(57)【要約】      （修正有）【課題】癌などの疾患に対する治療活性を有するＡＫＴプロテインキナーゼ阻害薬の調製における中間体として有用であるピリミジニルシクロペンタン化合物の調製方法の提供。【解決手段】アミド化カップリング反応による下記化合物の調製方法。2019218384.tif 000062【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピリミジニルシクロペンタン化合物の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１３年１１月１５日出願の欧州特許出願第１３１９３０３０．７号に対する優先権を請求する。
【０００２】
（本発明の分野）
本発明は、癌などの疾患に対する治療活性を有するＡＫＴプロテインキナーゼ阻害薬の調製における中間体として有用なピリミジニルシクロペンタン化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼＢ／Ａｋｔ酵素は、ある特定のヒト腫瘍において過剰発現するセリン／トレオニンキナーゼの一群である。国際特許出願ＷＯ２００８／００６０４０及び米国特許第８，０６３，０５０号は、種々の癌の治療のための臨床試験において研究中である化合物（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オン（イパタセルチブ、ＧＤＣ−００６８）を含む、ＡＫＴのいくつかの阻害剤を考察している。
【０００４】
ＷＯ２００８／００６０４０及び米国特許第８，０６３，０５０号において説明されている方法は、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害薬としてヒドロキシル化シクロペンタ［ｄ］ピリミジン化合物を提供する上で有用であるが、これらの化合物の大規模製造を含む代替的なまたは改良された方法が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
式（ＩＩ）
【化１】
2019218384.tif 000002
の化合物と式（ＩＩＩ）
【化２】
2019218384.tif 000003
の化合物とのカップリング反応を含む、式（Ｉ）
【化３】
2019218384.tif 000004
の化合物またはその塩の調製方法を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＭは本明細書に説明するとおりである。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
別段の定義がない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語はすべて、本発明の属する分野における当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に説明するものと類似のまたは等価の方法及び材料は、本発明の実施または検査において使用することができるが、適切な方法及び材料は後で説明する。
【０００７】
本出願において使用する命名法は、別段の記載がない限り、ＩＵＰＡＣ体系的命名法に基づいている。
【０００８】
本明細書で構造中の炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子にみられる任意の開いた結合状態は、別段の記載がない限り、水素の存在を示す。
【０００９】
置換基数を示している場合、「１つ以上」という用語は、１つの置換基から起こり得る最高数の置換までの範囲、すなわち、１つの水素の置き換えから置換による水素全部の置き換えまでを指す。
【００１０】
「任意の」または「任意に」という用語は、その後に説明する事象または状況がただ生じる必要がないこと、ならびに当該説明が当該事象または状況が生じる状況と当該事象または状況が生じない状況とを含むことを示す。
【００１１】
「医薬として許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは別の点で望ましくなくはない塩を示す。医薬として許容され得る塩には、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。
【００１２】
「医薬として許容され得る酸付加塩」という用語は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びサリチル酸から選択される有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール基含有脂肪族、複素環式、炭素環式及びスルホン酸のクラスから選択される有機酸を用いて形成された医薬として許容され得る塩を示す。
【００１３】
「医薬として許容され得る塩基付加塩」という用語は、有機塩基または無機塩基を用いて形成された医薬として許容され得る塩を示す。許容され得る無機塩基の例としては、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、及びアルミニウムの塩が挙げられる。医薬として許容され得る有機非毒性塩に由来する塩としては、天然の置換されたアミン、環状アミン及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルピペリジン、及びポリアミンの樹脂などの塩基性イオン交換樹脂を含む、一級、二級、及び三級のアミン、置換アミンの塩が挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用する立体化学の定義及び慣習は概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ編，マグローヒル化学用語辞典（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ）（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ニューヨーク、ならびにＥｌｉｅｌ，Ｅ．及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．，「有機化合物の立体化学（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク，１９９４に従う。光学活性化合物を説明する上で、接頭辞Ｄ及びＬまたはＲ及びＳは、当該分子のキラル中心（複数可）の周りの当該分子の絶対配置を示すために使用する。考慮の下にあるキラル中心へ結合した置換基は、カーン、インゴールド及びプレローグの順位則（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｒｕｌｅ  ｏｆ  Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｏｇ）．（Ｃａｈｎら．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｅｒ．Ｅｄｉｔ．１９６６，５，３８５；正誤表５１１）に従って等級分類される。接頭辞Ｄ及びＬまたは（＋）及び（−）は、当該化合物による平面偏光の回転の象徴を示すために採用されており、（−）またはＬは当該化合物が左旋性であることを示す。（＋）またはＤという接頭辞の付いた化合物は右旋性である。
【００１５】
「立体異性体」という用語は、同一の分子結合性及び結合多重度を有するが、空間中の当該原子の配置において異なる化合物を示す。
【００１６】
「キラル中心」という用語は、４つの非同一置換基へ結合した炭素中心を示す。「キラ
ル」という用語は、鏡像と重ね合わせることのできない能力を示すのに対し、「アキラル」という用語は、実施形態の鏡像と重ね合わせることのできる当該実施形態を指す。キラル分子は、光学活性であり、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有している。
【００１７】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物などの鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物またはジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。キラル中心が化学構造に存在する場合はいつでも、当該キラル中心と結合した立体異性体がすべて本発明により包含されることは企図されている。
【００１８】
「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることのできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を示す。
【００１９】
「ジアステレオマー」という用語は、キラリティーの２つ以上の中心を有しかつ当該分子が互いに鏡像ではない立体異性体を示す。ジアステレオマーは、異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、及び反応性を有する。
【００２０】
「ジアステレオマー過剰率」（ｄｅ）という用語は、ジアステレオマー純度、すなわち、（ジアステレオマーＡ−ジアステレオマーＢ）／（ジアステレオマーＡ＋ジアステレオマーＢ）（面積％における）を示す。
【００２１】
「鏡像異性体過剰率」（ｅｅ）という用語は、鏡像異性体純度、すなわち、（鏡像異性体Ａ−鏡像異性体Ｂ）／（鏡像異性体Ａ＋鏡像異性体Ｂ）（面積％における）を示す。
【００２２】
「ハロ」、及び「ハロゲン」という用語は、本明細書で相互交換可能に使用しており、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。
【００２３】
「ハロゲン化物」という用語は、ハロゲンイオン、特にフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物を示す。
【００２４】
「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子からなる一価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を示す。特定の実施形態においては、アルキルは、１〜７個の炭素原子を、より特定の実施形態においては１〜４個の炭素原子を有する。アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２５】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を有する２〜７個の炭素原子からなる一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基を示す。特定の実施形態において、アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を有する２〜４個の炭素原子を有する。アルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、プロパ−２−エニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、及びイソブテニルが挙げられる。
【００２６】
「アルキニル」という用語は、１、２または３個の三重結合を含む２〜７個の炭素原子からなる一価の直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を示す。特定の実施形態において、アルキニルは、１個または２個の三重結合を含む２〜４個の炭素原子を有する。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、及びｎ−ブチニルが挙げられる。
【００２７】
「アルコキシ」という用語は、式−Ｏ−Ｒ’からなる基を示し、式中、Ｒ’はアルキル基である。アルコキシ部分の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びｔ
ｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００２８】
「ハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同じまたは異なるハロゲン原子、特にフッ素原子によって置き換えられた当該アルキル基を示す。ハロアルキル基の例としては、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルもしくはトリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチルもしくはトリフルオロエチルまたはモノフルオロピロピル、ジフルオロプロピルもしくはトリフルオロプロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、またはトリフルオロメチルが挙げられる。「ペルハロアルキル」という用語は、アルキル基の水素原子全部が同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられた当該アルキル基を示す。
【００２９】
「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が同じまたは異なるハロゲン原子、特にフッ素原子によって置き換えられたアルコキシ基を示す。ハロアルコキシルの例としては、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、ジフルオロエトキシもしくはトリフルオロエトキシまたはモノフルオロプロポキシ、ジフルオロプロポキシもしくはトリフルオロプロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシが挙げられる。「ペルハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の水素原子全部が同じまたは異なるハロゲン原子によって置き換えられた当該アルコキシ基を示す。
【００３０】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子からなる一価の飽和単環式または二環式炭化水素基を示す。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子からなる一価の飽和単環式炭化水素基を示す。二環式とは、通常１個以上の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルについての例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへプチルである。二環式シクロアルキルについての例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００３１】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含んで残りの環原子が炭素である、３〜９個の環原子からなる一価の飽和または部分的に不飽和の単環式または二環式の環系を示す。特定の実施形態において、ヘテロシクロアルキルとは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含んで残りの環原子が炭素である、４〜７個の環原子からなる一価の飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルについての例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルについての例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、またはジヒドロピラニルである。
【００３２】
「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素環原子を含む一価の芳香族炭素環式単環
式または二環式環系を示す。アリール部分の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。特定のアリールはフェニルである。
【００３３】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含んで残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子からなる一価の芳香族複素環式単環式または二環式環系を示す。ヘテロアリール部分の例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラじニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルが挙げられる。
【００３４】
「脱離基」は、化学反応における第一の反応体から変位した当該化学反応における第一の反応体の一部を指す。脱離基の例としては、水素、ハロゲン、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、アミノ基（例えば、Ｒが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、かつＲが独立して任意に置換されている、−ＮＲＲ）、シリル基（例えば、Ｒが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、かつＲが独立して任意に置換されている、−ＳｉＲＲＲ）、−Ｎ（Ｒ）ＯＲ（式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、かつＲは独立して任意に置換されている）、アルコキシ基（例えば、Ｒが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、かつＲが独立して任意に置換されている、−ＯＲ）、チオール基（例えば、Ｒが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、かつＲが独立して任意に置換されている、−ＳＲ）、スルホニルオキシ基（例えば、Ｒが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、かつＲが独立して任意に置換されている、−ＯＳ（Ｏ）１−２Ｒ）、スルファマート基（例えば、Ｒが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、かつＲが独立して任意に置換されている、−ＯＳ（Ｏ）１−２ＮＲＲ）、カルバマート基（例えば、Ｒが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、かつＲが独立して任意に置換されている、−ＯＣ（Ｏ）２ＮＲＲ）、及びカルボナート基（例えば、Ｒが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルであり、かつＲが独立して任意に置換されている、−ＯＣ（Ｏ）２Ｒ）が挙げられるが、これらに限定しない。カルボナート基の例としては、炭酸ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。スルホニルオキシ基の例としては、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））が挙げられるが、これらに限定しない。脱離基の他の例としては、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシアミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、ｔ−ブチルオクサンド（ｔ−ｂｕｔｙｌｏｘａｎｄ）、これらに類するものが挙げられる。
【００３５】
「保護基」という用語は、合成化学において共有結合するという意味で、化学反応が別の保護されていない反応部位において選択的に実施されることができるように、多官能性化合物における反応部位を選択的に遮断する基を示す。保護基は、適切な地点で除去する
ことができる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基またはヒドロキシ保護基である。
【００３６】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ基を保護するよう企図された基を示し、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボキシベンジルオキシ（ＣＢＺ））、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びトリフルオロアセチルが含まれる。これらの基のさらなる例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ニューヨーク市，ニューヨーク州，１９９１，第７章、Ｅ．Ｈａｓｌａｍ，「有機化学における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」，Ｊ．Ｇ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ
Ｐｒｅｓｓ，ニューヨーク市，ニューヨーク州，１９７３，第５章、ならびにＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ニューヨーク市，ニューヨーク州，１９８１において認められる。「保護されたアミノ基」という用語は、アミノ保護基によって置換されたアミノ基を指す。アミノ保護基の特定の例は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【００３７】
「脱保護」または「脱保護すること」という用語は、選択的反応が完了した後に保護基が除去されるプロセスを示す。脱保護試薬には、酸、塩基または水素があり、特に炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、アルコール溶液中の水酸化リチウム、メタノール中の亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラジウム触媒、または三臭化ホウ素が含まれる。特定の脱保護試薬は塩化水素酸である。
【００３８】
「緩衝液」という用語は、調製物のｐＨを安定化する賦形剤を示す。適切な緩衝液は当該技術分野で周知であり、本文献中に認めることができる。特定の医薬として許容され得る緩衝液は、ヒスチジン緩衝液、アルギニン緩衝液、クエン酸緩衝液、コハク酸緩衝液、酢酸緩衝液及びリン酸緩衝液を含む。使用する緩衝液とは無関係に、ｐＨは、当該技術分野で公知の酸または塩基、例えば、塩化水素酸、酢酸、リン酸、硫酸及びクエン酸、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを用いて調整することができる。
【００３９】
「アルカリ金属」という用語は、周期表の第１族の化学元素、すなわち、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）、セシウム（Ｃｓ）、及びフランシウム（Ｆｒ）を指す。アルカリ金属の特定の例は、Ｌｉ、Ｎａ及びＫであり、最も特にＮａである。
【００４０】
「アルカリ土類金属」という用語は、周期表の第２族の化学元素、すなわち、ベリリウム（Ｂｅ）、マグネシウム（Ｍｇ）、カルシウム（Ｃａ）、ストロンチウム（Ｓｒ）、バリウム（Ｂａ）、及びラジウム（Ｒａ）を指す。アルカリ土類金属の特定の例はＭｇ及びＣａである。
【００４１】
「遷移金属」という用語は、原子が不完全ｄ軌道部分殻を有する化学元素を示す。
【００４２】
（略語）
【化４】
2019218384.tif 000005
【化５】
2019218384.tif 000006
【化６】
2019218384.tif 000007
【００４３】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリング反応を含む式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＭは本明細書に説明するとおりである（後述のスキーム１）。
【００４４】
本発明の１つのさらなる態様は、金属錯体触媒（Ｃ）を用いた式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化を含む、式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する（後述のスキーム１）。
【００４５】
本発明の一態様は、酸化還元酵素によって触媒される式（Ｖ）の化合物の非対称性還元を含む、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法に関する（後述のスキーム１）。
【００４６】
本発明のさらなる一態様は、式（ＶＩ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩の製造方法に関し、この中で式（Ｉ）の化合物は脱保護される（下記のスキーム１）。
（スキーム１）
【化７】
2019218384.tif 000008
【００４７】
本発明の一実施形態において、Ｒ１は、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ））、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びトリフルオロアセチルのリストから選択されるアミノ保護基である。
【００４８】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【００４９】
本発明の一実施形態において、Ｒ２は、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ（ＣＢＺ））、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びトリフルオロアセチルのリストから選択されるアミノ保護基である。
【００５０】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である。
【００５１】
本発明の一実施形態において、Ｍは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン及び遷移金属イオンのリストから選択される金属イオンである。
【００５２】
本発明の特定の実施形態において、Ｍは、金属イオン、特にアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたは遷移金属イオンであり、但し、ＭはＫ＋ではないという条件つきである。
【００５３】
本発明の特定の実施形態において、Ｍは、アルカリ金属イオンである。
【００５４】
本発明の特定の実施形態において、Ｍは、Ｌｉ＋、Ｋ＋またはＮａ＋である。
【００５５】
本発明の特定の実施形態において、Ｍは、Ｋ＋ではない。
【００５６】
本発明の最も特定の実施形態において、Ｍは、Ｎａ＋である。
【００５７】
ＷＯ２００８／００６０４０は、式（ＩＩ−ｐａ）のアミノ酸及びその製造方法を開示し、式中、Ｒ６及びＲ９は種々の選択肢を有することができ、かつｔは０〜４である。
【化８】
2019218384.tif 000009
【００５８】
ＷＯ２００８／００６０４０に開示されていた式（ＩＩ−ｐａ）の化合物の製造方法は、ａ）ラセミ混合物を生じるためのアルキルアミンと２−アリールアクリラートとの非鏡像選択性反応またはｂ）適切なキラル助剤を含有する２−フェニル酢酸へのアルコキシメタンアミンの非対称性付加のいずれかを包含する。両方法は、非対称性水素化を包含しないが、付加反応を包含する。結果的に、両方法は、助剤の付加、切断及び分離のための追加の工程を必要とする。
【００５９】
先の方法ａ）による合成は、ラセミエステル中間体の形成を介して進行し、当該ラセミエステル中間体はさらに、キラル助剤（例えば、Ｓ鏡像体のみとして）と結合したラセミ酸へと加水分解して、ジアステレオマーＲアミノ酸／Ｓ助剤及びジアステレオマーＳアミノ酸／Ｓ助剤からなる５０：５０の混合物を生じる。当該ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって分離されなければならない。所望のＳ−Ｓ中間体の収率は、３８％に過ぎない。さらに、当該Ｓ−Ｓ中間体は、Ｓ−ＩＩ酸を生じる（他のキラル成分であるキラル助剤の損失を伴う）ために、加水分解されなければならない。この手順は、１工程で材料の７２％が失われるので、冗長でありかつあまり効率的ではない。要約すると、アミン及びアクリラートの非鏡像選択的付加は、例えば、立体選択性の欠如及びクロマトグラフィーによるラセミ混合物の必須の分離という内在的な問題を呈する。結果的に、収率は、立体選択的配列と比較して少なくとも１００％低い。
【００６０】
また、キラル助剤を含有する中間体への非対称性付加（先の方法ｂ）は、当該助剤の付加、切断及び分離のための追加の工程を必要とする。標的となった酸の合成における前駆体は、キラル助剤と組み合わされ、結果として生じる中間体は、アルコキシメタンアミンと結合する。この生成物は次に、ジアステレオマーＲ／Ｓ及びジアステレオマーＳ／Ｓのせいぜいわずかに高濃度の混合物からなり、１：１の混合物からならない場合、上述のようにさらに処理して、せいぜい中程度の収率で式（ＩＩ−ｐａ）の化合物の（Ｓ）異性体を単離しなければならない。
【００６１】
したがって、その後のキラルクロマトグラフィーを不要にする、より良好な立体選択性を提供し、より少ない反応工程を必要とし、より高い収率を提供し、かつそれゆえより効率的で、より環境にやさしく、かつ経費のあまりかからない、式（ＩＩ）の化合物の改良
された調製方法について、まだ対処されていない必要性がある。
【００６２】
本発明者らは、金属錯体触媒（Ｃ）を用いた式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化を含む、式（ＩＩ）の化合物の新たな製造方法を発見した。
【００６３】
式（ＩＩ）の化合物のこの新たな製造方法は、当該技術分野で公知の方法と比較していくつかの関連する利点を特長とする。
・非常に立体選択的な反応が合成において導入され、
・キラルクロマトグラフィーを用いたその後の精製が不要であり、
・反応工程数が減少し、
・全体的な収率が改善され、
・全体的な反応がより効率的で、より環境にやさしく、かつ経費があまりかからない。
【００６４】
本発明の特定の金属錯体触媒は、類似の反応条件（すなわち、添加剤を用いない）下で、最大１０’０００の基質対触媒モル比（Ｓ／Ｃ）が採用できるのに対し、他の公知の触媒は、２００〜２５０のＳ／Ｃで使用する必要があるという点で、他の公知の触媒よりも非常により効率的で、かつ非常により活性がありかつ選択的であることを発見した。したがって、４０〜５０倍少ない触媒の使用は、効率性、経費及び環境保護に及ぼす実質的な影響を有する。
【００６５】
ある特定の公知の触媒は、触媒活性を高めるために、添加剤として多量のＬｉＢＦ４を必要とする（水素化基質に対して最大５．８モル％、触媒に対して最大１００モル当量）。多量のＬｉＢＦ４は、工業法にとって不利であり、この多量のフッ化物イオンの存在（水素化基質の最大２３．２％）が規模拡大において鋼製圧力反応器の腐食に関する問題を有しているからである。その一方で、ＬｉＢＦ４添加剤を用いる場合でさえ、触媒は、本発明の新たな触媒の活性に到達しない（例えば、最大Ｓ／Ｃは１０’０００）。
【００６６】
当該技術分野で公知の均質に触媒する反応、すなわちこのような例えば非対称性水素化は、溶液の抽出及び濃縮の多くの周期を含む非常に労力の要る作業手順を必要とする。さらに、当該技術分野で公知の非対称性水素化は、スカベンジャー（例えば、チオール樹脂）を多量に（水素化基質に対して最大６重量％、触媒の重量の最大１９３倍）用いた金属触媒の除去を必要とする。スカベンジャー樹脂を用いたルテニウム混入物のこのような除去は、非常に容易ではなく、かつ極めて高額である。加えて、ルテニウム含有量は、一部のみ減少し（例えば、約５０ｐｐｍまで）、次の工程へと実施されるので、副産物形成についての可能性を高める。このことは、材料及び労力の経費を加算し、潜在的な不純物についての考察を始める。
【００６７】
結論として、触媒及び添加剤からの水素化生成物の公知の生成方法及び単離方法の効率性は低い。
【００６８】
対照的に、本発明による方法は、水素化混合物から直接沈殿しかつ容易に濾過することのできる式（ＩＩ）の化合物の塩を提供する。このような水素化生成物の単離及び精製は、１００％ｅｅでかつ５ｐｐｍの検出限界を下回るルテニウム含有量で高収率（＞９４％）を提供する。本発明者らの発見した非対称性水素化の反応生成物の作業はしたがって、従来の方法よりも実質的に単純で、安価でかつ有用である。
【００６９】
本発明の一態様は、式（ＩＩ）の化合物
【化９】
2019218384.tif 000010
に関し、式中、Ｒ１及びＭは、本明細書に定義するとおりである。
【００７０】
本発明の一態様は、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸ナトリウムである式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００７１】
本発明の一態様は、金属錯体触媒（Ｃ）を用いた式（ＩＶ）
【化１０】
2019218384.tif 000011
の化合物の非対称性水素化を含む、式（ＩＩ）
【化１１】
2019218384.tif 000012
の化合物の製造方法に関し、式中、Ｒ１及びＭは本明細書に定義するとおりである。
【００７２】
本発明の一実施形態において、金属錯体触媒（Ｃ）は、ルテニウム錯体触媒である。
【００７３】
本発明の一実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、酸化数ＩＩを特徴とするルテニウムを含む。
【００７４】
本発明の一実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、キラルホスフィンリガンド（Ｄ）を含む。
【００７５】
本発明の一実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、リガンド、特に中性リガンド（Ｌ）及び／または陰イオン性リガンド（Ｚ）を含む。
【００７６】
中性リガンド（Ｌ）の例は、エチレンまたはプロピレン、シクロオクテン、１，３−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、１，５−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼンなどのオレフィン、及びｐ−シメンであり、あるいは、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、トルエン及びメタノールなどの溶媒でもある。
【００７７】
陰イオン性リガンド（Ｚ）の例は、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯ−）、トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯ−）、η５−２，４−ペンタジエニル、η５−２，４−ジメチル−ペンタジエニル、及びフッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物などのハロゲンイオンである。
【００７８】
ルテニウム錯体触媒が帯電している場合、非配位性陰イオン（Ｙ）をさらに含む。非配位性陰イオン（Ｙ）の例は、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物などのハロゲンイオン、ＢＦ４−、ＣｌＯ４−、ＳｂＦ６−、ＰＦ６−、Ｂ（フェニル）４−、Ｂ（３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）４−、ＣＦ３ＳＯ３−、及びＣ６Ｈ５ＳＯ３−である。
【００７９】
ルテニウム錯体触媒は任意にさらに、ＡｌＣｌ３−などのルイス酸へ配位することができる。
【００８０】
本発明の一実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、式（Ｃ１）、式（Ｃ２）または式（Ｃ３）の化合物から選択される。
【化１２】
2019218384.tif 000013
式中、
Ｄは、キラルホスフィンリガンドであり、
Ｌは、Ｃ２〜７アルケン、シクロオクテン、１，３−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、１，５−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、ｐ−シメン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、トルエン及びメタノールから選択される中性リガンドであり、
Ｚは、水素化物、フッ化物、塩化物、臭化物、η５−２，４−ペンタジエニル、η５−２，４−ジメチル−ペンタジエニルまたはＡ−ＣＯＯ−基から選択される陰イオン性リガンドであり、但し、２つのＺがＲｕ原子へ結合する場合、当該Ｚは同じまたは異別のいずれかであり得、
Ａは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７ハロアルキル、アリール、またはハロアリールであり、
Ｙは、フッ化物、塩化物、臭化物、ＢＦ４−、ＣｌＯ４−、ＳｂＦ６−、ＰＦ６−、Ｂ（フェニル）４−、Ｂ（３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）４−、ＣＦ３ＳＯ３−、及びＣ６Ｈ５ＳＯ３−から選択される非配位性陰イオンであり、
Ｆは、任意にキラルジアミンであり、
Ｅ及びＥ’は両方とも、ハロゲンイオンであり、またはＥは水素化物でありかつＥ’は
ＢＨ４−であり、
ｍは、１、２、３または４であり、
ｐは、１または２である。
【００８１】
本発明の特定の実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、式（Ｃ１）または式（Ｃ２）の化合物から選択され、式中、Ｚ、Ｄ、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｐは、本明細書に説明するとおりである。
【００８２】
本発明の特定の実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、式（Ｃ１）の化合物から選択され、式中、Ｚ及びＤは、本明細書に説明するとおりである。
【００８３】
本発明の特定の実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、Ｒｕ（Ｚ）２Ｄであり、式中、Ｚ及びＤは、本明細書に説明するとおりである。
【００８４】
本発明の特定の実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、式（Ｃ２）の化合物から選択され、式中、Ｚ、Ｄ、Ｌ、Ｙ、ｍ及びｐは、本明細書に説明するとおりである。
【００８５】
本発明の特定の実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、式（Ｃ３）の化合物から選択され、式中、Ｅ、Ｅ’、Ｄ及びＦは、本明細書に説明するとおりである。
【００８６】
本発明の特定の実施形態において、陰イオン性リガンド（Ｚ）は独立して、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ＯＡｃ、及びＴＦＡから選択される。
【００８７】
本発明の特定の実施形態において、陰イオン性リガンド（Ｚ）は、Ａ−ＣＯＯ−である。
【００８８】
本発明の特定の実施形態において、Ａは、−ＣＦ３である。
【００８９】
本発明の特定の実施形態において、陰イオン性リガンド（Ｚ）は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である。
【００９０】
本発明の特定の実施形態において、中性リガンド（Ｌ）は独立して、ベンゼン（Ｃ６Ｈ６）、ｐ−シメン（ｐＣｙｍ）、及びアセトニトリル（ＡＮ）から選択される。
【００９１】
本発明の特定の実施形態において、中性リガンド（Ｌ）は、ベンゼン（Ｃ６Ｈ６）である。
【００９２】
本発明の特定の実施形態において、非配位性陰イオン（Ｙ）は、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びＢＦ４−から選択される。
【００９３】
本発明の特定の実施形態において、非配位性陰イオン（Ｙ）は、ＢＦ４−である。
【００９４】
本発明の特定の実施形態において、ｍは１または４である。
【００９５】
本発明の特定の実施形態において、ｍは１である。
【００９６】
本発明の特定の実施形態において、ｍは４である。
【００９７】
本発明の特定の実施形態において、ｐは１である。
【００９８】
本発明の特定の実施形態において、ｐは２である。
【００９９】
本発明の特定の実施形態において、Ｅ及びＥ’は両方とも塩化物である。
【０１００】
本発明の特定の実施形態において、キラルジアミンＦは、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（Ｓ，Ｓ−ＤＰＥＮ）である。
【０１０１】
本発明の特定の実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、ルイス酸、特にＡｌＣｌ３へ配位される。
【０１０２】
本発明の一実施形態において、キラルホスフィンリガンドＤは、式（Ｄ１）〜式（Ｄ１２）の化合物
【化１３】
2019218384.tif 000014
から選択され、式中、
Ｒ１１は、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシもしくはＣ１〜７アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシもしくはジ（Ｃ１〜７アルキル）アミノであり、
または
同じフェニル基へ結合するＲ１１及びＲ１２もしくは同じフェニル基へともに結合するＲ１２及びＲ１３は、Ｘ−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−であり、式中、Ｘは−Ｏ−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−、−Ｎ（低級アルキル）−、もしくは−ＣＦ２−でありかつｒは１〜６の整数であり、または
２つのＲ１１はともに、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−もしくはＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−（Ｃ
Ｈ２）ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−であり、式中ｓは１〜６の整数であり、または
Ｒ１１及びＲ１２もしくはＲ１２及びＲ１３は、これらの結合する炭素原子とともに、ナフチル環、テトラヒドロナフチル環もしくはジベンゾフラン環を形成し、
Ｒ１４及びＲ１５は各々独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ジ（Ｃ１〜７アルキル）アミノ、モルホリニル、フェニル、トリ（Ｃ１〜７アルキル）シリル、Ｃ１〜７アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、（ＣＨ２）ｔ−ＯＨ及び（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で任意に置換されたＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、式中ｔは１〜６の整数であり、
Ｒ１６は、Ｃ１〜７アルキルであり、
Ｒ１７は、Ｃ１〜７アルキルであり、かつ
Ｒ１８は独立して、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ１〜７アルキルである。
【０１０３】
本発明の特定の実施形態において、キラルホスフィンリガンド（Ｄ）は、式（Ｄ１）の化合物から選択され、式中、Ｒ１１〜Ｒ１５は、本明細書に説明するとおりである。
【０１０４】
本発明の特定の実施形態において、キラルホスフィンリガンド（Ｄ）は、（Ｒ）−３，５−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ、（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ）、（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ及び（Ｓ，Ｓ）−ｉＰｒ−ＤＵＰＨＯＳから選択される。
【０１０５】
本発明の特定の実施形態において、キラルホスフィンリガンド（Ｄ）は、（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、及び（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰから選択される。
【０１０６】
本発明の特定の実施形態において、キラルホスフィンリガンド（Ｄ）は、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰである。
【０１０７】
本発明の特定の実施形態において、キラルホスフィンリガンド（Ｄ）は、（Ｓ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルである。
【０１０８】
本発明の特定の実施形態において、キラルホスフィンリガンド（Ｄ）は、
【化１４】
2019218384.tif 000015
である。
【０１０９】
本発明の特定の実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｒ）−３，５−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ）、
Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、
Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）、
［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）］ＡｌＣｌ３、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ）、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ）、
Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ，Ｓ）−ｉＰｒ−ＤＵＰＨＯＳ）、
［Ｒｕ（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）（ｐＣｙｍ）（ＡＮ）］（ＢＦ４）２、
［ＲｕＢｒ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｂｒ、
［ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］ＢＦ４、
［ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｃｌ、
［ＲｕＩ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｉ、
［Ｒｕ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（ＡＮ））４］（ＢＦ４）２、及び
ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ）（Ｓ，Ｓ−ＤＰＥＮ）
の群から選択される。
【０１１０】
本発明の特定の実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｒ）−３，５−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ）、
Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、
Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）、
［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）］ＡｌＣｌ３、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ）、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（(Ｓ)−ＢＩＰＨＥＭＰ）、
Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ，Ｓ）−ｉＰｒ−ＤＵＰＨＯＳ）、
［Ｒｕ（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）（ｐＣｙｍ）（ＡＮ）］（ＢＦ４）２、
［ＲｕＢｒ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｂｒ、
［ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］ＢＦ４、
［ＲｕＩ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｉ、
［Ｒｕ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（ＡＮ）］４］（ＢＦ４）２、及び
ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ）（Ｓ，Ｓ−ＤＰＥＮ）
の群から選択される。
【０１１１】
本発明の特定の実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｒ）−３，５−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ）、
Ｒｕ（ＯＡｃ）２（(Ｓ)−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、
Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）、
［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）］ＡｌＣｌ３、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ）、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ）、
Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）、及び
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ，Ｓ）−ｉＰｒ−ＤＵＰＨＯＳ）
の群から選択される式（Ｃ１）の化合物である。
【０１１２】
本発明の特定の実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、
［Ｒｕ（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）（ｐＣｙｍ）（ＡＮ）］（ＢＦ４）２、
［ＲｕＢｒ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｂｒ、
［ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］ＢＦ４、
［ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｃｌ、
［ＲｕＩ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｉ、及び
［Ｒｕ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（ＡＮ）４］（ＢＦ４）２
の群から選択される式（Ｃ２）の化合物である。
【０１１３】
本発明の特定の実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、式（Ｃ３）の化合物、特にＲｕＣｌ２（（Ｓ）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ）（Ｓ，Ｓ−ＤＰＥＮ））である。
【０１１４】
本発明の特定の実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）である。
【０１１５】
本発明の特定の実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、［ＲｕＣｌ（Ｓ−ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｃｌである。
【０１１６】
本発明の特定の実施形態において、ルテニウム錯体触媒は、[ＲｕＣｌ(Ｓ−ＢＩＮＡＰ)(Ｃ６Ｈ６)]Ｃｌではない。
【０１１７】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、アルコール、炭化水素、塩化炭化水素、フッ化およびポリフッ化脂肪族または芳香族炭化水素、超臨界または液体二酸化炭素、ＴＨＦ、水あるいはこれらの混合物から選択される溶媒中で実施される。
【０１１８】
非対称性水素化のための特定の溶媒は、アルコール、塩化炭化水素及びＴＨＦである。
【０１１９】
非対称性水素化のための特定の溶媒は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ＥｔＯＨ／シクロペンチルメチルエーテル、ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２及びＴＨＦのリストから選択される。
【０１２０】
非対称性水素化のための最も特定の溶媒は、エタノール（ＥｔＯＨ）である。
【０１２１】
当該溶媒は、単独でまたは先に記載の溶媒の混合物として使用することができる。
【０１２２】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、１〜５０重量％、特に５重量％、１０重量％、２０重量％または３０重量％の式（ＩＶ）の化合物の濃度で実施される。
【０１２３】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、１０〜２５重量％の式（ＩＶ）の化合物の濃度で実施される。
【０１２４】
特別な場合、ある添加剤の添加は、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化を改良することが驚くべきことに発見された。ルテニウム触媒の活性及び安定性は実質的に改良され、それゆえ必要とされる触媒の量が減少するという仮説が立てられる。採用される触媒量がより少量であると結果的に、作業は簡素化し、経費は削減される。
【０１２５】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、ＬｉＢＦ４、ＬｉＰＦ６、ＬｉＯ３ＳＣＦ３、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＫＣｌ、ＫＢｒ、Ｋ
Ｉ、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＨＢＦ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、及びＣＨ３ＳＯ３Ｈのリストから選択される１つ以上の添加剤をさらに含む。
【０１２６】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、ＬｉＢＦ４、ＬｉＰＦ６またはＬｉＯ３ＳＣＦ３を添加剤として含まない。これらの非常に腐食性のある特徴の点で、このようなフッ化物含有添加剤は、取り扱うのが困難であり、したがって好ましくない。
【０１２７】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化はさらに、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＫＣｌ、ＫＢｒ、ＨＣｌ及びＨＢｒのリストから選択される１つ以上の添加剤を含む。
【０１２８】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化はさらに、ＬｉＢＦ４、ＨＢＦ４、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、及びＣＨ３ＳＯ３Ｈのリストから選択される１つ以上の添加剤を含む。
【０１２９】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化はさらに、ＬｉＢＦ４、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＨＢＦ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、及びＣＨ３ＳＯ３Ｈのリストから選択される１つ以上の添加剤を含む。
【０１３０】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、水素を水素源として用いて実施される。
【０１３１】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、１〜１５０バール、特に１０〜３０バール、最も特に１７〜２１バールの水素圧下で実施される。
【０１３２】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、１０〜１２０℃、特に２０〜９０℃の温度で実施される。
【０１３３】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、５〜３０時間、特に６〜２５時間、より特に６〜２３時間の時間で実施される。
【０１３４】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、５〜１００’０００、特に１００〜１５’０００、最も特に１００〜１０’０００の基質／触媒比（Ｓ／Ｃ）で実施される。
【０１３５】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、バッチ式で実施される。
【０１３６】
本発明の特定の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、連続的な様式で実施される。
【０１３７】
本発明の一態様は、金属錯体触媒（Ｃ）を用いた式（ＩＶ）
【化１５】
2019218384.tif 000016
の化合物の非対称性水素化の後に、式Ｃ１〜７アルキル−ＯＭの金属アルコキシドのアルコール溶液を当該水素化反応混合物へ添加することによって塩を形成することを含む、式（ＩＩ）
【化１６】
2019218384.tif 000017
の化合物の製造方法に関し、式中、Ｒ１及びＭは本明細書に定義するとおりである。
【０１３８】
本発明の一態様は、金属錯体触媒（Ｃ）を用いた式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化の後に、式Ｃ１〜７アルキル−ＯＭの金属アルコキシドのアルコール溶液を当該水素化反応混合物へ、酸中間体の先行の単離または精製なしで添加することによって塩を形成することを含む、式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関し、式中、Ｒ１及びＭは、本明細書に定義するとおりである。
【０１３９】
本発明の特定の実施形態において、塩形成工程において採用する金属アルコキシドは、ＭｅＯＭ、ＥｔＯＭ、ｉＰｒＯＭ、ｎＰｒＯＭ、ｎＢｕＯＭ、ｉＢｕＯＭまたはｔＢｕＯＭ、最も特にＥｔＯＭである。
【０１４０】
本発明の特定の実施形態において、塩形成工程において溶媒として使用するアルコールは、Ｃ１〜７アルキル−ＯＨ、より特にＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎＰｒＯＨ、ｎＢｕＯＨ、ｉＢｕＯＨまたはｔＢｕＯＨ、最も特にＥｔＯＨである。
【０１４１】
本発明の一態様は、金属錯体触媒（Ｃ）を用いた式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化の後に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を当該水素化反応混合物へ添加することによって塩を形成することを含む。式（ＩＩ）の化合物の製造方法に関する。
【０１４２】
式(ＩＶ)の化合物は、当業者に公知の方法によって調製することができる。式（ＩＶ）の化合物の調製に関する特定の一般的な方法は、スキーム２において示されている。個々の反応工程に関するより特定の説明については、後述の実施例の節を参照されたい。
（スキーム２）
【化１７】
2019218384.tif 000018
【０１４３】
式（ＩＶａ）の化合物（式中、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１〜７アルキル、特にエチルである）は、化合物ＨＣＯ２Ｒ４（式中、Ｒ４は、任意に置換されたＣ１〜７アルキル、特にエチルである）を用いた塩基性条件下で濃縮され、式（ＩＶｂ）の化合物を形成する。アミンＨＮ（イソプロピル）Ｒ５（式中、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜７アルキルまたはアミノ保護基である）を用いた式（ＩＶｂ）の化合物のさらなる濃縮は、式（ＩＶｃ）の化合物を形成する。Ｒ５が式（ＩＶｃ）の化合物において水素である場合、当該アミンの追加の保護は、式（ＩＶｃ）の保護された化合物を形成するために実施することができる（例えば、Ｒ５がＢｏｃなどのアミノ保護基である場合）。化合物（ＩＶｃ）のエステルの加水分解は、式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【０１４４】
本発明のルテニウム錯体触媒は、原理上、それ自体公知の様式で調製することができる。当該触媒は、例えば、Ｂ．Ｈｅｉｓｅｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９１，２，５１、またはＮ．Ｆｅｉｋｅｎら，有機金属（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ）１９９７，１６，５３７、またはＪ．−Ｐ．Ｇｅｎｅｔ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００３，３６，９０８、またはＫ．Ｍａｓｈｉｍａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５３，３０６４、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．１９９８，３７，１７０３〜１７０７、またはＭ．Ｐ．Ｆｌｅｍｉｎｇら，米国特許第６，５４５，１６５  Ｂ１号及びこれらに引用されている参考文献、ならびにフェロセン系Ｒｕ錯体について具体的には有機反応の触媒作用（ＣａｔａｌｙｓｉｓｏｆＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，ボカラトン市，２００９におけるＯ．Ｂｒｉｅｌらにより単離または直接使用する（その場調製）ことができ、これらの文献すべての開示は全体として、すべての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４５】
［Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）］の合成は、Ｂ．Ｈｅｉｓｅｒら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９１，２，５１に開示されている。
【０１４６】
ルテニウム錯体触媒は、その場で、すなわち使用直前に単離なしで調製することができる。このような触媒が調製される溶液はすでに、鏡像選択的水素化のための基質を含有することができ、または当該溶液は、水素化反応を開始する直前に基質と混合することができる。
【０１４７】
ＷＯ２００８／００６０４０は、式（７１）の５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オール及びその製造方法を開示しており、式中、Ｒ５は、種々の代替物を有することができる。
【化１８】
2019218384.tif 000019
【０１４８】
特に、ＷＯ２００８／００６０４０は、水素の存在下でのキラル触媒、コーリー・バクシ・柴田（ＣＢＳ）触媒、キラルリガンドの存在下でのボロヒドリド還元剤、または非キラル還元剤（例えば、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）を用いた、５−メチル−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オンから（Ｒ）または（Ｓ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−７−オールへの非対称性還元を開示している。
【０１４９】
式（ＩＩＩ）の化合物を製造するための、当該技術分野で公知の方法は、当該方法が激烈な反応条件（例えば、高圧）、重金属及びキラル助剤の使用を必要とし、かつ得られたジアステレオ選択性が制限されているに過ぎず（すなわち、８８％ｄｅ）、したがって追加の精製工程を必要とするという本質的な欠点を呈する。
【０１５０】
本発明者らは、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２は、本明細書に説明するとおりである）の化合物の製造についての新たな酵素方法を発見した。
【化１９】
2019218384.tif 000020
【０１５１】
本発明による式（ＩＩＩ）の化合物の製造についてのこれらの新たな方法は、当該技術分野で公知の方法と比較していくつかの関連する利点を特長とする。当該酵素的還元の利点とは、その触媒の性質である、形成されるジアステレオマーのその後の分割に関する潜在的な必要性を回避する非常に高いジアステレオ選択性である。
【０１５２】
本発明の酵素的還元は、技術的な必要条件を簡素化し、成分の数及び量を減少させ、かつより高い時空間収率を可能にする。本発明の利点は、高い基質濃度（最高２５％）、高い生成物濃度（最高２５％）、低い補因子ロージング（式（Ｖ）の化合物の最低１／３０
００）及び２−プロパノールを最終還元剤として用いたより単純な補因子再生系など、改良された技術上の関連基準として具現化される。２−プロパノールを最終還元剤として用いた当該補因子再生系は、粘度を低下させ、酸化された補基質としてのグルコン酸の連続的な中和を回避し、形成されたアセトンの連続的な除去を可能にする。
【０１５３】
本発明の一態様は、酸化還元酵素によって触媒される式（Ｖ）
【化２０】
2019218384.tif 000021
の化合物の非対称性還元を含む式（ＩＩＩ）
【化２１】
2019218384.tif 000022
の化合物の製造方法に関し、式中、Ｒ２は、本明細書に定義するとおりである。
【０１５４】
本発明の一態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を触媒する酸化還元酵素は、ケト還元酵素である。
【０１５５】
本発明の一態様において、当該酸化還元酵素は、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を、少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）のジアステレオ選択性で、特に少なくとも９８％のｄｅのジアステレオ選択性で、より特に少なくとも９９％のｄｅのジアステレオ選択性で触媒する。
【０１５６】
本発明の一態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元は、補因子の存在下で酸化還元酵素によって触媒される。
【０１５７】
本発明の一態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元において酸化される補因子は、ＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨである。
【０１５８】
本発明の一態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元において酸化される補因子は、酵素とカップリングした補因子の再生（例えば、最終還元剤としてのグルコース、及びグルコース脱水素酵素を基にする）または基質とカップリングした再生（例えば、第二級アルコールを補基質として用いる）のいずれかを適用して、その場で再生される。
【０１５９】
本発明の一態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元において酸化される補因子は、グルコース及びグルコース脱水素酵素を補基質として用いる、酵素とカップリングした補因子の再生によって、その場で再生される。
【０１６０】
本発明の一態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元において酸化される補因子は、第二級アルコールを補基質として用いる、基質とカップリングした再生によって、その場で再生される。
【０１６１】
本発明の一態様において、基質とカップリングした再生のための補基質としての第二級アルコールは、２−プロパノール、２−ブタノール、ブタン−１，４−ジオール、２−ペンタノール、ペンタン−１，５−ジオール、４−メチル−２−ペンタノール、２−ヘキサノール、ヘキサン−１，５−ジオール、２−ヘプタノール、または２−オクタノールから選択され、特に２−プロパノールである。
【０１６２】
２−プロパノールは、標的反応も触媒する同じ酵素における補因子の再生及び形成されたアセトンの連続的な除去のために特に有用である。
【０１６３】
本発明の一態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を触媒する酸化還元酵素は、ジアステレオ選択的ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素である。
【０１６４】
本発明の一態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を触媒する酸化還元酵素は、
ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１１１（Ｃｏｄｅｘｉｓ社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１１２（Ｃｏｄｅｘｉｓ社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１１３（Ｃｏｄｅｘｉｓ社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１１４（Ｃｏｄｅｘｉｓ社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１１５（Ｃｏｄｅｘｉｓ社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１２１（Ｃｏｄｅｘｉｓ社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１２３（Ｃｏｄｅｘｉｓ社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１４５（Ｃｏｄｅｘｉｓ社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１５５（Ｃｏｄｅｘｉｓ社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ)、
Ａ２３１（Ａｌｍａｃ  Ｇｒｏｕｐ社製、英国クレイガボン地区)、及び
ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１３６（Ｅｎｚｙｓｏｕｒｃｅ製、中国杭州市）
のリストから選択されるジアステレオ選択的ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素である。
【０１６５】
式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を触媒するさらなる適切な酸化還元酵素は、
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１０／０２５２３８Ａ２号において開示され、配列番号３４において識別されるラクトバチルス・ケフィア（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｋｅｆｉｒ）由来の操作されたケト還元酵素であるＫＲＥＤ−Ｘ１、及び
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００９／０２９５５４Ａ２号において開示され、配列番号１３８として識別されるスポロボロミセス赤色酵母（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ  ｓａｌｍｏｎｉｃｏｌｏｒ）由来の操作されたケト還元酵素であるＫＲＥＤ−Ｘ２
のリストから選択されるジアステレオ選択的ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素である。
【０１６６】
式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を触媒するさらなる適切な酸化還元酵素は、市販のＫＲＥＤ−Ｘ１のバリアントである（Ｃｏｄｅｘｉｓ社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ）。
【０１６７】
特に有用なのは、Ｃｏｄｅｘｉｓ  ＫＲＥＤ特殊プレート製品「ＫＲＥＤ−Ｘ１−ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ−ＰＬＴ」由来のＫＲＥＤバリアント「Ｐ１Ｂ０６」である操作されたケト還元酵素「ＫＲＥＤ−Ｘ１−Ｐ１Ｂ０６」である。
【０１６８】
式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を触媒するさらなる適切な酸化還元酵素は、市販のＫＲＥＤ−Ｘ１のバリアントである（Ｃｏｄｅｘｉｓ社製、米国カリフォルニア州レッドウッドシティ）。特に有用なのは、Ｃｏｄｅｘｉｓ  ＫＲＥＤ特殊プレート製品「ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｂ０６−ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ−ＰＬＴ」由来の以下の操作されたケト還元酵素、すなわち
「ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｆ０１」（ＫＲＥＤバリアントＰ１Ｆ０１）、
「ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｈ１０」（ＫＲＥＤバリアントＰ１Ｈ１０）、
「ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｇ１１」（ＫＲＥＤバリアントＰ１Ｇ１１）、
「ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０４」（ＫＲＥＤバリアントＰ１Ｃ０４）、
「ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ１１」（ＫＲＥＤバリアントＰ１Ｃ１１）、及び
「ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０８」（ＫＲＥＤバリアントＰ１Ｃ０８）
である。
【０１６９】
特に有用なのは、操作されたケト還元酵素「ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０４」及び「ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｆ０１」である。最も特定のケト還元酵素は、操作されたケト還元酵素「ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｆ０１」である。
【０１７０】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２０１０／０２５０８５Ａ２号及び第ＷＯ２００９／０２９５５４Ａ２は、それらが全体として、すべての目的のために参照により本明細書により組み込まれ、特に酸化還元酵素の調製及び使用に関連する当該ＰＣＴ国際公開の態様がそうである。
【０１７１】
上記の酵素はすべて、補因子ＮＡＤＨと同様に使用し得る。
【０１７２】
本発明の１つの特定の態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を触媒する酸化還元酵素は、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１１１、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１１２、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１１３、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１１４、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１１５、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１２１、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１２３、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１４５、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１５５、Ａ２３１、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１３６、ＫＲＥＤ−Ｘ１、ＫＲＥＤ−Ｘ２、ＫＲＥＤ−Ｘ１−Ｐ１
Ｂ０６、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｆ０１、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｈ１０、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｇ１１、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０４、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ１１、及びＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０８のリストから選択されるジアステレオ選択的ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素である。
【０１７３】
本発明の１つの特定の態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を触媒する酸化還元酵素は、ＫＲＥＤ−Ｘ１、ＫＲＥＤ−Ｘ２、ＫＲＥＤ−Ｘ１−Ｐ１Ｂ０６、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｆ０１、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｈ１０、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｇ１１、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０４、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ１１、及びＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０８のリストから選択されるジアステレオ選択的ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素である。
【０１７４】
本発明の１つの特定の態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を触媒する酸化還元酵素は、ＫＲＥＤ−Ｘ１、ＫＲＥＤ−Ｘ２、ＫＲＥＤ−Ｘ１−Ｐ１Ｂ０６、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０４及びＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｆ０１のリストから選択されるジアステレオ選択的ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素である。
【０１７５】
本発明の１つの特定の態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を触媒する酸化還元酵素は、ＫＲＥＤ−Ｘ１, ＫＲＥＤ−Ｘ１−Ｐ１Ｂ０６,ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０４及びＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｆ０１のリストから選択されるジアステレオ選択的ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素である。
【０１７６】
本発明の１つの特定の態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を触媒する酸化還元酵素は、ＫＲＥＤ−Ｘ１及びＫＲＥＤ−Ｘ２のリストから選択されるジアステレオ選択的ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素である。
【０１７７】
本発明の１つの特定の態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を触媒する酸化還元酵素は、ＫＲＥＤ−Ｘ１及びＫＲＥＤ−Ｘ１−Ｐ１Ｂ０６のリストから選択されるジアステレオ選択的ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素である。
【０１７８】
本発明の１つの特定の態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を触媒する酸化還元酵素は、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０４及びＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｆ０１のリストから選択されるジアステレオ選択的ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素である。
【０１７９】
本発明の１つの特定の態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を触媒する酸化還元酵素は、ジアステレオ選択的ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｆ０１である。
【０１８０】
本発明の一態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元は、１つ以上の有機補助溶媒の存在下で水性媒体中で実施される。
【０１８１】
本発明の一態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元は、１つ以上の有機補助溶媒の存在下で水性媒体中で実施され、この中で、当該有機補助溶媒は、１〜５０容積％、特に４〜４０容積％の総濃度で存在する。
【０１８２】
本発明の一態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元において存在する補助溶媒は、グリセロール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、シクロ
ヘキセン及びこれらの混合物のリストから選択され、特に２−プロパノールである。
【０１８３】
２−プロパノールは、基質とカップリングした補因子再生のための最終還元剤として機能することができるので、補助溶媒として特に有用である。
【０１８４】
本発明の一態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元は、１℃と５０℃の間、特に２０℃と４５℃の間の反応温度で実施される。
【０１８５】
上位範囲にある温度は、反応速度を高め、アセトンの除去を容易にする。
【０１８６】
本発明の一態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元は、５．５と８．５の間のｐＨで実施される。
【０１８７】
本発明の一態様において、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元は、水性緩衝液中で実施される。適切な緩衝液は、当業者に公知である。特定の緩衝液は、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）またはリン酸二水素カリウム（ＰＢＳ）である。
【０１８８】
至適ｐＨ範囲及びそれゆえ任意の適切な緩衝液は、採用される特定の酸化還元酵素による。
【０１８９】
本発明の一態様は、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元に関し、この中で、式（Ｖ）の化合物は初期的に、１〜２５重量％、特に１０〜２０重量％の濃度で存在する。
【０１９０】
本発明の一態様は、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元に関し、この中で、反応濃度（当該反応混合物中の式（Ｖ）のケトン及び式（ＩＩＩ）のキラルアルコールの総濃度）は、１重量％と２５重量％の間、特に１０重量％と２０重量％の間である。
【０１９１】
本発明の一態様は、酸化還元酵素によって触媒される式（Ｖ）の化合物の非対称性還元の後の抽出によるまたは濾過による作業を含む、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法に関する。
【０１９２】
本発明の一態様は、酸化還元酵素によって触媒される式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元に関し、この中で、当該生成物は、抽出によってまたは濾過によって従来通り作業される。
【０１９３】
粗生成物の純度は、結晶化によってさらに高められ得、または式（Ｉ）の化合物の製造のためのその後の反応シーケンスにあるように使用され得る。
【０１９４】
本発明の一態様は、酸化還元酵素によって触媒される式（Ｖ）の化合物の非対称性還元の後の抽出によるまたは濾過による及びさらに結晶化による作業を含む、式（ＩＩＩ）の化合物の製造方法に関する。
【０１９５】
本発明の一態様は、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元に関し、この中で、当該生成物は、抽出によってまたは濾過によって及びさらに結晶化によって従来通り作業される。
【０１９６】
本発明の一態様は、式（ＩＶｄ）
【化２２】
2019218384.tif 000023
の化合物またはその塩を、式（ＩＶｃ）
【化２３】
2019218384.tif 000024
（式中、Ｒ１及びＲ３は本明細書に定義するとおりである）の化合物またはその塩を得るのに十分な条件下でＲ１−Ｘ（式中、Ｘは脱離基である）と接触させることを含む、式ＩＶｃの化合物またはその塩の製造方法に関する。
【０１９７】
一実施形態において、当該方法は、（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）−アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリル酸エチルを含み、式中、Ｒ１は、ＢＯＣ保護基であり、Ｒ３は、エチルであり、かつ式中Ｒ１−Ｘは（ＢＯＣ）２Ｏである。
【０１９８】
１つの特定の実施形態において、当該方法は、式ＩＶｄの化合物またはその塩を、約５０％超、特に約７５％超の収率で、ＤＭＦを含む極性溶媒混合物中で式ＩＶｃの化合物またはその塩を得る条件下で、約８当量未満の（ＢＯＣ）２Ｏ、特に約４当量未満、より特に約３当量と接触させることを含む。
【０１９９】
１つのさらに特定の実施形態において、当該条件は、式ＩＶｄの化合物またはその塩を、ＤＭＦを含む極性溶媒混合物中で、約３当量の（ＢＯＣ）２Ｏならびに各約２当量のトリブチルアミン及びジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を含む塩基性混合物と接触させることを含む。ある実施形態において、当該方法はさらに、当該（ＢＯＣ）２Ｏの添加中に真空下で当該反応混合物から液体の一部を除去することを含む。
【０２００】
式（Ｖ）の化合物は、当業者に公知の方法により調製することができる。式（Ｖ）の化合物の調製に関する特定の一般的な方法は、スキーム３に示す。個々の反応工程に関するより特定の説明については、後述の実施例の節を参照されたい。
（スキーム３）
【化２４】
2019218384.tif 000025
【０２０１】
式（Ｖａ）の化合物とヨウ素化剤（例えば、ＮａＩ及び任意に酸を有するなどのヨウ化塩）の反応は、式（Ｖｂ）のジヨードピリミジンを生じ、これはさらに単保護されたピペラジンと反応して、式（Ｖｃ）の化合物を生じることができる。式（Ｖｃ）の化合物は、グリニャール試薬（例えば、ｉＰｒＭｇＣｌなどのハロゲン化Ｃ１〜７アルキルマグネシウム）などの金属化剤で金属化して式（Ｖｄ）の化合物を形成し、これがさらに環化して、式（Ｖ）のシクロペンチルケトンを形成し、式中、
Ｒ２は、本明細書に説明するとおりであり、
Ｇは、ＬｉまたはＭｇであり、
Ｒ６は、ＣｌまたはＯＨであり、
Ｒ７は、−ＣＮ、−ＣＯＯＲａまたは−ＣＯＮＲａＲｂであり、式中Ｒａ及びＲｂは独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜７アルコキシ、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ２〜７アルケニル、Ｃ２〜７アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニルもしくは３〜１２員のヘテロシクロアルキルのリストから選択され、またはＲａ及びＲｂは、これらの結合する窒素原子とともに、３〜７員のヘテロシクロアルキルを形成する。
【０２０２】
ＷＯ２００８／００６０４０は、酸を用いた脱保護後の式（７１）の化合物が適切なアミノ酸でアシル化した式（７３）の化合物の製造方法を開示しており、式中、Ｒ及びＲ５は、種々の代替物を有することができる。
【化２５】
2019218384.tif 000026
【０２０３】
先行技術において説明されるようなアシル化反応は、以下の欠点を呈する。
・カップリング試薬としてＨＢＴＵを採用する方法は、大規模な商業的製造方法に適していない。ＨＢＴＵは、アナフィラキシー及び職業的アレルギー性接触性皮膚炎の症例が文献で説明されているような重症の工業的な衛生上の懸念を起こさせる（Ｈａｎｎｕ  Ｔ．ら，Ｏｃｃｕｐ  Ｍｅｄ，２００６，５６（６），４３０〜４３３及びＭ．Ａ．Ａｌｅｅｒら，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０１０  ６２，２  １２３）。
・ジクロロメタンを溶媒として採用する方法は、ジクロロメタンが米国における有害空気汚染物（ＨＡＰ）として分類されるので、大規模な商業的製造方法に適していない。さらに、ジクロロメタンは、日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）によってクラス２の溶媒として格付けされ、その本質的な毒性により、厳しい認可１日曝露量（ＰＤＥ）が伴う。
・クロマトグラフィーを用いた生成物の精製は、その非常に多量の溶媒消費及び少量の処理量により、バルク規模の小分子製造のための許容され得る精製方法ではない。
・商業的なバルク規模の反応方法が混合物中に１つを超える溶媒を包含する場合、当該溶媒は、互いからの分離及び蒸留を用いた再生利用を可能にするために、互いに十分に離れた異なる沸点を必要とする。同じ工程に、混合物が分離できないので再生利用可能ではない４つの溶媒を包含する方法（例えば、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）を有する）は、大規模な製造に適していない。
・濃縮された無機塩をすべてが有する多くの（例えば６回）水性抽出を必要とする生成物の作業は結果的に、有意な量の汚染された廃棄水を生じる。このような加工条件は結果的に、環境上不利な製造方法を生じる。
【０２０４】
本発明者らは、塩、特にナトリウム塩である式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物へのカップリングを含む、式（Ｉ）の化合物の製造のための新たな改良された方法を発見した。塩、特にナトリウム塩としての式（ＩＩ）の化合物の使用は、遊離アミノ酸の使用と比較して、このような方法を実質的に容易かつ簡素化する。
【０２０５】
本発明による式（Ｉ）の化合物の製造方法は、当該技術分野で説明される方法と比較していくつかの関連する利点を特長とし、とりわけ、例えば、
・式（Ｉ）の化合物の作業はかなり改良されている。十分に分離可能な３つの溶媒のみ（イソプロパノール、トルエン及びヘプタン）を採用している。
・無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）は、アレルギー特性及び感作特性のない非毒性カップリング剤である。
・反応副産物は水溶性であり、それゆえ、例えば３倍水性抽出によって容易に除去する
ことができる。
【０２０６】
本発明の一態様は、式（ＩＩ）
【化２６】
2019218384.tif 000027
の化合物の式（ＩＩＩ）
【化２７】
2019218384.tif 000028
の化合物とのカップリング反応を含む、式（Ｉ）
【化２８】
2019218384.tif 000029
の化合物またはその塩の調製方法を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＭは、本明細書に定義するとおりである。
【０２０７】
本発明の一態様は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリング反応を含む、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＭは、本明細書に定義するとおりであり、以下の反応工程を含む。
ａ）酸性条件下での溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の脱保護、
ｂ）塩基を用いたアルカリ性ｐＨへの調整、
ｃ）溶媒中に式（ＩＩ）の化合物を含む溶液の添加、
ｄ）溶媒中にカップリング剤を含む溶液の添加。
【０２０８】
本発明の一態様において、工程ａ）の脱保護は、塩化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸または臭化水素酸を用いて実施される。
【０２０９】
本発明の特定の態様において、工程ａ）における脱保護は、塩化水素酸を用いて実施される。
【０２１０】
本発明の一態様において、工程ａ）における脱保護に使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、及びｔｅｒｔ−ブタノールから選択される。
【０２１１】
本発明の特定の態様において、工程ａ）における脱保護に使用する溶媒は、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールから選択される。
【０２１２】
本発明の一態様において、工程ａ）における脱保護は、５０〜１００℃の温度で、特に８０℃で実施される。
【０２１３】
本発明の一態様において、工程ａ）における脱保護は、０．１〜２４時間の反応時間の間に、特に１〜２時間の反応時間の間に実施される。
【０２１４】
本発明の一態様において、工程ｂ）における塩基は、Ｎ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリ（ｎ−プロピル）アミン（ＴＰＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン及びルチジンから選択される液体塩基である。
【０２１５】
本発明の一態様において、工程ｂ）における塩基は、Ｎ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）である。
【０２１６】
本発明の一態様において、工程ｂ）において、４〜８当量の塩基は、式（ＩＩＩ）の化合物に関して、特に６〜７当量の塩基、最も特に６．５当量の塩基が添加される。
【０２１７】
本発明の一態様において、工程ｃ）で使用する溶媒は、工程ａ）で使用する溶媒と同一である。
【０２１８】
本発明の一態様において、工程ｃ）において使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、及びｔｅｒｔ−ブタノールから選択される。
【０２１９】
本発明の特定の態様において、工程ｃ）における溶媒は、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールから選択される。
【０２２０】
本発明の一態様において、工程ｄ）において使用するカップリング剤は、無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）である。
【０２２１】
本発明の一態様において、工程ｄ）において使用する溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジオキサン、テトラヒドロピラン、ピリジン、２−プロパノン、２−ブタノン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル、及び先の混合物から選択される。
【０２２２】
本発明の特定の態様において、工程ｄ）において使用する溶媒は、ｎ−プロパノール及びトルエンまたはイソプロパノール及びトルエンの混合物から選択され、最も特に、ｎ−プロパノール及びトルエンの混合物である。
【０２２３】
本発明の一態様において、工程ｄ）におけるカップリング反応は、−１０〜５０℃、特に０〜２５℃の温度で実施される。
【０２２４】
本発明の一態様において、工程ｄ）におけるカップリング反応は、０．１〜２４時間の反応時間の間に、特に１〜４時間の反応時間の間に実施される。
【０２２５】
本発明の一態様は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリング反応に関し、この中で、工程ｄ）の後、当該生成物は水性抽出によって作業される。
【０２２６】
本発明の特定の態様において、工程ｄ）後の生成物の作業は、水を用いた１〜６回の抽出、特に水を用いた３回の抽出を含む。
【０２２７】
本発明の一態様は、式（ＶＩ）
【化２９】
2019218384.tif 000030
の化合物またはその医薬として許容され得る塩の製造方法に関し、この中で、式（Ｉ）
【化３０】
2019218384.tif 000031
の化合物は脱保護され、式中、Ｒ１は、本明細書に定義するとおりである。
【０２２８】
本発明の一態様は、式（ＶＩ）の化合物またはその医薬として許容され得る塩の製造方法に関し（この中で、式（Ｉ）の化合物は脱保護され、式中、Ｒ１は本明細書に定義するとおりである）、以下の反応工程を含む。
ｉ）酸性条件下での溶媒中での式（Ｉ）の化合物の脱保護、
ｉｉ）溶媒中で塩基を用いたｐＨの調整、
ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物を任意に結晶化すること。
【０２２９】
本発明の一態様において、工程ｉ）における脱保護は、塩化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸または臭化水素酸を用いて実施される。
【０２３０】
本発明の特定の態様において、工程ｉ）における脱保護は、塩化水素酸を用いて実施される。
【０２３１】
本発明の一態様において、工程ｉ）における脱保護に使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及びｔｅｒｔ−ブタノールまたはこれらの混合物から選択される。
【０２３２】
本発明の特定の態様において、工程ｉ）における脱保護に使用する溶媒は、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びｎ−プロパノール／水の１：１の混合物から選択される。
【０２３３】
本発明の一態様において、工程ｉ）における脱保護は、３０〜１００℃の温度で、特に８０℃で実施される。
【０２３４】
本発明の一態様において、工程ｉ）における脱保護は、１〜２４時間の反応時間の間に、特に１〜４時間の反応時間の間に実施される。
【０２３５】
本発明の一態様において、工程ｉｉ）における塩基は、ｎ−プロパノール／水の１：１の混合物中のＮａＯＨである。
【０２３６】
本発明の一態様において、工程ｉｉ）における塩基は、アンモニアである。
【０２３７】
本発明の一態様において、工程ｉｉ）で使用する溶媒は、工程ｉ）で使用する溶媒と同一である。
【０２３８】
本発明の一態様において、工程ｉｉ）において使用する溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、及びｔｅｒｔ−ブタノールまたはこれらの混合物から選択される。
【０２３９】
本発明の特定の態様において、工程ｉｉ）における溶媒は、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びｎ−プロパノール／水の１：１の混合物から選択される。
【０２４０】
本発明の特定の態様において、ｐＨの調整は、イソプロパノール中のアンモニアの溶液（２〜４重量％、特に３．８重量％）の、またはｎ−プロパノール／水の１：１の混合物中のＮａＯＨの溶液（５〜１０Ｍ、特に７Ｍ）の滴下による添加によって実施される。
【０２４１】
本発明の特定の態様において、工程ｉｉ）における調整後の最終ｐＨは、ｐＨ６を上回り、特にｐＨ６と７の間である。
【０２４２】
本発明の一態様において、工程ｉｉｉ）における結晶化は、式（ＶＩ）の化合物の結晶化に適した結晶化溶媒への溶媒の切り替えによって実施される。
【０２４３】
本発明の特定の態様において、工程ｉｉｉ）における結晶化溶媒は、トルエン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、２−プロパノン、２−ブタノン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル及びこれらの混合物から選択される。
【０２４４】
本発明の特定の態様において、工程ｉｉｉ）における結晶化溶媒は、酢酸エチルである。
【０２４５】
本発明の一態様は、本明細書に説明するいかなる方法によっても得ることのできる化合物に関する。
【０２４６】
本発明の一態様は、本明細書に説明するいかなる方法によっても得ることのできる化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２４７】
本発明の一態様は、１ｐｐｂと１００ｐｐｍの間の式（Ｉ）の化合物を含む、本明細書に説明する式（ＶＩ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は本明細書に定義するとおりである。
【０２４８】
本発明の一態様は、１ｐｐｂと１ｐｐｍの間の式（Ｉ）の化合物を含む、本明細書に説明する式（ＶＩ）の化合物に関し、式中、Ｒ１は、本明細書に定義するとおりである。
【０２４９】
本発明の一態様は、本明細書に説明する式（ＶＩ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【０２５０】
本発明の一態様は、１ｐｐｂと１００ｐｐｍの間の式（ＩＩ）の化合物を含む、本明細書に説明する式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１及びＭは、本明細書に定義するとおりである。
【０２５１】
本発明の一態様は、１ｐｐｂと１ｐｐｍの間の式（ＩＩ）の化合物を含む、本明細書に説明する式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１及びＭは、本明細書に定義するとおりである。
【０２５２】
本発明の一態様は、１ｐｐｂと１００ｐｐｍの間の式（ＩＩＩ）の化合物を含む、本明細書に説明する式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義するとおりである。
【０２５３】
本発明の一態様は、１ｐｐｂと１ｐｐｍの間の式（ＩＩＩ）の化合物を含む、本明細書に説明する式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義するとおりである。
【０２５４】
本発明の一態様は、１ｐｐｂと１００ｐｐｍの間の式(ＩＩ)の化合物及び１ｐｐｂと１００ｐｐｍの間の式（ＩＩＩ）の化合物を含む、本明細書に説明する式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＭは、本明細書に定義するとおりである。
【０２５５】
本発明の一態様は、１ｐｐｂと１ｐｐｍの間の式（ＩＩ）の化合物及び１ｐｐｂと１ｐｐｍの間の式（ＩＩＩ）の化合物を含む、本明細書に説明する式（Ｉ）の化合物に関し、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＭは、本明細書に定義するとおりである。
【実施例】
【０２５６】
以下の実施例１〜１５は、本発明の説明のために提供する。当該実施例は、本発明の範囲を制限するものとしてみなすべきではなく、単に本発明の代表であるとみなすべきである。
【０２５７】
（実施例１  （Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリル酸）
【化３１】
2019218384.tif 000032
ＭＴＢＥ（１８９Ｌ）中のギ酸エチル（１２３．９Ｌ、１５３８．９ｍｏｌ）の溶液へ、４−クロロフェニル酢酸エチル（１２０ｋｇ、６０４．１ｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５〜３０℃で３０分間撹拌した後、ＭＴＢＥ（１２１５．８Ｌ）中のｔ−ＢｕＯＫ（１３６．８ｋｇ，１２１９．１ｍｏｌ）の混合物を添加し、この間、内部温度を５℃未満に維持した。この混合物を０〜１０℃で１．５時間撹拌した。内部温度を１０℃未満に維持しながら、この反応混合物を塩化水素酸の水溶液（３５％、５６０ＬのＨ２０中の９９．８Ｌ）へ添加した。この混合物を０〜１０℃で、最終ｐＨ＝２が観察されるまで３０分間撹拌した。この層を分離し、有機層を２５％ＮａＣｌ溶液（４９６Ｌ）で洗浄した。
【０２５８】
この混合物を−５℃へ冷却した後、温度を１０℃未満に維持しながら、イソプロピルアミン（１０７．２Ｌ、１２５１．９ｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（７０．５Ｌ、１２３３．３ｍｏｌ）を緩徐に添加した。この混合物を０〜１０℃で３時間撹拌した後、有機層をＨ２Ｏ（７６０Ｌ）、１５％Ｎａ２Ｃ０３水溶液（４２４Ｌ）、次に２５％ＮａＣｌ水溶液（６５０Ｌ）で洗浄した。水層を分離し、ＤＭＦ（４４３Ｌ）及びＤＭＡＰ（１４．４ｋｇ、
１１７．９ｍｏｌ）を有機溶液へ添加した。次にこの混合物を６０〜６５℃へ加熱した後、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９５１．６Ｌ、４１４２ｍｏｌ）、ＤＭＦ（２２８．６Ｌ）及びトリエチルアミン（２６３．０Ｌ、１８２１．８ｍｏｌ）を２４時間かけて緩徐に添加した。約６時間撹拌した後、この混合物を室温へ冷却し、ＭＴＢＥ（１４３４Ｌ）、水（１０１０Ｌ）及び１０％クエン酸水溶液（９３８Ｌ）を添加した。水層を分離し、この混合物を２５％ＮａＣｌ水溶液（９８４Ｌ）によって洗浄した。次に、温度を５０℃未満に維持しながら、蒸留を介して有機層を最低限の作業容積（約２４０Ｌ）へ濃縮した。次に、有機層を０〜５℃で５時間撹拌した後、濾過した。フィルタケークをヘプタン（２０．６Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（１４８．５５ｋｇ、３工程にわたって６３％の収率）を白色の固体として得た。
【０２５９】
３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（１３３．５ｋｇ、３６２．９ｍｏｌ）を、室温で撹拌したＨ２Ｏ（２５２Ｌ）、ＮａＯＨ（５８．２５ｋｇ、１４５６ｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３８３．５Ｌ）の混合物へと添加した。この混合物を４０〜４５℃へ２．５時間、透明な溶液を形成するまで加温した。温度を５０℃未満に維持しながら、この混合物を最低限の作業容積へ濃縮した。この混合物を次に、１０〜２５℃へ冷却し、ＨＣｌの溶液を、最終ｐＨ＝２〜４を得るまで添加した（８４２Ｌの２Ｎ  ＨＣｌ及び１１Ｌの３５％ＨＣｌ）。水層を分離し、有機層を２５％ＮａＣｌ水溶液（８１０Ｌ）で洗浄した。蒸留しながらｎ−ヘプタンを添加し、懸濁液を形成した。この生成物を回収し、ｎ−ヘプタンで洗浄し、４０〜４５℃で約１０時間乾燥させて、ＨＰＬＣによって９９．９％純度を有する１１０．７ｋｇ（９０．５％収率）の（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリル酸を得た。単結晶ｘ線分析を用いて、Ｅ−立体配置を確認した。
【０２６０】
（実施例１ａ  ３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル）
【化３２】
2019218384.tif 000033
２−（４−クロロフェニル）−３−（イソプロピルアミノ）アクリル酸エチルの濃縮した溶液（先のように実施例１において１２０ｋｇの２−（４−クロロフェニル）アクリル酸エチル、０．６０４ｋｍｏｌから調製）へ、ＤＭＦ（３５４ｋｇ）を添加し、このバッチを３容積まで濃縮した。ＤＭＡＰ（１４．０ｋｇ、１１４．６ｍｏｌ）及びｎ−Ｂｕ３Ｎ（２２４．２１ｋｇ、１．２１ｋｍｏｌ）を添加し、この混合物を７０〜７５℃へ加熱し、ＤＭＦ（１６９ｋｇ）溶液中の（ＢＯＣ）２Ｏ（３３０ｋｇ、１．５１ｋｍｏｌ）の溶液を７０〜７５℃で２時間かけて添加した。この添加が完了した後、約２００ＬのＤＭＦを真空下で７５℃未満で３時間かけて除去した。ＤＭＦ（３２．４ｋｇ）中の（ＢＯＣ）２Ｏ（６８．６ｋｇ、０．３１４ｋｍｏｌ）の溶液の添加を７０〜７５℃で０．５時間かけて続行した。この添加が完了した後、バッチを７５℃未満の温度で濃縮した後、約２３．５℃へ冷却した。ＭＴＢＥ（８９９．６ｋｇ）を入れた後、この混合物を約１２．６℃へ冷却した。水（７０２ｋｇ）中のクエン酸一水和物（１９７．４ｋｇ）の溶液を１０
〜２０℃で添加した。層を分離し、有機層を５％ＮａＣｌ（５８２ｋｇ）水溶液で洗浄した。層を分け、有機層を２４０〜３６０Ｌへ５０℃未満で濃縮した。ｎ−ヘプタン（７７ｋｇ）を入れた後、この混合物を２４０〜３６０Ｌへ５０℃未満で濃縮した。ｎ−ヘプタン（７０ｋｇ）を入れた後、この懸濁液を０〜１０℃で４時間撹拌し、この生成物を遠心分離により回収した。このケークをｎ−ヘプタン（２８．２ｋｇ）で洗浄し、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチルを得（１７０．６ｋｇ、７７％収率、９９．８Ａ％ＨＰＬＣ）、これは、本実施例１において先のとおり使用して、（Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）アクリル酸を調製することができる。
【０２６１】
（実施例２  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸ナトリウム
【化３３】
2019218384.tif 000034
グローブボックス（Ｏ２含有量２ｐｐｍ以下）中で、５０ｍｌのオートクレーブに６．８ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−プロパン−２−イルアミノ］プロパ−２−エン酸、３４ｍｌのエタノール及び４．８１ｍｇ（０．００５１ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ４’０００）の［Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］を入れた。この非対称性水素化は、６０℃で１８バールの水素下で７時間実施した。室温へ冷却した後、圧力をオートクレーブから解放し、黄色の反応溶液の試料を分析して、９９．３対０．７のＳ／Ｒ鏡像異性体比で、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸への９９％超の転換を示した。この水素化混合物を１００ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの支援でアルゴン下で１Ｌのガラス反応器へ移し、これは、６回の類似の水素化実験の粗反応混合物（合計４７．９ｇの（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−プロパン−２−イルアミノ］プロパ−２−エン酸）を含有しており、次に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（５２．３ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を５０℃で撹拌の下で滴下して添加した。黄色みのある沈殿物が形成し、これを同じ温度で、次いで室温で一晩撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル／エタノールの４：１の混合物（３００ｍｌ）で、及びｔ−ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、真空下で重量が安定するまで乾燥させて、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸ナトリウムを９６．３％の収率（４９．０３ｇ）で、９９．９超対０．１％未満のＳ／Ｒ鏡像異性体比で、白色の結晶として生じた。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ），３．６５−３．８５  ２ｂｓ，アリール−ＣＨ及びＮ−ＣＨ（ＣＨ３）２），３．５５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），０．８０（ｂｓ，３Ｈ）
【０２６２】
鏡像異性体比は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤ−３カラム、１５０ｍｍ×４．６ｍｍを用
いるＨＰＬＣによって決定した。溶離剤：Ａ）０．１０％トリフルオロ酢酸含有ｎ−ヘプタン、Ｂ）エタノール、流量：１．２５ｍｌ／分、２５℃、５μｌ注入容積、２２０ｎｍ。保持時間：（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸２．４８分、（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸２．７７分、（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−プロパン−２−イルアミノ］プロパ−２−エン酸３．１６分。
【０２６３】
（実施例３  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸ナトリウム）
グローブボックス（２ｐｐｍ以下のＯ２含有量）中で、１８５ｍｌのオートクレーブに１７．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−プロパン−２−イルアミノ］プロパ−２−エン酸、７０ｍｌのエタノール及び４．７４ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１０’０００）の［Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］を入れた。非対称性水素化は、７０℃で１８バールの水素下で２２時間実施した。室温へ冷却した後、圧力をオートクレーブから解放し、黄色の反応溶液の試料を分析して、９８．２対１．８のＳ／Ｒ鏡像異性体比で（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸への９９％超の転換を示した。この水素化混合物を２００ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルの支援で４００ｍｌのガラス反応器へアルゴン下で移した後、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１８．７ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）を５０℃で撹拌下で滴下して添加した。黄色みのある沈殿物が形成し、これを同じ温度で、次いで室温で合計３．５時間撹拌した。この沈殿した生成物を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル／エタノールの４：１の混合物（８０ｍｌ）で、及びｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄し、真空下で重量が一定になるまで乾燥させて、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸ナトリウムを９４．６％の収率（１７．３５ｇ）で、１００対０％のＳ／Ｒ鏡像異性体比で白色の結晶として生じた。
【０２６４】
（実施例３ａ  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸ナトリウム）
グローブボックス（２ｐｐｍ以下のＯ２含有量）中に、１８５ｍｌのオートクレーブに１０．０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−プロパン−２−イルアミノ］プロパ−２−エン酸、１２５ｍｌのエタノール、０．１１８ｍＬのＮａＢｒ水溶液（１Ｍ）及び５．７７ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５’０００）の［Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］を入れた。この非対称性水素化は、６０℃で１８バールの水素下で２２時間実施した。室温へ冷却した後、圧力をオートクレーブから解放し、黄色の反応溶液の試料を分析して、９９％超の（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸への転換を、９８対２のＳ／Ｒ鏡像異性体比で示した。この水素化混合物を１０ｍＬエタノールの支援で０．５Ｌの反応器へと移した。この反応混合物を４５℃で真空蒸発させて、残渣の容積を６５ｍＬにした。
【０２６５】
７０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを４５℃で添加した。次に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を４５℃で撹拌しながら滴下して添加した。漏斗を１．３ｇのエタノールですすいだ。黄色みのある沈殿物が形成し、これを同じ温度で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、１：１のｔ−ブチルメチルエーテル／エタノールの混合物（１３．６ｇ）を用いて、及びｔ−ブチルメチルエーテル（１６ｇ）を用いて洗浄し、真空下で重量が一定になるまで乾燥させ
て、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸ナトリウムを８９％の収率（９．５２ｇ）で、１００対０％のＳ／Ｒ鏡像異性体比で、白色の結晶として生じた。
【０２６６】
（実施例３ｂ  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸ナトリウム）
グローブボックス（２ｐｐｍ以下のＯ２含有量）中に、１８５ｍｌのオートクレーブに１０．０ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−プロパン−２−イルアミノ］プロパ−２−エン酸、１２０ｍｌのエタノール（Ａｒ下で蒸留）、０．１１８ｍＬのＮａＣｌ水溶液（１Ｍ）及び５．８ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５０００）の［Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］を入れた。非対称性水素化は、６０℃で１８バールの水素下で１２時間実施した。室温へ冷却後、圧力をオートクレーブから解放し、黄色の反応溶液の試料を分析して、９９対１のＳ／Ｒ鏡像異性体比で（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸への９９％超の転換を示した。この水素化混合物を１０ｍＬのエタノールの支援で０．５Ｌの反応器へ移した。この反応混合物を４５℃で６５ｍＬの残渣容積まで真空蒸発させた。
【０２６７】
７０ｍｌのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを２０℃で添加した。次に、ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（２１％（ｍ／ｍ）、９．５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を４５℃で撹拌しながら滴下して添加した。漏斗を１．３ｇのエタノールですすいだ。沈殿物が形成し、これを同じ温度で１時間、次いで室温で１時間撹拌した。この沈殿した生成物を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル／エタノールの１：１の混合物（１３．６ｇ）で、及びｔ−ブチルメチルエーテル（１６ｇ）で洗浄し、真空下で重量が一定になるまで乾燥させて（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸ナトリウムを８９％の収率（９．５ｇ）で、１００対０％のＳ／Ｒ鏡像異性体比で、白色の結晶として生じた。
【０２６８】
（実施例３ｃ  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸）
グローブボックス（２ｐｐｍ以下のＯ２含有量）中で、１８５ｍｌのオートクレーブに１７．１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−プロパン−２−イルアミノ］プロパ−２−エン酸及び７５ｍｌのエタノールを入れた。分離フラスコ中で、４．７９ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ１００００）の［Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］及び８．３ｍｌのエタノールの混合物を１．６７ｍｌ（０．１０ｍｍｏｌ）の６０ミリモル濃度のＨＣｌ水溶液で処理し、結果として生じる懸濁液を３０分間撹拌した後、オートクレーブへ添加した。このオートクレーブを密封した後、非対称性水素化を１８バールの水素下で６０℃で１２時間実施した。室温へ冷却した後、圧力をオートクレーブから解放し、黄色の反応溶液の試料を分析して、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸への９９．５％の転換を、９８．７対１．３のＳ／Ｒ鏡像異性体比で示した。
【０２６９】
（実施例３ｄ  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−プロパン酸）
ＨＢｒを添加剤として用いて、実施例３ｃの手順を反復した。水素化は９９．８％の転換で進行し、所望の（Ｓ）−酸は、９８．７：１．３のＳ／Ｒ鏡像異性体比で、定量的な収率で単離した。
【０２７０】
（実施例３ｅ  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ
）−２−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸）
グローブボックス（２ｐｐｍ以下のＯ２含有量）中で、１８５ｍｌのオートクレーブに１７．０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−プロパン−２−イルアミノ］プロパ−２−エン酸及び７５ｍｌのエタノールを入れた。分離フラスコ中で、９．５９ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ、Ｓ／Ｃ５０００）の［Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ］及び９．８ｍｌのエタノールの混合物を０．２０ｍｌ（０．２０ｍｍｏｌ）の１モル濃度のＨＣｌ水溶液で処理し、結果として生じる懸濁液を３０分間撹拌した後、オートクレーブへ添加した。オートクレーブを密封した後、非対称性水素化を６０℃で１８バールの水素下で１２時間実施した。室温へ冷却した後、圧力をオートクレーブから解放し、黄色の反応溶液の試料を分析して、９９．７％の（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸への転換を、９９．０対１．０のＳ／Ｒ鏡像異性体比で示した。
【０２７１】
（実施例３ｆ  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸）
ＬｉＢｒを添加剤として用いて、実施例３ｆの手順を反復した。水素化は９８．９％の転換で進行し、所望の（Ｓ）−酸は、９８．５：１．５のＳ／Ｒ鏡像異性体比で定量的な収率で単離した。
【０２７２】
（実施例４  （Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）−プロピオン酸）
グローブボックス（２ｐｐｍ以下のＯ２含有量）中で、ガラスインサート及び磁気撹拌棒を装備した３５ｍｌのオートクレーブに４００ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−（４−クロロフェニル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−プロパン−２−イルアミノ］プロパ−２−エン酸、５．９２ｍｇ（０．００５８９ｍｍｏｌ）の［Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）］（Ｓ／Ｃ２００）及び４ｍｌのエタノールを入れた。オートクレーブを密封し、２０バールの水素で加圧し、非対称性水素化を６０℃で１４時間撹拌下で実施した。室温へ冷却した後、圧力をオートクレーブから解放し、エタノール溶液を真空蒸発させて、（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸を定量的な収率で、９９：１のＳ／Ｒ鏡像異性体比で得た。この転換は、９９．９％以上であった。
【０２７３】
（実施例５．１〜５．１７  （Ｓ）または（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸）
実施例４の手順は、異なるキラルルテニウム触媒を用いて反復し、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸の対応する（Ｒ）及び（Ｓ）異性体を生成した。本結果は表１に、触媒、％転換及びＳ／Ｒ鏡像異性体比とともに示す。反応規模は、すべての実験において（脚注に具体的に示さない限り）４００ｍｇとし、温度は６０℃とし、水素圧はＳ／Ｃ比が２００での２０バールとし、反応時間は１４時間とした。反応器は、３５ｍｌのオートクレーブとした。添加剤に関して示す量は、金属触媒の量に相対するよう企図する。
表１
【表１−１】
2019218384.tif 000035
【表１−２】
2019218384.tif 000036
３５ｍｌのオートクレーブ、１．７ｇの規模、Ｓ／Ｃ２５０、２２時間。ｂ）１．７ｇの規模、Ｓ／Ｃ２５０、１４時間、ｃ）５０ｍｌのオートクレーブ中の６．８ｇの基質、Ｓ／Ｃ１５００、５時間。ｄ）３ｍｌのエタノール中のグローブボックス中の２．５６ｍｇの［Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＴＦＡ）２］２及び２．２モル当量のキラルジホスフィンを５０℃で３時間撹拌することによってその場で触媒を調製。
【０２７４】
（実施例６．１〜６．８  （Ｓ）または（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸）
実施例５．１〜５．１６と類似の様式で、種々の基質を添加剤として使用して以下の水素化を実施して、表２に示す純度及び鏡像異性体純度で３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸の（Ｒ）異性体及び（Ｓ）異性体を得た。反応規模は、すべての実験において（脚注に具体的に示さない限り）４００ｍｇとし、温度は６０℃とし、水素圧はＳ／Ｃ比が２００で１８〜２０バールで４時間とした。反応器は、３５ｍｌオートクレーブとした。添加剤に関して示す量は、金属触媒の量に対して企図する。
表２
【表２−１】
2019218384.tif 000037
【表２−２】
2019218384.tif 000038
ａ）については、反応時間１４時間、ｂ）については、Ｓ／Ｃ４０００、１８時間、１８５ｍｌオートクレーブ中で６．８ｇの規模、ｃ）については、Ｓ／Ｃ２００、１４時間、１．１８ｇの規模、３０ｍｌオートクレーブ、２０バールのＨ２。
【０２７５】
（実施例７．１〜７．１１  （Ｓ）または（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸）
実施例５．１〜５．１６の手順を反復したが、反応条件は水素圧、濃度及び溶媒の点で変化させて、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−イソプロピル−アミノ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸の対応する（Ｒ）及び（Ｓ）異性体を生成した。本結果は表３に示し、反応規模はすべての実験において（脚注に具体的に示さない限り）、４ｍｌの溶媒中で４００ｍｇとし、温度はＳ／Ｃ比が２００で６０℃とし、反応時間は１４時間とした。反応器は３５ｍｌオートクレーブとし、触媒はＲｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）とした。
表３
【表３】
2019218384.tif 000039
ａ）については、反応時間４時間、ｂ）については４ｍｌのエタノール中２００ｍｇの基質であり、ｃ）については２ｍｌのエタノール中６００ｍｇの基質であり、ｄ）については３ｍｌのエタノール中でグローブボックス中で２．５６ｍｇの［Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＴＦＡ）２］２及び４．０ｍｇの（Ｓ）−ＢＩＮＡＰを５０℃で３時間撹拌することによってその場で触媒を調製。
【０２７６】
（実施例８  ４−（５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル）
【化３４】
2019218384.tif 000040
（３−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ブタン酸（Ｒ）−メチル）
３−（４，６−ジヒドロキシピリミジン−５−イル）ブタン酸（Ｒ）−メチル（１．００ｋｇ、４．７０ｍｏｌ）、トルエン（４．００Ｌ）、及び２，６−ルチジン（０．５５０Ｌ、４．７０ｍｏｌ）の混合物へ、オキシ塩化リン（０．９６０Ｌ、１０．６ｍｏｌ）を５０℃で緩徐に添加した。この混合物を７０℃で２４時間撹拌した。この溶液を０℃へ冷却した。内部温度を３０℃未満に維持しながら、この混合物へ２０％の水酸化ナトリウム水溶液（約４０．０ｍｏｌ、８．００ＬのＨ２Ｏ中の１．６０ｋｇ）を添加して、最終ｐＨ値を５と６の間に得た。酢酸エチル（２．５０Ｌ）を添加し、０．５時間撹拌した後、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した（３×１．００Ｌ）。有機相を組み合わせ、１Ｎの塩化水素酸（２×２．５０Ｌ）、及び鹹水（２．５０Ｌ）で洗浄した。有機層を組み合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ガラス繊維フィルタで濾過した。この溶液を約３．００ｍＬ／ｇへ濃縮し、アセトニトリルで約７．００ｍＬ／ｇへ希釈した。このシーケンスを２回反復して、残余の酢酸エチル及びトルエンを除去した（１Ｈ  ＮＭＲ分析によって確認）。残余の粗溶液は、さらなる精製または単離なしで、次の工程に直接使用
した。
【０２７７】
（３−（４，６−ジヨードピリミジン−５−イル）ブタン酸（Ｒ）−メチル）
アセトニトリル（５４０ｍＬ）中の３−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）ブタン酸（Ｒ）−メチル（３６．０ｇ、１４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨウ化ナトリウム（１５２ｇ、１．０２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した後、約５℃へ冷却した。メタンスルホン酸（９．４１ｍＬ、１．００当量）を５分間かけて添加した。この混合物を約５℃で３時間撹拌した。反応器を約５℃へ冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．３ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０℃へ加温しながら、この混合物を１時間撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液をさらなる色彩変化が観察されなくなるまで添加して、ヨウ化物を除去した。水（５４０ｍＬ）を添加し、ｐＨを約５と７の間に調整した。この二相性混合物を減圧下で４０℃未満の温度で濃縮して、アセトニトリルを除去した。この水性懸濁液を濾過して、４８．８ｇ（７８％収率）のオフホワイト色の固体生成物を得た。
【０２７８】
（４−（６−ヨード−５−（４−メトキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル）
３−（４，６−ジヨードピリミジン−５−イル）ブタン酸（Ｒ）−メチル（２１２ｇ、４９１ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−ピペラジン（１０１ｇ、５４０ｍｍｏｌ）のメタノール（４２４ｍＬ）溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９４．３ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２４時間加熱した。メタノールを減圧下で４０℃未満で蒸発させた。この混合物へ、３１８ｍＬのテトラヒドロフランを添加した。先の溶媒交換過程を２回反復した。この混合物へ、４２４ｍＬのテトラヒドロフラン、２１２ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液、及び２１．２ｍＬの水を添加した。有機層を２１２ｍＬ（１．００容積）の飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。このテトラヒドロフラン溶液は、あらなる精製なしで次の工程に使用した（９１％重量アッセイ収率）。
【０２７９】
（（Ｒ）−３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−ヨード−ピリミジン−５−イル）ブタン酸）
４−（６−ヨード−５−（４−メトキシ−４−オキソブタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２１９ｇ、０．４４７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６５７ｍＬ）溶液へ、２５℃の３２９ｍＬの水中の水酸化リチウム一水和物（５６．２ｇ、１．３４ｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を２５℃で５時間撹拌した。底の水層を廃棄した。この混合物を５℃の１Ｎの塩酸で酸性化して、約１〜２の最終ｐＨ値を得た。この層を分離した。次に、上層は、酢酸イソプロピルで抽出し（４４０ｍＬ×３）、下層と組み合わせ、水（２２０ｍＬ×２）で洗浄した。この溶媒を減圧下で５０℃未満で蒸発させた。残渣の酢酸イソプロピルを減圧下で５０℃未満でヘプタンと共沸させた。生成物は、徐々に沈殿し、濾過して、オフホワイト色〜明黄色の粉末を得た（１９６ｇ、８４％収率）。
【０２８０】
（４−（６−ヨード−５−（４−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル）
テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−６−ヨード−ピリミジン−５−イル）ブタン酸（１００ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４０．９ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この反応混合物を２０℃で１時間撹拌し、５℃へ冷却した。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロリド（４１．０ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した後、Ｎ−メチルモルホリン（６．９４ｍＬ、６３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５℃で約１時間撹拌し、室温へと緩徐に加温し、２４
時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を添加して、透明な相の分離を得た。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）及び鹹水（２００ｍＬ）で洗浄した。残余の水をテトラヒドロフランとの共蒸発によって５００ｐｐｍ未満まで共沸した。テトラヒドロフラン中の溶液としてのこの生成物は、さらなる精製または単離なしで次の工程に使用した（重量アッセイ収率：９９％超）。
【０２８１】
（４−（５−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル）
テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中の４−（６−ヨード−５−（４−（メトキシ（メチル）アミノ）−４−オキソブタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボン酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０９ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で３０分間パージした。イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（１５９ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ、１．３２Ｍテトラヒドロフラン溶液）を−１５℃で滴下して添加した。この混合物を−１０℃で１時間撹拌し、内部温度を１０℃未満に維持しながら、冷２０重量％塩化アンモニウム水溶液（６００ｍＬ）中へと撹拌しながら緩徐に移した。次に、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。テトラヒドロフランを減圧下で４０℃未満で蒸発させた。内部温度を３５℃と４０℃の間に維持しながら、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３５０ｍＬ）を緩徐に添加した後、ヘプタン（３５０ｍＬ）を添加した。この混合物を２０℃へ緩徐に冷却し、この処理の間に生成物は徐々に沈殿した。このスラリーを濾過し、このケークを４０℃で真空下で乾燥させて、灰色の固体を得た（５２．３ｇ、２工程にわたって７５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｓ，ＩＨ），３．９２−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．４９（ｍ，７Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，１．８Ｈｚ，ＩＨ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ  Ｃ１７Ｈ２５Ｎ４Ｏ３  ［Ｍ＋Ｈ］＋についての計算値：３３３．１９２１，実測値３３３．１９２４。
【０２８２】
（実施例９  ４−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
【化３５】
2019218384.tif 000041
２１ｍｌの水性緩衝液（１００ｍＭの２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸、ｐＨ５．８）中の３ｇの４−［（５Ｒ）−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、６ｍｌの２−プロパノール及び３ｍｇの酸化した補因子ＮＡＤＰ［Ｒｏｃｈｅ］の色あせた黄色の懸濁液は、激しい撹拌下で形成した。この反応溶液を４０℃へ加熱し、５分間撹拌した後、還元を３０ｍｇのＫＲＥＤ−Ｘ１−Ｐ１Ｂ０６の添加によって開始した。ｐＨは、５．６〜５．８に調整した。ほぼ完全な転換（ＩＰＣ：抽出物の０．６面積％）に到達
する２１．５時間以内の４０℃でのこの反応の時間経過の間、ｐＨは６．４まで上昇した。この反応物へ３０ｍｌの酢酸イソプロピルを添加し、１５分間激しく撹拌した。相分離は自発的に生じた。分離した水相を５０ｍｌの酢酸イソプロピルで２回抽出し、合計１００ｍｌの酢酸イソプロピルを用いた。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で５０℃で蒸発させて、３．０７ｇ（１０２％）の明赤色の発泡体を、約４％の酢酸イソプロピルを含有する表題化合物の粗生成物として得た。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；キラルＨＰＬＣ：９９．８８％（Ｒ，Ｒ），０．１２％（Ｒ，Ｓ）［２５４ｎｍ；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ−３；１５０×４．６ｍｍ，３μｍ，流量０．８ｍｌ，３０℃，Ａ：６０％ｎ−ヘプタン，Ｂ：４０％ＥｔＯＨ＋０．１ＤＥＡ，０〜１５分  １００％Ｂ，１５〜１７分  １００％Ｂ，１７．１分  ４０％Ｂ］；化学的純度  ＨＰＬＣ：９９．２面積％（抽出物の０．６面積％を含有）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１７−１．２２（ｍ，３Ｈ）１．４５−１．５１（ｍ，９Ｈ）２．０２（ｓ，１Ｈ）２．１２−２．２４（ｍ，２Ｈ）３．４３−３．８３（ｍ，９Ｈ）３．８５−４．０８（ｍ，１Ｈ）５．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）（約４％の酢酸イソプロピルを含有)。
【０２８３】
（実施例１０．１〜１０．６  ４−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
実施例９．１〜９．６について、実施例９の手順を反復したが、補因子（ＮＡＤＰ［Ｒｏｃｈｅ］）比は、下記の表に示すように変化し、異なるケト還元酵素バリアントを適用し、すなわち、ＫＲＥＤ−Ｘ１を適用した。
表４
【表４】
2019218384.tif 000042
【０２８４】
（実施例１１  ４−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
１８ｍｌの水性緩衝液（１００ｍＭの２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸、ｐＨ５．８）中の６ｇの４−［（５Ｒ）−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、６ｍｌの２−プロパノール及び６ｍｇの酸化した補因子ＮＡＤＰ［Ｒｏｃｈｅ］の色あせた黄色の懸濁液は、激しい撹拌下で形成した。この反応溶液を４０℃へ加熱し、５分間撹拌し、その後、６０ｍｇのＫＲＥＤ−Ｘ１−Ｐ１Ｂ０６の添加によって還元を開始した。ｐＨは５．５〜５．８に調整した。ほぼ完了した転換（ＩＰＣ：１日目１．３面積％の抽出物、２日目１．２面積％の抽出物）に到達する４０℃での２日間以内の反応の時間経過の間、ｐＨは６．０まで上昇した。この反応物へ、３０ｍｌの酢酸イソプロピルを添加し、１５分間激しく撹拌した。相分離は自発的に生じた。分離した水相を５０ｍｌの酢酸イソプロピルで２回抽出し、合計１００ｍｌの酢酸イソプロピルを用いた。組み合わせた有機
相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過シ、真空下で５０℃で蒸発させて、６．０２ｇ（９９．７％）の明赤色の発泡体を、約４％の酢酸イソプロピルを含有する表題化合物の粗生成物として得た。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；キラルＨＰＬＣ：９９．８８％（Ｒ，Ｒ），０．１２％（Ｒ，Ｓ）［２５４ｎｍ；Ｃｈｉｒａｐａｋｌ  ＩＣ−３；１５０×４．６ｍｍ，３μｍ，流量０．８ｍｌ，３０℃，Ａ：６０％ｎ−ヘプタン，Ｂ：４０％ＥｔＯＨ＋０．１ＤＥＡ，０〜１５分  １００％Ｂ，１５〜１７分  １００％Ｂ，１７．１分  ４０％Ｂ］；化学的純度  ＨＰＬＣ：９８．４面積％（１．３面積％抽出物を含有）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ  ３Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）２．１４−２．２３（ｍ，２Ｈ）３．４６−３．５９（ｍ，５Ｈ）３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．９，３．３Ｈｚ，２Ｈ）３．７８（ｄｄｄ  Ｊ＝１３．１，７．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ）５．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）（約４％の酢酸イソプロピルを含有）。
【０２８５】
（実施例１２  ４−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
２１ｍｌの水性緩衝液（１００ｍＭのリン酸二水素カリウムｐＨ７．２、２ｍＭ塩化マグネシウム）中の３ｇの４−［（５Ｒ）−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、６ｍｌの２−プロパノール及び３ｍｇの酸化した補因子ＮＡＤＰ［Ｒｏｃｈｅ］の色あせた黄色の懸濁液は、激しい撹拌下で形成した。この反応溶液を４０℃へ加熱し、５分間撹拌した後、３０ｍｇのＫＲＥＤ−Ｘ１−Ｐ１Ｂ０６の添加によって還元を開始した。ｐＨは７．５〜７．２へ調整した。ほぼ完了した転換（ＩＰＣ：０．８面積％の抽出物）に到達する１８．５時間以内の４０℃での反応の時間経過の間、ｐＨは７．１５へ低下した。この反応物へ、３０ｍｌの酢酸イソプロピルを添加し、１５分間激しく撹拌した。相分離は自発的に生じた。分離した水相を５０ｍｌの酢酸イソプロピルで２回抽出し、合計１００ｍｌの酢酸イソプロピルを用いた。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で５０℃で蒸発させて、３．０６ｇ（１０２％）の明赤色の発泡体を約４％の酢酸イソプロピルを含有する表題化合物の粗生成物として得た。ＧＣ−ＥＩ−ＭＳ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋；キラルＨＰＬＣ：９９．７６％（Ｒ，Ｒ），０．２４％（Ｒ，Ｓ）［２５４ｎｍ；Ｃｈｉｒａｐａｋｌ  ＩＣ−３；１５０×４．６ｍｍ，３μｍ，流量０．８ｍｌ，３０℃，Ａ：６０％ｎ−ヘプタン，Ｂ：４０％ＥｔＯＨ＋０．１ＤＥＡ，０〜１５分  １００％Ｂ，１５〜１７分  １００％Ｂ，１７．１分  ４０％Ｂ］；化学的純度ＨＰＬＣ：９８．９面積％（０．８面積％抽出物を含有）。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  １．１６−１．２２（ｍ，３Ｈ）１．４５−１．５３（ｍ，９Ｈ）２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ）３．４２−３．８６（ｍ，９Ｈ）４．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）８．４４−８．５９（ｍ，１Ｈ）（約４％の酢酸イソプロピルを含有）。
【０２８６】
（実施例１３．１〜１３．７  ４−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
５０μｌのＤＭＳＯ及び５０μｌの２−プロパノールの混合物中に溶解した１０ｍｇの４−［（５Ｒ）−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、３００μｌの緩衝液（１００ｍＭのＭＥＳ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ５．８）、１ｍｇのＮＡＤＰ及びＫＲＥＤ−Ｘ１のバリアントを含有する深皿ウェルプレートの各ウェルへ添加した。室温で１．５時間振盪した後、各ウェルへ０．５ｍＬのＭｅＯＨを添加し、ＨＰＬＣによって分析した。最良のバリアントの結果を以下の表に列挙する。
表５
【表５】
2019218384.tif 000043
【０２８７】
（実施例１３ａ  ４−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
１００ｍｌの水性緩衝液（１００ｍＭリン酸二水素カリウム、ｐＨ７．２）中の５０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の４−［（５Ｒ）−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、７８ｇの２−プロパノール及び５０ｍｇのＮＡＤ（７５μｍｏｌ）の懸濁液は、激しい撹拌で形成した。５００ｍｇのＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｆ０１の添加によって還元を開始した。反応混合物を窒素でパージし、４０℃へ２２時間加熱する。反応完了後、１７４ｇの酢酸イソプロピルを添加し、撹拌し、相を分離し、水相を取り出した。水相は、１７４ｇの酢酸イソプロピルで再度抽出した。水相を取り出し、有機相を組み合わせて３５℃で真空下で１１５ｍＬの最終容積まで濃縮した。同じ温度で、２１２ｇのヘプタンを１時間以内に添加し、懸濁液を１時間寝かし、１０℃へと６時間以内に冷却する。この懸濁液を濾過し、６８ｇのヘプタンを用いて洗浄する。フィルタケークの５０℃での４時間の緩衝後、４１．１ｇ（８２％収率、純度１００％面積）の白色結晶を得る。
【０２８８】
（実施例１３ｂ  ４−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
２４０ｍｌの水性緩衝液（３．３ｇのＫＨ２ＰＯ４及び８．４ｇのＫ２ＨＰＯ４を含有）中の４０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の４−［（５Ｒ）−５−メチル−７−オキソ−５，６−ジヒドロシクロペンタ［ｄ］−ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、２６ｇのグルコース及び４０ｍｇのＮＡＤの懸濁液は、激しい撹拌下で形成した。この還元物を３５℃へ加温し、４００ｍｇのＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｆ０１及び４００ｍｇのＧＤＨ−１０１の添加によって開始した。反応の時間経過にわたって（２６時間）、ｐＨは、５８．８ｍＬのＫＯＨ水溶液（１０％（ｍ／ｍ））を用いて７．０に維持する。反応完了後、２９０ｇの酢酸イソプロピル及び１１７ｇのＮａＳＣＮを添加し、撹拌し、相を分離し、水相を取り出した。有機相は２００ｇの水で洗浄し、フィルトロックスフィルタプレートを用いて濾過し、水相を１７５ｇの酢酸イソプロピルで洗浄する。組み合わせた有機相を２５℃で真空下で１００ｍＬの最終容積へと濃縮する。２５℃で、３８３ｇのヘプタンを１時間以内に添加する。この懸濁液を０℃へ３０分以内に冷却し、３０分間寝かせた。この懸濁液を濾過し、９１ｇのヘプタンを用いて洗浄する。フィルタケークの５０℃で１６時間の乾燥後、３０．９ｇ（７６％の収率、純度１００％面積）の白色結晶を得る。
【０２８９】
（実施例１４  （（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）
−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
【化３６】
2019218384.tif 000044
機械的撹拌機、窒素入り口、及び温度計を装備した三つ首の５００ｍＬの反応器へ、４−［（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６．７ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（６５ｍＬ）を入れた。溶液を５５℃へ加熱した。次に、２−プロパノール（２４．６ｇ、１４０ｍｍｏｌ）中の２０．８％（ｍ／ｍ）のＨＣｌを５５℃で１０分以内に添加した。この懸濁液を反応完了まで撹拌した。この反応混合物を１０℃へ冷却し、４−メチルモルホリン（３２．９ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で３０分間撹拌した。（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸ナトリウム塩（１９．１ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（７３ｇ）を添加し、この反応混合物を５℃へ冷却した。プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（トルエン中の５０重量％（ｍ／ｍ））（３５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を５℃の温度を維持する速度で添加した。反応完了の際に、２０ｇの水を添加した。この溶液を４５℃及び１５０ミリバールでの蒸留によって、最終容積が１００ｍＬになるまで濃縮した。トルエン（２６０ｇ）を添加した。この溶液を４５℃及び１５０ミリバールでの蒸留によって最終容積が３００ｍＬになるまでさらに濃縮した。水（１５０ｇ）を添加し、この懸濁液を１５分間撹拌した。相を１５分間分離し、水相を取り出した。水（１００ｇ）を添加し、懸濁液を１５分間撹拌した。相を１５分間分離し、水相を取り出した。さらに水（１００ｇ）を添加し、懸濁液を１５分間撹拌した。相を１５分間分離し、水相を取り出した。この溶液を４５℃及び１５０ミリバールでの蒸留によって、最終容積が１００ｍＬになるまで濃縮した。ｎ−ヘプタン（３４ｇ）を添加し、この溶液を０℃へ１時間以内に冷却し、（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを結晶化させた。さらなるｎ−ヘプタン（１７０ｇ）を添加した。この懸濁液を２時間寝かし、濾過し、トルエン（６．４ｇ）及びｎ−ヘプタン（２９．２ｇ）の混合物を用いて洗浄した後、ヘプタン（各６８．４ｇ）で２回洗浄した。このフィルタケークを５５℃以下で乾燥させ、（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−
４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをオフホワイト色の固体として得、２３．９ｇ、８６％収率を単離した。（１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．６８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）０．９４−１．０８（ｍ，３Ｈ）１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｓ，１０Ｈ）２．０６−２．２７（ｍ，２Ｈ）３．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．３８−３．５３（ｍ，５Ｈ）３．５６−３．７３（ｍ，４Ｈ）３．７８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）４．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０２９０】
（実施例１５  （Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノヒドロクロリド）
【化３７】
2019218384.tif 000045
機械的撹拌機、窒素入り口、温度計及びｐＨ計を装備した５００ｍＬの反応器へ、（（Ｓ））−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ）及び２−プロパノール（１２８ｇ）を入れた。この溶液を５０℃へ加熱した。２−プロパノール中のＨＣｌの溶液（２１重量％（ｍ／ｍ）、４６．７ｇ）を５０℃で添加した。この溶液を５０℃で反応完了まで維持し、この混合物を２５℃へ冷却した。２−プロパノール中のアンモニア溶液（２Ｍ、６６．６ｇ、１．６６当量）をおよそ１時間以内に、ｐＨ６．７に到達するまで添加した。この懸濁液を０℃へ冷却し、濾過した。このケークを２−プロパノール（３９ｇ）で洗浄した。濾液を５０℃及び１５０ミリバールでの蒸留によって、最終容積が１００ｍＬになるまで濃縮した。酢酸エチル（１３０ｇ）をこの溶液へ添加した。このスラリーを４０℃で、酢酸エチル（６７０ｇ）を用いて定容積（３００ｍＬ）で溶媒交換した。この懸濁液を５℃へ冷却し、スラリーを濾過した。このフィルタケークをＥｔＯＡｃ（１０５ｍＬ）で洗浄し、真空下で１００℃で１６時間乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノヒドロクロリドをオフホワイト色の固体として得た（３６．４ｇ、８２％収率）。（１Ｈ
ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ  ０．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）１
．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）１．８９−２．１５（ｍ，２Ｈ）２．８５−３．０６（ｍ，１Ｈ）３．１７−３．５９（ｍ，１０Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）４．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）４．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）８．１０−８．３５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋  ４５８．２）。
【０２９１】
（実施例１６  （Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノヒドロクロリド）
機械的撹拌機、窒素入り口、温度計及びｐＨ計を装備した５００ｍＬの反応器へ、（（Ｓ））−２−（４−クロロフェニル）−３−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（イソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ）及び１−プロパノール（１３１ｇ）を入れた。この溶液を６０℃へ加熱した。１−プロパノール中のＨＣｌの溶液（２２重量％（ｍ／ｍ）、３８．０ｇ）を６０℃で添加した。この溶液を５０℃で反応完了まで維持し、この混合物を２５℃へ冷却した。ＮａＯＨ水溶液（２８％）（１６ｇ）をｐＨ６に到達するまで添加した。この懸濁液を６０℃で、１００ｍＬの最終容積に到達するまで真空濃縮した。この懸濁液を２０℃へ冷却し、９０ｇの酢酸エチルを添加し、フィルトロックスプレートで濾過する。反応器及びフィルタユニットを４１ｇの１−プロパノール／酢酸エチルで洗浄する。この溶液を２０℃でチャコールフィルタパッドで濾過する。この反応器及びフィルタを８２ｇの１−プロパノール／酢酸エチルですすぐ。６０℃で、この溶液を最終溶液が３００ｍＬになるまで真空濃縮する。蒸留を６０℃で続行し、同時に１２６０ｇの酢酸エチルを、容積を一定に維持しながら添加する。
【０２９２】
この懸濁液を５℃へ冷却し、このスラリーを濾過した。このフィルタケークをＥｔＯＡｃ（１０５ｍＬ）で洗浄し、６０℃で１６時間真空乾燥させて、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−１−（４−（（５Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）−３−（イソプロピルアミノ）プロパン−１−オンモノヒドロクロリドをオフホワイト色の固体３６．５ｇとして得た（８１％収率、９１．４％（ｍ／ｍ）純度、９９．９％（面積）アッセイ）。
【０２９３】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（ＩＩ）
【化１】
2019218384.tif 000046
の化合物と式（ＩＩＩ）
【化２】
2019218384.tif 000047
の化合物とのカップリング反応を含む、式（Ｉ）
【化３】
2019218384.tif 000048
の化合物またはその塩の調製方法
（式中、
Ｒ１は、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びトリフルオロアセチルのリストから選択されるアミノ保護基である。
Ｒ２は、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、及びトリフルオロアセチルのリストから選択されるアミノ保護基である。
Ｍは、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン及び遷移金属イオンのリストから選択される金属イオンである。）。
（項２）
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である、上記項１に記載の方法。
（項３）
Ｒ２は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）である、上記項１または２に記載の方法。
（項４）
Ｍは、アルカリ金属イオンである、上記項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項５）
Ｍは、Ｎａ＋である、上記項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項６）
以下の反応工程、すなわち
ａ）酸性条件下での溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の脱保護、
ｂ）塩基を用いたアルカリ性ｐＨへの調整、
ｃ）溶媒中に式（ＩＩ）の化合物を含む溶液の添加、
ｄ）溶媒中にカップリング剤を含む溶液の添加。
を含む、上記項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
（項７）
工程ａ）における脱保護は、塩化水素酸を用いて実施される、上記項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項８）
工程ａ）における脱保護に使用する溶媒は、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールから選択される、上記項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項９）
工程ｂ）における塩基は、Ｎ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリ（ｎ−プロピル）アミン（ＴＰＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン及びルチジンから選択される、上記項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
（項１０）
工程ｂ）における塩基は、Ｎ−エチルモルホリン（ＮＥＭ）である、上記項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
（項１１）
工程ｃ）における溶媒は、ｎ−プロパノールまたはイソプロパノールから選択される、上記項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項１２）
工程ｄ）において使用するカップリング剤は、無水プロピルホスホン酸（Ｔ３Ｐ）である、上記項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項１３）
工程ｄ）において使用する溶媒は、ｎ−プロパノール及びトルエンの混合物である、上記項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項１４）
工程ｄ）の後、前記生成物は、水性抽出によって作業される、上記項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（項１５）
金属錯体触媒（Ｃ）を用いた式（ＩＶ）
【化４】
2019218384.tif 000049
の化合物の非対称性水素化を含む、式（ＩＩ）
【化５】
2019218384.tif 000050
の化合物の製造方法をさらに含む（式中、Ｒ１及びＭは上記項１〜５のいずれか一項において定義するとおりである）、上記項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項１６）
金属錯体触媒（Ｃ）を用いた式（ＩＶ）
【化６】
2019218384.tif 000051
の化合物の非対称性水素化を含む、式（ＩＩ）
【化７】
2019218384.tif 000052
の化合物（式中、Ｒ１及びＭは、上記項１〜５のいずれか一項に定義するとおりである）の製造方法。
（項１７）
前記金属錯体触媒（Ｃ）は、式（Ｃ１）、Ｃ２）または（Ｃ３）、すなわち
【化８】
2019218384.tif 000053
（式中、
Ｄは、キラルホスフィンリガンドであり、
Ｌは、Ｃ２〜７アルケン、シクロオクテン、１，３−ヘキサジエン、ノルボルナジエン、１，５−シクロオクタジエン、ベンゼン、ヘキサメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、ｐ−シメン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ベンゾニトリル、アセトン、トルエン及びメタノールから選択される中性リガンドであり、
Ｚは、水素化物、フッ化物、塩化物、臭化物、η５−２，４−ペンタジエニル、η５−２，４−ジメチル−ペンタジエニルまたはＡ−ＣＯＯ−基から選択される陰イオン性リガンドであり、但し、２つのＺがＲｕ原子へ結合する場合、当該Ｚは同じまたは異別のいずれかであり得、
Ａは、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７ハロアルキル、アリール、またはハロアリールであり、
Ｙは、フッ化物、塩化物、臭化物、ＢＦ４−、ＣｌＯ４−、ＳｂＦ６−、ＰＦ６−、Ｂ（フェニル）４−、Ｂ（３，５−ジ−トリフルオロメチル−フェニル）４−、ＣＦ３ＳＯ３−、及びＣ６Ｈ５ＳＯ３−から選択される非配位性陰イオンであり、
Ｆは、任意にキラルジアミンであり、
Ｅ及びＥ’は両方とも、ハロゲンイオンであり、またはＥは水素化物でありかつＥ’はＢＨ４−であり、
ｍは、１、２、３または４であり、
ｐは、１または２である）
の化合物から選択されるルテニウム錯体触媒である、上記項１５または１６に記載の方法。
（項１８）
前記ルテニウム錯体触媒は、Ｒｕ（Ｚ）２Ｄであり、式中、Ｚ及びＤは、上記項１７に定義するとおりである、上記項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項１９）
前記陰イオン性リガンド（Ｚ）は独立して、塩化物、臭化物、ヨウ化物、ＯＡｃ、及びＴＦＡから選択される、上記項１５〜１８のいずれか一項に記載の方法。
（項２０）
前記陰イオン性リガンド（Ｚ）は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）である、上記項１５〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項２１）
前記中性リガンド（Ｌ）は独立して、ベンゼン（Ｃ６Ｈ６）、ｐ−シメン（ｐＣｙｍ）、及びアセトニトリル（ＡＮ）から選択される、上記項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項２２）
前記中性リガンド（Ｌ）は、ベンゼン（Ｃ６Ｈ６）である、上記項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項２３）
非配位性陰イオン（Ｙ）は、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びＢＦ４−から選択される、上記項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項２４）
非配位性陰イオン（Ｙ）は、ＢＦ４−である、上記項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項２５）
ｍは１または４である、上記項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項２６）
Ｅ及びＥ’は両方とも塩化物である、上記項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。（項２７）
前記キラルジアミンＦは、（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン（Ｓ，Ｓ−ＤＰＥＮ）である、上記項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項２８）
前記キラルホスフィンリガンドＤは、式（Ｄ１）〜式（Ｄ１２）
【化９】
2019218384.tif 000054
（式中、
Ｒ１１は、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシもしくはＣ１〜７アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、
Ｒ１２及びＲ１３は各々独立して、水素、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシもしくはジ（Ｃ１〜７アルキル）アミノであり、
または
同じフェニル基へ結合するＲ１１及びＲ１２もしくは同じフェニル基へともに結合するＲ１２及びＲ１３は、Ｘ−（ＣＨ２）ｒ−Ｙ−であり、式中、Ｘは−Ｏ−、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−、−Ｎ（低級アルキル）−、もしくは−ＣＦ２−でありかつｒは１〜６の整数であり、または
２つのＲ１１はともに、−Ｏ−（ＣＨ２）ｓ−Ｏ−もしくはＯ−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）ｓ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−であり、式中ｓは１〜６の整数であり、または
Ｒ１１及びＲ１２もしくはＲ１２及びＲ１３は、これらの結合する炭素原子とともに、ナフチル環、テトラヒドロナフチル環もしくはジベンゾフラン環を形成し、
Ｒ１４及びＲ１５は各々独立して、Ｃ１〜７アルキル、Ｃ１〜７アルコキシ、ジ（Ｃ１〜７アルキル）アミノ、モルホリニル、フェニル、トリ（Ｃ１〜７アルキル）シリル、Ｃ１〜７アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシスルホニル、（ＣＨ２）ｔ−ＯＨ及び（ＣＨ２）ｔ−ＮＨ２からなる群から独立して選択される１〜７個の置換基で任意に置換されたＣ１〜７アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、フェニル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、式中ｔは１〜６の整数であり、
Ｒ１６は、Ｃ１〜７アルキルであり、
Ｒ１７は、Ｃ１〜７アルキルであり、かつ
Ｒ１８は独立して、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜８シクロアルキルまたはＣ１〜７アルキルである）
の化合物から選択される、上記項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項２９）
前記キラルホスフィンリガンド（Ｄ）は、式（Ｄ１）の化合物から選択され、式中、Ｒ１１〜Ｒ１５は、上記項２８に説明するとおりである、上記項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項３０）
前記キラルホスフィンリガンド（Ｄ）は、（Ｒ）−３，５−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ、（Ｓ）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ）、（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ及び（Ｓ，Ｓ）−ｉＰｒ−ＤＵＰＨＯＳから選択される、上記項１５〜１７及び２８〜２９のいずれか一項に記載の方法。
（項３１）
前記キラルホスフィンリガンド（Ｄ）は、（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ、及び（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰから選択される、上記項１５〜１７及び２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項３２）
前記キラルホスフィンリガンド（Ｄ）は、（Ｓ）−ＢＩＮＡＰである、上記項１５〜１７及び２８〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項３３）
前記ルテニウム錯体触媒は、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｒ）−３，５−Ｘｙｌ−ＢＩＮＡＰ）、
Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−２−フリル−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、
Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）、
［Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）］ＡｌＣｌ３、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰＨＡＮＥ）、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＰＨＥＭＰ）、
Ｒｕ（ＯＡｃ）２（（Ｓ）−ＭｅＯＢＩＰＨＥＰ）、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＴＭＢＴＰ）、
Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ，Ｓ）−ｉＰｒ−ＤＵＰＨＯＳ）、
［Ｒｕ（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）（ｐＣｙｍ）（ＡＮ）］（ＢＦ４）２、
［ＲｕＢｒ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｂｒ、
［ＲｕＣｌ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］ＢＦ４、
［ＲｕＩ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（Ｃ６Ｈ６）］Ｉ、
［Ｒｕ（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）（ＡＮ））４］（ＢＦ４）２、及び
ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−ｐＴｏｌ−ＢＩＮＡＰ）（Ｓ，Ｓ−ＤＰＥＮ）の群から選択される、上記項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項３４）
前記ルテニウム錯体触媒は、Ｒｕ（ＴＦＡ）２（（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ）である、上記項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
（項３５）
式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、アルコール、炭化水素、塩化炭化水素、フッ化およびポリフッ化脂肪族または芳香族炭化水素、超臨界または液体二酸化炭素、ＴＨＦ、水あるいはこれらの混合物から選択される溶媒中で実施される、上記項１５〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項３６）
式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉ−ＰｒＯＨ、ＥｔＯＨ／シクロペンチルメチルエーテル、ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２及びＴＨＦのリストから選択される溶媒中で実施される、上記項１５〜３５のいずれか一項に記載の方法。
（項３７）
式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、エタノール（ＥｔＯＨ）中で実施される、上記項１５〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（項３８）
式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、ＬｉＢＦ４、ＬｉＰＦ６、ＬｉＯ３ＳＣＦ３、ＮａＣｌ、ＮａＢｒ、ＮａＩ、ＫＣｌ、ＫＢｒ、ＫＩ、ＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＨＢＦ４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、及びＣＨ３ＳＯ３Ｈのリストから選択される１つ以上の添加剤をさらに含む、上記項１５〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項３９）
式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、１〜１５０バールの水素圧下で実施される、上記項１５〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項４０）
式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、１０〜３０バールの水素圧下で実施される、上記項１５〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項４１）
式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、５〜１００，０００の基質／触媒比（Ｓ／Ｃ）で実施される、上記項１５〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項４２）
式（ＩＶ）の化合物の非対称性水素化は、１００〜１５，０００の基質／触媒比（Ｓ／Ｃ）で実施される、上記項１５〜４１のいずれか一項に記載の方法。
（項４３）
化合物の非対称性水素化の後に、式Ｃ１〜７アルキル−ＯＭの金属アルコキシドのアルコール溶液を前記水素化反応混合物へ添加することによって塩を形成することが後に続き、式中、Ｒ１及びＭは、上記項１〜４のいずれか一項に定義するとおりである、上記項１５〜４２のいずれか一項に記載の方法。
（項４４）
前記塩形成工程において採用する金属アルコキシドは、ＭｅＯＭ、ＥｔＯＭ、ｉＰｒＯＭ、ｎＰｒＯＭ、ｎＢｕＯＭ、ｉＢｕＯＭまたはｔＢｕＯＭである、上記項４３に記載の方法。
（項４５）
前記塩形成工程において採用する金属アルコキシドは、ＥｔＯＭである、上記項４３または４４に記載の方法。
（項４６）
前記塩形成工程において溶媒として使用するアルコールは、Ｃ１〜７アルキル−ＯＨ、より特にＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨ、ｎＰｒＯＨ、ｎＢｕＯＨ、ｉＢｕＯＨまたはｔＢｕＯＨである、上記項４３〜４５のいずれか一項に記載の方法。
（項４７）
前記塩形成工程において溶媒として使用するアルコールは、ＥｔＯＨである、上記項４３〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項４８）
酸化還元酵素によって触媒される式（Ｖ）
【化１０】
2019218384.tif 000055
の化合物の非対称性還元を含む式（ＩＩＩ）
【化１１】
2019218384.tif 000056
の化合物の製造方法をさらに含み、式中、Ｒ２は、上記項１及び３のいずれか一項に定義するとおりである、上記項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項４９）
酸化還元酵素によって触媒される式（Ｖ）
【化１２】
2019218384.tif 000057
の化合物の非対称性還元を含む、式（ＩＩＩ）
【化１３】
2019218384.tif 000058
（式中、Ｒ２は、上記項１及び３のいずれか一項に定義するとおりである）
の化合物の製造方法。
（項５０）
前記酸化還元酵素は、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を少なくとも９５％のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）のジアステレオ選択性で触媒する、上記項４８または４９に記載の方法。
（項５１）
前記酸化還元酵素は、式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元を少なくとも９８％のｄｅのジアステレオ選択性で触媒する、上記項４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
（項５２）
式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元は、補因子の存在下で酸化還元酵素によって触媒される、上記項４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項５３）
式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元において酸化される補因子は、ＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨである、上記項５２のいずれか一項に記載の方法。
（項５４）
前記補因子は、グルコース及びグルコース脱水素酵素を補基質として用いる、酵素とカップリングした補因子の再生によってその場で再生される、上記項５２〜５３のいずれか一項に記載の方法。
（項５５）
前記補因子は、第二級アルコールを補基質として用いる、基質とカップリングした補因子の再生によってその場で再生される、上記項５２〜５３のいずれか一項に記載の方法。（項５６）
前記基質とカップリングした再生のための補基質としての前記第二級アルコールは、２−プロパノール、２−ブタノール、ブタン−１．４−ジオール、２−ペンタノール、ペンタン−１，５−ジオール、４−メチル−２−ペンタノール、２−ヘキサノール、ヘキサン−１，５−ジオール、２−ヘプタノール、または２−オクタノールから選択される、上記項５５に記載の方法。
（項５７）
前記基質とカップリングした補因子の再生のための補基質としての前記第二級アルコールは、２−プロパノールである、上記項５５〜５６のいずれか一項に記載の方法。
（項５８）
前記酸化還元酵素は、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１１１、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１１２、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１１３、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１１４、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１１５、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１２１、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１２３、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１４５、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１５５、Ａ２３１、ＫＲＥＤ−ＮＡＤＰＨ−１３６、ＫＲＥＤ−Ｘ１、ＫＲＥＤ−Ｘ２、ＫＲＥＤ−Ｘ１−Ｐ１Ｂ０６、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｆ０１、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｈ１０、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｇ１１、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０４、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ１１、及びＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０８のリストから選択されるジアステレオ選択的ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素である、上記項４８〜５７のいずれか一項に記載の方法。
（項５９）
前記酸化還元酵素は、ＫＲＥＤ−Ｘ１、ＫＲＥＤ−Ｘ２、ＫＲＥＤ−Ｘ１−Ｐ１Ｂ０６、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｆ０１、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｈ１０、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｇ１１、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０４、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ１１、及びＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０８のリストから選択されるジアステレオ選択的ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素である、上記項４８〜５８のいずれか一項に記載の方法。
（項６０）
前記酸化還元酵素は、ＫＲＥＤ−Ｘ１、ＫＲＥＤ−Ｘ２、ＫＲＥＤ−Ｘ１−Ｐ１Ｂ０６、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０４及びＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｆ０１のリストから選択されるジアステレオ選択的ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素である、上記項４８〜５９のいずれか一項に記載の方法。
（項６１）
前記酸化還元酵素は、ＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｃ０４及びＫＲＥＤ−Ｘ１．１−Ｐ１Ｆ０１のリストから選択されるジアステレオ選択的ＮＡＤＰＨ依存性酸化還元酵素である、上記項４８〜６０のいずれか一項に記載の方法。
（項６２）
式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元は、１つ以上の有機補助溶媒の存在下で水性媒体中で実施される、上記項４８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
（項６３）
前記有機補助溶媒は、１〜５０容積％の総濃度で存在する、上記項６２に記載の方法。
（項６４）
前記有機補助溶媒は、５〜３０容積％の総濃度で存在する、上記項６２に記載の方法。
（項６５）
前記有機補助溶媒は、グリセロール、２−プロパノール、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸ブチル、トルエン、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキセン及びこれらの混合物のリストから選択される、上記項４８〜６４のいずれか一項に記載の方法。
（項６６）
前記有機補助溶媒は、２−プロパノールである、上記項４８〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項６７）
式（Ｖ）の化合物から式（ＩＩＩ）の化合物への非対称性還元は、水性緩衝液中で実施される、上記項４８〜６１のいずれか一項に記載の方法。
（項６８）
前記緩衝液は、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）またはリン酸二水素カリウム（ＰＢＳ）である、上記項６７に記載の方法。
（項６９）
抽出によるまたは濾過による作業が後に続く、上記項５０〜６８のいずれか一項に記載の方法。
（項７０）
式（ＶＩ）
【化１４】
2019218384.tif 000059
の化合物またはその医薬として許容され得る塩の製造方法をさらに含む方法であって、この中で式（Ｉ）
【化１５】
2019218384.tif 000060
の化合物は脱保護され、式中Ｒ１は、上記項１〜２のいずれか一項に定義するとおりである、上記項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項７１）
以下の反応工程、すなわち
ｉ）酸性条件下での溶媒中での式（Ｉ）の化合物の脱保護、
ｉｉ）溶媒中で塩基を用いたｐＨの調整、
ｉｉｉ）式（ＶＩ）の化合物を任意に結晶化すること
を含む、上記項７０に記載の方法。
（項７２）
工程ｉ）における脱保護は、塩化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸または臭化水素酸を用いて実施される、上記項７０または７１に記載の方法。
（項７３）
工程ｉ）における脱保護は、塩化水素酸を用いて実施される、上記項７０〜７２のいずれか一項に記載の方法。
（項７４）
工程ｉ）における脱保護に使用する前記溶媒は、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びｎ−プロパノール／水の１：１の混合物から選択される、上記項７０〜７３のいずれか一項に記載の方法。
（項７５）
工程ｉｉ）における前記塩基は、ＮａＯＨまたはアンモニアである、上記項７０〜７４のいずれか一項に記載の方法。
（項７６）
工程ｉｉ）における前記溶媒は、ｎ−プロパノール、イソプロパノール及びｎ−プロパノール／水の１：１の混合物から選択される、上記項７０〜７５のいずれか一項に記載の方法。
（項７７）
工程ｉｉｉ）における前記結晶化は、式（ＶＩ）の化合物の結晶化に適した結晶化溶媒への溶媒の切り替えによって実施される、上記項７０〜７６のいずれか一項に記載の方法。
（項７８）
工程ｉｉｉ）における結晶化溶媒は、トルエン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、２−プロパノン、２−ブタノン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル及びこれらの混合物から選択される、上記項７７に記載の方法。（項７９）
工程ｉｉｉ）における前記結晶化溶媒は、酢酸エチルである、上記項７７に記載の方法。
（項８０）
上記項１〜７９のいずれか一項に記載の方法によって得ることのできる、化合物。
（項８１）
上記項１〜７９のいずれか一項に記載の方法によって得ることのできる化合物を含む、医薬組成物。
（項８２）
式（ＩＩ）
【化１６】
2019218384.tif 000061
（式中、Ｒ１及びＭは、上記項１〜５のいずれか一項に定義するとおりである）
の化合物。
（項８３）
（Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（イソプロピル）アミノ）−２−（４−クロロフェニル）プロパン酸ナトリウムである、上記項８２に記載の式（ＩＩ）の化合物。
（項８４）
１ｐｐｂと１００ｐｐｍの間の式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、上記項１または２に定義するとおりである）の化合物を含む、上記項７０に記載の式（ＶＩ）の化合物。
（項８５）
１ｐｐｂと１ｐｐｍの間の式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、上記項１または２に定義するとおりである）の化合物を含む、上記項７０に記載の式（ＶＩ）の化合物。
（項８６）
上記項８４または８５に記載の式（ＶＩ）の化合物を含む、医薬組成物。
（項８７）
１ｐｐｂと１００ｐｐｍの間の式（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＭは、上記項１〜５のいずれか一項に定義するとおりである）の化合物を含む、上記項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（項８８）
１ｐｐｂと１ｐｐｍの間の式（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＭは、上記項１〜５のいずれか一項に定義するとおりである）の化合物を含む、上記項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（項８９）
１ｐｐｂと１００ｐｐｍの間の式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記項１〜３のいずれか一項に定義するとおりである）の化合物を含む、上記項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（項９０）
１ｐｐｂと１ｐｐｍの間の式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、上記項１〜３のいずれか一項に定義するとおりである）の化合物を含む、上記項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
（項９１）
１ｐｐｂと１００ｐｐｍの間の式(ＩＩ)の化合物及び１ｐｐｂと１００ｐｐｍの間の式（ＩＩＩ）の化合物を含む、上記項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＭは、上記項１〜５のいずれか一項に定義するとおりである、化合物。
（項９２）
１ｐｐｂと１ｐｐｍの間の式(ＩＩ)の化合物及び１ｐｐｂと１ｐｐｍの間の式（ＩＩＩ）の化合物を含む、上記項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２及びＭは、上記項１〜５のいずれか一項に定義するとおりである、化合物。
（項９３）
上述の本明細書に説明する、本発明。
【外国語明細書】
2019218384000001.pdf