(57)【要約】      （修正有）【課題】正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現または正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための化合物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。2019218398.tif 000040（式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ５は特定の置換基を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現または正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によ
って特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉ）
【化１】
2019218398.tif 000033
（式中
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒド
ロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１
〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選
択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから
選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル
、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキ
シで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、ビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ３ア
ルキルスルホン酸であり、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしく
は２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原
子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択さ
れ、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／または
オキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形
成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選
択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ
２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１
〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５
または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択
される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから
選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド
、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を
形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ
、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項２】
固形悪性腫瘍が、正のＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９およびＫＬＢの発現によって特徴づけら
れる、請求項１に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその
塩。
【請求項３】
固形悪性腫瘍が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌
、結腸癌から選択されるがん由来である、請求項１または２に記載の使用のための式（Ｉ
）の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）
【化２】
2019218398.tif 000034
（式中
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒド
ロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１
〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選
択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから
選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル
、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキ
シで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、ビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ３ア
ルキルスルホン酸であり、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしく
は２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原
子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択さ
れ、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／または
オキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形
成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選
択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ
２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１
〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５
または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択
される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから
選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド
、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を
形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ
、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
前記式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩が、患者が正のＦＧＦＲ４およ
びＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４
、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて前記患者に投与されることで特
徴づけられる、
式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）
【化３】
2019218398.tif 000035
（式中
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒド
ロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１
〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選
択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから
選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル
、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキ
シで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、ビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ３ア
ルキルスルホン酸であり、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしく
は２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原
子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択さ
れ、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／または
オキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形
成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選
択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ
２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１
〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５
または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択
される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから
選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド
、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を
形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ
、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
ａ．患者が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ
１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づ
いて、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を用いた処置について、前記
患者が選択されること、ならびに
ｂ．その後、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩が前記患者に投与
されること
で特徴づけられる、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）
【化４】
2019218398.tif 000036
（式中
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒド
ロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１
〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選
択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから
選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル
、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキ
シで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、ビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ３ア
ルキルスルホン酸であり、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしく
は２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原
子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択さ
れ、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／または
オキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形
成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選
択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ
２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１
〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５
または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択
される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから
選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド
、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を
形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ
、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
ａ．患者由来の生体試料が、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦ
Ｒ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現に
ついてアッセイされること、ならびに
ｂ．患者由来の生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ
４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有
することに基づいて、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩が前記患者に
投与されること
で特徴づけられる、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）
【化５】
2019218398.tif 000037
（式中
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒド
ロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１
〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選
択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから
選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル
、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキ
シで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、ビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ３ア
ルキルスルホン酸であり、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしく
は２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原
子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択さ
れ、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／または
オキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形
成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選
択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ
２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１
〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５
または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択
される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから
選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド
、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を
形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ
、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
ａ．患者由来の生体試料をアッセイすること、
ｂ．前記患者由来の前記生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正の
ＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の
発現によって特徴づけられるかを決定すること、ならびに
ｃ．前記生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およ
びＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特
徴づけられる場合、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を前記患者に投
与すること
を含む、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
【請求項８】
化合物が、式（Ｉａ−１）
【化６】
2019218398.tif 000038
の化合物または医薬として許容されるその塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載
の使用のための化合物。
【請求項９】
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３
，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル
−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−
カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン
−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン
−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフル
オロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−
カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミ
ド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−
ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（
２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−
ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−
ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（
４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル
−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ
−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジ
ン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル
）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、
または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性
腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉ）
【化７】
2019218398.tif 000039
（式中
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒド
ロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１
〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選
択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから
選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル
、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキ
シで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、ビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ３ア
ルキルスルホン酸であり、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしく
は２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原
子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択さ
れ、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／または
オキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形
成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選
択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ
２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１
〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５
または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択
される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから
選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド
、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を
形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ
、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種または複数の医薬として許容される
担体とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾患の処置方法における二環式ピリジル誘導体化合物の使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
正常な成長ならびに組織修復および再構築には、成長因子およびその受容体の活性化を
特異的に細やかに制御することが必要となる。線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）は、多種多
様な組織で発達的に調節され、発現している、２０を超える構造的に関連したポリペプチ
ドのファミリーを構成している。ＦＧＦは、増殖、細胞移動および分化を刺激し、骨格お
よび四肢の発達、創傷治癒、組織修復、造血、血管形成、および腫瘍形成において主要な
役割を果たしている（Ornitz, Novartis Found Symp 232: 63-76; discussion 76-80, 27
2-82 (2001)において概説）。
【０００３】
ＦＧＦの生物学的作用は、プロテインキナーゼの受容体プロテインチロシンキナーゼ（
ＲＰＴＫ）ファミリーに属する特定な細胞表面受容体によって媒介される。これらのタン
パク質は、細胞外リガンド結合ドメインと、単一の膜貫通ドメインと、ＦＧＦの結合にお
けるリン酸化を進行させる細胞内チロシンキナーゼドメインとで構成される。これまでに
、４種のＦＧＦＲ：ＦＧＦＲ１（Ｆｌｇ、ｆｍｓ様遺伝子、ｆｌｔ−２、ｂＦＧＦＲ、Ｎ
−ｂＦＧＦＲまたはＣｅｋ１とも称される）、ＦＧＦＲ２（Ｂｅｋ−Ｂａｃｔｅｒｉａｌ
Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ−、ＫＧＦＲ、Ｋｓａｍ、ＫｓａｍｌおよびＣｅｋ
３とも称される）、ＦＧＦＲ３（Ｃｅｋ２とも称される）、ならびにＦＧＦＲ４、が同定
されている。成熟したＦＧＦＲは全て、アミノ末端シグナルペプチド、３つの細胞外免疫
グロブリン様ドメイン（ＩｇドメインＩ、ＩｇドメインＩＩ、ＩｇドメインＩＩＩ）、さ
らにＩｇドメイン間の酸性領域（「酸性ボックス」ドメイン）、膜貫通ドメイン、および
細胞内キナーゼドメイン（Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 203,1990 ; Johnson an
d Williams (1992) Adv. Cancer Res. 60 1-41）からなる共通構造を有する。別個のＦＧ
ＦＲアイソフォームは、異なるＦＧＦリガンドに対して異なる結合親和性を有する。
【０００４】
ＦＧＦＲの変化は、骨髄腫、乳癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、膵臓癌および肝細胞癌を含
む、いくつかのヒトの癌と関係づけられてきた。最近、ＦＧＦＲ４が、特に肝臓癌におい
て、重要な役割を有している可能性があることが報告された（PLoS One, 2012, volume 7
, 36713）。また他の研究では、ＦＧＦＲ４またはそのリガンドＦＧＦ１９は、乳癌、膠
芽腫、前立腺、横紋筋肉腫、胃、卵巣、肺、結腸癌を含む他の癌型との密接な関係が示さ
れている（Int. J. Cancer 1993; 54:378-382、Oncogene 2010; 29:1543-1552、Cancer R
es 2010; 70:802-812、Cancer Res 2011; 71:4550-4561、Clin Cancer Res 2004; 10:616
9-6178、Cancer Res 2013; 73:2551-2562、Clin Cancer Res 2012; 18:3780-3790、J. Cl
in. Invest. 2009; 119:3395-3407、Ann Surg Oncol 2010;17:3354-61、Cancer 2011; 11
7:5304-13、Clin Cancer Res 2013; 19:809-820、PNAS 2013; 110:12426-12431、Oncogen
e 2008; 27:85-97）。
【０００５】
ＦＧＦＲ４遮断抗体を含む治療法は、例えば、国際公開第２００９／００９１７３号パ
ンフレット、国際公開第２００７／１３６８９３号パンフレット、国際公開第２０１２／
１３８９７５号パンフレット、国際公開第２０１０／０２６２９１号パンフレット、国際
公開第２００８／０５２７９８号パンフレットおよび国際公開第２０１０／００４２０４
号パンフレットに記載されている。さらに国際公開第２０１４／１４４７３７号パンフレ
ットおよび国際公開第２０１４／０１１９００号パンフレットには、低分子量ＦＧＦＲ４
阻害剤が記載されている。
【０００６】
特定の疾患を有する個体に多数の治療が利用可能であることを仮定して、例えば特定の
薬物に対する応答に影響を及ぼす因子の決定は、患者に個別化処置レジメンを提供するた
めに使用できるであろう。そのような個別化処置レジメンは、患者への治療的利益を最大
にする能力をもたらす一方で、代替的および効果の低い処置レジメンに付随しうる関連す
る副作用を最小にする。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ＦＧＦＲ４阻害剤を使用して、より適合した有効な処置レジメンの必要性に
対処することを目的とする。本発明は、癌の処置、予防または改善方法における使用のた
めの、ＦＧＦＲ４阻害剤である化合物、医薬として許容されるその塩、その医薬組成物を
提供する。
特に本発明は、患者における固形悪性腫瘍の処置、予防または改善方法であって、固形悪
性腫瘍が、ある特定のバイオマーカーの正の発現によって特徴づけられる、処置、予防ま
たは改善方法に関する。
【０００８】
本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載されている。
【０００９】
ある特定の態様において、本明細書では、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または
正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１
９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2019218398.tif 000002
の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、第１の態様において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧ
ＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現
によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉ）
【００１２】
【化２】
2019218398.tif 000003
（式中、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒド
ロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１
〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選
択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから
選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシ
で置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、
ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシ
で置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒド
ロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｓ（Ｏ）２−
ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択さ
れ、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回または
２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原
子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択さ
れ、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／または
オキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形
成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回または２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選
択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ
２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１
〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５
または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択さ
れる基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから
選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド
、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を
形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ
、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。
【００１３】
他に特定しない限り、「本発明の化合物（compounds of the present invention）」ま
たは「本発明の化合物（compounds of the invention）」または「本発明で使用される化
合物」という用語は、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）の化合物
およびその塩、ならびに全ての立体異性体（例えば、ジアステレオアイソマーおよびエナ
ンチオマー）、回転異性体、互変異性体、異性体内部付加生成物（isomeric internal ad
dition products）および同位体標識化合物（重水素置換体を含む）ならびに本質的に形
成された部分を指す。
他に定義しない限り、本明細書において、式（Ｉ）の化合物は、
【００１４】
【化３】
2019218398.tif 000004
（式中、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒド
ロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１
〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、ヒドロキシで場合により置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選
択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される
１つもしくは２つのヘテロ原子を場合によりさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系はＣ１〜Ｃ３アルキルで場合により置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシで場合によ
り置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、
ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシ
で置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１
〜Ｃ３アルキルで場合により置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｓ（Ｏ）２−
ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択さ
れ、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回または
２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原
子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択さ
れ、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／または
オキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形
成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回または２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選
択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ
２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１
〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５
または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル
、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で場合
により１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから
選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、Ｎ−オキシド、Ｏもしく
はＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成してお
り、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ３、ヒドロキシから選択され、または、
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ
、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
を指す。
【００１５】
他に定義しない限り、本明細書において、式（Ｉａ）の化合物は、
【００１６】
【化４】
2019218398.tif 000005
（式中、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒド
ロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１
〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選
択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから
選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており
、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル
、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキ
シで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒ
ドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｓ（Ｏ）２
−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択
され、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回または
２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原
子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択さ
れ、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／または
オキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形
成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選
択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ
２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選
択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから
選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド
、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を
形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ
、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
を指す。
【００１７】
他に定義しない限り、本明細書において、式（Ｉａ−１）の化合物は、
【００１８】
【化５】
2019218398.tif 000006
（式中、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１
〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキ
シ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜
Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選
択され、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル
、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキ
シで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒ
ドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｓ（Ｏ）２
−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択
され、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしく
は２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子
を含む４、５もしくは６員飽和複素環または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、
その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／またはオキ
ソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形
成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選
択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ
２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選
択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから
選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド
、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を
形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ
、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
を指す。
【００１９】
特に式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉａ−１）の化合物は、互変異性体および下記に示される
ような異性体内部付加生成物を容易に形成しうる。
【００２０】
例えば、Ｒ１が、ヒドロキシメチル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、４−ピペリジニルである本発明
の化合物、例えば化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−５）は、下記に示されるよ
うな形態（化合物（Ｉ−１ａ）、（Ｉ−２ａ）および（Ｉ−５ａ））でありうる。
【００２１】
【化６】
2019218398.tif 000007
【００２２】
したがって、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−５）およびそれらの異性体（Ｉ−
１ａ）、（Ｉ−２ａ）、（Ｉ−５ａ）（式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書で定
義される通りである）も、本発明の一部を形成する。
【００２３】
互変異性体あるいは異性体内部付加生成物の存在は、ＮＭＲなどのツールを使用して、
当業者が識別することができる。
【００２４】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、炭素および水素原子のみで
構成される直鎖状または分岐状の炭化水素鎖基であって、不飽和を含まず、１〜６個の炭
素原子を有し、単結合により分子の残りに結合している基を指す。用語「Ｃ１〜Ｃ４アル
キル」は、これに準じて解釈される。用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」は、これに準じて解釈
される。Ｃ１〜Ｃ６アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび１，１−ジ
メチルエチル（ｔ−ブチル）が挙げられる。
【００２５】
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、式−Ｒａ−ＯＨ
（式中、Ｒａは、上記で定義したＣ１−６アルキルである）の基を指す。ヒドロキシＣ１
〜Ｃ６アルキルの例としては、限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピルおよび５−ヒドロキシペンチルが
挙げられる。
【００２６】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子
を有する飽和単環式炭化水素基を指す。Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルの例としては、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、式−ＯＲａ（式中、Ｒａ
は、上記で一般的に定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基である）の基を指す。用語「Ｃ１〜Ｃ
３アルコキシ」は、これに準じて解釈される。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシの例としては、限定
されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、ペントキシ、およびヘキソキシが挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル」は、式−
Ｒｂ−Ｏ−Ｒａ（式中、Ｒａは上記で定義したＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、Ｒｂは上記
で定義したＣ１〜Ｃ６アルキル基である）の基を指す。用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１
〜Ｃ６アルキル」は、これに準じて解釈される。酸素原子は、いずれかのアルキル基にお
ける任意の炭素原子に結合することができる。Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル
の例としては、限定されないが、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、１
−エトキシプロピルおよび２−メトキシブチルが挙げられる。
【００２９】
「ハロゲン」または「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキル」または「ハロＣ１〜Ｃ
６アルキル」は、上記で定義した１つまたは複数のハロ基で置換されている上記で定義し
たＣ１〜Ｃ６アルキル基を指す。ハロゲンＣ１〜Ｃ６アルキルの例としては、限定されな
いが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２
，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ
−２−フルオロプロピルおよび１−ブロモメチル−２−ブロモエチルが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用するとき、用語「ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ」は、上記で定義した１つ
または複数のハロ基で置換されている上記で定義したＣ１〜Ｃ３アルコキシを指す。ハロ
Ｃ１〜Ｃ３アルコキシの例としては、限定されないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００３２】
本明細書で使用するとき、用語「ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ」は、上記で定義し
たＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であって、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基の水素原子の１つがＯＨで
置き換えられている基を指す。ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシの例としては、限定され
ないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ」は、上
記で定義したＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であって、Ｃ１−３アルコキシ基の水素原子の１つ
が−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置き換えられている基を指す。Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１
〜Ｃ３アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ
が挙げられる。
【００３４】
本明細書で使用するとき、用語「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ」
は、上記で定義されたハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ基であって、ハロＣ１−３アルコキシ基
の水素原子の１つが−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置き換えられている基を指す。Ｃ１〜Ｃ
３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシの例としては、限定されないが、メトキシトリ
フルオロプロピルオキシが挙げられる。
【００３５】
本明細書で使用するとき、用語「ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル
」は、式−Ｒａ１−Ｎ（Ｒａ２）−Ｒａ２（式中、Ｒａ１は上記で定義したＣ１〜Ｃ６ア
ルキル基であって、各Ｒａ２は、同一または異なって、上記で定義したＣ１〜Ｃ３アルキ
ル基である）の基を指す。窒素原子が、任意のアルキル基で任意の炭素原子に結合してい
てもよい。本明細書で記載するとき、「ジＣ１〜Ｃ３アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル
」は、ヒドロキシで置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書で使用するとき、用語「ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキコ
キシ」は、式−Ｒａ１−Ｎ（Ｒａ２）−Ｒａ２（式中、Ｒａ１は上記で定義したＣ１〜Ｃ
６アルコキシ基であって、各Ｒａ２は、同一または異なって、上記で定義したＣ１〜Ｃ３
アルキル基である）の基を指す。
【００３７】
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含
む６員飽和複素環」は、ピペリジル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラ
ニルを含む。
【００３８】
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含
む６員不飽和非芳香族複素環」は、限定されないが、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロ
ピラニル、ジヒドロチオピラニルを含む。
【００３９】
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテ
ロ原子を含む４、５または６員飽和複素環」は、例として、限定されないが、アゼチジニ
ル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリ
ジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルを含む。
【００４０】
本明細書で使用するとき、用語「５員飽和複素環」は、例として、限定されないが、ピ
ロリジンを含む。
【００４１】
本明細書で使用するとき、「Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子
を場合により含む飽和５または６員環」という用語は、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合
しているＮ原子と一緒に前記環を形成している実施形態との関連において、例えば、限定
されないが、ピロリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン環
を含む。
【００４２】
本明細書で使用するとき、用語「Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテ
ロ原子を含む４、５または６員非芳香族複素環」は、本明細書で定義されるＮ、Ｏまたは
Ｓから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環を含む
。またその用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４
、５または６員不飽和複素環も含む。
【００４３】
本明細書で使用するとき、用語「場合によりＮ、ＯまたはＳから選択される１つまたは
２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系」は、限定されないが、イミダゾピリジ
ンおよびイソチアゾロピリジンを含む。
【００４４】
本明細書で使用するとき、用語「ビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル」は、５から８個の炭素
原子を含む二環式炭化水素基を指し、限定されないが、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル
、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２
．２．２］オクチルを含む。
【００４５】
本明細書で使用するとき、用語「場合により置換されている」は、ＲＹ、ＲＸおよびＲ
ＹがＲＹ２、ＲＹ３、ＲＹ４と共に記述されているとき、置換されていないか、または１
回もしくは２回置換されていることを含む。
【００４６】
本明細書で使用するとき、用語「置換されている」は、例えば、ＲＹ２、２つのＲＹ５
の記述で使用されるとき、１回または２回置換されていること、好ましくは１回置換され
ていることを含む。
【００４７】
本明細書で使用するとき、用語「２回以上」は、置換基Ｒ４に関するとき、２、３、４
、５または６回を含み、好ましくは、２または３回を含む。
【００４８】
本明細書で使用するとき、用語「固形悪性腫瘍」は、非血液悪性腫瘍を指す。
【００４９】
本明細書で使用するとき、用語「ＦＧＦＲ４」は、ＣＤ３３４、ＪＴＫ２、ＴＫＦとし
ても知られる線維芽細胞成長因子受容体４を指す（遺伝子ＩＤ：２２６４）。
【００５０】
本明細書で使用するとき、用語「ＦＧＦ１９」は、線維芽細胞成長因子１９（遺伝子Ｉ
Ｄ：９９６５）を指す。
【００５１】
本明細書で使用するとき、用語「ＫＬＢ」は、ベータ−クロトー（klotho）タンパク質
（遺伝子ＩＤ：１５２８３１）を指す。
【００５２】
本明細書で使用するとき、用語「本発明のバイオマーカー」は、ＦＧＦＲ４、ＫＬＢお
よびＦＧＦ１９のいずれかを指す。
【００５３】
本明細書に記載のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよび／またはＦＧＦ１９における任意の正の発
現は、当業者に公知の方法、例えば、ＲＴ−ｑＰＣＲ、ウェスタンブロッティング、ＥＬ
ＩＳＡ、免疫組織化学によって評価することができる。例えば、ＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよ
び／またはＦＧＦ１９における任意の正の発現は、当業者に公知の方法によって、ＦＧＦ
Ｒ４、ＫＬＢおよび／もしくはＦＧＦ１９のＲＮＡレベルの発現を検出することにより、
またはＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよび／もしくはＦＧＦ１９タンパク質産物の発現を検出する
ことにより、アッセイすることができる。ＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９および／またはＫＬＢ
の正の発現を決定することは、当業者の到達の範囲内である。
【００５４】
例えば、ＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよび／またはＦＧＦ１９における正の発現は、実施例に
記載されるように評価することができる。
【００５５】
用語「アッセイすること」は、同定、スクリーニング、プロービングまたは決定する行
為を指し、その行為は、いずれの従来の手段によって実行されてもよい。例えば、試料は
、試料中に特定のバイオマーカーが存在するかを検出するために、ＥＬＩＳＡアッセイ、
ノーザンブロット、画像化などを利用して、特定のバイオマーカーの存在についてアッセ
イしてもよい。用語「アッセイすること」および「決定すること」は、事柄の変換、例え
ば、血液試料または他の組織試料などの生体試料の、物理的試験にかけることによる１つ
の状態から別の状態への変換を企図している。さらに本明細書で使用するとき、用語「ア
ッセイすること」および「決定すること」は、試験することおよび／または測定すること
を意味するために使用される。表現「ＦＧＦ１９、またはＦＧＦ１９およびＫＬＢ、また
はＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９および／もしくはＫＬＢの存在または正の発現について患者由
来の生体試料をアッセイすること」および同様の表現は、試料が、所与のバイオマーカー
の存在もしくは不在についてまたは特定のバイオマーカーのレベルについて（直接的にま
たは間接的に）試験されうることを意味するために使用される。物質中のバイオマーカー
ＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよび／またはＦＧＦ１９の正の発現は、ある確率を示し、物質の不
存在は異なる確率を示し、したがって、そのような物質の存在または不在は、治療判断の
指針を与えるために使用されうることが理解される。
【００５６】
本明細書で使用するとき、患者に関して「選択すること」および「選択された」は、あ
る特定の患者が、その特定の患者が所定の基準を有することに基づいて（有するために）
、患者のより大きい集団から特別に選択されることを意味するために使用される。同様に
「選択的に処置すること」は、特定の疾患を有する患者が、所定の基準を有することに基
づいて、患者のより大きい患者集団から特別に選択された患者である場合に、その患者に
処置を提供することを指す。同様に「選択的に投与すること」は、特定の患者が所定の基
準を有することに基づいて（有するために）、患者のより大きい集団から特別に選択され
た患者に、薬物を投与することを指す。選択すること、選択的に処置することおよび選択
的に投与することは、患者に、患者が特定の疾患を有することのみに基づいた標準処置レ
ジメンが送達されるのではなく、患者の特別の生物学に基づいた個別化治療が送達される
ことを意味する。本明細書で使用する処置方法に関して、選択することは、バイオマーカ
ーを有する患者の偶然の処置を指すのではなく、患者がバイオマーカーの正の発現を有す
ることに基づいて患者に処置が投与される計画的な選択を指す。したがって、選択的処置
は、患者のバイオマーカーを考慮せずに全ての患者に特定の薬物を送達する標準的処置と
は異なる。
【００５７】
本明細書で使用するとき、「可能性」および「可能性のある」は、ある事象がどのよう
な確率で起こるかについての測定である。これらは「確率」と交換可能に使用されうる。
可能性とは、推測を上回るが、確定には至らない確率を指す。したがって、通常人が常識
、訓練または経験を用いて、状況から事象が推測されうると結論する場合、事象は可能性
がある。いくつかの実施形態において、可能性が確認されたら、患者に試験化合物を用い
て処置してもよい（または処置を継続してもよい、または投与量を増加させた処置を進め
てもよい）。一実施形態において、「可能性」および「可能性のある」は、ある事象がど
のような確率で起こるかの割合（％）を示す。
【００５８】
表現「増加した可能性」は、ある事象が起こる確率の増加を指す。例えば、本明細書の
いくつかの方法により、患者が、試験分子を用いた処置に対する応答について増加した可
能性を示すか、または試験分子を用いた処置に対するより良い応答について増加した可能
性を示すかを予測することができる。一実施形態において、増加した可能性は、ある事象
が起こる割合が５０％超、６０％超、７０％超、または８０％超あることを意味する。同
じく、減少した可能性は、ある事象が起こる割合がそれぞれ５０％未満、６０％未満、７
０％未満、または８０％未満であることを意味する。
【００５９】
本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦ
Ｒ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現に
よって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉａ）の化合物ま
たは医薬として許容されるその塩が提供される。
【００６０】
本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４の発現、または正のＦＧＦＲ４およびＫ
ＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、Ｋ
ＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用の
ための、式（Ｉａ）
【００６１】
【化７】
2019218398.tif 000008
（式中、
ＲＸは、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ３
アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ
Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ
２）０〜１−ＲＹ３から選択され、
ＲＹ１は、水素であり、ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、場合によりヒ
ドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹ３は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ
２Ｒ３から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ
３アルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳ
から選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、
その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノから選択され
、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
【００６２】
本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦ
Ｒ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現に
よって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉａ−１）の化合
物または医薬として許容されるその塩が提供される。
【００６３】
本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦ
Ｒ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現に
よって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉａ−１）
【００６４】
【化８】
2019218398.tif 000009
（式中、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロＣ１〜Ｃ３
アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ
Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ
２）０〜１−ＲＹ３から選択され、
ＲＹ１は、水素であり、ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、場合によりヒ
ドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ＲＹ３は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ
２Ｒ３から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ
３アルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳ
から選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、
その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノから選択され
、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
【００６５】
本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦ
Ｒ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現に
よって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉａ−１）
【００６６】
【化９】
2019218398.tif 000010
（式中、
ＲＹは、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）
０〜１−ＲＹ３から選択され、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル
、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキ
シで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒ
ドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｓ（Ｏ）２
−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択
され、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしく
は２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子
を含む４、５もしくは６員飽和複素環または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、
その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／またはオキ
ソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形
成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選
択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており
、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ
２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選
択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから
選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド
、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を
形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ
、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
【００６７】
本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦ
Ｒ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現に
よって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉａ−１）
【００６８】
【化１０】
2019218398.tif 000011
（式中、
ＲＹは、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）
０〜１−ＲＹ３から選択され、
ＲＹ３は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ
６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４であり、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ
２Ｒ３から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ
３アルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択さ
れる１つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和５もしくは６員環を形成しており、
その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノから選択され
、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
【００６９】
本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦ
Ｒ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現に
よって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉａ−１）
【００７０】
【化１１】
2019218398.tif 000012
（式中、
ＲＹは、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシ
ルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル
、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキ
シで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒ
ドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｓ（Ｏ）２
−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択
され、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽
和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしく
は２回置換されていてもよく、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミ
ノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、
Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形
成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ
１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ
２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈから選
択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから
選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、
Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３
から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド
、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を
形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ
、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非
芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
【００７１】
本発明の一実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦ
Ｒ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現に
よって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉａ−１）
【００７２】
【化１２】
2019218398.tif 000013
（式中、
ＲＹは、ＮＲＹ１ＲＹ２、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシから選択され、
ＲＹ１は、水素であり、ＲＹ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６
アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４から選択され、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５また
は６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
Ｒ１は、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３から選択され、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ
３アルキルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択さ
れる１つのさらなるヘテロ原子を場合により含む飽和５もしくは６員環を形成しており、
その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノから選択され
、または同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成している）
の化合物または医薬として許容されるその塩が提供される。
【００７３】
一実施形態において、本発明で使用される式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の
化合物は、
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナ
フチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３
，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル
−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−
カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン
−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン
−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフル
オロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−
カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミ
ド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−
ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（
２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−
ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−
ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（
４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル
−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ
−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジ
ン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル
）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
または医薬として許容されるその塩
から選択される。
【００７４】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる固形悪性腫瘍の処置における使用のためのＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）
−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミ
ドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−
イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボ
キサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【００７６】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジ
ン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）
−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【００７７】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌
の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−
３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬とし
て許容されるその塩が提供される。
【００７８】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結
腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミ
ル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬
として許容されるその塩が提供される。
【００７９】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌
または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７
−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドま
たは医薬として許容されるその塩が提供される。
【００８０】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる固形悪性腫瘍の処置における使用のためのＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）
−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン
−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【００８１】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−
イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチ
リジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【００８２】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジ
ン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８
−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供
される。
【００８３】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌
の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−
６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カ
ルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【００８４】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または
結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホル
ミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ
）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【００８５】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌
または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７
−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１
（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【００８６】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる固形悪性腫瘍の処置における使用のためのＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシ
エトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−
ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容さ
れるその塩が提供される。
【００８７】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メ
トキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３
，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として
許容されるその塩が提供される。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−
（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医
薬として許容されるその塩が提供される。
【００８９】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌
の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジ
ン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８
−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供
される。
【００９０】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結
腸癌の処置における使用のため、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリ
ジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，
８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提
供される。
【００９１】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌
または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエト
キシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒ
ドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容される
その塩が提供される。
【００９２】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（
テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（
ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキ
サミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【００９３】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−
（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６
−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カル
ボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【００９４】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シア
ノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホル
ミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ
）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【００９５】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌
の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン
−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）
−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬と
して許容されるその塩が提供される。
【００９６】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結
腸癌の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフ
ラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医
薬として許容されるその塩が提供される。
【００９７】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌
または結腸癌の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラ
ヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロ
キシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
または医薬として許容されるその塩が提供される。
【００９８】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（
テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（
ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキ
サミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【００９９】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−
（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６
−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カル
ボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１００】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｓ）−Ｎ−（５−シア
ノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホル
ミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ
）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１０１】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌
の処置における使用のための、（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン
−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）
−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬と
して許容されるその塩が提供される。
【０１０２】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結
腸癌の処置における使用のための、（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフ
ラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医
薬として許容されるその塩が提供される。
【０１０３】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌
または結腸癌の処置における使用のための、（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラ
ヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロ
キシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
または医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１０４】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキ
シエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４
−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容
されるその塩が提供される。
【０１０５】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メ
トキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３
，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として
許容されるその塩が提供される。
【０１０６】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−
（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホル
ミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医
薬として許容されるその塩が提供される。
【０１０７】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌
の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジ
ン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８
−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供
される。
【０１０８】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結
腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピ
リジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１
，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が
提供される。
【０１０９】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌
または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエト
キシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒ
ドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容される
その塩が提供される。
【０１１０】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる固形悪性腫瘍の処置における使用のためのＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）
−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，
８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提
供される。
【０１１１】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−
イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ
−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその
塩が提供される。
【０１１２】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジ
ン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−
ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容さ
れるその塩が提供される。
【０１１３】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌
の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−
６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン
−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１１４】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結
腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミ
ル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリ
ジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１１５】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌
または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７
−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供さ
れる。
【０１１６】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メト
キシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）
−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬と
して許容されるその塩が提供される。
【０１１７】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−
メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医
薬として許容されるその塩が提供される。
【０１１８】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−
（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロ
キシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
または医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１１９】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌
の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ
）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ
−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその
塩が提供される。
【０１２０】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結
腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）ア
ミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒ
ドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容される
その塩が提供される。
【０１２１】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌
または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエ
チル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，
４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許
容されるその塩が提供される。
【０１２２】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メト
キシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−
オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１
（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１２３】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−
メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−
２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン
−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１２４】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−
（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−
メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフ
チリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される
。
【０１２５】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌
の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ
）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−
１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキ
サミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１２６】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結
腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）ア
ミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジ
ン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カル
ボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１２７】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌
または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエ
チル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソ
ピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ
）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１２８】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキ
シピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−
１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキ
サミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１２９】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロ
ポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジ
ン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カル
ボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１３０】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−
イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソ
ピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ
）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１３１】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌
の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イ
ル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）
−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬と
して許容されるその塩が提供される。
【０１３２】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結
腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２
−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチ
ル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医
薬として許容されるその塩が提供される。
【０１３３】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌
または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリ
ジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イ
ル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
または医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１３４】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキ
シエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピ
ペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）
−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１３５】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メ
トキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキ
ソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２
Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１３６】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−
（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−
２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン
−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１３７】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌
の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジ
ン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル
）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドま
たは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１３８】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結
腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピ
リジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−
イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミ
ドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１３９】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌
または結腸癌の処置における使用のための、Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエト
キシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジ
ン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カル
ボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１４０】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（
１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−
（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，
８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提
供される。
【０１４１】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−
（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−
６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−
１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩
が提供される。
【０１４２】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シア
ノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホ
ルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジ
ヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容され
るその塩が提供される。
【０１４３】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結腸癌
の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパ
ン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２
−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−
１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１４４】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌または結
腸癌の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプ
ロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル
−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジ
ン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供される。
【０１４５】
本発明の別の実施形態において、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌
または結腸癌の処置における使用のための、（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メ
トキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４
−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナ
フチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドまたは医薬として許容されるその塩が提供され
る。
【０１４６】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩が
、患者が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の
発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて前
記患者に投与されることで特徴づけられる、固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使
用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容さ
れるその塩が提供される。
【０１４７】
本発明の一実施形態において、固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための
、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるその塩
であって、
ａ．患者が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ
１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づ
いて、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるそ
の塩を用いた処置について、患者が選択されること、ならびに
ｂ．その後、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許
容されるその塩が患者に投与されること
で特徴づけられる、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として
許容されるその塩が提供される。
【０１４８】
本発明の一実施形態において、固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための
、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるその塩
ａ．患者由来の生体試料が、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦ
Ｒ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現に
ついてアッセイされること、ならびに
ｂ．患者由来の生体試料が、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦ
Ｒ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を
有することに基づいて、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬と
して許容されるその塩が患者に投与されること
で特徴づけられる、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として
許容されるその塩が提供される。
【０１４９】
本発明の一実施形態において、固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための
、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容されるその塩
であって、
ａ．患者由来の生体試料をアッセイすること、
ｂ．患者由来の生体試料が、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦ
Ｒ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現に
よって特徴づけられるかを決定すること、ならびに
ｃ．生体試料が、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４および
ＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる場合、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許
容されるその塩を患者に投与すること
を含む、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（Ｉａ−１）の化合物または医薬として許容される
その塩が提供される。
【０１５０】
一実施形態において、本発明は、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけ
られる固形悪性腫瘍を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量の本
発明の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法に関する。
【０１５１】
一実施形態において、本発明は、正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現によって特徴
づけられる固形悪性腫瘍を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、治療有効量
の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方法に関す
る。
【０１５２】
一実施形態において、本発明は、正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によ
って特徴づけられる固形悪性腫瘍を有する患者を処置する方法であって、前記患者に、治
療有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、方
法に関する。
【０１５３】
一実施形態において、本発明は、固形悪性腫瘍を有する患者を選択的に処置する方法で
あって、患者が、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧ
Ｆ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけ
られる固形悪性腫瘍を有することに基づいて、患者に、治療有効量の本発明の化合物また
は医薬として許容されるその塩を選択的に投与することを含む、方法に関する。
【０１５４】
一実施形態において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を
用いて、固形悪性腫瘍を有する患者を選択的に処置する方法であって、
ａ）患者が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ
１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づ
いて、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を用いた処置について、患者を
選択すること、ならびに
ｂ）その後、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を、患
者に投与すること
を含む、方法に関する。
【０１５５】
一実施形態において、本発明は、固形悪性腫瘍を有する患者を選択的に処置する方法で
あって、
ａ）患者由来の生体試料を、ＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、またはＦＧＦＲ４およ
びＦＧＦ１９の発現、またはＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現についてアッセ
イすること、
ｂ）その後、患者由来の生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正の
ＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の
発現を有することに基づいて、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容される
その塩を患者に選択的に投与すること
を含む、方法に関する。
【０１５６】
一実施形態において、本発明は、固形悪性腫瘍を有する患者を選択的に処置する方法で
あって、
１）患者由来の生体試料を、ＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、またはＦＧＦＲ４およ
びＦＧＦ１９の発現、またはＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現についてアッセ
イすること、
２）その後、患者由来の生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正の
ＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の
発現を有することに基づいて、本発明の化合物を用いた処置について、患者を選択するこ
と、
３）その後、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩を、患
者に投与すること
を含む、方法に関する。
【０１５７】
本発明の一実施形態において、生体試料は、血液、血漿および組織試料から選択される
。本発明の一実施形態において、ＦＧＦ１９の正の発現は、血液試料からアッセイされる
。本発明の一実施形態において、ＦＧＦ１９の正の発現は、組織試料からアッセイされる
。本発明の一実施形態において、ＦＧＦＲ４またはＫＬＢの正の発現は、組織試料からア
ッセイされる。
【０１５８】
本発明の方法は、固形悪性腫瘍を有する患者から取得した試料におけるバイオマーカー
遺伝子産物（つまり、ＦＧＦＲ４、ＫＬＢ、ＦＧＦ１９遺伝子産物）の発現を検出するこ
とを含み、例えば、バイオマーカー遺伝子から転写されたｍＲＮＡなどのＲＮＡまたはバ
イオマーカー遺伝子によってコードされたポリペプチドを検出することによって実行する
ことができる。バイオマーカーの発現のレベルは、患者が本明細書に記載の化合物に応答
する可能性があるかを予測するために使用することができる。対照と比較してバイオマー
カーの発現レベルが増加している患者（本明細書において「バイオマーカーの正の発現」
を有する患者とも参照される）は、そのような患者がそのような化合物に応答する可能性
が増加していると予測されるので、本明細書に記載の化合物を用いた処置について選択さ
れる。
【０１５９】
固形悪性腫瘍を有する患者から取得した任意の適切な細胞試料を使用することができる
。一般的に、細胞の試料または組織試料は、固形悪性腫瘍を有する対象から生検または外
科的切除により得られる。いくつかの場合に、固形悪性腫瘍を有する患者から取得した試
料は血液試料でありうる。例えば、組織の試料は、例えばＲＮＡｌａｔｅｒ（Ａｍｂｉｏ
ｎ、Ａｕｓｔｉｎ  Ｔｅｘ．）で保存してもよく、または急速凍結して、後の使用のため
に−８０℃で保存してもよい。生検組織試料は、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒ
ド、または酢酸／エタノールなどの固定剤を用いて固定してもよい。固定組織試料は、ワ
ックス（パラフィン）またはプラスチック樹脂中に包理してもよい。包埋組織試料（また
は凍結組織試料）は、切って薄片にしてもよい。ＲＮＡまたはタンパク質は、固定したも
しくはワックス包理した組織試料または凍結組織試料から抽出してもよい。癌を有する対
象から細胞試料または組織試料を取り出したら、当技術分野で周知の技術または下記に記
載の技術を使用して、ＲＮＡまたはタンパク質の単離のための処理を行ってもよい。
【０１６０】
固形悪性腫瘍を有する患者から取得した生検由来のＲＮＡの抽出の例には、例えば、チ
オシアン酸グアニジン溶解、その後のＣｓＣｌ遠心分離を含めてもよい（Chirgwin, et a
l., Biochemistry 18:5294-5299, 1979）。単一細胞由来のＲＮＡは、単一細胞からｃＤ
ＮＡライブラリを調製する方法に記載されるように取得してもよい（例えば、Dulac, Cur
r. Top. Dev. Biol. 36:245, 1998、Jena, et al., J. Immunol. Methods 190:199, 1996
参照）。一実施形態において、ＲＮＡ集団は、目的の配列のために濃縮されてもよい。濃
縮は、例えば、ランダムヘキサマーおよびプライマー特異的ｃＤＮＡ合成により、または
ｃＤＮＡ合成および鋳型指向性インビトロ転写に基づく複数回の線形増幅により達成して
もよい（例えば、Wang, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9717, 1989、Dulac, e
t al., supra、Jena, et al., supra参照）。
【０１６１】
一実施形態において、アッセイ方法は、ヌクレオチド配列、例えば、ＦＧＦＲ４、ＫＬ
ＢおよびＦＧＦ１９の核酸配列のコード配列の１部に相補的なコード配列の少なくとも１
０、１５、２５または４０ヌクレオチドおよび全てまたはほぼ全てまでのヌクレオチド配
列を含む核酸プローブを用意すること、癌性細胞を有する哺乳類から組織試料を得ること
、核酸プローブと患者から取得した生検から得られたＲＮＡとをストリンジェントな条件
下で接触させること（例えば、ノーザンブロット、インサイチュハイブリダイゼーション
アッセイ、ＰＣＲなどで）ならびにプローブとＲＮＡとのハイブリダイゼーションの量を
決定することを含む。核酸は、ＲＮＡの濃縮および／または増幅の間または後に標識され
てもよい。
【０１６２】
本発明の方法において、アッセイするステップは、下記に記載の技術を含んでもよい。
アッセイのさらなる例は、実施例に記載されている。
【０１６３】
バイオマーカーＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９は、逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ
）などの当技術分野で公知の任意の方法を使用してアッセイすることができる。この方法
には、当該分野で公知の任意の技術、例えばＱｉａｇｅｎなどの一般製造業者製の精製キ
ット、バッファーセットおよびプロテアーゼを使用して、ｍＲＮＡを単離することが含ま
れる。逆転写ステップは、通常、特異的プライマー、ランダムヘキサマーまたはオリゴ−
ｄＴプライマーを使用して、周囲の環境に応じてプライミングされ、発現プロファイリン
グの着点および誘導されたｃＤＮＡは、その後のＰＣＲ反応において鋳型として使用して
もよい。その後、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＲＴ−ＰＣＲを、例えば市販の機器を使用し
て実施してもよい。
【０１６４】
より最近のＲＴ−ＰＣＲ技術の変形はリアルタイム定量ＰＣＲであり、リアルタイム定
量ＰＣＲでは、ＰＣＲ産物の蓄積を、二重標識蛍光発生プローブを通じて（例えば、Ｔａ
ｑＭａｎ（登録商標）プローブを使用して）測定する。リアルタイムＰＣＲは、各標的配
列についての内部競合因子が正規化のために使用される定量的競合ＰＣＲと、試料内に含
まれる正規化遺伝子またはＲＴ−ＰＣＲのためのハウスキーピング遺伝子を使用する定量
的比較ＰＣＲとの両方に適合する。さらなる詳細については、例えば、Held et al, Geno
me Research 6:986-994 （1996）参照。
【０１６５】
別の例において、遺伝子ＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の１つまたは複数に対応
する１つまたは複数のプローブを含むマイクロアレイが使用される。方法は、標識された
標的核酸のハイブリダイゼーションパターンを、アレイ表面上に生成することを含む。得
られた標識された核酸のハイブリダイゼーションパターンは、標的核酸の特定の標識に基
づいて選択された特定の検出方法を用いて、様々な方法で視覚化または検出されてもよい
。代表的な検出手段としては、シンチレーション測定、オートラジオグラフィー、蛍光測
定、熱量測定、発光測定、光散乱などが挙げられる。
【０１６６】
別の例において、遺伝子ＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の１つまたは複数に対応
する１つまたは複数のプローブを含むことができるＴａｑＭａｎ（登録商標）低密度アレ
イ（ＴＬＤＡ）カードを使用してもよい。この方法は、同時リアルタイムＰＣＲ反応を実
行するマイクロ流体カードを使用する。
【０１６７】
一例において、検出方法は、市販のアレイスキャナ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ、Ｓａｎｔ
ａ  Ｃｌａｒａ、Ｃａｌｉｆ．）を使用する。スキャナは、インターフェースおよび使い
易いソフトウェアツールを備えたシステムコンピュータで制御される。出力は、様々なソ
フトウェアアプリケーションに直接移行してもよく、または様々なソフトウェアアプリケ
ーションにより直接読み取ってもよい。スキャン装置は、例えば、米国特許第５，１４３
，８５４号明細書および第５，４２４，１８６号明細書に記載されている。
【０１６８】
バイオマーカーの発現レベルがアッセイされたら、対照と比較してもよい。比較対照は
、当業者が決定することができる。一例において、対照は、カットオフ値となる発現値を
、その値によりバイオマーカー発現の増加、正の発現を有する試験試料と、バイオマーカ
ー発現の増加、正の発現を有しない試料とが識別されるように選択することによって決定
される。別の例において、対照は、健常なヒトから取得された試験試料、またはバイオマ
ーカーが発現を示さないもしくは正常／基礎レベルを超える発現増加を有しない腫瘍試料
などの試料でありうる。
【０１６９】
一例において、各バイオマーカーの発現が測定され、各バイオマーカーの発現は、ハウ
スキーピング遺伝子の発現レベルにより正規化された後の発現値に変換されてもよい。次
いでこれらの発現値を使用してスコアを生成してもよく、その後、カットオフと比較して
、正のバイオマーカー発現を有する対象、したがって本明細書に記載の化合物を用いた処
置から利益を受ける可能性のある対象を選択することができる。
【０１７０】
代替的に、バイオマーカーによりコードされるタンパク質産物の存在を、当技術分野で
公知の任意の適切な方法を使用してアッセイしてもよく、タンパク質産物のレベルを対照
と比較してもよい。本発明にしたがって実施することができる例示的なイムノアッセイと
しては、蛍光偏光イムノアッセイ（ＦＰＩＡ）５、蛍光イムノアッセイ（ＦＩＡ）、酵素
イムノアッセイ（ＥＩＡ）、ネフェロメトリー阻害イムノアッセイ（ＮＩＡ）、酵素結合
免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）が挙げられる。
指標部分または標識基を、対象抗体に付加してもよく、指標部分または標識基は、しばし
ばアッセイ機器の入手し易さおよび適合するイムノアッセイ手法によって決定づけられる
方法の様々な使用上の必要性を満たすように選択される。上記の様々なイムノアッセイの
実行において使用される一般的技術は、当業者にとって既知である。代替的に、ポリアク
リルアミドゲル上でタンパク質を電気泳動的に分離し、分離したタンパク質を染色後、各
タンパク質の相対量がその光学密度の評価により定量されうることを含むウェスタンブロ
ット解析などの他の方法を使用してもよい。代替的に、ドット−ブロットアッセイ、ＦＡ
ＣＳまたは免疫組織化学などの他の方法を使用してもよい。
【０１７１】
通常、本発明のバイオマーカーに対して生成される抗体は、目的のタンパク質の存在に
ついて視覚化するために使用することができ、例えば、フルオロフォア、酵素、ビオチン
、化学発光分子、生物発光分子、ジゴキシゲニン、アビジン、ストレプトアビジンまたは
放射性同位体などのリポーター分子を使用して標識することができる。
【０１７２】
バイオマーカータンパク質産物のレベルが対照と比較して増加していると決定された患
者は、正のバイオマーカー発現を有するとして、本明細書で参照する。
【０１７３】
本発明の一実施形態において、固形悪性腫瘍は、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横
紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される癌に由来する。
【０１７４】
一実施形態において、本発明は、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧ
ＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現
によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、本発明の化合物また
は医薬として許容されるその塩と、１種または複数の医薬として許容される担体とを含む
、医薬組成物に関する。
【０１７５】
一実施形態において、本発明は、癌を処置する方法であって、患者が、正のＦＧＦＲ４
およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦ
Ｒ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて、本発明の化合物または医
薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を、それを必要とする前記患者に選択的に投
与することを含む、方法に関する。
【０１７６】
本発明の一実施形態において、癌は、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、
胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択される。
【０１７７】
さらなる実施形態において、組成物は、少なくとも２種の医薬として許容される担体、
例えば本明細書に記載される担体を含む。本発明の目的において、他で指定されない限り
、溶媒和物および水和物は、一般に、組成物と考えられる。好ましくは医薬として許容さ
れる担体は、無菌である。医薬組成物は、特定の投与経路、例えば、経口投与、非経口投
与および直腸投与などのために製剤化することができる。さらに、本発明の医薬組成物は
、固体形態（例えば、限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒、粉末または坐剤
）または液体形態（例えば、限定されないが、溶液、懸濁液または乳濁液）で形成するこ
とができる。医薬組成物には、従来の医薬的操作、例えば、滅菌処理を施すことができ、
ならびに／または従来の不活性な希釈剤、滑沢剤もしくは緩衝剤、佐剤、例えば、保存剤
、安定剤、湿潤剤、乳化剤、およびバッファーなどを含有することができる。
【０１７８】
典型的には、医薬組成物は、有効成分と、
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビト
ール、セルロースおよび／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウ
ム塩、および／またはポリエチレングリコール、
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、ト
ラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／または
ポリビニルピロリドン、
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸、そのナトリウム塩、発泡性の混合物、
ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、香料および甘味剤
の１種または複数とを含む、錠剤またはゼラチンカプセルである。
【０１７９】
一実施形態において、医薬組成物は、有効成分のみを含むカプセルである。
【０１８０】
錠剤は、当技術分野で公知の方法にしたがって、フィルムコーティングまたは腸溶コー
ティングされていてもよい。
【０１８１】
経口投与のための適切な組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ、水性
もしくは油性懸濁液、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、また
はシロップ剤もしくはエリキシル剤、または溶剤もしくは固体分散体の形態で含む。経口
使用のための組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法で調製
され、そのような組成物は、医薬として洗練された良好な風味の製剤を提供するために、
甘味剤、芳香剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種または複数の薬剤を
含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒で医薬として許容される賦形剤と混合さ
れた形態で有効成分を含んでいてもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例
えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナト
リウム、顆粒化剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチまたはアルギン酸、結合剤、例
えば、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア、または滑沢剤、例えばステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸もしくはタルクである。錠剤は、胃腸管における崩壊および吸収を
遅延させるために、したがって長期間の持続的作用を提供するために、コーティングされ
ていなくてもまたは公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、モノステ
アリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができ
る。経口使用のための製剤は、有効成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リ
ン酸カルシウム、カオリンと混合させた硬ゼラチンカプセルとして、または有効成分を水
または油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合させた軟ゼ
ラチンカプセルとして、提供することができる。
【０１８２】
ある特定の注射可能組成物は、水溶性等張溶液または懸濁液であり、坐剤は有利には脂
肪乳剤または懸濁剤から調製される。前記組成物は、滅菌化してもよく、および／または
佐剤、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤（solution promote
r）、浸透圧を制御するための塩および／またはバッファーを含有してもよい。さらにそ
れらは治療的に価値のある他の物質を含有してもよい。前記組成物は、それぞれ従来の混
合方法、顆粒化方法、またはコーティング方法で調製され、約０．１〜７５％、または約
１〜５０％の有効成分を含有する。
【０１８３】
経皮適用のために適切な組成物は、有効量の本発明の化合物と、適切な担体とを含む。
経皮送達に適切な担体としては、ホストの皮膚を介して通過することを支援する、吸収可
能な薬理学的に許容される溶媒が挙げられる。例えば、経皮装置は、裏部材、化合物を場
合により担体と共に含有するリザーバー、場合によりホストの皮膚の化合物を制御された
および既定の速度で長期間送達させるための速度制御バリア、ならびに皮膚に装置を固定
するための手段を含む包帯の形態である。
【０１８４】
局所適用のために適切な組成物、例えば、皮膚および眼に適用するための組成物として
は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは噴霧可能な製剤、例えばエアロゾルな
どによって送達する製剤が挙げられる。そのような局所送達系は、特に皮膚に対する適用
に適しており、例えば皮膚癌の処置のため、例えば、日光用クリーム、ローション、スプ
レーなどの予防的使用のために適切である。したがって、局所適用のための組成物は、局
所用、例えば、化粧品、当技術分野で周知の製剤で使用するために特に適している。その
ような製剤は、溶解剤、安定剤、等張性増強剤、バッファーおよび保存剤を含んでいても
よい。
【０１８５】
本明細書で使用するとき、局所適用は、吸入または鼻腔内適用に関連するものであって
もよい。それらは、便宜的には、適切な推進薬を使用してまたは使用せずに、乾燥パウダ
ー吸入器または気圧調節された容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザ
ーからのエアゾールスプレー提供形態からの乾燥粉末の形態で（単独でまたは混合物とし
て、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドで、または微粒子成分混合物で、例えばリン脂
質と共に）送達されてもよい。
【０１８６】
本発明において使用される医薬組成物は、約５０〜７０ｋｇの対象に対する単位投与量
が、約１〜１０００ｍｇの有効成分、または約１〜５００ｍｇ、または約１〜２５０ｍｇ
、約１〜１５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの有効成分でありう
る。化合物、その医薬組成物、またはその組み合わせの治療有効投与量は、対象の種、体
重、年齢、個々の処置される状態、障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常
の技術を有する内科医、臨床医または獣医であれば、障害または疾患を予防、処置、また
は進行を阻害するために必要となる各有効成分の有効量を、容易に決定することができる
。
【０１８７】
以下の実施例は、本発明の例示を目的とするものであり、本発明を限定するものと解釈
されるべきではない。温度は摂氏度で示される。他に言及がない場合、全ての蒸発は、減
圧下、通常、約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施される
。最終生成物、中間体および出発材料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析、分光
学的特性、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認される。使用される略語は、当技術分
野で従来使用されている略語である。
【０１８８】
本発明の化合物の合成で使用される全ての出発原料、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水
剤、溶剤、および触媒は、市販されているか、または当業者に既知の有機的合成方法で製
造することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されるように、当業
者に公知の有機合成方法によって製造することができる。
【０１８９】
【表１−１】
2019218398.tif 000014
【０１９０】
【表１−２】
2019218398.tif 000015
【０１９１】
分析の詳細
ＮＭＲ：測定は、内部標準としてトリメチルシランを使用してまたは使用せずに、Ｂｒ
ｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｕ
ｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ（商標）６００（６００ＭＨｚ）、４００ＭＨｚ  ＤＲＸ  Ｂｒｕ
ｋｅｒ  ＣｒｙｏＰｒｏｂｅ（４００ＭＨｚ）または５００ＭＨｚ  ＤＲＸ  Ｂｒｕｋｅ
ｒ  ＣｒｙｏＰｒｏｂｅ（５００ＭＨｚ）分光計で行った。化学シフト（ｄ−ｖａｌｕｅ
ｓ）は、トリメチルシランからのダウンフィールドをｐｐｍで示し、分裂パターンスペク
トルを、シングレット（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、クアトレット（
ｑ）、マルチプレット、非特定またはさらなる重複シグナル（ｍ）、ブロードシグナル（
ｂｒ）として設定した。溶媒を括弧内に示す。
【０１９２】
ＤＳＣ：ＤＳＣ測定は、ＤＳＣ冷凍冷却システム（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎ
ｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を備えたＤＳＣ  Ｑ２０００（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕ
ｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ、ＵＳＡ）を使用して行った。データは、常駐
のＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（登録商標）Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して数学
的に処理した。温度および融解熱の較正、参照材料としてインジウムを使用して実施した
。試料は、開放されたアルミニウム鍋中で分析し、窒素パージ下、１０℃／分の加熱速度
で２０〜３００℃で走査した。
【０１９３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ１：
システム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬ
Ｃ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．２ｍｌ／分。カラム温度：５０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ２から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸ア
ンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
【０１９４】
ＵＰＬＣ−ＭＳ３：
システム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬ
Ｃ。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．０ｍｌ／分。カラム温度：６０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ５から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸ア
ンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
【０１９５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ６：
システム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙウルトラ
パフォーマンス。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．０ｍｌ／分。カラム温度：６０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ５から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸ア
ンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
【０１９６】
ＵＰＬＣ−ＭＳ７：
システム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ検出器を有するＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙウルトラ
パフォーマンス。
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ  ２．１×５０ｍｍ。
流速：１．０ｍｌ／分。カラム温度：６０℃。
濃度勾配：１．４分でＢ５から９８％、Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸ア
ンモニウム、Ｂ＝アセトニトリル＋０．０４％ギ酸。
【０１９７】
調製方法：
フラッシュクロマトグラフィーシステム：
システム：Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ。
カラム：予めパックしたＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆカートリッジ。
試料をＩｓｏｌｕｔｅ上にもしくはシリカゲル上に吸着（absorb）させるか、または溶
液として塗布した。
【０１９８】
超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ  １）：
システム：Ｗａｔｅｒｓ  ２９９８フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）検出器およびＷ
ａｔｅｒｓ  ３１００質量検出器を有するＷａｔｅｒｓ  ＳＦＣ  １００分取システム
カラム寸法：２５０×３０ｍｍ。
カラム：
【０１９９】
【表２】
2019218398.tif 000016
流速：１００ｍｌ／分  背圧１２０ｂａｒ
濃度勾配：超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨを用いる最適化された濃度勾配溶出。
【０２００】
逆相ＨＰＬＣ（ＲＰ４）：
システム：ＵＶ−誘発コレクションシステム（２５４ｎｍ）を有するＧｉｌｓｏｎ分取
ＨＰＬＣシステム。
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  ５μｍ  ３０×１００ｃｍ、温
度２５℃
濃度勾配：２０分かけて０．１％ＴＦＡを含む水中５〜４０％アセトニトリルの濃度勾
配、流速３０ｍｌ／分。
【０２０１】
[実施例３]
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナ
フチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０２０２】
【化１３】
2019218398.tif 000017
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒド
ロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２、１５０ｍｇ、０．
４２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を、水（２．２５ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．
７５ｍｌ）で処理した。反応混合物を、室温で、１５分間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液の添加（ガス発生）によりクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。組み
合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した
。粗製材料を、順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／Ｅ
ｔＯＡｃ  １００：０から０：１００）により精製し、標題化合物を白色固体として得た
。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.86 (s, 1H), 9.96 (d, 1H), 8.80 (dd, 1H), 8.27 (d
d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.30 - 3.96 (m, 2H), 2.95 (t,
2H), 2.03 - 1.90 (m, 2H). 
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．９８分、ＥＳＩ−ＭＳ  ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
中間体２：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４
−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（
２Ｈ）−カルボキシレート（中間体３、２６２ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）および２−ア
ミノ−５−シアノピリジン（１９０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍｌ）中
溶液を、アルゴン下−１５℃にてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．６０ｍｌ、１．６０ｍ
ｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−１５℃で２５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ水溶液を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機
層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材料を
順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １０
０：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ
−ＭＳ１）ｔＲ１．０９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
中間体３：フェニル７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジ
ン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（
中間体４、２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（４．１１ｇ、１９
．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を、−１５℃にてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１
Ｍ、１３．３ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）で０．５時間かけて処理した。反応混合物を飽和
ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を順相クロ
マトグラフィー（シリカゲルカートリッジ８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０か
ら２５：７５）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 7.65 (d, 1 H), 7.46 - 7.38 (m, 2 H), 7.27 - 7.18 (m, 4H), 5.17 (s, 
1 H), 3.87 - 3.80 (m, 2 H), 3.26 (s, 6 H), 2.83 (t, 2 H), 2.00 - 1.92 (m, 2 H).
【０２０５】
中間体４：７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチ
リジン。
J. Org. Chem., 2004, 69(6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。５リッ
トルの圧力タンク反応器（５ａｔｍ）中に、２−（ジメトキシメチル）−１，８−ナフチ
リジン（中間体５、２００ｇ、９７９ｍｍｏｌ）、エタノール（３リットル）、ＰｔＯ２
（１２ｇ）を入れた。反応器を排気し、窒素で３回フラッシュし、続いて水素でフラッシ
ュした。混合物を水素雰囲気下２３℃で終夜撹拌した。この反応を４回繰り返した。固体
を濾別し、得られた混合物を真空下に濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た。1H-N
MR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 4.98 (
s, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.23 (s, 6H), 2.64 (t, 2H), 1.73 - 1.79 (m, 2H).
【０２０６】
中間体５：２−（ジメトキシメチル）−１，８−ナフチリジン。
J. Org. Chem., 2004, 69(6), pp 1959-1966に記載されている手順を使用した。２０リ
ットルの四つ口丸底フラスコ中に、２−アミノピリジン−３−カルバルデヒド（１０００
ｇ、８．１９ｍｏｌ）、１，１−ジメトキシプロパン−２−オン（１２５７ｇ、１０．６
４ｍｏｌ）、エタノール（１０リットル）、および水（２リットル）を入れた。続いて０
〜１５℃で撹拌しながら水酸化ナトリウム（４０９．８ｇ、１０．２４ｍｏｌ）の水（１
０００ｍｌ）中溶液を滴下添加した。溶液を０〜２０℃で３時間撹拌し、次いで真空下に
濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル３×１２００ｍｌで抽出し、有機層を合わせた。混
合物を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。残留物をヘキサン３×３００ｍｌで
洗浄し、固体を濾取した。これにより標題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ 9.11 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.50 (dd, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (d
d, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.41 (s, 6H).
【０２０７】
[実施例２７]
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３
，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０２０８】
【化１４】
2019218398.tif 000018
中間体２５から、実施例１８の調製と同様の方法で反応させた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、１３．９３および１３．４８ｐｐｍ
でのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物（少量）と対応する５員環ラクト
ール（多量）との約１：３．１比での部分的に重なった混合物であることを示した。多量
：δ 13.48 (s, 1H), 8.77 - 8.74 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.05
(d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.95 - 4.87 (m, 1H), 4.06 - 3.88 (m
, 2H), 2.88 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H);少量：13.93 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.8
2 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 5.51 (t, 1H), 4.95 -
4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.02 - 1.86 (m, 2H).（ＵＰＬＣ
−ＭＳ３）ｔＲ０．８１、０．８６；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３８．１、３３８．１［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０２０９】
中間体２５：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−
（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボ
キサミド。
６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３
，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｈ、１
７１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＭｅＬｉ（Ｅ
ｔ２Ｏ中１．６Ｍ、０．２４７ｍｌ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５分間撹拌し
た。次いで、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．２７２ｍｌ、０．４３５ｍｍｏｌ
）を加え、溶液を２０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（０．１８４ｍｌ、２．３７ｍｍｏ
ｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応
混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで有機相をＮ
ａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残留物を順相クロマトグラフィー（ゴールド
シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００）に
より精製した。Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６
−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド含
有フラクションを濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）およびＤＣＭ（１．５ｍｌ
）に溶解し、ＮａＢＨ４（５．３２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物
を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３回）で
抽出した。次いで合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材
料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １
００：０から０：１００）により、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ
１３ｇ、水／アセトニトリル８０：２０から０：１００中０．１％ＴＦＡ）により精製し
た。生成物含有フラクションを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、有機溶媒が除去される
まで濃縮し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過
し、蒸発させて、標題化合物を無色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９２
分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
参考実施例１８：７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）
−カルボキサミド。
【０２１１】
【化１５】
2019218398.tif 000019
７−（ジメトキシメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−
カルボキサミド（中間体１４、１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．８ｍｌ）
中溶液を、水（０．６ｍｌ）および濃ＨＣｌ（０．２ｍｌ）で処理し、１５分間撹拌した
。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ガス発生）を加えることによりクエンチし、
ＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧
下に濃縮した。粗製材料をＥｔＯＡｃ／ヘプタン１０：１で摩砕し、濾過し、真空下で乾
燥して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、１３．８７および１３．３８ｐｐｍ
でのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物（少量）と対応する５員環ラクト
ール（多量）との約１：２．１比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多
量：13.38 (s, 1H), 8.69 - 8.66 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 7.73 (s, 1H
), 7.02 (d, 1H), 6.19 (dd, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.94 - 4.87 (m, 1H), 4.06 -
3.89 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H);少量：13.87 (s, 1H), 10.11 (s, 
1H), 8.75 - 8.72 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (td, 1H), 8.03 (s, 1H), 5.50 (t, 1H
), 4.94 - 4.87 (m, 2H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ０．９７、１．０５；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８１．１、３８１．１
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
参考中間体１４：７−（ジメトキシメチル）−６−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（５−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン
−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン
−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
（中間体２Ｄ、１００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液を、アルゴ
ン下−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．５Ｍ、０．３０９ｍｌ、０．４６３ｍｍ
ｏｌ）で滴下処理した。得られた茶褐色溶液を２分間撹拌し、次いでＤＭＦ（０．１ｍｌ
、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。反応
混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし、室温に加温し、ＥｔＯ
Ａｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ
１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００）により精製し、７−（ジメ
トキシメチル）−６−ホルミル−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル
）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドを含有する
フラクションを濃縮して、白色固体を得た。この物質をＭｅＯＨ（２ｍｌ）およびＤＣＭ
（１ｍｌ）に溶解し、室温にてＮａＢＨ４（６．３６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）で処理
し、０．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３
回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯ
Ａｃ  １００：０から０：１００）により精製し、生成物含有フラクションを濃縮して、
標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．１０分；ＥＳＩ−ＭＳ
４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
参考中間体２Ｄ：６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメ
チル）ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−
カルボキサミド。
中間体１１および５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、中間体２の
調製と同様の方法で反応させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.56 (s, 1H) 8.7
0 - 8.75 (m, 1H) 8.26 (d, 1H) 8.16 (dd, 1H) 7.99 (s, 1H) 5.59 (s, 1H) 3.91 - 3.9
8 (m, 2H) 3.39 (s, 6H) 2.85 (t, 2H) 1.86 - 1.96 (m, 2H).
【０２１４】
中間体１１：フェニル６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，
８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナ
フチリジン（中間体１２、２．２８ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネー
ト（２．１３ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を、−１７℃にて５分
かけてＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、８．３４ｍｌ、８．３４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。
黄色反応混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２
回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、
減圧下に濃縮した。粗製物を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ８０ｇ、
ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色
固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H) 7.37 - 7.45 (m, 2H) 7.
19 - 7.28 (m, 3H) 5.46 (s, 1H) 3.80 - 3.87 (m, 2H) 3.29 (s, 6H) 2.84 (t, 2H) 1.9
0 - 2.00 (m, 2H).
【０２１５】
参考中間体１２：６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，８−ナフチリジン。
３リットルの四つ口丸底フラスコ中に、アセトニトリル（２リットル）中の７−（ジメ
トキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体４、１
１４．６ｇ、５５０．３ｍｍｏｌ）を入れた。これに続いて２５℃で撹拌しながらＮＢＳ
（１０３ｇ、５７８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し
た。得られた混合物を真空下に濃縮し、残留物をジエチルエーテル１０００ｍｌで希釈し
た。混合物を氷／水３×１００ｍｌで洗浄した。水相をジエチルエーテル２×１００ｍｌ
で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン１×１００ｍｌで洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して、標題化合物を薄黄色固体として得た。ＬＣ−Ｍ
Ｓ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８６．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR: (300MHz, CDCl3) δ 1.86 
- 1.94 (2H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 3.9 - 3.43 (2H, m), 3.47 (6H, s), 5.23 (1H,
s), 5.58 (1H, s), 7.29 (1H, s).
【０２１６】
[実施例３９]
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル
−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−
カルボキサミド。
【０２１７】
【化１６】
2019218398.tif 000020
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−
４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，
４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３７、９８
ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）中溶液に濃ＨＣ
ｌ（０．５ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で
脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料をＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で摩砕し、続いて真空
下で乾燥して、標題化合物を無色粉体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、１３．９０および１３．４２ｐｐｍ
でのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物（少量）と対応する５員環ラクト
ール（多量）との約１：２．８比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多
量：13.42 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H
), 6.14 - 6.23 (m, 1H), 5.05 (dd, 1H), 4.86 - 4.94 (m, 1H) 4.29 - 4.38 (m, 2H), 
3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3.77 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H).少量
：13.90 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 5.51 (
t, 1 H), 4.86 - 4.94 (m, 2H), 4.29 - 4.38 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 2H), 3.71 - 3
.77 (m, 2H), 2.98 (t, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８７
、０．９１；ＥＳＩ−ＭＳ  ４１２．２、４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
中間体３７：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５
−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
フェニル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメ
トキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレ
ート（中間体３８、２０６ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（２−メ
トキシエトキシ）ニコチノニトリル（中間体２０、９３ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（３ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．９５９ｍｌ、０．
９５９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室
温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した
。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマト
グラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から５
０：５０）により、続いて逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ４３ｇ、水／ア
セトニトリル９０：１０から０：１００中０．１％ＴＦＡ）により精製して、標題化合物
を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．５９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ５７２
．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
中間体３８：フェニル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−
７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カ
ルボキシレート。
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメトキシメ
チル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体３９、８．４９
ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネート（５．４２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（１３０ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２５．３ｍ
ｌ、２５．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次
いで室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽
出した。次いで合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を
順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ３３０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡ  ｃ１
００：０から５０：５０）により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得た。1H N
MR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 3H),
5.17 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.80 - 3.86 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.84 (t, 2H), 1.
91 - 2.02 (m, 2H), 0.91 (s, 9 H), 0.08 (s, 6H).
【０２２０】
中間体３９：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジ
メトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン。
（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン
−３−イル）メタノール（中間体４０、６．５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００
ｍｌ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）中溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（７．１５ｍｌ、４０．９
ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．９３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）
およびＤＭＡＰ（０．０６７ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室
温で１時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した
。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマ
トグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５から
０：１００）により精製して、標題化合物を薄黄色油状物として得、これは静置すると固
化して、灰白色粉体を得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１０分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５
３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
中間体４０：（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナ
フチリジン−３−イル）メタノール。
２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−
３−カルバルデヒド（中間体４１、１０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ
）およびＤＣＭ（６０ｍｌ）中溶液に、ＮａＢＨ４（１．１６ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりク
エンチし、有機溶媒がほとんど除去されるまで濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（４回
）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料
を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ３３０ｇ、ＤＣＭ／（ＤＣＭ／Ｍｅ
ＯＨ  ９／１）  １００：０から４５：５５）により精製して、標題化合物を黄色油状物
として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．３８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２３９．２［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０２２２】
中間体４１：２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルバルデヒド。
６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナ
フチリジン（中間体１２、１５．０ｇ、５２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）中溶
液に、アルゴン下−７８℃でＭｅＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、３２．６ｍｌ、５２．２ｍ
ｍｏｌ）を加え、溶液を５分間撹拌し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、３５
．９ｍｌ、５７．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、溶液を２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０
０ｍｌ）を−７８℃で反応物に加えた。その後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、４
９．０ｍｌ、７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌し、次いでｎ−ＢｕＬｉ
（ヘキサン中１．６Ｍ、６．５３ｍｌ、１０．４５ｍｍｏｌ）を再度加え、混合物を−７
８℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（２．１０ｍｌ、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合
物を−７８℃で４５分間撹拌し、次いでこれを室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に
注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸
発させて、標題化合物をオレンジ色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．６
３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
中間体１２：６−ブロモ−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１，８−ナフチリジン。
３リットルの四つ口丸底フラスコ中に、アセトニトリル（２リットル）中の７−（ジメ
トキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体４、１
１４．６ｇ、５５０．３ｍｍｏｌ）を入れた。これに続いて２５℃で撹拌しながらＮＢＳ
（１０３ｇ、５７８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌し
た。得られた混合物を真空下に濃縮し、残留物をジエチルエーテル１０００ｍｌで希釈し
た。混合物を氷／水３×１００ｍｌで洗浄した。水相をジエチルエーテル２×１００ｍｌ
で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン１×１００ｍｌで洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮して、標題化合物を薄黄色固体として得た。ＬＣ−Ｍ
Ｓ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２８６．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。1H-NMR: (300MHz, CDCl3) δ 1.86 
- 1.94 (2H, m), 2.70 - 2.74 (2H, m), 3.9 - 3.43 (2H, m), 3.47 (6H, s), 5.23 (1H,
s), 5.58 (1H, s), 7.29 (1H, s).
【０２２４】
中間体２０：６−アミノ−４−（２−メトキシエトキシ）ニコチノニトリル。
ＫＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、４８．１ｍｌ、４８．１ｍｍｏｌ）を、室温で２−
メトキシエタノール（１．６８ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍｌ）中溶液に
加えた。２分後、６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、３．００ｇ
、２１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和
ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた
ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡ
ｃで摩砕し、濾過により、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MHz, D
MSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 6.91 (s, br, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 2H), 3.
34 - 3.28 (m, 2H), 2.51 (s, 3H).
【０２２５】
中間体２１：６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル。
ＤＭＡ（８００ｍｌ）中の４−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−アミン（中間体２
２、２４０ｇ、１ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１２５ｇ、１．０５ｍｏｌ）、亜鉛（１３ｇ
、０．２ｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（５５
ｇ、０．１ｍｏｌ）を脱気し、窒素下丸底フラスコ中に仕込んだ。混合物を１００℃で３
時間撹拌した。反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３（２リットル）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４
×６００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を５％ＮａＯＨ（１リットル）で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で脱水し、７００ｍｌに濃縮した。得られた有機相を、ＥｔＯＡｃ（１．７リ
ットル）を用いてシリカゲルカラムに通して溶出した。合わせた有機濾液を２Ｍ  ＨＣｌ
（３×８００ｍｌ）で洗浄した。水相のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で１０に調節した。水相
をＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせたＤＣＭをＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮
した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ペンタン：ＥｔＯＡｃ  １０：１から３：２
で溶出）により更に精製し、続いてペンタン／ＥｔＯＡｃ  ３／１から再結晶化して、標
題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, 1H), 7.40 (s
, 2H), 6.34 (d, 1H).
【０２２６】
中間体２２：４−フルオロ−５−ヨードピリジン−２−アミン。
４−フルオロピリジン−２−アミン（３３６ｇ、２．５ｍｏｌ）およびＮＩＳ（７４５
ｇ、２．７５ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９リットル）中懸濁液を、ＴＦＡ（１１４ｇ、１ｍｏ
ｌ）で処理した。次いで反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（
１０リットル）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２×５リットル）、ブライン（４
×５リットル）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して
、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ペンタン（１／１０）から再結晶化すること
により精製して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.1
4 (d, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.33 (d, 1H).
【０２２７】
[実施例４９]
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン
−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０２２８】
【化１７】
2019218398.tif 000021
中間体３７Ｈから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８５、０．９０；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２４．２、４２４．２
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
中間体３７Ｈ：（Ｒ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）
−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−
イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２
Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および４７から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ
−ＭＳ３）ｔＲ１．５９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
中間体４７：（Ｒ）−６−アミノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ニ
コチノニトリル。
（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１６１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、室温
にてＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．０９ｍｌ、１．０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混
合物を２分間撹拌した。次いで、混合物を６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（
中間体２１、５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍｌ）中溶液に加えた。
得られた暗茶褐色溶液を室温で１時間５０分撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶
液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、
ＤＣＭ／（ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３）  ９／１）  １００：０から０：１００
）により精製して、標題化合物を茶褐色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．
４８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
[実施例５０]
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン
−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
【０２３２】
【化１８】
2019218398.tif 000022
中間体３７Ｉから、実施例３９の調製と同様の方法で反応させた。
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８５、０．８９；ＥＳＩ−ＭＳ  ４２４．２、４２４．２
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
中間体３７Ｉ：（Ｓ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）
−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−
イル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２
Ｈ）−カルボキサミド。
中間体３８および４７から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ
−ＭＳ３）ｔＲ１．５９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
［実施例６３］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフル
オロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−
カルボキサミド
【０２３５】
【化１９】
2019218398.tif 000023
中間体３７Ｌから、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.17 (s
, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (t, 1H), 4.33 - 4.39 (m, 2H), 3.97 - 4.05 (m, 2H), 3.7
2 - 3.78 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (t, 2H), 1.93 - 2.03 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１６、ＥＳＩ−ＭＳ  ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
中間体３７Ｌ：Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）
−６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体５４および２０から、中間体３７の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ
−ＭＳ３）ｔＲ１．２５分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
中間体５４：フェニル６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−
ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフ
チリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体５１Ｂ、１００ｍｇ、０．２８１ｍｍ
ｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍｌ）中溶液に、ＤＡＳＴ（０．１８５ｍｌ、１．４０ｍｍｏｌ
）を加え、溶液を室温で２時間撹拌し、次いでＤＡＳＴ（０．０３７ｍｌ、０．２８１ｍ
ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中
に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸
発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ヘプタン
／ＥｔＯＡｃ  ９５：５から５０：５０）により精製して、標題化合物を黄色樹脂として
得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
フェニル６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−３，４−ジヒドロ−
１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの代替合成を以下に概説する：
ＬＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１．６Ｍ、６．６４ｍｌ、１０．６３ｍｍｏｌ）を、−７
８℃で６−（ジフルオロメチル）−７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，８−ナフチリジン（中間体１０１、１．７ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびジ
フェニルカルボネート（１．４１ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に
滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、次いで室温で１８時間撹拌し、飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ水溶液とＤＣＭとの間で分配し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水
し、蒸発させた。残留物をＩｓｏｌｕｔｅ上に予め吸着させ、ヘプタンからヘプタン中５
０％ＥｔＯＡｃの濃度勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム４０ｇを
用いる順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発
させて、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．１９分；ＥＳ
Ｉ−ＭＳ  ３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
中間体５１Ｂ：フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−
１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
中間体４１から、中間体５１の調製と同様の方法で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）
ｔＲ１．０８分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
参考中間体５１：フェニル７−（ジメトキシメチル）−６−ヨード−３，４−ジヒドロ−
１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート。
７−（ジメトキシメチル）−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナ
フチリジン（中間体５２、９７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）およびジフェニルカルボネー
ト（７４．６ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍｌ）中溶液を、−７８℃に
てＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３３４ｍｌ、０．３３４ｍｍｏｌ）で処理し、２時間
撹拌した。次いで反応物を２０分かけて室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えるこ
とによりクエンチし、ＤＣＭ（２回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過
し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ１２ｇ、ヘ
プタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から０：１００）により精製して、標題化合物を白色固
体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１９分；ＥＳＩ−ＭＳ  ４５５．１［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０２４１】
参考中間体５２：７−（ジメトキシメチル）−６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，８−ナフチリジン。
７−（ジメトキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（
中間体４、１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中溶液を、ＮＩＳ（１．１３
ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）で処理し、アルミ箔で覆われたフラスコ中で４時間撹拌した。次
いで、反応混合物を濃縮した。残留物をＥｔ２ＯおよびＤＣＭで処理し、水（２回）およ
びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマ
トグラフィー（シリカゲルカートリッジ８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０から
０：１００）により精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３
）ｔＲ０．７３分；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
［実施例６８］
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミ
ド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
。
【０２４３】
【化２０】
2019218398.tif 000024
中間体５９から、実施例３の調製と同様の方法で反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.91 (s, 0.75H), 13.89 (s, 0.25H), 10.12 (s, 0.75H
), 10.09 (s, 0.25H), 8.85 - 8.78 (m, 1H), 8.31 - 8.19 (m, 2H), 7.58 (s, 0.75H), 
7.55 (s, 0.25H), 4.95 (s, 0.5H), 4.87 (s, 1.5H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.02 - 2.9
1 (m, 4.25H), 2.83 (s, 0.75H), 2.12 (s, 2.25H), 2.00 - 1.89 (m, 2.75H).回転異性
体の３：１混合物。
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９１；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
中間体５９：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−
（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１
（２Ｈ）−カルボキサミド。
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（メチル
アミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサ
ミド（中間体６０、１４．５ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中溶液
に、Ｅｔ３Ｎ（１０．２μｌ、０．０７３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６．９μｌ、０．
０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶
液中に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾
過し、濃縮した。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、Ｄ
ＣＭ／（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）  １００：０から０：１００）により精製して、標
題化合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．９８分；ＥＳＩ−ＭＳ
４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
中間体６０：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−
（（メチルアミノ）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−
カルボキサミド。
管にメチルアミン塩酸塩（７．７９ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を、続いてメチルアミ
ン（ＭｅＯＨ中２Ｍ、０．０５８ｍｌ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（１
４．５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。次いで、Ｎ−（５−シアノピリジン−２
−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフ
チリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体３６、２２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）
のＭｅＯＨ（１ｍｌ）中懸濁液を加え、管を密封し、反応混合物を７０℃で１時間撹拌し
た。反応混合物を水でクエンチし、有機溶媒がほとんど除去されるまで濃縮した。水を加
え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し
、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ４ｇ、ＤＣ
Ｍ／（ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中７Ｍ  ＮＨ３）  ９／１）  １００：０から５０：５０）に
より精製して、標題化合物を黄色樹脂として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．７２分
；ＥＳＩ−ＭＳ  ３９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
中間体３６：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−
ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−３
，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体２Ｈ、３
００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液に、−７８℃でＭｅＬｉ（
Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍ、０．４３４ｍｌ、０．６９４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５分間撹拌
し、次いでｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、０．４７７ｍｌ、０．７６３ｍｍｏｌ）
を加え、溶液を２０分間撹拌した。次いで、ＤＭＦ（０．３２２ｍｌ、４．１６ｍｍｏｌ
）を加え、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。反応混合物を
飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液中に注ぎ入れ、ＤＣＭで２回抽出した。次いで合わせた有機相をＮ
ａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗製材料を順相クロマトグラフィー（ゴール
ドシリカゲルカートリッジ４０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５から０：１００）に
より精製して、標題化合物を無色粉体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．１０分
；ＥＳＩ−ＭＳ  ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
中間体２Ｈ：６−ブロモ−Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメ
チル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
中間体１１および２−アミノ−５−シアノピリジンから、中間体２の調製と同様の方法
で反応させた。（ＵＰＬＣ−ＭＳ１）ｔＲ１．１８分、ＥＳＩ−ＭＳ  ４３２．０、４３
４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
[実施例８０]
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−
ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（
２Ｈ）−カルボキサミド。
【０２４９】
【化２１】
2019218398.tif 000025
６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５−シアノ−
４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル
）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体７
４、３．１０ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中溶液を、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ
）で処理し、続いて濃ＨＣｌ（１０ｍｌ）を滴下添加し、４０分間撹拌した。反応混合物
を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ガス発生）を加えることによりクエンチし、次いでＤＣＭ
（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で処理し、白色懸濁液が得
られるまで超音波処理した。次いで、ヘプタン（２５ｍｌ）を加え、得られた懸濁液を濾
過した。固体をヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥して、標題化合物を白色固体として得た
。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）は、１３．５２および１３．０１ｐｐｍ
でのシグナルの積分により決定される通り、標題化合物（少量）と対応する５員環ラクト
ール（多量）との約１：２．５比での部分的に重なった混合物であることを示した。δ多
量：13.01 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.91 
(t, 1H), 6.16 (dd, 1H), 5.04 (dd, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.01 - 3.87 (m, 2H),
3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.87 (t, 2H), 2.
00 - 1.83 (m, 2H);少量：13.52 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H)
, 7.52 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 5.47 (t, 1H), 4.92 - 4.85 (m, 2H), 4.01 - 3.87 (m,
2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.28 (m, 3H), 2.96 (t, 2H
), 2.00 - 1.83 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ０．８２、ＥＳＩ−ＭＳ  ４１１．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
中間体７４：６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−Ｎ−（５
−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメト
キシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
。
フェニル６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−７−（ジメ
トキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレ
ート（中間体３８、２．９８ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）および６−アミノ−４−（（２−メ
トキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、１．１０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（４５ｍｌ）中溶液を、−７０℃（ドライアイス／２−ＰｒＯＨ浴、内温）に
てアルゴン下ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，１２．６ｍｌ、１２．６ｍｍｏｌ）で処理した
。得られた溶液を冷却しながら３５分間撹拌した。次いで冷却浴を除去し、反応混合物を
−２５℃に加温した後、−７０℃に再度冷却した。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液
でクエンチし、室温に加温し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：１で２回抽出した。合わせた
有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製材
料を順相クロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ８０ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  
１００：０から０：１００）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、真空乾
燥して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ３）ｔＲ１．６０；ＥＳＩ
−ＭＳ  ５７１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 13.81 (s, 1H), 8.23
(s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.87 (s, 2H
), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 11H), 2.86 (t, 2H), 2.05 -
1.94 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
【０２５１】
中間体７５：６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル。
６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、１．１０ｇ、８．０２ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍｌ）中溶液を、２−メトキシエチルアミン（２．０７ｍｌ、２４
．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２０ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃
に加熱し、１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。粗製材料を順相ク
ロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ２４ｇ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０
から０：１００）により精製した。生成物含有フラクションを濃縮し、真空乾燥して、標
題化合物を灰白色固体として得た。
【０２５２】
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリルの代替合成を以
下に概説する：
【０２５３】
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛５−シアノ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリジン
−２−イル｝カルバメート（中間体２８７、７ｇ）に３０〜３６％ＨＣｌ水溶液（４０ｍ
ｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、完全に転化するまでクロマトグラフィーに
より監視した。次いで溶液を２０〜３０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝９〜１０に塩基性化し、
濾過して、白色固体を得た。固体を酢酸エチル（１５ｍｌ）に加え、５０〜５５℃に加熱
して、透明溶液を得た。次いで溶液を３〜６℃に冷却し、２〜３時間撹拌し、濾過した。
次いで含水ケーキを乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMS
O-d6) δ 7.92 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 6.15 (t, 1H), 5.61 (s, 1H), 3.46 (t, 2H), 3
.27 (s, 3H), 3.24 (q, 2H). (UPLC-MS 3) tR 0.62; ESI-MS 193.1 [M+H]+.
【０２５４】
［実施例８３］
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−
ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−
ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０２５５】
【化２２】
2019218398.tif 000026
濃塩酸（０．４０ｍｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）
アミノ）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−
オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１
（２Ｈ）−カルボキサミド（中間体８０、４７０ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中溶液に加えた。室温で３時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸
発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）およびペンタン（６ｍｌ）と共に超音波処理し
、次いで濾過した。次いで得られた白色固体をＤＣＭ（６ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（
３ｍｌ）を加え、溶液を加温し、密封し、室温で２時間静置した。濾過し、乾燥して、標
題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.49 (s
, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.96 (t, br, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.52 -
3.46 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02 (s, 
2H), 2.93 - 2.86 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H)
.
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．７０、ＥＳＩ−ＭＳ  ５０７．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
以下の塩を、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２
−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチ
ル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの上記遊
離塩基型から、適切な対イオンを用いて沈殿させることにより調製した。
【０２５７】
化学量論比１：１のリンゴ酸塩（ｍｗ６４０．６６）、ｍｐ（ＤＳＣ）１８１．１℃（
開始時）：アセトン（２ｍｌ）を、リンゴ酸（２６．４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およ
びＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７
−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４
−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１
９７ｍｍｏｌ）の混合物に加え、混合物をミニブロック上で５５から５℃の加熱−冷却サ
イクル（加熱速度：１．５℃／分、冷却速度：０．２５℃／分）を７回繰り返して加熱し
た。白色固体を遠心分離により集め、４０℃で１８時間乾燥して、標題塩を得た。
【０２５８】
化学量論比１：０．５の酒石酸塩（ｍｗ５８１．７２）、ｍｐ（ＤＳＣ）１７６．７℃
（開始時）。酒石酸（７５．７ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）中溶液を室温で調製した（
０．１Ｍ）。次いで０．１Ｍ酒石酸のアセトン中溶液の一部（２ｍｌ）を、Ｎ−（５−シ
アノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６
−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１
，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ
）中懸濁液に加え、混合物を１分間超音波処理し、次いで撹拌しながら５５℃で２時間加
熱した。次いで白色固体を濾取し、メタノール（２ｍｌ）で２回洗浄し、真空下４０℃で
１８時間乾燥して、標題塩を得た。
【０２５９】
化学量論比１：１の酒石酸塩（ｍｗ６５６．６６）、ｍｐ（ＤＳＣ）１６９．９℃（開
始時）：酒石酸（７５．７ｍｇ）のアセトン（５ｍｌ）中溶液を室温で調製した（０．１
Ｍ）。次いで０．１Ｍ酒石酸のアセトン中溶液の一部（２ｍｌ）を、Ｎ−（５−シアノ−
４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（
４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ）のメタノール（４ｍｌ）中懸
濁液に加え、混合物を１分間超音波処理し、次いで撹拌しながら５５℃で２時間加熱した
。次いで白色固体を濾取し、アセトン（２ｍｌ）で２回洗浄し、真空下４０℃で１８時間
乾燥して、標題塩を得た。
【０２６０】
化学量論比１：０．５のクエン酸塩（ｍｗ６０２．７３）、ｍｐ（ＤＳＣ）１６８．４
℃（開始時）：クエン酸（９６．９ｍｇ）のアセトン（５ｍｌ）中溶液を室温で調製した
（０．１Ｍ）。次いで０．１Ｍクエン酸のアセトン中溶液の一部（２ｍｌ）を、Ｎ−（５
−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル
−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ
−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ）のメタノール（４
ｍｌ）中懸濁液に加え、混合物を１分間超音波処理し、次いで撹拌しながら５５℃で２時
間加熱した。次いで白色固体を濾取し、アセトン（２ｍｌ）で２回洗浄し、真空下４０℃
で１８時間乾燥して、標題塩を得た。
【０２６１】
化学量論比１：１のクエン酸塩（ｍｗ６９８．７０）、ｍｐ（ＤＳＣ）１６８．８℃（
開始時）：クエン酸（９６．９ｍｇ）のアセトン（５ｍｌ）中溶液を室温で調製した（０
．１Ｍ）。次いで０．１Ｍクエン酸のアセトン中溶液の一部（２ｍｌ）を、Ｎ−（５−シ
アノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６
−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１
，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ）のアセトン（４ｍｌ）
中懸濁液に加え、混合物を１分間超音波処理し、次いで撹拌しながら５５℃で２時間加熱
した後、室温にゆっくり冷却した。次いで白色固体を濾取し、アセトン（２ｍｌ）で２回
洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥して、標題塩を得た。
【０２６２】
代替として、Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２
−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチ
ル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（６．５
ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの４−フラスコ反応器に入れた。氷酢酸４９ｍｌ
を加え、透明混合物が得られるまで得られた懸濁液を２３℃で撹拌した。分離フラスコ中
、無水２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸（２．５９ｇ、１３．４７
ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、透明な溶液が得られるまで５０℃で氷酢酸４９ｍｌに溶解
した。次いでこの溶液を、予め調製したＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル
）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペ
ラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−
カルボキサミド溶液に２３℃で加えた。この混合物を２３℃で３０分間撹拌し、次いで７
５℃に加温した酢酸エチル１９２ｍｌに１時間かけて滴下添加した。添加の間温度を維持
した。添加終了時点で、混合物の温度を２３℃にゆっくり冷却し、穏やかに撹拌しながら
この温度で１６時間置いた。懸濁液を５〜１０℃に冷却し、濾過した。ケーキを酢酸エチ
ル１５ｍｌおよびアセトン１５ｍｌで洗浄した。含水ケーキ（約８．５ｇ）を、乾燥アセ
トン１９２ｍｌを含む５００ｍｌフラスコ中に移した。得られた懸濁液を２４時間還流さ
せた。懸濁液を濾過し、ケーキを乾燥アセトン１５ｍｌで２回洗浄し、次いで５０℃で数
時間真空下で乾燥して、標題塩を得た。
【０２６３】
中間体８０：Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−
イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−
イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミ
ド。
６−アミノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ニコチノニトリル（中間体７５、
４８１ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中溶液を、０℃で冷却した
ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メタノン（４１０ｍｇ、２．５０ｍｍ
ｏｌ）とＤＭＦ（１．５ｍｌ）との混合物に１０分かけて滴下添加した。０℃で４５分間
撹拌した後、反応混合物を室温に加温し、更に室温で９０分後、１−（（２−（ジメトキ
シメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）メチル
）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体８１、４１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の
ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で１７．５時間撹拌し、ＭｅＯＨを
加えることによりクエンチし、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカ
カラム８０ｇにＤＣＭ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中２％ＭｅＯＨの濃度勾配で
溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸
発させて、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1
3.50 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 5.45 (s, 1
H), 4.65 (s, 2H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H),
3.38 (s, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 
2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.94 - 1.88 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）
ｔＲ０．７２；ＥＳＩ−ＭＳ  ５５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
［実施例９２］
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（
４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−
ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０２６５】
【化２３】
2019218398.tif 000027
濃塩酸（０．１５ｍｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−
２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−
１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキ
サミド（中間体９５、１８８ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．１ｍｌ）および
水（０．４ｍｌ）中溶液に加えた。室温で４時間撹拌した後、反応はＨＰＬＣ／ＭＳによ
り完結していると評価され、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で
抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製の残留物をＥｔＯＡｃ（６ｍ
ｌ）およびペンタン（６ｍｌ）と共に超音波処理し、次いで濾過した。次いで得られた白
色固体を加熱し、加えたＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）と共に超音波処理した。冷却懸濁液を濾過
し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.91 (s
, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.83 (七重線, 1H), 3.99 - 3.95 (m, 2H), 3.30 
- 3.25 (m, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.94 - 2.90 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (m, 2H), 2.21 (s,
3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.36 (d, 6H).
ＭｅＯＨ中で記録された（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）、ｔＲ０．８３および０．８８、ＥＳＩ−
ＭＳ  ４９２．３および５３４．３、［Ｍ＋Ｈ］＋および［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
以下の塩を、上記したＮ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−
７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，
４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの遊離塩基型から、
適切な対イオンを用いて沈殿させることにより調製した。
【０２６７】
化学量論比１：１の酒石酸塩（ｍｗ６４１．６３）：Ｌ−（＋）−酒石酸のアセトン中
溶液（０．１Ｍ、２．０３ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４
−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキ
ソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２
Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中懸濁
液に加えた。混合物を５５℃に加温し、この温度で３時間維持し、室温にゆっくり冷却し
た。生成した白色沈殿物をアセトンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s
, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (七重線, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.00 - 3.95 
(m, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.67 - 2.62 (m,
2H), 2.26 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
【０２６８】
化学量論比１：１のトシル酸塩（ｍｗ６６３．７５）：トシル酸のアセトン中溶液（０
．１Ｍ、２．０３ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−イソプ
ロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラ
ジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カ
ルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中懸濁液に加え
た。混合物を５５℃に加温し、この温度で３時間維持し、室温にゆっくり冷却した。溶液
を１８時間空気に曝して静置し、生成した沈殿物をアセトンで洗浄し、乾燥して、標題化
合物を得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 
1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.86 
(七重線, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 2H), 3.58 - 3.53 (br, m, 2H), 3.41 (br, s, 2H), 2.
96 - 2.92 (m, 2H), 2.91 (br, s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m,
2H), 1.41 (d, 6H).
【０２６９】
化学量論比１：１のクエン酸塩（ｍｗ６８３．６８）：クエン酸のアセトン中溶液（０
．１Ｍ、２．０３ｍｌ、０．２０３ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−イソプ
ロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラ
ジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カ
ルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中懸濁液に加えた
。混合物を浴を用いて６５℃で加温し、この温度で１０分間維持し、５℃にゆっくり冷却
した。生成した白色沈殿物を集め、アセトン（５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）を加え
、混合物を５０℃で３時間加熱した。混合物を５℃に冷却し、濾過し、乾燥して、標題化
合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.82 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.95 (s
, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 (七重線, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 2H), 3.33 
- 3.28 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.72 - 2.67 (m,
2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.40 (d, 6H).
【０２７０】
中間体９５：Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−（ジメ
トキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３
，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチ
リジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体８１、２６８ｍ
ｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）、フェニル（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−
イル）カルバメート（中間体９６、８３４ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（
７．８３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．６ｍｌ）中混合物を、３．
５時間加熱還流した。反応混合物を蒸発させ、ＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム２４ｇにＤＣ
Ｍ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃度勾配で溶出する順相クロ
マトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化
合物を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９２；ＥＳＩ−ＭＳ  ５３
８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
中間体９６：フェニル（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）カルバメ
ート。
フェニルクロロホルメート（３．８９ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）を、室温で６−アミノ
−４−イソプロポキシニコチノニトリル（中間体９７、２．５ｇ、１４．１１ｍｍｏｌ）
およびピリジン（２．５１ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物に
滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、更にピリジン（２．５１ｍｌ、３１
．０ｍｍｏｌ）を加えた後、更に１２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液との間で分配した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発さ
せた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過により生成物をベージュ色固体として得た。（Ｕ
ＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ１．０９；ＥＳＩ−ＭＳ  ２９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
中間体９７：６−アミノ−４−イソプロポキシニコチノニトリル。
ＫＨＭＤＳの溶液（８７ｇ、４３８ｍｍｏｌ）を、室温でプロパン−２−オール（２６
．３ｇ、４３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ）中溶液に少しずつ加えた。１５分後、
６−アミノ−４−フルオロニコチノニトリル（中間体２１、３０ｇ、２１９ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物
を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合
わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕し、
濾過により生成物を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H),
6.82 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.64 (七重線, 1H), 1.31 (d, 6H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ７
）ｔＲ０．６１；ＥＳＩ−ＭＳ  １７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
中間体８１：１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，
８−ナフチリジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１０ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）を、室温
で２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−
３−カルバルデヒド（中間体４１、２．３０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、エチル２−（（２
−アミノエチル）（メチル）アミノ）アセテート二塩酸塩（中間体８２、２．６ｇ、１４
．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．７５ｍｌ、４８．７ｍｍｏｌ）の１，２
−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌し、
更にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を加えた。
室温で更に４時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、４．
８７ｍｍｏｌ）を再度加え、反応物を４℃で２．５日間維持した。次いで反応混合物を室
温に加温し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせ
た有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シ
リカカラム１２０ｇにＤＣＭ溶液として塗布し、ＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨの濃
度勾配で溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合
わせ、蒸発させて、標題化合物をオレンジ色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.08 (s, 1H), 5.30 (s, br, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.44 - 3.34 (m,
2H), 3.40 (s, 6H), 3.22 - 3.15 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 2H), 2.58
- 2.50 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.98 - 1.82 (m, 2H).（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．
３３；ＥＳＩ−ＭＳ  ３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
中間体８２：エチル２−（（２−アミノエチル）（メチル）アミノ）アセテート二塩酸塩
。
濃塩酸（１０ｍｌ）を、室温でエチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）アセテート（中間体８３、３．０５ｇ、１１．１
３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中溶液に加えた。室温
で１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させ、エタノール（２０ｍｌ）を加え、蒸発させ
、更にエタノール（５０ｍｌ）を加え、次いで６０℃で７０分間撹拌した。次いで冷却し
た反応混合物を蒸発させて、標題化合物を淡黄色ガラス状物として得た。1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ 8.58 (s, br, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.44 (s, br,
2H), 3.21 (s, br, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
【０２７５】
中間体８３：エチル２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）
（メチル）アミノ）アセテート。
エチルブロモアセテート（１．２７ｍｌ、１１．４８ｍｍｏｌ）を、０℃でｔｅｒｔ−
ブチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（２．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）
、トリエチルアミン（４．８１ｍｌ）およびＴＨＦ（２４ｍｌ）の混合物に加えた。室温
で２４時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭとの間で分配し、
ＤＣＭで２回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、標題化合物を透明淡
黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.20 (s, br, 1H), 4.18 (q, 2H),
3.24 (s, 2H), 3.22 - 3.16 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (s, 
9H), 1.24 (t, 3H).
【０２７６】
［実施例１０１］
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル
−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ
−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０２７７】
【化２４】
2019218398.tif 000028
塩酸（４Ｍ、８．６ｍｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ
）ピリジン−２−イル）−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソ
ピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ
）−カルボキサミド（中間体１０７、９５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍ
ｌ）中溶液に加えた。室温で４時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物
をＤＣＭ（３回）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔＯ
Ａｃと共に２０分間撹拌し、次いでヘプタンで希釈し、次いで濾過して、標題化合物を白
色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s
, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.7
9 - 3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.29 - 3.23 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.97 - 2.91 (
m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８１分、ＥＳＩ−ＭＳ  ５０８．２、［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
以下の塩を、上記したＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２
−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチ
ル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの遊離塩
基型から、適切な対イオンを用いて沈殿させることにより調製した。
【０２７９】
化学量論比１：１のリンゴ酸塩（ｍｗ６４１．６３）：Ｌ−リンゴ酸（３９．６ｍｇ、
０．２９６ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）中溶液を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（
２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２
−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−
１（２Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍｌ）
中溶液に滴下添加し、次いで混合物を３０分間加熱還流した。容量が３ｍｌに減少するま
で、冷却した混合物を大気に開放し、次いで密封し、４℃で１８時間静置した。次いで固
体を濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下４０℃で１８時間乾燥して、標題塩をベージュ色
固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.89 (s
, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.20 (t, 1H). 3.98 - 3.9
2 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.26 - 3.22 (m, 2H), 3.08 (s, 2H),
2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.42 - 2.36 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.
03 (s, 1H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).
【０２８０】
化学量論比１：１のトシル酸塩（ｍｗ６７９．７５）：パラ−トルエンスルホン酸（４
９．１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍｌ）中溶液を、室温でＮ−（５−シ
アノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４
−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナ
フチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１３１ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）のジクロ
ロメタン（５ｍｌ）中溶液に滴下添加した。添加完了後、更にジクロロメタン（３ｍｌ）
を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次いで白色固体を濾取し、アセトンで洗浄し、
真空下４０℃で１８時間乾燥して、標題塩を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s
, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.36 - 4.30 (m, 2
H), 4.00 - 3.95 (m, 3H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (s, br, 2H), 3.34 - 3.
23 (m, 8H), 2.92 - 2.85 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 2H).
【０２８１】
化学量論比１：１の酒石酸塩（ｍｗ６５７．６３）：Ｌ−（＋）−酒石酸（４４ｍｇ、
０．２９６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中溶液を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（
２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２
−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−
１（２Ｈ）−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）
中懸濁液に加えた。混合物を５０℃で３０分間撹拌し、デカントして少量の不溶物を除去
し、室温にゆっくり冷却した。沈殿物を濾取し、５０℃で真空下で乾燥して、標題化合物
をベージュ色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.78 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s
, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.98 - 3.9
2 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.08 (s, 2H),
2.92 - 2.85 (m, 2H), 2.63 - 2.59 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H).
【０２８２】
化学量論比１：１のクエン酸塩（ｍｗ６９９．６８）：クエン酸の溶液（０．１Ｍ、１
．９７ｍｌ、０．１９７ｍｍｏｌ）を、室温でＮ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエ
トキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラ
ジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カ
ルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍｌ）中懸濁液に加え
た。混合物を５５℃で３時間撹拌し、室温にゆっくり冷却し、白色沈殿物を濾取し、真空
下で乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (s
, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 2H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 3.7
9 - 3.73 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.98 - 2.92 (
m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.99 - 1.
93 (m, 2H).
【０２８３】
中間体１０７：Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）
−７−（ジメトキシメチル）−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）
メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
１−（（２−（ジメトキシメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチ
リジン−３−イル）メチル）−４−メチルピペラジン−２−オン（中間体８１、１．０３
ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、フェニル（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジ
ン−２−イル）カルバメート（中間体１０８、２．１９ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）およびＤ
ＭＡＰ（７５３ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍｌ）中混合物を、９０℃で３
．５時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層をＭｇＳＯ
４で脱水し、蒸発させた。残留物を逆相クロマトグラフィー（ＲＰ４）により精製し、生
成物含有フラクションを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、有機層を
ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。次いで残留物をＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏおよびヘプタンの混
合物で摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．８０
；ＥＳＩ−ＭＳ  ５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
中間体１０８：フェニル（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イ
ル）カルバメート。
フェニルクロロホルメート（４．９３ｍｌ、３９．３ｍｍｏｌ）を、室温で６−アミノ
−４−（２−メトキシエトキシ）ニコチノニトリル（中間体２０、３．４５ｇ、１７．８
６ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．３５ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中
混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液との間で分配し、有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、
蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃで摩砕し、濾過により、生成物を白色固体として得た。
（ＵＰＬＣ−ＭＳ７）ｔＲ０．９７；ＥＳＩ−ＭＳ  ３１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
［実施例２０５］
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジ
ン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル
）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド。
【０２８６】
【化２５】
2019218398.tif 000029
中間体１４５および８１から、ＴＨＦの代わりにＤＭＦを用いた以外は、中間体２３６
と同様の方法で結合し、実施例２０１と同様の方法で脱保護化した。標題化合物を灰白色
固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.00 (s
, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.3
3 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.25 (s, 3H),
1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．８２分、ＥＳＩ−ＭＳ  ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
以下の塩を、上記した（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２
−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキ
ソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２
Ｈ）−カルボキサミドの遊離塩基型から、適切な対イオンを用いて沈殿させることにより
調製した。
【０２８８】
化学量論比１：１の酒石酸塩（ｍｗ６７１．６６）：Ｌ−（＋）−酒石酸のアセトン中
溶液（０．１Ｍ、２．０ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｒ）−Ｎ−（５−シア
ノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホ
ルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジ
ヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１０３ｍｇ、０．１９７
ｍｍｏｌ）のアセトン（４ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、超音波処
理しながらこの温度で２．５時間維持し、次いで５℃にゆっくり冷却した。生成した沈殿
物を濾取し、４０℃で真空下に乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.83 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s
, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.5
9 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H),
2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
【０２８９】
化学量論比１：１のトシル酸塩（ｍｗ６９３．７８）：トシル酸のアセトン中溶液（０
．１Ｍ、２．０ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−
（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−
６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−
１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ
）のアセトン（４ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、超音波処理しなが
らこの温度で２．５時間維持し、次いで室温にゆっくり冷却した。５℃で１８時間静置し
た後、ｎ−ヘキサン（６ｍｌ）を加え、固体を濾取し、次いで真空下で乾燥して、標題化
合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.80 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s
, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.0
0 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.36 (br, m, 5H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (s, 
2H), 2.90 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
【０２９０】
化学量論比１：１のクエン酸塩（ｍｗ７１３．７１）：クエン酸のアセトン中溶液（０
．１Ｍ、２．０ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−
（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−
６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−
１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ
）のアセトン（４ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、超音波処理しなが
らこの温度で２．５時間維持し、次いで室温にゆっくり冷却した。５℃で１８時間静置し
た後、固体を濾取し、アセトンで洗浄し、次いで真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.81 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.98 (s
, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.85 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.3
2 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 2.70 (m, 2H),
2.64 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
【０２９１】
化学量論比１：１のリンゴ酸塩（ｍｗ６５５．５８）：Ｌ−リンゴ酸のアセトン中溶液
（０．１Ｍ、２．０ｍｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を、室温で（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−
４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミ
ル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒド
ロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍ
ｏｌ）のアセトン（４ｍｌ）中懸濁液に加えた。混合物を５５℃に加温し、超音波処理し
ながらこの温度で２．２５時間維持し、次いで室温に冷却した。ｎ−ヘキサン（６ｍｌ）
を加え、固体を濾取し、次いで真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99 (s
, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.87 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 3.5
9 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.66 (m, 2H),
2.61 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.34 (d, 3H).
【０２９２】
中間体１４５：（Ｒ）−フェニル（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イ
ル）オキシ）ピリジン−２−イル）カルバメート。
フェニルクロロホルメート（１．５３ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）を、０℃で（Ｒ）−６
−アミノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ニコチノニトリル（中間
体１４６、１．３７ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９９ｍｌ、１２．２ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中混合物に滴下添加した。反応混合物を室温で１２時間撹
拌し、更にピリジン（０．９８ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）およびフェニルクロロホルメー
ト（１．５３ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に３６時間撹拌した後、反応
混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配し、有機層を飽和ブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過により生成
物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．０４；ＥＳＩ−ＭＳ  ３２８．
４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
中間体１４６：（Ｒ）−６−アミノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ
）ニコチノニトリル。
ＫＨＭＤＳのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、４３．８ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ）を、正のアルゴ
ン圧下室温で（Ｒ）−１−メトキシプロパノール（４．３ｍｌ、４３．８ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（５０ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１５分間撹拌した後、６−アミノ−４−フルオ
ロニコチノニトリル（中間体２１、３．０ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ
）中溶液を滴下添加した。反応混合物を室温で６５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔ
ＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。
残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物をベージュ色固体として得た。1H NMR (400 MH
z, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 6.82 (s, br, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H)
, 3.19 (s, 3H), 3.48 (d, 2H), 1.24 (d, 3H).
【０２９４】
参考中間体２３６：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（ジメトキシメチル）
−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミ
ド。
２−（ジメトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］アゼピン（中間体２３７、３５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、フェニル（５−シアノ
ピリジン−２−イル）カルバメート（中間体２４０、１２２ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）
およびＤＭＡＰ（２８．３ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍｌ）中混合物
を、２３時間加熱還流した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（３
回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をＲｅ
ｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム４０ｇに塗布し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９：１で溶
出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発
させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕し、固体を濾別した。濾液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ
で摩砕して、標題化合物を白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．０６；Ｅ
ＳＩ−ＭＳ  ３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
参考中間体２３７：２−（ジメトキシメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
ピリド［２，３−ｂ］アゼピン。
マイクロ波バイアルにｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリ
ド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（中間体２３８、４１５ｍｇ
、１．２７７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１０ｍｇ、０．５７
３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６４ｍｌ）中混合物を仕込み、密封し、次いで１３５℃で３．
５時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃと
の間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で
脱水し、蒸発させた。粗製材料をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカカラム１２０ｇに塗
布し、ＥｔＯＡｃで溶出する順相クロマトグラフィーにより精製した。生成物含有フラク
ションを合わせ、蒸発させて、標題化合物を薄黄色油状物として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ
６）ｔＲ０．６０；ＥＳＩ−ＭＳ  ２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
参考中間体２３８：ｔｅｒｔ−ブチル２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［
２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート。
オゾンを、−７８℃でｔｅｒｔ−ブチル２−ビニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（中間体２３９、４７０ｍｇ、
１．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．５ｍｌ）中混合物に通して吹き込んだ。１５分後、中
間体オゾニドをジメチルスルフィド（０．８６ｍｌ、１１．６２ｍｍｏｌ）で処理し、次
いで反応混合物を室温にゆっくり加温した。１．５時間後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｄ
ＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させて、粗製の標題化合物を薄茶褐色固体として得た
。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．０４；ＥＳＩ−ＭＳ  ２７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
参考中間体２３９：ｔｅｒｔ−ブチル２−ビニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２
，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキシレート。
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピ
ン−９（６Ｈ）−カルボキシレート（６９０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、カリウムトリフ
ルオロ（ビニル）ボレート（３４４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）
・ＣＨ２Ｃｌ２（１９９ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．００ｇ、
６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中脱気混合物を８０℃
で３．５時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わ
せた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発させた。粗製材料をＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標
）シリカカラム１２０ｇに塗布し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：３で溶出する順相クロマト
グラフィーにより精製した。生成物含有フラクションを合わせ、蒸発させて、標題化合物
を灰白色固体として得た。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ１．１８；ＥＳＩ−ＭＳ  ２７５．
２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
参考中間体２４０：フェニル（５−シアノピリジン−２−イル）カルバメート。
２−アミノ−５−シアノピリジンから、中間体１０８の調製と同様の方法で反応させた
。（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９２；ＥＳＩ−ＭＳ  ２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
参考実施例２０１：Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−ホルミル−７，８−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ）−カルボキサミド
【０３００】
【化２６】
2019218398.tif 000030
濃塩酸（０．６５ｍｌ）を、室温でＮ−（５−シアノピリジン−２−イル）−２−（ジ
メトキシメチル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］アゼピン−９（６Ｈ
）−カルボキサミド（参考中間体２３６、２９ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０
．９ｍｌ）中溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、
混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で脱水し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで摩砕して、標題化合物を白色固体として得た
。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.67 (m, 1H), 8.20 
(m, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.73 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 1
.82 (m, 2H), 1.72 (m, 2H).
（ＵＰＬＣ−ＭＳ６）ｔＲ０．９３分、ＥＳＩ−ＭＳ  ３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
細胞増殖アッセイ
メチレンブルー染色増殖アッセイ（ＭＢＳ）：化合物の細胞増殖に対する効果は、医薬
基盤研究所生物資源細胞バンク（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒｅ
ｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂａｎｋ、Ｃａｔ＃  ＪＣＲＢ０
４０３）から取得し、事業者が推奨する培地（ＤＭＥＭ高グルコース（Ａｍｉｍｅｄ  Ｃ
ａｔ＃  １−２６Ｆ０１−Ｉ）、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃
１６１４０−０７１）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ａｍｉｍｅｄ  Ｃａｔ＃  ５
−６０Ｆ００−Ｈ）、１×ペニシリン／ストレプトマイシン（Ａｍｉｍｅｄ  Ｃａｔ＃  
４−０１Ｆ００−Ｈ））中で、３７℃、湿潤５％ＣＯ２インキュベータ下で培養したＨｕ
Ｈ−７肝細胞癌細胞を使用して評価した。詳細には、三重反復で、５０００細胞／ウェル
を、９６ウェル組織培養プレート（ＴＰＰ  Ｃａｔ＃  ９２６９６）に、全培地体積１０
０μｌ／ウェルで播種し、化合物の漸増希釈物またはＤＭＳＯを２４時間後に添加した。
化合物の添加から７２時間後、細胞を２５μＬ／ウェルの２０％グルタルアルデヒド（Ｓ
ｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃａｔ＃  Ｇ４００−４）を添加して固定し、室温で１０分
間インキュベートした。細胞を、Ｈ２Ｏ、２００μＬ／ウェルで３回洗浄し、１００μＬ
／ウェルの０．０５％メチレンブルー（ＡＢＣＲ  ＧｍｂＨ  Ｃａｔ＃  ＡＢ１１７９０
４）を用いて室温で１０分間染色した。細胞を、Ｈ２Ｏ、２００μＬ／ウェルで３回洗浄
し、次いで２００μＬ／ウェルの３％ＨＣｌ（Ｆｌｕｋａ  Ｃａｔ＃  ８４４２２）を添
加し、振盪させながら室温で３０分間溶解させた。光学濃度は、Ａ６５０ｎｍで測定した
。ＤＭＳＯ処理細胞に対して５０％増殖阻害を示す化合物の濃度を、ＸＬＦｉｔソフトウ
ェアを使用して測定した（ＩＣ５０）。
【０３０２】
化合物の細胞増殖に対する効果を、Ｈｅｐ  ３Ｂ２．１−７肝細胞性癌細胞、ＦＵ９７
胃癌細胞、ＪＨＨ７肝細胞性癌細胞またはＪＨＨ６肝細胞性癌細胞を使用して、上記のよ
うに評価する。Ｈｅｐ  ３Ｂ２．１−７、ＦＵ９７、ＪＨＨ７またはＪＨＨ６は、国立研
究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所ＪＣＲＢ細胞バンク（Japanese Collection of R
esearch Bioresources Cell Bank）から得る。Ｈｅｐ  ３Ｂ２．１−７細胞は、ＥＭＥＭ
＋１０％ＦＣＳ＋１ｍＭのピルビン酸Ｎａ＋２ｍＭのＬ−グルタミン中で培養し、２００
０細胞／ウェルを、増殖アッセイのために播種する。ＦＵ９７細胞は、ＤＭＥＭ高グルコ
ース＋１０％ＦＣＳ＋１ｍＭのピルビン酸Ｎａ＋４ｍＭのＬ−グルタミン＋１ｘＩＴＳ中
で培養し、２０００細胞／ウェルを、増殖アッセイのために播種する。ＪＨＨ６およびＪ
ＨＨ７細胞は、Ｗｉｌｌｉａｍ’ｓ  Ｅ＋１０％ＦＣＳ＋２ｍＭのＬ−グルタミン中で培
養し、３０００細胞を、増殖アッセイのために播種する。
【０３０３】
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイ：化合物の細胞増殖に対する機能効果
は、医薬基盤研究所生物資源細胞バンク（Ｃａｔ＃  ＪＣＲＢ０４０３）から取得し、事
業者が推奨する培地（ＤＭＥＭ高グルコース（Ａｍｉｍｅｄ  Ｃａｔ＃  １−２６Ｆ０１
−Ｉ）、１０％ウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃａｔ＃  １６１４０−０７１）
、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム（Ａｍｉｍｅｄ  Ｃａｔ＃  ５−６０Ｆ００−Ｈ）、１
×ペニシリン／ストレプトマイシン（Ａｍｉｍｅｄ  Ｃａｔ＃  ４−０１Ｆ００−Ｈ））
中で、３７℃、湿潤５％ＣＯ２インキュベータ下で培養したＨｕＨ−７肝細胞癌細胞を使
用して評価した。化合物で媒介された、細胞増殖／生存能の抑制は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ
−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃  Ｇ７５７３）を使用して、細胞の
ＡＴＰレベルを定量することによって評価する。簡潔には、細胞を、３’０００細胞／ウ
ェル／８０μＬ新鮮培地で組織培養処理９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  Ｃａｔ＃３
９０４）に播種し、その最終目的濃度の５倍で化合物希釈物を含有する２０μＬの培地を
添加する。用量応答効果は、試験化合物の３倍連続希釈で、１０μＭから開始して、評価
する。細胞を３７℃、５％ＣＯ２下で３日間インキュベートした後、細胞の生存能に対す
る阻害剤の効果を、ベンダーマニュアルにしたがって、５０μＬのＣＴＧを添加して、蛍
光測定（積分時間：５００ｍｓ）により、対応する備え付けのマルチモードプレートリー
ダー（Ｍ２００Ｐｒｏ、ＴＥＣＡＮ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して定量する。デ
ータ分析においては、培地を含むが細胞を含まないウェルで測定されたアッセイバックグ
ラウンド値を、全てのデータ点から差し引いている。細胞抑制性化合物と細胞毒性性化合
物の区別を可能にするために、生存細胞数を、別個の細胞プレートを使用して、化合物の
添加時に観察される生存細胞数（０日目）と比較して評価する。細胞増殖／生存能に対す
る特定の試験化合物の濃度の効果は、ビヒクルのみ（ＤＭＳＯ、０．１％  ｆ．ｃ．）で
処置した細胞について得られた値を１００％、一方、培地のみを含み細胞は含まないウェ
ルの値を−１００％に設定したバックグラウンドおよび０日目補正を行った蛍光読取値に
対する割合（％）として示す。半数最大成長阻害（ＧＩ５０）を導く化合物濃度は、標準
４パラメータ曲線あてはめ（ＸＬｆｉｔ  ５．２．、ＩＤＢＳ、ＵＫ）を使用して決定す
る。
【０３０４】
【表３】
2019218398.tif 000031
それらの有効性を確認するために、化合物を、以下のインビボアッセイで試験してもよ
い。
【０３０５】
インビボアッセイ
ヌードマウスの皮下腫瘍を、ヌードマウスの側腹に、５０％のＭａｔｒｉｇｅｌを含有
する１００μｌのＨＢＳＳ中の合計５×１０６個の細胞を注射することによって導入した
。化合物を用いた処置を、平均腫瘍サイズが約１５０〜２００ｍｍ３の細胞注射のおよそ
３週間後に開始する。動物を、ビヒクル対照についてｎ＝６のグループにランダムに分け
、それぞれを用量の化合物で試験する。動物は、少なくとも１４日間処置して、抗腫瘍効
果および忍容性を評価した。腫瘍の大きさの測定は、カリパスを用いて１週間に２回行っ
た。腫瘍体積（ＴＶｏｌ）は、式（長さ×幅）×π／６を使用して、単位ｍｍ３で計算し
た。腫瘍応答は、腫瘍体積の変化（エンドポイントから開始値を引いたもの）を、Ｔ／Ｃ
、つまり（ΔＴＶｏｌ薬物／ΔＴＶｏｌビヒクル×１００）として計算することによって
定量した。腫瘍退縮の場合、腫瘍応答は、開始腫瘍体積に対する退縮パーセンテージ、つ
まり（ΔＴＶｏｌ薬物／ΔＴＶｏｌ０日目×１００）によって定量した。統計解析は、Ｋ
ｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ、次いでＤｕｎｎの事後検定を使用して、エンドポイントで
ビヒクル対照群に対して処置群を比較することによって実施した。本発明の少なくとも１
つの化合物は、７０％の腫瘍退縮を示した。
【０３０６】
バイオマーカー（ＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９およびＫＬＢ）についてのアッセイ
ＦＧＦ１９タンパク質レベルは、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ製のヒトＦＧＦ−１９  Ｄｕ
ｏＳｅｔ  ＤＹ９６９を製造業者の指示書にしたがって使用して測定する。
【０３０７】
簡単に述べると、捕捉抗体をＰＢＳ中で希釈して４μｇ／ｍＬの作業希釈液とし、この
希釈液を１００μｌ／ウェルで使用して、９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ＃２５９２
）を室温で一晩コーティングした。プレートは、４００μｌ／ウェルのＰＢＳ／０．０５
％のＴｗｅｅｎ２０を用いて６回洗浄し、３００μｌ／ウェルのアッセイ希釈液（ＰＢＳ
中１％ＢＳＡ）を室温で２時間添加することによってブロッキングした。プレートは、４
００μｌ／ウェルのＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を用いて６回洗浄した。
【０３０８】
細胞株を、Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤タブレット（Ｒｏｃｈｅ＃１１８３６
１４５００１）およびＰｈｏｓＳｔｏｐホスファターゼ阻害剤タブレット（Ｒｏｃｈｅ＃
０４９０６８３７００１）を補充したＭＰＥＲ溶解バッファー（Ｐｉｅｒｃｅ＃７８５０
１）を使用して氷上で３０分間溶解させた。溶解物を１２０００×ｇで１５分間遠心分離
して清澄化し、タンパク質濃度をＤＣタンパク質アッセイ試薬（Ｂｉｏ  Ｒａｄ＃５００
−０１１６）およびＢＳＡ標準を使用して決定した。細胞溶解物を、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ
中で希釈し、１００μＬ中１００μｇ／ウェルおよび１０μｇ／ウェルで加えた。１００
０ｐｇ／ｍＬから１５．６２５ｐｇ／ｍＬの範囲の７点の標準物を調製した。試料および
標準物を、コーティングされたプレート上に添加し、プレートシーラーで覆い、プレート
ミキサーで２時間インキュベートした後、４００μｌ／ウェルのＰＢＳ／０．０５％Ｔｗ
ｅｅｎ２０で４回洗浄した。
【０３０９】
検出抗体を、ＰＢＳ／１％ＢＳＡ中で１００ｎｇ／ｍＬの作業濃度に希釈して、１００
μｌ／ウェルで添加し、プレートミキサーで２時間、室温でインキュベートした後、４０
０μｌ／ウェルのＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０で４回洗浄した。
【０３１０】
ＰＢＳ／１％ＢＳＡで希釈したストレプトアビジン溶液を、プレートに添加し、室温で
インキュベートし、光から２０分間保護した後、４００μｌ／ウェルのＰＢＳ／０．０５
％Ｔｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。
【０３１１】
１００μｌ／ウェルの基質溶液を添加し、室温でインキュベートし、光から２０分保護
した後、５０μｌ／ウェルのストップ溶液を加えた。
【０３１２】
プレートの光学密度は、４５０ｎｍに設定したマイクロプレートリーダーを使用して決
定した。
【０３１３】
ＦＧＦＲ４タンパク質レベルは、細胞溶解物に、サンドイッチ型捕捉ＥＬＩＳＡを実施
して定量した。細胞を上記のように溶解した。
【０３１４】
９６ウェルのＥＬＩＳＡプレート（ＮＵＮＣ＃４３７１１１）を、マウスの抗ＦＧＦＲ
４  ｍＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＭＡＢ６８５）でプレコーティングし、１００
μｌを、それぞれＣａ２＋／Ｍｇ２＋を含まないＰＢＳ中で１：１００希釈した。オービ
タルシェーカーで１時間、室温でインキュベートした後、０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０
（ＴＢＳＴ−Ｔ）を補完したＴＢＳ中の１５０μｌの３％ＭＳＤブロッカーＡ（Ｍｅｓｏ
Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ＃Ｒ９３ＢＡ−４）を室温で１時間加えた。ウェルを、
２００μｌのＴＢＳＴ−Ｔで３回交換して洗浄した。
【０３１５】
タンパク質溶解物の等量のアリコートを、２つのプレコーティングされた９６ウェルの
ＥＬＩＳＡプレートに加えた。アッセイバックグラウンドを評価するための追加のウェル
を、１００μｌの溶解バッファー／ＭＳＤブロッカーＡ  １％（３：１）バッファーミッ
クスと共にインキュベートした。４℃で一晩インキュベートした後、ウェルを、２００μ
ｌのＴＢＳ−Ｔで３回交換して洗浄した。捕捉抗体でプレコーティングしたＥＬＩＳＡプ
レートを、次いで、１％のＭＳＤブロッキングバッファー中で１：１０００希釈した１０
０μｌのウサギ抗ＦＧＦＲ４  ｍＡｂ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌ
ｏｇｙ＃８５６２）と、オービタルシェーカーで、１．５時間室温でインキュベートした
。２００μｌのＴＢＳ−Ｔで３回洗浄した後、ウェルを、１％のＭＳＤブロッキングバッ
ファー中で１：２００００希釈した１００μｌのヤギ抗ウサギＩｇＧのアルカリホスファ
ターゼコンジュゲートＦ（ａｂ’）２断片（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃Ｆ−２１４５６）
と、オービタルシェーカーで、１．５時間室温でインキュベートした。２００μｌのＴＢ
Ｓ−Ｔで３回交換して洗浄し、２００μｌの蒸留水で最終洗浄した後、ウェルを、９０μ
ｌのＴｒｏｐｉｘ  ＣＤＰ−Ｓｔａｒ  Ｒｅａｄｙ  ｔｏ  ｕｓｅ  ｗｉｔｈ  Ｅｍｅｒ
ａｌｄ  ＩＩ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＃Ｔ２２１６）と暗所で４０分
間インキュベートした。発光は、ＩｎｆｉｎｉｔｅＭ１０００プレートリーダー（ＴＥＣ
ＡＮ）で記録した。溶解／ＢＳＡ−バッファーのみを含有するウェルで得られた値を平均
して、溶解物試料を含有するウェルから差し引いた。
【０３１６】
ＫＬＢタンパク質レベルは、ウェスタンブロットにより定量する。細胞を、上記のよう
に溶解した。５０μｇの細胞溶解物を、４〜１２％勾配ＮｕＰＡＧＥ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ
ゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃ＷＧ１４０２ＢＸ１０）に負荷し、ＰＶＤＦ膜上へブロッ
トした。フィルターは、５％ミルク中、１時間室温でブロッキングした。一次抗ヒトクロ
トーβ抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＡＦ５８８９）を２μｇ／ｍＬで使用した。シ
グナル検出は、二次抗ヤギＨＲＰ抗体（Ｓｉｇｍａ  ＃Ａ５４２０）を用いて行った。β
−チューブリンを内部対照として使用し、検出は、抗β−チューブリン抗体（Ｓｉｇｍａ
ｃｌｏｎｅ  ２．１）、次いで二次抗マウスＨＲＰ抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＮＡ９３
１）を使用して行った。膜を、Ｆｕｓｉｏｎ  ＦＸ７画像化システムで画像化し、ＫＬＢ
レベルを、β−チューブリンレベルに対する％として示した。検出は、ｓｕｐｅｒ−ｓｉ
ｇｎａｌ  ｗｅｓｔ  ｄｕｒａ基質（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｉｇｎａｌ、＃３４０７６）を使
用して行った。
【０３１７】
【表４】
2019218398.tif 000032
【０３１８】
陰性対照
本発明の化合物は、ＪＨＨ６細胞増殖アッセイ（上記で説明）で測定することができる
。このアッセイで測定された本発明の化合物は、ＩＣ５０＞１００００ｎＭを示した。
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月11日(2019.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドのクエン酸塩である、化合物。
【請求項２】
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドに対するクエン酸の化学量論比が、１：０．５または１：１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置に用いられる医薬組成物であって、請求項１または２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４】
肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、または結腸癌の処置に用いられる医薬組成物であって、請求項１または２に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項５】
肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、または結腸癌の処置に用いられる、請求項３に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１８】
陰性対照
本発明の化合物は、ＪＨＨ６細胞増殖アッセイ（上記で説明）で測定することができる。このアッセイで測定された本発明の化合物は、ＩＣ５０＞１００００ｎＭを示した。
本発明は次の実施態様を含む。
［１]
正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現または正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉ）
【化１】
2019218398.tif 000041
（式中
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、ビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸であり、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩。
［２]
固形悪性腫瘍が、正のＦＧＦＲ４、ＦＧＦ１９およびＫＬＢの発現によって特徴づけられる、［１］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
［３]
固形悪性腫瘍が、肝臓癌、乳癌、膠芽腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、胃癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌から選択されるがん由来である、［１］または［２］に記載の使用のための式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
［４]
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）
【化２】
2019218398.tif 000042
（式中
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、ビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸であり、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
前記式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩が、患者が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて前記患者に投与されることで特徴づけられる、
式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
［５]
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）
【化３】
2019218398.tif 000043
（式中
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、ビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸であり、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
ａ．患者が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を用いた処置について、前記患者が選択されること、ならびに
ｂ．その後、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩が前記患者に投与されること
で特徴づけられる、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
［６]
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）
【化４】
2019218398.tif 000044
（式中
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、ビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸であり、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
ａ．患者由来の生体試料が、正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現についてアッセイされること、ならびに
ｂ．患者由来の生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現を有することに基づいて、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩が前記患者に投与されること
で特徴づけられる、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
［７]
固形悪性腫瘍を有する患者の処置における使用のための、式（Ｉ）
【化５】
2019218398.tif 000045
（式中
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、ビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸であり、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩であって、
ａ．患者由来の生体試料をアッセイすること、
ｂ．前記患者由来の前記生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられるかを決定すること、ならびに
ｃ．前記生体試料が正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる場合、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩を前記患者に投与すること
を含む、式（Ｉ）の化合物または医薬として許容されるその塩。
［８]
化合物が、式（Ｉａ−１）
【化６】
2019218398.tif 000046
の化合物または医薬として許容されるその塩である、［１］〜［７］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［９]
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−６−（ジフルオロメチル）−７−ホルミル−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（Ｎ−メチルアセトアミド）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（ヒドロキシメチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−イソプロポキシピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
Ｎ−（５−シアノ−４−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（５−シアノ−４−（（１−メトキシプロパン−２−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
から選択される、［１］〜［８］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［１０]
正のＦＧＦＲ４およびＫＬＢの発現、または正のＦＧＦＲ４およびＦＧＦ１９の発現、または正のＦＧＦＲ４、ＫＬＢおよびＦＧＦ１９の発現によって特徴づけられる固形悪性腫瘍の処置における使用のための、式（Ｉ）
【化７】
2019218398.tif 000047
（式中
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され、
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり、
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり、
Ｚは、ＣＨまたはＮであり、
ＸがＮであるとき、ＹおよびＺはＮではなく、
ＹがＮであるとき、ＸおよびＺはＮではなく、
ＺがＮであるとき、ＸおよびＹはＮではなく、
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、場合によりヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され、または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒に、場合によりＮ、ＯもしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子をさらに含む二環式芳香族環系を形成しており、その環系は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル、場合によりヒドロキシルで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル、（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４、ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル、ビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸であり、または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和の非芳香族６員複素環を形成しており、その環は、ＲＹ５で１回もしくは２回置換されていてもよく、
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和複素環、または５もしくは６員芳香族複素環から選択され、その飽和複素環または芳香族複素環は場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／またはオキソで置換されており、
ＲＹ４は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和複素環であり、その環は、場合によりＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており、
ＲＹ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和複素環を形成しており、その環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１回もしくは２回以上置換されており、
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員の飽和または不飽和非芳香族複素環を形成しており、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和複素環または芳香族複素環から選択され、その環は、場合により、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニル、またはオキソから独立して選択される基で１回または２回以上置換されており、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され、または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒に、場合によりＮ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つのさらなるヘテロ原子を含む飽和５もしくは６員環を形成しており、その環は、Ｒ４で１回もしくは２回以上置換されていてもよく、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから選択され、または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香族複素環を形成しており、または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成しており、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される）
の化合物または医薬として許容されるその塩と、１種または複数の医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。