(57)【要約】      （修正有）【課題】オキシカルバゼピンの急速に分散する口内分散性固体の経口剤形の提供。【解決手段】オキシカルバゼピン、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの界面活性剤、及び少なくとも１つの結合剤を含む薬物含有粒子、少なくとも１つの崩壊剤、並びに少なくとも１つの結合剤を含み、多孔性の３次元印刷された結合型マトリクスを含む急速分散性の固体剤形。剤形は、唾液又は水中に１５秒未満で分散し、取扱い及び貯蔵に耐えるのに十分な硬さを有する。剤形は、オキシカルバゼピン又はその誘導体に治療的に応答性である疾患又は障害を処置するのに用いることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔性の３次元印刷された結合型マトリクスを含む急速分散性の固体剤形であって：
ＯＸＣ、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの界面活性剤、および少なくとも１つの結合剤を含む薬物含有粒子；
少なくとも１つの崩壊剤；ならびに
少なくとも１つの結合剤を含み；
該剤形は、水性液体１５ｍｌ中に配置した場合、１５秒以下で分散する、前記剤形。
【請求項２】
急速分散性の３次元印刷された多孔性の非圧縮の結合型マトリクスであって、
ＯＸＣ、少なくとも１つの甘味剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの界面活性剤、および少なくとも１つの流動促進剤を含み；
該マトリクスは、結合剤によって結合される粒子を含み；
該マトリクスは、１５ｍｌの体積の水性液体中、１５秒以下で分散し；
ＯＸＣは、ＯＸＣの粒子および少なくとも１つの製薬上の賦形剤を担体として含む、薬物含有粒子中に含まれ；
該マトリクス中のＯＸＣの含量は、該マトリクスの合計重量ベースで３５〜６０重量％の範囲である、前記マトリクス。
【請求項３】
ａ）ＯＸＣ粒子は、一峰性、二峰性、もしくは多峰性の粒子径分布を有し；ｂ）薬物含有粒子は、一峰性、二峰性、もしくは多峰性の粒子径分布を有し；ｃ）有効粒子径の天然の粒子径に対する比は＞１：１から約２００：１の範囲であり；またはｄ）上記の組合せもしくはさらに１つである、請求項１または２に記載の発明。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の発明であって、ａ）少なくとも１つの界面活性剤は、剤形の最終的な重量ベースで、０．５〜７．０重量％の範囲の量で存在し；ｂ）少なくとも１つの甘味剤は、剤形の最終的な重量ベースで、０．０１〜２．０％の範囲の量で存在し；ｃ）少なくとも１つの結合剤は、剤形の最終的な重量ベースで、５〜１５％の範囲の量で存在し；ｄ）少なくとも１つの崩壊剤は、剤形の最終的な重量ベースで、１０〜３０％の範囲の量で存在し；および／またはｅ）少なくとも１つの流動促進剤は、剤形の最終的な重量ベースで、０〜２％の範囲の量で存在する、前記発明。
【請求項５】
ａ）マトリクスの硬さは約１から約７キロポンド（ｋｐ）、約１から約３ｋｐの範囲であり；ｂ）マトリクスは、水または唾液１５ｍｌ中に配置した場合１０秒以下で分散し；ｃ）結合剤は、マトリクスを形成するのに用いられる印刷液によってマトリクス中に導入され；ｄ）結合剤は、マトリクスを形成するのに用いられるバルク粉末によってマトリクス中に導入され；ｅ）マトリクスは、ＯＸＣ約１５０ｍｇから約６００ｍｇを含み；ｆ）マトリクスは、印刷された増加性の層を１０から４０含み；ｇ）増加性の層の厚さ（高さ）は０．００６から０．０１４インチ、または０．００８から０．０１２インチの範囲であり；ならびに／またはｈ）マトリクスは多孔性であり、非圧縮である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の発明。
【請求項６】
薬物含有粒子は、ＯＸＣ、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの界面活性剤、および少なくとも１つの崩壊剤を含み、場合により甘味剤および／または香味剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の発明。
【請求項７】
ａ）薬物含有粒子のマトリクス中の含量は、一般的に、最終的な剤形中のマトリクスの合計重量ベースで５５〜８５重量％、６０〜８０重量％、もしくは６５〜７０重量％の範囲であり；ｂ）薬物含有粒子は、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、およびＯＸＣの天然の粒子を含み；ｃ）ＯＸＣの天然の粒子の薬物含有粒子中の含量は、薬物含有粒子の最終的な
重量ベースで５５〜８５重量％、６０〜８０重量％、もしくは６５〜７０重量％の範囲であり；ｄ）崩壊剤の薬物含有粒子中の含量は、薬物含有粒子の最終的な重量ベースで０〜３０重量％、１〜１５重量％、もしくは２〜５重量％の範囲であり；ｅ）結合剤の薬物含有粒子中の含量は、薬物含有粒子の最終的な重量ベースで０〜１０重量％、１〜７重量％、もしくは２〜５重量％の範囲であり；ｆ）界面活性剤の薬物含有粒子中の含量は、薬物含有粒子の最終的な重量ベースで０〜１０重量％、１〜５重量％、もしくは１．４〜４．２重量％の範囲であり；および／またはｇ）薬物含有粒子は湿式造粒法により製造する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の発明。
【請求項８】
マトリクスは、ＯＸＣを、約１５０から約１２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、または約１２００ｍｇ含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の発明。
【請求項９】
剤形は、以下の組成の印刷液、薬物含有粒子、およびバルク粉末を使用する３次元印刷プロセスにより調製されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の発明。
【表１】
2019006812.tif 000013
【表２】
2019006812.tif 000014
【表３】
2019006812.tif 000015
【請求項１０】
剤形は以下の組成を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の発明：
【表４】
2019006812.tif 000016
【請求項１１】
剤形は、ウエハー、円柱、環、ドーナツ、チューブ、立方体、球状体、楕円体、または長方形の箱として成形される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の発明。
【請求項１２】
ａ）結合剤は、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、およびこれらの組合せからなる群から選択され；ｂ）崩壊剤は、微結晶性セルロース、２つのグレードの微結晶性セルロースの組合せ、クロスカルメロース、およびこれらの組合せからなる群から選択され；またはｂ）上記の組合せである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の発明。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の剤形を、処置期間を通して、１日１回から３回、それを必要とする対象に投与することを含む、オキシカルバゼピンに治療的に応答性である疾患、状態、または障害を処置する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキシカルバゼピンの急速に分散する（口内分散性の）固体の経口剤形に関する。特に、剤形は、対象の口中に配置した場合、約１０秒未満の期間以内に分散する。本発明はまた、オキシカルバゼピンまたはその誘導体に治療的に応答性である、疾患、障害、または状態を処置するための剤形の使用方法に関する。剤形を調製するためのプロセスも提供する。
【背景技術】
【０００２】
オキシカルバゼピン（ＯＸＣ；１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−カルボキサミド；特許文献１、特許文献２、および特許文献３に開示されている）を含む固体の経口剤形は知られている（ＦＤＡ電子オレンジブック）。ＯＸＣは、塩基性／アルカリ性条件下で加水分解を受けやすい。オキシカルバゼピンは、活性代謝物である１０−モノヒドロキシ代謝物誘導体（ＭＨＤ）に速やかに還元されるプロドラッグである。
【０００３】
ＯＸＣは、成人における部分発作の処置における単独療法および補助的療法として、ならびにてんかんを有する４歳以上の小児における部分発作の処置における単独療法として、ならびにてんかんを有する２歳以上の小児における補助的療法としての使用に適応がある抗てんかん薬である。
【０００４】
ＯＸＣは、疎水性であり、水に難溶性であり、固体の経口剤形として投与する場合は、薬物の十分な吸収をもたらすために、非常に小型の粒子径で存在しなければならない。特許文献４は、４０ミクロンの篩上の最大残留物が５％以下であり、粒子径の中央値がおよそ２から１２ミクロン、または４から１０ミクロン、または６から８ミクロンであるような粒子径を有するオキシカルバゼピンを特定している。特許文献５は、Ｄ［ｖ，０．５］値が約１５ミクロンから約３０ミクロンの間であり、Ｄ［ｖ，０．９］値が９０ミクロン以下である粒子径分布を有するオキシカルバゼピンを開示している。特許文献６は、４０マイクロメートル（μｍ）を超える粒子の量が、最大５重量％に限定され、フラウンホーファー回折による粒子径の中央値が４〜１０μｍ内に特定されるＯＸＣを開示している。特許文献７は、粒子径の中央値が４〜１０μｍであるＯＸＣを開示している。特許文献８は、粒子径の中央値が１５から３０μｍの範囲であるＯＸＣを開示しており、組成物は湿潤剤を含まない。特許文献９は、粒子径の中央値が１５から３０μｍの範囲であるＯＸＣを開示しており、組成物は湿潤剤を含まない。特許文献１０は、粒子径の中央値が約２０μｍから約５０μｍであり、４５μｍから最大１００μｍの篩上の最大残留物が約１０％であるＯＸＣを開示しており、湿潤剤は存在する。特許文献１１は、オキシカルバゼピン粒子、および薬物の溶解を助けるメグルミンを含み、オキシカルバゼピンが５０μｍ以上、または約８０から１４０μｍの粒子径を有する医薬組成物を開示している。特許文献１２は、粒子径の中央値が約２μｍ以下であるオキシカルバゼピンを含む剤形を開示している。
【０００５】
ＯＸＣは、１日２回のレジメン（ＢＩＤ）にしたがって、てんかんの処置に１日あたり３００から２４００ｍｇの投与量を経口投与する。単位投与量がＯＸＣ１５０から１２００ｍｇを含む場合、特に、既知の剤形には大量の賦形剤が含まれているため、若年および老齢の患者は、このような高投与量を含む固体の経口剤形を嚥下するのに困難を経験するのが典型的である。嚥下における困難は、患者のコンプライアンスの低下をまねく。この問題を解決しようと、経口液体製剤が開発されている。しかし、このような剤形には、安定性、汚染、および不正確な投薬の問題が未だ付きまとっている。
【０００６】
１錠あたり高投与量のＯＸＣが必要とされるとすると、貯蔵および取扱いに適する十分な硬さおよび摩損性を有し、同時に容易に嚥下するのに十分小さい剤形を提供する、急速分散性の固体の経口剤形を調合するのは難しい。
【０００７】
口内分散性の剤形は、口中で、最小量の唾液または水で分散または崩壊する。このような剤形により、嚥下の容易さ、投薬の正確さ、および急速な治療作用がもたらされる。Ｆｕらへの特許文献１３は、薬物、多孔性プラスチック物質、水浸透増強剤、結合剤、および薬物を含む顆粒を含む剤形を開示している。剤形を作製するためには、顆粒を圧縮しなければならない。Ｇｒｅｇｏｒｙらへの特許文献１４および特許文献１５は、凍結乾燥の剤形を開示している。Ｗｅｈｌｉｎｇらへの特許文献１６は、柔軟圧縮した（ｓｏｆｔ−ｃｏｍｐｒｅｓｓ）口内分散性の剤形を開示している。発泡性の剤形、および不溶性微粒子の急速放出コーティングが、特許文献１７および特許文献１８に記載されている。凍結乾燥した泡沫および液体は、特許文献１９および特許文献２０に記載されている。メルトスパン（ｍｅｌｔ−ｓｐｕｎ）剤形は、特許文献２１、特許文献２２、および特許文献２３に記載されている。特許文献２４は、水中に分散させるとサイズ７１０μｍ未満の粒子の形態を有する即時放出の分散性および口内分散性の固体医薬組成物を開示しており、製剤は湿式造粒法によって作製されるが；崩壊時間は５３秒から６０秒の範囲である。
【０００８】
特許文献２５、特許文献２６、および特許文献２７は、３次元印刷された急速に分散する剤形を開示している。それでも、ＯＸＣを含む、口内分散性の３次元印刷された剤形は示唆されていない。実質的な量のＯＸＣを含む３次元印刷された剤形を、１０秒以下、または５秒以下に最小量の水性液体中に分散し、同時に取扱いおよび貯蔵に耐える十分な硬さを有するように作製することができるか否かを事前に予想することはできない。
【０００９】
ＯＸＣを含む口内分散性の剤形は殆ど、開示または示唆されていない。Ｌｅｅへの特許文献２８および特許文献２９は、フィルムコーティング錠またはフィルムコーティングされた粉末充填物（ｐｏｗｄｅｒ  ｆｉｌｌ）を示唆している。Ｈｏｕｇｈｔｏｎへの特許文献３０および特許文献３１は、凍結乾燥し、非圧縮の、高速分散性の（ｆａｓｔ−ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ）固体剤形を示唆している。Ｍｕｒｒａｙへの特許文献３２および特許文献３３、ならびにＧｒｅｅｎへの特許文献３４は、担体として魚のゼラチンを有する、凍結乾燥し、非圧縮の、高速分散性の固体剤形を示唆している。Ｐｉｌｇａｏｎｋａｒへの特許文献３５は、３分で水に分散する、分散性の圧縮錠を開示している。錠剤は、オキシカルバゼピン、コポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４）、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ）、クロスポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００  ＬＶ）、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ
ＨＨＸ）、Ａｅｒｏｓｉｌ、タルク、およびステアリン酸マグネシウムを含んでいる。
【００１０】
高濃度のＯＸＣを含み、低摩損性、ならびに貯蔵および取扱いに耐える十分な硬さを示し、同時に非常に急速な崩壊速度および許容できる味覚を示し、急速に分散する固体の経口剤形を提供するのは有益であるが；このような適切な剤形は当技術分野では示唆されていない。特に、このような３次元印刷された剤形は示唆されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】Ｕ．Ｓ．２００４−００４４２００Ａ１
【特許文献２】Ｕ．Ｓ．３，６４２，７７５
【特許文献３】Ｕ．Ｓ．３，７１６，６４０
【特許文献４】Ｕ．Ｓ．７，０３７，５２５
【特許文献５】ＥＰ２，０１０，４９９Ａ１
【特許文献６】Ｕ．Ｓ．８，１１９，１４８
【特許文献７】ＥＰ２，０７７，８２２
【特許文献８】ＰＣＴ公開ＷＯ２００７−００７１８２
【特許文献９】ＰＣＴ公開ＷＯ２００６−０４６１０５
【特許文献１０】ＰＣＴ公開ＷＯ２００２−０９４７７４
【特許文献１１】インド出願第１１８６／ＭＵＭ／２００４号
【特許文献１２】ＥＰ２，１４６，６９９Ａ１
【特許文献１３】Ｕ．Ｓ．７，７４９，５３３
【特許文献１４】Ｕ．Ｓ．４，３７１，５１６
【特許文献１５】Ｕ．Ｓ．５，７３８，８７５
【特許文献１６】Ｕ．Ｓ．５，１７８，８７８
【特許文献１７】Ｕ．Ｓ．５，５７８，３２２
【特許文献１８】Ｕ．Ｓ．５，６０７，６９７
【特許文献１９】Ｕ．Ｓ．４，６４２，９０３
【特許文献２０】Ｕ．Ｓ．５，６３１，０２３
【特許文献２１】Ｕ．Ｓ．４，８５５，３２６
【特許文献２２】Ｕ．Ｓ．５，３８０，４７３
【特許文献２３】Ｕ．Ｓ．５，５１８，７３０
【特許文献２４】Ｕ．Ｓ．２００７０２１８１２９
【特許文献２５】Ｕ．Ｓ．６，４７１，９９２
【特許文献２６】Ｕ．Ｓ．２０１２−０２０７９２９
【特許文献２７】Ｕ．Ｓ．２００３−０１３３９７５
【特許文献２８】Ｕ．Ｓ．８，１２７，５１６
【特許文献２９】Ｕ．Ｓ．２０１２０１１０９５７
【特許文献３０】Ｕ．Ｓ．８，０１２，５０５
【特許文献３１】Ｕ．Ｓ．２００４０２２８９１９
【特許文献３２】Ｕ．Ｓ．６，７０９，６６９
【特許文献３３】Ｕ．Ｓ．６，５０９，０４０
【特許文献３４】Ｕ．Ｓ．２００４００７６６６６
【特許文献３５】Ｕ．Ｓ．２００８０３１２１６８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、当技術分野に固有な不都合のいくつかまたは全てを克服しようと努めるものである。本発明は、本明細書に記載される主要な、または唯一の有効成分としてオキシカルバゼピンを含む口内分散性の固体剤形を提供するものであり、剤形は、約１０ｍｌ以下の体積の水または唾液中に約１５秒以下で分散する結合型マトリクスを含む。マトリクスは、マトリクスを投与した対象の口中で分散し、よって嚥下および投与を促進する。
【００１３】
本発明者らは、高重量パーセント値または大量の、粒子径の小さいＯＸＣを含み、十分な硬さ、許容される表面の質感、および非常に急速な分散／崩壊を示す、３次元印刷された急速に分散する剤形を生成するのは非常に難しいことを見出した。大量（高パーセント値）の小型の天然の粒子のＯＸＣを含むバルク粉末から作製される剤形の性能は劣るが；これを投与する対象における十分な吸収を確実にするために、非常に小型の粒子径形態の（上記に論じた通り）ＯＸＣが、剤形中に依然として含まれなければならない。
【００１４】
この問題を解決するために、本発明者らは、薬物の「実際の粒子径」を増大せずに、バルク粉末中のＯＸＣの「有効な粒子径」を増大しなければならないことを発見した。このようにすることで、吸収に適する実際の粒子径、および３ＤＰ口内分散性の剤形のバルク
粉末における使用に適する有効な粒子径を有するＯＸＣの投与が可能になる。「有効な粒子径」は、薬物含有粒子のサイズがＯＸＣの天然の粒子よりも大きくなるように、ＯＸＣの小型の「天然の粒子」を、バルク粉末中の「薬物含有粒子」に含めることにより増大する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
いくつかの態様において、本発明は、急速分散性の、すなわち口内分散性の剤形、および、オキシカルバゼピンに治療的に応答性である疾患、状態、または障害を処置するための剤形の投与を提供する。急速分散性の固体の経口剤形は、ＯＸＣの薬物含有粒子を含む多孔性の３次元印刷された結合型の口内分散性マトリクス、ならびに少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの界面活性剤、および少なくとも１つの結合剤を含むバルク材料を含む。バルク材料は、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの甘味剤、および／または少なくとも１つの香味剤をさらに含むことができる。
【００１６】
マトリクスは、印刷液を粉末に沈着させることによって形成され、それにより粉末の粒子は、結合剤によって結合されるようになる。マトリクスは多孔性であり、規定された、全体のかさ密度、水性液体中の崩壊（分散）時間、水性液体中の溶解時間、および含水量を有する。マトリクスは、十分な硬さ、低摩損性、および小体積の水性液体中の極めて急速な分散時間の釣合いを提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、ＯＸＣは結晶形態で存在する。ＯＸＣの全ての多形が企図される。ＯＸＣまたはあらゆる他の材料の結晶化度は、非晶質性の材料の存在を決定するための示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって決定することができる。いくつかの実施形態において、ＯＸＣは、バルク粉末中、またはマトリクス中に非晶質形態で存在する。
【００１８】
本発明はまた、結合型の甘味剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、およびＯＸＣの薬物含有粒子を含む、３次元印刷されたマトリクスを含む口内分散性の剤形を提供し、結合剤はマトリクスに結合している。マトリクスは、一般的に、ＯＸＣ自体によって結合されない。印刷液は、３次元印刷のプロセスの間、あらゆる実質的な量のＯＸＣを溶解しない。
【００１９】
本発明の一態様は：ＯＸＣ、少なくとも１つの甘味剤、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの界面活性剤、および少なくとも１つの流動促進剤を含む、口内分散性の３次元印刷されたマトリクスを提供し；マトリクスは、結合剤によって結合される粒子を含み；マトリクスは多孔性であり、非圧縮であり；マトリクスは１５ｍｌの体積の水性液体中に１５秒未満で分散し；ＯＸＣは、ＯＸＣの小型粒子および担体として少なくとも１つの製薬上の賦形剤を含む薬物含有粒子中に含まれ；ＯＸＣのマトリクス中の含量は、マトリクスの合計重量ベースで３５〜６０重量％の範囲である。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態は、以下のものを含む：ａ）少なくとも１つの界面活性剤は、剤形の最終的な重量ベースで、約０．５〜７．０重量％の範囲の量で存在し；ｂ）少なくとも１つの甘味剤は、剤形の最終的な重量ベースで、約０．０１〜２．０％の範囲の量で存在し；ｃ）少なくとも１つの結合剤は、剤形の最終的な重量ベースで、５〜１５％の範囲の量で存在し；ｄ）少なくとも１つの崩壊剤は、剤形の最終的な重量ベースで、１０〜３０％の範囲の量で存在し；ならびに／またはｅ）少なくとも１つの流動促進剤は、剤形の最終的な重量ベースで、０〜２％の範囲の量で存在する。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態は、以下のものを含む：ａ）マトリクスの硬さは約１から約７キロポンド（ｋｐ）、約１から約３ｋｐの範囲であり；ｂ）マトリクスは、水または唾液１５ｍｌ中に配置した場合１０秒以下で分散し；ｃ）結合剤は、マトリクスを形成するのに用いられる印刷液によってマトリクス中に導入され；ｄ）結合剤は、マトリクスを
形成するのに用いられるバルク粉末によってマトリクス中に導入され；ｅ）マトリクスは、ＯＸＣ約１５０ｍｇから約６００ｍｇを含み；ｆ）マトリクスは、印刷された増加性の層を１０から４０含み；ｇ）増加性の層の厚さ（高さ）は０．００６から０．０１４インチ、または０．００８から０．０１２インチの範囲であり；ｈ）マトリクスは多孔性であり、非圧縮である。
【００２２】
薬物含有粒子は、ＯＸＣ、および少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つの製薬上の賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、薬物含有粒子は、ＯＸＣ、少なくとも１つの結合剤、少なくとも１つの界面活性剤、および少なくとも１つの崩壊剤を含む。薬物含有粒子は、甘味剤および／または香味剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態において、薬物含有粒子は、ＯＸＣ、少なくとも２つの結合剤、少なくとも１つの界面活性剤、および少なくとも１つの崩壊剤を含む。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態は以下のものを含む：ａ）薬物含有粒子のマトリクス中の含量は、一般的に、最終的な剤形中のマトリクスの合計重量ベースで５５〜８５重量％、６０〜８０重量％、または６５〜７０重量％の範囲であり；ｂ）薬物含有粒子は、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、およびＯＸＣの天然の粒子を含み；ｃ）ＯＸＣの天然の粒子の薬物含有粒子中の含量は、薬物含有粒子の最終的な重量ベースで５５〜８５重量％、６０〜８０重量％、または６５〜７０重量％の範囲であり；ｄ）崩壊剤の薬物含有粒子中の含量は、薬物含有粒子の最終的な重量ベースで０〜３０重量％、１〜１５重量％、または２〜５重量％の範囲であり；ｅ）結合剤の薬物含有粒子中の含量は、薬物含有粒子の最終的な重量ベースで０〜１０重量％、１〜７重量％、または２〜５重量％の範囲であり；ｆ）界面活性剤の薬物含有粒子中の含量は、薬物含有粒子の最終的な重量ベースで０〜１０重量％、１〜５重量％、または１．４〜４．２重量％の範囲であり；ｇ）薬物含有粒子は湿式造粒により製造される。
【００２４】
薬物含有粒子は、約５０から約４００ミクロン、約５０から約３００ミクロン、約５０から約２５０ミクロン、約６０から約２５０ミクロン、約６０から約１００ミクロン、または約７５から約２５０ミクロンの範囲の、粒子径の平均（ａｖｅｒａｇｅ）、平均値（ｍｅａｎ）、または中央値を有する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、ＯＸＣの天然の粒子は、約１から約９０ミクロン、約１から約７５ミクロン、約１から約５０ミクロン、約１から約３０ミクロン、約１から約１５ミクロン、約１から約１０ミクロン、約２から約１４ミクロン、約１０から約８０ミクロン、約２０から約７０ミクロン、約２０から約６０ミクロン、または約３０から約５０ミクロンの範囲の粒子径の平均（ａｖｅｒａｇｅ）、平均値（ｍｅａｎ）、または中央値を有する。いくつかの実施形態において、ＯＸＣの天然の粒子は、約１００ミクロン未満のＤｖ９０、約９０ミクロン未満のＤｖ９０、約７５ミクロン未満のＤｖ９０、約５０ミクロン未満のＤｖ９０の粒子径分布を有し、および／または約７５ミクロン未満のＤｖ５０、約５０ミクロン未満のＤｖ５０、約４０ミクロン未満のＤｖ５０、約３０ミクロン未満のＤｖ５０、約２０ミクロン未満のＤｖ５０、約１０ミクロン未満のＤｖ５０、約５ミクロン未満のＤｖ５０、約１から約４０ミクロンのＤｖ５０、約１から約３０ミクロンのＤｖ５０、約１から約２０ミクロンのＤｖ５０、約５から約１５ミクロンのＤｖ５０を有し、および／または約３０ミクロン未満のＤｖ１０、約２０ミクロン未満のＤｖ１０、約１０ミクロン未満のＤｖ１０、約５ミクロン未満のＤｖ１０、約１ミクロン未満のＤｖ１０を有する。これらのＤｖ１０、Ｄｖ５０、およびＤｖ９０の値および範囲の全ての組合せが企図される。天然の粒子径分布および／または有効な粒子径分布は、一峰性（ｍｏｎｏ−ｍｏｄａｌ）、二峰性、または多峰性（ｍｕｌｔｉ−ｍｏｄａｌ）であってよい。ＯＸＣは、各々が自身の天然の粒子径分布および／または調製方法を有する、２つ以上の異なる天然の薬物粉末の混合物として存在することができる。薬物含有粒子は、各々が自体
の有効な粒子径分布および／または調製方法を有する、２つ以上の異なる粉末の混合物として存在することができる。いくつかの実施形態において、ＯＸＣは、粉砕された第１の形態、および微粉化された第２の形態を含む。それぞれ、第１の形態の量は０〜２５重量％、１０〜１５重量％、または１３〜１５重量％の範囲であってよく、第２の形態の量はそれぞれ、１００〜７５重量％、９０〜８５重量％、または９７〜８５重量％の範囲であってよい。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態は、マトリクスが、ＯＸＣを約１５０から約１２００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、または約１２００ｍｇ含むものを含む。
【００２７】
マトリクスは、少量の水性液体中に急速に分散（崩壊）する。本発明のいくつかの実施形態は、少量の水性液体中に配置した場合、マトリクスが、約３０秒以下、約２０秒以下、約１５秒以下、約１０秒以下、または約５秒以下で分散するものを含む。いくつかの実施形態において、崩壊時間は、ＵＳＰ＜７１０＞にしたがって決定する。
【００２８】
ＯＸＣに治療的に応答性である疾患または障害を処置する方法を提供する。方法は、本発明の剤形１、２、または３錠を、それを必要とする対象に、数日、数週、または数か月続く処置期間にわたって毎日投与し、それにより疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を低減または除去することを含む。いくつかの実施形態において、約１５０から約１２００ｍｇ、または約１５０から約６００ｍｇの投与量を含む３ＤＰ剤形を、処置期間の間１日２回投与する。
【００２９】
口内分散性の剤形を調製する方法も提供する。方法は、粉末の増加性の層を形成させ、印刷液を各増加性の層上に堆積させて、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、流動促進剤、甘味剤、およびＯＸＣの薬物含有粒子を結合させて、急速な口内分散性の非圧縮の多孔性マトリクスにすることにより、本明細書に記載する、非圧縮の多孔性のマトリクスを形成することを含む。
【００３０】
本発明は、本明細書に開示する態様、実施形態、および下位の実施形態（ｓｕｂ−ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）の全ての組合せを含む。
【００３１】
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の例示的な実施形態を記載するものである。当業者であれば、これらの図面および本明細書の記載に鑑みて、過度の実験なしで本発明を実践することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】結合型バルク材料の経時的に形成した増加性の層を含む、３次元印刷されたマトリクスから作製した、口内分散性の剤形の断面正面図を示す図である。
【図２】３次元印刷されたマトリクスから作製した、口内分散性の剤形の代替的な実施形態の断面正面図を示す図である。
【図３】Ａ〜Ｅは、印刷液を粉末の増加性の層に適用するのに用いることができる様々な異なる印刷パターンを示す図である。
【図４Ａ】３次元印刷されたマトリクスから作製される口内分散性の剤形の代替的な実施形態の断面正面図を示す図である。
【図４Ｂ】図４Ａの剤形の斜視図を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本明細書で用いる通り、および別段の特定がなければ、オキシカルバゼピン（ＯＸＣ）の語は、非誘導体化の（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ
］アゼピン−５−カルボキサミド）、または誘導体の形態の薬物を意味する。オキシカルバゼピンは、Ｊｕｂｉｌａｎｔ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｎａｎｊａｎｇｕｇ、Ｍｙｓｏｒｅ、Ｋａｒｎａｔａｋａ、インド）、ＣＴＸ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．（Ｓａｃｈｉｎ、Ｓｕｒａｔ、Ｇｕｊａｒａｔ、インド）、Ｔｒｉｆａｒｍａ  Ｓ．ｐ．Ａ（Ｍｉｌａｎｏ、イタリア）、およびＦａｂｒｉｃａ  Ｉｔａｌｉａｎａ  Ｓｉｎｔｅｔｉｃｉ  Ｓ．ｐ．Ａ（Ｍｏｎｔｅｃｃｈｉｏ  Ｍａｇｇｉｏｒｅ−Ｖｉｃｅｎｚａ、イタリア）から入手できる。ＯＸＣは、結晶または非晶質の形態において存在し得る。オキシカルバゼピンの多形は最近認められ（例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ
９９巻（２）、２０１０年、７９４〜８０３頁）、オキシカルバゼピンの語の範囲内であるとみなされる。
【００３４】
本明細書で用いる「天然の粒子」は、いかなる他の添加された構成成分のない化合物の粒子を意味し、すなわち、ＯＸＣの天然の粒子はＯＸＣを含む粒子であり、粒子はいかなる添加された賦形剤も含まない。「薬物含有粒子」は、「ＯＸＣの天然の粒子」および１つまたはそれ以上の賦形剤を含む、予め形成された粒子を意味する。薬物含有粒子は必ず、天然の粒子よりもサイズが大きい。薬物含有粒子は、顆粒、ビーズ、ペレット、またはその他の点では小型の、主に薬物粒子自体を組み入れる他の操作された粒子もしくは凝集体であってよく、流動および輸送のために従来の粉末の取扱いに耐えることができる。
【００３５】
本明細書で用いる通り、および別段の特定がなければ、「粒子径」および「実際の粒子径」は、いかなる他の添加された構成成分のない化合物の粒子径、すなわちＯＸＣの天然の粒子の粒子径を意味し、または薬物含有粒子の粒子径を意味する。
【００３６】
本発明は、ＯＸＣおよび１つまたはそれ以上の製薬上の賦形剤を含む薬物含有粒子を含む、急速な口内分散性の剤形を提供する。剤形は、結合剤によって結合される粒子の、非圧縮のマトリクスを含む。マトリクスは、薬物含有粒子、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、流動促進剤、甘味剤、およびグリセリンを含む。マトリクスは多孔性であり、少量の水中に配置した場合、２０秒未満で分散する。
【００３７】
ＯＸＣの粒子径の、３ＤＰの口内分散性の剤形の特徴に対する影響を、ＯＸＣを他の賦形剤と直接ブレンドして、印刷に用いる粉末材料を形成させることにより評価した。粒子径の平均値（ｍｅａｎ）が＞１０ミクロンであるなど、粒子径が非常に小さいロットは、容認できない粗い表面を有し、硬さの劣る（容認できない低さの）剤形を生成したことが突き止められた。４０〜５０ミクロンなど、粒子径の平均値（ｍｅａｎ）が大きいロットは、より良好な表面の質感および硬さを生成したが；これらの粒子は、経口投与に望ましいものよりも実質的に大きい。
【００３８】
本発明のＯＸＣの薬物含有粒子は、小型の粒子径のＯＸＣ、崩壊剤、結合剤、および流動促進剤を用いて調製したものである。本発明の粒子は、実施例１にしたがって湿式造粒により調製した。湿式造粒は、遊星形ミキサ（ｐｌａｎｅｔａｒｙ  ｍｉｘｅｒ）などの低せん断ミキサ（ｌｏｗ  ｓｈｅａｒ  ｍｉｘｅｒ）、またはＧＭＴミキサなどの高せん断ミキサ中で行うことができる。コンパレータ（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）の薬物含有粒子は、ローラー圧縮（ｒｏｌｌｅｒ  ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ）で乾式造粒により調製した。
【００３９】
有効な粒子径の天然の薬物粒子径に対する比は、それぞれの平均値（ｍｅａｎ）、中央値、平均（ａｖｅｒａｇｅ）またはＤ５０粒子径分布にしたがって変動し：天然の粒子径が小さく、有効な粒子径が大きいほど比は高くなり、逆の場合も同様である。例えば、天然の粒子径の平均（ａｖｅｒａｇｅ）が、薬物の９０％〜１００％が＜１０ミクロンであるようであれば、有効な粒子径の天然の粒子径に対する比は、１０：１から２００：１の範囲であり得る。同様に、天然の粒子径の平均（ａｖｅｒａｇｅ）が、薬物のＮＭＴ２０
％が＜３２ミクロンであり、薬物の４０〜７０％が＜６３ミクロンであり、薬物の７０〜９５％が＜１２５ミクロンであり、薬物の１００％が＜２５０ミクロンであるようであれば、有効な粒子径の天然の粒子径に対する比は＞１：１から約１０：１の範囲であり得る。したがって、比は、＞１：１から約２００：１、または２：１から１００：１、または３：１から５０：１の範囲であってよい。１つまたはそれ以上の天然の粒子径分布を含み得る、１つを超えるグレードの天然の薬物の使用が企図される。１つを超えるグレードの天然の薬物を有するいくつかの実施形態において、１を超える比の有効な粒子径の天然の薬物の粒子径に対する比を用いて、相対的な粒子径を記述してもよい。いくつかの実施形態において、第１の天然のＡＰＩに関して、有効な粒子径対天然の粒子径が＞１：１から５：１の第１の比が存在し、第２の天然のＡＰＩに関して、有効な粒子径対天然の粒子径が２０：１から５０：１の第２の比が存在する。
【００４０】
次いで、様々な異なるＯＸＣの薬物含有粒子を含む、３次元印刷された（３ＤＰ）剤形を、実施例３にしたがって調製した。得られた３ＤＰ剤形を評価して、硬さ、分散時間、および摩損性に対して評価して、薬物含有粒子のどれが、非常に急速な分散時間、十分な硬さ、および最小の摩損性を有する適切な３ＤＰの口内分散性の剤形を提供するかを決定した。湿式造粒、好ましくは高せん断湿式造粒により作製した薬物含有粒子だけが、これらの厳密な性能基準を満たす３ＤＰ剤形を提供したことが突き止められた。乾式造粒により作製したコンパレータ製剤はどれも、これらの厳密な性能基準を満たす３ＤＰ剤形を提供しなかった。コンパレータの薬物含有粒子の組成は、本発明の薬物含有粒子の組成と同じであったため、この所見は非常に意外である。
【００４１】
薬物含有粒子中の、ＯＸＣの他の賦形剤に対する重量比は変動し得るが；変動させると、剤形における硬さ、分散時間、摩損性、剤形のサイズ、および薬物の投与量に対して影響がある。薬物含有粒子中の賦形剤含量が非常に低い場合は、剤形の性能が犠牲にされる。薬物含有粒子中の賦形剤含量が非常に高い場合、剤形は、適切な投与量のＯＸＣをその中に含めるために、剤形のサイズが実質的に増大する必要があり、それにより大量のＯＸＣを含む合理的なサイズの剤形を調製するのが極めて難しくなる。
【００４２】
薬物含有粒子、特に湿式造粒によって調製した顆粒を用いて、１〜３ｋＰの範囲の硬さを有し、水中の分散時間が１５秒以下、または１０秒以下である、ＯＸＣを含む急速分散性の３ＤＰマトリクスを調製することができる。適切な薬物含有粒子は、６５〜７０重量％のＯＸＣ、２１．５〜２３重量％の希釈剤／崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース）、３〜５重量％の超崩壊剤（例えば、クロスカルメロース）、１〜４．５重量％の界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、および２．５〜５％の結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）を含む。高せん断力の湿式造粒により生成した薬物含有粒子のＤｖ０．５は、約６０〜１００ミクロンであった。
【００４３】
印刷液、バルク粉末、薬物含有粒子中に界面活性剤を含めることにより、３ＤＰ剤形を最小量の水中に配置した場合に急速な分散を確実にする上で助けとなることが突き止められている。界面活性剤は、粒子の湿潤を増強するように働く。界面活性剤は、界面活性剤を除いた別の３ＤＰ剤形に比べて、分散を増強するのに十分な量だけが存在する必要がある。しかし、非常に大量の界面活性剤が存在すると、剤形の食感、性能、および／または物理的性質に負の影響を及ぼす。界面活性剤は、薬物含有顆粒、バルク粉末、および／または印刷液中に含まれ得る。いくつかの実施形態において、薬物含有粒子中に存在する界面活性剤の合計量は、薬物含有粒子の重量ベースで約０〜５重量％、＞０〜５重量％、１〜４．２重量％、２〜３重量％の範囲である。いくつかの実施形態において、バルク粉末中に存在する界面活性剤の量は、薬物含有粒子を除いて、バルク粉末の重量ベースで約０〜５重量％、＞０〜５重量％、１〜４．２重量％、２〜３重量％の範囲である。
【００４４】
急速分散性の剤形は、小体積の水性液体、例えば、唾液、胃液、および／または一口の水中に配置した場合、約３０秒以下、約２０秒以下、約１５秒以下、約１０秒以下、約５秒以下、約４秒以下、または約３．５秒以下で分散（崩壊）し得る。いくつかの実施形態において、分散（崩壊）時間は、水性液体２０ｍｌ以下、１５ｍｌ以下、１０ｍｌ以下、５ｍｌ以下、３ｍｌ以下、および少なくとも１ｍｌの小体積中で測定する。いくつかの実施形態において、崩壊時間はＵＳＰ＜７０１＞に従って測定する。
【００４５】
小体積の水性液体は、体積５０ｍｌ以下、４０ｍｌ以下、３０ｍｌ以下、２０ｍｌ以下、１０ｍｌ以下、５ｍｌ以下、２．５ｍｌ以下、または１ｍｌ以下などの一口であってよい。小体積は、少なくとも０．１ｍｌ、少なくとも０．２５ｍｌ、少なくとも０．５ｍｌ、少なくとも０．７５ｍｌ、少なくとも１ｍｌ、少なくとも１．５ｍｌ、または少なくとも２ｍｌであってよい。これらの体積の可能な組合せ全てが企図される。小体積に適する範囲には、０．１から５０ｍｌ、０．１から４０ｍｌ、０．１から３０ｍｌ、０．１から２０ｍｌ、０．１から１０ｍｌ、０．２から１０ｍｌ、０．３から１０ｍｌ、０．５から１０ｍｌ、１から１０ｍｌ、５から１０ｍｌ、１から７．５ｍｌ、１から５ｍｌ、０．５から３ｍｌ、または他のこのような範囲が含まれる。一口は、水約１５ｍｌ（大さじ一杯）であるのが好ましい。一口は、水（液体）約２から約３０ｍｌ、約１０から約１５ｍｌ（大さじ１杯）、または約１３ｍｌであるのが好ましい。
【００４６】
いくつかの実施形態において、剤形は、１２０℃の乾燥減量（ＬＯＤ）によって決定して、１０重量％以下、７．５重量％以下、５重量％以下、４重量％以下、３重量％以下、２．５重量％以下、２重量％以下、または１．５重量％以下の水分を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、１２０℃の乾燥減量によって決定して、少なくとも０．１重量％、少なくとも０．２重量％、少なくとも０．５重量％、少なくとも０．７５重量％、少なくとも１重量％、少なくとも１．５重量％、少なくとも２重量％、少なくとも２．５重量％、少なくとも３重量％、少なくとも４重量％、または少なくとも５重量％の水分を含む。いくつかの実施形態において、剤形は、０．１から１０重量％、０．２から７．５重量％、０．２５から５重量％、０．５から４重量％、または０．７５〜２重量％の水分を含む。これら様々な限界の組合せが全て本明細書の範囲内である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、マトリクスの全体の硬さ（ＵＳＰ＜１２７＞による錠剤破壊力アッセイによって決定して）は、約０．５キロポンド（ｋｐ）から約５ｋｐ、または約１ｋｐから約３ｋｐの範囲である。いくつかの実施形態において、全体の硬さは、少なくとも１．０ｋｐ、少なくとも１．５ｋｐ、または少なくとも２ｋｐである。いくつかの実施形態において、全体の硬さは、わずか５ｋｐ、わずか４ｋｐ、またはわずか３ｋｐである。
【００４８】
摩損性の語は、機械的侵襲時に、マトリクスが外縁および表面から材料を失う傾向である。硬さが増大すると摩損性は低下する。いくつかの実施形態において、剤形は、ＵＳＰ＜１２１６＞に従って、および以下にさらに記載する通りに決定して、約２５％未満、好ましくは約１０％未満の摩損性を有する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、マトリクスの多孔率は、剤形の体積の、約１０％から約９０％、または約３０％から約７０％の範囲である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、マトリクスのかさ密度は、（重量および形状寸法の測定、ならびに計算によって決定して）、１５０（ｍｇ／ｍＬ）から約１３００（ｍｇ／ｍＬ）、２００〜１０００（ｍｇ／ｍＬ）、または約３００（ｍｇ／ｍＬ）から約７００（ｍｇ／ｍＬ）の範囲である。
【００５１】
本発明の急速分散性の剤形は、３次元印刷（３ＤＰ）のプロセスによって作製される。物品の３次元印刷に適する装置のアセンブリは市販されており、またはすでに用いられている：Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）、Ｚ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ’ｓ  ３ＤＰおよびＨＤ３ＤＰ（商標）システム（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）、Ｔｈｅ  Ｅｘ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌ．Ｌ．Ｃ．（Ｉｒｗｉｎ、ＰＡ）、Ｓｏｌｉｇｅｎ（Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ、ＣＡ）、Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ、ＭＡ）、ＴＤＫ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（千葉県、日本）、Ｔｈｅｒｉｃｓ  Ｌ．Ｌ．Ｃ．（Ａｋｒｏｎ、ＯＨ、現在Ｉｎｔｅｇｒａ  Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓの一部）、Ｐｈｏｅｎｉｘ  Ａｎａｌｙｓｉｓ＆Ｄｅｓｉｇｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｔｅｍｐｅ、ＡＺ）、Ｓｔｒａｔａｓｙｓ、Ｉｎｃ．’ｓ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ（商標）システム（Ｅｄｅｎ  Ｐｒａｉｒｉｅ、ＭＮ）、Ｏｂｊｅｔ  Ｇｅｏｍｅｔｒｉｅｓ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡまたはＲｅｈｏｖｏｔ、Ｉｓｒａｅｌ）、Ｘｐｒｅｓｓ３Ｄ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）、および３Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ’  Ｉｎｖｉｓｉｏｎ（商標）システム（Ｖａｌｅｎｃｉａ、ＣＡ）。他の適切な３ＤＰシステムは、Ｕ．Ｓ．第２００８０２８１０１９号、第２００８０２７７８２３号、第２００８０２７５１８１号、第２００８０２６９９４０号、第２００８０２６９９３９号、第２００８０２５９４３４号、第２００８０２４１４０４号、第２００８０２３１６４５号、第２００８０２２９９６１号、第２００８０２１１１３２号、第２００８０１９２０７４号、第２００８０１８０５０９号、第２００８０１３８５１５号、第２００８０１２４４６４号、第２００８０１２１１７２号、第２００８０１２１１３０号、第２００８０１１８６５５号、第２００８０１１０３９５号、第２００８０１０５１４４号、第２００８００６８４１６号、第２００８００６２２１４号、第２００８００４２３２１号、第２００７０２８９７０５号、第２００７０２５９０１０号、第２００７０２５２８７１号、第２００７０１９５１５０号、第２００７０１８８５４９号、第２００７０１８７５０８号、第２００７０１８２７９９号、第２００７０１８２７８２号、第２００６０２６８０５７号、第２００６０２６８０４４号、第２００６０２３０９７０号、第２００６０１４１１４５号、第２００６０１２７１５３号、第２００６０１１１８０７号、第２００６０１１０４４３号、第２００６００９９２８７号、第２００６００７７２４１号、第２００６００３５０３４号、第２００６００３０９６４号、第２００５０２４７２１６号、第２００５０２０４９３９号、第２００５０１７９７２１号、第２００５０１０４２４１号、第２００５００６９７８４号、第２００５００６１２４１号、第２００５００５９７５７号、第２００４０２６５４１３号、第２００４０２６２７９７号、第２００４０２５２１７４号、第２００４０２４３１３３号、第２００４０２２５３９８号、第２００４０１８３７９６号、第２００４０１４５７８１号、第２００４０１４５６２８号、第２００４０１４３３５９号、第２００４０１４１０４３号、第２００４０１４１０３０号、第２００４０１４１０２５号、第２００４０１４１０２４号、第２０���４０１１８３０９号、第２００４０１１２５２３号、第２００４００１２１１２号、第２００４０００５３６０号、第２００４０００５１８２号、第２００４０００４６５３号、第２００４０００４３０３号、第２００４０００３７４１号、第２００４０００３７３８号、第２００３０１９８６７７号、第２００３０１４３２６８号、第２００２０１２５５９２号、第２００２０１１４６５２号、第２００２００７９６０１号、第２００２００６４７４５号、第２００２００３３５４８号、第２００２００１５７２８号、第２００１００２８４７１号、および第２００１００１７０８５号；米国特許第５，４９０，９６２号、第５，２０４，０５５号、第５，１２１，３２９号、第５，１２７，０３７号、第５，２５２，２６４号、第５，３４０，６５６号、第５，３８７，３８０号、第５，４９０，８８２号、第５，５１８，６８０号、第５，７１７，５９９号、第５，８５１，４６５号、第５，８６９，１７０号、第５，８７９，４８９号、第５，９３４，３４３号、第５，９４０，６７４号、第６，００７，３１８号、第６，１４６，５６７号、第６，１６５，４０６号、第６，１９３，９２３号、第６，２００，５０８
号、第６，２１３，１６８号、第６，３３６，４８０号、第６，３６３，６０６号、第６，３７５，８７４号、第６，５０８，９７１号、第６，５３０，９５８号、第６，５４７，９９４号、第６，５９６，２２４号、第６，７７２，０２６号、第６，８５０，３３４号、第６，９０５，６４５号、第６，９４５，６３８号、第６，９８９，１１５号、第７，２２０，３８０号、第７，２９１，００２号、第７，３６５，１２９号、第７，４３５，３６８号、第７，４５５，８０４号、第７，８２８，０２２号、第８，０１７，０５５号；ＰＣＴ国際公開第ＷＯ００／２６０２６号、第ＷＯ９８／０４３７６２号、第ＷＯ９５／０３４４６８号、第ＷＯ９５／０１１００７号；および、その構築のため円柱状の（放射状または対極の）座標に基づく（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ−ｂａｓｅｄ）システムを使用する欧州特許第１，６３１，４４０号に開示されている。これら参考の各々の開示全体が本明細書に組み入れられる。
【００５２】
本明細書に記載する３ＤＰプロセスは、粉末の層を形成する粉末成層系、および印刷液を粉末の層に予め決定したパターンに従って適用し、それにより増加性に印刷された層を形成する印刷系を必要とする。印刷液は、粉末の結合型粒子、すなわち１つもしくはそれ以上の製薬上の賦形剤および／または１つもしくはそれ以上の有効成分によって相互に接着している粒子を形成するように働く。増加性に印刷された層は、本発明の剤形を垂直に構築するように別のものの頂部上に形成されたものであり、それにより複数の増加性に印刷された層を含む剤形を形成する。粉末を拡散し、液滴を堆積させるプロセスを、剤形に所望の数の層が完了するまで繰り返す。ある層から隣接する他の層に印刷液がにじみ出て、その結果１つもしくはそれ以上の賦形剤および／または１つもしくはそれ以上の有効成分が両方の隣接する層に接着するため、増加性の層は相互に接着する。最初の３次元構造が完了した後、残りの印刷液を、乾燥により剤形から除去し、または剤形において減少させる。乾燥プロセスの間に溶媒を蒸発させると、凝固した結合剤により結合されているバルク材料の粒子および／または１つもしくはそれ以上の有効成分および／またはあらゆる任意選択の薬学的に許容される賦形剤を含めた他の成分を含む３次元構造を有するマトリクスが残る。
【００５３】
３次元印刷のプロセスは通常、周囲温度で行う。プロセスは、生物学的に適合性の有機の水性溶媒を含めた、様々な印刷液を利用することができる。プロセスは相加的であり、それにより顕微鏡的な特徴が層ごとに組み入れられ、広範囲の可能な構造をミリメートル以下のスケールで正確に構築できるようになる。顕微鏡的な特徴および巨視的な形状の両方を同時に制御するための３次元印刷を用いて、本発明の独特な薬物送達系を得る。
【００５４】
本発明の剤形の３次元印刷に特に適する印刷アセンブリは、その全文が参照によって本明細書に組み入れられる、２０１２年９月５日出願の米国出願第６１／６９６，８３９号に記載されている。アセンブリには、構築モジュールの孔内に配列される、増加性の高さ調節可能なプラットホームを各々が有する構築モジュール、粉末成層系、印刷系、印刷液除去系、および剤形取扱い系が含まれる。
【００５５】
一般に、急速に分散する剤形のマトリクスを調製するのに用いる３次元印刷プロセスでは、少なくとも２つの構成成分が用いられる。第１の構成成分は、増加性の粉末層に含まれるべき粉末材料である。第２の構成成分は、印刷ヘッドにより粉末層上に分散される印刷液（場合により、印刷液は結合剤も含むことができる）である。いくつかの実施形態において、粉末材料は、複数の賦形剤を含むバルク粉末、ならびにＯＸＣおよび複数の賦形剤を含む薬物含有粒子からなる。バルク粉末中の賦形剤は、薬物含有粒子中の賦形剤と同じでも、または異なっていてもよい。いくつかの実施形態において、バルク粉末中の１つまたはそれ以上の賦形剤は、薬物含有粒子中の１つまたはそれ以上の賦形剤と異なる。
【００５６】
マトリクスの少なくとも１つの構成成分は、完成した３次元マトリクス中でバルク粉末
の粒子を一緒に結合させる「接着剤」として働かなければならない。接着剤は、バルク粉末の粒子と薬物含有粒子との間に接着を生成する。剤形が、固定された形状（形状寸法）を維持し、取扱および貯蔵を可能にするのに十分な硬さおよび摩損性の特徴を維持するのを可能にするのは、この接着である。結合の強度および程度は、粉末層中、または溶媒中に溶解しているいずれかの接着剤の比率に依存し、堆積した液体の量の関数である。接着の語は、バルク材料の粒子の相互のまたは存在する別の材料の粒子に対する、接続（ｂｏｎｄｉｎｇ）または結合を意味する。接着剤がマトリクスに含まれ得る様々な方法が存在する。本発明は、これらの様々な方法の１つまたは２つ以上の組合せを企図するものである。
【００５７】
マトリクスの調製方法のいくつかの実施形態において、接着剤は、バルク粉末、薬物含有粒子、印刷液、またはこれらの２つもしくは３つの組合せ中に存在する。印刷液中の接着剤は、バルク粉末および／または薬物含有粒子中の接着剤と同じでも、または異なっていてもよい。
【００５８】
接着剤は、薬学的に許容される結合剤であってよい。印刷液中に接着剤として製薬上の「結合剤」を含めることにより、結合溶液（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）における結合剤を除いてそれ以外は同じ剤形の内部の微細構造と異なる、剤形の内部的な微細構造、特に孔サイズがもたらされる。印刷時に溶媒が蒸発すると、結合剤は固体残留物として残り、これが粉末粒子（例えば、崩壊剤または薬物の粒子）間のボイドスペースを占める。得られる構造は、印刷液中に結合剤なしで製作された錠剤に比べて密度が高くなる。
【００５９】
本発明は、バルク粉末、結合剤、およびＯＸＣの薬物含有粒子を含む、３次元印刷された固体の多孔性マトリクスを含む、急速に分散する固体の剤形を調製するためのプロセスを提供し、プロセスは：（ａ）１つまたはそれ以上の崩壊剤、１つまたはそれ以上の結合剤、１つまたはそれ以上の甘味剤、１つまたはそれ以上の湿潤剤、１つまたはそれ以上の流動促進剤、および薬物含有粒子（ＯＸＣおよび１つもしくはそれ以上の賦形剤を含む）の粉末化した混合物を、あらゆる任意選択の薬学的に許容される賦形剤と一緒に提供する工程と；（ｂ）粉末化した混合物の増加性の層を形成させる工程と；（ｃ）増加性の層に印刷液の液滴を、予め決定されたパターンにしたがって適用して、印刷された増加性の層を形成させる工程と；（ｄ）（ｂ）および（ｃ）を予め決定された回数繰返し、それにより３次元印刷された湿性のマトリクスを提供する工程と；（ｅ）湿性のマトリクス中の印刷液を除去し、または印刷液の量を低減し、それにより本明細書に特定する範囲内の、組成、含水量、多孔率、全体のかさ密度、硬さ、マトリクスの分散時間、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの薬物溶解時間、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの分散挙動、ｉｎ  ｖｉｖｏの薬物動態学的挙動、構造、増加性の層の厚さ、薬物の粒子径、薬物含有粒子の粒子径、崩壊剤の粒子径、薬物含量、および／または摩損性を有する、３次元印刷された固体の多孔性マトリクスを提供する工程とを含む。
【００６０】
本発明の剤形は、対象の頬側口腔中の剤形の配置を促進するように、望みどおりにさらに成形してもよい。このような一実施形態は、ウエハー様の形状、ドーナツ、環、チューブ、立方体、球状体、楕円体、または長方形の箱であってよい。
【００６１】
図１は、連続的に形成された増加性の層の結合型バルク材料（２〜３）を含む、３次元印刷されたマトリクスから作製した、口内分散性の剤形（１）の断面正面図を示す。外部表面（３）が中央ポーション（２）を被覆する。外部表面は内部ポーションよりも硬い。この剤形は、３次元印刷された複数の増加性の層によって作製される。底部の増加性の層は下部表面を規定し、上部の増加性の層は上部表面を規定し、外周の表面（中央ポーションの左および右）は内部ポーションよりも硬い。より高い飽和レベル、より高含量の結合剤を用いて、または別の方法で本明細書に記載する通りに、硬さの増大を実現する。中央
ポーションの増加性の層の周囲の硬さの増大は、周囲の飽和レベルおよび／または結合剤の含量を増大することにより実現されるが、それぞれの増加性の層の中央（周囲ではないポーション）では実現されない。
【００６２】
図２は、３次元印刷されたマトリクスから作製した口内分散性の剤形（５）の代替的な実施形態の断面正面図を示す。底部の増加性の層は下部表面（８）を規定し、上部の増加性の層は上部表面（７）を規定し、複数の増加性の層を含む内部ポーション（６）よりも硬い。剤形（１）および（５）は、中央の増加性の層を印刷するのに用いたプロセスが主に異なり、（６）の層には硬さの増大した周囲がない。
【００６３】
図３Ａ〜３Ｅは、本発明の３ＤＰの口内分散性のマトリクスの印刷された増加性の層を調製するのに用いることができる３つの異なる印刷パターンの平面図を示す。各印刷パターンを円形であるとして示すが、実質的にあらゆる形状寸法、例えば、円、楕円、四角、三角、長円などを用いることができる。図３Ａは、第１のソリッド印刷パターンを示し、印刷エリア全体にわたって、実質的に同じ、充満した、重い、または高い飽和レベルが用いられる。図３Ｂは、第２のソリッド印刷パターンを示し、印刷エリア全体にわたって、実質的に同じ、中度の、低い、軽い、またはより低い飽和レベルが用いられる。第２のソリッドパターンは、飽和レベルが低いため、グレースケールパターンと呼ばれる。図３Ｃは、印刷液を印刷エリアの周囲に適用するが、印刷エリアの中央に向かって適用しない、環状の（中空の）印刷パターンを示す。図３Ｄは、印刷液をより高い飽和レベルで印刷エリアの周囲に適用し、印刷エリアの中央に向かってグレースケール（減少した）飽和レベルで適用する、環状およびグレースケールの印刷パターンの組合せを示す。図３Ｅは、証印印刷パターンを示し、証印の領域以外の印刷エリア全体にわたって実質的に同じ飽和レベルを用い、印刷液は適用せず、それにより最終的な剤形の表面に沈み彫りされた証印が形成される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、剤形は、以下のタイプの印刷された増加性の層を含む（実質的に増加性の層からなり、または増加性の層からなる）：ａ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、および環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層；ｂ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、複数の層の環状の印刷パターン、および環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層；ｃ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、複数の層の環状の印刷パターン、環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層、および複数の層の証印印刷パターン；ｄ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、複数の層の環状の印刷パターン、環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層、複数の層の第１のソリッド印刷パターン、および複数の層の証印印刷パターン；ｅ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、複数の層のグレースケールの印刷パターン、および複数の層の第１のソリッド印刷パターン；ｆ）複数の層のグレースケールの印刷パターン；ｇ）環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層；ｈ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン；ｉ）複数の層の第１のソリッド印刷パターンおよび複数の層の環状の印刷パターン；またはｊ）複数の層の第１のソリッド印刷パターン、環状およびグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層、および複数の層の証印印刷パターン。
【００６５】
いくつかの実施形態において、剤形は、剤形のそれぞれのセクションにグループ分けされる以下のタイプの増加性の層を含む（実質的に増加性の層からなり、または増加性の層からなる）：ａ）複数の層の第１のソリッド印刷パターンを含む第１の終端；複数の層の環状の印刷パターンおよび環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層を含む中央ポーション；ならびに複数の層の証印印刷パターンを含む第２の終端；ｂ）複数の層の第１のソリッド印刷パターンを含む第１の終端；環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層を含む中央ポーション；ならびに複数の層の第１のソリッド印刷パ
ターンおよび／もしくは複数の層の証印印刷パターンを含む第２の終端；ｃ）複数の層の第１のソリッド印刷パターンを含む第１の終端；複数の層の環状の印刷パターン、環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層を含む中央ポーション；ならびに複数の層の第１のソリッド印刷パターンおよび／もしくは複数の層の証印印刷パターンを含む第２の終端；またはｄ）複数の層の第１のソリッド印刷パターンを含む第１の終端；交互のグループの層を含む中央ポーション（１グループは複数の層の環状の印刷パターンを含み、別のグループは環状とグレースケールの印刷パターンの組合せの複数の層を含む）；および複数の層の第１のソリッド印刷パターンおよび／もしくは複数の層の証印印刷パターンを含む第２の終端。
【００６６】
剤形は、ドーナツ、環、またはチューブとして成形することもできる。図４Ａは、例示的な剤形を示し、円柱状の形状の垂直方向の軸の周囲の剤形のコアが、剤形の製造の間に残され、または除去される。穿孔（ｂｏｒｅ）または孔の直径は、３〜１０ｍｍの範囲であってよい。いくつかの実施形態において、孔は、剤形内の非印刷ゾーンを介して作製され、少なくとも１つの外部表面に到達し、そのため非結合の粉末が排出される。図４Ｂは、図４Ａの剤形の斜視図を示す。
【００６７】
剤形の物理学的性質は、増加性の粉末層の厚さ、粉末の組成、印刷液の組成、層上の印刷液の飽和レベル（印刷密度）、ならびに剤形内に含まれる賦形剤の素性および量、例えば、崩壊剤、結合剤、甘味剤、界面活性剤の素性および量を変化させることにより制御することができる。これらの変数は、剤形の硬さ、かさ密度、崩壊時間、溶解時間、バイオアベイラビリティ、含水量、味覚、および摩損性に対して様々なレベルの効果を表す。結果の効果的な変数には、少なくとも、薬物の量、崩壊剤の量、結合剤の量、層の厚さ、いくつかの成分の素性、および薬物含有粒子の組成が含まれることが決定された。
【００６８】
３次元印刷は、典型的に直交性の、異なる３つの各方向における空間の記述子を有し得る。３次元印刷では、液体が、液滴において、または液滴に類似する液体の単位において堆積し得る。液滴は、立て続けに堆積し得、これが印刷ヘッドの動きに対応する線を形成する。これらの液滴間の間隔は液滴から液滴（ｄｒｏｐ−ｔｏ−ｄｒｏｐ）の間隔である。１本の線が完了した後、先に堆積した線に隣接して別の線が堆積し得、線から線（ｌｉｎｅ−ｔｏ−ｌｉｎｅ）の間隔である距離によって、先に堆積した線と分離され得る。粉末の層上の印刷が完了した後、別の粉末層が堆積し得、各粉末層は層の厚さを有する。粉末層の厚さは第３の記述子である。
【００６９】
場合によって、液滴の間隔は、印刷系の解像度に関して記載することができ、しばしばインチあたりのドット数（ｄｐｉ）として表され、これは液滴の間隔の逆数である。例えば、３００ｄｐｉおよび６００ｄｐｉの解像度は、それぞれ液滴の間隔約８４．７ミクロンおよび約４２．３ミクロンに相当する。液滴から液滴の間隔（線内）、または線の間隔（１本の線から次の線までの液滴の間隔）、またはあらゆる他の液滴の間隔が、ｄｐｉで表現される解像度に関して記載され得る。場合によっては、剤形を作製するための層ごとの指示は、直交性の直線的な２方向の各々におけるインチあたりのドット数における解像度によって特徴付けられる、一連の画素化された画像からなっていてよい。場合によっては、これら画素化された画像は１ビットの単色の画像であり、画面上黒または白のいずれかで表すことができる、各画素が１ビットの情報（０または１）を含む、二進法または二層（ｂｉ−ｌｅｖｅｌ）の画像と代替的に呼ばれる。
【００７０】
場合によっては、剤形の局在化領域における結合の相対的な量は、剤形デザインにおける「グレースケーリング」（すなわち、グレースケールの印刷パターンの使用）によって実現される。機械の指示に用いられる１ビットの単色画像の場合、グレースケーリングは、剤形の選択された領域における、または剤形の選択された層における、または剤形にわ
たる、「白色」画素に対する「黒色」画素の数を変えることにより実現される。あらゆる他の領域は、全ての黒色画素を用いることにより、「ソリッド」であり得る。いくつかの実施形態において、剤形デザインは、「ソリッド」の外部および「グレースケーリングされた」内部を含む。いくつかの実施形態において、グレースケーリングは、グレースケーリングされた領域における黒色対白色の画素の全体的な比率に到達するための、白色画素間の等しい間隙の黒色画素で実現され得る。他の実施形態において、グレースケーリングは、グレースケーリングされた領域における黒色対白色の画素の全体的な比率に到達するための、白色画素間にランダムに配置された黒色画素で実現され得る。さらに他の実施形態において、グレースケーリングは、グレースケーリングされた領域における黒色対白色の画素の全体的な比率に到達するための、白色画素間の選択されたパターン（例えば、平行線、ハッシュ化（ｈａｓｈｅｄ）パターン、ドットパターン）の黒色画素で実現され得る。
【００７１】
３次元印刷では、ボクセルまたは単位体積は、速軸方向の動きにおける１つの液滴から液滴の間隔によって、遅軸方向の動きにおける１つの線から線の間隔によって、および垂直方向の１つの層の厚さによって規定され得る。この単位体積のいくらかが粉末粒子によって占められ、残りの単位体積は、ボイド体積である体積を集合的に有する空きスペースである。
【００７２】
飽和レベル（印刷密度）は、この特定のボクセルにささげられる液滴または液体単位中に分散される液体によって、この単位体積におけるどのくらいのボイドスペースが占有されるかを記述するものである。飽和レベルは、分散された液体体積の、空きスペースの体積に対するボクセルにおける比率である。一般的に、３次元印刷では、飽和レベルは、１００％とも表される１．０よりわずかに低く、または１．０にほぼ等しいどこかに選択され得る。飽和レベルが過剰に低いと、構造上の一体性の低下をもたらす傾向がある。飽和レベルが過剰に高いと、そこを超えて液体が堆積する液体が過剰ににじみ出す結果となる傾向がある。本発明の剤形では、印刷液を粉末層に適用する工程の間の飽和レベルは、剤形にわたる凝集物において、または別の点では剤形の選択された領域における、約８５％から約１２０％、約１０％から約１１０％、約１５％から約８０％、約２０％から約５０％、または約１５％から約３５％の範囲である。
【００７３】
適切な印刷装置には、連続的なジェット印刷ヘッドを有するもの、またはドロップオンデマンドの印刷ヘッドを有するものが含まれる。連続的なジェット印刷ヘッドは、液滴の連続的なジェット（噴霧）を提供しながら印刷液を粉末層上に堆積させる。ドロップオンデマンドの印刷ヘッドは、そうするようにという指示（デマンド、操作コマンド）を受けた場合に、印刷液の液滴を粉末層上に堆積させるだけである。印刷ヘッドは、粉末層の表面を、スキャン速度などの予め決定された速度で左から右へスキャンし（液体を適用し）て、液滴の線を形成させる。高スキャン速度であれば低い飽和レベルがもたらされ、低スキャン速度であれば、単位時間あたり一定の体積で印刷液が堆積するのに比べた場合、高い飽和レベルをもたらす。結合剤が結合溶液（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中に存在する状況を考えると、印刷速度が１．０ｍ／ｓから２．０ｍ／ｓに増大すると、錠剤中に堆積する結合剤溶液の合計体積は半分に低減する。印刷速度が増大すると、かさ密度（理論上の、錠剤の重量および形状寸法から計算したもの）は低減する。錠剤の形状寸法および重量の同時の低減も見られる。この低減は、粉末上に堆積する結合剤の液滴の合計体積が低減すると、粉末中に広がる結合剤溶液の程度の低減がもたらされるという事実に帰する。予想通り、印刷速度が増大すると、フラッシュ時間および硬さも低減し、錠剤の摩損性は増大する。この結果が得られるのは、印刷速度が増大すると錠剤における結合剤の比率が低減するためである。印刷速度の増大も、３０ｐｓｉの水銀が浸透する錠剤のパーセント体積の増大（％侵入）によって説明される通り、錠剤内部のボイド体積を増大する。
【００７４】
連続的なジェット印刷ヘッドを使用する場合、印刷ヘッドは、約０．５から３．０ｍ／秒、最も好ましくは約１．７５ｍ／秒の速度でスキャンする。ドロップオンデマンド型ジェット印刷ヘッドを使用する場合、印刷ヘッドは、約０．１から１ｍ／秒、最も好ましくは約０．５ｍ／秒の速度でスキャンする。
【００７５】
個々の液滴の体積は所望により変動し得る。一定のスキャン速度での印刷液の堆積に比べた場合、液滴の体積を増大すると飽和レベルは増大し、液滴の体積を低減すると飽和レベルは低減する。連続的なジェット印刷ヘッドを使用する場合、印刷ヘッドにより送達される液体の液滴のサイズは、直径約１５μｍから約１５０μｍの範囲であるのが好ましい。ドロップオンデマンドの印刷ヘッドを使用する場合、印刷ヘッドにより送達される液体の液滴のサイズは、直径約５０μｍから約５００μｍの範囲であるのが好ましい。
【００７６】
印刷ヘッドにより送達される液体の流速は、所望により変動し得る。一定のスキャン速度での印刷液の堆積に比べた場合、流速を増大すると飽和レベルは増大し、流速を低減すると飽和レベルは低減する。本明細書で論じる通り、印刷ヘッドは印刷液の液滴を堆積させて、粉末層に液滴の平行線を形成させる。連続的なジェット印刷ヘッドを使用する場合、線の間隔は、約２０μｍから約１０００μｍ、約５０から約５００μｍ、または好ましくは約１００から２００μｍの範囲である。ドロップオンデマンドのジェット印刷ヘッドを使用する場合、線の間隔は、約１００から約１５００μｍ、約２５０から約１０００μｍ、または好ましくは約５００から７５０μｍの範囲である。
【００７７】
粉末成層系および高さ調節プラットホームは協調して、構築モジュールに粉末の増加性の薄層を形成させる。剤形の厚さ（高さ）の合計は、増加性の層の数および厚さの関数である。印刷された増加性の層の数は、５から５０の範囲であるのが典型的である。マトリクスは、２０から５０、２０から４０、３０から４０、または３０から３５の印刷された増加性の層を典型的に含む（増加性の層から実質的になり、または増加性の層からなる）。剤形の「終端」のセクションは、１から１０、１から７、２から７、または４から６の印刷された増加性の層を典型的に含む。証印を有する終端セクションは、２から１０、２から７、または４から７の印刷された増加性の層を典型的に含む。印刷された増加性の層の釣合いは、剤形の垂直高さに関して、中央ポーションを含む。中央ポーションは、５から４０、１０から３０、１０から２０、または２０から３０の印刷された増加性の層を含むのが典型的である。
【００７８】
増加性の層は、予め決定された高さ（垂直の厚さ）のものであり、これは０．００５インチから０．０１５インチ、０．００８インチから０．０１２インチ、０．００９インチから０．０１１インチ、１００〜３００μｍ、１００〜５００μｍ、約２００μｍ、約２５０インチで変動するのが典型的である。より厚い増加性の層を用いると、層の平面内および層から層の両方が確実に十分に結合するように、増大量の印刷液をその層の上に堆積させなければならない。反対に、より薄い増加性の層では、同程度の結合を得るのにより少量の印刷液を堆積させなければならない。１層あたりに堆積する印刷液の所与の量では、より厚い層の厚さを用いることで、剤形の取扱性は低下し（悪化し）、分散時間を短縮（改善）する。所与の量の液体に対して非常に厚い層を用いる場合、層欠陥が形成し得、そのため剤形は層の平面に沿って容易に破損するようになり（層間剥離）、または剤形自体が取扱いに十分な強度を全く有し得ない。いくつかの実施形態において、増加性の層の厚さは１００〜４００ミクロン、１５０〜３００ミクロン、または２００〜２５０ミクロンの範囲である。好ましい一実施形態において、層の厚さは２００ミクロンである。別の好ましい一実施形態において、層の厚さは２５０ミクロンである。
【００７９】
本発明に記載する３ＤＰのプロセスによって生成する剤形は、ＯＸＣの含量およびそれ
ぞれの薬物含有粒子にしたがってサイズが変動する。剤形のサイズを最小限にするために、薬物含有粒子の含量を最大にしなければならず、薬物含有粒子中のＯＸＣの含量を最大にしなければならないが；本明細書に記載する通り、結果として生じる剤形には、十分な硬さおよび非常に急速な分散時間がなければならない。ＯＸＣの薬物含有粒子中の含量が６５〜７０重量％の範囲であり、薬物含有粒子のマトリクス中の含量が約６０％である場合、投与量１５０ｍｇのＯＸＣを有するマトリクスの重量は約３８０〜３９０ｍｇであり得、投与量３００ｍｇのＯＸＣを有するマトリクスの重量は約７７０〜７８０ｍｇであり得、投与量６００ｍｇを有するマトリクスの重量は約１５４０〜１５６０ｍｇであり得る。したがって、マトリクスが高パーセント値の薬物含有粒子を含む場合、または高パーセント値のＯＸＣを有する薬物含有粒子を使用する場合、剤形の重量はそれに応じて低下し得、逆の場合も同様である。
【００８０】
１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤が、バルク粉末材料および／または印刷液中に含まれ得る。各賦形剤は、印刷されたマトリクス中に必要とされる粒子対粒子の結合を提供するのに所望に応じて、水溶性、水性液体可溶性、部分的に水溶性、部分的に水性液体可溶性、水不溶性、および水性液体不溶性の賦形剤から各発生時に独立に選択することができる。
【００８１】
唾液などの適切な水性液体の存在下で急速な分散にさらされる、多孔性の構造（結合性粒子のマトリクス）に製薬上活性な成分がゆるく収容されるようにする、小分子およびポリマーの両方の、ほとんどの薬学的に許容される賦形剤を用いることができる。本発明の３次元印刷プロセスにおける使用に適するこのような賦形剤のいくつかは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ａ．ＷａｄｅおよびＰ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ編集、第２版、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、１９９４年）に列挙されている。
【００８２】
剤形に適切なタイプの賦形剤には、結合剤、崩壊剤、分散剤、甘味剤、流動促進剤、香味剤、界面活性剤、湿潤剤、保存剤、および希釈剤が含まれる。従来の製薬上の賦形剤を用いることができるが、これらは、伝統的な製薬の処理加工と正確に同じ様式で機能するとは限らない可能性がある。
【００８３】
１つまたはそれ以上の結合剤が、印刷されたマトリクス中に含まれ得る。結合剤は、バルク粉末、薬物含有粒子、および／または印刷ヘッドを通して分散される印刷液のいずれかの中に含まれ得る。結合剤は、各発生時に独立に選択される。結合剤に対するおよび／または結合剤による粒子の接着は、結合剤が印刷ヘッドから印刷液によって接触される場合、または印刷液中に結合剤が存在する（すなわち、可溶性である）場合のいずれかに生じる。結合剤は、水溶性、水性液体可溶性、部分的に水溶性、または部分的に水性液体可溶性であるのが好ましい。いくつかの実施形態において、印刷液は、結合剤を０〜１０重量％含む。いくつかの実施形態において、バルク粉末は結合剤を、＞０から５０重量％、１０から４５重量％、２０から４５重量％、２５〜４０重量％、２５〜３５重量％含む。いくつかの実施形態において、薬物含有粒子は、結合剤を＞０から１０重量％、２から１０重量％、２から７重量％、または２から５重量％含む。いくつかの実施形態において、印刷したマトリクスは、結合剤を＞０から５０重量％、１０重量％から４５重量％、２０重量％から４５重量％、２５〜４０重量％含む。いくつかの実施形態において、結合剤は印刷液に非存在であり、またはバルク材料に非存在である。
【００８４】
適切な結合剤には、水溶性の合成ポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、アルファ
化デンプン、加工デンプン、アラビノガラクタンが含まれる。好ましい結合剤には、ポリビニルピロリドン（ポビドン）、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、またはこれらの組合せが含まれる。
【００８５】
以下の材料は、低強度の結合を表したとしても結合剤とみなされる：噴霧乾燥したラクトース、フルクトース、ショ糖、デキストロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール。
【００８６】
１つまたはそれ以上の崩壊剤が、印刷されたマトリクス中に含まれ得る。崩壊剤は、バルク粉末および／または薬物含有粒子中に存在し得る。崩壊剤は、各発生時に独立に選択される。いくつかの実施形態において、バルク粉末は崩壊剤を、３〜２０重量％、３〜１５重量％、４〜１２重量％、または１０〜１６重量％含む。いくつかの実施形態において、薬物含有粒子は、崩壊剤を１５〜３５重量％、２０〜３０重量％、または２５〜３０重量％含む。
【００８７】
適切な崩壊剤には、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、クロスカルメロース（架橋連結したカルボキシメチルセルロース）、粉末化したセルロース、またはこれらの組合せが含まれる。好ましい崩壊剤には、微結晶性セルロース、例えば、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＰＨ１０１、２つのグレードの微結晶性セルロースの組合せ、およびクロスカルメロースが含まれる。適切なグレードのＡＶＩＣＥＬ（登録商標）を以下の表に概要する。剤形は、１つまたは組合せの特定したグレードを含むことができる。単一のグレードまたは組合せのグレードを含むこのような実施形態が全て企図される。
【００８８】
【表１】
2019006812.tif 000002
【００８９】
結合剤および崩壊剤は、マトリクスの硬さ、摩損性、および分散時間を制御するための主要な成分である。結合剤の量が多いほど、硬さは増大し、摩損性は低くなり、分散時間は遅くなる。一方、崩壊剤の量を増大すると硬さは低減し、摩損性は高くなり、分散時間は速くなる。したがって、本発明のマトリクスは、釣合いのとれた量の結合剤および崩壊剤を含む。
【００９０】
１つまたはそれ以上の甘味剤が、印刷されたマトリクス中に含まれ得る。甘味剤は、バルク粉末中、薬物含有粒子中、および／または印刷液中に存在し得る。少なくとも１つの甘味剤が少なくとも印刷液中に存在する場合、より良好な味覚マスキングが観察される。甘味剤は、各発生時に独立に選択される。印刷液、薬物含有粒子、および／またはバルク粉末は、少なくとも１つの甘味剤を共通して有し得。いくつかの実施形態において、バルク粉末は甘味剤を、＞０から５重量％、または＞０から２重量％、または＞０から１．５重量％含む。いくつかの実施形態において、印刷液は、甘味剤を＞０から５重量％、＞０から４重量％、＞０から３重量％、＞０から２重量％、０．１から５重量％、０．１から４重量％、０．１から３重量％、０．１から２重量％、０．５から３重量％、または１から３％含む。いくつかの実施形態において、薬物含有粒子は、甘味剤を０〜５重量％含む。
【００９１】
適切な甘味剤は、グリチルリジン酸誘導体、例えば、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（グリチルリジン酸一アンモニウム）、スクラロース、およびこれらの組合せからなる群から選択される。印刷液中の好ましい甘味剤はスクラロースである。甘味剤は少なくとも印刷液中に存在するが、バルク粉末中にも存在することができる。
【００９２】
１つまたはそれ以上の香味剤が、マトリクス中に含まれ得る。香味剤は、バルク粉末、薬物含有粒子、および／または印刷液中に存在し得る。香味剤は、水溶性、水性液体可溶性、部分的に水溶性、または部分的に水性液体可溶性であるのが好ましい。香味剤が、バルク粉末中に存在する場合、バルク粉末を調製する前に担体粉末に適用する形態で存在するのが好ましい。適切な担体粉末には、デンプン、加工デンプン、セルロース、および香味剤を吸収、吸着、収容、または封入することができる他の粉末が含まれ得る。いくつかの実施形態において、印刷液は、香味剤を０〜５重量％、０．０１〜１．０重量％、または０．０５〜０．５重量％含む。いくつかの実施形態において、バルク粉末は、香味剤を組み入れた担体粉末を０．１から１０重量％、または１から１０重量％、２から８重量％、３〜７重量％含む。いくつかの実施形態において、印刷されたマトリクスは香味剤を、０〜１０重量％、０．０１〜１０重量％含む。いくつかの実施形態において、香味剤は印刷液に非存在であり、またはバルク材料に非存在である。適切な香味剤には、ペパーミント、スペアミント、ミント、バニラ、オレンジ、レモン、柑橘類、ライム、ブドウ、サクランボ、イチゴ、チョコレート、コーヒー、またはこれらの組合せが含まれる。
【００９３】
１つまたはそれ以上の界面活性剤が、印刷液、薬物含有粒子、またはバルク粉末中に含まれ得る。いくつかの実施形態において、印刷液は、界面活性剤を０から約１０重量％、＞０から約７重量％、または約１から約５重量％含む。いくつかの実施形態において、薬物含有粒子は、界面活性剤を０から約１０重量％、＞０から約７重量％、または約１から約５重量％含む。いくつかの実施形態において、バルク粉末は、界面活性剤を０から約１０重量％、＞０から約７重量％、約１から約５重量％含む。適切な界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート（脂肪酸とエステル化したＰＥＧ化ソルビタン（ソルビトールの誘導体））、またはこれらの組合せが含まれる。適切なポリソルベートには、ポリソルベート２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー（（ポリ）エチレンオキシドの２本の鎖が隣接する中央の（ポリ（プロピレンオキシド）を含む、例えば、ＬＵＴＲＯＬ）、低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）が含まれる。
【００９４】
剤形が保存剤フリーであり得るとしても、１つまたはそれ以上の保存剤が場合により、印刷液または粉末のブレンド中に含まれていてよい。適切な保存剤には、抗真菌性または抗微生物性の保存剤、例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベンが含まれる。いくつかの実施形態において、印刷液は保存剤を０．００１から０．２％含む。
【００９５】
１つまたはそれ以上の流動促進剤がバルク粉末中、および／または薬物含有粒子中に含まれ得る。いくつかの実施形態において、バルク粉末は流動促進剤を、０〜５重量％、または＞０〜２重量％含む。いくつかの実施形態において、薬物含有粒子は流動促進剤を０〜５重量％または＞０〜２重量％含む。適切な流動促進剤にはヒュームドシリカ（コロイド状二酸化ケイ素）が含まれる。
【００９６】
マトリクスは、バルク粉末または印刷液のいずれかによってその中に導入されるグリセリン（グリセロール）も含むことができる。グリセリンは、湿潤剤、甘味剤、保存剤、滑
沢剤、鹸化剤、または溶媒の特徴を表すことができる。本発明者らは、グリセリンは、３次元印刷された剤形中に含まれる場合、意外にも他の賦形剤と反対の挙動をすることを発見した。上記で注目した通り、開示する他の賦形剤の量を増大すると、一般的に硬さの増大をもたらし、同時に崩壊時間の延長をもたらすが；グリセリンの量を増大すると硬さの増大をもたらすが、意外にも崩壊時間を短縮する。グリセリンがこのような様式で挙動をする能力は特に有利であり、３次元印刷された口内分散性の剤形に組み入れられるあらゆる他の材料では観察されていない。
【００９７】
いくつかの実施形態において、グリセリンが印刷液中に含まれる。したがって、本発明は、３次元印刷において用いるための印刷液を提供し、印刷液は、グリセリン、水、界面活性剤、および少なくとも１つの有機溶媒を含む。本発明は、ａ）グリセリン、水、および少なくとも１つの有機溶媒を含む印刷液を、少なくとも１つの粉末の層上に堆積させる工程と、ｂ）少なくとも１つの層中の水および溶媒の含量を低減し、それによって３次元印刷された多孔性マトリクスを形成させる工程とを含む３次元印刷の方法も提供する。本発明はまた、ａ）粉末の層を形成する層形成系；およびｂ）粉末の層の上に印刷液を堆積させる印刷液堆積系を含む、３次元印刷系を提供するものであり、印刷液は、グリセリン、水、および少なくとも１つの有機溶媒を含む。
【００９８】
いくつかの実施形態において、印刷液はグリセリンを、０から約２０重量％、＞０から約１５重量％、＞０から約１０重量％、または＞０から約５重量％含む。いくつかの実施形態において、マトリクスはグリセリンを、＞０から約２重量％、または＞０から約１重量％含む。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明のプロセスは、バルク粉末中および／または印刷液自体中の少なくとも１つの材料のための、薬学的に許容される溶媒の少なくとも１つまたは組合せを含む印刷液を使用する。印刷液は：ａ）バルク粉末中の材料のための溶媒；ｂ）印刷液中の材料のための溶媒；またはｃ）これらの組合せを含むことができる。
【０１００】
本発明のプロセスの実施形態は、印刷液が：ａ）バルク粉末中の結合剤；ｂ）印刷液中の結合剤；またはｃ）これらの組合せのための溶媒を含むものを含む。
【０１０１】
印刷液は、水を、約７５から約９５重量％、または約８０から約９０重量％含むことができる。
【０１０２】
印刷液は、少なくとも１つの有機溶媒を、０から約２０重量％、＞０から約２０重量％、＞０から約１５重量％、＞０から約１０重量％、＞０から約５重量％含むことができる。適切な有機溶媒はアルコールである。適切なアルコールには、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、またはこれらの組合せが含まれる。いくつかの実施形態において、アルコールはエタノールまたはイソプロパノールである。
【０１０３】
製薬の技術分野で用いられる化合物は、一般的に様々な機能または目的に役立つことを理解されたい。よって、本明細書で名指しする化合物が１回だけ言及され、または本明細書で１つを超える語を規定するのに用いられる場合、その目的または機能は、名指しする目的または機能のみに限定されないことを理解されたい。
【０１０４】
「薬学的に許容される」の句は、本明細書で用いられて、健全な医薬上の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて用いるのに適し、理にかなった損益比と釣り合って、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはあらゆる他の問題もしくは合併症のない、化合物、材料、組成物、および／または剤形を意味する。
【０１０５】
本明細書で用いる「誘導体」は：ａ）第１の化学物質に構造的に関連し、理論的にそれに由来する化学物質；ｂ）第１の化合物の１つの原子が別の原子もしくは原子のグループで置き換えられている場合、同様の第１の化合物から形成される化合物、もしくは別の第１の化合物から生じたことが想像され得る化合物；ｃ）親化合物に由来し、もしくは親化合物から得られ、親化合物の本質的なエレメントを含む化合物；またはｄ）同様の構造の第１の化合物から１つまたはそれ以上の工程で生成され得る化学物質である。
【０１０６】
製剤の１つまたはそれ以上の構成成分は、遊離塩基、または薬学的もしくは分析上許容される塩の形態において存在することができる。本明細書で用いる、「薬学的または分析上許容される塩」は、それを酸と適宜反応させてイオン結合した対を形成させることにより修飾されている化合物を意味する。許容される塩の例には、例えば、非毒性の無機または有機の酸から形成される従来の非毒性の塩が含まれる。適切な非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルホン酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、および当業者には知られているその他などの無機酸に由来する塩が含まれる。アミノ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、および当業者には知られているその他などの有機酸から調製される塩。他の適切な塩の一覧表は、その関連の開示を参照により本明細書に組み入れる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５年、１４１８頁に見出される。
【０１０７】
本発明は、オキシカルバゼピンを、それを必要とする対象に投与する方法も提供する。方法は：（ａ）本明細書に記載する、急速に分散する非圧縮のマトリクスの剤形を提供する工程と、（ｂ）剤形を、それを必要とする対象の、口などの水分を含む体腔中に挿入する工程とを含み、水分は、約１秒から約２０秒までの範囲の時間内に結合剤を溶解し、剤形を分散し、それにより剤形を体腔に分散することができる。いくつかの実施形態において、方法は、剤形を口中に配置した後、剤形を対象に、場合により、一口（小体積）の液体と一緒に投与する工程をさらに含む。
【０１０８】
本発明は、オキシカルバゼピンに治療的に応答性である疾患、障害、または状態を処置する方法も提供し、方法は：ａ）本明細書に記載し、または本明細書に記載するプロセスによって作製した、３次元印刷された口内分散性のマトリクスを、それを必要とする対象に投与する工程を含む。マトリクスは、オキシカルバゼピン（薬物含有粒子中）、バルク粉末、および結合剤を含み、マトリクスは小体積の液体中に分散性である。ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ（登録商標）などのオキシカルバゼピンを含むＦＤＡ認可された生成物に対する添付文書に詳述される、または本明細書に記載する、投与量および投与レジメンは、本発明の剤形を投与するのに従うことができる。
【０１０９】
上記の記載および以下の実施例に鑑みて、当業者であれば、過度の実験なしで主張どおり本発明を実践することができる。前述の事項は、本発明の実施形態を調製するためのある種の手順を詳述する、以下の実施例を参考にすればより理解されよう。これらの実施例に対して行う参照は全て、説明の目的である。以下の実施例を網羅的なものと考えてはならず、本発明が企図する多くの実施形態のうちほんの少数を単に説明するにすぎない。
【実施例１】
【０１１０】
薬物含有粒子の調製
以下のプロセスを用いて、オキシカルバゼピンの薬物含有粒子を作製した。指摘する量の以下の成分を用いた。
【０１１１】
【表２】
2019006812.tif 000003
【０１１２】
【表３】
2019006812.tif 000004
【０１１３】
薬物含有粒子を、４Ｌから２００Ｌのスケールの湿式造粒によって作製した。以下の機器および操作パラメータを用いた。
【０１１４】
【表４】
2019006812.tif 000005
【０１１５】
粉末を全て秤量し、高せん断力造粒機のボウルに加えた。乾燥粉末を低速で１分間混合した。ミキサおよびチョッパを低速にし、水を、合計１１６４ｇの水に対して９５ｍＬ／分の速度で加えた（最終的な湿重量２５．５％）。プロセスの間に造粒機をいったん停止してボウルを掻き取った。湿式造粒を５０℃の流動床乾燥器でＬＯＤ１〜２％に乾燥させた。３０００ｒｐｍのＣｏｍｉｌを用いて、乾燥させた材料を、一連のスクリーンを通して粉砕して、粒子径を３ＤＰに許容できる範囲に低下させた。粉砕を、０５０Ｇのスクリーンを通して開始し、０１８Ｒのスクリーンを通して終了した。殆どのバッチに対して、目詰まりを防ぐため、中間のスクリーン（０１６Ｃ）を通して通過させた。
【実施例２】
【０１１６】
結晶化度の決定
示差走査熱量測定を用いて、材料をコーティングされている粒子に含める前および後の結晶化度のレベルを決定した。温度傾斜プロファイルに以下のプロセスを用いた。
１．−１０℃で平衡化；
２．１０℃／分で７０℃まで傾斜；
３．５分間等温；
４．１０℃／分で−２０℃まで傾斜；
５．−２０℃で平衡化；
６．６０秒ごとに±０．８℃調整；
７．２分間等温；
８．５℃／分で２５０℃まで傾斜；
９．５℃／分で−１０℃まで傾斜．
【実施例３】
【０１１７】
３次元印刷された口内分散性の剤形の調製
以下のプロセスを用いて、オキシカルバゼピンの結合型薬物コーティング粒子を含むマトリクスを含む、味覚マスキングした３次元印刷された口内分散性の剤形を調製した。以下に指摘する量の印刷液およびバルク粉末用の成分を用いた：
【０１１８】
【表５】
2019006812.tif 000006
【０１１９】
【表６】
2019006812.tif 000007
【０１２０】
本明細書において知られているか、本明細書に言及する、あらゆる３次元プリンタ装置のアセンブリを用いることができた。予め決定された厚さのバルク粉末の増加性の層を、先の粉末の層の上に広げ、印刷液を、予め決定された飽和レベル、線の間隔、および印刷液の流速に従って液滴として増加性の層に適用して、その中の粒子に結合させた。マトリクスが、目的量の印刷された増加性の層を含むまで、この２工程プロセスを完了させた。
【０１２１】
以下の印刷パラメータを、Ｚ−Ｃｏｒｐ実験室規模のプリンタ（モデルＺ３１０）上で用いた。プリンタにＨＰ−１０印刷ヘッドを装着し、液滴サイズ３０〜６０μｍおよび線の間隔４５０〜６００μｍのスキャン速度で操作した。剤形にわたってソリッド印刷パターンを用いた。印刷液製剤およびバルク粉末製剤の特定した組合せを用いた。０．００８から０．０１１インチの層の厚さを用いた。９０％から１１６％の飽和を用いる。印刷液Ｉ−Ａを用いた。薬物含有粒子１〜１２番およびバルク粉末製剤ＩＩＡからＩＩ−Ｔの多くの異なる組合せを用いた。
【０１２２】
印刷されたマトリクスを、ゆるい非印刷の粉末から分離し、印刷されたマトリクスをあらゆる適切な手段によって乾燥させて、溶媒および水分の量を所望のレベルに減少させ、それにより最終的な３ＤＰ口内分散性の剤形を生成した。
【０１２３】
剤形の分散時間、表面の手触り（滑らかさ）、および硬さを、次いで決定した。
【実施例４】
【０１２４】
増加性の層の間で多様な構造の、味覚をマスキングした３次元印刷された口内分散性の剤形の調製
上記に記載した３ＤＰプロセスに従うが；増加性の層の硬さおよび組成が多様である、異なる構造の剤形を調製するために、これをいくつかの異なる方法において行うことができた。以下のプロセスは、剤形の内部ポーションの硬さに比べて、上部および下部表面の硬さが硬い剤形を提供するものであった。この戦術は、機械的性質の異なる剤形内にセクションを作製する手助けとなった。この取組みを用いて、頂部および底部の層の組成が中間の層と異なる剤形をデザインした。このデザインにより、剤形はより強力な頂部および底部の層を有することができ、それにより硬さは増大し、摩損性は低下し、硬さの低い大型の中央ポーションにより剤形が急速に分散できるようになった。
【０１２５】
方法Ａ
このプロセスでは、異なる増加性の層、または同じ増加性の層内の異なる予め規定された領域内に堆積する結合剤の量が変化した。実施例３のプロセスに従いこれらの剤形を調製したが、結合剤の濃度が異なる印刷液を用いることにより、印刷液によって粉末上に堆積する結合剤の量は、増加性の粉末層間で異なった。
【０１２６】
方法Ｂ
実施例３のプロセスに従いこれらの剤形を調製したが、粉末上に堆積する印刷液の量は増加性の粉末層間で異なった。上部および下部の増加性の層は、より大量の印刷液を受け取り、中央ポーションの増加性の層は、より少量の印刷液を受け取った。
【０１２７】
方法Ｃ
このプロセスでは、剤形の上部および下部の増加性の層に用いる印刷パターンはソリッドパターンである（図３Ａ）。増加性の層の中央ポーションに対する印刷パターンはグレースケールである（図３Ｂ）。
【０１２８】
方法Ｄ
このプロセスでは、剤形の増加性の層の上部および下部の増加性の層に用いる印刷パターンはソリッドパターンである（図３Ａ）。増加性の層の中央ポーションに対する印刷パターンは、環によって取り囲まれるエリアに印刷のない、環状／中空の高飽和印刷である（図３Ｃ）。
【０１２９】
方法Ｅ
このプロセスでは、剤形の増加性の層の上部および下部の増加性の層に用いる印刷パターンはソリッドパターンである（図３Ａ）。増加性の層の中央ポーションに対する印刷パターンは、外部の高飽和印刷によって取り囲まれる内部のグレースケール印刷の組合せである（図３Ｄ）。
【実施例５】
【０１３０】
剤形のキャラクタリゼーション
以下の手順を用いて、３次元印刷された固体の多孔性口内分散性のマトリクスをキャラクタリゼーションした。
【０１３１】
摩損性
錠剤摩損度試験（ｔａｂｌｅｔ  ｆｒｉａｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔ）（ＵＳＰプロトコール＜１２１６＞）を用いて、破壊に対するマトリクスの抵抗性を分析した。試験では、２５ｒｐｍで１００回回転する、直径２８５ｍｍ、深さ３９ｍｍの寸法を有するドラムを装着したＶａｎＫｅｌ摩損性測定装置（ｆｒｉａｂｉｌａｔｏｒ）（モデル４５−２０００、Ｖａｒｉａｎ、ＵＳＡ）を用いた。最小数１０個の剤形を、ドラムの中央から外部壁に延びる歪曲した突出によって、各回転時に転倒した。よって、各回転時に、錠剤は回転または滑走を引き起こされ、ドラム上または相互に約１３０ｍｍ落下させられた。ゆるい粉末を全て錠剤から取り除き、１００回転の前および後にこれらをまとめて重量を測った。
【０１３２】
表面の質感
マトリクスを、顕微鏡の助けで、またはそれなしで目視点検した。表面の質感を分析して、ラフであるか、またはスムーズであるか、ならびに上部表面上の証印の縁、および剤形の周囲の縁が清浄で鋭利であるか、または粗く尖っているかを決定した。
【０１３３】
マトリクスは、清浄で鋭利な縁を有する滑らかな表面を表していた。
【０１３４】
硬さ
マトリクスを、ＶＫ２００錠剤硬度試験機（Ｖａｒｉａｎ、ＵＳ）を用いて、ＵＳＰ＜１２７＞（第３１改定）に従って錠剤破壊力アッセイによって決定される全体の硬さについて分析した。剤形の強度または硬さは破砕試験によって測定した。剤形を試験機のジョーの間の中央に置き、剤形が破砕するまで力を適用した。破砕時の負荷をキロポンド（ｋｐ）で返した。キロポンドは、力の測定の測量単位で、１ｋｐは９．８０７ニュートンに等しい。最小数６個の剤形を試験した。
【０１３５】
剤形の硬さは、約０．５から約５ｋＰ、または約１から約３ｋＰの範囲であった。
【０１３６】
分散時間
マトリクスを、５ｋｇのロードセルおよび直径１．０インチのアクリル製プローブ（Ｓｔａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を装着したＴｅｘｔｕｒｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＴＡ  ＨＰ、Ｔｅｘｔｕｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＵＳ）を用いて、以下の通り、水性液体中の分散時間に対して分析した。剤形を、両面接着テープでプローブに接着させた。５０ｇの一定の力の下で（Ｄｏｒら、Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．（２０００年）、５巻（４）、５７５〜５７７頁；およびＥｌ−Ａｒｉｎｉら、Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．（２００２年）、７巻（３）、３６１〜３７１頁）、平底アルミニウム製秤量ボート（ｗｅｉｇｈ  ｂｏａｔ）中、室温で、剤形を水３ｍｌ中に浸漬した。分散時間試験は、以下のパラメータを用いて行った。最小５個の剤形を試験した。
【０１３７】
【表７】
2019006812.tif 000008
【０１３８】
剤形に対して観察された分散時間は、約１０秒以下または約５秒以下であった。
【０１３９】
かさ密度
マトリクスのかさ密度を、剤形の重量を測定し、その値を剤形の計算体積によって除すことにより決定した。剤形の体積を、その寸法を測定し、剤形の形状に従って適切な数式を用いることにより計算した。例えば、円柱状剤形では、その体積を、π＊ｒ２＊Ｈの式を用いて計算する（式中、ｒはウエハーの半径であり、Ｈはウエハーの高さである）。重量０．５ｇ、高さ０．６ｃｍ、および直径１．１ｃｍの剤形の体積は約０．５７ｃｍ３であり、かさ密度は約０．８７７ｇ／ｃｍ３であり、これは約８７７ｍｇ／ｍｌに等しい。
【０１４０】
ＯＸＣの溶解
溶解試験を、産業向け指針（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ）（セクション３．３．２；Ｗａｉｖｅｒ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  Ｂａｓｅｄ
ｏｎ  ａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ．、２０００年８月、セクションＩＩＩｃ、７頁）に従って行った。ＵＳＰ＜７１１＞の方法に従った。溶解を、以下の脱気した溶解媒体９００ｍＬ：（１）０．１Ｎ  ＨＣｌ；（２）ｐＨ４．５の０．０５Ｍ酢酸ナトリウムバッファー；および（３）３７℃でｐＨ６．８の０．０５Ｍ  ＫＨ２ＰＯ４バッファー、を用いて、５０ｒｐｍのＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ（パドル）を用いて行った。
【実施例６】
【０１４１】
３次元印刷された口内分散性の剤形のｉｎ  ｖｉｖｏ評価
この方法を用いて、剤形の効能を確立した。オキシカルバゼピンを含む単一剤形を、１２時間間隔で１日２回対象に投与した。剤形を対象の口中に配置し、場合により一口（５〜２０ｍｌ）の液体を対象に投与することによって、投与を行った。短時間内に剤形は対象の口中で分散した。あるいは、剤形を最小量の液体中に分散し、次いで対象に経口投与した。オキシカルバゼピンの１日量の合計は、約３００ｍｇから約１２００ｍｇの範囲が典型的であった。対象の薬物動態学的プロファイルを、当技術分野では知られている方法を用いて決定した。剤形に対する治療応答の対象のレベルを、当技術分野では知られている方法を用いて決定した。
【実施例７】
【０１４２】
３次元印刷された急速分散性の剤形の調製
上記に記載した３ＤＰプロセスを用いて、オキシカルバゼピンの結合型薬物含有粒子を含むマトリクスを含む、３次元印刷された急速分散性の剤形を調製した。以下に指摘する量の印刷液およびバルク粉末用の成分を用いた。
【０１４３】
【表８】
2019006812.tif 000009
【０１４４】
【表９】
2019006812.tif 000010
【０１４５】
【表１０】
2019006812.tif 000011
【０１４６】
印刷液を、３ＤＰプロセスによってバルク粉末の増加性の層に適用して、ＯＸＣの結合型薬物含有粒子を含むマトリクスを含む、３次元印刷された口内分散性の剤形を調製した。
【０１４７】
【表１１】
2019006812.tif 000012
【０１４８】
本明細書で用いる「約」または「およそ」の語は、特定の値の±１０％、±５％、±２．５％、または±１％を意味するものと理解される。本明細書で用いる「実質的に」の語は、「大部分」、または「少なくとも大多数の」、または「の５０％を超えて」を意味するものと理解される。
【０１４９】
上記は、本発明の特定の実施形態を詳しく記載したものである。本発明の特定の実施形態を本明細書において説明の目的で記載してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに様々な修飾を行うことができることが理解されよう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外は制限されない。本明細書に開示し、請求する実施形態は全て、本開示に鑑みて、過度の実験なしに行い、実行することができる。
【図１】
2019006812.tif 000017
【図２】
2019006812.tif 000018
【図３】
2019006812.tif 000019
【図４Ａ】
2019006812.tif 000020
【図４Ｂ】
2019006812.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月12日(2018.10.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載したとおりの発明。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月19日(2018.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多孔性の３次元印刷された結合型マトリクスを含む急速分散性の固体剤形であって：
ＯＸＣ、少なくとも１つの崩壊剤、少なくとも１つの界面活性剤、および少なくとも１つの結合剤を含む薬物含有粒子；
少なくとも１つの崩壊剤；ならびに
少なくとも１つの結合剤を含み；
該剤形は、水性液体１５ｍｌ中に配置した場合、１５秒以下で分散する、前記剤形。
【請求項２】
本明細書に記載したとおりの発明。
【外国語明細書】
2019006812000001.pdf