよい。
【００２９】
硬質撮像先端部を手術空隙中に挿入することを容易にするために、いくつかの実施態様においては、硬質撮像先端部が、硬質撮像先端部の近位部分に対して、または手持ち式装置の本体に対して、角度がつけられた遠位部分を含むのが望ましいことがある。装置の光学系路は、硬質撮像先端部の遠位端から、硬質撮像先端部の遠位部分および近位部分の両方を通過して、光学的に関連づけられた光検出器へと通過させてもよい。角度をつけられた遠位部分および近位部分のまわりで光学経路を屈曲させるために、硬質撮像先端部には、硬質撮像先端部の近位部分と遠位部分の間に、硬質撮像先端部の角度をつけられた部分のまわりで光学経路を屈曲させるように適合された、ミラーまたはプリズムなどの適当な光学構成要素を含めてもよい。１つの特定の実施態様においては、硬質撮像先端部は、境界を含めて約１０ｍｍから５０ｍｍ、境界を含めて１５ｍｍから３５ｍｍ、境界を含めて２５ｍｍから３５ｍｍ、またはその他任意適当な寸法範囲の横寸法を有する焦点領域を画定する、遠位端を有してもよい。前記先端部の遠位部分は、また、境界を含めて２５°から６５°、境界を含めて３５°から５５°、またはその他任意適当な角度だけ、近位部分に対して角度がつけられている。さらに、硬質撮像先端部の遠位部分は、境界を含めて約１０ｍｍから６５ｍｍ、境界を含めて２５ｍｍから６５ｍｍ、またはその他任意適当な長さである、光学経路に沿った長さを有してもよい。そのような実施態様は、乳腺手術における使用に特に適していることがあり、これによると、装置を手動で回転させて、焦点面を手術床に対して容易に位置決めすることができる。
【００３０】
その他の実施態様において、手術床の撮像と、同時の外科的アクセスとを容易にするのが望ましいことがある。そのような一実施態様において、硬質撮像先端部には、使用中に組織に隣接して配置されるように適合された、焦点面を画定する開口を含む、遠位端を含めてもよい。撮像先端部には、硬質撮像先端部の側面に位置する、１つまたは２つ以上の開口も含めて、硬質撮像先端部の遠位端における開口へのアクセスを与えてもよい。撮像先端部の側面の１つまたは２つ以上の開口は、硬質撮像先端部の側壁内、または硬質撮像先端部の近位部分から硬質撮像先端部の遠位の組織係合部分へと延びる、１つまたは２つ以上の支持体の間、のいずれかに形成してもよい。一実施態様において、焦点面を画定する遠位リングは、単一のストラットによって支持されており、リングによって画定された開口は、いずれの側面からもアクセス可能であり、単一のストラットによってのみ遮られている。そのような場合には、外科医は、硬質撮像先端部の視野内に位置する異常組織を撮像すること、加えて硬質撮像先端部の開放された遠位端および１つまたは２つ以上の側面開口を介して、識別された異常組織に対して手術を同時に行うこと、の両方が可能であってもよい。
【００３１】
実施態様において、医用撮像装置は、１つまたは２つ以上の照明源に関連づけ、および／または結合してもよい。例えば、閾波長未満の光を硬質撮像先端部の遠位端に向かって反射するとともに、閾波長を超える光を透過させる、光誘導要素へ、第１の波長を含む光を供給するように、第１の照明源を適合させて配設してもよい。しかしながら、１つまたは２つ以上の照明源から、装置または硬質撮像先端部内に位置する光ファイバとＬＥＤを含む、硬質撮像先端部の遠位端に向かって、光を誘導するその他の方法も使用してもよい。光がどのように誘導されるかにかかわらず、第１の波長は、それが閾波長未満であり、したがって硬質撮像先端部の遠位端に向かって反射されて、装置の視野を照明するように、選択してもよい。照明源は、個別の実施態様に応じて、定常照明源、または脈動照明源のいずれでもよい。さらに、第１の波長は、それが所望の造影剤の励起波長に一致するように選択してもよい。
【００３２】
具体的な波長は、個別の造影剤、光学系、それに加えて使用される光検出器の感度に依存することを理解すべきである。しかしながら、一実施態様においては、第１の波長は、約３００ｎｍから１０００ｎｍ、５９０ｎｍから６８０ｎｍ、６００ｎｍから６５０ｎｍ、６２０ｎｍから６４０ｎｍ、または使用されている個別の造影剤に応じてその他任意適当な範囲としてもよい。さらに、第１の照明源は、手術床内での組織を撮像するために、所望の焦点面において、その他の強度も使用してもよいが、約１０ｍＷ／ｃｍ２から２００ｍＷ／ｃｍ２を供給するように適合させてもよい。例えば、５０ｍＷ／ｃｍ２から２００ｍＷ／ｃｍ２、１００ｍＷ／ｃｍ２から２００ｍＷ／ｃｍ２、１５０ｍＷ／ｃｍ２から２００ｍＷ／ｃｍ２の光強度も使用することもできる。使用されている個別の造影剤に応じて、医用撮像装置の様々な構成要素を、約３００ｎｍから１０００ｎｍ、５９０ｎｍから６８０ｎｍ、６００ｎｍから６５０ｎｍ、６２０ｎｍから６４０ｎｍ、またはその他任意適当な範囲である、造影剤からの発光波長を収集するように構築し、配設してもよい。
【００３３】
球面収差を低減し、画像の被写界深度を向上させるのを助けるために、医用撮像装置には、適当にサイズ決めされたアパーチャを含めてもよい。しかしながら、アパーチャサイズが小さくなると、結果として、関連する光検出器に到達する信号が、対応して低くなる。したがって、周辺の正常組織の自己蛍光信号、それに加えて光検出器のグラウンド雑音および暗雑音に対する、造影剤の信号量に応じて、関連する照明源により供給される照明を増大させることが必要となることもある。一実施態様において、アパーチャサイズと照明源の適当な組合せは、上記の照明源と、光検出器と、境界を含めて約５ｍｍから１５ｍｍの間の直径を有する硬質撮像先端部との間に位置するアパーチャとを含み、境界を含めて約１．５から４．５の像側ｆ値（image side f number）を与える。関係する実施態様においては、このアパーチャは、境界を含めて約３から３．５の間のｆ値を与えるように寸法決めしてもよい。
【００３４】
特定の一実施態様においては、撮像装置は、約３．５の像側ｆ値に対応する、約１０．６ｃｍの幅を有するアパーチャを含む。撮像装置はまた、６３０ｎｍで約５Ｗの光を放出するように適合された、５０Ｗ赤色ＬＥＤを含む光源を含む。この実施態様においては、手術床に入射する光は、約６０ｍＷ／ｃｍ２である。関連する光誘導要素は、約６６０ｎｍの波長カットオフ閾を有する二色性ミラーであって、このミラーは、このカットオフ波長未満の波長を有する光を撮像装置の遠位端に向かって反射する。個別のアパーチャ、カットオフ閾、および照明源について記述したが、先に考察したように、その他の範囲のアパーチャサイズ、ｆ値、波長、およびカットオフ閾も考えられることを理解すべきである。
【００３５】
いくつかの場合において、手術部位を撮像する間の手術を容易にするために、手術部位内に、造影剤によってマーキングされた異常組織に加えて、対象物および／または健常組織の撮像を可能にするのが望ましいことがある。そのような実施態様においては、撮像装置には、手術部位に光を供給するように構築されて配設された第２の照明源を含めてもよい。一実施態様においては、第２の照明源は、簡単には、撮像装置が、組織と接触していないスタンドオフモードで動作させられていることによるか、または周辺光がそれを介して進入することのある開口を含む装置から、手術部位に入射される周辺光としてもよい。別の実施態様においては、第２の照明源は、光誘導要素のカットオフ波長および造影剤の関連する励起波長より大きい、１つまたは２つ以上の波長、または波長のスペクトルを有する光を供給してもよい。したがって、第２の照明源からの光は、装置の視野内に位置する組織を照明するとともに、光誘導要素を介して関連する光検出器に向かって進んでもよい。このことは、使用中の「白色光」画像を生成するのを助ける。造影剤の励起波長に対応する第１の照明源は、定常モードで動作させるか、または、以下にさらに詳細に説明するように蛍光信号の隔離を容易にするために、撮像中に脈動させてもよい。
【００３６】
理論に束縛されるのは望まないが、いくつかの場合には、周辺の健常な組織から放出される自己蛍光信号から、造影剤でマーキングされた異常組織からの蛍光信号を識別することは難しいことがある。例えば、マーキングされた異常組織からの放出信号は、自己蛍光信号に巻き込まれて、識別がさらに困難になることがある。術中撮像の間に残存癌の識別を妨害する可能性のある、大きな蛍光信号を生成することで、知られている、いくつかのタイプの組織としては、それに限定はされないが、骨および皮膚などの組織が挙げられる。したがって、天然蛍光剤（native fluorescent agent）により発生する背景蛍光信号から、癌標的造影剤から発生する蛍光信号を隔離することのできるシステムは有利であろう。
【００３７】
一実施態様において、手術部位内の組織の自己蛍光からの干渉を軽減することは、第１の照明源と、医用撮像装置に結合された第２の照明源との使用を伴うことがある。第１および第２の照明源は、別個の装置とするか、または上記のように組み合わせてもよい。医用撮像装置には、撮像先端部の遠位端が装置の視野を画定する、遠位方向に延びる撮像先端部を含めてもよい。第１の照明源および第２の照明源は、それらが撮像先端部の遠位端に光を供給するように、撮像先端部に結合させてもよい。例えば、二色性ミラーは、それが第１および第２の照明源からの光を撮像先端部の遠位端へと誘導するように、光学経路に沿って配置してもよい。代替的に、光を第１および第２の照明源から撮像先端部の遠位端に向かって誘導するその他の方法も、上述のように使用してもよい。第１の照明源は、所望の造影剤の励起波長に一致する、第１の波長を有する第１の光を生成してもよい。第２の照明源は、所望の造影剤の異なる励起波長に一致する第２の波長を有する第２の光を生成してもよい。さらに、第１の照明源および第２の照明源は、交互に脈動させて、視野内に位置する組織から、異なる蛍光信号を誘起させてもよい。実施態様に応じて、第１および第２の照明源は、光検出器の各露出期間の間、交互に脈動させるか、または各脈動を、本開示がそのように限定されないように、光検出器の複数の露出の間、継続させてもよい。
【００３８】
２つ以上の照明が使用される実施態様において、照明源は、本開示がそのように限定されていないように、単一照明源に対応するか、または、複数照明源に対応させるかのいずれでもよい。例えば、単一照明源は、複数の波長を含む光を供給してもよい。次いで、フィルタおよびその他の適当な光学構成要素を使用して、光の別個の所望の波長を、医用撮像装置の適当な場所に供給することもできる。
【００３９】
理論に束縛されるのは望まないが、２つの異なる励起波長に別個に暴露された造影剤は、結果として生じる蛍光信号強度において、予測可能な上昇または下降を示すことになる。したがって、２つの別個の照明源からの励起に応答して光検出器のピクセルによって取り込まれた蛍光信号間の変化を、造影剤に対する蛍光信号における予測される変化と比較して、造影剤によってマーキングされた異常組織を識別してもよい。逆に、蛍光信号における予測される変化を示さないピクセルは、正常組織として識別してもよい。例えば、ＬＵＭ０１５を使用して所望の組織をマーキングするときには、約５９０ｎｍから６７０ｎｍの間の第１の励起波長に加えて、約５１０ｎｍから５９０ｎｍの間の第２の励起波長を使用してもよい。ＬＵＭ０１５は、蛍光色素ＣＹ５を含み、その開示が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許公開公報第２０１１／０１０４０７１号に全般的に記述され、また米国特許出願番号第６１/７８１６０１号にも記述されている。ＬＵＭ０３３も、蛍光色素ＣＹ５を含み、同じく、約５９０ｎｍから６７０ｎｍの間の第１の励起波長と、約５１０ｎｍから５９０ｎｍの間の第２の励起波長とを使用して、所望の組織をマーキングするのに、同様に、使用することができる。Ｌｕｍ３３も、米国特許公開第２０１１／０１０４０７１号、および２０１２／０１５０１６４号に全般的に記述されている。Ｌｕｍ３３は、薬物動態修飾子（pharmacokinetic modifier）とＣｙ５蛍光色素を有するが、消光剤（quencher）および酵素切断部位（enzyme cleavage site）を有していない点において、ＬＵＭ０１５と類似している。その代わりに、それは、健常組織から優先的に造影剤を排除して、癌細胞および／または腫瘍関連の炎症細胞をラベル付けして残す、薬物動態修飾子に依拠している。適当な励起波長は、異なる造影剤に対して変わること、およびいくつかの観点においてこの開示は、いかなる個別の第１および第２の励起波長にも限定されないことを理解すべきである。
【００４０】
先述のように、残存癌細胞を含まない、約２ｍｍ腫瘍断端を供給することが望ましい。したがって、いくつかの実施態様においては、手術床表面に位置する細胞の撮像を約１ｍｍから２ｍｍの所望の検出深さまで行うために、手術床表面から約１ｍｍから２ｍｍのオーダの検出深さを提供する造影剤を使用するのが有益である。理論によって束縛されるのは望まないが、適当な励起波長および蛍光発光波長を有する造影剤を選択することによって、造影剤の貫通深さを、例えば、上記のように、境界を含めて約１ｍｍから２ｍｍなどの、所望の範囲に限定してもよい。したがって、外科医は、検出された信号が、手術床表面から約１ｍｍから２ｍｍ内に位置する組織に対応することに確信を持つことができる。このような強化された深さ特定性によって、外科医は、少量の組織を切除することが可能になり、このことは、複数の理由で便益がある。再び、理論によって束縛されるのは望まないが、約３００ｎｍから１０００ｎｍの間の波長を使用することもできるが、約７１０ｎｍから８５０ｎｍの波長に対応する遠赤外スペクトルにおける波長を有する光は、組織内へ約１ｍｍから２ｍｍの貫通深さをもたらすことができる。
【００４１】
結果的に、遠赤外スペクトルで動作する造影剤は、手術床表面から約１ｍｍから２ｍｍの所望の貫通深さをもたらすことができる。したがって、いくつかの実施態様においては、医用撮像装置は、遠赤外スペクトル内で動作する造影剤と使用してもよい。しかしながら、造影剤は、本開示がそのように限定されないように、２ｍｍよりも大きいか、または小さい検出深さを提供することができることを理解すべきである。例えば、約１ｍｍから５ｍｍの間の検出深さを提供することのできる励起波長および蛍光発光波長を有する、造影剤を使用してもよい。放出された蛍光信号は、所望の貫通深さに限定されることになるので、所望の貫通深さよりも大きい貫通深さを有する、励起波長を使用してもよいことを理解すべきである。したがって、例えば、装置は、１つの波長において励起波長と、約５９０ｎｍから８５０ｎｍの間の別の蛍光波長とを有する、造影剤を用いて動作させられる。
【００４２】
上記の所望の検出深さを提供することのできる例示的な造影剤は、発光体（fluorophore）ＣＹ５を利用する、ＬＵＭ０１５（および米国特許公開第２０１１/０１０４０７１号に記載された他のそのような用剤）である。造影剤に含められることのある、その他の適当な発光体としては、それに限定はされないが、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ａｌｅｘａ５６８、Ａｌｅｘａ５４６、Ａｌｅｘａ６１０、Ａｌｅｘａ６４７、ＲＯＸ、ＴＡＭＲＡ、Ｂｏｄｉｐｙ５７６、Ｂｏｄｉｐｙ５８１、ＢｏｄｉｐｙＴＲ、Ｂｏｄｉｐｙ６３０、ＶｉｖｏＴａｇ６４５、およびＴｅｘａｓ  Ｒｅｄが挙げられる。勿論のこと、当業者は、個別の応用に対して好適な発光体を有する造影剤を選択することができるであろう。
【００４３】
現在、使用されているＬｕｍ造影剤は、参照によりその開示を本明細書に組み入れてある、本明細書と同一日付で出願された、「IMAGING AGENT FOR DETECTION OF 
DISEASED CELLS」という名称の、特許出願第 の主題である。
所望の検
出深さの観点において、撮像装置は、所望の撮像深さと、それに加えて手術中の患者の予測される自然な動きの両方を考慮に入れて、最適化してもよい。例えば、肺癌手術および乳腺腫瘤手術中に、胸の動きが予想される。結果的に、撮像装置の被写界深度は、境界を含めて約０．１ｍｍから１０ｍｍ、境界を含めて０．１ｍｍから５ｍｍ、または境界を含めて１ｍｍから５ｍｍの間にしてもよい。しかしながら、上記の範囲よりも大きいもの、および小さいものの両方の、その他の被写界深度も考えられることを理解すべきである。
【００４４】
本明細書において記述される医用撮像装置は、任意の数の方法で使用してもよい。しかしながら、一実施態様において、医用撮像装置を、手術床内に位置する異常組織を識別するのに使用してもよい。これには、所望の造影剤の第１の励起波長を含む第１の光を、手術床へと供給することを含む。第１の励起波長は、例えば、ＬＵＭ０１５などの適当な造影剤でマーキングされた異常組織から放出されている蛍光信号を生じることがある。複数のピクセルを含む、適当な光検出器は、異常組織閾値と比較するための、放出された蛍光信号を収集してもよい。異常組織閾値よりも大きい蛍光信号を収集するピクセルは、異常組織に対応するものとして識別してもよい。
【００４５】
個別の実施態様に応じて、異常組織閾値は、多くの方法で決定してもよい。周囲の健常組織と個別のマーキングされた異常組織とに関連する蛍光信号がよく確立されている場合には、異常組織閾値は、個別の造影剤によってマーキングされた異常組織のタイプに対応する、所定の数字に単に対応させてもよい。例えば、異常組織閾値は、ＬＵＭ０１５を使用して実行される乳癌手術に対して、１６．６×１０１０カウント／ｓ／ｃｍ２としてもよい。対照的に、自己蛍光信号およびマーキングされた異常組織の蛍光信号が、個人間で大きく変化する場合には、異常組織閾値は、組織の健常切片についての正常組織信号を最初に測定することによって、決定してもよい。次いで、異常組織閾値を、正常組織信号よりも所定の値だけ大きい信号強度を有するものとして、定義してもよい。例えば、外科医は、正常組織の切片を撮像してもよく、撮像装置のコントローラは、その画像を解析して、正常組織信号と適当な異常組織閾値との両方を決定してもよい。このことは、撮像装置が、造影剤からの両蛍光信号に加えて、手術床内の組織からの自己蛍光信号を収集する場合に、特に便益があることがある。
【００４６】
上記に加えて、いくつかの実施態様において、医用撮像装置には、異常組織閾値よりも大きい蛍光信号が統計的に有意かどうかを判定するためのサイズ閾値も含めてもよい。これは、造影剤によってマーキングされた異常組織が存在するかどうか、または、所望のサイズよりも大きい異常組織が存在するかどうかを識別する助けとなる。例えば、医用撮像装置のコントローラは、異常組織閾値よりも大きい蛍光信号を示す１つまたは２つ以上の隣接ピクセルを識別してもよい。しかしながら、識別された１つまたは２つ以上の隣接ピクセルのサイズがサイズ閾値よりも小さい場合には、コントローラは、この信号を、統計的に有意でないとして無視して、この組織を異常組織であると識別しないことになる。
【００４７】
例えば、蛍光信号を示している領域のサイズが細胞のサイズよりも小さい場合には、システムは、検出された信号が異常組織と関連していないと判定してもよい。代替的に、限定された手術時間などの実際的な理由によって、あるサイズ閾値を超える異常組織の部分を除去することだけが望ましいこともある。したがって、本開示がそのように限定されていないように、個別の応用に応じて、適当なサイズ閾値は、単一細胞または複数細胞のサイズより小さくしてもよい。例えば、適当なサイズ閾値は、約５μｍから１６０μｍ、５μｍから１００μｍ、または５μｍから５０μｍの間としてもよい。上記のものより大きいもの、および小さいものの両方の、その他のサイズ閾値も考えられ、それは個別の造影剤と検査されている組織に依存することになる。
【００４８】
上述のように、医用撮像装置と関連するコントローラは、収集された未処理画像を処理して、適当な信号閾値および／またはサイズ閾値を使用して装置の視野内の異常組織の存在を識別してもよい。視野内の異常組織の存在を判定することに加えて、コントローラは、ユーザによる視聴のために、収集された画像をスクリーンまたはその他の視聴装置へ出力してもよい。次いで、コントローラは、先に識別された異常組織の場所（複数を含む）を、それらに外科医の注意が向くように、スクリーン上に具体的に指示してもよい。識別された異常組織の場所（複数を含む）は、任意好適な方法でスクリーン上に示してもよく、例えば、適当な色、高いコントラスト、高い強度、またはスクリーンまたは出力装置上に所望の特徴を強調表示するその他の適当な方法で、識別された異常組織の場所および／または識別された組織の外周を強調表示してもよい。代替的に、画像上に重ね合わされた幾何学的形状を使用して、識別された異常組織の場所をスクリーンまたはその他の出力装置上に指示してもよい。適当な幾何学的形状としては、それに限定はされないが、識別された異常組織を指す矢印もしくはその他の形状、または円、正方形、長方形、非対称閉ループ、もしくは識別された異常組織の外周を包囲するようにスクリーン上に重ね合わされたその他の適当な形状などの形状を挙げることができる。
【００４９】
いくつかの実施態様においては、強調表示は、所定のサイズ限界よりも大きいサイズの異常組織を指示するのに使用してもよく、幾何学的形状は、所定のサイズ限界よりも小さいサイズの異常組織を指示するのに使用してもよい。いくつかの実施態様においては、強調表示および幾何学的形状の両方が、所定のサイズ限界より小さいサイズの、識別された異常組織の場所を指示するのに使用される。個別の使用に応じて、所定のサイズ限界は、約１ｍｍ２、２ｍｍ２、３ｍｍ２、４ｍｍ２、またはその他の任意適当な寸法未満としてもよい。したがって、上記のものよりも大きいもの、および小さいものの両方の、その他の所定のサイズ限界も可能であることを理解すべきである。異常組織の場所を指示するその他の方法も可能である。識別された異常組織の存在をスクリーンまたはその他の出力装置上に指示する具体的な方法を上述したが、本開示は、本明細書において記述された特定の実施態様に限定されるものではなく、異常組織の存在をスクリーンまたはその他の出力装置上に指示する任意適当な方法を包含するものと解釈されるべきである。
【００５０】
光学構成要素と照明源の様々な組み合わせについて上述するとともに、図を参照して以下に記述するが、フィルタ、二色性ミラー、光ファイバ、ミラー、プリズム、およびその他の構成要素などの様々な光学構成要素は、それらが参照されて記述されている実施態様での使用だけに限定されないことを理解すべきである。その代わりに、これらの光学構成要素は、本明細書において記述された実施態様の任意のいずれか１つと任意に組み合わせて使用してもよい。
【００５１】
次に図を参照すると、いくつかの特定の実施態様が、より詳細に記述されている。様々な実施態様に関して記述されている、特定の特徴は、それらの実施態様だけに限定されるものではない。そうではなく、様々な実施態様および特徴は、本開示が限定されていないように、様々な方法で組み合わせてもよい。
【００５２】
図１Ａおよび１Ｂは、医用撮像装置２の構成要素に対する、例示的実施態様の概略図を示す。医用撮像装置には、遠位方向に延びる部材、円錐台状円筒またはその他の中空構造によって少なくとも部分的に画定された、硬質撮像先端部４を含めてもよい。硬質撮像先端部４は、組織に押し当てて維持されて、組織に対して医用撮像装置の焦点長を固定するように構築して、配設してもよい。図に示されるように、硬質撮像先端部４には、視野６を画定する、開放された遠位端も含めてもよい。医用撮像装置２には、対物レンズ８、結像レンズ１０、およびアパーチャ１６などの光学系も含めてもよい。光学系は、視野６からの光を、複数のピクセル２２を含む、光検出器２０上に集束させてもよい。医用撮像装置には、光誘導要素１２およびフィルタ１４などの機構も含めてもよい。図においては二重レンズ配設が示されているが、視野６を光検出器２０上に集束させることのできる、その他のタイプの光学系、例えば、光ファイバ束を使用してもよいことを理解すべきである。さらに、光検出器は、ＣＣＤ、ＣＭＯＳアレイ、ＡＰＤアレイ、またはその他の適当な検出器などの、検出器に対応させてもよい。
【００５３】
上記の実施態様に関して、対物レンズおよび結像レンズ用の適当なレンズとしては、それに限定はされないが、約８ｍｍから７５ｍｍの間の焦点長を有する結像レンズ、および約１０ｍｍから２５０ｍｍの間の焦点長を有する対物レンズが挙げられる。例えば、１つの特定の実施態様においては、ＬＵＭ‐１の撮像に対して、結像レンズは５０ｍｍの焦点長を有し、対物レンズは４０ｍｍの焦点長を有する。別の可能な実施態様において、ＬＵＭ２．６を撮像するために、結像レンズは２００ｍｍの焦点長を有し、対物レンズは２５ｍｍの焦点長を有する。上記の範囲よりも大きいか、または小さい、結像レンズおよび対物レンズに対するその他の焦点長も考えられることを理解すべきである。
【００５４】
図に示されているように、医用撮像装置は、硬質撮像先端部４の遠位端が、所望の造影剤でマーキングされた１つまたは２つ以上の細胞２６を含む、手術床２４に押し当てられるように、配置してもよい。細胞の全部または一部が造影剤でマーキングされているか、あるいはまったくマーキングされていない場合を考える。硬質先端部を手術床に押し付けることによって、面外および横方向の組織の動きを防止してもよく、このことは、より大きいｆ値を有し、その結果としてより高い収集効率、より小さいボケ半径、およびより小さい被写界深度を有する収集光学系を可能にする。さらに、硬質撮像先端部４を手術床に押し付けることによって、組織床２４と光検出器２０の間に固定焦点長をもたらすことができる。いくつかの実施態様においては、硬質撮像先端部の長さは、硬質撮像先端部の遠位端も光検出器２０の焦点面に位置するような長さにしてもよい。したがって、硬質撮像先端部を手術床に押し付けることによって、手術床２４とその中に包含される細胞２６を、撮像装置の焦点面に配置することができる。個別の実施態様に応じて、硬質撮像先端部４の遠位端には、手術床を所望の焦点面に位置付けるのを助けるための平坦表面を含めてもよい。しかしながら、硬質撮像先端部の端部が開放されている場合には、適当な被写界深度（ＤＯＦ）をさらに設けて、視野内に位置する組織の撮像を容易にしてもよい。
【００５５】
いくつかの実施態様においては、硬質撮像先端部と光検出器の間に一定距離を維持することが望ましいことがある。このことは、硬質撮像先端部の遠位端によって画定される焦点面内に位置する、組織の焦点を維持するのを助けることができる。したがって、硬質撮像先端部は、硬質撮像先端部の遠位端によって画定される焦点面内に位置する組織が合焦状態で維持されるように、手術床に押し付けられるときに、撓みおよび／または変形に抵抗するように適合させてもよい。例えば、硬質撮像先端部は、約５ｌｂｆ、１０ｌｂｆ、１５ｌｂｆ、２０ｌｂｆの力、またはその他任意適当な力に応答して、医用撮像装置の被写界深度未満だけ撓むようにしてもよい。硬質撮像先端部を形成するための適当な材料は、それに限定はされないが、ポリカーボネート、アクリル、およびＢＫ７ガラスが挙げられる。
【００５６】
使用中に、医用撮像装置は、第１の波長を有する光１８ａを光誘導要素１２に向かって誘導する、照明源１８と関連づけてもよい。第１の波長は、所望の造影剤の励起波長に対応させてもよい。場合によっては、照明源１８には、光１８ａを平行にする、適当な構成要素を含めてもよい。照明源１８にはまた、１つまたは２つ以上のフィルタを含めて、光検出器２０によって検出される波長に類似する波長をフィルタリングで除外しながら、所望の波長または波長のスペクトルを与えてもよい。いくつかの実施態様においては、光誘導要素１２は、第１の波長より大きいカットオフ波長を有する、二色性ミラーとしてもよい。すなわち、光誘導要素１２は、入射光１８ａを、硬質撮像先端部４の遠位端に向かって、手術床２４上へと反射してもよい。所望の造影剤でラベル付けされた１つまたは２つ以上の細胞２６が入射光１８ａに晒されると、それらの細胞は蛍光信号１８ｂを発生し、その信号は、光検出器２０に向かって誘導される。
【００５７】
蛍光信号は、光誘導要素１２のカットオフ波長よりも大きい、波長を有してもよい。したがって、蛍光信号１８ｂは、光誘導要素１２を通過することができる。フィルタ１４は、蛍光信号の波長以外の波長をフィルタリングして除去するように適合されたバンドパスフィルタとしてもよい。代替的に、フィルタ１４は、その他の選択された波長を同様に通過させてもよい。蛍光信号１８ｂはまた、アパーチャ１６を介して結像レンズ１０へ進んでもよい。結像レンズ１０は、全視野から放出された光に対応する蛍光信号１８ｂを、光検出器２０の複数のピクセル２２上へと集束させてもよい。いくつかの実施態様においては、光検出器の第２の部分３０が蛍光信号には晒されない間に、蛍光信号１８ｂを、光検出器の第１の部分２８の上に集束させてもよい。しかしながら、いくつかの実施態様においては、蛍光信号は、本開示がそのように限定されていないように、光検出器の表面全体に集束させてもよい。
【００５８】
いくつかの実施態様においては、光検出器２０の１つまたは２つ以上のピクセル２２の各ピクセルの視野は、それが所望の細胞サイズ以下となるように、選択してもよい。しかしながら、使用される個別の光検出器に応じて、１つまたは２つ以上のピクセル２２は、所望の細胞サイズよりも大きくても、または小さくてもよい。結果的に、図１Ａおよび１Ｂにそれぞれ示されているように、手術床から放出された蛍光信号１８ｂは、撮像装置の光学系によって拡大または縮小されて、各ピクセル２２に対して所望の視野を与えてもよい。さらに、いくつかの実施態様においては、光学系は、拡大を行わずに、各ピクセル２０に対する所望の視野を与えてもよい。例えば、単一細胞よりも小さいピクセルを含む光検出器の場合には、撮像装置２は、境界を含めて約０．１から０．５、もしくは境界を含めて０．２から０．３の倍率、または細胞当たりの所望のピクセル数を与える、その他任意適当な倍率因子、を与えてもよい。
【００５９】
医用撮像装置および関連する硬質撮像先端部に関する実施態様について一般的に記述したが、異なるタイプの硬質撮像先端部を対象とする、いくつかの特定の実施態様について、図２Ａ〜５Ｃに関して以下により詳細に説明する。
【００６０】
図２Ａ〜２Ｃおよび４Ａ〜４Ｃは、一般的に、開放された内径を有する管に対応する、遠位方向に延びる撮像先端部１０２を含む、医用撮像装置１００の実施態様を示す。硬質撮像先端部１０２には、遠位部分１０４および近位部分１０６を含めてもよい。遠位部分１０４に位置する硬質撮像先端部の遠位端１０４ａは、撮像装置に対する視野を画定してもよい。さらに、近位部分１０６は、撮像装置の本体１１２に脱着可能に、または永久的に接続されるように構築してもよい。近位部分１０６が本体１１２に脱着可能に接続される実施態様においては、この接続には、例えば、スナップ止め（snap on）、ねじ止め、吸引、または磁気接続を含めてもよい。このことは、例えば、外科処置中に硬質撮像先端部を容易かつ迅速に交換すること、加えて硬質撮像先端部を取り外して滅菌することを可能にすることを含む、複数の便益をもたらす。結果的に、いくつかの実施態様においては、硬質撮像先端部を、様々なスチーム、熱、薬品、および放射線による滅菌技法などの、典型的な滅菌技法に適合する材料で製作してもよい。
【００６１】
個別の実施態様に応じて、医用撮像装置１００の本体１１２は、手持ち式撮像装置として構築し、配設してもよい。しかしながら、本明細書に記載された医用撮像装置および／または使用方法が手持ち式ではない医用撮像装置に応用される、実施態様も可能である。図に示されているように、本体１１２には、ハウジング１１６に取り付けられた、光結合部１１４を含めてもよい。ハウジング１１６は、光検出器１１８を医用撮像装置に装着するように適合させてもよい。いくつかの実施態様においては、光検出器１１８には、図示されていない、外部コントローラにデータを出力するための、適当なデータ出力１１８ａを含めてもよい。図示されていない、１つまたは２つ以上の別個の照明源に関連する、１つまたは２つ以上の光入力１２０を、図に示されるように、光結合部１１４に結合して、少なくとも第１の励起波長を含む光を、医用撮像装置１００に供給してもよい。
【００６２】
次に図３Ａ〜３Ｂおよび図５Ａ〜５Ｂを参照すると、医用撮像装置１００インテリア内の構成要素の全体配設をより詳細に記述する。図に示されるように、医用撮像装置には、光透過性または中空のインテリアを有する本体１１２から遠位方向に延びる部材に対応する、硬質撮像先端部１０２を含めてもよい。硬質撮像先端部１０２の遠位端１０４ａは、医用撮像装置の近位部分に位置する、光学的に結合された光検出器１１８に対して、一定距離に位置する焦点面を画定してもよい。一実施態様において、硬質撮像先端部と光検出器を結合する光学系には、硬質撮像先端部と光検出器の間に位置する、対物レンズ１３４と結像レンズ１３６とを含めてもよい。対物レンズおよび結像レンズ１３４および１３６は、硬質撮像先端部の視野内から放出される光を、複数のピクセルを含む光検出器１１８の表面１３８上に集束させてもよい。組み合わされた対物レンズ１３４と結像レンズ１３６によって得られる倍率を、各ピクセルに対して所望の視野を与えるように選択してもよい。再び、各ピクセルの視野は、各ピクセルが撮像されている組織の１つの細胞以下に対応するように、選択してもよい。しかしながら、各ピクセルが２つ以上の細胞に対応する実施態様も考えられる。
【００６３】
医用撮像装置１００には、光検出器１１８と硬質撮像先端部の遠位端１０４ａの間に位置する１つまたは２つ以上の光誘導要素１２４も含めてもよい。例えば、図に示されているように、光誘導要素１２４は、対物レンズ１３４と結像レンズ１３６の間に位置してもよい。しかしながら、硬質撮像先端部に沿った場所を含み、医用撮像装置内のその他の場所も考えられる。光誘導要素１２４は、カットオフ波長より下の光を、硬質撮像先端部の遠位端に向かって反射するとともに、カットオフ波長より上の光を、光検出器に向かって透過させるように適合させてもよい。現在の実施態様においては、カットオフ波長は、所望の造影剤の励起波長よりも大きく、造影剤の発光波長よりも小さくしてもよい。光誘導要素用には、任意適当な構造を使用してもよいが、一実施態様においては、光誘導要素は二色性ミラーである。
【００６４】
いくつかの実施態様においては、医用撮像装置１００には、光誘導要素１２４と光検出器１１８の間に位置する、１つまたは２つ以上のフィルタ１３０を含めてもよい。１つまたは２つ以上のフィルタ１３０は、造影剤の励起波長に対応する光を阻止しながら、造影剤から放出された光を光検出器上へと通過させるように適合させてもよい。実施態様に応じて、本開示がそのように限定されないように、１つまたは２つ以上のフィルタは、広いスペクトルの波長を通過させるか、またはそれらは、所望の発光波長、もしくはその波長を包囲する狭い帯域だけを通過させてもよい。
【００６５】
適当にサイズを決められたアパーチャを含む、アパーチャストップ１３２を、硬質撮像先端部１０２と光検出器１１８の間に位置づけてもよい。より具体的には、アパーチャストップ１３２は、光誘導要素１２４と結像レンズ１３６の間に位置づけてもよい。実施態様に応じて、アパーチャは、所望のｆ値、被写界深度、および／またはレンズ収差の低減をもたらすように選択された、アパーチャ直径を有してもよい。適当なアパーチャ直径は、境界を含めて約５ｍｍから１５ｍｍの範囲としてもよく、これは、境界を含めて約３から３．５の間の像側ｆ値をもたらすことができる。しかしながら、その他の適当なアパーチャ直径およびｆ値も考えられる。
【００６６】
使用中に、医用撮像装置１００は、関連する照明源からの光入力１２０に結合されてもよい。光入力１２０は、例えば、光を関連する照明源から医用撮像装置まで伝送するのに使用される、光ファイバ束を含む、任意適当な構造としてもよい。光入力１２０は、非球面レンズなどの、光学要素と関連づけて、光誘導要素１２４に向かって誘導された光を平行にするのを助けてもよい。光入力１２０は、所望の波長、または波長のスペクトルを与えるために、１つまたは２つ以上のフィルタと関連づけてもよい。この波長、または波長のスペクトルを、撮像目的で異常組織をマーキングするのに使用される所望の造影剤の、１つまたは２つ以上の励起波長に対応させてもよい。個別の実施態様に応じて、光入力１２０は、単一の照明源と関連づけるか、または複数の照明源と関連づけてもよい。代替的に、本開示がそのように限定されていないように、複数の光入力を、医用撮像装置に結合させて、複数の照明源への接続を行ってもよい。
【００６７】
上記の構成要素は、任意所望の配設において設けてもよいことを理解すべきである。さらに、医用撮像装置には、上記の構成要素の一部だけを含めてもよく、かつ／または追加の硬性要素を含めてもよい。しかしながら、含まれている特定の機能にかかわらず、医用撮像装置の光学軸１４０は、硬質撮像先端部１０２の遠位端１０４ａから光検出器１１８へ通過させてもよい。例えば、視野内から放出された光は、光学経路１４０に沿って進み、遠位端１０４ａに加えて、硬質撮像先端部の遠位部分１０４および近位部分１０６を通過させてもよい。光学経路は、光結合部１１４、および光検出器１１８への様々な光学系を含むハウジング１１６を通過させてもよい。
【００６８】
特定の外科処置中に、手術部位が、呼吸などの患者からの自然運動の影響を受けることがあり、手術部位は不規則表面を示すことがあり、かつ／または手術空隙内での操作のために側壁が必要なことがある。結果的に、いくつかの実施態様において、医用撮像装置には、閉鎖型の平坦遠位端を有する硬質撮像先端部を含めてもよく、この硬質撮像先端部は、手術部位内の手術床に押し付けられて、医用撮像装置に対する手術床の動きを軽減するのを助けることができる。しかしながら、閉鎖型の硬質撮像先端部は、その他の目的にも同様に使用してもよいことを理解すべきである。いくつかの実施態様においては、医用撮像装置は、特定の手術の手術部位への挿入を容易にするように成形し、寸法決めしてもよい。そのような実施態様の１つについて、図２Ａ〜３Ｂに関して以下により詳細に説明する。
【００６９】
図に示されているように、医用撮像装置１００には、遠位部分１０４と近位部分１０６とを有する、硬質撮像先端部１０２を含めてもよい。遠位部分１０４には、光検出器１１８と光学的に関連づけられた開口を含む、遠位端１０４ａを含めてもよい。実施態様に応じて、窓１０８を、硬質撮像先端部の遠位端１０４ａに配置するか、またはそれと一体化してもよい。窓１０８が遠位端に配置される場合には、それは、硬質撮像先端部の遠位端に直接的に配置するか、または硬質撮像先端部に間接的に配置してもよい。この窓１０８は、関連する照明源によって供給される励起波長と、所望の造影剤から放出される波長との両方に透過性としてもよい。しかしながら、窓１０８がその他の波長に対しても同様に透過性である実施態様も考えられる。使用される個別の光学系およびアルゴリズムに応じて、任意適当な形状を使用してもよいが、窓１０８は、手術床に押し付けられるときに、所望の焦点面に組織を設置するのを容易にするために、平坦形状を有してもよい。
【００７０】
いくつかの実施態様においては、硬質撮像先端部１０２には、手術部位中への医用撮像装置のアクセスを容易にするために、屈曲部１１０も含めてもよい。例えば、硬質撮像先端部の遠位部分１０４に、硬質撮像先端部の近位部分１０６に対して角度をつけてもよい。所望の手術部位へのアクセスを容易にするための、近位部分と遠位部分の間に任意適当な角度を使用してもよい。しかしながら、一実施態様において、近位部分と遠位部分の間の角度αは、境界を含めて約２５°から６５°としてもよい。例えば、硬質撮像先端部は、約４５°に等しい角度αを有してもよい。角度をつけられた遠位部分を含む実施態様においては、硬質撮像先端部１０２には、屈曲した硬質撮像先端部を通過して光学経路１４０を屈曲させるように適合された、光屈曲要素１２２を含めてもよい。適当な光屈曲要素としては、それに限定はされないが、ミラーおよびプリズムを挙げることができる。特定の手術での使用を容易にするために、硬質撮像先端部の特定の形状および寸法を選択してもよいことを理解すべきである。
【００７１】
例えば、医用撮像装置には、約１０ｍｍから５０ｍｍの間の横方向寸法の視野を有する焦点面を画定する、開口を有する遠位端１０４ａを含めてもよいが、上述したものより大きい寸法、および小さい寸法の両方を有する視野も考えられる。横方向寸法は、直径としてもよいが、円以外の幾何学的形状も使用してもよい。硬質撮像先端部には、約１０ｍｍから６５ｍｍの間の長さを有する遠位部分も含めてもよい。図示されている実施態様においては、これは、図に示されるように、遠位端１０４ａから、光学系路が光屈曲要素１２２と接触する点までの距離である。このような実施態様は、乳腺手術における使用に特化してもよいが、脳癌手術、卵巣癌手術、およびその他のタイプの癌手術などの、その他手術にも使用してもよい。
【００７２】
その他の実施態様においては、外科医は、撮像が行われている間、リアルタイムで異常組織にアクセスできることが望ましいことがある。そのような実施態様が、異常組織を同時に識別して除去することを容易にすることができるのは、外科医が、リアルタイムで異常組織を識別すること、同時に切除するためにそれにアクセスすることの両方を行うことができるからである。そのようなアクセスを容易化するために、硬質撮像先端部には、開放型の遠位端に加えて、硬質撮像先端部の側面上に位置する、１つまたは２つ以上の開口を含めて、手術床への外科的アクセスを提供してもよい。特定の一実施態様について、図４Ａ〜５Ｂを参照して以下により詳細に説明する。
【００７３】
図に示されているように、硬質撮像先端部１０２には、遠位部分１０４と、医用撮像装置に結合された近位部分１０６とを含めてもよい。この遠位部分１０４には、関連する手術床へのアクセスを提供するとともに、光検出器１１８と光学的に連通する、開口２００を有する遠位端１０４ａを含めてもよい。１つまたは２つ以上の開口２０４を、硬質撮像先端部の側面に位置させて、医用撮像装置を使用しながら、手術床への外科的アクセスを可能にしてもよい。これらの開口は、外科医が、硬質撮像先端部の遠位端に設けられた開口２００を介して手術床にアクセスできるように、硬質撮像先端部のいずれの側面上に位置づけてもよいことを理解すべきである。特定の一実施態様において、少なくとも１つの支持体２０２を、硬質撮像先端部の近位部分１０６から遠位部分１０４へ遠位方向に延ばしてもよい。
【００７４】
さらに、１つまたは２つ以上の開口２０４は、少なくとも１つの支持体によって画定されてもよい。例えば、図に示されるように、遠位部分１０４、支持体２０２、および近位部分１０６は、ほぼ円錐状切頭体（conical frustum）として成形されており、この場合に、近位部分１０６は、硬質撮像先端部の遠位部分１０４より小さい直径を有する。さらに、半径方向に間隔を空けられた３つの支持体２０２は、近位部分から遠位部分へと遠位方向に延びて、半径方向に間隔を空けられた支持体間に位置する３つの開口２０４を画定する。開放型の硬質撮像先端部の形状における特定の配設について記述したが、これらの構成要素の異なる配設、それに加えて異なる形状を含む、その他の実施態様も可能である。一実施態様においては、近位部分１０６から遠位部分１０４へ延びて、遠位部分１０４を支持する、単一の支持体またはストラットがある。
【００７５】
以下により詳細に記述するように、開放型の撮像先端部を使用するとき、関連する手術床は、周辺光に露出させてもよい。周辺光を補償するために、関連する照明源は、照明源がそれに対してオンとなっている光検出器の露出が、所望の蛍光信号と周辺光信号とで構成されるように脈動させてもよい。対応して、照明源がそれに対してオフとなっている光検出器の露出は、周辺光信号で構成される。照明源は、光検出器の１回おきの露出毎に脈動させられか、または本開示がそのように限定されていないように、異なる時間周期で脈動させてもよい。次いで、所望の造影剤の蛍光に対応する信号を、周辺光および脈動照明源の両方に対応する露出から、周辺光に対応する露出を減算することによって、分離させてもよい。
【００７６】
上記のように、硬質撮像先端部の遠位端を、関連する光検出器から一定距離に位置する焦点面を画定するのに使用してもよい。しかしながら、いくつかの実施態様においては、医用撮像装置には、医用撮像装置の焦点距離を調節するために、適当な集束要素２０６を含めてもよい（図４Ａ〜４Ｃを参照）。すなわち、医用撮像装置の焦点は、硬質撮像先端部の遠位端によって画定された、一定距離に位置する焦点面と、硬質撮像先端部の遠位端を超える第２の焦点距離に位置する第２の焦点面との間で選択的に調節してもよい。このことは、医用撮像装置を組織と接触して設置してもよいクローズアップ検査用のより小さい視野と、医用撮像装置が撮像されている組織の上に保持されるスタンドオフモードにおける検査のためのより大きな視野との間で調節してもよい、視野を有利に提供することができる。このことは、手術部位が幅で約２０ｃｍのオーダであり、小さな長さスケールと大きな長さスケールの両方で異常組織を検出することが望ましい、子宮頸癌手術などの手術において便益がある。
【００７７】
理論に束縛されるのは望まないが、開放型の硬質撮像先端部によって画定される視野が比較的大きい実施態様においては、手術床からの組織が、硬質撮像先端部の遠位端によって画定される、所望の焦点面を通過して突出することがある。この結果として、不十分な被写界深度のために、組織が焦点から外れる可能性がある。医用撮像装置の被写界深度を増大させることは可能ではあるが、いくつかの実施態様においては、開放型の硬質撮像先端部に、１つまたは２つ以上の組織拘束要素を含めてもよい。図６に示されているように、組織拘束要素２１０は、硬質撮像先端部の遠位端１０４ａを横断して延びる棒材によって具現化してもよい。拘束要素は、遠位端の一部分だけを横断して延びる棒材、遠位端のインテリア領域内に位置する円形要素、または組織が硬質撮像先端部中に突出するのを拘束することのできる、その他任意の機構に対応させてもよい。実施態様に応じて、組織拘束要素２１０は、光源からの励起波長、および所望の造影剤からの対応する蛍光発光波長に対して透過性であってもよい。
【００７８】
その他の実施態様において、硬質撮像先端部には、配向機構２１２を組み入れて、医用撮像装置によって撮像されている手術部位に対して、外科医を方向づけるのを助けてもよい（図７を参照）。任意適当な機構を使用してもよいが、一実施態様においては、配向機構２１２は、医用撮像装置の視野中に延びるように、硬質撮像先端部の内表面から内向きに延びる、タブに対応させてもよい。すなわち、配向機構は、手術床内で視覚ガイドを提供して、外科医をガイドするのを助けてもよい。さらに、以下にさらに詳細に説明するように、配向機構２１２は、医用撮像装置が合焦状態にあるか、そうではないかを判定するのに使用してもよい。硬質撮像先端部内に位置する配向機構を図面に示して上述したが、配向機構が、外科医に見えない位置に位置しているが、それでも装置によって表示されている画像において配向機構を提供する、実施態様は可能である。さらに、装置内に位置する配向機構の存在なしに、適当なディスプレイへの画像出力内に、ソフトウェアが配向機構を作成する、実施態様も考えられる。
【００７９】
図８Ａ〜８Ｄは、照明源３００の一実施態様を示す。照明源には、光を関連する医用撮像装置に出力するように適合された、光入力１２０に光学的に結合されたＬＥＤ３０２を含めてもよい。先に述べたように、光入力１２０は、関連する医用撮像装置に結合するように適合された、光ファイバガイドに対応させてもよい。ＬＥＤ３０２は、ヒートシンク３０４の上に配置してもよく、１つまたは２つ以上のファンなどの、１つまたは２つ以上の冷却要素３０６を、照明源から熱を除去するのに使用してもよい。ＬＥＤは、関連するコントローラによる使用のためのＬＥＤの温度を検知するように適合された、適当な温度センサ３０８とも関連づけてもよい。
【００８０】
上記のように、一実施態様におけるＬＥＤ３０２は、約６３０ｎｍの波長を有する５．６Ｗの光を供給することのできる、５０ＷＬＥＤに対応する。そのような照明源は、比較的に高い照明強度のために、医用撮像装置が、健常組織の蛍光閾値を異常組織の蛍光閾値と比較している場合には、特に便益がある。しかしながら、より低い、またはより高い強度の照明源が使用される実施態様も考えられる。例えば、個別のタイプの手術に対して、患者間の組織変化が少なく、絶対的な異常組織閾値が決定されている実施態様においては、より低い強度の照明源を使用してもよい。さらに、照明源は、本開示はそのように限定されていないように、任意所望の波長、または波長のスペクトルを提供してもよい。
【００８１】
医用撮像装置の様々な実施態様について全般的に説明したが、様々な使用方法について、以下により詳細に説明する。
図９Ａは、医用撮像装置を使用することのできる、１つの可能な方法を示す。図に示されるように、４００において、組織を適当な造影剤でマーキングしてもよい。造影剤は、例えば、注射および／または局所適用を含む、任意適当な方法で供給してもよい。医用撮像装置は、４０２において、ユーザに患者情報を入力するように任意選択で促してもよい。患者情報には、氏名、患者識別番号、実行される外科処置のタイプ、使用される造影剤のタイプ、およびその他の適当な情報などの、情報を含めてもよい。いくつかの場合においては、医用撮像装置コントローラには、必要なデータフィールドが完成していないときの警報を組み入れてもよい。しかしながら、患者情報が入手不可能であるか、または秘密である場合には、ユーザオーバライドを用いて、撮像を進行させてもよい。
【００８２】
いくつかの実施態様においては、４０４に示すように、使用の前に医用撮像装置を較正することが望ましいことがある。このことは、本開示がそのように限定されないように、毎回の使用前に行うか、または較正を確認する必要に応じて先端部にのみ行ってもよい。任意適当な較正方法を使用してもよいが、一実施態様においては、医用撮像装置の較正には、蛍光標準を撮像して、その画像の平均値をデフォルト標準値と比較することによって、医用撮像装置によって生成される信号輝度を試験するように、ユーザを促すことを含めてもよい。適当な蛍光標準としては、その他の蛍光標準を使用することもできるが、アクリロニトリル‐ブタジエン‐スチレン（ＡＢＳ）を挙げることができる。医用撮像装置コントローラはまた、暗標準（dark standard）を撮像すること、および／または医用撮像装置をカバーで覆うことによって、システム暗雑音を求めるようにユーザに促してもよい。次いで、平均ピクセル値とデフォルト値を比較してもよい。次いで、コントローラは、暗雑音と背景変動の両方をリアルタイムで補正してもよい。コントローラはまた、蛍光標準の画像に対して平滑化処理を実行し、続いてその画像を使用してリアルタイム取り込み中の画像を補正してもよい。具体的な補正方法を、実施例において、以下により詳細に説明する。
【００８３】
いくつかの実施態様においては、コントローラは、医用撮像装置の事前定義された視野内のピクセルだけを表示してもよい。視野の外側に位置するピクセルには、例えば、ゼロ値などの、事前設定された値を割り当ててもよい。視野の外側に位置するピクセルは、上記の蛍光標準画像に基づく、信号カットオフ値によって判定してもよい。カットオフ値より下の範囲に入るピクセルは、視野の外側にあると判定してもよい。
【００８４】
医用撮像装置の較正の一部として、いくつかの実施態様においては、使用前に医用撮像装置の焦点と解像度を確認するのが望ましいことがある。そのような実施態様においては、医用撮像装置のコントローラは、焦点を評価するために、視野中に突出する配向機構、および／または医用撮像装置の視野の縁部などの、不変の特徴の場所を識別してもよい。この機構および／または視野の縁部に対応する標準信号を、医用撮像装置のコントローラ内に記憶してもよい。標準信号は、視野の縁部および／または不変の特徴に対応する信号が、合焦状態にあるときに、その範囲で移行する特性長を有してもよい。結果的に、上記のような標準を撮像するときに、コントローラは、視野の縁部および／または不変の特徴に関連する移行長（transition length）を、先に求められた特性長と比較してもよい。撮像された移行長が、特性長と異なる場合には、ユーザは、手動で焦点を調節してもよい。代替的に、いくつかの実施態様においては、医用撮像装置のコントローラは、焦点を自動的に調節してもよい。較正中に集束を確認し調節してもよいが、いくつかの実施態様においては、手術床の撮像の間に、焦点を調節してもよい。
【００８５】
上記の様々な補正は、別個に実行するか、または組み合わせて実行するかのいずれでもよいことを理解すべきである。
医用撮像装置を較正した後に、いくつかの実施態様においては、コントローラは、４０６において、ユーザに対して、正常組織信号を求めることを促してもよい。正常組織信号は、ユーザに、装置の硬質撮像先端部を健常組織の既知の部分に置かせて、画像を収集することによって求めてもよい。次いで、正常組織に対応する蛍光信号を、医用撮像装置によって取り込んで、後続の使用のための正常組織信号を確立してもよい。単一の画像から得られる単一の正常組織信号を使用してもよいが、いくつかの実施態様においては、コントローラは、正常組織のいくつかの画像の平均を使用して平均正常組織信号を求めてもよい。
【００８６】
医用撮像装置はまた、４０８において、異常組織閾値を決定してもよい。いくつかの実施態様においては、異常組織閾値は、正常組織信号よりも所定量だけ大きい値を設定することによって決定してもよい。しかしながら、その他の実施態様においては、異常組織閾値は、個別の造影剤と撮像されている組織とに対応する既知の絶対閾値に、単に対応させてもよい。例えば、ＬＵＭ０１５を使用する乳癌用の異常組織閾値は、約１６．６×１０１０カウント／ｓ／ｃｍ２より大きくしてもよい。この異常閾値は、約１．８×１０１０カウント／ｓ／ｃｍ２の標準偏差を有する、約１１．２×１０１０カウント／ｓ／ｃｍ２の正常組織信号を使用して決定した。対応する平均異常組織閾値も、約５５．７×１０１０カウント／ｓ／ｃｍ２と決定された。したがって、異常組織閾値は、正常組織信号よりも約３標準偏差高いが、なお識別された異常組織閾値よりもはるかに小さい。個別の手術に対して個別の閾値が、上記で示されたが、異常組織閾値限界は、所与の造影剤と撮像されている組織に対して、任意適当な値とすることができる。
【００８７】
ユーザが、医用撮像装置が、異常組織の領域を完全には識別していないと気づく場合には、異常組織を適当に識別するために、異常組織閾値を調節することが望ましい。そのような実施態様においては、異常組織閾値を決定することには、ユーザが、数値入力、グラフィカルユーザインターフェイス上に設けられたスライダ、またはその他の適当な入力を使用して、異常組織閾値を調節することを可能にすることを含めてもよい。偽陰性（false negative）を防止するために、異常組織閾値を下げることだけを可能にすることが望ましい場合がある。理論に束縛されるのは望まないが、このことは、偽陰性の機会を限定しながら、偽陽性（false positive）の機会を増大することになる。
【００８８】
医用撮像装置を適当に設定して、正常組織信号および／または異常組織閾値を測定した後に、次いで、医用撮像装置を用いて、手術床またはその他の組織切片を撮像してもよい。４１０に示されるように、医用撮像装置は、第１の照明源からの光を関連する手術床に供給してもよい。第１の照明源によって供給される光には、上記のように組織をマーキングするのに使用される造影剤の励起波長を含ませてもよい。次いで、医用撮像装置は、４１２において、適当な光検出器を使用して腫瘍内に位置する造影剤から放出される蛍光信号を収集してもよい。いくつかの実施態様においては、手術床からの蛍光信号を収集することには、手術床内に位置する組織からの自己蛍光信号を収集することも含めてもよい。収集された自己蛍光信号は、４１４において、異常組織閾値と比較してもよい。
【００８９】
異常組織閾値よりも大きい蛍光信号を有する、光検出器のピクセルは、異常組織に対応すると識別してもよい。いくつかの実施態様においては、４１６において、異常組織閾値よりも大きい蛍光信号を有する、１つまたは２つ以上の連続するピクセルのサイズを、サイズ閾値と任意選択で比較して、サイズ閾値よりも大きいサイズは異常と識別し、サイズ閾値よりも小さいサイズは無視することができるようにしてもよい。サイズ閾値は、対応する細胞サイズよりも小さいサイズに対応させてもよい。しかしながら、対応する細胞サイズよりも大きい、サイズ閾値も可能である。例えば、サイズ閾値は、約５μｍから１６０μｍ、５μｍから３０μｍ、５μｍから５０μｍの間、またはその他の任意適当なサイズとしてもよい。上記の範囲よりも大きいもの、および小さいもの両方のサイズ閾値も、考えられる。
【００９０】
異常組織に対応する視野内の１つまたは２つ以上の箇所を識別した後に、４１８において、医用撮像装置のコントローラは、適当な視聴装置への画像を出力すること、および異常組織に対応する箇所を指示することの両方を行ってもよい。例えば、コントローラは、視聴スクリーンへ画像を出力し、それが、強調表示するか、または幾何学的形状を使用して、スクリーン上に示された異常組織の場所を指示してもよい。１つの特定の実施態様においては、コントローラは、約２ｍｍ２より大きいサイズの異常組織を強調表示するとともに、矢印、円形、正方形、長方形、非対称閉ループ、またはその他の適当な形状を使用して、外科医が視覚的に識別するのは困難である、約２ｍｍ２より小さいサイズに対応する異常組織を指示してもよい。２ｍｍ２より大きいか、または小さいかのいずれかの異常組織の箇所を指示するのに、異なるサイズも可能であることを理解すべきである。
【００９１】
上記の方法で操作される医用撮像装置は、手術床に励起光を連続的に供給し、結果として生じる蛍光信号を収集し、異常組織の箇所を識別して、それらの識別された異常組織の箇所の場所をユーザに指示してもよいことを理解すべきである。したがって、外科医は、切除された組織サンプルの長々しい検査を必要とすることなく、手術床内の異常組織の存在、またはその不在を示すリアルタイム画像を見ることができる。いくつかの実施態様においては、医用撮像装置のコントローラは、外科処置の実行および／または記録を補助する、ビデオおよび／または画像キャプチャを提供してもよい。
【００９２】
図９Ｂおよび９Ｃは、医用撮像装置を操作する、２つの他の方法を示す。上記と同様に、これらの方法には、第１の造影剤によって組織をマーキングすることを含めてもよい。さらに、上記のように、医用撮像装置は、任意選択で患者情報を獲得し、医用撮像装置を較正し、さらに正常組織信号に加えて、異常組織閾値を任意選択で取得してもよい。次いで、医用撮像装置は、以下により詳細に説明するように、１つまたは２つ以上の連続するピクセルを異常組織に対応するものとして指示する前に、異常組織の箇所を識別してもよい。
【００９３】
図９Ｂは、隣接する正常組織からの、大きな自己蛍光信号を軽減する方法を示す。しかしながら、そのような方法は、本開示がそのように限定されていないように、大きな自己蛍光信号が存在しない場合においても使用してもよい。示された方法においては、４２０において、２つ以上の照明源を、交互に脈動させて、手術床へ光を供給してもよい。この２つ以上の照明源は、関連する造影剤の２つ以上の異なる励起波長を含む光を供給してもよい。例えば、第１の照明源は、第１の励起波長を供給し、第２の照明源は第２の励起波長を供給してもよい。二色性ミラーなどの光誘導要素が使用される実施態様においては、励起波長は、光誘導要素の波長カットオフよりも小さくしてもよい。いくつかの実施態様においては、第３の照明源などの追加の照明源を使用して、追加の励起波長を提供してもよい。使用される照明源の具体的な数にかかわらず、２つ以上の照明源は、任意の適当な構造に対応させてもよい。例えば、２つの異なるカラーＬＥＤ、レーザー、またはスペクトルにおいてフィルタリングされたランプを使用してもよい。さらに、照明源は、単一のライトボックスなどの、単一のシステムに一体化するか、またはそれらを別個のシステムに一体化してもよい。２つ以上の照明源の脈動は、その他の脈動のタイミングも考えられるが、関連する光検出器の１回おきの露出毎にそれらがトリガーされるように制御してもよい。
【００９４】
関連する光検出器は、４２２において、別個の照明源に対応する手術床から放出される蛍光信号を収集してもよい。次いで、医用撮像装置のコントローラは、各ピクセルの検出信号における、蛍光信号強度および／または波長のシフトを、別個の露出間で比較してもよい。次いで、この信号シフトを、関連する造影剤に対して、第１の励起波長から第２の励起波長への予測されるシフトと関係づけてもよい。次いで、予測される信号シフトを示すピクセルを、異常組織に相関するものとして識別してもよい。対応して、予測される信号シフトを示さないピクセルは、正常組織に相関するものとして識別してもよい。上記と同様に、コントローラは、任意選択で、予測される信号シフトを示す１つまたは２つ以上の連続するピクセルのサイズを、サイズ閾値と比較して、識別されたピクセルが異常組織に対応するかどうかも判定してもよい。
【００９５】
図９Ｃは、撮像されている手術部位内から反射される周辺光からの干渉を軽減するための方法を示す。そのような方法は、任意の医用撮像装置に使用してもよいが、一実施態様においては、開放型の硬質撮像先端部を含む医用撮像装置に、そのような方法を使用してもよい。図に示されるように、４２８において、周辺光を手術床に供給してもよい。周辺光は、医用撮像装置がスタンドオフモードで操作されていることから、および／または装置の撮像先端部が、光がそこを通って進入する外科的アクセス用の開口を含むことからのいずれかで手術床に入射されてもよい。造影剤の励起波長を提供するように適合された照明源は、４３０において、手術床に光を送出するように脈動させてもよい。
【００９６】
照明源は任意適当な方法で脈動させてもよいが、一実施態様においては、照明源は、関連する光検出器の１回おきの露出毎に脈動させてもよい。次いで、４３２において、光検出器は、１回の露出の間に手術床から放出される、複合された蛍光と周辺光との信号を収集してもよい。これとは別に、４３４において、光検出器は、照明源がオフのときに、別の回の露出中に手術床から放出される周辺光信号を収集してもよい。次いで、４３６において、医用撮像装置のコントローラは、複合された蛍光と周辺光の信号から周辺光信号を減算して、蛍光信号を生成してもよい。次いで、光検出器の各ピクセルに対する蛍光信号を、異常組織閾値、および任意選択でサイズ閾値と比較して、先述したように異常組織の存在を識別してもよい。
【００９７】
図１９は、正常組織７００に対して異常組織７０２の場所を指示するために使用されるグラフィカルユーザインターフェイスの一実施態様を示す。図に示されているように、上述のように異常組織の場所を指示する、リアルタイム画像８０８を示すのに加えて、グラフィカルユーザインターフェイスには、患者データ取得８００、蛍光標準に対するシステムの較正８０２、正常組織信号の較正８０４、および異常組織閾値の調節８０６などの初期化手順のためのボタンを含めてもよい。このインターフェイスには、ビデオ８１０および画像８１２を保存するためのボタンを含めてもよい。保存されたビデオおよび画像からの、１つまたは２つ以上のより小さいスクリーンショット８１４も、スクリーン上に表示して、手術床内の複数の場所の追跡、手術の時間進行の追跡、またはその他の適当な使用において、外科医を補助してもよい。その他の配設も使用してもよいことを理解すべきである。
【００９８】
医用撮像装置およびその使用方法について全般的に上述したが、その応用および実現についてのいくつかの非限定の実施例を以下に提示する。
【００９９】
実施例：自己蛍光軽減
図１０Ａおよび１０Ｂは、異なる励起波長に露出された、２つの別個の蛍光体、ｍＰｌｕｍおよびｃｙ５に対する発光強度のグラフを表わす。図１０Ａに示すように、励起波長のシフトは、ｍＰｌｕｍであった発光体１に対して、約９６％の発光強度の減少をもたらした。さらに、励起波長におけるシフトは、ｃｙ５であった発光体２に対して、約１５６％の発光強度の増加をもたらした。上述のように、異なる励起波長に応答しての発光強度におけるこのシフトは、同じ励起波長に応答して、発光強度および／または波長において異なるシフトを示す自己蛍光組織に包囲された、個別の発光体を識別するのに使用することができる。
【０１００】
実施例：周辺光補正
図１１Ａ〜１１Ｃは、周辺光の存在において蛍光信号を識別する方法を示す。図１１Ａにおいて、蛍光材料を含む表面が、周辺光と励起波長に晒されて、周辺光信号および蛍光信号を発生する。続いて、この表面は、図１１Ｂに示されるように周辺光だけに露出される。次いで、周辺光だけに対応する、図１１Ｂに取り込まれた画像を、周辺光と蛍光信号に対応する図１１Ａから減算することができる。結果として得られる画像が、図１１Ｃに提示されており、この場合に、図において指示されている明るい特徴は、蛍光信号に対応する。
【０１０１】
実施例：医用撮像装置特性
初期の研究中に使用された医用撮像装置の例示的特性を以下の表Ｉに提示する。提示された特性には、像側ｆ値、物体側ｆ値、照明光束、励起波長、発光波長、対物レンズ焦点長、および結像レンズ焦点長が含まれる。以下に提示するもの以外に、これらの物理的特性の異なる値も使用できることを理解すべきである。
【０１０２】
【表１】
2019111351.tif 000003
【０１０３】
実施例：標準較正
図１２Ａ〜１２Ｃは、医用撮像装置によって撮像されたアクリロニトリル‐ブタジエン‐スチレン（ＡＢＳ）蛍光標準の撮像および分析を示す。代替的に、この標準は、量子ドット（ＱＤ：quantum dot）プレートまたはその他の適当な材料に対応させてもよい。上述の装置１および２で測定された、ＡＢＳ蛍光標準およびＱＤプレート標準からの蛍光信号が以下の表ＩＩに示されている。装置の固有の構造のために、測定された信号は、カウント／ｓ／ｃｍ２の単位で報告される。
【０１０４】
【表２】
2019111351.tif 000004
【０１０５】
図１２Ａは、ＡＢＳ標準の未処理画像である。図１２Ｂは、画像の幅方向のピクセル当たりのカウントを表わす。図に示されるように、視野５００に対応するピクセルは、露出当たりの閾カウント数よりも大きいカウント値を有する。露出当たりの閾カウント数よりも小さいカウント数を有するピクセルは、このように、視野の外側にあると判定することができる。次いで、コントローラおよび医用撮像装置は、視野外のピクセル５０２の値を、例えば、図１２Ｃに示されているようなゼロなどの事前設定された値に設定してもよい。
【０１０６】
視野を決定するのに蛍光標準の画像を使用するのに加えて、暗雑音画像を、さらなる較正目的で採取してもよい。暗雑音に関連する値は、露出長に依存する。したがって、暗雑音画像の露出長は、医用撮像装置の使用中に予測される露出長と関係づけてもよい。理論に束縛されるのは望まないが、それぞれの個々のピクセルと関連する暗雑音は、時間依存成分と時間非依存成分の両方を含む。個別の実施態様に応じて、各ピクセルに関連する暗雑音値は、適正な露出長で暗雑音画像を取り込むことによって求めてもよい。代替的に、時間非依存成分は、所望の露出時間にわたって積分された暗雑音値の時間依存成分に加えてもよい。
【０１０７】
上記のように、医用撮像装置によって取り込まれた画像は、暗雑音標準画像および蛍光標準画像を使用して補正してもよい。より具体的には、蛍光標準画像（ＩＦＳ）は、簡単な移動窓平均（running-window average）を使用して平滑化して、次いで標準画像内の最大蛍光信号〔ｍａｘ（ＩＦＳ）〕によって正規化してもよい。次いで、暗雑音画像（ＩＤＮ）を、使用中に医用撮像装置によって取り込まれるリアルタイム画像（ＩＲＴ）から減算してもよい。次いで、正規化された蛍光標準画像を「暗雑音」補正画像から分割して取り出して、出力画像（Ｉｏｕｔ）を生成してもよい。代表的な式が以下に提示される。しかしながら、医用撮像装置を較正して画像を補正する、その他の方法も可能であることを理解すべきである。
【数１】
2019111351.tif 000005
【０１０８】
実施例：焦点
図１３Ａ〜１５Ｂは、合焦状態および非合焦状態において、医用撮像装置によるアクリロニトリル‐ブタジエン‐スチレン（ＡＢＳ）蛍光標準の撮像および分析について示す。図１３Ａは、合焦状態の蛍光標準の未処理画像であり、図１３Ｂは、蛍光標準自動焦点の未処理画像である。これらの画像は、上述のような装置２で採取された。線６００および６０２は、図１４Ａおよび１４Ｂに提示された信号が、それに沿って採取されたスライスを表わす。図１４Ａおよび１４Ｂは、合焦画像および非合焦画像の両方に対する、未処理画像を横断する、標準信号プロフィールを示す。しかしながら、図１５Ａおよび１５Ｂに拡大されて示されているように、視野の縁部に位置するピクセルと、視野の外側に位置するピクセルとの間の移行長は、合焦画像に対する約８０μｍから１６０μｍの間の移行長から、提示された画像に対する３１０μｍ超の移行長まで、変化する。したがって、医用撮像装置のコントローラは、１６０μｍの閾移行長を使用した。しかしながら、個別の撮像装置に対して使用された、個別の移行長、または移行長の範囲は、使用される光学系および焦点距離に依存することを理解すべきである。
【０１０９】
実施例：自然発生肺癌を有するイヌの撮像
自然発生の肺癌を有するイヌに、ＬＵＭ０１５が注射され、その後に医用撮像装置を使用して手術中に撮像された。腫瘍からの蛍光画像が図１６Ａに示されている。腫瘍内に存在する異常組織に対応する蛍光信号を明確に見ることができる。これは、実質的に蛍光信号が観察されない、図１６Ｂに示された正常肺組織の画像と対照的である。これらの画像を使用して求められた腫瘍対背景比（tumor to background ratio）は、約３対１であった。
【０１１０】
実施例：異常組織の場所の指示
図１７Ａおよび１８Ａは、ＬＵＭ０１５のＩＶ注射に続く、マウス内の手術後に、マウス肉腫手術床から採取された未処理画像である。図１７Ｂ、１７Ｃおよび１８Ｂは、異常組織７０２を正常組織７０３に対して指示することのできる、いくつかの異なる方法を示している。より具体的には、図１７Ｂおよび１７Ｃは、異常組織の外周に追従して、非対称閉ループなどの適当な指示幾何形状（indicating geometry）を使用することによって、異常組織の場所を指示することを示している。対照的に、図１８Ｂは、赤、緑、紫、黄、またはその他所望の色などの、適当に対比が際立つ色で、異常組織を強調表示することによって、その組織の場所を指示することを示している。いずれの場合にも、提示された画像は、外科医に対して異常組織の存在を指示して、外科処置を補助することができる。
【０１１１】
実施例：マウスにおけるＬＵＭ０３３とＬＵＭ０１５の比較
表ＩＩＩは、軟組織肉腫を撮像するために、異なる造影剤を使用して、マウスに対して行った試験結果を示す。結果として得られた、観察された腫瘍信号と筋肉信号の比は、ＬＵＭ０１５に対して約６．９、ＬＵＭ０３３に対して６．３であった。上記に加えて、また理論に束縛されるのを望むことなく、マウス内のカテプシンおよびＭＭＰの測定値は、ヒトの腫瘍におけるよりもマウスの腫瘍においてかなり低く、予測されるように、３モードプロテアーゼ活性プローブ（protease activated probe）の便益は低減された。したがって、ＬＵＭ０１５における腫瘍信号および筋肉信号は、一部にはネズミモデルにおけるプロアテーゼ表現のレベルの低さのために、ＬＵＭ０３３のそれの約２分の１である。結果的に、ＬＵＭ０１５に関連する信号発生の向上は、ヒトにおいて期待される。
【０１１２】
【表３】
2019111351.tif 000006
【０１１３】
実施例：癌タイプに対する、マウス、イヌ、およびヒトにおける性能
表ＩＶは、マウス、イヌ、およびヒトにおける、いくつかのタイプの組織に対する、感度、特定性、および腫瘍と正常組織の信号比を提示する。以下のデータによって示されるように、適当な造影剤と対にされた、本明細書に記載の医用撮像装置は、これらの種およびいくつかの癌タイプに対して、優れた感度と特定性を得ることができる。
【０１１４】
【表４】
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【０１１５】
実施例：初期ヒト実験
９人の患者（８人の肉腫患者および１人の乳癌患者）に静脈注射でＬＵＭ０１５（３人に０．５ｍｇ／ｋｇ、６人に１ｍｇ／ｋｇ）を注射し、次いで、標準手術を行い、切除された組織は病理学室で撮像された。患者において有害事象は観察されなかった。患者から切除された組織は、撮像されて、約８０％の感度と、１００％の特定性で、約５対１の平均の腫瘍対背景信号比（tumor-to-background signal ratio）が測定された。興味深いことに、最初の患者において、病理医が視覚検査時にリンパ節と識別した小瘤（nodule）があった。しかし、この小瘤は造影剤を活性化し、後に組織病理学によって肉腫であることが示された。
【０１１６】
本教示を様々な実施態様および実施例と合わせて記述したが、本教示がそのような実施態様および実施例に限定されることを意図するものではない。その反対に、当業者には理解されるであろうが、本教示は、様々な代替態様、修正態様、および均等物を包含する。したがって、先述の記述および図面は、例示のためだけのものである。
【図１Ａ】
2019111351.tif 000008
【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図８Ｄ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
2019111351.tif 000031
【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１３Ａ】
2019111351.tif 000037
【図１３Ｂ】
2019111351.tif 000038
【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
2019111351.tif 000041
【図１５Ｂ】
2019111351.tif 000042
【図１６Ａ−Ｂ】
2019111351.tif 000043
【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
2019111351.tif 000045
【図１７Ｃ】
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【図１８Ａ−Ｂ】
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【図１９】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年3月7日(2019.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の励起波長を含む第１の光を、手術床に供給すること、
光検出器を使用して、前記手術床から蛍光信号を収集すること、
前記蛍光信号と異常組織閾値を比較して、異常組織を識別すること、および
前記識別された異常組織の１つまたは２つ以上の場所をスクリーン上に指示すること
を含み、
所定のサイズ限界よりも小さいサイズを有する異常組織の場所は、第１の指標を使用して指示され、所定のサイズ限界よりも大きいサイズを有する異常組織は、第２の指標を使用して指示される、
異常組織を識別する方法。
【請求項２】
識別された異常組織の場所を指示することが、スクリーン上での第１の指標および第２の指標の少なくとも一方を使用して、識別された異常組織の場所を指示することをさらに風組む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第１の指標が、幾何学的形状であり、第２の指標が、強調表示である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
所定のサイズ限界より小さいサイズを有する異常組織の場所が、強調表示および幾何学的形状を使用して指示される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
所定のサイズ限界が２ｍｍ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
幾何学的形状が、矢印、円形、正方形、長方形、および非対称閉ループの少なくとも１種を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
正常組織信号を取得することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
正常組織信号を使用して異常組織閾値を求めることをさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
異常組織閾値が所定の閾値である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
乳癌に対する所定の異常組織閾値が１６．６×１０１０カウント／ｓ／ｃｍ２である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
手術床から蛍光信号を収集することが、造影剤からの蛍光信号と、前記手術床における組織からの自己蛍光信号を収集することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
ユーザが、異常組織閾値を下げることを可能にすることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
第２の励起波長を含む第２の光を手術床に供給することをさらに含み、前記第２の励起波長は、第１の励起波長と異なる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
第２の波長を含む第２の光を手術床に供給することをさらに含み、前記第２の波長は、第１の励起波長より大きい、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
第１の励起波長は、光誘導要素に関連する波長カットオフよりも小さく、第２の波長は、関連する前記光誘導要素の前記波長カットオフよりも大きい、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
異常組織を識別するために、異常組織閾値よりも大きい蛍光信号を示す、光検出器の１つまたは２つ以上の連続するピクセルのサイズを、サイズ閾値と比較することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
サイズ閾値が、境界を含めて約５μｍから１６０μｍの間である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
第１の励起波長は、約５９０ｎｍから６８０ｎｍの間である、請求項１に記載の方法。
【外国語明細書】
2019111351000001.pdf