(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｔｉｅ−２の活性化およびＨＰＴＰ−ベータの阻害に効果的な化合物を提供する。【解決手段】Ｔｉｅ−２の活性化およびＨＰＴＰ−ベータの阻害に効果的な化合物。該化合物の溶解性が増大した製剤では、血管形成に関連する症状、例えば、眼症状のための効果的な療法に適応しうる。いくつかの実施形態において、症状の処置を必要とする対象において症状を処置する方法であって、前記方法が、前記対象に、治療有効量のＴｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を、該薬剤が不存在下における溶解性と比較して増加させる薬剤を投与することを含む方法。【選択図】図１
2019218370.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、それらのそれぞれが、本明細書において参考としてその全体が援用される、２
０１３年３月１５日に出願された、米国仮特許出願第６１／７９２，８６８号、２０１３
年３月１５日に出願された、米国仮特許出願第６１／７９２，６７９号、２０１３年９月
２５日に出願された、米国仮特許出願第６１／８８２，０５６号、２０１３年９月２５日
に出願された、米国仮特許出願第６１／８８２，０４８号および２０１４年１月３１日に
出願された、米国仮特許出願第６１／９３４，５７０号の利益を主張する。
【０００２】
本明細書中において、眼疾患、とりわけ、糖尿病性黄斑浮腫、加齢性黄斑変性（湿潤形
態）、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞（中央部および分岐部）、眼外傷
、外科的処置誘導浮腫、外科的処置誘導血管新生、類嚢胞黄斑浮腫、眼虚血症、ぶどう膜
炎等を処置するための組成物、製剤、および方法が開示される。これらの疾患または症状
は、進行性または非進行性であるかを問わず、急性疾患もしくは急性症状、または慢性疾
患もしくは慢性症状の結果かを問わず眼血管系の変化によって特徴付けられる。
参照による援用
【０００３】
本出願に引用された各特許、刊行物および非特許文献は、あたかも各々が個々に参照に
より援用されるように、ここに、参照によりその全体が援用される。
【背景技術】
【０００４】
眼は、視覚の維持に重要な眼成分を供給する、いくつかの構造的にかつ機能的に区別さ
れる血管床を含む。これらは、各々、網膜の内側および外側部分を満たす（ｓｕｐｐｌｙ
）網膜および脈絡膜血管系、および角膜の周辺に位置する角膜縁血管系を含む。これらの
血管床の正常な構造または機能を損なう負傷および疾患は、視覚障害および盲目の主たる
原因の中にある。例えば、糖尿病性網膜症は、網膜血管系に影響する最も普通の疾患であ
って、米国における就労年齢集団の間での視覚の喪失の主たる原因である。負傷または疾
患に対して二次的な角膜の血管新生は、視覚の重篤な障害をもたらし得る眼血管疾患のな
お別のカテゴリーである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
いくつかの実施形態において、本発明は、症状の処置を必要とする対象において症状を
処置する方法であって、前記方法が、前記対象に、治療有効量のＴｉｅ−２を活性化する
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物
、またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を該薬剤が不存在下における溶解性と比較
して増加させる薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【０００６】
いくつかの実施形態において、本発明は症状の処置を必要とする対象において症状を処
置する方法であって、前記方法が、前記対象に、治療有効量のＴｉｅ−２を活性化する化
合物、またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含み、ここに、前記投与によ
り、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬの、Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、または
その薬学的に許容され得る塩の前記対象における血漿中濃度をもたらす方法を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態において、本発明は：ａ）Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、または
その薬学的に許容され得る塩；およびｂ）Ｔｉｅ−２を活性化する前記化合物、またはそ
の薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本発明は：ａ）Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許
容され得る塩；およびｂ）抗体を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本発明はキットであって、：ａ）Ｔｉｅ−２活性剤また
はその薬学的に許容され得る塩：ｂ）抗体；およびｃ）症状の処置における当該キットの
使用についての書面による指示を含むキットを提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本発明は、症状を処置する方法であって、前記方法が、
症状の処置を必要とする対象に：ａ）治療有効量のＴｉｅ−２活性剤またはその薬学的に
許容され得る塩；およびｂ）治療有効量の抗体を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、本発明は：ａ）Ｔｉｅ−２活性剤、またはその薬学的に
許容され得る塩；およびｂ）チャネルを含む分子を含む複合体であって、ここに、前記Ｔ
ｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が、非共有結合相互作
用によって前記分子のチャネルに保持される複合体を提供する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、症状を処置する方法であって、前記方法が、
症状の処置を必要とする対象に：治療有効量のａ）Ｔｉｅ−２活性剤、またはその薬学的
に許容され得る塩；およびｂ）チャネルを含む分子を含む複合体を投与することを含み、
ここに、前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩は、非
共有結合相互作用によって前記分子のチャネルに保持される方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、糖尿病性黄斑浮腫に罹った患者におけるラニビズマブの硝子体内注射の効果を決定するための二つの第ＩＩＩ相試験の結果を示す。
【００１４】
【図２】図２は、４名の患者が５ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を２８日間毎日２回皮下的に受け、引き続いて、研究調査者の自由裁量で、硝子体内注射によって、ラニビズマブ（０．３または０．５ｍｇ）またはアフリベルセプト（２ｍｇ）いずれかで一方または双方の眼を処置した（合計７つの眼）研究の結果を示す。
【００１５】
【図３】図３は、糖尿病性黄斑浮腫に罹った患者においてラニビズマブの硝子体内注射の効果を決定するための第ＩＩＩ相試験の結果を示す。
【００１６】
【図４】図４は、４名の患者が５ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を２８日間毎日２回皮下的に受け、引き続いて、硝子体内注射によってラニビズマブ（０．３または０．５ｍｇ）またはアフリベルセプト（２ｍｇ）いずれかで処置された、増大した研究の視力を示す。
【００１７】
【図５】図５は、薬物／抗体の組み合わせで処置した眼における経時的な中心窩厚みの変化をグラフ化する。
【００１８】
【図６】図６は、薬物／抗体の組み合わせで処置した眼における経時的な中心窩厚みの変化をグラフ化する。
【００１９】
【図７】図７は、６週齢Ｃ５７ＢＬ／６マウスで行ったイン・ビボ実験のグラフ表示である。
【００２０】
【図８Ａ】図８Ａは、図７の実験のＦＩＴＣ標識Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ  ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ（ＧＳＡ）で染色した対照試料で明らかな脈絡膜血管新生の程度を示す。
【００２１】
【図８Ｂ】図８Ｂは、ＦＩＴＣ標識Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ  ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ（ＧＳＡ）で染色された、アフリベルセプトで処置された動物の脈絡膜組織における血管新生の程度を表す。
【００２２】
【図８Ｃ】図８Ｃは、Ｔｉｅ−２シグナリング増強剤で処置された組織であって、ＦＩＴＣ標識Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ  ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ（ＧＳＡ）で染色された組織における血管新生の程度を表す。
【００２３】
【図８Ｄ】図８Ｄは、ＦＩＴＣ標識Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ  ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ（ＧＳＡ）で染色された、アフリベルセプトおよび４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の組み合わせ療法を受けている組織に存在する血管新生の程度を表す。
【００２４】
【図９】図９は、投与前（０）、１４日目の最初の用量後の投与から１５分、１時間、２時間、３時間および４時間後の、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の血漿中濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書中において、血管不安定性、血管漏出、および血管新生によって特徴付けられ
る眼障害を処置する化合物および方法が提供される。ＨＰＴＰ−βは、蛋白質チロシンホ
スファターゼ（ＰＴＰアーゼ）の受容体様ファミリーのメンバーである。ＨＰＴＰ−βは
、細胞接着分子（ＣＡＭ）に対する構造的および機能的類似性を呈する内皮細胞において
主として見い出される膜貫通蛋白質である。ＨＰＴＰ−βは、単一の触媒ドメインを含有
する点において、受容体様ＰＴＰアーゼの中では特有である。ＨＰＴＰ−βの主な機能の
うちの１つは、Ｔｉｅ−２を負に調節することである。
【００２６】
Ｔｉｅ−２は、ほとんど専ら内皮細胞に見い出される受容体チロシンキナーゼである。
Ｔｉｅ−２のリン酸化の主たる調節因子はアンジオポエチン−１（Ａｎｇ−１）およびア
ンジオポエチン−２（Ａｎｇ−２）である。アンジオポエチン−１のＴｉｅ−２への結合
に際し、Ｔｉｅ−２受容体のリン酸化のレベルは増加する。Ｔｉｅ−２受容体のリン酸化
の持続は、ホスフェートを切断するＨＰＴＰ−βによって調節される。Ｔｉｅ−２受容体
のリン酸化は、内皮細胞の近接性を維持するのを助け；したがって、Ｔｉｅ−２受容体の
リン酸化の持続は、内皮細胞の近接性の重要な決定因子である。例えば、重篤な炎症が起
こる場合、毛細血管内皮細胞は分離し、蛋白質を間質腔に侵入させる。毛細血管内皮細胞
の分離、およびその後の間質腔における蛋白質の漏出は血管漏出として知られており、危
険な低血圧（低い血圧）、浮腫、血液濃縮、および低アルブミン血症をもたらし得る。Ｈ
ＰＴＰ−βの阻害によって、増大したレベルおよびＴｉｅ−２受容体のリン酸化がもたら
され、これは、毛細血管内皮細胞の近接性を維持し、または保存できるプロセスである。
【００２７】
本開示は、眼の疾患、例えば、血管新生および血管漏出が存在する疾患のような症状を
処置するための組成物および方法に関する。これらの疾患は、時々、眼に関連する血管に
おける上昇した血管形成応答がある疾患として特徴付けられる。本開示は、血管安定化を
提供する、ヒト蛋白質チロシンホスファターゼ−ベータ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤を提供す
る。
【００２８】
ヒト蛋白質チロシンホスファターゼ−ベータ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤
【００２９】
本明細書中に開示される化合物は、Ｔｉｅ−２活性剤として効果的であり得る。該化合
物は、例えば、ＨＰＴＢ−βに結合し、またはそれを阻害することによって、その活性を
実行することができる。そのような化合物は、例えば、リン酸化化合物のような天然基体
の結合メカニズムを模倣することによって結合することができる。化合物は、ホスフェー
ト模倣物またはバイオイソスター、例えば、スルファミン酸であり得る。該化合物は、ア
ミノ酸形成ブロックに由来することもできるか、または合成の有効性および経済性のため
にアミノ酸骨格を含むことができよう。
【００３０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式：
【化１−１】
2019218370.tif 000003
［式中：
Ａｒｙｌ１は、置換されたまたは置換されていないアリール基であり；Ａｒｙｌ２は、
置換されたまたは置換されていないアリール基であり；Ｘはアルキレン、アルケニレン、
アルキニレン、エーテル連結（ｌｉｎｋａｇｅ）、アミン連結、アミド連結、エステル連
結、チオエーテル連結、カルバメート連結、カルボネート連結、ウレタン連結、スルホン
連結であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、または化学結合であり；
およびＹはＨ、アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）
、ＮＨＳＯ２Ｒｇ、またはＮＨＣＯＲｇであり、そのいずれも置換されたまたは置換され
ていない、あるいは
【化１−２】
2019218370.tif 000004
（式中：
Ｌ２はアルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンであり、そのいずれも置換さ
れたもしくは置換されていない、またはＬが結合している窒素原子と一緒になって、アミ
ド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、もしくはスルホンアミド連結、もしくは化学
結合を形成し、またはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、置換さ
れたもしくは置換されていない環を形成する。ＲａはＨ、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ
アリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換さ
れていない、あるいはＬ２、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、置換さ
れたまたは置換されていない環を形成する。ＲｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロア
リール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換され
ていない、あるいはＬ２、Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、置換され
たまたは置換されていない環を形成する。ＲｃはＨ、または置換されたもしくは置換され
ていないアルキルであり、あるいはＬ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｄのいずれかと一緒にな
って、置換されたまたは置換されていない環を形成する。ＲｄはＨ、または置換されたも
しくは置換されていないアルキルであり、あるいはＬ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのいず
れかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し、およびＲｇはＨ、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘ
テロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのい
ずれも置換されたまたは置換されていない）
である］
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、もしくは双性イオンである
。
【００３１】
いくつかの実施形態において、ａｒｙｌ１は置換されたまたは置換されていないフェニ
ルであり、ａｒｙｌ２は置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり、Ｘは
アルキレンである。いくつかの実施形態において、ａｒｙｌ１は置換されたフェニルであ
り、ａｒｙｌ２は置換されたヘテロアリールであり、Ｘはメチレンである。
【００３２】
いくつかの実施形態において、化合物は式：
【化２】
2019218370.tif 000005
［式中：
ａｒｙｌ１はパラ置換フェニルであり、ａｒｙｌ２は置換されたヘテロアリールであり
、Ｘはメチレンである。Ｌ２はアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、
そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいはＬが結合している窒素原子と
一緒になって、アミド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、またはスルホンアミド連
結、または化学結合を形成する。ＲａはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリー
ル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ま
たはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない。
ＲｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであ
り、そのいずれも置換されたまたは置換されていない。ＲｃはＨ、または置換されたもし
くは置換されていないアルキルであり、ＲｄはＨ、または置換されたもしくは置換されて
いないアルキルである］
のものである。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ａｒｙｌ１はパラ置換フェニルであり、ａｒｙｌ２は置
換されたチアゾール部位である。Ｘはメチレンであり、Ｌ２はＬが結合している窒素原子
と一緒になって、カルバメート連結を形成し、Ｒａは置換されたまたは置換されていない
アルキルであり、Ｒｂは置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり、Ｒ
ｃはＨであり、ＲｄはＨである。
【００３４】
いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ２は、
【化３】
2019218370.tif 000006
［式中、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド（ｃａｒｂｏｘ
ａｌｄｅｈｙｄｅ）基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメー
ト基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリ
ールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、およびＲｆは、
Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ
基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミ
ド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基
、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、
ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは
置換されていない］
である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、ア
ルコキシ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、
ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは
置換されていない、およびＲｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキ
シ基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ
アリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換さ
れていない。いくつかの実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ア
ルキル、またはアルコキシ基であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、
およびＲｆはアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、その
いずれも置換されたまたは置換されていない。いくつかの実施形態において、ａｒｙｌ１
は４−フェニルスルファミン酸であり、Ｒａは置換されたまたは置換されていないアルキ
ルであり、Ｒｂは置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり、ＲｅはＨ
であり；およびＲｆはヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ａｒｙｌ１
は４−フェニルスルファミン酸であり、Ｒａは置換されたまたは置換されていないアルキ
ルであり、Ｒｂは置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり、ＲｅはＨ
であり；およびＲｆはアルキルである。
【００３６】
いくつかの実施形態において、Ａｒｙｌ２は、
【化４】
2019218370.tif 000007
［式中、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基
、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基
、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、へテルシ
クリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも
置換されたまたは置換されていない、およびＲｆは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ
Ｎ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カ
ルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメー
ト基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリ
ールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない。いくつかの実施
形態において、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない
、およびＲｆはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、ア
リールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、またはヘ
テロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない。いくつ
かの実施形態において、Ｒｅは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、またはアル
コキシ基であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、およびＲｆはアルキ
ル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのいずれも置換されたま
たは置換されていない。いくつかの実施形態において、ａｒｙｌ１は４−フェニルスルフ
ァミン酸であり、Ｒａは置換されたまたは置換されていないアルキルであり、Ｒｂは置換
されたまたは置換されていないアリールアルキルであり、ＲｅはＨであり；およびＲｆは
ヘテロアリールである］
である。
【００３７】
いくつかの実施形態において、置換されたフェニル基は：
【化５】
2019218370.tif 000008
［式中、Ｒｐｈ１、Ｒｐｈ２、Ｒｐｈ３、Ｒｐｈ４、およびＲｐｈ５の各々は、独立して
、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、スルファミン酸（ｓｕｌａｍｉｃ  ａｃｉｄ）
、トシレート、メシレート、トリフレート、ベシレート、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アルコキシ基、スルフヒドリル基、ニトロ基、ニトロソ基、アジド基、スルホキシ
ド基、スルホン基、スルホンアミド基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒ
ド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基
、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであ
る］
である。
【００３８】
化学基のための任意の置換基
【００３９】
任意の置換基の非限定的例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、ハロアルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレタン基、およびエステル基が挙げられる。
【００４０】
以下のものは水素原子を置換することができる単位の非限定的例である：
ｉ）Ｃ１−Ｃ１２直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアル
キニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−
プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（
Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３）、イソプロペニル（また
、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、プロプ−２−イニル（また、プロパルギル）
（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）
、イソブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４
−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニ
ル、（本明細書中においてはナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イ
ル（Ｃ１０）ともいう）ナフチル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例
えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９複素環；
ｖ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９ヘテロアリール環；
ｖｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＯＲ１０１；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、
−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣ（Ｏ）Ｒ１０１；例えば、−ＣＯＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣ（Ｏ）ＯＲ１０１；例えば、−ＣＯ２Ｃ
Ｈ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−
ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｘ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０１）２；例えば、−ＣＯＮ
Ｈ２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（Ｃ
Ｈ３）２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＮ（Ｒ１０１）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２
ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＮＯ２；
ｘｉｖ）−ＣＨｊＸｋ；ここに、Ｘは、ハロゲンであり、指数ｊは０〜２の整数であり
、ｊ＋ｋ＝３であり；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、または
−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＳＲ１０１；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ
３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＳＯ２Ｒ１０１；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−Ｃ
Ｈ２ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−Ｃ
Ｈ２ＳＯ２Ｃ６Ｈ５；および
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ１０２ａＲ１０２ｂ）ａＳＯ３Ｒ１０１；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−
ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、および−
ＣＨ２ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
ここに、各Ｒ１０１は、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ
６直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、またはヘテ
ロアリールであり；あるいは２つのＲ１０１単位は一緒になって、３−７の原子を含む環
を形成し；Ｒ１０２ａおよびＲ１０２ｂは、各々、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４直鎖
状または分岐鎖状アルキルであり；指数「ａ」は０〜４である。
【００４１】
アルキルおよびアルキレン基の非限定的例としては直鎖状、分岐鎖状、および環状のア
ルキルおよびアルキレン基が挙げられる。アルキル基は、例えば、置換されたまたは置換
されていない、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１
１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２
１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３
１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４
１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０
基であり得る。
【００４２】
直鎖状アルキル基の非限定的例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。
【００４３】
分岐鎖状アルキル基は、任意の数のアルキル基で置換された任意の直鎖状アルキル基を
含む。分岐鎖状アルキル基の非限定的例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−
ブチル、およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００４４】
環状アルキル基の非限定的例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｌｙｌ）、およびシクロオク
チル基が挙げられる。環状アルキル基は、縮合した、架橋した、およびスピロ二環ならび
に高級の縮合した、架橋された、およびスピロ系も含む。環状アルキル基は、任意の数の
直鎖状、分岐鎖状、および環状アルキル基で置換され得る。
【００４５】
アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的例としては、直鎖状、分岐鎖状、および環
状アルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィンまたはオレフィン類は、例えば
、Ｅ、Ｚ、シス、トランス、末端、またはエキソメチレンであり得る。アルケニルまたは
アルケニレン基は、例えば、置換されたまたは置換されていない、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ
５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１
６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２
６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３
６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４
６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり得る。
【００４６】
アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的例としては、直鎖状、分岐鎖状、および環
状アルキニル基が挙げられる。アルキニルまたはアルキニレン基の三重結合は内部または
末端であり得る。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換されたまたは置換さ
れていない、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１
２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２
２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３
２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４
２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、またはＣ５０基であり
得る。
【００４７】
置換されたおよび置換されていない脂環式ヒドロカルビルの非限定的例としては以下の
ものが挙げられる：
１）直鎖状または分岐鎖状アルキルであって、その非限定的例としては、メチル（Ｃ１
）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４
）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）等が挙げ
られる；置換された直鎖状または分岐鎖状アルキルであって、その非限定的例としては、
ヒドロキシメチル（Ｃ１）、クロロメチル（Ｃ１）、トリフルオロメチル（Ｃ１）、アミ
ノメチル（Ｃ１）、１−クロロエチル（Ｃ２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ２）、１，２
−ジフルオロエチル（Ｃ２）、および３−カルボキシプロピル（Ｃ３）が挙げられる
２）直鎖状または分岐鎖状アルケニルであって、その非限定的例としては、エテニル（
Ｃ２）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３
）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、ブテン−４−イル
（Ｃ４）等が挙げられる；置換された直鎖状または分岐鎖状アルケニルであって、その非
限定的例としては、２−クロロエテニル（また、２−クロロビニル）（Ｃ２）、４−ヒド
ロキシブテン−１−イル（Ｃ４）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−４−エン−２−
イル（Ｃ９）、および７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−３，５−ジエン−２−イル（
Ｃ９）が挙げられる
３）直鎖状または分岐鎖状アルキニルであって、その非限定的例としては、エチニル（
Ｃ２）、プロプ−２−イニル（また、プロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ
３）、および２−メチル−ヘクス−４−イン−１−イル（Ｃ７）が挙げられる；置換され
る直鎖状または分岐鎖状アルキニルであって、その非限定的例としては、５−ヒドロキシ
−５−メチルヘクス−３−イニル（Ｃ７）、６−ヒドロキシ−６−メチルへプト−３−イ
ン−２−イル（Ｃ８）、および５−ヒドロキシ−５−エチルへプト−３−イニル（Ｃ９）
が挙げられる。
【００４８】
置換されたおよび置換されていない環状ヒドロカルビルの非限定的例としては：
３〜２０の炭素原子を含む環が挙げられ、ここに、前記環を含む原子は炭素原子に限定さ
れ、さらに、各環は、独立して、１またはそれを超える水素原子を置き換えることができ
る１またはそれを超える部位で置換することができる。以下に示すのは置換されたおよび
置換されていない炭素環の非限定的例である：
ｉ）単一の置換されたまたは置換されていない炭化水素環を有する炭素環であって、そ
の非限定的例としては、シクロプロピル（Ｃ３）、２−メチル−シクロプロピル（Ｃ３）
、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、２，３−ジヒドロキシシクロブチ
ル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ
５）、シクロペンタジエニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ
６）、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロオクタニル（Ｃ８）、２，５−ジメチルシクロペ
ンチル（Ｃ５）、３，５−ジクロロシクロヘキシル（Ｃ６）、４−ヒドロキシシクロヘキ
シル（Ｃ６）、および３，３，５−トリメチルシクロヘクス−１−イル（Ｃ６）が挙げら
れる
ｉｉ）２またはそれを超える置換されたまたは置換されていない縮合炭化水素環を有す
る炭素環であって、その非限定的例としては、オクタヒドロペンタレニル（Ｃ８）、オク
タヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３
Ｈ−インデン−４−イル（Ｃ９）、デカヒドロアズレニル（Ｃ１０）が挙げられる
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていない二環炭化水素環である炭素環であって、そ
の非限定的例としては、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘ
プタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタ
ン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウン
デカニルが挙げられる。
【００４９】
また、含まれるのはＣ１−Ｃ６結合（ｔｅｔｈｅｒｅｄ）環状ヒドロカルビル単位であ
り（炭素環単位、Ｃ６またはＣ１０アリール単位、複素環単位、またはヘテロアリール単
位であるかを問わない）、これはＣ１−Ｃ６アルキレン単位によって当該分子の別の部位
、単位、またはコアに接続（ｃｏｎｎｅｃｔ）することができる。結合された環状ヒドロ
カルビル単位の非限定的例としては、式：
【化６】
2019218370.tif 000009
［式中、Ｒａは、任意に、水素原子についての１またはそれを超える独立して選択された置換基である］
を有するベンジルＣ１−（Ｃ６）が挙げられる。さらなる例としては、他のアリール単位
、とりわけ、（２−ヒドロキシフェニル）ヘキシルＣ６−（Ｃ６）；ナフタレン−２−イ
ルメチルＣ１−（Ｃ１０）、４−フルオロベンジルＣ１−（Ｃ６）、２−（３−ヒドロキ
シフェニル）エチルＣ２−（Ｃ６）、ならびに置換されたおよび置換されていないＣ３−
Ｃ１０アルキレン炭素環単位、例えば、シクロプロピルメチルＣ１−（Ｃ３）、シクロペ
ンチルエチルＣ２−（Ｃ５）、シクロヘキシルメチルＣ１−（Ｃ６）が挙げられ；このカ
テゴリー内に含まれるのは、置換されたおよび置換されていないＣ１−Ｃ１０アルキレン
ヘテロアリール単位、例えば、式：
【化７】
2019218370.tif 000010
［式中、Ｒａは前記定義と同じである］
を有する２−ピコリルＣ１−（Ｃ６）単位である。加えて、Ｃ１−Ｃ１２結合環状ヒドロ
カルビル単位は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン複素環単位およびアルキレンヘテロアリール単
位を含み、その非限定的例としては、アジリジニルメチルＣ１−（Ｃ２）およびオキサゾ
ール−２−イルメチルＣ１−（Ｃ３）が挙げられる。
【００５０】
ハロ基は任意のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり得る
。
【００５１】
ハロアルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨ
ウ素原子で置換された任意のアルキル基であり得る。ハロアルケニル基は、任意の数のハ
ロゲン原子で置換された任意のアルケニル基であり得る。ハロアルキニル基は、任意の数
のハロゲン原子で置換された任意のアルキニル基であり得る。
【００５２】
アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基で置換さ
れた酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基はアルコキシ基を含む。アルコキシ
基の非限定的例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびイ
ソブトキシが挙げられる。
【００５３】
アリール基は複素環または非複素環であり得る。アリール基は単環または多環であり得
る。アリール基は、任意の数の本明細書中に記載された置換基、例えば、ヒドロカルビル
基、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン原子で置換できる。アリール基の非限定
的例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チ
オフェニル、およびフリルが挙げられる。
【００５４】
アリール基の非限定的例としては、以下が挙げられる：ｉ）Ｃ６またはＣ１０の置換さ
れたまたは置換されていないアリール環；置換されたまたは置換されていないを問わずフ
ェニルおよびナフチル環を挙げることができ、その非限定的例としては、フェニル（Ｃ６
）、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４−フルオロ
フェニル（Ｃ６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ６）、３−メチルフェニル（Ｃ６）、２
−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（
Ｃ６）、２−シアノフェニル（Ｃ６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ６）
、３−メトキシフェニル（Ｃ６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ１０）、４
，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ１０）、および６−シアノ−ナフチレン−１
−イル（Ｃ１０）が挙げられ；およびｉｉ）Ｃ８−Ｃ２０環系を生成するために１または
２の飽和環と縮合したＣ６またはＣ１０アリール環であって、その非限定的例としては、
ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル（Ｃ８）、およびインダニル（
Ｃ９）が挙げられる。
【００５５】
アリールオキシ基は、例えば、フェノキシのような酸素原子で置換された任意のアリー
ル基であり得る。
【００５６】
アラルキル基は、例えば、ベンジルのような任意のアリール基で置換されたアルキル基
であり得る。
【００５７】
アリールアルコキシ基は、例えば、ベンジルオキシのような酸素原子で置換された任意
のアラルキル基であり得る。
【００５８】
ヘテロサイクルは、炭素原子ではない、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ，Ｂ，または任
意の他のヘテロ原子である環原子を含有する任意の環であり得る。ヘテロサイクルは、任
意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換され得る。ヘテロサイク
ルは芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であり得る。ヘテロサイクルの非限定的例
としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド
、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、およ
びテトラヒドロピランが挙げられる。
【００５９】
ヘテロサイクルの非限定的例としては、以下が挙げられる：１またはそれを超えるヘテ
ロ原子を含有する単一環を有する複素環単位であって、その非限定的例としては、ジアジ
リニル（Ｃ１）、ジアジリジニル（Ｃ２）、ウラゾニル（Ｃ２）、アゼチジニル（Ｃ３）
、ピラゾリジニル（Ｃ３）、イミダゾリジニル（Ｃ３）、オキサゾリジニル（Ｃ３）、イ
ソオキサゾリニル（Ｃ３）、チアゾリジニル（Ｃ３）、イソチアゾニリル（Ｃ３）オキサ
チアゾリジノニル（Ｃ３）、オキサゾリジノニル（Ｃ３）、ヒダントイニル（Ｃ３）、テ
トラヒドロフラニル（Ｃ４）、ピロリジニル（Ｃ４）、モルホリニル（Ｃ４）、ピペラジ
ニル（Ｃ４）、ピペリジニル（Ｃ４）、ジヒドロピラニル（Ｃ５）、テトラヒドロピラニ
ル（Ｃ５）、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）（Ｃ５）、２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル（Ｃ６）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（Ｃ８）
、および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｃ９）が挙げられる；およびｉｉ）２
またはそれを超える環を有する複素環単位であって、そのうち１つが複素環であり、その
ような複素環単位の非限定的例としては、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル（Ｃ７）、
３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル（Ｃ７）
、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インドリル（Ｃ８）、１，２，３
，４−テトラヒドロキノリニル（Ｃ９）、およびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］
ピロリル（Ｃ１０）が挙げられる。
【００６０】
ヘテロアリールの非限定的例としては、以下が挙げられる：ｉ）単一の環を含有するヘ
テロアリール環であって、その非限定的例としては、１，２，３，４−テトラゾリル（Ｃ
１）、［１，２，３］トリアゾリル（Ｃ２）、［１，２，４］トリアゾリル（Ｃ２）、ト
リアジニル（Ｃ３）、チアゾリル（Ｃ３）、１Ｈ−イミダゾリル（Ｃ３）、オキサゾリル
（Ｃ３）、イソオキサゾリル（Ｃ３）、イソチアゾリル（Ｃ３）、フラニル（Ｃ４）、チ
オフェニル（Ｃ４）、ピリミジニル（Ｃ４）、２−フェニルピリミジニル（Ｃ４）、ピリ
ジニル（Ｃ５）、３−メチルピリジニル（Ｃ５）、および４−ジメチルアミノピリジニル
（Ｃ５）が挙げられる；およびｉｉ）２またはそれを超える縮合環を含有するヘテロアリ
ール環であって、そのうち１つがヘテロアリール環であり、そのようなヘテロアリール環
の非限定的例としては：７Ｈ−プリニル（Ｃ５）、９Ｈ−プリニル（Ｃ５）、６−アミノ
−９Ｈ−プリニル（Ｃ５）、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル（Ｃ６）、７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル（Ｃ６）、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル（Ｃ７
）、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル（Ｃ７）、１Ｈ−インドリル（Ｃ８）、４，５
，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル（Ｃ８）、キノキサリニル（Ｃ８）、５−
メチルキノキサリニル（Ｃ８）、キナゾリニル（Ｃ８）、キノリニル（Ｃ９）、８−ヒド
ロキシ−キノニリル（Ｃ９）、およびイソキノリニル（Ｃ９）が挙げられる。
【００６１】
ヘテロアリールの非限定的例としては、式：
【化８】
2019218370.tif 000011
を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、
式：
【化９】
2019218370.tif 000012
を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン、および
式：
【００６２】
【化１０】
2019218370.tif 000013
を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフトピリジンが挙げられる。
【００６３】
アシル基は、例えば、ヒドロカルビル、アルキル、ヒドロカルビルオキシ、アルコキシ
、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アリールアルコキシ、またはヘテロサイクル
で置換されたカルボニル基であり得る。アシルの非限定的例としては、アセチル、ベンゾ
イル、ベンジルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、メトキシカルボニル、および
エトキシカルボニルが挙げられる。
【００６４】
アシルオキシ基は、アシル基で置換された酸素原子であり得る。エステルまたはエステ
ル基は、アシルオキシ基を含む。アシルオキシ基、またはエステル基の非限定的例は、ア
セテートである。
【００６５】
カルバメート基は、カルバモイル基で置換された酸素原子であり得るが、ここに、カル
バモイル基の窒素原子は置換されておらず、ヒドロカルビル、アルキル、アリール、ヘテ
ロシクリル、またはアラルキルの１またはそれを超える数のものでモノ置換され、または
ジ置換されている。窒素原子がジ置換されている場合、２つの置換基は窒素原子と一緒に
なって、ヘテロサイクルを形成することができる。
【００６６】
本発明の化合物
いくつかの実施形態において、開示の化合物は式（Ｉ）：
【化１１】
2019218370.tif 000014
を有し、ここに、アミノ単位を有する炭素原子は以下の式：
【００６７】
【化１２】
2019218370.tif 000015
において示される立体化学を有する。
【００６８】
ＲおよびＺを含む単位は任意の立体配置を有する単位を含むことができ、よって、開示
の化合物は単一のエナンチオマー、ジアステレオマー、またはその対もしくは組み合わせ
であり得る。加えて、該化合物は塩または水和物として単離することができる。塩の場合
には、該化合物は１を超えるカチオンまたはアニオンを含むことができる。水和物の場合
には、任意の数の水分子、またはその分率部分（例えば、アナログの各分子について存在
する１未満の水分子）が存在し得る。
【００６９】
Ｒ単位
Ｒは：
【化１３】
2019218370.tif 000016
を有する置換されたまたは置換されていないチアゾリル単位である。Ｒ２、Ｒ３、および
Ｒ４は、本明細書中に記載された置換されたおよび置換されていない非環状ヒドロカルビ
ルおよび環状ヒドロカルビル単位のような、広く種々の非炭素原子含有単位（例えば、水
素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、およびニトロ）または有機置換基単位から独立し
て選択できる置換基の基である。炭素を含む単位は、例えば、１〜１２の炭素原子、また
は１〜１０の炭素原子、または１〜６の炭素原子を含むことができる。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物の例としては、Ｒ単位が式：
【化１４】
2019218370.tif 000017
［式中、Ｒ２およびＲ３は、各々、独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、ま
たはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、
またはＣ３−Ｃ６環状のアルケニル；
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状のア
ルキニル；
ｖ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９複素環；または
ｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５〜７の原子を有する置換されたまたは置換されていない環を形成することができき；ここに、１〜３の原子は、任意に、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり得る；
から選択される］
を有するチアゾール−２−イル単位である化合物が挙げられる。
【００７１】
以下のものは、Ｒ２およびＲ３単位上の１またはそれを超える水素原子を置換すること
ができる単位の非限定的例である。以下の置換基、ならびに本明細書中においては記載さ
れていない他の置換基は、各々、独立して選択される：
ｉ）Ｃ１−Ｃ１２直鎖状、Ｃ３−Ｃ１２分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ１２環状のアルキル
、アルケニル、およびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）
、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（
Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３
）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、プロプ−２−イニ
ル（また、プロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）
、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブ
チル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（
Ｃ６）；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニ
ル、（本明細書中においては、ナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−
イル（Ｃ１０）ともいう）ナフチル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例
えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）本明細書中に記載された置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９複素環；
ｖ）本明細書中に記載された置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９ヘテロアリ
ール環；
ｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＯＲ２０；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ
Ｈ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ２０；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ
２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ２０；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）
２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮ（Ｒ２０）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２
、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）
２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ；ここに、Ｘはハロゲンであり、指数ｊは０
〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、指数ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝２
であり、指数ｈは０〜６の整数であり；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−
ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＲ２０；、−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、
−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ２Ｒ２０；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｓ
Ｏ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２Ｓ
Ｏ２Ｃ６Ｈ５；および
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ３Ｒ２０；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２
ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２
ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
ここに、各Ｒ２０は、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ４直
鎖状、Ｃ３−Ｃ４分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ４環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複
素環、またはヘテロアリールであり；あるいは２つのＲ２０単位は一緒になって、３−７
の原子を含む環を形成することができ；Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、各々、独立して、水
素またはＣ１−Ｃ４直鎖状またはＣ３−Ｃ４分岐鎖状のアルキルであり；指数ｐは０〜４
である。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物の例としては、式：
【化１５】
2019218370.tif 000018
［式中、Ｒ３は水素であって、Ｒ２はメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（
Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブ
チル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、１−メチルブチル（
Ｃ５）、２−メチルブチル（Ｃ５）、３−メチルブチル（Ｃ５）、シクロプロピル（Ｃ３
）、ｎ−ヘキシル（Ｃ６）、４−メチルペンチル（Ｃ６）、およびシクロヘキシル（Ｃ６
）から選択される単位である］
を有するＲ単位が挙げられる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の例としては、式：
【化１６】
2019218370.tif 000019
［式中、Ｒ２はメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル
（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、および
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であり；およびＲ３はメチル（Ｃ１）また
はエチル（Ｃ２）から選択される単位である］
を有するＲ単位が挙げられる。Ｒの本態様の非限定的例としては、４，５−ジメチルチア
ゾール−２−イル、４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル、４−メチル−５−エ
チルチアゾール−２−イル、および４，５−ジエチルチアゾール−２−イルが挙げられる
。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の例としては、Ｒ３が水素であって、Ｒ２が置換されたアルキル単位
であるＲ単位であり、該置換基は：
ｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒおよび−Ｉ
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２：および
ｉｉｉ）−ＯＲ１１；
から選択され、ここに、各Ｒ１１は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４直鎖状またはＣ３
−Ｃ４分岐鎖状のアルキルであるＲ単位を含む。Ｒ単位上のＲ２またはＲ３水素原子に代
えての代替物であり得る単位の非限定的例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３
、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣ
Ｈ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣ
Ｈ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。
【００７５】
Ｒ単位上のＲ２またはＲ３水素原子に代えての代替物であり得る単位のさらなる非限定
的例としては、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−メトキシシクロヘキシル、およ
び４−クロロシクロヘキシルが挙げられる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物の例において、Ｒ単位は、Ｒ３が水素であって、Ｒ２がフェニルまた
は置換されたフェニルであり、ここに、Ｒ２単位の非限定的例としては、フェニル、３，
４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、
４−ジエチルアミノフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェ
ニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、
３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、および３，４−ジクロロフェニルが挙げられ
、これは、Ｒの定義に取り込まれる場合、以下のＲ単位、４−フェニルチアゾール−２−
イル、３，４−ジメチルフェニルチアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル
チアゾール−２−イル、４−シクロプロピルフェニルチアゾール−２−イル、４−ジエチ
ルアミノフェニルチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニルチアゾー
ル−２−イル、４−メトキシフェニルチアゾール−２−イル、４−（ジフルオロメトキシ
）フェニルチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルチアゾール−
２−イル、３−クロロフェニルチアゾール−２−イル、４−クロロフェニルチアゾール−
２−イル、および３，４−ジクロロフェニルチアゾール−２−イルを生成する単位を含む
。
【００７７】
式（Ｉ）の化合物の例としては、Ｒ２が水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、および
イソプロピルから選択され、Ｒ３がフェニルまたは置換されたフェニルであるＲ単位が挙
げられる。Ｒ単位の第一のカテゴリーの第五の態様によるＲ単位の非限定的例としては、
４−メチル−５−フェニルチアゾール−２−イルおよび４−エチル−５−チアゾール−２
−イルが挙げられる。
【００７８】
式（Ｉ）の化合物の例としては、Ｒ３が水素であって、Ｒ２が１，２，３，４−テトラ
ゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾ
ール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール
−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダ
ゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル
、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イ
ソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾ
ール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジ
アゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チ
オフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチア
ゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イ
ル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イ
ル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択される置換されたまたは置
換されていないヘテロアリール単位であるＲ単位が挙げられる。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物のさらなる非限定的例としては、Ｒ２が置換されたまたは置換されて
いないチオフェン−２−イル、例えば、チオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−
２−イル、および５−メチルチオフェン−２−イルであるＲ単位が挙げられる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物の例としては、Ｒ２が置換されたまたは置換されていないチオフェン
−３−イル、例えば、チオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−３−イル、および
５−メチルチオフェン−３−イルであるＲ単位が挙げられる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の例としては、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、５〜７の原子を有す
る飽和または不飽和環を形成するＲ単位が挙げられる。Ｒ単位の第一のカテゴリーの第６
の態様の非限定的例としては、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール
−２−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルが挙
げられる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物のさらなる例としては、式：
【化１７】
2019218370.tif 000020
［式中、Ｒ４は：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、ま
たはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、
またはＣ３−Ｃ６環状のアルケニル；
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６直鎖状または分岐鎖状のアルキニ
ル；
ｖ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９ヘテロアリール；または
ｖｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９複素環
から選択される単位である］
を有するチアゾール−４−イルまたはチアゾール−５−イル単位であるＲ単位が挙げられ
る。
【００８３】
以下に示すのは、Ｒ４単位上の１またはそれを超える水素原子を置換することができる
単位の非限定的例である。以下の置換基、ならびに本明細書中に記載されていない他の置
換基は、各々、独立して選択される：
ｉ）Ｃ１−Ｃ１２直鎖状、Ｃ３−Ｃ１２分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ１２環状のアルキル
、アルケニル、およびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）
、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（
Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３
）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、プロプ−２−イニ
ル（また、プロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）
、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブ
チル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（
Ｃ６）；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アリール：例えば、フェニ
ル、（本明細書中においてはナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イ
ル（Ｃ１０）ともいう）ナフチル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例
えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９複素環；
ｖ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９ヘテロアリール環；
ｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＯＲ２０；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ
Ｈ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｒ２０；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ
２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）ＯＲ２０；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）
２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮ（Ｒ２０）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２
、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）
２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ；ここに、Ｘはハロゲンであり、指数ｊは
０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、指数ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝
２、指数ｈは０〜６である；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ
３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＲ２０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−
ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ２Ｒ２０；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｓ
Ｏ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２Ｓ
Ｏ２Ｃ６Ｈ５；および
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｐＳＯ３Ｒ２０；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２
ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２
ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
ここに、各Ｒ２０は、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ４
直鎖状、Ｃ３−Ｃ４分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ４環状のアルキル、フェニル、ベンジル、
複素環、またはヘテロアリールであり；あるいは２つのＲ２０単位は、一緒になって、３
〜７の原子を含む環を形成することができ；Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、各々、独立して
、水素またはＣ１−Ｃ４直鎖状またはＣ３−Ｃ４分岐鎖状のアルキルであり；指数ｐは０
〜４である。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物の例としては、Ｒ４が水素であるＲ単位が挙げられる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物の例としては、Ｒ４がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピ
ル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イ
ソブチル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であるＲ単位が
挙げられる。Ｒの本態様の非限定的例としては、２−メチルチアゾール−４−イル、２−
エチルチアゾール−４−イル、２−（ｎ−プロピル）チアゾール−４−イル、および２−
（イソプロピル）チアゾール−４−イルが挙げられる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物の例としては、Ｒ４が置換されたまたは置換されていないフェニルで
あるＲ単位であって、その非限定的例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、２−
クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、
３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、および４−メトキシフェニルが挙げられ
る。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物の例としては、Ｒ４が置換されたまたは置換されていないヘテロアリ
ールであるＲ単位であって、その非限定的例としては、チオフェン−２−イル、チオフェ
ン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、
２，５−ジメチルチアゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、４−
エチルチアゾール−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキ
サゾール−５−イル、および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルが挙
げられる。
【００８８】
５員環Ｒ単位の別の例としては、式：
【化１８】
2019218370.tif 000021
を有する置換されたまたは置換されていないイミダゾリル単位が挙げられる。
【００８９】
イミダゾリルＲ単位の１つの例としては、式：
【化１９】
2019218370.tif 000022
［式中、Ｒ２およびＲ３は、各々、独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、ま
たはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、
またはＣ３−Ｃ６環状のアルケニル；
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないＣ２−Ｃ６直鎖状または分岐鎖状のアルキニ
ル；
ｖ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９ヘテロアリール；
ｖｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９複素環；または
ｖｉｉｉ）Ｒ２およびＲ３は一緒になって、５〜７の原子を有する飽和または不飽和環
を形成することができ；ここに、１〜３の原子は、任意に、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であり得る；
から選択される］
を有するイミダゾール−２−イル単位が挙げられる。
【００９０】
以下に示されるのは、Ｒ２およびＲ３単位上の１またはそれを超える水素原子を置換す
ることができる単位の非限定的例である。以下の置換基、ならびに本明細書中において記
載されていない他の置換基は、各々、独立して選択される：
ｉ）Ｃ１−Ｃ１２直鎖状、Ｃ３−Ｃ１２分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ１２環状のアルキル
、アルケニル、およびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）
、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（
Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３
）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、プロプ−２−イニ
ル（また、プロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）
、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブ
チル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（
Ｃ６）；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニ
ル、（本明細書中においてはナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イ
ル（Ｃ１０）ともいう）ナフチル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例
えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）本明細書中に記載された置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９複素環；
ｖ）本明細書中に記載された置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９ヘテロアリ
ール環；
ｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＯＲ２０；例えば−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ
３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｒ２０；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ
２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣ（Ｏ）ＯＲ２０；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）
２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＮ（Ｒ２０）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２
、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）
２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ；ここに、Ｘはハロゲンであり、指数ｊは
０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、指数ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝
２であり、指数ｈは０〜６である；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ
２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＳＲ２０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−
ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＳＯ２Ｒ２０；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｓ
Ｏ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２Ｓ
Ｏ２Ｃ６Ｈ５；および
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ２１ａＲ２１ｂ）ｚＳＯ３Ｒ２０；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２
ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２
ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
ここに、各Ｒ２０は、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ４
直鎖状、Ｃ３−Ｃ４分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ４環状のアルキル、フェニル、ベンジル、
複素環、またはヘテロアリールであり；あるいは２つのＲ２０単位は、一緒になって、３
〜７の原子を含む環を形成でき；Ｒ２１ａおよびＲ２１ｂは、各々、独立して、水素また
はＣ１−Ｃ４直鎖状またはＣ３−Ｃ４分岐鎖状のアルキルであり；指数ｐは０〜４である
。
【００９１】
Ｒ単位の１つの例としては、Ｒ単位が式：
【化２０】
2019218370.tif 000023
［式中、Ｒ３は水素であって、Ｒ２はメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（
Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブ
チル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位である］
を有する化合物が挙げられる。
【００９２】
Ｒ単位の別の例としては、Ｒ２がメチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ
３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチ
ル（Ｃ４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）から選択される単位であり；およびＲ３が
メチル（Ｃ１）またはエチル（Ｃ２）から選択される単位である化合物が挙げられる。Ｒ
の本態様の非限定的例としては、４，５−ジメチルイミダゾール−２−イル、４−メチル
−５−メチルイミダゾール−２−イル、４−メチル−５−エチルイミダゾール−２−イル
、および４，５−ジメチルイミダゾール−２−イルが挙げられる。
【００９３】
Ｒ単位の例としては、Ｒ３が水素であって、Ｒ２が選択された置換アルキル単位であり
、該置換基が：
ｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ１１）２；および
ｉｉｉ）−ＯＲ１１；
から選択され、ここに、各Ｒ１１が、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４直鎖状またはＣ３
−Ｃ４分岐鎖状のアルキルである化合物が挙げられる。
【００９４】
Ｒの本実施形態を含む単位の非限定的例としては：
−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−
ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙
げられる。
【００９５】
Ｒ単位の例としては、Ｒ３が水素であって、Ｒ２がフェニルである単位が挙げられる。
【００９６】
Ｒ単位の例としては、Ｒ３が水素であって、Ｒ２が１，２，３，４−テトラゾール−１
−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−
イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル
、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４
−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾ
ール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾ
ール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−
イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−
２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−
３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５
−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，
２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および
［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択されるヘテロアリール単位である単位
が挙げられる。
【００９７】
Ｚ単位
Ｚは式：
【化２１】
2019218370.tif 000024
［Ｒ１は：
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシル；
ｉｉｉ）アミノ；
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状また
はＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
ｖ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状または
Ｃ３−Ｃ６環状のアルコキシ；
ｖｉ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アリール；
ｖｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９複素環；または
ｖｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９ヘテロアリール環
から選択される］
を有する単位である。
【００９８】
以下に示されるのは、Ｒ１単位上の１またはそれを超える水素原子を置換することがで
きる単位の非限定的例である。以下の置換基、ならびに本明細書中に記載されていない他
の置換基は、各々、独立して選択される：
ｉ）Ｃ１−Ｃ１２直鎖状、Ｃ３−Ｃ１２分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ１２環状のアルキル
、アルケニル、およびアルキニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）
、エチニル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（
Ｃ３）、３−プロペニル（Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３
）、イソプロペニル（また、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、プロプ−２−イニ
ル（また、プロパルギル）（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）
、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブ
チル（Ｃ４）、ブテン−４−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（
Ｃ６）；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニ
ル、（本明細書中においてはナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イ
ル（Ｃ１０）ともいう）ナフチル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例
えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）本明細書中に記載された置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９複素環；
ｖ）本明細書中に記載された置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９ヘテロアリ
ール環；
ｖｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＯＲ３０；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ
Ｈ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｒ３０；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ
２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣ（Ｏ）ＯＲ３０；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｘ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３０）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）
２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＮ（Ｒ３０）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２
、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）
２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ；ここに、Ｘはハロゲンであり、指数ｊは
０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、指数ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝
２であり、指数ｈは０〜６である；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ
２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＳＲ３０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−
ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＳＯ２Ｒ３０；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｓ
Ｏ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２Ｓ
Ｏ２Ｃ６Ｈ５；および
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ３１ａＲ３１ｂ）ｑＳＯ３Ｒ３０；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２
ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２
ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
ここに、各Ｒ３０は、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６
直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ６環状のアルキル、フェニル、ベンジル、
複素環、またはヘテロアリール；あるいは２つのＲ３０単位は、一緒になって、３〜７の
原子を含む環を形成することができ；Ｒ３１ａおよびＲ３１ｂは、各々、独立して、水素
またはＣ１−Ｃ４直鎖状またはＣ３−Ｃ４分岐鎖状のアルキルであり；指数ｑは０〜４で
ある。
【００９９】
Ｒ１単位の１つの例としては、置換されたまたは置換されていないフェニル（Ｃ６アリ
ール）単位が挙げられ、ここに、各置換基は、独立して：ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４直鎖状、
分岐鎖状のアルキル、または環状のアルキル、−ＯＲ１１、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ１１）２、
−ＣＯ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＯ２、お
よび−ＳＯ２Ｒ１１から選択され；各Ｒ１１は、独立して、水素；置換されたまたは置換
されていないＣ１−Ｃ４直鎖状、Ｃ３−Ｃ４分岐鎖状、Ｃ３−Ｃ４環状のアルキル、アル
ケニル、またはアルキニル；置換されたまたは置換されていないフェニルまたはベンジル
であり；または２つのＲ１１単位は、一緒になって、３〜７の原子を含む環を形成するこ
とができる。
【０１００】
Ｒ１単位の例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４
−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，
５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニ
ル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル
、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メ
トキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフ
ェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフェニルから選択され
る置換されたＣ６アリール単位が挙げられる。
【０１０１】
Ｒ１単位の例としては、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、
２，６−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフ
ルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニ
ル、２，４，６−トリフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロ
フェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３，４−トリク
ロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，３，６−トリクロロフェニル、２
，４，５−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、および２，４，６−
トリクロロフェニルから選択される置換されたまたは置換されていないＣ６アリール単位
が挙げられる。
【０１０２】
Ｒ１単位の例としては、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニ
ル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル
、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェ
ニル、２，３，５−トリメチルフェニル、２，３，６−トリメチルフェニル、２，４，５
−トリメチルフェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エ
チルフェニル、４−エチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェ
ニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニ
ル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，３，６−
トリエチルフェニル、２，４，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニ
ル、２−イソプロピルフェニル、３−イソプロピルフェニル、および４−イソプロピルフ
ェニルから選択される置換されたＣ６アリール単位が挙げられる。
【０１０３】
Ｒ１単位の例としては、２−アミノフェニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、２
−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、２−（Ｎ
，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、３−アミノフェニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）フェ
ニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、
３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、４−アミノフェニル、４−（Ｎ−メチルアミ
ノ）フェニル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、４−（Ｎ−エチルアミノ）フ
ェニル、および４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニルから選択される置換されたＣ６
アリール単位が挙げられる。
【０１０４】
Ｒ１はヘテロアリール単位を含むことができる。Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリール単位の非限
定的例としては：
【化２２】
2019218370.tif 000025
【化２３】
2019218370.tif 000026
が挙げられる。
【０１０５】
Ｒ１ヘテロアリール単位は置換された、または置換されていないものとすることができ
る。水素を置換することができる単位の非限定的例としては：
ｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、およびＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないフェニルおよびベンジル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９ヘテロアリール；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ９；および
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；
から選択される単位が挙げられ、ここに、Ｒ９はＣ１−Ｃ６直鎖状および分岐鎖状のアル
キル；Ｃ１−Ｃ６直鎖状およびＣ３−Ｃ６分岐鎖状のアルコキシ；または−ＮＨＣＨ２Ｃ
（Ｏ）Ｒ１０であり；Ｒ１０は水素、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択
される。
【０１０６】
Ｒ１の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるアルキル単位によって置換さ
れた単位に関する。
【０１０７】
Ｒ１の例としては、置換されたまたは置換されていないフェニルおよびベンジルによっ
て置換された単位が挙げられ、ここに、該フェニルおよびベンジル置換は：
ｉ）ハロゲン；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルキル；
ｉｉｉ）Ｃ１−Ｃ３アルコキシ；
ｉｖ）−ＣＯ２Ｒ１１；および
ｖ）−ＮＨＣＯＲ１６；
の１またはそれを超えるものから選択され、ここに、Ｒ１１およびＲ１６は、各々、独立
して、水素、メチル、またはエチルである。
【０１０８】
Ｒ１の例は、式−Ｃ（Ｏ）Ｒ９を有するカルボキシ単位によって置換されたフェニルお
よびベンジル単位に関し；Ｒ９はメチル、メトキシ、エチル、およびエトキシから選択さ
れる。
【０１０９】
Ｒ１の例としては、式−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９を有するアミド単位によって置換されたフェ
ニルおよびベンジル単位が挙げられ；Ｒ９はメチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
【０１１０】
Ｒ１の例としては、１またはそれを超えるフルオロまたはクロロ単位によって置換され
たフェニルおよびベンジル単位が挙げられる。
【０１１１】
Ｌ単位
Ｌは、指数ｎが１と等しい場合には存在するが、指数ｎが０と等しい場合には存在しな
い連結単位である。Ｌ単位は式：
−［Ｑ］ｙ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘ［Ｑ１］ｚ［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−
［式中、ＱおよびＱ１は、各々、独立して：
ｉ）−Ｃ（Ｏ）−；
ｉｉ）−ＮＨ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−；
ｖｉ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；
ｖｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｉｘ）−Ｏ−；
ｘ）−Ｓ−；
ｘｉ）−ＳＯ２−；
ｘｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）−；
ｘｉｉｉ）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−；
ｘｉｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）−；または
ｘｖ）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ−
である］
を有する。
【０１１２】
指数ｙが１と等しい場合、Ｑは存在する。指数ｙが０と等しい場合、Ｑは存在しない。
指数ｚが１と等しい場合、Ｑ１は存在する。指数ｚが０と等しい場合、Ｑ１は存在しない
。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、各々、独立して：
ｉ）水素；
ｉｉ）ヒドロキシ；
ｉｉｉ）ハロゲン；
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状またはＣ３−Ｃ６分岐鎖状
のアルキル；または
ｖ）式：
−［Ｃ（Ｒ７ａＲ７ｂ）］ｔＲ８
を有する単位；
であり、
ここに、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、各々、独立して：
ｉ）水素；または
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、ま
たはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
である。
Ｒ８は：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、ま
たはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アリール；
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９ヘテロアリール；または
ｖ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ９複素環
である。
Ｒ６ａおよびＲ６ｂは、各々、独立して：
ｉ）水素；または
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ４直鎖状またはＣ３−Ｃ４分岐鎖状のアルキル
である。
【０１１３】
指数ｔ、ｗおよびｘは、各々、独立して、０〜４である。
以下に示されるのは、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、およびＲ８単位上の１または
それを超える水素原子を置換することができる単位の非限定的例である。以下の置換基、
ならびに本明細書中に記載されていない他の置換基は、各々、独立して選択される：
ｉ）Ｃ１−Ｃ１２直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアル
キニル；メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、エテニル（Ｃ２）、エチニル（Ｃ２）、ｎ−
プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、３−プロペニル（
Ｃ３）、１−プロペニル（また、２−メチルエテニル）（Ｃ３）、イソプロペニル（また
、２−メチルエテン−２−イル）（Ｃ３）、プロプ−２−イニル（また、プロパルギル）
（Ｃ３）、プロピン−１−イル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）
、イソブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ブテン−４
−イル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アリール；例えば、フェニ
ル、（本明細書中においてはナフチレン−１−イル（Ｃ１０）またはナフチレン−２−イ
ル（Ｃ１０）ともいう）ナフチル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ６またはＣ１０アルキレンアリール；例
えば、ベンジル、２−フェニルエチル、ナフチレン−２−イルメチル；
ｉｖ）本明細書中において以下に記載される置換されたまたは置換されていないＣ１−
Ｃ９複素環；
ｖ）本明細書中において以下に記載される置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ
９ヘテロアリール環；
ｖｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＯＲ４０；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣ
Ｈ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｒ４０；例えば、−ＣＯＣＨ３、−ＣＨ
２ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ３、および−ＣＨ２ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣ（Ｏ）ＯＲ４０；例えば、−ＣＯ２ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３；
ｉｘ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４０）２；例えば、−ＣＯＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）
２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２；
ｘ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＮ（Ｒ４０）２；例えば、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２
、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）
２；
ｘｉ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＣＮ；
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＮＯ２；
ｘｉｖ）−（ＣＨｊ’Ｘｋ’）ｈＣＨｊＸｋ；ここに、Ｘはシロゲンであり、指数ｊは
０〜２の整数であり、ｊ＋ｋ＝３であり、指数ｊ’は０〜２の整数であり、ｊ’＋ｋ’＝
２であり、指数ｈは０〜６である；例えば、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ
２ＣＦ３、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３；
ｘｖ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＳＲ４０；−ＳＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＳＣＨ３、−
ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣ６Ｈ５、および−ＣＨ２ＳＣ６Ｈ５；
ｘｖｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＳＯ２Ｒ４０；例えば、−ＳＯ２Ｈ、−ＣＨ２Ｓ
Ｏ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２Ｓ
Ｏ２Ｃ６Ｈ５；および
ｘｖｉｉ）−（ＣＲ４１ａＲ４１ｂ）ｒＳＯ３Ｒ４０；例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２
ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ３ＣＨ３、−ＣＨ２ＳＯ３ＣＨ３、−ＳＯ３Ｃ６Ｈ５、および−ＣＨ２
ＳＯ３Ｃ６Ｈ５；
ここに、各Ｒ４０は、独立して、水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６
直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ６環状のアルキル、フェニル、ベンジル、
複素環、またはヘテロアリールであり；あるいは２つのＲ４０単位は、一緒になって、３
〜７の原子を含む環を形成することができ；Ｒ４１ａおよびＲ４１ｂは、各々、独立して
、水素またはＣ１−Ｃ４直鎖状またはＣ３−Ｃ４分岐鎖状のアルキルであり；指数ｒは０
〜４である。
【０１１４】
Ｌ単位の１つの態様は、式：
−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘＮＨＣ（Ｏ）−
［式中、Ｒ５ａは水素、置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル、置換さ
れたまたは置換されていないフェニル、および置換されたまたは置換されていないヘテロ
アリールであり；指数ｘは１または２である］
を有する単位に関する。いくつかの実施形態は、式：
ｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］［ＣＨ２］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２］［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−；
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）−；
ｖ）−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］［ＣＨ２］ＮＨＣ（Ｏ）−；または
ｖｉ）−Ｃ（Ｏ）［ＣＨ２］［Ｃ（Ｒ５ａＨ）］ＮＨＣ（Ｏ）−；
を有する連結単位に関し；
ここに、Ｒ５ａは：
ｉ）水素；
ｉｉ）メチル；
ｉｉｉ）エチル；
ｉｖ）イソプロピル；
ｖ）フェニル；
ｖｉ）ベンジル；
ｖｉｉ）４−ヒドロキシベンジル；
ｖｉｉｉ）ヒドロキシメチル；または
ｉｘ）１−ヒドロキシエチル
である。
指数ｘが１と等しい場合、本実施形態は、Ｌ単位の以下の非限定的例を提供する。
【化２４】
2019218370.tif 000027
指数ｘが２に等しい場合、本実施形態は、Ｌ単位の以下の非限定的例を提供する。
【０１１５】
【化２５】
2019218370.tif 000028
【０１１６】
Ｌ単位の別の実施形態は、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−であり、指数ｘおよびｚが０と等しく、ｗ
が１または２と等しく、第一のＲ６ａ単位が、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フ
ルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、３，４−ジフル
オロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル
、４−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５
−ジクロロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２
，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、および３，５−ジメトキシフ
ェニルから選択され；第二のＲ６ａ単位が水素であって、Ｒ６ｂ単位が水素である単位を
含む。例えば、式：
【化２６】
2019218370.tif 000029
を有する連結単位。
【０１１７】
Ｌの本実施形態の例としては、先に本明細書中に記載された置換されたまたは置換され
ていないヘテロアリール単位である先に本明細書中で記載された第一のＲ６ａ単位が挙げ
られる。
【０１１８】
Ｌの本実施形態の例としては、式：
−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−；
［式中、Ｒ６ａおよびＲ６ｂは水素であって、指数ｗは１または２と等しい］
を有する単位が挙げられ、
前記単位は：
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−；および
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−
から選択される。
【０１１９】
Ｌ単位の別の実施形態は、式：
−Ｃ（Ｏ）［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘＣ（Ｏ）−；
［式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素であって、指数ｘは１または２と等しい］
を有する単位を含み、
前記単位は：
ｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−；および
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−；
から選択される。
【０１２０】
Ｌ単位の別の実施形態は、式：
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ［Ｃ（Ｒ５ａＲ５ｂ）］ｘ−；
［式中、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは水素であって、指数ｗは０、１または２と等しい］
を有する単位を含み、
前記単位は：
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−；
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−；および
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２−；
から選択される。
【０１２１】
Ｌ単位の例としては、式：
−ＳＯ２［Ｃ（Ｒ６ａＲ６ｂ）］ｗ−；
［式中、Ｒ８ａおよびＲ８ｂは水素またはメチルであって、指数ｗは０、１または２と等
しい］
を有する単位が挙げられ、
前記単位は：
ｉ）−ＳＯ２−；
ｉｉ）−ＳＯ２ＣＨ２−；および
ｉｉｉ）−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−；
から選択される。
【０１２２】
合成スキーム
本明細書中で開示されるのは、本明細書中で記載された方法で有用な化合物、およびそ
の薬学的に許容され得る塩形態のカテゴリーである。例えば、式：
【化２７】
2019218370.tif 000030
を有する化合物は、例えば、スルファミン酸の塩：
【化２８】
2019218370.tif 000031
を形成することができる。
【０１２３】
当該化合物が双性イオン形態、例えば：
【化２９】
2019218370.tif 000032
で存在させることもでき、または強酸の塩として、例えば：
【化３０】
2019218370.tif 000033
として存在させることもできる。
【０１２４】
本開示のカテゴリーＩの態様は、Ｒが式：
【化３１】
2019218370.tif 000034
を有する置換されたまたは置換されていないチアゾール−２−イル単位である化合物に関
し、その１つの実施形態は、式：
【化３２】
2019218370.tif 000035
［式中、Ｒ単位は、置換される場合、Ｒ２およびＲ３単位で置換されるチアゾール−２−
イル単位である］
を有する阻害剤に関する。ＲおよびＲ５ａ単位は表Iにさらに記載される。
【表１】
2019218370.tif 000036
【０１２５】
本開示のカテゴリーＩの第一の態様内に含まれる化合物は、スキームＩに概説され、か
つ以下の実施例１に記載された手法によって調製することができる。
【化３３】
2019218370.tif 000037
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（イソブチル）ＯＣＯＣｌ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；０℃、２０
分
（ｉｉ）ＮＨ３；３０分間の０℃。
【化３４】
2019218370.tif 000038
試薬および条件：（ｂ）ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬、ＴＨＦ；室温、３時間。
【化３５】
2019218370.tif 000039
試薬および条件：（ｃ）ＣＨ３ＣＮ；還流、３時間。
【化３６】
2019218370.tif 000040
試薬および条件：（ｄ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室
温、１８時間。
【化３７】
2019218370.tif 000041
試薬および条件：（ｅ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ；室温、２時間。
【実施例】
【０１２６】
実施例１
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェ
ニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスル
ファミン酸（５）
【０１２７】
［１−（Ｓ）−カルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（１）の調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸およびＮ−メチル
モルホリン（１．１ｍＬ、９．６５ミリモル）の０℃溶液にクロロギ酸イソブチル（１．
２５ｍＬ、９．６５ミリモル）を滴下する。混合物を０℃にて２０分間撹拌し、その後、
ＮＨ３（ｇ）を０℃にて３０分間、反応混合物に通す。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔ
ＯＡｃに溶解させ、順次、５％クエン酸、水、５％のＮａＨＣＯ３、水およびブラインで
洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、残渣が得られ、これをＥ
ｔＯＡｃ／石油エーテルの混合物で粉砕して、２．２ｇ（７４％）の所望の生成物を白色
固体として得た。
【０１２８】
［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）の調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［１−（Ｓ）−カルバ
モイル−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１（
０．４００ｇ、１．２９ミリモル）の溶液にローソン試薬（０．２６２ｇ、０．６５ミリ
モル）を加える。反応混合物を３時間撹拌し、濃縮して残渣とし、これをシリカ上で精製
して、０．３５０ｇ（８３％）の所望の生成物を得る。
【数１】
2019218370.tif 000042
【０１２９】
１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチ
ルアミンの調製（３）：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の［２−（４−ニトロフェニル）−１−
（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２（０．２４
５ｇ、０．７５３ミリモル）、１−ブロモ−２−ブタノン（０．１２５ｇ、０．８２８ミ
リモル）の混合物を３時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを
該溶液に加え、形成される沈殿を濾過によって取り出す。固体を真空下で乾燥して、０．
２４２ｇ（９０％収率）の所望の生成物を得る。
ESI+  MS  278  (M+1).
【０１３０】
｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチ
ルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
（４）：０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル
）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩３（０．３９３ｇ、１．１ミ
リモル）、（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピ
オン酸（０．２２０ｇ、０．８２８ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（ＨＯＢｔ）（０．１２７ｇ、０．８２８ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１５９ｇ、０．８２８ミリ
モル）、続いて、ジイソプロピルアミン（０．２０４ｇ、１．５８ミリモル）を加える。
混合物を０℃にて３０分間、次いで、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、
ＥｔＯＡｃに抽出する。合わせた有機相を１Ｎ塩酸、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およ
びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空中で除去して、０．３４５
ｇの所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
LC/MS  ESI+  525  (M+1).
【０１３１】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フ
ェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルス
ルファミン酸アンモニウム塩（５）の調製：｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−
イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４（０．３４５ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ
る。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌する
。反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗
生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−ピリジン（０．３１４ｇ）で処理する
。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）の７％溶液を加える
。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、
０．２２２ｇの所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
【数２】
2019218370.tif 000043
【０１３２】
開示された阻害剤は遊離酸として単離することもできる。この手法の非限定的例は本明
細書中にて実施例４において以下に記載される。
【０１３３】
以下に示すのは、本開示のカテゴリーＩの第一の態様の本実施形態内に含まれる化合物
の非限定的例である。
【化３８】
2019218370.tif 000044
【０１３４】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フ
ェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝スルファミ
ン酸：
【数３】
2019218370.tif 000045
【０１３５】
カテゴリーＩの本態様の別の実施形態は、式：
【化３９】
2019218370.tif 000046
［式中、Ｒ単位およびＲ５ａ単位は、表ＩＩにてさらに記載されている］
を有する阻害剤に関する。
【０１３６】
【表２】
2019218370.tif 000047
【０１３７】
本実施形態の化合物は、スキームＩにおいて前記で概説し、かつ実施例１に記載された
手法に従い、工程（ｄ）において（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−３む−フェニルプロピオン酸に代えて適当なＢｏｃ−β−アミノ酸で置き換えることに
よって調製することができる。
【０１３８】
以下に示すのは、本実施形態による化合物の非限定的例である。
【化４０】
2019218370.tif 000048
【０１３９】
｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノ
フェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル：
【数４】
2019218370.tif 000049
【化４１】
2019218370.tif 000050
【０１４０】
｛１−［１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミ
ノフェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【数５】
2019218370.tif 000051
【０１４１】
本開示のカテゴリーＩの第二の態様は、Ｒが式：
【化４２】
2019218370.tif 000052
を有する置換されたまたは置換されていないチアゾール−４−イルである化合物に関し、
その１つの実施形態は式：
【化４３】
2019218370.tif 000053
［式中、Ｒ単位およびＲ５ａ単位は、表ＩＩＩにさらに記載されている］
を有する阻害剤に関する。
【０１４２】
【表３−１】
2019218370.tif 000054
【表３−２】
2019218370.tif 000055
【０１４３】
本開示のカテゴリーＩの第二の態様内に含まれる化合物は、スキームＩＩに概説され、
かつ本明細書中において以下の実施例２に記載された手法によって調製することができる
。
【化４４】
2019218370.tif 000056
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（イソブチル）ＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；０℃、２
０分間。
（ｉｉ）ＣＨ２Ｎ２；３時間の室温。
【化４５】
2019218370.tif 000057
試薬および条件：（ｂ）４８％ＨＢｒ、ＴＨＦ；０℃、１．５時間。
【化４６】
2019218370.tif 000058
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）チオベンズアミド、ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。
（ｉｉ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【化４７】
2019218370.tif 000059
試薬および条件：（ｄ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ，ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ；室温、１２時間。
【０１４４】
実施例２
４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニ
ルプロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン
酸（９）
【０１４５】
（Ｓ）−［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）の調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（Ｓ）−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸（１．
２０ｇ、４．０ミリモル）の０℃溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ミリ
モル）、続いて、クロロギ酸イソブチル（０．５７ｍＬ、４．４ミリモル）を滴下する。
反応混合物を０℃にて２０分間撹拌し、濾過する。濾液を０℃のジアゾメタン（約１６ミ
リモル）のエーテル溶液で処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空中
で濃縮する。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、順次、水およびブラインで洗浄し、
乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
２：１）上で精製して、１．１ｇ（８２％収率）の所望の生成物を僅かに黄色い固体と
して得る。
【数６】
2019218370.tif 000060
【０１４６】
４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバミン酸
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７）の調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−［３−ジアゾ−
１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル６（０．３５０ｇ、１．０４ミリモル）の０℃溶液に４８％のＨＢｒ水溶液（０．１
４ｍＬ、１．２５ミリモル）を滴下する。反応混合物を０℃にて１．５時間撹拌し、次い
で、反応物を０℃にて飽和Ｎａ２ＣＯ３で急冷する。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ
）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し
、濃縮して、０．４００ｇの生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で
用いる。
【数７】
2019218370.tif 000061
【０１４７】
（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−
４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（８）の調製：ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中のチオベンズアミド（０．１１７
ｇ、０．８５ミリモル）および４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブ
タン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７（０．３００ｇ、０．７７ミリ
モル）の混合物を２時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを加
えて、中間体２−（ニトロフェニル）−（Ｓ）−１−（４−フェニルチアゾール−２−イ
ル）エチルアニンを沈殿させ、これを、濾過によって臭化水素酸塩として単離する。該臭
化水素酸塩を、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ、２．３１ミリモル）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１８ｇ、０．７９ミリモル）および（Ｓ）−（２
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．２１２ｇ、
０．８０ミリモル）と共にＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させる。混合物を０℃にて３０分間、
次いで、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わ
せた有機相を１Ｎ塩酸、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空中で除去して、０．３９５ｇ（９０％収率）の所望の
生成物が得られ、これをさらなる精製なくして用いる。
LC/MS  ESI+  573  (M+1).
【０１４８】
４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプ
ロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸（
９）の調製：（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチ
アゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチル８（０．３６０ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させる。触媒
量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌する。反応
混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物
をピリジン（１２ｍＬ）に溶解させ、ＳＯ３−ピリジン（０．２９６ｇ）で処理する。反
応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液（１０ｍＬ）を加える。次
いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．
０５０ｇの所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
【数８】
2019218370.tif 000062
【０１４９】
本開示のカテゴリーＩＩのある態様は、Ｒが式：
【化４８】
2019218370.tif 000063
を有する置換されたまたは置換されていないチアゾール−４−イル単位である化合物に関
し、その１つの実施形態は式：
【化４９】
2019218370.tif 000064
［式中、Ｒは、置換された場合に、Ｒ４単位で置換されるチアゾール−４−イル単位であ
る］
を有する阻害剤に関する。ＲおよびＲ５ａ単位は、表ＩＶにさらに記載される。
【０１５０】
【表４−１】
2019218370.tif 000065
【表４−２】
2019218370.tif 000066
【０１５１】
本開示のカテゴリーＩＩの第二の態様内に含まれる化合物は、スキームＩＩＩに概説さ
れ、かつ本明細書中において以下に実施例３に記載される手法によって調製することがで
きる。
【化５０】
2019218370.tif 000067
試薬および条件：（ａ）（ｉ）プロパンチオアミド、ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。
（ｉｉ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【化６０】
2019218370.tif 000068
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０１５２】
実施例３
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸
（１３）
【０１５３】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロ
フェニル）エチル］アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸
メチル（１２）の調製：ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中のプロパンチオアミド（６９ｍｇ、０．
７８ミリモル）および４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２
−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７（０．３００ｇ、０．７７ミリモル）の
混合物を２時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを加えて、中
間体２−（ニトロフェニル）−（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル
アミンを沈殿させ、これを臭化水素酸塩として濾過によって単離する。該臭化水素酸塩を
、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１３ミリモル）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（１０７ｍｇ、０．７１ミリモル）および（Ｓ）−（２−メトキシカル
ボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（１７５ｍｇ、０．７８ミリモル）と共にＤ
ＭＦ（８ｍＬ）に溶解させる。混合物を０℃にて３０分間、次いで、室温にて一晩撹拌す
る。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１Ｎ塩酸塩、５
％ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を
真空中で除去して、０．３００ｇ（８１％収率）の所望の生成物が得られ、これをさらに
精製することなく用いる。
LC/MS  ESI+MS  483  (M+1).
【０１５４】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロ
パンアミド）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン
酸アンモニウム塩（１３）の調製：（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−
１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロ
パン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２（０．３００ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ
）に溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１
８時間撹拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下
で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解させ、ＳＯ３−ピリジン（２２３ｍ
ｇ、１．４０ミリモル）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｏ
Ｈの７％溶液（１２ｍＬ）を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残基を逆相クロ
マトグラフィーによって精製して、２５ｍｇの所望の生成物をアンモニウム塩として得る
。
【数９】
2019218370.tif 000069
【０１５５】
本開示のプロセスの別の反復法（ｉｔｅｒａｔｉｏｎ）において、化合物１３、ならび
に本開示を含む他のアナログは、本明細書中において以下に記載される手法を適合させる
ことによって遊離酸として単離することができる。
【化６１】
2019218370.tif 000070
試薬および条件：（ａ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；室温、４０時間。
【化６２】
2019218370.tif 000071
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＣＨ３ＣＮ；加熱、４５分；（ｉｉ）
濃Ｈ３ＰＯ４。
【０１５６】
実施例４
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸
［遊離酸形態］（１３）
【０１５７】
｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール
−４−イル）エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸メチルエステル
（１２ａ）調製：パール水素化容器に（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）
−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプ
ロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２（１８．０５ｇ、３７．４ミリモル
、１．０当量）および固体としてのＰｄ／Ｃ（Ｃ上の１０％Ｐｄ、５０％湿潤、Ｄｅｇｕ
ｓｓａ−タイプＥ１０１  ＮＥ／Ｗ、２．６８ｇ、１５ｗｔ％）を充填する。ＭｅＯＨ（
２７０ｍＬ、１５ｍＬ／ｇ）を加えて、懸濁液を得る。容器をパール水素化装置上に置く
。容器をＮ２（３×２０ｐｓｉ）を含む充填／真空排気プロセスに付して不活性とし、続
いて、Ｈ２（３×４０ｐｓｉ）での同一手法を行う。容器にＨ２を充填し、容器を４０ｐ
ｓｉのＨ２下で約４０時間振盪する。容器を排気し、雰囲気をＮ２（５×２０ｐｓｉ）で
パージする。アリコットを濾過し、ＨＰＬＣによって分析して、完全な変換を確認する。
懸濁液をセライトのパッドを通して濾過して、触媒を除去し、回転蒸発によって均一な黄
色濾液を濃縮して、１６．０６ｇ（９５％収率）の所望の生成物が黄褐色固体として得ら
れ、これをさらに精製することなく用いる。
【０１５８】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンア
ミド）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（１
３）の調製：１００ｍＬのＲＢＦに前記工程で調製した｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ
）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル−カルバモイル
］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸メチルエステル１２ａ（１０．３６ｇ、２２．９
ミリモル、１．０当量）を充填する。アセトニトリル（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を加え、
室温にて黄色懸濁液を撹拌する。第二の３−首５００ｍＬのＲＢＦにＳＯ３・ピリジン（
５．１３ｇ、３２．２ミリモル、１．４当量）およびアセトニトリル（５０ｍＬ、５ｍＬ
／ｇ）を充填し、室温にて白色懸濁液を撹拌する。｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−
アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチルカルバモイル］−２
−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステルを含有する反応溶液が色が赤色−オレ
ンジ色となるまで、双方の懸濁液を温和に加熱する（典型的には、本実施例では、約４４
℃）。この基質含有溶液を、３５℃にて、ＳＯ３・ピリジンの撹拌懸濁液に一度に注ぐ。
得られた不透明な混合物（３９℃）をゆっくりと室温まで放冷しつつ、激しく撹拌する。
４５分間撹拌した後、反応はＨＰＬＣによると完了していると決定される。Ｈ２Ｏ（２０
０ｍＬ、２０ｍＬ／ｇ）をオレンジ色懸濁液に加えて、ほぼ２．４のｐＨを有する黄色−
オレンジ色の均一な溶液を得る。濃Ｈ３ＰＯ４を１２分間にわたってゆっくりと加えて、
ｐＨをほぼ１．４まで低下させる。このｐＨ調整の間に、灰色がかった白色沈殿が形成さ
れ、溶液を室温にて１時間撹拌する。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを濾液で洗浄す
る。フィルターケーキをフィルター上で一晩風乾して、１０．８９ｇ（８９％収率）の所
望の生成物を黄褐色固体として得る。
【０１５９】
以下に示すのは、本開示のカテゴリーＩＩの第二の態様のさらなる非限定的例である。
【化６３】
2019218370.tif 000072
【０１６０】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロ
パンアミド］−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン
酸：
【数１０】
2019218370.tif 000073
【化６４】
2019218370.tif 000074
【０１６１】
４−｛（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン
酸：
【数１１】
2019218370.tif 000075
【化６５】
2019218370.tif 000076
【０１６２】
４−｛（Ｓ）−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルフ
ァミン酸：
【数１２】
2019218370.tif 000077
【化６６】
2019218370.tif 000078
【０１６３】
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスル
ファミン酸：
【数１３】
2019218370.tif 000079
【化６７】
2019218370.tif 000080
【０１６４】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロ
ピオンアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファ
ミン酸：
【数１４】
2019218370.tif 000081
【化６８】
2019218370.tif 000082
【０１６５】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロ
パンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フ
ェニルスルファミン酸：
【数１５】
2019218370.tif 000083
【化６９】
2019218370.tif 000084
【０１６６】
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル
］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］
エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数１６】
2019218370.tif 000085
【化７０】
2019218370.tif 000086
【０１６７】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロ
パンアミド］−２−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］
エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数１７】
2019218370.tif 000087
【化７１】
2019218370.tif 000088
【０１６８】
４−［｛（Ｓ）−２−（２−（フラン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（
Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェ
ニルスルファミン酸：
【数１８】
2019218370.tif 000089
【化７２】
2019218370.tif 000090
【０１６９】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロ
パンアミド］−２−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）チアゾール−４−イル］
エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数１９】
2019218370.tif 000091
【化７３】
2019218370.tif 000092
【０１７０】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロ
パンアミド］−２−［（２−ピラジン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェ
ニルスルファミン酸：
【数２０】
2019218370.tif 000093
【化７４】
2019218370.tif 000094
【０１７１】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロ
パンアミド］−２−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エ
チル｝フェニルスルファミン酸：
【数２１】
2019218370.tif 000095
【化７５】
2019218370.tif 000096
【０１７２】
４−｛（Ｓ）−２−｛２−［（４−クロロフェニルスルホニル）メチル］チアゾール−
４−イル｝−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン
アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数２２】
2019218370.tif 000097
【化７６】
2019218370.tif 000098
【０１７３】
４−｛（Ｓ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）チアゾール−４−イ
ル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド
］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数２３】
2019218370.tif 000099
【０１７４】
本開示のカテゴリーＩＩＩは、Ｒが式：
【化７７】
2019218370.tif 000100
を有する置換されたまたは置換されていないチアゾール−２−イル単位である化合物に関
し、その１つの実施形態は、式：
【化７８】
2019218370.tif 000101
［式中、Ｒ単位は、置換される場合、Ｒ２およびＲ３単位で置換されるチアゾール−２−
イル単位である］
を有する阻害剤に関する。ＲおよびＲ５ａ単位は表Ｖにさらに記載される。
【０１７５】
【表５】
2019218370.tif 000102
【０１７６】
本開示のカテゴリーＩＩＩ内に含まれる化合物は、スキームＩＶに概説され、かつ本明
細書中において以下の実施例５に記載された手法によって調製することができる。
【化７９】
2019218370.tif 000103
試薬および条件：（ａ）Ａｃ−Ｐｈｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温
、１８時間。
【化８０】
2019218370.tif 000104
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ。
実施例５
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−
（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸（１５）
【０１７７】
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）
−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−３−フェニルプロパンアミド（１４）の調製：
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−
（４−ニトロフェニル）エチルアミノ臭化水素酸塩３（０．３４３ｇ、０．９５７ミリモ
ル）、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（０．２１８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１６１ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ）
の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ
）（０．２０１ｇ）を加える。混合物を０℃にて３０分間、次いで、室温にて一晩撹拌す
る。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１Ｎ塩酸、５％
ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真
空中で除去して、０．３１３ｇ（７０％収率）の所望の生成物が得られ、これをさらに精
製することなく用いる。
LC/MS  ESI+  467  (M+1).
【０１７８】
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２
−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（１５）の調製
：（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）
−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−フェニルプロパンアミド１４（０．３１３
ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混
合物を水素雰囲気下で２時間撹拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭのベッドを通して
濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解し、ＳＯ３−
ピリジン（０．３２０ｇ）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４
ＯＨの７％溶液（３０ｍＬ）を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相ク
ロマトグラフィーによって精製して、０．２１５ｇの所望の生成物をアンモニウム塩とし
て得る。
【数２４】
2019218370.tif 000105
【０１７９】
以下に示すのは、本開示のカテゴリーＩＩＩ内に含まれる化合物のさらなる非限定的例
である。
【化８１】
2019218370.tif 000106
【０１８０】
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２
−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：
【数２５】
2019218370.tif 000107
【化８２】
2019218370.tif 000108
【０１８１】
４−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２
−［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミ
ン酸：
【数２６】
2019218370.tif 000109
本開示のカテゴリーＩＶの第一の態様は、Ｒが式：
【化８３】
2019218370.tif 000110
を有する置換されたまたは置換されていないチアゾール−２−イル単位である化合物に関
し、その１つの実施形態は、式：
【化８４】
2019218370.tif 000111
［式中、Ｒ単位およびＲ５ａ単位は表ＶＩにさらに記載されている］
を有する阻害剤に関する。
【０１８２】
【表６】
2019218370.tif 000112
【０１８３】
本開示のカテゴリーＩＶ内に含まれる化合物は、スキームＶに概説され、かつ本明細書
中において以下の実施例６に記載された手法によって調製することができる。
【化８５】
2019218370.tif 000113
試薬および条件：（ａ）Ｂｏｃ−Ｖａｌ；ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室
温、１８時間。
【化８６】
2019218370.tif 000114
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ、室温、２時間。
実施例６
４−｛（Ｓ）−２［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル
ブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミ
ン酸（１７）
【０１８４】
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェ
ニル）エチルアミノ］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチル（１６）の調製：０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾ
ール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩３（０．２０
０ｇ、０．５５８ミリモル）、（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミド）−
３−メチル酪酸（０．１３３ｇ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）
（０．０９４ｇ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド（ＥＤＣＩ）（０．１１８ｇ）、続いて、ジイソプロピルアミン（０．１５１ｇ）
を加える。混合物を０℃にて３０分間、次いで、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を水
で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１Ｎ塩酸、５％のＮａＨＣＯ３水溶
液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空中で除去して、
０．２１９ｇ（８２％収率）の所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく用
いる。
LC/MS  ESI+  477  (M+1).
【０１８５】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メ
チルブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルフ
ァミン酸（１７）の調製：（Ｓ）−１−［（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）
−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ］−３−メチル−１−オキソブタン−２−イ
ルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１６（０．２１９ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させ
る。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌する
。反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗
生成物をピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、ＳＯ３−ピリジン（０．１４６ｇ）で処理する
。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液（３０ｍＬ）を加える
。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、
０．１４８ｇの所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
【数２７】
2019218370.tif 000115
【０１８６】
以下に示すのは、本開示のカテゴリーＩＶの第二の態様のさらなる非限定的例である。
【化８７】
2019218370.tif 000116
【０１８７】
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（
４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数２８】
2019218370.tif 000117
【化８８】
2019218370.tif 000118
【０１８８】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メ
チルペンタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスル
ファミン酸：
【数２９】
2019218370.tif 000119
【化８９】
2019218370.tif 000120
【０１８９】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メ
チルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エ
チル｝フェニルスルファミン酸：
【数３０】
2019218370.tif 000121
【化９０】
2019218370.tif 000122
【０１９０】
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（
４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝−フェニルスルファミン酸：
【数３１】
2019218370.tif 000123
カテゴリーＩＶのさらなる実施形態は、式：
【化９１】
2019218370.tif 000124
［式中、Ｒ単位およびＲ５ａ単位は表ＶＩＩにさらに記載されている］
を有する阻害剤に関する。
【０１９１】
【表７】
2019218370.tif 000125
【０１９２】
カテゴリーＩＶの本実施形態内に含まれる化合物は、Ｂｏｃ−保護試薬に代えて対応す
るメチルカルバメートで置換することによって、スキームＶに概説され、かつ実施例６に
記載された手法に従って製造することができる。以下に示すのは本実施形態の非限定的例
である。
【化９２】
2019218370.tif 000126
【０１９３】
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数３２】
2019218370.tif 000127
【化９３】
2019218370.tif 000128
【０１９４】
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（メトキシカル
ボニル）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数３３】
2019218370.tif 000129
【化９４】
2019218370.tif 000130
【０１９５】
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニル）−３−メチルブタンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数３４】
2019218370.tif 000131
【化９５】
2019218370.tif 000132
【０１９６】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミ
ド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルス
ルファミン酸：
【数３５】
2019218370.tif 000133
本開示のカテゴリーＩＶは、式：
【化９６】
2019218370.tif 000134
［式中、Ｒは置換されたまたは置換されていないチオフェン−２−イルまたはチオフェン
−４−イル単位であって、Ｒ０の非限定的例は表ＶＩＩＩにさらに記載されている］
を有する化合物に関する。
【０１９７】
【表８−１】
2019218370.tif 000135
【表８−２】
2019218370.tif 000136
【表８−３】
2019218370.tif 000137
【表８−４】
2019218370.tif 000138
【０１９８】
本開示のカテゴリーＩＶ内に含まれる化合物は、スキームＶＩに概説され、かつ本明細
書中において以下の実施例７に記載された手法によって調製することができる。
【化９７】
2019218370.tif 000139
【０１９９】
試薬および条件：（ａ）（ｉ）ＣＨ３ＣＮ；還流、１．５時間。
【０２００】
（ｉｉ）Ｂｏｃ２Ｏ、ピリジン、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、２時間。
【化９８】
2019218370.tif 000140
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；還流。
【０２０１】
（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ；室温、１２時間。
【０２０２】
実施例７
［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）
エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）
【０２０３】
［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−（４−フェニルチアゾール−２−イル）
エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）の調製：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）
中の［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］カルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２（０．３４３ｇ、１．０５ミリモル）、２−ブロモアセト
フェノン（０．２３１ｇ、１．１５ミリモル）の混合物を１．５時間還流する。溶媒を減
圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、次いで、ピリジン（０．２４ｍＬ、３
．０ミリモル）およびＢｏｃ２Ｏ（０．２４ｍＬ、１．１ミリモル）を加える。反応物を
２時間撹拌し、ジエチルエーテルを溶液に加え、形成された沈殿を濾過によって除去する
。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、残渣が得られ、これをシリカゲ
ル上で精製して、０．１７６ｇ（３９％）の所望の生成物を得る。
ESI+  MS  426  (M+1).
【０２０４】
［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル
）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）の調製：［２−（４−ニトロ
フェニル）−１−（Ｓ）−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル］カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル１８（０．１７６ｇ、０．４１ミリモル）をＭｅＯＨ（４ｍＬ
）に溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１
２時間撹拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下
で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解させ、ＳＯ３−ピリジン（０．１９
５ｇ、１．２３ミリモル）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４
ＯＨの７％溶液（１０ｍＬ）を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相ク
ロマトグラフィーによって精製して、０．０８０ｇの所望の生成物をアンモニウム塩とし
て得る。
【数３６】
2019218370.tif 000141
【０２０５】
以下に示すのは、本開示のカテゴリーＩＶのさらなる非限定的例である。
【化９９】
2019218370.tif 000142
【０２０６】
（Ｓ）−４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）
フェニルスルファミン酸：
【数３７】
2019218370.tif 000143
【化１００】
2019218370.tif 000144
【０２０７】
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）
フェニルスルファミン酸：
【数３８】
2019218370.tif 000145
【化１０１】
2019218370.tif 000146
【０２０８】
（Ｓ）−４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−２−ピバル
アミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【数３９】
2019218370.tif 000147
【化１０２】
2019218370.tif 000148
【０２０９】
（Ｓ）−４−（２−（４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバ
ルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【数４０】
2019218370.tif 000149
【化１０３】
2019218370.tif 000150
【０２１０】
（Ｓ）−４−（２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル
）フェニルスルファミン酸：
【数４１】
2019218370.tif 000151
【化１０４】
2019218370.tif 000152
【０２１１】
４−（（Ｓ）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピ
バルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【数４２】
2019218370.tif 000153
【化１０５】
2019218370.tif 000154
【０２１２】
４−（（Ｓ）−２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−
２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【数４３】
2019218370.tif 000155
【化１０６】
2019218370.tif 000156
【０２１３】
（Ｓ）−４−（２−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル
）フェニルスルファミン酸：
【数４４】
2019218370.tif 000157
【化１０７】
2019218370.tif 000158
【０２１４】
（Ｓ）−４−（２−ピバルアミド−２−（４−（チオフェン−２−イルメチル）チアゾ
ール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数４５】
2019218370.tif 000159
【化１０８】
2019218370.tif 000160
【０２１５】
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イル）−２−ピ
バルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【数４６】
2019218370.tif 000161
【化１０９】
2019218370.tif 000162
【０２１６】
４−（（Ｓ）−２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６
−イル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【数４７】
2019218370.tif 000163
【化１１０】
2019218370.tif 000164
【０２１７】
（Ｓ）−４−（２−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバル
アミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【数４８】
2019218370.tif 000165
【化１１１】
2019218370.tif 000166
【０２１８】
（Ｓ）−４−（２−（４−（ビフェン−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−ピバ
ルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：
【数４９】
2019218370.tif 000167
【化１１２】
2019218370.tif 000168
【０２１９】
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−メチルチアゾール−４
−イル）−フェニルスルファミン酸：
【数５０】
2019218370.tif 000169
【化１１３】
2019218370.tif 000170
【０２２０】
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−プロピルチアゾー
ル−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【数５１】
2019218370.tif 000171
【化１１４】
2019218370.tif 000172
【０２２１】
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル
チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数５２】
2019218370.tif 000173
【化１１５】
2019218370.tif 000174
【０２２２】
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（メトキシ
メチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：
【数５３】
2019218370.tif 000175
【化１１６】
2019218370.tif 000176
【０２２３】
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロ
キシメチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数５４】
2019218370.tif 000177
【化１１７】
2019218370.tif 000178
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−エトキ
シ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数５５】
2019218370.tif 000179
【化１１８】
2019218370.tif 000180
【０２２４】
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−メト
キシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数５６】
2019218370.tif 000181
【化１１９】
2019218370.tif 000182
【０２２５】
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（５−フェニルチ
アゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数５７】
2019218370.tif 000183
【化１２０】
2019218370.tif 000184
【０２２６】
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（３−（ト
リフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸
：
【数５８】
2019218370.tif 000185
【化１２１】
2019218370.tif 000186
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−フェニルチ
アゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数５９】
2019218370.tif 000187
【化１２２】
2019218370.tif 000188
【０２２７】
（Ｓ，Ｓ）−２−（２−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４
−スルホアミノフェニル）エチル］チアゾール−４−イル｝アセチルアミド）−３−フェ
ニルプロピオン酸メチルエステル：
【数６０】
2019218370.tif 000189
【０２２８】
（Ｓ）−［１−｛１−オキソ−４−［２−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−
スルホニル）エチル］−１Ｈ−１λ４−チアゾール−２−イル｝−２−（４−スルファミ
ノフェニル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【数６１】
2019218370.tif 000190
【化１２３】
2019218370.tif 000191
【０２２９】
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（チオフェ
ン−３−イル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数６２】
2019218370.tif 000192
【化１２４】
2019218370.tif 000193
【０２３０】
（Ｓ）−４−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数６３】
2019218370.tif 000194
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチルチアゾ
ール−４−イル）フェニルスルファミン酸：
【数６４】
2019218370.tif 000195
【化１２５】
2019218370.tif 000196
【０２３１】
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−（ピバロイ
ルオキシ）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数６５】
2019218370.tif 000197
【０２３２】
本開示のカテゴリーＶの第一の態様は、式：
【化１２６】
2019218370.tif 000198
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＬは本明細書中において以下の表ＩＸにさらに定義さ
れている］
を有する２−（チアゾール−２−イル）化合物に関する。
【０２３３】
【表９−１】
2019218370.tif 000199
【表９−２】
2019218370.tif 000200
【表９−３】
2019218370.tif 000201
【０２３４】
本開示のカテゴリーＶの第一の態様内に含まれる化合物は、スキームＶＩＩに概説され
、かつ本明細書中において以下の実施例８に記載された手法によって調製することができ
る。
【化１２７】
2019218370.tif 000202
試薬および条件：（ａ）Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、Ｄ
ＭＦ；室温、１８時間。
【化１２８】
2019218370.tif 000203
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
【０２３５】
実施例８
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−フェニルアセチ
ルアミド）エチル］フェニル｝スルファミン酸（２１）
【０２３６】
Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル
］−２−フェニルアセトアミド（２０）の調製：０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（Ｓ
）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアニン臭
化水素酸塩３（０．３９３ｇ、１．１ミリモル）、フェニル酢酸（０．１９０ｇ、１．４
ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０９４ｇ、０．
７０ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド（ＥＤＣＩ）（０．２６８ｇ、１．４ミリモル）、続いて、トリエチルアミン（０．
６０ｍＬ、４．２ミリモル）を加える。混合物を０℃にて３０分間、次いで、室温にて一
晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１Ｎ塩
酸、５％のＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する
。溶媒を真空中で除去して、０．２６０ｇ（６０％収率）の所望の生成物が得られ、これ
をさらに精製することなく用いる。
ESI+  MS  396  (M+1).
【０２３７】
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−フェニルアセ
チルアミド）エチル］フェニル｝スルファミン酸（２１）の調製：Ｎ−［１−（４−エチ
ルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセト
アミド２０（０．２６０ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１
０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をＣＥＬＩ
ＴＥＴＭのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２
ｍＬ）に溶解させ、ＳＯ３−ピリジン（０．１７７ｇ、１．２３）で処理する。反応物を
室温で５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液（１０ｍＬ）を加える。次いで、混
合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．１３６ｇ
の所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
【数６６】
2019218370.tif 000204
【０２３８】
以下に示されるのは、本開示のカテゴリーＶの第一の態様の非限定的例である。
【化１２９】
2019218370.tif 000205
【０２３９】
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−フルオロ
フェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数６７】
2019218370.tif 000206
【化１３０】
2019218370.tif 000207
【０２４０】
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−フルオロ
フェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数６８】
2019218370.tif 000208
【化１３１】
2019218370.tif 000209
【０２４１】
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４
−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数６９】
2019218370.tif 000210
【化１３２】
2019218370.tif 000211
【０２４２】
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４
−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数７０】
2019218370.tif 000212
【化１３３】
2019218370.tif 000213
【０２４３】
（Ｓ）−４−（２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチル
チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数７１】
2019218370.tif 000214
【化１３４】
2019218370.tif 000215
【０２４４】
（Ｓ）−４−（２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチル
チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数７２】
2019218370.tif 000216
【化１３５】
2019218370.tif 000217
【０２４５】
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−ヒドロキ
シフェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数７３】
2019218370.tif 000218
【化１３６】
2019218370.tif 000219
【０２４６】
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−メトキシ
フェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数７４】
2019218370.tif 000220
【化１３７】
2019218370.tif 000221
【０２４７】
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メトキシ
フェニル）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数７５】
2019218370.tif 000222
【化１３８】
2019218370.tif 000223
【０２４８】
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−フェニルプロパ
ンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数７６】
2019218370.tif 000224
【化１３９】
2019218370.tif 000225
【０２４９】
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４
−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数７７】
2019218370.tif 000226
【化１４０】
2019218370.tif 000227
【０２５０】
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４
−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数７８】
2019218370.tif 000228
【化１４１】
2019218370.tif 000229
【０２５１】
（Ｓ）−４−（２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−エチ
ルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数７９】
2019218370.tif 000230
【化１４２】
2019218370.tif 000231
【０２５２】
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（２−メトキシ
フェニル）プロパンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数８０】
2019218370.tif 000232
【化１４３】
2019218370.tif 000233
【０２５３】
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（３−メトキシ
フェニル）プロパンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数８１】
2019218370.tif 000234
【化１４４】
2019218370.tif 000235
【０２５４】
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（４−メトキシ
フェニル）プロパンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数８２】
2019218370.tif 000236
【化１４５】
2019218370.tif 000237
【０２５５】
（Ｓ）−４−｛２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）ア
セトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン
酸：
【数８３】
2019218370.tif 000238
【化１４６】
2019218370.tif 000239
【０２５６】
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（５−メチル−
２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド］エ
チル｝フェニルスルファミン酸：
【数８４】
2019218370.tif 000240
【化１４７】
2019218370.tif 000241
【０２５７】
（Ｓ）−４−［２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシアミド）
−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：
【数８５】
2019218370.tif 000242
【化１４８】
2019218370.tif 000243
【０２５８】
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：  
【数８６】
2019218370.tif 000244
【化１４９】
2019218370.tif 000245
【０２５９】
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アセトアミド］
−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数８７】
2019218370.tif 000246
【化１５０】
2019218370.tif 000247
【０２６０】
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［３−（チアゾール−
２−イル）プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数８８】
2019218370.tif 000248
【化１５１】
2019218370.tif 000249
【０２６１】
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）２−［２−（４−エチルチア
ゾール−２−イル）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数８９】
2019218370.tif 000250
本開示のカテゴリーＶの第二の態様は、式：
【化１５２】
2019218370.tif 000251
［式中、Ｒ１、Ｒ４、およびＬは本明細書中において以下の表Ｘにおいてさらに定義され
ている］
を有する２−（チアゾール−４−イル）化合物に関する。
【０２６２】
【表１０−１】
2019218370.tif 000252
【表１０−２】
2019218370.tif 000253
【表１０−３】
2019218370.tif 000254
【表１０−４】
2019218370.tif 000255
【０２６３】
本開示のカテゴリーＩの第二の態様内に含まれる化合物は、スキームＶＩＩＩに概説さ
れ、かつ以下の実施例９に記載された手法によって調製することができる。
【化１５３】
2019218370.tif 000256
【０２６４】
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ；還流５時間。
【化１５４】
2019218370.tif 000257
【０２６５】
試薬および条件：（ｂ）（３−Ｃｌ）Ｃ６Ｈ４ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、Ｄ
ＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【化１５５】
2019218370.tif 000258
【０２６６】
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
実施例９
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフ
ェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（２４）
【０２６７】
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（チオフェン−２−イル）チアゾール−
４−イル］エタンアミン臭化水素酸塩（２２）の調製：ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の４
−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｓ
）−ｔｅｒｔ−ブチル７（７．７４ｇ、２０ミリモル）、およびチオフェン−２−カルボ
チオ酸アミド（３．１４ｇ、２２ミリモル）の混合物を５時間還流する。反応混合物を室
温まで冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を溶液に加える。形成される沈殿を濾過に
よって収集する。固体を真空下で乾燥して、７．１４ｇ（８７％収率）の所望の生成物を
得る。
ESI+  MS  332  (M+1).
【０２６８】
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２
−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド（２３）の調
製：０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−チオフェン−
２−イルチアゾール−４−イル）エチルアミン２２（０．４１ｇ、１ミリモル）、３−ク
ロロフェニル酢酸（０．１７０ｇ、１ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢｔ）（０．０７０ｇ、０．５０ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１９０ｇ、１ミリモル）、
続いて、トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ミリモル）を加える。混合物を０℃にて３
０分間、次いで、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出す
る。合わせた有機相を１Ｎ塩酸、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空中で除去して、０．２９０ｇ（６０％収率）の所
望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
ESI-  MS  482  (M-1).
【０２６９】
｛４−［２−（３−クロロフェニル）アセチルアミノ］−２−（２−チオフェン−２−
イルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニル｝スルファミン酸（２４）の調製：２−（
３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオ
フェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド２３（０．２９０ｇ）
をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物
を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭのベッドを通して濾
過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解させ、ＳＯ３−
ピリジン（０．１５７ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後、ＮＨ４Ｏ
Ｈの７％溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィ
ーによって精製して、０．０７８ｇの所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
【数９０】
2019218370.tif 000259
【０２７０】
以下に示すのは、本開示のカテゴリーＶの第二の態様内に含まれる化合物の非限定的例
である。
【化１５６】
2019218370.tif 000260
【０２７１】
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チ
オフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数９１】
2019218370.tif 000261
【化１５７】
2019218370.tif 000262
【０２７２】
４−｛（Ｓ）−２−（３−フェニルプロパンアミド）−２−［２−（チオフェン−２−
イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数９２】
2019218370.tif 000263
【化１５８】
2019218370.tif 000264
【０２７３】
４−｛（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−［２−（チ
オフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数９３】
2019218370.tif 000265
【化１５９】
2019218370.tif 000266
【０２７４】
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド］−２−［２−（チ
オフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数９４】
2019218370.tif 000267
【化１６０】
2019218370.tif 000268
【０２７５】
（Ｓ）−４−｛２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
アセトアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファ
ミン酸：
【数９５】
2019218370.tif 000269
【化１６１】
2019218370.tif 000270
【０２７６】
４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）ア
セトアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フ
ェニルスルファミン酸：
【数９６】
2019218370.tif 000271
本開示のカテゴリーＶの第三の態様は、式：
【化１６２】
2019218370.tif 000272
［式中、連結単位Ｌはフェニル単位を含み、該連結基は式：
−Ｃ（Ｏ）［（ＣＲ５ａＨ）］［（ＣＲ６ａＨ）］−
を有し、Ｒ１は水素であり、Ｒ６ａはフェニルであり、Ｒ５ａはフェニルまたは置換され
たフェニルであって、単位Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５ａの非限定的例は表ＸＩにおいて以下
にさらに例示される］
を有する化合物に関する。
【０２７７】
【表１１】
2019218370.tif 000273
【０２７８】
本開示のカテゴリーＶの第三の態様内に含まれる化合物は、スキームＩＸに概説され、
かつ本明細書中において以下の実施例１０に記載された手法によって調製することができ
る。
【化１６３】
2019218370.tif 000274
試薬および条件：（ａ）ジフェニルプロピオン酸、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＴＥＡ、ＤＭＦ
；０℃〜室温、１８時間。
【化１６４】
2019218370.tif 000275
【０２７９】
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
実施例１０
（Ｓ）−４−（２−（２，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾー
ル−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（２６）
【０２８０】
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル
）エチル］−２，３−ジフェニルプロパンアミド（２５）の調製：０℃のＤＭＦ（１０ｍ
Ｌ）中の１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル
）エチルアミン臭化水素酸塩３（０．９５ｇ、２．６５ミリモル）、ジフェニルプロピオ
ン酸（０．６０ｇ、２．６５ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ
Ｂｔ）（０．１８０ｇ、１．３３ミリモル）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．５０２ｇ、２．６２ミリモル）、続
いて、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．９５ミリモル）を加える。混合物を０℃にて
３０分間、次いで、室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出す
る。合わせた有機相を１Ｎ塩酸、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空中で除去して、０．９０３ｇ（７０％収率）の所
望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
【０２８１】
（Ｓ）−４−（２−（２，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾ
ール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（２６）の調製：（Ｓ）−Ｎ−［１−
（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２，３−
ジフェニルプロパンアミド２５（０．９０３ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させる。
触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。
反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生
成物をピリジン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＳＯ３−ピリジン（０．６２１ｇ）で処理する
。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液を加える。次いで、混
合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．４１５ｇ
の所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
【数９７】
2019218370.tif 000276
【０２８２】
以下の手法は、本開示に従って異なるＲ５ａ単位を生成するのに用いることができる手
法の例を説明する。スキームＸに概説し、かつ実施例１１に記載された手法を用い、本開
示によって含まれるＲ５ａを達成することができる。
【化１６５】
2019218370.tif 000277
試薬および条件：（ａ）臭化ベンジル、ＬＤＡ，ＴＨＦ；０℃〜室温、１８時間。
【化１６６】
2019218370.tif 000278
【０２８３】
試薬および条件：（ｂ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ；室温、１８時間。
実施例１１
２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸（２８）
【０２８４】
２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸メチル（２７）の調製：５０
０ｍＬの丸底フラスコに２−（２−メトキシフェニル）酢酸メチル（８．４９６ｇ、４７
ミリモル、１当量）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）を充填する。均一な混合物を氷浴中で０
℃まで冷却する。リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液の
２３．５ｍＬ）を加え、温度を３℃未満に維持する。反応物はこの低下した温度にて４５
分間撹拌する。臭化ベンジル（５．６ｍＬ、４７ミリモル、１当量）を滴下する。反応物
を徐々に室温まで温め、１８時間撹拌する。反応物を１Ｎ  ＨＣｌで急冷し、ＥｔＯＡｃ
の同等な部分で３回抽出する。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ上で精製して、４．４３３ｇ（３５
％）の所望の化合物を得る。
ESI+  MS  293  (M+Na).
【０２８５】
２−（２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸（２８）の調製：２−（２−
メトキシフェニル）−３−フェニルプロパン酸メチル（４．４３３ｇ、１６ミリモル、１
当量）を１００ｍＬのＴＨＦおよびメタノールの１：１（ｖ／ｖ）混合液に溶解させる。
水酸化ナトリウム（３．２８ｇ、８２ミリモル、５当量）を加え、反応混合物を室温にて
１８時間撹拌する。次いで、反応物をＨ２Ｏに注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌの添加を介してｐＨを
２に調整する。白色沈殿が形成され、それを濾過によって除去する。得られた溶液をジエ
チルエーテルの三回分で抽出する。抽出物をプールし、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、および真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカ上で
精製して、２．１０７ｇ（５１％）の所望の化合物を得る。
ESI-  MS  255  (M-1),  211  (M-CO2H).
【０２８６】
スキームＩＸに概説され、かつ実施例１０に記載された手法に従って、中間体２８を進
展させて、カテゴリーＶの第三の態様による以下の化合物を得る。
【化１６７】
2019218370.tif 000279
【０２８７】
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（２−メトキシ
フェニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数９８】
2019218370.tif 000280
【０２８８】
以下に示すのは、本開示のカテゴリーＩの第三の態様による化合物の非限定基例である
。
【化１６８】
2019218370.tif 000281
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−フルオロ
フェニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数９９】
2019218370.tif 000282
【化１６９】
2019218370.tif 000283
【０２８９】
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メトキシ
フェニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数１００】
2019218370.tif 000284
【０２９０】
本開示カテゴリーＶの第四の態様は、式：
【化１７０】
2019218370.tif 000285
［式中、連結単位Ｌはフェニル単位を含み、前記連結基は、式：
−Ｃ（Ｏ）［（ＣＲ５ａＨ）］［（ＣＲ６ａＨ］−
を有し、Ｒ１は水素であり、Ｒ６ａはフェニルであり、Ｒ５ａは置換されたまたは置換さ
れていないヘテロアリールであって、単位Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａは本明細書中において表Ｘ
ＩＩ中で以下にさらに例示されている］
を有する化合物に関する
【０２９１】
【表１２】
2019218370.tif 000286
【０２９２】
本開示のカテゴリーＶの第四の態様内に含まれる化合物は、スキームＸＩに概説され、
かつ本明細書中において以下の実施例５に記載された手法によって調製することができる
。
【化１７１】
2019218370.tif 000287
試薬および条件：（ａ）２−ベンジル−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸、ＥＤＣＩ
、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【化１７２】
2019218370.tif 000288
試薬および条件：（ｂ）ＣＨ３Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、Ｋ２ＣＯ３、トルエン；還流、１
８時間。
【化１７３】
2019218370.tif 000289
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）塩化スズ（ＩＩ）、ＥｔＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン
、ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０２９３】
実施例１２
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メチル−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェ
ニルスルファミン酸（３１）
エチル−２−ベンジル−３−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２
−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ］−３−オキソプロパノエート（２９）の調製：
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−
（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸塩３（０．４０６ｇ、１．１３ミリモル
）、２−ベンジル−３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（０．２７７ｇ）および１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１９１ｇ、１．４１ミリモル）の溶液に
、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．
２４０ｇ、１．２５ミリモル）、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（
０．３０６ｇ）を加える。混合物を０℃にて３０分間、次いで、室温にて一晩撹拌する。
反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１Ｎ塩酸、５％のＮ
ａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空
中で除去して、０．１６９ｇ（３１％収率）の所望の生成物が得られ、これをさらに精製
することなく用いる。
【０２９４】
Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル
）エチル］−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェ
ニルプロパンアミド（３０）の調製：２−ベンジル−３−（（Ｓ）−１−（４−エチルチ
アゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ）−３−オキソプロパ
ン酸エチルをトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、加熱還流する。炭酸カリウム（８０ｍｇ）
およびアセトアミドオキシム（４３ｍｇ）を加え、還流下で、８０ｍｇの炭酸カリウムお
よび４３ｍｇのアセトアミドオキシムで処理する。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し
、濃縮する。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、０．２２１ｇ（９４％
）の所望の生成物を黄色油として得る。
【０２９５】
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フ
ェニルスルファミン酸（３１）の調製：Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２
−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−（３−メチル−１，２，４−オキ
サジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド３０（０．２２１ｇ）および塩
化スズ（ＩＩ）（５０７ｍｇ、２．２ミリモル）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、溶
液を４時間還流する。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させる。
ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌する。有機層を分離し、
水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し
、濃縮して残渣が得られ、これをピリジン（０．１４３ｇ）に溶解させ、ＳＯ３−ピリジ
ン（０．１４３ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７
％溶液を加える、次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相プロマトグラフィーによ
って精製して、０．０７１ｇの所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
【数１０１】
2019218370.tif 000290
【０２９６】
本開示のカテゴリーＶＩは、式：
【化１７４】
2019218370.tif 000291
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書中において表ＸＩＩＩ中にさらに定義されてい
る］
を有する２−（チアゾール−２−イル）化合物に関する。
【０２９７】
【表１３−１】
2019218370.tif 000292
【表１３−２】
2019218370.tif 000293
【０２９８】
本開示のカテゴリーＶＩ内に含まれる化合物は、スキームＸＩＩに概説され、かつ以下
の実施例１３に記載された手法によって調製することができる。
【化１７５】
2019218370.tif 000294
スキームＸＩＩ
試薬および条件（ａ）３−ベンゾイルプロピオン酸、ＳＯＣｌ２、Ｎ−メチルイミダゾー
ル、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１８時間。
【化１７６】
2019218370.tif 000295
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ。
【０２９９】
実施例１３
（Ｓ）−４−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェ
ニルブタンアミド）エチル］フェニルスルファミン酸（３３）
【０３００】
（Ｓ）−Ｎ−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）
エチル］−４−オキソ−４−フェニルブタンアミド（３２）の調製：３−ベンゾイルプロ
ピオン酸（０．２５０ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−メチルイミダゾー
ル（０．３３３ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃まで冷却し、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（
２ｍＬ）中の塩化チオニル（０．３２０ｇ）の溶液を滴下する。０．５時間後、（Ｓ）−
１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタンアミン３
（０．３８８ｇ）を加える。反応物を室温にて１８時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮す
る。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄する。溶
液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、粗製物質をシリカゲル上で精製して、０．４１５
ｇの所望の生成物を得る。
【０３０１】
（Ｓ）−４−［２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フ
ェニルブタンアミド）エチル］フェニルスルファミン酸（３３）の調製：（Ｓ）−Ｎ−［
１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２，
３−ジフェニルプロパンアミド３２（０．２ｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させる。
触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。
反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生
成物をピリジン（５ｍＬ）に溶解させ、ＳＯ３−ピリジン（０．１５３ｇ）で処理する。
反応物を室温で５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液を加える。次いで、混合物
を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．０９０ｇの所
望の生成物をアンモニウム塩として得る。
【数１０２】
2019218370.tif 000296
【０３０２】
以下に示すのは、本開示のカテゴリーＩＩ内に含まれる化合物の非限定的例である。以
下の中間体ニトロ化合物は、スキームＩの中間体４の形成について本明細書中について前
記にて記載された条件下で適当な４−オキソ−カルボン酸を中間体３とカップリグさせる
ことによって調製することができる。
【化１７７】
2019218370.tif 000297
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（５−メチル−４−オ
キソヘキサンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１０３】
2019218370.tif 000298
【化１７８】
2019218370.tif 000299
【０３０３】
（Ｓ）−４−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキ
セピン−７−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イ
ル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数１０４】
2019218370.tif 000300
【化１７９】
2019218370.tif 000301
【０３０４】
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド
］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数１０５】
2019218370.tif 000302
【化１８０】
2019218370.tif 000303
【０３０５】
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［４−オキソ−４−（
ピリジン−２−イル）ブタンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数１０６】
2019218370.tif 000304
【化１８１】
2019218370.tif 000305
【０３０６】
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６
−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル
｝フェニルスルファミン酸：
【数１０７】
2019218370.tif 000306
【化１８２】
2019218370.tif 000307
【０３０７】
（Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４
−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：
【数１０８】
2019218370.tif 000308
【化１８３】
2019218370.tif 000309
【０３０８】
（Ｓ）−４−［２−（４−エトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−エチルチ
アゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：
【数１０９】
2019218370.tif 000310
【０３０９】
本開示のカテゴリーＶＩＩの第一の態様は、式：
【化１８４】
2019218370.tif 000311
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の非限定的例は表ＸＩＶ中に以下にさらに記載されてい
る］
を有する２−（チアゾール−２−イル）化合物に関する。
【０３１０】
【表１４】
2019218370.tif 000312
【０３１１】
本開示のカテゴリーＶＩＩ内に含まれる化合物は、スキームＸＩＩＩに概説され、かつ
本明細書中において以下の実施例１４に記載された手法によって調製することができる。
【化１８５】
2019218370.tif 000313
スキームＸＩＩＩ
試薬および条件：（ａ）イソシアン酸ベンジル、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１８時間
。
【化１８６】
2019218370.tif 000314
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ。
【０３１２】
実施例１４
（Ｓ）−４−（２−（３−ベンジルウレイド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル
）エチル）フェニルスルファミン酸（３５）
（Ｓ）−１−ベンジル−３−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−
ニトロフェニル）エチル］尿素（３４）の調製：１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１−（Ｓ）
−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化
水素酸塩３（０．３６０ｇ、１ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ミリモル）
の溶液にイソシアン酸ベンジル（０．１２ｍＬ、１ミリモル）を加える。混合物を室温で
１８時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、０．４２５ｇ（９６％収率）の所望
の生成物が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
【０３１３】
（Ｓ）−４−（２−（３−ベンジルウレイド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イ
ル）エチル）フェニルスルファミン酸（３５）の調製：（Ｓ）−１−ベンジル−３−［１
−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］尿素３４
（０．４２５ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ
）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭの
ベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶
解させ、ＳＯ３−ピリジン（０．２２０ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、
その後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相
クロマトグラフィーによって精製して、０．１４３ｇの所望の生成物をアンモニウム塩と
して得る。
【数１１０】
2019218370.tif 000315
【０３１４】
以下に示されるのは、本開示のカテゴリーＶＩＩの第一の態様内に含まれる化合物の非
限定的例である。
４−｛［（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（３−（Ｒ）−メト
キシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ウレイド］エチル｝フェニルスル
ファミン酸：
【数１１１】
2019218370.tif 000316
【０３１５】
本開示のカテゴリーＶＩＩの第二の態様は、式：
【化１８７】
2019218370.tif 000317
［式中、Ｒ１およびＲ４の非限定的例は表ＸＶにおいて以下にさらに記載されている］
を有する２−（チアゾール−４−イル）化合物に関する。
【０３１６】
【表１５−１】
2019218370.tif 000318
【表１５−２】
2019218370.tif 000319
【０３１７】
本開示のカテゴリーのＶＩＩの第二の態様内に含まれる化合物は、スキームＸＩＶに概
説され、かつ以下の実施例１４に記載された手法によって調製することができる。
【化１８８】
2019218370.tif 000320
試薬および条件：（ａ）イソシアン酸ベンジル、ＴＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；室温、１８時間
。
【化１８９】
2019218370.tif 000321
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジンＮ
Ｈ４ＯＨ。
【０３１８】
実施例１５
４−｛（Ｓ）−２−（３−ベンジルウレイド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チ
アゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸（３７）
１−ベンジル−３−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン
−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝尿素（３６）の調製：１０ｍＬのＤＣＭ中
の（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（２−チオフェン−２−イル）チアゾー
ル−４−イル］エタンアミド臭化水素酸塩８およびＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３ミリモル
）の溶液にイソシアン酸ベンジル（０．１２ｍＬ、１ミリモル）を加える。混合物を室温
で１８時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、０．４４５ｇ（９６％収率）の所
望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
【０３１９】
４−｛（Ｓ）−２−（３−ベンジルウレイド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）
チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸（３７）の調製：１−ベンジル
−３−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チ
アゾール−４−イル］エチル｝尿素３６（０．４４５ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合
物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭのベッドを通して
濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解させ、ＳＯ３
−ピリジン（０．１１０ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後、ＮＨ４
ＯＨの７％溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフ
ィーによって精製して、０．０８０ｇの所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
【数１１２】
2019218370.tif 000322
【０３２０】
本開示のカテゴリーＶＩＩＩは、式：
【化１９０】
2019218370.tif 000323
［式中、Ｒ１、Ｒ４、およびＬは本明細書中において以下の表ＸＶＩ中にさらに定義され
ている］
を有する２−（チアゾール−４−イル）化合物に関する。
【０３２１】
【表１６−１】
2019218370.tif 000324
【表１６−２】
2019218370.tif 000325
【０３２２】
本開示のカテゴリーＶＩＩＩ内に含まれる化合物は、スキームＸＶに概説され、かつ本
明細書中において以下の実施例１６に記載された手法に従って調製することができる。
【化１９１】
2019218370.tif 000326
試薬および条件：（ａ）Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＳＯ２Ｃｌ、ＤＩＰＥＡ、ＣＨ２Ｃｌ２；０℃〜
室温、１４時間。
【化１９２】
2019218370.tif 000327
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジンＮ
Ｈ４ＯＨ。
【０３２３】
実施例１６
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−チオフェン−２−イ
ルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸（３９）
（Ｓ）−Ｎ−｛２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チ
アゾール−４−イル］エチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド（３８）の調製：０
℃のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−チオフェン−
２−イルチアゾール−４−イル）エチルアミン８（３３０ｍｇ、０．８０ミリモル）の懸
濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ、１．６ミリモル）、続いて、塩化
フェニルメタンスルホニル（１６７ｍｇ、０．８８ミリモル）を加える。反応混合物を室
温で１４時間撹拌する。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、続いて、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣を
シリカ上で精製して、２１０ｍｇの所望の生成物を白色固体として得る。
【０３２４】
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−チオフェン−２−
イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸（３９）の調製：（Ｓ）
−Ｎ−｛２−（４−ニトロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝−１−フェニルメタンスルホンアミド３８（２１０ｍｇ、０．４１
ミリモル）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加
え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭのベッド
を通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解させ
、ＳＯ３−ピリジン（１９７ｍｇ、１．２３ミリモル）で処理する。反応物を室温で５分
間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた
残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．０６０ｇの所望の生成物をアンモ
ニウム塩として得る。
【数１１３】
2019218370.tif 000328
【０３２５】
スキームＸＶの工程（ａ）で用いるための中間体は、便宜には、スキームＸＶＩにおい
て以下に概説され、かつ実施例１７に記載された手法に従って調製することができる。
【化１９３】
2019218370.tif 000329
試薬および条件：（ａ）Ｎａ２ＳＯ３、Ｈ２Ｏ；２００℃におけるマイクロ波、２０分間
。
【化１９４】
2019218370.tif 000330
試薬および条件：（ｂ）ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３；５０℃、３時間。
【０３２６】
実施例１７
塩化（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホニル（４１）
（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホン酸ナトリウム（４０）の調製：４
−クロロメチル−２−メチルチアゾール（２５０ｍｇ、１．６９ミリモル）をＨ２Ｏ（２
ｍＬ）に溶解させ、亜硫酸ナトリウム（２２４ｍｇ、１．７８ミリモル）で処理する。反
応混合物を２００℃における２０分間のマイクロ波照射に付す。反応混合物をＨ２Ｏ（３
０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄する。水性層を濃縮して、０．３
６８ｇの所望の生成物を黄色固体として得る。
LC/MS  ESI+  194  (M+1,遊離酸).
【０３２７】
塩化（２−メチルチアゾール−４−イル）メタンスルホニル（４１）の調製：（２−メ
チルチアゾール−４−イル）メタンスルホン酸ナトリウム４０（３５７ｍｇ、１．６６ミ
リモル）をオキシ塩化リン（６ｍＬ）に溶解させ、五塩化リン（３４５ｍｇ、１．６６ミ
リモル）で処理する。反応混合物を５０℃にて３時間撹拌し、次いで、室温まで放冷する
。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に再度溶解させ、飽和ＮａＨ
ＣＯ３およびブラインで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空
中で除去して、０．０９５ｇの所望の生成物を茶色油とする。
LC/MS  ESI+  211  (M+1).
中間体は、さらなる精製の必要性無くして、スキームＩＸに従って十分な純度で進行させ
ることができる。
【化１９５】
2019218370.tif 000331
４−｛（Ｓ）−２−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルスルホンアミド］−
２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファ
ミン酸：
【数１１４】
2019218370.tif 000332
【０３２８】
以下に示すのは、本開示のカテゴリーＶＩＩＩ内に含まれる化合物の非限定的例である
。
【化１９６】
2019218370.tif 000333
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−エチルチアゾール
−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸：
【数１１５】
2019218370.tif 000334
【化１９７】
2019218370.tif 000335
【０３２９】
｛４−（Ｓ）−［２−（３−メトキシフェニル）メタンスルホニルアミノ−２−（２−
エチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸：
【数１１６】
2019218370.tif 000336
【化１９８】
2019218370.tif 000337
【０３３０】
（Ｓ）−４−｛［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノ
フェニル）エチルスルファモイル］メチル｝安息香酸メチルエステル：
【数１１７】
2019218370.tif 000338
【化１９９】
2019218370.tif 000339
【０３３１】
（Ｓ）−４−［２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−スルホンアミド）エチル］フェニルスルファミン酸：
【数１１８】
2019218370.tif 000340
【化２００】
2019218370.tif 000341
【０３３２】
４−｛（Ｓ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−（
２，２，２−トリフルオロエチルスルホンアミド）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数１１９】
2019218370.tif 000342
【化２０１】
2019218370.tif 000343
【０３３３】
｛４−（Ｓ）−［２−（フェニルエタンスルホニルアミノ）−２−（２−チオフェン−
２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸：
【数１２０】
2019218370.tif 000344
【化２０２】
2019218370.tif 000345
【０３３４】
｛４−（Ｓ）−［３−（フェニルプロパンスルホニルアミノ）−２−（２−チオフェン
−２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸：
【数１２１】
2019218370.tif 000346
【化２０３】
2019218370.tif 000347
【０３３５】
（Ｓ）−｛４−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキ
サジン−７−スルホニルアミド）−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イ
ル）エチル］フェニル｝スルファミン酸：
【数１２２】
2019218370.tif 000348
【化２０４】
2019218370.tif 000349
【０３３６】
４−｛（Ｓ）−２−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−［２−（チオ
フェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数１２３】
2019218370.tif 000350
【０３３７】
本開示のカテゴリーＩＸの第一の態様は、式：
【化２０５】
2019218370.tif 000351
［式中、本明細書中において表ＸＶＩＩで以下にさらに記載されているように、Ｒ１は置
換されたまたは置換されていないヘテロアリールであって、Ｒ４はＣ１−Ｃ６直鎖状、分
岐鎖状、または環状のアルキルである］
を有する化合物に関する。
【０３３８】
【表１７−１】
2019218370.tif 000352
【表１７−２】
2019218370.tif 000353
【０３３９】
Ｒ１について置換されたまたは置換されていないチアゾール−４−イル単位を含むカテ
ゴリーＩＸの第一の態様による化合物は、スキームＸＶＩＩに概説され、かつ実施例１８
において以下に記載される手法によって調製することができる。
【０３４０】
【化２０６】
2019218370.tif 000354
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ、還流；２４時間。
【化２０７】
2019218370.tif 000355
試薬および条件：（ｂ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４、Ｈ２Ｏ；室温、１８時間
。
【化２０８】
2019218370.tif 000356
試薬および条件：（ｃ）ＫＯｔＢｕ、ＴＨＦ；室温、２時間。
【化２０９】
2019218370.tif 000357
試薬および条件：（ｄ）（ｉ）ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；還流、４時間、（ｉｉ
）ＳＯ３−ピリジン、ＮＨ４ＯＨ。
【０３４１】
実施例１８
（Ｓ）−４−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）２−（４−（メトキシカルボ
ニル）チアゾール−５−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸（４５）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エ
タンアミン臭化水素酸塩（４２）の調製：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（
４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブ
チル７（１．６２ｇ、４．１７ミリモル）およびチオベンズアミド（０．６３ｇ、４．６
０ミリモル）の混合物を２４時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエー
テル（５０ｍＬ）を溶液に加える。
形成される沈殿を濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥して、１．２ｇ（６７％収
率）の所望の生成物を得る。
LC/MS  ESI+  326  (M+1).
【０３４２】
（Ｓ）−４−（１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−２−フ
ェニルチアゾール（４３）の調製：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−ニトロフェ
ニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタンアミン臭化水素酸塩４２（７
２６ｍｇ、１．７９ミリモル）およびＣａＣＯ３（７１６ｍｇ、７．１６ミリモル）の溶
液に、ＣＣｌ４（３ｍＬ）、続いて、チオホスゲン（０．２８ｍＬ、３．５８ミリモル）
を加える。反応物を室温にて１８時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する
。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、残渣が得られ、これをシリカ上で精製して
（ＣＨ２Ｃｌ２）、４８０ｍｇ（７３％）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【数１２４】
2019218370.tif 000358
【０３４３】
５−［１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチ
ルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−メチル（４４）の調製：ＴＨＦ（３ｍＬ
）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８９ｍｇ、０．７５ミリモル）の懸濁液に、イソ
シアノ酢酸メチル（６５μｌ、０．６８ミリモル）、続いて、（Ｓ）−２−フェニル−４
−（１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）エチル）チアゾール４３（２５
０ｍｇ、０．６８ミリモル）を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、飽和
ＮａＨＣＯ３に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。粗製残渣をシリカゲル
上で精製して、３２３ｍｇ（約１００％収率）の所望の生成物をわずかに黄色い固体とし
て得る。
【数１２５】
2019218370.tif 000359
【０３４４】
（Ｓ）−４−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−２−（４−（メトキシカ
ルボニル）チアゾール−５−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸（４５）の調
製：５−［１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エ
チルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸（Ｓ）−メチル４４（３２３ｍｇ、０．６８ミ
リモル）および塩化スズ（ＩＩ）（６１２ｍｇ、２．７２ミリモル）をＥｔＯＨに溶解さ
せ、溶液を還流する。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解させる。
ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、溶液を１時間撹拌する。有機層を分離し、水性層をＥｔ
ＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、
残渣が得られ、これをピリジン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＳＯ３−ピリジン（１３０ｍｇ
、０．８２ミリモル）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの
７％溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーに
よって精製して、０．０７１ｇの所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
【数１２６】
2019218370.tif 000360
【０３４５】
Ｒ１について置換されたまたは置換されていないチアゾール−２−イル単位を含むカテ
ゴリーＩＸの第一の態様による化合物は、スキームＸＶＩＩＩに概説され、かつ本明細書
中において実施例１９にて以下に記載された手法によって調製することができる。中間体
４６は、チオフェン−２−カルボチオン酸アミドに代えてシクロプロパンカルボチオ酸ア
ミドで置換することによってスキームＩＩおよび実施例２に従って調製することができる
。
【０３４６】
【化２１０】
2019218370.tif 000361
試薬および条件：（ａ）（ｉ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ；室温、１
８時間；（ｉｉ）ＮＨ３。
【化２１１】
2019218370.tif 000362
試薬および条件：（ｂ）ＣＨ３ＣＮ、還流、２４時間。
【化２１２】
2019218370.tif 000363
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ。
【０３４７】
実施例１９
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［４−（３−メ
トキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］エチル｝フェニルスルファミン酸（５０
）
（Ｓ）−１−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロ
フェニル）エチル）チオ尿素（４７）の調製：ＣＣｌ４／水（２５ｍＬ／２０ｍＬ）中の
（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル
）エタンアミン臭化水素酸塩３２（４．０４ｇ、１０．９ミリモル）およびＣａＣＯ３（
２．１８ｇ、２１．８ミリモル）の溶液にチオホスゲン（１．５ｇ、１３．１ミリモル）
を加える。反応物を室温にて１８時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する
。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で残渣となるまで濃縮し、これを、引き続いて、アンモ
ニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、１２０ｍＬ）で処理し、これをシリカゲル上で精
製して、２．９０ｇの所望の生成物を赤色−茶色固体として得る。
LC/MS  ESI-  347  (M-1).
【０３４８】
（Ｓ）−４−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−（２−シクロプロピルチアゾール
−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）チアゾール−２−アミン（４８）の
調製：（Ｓ）−１−（１−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニ
トロフェニル）エチル）チオ尿素４７（３５０ｍｇ、１．００ミリモル）および２−ブロ
モ−３’−メトキシアセトフェノン（２５３ｍｇ、１．１０ミリモル）を３ｍＬのＣＨ３
ＣＮ中で合わせ、２４時間加熱還流する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィーに付して
、０．１７２ｇの生成物を黄色固体として得る。
LC/MS  ESI+  479  (M+1).
【０３４９】
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［４−（３−
メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］エチル｝フェニルスルファミン酸（４
９）の調製：（Ｓ）−４−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−（１−（２−シクロプロピル
チアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）チアゾール−２−アミン
４８（０．１７２ｇ）を１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ
／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴ
Ｍのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧したで除去する。粗生成物を５ｍＬのピリジンに
溶解させ、ＳＯ３−ピリジン（１１４ｍｇ）で処理する。反応混合物を室温で５分間撹拌
し、その後、１０ｍＬのＮＨ４ＯＨの７％溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、得ら
れた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．０３３ｇの所望の生成物をア
ンモニウム塩として得る。
【数１２７】
2019218370.tif 000364
【０３５０】
以下に示すのは、カテゴリーＩＸの第一の態様内に含まれる化合物の非限定的例である
。
【化２１３】
2019218370.tif 000365
【０３５１】
（Ｓ）−４−（２−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル（チア
ゾール−５−イルアミノ）２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルス
ルファミン酸：
【数１２８】
2019218370.tif 000366
【化２１４】
2019218370.tif 000367
【０３５２】
（Ｓ）−４−（２−｛５−［１−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチルカルバモイル
）−１−Ｈ−インドール−３−イル］オキサゾール−２−イルアミノ｝−２−（２−メチ
ルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１２９】
2019218370.tif 000368
【化２１５】
2019218370.tif 000369
【０３５３】
４−（（Ｓ）−２−（５−（２−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）
−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１３０】
2019218370.tif 000370
【化２１６】
2019218370.tif 000371
【０３５４】
４−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フ
ェニルエチル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イ
ル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１３１】
2019218370.tif 000372
【化２１７】
2019218370.tif 000373
【０３５５】
（Ｓ）−｛４−｛２−［５−（４−メトキシカルボニル）フェニル］オキサゾール−２
−イルアミノ−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン
酸：
【数１３２】
2019218370.tif 000374
【化２１８】
2019218370.tif 000375
【０３５６】
（Ｓ）−４−（２−（５−（３−メトキシベンジル）オキサゾール−２−イルアミノ）
−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１３３】
2019218370.tif 000376
【化２１９】
2019218370.tif 000377
【０３５７】
（Ｓ）−４−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−（５−フェニルオキサ
ゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１３４】
2019218370.tif 000378
【化２２０】
2019218370.tif 000379
【０３５８】
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−３−メ
トキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１３５】
2019218370.tif 000380
【化２２１】
2019218370.tif 000381
【０３５９】
（Ｓ）−４−（２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（４−
フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１３６】
2019218370.tif 000382
【化２２２】
2019218370.tif 000383
【０３６０】
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２−
メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１３７】
2019218370.tif 000384
【化２２３】
2019218370.tif 000385
【０３６１】
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（２，４−ジ
フルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１３８】
2019218370.tif 000386
【化２２４】
2019218370.tif 000387
【０３６２】
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イルアミノ）−
２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１３９】
2019218370.tif 000388
【化２２５】
2019218370.tif 000389
【０３６３】
（Ｓ）−｛５−［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノ
フェニル）エチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル
｝カルバミン酸メチルエステル：
【数１４０】
2019218370.tif 000390
【０３６４】
本開示のカテゴリーＩＸの第二の態様は、式：
【化２２６】
2019218370.tif 000391
［式中、表ＸＶＩＩＩにて以下にさらに記載されるように、Ｒ１は置換されたまたは置換
されていないヘテロアリールであって、Ｒ４は置換されたまたは置換されていないフェニ
ルまたは置換されたまたは置換されていないヘテロアリールである］
を有する化合物に関する。
【０３６５】
【表１８−１】
2019218370.tif 000392
【表１８−２】
2019218370.tif 000393
【０３６６】
Ｒ１について置換されたまたは置換されていないチアゾール−４−イル単位を含むカテ
ゴリーＩＸの第二の態様による化合物は、スキームＸＩＸ、ＸＸ、およびＸＸＩに概説さ
れ、かつ実施例２０、２１、および２２において以下に記載された手法に従って調製する
ことができる。
【化２２７】
2019218370.tif 000394
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（イソブチル）ＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；０ｏＣ、
２０分。
（ｉｉ）ＣＨ２Ｎ２；３時間で０℃〜室温。
【化２２８】
2019218370.tif 000395
試薬および条件：（ｂ）４８％ＨＢｒ、ＴＨＦ；０℃、１．５時間。
【化２２９】
2019218370.tif 000396
試薬および条件：（ｃ）ＣＨ３ＣＮ；２時間還流。
【化２３０】
2019218370.tif 000397
試薬および条件：（ｄ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４、Ｈ２Ｏ；室温、１８時間
。
【化２３１】
2019218370.tif 000398
試薬および条件：（ｅ）（ｉ）ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、ＥｔＯＨ；還流、２時間。
（ｉｉ）ＰＯＣｌ３、室温１８時間；５０℃２時間。
【化２３２】
2019218370.tif 000399
試薬および条件：（ｆ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ。
【０３６７】
実施例２０
（Ｓ）−４−（２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２
−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（５５）
［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（５０）の調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（１．２０ｇ、
４．０ミリモル）の０℃溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ミリモル）、
続いて、クロロギ酸イソブチル（０．５７ｍＬ、４．４ミリモル）を加える。反応混合物
を０℃にて２０分間撹拌し、次いで濾過する。濾液を０℃のジアゾメタン（約１６ミリモ
ル）のエーテル溶液で処理する。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、濃縮する。残渣を
ＥｔＯＡｃに溶解させ、順次、水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）上で
精製して、１．１ｇ（８２％収率）の所望の生成物を僅かに黄色の固体として得る。
【数１４１】
2019218370.tif 000400
【０３６８】
［３−ブロモ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル（５１）の調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［３−ジアゾ−１−（４−
ニトロベンジル）−２−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０（
０．３５０ｇ、１．０４ミリモル）の０℃溶液に４８％ＨＢｒ水溶液（０．１４ｍＬ、１
．２５ミリモル）を滴下する。反応混合物を０℃にて１．５時間撹拌し、０℃にて飽和Ｎ
ａ２ＣＯ３水溶液で急冷する。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた
有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、
０．４００ｇの所望の生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用いる
。
【数１４２】
2019218370.tif 000401
【０３６９】
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エ
タンアミン臭化水素酸塩（５２）調製：ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の［３−ブロモ−１−（
４−ニトロベンジル）−２−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５
１（１．６２ｇ、４．１７ミリモル）およびベンゾチオアミド（０．６３０ｇ、４．５９
ミリモル）の混合物を２４時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテ
ル（５０ｍＬ）を該溶液に加え、形成される沈殿を濾過によって収集する。固体を真空下
で乾燥して、１．０５９ｇ（６３％）の所望の生成物を得る。
ESI+MS  326  (M+1).
【０３７０】
（Ｓ）−４−［１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）エチル］２−フェ
ニルチアゾール（５３）の調製：ＣＣｌ４／水（１０：７．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（
４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エタンアミン臭化水
素酸塩５２（２．０３ｇ、５ミリモル）およびＣａＣＯ３（１ｇ、１０ミリモル）の溶液
にチオホスゲン（０．４６ｍＬ、６ミリモル）を加える。反応物を室温にて１８時間撹拌
し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈する。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽
出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮し
て、残渣が得られ、これをシリカ（ＣＨ２Ｃｌ２）上で精製して、１．７１ｇ（９３％収
率）の所望の生成物を得る。
ESI+  MS  368  (M+1).
【０３７１】
（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾ
ール−４−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（５４）の調製：
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−４−［１−イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル］−２−フェニルチアゾール５３（３３２ｍｇ、０．８７６ミリモル）および
酢酸ヒドラジド（６５ｍｇ、０．８７６ミリモル）の溶液を２時間還流する。溶媒を減圧
下で除去し、残渣をＰＯＣｌ３（３ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を室温にて１８時間
撹拌し、その後、溶液を２時間で５０℃まで加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥ
ｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を、ｐＨがほぼ８に留まるまで１ＮのＮ
ａＯＨで処理する。溶液をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し
、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し
て、０．３４５ｇ（９３％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【数１４３】
2019218370.tif 000402
【０３７２】
（Ｓ）−４−［２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−
２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸（５５）の
調製：（Ｓ）−５−メチル−Ｎ−［２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチ
アゾール−４−イル）エチル］−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン５４（０．４
０４ｇ、０．９５４ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させる。Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ
、１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を、反応が完了したと判断させるまで水素雰囲気下で撹
拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭのベッドを通って濾過し、溶媒を減圧下で除去す
る。粗生成物をピリジン（４ｍＬ）に溶解させ、ＳＯ３−ピリジン（０．３０４ｇ、１．
９１ミリモル）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７％
溶液（５０ｍＬ）を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相分取用ＨＰＬ
Ｃによって精製して、０．０５２ｇ（１１％収率）の所望の生成物をアンモニウム塩とし
て得る。
【数１４４】
2019218370.tif 000403
【化２３３】
2019218370.tif 000404
試薬および条件：（ａ）チオホスゲン、ＣａＣＯ３、ＣＣｌ４／Ｈ２Ｏ；室温、１８時間
。
【化２３４】
2019218370.tif 000405
試薬および条件：（ｂ）ＣＨ３ＣＮ、還流、５時間。
【化２３５】
2019218370.tif 000406
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０３７３】
実施例２１
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−２
−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル］フェニルスルファミ
ン酸（５８）
（Ｓ）−１−［１−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニト
ロフェニル）エチル］チオ尿素（５６）の調製：ＣＣｌ４／水（１０ｍＬ／５ｍＬ）中の
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イ
ル）エタンアミン臭化水素酸塩８（１．２３ｇ、２．９８ミリモル）およびＣａＣＯ３（
０．５９７ｇ、５．９６ミリモル）の溶液にチオホスゲン（０．４１２ｇ、３．５８ミリ
モル）を加える。反応物を室温で１８時間撹拌し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈
する。層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮して、残渣が得られ、これを、引き続いて、
アンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ、２９．４ｍＬ、１４．７ミリモル）で処理
し、これをシリカ上で精製して、０．４９０ｇの所望の生成物を赤色−茶色固体として得
る。
ESI+  MS  399  (M+1).
【０３７４】
４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［
２−チオフェン−２−イル］チアゾール−４−イル｝エチル｝チアゾール−２−アミン（
５７）の調製：（Ｓ）−１−［１−（チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル）−２
−（４−ニトロフェニル）エチル］チオ尿素５６（２６５ｍｇ、０．６７９ミリモル）を
ブロモ−２’−メトキシアセトフェノン（１７１ｍｇ、０．７４６ミリモル）で処理して
、０．２２１ｇの生成物を黄色固体として得る。
ESI+  MS  521  (M+1).
【０３７５】
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−
２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル］フェニルスルファ
ミン酸（５８）の調製：４−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニト
ロフェニル）−１−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝チ
アゾール−２−アミン５７（０．２２９ｇ）を１２ｍＬのＭｅＯＨに溶解させる。触媒量
のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混
合物をＣＥＬＩＴＥＴＭのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を
６ｍＬのピリジンに溶解させ、ＳＯ３−ピリジン（１４０ｍｇ）で処理する。反応物を室
温で５分間撹拌し、その後、１０ｍＬのＮＨ４ＯＨの７％溶液を加える。次いで、混合物
を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．０３３ｇの所
望の生成物をアンモニウム塩として得る。
【数１４５】
2019218370.tif 000407
【０３７６】
Ｒ１について置換されたまたは置換されていないオキサゾール−２−イル単位を含むカ
テゴリーＩＸの第二の態様による化合物は、スキームＸＸＩに概説され、かつ本明細書中
において実施例２２で以下に記載された手法によって調製することができる。中間体３９
は、スキームＸＶＩＩおよび実施例１８に従って調製することができる。
【化２３６】
2019218370.tif 000408
試薬および条件：（ａ）１−アジド−１−（３−メトキシフェニル）エタノン、ＰＰｈ３
、ジオキサン、９０℃２０分間。
【化２３７】
2019218370.tif 000409
試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ；室温、１８時間。
【０３７７】
実施例２２
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−
２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（６１）
［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル］−［２−（４−ニトロフェ
ニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］アミン（６０）の調製：ジ
オキサン（６ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（イソチオシアナト−２−（４−ニトロフェニル）
エチル）−２−フェニルチアゾール５３（３００ｍｇ、０．８１ミリモル）、１−アジド
−１−（３−メトキシフェニル）エタノン（３８２ｍｇ、２．０ミリモル）およびＰＰｈ
３（０．８ｇ、ポリマー結合、約３ミリモル／ｇ）の混合物を９０℃にて２０分間加熱す
る。反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をシリカゲルで精
製して、３００ｍｇ（７４％収率）の所望の生成物を黄色固体として得る。
【数１４６】
2019218370.tif 000410
【０３７８】
４−｛（２）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］
−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（６１）
の調製：［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イル］−［２−（４−ニト
ロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］アミン６０（３００
ｍｇ、０．６０ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１
０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をＣＥＬＩ
ＴＥＴＭのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧したで除去する。粗生成物をピリジン（１
０ｍＬ）に溶解させ、ＳＯ３−ピリジン（１９０ｍｇ、１．２ミリモル）で処理する。反
応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨの７％溶液を加える。次いで、混合物
を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、０．０４２ｇの所
望の生成物をアンモニウム塩として得る。
【数１４７】
2019218370.tif 000411
【０３７９】
以下に示すのは、本開示のカテゴリーＩＸの第二の態様の非限定的例である。
【化２３８】
2019218370.tif 000412
（Ｓ）−４−（２−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）
−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１４８】
2019218370.tif 000413
【化２３９】
2019218370.tif 000414
【０３８０】
４−（（Ｓ）−２−（５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）
−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルフ
ァミン酸：
【数１４９】
2019218370.tif 000415
【化２４０】
2019218370.tif 000416
【０３８１】
４−（（Ｓ）−２−（５−ベンジル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアミノ）
−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルフ
ァミン酸：
【数１５０】
2019218370.tif 000417
【化２４１】
2019218370.tif 000418
【０３８２】
４−（（Ｓ）−２−（５−（ナフタレン−１−イルメチル）−１，３，４−チアジアゾ
ール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）
エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１５１】
2019218370.tif 000419
【化２４２】
2019218370.tif 000420
【０３８３】
４−（（Ｓ）−２−（５−（（メトキシカルボニル）メチル）−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル
）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１５２】
2019218370.tif 000421
【化２４３】
2019218370.tif 000422
【０３８４】
４−（（Ｓ）−２−（５−（（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル）−１，３，
４−チアジアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾー
ル−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１５３】
2019218370.tif 000423
【化２４４】
2019218370.tif 000424
【０３８５】
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミ
ノ］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルス
ルファミン酸：
【数１５４】
2019218370.tif 000425
【化２４５】
2019218370.tif 000426
【０３８６】
（Ｓ）−４−｛２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２
−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数１５５】
2019218370.tif 000427
【化２４６】
2019218370.tif 000428
【０３８７】
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル
アミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸
：
【数１５６】
2019218370.tif 000429
【化２４７】
2019218370.tif 000430
【０３８８】
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−アセトアミドフェニル）チアゾール−２−イルアミノ
］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数１５７】
2019218370.tif 000431
【化２４８】
2019218370.tif 000432
【０３８９】
（Ｓ）−４−［２−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニ
ルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：
【数１５８】
2019218370.tif 000433
【化２４９】
2019218370.tif 000434
【０３９０】
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−メトキシカルボニル）フェニル］チアゾール−２−イ
ルアミノ｝−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン
酸：
【数１５９】
2019218370.tif 000435
【化２５０】
2019218370.tif 000436
【０３９１】
４−｛（Ｓ）−２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２
−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミ
ン酸：
【数１６０】
2019218370.tif 000437
【化２５１】
2019218370.tif 000438
【０３９２】
（Ｓ）−４−［２−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−５−イルアミノ）−２
−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：
【数１６１】
2019218370.tif 000439
【化２５２】
2019218370.tif 000440
【０３９３】
（Ｓ）−４−［２−（５−（フェニルオキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フ
ェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１６２】
2019218370.tif 000441
【化２５３】
2019218370.tif 000442
【０３９４】
（Ｓ）−４−｛２−［５−（４−アセトアミドフェニル）オキサゾール−２−イルアミ
ノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：
【数１６３】
2019218370.tif 000443
【化２５４】
2019218370.tif 000444
【０３９５】
４−（（Ｓ）−２−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−２−イルア
ミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：
【数１６４】
2019218370.tif 000445
【化２５５】
2019218370.tif 000446
【０３９６】
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］
−２−［（２−チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルフ
ァミン酸：
【数１６５】
2019218370.tif 000447
【化２５６】
2019218370.tif 000448
【０３９７】
（Ｓ）−４−［２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−メ
チルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：
【数１６６】
2019218370.tif 000449
【化２５７】
2019218370.tif 000450
【０３９８】
（Ｓ）−４−［２−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２
−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：
【数１６７】
2019218370.tif 000451
【０３９９】
本開示のカテゴリーＸの第一の態様は、式：
【化２５８】
2019218370.tif 000452
［式中、Ｒ１はヘテロアリールであって、Ｒ４は表ＸＩＸ中で以下にさらに記載されてい
る］
を有する化合物に関する。
【０４００】
【表１９−１】
2019218370.tif 000453
【表１９−２】
2019218370.tif 000454
カテゴリーＸの第一の態様による化合物は、スキームＸＸＩＩに概説され、かつ実施例
２３において以下に記載される手法によって調製することができる。
【０４０１】
【化２５９】
2019218370.tif 000455
スキームＸＸＩＩ
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ；還流２時間。
【化２６０】
2019218370.tif 000456
試薬および条件：（ｂ）（３−Ｃｌ）Ｃ６Ｈ４ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥ
Ａ、ＤＭＦ；室温、１８時間。
【化２６１】
2019218370.tif 000457
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
【０４０２】
実施例２３
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフ
ェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（６４）
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（チオフェン−２−イル）オキサゾール
−４−イル］エタンアミン臭化水素酸塩（６２）の調製：ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の
４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバミン酸（
Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７（３８．７ｇ、１００ミリモル）、およびチオフェン−２−カ
ルボキシアミド（１４ｇ、１１０ミリモル）（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒから入手可能）の混
合物を５時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）
を該溶液に加える。形成される沈殿を濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥して、
所望の生成物が得られ、これを精製することなく次の工程で用いることができる。
【０４０３】
２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［２
−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド（６３）の
調製：０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−［（チ
オフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エタンアミンＨＢｒ４７（３．１５ｇ、
１０ミリモル）、３−クロロフェニル酢酸（１．７０ｇ、１０ミリモル）および１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．７０ｇ、５．０ミリモル）の溶液に、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．９０ｇ
、１０ミリモル）、続いて、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ミリモル）を加える。
混合物を０℃にて３０分間、次いで、室温にて一晩撹拌する。反応混合物を水で抽出し、
ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１Ｎ塩酸、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、水および
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物
が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
【０４０４】
−（（Ｓ）−２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフ
ェン−２−イル）オキサゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（６４）の
調製：２−（３−クロロフェニル）−Ｎ−｛（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−
［２−（チオフェン−２−イル）オキサゾール−４−イル］エチル｝アセトアミド６３（
３ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、
混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭのベッドを通
して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解させ、Ｓ
Ｏ３−ピリジン（０．１５７ｇ）で処理する。反応物を室温で５分間撹拌し、その後、Ｎ
Ｈ４ＯＨの７％溶液を加える。次いで、混合物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグ
ラフィーによって精製して、所望の生成物をアンモニウム塩として得る。
【０４０５】
本開示のカテゴリーＸの第二の態様は、式：
【化２６２】
2019218370.tif 000458
［式中、Ｒ１はアリールであって、Ｒ２およびＲ３は本明細書中において表ＸＸにて以下
にさらに記載されている］
を有する化合物に関する。
【０４０６】
【表２０】
2019218370.tif 000459
カテゴリーＸの第二の態様による化合物は、スキームＸＸＩＩＩに概説され、かつ実施
例２４において以下に記載された手法によって調製することができる。
【０４０７】
【化２６３】
2019218370.tif 000460
試薬および条件：（ａ）ＣＨ３ＣＮ；還流、２時間。
【化２６４】
2019218370.tif 000461
試薬および条件：（ｂ）Ｃ６Ｈ５ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、Ｄ
ＭＦ；室温、１８時間。
【化２６５】
2019218370.tif 000462
試薬および条件：（ｃ）（ｉ）Ｈ２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ３−ピリジン、
ＮＨ４ＯＨ、室温、１８時間。
【０４０８】
実施例２４
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−フェニルアセチルア
ミノエチル］フェニル｝スルファミン酸（６７）
（Ｓ）−１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エ
タンアミン（６５）の調製：ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の［１−（Ｓ）−カルバモイル
−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１（１０ｇ
、３２．３ミリモル）および１−ブロモ−２−ブタノン（９０％、４．１ｍＬ、３６ミリ
モル）の混合物を１８時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテルを
該溶液に加え、形成される沈殿を濾過によって除去して、さらに精製することなく用いる
。
【０４０９】
Ｎ−［１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチ
ル］−２−フェニルアセトアミド（６６）の調製：０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ
）−１−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタンア
ミン６５（２．９ｇ、１１ミリモル）、フェニル酢酸（１．９０ｇ、１４ミリモル）およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．９４ｇ、７．０ミリモル）の溶
液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（
２．６８ｇ、１４ミリモル）、続いて、トリエチルアミン（６．０ｍＬ、４２ミリモル）
を加える。混合物を０℃にて３０分間、次いで、室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で
希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１Ｎ塩酸、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、
水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空中で除去して、所望
の生成物が得られ、これをさらに精製することなく用いる。
【０４１０】
｛４−［２−（Ｓ）−（４−エチルオキサゾール−２−イル）−２−フェニルアセチル
アミノエチル］フェニル｝スルファミン酸（６７）の調製：Ｎ−［１−（４−エチルオキ
サゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−２−フェニルアセトアミ
ド６６（０．２６０ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％
ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物をＣＥＬＩＴＥ
ＴＭのベッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ
）に溶解させ、ＳＯ３−ピリジン（０．１７７ｇ、１．２３）で処理する。反応物を室温
にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）の７％溶液を加える。次いで、混合
物を濃縮し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を
アンモニウム塩として得る。
【０４１１】
実例となる化合物についてのＨＰＴＰ−β（ＩＣ５０μＭ）活性の非限定的例を表ＸＸ
Ｉにリストする。ＨＰＴＰ−β阻害は、処方者、例えば、Ａｍａｒａｓｉｎｇｅ  Ｋ．Ｋ
．ら、“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｏｔｅｎｔ，Ｎｏｎ−ｐ
ｅｐｔｉｄｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＨＰＴＰｂｅｔａ”Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅ
ｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．、２００６  Ａｕｇ  １５；１６（１６）：４２５２−６、Ｅ
ｐｕｂ  ２００６  Ｊｕｎ  １２、Ｅｒｒａｔｕｍ  ｉｎ：  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃ
ｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．２００８  Ａｕｇ  １５；１８（１６）：４７４５．、Ｅｖｉｄｏｋ
ｉｍｏｖ，Ａｒｔｅｍ  Ｇ［Ｅｖｄｏｋｉｍｏｖ，Ａｒｔｅｍ  Ｇに修正された］：ＰＭ
ＩＤ：１６７５９８５７；およびＫｌｏｐｆｅｎｓｔｅｉｎ  Ｓ．Ｒ．ら、“１，２，３
，４−Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ  Ｓｕｌｆａｍｉｃ  Ａｃｉｄ
ｓ  ａｓ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ＰＴＰ１Ｂ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”Ｂｉｏｏｒｇ
Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．、２００６  Ｍａｒ  １５；１６（６）：１５７４−８
（その双方をここに参照によりその全体を援用する）によって選択されたいずれの方法に
よって試験することもできる。
【０４１２】
【表２１−１】
2019218370.tif 000463
【表２１−２】
2019218370.tif 000464
【表２１−３】
2019218370.tif 000465
【表２１−４】
2019218370.tif 000466
【表２１−５】
2019218370.tif 000467
【表２１−６】
2019218370.tif 000468
【表２１−７】
2019218370.tif 000469
【表２１−８】
2019218370.tif 000470
【表２１−９】
2019218370.tif 000471
【表２１−１０】
2019218370.tif 000472
【表２１−１１】
2019218370.tif 000473
【表２１−１２】
2019218370.tif 000474
【表２１−１３】
2019218370.tif 000475
【表２１−１４】
2019218370.tif 000476
【表２１−１５】
2019218370.tif 000477
【表２１−１６】
2019218370.tif 000478
【表２１−１７】
2019218370.tif 000479
【表２１−１８】
2019218370.tif 000480
【表２１−１９】
2019218370.tif 000481
【表２１−２０】
2019218370.tif 000482
【表２１−２１】
2019218370.tif 000483
【表２１−２２】
2019218370.tif 000484
【０４１３】
本発明の化合物の非限定的例としては：
（Ｓ）−４−［２−ベンズアミド−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フ
ェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（２−フルオロフ
ェニル）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−フルオロフ
ェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−
エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジフルオロフェニル）アセトアミド）−２−（４−
エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチ
アゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（３−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（４−エチルチ
アゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−ヒドロキシ
フェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（２−メトキシフ
ェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（２−（３−メトキシフ
ェニル）アセトアミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−フェニルプロパン
アミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−
エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−（２，３−ジメトキシフェニル）アセトアミド）−２−（４−
エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−（４−エチル
チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（２−メトキシフ
ェニル）プロピオンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（３−メトキシフ
ェニル）プロピオンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセ
トアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸
；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（５−メチル−２
，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド］エチ
ル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキシアミド）−
２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−（２−クロロフェニル）アセトアミド）−２−（２−（チオフ
ェン−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド）−２−（２−チオフ
ェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（３−フェニルプロパンアミド）−２−［２−（チオフェン−２−イ
ル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（３−（３−クロロフェニル）プロパンアミド）−２−［２−（チオ
フェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−フルオロフェニル）アセトアミド］−２−［２−（チオ
フェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，５−ジメチルチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アセトアミド］−
２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［３−（チアゾール−２
−イル）プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（４−エチルチア
ゾール−２−イル）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ア
セトアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミ
ン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセ
トアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェ
ニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２，３−ジフェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾー
ル−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（２−メトキシフ
ェニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−フルオロフ
ェニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メトキシフ
ェニル）−３−フェニルプロパンアミド｝エチル）フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（３−メチル−１
，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェ
ニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−オキソ−４−フェ
ニルブタンアミド）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（５−メチル−４−オキ
ソヘキサンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセ
ピン−７−イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル
）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジメトキシフェニル）−４−オキソブタンアミド］
−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［４−オキソ−４−（ピ
リジン−２−イル）ブタンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−
イル）−４−オキソブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝
フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−
エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−エトキシ−４−オキソブタンアミド）−２−（４−エチルチア
ゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（３−ベンジルウレイド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル
）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−｛［（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（３−（Ｒ）−１−メ
トキシ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）ウレイド］エチル｝フェニルス
ルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（３−ベンジルウレイド）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チ
アゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−チオフェン−２−イ
ルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（２−メチルチアゾール−４−イル）メチルスルホンアミド］−２
−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミ
ン酸；
｛４−（Ｓ）−［２−フェニルメタンスルホニルアミノ−２−（２−エチルチアゾール−
４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［２−（３−メトキシフェニル）メタンスルホニルアミノ−２−（２−エ
チルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフ
ェニル）エチルスルファモイル］メチル｝安息香酸メチルエステル；
（Ｓ）−４−［２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−イ
ミダゾール−４−スルホンアミド）エチル］フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−（２
，２、２−トリフルオロエチルスルホンアミド）エチル｝フェニルスルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［２−（フェニルエタンスルホニルアミノ）−２−（２−チオフェン−２
−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸；
｛４−（Ｓ）−［３−（フェニルプロパンスルホニルアミノ）−２−（２−チオフェン−
２−イルチアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸；
（Ｓ）−｛４−［２−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサ
ジン−７−スルホニルアミノ）−２−（２−チオフェン−２−イルチアゾール−４−イル
）エチル］フェニル｝スルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−アセトアミドフェニルスルホンアミド）−２−［２−（チオフ
ェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［４−（３−メ
トキシフェニル）−チアゾール−２−イルアミノ］エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−（（２−メトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）チアゾ
ール−５−イルアミノ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルス
ルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（５−（１−Ｎ−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−１−Ｈ−イ
ンドール−３−イル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−
４−イル）エチル））フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（５−（２−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ）−
２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェ
ニルエチル）オキサゾール−２−イルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル
）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（５−（４−メトキシカルボニル）フェニル）オキサゾール−２−イ
ルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸
；
（Ｓ）−４−（２−（５−（３−メトキシベンジル）オキサゾール−２−イルアミノ）−
２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−２−（５−フェニルオキサゾ
ール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（３−メ
トキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（４−フ
ルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２−メ
トキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−（４−（２，４
−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）エチル）スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イルアミノ）−２
−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−｛５−［１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−スルホアミノフ
ェニル）エチルアミノ］−２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル｝
カルバミン酸メチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）チアゾール−２−イルアミノ）−２
−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミ
ン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−
２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イルアミノ
］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスル
ファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−
（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イルア
ミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−アセトアミドフェニル）チアゾール−２−イルアミノ］
−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−フェニルチアゾール−２−イルアミノ）−２−（２−フェニル
チアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［４−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）チアゾール−２−イ
ルアミノ］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン
酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イルアミノ］−２−
［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン
酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−（メトキシカルボニル）チアゾール−５−イルアミノ）−２−
（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（５−フェニルオキサゾール−２−イルアミノ）］−２−（２−フェ
ニルチアゾール−４−イル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［５−（４−アセトアミドフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ
］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）オキサゾール−２−イルアミ
ノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［５−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−２−イルアミノ］−
２−［（２−チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］メチル｝フェニルスルファ
ミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−（２−メチ
ルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−［２−（４−ヒドロキシ−６−メチルピリミジン−２−イルメチル）−２−
（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェ
ニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスル
ファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェ
ニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスル
ファミン酸；
｛１−［１−（５−エチルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフ
ェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル］メチルカルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル；
｛（Ｓ）−２−フェニル−１−［１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−
２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニ
ルプロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン
酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸
；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（チアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸
；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（４−プロピルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン
酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスル
ファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルフ
ァミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルフ
ァミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファ
ミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−フェニル−１−［１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−（Ｓ
）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］エチル｝カルバミン酸ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−
２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルス
ルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル］エ
チル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［４−（３，３，３−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル］エ
チル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）チアゾール−２−イル
］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］
エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［４−（メトキシメチル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルス
ルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−（エトキシカルボニルアミノ）チアゾール−２−イル）−２−
［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝
フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン
酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスル
ファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニル
スルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−２−
［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝
フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ
）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニ
ルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン
酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェ
ニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェ
ニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニル）−３−フェニルプロピオンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イ
ル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチ
ル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）
エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］
−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エ
チル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（エトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸
；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸
；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（２−メチル−チアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン
酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸
；
４−｛（Ｓ）−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファ
ミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルフ
ァミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−｛２−［（４−クロロフェニルスルホニル）メチル］チアゾール−４
−イル｝−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］
エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）チアゾール−４−イル
］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］
エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン
酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェ
ニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］
−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エ
チル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エ
チル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛［（Ｓ）−２−（２−（フラン−２−イル）チアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ
）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニ
ルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）チアゾール−４−イル］エ
チル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（２−ピラジン−２−イル）チアゾール−４−イル｝フェニルスルファ
ミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エチ
ル｝フェニルスルファミン酸；
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−
（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−
（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−
［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン
酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルブタ
ンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸
；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（４
−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（メトキシカルボ
ニル）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニル）−３−メチルブタンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルペン
タンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン
酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［２−（
メトキシカルボニル）アセトアミド］−３−フェニルプロパンアミド｝エチル）フェニル
スルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルペン
タンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フ
ェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド
］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスル
ファミン酸；および
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（４
−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸
が挙げられる。
【０４１４】
薬学的に許容され得る塩
本発明は、本明細書中に記載された任意の化合物の薬学的に許容され得る塩の使用を提
供する。薬学的に許容され得る塩は、例えば、酸付加塩および塩基付加塩を含む。化合物
に加えて、酸付加塩を形成する酸は、有機酸または無機酸であり得る。化合物に加えて塩
基付加塩を形成する塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。いくつかの実施形態に
おいて、薬学的に許容され得る塩は金属塩である。いくつかの実施形態において、薬学的
に許容され得る塩はアンモニウム塩である。
【０４１５】
金属塩は、無機塩基の本発明の化合物への付加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水
酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、またはリン酸塩のような塩基性対イオンと対を形成した金
属カチオンよりなる。該金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典
型金属であり得る。いくつかの実施形態において、該金属はリチウム、ナトリウム、カリ
ウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム
、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。
【０４１６】
いくつかの実施形態において、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セ
シウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチ
ウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、亜鉛塩である。
【０４１７】
アンモニウム塩は、アンモニアまたは有機アミンの本発明の化合物への付加から生じる
ことができる。いくつかの実施形態において、有機アミンはトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、ピピラゾール（ｐｉｐｙｒ
ｒａｚｏｌｅ）、イミダゾール、ピラジン、またはピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）
である。
【０４１８】
いくつかの実施形態において、アンモニウム塩はトリエチルアミン塩、ジイソプロピル
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、モル
ホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、ピペリジン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、Ｎ−エチ
ルピペリジン塩、ジベンジルアミン塩、ピペラジン塩、ピリジン塩、ピラゾール塩、ピピ
ラゾール（ｐｉｐｙｒｒａｚｏｌｅ）塩、イミダゾール塩、ピラジン塩、またはピピラジ
ン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）塩である。
【０４１９】
酸付加塩は、酸の本発明の化合物への付加から生じることができる。いくつかの実施形
態において、酸は有機のものである。いくつかの実施形態において、酸は無機のものであ
る。いくつかの実施形態において、酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸
、硫酸、亜硫酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸
、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ギ酸
、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハ
ク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、クエン酸、シュウ酸、またはマレイン酸である。
【０４２０】
いくつかの実施形態において、塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、
亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酒
石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃ
ａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩（ｓａｃｃａｒａｔｅ）、ギ酸塩、安息香酸塩、グル
タミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、またはマレイン酸塩である。
【０４２１】
抗体
本発明の化合物は、抗体、例えば、抗ＶＥＧＦ剤と共製剤化し、または共投与すること
ができる。そのような抗体の非限定的例は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、およびアフリ
ベルセプトを含む。
【０４２２】
抗体は、軽鎖および重鎖を含むことができる。いくつかの実施形態において、重鎖は、
配列番号：１：
【化２６６】
2019218370.tif 000485
を含む。
【０４２３】
いくつかの実施形態において、重鎖は配列番号：１である。
【０４２４】
いくつかの実施形態において、軽鎖は、配列番号：２：
【化２６７】
2019218370.tif 000486
を含む。
【０４２５】
いくつかの実施形態において、軽鎖は配列番号：２である。
【０４２６】
本明細書中において用いる抗体は、配列番号：１および２の一方または双方を含むこと
ができる。本明細書中で用いる抗体は、配列番号：１および２の一方または双方よりなる
ことができる。
【０４２７】
組成物
開示されるのは、１またはそれを超える症状、例えば、本明細書中に記載された眼疾患
または眼症状の１つを有する対象に投与するための組成物および製剤である。組成物は、
例えば：
ａ）本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）可溶化系
を含むことができる。
開示された組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの本明細書中における
化合物を含むことができる。
【０４２８】
可溶化系
開示される可溶化系は、単独で、または組み合わされて、本明細書中における化合物ま
たはその薬学的に許容され得る塩を可溶化する１またはそれを超える薬学的に許容され得
る薬剤を含むことができる。
【０４２９】
１．アルコール
可溶化剤の非限定的例としては、有機溶媒が挙げられる。有機溶媒の非限定的例として
は：アルコール、例えば、Ｃ１−Ｃ４直鎖状アルキル、Ｃ３−Ｃ４分岐鎖状アルキル、例
えば、エタノール、グリセリン、２−ヒドロキシプロパノール、プロピレングリコール、
マルチトール、ソルビトール、キシリトール等；置換されたまたは置換されていないＣ６
またはＣ１０アリール；置換されたまたは置換されていないＣ７またはＣ１４アルキレン
アリール、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
【０４３０】
２．シクロデキストリン
可溶化剤のさらなる非限定的例は、シクロデキストリン：α−シクロデキストリン、β
−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンおよびその誘導体に関する。シクロ
デキストリン誘導体の非限定的例としては、メチル−β−シクロデキストリン、２−ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキスト
リンのナトリウム塩、および２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンが挙げら
れる。シクロデキストリンは、構造の中心を通過するチャネルを持つ大きな環状構造を保
有することができる。シクロデキストリンの内部は疎水性とすることができ、疎水性分子
と好都合に相互作用する。シクロデキストリンの外部は、バルク溶媒に曝されるいくつか
のヒドロキシル基のため、高度に親水性であり得る。本明細書中に開示された化合物のよ
うな疎水性分子のシクロデキストリンのチャネルへの捕獲の結果、非共有結合疎水性相互
作用によって安定化された複合体が形成され得る。該複合体は水に可溶性であって、捕獲
された疎水性分子をバルク溶媒中に運ぶことができる。
【０４３１】
３．ポリビニルピロリドン
可溶化剤の別の非限定的例は、式：
【化２６８】
2019218370.tif 000487
［式中、指数ｎは約４０〜約２００である］
を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。ＰＶＰは、約５５００〜約２８，００
０ｇ／モルの平均分子量を有することができる。１つの非限定的例は、ほぼ１０，０００
ｇ／モルの平均分子量を有するＰＶＰ−１０である。
【０４３２】
４．ポリアルキレンオキシド
可溶化剤のさらなる非限定的例としては、ポリアルキレンオキシド、およびアルコール
またはポリオールのポリマーが挙げられる。ポリマーは混合し、または単一のモノマー反
復サブユニットを含有することができる。例えば、約２００〜約２０，０００の平均分子
量を有するポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６０
０、ＰＥＧ１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６０
０、およびＰＥＧ８０００。さらなる実施形態において、組成物はＰＥＧ４００、ＰＥＧ
１０００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ４６００およびＰＥＧ８０００から選択される１また
はそれを超えるポリエチレングリコールを含む。
【０４３３】
他のポリアルキレンオキシドは、式：
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ］ｘＨ
［式中、指数ｘは、グリコールポリマー中のプロピレンオキシ単位の平均数を表す］
を有するポリプロピレングリコールである。エチレングリコールの場合におけるように、
プロピレングリコールについては、指数ｘは全数または分率によって表すことができる。
例えば、８，０００ｇ／モルの平均分子量を有するポリプロピレングリコール（ＰＥＧ８
０００）は、式：
ＨＯ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ］１３８ＨまたはＨＯ［ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｏ］１３７
．６Ｈ
によって等しく表すことができ、またはポリプロピレングリコールは通常の手短な表記：
ＰＥＧ８０００によって表すことができる。
【０４３４】
ポリプロピレングリコールの別の例は、約１２００ｇ／モル〜約２０，０００ｇ／モル
の平均分子量を有することができる。すなわち、約８，０００ｇ／モルの平均分子量を有
するポリプロピレングリコール、例えば、ＰＥＧ８０００。
【０４３５】
別の可溶化剤は、ソルビトールおよびソルビトール無水物の各モルについてほぼ２０モ
ルのエチレンオキシドと共重合されたソルビトールおよびその無水物のオレイン酸エステ
ルであるポリソルベート８０（ＴｗｅｅｎＴＭ８０）である。ポリソルベート８０は、ソ
ルビタンモノ−９−オクタデカノエートポリ（オキシ−１，２−エタンジール）誘導体か
ら構成される。
【０４３６】
可溶化剤は、２つのポリエチレンオキシ単位によって隣接して挟まれたポリプロピレン
オキシ単位から構成される非イオン性ブロックコポリマーである、式：
ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２）ｙ１（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｙ３ＯＨ
を有するポロキサマーも含む。指数ｙ１、ｙ２、およびｙ３は、ポロキサマーが約１００
０ｇ／モル〜約２０，０００ｇ／モルの平均分子量を有するような値を有する（ＰＬＵＲ
ＯＮＩＣＳＴＭ）。これらの化合物は、通常、用語ポロキサマーに続けて、特異的なコポ
リマーを示す数で命名される。例えば、約１０１単位の２つのＰＥＧブロック（ｙ１およ
びｙ３は、各々、１０１と等しい）、および約５６単位のポリプロピレンブロックを有す
るポロキサマー４０７、および、指数ｙ１、ｙ２、およびｙ３が、各々、１９、３０およ
び１０の平均値を有するポロキサマー１８５［ＣＡＳ番号９００３−１１−６］。種々の
ポロキサマーが、商品名ＬＵＴＲＯＬＴＭ、例えば、ＬＵＴＲＯＬＴＭ  Ｆ−１７下で入
手可能である。プルロニックＦ−６８は商業的に入手可能なポロキサマーである。用いら
れる適切なポロキサマーの他の非限定的例は、ポロキサマー１８８、プルロニックＦ−６
８等のようなものである。
【０４３７】
５．ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル
なおさらなる可溶化剤は、式：
ＲＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨ
［式中、Ｒは６〜２０の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、ｎ
は約２〜約２０の整数である］
を有するポリオキシエチレングリコールアルキルエーテルを含む。
【０４３８】
これらの化合物の例としては、ＮＥＯＤＯＬＴＭエトキシ化アルコールのようなエトキ
シレートアルコールが挙げられる。ＮＥＯＤＯＬＴＭ  ２３−１は、１エトキシ単位の平
均を持つ長さがＣ１２およびＣ１３であるＲ単位の混合物である。エトキシ化アルコール
の非限定的例としてはＮＥＯＤＯＬＴＭ  ２３−１、ＮＥＯＤＯＬＴＭ  ２３−２、ＮＥ
ＯＤＯＬＴＭ  ２３−６．５、ＮＥＯＤＯＬＴＭ  ２５−３、ＮＥＯＤＯＬＴＭ  ２５−
５、ＮＥＯＤＯＬＴＭ  ２５−７、ＮＥＯＤＯＬＴＭ  ２５−９、ＰＬＵＲＯＮＩＣＴＭ
１２Ｒ３、およびＰＬＵＲＯＮＩＣＴＭ  ２５Ｒ２が挙げられる。
【０４３９】
６．ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル
可溶化剤のさらに別の例としては、式：
ＲＯ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）ｎＨ
［式中、Ｒは６〜２０の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状アルキル基であって、ｎ
は約２〜約２０の整数である］
を有するポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテルが挙げられる。
【０４４０】
しかしながら、処方者は、任意の可溶化剤または複数可溶化剤を組み合わせて用いて、
本明細書中における化合物の溶解性に影響させることができる。
【０４４１】
開示の１つの態様は、本明細書中に開示された化合物またはその薬学的に許容され得る
塩を含む組成物および製剤に関する。開示された阻害剤を含有する組成物は：
ａ）本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）可溶化系
を含むことができる。
【０４４２】
開示された組成物の別の態様は、式：
【化２６９】
2019218370.tif 000488
［式中、Ｒ２およびＲ４は：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、ま
たはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないフェニル；または
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないチオフェニル
から選択され；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ６環状のアルキルであ
り；
Ｒ５ａは：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；ま
たは
ｉｉｉ）ベンジル
から選択される］
を有するＴｉｅ−２活性剤またはＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩
に関する。
本態様の非限定的実施形態は、式：
【化２７０】
2019218370.tif 000489
［式中、Ｒ２およびＲ４は：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、ま
たはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないフェニル；または
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないチオフェニル
から選択され；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ６環状のアルキルであ
る］
を有するＨＰＴＰ−β阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
開示された組成物のある態様は、式：
【化２７１】
2019218370.tif 000490
［式中、Ｒ２は：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、ま
たはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないチオフェニル
から選択され；
Ｒ１は１またはそれを超える任意に置換されていてもよいフェニルによって置換されたＣ１−Ｃ３アルキルである］
を有するＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
１つの反復法において、フェニルに対する置換基は、フルオロ、クロロおよびメトキシ
から選択される。
【０４４３】
開示された組成物のある態様は、式：
【化２７２】
2019218370.tif 000491
［式中、Ｒは、例えば、ベンジル、フェニルエチル、（２−メチルチアゾール−４−イル
）メチル、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−
７−イル、（５−（４−クロロベンズアミド）メチル）チオフェン−２−イル、および（
５−（メトキシカルボニル）メンチル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イルから選
択される］
を有するＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【０４４４】
製剤例１
１つの非限定的例においては、本明細書中における化合物の組成物は以下のように調製
される。例えば、約１００ｍｇの、例えば、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−
イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の滅菌粉末を、例えば、
約１００ｍＬの水中に希釈して、第一の組成物を形成する。該組成物に、例えば、２５０
ｍｇのヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）を加えることができ
る。製剤に依存して、当該化合物の投与は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇの化合物を提供する量
を対象に皮下注射するのに十分な量を取り出すことができる。しかしながら、処方者は、
任意の便宜なまたは望ましい濃度を有する組成物を調製することができる。本実施形態に
よる非限定的例としては以下のものが挙げられる。
【０４４５】
【表Ａ】
2019218370.tif 000492
【０４４６】
製剤例２
本製剤の例は、式：
【化２７３】
2019218370.tif 000493
を有する４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニ
ルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチ
ル｝フェニルスルファミン酸、およびその薬学的に許容され得る塩を含む組成物に関する
。
製剤例２は：
ａ）４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル
プロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル
｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩；
ｂ）可溶化系；および
ｃ）担体系
を含む。
【０４４７】
製剤例２の組成物は、一定量の遊離酸形態である４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン
−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を送達するように
処方される。例えば、１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカ
ルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル
）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を含む組成物は、１０ｍｇ／
ｍＬの遊離酸または１０ｍｇ／ｍＬの遊離酸を送達するのに十分な量の一定量の薬学的に
許容され得る塩；のいずれかを有することができる。例えば、１０ｍｇ／ｍＬの遊離酸の
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェ
ニルスルファミン酸を送達するように処方された組成物は、１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ
）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］
−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルフ
ァミン酸、または、１０．４ｍｇ／ｍＬのナトリウム塩、（４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チ
オフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸ナトリウ
ム）いずれかを含むことができる。従って、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの４
−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン
アミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニ
ルスルファミン酸を送達する組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの化合物
を送達する一定量のその薬学的に許容され得る塩を含むことができる。
【０４４８】
従って、製剤Ｉによる組成物が、ｍＬ当たり一定量の４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフ
ェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を含む場合、
この量は送達される遊離酸の該量であり、もし該化合物の塩形態が組成物で用いられるな
らば、該塩形態の量は、従って、遊離酸および塩形態の間の分子量の差を反映することが
できる。以下の例は、この同等性を示す。
【０４４９】
１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−
イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を送達する組成物は：
ａ）１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−
４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；または約１０．４ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ
）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］
−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルフ
ァミン酸ナトリウム；または約１０．３ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェ
ン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸アンモニウム等
；
ｂ）一定量の可溶化系；および
ｃ）担体系
を含む。
製剤例２による開示された組成物は、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの４−｛
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミ
ド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルス
ルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
１つの態様において、製剤例２による開示された組成物は、約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約６
０ｍｇ／ｍＬの本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。１
つの実施形態において、該組成物は約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの本明細書中にお
ける化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。別の実施形態において、組成物は
約１０ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの本明細書中における化合物またはその薬学的に許
容され得る塩を含む。さらなる実施形態において、組成物は約１０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍ
ｇ／ｍＬの本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。なおさ
らなる実施形態において、組成物は約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの本明細書中
における化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。さらなる実施形態において、
組成物は約１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ重量／容量の本明細書中における化合物また
はその薬学的に許容され得る塩を含む。さらなる実施形態において、組成物は約１５ｍｇ
／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬ重量／容量の本明細書中における化合物またはその薬学的に許
容され得る塩を含む。別の実施形態において、組成物は約１０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／
ｍＬ重量／容量の本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【０４５０】
製剤例２による開示された組成物の特別な実施形態は、例えば、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ
／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８
ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍ
ｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍ
ｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、２３ｍ
ｇ／ｍＬ、２４ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２６ｍｇ／ｍＬ、２７ｍｇ／ｍＬ、２８ｍ
ｇ／ｍＬ、２９ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３１ｍｇ／ｍＬ、３２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍ
ｇ／ｍＬ、３４ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３６ｍｇ／ｍＬ、３７ｍｇ／ｍＬ、３８ｍ
ｇ／ｍＬ、３９ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４１ｍｇ／ｍＬ、４２ｍｇ／ｍＬ、４３ｍ
ｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４８ｍ
ｇ／ｍＬ、４９ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５１ｍｇ／ｍＬ、５２ｍｇ／ｍＬ、５３ｍ
ｇ／ｍＬ、５４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５６ｍｇ／ｍＬ、５７ｍｇ／ｍＬ、５８ｍ
ｇ／ｍＬ、５９ｍｇ／ｍＬ、および６０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、
約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、
約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／
ｍＬ、約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約
１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ
／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、
約２６ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍ
ｇ／ｍＬ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ
、約３５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９
ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍ
Ｌ、約４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４
８ｍｇ／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／
ｍＬ、約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約
５７ｍｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、および約６０ｍｇ／ｍＬの本明
細書中における化合物を含むことができる。
【０４５１】
本明細書中に開示される製剤は、添加物または薬剤の添加によってより可溶性とするこ
とができる。製剤の溶解度の改良は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％
、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％
、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１１
０％、約１２０％、約１３０％、約１４０％、約１５０％、約１６０％、約１７０％、約
１８０％、約１９０％、約２００％、約２２５％、約２５０％、約２７５％、約３００％
、約３２５％、約３５０％、約３７５％、約４００％、約４５０％、または約５００％だ
け増加することができる。
【０４５２】
本明細書中に開示された製剤は、例えば、約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、
約６日、約７日、約８日、約９日、約１０日、約２週、約４週、約６週、約８週、約１０
週、約１２週、約３月、約４月、約５月、約６月、約７月、約８月、約９月、約１０月、
約１１月、または約１年の間安定であり得る。本明細書中に開示された製剤は、例えば、
約０℃、約５℃、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４
０℃、約４５℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、または約８０℃で安定であり得る。
【０４５３】
可溶化系
製剤例２による開示された組成物は、例えば、４部の可溶化系に対して約１部の本明細
書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩（１：４）から約８部の可溶化系
に対して約１部の該化合物またはその薬学的に許容され得る塩（１：８）の比率を含むこ
とができる。
【０４５４】
開示された可溶化系は、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰ
βＣＤ）を含む。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン［ＣＡＳ番号１２８
４４６−３５−５］は、ＣａｖｉｔｒｏｎＴＭとして商業的に入手可能である。ヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキス
トリン、ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンまたはＨＰβＣＤとも本明細
書中に記載される２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、以下の式：
【化２７４】
2019218370.tif 000494
のいずれかによって表すことができる。
【０４５５】
名称ＣａｖｉｔｒｏｎＴＭ下で供給されるＨＰβＣＤの分子量はほぼ１３９６Ｄａであ
り、ここに、平均の置換度は、環グルコース単位当たり約０．５〜約１．３単位の２−ヒ
ドロキシプロピルである。計算目的では、処方者にとっては、ＨＰβＣＤの分子量として
１４００Ｄａを用いるのが便宜である。
【０４５６】
例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの該化合物またはその薬学的に許容さ
れ得る塩を含む製剤例２による組成物は、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬの
ＨＰβＣＤを含むことができる。別の方法を述べれば、約１０ｍｇ／ｍＬの開示された組
成物を含む組成物は、４０ｍｇ／ｍＬ（１：４）〜約８０ｍｇ／ｍＬ（１：８）のＨＰβ
ＣＤを含むことができる。処方者は、組成物のパラメータ、例えば、等張剤の選択および
量、ｐＨ等に基づいてＨＰβＣＤに対する化合物の比率を調整することができる。
【０４５７】
以下に示すのは、化合物または薬学的に許容され得る塩およびＨＰβＣＤの比率の非限
定的例である：１：４、１：４．１、１：４．２、１：４．３、１：４．４；、１：４．
５、１：４．６、１：４．７、１：４．８、１：４．９、１：５、１：５．１、１：５．
２、１：５．３、１：５．４；、１：５．５、１：５．６、１：５．７、１：５．８、１
：５．９、１：６、１：６．１、１：６．２、１：６．３、１：６．４；１：６．５、１
：６．６、１：６．７、１：６．８、１：６．９、１：７、１：７．１、１：７．２、１
：７．３、１：７．４；１：７．５、１：７．６、１：７．７、１：７．８、１：７．９
、および１：８、または約１：４、約１：４、約１、約１：４．２、約１：４．３、約１
：４．４；約１：４．５、約１：４．６、約１：４．７、約１：４．８、約１：４．９、
約１：５、約１：５．約１、約１：５．２、約１：５．３、約１：５．４；約１：５．５
、約１：５．６、約１：５．７、約１：５．８、約１：５．９、約１：６、約１：６．１
、約１：６．２、約１：６．３、約１：６．４；約１：６．５、約１：６．６、約１：６
．７、約１：６．８、約１：６．９、約１：７、約１：７．１、約１：７．２、約１：７
．３、約１：７．４；約１：７．５、約１：７．６、約１：７．７、約１：７．８、約１
：７．９、および約１：８。
【０４５８】
それ自体、組成物は、組成物の所望の特性、すなわち、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−
２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオ
フェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸のような化
合物の濃度、所望の粘度、および所望のオスモル濃度を達成するのに適当な量のＨＰβＣ
Ｄを含むことができる。ＨＰβＣＤの量は、処方者が単回用量で送達するのを望む化合物
の量に依存して変化し得る。
【０４５９】
担体系
製剤例２による開示された組成物は、約１．３５重量／容量％〜約９０重量／容量％の
担体系を含む。存在する担体系の量は、いくつかの異なる因子、または処処方者によって
なされる選択、例えば、化合物の最終濃度および可溶化剤の量に基づく。
【０４６０】
以下に示すのは、１５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）
チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を含む組成物の非限定的例であ
る：
ａ）１５ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３
−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イ
ル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）９３．７５ｍｇの２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン；および
ｃ）残りの１ｍＬの容量に対する担体系。
１つの態様において、担体系は：
ｉ）１またはそれを超える等張剤；および
ｉｉ）水
を含む。
【０４６１】
等張剤の非限定的例としては、デキストロース、マンニトールおよびグリセリンが挙げ
られる。処方者は、製剤例２に従って開示された組成物を処方する場合、１を超える等張
剤を利用することができる。等張剤は、最終組成物の約０．５重量／容量％〜約５重量／
容量％を構成することができる。非限定的例において、最終組成物を調製する場合、等張
剤を、担体系との混合前に、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾー
ル−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸と組み合わせてよい。または、最終組成
物を復元する場合、処方者は、等張剤、例えば、５％デキストロース注射液ＵＳＰを含有
する商業的に入手可能な溶液を用いることができる。
【０４６２】
製剤例２による開示された組成物のオスモル濃度は、処方者によって選択されたいずれ
の範囲内とすることもできる。１つの実施形態において、オスモル濃度は、約２５０〜約
３５０ｍＯｓｍ／Ｌである。本態様の１つの実施形態において、開示されたオスモル濃度
は、約２７０〜約３１０ｍＯｓｍ／Ｌである。
【０４６３】
製剤例２による開示された組成物のｐＨは、約６〜約８とすることができる。もしｐＨ
が処方者が望む範囲外であれば、十分な薬学的に許容され得る酸および塩基を用いてｐＨ
を調整することができる。
【０４６４】
製剤例２による開示された組成物の１つの態様は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェ
ン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学
的に許容され得る塩を含む組成物に関する。
【０４６５】
製剤例２による開示された組成物の本態様の１つの実施形態は：
ａ）約９．５ｍｇ／ｍＬ〜約１０．５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェ
ン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学
的に許容され得る塩；
ｂ）約５９ｍｇ／ｍＬ〜約６５．５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン；および
ｃ）担体系
を含む。
製剤例２による開示された組成物の本実施形態の非限定的反復法は：
ａ）約１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）約６２．５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；およ
び
ｃ）担体系
を含む。
この反復法による組成物の１つの具体的な例は：
ａ）１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−
４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）６２．５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）
ｉ）２重量／容量％の組成物デキストロース；および
ｉｉ）水
を含有する担体系；
ｃ）
ｉ）デキストロース；および
ｉｉ）水
を含有する担体系；
を含み、ここに、該デキストロースは、最終組成物中のデキストロースの濃度が２％であ
るような量で存在する。
【０４６６】
製剤例２による開示された組成物の本態様の別の実施形態は：
ａ）約１４ｍｇ／ｍＬの〜約１６ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メ
トキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−
２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に
許容され得る塩；
ｂ）約８７．５ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０４６７】
製剤例２による開示された組成物の本実施形態の非限定的反復法は：
ａ）約１５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）約９３．７５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；お
よび
ｃ）担体系；
を含む。
この反復法による組成物の１つの具体的な例としては：
ａ）１５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−
４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）９３．７５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；およ
び
ｃ）
ｉ）２重量／容量％の組成物デキストロース；および
ｉｉ）水；
を含む担体系；
が挙げられる。
【０４６８】
製剤例２による開示された組成物の本態様のさらなる実施形態は：
ａ）約１８．５ｍｇ／ｍＬ〜２１．５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェ
ン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学
的に許容され得る塩；
ｂ）１１５．６ｍｇ／ｍＬ〜約１３４．５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０４６９】
製剤例２による開示された組成物の本実施形態の非限定的反復法は：
ａ）約２０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）約１２５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
この反復法による組成物の１つの具体的な例としては；
ａ）２０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−
４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）１２５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）
ｉ）２重量／容量％の組成物デキストロース；および
ｉｉ）水
を含有する担体系；
が挙げられる。
【０４７０】
製剤例２による開示された組成物の本態様のさらなる実施形態は：
ａ）約２４ｍｇ／ｍＬ〜約２６ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２
−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許
容され得る塩；
ｂ）約１５０ｍｇ／ｍＬ〜約１６２．５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シ
クロデキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０４７１】
製剤例２による開示された組成物の本実施形態の非限定的反復法は：
ａ）約２５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）約１５６．２５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；
および
ｃ）担体系；
を含む。
【０４７２】
この反復法による組成物の１つの具体的な例としては：
ａ）２５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−
４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）１５６．２５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；およ
び
ｃ）
ｉ）２重量／容量％の組成物デキストロース；および
ｉｉ）水
を含有する担体系；
が挙げられる。
【０４７３】
製剤例２による開示された組成物の本態様のさらなる実施形態は：
ａ）約２７．５ｍｇ／ｍＬの約３２ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン
−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的
に許容され得る塩；
ｂ）約１７０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０４７４】
製剤例２による開示された組成物の本実施形態のさらなる反復法は：
ａ）約３０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）約１８７．５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；お
よび
ｃ）担体系；
を含む。
【０４７５】
この反復法による組成物の１つの具体的な例としては：
ａ）３０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−
４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）１８７．５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；およ
び
ｃ）
ｉ）２重量／容量％の組成物デキストロース；および
ｉｉ）水
を含有する担体系；
が挙げられる。
【０４７６】
製剤例２による開示された組成物の本態様の別の実施形態は：
ａ）約３４ｍｇ／ｍＬ〜約３６ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２
−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許
容され得る塩；
ｂ）２１２．５ｍｇ／ｍＬ〜約２２３．５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−
シクロデキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０４７７】
製剤例２による開示された組成物の本実施形態の非限定的反復法は：
ａ）約３５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）約２１８．７５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；
および
ｃ）担体系；
を含む。
この反復法による組成物の１つの具体的な例としては：
ａ）３５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−
４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）２１８．７５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；お
よび
ｃ）
ｉ）２重量／容量％の組成物デキストロース；および
ｉｉ）水；
を含有する担体系；
が挙げられる。
【０４７８】
製剤例２による開示された組成物の本態様の別の実施形態は：
ａ）約３８ｍｇ／ｍＬ〜約４２ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２
−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許
容され得る塩；
ｂ）約２３７．５ｍｇ／ｍＬ〜約２６２．５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β
−シクロデキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０４７９】
製剤例２による開示された組成物の本実施形態の非限定的反復法は：
ａ）約４０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）約２５０ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０４８０】
この反復法による組成物の１つの具体的な例としては：
ａ）４０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−
４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）２５０ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）
ｉ）２重量／容量％の組成物デキストロース；および
ｉｉ）水；
を含有する担体系；
が挙げられる。
【０４８１】
実施例２５
水（８５ｍＬ）を含有する１００ｍＬメスフラスコにＨＰβＣＤ（１０ｇ）およびデキ
ストロース（１．５ｇ）を充填した。溶液を２０℃にて１時間撹拌し、次いで、追加の蒸
留水で容量を１００ｍＬとした。得られた溶液は１０％のＨＰβＣＤおよび１．５％デキ
ストロースを含むものであった。
【０４８２】
同様にして、１５％ＨＰβＣＤ／１．５％デキストロースおよび１７．５％ＨＰβＣＤ
／１．５％デキストロースを含む溶液を調製した。これらのストック溶液は以下の実験で
用いた。
【０４８３】
２５ｍＬのメスフラスコに、１０％ＨＰβＣＤ／１．５％デキストロースを含むストッ
ク溶液を加え、続いて、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−
４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸ナトリウム（５５０ｍｇ）を加える。蒸留水
の添加によって、合計容量を２５ｍＬとした。得られた溶液は、分子量修正因子を適用し
た後に２０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−
４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の公称濃度を有した。
【０４８４】
同様に、１０％ＨＰβＣＤ／１．５％デキストロースを含むストック溶液に、４−｛（
Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド
］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスル
ファミン酸塩（６８７ｍｇ）を加えた。２５ｍＬまで希釈した後、得られた溶液は、分子
量修正因子を適用した後に、２５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２
−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の公称濃度を有した。
【０４８５】
１５％ＨＰβＣＤ／１．５％デキストロースおよび６８７ｍｇおよび８２５ｍｇの４−
｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンア
ミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニル
スルファミン酸塩を含む組成物も調製した。同様に、１７．５％ＨＰβＣＤ／１．５％デ
キストロースおよび８２５ｍｇおよび９６２．５ｍｇの化合物Ａ−Ｎａを含む組成物も調
製した。
【０４８６】
以下の表ＸＸＩＩＩは、各々が、合計して２５ｍＬの試験組成物を記載し、ここに、４
−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン
アミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニ
ルスルファミン酸は化合物Ａ−Ｎａとしてリストされている。
【０４８７】
【表２３】
2019218370.tif 000495
【０４８８】
３つの１−ドラムバイアルに、ほぼ３ｍＬの前記６つの溶液の各々を移した。各々の１
つのバイアルは４℃、２０℃、および４０℃に保持された。バイアルを１カ月の間毎週、
次いで、３カ月の間毎月評価した。
【０４８９】
３カ月後、どのバイアルも曇ったように見えず、またはい沈殿または凝集のいずれも有
しなかった。次いで、前記組成物をさらに処理し、イン・ビボ試験のために提出した。
【０４９０】
０．７５ｍＬの単回使用シリンジを介する皮下送達用の組成物の調製
実施例２６
撹拌しつつ、２００ｍＬのミリＱ水に２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン（５０ｇ）（Ａｓｈｌａｎｄ／ＩＳＰ  Ｃａｖｉｔｒｏｎ  Ｗ７ＨＰ７）を加えた。次
に、デキストロース（９６％）（１．３ｇ）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加え、全
ての固形物が溶解するまで溶液を撹拌した。４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−（２−（チオフェン
−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸ナトリウム（１０
．８２ｇ）を加え、固形物が溶解するまで溶液を撹拌した。得られた溶液は７．２６のｐ
Ｈ値および１．０７ｇ／ｍＬの密度を有した。最終溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅＴＭ  Ｍｉ
ｌｌｉＰａｋ２０−０．２２ミクロンＰＶＤＦフィルターを通した。較正したペリスタポ
ンプを用いて、０．７５ｍＬの最終溶液を、２７ｇの固定針およびＨｙｐａｋ  Ｆｌｕｒ
ｏＴｅｃストッパーを有するＨＹｐａｋ  ０．７５ｍＬシリンジに分注した。
【０４９１】
実施例２７
撹拌しつつ、２００ｍＬのミリＱ水に２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン（４３．７５ｇ）（Ａｓｈｌａｎｄ／ＩＳＰ  Ｃａｖｉｔｒｏｎ  Ｗ７ＨＰ７）を加え
た。次に、デキストロース（９６％）（２．６１ｇ）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を
加え、全ての固形物が溶解するまで溶液を撹拌した。４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−（２−（チ
オフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸ナトリウ
ム（１０．８５ｇ）を加え、固形物が溶解するまで溶液を撹拌した。得られた溶液は、１
Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で７．０４に調整された７．３２のｐＨ値を有した。最終の溶
液は１．０６４ｇ／ｍＬの密度を有した。最終溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅＴＭ  Ｍｉｌｌ
ｉＰａｋ２０−０．２２ミクロンＰＶＤＦフィルターを通した。較正したペリスタポンプ
を用いて、０．７５ｍＬの最終溶液を、２７ｇの固定針およびＨｙｐａｋ  ＦｌｕｒｏＴ
ｅｃストッパーを有するＨＹｐａｋ  ０．７５ｍＬシリンジに分注した。
【０４９２】
実施例２８
撹拌しつつ、２００ｍＬのミリＱ水に２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン（５６．２５ｇ）（Ａｓｈｌａｎｄ／ＩＳＰ  Ｃａｖｉｔｒｏｎ  Ｗ７ＨＰ７）を加え
た。次に、デキストロース（９６％）（１．３ｇ）（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を加
え、全ての固形物が溶解するまで溶液を撹拌した。４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−（２−（チオ
フェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸ナトリウム
（１０．８６ｇ）を加え、固形物が溶解するまで溶液を撹拌した。得られた溶液は、７．
２４のｐＨ値および１．０７４ｇ／ｍＬの密度を有した。最終溶液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒ
ｅＴＭ  ＭｉｌｌｉＰａｋ２０−０．２２ミクロンＰＶＤＦフィルターを通した。較正し
たペリスタポンプを用いて、０．７５ｍＬの最終溶液を、２７ｇの固定針およびＨｙｐａ
ｋ  ＦｌｕｒｏＴｅｃストッパーを有するＨＹｐａｋ０．７５ｍＬシリンジに分注した。
【０４９３】
前記実施例においては、処方者が、あるいは、溶液を、約４０℃まで加熱して、成分を
可溶化するのを助けることができる。加えて、処方者はプロセスにおける任意の時点で溶
液を濾過して、いずれの未溶解物質も除去することができる。
【０４９４】
以下に示すのは、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−
イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む製剤例
２による開示された組成物のヒトへの皮下送達に適した医薬組成物を調製するプロセスの
非限定的例である。
【０４９５】
段階的製造プロセス：ｍＬ溶液当たり２０ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン
−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸
１．ほぼ１６．０ｋｇの合衆国薬局方（ＵＳＰ）注射用滅菌水を適切なサイズのガラス容
器に加える。
２．２８１２．５ｇの２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン（ＨＰβＣ
Ｄ）（ＵＳＰ）をガラスフラスコに加え、最小５分間、または溶解するまで混合する。
３．４５０ｇの（純度、揮発物および水の因子を考慮したナトリウム塩としての）４−｛
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミ
ド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルス
ルファミン酸をガラスフラスコに加え、最小３０分間、または全ての固形物が溶解するま
で混合する。
４．４５０ｇの無水Ｄ−グルコース（デキストロース）（ＵＳＰ）をガラスフラスコに加
え、最小５分間、または全ての固形物が溶解するまで混合する。
５．ペリスタポンプを用い、溶液を３６Ｌのガラス処方容器に移す。
６．注射用滅菌水、ＵＳＰを適量加えることによって製剤を２２．７ｋｇとし、最小３０
分間、または溶解するまで混合する。
７．ｐＨを調整して、６．６−７．０のｐＨを得る。
８．十分な量の注射用滅菌水、ＵＳＰをバッチに加えて、２３．７ｋｇの最終バッチ重量
（２２．５Ｌ＊１．０５２ｇ／ｍＬ−比重）が得られ、最小１０分間、または全ての固形
物が溶解するまで混合する。
９．同様な３６Ｌのガラス充填容器に直列に連結された２つのフィルター（Ｓａｒｔｏｐ
ｏｒｅ  ２  ＸＬＧ  Ｍｉｄｉｃａｐフィルター）を通して濾過する。
１０．種々のシリンジ：すなわち、（１５ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メ
トキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−
２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸）を送達するための
）０．７５ｍＬシリンジ、１ｍＬシリンジ（２０ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフ
ェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸）等に充填す
る。
【０４９６】
乾燥した組成物
製剤例２による開示された組成物は、乾燥したまたは固体の組成物から復元することが
できる。それ自体、該乾燥したまたは固体の組成物は：
ａ）４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル
プロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル
｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）ＨＰβＣＤ；
を含む。
【０４９７】
乾燥された組成物は、本明細書中に記載された担体系での復元に際して、得られた水性
組成物が約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン
−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的
に許容され得る塩を送達するように調製される。
【０４９８】
本明細書中に記載された水性組成物におけるように、ＨＰβＣＤに対する４−｛（Ｓ）
−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−
２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファ
ミン酸の比率は、約１：４〜１：８である。復元することができる容器中の乾燥した物質
の量は、所望の乾燥した物質の用量の数に依存して変化することができる。例えば、単一
１５ｍｇ／ｍＬ用量の化合物をシールし、またはそうでなければ、化合物を復元する場合
に、復元される組成物の量が１５ｍｇ／ｍＬの化合物を有するような正確な容量を有する
容器に入れることができる。
別の実施形態において、乾燥した組成物は：
ａ）４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル
プロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル
｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩；
ｂ）ＨＰβＣＤ；および
ｃ）等張剤；
を含み、ここに、ＨＰβＣＤに対する４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）
チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の比率は約１：４〜約１：８で
あって、等張剤は、復元される処方が等張剤の約０．５重量／容量％〜約５重量／容量％
を含むような量で存在する。
【０４９９】
さらなる可溶化剤の使用を調べる。さらなる可溶化剤の第１の試験において、式：
【化２７５】
2019218370.tif 000496
［式中、指数ｎは約４０〜約２００である］
を有するポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を試験した。ＰＶＰは、約５５００〜約２８，
０００ｇ／モルの平均分子量を有する。１つの非限定的例は、ＳｉｇｍａーＡｌｄｒｉｃ
ｈから入手可能な、ほぼ１０，０００ｇ／モルの平均分子量を有するＰＶＰ−１０である
。
【０５００】
以下の実験は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３
−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イ
ル］エチル｝フェニルスルファミン酸ナトリウム用の可溶化系としてＰＶＰおよびＨＰβ
ＣＤを含む組成物を処方する適当性を決定するために行った。以下に示すのは、非限定的
な例である。
【０５０１】
実施例２９
２０ｍＬの蒸留水を含有する２５ｍＬメスフラスコに、ヒドロキシプロピル−β−シク
ロデキストリン（２．５ｇ）およびポリビニルピロリドンＰＶＰ−１０（０．１２５ｇ）
を充填し、溶液を室温にて０．５時間撹拌する。追加の水を加えて、最終容量を２５ｍＬ
とした。以下の組成物は本手法に従って調製した。
【０５０２】
【表２４】
2019218370.tif 000497
【０５０３】
各溶液に４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェ
ニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エ
チル｝フェニルスルファミン酸ナトリウム（１３００ｍｇ）を加え、溶液１，２および３
に加え、室温にて６時間撹拌して、５２ｍｇ／ｍＬの公称濃度を得た。同様に、該化合物
（１５００ｍｇ）を溶液４、５、および６に加え、室温にて６時間撹拌して、６０ｍｇ／
ｍＬの公称濃度を得た。表ＸＸＶは本明細書中において以下で得られた溶液をリストする
。
【０５０４】
【表２５】
2019218370.tif 000498
【０５０５】
結果のまとめ
ポリビニルピロリドンを含む全ての組成物は２時間の放置に際して曇っており、または
懸濁液を生じた。実験１０、１１および１２は、放置に際してゲルを生じた。ＰＶＰのみ
を有する（ＨＰβＣＤを有しない）実施例３０のように処方された組成物は、ゲルとして
設定された曇った最初の溶液を形成し、３日間の放置に際してそのままであった。
【０５０６】
製剤例２による開示された組成物の１つの態様において、組成物はポリビニルピロリド
ンまたはその誘導体を含まない。放置に際してゲル化する組成物は非経口、例えば、皮下
注射できず、従って、製剤例２による開示された組成物に適合しない。これは、組成物の
出荷および貯蔵の間の温度の結果、物理的特性、すなわち、当業者によって投与され得な
いゲルの形成がもたらされるからである。
【０５０７】
製剤例２６による開示された組成物のさらなる態様において、組成物は、２−ヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて、ポリビニルピロリドンまたはその
誘導体を含まない。
【０５０８】
以下の実験は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３
−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イ
ル］エチル｝フェニルスルファミン酸ナトリウムのための可溶化系として第四級アンモニ
ウム塩、ＰＶＰおよびＨＰβＣＤを含む組成物を処方する適当性を決定するために行った
。以下に示すのは、非限定的例である。
【０５０９】
ストック溶液の調製
塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能な塩化アル
キルベンジルジメチルアンモニウム、アルキル：Ｃ８−Ｃ１８）（３６．３ｍｇ）を、２
５０ｍＬメスフラスコ中の水（２００ｍＬ）に加えた。溶液が透明となるまで、混合物を
３５℃の水浴中で１０時間撹拌した。２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
（２７．５ｇ）を加え、より多くの水の添加で容量を２５０ｍＬとした。
【０５１０】
実施例３０
２５ｍＬのメスフラスコにストック溶液（２２．８ｍＬ）を加え、続いて、ポリビニル
ピロリドン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈからのポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）４３７１
９０ＴＭ）（０．２５ｇ）および４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−（２−（チオフェン−２−イル
）チアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸ナトリウム（１．１４ｇ）を
加える。より多くのストック溶液の添加で、容量を２５ｍＬとした。得られた懸濁液を２
０℃にて１時間撹拌した。溶液を０．６５ミクロン、次いで、０．４５ミクロン濾紙を通
して濾過し、５ｍＬの濾液を３つの別々のバイアルに移した。１つのバイアルを、以下の
温度４℃、２０℃および４０℃の各々において保持した。
【０５１１】
実施例３１
２５ｍＬのメスフラスコにストック溶液（２２．８ｍＬ）、続いて、ポリビニルピロリ
ドン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈからのポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）４３７１９０Ｔ
Ｍ）（０．３７５ｇ）および４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−（２−（チオフェン−２−イル）チ
アゾール−４−イル）エチル｝フェニル）スルファミン酸ナトリウム（１．１４ｇ）を加
える。より多くのストック溶液の添加で、容量を２５ｍＬとした。得られた懸濁液を２０
℃にて１時間撹拌した。溶液を０．６５ミクロン、次いで、０．４５ミクロン濾紙を通し
て濾過したが、流量は極端に低かった。５ｍＬの濾液を３つの別々のバイアルに移した。
１つのバイアルは、以下の温度４℃、２０℃および４０℃の各々に保持した。
【０５１２】
実施例３２
２５ｍＬのメスフラスコに、ストック溶液（２２．８ｍＬ）、続いて、ポリビニルピロ
リドン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈからのポビドン（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）４３７１９０
ＴＭ）（０．５ｇ）および４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−（２−（チオフェン−２−イル）チア
ゾール−４−イル）エチル｝フェニル）スルファミン酸ナトリウム（１．４３ｇ）を加え
る。より多くのストック溶液の添加で、容量を２５ｍＬとした。得られた懸濁液を２０℃
で１時間撹拌した。０．６５ミクロン、次いで、０．４５ミクロン濾紙を通して溶液、お
よび５ｍＬの濾液を濾過する試みは不成功であった。実施例９は放棄した。
【０５１３】
以下の表ＸＸＶＩは実施例７〜９の組成物の概略を示し：４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チ
オフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸ナトリウ
ムを該表の中では化合物Ａ−Ｎａという。
【０５１４】
【表２６】
2019218370.tif 000499
【０５１５】
結果のまとめ
実施例７：４℃の試料はゲル化し、８日間そのままでいた。
２０℃懸濁液が観察された。
４０℃溶液は８日間透明なままであった。
実施例８：４℃試料はゲル化し、８日間そのままであった。
２０℃溶液は曇ったように見えた。
４０℃溶液は８日間透明なままであった。
【０５１６】
製剤例２による開示された組成物のいくつかの実施形態において、組成物は塩化ベンザ
ルコニウムまたは他の第四級アンモニウム塩を含まない。製剤例２による開示された組成
物のいくつかの実施形態において、組成物は塩化ベンザルコニウムまたは他の第四級アン
モニウム塩を含む。
【０５１７】
製剤例２による開示された組成物のさらなる態様において、いくつかの実施形態では、
組成物は、２−ヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて、塩化ベ
ンザルコニウムまたは他の第四級アンモニウム塩を含み、いくつかの実施形態においては
、組成物は、２−ヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて、塩化
ベンザルコニウムまたは他の第四級アンモニウム塩を含まない。
【０５１８】
製剤例２による開示された組成物のなおさらなる態様において、いくつかの実施形態で
は、組成物は、ポリビニルピロリドンまたはその誘導体と組み合わせて、塩化ベンザルコ
ニウムまたは他の第四級アンモニウム塩を含み、いくつかの実施形態では、組成物は、ポ
リビニルピロリドンまたはその誘導体と組み合わせて、塩化ベンザルコニウムまたは他の
第四級アンモニウム塩を含まない。
【０５１９】
製剤例２による開示された組成物の一層さらなる態様において、いくつかの実施形態で
は、組成物は、ポリビニルピロリドンまたはその誘導体および２−ヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリンと組み合わせて、塩化ベンザルコニウムまたは他の第四級アンモ
ニウム塩を含み、いくつかの実施形態では、組成物は、ポリビニルピロリドンまたはその
誘導体および２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンと組み合わせて、塩化ベ
ンザルコニウムまたは他の第四級アンモニウム塩を含まない。
【０５２０】
いくつかの実施例はポリエチレングリコールを含有し、いくつかの実施例は含有しない
。ポリエチレングリコールの非限定的例としては、約２００〜約２０，０００の平均分子
量を有するもの、例えば、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００
、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ１５００、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ４６００、およびＰＥＧ８
０００が挙げられる。さらなる実施形態において、組成物は、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ１０
００、ＰＥＧ１４５０、ＰＥＧ４６００およびＰＥＧ８０００から選択される１またはそ
れを超えるポリエチレングリコールを含む。非限定的例としては、本明細書中に開示され
るいずれも含む。
【０５２１】
製剤例２による開示された組成物は、任意に、約０．００１重量／容量％〜約０．５重量／容量％、または約０．００１重量／容量％〜約１重量／容量％の薬学的に許容され得る保存剤を含んでよい。適切な保存剤の１つの非限定的例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
【０５２２】
いくつかの実施形態において、製剤例１による組成物は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チ
オフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはそ
の薬学的に許容され得る塩、可溶化系および担体系より実質的になる。
【０５２３】
いくつかの実施形態において、製剤例１による組成物は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チ
オフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはそ
の薬学的に許容され得る塩、可溶化系および担体系よりなる。
【０５２４】
いくつかの実施形態において、製剤例１による組成物は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チ
オフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはそ
の薬学的に許容され得る塩、可溶化系および担体系より実質的になり、ここに、該可溶化
系はＨＰβＣＤよりなる。
【０５２５】
さらに他の実施形態において、製剤例１による組成物は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チ
オフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはそ
の薬学的に許容され得る塩、可溶化系および担体系より実質的になり、ここに、該担体系
は水および等張剤よりなる。
【０５２６】
なお他の実施形態において、製剤例１による組成物は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−
２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオ
フェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその
薬学的に許容され得る塩、可溶化系および担体系より実質的になり、ここに、該可溶化系
はＨＰβＣＤよりなり、該担体系は水および等張剤よりなる。
【０５２７】
さらに他の実施形態において、製剤例１による組成物は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チ
オフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはそ
の薬学的に許容され得る塩、ＨＰβＣＤ、等張剤、水および、任意に、保存剤より実質的になる。
【０５２８】
特別な実施形態において、製剤例１による組成物は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフ
ェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬
学的に許容され得る塩、ＨＰβＣＤ、等張剤、水および、任意に、保存剤よりなる。
【０５２９】
製剤例２による開示された組成物は、さらに、約０．０１重量／容量％〜約１重量／容
量％の薬学的に許容され得る保存剤を含むことができる。適切な保存剤の１つの非限定的
例としては、ベンジルアルコール、例えば、０．９％ベンジルアルコールが挙げられる。
【０５３０】
賦形剤
本発明の医薬組成物は、本明細書中に記載された任意の医薬化合物と、担体、安定化剤
、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤および／または賦形剤のような他の化学成分との組
み合わせであり得る。該医薬組成物は、当該化合物の生物への投与を容易とする。医薬組
成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経口、直腸、エアロゾル、非経口、眼、肺、経
皮、膣、耳、鼻、および局所投与を含めた種々の形態および経路によって、医薬組成物と
して治療有効量にて投与することができる。
【０５３１】
医薬組成物は、例えば、任意に、デポーまたは持続放出製剤にて、当該化合物の器官への直接的な注射を介して、局所または全身様式で投与することができる。医薬組成物は、迅速放出製剤の形態で、延長放出製剤の形態で、または即時放出製剤の形態で提供することができる。迅速放出形態は即時放出を提供することができる。延長放出製剤は、制御された放出または持続された遅延放出を提供することができる。
【０５３２】
経口投与では、医薬組成物は、活性な化合物を薬学的に許容され得る担体または賦形剤
と合わせることによって容易に処方することができる。そのような担体を用いて、対象に
よる経口摂取のための、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤、スラリー剤、懸濁剤等を処方することができる。
【０５３３】
経口使用のための医薬製剤は、１またはそれを超える固体賦形剤を１またはそれを超え
る本明細書中に記載された化合物と混合し、任意に、得られた混合物を粉砕し、所望であれば、適切な補助剤を加えた後に、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。適切なコーティングを備えたコアを提供することができる。この目的では、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化ケイ素、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物のような賦形剤を含有することができる濃縮糖溶液を用いることができる。例えば、同定のために、または活性な化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料を錠剤または糖衣錠のコーティングに加えることができる。
【０５３４】
経口的に用いることができる医薬製剤は、ゼラチンで作成された押出型カプセル剤、な
らびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールのような可塑剤で作成された柔軟
なシールされたカプセル剤を含む。いくつかの実施形態において、カプセル剤は、医薬、
ウシおよび植物ゼラチンの１またはそれを超えるものを含むハードゼラチンカプセル剤を
含む。ゼラチンはアルカリで処理することができる。押出型カプセル剤は、ラクトースの
ような充填剤、澱粉のようなバインダー、および／またはタルクまたはステアリン酸マグ
ネシウムのような滑沢剤、および安定化剤と混合した有効成分を含有することができる。
ソフトカプセル剤においては、活性な化合物を、脂肪油、流動パラフィン、または液状ポ
リエチレングリコールのような適切な液体に溶解させ、または懸濁させることができる。
安定化剤を加えることができる。経口投与のための全ての製剤は、そのような投与に適し
た調剤で提供される。
【０５３５】
頬または舌下投与では、組成物は錠剤、トローチ剤、またはゲル剤であり得る。
【０５３６】
非経口注射剤は、ボーラス注射または連続的注入のために処方することができる。医薬
製剤は、油性または水性ビークル中の滅菌懸濁液、溶液またはエマルジョンとして非経口
注射に適した形態することができ、懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製
剤化剤を含有することができる。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態である活性
な化合物の水性溶液を含む。活性な化合物の懸濁液は、油状注射懸濁液として調製するこ
とができる。適切な親油性溶媒またはビークルは、ゴマ油のような脂肪油、またはオレイ
ン酸エチルまたはトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、またはリポソームを含む
。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデ
キストランのような、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。懸濁液は
、適切な安定化剤、または化合物の溶解性を増加させて、高度に濃縮された溶液の調製を
可能とする薬剤を含有することもできる。または、有効成分は、使用前の、適切なビーク
ル、例えば、滅菌パイロジェンフリー水での復元のための粉末形態とすることができる。
【０５３７】
活性な化合物は局所投与をすることができ、液剤、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、ペ
ースト剤、投薬スティック剤、香膏剤、クリーム剤、および軟膏剤のような種々の局所的
に投与可能な組成物に処方することができる。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定
化剤、等張性増強剤、緩衝液および保存剤を含有することができる。
【０５３８】
活性な化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使
用することができ、ポリマーまたは接着剤に溶解し、および／または分散させた、親油性
エマルジョンまたは緩衝化水性溶液であり得る。そのようなパッチは、医薬化合物の連続
的な、拍動性の、または要求に応じての送達のために構築することができる。経皮送達は
、イオントフォレシスパッチによって達成することができる。加えて、経皮パッチは、制
御された送達を提供することができる。吸収の速度は、速度制御膜を用いることによって
、または化合物をポリマーマトリックスまたはゲルで捕獲することによって、遅らせるこ
とができる。逆に、吸収増強剤を用いて、吸収を増加させることができる。吸収増強剤ま
たは担体は、皮膚を通っての通過を助けるための吸収性の薬学的に許容可能な溶媒を含む
ことができる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物および担体を含有する貯蔵
器、長時間にわたって制御されかつ予め決定された速度で対象の皮膚へ化合物を送達する
ための速度制御バリア、およびデバイスを皮膚または眼に固定するための接着剤を含む包
帯の形態とすることができる。
【０５３９】
吸入による投与では、活性な化合物はエアロゾル、ミスト、または粉末としての形態と
することができる。医薬組成物は、便宜には、適切なプロペラント、例えば、ジクロロジ
フルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭
素または他の適切なガスを用い、圧縮されたパックまたはネブライザーからエアロゾル噴
霧提示の形態で送達される。圧縮されたエアロゾルの場合には、投与単位は、計量された
量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。化合物の粉末
ミックスおよびラクトースまたは澱粉のような適切な粉末基剤を含有する、例えば、吸入
器または注入器で用いるためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジを処方することが
できる。
【０５４０】
化合物は、カカオバターまたは他のグリセライド、ならびにポリビニルピロリドンおよ
びＰＥＧのような合成ポリマーのような便宜な坐薬基剤を含有する、浣腸、直腸ゲル、直
腸フォーム、直腸エアロゾル、坐薬、ゼリー坐薬または停留浣腸のような直腸組成物に処
方することもできる。組成物の坐薬形態においては、脂肪酸グリセリドまたはカカオバタ
ーの混合物のような低融解ワックスを用いることができる。
【０５４１】
本明細書中で提供される処置または使用の方法を実施するにおいて、本明細書中に記載
された化合物の治療有効量を、医薬組成物にて、処置すべき疾患または症状を有する対象
に投与する。いくつかの実施形態において、対象はヒトのような哺乳動物である。治療有
効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、用いる化合物の潜在的能力、およ
び他の因子に依存して広く変化し得る。化合物は、単独で、混合物の成分としての１また
はそれを超える治療剤と組み合わせて用いることができる。
【０５４２】
医薬組成物は、医薬的に用いることができる製剤への活性な化合物の加工を容易とする
、賦形剤および補助剤を含む１またはそれを超える生理学的に許容され得る担体を用いて
処方することができる。製剤は、選択される投与の経路に依存して修飾することができる
。本明細書中に記載された化合物を含む医薬組成物は、例えば、混合、溶解、造粒、糖衣
錠−作成、粉末化、乳化、カプセル化、捕獲、または圧縮プロセスによって製造すること
ができる。
【０５４３】
医薬組成物は、遊離−塩基または薬学的に許容され得る塩形態として、少なくとも１つ
の本明細書中に記載された薬学的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤および化合
物を含むことができる。本明細書中に記載された方法および医薬組成物は、（多形として
も知られた）使用結晶性形態、および同一のタイプの活性を有するこれらの化合物の活性
な代謝産物を含む。
【０５４４】
本明細書中に記載された化合物を含む組成物を調製する方法は、該化合物を１またはそ
れを超える不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体と共に処方して、固体、半固
体、または液体組成物を形成することを含む。固体組成物は、例えば、粉末、錠剤、分散
性顆粒、カプセル剤、カシェーおよび坐薬を含む。液体組成物は、例えば、化合物が溶解
された溶液、化合物を含むエマルジョン、または本明細書中に開示される化合物を含むリ
ポソーム、ミセル、またはナノ粒子を含有する溶液を含む。半固体組成物は、例えば、ゲ
ル、懸濁液およびクリームを含む。組成物は、液状の溶液または懸濁液、使用に先立って
液状である、またはエマルジョンとしての、溶液または懸濁液に適した固体形態であり得
る。これらの組成物は、微量の、湿潤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および他の薬学的に許
容され得る添加剤のような非毒性補助物質を含有することもできる。
【０５４５】
本発明で用いるのに適した投与形態の非限定的例としては、飼料、食品、ペレット、ト
ローチ剤、液体、エリキシル、エアロゾル、吸入剤、スプレイ、粉末、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、ゲル、ジェルタブ、ナノ懸濁液、ナノ粒子、マイクロゲル、坐薬トローチ、水性
または油性懸濁液、軟膏、パッチ、ローション、歯磨き剤、エマルジョン、クリーム、点
滴剤、分散性粉末または顆粒、ハードまたはソフトゲルカプセル中のエマルジョン、シロ
ップ、植物品（ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａｌ）、機能性食品およびそれらの任意の組み合
わせが挙げられる。
【０５４６】
本発明で用いるのに適した薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的例としては、造粒剤
、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、滑剤、抗接着剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化
剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化
剤、乳化剤、抗微生物剤、植物セルロース材料および球状化剤、およびそれらの任意の組
み合わせが挙げられる。
【０５４７】
本発明の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤とすることができる。即
時放出製剤は、化合物が迅速に作用するように処方することができる。即時放出製剤の非
限定的例としては、容易に溶解可能な製剤が挙げられる。制御放出製剤は、薬物放出速度
および薬物放出プロフィールが生理学的および時間治療要件にマッチできるように適合さ
れ、またはプログラムされた速度で薬物の放出を行うように処方された医薬製剤とするこ
とができる。制御放出製剤の非限定的例としては、顆粒、遅延放出顆粒、（例えば、合成
または天然起源の）ヒドロゲル、他のゲル化剤（例えば、ゲル−形成ダイエット繊維）、
マトリックスベースの製剤（例えば、それを通じて分散された少なくとも１つの有効成分
を有するポリマー材料を含む製剤）、マトリックス内の顆粒、ポリマー混合物、および顆
粒マスが挙げられる。
【０５４８】
開示された組成物は、任意に、約０．００１重量％〜約０．００５重量／容量％の薬学的に許容され得る保存剤を含有することもできる。適当な保存剤の１つの非限定的例としてはベンジルアルコールが挙げられる。
【０５４９】
いくつかにおいて、制御放出製剤は遅延放出形態である。遅延放出形態は、化合物の作
用を長時間遅延させるように処方することができる。遅延放出形態は、有効量の１または
それを超える化合物の放出を、例えば、約４時間、約８時間、約１２時間、約１６時間、
または約２４時間の間遅延させるように処方することができる。
【０５５０】
制御放出製剤は、持続放出形態とすることができる。持続放出形態は、例えば、化合物
の作用を延長された時間にわたって持続させるように処方することができる。持続放出形
態は、本明細書中に記載された任意の化合物の約４時間、約８時間、約１２時間、約１６
時間または約２４時間にわたって有効用量を提供するように（例えば、生理学的に有効な
血液プロフィールを提供するように）処方することができる。
【０５５１】
薬学的に許容され得る賦形剤の非限定的例は、例えば、その各々が参照によりその全体
が援用される、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃ
ｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ
ｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５；Ｌｉｂｅ
ｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄ
ｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、
１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  
Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌ
ｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出すことができる。
【０５５２】
開示された方法は、薬学的に許容され得る担体と組み合わせての、ＨＰＴＰ−β阻害剤
またはその薬学的に許容され得る塩の投与を含む。担体は、有効成分の任意の分解を最小
化し、対象における任意の有害な副作用を最小化するように選択することができる。
【０５５３】
別の態様において、４ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、予防
的に、すなわち、抗ＶＥＧＦ剤での処置が停止された後に予防剤として用いることができ
る。本明細書中におけるＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、便宜
には、１またはそれを超える薬学的に許容され得る担体で構成される医薬組成物に処方す
ることができる。例えば、典型的な担体、および本明細書中に記載された化合物の製剤の
調製と組み合わせて用いることができる医薬組成物を調製する慣用的な方法を開示し、か
つここに参照により援用されるＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｅａ
ｓｔｏｎ、ＰＡによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ，最新版参照。そのような医薬は、滅菌水、生理食塩水、および生理学的ｐＨ
の緩衝化溶液のような溶液を含めた、ヒトおよび非ヒトへの組成物の投与のための標準的
な担体とすることができる。他の組成物は、当業者が用いる標準的な手法に従って投与す
ることができる。例えば、医薬組成物は、抗微生物剤、抗炎症剤、麻酔剤等のような１ま
たはそれを超える追加の有効成分を含むこともできる。
【０５５４】
薬学的に許容され得る担体の非限定的例としては、限定されるものではないが、生理食
塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液が挙げられる。溶液のｐＨは約５〜約８とす
ることができ、約７〜約７．５とすることができる。さらなる担体は、ＨＰＴＰ−β阻害
剤またはその薬学的に許容され得る塩を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリック
スのような持続放出製剤を含み、そのマトリックスは形状が付与された製品、例えば、フ
ィルム、リポソーム、ミクロ粒子、またはマイクロカプセルの形状である。
【０５５５】
開示された方法は、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を医薬組成
物の一部として投与することに関する。局所投与に適した組成物を用いることができる（
例えば、ここに参照によりその全体が含まれる米国特許出願第２００５／００５９６３９
号参照）。種々の実施形態において、本発明の組成物は、溶液中に、懸濁液中に、または
双方中に、活性な薬剤を含む液体を含むことができる。液体組成物はゲルを含むことがで
きる。１つの実施形態において、液体組成物は水性である。または、組成物は軟膏の形態
をとることができる。別の実施形態において、組成物は原位置ゲル化可能水性組成物であ
る。反復法において、組成物は原位置ゲル化可能水性溶液である。そのような組成物は、
眼、または眼の外部にある涙液と接触した際にゲル化を促進するのに有効な濃度のゲル化
剤を含むことができる。本発明の水性組成物は、眼科的に適合するｐＨおよびオスモル濃
度を有する。組成物は、結膜下投与のための活性な薬剤を含む眼科デポー製剤を含むこと
ができる。活性な薬剤を含むミクロ粒子は、生体適合性の薬学的に許容され得るポリマー
または脂質カプセル化剤に包埋することができる。デポー製剤は、全てのまたは実質的に
全ての活性な物質を長時間にわたって放出するように適合させることができる。ポリマー
または液体マトリックスは、もし存在すれば、全てのまたは実質的に全ての活性な薬剤の
放出後に投与の部位から輸送されるために十分分解するように適合させることができる。
デポー製剤は、薬学的に許容され得るポリマーおよび溶解または分散された活性な薬剤を
含む液体製剤とすることができる。注射に際しては、ポリマーは、例えば、ゲル化または
沈殿によって、注射部位にデポーを形成する。組成物は、製品が活性な薬剤を放出する場
合に、眼および瞼の間、または結膜嚢におけるような眼中の適当な位置に挿入することが
できる固体製品を含むことができる。そのように眼中への移植に適した固体製品は、一般
には、ポリマーを含み、生物分解性、または非生物分解性とすることができる。
【０５５６】
医薬製剤は、本明細書中に開示された化合物に加えて、追加の担体、ならびに増粘剤、
希釈剤、緩衝液、保存剤、表面活性剤等を含むことができる。医薬製剤は、抗微生物剤、
抗炎症剤、麻酔剤等のような１またはそれを超える追加の有効成分を含むこともできる。
【０５５７】
賦形剤は、不活性な充填剤であるとして単純かつ直接的な役割を果たすことができるか
、あるいは本明細書中で用いる賦形剤は、成分の胃への安全な送達を確実とするために、
ｐＨ安定化系またはコーティングの一部であってよい。処方者は、本開示の化合物が改良
された細胞能力、薬物動態特性、ならびに改良された経口生物学的利用性を有するという
事実を利用することもできる。
【０５５８】
ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、エアロゾル形態である活性
な治療剤の鼻、喉、または気管支通過のような身体の腔への送達のために、液体、エマル
ジョン、または懸濁液で存在させることもできる。これらの製剤における他の配合剤に対
するＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩の比率は、投与形態が要求す
るに従って変化させることができる。
【０５５９】
投与の意図された形態に依存して、開示された方法の一部として投与される医薬組成物
は、例えば、正確な用量の単一投与に適した単位投与形態にて、例えば、錠剤、坐薬、丸
剤、カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、ローション、クリーム、ゲル等のような固体、半
固体または液体投与形態の形態とすることができる。組成物は、前記したように、薬学的
に許容され得る担体と組み合わせた、有効量のＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許
容され得る塩を含むことができ、加えて、他の医薬剤、医薬製剤、担体、補助剤、希釈剤
等を含むことができる。
【０５６０】
固体組成物では、慣用的な非毒性固体担体は、例えば、医薬グレードのマンニトール、
ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、タルク、セルロ
ース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等を含む。１つの実施形態において、
０．１ｍＬの液体当たりほぼ５ｍｇの量で、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容
され得る塩を含む組成物が調製される。液相は、滅菌水および適切な量の糖または多糖を
含む。
【０５６１】
投与の方法および処置方法
本明細書中に記載された化合物を含有する医薬組成物は、予防的および／または治療的
処置のために投与することができる。治療的適用において、組成物は、疾患または症状の
兆候を治癒し、または少なくとも部分的に阻止する、または該症状を治癒し、治し、改善
し、または改良するのに十分な量にて、疾患または症状に既に罹っている対象に投与する
ことができる。化合物は、症状を発生し、症状に罹り、症状を悪化させる確率を低くする
のに投与することもできる。この使用に有効な量は、疾患または症状の重症度および進行
、従前の療法、対象の健康状態、体重、および薬物に対する応答、および処置する医師の
判断に基づいて変化し得る。
【０５６２】
多数の治療剤を任意の順序で、または同時に投与することができる。もし同時であれば
、多数の治療剤は、単一のまとめた形態、または多数の形態で、例えば、多数の別々の丸
剤として提供することができる。化合物は、単一のパッケージに、または複数のパッケー
ジに、一緒にまたは別々に包装することができる。１つまたは全ての治療剤は、多数の用
量で与えることができる。もし同時でなければ、多数の用量の間のタイミングは、約１カ
月程度変化させてよい。
【０５６３】
本発明の化合物および組成物はキットとして包装することができる。いくつかの実施形
態において、キットは、化合物および組成物の使用に関する書面による指示を含む。
【０５６４】
本明細書中に記載された化合物は、疾患または症状の出現の前、間、または後に投与す
ることができ、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは変化し得る。例えば、化合
物は予防剤として用いることができ、疾患または症状の出現の確率を低下させるために、
症状または疾患に対する素因を持つ対象に継続的に投与することができる。化合物および
組成物は、兆候の開始の前に、または後にできる限り早く対象に投与することができる。
化合物の投与は、兆候の開始から最初の４８時間以内に、兆候の開始から最初の２４時間
以内に、兆候の開始後最初の６時間以内、または兆候の開始後３時間以内に開始すること
ができる。最初の投与は、本明細書中に記載された任意の製剤を用い、本明細書中に記載
された任意の経路によるなどして、任意の現実的な経路を介することができる。化合物は
できる限り早く投与することができ、疾患または症状の開始が検出され、または疑われた
後、および例えば、約１カ月〜約３カ月のような疾患の処置に必要な時間の長さの間に実
施可能である。処置の長さは各対象について変化し得る。
【０５６５】
本明細書中に記載された医薬組成物は、正確な用量の単一投与に適した単位投与形態と
することができる。単位投与形態では、製剤は、適切な量の１またはそれを超える化合物
を含有する単位用量に分割される。単位用量は、離散的な量の製剤を含有するパッケージ
の形態とすることができる。非限定的な例は、包装された注射剤、バイアル、またはアン
プルである。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉できない容器に包装することができ
る。多用量の再密閉可能な容器は、例えば、保存剤と組み合わせて、または組み合わせる
ことなく用いることができる。非経口注射のための製剤は、単位投与形態にて、例えば、
アンプルにて、または保存剤を含む多用量容器にて存在することができる。
【０５６６】
本明細書中で記載される化合物は、約１ｍｇ〜約２０００ｍｇ；約５ｍｇ〜約１０００
ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２５ｍｇ〜５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ
〜約２００ｍｇ、約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約
１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ
〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００
ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約５５０ｍｇ、約５
５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約６５０ｍｇ、約６５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、
約７００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約８５０ｍ
ｇ、約８５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約９００ｍｇ〜約９５０ｍｇ、または約９５０ｍｇ〜
約１０００ｍｇの範囲で組成物に存在させることができる。
【０５６７】
本明細書中で記載される化合物は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍ
ｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４
０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、
約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２
５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、約
３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ
、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００
ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍ
ｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍ
ｇ、約１４５０ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６５０ｍ
ｇ、約１７００ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１９００ｍ
ｇ、約１９５０ｍｇ、または約２０００ｍｇの量で組成物に存在させることができる。
【０５６８】
キット
本開示は、さらに、医学的または他の訓練された個人による使用のための、ならびに製
剤例２による開示された組成物の対象への投与用の訓練された対象による使用のための、
製剤例２による組成物を含有するキットに関する。一般に、開示されたキットは：
Ａ）約１ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−
イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を含有する本明細書中に
記載された水性組成物；および
Ｂ）該組成物を対象に送達するための手段；
を含む。
【０５６９】
製剤例２による組成物は、以下の濃度の４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イ
ル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を含む：１ｍｇ／ｍＬ、２
ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ
、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１
３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１
８ｍｇ／ｍＬ、１９ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、２
３ｍｇ／ｍＬ、２４ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２６ｍｇ／ｍＬ、２７ｍｇ／ｍＬ、２
８ｍｇ／ｍＬ、２９ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３１ｍｇ／ｍＬ、３２ｍｇ／ｍＬ、３
３ｍｇ／ｍＬ、３４ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３６ｍｇ／ｍＬ、３７ｍｇ／ｍＬ、３
８ｍｇ／ｍＬ、３９ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４１ｍｇ／ｍＬ、４２ｍｇ／ｍＬ、４
３ｍｇ／ｍＬ、４４ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４
８ｍｇ／ｍＬ、４９ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５１ｍｇ／ｍＬ、５２ｍｇ／ｍＬ、５
３ｍｇ／ｍＬ、５４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５６ｍｇ／ｍＬ、５７ｍｇ／ｍＬ、５
８ｍｇ／ｍＬ、５９ｍｇ／ｍＬ、および６０ｍｇ／ｍＬ。
【０５７０】
製剤例２による開示された組成物は対象に投与することができる。投与の経路の非限定
的例としては、非経口送達、すなわち、静脈内、皮下、および筋肉内が挙げられる。送達
は、例えば、シリンジ、針、注入ポンプ、インジェクターによるものとすることができる
。シリンジおよびインジェクターは、例えば、単回用量、多用量、固定用量または可変用
量とすることができる。インジェクターの例としては、限定されるものではないが、ペン
インジェクター、自動−インジェクター、およびエレクトロニック・パッチ・インジェク
ター系が挙げられる。製剤例２による開示された組成物を送達するための１つの便宜な手
段は、単回使用使い捨て自動インジェクターによる。１つの非限定的例は、商標ＭＯＬＬ
ＹＴＭ下で販売されている単一インジェクターのように構成された単回使用インジェクタ
ーである。インジェクターの非限定的例は、米国特許第７，４４２，１８５号；米国特許
第８，０３８，６４９号；米国特許第８，０６２，２５５号；米国特許第８，０７５，５
１７号；米国特許第８，２３５，９５２号；米国特許第８，２７７，４１２号；米国特許
第８，５２９，５１０号；および米国特許第８，５５１，０５４号に記載されている。
【０５７１】
キットは、本発明の化合物の対象への投与のための適切な成分を含むことができる。い
くつかの実施形態において、本発明の化合物は単位投与形態としてキット中に存在する。
例えば、キットは、０．７５ｍＬの単回用量の容量を保持することができ、化合物の濃度
が２０ｍｇ／ｍＬである場合に１５ｍｇ／ｍＬの化合物を送達することができる送達デバ
イスを含んでよい。それ自体、処方者は、より高い濃度の化合物を有する送達デバイスを
提供し、送達される容量を調整して、全溶液中で当該量未満である化合物の量を提供する
ことができる。別の実施形態において、キットは、送達デバイスからの多用量の投与を可
能とするのに十分な量の組成物を含有する送達デバイスを含む。
【０５７２】
いくつかの実施形態において、本発明のキットは：
Ａ）ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を送達するための組成物；
および
Ｂ）抗ＶＥＧＦ剤を送達するための組成物；
を含む。
【０５７３】
キットは、処置すべき対象のために処方された投与計画に適合するように修飾すること
ができる。以下に示すのは、開示された化合物を含む静脈内送達される組成物および硝子
体内に投与される抗ＶＥＧＦ剤を受ける患者での使用のためのキットの非限定的例である
。この特別な例は、３カ月の間毎日２回の開示された化合物の投与を提供し、１２週間に
おけるラニビズマズの注射用である。
Ａ．各パッケージが４つのバイアルを含有する３つのパッケージ。各バイアルは、７日
間の５ｍｇの開示された化合物の２回の毎日の注射を提供するのに十分な量のＨＰＴＰ−
β阻害剤または薬学的に許容され得る塩を含む；および
Ｂ．０．５ｍｇのラニビズマブを提供する、１２週間の最後における注射用のラニビズ
マブのバイアル。
【０５７４】
しかしながら、当業者は、エレメントの任意の組み合わせを含むキットを提供すること
ができる。加えて、開示されたＨＰＴＰ−β阻害剤または薬学的に許容され得る塩が経口
供給される場合、十分な用量の開示された化合物を含む単一の容器にキットを供給するこ
とができる。
【０５７５】
また、各キットに、使用および廃棄についての指示を提供するラベル、ならびに送達す
べき組成物の使用についての指示を含めることもできる。指示は、キット間で修飾して、
処方される投与計画に反映することができる。指示は、任意の療法、化合物、賦形剤、ま
たは本明細書中に記載された投与の方法を記載することができる。
【０５７６】
以下に示されるのは、開示されたキットを含むことができる製剤例２による組成物の追
加の非限定的例である。
【０５７７】
１つの例は：
Ａ）
ａ）１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）６２．５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；およ
び
ｃ）
ｉ）等張剤；および
ｉｉ）水
を含む担体系；
を含有する水性組成物、
ここに、該等張剤は、最終組成物中の濃度が約１重量／容量％〜約５重量／容量％とな
るような量で存在し、該担体系は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボ
ニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チ
アゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の濃度が１０ｍｇ／ｍＬの濃度を
有するような量で存在し；および
Ｂ）該水性組成物を送達するための成分；
を含むキットである。
【０５７８】
１つの非限定的例においては、キットは；
Ａ）
ａ）１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）６２．５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；およ
び
ｃ）残りの２重量／容量％の水性デキストロース；
を含有する１ｍＬの水性組成物；および
Ｂ）該水性組成物を送達するための成分；
を含み、
ここに、送達用の該成分は単回使用シリンジである。
【０５７９】
別の非限定的例において、キットは；
Ａ）
ａ）１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）６２．５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；およ
び
ｃ）残りの２重量／容量％の水性デキストロース；
を含有する０．７５ｍＬの水性組成物；および
Ｂ）該水性組成物を送達するための成分；
を含み、
ここに、送達用の該成分は単回使用シリンジである。
【０５８０】
１つの例は：
Ａ）
ａ）１５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）９３．７５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；お
よび
ｃ）
ｉ）等張剤；および
ｉｉ）水；
を含む担体系；
を含有する水性組成物、
ここに、該等張剤は、最終組成物中の濃度が約１重量／容量％〜約１０重量／容量％で
あるような量で存在し、該担体系は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）
チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の濃度が１５ｍｇ／ｍＬである
ような量で存在し；および
Ｂ）該水性組成物を送達するための成分；
を含むキットである。
【０５８１】
１つの非限定的例において、キットは：
Ａ）
ａ）１５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）９３．７５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；お
よび
ｃ）残りの２重量／容量％の水性デキストロース；
を含有する１ｍＬの水性組成物；および
Ｂ）該水性組成物を送達するための成分；
を含み、
ここに、送達のための該成分は単回使用シリンジである。
【０５８２】
別の非限定的例において、キットは：
Ａ）
ａ）１５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）９３．７５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；お
よび
ｃ）残りの２重量／容量％の水性デキストロース；
を含有する０．７５ｍＬの水性組成物；および
Ｂ）該水性組成物を送達するための成分；
を含み、
ここに、送達のための該成分は単回使用シリンジである。
【０５８３】
さらなる態様において、製剤例２による組成物を含むキットは：
Ａ）
ａ）２０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）１２５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）
ｉ）等張剤；および
ｉｉ）水；
を含む担体系；
を含有する水性組成物、
ここに、該等張剤は、最終組成物中の濃度が約１重量／容量％〜約１０重量／容量％で
あるような量で存在し；および
Ｂ）該水性組成物を送達するための成分；
を含むキットである。
【０５８４】
別の態様において、製剤例２による組成物を含むキットは：
Ａ）０．７５ｍＬの単回用量シリンジ、該シリンジは：
ａ）２０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）１２５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）
ｉ）２重量／容量％の組成物のデキストロース；および
ｉｉ）水；
を含む担体系；
を含む組成物を含有し；および
Ｂ）キットの使用のための指示；
を含む医薬キットである。
【０５８５】
製剤例２による組成物のさらなる態様は、復元用の固体組成物を含むキットに関する。
乾燥した組成物の容器中の４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩の量は
、いずれの便宜な量におけるものとすることもできる。例えば、２０ｍｇの４−｛（Ｓ）
−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−
２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファ
ミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む容器は、１ｍＬの最終容量を示す境界線
を有することができる。次いで、十分な担体を加えて、２０ｍｇ／ｍＬの化合物を含む組
成物を作ることによって、使用者は組成物を復元することができる。処方者は、指示に従
った使用について選択肢も有する。例えば、指示は使用者に処方された用量に従って十分
な量を取り出すように指令することができる。もし処方された用量が１５ｍｇ／ｍＬであ
れば、使用者は対象への送達のために０．７５ｍＬの２０ｍｇ／ｍＬ溶液を取り出すこと
ができる。従って、復元のための指示は、使用者に、復元の適切な方法、ならびに対象に
送達すべき復元される製剤の量を供給することができる。
【０５８６】
以下に示すのは、固体組成物：
Ａ）
ａ）４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニ
ルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチ
ル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）ＨＰβＣＤ；
を含む固体または乾燥組成物；
を含有するキットの非限定的例であり、
ここに、ＨＰβＣＤに対する４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル
アミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾ
ール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の比率は約１：４〜約１：８であって
、等張剤は、復元される製剤が約０．５重量／容量％〜約１０重量／容量％の等張剤を含
むような量で存在する。
別の反復法において、復元のための乾燥組成物は：
ａ）４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル
プロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル
｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩；
ｂ）ＨＰβＣＤ；および
ｃ）等張剤；
を含むことができ、
ここに、ＨＰβＣＤに対する４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾー
ル−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の比率は約１：４〜約１：８であって、
等張剤は、復元される製剤が約０．５重量／容量％〜約１０重量／容量％の等張剤を含む
ような量で存在する。
【０５８７】
指示の組は、本明細書中に記載されたキットのいずれに含めることもできる。指示は、
投与量、投与のタイミング、およびキットが乾燥した組成物を含有する場合の組成物の復
元、送達手段および未使用の組成物の廃棄方法等に関することができる。
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロ
パンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フ
ェニルスルファミン酸は、スキームＸＸＩＶに概説され、かつ本明細書中において以下の
実施例２５に記載された手法によって調製することができる。
【化２７６】
2019218370.tif 000500
試薬および条件：（ａ）（ｉ）（イソブチル）ＯＣＯＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；０℃、２
０分。
（ｉｉ）ＣＨ２Ｎ２；３時間の間の室温。
【化２７７】
2019218370.tif 000501
試薬および条件：（ｂ）４８％ＨＢｒ、ＴＨＦ；０℃、１．５時間。
【化２７８】
2019218370.tif 000502
試薬および条件：（ｃ）チオフェン−２−カルボチオアミド、ＣＨ３ＣＮ；還流。
【化２７９】
2019218370.tif 000503
試薬および条件：（ｄ）２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアゾール、
ＮＭＭ、ＴＨＦ；２０℃−３０℃、１時間。
【化２８０】
2019218370.tif 000504
試薬および条件：（ｅ）（ｉ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２、ＴＨＦ；２４時間（ｉｉ）ＭＴＢＥ、室
温。
【化２８１】
2019218370.tif 000505
試薬および条件：（ｆ）（ＣＨ３）３Ｎ：ＳＯ３、ＴＥＡ、ＴＨＦ；３５℃−４０℃、４
−８時間。
【化２８２】
2019218370.tif 000506
試薬および条件：（ｇ）ＮａＯＣＨ３、ＭｅＯＨ；室温。
【化２８３】
2019218370.tif 000507
試薬および条件：Ｈ３ＰＯ４、Ｈ２Ｏ、アセトン、室温。
【０５８８】
実施例３３
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェ
ニルスルファミン酸（７２）
【０５８９】
（Ｓ）−［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソプロピル］カルバミ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）の調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（Ｓ）−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸１（１．２
０ｇ、４．０ミリモル）の０℃溶液に、トリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ミリモ
ル）、続いて、クロロギ酸イソブチル（０．５７ｍＬ、４．４ミリモル）を滴下した。反
応混合物を０℃にて２０分間撹拌し、濾過した。濾液を０℃のジアゾメタン（約１６ミリ
モル）のエーテル溶液で処理した。反応混合物を室温にて３時間撹拌し、次いで、真空中
で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、順次、水およびブラインで洗浄し、乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：
１）上で精製して、１．１ｇ（８２％収率）の所望の生成物をわずかに黄色の固体として
得た。
【数１６７−２】
2019218370.tif 000508
【０５９０】
４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバミン酸
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（７）の調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−［３−ジアゾ−
１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソプロピル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル６（０．３５０ｇ、１．０４ミリモル）の０℃溶液に４８％ＨＢｒ水溶液（０．１４
ｍＬ、１．２５ミリモル）を滴下する。反応混合物を０℃にて１．５時間撹拌し、次いで
、反応物を０℃にて飽和Ｎａ２ＣＯ３で急冷した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）
で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、
濃縮して、０．４００ｇの生成物が得られ、これをさらに精製することなく次の工程で用
いた。
【数１６７−３】
2019218370.tif 000509
【０５９１】
（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾー
ル−４−イル）エタンアミン臭化水素酸塩（６５）の調製：アセトニトリル中のチオフェ
ン−２−カルボチオアミド（７に対して４容量）を１５〜２５℃にて３０〜６０分撹拌し
た。残存する硫黄を除去するために、得られた混合物をセライト（登録商標）を通して濾
過し、反応フラスコおよびフィルターケーキをアセトニトリル（２×１容量）ですすぐ。
次いで、濾液を窒素雰囲気下で、４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソ
ブタン−２−イルカルバミン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル７（０．９８当量）を含有する
リアクターに加えた。追加のＡＣＮを加え、得られた明るい黄色スラリーを６時間にわた
って８０℃まで加熱した。反応混合物を６〜１６時間還流した。反応混合物を１時間にわ
たって６５〜７０℃まで冷却し、さらに１〜４時間撹拌した。次いで、反応混合物を１時
間にわたって５０〜６０℃まで冷却した。反応混合物を５０〜６０℃にてさらに１〜２時
間エージングした。次いで、反応混合物を１時間にわたって２０〜２５℃まで冷却した。
反応混合物を２０〜２５℃にてさらに４〜１６時間エージングした。得られたスラリーを
濾過し、フィルターケーキをＡＣＮで洗浄した。湿潤ケーキを４０〜４５℃にて真空下で
乾燥して、所望の生成物を得た。
【０５９２】
（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−（チオフェン−２−イ
ル）チアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イ
ルカルバミン酸メチル（６８）の調製；（Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］
−３−フェニルプロパン酸（６６）（１．０７当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、（Ｓ）
−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−
イル）エタンアミン（６７）（１．０当量）を含有するリアクターに加えた。２−クロロ
−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１．０７当量）を撹拌された反応混合
物に加え、続いて、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６７容量に対して約１３容量）を加
えた。温度を１９〜２５℃に調整し、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．４当量）を
、温度が２０および３０℃の間に維持されるような速度で加えた。反応混合物を１９〜２
５℃にて５０〜７０分間撹拌した。追加のＮＭＭ（０．４当量）を、温度が２０および３
０℃の間に維持される速度で加えた。得られた反応混合物を１９〜２５℃にて５０〜７０
分間撹拌した。追加のＮＭＭ（０．２当量）を、温度が２０および３０℃の間に維持され
る速度で加えた。得られた反応混合物を１９〜２５℃にて５０〜７０分間撹拌した。追加
のＮＭＭ（１．２当量）を、温度が２０および３０℃の間に維持される速度で加えた。得
られた反応混合物を１９〜２５℃にて９０〜１２０分間撹拌した。反応混合物を１９〜２
５℃にて２〜３時間さらに撹拌した。反応混合物の試料を試験して、化学的純度を決定し
た。次いで、反応混合物を１９〜２５℃にて最小８時間撹拌した。得られたスラリーを濾
過し、フィルターケーキをＴＨＦ（２×１容量）で洗浄した。湿ったケーキを逆にリアク
ターに加え、脱イオン水（４０容量）を加えた。テトラヒドロフラン（２０容量）を撹拌
された反応混合物に加え、撹拌を１９〜２５℃にて４〜１６時間継続した。固形物を濾過
によって収集した。フィルターケーキを２：１（ｖ／ｖ）の水／ＴＨＦ混合物で洗浄した
。湿ったケーキを室温または４０〜５０℃にて真空下で最小１２時間さらに乾燥して、所
望の生成物を得た。
【０５９３】
（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−１−（２−（チオフェン−
２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパ
ン−２−イル）カルバミン酸メチル（６９）の調製：窒素をパージしたリアクターに（Ｓ
）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−（チオフェン−２−イル）チ
アゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカル
バミン酸メチル（６８）、触媒Ｐｄ／Ｃ（１０％）（重量で表して６８に対する触媒の比
率は０．２：１）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加えた。リアクターを窒素で
最小５分間４５ｐｓｉまで圧縮し、次いでほぼ５ｐｓｉ窒素まで減圧した。リアクターを
最終的に水素で３０〜３６ｐｓｉまで圧縮する前に、この手法を３回反復した。圧力を窒
素で３０〜３６ｐｓｉに維持しつつ、得られた混合物を最小２４時間撹拌した。次いで、
リアクターを減圧し、反応完了の試験のために窒素をパージした。反応混合物をセライト
（登録商標）濾過助剤のベッドを通して濾過して、触媒を除去し、フィルターケーキをＴ
ＨＦで洗浄した。合わせた濾液および洗液を３０〜５０℃にて減圧下でほぼ３容量まで濃
縮した。反応混合物を１９〜２５℃まで冷却し、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）
（２．５容量）を３０分間にわたって加えた。得られた反応混合物を１９〜２５℃にて６
０〜１２０分間撹拌し、その時間の間に、生成物は沈殿を開始する。追加のＭＴＢＥ（９
．５容量）を６０〜９０分にわたって加えた。得られたスラリーを１９〜２５℃にて６〜
１６時間エージングした。固形物を濾過によって収集し、フィルターケーキをＭＴＢＥで
洗浄した。次いで、湿潤ケーキを室温または４０〜５０℃にて真空下で乾燥して、所望の
生成物を得た。
【０５９４】
（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニ
ルプロパンアミド）−２−（２−チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル
）フェニル）スルファミン酸トリメチルアンモニウム（７０）の調製：（（Ｓ）−１−（
（（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−１−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾー
ル−４−イル）エチル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）カル
バメート（６９）、トリエチルアミン三酸化硫黄複合体（１．７１当量）およびテトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）（７．１容量）を窒素をパージしたリアクターに加えた。反応混合
物を撹拌し、トリエチルアミン（０．１０６当量）を１９〜２５℃にて加えた。撹拌され
た反応混合物を３５〜４０℃まで温め、４〜８時間撹拌した。反応混合物を１９〜２５℃
まで冷却し、撹拌を１〜２時間継続した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＴＨ
Ｆで洗浄した。合わせた濾液および洗液を、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１
０容量）を含有する撹拌されたリアクターに最小２時間にわたって加える。添加の完了に
際して、反応混合物を１９〜２５℃にて４〜１６時間撹拌した。固形物を濾過によって収
集し、湿ったケーキをＭＴＢＥで洗浄した。湿ったケーキを２０〜２５℃にて真空下で２
時間乾燥して、所望の生成物を得た。
【０５９５】
（４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプ
ロパンアミド］−２−（２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル｝
フェニル）スルファミン酸ナトリウム（７１）の調製：（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−
２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−（２−（
チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル）エチル）フェニル）スルファミン酸トリ
メチルアンモニウム（７０）を、メタノール（ＭｅＯＨ）（４．８７容量）およびナトリ
ウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％溶液）（０．０９３当量）を含有する撹拌されたリア
クターに加えた。ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％溶液）（１．０８当量）を、
温度を１９〜２５℃に維持しつつ、５分間にわたって加えた。得られた混合物を１９〜２
５℃にて３０〜６０分間撹拌し、次いで、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５％溶液
）（０．１４当量および０．０７当量）の２回分を、温度を１９〜２５℃に維持しつつ、
３０分間にわたって加えた。温度を１９〜２５℃に維持しつつ、得られた混合物を３０〜
６０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをメタノール（Ｍｅ
ＯＨ）で洗浄した。濾液およびケーキ洗液を３０〜４０℃にて減圧下でほぼ８容量まで濃
縮した。反応混合物を１９〜２５℃まで冷却し、次いで、メチルｔ−ブチルエーテル（１
０容量）を加えた。次いで、反応混合物を１５〜２０分間撹拌した。得られた固形物を濾
過によって単離し、フィルターケーキをＭＴＢＥで洗浄した。湿ったケーキを室温または
３５〜４０℃にて真空下で最小２時間乾燥して、所望の生成物を得た。
【０５９６】
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロパン
アミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニ
ルスルファミン酸（７２）の調製：４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボ
ニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−（チオフェン−２−イル）チ
アゾール−４−イル）エチル｝フェニル）スルファミン酸ナトリウム７１（９７．０ｍｇ
（ｇｍ）、０．１６モル）を、雰囲気温度にて、オーバーヘッド機械的スターラー、温度
計および滴下漏斗を備えた３−首５−Ｌ丸底フラスコ中の蒸留水（１．０Ｌ）およびアセ
トン（２００ｍＬ）にゆっくりと加えた。得られた懸濁液に、水（１００ｍＬ）で希釈し
た８５％Ｈ３ＰＯ４（２０．３３ｇ、１．１当量）を滴下漏斗を通して１５分間にわたっ
てゆっくりと加えた。明らかな温度変化は観察されなかった。滴下が完了した後、１０〜
１５分間以内に、かなりの量の自由流動性懸濁液が形成された。懸濁液を雰囲気温度にて
２時間撹拌し、濾過した。固体ケーキを水中の２０％アセトン（２×５０ｍＬ）ですすい
だ。固体を取り出し、真空下で乾燥して、８８．０５ｇ（９３．８％収率）の所望の生成
物を淡黄色固体として得られ、このＨＰＬＣ分析は９９．２６％の純度を有することを示
した。
【数１６７−４】
2019218370.tif 000510
【０５９７】
製剤例３
本製剤例は、式：
【化２８４】
2019218370.tif 000511
を有する４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニ
ルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルフ
ァミン酸およびその薬学的に許容され得る塩を含む組成物に関する。
製剤例３は：
ａ）４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル
プロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファ
ミン酸またはその薬学的に許容され得る塩；
ｂ）可溶化系；および
ｃ）担体系
を含む。
製剤例３の組成物は、一定量の遊離酸形態である４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾ
ール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸を送達するように処方される。例えば
、１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェ
ニルスルファミン酸を含む組成物は、１０ｍｇ／ｍＬの該遊離酸、または１０ｍｇ／ｍＬ
の遊離酸を送達するのに十分な量の、一定量の薬学的に許容され得る塩のいずれかを有す
ることができる。例として、１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール
−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸を送達するように処方された組成物は、１
０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−
フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニル
スルファミン酸、または１０．４ｍｇ／ｍＬのナトリウム塩、（４−｛（Ｓ）−２−［（
Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−
エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸ナトリウム）のいずれか
を含むことができる。従って、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−
２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２
−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸を送達する組成
物は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの当該化合物を送達するように一定量のそ
の薬学的に許容され得る塩を含むことができる。
【０５９８】
従って、製剤例３の組成物がｍＬ当たり一定量の４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾ
ール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸を含む場合、この量は送達される遊離
酸の量であり、もし当該化合物の塩形態が組成物で用いられるならば、該塩形態の量は、
従って、遊離酸および塩形態の間の分子量の差を反映し得ると理解される。以下の例はこ
の同等性を示す。
【０５９９】
１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェ
ニルスルファミン酸を送達する組成物は：
ａ）１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝
フェニルスルファミン酸；または約１０．４ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−
２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチル
チアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸ナトリウム；または約１０．３
ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フ
ェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルス
ルファミン酸アンモニウム等；
ｂ）本明細書中において定義された一定量の２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０６００】
製剤例３による開示された組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの４−｛
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミ
ド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸または
その薬学的に許容され得る塩を含む。
【０６０１】
１つの態様において、製剤例３による開示された組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１０
０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−
フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニル
スルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。１つの実施形態において、該
組成物は約１５ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メ
トキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾー
ル−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含
む。別の実施形態において、該組成物は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬの４−｛
（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミ
ド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸または
その薬学的に許容され得る塩を含む。さらなる実施形態において、該組成物は、約１０ｍ
ｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル
アミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エ
チル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。なおさらなる
実施形態において、該組成物は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−
２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２
−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学
的に許容され得る塩を含む。その上さらなる実施形態において、該組成物は、約１０ｍｇ
／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ重量／容量の４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカ
ルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−
イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。なお
その上さらなる実施形態において、該組成物は、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬ重
量／容量の４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェ
ニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスル
ファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。なお別の実施形態において、該組
成物は、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ重量／容量の４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ
）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エ
チルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容さ
れ得る塩を含む。
【０６０２】
製剤例３による開示された組成物の特別な実施形態は、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、
３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍ
Ｌ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ
、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ
、１９ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、２３ｍｇ／ｍＬ
、２４ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２６ｍｇ／ｍＬ、２７ｍｇ／ｍＬ、２８ｍｇ／ｍＬ
、２９ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３１ｍｇ／ｍＬ、３２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ
、３４ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３６ｍｇ／ｍＬ、３７ｍｇ／ｍＬ、３８ｍｇ／ｍＬ
、３９ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４１ｍｇ／ｍＬ、４２ｍｇ／ｍＬ、４３ｍｇ／ｍＬ
、４４ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４８ｍｇ／ｍＬ
、４９ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５１ｍｇ／ｍＬ、５２ｍｇ／ｍＬ、５３ｍｇ／ｍＬ
、５４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５６ｍｇ／ｍＬ、５７ｍｇ／ｍＬ、５８ｍｇ／ｍＬ
、５９ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６１ｍｇ／ｍＬ、６２ｍｇ／ｍＬ、６３ｍｇ／ｍＬ
、６４ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、６６ｍｇ／ｍＬ、６７ｍｇ／ｍＬ、６８ｍｇ／ｍＬ
、６９ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７１ｍｇ／ｍＬ、７２ｍｇ／ｍＬ、７３ｍｇ／ｍＬ
、７４ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、７６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、７８ｍｇ／ｍＬ
、７９ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８１ｍｇ／ｍＬ、８２ｍｇ／ｍＬ、８３ｍｇ／ｍＬ
、８４ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、８６ｍｇ／ｍＬ、８７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ
、８９ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９１ｍｇ／ｍＬ、９２ｍｇ／ｍＬ、９３ｍｇ／ｍＬ
、９４ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、９６ｍｇ／ｍＬ、９７ｍｇ／ｍＬ、９８ｍｇ／ｍＬ
、９９ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍ
ｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍ
ｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、
約１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍ
ｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ
、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６
ｍｇ／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍ
Ｌ、約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３
５ｍｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／
ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約
４４ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ
／ｍＬ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、
約５３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍ
ｇ／ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ
、約６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約６６
ｍｇ／ｍＬ、約６７ｍｇ／ｍＬ、約６８ｍｇ／ｍＬ、約６９ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍ
Ｌ、約７１ｍｇ／ｍＬ、約７２ｍｇ／ｍＬ、約７３ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬ、約７
５ｍｇ／ｍＬ、約７６ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬ、約７９ｍｇ／
ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８１ｍｇ／ｍＬ、約８２ｍｇ／ｍＬ、約８３ｍｇ／ｍＬ、約
８４ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約８６ｍｇ／ｍＬ、約８７ｍｇ／ｍＬ、約８８ｍｇ
／ｍＬ、約８９ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９１ｍｇ／ｍＬ、約９２ｍｇ／ｍＬ、
約９３ｍｇ／ｍＬ、約９４ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約９６ｍｇ／ｍＬ、約９７ｍ
ｇ／ｍＬ、約９８ｍｇ／ｍＬ、約９９ｍｇ／ｍＬ、および約１００ｍｇ／ｍＬの本明細書
中で開示された化合物、例えば、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）
エチル｝フェニルスルファミン酸を含む。
【０６０３】
可溶化系
１つの実施形態において、本明細書中に開示された製剤は、約１部の可溶化系に対して
約２０部の本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩（約２０：約１
）、〜約２０部の可溶化系に対して約１部の本明細書中における化合物またはその薬学的
に許容され得る塩（約１：約２０）の比率を含むことができる。例えば、約１００ｍｇの
本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含有する製剤は、約５ｍ
ｇ〜約２０００ｍｇのシクロデキストリンのような可溶化剤を含有することができる。別
の実施形態において、該比率は、可溶化系の数またはモルと比較した化合物の数またはモ
ルに基づくことができる。
【０６０４】
開示された可溶化系は、シクロデキストリン：α−シクロデキストリン、β−シクロデ
キストリンおよびγ−シクロデキストリンおよびその誘導体を含むことができる。シクロ
デキストリン誘導体の非限定的例としては、メチル−β−シクロデキストリン、２−ヒド
ロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキスト
リンナトリウム塩、および２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリンが挙げられ
る。
【０６０５】
以下に示すのは、本明細書中における化合物およびシクロデキストリンのような可溶化
剤の比率の非限定的例である。以下の例は、または、シクロデキストリンのような可溶化
剤、および本明細書中における化合物の比率を記載する。該比率は：約２０：約１；約１
９．９：約１；約１９．８：約１；約１９．７：約１；約１９．６：約１；約１９．５：
約１；約１９．４：約１；約１９．３：約１；約１９．２：約１；約１９．１：約１；約
１９：約１；約１８．９：約１；約１８．８：約１；約１８．７：約１；約１８．６：約
１；約１８．５：約１；約１８．４：約１；約１８．３：約１；約１８．２：約１；約１
８．１：約１；約１８：約１；約１７．９：約１；約１７．８：約１；約１７．７：約１
；約１７．６：約１；約１７．５：約１；約１７．４：約１；約１７．３：約１；約１７
．２：約１；約１７．１：約１；約１７：約１；約１６．９：約１；約１６．８：約１；
約１６．７：約１；約１６．６：約１；約１６．５：約１；約１６．４：約１；約１６．
３：約１；約１６．２：約１；約１６．１：約１；約１６：約１；約１５．９：約１；約
１５．８：約１；約１５．７：約１；約１５．６：約１；約１５．５：約１；約１５．４
：約１；約１５．３：約１；約１５．２：約１；約１５．１：約１；約１５：約１；約１
４．９：約１；約１４．８：約１；約１４．７：約１；約１４．６：約１；約１４．５：
約１；約１４．４：約１；約１４．３：約１；約１４．２：約１；約１４．１：約１；約
１４：約１；約１３．９：約１；約１３．８：約１；約１３．７：約１；約１３．６：約
１；約１３．５：約１；約１３．４：約１；約１３．３：約１；約１３．２：約１；約１
３．１：約１；約１３：約１；約１２．９：約１；約１２．８：約１；約１２．７：約１
；約１２．６：約１；約１２．５：約１；約１２．４：約１；約１２．３：約１；約１２
．２：約１；約１２．１：約１；約１２：約１；約１１．９：約１；約１１．８：約１；
約１１．７：約１；約１１．６：約１；約１１．５：約１；約１１．４：約１；約１１．
３：約１；約１１．２：約１；約１１．１：約１；約１１：約１；約１０．９：約１；約
１０．８：約１；約１０．７：約１；約１０．６：約１；約１０．５：約１；約１０．４
：約１；約１０．３：約１；約１０．２：約１；約１０．１：約１；約１０：約１；約９
．９：約１；約９．８：約１；約９．７：約１；約９．６：約１；約９．５：約１；約９
．４：約１；約９．３：約１；約９．２：約１；約９．１：約１；約９：約１；約８．９
：約１；約８．８：約１；約８．７：約１；約８．６：約１；約８．５：約１；約８．４
：約１；約８．３：約１；約８．２：約１；約８．１：約１；約８：約１；約７．９：約
１；約７．８：約１；約７．７：約１；約７．６：約１；約７．５：約１；約７．４：約
１；約７．３：約１；約７．２：約１；約７．１：約１；約７：約１；約６．９：約１；
約６．８：約１；約６．７：約１；約６．６：約１；約６．５：約１；約６．４：約１；
約６．３：約１；約６．２：約１；約６．１：約１；約６：約１；約５．９：約１；約５
．８：約１；約５．７：約１；約５．６：約１；約５．５：約１；約５．４：約１；約５
．３：約１；約５．２：約１；約５．１：約１；約５：約１；約４．９：約１；約４．８
：約１；約４．７：約１；約４．６：約１；約４．５：約１；約４．４：約１；約４．３
：約１；約４．２：約１；約４．１：約１；約４：約１；約３．９：約１；約３．８：約
１；約３．７：約１；約３．６：約１；約３．５：約１；約３．４：約１；約３．３：約
１；約３．２：約１；約３．１：約１；約３：約１；約２．９：約１；約２．８：約１；
約２．７：約１；約２．６：約１；約２．５：約１；約２．４：約１；約２．３：約１；
約２．２：約１；約２．１：約１；約２：約１；約１．９：約１；約１．８：約１；約１
．７：約１；約１．６：約１；約１．５：約１；約１．４：約１；約１．３：約１；約１
．２：約１；約１．１：約１；または約１：約１であり得る。
【０６０６】
それ自体、組成物は、組成物の所望の特定を達成するのに適当なＨＰβＣＤの量、すな
わち、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル
プロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファ
ミン酸の濃度、所望の粘度、所望のオスモル濃度等を含むことができる。ＨＰβＣＤの量
は、処方者が単回用量で送達することを望む４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−
４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸の量に依存して変化し得る。
【０６０７】
担体系
製剤例３による開示された組成物は、約１．５重量／容量％〜約９０重量／容量％の担
体系を含む。存在する担体系の量は、いくつかの異なる因子または処方者によってなされ
た選択、例えば、化合物の最終濃度および可溶化剤の量に基づく。
【０６０８】
以下に示すのは、６０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イ
ル）エチル｝フェニルスルファミン酸を含む組成物の非限定的例である：
ａ）６０ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３
−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニ
ルスルファミン酸；
ｂ）５ｍｇの２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン；および
ｃ）残りの１ｍＬの容量に対する担体系。
１つの態様において、担体系は：
ｉ）１またはそれを超える等張剤；および
ｉｉ）水；
を含む。
【０６０９】
等張剤の非限定的例としては、デキストロース、マンニトールおよびグリセリンが挙げ
られる。処方者は、製剤例３による開示された組成物を処方する場合、１を超える等張剤
を利用することができる。等張剤は、最終組成物の約０．５重量／容量％〜約５重量／容
量％を構成することができる。非限定的例において、最終組成物を調製する場合、等張剤
は、担体系と混合する前に、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチ
ル｝フェニルスルファミン酸と組み合わせてよい。または、最終組成物を復元する場合、
処方者は、等張剤、例えば、５％デキストロース注射剤、ＵＳＰを含有する商業的に入手
可能な溶液を用いることができる。
【０６１０】
製剤例３による開示された組成物のオスモル濃度は、処方者によって選択されたいずれ
の範囲内とすることもできる。１つの実施形態において、オスモル濃度は、約２５０〜約
３５０ｍＯｓｍ／Ｌである。本態様の１つの実施形態において、開示されたオスモル濃度
は、約２７０〜約３１０ｍＯｓｍ／Ｌである。
【０６１１】
製剤例３による開示された組成物のｐＨは、約６〜約８とすることができる。もしｐＨ
が処方者が望む範囲外であれば、ｐＨは、十分な薬学的に許容され得る酸および塩基を用
いて調整することができる。
【０６１２】
製剤例３による開示された組成物の１つの態様は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチア
ゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩
を含む組成物に関する。
【０６１３】
製剤例３による開示された組成物の本態様の１つの実施形態は：
ａ）約４２ｍｇ／ｍＬ〜約４８ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール
−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩；
ｂ）約４．２ｍｇ／ｍＬ〜約４．８ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０６１４】
製剤例３による開示された組成物の本態様の非限定的反復法は：
ａ）約４５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル
｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）約４．５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０６１５】
この反復法による組成物の１つの具体的な例は：
ａ）４５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝
フェニルスルファミン酸；
ｂ）４５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）
ｉ）２重量／容量％の組成物デキストロース；および
ｉｉ）水
を含有する担体系；
を含む。
【０６１６】
製剤例３による開示された組成物の本態様の別の実施形態は：
ａ）約５５ｍｇ／ｍＬ〜約６５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール
−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩；
ｂ）約１１０ｍｇ／ｍＬ〜約６ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０６１７】
製剤例３による開示された組成物の本実施形態の非限定的反復法は：
ａ）約６０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル
｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）約６００ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０６１８】
この反復法による組成物の１つの具体的な例としては：
ａ）６０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝
フェニルスルファミン酸；
ｂ）６０ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）
ｉ）２重量／容量％の組成物デキストロース；および
ｉｉ）水；
を含有する担体系；
が挙げられる。
【０６１９】
製剤例３による開示された組成物の本態様のさらなる実施形態は：
ａ）約８５ｍｇ／ｍＬ〜約９５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール
−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩；
ｂ）約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキ
ストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０６２０】
製剤例３による開示された組成物の本実施形態の非限定的反復法は：
ａ）約９０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル
｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）約１０００ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；およ
び
ｃ）担体系；
を含む。
【０６２１】
この反復法による組成物の１つの具体的な例としては：
ａ）９０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝
フェニルスルファミン酸；
ｂ）５００ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）
ｉ）２重量／容量％の組成物デキストロース；および
ｉｉ）水；
を含有する担体系；
が挙げられる。
【０６２２】
製剤例４
本製剤例は、式：
【化２８５】
2019218370.tif 000512
を有する４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニ
ルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルフ
ァミン酸およびその薬学的に許容され得る塩を含む組成物に関する。
【０６２３】
製剤例４は：
ａ）４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル
プロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファ
ミン酸またはその薬学的に許容され得る塩；
ｂ）可溶化系；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０６２４】
製剤例４の組成物は、遊離酸形態である一定量の４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾ
ール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸を送達するように処方される。例えば
、１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェ
ニルスルファミン酸を含む組成物は、１０ｍｇ／ｍＬの該遊離酸または１０ｍｇ／ｍＬの
該遊離酸を送達するのに十分な量の一定量の薬学的に許容され得る塩のいずれかを有する
ことができる。例として、１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−
２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸を送達するように処方された組成物は、１０
ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フ
ェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルス
ルファミン酸または１０．４ｍｇ／ｍＬのナトリウム塩、（４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチ
ルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸ナトリウム）のいずれかを含
むことができる。従って、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−
［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（
４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸を送達する組成物は
、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬの該化合物を送達するために一定量のその薬学
的に許容され得る塩を含むことができる。
【０６２５】
従って、製剤例４による組成物がｍＬ当たり一定量の４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチ
アゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸を含む場合、この量は送達される
遊離酸の量であり、もし化合物の塩形態を組成物で用いるならば、該塩形態の量は、従っ
て、該遊離酸および該塩形態の間の分子量の差を反映することができると理解される。以
下の例はこの同等性を示す。
【０６２６】
１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェ
ニルスルファミン酸を送達する組成物は：
ａ）１０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝
フェニルスルファミン酸；または約１０．４ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−
２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチル
チアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸ナトリウム；または約１０．３
ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フ
ェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルス
ルファミン酸アンモニウム等；
ｂ）一定量の本明細書中で定義された２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０６２７】
製剤例４による開示された組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬの４−｛（
Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド
］−２−［４−エチルチアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはそ
の薬学的に許容され得る塩を含む。
【０６２８】
１つの態様において、製剤例４による開示された組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１０
０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−
フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニル
スルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。１つの実施形態において、該
組成物は、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約６０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾ
ール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を
含む。別の実施形態において、該組成物は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬの４−
｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンア
ミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸また
はその薬学的に許容され得る塩を含む。さらなる実施形態において、該組成物は、約１０
ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）
エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。なおさらな
る実施形態において、該組成物は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）
−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−
２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬
学的に許容され得る塩を含む。その上さらなる実施形態において、該組成物は、約１０ｍ
ｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬ重量／容量の４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２
−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。な
おその上さらなる実施形態において、該組成物は、約６０ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬ
重量／容量の４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フ
ェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルス
ルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を含む。なお別の実施形態において、該
組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬ重量／容量の４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ
）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エ
チルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容さ
れ得る塩を含む。
【０６２９】
製剤例４による開示された組成物の特別な実施形態は、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、
３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍ
Ｌ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ  １２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ
、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１６ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、１８ｍｇ／ｍＬ
、１９ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２１ｍｇ／ｍＬ、２２ｍｇ／ｍＬ、２３ｍｇ／ｍＬ
、２４ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、２６ｍｇ／ｍＬ、２７ｍｇ／ｍＬ、２８ｍｇ／ｍＬ
、２９ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３１ｍｇ／ｍＬ  ３２ｍｇ／ｍＬ、３３ｍｇ／ｍＬ
、３４ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、３６ｍｇ／ｍＬ、３７ｍｇ／ｍＬ、３８ｍｇ／ｍＬ
、３９ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４１ｍｇ／ｍＬ  ４２ｍｇ／ｍＬ、４３ｍｇ／ｍＬ
、４４ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、４６ｍｇ／ｍＬ、４７ｍｇ／ｍＬ、４８ｍｇ／ｍＬ
、４９ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５１ｍｇ／ｍＬ  ５２ｍｇ／ｍＬ、５３ｍｇ／ｍＬ
、５４ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、５６ｍｇ／ｍＬ、５７ｍｇ／ｍＬ、５８ｍｇ／ｍＬ
、５９ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６１ｍｇ／ｍＬ  ６２ｍｇ／ｍＬ、６３ｍｇ／ｍＬ
、６４ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、６６ｍｇ／ｍＬ、６７ｍｇ／ｍＬ、６８ｍｇ／ｍＬ
、６９ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７１ｍｇ／ｍＬ  ７２ｍｇ／ｍＬ、７３ｍｇ／ｍＬ
、７４ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、７６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、７８ｍｇ／ｍＬ
、７９ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８１ｍｇ／ｍＬ  ８２ｍｇ／ｍＬ、８３ｍｇ／ｍＬ
、８４ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、８６ｍｇ／ｍＬ、８７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ
、８９ｍｇ／ｍＬ、および９０ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ
／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ
／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約
１３ｍｇ／ｍＬ、約１４ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ
／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ約
２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、約２４ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約２６ｍｇ
／ｍＬ、約２７ｍｇ／ｍＬ、約２８ｍｇ／ｍＬ、約２９ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、
約３１ｍｇ／ｍＬ、約３２ｍｇ／ｍＬ、約３３ｍｇ／ｍＬ、約３４ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍ
ｇ／ｍＬ、約３６ｍｇ／ｍＬ、約３７ｍｇ／ｍＬ、約３８ｍｇ／ｍＬ、約３９ｍｇ／ｍＬ
、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４１ｍｇ／ｍＬ、約４２ｍｇ／ｍＬ、約４３ｍｇ／ｍＬ、約４４
ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約４６ｍｇ／ｍＬ、約４７ｍｇ／ｍＬ、約４８ｍｇ／ｍ
Ｌ、約４９ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５１ｍｇ／ｍＬ、約５２ｍｇ／ｍＬ、約５
３ｍｇ／ｍＬ、約５４ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約５６ｍｇ／ｍＬ、約５７ｍｇ／
ｍＬ、約５８ｍｇ／ｍＬ、約５９ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６１ｍｇ／ｍＬ、約
６２ｍｇ／ｍＬ、約６３ｍｇ／ｍＬ、約６４ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約６６ｍｇ
／ｍＬ、約６７ｍｇ／ｍＬ、約６８ｍｇ／ｍＬ、約６９ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、
約７１ｍｇ／ｍＬ、約７２ｍｇ／ｍＬ、約７３ｍｇ／ｍＬ、約７４ｍｇ／ｍＬ、約７５ｍ
ｇ／ｍＬ、約７６ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬ、約７９ｍｇ／ｍＬ
、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８１ｍｇ／ｍＬ、約８２ｍｇ／ｍＬ、約８３ｍｇ／ｍＬ、約８４
ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約８６ｍｇ／ｍＬ、約８７ｍｇ／ｍＬ、約８８ｍｇ／ｍ
Ｌ、約８９ｍｇ／ｍＬ、および約９０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾ
ール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸のような本明細書中における化合物を
含む。
【０６３０】
可溶化系
１つの実施形態において、製剤例４による開示された組成物は、約１部の可溶化系に対
して約２０部の本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩（約２０：
約１）〜約２０部の可溶化系に対して約１部の本明細書中における化合物またはその薬学
的に許容され得る塩（約１：約２０）の比率を含むことができる。開示された可溶化系は
シクロデキストリンを含むことができ、その非限定的例としては：α−シクロデキストリ
ン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンおよびその誘導体が挙げられ
る。シクロデキストリン誘導体の非限定的例としては、メチル−β−シクロデキストリン
、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シク
ロデキストリンナトリウム塩、および２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン
が挙げられる。
【０６３１】
処方者は、組成物パラメータ、例えば、等張剤およびｐＨの選択および量に基づいて、
ＨＰβＣＤに対する化合物の比率を調整することができる。適切な比率は先に記載されて
いる。それ自体、組成物は、組成物の所望の特性、すなわち、化合物の濃度、所望の粘度
、および所望のオスモル濃度を達成するのに適した可溶化系の一定量を含むことができる
。ＨＰβＣＤの量は、処方者が単回用量にて送達することを望む化合物の量に依存して変
化し得る。
【０６３２】
担体系
製剤例４による開示された組成物は、約１．５重量％〜約９０重量％／容量の担体系を
含むことができる。存在する担体系の量は、いくつかの異なる因子または処方者によって
なされる選択、例えば、化合物の最終濃度および可溶化剤の量に基づく。
【０６３３】
以下に示すのは、６０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イ
ル）エチル｝フェニルスルファミン酸を含む組成物の非限定的例である：
ａ）６０ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３
−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニ
ルスルファミン酸；
ｂ）３６０ｍｇの２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン；および
ｃ）残りの１ｍＬの容量に対する担体系。
１つの態様において、担体系は：
ｉ）１またはそれを超える等張剤；および
ｉｉ）水；
を含む。
【０６３４】
等張剤の非限定的例としては、デキストロース、マンニトールおよびグリセリンが挙げ
られる。処方者は、製剤例４による開示された組成物を処方する場合、１を超える等張剤
を利用することができる。等張剤は、最終組成物の約０．５重量／容量％〜約５重量／容
量％を含むことができる。非限定的例において、最終組成物を調製する場合、担体系と混
合する前に、等張剤を４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）
−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フ
ェニルスルファミン酸と組み合わせてよい。または、最終組成物を復元する場合、処方者
は、等張剤、例えば、５％デキストロース注射剤を含有する商業的に入手可能な溶液を用
いることができる。
【０６３５】
製剤例４による開示された組成物のオスモル濃度は、処方者によって選択されたいずれ
の範囲内とすることもできる。１つの態様において、オスモル濃度は、約２５０〜約３５
０ｍＯｓｍ／Ｌである。本態様の１つの実施形態において、開示されたオスモル濃度は、
約２７０〜約３１０ｍＯｓｍ／Ｌである。
【０６３６】
製剤例４による開示された組成物のｐＨは、約６〜約８とすることができる。もしｐＨ
が処方者が望んだ範囲外であれば、十分な薬学的に許容され得る酸および塩基を用いるこ
とによって、ｐＨを調整することができる。
【０６３７】
製剤例４による開示された組成物の１つの態様は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−
（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチア
ゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩
を含む組成物に関する。
【０６３８】
製剤例４による開示された組成物の本態様の１つの実施形態は：
ａ）約４０ｍｇ／ｍＬ〜約４５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール
−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩；
ｂ）約１２０ｍｇ／ｍＬ〜約５．２ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０６３９】
製剤例４による開示された組成物の本実施形態の非限定的反復法は：
ａ）約４０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−チオフェン−２−イル）チアゾール−
４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）約２４０ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０６４０】
この反復法による組成物の１つの具体的な例は：
ａ）４０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−チオフェン−２−イル）チアゾール−４
−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）２４０ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）
ｉ）２重量／容量％の組成物デキストロース；および
ｉｉ）水；
を含有する担体系；
を含む。
【０６４１】
製剤例４による開示された組成物の本態様の別の実施形態は：
ａ）約５５ｍｇ／ｍＬ〜約６５ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール
−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩；
ｂ）約５．５ｍｇ／ｍＬ〜約６５０ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０６４２】
製剤例４による開示された組成物の本実施形態の非限定的反復法は：
ａ）約６０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル
｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）約３０ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０６４３】
この反復法による組成物の１つの具体的な例は：
ａ）６０ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝
フェニルスルファミン酸；
ｂ）３０ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）
ｉ）２重量／容量％の組成物デキストロース；および
ｉｉ）水；
を含有する担体系；
を含む。
【０６４４】
製剤例４による開示された組成物の本態様のさらなる実施形態は：
ａ）約７０ｍｇ／ｍＬ〜約７７ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール
−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩；
ｂ）約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１０００ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０６４５】
製剤例４による開示された組成物の本実施形態の非限定的反復法は：
ａ）約７４ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル
｝フェニルスルファミン酸；
ｂ）約２２５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）担体系；
を含む。
【０６４６】
この反復法による組成物の１つの具体的な例は：
ａ）７４ｍｇ／ｍＬの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝
フェニルスルファミン酸；
ｂ）２２５ｍｇ／ｍＬの２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；および
ｃ）
ｉ）２重量／容量％の組成物デキストロース；および
ｉｉ）水；
を含有する担体系；
を含む。
【０６４７】
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン
酸は、スキームＸＸＶに概説され、かつ本明細書中において以下の実施例３４に記載され
た手法によって調製することができる。
【化２８６】
2019218370.tif 000513
試薬および条件：（ａ）Ｍｏｃ−Ｐｈｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室
温、１８時間。
【化２８７】
2019218370.tif 000514
試薬および条件：（ｂ）ＦｅＣｌ３；ＮＨ２ＮＨ２−Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ。
【化２８８】
2019218370.tif 000515
試薬および条件：（ｃ）（ＣＨ３）３ＮＳＯ３、ＮＭＭ；ＴＨＦ。
【化２８９】
2019218370.tif 000516
試薬および条件：（ｄ）ＮａＯＨ。
【０６４８】
実施例３４
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸
（７５）
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロ
フェニル）エチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸
メチル（７３）の調製：０℃のＤＭＦ（５Ｌ）中の１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール
−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（３）（３０７ｇ、８２％、１
．１モル）、（Ｓ）−（２−メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（
３３３ｇ、８９％、１．３３モル、１．２当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢｔ）（１８０ｇ、１．３３モル、１．２当量）の溶液に、１−（３−ジメチル
アミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（２５５ｇ、１．３３モル、１
．２当量）、続いて、ジイソプロピルアミン（２８５ｇ、２．２モル、２当量）を加えた
。混合物を０℃にて３０分間、次いで、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を水（２０Ｌ
）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ塩酸、５％Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去
し、粗生成物を少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、２４５ｇの９４％ＨＰＬＣ純度を持つ所望
の生成物を得た。収率：５６％。
【数１６８】
2019218370.tif 000517
【０６４９】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−１−（４−エチルチアゾール−
２−イル）エチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸
メチル（７４）の調製：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル
）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−
２−イルカルバミン酸メチル（７３）（２２０ｇ、０．４５モル）を４．５Ｌのエタノー
ルに溶解させた。ＦｅＣｌ３（１５．０ｇ、０．０９モル、０．２当量）および活性炭（
９６．８ｇ）を前記溶液に加えた。次いで、水和されたヒドラジン（４４０ｍＬ、７．０
４モル）を１時間の間に滴下しつつ、得られた混合物を還流した。混合物をさらに２時間
還流し、次いで、室温まで冷却した。活性炭を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、１Ｌの
水で希釈し、サクサンエチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。
合わせた有機層を濃縮し、エチルエーテルで洗浄して、１０を灰色がかった白色固体（１
６３ｇ、収率：７８．６％）として得た。
【数１６９】
2019218370.tif 000518
【０６５０】
４−（（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）エチル）フェニルスルファミン
酸（７５）の調製：（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−アミノフェニル）−１−（４−エ
チルチアゾール−２−イル）エチルアミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−
イルカルバミン酸メチル（７４）（１２３ｇ、０．２７２モル）およびＮ−メチルモルホ
リン（５０ｇ、０．４９５モル）を１．１ＬのＴＨＦに溶解させた。Ｍｅ３ＮＳＯ３複合
体（５８ｇ、０．４１７モル）を一度に加えた。得られた混合物を３時間で５０℃まで温
め、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／
ＭｅＯＨ＝２０／１〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、所望の生成物１
１（１５０ｇ、収率：１０４％）が得られ、これは少量のＭｅ３ＮおよびＭｅＯＳＯ３Ｈ
を含有していた。
【数１７０】
2019218370.tif 000519
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン
酸ナトリウム（７６）の調製：メタノール（１．２Ｌ）中の４−（（Ｓ）−２−（４−エ
チルチアゾール−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−
フェニルプロパンアミド）エチル）フェニルスルファミン酸（７５）（１５０ｇ、０．２
７２ミリモル）の溶液に、室温にて、５０％ＮａＯＨ（１１．３ｇ、０．２７２モル、１
．０当量）を加えた。得られた混合物を室温にて３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮
して、粗生成物が得られ、これは、少量のＭｅ３ＮおよびＭｅＯＳＯ３Ｎａを含有してい
た。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の粗生成物（７５ｇ）の撹拌されたスラリーに、室温にて、
水性ＮａＯＨ（５０ｍＬのＨ２Ｏ中、２ｇ、０．０５モル）を一度に加えた。スラリーを
継続して２０分間撹拌し、濾過し、水（１０ｍＬ）およびエチルエーテル（５０ｍＬ）で
洗浄した。次いで、フィルターケーキを、５０℃にて、減圧下で乾燥して、６２ｇ（８３
％）の所望の化合物を得た。
【数１７１】
2019218370.tif 000520
【０６５１】
方法
眼の疾患または症状、特に、糖尿病性黄斑浮腫、加齢性黄斑変性（湿潤形態）、脈絡膜
血管新生、糖尿病性網膜症、眼虚血症、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞（中央部または分岐部
）、眼外傷、外科的処置誘導浮腫、外科的処置誘導血管新生、類嚢胞黄斑浮腫、眼虚血症
、ぶどう膜炎等の処置のための方法が開示される。これらの疾患または症状は、進行性ま
たは非進行性であるかを問わず、急性疾患または症状、または慢性疾患または症状の結果
であるかを問わず、眼血管系の変化によって特徴付けられる。これらの疾患は、血漿中血
管内皮成長因子の増大したレベルによって特徴付けることができる。
【０６５２】
いくつかの実施形態において、開示された方法は、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学
的に許容され得る塩、ならびにＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を
含む組成物の投与に関する。
【０６５３】
いくつかの実施形態において、開示の方法は、漏出に対して血管系を安定化させるＨＰ
ＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩および１またはそれを超える抗ＶＥＧ
Ｆ剤の共投与に向けられる。
【０６５４】
いくつかの実施形態において、開示の方法は、血管新生に対して血管系を安定化させる
ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩、および１またはそれを超える抗
ＶＥＧＦ剤の共投与に向けられる。
【０６５５】
いくつかの実施形態において、該阻害剤は、漏出および血管新生に対して血管系を安定
化させる。
【０６５６】
開示された方法の１つの実施形態において、少なくとも１つの視覚的に損なわれた眼を
持つヒト対象を、皮下または硝子体内注射を介して、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇのＨＰ
ＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩で処置する。臨床的兆候の改善は、当
該分野で公知の１またはそれを超える方法、例えば、間接的検眼鏡検査法、眼底撮影法、
フルオレセイン血管障害、網膜電図写真、外部眼調査、スリップランプ生体鏡検、圧平眼
圧測定法、角膜厚測定、光干渉断層撮影、および自動屈折測定（ａｕｔｏｒｅｆａｃｔｉ
ｏｎ）によってモニターすることができる。本明細書中に記載されるように、投与は、投
与者によって決定される任意の頻度で行うことができる。抗ＶＥＧＦ剤処置の中断後、引
き続いての用量を、例えば、応答に応じて２〜８週間、１〜１２カ月離した頻度にて、毎
週または毎月投与することができる。
【０６５７】
開示された方法の１つの態様は、糖尿病の直接的または間接的結果である疾患、とりわ
け、糖尿病性黄斑浮腫および糖尿病性網膜症に関する。糖尿病の眼血管系は経時的に不安
定となり、非増殖性網膜症、黄斑浮腫、および増殖性網膜症のような症状に導く。鋭い直
視的視力が起こる眼の一部である、黄斑の中心への流体の漏出としては、流体および関連
蛋白質の集積は黄斑の上または下に析出し始める。この結果、対象の中心視を徐々に乱れ
るようにする膨潤がもたらされる。この症状を「黄斑浮腫」という。起こるかもしれない
別の症状は、眼の黄斑領域の外部での、微細動脈瘤のような血管変化が観察できる非増殖
性網膜症である。
【０６５８】
これらの症状は、増大した血管新生によって特徴付けられる糖尿病性増殖性網膜症に進
行する可能性があり、または進行しない可能性がある。これらの新しい血管は脆くて、出
血を起こしやすい。結果は、網膜の傷跡ならびに新しい血管の過剰形成により、眼を通じ
ての光の経路の閉塞または完全なブロックをもたらす。典型的には、糖尿病性黄斑浮腫を
有する対象は、糖尿病性網膜症の非増殖性期に罹っており；しかしながら、対象にとって
、増殖性期の開始において黄斑浮腫の発現を開始するに過ぎないというのは通常でない。
【０６５９】
糖尿病性網膜症は、労働年齢アメリカ人における視力喪失の最も通常の原因である（Ｋ
ｌｅｉｎ  Ｒら、“Ｔｈｅ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｉｃ  Ｓｔｕ
ｄｙ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ．ＩＩ．Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ
ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ｗｈｅｎ  ａ
ｇｅ  ａｔ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｉｓ  ｌｅｓｓ  ｔｈａｎ  ３０  ｙｅａｒｓ，”Ａ
ｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１９８４、１０２：５２０−５２６）。網膜血管新生（
ＮＶ）を複雑化する牽引性網膜剥離のため重篤な視力喪失が起こるが、中程度の視力喪失
の最も普通の原因は糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）である。糖尿病性黄斑浮腫の病因は完全
には理解されていないが、低酸素症は寄与因子である（Ｎｇｕｙｅｎ  ＱＤら、“Ｓｕｐ
ｐｌｅｍｅｎｔａｌ  ｉｎｓｐｉｒｅｄ  ｏｘｙｇｅｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｄｉａｂｅ
ｔｉｃ  ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ；ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ，”Ｉｎｖｅｓｔ．
Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、２００３、４５：６１７−６２４）。血管内
皮成長因子（Ｖｅｇｆ）は、低酸素症−調節遺伝子であって、ＶＥＧＦレベルは低酸素症
または虚血性網膜において増加する。ＶＥＧＦのマウスの眼への注射は、内部血液−網膜
関門破壊を引き起こし（Ｄｅｒｅｖｊａｎｉｋ  ＮＬら、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ａ
ｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−
ｒｅｔｉｎａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｉｎ  ｍｉｃｅ、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．、２００２、４３：２４６２−２４６７参照）、サルの眼における
ＶＥＧＦの持続放出は黄斑浮腫を引き起こす（Ｏｚａｋｉ  Ｈら、“Ｉｎｔｒａｖｉｔｒ
ｅａｌ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ＶＥＧＦ  ｃａｕｓｅｓ  ｒｅｔ
ｉｎａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｒａｂｂｉｔｓ  ａｎｄ  ｂ
ｒｅａｋｄｏｗｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｒｅｔｉｎａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ  ｉｎ
ｒａｂｂｉｔｓ  ａｎｄ  ｐｒｉｍａｔｅｓ，”Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ、１９９７、
６４：５０５−５１７）。患者および動物モデルにおける観察のこの組み合わせは、ＶＥ
ＧＦが糖尿病性黄斑浮腫の病因において重要な役割を演じるという仮説に導いた。この仮
説は、ＶＥＧＦアンタグニストが中心窩厚化を低下させ、糖尿病性黄斑浮腫に罹った患者
において視力を改善することを示したいくつかの臨床試験によって確認されている（Ｎｇ
ｕｙｅｎ  ＱＤら、“Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａ
ｃｔｏｒ  ｉｓ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ  ｆｏｒ  ｄｉａｂｅｔｉｃ
ｍａｃｕｌａｒ  ｅｄｅｍａ，”Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、２００６，１４
２：９６１−９６９；およびＮｇｕｙｅｎ  ＱＤら、“Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｅｎｄ  Ｐｏｉ
ｎｔ（Ｓｉｘ  Ｍｏｎｔｈｓ）Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ
ｆｏｒ  Ｅｄｅｍａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍＡｃｕｌａ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ（ＲＥＡ
Ｄ−２）Ｓｔｕｄｙ，”Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、２００９、１１６：２１７５−２
１８１）。
【０６６０】
血管内皮細胞に対するＶＥＧＦの効果は、血管内皮細胞上で選択的に発現され、胚血管
発生に必要なＴｉｅ２受容体によって変調される（Ｄｕｍｏｎｔ  ＤＪら、“Ｄｏｍｉｎ
ａｎｔ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｎｕｌｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ
ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉ
ｎａｓｅ，ｔｅｋ，ｒｅｖｅａｌ  ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｖａｓｃｕ
ｌｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｍｂｒｙｏ，”Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、１９９４
、８：１８９７−１９０９）。アンジオポエチン１（Ａｎｇ１）は高い親和性でもってＴ
ｉｅ２に結合し、リン酸化および下流シグナリングを開始する（Ｄａｖｉｓ  Ｓら、“Ｉ
ｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ−１，ａ  ｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  
ｔｈｅ  ＴＩＥ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｂｙ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ−ｔｒａｐ  ｅｘｐｒ
ｅｓｓｉｏｎ  ｃｌｏｎｉｎｇ，”  Ｃｅｌｌ、１９９６、８７：１１６１−１１６９）
。Ａｎｇ１を欠乏したマウスは、Ｔｉｅ２−欠乏マウスと同様であるが、該マウスで見ら
れるものよりも余りひどくはない血管障害でＥ１２．５前後に死亡する。アンジオポエチ
ン２（Ａｎｇ２）は高い親和性でもってＴｉｅ２に結合するが、培養された内皮細胞にお
いてはリン酸化を刺激しない。それは、Ａｎｇ１の競合阻害剤として作用し、Ａｎｇ２を
過剰発現する遺伝子導入マウスは、Ａｎｇ１−欠乏マウスと同様な表現型を有する。いく
つかの系列の証拠は、Ａｎｇ２が、網膜におけるＶＥＧＦ−誘導血管新生についての発生
的および低酸素症−調節許容因子である（Ｈａｃｋｅｔｔ  ＳＦら、“Ａｎｇｉｏｐｏｉ
ｅｔｉｎ  ２  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｔｉｎａ：ｕｐｒｅｇｕｌａ
ｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ  ｎ
ｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，”  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２０
００、１８４：２７５−２８４）。各々、Ａｎｇ２またはＡｎｇ１の誘導性発現を備えた
二重遺伝子導入Ｔｅｔ／ｏｐｓｉｎ／ａｎｇ２およびＴｅｔ／ｏｐｓｉｎ／ａｎｇ１マウ
スは、網膜におけるＴｉｅ２の役割を解明するのをやはり助けた（Ｎａｍｂｕ  Ｈら、“
Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ  １  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｏｃｕｌａｒ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌ
ａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｒｅａｋｄｏｗｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｒｅｔ
ｉｎａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ，”  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．、２００４、１１：８６５−８７
３）。虚血性網膜症に罹ったマウスにおいて、ＶＥＧＦが高い場合（Ｐ１２−１７）、Ａ
ｎｇ２の増大した発現は網膜血管新生を増加させるが、ＶＥＧＦレベルが下がった場合、
Ｐ２０における増大した発現は下がり、網膜血管新生の退行を早め、知見は眼血管新生の
他のモデルにおいて同様であった。対照的に、Ａｎｇ１の増大した発現は血管新生を抑制
し、いくつかのモデルにおいて血管漏出を低下させた。従って、Ａｎｇ２はマトリックス
からの安定化シグナルを低下させ、内皮細胞をＶＥＧＦおよび他の可溶性刺激体に依存す
るようにする；ＶＥＧＦが高い場合、血管新生が刺激され、ＶＥＧＦが低い場合、血管新
生は退行する。対照的に、Ａｎｇ１はマトリックスからの安定化シグナルを増加させ、血
管系をＶＥＧＦのような可溶性刺激体に対して非応答性とする。
【０６６１】
アンジオポエチン２はＴｉｅ２に結合するが、りん酸化を刺激せず、従って、ほとんど
の状況下ではアンタゴニストとして作用する。眼においては、アンジオポエチン２は、血
管新生の部位おいてアップレギュレートされ、ＶＥＧＦに対して許容因子として作用する
。網膜におけるＶＥＧＦの増大した発現は、網膜または脈絡毛細血管の表層または中間毛
細血管床からの血管新生の発芽を刺激しないが、アンジオポエチン２の構成的発現がある
深い毛細血管床からの発芽を刺激する（Ｈａｃｋｅｔｔ  ＳＦら、“Ａｎｇｉｏｐｏｉｅ
ｔｉｎ−２  ｐｌａｙｓ  ａｎ  ｉｍｐｏｒｔａｎｔ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｒｅｔｉｎａｌ
ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，”  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００２、１
９２：１８２−１８７）。網膜の表面におけるＶＥＧＦおよびアンジオポエチン２の共発
現は、表層網膜毛細血管からの血管新生の発芽を引き起こす（Ｏｓｈｉｍａ  Ｙら、“Ａ
ｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ−２  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖｅｓｓｅｌ  ｓｅ
ｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ
ｆａｃｔｏｒ，”  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００４、１９９：４１２
−４１７）。網膜におけるアンジオポエチン２の誘導性発現を備えた二重遺伝子導入マウ
スにおいては、アンジオポエチン２の発現は、ＶＥＧＦレベルが高い場合、血管新生を顕
著に増強し、アンジオポエチン２の発現は、ＶＥＧＦレベルが低い場合、血管新生の退行
を引き起こした。アンジオポエチン１の誘導性発現を備えた二重遺伝子導入マウスにおい
て、網膜でのアンジオポエチン１の誘導発現は、ＶＥＧＦ−誘導血管漏出または血管新生
を強力に抑制した（Ｎａｍｂｕ  Ｈら、“Ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ  １  ｉｎｈｉｂｉ
ｔｓ  ｏｃｕｌａｒ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｒｅａｋｄｏ
ｗｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｌｏｏｄ−ｒｅｔｉｎａｌ  ｂａｒｒｉｅｒ，”  Ｇｅｎｅ  Ｔ
ｈｅｒ．、２００４、１１：８６５−８７３）。事実、重篤なＮＶおよび網膜剥離を発生
させる網膜におけるＶＥＧＦの高い発現を備えたマウスにおいて、アンジオポエチン１は
ＶＥＧＦ−誘導剥離を妨げることができる。
【０６６２】
Ｔｉｅ２の調節もまた、マウスにおいて内皮−特異的ホスファターゼ、血管内皮蛋白質
チロシンホスファターゼ（ＶＥ−ＰＴＰ）（Ｆａｃｈｉｎｇｅｒ  Ｇら、“Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ
−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ａ
ｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｉｅ−２，”  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９
９９、１８：５９４８−５９４３）およびそのヒトオルソログヒト蛋白質チロシンホスフ
ァターゼ−β（ＨＰＴＰ−β）（Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＮＸら、“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄ
ｉｖｅｒｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ
−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ，”  ＥＭ
ＢＯ  Ｊ．、１９９０、９：３２４１−３２５２）を介して起こる。ＶＥ−ＰＴＰが欠乏
するマウスは、血管再形成および発生している血管の成熟に重篤な欠陥を伴ってＥ１０に
死亡する。培養されたヒト内皮細胞におけるＨＰＴＰ−βのサイレンシングはＴｉｅ２の
Ａｎｇ１−誘導リン酸化および生存−増強活性を増強させ、他方、低酸素症はＨＰＴＰ−
βの発現を増加させ、Ｔｉｅ２のＡｎｇ１−誘導リン酸化を低下させる（Ｙａｃｙｓｈｙ
ｎ  ＯＫら、“Ｔｈｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｂｅｔａ  ｒｅｇｕｌａ
ｔｅｓ  ａｎｇｉｏｐｏｉｅｔｉｎ−Ｔｉｅ２  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ
ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ，”  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ、２００９、１
２：２５−３３）。
【０６６３】
黄斑変性は、網膜の中心における黄色黄斑領域の細胞および組織の変性のため、視力の
漸進的喪失または障害によって特徴付けられる症状である。黄斑変性は、しばしば、２つ
のタイプ、非滲出性（乾燥形態）または滲出性（湿潤形態）のうちの１つとしてしばしば
特徴付けられる。双方のタイプは二面的であって、進行性であるが、各タイプは異なる病
理学的プロセスを反映するであろう。加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）の湿潤形態は、脈絡膜血
管新生の最も普通の形態であり、および老人においては盲目の主たる原因である。ＡＭＤ
は６０歳を超えるアメリカ人の数百万人に影響し、老人の間では新しい盲目の主たる原因
である。
【０６６４】
脈絡膜新生血管膜（ＣＮＶＭ）は、広く種々の網膜疾患に関連するが、最も普通には、
加齢性黄斑変性に連結した問題である。ＣＮＶＭでもって、脈絡膜（網膜直下の血管−豊
富組織層）に由来する異常な血管は網膜層を通って成長する。これらの新しい血管は非常
に脆く、かつ容易に破壊され、血液および流体を網膜の層内にプールする。
【０６６５】
糖尿病（真性糖尿病）は、膵臓がインスリンを産生できない、または産生されたインス
リンを使用できないことによって引き起こされる代謝疾患である。糖尿病の最も普通のタ
イプは（しばしば、若年発症糖尿病といわれる）１型糖尿病および（しばしば、成人発症
糖尿病という）２型糖尿病である。１型糖尿病は、インスリン産生細胞の喪失によるイン
スリンを産生する身体の不全に由来し、現在は、個人にインスリンを注射することを要求
する。２型糖尿病は、一般には、細胞がインスリンを適切に用いることができない症状で
ある、インスリン抵抗性に由来する。
【０６６６】
糖尿病は、ほとんどの先進国において、視力喪失および盲目の主たる原因である糖尿病
性網膜症（ＤＲ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）を含めた、眼の症状または疾患を含
む非常に多数の他の症状に相関し得る。世界中で糖尿病に罹った増加する数の個人は、Ｄ
ＲおよびＤＭＥが、今後数年、視力喪失および関連機能の障害に対する主たる寄与体であ
り続けることを示唆する。
【０６６７】
糖尿病性網膜症は、眼の裏側（網膜）における光感受性組織の血管に対する損傷に由来
する糖尿病の合併症である。最初、糖尿病性網膜症は、兆候を引き起こさず、または温和
な視力の問題のみを引き起こすであろう。しかしながら、結局は、糖尿病性網膜症の結果
、盲目になり得る。糖尿病性網膜症は、１型糖尿病または２型糖尿病を有する何人におい
ても発生し得る。
【０６６８】
その初期の段階において、非増殖性網膜症である小動脈瘤が、網膜の非常に小さな血管
で起こる。該疾患が進行するにつれて、これらの血管のより多くが損傷され、またはブロ
ックされるようになり、網膜のこれらの領域は局部的組織に信号を送って、栄養状態のた
めの新しい血管を成長させる。この段階は増殖性網膜症と呼ばれる。新しい血管は網膜に
沿って、および眼の内側を充填する透明なガラス状ゲルの表面に沿って成長する。それら
自体、これらの血管は兆候または視力喪失を引き起こさない。しかしながら、それらは薄
くて脆い壁を有し、適時の処置なくして、これらの新しい血管は血液（全血またはそのい
くらかの構成要素）を漏らしかねず、この結果、重篤な視力喪失および盲目さえもたらし
得る。また、流体は、鋭い直視的視力が起こる眼の一部である、黄斑の中央に漏れる可能
性がある。流体および関連蛋白質は、黄斑突起の上または下に析出し出し、患者の中心視
が乱れるようになる。この症状は黄斑浮腫と呼ばれる。それは糖尿病性網膜症のいずれの
段階においても起こり得るが、それは最もありそうには病気が進行するにつれて起こるよ
うである。増殖性網膜症に罹った人々の約半分は黄斑浮腫も有する。
【０６６９】
ぶどう膜炎は、ぶどう膜が膨張するようになる症状である。眼はテニスボールとかなり
同様な形状であり、中央腔を囲う組織の３つの異なる層を持つ内部が中空である。最も外
側は強膜（眼の白い被覆）であって、最も内側が網膜である。強膜および網膜の間の中央
層はぶどう膜と呼ばれる。ぶどう膜は、眼に栄養を与える血管の多くを含有する。ぶどう
膜炎の合併症は緑内障、白内障または新しい血管形成（血管新生）を含む。
【０６７０】
眼外傷は、眼に対する物理的または化学的負傷の任意の種類である。眼外傷は、何人に
も影響し得、主な兆候は侵された眼における充血または疼痛を含む。もし非常に小さな投
射物が外傷の原因であれば、いずれの兆候も起こらないであろう。
【０６７１】
外科的処置−誘導浮腫は、眼の網膜または多の部分に対する外科的処置に続いての眼組
織における腫れの発生である。類嚢胞黄斑浮腫（ＣＭＥ）はこの現象の例である。ＣＭＥ
は白内障外科的処置を受けた人々のみならず糖尿病、網膜色素変性、ＡＭＤ、または眼に
おいて慢性的な炎症を引き起こす症状に罹った人々で起こり得る。ＣＭＥの主な兆候はぼ
やけたまたは減少した中心視覚である。
【０６７２】
眼虚血性症候群（ＯＩＳ）は、慢性血管不足に由来する前兆および兆候を含む。それは
、通常のまたは内部頸動脈の閉塞または狭窄症による眼低灌流によって引き起こされる。
ＯＩＳは、一般に、５０〜８０歳の間の人々に影響し、彼らは、高血圧または糖尿病のよ
うな全身疾患も有しているであろう。ＯＩＳの主な兆候は、種々の他の兆候の中でも、眼
窩痛、視力喪失、視野の変化、非対称白内障、および光に対する不活発な反応である。
【０６７３】
網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）は、糖尿病性網膜症後における最も通常の網膜血管疾患である
。有効に閉塞された網膜静脈排水の面積に依存して、それは、中央網膜静脈閉塞（ＣＲＶ
Ｏ）、半球網膜静脈閉塞（ＨＲＶＯ）、または分岐部網膜静脈閉塞（ＢＲＶＯ）いずれか
として広く分類される。これらの各々は２つのサブタイプを有することが観察されてきた
。ＲＶＯの提示は、一般に、網膜血管ねじれ、網膜膜出血（染みおよびフレーム形状）、
脱脂綿斑点、視神経円板腫れおよび黄斑浮腫よりなる眼底知見の任意の組み合わせと共に
可変無痛視力喪失が伴う。ＣＲＶＯにおいては、網膜出血は眼底の全ての４つの四分円に
見出すことができ、他方、これらはＨＲＶＯにおける上側または下側眼底半球いずれかに
制限される。ＢＲＶＯにおいて、出血は閉塞された分岐部網膜静脈によって排水された領
域にかなり局所化される。視力の喪失は黄斑浮腫または虚血症に対して二次的に起こる。
【０６７４】
予め存在する血管から新しい血管を生じさせるプロセスである血管形成は、発生学的な
発達、月経、創傷治癒、および腫瘍成長を含めた生理学的および病理学的事象の広い範囲
に対して必須である。全てでなくても、ほとんどの腫瘍は成長し、増殖するのに血管形成
を必要とする。ＶＥＧＦが血管形成における主要な因子に対して示されており、そこでは
、それは血管透過性および毛細血管の数を増加させることができる。腫瘍発生における血
管形成の必須の機能のため、ＶＥＧＦを含めた、血管形成の調節因子を標的とする療法を
開発するのに多大な努力が払われてきた。
【０６７５】
血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、主として、内皮細胞に見い出される蛋白質であって
、脈管係性、血管形成、および血管の易透化において機能を有する。ＶＥＧＦの発現は低
酸素症、活性化された癌遺伝子、およびサイトカインによって誘導される。ＶＥＧＦの活
性化は正常なヒト細胞および組織における血管形成に導くのみならず、腫瘍における血管
形成にも導き、腫瘍の進行および成長を可能とすることが見出されている。ＶＥＧＦの阻
害は腫瘍の成長を阻害し、腫瘍の退行に導く。種々の網膜症がＶＥＧＦの増大したレベル
に関連付けられており；眼における虚血症は、酸素の欠乏のため、ＶＥＧＦ産生の誘導に
至る。ＶＥＧＦのこの増加は、網膜における血管の過剰増殖を引き起こしかねず、結局は
、盲目に至る。開示されたＨＰＴＰ−β阻害剤は、眼血管系を安定化させるように作用し
、いくつかの実施形態においては、本発明の化合物はＶＥＧＦ、および病気になった網膜
に存在し得る他の炎症剤によって引き起こされる刺激に逆作用するように働く。いくつか
の実施形態において、対象へのＨＰＴＰ−β阻害剤の投与を用いて、抗ＶＥＧＦ薬物の対
象への投与が撤退された後、病気逆行のレベルを維持することができる。
【０６７６】
糖尿病性網膜症は、未処置のまま放置すれば、結局は盲目に至る可能性がある。事実、
糖尿病性網膜症は、労働年齢の人口において盲目の主たる原因である。
【０６７７】
従って、開示された方法は、糖尿病を有する対象、または糖尿病と診断された対象にお
いて、眼血管新生を予防し、処置し、制御し、和らげ、および／またはそうでなければ最
小化することに関する。加えて、糖尿病を有する対象、または糖尿病と診断された対象は
警告することができるか、または糖尿病−関連盲目を発生する危険性に注意することがで
き、従って、本発明の方法を用いて、危険であることが知られた対象において非増殖性網
膜症の発症を妨げ、または遅延させることができる。同様に、本発明の方法は、非増殖性
糖尿病性網膜症を有する、またはそのように診断された対象を処置して、症状の進行を妨
げるのに用いることができる。
【０６７８】
開示された方法は、本明細書中に開示された４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］２−［２−（チオフェン−２−
イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸および１またはそれを超
える抗ＶＥＧＦ剤を対象に投与することによって、眼血管新生を予防し、または制御し、
または眼血管新生の発症に関連する疾患または症状を処置することに関する。
【０６７９】
抗ＶＥＧＦ剤、とりわけ、ラニビズマブ（ＬｕｃｅｎｔｉｓＴＭ）、ベバシズマブ（Ａ
ｖａｓｔｉｎＴＭ）およびアフリベルセプト（ＥｙｌｅａＴＭ）の投与を含み、ここに、
これらの血管漏出阻害剤は眼それ自体に直接的に注射される従前の眼処置とは異なり、Ｈ
ＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は全身投与でき、または眼中に投与
することができる。ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩を用いて、抗
ＶＥＧＦ剤の効果を増加させ、または増強させることができ、それにより、応答の速度お
よび大きさを改善し、および処置の数を低下させることができる。
【０６８０】
１つの態様において、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、眼疾
患を処置するのに有用な１またはそれを超える医薬化合物または組成物と組み合わせて投
与される。１つの実施形態において、本開示は：
ａ）ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）ラニビズマブ；
を投与することを含む、眼疾患を処置する方法に関する。
開示の１つの態様において、該方法は：
ａ）本明細書中に開示されたＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩；
および
ｂ）ラニビズマブ；
を投与することを含む。
【０６８１】
別の態様において、該方法は：
ａ）式：
【化２９０】
2019218370.tif 000521
［式中、Ｒ２およびＲ４は：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、ま
たはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないフェニル；または
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないチオフェニル；
から選択され；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ６環状のアルキルであ
り；
Ｒ５ａは：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；ま
たは
ｉｉｉ）ベンジル；
から選択される］
を有するＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）ラニビズマブ；
を投与することを含む。
【０６８２】
本態様の非限定的実施形態は：
ａ）式：
【化２９１】
2019218370.tif 000522
［式中、Ｒ２およびＲ４は：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、ま
たはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないフェニル；または
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないチオフェニル；
から選択され；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ６環状のアルキルであ
る］
を有するＨＰＴＰ−β阻害剤、またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）ラニビズマブ；
を投与することを含む方法に関する。
【０６８３】
該化合物は、使用者にとって、または処置を受けている対象にとって便宜ないずれかな
順番で投与することができる。開示された方法の１つの非限定的例においては、本明細書
中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩が最初に投与され、続いて、ラニビ
ズマブが投与される。本実施形態の別の反復法において、ラニビズマブが最初に投与され
、続いて、本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与される。
処置の第一の成分の投薬／投与の間の時間は、処方者または処置を受けている対象にとっ
て便宜ないずれの時間とすることもできる。例えば、本明細書中における化合物またはそ
の薬学的に許容され得る塩は、ラニビズマブの投与に数分間、数時間、数日または数週間
先立って投与することができ、あるいは本明細書中における化合物またはその薬学的に許
容され得る塩の１を超える用量を与えて、処置すべき対象における治療的量を確立するこ
とができる。
【０６８４】
別の反復法において、本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩お
よびラニビズマブは交互投与にて与えることができる。例えば、本明細書中における化合
物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することができ、次いで、投与者が望む時間
の後に、ラニビズマブが投与される。
【０６８５】
さらなる反復法において、本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る
塩は、１またはそれを超える用量にて毎日投与され、ラニビズマブが別のスケジュールに
従って投与される。例えば、本明細書中における化合物の毎日の投与に加えて、ラニビズ
マブは１カ月に１回、２カ月毎に１回、３カ月毎に１回、４カ月毎に１回、６カ月毎に１
回等で投与することができる。
【０６８６】
開示された方法の別の非限定的例においては、本明細書中における化合物またはその薬
学的に許容され得る塩が最初に投与され、続いて、ラニビズマブが投与される。本実施形
態の別の反復法において、ラニビズマブが最初に投与され、続いて、本明細書中における
化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与される。処置の第一の成分の投薬／投与
の時間は、処方者または処置を受けている対象にとって便宜ないずれの時間とすることも
できる。例えば、本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ラニ
ビズマブの投与に数分間、数時間、数日または数週間先立って投与することができ、ある
いは本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩の１を超える用量を与
えて、処置すべき対象における治療的量を確立することができる。
【０６８７】
別の反復法において、本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩お
よびラニビズマブは交互投与で与えることができる。例えば、本明細書中における化合物
またはその薬学的に許容され得る塩を投与でき、次いで、投与者が望む時間の後に、ラニ
ビズマブが投与される。
【０６８８】
さらなる反復法において、本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る
塩は１を超える用量にて毎日投与され、ラニビズマブは別のスケジュールに従って投与さ
れる。例えば、本明細書中における化合物の毎日の投与に加えて、ラニビズマブを１カ月
に一回、２カ月毎に１回、３カ月毎に１回。４カ月毎に１回、６カ月毎に１回等で投与す
ることができる。
【０６８９】
開示された方法のさらなる非限定的例において、本明細書中における化合物またはその
薬学的に許容され得る塩が最初に投与され、続いて、ラニビズマブが投与される。本実施
形態の別の反復法において、ラニビズマブが最初に投与され、続いて、本明細書中におけ
る化合物またはその薬学的に許容され得る塩が投与される。処置の第一の成分の投薬／投
与の間の時間は、処方者または処置を受けている対象に便宜ないずれの時間とすることも
できる。例えば、本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、ラニ
ビズマブの投与に数分間、数時間、数日または数週間先立って投与することができ、ある
いは本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩の１を超える用量を与
えて、処置すべき対象における治療的量を確立することができる。
【０６９０】
別の反復法において、本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る塩お
よびラニビズマブは交互投与にて与えることができる。本明細書中における化合物または
その薬学的に許容され得る塩を投与することができ、投与者が望む時間の後、ラニビズマ
ブが投与される。
【０６９１】
さらなる反復法において、本明細書中における化合物またはその薬学的に許容され得る
塩は１を超える用量にて毎日投与され、ラニビズマブは別のスケジュールに従って投与さ
れる。例えば、本明細書中における化合物の毎日の投与に加え、ラニビズマブは１カ月に
１回、２カ月毎に１回、３カ月毎に１回、４カ月毎に１回、６カ月毎に１回等で投与する
ことができる。
【０６９２】
ラニビズマブについての用量はいずれの必要な量とすることもできる。１つの実施形態
において、ラニビズマブは約０．０５ｍｇ〜約１．５ｍｇの量で投与される。さらなる実
施形態において、ラニビズマブは約０．１ｍｇ〜約１．５ｍｇの量で投与される。別の実
施形態において、ラニビズマブは約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇの量で投与される。なおさら
なる実施形態において、ラニビズマブは約０．１ｍｇ〜１ｍｇの量で投与される。１つの
非限定的例においては、ラニビズマブはほぼ０．５ｍｇの量で投与される。処置当たりに
投与されるラニビズマブのような抗体の量は、任意の量、例えば、約０．０５ｍｇ、約０
．０６ｍｇ、約０．０７ｍｇ、約０．０８ｍｇ、約０．０９ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．
１１ｍｇ、約０．１２ｍｇ、約０．１３ｍｇ、約０．１４ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．
１６ｍｇ、約０．１７、ｍｇ、約０．１８ｍｇ、約０．１９ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．
２１ｍｇ、約０．２２ｍｇ、約０．２３ｍｇ、約０．２４ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．
２６ｍｇ、約０．２７、ｍｇ、約０．２８ｍｇ、約０．２９ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．
３１ｍｇ、約０．３２ｍｇ、約０．３３ｍｇ、約０．３４ｍｇ、約０．３５ｍｇ、約０．
３６ｍｇ、約０．３７、ｍｇ、約０．３８ｍｇ、約０．３９ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．
４１ｍｇ、約０．４２ｍｇ、約０．４３ｍｇ、約０．４４ｍｇ、約０．４５ｍｇ、約０．
４６ｍｇ、約０．４７、ｍｇ、約０．４８ｍｇ、約０．４９ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．
５１ｍｇ、約０．５２ｍｇ、約０．５３ｍｇ、約０．５４ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．
５６ｍｇ、約０．５７、ｍｇ、約０．５８ｍｇ、約０．５９ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．
６１ｍｇ、約０．６２ｍｇ、約０．６３ｍｇ、約０．６４ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．
６６ｍｇ、約０．６７、ｍｇ、約０．６８ｍｇ、約０．６９ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．
７１ｍｇ、約０．７２ｍｇ、約０．７３ｍｇ、約０．７４ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．
７６ｍｇ、約０．７７、ｍｇ、約０．７８ｍｇ、約０．７９ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．
８１ｍｇ、約０．８２ｍｇ、約０．８３ｍｇ、約０．８４ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．
８６ｍｇ、約０．８７、ｍｇ、約０．８８ｍｇ、約０．８９ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．
９１ｍｇ、約０．９２ｍｇ、約０．９３ｍｇ、約０．９４ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約０．
９６ｍｇ、約０．９７、ｍｇ、約０．９８ｍｇ、約０．９９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍ
ｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５
ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、または約１０ｍｇとすることができる
。
【０６９３】
もし抗体が本明細書中における他の化合物と同時に投与されなければ、該化合物および
抗体の投与の間の時間は、例えば、約１分間、約２分間、約３分間、約４分間、約５分間
、約１０分間、約１５分間、約２０分間、約２５分間、約３０分間、約４０分、約５０分
間、約６０分間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約１０時間、約２０時間、
約１日、約２日、約３日、約４日、約５日、約６日、約１週間、約２週間、約３週間〜約
４週間の範囲とすることができる。
【０６９４】
別の実施形態において、本開示は：
ａ）ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）ベバシズマブ；
を投与することを含む、眼疾患を処置する方法に関する
該開示の１つの態様において、該方法は：
ａ）ＨＰＴＰ−β阻害剤または本明細書中に開示されたその薬学的に許容され得る塩；
および
ｂ）ベバシズマブ
を投与することを含む。
【０６９５】
別の態様において、該方法は：
ａ）式：
【化２９２】
2019218370.tif 000523
［式中、Ｒ２およびＲ４は：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、ま
たはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないフェニル；または
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないチオフェニル；
から選択され；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ６環状のアルキルであ
り；
Ｒ５ａは：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；ま
たは
ｉｉｉ）ベンジル；
から選択される］
を有するＨＰＴＰ−β阻害剤，またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）ベバシズマブ；
を投与することを含む。
【０６９６】
本態様の非限定的例実施形態は：
ａ）式：
【化２９３】
2019218370.tif 000524
［式中、Ｒ２およびＲ４は：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、ま
たはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないフェニル；または
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないチオフェニル；
から選択され；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ６環状のアルキルであ
る］
を有するＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）ベバシズマブ；
を投与することを含む方法に関する。
【０６９７】
該化合物は、使用者にとって、または処置を受けている対象にとって便宜であるいずれ
の順序によって投与することもできる。開示された方法の１つの非限定的例において、４
−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン
アミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニ
ルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が最初に投与され、続いて、ベバシ
ズマブが投与される。本実施形態の別の反復法において、ベバシズマブが最初に投与され
、続いて、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェ
ニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エ
チル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が投与される。処置の
最初の成分の投薬／投与の間の時間は、処方者または処置を受けている対象にとって便宜
ないずれの時間とすることもできる。例えば、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２
−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許
容され得る塩は、ベバシズマブの投与に数分間、数時間、数日または数週間先立って投与
することができ、あるいは４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミ
ノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール
−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩の１を
超える用量を与えて、処置を受けるべき対象において治療的量を確立することができる。
【０６９８】
別の反復法において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−
４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩およびベ
バシズマブを交互投与にて与えることができる。例えば、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−
２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオ
フェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその
薬学的に許容され得る塩を投与することができ、次いで、投与者によって望まれる時間の
後にベバシズマブが投与される。
【０６９９】
さらなる反復法において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾー
ル−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が１
またはそれを超える用量にて毎日投与され、ラニビズマブが別のスケジュールに従って投
与される。例えば、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−
イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の毎日の投与以外に、ベバシズマブが、１カ月に
１回、２カ月毎に１回、３カ月毎に１回、４カ月毎に１回、６カ月毎に１回等にて投与す
ることができる。
【０７００】
開示された方法の別の非限定的例において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−（エチルチアゾー
ル−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が最
初に投与され、続いて、ベバシズマブが投与される。本実施形態の別の反復法において、
ベバシズマブが最初に投与され、続いて、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−（エチルチアゾール−
４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が投与さ
れる。処置の第一の成分の投薬／投与の間の時間は、処方者または処置を受けている対象
にとって便宜ないずれの時間とすることもできる。例えば、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−（エ
チルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容さ
れ得る塩は、ベバシズマブの投与の数分間、数時間、数日または数週間先立って投与する
ことができ、あるいは４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）
−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−（エチルチアゾール−４−イル）エチル｝
フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩の１を超える用量を与えて、
処置すべき対象において治療的量を確立することができる。
【０７０１】
別の反復法において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−（エチルチアゾール−４−イル）エチル
｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩およびベバシズマブを交互
投与にて与えることができる。例えば、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカ
ルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−（エチルチアゾール−４
−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を投与する
ことができ、次いで、投与者によって望まれる時間の後、ベバシズマブが投与される。
【０７０２】
さらなる反復法において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−（エチルチアゾール−４−イル）エ
チル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が１またはそれを超え
る用量にて毎日投与され、ラニビズマブが別のスケジュールに従って投与される。例えば
、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロ
パンアミド］−２−（２−（エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミ
ン酸の毎日の投与に加えて、ベバシズマブが、１カ月に１回、２カ月毎に１回、３カ月毎
に１回、４カ月毎に１回、６カ月毎に１回等にて投与することができる。
【０７０３】
開示された方法のさらなる非限定的例において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾ
ール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が
最初に投与され、続いて、ベバシズマブが投与される。本実施形態の別の反復法において
、ベバシズマブが最初に投与され、続いて、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−
２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が投与さ
れる。処置の第一の成分の投薬／投与の間の時間は、処方者または処置を受けている対象
にとって便宜ないずれの時間とすることもできる。例えば、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）
−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチ
ルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され
得る塩は、ベバシズマブの投与に数分間、数時間、数日または数週間先立って投与するこ
とができ、または４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３
−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニ
ルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩の１を超える用量を与えて、処置す
べき対象における治療的量を確立することができる。
【０７０４】
別の反復法において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝
フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩およびベバシズマブは交互投
与にて与えることができる。例えば、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカル
ボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イ
ル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を投与すること
ができ、次いで、投与者によって望まれる時間の後、ベバシズマブが投与される。
【０７０５】
さらなる反復法において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチ
ル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩は、１またはそれを超え
る用量にて毎日投与され、ラニビズマブは別のスケジュールに従って投与される。例えば
、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロ
パンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン
酸またはその薬学的に許容され得る塩の毎日の投与に加えて、ベバシズマブは１カ月に１
回、２カ月毎に１回、３カ月毎に１回、４カ月毎に１回、６カ月毎に１回等にて投与する
ことがでる。
【０７０６】
ベバシズマブについての用量は、いずれの必要な量におけるものとすることもできる。
１つの実施形態において、ベバシズマブは約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの量で投与される。さ
らなる実施形態において、ベバシズマブは約０．１ｍｇ〜約３ｍｇの量で投与される。別
の実施形態において、ベバシズマブは約０．５ｍｇ〜約３ｍｇの量で投与される。なおさ
らなる実施形態において、ベバシズマブは約０．５ｍｇ〜約２ｍｇの量で投与される。１
つの非限定的例において、ベバシズマブは１．２ｍｇの量で投与される。処置当たりに投
与されるベバシズマブの量は、任意の量、例えば、約、０．５ｍｇ、約０．５１ｍｇ、約
０．５２ｍｇ、約０．５３ｍｇ、約０．５４ｍｇ、約０．５５ｍｇ、約０．５６ｍｇ、約
０．５７ｍｇ、約０．５８ｍｇ、約０．５９ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６１ｍｇ、約０
．６２ｍｇ、約０．６３ｍｇ、約０．６４ｍｇ、約０．６５ｍｇ、約０．６６ｍｇ、約０
．６７ｍｇ、約０．６８ｍｇ、約０．６９ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７１ｍｇ、約０．
７２ｍｇ、約０．７３ｍｇ、約０．７４ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．７６ｍｇ、約０．
７７ｍｇ、約０．７８ｍｇ、約０．７９ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８１ｍｇ、約０．８
２ｍｇ、約０．８３ｍｇ、約０．８４ｍｇ、約０．８５ｍｇ、約０．８６ｍｇ、約０．８
７ｍｇ、約０．８８ｍｇ、約０．８９ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９１ｍｇ、約０．９２
ｍｇ、約０．９３ｍｇ、約０．９４ｍｇ、約０．９５ｍｇ、約０．９６ｍｇ、約０．９７
ｍｇ、約０．９８ｍｇ、約０．９９ｍｇ、約１ｍｇ、約１．０１ｍｇ、約１．０２ｍｇ、
約１．０３ｍｇ、約１．０４ｍｇ、約１．０５ｍｇ、約１．０６ｍｇ、約１．０７ｍｇ、
約１．０８ｍｇ、約１．０９ｍｇ、１．１ｍｇ、約１．１１ｍｇ、約１．１２ｍｇ、約１
．１３ｍｇ、約１．１４ｍｇ、約１．１５ｍｇ、約１．１６ｍｇ、約１．１７ｍｇ、約１
．１８ｍｇ、約１．１９ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．２１ｍｇ、約１．２２ｍｇ、約１．
２３ｍｇ、約１．２４ｍｇ、約１．２５ｍｇ、約１．２６ｍｇ、約１．２７ｍｇ、約１．
２８ｍｇ、約１．２９ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．３１ｍｇ、約１．３２ｍｇ、約１．３
３ｍｇ、約１．３４ｍｇ、約１．３５ｍｇ、約１．３６ｍｇ、約１．３７ｍｇ、約１．３
８ｍｇ、約１．３９ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．４１ｍｇ、約１．４２ｍｇ、約１．４３
ｍｇ、約１．４４ｍｇ、約１．４５ｍｇ、約１．４６ｍｇ、約１．４７ｍｇ、約１．４８
ｍｇ、約１．４９ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．５１ｍｇ、約１．５２ｍｇ、約１．５３ｍ
ｇ、約１．５４ｍｇ、約１．５５ｍｇ、約１．５６ｍｇ、約１．５７ｍｇ、約１．５８ｍ
ｇ、約１．５９ｍｇ、または約１．６ｍｇとすることができる。
【０７０７】
別の実施形態において、本開示は：
ａ）ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）アフリベルセプト；
を投与することを含む眼疾患を処置する方法に関する。
該開示の１つの態様において、該方法は：
ａ）本明細書中に開示されたＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩；
および
ｂ）アフリベルセプト；
を投与することを含む。
【０７０８】
別の態様において、該方法は：
ａ）式：
【化２９４】
2019218370.tif 000525
［式中、Ｒ２およびＲ４は：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換されたまたは置換されていないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、ま
たはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないフェニル；または
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないチオフェニル；
から選択され；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ６環状のアルキルであ
り；
Ｒ５ａは：
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ６環状のアルキル；ま
たは
ｉｉｉ）ベンジル；
から選択される］
を有するＨＰＴＰ−β阻害剤；および
ｂ）アフリベルセプト；
を投与することを含む。
【０７０９】
本態様の非限定的実施形態は：
ａ）式：
【化２９５】
2019218370.tif 000526
［式中、Ｒ２およびＲ４は：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換されたまたは置換されいないＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、また
はＣ３−Ｃ６環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換されたまたは置換されていないフェニル；または
ｉｖ）置換されたまたは置換されていないチオフェニル；
から選択され；
Ｒ１はＣ１−Ｃ６直鎖状、Ｃ３−Ｃ６分岐鎖状、またはＣ３−Ｃ６環状のアルキルであ
る］
を有するＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）アフリベルセプト；
を投与する方法に関する。
【０７１０】
該化合物は、使用者にとって、または処置を受けている対象にとって便宜ないずれの順
序で投与することもできる。開示された方法の１つの非限定的な例において、４−｛（Ｓ
）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］
−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルフ
ァミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が最初に投与され、続いて、アフリベルセプ
トが投与される。本実施形態の別の反復法において、アフリベルセプトが最初に投与され
、続いて、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェ
ニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エ
チル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が投与される。処置の
第一の成分の投薬／投与の間の時間は、処方者または処置を受けている対象にとって便宜
ないずれの時間とすることもできる。例えば、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２
−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許
容され得る塩は、アフリベルセプトの投与に数分間、数時間、数日または数週間先立って
投与することができ、または４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾー
ル−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩の１
を超える用量を与えて、処置すべき対象における治療的量を確立することができる。
【０７１１】
別の反復法において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−
４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩およびア
フリベルセプトは、交互投与にて与えることができる。例えば、４−｛（Ｓ）−２−［（
Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−
（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸また
はその薬学的に許容され得る塩を投与することができ、次いで、投与者によって望まれる
時間の後、アフリベルセプトが投与される。
【０７１２】
さらなる反復法において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾー
ル−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩は１
またはそれを超える用量にて毎日投与され、ラニビズマブは別のスケジュールに従って投
与される。例えば、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−
３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−
イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の毎日の投与に加えて、アフリベルセプトは１カ
月に１回、２カ月毎に１回、３カ月毎に１回、４カ月毎に１回、６カ月毎に１回等にて投
与することができる。
【０７１３】
開示された方法の別の非限定的例において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メト
キシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール
−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が最初
に投与され、続いて、アフリベルセプトが投与される。本実施形態の別の反復法において
、アフリベルセプトが最初に投与され、続いて、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メ
トキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾー
ル−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が投
与される。処置の第一の成分の投薬／投与の間の時間は処方者または処置を受けている対
象にとって便宜ないずれの時間とすることもできる。例えば、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ
）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エ
チルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容さ
れ得る塩は、アフリベルセプトの投与に、数分間、数時間、数日または数週間先立って投
与することができ、あるいは４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチ
ル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩の１を超える用量を与え
て、処置すべき対象において治療的量を確立することができる。
【０７１４】
別の反復法において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝
フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩およびアフリベルセプトは交
互投与にて与えることができる。例えば、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシ
カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４
−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を投与する
ことができ、次いで、投与者によって望まれる時間の後、アフリベルセプトが投与される
。
【０７１５】
さらなる反復法において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチ
ル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩は１またはそれを超える
用量にて毎日投与され、ラニビズマブは別のスケジュールに従って投与される。例えば、
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸
の毎日の投与に加えて、アフリベルセプトは１カ月に１回、２カ月毎に１回、３カ月毎に
１回、４カ月毎に１回、６カ月毎に１回等にて投与することができる。
【０７１６】
開示された方法のさらなる非限定的例において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−(
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾ
ール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩が
最初に投与され、続いて、アフリベルセプトが投与される。本実施形態の別の反復法にお
いて、アフリベルセプトが最初に投与され、続いて、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−
(メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチア
ゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩
が投与される。処置の第一の成分の投薬／投与の間の時間は、処方者または処置を受けて
いる対象にとって便宜ないずれの時間とすることもできる。例えば、４−｛（Ｓ）−２−
［（Ｓ）−２−(メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（
４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に
許容され得る塩は、アフリベルセプトの投与の数分間、数時間、数日または数週間先立っ
て投与することができ、または４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−(メトキシカルボニル
アミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エ
チル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩の１を超える用量を与
えて、処置すべき対象において治療的量を確立することができる。
【０７１７】
別の反復法において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−(メトキシカルボニルアミノ
）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝
フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩およびアフリベルセプトは、
交互投与にて与えることができる。例えば、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−(メトキ
シカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−
２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩を投与す
ることができ、次いで、投与者によって望まれる時間の後、アフリベルセプトが投与され
る。
【０７１８】
さらなる反復法において、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−(メトキシカルボニルア
ミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチ
ル｝フェニルスルファミン酸またはその薬学的に許容され得る塩は１またはそれを超える
用量にて毎日投与され、ラニビズマブは別のスケジュールに従って投与される。例えば、
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−(メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパ
ンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸
の毎日の投与に加えて、アフリベルセプトは１カ月に１回、２カ月毎に１回、３カ月毎に
１回、４カ月毎に１回、６カ月毎に１回等にて投与することができる。
【０７１９】
アフリベルセプトについての用量はいずれの必要な量におけるものとすることもできる
。１つの実施形態において、アフリベルセプトは約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇの量で投与さ
れる。さらなる実施形態において、アフリベルセプトは約０．１ｍｇ〜約３ｍｇの量で投
与される。別の実施形態において、アフリベルセプトは約０．５ｍｇ〜約２．５ｍｇの量
で投与される。なおさらなる実施形態において、アフリベルセプトは約０．５ｍｇ〜約２
ｍｇの量で投与される。処置当たりに投与されるアフリベルセプトの量は、任意の量、例
えば、約０．５ｍｇ、約０．５１ｍｇ、約０．５２ｍｇ、約０．５３ｍｇ、約０．５４ｍ
ｇ、約０．５５ｍｇ、約０．５６ｍｇ、約０．５７、ｍｇ、約０．５８ｍｇ、約０．５９
ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．６１ｍｇ、約０．６２ｍｇ、約０．６３ｍｇ、約０．６４ｍ
ｇ、約０．６５ｍｇ、約０．６６ｍｇ、約０．６７、ｍｇ、約０．６８ｍｇ、約０．６９
ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．７１ｍｇ、約０．７２ｍｇ、約０．７３ｍｇ、約０．７４ｍ
ｇ、約０．７５ｍｇ、約０．７６ｍｇ、約０．７７、ｍｇ、約０．７８ｍｇ、約０．７９
ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．８１ｍｇ、約０．８２ｍｇ、約０．８３ｍｇ、約０．８４ｍ
ｇ、約０．８５ｍｇ、約０．８６ｍｇ、約０．８７、ｍｇ、約０．８８ｍｇ、約０．８９
ｍｇ、約０．９ｍｇ、約０．９１ｍｇ、約０．９２ｍｇ、約０．９３ｍｇ、約０．９４ｍ
ｇ、約０．９５ｍｇ、約０．９６ｍｇ、約０．９７、ｍｇ、約０．９８ｍｇ、約０．９９
ｍｇ、約１ｍｇ、約１．０１ｍｇ、約１．０２ｍｇ、約１．０３ｍｇ、約１．０４ｍｇ、
約１．０５ｍｇ、約１．０６ｍｇ、約１．０７、ｍｇ、約１．０８ｍｇ、約１．０９ｍｇ
、１．１ｍｇ、約１．１１ｍｇ、約１．１２ｍｇ、約１．１３ｍｇ、約１．１４ｍｇ、約
１．１５ｍｇ、約１．１６ｍｇ、約１．１７、ｍｇ、約１．１８ｍｇ、約１．１９ｍｇ、
約１．２ｍｇ、約１．２１ｍｇ、約１．２２ｍｇ、約１．２３ｍｇ、約１．２４ｍｇ、約
１．２５ｍｇ、約１．２６ｍｇ、約１．２７、ｍｇ、約１．２８ｍｇ、約１．２９ｍｇ、
約１．３ｍｇ、約１．３１ｍｇ、約１．３２ｍｇ、約１．３３ｍｇ、約１．３４ｍｇ、約
１．３５ｍｇ、約１．３６ｍｇ、約１．３７、ｍｇ、約１．３８ｍｇ、約１．３９ｍｇ、
約１．４ｍｇ、約１．４１ｍｇ、約１．４２ｍｇ、約１．４３ｍｇ、約１．４４ｍｇ、約
１．４５ｍｇ、約１．４６ｍｇ、約１．４７、ｍｇ、約１．４８ｍｇ、約１．４９ｍｇ、
約１．５ｍｇ、約１．５１ｍｇ、約１．５２ｍｇ、約１．５３ｍｇ、約１．５４ｍｇ、約
１．５５ｍｇ、約１．５６ｍｇ、約１．５７、ｍｇ、約１．５８ｍｇ、約１．５９ｍｇ、
約１．６ｍｇ、約１．６１ｍｇ、約１．６２ｍｇ、約１．６３ｍｇ、約１．６４ｍｇ、約
１．６５ｍｇ、約１．６６ｍｇ、約１．６７、ｍｇ、約１．６８ｍｇ、約１．６９ｍｇ、
約１．７ｍｇ、約１．７１ｍｇ、約１．７２ｍｇ、約１．７３ｍｇ、約１．７４ｍｇ、約
１．７５ｍｇ、約１．７６ｍｇ、約１．７７、ｍｇ、約１．７８ｍｇ、約１．７９ｍｇ、
約１．８ｍｇ、約１．８１ｍｇ、約１．８２ｍｇ、約１．８３ｍｇ、約１．８４ｍｇ、約
１．８５ｍｇ、約１．８６ｍｇ、約１．８７、ｍｇ、約１．８８ｍｇ、約１．８９ｍｇ、
約１．９ｍｇ、約１．９１ｍｇ、約１．９２ｍｇ、約１．９３ｍｇ、約１．９４ｍｇ、約
１．９５ｍｇ、約１．９６ｍｇ、約１．９７、ｍｇ、約１．９８ｍｇ、約１．９９ｍｇ、
または約２ｍｇとすることができる。
【０７２０】
ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、いずれの必要なまたは便宜
な量で投与することもできる。例えば、該化合物は、該組成物に関する開示において先に
本明細書に記載された用量当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で投与することができ
る。
【０７２１】
ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、いずれの所望の間隔で投与
することもできる。例えば、該化合物は１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１
週間に４回、１週間に５回（６  ｔｉｍｅｓ  ａ  ｗｅｅｋ）、１週間に６回、１週間に
７回、１週間に８回、１週間に９回、または１週間に１０回投与することができる。毎日
の投与の間の間隔はいずれの時間の間隔とすることもでき、例えば、毎時間、２時間毎、
３時間毎、４時間毎、５時間毎、６時間毎、７時間毎、８時間毎、９時間毎、１０時間毎
、１１時間毎、および１２時間毎とすることができる。該化合物は、化合物を投与する個
人または化合物を受けている対象いずれかを受け入れるために不規則な投与スケジュール
を有することができる。それ自体、該化合物は１日に１回、１日に２回、１日に３回等に
より投与することができる。
【０７２２】
加えて、投与される量は各用量において同一の量のものとすることができ、または用量
は変化し得る。例えば、第一の量は朝に投与され、第二の量は夕方に投与される。投与の
ための用量は、抗ＶＥＧＦ投与のスケジュールに依存して変化させ得る。
【０７２３】
ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、処置の始まりにお
いて、処置の間の任意の時点において、または抗ＶＥＧＦ剤での処置が完了した後の任意
の時点に、任意の組み合わせにて任意の抗ＶＥＧＦ剤と組み合わせて投与することができ
る。加えて、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩の用量は、処置の間
に調整することができる。また、抗ＶＥＧＦ剤の量は処置の間に調整することができる。
【０７２４】
抗ＶＥＧＦ剤のさらなる非限定的例としては、デキサメタゾン、フルオシノロンおよび
トリアムシノロンが挙げられる。加えて、開示された方法は、抗ＶＥＧＦ剤を送達するイ
ンプラントを含むことができる。例えば、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容さ
れ得る塩は、本明細書中に記載された疾患または症状に罹った対象にインプラントが提供
される前、間または後のいずれかに共投与することができる。例えば、ＯｚｕｒｄｅｘＴ
Ｍは、デキサメタゾンの対象への供給を提供する硝子体内インプラントであり、Ｒｅｔｉ
ｓｅｒｔＴＭおよびＩｌｕｖｉｅｎＴＭは、フルオシノロンの供給を提供する硝子体内イ
ンプラントである。
【０７２５】
１つの実施形態において、抗ＶＥＧＦ処置は、もし典型的には毎月与えるならば、例え
ば、３カ月毎に１回、６カ月毎に１回、または毎年まで延長された処置の頻度を有するこ
とができ、ここに、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩は、処置の間
のいずれの頻度にても投与される。
【０７２６】
また、本明細書中に開示された疾患または症状を有する患者において中心窩厚み（ＣＦ
Ｔ）を減少させる方法も本明細書中において開示される。該方法は、眼に：
ａ）ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）１またはそれを超える抗ＶＥＧＦ剤；
を投与することを含み、
ここに、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩の投与は、例えば、本
明細書中においてさらに記載されるように、投与者によって望まれる任意の方法にて行う
ことができる。
【０７２７】
さらなる態様は、眼に：
ａ）開示されたＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）１またはそれを超える抗ＶＥＧＦ剤；
を投与することを含む方法に関し、
ここに、ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩および抗ＶＥＧＦ剤の
投与は、例えば、本明細書中においてさらに記載されるように、投与者によって望まれる
任意の方法にて行うことができる。
【０７２８】
１つの態様において、中心窩厚みの減少は、約５０μｍ〜約１０００μｍである。１つ
の実施形態において、中心窩厚みの減少は、約５０μｍ〜約７５０μｍである。別の実施
形態において、中心窩厚みの減少は、約２００μｍ〜約１０００μｍである。さらなる実
施形態において、中心窩厚みの減少は、約１５０μｍ〜約５００μｍである。なおさらな
る実施形態において、中心窩厚みの減少は、約５０μｍ〜約５００μｍである。その上別
の実施形態において、中心窩厚みの減少は、約２５０μｍ〜約６５０μｍである。その上
なおさらなる実施形態において、中心窩厚みの減少は、約２００μｍ〜約５００μｍであ
る。別のなおさらなる実施形態において、中心窩厚みの減少は、約４００μｍ〜約７００
μｍである。
【０７２９】
本明細書中に開示された疾患または症状を有する対象の視力を増加させる方法がさらに
本明細書中で開示される。
【０７３０】
視力
視力（ＶＡ）は視覚の鋭さまたは明瞭性であり、これは、眼内の網膜焦点の鋭さおよび
脳の解釈能力の感度に依存する。視力は、視覚的処理システムの空間的な分解能の尺度で
ある。ＶＡは、その視覚が試験されるべき個人に設定された距離からのチャート上の記号
、典型的には、数字または文字を同定することを要求することによって試験される。チャ
ートの記号は、白色背景に対して黒色の記号として表される。個人の眼および試験チャー
トの間の距離は、レンズが焦点を合わすように試みる方法にて無限を近似するのに十分な
距離に設定される。２０フィート、または６メートルは、光学的遠近法から実質的に無限
である。本開示においては、視力の改善は、チャートから読んだ文字の数の増加によって
評価した。
【０７３１】
視力試験。視力を測定するための１つの非限定的試験は、ＥＳＶ−３０００  ＥＴＤＲ
Ｓ試験デバイス（米国特許第５，０７８，４８６号参照）自己較正試験照明の使用である
。ＥＳＶ−３０００デバイスは、高度に進歩したＬＥＤ光源技術を取り込んでいる。自動
−較正回路はＬＥＤ光源を絶えずモニターし、試験輝度を８５ｃｄ／ｍ２または３ｃｄ／
ｍ２に較正する。
【０７３２】
（２０／２００までの）大−フォーマットＥＴＤＲＳ試験が４メートルで行われる臨床
試験のために設計されたものであるが、該デバイスは非研究設定、すなわち、眼疾患モニ
タリングが行われる病院またはクリニックで用いることができる。ＥＴＤＲＳを適切に評
価するためには、試験は標準化された照明条件、例えば、８５ｃｄ／ｍ２の明順応試験レ
ベル下で行われるべきである。この光レベルは米国科学アカデミー（Ｎａｔｉｏｎａｌ  
Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって、およびＥＴＤＲＳのためのアメリ
カ規格協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔ
ｕｔｅ）およびコントラスト感度視覚試験によって推奨されてきた。視力のスコアリング
は、モニターによって選択された任意の方法で達成することができる。ベースライン評価
を提供した後、試験対象が同定することができる文字の数の増加または減少は、処置の間
の視界増加または減少の尺度を提供する。
【０７３３】
１つの態様において、本明細書中で開示されるのは、本明細書中で開示された眼の疾患
または症状を有する対象において視力を増加させる方法である。この方法は、眼の疾患ま
たは症状を有する患者に：
ａ）ＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）１またはそれを超える抗ＶＥＧＦ剤；
を投与することを含む。
本態様のさらなる実施形態は、眼の疾患または症状を有する患者に：
ａ）開示されたＨＰＴＰ−β阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩；および
ｂ）１またはそれを超える抗ＶＥＧＦ剤；
を投与することを含む対象において視力を増加させる方法に関し、ここに、ＨＰＴＰ−β
阻害剤またはその薬学的に許容され得る塩および抗ＶＥＧＦ剤の投与は、例えば、本明細
書中においてさらに記載されるように、投与者によって望まれる任意の方法で行うことが
できる。
【０７３４】
いくつかの実施形態において、開示は視力を増加させる方法を提供し、該方法は視力の
増加を必要とする対象に本明細書中に開示された化合物を投与することを含む。
【０７３５】
いくつかの実施形態において、該方法は、処置された眼によって認識可能な文字の数を
約１文字から約３０文字まで増加させる方法を提供する。別の実施形態において、認識可
能な文字の数は約５文字から約２５文字まで増加される。さらなる実施形態において、認
識可能な文字の数は約５文字から約２０文字まで増加される。別のさらなる実施形態にお
いて、認識可能な文字の数は約５文字から約１５文字まで増加される。なおさらなる実施
形態において、認識可能な文字の数は約５文字から約１０文字まで増加される。その上別
の実施形態において、認識可能な文字の数は約１０文字から約２５文字まで増加される。
その上なおさらなる実施形態において、認識可能な文字の数は約１５文字から約２５文字
まで増加される。その上なお別の実施形態において、認識可能な文字の数は約２０文字か
ら約２５文字まで増加される。視力の増加は約１文字、約５文字、約１０文字、約１５文
字、約２０文字、または約２５文字であり得る。
【０７３６】
実施例３５
眼疾患を処置するための開示された方法の有効性を決定するための基準研究
５ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェ
ニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エ
チル｝フェニルスルファミン酸の皮下注射で２８日間１日につき２回処置された糖尿病性
黄斑浮腫による視力喪失を被った４人のヒト対象の研究が本明細書中において以下に記載
される（３２５ミクロンよりも大きな中心網膜厚み［ＣＲＴ］および７０文字未満の最良
な修正された視力）。これらの対象における視力の改善は２カ月間（２８日〜８４日）観
察された。研究の進行の間の任意の時点において、調査者は、もし医学的に必要であると
調査者によって考えられれば、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ラニビズマブ、ベバシズマブおよ
び／またはアフリベルセプトの硝子体内注射よりなる追加の療法を投与することができよ
う。眼干渉断層撮影によって測定された網膜厚み、および標準視力試験（ＥＴＤＲＳ）に
よって測定された最良な修正された視力は、２８日の活性な処置相の間に、および２カ月
の処置後観察相を通じて、正規の間隔で評価した。（スクリーニング１日目［ベースライ
ン］、７日目、１４日目、２１日目、２８日目、４２日目、５６日目および８４日目）。
研究についての主たる有効性の結果は、処置での経時的なＣＲＴおよび視力の変化であっ
た。
【０７３７】
図１は、糖尿病性黄斑浮腫に罹った患者においてラニビズマブの硝子体内注射の効果を
決定するための二つの第ＩＩＩ相試験の結果を示す。本研究において、患者は０．３ｍｇ
（◆）または０．５ｍｇ（■）ラニビズマブいずれかでの毎月の硝子体内注射を受け、他
方、対照群（▲）はプラセボを受けた。図１に示されるように、０．３ｍｇおよび０．５
ｍｇコホートの双方についての中心窩厚み（ＣＦＴ）の低下は本質的には同一であった。
図１に示されるように、ラニビズマブを受けている２つの群は、ラニビズマブの最初の注
射後７日から１カ月、ほぼ１２０〜１６０μｍの中心窩厚みの低下を有した。
【０７３８】
図２は、４人の患者が５ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チア
ゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を毎日２回２８日間皮下的に受け、
引き続いて、研究調査者の自由裁量で硝子体内注射によって、一方または双方の眼（合計
７つの眼）において、ラニビズマブ（０．３または０．５ｍｇ）またはアフリベルセプト
（２ｍｇ）のいずれかで処置した研究の結果を示す。図２はこのように読める：ラニビズ
マブまたはアフリベルセプトから１４〜２８日後に、１人の患者の眼は５０〜１００μｍ
の間の中心窩低下を有し、１人の患者の眼は１５０〜２００μｍの間の中心窩低下を有し
、１人の患者の眼は２００〜２５０μｍの間の中心窩低下を有し、１人の患者の眼は３０
０〜３５０μｍの間の中心窩低下を有し、２人の患者の眼は３５０〜４００μｍの間の中
心窩低下を有し、および１人の患者の眼は４５０〜５００μｍの間の中心窩低下を有した
。中心窩厚みの平均変化は−２８９μｍであり、図１における研究でのラニビズマブ注射
後に見られた低下のほぼ２倍であった。
【０７３９】
図３は、糖尿病性黄斑浮腫に罹った患者におけるラニビズマブの硝子体内注射の効果を
決定するために行った二つの第ＩＩＩ相試験の結果を示す。これらの研究の結果を用いて
、眼疾患を処置するための開示された方法の有効性を決定した。対照群は（◆）によって
表される。眼注射を介して毎月０．５ｍｇのラニビズマブを受けている患者は（■）によ
って表される。図３に示されるように、ラニビズマブを受けている群は、ラニビズマブの
最初の注射後７日目〜ひと月に、ほぼ４〜６文字の間の視力の増加を有した。
【０７４０】
図４は、４名の患者が５ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チア
ゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を１日２回２８日間皮下的に受け、
引き続いて、研究調査者の自由裁量で、硝子体内注射によって、ラニビズマブ（０．３ま
たは０．５ｍｇ）またはアフリベルセプト（２ｍｇ）いずれかで処置された研究の増加し
た視力を示す。図４はこのように読める：ラニビズマブまたはアフリベルセプト後１４〜
２８日目において、１人の患者の眼は１６から１８文字の増加の改良を有し、２人の患者
の眼は１４から１６文字の増加の改良を有し、１人の患者の眼は１０から１２文字の増加
の改良を有し、１人の患者の眼は６から８文字の増加の改良を有し、１人の患者の眼は２
から４文字の増加の改良を有し、および１人の患者の眼は２から４文字の増加を有した。
視力の平均変化は９文字であり、図３に示されたラニビズマブ単独の基準研究で見られた
よりもほぼ３〜５文字多い改良であった。
【０７４１】
図５は単一の患者の結果を表す。より大きな中心窩厚みを有する眼は研究眼として選択
された。１日目からの患者には５ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカ
ルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル
）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を毎日２回皮下的に与えた。
３週（２１日目、矢印によって示す）において、他眼を注射によって０．５ｍｇのラニビ
ズマブで処置した。６週（４２日目、矢印によって示す）において、処置された眼を０．
５ｍｇのラニビズマブで処置した。図５にみられるように、他眼の中心窩厚みは４週（２
８日目）までは有意に低下した（３５０μｍ）。その結果、２１日目〜２８日目において
、研究眼においてＣＦＴの顕著な低下があった（ほぼ２５０μｍ）。図５で見られるよう
に、次のモニタリング点の６週までに、全身的に受けたラニビズマブの効果はもはや存在
せず、ＣＦＴはほぼ７７５μｍに戻った。６週において、研究眼を０．５ｍｇのラニビズ
マブの硝子体内注射で処置した。図５に示されるように、８週までに、ほぼ５００μｍの
ＣＦＴの総じての低下があり、ここに、対象眼のＣＦＴはほぼ２２５μｍであった。ラニ
ビズマブ注射後１カ月におけるＣＦＴの平均変化がほぼ１６０ｍｍであった図１に示され
た研究と比較して、組み合わせ開示方法は、ラニビズマブ注射に続いて２〜４週間におい
て、実質的により大きな低下を提供した。
【０７４２】
図６は単一の患者の結果を表す。より大きな中心窩厚みを有する眼を研究眼として選択
した。患者には１日目から５ｍｇの４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボ
ニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チ
アゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸を毎日２回皮下的に与えた。４週
（２８日目、矢印によって示す）、他眼は２ｍｇのアフリベルセプトで救済した。救済の
後、他眼はほぼ４００μｍのＣＦＴ低下を有した。６週（４２日目、矢印によって示す）
において、研究眼を２ｍｇのアフリベルセプトで救済した。救済の後、研究眼はほぼ３０
０μｍのＣＦＴ低下を有した。ラニビズマブプロトコルについて記載された結果とは異な
り、他眼に対する全身送達アフリベルセプトの証拠はなかった。研究の開始から、各々、
ほぼ３００μｍおよび２８０μｍの研究眼および非処置眼におけるＣＦＴの低下があった
。
【０７４３】
図７は、活性な対照、アフリベルセプト（ＥｙｌｅａＴＭ）、４−｛（Ｓ）−２−［（
Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−
（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸、お
よびアフリベルセプトおよび４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルア
ミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾー
ル−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の組み合わせに関する脈絡膜血管新生ネ
ズミ試験の結果をグラフで表す。眼の３つの位置におけるブルッフ（Ｂｕｒｃｈ）膜の破
壊が標準レーザー方法によって誘導された（Ｔｏｂｅ  Ｔら、“Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｉ
ｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＦＧＦ２  Ｇｅｎｅ  Ｄｏｅｓ  Ｎｏｔ  Ｐｒｅｖｅ
ｎｔ  Ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  Ｍｕｒ
ｉｎｅ  Ｍｏｄｅｌ，”  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、１５３巻、５号、（１９
９８）参照）。対照動物にはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）の眼内注射を与え、アフ
リベルセプトで処置した動物は、レーザー処置の日に一回の眼内４０μｇの薬物を受けた
。次いで、マウスを、毎日２回の皮下注射による２０ｍｇ／ｋｇの４−｛（Ｓ）−２−［
（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２
−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸、
または毎日２回のＰＢＳ注射のいずれかで処置した。これはマウスの４つの群を生じた；
眼内および皮下ＰＢＳで処置されたネガティブ対照群、眼内アフリベルセプトおよび皮下
ＰＢＳで処置されたモノ療法群、眼内ＰＢＳおよび４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（
メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン
−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸の皮下注射で処置
されたモノ療法群、およびレーザー処置の日における４０μｇの薬物の一回の眼内注射お
よび１日２回の２０ｍｇ／ｋｇ皮下注射を受けている組み合わせ療法群。
【０７４４】
図８Ａ〜Ｄは、ＦＩＴＣ標識Ｇｒｉｆｆｏｎｉａ  ｓｉｍｐｌｉｃｉｆｏｌｉａ（ＧＳ
Ａ）で染色された切出した脈絡膜組織の平坦なスライドを示す。脈絡膜新生血管の程度は
、対照試料図８Ａにおいて明らかである。図８Ｂは、アフリベルセプトで処置された動物
の脈絡膜組織における血管新生の程度を表し、図８Ｃは、開示されたＴｉｅ−２シグナリ
ング増強剤で処置された動物を表し、図８Ｄは、アフリベルセプトおよび４−｛（Ｓ）−
２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２
−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミ
ン酸の組み合わせ療法を有する動物に存在する血管新生の程度を表す。
【０７４５】
実施例３６
開示の化合物の溶解性
水中の化合物（４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３
−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イ
ル］エチル｝フェニルスルファミン酸）、ＨＰβＣＤ、ポロキサマー４０７、およびスル
ホブチルエーテル−β−シクロデキストリンの室温水溶解性（ｍｇ／ｍＬ）を表ＸＸＶＩ
Ｉに記載する。試験化合物についての生理食塩水中での溶解性は、恐らくは、共通イオン
効果により低下する。試験された全ての可溶化剤は、試験化合物の水溶解性において良好
な改良をもたらした。
【表２７】
2019218370.tif 000527
【０７４６】
ＨＰβＣＤおよびＰＥＧ４００の混合物における試験化合物の溶解性（ｍｇ／ｍＬ）を
表ＸＸＶＩＩＩに示す。ＨＰβＣＤまたはＰＥＧ４００任意の使用により、個々に、溶解
性の増加がもたらされた。しかしながら、試験化合物およびＨＰβＣＤの混合物へのＰＥ
Ｇ４００の添加は溶解性の衰えを引き起こし、溶解性はＰＥＧ４００の量に逆比例する。
【表２８】
2019218370.tif 000528
【０７４７】
表ＸＸＩＸは、調製され、５０℃において１カ月を通じて化学的に安定であり、かつ５
℃において、雰囲気温度において、および５０℃において物理的に安定であることが示さ
れた、示された溶媒での前記試験化合物の水性溶液製剤を含む。該製剤はｐＨ４を超える
ｐＨ値でより安定である。製剤についての目標ｐＨ範囲はｐＨ７＋／−０．５ｐＨ単位で
ある。
【表２９】
2019218370.tif 000529
【０７４８】
表ＸＸＸは、変化させる濃度のＨＰβＣＤを含む２つの化合物の溶解性（ｍｇ／ｍＬ）
を示す。表ＸＸＸは、２５％ＨＰβＣＤが、純水中のそれらの溶解性と比較した場合に、
試験化合物の溶解性のほぼ２倍であることを示す。
【表３０】
2019218370.tif 000530
【０７４９】
薬物動態および薬力学測定
実施例３７
ヒト試験対象における血漿中濃度
図９は、糖尿病性黄斑浮腫に罹った患者での反復投与用量漸増（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａ
ｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｄｏｓｅ）研究における、各々、１４日目での、５ｍｇ、１５ｍｇ、
２２．５ｍｇ、または３０ｍｇの試験化合物の単回用量後における経時的な平均血漿中濃
度を示す。濃度時間曲線は、迅速なＴｍａｘ（範囲０．２〜１．０時間）および短い排出
半減期（範囲０．６〜１．５時間）を持つ試験化合物の迅速な吸収および排出と合致する
。総じての暴露は、ほぼ４０〜４３０ｎｇ／ｍｌの範囲のＣｍａｘおよび５〜３０ｍｇ用
量におけるほぼ７０−９２０ｎｇ・時間／ｍｌの範囲のＡＵＣと比例する近似的な用量で
あった。
【０７５０】
実施例３８
第１Ｂ／２Ａ相臨床試験
２８日目の薬物動態および薬力学効果を評価するための１Ｂ／２Ａ相非盲検反復投与用
量漸増コホート研究は、広範性糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）に罹った対象において皮下用
量の４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプ
ロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝
フェニルスルファミン酸（薬物）を反復する。
【０７５１】
本研究の狙いは、スペクトルドメイン−光学干渉断層撮影（ＳＤ−ＯＣＴ）によって測
定された中心部分視野平均厚み≧３２５μｍを持つ窩の中心に関連するＤＭＥに罹った患
者において耐容能、安全性、効能および薬物動態および薬力学を評価することであった。
【０７５２】
２４人の患者に、各々、５、１５、２２．５または３０ｍｇのＢＩＤにて、４つの別々
のコホートで、上昇させる用量の試験化合物を２８日間毎日２回（ＢＩＤ）投与した。
【０７５３】
薬物は復元用バイアル中の凍結乾燥粉末として供給された。各バイアルは１００ｍｇの
薬物および２５０ｍｇのＨＰβＣＤを含有した。コホート１については滅菌５％デキスト
ロースで（５ｍｇ  ＢＩＤ）、およびコホート２、３および４については５％ＨＰβＣＤ
／１％デキストロースを含有する滅菌希釈剤（１５ｍｇ、２２．５ｍｇおよび３０ｍｇの
ＢＩＤ）でバイアルを復元した。
【０７５４】
コホート１（５ｍｇのＢＩＤ）および２（１５ｍｇのＢＩＤ）では、各用量について投
与された容量は０．５ｍｌ（各々、１０および３０ｍｇ／ｍｌ）であり、コホート３およ
び４では、容量は０．７５ｍｌであった（各々、３０および４０ｍｇ／ｍｌ）。
【０７５５】
薬物動態プロファイリングのための血液試料は投与前（０）、１４日目での最初の用量
の投与から１５分間、１時間、２時間、３時間および４時間後に採取した。
【０７５６】
血漿中薬物濃度は有効なＬＣ／ＭＳ−ＭＳ方法で決定した。薬物動態（ＰＫ）パラメー
タは、標準非区画方法を用いて決定し、およびＣｍａｘ、ＡＵＣ最後（最後は時刻０から
最後の定量可能な時点まで）、ＡＵＣ無限はｌｏｇ−変換データを用いて統計学的に分析
した。用量比例９０％信頼区間が平均から計算された。
【０７５７】
ＰＫ／ＰＤパラメータデータおよび統計学的分析を表ＸＸＸＩ〜ＸＸＸＶ（１４日目）
に記載する。図９は、１４日目についての経時的な薬物の血漿中濃度を示す。
【０７５８】
１４日目ＰＫ／ＰＤパラメータ
【表３１】
2019218370.tif 000531
【０７５９】
【表３２】
2019218370.tif 000532
【０７６０】
【表３３】
2019218370.tif 000533
【０７６１】
【表３４】
2019218370.tif 000534
【０７６２】
【表３５】
2019218370.tif 000535
【０７６３】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均Ｃｍａｘが、単回用量のＨＰＴＰ−β阻害剤の
ヒトへの投与後に、８０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内にある医薬組成物を
提供する。
【０７６４】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均ＡＵＣ最後が、単回用量のＨＰＴＰ−β阻害剤
のヒトへの投与後に、１００ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ最後の７０％〜１３０％内にある
医薬組成物を提供する。
【０７６５】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均ＡＵＣ最後が、単回用量のＨＰＴＰ−β阻害剤
のヒトへの投与後に、１００ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ無限の７０％〜１３０％内にある
医薬組成物を提供する。
【０７６６】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均ｔ１／２が、単回用量のＨＰＴＰ−β阻害剤の
ヒトへの投与後に、１時間のｔ１／２の７０％〜１３０％内にある医薬組成物を提供する
。
【０７６７】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均Ｃｍａｘが、単回用量のＨＰＴＰ−β阻害剤の
ヒトへの投与後に、８０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内にあり；およびＨＰ
ＴＰ−β阻害剤の平均ＡＵＣ最後が、単回用量のＨＰＴＰ−β阻害剤のヒトへの投与後に
、１００ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ最後の７０％〜１３０％内にある医薬組成物を提供す
る。
【０７６８】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均Ｃｍａｘが、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、８０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内にあり；およびＨＰ
ＴＰ−β阻害剤の平均ＡＵＣ最後が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に
、１００ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ無限の７０％〜１３０％内にある医薬組成物を提供す
る。
【０７６９】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均Ｃｍａｘが、ＨＰＴＰ−βの単回用量のヒトへ
の投与後に、８０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内にあり；およびＨＰＴＰ−
β阻害剤の平均ｔ１／２が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に、１時間
のｔ１／２の７０％〜１３０％内にある医薬組成物を提供する。
【０７７０】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均ＣｍａｘがＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒ
トへの投与後に、１５０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内である医薬組成物を
提供する。
【０７７１】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−ベータの平均ＡＵＣ最後が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、２１７ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ最後の７０％〜１３０％内にある医
薬組成物を提供する。
【０７７２】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均ＡＵＣ最後が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量
のヒトへの投与後に、２５５ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ無限の７０％〜１３０％内にある
医薬組成物を提供する。
【０７７３】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均ＣｍａｘがＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒ
トへの投与後に、１５０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内にあり；およびＨＰ
ＴＰ−β阻害剤の平均ＡＵＣ最後が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に
、２１７ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ最後の７０％〜１３０％内にある医薬組成物を提供す
る。
【０７７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均Ｃｍａｘが、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、１５０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内にあり；ＨＰＴＰ
−β阻害剤の平均ＡＵＣ最後が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に、２
５５ｎｇ／時間／ｍｌのＡＵＣ無限の７０％〜１３０％内にある医薬組成物を提供する。
【０７７５】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均ＣｍａｘがＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒ
トへの投与後に、１５０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内にあり；およびＨＰ
ＴＰ−β阻害剤の平均ｔ１／２がＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に、１
時間のｔ１／２の７０％〜１３０％内にある医薬組成物を提供する。
【０７７６】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均Ｃｍａｘが、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、２４０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内にある医薬組成物
を提供する。
【０７７７】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均ＡＵＣ最後が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量
のヒトへの投与後に、４４０ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ最後の７０％〜１３０％内にある
医薬組成物を提供する。
【０７７８】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均ＡＵＣ最後が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量
のヒトへの投与後に、５００ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ無限の７０％〜１３０％内にある
医薬組成物を提供する。
【０７７９】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均Ｃｍａｘが、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、２４０ｎｇ・ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内にあり；およびＨ
ＰＴＰ−β阻害剤の平均ＡＵＣ最後が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後
に、４４０ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ最後の７０％〜１３０％内にある医薬組成物を提供
する。
【０７８０】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均ＣｍａｘがＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒ
トへの投与後に、２４０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内にあり；ＨＰＴＰ−
β阻害剤の平均ＡＵＣ最後が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に、５０
０ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ無限の７０％〜１３０％内にある医薬組成物を提供する。
【０７８１】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均ＣｍａｘがＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒ
トへの投与後に、２４０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内にあり；およびＨＰ
ＴＰ−β阻害剤の平均ｔ１／２が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に、
１時間のｔ１／２の７０％〜１３０％内にある医薬組成物を提供する。
【０７８２】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均Ｃｍａｘが、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、３００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内にある医薬組成物
を提供する。
【０７８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均ＡＵＣ最後が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量
のヒトへの投与後に、６４０ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ最後の７０％〜１３０％内にある
医薬組成物を提供する。
【０７８４】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均ＡＵＣ最後が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量
のヒトへの投与後に、８３０ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ無限の７０％〜１３０％内にある
医薬組成物を提供する。
【０７８５】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均Ｃｍａｘが、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、３００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内にあり；およびＨ
ＰＴＰ−βの平均ＡＵＣ最後が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に、６
４０ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ最後の７０％〜１３０％内にある医薬組成物を提供する。
【０７８６】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均Ｃｍａｘが、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、３００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内にあり；およびＨ
ＰＴＰ−β阻害剤の平均ＡＵＣ最後が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後
に、８３０ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣ無限の７０％〜１３０％内にある医薬組成物を提供
する。
【０７８７】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＰＴＰ−β阻害剤および２−ヒドロキシプ
ロピル−β−シクロデキストリンを含む組成物の皮下送達用の単位投与形態である医薬組
成物であって、ＨＰＴＰ−β阻害剤の平均Ｃｍａｘが、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量の
ヒトへの投与後に、３００ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘの７０％〜１３０％内にあり；およびＨ
ＰＴＰ−β阻害剤の平均ｔ１／２が、ＨＰＴＰ−β阻害剤の単回用量のヒトへの投与後に
、１時間のｔ１／２の７０％〜１３０％内にある医薬組成物を提供する。
【０７８８】
いくつかの実施形態において、ＨＰＴＰ−β阻害剤は４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２
−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフ
ェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸である。
【０７８９】
いくつかの実施形態において、ＨＰＴＰ−β阻害剤は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−
２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−エチル
チアゾール−２−イル］エチル｝フェニル）スルファミン酸である。
【０７９０】
いくつかの実施形態において、ＨＰＴＰ−β阻害剤は、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−
２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチル
チアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸である。
【０７９１】
いくつかの実施形態において、ＨＰＴＰ−β阻害剤は、（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）
−２−（（メトキシカルボニル）アミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−
（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニル）スルファミン酸で
ある。
【０７９２】
用量は、本明細書中に記載されたように、所望のまたは有効な血液プロフィールのよう
な所望の薬物動態または薬力学プロフィールを達成するように変調することができる。
【０７９３】
薬物動態および薬力学データは、種々の実験技術によって得ることができる。特別な組
成物を記載する適切な薬物動態および薬力学プロフィール成分は、ヒト対象における薬物
代謝の変動のため変化し得る。薬物動態および薬力学プロフィールは、対象の群の平均パ
ラメータの決定に基づくことができる。対象の群は、代表的平均を決定するのに適した任
意の合理的な数の対象、例えば、５の対照、１０の対象、１５の対象、２０の対象、２５
の対象、３０の対象、３５の対象またはそれを超える対象を含む。平均は、例えば、測定
された各パラメータについての全ての対象の測定の平均を計算することによって決定され
る。用量は、本明細書中に記載されたように、所望のまたは有効な血液プロフィールのよ
うな、所望の薬物動態または薬力学プロフィールを達成するように変調することができる
。
【０７９４】
薬力学パラメータは、本発明の組成物を記載するのに適したいずれのパラメータでもあ
り得る。例えば、薬力学プロフィールは、例えば、約ゼロ分、約１分、約２分、約３分、
約４分、約５分、約６分、約７分、約８分、約９分、約１０分、約、１１分、約１２分、
約１３分、約１４分、約１５分、約１６分、約１７分、約１８分、約１９分、約２０分、
約２１分、約２２分、約２３分、約２４分、約２５分、約２６分、約２７分、約２８分、
約２９分、約３０分、約３１分、約３２分、約３３分、約３４分、約３５分、約３６分、
約３７分、約３８分、約３９分、約４０分、約４１分、約４２分、約４３分、約４４分、
約４５分、約４６分、約４７分、約４８分、約４９分、約５０分、約５１分、約５２分、
約５３分、約５４分、約５５分、約５６分、約５７分、約５８分、約５９分、約６０分、
約ゼロ時間、約０．５時間、約１時間、約１．５時間、約２時間、約２．５時間、約３時
間、約３．５時間、約４時間、約４．５時間、約５時間、約５．５時間、約６時間、約６
．５時間、約７時間、約７．５時間、約８時間、約８．５時間、約９時間、約９．５時間
、約１０時間、約１０．５時間、約１１時間、約１１．５時間、約１２時間、約１２．５
時間、約１３時間、約１３．５時間、約１４時間、約１４．５時間、約１５時間、約１５
．５時間、約１６時間、約１６．５時間、約１７時間、約１７．５時間、約１８時間、約
１８．５時間、約１９時間、約１９．５時間、約２０時間、約２０．５時間、約２１時間
、約２１．５時間、約２２時間、約２２．５時間、約２３時間、約２３．５時間、または
約２４時間の投与後の時点に得ることができる。
【０７９５】
薬物動態パラメータは、化合物を記載するのに適したいずれのパラメータでもり得る。
Ｃｍａｘは、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ以上；約５ｎｇ／ｍＬ以上；約１０ｎｇ／ｍＬ以上
；約１５ｎｇ／ｍＬ以上；約２０ｎｇ／ｍＬ以上；約２５ｎｇ／ｍＬ以上；約５０ｎｇ／
ｍＬ以上；約７５ｎｇ／ｍＬ以上；約１００ｎｇ／ｍＬ以上；約２００ｎｇ／ｍＬ以上；
約３００ｎｇ／ｍＬ以上；約４００ｎｇ／ｍＬ以上；約５００ｎｇ／ｍＬ以上；約６００
ｎｇ／ｍＬ以上；約７００ｎｇ／ｍＬ以上；約８００ｎｇ／ｍＬ以上；約９００ｎｇ／ｍ
Ｌ以上；約１０００ｎｇ／ｍＬ以上；約１２５０ｎｇ／ｍＬ以上；約１５００ｎｇ／ｍＬ
以上；約１７５０ｎｇ／ｍＬ以上；約２０００ｎｇ／ｍＬ以上；または本明細書中に記載
された化合物の薬物動態プロフィールを記載するのに適切な任意の他のＣｍａｘであり得
る。該Ｃｍａｘは、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ
〜約４，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約４，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ
〜約３，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約３，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ
〜約２，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ
〜約１，５００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１，０００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ
〜約９００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約７０
０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／
ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約４５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ；約
１ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／
ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約
１５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１２５ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎ
ｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約９０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ；約
１ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ
〜約５０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ
／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約２０ｎｇ／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ；約１
ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約４，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ
／ｍＬ〜約３，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ／ｍＬ；約１０
ｎｇ／ｍＬ〜約１，５００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約１，０００ｎｇ／ｍＬ；約
１０ｎｇ／ｍＬ〜約９００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約８００ｎｇ／ｍＬ；約１０
ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約６００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ
／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍ
Ｌ〜約３００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜
約１００ｎｇ／ｍＬ；約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ；約２５ｎｇ／ｍＬ〜約５０
０ｎｇ／ｍＬ；約２５ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ；約５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎ
ｇ／ｍＬ；約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ
／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ
／ｍＬ；または約１００ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【０７９６】
本明細書中に記載された化合物のＴｍａｘは、例えば、約０．５時間以下、約１時間以
下、約１．５時間以下、約２時間以下、約２．５時間以下、約３時間以下、約３．５時間
以下、約４時間以下、約４．５時間以下、約５時間以下、または本明細書中に記載された
化合物の薬物動態プロフィールを記載するのに適した任意の他のＴｍａｘであり得る。該
Ｔｍａｘは、例えば、約０．１時間〜約２４時間；約０．１時間〜約０．５時間；約０．
５時間〜約１時間；約１時間〜約１．５時間；約１．５時間〜約２時間；約２時間〜約２
．５時間；約２．５時間〜約３時間；約３時間〜約３．５時間；約３．５時間〜約４時間
；約４時間〜約４．５時間；約４．５時間〜約５時間；約５時間〜約５．５時間；約５．
５時間〜約６時間；約６時間〜約６．５時間；約６．５時間〜約７時間；約７時間〜約７
．５時間；約７．５時間〜約８時間；約８時間〜約８．５時間；約８．５時間〜約９時間
；約９時間〜約９．５時間；約９．５時間〜約１０時間；約１０時間〜約１０．５時間；
約１０．５時間〜約１１時間；約１１時間〜約１１．５時間；約１１．５時間〜約１２時
間；約１２時間〜約１２．５時間；約１２．５時間〜約１３時間；約１３時間〜約１３．
５時間；約１３．５時間〜約１４時間；約１４時間〜約１４．５時間；約１４．５時間〜
約１５時間；約１５時間〜約１５．５時間；約１５．５時間〜約１６時間；約１６時間〜
約１６．５時間；約１６．５時間〜約１７時間；約１７時間〜約１７．５時間；約１７．
５時間〜約１８時間；約１８時間〜約１８．５時間；約１８．５時間〜約１９時間；約１
９時間〜約１９．５時間；約１９．５時間〜約２０時間；約２０時間〜約２０．５時間；
約２０．５時間〜約２１時間；約２１時間〜約２１．５時間；約２１．５時間〜約２２時
間；約２２時間〜約２２．５時間；約２２．５時間〜約２３時間；約２３時間〜約２３．
５時間；または約２３．５時間〜約２４時間であり得る。
【０７９７】
本明細書中に記載された化合物のＡＵＣ（０−無限）またはＡＵＣ（最後）は、例えば
、約１ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約５ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１０ｎｇ・時間／ｍＬ以上
、約２０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約３０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約４０ｎｇ・時間／ｍＬ
以上、約５０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１５０ｎｇ・時
間／ｍＬ以上、約２００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約２５０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約３０
０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約３５０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約４００ｎｇ・時間／ｍＬ以
上、約４５０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約５００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約６００ｎｇ・時
間／ｍＬ以上、約７００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約８００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約９０
０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１２５０ｎｇ・時間／ｍ
Ｌ以上、約１５００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１７５０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約２００
０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約２５００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約３０００ｎｇ・時間／ｍ
Ｌ以上、約３５００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約４０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約５００
０ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約６０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約７０００ｎｇ・時間／ｍ
Ｌ以上、約８０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約９０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、約１０，
０００ｎｇ・時間／ｍＬ以上、または本明細書中に記載された化合物の薬物動態プロフィ
ールを記載するのに適した任意の他のＡＵＣ（０−無限）であり得る。化合物のＡＵＣ（
０−無限）は、例えば、約１ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１０，０００ｎｇ・時間／ｍＬ；約１
ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１０ｎｇ・時間／ｍＬ；約１０ｎｇ・時間／ｍＬ〜約２５ｎｇ・時
間／ｍＬ；約２５ｎｇ・時間／ｍＬ〜約５０ｎｇ・時間／ｍＬ；約５０ｎｇ・時間／ｍＬ
〜約１００ｎｇ・時間／ｍＬ；約１００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約２００ｎｇ・時間／ｍＬ；
約２００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約３００ｎｇ・時間／ｍＬ；約３００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約
４００ｎｇ・時間／ｍＬ；約４００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約５００ｎｇ・時間／ｍＬ；約５
００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約６００ｎｇ・時間／ｍＬ；約６００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約７０
０ｎｇ・時間／ｍＬ；約７００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約８００ｎｇ・時間／ｍＬ；約８００
ｎｇ・時間／ｍＬ〜約９００ｎｇ・時間／ｍＬ；約９００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１，００
０ｎｇ・時間／ｍＬ；約１，０００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１，２５０ｎｇ・時間／ｍＬ；
約１，２５０ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；約１，５００ｎｇ・時
間／ｍＬ〜約１，７５０ｎｇ・時間／ｍＬ；約１，７５０ｎｇ・時間／ｍＬ〜約２，００
０ｎｇ・時間／ｍＬ；約２，０００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約２，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；
約２，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約３，０００ｎｇ・時間／ｍＬ；約３，０００ｎｇ・時
間／ｍＬ〜約３，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；約３，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約４，００
０ｎｇ・時間／ｍＬ；約４，０００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約４，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；
約４，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約５，０００ｎｇ・時間／ｍＬ；約５，０００ｎｇ・時
間／ｍＬ〜約５，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；約５，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約６，００
０ｎｇ・時間／ｍＬ；約６，０００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約６，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；
約６，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約７，０００ｎｇ・時間／ｍＬ；約７，０００ｎｇ・時
間／ｍＬ〜約７，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；約７，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約８，００
０ｎｇ・時間／ｍＬ；約８，０００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約８，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；
約８，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約９，０００ｎｇ・時間／ｍＬ；約９，０００ｎｇ・時
間／ｍＬ〜約９，５００ｎｇ・時間／ｍＬ；または約９，５００ｎｇ・時間／ｍＬ〜約１
０，０００ｎｇ・時間／ｍＬであり得る。
【０７９８】
本明細書中に記載された化合物の血漿中濃度は、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ以上、約５ｎ
ｇ／ｍＬ以上、約１０ｎｇ／ｍＬ以上、約１５ｎｇ／ｍＬ以上、約２０ｎｇ／ｍＬ以上、
約２５ｎｇ／ｍＬ以上、約５０ｎｇ／ｍＬ以上、約７５ｎｇ／ｍＬ以上、約１００ｎｇ／
ｍＬ以上、約１５０ｎｇ／ｍＬ以上、約２００ｎｇ／ｍＬ以上、約３００ｎｇ／ｍＬ以上
、約４００ｎｇ／ｍＬ以上、約５００ｎｇ／ｍＬ以上、約６００ｎｇ／ｍＬ以上、約７０
０ｎｇ／ｍＬ以上、約８００ｎｇ／ｍＬ以上、約９００ｎｇ／ｍＬ以上、約１０００ｎｇ
／ｍＬ以上、約１２００ｎｇ／ｍＬ以上，または本明細書中に記載された化合物の任意の
他の血漿中濃度であり得る。血漿中濃度は、例えば、約１ｎｇ／ｍＬ〜約２，０００ｎｇ
／ｍＬ；約１ｎｇ／ｍＬ〜約５ｎｇ／ｍＬ；約５ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬ；約１０
ｎｇ／ｍＬ〜約２５ｎｇ／ｍＬ；約２５ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬ；約５０ｎｇ／ｍ
Ｌ〜約７５ｎｇ／ｍＬ；約７５ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬ；約１００ｎｇ／ｍＬ〜
約１５０ｎｇ／ｍＬ；約１５０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬ；約２００ｎｇ／ｍＬ〜
約２５０ｎｇ／ｍＬ；約２５０ｎｇ／ｍＬ〜約３００ｎｇ／ｍＬ；約３００ｎｇ／ｍＬ〜
約３５０ｎｇ／ｍＬ；約３５０ｎｇ／ｍＬ〜約４００ｎｇ／ｍＬ；約４００ｎｇ／ｍＬ〜
約４５０ｎｇ／ｍＬ；約４５０ｎｇ／ｍＬ〜約５００ｎｇ／ｍＬ；約５００ｎｇ／ｍＬ〜
約６００ｎｇ／ｍＬ；約６００ｎｇ／ｍＬ〜約７００ｎｇ／ｍＬ；約７００ｎｇ／ｍＬ〜
約８００ｎｇ／ｍＬ；約８００ｎｇ／ｍＬ〜約９００ｎｇ／ｍＬ；約９００ｎｇ／ｍＬ〜
約１，０００ｎｇ／ｍＬ；約１，０００ｎｇ／ｍＬ〜約１，１００ｎｇ／ｍＬ；約１，１
００ｎｇ／ｍＬ〜約１，２００ｎｇ／ｍＬ；約１，２００ｎｇ／ｍＬ〜約１，３００ｎｇ
／ｍＬ；約１，３００ｎｇ／ｍＬ〜約１，４００ｎｇ／ｍＬ；約１，４００ｎｇ／ｍＬ〜
約１，５００ｎｇ／ｍＬ；約１，５００ｎｇ／ｍＬ〜約１，６００ｎｇ／ｍＬ；約１，６
００ｎｇ／ｍＬ〜約１，７００ｎｇ／ｍＬ；約１，７００ｎｇ／ｍＬ〜約１，８００ｎｇ
／ｍＬ；約１，８００ｎｇ／ｍＬ〜約１，９００ｎｇ／ｍＬ；または約１，９００ｎｇ／
ｍＬ〜約２，０００ｎｇ／ｍＬであり得る。
【０７９９】
薬力学パラメータは、開示の組成物を記載するのに適したいずれのパラメータでもあり
得る。例えば、薬力学プロフィールは、腫瘍細胞系または異種移植片研究における腫瘍細
胞についての生存性表現型の減少または腫瘍サイズの低下、例えば、約２４時間、約４８
時間、約７２時間、または１週間を呈することができる。
【０８００】
本発明の方法によって投与される化合物について計算することができる薬力学および薬
物動態パラメータの非限定的例としては：ａ）用量Ｄとして表すことができる投与された
薬物の量；ｂ）τとして表すことができる投与間隔；ｃ）分布Ｖｄの容量として表すこと
ができる、薬物が分布した見掛けの容量、ここにＶｄ＝Ｄ／Ｃ０；ｄ）濃度Ｃ０またはＣ
ｓｓとして表すことができる血漿の所与の容量中の薬物の量、ここに、Ｃ０またはＣｓｓ
＝Ｄ／Ｖｄであり、複数の試料にわたっての平均血漿中濃度として表すことができる；ｅ
）薬物の半減期ｔ１／２、ここに、ｔ１／２＝ｌｎ（２）／ｋｅ；ｆ）体から薬物が除去
される速度ｋｅ、ここに、ｋｅ＝ｌｎ（２）／ｔ１／２＝ＣＬ／Ｖｄ；ｇ）方程式Ｋｉｎ
をバランスさせるのに必要な注入の速度、ここに、Ｋｉｎ＝Ｃｓｓ，ＣＬ；ｈ）ＡＵＣ０
−∞として表すことができる、単回用量の投与後における濃度−時間曲線の積分、ここに
、ＡＵＣτ，ｓｓとして表すことができる
【化２９５−２】
2019218370.tif 000536
または定常状態、ここに、ｆ＝
【化２９５−３】
2019218370.tif 000537
；ｉ）ＣＬ（クリアランス）として表すことができる、単位時間当たりの薬物が除去され
た血漿の容量、ここに、ＣＬ＝Ｖｄ・ｋｅ＝Ｄ／ＡＵＣ；ｊ）ｆとして表すことができる
、薬物の全身的に利用可能な分率、ここに
【化２９５−４】
2019218370.tif 000538
；ｋ）投与後の薬物のピーク血漿中濃度Ｃｍａｘ；ｌ）薬物がＣｍａｘに到達するのに要
した時間、ｔｍａｘ；ｍ）次の用量が投与される前に薬物が到達する最低濃度Ｃｍｉｎ；
およびｎ）％ＰＴＦ＝
【化２９５−５】
2019218370.tif 000539
によって表すことができる、１投与間隔内のピークトラフ変動、ここに、Ｃａｖ，ｓｓ＝
【化２９５−６】
2019218370.tif 000540
が挙げられる。
【０８０１】
実施形態
以下に示すのは実例となる実施形態である。
実施形態Ａ１。症状の処置を必要とする対象において症状を処置する方法であって、該方
法が、該対象に治療有効量のＴｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容さ
れ得る塩、および該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
の溶解性を該薬剤が不存在下における溶解性と比較して増加させる薬剤を投与することを
含む、方法。
実施形態Ａ２。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩がＨ
ＰＴＰ−ベータに結合する、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ３。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩がＨ
ＰＴＰ−ベータを阻害する、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ４。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩がホ
スフェート模倣物である、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ５。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物がアミノ酸骨格を含む、実施形態Ａ１に
記載の方法。
実施形態Ａ６。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物がスルファミン酸を含む、実施形態Ａ１
に記載の方法。
実施形態Ａ７。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水
溶解性を改良する該剤がポリマーを含む、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ８。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水
溶解性を改良する該剤がポリエチレングリコール部位を含む、実施形態Ａ１に記載の方法
。
実施形態Ａ９。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水
溶解性を改良する該剤がシクロデキストリン部位を含む、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ１０。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
水への溶解性を改良する該剤が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部位を
含む、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ１１。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
水への溶解性を改良する該剤がスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン部位を含
む、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ１２。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
、および該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性
を改良する該剤が非共有結合相互作用によって複合体中に保持される、実施形態Ａ１に記
載の方法。
実施形態Ａ１３。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
水への溶解性を改良する該剤が界面活性剤部位を含む、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ１４。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
溶解性を増加させる該剤が、５℃、雰囲気温度、および５０℃の各々において、水溶解性
を少なくとも１０％だけ増加させる、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ１５。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
溶解性を増加させる該剤が、水溶解性を少なくとも２５％だけ増加させる、実施形態Ａ１
に記載の方法。
実施形態Ａ１６。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
溶解性を増加させる該剤が、水溶解性を少なくとも５０％だけ増加させる、実施形態Ａ１
に記載の方法。
実施形態Ａ１７。治療有効量が約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである、実施形態Ａ１に記載
の方法。
実施形態Ａ１８。治療有効量が約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、実施形態Ａ１に記載の
方法。
実施形態Ａ１９。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
、および該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性
を改良する該剤が、単位投与形態にて共投与される、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ２０。該単位投与形態が皮下投与される、実施形態Ａ１９に記載の方法。
実施形態Ａ２１。該単位投与形態が眼に投与される、実施形態Ａ１９に記載の方法。
実施形態Ａ２２。該症状が眼症状である、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ２３。該症状が糖尿病性黄斑浮腫である、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ２４。該症状が糖尿病性網膜症である、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ２５。該症状が黄斑変性である、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ２６。該症状が血管漏出である、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ２７。該症状が癌である、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ２８。該対象がヒトである、実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ２９。該対象の視力が少なくとも５文字だけ改良される、実施形態Ａ１に記載
の方法。
実施形態Ａ３０。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が、式：
【化２９６】
2019218370.tif 000541
［式中、ａｒｙｌ１は、置換されたまたは置換されていないアリール基であり、ａｒｙｌ
２は置換されたまたは置換されていないアリール基であり、Ｘは、アルキレン、アルケニ
レン、アルキニレン、エーテル連結、アミン連結、アミド連結、エステル連結、チオエー
テル連結、カルバメート連結、カルボネート連結、ウレタン連結、スルホン連結、そのい
ずれも置換されたまたは置換されていない、または化学結合であって、ＹはＨ、アリール
、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２Ｒｇ、また
はＮＨＣＯＲｇであり、そのいずれも置換されたまたは置換されておらず、
あるいは：
【化２９７】
2019218370.tif 000542
（式中、Ｌ２は、、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、そのいずれ
も置換されたまたは置換されていない、あるいはＬが結合している窒素原子と一緒になっ
て、アミド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、またはスルホンアミド連結、または
化学結合を形成し、あるいはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのいずれかと一緒になって置
換されたまたは置換されていない環を形成し、ＲａはＨ、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ
アリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換さ
れていない、あるいはＬ２、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、置換さ
れたまたは置換されていない環を形成し、ＲｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル
、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリ
ール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されて
いない、あるいはＬ２、Ｒａ、Ｒｃ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、置換された
または置換されていない環を形成し、ＲｃはＨ、または置換されたまたは置換されていな
いアルキルであり、あるいはＬ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、
置換されたまたは置換されていない環を形成し、ＲｄはＨ、または置換されたまたは置換
されていないアルキルであり、あるいはＬ２、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれかと一緒
になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し、およびＲｇはＨ、アルキル、
アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリ
ルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換
されたまたは置換されていない）
である］
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、または双性イオンである、
実施形態Ａ１に記載の方法。
実施形態Ａ３１。ａｒｙｌ１が置換されたまたは置換されていないフェニルであり、ａｒ
ｙｌ２が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであって、Ｘがアルキレンで
ある、実施形態Ａ３０に記載の方法。
実施形態Ａ３２。ａｒｙｌ１が置換されたフェニルであり、ａｒｙｌ２が置換されたヘテ
ロアリールであって、Ｘがメチレンである、実施形態Ａ３１に記載の方法。
実施形態Ａ３３。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が、式：
【化２９８】
2019218370.tif 000543
［式中、ａｒｙｌ１はパラ置換されたフェニルであり、ａｒｙｌ２は置換されたヘテロア
リールであり、Ｘはメチレンであり、Ｌ２は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキ
ニレンであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいはＬが結合して
いる窒素原子と一緒になって、アミド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、またはス
ルホンアミド連結、または化学結合を形成し、ＲａはＨ、アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロ
アリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換さ
れていない、ＲｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール
アルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、ＲｃはＨ、または置
換されたまたは置換されていないアルキルであり、およびＲｄはＨ、または置換されたま
たは置換されていないアルキルである］
の化合物である、実施形態Ａ３２に記載の方法。
実施形態Ａ３４。ａｒｙｌ１がパラ置換されたフェニルであり、ａｒｙｌ２が置換された
チアゾール部位であり、Ｘがメチレンであり、Ｌ２が、Ｌが結合している窒素原子と一緒
になって、カルバメート連結を形成し、Ｒａが置換されたまたは置換されていないアルキ
ルであり、Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり、ＲｃがＨ
であって、ＲｄがＨである、実施形態Ａ３３に記載の方法。
実施形態Ａ３５。Ａｒｙｌ２が：
【化２９９】
2019218370.tif 000544
［式中、ＲｅはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、
アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、
チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置
換されたまたは置換されていない、およびＲｆはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボ
キシアルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基
、ウレタン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキ
ル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリール
アルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない］
である、実施形態Ａ３４に記載の方法。
実施形態Ａ３６。ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない
、ＲｆがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリール
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
リールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、実施形態Ａ３
５に記載の方法。
実施形態Ａ３７。ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、またはアルコキシ基
であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、Ｒｆが、アルキル、アリール
、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そのいずれも置換されたまたは置換さ
れていない、実施形態Ａ３５に記載の方法。
実施形態Ａ３８。ａｒｙｌ１が４−フェニルスルファミン酸であり、Ｒａが置換されたま
たは置換されていないアルキルであり、Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリー
ルアルキルであり、ＲｅがＨであり；およびＲｆがヘテロアリールである、実施形態Ａ３
５に記載の方法。
実施形態Ａ３９。該化合物が：
【化３００】
2019218370.tif 000545
である、実施形態Ａ３０に記載の方法。
実施形態Ａ４０。該化合物が：
【化３０１】
2019218370.tif 000546
である実施形態Ａ３０に記載の方法。
実施例Ａ４１．ａｒｙｌ１が４−フェニルスルファミン酸であり、Ｒａが置換されたまた
は置換されていないアルキルであり、Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリール
アルキルであり、ＲｅがＨであり；およびＲｆがアルキルである、実施形態Ａ３５に記載
の方法。
実施形態Ａ４２。該化合物が：
【化３０２】
2019218370.tif 000547
である、実施形態Ａ３０に記載の方法。
実施形態Ａ４３。該化合物が：
【化３０３】
2019218370.tif 000548
である、実施形態Ａ３２に記載の方法。
実施形態Ａ４４。Ａｒｙｌ２が：
【化３０４】
2019218370.tif 000549
［式中、ＲｅはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、
アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、
チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置
換されたまたは置換されていない、ＲｆはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシア
ルデヒド基、エステル基、アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレ
タン基、チオエーテル基、チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキ
ルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない］
である、実施形態Ａ３４に記載の方法。
実施形態Ａ４５。ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、
またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない
、ＲｆがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリール
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
リールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、実施形態Ａ４
４に記載の方法。
実施形態Ａ４６。ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、またはアルコキシ基
であり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、Ｒｆがアルキル、アリール、
ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そのいずれも置換されたまたは置換され
ていない、実施形態Ａ４４に記載の方法。
実施形態Ａ４７。ａｒｙｌ１が４−フェニルスルファミン酸であり、Ｒａが置換されたま
たは置換されていないアルキルであり、Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリー
ルアルキルであり、ＲｅがＨであり；およびＲｆがヘテロアリールである、実施形態Ａ４
４に記載の方法。
実施形態Ａ４８。該化合物が：
【化３０５】
2019218370.tif 000550
である、実施形態Ａ３０に記載の方法。
実施形態Ａ４９。該化合物が：
【化３０６】
2019218370.tif 000551
である、実施形態Ａ３０に記載の方法。
実施形態Ａ５０。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
水溶解性を改良する該剤が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部位を含む
、実施形態Ａ４０に記載の方法。
実施形態Ａ５１。該症状が糖尿病性黄斑浮腫である、実施形態Ａ５０に記載の方法。
実施形態Ａ５２。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
対象における血漿中濃度が、投与から約０．２５時間後に、５００ｎｇ／ｍＬ以下である
、実施形態Ａ５１に記載の方法。
実施形態Ａ５３。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
対象における血漿中濃度が、投与から約０．２５時間後に、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０
ｎｇ／ｍｌであり；投与から約１時間後に、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬであ
り；投与から約２時間後に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬであり；および投与
から約４時間後に、約０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬである、実施形態Ａ５１に記載の
方法。
実施形態Ａ５４。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
対象における血漿中濃度が、約５ｍｇの用量の投与では、投与から約０．２５時間後に、
約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約３０ｎｇ／ｍ
Ｌ〜約８０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約２時間後に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／
ｍＬであり；および投与から約４時間後に、約０ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬであり；
約１５ｍｇの用量の投与では、投与から約０．２５時間後に、約１２０ｎｇ／ｍＬ〜約１
８０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約１３０ｎｇ／ｍＬ
であり；投与から約２時間後に、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬであり；および投
与から約４時間後に、約０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬであり；約２２．５ｍｇの用量
の投与では、投与から約０．２５時間後に、約１９０ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬで
あり；投与から約１時間後に、約１７０ｎｇ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ／ｍＬであり；投与か
ら約２時間後に、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ／ｍＬであり；および投与から約４時
間後に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬであり；および約３０ｍｇの用量の投与で
は、投与から約０．２５時間後に、約２５０ｎｇ／ｍＬ〜約３３０ｎｇ／ｍＬであり；投
与から約１時間後に、約２７０ｎｇ／ｍＬ〜約３３０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約２時
間後に、約１３０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬであり；および投与から約４時間後に
、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬである、実施形態Ａ５１に記載の方法。
【０８０２】
実施形態Ｂ１。症状の処置を必要とする対象において症状を処置する方法であって、該方
法が、該対象に、治療有効量のＴｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容
され得る塩を対象に投与することを含み、ここに、該投与によって、約２５ｎｇ／ｍＬ〜
約５００ｎｇ／ｍＬの、該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得
る塩の対象における血漿中濃度をもたらす、方法。
実施形態Ｂ２。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の対
象における血漿中濃度が、投与から約０．２５時間後に、３５０ｎｇ／ｍＬ以下である、
実施形態Ｂ１に記載の方法。
実施形態Ｂ３。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の対
象における血漿中濃度が、５０ｎｇ／ｍＬよりも大きい、実施形態Ｂ２に記載の方法。
実施形態Ｂ４。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の対
象における血漿中濃度が、投与から約０．２５時間後に、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎ
ｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬであり
；投与から約２時間後に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬであり；および投与か
ら約４時間後に、約０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬである、実施形態Ｂ１に記載の方法
。
実施形態Ｂ５。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の対
象における血漿中濃度が、約５ｍｇの用量の投与では、投与から約０．２５時間後に、約
５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約３０ｎｇ／ｍＬ
〜約８０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約２時間後に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍ
Ｌであり；および投与から約４時間後に、約０ｎｇ／ｍＬ〜３０ｎｇ／ｍＬであり；約１
５ｍｇの用量の投与では、投与から約０．２５時間後に、約１２０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０
ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約１３０ｎｇ／ｍＬであ
り；投与から約２時間後に、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬであり；および投与か
ら約４時間後に、約０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬであり；約２２．５ｍｇの用量の投
与では、投与から約０．２５時間後に、約１９０ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬであり
；投与から約１時間後に、約１７０ｎｇ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約
２時間後に、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ／ｍＬであり；および投与から約４時間後
に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬであり；および約３０ｍｇの用量の投与では、
投与から約０．２５時間後に、約２５０ｎｇ／ｍＬ〜約３３０ｎｇ／ｍＬであり；投与か
ら約１時間後に、約２７０ｎｇ／ｍＬ〜約３３０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約２時間後
に、約１３０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬであり；および投与から約４時間後に、約
２５ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬである、実施形態Ｂ１に記載の方法。
実施形態Ｂ６。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩が
単位投与形態で投与され、ここに、該単位投与形態は、さらに、薬学的に許容され得る賦
形剤を含む、実施形態Ｂ１に記載の方法。
実施形態Ｂ７。該薬学的に許容され得る賦形剤がポリエチレングリコール部位を含む、実
施形態Ｂ６に記載の方法。
実施形態Ｂ８。該薬学的に許容され得る賦形剤がシクロデキストリン部位を含む、実施形
態Ｂ６に記載の方法。
実施形態Ｂ９。該薬学的に許容され得る賦形剤が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデ
キストリン部位を含む、実施形態Ｂ６に記載の方法。
実施形態Ｂ１０。該薬学的に許容され得る賦形剤がスルホブチルエーテル−β−シクロデ
キストリン部位を含む、実施形態Ｂ６に記載の方法。
実施形態Ｂ１１。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
、および該薬学的に許容され得る賦形剤が、非共有結合相互作用によって複合体中に保持
される、実施形態Ｂ６に記載の方法。
実施形態Ｂ１２。該薬学的に許容され得る賦形剤が界面活性剤部位を含む、実施形態Ｂ６
に記載の方法。
実施形態Ｂ１３。治療有効量が約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである、実施形態Ｂ１に記載
の方法。
実施形態Ｂ１４。治療有効量が約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、実施形態Ｂ１に記載の
方法。
実施形態Ｂ１５。該投与が皮下である、実施形態Ｂ１に記載の方法。
実施形態Ｂ１６。該投与が眼に対するものである、実施形態Ｂ１に記載の方法。
実施形態Ｂ１７。該症状が眼症状である実施形態Ｂ１に記載の方法
実施形態Ｂ１８。該症状が糖尿病性黄斑浮腫である、実施形態Ｂ１に記載の方法。
実施形態Ｂ１９。該症状が糖尿病性網膜症である、実施形態Ｂ１に記載の方法。
実施形態Ｂ２０。該症状が黄斑変性である、実施形態Ｂ１に記載の方法。
実施形態Ｂ２１。該症状が血管漏出である、実施形態Ｂ１に記載の方法。
実施形態Ｂ２２。該症状が癌である、実施形態Ｂ１に記載の方法。
実施形態Ｂ２３。該対象がヒトである、実施形態Ｂ１に記載の方法。
実施形態Ｂ２４。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が
ＨＰＴＰ−ベータに結合する、実施形態Ｂ１に記載の方法。
実施形態Ｂ２５。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が
ＨＰＴＰ−ベータに結合する、実施形態Ｂ１に記載の方法。
実施形態Ｂ２６。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が
ホスフェート模倣物である、実施形態Ｂ１に記載の方法。
実施形態Ｂ２７。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物がアミノ酸骨格を含む、実施形態Ｂ１
に記載の方法。
実施形態Ｂ２８。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物がスルファミン酸を含む、実施形態Ｂ
１に記載の方法。
実施形態Ｂ２９。対象の視力が少なくとも５文字だけ改良される、実施形態Ｂ１に記載の
方法。
実施形態Ｂ３０。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が：
【化３０７】
2019218370.tif 000552
またはその薬学的に許容され得る塩または双性イオンである、実施形態Ｂ９に記載の方法
。
実施形態Ｂ３１。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
対象における血漿中濃度が、投与から約０．２５時間後に、３５０ｎｇ／ｍＬ以下である
、実施形態Ｂ３０に記載の方法。
実施形態Ｂ３２。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
対象における血漿中濃度が、投与から約０．２５時間後に、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０
ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬであ
り；投与から約２時間後に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬであり；および投与
から約４時間後に、約０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬである、実施形態Ｂ３０に記載の
方法。
実施形態Ｂ３３。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
対象における血漿中濃度が、約５ｍｇの用量の投与では、投与から約０．２５時間後に、
約５０ｎｇ／ｍＬ〜約１００ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約３０ｎｇ／ｍ
Ｌ〜約８０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約２時間後に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／
ｍＬであり；および投与から約４時間後に、約０ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬであり；
約１５ｍｇの用量の投与では、投与から約０．２５時間後に、約１２０ｎｇ／ｍＬ〜約１
８０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約１３０ｎｇ／ｍＬ
であり；投与から約２時間後に、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬであり；および投
与から約４時間後に、約０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬであり；約２２．５ｍｇの用量
の投与では、投与から約０．２５時間後に、約１９０ｎｇ／ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬで
あり；投与から約１時間後に、約１７０ｎｇ／ｍＬ〜約２４０ｎｇ／ｍＬであり；投与か
ら約２時間後に、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ／ｍＬであり；および投与から約４時
間後に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬであり；および約３０ｍｇの用量の投与で
は、投与から約０．２５時間後に、約２５０ｎｇ／ｍＬ〜約３３０ｎｇ／ｍＬであり；投
与から約１時間後に、約２７０ｎｇ／ｍＬ〜約３３０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約２時
間後に、約１３０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬであり；および投与から約４時間後に
、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬである、実施形態Ｂ３０に記載の方法。
実施形態Ｂ３４。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が本明細書中に記載されたいずれかの
化合物である、いずれかの前記実施形態に記載の方法。
【０８０３】
実施形態Ｃ１。Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、お
よび当該剤の不存在下における溶解性と比較して、該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、ま
たはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を増加させる剤を含む医薬組成物。
実施形態Ｃ２。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤がポリマーを含む、実施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ３。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤がポリエチレングリコール部位を含む、実施形態Ｃ１に記載の医薬
組成物。
実施形態Ｃ４。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤がシクロデキストリン部位を含む、実施形態Ｃ１に記載の医薬組成
物。
実施形態Ｃ５。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部位を含む、
実施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ６。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤がスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン部位を含む、実
施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ７。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤が界面活性剤部位を含む、実施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ８。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤が、５℃、雰囲気温度、および５０℃の各々において、少なくとも
１０％だけ水溶解性を増加させる、実施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ９。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶
解性を増加させる該剤が、少なくとも２５％だけ溶解性を改良する、実施形態Ｃ１に記載
の医薬組成物。
実施形態Ｃ１０。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
溶解性を増加させる該剤が、少なくとも５０％だけ溶解性を改良する、実施形態Ｃ１に記
載の医薬組成物。
実施形態Ｃ１１。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の
溶解性を増加させる該剤がシクロデキストリンであって、該医薬組成物が、代替製剤のそ
れよりも大きな、該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
の溶解性を有し、ここに、該代替製剤が、該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその
薬学的に許容され得る塩；該シクロデキストリン；およびポリエチレングリコール部位を
含む、実施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ１２。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
が、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在する、実施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ１３。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
が、約０．５ｍｇ〜３０ｍｇの量で存在する、実施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ１４。該医薬組成物が約５℃にて少なくとも３０日間安定である、実施形態Ｃ
１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ１５。該医薬組成物が、約５０℃にて少なくとも３０日間安定である、実施形
態Ｃ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ１６。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
および該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を増
加させる該剤が、単位投与形態である、実施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ１７。そのための単位用量が、さらに、薬学的に許容され得る担体を含む、実
施形態Ｃ１６に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ１８。該単位投与形態が、皮下投与のために処方された、実施形態Ｃ１６に記
載の医薬組成物。
実施形態Ｃ１９。該単位投与形態が、眼への投与のために処方された、実施形態Ｃ１６に
記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ２０。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が
ＨＰＴＰ−ベータに結合する、実施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ２１。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が
ＨＰＴＰ−ベータを阻害する、実施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ２２。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が
ホスフェート模倣物である、実施形態Ｃ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ２３。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物がアミノ酸骨格を含む、実施形態Ｃ１
に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ２４。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物がスルファミン酸を含む、実施形態Ｃ
１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｃ２５。該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が本明細書中に記載されたいずれかの
化合物である、いずれかの前記実施形態に記載の医薬組成物。
【０８０４】
実施形態Ｄ１。Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩、および抗体を含む
医薬組成物。
実施形態Ｄ２。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がＨＰＴＰ−ベー
タに結合する、実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ３。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がＨＰＴＰ−ベー
タを阻害する、実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ４。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がホスフェート模
倣物である、実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ５。該Ｔｉｅ−２活性剤がアミノ酸骨格を含む、実施形態Ｄ１に記載の医薬組
成物。
実施形態Ｄ６。該Ｔｉｅ−２活性剤がスルファミン酸を含む、実施形態Ｄ１に記載の医薬
組成物。
実施形態Ｄ７。該抗体がＨＰＴＰ−ベータに結合する、実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物
。
実施形態Ｄ８。該抗体が抗ＶＥＧＦ剤である、実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ９。該抗体がラニビズマブである、実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ１０。該抗体がベバシズマブである、実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ１１。該抗体がアフリベルセプトである、実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ１２。該抗体が配列番号：１を含む、実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ１３。該抗体が配列番号：２を含む、実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ１４。該抗体が配列番号：１および：２を含む、実施形態Ｄ１に記載の医薬組
成物。
実施形態Ｄ１５。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩および該抗体が
単位投与形態であり、該単位投与形態が、さらに、薬学的に許容され得る賦形剤を含む、
実施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ１６。該薬学的に許容され得る賦形剤がポリエチレングリコール部位を含む、
実施形態Ｄ１５に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ１７。該薬学的に許容され得る賦形剤がシクロデキストリン部位を含む、実施
形態Ｄ１５に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ１８。該薬学的に許容され得る賦形剤が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン部位を含む、実施形態Ｄ１５に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ１９。該薬学的に許容され得る賦形剤がスルホブチルエーテル−β−シクロデ
キストリン部位を含む、実施形態Ｄ１５に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ２０。該Ｔｉｅ−２活性剤、またはその薬学的に許容され得る塩、および該薬
学的に許容され得る賦形剤が、非共有結合相互作用によって複合体中に保持された、実施
形態Ｄ１５に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ２１。該薬学的に許容され得る賦形剤が界面活性剤部位を含む、実施形態Ｄ１
５に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ２２。該単位投与形態が皮下投与のために処方された、実施形態Ｄ１５に記載
の医薬組成物。
実施形態Ｄ２３。該単位投与形態が眼への投与のために処方された、実施形態Ｄ１５に記
載の医薬組成物。
実施形態Ｄ２４。該Ｔｉｅ−２活性剤が約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの量で存在する、実
施形態Ｄ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ２５。該Ｔｉｅ−２活性剤が約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇの量で存在する、実施
形態Ｄ１に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ２６。該抗体が約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇの量で存在する、実施形態Ｄ１に記
載の医薬組成物。
実施形態Ｄ２７。該抗体が約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの量で存在する、実施形態Ｄ１に記載
の医薬組成物。
実施形態Ｄ２８。Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が本明細書中に記載されたいずれかの化
合物であるいずれかの前記実施形態に記載の医薬組成物。
実施形態Ｄ１。Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩、抗体、および症状
の処置におけるキットの使用についての書面による指示を含むキット。
実施形態Ｄ２。該症状が眼症状である、実施形態Ｄ１に記載のキット。
実施形態Ｄ３。該症状が眼症状である、実施形態Ｄ１に記載のキット。
実施形態Ｄ４。該症状が糖尿病性黄斑浮腫である、実施形態Ｄ１に記載のキット。
実施形態Ｄ５。該症状が糖尿病性網膜症である、実施形態Ｄ１に記載のキット。
実施形態Ｄ６。該症状が黄斑変性である、実施形態Ｄ１に記載のキット。
実施形態Ｄ７。該症状が血管漏出である、実施形態Ｄ１に記載のキット。
実施形態Ｄ８。該症状が癌である、実施形態Ｄ１に記載のキット。
実施形態Ｄ９。該指示が皮下注射による投与を記載する、実施形態Ｄ１に記載のキット。
実施形態Ｄ１０。該指示が眼への投与を記載する、実施形態Ｄ１に記載のキット。
実施形態Ｄ１１。該Ｔｉｅ−２活性剤が本明細書中に記載されたいずれかの化合物である
、いずれかの前記実施形態に記載のキット。
【０８０５】
実施形態Ｅ１。症状を処置する方法であって、症状の処置を必要とする対象に、治療有効
量のＴｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩、および治療有効量の抗体を投
与することを含む方法。
実施形態Ｅ２。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がＨＰＴＰ−ベー
タに結合する、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ３。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がＨＰＴＰ−ベー
タを阻害する、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ４。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がホスフェート模
倣物である、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ５。該Ｔｉｅ−２活性剤がアミノ酸骨格を含む、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ６。該Ｔｉｅ−２活性剤がスルファミン酸を含む、実施形態Ｅ１に記載の方法
。
実施形態Ｅ７。該抗体がＨＰＴＰ−ベータに結合する、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ８。該抗体が抗ＶＥＧＦ剤である、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ９．該抗体がラニビズマブである、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ１０。該抗体がベバシズマブである、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ１１。該抗体がアフリベルセプトである、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ１２。該抗体が配列番号：１を含む、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ１３。該抗体が配列番号：２を含む、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ１４。該抗体が配列番号：１および配列番号：２を含む、実施形態Ｅ１に記載
の方法。
実施形態Ｅ１５。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩および該抗体が
単位投与形態であり、該単位投与形態が、さらに、薬学的に許容され得る賦形剤を含む、
実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ１６。該薬学的に許容され得る賦形剤がポリエチレングリコール部位を含む、
実施形態Ｅ１５に記載の方法。
実施形態Ｅ１７。該薬学的に許容され得る賦形剤がシクロデキストリン部位を含む、実施
形態Ｅ１５に記載の方法。
実施形態Ｅ１８。該薬学的に許容され得る賦形剤が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロ
デキストリン部位を含む、実施形態Ｅ１５に記載の方法。
実施形態Ｅ１９。該薬学的に許容され得る賦形剤がスルホブチルエーテル−β−シクロデ
キストリン部位を含む、実施形態Ｅ１５に記載の方法。
実施形態Ｅ２０。該Ｔｉｅ−２活性剤、またはその薬学的に許容され得る塩および該薬学
的に許容され得る賦形剤が非共有結合相互作用によって、複合体に保持された、実施形態
Ｅ１５に記載の方法。
実施形態Ｅ２１。該薬学的に許容され得る賦形剤が界面活性剤部位を含む、実施形態Ｅ１
５に記載の方法。
実施形態Ｅ２２。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量が
約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ２３。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量が
約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ２４。該抗体の治療有効量が約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇである、実施形態Ｅ１
に記載の方法。
実施形態Ｅ２５。該抗体の治療有効量が約０．１ｍｇ〜約５ｍｇである、実施形態Ｅ１に
記載の方法。
実施形態Ｅ２６。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩の該投与が皮下
投与である、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ２７。該抗体の該投与が皮下投与である、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ２８。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩の該投与が眼に
対するものである、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ２９。該抗体の該投与が眼に対するものである、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ３０。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩および該抗体が
同時に投与される、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ３１。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩および該抗体が
順次に投与される、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ３２。該順次の投与が該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩
および該抗体の同日の投与である、実施形態Ｅ３１に記載の方法。
実施形態Ｅ３３。該順次の投与が、該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る
塩および該抗体の１カ月以内の投与である、実施形態Ｅ３１に記載の方法。
実施形態Ｅ３４。該症状が眼症状である、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ３５。該症状が糖尿病性黄斑浮腫である、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ３６。該症状が糖尿病性網膜症である、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ３７。該症状が黄斑変性である、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ３８。該症状が血管漏出である、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ３９。該症状が癌である、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ４０。該対象がヒトである、実施形態Ｅ１に記載の方法。
実施形態Ｅ４１。該対象の視力が少なくとも５文字だけ改良される、実施形態Ｅ１に記載
の方法。
実施形態Ｅ４２。該Ｔｉｅ−２活性剤が本明細書中に記載されたいずれかの化合物である
、いずれかの前記実施形態に記載の方法。
【０８０６】
実施形態Ｆ１。Ｔｉｅ−２活性剤、またはその薬学的に許容され得る塩、およびチャネル
を含む分子を含む複合体であって、該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的
に許容され得る塩が、非共有結合相互作用によって、該分子のチャネルに保持される複合
体。
実施形態Ｆ２。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がＨＰＴＰ−ベー
タに結合する、実施形態Ｆ１に記載の複合体。
実施形態Ｆ３。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がＨＰＴＰ−ベー
タを阻害する、実施形態Ｆ１に記載の複合体。
実施形態Ｆ４。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がホスフェート模
倣物である、実施形態Ｆ１に記載の複合体。
実施形態Ｆ５。該Ｔｉｅ−２活性剤がアミノ酸骨格を含む、実施形態Ｆ１に記載の複合体
。
実施形態Ｆ６。該Ｔｉｅ−２活性剤がスルファミン酸を含む、実施形態Ｆ１に記載の複合
体。
実施形態Ｆ７。チャネルを含む該分子がシクロデキストリン部位を含む、実施形態Ｆ１に
記載の複合体。
実施形態Ｆ８。チャネルを含む該分子が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン部位を含む、実施形態Ｆ１に記載の複合体。
実施形態Ｆ９。チャネルを含む該分子がスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン
部位を含む、実施形態Ｆ１に記載の複合体。
実施形態Ｆ１０。該複合体が、チャネルを含む該分子の不存在下で、該Ｔｉｅ−２活性剤
よりも水により可溶性である、実施形態Ｆ１に記載の複合体。
実施形態Ｆ１１。該Ｔｉｅ−２活性剤が本明細書中に記載されたいずれかの化合物である
、いずれかの前記実施形態に記載の複合体。
【０８０７】
実施形態Ｇ１。症状を処置する方法であって、該方法が、症状の処置を必要とする対象に
、治療有効量の、Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩およびチャネルを
含む分子を含む複合体を投与することを含み、該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許
容され得る塩が、非共有結合相互作用によって、該分子のチャネルに保持される、方法。
実施形態Ｇ２。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がＨＰＴＰ−ベー
タに結合する、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ３。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がＨＰＴＰ−ベー
タを阻害する、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ４。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩がホスフェート模
倣物である、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ５。該Ｔｉｅ−２活性剤がアミノ酸骨格を含む、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ６。該Ｔｉｅ−２活性剤がスルファミン酸を含む、実施形態Ｇ１に記載の方法
。
実施形態Ｇ７。チャネルを含む該分子がシクロデキストリン部位を含む、実施形態Ｇ１に
記載の方法。
実施形態Ｇ８。チャネルを含む該分子が２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン部位を含む、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ９。チャネルを含む該分子がスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン
部位を含む、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ１０。該複合体が、チャネルを含む該分子の不存在下で、該Ｔｉｅ−２活性剤
よりも水により溶解性である、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ１１。該複合体の該投与が皮下投与である、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ１２。該複合体の該投与が眼に対するものである、実施形態Ｇ１に記載の方法
。
実施形態Ｇ１３。該複合体が単位投与形態である、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ１４。該複合体の治療有効量が約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇである、実施形態
Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ１５。該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量が
約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇである、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ１６。該症状が眼症状である、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ１７。該症状が糖尿病性黄斑浮腫である、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ１８。該症状が糖尿病性網膜症である、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ１９。該症状が黄斑変性である、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ２０。該症状が血管漏出である、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ２１。該症状が癌である、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ２２。さらに、治療有効量の追加の治療剤を該対象に投与することを含む、実
施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ２３。該追加の治療剤が抗体である、実施形態Ｇ２２に記載の方法。
実施形態Ｇ２４。該追加の治療剤がＨＰＴＰ−ベータに結合する、実施形態Ｇ２２に記載
の方法。
実施形態Ｇ２５。該追加の治療剤が抗ＶＥＧＦ剤である、実施形態Ｇ２２に記載の方法。
実施形態Ｇ２６。該追加の治療剤がラニビズマブである、実施形態Ｇ２２に記載の方法。
実施形態Ｇ２７。該追加の治療剤がベバシズマブである、実施形態Ｇ２２に記載の方法。
実施形態Ｇ２８。該追加の治療剤がアフリベルセプトである、実施形態Ｇ２２に記載の方
法。
実施形態Ｇ２９。該追加の治療剤が配列番号：１を含む、実施形態Ｇ２２に記載の方法。
実施形態Ｇ３０。該追加の治療剤が配列番号：２を含む、実施形態Ｇ２２に記載の方法。
実施形態Ｇ３１。該追加の治療剤が配列番号：１および配列番号：２を含む、実施形態Ｇ
２２に記載の方法。
実施形態Ｇ３２。該追加の治療剤の治療有効量が約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇである、実施
形態Ｇ２２に記載の方法。
実施形態Ｇ３３。該追加の治療剤の治療有効量が約０．１ｍｇ〜約５ｍｇである、実施形
態Ｇ２２に記載の方法。
実施形態Ｇ３４。該追加の治療剤の該投与が皮下投与である、実施形態Ｇ２２に記載の方
法。
実施形態Ｇ３５。該追加の治療剤の該投与が眼に対するものである、実施形態Ｇ２２に記
載の方法。
実施形態Ｇ３６。該複合体および該追加の治療剤が同時に投与される、実施形態Ｇ２２に
記載の方法。
実施形態Ｇ３７。該複合体および該追加の治療剤が順次に投与される、実施形態Ｇ２２に
記載の方法。
実施形態Ｇ３８。該順次の投与が、該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る
塩および該抗体の同日の投与である、実施形態Ｇ３７に記載の方法。
実施形態Ｇ３９。該順次の投与が、該Ｔｉｅ−２活性剤またはその薬学的に許容され得る
塩および該抗体の１カ月以内の投与である、実施形態Ｇ３７に記載の方法。
実施形態Ｇ４０。該対象がヒトである、実施形態Ｇ１に記載の方法。
実施形態Ｇ４１。該対象の視力が、少なくとも５文字だけ改良される、実施形態Ｇ１に記
載の方法。
実施形態Ｇ４２。該Ｔｉｅ−２活性剤が本明細書中に記載されたいずれかの化合物である
、いずれかの前記実施形態に記載の方法。
【０８０８】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
症状の処置を必要とする対象において症状を処置する方法であって、該方法が、該対象に
、治療有効量のＴｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、お
よび該Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を該
薬剤が不存在下における溶解性と比較して増加させる薬剤を投与することを含む、方法。
（項２）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、ＨＰＴＰ−ベ
ータに結合する、上記項１に記載の方法。
（項３）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、ＨＰＴＰ−ベ
ータを阻害する、上記項１に記載の方法。
（項４）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩が、ホスフェート
模倣物である、上記項１に記載の方法。
（項５）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が、アミノ酸骨格を含む、上記項１に記載の方法。
（項６）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が、スルファミン酸を含む、上記項１に記載の方法。
（項７）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良
する薬剤が、ポリマーを含む、上記項１に記載の方法。
（項８）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良
する薬剤が、ポリエチレングリコール部位を含む、上記項１に記載の方法。
（項９）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良
する薬剤が、シクロデキストリン部位を含む、上記項１に記載の方法。
（項１０）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良
する薬剤が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部位を含む、上記項１に
記載の方法。
（項１１）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良
する薬剤が、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン部位を含む、上記項１に記
載の方法。
（項１２）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および前記Ｔ
ｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬
剤が、非共有結合相互作用によって、複合体に保持される、上記項１に記載の方法。
（項１３）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良
する薬剤が、界面活性剤部位を含む、上記項１に記載の方法。
（項１４）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を増加さ
せる薬剤が、５℃、雰囲気温度、および５０℃の各々において、少なくとも１０％だけ、
水溶解性を増加させる、上記項１に記載の方法。
（項１５）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を増加さ
せる薬剤が、少なくとも２５％だけ、水溶解性を増加させる、上記項１に記載の方法。
（項１６）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の溶解性を増加さ
せる活性化させる該薬剤が、少なくとも５０％だけ、水溶解性を増加させる、上記項１に
記載の方法。
（項１７）
前記治療有効量が約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである、上記項１に記載の方法。
（項１８）
前記治療有効量が約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、上記項１に記載の方法。
（項１９）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、および前記Ｔ
ｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良する薬
剤が、単位投与形態で共投与される、上記項１に記載の方法。
（項２０）
前記単位投与形態が皮下投与される、上記項１９に記載の方法。
（項２１）
前記単位投与形態が眼に投与される、上記項１９に記載の方法。
（項２２）
前記症状が眼症状である、上記項１に記載の方法。
（項２３）
前記症状が糖尿病性黄斑浮腫である、上記項１に記載の方法。
（項２４）
前記症状が糖尿病性網膜症である、上記項１に記載の方法。
（項２５）
前記症状が黄斑変性である、上記項１に記載の方法。
（項２６）
前記症状が血管漏出である、上記項１に記載の方法。
（項２７）
前記症状が癌である、上記項１に記載の方法。
（項２８）
前記対象がヒトである、上記項１に記載の方法。
（項２９）
前記対象の視力が少なくとも５文字だけ改良される、上記項１に記載の方法。
（項３０）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が式：
【化４０１】
2019218370.tif 000553
［式中、Ａｒｙｌ１は置換されたまたは置換されていないアリール基であり；Ａｒｙｌ２
は置換されたまたは置換されていないアリール基であり；Ｘは、アルキレン、アルケニレ
ン、アルキニレン、エーテル連結、アミン連結、アミド連結、エステル連結、チオエーテ
ル連結、カルバメート連結、カルボネート連結、ウレタン連結、スルホン連結であり、ぞ
のいずれも置換されたまたは置換されていない、または化学結合であり；およびＹはＨ、
アリール、ヘテロアリール、ＮＨ（アリール）、ＮＨ（ヘテロアリール）、ＮＨＳＯ２Ｒ
ｇ、またはＮＨＣＯＲｇであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、ある
いは
【化４０２】
2019218370.tif 000554
（式中、Ｌ２はアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、そのいずれも置
換されたまたは置換されていない、あるいはＬが結合している窒素原子と一緒になって、
アミド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、またはスルホンアミド連結、または化学
結合を形成するか、あるいはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、
置換されたまたは置換されていない環を形成し；ＲａはＨ、アルキル、アルケニル、アル
キニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテ
ロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換
されていない、あるいはＬ２、Ｒｂ、Ｒｃ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、置換
されたまたは置換されていない環を形成し；
ＲｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであ
り、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、あるいはＬ２、Ｒａ、Ｒｃ、およ
びＲｄのいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない環を形成し；
ＲｃはＨ、または置換されたもしくは置換されていないアルキルであるか、またはＬ２、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｄのいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない
環を形成し；
ＲｄはＨ、または置換されたもしくは置換されていないアルキルであるか、またはＬ２、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃのいずれかと一緒になって、置換されたまたは置換されていない
環を形成し；および
ＲｇはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシ
クリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであ
り、そのいずれも置換されたまたは置換されていない）
である］
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、または双性イオンである、
上記項１に記載の方法。
（項３１）
Ａｒｙｌ１が置換されたまたは置換されていないフェニルであり；
Ａｒｙｌ２が置換されたまたは置換されていないヘテロアリールであり；および
Ｘがアルキレンである、上記項３０に記載の方法。
（項３２）
Ａｒｙｌ１が置換されたフェニルであり；
Ａｒｙｌ２が置換されたヘテロアリールであり；および
Ｘがメチレンである、上記項３１に記載の方法。
（項３３）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物が、式：
【化４０３】
2019218370.tif 000555
［式中、Ａｒｙｌ１はパラ置換されたフェニルであり；
Ａｒｙｌ２は置換されたヘテロアリールであり；
Ｘはメチレンであり；
Ｌ２は、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、そのいずれも置換さ
れたまたは置換されていない、あるいはＬが結合している窒素原子と一緒になって、アミ
ド連結、カルバメート連結、ウレタン連結、またはスルホンアミド連結、または化学結合
を形成し；
ＲａはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルで
あり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；
ＲｂはＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロ
シクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルで
あり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；
ＲｃはＨ、または置換されたまたは置換されていないアルキルであり；および
ＲｄはＨ、または置換されたまたは置換されていないアルキルである］
の化合物である、上記項３２に記載の方法。
（項３４）
Ａｒｙｌ１がパラ置換されたフェニルであり；
Ａｒｙｌ２が置換されたチアゾール部位であり；
Ｘがメチレンであり；
Ｌ２が、Ｌが結合している窒素原子と一緒になって、カルバメート連結を形成し；
Ｒａが置換されたまたは置換されていないアルキルであり；
Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり；
ＲｃがＨであり；および
ＲｄがＨである、上記項３３に記載の方法。
（項３５）
Ａｒｙｌ２が：
【化４０４】
2019218370.tif 000556
［式中、
ＲｅはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン
基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエ
ステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルア
ルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換され
たまたは置換されていない；および
ＲｆはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン
基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエ
ステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルア
ルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換され
たまたは置換されていない］
である、上記項３４に記載の方法。
（項３６）
ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリ
ールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；および
ＲｆがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリール
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
リールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、上記項３５に
記載の方法。
（項３７）
ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、またはアルコキシ基であり、そのいず
れも置換されたまたは置換されていない；および
Ｒｆがアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そのいず
れも置換されたまたは置換されていない、上記項３５に記載の方法。
（項３８）
Ａｒｙｌ１が４−フェニルスルファミン酸であり；
Ｒａが置換されたまたは置換されていないアルキルであり；
Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり；
ＲｅがＨであり；および
Ｒｆがヘテロアリールである、上記項３５に記載の方法。
（項３９）
前記化合物が：
【化４０５】
2019218370.tif 000557
である、上記項３０に記載の方法。
（項４０）
前記化合物が：
【化４０６】
2019218370.tif 000558
である、上記項３０に記載の方法。
（項４１）
Ａｒｙｌ１が４−フェニルスルファミン酸であり；
Ｒａが置換されたまたは置換されていないアルキルであり；
Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり；
ＲｅがＨであり；および
Ｒｆがアルキルである、上記項３５に記載の方法。
（項４２）
前記化合物が：
【化４０７】
2019218370.tif 000559
である、上記項３０に記載の方法。
（項４３）
前記化合物が：
【化４０８】
2019218370.tif 000560
である、上記項３２に記載の方法。
（項４４）
Ａｒｙｌ２が：
【化４０９】
2019218370.tif 000561
［式中、ＲｅはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、アルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、
アミン基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、
チオエステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシク
リルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置
換されたまたは置換されていない；および
ＲｆはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
ルコキシ基、エーテル基、カルボン酸基、カルボキシアルデヒド基、エステル基、アミン
基、アミド基、カルボネート基、カルバメート基、ウレタン基、チオエーテル基、チオエ
ステル基、チオ酸基、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルア
ルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そのいずれも置換され
たまたは置換されていない］
である、上記項３４に記載の方法。
（項４５）
ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリ
ールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない；および
ＲｆがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、アルコキシ基、アリール、アリール
アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロア
リールアルキルであり、そのいずれも置換されたまたは置換されていない、上記項４４に
記載の方法。
（項４６）
ＲｅがＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル、またはアルコキシ基であり、そのいず
れも置換されたまたは置換されていない；および
Ｒｆがアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、そのいず
れも置換されたまたは置換されていない、上記項４４に記載の方法。
（項４７）
Ａｒｙｌ１が４−フェニルスルファミン酸であり；
Ｒａが置換されたまたは置換されていないアルキルであり；
Ｒｂが置換されたまたは置換されていないアリールアルキルであり；
ＲｅがＨであり；および
Ｒｆがヘテロアリールである、上記項４４に記載の方法。
（項４８）
前記化合物が：
【化４１０】
2019218370.tif 000562
である、上記項３０に記載の方法。
（項４９）
前記化合物が：
【化４１１】
2019218370.tif 000563
である、上記項３０に記載の方法。
（項５０）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の水溶解性を改良
する薬剤が、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン部位を含む、上記項４０
に記載の方法。
（項５１）
前記症状が糖尿病性黄斑浮腫である、上記項５０に記載の方法。
（項５２）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の前記対象におけ
る血漿中濃度が、投与から約０．２５時間後に、５００ｎｇ／ｍＬ以下である、上記項５
１に記載の方法。
（項５３）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の前記対象におけ
る血漿中濃度が、投与から約０．２５時間後に、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬ
であり；投与から約１時間後に、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約３５０ｎｇ／ｍＬであり；投与か
ら約２時間後に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約２００ｎｇ／ｍＬであり；および投与から約４時
間後に、約０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬである、上記項５１に記載の方法。
（項５４）
前記Ｔｉｅ−２を活性化する化合物またはその薬学的に許容され得る塩の前記対象におけ
る血漿中濃度が：
ａ）約５ｍｇの用量の投与では、投与から約０．２５時間後に、約５０ｎｇ／ｍＬ〜約
１００ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約３０ｎｇ／ｍＬ〜約８０ｎｇ／ｍＬ
であり；投与から約２時間後に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬであり；および投
与から約４時間後に、約０ｎｇ／ｍＬ〜約３０ｎｇ／ｍＬであり；
ｂ）約１５ｍｇの用量の投与では、投与から約０．２５時間後に、約１２０ｎｇ／ｍＬ
〜約１８０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約１３０ｎｇ
／ｍＬであり；投与から約２時間後に、約２０ｎｇ／ｍＬ〜約７０ｎｇ／ｍＬであり；お
よび投与から約４時間後に、約０ｎｇ／ｍＬ〜約４０ｎｇ／ｍＬであり；
ｃ）約２２．５ｍｇの用量の投与では、投与から約０．２５時間後に、約１９０ｎｇ／
ｍＬ〜約２５０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約１７０ｎｇ／ｍＬ〜約２４
０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約２時間後に、約７０ｎｇ／ｍＬ〜約１２０ｎｇ／ｍＬで
あり；および投与から約４時間後に、約１０ｎｇ／ｍＬ〜約６０ｎｇ／ｍＬであり；およ
び
ｄ）約３０ｍｇの用量の投与では、投与から約０．２５時間後に、約２５０ｎｇ／ｍＬ
〜約３３０ｎｇ／ｍＬであり；投与から約１時間後に、約２７０ｎｇ／ｍＬ〜約３３０ｎ
ｇ／ｍＬであり；投与から約２時間後に、約１３０ｎｇ／ｍＬ〜約１８０ｎｇ／ｍＬであ
り；および投与から約４時間後に、約２５ｎｇ／ｍＬ〜約７５ｎｇ／ｍＬである、上記項
５１に記載の方法。
【図１】
2019218370.tif 000564
【図２】
2019218370.tif 000565
【図３】
2019218370.tif 000566
【図４】
2019218370.tif 000567
【図５】
2019218370.tif 000568
【図６】
2019218370.tif 000569
【図７】
2019218370.tif 000570
【図８Ａ】
2019218370.tif 000571
【図８Ｂ】
2019218370.tif 000572
【図８Ｃ】
2019218370.tif 000573
【図８Ｄ】
2019218370.tif 000574
【図９】
2019218370.tif 000575
【配列表】
2019218370000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月9日(2019.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の以下の式：
【化１−１】
2019218370.tif 000576
または
【化１−２】
2019218370.tif 000577
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、またはその双性イオン；および
シクロデキストリン
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物がＨＰＴＰ−ベータに結合する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物がＨＰＴＰ−ベータを阻害する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記シクロデキストリンが２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記シクロデキストリンがスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記シクロデキストリンが、５℃、雰囲気温度、および５０℃の各々において、前記化合物の水溶解性を少なくとも１０％増加させる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記シクロデキストリンが、前記化合物の水溶解性を少なくとも２５％増加させる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記シクロデキストリンが、前記化合物の水溶解性を少なくとも５０％増加させる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物の治療有効量が約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物の治療有効量が約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物の治療有効量が約３０ｍｇである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物の治療有効量が約４０ｍｇである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物の治療有効量が約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物の治療有効量が約３０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物の治療有効量が約４０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が単位投与形態で処方される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が皮下投与のために処方される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物が眼への投与のために処方される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物が眼への投与のための局所点滴剤として処方される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物が以下：
【化２０】
2019218370.tif 000578
である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記化合物が以下：
【化２１】
2019218370.tif 000579
である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記化合物が以下：
【化２２】
2019218370.tif 000580
である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記化合物が以下：
【化２３】
2019218370.tif 000581
である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物が以下：
【化２４】
2019218370.tif 000582
である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記化合物が以下：
【化２５】
2019218370.tif 000583
である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。