(57)【要約】      （修正有）【課題】がん細胞に対する増殖抑制作用に優れているが、正常細胞に対する毒性が低い新規な抗がん剤の提供。【解決手段】一般式（Ｂ−０）で表される化合物を有効成分とし、がん患者に有効量を投与される、抗がん剤。2019064976.tif 000019［式中、Ｘ５１は窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子；Ａ５１は５員環、６員環、又は５員環と６員環の縮合環である芳香族複素環；Ｘ５２は−ＮＲ５１−又は硫黄原子を表し、Ｒ５１は水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基；Ｚ５２は単結合、炭素数１〜３のアルキレン基、−ＣＯ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせ；Ｒ５２は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、又はピラゾリル基を表す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｂ−０）
【化１】
2019064976.tif 000014
［式（Ｂ−０）中、
Ｘ５１は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を表し、
Ａ５１は、５員環、６員環、又は５員環と６員環の縮合環である芳香族複素環を表し、
Ｘ５２は、−ＮＲ５１−又は硫黄原子を表し、Ｒ５１は、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｚ５２は、単結合、炭素数１〜３のアルキレン基、−ＣＯ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表し、
Ｒ５２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表す。］
で表される化合物を有効成分とし、がん患者に有効量を投与される、抗がん剤。
【請求項２】
下記一般式（Ｂ−１）〜（Ｂ−５）
【化２】
2019064976.tif 000015
［式（Ｂ−１）及び（Ｂ−２）中、
Ａ１は、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいピペリジニル基、置換基を有していてもよいモルホリノ基、又は置換基を有していてもよいチオモルホリノ基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表す。
式（Ｂ−３）中、
Ｒ１１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表し、
Ｚ１２及びＺ１３は、それぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−、炭素数１〜３のアルキレン基、ピペリジン−１，４−ジイル基、ピペラジン−１，４−ジイル基、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表し、
Ｚ１４は、単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、炭素数１〜３のアルキレン基、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表し、
Ｒ１４は、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表し、
Ｘ２１は、硫黄原子、−ＮＨ−、又は−ＮＲ２５−を表し、Ｒ２５は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。
式（Ｂ−４）中、
Ｚ２１は、単結合、炭素数１〜３のアルキレン基、−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表し、
Ｒ２１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾジオキシニル基、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾジチニル基、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基を表し、
Ｘ２２は、硫黄原子、酸素原子、又は−ＮＲ２２−を表し、Ｒ２２は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、
Ｘ２３は、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｚ２３−Ｒ２３を表し、Ｚ２３は、単結合、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、炭素数１〜３のアルキレン基、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表し、Ｒ２３は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基を表し、
Ｘ２４は、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｚ２４−Ｒ２４を表し、Ｚ２４は、単結合、−Ｎ−、−Ｎ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、又は−Ｓ−ＣＨ２−を表し、Ｒ２４は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基を表す。
式（Ｂ−５）中、
Ｒ３１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノスルホニル基を表し、
Ｘ３１は、−ＮＨ−、−ＮＲ３４−、硫黄原子、又は酸素原子を表し、Ｒ３４は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｚ３２及びＺ３３は、それぞれ独立して、単結合、炭素数１〜３のアルキレン基、−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｏ−、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表し、
Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。］
のいずれかで表される化合物を有効成分とする、請求項１に記載の抗がん剤。
【請求項３】
前記Ａ１が、無置換のピラゾリル基、１〜３個の水素原子が炭素数１〜６のアルキル基で置換されたピラゾリル基、又は無置換のモルホリノ基であり、
前記Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、無置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換のフェニル基、又は１〜３個の水素原子が炭素数１〜６のアルキル基、アルキルオキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基であり、
前記Ｒ１１が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、又はｎ−プロピル基であり、
前記Ｒ１２及びＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子、無置換のフェニル基、１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基、アルキルオキシ基、ヒドロキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基であり、
前記Ｚ１２及びＺ１３が、それぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、又はピペリジン−１，４−ジイルカルボニル基であり、
前記Ｚ１４が、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基であり、
前記Ｒ１４が、水素原子、無置換のフェニル基、１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基及びアルキルオキシ基からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基であり、
前記Ｘ２１が、硫黄原子、−ＮＨ−、又は−ＮＲ２５’−であり、Ｒ２５’は無置換の炭素数１〜６のアルキル基であり、
前記Ｚ２１が、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、又は−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−であり、
前記Ｒ２１が、無置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換の炭素数１〜６のアルキルオキシ基、無置換のフェニル基、１〜３個の水素原子が、炭素数１〜３個のアルキル基、炭素数１〜３個のアルキルオキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基、無置換のピロリル基、１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基で置換されたピロリル基、無置換のピリジル基、無置換のジヒドロベンゾジオキシニル基、無置換のベンゾイミダゾリル基、又は１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基及びジメチルアミノスルホニル基からなる群より選択される１種以上で置換されたベンゾイミダゾリル基であり、
前記Ｘ２２が、硫黄原子、又は−ＮＲ２２’−であり、Ｒ２２’は無置換のフェニル基、又は、１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基、アルキルオキシ基、及びジメチルアミノ基からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基であり、
前記Ｘ２３が、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｚ２３’−Ｒ２３’であり、Ｚ２３’は、単結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、又は−Ｓ−ＣＨ２−を表し、Ｒ２３’は、無置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換の炭素数１〜６のアルキルオキシ基、無置換のフェニル基、１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基及びアルキルオキシ基からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基、無置換のピリジル基、又は１〜３個の水素原子が、炭素数１〜３個のアルキル基及びジメチルアミノスルホニル基で置換されたベンゾイミダゾリル基であり、
前記Ｘ２４が、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｒ２４’であり、Ｒ２４’が、無置換のフェニル基、又は１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基及びアルキルオキシ基からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基であり、
前記Ｒ３１が、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基であり、
前記Ｘ３１が、−ＮＨ−、−ＮＲ３４’−、硫黄原子、又は酸素原子であり、Ｒ３４’が無置換の炭素数１〜６のアルキル基であり、
前記Ｚ３２及びＺ３３が、それぞれ独立して、単結合、炭素数１〜３のアルキレン基、−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ−、又は−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立して、水素原子、無置換の炭素数１〜６のアルキル基、又は、１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基、アルキルオキシ基、ヒドロキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基である、請求項２に記載の抗がん剤。
【請求項４】
下記の化合物ｂ０００、化合物ｂ００３、化合物ｂ００２、化合物ｂ００５、化合物ｂ００６、化合物ｂ０１３、化合物ｂ０１４、化合物Ｃ００１、化合物Ｃ００３、化合物Ｃ００４、化合物Ｃ００５、化合物Ｃ００７、化合物Ｃ００８、化合物Ｃ０１１、化合物Ｃ０１４、化合物ｂ０１７、及び化合物ｂ０２０からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、請求項１に記載の抗がん剤。
【化３】
2019064976.tif 000016
【化４】
2019064976.tif 000017
【化５】
2019064976.tif 000018
【請求項５】
食道扁平上皮がんに対する治療に用いられる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗がん剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の抗がん剤を有効成分とし、がんの治療又は再発予防に用いられる、医薬用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、正常細胞に対する毒性が低く、がん細胞、特に食道扁平上皮がん細胞に対する増殖抑制作用に優れた抗がん剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
食道癌は男性に多く、世界中のがん死亡者数で６番目に多い癌であり、国内ではその９割以上が食道扁平上皮癌である。日本国内における５年生存率は約４割、１０年生存率は３割以下で、極めて予後が不良の癌であり、国内で年間１万人以上が、世界で年間約４０万人が食道癌で亡くなっており、治療を必要とする食道癌患者数はさらに多い。臨床レベルで有効な食道扁平上皮癌の腫瘍マーカーは見いだされておらず、食道癌初期症状が不定愁訴であることから、食道造影、（超音波）内視鏡検査、ＣＴなどの検診率も極めて低い。さらに、食道は漿膜に覆われておらず、早期に周囲浸潤・リンパ節転移し、進行が早く、大部分が進行癌として発見される。そのため、食道切除術とリンパ節郭清の同時処置といった非常に侵襲性の高い手術的治療とともに、全身性作用を有する抗がん剤治療（化学療法）が、術前・術後のみならず、手術をしない場合にも、食道癌治療の中心となっている。
【０００３】
食道癌で使用される抗がん剤は、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ドセタキセルなどの従来型の細胞増殖そのものを標的とした抗がん剤であり、分子標的薬は未だ開発されていない。細胞増殖そのものを標的とした抗がん剤には、正常細胞の増殖が盛んな骨髄や、消化管や腎臓などの上皮組織などにおける重篤な副作用がある。さらに、抗がん剤に対する耐性の獲得や、再発が充分に抑制できないなどの問題から、副作用が少なく、効果の高い薬物の開発が切望されている。
【０００４】
抗がん剤の副作用を抑えるためには、分子標的薬のように、生体内の特定の分子に特異的に作用する分子を有効成分とすることが好ましい。特定の分子に作用する抗がん剤としては、例えば、特許文献１には、特定の構造のキナゾリン系化合物により特定の経路のセリン／トレオニン蛋白質キナーゼの機能を調節できること、当該キナゾリン系化合物ががん細胞の増殖を抑制する抗がん作用を有すること、が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００１−５２４１２８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、がん細胞、特に食道扁平上皮がん細胞に対する増殖抑制作用に優れているが、ヒト正常細胞に対する毒性が充分に低い新規な抗がん剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、化合物ライブラリーから、食道扁平上皮癌細胞に阻害作用を有し、かつヒト正常細胞の細胞増殖への影響が極めて低い化合物を探索し、選抜された化合物ががん細胞に対する抗がん作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の抗がん剤及び医薬用組成物を提供するものである。
［１］  下記一般式（Ｂ−０）
【０００９】
【化１】
2019064976.tif 000002
【００１０】
［式（Ｂ−０）中、
Ｘ５１は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を表し、
Ａ５１は、５員環、６員環、又は５員環と６員環の縮合環である芳香族複素環を表し、
Ｘ５２は、−ＮＲ５１−又は硫黄原子を表し、Ｒ５１は、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｚ５２は、単結合、炭素数１〜３のアルキレン基、−ＣＯ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表し、
Ｒ５２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表す。］
で表される化合物を有効成分とし、がん患者に有効量を投与される、抗がん剤。
［２］  下記一般式（Ｂ−１）〜（Ｂ−５）
【００１１】
【化２】
2019064976.tif 000003
【００１２】
［式（Ｂ−１）及び（Ｂ−２）中、
Ａ１は、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいピペリジニル基、置換基を有していてもよいモルホリノ基、又は置換基を有していてもよいチオモルホリノ基を表し、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表す。
式（Ｂ−３）中、
Ｒ１１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表し、
Ｚ１２及びＺ１３は、それぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−、炭素数１〜３のアルキレン基、ピペリジン−１，４−ジイル基、ピペラジン−１，４−ジイル基、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表し、
Ｚ１４は、単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、炭素数１〜３のアルキレン基、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表し、
Ｒ１４は、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表し、
Ｘ２１は、硫黄原子、−ＮＨ−、又は−ＮＲ２５−を表し、Ｒ２５は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。
式（Ｂ−４）中、
Ｚ２１は、単結合、炭素数１〜３のアルキレン基、−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表し、
Ｒ２１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾジオキシニル基、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾジチニル基、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基を表し、
Ｘ２２は、硫黄原子、酸素原子、又は−ＮＲ２２−を表し、Ｒ２２は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、
Ｘ２３は、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｚ２３−Ｒ２３を表し、Ｚ２３は、単結合、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、炭素数１〜３のアルキレン基、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表し、Ｒ２３は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基を表し、
Ｘ２４は、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｚ２４−Ｒ２４を表し、Ｚ２４は、単結合、−Ｎ−、−Ｎ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、又は−Ｓ−ＣＨ２−を表し、Ｒ２４は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基を表す。
式（Ｂ−５）中、
Ｒ３１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノスルホニル基を表し、
Ｘ３１は、−ＮＨ−、−ＮＲ３４−、硫黄原子、又は酸素原子を表し、Ｒ３４は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｚ３２及びＺ３３は、それぞれ独立して、単結合、炭素数１〜３のアルキレン基、−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｏ−、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表し、
Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。］
のいずれかで表される化合物を有効成分とする、前記［１］の抗がん剤。
［３］  前記Ａ１が、無置換のピラゾリル基、１〜３個の水素原子が炭素数１〜６のアルキル基で置換されたピラゾリル基、又は無置換のモルホリノ基であり、
前記Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、無置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換のフェニル基、又は１〜３個の水素原子が炭素数１〜６のアルキル基、アルキルオキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基であり、
前記Ｒ１１が、メチル基、エチル基、イソプロピル基、又はｎ−プロピル基であり、
前記Ｒ１２及びＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子、無置換のフェニル基、１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基、アルキルオキシ基、ヒドロキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基であり、
前記Ｚ１２及びＺ１３が、それぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、又はピペリジン−１，４−ジイルカルボニル基であり、
前記Ｚ１４が、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基であり、
前記Ｒ１４が、水素原子、無置換のフェニル基、１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基及びアルキルオキシ基からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基であり、
前記Ｘ２１が、硫黄原子、−ＮＨ−、又は−ＮＲ２５’−であり、Ｒ２５’は無置換の炭素数１〜６のアルキル基であり、
前記Ｚ２１が、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−Ｃ２Ｈ４−、−ＣＨ２−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、又は−Ｃ２Ｈ４−Ｏ−であり、
前記Ｒ２１が、無置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換の炭素数１〜６のアルキルオキシ基、無置換のフェニル基、１〜３個の水素原子が、炭素数１〜３個のアルキル基、炭素数１〜３個のアルキルオキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基、無置換のピロリル基、１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基で置換されたピロリル基、無置換のピリジル基、無置換のジヒドロベンゾジオキシニル基、無置換のベンゾイミダゾリル基、又は１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基及びジメチルアミノスルホニル基からなる群より選択される１種以上で置換されたベンゾイミダゾリル基であり、
前記Ｘ２２が、硫黄原子、又は−ＮＲ２２’−であり、Ｒ２２’は無置換のフェニル基、又は、１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基、アルキルオキシ基、及びジメチルアミノ基からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基であり、
前記Ｘ２３が、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｚ２３’−Ｒ２３’であり、Ｚ２３’は、単結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、又は−Ｓ−ＣＨ２−を表し、Ｒ２３’は、無置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換の炭素数１〜６のアルキルオキシ基、無置換のフェニル基、１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基及びアルキルオキシ基からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基、無置換のピリジル基、又は１〜３個の水素原子が、炭素数１〜３個のアルキル基及びジメチルアミノスルホニル基で置換されたベンゾイミダゾリル基であり、
前記Ｘ２４が、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｒ２４’であり、Ｒ２４’が、無置換のフェニル基、又は１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基及びアルキルオキシ基からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基であり、
前記Ｒ３１が、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基であり、
前記Ｘ３１が、−ＮＨ−、−ＮＲ３４’−、硫黄原子、又は酸素原子であり、Ｒ３４’が無置換の炭素数１〜６のアルキル基であり、
前記Ｚ３２及びＺ３３が、それぞれ独立して、単結合、炭素数１〜３のアルキレン基、−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ−、又は−ＣＯ−Ｏ−であり、
Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立して、水素原子、無置換の炭素数１〜６のアルキル基、又は、１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基、アルキルオキシ基、ヒドロキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基である、前記［２］の抗がん剤。
［４］  下記の化合物ｂ０００、化合物ｂ００３、化合物ｂ００２、化合物ｂ００５、化合物ｂ００６、化合物ｂ０１３、化合物ｂ０１４、化合物Ｃ００１、化合物Ｃ００３、化合物Ｃ００４、化合物Ｃ００５、化合物Ｃ００７、化合物Ｃ００８、化合物Ｃ０１１、化合物Ｃ０１４、化合物ｂ０１７、及び化合物ｂ０２０からなる群より選択される１種以上を有効成分とする、前記［１］の抗がん剤。
【００１３】
【化３】
2019064976.tif 000004
【００１４】
【化４】
2019064976.tif 000005
【００１５】
【化５】
2019064976.tif 000006
【００１６】
［５］  食道扁平上皮がんに対する治療に用いられる、前記［１］〜［４］のいずれかの抗がん剤。
［６］  前記［１］〜［５］のいずれかの抗がん剤を有効成分とし、がんの治療又は再発予防に用いられる、医薬用組成物。
【発明の効果】
【００１７】
本発明に係る抗がん剤は、がん、特に食道扁平上皮がんに対する抗がん作用に優れている上に、ヒト正常細胞への影響が小さいため、がん、特に食道扁平上皮がんに対する治療又は再発防止のための医薬用組成物として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明に係る抗がん剤は、下記一般式（Ｂ−０）で表される化合物を有効成分とし、がん患者に有効量を投与される。
【００１９】
【化６】
2019064976.tif 000007
【００２０】
一般式（Ｂ−０）中、Ｘ５１は、窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子を表す。
一般式（Ｂ−０）中、Ａ５１は、５員環、６員環、又は５員環と６員環の縮合環である芳香族複素環を表す。Ａ５１としては、例えば、Ｘ５１が窒素原子の場合、トリアジン環、ジヒドロトリアジン環、ピリミジン環、イミダゾール環、ベンゾイミダゾール環、テトラゾール環が挙げられ、Ｘ５１が酸素原子の場合、オキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、オキサジアゾール環が挙げられ、Ｘ５１が硫黄原子の場合、チアゾール環、ベンゾチアゾール環、チアジアゾール環が挙げられる。
【００２１】
一般式（Ｂ−０）中、Ｘ５２は、−ＮＲ５１−又は硫黄原子を表し、Ｒ５１は、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。
【００２２】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基」は、無置換の炭素数１〜６のアルキル基と、炭素数１〜６のアルキル基中の１個以上の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。炭素数１〜６のアルキル基としては、直鎖状であってもよく、分岐鎖状であってもよく、環状であってもよい。無置換の炭素数１〜６のアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロへキシル基が挙げられる。
【００２３】
一のアルキル基が有する置換基の数は特に限定されるものではなく、例えば、炭素数１〜６のアルキル基のうちの１〜３個の水素原子を置換基に置換することができる。アルキル基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。
【００２４】
炭素数１〜６のアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキルオキシ基（アルコキシ基）、アリール基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、又はアルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
【００２５】
炭素数１〜６のアルキル基が有していてもよい置換基のうち、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。
【００２６】
炭素数１〜６のアルキル基が有していてもよい置換基のうち、アルキルオキシ基としては、アルキル基の部分が炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状、又は環状であるアルキルオキシ基が挙げられる。当該アルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソアミルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２７】
炭素数１〜６のアルキル基が有していてもよい置換基のうち、アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、インデニル基、ビフェニル基等が挙げられる。
【００２８】
炭素数１〜６のアルキル基が有していてもよい置換基のうち、アリールオキシ基としては、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、インデニルオキシ基、ビフェニルオキシ基等が挙げられる。
【００２９】
炭素数１〜６のアルキル基が有していてもよい置換基のうち、アルキルカルボニル基としては、例えば、アルキル基の部分が炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状、又は環状であるアルキルカルボニル基が挙げられる。当該アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、シクロプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ペンチルカルボニル基、ヘキシルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
【００３０】
炭素数１〜６のアルキル基が有していてもよい置換基のうち、アルキルオキシカルボニル基としては、例えば、アルキル基の部分が、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状、又は環状であるアルキルオキシカルボニル基が挙げられる。当該アルキルオキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、ｎ−プロピルオキシカルボニルメチル基、イソプロピルオキシカルボニルメチル基、ｎ−ブチルオキシカルボニルメチル基、イソブチルオキシカルボニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、ｎ−プロピルオキシカルボニルエチル基、イソプロピルオキシカルボニルエチル基、ｎ−ブチルオキシカルボニルエチル基、イソブチルオキシカルボニルエチル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルエチル基等が挙げられる。
【００３１】
一般式（Ｂ−０）中、Ｚ５２は、単結合、炭素数１〜３のアルキレン基、−ＣＯ−、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表す。
【００３２】
一般式（Ｂ−０）中、Ｒ５２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表す。
【００３３】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよいフェニル基」は、無置換のフェニル基と、フェニル基中の１個以上の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。一のフェニル基が有する置換基の数は特に限定されるものではなく、例えば、フェニル基のうちの１〜３個の水素原子を置換基に置換することができる。フェニル基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。
【００３４】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよいピリジル基」は、無置換のピリジル基と、ピリジル基中の１個以上の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。一のピリジル基が有する置換基の数は特に限定されるものではなく、例えば、ピリジル基のうちの１〜３個の水素原子を置換基に置換することができる。ピリジル基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。
【００３５】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよいピロリル基」は、無置換のピロリル基と、ピロリル基中の１個以上の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。一のピロリル基が有する置換基の数は特に限定されるものではなく、例えば、ピロリル基のうちの１〜３個の水素原子を置換基に置換することができる。ピロリル基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。
【００３６】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよいイミダゾリル基」は、無置換のイミダゾリル基と、イミダゾリル基中の１個以上の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。一のイミダゾリル基が有する置換基の数は特に限定されるものではなく、例えば、イミダゾリル基のうちの１〜２個の水素原子を置換基に置換することができる。イミダゾリル基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。
【００３７】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよいピラゾリル基」は、無置換のピラゾリル基と、ピラゾリル基中の１個以上の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。一のピラゾリル基が有する置換基の数は特に限定されるものではなく、例えば、ピラゾリル基のうちの１〜２個の水素原子を置換基に置換することができる。ピラゾリル基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。
【００３８】
一般式（Ｂ−０）で表される化合物としては、例えば、下記一般式（Ｂ−１）〜（Ｂ−５）のいずれかで表される化合物が挙げられる。
【００３９】
【化７】
2019064976.tif 000008
【００４０】
一般式（Ｂ−１）中、Ａ１は、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいピペリジニル基、置換基を有していてもよいモルホリノ基、又は置換基を有していてもよいチオモルホリノ基を表す。
【００４１】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよいピペリジニル基」は、無置換のピペリジニル基と、ピペリジニル基中の１個以上の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。一のピペリジニル基が有する置換基の数は特に限定されるものではなく、例えば、ピペリジニル基のうちの１〜３個の水素原子を置換基に置換することができる。ピペリジニル基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。
【００４２】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよいモルホリノ基」は、無置換のモルホリノ基と、モルホリノ基中の１個以上の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。一のモルホリノ基が有する置換基の数は特に限定されるものではなく、例えば、モルホリノ基のうちの１〜３個の水素原子を置換基に置換することができる。モルホリノ基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。
【００４３】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよいチオモルホリノ基」は、無置換のチオモルホリノ基と、チオモルホリノ基中の１個以上の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。一のチオモルホリノ基が有する置換基の数は特に限定されるものではなく、例えば、チオモルホリノ基のうちの１〜３個の水素原子を置換基に置換することができる。チオモルホリノ基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。
【００４４】
ピラゾリル基、ピペリジニル基、モルホリノ基、及びチオモルホリノ基が有していてもよい置換基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ジメチルアミノ基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基、又はアリールアルキル基（アラルキル基）が挙げられる。
【００４５】
炭素数１〜６のアルキル基としては、具体的には、Ｒ５１の炭素数１〜６のアルキル基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
ハロゲン原子、アルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルカルボニル基、及びアルキルオキシカルボニル基としては、具体的には、それぞれ、Ｒ５１の炭素数１〜６のアルキル基が有していてもよい置換基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
【００４６】
炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基とは、炭素数１〜６のアルキル基中の１個以上の水素原子、好ましくは１〜３個の水素原子がハロゲン原子に置換された基をいう。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、クロロジフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、ペンタフルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基等が挙げられる。
【００４７】
アルキルチオ基としては、例えば、アルキル基の部分が炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状、又は環状であるアルキルチオ基が挙げられる。当該アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソアミルチオ基、シクロペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、シクロへキシルチオ基が挙げられる。
【００４８】
アリールアルキル基としては、例えば、アルキル基の部分が、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状であり、アリール基部分がフェニル基、ナフチル基、インデニル基、又はビフェニル基である基が挙げられる。当該アリールアルキル基としては、具体的には、フェニルメチル基（ベンジル基）、フェニルエチル基（フェネチル基）、フェニルイソプロピル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルイソプロピル基等が挙げられる。
【００４９】
一般式（Ｂ−１）及び（Ｂ−２）中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表す。置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、及び置換基を有していてもよいピラゾリル基としては、具体的には、それぞれ、前記Ｒ５１又はＡ１の基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
【００５０】
フェニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ジメチルアミノ基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基、又はアリールアルキル基が挙げられる。これらの基としては、具体的には、それぞれ、ピラゾリル基等が有していてもよい置換基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
【００５１】
一般式（Ｂ−１）で表される化合物としては、Ａ１が、置換基を有していてもよいピラゾリル基又は置換基を有していてもよいモルホリノ基であり、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基である化合物が好ましい。より好ましい一般式（Ｂ−１）で表される化合物としては、Ａ１が、無置換のピラゾリル基、１〜３個の水素原子が炭素数１〜６のアルキル基で置換されたピラゾリル基、又は無置換のモルホリノ基であり、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、無置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換のフェニル基、又は１〜３個の水素原子が炭素数１〜６のアルキル基、アルキルオキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基である化合物が挙げられる。さらに好ましい一般式（Ｂ−１）で表される化合物としては、Ａ１が、無置換のピラゾリル基であり、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロへキシル基、フェニル基、又は１〜３個の水素原子がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、塩素原子、及びフッ素原子からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基である化合物；Ａ１が、１〜３個の水素原子がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、又はイソプロピル基で置換されたピラゾリル基であり、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロへキシル基、フェニル基、又は１〜３個の水素原子がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、塩素原子、及びフッ素原子からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基である化合物；Ａ１が、無置換のモルホリノ基であり、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロへキシル基、フェニル基、又は１〜３個の水素原子がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、塩素原子、及びフッ素原子からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基である化合物が挙げられる。
【００５２】
一般式（Ｂ−２）で表される化合物としては、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基である化合物が好ましく、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい炭素数４〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基である化合物がより好ましい。より好ましい一般式（Ｂ−２）で表される化合物としては、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロへキシル基、フェニル基、又は１〜３個の水素原子がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、塩素原子、及びフッ素原子からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基である化合物が挙げられる。さらに好ましい一般式（Ｂ−２）で表される化合物としては、Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、フェニル基、又は１〜３個の水素原子がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、塩素原子、及びフッ素原子からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基である化合物が挙げられる。
【００５３】
一般式（Ｂ−３）中、Ｒ１１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。当該基としては、具体的には、Ｒ５１の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
【００５４】
一般式（Ｂ−３）中、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表す。置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基としては、具体的には、それぞれ、前記Ｒ１の基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
【００５５】
一般式（Ｂ−３）で表される化合物としては、Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよいフェニル基であることが好ましい。当該置換基を有していてもよいフェニル基のうちの置換基を有するフェニル基としては、フェニル基の１〜３個の水素原子が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルオキシ基、ヒドロキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換された基が好ましく、フェニル基の１〜３個の水素原子が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ヒドロキシ基、塩素原子、及びフッ素原子からなる群より選択される１種以上で置換された基がより好ましい。
【００５６】
一般式（Ｂ−３）中、Ｚ１２及びＺ１３は、それぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−、炭素数１〜３のアルキレン基、ピペリジン−１，４−ジイル基、ピペラジン−１，４−ジイル基、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表す。一般式（Ｂ−３）で表される化合物としては、Ｚ１２及びＺ１３は、それぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−、炭素数１〜３のアルキレン基、ピペリジン−１，４−ジイル基、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせが好ましく、Ｚ１２及びＺ１３は、それぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、又は−ＣＯ−とピペリジン−１，４−ジイル基の組み合わせ（ピペリジン−１，４−ジイルカルボニル基）がより好ましい。
【００５７】
一般式（Ｂ−３）中、Ｚ１４は、単結合、−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−、炭素数１〜３のアルキレン基、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表す。一般式（Ｂ−３）で表される化合物としては、Ｚ１４は、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基が好ましく、単結合、−ＣＨ２−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−がより好ましい。
【００５８】
一般式（Ｂ−３）中、Ｒ１４は、水素原子、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいピラゾリル基を表す。これらの基としては、具体的には、それぞれ、前記Ｒ１の基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
【００５９】
一般式（Ｂ−３）で表される化合物としては、Ｒ１４は、水素原子又は置換基を有していてもよいフェニル基が好ましい。当該置換基を有していてもよいフェニル基のうちの置換基を有するフェニル基としては、フェニル基の１〜３個の水素原子が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルオキシ基、ヒドロキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換された基が好ましく、フェニル基の１〜３個の水素原子が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ヒドロキシ基、塩素原子、及びフッ素原子からなる群より選択される１種以上で置換された基がより好ましく、フェニル基の１〜３個の水素原子が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びプロポキシ基からなる群より選択される１種以上で置換された基がさらに好ましい。
【００６０】
一般式（Ｂ−３）で表される化合物としては、Ｒ１１が、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ１２及びＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子又は置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｚ１２及びＺ１３が、それぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−、炭素数１〜３のアルキレン基、ピペリジン−１，４−ジイル基、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせであり、Ｚ１４が、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基であり、Ｒ１４が、水素原子又は置換基を有していてもよいフェニル基である化合物が好ましい。より好ましい一般式（Ｂ−３）で表される化合物としては、Ｒ１１が、無置換の炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ１２及びＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子、無置換のフェニル基、又はフェニル基の１〜３個の水素原子が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルオキシ基、ヒドロキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換された基であり、Ｚ１２及びＺ１３が、それぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、又はピペリジン−１，４−ジイルカルボニル基であり、Ｚ１４が、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基であり、Ｒ１４が、水素原子、無置換のフェニル基、又はフェニル基の１〜３個の水素原子が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルオキシ基、ヒドロキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換された基である化合物が挙げられる。さらに好ましい一般式（Ｂ−３）で表される化合物としては、Ｒ１１が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、又はイソプロピル基であり、Ｒ１２及びＲ１３が、それぞれ独立して、水素原子、無置換のフェニル基、又はフェニル基の１〜３個の水素原子が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ヒドロキシ基、塩素原子、及びフッ素原子からなる群より選択される１種以上で置換された基であり、Ｚ１２及びＺ１３が、それぞれ独立して、単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、又はピペリジン−１，４−ジイルカルボニル基であり、Ｚ１４が、単結合又は炭素数１〜３のアルキレン基であり、Ｒ１４が、水素原子、無置換のフェニル基、又はフェニル基の１〜３個の水素原子が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、及びプロポキシ基からなる群より選択される１種以上で置換された基である化合物が挙げられる。
【００６１】
一般式（Ｂ−４）中、Ｘ２１は、硫黄原子、−ＮＨ−、又は−ＮＲ２５−を表す。ここで、Ｒ２５は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。Ｒ２５の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基としては、具体的には、Ｒ５１の置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。一般式（Ｂ−４）で表される化合物としては、Ｘ２１は、硫黄原子、−ＮＨ−、又は−ＮＲ２５’−が好ましい。ここで、Ｒ２５’は無置換の炭素数１〜６のアルキル基を表す。
【００６２】
一般式（Ｂ−４）中、Ｚ２１は、単結合、炭素数１〜３のアルキレン基、−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｏ−、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表す。一般式（Ｂ−４）で表される化合物としては、Ｚ２１は、単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、又は−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−が好ましい。
【００６３】
一般式（Ｂ−４）中、Ｒ２１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾジオキシニル基、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾジチニル基、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基を表す。置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、及び置換基を有していてもよいピラゾリル基としては、具体的には、それぞれ、前記Ｒ５１又はＡ１の基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
【００６４】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基」は、無置換の炭素数１〜６のアルキルオキシ基と、炭素数１〜６のアルキルオキシ基中の１個以上の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。一のアルキルオキシ基が有する置換基の数は特に限定されるものではなく、例えば、アルキルオキシ基のうちの１〜３個の水素原子を置換基に置換することができる。アルキルオキシ基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。
【００６５】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよいジヒドロベンゾジオキシニル基」は、無置換のジヒドロベンゾジオキシニル基と、ジヒドロベンゾジオキシニル基中の１個以上の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。一のジヒドロベンゾジオキシニル基が有する置換基の数は特に限定されるものではなく、例えば、ジヒドロベンゾジオキシニル基のうちの１〜３個の水素原子を置換基に置換することができる。ジヒドロベンゾジオキシニル基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。
【００６６】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよいジヒドロベンゾジチニル基」は、無置換のジヒドロベンゾジチニル基と、ジヒドロベンゾジチニル基中の１個以上の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。一のジヒドロベンゾジチニル基が有する置換基の数は特に限定されるものではなく、例えば、ジヒドロベンゾジチニル基のうちの１〜３個の水素原子を置換基に置換することができる。ジヒドロベンゾジチニル基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。
【００６７】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基」は、無置換のベンゾイミダゾリル基と、ベンゾイミダゾリル基中の１個以上の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。一のベンゾイミダゾリル基が有する置換基の数は特に限定されるものではなく、例えば、ベンゾイミダゾリル基のうちの１〜３個の水素原子を置換基に置換することができる。ベンゾイミダゾリル基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。
【００６８】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基」は、無置換のベンゾチアゾリル基と、ベンゾチアゾリル基中の１個以上の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。一のベンゾチアゾリル基が有する置換基の数は特に限定されるものではなく、例えば、ベンゾチアゾリル基のうちの１〜３個の水素原子を置換基に置換することができる。ベンゾチアゾリル基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。
【００６９】
ジヒドロベンゾジオキシニル基、ジヒドロベンゾジチニル基、ベンゾイミダゾリル基、及びベンゾチアゾリル基が有していてもよい置換基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ジメチルアミノ基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基、又はアリールアルキル基が挙げられる。これらの基としては、具体的には、それぞれ、ピラゾリル基等が有していてもよい置換基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
【００７０】
アルキルオキシ基が有していてもよい置換基としては、例えば、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ジメチルアミノ基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリール基、又はアリールオキシ基が挙げられる。これらの基としては、具体的には、それぞれ、ピラゾリル基等が有していてもよい置換基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
【００７１】
一般式（Ｂ−４）で表される化合物としては、Ｒ２１が、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾジオキシニル基、又は置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基が好ましく、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜３のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾジオキシニル基、又は置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基がより好ましい。Ｒ２１が置換基を有していてもよいフェニル基の場合、置換基を有するフェニル基としては、フェニル基の１〜３個の水素原子が、炭素数１〜３個のアルキル基、炭素数１〜３個のアルキルオキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換された基が好ましい。Ｒ２１が置換基を有していてもよいピロリル基の場合、置換基を有するピロリル基としては、ピロリル基の１〜３個の水素原子が、炭素数１〜３個のアルキル基、炭素数１〜３個のアルキルオキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換された基が好ましい。Ｒ２１が置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基の場合、置換基を有するベンゾイミダゾリル基としては、ベンゾイミダゾリル基の１〜３個の水素原子が、炭素数１〜３個のアルキル基及びジメチルアミノスルホニル基からなる群より選択される１種以上で置換された基が好ましい。
【００７２】
より好ましい一般式（Ｂ−４）で表される化合物としては、Ｒ２１が、無置換の炭素数１〜３のアルキル基、無置換の炭素数１〜３のアルキルオキシ基、無置換のフェニル基、フェニル基の１〜３個の水素原子が、炭素数１〜３個のアルキル基、炭素数１〜３個のアルキルオキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換された基、無置換のピロリル基、ピロリル基の１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基で置換された基、無置換のピリジル基、無置換のジヒドロベンゾジオキシニル基、無置換のベンゾイミダゾリル基、又はベンゾイミダゾリル基の１〜３個の水素原子が、炭素数１〜３個のアルキル基及びジメチルアミノスルホニル基からなる群より選択される１種以上で置換された基である化合物が挙げられる。さらに好ましい一般式（Ｂ−４）で表される化合物としては、Ｒ２１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基；フェニル基；フェニル基の１〜３個の水素原子が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、フッ素原子、及び塩素原子からなる群より選択される１種以上で置換された基；ピロリル基；ピロリル基の１〜３個の水素原子が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、及びシクロプロピル基からなる群より選択される１種以上で置換された基；ピリジル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、ベンゾイミダゾリル基；ベンゾイミダゾリル基の１〜３個の水素原子が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、及びジメチルアミノスルホニル基からなる群より選択される１種以上で置換された基、である化合物が挙げられる。
【００７３】
一般式（Ｂ−４）中、Ｘ２２は、硫黄原子、酸素原子、又は−ＮＲ２２−を表す。ここで、Ｒ２２は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。Ｒ２２としては、具体的には、前記Ｒ１の基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
【００７４】
一般式（Ｂ−４）で表される化合物としては、Ｘ２２は、硫黄原子、又は−ＮＲ２２’−であることが好ましい。ここで、Ｒ２２’は、無置換のフェニル基、又は、フェニル基の１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基、炭素数１〜３個のアルキルオキシ基、及びジメチルアミノ基からなる群より選択される１種以上で置換された基である。Ｒ２２’としては、無置換のフェニル基、又は、フェニル基の１〜３個の水素原子が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、及びジメチルアミノ基からなる群より選択される１種以上で置換された基がより好ましい。
【００７５】
一般式（Ｂ−４）中、Ｘ２３は、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｚ２３−Ｒ２３を表す。ここで、Ｚ２３は、単結合、−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、炭素数１〜３のアルキレン基、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表す。
【００７６】
Ｒ２３は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基を表す。これらの基は、具体的には、前記Ｒ１の基又はＲ２１の基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
【００７７】
一般式（Ｂ−４）で表される化合物としては、Ｘ２３は、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｚ２３’−Ｒ２３’が好ましい。ここで、Ｚ２３’は、単結合、−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、又は−Ｓ−ＣＨ２−を表す。Ｒ２３’は、無置換の炭素数１〜６のアルキル基、無置換の炭素数１〜６のアルキルオキシ基、無置換のフェニル基、１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基及び炭素数１〜３個のアルキルオキシ基からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基、無置換のピリジル基、又は１〜３個の水素原子が、炭素数１〜３個のアルキル基及びジメチルアミノスルホニル基で置換されたベンゾイミダゾリル基を表す。
【００７８】
一般式（Ｂ−４）中、Ｘ２４は、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｚ２４−Ｒ２４を表す。ここで、Ｚ２４は、単結合、−Ｎ−、−Ｎ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、又は−Ｓ−ＣＨ２−を表し、Ｒ２４は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいイミダゾリル基、置換基を有していてもよいピラゾリル基、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基、又は置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル基を表す。
【００７９】
一般式（Ｂ−４）で表される化合物としては、Ｘ２４は、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｒ２４’が好ましい。ここで、Ｒ２４’は、無置換のフェニル基、又は１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基及び炭素数１〜３個のアルキルオキシ基からなる群より選択される１種以上で置換されたフェニル基を表す。
【００８０】
一般式（Ｂ−４）で表される化合物としては、Ｘ２１が硫黄原子、−ＮＨ−、又は−ＮＲ２５’−であり、Ｚ２１が単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、又は−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２１が、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基、置換基を有していてもよいピロリル基、置換基を有していてもよいピリジル基、置換基を有していてもよいジヒドロベンゾジオキシニル基、又は置換基を有していてもよいベンゾイミダゾリル基であり、Ｘ２２が、硫黄原子、又は−ＮＲ２２’−であり、Ｘ２３が、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｚ２３’−Ｒ２３’であり、Ｘ２４が、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｒ２４’である化合物が好ましい。より好ましい一般式（Ｂ−４）で表される化合物としては、Ｘ２１が硫黄原子、−ＮＨ−、又は−ＮＲ２５”−（Ｒ２５”は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、又はｔ−ブチル基を表す。）であり、Ｚ２１が単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＯ−、又は−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）−であり、Ｒ２１が、無置換の炭素数１〜３のアルキル基、無置換の炭素数１〜３のアルキルオキシ基、無置換のフェニル基、フェニル基の１〜３個の水素原子が、炭素数１〜３個のアルキル基、炭素数１〜３個のアルキルオキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換された基、無置換のピロリル基、ピロリル基の１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基で置換された基、無置換のピリジル基、無置換のジヒドロベンゾジオキシニル基、無置換のベンゾイミダゾリル基、又はベンゾイミダゾリル基の１〜３個の水素原子が、炭素数１〜３個のアルキル基及びジメチルアミノスルホニル基からなる群より選択される１種以上で置換された基であり、Ｘ２２が、硫黄原子、又は−ＮＲ２２”−（Ｒ２２”は、無置換のフェニル基、又は、フェニル基の１〜３個の水素原子が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、及びジメチルアミノ基からなる群より選択される１種以上で置換された基である。）であり、Ｘ２３が、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｚ２３’−Ｒ２３’であり、Ｘ２４が、窒素原子、−ＣＨ−、又は−Ｃ−Ｒ２４’ である化合物が挙げられる。
【００８１】
一般式（Ｂ−５）中、Ｒ３１は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又は置換基を有していてもよいアミノスルホニル基を表す。Ｒ３１における置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基及び置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基としては、具体的には、前記Ｒ１の基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
【００８２】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基」は、無置換の炭素数１〜６のアルキルチオ基と、炭素数１〜６のアルキルチオ基中の１個以上の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。一のアルキルチオ基が有する置換基の数は特に限定されるものではなく、例えば、アルキルチオ基のうちの１〜３個の水素原子を置換基に置換することができる。アルキルチオ基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。
【００８３】
アルキルチオ基が有していてもよい置換基としては、例えば、アルキルオキシ基、アルキルチオ基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ジメチルアミノ基、アミノスルホニル基、ジメチルアミノスルホニル基、アルキルカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基、又はアリールアルキル基が挙げられる。これらの基としては、具体的には、それぞれ、ピラゾリル基等が有していてもよい置換基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
【００８４】
本発明及び本願明細書において、「置換基を有していてもよいアミノスルホニル基」は、無置換のアミノスルホニル基と、アミノスルホニル基中の１又は２個の水素原子が置換基に置換されている基の両方を含む。アルキルチオ基中の複数の水素原子が置換基に置換されている場合、各置換基は、同種の置換基であってもよく、異種の置換基の組み合わせであってもよい。アミノスルホニル基が有していてもよい置換基としては、例えば、炭素数１〜６のアルキル基が挙げられ、メチル基、エチル基、又はプロピル基が好ましい。
【００８５】
一般式（Ｂ−５）で表される化合物としては、Ｒ３１は、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基が好ましく、水素原子又は無置換の炭素数１〜６のアルキルチオ基がより好ましく、水素原子、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、又はイソプロピル基がさらに好ましい。
【００８６】
一般式（Ｂ−５）中、Ｘ３１は、−ＮＨ−、−ＮＲ３４−、硫黄原子、又は酸素原子を表す。ここで、Ｒ３４は、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基を表す。一般式（Ｂ−５）で表される化合物としては、Ｘ３１は、−ＮＨ−、−ＮＲ３４’−、硫黄原子、又は酸素原子が好ましい。ここで、Ｒ３４’は無置換の炭素数１〜６のアルキル基を表す。より好ましい一般式（Ｂ−５）で表される化合物としては、Ｘ３１が、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、硫黄原子、又は酸素原子である化合物である。
【００８７】
一般式（Ｂ−５）中、Ｚ３２及びＺ３３は、それぞれ独立して、単結合、炭素数１〜３のアルキレン基、−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ−、−Ｏ−、又はこれらの群より選択される２種以上の組み合わせを表す。一般式（Ｂ−５）で表される化合物としては、Ｚ３２及びＺ３３は、それぞれ独立して、単結合、炭素数１〜３のアルキレン基、−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ−、又は−ＣＯ−Ｏ−が好ましい。
【００８８】
一般式（Ｂ−５）中、Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。Ｒ３２及びＲ３３における置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基及び置換基を有していてもよいフェニル基としては、具体的には、前記Ｒ１の基として挙げられたものと同様のものが挙げられる。
【００８９】
一般式（Ｂ−５）で表される化合物としては、Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立して、水素原子、無置換の炭素数１〜６のアルキル基、又は、フェニル基の１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基、アルキルオキシ基、ヒドロキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換された基が好ましい。より好ましい一般式（Ｂ−５）で表される化合物としては、Ｒ３２及びＲ３３は、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、フェニル基、又は、フェニル基の１〜３個の水素原子が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ヒドロキシ基、フッ素原子、及び塩素原子からなる群より選択される１種以上で置換された基である化合物が挙げられる。
【００９０】
一般式（Ｂ−５）で表される化合物としては、Ｒ３１が、水素原子又は置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基であり、Ｘ３１が−ＮＨ−、−ＮＲ３４’−、硫黄原子、又は酸素原子であり、Ｚ３２及びＺ３３が、それぞれ独立して、単結合、炭素数１〜３のアルキレン基、−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ−、又は−ＣＯ−Ｏ−であり、Ｒ３２及びＲ３３が、それぞれ独立して、水素原子、無置換の炭素数１〜６のアルキル基、又は、フェニル基の１〜３個の水素原子が炭素数１〜３個のアルキル基、アルキルオキシ基、ヒドロキシ基、及びハロゲン原子からなる群より選択される１種以上で置換された基である化合物が好ましい。より好ましい一般式（Ｂ−５）で表される化合物としては、Ｒ３１が、水素原子、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、又はイソプロピル基であり、Ｘ３１が−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ３）−、硫黄原子、又は酸素原子であり、Ｚ３２及びＺ３３が、それぞれ独立して、単結合、炭素数１〜３のアルキレン基、−ＣＯ−、−Ｎ＝Ｃ−、又は−ＣＯ−Ｏ−であり、Ｒ３２及びＲ３３が、それぞれ独立して、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、フェニル基、又は、フェニル基の１〜３個の水素原子が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ヒドロキシ基、フッ素原子、及び塩素原子からなる群より選択される１種以上で置換された基である化合物が挙げられる。
【００９１】
本発明に係る抗がん剤の有効成分としては、特に、下記の化合物ｂ０００、化合物ｂ００３、化合物ｂ００２、化合物ｂ００５、化合物ｂ００６、化合物ｂ０１３、化合物ｂ０１４、化合物Ｃ００１、化合物Ｃ００３、化合物Ｃ００４、化合物Ｃ００５、化合物Ｃ００７、化合物Ｃ００８、化合物Ｃ０１１、化合物Ｃ０１４、化合物ｂ０１７、又は化合物ｂ０２０が好ましい。
【００９２】
【化８】
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【００９３】
【化９】
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【００９４】
【化１０】
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【００９５】
本発明に係る抗がん剤は、一般式（Ｂ−１）〜（Ｂ−５）のいずれかで表される化合物の薬理学的に許容される塩として含有していてもよい。当該塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩などが挙げられる。
【００９６】
本発明に係る抗がん剤が含有する有効成分は、一般式（Ｂ−１）〜（Ｂ−５）のいずれかで表される化合物の１種類のみであってもよく、一般式（Ｂ−１）〜（Ｂ−５）のいずれかで表される化合物を２種類以上の組み合わせであってもよい。
【００９７】
一般式（Ｂ−１）〜（Ｂ−５）のいずれかで表される化合物、特に、化合物ｂ０００、化合物ｂ００３、化合物ｂ００２、化合物ｂ００５、化合物ｂ００６、化合物ｂ０１３、化合物ｂ０１４、化合物Ｃ００１、化合物Ｃ００３、化合物Ｃ００４、化合物Ｃ００５、化合物Ｃ００７、化合物Ｃ００８、化合物Ｃ０１１、化合物Ｃ０１４、化合物ｂ０１７、及び化合物ｂ０２０は、がん細胞の増殖を抑制するが、ヒト正常細胞の増殖にはあまり影響しない。このため、これらの化合物は、がんの治療又は再発予防に用いられる抗がん剤の有効成分として非常に好適である。
【００９８】
一般式（Ｂ−１）〜（Ｂ−５）のいずれかで表される化合物は、様々な組織のがんに対して抗がん活性を示し得るが、各化合物が抗がん作用を示すがん種は化合物ごとに異なる。例えば、化合物ｂ０００（1,3,5-Triazine-2,4-diamine, N2,N4-bis(1,1-dimethylethyl)-6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-）（ＣＡＳ番号：３５１３４６−２２−０）は、食道扁平上皮がん、子宮頸がん、胃がん、前立腺がん、結腸がん、肝がん、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病に対して、抗がん作用を有する。本発明に係る抗がん剤は、含有する有効成分の抗がん作用に応じて、食道扁平上皮がん、胃がん、大腸がん、胆管がん、膵臓がん、肝臓がん、喉頭がん、舌がん、肺がん、小細胞肺がん、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、前立腺がん、腎臓がん、膀胱がん、悪性リンパ腫、白血病、歯肉がん等の治療又は再発予防に用いられる。
【００９９】
本発明に係る抗がん剤は、有効成分である一般式（Ｂ−１）〜（Ｂ−５）のいずれかで表される化合物のみからなるものであってもよく、他の成分を含有するものであってもよい。当該他の成分としては、一般式（Ｂ−１）〜（Ｂ−５）のいずれかで表される化合物による抗がん作用を損なわないものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、流動性改良剤（固結防止剤）、安定剤、保存剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、粘稠剤、矯味矯臭剤、着色剤等として用いられている各種物質を、所望の製品品質に応じて適宜含有させてもよい。
【０１００】
本発明に係る抗がん剤の剤型は、特に限定されるものではなく、各種の剤型を適用できる。当該剤型としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられる。服用が容易であることから、本発明に係る抗がん剤の剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口投与に適したものが好ましい。
【０１０１】
本発明に係る抗がん剤は、そのまま使用してもよく、その他の成分も含む医薬用組成物として使用することもできる。当該医薬用組成物に含まれるその他の成分としては、例えば、前記の賦形剤、結合剤、流動性改良剤（固結防止剤）、安定剤、保存剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、粘稠剤、矯味矯臭剤、着色剤等が挙げられる。また、当該医薬用組成物は、本発明に係る抗がん剤以外の他の有効成分を含有していてもよい。当該他の有効成分としては、例えば、一般式（Ｂ−１）〜（Ｂ−５）のいずれかで表される化合物以外の抗がん剤が挙げられる。本発明に係る抗がん剤を含有する医薬用組成物としては、がんの治療又は再発予防に用いられるものが好ましい。
【０１０２】
本発明に係る抗がん剤は、哺乳動物に投与されるものであることが好ましく、ヒトや、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスター、サル、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、ロバ、イヌ、ネコ等の家畜や実験動物に投与されるものであることがより好ましく、ヒトに投与されるものであることがさらに好ましい。
【実施例】
【０１０３】
次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【０１０４】
［実施例１］
ＷＳＴ−１法により、９，６００個の低分子化合物から、食道扁平上皮癌に由来する細胞株ＫＹＳＥ１７０に対する抗がん作用を有する化合物をスクリーニングした。また、比較対象として、正常ヒト食道上皮細胞、正常ヒト腎上皮細胞、正常ヒト心筋細胞、及び正常ヒト肝細胞に対しても同様にＷＳＴ−１法を行い、被験化合物の正常細胞の生存及び増殖に対する影響も調べた。ＷＳＴ試薬は、ＷＳＴ−１（和光純薬社製）を終濃度が３．６７ｍｇ／ｍＬとなるようにＰＢＳに溶解したＷＳＴ溶液と、１−メトキシＰＭＳ（和光純薬社製）を終濃度が０．７ｍｇ／ｍＬとなるようにＰＢＳに溶解した１−メトキシＰＭＳ溶液を、９：１の容量比となるように混合した混合液（ＷＳＴ−１は３．３ｍｇ／ｍＬ、１−メトキシＰＭＳは７０μｇ／ｍＬ）を用いた。
【０１０５】
具体的には、９６ウェルプレートに、細胞を５×１０３個／ウェルとなるように播いて２４時間培養した後、培地にＤＭＳＯに溶解させた被験化合物を終濃度が１３μＭとなるように添加して培養した。被験化合物添加後４８時間目に、各ウェルの細胞培養培地の１／１０容量のＷＳＴ試薬を添加して混合し、３７℃で１時間、５％ＣＯ２下で静置した。その後、各ウェル中の溶液の４５０ｎｍの吸光度（Ａ４５０）及び６５０ｎｍの吸光度（Ａ６５０）を測定し、下記の式に基づいてＷＳＴ１値を求めた。なお、式中、「Ａ(0)４５０」及び「Ａ(0)６５０」は、それぞれ、細胞を播種していないウェルの４５０ｎｍの吸光度及び６５０ｎｍの吸光度である。
【０１０６】
［ＷＳＴ１値］＝［Ａ４５０］−［Ａ６５０］−（［Ａ(0)４５０］−［Ａ(0)６５０］）
【０１０７】
被験化合物を添加しなかったウェル（対照）の培養上清のＷＳＴ１値を１とし、各ウェルの培養上清の相対ＷＳＴ１値を算出した。この培養上清のＷＳＴ１値は各ウェルの生存細胞数に相関するため、相対ＷＳＴ１値を各ウェルの細胞増殖率とし、ＫＹＳＥ１７０細胞の細胞増殖率が低いものを、食道扁平上皮癌細胞に対する抗がん作用を有する化合物として選抜した。
【０１０８】
ＷＳＴ−１試験は、ＫＹＳＥ１７０細胞に対しては２回（１回目はｎ＝１、２回目はｎ＝３）、各正常ヒト細胞に対しては１回（各ｎ＝２）実施した。この結果、４級炭素を有する２０個の化合物（化合物ｂ０００、化合物ｂ００３、化合物ｂ００２、化合物ｂ００５、化合物ｂ００６、化合物ｂ０１３、化合物ｂ０１４、化合物Ｃ００１、化合物Ｃ００３、化合物Ｃ００４、化合物Ｃ００５、化合物Ｃ００７、化合物Ｃ００８、化合物Ｃ０１１、化合物Ｃ０１４、化合物ｂ０１７、及び化合物ｂ０２０）が、食道扁平上皮癌細胞に対する抗がん作用を有する化合物として選抜された。
【０１０９】
４級炭素を有する１７個の化合物を、ＫＹＳＥ１７０細胞、正常ヒト食道上皮細胞、正常ヒト腎上皮細胞、正常ヒト心筋細胞、及び正常ヒト肝細胞にそれぞれ添加した場合の細胞増殖率（相対吸光度値）の結果（平均値及びＳＥ）を表１〜２に示す。この結果、これらの１７個の化合物は、いずれも細胞増殖率が０．８５以下であり、ＫＹＳＥ１７０細胞の細胞増殖を抑制しており、抗がん作用を有していることがわかった。なかでも、化合物ｂ０００（1,3,5-Triazine-2,4-diamine, N2,N4-bis(1,1-dimethylethyl)-6-(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)-）（ＣＡＳ番号：３５１３４６−２２−０）は、いずれの正常細胞に対する細胞増殖率もほぼ１であり、正常ヒト細胞の生存や増殖にはあまり影響しないことから、抗がん剤の有効成分として非常に優れていることがわかった。
【０１１０】
【表１】
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【０１１１】
【表２】
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