(57)【要約】【課題】  保存時に類縁物質の生成を抑制し、プソイドエフェドリンの純度を維持可能なプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤を提供する。【解決手段】  本発明の一実施形態によると、プソイドエフェドリンまたはその薬学的に許容される塩と、硬化油またはステアリン酸とを含むことを特徴とするプソイドエフェドリン含有徐放製剤が提供される。プソイドエフェドリンまたはその薬学的に許容される塩の含有量に対して硬化油又はステアリン酸を１００質量％から５００質量％まで含んでもよい。また、第１の部分と第２の部分を有し、第１の部分はプソイドエフェドリンまたはその薬学的に許容される塩を含み、第１の部分または第２の部分は、任意の有効成分を含んでもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プソイドエフェドリンまたはその薬学的に許容される塩と、硬化油またはステアリン酸とを含むことを特徴とするプソイドエフェドリン含有徐放製剤。
【請求項２】
前記プソイドエフェドリンまたはその薬学的に許容される塩の含有量に対して前記硬化油又は前記ステアリン酸を１００質量％から５００質量％まで含むことを特徴とする請求項１に記載のプソイドエフェドリン含有徐放製剤。
【請求項３】
第１の部分と第２の部分を有し、
前記第１の部分は前記プソイドエフェドリンまたはその薬学的に許容される塩を含み、
前記第１の部分または前記第２の部分は、任意の有効成分を含む請求項１または２に記載のプソイドエフェドリン含有徐放製剤。
【請求項４】
前記第２の部分は前記任意の有効成分を含み、
前記任意の有効成分はフェキソフェナジンまたはその薬学的に許容される塩である請求項３に記載のプソイドエフェドリン含有徐放製剤。
【請求項５】
プソイドエフェドリンまたはその薬学的に許容される塩と、硬化油またはステアリン酸とを混合し、
得られた混合物を湿式造粒法により造粒することを含むプソイドエフェドリン含有徐放製剤の製造方法。
【請求項６】
前記湿式造粒法は流動層造粒法である請求項５に記載のプソイドエフェドリン含有徐放製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プソイドエフェドリン塩酸塩（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−１−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐａｎ−１−ｏｌ  ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）は、α交感神経刺激薬であり、アレルギー性鼻炎による鼻閉症状の改善に広く用いられている。例えば、ディレグラ（登録商標）配合錠（サノフィ株式会社）は、プソイドエフェドリン塩酸塩の放出が制御された徐放層を有する徐放製剤であり、血中濃度が長時間に亘り有効域で保たれるため、鼻閉症状改善効果が長く保たれる。
【０００３】
固形製剤を徐放化させる技術として、活性成分を含む素錠や顆粒を高分子の膜により被覆する方法、親水性の高分子に薬物を均一に分散させる方法、ワックス等の油性の徐放化基剤に薬物を均一に溶解あるいは分散させる方法、浸透圧誘起剤と薬物を含むコアを酢酸セルロースなどの半透膜で被覆し、表面に細孔を設ける方法などが知られている。その中でも、油性基剤に薬物を均一に溶解あるいは分散させる方法は、構造が比較的シンプルであるため、その他の徐放化技術に比べると処方設計し易い方法として知られている。（非特許文献１）
【０００４】
例えば、特許文献１には、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩が、徐放化基剤であるカルナウバロウ中に分散された徐放性医薬組成物が記載されており、その造粒方法としては、溶融造粒法が記載されている。しかし、溶融造粒法は、カルナウバロウを溶融する工程や冷却する工程を含み、他の造粒法と比べ造粒に時間がかかる。また、高温で造粒するため、原薬の安定性を損なう場合がある。さらに、一般的な造粒機では溶融造粒を行えないため、造粒機の導入コストがかかる場合がある。そのため、より簡便に製造可能でプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩が安定に保たれた徐放製剤が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４３４４４０５号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】岡田弘晃、中村靖彦監修、「経口投与製剤の製剤設計と製造法  上巻」２０１２年５月２０日発行、ｐ．３０３−３０６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、簡便に製造可能でプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩が安定に保たれた徐放製剤を提供する事を目的の一つとする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一実施形態によると、プソイドエフェドリンまたはその薬学的に許容される塩と、硬化油またはステアリン酸とを含むことを特徴とするプソイドエフェドリン含有徐放製剤含有徐放製剤が提供される。
【０００９】
プソイドエフェドリンまたはその薬学的に許容される塩の含有量に対して硬化油又はステアリン酸を１００質量％から５００質量％まで含んでもよい。
【００１０】
第１の部分と第２の部分を有し、第１の部分はプソイドエフェドリンまたはその薬学的に許容される塩を含み、第１の部分または第２の部分は、任意の有効成分を含んでもよい。
【００１１】
第２の部分は任意の有効成分を含み、任意の有効成分はフェキソフェナジンまたはその薬学的に許容される塩であってもよい。
【００１２】
本発明の一実施形態によると、プソイドエフェドリンまたはその薬学的に許容される塩と、硬化油またはステアリン酸とを混合し、得られた混合物を湿式造粒法により造粒することを含むプソイドエフェドリン含有徐放製剤の製造方法が提供される。
【００１３】
湿式造粒法は流動層造粒法であってもよい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によると、簡便に製造可能でプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩が安定に保たれた徐放製剤が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明に係るプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤およびその製造方法について詳細に説明する。ただし、本発明のプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
【００１６】
本発明者らが検討した結果、特許文献１に記載されたプソイドエフェドリン塩酸塩含有徐放製剤は、カルナウバロウを徐放化基剤として用いているが、カルナウバロウがプソイドエフェドリンの安定性に影響し、保存時に類縁物質が増加することを見出した。
【００１７】
さらに検討した結果、本発明者らは、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩と硬化油を含むプソイドエフェドリン含有徐放製剤及びプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩とステアリン酸を含むプソイドエフェドリン含有徐放製剤は、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩とカルナウバロウを含む徐放製剤と比べて、保存時に類縁物質の生成を抑制し、プソイドエフェドリンの純度を維持可能であることを新たに見出した。
【００１８】
また、特許文献１に記載されたプソイドエフェドリン塩酸塩含有徐放製剤は、溶融造粒法で製造されているため、製造工程数が多く、特殊な造粒機を用いる必要があり、製造に時間がかかるといった問題点があった。本発明者らは、硬化油又はステアリン酸を徐放化基剤として用いた場合は、一般的な造粒機での製造が可能である湿式造粒法で製造することができることを見いだした。それによって製造工程数ならびに製造時間を減少することが可能となった。
【００１９】
さらに、本発明者らは、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放性粒子を、湿式造粒法により造粒をする際、カルナウバロウを徐放化基剤として用いた場合には造粒性が悪く、硬化油またはステアリン酸を徐放化基剤として用いた場合には造粒性が良い事を見出した。
【００２０】
本発明の一実施形態に係るプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤は、プソイドエフェドリン塩酸塩と硬化油とを含み、プソイドエフェドリン塩酸塩の含有量に対して硬化油を１００質量％から５００質量％まで含む。また、本発明の一実施形態に係るプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤は、より好ましくはプソイドエフェドリン塩酸塩の含有量に対して硬化油を３５０質量％から４００質量％まで含む。本発明の一実施形態において、硬化油として、フロント産業株式会社のラブリワックス（登録商標）−１０１が好ましい。
【００２１】
本発明の一実施形態に係るプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤は、プソイドエフェドリン塩酸塩とステアリン酸とを含み、プソイドエフェドリン塩酸塩の含有量に対してステアリン酸を１００質量％から５００質量％まで含む。また、本発明の一実施形態に係るプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤は、より好ましくはプソイドエフェドリン塩酸塩の含有量に対してステアリン酸を３５０質量％から４００質量％まで含む。
【００２２】
なお、特許文献１では、徐放化基剤としてカルナウバロウを用いているが、本発明に係るプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤では、徐放化基剤として硬化油又はステアリン酸を用いている。また、特許文献１においては、ステアリン酸が徐放層に含まれているが、ステアリン酸は抗付着剤として含有されているだけであり、プソイドエフェドリン塩酸塩の含有量に対して１００質量％から５００質量％までのステアリン酸を含有する本発明に係るプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤とはその含有量が異なる。さらに、特許文献１においては、プソイドエフェドリン含有徐放製剤の製造は乾式造粒法の一種である溶融造粒法を用いているが、本発明ではより簡便な湿式造粒法、特に流動層造粒法を用いてプソイドエフェドリン含有徐放製剤を製造している。
【００２３】
本発明の一実施形態に係るプソイドエフェドリン含有徐放製剤は、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含む。プソイドエフェドリンの薬学的に許容される塩としては、プソイドエフェドリン塩酸塩又はプソイドエフェドリン硫酸塩を用いることができる。一実施形態において、プソイドエフェドリン塩酸塩が好ましい。
【００２４】
本発明のプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤は、単剤としても用いられるが、その他の有効成分と組み合わせた配合剤としても良い。すなわち、本発明のプソイドエフェドリン含有徐放製剤は、第１の部分と第２の部分を有し、第１の部分がプソイドエフェドリンまたはその薬学的に許容される塩を含み、第１の部分または第２の部分は、任意の有効成分を含むものとしてもよい。任意の有効成分としては、例えば、フェキソフェナジン塩酸塩が挙げられるが、これに限られるものではない。
【００２５】
上述の第１の部分と第２の部分を有するプソイドエフェドリン含有徐放製剤の例としては、第１徐放層と第２徐放層または速放層を含む二層以上の多層錠や、第１徐放性顆粒と第２徐放性顆粒または速放性顆粒の混合物を打錠した錠剤、徐放性の内核と、異なる徐放性の外層または速放性の外層を持った有核錠が挙げられるが、これに限られるものではない。プソイドエフェドリン含有徐放製剤が第１部分と第２部分を有するとき、第１部分はプソイドエフェドリンまたはその薬学的に許容される塩を含み、第２部分はフェキソフェナジンまたはその薬学的に許容される塩を含んでもよい。
【００２６】
本実施形態のプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、滑沢剤、流動化剤等の添加剤をさらに添加することができる。
【００２７】
賦形剤は、例えば、糖誘導体、澱粉誘導体、セルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、ケイ酸塩誘導体、燐酸塩、炭酸塩及び硫酸塩等から選択することができる。糖誘導体としては、例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、エリスリトール、トレハロース、マルトース、キシリトール及びソルビトール等を例示することができる。また、澱粉誘導体としては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−澱粉、デキストリン等を例示することができる。セルロース誘導体としては、結晶セルロース等を例示することができる。また、ケイ酸塩誘導体としては、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を例示することができる。燐酸塩としては、燐酸水素カルシウム等を例示することができる。炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等を例示することができる。硫酸塩としては、硫酸カルシウム等を例示することができる。これらの賦形剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。
【００２８】
崩壊剤は、例えば、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、各種デンプン類等から選択することができる。これらの崩壊剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。
【００２９】
結合剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、マクロゴール及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの結合剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。
【００３０】
矯味矯臭剤は、例えば、甘味料、酸味料及び香料等から選択することができる。甘味料としては、サッカリンナトリウム、スクラロース、タウマチン、アセスルファムカリウム、ステビア抽出物、白糖、アスパルテーム等を例示することができる。酸味料としては、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸等を例示することができる。また、香料としては、メントール、レモンエキス、オレンジエキス等を例示することができる。これらの矯味矯臭剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。
【００３１】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩（ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等）、タルク、コロイドシリカ、ワックス類（ビーズワックス、
ゲイ蝋等）、硼酸、アジピン酸、硫酸塩（硫酸ナトリウム等）、グリコール、フマル酸、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、Ｄ，Ｌ−ロイシン、ラウリル硫酸塩（ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等）、ケイ酸類（無水ケイ酸、ケイ酸水和物等）及び上記に賦形剤として示した化合物等から選択することができる。これらの滑沢剤は、単独又は二種以上組み合わせて使用することができる。
【００３２】
流動化剤は、例えば、軽質無水ケイ酸、コロイドシリカ、タルク等を例示することができる。
【００３３】
本発明に係るプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤は、以上のように、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩の含有量に対して硬化油又はステアリン酸を１００質量％から５００質量％まで、より好ましくは３５０質量％から４００質量％まで含むことにより、保存時の類縁物質の生成を抑制し、プソイドエフェドリンの純度を維持可能である。
【００３４】
（製造方法）
本発明に係るプソイドエフェドリン徐放製剤は、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩に硬化油またはステアリン酸を配合する事を特徴とする。プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩及び硬化油またはステアリン酸とを含有する錠剤は、薬学分野において公知の製造方法に従って製造することができる。
【００３５】
例えば、所定量のプソイドエフェドリン塩酸塩（例えば、６０ｍｇ）と、硬化油またはステアリン酸、軽質無水ケイ酸を混合し、所定量のヒドロキシプロピルセルロースを含む水溶液を加えて造粒し、乾燥させ、造粒物とする。得られた造粒物を整粒、混合し打錠前粉末とする。得られた粉末を打錠することにより、本発明に係るプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する錠剤を製造する事ができる。これらの操作の内、造粒操作は、流動層造粒、撹拌造粒、転動造粒など、湿式造粒法が望ましく、中でも、流動層造粒が好ましい。なお、打錠は、市販の打錠機を使用して、常法により行う事ができる。
【００３６】
さらに、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤とその他の有効成分と組み合わせ二層錠とする場合は、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する打錠前粉末を、第一の層に圧縮し、さらにその他の有効成分を含有した打錠前粉末を第二の層に圧縮する事で製造する事ができる。
【００３７】
（総類縁物質）
本明細書において、安定性の評価として、液体クロマトグラフィーを用いてプソイドエフェドリンの純度を評価する。検出されたピークの総面積を１００％とし、それに対するプソイドエフェドリン由来の類縁物質のピーク面積の比率を算出し、総類縁物質（％）とする。
【実施例】
【００３８】
上述した本発明に係るプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤の具体的な実施例及び試験結果を示して、より詳細に説明する。
【００３９】
（実施例１）
転動流動コーティング機（パウレック社  ＭＰ−０１）にてプソイドエフェドリン塩酸塩７２．０ｇ、硬化油（フロイント産業社  ラブリワックス−１０１）２７２．４ｇ、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学  アドソリダー１０１）１．２ｇを混合し、そこにヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達  ＨＰＣＬ）を１２．６ｇ含む８％水溶液を噴霧し造粒、乾燥した。得られた造粒物を篩２２号で整粒し、整粒物２９８．５ｍｇに対し外部滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（太平化学産業）１．５０ｍｇを加え、最終混合を行い、打錠前粉末を得た。本粉末を打錠機にて打錠し、１錠あたり３００．０ｍｇの錠を得た。
【００４０】
（実施例２）
実施例２として、硬化油２７２．４ｇに代えて、ステアリン酸（日油）２７２．４ｇを用いた。その他の製造工程は、実施例１と同様である。
【００４１】
（比較例１）
比較例１として、硬化油２７２．４ｇに代えて、カルナウバロウ（日本ワックス  ポリシングワックス−１０５）２７２．４ｇを用いた。その他の製造工程は、実施例１と同様である。
【００４２】
比較例１のカルナウバロウを基剤として用いた製剤では、造粒時、粉体が凝集してしまう事により流動がされず、造粒性が悪かった。
【００４３】
実施例１、実施例２及び比較例１のプソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤を、６０℃かつ湿度６０％の条件下で２週間保存した。保存後の各プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤について、総類縁物質（％）を測定した。
【００４４】
（総類縁物質）
総類縁物質については、以下に示す液体クロマトグラフィーを用いてプソイドエフェドリンの純度を評価した。検出されたピークの総面積を１００％とし、それに対するプソイドエフェドリン由来の類縁物質のピーク面積の比率を算出し、総類縁物質（％）とした。
【００４５】
（ＨＰＬＣ測定条件）
オクタデシルシリル化シリカゲルを担体とするカラムを使用し、移動相はｐＨ２．５のリン酸塩緩衝液及びメタノールの混液を用いた。検出は、波長２１５ｎｍの紫外吸光光度計を用いて行った。
【００４６】
表１に、総類縁物質の測定結果を示す。
【表１】
2019218313.tif 000002
【００４７】
カルナウバロウを含む比較例１のプソイドエフェドリン塩酸塩含有徐放製剤においては、総類縁物質が０．４４％であった。一方、硬化油を含む実施例１のプソイドエフェドリン塩酸塩含有徐放製剤においては、総類縁物質が０．０２％であった。また、ステアリン酸を含む実施例２のプソイドエフェドリン塩酸塩含有徐放製剤においては、総類縁物質が０．０９％であった。すなわち、実施例１及び実施例２においては、比較例１と比べて、保存後の総類縁物質の生成が抑制されることが明らかとなった。
【００４８】
このように、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩を含有する徐放製剤は、プソイドエフェドリン又はその薬学的に許容される塩の含有量に比べて硬化油又はステアリン酸を１００質量％から５００質量％まで、より好ましくは３５０質量％から４００質量％まで含ませることで、保存時の安定性を改善することができる。
【００４９】
次に、実施例１、実施例２及び比較例１で得たプソイドエフェドリン塩酸塩含有徐放製剤について、溶出試験を行った。
【００５０】
（溶出試験）
日本薬局方１７局の溶出試験法の第２法（パドル法）に準じ、試験液として溶出試験第１液を用い、試験を実施し、５分後、１０分後、１５分後、３０分後、４５分後、６０分後、１２０分後、１８０分後、３００分後、４２０分後、５４０分後、７２０分後のプソイドエフェドリンの溶出率（％）を、下記ＨＰＬＣ測定方法によって、調べた。
【００５１】
（ＨＰＬＣ測定条件）
オクタデシルシリル化シリカゲルを担体とするカラムを使用し、移動相にはｐＨ２．５のリン酸塩緩衝液及びアセトニトリルの混液を用いた。検出は、波長２１０ｎｍの紫外吸光光度計を用いて行った。
【００５２】
表２に、溶出試験の結果を示す。
【表２】
2019218313.tif 000003
【００５３】
溶出試験の結果より、実施例１、実施例２及び比較例１で得たプソイドエフェドリン塩酸塩含有徐放製剤が徐放性である事が示された。
【００５４】
上述した各実施形態の態様によりもたらされる作用効果とは異なる他の作用効果であっても、本明細書の記載から明らかなもの、または、当業者において容易に予測し得るものについては、当然に本発明によりもたらされるものと解される。