(57)【要約】【課題】優れた歯周病菌増殖抑制作用を発揮する歯周病菌増殖抑制用組成物を提供する。【解決手段】本発明の歯周病菌増殖抑制用組成物は、アルテピリンＣ、バッカリン、ドルパニン等の桂皮酸誘導体を有効成分として含有する。かかる組成物は、ポルフィロモナス（Porphyromonas）属等の歯周病菌の増殖を抑制して、歯周病、歯周炎、歯槽膿漏、歯肉炎、歯垢の沈着、歯石の沈着、及び口臭から選ばれる少なくとも一種の症状の改善、緩和若しくは予防、又は口腔内衛生の維持若しくは増進のために好ましく用いられる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
桂皮酸誘導体を有効成分として含有する歯周病菌増殖抑制用組成物。
【請求項２】
前記桂皮酸誘導体は、アルテピリンＣ、バッカリン、及びドルパニンから選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の歯周病菌増殖抑制用組成物。
【請求項３】
前記歯周病菌増殖抑制用組成物は、歯周病、歯周炎、歯槽膿漏、歯肉炎、歯垢の沈着、歯石の沈着、及び口臭から選ばれる少なくとも一種の症状の改善、緩和若しくは予防、又は口腔内衛生の維持若しくは増進のために用いられる請求項１又は２に記載の歯周病菌増殖抑制用組成物。
【請求項４】
前記歯周病菌は、ポルフィロモナス（Porphyromonas）属、プレボテラ（Prevotella）属、ベイヨネラ（Veillonella）属、フソバクテリウム（Fusobacterium）属、パルビモナス（Parvimonas）属、アグリゲイティバクター（Aggregatibacter）属、アクチノマイセス（Actinomyces）属、アクチノバチルス（Actinobacillus）属、バクテロイデス（Bacteriorides）属、タンネレラ（Tannerella）属、トレポネーマ（Treponema）属、カンピロバクター（Campylobactar）属、エイケネラ（Eikenella）属、及びカプノサイトファーガ（Capnocytophaga）属から選ばれる少なくとも１種である請求項１〜３のいずれか一項に記載の歯周病菌増殖抑制用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、桂皮酸誘導体を有効成分とする歯周病菌増殖抑制用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般に、口腔内には、５００〜７００種類の細菌が生息している。それらの中で、ある種の細菌が歯周組織等に感染し、炎症性疾患として歯周病を引き起こすことが知られている。歯周病を引き起こす細菌として、例えばポルフィロモナス（Porphyromonas）属、プレボテラ（Prevotella）属等の特定の原因菌が確認されている。歯周病の治療、予防、改善、又は緩和、歯周病菌の抑制による口腔内衛生の維持又は増進には、歯周病菌の生育を阻害することが有効である。従来、歯周病菌の生育を阻害するための製剤として、テトラサイクリン、ミノサイクリン等の抗生物質が使用されてきた。しかしながら、抗生物質は、副作用、耐性菌の出現等の観点から使用が厳しく制限されているという問題がある上、歯周病は慢性的な疾患であり、通常抗菌薬による化学療法の対象にはならない。歯周病の予防、悪化防止、歯周病菌の抑制による口腔内衛生の維持又は増進には、日常的なケアが重要である。しかしながら、例えばブラッシング等のテクニックは個人差が大きく、正しく有効なブラッシングができていない場合も多い。このため、誰でもが日常的に手軽に摂取でき、口腔内に行きわたる使用で、歯周病菌の増殖抑制作用を持つものがあれば、歯周病の予防又は増悪防止、口腔内衛生の維持又は増進に有効と考えられる。
【０００３】
従来より、天然に存在する成分を含有する歯周病菌の生育阻害剤が知られている。例えば、特許文献１は、松葉等の生薬の抽出物を含有する歯周病原性細菌の生育阻害作用を有する抗歯周病剤について開示する。特許文献２は、ポリリジン等の天然物由来の抗菌成分を含む抗歯周病性組成物について開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００３−８１８００号公報
【特許文献２】特開２００４−１２３６３０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的とするところは、優れた歯周病菌増殖抑制作用を発揮する歯周病菌増殖抑制用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、桂皮酸誘導体が優れた歯周病菌増殖抑制作用を発揮することを見出したことに基づいてなされたものである。
上記目的を達成するために、本発明の一態様の歯周病菌増殖抑制用組成物では、桂皮酸誘導体を有効成分として含有する。前記桂皮酸誘導体は、アルテピリンＣ、バッカリン、及びドルパニンから選ばれる少なくとも１種であってもよい。前記歯周病菌増殖抑制用組成物は、歯周病、歯周炎、歯槽膿漏、歯肉炎、歯垢の沈着、歯石の沈着、及び口臭から選ばれる少なくとも一種の症状の改善、緩和若しくは予防、又は口腔内衛生の維持若しくは増進のために用いられてもよい。前記歯周病菌は、ポルフィロモナス（Porphyromonas）属、プレボテラ（Prevotella）属、ベイヨネラ（Veillonella）属、フソバクテリウム（Fusobacterium）属、パルビモナス（Parvimonas）属、アグリゲイティバクター（Aggregatibacter）属、アクチノマイセス（Actinomyces）属、アクチノバチルス（Actinobacillus）属、バクテロイデス（Bacteriorides）属、タンネレラ（Tannerella）属、トレポネーマ（Treponema）属、カンピロバクター（Campylobactar）属、エイケネラ（Eikenella）属、及びカプノサイトファーガ（Capnocytophaga）属から選ばれる少なくとも１種であってもよい。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、優れた歯周病菌増殖抑制作用を発揮することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明の歯周病菌増殖抑制用組成物を具体化した一実施形態を説明する。本実施形態の歯周病菌増殖抑制用組成物の有効成分として含有される桂皮酸誘導体の具体例としては、アルテピリンＣ（３,５−ビスプレニル−４−ヒドロキシ桂皮酸）、バッカリン（３−プレニル−４−（ジヒドロシナモイロキシ）桂皮酸）、ドルパニン（３−プレニル−４−ヒドロキシ桂皮酸）、クリフォリン（３−（２，２−ジメチル−８−プレニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）プロペン酸）、カピラルテミシンＡ（３−プレニル−４−ヒドロキシ−５−［３−メチル−４−ヒドロキシ−２−ブテニル］桂皮酸）、３−プレニル−４−（２−メチルプロピオニルオキシ）桂皮酸、３−（２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）プロペン酸、３−（２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−８−プレニル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）プロペン酸、３−［２，３−ジヒドロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−７−プレニル−５−ベンゾフラニル］−２−プロペン酸、３−［２，３−ジヒドロ−２−（１−メチルエチル）−７−プレニル−５−ベンゾフラニル］−２−プロペン酸等が挙げられる。これらの桂皮酸誘導体は、単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。これらの桂皮酸誘導体の中で、歯周病菌増殖抑制作用に優れる観点から、プレニル化桂皮酸誘導体が好ましく、アルテピリンＣ、バッカリン、及びドルパニンがより好ましい。
【０００９】
桂皮酸誘導体の配合形態としては、特に限定されず、例えば天然素材からの粗精製品、精製品、生化学品、及び化学合成品を適用することができる。また、市販品を適用してもよい。天然素材からの精製品を適用する場合、天然素材原料としてはプロポリス原塊を挙げることができる。
【００１０】
プロポリス原塊からの桂皮酸誘導体の抽出方法は、公知の抽出法、例えば水、親水性有機溶媒、又は水／親水性有機溶媒の混合溶媒を用いた抽出法、超臨界抽出法等が用いられる。これらの中で桂皮酸誘導体を効率よく抽出することができる観点から、水／親水性有機溶媒の混合液を用いた抽出法が好ましく適用される。本実施形態において用いられる親水性有機溶媒としては、水に溶解する性質を有するエタノール、メタノール、イソプロパノール等の低級アルコールのほか、プロピレングリコール（ＰＧ）、１，３−ブチレングリコール（ＢＧ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、グリセリン等の多価アルコール、アセトンやエーテル類、クロロホルム等を適宜選択して使用することができる。これらの親水性有機溶媒を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、上記溶媒抽出後の二次原料を用いて抽出を行ってもよい。これらの中でも、生体へ適用することを考えればエタノールが最も好ましい。
【００１１】
例えば、水／親水性有機溶媒の混合液又は親水性有機溶媒としてエタノールを用いて抽出する場合、その濃度は、好ましくは５０〜１００容量％、より好ましくは７０〜１００容量％、最も好ましくは９５容量％である。エタノール濃度が５０容量％以上の場合には、有効成分の抽出率をより向上させることができる。エタノールの配合割合を高めることにより桂皮酸誘導体の抽出効率をより高めることができる。エタノール溶媒の使用容量は、プロポリス原塊の質量に対して好ましくは１〜２０倍量、より好ましくは２〜１０倍量である。エタノール溶媒の使用容量が１倍量以上の場合には、目的成分の抽出率をより向上させることができる。一方、エタノール溶媒の使用容量が２０倍量以下の場合には、装置をより大きくする必要がなく、濃縮等の工程の処理時間をより短縮することができ、作業性をより向上させることができる。なお、抽出時にアルカリ剤、界面活性剤等の添加剤を添加して抽出効率を高めてもよい。
【００１２】
抽出温度は抽出溶媒の種類により適宜設定されるが、２〜４０℃であることが好ましい。抽出温度が２℃以上の場合には、有効成分の抽出率をより向上させることができる。一方、抽出温度が４０℃以下の場合には、ロウ成分の抽出をより抑制することができ、抽出後の濾過性をより向上させることができる。また、揮発性の高い抽出溶媒の場合、溶媒の蒸発をより抑制することができる。なお、抽出操作は、前記抽出温度で攪拌しながら所定時間、例えば１時間以上行えばよい。そして、上記の抽出条件で有効成分を十分に抽出した後、濾紙濾過、珪藻土濾過などの濾過処理を行うことにより溶媒抽出物を得ることができる。
【００１３】
プロポリス原塊から抽出溶媒を用いて抽出処理する工程を経た場合、例えば該溶媒抽出物を１又は２以上のクロマトグラフィを用いてさらに分離する工程を経ることにより、桂皮酸誘導体を分離・精製することができ、桂皮酸誘導体の含有率を高めることができる。抽出又は精製工程における分離・精製の程度は、精製された桂皮酸誘導体を指標とすることにより、又は各種成分分析することにより行うことができる。クロマトグラフィとしては、公知のクロマトグラフィ、例えばガスクロマトグラフィ、液体クロマトグラフィ、超臨界流体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ等を用いることができる。液体クロマトグラフィとしては、例えばカラムクロマトグラフィを用いることができ、より具体的には高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）及びオープンカラムクロマトグラフィを挙げることができる。クロマトグラフィ担体としては、例えばイオン交換クロマトグラフィ、分配クロマトグラフィ（順相・逆相クロマトグラフィ）、吸着クロマトグラフィ、分子排斥クロマトグラフィ等が挙げられる。分配クロマトグラフィとして、具体的にはシリカゲル担体、合成吸着樹脂担体を用いることが抽出成分の分離効率が優れる観点から好ましい。シリカゲル担体として、表面がオクタデシルシリル基（ＯＤＳ）等により表面修飾されたものを使用してもよい。また、合成吸着樹脂担体として、表面がスチレン系又はアクリル系の架橋共重合体等により表面修飾されたものを使用してもよい。
【００１４】
上記のように精製された精製品中には、目的とする桂皮酸誘導体が主成分として含まれるもの又は高濃度に含まれるものが好ましい。より具体的には、精製品中における桂皮酸誘導体の含有量は、固形分として２５質量％以上であることが好ましく、３０質量％以上がより好ましく、４０質量％以上がさらに好ましく、５０質量％以上が特に好ましい。また、桂皮酸誘導体としてアルテピリンＣを目的として精製する場合、精製品中におけるアルテピリンＣの含有量は、固形分として１５質量％以上であることが好ましく、２０質量％以上がより好ましく、３０質量％以上がさらに好ましく、４０質量％以上が特に好ましい。
【００１５】
本実施形態の歯周病菌増殖抑制用組成物は、歯周病菌の増殖を抑制するために適用される。また、歯周病菌の増殖が関与する各種症状の改善、緩和又は予防、歯周病菌の抑制による口腔内衛生の維持又は増進を目的として適用することができる。歯周病菌の増殖が原因とされる各種症状としては、例えば歯周病、歯周炎、歯槽膿漏、歯肉炎、歯垢の沈着、歯石の沈着、口臭等が挙げられる。歯周病菌としては、歯周病の原因菌であれば特に限定されない。歯周病菌としては、例えばポルフィロモナス（Porphyromonas）属、プレボテラ（Prevotella）属、ベイヨネラ（Veillonella）属、フソバクテリウム（Fusobacterium）属、パルビモナス（Parvimonas）属、アグリゲイティバクター（Aggregatibacter）属、アクチノマイセス（Actinomyces）属、アクチノバチルス（Actinobacillus）属、バクテロイデス（Bacteriorides）属、タンネレラ（Tannerella）属、トレポネーマ（Treponema）属、カンピロバクター（Campylobactar）属、エイケネラ（Eikenella）属、及びカプノサイトファーガ（Capnocytophaga）属等が挙げられる。
【００１６】
より具体的には、ポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）又はバクテロイデス・ジンジバリス（Bacteriorides gingivalis）、プレボテラ・インターメディア（Prevotella intermedia）、ベイヨネラ・パルブーラ（Veillonella parvula）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）、パルビモナス・ミクラ（Parvimonas micra）、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス（Aggregatibacter actinomycetemcomitans）又はアクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）、アクチノマイセス・ネスランディ（Actinomyces naeslundii）、タンネレラ・フォーサイセンシス（Tannerella forsythensis）、トレポネーマ・デンティコラ（Treponema denticola）、カンピロバクター・レクタス（Campylobactar rectus）、エイケネラ・コローデンス（Eikenella corrodens）、カプノサイトファーガ・オクラセア（Capnocytophaga ochracea）等が挙げられる。
【００１７】
歯周病菌増殖抑制用組成物の具体的な配合形態として、歯周病菌を保有する人への適用を目的とした医薬品、医薬部外品、飲食品、化粧品等として適用することができる。また、歯周病菌の保有の有無と問わず、歯周病菌の増殖が関与する各種症状を改善、緩和又は予防するため、歯周病菌の抑制による口腔内衛生の維持又は増進するための医薬品、医薬部外品、飲食品、化粧品等として適用することができる。
【００１８】
本実施形態の歯周病菌増殖抑制用組成物を飲食品に適用する場合、種々の食品素材として、又は飲料品素材に添加することによって使用することができる。飲食品の形態としては、特に限定されず、液状、粉末状、ゲル状、固形状等のいずれであってもよい。より具体的には、例えばチュアブル、トローチ、タブレット、顆粒、粉末、飲料用粉末、飲料、口内崩壊性フィルム、口腔用スプレー、及びチューインガム、キャンディ、グミ、ゼリー等の菓子類等が挙げられる。前記飲食品としては、その他の成分としてゲル化剤含有食品、糖類、香料、甘味料、油脂、基材、賦形剤、食品添加剤、副素材、増量剤等を適宜配合してもよい。また、飲食品の用途としては、特に限定されず、いわゆる一般食品、健康食品、機能性食品、栄養補助食品、サプリメント、特定保健用食品、機能性表示食品、病者用食品として適用することができる。
【００１９】
本実施形態の歯周病菌増殖抑制用組成物を医薬品として使用する場合は、経口摂取、経皮投与の他、患部に塗布又は直接患部に投与する方法等のあらゆる投与方法を採用することが可能である。剤形としては、各投与方法に適した剤形を適宜採用することができるが、例えば、飴剤、シロップ、歯磨き剤、口腔用軟膏、口内崩壊性フィルム、口腔用スプレー、散剤、粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤等が挙げられる。また、必要により、添加剤として賦形剤、基剤、乳化剤、溶剤、安定剤等を配合してもよい。
【００２０】
歯周病菌増殖抑制用組成物が飲食品又は医薬品として適用される場合、成人１回又は１適用当たり上記有効成分（固形分）の含有量として好ましくは０．１〜２０ｍｇ、より好ましくは０．２〜６ｍｇ、さらに好ましくは１〜５ｍｇである。この歯周病菌増殖抑制用組成物において、上記有効成分（固形分）の含有量が０．１ｍｇ以上の場合、前記有効成分による歯周病菌増殖抑制作用を効果的に高めることができる。一方、２０ｍｇ以下の場合、経済的であり、嗜好性を向上することができる。
【００２１】
本実施形態の歯周病菌増殖抑制用組成物を医薬部外品、化粧品として使用する場合は、形態としては、特に限定されず、液状、粉末状、ペースト状、固形状等のいずれであってもよい。より具体的には、例えば歯磨き粉、液体歯磨き、口内洗浄液、口内洗浄シート、入れ歯洗浄剤、口内崩壊性フィルム、口腔用スプレー、口腔用香水、口紅等が挙げられる。また、必要により、添加剤として研磨材、界面活性剤、増粘剤、賦形剤、基剤、乳化剤、溶剤、安定剤、油剤、甘味料、ｐＨ調整剤。香料等を配合してもよい。
【００２２】
歯周病菌増殖抑制用組成物が医薬部外品又は化粧品として適用される場合、各用途１回又は１適用当たり上記有効成分（固形分）の含有量として好ましくは０．１〜２０ｍｇ、より好ましくは０．２〜６ｍｇ、さらに好ましくは１〜５ｍｇである。この歯周病菌増殖抑制用組成物において、上記有効成分（固形分）の含有量が０．１ｍｇ以上の場合、前記有効成分による歯周病菌増殖抑制作用を効果的に高めることができる。一方、２０ｍｇ以下の場合、経済的であり、嗜好性を向上することができる。
【００２３】
本実施形態の歯周病菌増殖抑制用組成物によれば、以下のような効果を得ることができる。
（１）本実施形態の歯周病菌増殖抑制用組成物では、桂皮酸誘導体を有効成分として含有する。したがって、歯周病菌に対して優れた増殖抑制作用を発揮する。また、歯周病菌の増殖が原因とされる各種症状、例えば歯周病、歯周炎、歯槽膿漏、歯肉炎、歯垢の沈着、歯石の沈着、口臭の改善、緩和若しくは予防、又は口腔内衛生の維持若しくは増進効果を発揮することができる。
【００２４】
（２）有効成分としてアルテピリンＣ、バッカリン、及びドルパニンから選ばれる少なくとも１種を使用した場合、より優れた歯周病菌増殖抑制作用を発揮することができる。
なお、上記実施形態は以下のように変更してもよい。
【００２５】
・上記実施形態の歯周病菌増殖抑制用組成物は、歯周病菌の増殖の抑制、及び歯周病菌の増殖が原因とされる各種疾患の治療又は予防、症状の改善又は緩和に適用される。また、上記実施形態の歯周病菌増殖抑制用組成物は、歯周病菌を保有していない又は歯周病菌を保有しているが症状を発症していない健常者が歯周病菌を抑制して口腔内衛生を維持する観点から適用する構成も含むものとする。
【００２６】
・上記実施形態の歯周病菌増殖抑制用組成物は、歯周病菌の増殖が原因とされる各種疾患の予防又は症状の改善・緩和、口腔内衛生の維持又は増進を目的した組成物として構成してもよい。例えば歯周病、歯周炎、歯槽膿漏、及び歯肉炎の改善、緩和若しくは予防剤、歯垢の沈着防止剤、歯石の沈着防止剤、口臭予防剤、又は口腔内衛生の維持若しくは増進剤等が挙げられる。
【００２７】
・上記実施形態の歯周病菌増殖抑制用組成物は、ヒトが摂取する医薬品又は飲食品等に対して適用することができるのみならず、ペット、家畜等の飼養動物に対して適用してもよい。
【００２８】
・上記実施形態の歯周病菌増殖抑制用組成物は、他の歯周病菌の増殖抑制作用を有する素材及び成分と組み合わせて使用してもよい。
【実施例】
【００２９】
以下に試験例を挙げ、前記実施形態をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
＜試験例１：桂皮酸誘導体の歯周病菌増殖抑制作用に関する試験＞
各種の桂皮酸誘導体を用いて、歯周病菌の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を算出し、歯周病菌に対する増殖抑制作用について評価した。
【００３０】
（試験試料）
桂皮酸誘導体としてバッカリン（実施例１）、アルテピリンＣ（実施例２）、ドルパニン（実施例３）を使用した。比較例としてフラボノイドとしてのベツレトール（比較例１）及びケンフェリド（比較例２）を使用した。
【００３１】
歯周病菌としてポルフィロモナス・ジンジバリス（Porphyromonas gingivalis）、プレボテラ・インターメディア（Prevotella intermedia）、ベイヨネラ・パルブーラ（Veillonella parvula）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）、パルビモナス・ミクラ（Parvimonas micra）、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス（Aggregatibacter actinomycetemcomitans）、アクチノマイセス・ネスランディ（Actinomyces naeslundii）を使用した。また、参考菌株として、虫歯菌であるストレプトコッカス・ミュータンス（Streptococcus mutans）を使用した。各菌株は、表１に示される各種番号の菌株を各機関より入手し、試験に使用した。
【００３２】
（試験方法）
試験培地として５％ヒツジ溶血血液添加ブルセラＨＫ寒天培地を使用した。上記の各種試験試料を２０．４８ｍｇ／４ｍＬとなるようにＤＭＳＯに溶解し、適宜ＤＭＳＯ／１％炭酸水素ナトリウム／蒸留水を用いて段階希釈を行った。滅菌後、５０〜６０℃に保温した試験培地に各希釈系列溶液をそれぞれ１／１０量添加（各溶液添加後の濃度：３２〜２５６μｇ／ｍＬ）し、十分に混合した後、シャ−レに注ぎ、固化させて感受性測定用平板培地を調製した。なお、調製した感受性測定用平板培地はクリーンベンチ内にて乾燥させた。
【００３３】
４８時間前培養した上記各種菌株をＡＢＣＭブイヨンに懸濁し、接種用菌液を調製した。上記の各感受性測定用平板培地に菌液を１０５ＣＦＵ／ｓｐｏｔで接種した。それらを嫌気条件下で３７℃４８時間培養した。歯周病菌の発育が阻止された最小濃度（最小発育阻止濃度、ＭＩＣ）（μｇ／ｍＬ）を求めた。結果を表１に示す。
【００３４】
【表１】
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表１に示されるように、各実施例の桂皮酸誘導体は、歯周病菌に対して増殖抑制作用を発揮することが確認された。一方、各比較例においては、歯周病菌に対して増殖抑制作用を確認することができなかった。なお、桂皮酸誘導体は、虫歯菌（ストレプトコッカス・ミュータンス）に対して抗菌作用を本試験下では示さなかった。
【００３５】
次に、上記実施形態及び別例から把握できる技術的思想について以下に追記する。
（ａ）桂皮酸誘導体を有効成分として含有し、歯周病菌の増殖の抑制に伴う歯周病、歯周炎、歯槽膿漏、及び歯肉炎の改善、緩和若しくは予防剤、歯垢の沈着防止剤、歯石の沈着防止剤、口臭予防剤、又は口腔内衛生の維持若しくは増進剤。