(57)【要約】      （修正有）【課題】ビオチン製造時に副生するアミドアルコール化合物よりアミドカルボン酸化合物を工業的に安価で効率良く製造する方法の提供。【解決手段】以下の反応式に示すように、2019218333.tif 000019特定のアミドアルコール化合物を、水、ニトロキシルラジカル及び／またはその前駆体、並びに酸化剤を用いてアルカリ条件下で酸化することにより、対応するアミドカルボン酸化合物を製造する方法。さらに、該カルボン酸化合物を脱水環化することにより、対応するトリオン化合物を製造する方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2019218333.tif 000016
｛式中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよく、
Ｒ４は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。）で示される基である。｝
で示されるアミドアルコール化合物を、水、ニトロキシルラジカル及び／またはその前駆体、並びに酸化剤を用いてアルカリ条件下で酸化することにより、
下記式（２）
【化２】
2019218333.tif 000017
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるアミドカルボン酸化合物を製造する方法。
【請求項２】
前記ニトロキシルラジカルが２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセトアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシルより、また、前記ニトロキシルラジカル前駆体が１−ヒドロキシ−４−アセトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−アセトアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２−ヒドロキシ−２−アザアダマンタンより選択される少なくとも１種である請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウムより選択される少なくとも１種である請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
前記酸化反応をｐＨ７．０〜１０の範囲で行う請求項１〜３いずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
請求項１〜４の何れかに記載の方法により、前記式（２）で示されるカルボン酸化合物を製造した後、該カルボン酸化合物を脱水環化することにより、
下記式（３）
【化３】
2019218333.tif 000018
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるトリオン化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミドカルボン酸化合物の新規な製造方法に関する発明であり、かつ、該製造方法で得られたアミドカルボン酸化合物を使用する、トリオン化合物の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビオチンは、糖尿病予防効果等が期待される医薬品、及び飼料添加剤等に使用される水溶性ビタミンである。
【０００３】
該ビオチンは、非常に長い製造工程を有する。そのため、中間体であっても多くの工程を経て製造されている。例えば、ビオチンの代表的な中間体である、
下記式（５）
【０００４】
【化１】
2019218333.tif 000002
【０００５】
（式中、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。）で示されるチオラクトン化合物であっても、以下のような非常に長い工程で製造されている（特許文献１参照）。下記工程において、Ｒ１、およびＲ２がベンジル基（Ｂｎ基）である場合の例（特許文献１の実施例１、３）を示す。
【０００６】
【化１】
2019218333.tif 000003
【０００７】
特許文献１の実施例では、先ず、１，３−ジベンジル−２−イミダゾリドン−シス−４，５−ジカルボン酸にα−フェネチルアミン（（Ｒ）−（＋）−１−メチルベンジルアミン）のような光学活性アミンを反応させて、１，３−ジベンジル−５−（α−フェネチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ａ］イミダゾール−２，４，６−トリオンを製造する（ｓｔｅｐ１）。次いで、１，３−ジベンジル−５−（α−フェネチル）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ａ］イミダゾール−２，４，６−トリオンの還元（ｓｔｅｐ２）、環化（ｓｔｅｐ３）、及び硫化反応（ｓｔｅｐ４）を実施し、ベンジル基を有するチオラクトン化合物を製造する方法が示されている。そして、特許文献１には、該チオラクトン化合物に、さらに７工程の反応を行い、最終目的物であるビオチンが得られることが示されている。
【０００８】
以上の通り、ビオチンは、非常に多くの工程を経て製造される。そのため、ビオチンの製造コストを低減するためには、各工程における中間体の製造コスト、すなわち各中間体の収率向上も重要になる。
【０００９】
しかしながら、上記工程の中でも、上記還元反応（ｓｔｅｐ２）においては、最終的にビオチンになり得るアミドアルコール化合物以外に、その光学異性体の不純物が生成し、該アミドアルコール化合物の収率が低下することが知られている。該光学異性体はビオチンになり得ないため、該アミドアルコール化合物の収率低下を引き起こす。具体的には、特許文献１の実施例３に示されている通り、ｓｔｅｐ２で得られる不純物を含む生成物を、水およびイソプロパノールの混合溶媒で再結晶して得られる該アミドアルコール化合物は、最終的に約５０％の収率でしか得られていない。
【００１０】
前記の通り、前記アミドアルコール化合物の収率を改善することができれば、最終的に得られるビオチンの収率も改善することができることから、本願発明者等は、アミドアルコール化合物を製造するに際し、特定の還元剤を使用することにより、アミドアルコール化合物の収率を改善できることを見出した（特許文献２参考）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第３８７６６５６号
【特許文献２】特開２０１８−０２４６４３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、上記特許文献２記載の方法によっても約２５〜３５％の光学異性体の不純物が副生してしまう。このため副生した光学異性体の不純物は製造時のロスとなり、ビオチンを効率的に製造する点でさらに改善の余地があった。したがって、本発明の目的は、副生する光学異性体の不純物のロスを最小限に抑制する製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。上記副生する光学異性体は、骨格的には、目的物であるアミドアルコール化合物と同様であり、該光学異性体をその前躯体であるトリオン化合物に誘導できれば、アミドアルコール化合物の製造原料として再利用できることから、光学異性体をトリオン化合物に誘導する方法について検討を行った。その結果、アミドアルコール化合物を特定の酸化方法に付すことにより、アミドカルボン酸化合物が得られること、そして、得られたアミドカルボン酸化合物は、脱水環化を行うことでトリオン化合物が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。すなわち第一の本発明は、下記式（１）
【００１４】
【化２】
2019218333.tif 000004
【００１５】
｛式中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよく、
Ｒ４は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。）で示される基である。｝
で示されるアミドアルコール化合物を、水、ニトロキシルラジカル及び／またはその前駆体、並びに酸化剤を用いてアルカリ条件下で酸化することにより、
下記式（２）
【００１６】
【化３】
2019218333.tif 000005
【００１７】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるアミドカルボン酸化合物を製造する方法である。
【００１８】
上記第一の本発明においては以下の態様を好適に採りうる。
（１）前記ニトロキシルラジカルが２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセトアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシルより、また、前記ニトロキシルラジカル前駆体が１−ヒドロキシ−４−アセトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−アセトアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２−ヒドロキシ−２−アザアダマンタンより選択される少なくとも１種であること。
（２）前記酸化剤が、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウムより選択される少なくとも１種であること。
（３）前記酸化反応をｐＨ７．０〜１０の範囲で行うこと。
【００１９】
また、第二の本発明は、上記方法により、前記式（２）で示されるカルボン酸化合物を製造した後、該カルボン酸化合物を脱水環化することにより、下記式（３）
【００２０】
【化４】
2019218333.tif 000006
【００２１】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるトリオン化合物を製造する方法である。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の方法によれば、ビオチン中間体であるアミドアルコール化合物を製造する際の副生物である光学異性体をアミドアルコール化合物の前躯体であるトリオン化合物に誘導することができる。得られたトリオン化合物はアミドアルコール化合物製造の原料として再利用することが可能であるため、ビオチン製造における原料のロスを最小限に抑制でき、工業的に効率良くビオチンを製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、下記式（１）
【００２４】
【化５】
2019218333.tif 000007
【００２５】
｛式中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよく、
Ｒ４は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。）で示される基である。｝
で示されるアミドアルコール化合物を、水、ニトロキシルラジカル及び／またはその前駆体、並びに酸化剤を用いてアルカリ条件下で酸化することにより、
下記式（２）
【００２６】
【化６】
2019218333.tif 000008
【００２７】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるアミドカルボン酸化合物を製造する方法である。
【００２８】
（アミドアルコール化合物）
本発明においては、前記式（１）で示されるアミドアルコール化合物を酸化する。
【００２９】
式中、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。
【００３０】
ウレイレン基の保護基としては、アルキル基、アリール基、アラルキル基、またはアシル基が挙げられる。中でも、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数５〜１０のアリール基、炭素数６〜１１のアラルキル基、または炭素数１〜１１のアシル基が好ましい。特に、それぞれがベンジル基であることが好ましい。
【００３１】
ここで、ウレイレン基は−ＮＨＣＯＮＨ−で示される基である。ウレイレン（ureylene）基の保護基とは、ウレイレン基に置換して所定反応中に不活性化する基である。所定反応後、脱保護によりウレイレン基が形成される。
【００３２】
Ｒ４は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基である。中でも、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１１のアラルキル基、または炭素数５〜１０のアリール基が好ましい。特に、メチル基であること好ましい。
【００３３】
Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。中でも、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシ基、またはハロゲン原子であることが好ましい。特に、それぞれが水素原子であることが好ましい。
【００３４】
この中でも、特に好適な前記アミドアルコール化合物を例示すれば、（４Ｒ，５Ｓ）−１，３−ジベンジル［Ｎ−（Ｒ）−１−フェネチルカルバモイル］−５−ヒドロキシメチルテトラハイドロイミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００３５】
上記式（１）で示されるアミドアルコール化合物は、前記式（３）
【００３６】
【化７】
2019218333.tif 000009
【００３７】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるトリオン化合物を還元することにより製造することができる。該トリオン化合物の還元方法としては、前記特許文献１又は２記載の方法を好適に採りうる。前述のとおり、トリオン化合物を還元することにより、上記式（１）で示されるアミドアルコール化合物と、ビオチン中間体である下記式（４）
【００３８】
【化８】
2019218333.tif 000010
【００３９】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるアミドアルコール化合物の混合物が得られる。ここで前記式（１）で示されるアミドアルコール化合物と前記式（４）で示されるアミドアルコール化合物とは有機溶媒に対する溶解性が大きく異なり、前記式（４）で示されるアミドアルコール化合物は有機溶媒に対して難溶性であることから、トリオン化合物を還元した後、析出する固体をろ別することにより、本発明の原料となる前記式（１）で示されるアミドアルコール化合物を得ることができる。上記有機溶媒として好適には、含水、又は無水のメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。
【００４０】
（ニトロキシルラジカル、及びその前駆体）
本発明の製造方法におけるニトロキシルラジカル、及びその前駆体とは、ニトロキシルラジカル、及び本発明の製造条件化でニトロキシルラジカルを生成する前躯体である。上記ニトロキシルラジカルとして具体的には、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−ＨＯ−ＴＥＭＰＯ）、４−アセトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、４−アセトアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル等が挙げられる。
【００４１】
また、前記ニトロキシルラジカル前駆体としては、１−ヒドロキシ−４−アセトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、１−ヒドロキシ−４−アセトアミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、２−ヒドロキシ−２−アザアダマンタン等が挙げられる。これらのニトロキシルラジカル、及びその前駆体は単独で、或いは、複数のニトロキシルラジカル、及びその前駆体を用いても良い。これらのニトロキシルラジカル、及びその前駆体の中でも工業的に安価で入手可能な点から４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル、２−アザアダマンタン−Ｎ−オキシル等が特に好適である。
【００４２】
上記ニトロキシルラジカル、及びその前駆体の使用量は、反応が進行するに十分な量を用いれば良く、アミドアルコール化合物１当量に対して、好ましくは、０．００１〜１当量、より好ましくは、０．１〜０．５当量の範囲で用いることが好適である。
【００４３】
（酸化剤）
本発明の製造方法では酸化剤を用いる。酸化剤は、ニトロキシルラジカルを酸化する作用を示す。従って、本発明において酸化剤としてはニトロキシルラジカルを酸化する酸化剤であれば特に制限されず、公知の酸化剤を用いることができる。かかる酸化剤として具体的には、次亜塩素酸塩、ヨードベンゼンジアセタート、酸素等が挙げられる。次亜塩素酸塩として具体的には、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム、次亜塩素酸カルシウム（サラシ粉）等が挙げられる。該次亜塩素酸塩は、固体状であっても、或いは水溶液であっても良く、さらに水和物であっても好適に用いることができる。また、これらの次亜塩素酸塩を単独で、或いは、複数の次亜塩素酸塩を組み合わせて用いても良い。これらの次亜塩素酸塩の中でも。工業的に安価で入手可能な点、反応収率の点から、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウムより選択される少なくとも１種から選択することが特に好適である。
【００４４】
上記酸化剤の使用量は、反応が進行するに十分な量を用いれば良く、アミドアルコール化合物１当量に対して、好ましくは、２〜１０当量、より好ましくは、２〜５当量の範囲で用いることが好適である。
【００４５】
（水）
本発明の製造方法では水を用いることが必要である。本発明の製造方法における酸化反応は所謂ＴＥＭＰＯ酸化であるが、通常ＴＥＭＰＯ酸化は、下記反応式に示すように、１級のアルコール化合物の酸化では、対応するアルデヒド化合物までしか酸化反応が進行せず、カルボン酸を得ることができない。本発明の製造方法では、水を使用し、アルカリ条件下とすることで、アルデヒド化合物がアセタール化しさらなる酸化反応が進行して、カルボン酸化合物が生成しているものと推測される。
【００４６】
【化９】
2019218333.tif 000011
【００４７】
上記水の使用量は、反応が進行するに十分な量を用いれば良く、アミドアルコール化合物１質量部に対して、好ましくは、０．１〜１０容量部の範囲で用いることが好適である。また、後述する有機溶媒１００容量部に対して１〜１０容量部の範囲で用いることが好適である。
【００４８】
（アルカリ条件）
本発明の製造方法は、アルカリ条件下で前記式（１）で示されるアミドアルコール化合物を、ニトロキシルラジカル、及び／またはその前駆体並びに酸化剤を用いて酸化する。反応収率の点から、アルカリ条件として好ましくは、ｐＨ７．０〜１０、より好ましくはｐＨ７．５〜９．５、特に好ましくはｐＨ８．０〜９．０の範囲で行うことが好適である。アルカリの種類としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素セシウム、炭酸セシウム、炭酸水素リチウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、トリエチルアンモニウムヒドロキサイド、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキサイド、Ｎ−メチルイミダゾール、ピリジン、キノリン等が挙げられる。これらの中でも反応性の点から、炭酸アルカリ金属塩が好ましく、特に炭酸水素ナトリウム、又は炭酸ナトリウムが特に好ましい。上記アルカリを水に溶解、或いは分散せしめた後、製造に用いることが好ましい。
【００４９】
（有機溶媒）
本発明の製造方法において、用いる溶媒としては、ＴＥＭＰＯ酸化に用いられる溶媒を好適に用いることができる。かかる溶媒として具体的には、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ｔ−ブチルーメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジグライム、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル等が挙げられる。これらの溶媒は単独で使用しても或いは上記溶媒の混合溶媒としても良い。これらの溶媒の中でも、反応性の観点から酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン及びこれらの混合溶媒が好ましい。
【００５０】
本発明の製造方法において、溶媒の使用量は、反応容器の容量等を勘案して適宜決定すれば良いが、通常アミドアルコール化合物１質量部に対して、１〜１００容量部の範囲で用いれば良い。
【００５１】
（その他の添加剤）
本発明の製造方法においては、水、ニトロキシルラジカル及び／またはその前駆体、並びに酸化剤以外に反応促進のために添加剤を用いてもよい。かかる添加剤としては、テトラアルキルアンモニウムハライド、トリトンＢ等の界面活性剤が挙げられる。該界面活性剤の使用量としては、通常アミドアルコール化合物１当量に対して、０．００１〜１当量、好ましくは、０．０１〜０，５当量の範囲で用いれば良い。
【００５２】
（アミドカルボン酸化合物を製造する方法）
前記式（１）で示されるアミドアルコール化合物、水、ニトロキシルラジカル及び／またはその前駆体、並びに酸化剤の添加順序については特に制限されず、製造装置等を勘案して適宜決定すれば良い。具体的には、アミドアルコール化合物に水及び有機溶媒を加え、次亜塩素酸塩、及びアルカリを加えてｐＨを調整した後、ニトロキシルラジカルを加えることが好適である。
【００５３】
本発明の製造方法における反応温度、及び反応時間については、通常−２０〜５０℃、好ましくは、−１０〜２０℃の温度範囲で、０．５〜４８時間の範囲で適宜設定すれば良い。
【００５４】
反応後、反応液に、亜硫酸ナトリウムなど還元剤を加えて残存する酸化剤を分解させた後、水を加えて分液し、水層をトルエンなど有機溶媒で洗浄後、塩酸を加えて酸性にすることで、アミドカルボン酸化合物を固体として単離することができる。或いは、塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出、洗浄、濃縮することにより、アミドカルボン酸化合物を結晶として得ることができる。
【００５５】
（トリオン化合物を製造する方法）
上記本発明の製造方法により得られたアミドカルボン酸化合物は、脱水環化を行うことにより、下記式（３）
【００５６】
【化１０】
2019218333.tif 000012
【００５７】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるトリオン化合物を得ることができる。
【００５８】
上記アミドカルボン酸化合物を加熱すると脱水環化反応が進行し、トリオン化合物を得ることができる。脱水環化反応としては公知の方法を採用することができるが、脱水反応を比較的柔和な条件で実施することが可能であることから、アミドカルボン酸化合物が溶解した溶液から水を抜く方法を採用することが好ましい。
【００５９】
脱水環化反応における溶媒として、具体的には、トルエン、キシレン、メシチレン、酢酸ブチル、ジブチルエーテル等が挙げられる。溶媒の使用量は反応容器の容量等を勘案して適宜決定すれば良いが、通常アミドカルボン酸１質量部に対して、２〜５０容量部の範囲で適宜決定すれば良い。
【００６０】
脱水環化反応は、反応系内が十分に混合されるような状態とすることが好ましく、撹拌混合することが好ましい。反応温度は、反応液の還流温度が好ましく、具体的には、１１０℃以上２１０℃の範囲が好ましく、さらには１２０〜１７０℃の範囲が好ましい。この脱水環化反応は、減圧、常圧、加圧下の何れの条件で実施してもよい。ただし、脱水を十分に行うためには、減圧から常圧下の範囲で実施することが好ましい。中でも、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒を使用した場合には、水と共沸し易く、容易に脱水反応が進むため、常圧であってもよい。
【００６１】
反応時間も特に制限されるものではなく、前記トリオン化合物の生成状態を確認して適宜決定すればよい。つまり、共沸する水の量を確認して反応の進行を確認し、共沸する水が出なくなるまで実施すればよい。通常、０．５〜２０時間で十分である。また、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、または窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で実施できる。
【００６２】
さらに、脱水環化反応を促進させるため触媒を使用しても良い。かかる触媒として具体的には、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。該触媒の使用量としては、アミドカルボン酸化合物１当量に対して、０．０１〜１当量の範囲で用いれば良い。
【００６３】
脱水環化反応終了後、溶媒を留去することにより、トリオン化合物を結晶として得ることができる。
【実施例】
【００６４】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００６５】
実施例１（アミドカルボン酸化合物の合成）
以下の反応式に示すアミドカルボン酸化合物を合成した。
【００６６】
【化１１】
2019218333.tif 000013
【００６７】
アミドアルコール（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（２５ｍＬ）、及び水（２．５ｍＬ）を加え、得られたスラリーに、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−ＨＯ−ＴＥＭＰＯ）（１９．４１ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１４．２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、及び次亜塩素酸ナトリウム・５水和物（４０８．０２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を５℃で加えて、５℃で２時間、２０℃で１７時間撹拌した。この時のｐＨは８．０〜８．５であった。
【００６８】
反応終了後、亜硫酸ナトリウム（３１３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応を止めた。反応液に、水を加え、トルエン洗浄した。水層を分取し、ｐＨ３まで濃塩酸を加えた。生成物を酢酸エチルで抽出、洗浄、濃縮することにより、アミドカルボン酸化合物を結晶として得た（３７０ｍｇ、７１．７％）。
【００６９】
［物性評価］
得られたアミドカルボン酸化合物につき、分析結果を以下に示す。
【００７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２２−１．３０（ｍ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，１Ｈ），３．９２−４．１０（ｍ，３Ｈ），４．７３−４．９１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，１５Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７１】
実施例２（トリオン化合物の合成）
以下の反応式に示すトリオン化合物を合成した。
【００７２】
【化１２】
2019218333.tif 000014
【００７３】
アミドカルボン酸化合物（２００ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）にメシチレン（１ｍＬ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管を装着して、水の留出が無くなるまで、加熱環流した（約３時間）。
【００７４】
反応終了後、メシチレンを留去することにより、トリオン化合物を結晶として得た（１６７ｍｇ、８７％）。
【００７５】
［物性評価］
得られたトリオン化合物につき、各種分析結果を以下に示す。
ｍｐ：１５７℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０、１７０５、１６８０ｃｍ−１。
【００７６】
実施例３（アミドカルボン酸化合物の合成）
以下の反応式に示すアミドカルボン酸化合物を合成した。
【００７７】
【化１３】
2019218333.tif 000015
【００７８】
アミドアルコール（５００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（２５ｍＬ）、及び水（２．５ｍＬ）を加え、得られたスラリーに、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（４−ＨＯ−ＴＥＭＰＯ）（１９．４１ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１４．２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、及び１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１．５３ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を５℃で加えて、５℃で２時間、２０℃で１９時間撹拌した。この時のｐＨは８．０〜８．５であった。
【００７９】
反応終了後、亜硫酸ナトリウム（３１３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応を止めた。反応液に、水を加え、トルエン洗浄した。水層を分取し、ｐＨ３まで濃塩酸を加える。析出した固体を濾過、水洗、乾燥することにより、アミドカルボン酸化合物を結晶として得た（３００ｍｇ、５８％）。
【００８０】
［物性評価］
得られたアミドカルボン酸化合物の１Ｈ−ＮＭＲを測定したところ、実施例１と同じ結果を得た。