(57)【要約】      （修正有）【課題】老化、老人性錯乱、精神病、不安症と精神緊張とがあるときの精神神経症、脳動脈硬化、悪心、鬱病、疲労、衰弱、軽い行動障害、神経過敏、感情不安、反社会的態度、不安症、目眩または失禁またはその兆候を治療する、または、個体、例えばダウン症および他の状態を有する個体において認知機能を改善する、化合物を含む薬学的組成物およびそれらの使用方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2019006819.tif 000024（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素、重水素、およびフッ素から独立して選択）を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019006819.tif 000020
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれが、水素、重水素、およびフッ素から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも１つが、水素ではなく、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれが、水素であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つが、重水素以外であることを特徴とする化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、水素および重水素からそれぞれ独立して選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
上記化合物が、
【化２】
2019006819.tif 000021
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項２に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、水素およびフッ素からそれぞれ独立して選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
上記化合物が、
【化３】
2019006819.tif 000022
からなるグループから選択されることを特徴とする請求項４に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
上記化合物が、
【化４】
2019006819.tif 000023
であることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項７】
請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および、薬学的に受容可能な添加物を有することを特徴とする薬学的組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩の、０．１ｍｇないし１ｇ、および、一つまたはそれより多い薬学的に受容可能な添加物を有する一回服用量形であって、該一回服用量形が、ヒトに対する経口または静脈内の投与に適していることを特徴とする一回服用量形。
【請求項９】
必要とする個体において血流、心拍数または呼吸数を増加させる方法であって、血流、心拍数または呼吸数を増加させるのに効果的な量の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、個体に投与することを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項１０】
必要とする個体において鎮咳する方法であって、鎮咳するのに効果的な量の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、個体に投与することを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項１１】
老化、老人性錯乱、精神病、不安症と精神緊張とがあるときの精神神経症、脳動脈硬化、悪心、鬱病、疲労、衰弱、軽い行動障害、神経過敏、感情不安、反社会的態度、不安症、目眩、失禁またはその兆候を治療する方法であって、
老化、老人性錯乱、精神病、不安症と精神緊張とがあるときの精神神経症、脳動脈硬化、悪心、鬱病、疲労、衰弱、軽い行動障害、神経過敏、感情不安、反社会的態度、不安症、目眩、失禁またはその兆候を治療するのに効果的な、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、老化、老人性錯乱、精神病、不安症と精神緊張とがあるときの精神神経症、脳動脈硬化、悪心、鬱病、疲労、衰弱、軽い行動障害、神経過敏、感情不安、反社会的態度、不安症、目眩または失禁を有する個体に投与することを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項１２】
ダウン症、フェニールケトン尿症、神経線維腫症１型、メープルシロップ尿症、レット症候群、胎児期アルコール症候群、自閉症スペクトル障害、概日リズム崩壊、アルツハイマー病、または痴呆を有する個体において認知機能を改善する方法であって、認知機能を改善するのに効果的な量の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、個体に投与することを含んでいることを特徴とする方法。
【請求項１３】
循環または呼吸の促進剤として使用される、
または、鎮咳剤として使用される、
または、老化、老人性錯乱、精神病、不安症と精神緊張とがあるときの精神神経症、脳動脈硬化、悪心、鬱病、疲労、衰弱、軽い行動障害、神経過敏、感情不安、反社会的態度、不安症、目眩または失禁またはその兆候を治療するのに使用される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
ダウン症、フェニールケトン尿症、神経線維腫症１型、メープルシロップ尿症、レット症候群、胎児期アルコール症候群、自閉症スペクトル障害、概日リズム崩壊、アルツハイマー病または痴呆を有する個体において認知機能を改善するのに使用される、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔関連出願に対する相互参照〕
本願は、２０１１年５月４日に提出された米国仮出願第６１／４８２，５３３に対する優先権を主張し、その内容は、全体的に参照することによってここに組み込まれる。
【０００２】
〔技術分野〕
同位体標識されたおよび／またはフッ素化されたペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）化合物およびその薬学的に受容可能な塩が提供される。化合物を含有する薬学的組成物および一回服用量形、ある病気の治療のために化合物を用いる方法、および、個体、例えばダウン症を有する個体において認知障害を改善する方法も提供される。
【０００３】
〔背景技術〕
１９３０年代末に精神分裂病の治療候補として報告されて以来、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）は、循環および呼吸の促進剤および鎮咳としてだけでなく、老人性錯乱、鬱病、目眩などの中枢神経系に関与する様々な病気および状態の治療法として用いられてきた。ＰＴＺは以下の式を有する。
【０００４】
【化１】
2019006819.tif 000002
【０００５】
ＰＴＺは、ＭＥＴＲＡＺＯＬ、ＣＡＲＤＩＡＺＯＬペンテトラゾールなどを含む商標および類義語で知られる。１９８２年に、米国食品医薬品局は、米国におけるＰＴＺの販売認可を取り消し、単独または他の作用物質と共に用いられるＰＴＺに対してなされた権利のサポートとなる有効性について証拠の提供を要求した。47 Federal Register 19208 (May 4, 1982)を参照されたい。
【０００６】
ＰＴＺは、タイプＡのガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡＡ）レセプターに関与するイオンチャンネルを通じてイオンの通過をブロックまたは減少させると考えられている。ＧＡＢＡは、中枢神経系での主要な抑制神経伝達物質である。ＧＡＢＡは、ＰＴＺおよび他のチャンネルブロッカー、ＧＡＢＡＡレセプターアンタゴニストおよび／またはアロステリック修飾剤の非存在下で、ＧＡＢＡＡレセプターに結合し、レセプターチャンネルを開き、チャンネルを通じて塩化物イオンを通過させる。
【０００７】
最近の研究で、ＰＴＺの投与により学習および記憶が改善できたことが示された。例えば、ダウン症のトランスジェニックマウスのモデルにＰＴＺを日常的な用量で与えたところ、学習の改善が見られ、ＰＴＺ投与後も改善が数ヶ月持続した。Fernandez et al., 2007 Nature Neuroscience 10(4):411-413; Rueda et al., 2008, Neuroscience Letters 433(1):22-27およびU.S. Patent Application Publication No. 2008/0009475, publishedJanuary 10, 2008を参照されたい。これらの開示は、全ての目的のために、全体的に参照することによってここに組み込まれる。
【０００８】
血液中のＰＴＺのピーク濃度は、一般に、静脈内（ＩＶ）または腹腔内（ＩＰ）後１０分以内に起こる。ＰＴＺは経口投与（ＰＯ）後に高い生体利用効率を有し、また、一般的に、ＰＴＺが経口投与されたときに約３０ないし６０分以内にピーク血液レベルが起こる。ＰＴＺは、血液脳関門を容易に通過する。ＰＴＺは、約６０分という、比較的短い血漿中半減期を有する。マウス、ラット、犬、ヒトおよび他の生物系に投与すると、ＰＴＺは、酸化的に代謝され、これが、ＰＴＺの短い半減期の決定要因である。ＰＴＺを特徴付ける代謝物は多数存在し、それらの少なくとも２つは、ＰＴＺの酸化変異体であり、消失した産生物の６０％以上の原因である。これらの代謝物は、６−ヒドロキシペンテトラゾールおよびヒドロキシペンテトラゾールである。酸化は、チトクロームＰ４５０スーパーファミリーの酵素によって起こると考えられている。
【０００９】
in vivoでの比較的短い半減期を補償するために治療適用においてＰＴＺの投与頻度や投与量を増加させると、発作や痙攣を含めて、その副作用がＣｍａｘ駆動される点に注意が必要になってくる。ＰＴＺはまた、用量に依存して、ＣＹＰ４５０を含めた代謝酵素やスーパーファミリーの他のメンバーの活性に対する著しい抑制効果を有する。
【００１０】
ＰＴＺの治療利点と類似またはそれより良い治療利点を有する新しい治療が求められている。このような求められる治療としては、例えば、in vivoでＰＴＺより長い半減期を有する化合物も含まれる。
【００１１】
〔発明の概要〕
ある実施形態では、ここでは、式Ｉを有する化合物：
【００１２】
【化２】
2019006819.tif 000003
【００１３】
またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれが、水素、重水素およびフッ素から独立して選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも一つが、水素でないものが提供される。
【００１４】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれが水素であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも一つが、重水素以外である。
【００１５】
ここで提供される式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素および重水素からそれぞれ独立して選択される。
【００１６】
ある実施形態では、式Ｉを有する化合物は、ここで提供されるように、化合物１−８からなるグループから選択される。ある実施形態では、式Ｉを有する化合物は、化合物１、２および４からなるグループから選択される。
【００１７】
ここで提供される、式Ｉを有する化合物の、他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびフッ素からそれぞれ独立して選択される。
【００１８】
ある実施形態では、式Ｉを有する化合物は、ここで提供されるように、化合物９−１３からなるグループから選択される。
【００１９】
ある実施形態では、式Ｉを有する化合物は、
【００２０】
【化３】
2019006819.tif 000004
【００２１】
である。
【００２２】
ある実施形態では、ここでは、式Ｉを有する化合物および薬学的に受容可能な添加物を含む薬学的組成物が提供される。
【００２３】
他の実施形態では、式Ｉを有する化合物の、０．１ｍｇないし１ｇ、および、一つまたはそれより多い薬学的に受容可能な添加物を有する一回服用量形が提供される。ある実施形態では、一回服用量形は、ヒトへの経口投与に適している。
【００２４】
さらに他の実施形態では、ある量の、式Ｉを有する化合物を投与する処理を含む方法が提供される。ある実施形態では、上記方法は、必要とする個体において血流、心拍数または呼吸数を増加させるために提供され、上記方法は、血流、心拍数または呼吸数を増加させるのに効果的な量の、ここに記載の化合物を、個体に投与することを含んでいる。ある実施形態では、上記方法は、個体において咳を抑制するためのものである。さらに他の実施形態では、老化、老人性錯乱、精神病、不安症と精神緊張とがあるときの精神神経症、脳動脈硬化、悪心、鬱病、疲労、衰弱、軽い行動障害、神経過敏、感情不安、反社会的態度、不安症、目眩、失禁またはその兆候を治療する方法であって、老化、老人性錯乱、精神病、不安症と精神緊張とがあるときの精神神経症、脳動脈硬化、悪心、鬱病、疲労、衰弱、軽い行動障害、神経過敏、感情不安、反社会的態度、不安症、目眩、失禁またはその兆候を治療するのに効果的な、ここに記載の化合物を、老化、老人性錯乱、精神病、不安症と精神緊張とがあるときの精神神経症、脳動脈硬化、悪心、鬱病、疲労、衰弱、軽い行動障害、神経過敏、感情不安、反社会的態度、不安症、目眩または失禁を有する個体に投与することを含んでいる。
【００２５】
ある実施形態では、ダウン症、フェニールケトン尿症、神経線維腫症１型、メープルシロップ尿症、レット症候群、胎児期アルコール症候群、自閉症スペクトル障害、概日リズム崩壊、アルツハイマー病、または痴呆を有する個体において認知機能を改善する方法であって、認知機能を改善するのに効果的な量の、ここに記載の化合物を、個体に投与することを含んでいる方法が提供される。
【００２６】
他の実施形態では、ここでは、循環または呼吸の促進剤として使用される、または、鎮咳剤として使用される、式Ｉを有する化合物が提供される。ある実施形態では、ここで提供される化合物は、老化、老人性錯乱、精神病、不安症と精神緊張とがあるときの精神神経症、脳動脈硬化、悪心、鬱病、疲労、衰弱、軽い行動障害、神経過敏、感情不安、反社会的態度、不安症、目眩または失禁またはその兆候を治療するのに使用される。ある実施形態では、ここで提供される化合物は、ダウン症、フェニールケトン尿症、神経線維腫症１型、メープルシロップ尿症、レット症候群、胎児期アルコール症候群、自閉症スペクトル障害、概日リズム崩壊、アルツハイマー病または痴呆を有する個体において認知機能を改善するのに使用される。
【００２７】
〔図面の簡単な説明〕
図１は、以下の実施例１に記載の代表的な化合物１の分析に用いられる２Ｈ  ＮＭＲを示す。
【００２８】
図２は、以下の実施例４に記載の代表的な化合物１１の分析に用いられる１９Ｆ  ＮＭＲを示す。
【００２９】
図３は、以下の実施例５に記載の代表的な化合物１４の分析に用いられる２Ｈ  ＮＭＲを示す。
【００３０】
〔発明の詳細な実施形態〕
他に定義しない限り、ここで用いられる全ての技術的および化学的用語は、この開示が属する分野の当業者によって普通に理解される意味を有する。ここでの用語に対し複数の定義がある場合は、他の説明がない限り、このセクションでの定義が優先する。
【００３１】
他の説明がない限り、ある位置が「Ｈ」または水素と指定された場合、または、ここで述べる化学構造のある位置が黙示的に水素原子によって占められた場合は、その位置は、その天然同位体組成物において水素を有すると解される。
【００３２】
また、他の説明がない限り、ある位置が特に「Ｄ」または重水素と指定された場合、その位置は、重水素の天然存在度０．０１５％よりも少なくとも３３４０倍大きい（すなわち、少なくとも５０．１％の重水素の導入）存在度で重水素を有すると解される。
【００３３】
ここで用いられる用語「重水素置換」は、分子において一つまたはそれより多い水素原子の、重水素原子での置換を指す。
【００３４】
ここで用いられる用語「同位体標識された」または「同位体標識」は、その原子の天然同位体組成物以外の同位体組成物を有する原子、または、その原子の天然同位体組成物以外の同位体組成物を有する少なくとも一つの原子を含む化合物を指す。例えば、ここで提供される化合物において、ある位置が重水素を有するものと指定された場合、その位置での重水素の存在度は、重水素の天然存在度約０．０１５％よりも実質的に大きいと解される。同位体標識は、その原子の天然同位体存在度の代わりに、分子中の所定の原子での、ある量の特定の同位体の導入のパーセンテージに関して表されることができる。例えば、所定の位置での１％の重水素標識は、所定のサンプル中の分子の１％が特定の位置で重水素を含有することを意味する。ここで提供される化合物の同位体標識は、質量スペクトルや各磁気共鳴スペクトルを含む、当業者に知られる従来の分析方法を用いて決定することができる。
【００３５】
ここで用いられる用語「同位体標識因子」は、分子内の特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。
【００３６】
ここで用いられる用語「アイソトポログ」は、所定の化合物の別の種とは、一つまたはそれより多い位置において、その同位体組成物においてのみ、または、同位体標識のレベルのみ、異なっているような、特定の化合物の種を指す。
【００３７】
用語「薬学的組成物」は、薬学的用途に形成される組成物を指す。
【００３８】
ここで用いられる用語「薬学的に受容可能な」は、薬学的組成物の他の成分と相性がよく、また、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の問題無しに、対象の組織と接触させて用いるのに適し、妥当な利点／危険比に釣り合った、成分を指す。
【００３９】
ここで用いられるように、「薬学的に受容可能な塩」は、受容者に投与されたときに、直接または間接に、この開示の化合物を提供することができる非毒性の塩を意味する。塩は、化合物の塩基性の基と酸との間、または、化合物の酸性の基と塩基との間で形成される。
【００４０】
薬学的に受容可能な塩に普通に用いられる酸は、限定されないが、以下のものを含む：二硫化水素、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸；また、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、蟻酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、琥珀酸、クエン酸、安息香酸および酢酸などの有機酸。
【００４１】
薬学的に受容可能な塩に普通に用いられる塩基は、限定されないが、以下のものを含む：水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、および水酸化ナトリウムなどの無機塩基；また、限定されないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、コリン、デアノル、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルフォリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルフォリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第２級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンを含む、第１級、第２級、第３級、および第４級、脂肪族および芳香族アミンなどの有機塩基。
【００４２】
それゆえ、薬学的に受容可能な塩は、限定されないが、以下のものを含む：硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、モノ水素リン酸塩、ジ水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩。
【００４３】
ここで用いられる用語「治療上効果的な量」は、所望の結果を生成するのに十分な容量を指し、ここで、所望の結果とは、一般的に、（ｉ）治療される病気または状態の一つまたはそれより多い兆候、特に、認知障害兆候、例えば、記憶、学習能力などの、完全な回復ではなくとも、改善または緩和、および、（ｉｉ）認知に関するなんらかの様態を試験する適切な評価試験に基づいて決定されるような認知機能の測定可能な改善である。この用語はまた、研究者、獣医、医師、または臨床医学者によって追求される、細胞、組織、器官、動物またはヒトの、生物学的または医学的反応を引き出すのに十分な化合物の量を指す。
【００４４】
ここで用いられるように、用語「溶媒和物」は、共有結合でない分子間力によって結合した、水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノールなどのような、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒をさらに含む化合物を意味する。用語「水和物」は、溶媒が水であるときに用いられる。薬学的に受容可能な溶媒和物および水和物は、化合物と、一つまたはそれより多い溶媒または水分子との錯体、すなわち、１対約１００個、または、１対約１０個、または、１対約２、３または４個の溶媒または水分子との錯体である。
【００４５】
ここで用いられる用語「プロドラッグ」は、ここで提供される式Ｉの化合物（「親化合物」）にin vivoで容易に変換される化合物を指す。プロドラッグは、例えば、薬学的組成物において、生体利用効率や溶解性がより大きいなど、親化合物に対する利点を有しうる。プロドラッグは、酵素処理や代謝加水分解を含めた種々の機構によって親ドラッグへ変換しうる。
【００４６】
ここで用いられる用語「安定な化合物」は、製造できる程度に、また、ここで述べる目的（例えば、薬学的組成物、治療化合物の生成において使用される中間体、単離可能または貯蔵可能な中間化合物への形成、および、治療作用物質に反応する病気または状態の治療）に有益な十分な期間中、その化合物の完全な状態を維持できる程度に十分安定である化合物を指す。
【００４７】
ここで用いられる用語「対象」は、例えば、マウス、ラット、うさぎ、犬、猫、ギニーピッグ、山羊、牛、馬、豚、羊、猿、霊長類、類人猿またはヒトを含む、動物、好ましくは哺乳類を意味する。ここで用いられる用語「個体」は、対象がヒトである場合である。
【００４８】
ここで用いられる用語「障害」は、通常の機能を損なう、ヒトまたは動物の、体またはその部分の、任意の異常な状態を指す。典型的には、障害は、顕著なサインおよび兆候によって示される。
【００４９】
ここで用いられる通り、「治療」は、対象を苦しめる病気または状態に関し、兆候の少なくとも改善を差し、ここで、改善とは、パラメータ、例えば、記憶や学習能力、精神の錯乱や鬱病または他の認知機能の障害などのような、治療される病気または状態に関連する兆候、の大きさの少なくとも減少を指す、広い意味で用いられる。したがって、治療は、以下のような状況も含む：すなわち、病気または状態、または少なくとも、それに関連する兆候が、完全に抑制され、例えば、発生が防止され、または停止し、例えば終結し、対象が、病気または状態または少なくとも病気または状態を特徴付ける兆候にもはや苦しまないような状況である。「治療」または「治療する」が、認知障害を治療するとの文脈で用いられた場合には、その用語は、適切な評価試験に基づいて決定されうる通り、例えば認知の改善を指す。
【００５０】
ここで用いられる用語「認知障害」は、必ずではないが多くの場合、記憶の障害、学習能力の障害などのような、少なくとも一つの認知機能の、幼児期早期からの障害を指す。
【００５１】
ここで用いられる用語「投与計画」は、時間単位で投与される化合物の特定の量と投与間隔（例えば３回／日、７日間）を指す。
【００５２】
ここで用いられる用語「「約」」は、その用語が限定する数値を修飾し、誤差のマージン以内で可変であるような値を示すことを意図する。データのチャートや表にて与えられる平均値に対する標準偏差のような特定の誤差のマージンが述べられていない場合は、用語「約」は、述べられた値を含む範囲と、有効数字を考慮に入れて切り上げまたは切り捨ててその数に含まれるような範囲とを意味するように解すべきである。
【００５３】
数値範囲が開示されて、「ｎ１からｎ２まで」または「ｎ１−ｎ２まで」との表記が用いられて、ｎ１およびｎ２が数である場合は、他に特定しない限り、この表記は、その数字自身と、それらの間の範囲とを含むことを意図する。この範囲は、端の値およびそれらの間を含めて、整数または連続的としてよい。
【００５４】
〔化合物〕
代謝の安定性が増加したＰＴＺ誘導体は、ある実施形態では、ＰＴＺを超える治療利点を提供し、これは例えば、（ａ）ＰＴＺの治療効果を達成するのに必要な用量の数を減少させることによって対象のコンプライアンスを向上させること、（ｂ）ＰＴＺの治療効果を達成するおよび／または潜在的な副作用の発生を減少させるのに必要な用量の量を減少させること、（ｃ）意図的な過剰投与かどうかにかかわらず、過剰投与に対して、より効果的および／またはより安全な薬を創造すること、および／または（ｄ）通常ＰＴＺを代謝する酵素における多形性に起因する患者間相互の可変性を減少させることによって提供される。ＰＴＺと比べてこれらの特徴のうちの一つまたは全てを有する化合物が望ましく、ここで提供される。
【００５５】
ある様態においては、ここで、式Ｉを有する化合物が提供される。
【００５６】
【化４】
2019006819.tif 000005
【００５７】
式Ｉにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれが、水素、重水素およびフッ素から独立して選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも一つが、水素でない。
【００５８】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれが水素であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のうちの少なくとも一つが重水素でないような、式Ｉの化合物が提供される。
【００５９】
ここで提供される式Ｉの化合物のある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素および重水素からそれぞれ独立して選択される。
【００６０】
ある実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ重水素である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素および重水素から独立して選択される、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素である。
【００６１】
ある実施形態では、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ重水素である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素および重水素から独立して選択される、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である。
【００６２】
ある実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ重水素である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、水素および重水素から独立して選択される、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である。
【００６３】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ重水素である。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、水素および重水素から独立して選択される、または、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である。
【００６４】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ重水素である。
【００６５】
ある実施形態では、一つまたはそれより多い水素が重水素またはフッ素で置き換えられたＰＴＺの構造を有する化合物が、ここで提供される。ある実施形態では、ＰＴＺの重水素アイソトポログが提供される。
【００６６】
重水素（ここではある式では「Ｄ」と称する）は、安定で、非放射性の、水素の同位体である。重水素の一つの特徴は、対応する水素と炭素との結合よりも通常約６倍ないし１０倍安定な、特に強い結合を炭素と形成することである。重水素の一般的な曝露や導入は、治療としてここで提供される化合物の使用によって到達する可能性のあるレベル以内では安全である。
【００６７】
合成に用いる化学物質の起源に依存して、合成される化合物には天然同位体存在度がある程度変動することが知られている。したがって、典型的には、化合物、例えばＰＴＺをどのように生成しても、いくらかの量の重水素アイソトポログが本質的に含まれる。この変動にもかかわらず、天然に豊富で安定な水素同位体の濃度は、ここで提供される化合物の安定な同位体置換の程度と比べてわずかであり、重要でない。
【００６８】
ここで提供されるＰＴＺの重水素アイソトポログは、例えば、アイソトポログにおけるそれぞれ指定された重水素に対し、少なくとも３、０００の（４５％の重水素標識）、最小同位体標識因子を有することができる。他の実施形態では、ここで提供されるＰＴＺの重水素アイソトポログは、少なくとも３，５００（５２．５％重水素標識）、少なくとも４，０００（６０％重水素標識）、少なくとも４，５００（６７．５％重水素標識）、少なくとも５，０００（７５％重水素標識）、少なくとも５，５００（８２．５％重水素標識）、少なくとも６，０００（９０％重水素標識）、少なくとも６，３３３．３（９５％重水素標識）、少なくとも６，４６６．７（９７％重水素標識）、少なくとも６，６００（９９％重水素標識）、または少なくとも６，６３３．３（９９．５％重水素標識）の、それぞれ指定された重水素に対する同位体標識因子を有する。
【００６９】
ここで提供されるＰＴＺの重水素アイソトポログにおける重水素の相対量は、化合物を作るのに用いられる、重水素化された試薬の同位体純度を含む因子の数と、化合物を形成するのに用いられる種々の合成ステップでの重水素の導入の効率とに依存する。ある実施形態では、ここで提供されるＰＴＺの所定の重水素アイソトポログに対し、他のアイソトポログの相対量は、アイソトポログ全体の４９．９％より小さいであろう。他の実施形態では、全体に対するこのようなアイソトポログの相対量は、４７．５％未満、４０％未満、３２．５％未満、２５％未満、１７．５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、１％未満、または０．５％未満であろう。
【００７０】
ある実施形態では、ここで提供される式Ｉの化合物は、以下の化合物：
【００７１】
【化５】
2019006819.tif 000006
【００７２】
またはその薬学的に受容可能な塩からなるグループから選択される。
【００７３】
ある実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の化合物：
【００７４】
【化６】
2019006819.tif 000007
【００７５】
またはその薬学的に受容可能な塩からなるグループから選択される。
【００７６】
ある実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩からなるグループから選択される。
【００７７】
【化７】
2019006819.tif 000008
【００７８】
ここで提供される式Ｉを有する化合物の他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、水素およびフッ素から独立して選択される。
【００７９】
ある実施形態では、Ｒ５およびＲ６はそれぞれフッ素である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、水素およびフッ素から独立して選択される、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ水素である。
【００８０】
ある実施形態では、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれフッ素である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素およびフッ素から独立して選択される、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である。
【００８１】
ある実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれフッ素である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、水素およびフッ素から独立して選択される、または、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である。
【００８２】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれフッ素である。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８は、水素およびフッ素から独立して選択される、または、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ水素である。
【００８３】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれフッ素である。
【００８４】
ある実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは重水素であり、Ｒ５およびＲ６のそれぞれはフッ素である。
【００８５】
ある実施形態では、化合物は、
【００８６】
【化８】
2019006819.tif 000009
【００８７】
またはその薬学的に受容可能な塩からなるグループから選択されて提供される。
【００８８】
ある実施形態では、化合物は、
【００８９】
【化９】
2019006819.tif 000010
【００９０】
またはその薬学的に受容可能な塩からなるグループから選択されて提供される。
【００９１】
ある実施形態では、式Ｉの化合物は、以下の化合物またはその薬学的に受容可能な塩からなるグループから選択される。
【００９２】
【化１０】
2019006819.tif 000011
【００９３】
いかなる特定の理論やメカニズムとの結びつけも意図しないが、ある実施形態では、ここで提供される式Ｉの一つまたはそれより多い化合物は、ある人数の個体に投与したときに、重水素化やフッ素化をされていないＰＴＺを等価の投与単位だけある人数の個体に投与したときの血漿レベルの個体間相互の変動と比べて、血漿レベルの個体間相互の変動を減少させることができると考えられている。ある実施形態では、ここで提供される式Ｉの一つまたはそれより多い化合物は、ある人数の個体に投与したときに、重水素化やフッ素化をされていないＰＴＺを等価の投与単位だけある人数の個体に投与したときの平均の血漿レベルよりも大きい平均の血漿レベルを示すであろうと考えられている。さらに他の実施形態では、ここで提供される式Ｉの一つまたはそれより多い化合物は、ある人数の個体に投与したときに、重水素化やフッ素化をされていないＰＴＺを等価の投与単位だけある人数の個体に投与したときのピーク血漿レベルよりも大きいピーク血漿レベルを示すであろうと考えられている。
【００９４】
ある実施形態では、用語「化合物」は、それが用いられる文脈において、他のものを示さない限り、その薬学的に受容可能な塩、溶媒和物（水和物を含む）、および／またはプロドラッグを含む。
【００９５】
〔合成〕
ここで提供される式Ｉの化合物は、ＰＴＺを作る既知の方法を参照して調製されうる。このような方法は、ここで提供される化合物を合成するための、対応する、重水素化および／またはフッ素化された、および随意的に他の同位体含有試薬および／または中間体を用いること、または、化学構造に同位体原子を導入するための当業者に既知の基準的な合成プロトコルを実行することによって、行うことができる。ある中間体は、精製（例えば、濾過、蒸留、凝華、結晶化、粉砕、固体相抽出およびクロマトグラフィー）をして、またはせずに、用いることができる。例えば、以下に例示するように、ＰＴＺを作るのに有用なある中間体または試薬は、重水素またはフッ素の導入の所望の位置に応じて必要となりうるような、対応する、重水素化またはフッ素化された中間体または試薬で置き換えることができる。
【００９６】
〔スキーム１．  ここで提供される式Ｉの化合物の一般的な合成経路〕
【００９７】
【化１１】
2019006819.tif 000012
【００９８】
スキーム１は、ここで提供される式Ｉの化合物を調製するのに有用な一般的な合成経路を示し、例えば、（上で挙げた）代表的化合物１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２および１３や、また、ＰＴＺの重水素化および／またはフッ素化された他のバージョンを含んでいる。このスキームにおいて、それぞれのＲは、Ｈ、Ｄ、Ｆから独立して選択され、ただし、少なくとも一つのＲはＤまたはＦである。
【００９９】
あるいは、ＰＴＺの重水素化および／またはフッ素化されたバージョンは、Lehnhoff and Ugi, 1995, Heterocycles, 40(2): 801-808に記載された手順に従い、適切に置換されたε−カプロラクタムから調製することができる。
【０１００】
例えば、ここで提供される式Ｉの化合物の合成のための試薬Ａとして有用な、商業的に利用可能な置換シクロヘキサン、例えば、スキーム１に従う化合物１、２、３、９、１０、１１および１２は、それぞれ、以下のシクロヘキサノンである。
【０１０１】
【化１２】
2019006819.tif 000013
【０１０２】
化合物４の調製に有用な試薬Ａの代表的合成は、Lompa-Krzymien and Leitch, 1973, Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 9(2): 331-338に記載されている。化合物５の調製に有用な試薬Ａの代表的合成は、Williams et al., 1964, Monatshefte fuer Chemie, 95(1): 166-177に記載されている。化合物６の調製に有用な試薬Ａの代表的合成は、Takei et al., 2003, Journal of Organometallic Chemistry, 679(1): 32-42に記載されている。化合物７の調製に有用な試薬Ａの代表的合成は、Wehage and Heesing, 1992, Chem. Ber., 125(1): 209-215に記載されている。化合物８の調製に有用な試薬Ａの代表的合成は、Deutsch and Mandelbaum, 1969, Tetrahedron Letters, 10(17):1351-2に記載されている。化合物１３の調製のための試薬Ａの代表的合成は、Cantacuzene and Atlani, 1970, Tetrahedron, 26(10): 2447-2468に記載されている。
【０１０３】
上で示した特定のアプローチおよび化合物は、限定することを意図しない。ここでのスキームにおける化学構造は、同一の変数名（すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒ３など）で認識されるかどうかにかかわらず、ここでの化合物式における対応する位置の置換基の規定と同一となるように規定された変数を描く。他の化合物の合成に有用な化合物構造における置換基の適合性は、当業者の知識の範囲内である。ここで提供される式Ｉの化合物および合成の前駆体を合成する別の方法は、ここでのスキームに明白には示さない経路内の方法も含め、当業者の方法の範囲内である。適用可能な化合物を合成するのに有用な化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は当業者に知られ、例えば、以下に記載されている：Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); GreeneTW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびPaquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)and subsequent editions thereof。
【０１０４】
本発明によって描かれる置換基と変数との組み合わせは、安定な化合物の形成となるもののみである。
【０１０５】
重水素同位体標識された開始物質または試薬の商業的なソースは、特に、Icon Services Inc. (Summit, New Jersey USA), Cambridge Isotope Laboratories (Andover, Massachusetts USA)およびSigma-Aldrich Corp. (St. Louis, Missouri USA)である。ターゲット化合物に重水素を導入する方法は、広く開示されている。生物活性を有する有機分子への重水素の導入についての詳細な実験記述を与えた多くの問題に対しては、例えば、Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals (John Wiley & Sons Ltd.)を参照されたい。
【０１０６】
〔薬学的組成物および一回服用量形〕
ある様態においては、ここでは、ここで提供される式Ｉの化合物、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、またはそのプロドラッグ（以下では「活性成分」と総称する）および薬学的に受容可能な添加物を含む、薬学的組成物が提供される。
【０１０７】
ここで提供される薬学的組成物は、意図される投与経路に合うように形成される。投与の経路の例は、限定されないが、腸管外、例えば、静脈内、皮内、皮下、筋肉内、経口および経皮（局所的）投与を含む。特定の実施形態では、組成物は、対象への、静脈内、皮下、筋肉内、経口または局所的投与に適合した薬学的組成物として、ルーチン処理に従って形成される。ある実施形態では、薬学的組成物は、ヒトへの経口投与のルーチン処理に従って形成される。典型的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要であれば、組成物は、可溶化作用物質や、注射部位の痛みを止めるリドカインのようなおよび局所麻酔剤も含んでよい。
【０１０８】
添加物は、限定されないが、担体、賦形剤、充填剤、着色作用物質、香料、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁作用物質、結合剤、基剤、湿潤作用物質、錠剤崩壊作用物質およびカプセル原料などの不活性物質である。添加物の選択は、その大部分が、投与の特定の形態、活性成分の溶解性と安定性とに対する添加物の効果、および、投与形態の性質のような因子に依存する。
【０１０９】
例えば、担体、アジュバント、基剤などを含め、薬学的組成物に用いうる薬学的に受容可能な添加物は、限定されないが、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血漿タンパク質、例えばヒト血漿アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和野菜脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸カルシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含む。
【０１１０】
薬学的組成物を作るときには、活性成分を賦形剤と混合し、または、カプセル、におい袋、紙またはその他の包装物の形をとりうる担体内に含ませる。意図する投与経路に一致するように、薬学的組成物は、固体、半固体、または液体の形とすることができ、例えば、錠剤、腸溶性コーティング錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、デポー剤、丸薬、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、スラリー、溶液、滅菌注射用溶液、滅菌包装粉末剤、座剤、懸濁液、シロップ剤、エアロゾル、軟膏などである。ある実施形態では、薬学的組成物は、例えば、活性成分の重量で、0.5%まで、1%まで、10%まで、または、25%まで、またはそれを超える量を含有する。ここで提供される薬学的組成物は、従来の薬学的処理に従って形成されてよい（例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, A.R. Gennaro, ed. (Lippincott Williams & Wilkins, Phildelphia PA, 2005)およびEncyclopedia of Pharmaceutical Technology, Third Edition, J. Swarbrick, editor (Informa Healthcare USA, Inc., New York, 2006)を参照されたい）。
【０１１１】
ある実施形態では、薬学的組成物は、経口、腸管外、または静脈内注入投与に適する。
【０１１２】
経口投与は、例えば、舌下錠、舌剤または舌下剤投与を含むことができる。
【０１１３】
ある実施形態では、薬学的組成物は、経口投与に適した錠剤またはカプセル剤の形である。
【０１１４】
錠剤は、例えば、薬学的に上品で、口当たりがよい調製を提供するために、甘味作用物質、香料作用物質、着色作用物質、保存料、またはこれらの組み合わせをさらに含むことができる。
【０１１５】
ある実施形態では、薬学的組成物は、発熱物質を含有しない。
【０１１６】
薬学的組成物は、対象への投与に適する、一回服用量ごとに活性成分の所定量を含む一回服用量形で提供されてもよい。ある実施形態では、一回服用量形は、本開示の化合物および一つまたはそれより多い薬学的に受容可能な添加物を含んで提供される。ここで用いられるような一回服用量形は、公知の通り、ヒトおよび動物への投与に適し、個別包装される、物理的に分離されたユニットを差す。それぞれの一回服用量は、薬学的添加物に関し、所望の治療効果を生むのに十分な活性成分の所定量を含む。一回服用量形の例は、アンプル、注射器、および個別包装される錠剤およびカプセル剤を含む。一回服用量形は、一部分またはそれらを複数個合わせたもので投与してよい。
【０１１７】
薬学的組成物は、一回服用量形を含め、単一の錠剤、丸薬、カプセル、静脈内注射用の単一溶液、単一の飲用可能な溶液、単一のパッチなどの形とすることができる。一回服用量形の投与の経路は、上述のものを含む。
【０１１８】
一回服用量形は、例えば、活性成分を０．１ｍｇないし１グラム含有する。ある実施形態では、一回服用量形は、活性成分を、０．１ｍｇないし５０ｍｇ、０．５ｍｇないし２００ｍｇ、１ｍｇないし１００ｍｇ、１０ｍｇないし２５０ｍｇ、５０ｍｇないし５００ｍｇ、または、１００ｍｇないし１ｇ、含有する。ある実施形態では、一回服用量形は、ここで提供される方法にて対象に投与するための後述の用量と一致する活性成分の量を含有する。
【０１１９】
ある実施形態では、一回服用量形は、活性成分および一つまたはそれより多い薬学的に受容可能な添加物を、０．１ｍｇないし１グラムまたは０．５ｍｇないし２００ｍｇ含有し、ここで、一回服用量形は、ヒトへの経口投与に適する。
【０１２０】
他の実施形態では、薬学的組成物または一回服用量形は、制御放出または遅延解除性処方の形である。本発明はまた、これらの方法に有益な、制御放出または遅延解除性処方および徐放性処方を含め、後述の方法に有益な新しい処方および一回服用量形を提供する。これらの方法では、効果的用量は上述の通りであるが、用量は、１日１回のみ投与される；これは、徐放性処方または制御放出または遅延解除性処方は、即効型処方の、もっと頻繁な投与と同一の治療利点を達成するからである。徐放性処方および制御放出または遅延解除性処方の技術は、ビーズに形成されるものや、浸透圧制御放出された錠剤を含むコーティング錠剤を含めて、公知であり、例えば、米国特許3,062,720、3,247,066、4,256,108、4,160,452、および4,265,874に記載されている。ある実施形態では、経口組成物は、特に、例えばHardy et al., 1987, Alimentary Pharmacology & Therapeutics 1(4) 273-280または米国特許4,663,308に記載されているように、ヒト患者の小腸または大腸において、経口投与される作用物質を放出する公知の技術を用いて作成できる。他の徐放性処方および制御放出または遅延解除性処方は、例えば、国際公開No. WO 01/12233、米国特許3,773,919および米国特許4,767,628、および米国特許出願公開20030068384に記載の通りに用いられてもよい。このような処方は、ポリマー、ポリマーの粒子サイズおよび埋め込み物のサイズに応じて、数時間、１日、数日、数週間または数ヶ月の期間、作用物質を放出する埋め込み物に用いることができる。他の徐放性処方は、EP 0 467 389 A2、WO 93/241150、米国特許5,612,052、WO 97/40085、WO 03/075887、WO 01/01964A2、米国特許5,922,356、WO 94/155587、WO 02/074247A2、WO 98/25642、米国特許5,968,895、6,180,608、U.S. 20030171296、U.S. 20020176841、米国特許5,672,659、5,893,985、5,134,122、5,192,741、5,192,741、4,668,506、4,713,244、5,445,832、4,931,279、5,980,945、WO 02/058672、WO 9726015、WO 97/04744、およびUS20020019446に記載されている。
【０１２１】
ある実施形態では、活性成分の徐放性処方または制御放出または遅延解除性処方は、一日、夕方または夜に行われ、脳内で活性成分の最小治療濃度が、一般に２時間より長い期間、または、一般に３時間より長い期間、または、一般に４時間より長い期間、または、一般に６時間より長い期間、または、一般に８時間より長い期間、または、一般に１２時間より長い期間、持続する。
【０１２２】
他の実施形態では、活性成分のパルス放出処方は、１２時間のサイクルに活性成分の２、３、または４パルスが行われるように行われる。効果的総用量は上述の通りである；パルス放出処方は、１日に１回投与されるが、これは、放出のプロフィールと放出のモードによって、１日に複数の投与の必要性がなくなるからである。
【０１２３】
したがって、米国特許4,777,049および6,555,136に記載されたようなパルス放出技術は、消化管内にて活性作用物質を特定の位置へ投与するのに用いることができる。このようなシステムは、所定の時間に薬を運ぶことを可能にし、随意的に、作用物質の安定性と取り込みとを促進するための局所的なミクロ環境を変えうる他の添加剤とともに、in vivoで放出する目的のために、水の存在以外の外部の状態に頼ることなく、直接結腸に活性作用物質を運ぶのに用いることができる。
【０１２４】
〔方法〕
ある様態においては、（ｉ）対象における系統的な血液循環および／または呼吸を刺激するために；（ｉｉ）対象における咳を抑制するために；（ｉｉｉ）対象が有する病気または状態を治療するために（ここで、病気または状態は、からなるグループから選択され老化、老人性錯乱、精神病、不安症および精神緊張があるときの精神神経症、脳動脈硬化、悪心、鬱病、疲労、衰弱、軽い行動障害、神経過敏、認知障害、感情不安、反社会的態度、不安症、目眩および失禁である）；または（ｉｖ）対象における認知を改善するために、対象に、本開示の化合物を投与することを含む方法がここで提供される。
【０１２５】
認知を改善する方法の実施形態では、対象は、例えば、認知障害を有する。ある実施形態では、認知障害は先天的障害に由来する。認知障害が存在しうる代表的先天的障害は、ダウン症、フェニールケトン尿症、神経線維腫症１型、メープルシロップ尿症、レット症候群、および胎児期アルコール症候群を含む。
【０１２６】
ある実施形態では、認知障害は、遺伝的および／または環境的な原因を有する。例えば、ある実施形態では、認知を改善する方法は、自閉症スペクトル障害内で本開示の化合物を対象に投与することを含む。
【０１２７】
認知を改善する方法のさらに他の実施形態では、対象は、例えば、後天的な状態に由来する認知障害を有する。例えば、認知障害は、アルツハイマー病および痴呆の他の形を含めて、概日リズム崩壊または神経変性の状態由来とすることができる。
【０１２８】
先天的、認知障害の後天的および神経変性の形は、個体が記憶を保存、検索、学習、情報伝達および機能する能力を独立的に減少させる。
【０１２９】
ある実施形態では、知的不能（精神薄弱）を有する対象において認知を改善する方法がここで提供される。知的不能は、幼児期に基本的な運動および言語技術の持続的な遅い学習のパターンを有する認知障害を意味する。知的不能の診断の一つの普通の判定基準は、試験されたＩＱが７０以下である。
【０１３０】
治療の興味の状態は、認知機能を改善する状態を含めて、ダウン症、および、認知機能を障害する他の先天的または後天的な状態を含む。治療の興味の状態には、記憶の障害、学習能力の障害などのような、少なくとも一つの認知機能の、幼児期早期から頻繁に、障害があるようなものが含まれる。ダウン症は、７００人誕生のうちの１人の発生率を有し、米国で４００，０００人を超え、世界でちょうど６百万人存在する、知的不能の最も普通の形である。それは、ダウン症の人では染色体２１が２でなく３コピーある、三染色体性２１とも呼ばれる遺伝的状態である。ダウン症における認知障害は、一般に３５ないし７０のＩＱ、精神年齢が約７歳と等価であること、および、記憶および言語におけるはっきりした欠損で特徴付けられる。
【０１３１】
ある状況では、ここで提供される方法は、認知機能における欠損の部分的または完全な除去を行いうる。例えば、改善の量は、適切な対照、例えばここで提供されるような化合物を投与されないがそれ以外は同一の対象、すなわち、プラセボを投与された、類似の認知能力のレベルを有する対象と比べて、少なくとも約２倍、少なくとも約５倍または少なくとも約１０倍とすることができ、ここで、ある実施形態では、改善の量は、少なくとも、約１．５倍、約２倍、約３倍、約５倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約７５倍、約１００倍、またはそれより多い。ある実施形態では、認知機能における改善は、少なくとも約１％またはそれより多くすることができる。ある実施形態では、改善は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１２％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、またはそれより多くすることができる。
【０１３２】
ある実施形態では、改善は、ここで提供されるような化合物であるＰＴＺ誘導体の投与の前および後に所定の対象（または対象の数）における認知機能のなんらかの様態を測定することによって決定される。ある実施形態では、認知機能の様態は、ここで提供されるようなＰＴＺ誘導体の投与の前に所定の対象（または対象の数）において測定され、次いで、この測定は、ある期間（例えば、数日、数週間、数ヶ月または数年の期間の投与）続く投与計画の完成時またはその間の認知機能の様態の測定と比較される。ある実施形態では、改善は、ここで提供されるようなＰＴＺ誘導体を投与（少なくとも１回、または、他の実施形態では、投与計画）される対象の数において認知機能のなんらかの様態を測定し、ここで提供されるようなＰＴＺ誘導体を投与されない対象の数において行われた測定と比較することによって決定される。
【０１３３】
認知機能における治療有効性または改善の評価は、当業者に公知の任意の試験またはプロトコルを用いて行える。例えば、Clinician's Global Impression of Change (CGI/C)は、臨床試験における総合変化を評価するための最も普通に用いられる試験の一つである。このタイプの測定の妥当性は、患者の総合臨床状態の些細な変化に対する臨床的な関連性を検出する熟練の臨床医の能力に基づく。
【０１３４】
「認知機能における改善」を評価することは、例えば、臨床的な履歴および／または標準化された情報の収集を含むことができる。評価は、例えば、知能指数（ＩＱ）テストを含んでよい。認知機能における改善が、例えば、認知、把握、推論、記憶、イメージの生成、意欲、判断能力、学習、など、およびその様態を評価することを意図した仕事の実行によって決定されるような、認知の様態の任意の測定可能な改善を差しうるということが理解されよう。認知機能改善は、任意の従来のプロトコルを用いて評価することができる。評価試験の多様性は当業者に公知である。例えば、Borkowski et al., “IntellectualAssessment and Intellectual Disability” in Handbook of Intellectual and Developmental Disabilities (eds. Jacobson et al., Springer Science+Business Media, LLC, New York, 2007)、第１４章、261-278ページを参照されたい。
【０１３５】
評価試験は、例えば、Diagnostic Adaptive Behavior Scale (DABS)；改訂版であるWAIS-R and WAIS-IIIを含めたWechsler Adult Intelligence Scale (WAIS)；Mini-Mental State Examination (MMSE)または“Folstein”試験；Blessed Information-記憶-Concentration Test (BIMC)；Fuld Object 記憶Evaluation (FOME)；California Verbal 学習Test (CVLT)およびその改訂版(CVLT-II)などを含む。
【０１３６】
ここで提供される化合物は、時間間隔をおいて１回または複数回投与されてよい。治療の正確な投与および期間は、治療される患者の年齢、体重および状態とともに変わりうるのであり、また、公知の試験プロトコルを用いて経験的に、または、in vivoまたはin vitroの試験または診断データからの推定によって、決定されてもよいということが理解される。任意の特定の個体にとって、特定の投与計画は、個体の必要性および、処方を投与するまたは投与を指導する人の専門的な判断に従って、ゆっくり時間をかけて調整すべきであるということも理解される。特に、ここで提供される化合物は、癲癇を起こす可能性があり、用量は、発作を起こす用量より十分低くすべきである。経口投与されるＰＴＺでは、ヒトにおいて発作を起こす用量は約２０ｍｇ／ｋｇである。
【０１３７】
有利な点として、ここで提供されるＰＴＺの類縁体を含む重水素またはフッ素は、対象に対し、所定の指示に対するＰＴＺに対するものよりも、より少ない用量での投与に適する可能性があり、または、より少ない投与回数に適する可能性がある。
【０１３８】
この開示で提供される方法において投与される化合物の用量は、例えば、対象の体重（ｋｇ）に対し、０．００５ｍｇ／ｋｇないし１０ｍｇ／ｋｇ、０．００１ｍｇ／ｋｇないし０．２ｍｇ／ｋｇ、０．０１ないしｍｇ／ｋｇないし２ｍｇ／ｋｇ、または０．０５ないしｍｇ／ｋｇないし０．５ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。ある実施形態では、投与される用量は、患者の体重の、約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．０２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇである。効果的用量は、例えば、用量あたり０．０１ｍｇないし１．２５グラム、用量あたり１ｍｇないし２５０ｍｇ、または用量あたり２．５ｍｇないし７０ｍｇの範囲とすることができる。１日の用量は、例えば、１日０．１ｍｇないし５グラム、または、１日１ｍｇないし１グラム、または、１日３ｍｇないし３００ｍｇの範囲とすることができる。種々の実施形態において、投与される用量は、１日に、１回、２回、３回または４回投与可能なものとして、約１グラム、約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約１００ｍｇ、約５０ｍｇ、約２５ｍｇ、約１０ｍｇ、約５ｍｇ、約１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、または約０．０５ｍｇである。ある実施形態では、投与用量は、一回服用量形に対して上述の通りの用量である。
【０１３９】
ここで提供される化合物の使用の投与計画は、限定されないが、以下のものを含めて、種々の因子を考慮して、当業者のうちの一人によって選択される：年齢、体重、性別、受容者の医学的状態、治療される状態の重大度、投与の経路、受容者の代謝および排泄の機能のレベル、採用される投与形式、採用される特定の化合物およびその塩。
【０１４０】
ここで提供される化合物は、単一の１日の用量で投与してもよい、すなわち、全体の１日の用量を、１日に２回、３回またはそれより多い回数の用量に分けて投与してもよい。経皮形式を介して運ばれる場合、投与は連続的である。
【０１４１】
提供される方法によれば、ここで提供される化合物は、例えば、投与計画において投与されることができる。投与計画は、例えば、数日、数週間、数ヶ月または数年の間、１日１回対象に対し、ここで提供されるような化合物を投与することを含むことができる。投与計画は、通常、少なくとも約２日、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約１ヶ月、またはそれより長い間、維持される。本発明のある実施形態では、間欠性の投与計画が用いられる、すなわち、１ヶ月に１回、１週間おきに、１日おきに、１週間に１回、１週間に２回、などである。
【０１４２】
ある様態においては、細胞内のＧＡＢＡＡと関連するイオンチャンネルを通ってイオンの流れをブロックする方法がここで提供される。このような方法は、細胞を、ここで提供される化合物または薬学的組成物と接触させるステップを含んでいる。
【０１４３】
ある様態においては、対象のＣＮＳにおけるレセプターのＧＡＢＡ活性化を抑制する方法がここで提供される。このような方法は、対象に、ここで提供される化合物または薬学的組成物を投与するステップを含んでいる。
【０１４４】
ある様態においては、ＰＴＺによって有利に治療される障害で苦しんでいる、または苦しむことになりやすい対象を治療する方法がここで提供される。このような方法は、対象に、ここで提供される化合物または薬学的組成物の治療に効果的な量を投与するステップを含んでいる。
【０１４５】
ある様態においては、ＰＴＺによって有利に治療される障害で苦しんでいる、または苦しむことになりやすい対象を治療する方法がここで提供され、この方法は、対象に、ここで提供される化合物または薬学的組成物の治療に効果的な量を投与するステップを含んでおり、それによって、（１）ないし（５）のそれぞれの場合において、ＰＴＺと比べて、以下のことを達成する：（１）化合物またはその代謝物の血漿レベルの個体間相互の変動の減少；（２）投与単位あたり、化合物の平均血漿レベルの増加、または、化合物の少なくとも一つの代謝物の平均血漿レベルの減少；（３）対象における、少なくとも一つのチトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼ同機能酵素を介した代謝の減少；（４）対象における、少なくとも一つの、多様な形態で表現されるチトクロームＰ４５０同機能酵素を介した代謝の減少；（５）障害の、少なくとも一つの、サインまたは兆候の改善。ある実施形態では、ＰＴＺと比べて、約５％を超えて、約１０％を超えて、約２０％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、または約５０％を超えて、化合物またはその代謝物の血漿レベルの個体間相互の変動が減少し；化合物の平均血漿レベルが増加し；化合物による、チトクロームＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼ同機能酵素の抑制が増加し；または、少なくとも一つの、多様な形態で表現されるチトクロームＰ４５０同機能酵素による化合物の代謝が減少する。
【０１４６】
ある様態においては、認知障害で苦しんでいる、または苦しむことになりやすい対象を治療する方法がここで提供され、この方法は、等価の対象に同一の投与計画で投与されたＰＴＺのモル等価物の血漿曝露レベルと比べて、より大きな、ＰＴＺの誘導体の血漿曝露レベルを投与によって提供するような、ＰＴＺの誘導体（ここで提供されるような化合物）を対象に投与するステップを含んでいる。ある実施形態では、血漿曝露レベルは、ＰＴＺの血漿曝露レベルの、少なくとも１１０％、少なくとも１１５％、少なくとも１２０％、少なくとも１２５％、少なくとも１３０％、少なくとも１３５％、少なくとも約１４０％、少なくとも約１４５％、またはそれを超える。ある実施形態では、ＰＴＺの誘導体は、同一の投与計画を用いて投与されるモル等価ＰＴＺ組成物と比べて、ＰＴＺより長い血漿半減期を有する。ある実施形態では、ＰＴＺの誘導体では、同一の投与計画を用いて投与されるモル等価ＰＴＺ組成物と比べて、代謝物生成の速度と量とが減少する。ある実施形態では、ＰＴＺの誘導体の投与は、ＰＴＺおよび同一の投与計画を用いて投与されるＰＴＺのモル等価物から生成されるＰＴＺ代謝物の血漿曝露レベルと比べて、ＰＴＺの誘導体の血漿曝露レベルの増加と、代謝物の血漿曝露レベルの減少との両方を提供する。化合物または代謝物の血漿曝露レベルは、以下に記載の方法、および、それらに記載の任意の引用文献またはそこで行われる任意の変更を用いて測定することができる：Li et al., 2005, Rapid Communications in Mass Spectrometry 19: 1943-1950; Jindal et al., 1989, Journal of Chromatography, Biomedical Applications 493(2): 392-7; Schwartz etal., 1966, Biochemical Pharmacology 15(5): 645-55; Mehvar et al.,1987, Drug Metabolism and Disposition 15(2): 250-5; Roberts et al., 1981, Journal of Chromatography, Biomedical Applications 226(1): 175-82。
【０１４７】
〔実施例〕
〔実施例１：d10-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン（１）の合成〕
〔スキーム２〕
【０１４８】
【化１３】
2019006819.tif 000014
【０１４９】
四塩化ケイ素 (0.35 mL, 3 mmol, 1.0 当量) を、d10-シクロヘキサノン (CDN Isotopes, 99.3 atom% D) (0.31 mL, 3 mmol, 1.0 当量)、アジ化ナトリウム (0.59 g, 9 mmol, 9.0 当量)、および無水アセトニトリル (12 mL)の希薄懸濁液に、滴下し加えた。この混合物を徐々に加温し、上記懸濁液をより懸濁させた。この混合物を室温で１５時間撹拌後、アリコートを10%炭酸ナトリウム溶液中でクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、わずかに検出される量の化合物（１）が形成されたことを示した。さらに２４時間後、クエンチしたアリコートのＴＬＣは、より多くの化合物（１）が形成されたことを示したが、高水準のＲｆ成分は残存した。化合物（１）の形成を最大にするため、この反応を合計６．５日間継続した。反応懸濁液を、冷却した１０％炭酸ナトリウム重水溶液(50 mL)にゆっくりと注ぎ、水溶性混合物をジクロロメタンで抽出した(3×25 mL)。一体化したジクロロメタン層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧下で濃縮し、徐々に結晶化する淡黄色のオイルを得た。粗生成物を最少量のジクロロメタンに再溶解し、シリカゲルに吸着させた。吸着させた物質を、２５〜７５％の酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムによって精製し、固形物を得た。この固形物を粉砕、濾過、および２５〜３０℃の真空オーブン中で一晩乾燥させ、化合物（１）(429 mg)を白色固体として得た。
【０１５０】
化合物（１）の特性：
融点：59.4-59.5℃
純度：>99%  HP-1 GC キャピラリーカラム (30 m×320 μm×0.25 μm; １分間50 ℃に保持、ランプ 20 ℃/分で280℃まで、１分間２８０℃に保持; 保持時間 = 7.51分)に基づくガスクロマトグラフィー分析（ＧＣ分析）による
MS：m/z = 149.1 (M+H+)
CDCl3中で実施した1H NMR, 2H NMRおよび13C NMRスペクトルの各スペクトルにおいて、生成物が化合物（１）と一致した。図１は、典型的な2H NMRスペクトルを示す。
【０１５１】
〔実施例２：6,6,10,10-d4-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン（２）の合成〕
〔スキーム３〕
【０１５２】
【化１４】
2019006819.tif 000015
【０１５３】
四塩化ケイ素(0.72 mL, 7.85 mmol, 1.2 当量)を、2,2,6,6-d4-シクロヘキサノン (Aldrich Isotopes, 98 atom% D) (0.64 g, 6.26 mmol, 1.0 当量)、アジ化ナトリウム (1.22g, 18.76 mmol, 3 当量)の無水アセトニトリル (24 mL)の懸濁液に、滴下し加えた。この混合物を、室温で週末にかけて撹拌した（６０時間）。アリコートを10%炭酸ナトリウム重水溶液中でクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出した。ＴＬＣは、化合物（２）の生成および少量の原料物質を示した。反応懸濁液を、冷却した１０％炭酸ナトリウム重水溶液(36 mL)に注ぎ、水溶性混合物を酢酸エチルで２度抽出した(1×150 mLおよび 1×50 mL)。一体化した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を淡黄色のオイル(0.8 g)として得た。この粗生成物を最少量のジクロロメタンに再溶解し、シリカゲルに吸着させた(3.4 g)。吸着させた物質を、２０〜８５％の酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステム(SF25-12 g)によって精製し、化合物（２）(400 mg, 収率45%) を２５〜３０℃の真空オーブン中で乾燥させた白色固体として得た。
【０１５４】
化合物（２）の特性：
融点：59.0-59.1℃
純度：99.7%  HP-1 GC キャピラリーカラム (30 m×320 μm×0.25 μm; スプリット法：20:1,１分間50 ℃に保持、ランプ 20 ℃/分で280℃まで、１分間２８０℃に保持; 保持時間 = 7.49分)に基づくガスクロマトグラフィー分析（ＧＣ分析）による
質量分析：m/z = 143.1 (M+H+)
CDCl3中で実施した1H NMR, 13C NMR, COSY NMRおよび 2H NMRの各スペクトルにおいて、生成物が化合物（２）と一致した。
【０１５５】
〔実施例３：6,6,8,8,10,10-d6-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]-アゼピン（４）の合成〕
〔スキーム４〕
【０１５６】
【化１５】
2019006819.tif 000016
【０１５７】
パラトルエンスルホン酸ヒドラジド(6.0 g, 32 mmol, 1 当量)を、1,4-シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール (SM3) (5.0 g, 32 mmol, 1.0 当量) の重メタノール溶液 (60 mL)に加えた。この溶液は高粘度となり、撹拌を１時間継続した。重水素化ホウ素ナトリウム(4 g, 96 mmol, 3 当量)を少しずつ、反応液にゆっくり添加した。注記：この添加中は要注意。反応容器に上部空間を大量に残すこと。この反応はゆっくりと始まるが、そのうちに、発泡と共に大量のガスを放出する。
【０１５８】
重水素化ホウ素ナトリウムの添加完了後、反応物を１時間還流した。反応物を室温に冷却し、１０％塩酸を加えた(100mL)。反応物を１０分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した(3×50 mL)。一体化した有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、反応物を減圧下（低減圧）、〜３０℃で、〜３０ｍＬに濃縮した。この残渣をバイアルに移し、残りの溶液を窒素気流下で除去し、化合物（３−１）を、〜４０％パラトルエンスルホン酸ヒドラジドと混合した黄色オイルとして得た（全量３．２ｇ（生成物〜１．３ｇ）、収率４０％）。
【０１５９】
4,4-d2-シクロヘキサノン(3-1) (1.6 g粗製物, 6.5 mmol, 1.0 当量)を、１０％炭酸カリウム重水溶液(20 mL) およびアセトニトリル(0.5 mL)に懸濁させた。反応物を、３６時間撹拌した。この時点で、ＮＭＲは、反応完了を示した。反応物を、ジクロロメタンで抽出した(3×10 mL)。一体化した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、得られた溶液を窒素気流下で濃縮し、化合物（３−２）をオレンジ色のオイルをして得た(320 mg, 収率47%)。
【０１６０】
アジ化ナトリウム(563 mg, 8.7 mmol, 3 当量)および四塩化ケイ素(0.375 mL, 3.2 mmol, 1 当量)を、2,2,4,4,6,6-d6-シクロヘキサノン (3-2) (300 mg, 2.9 mmol, 1 当量)の無水アセトニトリル溶液(5 mL)に、ゆっくり加えた。反応物を室温で〜４０時間撹拌した。このとき、ＧＣは、反応完了を示した。反応物を０℃に冷却し、１０％炭酸ナトリウム重水溶液(3 mL)を反応物にゆっくり加え、反応物を３０分撹拌した。ゲル状の懸濁液をセライトに通して濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した(10 mL)。得られた層を分離し、酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物を濾過、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下で濃縮し、１８０ｍｇの物質（ＧＣによる純度：〜９０％）を得た。この物質を、０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムによるクロマトグラフにかけ、化合物（４）(80 mg, 収率27%)を白色固体として得た。
【０１６１】
化合物（４）の特性：
融点：58.1-59.3℃
純度：99.8%  HP-1 GC キャピラリーカラム (詳細は実施例１参照、保持時間 = 7.52分)に基づくガスクロマトグラフィー分析（ＧＣ分析）による
質量分析：m/z = 145.2 (M+H+)
CDCl3中で実施した1H NMR, 13C NMR, COSY NMRおよび 2H NMRの各スペクトルにおいて、生成物が化合物（４）と一致した。
【０１６２】
〔実施例４：7,7-ジフルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン(11)の合成〕
〔スキーム５〕
【０１６３】
【化１６】
2019006819.tif 000017
【０１６４】
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール（１３−１）：
シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(SM13) (6.24 g, 40 mmol, 1.0 当量)のメタノール溶液(90 mL)の冷却液（０℃）を、少しずつ水素化ホウ素ナトリウム(1.60 g, 42mmol, 1.05 当量)で処理した。この添加により発熱し、水素を放出した。各回の添加時の反応温度を、１０℃以下に維持し、次の添加前に混合物を０℃まで再冷却した。水素化ホウ素ナトリウムの添加を終えたら、混合物を０℃で４５分撹拌した後、室温に温めながら１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、大部分のメタノールを除去した。残渣の油状固形物を水(40 mL)および 飽和食塩水(40 mL)で希釈し、非油状物を分離した。混合物を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチルで抽出した(3×50 mL)。一体化した有機層を飽和食塩水(25 ml)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣の無色オイルを酢酸エチルに再溶解させ、その溶液をヘプタン(45 mL)で希釈し、混濁液を濃縮し、粗製化合物（１３−１）を無色オイルとして得た。これ以降、粗製化合物（１３−１）を用いた。
【０１６５】
8-(ベンジルオキシ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン（１３−２）：
６０％水素化ナトリウム鉱油混合物のＴＨＦ(50 mL)懸濁液を、氷浴中で冷却した。粗化合物（１３−１）(6.10 g, 38.6 mmol, 1.0 当量) のTHF (40 mL)溶液を、５℃未満に維持し、ゆっくり加えた。混合物を氷浴中で２０分撹拌し、室温に温め１時間撹拌した。水素の発生は非常に遅かった。混合物を〜４５℃に温め、１時間維持した（水素の発生は実質的に終了）。黄褐色の懸濁液を室温に冷却し、臭化ベンジル(7.26 g, 5.0 mL, 42.5 mmol, 1.1 当量)を滴下して加えた。添加時に際立った発熱は起こらなかったが、添加後、反応温度を２１〜２５℃まで１５分以上徐々に上昇させた。混合物を室温で週末をまたいで撹拌した。飽和塩化アンモニウム(45 mL)を非常にゆっくり添加することにより、混合物をクエンチした。二相の懸濁液を水(15 mL)で洗浄し、１：１の酢酸エチル／ヘプタン(150 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄(2×50 mL)、硫酸ナトリウム乾燥、濾過、減圧下で濾液を濃縮した。残渣の黄色オイルを最少量のジクロロメタンに溶解し、シリカゲルに吸着させ、ヘプタンにシリカゲルを充填したカラムにドライロードした。カラムを、０〜１５％の酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出し、化合物（１３−２）を淡黄色のオイルとして得た。
【０１６６】
4-(ベンジルオキシ)シクロヘキサノン（１３−３）：
１Ｎ塩酸(60 mL)を、化合物（１３−２）(9.15 g. 36.9 mmol)のＴＨＦ(90 mL)溶液に加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、大部分のＴＨＦを除去した。飽和重炭酸ナトリウムをゆっくり添加することにより、残渣の水溶性オイルをアルカリ性にし、酢酸エチルとヘプタンの混合液で１〜２回抽出した。有機層を飽和食塩水(50 mL)で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧下で濃縮し、粗製化合物（１３−３）を黄色オイルとして得た。粗製化合物（１３−３）これ以降、粗製化合物（１３−３）を用いた。
【０１６７】
7-(ベンジルオキシ)-6,7,8,9-テチラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン（１３−４）：
アジ化ナトリウム(5.95 g, 91.5 mmol, 3.0 当量)を、粗製化合物（１３−３）(6.22 g, 20.5 mmol, 1.0 当量)のアセトニトリル(120 mL)溶液に加えた。四塩化ケイ素(3.6 mL,30.5 mmol, 1.0 当量)を、懸濁液に滴下し加え、混合物を室温で撹拌すると、懸濁液の粘度がより高くなった。〜２０時間後、高粘度の黄色懸濁液を、冷却した（〜５℃）１０％炭酸ナトリウム(700 mL)にゆっくりと注いだ。この懸濁液を酢酸エチルで抽出 (3×200mL, 1×100 mL)すると、水層にいくつかの不溶性物質が残存した。一体化した有機層を飽和食塩水で洗浄(2×150 mL)、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧下で濃縮し、黄褐色のオイルを得た。ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘプタン，Hanessian染色液）は、化合物（１３−３）、高水準のＲｆの不純物、および基準物質を示した。粗生成物を酢酸エチル(250 mL)に溶解し、シリカゲル(5 g)および活性炭(0.7 g)を加え、溶液を４０℃で１５分撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドを酢酸エチル(400 mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、淡褐色の固形物を得た。粗生成物を０〜５％のメタノール／ジクロロメタンで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムによって精製し、化合物（１３−４）(4.12 g, LCMSによる純度~91%)を黄色がかった白色固体として得た。
【０１６８】
6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン-7-オール（１３−５）：
1,4-シクロヘキサジエン(10.13 g, 11.8 mL, 126.6 mmol, 7.5 当量)、 20% Pd/C (0.41 g, 50% wet)、および化合物（１３−４）(4.12 g, 16.88 mmol, 1.0 当量) の混合物のエタノール(150 mL)溶液を、２１．５時間還流した。混合物を室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをエタノール(200 mL)で洗浄した。濾液（やや混濁）を濃縮し、灰白色の固形物を得た。この固形物を温アセトン(100 mL)に再溶解し、溶液を冷却してセライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをアセトン(100 mL)で洗浄した。濾液を濃縮して固体を得、この固体をMTBE(50mL)で粉砕、濾過、４０〜４５℃の真空オーブン中で１７時間乾燥し、化合物（１３−５）を薄い灰色の固形物として得た。
【０１６９】
8,9-ジヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン-7(6H)-オン（１１−１）：
Dess-Martinペルヨージナン(630 mg, 1.52 mmol, 1.3 当量)を、6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン-7-オール(１３−５) (200 mg, 1.29 mmol, 1.0 当量)の THF (3.0 mL)溶液に加え、混合物を終夜撹拌した。重炭酸ナトリウム(20mL)を反応物に加え、３０分撹拌した。混合物をジクロロメタン(3×50 mL)で抽出した。一体化した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、３０〜１００％の酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムによるクロマトグラフにかけ、化合物（１１）(70 mg, 収率36%)を白色固体として得た。
【０１７０】
7,7-ジフルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン（１１）：
トリエチルアミン三フッ化水素酸塩(0.13 mL, 0.8 mmol, 3.0 当量)およびXtalfluor-M試薬(126 mg, 0.52 mmol, 2.0 当量)を、8,9-ジヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-α]アゼピン-7(6H)-オン(１１−１)(40 mg, 0.26 mmol, 1.0 当量)のジクロロメタン(3 mL)溶液に、順次加えた。混合物を終夜室温で撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを反応物に加え、３０分撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した(3×50 mL)。一体化した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、１０〜４０％の酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムによるクロマトグラフにかけ、化合物（１１）(70 mg, 収率66%)を白色固体として得た。
【０１７１】
化合物（１１）の特性：
純度：>99%  HP-5MS GC キャピラリーカラム(30 m×250 μm×0.25 μm; １分間50℃に保持, ランプ 20℃/minで280℃まで, １分間２８０℃に保持; 移動相, 5% フェニルメチルシロキサン, 保持時間 = 7.37分)に基づくガスクロマトグラフィー分析（ＧＣ分析）による
GC-MS：174.0 [M]+
CDCl3中で実施した1H NMR, COSY NMR, 13C NMRおよび19F NMRの各スペクトルにおいて、生成物が化合物（１１）と一致した。図２は、19F NMRスペクトルを示す。
【０１７２】
〔実施例５：6,6,10,10-d4-8,8-ジフルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン(14)の合成〕
〔スキーム６〕
【０１７３】
【化１７】
2019006819.tif 000018
【０１７４】
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール（１４−１）：
水素化ホウ素ナトリウム(0.8 g, 21 mmol, 1.05 当量)を、０〜１０℃で、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(SM14) (3.1 g, 20 mmol, 1.0 当量)をメタノール(50 mL)に溶解させた溶液に、少しずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌、減圧下で濃縮し、大部分の溶媒を除去した。混合物に水(50 mL)を加え、３０分撹拌した。混合物を酢酸エチル(3×50 mL)で抽出し、一体化した有機層を1N HCl (30 mL) 、水、および飽和食塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過、濾液を減圧下で濃縮し、化合物（１４−１）(3.0 g, 収率96%)を、無色オイルとして得た。これ以降、この無色オイルを用いた。
【０１７５】
4-(ベンジルオキシ)シクロヘキサノン（１４−２）：
６０％水素化ナトリウム鉱油分散物を、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オー（１４−１）(3.0 g, 19 mmol, 1.0 当量)の無水THF (50 mL)溶液に、０℃で加えた。６時間後、臭化ベンジル(2.5 mL, 21.3 mmol, 1.1 当量)を混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。4N HCl溶液(30 mL)を加え、反応物を室温でさらに６時間撹拌した。反応物を、4N水酸化ナトリウムでｐＨ〜７に中和し、酢酸エチル(3×100 mL)で抽出した。一体化した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜３０％の酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムによるクロマトグラフにかけ、化合物（１４−２）(3.0 g, 収率77%)を淡黄色のオイルとして得た。
【０１７６】
4-(ベンジルオキシ)-2,2,6,6-d4-シクロヘキサノン（１４−３）：
トリアザビシクロデセン（ＴＢＤ）(200 mg, 1.44 mmol, 0.1 当量)を、4-(ベンジルオキシ)シクロヘキサノン（１４−２）(3.0 g, 14.7 mmol, 1.0 当量)をクロロホルム-d (50 mL)に溶解させた溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した時点では、1H-NMRは、８５％の重水素結合を示した。混合物を６時間還流した時点では、1H-NMRは、完全に重水素交換されたことを示した。反応物を室温に冷却し、1N HCl (20 mL) 、水、および飽和食塩水で連続的に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物（１４−３）(3.0 g, 収率98%)を淡黄色オイルとして得た。これ以降、この淡黄色オイルを用いた。
【０１７７】
8-(ベンジルオキシ)- 6,6,10,10-d4-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン （１４−４）：
アジ化ナトリウム(2.81 g, 43.2 mmol, 3.0 当量)および四塩化ケイ素(1.65 mL, 14.4 mmol, 1.0 当量)を、4-(ベンジルオキシ)-2,2,6,6-d4-シクロヘキサノン（１４‐３）(3.0 g, 14.4 mmol, 1.0 当量)の無水アセトニトリル溶液(40 mL)に加えた。反応物を室温で４８時間撹拌し、氷冷した飽和重炭酸ナトリウム(100 mL)を注いだ。混合物を３０分撹拌し、ジクロロメタンで抽出した(3×150 mL)。一体化した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜５％メタノール／ジクロロメタンのグラジエントで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムによるクロマトグラフで精製し、化合物（１４−４）(2.7 g, 収率75%, ６位および１０位のプロトン7%)を白色固体として得た。
【０１７８】
6,6,10,10-d4-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン-7-オール（１４−５）：
7-(ベンジルオキシ)-6,6,10,10-d4-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン(14-4) (2.7 g, 10.9 mmol, 1.0 当量)をエタノール(200 mL)に溶解し、20 % Pd/C (270 mg, 50% wet) および1,4-シクロヘキサジエン(12 mL, 127 mmol, 12 当量)を添加した。混合物を終夜還流し、室温に冷却し、セライトパッドを通して濾過し、セライトパッドをエタノール(100 mL)で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物（１４−５）(1.55 g, 収率90%)を黄色がかった白色固体として得た。これ以降、この黄色がかった白色固体を用いた。
【０１７９】
6,6,10,10-d4-8,9-ジヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン-7(6H)-オン（１４−６）：
無水DMSO (0.8 mL, 22 mmol, 2.4 当量)を、塩化オキサリル(0.95 mL, 11 mmol, 1.2当量)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、−７８℃で加えた。混合物を３０分−７８℃で撹拌した後、6,6,10,10-d4-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン-7-オール（１４−５）(1.5 g, 9.5 mmol, 1.0 当量) のジクロロメタン(200 mL)溶液を、−６５℃以下に維持しつつ滴下した。反応物を−７８℃で３０分撹拌した。トリエチルアミン(7.7mL, 55 mmol, 6 当量)を加え、混合物を−７８℃で３０分撹拌した。室温に温めた後、水(100mL)を加え、有機層を分離、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜５％メタノール／ジクロロメタンのグラジエントで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムによるクロマトグラフで精製し、化合物（１４−６）(800mg, 収率55%)を白色固体として得た。
【０１８０】
6,6,10,10-d4-8,8-ジフルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン (14) ：
トリエチルアミンフッ化水素酸塩(0.68 mL, 4.2 mmol, 3.0 当量)およびXTALFLUOR-M試薬(680 mg, 2.8 mmol, 2.0 当量)を、6,6,10,10-d4-8,9-ジヒドロ-5H-テトラゾロ[1,5-a]アゼピン-7(6H)-オン(14-6) (220mg, 1.4 mmol, 1.0 当量)のジクロロメタン(10 mL)に加えた。混合物を終夜室温で撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム(30 mL)を加えた。混合物を３０分撹拌し、ジクロロメタンで抽出した(3×50mL)。一体化した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１０〜４０％の酢酸エチル／ヘプタンのグラジエントで溶出するAnaLogix自動クロマトグラフィーシステムで精製し、化合物（１４）(200 mg, 収率80%)を白色固体として得た。
【０１８１】
化合物（１４）の特性：
純度：>99%  HP-5MS GC キャピラリーカラム(30 m×250 μm×0.25 μm; １分間50℃に保持, ランプ 20℃/minで280℃まで, １分間２８０℃に保持; 移動相, 5% フェニルメチルシロキサン, 保持時間 = 7.43分)に基づくガスクロマトグラフィー分析（ＧＣ分析）による
GC-MS：178.1 [M]+
CDCl3中で実施した1H NMR, COSY NMR, 13C NMR、19F NMRおよび2H NMRの各スペクトルにおいて、生成物が化合物（１１）と一致した。図３は、2H NMRスペクトルを示す。
【０１８２】
〔実施例６：ヒト肝臓ミクロソームにおける代謝安定性の評価〕
刊行物による報告では、重水素置換体が、化合物の代謝率を変化させると共に予測できない影響を及ぼすことが観察されている。例えば、Blake et al., 1975, J. Pharm. Sci.64:367-391; Foster, 1985, Adv. Drug Res. 14:1-40; Kushner et al., 1999, Can. J.Physiol. Pharmacol. 79-88; Fisher et al., 2006, Curr. Opin. Drug Discov. Devel.9:101-109; Fukuto et al., 1991, J. Med. Chem. 34:2871-2876。
【０１８３】
本実施例では、重水素化されたＰＴＺのアイソトポログが互いに異なる代謝半減期を示し、ＰＴＺとも異なる代謝半減期を示すことを実証した。
【０１８４】
ヒト肝臓ミクロソーム(Lot# FJM)は、Celsis (Baltimore, MD)から入手した。ＮＡＤＰＨ再生系溶液Ａ(Lot# 29850)および溶液Ｂ(Lot# 28594)は、BD Gentest (Woburn, MA)から入手した。テストステロン(Lot# FE111011-01)は、Cerilliant (Round Rock, TX)から購入した。すべての溶媒および緩衝液は、市販品をさらに精製せずに用いた。
【０１８５】
個々の試験化合物およびテストステロンを、１０ｍＭの株ＤＭＳＯ溶液として準備した。混合物を、５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４，３ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍｇ／ｍＬヒト肝臓ミクロソーム、および１μＭ試験化合物またはテストステロンを、５分、３７℃の振動水浴中でプレインキュベートした。ＮＡＤＰＨ再生系(1.3 mM NADP+, 3.3mMグルコース-6-リン酸, 0.4 U/mLグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ, and 3.3 mM塩化マグネシウム)は、溶液Ａ：溶液Ｂ＝５：１の混和物を準備し、３７℃の振動水浴中で温めた。インキュベーション混合物にＮＡＤＰＨ再生系を添加することにより、反応が開始した。インキュベーションの０，５，１０，１５，３０，４５分後、０．１ｍＬの反応混合物をインキュベーションプレートから取り除き、適当な９６ウェルクラッシュプレートの氷冷アセトニトリル０．１５ｍＬと混合した。９６ウェルクラッシュプレートを、１５分静置し、サンプルを遠心分離(2,500 g, 10分 4°C)し、タンパク質を沈殿させた。上澄みを、９６ウェルシャロー注入プレート中で0.015 μMベラパミル(内部標準)を含む水を用いて1:1(v/v)に希釈し、ＡＰＩ１５０単一四重極質量分析計に利用可能なLC/MSまたはLC/MS/MS分析に提出した。
【０１８６】
残存化合物（％Ｒ）を、ゼロ時点に対する比較によるLC/MSのピーク面積から決定した。代謝半減期(t1/2)および固有クリアランス値(CLint)は、ｌｎ（％）対時間の傾きから算出した。
【０１８７】
表１に示すように、検査した評価条件下では、化合物１，２，４のin vitroの代謝半減期(t1/2)が、ＰＴＺの代謝半減期(t1/2)よりも上昇した。
【０１８８】
【表１】
2019006819.tif 000019
【０１８９】
表１の結果は、重水素化されたＰＴＺのアイソトポログの半減期が、不規則であり、分子内の重水素化位置によって互いに異なることを示している。
【０１９０】
詳細には説明しないが、当業者であれば、上述の説明および説明に役立つ実施例、本発明に係る化合物の製造および利用、クレームに記載された方法を実施することが可能である。上述の考察および実施例は、単に、一部の実施形態の詳細な説明を示したにすぎず、発明の開示の範囲が限定されないことを留意すべきである。当業者であれば、本発明の精神および範囲を逸脱せずに種々の修飾および均等物を製造できることは自明である。
【０１９１】
上述の実施例の説明は、実施形態における製造および使用方法について当業者に十分な開示および説明を提供するものであり、発明の開示の範囲が限定されるものではない。上述した説明で開示された実施態様の変形例が、後述するクレームの範囲内であることは。当業者にとって自明である。
【０１９２】
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、各刊行物、特許、または特許出願の１つ１つが、参照によって組み込まれると具体的に示される場合と同じように、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【０１９３】
【図１】実施例１に記載の代表的な化合物１の分析に用いられる２Ｈ  ＮＭＲを示す図である。
【図２】実施例４に記載の代表的な化合物１１の分析に用いられる１９Ｆ  ＮＭＲを示す図である。
【図３】実施例５に記載の代表的な化合物１４の分析に用いられる２Ｈ  ＮＭＲを示す図である。
【図１】
2019006819.tif 000025
【図２】
2019006819.tif 000026
【図３】
2019006819.tif 000027