(57)【要約】      （修正有）【課題】ナトリウムイオン及び水素イオンのＮＨＥ仲介の逆輸送を阻害する化合物の提供。【解決手段】以下の式（Ｉ）の化合物：2019218376.tif 000097［式中：ＮＨＥは、以下の式（Ａ）の構造を有する]2019218376.tif 000098【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2019218376.tif 000087
［式中：
（ａ）ＮＨＥは、以下の式（Ａ）：
【化２】
2019218376.tif 000088
{式中：
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から選択され；
Ｒ６は、非存在であるか、又はＨ及びＣ１−Ｃ７アルキルから選択され；そして
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立に芳香族環又はヘテロ芳香族環である}
の構造を有するＮＨＥ阻害性小分子部分であり；
（ｂ）コアは、以下の式（Ｂ）：
【化３】
2019218376.tif 000089
{式中：
Ｘは、Ｃ（Ｘ１）、Ｎ及びＮ（Ｃ１−６アルキル）から選択され；
Ｘ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、−ＮＸａＸｂ、−ＮＯ２、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸｃ−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸｃ−Ｘａ、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａ、−ＮＸｃ−ＳＯ２−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａ及び−ＯＸａから選択され、
それぞれのＸａ及びＸｂは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから独立に選択され；
Ｙは、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｚは、ＸがＣＸ１である場合、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され；
Ｚは、ＸがＮ又はＮ（Ｃ１−６アルキル）である場合、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され；そして
それぞれのＸｃ及びＺａは、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される}
の構造を有するコア部分であり；そして
（ｃ）Ｌは、コア部分をＮＨＥ阻害性小分子部分に接続する結合又はリンカーである］の構造を有する化合物、或いは立体異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項２】
前記ＮＨＥ阻害性小分子部分が、以下：
【化４】
2019218376.tif 000090
の構造を有し、式中：
それぞれのＲ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ＮＨＥ阻害性小分子部分が、以下：
【化５】
2019218376.tif 000091
の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが、ポリアルキレングリコールリンカーである、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが、ポリエチレングリコールリンカーである、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、Ｃ（Ｘ１）である、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
それぞれのＸｃが、水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｎである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
それぞれのＺａが、水素である、請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式（ＩＩ）：
【化６】
2019218376.tif 000092
［式中：
（ａ）ＮＨＥは、以下の式（Ａ）：
【化７】
2019218376.tif 000093
{式中：
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から選択され；
Ｒ６は、非存在であるか、又はＨ及びＣ１−Ｃ７アルキルから選択され；そして
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立に芳香族環又はヘテロ芳香族環である}
の構造を有するＮＨＥ阻害性小分子部分であり；
（ｂ）コアは、以下の式（Ｃ）：
【化８】
2019218376.tif 000094
{式中：
Ｗは、アルキレン、ポリアルキレングリコール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ポリアルキレングリコール）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ポリアルキレングリコール）−Ｃ（＝Ｏ）−及びシクロアルキルから選択され；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｚは、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され； 
それぞれのＺａは、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される}
の構造を有するコア部分であり；そして
（ｃ）Ｌは、コア部分をＮＨＥ阻害性小分子に接続する結合又はリンカーである］
の構造を有する、化合物、或いは立体異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項１１】
前記ＮＨＥ阻害性小分子部分が、以下：
【化９】
2019218376.tif 000095
の構造を有し、式中、
それぞれのＲ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ＮＨＥ阻害性小分子部分が、以下：
【化１０】
2019218376.tif 000096
の構造の一つを有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが、ポリアルキレングリコールリンカーである、請求項１０−１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌが、ポリエチレングリコールリンカーである、請求項１０−１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物、或いはその立体異性体、医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグ、並びに医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１６】
更に流体吸収性ポリマーを含んでなる、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記流体吸収性ポリマーが、大腸に直接供給される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記流体吸収性ポリマーが、約５ｋＰａの静圧下でポリマーのｇ当り少なくとも約１５ｇの等張流体の流体吸収性を有する、請求項１６又は１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記流体吸収性ポリマーが、約１０ｋＰａの静圧下でポリマーのｇ当り少なくとも約１５ｇの等張流体の流体吸収性を有する、請求項１６−１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記流体吸収性ポリマーが、少なくとも約１０ｇ／ｇの流体吸収性によって特徴づけられる、請求項１６−１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記流体吸収性ポリマーが、少なくとも約１５ｇ／ｇの流体吸収性によって特徴づけられる、請求項１６−２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記流体吸収性ポリマーが、超吸収剤である、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記流体吸収性ポリマーが、架橋され、部分的に中和された高分子電解質ヒドロゲルである、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記流体吸収性ポリマーが、架橋されたポリアクリレートである、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記流体吸収性ポリマーが、高分子電解質である、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記流体吸収性ポリマーが、カルシウムカルボフィルである、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記流体吸収性ポリマーが、高内部相エマルジョン法によって調製される、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記流体吸収性ポリマーが、泡状物である、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記流体吸収性ポリマーが、水中の、アクリルアミド又はその誘導体、架橋剤及びフリーラジカル開始剤のレドックス系の、水性フリーラジカル重合によって調製される、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記流体吸収性ポリマーが、ヒドロゲルである、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記流体吸収性ポリマーが、Ｎ−アルキルアクリルアミドである、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記流体吸収性ポリマーが、超多孔性ゲルである、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記流体吸収性ポリマーが、天然に存在する、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記流体吸収性ポリマーが、キサンタン、グアール、ウェラン、ヘミセルロース、アルキル−セルロース  ヒドロ−アルキル−セルロース、カルボキシ−アルキル−セルロース、カラゲナン、デキストラン、ヒアルロン酸及びアガロースからなる群から選択される、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記流体吸収性ポリマーが、サイリウムである、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記流体吸収性ポリマーが、キシロース及びアラビノースを含む多糖である、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記流体吸収性ポリマーが、キシロースとアラビノースの比が少なくとも重量で約３：１であるキシロース及びアラビノースを含む多糖である、請求項１６−２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
更に、もう一つの医薬的に活性な薬剤又は化合物を含んでなる、請求項１６−３７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記組成物が、更に、利尿剤、強心配糖体、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、ベータ遮断剤、アルファ遮断剤、中枢性アルファアゴニスト、血管拡張剤、抗凝結剤、抗血小板剤、抗高脂血症剤、及びペルオキシソ
ーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト剤からなる群から選択されるもう一つの医薬的に活性な薬剤又は化合物を含んでなる、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記利尿剤が、強力ループ利尿剤、ベンゾチアジアジド利尿剤、カリウム保持性利尿剤、及び浸透圧利尿剤からなる群から選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、更に、鎮痛性ペプチド又は鎮痛剤からなる群から選択されるもう一つの医薬的に活性な薬剤又は化合物を含んでなる、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記組成物が、更に、膨張性下剤（例えば、サイリウム外被（メタムシル））、メチルセルロース（シトルーセル）、ポリカルボフィル、食物繊維、リンゴ、便軟化剤／界面活性剤（例えば、ドクセート、コレース、Ｄｉｏｃｔｏ）、水和又は浸透圧剤（例えば、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム（マグネシアミルク）、硫酸マグネシウム（これはエプソム塩である）、一塩基性リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム）、高浸透圧剤（例えば、グリセリン座薬、ソルビトール、ラクツロース、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ））から選択される緩下剤からなる群から選択されるもう一つの医薬的に活性な薬剤又は化合物を含んでなる、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
ナトリウム及び水素イオンのＮＨＥ仲介の逆輸送を阻害するための方法であって、医薬的に有効な量の請求項１−４２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４４】
体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患を治療するための方法であって、医薬的に有効な量の請求項１−４２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４５】
心不全、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患、及びペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト誘発の体液貯留からなる群から選択される疾患を治療するための方法であって、医薬的に有効な量の請求項１−４２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４６】
前記心不全が、鬱血性心不全である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
高血圧を治療するための方法であって、医薬的に有効な量の請求項１−４２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項４８】
前記方法が、哺乳動物の毎日のナトリウム及び／又は流体の糞便の排出量を増加させるために、医薬的に有効な量の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、請求項４４−４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記方法が、哺乳動物の毎日の糞便排出の、ナトリウムを少なくとも約３０ｍｍｏｌ、及び／又は流体を少なくとも約２００ｍｌ増加させるために、医薬的に有効な量の化合物を、哺乳動物に投与することを含んでなる、請求項４４−４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記哺乳動物のナトリウム及び／又は流体の糞便排出量が、イオン交換過程により化学量論的に又は化学量論に近い様式でもう一つの種類のカチオンを導入することなく増加される、請求項４４−４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
更に、流体吸収性ポリマーを哺乳動物に投与して、消化管内で実質的に活性である化合物の使用により得られた糞便の流体を吸収し、その中のナトリウムイオン及び水素イオンのＮＨＥ仲介の逆輸送を阻害することを含んでなる、請求項４４−５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記化合物又は組成物が、高血圧を治療するために投与される、請求項４４−５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記化合物又は組成物が、食事性塩摂取に関係する高血圧を治療するために投与される、請求項４４−５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記化合物又は組成物の投与が、哺乳動物が更に美味な食事を摂取することを可能にする、請求項４４−５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物又は組成物が、流体過負荷を治療するために投与される、請求項４４−５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記流体過負荷が、鬱血性心不全に関係する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記流体過負荷が、末期腎炎に関係する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
前記流体過負荷が、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト療法に関係する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５９】
前記化合物又は組成物が、ナトリウム過負荷を治療するために投与される、請求項４４−５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記化合物又は組成物が、ＥＳＤＲ患者の透析間の体重増加を減少するために投与される、請求項４４−５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物又は組成物が、浮腫を治療するために投与される、請求項４４−５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
前記浮腫が、化学療法、月経前流体過負荷又は子癇前症によって起こされる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記化合物又は組成物が、経口的に、直腸の座薬、又は浣腸によって投与される、請求項４４−６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記方法が、医薬的に有効な量の化合物又は組成物を、一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤と組合せて投与することを含んでなる、請求項４４−６３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記一つ又はそれより多い更なる医薬的な活性な化合物又は薬剤が、利尿剤、強心配糖体、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、ベータ遮断剤、アルファ遮断剤、中枢性アルファアゴニスト、血管拡張剤、抗凝結剤、抗血小板剤、抗高脂血症剤、及びペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト剤からなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記利尿剤が、強力ループ利尿剤、ベンゾチアジアジド利尿剤、カリウム保持性利尿剤、及び浸透圧利尿剤からなる群から選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記医薬的に有効な量の化合物又は組成物、及び一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤が、単一の医薬製剤の一部として投与される、請求項６４−６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記医薬的に有効な量の化合物又は組成物、及び一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤が、個々の医薬製剤として投与される、請求項６４−６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記個々の医薬製剤が、連続して投与される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記個々の医薬製剤が、同時に投与される、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
消化管疾患を治療するための方法であって、医薬的に有効な量の請求項１−４２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項７２】
前記消化管疾患が、消化管運動障害である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記消化管疾患が、過敏性腸症候群である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記消化管疾患が、慢性便秘である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記消化管疾患が、慢性特発性便秘である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
前記消化管疾患が、嚢胞性線維症の患者において発生する慢性の便秘である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７７】
前記消化管疾患が、オピオイド誘発性便秘である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７８】
前記消化管疾患が、機能性消化管疾患である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７９】
前記消化管疾患が、慢性偽性腸閉塞症及び偽性結腸閉塞症からなる群から選択される、請求項７１に記載の方法。
【請求項８０】
前記消化管疾患が、クローン病である、請求項７１に記載の方法。
【請求項８１】
前記消化管疾患が、潰瘍性大腸炎である、請求項７１に記載の方法。
【請求項８２】
前記消化管疾患が、炎症性腸疾患と呼ばれる疾患疾患である、請求項７１に記載の方法。
【請求項８３】
前記消化管疾患が、慢性腎疾患（４又は５期）に関係する、請求項７１に記載の方法。
【請求項８４】
前記消化管疾患が、カルシウム栄養補助剤によって誘発される便秘である、請求項７１に記載の方法。
【請求項８５】
前記消化管疾患が便秘であり、そして更にここにおいて、前記治療される便秘が、治療剤の使用に関係する、請求項７１に記載の方法。
【請求項８６】
前記消化管疾患が便秘であり、そして更にここにおいて、前記治療される便秘が、神経障害性疾患に関係する、請求項７１に記載の方法。
【請求項８７】
前記消化管疾患が便秘であり、そして更にここにおいて、前記治療される便秘が、手術後の便秘（術後イレウス）である、請求項７１に記載の方法。
【請求項８８】
前記消化管疾患が便秘であり、そして更にここにおいて、前記治療される便秘が、特発性（機能性便秘又は緩慢通過便秘）である、請求項７１に記載の方法。
【請求項８９】
前記消化管疾患が便秘であり、そして更にここにおいて、前記治療される便秘が、神経障害性、代謝性又は内分泌性疾患（例えば、糖尿病、腎疾患、甲状腺機能不全、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄病変、神経線維腫症、自律神経障害、シャーガス病、ヒルシュスプルング病又は嚢胞性線維症、等）に関係する、請求項７１に記載の方法。
【請求項９０】
前記消化管疾患が便秘であり、そして更にここにおいて、前記治療される便秘が、鎮痛剤（例えば、オピオイド）、降圧剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、鎮痙剤及び統合失調症治療剤から選択される薬物の使用のためである、請求項７１に記載の方法。
【請求項９１】
過敏性腸症候群を治療するための方法であって、医薬的に有効な量の先に請求項１−４２のいずれか１項に記載の化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる、前記方法。
【請求項９２】
前記化合物又は組成物が、消化管疾患に関係する疼痛を治療又は軽減するために投与される、請求項７１−９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
前記化合物又は組成物が、消化管疾患に関係する内臓の過敏性を治療又は軽減するために投与される、請求項７１−９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
前記化合物又は組成物が、消化管の炎症を治療又は軽減するために投与される、請求項７１−９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９５】
前記化合物又は組成物が、消化管の通過時間を減少するために投与される、請求項７１−９１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記化合物又は組成物が、経口的に又は直腸の座薬のいずれかによって投与される、請求項７１−９５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記方法が、医薬的に有効な量の化合物又は組成物を、一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤と組合せて投与することを含んでなる、請求項７１−９６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な薬剤又は化合物が、鎮痛性ペプチド又は鎮痛剤である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な薬剤又は化合物が、膨張性下剤（例えば、サイリウム外被（メタムシル））、メチルセルロース（シトルーセル）、ポリカルボ
フィル、食物繊維、リンゴ、便軟化剤／界面活性剤（例えば、ドクセート、コレース、Ｄｉｏｃｔｏ）、水和又は浸透圧剤（例えば、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム（マグネシアミルク）、硫酸マグネシウム（これはエプソム塩である）、一塩基性リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム）、及び高浸透圧剤（例えば、グリセリン座薬、ソルビトール、ラクツロース、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ））から選択される緩下剤からなる群から選択される、請求項９７に記載の方法。
【請求項１００】
前記医薬的に有効な量の化合物又は組成物、及び一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤が、単一の医薬製剤の一部として投与される、請求項９７−９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記医薬的に有効な量の化合物又は組成物、及び一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤が、個々の医薬製剤として投与される、請求項９７−９９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記個々の医薬製剤が、連続して投与される、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記個々の医薬製剤が、同時に投与される、請求項１０１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ナトリウムイオン及び水素イオンのＮＨＥ仲介の逆輸送を阻害するために消化管中で実質的に活性である化合物、並びに体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患の治療及び消化管疾患に関係する疼痛の治療又は軽減を含む消化管疾患の治療におけるこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
体液貯留又は塩過負荷に関係する疾患
米国心臓協会によれば、５００万人より多い米国人が心不全に罹り、そして推定５５０，０００例の鬱血性心不全（ＣＨＦ）が毎年発生している（Ｓｃｈｏｃｋｅｎ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：ａ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌｓ  ｏｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｎｕｒｓｉｎｇ，ａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ；ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ：Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，ｖ．１１７，ｎｏ．１９，ｐ．２５４４−２５６５（２００８））。心機能不全が周辺組織の十分な潅流を阻止する場合、鬱血性心不全の臨床的症候群が発生する。ＣＨＦに導く心不全の最も普通の形態は、心筋の収縮性の不全によって起こされる収縮期心不全である。ＣＨＦの主要な原因は、梗塞を伴う又は伴わない虚血性冠動脈疾患のためである。長期にわたる高血圧、特にこれが良好に制御されない場合、ＣＨＦに導くことができる。
【０００３】
ＣＨＦを持つ患者において、神経液性代償機構（即ち、交感神経系及びレニン−アンギオテンシン系）は、正常な循環を維持する努力において活性化される。レニン−アンギオテンシン系は、心拍出量の減少に反応して活性化され、血漿レニン、アンギオテンシンＩＩ、及びアルドステロンのレベルの増加を起こす。心臓中の血液量の増加に従って、心臓が更に拡張することが不可能になる点まで心拍出量は比例的に増加する。不全な心臓において、収縮性は減少し、従って心臓は、出量を維持するために高い体積及び高い充満圧で機能する。充満圧は、最終的に肺への流体の伝達及び鬱血性症候（例えば、浮腫、息切れ）を起こすレベルまで増加することができる。全てのこれらの症候は、流体の量及び塩の貯留に関連し、そしてこの慢性的流体及び塩過負荷は、更に疾病の進行に寄与する。
【０００４】
薬物療法計画及び食事性ナトリウム制限の遵守は、心不全を持つ患者の自己管理の重要な要素であり、そして寿命を延ばし、入院を減少し、そして生活の質を改善することができる。医師は、一日当たり２．３ｇ以下の、そして心不全を持つヒトに対して一日当たり２ｇより多くない塩の摂取を保つことをしばしば推奨する。殆どのヒトは、これよりはるかに多くを食し、従って鬱血性心不全を持つヒトは、食事性塩を減少するための方法を見出す必要があるものである可能性がある。
【０００５】
ＣＨＦに罹った患者のために、多くの薬物療法が現在存在する。例えば、利尿剤は、量を、そして従って充満圧を、肺浮腫を起こすものより低く減少することによって鬱血を軽
減するために使用又は投与することができる。量の増加を相殺することによって、利尿剤は心拍出量を減少するが；然しながら、疲労及び眩暈がＣＨＦの症候を置換えることができる。利尿剤の群又は種類の中で、現在使用されているものはチアジドである。チアジドは、腎臓のＮａＣｌ輸送を阻害し、これによって、ヘンレのループの末端部分の上皮性上行脚（ｄｉｌｕｔｉｎｇ  ｓｅｇｍｅｎｔ）及び遠位曲尿細管の近位部分中のＮａの再吸収を阻止する。然しながら、これらの薬物は、糸球体濾過速度（ＧＦＲ）が３０ｍｌ／分より小さい場合、有効ではない。更に、チアジド、並びに他の利尿剤は、低カリウム血症を起こすことができる。更に、利尿剤の群又は種類の中で、現時点で使用することができるものは、ループ利尿剤（例えば、フロセミド）である。これらは、最も強力な利尿剤であり、そして肺浮腫の治療において特に有効である。ループ利尿剤は、ＮａＫＣｌ輸送系を阻害し、従ってヘンレのループ中のＮａの再吸収を阻止する。
【０００６】
持続性の浮腫を有する患者は、高投与量の利尿剤の給与にもかかわらず、利尿剤耐性であるか、又は耐性になることができる。利尿剤耐性は、不良な薬物の利用性によって発生することができる。高い発生率のＣＨＦ個体数を有する腎不全を持つ患者において、内在性酸は、ネフロンの管状内膜中の有機酸分泌経路に対して、ループ利尿剤、例えばフロセミドと競合する。従って、高い投与量、又は連続注入は、ネフロンへの十分な量の薬物の進入を達成するために必要である。然しながら、最近のメタアナリシスは、ＣＨＦの治療における利尿剤の慢性的使用の長期の危険性の認識を提起している。例えば、最近の研究（Ａｈｍｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００８  Ａｐｒｉｌ  １０；１２５（２）：２４６−２５３）において、アンギオテンシン変換酵素阻害剤及び利尿剤を給与されている、心不全を持つ外来の高齢の成人において、慢性的な利尿剤の使用が、有意に増加した死亡率及び入院に関係することが示されている。
【０００７】
アンギオテンシン変換酵素（“ＡＣＥ”）阻害剤は、鬱血性心不全を治療するために使用することができるもう一つの薬物療法の例である。ＡＣＥ阻害剤は、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系を遮断することによって血管拡張を起こす。異常に低い心拍出量は、腎臓系がレニンを放出することによる反応を起こし、これは次いで、アンギオテンシノーゲンをアンギオテンシンＩに変換することができる。ＡＣＥは、アンギオテンシンＩを、アンギオテンシンＩＩに変換する。アンギオテンシンＩＩは、視床下部の口渇中枢を刺激し、そして血管収縮を起こし、従って血圧及び静脈環流量を増加する。アンギオテンシンＩＩは、更にアンドロステロンの放出を起こし、Ｎａの再吸収及び流体の同時受動性再吸収を起こし、これは次に血液量の増加を起こす。ＡＣＥ阻害剤は、この代償系を遮断し、そして全身性及び肺の血管の耐性を減少することによって心臓の能力を改善する。ＡＣＥ阻害剤は延命効果を示し、そして慣用的には、ＣＨＦに対して選択される治療である。然しながら、ＡＣＥ阻害剤が、Ｋ−分泌ホルモンのアルドステロンを低下するために、これらの使用の副作用の一つは、高カリウム血症である。更に、ＡＣＥ阻害剤は、ある種の分類のＣＨＦ患者において急性の腎不全に導くことが示されている。（例えば、Ｃ．Ｓ．Ｃｒｕｚ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ
ｏｆ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ｗｉｔｈ  ＡＣＥ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｎｅｐｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，ｖ．１０５，ｎｏ．２，ｐｐ  ｃ７７−ｃ８３（２００７）を参照されたい）。
【０００８】
末期腎不全（“ＥＳＤＲ”）、即ち、第５期慢性腎不全を持つ患者は、毎週３回の血液透析を受けなければならない。腎機能及び塩及び流体を排除する能力の準非存在は、身体中の流体及び塩の蓄積（ナトリウム／体積の過負荷）として体重の大きい変動をもたらす。流体過負荷は、透析間の体重増加として特徴づけられる。高い流体の過負荷は、更に心機能障害、特にＣＨＦによって悪化される。透析は、尿毒性毒素を除去し、そして更に塩
及び流体の恒常性を調節するために使用される。然しながら、症候性透析時低血圧（ＳＩＨ）は、患者が過剰透析された場合に発生し得る。ＳＩＨは、ＥＳＲＤ個体数の約１５％ないし２５％において示される（Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，Ａ．，Ｃ．Ｃｏｘ，ａｎｄ  Ｒ．Ｔｈｕｒａｉｓｉｎｇｈａｍ，Ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ
ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｉｎｔｒａｄｉａｌｙｔｉｃ  ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｈａｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：  ａ  ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ｓｕｒｖｅｙ；Ｎｅｐｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，ｖ．１０９，ｎｏ．２，ｐ．ｃ６５−ｃ７１（２００８））。高血圧及びＣＨＦ患者におけるように、塩及び流体の食事的制限が非常に推奨されているが、しかし低塩食品の良好ではない味のために良好には守られていない。
【０００９】
原発性又は“本態性”高血圧の原因は、理解しにくい。然しながら、幾つかの観察は、腎臓を一次因子として指摘する。過剰の塩の摂取及び血圧の上昇に対する最も強力なデータが、１０，０００人より多い患者の交差研究であるＩＮＴＥＲＳＡＬＴから得られている。個人に対して、２４時間のナトリウム排出と収縮期血圧の間の、有意な、肯定的な独立の線形関係が見いだされた。高い個人の２４時間の尿ナトリウム排出は、高い収縮期／拡張期血圧に、平均６−３／３−０ｍｍＨｇ関係することが見いだされた。原発性高血圧は、複雑な、多因子性の、及び多遺伝子の形質の典型的な例である。全てのこれらの一遺伝子性高血圧症候群は、過剰な腎臓のナトリウム貯留をもたらす、レニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の各種の成分の機能の獲得に関係する、変異された遺伝子に最終的に限定される。広い意味において、これらの症候群は、ナトリウム輸送系の原発性欠陥又はミネラロコルチコイド受容体活性の刺激のいずれかによって発生する、腎臓のナトリウム再吸収の増加によって特徴づけられる（Ａｌｔｕｎ，Ｂ．，ａｎｄ  Ｍ．Ａｒｉｃｉ，２００６，Ｓａｌｔ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ；Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ｖ．１０５，ｎｏ．１，ｐ．９−１６（２００６））。ナトリウムの減少が、確立された高血圧を軽減するものであるか否かを決定するために、過去３０年間、高血圧の患者に対する非常に多くの制御された研究が行われている。これらの研究のメタアナリシスは、高血圧の患者の血圧の大きい減少を明らかに示している。
【００１０】
末期肝疾患（ＥＳＬＤ）において、肝硬変による腹水、浮腫又は胸水としての流体の蓄積は普通であり、そして細胞外流体量制御機構の混乱に起因する。体液貯留は、ＥＳＬＤの最も高頻度の合併症であり、そして肝硬変の診断の１０年以内に、約５０％の患者において発生する。この合併症は、肝硬変の患者の生活の質を有意に損ない、そして更に不良な予後にも関係する。１年及び５年生存率は、それぞれ８５％及び５６％である（Ｋａｓｈａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｌｕｉｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ；ＱＪＭ，ｖ．１０１，ｎｏ．２，ｐ．７１−８５（２００８））。最も容認されている理論は、肝硬変患者における腹水形成の最初の現象は、類洞高血圧であることを仮定している。類洞圧の増加による門脈系高血圧は、血管拡張機構を活性化する。肝硬変の進行した段階において、細動脈の血管拡張は、全身の動脈血管空間の充填不足を起こす。この現象は、有効な血液量の減少によって、動脈圧の低下に導く。従って、レニン−アンギオテンシン  アルドステロン系、交感神経系の圧受容器仲介の活性化、及び抗利尿ホルモンの非浸透圧性放出が発生して、正常な血液の恒常性を回復する。これらの現象は、腎臓のナトリウム及び流体の更なる貯留を起こす。内臓の血管拡張は、リンパ液輸送系の能力を超えて内臓性リンパ液の産生を増加し、そして腹腔空洞へのリンパ液の漏洩に導く。持続性の腎臓のナトリウム及び体液貯留は、腹腔空洞へのリンパ液の漏洩に加えて、増加した内臓血管の透過性と共に継続した腹水の形成において主要な役割を演じる。
【００１１】
チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）、例えばロシグリタゾンは、２型糖尿病の治療のために
使用されるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト剤であり、そして広く処方されている。不幸なことには、体液貯留は、ＴＺＤの最も普通の、そして重篤な副作用として現れ、そして治療の中断の最も高頻度の原因となっている。ＴＺＤ由来の体液貯留の発生率は、単剤治療における７％から、そしてインスリンと組合せた場合の１５％のように高い範囲までである（Ｙａｎ，Ｔ．，Ｓｏｏｄｖｉｌａｉ，Ｓ．，ＰＰＡＲ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｖｏｌｕｍｅ  ２００８，ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ９４３６１４）。このような副作用の機構は、十分に理解されていないが、しかし腎臓におけるＮａ及び流体の再吸収に関連していることができる。然しながら、ＴＺＤ由来の流体の貯留は、ループ利尿剤又はチアジド利尿剤に対して耐性であり、そしてこのような流体過負荷を減少するために提案されたペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アルファのＰＰＡＲガンマアゴニストとの組合せは、主要な不都合な心血管の現象に関係する。
【００１２】
前記を考慮して、塩及び流体蓄積が、心不全（特に、鬱血性心不全）、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患等を含む多くの疾病の罹患率及び死亡率に寄与することが認識される。塩及び流体蓄積が、高血圧に対する危険因子であることも更に容認される。従って、それを必要とする患者に投与した場合、ナトリウム貯留、体液貯留、又は好ましくは両方の減少をもたらすものである医薬に対する明白な必要性が存在する。このような医薬は、更に好ましくは、更に流体／Ｎａの恒常性の腎臓の機構に関係しない、又は他の面でそれを損傷しないものである。
【００１３】
過剰な流体過負荷を治療するために考慮される一つの選択肢は、下痢を誘発することである。下痢は、例えば、緩下剤、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ビサコジル及びフェノールフタレインを含む幾つかの薬剤によって引き起こすことができる。ソルビトール及びポリエチレングリコールは、低いレベルの分泌される電解質を伴う浸透圧性下痢を引き起こす；従って、ＧＩ管からのナトリウム塩の除去におけるこれらの使用は制約される。フェノールフタレインの作用の機構は、明確には確立されていないが、しかしＮａ／ＫのＡＴＰアーゼ及びＣｌ／ＨＣＯ３アニオン交換物質の阻害、並びに起電性アニオン分泌の刺激によって起こされると考えられる（例えば、Ｅｈｅｒｅｒ，Ａ．Ｊ．，Ｃ．Ａ．Ｓａｎｔａ  Ａｎａ，Ｊ．Ｐｏｒｔｅｒ，ａｎｄ  Ｊ．Ｓ．Ｆｏｒｄｔｒａｎ，１９９３，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｖ．１０４，ｎｏ．４，ｐ．１００７−１０１２を参照されたい）。然しながら、幾つかの緩下剤、例えばフェノールフタレインは、ヒトにおける発癌性の潜在的な危険性のために、流体過負荷の慢性的治療のための実行可能な選択肢ではない。更に、緩下剤は、これらが刺激性であり、そして粘膜の損傷を起こすことが示されているために、慢性的に使用することはできない。従って、塩及び流体の過負荷を制御するための努力の一部としての慢性の下痢の導入は、殆どの患者に対して望ましくない治療の様式であるものであることも更に認識されるべきである。従って、この目的のためにＧＩ管において使用されるいずれもの医薬は、実際的な利益であるために下痢を制御することが必要であるものである。
【００１４】
軽度の下痢による治療のための一つの方法は、流体吸収性ポリマー、例えば天然の植物性繊維サイリウムの投与である。ポリマー物質、そして更に具体的にはヒドロゲルポリマーは、更に消化（ＧＩ）管からの流体の除去のために使用することができる。このようなポリマーの使用は、例えば、米国特許第４，４７０，９７５号及び６，９０８，６０９号中に記載され、この全ての内容は、全ての関係する及び一貫した目的のために、本明細書中に参考文献として援用される。然しながら、このようなポリマーが有意な量の流体を有効に除去するために、これらは、ＧＩ管中に存在する範囲の静圧及び浸透圧に、望ましくは耐性でなければならない。ヒトを含む多くの哺乳動物は、約７０％の水含有率を伴う柔らかい糞便を製造し、そして糞便の塊によって課される高い水圧耐性に対抗して流体を輸送することによってそのようにされる。幾つかの研究は、糞便を約８０％から約６０％まで脱水するために必要な圧力が、約５００ｋＰａ及び約１０００ｋＰａ（即ち、約５ない
し約１０気圧）の間であることを示す。（例えば、ＭｃＫｉｅ，Ａ．Ｔ．，Ｗ．Ｐｏｗｒｉｅ，ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｎａｆｔａｌｉｎ，１９９０，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｖ．２５８，ｎｏ．３  Ｐｔ  １，ｐ．Ｇ３９１−Ｇ３９４；Ｂｌｅａｋｍａｎ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｎａｆｔａｌｉｎ，１９９０，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｖ．２５８，ｎｏ．３  Ｐｔ  １，ｐ．Ｇ３７７−Ｇ３９０；Ｚａｍｍｉｔ，Ｐ．Ｓ．，Ｍ．Ｍｅｎｄｉｚａｂａｌ，ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｎａｆｔａｌｉｎ，１９９４，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｖ．４７７（Ｐｔ  ３），ｐ．５３９−５４８を参照されたい）。然しながら、腔内で測定された静圧は、通常６ｋＰａ及び１５ｋＰａとの間である。糞便を脱水するために必要なある程度高い圧力は、本質的に浸透圧的過程であるためであり、そして筋肉力によって生じる機械的過程ではないことによる。浸透圧は、大腸粘膜を通る塩の活性な輸送から生じ、これは、最終的に高張性流体吸収を生じる。生じた浸透圧勾配は、流体を管腔から粘膜の漿膜側に駆動する。例えば、米国特許第４，４７０，９７５号及び６，９０８，６０９号に記載されているもののような流体吸収性ポリマーは、このような圧力を持続することが可能ではないことがあり得る。このようなポリマーは、塩の吸収過程がインタクトである正常な大腸において崩壊し、従って適度の量の流体を、そしてこれによって塩を除去することができる。
【００１５】
ナトリウムを結合する合成ポリマーも更に記載されている。例えば、イオン交換ポリマー樹脂、例えばＤｏｗｅｘ型カチオン交換樹脂は、概略１９５０年代から知られている。然しながら、高カルシウム血症の治療のために認可されたポリスチレンスルホン酸塩であるケイキサレートＴＭ（又はＫｉｏｎｅｘＴＭ）を除き、カチオン交換樹脂は、少なくとも部分的にその制約された能力及び不良なカチオン結合選択性のために、薬物として非常に制約された用途を有する。更に、イオン交換過程中に、樹脂は、化学量論的量の外因性カチオン（例えば、Ｈ、Ｋ、Ｃａ）を放出し、これらは、次に潜在的にアシドーシス（Ｈ）、高カリウム血症（Ｋ）を起こし、又は血管の石灰化（Ｃａ）に寄与することができる。このような樹脂は、更に便秘を起こすことができる。
【００１６】
消化管の疾患
便秘は、大便の数少ない、そして困難な排便によって特徴づけられ、そして患者が規定された症候に、１２ヶ月の期間内に不連続な１２週間にわたって罹った場合、慢性となる。慢性の便秘は、これが他の疾病又は医薬の使用によって起こされていない場合、特発性である。北米における慢性の便秘の管理に対する根拠に基づく方法（Ｂｒａｎｄｔ  ｅｔ
ａｌ．，２００５，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１００（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ５−Ｓ２１）は、有病率が一般的人口の概略１５％であることを明らかにしている。便秘は、老齢の非白人の婦人、及び低い社会経済群の個人において更に一般的に報告されている。
【００１７】
過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）は、運動性、分泌及び内臓感覚の変化に関係する普通のＧＩ疾患である。大便の頻度及び形態、腹部疼痛及び腹部膨満を含む範囲の臨床的症候がこの疾患を特徴づける。ＩＢＳの臨床的症候の認識は、いまだ定義されていないが、しかしこれは、今や普通に下痢型ＩＢＳ（Ｄ−ＩＢＳ）及び便秘型ＩＢＳ（Ｃ−ＩＢＳ）と呼ばれ、ここにおいて、Ｄ−ＩＢＳは、軟らかい又は水様の大便の連続した排便として、そしてＣ−ＩＢＳは、困難な、数少ない又は外見上不完全な排便を提示する機能的疾患の一群として定義される。ＩＢＳの病態生理学は、完全には理解されていなく、そして多くの機構が示唆されている。内臓過敏症は、しばしば主要な病原性の役割を演じると考えられ、そして腹部疼痛の他の原因とＩＢＳを区別するためにも有用な生物学的マーカーであることが提案されている。最近の臨床研究（Ｐｏｓｓｅｒｕｄ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００７；１３３：１１１３−１１２３）において、ＩＢＳ患者は、内臓感受性試験（風船膨張）にかけられ、そして健康な対象と比較された。これは、ＩＢＳ患者の６１％が、疼痛及び不快感の閾値によって測定されるような変化した内臓
知覚を有していたことを明らかにした。他の総括は、各種の消化管疾患の腹部疼痛症候における内臓過敏の役割を記述している（Ａｋｂａｒ，Ａ，ｅｔ  ａｌ，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．Ｔｈｅｒ．，２００９，３０，４２３−４３５；Ｂｕｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌｉｔｙ（２００７）１９（ｓｕｐｐｌ．１），８９−１１９）。大腸及び直腸の膨満は、動物及びヒトの研究における内臓感受性を評価するためのツールとして広く使用されている。内臓感受性を誘発するために使用されるストレスの種類は、モデルによって異なる（例えば、Ｅｕｔａｍｅｎ，Ｈ  Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌ．２００９  Ａｕｇ  ２５．［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］を参照されたい）が、然しながら、部分的拘束ストレス（ＰＲＳ）のようなストレスは、ＩＢＳの設定を更に代表すると考えられる比較的穏やかな非潰瘍発生的モデルである。
【００１８】
便秘は、老齢期の集団、特に、カルシウム栄養補助剤を摂取しなければならない骨粗鬆症を持つ患者において一般的に見いだされる。カルシウム栄養補助剤は、骨密度を回復するために骨粗鬆症の患者において有益であることが示されているが、しかしカルシウム誘発の便秘の効果のために遵守は良好ではない。
【００１９】
オピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）（更にオピオイド誘発性大腸機能不全又はオピオイド大腸機能不全（ＯＢＤ））は、オピオイド治療に関係する普通の有害な効果である。ＯＩＣは、普通に便秘として記載される；然しながら、これは、有害な消化（ＧＩ）効果の集まりであり、これは、更に腹部の筋痙攣、腹部膨満、及び胃食道逆流症を含む。癌を持つ患者は、疾病関連の便秘を有することができ、これは通常オピオイド治療によって悪化する。然しながら、ＯＩＣは、癌の患者に制約されない。非癌性起源の疼痛に対するオピオイド治療を受けている患者の最近の調査は、対照群の７．６％と比較して、患者の概略４０％がオピオイド治療に関連する便秘を経験している（週当たり＜３回の完全な便通）ことを見いだした。緩下剤治療を必要とする患者の中で、オピオイド治療患者の４６％のみ（対照の患者、８４％）が、＞５０％の時間の所望の治療結果を達成したことが報告された（Ｐａｐｐａｇａｌｌｏ，２００１，Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．１８２（５Ａ  Ｓｕｐｐｌ．）：１１Ｓ−１８Ｓ）。
【００２０】
慢性の特発性便秘に罹った幾人かの患者は、生活習慣の変更、食事の変化、並びに流体及び繊維摂取の増加により成功裏に治療することができ、そしてこれらの治療は、一般的に最初に試行される。これらの方法に対する反応に失敗した患者のために、医師は、典型的には、その殆どが一般用医薬品として入手可能な緩下剤を推奨した。一般用医薬品として提供される緩下剤の使用は、患者の約半数によって有効ではないと判断されている（Ｊｏｈａｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｋｒａｌｓｔｅｉｎ，２００７，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２５（５）：５９９−６０８）。ＩＢＳ、及びＯＩＣを含む慢性の便秘の治療のために、現時点で処方されるか又は臨床開発中である他の治療の選択肢は、例えば：Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃｕｒｒ．Ｔｅａｔ．Ｏｐｔｉｏｎｓ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９（４）：３１４−３２３；Ｇｅｒｓｈｏｎ  ａｎｄ  Ｔａｃｋ，２００７，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３２（１）：３９７−４１４；及びＨａｍｍｅｒｌｅ  ａｎｄ  Ｓｕｒａｗｉｃｚ，２００８，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１４（１７）：２６３９−２６４９中に記載されている。このような治療は、制約されるものではないが、セロトニン受容体リガンド、塩素イオンチャネル活性化物質、オピオイド受容体アンタゴニスト、グアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト及びヌクレオチドＰ２Ｙ（２）受容体アゴニストを含む。これらの治療選択肢の多くは、これらが習慣性で、幾人かの患者において有効ではないことができ、長期の有害な効果を起こすことができ、又は他の面で最善ではないために不十分である。
【００２１】
Ｎａ＋／Ｈ＋交換（ＮＨＥ）阻害剤
ＧＩ管の主要な機能は、ＧＩ管が曝される全ての水及びＮａを最終的に吸収することによって水／Ｎａの恒常性を維持することである。哺乳動物の大腸の頂端膜側を被覆する上皮層は、典型的には電解質輸送性上皮であり、これは、粘膜を通る大量の塩及び水を双方向に移動することが可能である。例えば、ＧＩ管は、毎日約９リットルの流体及び約８００ｍｅｑのＮａを処理する。（例えば、Ｚａｃｈｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｎａ＋／Ｈ＋  ｅｘｃｈａｎｇｅ；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，ｖ．６７，ｐ．４１１−４４３（２００５）を参照されたい）。この流体の約１．５リットル及びこのナトリウムの約１５０ｍｅｑのみが、経口摂取に由来する；むしろ、殆どの流体（例えば、約７．５リットル）及びナトリウム（約６５０ｍｅｑ）は、消化の一部としてＧＩ器官から分泌される。従って、ＧＩ管は、全身的なナトリウム及び流体レベルを変更するための実行可能な標的である。
【００２２】
多くの総括が、ＧＩ管の生理学並びに分泌及び／又は吸収機構に対して刊行されている（例えば、Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｏｌｏｎ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｄｉｓｅａｓｅ；Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，ｖ．８２，ｎｏ．１，ｐ．２４５−２８９（２００２）；Ｇｅｉｂｅｌ，Ｊ．Ｐ．；Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｃｒｙｐｔｓ；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｖ．６７，ｐ．４７１−４９０（２００５）；Ｚａｃｈｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ；Ｋｉｅｌａ，Ｐ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｉｃａｌ  ＮＡ＋／Ｈ＋  ｅｘｃｈａｎｇｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ；Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖ．５７  Ｓｕｐｐｌ．７，ｐ．５１−７９（２００６）を参照されたい）。Ｎａ吸収の二つの主要な機構は、電気的に中性な及び起電性の輸送である。電気的に中性な輸送は、本質的にＮａ＋／Ｈ＋逆輸送ＮＨＥ（例えば、ＮＨＥ−３）のためであり、そしてＮａ吸収の全体に対して責任がある。起電性輸送は、上皮ナトリウムチャネル（“ＥＮａＣ”）によって提供される。電気的に中性な輸送は、主として回腸のセグメント及び近位の大腸に位置し、そして起電性輸送は、遠位の大腸に位置する。
【００２３】
細胞膜のＮＨＥは、細胞内ｐＨ及び量、ＮａＣｌ及びＮａＨＣＯ３の経細胞吸収の維持に寄与し、そして流体の均衡、並びに全身的ｐＨの制御は、特に腎臓、腸管、胆嚢、及び唾液腺中の上皮細胞によって行われる。心臓保護又は腎臓保護のための、虚血及び再灌流に関連する疾患を治療するための、全身的ＮＨＥに対する役割及び臨床的介入に充てられた文献が存在する。ＮＨＥの九つのアイソフォームが確認されており（Ｋｉｅｌａ，Ｐ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．；Ａｐｉｃａｌ  ＮＡ＋／Ｈ＋  ｅｘｃｈａｎｇｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ；Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖ．５７  Ｓｕｐｐｌ  ７，ｐ．５１−７９（２００６））、その中で、ＮＨＥ−２、ＮＨＥ−３及びＮＨＥ−８は、ＧＩ管の頂端側で発現され、ＮＨＥ−３は、輸送に対して大きな寄与を提供する。もう一つの、いまだ確認されていないＣｌ依存性のＮＨＥが、ラットの細胞の陰窩中で確認されている。更に、多くの研究がＮＨＥの阻害剤を確認するために充てられている。このような研究の主要な標的は、ＮＨＥ−１及びＮＨＥ−３であった。小分子ＮＨＥ阻害剤は、例えば：米国特許第５，８６６，６１０号；６，３９９，８２４号；６，９１１，４５３号；６，７０３，４０５号；６，００５，０１０号；６，７３６，７０５号；６，８８７，８７０号；６，７３７，４２３号；７，３２６，７０５号；５，８２４，６９１号（ＷＯ９４／０２６７０９）；６，３９９，８２４号（ＷＯ０２／０２４６３７）；米国特許出願公開２００４／００３９００１（ＷＯ０２／０２０４９６）；２００５／００２０６１２（ＷＯ０３／０５５４９０）；２００４／０１１３３９６（ＷＯ０３／０５１８６６）；２００５／００２０６１２；２００５／００５４７０５；２００８／０１９４６２１；２００７／０２２５３２３；２００４／００３９００１；２００４／０２２４９６５；２００５／０１１３３９６
；２００７／０１３５３８３；２００７／０１３５３８５；２００５／０２４４３６７；２００７／０２７０４１４；国際特許出願公開ＷＯ０１／０７２７４２；ＷＯ０１／０２１５８２（ＣＡ２３８７５２９）；ＷＯ９７／０２４１１３（ＣＡ０２２４１５３１）及び欧州特許第ＥＰ０７４４３９７号（ＣＡ２１７７００７）中に記載され；これらの全ては、全ての関係する、そして一貫した目的のために、これらの全体が、参考文献として本明細書中に援用される。
【００２４】
然しながら、このような研究は、最近、ＷＯ２０１０／０７８４４９中に開示されたように吸収されず（即ち、全身性ではない）、そして消化管を標的とするＮＨＥ阻害剤の価値又は重要性を、開発或いは認識することに失敗している。このような阻害剤は、体液貯留及び塩過負荷に関係する疾患の治療、並びに消化管の疾患に関係する疼痛の治療又は軽減を含むＧＩ管疾患の治療において使用することができる。このような阻害剤は、これらが全身性の的確な、又は不的確な効果の恐れ（例えば、僅かな腎臓の関与又は他の全身性効果の危険性或いは危険性がない）を減少して供給することができるために、特に好都合である。
【００２５】
従って、前述の分野における進歩は行われているが、体液貯留及び塩過負荷に関係する疾患、並びに消化管疾患に関係する疼痛の治療又は軽減を含む消化管の疾患の治療において使用するための新規な化合物に対する当技術における必要性が残っている。本発明は、この必要性を満足し、そして更なる関係する利点を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２６】
【特許文献１】米国特許第４，４７０，９７５号；
【特許文献２】米国特許第６，９０８，６０９号；
【特許文献３】米国特許第５，８６６，６１０号；
【特許文献４】米国特許第６，３９９，８２４号；
【特許文献５】米国特許第６，９１１，４５３号；
【特許文献６】米国特許第６，７０３，４０５号；
【特許文献７】米国特許第６，００５，０１０号；
【特許文献８】米国特許第６，７３６，７０５号；
【特許文献９】米国特許第６，８８７，８７０号；
【特許文献１０】米国特許第６，７３７，４２３号；
【特許文献１１】米国特許第７，３２６，７０５号；
【特許文献１２】米国特許第５，８２４，６９１号（ＷＯ９４／０２６７０９）；
【特許文献１３】米国特許第６，３９９，８２４号（ＷＯ０２／０２４６３７）；
【特許文献１４】米国特許出願公開２００４／００３９００１（ＷＯ０２／０２０４９６）；
【特許文献１５】米国特許出願公開２００５／００２０６１２（ＷＯ０３／０５５４９０）；
【特許文献１６】米国特許出願公開２００４／０１１３３９６（ＷＯ０３／０５１８６６）；
【特許文献１７】米国特許出願公開２００５／００２０６１２；
【特許文献１８】米国特許出願公開２００５／００５４７０５；
【特許文献１９】米国特許出願公開２００８／０１９４６２１；
【特許文献２０】米国特許出願公開２００７／０２２５３２３；
【特許文献２１】米国特許出願公開２００４／００３９００１；
【特許文献２２】米国特許出願公開２００４／０２２４９６５；
【特許文献２３】米国特許出願公開２００５／０１１３３９６；
【特許文献２４】米国特許出願公開２００７／０１３５３８３；
【特許文献２５】米国特許出願公開２００７／０１３５３８５；
【特許文献２６】米国特許出願公開２００５／０２４４３６７；
【特許文献２７】米国特許出願公開２００７／０２７０４１４；
【特許文献２８】国際特許出願公開ＷＯ０１／０７２７４２；
【特許文献２９】国際特許出願公開ＷＯ０１／０２１５８２（ＣＡ２３８７５２９）；
【特許文献３０】国際特許出願公開ＷＯ９７／０２４１１３（ＣＡ０２２４１５３１）；
【特許文献３１】欧州特許第ＥＰ０７４４３９７号（ＣＡ２１７７００７）；
【特許文献３２】国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０７８４４９。
【非特許文献】
【００２７】
【非特許文献１】Ｓｃｈｏｃｋｅｎ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：ａ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｃｉｌｓ  ｏｎ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｎｕｒｓｉｎｇ，ａｎｄ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ；Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ；ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ：Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，ｖ．１１７，ｎｏ．１９，ｐ．２５４４−２５６５（２００８）；
【非特許文献２】Ａｈｍｅｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００８  Ａｐｒｉｌ  １０；１２５（２）：２４６−２５３；
【非特許文献３】Ｃ．Ｓ．Ｃｒｕｚ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｃｕｔｅ  Ｒｅｎａｌ  Ｆａｉｌｕｒｅ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｏｎｇｅｓｔｉｖｅ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌｕｒｅ  ｗｉｔｈ  ＡＣＥ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｎｅｐｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，ｖ．１０５，ｎｏ．２，ｐｐ  ｃ７７−ｃ８３（２００７）；
【非特許文献４】Ｄａｖｅｎｐｏｒｔ，Ａ．，Ｃ．Ｃｏｘ，ａｎｄ  Ｒ．Ｔｈｕｒａｉｓｉｎｇｈａｍ，Ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｉｎｔｒａｄｉａｌｙｔｉｃ  ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｈａｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ  ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ  ｃｒｏｓｓ−ｓｅｃｔｉｏｎａｌ  ｓｕｒｖｅｙ；Ｎｅｐｈｒｏｎ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．，ｖ．１０９，ｎｏ．２，ｐ．ｃ６５−ｃ７１（２００８）；
【非特許文献５】Ａｌｔｕｎ，Ｂ．，ａｎｄ  Ｍ．Ａｒｉｃｉ，２００６，Ｓａｌｔ  ａｎｄ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ：ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ；Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ｖ．１０５，ｎｏ．１，ｐ．９−１６（２００６）；
【非特許文献６】Ｋａｓｈａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｌｕｉｄ  ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ；ＱＪＭ，ｖ．１０１，ｎｏ．２，ｐ．７１−８５（２００８）；
【非特許文献７】Ｙａｎ，Ｔ．，Ｓｏｏｄｖｉｌａｉ，Ｓ．，ＰＰＡＲ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｖｏｌｕｍｅ  ２００８，ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ９４３６１４；
【非特許文献８】Ｅｈｅｒｅｒ，Ａ．Ｊ．，Ｃ．Ａ．Ｓａｎｔａ  Ａｎａ，Ｊ．Ｐｏｒｔｅｒ，ａｎｄ  Ｊ．Ｓ．Ｆｏｒｄｔｒａｎ，１９９３，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｖ．１０４，ｎｏ．４，ｐ．１００７−１０１２；
【非特許文献９】ＭｃＫｉｅ，Ａ．Ｔ．，Ｗ．Ｐｏｗｒｉｅ，ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｎａｆｔａｌｉｎ，１９９０，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｖ．２５８，ｎｏ．３  Ｐｔ  １，ｐ．Ｇ３９１−Ｇ３９４；
【非特許文献１０】Ｂｌｅａｋｍａｎ，Ｄ．，ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｎａｆｔａｌｉｎ，１９９０，Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｖ．２５８，ｎｏ．３  Ｐｔ  １，ｐ．Ｇ３７７−Ｇ３９０；
【非特許文献１１】Ｚａｍｍｉｔ，Ｐ．Ｓ．，Ｍ．Ｍｅｎｄｉｚａｂａｌ，ａｎｄ  Ｒ．Ｊ．Ｎａｆｔａｌｉｎ，１９９４，Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｖ．４７７（Ｐｔ  ３），ｐ．５３９−５４８；
【非特許文献１２】Ｂｒａｎｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１００（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ５−Ｓ２１；
【非特許文献１３】Ｐｏｓｓｅｒｕｄ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００７；１３３：１１１３−１１２３；
【非特許文献１４】Ａｋｂａｒ，Ａ，ｅｔ  ａｌ，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．Ｔｈｅｒ．，２００９，３０，４２３−４３５；
【非特許文献１５】Ｂｕｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌｉｔｙ（２００７）１９（ｓｕｐｐｌ．１），８９−１１９；
【非特許文献１６】Ｅｕｔａｍｅｎ，Ｈ  Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔｉｌ．２００９  Ａｕｇ  ２５．［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］；
【非特許文献１７】Ｐａｐｐａｇａｌｌｏ，２００１，Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．１８２（５Ａ  Ｓｕｐｐｌ．）：１１Ｓ−１８Ｓ；
【非特許文献１８】Ｊｏｈａｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｋｒａｌｓｔｅｉｎ，２００７，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２５（５）：５９９−６０８；
【非特許文献１９】Ｃｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｃｕｒｒ．Ｔｅａｔ．Ｏｐｔｉｏｎｓ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．９（４）：３１４−３２３；
【非特許文献２０】Ｇｅｒｓｈｏｎ  ａｎｄ  Ｔａｃｋ，２００７，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３２（１）：３９７−４１４；
【非特許文献２１】Ｈａｍｍｅｒｌｅ  ａｎｄ  Ｓｕｒａｗｉｃｚ，２００８，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１４（１７）：２６３９−２６４９；
【非特許文献２２】Ｚａｃｈｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｎａ＋／Ｈ＋  ｅｘｃｈａｎｇｅ；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，ｖ．６７，ｐ．４１１−４４３（２００５）；
【非特許文献２３】Ｋｕｎｚｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｏｌｏｎ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｄｉｓｅａｓｅ；Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，ｖ．８２，ｎｏ．１，ｐ．２４５−２８９（２００２）；
【非特許文献２４】Ｇｅｉｂｅｌ，Ｊ．Ｐ．；Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｃｒｙｐｔｓ；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，ｖ．６７，ｐ．４７１−４９０（２００５）；
【非特許文献２５】Ｚａｃｈｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ；
【非特許文献２６】Ｋｉｅｌａ，Ｐ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｉｃａｌ  ＮＡ＋／Ｈ＋  ｅｘｃｈａｎｇｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ；Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖ．５７  Ｓｕｐｐｌ．７，ｐ．５１−７９（２００６）；
【非特許文献２７】Ｋｉｅｌａ，Ｐ．Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．；Ａｐｉｃａｌ  ＮＡ＋／Ｈ＋  ｅｘｃｈａｎｇｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｔｒａｃｔ；Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖ．５７  Ｓｕｐｐｌ  ７，ｐ．５１−７９（２００６）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
簡単には、本発明は、ナトリウムイオン及び水素イオンのＮＨＥ仲介の逆輸送を阻害す
るために消化管において実質的に活性である化合物、及び体液貯留及び塩過負荷に関係する疾患の治療、並びに消化管疾患に関係する疼痛の治療又は軽減を含む消化管疾患の治療におけるこのような化合物の使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
一つの態様において、以下の式（Ｉ）：
【００３０】
【化１】
2019218376.tif 000002
【００３１】
の構造を有する化合物、或いは立体異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能なこれらの塩が提供され、
式中：
（ａ）  ＮＨＥは、以下の式（Ａ）：
【００３２】
【化２】
2019218376.tif 000003
【００３３】
［式中：
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から選択され；
Ｒ６は、非存在であるか、又はＨ及びＣ１−Ｃ７アルキルから選択され；そして
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立に芳香族環又はヘテロ芳香族環である；］
の構造を有するＮＨＥ阻害性小分子部分であり；
（ｂ）  コアは、以下の式（Ｂ）：
【００３４】
【化３】
2019218376.tif 000004
【００３５】
［式中：
Ｘは、Ｃ（Ｘ１）、Ｎ及びＮ（Ｃ１−６アルキル）から選択され；
Ｘ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、−ＮＸａＸｂ、−ＮＯ２、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸｃ−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸｃ−Ｘａ、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａ、−ＮＸｃ−ＳＯ２−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａ及び−ＯＸａから選択され、
それぞれのＸａ及びＸｂは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから独立に選択され；
Ｙは、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｚは、ＸがＣＸ１である場合、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され；
Ｚは、ＸがＮ又はＮ（Ｃ１−６アルキル）である場合、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され；そして
それぞれのＸｃ及びＺａは、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される；］
の構造を有するコア部分であり；そして
（ｃ）Ｌは、コア部分をＮＨＥ阻害性小分子部分に接続する結合又はリンカーである。
【００３６】
更に具体的な態様において、ＮＨＥ阻害性小分子部分は、以下の構造：
【００３７】
【化４】
2019218376.tif 000005
【００３８】
を有し、式中：
それぞれのＲ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なく
とも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とする。
【００３９】
更に更なる具体的な態様において、ＮＨＥ阻害性小分子部分は、以下の構造：
【００４０】
【化５】
2019218376.tif 000006
【００４１】
の一つを有する。
【００４２】
他の更に具体的な態様において、Ｌは、ポリアルキレングリコールリンカーである。例えば、ある態様において、Ｌは、ポリエチレングリコールリンカーである。
【００４３】
他の更に具体的な態様において、Ｘは、Ｃ（Ｘ１）である。更なる態様において、それぞれのＸｃは、水素である。
【００４４】
他の更に具体的な態様において、Ｘは、Ｎである。
【００４５】
他の更に具体的な態様において、それぞれのＺａは、水素である。
【００４６】
もう一つの態様において、以下の式（ＩＩ）：
【００４７】
【化６】
2019218376.tif 000007
【００４８】
の構造を有する化合物、或いは立体異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能なこれらの塩が提供され、
式中：
（ａ）  ＮＨＥは、以下の式（Ａ）：
【００４９】
【化７】
2019218376.tif 000008
【００５０】
［式中：
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から選択され；
Ｒ６は、非存在であるか、又はＨ及びＣ１−Ｃ７アルキルから選択され；そして
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立に芳香族環又はヘテロ芳香族環である］
の構造を有するＮＨＥ阻害性小分子部分であり；
（ｂ）  コアは、以下の式（Ｃ）：
【００５１】
【化８】
2019218376.tif 000009
【００５２】
［式中：
Ｗは、アルキレン、ポリアルキレングリコール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ポリアルキレングリコール）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ポリアルキレングリコール）−Ｃ（＝Ｏ）−及びシクロアルキルから選択され；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｚは、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され；そして
それぞれのＺａは、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される；］
の構造を有するコア部分であり；そして
（ｃ）Ｌは、コア部分をＮＨＥ阻害性小分子に接続する結合又はリンカーである。
【００５３】
更に具体的な態様において、ＮＨＥ阻害性小分子部分は、以下の構造：
【００５４】
【化９】
2019218376.tif 000010
【００５５】
を有し、式中：
それぞれのＲ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とする。
【００５６】
更に更なる具体的な態様において、ＮＨＥ阻害性小分子部分は、以下の構造：
【００５７】
【化１０】
2019218376.tif 000011
【００５８】
の一つを有する。
【００５９】
他の更に具体的な態様において、Ｌは、ポリアルキレングリコールリンカーである。例えば、ある態様において、Ｌは、ポリエチレングリコールリンカーである。
【００６０】
他の更に具体的な態様において、Ｘは、Ｃ（Ｘ１）である。更なる態様において、それぞれのＸｃは、水素である。
【００６１】
他の更に具体的な態様において、Ｘは、Ｎである。
【００６２】
他の更に具体的な態様において、それぞれのＺａは、水素である。
【００６３】
もう一つの態様において、先に明記した化合物、或いは立体異性体、医薬的に受容可能なその塩又はこれらのプロドラッグ、及び医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を
含んでなる医薬組成物が提供される。
【００６４】
更なる態様において、組成物は、流体吸収性ポリマーを更に含んでなる。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、直接大腸に供給される。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、約５ｋＰａの静圧下で、ポリマーのｇ当り少なくとも約１５ｇの等張性流体の流体吸収性を有する。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、約１０ｋＰａの静圧下で、ポリマーのｇ当り少なくとも約１５ｇの等張性流体の流体吸収性を有する。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、少なくとも約１０ｇ／ｇの流体吸収性によって特徴づけられる。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、少なくとも約１５ｇ／ｇの流体吸収性によって特徴づけられる。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、超吸収剤である。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、架橋され部分的に中和された高分子電解質ヒドロゲルである。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、架橋されたポリアクリレートである。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、高分子電解質である。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、カルシウムカルボフィル（Ｃａｒｂｏｐｈｉｌ）である。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、高内部相エマルジョン（ｈｉｇｈ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｐｈａｓｅ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）法によって調製される。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、泡状物である。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、水中の、アクリルアミド又はその誘導体、架橋剤及びフリーラジカル開始剤のレドックス系の、水性フリーラジカル重合によって調製される。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、ヒドロゲルである。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、Ｎ−アルキルアクリルアミドである。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、超多孔性ゲルである。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、天然に存在する。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、キサンタン、グアール、ウェラン（ｗｅｌｌａｎ）、ヘミセルロース、アルキル−セルロース  ヒドロ−アルキル−セルロース、カルボキシ−アルキル−セルロース、カラゲナン、デキストラン、ヒアルロン酸及びアガロースからなる群から選択される。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、サイリウムである。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、キシロース及びアラビノースを含む多糖である。更なる態様において、流体吸収性ポリマーは、キシロースとアラビノースの比が少なくとも重量で約３：１であるキシロース及びアラビノースを含む多糖である。
【００６５】
更なる態様において、組成物は、更に、もう一つの医薬的に活性な薬剤又は化合物を含んでなる。更なる態様において、組成物は、更に、利尿剤、強心配糖体、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、ベータ遮断剤、アルファ遮断剤、中枢性アルファアゴニスト、血管拡張剤、抗凝結剤、抗血小板剤、抗高脂血症剤、及びペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト剤からなる群から選択されるもう一つの医薬的に活性な薬剤又は化合物を含んでなる。更なる態様において、利尿剤は、強力（ｈｉｇｈ  ｃｅｉｌｉｎｇ）ループ利尿剤、ベンゾチアジアジド利尿剤、カリウム保持性利尿剤、及び浸透圧利尿剤からなる群から選択される。更なる態様において、組成物は、更に、鎮痛性ペプチド又は鎮痛剤からなる群から選択されるもう一つの医薬的に活性な薬剤又は化合物を含んでなる。更なる態様において、組成物は、更に、膨張性下剤（例えば、サイリウム外被（メタムシル））、メチルセルロース（シトルーセル）、ポリカルボフィル、食物繊維、リンゴ、便軟化剤／界面活性剤（例えば、ドクセート、コレース、ジオクト（Ｄｉｏｃｔｏ））、水和又は浸透圧剤（例えば、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム（マグネシアミルク）、硫酸マグネシウム（これはエプソム塩である）、一塩基性リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム）、高浸透圧剤（例えば、グリセリン座薬、ソルビトール、ラクツロース、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ））から選択される緩下剤からなる群から選択されるもう一つの医薬的に活性な薬剤又は化合物を含んでなる。
【００６６】
もう一つの態様において、ナトリウム及び水素イオンのＮＨＥ仲介の逆輸送を阻害するための方法が提供され、この方法は、医薬的に有効な量の先に明記した化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００６７】
もう一つの態様において、流体保留又は塩過負荷に関係する疾患を治療するための方法が提供され、この方法は、医薬的に有効な量の先に明記した化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００６８】
もう一つの態様において、心不全（例えば鬱血性心不全）、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患、及びペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト誘発の体液貯留からなる群から選択される疾患を治療するための方法が提供され、この方法は、医薬的に有効な量の先に明記した化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００６９】
もう一つの態様において、高血圧を治療するための方法が提供され、この方法は、医薬的に有効な量の先に明記した化合物又は医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００７０】
更なる態様において、この方法は、哺乳動物のナトリウム及び／又は流体の毎日の糞便の排出を増加するために、医薬的に有効な量の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる。更なる態様において、この方法は、哺乳動物の毎日の糞便の排出の、ナトリウムを少なくとも約３０ｍｍｏｌ、及び／又は流体を少なくとも約２００ｍｌ増加するために、医薬的に有効な量の化合物を哺乳動物に投与することを含んでなる。更なる態様において、哺乳動物のナトリウム及び／又は流体の糞便の排出は、イオン交換過程による化学量論的、又は化学量論に近い様式によるもう一つの種類のカチオンの導入を伴わずに増加される。更なる態様において、この方法は、更に、消化管内で、その中のナトリウムイオン及び水素イオンの、ＮＨＥ仲介の逆輸送を阻害するために実質的に活性である化合物の使用から得られる糞便の流体を吸収するために、流体吸収性ポリマーを哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００７１】
更なる態様において、化合物又は組成物は、高血圧を治療するために投与される。更なる態様において、化合物又は組成物は、食事性塩の摂取に関係する高血圧を治療するために投与される。更なる態様において、化合物又は組成物の投与は、哺乳動物が更に美味な食事を摂取することを可能にする。更なる態様において、化合物又は組成物は、流体過負荷を治療するために投与される。更なる態様において、流体過負荷は、鬱血性心不全に関係する。更なる態様において、流体過負荷は、末期腎疾患に関係する。更なる態様において、流体過負荷は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト療法に関係する。更なる態様において、化合物又は組成物は、ナトリウム過負荷を治療するために投与される。更なる態様において、化合物又は組成物は、ＥＳＲＤ患者の透析間の体重増加を減少するために投与される。更なる態様において、化合物又は組成物は、浮腫を治療するために投与される。更なる態様において、浮腫は、化学療法、月経前流体過負荷又は子癇前症によって起こされる。
【００７２】
更なる態様において、化合物又は組成物は、経口的に、直腸の座薬、又は浣腸によって投与される。
【００７３】
更なる態様において、この方法は、医薬的に有効な量の化合物又は組成物を、一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤との組合せで投与することを含んでなる。更なる態様において、一つ又はそれより多い更なる医薬的な活性な化合物又は薬剤は
、利尿剤、強心配糖体、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、ベータ遮断剤、アルファ遮断剤、中枢性アルファアゴニスト、血管拡張剤、抗凝結剤、抗血小板剤、抗高脂血症剤、及びペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト剤からなる群から選択される。更なる態様において、利尿剤は、強力ループ利尿剤、ベンゾチアジアジド利尿剤、カリウム保持性利尿剤、及び浸透圧利尿剤からなる群から選択される。更なる態様において、医薬的に有効な量の化合物又は組成物、及び一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤は、単一の医薬製剤の一部として投与される。更なる態様において、医薬的に有効な量の化合物又は組成物、及び一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤は、個々の医薬製剤として投与される。更なる態様において、個々の医薬製剤は連続して投与される。更なる態様において、個々の医薬製剤は同時に投与される。
【００７４】
もう一つの態様において、消化管の疾患を治療するための方法が提供され、この方法は、医薬的に有効な量の先に明記した化合物又は医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００７５】
更なる態様において、消化管の疾患は、消化管運動障害である。更なる態様において、消化管の疾患は、過敏性腸症候群である。更なる態様において、消化管の疾患は、慢性の便秘である。更なる態様において、消化管の疾患は、慢性の特発性便秘である。更なる態様において、消化管の疾患は、嚢胞性線維症患者において発生する慢性の便秘である。更なる態様において、消化管の疾患は、オピオイド誘発性便秘である。更なる態様において、消化管の疾患は、機能性消化管疾患である。更なる態様において、消化管の疾患は、慢性偽性腸閉塞症及び偽性結腸閉塞症からなる群から選択される。更なる態様において、消化管の疾患は、クローン病である。更なる態様において、消化管の疾患は、潰瘍性大腸炎である。更なる態様において、消化管の疾患は、炎症性腸疾患と呼ばれる疾患である。更なる態様において、消化管の疾患は、慢性の腎疾患（第４期又は５期）に関係する。更なる態様において、消化管の疾患は、カルシウム栄養補助剤によって誘発される便秘である。更なる態様において、消化管の疾患は便秘であり、そして治療される便秘は、治療剤の使用に関係する。更なる態様において、消化管の疾患は便秘であり、そして治療される便秘は、神経障害性疾患に関係する。更なる態様において、消化管の疾患は便秘であり、そして治療される便秘は、手術後の便秘である（術後イレウス）。更なる態様において、消化管の疾患は便秘であり、そして治療される便秘は、特発性である（機能性便秘又は緩慢通過便秘）。更なる態様において、消化管の疾患は便秘であり、そして治療される便秘は、神経障害性、代謝性又は内分泌性疾患（例えば、糖尿病、腎疾患、甲状腺機能不全、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄病変、神経線維腫症、自律神経障害、シャーガス病、ヒルシュスプルング病又は嚢胞性線維症、等）に関係する。更なる態様において、消化管の疾患は便秘であり、そして治療される便秘は、鎮痛剤（例えば、オピオイド）、降圧剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、鎮痙剤及び統合失調症治療剤から選択される薬物の使用による。
【００７６】
もう一つの態様において、過敏性腸症候群を治療するための方法が提供され、この方法は、医薬的に有効な量の先に明記した化合物又は医薬組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる。
【００７７】
上記の態様の更なる態様において、化合物又は組成物は、消化管の疾患に関係する疼痛を治療又は軽減するために投与される。更なる態様において、化合物又は組成物は、消化管の疾患に関係する内臓の過敏性を治療又は軽減するために投与される。更なる態様において、化合物又は組成物は、消化管の炎症を治療又は軽減するために投与される。更なる態様において、化合物又は組成物は、消化管の通過時間を減少するために投与される。
【００７８】
更なる態様において、化合物又は組成物は、経口的に又は直腸の座薬のいずれかによって投与される。
【００７９】
更なる態様において、この方法は、医薬的に有効な量の化合物又は組成物を、一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤との組合せで投与することを含んでなる。更なる態様において、一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な薬剤又は化合物は、鎮痛性ペプチド又は鎮痛剤である。更なる態様において、一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な薬剤又は化合物は、膨張性下剤（例えば、サイリウム外被（メタムシル））、メチルセルロース（シトルーセル）、ポリカルボフィル、食物繊維、リンゴ、便軟化剤／界面活性剤（例えば、ドクセート、コレース、ジオクト（Ｄｉｏｃｔｏ））、水和又は浸透圧剤（例えば、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム（マグネシアミルク）、硫酸マグネシウム（これはエプソム塩である）、一塩基性リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム）、及び高浸透圧剤（例えば、グリセリン座薬、ソルビトール、ラクツロース、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ））から選択される緩下剤からなる群から選択される。更なる態様において、医薬的に有効な量の化合物又は組成物、及び一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤は、単一の医薬製剤の一部として投与される。更なる態様において、医薬的に有効な量の化合物又は組成物、及び一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤は、個々の医薬製剤として投与される。更なる態様において、個々の医薬製剤は、連続して投与される。更なる態様において、個々の医薬製剤は同時に投与される。
【００８０】
本発明のこれらの及び他の側面は、以下の詳細な説明を参照して、明白となるものである。
【発明を実施するための形態】
【００８１】
本開示により、そして本明細書中の以下に更に詳述されるように、消化管の、そして更に特に消化管上皮中のナトリウムイオン（Ｎａ＋）及び水素イオン（Ｈ＋）の、ＮＨＥ仲介の逆輸送の阻害が、体液貯留及び／又は塩過負荷に関係する又はそれによって起こされることができる各種の疾患、及び／又は疾患、例えば、心不全、（特に、鬱血性心不全）、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患、及び／又はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト誘発の体液貯留の治療に対する強力な方法であることが見いだされている。更に具体的には、ＧＩ管中のナトリウムイオン及び水素イオンのＮＨＥ仲介の逆輸送の阻害が、ナトリウムの糞便排出を増加し、ナトリウム及び流体の全身性のレベルを有効に減少することが見いだされている。これは、次に、例えば、ＣＨＦ、ＥＳＲＤ／ＣＫＤ及び／又は肝疾患に罹った患者の臨床状態を改善する。このような治療が、例えば流体吸収性ポリマーのような他の有益な化合物又は組成物の同時投与によって、所望により向上することができることが更に見出されている。流体吸収性ポリマーは、最適には、これが同時投与されるＮＨＥ阻害性化合物の作用の機構を遮断しないか、又はさもなければ、その機構と負に干渉しないように選択することができる。
【００８２】
更に、そして更に本明細書中で以下に更に詳述されるように、消化管の、そして更に特に消化管上皮中のナトリウムイオン（Ｎａ＋）及び水素イオン（Ｈ＋）の、ＮＨＥ仲介の逆輸送の阻害が、体液貯留及び／又は塩過負荷に関係する又はそれによって起こされることができる高血圧の治療に対する強力な方法であることが更に見出されている。更に具体的には、ＧＩ管中のナトリウムイオン及び水素イオンのＮＨＥ仲介の逆輸送の阻害が、ナトリウムの糞便排出を増加し、ナトリウム及び流体の全身性のレベルを有効に減少することが見いだされている。これは、次に、高血圧に罹った患者の臨床状態を改善する。このような治療は、例えば流体吸収性ポリマーのような他の有益な化合物又は組成物の同時投与によって、所望により向上することができる。流体吸収性ポリマーは、最適には、これ
が同時投与されるＮＨＥ阻害性化合物の作用の機構を遮断しないか、又はさもなければ、その機構と負に干渉しないように選択することができる。
【００８３】
更に、そして更に本明細書中で以下に更に詳述されるように、消化管の、そして更に特に消化管上皮中のナトリウムイオン（Ｎａ＋）及び水素イオン（Ｈ＋）の、ＮＨＥ仲介の逆輸送の阻害が、消化管疾患に関係する疼痛の治療又は軽減を含む各種の消化管疾患の治療に、そして更に特に腸の適当な流体分泌の修復及び便秘状態において遭遇する病理的症状の改善に対する強力な方法であることが更に見出されている。本出願人等は、ナトリウムイオンの再吸収を遮断することによって、本開示の化合物は、特に、流体の分泌／吸収が、高度の糞便の脱水、低い腸の運動性、及び／又は便秘状態を生じる緩慢な通過時間、及び一般的にＧＩの不快感をもたらすような方法で変更される状況下で、ＧＩ管中の流体の恒常性を修復することを更に認識している。このような治療が、例えば流体吸収性ポリマーのような他の有益な化合物又は組成物の同時投与によって、所望により向上することができることが更に見出されている。流体吸収性ポリマーは、最適には、これが同時投与されるＮＨＥ阻害性化合物の作用の機構を遮断しないか、又はさもなければ、その機構と負に干渉しないように選択することができる。
【００８４】
身体の他の器官又は組織中のＮＨＥの存在のために、本開示の方法は、望ましくは高度に選択性の、又は局在性であり、従って他の組織又は器官に暴露されることなく実質的に消化管中で作用する化合物及び組成物の使用を利用する。この方法において、いずれもの全身性効果を最小化することができる（これらが的確又は不的確であるかを問わず）。従って、本明細書中で使用され、そして本明細書中の他の場所で更に詳述されるように、“消化管中で実質的に活性”は、一般的に、上皮細胞の層に、そして更に具体的にはＧＩ管の上皮に対して実質的に全身的に生体利用不可能及び／又は実質的に不透過性である化合物を指すことは注目されることである。本明細書中で使用され、そして本明細書中の他の場所で更に詳述されるように、“実質的に不透過性”は、更に特に、上皮細胞の層に、そして更に具体的には消化管上皮（又は上皮層）対して不透過性である化合物を包含することは更に注目されることである。“消化管上皮”は、消化管の内部表面を被覆する膜組織を指す。従って、実質的に不透過性であることによって、化合物は、消化管上皮を通って輸送され、そして従って他の内部器官（例えば、脳、心臓、肝臓、等）と接触する非常に制約された能力を有する。それによって化合物が消化管上皮を通って輸送されることができる典型的な機構は、経細胞輸送（頂端及び側底膜の両方を通って通過する受動的又は能動的輸送のいずれかによって仲介される細胞を通る物質移動）及び／又は物質が、通常、“タイトジャンクション”として知られる高度に拘束性の構造を通る上皮の細胞間を移動する、傍細胞輸送のいずれかによる。
【００８５】
従って、本開示の化合物は、吸収されることができず、そして従って、本質的に全く全身的に生体利用不可能であるか（例えば、消化管上皮に対して全く不透過性）、又はこれらは、血清中の化合物の検出可能な濃度を示さない。別の方法として、化合物は：（ｉ）上皮細胞、そして更に特にＧＩ管の上皮の層に対して、投与された化合物の約２０％より少ない（例えば、約１５％、約１０％、又は更に約５％より少ない、そして例えば約０．５％、又は１％より多い）ある程度の検出可能な透過性を示すが、しかし次いで、初回通過代謝により肝臓で急速に排除される（肝抽出）；及び／又は（ｉｉ）上皮細胞、そして更に特にＧＩ管の上皮の層に対して、投与された化合物の約２０％より少ない（例えば、約１５％、約１０％、又は更に約５％より少ない、そして例えば約０．５％、又は１％より多い）ある程度の検出可能な透過性を示すが、しかし次いで、腎臓で急速に排除される（腎排泄）ことができる。
【００８６】
化合物は、更に、胆汁排泄によって胆汁に無変化で循環から排除されることができる。従って、本開示の化合物は、胆汁中で検出可能な濃度を示さないことができる。別の方法
として、化合物は、胆汁中に、そして更に特に胆管及び胆嚢の上皮に、１０μＭ、１μＭより少ない、０．１μＭより少ない、０．０１μＭより少ない又は約０．００１μＭより少ないある程度の検出可能な濃度を示すことができる。
【００８７】
これに関連して、本明細書中で使用されるように、“実質的に全身的に生体利用不可能”は、一般的に、化合物の経口投与後、動物又はヒトの全身性循環中で化合物を検出することの不可能性を指すことはなお更に注目されることである。生体利用可能である化合物に対して、これは、消化管上皮を通って輸送され（即ち、先に定義したように実質的に透過性）、門脈循環により肝臓に輸送され、肝臓における実質的代謝を回避し、そして次いで全身性循環に輸送されなければならない。
【００８８】
いずれもの特別な理論に束縛されことなく、本開示のＮＨＥ阻害性化合物（例えば、ＮＨＥ−３、−２及び／又は−８阻害剤）は、前記流体及びイオン分泌の増加を刺激するより、ＧＩ管中の流体及びイオンの貯留を起こす（そして糞便排泄を刺激する）、別個の、そして独特の機構によって作用すると信じられる。例えば、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）Ｓｕｃａｍｐｏ／Ｔａｋｅｄａ）は、２型塩素イオンチャネル（ＣｌＣ−２）を活性化する二環式脂肪酸プロスタグランジンＥ１類似体であり、そして漿膜からＧＩ管の粘膜側への塩素イオン富化流体の分泌を増加する（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｆｏｒ  Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標），ＮＤＡ  ｐａｃｋａｇｅを参照されたい）。リナクロチド（ＭＤ−１１００酢酸塩、Ｍｉｃｒｏｂｉａ／Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｓ）は、内因性ホルモンのグアニリンの１４アミノ酸のペプチド類似体であり、そして嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）を間接的に活性化し、これによってＧＩへの流体及び電解質の分泌を誘発する（例えば、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．２０２（２００５），ｐｐ．９７５−９８６を参照されたい）。本開示の実質的に不透過性のＮＨＥ阻害性化合物は、分泌を促進するのではなく、塩及び流体の再取り込みを阻害するために作用する。ＧＩ管は、約９リットルの流体及び約８００ｍｅｑのＮａを毎日処理するため、ＮＨＥ阻害が、浮腫を再吸収し、そしてＣＨＦ症候を解決するために、実質的な量の全身性流体及びナトリウムの除去を可能にすることができることが予測される。
【００８９】
Ｉ．  実質的に不透過性の又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物
一つの態様において、以下の式（Ｉ）：
【００９０】
【化１１】
2019218376.tif 000012
【００９１】
の構造を有する化合物、或いは立体異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能なこれらの塩が提供され、
式中：
（ａ）  ＮＨＥは、以下の式（Ａ）：
【００９２】
【化１２】
2019218376.tif 000013
【００９３】
［式中：
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から選択され；
Ｒ６は、非存在であるか、又はＨ及びＣ１−Ｃ７アルキルから選択され；そして
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立に芳香族環又はヘテロ芳香族環である；］
の構造を有するＮＨＥ阻害性小分子部分であり；
（ｂ）  コアは、以下の式（Ｂ）：
【００９４】
【化１３】
2019218376.tif 000014
【００９５】
［式中：
Ｘは、Ｃ（Ｘ１）、Ｎ及びＮ（Ｃ１−６アルキル）から選択され；
Ｘ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、−ＮＸａＸｂ、−ＮＯ２、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸｃ−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸｃ−Ｘａ、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａ、−ＮＸｃ−ＳＯ２−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａ及び−ＯＸａから選択され、
それぞれのＸａ及びＸｂは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから独立に選択され；
Ｙは、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｚは、ＸがＣＸ１である場合、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され；
Ｚは、ＸがＮ又はＮ（Ｃ１−６アルキル）である場合、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され；そして
それぞれのＸｃ及びＺａは、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される；］
の構造を有するコア部分であり；そして
（ｃ）Ｌは、コア部分をＮＨＥ阻害性小分子部分に接続する結合又はリンカーであり、得られたＮＨＥ阻害性化合物（即ち、式（Ｉ）の化合物）は、これを実質的に不透過性に、又は全身的に生体利用不可能にする、全体的な物理化学的特性を保有する。コア部分は、本質的に、ＮＨＥ阻害性小分子部分上の、又はその中のいずれもの位置に結合することができ、但し、その設置が、ＮＨＥ阻害性活性に有意に有害に影響しないことを条件とする。
【００９６】
もう一つの態様において、以下の式（ＩＩ）：
【００９７】
【化１４】
2019218376.tif 000015
【００９８】
の構造を有する化合物、或いは立体異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能なこれらの塩が提供され、
式中：
（ａ）  ＮＨＥは、以下の式（Ａ）：
【００９９】
【化１５】
2019218376.tif 000016
【０１００】
［式中：
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から選択され；
Ｒ６は、非存在であるか、又はＨ及びＣ１−Ｃ７アルキルから選択され；そして
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立に芳香族環又はヘテロ芳香族環である；］
の構造を有するＮＨＥ阻害性小分子部分であり；
（ｂ）  コアは、以下の式（Ｃ）：
【０１０１】
【化１６】
2019218376.tif 000017
【０１０２】
［式中：
Ｗは、アルキレン、ポリアルキレングリコール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ポリアルキレングリコール）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ポリアルキレングリコール）−Ｃ（＝Ｏ）−及びシクロアルキルから選択され；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｚは、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され；そして
それぞれのＺａは、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される；］
の構造を有するコア部分であり；そして
（ｃ）Ｌは、コア部分をＮＨＥ阻害性小分子に接続する結合又はリンカーであり、得られたＮＨＥ阻害性化合物（即ち、式（ＩＩ）の化合物）は、これを実質的に不透過性に、又は全身的に生体利用不可能にする、全体的な物理化学的特性を保有する。コア部分は、本質的に、ＮＨＥ阻害性小分子部分上の、又はその中のいずれもの位置に結合することができ、但し、その設置が、ＮＨＥ阻害性活性に有意に有害に影響しないことを条件とする。
【０１０３】
本明細書中に例示される多くの構造において、各種の連結又は結合の全てが、あらゆる事例を示すものではないことは注目されることである。例えば、先に例示した構造の一つ又はそれより多くにおいて、ＮＨＥ阻害性小分子部分とコア部分間の結合又は接続は、必ずしも示されているとは限らない。然しながら、これは、制約的意味において見られるべきではない。むしろ、ＮＨＥ阻害性小分子部分は、得られたＮＨＥ阻害性化合物が使用のために適しているように（即ち、実質的に不透過性又はＧＩ管中で実質的に全身的に生体利用不可能）、コア部分に何らかの方法で（例えば、幾つかの種類の結合又はリンカーによって）結合又は接続されていることは理解されることである。
【０１０４】
先に言及した態様は、本明細書中で以下に更に例示される。例えば、化合物の各種の部分が同定された例示的なオリゴマー化合物の以下の第１の提示は、本明細書中に提供される開示に対する幅広い状況を提供することを意図している。以下の構造中のそれぞれのＮＨＥ阻害性小分子部分は同一あるが、それぞれが独立に選択され、そして同一又は異なっていることができることは本開示の範囲内であることは注目されることである。以下の例示において、リンカー部分は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）モチーフである。ＰＥＧ誘導体は、一部その水溶解性のために好都合であり、これは、疎水性崩壊（疎水性分子が水性環境に暴露された場合に発生することができる、疎水性モチーフの分子内相互作用
（例えば、Ｗｉｌｅｙ，Ｒ．Ａ．；Ｒｉｃｈ，Ｄ．Ｈ．Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９３，１３（３），３２７−３８４を参照されたい）を回避することを援助することができる。以下に例示されるコア部分は、更に、回転の自由度の増加を最小にしながら、ＮＨＥ阻害性小分子部分間の距離の増加を可能にし、これが、ある程度の強剛性を分子に与えるために好都合である。
【０１０５】
【化１７】
2019218376.tif 000018
【０１０６】
本開示において詳述される治療のために使用することができる実質的に不透過性な又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物の設計及び製造において、一連の候補の多価の（ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ  ｏｒ  ｐｏｌｙｖａｌｅｎｔ）化合物を製造する前に、コア又はリンカーを設置又は接続することができるＮＨＥ阻害性小分子部分上の接続に適した点を最初に決定することは、幾つかの場合、好都合であることができる。これは、官能基或いは所望のコア又はリンカーの断片を表示する官能基を、ＮＨＥ阻害性小分子部分の各種の位置に系統的に設置し、そして次いで、改変された化合物が所望の生物学的特性（例えば、ＮＨＥ阻害性活性）をなお保持するか否かを決定するために、これらの付加体を試験することによって、既知の方法により当業者によって行うことができる。化合物のＳＡＲの理解は、更に、得られる化合物の活性に対して正に寄与するコア及び／又はリンカーの設計を可能にする。
【０１０７】
コア及びリンカーの設計において考慮すべきもう一つの側面は、疎水性崩壊を制約又は防止することである。伸長された炭化水素官能基を持つ化合物は、分子内様式でそれ自体を崩壊し、所望の生物学的標的との相互作用に対するエンタルピー障害の増加を起こすことができる。従って、コア及びリンカーを設計する場合、これらは、好ましくは疎水性崩壊に対して耐性であるように設計される。例えば、立体構造的束縛、例えば、強固な単環、二環又は多環式環を、構造の強剛性を増加するためにコア又はリンカー中に設置することができる。不飽和結合、例えばアルケン及びアルキンは、更に又は別に設置することができる。このような改変は、ＮＨＥ阻害性化合物が、その標的との生産性結合のために接近可能であることを確実にすることができる。更に、リンカーの親水性は、水素結合供与体又は受容体モチーフ、或いはイオン性モチーフ、例えばＧＩ中でプロトン化されるアミン、或いは脱プロトン化される酸の添加によって改善することができる。このような改変は、コア又はリンカーの親水性を増加し、そして疎水性崩壊を防止することを援助するものである。更に、このような改変は、更に、ｔＰＳＡを増加することによって得られる化合物の不透過性に寄与するものである。
【０１０８】
先に明記されたとおりの本発明の化合物のいずれもの態様、及び先に明記されたとおりのこのような化合物中の本明細書中に明記されたいずれもの具体的な置換基が、このような化合物の他の態様及び／又は置換基と独立に組合されて、先に具体的に明記されていない本発明の態様を形成することができることは理解されることである。更に、置換基のリストが、特別な態様及び／又は請求項中のいずれもの特別な置換基に対して記載されている場合、それぞれの個々の置換基は、特別な態様及び／又は請求項から削除することができ、そして置換基の残りのリストが、本発明の範囲内であると考えられるものであること
は理解されることである。更に、本発明の記載中で、記載された式の置換基及び／又は可変基の組合せが、このような寄与が安定した化合物をもたらす場合にのみ許されることは理解されることである。
【０１０９】
ＩＩ．用語、物理的及び性能特性
Ａ．用語
文脈が他に要求しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を通して、用語“含んでなる”及びその変形、例えば、“含んでなり”及び“含んでなること”は、開放性の包括的な意味で、即ち、“制約されるものではないが、を含む”と解釈される。
【０１１０】
本明細書を通して、“一つの態様”又は“態様”に対する言及は、この態様に関して記載される特別な特色、構造又は特徴が、本発明の少なくとも一つの態様中に含まれることを意味する。従って、本明細書を通して各種の場所の語句“一つの態様において”又は“態様において”の出現は、必ずしも同一の態様に対する言及の全てではない。更に、特別な特色、構造、又は特徴は、一つ又はそれより多い態様中でいずれもの適した方法で組み合わせることができる。
【０１１１】
“アミノ”は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【０１１２】
“シアノ”は、−ＣＮラジカルを指す。
【０１１３】
“ヒドロキシ”又は“ヒドロキシル”は、−ＯＨラジカルを指す。
【０１１４】
“イミノ”は、＝ＮＨ置換基を指す。
【０１１５】
“ニトロ”は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０１１６】
“オキソ”は、＝Ｏ置換基を指す。
【０１１７】
“チオキソ”は、＝Ｓ置換基を指す。
【０１１８】
“アルキル”は、飽和又は不飽和（即ち、一つ又はそれより多い二重及び／又は三重結合を含有する）であり、１から１２個までの炭素原子（Ｃ１−Ｃ１２アルキル）、好ましくは１ないし８個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ８アルキル）又は１ないし６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）を有し、そして単結合によって分子の残りに接続する、単に炭素及び水素原子からなる直鎖又は分枝鎖炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、等を指す。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、アルキル基は、所望により置換されていることができる。
【０１１９】
“アルキレン”又は“アルキレン鎖”は、分子の残りをラジカル基に連結する、飽和又は不飽和（即ち、一つ又はそれより多い二重及び／又は三重結合を含有する）であり、そして１から１２個までの炭素原子を有する、単に炭素及び水素原子からなる直鎖又は分枝鎖の二価の炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレン、等を指す。アルキレン鎖は、単結合又は二重結合により分子の残りに、そして単結合又は二重結合によりラジカル基に接続される。分子の残り及びラジカル基へのアルキレン鎖の接続の点は、鎖内の一つの炭素又はいずれもの二つの炭素によることができる。本明細書中で具体的に
他に記述しない限り、アルキレン鎖は、所望により置換されていることができる。
【０１２０】
“アルコキシ”は、式−ＯＲａのラジカルを指し、ここで、Ｒａは、１ないし１２個の炭素原子を含有する先に定義したとおりのアルキルラジカルである。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、アルコキシ基は、所望により置換されていることができる。
【０１２１】
“アルキルアミノ”は、式−ＮＨＲａ又は−ＮＲａＲａのラジカルを指し、ここで、それぞれのＲａは、独立に、１ないし１２個の炭素原子を含有する先に定義したとおりのアルキルラジカルである。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、アルキルアミノ基は、所望により置換されていることができる。
【０１２２】
“チオアルキル”は、式−ＳＲａのラジカルを指し、ここで、Ｒａは、１ないし１２個の炭素原子を含有する先に定義したとおりのアルキルラジカルである。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、チオアルキル基は、所望により置換されていることができる。
【０１２３】
“アリール”は、水素、６ないし１８個の炭素原子、及び少なくとも一つの芳香族環を含んでなる炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環、二環、三環又は四環式環系であることができ、これは、縮合又は架橋環系を含むことができる。アリールラジカルは、制約されるものではないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、及びトリフェニレンから誘導されるアリールラジカルを含む。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、用語“アリール”又は接頭辞“アラ−”（例えば“アラルキル”中の）は、所望により置換されていてもよいアリールラジカルを含むことを意味する。
【０１２４】
“アラルキル”は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを指し、ここで、Ｒｂは、先に定義したとおりのアルキレン鎖であり、そしてＲｃは、一つ又はそれより多い先に定義したとおりのアリールラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル等である。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、アラルキル基は、所望により置換されていることができる。
【０１２５】
“シクロアルキル”又は“炭素環式環”は、単に炭素及び水素原子からなる安定した非芳香族の単環又は多環式炭化水素ラジカルを指し、これは、３から１５個までの炭素原子、好ましくは３から１０個までの炭素原子を有する縮合又は架橋環系を含むことができ、そしてこれは、飽和又は不飽和であることができ、そして分子の残りに単結合によって接続される。単環式ラジカルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環式ラジカルは、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、等を含む。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、シクロアルキル基は、所望により置換されていることができる。
【０１２６】
“シクロアルキルアルキル”は、式−ＲｂＲｄのラジカルを指し、ここで、Ｒｄは、先に定義したとおりのアルキレン鎖であり、そしてＲｇは、先に定義したとおりのシクロアルキルラジカルである。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、シクロアルキルアルキル基は、所望により置換されていることができる。
【０１２７】
“縮合された”は、本発明の化合物中の既存の環構造に縮合された、本明細書中に記載されるいずれもの環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環又はヘテロアリール環である場合、縮合されたヘテロシクリル環又は縮合されたヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の何れもに炭素原子は、窒素原子で置換することができる。
【０１２８】
“ハロ”又は“ハロゲン”は、ブロモ、クロロ、フルオロ又はヨードを指す。
【０１２９】
“ハロアルキル”は、一つ又はそれより多い先に定義したとおりのハロラジカルによって置換された先に定義したとおりのアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチル、等を指す。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、ハロアルキル基は、所望により置換されていることができる。
【０１３０】
“ヘテロシクリル”又は“複素環式環”は、２ないし１２個の炭素原子及び窒素、酸素及び硫黄からからなる群から選択される１から６個までの異種原子からなる安定な３ないし１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環、二環、三環又は四環式環系であることができ、これは、縮合又は架橋環系を含むことができ；そしてヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素又は硫黄原子は、所望により酸化されていることができ；窒素原子は所望により第四化合物化されることができ；そしてヘテロシクリルラジカルは、部分的に又は完全に飽和されていることができる。このようなヘテロシクリルラジカルの例は、制約されるものではないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを含む。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、ヘテロシクリル基は、所望により置換されていることができる。
【０１３１】
“Ｎ−ヘテロシクリル”は、少なくとも一つの窒素を含有する、先に定義したとおりのヘテロシリルラジカルを指し、そしてここで、ヘテロシクリルラジカルの分子の残りへの接続の点は、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を通る。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は、所望により置換されていることができる。
【０１３２】
“ヘテロシクリルアルキル”は、式−ＲｂＲｅのラジカルを指し、ここで、Ｒｂは、先に定義したとおりのアルキレン鎖であり、そしてＲｅは、先に定義したとおりのヘテロシクリルラジカルであり、そしてヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキルラジカルに接続することができる。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、所望により置換されていることができる。
【０１３３】
“ヘテロアリール”は、水素原子、１ないし１３個の炭素原子、窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１ないし６個の異種原子、並びに少なくとも一つの芳香族環を含んでなる５ないし１４員の環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環、二環、三環又は四環式環系であることができ、これは、縮合又は架橋環系を含むことができ；そしてヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素又は硫黄原子は、所望により酸化されていることができ；窒素原子は、所望により第四化合物化されることができる。例は、制約されるものではないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサ
ゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノオキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（即ち、チエニル）を含む。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、ヘテロアリール基は、所望により置換されていることができる。
【０１３４】
“Ｎ−ヘテロアリール”は、少なくとも一つの窒素を含有し、そしてヘテロアリールラジカルの分子の残りへの接続の点が、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子による、先に定義したとおりのヘテロアリールラジカルを指す。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は、所望により置換されていることができる。
【０１３５】
“ヘテロアラルキル”は、式−ＲｂＲｆのラジカルを指し、ここで、Ｒｂは、先に定具したとおりのアルキレン鎖であり、そしてＲｆは、先に定義したとおりのヘテロアリールラジカルである。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、ヘテロアリールアルキル基は、所望により置換されていることができる。
【０１３６】
本明細書中で使用される用語“置換された”は、少なくとも一つの水素原子が、非水素原子、例えば、制約されるものではないが：ハロゲン原子、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ；ヒドロキシル基、アルコキシ基、及びエステル基のような基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、及びスルホキシド基のような基中の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミンのような基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基のような基中のケイ素原子；並びに各種の他の基中の他の異種原子への結合によって置換された、上記の基（即ち、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／又はヘテロアリールアルキル）のいずれかを意味する。“置換された”は、更に、一つ又はそれより多い水素原子が、異種原子、例えばオキソ、カルボニル、カルボキシル、及びエステル基中の酸素原子；並びにイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルのような基中の窒素への高次結合（例えば、二重又は三重結合）によって置換された、上記の基のいずれかを意味する。例えば、“置換された”は、一つ又はそれより多い水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置換された上記の基のいずれかを含む。“置換された”は、更に一つ又はそれより多い水素原子が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２−１０Ｒｇで置換された上記の基のいずれかを意味する。前記において、Ｒｇ及びＲｈは、同一であるか又は異なり
、そして独立に水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／又はヘテロアリールアルキルである。“置換された”は、更に、一つ又はそれより多い水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール及び／又はヘテロアリールアルキル基への結合によって置換された上記の基のいずれかを意味する。更に、それぞれの前記置換基は、更に一つ又はそれより多い上記の置換基で所望により置換されていることができる。
【０１３７】
“プロドラッグ”は、生理学的条件下で、又は溶媒和によって、本発明の生物学的に活性な化合物に転換することができる化合物を示すことを意味する。従って、用語“プロドラッグ”は、医薬的に受容可能である本発明の化合物の代謝性前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする患者に投与された場合に不活性であることができるが、しかしｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性化合物に転換される。プロドラッグは、典型的には、例えば血液中の加水分解によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで急速に変換されて、本発明の親化合物を得る。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳動物の器官中の溶解性、組織の適合性又は遅延放出の利益を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７−９，２１−２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４、及びｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７中に提供されている。
【０１３８】
用語“プロドラッグ”は、更に、このようなプロドラッグが哺乳動物の患者に投与された場合、ｉｎ  ｖｉｖｏで本発明の活性化合物を放出するいずれもの共有的に結合された担体を含むことを意味する。本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物中に存在する官能基を、日常的操作で又はｉｎ  ｖｉｖｏでのいずれかで、改変が、本発明の親化合物に開裂されるような方法で改変することによって調製することができる。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基が、本発明の化合物のプロドラッグが哺乳動物の患者に投与された場合、開裂されて、それぞれ遊離のヒドロキシ、遊離のアミノ又は遊離のメルカプト基を形成するいずれもの基に結合されている本発明の化合物を含む。プロドラッグの例は、制約されるものではないが、本発明の化合物中のアルコールの酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体、又はアミン官能基のアミド誘導体等を含む。
【０１３９】
本明細書中に開示される本発明は、更に、開示される化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの代謝産物を包含することを意味する。このような産物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化、等からの主として酵素的過程による結果であることができる。従って、本発明は、その代謝産物を得るために十分な時間、哺乳動物に本発明の化合物を投与することを含んでなる方法によって産生される化合物を含む。このような産物は、典型的には、動物、例えばラット、マウス、モルモット、サル、又はヒトに、放射線標識された本発明の化合物を検出可能な投与量で、代謝が発生することを可能にするために十分な時間投与し、そしてその転換産物を、尿、血液又は他の生物学的試料から単離することによって確認される。
【０１４０】
“安定な化合物”及び“安定な構造”は、反応混合物から有用な純度への単離、及び有効な治療剤の処方まで残存するために十分に頑強な化合物を示すことを意味する。
【０１４１】
“所望による”又は“所望により”は、その後に記載される現象又は状況が、発生することができるか又はできず、そしてその記載が、前記の現象又は状況が発生する事例及びそれが起こらない事例を含むことを意味する。例えば、“所望により置換されていてもよいアリール”は、アリールラジカルが、置換されていることができるか、又は置換されていることができず、そしてこの説明が、置換されたアリールラジカル及び置換を持たないアリールラジカルの両方を含むこと意味する。
【０１４２】
“医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤”は、制約されるものではないが、いずれものアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、芳香向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、又は乳化剤を含み、これらは、ヒト及び家畜における使用のために容認可能であるとして、米国食品医薬品局によって認可されている。
【０１４３】
“医薬的に受容可能な塩”は、酸及び塩基付加塩の両方を含む。
【０１４４】
“医薬的に受容可能な酸付加塩”は、生物学的又は他の面で望ましい遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指し、そしてこれは、無機酸、例えば、制約されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、並びに有機酸、例えば、制約されるものではないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、カンフル−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、カルボン酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸、等と共に形成される。
【０１４５】
“医薬的に受容可能な塩基付加塩”は、生物学的に又は他の面で望ましい遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基又は有機塩基の付加により調製される。無機塩基から誘導される塩は、制約されるものではないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等を含む。好ましい無機塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩は、制約されるものではないが、第一、第二、及び第三アミン、天然に存在する置換されたアミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含む置換されたアミン、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【０１４６】
結晶化は、しばしば、本発明の化合物の溶媒和物を産生する。本明細書中で使用する場合、用語“溶媒和”は、一つ又はそれより多い本発明の化合物の分子を一つ又はそれより多い溶媒の分子と共に含んでなる凝集体を指す。溶媒は、水であることができ、この場合、溶媒和物は、水和物であることができる。別の方法として、溶媒は、有機溶媒であることができる。従って、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、ヘミ水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含む水和物、並びに対応する溶媒和された形態として存在することができる。本発明の化合物は、真の溶媒和物であることができ、一方、他の場合、本発明の化合物は、単に、偶発的な水又は水プラスある程度の偶発性の溶媒の混合物を、保持することができる。
【０１４７】
“医薬組成物”は、本発明の化合物、及び哺乳動物、例えばヒトへの生物学的に活性な化合物の供給のために一般的に当技術において許容される媒体の製剤を指す。このような媒体は、そのための全ての医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む。
【０１４８】
本発明の化合物、又はその医薬的に受容可能な塩は、一つ又はそれより多い不斉中心を含有することができ、そして従って、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び（Ｒ）−又は（Ｓ）−のような、或いはアミノ酸に対する（Ｄ）−又は（Ｌ）−のような絶対立体化学に関して定義することができる他の立体異性体の形態を得ることができる。本発明は、全てのこのような可能な異性体、並びにこれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を使用して調製するか、或いは慣用的な技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別再結晶を使用して分割することができる。個々の鏡像異性体の調製／単離のための慣用的な技術は、適した光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（或いは塩又は誘導体のラセミ体）の分割を含む。本明細書中に記載される化合物がオレフィン性二重結合、又は他の幾何不斉の中心を含有し、そして他に規定されない場合、化合物がＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことは意図されている。同様に、全ての互変異性の形態も含まれることは意図されている。
【０１４９】
“立体異性体”は、同一結合によって結合された同一原子で構成されるが、しかし互換性ではない異なった三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、各種の立体異性体及びその混合物を予測し、そしてその分子が互いに重ねることができない鏡像である二つの異性体を指す“鏡像異性体”を含む。
【０１５０】
“互変異性体”は、分子の一つの原子から同一分子のもう一つの原子へのプロトン移行を指す。本発明は、いずれもの前記化合物の互変異性体を含む。
【０１５１】
本開示によれば、本明細書中に記載される化合物は、ヒト又は動物の患者の消化管の管腔中で実質的に活性であるか、そこに局在するように設計される。用語“消化管の管腔”は、患者のＧＩ上皮細胞の頂端膜によって区切られる、消化管（ＧＩ管、これは、更に腸と呼ぶことができる）内の空間又は空洞を指すために、本明細書中で、用語“管腔”と互換的に使用される。幾つかの態様において、化合物は、ＧＩ管の上皮細胞（更にＧＩ上皮として知られる）の層を通って吸収されない。“消化管粘膜”は、消化管の管腔を身体の残りから分離する細胞の層（一つ又は複数）を指し、そして胃及び腸粘膜、例えば小腸の粘膜を含む。“消化管上皮細胞”又は“腸上皮細胞”は、本明細書中で使用する場合、例えば、胃の上皮細胞、腸の上皮細胞、大腸の上皮細胞、等を含む消化管の管腔に面する消化管粘膜の表面上のいずれもの上皮細胞を指す。
【０１５２】
“実質的に全身的に生体利用不可能”及び／又は“実質的に不透過性”は、本明細書中
で使用する場合（並びにこれらの変形）、一般的に、本開示の化合物（これはＮＨＥ阻害剤小分子を含む）の統計的に有意な量が、そして幾つかの態様において本質的にその全てが、消化管の管腔中に残っている状況を指す。例えば、本開示の一つ又はそれより多い態様によれば、好ましくは少なくとも約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９８％、約９９％又は更に９９．５％の化合物が、消化管の管腔中に残る。このような場合、消化管の管腔への局在化は、例えば、経細胞及び傍細胞輸送の両方、並びに能動性及び／又は受動性輸送による上皮細胞の消化管の層を通る正味の移動を減少することを指す。このような態様における化合物は、経細胞輸送における消化管上皮細胞の層の、例えば小腸の上皮細胞の頂端膜を通る正味の透過から妨害される。これらの態様における化合物は、更に、管腔を覆う消化管上皮細胞間の傍細胞輸送における“タイトジャンクション”を通る正味の透過からも妨害される。
【０１５３】
これに関連して、一つの特別な態様において、化合物は、ＧＩ管又は消化管の管腔によって本質的に全く吸収されないことは注目されることである。本明細書中で使用する場合、用語“実質的に不透過性”又は“実質的に全身的に生体利用不可能”は、化合物の検出可能な量の吸収、又は透過或いは全身性の暴露が、一般的に当技術において既知の手段を使用して検出されない態様を指す。
【０１５４】
然しながら、これに関連して、別の態様において、“実質的に不透過性”又は“実質的に全身的に生体利用不可能”は、ＧＩ管、そして更に特に腸上皮におけるある程度の制約された吸収（例えば、例えば、少なくとも約０．１％、０．５％、１％又はそれより多く、そして約３０％、２０％、１０％、５％、等より少ない、吸収の範囲が例えば、約１％と３０％、又は５％と２０％の間、等であるようなある程度の検出可能な吸収の量  が発生することを提供するか、又はそれを可能にすることは更に注目されることである；もう一つの方法で記述すれば、“実質的に不透過性”又は“実質的に全身的に生体利用不可能”は、約２０％より少ない投与された化合物のＧＩ管中の細胞の上皮層への、ある程度の検出可能な透過性を示す（例えば、１５％、約１０％、又は更に約５％より少ない、そして例えば、約０．５％、又は１％より多い）が、しかし次いで肝臓（即ち、肝抽出）及び／又は腎臓（即ち、腎排泄）で排除される化合物を指す。
【０１５５】
Ｂ．透過性
これに関連して、各種の態様において、実質的に全身的に生体利用不可能である化合物の能力が、化合物の電荷、サイズ、及び／又は他の物理化学的パラメーター（例えば、極性表面積、その中の水素結合供与体及び／又は受容体の数、自由回転結合の数、等）に基づくことは注目されることである。更に具体的には、化合物の吸収特性が、薬物動力学の原理を適用することによって、例えば、更に“ルールオブファイブ”として知られるリピンスキーの法則を適用することによって選択することができることは注目されることである。法則ではないが、むしろ指針の組として、リピンスキーは、ある閾値より大きい（ｉ）分子量、（ｉｉ）水素結合供与体の数、（ｉｉｉ）水素結合受容体の数、及び／又は（ｉｖ）水／オクタノール分配係数（森口のＬｏｇＰ）を持つ、一般的に有意な全身的濃度を示さない（即ち、一般的にいずれもの有意な程度まで吸収されない）小分子薬物を示している。（例えば、本明細書中に参考文献として援用される、Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４６，２００１３−２６を参照されたい）。従って、実質的に全身的に生体利用不可能な化合物（例えば、実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物）は、一つ又はそれより多いリピンスキーの閾値を超える分子構造を有するように設計することができる。（更に、本明細書中に参考文献として援用される、Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｅｓｔｉｍａｔｅ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｓｅｔｔｉｎｇｓ，
Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，４６：３−２６（２００１）；及びＬｉｐｉｎｓｋｉ，Ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｃａｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｏｒ  Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｏｏｒ  Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．＆  Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，４４：２３５−２４９（２０００）を参照されたい）。幾つかの態様において、例えば、本開示の実質的に不透過性の又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物は、一つ又はそれより多い次の特徴：（ｉ）約５００Ｄａ、約１０００Ｄａ、約２５００Ｄａ、約５００Ｄａ、約１００００Ｄａ、又はそれより多い、より大きいＭＷ（化合物の非塩の形態）；（ｉｉ）約５、約１０、約１５又はそれより多い、より大きいＮＨ及び／又はＯＨ及び／又は他の潜在的水素結合供与体の全数；（ｉｉｉ）約５、約１０、約１５又はそれより多い、より大きいＯ原子及び／又はＮ原子及び／又は他の潜在的な水素結合受容体の全数；及び／又は（ｉｖ）約１０５より大きい（即ち、約５、約６、約７、等より大きいＬｏｇＰ）、又は別の場合、約１０より小さい（即ち、１、又は更に０より小さいＬｏｇＰ）森口分配係数を特徴として構築することができる。
【０１５６】
先に注目したパラメーターに加えて、極性原子に属する表面として特徴づけることができる分子の極性表面積（即ち、“ＰＳＡ”）は、膜を通る能動性輸送と良く相関することが示され、そして従って、薬物の輸送特性の予測を可能にする記述語である。これは、腸の吸収及びＣａｃｏ２細胞単層の浸透の予測に対して好結果で適用されている。（Ｃａｃｏ２細胞単層の浸透試験の詳細は、例えば、その全体の内容が、本明細書中に参考文献としてその全体が、全ての関連する、そして一貫した目的のために援用される、米国特許第６，７３７，４２３号の実施例３１中に提供されるＣａｃｏ２モデルの記載、及び特に、例えば本開示の化合物の評価又は試験に適用することができる実施例３１のテキストを参照されたい）。ＰＳＡは、Å２（オングストロームの二乗）で表示され、そして三次元分子表示から計算される。高速な計算法は、デスクトップコンピューター及び商業的に入手可能な化学的グラフィックツールパッケージ、例えばＣｈｅｍＤｒａｗを使用して今や利用可能である（例えば、その全体の内容が、本明細書中に参考文献としてその全体が、全ての関連する、そして一貫した目的のために援用される、Ｅｒｔｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，４３，３７１４−３７１７を参照されたい）。用語“形態的ＰＳＡ”（ｔＰＳＡ）は、この高速計算法のために鋳造されている。ｔＰＳＡは、普通の薬物によるヒトの吸収データと良く相関している（例えば、以下の表を参照されたい）：
【０１５７】
【表１】
2019218376.tif 000019
【０１５８】
従って、幾つかの好ましい態様において、本開示の化合物は、化合物が実質的に不透過性又は実質的に生体利用不可能である（本明細書中の他の場所で定義するように）ように、約１００Å２、約１２０Å２、約１３０Å２、又は約１４０Å２より大きい、そして幾つかの場合、約１５０Å２、約２００Å２、約２５０Å２、約２７０Å２、約３００Å２、約４００Å２、又は更に約５００Å２のｔＰＳＡ値を示すように構築することができる。
【０１５９】
リピンスキーの“法則”、又はｔＰＳＡモデルに例外が存在するために、本開示の化合物の透過特性は、実験的にスクリーニングすることができる。透過係数は、例えば、Ｃａｃｏ−２細胞透過性アッセイにより及び／又は消化管上皮細胞のモデルのような人工膜を使用することを含む当業者にとって既知の方法によって決定することができる。（先に注目したように、例えば、Ｃａｃｏ−２モデルの記載に対して、本明細書中に参考文献として援用される米国特許第６，７３７，４２３号の実施例３１を参照されたい）。消化管粘膜の正味の透過性の特徴を模倣するために、例えばレシチン及び／又はドデカンで浸漬された合成膜を、消化管粘膜のモデルとして使用することができる。膜は、本開示の化合物を含有する区画を、透過の速度をモニターされるものである区画から分離するために使用することができる。更に、並行人工膜透過アッセイ（ＰＡＭＰＡ）を行うことができる。このようなｉｎ  ｖｉｔｒｏの測定は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける実際の透過性を妥当に示すことができる。（例えば、本明細書中に参考文献として援用される、Ｗｏｈｎｓｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４：９２３−９３０；Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏｔｅ，２００２，ｎ°ＡＮ１７２５ＥＮ００，ａｎｄ  ｎ°ＡＮ１７２８ＥＮ００を参照されたい）。
【０１６０】
従って、幾つかの態様において、本開示の方法に使用される化合物は、当技術において既知の手段（例えば、その内容が本明細書中に参考文献として援用される、Ｗｏｈｎｓｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４．９２３−９３０中に記載されている透過性実験のような）を使用して測定した場合、約１００×１０−６ｃｍ
／秒より小さい、又は約１０×１０−６ｃｍ／秒より小さい、又は約１×１０−６ｃｍ／秒より小さい、又は約０．１×１０−６ｃｍ／秒より小さい透過係数、Ｐａｐｐを有することができる。
【０１６１】
先に注目したように、本開示によれば、ＮＨＥ阻害性小分子部分は、先に記載したように改変して、腸上皮細胞の層を通る正味の吸収を妨害し、得られた化合物を実質的に全身的に生体利用不可能にする。各種の態様において、本開示の化合物は、全体の化合物を実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能にする部分に、連結、カップリング又は他の方法で接続されたＮＨＥ阻害性小分子部分を含んでなる。更に具体的には、ＮＨＥ阻害性小分子部分は、得られた化合物が実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能であるように、ダイマー、マルチマー又はポリマー部分にカップリングされる。ダイマー、マルチマー又はポリマー部又は部分は、約５００ダルトン（Ｄａ）、約１０００Ｄａ、約２５００Ｄａ、約５０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ又はそれより多い、より大きい分子量のものであることができ、そして特に、約１０００ダルトン（Ｄａ）ないし約５００，０００Ｄａの範囲、好ましくは約５０００ないし約２００，０００Ｄａの範囲の分子量を有することができ、そして更に好ましくは、化合物の腸上皮細胞の層を通るいずれもの正味の吸収を本質的に防止するために十分に高い分子量を有することができる。
【０１６２】
Ｃ．持続性阻害効果
他の態様において、本開示の治療方法において使用される実質的に不透過性又は実質的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物は、更に持続性阻害剤効果を示すことができる。この効果は、上皮細胞と平衡にある一定の濃度（例えば、その阻害濃度、ＩＣで、又はそれ以上で）における化合物の阻害作用が、化合物が管腔の内容物の簡単な洗浄によって激減された後、基線（即ち、阻害剤を伴わないナトリウム輸送）に復帰しない場合、それ自体を顕在化する。
【０１６３】
この効果は、腸上皮細胞の腸の頂端側におけるＮＨＥタンパク質へのＮＨＥ阻害性化合物の緊密な結合の結果であると解釈することができる。結合は、ある程度まで準不可逆と考えることができ、化合物が腸上皮細胞と接触し、そしてその後、前記腸上皮細胞を洗浄した後、ナトリウム輸送の流動は、化合物を伴わない対照におけるよりなお有意に低い。この持続性の阻害効果は、上部消化管における活性の滞留時間が短くとも、そして腸−胆管の再循環過程が、その作用の部位近辺の化合物濃度を補充するために有効でない場合、ＧＩ管内の薬物活性を維持する明確な利点を有する。
【０１６４】
このような持続性阻害効果は、患者の服薬遵守の点から、更にＧＩ管内の薬物の暴露を制約することにおいて明白な利点を有する。
【０１６５】
持続性効果は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法を使用して決定することができる；一つの事例において、ＮＨＥ輸送体を発現する細胞系を、異なったバイアル中に分割し、そしてＮＨＥ阻害性化合物及びナトリウム溶液で処理して、ナトリウム取込みの速度を測定する。一つの組のバイアル中の細胞を、異なった時間で洗浄して、阻害剤を除去し、そして洗浄後、ナトリウム取込みの測定を繰返す。多数の／長い洗浄工程後にその阻害効果を維持する化合物（洗浄が起こらないバイアルにおいて測定された阻害効果と比較して）は、持続性の化合物である。持続性効果は、更に、反転腸管技術を使用し、これによってＮａの輸送を、阻害剤を含有する溶液で潅流されたＧＩの切除された断片を使用してモニターし、そして短時間後に、浴溶液を、阻害剤を含まない緩衝溶液で洗浄することによってｅｘ  ｖｉｖｏで特徴づけすることができる。持続性効果は、更に、阻害剤治療が中止されたとき、ナトリウムバランスが正常に戻るために必要な時間を観察することによってｉｎ  ｖｉｖｏで特徴付けすることができる。この方法の制約は、頂端細胞（そして従って頂端のＮＨＥ輸送体）が、腸上皮細胞の典型的な代謝回転時間の３ないし４日の期間後に脱落する
という事実に帰する。持続性効果は、腸上皮細胞の頂端表面における活性化合物の滞留時間を増加することによって達成することができる；これは、小分子又はオリゴマーに組込まれた幾つかのＮＨＥ阻害性小分子部分を持つＮＨＥ逆輸送阻害剤を設計することによって得ることができる（ここにおいて、“幾つかの”は、本明細書中で使用する場合、典型的には、少なくとも約二つ、約四つ、約六つ又はそれより多くを意味する）。抗生物質のバンコマイシンの類似体の状況におけるこのような構造の例は、Ｇｒｉｆｆｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００３，１２５，６５１７−６５３１中に与えられている。別の方法として、化合物は、腸上皮細胞表面との接触の時間を増加するように、腸上皮細胞に対する親和性を増加するために寄与する基を含んでなる。このような基は、“粘膜付着性”であると呼ばれる。更に具体的には、コア又はＬ部分は、このような膜付着性基、例えばポリアクリレート、部分的に脱アセチル化されたキトサン又はポリアルキレングリコールによって置換されていることができる。（更にＰａｔｉｌ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖ．，２００８，Ｏｃｔ．５（４），ｐｐ．３１２−８を参照されたい）。
【０１６６】
Ｄ．ＧＩ酵素耐性
本開示の治療法で使用される化合物が、好ましくは実質的に全身的に生体利用不可能であり、及び／又は好ましくは持続性阻害効果を示すために、腸中の延長されたその滞留時間中に、これらの化合物が、上部消化管中において優先的な加水分解性状態を持続することも更に望ましい。このような態様において、本開示の化合物は、酵素的代謝に対して耐性である。例えば、投与された化合物は、好ましくは、腸粘膜中のＰ４５０酵素、グルクロシルトランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼ、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ、等、並びに一般的に当技術において既知の、胃（胃リパーゼ、及びペプシン）、膵臓（例えば、トリプシン、膵臓トリグリセリドリパーゼ、ホスホリパーゼＡ２、エンドヌクレアーゼ、ヌクレオチダーゼ、及びアルファ−アミラーゼ）、及び刷子縁酵素（例えば、アルカリホスファターゼ、グリコシダーゼ、及びプロテアーゼ）の活性に対して耐性である。
【０１６７】
本開示の方法において使用される化合物は、更に、好ましくは腸の細菌叢による代謝に対して耐性である；即ち、化合物は、細菌叢によって産生される酵素のための基質ではない。更に、本開示の方法によって投与される化合物は、消化管の細菌叢に対して実質的に不活性であることができ、そして細菌の増殖又は生存を妨害しない。結果として、本明細書中の各種の態様において、ＧＩ細菌叢に対する最小阻害濃度（又は“ＭＩＣ”）は、望ましくは約１５μｇ／ｍｌ、約３０μｇ／ｍｌ、約６０μｇ／ｍｌ、約１２０μｇ／ｍｌ、又は更に約２４０μｇ／ｍｌより大きく、各種の態様におけるＭＩＣは、例えば約１６と約３２μｇ／ｍｌの間、或いは約６４と約１２８μｇ／ｍｌの間、又は約２５６μｇ／ｍｌより大きい。
【０１６８】
医薬化学の当業者にとって、代謝安定性は、多くの方法によって達成することができる。Ｐ４５０仲介の酸化に対して感受性な官能性は、例えば、ハロゲン又は他の官能基で代謝の点を遮断することによって保護することができる。別の方法として、電子求引性基を、化合物の求電子性を減少することによって酸化に対する保護を一般的に提供するために、共役系に加えることができる。タンパク分解性の安定性は、第二アミド結合を回避することによって、又は立体化学の変化、或いは他の場合、薬物が、代謝性酵素によって基質と認識されることを防止する他の改変を組込むことによって達成することができる。
【０１６９】
Ｅ．ナトリウム及び／又は流体排出量
本開示の各種の態様において、一つ又はそれより多い本明細書中で詳述されたＮＨＥ阻害性化合物が、単独で、或いは一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤（例えば、流体吸収性ポリマーを含む）との組合せのいずれかで、それを必要とする患
者に投与された場合、患者の毎日のナトリウムの糞便排出量を、少なくとも約２０、約３０ｍｍｏｌ、約４０ｍｍｏｌ、約５０ｍｍｏｌ、約６０ｍｍｏｌ、約７０ｍｍｏｌ、約８０ｍｍｏｌ、約９０ｍｍｏｌ、約１００ｍｍｏｌ、約１２５ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌ又はそれより多く増加するために作用することができることも更に注目されることであり、増加は、例えば約２０から約１５０ｍｍｏｌ／日まで、又は約２５から約１００ｍｍｏｌ／日まで、或いは約３０から約６０ｍｍｏｌ／日までの範囲内である。
【０１７０】
更に、又は別に、本開示の各種の態様において、一つ又はそれより多い本明細書中に詳述されるＮＨＥ阻害性化合物が、単独で、或いは一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤（例えば、流体吸収性ポリマーを含む）との組合せのいずれかで、それを必要とする患者に投与された場合、患者の毎日の流体排出量を、少なくとも約１００ｍｌ、約２００ｍｌ、約３００ｍｌ、約４００ｍｌ、約５００ｍｌ、約６００ｍｌ、約７００ｍｌ、約８００ｍｌ、約９００ｍｌ、約１０００ｍｌ又はそれより多く増加するために作用することができることも更に注目されることであり、増加は、例えば、１００から約１０００ｍｌ／日まで、又は約１５０から約７５０ｍｌ／日まで、或いは約２００から約５００ｍｌ／日までの範囲内である（等張流体を仮定）。
【０１７１】
Ｆ．Ｃｍａｘ及びＩＣ５０
本開示の各種の態様において、一つ又はそれより多い本明細書中で詳述されたＮＨＥ阻害性化合物が、単独で、或いは一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤（例えば、流体吸収性ポリマーを含む）との組合せのいずれかで、それを必要とする患者に、糞便の水含有率の少なくとも１０％の増加をもたらす投与量で投与された場合、ＮＨＥ−３に対するＩＣ５０より少ない、更に具体的には約１０×（１０倍）ＩＣ５０より少ない、そして更になお具体的には、約１００×（１００倍）ＩＣ５０より少ないＣｍａｘを有することも更に注目されることである。
【０１７２】
更に、又は別に、本開示の各種の態様において、一つ又はそれより多い本明細書中に詳述されるＮＨＥ阻害性化合物が、単独で、或いは一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤（例えば、流体吸収性ポリマーを含む）との組合せのいずれかで、それを必要とする患者に投与された場合、約１０ｎｇ／ｍｌ、約７．５ｎｇ／ｍｌ、約５ｎｇ／ｍｌ、約２．５ｎｇ／ｍｌ、約１ｎｇ／ｍｌ、又は約０．５ｎｇ／ｍｌより少ないＣｍａｘを有することができることも更に注目されることであり、Ｃｍａｘは、例えば、約１ｎｇ／ｍｌないし約１０ｎｇ／ｍｌ、又は約２．５ｎｇ／ｍｌないし約７．５ｎｇ／ｍｌの範囲内である。
【０１７３】
更に、又は別に、本開示の各種の態様において、一つ又はそれより多い本明細書中に詳述されるＮＨＥ阻害性化合物が、単独で、或いは一つ又はそれより多い更なる医薬的に活性な化合物又は薬剤（例えば、流体吸収性ポリマーを含む）との組合せのいずれかで、それを必要とする患者に投与された場合、約１０μＭ、約７．５μＭ、約５μＭ、約２．５μＭ、約１μＭ、又は約０．５μＭより少ないＩＣ５０を有することができることも更に注目されることであり、ＩＣ５０は、例えば、約１μＭないし約１０μＭ、又は約２．５μＭないし約７．５μＭの範囲内である。
【０１７４】
更に、又は別に、本開示の各種の態様において、一つ又はそれより多い本明細書中に詳述されるＮＨＥ阻害性化合物が、それを必要とする患者に投与された場合、少なくとも約１０、約５０、約１００、約２５０、約５００、約７５０、又は約１０００のＩＣ５０：Ｃｍａｘの比を有することができることも更に注目されることであり、ここにおいて、ＩＣ５０及びＣｍａｘは、同じ単位で表示される。
【０１７５】
更に、又は別に、本開示の各種の態様において、一つ又はそれより多い本明細書中に詳
述されるＮＨＥ阻害性化合物が、それを必要とする患者に治療的範囲又は濃度で経口投与された場合、Ｃｍａｘとして定義される血清中に検出される最大化合物濃度は、前記化合物のＮＨＥ阻害濃度ＩＣ５０より低いことも更に注目されることである。先に注目したように、本明細書中で使用する場合、ＩＣ５０は、細胞ベースのアッセイにおいて、ＮＨＥ仲介のＮａ／Ｈ逆輸送活性の５０％を阻害するために必要な化合物の濃度を指す定量的測定値として定義される。
【０１７６】
ＩＩＩ．医薬組成物及び治療の方法
Ａ．組成物及び方法
１．体液貯留及び／又は塩過負荷疾患
消化管の体液貯留及び／又は塩過負荷に関係する各種の疾患（例えば、高血圧、心不全（特に、鬱血性心不全）、慢性腎疾患、末期腎疾患、肝疾患及び／又はペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト誘発性体液貯留）の治療のための本開示により使用することができる医薬組成物又は製剤は、一般的に、本開示の実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物、並びに本明細書中で以下に更に詳述される各種の他の所望による成分（例えば、医薬的に受容可能な賦形剤、等）を含んでなる。本開示の治療法において使用される化合物、並びにこれらを含んでなる医薬組成物は、従って、単独で、或いは他の有用な化合物（更に本明細書中の他の場所で更に詳述されるように）の投与又は使用を含む治療プロトコル又は投与計画の一部として投与することができる。幾つかの特別な態様において、ＮＨＥ阻害性化合物は、化合物を含んでなるいずれもの医薬組成物を含み、流体吸収性ポリマーと共に投与される（以下に更に完全に記載されるように）。
【０１７７】
“患者”又は“哺乳動物”は、好ましくはヒトであるが、しかし更に本開示の化合物による治療を必要とする動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、等）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、等）及び実験室動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）であることができる。
【０１７８】
本開示の化合物による“治療を必要とする”患者、又は“ＮＨＥ阻害を必要とする”患者は、実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物で、流体吸収性ポリマーを伴って又は伴わずに、有益な治療及び／又は予防の結果を達成するために治療することができる疾病及び／又は症状を持つ患者を含む。有益な結果は、徴候の重篤度の軽減又は徴候の開始の遅延、長寿の増加及び／又は疾病又は症状のより迅速な或いはより完全な回復を含む。例えば、治療を必要とする患者は、高血圧；食事性塩摂取の結果であることができる塩感受性高血圧；高血圧の結果である心血管性疾患（例えば、心筋梗塞、鬱血性心不全等）の危険性；流体及び塩過負荷をもたらす心不全（例えば、鬱血性心不全）；流体又は塩過負荷をもたらす慢性腎疾患、流体又は塩過負荷をもたらす末期腎疾患；流体又は塩過負荷をもたらす肝疾患；ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト誘発性体液貯留；又は鬱血性心不全又は末期腎疾患の結果である浮腫に罹っていることができる。各種の態様において、治療を必要とする患者は、典型的には、鬱血性心不全、腎不全又は肝硬変の共通の特徴である塩及び体液貯留の結果である多血の徴候を示す。体液貯留及び塩貯留は、息切れ、浮腫、腹水又は透析間の体重増加の発生によってそれ自体を顕在化する。治療からの利益を得るものである他の患者の例は、鬱血性心不全に罹ったもの及び高血圧の患者、そして特に利尿剤による治療に耐性であるもの、即ち、非常に少ない治療の選択肢しか利用できない患者である。“治療を必要とする”患者は、更に、高血圧、塩感受性血圧を持つ患者及び約１３０−１３９／８５−８９ｍｍＨｇより大きい収縮期／拡張期血圧を持つ患者を含む。
【０１７９】
流体吸収性ポリマーの投与を伴う又は伴わないＮＨＥ阻害性化合物の投与は、“塩分不添加”食事計画（即ち、一日当たり６０−１００ｍｍｏｌのＮａ）におかれた患者に対し
て、中立又は僅かに負のナトリウムバランスを保ちながら（即ち、塩の全体的取込みが分泌される塩と等しいか、又は（ｏｆ）それより少ない）その食事を緩和するために、有益であることができる。この文脈において、“その食事を緩和する”は、治療される患者が、食事を更に美味にするためにその食事に塩を加え、又は／及びその食事を塩分含有食品と共に多様化し、従ってその生活の質を改善しながら良好な栄養状態を維持することができることを意味する。
【０１８０】
本明細書中に記載される治療法は、更に、化学療法、月経前流体過負荷及び子癇前症（妊娠誘発性高血圧）に関係する浮腫を持つ患者を援助することができる。
【０１８１】
従って、本開示が、更に本開示の化合物、又はこのような化合物を含んでなる医薬組成物の投与を含む治療の方法に関することは注目されることである。このような方法は、例えば、高血圧を治療するための方法を含むことができ、この方法は、実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物、又はそれを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含んでなる。この方法は、心不全（特に、鬱血性心不全）に関係する流体過負荷を減少するためのものであることができ、この方法は、実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物又はそれを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含んでなる。この方法は、末期腎疾患に関係する流体過負荷を減少するためのものであることができ、この方法は、実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物又はそれを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含んでなる。この方法は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト療法に関係する流体過負荷を減少するためのものであることができ、この方法は、実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物又はそれを含んでなる組成物を患者に投与することを含んでなる。更に、又は別に、この方法は、患者の腸内ＮＨＥ輸送体の活性を減少するためのものであることができ、この方法は：実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物、又はそれを含んでなる組成物を患者に投与することを含んでなる。
【０１８２】
２．消化管の疾患
消化管疾患に関係する疼痛の治療又は軽減を含む各種の消化管疾患の治療のための本開示によって使用することができる医薬組成物或いは製剤は、本開示の実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物、並びに本明細書中で以下に更に詳述されるような各種の他の所望による成分（例えば、医薬的に受容可能な賦形剤、等）を含んでなる。本開示の治療法において使用される化合物、並びにこれらを含んでなる医薬組成物は、従って、単独で、或いは他の有益な化合物（本明細書中の他の場所で更に詳述されるような）の投与又は使用を含む治療プロトコル又は投与計画の一部として投与することができる。幾つかの特別な態様において、ＮＨＥ阻害性化合物は、化合物を含んでなるいずれもの医薬組成物を含み、流体吸収性ポリマー（以下に更に完全に記載されるような）と共に投与される。
【０１８３】
“患者”は、好ましくはヒトであるが、しかし更に本開示の化合物による治療を必要とする動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、等）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、等）及び実験室動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）であることができる。
【０１８４】
本開示の化合物による“治療を必要とする”患者、又は“ＮＨＥ阻害を必要とする”患者は、実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物で、流体吸収性ポリマーを伴って又は伴わずに、有益な治療及び／又は予防の結果を達成するために治療することができる疾病及び／又は症状を持つ患者を含む。有益な結果は、徴候の重篤度の軽減又は徴候の開始の遅延、長寿の増加及び／又は疾病又は症状のより迅速な
或いはより完全な回復を含む。例えば、治療を必要とする患者は、消化管疾患に罹っている；患者は：消化管運動障害、過敏性腸症候群、慢性便秘、慢性特発性便秘、嚢胞性線維症患者において発生する慢性便秘、慢性腎疾患の患者において発生する慢性便秘、骨粗鬆症患者におけるカルシウム誘発性便秘、オピオイド誘発性便秘、機能性消化管疾患、胃食道逆流症、機能性胸焼け、胃腸障害、機能性胃腸障害、非潰瘍性胃腸障害、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎及び炎症性大腸症候群と呼ばれる関連する疾病、慢性偽性結腸閉塞、等からなる群から選択される疾患に罹っている。
【０１８５】
各種の好ましい態様において、治療される便秘は：治療剤の使用に関係する；神経障害性疾患に関係する；手術後便秘（術後イレウス）；消化管疾患に関係する；特発性（機能的便秘又は緩慢通過便秘）；神経障害、代謝性又は内分泌性疾患（例えば、糖尿病、腎不全、甲状腺機能不全、甲状腺機能亢進症、低カルシウム血症、多発性硬化症、パーキンソン病、脊髄病変、神経線維腫症、自律神経障害、シャーガス病、ヒルシュスプルング病又は嚢胞性線維症、等）に関係している。便秘は、更に手術の結果（術後腸閉塞）、又は薬物、例えば鎮痛剤（例えば、オピオイド）、降圧剤、抗痙攣剤、抗鬱剤、鎮痙剤及び統合失調症治療剤の使用のためであることができる。
【０１８６】
従って、本開示が、更に、本開示の化合物、又はこのような化合物を含んでなる医薬組成物の投与を含む治療の方法に関することは注目されることである。このような方法は、例えば、患者の消化管の運動性を増加するための方法を含むことができ、この方法は、実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物、又はそれを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含んでなる。更に、又は別に、この方法は、患者の腸内ＮＨＥ輸送体の活性を減少するためのものであることができ、この方法は、実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物、又はそれを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含んでなる。更に、又は別に、この方法は、消化管疾患、消化管運動障害、過敏性腸症候群、骨粗鬆症患者における慢性カルシウム誘発性便秘、嚢胞性線維症患者において発生する慢性便秘、慢性腎疾患の患者において発生する慢性便秘、機能性消化管疾患、胃食道逆流症、機能性胸焼け、胃腸障害、機能性胃腸障害、非潰瘍性胃腸障害、胃不全麻痺、慢性偽性腸閉塞、結腸偽性閉塞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性大腸疾患の治療のためのものであることができ、この方法は、腸内ＮＨＥのアンタゴニストを、そして更に具体的には、実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物、又はそれを含んでなる医薬組成物を、経口的に又は直腸の座薬のいずれかによって投与することを含んでなる。更に、又は別に、この方法は、内臓の疼痛、消化管疾患に関係する疼痛又は幾つかの他の疾患に関係する疼痛を含む疼痛を、治療又は軽減するためのものであることができ、この方法は、実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物、又はそれを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含んでなる。更に、又は別に、この方法は、消化管の炎症、例えば、消化管疾患、或いは感染又は幾つかの他の疾患に関係する炎症を含む炎症を治療するためのものであることができ、この方法は、実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物、又はそれを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含んでなる。
【０１８７】
３．代謝疾患
ＩＩ型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、代謝症候群、及び／又はこのような疾患に関係する症候の治療又は軽減を含む各種の代謝疾患の治療のために本開示によって使用することができる医薬組成物又は製剤は、一般的に、本開示の実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物、並びに本明細書中で以下に更に詳述される各種の他の所望による成分（例えば、医薬的に受容可能な賦形剤、等）を含んでなる。本開示の治療法において使用される化合物、並びにこれらを含んでなる医薬組成物は、従って、単独で、或いは他の有益な化合物（更に本明細書中の他の場所で更に詳述されるように）の投与
又は使用を含む治療プロトコル又は投与計画の一部として投与することができる。
【０１８８】
肥満は、世界的蔓延になりつつある。米国において、人口の概略２／３が、過体重（肥満度指数［ＢＭＩ］２５ないし２９．９）又は肥満（ＢＭＩ≧３０）のいずれかである（Ｏｇｄｅｎ，ＣＬ  ｅｔ  ａｌ，“Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔ
ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｕｎｉｔｅｄ  ｓｔａｔｅｓ，１９９９−２００４”ＪＡＭＡ  ２００６，２９５，１５４９−１５５５）。肥満は、糖尿病及び心血管疾患及び慢性腎疾患（ＣＫＤ）を含む関連する合併症の発症の主要な危険因子である。Ｔ２ＤＭの罹病率は、米国内で驚くほど増加している。米国糖尿病協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ）（ＡＤＡ）は、２０歳又はそれより年長の２３００万人より多い米国の成人が糖尿病を有し、Ｔ２ＤＭはこれらの事例の概略９５％を占めると推定している。世界保健機関（ＷＨＯ）は、世界中の糖尿病を持つヒトの数を、概略１億７０００万人と見積もっている（Ｃａｍｐｂｅｌｌ，Ｒ．Ｋ．“Ｔｙｐｅ  ２  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｗｈｅｒｅ  ｗｅ  ａｒｅ  ｔｏｄａｙ：ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｂｕｒｄｅｎ，ｃｕｒｒｅｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ，ａｎｄ
ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ２００９，４９（５），Ｓ３−Ｓ９）。
【０１８９】
肥満は、更に、代謝症候群の発症、及びその後のＣＫＤの発症に対する主要な危険因子である。以前、シンドロームＸ、プルリメタボリック症候群、ディスメタボリック症候群、及び他の名称として知られていた代謝症候群は、腹部の肥満、高トリグリセリド血症、低いレベルの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール、血圧の上昇（ＢＰ）、及び空腹時グルコースの上昇又は糖尿病を含む代謝性異常の集団形成からなる（Ｔｏｗｎｓｅｎｄ，Ｒ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ“Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ，ａｎｄ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｒｅｎａｌ  Ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｃｏｈｏｒｔ（ＣＲＩＣ）Ｓｔｕｄｙ”Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ２０１１，３３，４７７−４８４）。代謝症候群は、ＣＫＤを持つ患者において普通であり、そしてＣＫＤの発症及び進行に対する重要な危険因子である。
【０１９０】
血行力学的因子は、肥満誘発腎機能障害において有意な役割を演じるように見受けられる。肥満に密接に関係する高血圧は、肥満患者の腎機能障害の主要な原因であるあるように見受けられる（Ｗａｈｂａ，Ｉ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ“Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｏｂｅｓｉｔｙ−ｉｎｉｔｉａｔｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ  ｌｉｎｋｓ  ｔｏ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ”Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ
Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ２００７，２，５５０−５６２）。動物及びヒトにおける研究は、肥満が、上昇した糸球体濾過速度（ＧＦＲ）及び増加した腎血流量に関係することを示している。これは、上昇したアンギオテンシンＩＩレベルの結果としての遠心性腎細動脈血管収縮と結合した近位の塩の再吸収の結果としての輸入細動脈拡張のために発生する可能性がある。これらの効果は、過剰濾過、糸球体肥大、及び後期巣状糸球体硬化に寄与することができる。ＧＦＲは、肥満において増加することができるが、塩類負荷に反応する尿のナトリウム排泄は、しばしば遅延し、そして個体は、異常な圧力のナトリウム利尿を示し、貪欲な近位尿細管のナトリウム再吸収を示す。更に、増加した脂肪の分布は、腹圧の増加を起こし、腎静脈圧迫に導き、従って腎静脈圧を上昇し、そして腎潅流を減少することができる。各種の機構により増加された脂肪は、上昇した腎臓の間質液の静圧流体を起こすことができ、そして腎臓のナトリウム貯留を刺激し、これによって高血圧に寄与することができる（Ｗａｈｂａ＿２００７）。
【０１９１】
上記の観点から、患者からナトリウム及び流体を、腎臓を回避するか、又は通常の腎臓の機能に依存しないかのいずれかの機構によって、迂回することができる薬剤に対する当技術における必要性が存在する。Ｔ２ＤＭ、代謝症候群、等を含む代謝疾患を持つ“患者”は、好ましくはヒトであるが、しかし更に、本開示の化合物による治療を必要とする動物、例えば、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ、等）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、等）及び実験室動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）であることができる。
【０１９２】
本開示の化合物による“治療を必要とする”患者、又は“ＮＨＥ阻害を必要とする”患者は、実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物で、流体吸収性ポリマーを伴って又は伴わずに、有益な治療及び／又は予防の結果を達成するために治療することができる疾病及び／又は症状を持つ患者を含む。有益な結果は、徴候の重篤度の軽減又は徴候の開始の遅延、長寿の増加及び／又は疾病又は症状のより迅速な或いはより完全な回復を含む。例えば、慢性の腎疾患を起こす又は悪化させる代謝疾患を持つ患者は、過剰のナトリウム及び流体を身体から正常に腎臓を機能させる必要のない方法によって迂回させることができる治療様式から利益を得るものである。このような治療は、実質的に不透過性又は実質的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物、又はそれを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含んでなる方法を含むものである。
【０１９３】
本開示の治療法において使用される化合物、並びにこれらを含んでなる医薬組成物は、従って、単独で、或いは代謝疾患、例えばＴ２ＤＭ及び代謝症候群の治療に関連する他の治療性化合物の投与又は使用を含む組合せ療法又は投与計画の一部として投与することができる。幾つかの特別な態様において、ＮＨＥ阻害性化合物は、化合物を含んでなるいずれもの医薬組成物を含み、流体吸収性ポリマーと共に投与される。
【０１９４】
Ｂ．組合せ療法
１．体液貯留及び／又は塩過負荷疾患
先に注目したように、本明細書中に記載される化合物は、単独で、又は他の薬剤と組合せて使用することができる。例えば、化合物は、利尿剤（即ち、強力ループ利尿剤、ベンゾチアジアジド利尿剤、カリウム保持性利尿剤、浸透圧利尿剤）、強心配糖体、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、ベータ遮断剤、アルファ遮断剤、中枢性アルファアゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤、血管拡張剤、抗凝結剤、抗血小板剤、抗高脂血症剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）ガンマアゴニスト剤又は化合物或いは以下に更に完全に記載されるような流体吸収性ポリマーと一緒に投与することができる。薬剤は、本明細書中に記載される化合物に共有的に結合することができるか、或いはこれは、組わせ療法において本明細書中に記載される化合物と一緒に、又は連続して投与される別個の薬剤であることができる。
【０１９５】
組合せ療法は、二つ又はそれより多い薬剤、例えば本明細書中に記載される実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物及び利尿剤、強心配糖体、ＡＣＥ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、アルドステロンシンターゼ阻害剤、レニン阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、ベータ遮断剤、アルファ遮断剤、中枢性アルファアゴニスト、血管拡張剤、抗凝結剤、抗血小板剤又は化合物を投与することによって、そのそれぞれを別個に処方し、そして投与するか、或いは二つ又はそれより多い薬剤を一つの処方で投与することによって達成することができる。他の組合せも、組合せ療法によって包含される。例えば、二つの薬剤は、第三の薬剤を含有する別個の処方と組合せて一緒に処方し、そして投与することができる。組合せ療法の二つ又はそれより多い薬剤は、同時に投与することができるが、これらは、そうである必要はない。例えば、第一の薬剤（又は薬剤の組合せ）の投与は、第二の
薬剤（又は薬剤の組合せ）の投与に、数分、数時間、数日、又は数週間先行することができる。従って、二つ又はそれより多い薬剤は、互いに数分内に、或いは互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８、又は２４時間内に、或いは互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日内に、或いは互いに２、３、４、５、６、７、８、９、又は週間内に投与することができる。幾つかの場合、なお長い間隔が可能である。多くの場合、組合せ療法において使用される二つ又はそれより多い薬剤が、同時に患者の体内に存在することが望ましいが、これは、そうである必要はない。
【０１９６】
組合せ療法は、更に、組合せに使用される一つ又はそれより多い薬剤の二回又はそれより多い投与を含むことができる。例えば、薬剤Ｘ及び薬剤Ｙが、組合せで使用される場合、これらを、連続していずれもの組合せで、一回又はそれより多い回数で、例えば、Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙ、等の順序で投与することができる。
【０１９７】
本明細書中に記載される化合物は、利尿剤との組合せ療法に使用することができる。有用な利尿剤の一つは、例えば：強力ループ利尿剤［フロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）ブメタニド（Ｂｕｍｅｘ）］、ベンゾチアジアジド利尿剤［ヒドロクロロチアジド（Ｈｙｄｒｏｄｉｕｒｉｌ）、クロロチアジド（ディウリル）、クロルタリドン（ハイグロトン）、ベンズチアジド（Ａｇｕａｐｒｅｓ）、ベンドロフルメチアジド（Ｎａｔｕｒｅｔｉｎ）、メチクロチアジド（Ａｇｕａｔｅｎｓｅｎ）、ポリチアジド（Ｒｅｎｅｓｅ）、インダパミド（Ｌｏｚｏｌ）、シクロチアジド（Ａｎｈｙｄｒｏｎ）、ヒドロフルメチアジド（Ｄｉｕｃａｒｄｉｎ）、メトラゾン（Ｄｉｕｌｏ）、キネタゾン（Ｈｙｄｒｏｍｏｘ）、トリクロルメチアジド（ナクア）］、カリウム保持性利尿剤［スピロノラクトン（アルダクトン）、トリアムテレン（Ｄｙｒｅｎｉｕｍ）、アミロライド（ミダモール）］、及び浸透圧利尿剤［マンニトール（オスミトール）］である。各種の群の利尿剤が既知であり、そして文献に記載されている。
【０１９８】
強心配糖体（カルデノリド）又は他のジギタリス製剤は、併用療法中に開示の化合物と共に投与することができる。有用な強心配糖体の一つは、例えば：ジギトキシン（クリストジギン）、ジゴキシン（ラノキシン）又はデスラノシド（セジラニッド−Ｄ）である。各種の群の強心配糖体は文献に記載されている。
【０１９９】
アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）は、併用療法中に開示の化合物と共に投与することができる。有用なＡＣＥ阻害剤の一つは、例えば：カプトプリル（キャポテン）、エナラプリル（バソテック）、リシノプリル（プリニビル）である。各種の群のＡＣＥ阻害剤は文献に記載されている。
【０２００】
アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト（更にＡＴ１−アンタゴニスト又はアンギオテンシン受容体遮断剤、或いはＡＲＢとも呼ばれる）は、併用療法中に開示される化合物と共に投与することができる。有用なアンギオテンシン−２受容体アンタゴニストの一つは、例えば：カンデサルタン（アタカンド）、 エプロサルタン（テベテン）、イルベ
サルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカルディス）、バルサルタン（ディオバン）である。各種の群のアンギオテンシン−２受容体アンタゴニストは、文献に記載されている。
【０２０１】
例えば、その全体の内容が、本明細書中に参考文献として、全ての関連する、そして一貫する目的のために援用される、ＥＰ６２５１６２Ｂ１、米国特許第５，３６４，８４２号、米国特許第５，５８７，４５４号、米国特許第５，８２４，６４５号、米国特許第５，８５９，１８６号、米国特許第５，９９４，３０５号、米国特許第６，０８７，０９１号、米国特許第６，１３６，７８６号、ＷＯ９３／１３１２８Ａ１、ＥＰ１３３６４０９
Ａ１、ＥＰ８３５１２６Ａ１、ＥＰ８３５１２６Ｂ１、米国特許第５，７９５，８６４号、米国特許第５，８９１，８４９号、米国特許第６，０５４，４２９号、ＷＯ９７／０１３５１Ａ１中に記載されているカルシウムチャネル遮断剤、例えば、アムロジピン（ノルバスク、ロットレル）、ベプリジル（Ｖａｓｃｏｒ）、ジルチアゼム（カルディゼム、チアザック）、フェロジピン（プレンジール）、ニフェジピン（アダラート、プロカルディア）、ニモジピン（ニモトップ）、ニソルジピン（Ｓｕｌａｒ）、バラパミル（カラン、イソプチン、ベレラン）及び関連する化合物は、本開示の化合物と共に使用することができる。
【０２０２】
ベータ遮断剤は、併用療法中に開示の化合物と共に投与することができる。有用なベータ遮断剤の一つは、例えば：アセブトロール（セクトラール）、アテノロール（テノーミン）、ベタキソロール（ケルロン）、ビソプロロール／ヒドロクロロジアジド（ジアック）、ビソプロロール（Ｚｅｂｅｔａ）、カルテオロール（Ｃａｒｔｒｏｌ）、メトプロロール（ロプレッサー、トプロールＸＬ）、ナドロール（コルガード）、プロプラノロール（インデラル）、ソタロール（Ｂｅｔａｐａｃｅ）、チモロール（ブロカルデン）である。各種の群のベータ遮断剤は、文献に記載されている。
【０２０３】
ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン（更にグリタゾンと呼ばれる）は、併用療法中に開示の化合物と共に投与することができる。有用なＰＰＡＲガンマアゴニストの一つは、例えば：ロシグルタゾン（アバンディア）、ピオグリタゾン（アクトス）及びリボグリタゾンである。
【０２０４】
アルドステロンアンタゴニストは、併用療法中に開示の化合物と共に投与することができる。有用なアルドステロンアンタゴニストの一つは、例えば：エプレレノン、スピロノラクトン、及びカンレノンである。
【０２０５】
レニン阻害剤は、併用療法中に開示の化合物と共に投与することができる。有用なレニン阻害剤の一つは、例えば：アリスキレンである。
【０２０６】
アルファ遮断剤は、併用療法中に開示の化合物と共に投与することができる。有用なアルファ遮断剤の一つは、例えば：ドキサゾシンメシル酸塩（カルジュラ）、プラゾシン塩酸塩（ミニプレス）。プラゾシン及びポリチアジド（Ｍｉｎｉｚｉｄｅ）、テラゾシン塩酸塩（Ｈｙｔｒｉｎ）である。各種の群のアルファ遮断剤は、文献に記載されている。
【０２０７】
中枢性アルファアゴニストは、併用療法中に開示の化合物と共に投与することができる。有用な中枢性アルファアゴニストの一つは、例えば：クロニジン塩酸塩（カタプレス）、クロニジン塩酸塩及びクロルタリドン（Ｃｌｏｒｐｒｅｓ、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ）、グアナベンズ酢酸塩（ウィテンシン）、グアンファシン塩酸塩（テネックス）、メチルドパ（アルドメット）、メチルドパ及びクロロチアジド（Ａｌｄｏｃｈｌｏｒ）、メチルドパ及びヒドロクロロチアジド（Ａｌｄｏｒｉｌ）である。各種の群の中枢性アルファアゴニストは、文献に記載されている。
【０２０８】
血管拡張剤は、併用療法中に開示の化合物と共に投与することができる。有用な血管拡張剤の一つは、例えば：二硝酸イソソルビド（アイソーディル）、ネシリチド（ナトレコール）、ヒドララジン（アプレゾリン）、硝酸／ニトログリセリン、ミノキシジル（ロニテン）である。各種の群の血管拡張剤は、文献に記載されている。
【０２０９】
抗凝結剤は、併用療法中に開示の化合物と共に投与することができる。有用な抗凝結剤の一つは、例えば：ワルファリン（クマジン）及びヘパリンである。各種の群の抗凝結剤は、文献に記載されている。
【０２１０】
抗血小板剤は、併用療法中に開示の化合物と共に投与することができる。有用な抗血小板剤の一つは、例えば：シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン）、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤［クロピドグレル（プラビックス）、チクロピジン（チクリッド）］、ホスホジエステラーゼ阻害剤［シロスタゾール（プレタール）］、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤［アブシキシマブ（レオプロ）、エプチフィバチド（インテグリリン）、チロフィバン（アグラスタット）、デフィブロチド］、アデノシン再取込み阻害剤［ジピリダモール（ペルサンチン）］である。各種の群の抗血小板剤は、文献に記載されている。
【０２１１】
抗高脂血症剤は、併用療法中に開示の化合物と共に投与することができる。有用な抗高脂血症剤の一つは、例えば：スタチン（ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤）、［アトルバスタチン（リピトール）、フルバスタチン（レスコール）、ロバスタチン（メバコール、アルトプレブ）、プラバスタチン（プラバコール）、ロスバスタチンカルシウム（クレストール）、シムバスタチン（ゾコー）］、選択的コレステロール吸収阻害剤［エゼチミブ（ゼチーア）］、樹脂（胆汁酸捕捉剤又は胆汁酸結合性薬物）［コレスチラミン（クエストラン、クエストランライト、Ｐｒｅｖａｌｉｔｅ、Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ、Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ  Ｌｉｇｈｔ）、コレスチポール（コレスチド）、コレセベラムＨｃｌ（ウェルコール）］、フィブラート（フィブリン酸誘導体）［ゲムフィブロジル（ロピッド）、フェノフィブラート（Ａｎｔａｒａ、Ｌｏｆｉｂｒａ、トライコア、及びＴｒｉｇｌｉｄｅ)、クロフィブラート（Ａｔｒｏｍｉｄ−Ｓ）］、ナイアシン(ニコチン酸)である。各種
の群の抗高脂血症剤は、文献に記載されている。
【０２１２】
本開示の化合物は、腸内のグアニル酸シクラーゼ受容体を活性化するペプチド又はペプチド類似体と組合せて使用することができ、そして腸管管腔への塩素イオン及び重炭酸イオン分泌及び同時の流体分泌の増加を伴って、細胞内二次メッセンジャー、又は環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の上昇をもたらす。このようなペプチドの例は、リナクロチド（ＭＤ−１１００酢酸塩）、内因性ホルモンのグアニリン及びウログアニリン並びに熱安定性エンテロトキシンファミリーの腸内細菌ペプチド（ＳＴペプチド）、並びにその全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、ＵＳ５１４０１０２、ＵＳ５４８９６７０、ＵＳ５９６９０９７、ＷＯ２００６／００１９３１Ａ２、ＷＯ２００８／００２９７１Ａ２、ＷＯ２００８／１０６４２９Ａ２、ＵＳ２００８／０２２７６８５Ａ１及びＵＳ７０４１７８６中に記載されているものである。
【０２１３】
本開示の化合物は、２型塩素イオンチャネルアゴニスト、例えばアミティーザ（ルビプロストン）及びその全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、ＵＳ６４１４０１６中に記載されている他の関連する化合物と組合せて使用することができる。
【０２１４】
本明細書中に記載される化合物は、肥満、Ｔ２ＤＭ、代謝症候群等の治療のために使用される薬剤と組合せ療法において使用することができる。有用な薬剤の一つは：インスリン；インスリン分泌促進物質、例えばスルホニル尿素；血糖降下エフェクター、例えばメトホルミン；ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）の活性化剤、例えばチアゾリジンジオン；ジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤、例えばシタグリプチン、及び合成インクレチン模倣体、例えばリラグルチド及びエキセネチドを含むインクレチン基剤薬剤；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース；グリニド、例えばレパグリニド及びナテグリニド、等を含む。
【０２１５】
本開示の化合物は、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、例えば、その全体の内容が、全ての関
連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用されるＥＰ１１９６３９６Ｂ１及びＵＳ６６２４１５０中に記載されているものと組合せて使用することができる。
【０２１６】
他の薬剤は、ナトリウム利尿ペプチド、例えばネシリチド、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）及び心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の組換え形態を含む。バソプレッシン受容体アンタゴニスト、例えばトルバプタン及びコニバプタン、並びにリン酸結合物質、例えばレナジェル、ｒｅｎｌｅｖａ、ｐｈｏｓｌｏ及びホスレノールは、同時投与することができる。他の薬剤は、リン酸輸送阻害剤（米国特許第４，８０６，５３２号；６，３５５，８２３号；６，７８７，５２８号；７，１１９，１２０号；７，１０９，１８４号；米国特許出願公開２００７／０２１５０９；２００６／０２８０７１９；２００６／０２１７４２６；国際特許出願公開ＷＯ２００１／００５３９８、ＷＯ２００１／０８７２９４、ＷＯ２００１／０８２９２４、ＷＯ２００２／０２８３５３、ＷＯ２００３／０４８１３４，ＷＯ２００３／０５７２２５，ＷＯ２００３／０８０６３０，ＷＯ２００４／０８５４４８、ＷＯ２００４／０８５３８２；欧州特許第１４６５６３８号及び１４８５３９１号；並びに日本特許２００７１３１５３２号中に記載されているような、又はリン酸輸送アンタゴニスト、例えばニコチンアミドを含む。
【０２１７】
２．消化管疾患
先に注目したように、本明細書中に記載される化合物は、単独で、又は他の薬剤と組合せて使用することができる。例えば、化合物は、鎮痛性ペプチド又は化合物と一緒に投与することができる。鎮痛性ペプチド又は化合物は、本明細書痛に記載される化合物に共有的に接続することができるか、或いはこれは、組合せ療法における本明細書中に記載される化合物と一緒に、又は連続して投与される別個の薬剤であることができる。
【０２１８】
組合せ療法は、二つ又はそれより多い薬剤、例えば本明細書中に記載される実質的に不透過性又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物及び鎮痛性ペプチド又は化合物を投与することによって、そのそれぞれを別個に処方し、そして投与するか、或いは二つ又はそれより多い薬剤を単一の処方で投与することによって達成することができる。他の組合せも、組合せ療法によって包含される。例えば、二つの薬剤は、第三の薬剤を含有する別個の処方と組合せて一緒に処方し、そして投与することができる。組合せ療法中の二つ又はそれより多い薬剤は、同時に投与することができるが、これらは、そうである必要はない。例えば、第一の薬剤（又は薬剤の組合せ）の投与は、第二の薬剤（又は薬剤の組合せ）の投与に、数分、数時間、数日、又は数週間先行することができる。従って、二つ又はそれより多い薬剤は、互いに数分内に、或いは互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８、又は２４時間内に、或いは互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日内に、或いは互いに２、３、４、５、６、７、８、９、又は週間内に投与することができる。幾つかの場合、なお長い間隔が可能である。多くの場合、組合せ療法において使用される二つ又はそれより多い薬剤が、同時に患者の体内に存在することが望ましいが、これは、そうである必要はない。
【０２１９】
組合せ療法は、更に、組合せに使用される一つ又はそれより多い薬剤の二回又はそれより多い投与を含むことができる。例えば、薬剤Ｘ及び薬剤Ｙが、組合せで使用される場合、これらを、連続していずれもの組合せで、一回又はそれより多い回数で、例えば、Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙ、等の順序で投与することができる。
【０２２０】
本明細書中に記載される化合物は、鎮痛剤、例えば鎮痛性化合物又は鎮痛性ペプチドとの組合せ療法に使用することができる。鎮痛剤は、所望により本明細書中に記載される化合物に、共有的に接続することができる。有用な鎮痛剤の一つは、例えば：Ｃａチャネル
遮断剤、５ＨＴ３アゴニスト（例えば、ＭＣＫ−７３３）、５ＨＴ４アゴニスト（例えば、テガセロッド、プルカロプリド）、及び５ＨＴ１受容体アンタゴニスト、オピオイド受容体アゴニスト（ロペラミド、フェドトジン、及びフェンタニル）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＣＣＫ受容体アゴニスト（例えば、ロキシグルミド）、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＮＫ３受容体アンタゴニスト、ノルエピネフリン−セロトニン再取り込み阻害剤（ＮＳＲ１）、バニロイド及びカンナビノイド受容体アゴニスト、及びシアロルフィンである。各種の群の鎮痛剤は、文献に記載されている。
【０２２１】
オピオイド受容体アンタゴニスト及びアゴニストは、併用療法中の開示の化合物と共に投与するか、又は開示の化合物に、例えば、共有結合によって連結することができる。例えば、オピオイド受容体アンタゴニスト、例えばナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロキソン（ｎａｌｏｚｏｎｅ）、ナルメフェン、シプリジム、ベータフナルトレキサミン、ナロキソナジン、ナルトリンドール、及びノルビナルトルフィミンは、オピオイド誘発性便秘（ＯＩＣ）の治療において有用であると考えられる。この種類のオピオイドアンタゴニストを、アンタゴニストの最初の放出が、中央から遠位小腸及び／又は上行結腸においてであるように、遅延又は継続放出製剤に処方することは、有用であることができる。このようなアンタゴニストは、その全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、ＵＳ６，７３４，１８８（ＷＯ０１／３２１８０Ａ２）中に記載されている。エンケファリンペンタペプチド（ＨＯＥ８２５；Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌ−ホモセリン）は、μ−及びγ−オピオイド受容体のアゴニストであり、そして腸の運動性を増加するために有用であると考えられ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，２１９：４４５，１９９２）、そしてこのペプチドは、本開示の化合物と組合せて使用することができる。更に、有用なものは、トリメブチンであり、これは、ミュー／デルタ／カッパオピオイド受容体に結合し、そしてモチリンの放出を活性化し、そしてガストリン、血管作用性小腸ペプチド、ガストリン及びグルカゴンの放出を調節すると考えられる。Ｋ−オピオイド受容体アゴニスト、例えばフェドトジン、ケトシクラゾシン、及びその全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、ＵＳ２００５／０１７６７４６（ＷＯ０３／０９７０５１Ａ２）中に記載されている化合物は、本開示の化合物と共に、又はそれと連結して使用することができる。更に、μ−オピオイド受容体アゴニスト、例えばモルホリン、ジフェニルオキシラート、フラケファミド（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２；その全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、ＷＯ０１／０１９８４９Ａ１中に開示されている）及びロペラミドを使用することができる。
【０２２２】
Ｔｙｒ−Ａｒｇ（キョートルフィン）は、鎮痛効果を発揮するためにメチオニンエンケファリンの放出を刺激することによって作用するジペプチドである（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：８１６５，１９８７）。キョートルフィンは、本開示の化合物と共に、又はそれに連結して使用することができる。ＣＣＫ受容体アゴニスト、例えば両生類及び他の種からのセルレインは、本開示の化合物と共に、又はそれに連結して使用することができる有用な鎮痛剤である。
【０２２３】
コノトキシンペプチドは、電位開口型Ｃａチャネル、ＮＭＤＡ受容体又はニコチン受容体において作用する鎮痛性ペプチドの大きい群である。これらのペプチドは、本開示の化合物と共に、又はそれと連結して使用することができる。
【０２２４】
チムリンのペプチド類似体（その全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、ＵＳ７，３０９，６９０又はＦＲ  ２８３０４５１）は、鎮痛活性を有することができ、そして本開示の化合物と共に、又はそれと連結して使用することができる。
【０２２５】
ロキシグルミド及びデキスロキシグルミド（ロキシグルミドのＲ−異性体）（その全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、ＵＳ５，１３０，４７４又はＷＯ８８／０５７７４）を含むＣＣＫ（ＣＣＫａ又はＣＣＫｂ）受容体アンタゴニストは、鎮痛活性を有することができ、そして本開示の化合物と共に、又はそれと連結して使用することができる。
【０２２６】
他の有用な鎮痛剤は、５−ＨＴ４アゴニスト、例えばテガセロッド／ゼルノーム及びリレキサプリドを含む。このようなアゴニストは、その全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される：ＥＰ１３２１１４２Ａ１、ＷＯ０３／０５３４３２Ａ１、ＥＰ５０５３２２Ａ１、ＥＰ５０５３２２Ｂ１、ＥＰ５０７６７２Ａ１、ＥＰ５０７６７２Ｂ１、米国特許第５，５１０，３５３号及び米国特許第５，２７３，９８３号中に記載されている。
【０２２７】
カルシウムチャネル遮断剤、例えばジコノチド及び例えば、その全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、ＥＰ６２５１６２Ｂ１、米国特許第５，３６４，８４２号、米国特許第５，５８７，４５４号、米国特許第５，８２４，６４５号、米国特許第５，８５９，１８６号、米国特許第５，９９４，３０５号、米国特許第６，０８７，０９１号、米国特許第６，１３６，７８６号、ＷＯ９３／１３１２８Ａ１、ＥＰ１３３６４０９Ａ１、ＥＰ８３５１２６Ａ１、ＥＰ８３５１２６Ｂ１、米国特許第５，７９５，８６４号、米国特許第５，８９１，８４９号、米国特許第６，０５４，４２９号、ＷＯ９７／０１３５１Ａ１中に記載されている関連する化合物は、本開示の化合物と共に、又はそれと連結して使用することができる。
【０２２８】
ＮＫ−１、ＮＫ−２、及びＮＫ−３受容体の各種のアンタゴニスト（総括に対してＧｉａｒｄｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．２００３  Ｄｒｕｇｓ  ６：７５８を参照されたい）は、本開示の化合物と共に、又はそれと連結して使用することができる。
【０２２９】
ＮＫ１受容体アンタゴニスト、例えば：アプレピタント（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ  Ｉｎｃ）、ボホピタント、エズロピタント（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、Ｒ−６７３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｌｔｄ）、ＳＲ−１４０３３及び、例えば、その全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、ＥＰ８７３７５３Ａ１、Ｕ．Ｓ．２００１０００６９７２Ａ１、Ｕ．Ｓ．２００３０１０９４１７Ａ１、ＷＯ０１／５２８４４Ａ１中に記載されている関連する化合物は、本開示の化合物と共に、又はそれと連結して使用することができる。
【０２３０】
ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、例えばネパズタント（Ｍｅｎａｒｉｎｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ＳｐＡ）、サレデュタント（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４４１９０（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）及びＵＫ−２９０７９５（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ）は、本開示の化合物と共に、又はそれと連結して使用することができる。
【０２３１】
ＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えばオサネタント（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、タルネタント及び例えば、その全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、ＷＯ０２／０９４１８７Ａ２、ＥＰ８７６３４７Ａ１、ＷＯ９７／２１６８０Ａ１、米国特許第６，２７７，８６２号、ＷＯ９８／１１０９０、ＷＯ９５／２８４１８、ＷＯ９７／１９９２７、及びＢｏｄｅｎ
ｅｔ  ａｌ．（Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：１６６４−７５，１９９６）中に記載されている関連する化合物は、本開示の化合物と共に、又はそれと連結して使用することができる。
【０２３２】
ノルエピネフリン−セロトニン再取り込み阻害剤、例えばミルナシプラン及びその全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、ＷＯ０３／０７７８９７Ａ１中に記載されている関連する化合物は、本開示の化合物と共に、又はそれと連結して使用することができる。
【０２３３】
バニロイド受容体アンタゴニスト、例えばアルバニル及びその全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、ＷＯ０１／６４２１２Ａ１中に記載されている関連する化合物は、本開示の化合物と共に、又はそれと連結して使用することができる。
【０２３４】
化合物は、ホスホジエステラーゼ阻害剤（このような阻害剤の例は、その全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、米国特許第６，３３３，３５４号中に見出すことができる）との組合せ療法において使用することができる。
【０２３５】
化合物は、単独で、或いは便秘に導くことができる塩素イオン又は重炭酸イオン分泌に関係する疾患、例えば嚢胞性線維症を治療するための組合せ療法において使用することができる。
【０２３６】
化合物は、更に又は別に、単独で、又はカルシウム誘発便秘効果を治療するための組合せ療法において使用することができる。便秘は、通常、老齢期の集団、特にカルシウム栄養補助剤を摂取しなければならない骨粗鬆症を持つ患者において共通に見いだされる。カルシウム補助栄養剤は、骨密度を回復するために骨粗鬆症患者において有益であることが示されているが、しかしそれに関係する便秘効果のために服薬遵守は不良である。
【０２３７】
現在の開示の化合物は、オピオイドとの組合せで使用することができる。オピオイドの使用は、主として、ＧＩ疾患、例えば便秘である注目すべき副作用を伴う疼痛の軽減に向けられる。これらの薬剤は、主として中枢神経系及び消化管中に見出されるオピオイド受容体に結合することによって機能する。これらの二つの器官系中の受容体は、有益な効果、及び所望しない副作用（例えば、腸の運動性の減少及び後に続く便秘）の両方を媒介する。使用のために適したオピオイドは、典型的には次の代表的な群：天然のアヘン剤、モルヒネ、コデイン及びテバインを含むアヘンポピーの樹脂中に含有されるアルカロイド；天然のオピオイドから作成された半合成アヘン剤、例えばヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、オキシモルホン、デソモルヒネ、ジアセチルモルヒネ（ヘロイン）、ニコモルヒネ、ジプロパノイルモルヒネ、ベンジルモルヒネ及びエチルモルヒネ；完全に合成のオピオイド、例えばフェンタニル、ペチジン、メタドン、トラマドール及びプロポキシフェン；身体中で天然に産生される内因性オピオイドペプチド、例えばエンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィン、及びエンドモルフィンの一つに属する。
【０２３８】
本開示の化合物は、単独で、又は腎不全（３−５期）を持つ患者が直面するＧＩ疾患を緩和する組合せ療法において使用することができる。便秘は、この分類の患者において二番目に多く報告されている徴候である（Ｍｕｒｔａｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｍｕｒｔａｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００７ａ；Ｍｕｒｔａｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００７ｂ）。理論に束縛されるものではないが、腎不全が、腸内Ｎａ再吸収の刺激を伴うと信じられる（Ｈａｔｃｈ  ａｎｄ  Ｆｒｅｅｌ，２００８）。本開示の化合物の投与によるこのような輸送の全体的又は部分的阻害は、ＧＩ通過を改善し、そして腹部疼痛を解放する治療的利益を有することができる。この文脈において、本開示の化合物は、アンギオテンシン調節剤：アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、カプトプリル、エナロプリル、リシノプリル、ラミプリル）及びアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト療法（更にＡＴ１−アンタゴニスト又はアンギオテンシン受容体遮断剤、或いはＡＲＢとも呼
ばれる）；利尿剤、例えばループ利尿剤（例えば、フロセミド、ブメタニド）、チアジド利尿剤（例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、クロルチアジド）及びカリウム保持性利尿剤：アミドライド；ベータ遮断剤：ビソプロロール、カルベジロール、ネビボロール及び延長放出メトプロロール；陽性変力物質：ジゴキシン、ドブタミン；ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばミルリノン；別の血管拡張剤：二硝酸イソソルビド／ヒドララジンの組合せ；アルドステロン受容体アンタゴニスト：スピロノラクトン、エプレレノン；ナトリウム利尿ペプチド：ネシリチド、脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）及び心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）の組換え形態；バソプレッシン受容体アンタゴニスト：トルバプタン及びコニバプタン；リン酸結合物質（レナジェル、ｒｅｎｌｅｖａ、ｐｈｏｓｌｏ、ホスレノール）；リン酸輸送阻害剤、例えば、その全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、ＵＳ４８０６５３２、ＵＳ６３５５８２３、ＵＳ６７８７５２８、ＷＯ２００１／００５３９８、ＷＯ２００１／０８７２９４、ＷＯ２００１／０８２９２４、ＷＯ２００２／０２８３５３、ＷＯ２００３／０４８１３４、ＷＯ２００３／０５７２２５、ＵＳ７１１９１２０、ＥＰ１４６５６３８、米国特許出願２００７／０２１５０９、ＷＯ２００３／０８０６３０、ＵＳ７１０９１８４、米国特許出願２００６／０２８０７１９、ＥＰ１４８５３９１、ＷＯ２００４／０８５４４８、ＷＯ２００４／０８５３８２、米国特許出願２００６／０２１７４２６、特開平１９−１３１５３２号中に記載されているもの、又はリン酸輸送アンタゴニスト（ニコチンアミド）との組合せで使用することができる。
【０２３９】
本開示の化合物は、腸内のグアニル酸シクラーゼ受容体を活性化し、そして腸管腔への塩素イオン及び重炭酸イオンの分泌、並びに同時の流体分泌の増加を伴って、細胞内二次メッセンジャー、又はサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の上昇をもたらすペプチド又はペプチド類似体との組合せで使用することができる。このようなペプチドの例は、リナクロチド（ＭＤ−１１００酢酸塩）、内因性ホルモンのグアニリン及びウログアニリン並びに熱安定性エンテロトキシンファミリーの腸内細菌ペプチド（ＳＴペプチド）、並びにその全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、ＵＳ５１４０１０２、ＵＳ５４８９６７０、ＵＳ５９６９０９７、ＷＯ２００６／００１９３１Ａ２、ＷＯ２００８／００２９７１Ａ２、ＷＯ２００８／１０６４２９Ａ２、ＵＳ２００８／０２２７６８５Ａ１及びＵＳ７０４１７８６中に記載されているものである。
【０２４０】
本開示の化合物は、２型塩素イオンチャネルアゴニスト、例えばアミティーザ（ルビプロストン）及びその全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、ＵＳ６４１４０１６中に記載されている他の関連する化合物と組合せて使用することができる。
【０２４１】
本開示の化合物は、Ｐ２Ｙ２受容体アゴニスト、例えば、その全体の内容が、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用されるＥＰ１１９６３９６Ｂ１及びＵＳ６６２４１５０中に記載されているものと組合せて使用することができる。
【０２４２】
本開示の化合物は、緩下剤、例えば膨張性下剤、例えばサイリウム外被（メタムシル）、メチルセルロース（シトルーセル）、ポリカルボフィル、食物繊維、リンゴ、便軟化剤／界面活性剤、例えば、ドクセート、（コレース、Ｄｉｏｃｔｏ；水和剤（浸透圧剤）、例えば、二塩基性リン酸ナトリウム、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム（マグネシアミルク）、硫酸マグネシウム（これは、エプソム塩である）、一塩基性リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム；高浸透圧剤：グリセリン座薬、ソルビトール、ラクツロース、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）との組合せで使用することができる。本開示の化合物は、更に、腸蠕動を刺激する薬剤、例えばビサコジル錠剤（ドゥルコラックス）
、カサンスラノール、センナ及びアロエベラからのアロインとの組合せで使用することができる。
【０２４３】
一つの態様において、本開示の化合物は、胃の滞留時間に実質的に影響することなく、即ち胃の排出の時間に有意に影響することなく、消化管の、そして更に具体的には大腸の通過を促進する。なお更に具体的には、本発明の化合物は、遅延した胃の排出の時間に関係する副作用、例えば悪心を伴わず、大腸の通過を回復する。ＧＩ及び大腸の通過は、例えばＢｕｒｔｏｎ  ＤＤ，Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ，Ｍｕｌｌａｎ  ＢＰ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，１９９７；３８：１８０７−１８１０；Ｃｒｅｍｏｎｉｎｉ
Ｆ，Ｍｕｌｌａｎ  ＢＰ，Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００２；１６：１７８１−１７９０；Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ，Ｚｉｎｓｍｅｉｓｔｅｒ  ＡＲ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９２；１０３：３６−４２；Ｂｏｕｒａｓ  ＥＰ，Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ，Ｂｕｒｔｏｎ  ＤＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００１；１２０：３５４−３６０；Ｃｏｕｌｉｅ  Ｂ，Ｓｚａｒｋａ  ＬＡ，Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００；１１９：４１−５０；Ｐｒａｔｈｅｒ  ＣＭ，Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ，Ｚｉｎｓｍｅｉｓｔｅｒ  ＡＲ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００；１１８：４６３−４６８；及び、Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  Ｍ，ＭｃＫｉｎｚｉｅ  Ｓ，Ｆｏｘ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，２００４；２：８９５−９０４中に報告されている方法を使用して、患者で測定される。
【０２４４】
Ｃ．ポリマー組合せ療法
その中に記載されるＮＨＥ阻害性化合物は、流体吸収性ポリマー（“ＦＡＰ”）との組合せでそれを必要とする患者に投与することができる。本開示の態様によって投与するために有用な腸液吸収性ポリマーは、ナトリウム輸送阻害剤の作用から得られる腸液を吸収するために、非吸収性ＮＨＥ阻害性化合物（例えば、ＮＨＥ−３阻害剤）と組合せて経口的に投与することができる。このようなポリマーは、大腸内で膨潤し、そして流体と結合して、患者にとって容認可能である便に対する稠度を与える。本明細書中に記載される流体吸収性ポリマーは、更に膨張性薬剤としても知られる下剤特性を持つポリマーから選択することができる（即ち、便中にある程度の腸液を保持し、そして便中の高い程度の水和を与え、そして通過を容易にするポリマー）。流体吸収性ポリマーは、更に所望により、抗下痢機能を持つ医薬的ポリマー、即ち、水便及び潜在的な失禁を回避するために、便にある程度の稠度を維持する薬剤から選択することができる。
【０２４５】
高い含有率の流体を伴う便の一定の稠度を維持するポリマーの能力は、その“保水力”によって特徴づけることができる。Ｗｅｎｚｌ等（Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｆｅｃａｌ  ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｄｉａｒｒｈｅａ；Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，ｖ．１０８，ｎｏ．６，ｐ．１７２９−１７３８（１９９５）中で）は、下痢を持つ患者の便の稠度を制御する決定因子を研究し、そしてこれらが糞便の保水力に幅狭く相関することを見出した。保水力は、再構成された糞便物質が一定のｇ値で遠心された後の一定のレベルの稠度を達成する所定の便（“有形便”の稠度に対応）の水含有率として決定される。いずれもの特別な理論に束縛されるものではないが、便の保水力は、所定の流体吸収性特性を持つある種のポリマーの摂取によって増加されることが見いだされている。更に具体的には、前記ポリマーの保水力が、これらの負荷下の流体吸収能（ＡＵＬ）と相関することが見いだされている；なお更に具体的には、前記ポリマーのＡＵＬは、５ｋＰａの静圧下で、なお更に好ましくは１０ｋＰａの静圧下で１５ｇの等張性流体／ｇポリマーより大きい。
【０２４６】
本開示の治療法において使用されるＦＡＰは、約５ｋＰａ、そして好ましくは約１０ｋ
Ｐａの静圧下で、少なくとも約１０ｇ、約１５ｇ、約２０ｇ、約２５ｇ又はそれより多い等張性流体／ｇポリマーのＡＵＬを有し、そして一般的に当技術において既知の手段を使用して決定されるように約２０ｇ、約２５ｇ又はそれより多い流体吸収能を有することができる。更に、又は別に、ＦＡＰは、糞便物質に最小の稠度を与えることができ、そして幾つかの態様において、稠度は、糞便の水不溶性固体画分が１０％から２０％までであり、そしてポリマー濃度が便の重量の１％から５％までである場合、以下の試験法に記載される尺度の“軟らかい”と類別される。便の糞便の水不溶性固体画分の決定は、Ｗｅｎｚ等中に記載されている。ポリマーは、無荷電であることができ、又は低い電荷密度（例えば、１−２ｍｅｑ／ｇｒ）を有することができる。別に、又は更に、ポリマーは、食道における早期膨潤を回避するために、既知の供給法を使用して大腸に直接供給することができる。
【０２４７】
本開示の一つの態様において、ＦＡＰは、“超吸収性”ポリマー（即ち、乳児のおむつ、婦人用衛生用品、農業用添加剤、等に使用されるものと類似の、軽度に架橋され、部分的に中和された高分子電解質ヒドロゲル）である。超吸収性ポリマーは、軽度に架橋されたポリアクリレートヒドロゲルから製造することができる。ポリマーの膨潤は、本質的に二つの効果：（ｉ）ポリマー骨格の水和及び混合のエントロピー、並びに（ｉｉ）ゲル内の対イオン（例えば、Ｎａイオン）から生じる浸透圧によって駆動される。平衡におけるゲルの膨潤比は、ポリマーネットワークに固有の弾性耐性、及び浴流体の化学的電位によって制御される、即ち、ゲルは、背景の電解質がポリマー上の見掛けの電荷密度を減少するものであり、そして浸透圧を駆動するゲルの内側及び外側の遊離イオン濃度の差を減少するものであるために、高い塩濃度で解膨潤されるものである。膨潤比ＳＲ（乾燥ポリマーのｇ当りの流体のｇ、同義的に“流体吸収能”）は、純水における１０００から、生理学的食塩水（即ち、等張）の代表である０．９％のＮａＣｌ溶液における３０まで変化することができる。ＳＲは、中和の程度に伴い増加することができ、そして架橋密度に伴い減少することができる。ＳＲは、一般的に、ゲルの強度、即ち、架橋密度に依存する減少の程度により適用される負荷に伴い減少する。ゲル内の塩濃度は、外部溶液と比較した場合、内部電位によるドナン効果の結果として低下されることができる。
【０２４８】
流体吸収性ポリマーは、流体吸収剤である架橋ポリアクリレート、例えばα，β−エチレン的に不飽和のモノマーから調製されたもの、例えばモノカルボン酸、ポリカルボン酸、アクリルアミド及びこれらの誘導体を含むことができる。これらのポリマーは、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸の金属塩、アクリルアミド、及びアクリルアミド誘導体（例えば２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸）の繰返し単位を、コポリマーとしてこのような繰返し単位の各種の組合せと共に有することができる。このような誘導体は、ポリマーの親水性接ぎ穂、例えばポリビニルアルコールを含むアクリルポリマーを含む。このようなポリマーを調製するための、ゲル重合法を含む適したポリマー及び方法の例は、全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、米国特許第３，９９７，４８４号；３，９２６，８９１号；３，９３５，０９９号；４，０９０，０１３号；４，０９３，７７６号；４，３４０，７０６号；４，４４６，２６１号；４，６８３，２７４号；４，４５９，３９６号；４，７０８，９９７号；４，０７６，６６３号；４，１９０，５６２号；４，２８６，０８２号；４，８５７，６１０号；４，９８５，５１８号；５，１４５，９０６号；５，６２９，３７７号及び６，９０８，６０９号中に開示されている（更に全ての関連する、そして一貫した目的のために、参考文献として本明細書中に援用される、Ｂｕｃｈｈｏｌｚ，Ｆ．Ｌ．ａｎｄ  Ｇｒａｈａｍ，Ａ．Ｔ．，“Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｕｐｅｒａｂｓｏｒｂｅｎｔ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，”Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９８）を参照されたい）。ＮＨＥ阻害剤との組合せにおける治療のために好ましいポリマーの群は、高分子電解質である。
【０２４９】
架橋の程度は、具体的なポリマー物質によって大幅に変化することができる；然しながら、殆どの適用において、主題の超吸収性ポリマーは、軽度にのみ架橋されている、即ち、架橋の程度は、ポリマーがその重量の１０倍を超える生理学的食塩水（即ち、０．９％食塩水）をなお吸収することができるようなものである。例えば、このようなポリマーは、典型的には、約０．２モル％より少ない架橋剤を含む。
【０２５０】
幾つかの態様において、治療のために使用されるＦＡＰは、カルシウムｃａｒｂｏｐｈｉｌ（登録番号：９００３−９７−８、更にＣａｒｂｏｐｏｌ  ＥＸ−８３とも呼ばれる）、及びＣａｒｐｏｐｏｌ９３４Ｐである。
【０２５１】
幾つかの態様において、流体吸収性ポリマーは、高内相エマルジョン（“ＨＩＰＥ”）法によって調製される。ＨＩＰＥ法は、相互接続された大きい空隙（約１００ミクロン）の非常に大きい多孔質画分を持つ（即ち、連続気泡構造）ポリマーの泡状平板に導く。この技術は、例外的な吸引圧及び流体吸収能を持つ柔軟な、そして押し潰せる泡状物質を産生する（全ての関連する、そして一貫した目的のために、本明細書中に援用される、米国特許第５，６５０，２２２号；５，７６３，４９９号及び６，１０７，３５６号を参照されたい）。ポリマーは疎水性であり、そして従って、表面は、水性流体によって濡らされるように改変されなければならない。これは、界面張力を減少するために界面活性剤によって泡状物質を事後処理することによって達成される。これらの物質は、負荷に対して従順ではない、即ち静圧下で解膨潤を起こしにくいことが主張されている。
【０２５２】
幾つかの態様において、流体吸収性ゲルは、アクリルアミド又はその誘導体、架橋剤（例えば、メチレン−ビス−アクリルアミド）及び水中の遊離ラジカル開始剤レドックス系の水性遊離ラジカル重合によって調製される。物質は、平板として得られる。典型的には、低い架橋密度（例えば、メチレン−ビス−アクリルアミドの重量％として表示して２−４％）における架橋ポリアクリルアミドの膨潤比は、２５と４０の間である（Ｆ．Ｈｏｒｋａｙ，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２２，ｐｐ．２００７−０９（１９８９））。これらのポリマーの膨潤特性は、徹底して研究され、そして本質的に、高い塩濃度における架橋ポリアクリル酸のものと同じである。これらの条件下で、浸透圧は、対イオンの存在のためにゼロであり、そして膨潤は、混合の自由エネルギー及びネットワークの弾性エネルギーによって制御される。別の言い方をすれば、中和されたポリアクリル酸と同じ架橋密度の架橋ポリアクリルアミドゲルは、同じ膨潤比（即ち、流体吸収特性）を示すものであり、そして高い塩濃度（約、１Ｍ）における架橋高分子電解質と同じ程度の圧力下の解膨潤であると信じられる。天然のヒドロゲルの特性（例えば、膨潤）は、ポリマーが良好な溶媒条件下にある限り、塩環境に感受性ではないものである。いずれもの特別な理論に束縛されるものではないが、ゲル内に含有される流体は、周囲の流体と同じ塩組成を有すると信じられる（即ち、ドナン効果による塩の分割はない）。
【０２５３】
使用することができる流体吸収性ポリマーのもう一つのサブクラスは、Ｎ−アルキルアクリルアミドポリマーを含むヒドロゲル物質である（例えば、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＭ））。対応する水性ポリＮＩＰＡＭヒドロゲルは、約３５℃で温度遷移を示す。この温度より上でヒドロゲルは崩壊する。機構は一般的に可逆であり、そしてゲルは、温度が室温に戻された場合、その本来の膨潤比に再膨潤する。これは、乳化重合によるナノ粒子の産生を可能にする（Ｒ．Ｐｅｌｔｏｎ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，８５，ｐｐ．１−３３，（２０００））。遷移温度以下のポリＮＩＰＡＭナノ粒子の膨潤特質が報告され、そしてポリＮＩＰＡＭの原体ゲルに対して報告されたものと類似であり、そしてポリアクリルアミドに対して見いだされたものに等しい（即ち、３０−５０ｇ／ｇ）（Ｗ．ＭｃＰｈｅｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５６，ｐｐ．２４−３０（１９９３）；及びＫ．Ｏｈ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐ
ｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６９，ｐｐ．１０９−１１４（１９９７））。
【０２５４】
幾つかの態様において、ＮＨＥ阻害剤と組合せた治療のために使用されるＦＡＰは、肥満の治療（Ｊ．Ｃｈｅｎ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，６５，ｐｐ．７３−８２（２０００）のための、又はタンパク質を供給するための胃の排出を遅延することができる超多孔質ゲルである。マクロ多孔質構造を持つポリアクリレート基剤のＳＡＰも、更に使用することができる。マクロ多孔質ＳＡＰ及び超多孔質ゲルは、多孔質構造が超多孔質ゲルに対して乾燥状態で殆どインタクトなままであるが、マクロ多孔質ＳＡＰに対して乾燥時に消失することにおいて異なっている。調製の方法は、両方の方法が発泡剤（例えば、重合中にＣＯ２の泡を発生する炭酸塩）を使用するが、異なっている。超多孔性質物質の典型的な膨潤比、ＳＲは、概略１０である。超多孔質ゲルは、乾燥状態で大きい内部細孔体積を保つ。
【０２５５】
マクロ多孔質ヒドロゲルは、更に、それによって、ポリマーの相分離が非溶媒によって誘導される（ｉｎ）方法を使用して形成することができる。ポリマーは、ポリＮＩＰＡＭであることができ、そして使用される非溶媒は、グルコース（例えば、Ｚ．Ｚｈａｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６９，２３（２００４）を参照されたい）又はＮａＣｌ（例えば、Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ−Ｐａｒｔ  Ａ，Ｖｏｌ．６７，Ｉｓｓｕｅ  １，１  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２００３，Ｐａｇｅｓ  ９６−１０３を参照されたい）であることができる。ＮａＣｌの存在によって誘発される相分離は、膨潤比の増加に導く。これらの物質は、物質の膨潤比、ＳＲが、塩の等張溶液中で維持され、そしてゲルが負荷下で崩壊しない場合、好ましい。“使用”温度は、例えば、ポリマー中のＮＩＰＡＭを、遷移温度現象のないモノマーで希釈することによって体温を超えて移動されるべきである。
【０２５６】
幾つかの態様において、流体吸収性ポリマーは、ある種の天然に存在するポリマー、例えば炭水化物部分を含有するものから選択することができる。好ましい態様において、このような炭水化物含有ヒドロゲルは、非消化性であり、低い可溶性物質の画分及び高いゲル形成物質の画分を有する。幾つかの態様において、流体吸収性ポリマーは、キサンタン、グアール、ウェラン、ヘミセルロース、アルキル−セルロース  ヒドロ−アルキル−セルロース、カルボキシ−アルキル−セルロース、カラゲナン、デキストラン、ヒアルロン酸及びアガロースから選択される。好ましい態様において、ゲル形成性ポリマーは、サイリウムである。サイリウム（又は“イスパキュラ”）は、その種子が粘液の産生のために商業的に使用されるＰｌａｎｔａｇｏ属の植物の幾つかのメンバーに対して使用される共通の名称である。最も好ましくは、流体吸収性ポリマーは、サイリウムのゲル形成画分、即ち、アラビノース（２５％）及びキシロース（７５％）の天然の多糖コポリマーであり、（Ｊ．Ｍａｒｌｅｔｔ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ
Ｓｏｃｉｅｔｙ，６２，ｐｐ．２−７−２０９（２００３）；及び、Ｍ．Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３３９，２００９−２０１２（２００４））中に特徴付けされ、そして更に、そのそれぞれが、全ての関係する及び一貫した目的のために、本明細書中に参考文献として援用される米国特許第６，２８７，６０９号；７，０２６，３０３号；５，１２６，１５０号；５，４４５，８３１号；７，０１４，８６２号；４，７６６，００４号；４，９９９，２００号中に記載され、そして一般用医薬品のサイリウム含有薬剤、例えばメタムシル（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｃｔｅｒ  ａｎｄ  Ｇａｍｂｌｅ  ｃｏｍｐａｎｙ）の名称で市販されているもののとおりである。好ましくは、サイリウム含有剤形は、咀嚼のために適し、ここで、咀嚼作用は、嚥下前に錠剤を小さい分離された粒子の分解するが、これは口中で最小のゲル化を受け、そして患者によって認知されるような容認可能な腔内感覚及び良好な美的感覚を有する。
【０２５７】
サイリウム含有剤形は、それぞれが、所望の治療効果を生じるために計算された所定の量の活性物質（例えば、ゲル形成多糖）を含有する、ヒトの患者及び他の哺乳動物のための単位投与として適した物理的に分離した単位を含む。本発明の組成物のために適した固体の口腔剤形は、錠剤、丸薬、カプセル、ロゼンジ、咀嚼錠、トローチ、カシェー、ペレット、ウエハ等を含む。
【０２５８】
幾つかの態様において、ＦＡＰは、多糖成分がキシロース及びアラビノースを含む多糖粒子である。キシロースとアラビノースの比は、そのそれぞれが、全ての関係する及び一貫した目的のために、本明細書中に援用される米国特許第６，２８７，６０９号；７，０２６，３０３号及び７，０１４，８６２号中に記載されているように、少なくとも重量で約３：１であることができる。
【０２５９】
本明細書中に記載される流体吸収性ポリマーは、ＮＨＥ阻害性化合物又はそれを含有する医薬組成物との組み合わせで使用することができる。ＮＨＥ阻害性化合物及びＦＡＰは、更に、本開示の範囲から逸脱することなく“組合せ治療”の表題で記載したものを含む他の薬剤と共に投与することができる。先に記載したように、ＮＨＥ阻害性化合物は、流体吸収性ポリマーの同時投与を必要とするものである有意な下痢又は糞便流体の排出を誘発することなく、徴候を回復するための流体吸収性ポリマーの使用を伴わずに単独で投与することができる。
【０２６０】
本明細書中に記載される流体吸収性ポリマーは、ＮＨＥ阻害性化合物又はそれを含有する医薬組成物とのいずれもの実質的な相互作用を誘発しないように、選択することができる。本明細書中で使用する場合、“実質的な相互作用がない”は、一般的に、ＦＡＰポリマーの同時投与が、単独で投与されたＮＨＥ阻害性化合物の薬理学的特性を実質的に変化しないものであることを意味する（即ち、実質的に増加せず、又は実質的に減少もしない）。例えば、負に荷電した官能基、例えばカルボン酸基、スルホン酸基、等を含有するＦＡＰは、阻害剤がその薬理学的標的に達することを防止し、潜在的に、正に荷電したＮＨＥ阻害性化合物とイオン的に相互作用することができる。更に、ＦＡＰ中の官能基の形状及び配置が、分子認識要素として作用することができ、そして特異的水素結合及び／又は所定の阻害剤の疎水性領域の認識による“ホスト−ゲスト”相互作用によりＮＨＥ阻害性化合物を補足することが可能である。従って、本開示の各種の態様において、ＦＡＰポリマーは、（ｉ）これが、本開示の化合物とイオン的に相互作用又は結合しない（例えば、化合物自体中の部分にそれに対応する電荷を保有するその中に存在する部分によって）こと及び／又は（ｉｉ）これが、本開示の化合物と“ホスト−ゲスト”相互作用を、それが確立することを可能にする電荷及び／又は構造的配座（或いは形状又は配置）を保有しない（例えば、分子認識要素として作用し、そしてＮＨＥ阻害剤又は化合物の阻害性部分を補足することができるその中の存在する部分によって）ことを確実にするために、本開示の化合物と共に同時投与又は使用するために選択することができる。
【０２６１】
Ｄ．投与量
本明細書中で使用する場合、本明細書中に開示される化合物の“有効な量”（又は“医薬的に有効な量”）が、治療の非存在と比較して、化合物で治療される症状の有益な臨床的結果をもたらす量であることは注目されることである。投与される化合物又は複数の化合物の量は、疾病又は症状の程度、重篤度、及び種類、所望される治療剤の量、並びに医薬製剤の放出特性に依存するものである。これは、更に患者の健康状態、大きさ、体重、年齢、性別及び薬物に対する許容性に依存するものである。典型的には、化合物は、所望の治療効果を達成するために十分な時間投与される。
【０２６２】
ＮＨＥ阻害剤化合物及び流体吸収性ポリマーの両方が治療プロトコルにおいて使用される態様において、ＮＨＥ阻害性化合物及びＦＡＰは、一緒に、又は二つの治療剤が別個に
服用及び投与される“二重投与計画”で投与することができる。ＮＨＥ阻害性化合物及び流体吸収性ポリマーが別個に投与される場合、ＮＨＥ阻害性化合物を必要とする患者に投与される典型的な投与量は、典型的には、一日当たり約５ｍｇから、そして一日当たり約５０００ｍｇ、そして他の態様において、一日当たり約５０ｍｇから、そして一日当たり約１０００ｍｇである。このような投与量は、一日当たり約１０ｍｍｏｌから約２５０ｍｍｏｌまで、一日当たり約２０ｍｍｏｌから約７０ｍｍｏｌまで、又は更に一日当たり約３０ｍｍｏｌから約６０ｍｍｏｌまでのナトリウム（及びその随伴するアニオン）の糞便排出を誘発することができる。
【０２６３】
流体吸収性ポリマーの典型的な投与量は、非吸収性のＮＨＥ阻害性化合物によって誘発される糞便排泄の程度の関数である。典型的には、投与量は、便通の頻度及び便の稠度によって調節される。更に具体的には、投与量は、液体の便を回避し、そして“軟らかい”又は半有形、或いは有形としての便の稠度を維持するように調節される。所望の便の稠度を達成し、そして患者の腹部の解放を得るために、ＮＨＥ阻害性化合物と組合せて投与される流体吸収性ポリマーの典型的な投与量の範囲は、一日当たり約２ｇから約５０ｇまで、一日当たり約５ｇから約２５ｇまで、又は更に一日当たり約１０ｇから約２０ｇまでである。ＮＨＥ阻害性化合物及びＦＡＰが一つの投与計画として投与される場合、毎日の取込みは、一日当たり約２ｇから約５０ｇまで、一日当たり約５ｇから約２５ｇまで、又は一日当たり約１０ｇから約２０ｇまでであることができ、ＮＨＥ阻害性化合物と流体吸収性ポリマーの重量比は、約１：１０００から１：１０まで、又は更に約１：５００から１：５まで、又は約１：１００から１：５までである。
【０２６４】
実質的に不透過性の又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物の典型的な投与量は、ＦＡＰを伴わず、単独で使用される場合、一日当たり約０．２ｍｇと約２ｇの間、又は一日当たり約１ｍｇと約１ｇの間、又は一日当たり約５ｍｇと約５００ｍｇの間、又は一日当たり約１０ｍｇと約２５０ｍｇの間であることができ、これは、治療を必要とする患者に投与される。
【０２６５】
本明細書中に記載される治療剤の投与の頻度は、一日一回（ＱＤ）から一日二回（ＢＩＤ）又は一日三回（ＴＩＤ）、等で変化することができ、投与の実際の頻度は、例えば、患者の症状、投与量、等に伴い変化する。例えば、二重投与計画の場合、ＮＨＥ阻害性化合物は、一日一回摂取することができ、一方、流体吸収性ポリマーは、それぞれの食事において摂取することができる（ＴＩＤ）。更に、２０１２年１月９日に出願された米国特許出願６１／５８４，７５３中に開示されているように、ＮＨＥ阻害性化合物は、一日二回（ＢＩＤ）、又は一日三回（ＴＩＤ）投与され、そして更に具体的な態様において、ＮＨＥ阻害性化合物は、ＢＩＤ投与当たり２−２００ｍｇ、又はＴＩＤ投与当たり２−１００ｍｇの範囲の量で投与される。更に具体的な態様において、ＮＨＥ阻害性化合物は、投与当たり約１５ｍｇ、投与当たり約３０ｍｇ、又は投与当たり約４５ｍｇの量で、そして更に具体的な態様において、投与当たり１５ｍｇ、投与当たり３０ｍｇ、又は投与当たり４５ｍｇの量で投与される。
【０２６６】
Ｅ．投与のモード
本明細書中に記載される流体吸収性ポリマーを伴う、又は伴わない本開示の実質的に不透過性の又は実質的に全身的に生体利用不可能なＮＨＥ阻害性化合物は、いずれもの適した経路によって投与することができる。化合物は、好ましくはカプセル、懸濁液、錠剤、丸薬、糖衣錠、液体、ゲル、シロップ、スラリー、等中で経口的に投与（例えば、食事性）される。組成物をカプセル化するための方法（例えば、硬質ゼラチン又はシクロデキストランの被覆中に）は、当技術において既知である（Ｂａｋｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｅ  Ａｇｅｎｔｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８６）。化合物は、医薬
組成物の一部として医薬的に受容可能な担体と組合せて患者に投与することができる。医薬組成物の処方は、選択される投与の経路によって変化するものである。適した医薬的担体は、化合物と相互作用しない不活性な成分を含有することができる。担体は、生体適合性、即ち、非毒性、非炎症性、非免疫原性であり、そして投与部位における他の所望しない反応を欠いている。医薬的に受容可能な担体の例は、例えば、生理食塩水、商業的に入手可能な不活性のゲル、又はアルブミンで補充された液体、メチルセルロース或いはコラーゲン基質を含む。標準的な医薬的処方技術、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．中に記載されているようなものを使用することができる。
【０２６７】
経口使用のための医薬製剤は、本開示の化合物を固体の賦形剤と混合し、所望により得られた混合物を粉砕し、そして所望する場合、適した補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して、錠剤又は糖衣錠の核を得ることよって得ることができる。適した賦形剤は、特に、充填剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース製剤、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望する場合、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、或いはアルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えることができる。
【０２６８】
糖衣錠の核は、適した被覆と共に提供される。この目的のために、濃厚な糖溶液を使用することができ、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適した有機溶媒又は溶媒混合物を、所望により含有することができる。染料又は顔料を、活性化合物の投与量の異なった組合せの識別又は特徴づけるために、錠剤又は糖衣錠被覆に加えることができる。
【０２６９】
経口的に使用することができる医薬製剤は、適した物質、例えばゼラチンから製造された押出し式カプセル、並びに適した物質、例えばゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールから製造された軟質密封カプセルを含む。押出し式カプセルは、充填剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、及び／又は潤滑剤、例えばタルク又はステアリン酸マグネシウム、並びに所望により安定剤との混合物中の活性成分を含有することができる。軟質カプセルにおいて、活性化合物は、適した液体、例えば脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコール中に溶解又は懸濁することができる。更に、安定剤を加えることができる。経口投与のための全ての処方は、このような投与のために適した投与量でなければならない。
【０２７０】
本開示のある種の化合物が、異なった立体異性体（例えば、ジアステレオ異性体及び鏡像異性体）又は同位体として得ることができ、そして本開示が、本開示の化合物の全ての異性体の形態、ラセミ混合物及び同位体、並びに純粋な異性体及びラセミ混合物を含むその混合物の両方、並びに同位体で患者を治療する方法を含むことは理解されるものである。立体異性体は、いずれもの適した方法、例えばクロマトグラフィーを使用して分離及び単離することができる。
【０２７１】
Ｆ．遅延放出
ＮＨＥタンパク質は、その組織発現パターン、膜の局在化、及び機能的役割りにおいてかなりの多様性を示す。（例えば、Ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ−ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅｒ−Ｆｒｏｍ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｔｏ  Ｉｔｓ  Ｒｏｌｅ  Ｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｋａｒｍａｚｙｎ，Ｍ．，Ａｖｋｉｒａｎ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｆｌｉｅｇｅｌ，Ｌ．
，ｅｄｓ．，Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄｅｍｉｃｓ（２００３）を参照されたい）。
【０２７２】
哺乳動物において、九つの別個のＮＨＥ遺伝子（ＮＨＥ−１から−９）が記載されている。これらの九つの中で、五つ（ＮＨＥ−１から−５）は、主として細胞膜において活性であり、一方、ＮＨＥ−６、−７及び−９は、主に細胞内区画内に存在する。
【０２７３】
ＮＨＥ−１は、偏在的に発現し、そして主として細胞質ゾルの酸性化後の定常状態の細胞内ｐＨの回復、及び細胞体積の維持に責任がある。最近の発見は、ＮＨＥ−１が器官の機能及び生存のために決定的であることを示す（例えば、ＮＨＥ−１ヌルマウスは、自発運動異常、癲癇様発作及び離乳前の顕著な死亡率を示す）。
【０２７４】
ネフロン及び腸上皮細胞の側底側において発現するＮＨＥ−１と対照的に、ＮＨＥ−２から−４は、腎臓及び消化管の上皮の頂端側に主に発現される。根拠の幾つかの系統は、ＮＨＥ−３が、腎臓の多量のＮａ＋及び流体の近位の尿細管による再吸収の大部分の寄与体であることを示す。腎臓の尿細管の管腔へのＮＨＥ−３によるＨ＋の付随する排泄も、更に腎臓のＨＣＯ３−の再吸収の約２／３のために必須である。マウスのＮＨＥ−３機能の完全な破壊は、ＨＣＯ３−、Ｎａ＋及び流体の腎臓における再吸収の鋭い減少を起こし、これは、血液量減少症及びアシドーシスに常に関係する。
【０２７５】
一つの態様において、本開示の化合物は、腸上皮細胞の層を通る実質的な透過性を伴わず、及び／又はＧＩ管中に支配的の存在しないＮＨＥに対する実質的な活性を伴わずに、頂端のＮＨＥ逆輸送体（例えば、ＮＨＥ−３、ＮＨＥ−２及びＮＨＥ−８）を標的とすることを意図している。本発明は、ＧＩ頂端のＮＨＥ逆輸送体を選択的に阻害するための方法を提供し、そして便秘状態に導く異常な流体の恒常性を修正するための、塩及び流体吸収の阻害の所望の効果を提供する。その全身性暴露の非存在のために、前記化合物は、先に強調したＮＨＥの他の重要な生理学的役割りに干渉しない。例えば、本開示の化合物は、例えば、他の疾患の間で、低ナトリウム血症及びアシドーシスに導く塩の消耗又は重炭酸塩の喪失のような、所望しない全身性効果を誘発することなく、それを必要とする患者の便秘を治療することが期待される。
【０２７６】
もう一つの態様において、本開示の化合物は、上部ＧＩ、例えば胃袋及び十二指腸との僅かな相互作用を伴って、又は相互作用を伴わず小腸に供給される。本出願人等は、胃又は十二指腸における化合物の早期放出が、胃の分泌又は重炭酸塩分泌（更に重炭酸塩ダンプ（ｄｕｍｐ）とも呼ばれる）に対する有害作用を有することができることを見出した。この態様において、化合物は、十二指腸を過ぎて、活性な形態で放出するように設計される。これは、プロドラッグの方法又は特異的薬物供給系のいずれかによって達成することができる。
【０２７７】
本明細書中で使用する場合、“プロドラッグ”は、上部ＧＩにおいて不活性（又は有意に活性ではない）であるが、しかし投与された場合、例えば十二指腸を通過した後、活性な代謝産物にｉｎ  ｖｉｖｏで代謝される、本明細書中で詳述される化合物の改変された形態を指すと理解されることである。従って、プロドラッグの方法において、ＮＨＥ阻害性化合物の活性は、所望の胃袋を通る化合物の通過後、遊離される一次的保護基で遮蔽することができる。例えば、ＮＨＥ阻害性化合物の本質的なグアニジニル官能基のアシル化又はアルキル化は、それを生化学的に不活性にするものである；然しながら、腸のアミダーゼ、エステラーゼ、ホスファターゼ、等、並びに大腸細菌叢中に存在する酵素によるこれらの官能基の開裂は、活性な親化合物を遊離するものである。プロドラッグは、特異的酵素による認識のためのプロドラッグの構造を注意深く最適化することによって、このような第Ｉ相代謝酵素の相対的発現及び局在化を利用するように設計することができる。例として、抗炎症剤のスルファサラジンは、腸内細菌によるジアゾ結合の還元によって大腸
中で５−アミノサリチル酸塩に転換される。
【０２７８】
薬物供給法において、本開示のＮＨＥ阻害性化合物は、ＧＩの標的分野、即ち、空腸、回腸又は大腸、或いは好ましくは遠位回腸及び大腸、或いはなお更に好ましくは大腸において活性を放出する経口投与のためのある種の医薬組成物中に処方される。
【０２７９】
当業者にとって既知の方法は適用可能である。（例えば、Ｋｕｍａｒ，Ｐ．ａｎｄ  Ｍｉｓｈｒａ，Ｂ．，Ｃｏｌｏｎ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ−Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．，２００８，５（３），１８６−１９８；Ｊａｉｎ，Ｓ．Ｋ．ａｎｄ  Ｊａｉｎ，Ａ．，Ｔａｒｇｅｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｏｎ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．，２００８，５（５），４８３−４９８；Ｙａｎｇ，Ｌ．，Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｏｌｏｎ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｂｙ  Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｍｉｃｒｏｆｌｏｒａ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２００８，１２５（２），７７−８６；Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｆ．；Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｊ．；Ｗａｌｔｈｅｒ，Ｍ．；ＭａｃＲａｅ，Ｒ．Ｊ．；ａｎｄ  Ｂｏｄｍｅｉｅｒ，Ｒ．，Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｂｌｅｎｄｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ２００８，１２５（１），１−１５；Ｐａｔｅｌ，Ｍ．；Ｓｈａｈ，Ｔ．；ａｎｄ  Ａｍｉｎ，Ａ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｌｏｎ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｄｒｕｇ−Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ
Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓｔ．，２００７，２４（２），１４７−２０２；Ｊａｉｎ，Ａ．；Ｇｕｐｔａ，Ｙ．；Ｊａｉｎ，Ｓ．Ｋ．，Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｓｉｔｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｏｌｏｎ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２００７，１０（１），８６−１２８；Ｖａｎ  ｄｅｎ，Ｍ．Ｇ．，Ｃｏｌｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．，２００６，３（１），１１１−１２５；Ｂａｓｉｔ，Ａ．Ｗ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｄｒｕｇｓ  ２００５，６５（１４），１９９１−２００７；Ｃｈｏｕｒａｓｉａ，Ｍ．Ｋ．；Ｊａｉｎ，Ｓ．Ｋ．，Ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｌｏｎ−Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２００４，１１（２），１２９−１４８；Ｓｈａｒｅｅｆ，Ｍ．Ａ．；Ｋｈａｒ，Ｒ．Ｋ．；Ａｈｕｊａ，Ａ．；Ａｈｍａｄ，Ｆ．Ｊ．；ａｎｄ  Ｒａｇｈａｖａ，Ｓ．，Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ａｎ  Ｕｐｄａｔｅｄ  Ｒｅｖｉｅｗ，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００３，５（２），Ｅ１７；Ｃｈｏｕｒａｓｉａ，Ｍ．Ｋ．；Ｊａｉｎ，Ｓ．Ｋ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  Ｃｏｌｏｎ  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２００３，６（１），３３−６６；及び，Ｓｉｎｈａ，Ｖ．Ｒ．；Ｋｕｍｒｉａ，Ｒ．，Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２００１，１８（５），５５７−５６４を参照されたい。典型的には、活性な医薬成分（ＡＰＩ）は、環境（例えば、ｐＨ、酵素活性、温度、等）の関数として、又は時間の関数として前記ＡＰＩを放出するように設計された錠剤／カプセル中に含有される。この方法の一つの例は、ＥｕｄｒａｃｏｌＴＭ（Ｐｈａｒｍａ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｌｉｎｅ  ｏｆ  Ｄｅｇｕｓｓａ’ｓ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ａｃｒｙｌｉｃｓ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｕｎｉｔ）であり、ここで、ＡＰＩを含有する核錠剤は、特異的溶解特性を持つ各種のポリマーの被覆で層化されている。第１の層は、錠剤が胃を通ってインタクトで通過し、従ってこれは小腸まで進み続けることができることを確実にする。胃の酸性環境から小腸のアルカリ性環境への変化は、保護性外層の放出を開始する。こ
れが大腸を通って移動すると、次の層がアルカリ度及び腸液によって透過可能にされる。これは、流体が内部層を透過し、そして活性成分を放出することを可能にし、これは、核から外側に拡散し、ここで、これは腸壁によって吸収されることができる。他の方法は、本開示の範囲から逸脱することなく意図されている。
【０２８０】
もう一つの例において、本発明の医薬組成物は、両方とも腸内細菌の酵素によって分解可能である多糖のペクチン及びガラクトマンナンを含む薬物担体と共に使用することができる。（例えば、その全体の内容が、本明細書中に参考文献として、全ての関連する、そして一貫した目的のために援用される、米国特許第６，４１３，４９４号を参照されたい）。ペクチン又はガラクトマンナンは、単独で薬物担体として使用された場合、模倣された胃液及び模倣された腸液に容易に溶解するが、約７又はそれより上のｐＨで調製されたこれらの二つの多糖の混合物は、模倣された胃及び腸液に溶解又は分解されない強力な弾性の、そして不溶性のゲルを産生し、従って、上部ＧＩ管で放出されることから混合物で被覆された薬物を保護する。ペクチン及びガラクトマンナンの混合物が大腸に達した場合、これは、大腸細菌の酵素の相乗作用によって急速に分解される。なおもう一つの側面において、本発明の組成物は、ゼラチン、及び大腸内酵素によって分解可能なアニオン性多糖（例えば、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、ペクチン酸塩、アルギン酸塩、コンドロイチン硫酸塩、ポリガラクツロン酸塩、トラガカントゴム、アラビアゴム、及びこれらの混合物）の複合体の医薬的基質を伴って使用することができる（米国特許第６，３１９，５１８号）。
【０２８１】
なお他の態様において、本開示の治療法によって投与される流体吸収性ポリマーは、容認可能な／美味な感覚受容性な特性、例えば口内感覚、味覚を提供し、及び／又は口及び食道中の早期膨潤／ゲル化を、そして窒息又は閉塞の誘発を回避するように処方される。処方は、ＧＩ管中のＦＡＰの完全な水和及び膨潤を確実にし、そして塊の形成を回避するような方法で設計することができる。ＦＡＰに対する経口投与は、例えば、粉末、顆粒、錠剤、ウエハ、クッキー、等を含む各種の形態をとることができ、そして最も好ましくは、上部ＧＩ、例えば胃袋、及び十二指腸との相互作用を僅かに伴うか、又は伴わずに、小腸に供給される。
【０２８２】
先に記載した接近法又は方法は、活性を腸の低い部分に選択的に供給するために報告された多くの方法の幾つかのみであり、そして従って、本開示の範囲を拘束又は制約すると見做すべきではない。
【０２８３】
以下の非制約的実施例は、本開示を更に例示するために提供される。
【実施例】
【０２８４】
例示的な化合物の合成
中間体Ａ
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（アミノメトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２８５】
【化１８】
2019218376.tif 000020
【０２８６】
中間体Ａ．２：  （Ｓ）−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。  （２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．７２ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｋ３ＰＯ４（３７．３ｇ、１７５ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）中の溶液を加えた。この急速に撹拌された混合物に、固体の塩化スルホニルＡ．１（国際特許ＰＣＴ出願公開ＷＯ２０１０／０７８４４９参照されたい）（１５．０ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を約１ｇの量で１５分かけて加えた。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、そして有機抽出物を混合した。溶液を濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０％から１０％のメタノールの勾配で溶出して精製して、中間体Ａ．２（１８．７ｇ）を、粘性の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．４４（ｍ，１０Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．質量（ＥＳＩ＋）６０２．１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
中間体Ａ：  （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（アミノメトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド。  中間体Ａ．２（１５．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を、温２−プロパノール（４５℃）（８０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を２５％のＨ２ＳＯ４水溶液に４５℃で１時間かけて加えた。溶液を更に１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、２−プロパノールを除去した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、そして混合物のｐＨをＫ３ＰＯ４で、ｐＨ７−８にｐＨ試験紙を使用して調節した。ＤＣＭ層を分離し、そして水層を更に３回、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、そして減圧下で濃縮して、中間体Ａ（１２ｇ）を、泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．４７（ｍ，１２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝３２．２Ｈｚ，４Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ  １１．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．４  Ｈｚ，１
Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．質量（ＥＳＩ＋）５０２．１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
中間体Ｂ
４−ニトロ−４−（３−オキソ−３−（ペルフルオロフェノキシ）プロピル）ヘプタン二酸ビス（ペルフルオロフェニル）
【０２８９】
【化１９】
2019218376.tif 000021
【０２９０】
中間体Ｂ：  ４−（２−カルボキシエチル）−４−ニトロヘプタン二酸（３．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５４ｍＬ）中の溶液を、滴下漏斗に入れ、そして２，２，２−トリフルオロ酢酸ペルフルオロフェニル（６．１５ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．０ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５４ｍＬ）中の溶液に滴下により加えた。添加の完了後、溶液を更に２０分間室温で撹拌し、その時間中に、白色の沈殿物が形成した。沈殿物を濾過し、そして３：７のＤＣＭ：ヘキサンで洗浄し、そして次いでヘキサンで洗浄して、表題化合物（６．８７ｇ、８２％）を、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．８８−２．７１（ｍ，６Ｈ），２．５９−２．４１（ｍ，６Ｈ）．１９Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  −１５２．７１（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），−１５７．０８（ｔ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ），−１６１．８６（ｄｔ，Ｊ＝２１．４，１０．７Ｈｚ）。
【０２９１】
中間体Ｃ
２，２’，２’’−ニトリロ三酢酸トリス（ペルフルオロフェニル）
【０２９２】
【化２０】
2019218376.tif 000022
【０２９３】
中間体Ｃ：  表題化合物を、４−ニトロ−４−（３−オキソ−３−（ペルフルオロフェノキシ）プロピル）ヘプタン二酸ビス（ペルフルオロフェニル）と類似の方法で、２，２’，２’’−ニトリロ三酢酸を、４−（２−カルボキシエチル）−４−ニトロヘプタン二酸の代わりに使用して合成した。
【０２９４】
中間体Ｄ
１，２５−ビス（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１３−（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１０，１６−ジオキソ−３，６，２０，２３−テトラオキサ−９，１７−ジアザペンタコサン−１３−イルカルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル
【０２９５】
【化２１】
2019218376.tif 000023
【０２９６】
中間体Ｄ：  ４−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）−４−（２−カルボキシエチル）ヘプタン二酸（２．０７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解し、次いでカルボニルジイミダゾール（２．２１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を２時間室温で撹拌した。Ｎ１，Ｎ１−ジメチルプロパン−１，３−ジアミンでクエンチされた反応混合物の試料が、全ての出発物質が消費されたことを示すまで、更なるカルボニルジイミダゾール（３５７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を３回に分けて１．５時間かけて加えた。次いで混合物にＡ（７．３０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液を加え、そして得られた溶液を２時間室温で撹拌した。次いで溶液をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）中に注ぎ、そして得られた白色の沈殿物を濾過した。次いで沈殿物をＤＣＭ中に溶解し、そして１ＭのＨＣｌ水溶液及び飽和のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、次いで溶媒を減圧下で除去して、Ｄ（８．３６ｇ、９９％）を、明るい黄色の泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６−７．６７（ｍ，７Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７３−６．６３（ｍ，５Ｈ），４．３０−４．１９（ｍ，６Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝３６．９，１６．２Ｈｚ，６Ｈ），３．５４−３．４２（ｍ，２１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，４．９Ｈｚ，６Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，６Ｈ），２．９５−２．８４（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，９Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，６Ｈ），２．０４−１．９３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
中間体Ｅ
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）
−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０２９８】
【化２２】
2019218376.tif 000024
【０２９９】
中間体Ｅ．１：  （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド。  ２−（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタンアミン（６．４９、２９．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２７．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の水（９０ｍＬ）中の溶液を加えた。この急速に撹拌された混合物に、固体の塩化スルホニルＡ．１（１２．１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を約１ｇの量で１５分かけて加えた。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃ（９０ｍＬ）で希釈し、そして有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、そして有機抽出物を混合した。溶液を濃縮し、そしてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０％から１０％のメタノール勾配で溶出して精製して、中間体Ｅ．１（１６ｇ）を、粘性の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．４７（ｃｏｍｐ，１４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝１０．４，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３  Ｈ）．質量（ＥＳＩ＋）５７２．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３００】
中間体Ｅ：  （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド。  中間体Ｅ．１（１３．０ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中の１０℃の溶液に、内部温度を１５℃より下に保ちながらトリメチルホスフィン（３．４６ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間１０℃で撹拌し、次いで１時間で２０℃まで温めた。氷冷のＮａＯＨの水溶液（１Ｍ、１０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を加え、次いで１５分後、混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦの大部分を除去した。撹拌された水性混合物をＤＣＭ（１．５Ｌ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）を、続いて２５％のＮａＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を加えた。撹拌を停止し、そして混合物を分離した（約１時間）。水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）で２回抽出し、そして混合した抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして減圧下で濃縮して、中間体Ｆ（１３．５ｇ）を、粘着性の泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（
ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．４６（ｍ，８Ｈ），３．１４−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．質量（ＥＳＩ＋）５４６．１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０１】
中間体Ｆ
３，３’，３’’−ニトリロトリプロパン酸トリス（ペルフルオロフェニル）
【０３０２】
【化２３】
2019218376.tif 000025
【０３０３】
中間体Ｆ：  表題化合物を、４−ニトロ−４−（３−オキソ−３−（ペルフルオロフェノキシ）プロピル）ヘプタン二酸ビス（ペルフルオロフェニル）と類似の方法で、３，３’，３’’−ニトリロトリプロパン酸を、４−（２−カルボキシエチル）−４−ニトロヘプタン二酸の代わりに使用して合成した。
【０３０４】
中間体Ｇ
Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−４−イソシアナトヘプタンジアミド
【０３０５】
【化２４】
2019218376.tif 000026
【０３０６】
中間体Ｇ：  実施例２（１２０ｍｇ、０．０７０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４９μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の０℃に冷却された溶液に、トリホスゲン（１０．５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで溶液を室温まで温まらせ、そして３０分間撹拌し、次いで更に１時間、４０℃で撹拌した。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして次いで溶媒を減圧下で除去して、生成物を黄色の油状物として得て、これを、更なる精製を行わず直接使用した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
中間体Ｈ
（Ｓ）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
【０３０８】
【化２５】
2019218376.tif 000027
【０３０９】
中間体Ｈ．１：  （２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。  ２，２’−（エチレンジオキシ）ビス（エチルアミン）（１５３ｇ、１．０３２ｍｏｌ、４．５当量）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の０℃の混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、０．２２９ｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液を３．５時間かけて加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、室温で一晩撹拌し、そして２５％のＮａＣｌ水溶液（３×１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を２０％のクエン酸水溶液（２５０ｍＬ）で抽出した。水層をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）によってｐＨ１３−１４に塩基性化し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。混合した有機層を乾燥し、そして濃縮して、４７ｇ（８３％）の中間体Ｈ．１を透明な油状物として得た。
【０３１０】
中間体Ｈ．２：  （２−（２−（２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。  （２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０ｇ、１６．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（３．３８ｍＬ、２４．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の０℃の混合物に、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（３．７６ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、１．０５当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、そして１０％のクエン酸（１×）、Ｈ２Ｏ（１×）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×）、食塩水（１×）で洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮して、７．３４ｇの中間体Ｈ．２を、黄色のシロップとして得た。
【０３１１】
中間値Ｈ．３：  （２−（２−（２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。  （２−（２−（２−（２−ニトロフェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．３４ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）
中の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．５１ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びヨードメタン（１．４８ｍＬ、２３．７４ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×）及び食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、７．５８ｇの中間体Ｈ．３を、黄色のシロップとして得た。
【０３１２】
中間体Ｈ．４：  Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド。  （２−（２−（２−（Ｎ−メチル−２−ニトロフェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．５８ｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、４０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４０分間撹拌し、そして濃縮して、７．３ｇの中間体Ｈ．４ＨＣｌ塩を、黄色のシロップとして得た。
【０３１３】
中間体Ｈ．５：  （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド。
【０３１４】
Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（粗製の７．３ｇ、約１６．１５ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１１．２５ｍＬ、８０．７３ｍｍｏｌ、５当量）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の０℃の混合物に、塩化（Ｓ）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼン−１−スルホニルＡ．１（７．２４ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（１×）及び食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてカラムによって精製して、９．８４ｇ（４工程で８７％）の中間体Ｈ．５を、黄色の固体として得た。
【０３１５】
中間体Ｈ：  （Ｓ）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（２−（２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド。  （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−Ｎ−メチル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（５．１ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（３．０１ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の室温の混合物に、チオフェノール（１．１２ｍＬ、１０．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、エーテルで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ水溶液で抽出した。水層をエーテル（２×）で洗浄し、ＮａＨＣＯ３でｐＨ９に塩基性化し、そしてＤＣＭ（３×）で抽出した。混合した有機層を乾燥し、濃縮し、そしてＣ−１８カラムによって精製して、４．０３ｇ（７５％）の表題化合物のＴＦＡ塩を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９８−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０３１６】
中間体Ｉ：
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−
メチルベンゼンスルホンアミド
【０３１７】
【化２６】
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【０３１８】
中間体Ｉ．１：  （Ｓ）−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル。  （Ｓ）−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（３５２ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、１当量）、メタノール（４７．４μＬ、１．１７ｍｍｏｌ、２当量）及びＰＰｈ３（３０７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の０℃の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチルの溶液（トルエン中の４０％、０．５３４ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、２当量）を滴下により加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、そしてカラムによって精製して、０．９ｇ（粗製）の中間体Ｉ．１を、黄色のシロップとして得た。
【０３１９】
中間体Ｉ：  （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−Ｎメチルベンゼンスルホンアミド。  （Ｓ）−（２−（２−（２−（３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（０．７ｇ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液
４Ｍ、３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、濃縮し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、２００ｍｇ（２工程で５９％）の中間体Ｉを、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．８４−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．０８（ｍ，５Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０３２０】
中間体Ｊ
Ｎ１−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ビス（３−（メチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−
ジアミン
【０３２１】
【化２７】
2019218376.tif 000029
【０３２２】
中間体Ｊ：  Ｎ１−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ビス（３−（メチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン。  （ニトリロトリス（プロパン−３，１−ジイル））トリカルボン酸トリ−ｔ−ブチル（６８９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の０℃の混合物に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ、４．２４ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。混合物を７０℃にゆっくりと温め、そして７０℃で３時間撹拌した。反応物をＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで注意深くクエンチし、そして濾過した。濾液を濃縮して、２８１ｍｇ（８７％）の中間体Ｊを、透明なシロップとして得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ２．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．４７−２．３４（ｍ，１５Ｈ），１．６２（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３２３】
中間体Ｋ
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド
【０３２４】
【化２８】
2019218376.tif 000030
【０３２５】
中間体Ｋ：  （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンスルホンアミド。  中間体Ｋを、中間体Ｉと類似の様式で、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）エタノールをメタノールの代わりに使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
中間体Ｌ
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド
【０３２７】
【化２９】
2019218376.tif 000031
【０３２８】
中間体Ｌ：  （Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）−Ｎ−エチルベンゼンスルホンアミド。  中間体Ｌを、中間体Ｉと類似の様式で、エタノールをメタノールの代わりに使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
中間体Ｍ
３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミニウム
【０３３０】
【化３０】
2019218376.tif 000032
【０３３１】
中間体Ｍ．１：  （ニトリロトリス（プロパン−３，１−ジイル））トリカルバミン酸トリ−ｔ−ブチル。  Ｎ１，Ｎ１−ビス（３−アミノプロピル）プロパン−１，３−ジアミン（４９９ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の０℃の混合物に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．０８ｇ、９．５４ｍｏｌ、３．６当量）及びＴＥＡ（１．６６ｍＬ、１１．９２ｍｍｏｌ、４．５当量）を加えた。混合物を室温にゆっくりと温め、室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水（１×）及び食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して、１．４ｇ（粗製）の中間体Ｍ．１を得た。
【０３３２】
中間体Ｍ．２：  ３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミニウム。  （ニトリロトリス（プロパン−３，１−ジイル））トリカルバミン酸トリ−ｔ−ブチル（２５８．２ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中の室温の混合物に、ヨードメタン（３９．６μＬ、０．６３５ｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして濃縮して、２８６ｍｇ（８６％）の中間体Ｍ．２を、透明なシロップとして得た。
【０３３３】
中間体Ｍ：  ３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ビス（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルプロパン
−１−アミニウム。  ３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス（３−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−Ｎ−メチルプロパン−１−アミニウム（２８６ｍｇ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして濃縮して、１９０ｍｇ（粗製）の中間体Ｍを、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２０３［Ｍ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ３．６２−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，６Ｈ）。
【０３３４】
中間体Ｎ
４−アセチル−４−（２−カルボキシエチル）ヘプタン二酸
【０３３５】
【化３１】
2019218376.tif 000033
【０３３６】
中間体Ｎ．１：  アセトン（３００ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）及び３０％のエタノール性ＫＯＨ（２５μＬ）のｔ−ＢｕＯＨ（０．３０ｍＬ）中の十分に撹拌された０℃の溶液に、アクリロニトリル（０．８２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（０．４０ｍＬ）中の溶液を１時間かけて加えた。次いで反応混合物を４℃で一晩保存した。固体をブフナー漏斗で収集し、そして水（２×５ｍＬ）で洗浄した。生成物をアセトニトリル（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして濃縮して、Ｎ．１（６６７ｍｇ）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０３３７】
中間体Ｎ：  ４−アセチル−４−（２−シアノエチル）ヘプタンジニトリル（６６７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ、８４０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）の水（４．８ｍＬ）中の混合物を、環流で５時間加熱した。反応混合物を５０℃に冷却し、そして不溶性のゴム状物からデカントした。上清を濃ＨＣｌでｐＨを約２−３に酸性化し、そして真空下で乾燥状態まで濃縮した。半固体の残渣を、アセトン（２０ｍＬ）と共に５０℃で加熱し、そして混合物を熱濾過し、そして濃縮して、中間体Ｎを油状物（６９０ｍｇ）として得て、これは、ＤＣＭ中の少量のアリコートから発生した結晶の種結晶を入れて結晶化した。
【０３３８】
実施例１
Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−４−ニトロヘプタンジアミト゛
【０３３９】
【化３２】
2019218376.tif 000034
【０３４０】
実施例１：  Ａ（９７２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６５７μＬ、３．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、４−ニトロ−４−（３−オキソ−３−（ペルフルオロフェノキシ）プロピル）ヘプタン二酸ビス（ペルフルオロフェニル）（中間体Ｂ、５００ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣を自動化フラッシュカラムのシリカゲルクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配（９９：１から９：１へ）を使用して精製して、表題化合物を、溶媒を除去した後、黄色の固体（５１６ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７９−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，３Ｈ），６．８０（ｓ，３Ｈ），４．４４−４．３６（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．５７−３．４８（ｍ，１８Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），３．３４（，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６Ｈ），３．０７−２．９９（ｍ，９Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４７（ｓ，９Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
実施例２
４−アミノ−Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）ヘプタンジアミド
【０３４２】
【化３３】
2019218376.tif 000035
【０３４３】
実施例２、方法Ａ：  Ｎ１，Ｎ１−ビス（２−アミノエチル）エタン−１，２−ジアミン（１．２１ｍＬ、８．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、中間体Ｄ（７．７５ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと加え、そして得られた混合物を３０分間室温で撹拌した。溶液を０℃に冷却し、そして１ＭのＴＦＡ水溶液（２０ｍＬ）を、溶液がｐＨ＝１に達するまで加えた。次いで溶液を１：１のＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏで希釈して、６０ｍＬの最終体積を得た。溶液を自動化フラッシュカラム逆相クロマトグラフィーによって、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（８０：２０から６０：４０へ）及び２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用して、３回のバッチで精製した。純粋な物質を含有する画分を濃縮し、そして次いでＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に中和し、白色の沈殿物の形成を得た。懸濁液を９５：５のＤＣＭ：ＭｅＯＨ溶液で２回抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を除去して、表題化合物（３．５２ｇ、５１％収率）を、白色の泡状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｓ，３Ｈ），４．８１−４．７１（ｍ，６Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６４−３．５１（ｍ，２１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），３．１３（ｓ，９Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，６Ｈ），１．９７（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１６９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
【化３４】
2019218376.tif 000036
【０３４５】
実施例２、方法Ｂ：  Ｐａｒｒ水素化ボトルに、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の実施例１（９２６ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏで水層のｐＨ＝７になるまで５回洗浄したラネー（登録商標）ニッケル（１．０ｇ）を加えた。ボトルを約３．５ｋｇ／ｃｍ２（５０ｐｓｉ）のＨ２下の室温で１６時間振盪した。次いで更なる洗浄したラネー（登録商標）ニッケル（１．０ｇ）を加え、そして懸濁液を約３．５ｋｇ／ｃｍ２（５０ｐｓｉ）のＨ２下で１６時間振盪した。次いで洗浄したラネー（登録商標）ニッケル（２．０ｇ）の最後の添加を加え、そして懸濁液を約３．５ｋｇ／ｃｍ２（５０ｐｓｉ）のＨ２下で１６時間振盪し、ＬＣＭＳによるこの時点の分析は、全ての出発物質が消費されたことを示した。懸濁液をセライト（登録商標）のパッドを通して濾過し、そしてパッドをＥｔＯＨで２回洗浄した。混合した有機層を減圧下で濃縮し、そして自動化フラッシュカラム逆相クロマトグラフィーによって、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（８０：２０から５０：５０へ）及び２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用して精製した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（２８０ｍｇ、３１％）を得た。
【０３４６】
実施例３
１−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１３，１３−ビス（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１０−オキソ−３，６−ジオキサ−９，１４−ジアザヘキサデカン−１６−スルホン酸
【０３４７】
【化３５】
2019218376.tif 000037
【０３４８】
実施例３：  タウリン（９．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（２００μＬ）中に溶解し、これに、ＤＩＥＡ（２６μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＦ（８００μＬ）を加えた。得られた溶液に、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（１９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を５０℃で１  撹拌した。次いで実施例２（２５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を１８時間５０℃で撹拌した。次いで溶液をＨ２Ｏで希釈し、そしてＴＦＡで酸性化し、次いでＣ１８シリカゲル固定相を持つ分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（８０：２０から４０：６０へ）及び２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用して精製して、表題化合物の三ＴＦＡ塩（１０ｍｇ、３０％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９１−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５８−７．５１（ｍ，６Ｈ），６．８４（ｓ，３Ｈ），４．８３−４．７４（ｍ，６Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，１８Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，９Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，６Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
実施例４
Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−４−（ジメチルアミノ）ヘプタンジイミド
【０３５０】
【化３６】
2019218376.tif 000038
【０３５１】
実施例４：  実施例２（２００ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び３３重量％のホルムアルデヒド水溶液（３０μＬ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物中で混合した。次いで酢酸を５滴、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を３０分間室温で撹拌した。次いで混合物をＣ１８シリカゲルの固定相を持つ分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（８０：２０から４０：６０へ）及び２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用して精製して、表題化合物の四ＴＦＡ塩（１４６ｍｇ、５７％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．７７（ｓ，３Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｓ，３Ｈ），４．８２−４．７４（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６７−３．５１（ｍ，２１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．１６（ｓ，９Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例５
Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−４−（メチルスルホンアミド）ヘプタンジアミド
【０３５３】
【化３７】
2019218376.tif 000039
【０３５４】
実施例５：  実施例２（４７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１４μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解した。次いでメタンスルホン酸無水物（６．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を１時間室温で撹拌し、そして次いで更に１時間５０℃で撹拌した。次いで溶液をＨ２Ｏで希釈し、そしてＴＦＡで酸性化し、次いでＣ１８シリカゲルの固定相を持つ分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（８０：２０から２０：８０へ）及び２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用して精製して、表題化合物の三ＴＦＡ塩（６．７ｍｇ、１１％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），７．７８（ｓ，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，６Ｈ），６．８４（ｓ，３Ｈ），４．８１−４．７２（ｍ，６Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１８Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），３．１７（ｓ，９Ｈ），３．０９−３．０２（ｍ，９Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
実施例６
１−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１３，１３−ビス（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１０，１５−ジオキソ−３，６，１７−トリオキサ−９，１４−ジアゾノナデカン−１９−酸
【０３５６】
【化３８】
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【０３５７】
実施例６：  実施例２（５０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１５μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した。次いで１，４−ジオキサン−２，６−ジオン（６．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、そして溶液を４０℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、そしてＴＦＡで酸性化した。次いで混合物をＣ１８シリカゲルの固定相を持つ分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ
０．０５％ＴＦＡの勾配（８０：２０から２０：８０へ）及び２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用して精製して、表題化合物の三ＴＦＡ塩（４０ｍｇ、６３％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９１−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，６Ｈ），６．８４（ｓ，３Ｈ），４．８４−４．７５（ｍ，６Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，１８Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３７−３．３２（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｓ，９Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，６Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
実施例７
１８−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−６，６−ビス（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−４，９−ジオキソ−１３，１６−ジオキサ−３，５，１０−トリアザオクタデカン−１−酸
【０３５９】
【化３９】
2019218376.tif 000041
【０３６０】
実施例７：  実施例２（１５０ｍｇ、０．０８８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、２−イソシアナト酢酸エチル（２０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた溶液を１．５時間室温で撹拌した。次いでＨ２Ｏ（２ｍＬ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８．５ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を２時間室温で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、そしてＨ２Ｏで洗浄し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。次いで得られた残渣をＣ１８シリカゲルの固定相を持つ分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（７０：３０から４０：６０へ）及び２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用して精製して、表題化合物の三ＴＦＡ塩（９４ｍｇ、２５％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９２−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，６Ｈ），６．８４（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，５．４Ｈｚ，６Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．５８−３．５０（ｍ，１８Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｓ，９Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例８
Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−４−ウレイドヘプタンジアミト゛
【０３６２】
【化４０】
2019218376.tif 000042
【０３６３】
実施例８：  実施例２（５０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、イソシアナトトリメチルシラン（５．９μＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間室温で撹拌し、次いで更に１６時間４０℃で撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、そして粗製の残渣をＣ１８シリカゲルの固定相を持つ分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（８０：２０から２０：８０へ）及び２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用して精製して、表題化合物の三ＴＦＡ塩（２６ｍｇ、４２％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，６Ｈ），６．８４（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，６Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，１８Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，９Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．０３−１．８６（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
実施例９
４−アミノ−４−（１−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１５−イル）−Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ヘプタンジアミド
【０３６５】
【化４１】
2019218376.tif 000043
【０３６６】
実施例９：  表題化合物を、実施例２（方法Ｂ）と類似の方法で、中間体Ｅを中間体Ａの代わりに使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
実施例１０
４−（１−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１５−イル）−Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−プロピオンアミドヘプタンジアミド
【０３６８】
【化４２】
2019218376.tif 000044
【０３６９】
実施例１０：  実施例９（７５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中に溶解し、そして０℃に冷却した。撹拌さ
れた溶液に、塩化プロピオニル（４．３μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加え、次いで得られた混合物を室温まで温まらせ、そして３０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＴＦＡで酸性化し、次いでＣ１８シリカゲルの固定相を持つ分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（８０：２０から２０：８０へ）及び２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用して精製して、表題化合物の三ＴＦＡ塩（１８ｍｇ、２３％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５９−７．５２（ｍ，６Ｈ），６．８５（ｓ，３Ｈ），４．８２−４．７３（ｍ，６Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．６９−３．５０（ｍ，２３Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，６Ｈ），３．１７（ｓ，９Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，６Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例１１
Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−４−（３−（１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル）ウレイド）ヘプタンジアミド
【０３７１】
【化４３】
2019218376.tif 000045
【０３７２】
実施例１１：  ＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解された中間体Ｇ（５１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール・ＨＣｌ（９．２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、そしてＴＦＡで酸性化した。次いで混合物をＣ１８シリカゲルの固定相を持つ分離用ＨＰＬＣによって、
Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（８０：２０から４０：６０へ）及び２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用して精製して、表題化合物の三ＴＦＡ塩（１７ｍｇ、２６％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９２−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，６Ｈ），６．８４（ｓ，３Ｈ），４．８３−４．７４（ｍ，６Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．７０−３．６１（ｍ，９Ｈ），３．６１−３．５０（ｍ，１８Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），３．１７（ｓ，９Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，６．５Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
実施例１２
（Ｓ）−２−（３−（１，２５−ビス（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１３−（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−１０，１６−ジオキソ−３，６，２０，２３−テトラオキサ−９，１７−ジアザペンタコサン−１３−イル）ウレイド）コハク酸
【０３７４】
【化４４】
2019218376.tif 000046
【０３７５】
実施例１２：  中間体Ｇ（５０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−２−アミノコハク酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１８時間４０℃で撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、ＴＦＡで酸性化し、そして次いでＣ１８シリカゲルの固定相を持つ分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ
０．０５％ＴＦＡの勾配（８０：２０から２０：８０へ）及び２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用して精製した。純粋な物質を伴う画分を混合し、そして凍結乾燥した。
得られた固体をＴＦＡ中に溶解し、そして室温で３０分間放置し、次いで溶媒をＮ２の流れ下で除去した。得られた残渣を１：１のＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ中に溶解し、そして凍結乾燥して、表題化合物の三ＴＦＡ塩（１３．５ｍｇ、２１％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９２−７．８７（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，６Ｈ），６．８４（ｓ，３Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，６Ｈ），４．５７−４．４４（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，１８Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｓ，９Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），２．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．５，１６．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，６Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
実施例１３
４−（１−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１５−イル）−Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−（３−フェニルウレイド）ヘプタンジアミド
【０３７７】
【化４５】
2019218376.tif 000047
【０３７８】
表題化合物を、実施例１１と類似の方法で、実施例９を実施例２の代わりに、そしてイソシアン酸フェニルをイソシアナトトリメチルシリルの代わりに使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
実施例１４
Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−４−（
２−（ジメチルアミノ）アセトアミド）ヘプタンジアミド
【０３８０】
【化４６】
2019218376.tif 000048
【０３８１】
実施例１４：  実施例２（１００ｍｇ、０．０５８８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（９．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（５０μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間室温で撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、そしてＴＦＡで酸性化し、次いでＣ１８シリカゲルの固定相を持つ分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（８０：２０から４０：６０へ）及び２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用して精製して、表題化合物の三ＴＦＡ塩（７０ｍｇ、５３％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｓ，３Ｈ），４．８３−４．７３（ｍ，６Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，３Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５９−３．５０（ｍ，１８Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），３．１７（ｓ，９Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，６Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
実施例１５
４−（１−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１５−イル）−Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−ウンデカンアミドヘプタンジアミド
【０３８３】
【化４７】
2019218376.tif 000049
【０３８４】
実施例１５：  表題化合物を、実施例１４と類似の方法で、実施例９を実施例２の代わりに、そしてウンデカン酸をＮ，Ｎ−ジメチルグリシンの代わりに使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１９９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
実施例１６
４−（４’−クロロビフェニル−４−イルカルボキシアミド）−４−（１−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１５−イル）−Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ヘプタンジアミド
【０３８６】
【化４８】
2019218376.tif 000050
【０３８７】
実施例１６：  表題化合物を、実施例１４と類似の方法で、実施例９を実施例２の代わりに、そして４’−クロロビフェニル−４−カルボン酸をＮ，Ｎ−ジメチルグリシンの代わりに使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１０２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例１７
Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−４−（３−（２−モルホリノエチル）ウレイド）ヘプタンジアミド
【０３８９】
【化４９】
2019218376.tif 000051
【０３９０】
中間体１７ａ：  ４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソプロピル）−４−イソシアナトヘプタン二酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌された溶液に、２−モルホリノエタンアミン（４７μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌し、そして次いで溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をギ酸中に溶解し、そして室温で１６時間撹拌し、そして次いで溶媒を減圧下で除去して、４−（２−カルボキシエチル）−４−（３−（２−モルホリノエチル）ウレイド）ヘプタン二酸を、白色の固体として得て、これを更なる精製を行わずに直接使用した。
【０３９１】
実施例１７：  １７ａ（２４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、中間体Ａ（１００ｍｇ、０
．１９９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１０２μＬ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌された溶液に、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間室温で撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、そしてＴＦＡで酸性化し、そしてＣ１８シリカゲルの固定相を持つ分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（８０：２０から４０：６０へ）及び２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用して精製して、表題化合物の三ＴＦＡ塩（６３ｍｇ、４５％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８９（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｓ，３Ｈ），４．８２−４．７１（ｍ，６Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５１（ｍ，２１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｓ，９Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．１３（ｍ，６Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
実施例１８
（Ｓ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−（２，２’，２’’−（２，２’，２’’−（２，２’，２’’−（２，２’，２’’−（４，４’，４’’−ニトリロトリス（メチレン）トリス（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，１−ジイル））トリス（エタン−２，１−ジイル））トリス（オキシ）トリス（エタン−２，１−ジイル））トリス（オキシ）トリス（エタン−２，１−ジイル））トリス（オキシ）トリス（エタン−２，１−ジイル））トリス（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）
【０３９３】
【化５０】
2019218376.tif 000052
【０３９４】
実施例１８：  中間体Ｅ．１（７０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びトリプロパ−２−イニルアミン（６．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（１．４ｍｇ、０．００７２ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を１６時間室温
で撹拌した。次いで混合物をＨ２Ｏで希釈し、そしてＴＦＡで酸性化し、次いでＣ１８シリカゲルの固定相を持つ分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（８０：２０から２０：８０へ）及び２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用して精製して、表題化合物の三ＴＦＡ塩（４０ｍｇ、３６％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ８．３７（ｓ，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，３Ｈ），７．７７（ｓ，３Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｓ，３Ｈ），４．８４−４．７４（ｍ，６Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，６Ｈ），４．５５−４．４４（ｍ，８Ｈ），３．９７−３．８３（ｍ，８Ｈ），３．７１−３．３８（ｍ，３５Ｈ），３．１６（ｓ，９Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ  ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
実施例１９
４−（（４’−クロロビフェニル−４−イル）メチルアミノ）−４−（１−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１５−イル）−Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ヘプタンジアミド
【０３９６】
【化５１】
2019218376.tif 000053
【０３９７】
実施例１９：  実施例９（７５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及び４’−クロロビフェニル−４−カルバルデヒド（８．９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液を、室温で４時間撹拌した。次いでＮａＢＨ４（２．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で除去し、そして得られた残渣をＤＣＭ中に溶解し、そして１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水で洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。次いで残渣をＣ１８シリカゲルの固定相を持つ分離用ＨＰＬＣによって、Ｈ２Ｏ  ０．０５％ＴＦＡ：ＣＨ３ＣＮ  ０．０５％ＴＦＡの勾配（８０：２０から
２０：８０へ）及び２５４ｎｍにおけるＵＶによる検出を使用して精製して、表題化合物の三ＴＦＡ塩（２６ｍｇ、２５％収率）を、白色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．７７（ｓ，３Ｈ），７．７２−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，３Ｈ），４．８２−４．７３（ｍ，６Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，４Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６８−３．４８（ｍ，３３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．１５（ｓ，９Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），２．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１０１５．３［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０３９８】
実施例２０
４−（１−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１３−オキソ−３，６，９−トリオキサ−１２−アザペンタデカン−１５−イル）−Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−（４−（オクチルオキシ）ベンジルアミノ）ヘプタンジアミン
【０３９９】
【化５２】
2019218376.tif 000054
【０４００】
実施例２０：  表題化合物を、実施例１９と類似の方法で、４−（オクチルオキシ）ベンズアルデヒドを、４’−クロロビフェニル−４−カルバルデヒドの代わりに使用して合成した。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１０２４．５［Ｍ＋２Ｈ］２＋。
【０４０１】
実施例２２−４１
【０４０２】
【化５３】
2019218376.tif 000055
【０４０３】
以下の実施例を、以下の表２に与えた先の実施例と類似の方法を使用して合成した：
【０４０４】
【表２−１】
2019218376.tif 000056
【０４０５】
【表２−２】
2019218376.tif 000057
【０４０６】
【表２−３】
2019218376.tif 000058
【０４０７】
実施例４２
３，１２−ビス（１４−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデシル）−Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，１４−ジアミド
【０４０８】
【化５４】
2019218376.tif 000059
【０４０９】
実施例４２：  ３，１２−ビス（１４−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−２−オキソ−６，９，１２−トリオキサ−３−アザテトラデシル）−Ｎ１，Ｎ１４−ビス（２−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）−６，９−ジオキサ−３，１２−ジアザテトラデカン−１，１４−ジアミド。  エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（４０ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の室温の混合物に、ＤＩＥＡ（１４７μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、８当量）及びＨＢＴＵ（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌して、活性化された四酸の混合物を得た。中間体Ｅ（１０４．９ｍｇ、０．１９３ｍｏｌ、１．８３当量）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の室温の混合物に、活性化された四酸の混合物（６２６μＬ）を分割して２０分かけて加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、４４．２ｍｇ（２９％）の表題化合物のＴＦＡ塩を、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：８３１［Ｍ＋３Ｈ］３＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），７．７７（ｓ，４Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，８Ｈ），６．８３（ｓ，４Ｈ），４．８２−４．７３（ｍ，８Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，１２Ｈ），３．８２−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，５２Ｈ），３．４５（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，５．５Ｈｚ，１６Ｈ），３．１５（ｓ，１２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８Ｈ）。
【０４１０】
実施例４３
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１５−（１−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１０−オキソ−３，６−ジオキサ−９，１１−ジアザテトラデカン−１４−イル）−１０，２０−ジオキソ−３，６，２４，２７−テトラオキサ−９，１１，１５，１９，２１−ペンタアザノナコサン−１，２９−ジイル）ビス（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）
【０４１１】
【化５５】
2019218376.tif 000060
【０４１２】
実施例４３：  （Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１５−（１−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１０−オキソ−３，６−ジオキサ−９，１１−ジアザテトラデカン−１４−イル）−１０，２０−ジオキソ−３，６，２４，２７−テトラオキサ−９，１１，１５，１９，２１−ペンタアザノナコサン−１，２９−ジイル）ビス（３−（（Ｓ）−６，８−
ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）。  Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５６．６ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の混合物に、トリス（３−アミノプロピル）アミン（２１．９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の溶液を滴下により加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして精製せずに次の工程で使用した。中間体Ａ（８３．６ｍｇ、０．１６７ｍｏｌ、１．４４当量）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の５０℃の混合物に、上記のトリス（３−アミノプロピル）アミンの反応混合物（５６０μＬ）を分割して３０分かけて加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、５０．５ｍｇ（４１％）の表題化合物のＴＦＡ塩を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７７０［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．７８（ｓ，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｓ，３Ｈ），４．８５−４．７４（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，５．４Ｈｚ，１２Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，６Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），３．２０−３．１２（ｍ，１５Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），２．００−１．７６（ｍ，６Ｈ）。
【０４１３】
実施例４４
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ１２，Ｎ１２−テトラキス（１３−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−４−オキソ−８，１１−ジオキサ−３，５−ジアザトリデシル）ドデカンジアミド
【０４１４】
【化５６】
2019218376.tif 000061
【０４１５】
中間体４４ａ：  （（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバミン酸ジベンジル。  Ｎ，Ｎ’−ジ−２−ジエチレントリアミン（７４０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の０℃の混合物に、二カルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５２２ｍｇ、２．３９ｍｏｌ、１．２当量）及びＴＥＡ（０．４１６ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（１×）及び食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてカラムによって精製して、０．９１８ｍｇ（９８％）の中間体４４ａを、透明なシロップとして得た。
【０４１６】
中間体４４ｂ：  ビス（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。  （（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ジカルバミン酸ジベンジル（９１８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２下の室温で１．５時間撹拌し、濾過し、そして濃縮して、４００ｍｇ（粗製）の中間体４４ｂを、白色の固体として得た。
【０４１７】
中間体４４ｃ：  ビス（１３−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−４−オキソ−８，１１−ジオキサ−３，５−ジアザトリデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。  Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（８８．８ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、２当量
）のＤＭＦ（１．４ｍＬ）中の混合物に、ビス（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５．６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を滴下により加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして精製を行わずに次の工程で使用した。中間体Ａ（１９１．５ｍｇ、０．３８２ｍｏｌ、１．３９当量）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の５０℃の混合物に、上記のビス（２−アミノエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの反応混合物を分割して加え、そして５０℃で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（１×）及び食塩水（１×）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、そしてカラムによって精製して、１７２ｍｇ（７１％）の中間体４４ｃを、透明なシロップとして得た。
【０４１８】
中間体４４ｄ：  （Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１０，１８−ジオキソ−３，６，２２，２５−テトラオキサ−９，１１，１４，１７，１９−ペンタアザヘプタコサン−１，２７−ジイル）ビス（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）。  ビス（１３−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−４−オキソ−８，１１−ジオキサ−３，５−ジアザトリデシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７２ｍｇ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の混合物に、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、そして濃縮して、２００ｍｇの中間体４４ｄのＨＣｌ塩を、白色の固体として得た。
【０４１９】
実施例４４：  Ｎ１，Ｎ１，Ｎ１２，Ｎ１２−テトラキス（１３−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−４−オキソ−８，１１−ジオキサ−３，５−ジアザトリデシル）ドデカンジアミド。  （Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１０，１８−ジオキソ−３，６，２２，２５−テトラオキサ−９，１１，１４，１７，１９−ペンタアザヘプタコサン−１，２７−ジイル）ビス（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）（４４．３ｍｇ、０．０３４９ｍｍｏｌ、１当量）及びドデカン二酸（３．６６ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ、０．４６当量）のＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の室温の混合物に、ＤＩＥＡ（３０．４μＬ、０．１７５ｍｍｏｌ、５当量）及びＨＡＴＵ（１４．６ｍｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、２８ｍｇ（５９％）の表題化合物のＴＦＡ塩を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１２５５［Ｍ＋２Ｈ］２＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，４Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，８Ｈ），６．８３（ｓ，４Ｈ），４．８３−４．７３（ｍ，８Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，４Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５８−３．４９（ｍ，１６Ｈ），３．４９−３．３６（ｍ，２４Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，５．５  Ｈｚ，１６Ｈ），３．１７（ｓ，１２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），１．６１−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．３６−１．２１（ｍ，１２Ｈ）。
【０４２０】
実施例４５
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１４−（（１−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１４−（１３−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−４−オキソ−８，１１−ジオキサ−３，５−ジアザトリデシル）−１０，１５−ジオキソ−３，６−ジオキサ−９，１１，１４，１６−テトラアザオクタコサン−２８−イル）カルバモイル）−１０，１８−ジオキソ−３，６，２２，２５−テトラオキサ−９，１１，１４，１７，１９−ペンタ
アザヘプタコサン−１，２７−ジイル）ビス（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）
【０４２１】
【化５７】
2019218376.tif 000062
【０４２２】
実施例４５：  （Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１４−（（１−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１４−（１３−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−４−オキソ−８，１１−ジオキサ−３，５−ジアザトリデシル）−１０，１５−ジオキソ−３，６−ジオキサ−９，１１，１４，１６−テトラアザオクタコサン−２８−イル）カルバモイル）−１０，１８−ジオキソ−３，６，２２，２５−テトラオキサ−９，１１，１４，１７，１９−ペンタアザヘプタコサン−１，２７−ジイル）ビス（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）。  中間体４４ｄ（４２．３ｍｇ、０．０３６５ｍｍｏｌ、２．１当量）のＤＣＭ（０．２５ｍＬ）中の混合物に、１，２−ジイソシアナトドデカン（４．７μＬ、０．０１７４ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（４．８μＬ、０．０３４７ｍｍｏｌ、２当量）のＤＣＭ（０．１ｍＬ）中の溶液を分割して加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、濃縮し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、３１．６ｍｇ（６０％）の実施例４５のＴＦＡ塩を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１２８４．６［Ｍ＋２Ｈ］２＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９２−７．８４（ｍ，４Ｈ），７．７９（ｓ，４Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，８Ｈ），６．８３（ｓ，４Ｈ），４．８４−４．７５（ｍ，８Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，４Ｈ），３．５８−３．５３（ｍ，８Ｈ），３．５３−３．５１（ｍ，８Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，１６Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，１６Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，８Ｈ），３．１７（ｓ，１２Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，１６Ｈ）。
【０４２３】
実施例４６
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１４−アミノ−１４−（１３−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−４−オキソ−８，１１−ジオキサ−３，５−ジアザトリデシル）−１０，１８−ジオキソ−３，６，２２，２５−テトラオキサ−９，１１，１７，１９−テトラアザヘプタコサン−１，２７−ジイル）ビス（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）
【０４２４】
【化５８】
2019218376.tif 000063
【０４２５】
中間体４６ｂ：  中間体４６ａ（参考文献１、１，４１１ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（２３８．６μＬ、１．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（３．３ｍＬ）中の０℃の混合物に、Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ（３６２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮し、そしてカラムによって精製して、０．５９ｇ（９７％）の中間体４６ｂを、白色の固体として得た。
【０４２６】
中間体４６ｃ：  （１，５−ジアミノ−３−（２−アミノエチル）ペンタン−３−イル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル。  中間体４６ｂに、ジオキサン中のＨＣｌの溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、濃縮し、そして酢酸エチルで摩砕して、０．２１６ｇの中間体４６ｃを、白色の固体として得た。
【０４２７】
中間体４６ｄ：  （１，２７−ビス（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１４−（１３−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−４−オキソ−８，１１−ジオキサ−３，５−ジアザトリデシル）−１０，１８−ジオキソ−３，６，２２，２５−テトラオキサ−９，１１，１７，１９−テトラアザヘプタコサン−１４−イル）カルバミン酸（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル。  ホスゲン（トルエン中の１５％、５７７μＬ、０．８０８ｍｍｏｌ、２当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の０℃の混合物に、中間体Ａ（
２０２．４ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１１３μＬ、０．８０８ｍｍｏｌ、２当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）の混合物を滴下により加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、そして濃縮した。残渣をＴＨＦで希釈し、そして濾過した。濾液を濃縮して、黄色の固体を得た。この黄色の固体のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の混合物に、中間体４６ｃ（５２．２ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、０．２６３当量）及びＤＩＥＡ（１４１μＬ、０．８０８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして水で希釈した。黄色の沈殿物を濾過によって収集し、そしてカラムによって精製して、１２２ｍｇ（５８％）の中間体４６ｄを、僅かに黄色の固体として得た。
【０４２８】
実施例４６：  （Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１４−アミノ−１４−（１３−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−４−オキソ−８，１１−ジオキサ−３，５−ジアザトリデシル）−１０，１８−ジオキソ−３，６，２２，２５−テトラオキサ−９，１１，１７，１９−テトラアザヘプタコサン−１，２７−ジイル）ビス（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）  中間体４６ｄ（１２２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物に、トリス（２−アミノエチル）アミンを加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、８１．５ｍｇ（６０％）の表題化合物のＴＦＡ塩を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１７４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９２−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，６Ｈ），６．８３（ｓ，３Ｈ），４．８３−４．７４（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９５−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５８−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．７Ｈｚ，６Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，５．５Ｈｚ，１２Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，１２Ｈ），３．１６（ｓ，９Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），１．８７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【０４２９】
実施例４７
（Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１５−（１−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１１−メチル−１０−オキソ−３，６−ジオキサ−９，１１−ジアザテトラデカン−１４−イル）−１１，１９−ジメチル−１０，２０−ジオキソ−３，６，２４，２７−テトラオキサ−９，１１，１５，１９，２１−ペンタアザノナコサン−１，２９−ジイル）ビス（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）
【０４３０】
【化５９】
2019218376.tif 000064
【０４３１】
実施例４７：  （Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−（１５−（１−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）−１１−メチル−１０−オキソ−３，６−ジオキサ−９，１１−ジアザテトラデカン−１４−イル）−１１，１９−ジメチル−１０，２０−ジオキソ−３，６，２４，２７−テトラオキサ−９，１１，１５，１９，２１−ペンタアザノナコサン−１，２９−ジイル）ビス（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド）。  ホスゲン（トルエン中の１５％、１２７μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の０℃の混合物に、中間体Ａ（５９．３ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（２５ｕＬ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の混合物を滴下により加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、そして濃縮した。上記のイソシアン酸塩残渣のＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の混合物に、Ｎ１−メチル−Ｎ３，Ｎ３−ビス（３−（メチルアミノ）プロピル）プロパン−１，３−ジアミン（中間体Ｊ、９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．３３当量）及びＴＥＡ（１６．４μＬ、０．１１８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（０．４４ｍＬ）中の混合物を分割して加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、濃縮し、そして分離用ＨＰＬＣによって精製して、５１．３ｍｇ（５７％）の表題化合物のＴＦＡ塩を、白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：１８１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．９２−７．８６（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｓ，３Ｈ），４．８４−４．７３（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，３Ｈ），３．９６−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．５０（ｍ，１２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ），３．１６（ｓ，９Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），２．９２（ｓ，９Ｈ），２．０５−１．８６（ｍ，６Ｈ）。
【０４３２】
実施例４８−７１
【０４３３】
【化６０】
2019218376.tif 000065
【０４３４】
【化６１】
2019218376.tif 000066
【０４３５】
【化６２】
2019218376.tif 000067
【０４３６】
【化６３】
2019218376.tif 000068
【０４３７】
【化６４】
2019218376.tif 000069
【０４３８】
【化６５】
2019218376.tif 000070
【０４３９】
【化６６】
2019218376.tif 000071
【０４４０】
【化６７】
2019218376.tif 000072
【０４４１】
【表３】
2019218376.tif 000073
【０４４２】
実施例７２
４−アセチル−Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）ヘプタンジアミド
【０４４３】
【化６８】
2019218376.tif 000074
【０４４４】
実施例７２：  ＨＡＴＵ（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、４−アセチル−４−（２−カルボキシエチル）ヘプタン二酸（中間体Ｎ、８．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（２−（アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−３−（６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ａ、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２８ｍｇ、．０２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の溶液に加えた。３０分後、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８７（ｄｄｄ，Ｊ１，２＝７．８Ｈｚ，Ｊ１，３＝１．８Ｈｚ，Ｊ１，４＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５３（ｍ，６Ｈ），６．８２（ｓ，３Ｈ），４．８４−４．７４（ｍ，６Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８９，（ｄｄ，Ｊ１，２＝６．１Ｈｚ，Ｊ１，３＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，３Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，１８Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），３．３０（ｍ，６Ｈ），３．１５（ｓ，９Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．８１（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
実施例７３
Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）−４−（１−ヒドロキシエチル）ヘプタンジアミド
【０４４６】
【化６９】
2019218376.tif 000075
【０４４７】
実施例７３：  水素化ホウ素ナトリウム（１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、４−アセチル−Ｎ１，Ｎ７−ビス（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチル）−４−（３−（２−（２−（２−（３−（（Ｓ）−６，８−ジクロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）フェニルスルホンアミド）エトキシ）エトキシ）エチルアミノ）−３−オキソプロピル）ヘプタンジアミド（実施例７２、１５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ塩の２００μＬのＭｅＯＨ及びＤＣＭ（５０μＬ）中の溶液に加えた。２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩（６．２ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．８７（ｄｄｄ，Ｊ１，２＝７．８Ｈｚ，Ｊ１，３＝１．８Ｈｚ，Ｊ１，４＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．５３ｍ，６Ｈ），６．８２（ｓ，３Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，６Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ１，２＝１１．６Ｈｚ，Ｊ１，３＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．４７（ｍ，１８Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．３１（ｍ，６Ｈ），３．１４（ｓ，９Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．５３（ｍ，６Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
薬理学的データ
実施例７４
ＮＨＥ−３活性の細胞ベースアッセイ
ラット又はヒトＮＨＥ−３仲介のＮａ＋依存性Ｈ＋逆輸送を、本来、Ｐａｒａｄｉｓｏ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ  Ｓ  Ａ．（１９８４）８１（２３）：７４３６−７４４０）によって報告されているｐＨ感受性染料法の改変を使用して測定した。オポッサムの腎臓（ＯＫ）細胞を、ＡＴＣＣから得て、そしてその説明書によって増殖した。ラットのＮＨＥ−３遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ  Ｍ８５３００）又はヒトのＮＨＥ−３遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ  ＮＭ＿００４１７４．１）を、電気泳動によりＯＫ細胞に導入し、そして細胞を９６ウェルプレートに播種し、そして一晩増殖した。培地をウェルから吸引し、細胞をＮａＣｌ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、次いで５μＭの、３，３’−（３’，６’−ビス（アセトキシメトキシ）−５−（（アセトキシメトキシ）カルボニル）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，９’−キサンテン］−２’，７’−ジイル）ジプロパン
酸ビス（アセトキシメチル）（ＢＣＥＣＦ−ＡＭ）を含有する、ＮＨ４Ｃｌ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭのＮＨ４Ｃｌ、８０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）と共に室温で３０分間インキュベートした。細胞を、アンモニウムを含まず、Ｎａ＋を含まないＨＥＰＥＳ（１００ｍＭのコリン、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、そして同じ緩衝液中で１０分間室温でインキュベートして、細胞内ｐＨを低下させた。中性の細胞内ｐＨのＮＨＥ−３仲介の回復は、０．４μＭのエチルイソプロピルアミロライド（ＥＩＰＡ、ＮＨＥ−３を阻害しないＮＨＥ−１活性の選択的アンタゴニスト）及び０−３０μＭの試験化合物を含有するＮａ−ＨＥＰＥＳ緩衝液の添加によって開始し、そしてｐＨ非感受性のＢＣＥＣＦ蛍光（λｅｘ４３９ｎｍ、λｅｍ５３８ｎｍ）に対して正規化したＢＣＥＣＦ蛍光（λｅｘ５０５ｎｍ、λｅｍ５３８ｎｍ）のｐＨ感受性の変化をモニターした。初期速度を二つ又はそれより多い反復の平均としてプロットし、そしてｐＩＣ５０をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して推定した。
【０４４９】
【表４−１】
2019218376.tif 000076
【０４５０】
【表４−２】
2019218376.tif 000077
【０４５１】
【表４−３】
2019218376.tif 000078
【０４５２】
実施例７５
腸のナトリウム吸収の阻害
尿のナトリウム濃度及び糞便の形態を、腸管腔からのナトリウムの吸収を阻害する選択された実施例の化合物の能力を評価するために測定した。生後８週間のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，ＣＡ）から購入し、ケージ当たり２匹を収容し、そして研究開始の前少なくとも３日間馴化した。ラットに、Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  Ｇｌｏｂａｌ  ２０１８齧歯類咀嚼錠（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）及び水を研究を通して自由に給餌し、そして午前６時から午後６時までの標準的な明／暗サイクルを維持した。研究の当日、午後４時から５時に間に、ラットのグループ（ｎ＝６）に、経口強制飼養により、示された量の試験化合物又は、１０ｍＬ／ｋｇの量のベヒクル（水）を投与した。投与量の投与後、ラットを個々の代謝ケージに入れ、ここで、ラットは、更に食事の形態の同じ咀嚼錠を給餌され、そして自由に水を与えられた。投与後１６時間目に、尿の試料を収集し、そして糞便の形態を二つの独立の観察によって評価した。糞便の形態を、ケージの収集漏斗における最も湿った観察に対する糞便の水の増加に関係する通常の尺度によって採点した（１、正常なペレット；２、水分のために収集漏斗の側面に付着したペレット；３、正常なペレット形状の喪失；４、染み模様を伴う完全な形状の喪失；５、明白な液体の糞便
の流れ）。ラットの糞便形態の採点（ＦＦＳ）を、グループ（ｎ＝６）内の全てのラットに対する両方の観察採点の平均によって決定した。全ての研究において、ベヒクルグループの平均は１であった。これらの平均値を表５に報告している。尿の試料に対して、量を重量測定で決定し、そして３，６００×ｇで遠心した。上清を脱イオンしたＭｉｌｌｉ−Ｑ水で１００倍に希釈し、次いで０．２μｍのＧＨＰ  Ｐａｌｌ  ＡｃｒｏＰｒｅｐ濾過プレート（Ｐａｌｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）を通して濾過してから、イオンクロマトグラフィーによって分析した。１０マイクロリットルのそれぞれの濾過された抽出物を、Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＣＳ−３０００イオンクロマトグラフ装置（Ｄｉｏｎｅｘ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）に注入した。カチオンを、ＩｏｎＰａｃのＣＳ１２Ａの内径２ ｍｍ×２５０ ｍｍ、８μｍの粒子サイズのカチオン交換カラム（Ｄｉｏｎｅｘ）に対する溶出剤として２５ｍＭのメタンスルホン酸を使用する均一濃度法によって分離した。ナトリウムを、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋、及びＣａ２＋を含有するカチオン標準混合物（Ｄｉｏｎｅｘ）から調製した標準物質を使用して定量した。１６時間中に各グループから排尿されたナトリウムの平均質量が決定され、ベヒクルグループは通常概略２１ｍｇのナトリウムを排尿した。試験グループのラットに対する尿中のＮａ（ｕＮａ）を、ベヒクル平均のパーセントとして表示し、そして平均を、Ｄｕｎｎｅｔｔの事後検定と組合せた一元配置分散分析を使用することによってベヒクルグループのそれと比較した。統計的解析によって決定されたとおりのベヒクルグループより有意に低い平均は：＊、Ｐ＜０．０５；＊＊、Ｐ＜０．０１；＊＊＊、Ｐ＜０．００１と表示した。
【０４５３】
【表５−１】
2019218376.tif 000079
【０４５４】
【表５−２】
2019218376.tif 000080
【０４５５】
実施例７６
血漿のＰＫ
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝３）に、試験化合物を経口強制飼養によって投与した。血液試料を０．５、１、２及び４時間目に、後眼窩放血によって収集し、そして抗凝結剤としてＫ２ＥＤＴＡを使用して血漿に加工した。血漿の試料を、内部標準を含有するアセトニトリルで処理し、そして沈殿したタンパク質を遠心によって除去した。上清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析し、そして化合物濃度を、血漿中で調製された標準補正曲線からの内挿によって決定した。品質管理試料の正確な回収は確認されて、それぞれの分析実行は受容された。表６は、選択された実施例化合物の薬物動力学的鑑定からのデータを例示する。一匹又はそれより多いラットが定量的限界より下の試験化合物レベルを持つ試料を有する研究から、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ（ｎ＝３の平均として報告）は、上限を示すために、“＜Ｘ”として報告することができる。
【０４５６】
【表６】
2019218376.tif 000081
【０４５７】
実施例７７
糞便の回収
３匹のオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、１ｍｇ／ｋｇの試験化合物を経口強制飼養によって投与した。糞便を、投与後０−４８又は０−７２時間に研究動物から収集し、凍結乾燥によって乾燥し、そしてホモジナイズした。それぞれ４０−６０ｍｇの反復アリコートを７：１のアセトニトリル：水による抽出／タンパク質沈殿にかけ、そして遠心した。上清を、５０：５０のアセトニトリル：水中に１：１０で希釈してから、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。ブランクの糞便基質で調製された標準補正曲線からの内挿によって決定された化合物濃度を、全部の収集された糞便物質を考慮することによって、回収された投与物質のパーセントに変換した。それぞれのラットに対する回収パーセントを、反復した試料からの計算の平均として報告した。全体的な回収パーセント（糞便回収［％］）を、３匹のラットからの平均回収パーセントとして報告した。正確な品質管理試料の回収は、それぞれの実行において確認され、そして抽出効率は、定期的に検証された。表７は、選択された実施例化合物に対する糞便回収データを例示する。
【０４５８】
【表７】
2019218376.tif 000082
【０４５９】
実施例７８
ＮＨＥ−３活性の細胞ベースアッセイ（持続性阻害）
ラットのＮＨＥ−３仲介のＮａ＋依存性Ｈ＋逆輸送を阻害する化合物の、適用及び洗い流し後の能力を、実施例７４において先に記載したｐＨ感受性染料法の改変を使用して測定した。オポッサムの腎臓（ＯＫ）細胞を、ＡＴＣＣから入手して、そしてその説明書によって増殖した。ラットのＮＨＥ−３遺伝子を、電気泳動によってＯＫ細胞に導入し、そして細胞を９６ウェルプレートに播種し、そして一晩増殖した。培地をウェルから吸引し、細胞をＮａＣｌ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、次いで０−３０μＭの試験化合物を含有するＮａＣｌ−ＨＥＰＥＳ緩衝液で表面を覆った。６０分のインキュベーション後、試験薬物を含有する緩衝液を細胞から吸引し、細胞を、薬物を含まないＮａＣｌ−ＨＥＰＥＳ緩衝液で２回洗浄し、次いで５μＭのＢＣＥＣＦ−ＡＭを含有するＮＨ４Ｃｌ−ＨＥＰＥＳ緩衝液（２０ｍＭのＮＨ４Ｃｌ、８０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）と共に、室温で３０分間インキュベートした。細胞を、アンモニアを含まず、Ｎａ＋を含まないＨＥＰＥＳ（１００ｍＭのコリン、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、５ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、そして同じ緩衝液中で１０分間室温でインキュベートして、細胞内ｐＨを低下した。中性の細胞内ｐＨのＮＨＥ−３仲介の回復は、０．４μＭのエチルイソプロピルアミロライド（ＥＩＰＡ、ＮＨＥ−３を阻害しない
ＮＨＥ−１活性の選択的アンタゴニスト）を含有するＮａ−ＨＥＰＥＳ緩衝液の添加によって開始し（化合物の洗い流しの４０分後）、そしてｐＨ非感受性のＢＣＥＣＦ蛍光（λｅｘ４３９ｎｍ、λｅｍ５３８ｎｍ）に対して正規化したＢＣＥＣＦ蛍光（λｅｘ５０５ｎｍ、λｅｍ５３８ｎｍ）のｐＨ感受性の変化をモニターした。初期速度を二つ又はそれより多い反復の平均としてプロットし、そしてｐＩＣ５０をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して推定した。
【０４６０】
【表８−１】
2019218376.tif 000083
【０４６１】
【表８−２】
2019218376.tif 000084
【０４６２】
【表８−３】
2019218376.tif 000085
【０４６３】
実施例７９
胆汁中の薬物動態学的評価
胆管にカニューレ処置された（ＢＤＣ）Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに、試験化合物を経口強制飼養によって投与し、そして単一のアリコートの胆汁を、投与後２４時間にわたってカニューレにより収集した。胆汁の試料をアセトニトリルで処理し、そして沈殿したタンパク質を遠心によって除去した。幾つかの化合物は、ＭＴＢＥを使用する液−液抽出を必要とした。遠心後、試料を適当に移動相中に希釈し、そしてＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。胆汁中の化合物の濃度を、非処理のＢＣＤラットからのラットの胆汁中で調製した標準補正曲線からの内挿によって決定した。品質管理試料の正確な回収はそれぞれの分析の実行を受容するために確認した。表９は、選択された実施例化合物の胆汁暴露からのデータを例示する。胆汁中の濃度は、ｎＭで報告され、そしてｎ＝３のラットからの結果の平均である。
【０４６４】
【表９】
2019218376.tif 000086
【０４６５】
本明細書中で言及される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許出版物の全ては、その全体が、本記載と相反しない限り本明細書中に援用される。
【０４６６】
前記から、本発明の具体的な態様が、例示の目的のために本明細書中に記載されているが、各種の改変を、本発明の思想及び範囲から逸脱することなく、行うことができることは認識されることである。従って、本発明は、付属する特許請求の範囲によるとおりのものを除き、制約されるものではない。
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月19日(2019.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2019218376.tif 000099
［式中：
（ａ）ＮＨＥは、以下の式（Ａ）：
【化２】
2019218376.tif 000100
{式中：
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から選択され；
Ｒ６は、非存在であるか、又はＨ及びＣ１−Ｃ７アルキルから選択され；そして
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立に芳香族環又はヘテロ芳香族環である}
の構造を有するＮＨＥ阻害性小分子部分であり；
（ｂ）コアは、以下の式（Ｂ）：
【化３】
2019218376.tif 000101
{式中：
Ｘは、Ｃ（Ｘ１）、Ｎ及びＮ（Ｃ１−６アルキル）から選択され；
Ｘ１は、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、−ＮＸａＸｂ、−ＮＯ２、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＸｃ−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＸｃ−Ｘａ、−ＮＸｃ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａ、−ＮＸｃ−ＳＯ２−Ｘａ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｘａ及び−ＯＸａから選択され、
それぞれのＸａ及びＸｂは、水素、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、所望により置換されていてもよいシクロアルキルアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリル、所望により置換されていてもよいヘテロシクリルアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール及び所望により置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから独立に選択され；
Ｙは、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｚは、ＸがＣＸ１である場合、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され；
Ｚは、ＸがＮ又はＮ（Ｃ１−６アルキル）である場合、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され；そして
それぞれのＸｃ及びＺａは、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される}
の構造を有するコア部分であり；そして
（ｃ）Ｌは、コア部分をＮＨＥ阻害性小分子部分に接続する結合又はリンカーである］
の構造を有する化合物、或いは立体異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項２】
前記ＮＨＥ阻害性小分子部分が、以下：
【化４】
2019218376.tif 000102
の構造を有し、式中：
それぞれのＲ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ＮＨＥ阻害性小分子部分が、以下：
【化５】
2019218376.tif 000103
の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが、ポリアルキレングリコールリンカーである、請求項１−３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌが、ポリエチレングリコールリンカーである、請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、Ｃ（Ｘ１）である、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
それぞれのＸｃが、水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが、Ｎである、請求項１−５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
それぞれのＺａが、水素である、請求項１−８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の式（ＩＩ）：
【化６】
2019218376.tif 000104
［式中：
（ａ）ＮＨＥは、以下の式（Ａ）：
【化７】
2019218376.tif 000105
{式中：
それぞれのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ９は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とし；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から選択され；
Ｒ６は、非存在であるか、又はＨ及びＣ１−Ｃ７アルキルから選択され；そして
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立に芳香族環又はヘテロ芳香族環である}
の構造を有するＮＨＥ阻害性小分子部分であり；
（ｂ）コアは、以下の式（Ｃ）：
【化８】
2019218376.tif 000106
{式中：
Ｗは、アルキレン、ポリアルキレングリコール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（アルキレン）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ポリアルキレングリコール）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（アルキレン）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−（ポリアルキレングリコール）−Ｃ（＝Ｏ）−及びシクロアルキルから選択され；
Ｘは、Ｎであり；
Ｙは、Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｚは、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＺａ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＺａ−、−ＮＺａ−Ｃ（＝Ｏ）−及びヘテロアリールから選択され； 
それぞれのＺａは、水素及びＣ１−６アルキルから独立に選択される}
の構造を有するコア部分であり；そして
（ｃ）Ｌは、コア部分をＮＨＥ阻害性小分子に接続する結合又はリンカーである］
の構造を有する、化合物、或いは立体異性体、プロドラッグ又は医薬的に受容可能なこれらの塩。
【請求項１１】
前記ＮＨＥ阻害性小分子部分が、以下：
【化９】
2019218376.tif 000107
の構造を有し、式中、
それぞれのＲ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、−（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ２−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、及び−ＮＲ７ＳＯ２ＮＲ８から独立に選択され、ここで、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ又はＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合から独立に選択され、但し、少なくとも一つがＮＨＥ阻害性小分子をＬに連結する結合であることを条件とする、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ＮＨＥ阻害性小分子部分が、以下：
【化１０】
2019218376.tif 000108
の構造の一つを有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌが、ポリアルキレングリコールリンカーである、請求項１０−１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌが、ポリエチレングリコールリンカーである、請求項１０−１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１−１４のいずれか１項に記載の化合物、或いはその立体異性体、医薬的に受容可能な塩又はプロドラッグ、並びに医薬的に受容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。 
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
“シクロアルキルアルキル”は、式−ＲｂＲｄのラジカルを指し、ここで、Ｒｄは、先に定義したとおりのアルキレン鎖であり、そしてＲｂは、先に定義したとおりのシクロアルキルラジカルである。本明細書中で具体的に他に記述しない限り、シクロアルキルアルキル基は、所望により置換されていることができる。
【外国語明細書】
2019218376000001.pdf