(57)【要約】【課題】製剤を提供すること。【解決手段】本発明は、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素または薬学的に許容できるその有機もしくは無機酸塩、薬学的に許容できる有機または無機酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む、透明溶液である医薬水性製剤であって、ただし、有機または無機酸（その塩を含む）が、スルホン酸ではない、医薬水性製剤に関する。このような製剤は、特に、患者に静脈内または非経口投与するのに適している。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素または薬学的に許容できるその有機もしくは無機酸塩、薬学的に許容できる有機または無機酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、透明溶液を提供するために十分な薬学的に許容できる有機または無機酸、および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在し、ただし、有機または無機酸（その塩を含む）が、スルホン酸ではない、医薬水性製剤。
【請求項２】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素または薬学的に許容できるその有機もしくは無機酸塩、薬学的に許容できる有機または無機酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、少なくとも６ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な薬学的に許容できる有機または無機酸、および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在し、ただし、有機または無機酸（その塩を含む）が、スルホン酸ではない、請求項１に記載の医薬水性製剤。
【請求項３】
薬学的に許容できる有機または無機酸が、乳酸、酢酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、塩酸およびオルトリン酸から選択される、請求項１または２に記載の医薬水性製剤。
【請求項４】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその乳酸塩、乳酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜３０ｍｇ／ｍｌまたは６〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、請求項１または２に記載の医薬水性製剤。
【請求項５】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、乳酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜３０ｍｇ／ｍｌまたは６〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、請求項４に記載の医薬水性製剤。
【請求項６】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の乳酸塩、乳酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜３０ｍｇ／ｍｌまたは６〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、請求項４に記載の医薬水性製剤。
【請求項７】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその乳酸塩、乳酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、請求項４に記載の医薬水性製剤。
【請求項８】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、乳酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、請求項４に記載の医薬水性製剤。
【請求項９】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の乳酸塩、乳酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、請求項４に記載の医薬水性製剤。
【請求項１０】
使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）またはガンマ−シクロデキストリンである、請求項４から９のいずれか一項に記載の医薬水性製剤。
【請求項１１】
使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンまたはガンマ−シクロデキストリンである、請求項１０に記載の医薬水性製剤。
【請求項１２】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその乳酸塩、乳酸、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜２５ｍｇ／ｍｌまたは６〜３０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）が存在する、請求項４に記載の医薬水性製剤。
【請求項１３】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその乳酸塩、乳酸、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜３０ｍｇ／ｍｌまたは６〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが存在する、請求項４に記載の医薬水性製剤。
【請求項１４】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその乳酸塩、乳酸、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜３０、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが存在する、請求項４に記載の医薬水性製剤。
【請求項１５】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその乳酸塩、乳酸、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜３０、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するための乳酸濃度が、１０〜１００、１５〜１００または３０〜１００ｍＭであり、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン濃度が、１５〜１２０、２０〜１２０または３５〜１２０ｍｇ／ｍｌである、請求項４に記載の医薬水性製剤。
【請求項１６】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、乳酸、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、１０〜３０または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するための乳酸濃度が、２０〜１００または３０〜１００ｍＭであり、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン濃度が、３５〜１２０ｍｇ／ｍｌである、請求項４に記載の医薬水性製剤。
【請求項１７】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその酢酸塩、酢酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜１５ｍｇ／ｍｌまたは３〜２０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酢酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、請求項１に記載の医薬水性製剤。
【請求項１８】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのマレイン酸塩、マレイン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜３０ｍｇ／ｍｌまたは３〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なマレイン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、請求項１に記載の医薬水性製剤。
【請求項１９】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのコハク酸塩、コハク酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６５ｍｇ／ｍｌまたは３〜７０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なコハク酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、請求項１に記載の医薬水性製剤。
【請求項２０】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのクエン酸塩、クエン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜５５ｍｇ／ｍｌまたは３〜６０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なクエン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、請求項１に記載の医薬水性製剤。
【請求項２１】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのリンゴ酸塩、リンゴ酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６５ｍｇ／ｍｌまたは３〜７０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なリンゴ酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、請求項１に記載の医薬水性製剤。
【請求項２２】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその酒石酸塩、酒石酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６５ｍｇ／ｍｌまたは３〜７０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酒石酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、請求項１に記載の医薬水性製剤。
【請求項２３】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその塩酸塩、塩酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６０ｍｇ／ｍｌまたは３〜６５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な塩酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、請求項１に記載の医薬水性製剤。
【請求項２４】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのリン酸塩、オルトリン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含み、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜５０ｍｇ／ｍｌまたは４〜５５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なオルトリン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、請求項１に記載の医薬水性製剤。
【請求項２５】
１０〜２００ｍＭまたは５０〜２００ｍＭの薬学的に許容できる有機または無機酸が使用される、請求項１から１４または１７から２４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２６】
２〜３０％ｗ／ｖ、５〜２０％ｗ／ｖまたは１５〜３０％ｗ／ｖのシクロデキストリンが使用される、請求項１から１４または１７から２５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれか一項に記載の製剤をフリーズドライすることによって得ることができる、凍結乾燥させた製剤。
【請求項２８】
増量剤を含有していてもよい、請求項１から２６のいずれか一項に記載の製剤をフリーズドライすることによって得ることができる、請求項２７に記載の凍結乾燥させた製剤。
【請求項２９】
増量剤が、マンニトールである、請求項２８に記載の凍結乾燥させた製剤。
【請求項３０】
水または浸透圧調節剤を含む水溶液を使用し、請求項２７から２９のいずれか一項に記載の凍結乾燥させた製剤を再構成または構成することによって透明溶液として得ることができる、医薬水溶液製剤。
【請求項３１】
浸透圧調節剤が、デキストロース、スクロースもしくはマンニトールであるか、またはそのいずれかの２つ以上の混合物である、請求項３０に記載の医薬水溶液製剤。
【請求項３２】
必要に応じて、静脈内または非経口投与に適したｐＨを有するように調整される、請求項１から２６のいずれか一項または３０または３１に記載の医薬水溶液製剤。
【請求項３３】
医薬品として使用するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３４】
がんの処置において使用するための、請求項１から３２のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項３５】
哺乳動物におけるがんを処置する方法であって、有効量の請求項１から３２のいずれか一項に記載の製剤を用いて哺乳動物を処置することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素または薬学的に許容できるその有機もしくは無機酸塩を含む医薬製剤に関する。より具体的には、本発明は、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素または薬学的に許容できるその有機もしくは無機酸塩を含む、透明溶液である医薬水性製剤に関する。このような製剤は、特に、患者に静脈内または非経口投与するのに適している。
【背景技術】
【０００２】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、およびその調製物は、ＷＯ２００９／１４３３１３に開示されている。その化合物は、がんの処置に有用なＰＩ３キナーゼおよびｍＴＯＲの阻害剤である。
【０００３】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の結晶形態、およびその調製方法は、ＷＯ２０１０／０９６６１９に開示されている。
【０００４】
ＷＯ２０１６／０９７９４９は、（ｉ）１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその乳酸塩、乳酸、および水を含む医薬水溶液製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸が存在する、静脈内投与に適した医薬水溶液製剤、または（ｉｉ）１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのリン酸塩、オルトリン酸、および水を含む医薬水溶液製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なオルトリン酸が存在する、静脈内投与に適した医薬水溶液製剤を記載している。このような製剤の凍結乾燥も記載されている。試験した多くの酸（すなわち、クエン酸、コハク酸、酢酸、グリシン、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、塩酸、乳酸およびオルトリン酸）の中でも、乳酸およびオルトリン酸だけが、３ｍｇ／ｍｌ以上の濃度の１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の透明溶液を達成できることが見出されている。
【０００５】
ジェダトリシブとしても公知の１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素は、以下の化学的構造を有する。
【０００６】
【化１】
2019218338.tif 000003
【０００７】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素は、結晶形態で調製することができ、この形態で、２５℃および６０％相対湿度（ＲＨ）で３年間まで化学的かつ物理的に安定である。しかし、この遊離塩基は、必須の治療投与量レベルで静脈内または非経口投与に適した水溶液製剤を調製可能にするには、水溶性が不十分である。
【０００８】
好ましくは、（ａ）保存時（例えば、２５℃および６０％ＲＨ）に化学的に安定であり、（ｂ）ヒトを含む哺乳動物への薬物の有効な静脈内（または非経口）投与を容易にし、（ｃ）好ましくは、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の、少なくとも６ｍｇ／ｍｌの溶液濃度を達成する、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の薬学的に許容できる水溶液製剤を開発することが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２００９／１４３３１３
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０９６６１９
【特許文献３】ＷＯ２０１６／０９７９４９
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ２．９．２０、表題「Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎ：  ｖｉｓｉｂｌｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」
【非特許文献２】「Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｍａｔｔｅｒ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｊａｉ  Ｓｉｎｇｈ（Ｅｄｉｔｏｒ）、ＩＳＢＮ：９７８−０−４７０−０２１９３−４、Ｗｉｌｅｙ、Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００６
【非特許文献３】「Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ２．９．２０」の図２．９．２０．−１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
少なくとも６ｍｇ／ｍｌの溶液濃度の１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、市販の薬物生成物の単一バイアル提示を使用して対象に用量を投与可能にするのに望ましい。６ｍｇ／ｍｌ未満の薬物生成物溶液を含有する、凍結乾燥させた薬物生成物（再構成のため）には、必須の治療用量を送達するために複数のバイアルが必要である。用量を送達するための複数のバイアルの手法は、これらの生成物タイプに対する所与の現在の規制的な予想を考慮すると、望ましくない。
【００１２】
好ましくは、製剤は、この薬物の特定の薬物動態および生体利用能の特徴を考慮すると、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の静脈内または非経口投与に適している。
【００１３】
いかなる薬物の静脈内製剤も、患者に安全で有効な投与を容易にするための溶液であることが必須である。静脈内製剤は、粒子を含まないものでなければならず、ゲルまたは懸濁液を形成してはならない。透明な水溶液が好ましい。
【００１４】
「透明溶液」は、本明細書では視覚的に透明な溶液と定義され、これは、溶液の乳白光をともなう場合があるが、視覚的検査で観測され得る任意の目に見える微粒子を本質的に含まない。一般に製剤は、任意の微粒子物質が観測される場合には血管を閉塞するおそれがある通り、静脈内投与に適しておらず、利用されるべきではない。したがって、視覚的試験の質的な性質を考慮すると、「任意の目に見える微粒子を本質的に含まない」という用語は、通常、目に見える微粒子物質が観測されない場合に適用される。
【００１５】
微粒子物質は、以下の通り定義され得る。
・微塵−拡大しなければその形状を決定することができない個別の粒子。
・煙または過流−煙または旋風のように見え、通常、バイアルを旋回すると、試料バイアルの底部から舞い上がり、上方に向かって渦巻く微細な粒子。
・絨毛のような材料−ゆるく凝集した粒子または軟らかい薄片。
・ガラスのような、金属のように見えるなどと説明され得る、明確な形状または特徴を有する微粒子。
【００１６】
視覚的検査は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ２．９．２０、表題「Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎ：ｖｉｓｉｂｌｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」に定義されている方法に従って実施することができる（図１を参照されたい）。この方法は、ガスの気泡以外の、溶液中に存在するおそれがある外部からの移動性の非溶解粒子による注射物および注入物の微粒子汚染を決定する。その試験は、目に見える粒子に関して、非経口溶液の質を視覚的に評価するための簡単な手順を提供することを企図される。
【００１７】
その方法には、「容器から任意の接着ラベルを除去し、外側を洗浄し、乾燥させる。空気による気泡が導入されないように、容器を穏やかに旋回またはひっくり返し、白色パネルの前で約５秒間観測する。この手順を黒色パネルの前で反復する。任意の粒子の存在を記録する」と記載されている。
【００１８】
本発明のために使用したＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ２．９．２０による適切な方法は、実施例１（ｉ）に記載されている。
【００１９】
任意の目に見える微粒子が存在するかどうかを決定するために、妥当性が検証された他の方法を使用することもできる。このような方法には、偏光顕微鏡（「ＯＰＭ」）が含まれる。本発明のために使用した適切なＯＰＭ法は、実施例１（ｉｉ）に記載されている。
【００２０】
理論に拘泥するものではないが、任意の乳白光色は、クロモニック液晶形成によって引き起こされ得る。クロモニック液晶は、分子の二量体、三量体および低分子量オリゴマーのカラム様のスタックを形成する、分子のπ−πスタック芳香族セクションの形成によって形成される。形成されるスタックは、ＯＰＭによって、クロモニック液晶と関連する非結晶性微細構造であることが示され得る。非結晶性微細構造は、永久的ではない相互作用を示し、その系を自由エネルギー平衡に維持する運動が存在する。溶液の乳白光は、これらのスタックが形成されることによる溶液の屈折率の変化から生じる。溶液のＯＰＭ顕微鏡写真は、結晶性材料が存在せず、その代わりにクロモニック液晶相が存在することを示す。液晶相が存在すると、形成される溶液内の屈折率の差異により、不透明度および／または乳白光を有する溶液が生じる。液晶形成に関する考察については、「Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｍａｔｔｅｒ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、Ｊａｉ  Ｓｉｎｇｈ（Ｅｄｉｔｏｒ）、ＩＳＢＮ：９７８−０−４７０−０２１９３−４、Ｗｉｌｅｙ、Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００６を参照されたい。
【００２１】
ここで予想外に、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンを使用することによって、医薬水性製剤が、（ａ）６ｍｇ／ｍｌを著しく上回る溶液濃度の１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、および（ｂ）様々な薬学的に許容できる有機または無機酸の１つを含む、透明溶液として調製され得ることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
したがって、本発明は、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素または薬学的に許容できるその有機もしくは無機酸塩、薬学的に許容できる有機または無機酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む、透明溶液である医薬水性製剤であって、ただし、有機または無機酸（その塩を含む）が、スルホン酸ではない、医薬水性製剤に関する（以下、本明細書では「本発明の製剤」）。
【００２３】
より具体的には、本発明は、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素または薬学的に許容できるその有機もしくは無機酸塩、薬学的に許容できる有機または無機酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、透明溶液を提供するために十分な薬学的に許容できる有機または無機酸、および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在し、ただし、有機または無機酸（その塩を含む）が、スルホン酸ではない、医薬水性製剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】刊行物「Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ２．９．２０」の図２．９．２０．−１を再現するものであり、以下を含むビューイングステーションからなる装置を説明する図である。垂直位置に保持された適切なサイズの艶消し黒色パネル（１）、黒色パネルの隣に垂直位置に保持された適切なサイズのノングレア白色パネル（２）、垂直（verticle）パネルの底部において水平位置に保持された適切なサイズのノングレア白色パネル（３）、ならびに適切な傘付きの白色光源、および適切な光散乱器（それぞれ５２５ｍｍの長さの２つの１３ワットの蛍光管を含有するビューイング照明器が適している）を嵌めた調整可能なランプホルダー（４）。ビューイングポイントにおける照明強度は、２０００ルクス〜３７５０ルクスの間に維持されるが、着色ガラスおよびプラスチック容器については、それよりも高い値が好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、薬学的に許容できる有機または無機酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、透明溶液を提供するために十分な薬学的に許容できる有機または無機酸、および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在し、ただし、有機または無機酸（その塩を含む）が、スルホン酸ではない、医薬水性製剤が提供される。
【００２６】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の薬学的に許容できる有機または無機酸塩、薬学的に許容できる有機または無機酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、透明溶液を提供するために十分な薬学的に許容できる有機または無機酸、および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在し、ただし、有機または無機酸（その塩を含む）が、スルホン酸ではない、医薬水性製剤が提供される。
【００２７】
このような実施形態では、適用できる場合、薬学的に許容できる有機または無機酸塩を形成する酸と、薬学的に許容できる有機または無機酸は、好ましくは同じである。
【００２８】
好ましくは、使用される薬学的に許容できる有機酸（その塩を含む）は、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、酢酸またはマレイン酸である。酸は、適用できる場合、そのラセミ形態で、または単一の立体異性形態（またはそれらの混合物）として使用され得る。
【００２９】
好ましくは、使用される薬学的に許容できる無機酸（その塩を含む）は、塩酸またはオルトリン酸である。
【００３０】
薬学的に許容できるベータ−シクロデキストリンの例は、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）である。このような薬学的に許容できるガンマ−シクロデキストリンの例は、ガンマ−シクロデキストリンおよび２−ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリンである。好ましくは、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが、本発明の製剤において使用される。薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンを使用することによって、乳白光ではなく、かつ／またはシクロデキストリン構成成分がない状態で得ることができる濃度よりも高濃度の１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素を含有する、透明溶液が得られることが判明した。
【００３１】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素または薬学的に許容できるその有機もしくは無機酸塩、薬学的に許容できる有機または無機酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、少なくとも６ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な薬学的に許容できる有機または無機酸、および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在し、ただし、有機または無機酸（その塩を含む）が、スルホン酸ではない、医薬水性製剤が提供される。
【００３２】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、薬学的に許容できる有機または無機酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、少なくとも６ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な薬学的に許容できる有機または無機酸、および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在し、ただし、有機または無機酸（その塩を含む）が、スルホン酸ではない、医薬水性製剤が提供される。
【００３３】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の薬学的に許容できる有機または無機酸塩、薬学的に許容できる有機または無機酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、少なくとも６ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な薬学的に許容できる有機または無機酸、および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在し、ただし、有機または無機酸（その塩を含む）が、スルホン酸ではない、医薬水性製剤が提供される。
【００３４】
乳酸製剤
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその乳酸塩、乳酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜３０ｍｇ／ｍｌまたは６〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００３５】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、乳酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜３０ｍｇ／ｍｌまたは６〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００３６】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の乳酸塩、乳酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜３０ｍｇ／ｍｌまたは６〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００３７】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその乳酸塩、乳酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００３８】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、乳酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００３９】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の乳酸塩、乳酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００４０】
好ましくは、乳酸を含有する本発明の先の実施形態では、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）またはガンマ−シクロデキストリンである。より好ましくは、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンまたはガンマ−シクロデキストリンである。
【００４１】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその乳酸塩、乳酸、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜２５ｍｇ／ｍｌまたは６〜３０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）が存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００４２】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその乳酸塩、乳酸、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜３０ｍｇ／ｍｌまたは６〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００４３】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその乳酸塩、乳酸、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜３０、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な乳酸および２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００４４】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその乳酸塩、乳酸、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜３０、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するための乳酸濃度が、１０〜１００、１５〜１００または３０〜１００ｍＭであり、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン濃度が、１５〜１２０、２０〜１２０または３５〜１２０ｍｇ／ｍｌである、医薬水性製剤が提供される。
【００４５】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、乳酸、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、１０〜３０または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するための乳酸濃度が、２０〜１００または３０〜１００ｍＭであり、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン濃度が、３５〜１２０ｍｇ／ｍｌである、医薬水性製剤が提供される。
【００４６】
このような乳酸製剤では、ＤＬ−乳酸、Ｄ−乳酸またはＬ−乳酸、またはその任意の組合せを使用することができる。好ましくは、ＤＬ−乳酸が使用される。
【００４７】
酢酸製剤
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその酢酸塩、酢酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜１５ｍｇ／ｍｌまたは３〜２０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酢酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００４８】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、酢酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜１５ｍｇ／ｍｌまたは３〜２０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酢酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００４９】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の酢酸塩、酢酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜１５ｍｇ／ｍｌまたは３〜２０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酢酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００５０】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその酢酸塩、酢酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜１５、８〜１５、または１０〜１５ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酢酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００５１】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、酢酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜１５、８〜１５、または１０〜１５ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酢酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００５２】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の酢酸塩、酢酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、６〜１５、８〜１５、または１０〜１５ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酢酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００５３】
好ましくは、酢酸を含有する本発明の先の実施形態では、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）またはガンマ−シクロデキストリンである。より好ましくは、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンまたはスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）である。
【００５４】
マレイン酸製剤
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのマレイン酸塩、マレイン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜３０ｍｇ／ｍｌまたは３〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なマレイン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００５５】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、マレイン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜３０ｍｇ／ｍｌまたは３〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なマレイン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００５６】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素のマレイン酸塩、マレイン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜３０ｍｇ／ｍｌまたは３〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なマレイン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００５７】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのマレイン酸塩、マレイン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なマレイン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００５８】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、マレイン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なマレイン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００５９】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素のマレイン酸塩、マレイン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なマレイン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００６０】
好ましくは、マレイン酸を含有する本発明の先の実施形態では、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）またはガンマ−シクロデキストリンである。より好ましくは、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンまたはガンマ−シクロデキストリンである。
【００６１】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのマレイン酸塩、マレイン酸、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜２０ｍｇ／ｍｌまたは３〜２５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なマレイン酸およびヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００６２】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのマレイン酸塩、マレイン酸、ガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜１５ｍｇ／ｍｌまたは３〜２０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なマレイン酸およびガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００６３】
コハク酸製剤
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのコハク酸塩、コハク酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６５ｍｇ／ｍｌまたは３〜７０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なコハク酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００６４】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、コハク酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６５ｍｇ／ｍｌまたは３〜７０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なコハク酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００６５】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素のコハク酸塩、コハク酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６５ｍｇ／ｍｌまたは３〜７０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なコハク酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００６６】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのコハク酸塩、コハク酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なコハク酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００６７】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、コハク酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なコハク酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００６８】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素のコハク酸塩、コハク酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なコハク酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００６９】
好ましくは、コハク酸を含有する本発明の先の実施形態では、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）またはガンマ−シクロデキストリンである。より好ましくは、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンまたはガンマ−シクロデキストリンである。
【００７０】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのコハク酸塩、コハク酸、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜２５ｍｇ／ｍｌまたは３〜３０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なコハク酸およびヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００７１】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのコハク酸塩、コハク酸、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜２０ｍｇ／ｍｌまたは３〜２５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なコハク酸およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）が存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００７２】
クエン酸製剤
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのクエン酸塩、クエン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜５５ｍｇ／ｍｌまたは３〜６０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なクエン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００７３】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、クエン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜５５ｍｇ／ｍｌまたは３〜６０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なクエン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００７４】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素のクエン酸塩、クエン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜５５ｍｇ／ｍｌまたは３〜６０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なクエン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００７５】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのクエン酸塩、クエン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、４〜３０、６〜３０、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なクエン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００７６】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、クエン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、４〜３０、６〜３０、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なクエン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００７７】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素のクエン酸塩、クエン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、４〜３０、６〜３０、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なクエン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００７８】
好ましくは、クエン酸を含有する本発明の先の実施形態では、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）またはガンマ−シクロデキストリンである。より好ましくは、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンまたはガンマ−シクロデキストリンである。
【００７９】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのクエン酸塩、クエン酸、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜２５ｍｇ／ｍｌまたは３〜３０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なクエン酸およびヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００８０】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのクエン酸塩、クエン酸、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜２０ｍｇ／ｍｌまたは３〜２５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なクエン酸およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）が存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００８１】
リンゴ酸製剤
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのリンゴ酸塩、リンゴ酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６５ｍｇ／ｍｌまたは３〜７０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なリンゴ酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００８２】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、リンゴ酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６５ｍｇ／ｍｌまたは３〜７０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なリンゴ酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００８３】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素のリンゴ酸塩、リンゴ酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６５ｍｇ／ｍｌまたは３〜７０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なリンゴ酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００８４】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのリンゴ酸塩、リンゴ酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、４〜３０、６〜３０、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なリンゴ酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００８５】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、リンゴ酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、４〜３０、６〜３０、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なリンゴ酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００８６】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素のリンゴ酸塩、リンゴ酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、４〜３０、６〜３０、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なリンゴ酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００８７】
好ましくは、リンゴ酸を含有する本発明の先の実施形態では、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）またはガンマ−シクロデキストリンである。より好ましくは、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンまたはガンマ−シクロデキストリンである。
【００８８】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのリンゴ酸塩、リンゴ酸、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜３０ｍｇ／ｍｌまたは３〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なリンゴ酸およびヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００８９】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのリンゴ酸塩、リンゴ酸、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜２５ｍｇ／ｍｌまたは３〜３０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なリンゴ酸およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）が存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００９０】
酒石酸製剤
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその酒石酸塩、酒石酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６５ｍｇ／ｍｌまたは３〜７０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酒石酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００９１】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、酒石酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６５ｍｇ／ｍｌまたは３〜７０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酒石酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００９２】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の酒石酸塩、酒石酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６５ｍｇ／ｍｌまたは３〜７０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酒石酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００９３】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその酒石酸塩、酒石酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、４〜３０、６〜３０、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酒石酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００９４】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、酒石酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、４〜３０、６〜３０、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酒石酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００９５】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の酒石酸塩、酒石酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、４〜３０、６〜３０、１０〜３０、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酒石酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００９６】
好ましくは、酒石酸を含有する本発明の先の実施形態では、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）またはガンマ−シクロデキストリンである。より好ましくは、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンまたはガンマ−シクロデキストリンである。
【００９７】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその酒石酸塩、酒石酸、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜３０ｍｇ／ｍｌまたは３〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酒石酸およびヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００９８】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその酒石酸塩、酒石酸、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜２５ｍｇ／ｍｌまたは３〜３０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な酒石酸およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）が存在する、医薬水性製剤が提供される。
【００９９】
塩酸製剤
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその塩酸塩、塩酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６０ｍｇ／ｍｌまたは３〜６５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な塩酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１００】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、塩酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６０ｍｇ／ｍｌまたは３〜６５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な塩酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１０１】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の塩酸塩、塩酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜６０ｍｇ／ｍｌまたは３〜６５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な塩酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１０２】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその塩酸塩、塩酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、４〜３０、６〜３０、１０〜３０、１０〜３５、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な塩酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１０３】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、塩酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、４〜３０、６〜３０、１０〜３０、１０〜３５、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な塩酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１０４】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の塩酸塩、塩酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、４〜３０、６〜３０、１０〜３０、１０〜３５、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な塩酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１０５】
好ましくは、塩酸を含有する本発明の先の実施形態では、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）またはガンマ−シクロデキストリンである。より好ましくは、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンまたはガンマ−シクロデキストリンである。
【０１０６】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその塩酸塩、塩酸、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜３５ｍｇ／ｍｌまたは３〜４０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な塩酸およびヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１０７】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはその塩酸塩、塩酸、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、３〜３０ｍｇ／ｍｌまたは３〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分な塩酸およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）が存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１０８】
オルトリン酸製剤
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのリン酸塩、オルトリン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜５０ｍｇ／ｍｌまたは４〜５５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なオルトリン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１０９】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、オルトリン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜５０ｍｇ／ｍｌまたは４〜５５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なオルトリン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１１０】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素のリン酸塩、オルトリン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜５０ｍｇ／ｍｌまたは４〜５５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なオルトリン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１１１】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのリン酸塩、オルトリン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、４〜３０、６〜３０、１０〜３０、１０〜３５、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なオルトリン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１１２】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、オルトリン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、４〜３０、６〜３０、１０〜３０、１０〜３５、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なオルトリン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１１３】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素のリン酸塩、オルトリン酸、薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜２５、４〜２０、４〜１５、６〜２５、６〜２０、６〜１５、４〜３０、６〜３０、１０〜３０、１０〜３５、１０〜２５、または１０〜２０ｍｇ／ｍｌの溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なオルトリン酸および薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１１４】
好ましくは、オルトリン酸を含有する本発明の先の実施形態では、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）またはガンマ−シクロデキストリンである。より好ましくは、使用される薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンまたはガンマ−シクロデキストリンである。
【０１１５】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのリン酸塩、オルトリン酸、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜３５ｍｇ／ｍｌまたは４〜４０ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なオルトリン酸およびヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンが存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１１６】
本発明の一実施形態では、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素またはそのリン酸塩、オルトリン酸、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）、および水を含む医薬水性製剤であって、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素が、４〜３０ｍｇ／ｍｌまたは４〜３５ｍｇ／ｍｌ未満の溶液濃度で存在し、透明溶液を提供するために十分なオルトリン酸およびスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）が存在する、医薬水性製剤が提供される。
【０１１７】
本明細書で言及される「溶液濃度」値は、本発明の製剤における１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の遊離塩基の濃度に関する。
【０１１８】
本発明の製剤は、好ましくは浸透圧調節剤を添加して、患者に直接的に（分解が生じるのを回避するため）、静脈内または非経口投与され得る。別法として、後日患者に投与するために、このような製剤は、増量剤および／または浸透圧調節剤を含有していてもよく、最初にフリーズドライさせて、保存時に化学的に安定な（好ましくは少なくとも２年間）、凍結乾燥させた固体組成物を調製することができ、次に凍結乾燥させた固体組成物を、患者に静脈内（または非経口）経路によって投与する直前に構成または再構成して、必要に応じて好ましくは浸透圧調節剤を添加して、透明な水溶液を提供することができる。再構成または構成された溶液は、患者に投与する前に、輸液バッグに添加され得る。
【０１１９】
本発明の製剤において使用するための薬学的に許容できる有機または無機酸の好ましい濃度は、１０〜２００ｍＭまたは５０〜２００ｍＭであり、好ましくは約５０ｍＭ、約１００ｍＭまたは約１５０ｍＭである。好ましくは、薬学的に許容できる有機または無機酸の濃度は、約１００ｍＭである。
【０１２０】
本発明の製剤において使用するための薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンの好ましい量は、２〜３０％ｗ／ｖ、５〜２０％ｗ／ｖ、または１５〜３０％ｗ／ｖであり、好ましくは、約２０％ｗ／ｖまたは約２５％ｗ／ｖである。好ましくは、本発明の製剤において使用するための薬学的に許容できるベータ−またはガンマ−シクロデキストリンの量は、約２０％ｗ／ｖである。
【０１２１】
本発明の製剤が、凍結乾燥させた固体組成物を提供するためにフリーズドライさせられる場合、フリーズドライ過程の開始前に、増量剤を製剤に添加することができる。増量剤の主な機能は、投与前の水性製剤の構成時に、急速に再構成を可能にする、崩壊しない構造的完全性を有するフリーズドライさせられた固体を提供することであり、増量剤はまた、効率的な凍結乾燥を容易にするべきである。増量剤は、典型的に、製剤における溶質の総質量が２ｇ未満／１００ｍｌになる場合に使用される。増量剤はまた、血液と等張にするために使用され得る。増量剤は、糖類、糖アルコール、アミノ酸もしくはポリマーから選択することができ、またはそれらのいずれかの２つ以上の混合物であってもよい。好ましくは、増量剤は、糖もしくは糖アルコール、またはそれらの混合物である。好ましくは、糖は、スクロースである。好ましくは、糖アルコールは、マンニトールである。
【０１２２】
好ましくは、存在する場合、５〜１０％ｗ／ｖの増量剤が使用される。
【０１２３】
凍結乾燥させた固体組成物の再構成は、透明溶液を得るために、凍結乾燥前に存在していた必須量の水を添加することによって達成することができる。次に、使用前に浸透圧調節剤を添加することができる。
【０１２４】
凍結乾燥させた固体組成物の構成は、確実に透明溶液を得るために、適量の水および／または適切な浸透圧調節剤の水溶液を使用して達成することができる。
【０１２５】
浸透圧調節剤は、赤血球の円鋸歯状形成または溶血を回避し、患者への疼痛および不快感を軽減または回避するために、注射によって患者に製剤を静脈内または非経口投与する前に存在することができる。これには、患者に投与される製剤が、患者の血液とほぼ同じ有効浸透圧を有することが必要である。
【０１２６】
適切な浸透圧調節剤は、非イオン性浸透圧調節剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、スクロース、プロピレングリコールもしくはデキストロース、またはそれらのいずれかの２つ以上の混合物である。好ましくは、非イオン性浸透圧調節剤は、デキストロース、スクロースもしくはマンニトール、またはそのいずれかの２つ以上の混合物である。
【０１２７】
好ましくは、１〜５％ｗ／ｖの浸透圧調節剤が使用される。
【０１２８】
静脈内投与に適した本発明の水性医薬製剤は、一般に、ｐＨ３〜９を有する。しかし、ある特定の状況では、より低いｐＨ値が許容される。好ましくは、ｐＨは、３〜８または４〜８である。
【０１２９】
本発明の製剤は、ヒトを含む哺乳動物のがんの根治的、緩和的または予防的処置のために使用することができる。処置されるがんは、白血病、皮膚がん、膀胱がん、乳がん、子宮がん、卵巣がん、前立腺がん、肺がん、結腸がん、膵臓がん、腎臓がん、胃がんおよび脳腫瘍からなる群から選択され得る。
【０１３０】
本明細書に開示される製剤を使用してがんを処置するために静脈内経路によって投与される、１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の１週間当たりの用量は、好ましくは、週１００〜４００ｍｇの範囲である。
【０１３１】
以下の実施例により、本発明の製剤の調製を説明する。
【実施例】
【０１３２】
（実施例１）
３５ｍｇ／ｍｌの１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、２０％ｗ／ｖの２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンおよび塩酸を含む医薬水溶液製剤の調製
塩酸（１Ｍ水溶液）（１０ｍｌ、１００ｍＭ）を、灌注のための水（８０ｍｌ）で希釈した。２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（９３％ｗ／ｗの調整効力）（２１．５７ｇ、１４７．２ｍＭ）を添加し、粒子を含まない溶液が得られるまで、溶液を撹拌した。１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素（３５００ｍｇ、５６．９ｍＭ）を溶液に添加し、粒子を含まない溶液が得られるまで撹拌した。灌注のための水を撹拌しながら添加して、標的体積１００ｍｌを得た。
【０１３３】
（ｉ）視覚的分析
製剤の試料を、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ２．９．２０に定義されている視覚的方法に従って分析して（Ｖｅｒｉｖｉｄｅ（商標）光キャビネット、ならびに艶消し黒色パネルおよび白色パネルに対して３２５０ルクスの露出計による読取りを使用する）、微結晶または粒子が存在するかどうかを決定した。溶液を最初に作製したとき、および次にその２４時間後の両方において、この方法によって試料を試験した。
【０１３４】
（ｉｉ）ＯＰＭ分析
製剤の試料を、清潔なガラス顕微鏡スライド上に置き、ガラスカバースリップでカバーした。次にそれを、ＯＰＭによって、Ｎｉｋｏｎ  ＬＶ  １００ＰＯＬ（商標）顕微鏡下で非偏光および交差偏光の両方を使用し、１０倍拡大率のレンズおよび１０倍拡大率の接眼レンズを用いて分析して、微結晶または粒子が存在するかどうかを決定した。画像を、ＤＦＫ  ２３ＵＰ０３１  ＴＩＳ  ＵＳＢ  ３．０ＣＭＯＳ（商標）Ｃｏｌｏｕｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｃａｍｅｒａ  ５ＭＰ  １／２，５’’および画像取込みソフトウェアを使用して記録した。またこの手順を、ガラス毛細管に入れた製剤の試料を使用して反復した。溶液を最初に作製したとき、ならびに次にその４時間後および２４時間後において、この方法によって試料を試験した。
【０１３５】
（実施例２）
３０ｍｇ／ｍｌの１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、２０％ｗ／ｖのスルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）および酒石酸を含む医薬水溶液製剤の調製
酒石酸（ラセミ）（９９％ｗ／ｗの効力）（１．５ｇ、１００ｍＭ）を、灌注のための水（８０ｍｌ）で希釈した。スルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン（９０％ｗ／ｗの調整効力）（２２．１８ｇ、１９５ｍＭ）を添加し、粒子を含まない溶液が得られるまで、溶液を撹拌した。１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素（３０００ｍｇ、４８．７ｍＭ）を溶液に添加し、粒子を含まない溶液が得られるまで撹拌した。灌注のための水を撹拌しながら添加して、標的体積１００ｍｌを得た。
【０１３６】
製剤の試料を、実施例１の方法に従って分析した。
【０１３７】
（実施例３）
４５ｍｇ／ｍｌの１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、２０％ｗ／ｖのガンマ−シクロデキストリンおよびオルトリン酸を含む医薬水溶液製剤の調製
オルトリン酸（９９％ｗ／ｗの想定効力）（９７９ｍｇ、１００ｍＭ）を、灌注のための水（８０ｍｌ）で希釈した。ガンマ−シクロデキストリン（１００％の想定効力）（２０ｇ、１５４ｍＭ）を添加し、粒子を含まない溶液が得られるまで、溶液を撹拌した。１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素（４５００ｍｇ、７３．１ｍＭ）を溶液に添加し、粒子を含まない溶液が得られるまで撹拌した。灌注のための水を撹拌しながら添加して、標的体積１００ｍｌを得た。
【０１３８】
製剤の試料を、実施例１の方法に従って分析した。
【０１３９】
（実施例４）
本発明の医薬水溶液製剤の凍結乾燥させた組成物の調製
本発明の医薬水溶液製剤（例えば、実施例１〜３のいずれか１つに従って調製する）を、１０ｍＬのバイアルに充填して、標的体積３ｍｌにする。そのバイアルを、２０ｍｍのＧｒａｙ  Ｌｙｏ  Ｄ７７７−１  Ｖ１０−Ｆ５９７Ｗ  ＦｌｕｒｏＴｅｃ  Ｓｉｌｉｃｏｎｉｓｅｄ（商標）ストッパーで部分的に栓をする（封止しない）。バイアルを、ステンレス鋼トレーに入れ、ＬＳＬ１０００（商標）フリーズドライヤーに挿入する。棚温度を、５℃に設定した。次に、フリーズドライサイクルを従来の手順に従って行う。
【０１４０】
フリーズドライサイクルが完了したら、フリーズドライヤーに、滅菌濾過した窒素を５００トール（約６６６ｍｂａｒまたは６６，６００パスカル）の設定点まで再充填し、ストッパーを使用してバイアルを完全に閉じる。次に、フリーズドライヤーを、滅菌濾過した空気を使用して大気圧まで換気し、バイアルをフリーズドライヤーから出す。
【０１４１】
各バイアルは、フリーズドライ（凍結乾燥）させた製剤を固体として含有する。
【０１４２】
（実施例５）
本発明の凍結乾燥させた固体組成物からの本発明の医薬水溶液製剤の再構成
実施例４で調製された凍結乾燥させた固体組成物のバイアルを、以下の通り再構成する。
【０１４３】
灌注のための水（３ｍｌ）を、シリンジを使用して、実施例４で調製した凍結乾燥させた組成物を含有するバイアルに注入する。混合物を、粒子を含まない溶液が得られるまで旋回する。
【０１４４】
（実施例６）
１０ｍｇ／ｍｌの１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、５％ｗ／ｖの２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンおよび乳酸を含む医薬水溶液製剤の凍結乾燥させた組成物の調製
ＤＬ−乳酸（４．５０５ｇ、３０ｍＭ）を、灌注のための水（１２７５ｍＬ）で希釈した。２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（９２．８５％ｗ／ｗの調整効力）（８０．７７５ｇ、３５．７ｍＭ）を添加し、粒子を含まない溶液が得られるまで、溶液を撹拌した。１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素（１５．００ｇ、１６．２４ｍＭ）を溶液に添加し、粒子を含まない溶液が得られるまで撹拌した。灌注のための水を撹拌しながら添加して、標的体積１５００ｍＬを得た。
【０１４５】
本発明の医薬水溶液製剤（前述）を、２０ｍＬのバイアルに充填して、標的体積７ｍｌにする。そのバイアルを、２０ｍｍのＧｒａｙ  Ｌｙｏ  Ｄ７７７−１  Ｖ１０−Ｆ５９７Ｗ  ＦｌｕｒｏＴｅｃ  Ｓｉｌｉｃｏｎｉｓｅｄ（商標）ストッパーで部分的に栓をする（封止しない）。バイアルを、ステンレス鋼トレーに入れ、ＬＳＬ１０００（商標）フリーズドライヤーに挿入する。次に、フリーズドライサイクルを従来の手順に従って行う。
【０１４６】
フリーズドライサイクルが完了したら、フリーズドライヤーに、滅菌濾過した窒素を５００トール（約６６６ｍｂａｒまたは６６，６００パスカル）の設定点まで再充填し、ストッパーを使用してバイアルを完全に閉じる。次に、フリーズドライヤーを、滅菌濾過した空気を使用して大気圧まで換気し、バイアルをフリーズドライヤーから出す。
【０１４７】
各バイアルは、フリーズドライ（凍結乾燥）させた製剤を固体として含有する。
【０１４８】
１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素、ベータ−またはガンマ−シクロデキストリン、ならびに薬学的に許容できる有機または無機酸を含む医薬水溶液製剤の調製のさらなる実施例
以下の、作表した実施例（レ点またはバツ印によって示される）（標的体積＝１００ｍｌ）を、実施例１〜３の方法に類似の方法を使用し、以下に作表した成分の詳細を使用して調製した。
【０１４９】
これらの実施例を、共に実施例１に記載されているように、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｍｅｔｈｏｄ  ２．９．２０に定義されている視覚的方法およびＯＰＭ法によって分析した。また、その結果を以下に作表する。
【０１５０】
この表では、「粒子を含まない」とは、製剤が視覚的に透明であり、目に見える微結晶または微粒子を含まず、前述の通り必須の「透明溶液」の定義を満たすことを意味する。
【０１５１】
【表１−１】
2019218338.tif 000004
【０１５２】
【表１−２】
2019218338.tif 000005
【０１５３】
【表１−３】
2019218338.tif 000006
【０１５４】
【表１−４】
2019218338.tif 000007
【０１５５】
本発明の凍結乾燥させた固体製剤の化学的安定性
本発明の凍結乾燥させた製剤の試料を、実施例６に従って調製した（「試料Ａ」）。
【０１５６】
試料Ａの個別の部分を、それぞれ２０ｍＬの透明バイアルに入れ、一方を２５℃／６０％相対湿度（「ＲＨ」）で６カ月間保存し、他方を４０℃／７５％ＲＨで６カ月間保存した。
【０１５７】
個別の試料を、前述の通り６カ月間保存した後、試験期間中の任意の化学的分解を測定するために、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＨＰＬＣ）を使用し、以下の方法を使用して化学的純度についてそれぞれ試験した。
【０１５８】
ＵＨＰＬＣ法
溶液、試料、標準物およびＵＨＰＬＣ法は、以下の通りである。
参照標準物：既知の効力値を有する１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素。
希釈液：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（７５０：２５０：１  ｖ／ｖ／ｖ）
移動相Ａ：アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸（９７：３：１  ｖ／ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（１０００：１  ｖ／ｖ）。
（注記：適切な比率の構成成分を使用して、より大きいまたはより小さい体積の溶液を調製することができる）
【０１５９】
標準物およびチェック用標準調製物
・希釈液において約０．２ｍｇ／ｍＬ（＋／−１０％）の１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素の参照標準物の２種の溶液を正確に調製し、その両方の濃度を正確に記録する。これらを、標準物およびチェック用標準調製物とする。
【０１６０】
感度溶液
・標準調製物を、希釈液を使用して、濃度およそ０．１マイクログラム／ｍｌの１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素まで正確に希釈する。
【０１６１】
試料の調製
・試料Ａを、保存した後、２０ｍｌのバイアルに入れたそれぞれに水７．０ｍｌを添加し、バイアルを振とうして固体を溶解させ、気泡が消えるのを待つことによって再構成する。溶液１．０ｍｌを、５０ｍｌの容量フラスコに移す。希釈液を用いて設定体積まで希釈する。
【０１６２】
クロマトグラフィー条件
・液体クロマトグラフィー系−Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＩＩ（商標）と３８０μｌのＪｅｔ  Ｗｅａｖｅｒ（商標）
・カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８（商標）１５ｃｍ×２．１ｍｍ、１．７μｍまたは等価物
・カラム温度：２０℃
・注入量：２μＬ
・流量：０．２５ｍＬ／分
・フローセル：Ｇ４２１２−６０００８、経路長１０ｍｍ、１．０μＬ
・検出：２４０ｎｍにおけるＵＶ／４ｎｍスリット幅
・実施時間：７７分
・移動相Ａ
・移動相Ｂ
・ニードル洗浄溶液：水／アセトニトリル（９５：５  ｖ／ｖ）、多段洗浄２０秒
・シール洗浄溶液：水／プロパン−２−オール（９０：１０  ｖ／ｖ）
【０１６３】
直線勾配表
【０１６４】
【表２】
2019218338.tif 000008
【０１６５】
注記
分析を開始する前に、移動相を用いてＵＨＰＬＣ系を調整する。
【０１６６】
試料を入れる前に、前述のクロマトグラフィー条件を使用して、ブランク希釈液、感度溶液および標準調製物を注入することによって、この系が、使用に適したものになるようにする。
【０１６７】
初期ＵＨＰＬＣ設定時、または系の任意の著しい変更の後は、以下の基準を満たさなければならない。系の適切性を試験する前に、少なくとも１つの調整用ブランクを注入することが推奨される。
【０１６８】
【表３】
2019218338.tif 000009
【０１６９】
前述のクロマトグラフィー条件に従って、チェック用標準調製物を注入する。このチェック用標準調製物の応答係数（標準物の面積、標準重量、希釈係数および純度係数から算出）は、標準調製物±２％以内でなくてはならない。
【０１７０】
系の適切性を実証した後、前述のクロマトグラフィー条件に従って、ブランク溶液、標準調製物および調製した試験試料を注入し、その後、標準調製物を注入する。標準調製物の注入の間に、６つ以下の試験試料を注入することが推奨される。注入ごとに（標準物および試料）、各クロマトグラムにおける１−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３−［４−（４，６−ジモルホリン−４−イル−１，３，５−トリアジン−２−イル）フェニル］尿素ピークの保持時間および面積を測定する。また試料注入ごとに、ブランク注入では現れない、試料注入に存在する保持時間および任意のピークのピーク面積を測定する。勾配アーチファクトは、存在する場合には統合しない。ブランク注入のクロマトグラムを、試料のクロマトグラムと比較して、試料のどのピークがブランクおよび勾配アーチファクトのピークと関係しているかを決定する。分解物の％ｗ／ｗを算出し、０．０５％ｗ／ｗ以上の個々の分解物ピークを報告する。未知の分解物は、それらの相対的保持時間によって個々に報告されるべきである。既知の分解物は、名称によって個々に報告されるべきである。
【０１７１】
結果を、以下の表にまとめる。
【０１７２】
凡例
・ＮＭＴ＝以下。
・ＲＲＴ＝相対的保持時間
【０１７３】
分解物１
【０１７４】
【化２】
2019218338.tif 000010
【０１７５】
分解物２、３および４
これらを、それらのＲＲＴだけによってそれぞれ特徴付けた。
【０１７６】
試料Ａの結果
【０１７７】
【表４】
2019218338.tif 000011
【０１７８】
結論
結果は、試料Ａが、２５℃／６０％ＲＨで少なくとも６カ月間および４０℃／７５％ＲＨで少なくとも６カ月間、化学的に安定であることを示している。
【図１】
2019218338.tif 000012
【外国語明細書】
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