(57)【要約】      （修正有）【課題】がんを治療する方法および前記治療に有用な組合せ物の提供。【解決手段】１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害剤［例えば、（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル］、およびＡＫＴ阻害剤［例えば、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩］、および任意の付加的な抗新生物薬を含む新規な組合せ物；同組合せ物を含む医薬組成物、ならびに１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼの阻害および／またはＡＫＴ阻害が有益である状態（例えば、がんの治療）に前記組合せ物および組成物を使用する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）構造（Ｉ）
【化１】
2019218357.tif 000037
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【化２】
2019218357.tif 000038
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ物。
【請求項２】
化合物（Ｉ）がエステルの形態である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
化合物（ＩＩ）が酢酸エステルの形態である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項４】
化合物（ＩＩ）が塩酸塩の形態である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項５】
請求項１または２に記載の組合せ物と、薬学的に許容される１つ以上の担体とを含む組
合せキット。
【請求項６】
がんを治療するための医薬の製造における、請求項１または２に記載の組合せ物の使用
。
【請求項７】
療法に使用するための、請求項１または２に記載の組合せ物。
【請求項８】
がんの治療に使用するための、請求項１または２に記載の組合せ物。
【請求項９】
請求項１または２に記載の組合せ物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む
医薬組成物。
【請求項１０】
治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、療法に使用するための、治療有
効量の
（ｉ）構造（Ｉ）
【化３】
2019218357.tif 000039
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【化４】
2019218357.tif 000040
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠
腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウ
デン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイ
ング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫
、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、
慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、
ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性
大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急
性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、
非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ
腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎
がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口
のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣がんから選択される、請求項１０に記載
の方法。
【請求項１２】
前記がんが前立腺がんである、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記がんがＰＴＥＮ欠損性がんである、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１４】
化合物（Ｉ）が酢酸エステルの形態であり、化合物（ＩＩ）が塩酸塩の形態である、請
求項１０から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有効量の（３β）−１７−
（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オールまたはその薬学的
に許容される塩もしくはエステルと、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオ
ロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩
との組合せ物を、治療を必要とするヒトに投与することを含み、前記組合せ物が指定され
た期間内に投与され、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、方法。
【請求項１６】
（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オー
ルが酢酸エステルの形態である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５
−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフ
ェンカルボキサミドが塩酸塩の形態である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
構造（Ｉ）の化合物の量が７５０ｍｇ〜１２５０ｍｇから選択される量であり、構造（
Ｉ）の化合物の量が１つ以上の錠剤で１日１回投与するのに適しており、構造（ＩＩ）の
化合物の量が５０ｍｇ〜３００ｍｇから選択される量であり、構造（ＩＩ）の化合物の量
が１日１回投与するのに適している、請求項１もしくは２に記載の組合せ物、または請求
項５に記載の組合せキット。
【請求項１９】
がんを治療するための１つ以上の医薬の製造における、請求項１もしくは２に記載の組
合せ物、または請求項５に記載の組合せキットの使用。
【請求項２０】
がんの治療に使用するための組合せ物または組合せキットであって、治療有効量の（３
β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オールまた
はその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［
（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に
許容される塩との組合せ物を含み、前記組合せ物が指定された期間内に投与され、前記組
合せ物が所定期間にわたって投与される、組合せ物または組合せキット。
【請求項２１】
（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オー
ル酢酸エステルの量が約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇから選択され、（３β）−１７−（
ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オール酢酸エステルの量が
単回または複数回投与で毎日投与するのに適しており、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１
−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩の量が約
５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フル
オロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩の量が１日１回投与する
のに適している、請求項２０に記載の組合せ物または組合せキット。
【請求項２２】
（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オー
ル酢酸エステルおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メ
チル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、互いに１２時間以内の間隔で、１〜３
日間連続で投与され、その後（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５
，１６−ジエン−３−オール酢酸エステルが３〜７日間連続で投与され、任意に、その後
１回以上のサイクルの反復投与が行われる、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項２３】
（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オー
ル酢酸エステルおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メ
チル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも７日間連続で投与される、
請求項２１に記載の組合せ物または組合せキット。
【請求項２４】
（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オー
ルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミ
ノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはそ
の薬学的に許容される塩が、互いに１２時間以内の間隔で、少なくとも５日間連続で投与
される、請求項２１に記載の組合せ物または組合せキット。
【請求項２５】
（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オー
ル酢酸エステルおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メ
チル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも１４日間連続で投与される
、請求項２４に記載の組合せ物または組合せキット。
【請求項２６】
化合物（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３
−オール酢酸エステルが最初に負荷投与量で１〜３日間投与されて、その後前記化合物の
維持投与量が投与されるか、および／または化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［
（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が最初に負荷
投与量で１〜３日間投与されて、その後前記化合物の維持投与量が投与される、請求項１
に記載の組合せ物または請求項５に記載の組合せキット。
【請求項２７】
（ｉ）構造（Ｉ）
【化５】
2019218357.tif 000041
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
（ｉｉ）構造（Ｘ）
【化６】
2019218357.tif 000042
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ物。
【請求項２８】
化合物（Ｉ）がエステルの形態である、請求項２７に記載の組合せ物。
【請求項２９】
化合物（Ｉ）が酢酸エステルの形態である、請求項２７に記載の組合せ物。
【請求項３０】
化合物（Ｘ）が遊離形態または塩でない形態である、請求項２７に記載の組合せ物。
【請求項３１】
請求項２７または２８に記載の組合せ物と、薬学的に許容される担体とを含む組合せキ
ット。
【請求項３２】
がんを治療するための医薬の製造における、請求項２７または２８に記載の組合せ物の
使用。
【請求項３３】
療法に使用するための、請求項２７または２８に記載の組合せ物。
【請求項３４】
がん治療に使用するための、請求項２７または２８に記載の組合せ物。
【請求項３５】
請求項２７または２８に記載の組合せ物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを
含む医薬組成物。
【請求項３６】
治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、療法に使用するための、治療有
効量の
（ｉ）構造（Ｉ）
【化７】
2019218357.tif 000043
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
（ｉｉ）構造（Ｘ）
【化８】
2019218357.tif 000044
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を投与することを含む方法。
【請求項３７】
前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠
腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウ
デン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイ
ング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫
、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、
慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、
ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性
大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急
性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、
非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ
腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎
がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口
のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣がんから選択される、請求項３６に記載
の方法。
【請求項３８】
前記がんが前立腺がんである、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記がんがＰＴＥＮ欠損性がんである、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項４０】
化合物（Ｉ）が酢酸エステルの形態であり、化合物（Ｘ）が遊離形態または塩でない形
態である、請求項３６から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有効量の（３β）−１７−
（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オールまたはその薬学的
に許容される塩もしくはエステルと、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジ
フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される
塩との組合せ物を、治療を必要とするヒトに投与することを含み、前記組合せ物が指定さ
れた期間内に投与され、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、方法。
【請求項４２】
（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オー
ルが酢酸エステルの形態である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル
｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−
フランカルボキサミドが遊離形態または塩でない形態である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
構造（Ｉ）の化合物の量が７５０ｍｇ〜１２５０ｍｇから選択される量であり、構造（
Ｉ）の化合物の量が１つ以上の錠剤で１日１回投与するのに適しており、構造（Ｘ）の化
合物の量が５０ｍｇ〜３００ｍｇから選択される量であり、構造（Ｘ）の化合物の量が１
日１回投与するのに適している、請求項２７または２８に記載の組合せ物。
【請求項４５】
がんを治療するための１つ以上の医薬の製造における、請求項２７もしくは２８に記載
の組合せ物、または請求項３１に記載の組合せキットの使用。
【請求項４６】
がんの治療に使用するための組合せ物または組合せキットであって、治療有効量の（３
β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オールまた
はその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［
（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的
に許容される塩との組合せ物を含み、前記組合せ物が指定された期間内に投与され、前記
組合せ物が所定期間にわたって投与される、組合せ物または組合せキット。
【請求項４７】
（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オー
ル酢酸エステルの量が約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇから選択され、（３β）−１７−（
ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オール酢酸エステルの量が
単回または複数回投与で毎日投与するのに適しており、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１
−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの量が約５０
ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフ
ルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの量が１日１回投与するのに適し
ている、請求項４６に記載の組合せ物または組合せキット。
【請求項４８】
（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オー
ル酢酸エステルおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニ
ル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル）−２−フランカルボキサミドが、互いに１２時間以内の間隔で、１〜３日間
連続で投与され、その後（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１
６−ジエン−３−オール酢酸エステルが３〜７日間連続で投与され、任意に、その後１回
以上のサイクルの反復投与が行われる、請求項２７に記載の組合せ物。
【請求項４９】
（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オー
ル酢酸エステルおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニ
ル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル）−２−フランカルボキサミドが、少なくとも７日間連続で投与される、請求
項４７に記載の組合せ物または組合せキット。
【請求項５０】
（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オー
ルまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、およびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミ
ノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−
クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたは
その薬学的に許容される塩が、互いに１２時間以内の間隔で、少なくとも５日間連続で投
与される、請求項４７に記載の組合せ物または組合せキット。
【請求項５１】
（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オー
ル酢酸エステルおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニ
ル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル）−２−フランカルボキサミドが、少なくとも１４日間連続で投与される、請
求項５０に記載の組合せ物または組合せキット。
【請求項５２】
化合物（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３
−オール酢酸エステルが最初に負荷投与量で１〜３日間投与されて、その後前記化合物の
維持投与量が投与されるか、および／または化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［
（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１
−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドが最初に負荷投与
量で１〜３日間投与されて、その後前記化合物の維持投与量が投与される、請求項２７に
記載の組合せ物または請求項３１に記載の組合せキット。
【請求項５３】
（ｉ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害剤と、
（ｉｉ）ＡＫＴ阻害剤と
を含む組合せ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、がんを治療する方法および前記治療に有用な組合せ物に関する。特に、本方
法は、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤［適
当には（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−
オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル］およびＡｋｔ阻害剤［適当に
はＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５
−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフ
ェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩］、ならびに任意の付加的な抗新生
物薬を含む新規な組合せ物；同組合せ物を含む医薬組成物、ならびにＣＹＰ１７Ａ１およ
び／またはＡＫＴの阻害が有益である状態、例えば、がんの治療に前記組合せ物を使用す
る方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんを含む過剰増殖性障害の有効な治療が腫瘍学分野での継続的な目標である。一般的
に、がんは細胞分裂、分化およびアポトーシス細胞死を制御する正常な過程の調節解除か
ら生じ、無制限成長、局所的拡大および全身転移の能力を有する悪性細胞の増殖を特徴と
する。正常な過程の調節解除には、シグナル伝達経路の異常、および／または遺伝子転写
の調節の異常、および／または正常細胞で見られるものと異なる因子（例えば、成長因子
）に対する応答が含まれる。
【０００３】
多くの前立腺がんは、アンドロゲン受容体およびアンドロゲン受容体シグナル伝達の遺
伝子変異への依存を特徴とする。転移性前立腺がんのための主要な治療態様は、歴史的に
、アンドロゲン受容体と結合するために利用可能なリガンド（アンドロゲン）の量を減少
させることによって、アンドロゲン−アンドロゲン受容体シグナル伝達を標的化すること
に集中してきた。
【０００４】
１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）としても知られ
ているシトクロムＰ４５０  １７Ａ１は、プロゲスチン、鉱質コルチコイド、グルココル
チコイド、アンドロゲンおよびエストロゲンを産生する経路の重要な酵素である。ＣＹＰ
１７Ａ１の阻害は、アンドロゲン−ＡＲシグナル伝達経路の標的化における有用なツール
を提供するが、この経路が受容体リガンド結合後レベルでまたは非ホルモン性媒介機構を
通して活性化されると、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤は十分でなくなり得る。（Rini, B.I., an
d Small, E.J., Hormone-refractory prostate cancer. Curr. Treat. Options Oncol. 2
002;3:437； Singh, P., Yam, M., Russell, P.J., and Khatri, A., Molecular and tra
ditional chemotherapy: a united front against prostate cancer. Cancer Lett. 2010
;293:1）。
【０００５】
多くの前立腺がんはまた、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経
路の構成的、または異常な活性化を特徴とする。ＰＩ３Ｋ経路は、ヒトがんで最も一般的
に活性化され、発癌での重要性が十分確立されている（Samuels Y and Ericson K. Oncog
enic PI3K and its role in cancer. Current Opinion in Oncology, 2006;18:77-82）。
シグナル伝達の開始は、ホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩＰ２）の
リン酸化によってホスファチジルイノシトール−３，４，５−Ｐ３（ＰＩＰ３）を産生す
ることで始まる。ＰＩＰ３は、プレクストリン相同性ドメインを含むタンパク質を、これ
らが活性化される細胞膜に補充する重要なセカンドメッセンジャーである。これらのタン
パク質で最も研究されているものは、細胞生存、成長および増殖を促進するＡＫＴである
。多くの場合で、前立腺がんにおけるＰＩ３Ｋシグナル伝達の活性化の機構が腫瘍抑制因
子タンパク質Ｐｔｅｎの機能的欠損であることが示されている。
【０００６】
アンドロゲン除去療法（androgen deprivation therapy）が進行前立腺がんを治療する
ための標準治療のままである。初期の好ましい応答にもかかわらず、ほとんど全ての患者
がより侵攻性の去勢抵抗性表現型に決まって進行する。去勢抵抗性前立腺がんの発達の原
因として、アンドロゲン受容体の継続的なシグナル伝達が関連していることを示す証拠が
ある。
【０００７】
ヒト腫瘍におけるＡｋｔレベルの分析により、Ａｋｔ２が相当数の卵巣がん（J. Q. Ch
eung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271 (1992)）および膵がん（J. 
Q. Cheung et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641 (1996)）で過剰発現し
ていることが示された。同様に、Ａｋｔ３が乳がんおよび前立腺がん細胞株で過剰発現し
ていることが分かった（Nakatani et al. J. Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999)）。
卵巣癌の１２％でＡｋｔ−２が過剰発現しており、未分化腫瘍の５０％でＡｋｔの増幅が
特に頻繁であることが証明され、Ａｋｔが腫瘍侵攻性とも関連し得ることを示唆している
（Bellacosa, et al., Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995）。乳がん、卵巣がんお
よび前立腺がんで、Ａｋｔ１キナーゼ活性の増加が報告されている（Sun et al. Am. J. 
Pathol. 159: 431-7 (2001)）。
【０００８】
Ｐｔｄｌｎｓ（３，４，５）−Ｐ３の３’リン酸を特異的に除去する腫瘍抑制因子ＰＴ
ＥＮ、タンパク質および脂質ホスファターゼは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の負の調節因子で
ある（Li et al. Science 275: 1943-1947 (1997)、Stambolic et al. Cell 95:29-39 (1
998)、Sun et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204 (1999)）。ＰＴＥＮの
生殖細胞系列変異が、カウデン病などのヒトがん症候群の原因である（Liaw et al. Natu
re Genetics 16:64-67 (1997)）。ヒト腫瘍の大きな割合でＰＴＥＮが欠失しており、機
能的ＰＴＥＮを有さない腫瘍細胞株は、上昇したレベルの活性化Ａｋｔを示す（Li et al
. supra, Guldberg et al. Cancer Research 57:3660-3663 (1997)、Risinger et al. Ca
ncer Research 57:4736-4738 (1997)）。
【０００９】
これらの知見は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路が腫瘍形成および／またはがんにおける細胞生
存またはアポトーシスを調節するための重要な役割を果たしていることを証明している。
【００１０】
がん（適当には前立腺がん）の影響を受けている個体のより有効なおよび／または強化
された治療を提供する新規な療法を提供することが有用であるだろう。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害化合物と、
（ｉｉ）ＡＫＴ阻害化合物と、
（ｉｉｉ）任意の付加的な抗新生物薬と
を含む組合せ物を提供する。
【００１２】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害化合物と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【００１３】
【化１】
2019218357.tif 000002
の化合物またはその薬学的に許容される塩（本明細書ではまとめて「化合物Ｂ」と称する
）と、
（ｉｉｉ）任意の付加的な抗新生物薬と
を含む組合せ物を提供する。
【００１４】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）構造（Ｉ）
【００１５】
【化２】
2019218357.tif 000003
の１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害剤またはその薬学的に許容され
る塩もしくはエステル（本明細書ではまとめて「化合物Ａ」と称する）と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【００１６】
【化３】
2019218357.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉｉ）任意の付加的な抗新生物薬と
を含む組合せ物を提供する。
【００１７】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害化合物と、
（ｉｉ）ＡＫＴ阻害化合物と
を含む組合せ物を提供する。
【００１８】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害化合物と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【００１９】
【化４】
2019218357.tif 000005
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ物を提供する。
【００２０】
本発明の一実施形態は、
（ｉ）構造（Ｉ）
【００２１】
【化５】
2019218357.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【００２２】
【化６】
2019218357.tif 000007
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ物を提供する。
【００２３】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有
効量の１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害化合物と、Ｎ−｛（１Ｓ）
−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩（適当には塩酸塩）と、任意の付加的な抗新生物薬と
を前記ヒトにインビボ投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有
効量の１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害化合物と、Ｎ−｛（１Ｓ）
−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩（適当には塩酸塩）との組合せ物を前記ヒトにインビ
ボ投与することを含み、
組合せ物が指定された期間内に投与され、
組合せ物が所定期間にわたって投与される、
方法を提供する。
【００２５】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有
効量の１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害化合物と、Ｎ−｛（１Ｓ）
−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩（適当には塩酸塩）との組合せ物を前記ヒトにインビ
ボ投与することを含み、
組合せ物における化合物が逐次投与される、
方法を提供する。
【００２６】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有
効量の（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−
オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル（適当には酢酸エステル）と、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−
クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェ
ンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩（適当には塩酸塩）と、任意の付加的
な抗新生物薬との組合せ物を前記ヒトにインビボ投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有
効量の（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−
オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル（適当には酢酸エステル）と、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−
クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェ
ンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩（適当には塩酸塩）との組合せ物を前
記ヒトにインビボ投与することを含み、
組合せ物が指定された期間内に投与され、
組合せ物が所定期間にわたって投与される、
方法を提供する。
【００２８】
本発明の一実施形態は、治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有
効量の（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−
オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル（適当には酢酸エステル）と、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−
クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェ
ンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩（適当には塩酸塩）との組合せ物を前
記ヒトにインビボ投与することを含み、
組合せ物における化合物が逐次投与される、
方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明は、抗増殖活性を示す組合せ物に関する。適当には、本方法は、酢酸アビラテロ
ン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標））、（化合物Ａ、この化合物は構造Ｉ
【００３０】
【化７】
2019218357.tif 000008
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、適当には
構造（ＩＩＩ）
【００３１】
【化８】
2019218357.tif 000009
によって表される酢酸エステルである）と、
Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−
クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェ
ンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩（適当には塩酸塩）、（化合物Ｂは構
造ＩＩ
【００３２】
【化９】
2019218357.tif 000010
（ＩＩ）
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である）と
の併用によってがんを治療する方法に関する。
【００３３】
構造（Ｉ）の化合物は、がんの治療用に商業的に販売されている。構造（Ｉ）の化合物
は、一般名酢酸アビラテロンおよび商品名Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）で知られている。
【００３４】
本明細書で使用される場合、ＣＹＰ１７Ａ１阻害剤、（３β）−１７−（ピリジン−３
−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オールまたはその薬学的に許容される塩
もしくはエステルは、構造（Ｉ）
【００３５】
【化１０】
2019218357.tif 000011
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルによって表される。便宜上、
考えられる化合物および塩もしくはエステルの群をまとめて化合物Ａと呼び、化合物Ａへ
の言及は、代替的には化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルのいずれ
かを指す。
【００３６】
本明細書で使用される場合、ＡＫＴ阻害剤、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３
−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容
される塩（適当には塩酸塩）は、式（ＩＩ）
【００３７】
【化１１】
2019218357.tif 000012
の化合物またはその薬学的に許容される塩によって表される。便宜上、考えられる化合物
およびその塩の群をまとめて化合物Ｂと呼び、化合物Ｂへの言及は、代替的には化合物ま
たはその薬学的に許容される塩のいずれかを指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、「本発明の組合せ物」という用語は、ＣＹＰ１７Ａ１阻害
剤（適当には化合物Ａ）と、ＡＫＴ阻害剤（適当には化合物Ｂ）とを含む組合せ物を指す
。
【００３９】
化合物Ａはその薬学的に許容される塩およびエステルと共に、米国特許第５６０４２１
３号において、１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ活性阻害剤として、特
にがんの治療に有用であるとして、開示および特許請求されている。化合物Ａは実施例２
の化合物である。化合物Ａは、適当には米国特許第５６０４２１３号に記載されているよ
うに、当業者によって製造され得る。
【００４０】
化合物Ｂはその薬学的に許容される塩と共に、その開示全体が参照により本明細書中に
組み込まれる、国際出願日が２００８年２月７日である国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００
８／０５３２６９；国際公開日が２００８年８月１４日である国際公開番号ＷＯ２００８
／０９８１０４において、ＡＫＴ活性阻害剤として、特にがんの治療に有用であるとして
、開示および特許請求されている。化合物Ｂは実施例９６の化合物である。化合物Ｂは、
国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９に記載されているように調製すること
ができる。
【００４１】
適当には、化合物Ｂは塩酸塩の形態である。塩の形態は、公開日が２０１０年８月５日
である、２０１０年１月２８日出願の米国特許出願公開：ＵＳ２０１０／０１９７７５４
Ａ１の説明に基づいて当業者によって調製され得る。
【００４２】
治療有効量の本発明の組合せ物の投与は、組合せ物が治療有効量の成分化合物の個々の
投与と比べて以下の改善した特性の１つ以上を提供するという点で、個々の成分化合物よ
り有利である：ｉ）最も活性な単剤よりも大きな抗がん効果、ｉｉ）相乗的または高度に
相乗的な抗がん活性、ｉｉｉ）減少した副作用プロファイルを提供する投与プロトコル、
ｉｖ）毒性プロファイルの減少、ｖ）治療濃度域の増大、またはｖｉ）成分化合物の１つ
または両方の生物学的利用能の増加。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「新生物」という用語は、細胞または組織の異常増殖を指
し、良性、すなわち、非がん性増殖、および悪性、すなわち、がん性増殖を含むと理解さ
れる。「新生物性」という用語は新生物を意味するまたはこれに関連する。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「薬（剤）」という用語は、組織、系、動物、哺乳動物、
ヒトまたは他の対象で所望の効果を産する物質を意味すると理解される。したがって、「
抗新生物薬」という用語は、組織、系、動物、哺乳動物、ヒトまたは他の対象で抗新生物
効果を産する物質を意味すると理解される。「薬（剤）」が単一化合物であっても、２種
以上の化合物の組合せ物もしくは組成物であってもよいことも理解すべきである。
【００４５】
本明細書で使用される「治療する」という用語およびその派生語により、治療的な療法
が意味される。特定の状態に関連して、治療するとは、（１）状態または状態の生物学的
徴候の１つ以上を改善する、（２）（ａ）状態をもたらすまたは状態の原因となる生物学
的カスケードの中の１つ以上の点、または（ｂ）状態の生物学的徴候の１つ以上を妨害す
る、（３）症状の１つ以上、状態もしくは症状の１つ以上に関連する作用または副作用、
状態もしくはその治療に関連する作用または副作用を改善する、あるいは（４）状態また
は状態の生物学的徴候の１つ以上の進行を遅らせることを意味する。予防的療法も本明細
書で考慮される。当業者であれば、「予防」が絶対的用語でないことを認識するだろう。
医学において、「予防」は、状態またはその生物学的徴候の可能性または重症度を実質的
に減少させる、あるいは前記状態またはその生物学的徴候の発症を遅らせるための薬物の
予防的投与を指すと理解される。当業者であれば、「予防」が絶対的用語でないことを認
識するだろう。例えば、対象が強力ながんの家族歴を有する場合または対象が高レベルの
放射線または発癌物質に暴露した場合などの、対象ががんを発症する危険性が高いと考え
られる場合に、予防的療法が適当である。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医に
よって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する
薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、このような量
を受けていない対応する対象と比べて、疾患、障害または副作用の改善した治療、治癒、
予防または改善、あるいは疾患または障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味す
る。この用語はまた、その範囲内の正常な生理学的機能を強化するのに有効な量も含む。
【００４７】
本発明の化合物は、１個以上のキラル原子を含んでもよい、またはエナンチオマーとし
て存在していてもよい。したがって、本発明の化合物には、エナンチオマーの混合物なら
びに精製したエナンチオマーまたはエナンチオマーリッチな混合物が含まれる。また、全
ての互変異性体および互変異性体の混合物がＣＹＰ１７Ａ１阻害化合物（適当には化合物
Ａ）およびＡＫＴ阻害化合物（適当には化合物Ｂ）の範囲に含まれることも理解される。
【００４８】
また、本発明の組合せ物における化合物（適当には化合物Ａおよび化合物Ｂ）のいずれ
かまたは療法が、溶媒和物として提供されてもよいことが理解される。本明細書で使用さ
れる場合、「溶媒和物」という用語は、溶質によって形成される可変性の化学量論の複合
体（本発明では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物またはその塩と溶媒）を指す。本発明
の目的のためのこのような溶媒は、溶質の生物学的活性と干渉し得ない。適当な溶媒の例
としては、限定されるものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げら
れる。一実施形態では、使用される溶媒が薬学的に許容される溶媒である。薬学的に許容
される溶媒の適当な例としては、限定されないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられ
る。別の実施形態では、使用される溶媒が水である。
【００４９】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、当業者によって容易に調製される。
【００５０】
また、本発明の組合せ物を用いてがんを治療する方法であって、成分（適当には化合物
Ａおよび／または化合物Ｂあるいは任意の付加的な抗新生物薬）がプロドラッグとして投
与される、方法も本明細書で考慮される。本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラ
ッグは、当業者によって容易に調製される。
【００５１】
本発明の組成物の成分、適当には化合物ＡおよびＢは２種以上の形態で結晶化する能力
、多形性として知られている特性を有してよく、このような多形形態（「多形」）が化合
物ＡおよびＢの範囲内にあることが理解される。多形性は一般的に、温度もしくは圧力ま
たは両方の変化への反応として生じ得るものであり、結晶化工程での変種からも生じ得る
。多形は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当技術分野で既知の種々の物理的
特性によって識別することができる。
【００５２】
また、成分（適当には化合物Ａおよび／または化合物Ｂあるいは任意の付加的な抗新生
物薬）がプロドラッグとして投与される、本発明の組合せ物を用いてがんを治療する方法
も本明細書で考慮される。本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグは、当業者
によって容易に調製される。
【００５３】
投与プロトコルに言及する場合、「日」、「１日当たり」などの用語は、真夜中に始ま
り、翌日の真夜中に終わる１カレンダー日内の時間を指す。
【００５４】
療法に使用するために、本発明の成分（適当には化合物ＡおよびＢ）を原化学物質とし
て投与することも可能であるが、医薬組成物として有効成分を提供することが好ましい。
したがって、本発明はさらに、化合物Ａおよび／または化合物Ｂと、１種以上の薬学的に
許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。化合物ＡおよびＢ
は上記の通りである。担体（複数可）、希釈剤（複数可）または賦形剤（複数可）は、製
剤の他の成分と適合性であり、医薬配合が可能であり、その受容者に有害でないという意
味において許容されなければならない。本発明の別の態様によると、化合物Ａおよび／ま
たは化合物Ｂを１種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混和すること
を含む、医薬組成物を調製する方法も提供される。利用される医薬組成物のこのような要
素を、個別の組合せ医薬で提供しても１種の医薬組成物に一緒に配合してもよい。したが
って、本発明はさらに、その１つが化合物Ａと１種以上の薬学的に許容される担体、希釈
剤または賦形剤とを含む医薬組成物、および化合物Ｂと１種以上の薬学的に許容される担
体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物の組合せ物を提供する。
【００５５】
本発明の成分（適当には化合物Ａおよび化合物Ｂ）は本明細書に記載の通りであり、上
記または下記の組成物のいずれに利用してもよい。
【００５６】
医薬組成物は１単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位用量形態で提供され得る。
当業者に知られているように、１用量当たりの有効成分の量は、治療している状態、投与
経路ならびに患者の年齢、体重および状態に依存する。好ましい単位投与組成物は、一日
量もしくは副用量（sub-dose）またはこれらの適当な分割量の有効成分を含むものである
。さらに、このような医薬組成物は薬学分野で周知の方法のいずれかにより調製され得る
。本発明の成分、適当には化合物ＡおよびＢは任意の適当な経路によって投与され得る。
適当な経路には、経口、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣内および非経口
（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）が含まれる。好ましい経路
は、例えば、組合せ物の受容者の状態、および治療するがんにより変化し得ることが認識
されるだろう。投与する薬剤の各々を同じまたは異なる経路で投与してよく、成分、適当
には化合物ＡおよびＢを単一医薬組成物に一緒に配合してもよいことも認識されるだろう
。
【００５７】
経口投与に適した医薬組成物は、カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性
もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；食用泡もしくはホイップ；または水中油型
液体乳剤もしくは油中水型液体乳剤などの別個の単位として提供され得る。
【００５８】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与するために、活性薬物成分をエタノー
ル、グリセロール、水などの経口、無毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせ
ることができる。散剤は、化合物を適当な細繊度に粉砕し、例えば、デンプンまたはマン
ニトールのような食用炭水化物などの同様に粉砕した医薬担体と混合することによって調
製される。香味剤、保存剤、分散剤および着色剤も存在することができる。
【００５９】
カプセル剤は、上記の粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシースに充填することによっ
て作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウムまたは固体ポリエチレングリコールなどの滑剤および潤滑剤を充填操作前に粉末混
合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤
または可溶化剤を添加して、カプセルが消化される際の医薬品の利用能を改善することも
できる。
【００６０】
さらに、所望であるまたは必要である、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤を
造粒し得る場合、粉末混合物を錠剤機に通すことができ、結果として、くずれて顆粒とな
る不完全に形成されたスラグが得られる。顆粒を潤滑にして混合物に組み込むことができ
る。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースもしくはβ−ラクトー
スなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ガム（アカシア、トラガントもしくはア
ルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワ
ックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、
ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリ
ウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されないが、デンプン、メチル
セルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉
末混合物を調製し、造粒または強打し、潤滑剤および崩壊剤を添加し、錠剤に押圧するこ
とによって製剤化される。粉末混合物は、適当には粉砕された化合物を上記の希釈剤また
は基剤、場合により結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンもし
くはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（パラフィンなど）、再吸収促進剤（四級
塩など）および／または吸収剤（ベントナイト、カオリンもしくはリン酸二カルシウムな
ど）と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンのり、アラ
ビアゴム粘液などの結合剤またはセルロース性もしくはポリマー性材料の溶液を用いて湿
らし、スクリーンに通すことによって造粒することができる。錠剤成形型への付着を防ぐ
ための代替として、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油の添加を用いる
。次いで、潤滑化混合物が錠剤に圧縮される。本発明の化合物を自由流動性不活性担体と
組み合わせ、造粒または強打ステップを通ることなく直接錠剤に圧縮することもできる。
シェラックの封止コートからなる透明もしくは不透明な保護コーティング、糖もしくはポ
リマー性材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングを提供することができ
る。染料をこれらのコーティングに添加して異なる単位投与量を識別することができる。
【００６１】
液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などの経口液は、所与の量が所定量の化合物を含
むように単位剤形で調製することができる。シロップ剤は、化合物を適当に香味付けされ
た水溶液に溶解することによって調製することができ、エリキシル剤は無毒性アルコール
性ビヒクルを使用して調製される。懸濁剤は、化合物を無毒性ビヒクルに分散させること
によって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤（エトキシル化イソステアリル
アルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、保存剤、香味添加剤
（ハッカ油など）、あるいは天然甘味剤もしくはサッカリンまたは他の人工甘味料などを
添加することもできる。
【００６２】
適当な場合、経口投与用の組成物をマイクロカプセル化することができる。組成物を、
例えば、粒子材料をコーティングするまたはポリマー、ワックスなどに包埋することによ
って、放出を延長または持続させるよう調製することもできる。
【００６３】
本発明により使用するための薬剤を、小型単層小胞、大型単層小胞および多層小胞など
のリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロー
ル、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成するこ
とができる。
【００６４】
本発明により使用するための薬剤を、化合物分子が結合している個々の担体としてモノ
クローナル抗体を使用することによって送達してもよい。化合物を、標的化可能な薬物担
体としての可溶性ポリマーと結合してもよい。このようなポリマーには、ポリビニルピロ
リドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポ
リヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポ
リエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、化合物を、薬物の制御放出を達成
するのに有用なクラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン
、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポ
リシアノアクリレートならびにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結
合してもよい。
【００６５】
経皮投与に適した医薬組成物は、長期間受容者の表皮と密着したままであることを意図
した別個のパッチとして提供され得る。例えば、有効成分は、Pharmaceutical Research,
3(6), 318 (1986)に一般的に記載されるイオン泳動によってパッチから送達され得る。
【００６６】
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、散剤、液剤、
ペースト、ゲル、スプレー、エアゾール剤またはオイルとして製剤化され得る。
【００６７】
眼または他の外部組織、例えば、口および皮膚を治療するために、組成物は、好ましく
は局所軟膏またはクリームとして施用される。軟膏に製剤化される場合、有効成分はパラ
フィン系または水混和性軟膏基剤と共に使用され得る。あるいは、有効成分は、水中油型
クリーム基剤または油中水型基剤を用いたクリームに製剤化され得る。
【００６８】
眼への局所投与に適した医薬組成物には、有効成分が適当な担体、特に水性溶媒に溶解
または懸濁した点眼剤が含まれる。
【００６９】
口への局所投与に適した医薬組成物には、ロゼンジ、香錠および含嗽剤が含まれる。
【００７０】
直腸投与に適した医薬組成物は坐剤または浣腸として提供され得る。
【００７１】
担体が固体である経鼻投与に適した医薬組成物には、鼻呼吸をする態様で、すなわち、
鼻の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔を通した急速な吸入によって投与される例え
ば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉が含まれる。鼻腔スプレーまたは点鼻
液として投与するための、担体が液体である適当な組成物には、有効成分の水性または油
性溶液が含まれる。
【００７２】
吸入による投与に適した医薬組成物には、種々の型の定量加圧エアゾール、ネブライザ
ーまた注入器（insufflator）によって生成され得る微粒子粉またはミストが含まれる。
【００７３】
膣内投与に適した医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、
泡またはスプレー組成物として提供され得る。
【００７４】
非経口投与に適した医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および製剤を意図した
受容者の血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁剤
および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。組成物は、単位用量ま
たは複数回用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供され得、使用直前に滅
菌液体担体、例えば、注射用の水を添加することのみを要するフリーズドライ（凍結乾燥
）状態で保管され得る。即時注射液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調
製され得る。
【００７５】
上で特に言及した成分に加えて、組成物が当の製剤の型に関して当技術分野で慣用的な
他の薬剤を含んでもよい、例えば、経口投与に適したものは香味剤を含んでもよいことを
理解すべきである。
【００７６】
特に定義されない限り、本明細書に記載される全ての投与プロトコルにおいて、投与さ
れる化合物のレジメンは、治療の開始で始まって、治療の終了で終わる必要はなく、両化
合物が投与される連続日数および成分化合物の１つのみが投与される任意の連続日数、ま
たは指示される投与プロトコル（投与される化合物の量を含む）が、一連の治療中のある
点で起こることを要するだけである。
【００７７】
本明細書で使用される「組合せ物」という用語およびその派生語により、治療有効量の
化合物Ａおよび化合物Ｂの同時投与または個別の逐次投与の任意の態様のいずれかを意味
する。好ましくは、投与が同時でない場合、化合物は互いに近接した時間間隔で投与され
る。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかは問題ではなく、例えば、一方の化合物が
局所投与され、他方の化合物が経口投与されてもよい。適当には、両化合物が経口投与さ
れる。
【００７８】
したがって、一実施形態では、単回または複数回投与の化合物Ａが、単回または複数回
投与の化合物Ｂと同時にまたは別々に投与される。
【００７９】
一実施形態では、複数回投与の化合物Ａが、複数回投与の化合物Ｂと同時にまたは別々
に投与される。
【００８０】
一実施形態では、複数回投与の化合物Ａが、単回投与の化合物Ｂと同時にまたは別々に
投与される。
【００８１】
一実施形態では、単回投与の化合物Ａが、複数回投与の化合物Ｂと同時にまたは別々に
投与される。
【００８２】
一実施形態では、単回投与の化合物Ａが、単回投与の化合物Ｂと同時にまたは別々に投
与される。
【００８３】
上記全ての実施形態で、化合物Ａが先に投与されても、化合物Ｂが先に投与されてもよ
い。
【００８４】
組合せ物は、組合せキットとして提供され得る。本明細書で使用される「組合せキット
」または「キットオブパーツ」という用語によって、本発明により、適当には化合物Ａお
よび化合物Ｂを投与するために使用される医薬組成物（複数可）が意味される。両化合物
が同時に投与される場合、組合せキットは、成分（適当には化合物Ａおよび化合物Ｂ）を
単一医薬組成物（例えば、錠剤）中に含んでもよいし、別々の医薬組成物中に含んでもよ
い。成分（適当には化合物ＡおよびＢ）が同時に投与されない場合、組合せキットは、活
性物質を、単一パッケージ中にある別々の医薬組成物中、または別々のパッケージ中の別
々の医薬組成物中に含む。
【００８５】
一態様では、
化合物Ａ、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と、
化合物Ｂ、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と
を含むキットオブパーツが提供される。
【００８６】
本発明の一実施形態では、キットオブパーツが、
化合物Ａ、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と、
化合物Ｂ、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と
を含み、前記成分が逐次投与、個別投与および／または同時投与に適した形態で提供され
る。
【００８７】
一実施形態では、キットオブパーツが、
化合物Ａ、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む第１
の容器と、
化合物Ｂ、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体を含む第２
の容器と、
前記第１の容器および第２の容器を含むための容器手段と
を含む。
【００８８】
組合せキットは、服薬および投与指示などの指示を備えることもできる。このような服
薬および投与指示は、例えば、製剤ラベルによって医師に提供される種類のものであって
も、または患者への指示などの医師によって提供される種類のものであってもよい。
【００８９】
本発明の一実施形態では、化合物Ｂが、以下の構造（塩化物塩として示す）
【００９０】
【化１２】
2019218357.tif 000013
を有する８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４
］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンによって置き換
えられる。
【００９１】
本発明の一実施形態では、化合物Ｂが、８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニ
ル］−９−フェニル［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−
３（２Ｈ）−オンまたはその薬学的に許容される塩によって置き換えられる。
【００９２】
化合物８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［１，２，４
］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンは、その薬学的
に許容される塩と共に、２００９年８月１８日に付与された米国特許第７５７６２０９号
において、ＡＫＴ活性阻害剤として、特にがんの治療に有用であるとして、開示および特
許請求されている。８−［４−（１−アミノシクロブチル）フェニル］−９−フェニル［
１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］−１，６−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンは、
米国特許第７５７６２０９号に記載されているように調製することができる。
【００９３】
本発明の一実施形態では、化合物Ｂが、以下の構造（以下、構造（Ｘ）と称する）
【００９４】
【化１３】
2019218357.tif 000014
を有するＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］
エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩によって置き換えられる。
【００９５】
化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］
エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
−２−フランカルボキサミドは、その薬学的に許容される塩と共に、その開示全体が参照
により本明細書中に組み込まれる、国際出願日が２００８年２月７日である国際出願番号
ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５３２６９；国際公開日が２００８年８月１４日である国際公
開番号ＷＯ２００８／０９８１０４において、ＡＫＴ活性阻害剤として、特にがんの治療
に有用であるとして、開示および特許請求されている。Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１
−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドは、実施例２
２４の化合物である。Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニ
ル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル）−２−フランカルボキサミドは、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５
３２６９に記載されているように調製することができる。
【００９６】
特に定義されない限り、本明細書で使用される「１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，
２０リアーゼ阻害化薬」、「（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤」という用語およびその派生語に
より、精巣および副腎アンドロゲン合成の重要な調節酵素、具体的には、１７α−ヒドロ
キシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ（Ｐ４５０ｃ１７）を阻害することによって、前立
腺がんを有する去勢および非去勢男性におけるテストステロン合成を抑制する化合物の分
類が意味される。いくつかのＣＹＰ１７Ａ１阻害剤は市販されている、またはがんの治療
において研究されている。本発明の一実施形態では、化合物Ａが、代替のＣＹＰ１７Ａ１
阻害剤によって置き換えられている。本明細書中で使用するのに適した代替のＣＹＰ１７
Ａ１阻害剤には以下が含まれる。
１．オルテロネルおよびその薬学的に許容される塩。The Journal of Steroid Biochemis
try and Molecular Biology 129 (3-5): 115-28 (2012)。
オルテロネルは、以下の化学構造および化学名を有する。
【００９７】
【化１４】
2019218357.tif 000015
２．ガレテロンおよびその薬学的に許容される塩。“New treatments for castration-re
sistant prostate cancer: highlights from the 44th annual meeting of the American
society of clinical oncology”, My 30-June 3, 2008, Chicago, IL. Rev Urol 10 (4
): 294-6。
ガレテロンは、以下の化学構造および化学名を有する。
【００９８】
【化１５】
2019218357.tif 000016
３．ＣＦＧ９２０
４．ＶＴ−４６４
【００９９】
本明細書で使用される「負荷投与量」という用語は、薬物の血中濃度レベルを急速に増
加させるために対象に投与される、維持投与量よりも高い投与量を有する本発明の組合せ
物（適当には化合物Ａおよび化合物Ｂ）の単回用量または短期間レジメンを意味すると理
解されるだろう。適当には、本明細書で使用するための短期間レジメンは、１〜１４日間
；適当には１〜７日間；適当には１〜３日間；適当には３日間；適当には２日間；適当に
は１日間となるだろう。いくつかの実施形態では、「負荷投与量」が薬物の血中濃度を治
療上有効なレベルまで増加させ得る。いくつかの実施形態では、「負荷投与量」が薬物の
血中濃度を薬物の維持投与量と合わせて治療上有効なレベルまで増加させ得る。「負荷投
与量」は、１日１回または１日２回以上（例えば、１日最大４回）投与することができる
。適当には、「負荷投与量」が１日１回投与される。適当には、負荷投与量が維持投与量
の２〜１００倍；適当には２〜１０倍；適当には２〜５倍；適当には２倍；適当には３倍
；適当には４倍；適当には５倍の量となる。適当には、負荷投与量が１〜７日間；適当に
は１〜５日間；適当には１〜３日間；適当には１日間；適当には２日間；適当には３日間
投与された後、維持投与プロトコルが続く。
【０１００】
本明細書で使用される「維持投与量」という用語は、連続的に投与され（例えば、少な
くとも２回）、化合物の血中濃度レベルを治療有効量までゆっくり上昇させるまたは前記
治療上有効なレベルを維持することを意図した用量を意味すると理解されるだろう。維持
投与量は、１日１回投与することができ、維持投与量は負荷投与量よりも低い。
【０１０１】
適当には、本発明の組合せ物が「指定された期間」内に投与される。
【０１０２】
本明細書で使用される「指定された期間」という用語およびその派生語によって、本発
明の１成分（適当には化合物Ａまたは化合物Ｂ）の投与と、成分の他方（適当には化合物
Ａおよび化合物Ｂ）の他方の投与との間の時間間隔が意味される。特に定義されない限り
、指定された期間は同時投与を含むことができる。本発明の２つの化合物が１日１回投与
される場合、指定された期間は、一日の間の両成分（適当には化合物Ａおよび化合物Ｂ）
の投与間隔を指す。本発明の１つまたは両方の化合物が１日２回以上投与される場合、指
定された期間は特定の日の各化合物の最初の投与に基づいて計算される。特定の日におい
て、２回目以降の本発明の化合物の全ての投与は、特定の期間を計算する際に考慮されな
い。
【０１０３】
適当には、化合物が「指定された期間」内に投与され、同時に投与されなければ、これ
らが共に互いに約２４時間以内の間隔で投与され−この場合、指定された期間が約２４時
間となり；適当には、これらが共に互いに約１２時間以内の間隔で投与され−この場合、
指定された期間が約１２時間となり；適当には、これらが共に互いに約１１時間以内の間
隔で投与され−この場合、指定された期間が約１１時間となり；適当には、これらが共に
互いに約１０時間以内の間隔で投与され−この場合、指定された期間が約１０時間となり
；適当には、これらが共に互いに約９時間以内の間隔で投与され−この場合、指定された
期間が約９時間となり；適当には、これらが共に互いに約８時間以内の間隔で投与され−
この場合、指定された期間が約８時間となり；適当には、これらが共に互いに約７時間以
内の間隔で投与され−この場合、指定された期間が約７時間となり；適当には、これらが
共に互いに約６時間以内の間隔で投与され−この場合、指定された期間が約６時間となり
；適当には、これらが共に互いに約５時間以内の間隔で投与され−この場合、指定された
期間が約５時間となり；適当には、これらが共に互いに約４時間以内の間隔で投与され−
この場合、指定された期間が約４時間となり；適当には、これらが共に互いに約３時間以
内の間隔で投与され−この場合、指定された期間が約３時間となり；適当には、これらが
互いに約２時間以内の間隔で投与され−この場合、指定された期間が約２時間となり；適
当には、これらが共に互いに約１時間以内の間隔で投与され−この場合、指定された期間
が約１時間となる。本明細書で使用される場合、約４５分未満間隔の化合物Ａおよび化合
物Ｂの投与は、同時投与とみなされる。
【０１０４】
適当には、本発明の組合せ物を「指定された期間」投与する場合、化合物が「継続時間
」同時投与される。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、「継続時間」という用語およびその派生語によって、本発
明の両化合物が指示された日数連続で投与されることが意味される。
【０１０６】
「指定された期間」の投与に関して：
適当には、両化合物が少なくとも１日間指定された期間以内に投与され−この場合、継
続時間は少なくとも１日となり；適当には、治療の経過中、両化合物が少なくとも３日間
連続で指定された期間内に投与され−この場合、継続時間は少なくとも３日となり；適当
には、治療の経過中、両化合物が少なくとも５日間連続で指定された期間以内に投与され
−この場合、継続時間は少なくとも５日間となり；適当には、治療の経過中、両化合物が
少なくとも７日間連続で指定された期間内に投与され−この場合、継続時間は少なくとも
７日となり；適当には、治療の経過中、両化合物が少なくとも１４日間連続で指定された
期間内に投与され−この場合、継続時間は少なくとも１４日となり；適当には、治療の経
過中、両化合物が少なくとも３０日間連続で指定された期間内に投与され−この場合、継
続時間は少なくとも３０日となる。一連の治療中、両化合物が３０日間にわたって指定さ
れた期間内に投与される場合、治療が慢性治療とみなされ、変化させる事象、例えば、が
んの状態の再評価または患者の状態の変化がプロトコルの修正を是認するまで、続く。
【０１０７】
さらに「指定された期間」の投与に関して：
適当には、一連の治療中、成分（適当には化合物Ａおよび化合物Ｂ）が、７日間のうち
１〜４日間の指定された期間内に投与され、７日の期間の他の日に、ＣＹＰ１７Ａ１阻害
化合物（適当には化合物Ａ）が単独で投与される。適当には、この７日間のプロトコルが
、２サイクルまたは１４日間；適当には４サイクルまたは２８日間；適当には連続投与で
繰り返される。
【０１０８】
適当には、一連の治療中、本発明の組合せ物（適当には化合物Ａおよび化合物Ｂ）が、
７日間のうち１〜４間日の指定された期間内に投与され、７日の期間の他の日に、ＡＫＴ
阻害化合物（適当には化合物Ｂ）が単独で投与される。適当には、この７日間のプロトコ
ルが、２サイクルまたは１４日間；適当には４サイクルまたは２８日間；適当には連続投
与で繰り返される。ＡＫＴ阻害化合物（適当には化合物Ｂ）が、７日間連続で投与される
。適当には、ＡＫＴ阻害化合物（適当には化合物Ｂ）が、各７日間、１日置きのパターン
で投与される。
【０１０９】
適当には、一連の治療中、本発明の組合せ物（適当には化合物Ａおよび化合物Ｂ）が、
７日間のうち３日間の指定された期間内に投与され、７日の期間の他の日に、ＡＫＴ阻害
化合物（適当には化合物Ｂ）が単独で投与される。適当には、この７日間のプロトコルが
、２サイクルまたは１４日間；適当には４サイクルまたは２８日間；適当には連続投与で
繰り返される。適当には、ＣＹＰ１７Ａ１阻害化合物（適当には化合物Ａ）が、７日間の
うち３日間連続で投与される。
【０１１０】
適当には、一連の治療中、本発明の組合せ物（適当には化合物Ａおよび化合物Ｂ）が、
７日間のうち２日間の指定された期間内に投与され、７日の期間の他の日に、ＡＫＴ阻害
化合物（適当には化合物Ｂ）が単独で投与される。適当には、この７日間のプロトコルが
、２サイクルまたは１４日間；適当には４サイクルまたは２８日間；適当には連続投与で
繰り返される。適当には、ＣＹＰ１７Ａ１阻害化合物（適当には化合物Ａ）が、７日間の
うち２日間連続で投与される。
【０１１１】
適当には、一連の治療中、本発明の組合せ物（適当には化合物Ａおよび化合物Ｂ）が、
７日間のうち１日間の指定された期間内に投与され、７日の期間の他の日に、ＡＫＴ阻害
化合物（適当には化合物Ｂ）が単独で投与される。適当には、この７日間のプロトコルが
、２サイクルまたは１４日間；適当には４サイクルまたは２８日間；適当には連続投与で
繰り返される。
【０１１２】
適当には、化合物が「指定された期間」中に投与されない場合、これらが逐次投与され
る。本明細書で使用される「逐次投与」という用語およびその派生語は、本発明の１成分
（適当には化合物Ａまたは化合物Ｂ）が２日以上連続で投与され、その後本発明の他方の
成分（適当には化合物Ａおよび化合物Ｂ）の他方が２日以上連続で投与されることを意味
する。また、本発明の組合せ物の逐次投与の間に休薬日を利用することも本明細書で考慮
される。本明細書で使用される場合、休薬日は、いかなる化合物も投与されない、本発明
の組合せ物（適当には化合物Ａおよび化合物Ｂ）の逐次投与後、ならびに本発明の別の組
合せ物（適当には化合物Ａおよび化合物Ｂ）の投与前の日の期間である。適当には、休薬
日は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２
日、１３日および１４日から選択される期間となる。
【０１１３】
逐次投与に関して：
適当には、本発明の一成分（適当には化合物Ａおよび化合物Ｂの一方）が１〜３０日間
連続で投与され、任意の休薬日が続き、その後本発明の他方の成分（適当には化合物Ａお
よび化合物Ｂの他方）が１〜３０日間連続で投与される。適当には、化合物Ａおよび化合
物Ｂの一方が２〜２１日間連続で投与され、任意の休薬日が続き、その後化合物Ａおよび
化合物Ｂの他方が２〜２１日間連続で投与される。適当には、化合物Ａおよび化合物Ｂの
一方が２〜１４日間連続で投与され、１〜１４日間の休薬日が続き、その後化合物Ａおよ
び化合物Ｂの他方が２〜１４日間連続で投与される。適当には、化合物Ａおよび化合物Ｂ
の一方が３〜７日間連続で投与され、３〜１０日間の休薬日が続き、その後化合物Ａおよ
び化合物Ｂの他方が３〜７日間連続で投与される。
【０１１４】
適当には、化合物Ｂが最初に投与され、任意の休薬日が続き、その後化合物Ａが投与さ
れる。適当には、化合物Ｂが１〜２１日間連続で投与され、任意の休薬日が続き、その後
化合物Ａが１〜２１日間連続で投与される。適当には、化合物Ｂが３〜２１日間連続で投
与され、１〜１４日間の休薬日が続き、その後化合物Ａが３〜２１日間連続で投与される
。適当には、化合物Ｂが３〜２１日間連続で投与され、３〜１４日間の休薬日が続き、そ
の後化合物Ａが３〜２１日間連続で投与される。適当には、化合物Ｂが２１日間連続で投
与され、任意の休薬日が続き、その後化合物Ａが１４日間連続で投与される。適当には、
化合物Ｂが１４日間連続で投与され、１〜１４日間の休薬日が続き、その後化合物Ａが１
４日間連続で投与される。適当には、化合物Ｂが７日間連続で投与され、３〜１０日間の
休薬日が続き、その後化合物Ａが７日間連続で投与される。適当には、化合物Ｂが３日間
連続で投与され、３〜１４日間の休薬日が続き、その後化合物Ａが７日間連続で投与され
る。適当には、化合物Ｂが３日間連続で投与され、３〜１０日間の休薬日が続き、その後
化合物Ａが３日間連続で投与される。
【０１１５】
適当には、化合物Ａが最初に投与され、任意の休薬日が続き、その後化合物Ｂが投与さ
れる。適当には、化合物Ａが１〜２１日間連続で投与され、任意の休薬日が続き、その後
化合物Ｂが１〜２１日間連続で投与される。適当には、化合物Ａが３〜２１日間連続で投
与され、１〜１４日間の休薬日が続き、その後化合物Ｂが３〜２１日間連続で投与される
。適当には、化合物Ａが３〜２１日間連続で投与され、３〜１４日間の休薬日が続き、そ
の後化合物Ｂが３〜２１日間連続で投与される。適当には、化合物Ａが２１日間連続で投
与され、任意の休薬日が続き、その後化合物Ｂが１４日間連続で投与される。適当には、
化合物Ａが１４日間連続で投与され、１〜１４日間の休薬日が続き、その後化合物Ｂが１
４日間連続で投与される。適当には、化合物Ａが７日間連続で投与され、３〜１０日間の
休薬日が続き、その後化合物Ｂが７日間連続で投与される。適当には、化合物Ａが３日間
連続で投与され、３〜１４日間の休薬日が続き、その後化合物Ｂが７日間連続で投与され
る。適当には、化合物Ａが３日間連続で投与され、３〜１０日間の休薬日が続き、その後
化合物Ｂが３日間連続で投与される。
【０１１６】
「指定された期間」の投与および「逐次」投与後に反復投与を行ってもよく、または交
互投与プロトコルを行ってもよく、反復投与または交互投与プロトコルの前に休薬日を設
けてもよいことが理解される。
【０１１７】
適当には、本発明による組合せ物の一部として投与される化合物Ａの量（酢酸エステル
量の重量基準）は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択される量となり；適当には、量は
約１００ｍｇ〜約９００ｍｇから選択され；適当には、量は約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ
から選択され；適当には、量は約３００ｍｇ〜約７００ｍｇから選択され；適当には、量
は約４００ｍｇ〜約６００ｍｇから選択され；適当には、量は約５００ｍｇとなり；適当
には、量は約２５０ｍｇとなる。適当には、量は１０００ｍｇ（２５０ｍｇ投与量で４回
投与）となる。したがって、本発明による組合せ物の一部として投与される化合物Ａの量
は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇから選択される量となる。例えば、本発明による組合せ
物の一部として投与される化合物Ａの量は１０００ｍｇ、９００ｍｇ、８００ｍｇ、７０
０ｍｇ、６００ｍｇ、５００ｍｇ、４００ｍｇ、３００ｍｇ、２５０ｍｇ、２００ｍｇ、
１００ｍｇとなり得る。
【０１１８】
適当には、選択された量の化合物Ａが毎日投与される。適当には、選択された量の化合
物Ａが１日２回投与される。適当には、選択された量の化合物Ａが１日１〜５回投与され
る。適当には、化合物Ａが１日４回２５０ｍgの量で投与される。適当には、化合物Ａが
負荷投与量で投与される。
【０１１９】
適当には、本発明による組合せ物の一部として投与される（遊離塩基の量の重量基準で
の）化合物Ｂの量が約１ｍｇ〜約５００ｍｇから選択される量となる。適当には、量が約
５ｍｇ〜約４００ｍｇから選択され；適当には、量が約３０ｍｇ〜約３７５ｍｇから選択
され；適当には、量が約３５ｍｇ〜約３５０ｍｇから選択され；適当には、量が約４０ｍ
ｇ〜約３００ｍｇから選択され；適当には、量が約４５ｍｇ〜約２７５ｍｇから選択され
；適当には、量が約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇから選択され；適当には、量が約５５ｍｇ〜
約２２５ｍｇから選択され；適当には、量が約６０ｍｇ〜約２００ｍｇから選択され；適
当には、量が約６５ｍｇ〜約１７５ｍｇから選択され；適当には、量が約７０ｍｇ〜約１
５０ｍｇから選択され；適当には、量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され；適当に
は、量が約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇから選択され；適当には、量が約１００ｍｇとなる。
したがって、本発明による組合せ物の一部として投与される化合物Ｂの量は約５ｍｇ〜約
５００ｍｇから選択される量となる。例えば、本発明による組合せ物の一部として投与さ
れる化合物Ｂの量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３
５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７
５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍ
ｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１３０ｍｇ、１３５ｍｇ、１４０ｍｇ、１４
５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、
３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍ
ｇ、４７５ｍｇまたは５００ｍｇとなり得る。適当には、選択された量の化合物Ｂが１日
２回投与される。適当には、選択された量の化合物Ｂ２が１日１回投与される。適当には
、化合物Ｂの投与が負荷投与量として始まる。適当には、負荷投与量が維持投与量の２〜
１００倍；適当には２〜１０倍；適当には２〜５倍；適当には２倍；適当には３倍；適当
には４倍；適当には５倍の量となる。適当には、負荷投与量が１〜７日間；適当には１〜
５日間；適当には１〜３日間；適当には１日間；適当には２日間；適当には３日間投与さ
れ、その後維持投与プロトコルが行われる。
【０１２０】
本明細書で使用する場合、化合物Ａおよび化合物Ｂについて指定される量は、特に定義
されない限り、遊離化合物または塩でない化合物の量として示される。
【０１２１】
治療方法
本発明の組合せ物は、ＡＫＴおよび／または１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０
リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）の阻害が有益である障害で有用であると考えられる。
【０１２２】
したがって、本発明はまた、療法、特に、ＡＫＴおよび／または１７α−ヒドロキシラ
ーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）活性の阻害が有益である障害、特にがん
、特に前立腺がんの治療に使用するための本発明の組合せ物を提供する。
【０１２３】
本発明のさらなる態様は、本発明の組合せ物を投与することを含む、ＡＫＴおよび／ま
たは１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）の阻害が有益
である障害を治療する方法を提供する。
【０１２４】
本発明のさらなる態様は、ＡＫＴおよび／または１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，
２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）の阻害が有益である障害を治療するための医薬の製造へ
の本発明の組合せ物の使用を提供する。
【０１２５】
典型的には、障害が、ＡＫＴおよび／または１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０
リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）の阻害が有益な効果を有するようながんである。本発明の組
合せ物による治療に適したがんの例としては、限定されるものではないが、頭頸部、乳房
、肺、結腸、卵巣および前立腺がんの原発型と転移型の両方が挙げられる。適当には、が
んが、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎ
ａｎａ症候群、カウデン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、乳房、炎症性乳がん
、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭頸部、腎臓
、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、
リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病
、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リン
パ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多
発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病
、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細
胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮
がん、肺がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液
腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質
腫瘍）および精巣がんから選択される。
【０１２６】
さらに、治療されるがんの例としては、バレット腺癌；胆道癌；乳がん；子宮頸がん；
胆管癌；膠芽腫、星状細胞腫（例えば、多形性膠芽腫）および上衣腫などの原発性ＣＮＳ
腫瘍ならびに続発性ＣＮＳ腫瘍（すなわち、中枢神経系の外側に由来する中枢神経系の腫
瘍への転移）を含む中枢神経系腫瘍；大腸結腸癌を含む結腸直腸がん；胃がん；頭頸部の
扁平上皮癌を含む頭頸部の癌；急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、
骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、巨核芽
球性白血病、多発性骨髄腫および赤白血病などの白血病およびリンパ腫を含む血液のがん
；肝細胞癌；小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんを含む肺がん；卵巣がん；子宮内膜がん
；膵がん；下垂体腺腫；前立腺がん；腎がん；肉腫；黒色腫を含む皮膚がん；および甲状
腺がんが挙げられる。
【０１２７】
一実施形態では、本明細書に記載されるがんがＰＴＥＮ欠損性である。本明細書で使用
される場合、「ＰＴＥＮ欠損性」または「ＰＴＥＮ欠損」という用語は、腫瘍抑制因子Ｐ
ＴＥＮ（ホスファターゼ−テンシンホモログ）の機能の欠損を有する腫瘍を記載するもの
である。このような欠損には、以下の１つ以上が含まれ得る：ｉ）ＰＴＥＮ遺伝子の点突
然変異、ｉｉ）ＰＴＥＮ野生型と比較した、ＰＴＥＮタンパク質の減少または非存在、ｉ
ｉｉ）ＰＴＥＮ機能の抑制を引き起こす他の遺伝子の突然変異または非存在、ｉｖ）部分
的または完全な遺伝子欠失、および／またはｖ）ＰＴＥＮ遺伝子の発現を抑制するような
ＰＴＥＮプロモーターまたは遺伝子の後成的改変。
【０１２８】
適当には、本発明は、脳（神経膠腫）、膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候
群、カウデン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、乳房、結腸、頭頸部、腎臓、肺
、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫および甲状腺から選択されるがんを治療する
またはその重症度を低減する方法に関する。
【０１２９】
適当には、本発明は、卵巣、乳房、膵臓および前立腺から選択されるがんを治療するま
たはその重症度を低減する方法に関する。
【０１３０】
適当には、本発明は、前立腺がんを治療するまたはその重症度を低減する方法に関する
。
【０１３１】
本発明の組合せ物は、単独で使用しても１種以上の他の治療薬と組み合わせて使用して
もよい。したがって、本発明は、さらなる態様で、本発明とさらなる治療薬（複数可）の
組合せを含むさらなる組合せ物、組合せ物を含む組成物および医薬、ならびに療法、特に
ＡＫＴおよび／または１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ
１）の阻害に感受性の疾患の治療へのさらなる組合せ、組成物および医薬の使用を提供す
る。
【０１３２】
実施形態では、本発明の組合せ物ががん治療の他の治療方法と共に使用され得る。特に
、抗新生物療法において、上記のもの以外の他の化学療法薬、ホルモン薬、抗体薬ならび
に外科的治療および／または放射線治療との併用療法が想起される。したがって、本発明
による併用療法は、化合物Ａおよび化合物Ｂの投与ならびに他の抗新生物薬を含む他の治
療薬の任意の使用を含む。薬剤のこのような組合せを一緒に投与しても個別に投与しても
よく、個別に投与する場合、同時投与されてもよく、任意の時間間隔で（間隔は長くても
短くてもよい）任意の順序で逐次投与されてもよい。一実施形態では、組合せ医薬が化合
物Ａおよび化合物Ｂ、ならびに任意に少なくとも１種の付加的な抗新生物薬を含む。
【０１３３】
上述したように、化合物Ａおよび化合物Ｂの治療有効量は上に論じられている。本発明
のさらなる治療薬の治療有効量は、例えば、患者の年齢および体重、治療を要する正確な
状態、状態の重症度、製剤の性質、治療中の疾患の性質、ならびに投与経路を含むいくつ
かの因子に依存する。最終的に、治療有効量は、担当医師の裁量となる。投与の相対的タ
イミングは、所望の組合せ治療効果を達成するために選択される。
【０１３４】
一実施形態では、さらなる抗がん療法が外科手術および／または放射線療法である。
【０１３５】
一実施形態では、さらなる抗がん療法が少なくとも１種の付加的な抗新生物薬である。
【０１３６】
治療している感受性腫瘍に対する活性を有するいずれの抗新生物薬も、組合せ物に利用
することができる。典型的な有用な抗新生物薬には、限定されるものではないが、微小管
阻害剤（ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなど）；白金配位錯体；アルキル化剤
（ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホン酸エステル、ニ
トロソウレアおよびトリアゼンなど）；抗生物質（アントラサイクリン、アクチノマイシ
ンおよびブレオマイシンなど）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エピポドフィロトキシン
など）；代謝拮抗剤（プリンおよびピリミジン類似体ならびに抗葉酸化合物など）；トポ
イソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシンなど）；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナ
ル伝達経路阻害剤；非受容体チロシン血管新生阻害剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤
；強力な微小管阻害薬と化学的にコンジュゲートした前立腺がん標的に対する抗体である
コンジュゲートを含む後期開発薬物治療剤（モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）お
よびマイタンシノイド（ＤＭ１、ＤＭ４）またはＤＮＡ結合剤（ピロロベンゾジアゼピン
二量体など）など）；および細胞周期シグナル伝達阻害剤が含まれる。
【０１３７】
カバジタキセル、２ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，６Ｒ，９Ｓ，１１Ｓ，１２Ｓ，１２ａＲ，１
２ｂＳ）−１２ｂ−アセトキシ−９−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）−１１−
ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ−４ａ，８，１３，１３−テトラメチル−５−オキソ−
２ａ，３，４，４ａ，５，６，９，１０，１１，１２，１２ａ，１２ｂ−ドデカヒドロ−
１Ｈ−７，１１−メタノシクロデカ［３，４］ベンゾ［１，２−ｂ］オキセタ−１２−イ
ルベンゾエートは、ホルモン抵抗性前立腺がんのための治療選択肢である。カバジタキセ
ルは、潜在的な抗新生物活性を有する天然タキソイド１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ
の半合成誘導体である。カバジタキセルはチューブリンに結合し、これを安定化して、微
小管脱重合および細胞分裂の阻害、Ｇ２／Ｍ期での細胞周期停止、ならびに腫瘍細胞増殖
の阻害をもたらす。
【０１３８】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤：微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期
のＭ期または有糸分裂期中に腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的（phase specific
）薬剤である。抗微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイ
ドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【０１３９】
天然源に由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期で作用する期特異的抗がん
薬である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することに
よって、このタンパク質を安定化すると考えられる。その後、このタンパク質の分解が阻
害され、有糸分裂が停止し、細胞死が続くように見える。ジテルペノイドの例としては、
限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが挙げられる
。
【０１４０】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキ
サ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート
１３−エステル／（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンは、タイヘ
イヨウイチイの木（Pacific yew tree）セイヨウイチイ（Taxus brevifolia）から単離さ
れた天然ジテルペン産物であり、注射液ＴＡＸＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能
である。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタ
キセルは、米国において難治性卵巣がんの治療（Markman et al., Yale Journal of Biol
ogy and Medicine, 64:583, 1991；McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989）
および乳がんの治療（Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.）への臨床
的使用が承認されている。パクリタキセルは、皮膚の新生物（Einzig et. al., Proc. Am
. Soc. Clin. Oncol., 20:46）および頭頸部癌（Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:5
6, 1990）の治療の潜在的な候補薬である。この化合物はまた、多発性嚢胞腎（Woo et. a
l., Nature, 368:750. 1994）、肺がんおよびマラリアを治療する可能性も示す。パクリ
タキセルによる患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）（Kearns, C.M. et. al., Seminars
in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）より上の投与持続に関連する骨髄抑制（複数の細胞
系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）をもたらす。
【０１４１】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブチルエステル，１３−エステル／５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，
１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベ
ンゾエート，三水和物；は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として注射液として商業的に
入手可能である。ドセタキセルは乳がんの治療に必要とされる。ドセタキセルは、ヨーロ
ッパイチイの木の針状葉から抽出された天然前駆体、１０−デアセチル−バッカチンＩＩ
Ｉを用いて調製されるパクリタキセル（q.v.）の半合成誘導体である。
【０１４２】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ植物由来の期特異的抗新生物薬である。ビンカア
ルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂
）で作用する。結果として、結合チューブリン分子は微小管に重合することができない。
有糸分裂は中期で停止し、細胞死が続くと考えられる。ビンカアルカロイドの例としては
、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙
げられる。
【０１４３】
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、注射液としてＶＥＬＢＡＮ（登録
商標）として商業的に入手可能である。ビンブラスチンは種々の固形腫瘍の第二選択療法
として考えられる効能を有するが、精巣がんおよびホジキン病を含む種々のリンパ腫；な
らびにリンパ球性および組織球性リンパ腫の治療に主に必要とされている。骨髄抑制がビ
ンブラスチンの用量制限副作用である。
【０１４４】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン，２２−オキソ−，硫酸塩は、注射液として
ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として商業的に入手可能である。ビンクリスチンは、急性白
血病の治療に必要とされ、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫のための治療レジメン
への用途も見出している。脱毛症および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副
作用であり、それには及ばないものの、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が起こる。
【０１４５】
ビノレルビン酒石酸塩（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射液として商業的に入
手可能なビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロ
イコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２
）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、種々の固形腫瘍、特
に非小細胞肺がん、進行性乳がんおよびホルモン不応性前立腺がんの治療に、単剤として
またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて必要とされる。骨髄抑制がビノ
レルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１４６】
白金配位錯体：白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用的な非期特異的抗がん薬である。白
金錯体は腫瘍細胞に進入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内および鎖間架橋を形成し、
腫瘍に対して有害な生物学的効果をもたらす。白金配位錯体の例としては、限定されるも
のではないが、オキサリプラチン、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【０１４７】
シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金は、注射液としてＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録
商標）として商業的に入手可能である。シスプラチンは、主に転移性精巣および卵巣がん
ならびに進行性膀胱がんの治療に必要とされる。
【０１４８】
カルボプラチン、白金，ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−
）−Ｏ，Ｏ’］は、注射液としてＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として商業的に入手
可能である。カルボプラチンは、主に進行性卵巣癌の第一および第二選択治療に必要とさ
れる。
【０１４９】
アルキル化剤：アルキル化剤は非期特異的抗がん薬および強力な求電子試薬である。典
型的には、アルキル化剤は、リン酸、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキ
シルおよびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核性部分を通して、アルキル化によって
ＤＮＡとの共有結合を形成する。このようなアルキル化により、核酸機能が破壊され、細
胞死がもたらされる。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、ナイトロ
ジェンマスタード（シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルなど）；ア
ルキルスルホン酸エステル（ブスルファンなど）；ニトロソウレア（カルムスチンなど）
；およびトリアゼン（ダカルバジンなど）が挙げられる。
【０１５０】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−
１，３，２−オキサアザホスホリン２−オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標
）として注射液または錠剤として商業的に入手可能である。シクロホスファミドは、悪性
リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療に、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み
合わせて必要とされる。
【０１５１】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、
ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として注射液または錠剤として商業的に入手可能である。メ
ルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不可能な上皮癌の待機療法に必要とされる
。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１５２】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥ
ＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブシルは、慢性
リンパ性白血病および悪性リンパ腫（リンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病
など）の待機療法に必要とされる。
【０１５３】
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホン酸エステルは、MＹＬＥＲＡ
Ｎ（登録商標）錠剤として商業的に入手可能である。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病
の待機療法に必要とされる。
【０１５４】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、ＢｉＣ
ＮＵ（登録商標）として凍結乾燥材料の単一バイアルとして商業的に入手可能である。カ
ルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫のために、
単剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて待機療法に必要とされる。
【０１５５】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カル
ボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として材料の単一バイアルとして商業的
に入手可能である。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療のためおよびホジキン病の
第二選択治療のために他の薬剤と組み合わせて必要とされる。
【０１５６】
抗生物質性抗新生物薬：抗生物質性抗新生物薬は、ＤＮＡに結合するまたはインターカ
レートする非期特異的薬剤である。典型的には、このような作用により、安定したＤＮＡ
複合体または鎖の破壊がもたらされ、これにより核酸の正常な機能が破壊され、細胞死が
もたらされる。抗生物質性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、アクチ
ノマイシン（ダクチノマイシンなど）、アントラサイクリン（ダウノルビシンおよびドキ
ソルビシンなど）；およびブレオマイシンが挙げられる。
【０１５７】
アクチノマイシンＤとしても知られているダクチノマイシンは、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登
録商標）として注射可能形態で商業的に入手可能である。ダクチノマイシンは、ウィルム
ス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に必要とされる。
【０１５８】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，
６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−
テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオ
ン塩酸塩は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてリポソーム注射可能形態としてまた
はＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として注射可能形態として商業的に入手可能である
。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療で
寛解導入療法に必要とされる。
【０１５９】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキ
シ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコリル，７，８，９，１０
−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジ
オン塩酸塩は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標
）として注射可能形態として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、主に急性リン
パ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に必要とされるが、いくつかの固形腫
瘍およびリンパ腫の治療に有用な成分でもある。
【０１６０】
ブレオマイシン、ストレプトマイセス・ベルティシルス（Streptomyces verticillus）
の菌株から単離された細胞傷害性糖ペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（
登録商標）として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは、単剤としてまたは他の薬
剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫および精巣癌の待機療法として必要とされる。
【０１６１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤：トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、限定されるものでは
ないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。
【０１６２】
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する期特異的抗新生物薬である。
エピポドフィロトキシンは、典型的にはトポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三元複合体
を形成してＤＮＡ鎖破壊を引き起こすことによって細胞周期のＳ期およびＧ２期で細胞に
影響を及ぼす。鎖破壊が蓄積し、細胞死が続く。エピポドフィロトキシンの例としては、
限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０１６３】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６，０−（Ｒ）−エチ
リデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として注射液また
はカプセル剤として商業的に入手可能であり、ＶＰ−１６として一般的に知られている。
エトポシドは、精巣がんおよび非小細胞肺がんの治療に単剤としてまたは他の化学療法薬
と組み合わせて必要とされる。
【０１６４】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６，０−（Ｒ）−テニ
リデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として注射液として商
業的に入手可能であり、ＶＭ−２６として一般的に知られている。テニポシドは、小児の
急性白血病の治療で単剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わせて必要とされる。
【０１６５】
代謝拮抗抗新生物薬：代謝拮抗抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害するまたはプリンもし
くはピリミジン塩基合成を阻害し、それによってＤＮＡ合成を阻害することによって、細
胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）で作用する期特異的抗新生物薬である。結果として、Ｓ期が
進行せず、細胞死が続く。代謝拮抗抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが
、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン
およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１６６】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、
フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。５−フルオロウラシルの投与により、
チミジル酸合成の阻害がもたらされ、これがまたＲＮＡとＤＮＡの両方に組み込まれる。
結果は典型的には細胞死となる。５−フルオロウラシルは、乳房、結腸、直腸、胃および
膵臓の癌の治療に、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わせて必要とされる。他の
フルオロピリミジン類似体には、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）お
よび５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。
【０１６７】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノ
ンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として商業的に入手可能であり、Ａｒａ−Ｃとし
て一般的に知られている。シタラビンは、成長しているＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組
み込みによってＤＮＡ鎖伸長を阻害することによってＳ期で細胞分裂相特異性を示すと考
えられる。シタラビンは、急性白血病の治療で、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み
合わせて必要とされる。他のシチジン類似体には、５−アザシチジンおよび２’，２’−
ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。
【０１６８】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲ
ＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、まだ
明らかにされていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期で細胞分裂相
特異性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の治療で、単剤としてまたは他の化学療
法薬と組み合わせて必要とされる。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリオンで
ある。
【０１６９】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢ
ＬＯＩＤ（登録商標）として商業的に入手可能である。チオグアニンは、まだ明らかにさ
れていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期で細胞分裂相特異性を示
す。チオグアニンは、急性白血病の治療で、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わ
せて必要とされる。他のプリン類似体には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニル
アデニン、リン酸フルダラビンおよびクラドリビンが含まれる。
【０１７０】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性
体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。ゲムシタビンは、Ｓ
期でおよびＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって細胞分裂相特異性を示
す。ゲムシタビンは、局所進行性非小細胞肺がんの治療にシスプラチンと組み合わせて、
また局所進行性膵がんの治療に単独で必要とされる。
【０１７１】
メトトレキサート、Ｎ−［４［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチ
ルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして商業
的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成
に必要とされるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を通してＤＮＡ合成、修復および／または複
製を阻害することによってＳ期で細胞分裂相効果を特異的に示す。メトトレキサートは、
絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫ならびに乳房、頭部、頸部、卵巣および膀胱の
癌の治療に、単剤としてまたは他の化学療法薬と組み合わせて必要とされる。
【０１７２】
トポイソメラーゼＩ阻害剤：カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプ
トテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であり開発中である。カンプトテ
シン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関連すると考えられている。カ
ンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカンおよ
び下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２
０−カンプトテシンの種々の光学型が挙げられる。
【０１７３】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−
ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］イン
ドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液
ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として商業的に入手可能である。イリノテカンは、その
活性代謝産物ＳＮ−３８と共に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプト
テシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三
元複合体と複製酵素の相互作用によって引き起こされる回復不能の二本鎖破壊の結果とし
て細胞傷害性が生じると考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移がんの治療
に必要とされる。
【０１７４】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，
９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キ
ノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登
録商標）として商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複
合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれひずみに反応してトポイソメラーゼＩによって引き起
こされる一本鎖破壊の再連結を防ぐカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣
の転移癌および小細胞肺がんの第二選択療法に必要とされる。
【０１７５】
ホルモンおよびホルモン類似体：ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモン（複数可
）とがんの成長および／または成長の欠如との間に関係があるがんを治療するのに有用な
化合物である。がん治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例としては、限定され
るものではないが、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用な副腎皮質ステロ
イド（プレドニソンおよびプレドニソロンなど）；副腎皮質癌およびエストロゲン受容体
を含むホルモン依存性乳癌の治療に有用なアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻
害剤（アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンなど）；ホル
モン依存性乳がんおよび子宮内膜癌の治療に有用なプロゲスチン（酢酸メゲストロールな
ど）；前立腺がんおよび良性前立腺肥大の治療に有用なエストロゲン、アンドロゲンおよ
び抗アンドロゲン薬（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび
５α−レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデュタステリドなど）；ホルモン依
存性乳癌および他の感受性がんの治療に有用な抗エストロゲン薬（タモキシフェン、トレ
ミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなど）ならびに米国特
許第５６８１８３５号、第５８７７２１９号および第６２０７７１６号に記載されている
ような選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭＳ）；ならびに前立腺癌治療のため
の黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激す
る性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、ＬＨＲＨアゴ
ニストおよびアンタゴニスト（酢酸ゴセレリンおよびリュープロリドなど）が挙げられる
。
【０１７６】
シグナル伝達経路阻害剤：シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を誘起する化学プロ
セスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖
または分化である。本発明で有用なシグナル伝達阻害剤には、受容体チロシンキナーゼ、
非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／スレオニンキナー
ゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲ
ａｓ癌遺伝子阻害剤が含まれる。
【０１７７】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼが、細胞成長の調節に関与する種々のタンパク
質中の特異的チロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナー
ゼは、広く受容体または非受容体キナーゼとして分類することができる。
【０１７８】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロ
シンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細
胞成長の調節に関与し、一般的に成長因子受容体と呼ばれる。例えば、過剰発現または突
然変異によるこれらのキナーゼの多くの不適切なまたは無制御の活性化、すなわち、異常
なキナーゼ成長因子受容体活性は、無制御の細胞成長をもたらすことが示されている。し
たがって、このようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織成長と関連付けられている。結
果として、このようなキナーゼ阻害剤は、がん治療法を提供し得る。成長因子受容体には
、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）
、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、ｒｅｔ、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロ
ブリン様および上皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、イ
ンスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ
）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体
（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体およびＲＥＴ癌原遺
伝子が含まれる。成長受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、これにはリガンドアン
タゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含
まれる。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, Jo
hn C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818；Shawver et al DDT Vol 2, N
o. 2 February 1997；およびLofts, F. J. et al, “Growth factor receptors as targe
ts”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr,
David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１７９】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは非受容体チロシンキナーゼと呼ば
れる。抗がん薬の標的または潜在的な標的である本発明で有用な非受容体チロシンキナー
ゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（接着斑キナー
ゼ）、ブルトンチロシンキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。このような非受容体
キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh, S. and Corey, 
S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 − 80；
およびBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404
に記載されている。
【０１８０】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬は、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリ
ーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡ
Ｐを含む種々の酵素またはアダプタータンパク質のＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を破
壊する薬剤である。抗がん薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Smithgall, T.E
. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32に論
じられている。
【０１８１】
ＭＡＰキナーゼカスケード遮断薬を含むセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤には、Ｒａ
ｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外制御キナーゼ（ＭＥＫ）および細胞
外制御キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断薬；ならびにＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ
）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａ
ｋｔキナーゼファミリーメンバーおよびＴＧＦβ受容体キナーゼの遮断薬を含むプロテイ
ンキナーゼＣファミリーメンバー遮断薬が含まれる。このようなセリン／スレオニンキナ
ーゼおよびその阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of
Biochemistry. 126 (5) 799-803；Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000),  Bio
chemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996)  Canc
er Surveys. 27:41-64；Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment an
d Research. 78: 3-27, Lackey, K. et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letter
s, (10), 2000, 223-226；米国特許第６２６８３９１号およびMartinez-Iacaci, L., et 
al, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【０１８２】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕの遮断薬を含むホスファチジルイ
ノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も本発明で有用である。このような
キナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8；Ca
nman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308；Jackson, S.P. (1997), 
International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8；およびZhon
g, H. et al, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545に論じられている。
【０１８３】
ホスホリパーゼＣ遮断薬およびミオイノシトール類似体などのミオイノシトールシグナ
ル伝達阻害剤も本発明で有用である。このようなシグナル阻害剤は、Powis, G., and Koz
ikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workm
an and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１８４】
別の群のシグナル伝達経路阻害剤は、Ｒａｓ癌遺伝子阻害剤である。このような阻害剤
には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼおよびＣ
ＡＡＸプロテアーゼ阻害剤ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび
免疫療法が含まれる。このような阻害剤は、野生型変異型ｒａｓを含む細胞内でのｒａｓ
活性化を遮断し、それによって抗増殖薬として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺
伝子阻害は、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), J
ournal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in
Lipidology. 9 (2) 99-102；およびBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30に
論じられている。
【０１８５】
上記のように、抗体アンタゴニストと受容体キナーゼリガンドの結合もまたシグナル伝
達阻害剤として働き得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤には、受容体チロシンキナー
ゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃ
ｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異抗体（Green, M.C. et al, Monoclonal Antibody The
rapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286参照）；Ｈｅｒ
ｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast can
cer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-1
83参照）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異抗体（Brekken, R.A. et al, Selective Inh
ibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growt
h in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124参照）がある。
【０１８６】
血管新生阻害剤：非受容体ＭＥＫ血管新生阻害剤を含む血管新生阻害剤も有用となり得
る。血管内皮成長因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞成長因子抗体ベバ
シズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ（商標）］）および他の機構によって作用する化合物（例えば
、リノミド、インテグリンａｖβ３機能阻害剤、エンドスタチンおよびアンジオスタチン
）などの血管新生阻害剤。
【０１８７】
免疫療法剤：免疫療法レジメンに使用される薬剤も式（Ｉ）の化合物と組み合わせて有
用となり得る。例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロフ
ァージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなどの患者腫瘍
細胞の免疫原性を増加させるエキソビボおよびインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを
減少させるアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト
免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を用いるアプロ
ーチおよび抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む免疫療法アプローチ。
【０１８８】
アポトーシス促進剤：アポトーシス促進レジメンに使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−
２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も本発明の組合せ物に使用され得る。
【０１８９】
細胞周期シグナル伝達阻害剤：細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与
する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるプロテインキナー
ゼのファミリーおよびこれらのサイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとの相互作
用が、真核細胞周期を通した進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的
な活性化および不活性化が細胞周期を通した正常な進行に必要である。細胞周期シグナル
伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を
含むサイクリン依存性キナーゼならびにこれらの阻害剤の例が、例えば、Rosania et al,
Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。さらに、ｐ２１Ｗ
ＡＦ１／ＣＩＰ１が、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）の強力で普遍的な阻害剤とし
て記載されている（Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)）。ｐ
２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の発現を誘導することが知られている化合物が、細胞増殖の抑制
に関係しており、腫瘍抑制活性を有するとして意味づけられており（Richon et al., Pro
c. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)）、細胞周期シグナル伝達阻害
剤として含まれる。ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤がｐ２１ＷＡＦ１／Ｃ
ＩＰ１の転写活性化に関係しており（Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13
(Jan 2002)）、本明細書の組合せ物に使用するのに適した細胞周期シグナル伝達阻害剤
である。
このようなＨＤＡＣ阻害剤の例としては以下が挙げられる：
１．ボリノスタットおよびその薬学的に許容される塩。Marks et al., Nature Biotechno
logy 25, 84 to 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)。
ボリノスタットは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９０】
【化１６】
2019218357.tif 000017
２．ロミデプシンおよびその薬学的に許容される塩。Vinodhkumar et al., Biomedicine 
& Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93。
ロミデプシンは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９１】
【化１７】
2019218357.tif 000018
３．パノビノスタットおよびその薬学的に許容される塩。Drugs of the Future 32(4): 3
15-322 (2007)。
パノビノスタットは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９２】
【化１８】
2019218357.tif 000019
４．バルプロ酸およびその薬学的に許容される塩。Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24)
: 6969-6978 (2001)。
バルプロ酸は、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９３】
【化１９】
2019218357.tif 000020
５．モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）およびその薬学的に許容される塩。Balasubr
amanian et al., Cancer Letters 280: 21 1-221 (2009)。
モセチノスタットは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９４】
【化２０】
2019218357.tif 000021
前記ＨＤＡＣ阻害剤のさらなる例は、Bertrand European Journal of Medicinal Chemist
ry 45, (2010) 2095-2116に含まれており、特にその中の表３の化合物は以下に示される
通りである。
【０１９５】
【化２１】
2019218357.tif 000022
【０１９６】
プロテアソーム阻害剤は、タンパク質、例えば、ｐ５３タンパク質を破壊するプロテア
ソーム、細胞複合体の作用を遮断する薬物である。いくつかのプロテアソーム阻害剤は市
販されている、またはがんの治療において研究されている。本明細書の組合せ物に使用す
るのに適したプロテアソーム阻害剤としては以下が挙げられる。
１．ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））およびその薬学的に許容される塩。Ad
ams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11。
ボルテゾミブは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９７】
【化２２】
2019218357.tif 000023
２．ジスルフィラムおよびその薬学的に許容される塩。Bouma et al. (1998). J. Antimi
crob. Chemother. 42 (6): 817-20。
ジスルフィラムは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９８】
【化２３】
2019218357.tif 000024
３．没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）およびその薬学的に許容される塩。Williams
on et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (
6): 1369-74。
没食子酸エピガロカテキンは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０１９９】
【化２４】
2019218357.tif 000025
４．サリノスポラミドＡおよびその薬学的に許容される塩。Feling et at., (2003), Ang
ew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7。
サリノスポラミドＡは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０２００】
【化２５】
2019218357.tif 000026
５．カルフィルゾミブおよびその薬学的に許容される塩。Kuhn DJ, et al, Blood, 2007,
110:3281-3290。
カルフィルゾミブは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０２０１】
【化２６】
2019218357.tif 000027
【０２０２】
７０キロダルトン熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ７０）および９０キロダルトン熱ショ
ックタンパク質（Ｈｓｐ９０）は、遍在的に発現している熱ショックタンパク質のファミ
リーである。Ｈｓｐ７０およびＨｓｐ９０は、特定のがんの種類で過剰発現している。い
くつかのＨｓｐ７０およびＨｓｐ９０阻害剤は、がんの治療において研究されている。本
明細書の組合せ物に使用するのに適したＨｓｐ７０およびＨｓｐ９０阻害剤としては以下
が挙げられる。
１．１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）およびその薬学的に許容される塩。Jia W et al.
Blood. 2003 Sep 1 :102(5): 1824-32。
１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）は、以下の化学構造および化学名を有する。
【０２０３】
【化２７】
2019218357.tif 000028
２．ラディシコールおよびその薬学的に許容される塩。（Lee et al., Mol Cell Endocri
nol. 2002, 188,47-54）。
ラディシコールは、以下の化学構造および化学名を有する。
【０２０４】
【化２８】
2019218357.tif 000029
【０２０５】
がん代謝阻害剤−多くの腫瘍細胞は、正常組織とは著しく異なる代謝を示す。例えば、
解糖、グルコースをピルビン酸に変換する代謝過程の速度が増加し、産生されたピルビン
酸が、トリカルボン酸（ＴＣＡ）サイクルを介してミトコンドリアでさらに酸化されるの
ではなく、乳酸に還元される。この効果はしばしば好気条件下でさえ見られ、ワールブル
ク効果として知られている。
【０２０６】
乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ−Ａ）、筋細胞中で発現している乳酸脱水素酵素のアイソフ
ォームは、ピルビン酸の乳酸への還元を行い、次いで、これが細胞の外に搬出され得る腫
瘍細胞代謝において中心的役割を果たす。この酵素は、多くの腫瘍型で上方制御されてい
ることが示されている。ワールブルク効果で記載されているグルコール代謝の変化は、が
ん細胞の成長および増殖にとって重要であり、ＲＮＡ−ｉを用いたＬＤＨ−Ａのノックダ
ウンが、異種移植モデルで細胞増殖および腫瘍成長の減少をもたらすことが示されている
。
D. A. Tennant et al., Nature Reviews, 2010, 267。
P. Leder, et. al., Cancer Cell, 2006, 9, 425。
【０２０７】
高レベルの脂肪酸合成酵素（ＦＡＳ）が、がん前駆病変で見出された。ＦＡＳの薬理学
的阻害は、がんの発達と維持の両方に関与する重要な癌遺伝子の発現に影響を及ぼす。
Alii et al. Oncogene (2005) 24, 39-46. doi: 10.1038。
【０２０８】
ＬＤＨ−Ａ阻害剤および脂肪酸生合成阻害剤（またはＦＡＳ阻害剤）を含む、がん代謝
阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適している。
【０２０９】
一実施形態では、本発明の組合せ物は、化合物Ａおよび化合物Ｂと、微小管阻害剤、白
金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、
トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、
非受容体チロシンＭＥＫ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤および細胞周
期シグナル伝達阻害剤から選択される少なくとも１種の抗新生物薬とを含む。
【０２１０】
一実施形態では、本発明の組合せ物は、化合物Ａおよび化合物Ｂと、ジテルペノイドお
よびビンカアルカロイドから選択される微小管阻害剤である少なくとも１種の抗新生物薬
とを含む。
【０２１１】
さらなる実施形態では、少なくとも１種の抗新生物薬がジテルペノイドである。
【０２１２】
さらなる実施形態では、少なくとも１種の抗新生物薬がビンカアルカロイドである。
【０２１３】
一実施形態では、本発明の組合せ物は、化合物Ａおよび化合物Ｂと、白金配位錯体であ
る少なくとも１種の抗新生物薬とを含む。
【０２１４】
さらなる実施形態では、少なくとも１種の抗新生物薬がパクリタキセル、カルボプラチ
ンまたはビノレルビンである。
【０２１５】
さらなる実施形態では、少なくとも１種の抗新生物薬がカルボプラチンである。
【０２１６】
さらなる実施形態では、少なくとも１種の抗新生物薬がビノレルビンである。
【０２１７】
さらなる実施形態では、少なくとも１種の抗新生物薬がパクリタキセルである。
【０２１８】
一実施形態では、本発明の組合せ物は、式Ｉの化合物およびその塩もしくは溶媒和物と
、シグナル伝達経路阻害剤である少なくとも１種の抗新生物薬とを含む。
【０２１９】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤が成長因子受容体キナーゼＶＥＧＦＲ
２、ＴＩＥ２、ＰＤＧＦＲ、ＢＴＫ、ｅｒｂＢ２、ＥＧＦｒ、ＩＧＦＲ−１、ＴｒｋＡ、
ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣまたはｃ−ｆｍｓ阻害剤である。
【０２２０】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤がセリン／スレオニンキナーゼｒａｆ
ｋ、ａｋｔまたはＰＫＣ−ζ阻害剤である。
【０２２１】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤がｓｒｃファミリーのキナーゼから選
択される非受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。
【０２２２】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤がｃ−ｓｒｃ阻害剤である。
【０２２３】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤がアンドロゲン受容体阻害剤である。
【０２２４】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤がファルネシルトランスフェラーゼお
よびゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤から選択されるＲａｓ癌遺伝子阻害剤で
ある。
【０２２５】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤がＰＩ３Ｋからなる群から選択される
セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤である。
【０２２６】
さらなる実施形態では、シグナル伝達経路阻害剤が二重ＥＧＦｒ／ｅｒｂＢ２阻害剤、
例えば、Ｎ−｛３−クロロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝−６−
［５−（｛［２−（メタンスルホニル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フリル］−４−
キナゾリンアミン（下記構造）：
【０２２７】
【化２９】
2019218357.tif 000030
である。
【０２２８】
一実施形態では、本発明の組合せ物は、式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物と
、細胞周期シグナル伝達阻害剤である少なくとも１種の抗新生物薬とを含む。
【０２２９】
さらなる実施形態では、細胞周期シグナル伝達阻害剤がＣＤＫ２、ＣＤＫ４またはＣＤ
Ｋ６阻害剤である。
【０２３０】
一実施形態では、本発明の方法および使用における哺乳動物がヒトである。
【０２３１】
適当には、本発明は、Ｒａｆ、Ｒａｓ、ＭＥＫおよび／またはＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎシグ
ナル伝達経路の各々の個々の成分を表す種々の遺伝子またはタンパク質について野生型ま
たは変異型のいずれかであるがんを治療する、またはがんの重症度を低減する方法に関す
る。これには、限定されるものではないが、ＲＡＦについて変異型、ＲＡＳについて野生
型、ＭＥＫについて野生型、およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについて野生型である；ＲＡＦに
ついて変異型、ＲＡＳについて変異型、ＭＥＫについて野生型、およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥ
Ｎについて野生型である；ＲＡＦについて変異型、ＲＡＳについて変異型、ＭＥＫについ
て変異型、およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについて野生型である；ならびにＲＡＦについて変
異型、ＲＡＳについて野生型、ＭＥＫについて変異型、およびＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮについ
て野生型であるがんを有する患者が含まれる。
【０２３２】
当技術分野で理解される「野生型」という用語は、遺伝子組換えなしで自然の集団で生
じるポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を指す。当技術分野で同様に理解されるよ
うに、「変異型」は、野生型ポリペプチドまたはポリヌクレオチド中でそれぞれ見られる
対応するアミノ酸または核酸と比べてアミノ酸または核酸への少なくとも１個の修飾を有
するポリペプチドまたはポリヌクレオチド配列を含む。変異型という用語には、最も一般
的に見られる（野生型）核酸鎖と比べて、核酸鎖の配列中に単一塩基対の相違が存在する
一塩基多型（ＳＮＰ）が含まれる。
【０２３３】
Ｒａｆ、Ｒａｓ、ＭＥＫについて野生型もしくは変異型、またはＰＩ３Ｋ／Ｐｔｅｎに
ついて変異型であるがんは既知の方法によって同定される。例えば、野生型または変異型
のＲａｆまたはＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ腫瘍細胞を、ＤＮＡ増幅および配列決定技術、ＤＮＡ
およびＲＮＡ検出技術（限定されるものではないが、それぞれノーザンブロットおよびサ
ザンブロットを含む）、ならびに／あるいは種々のバイオチップおよびアレイ技術によっ
て同定することができる。野生型および変異型ポリペプチドは、限定されるものではない
が、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロットまたは免疫細胞化学などの免疫診断技術を含む種々
の技術によって検出することができる。適当には、加ピロリン酸分解活性化重合（ＰＡＰ
）および／またはＰＣＲ法が使用され得る（Liu, Q et al; Human Mutation 23:426-436 
(2004)）。
【０２３４】
どの程度までがんが広がっているのかを決定するための最も一般的なシステムは、４ス
テージの腫瘍／リンパ節／転移システムである。両側精巣摘出、エストロゲン療法、黄体
形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト療法、抗アンドロゲン療法、アンドロゲン除去療法
および抗副腎（antiadrenal）療法を含むいくつかの異なるホルモンアプローチが前立腺
がんの種々のステージの管理に使用されている。根治的前立腺摘出は、通常、体調がよく
、外科的介入を選び、腫瘍が前立腺に限局している（ステージＩおよびステージＩＩ）患
者のためにあるものである。根治的前立腺摘出の悪い医学的候補とみなされ、ステージＩ
、ＩＩおよびＩＩＩの病理学的診断を確認した患者は、放射線療法の候補となる。
【０２３５】
したがって、本発明の化合物を、根治的前立腺摘出、放射線療法、両側精巣摘出、エス
トロゲン療法、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト療法、抗アンドロゲン療法、ア
ンドロゲン除去療法および／または抗副腎療法を含む前立腺がん治療の療法と組み合わせ
てもよい。
【０２３６】
一般的に、本発明の組合せ物を下記のような既知の手順により有効性、有利な特性およ
び相乗特性について試験する。
【０２３７】
適当には、本発明の組合せ物を、一般的に以下の組合せ細胞増殖アッセイにより有効性
、有利な特性および相乗特性について試験する。細胞を、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシ
リン／ストレプトマイシンを補足した、各細胞型に適した細胞培地に、５００〜５０００
個細胞／ウェルで９６または３８４ウェルプレートに蒔き、３７℃、５％ＣＯ２で一晩イ
ンキュベートする。細胞を、９６ウェルプレート上の左から右に化合物Ａの希釈（化合物
無しを含む、組合せに応じて０．１〜３０μＭから始まる３倍希釈の８つの希釈）で格子
状に処理し、また、９６ウェルプレート上の上部から底部に化合物Ｂ（化合物無しを含む
、組合せに応じて１〜３０μＭから始まる３倍希釈の８つの希釈）で処理し、さらに７２
時間上記のようにインキュベートする。任意の付加的な抗新生物薬を添加してもよい。い
くつかの例では、化合物を千鳥状に添加し、インキュベーション時間を最大７日まで延ば
すことができる。製造業者のプロトコルにしたがってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録
商標）試薬を用いて細胞成長を測定し、０．５秒読み取りの発光モードに設定したＰｅｒ
ｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）リーダーでシグナルを読み取る。データを
下記のように分析する。
【０２３８】
結果を対照（未処理細胞）の百分率として表し、種々の濃度の各単剤についてのシグナ
ルの減少を、それぞれの単剤濃度の組合せ処理と比較する。あるいは、結果をｔ＝０値の
百分率として表し、化合物（複数可）濃度に対してプロットする。ｔ＝０値を１００％に
正規化し、これは化合物を添加した時間に存在する細胞の数を表す。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ
Ｅｘｃｅｌソフトウェア用のＩＤＢＳ  ＸＬｆｉｔプラグインを用いる濃度に対する細
胞生存率の４または６パラメータ曲線当てはめを用いて、細胞成長の５０％阻害に要する
濃度（ｇｌＣ５０）を決定することによって、細胞応答を各化合物および／または化合物
組合せについて決定する。細胞を含まないウェルからの値を減じることによって、背景補
正を行う。各薬物組合せについて、Chou and Talalay (1984) Advances in Enzyme Regul
ation, 22, 37 to 55；およびBerenbaum, MC (1981) Adv. Cancer Research, 35, 269-33
5に記載されているような既知の方法により、組合せ指数（Combination Index）（ＣＩ）
、最高の単剤に対する超過（Excess Over Highest Single Agent）（ＥＯＨＳＡ）および
Ｂｌｉｓｓ超過（Excess Over Bliss）（ＥＯＢｌｉｓｓ）を計算する。
【０２３９】
本発明の組合せ物は上記アッセイで活性であるので、がん治療において有利な治療有用
性を示す。
【０２４０】
適当には、本発明は、前立腺がんを治療するまたは前立腺がんの重症度を低減する方法
に関する。
【０２４１】
本発明は、（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン
−３−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ｎ−｛（１Ｓ）−２
−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−
クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドま
たはその薬学的に許容される塩（適当には塩酸塩）と、任意の付加的な抗新生物薬とを含
む組合せ物を提供する。
【０２４２】
本発明はまた、（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジ
エン−３−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ｎ−｛（１Ｓ）
−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩（適当には塩酸塩）とを含む組合せ物を提供する。
【０２４３】
本発明はまた、がん治療に使用するための（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）ア
ンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエ
ステルと、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチ
ル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２
−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩（適当には塩酸塩）とを含
む組合せ物を提供する。
【０２４４】
本発明はまた、（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジ
エン−３−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ｎ−｛（１Ｓ）
−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩（適当には塩酸塩）とを含む医薬組成物を提供する。
【０２４５】
本発明はまた、（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジ
エン−３−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ｎ−｛（１Ｓ）
−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩（適当には塩酸塩）と、任意の付加的な抗新生物薬と
を含む組合せキットを提供する。
【０２４６】
本発明はまた、医薬の製造における、（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンド
ロスタ−５，１６−ジエン−３−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステ
ルと、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝
−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チ
オフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩（適当には塩酸塩）とを含む組
合せ物の使用を提供する。
【０２４７】
本発明はまた、がんを治療するための医薬の製造における、（３β）−１７−（ピリジ
ン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オールまたはその薬学的に許容さ
れる塩もしくはエステルと、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニ
ル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩（適当に
は塩酸塩）とを含む組合せ物の使用を提供する。
【０２４８】
本発明はまた、がんを治療する方法であって、（３β）−１７−（ピリジン−３−イル
）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オールまたはその薬学的に許容される塩もしく
はエステルと、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］
エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩（適当には塩酸塩）と
、任意の付加的な抗新生物薬との組合せ物を、治療を必要とする対象に投与することを含
む、方法を提供する。
【０２４９】
適当には、本明細書で使用される場合、（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アン
ドロスタ−５，１６−ジエン−３−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエス
テルは、化合物Ａによって置き換えられる。
【０２５０】
適当には、本明細書で使用される場合、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フ
ルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容され
る塩は、化合物Ｂによって置き換えられる。
【０２５１】
以下の実施例は、例示のみを意図しており、本発明の範囲を限定することを何ら意図し
ていない。
【実施例】
【０２５２】
実施例１：カプセル剤組成物
本発明の組合せ物を投与するための経口剤形を、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセ
ルに以下の表Ｉに示される割合の成分を充填することによって作製する。
【０２５３】
【表１】
2019218357.tif 000031
【０２５４】
実施例２：カプセル剤組成物
本発明の化合物の１つを投与するための経口剤形を、標準的なツーピース硬ゼラチンカ
プセルに以下の表ＩＩに示される割合の成分を充填することによって作製する。
【０２５５】
【表２】
2019218357.tif 000032
【０２５６】
実施例３：カプセル剤組成物
本発明の化合物の１つを投与するための経口剤形を、標準的なツーピース硬ゼラチンカ
プセルに以下の表ＩＩＩに示される割合の成分を充填することによって作製する。
【０２５７】
【表３】
2019218357.tif 000033
【０２５８】
実施例４：錠剤組成物
以下の表ＩＶに示されるように、スクロース、微結晶セルロースならびに本発明の組合
せ物における化合物を混合し、１０％ゼラチン溶液を用いて示される割合で造粒する。湿
潤顆粒をふるい分けし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次い
で、ふるい分けし、錠剤に圧縮する。
【０２５９】
【表４】
2019218357.tif 000034
【０２６０】
実施例５：錠剤組成物
以下の表Ｖに示される、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せ物におけ
る化合物の１つを、１０％ゼラチン溶液を用いて示される割合で混合および造粒する。湿
潤顆粒をふるい分けし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次い
で、ふるい分けし、錠剤に圧縮する。
【０２６１】
【表５】
2019218357.tif 000035
【０２６２】
実施例６：錠剤組成物
以下の表ＶＩに示される、スクロース、微結晶セルロースおよび本発明の組合せ物にお
ける化合物の１つを、１０％ゼラチン溶液を用いて示される割合で混合および造粒する。
湿潤顆粒をふるい分けし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、次
いで、ふるい分けし、錠剤に圧縮する。
【０２６３】
【表６】
2019218357.tif 000036
【０２６４】
実施例７：注射可能非経口組成物
本発明の組合せ物を投与するための注射可能形態を、１．５重量％の（化合物Ａ）およ
び（化合物Ｂ）を１０容量％の水中プロピレングリコール中で攪拌することによって作製
する。
【０２６５】
実施例８：注射可能非経口組成物
本発明の組合せ物における化合物を投与するための注射可能形態を、１．５重量％の（
化合物Ａ）を１０容量％の水中プロピレングリコール中で攪拌することによって作製する
。
【０２６６】
実施例９：注射可能非経口組成物
本発明の組合せ物における化合物を投与するための注射可能形態を、１．５重量％の（
化合物Ｂ）を１０容量％の水中プロピレングリコール中で攪拌することによって作製する
。
【０２６７】
本発明の好ましい実施形態が上記によって示されているが、本発明は本明細書で開示さ
れている正確な指示に限定されないこと、および以下の特許請求の範囲の範囲に入る全て
の修正の権利が留保されることを理解すべきである。
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月29日(2019.8.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載された発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６７】
本発明の好ましい実施形態が上記によって示されているが、本発明は本明細書で開示さ
れている正確な指示に限定されないこと、および以下の特許請求の範囲の範囲に入る全て
の修正の権利が留保されることを理解すべきである。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  （ｉ）構造（Ｉ）
【化３０】
2019218357.tif 000045
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【化３１】
2019218357.tif 000046
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ物。
［２］  化合物（Ｉ）がエステルの形態である、［１］に記載の組合せ物。
［３］  化合物（ＩＩ）が酢酸エステルの形態である、［１］に記載の組合せ物。
［４］  化合物（ＩＩ）が塩酸塩の形態である、［１］に記載の組合せ物。
［５］  ［１］または［２］に記載の組合せ物と、薬学的に許容される１つ以上の担体と
を含む組合せキット。
［６］  がんを治療するための医薬の製造における、［１］または［２］に記載の組合せ
物の使用。
［７］  療法に使用するための、［１］または［２］に記載の組合せ物。
［８］  がんの治療に使用するための、［１］または［２］に記載の組合せ物。
［９］  ［１］または［２］に記載の組合せ物と、薬学的に許容される希釈剤または担体
とを含む医薬組成物。
［１０］  治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、療法に使用するための
、治療有効量の
（ｉ）構造（Ｉ）
【化３２】
2019218357.tif 000047
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【化３３】
2019218357.tif 000048
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を投与することを含む、方法。
［１１］  前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん
、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候
群、カウデン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍
、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓が
ん、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性
白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性
白血病、ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免
疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨
髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリ
ンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞
性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜
がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側
がん、口のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣がんから選択される、［１０］
に記載の方法。
［１２］  前記がんが前立腺がんである、［１０］または［１１］に記載の方法。
［１３］  前記がんがＰＴＥＮ欠損性がんである、［１０］または［１１］に記載の方法
。
［１４］  化合物（Ｉ）が酢酸エステルの形態であり、化合物（ＩＩ）が塩酸塩の形態で
ある、［１０］から［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］  治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有効量の（３β）
−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オールまたはそ
の薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３
−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容
される塩との組合せ物を、治療を必要とするヒトに投与することを含み、前記組合せ物が
指定された期間内に投与され、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、方法。
［１６］  （３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−
３−オールが酢酸エステルの形態である、［１５］に記載の方法。
［１７］  Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチ
ル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２
−チオフェンカルボキサミドが塩酸塩の形態である、［１５］に記載の方法。
［１８］  構造（Ｉ）の化合物の量が７５０ｍｇ〜１２５０ｍｇから選択される量であり
、構造（Ｉ）の化合物の量が１つ以上の錠剤で１日１回投与するのに適しており、構造（
ＩＩ）の化合物の量が５０ｍｇ〜３００ｍｇから選択される量であり、構造（ＩＩ）の化
合物の量が１日１回投与するのに適している、［１］もしくは［２］に記載の組合せ物、
または［５］に記載の組合せキット。
［１９］  がんを治療するための１つ以上の医薬の製造における、［１］もしくは［２］
に記載の組合せ物、または［５］に記載の組合せキットの使用。
［２０］  がんの治療に使用するための組合せ物または組合せキットであって、治療有効
量の（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オ
ールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ
−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミドまたはその
薬学的に許容される塩との組合せ物を含み、前記組合せ物が指定された期間内に投与され
、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、組合せ物または組合せキット。
［２１］  （３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−
３−オール酢酸エステルの量が約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇから選択され、（３β）−
１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オール酢酸エステ
ルの量が単回または複数回投与で毎日投与するのに適しており、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ア
ミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロ
ロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩
の量が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（
３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩の量が１日１回
投与するのに適している、［２０］に記載の組合せ物または組合せキット。
［２２］  （３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−
３−オール酢酸エステルおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェ
ニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、互いに１２時間以内の間隔で
、１〜３日間連続で投与され、その後（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロ
スタ−５，１６−ジエン−３−オール酢酸エステルが３〜７日間連続で投与され、任意に
、その後１回以上のサイクルの反復投与が行われる、［１］に記載の組合せ物。
［２３］  （３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−
３−オール酢酸エステルおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェ
ニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも７日間連続で投与
される、［２１］に記載の組合せ物または組合せキット。
［２４］  （３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−
３−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、およびＮ−｛（１Ｓ）−
２−アミノ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４
−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド
またはその薬学的に許容される塩が、互いに１２時間以内の間隔で、少なくとも５日間連
続で投与される、［２１］に記載の組合せ物または組合せキット。
［２５］  （３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−
３−オール酢酸エステルおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３−フルオロフェ
ニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が、少なくとも１４日間連続で投
与される、［２４］に記載の組合せ物または組合せキット。
［２６］  化合物（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジ
エン−３−オール酢酸エステルが最初に負荷投与量で１〜３日間投与されて、その後前記
化合物の維持投与量が投与されるか、および／または化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ
−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−チオフェンカルボキサミド塩酸塩が最
初に負荷投与量で１〜３日間投与されて、その後前記化合物の維持投与量が投与される、
［１］に記載の組合せ物または［５］に記載の組合せキット。
［２７］  （ｉ）構造（Ｉ）
【化３４】
2019218357.tif 000049
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
（ｉｉ）構造（Ｘ）
【化３５】
2019218357.tif 000050
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ物。
［２８］  化合物（Ｉ）がエステルの形態である、［２７］に記載の組合せ物。
［２９］  化合物（Ｉ）が酢酸エステルの形態である、［２７］に記載の組合せ物。
［３０］  化合物（Ｘ）が遊離形態または塩でない形態である、［２７］に記載の組合せ
物。
［３１］  ［２７］または［２８］に記載の組合せ物と、薬学的に許容される担体とを含
む組合せキット。
［３２］  がんを治療するための医薬の製造における、［２７］または［２８］に記載の
組合せ物の使用。
［３３］  療法に使用するための、［２７］または［２８］に記載の組合せ物。
［３４］  がん治療に使用するための、［２７］または［２８］に記載の組合せ物。
［３５］  ［２７］または［２８］に記載の組合せ物と、薬学的に許容される希釈剤また
は担体とを含む医薬組成物。
［３６］  治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、療法に使用するための
、治療有効量の
（ｉ）構造（Ｉ）
【化３６】
2019218357.tif 000051
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、
（ｉｉ）構造（Ｘ）
【化３７】
2019218357.tif 000052
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を投与することを含む方法。
［３７］  前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん
、神経膠腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候
群、カウデン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍
、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓が
ん、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性
白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性
白血病、ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免
疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨
髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリ
ンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞
性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜
がん、腎がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側
がん、口のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣がんから選択される、［３６］
に記載の方法。
［３８］  前記がんが前立腺がんである、［３６］または［３７］に記載の方法。
［３９］  前記がんがＰＴＥＮ欠損性がんである、［３６］または［３７］に記載の方法
。
［４０］  化合物（Ｉ）が酢酸エステルの形態であり、化合物（Ｘ）が遊離形態または塩
でない形態である、［３６］から［３８］のいずれかに記載の方法。
［４１］  治療を必要とするヒトのがんを治療する方法であって、治療有効量の（３β）
−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オールまたはそ
の薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３
，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはその薬学的に許
容される塩との組合せ物を、治療を必要とするヒトに投与することを含み、前記組合せ物
が指定された期間内に投与され、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、方法。
［４２］  （３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−
３−オールが酢酸エステルの形態である、［４１］に記載の方法。
［４３］  Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル
］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル
）−２−フランカルボキサミドが遊離形態または塩でない形態である、［４１］に記載の
方法。
［４４］  構造（Ｉ）の化合物の量が７５０ｍｇ〜１２５０ｍｇから選択される量であり
、構造（Ｉ）の化合物の量が１つ以上の錠剤で１日１回投与するのに適しており、構造（
Ｘ）の化合物の量が５０ｍｇ〜３００ｍｇから選択される量であり、構造（Ｘ）の化合物
の量が１日１回投与するのに適している、［２７］または［２８］に記載の組合せ物。
［４５］  がんを治療するための１つ以上の医薬の製造における、［２７］もしくは［２
８］に記載の組合せ物、または［３１］に記載の組合せキットの使用。
［４６］  がんの治療に使用するための組合せ物または組合せキットであって、治療有効
量の（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オ
ールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルと、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ
−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−ク
ロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドまたはそ
の薬学的に許容される塩との組合せ物を含み、前記組合せ物が指定された期間内に投与さ
れ、前記組合せ物が所定期間にわたって投与される、組合せ物または組合せキット。
［４７］  （３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−
３−オール酢酸エステルの量が約７５０ｍｇ〜約１２５０ｍｇから選択され、（３β）−
１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−３−オール酢酸エステ
ルの量が単回または複数回投与で毎日投与するのに適しており、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−ア
ミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４
−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの量
が約５０ｍｇ〜約３００ｍｇから選択され、Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，
４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドの量が１日１回投与する
のに適している、［４６］に記載の組合せ物または組合せキット。
［４８］  （３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−
３−オール酢酸エステルおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオ
ロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドが、互いに１２時間以内の間隔で、１
〜３日間連続で投与され、その後（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ
−５，１６−ジエン−３−オール酢酸エステルが３〜７日間連続で投与され、任意に、そ
の後１回以上のサイクルの反復投与が行われる、［２７］に記載の組合せ物。
［４９］  （３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−
３−オール酢酸エステルおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオ
ロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドが、少なくとも７日間連続で投与され
る、［４７］に記載の組合せ物または組合せキット。
［５０］  （３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−
３−オールまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、およびＮ−｛（１Ｓ）−
２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４
−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミ
ドまたはその薬学的に許容される塩が、互いに１２時間以内の間隔で、少なくとも５日間
連続で投与される、［４７］に記載の組合せ物または組合せキット。
［５１］  （３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジエン−
３−オール酢酸エステルおよびＮ−｛（１Ｓ）−２−アミノ−１−［（３，４−ジフルオ
ロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドが、少なくとも１４日間連続で投与さ
れる、［５０］に記載の組合せ物または組合せキット。
［５２］  化合物（３β）−１７−（ピリジン−３−イル）アンドロスタ−５，１６−ジ
エン−３−オール酢酸エステルが最初に負荷投与量で１〜３日間投与されて、その後前記
化合物の維持投与量が投与されるか、および／または化合物Ｎ−｛（１Ｓ）−２−アミノ
−１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］エチル｝−５−クロロ−４−（４−ク
ロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−フランカルボキサミドが最初に
負荷投与量で１〜３日間投与されて、その後前記化合物の維持投与量が投与される、［２
７］に記載の組合せ物または［３１］に記載の組合せキット。
［５３］  （ｉ）１７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ阻害剤と、
（ｉｉ）ＡＫＴ阻害剤と
を含む組合せ物。
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月30日(2019.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ＣＦＧ９２０と、
（ｉｉ）構造（ＩＩ）
【化２】
2019218357.tif 000053
の化合物またはその薬学的に許容される塩と
を含む組合せ物。
【請求項２】
化合物（ＩＩ）が塩酸塩の形態である、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
療法に使用するための、請求項１または２に記載の組合せ物。
【請求項４】
がんの治療に使用するための、請求項１または２に記載の組合せ物。
【請求項５】
前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠
腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウ
デン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイ
ング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫
、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、
慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、
ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性
大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急
性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、
非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ
腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎
がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口
のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣がんから選択される、請求項４に記載の組合せ物。
【請求項６】
前記がんが前立腺がんである、請求項５に記載の組合せ物。
【請求項７】
前記がんがＰＴＥＮ欠損性がんである、請求項５に記載の組合せ物。
【請求項８】
がんを治療するための医薬の製造における使用のための、請求項１または２に記載の組合せ物。
【請求項９】
前記がんが、頭頸部がん、乳がん、肺がん、結腸がん、卵巣がん、前立腺がん、神経膠
腫、膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウ
デン病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、炎症性乳がん、ウィルムス腫瘍、ユーイ
ング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、腎臓がん、肝臓がん、黒色腫、膵臓がん、肉腫
、骨肉腫、骨の巨細胞腫、甲状腺がん、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、
慢性リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、
ＡＭＬ、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性
大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急
性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、
非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ
腫、神経芽細胞腫、膀胱がん、尿路上皮がん、外陰がん、子宮頸がん、子宮内膜がん、腎
がん、中皮腫、食道がん、唾液腺がん、肝細胞がん、胃がん、上咽頭がん、頬側がん、口
のがん、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣がんから選択される、請求項８に記載の組合せ物。
【請求項１０】
前記がんが前立腺がんである、請求項９に記載の組合せ物。
【請求項１１】
前記がんがＰＴＥＮ欠損性がんである、請求項９に記載の組合せ物。
【請求項１２】
請求項１または２に記載の組合せ物を含む組合せキットであって、
ＣＦＧ９２０は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と組み合わせられ、
構造（ＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤および／または担体と組み合わせられる、
キット。
【外国語明細書】
2019218357000001.pdf