(57)【要約】【課題】アダパレン及び／又はその塩を含む外用組成物であって、アダパレン及び／又はその塩の分散性が良好なものを提供する。また、アダパレン及び／又はその塩を含む外用組成物であって、アダパレン及び／又はその塩の分散性が良好であり、かつ皮膚乾燥が抑制されたものを提供する。【解決手段】（Ａ）アダパレン及び／又はその塩と、（Ｂ）抗炎症成分及び／又は抗菌成分を含有する外用組成物。本発明の外用組成物は、さらに、(Ｃ)多価アルコール、（Ｄ）乳化剤、及び／又は（Ｅ）炭化水素基剤を含有することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）アダパレン及び／又はその塩と、（Ｂ）抗炎症成分及び／又は抗菌成分を含有する外用組成物。
【請求項２】
(Ａ)成分を０．００１〜１重量％含有する、請求項１に記載の外用組成物。
【請求項３】
(Ｂ)成分を０．０１〜５重量％含有する、請求項１又は２に記載の外用組成物。
【請求項４】
さらに(Ｃ)多価アルコールを含有する、請求項１〜３の何れかに記載の外用組成物。
【請求項５】
(Ｃ)成分が、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項４に記載の外用組成物。
【請求項６】
さらに(Ｄ)乳化剤を含有する、請求項１〜５の何れかに記載の外用組成物。
【請求項７】
(Ｄ)乳化剤が、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項６に記載の外用組成物。
【請求項８】
さらに(Ｅ)炭化水素基剤を含有する、請求項１〜７の何れかに記載の外用組成物。
【請求項９】
組成物の剤型が、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又はローション剤である、請求項１〜８の何れかに記載の外用組成物。
【請求項１０】
（Ａ）アダパレン及び／又はその塩を含有する外用組成物に、（Ｂ）抗炎症成分及び／又は抗菌成分を含ませる、アダパレン及び／又はその塩の分散性向上方法。
【請求項１１】
（Ａ）アダパレン及び／又はその塩を含有する外用組成物に、（Ｂ）抗炎症成分を含ませる、外用組成物の皮膚乾燥性の抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アダパレン及び／又はその塩を含む外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アダパレンは、ナフタレンカルボン酸の誘導体であり、尋常性ざ瘡（ニキビ）の外用治療剤の有効成分として用いられている。尋常性ざ瘡は、毛包脂腺系の皮脂分泌亢進と、角化亢進による毛包の閉塞により面皰として生じ、その後、炎症を伴った皮疹に進展する。アダパレンは、表皮の角化を制御して毛穴の詰まりを改善することで面皰の形成を抑える。
アダパレンを有効成分として含む外用剤としてデフェリンゲル０．１％（商品名）（ガルデルマ株式会社）が知られている。デフェリンゲル０．１％は、添加物として、プロピレングリコール、パラオキシ安息香酸メチル、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、エデト酸ナトリウム水和物、水酸化ナトリウムを含む（非特許文献１）。
ここで、外用剤の開発においては、外用剤中での成分の分散性が悪いと、その成分を均一に塗布することが難しい。また、成分が外用剤中で凝集すると、その成分と皮膚との接触面積が小さくなるため、所期の薬効が得られ難いという課題がある。
また、アダパレンを含む外用組成物を皮膚に塗布すると、一般に、皮膚が乾燥し易く、それにより不快感、紅斑、掻痒感が生じ易いことが知られている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】デフェリンゲル０．１％ 添付文書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者は、外用組成物中でのアダパレン及び／又はその塩の分散性が極めて悪いことを見出した。従って、本発明は、アダパレン及び／又はその塩を含む外用組成物であって、アダパレン及び／又はその塩の分散性が良好なものを提供することを課題とする。また、本発明は、アダパレン及び／又はその塩を含む外用組成物であって、アダパレン及び／又はその塩の分散性が良好であり、かつ皮膚乾燥性が抑制されたものを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記課題を解決するために研究を重ね、（Ａ）アダパレン及び／又はその塩を含む外用組成物に、（Ｂ）抗炎症成分、及び／又は抗菌成分を添加することにより、組成物中のアダパレン及び／又はその塩の分散性が向上することを見出した。また、（Ａ）アダパレン及び／又はその塩を含む外用組成物に、（Ｂ）抗炎症成分を添加することにより、外用組成物を皮膚に塗布したときの皮膚乾燥が低減することを見出した。
【０００６】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の外用組成物、アダパレン及び／又はその塩の分散性向上方法、及び外用組成物の皮膚乾燥性の低減方法を提供する。
項１．  （Ａ）アダパレン及び／又はその塩と、（Ｂ）抗炎症成分及び／又は抗菌成分を含有する外用組成物。
項２．  (Ａ)成分を０．００１〜１重量％含有する、項１に記載の外用組成物。
項３．  (Ｂ)成分を０．０１〜５重量％含有する、項１又は２に記載の外用組成物。
項４．  さらに(Ｃ)多価アルコールを含有する、項１〜３の何れかに記載の外用組成物。
項５．  (Ｃ)成分が、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、及びポリエチレングリコールからなる群より選ばれる少なくとも１種である、項４に記載の外用組成物。
項６．  さらに(Ｄ)乳化剤を含有する、項１〜５の何れかに記載の外用組成物。
項７．  (Ｄ)乳化剤が、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類からなる群より選ばれる少なくとも１種である、項６に記載の外用組成物。
項８．  さらに(Ｅ)炭化水素基剤を含有する、項１〜７の何れかに記載の外用組成物。
項９．  組成物の剤型が、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又はローション剤である、項１〜８の何れかに記載の外用組成物。
項１０．  （Ａ）アダパレン及び／又はその塩を含有する外用組成物に、（Ｂ）抗炎症成分及び／又は抗菌成分を含ませる、アダパレン及び／又はその塩の分散性向上方法。
項１１．  （Ａ）アダパレン及び／又はその塩を含有する外用組成物に、（Ｂ）抗炎症成分を含ませる、外用組成物の皮膚乾燥性の抑制方法。
【発明の効果】
【０００７】
アダパレン及び／又はその塩は、一般に、外用組成物中での分散性が極めて悪いが、本発明の外用組成物は、抗炎症成分及び／又は抗菌成分を含むことにより、アダパレン及び／又はその塩の分散性及び分散維持性が良好である。このため、外用組成物の塗布時にアダパレン及び／又はその塩の塗布量が均一になる。さらに、製剤の製造中も、アダパレン及び／又はその塩の分散性が高く均一性が保たれるため、製剤の製造が容易である。また、外用組成物中での分散性が悪い成分は、一般に、組成物を塗布して乾燥させる時に著しく凝集が進行するが、本発明の組成物は、塗布後に乾燥した状態でのアダパレン及び／又はその塩の凝集も効果的に抑制されている。
【０００８】
また、本発明の外用組成物が抗炎症成分を含むときは、皮膚に塗布したときの皮膚乾燥感が抑制、低減、又は緩和される。従って、皮膚乾燥に伴う不快感、紅斑、掻痒感なども緩和されている。
抗炎症成分が、アダパレン及び／又はその塩の分散性を向上させ、また、アダパレン及び／又はその塩による皮膚乾燥を抑制することは驚くべきことである。
【０００９】
本発明の外用組成物は、外用組成物の成分として汎用されている抗炎症成分及び／又は抗菌成分を含むことによりアダパレン及び／又はその塩の分散性が向上しており、また、外用組成物の成分として汎用されている抗炎症成分を含むことにより皮膚乾燥感が抑制されている。従って、分散性向上のために、皮膚のためには含有する必要が無い成分などを添加しなくて良く、また、同時に抗炎症効果及び／又は抗菌効果も発揮できる製剤とすることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の組成物は、（Ａ）アダパレン及び／又はその塩、並びに（Ｂ）抗炎症成分、及び／又は抗菌成分を含む外用組成物である。
【００１１】
アダパレン及びその塩
アダパレンの塩は、薬学的又は生理学的に許容される塩であればよく、有機塩基との塩（メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピロリジン塩、トリピリジン塩、ピコリン塩のような有機アミン塩など）、無機塩基との塩（アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、アルミニウム塩のような金属塩など）が挙げられる。
本発明の組成物が、アダパレンの塩を含む場合、アダパレンの塩として配合されたものであってもよく、アダパレンと有機又は無機塩基とを別々に配合した結果、組成物中で塩となったものであってもよい。
アダパレン及びその塩は、中でも、アダパレン、及びアダパレンと無機塩基との塩が好ましく、アダパレンがより好ましい。
【００１２】
アダパレン及び／又はその塩の含有量は、組成物の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．０５重量％以上がさらに好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、１重量％以下が好ましく、０．３重量％以下がより好ましく、０．１５重量％以下がさらにより好ましい。０．１重量％が最も好ましい。この範囲であれば、アダパレン及び／又はその塩の適切な薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分である。
【００１３】
抗炎症成分
抗炎症成分としては、アラントイン；グリチルリチン酸、グリチルリチン酸誘導体（グリチルリチン酸メチル、グリチルリチン酸ステアリルなど）、グリチルレチン酸、グリチルレチン酸誘導体（グリチルレチン酸ステアリル、グリチルレチン酸グリセリル、グリチルレチン酸モノグルクロニドなど）；アセトアミノフェン；イプシロン−アミノカプロン酸；ベルベリン；アズレン；ブロメライン；亜鉛；甘草抽出物、セージエキス、ローズマリーエキスのような植物抽出物；リゾチーム、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼのような酵素系抗炎症成分；メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸のようなフェナム酸系抗炎症成分；アセメタシン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、エドトラク、ジクロフェナク、スリンダク、ナブトメン、フェンブフェン、プログルメタシン、モフェゾラクのようなアリール酢酸系抗炎症成分；アミノプロフェン、イブプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、チアプロフェン酸、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ザルトプロフェン、イブプロフェンピコノール、フルルビプロフェンアキセチル、フェノプロフェン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンのようなプロピオン酸系抗炎症成分；アンピロキシカム、テノキシカム、ピロキシカム、メロキシカム、ロルノキシカムのようなオキシカム系抗炎症成分；ヘパリン類似物質、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリンのようなムコ多糖類など；及びこれらの塩が挙げられる。
これらは、非ステロイド性抗炎症成分である。
【００１４】
上記抗炎症成分の塩は、薬学的又は生理学的に許容される塩であればよく、有機塩基との塩（メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モルホリン塩、ピペラジン塩、ピロリジン塩、トリピリジン塩、ピコリン塩のような有機アミン塩など）、無機塩基との塩（アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、アルミニウム塩のような金属塩など）が挙げられる。
【００１５】
具体的には、グリチルリチン酸ジカリウム塩、グリチルリチン酸モノアンモニウム塩、インドメタシン塩酸塩、ジクロフェナクナトリウム塩、ブロムフェナク酸ナトリウム塩、ベルベリン硫酸塩、ベルベリン塩酸塩、ベルベリンタンニン酸塩、アズレンスルホン酸ナトリウム塩、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩、プログルメタシンマレイン酸塩、フェノプロフェンカルシウム塩、ロキソプロフェンナトリウム塩、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
本発明の組成物が、塩である抗炎症成分を含む場合、塩として配合されたものであってもよく、酸化合物と有機又は無機塩基とを別々に配合した結果、組成物中で塩となったものであってもよい。
【００１６】
また、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナード、モメタゾン、ジフルコルトロン、フルオニシド、フルオシノニド、クロベタゾール、ベクロメタゾン、デプロドン、アルクロメタゾン、フルメタゾン、アムシノニド、クロベタゾン、ジフロラゾン、及びこれらの誘導体（特にエステル）のようなステロイド系抗炎症成分も使用できる。
上記ステロイドの誘導体としては、プレドニゾロン吉草酸エステル酢酸エステル（ＰＶＡ）、プレドニゾロンコハク酸エステル、プレドニゾロン酢酸エステル、プレドニゾロンリン酸エステルなどのプレドニゾロンエステル、ベタメタゾンプロピオン酸エステル、ベタメタゾン吉草酸エステル、デキサメタゾン吉草酸エステル、デキサメタゾンプロピオン酸エステル、デキサメタゾン酢酸エステル、デキサメタゾンリン酸エステル、デキサメタゾンメタスルホ安息香酸エステル、デキサメタゾンシペシル酸エステル、デキサメタゾンパルミチン酸エステルなどのデキサメタゾンエステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステル（特に、ヒドロコルチゾン−１７−ブチレート）、ヒドロコルチゾン酢酸エステル、ヒドロコルチゾンコハク酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステル、ヒドロコルチゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル、ヒドロコルチゾンリン酸エステルなどのヒドロコルチゾンエステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル、ジフルコルトロン吉草酸エステル、クロベタゾールプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンプロピオン酸エステル、ベクロメタゾンジプロピオン酸エステル、クロベタゾン酪酸エステル、デプロドンプロピオン酸エステル、アルクロメタゾンプロピオン酸エステル、フルメタゾンピバル酸エステル、クロベタゾンプロピオン酸エステル、クロベタゾン酪酸エステル、ジフロラゾン酢酸エステルなどが挙げられる。
【００１７】
抗炎症成分は、中でも、非ステロイド性抗炎症成分が好ましく、アラントイン、グリチルリチン酸及びその誘導体、グリチルレチン酸及びその誘導体、プロピオン酸系抗炎症剤、及びムコ多糖類、並びにそれらの塩がより好ましく、アラントイン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、イブプロフェンピコノール、及びそれらの塩、並びにヘパリン類似物質がさらにより好ましい。
抗炎症成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００１８】
抗炎症成分の含有量
抗炎症成分の含有量は、組成物の全量に対して、０．０１重量％以上が好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましく、０．２重量％以上が特に好ましい。また、５重量％以下が好ましく、４重量％以下がより好ましく、３重量％以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、抗炎症成分の適切な生理活性又は薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分であり、皮膚を乾燥させ難い外用組成物となる。
【００１９】
アダパレン及び／又はその塩の含有量に対する抗炎症成分の含有量の比率は、アダパレン及び／又はその塩１重量部に対して、０．１重量部以上が好ましく、０．５重量部以上がより好ましく、１重量部以上がさらにより好ましく、２重量部以上が特に好ましい。また、５００重量部以下が好ましく、１００重量部以下がより好ましく、５０重量部以下がさらにより好ましく、３０重量部以下が特に好ましい。この範囲であれば、抗炎症成分の適切な生理活性又は薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分であり、また外用組成物の皮膚乾燥性が十分に抑制される。
【００２０】
（アラントイン及び／又はその塩）
抗炎症成分がアラントイン及び／又はその塩である場合のその含有量は、組成物の全量に対して、０．０１重量％以上が好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましく、０．１５重量％以上が特に好ましい。また、５重量％以下が好ましく、２重量％以下がより好ましく、１重量％以下がさらにより好ましく、０．５重量％以下が特に好ましい。この範囲であれば、アラントイン及び／又はその塩の適切な生理活性又は薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分であり、皮膚を乾燥させ難い外用組成物となる。
【００２１】
アダパレン及び／又はその塩の含有量に対するアラントイン及び／又はその塩の含有量の比率は、アダパレン及び／又はその塩１重量部に対して、０．１重量部以上が好ましく、０．５重量部以上がより好ましく、１重量部以上がさらにより好ましく、１．５重量部以上が特に好ましい。また、５０重量部以下が好ましく、２０重量部以下がより好ましく、１０重量部以下がさらにより好ましく、５重量部以下が特に好ましい。この範囲であれば、アラントイン及び／又はその塩の適切な生理活性又は薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分であり、また外用組成物の皮膚乾燥性が十分に抑制される。
【００２２】
（グリチルリチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩）
抗炎症成分がグリチルリチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩（特に、グリチルリチン酸二カリウム塩）である場合のその含有量は、組成物の全量に対して、０．０１重量％以上が好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましく、０．２重量％以上が特に好ましく、０．４重量％以上が最も好ましい。また、５重量％以下が好ましく、２重量％以下がより好ましく、１重量％以下がさらにより好ましく、０．５重量％以下が特に好ましい。この範囲であれば、グリチルリチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩（特に、グリチルリチン酸二カリウム塩）の適切な生理活性又は薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分であり、また皮膚を乾燥させ難い外用組成物となる。
【００２３】
アダパレン及び／又はその塩の含有量に対するグリチルリチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩（特に、グリチルリチン酸二カリウム塩）の含有量の比率は、アダパレン及び／又はその塩１重量部に対して、０．１重量部以上が好ましく、０．５重量部以上がより好ましく、１重量部以上がさらにより好ましく、２重量部以上が特に好ましく、４重量部以上が最も好ましい。また、５０重量部以下が好ましく、２０重量部以下がより好ましく、１０重量部以下がさらにより好ましく、５重量部以下が特に好ましい。この範囲であれば、グリチルリチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩（特に、グリチルリチン酸二カリウム塩）の適切な生理活性又は薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分であり、また外用組成物の皮膚乾燥性が十分に抑制される。
【００２４】
（グリチルレチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩）
抗炎症成分がグリチルレチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩である場合のその含有量は、組成物の全量に対して、０．０１重量％以上が好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましく、０．２重量％以上が特に好ましく、０．２５重量％以上が最も好ましい。また、５重量％以下が好ましく、２重量％以下がより好ましく、１重量％以下がさらにより好ましく、０．５重量％以下が特に好ましく、０．３５重量％以下が最も好ましい。この範囲であれば、グリチルレチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩の適切な生理活性又は薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分であり、また皮膚を乾燥させ難い外用組成物となる。
【００２５】
アダパレン及び／又はその塩の含有量に対するグリチルレチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩の含有量の比率は、アダパレン及び／又はその塩１重量部に対して、０．１重量部以上が好ましく、０．５重量部以上がより好ましく、１重量部以上がさらにより好ましく、２重量部以上が特に好ましい。また、５０重量部以下が好ましく、２０重量部以下がより好ましく、１０重量部以下がさらにより好ましく、５重量部以下が特に好ましく、３．５質量部以下が特に好ましい。この範囲であれば、グリチルレチン酸、その誘導体、及び／又はそれらの塩の適切な生理活性又は薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分であり、また外用組成物の皮膚乾燥性が十分に抑制される。
【００２６】
（ムコ多糖類）
抗炎症成分がムコ多糖類（特に、ヘパリン類似物質）である場合のその含有量は、組成物の全量に対して、０．０１重量％以上が好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましく、０．２重量％以上が特に好ましく、０．２５重量％以上が最も好ましい。また、５重量％以下が好ましく、２重量％以下がより好ましく、１重量％以下がさらにより好ましく、０．５重量％以下が特に好ましく、０．４重量％以下が最も好ましい。この範囲であれば、ムコ多糖類（特に、ヘパリン類似物質）の適切な生理活性又は薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分であり、また皮膚を乾燥させ難い外用組成物となる。
【００２７】
アダパレン及び／又はその塩の含有量に対するムコ多糖類（特に、ヘパリン類似物質）の含有量の比率は、アダパレン及び／又はその塩１重量部に対して、０．１重量部以上が好ましく、０．５重量部以上がより好ましく、１重量部以上がさらにより好ましく、２重量部以上が特に好ましく、２．５重量部が最も好ましい。また、５０重量部以下が好ましく、２０重量部以下がより好ましく、１０重量部以下がさらにより好ましく、５重量部以下が特に好ましく、４重量部以下が最も好ましい。この範囲であれば、ムコ多糖類（特に、ヘパリン類似物質）の適切な生理活性又は薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分であり、また外用組成物の皮膚乾燥性が十分に抑制される。
【００２８】
（プロピオン酸系抗炎症剤）
抗炎症成分がプロピオン酸系抗炎症剤（特に、イブプロフェンピコノール）である場合のその含有量は、組成物の全量に対して、１重量％以上が好ましく、２重量％以上がより好ましく、２．５重量％以上がさらにより好ましい。また、５重量％以下が好ましく、４重量％以下がより好ましく、３．５重量％以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、プロピオン酸系抗炎症剤（特に、イブプロフェンピコノール）の適切な薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分であり、また皮膚を乾燥させ難い外用組成物となる。
【００２９】
アダパレン及び／又はその塩の含有量に対するプロピオン酸系抗炎症剤（特に、イブプロフェンピコノール）の含有量の比率は、アダパレン及び／又はその塩１重量部に対して、１０重量部以上が好ましく、２０重量部以上がより好ましく、２５重量部以上がさらにより好ましい。また、５０重量部以下が好ましく、４０重量部以下がより好ましく、３５重量部以下がさらにより好ましい。この範囲であれば、プロピオン酸系抗炎症剤（特に、イブプロフェンピコノール）の適切な薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分であり、また外用組成物の皮膚乾燥性が十分に抑制される。
【００３０】
抗菌成分
本発明の外用組成物で使用される抗菌成分（Ｂ）とは、殺菌又は静菌作用を発揮して、雑菌（グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、真菌等）の増殖を抑えることができる当該分野で公知の任意の成分をいう。
抗菌成分としては、フェノール系合成殺菌剤（イソプロピルメチルフェノール、トリクロサン、サリチル酸、パラオキシ安息香酸（パラベン）、パラオキシ安息香酸エステル（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等）、クレゾール等）、トリクロカルバン等の油溶性抗菌成分；四級アンモニウム塩型抗菌成分（塩化ベンザルコニウム（ベンザルコニウム塩化物ともいう）、塩化ベンゼトニウム（ベンゼトニウム塩化物ともいう）、塩化セチルトリメチルアンモニウム（セチルトリメチルアンモニウム塩化物ともいう）、臭化セチルトリメチルアンモニウム（セチルトリメチルアンモニウム臭化物ともいう）、塩化デカリニウム、（デカリニウム塩化物ともいう）等）、クロルヘキシジン、リゾチーム、及びそれらの塩（例えば、塩酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩）等のカチオン性抗菌成分；アクリノール、グルコン酸、アルキルジアミノグリシン、及びそれらの塩（例えば、塩酸塩）等の水溶性抗菌成分；ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素等のヨード系抗菌成分；クレゾール、感光素１０１号、感光素２０１号、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、ピロクトンオラミン、ハロカルバン、過酸化ベンゾイル、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、エタノール、クロロブタノール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、アミノグリコシド系抗生物質（クリンダマイシン等）が挙げられる。
抗菌成分は、中でも、油溶性抗菌成分が好ましく、フェノール系合成殺菌剤がより好ましく、イソプロピルメチルフェノールがさらにより好ましい。
抗菌成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３１】
抗菌成分の含有量
抗菌成分の含有量は、組成物の全量に対して、０．０１重量％以上が好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましく、０．３重量％以上が特に好ましい。また、５重量％以下が好ましく、３重量％以下がより好ましく、２重量％以下がさらにより好ましく、１重量％以下が好ましい。この範囲であれば、抗菌成分の適切な生理活性又は薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分である。
【００３２】
アダパレン及び／又はその塩の含有量に対する抗菌成分の含有量の比率は、アダパレン及び／又はその塩１重量部に対して、０．１重量部以上が好ましく、０．５重量部以上がより好ましく、１重量部以上がさらにより好ましく、３重量部以上が特に好ましい。また、５０重量部以下が好ましく、３０重量部以下がより好ましく、２０重量部以下がさらにより好ましく、１０重量部以下が特に好ましい。この範囲であれば、抗菌成分の適切な生理活性又は薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分である。
【００３３】
（イソプロピルメチルフェノール及び／又はその塩）
抗菌成分がイソプロピルメチルフェノール及び／又はその塩である場合のその含有量は、組成物の全量に対して、０．０１重量％以上が好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましく、０．３重量％以上が特に好ましい。また、５重量％以下が好ましく、３重量％以下がより好ましく、２重量％以下がさらにより好ましく、１重量％以下が好ましい。この範囲であれば、イソプロピルメチルフェノール及び／又はその塩の適切な生理活性又は薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分である。
【００３４】
アダパレン及び／又はその塩の含有量に対するイソプロピルメチルフェノール及び／又はその塩の含有量の比率は、アダパレン及び／又はその塩１重量部に対して、０．１重量部以上が好ましく、０．５重量部以上がより好ましく、１重量部以上がさらにより好ましく、３重量部以上が特に好ましい。また、５０重量部以下が好ましく、３０重量部以下がより好ましく、２０重量部以下がさらにより好ましく、１０重量部以下が特に好ましい。この範囲であれば、イソプロピルメチルフェノール及び／又はその塩の適切な生理活性又は薬理活性が得られると共に、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分である。
【００３５】
多価アルコール
本発明の外用組成物は、（Ｃ）多価アルコールを含むことができ、それにより、アダパレン及び／又はその塩の分散性が一層向上し、また一層皮膚を乾燥させ難い外用組成物となる。
多価アルコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール（トリメチレングリコール）、ブチレングリコール（１，２−ブチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール）、１，４−ブタンジオール（テトラメチレングリコール）、３−メチル−１，３−ブタンジオール、２−ブテン−１，４−ジオール、１，５−ペンタンジオール（ペンタメチレングリコール）、１，２−ペンタンジオール、イソプレングリコール（イソペンチルジオール）、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール１０００、ポリエチレングリコール１５００、ポリエチレングリコール１５４０、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール２００００、ポリエチレングリコール３５０００など）、ポリプロピレングリコール（ポリプロピレングリコール７００、ポリプロピレングリコール１０００、ポリプロピレングリコール２０００など）などの２価アルコール；グリセリン、トリメチロールプロパンなどの３価アルコール；ジグリセリン、ポリグリセリンなどが挙げられる。
中でも、２価アルコール、３価アルコールが好ましく、プロピレングルコール、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール（特に、１，３−ブチレングリコール）、ポリエチレングリコール、グリセリンがより好ましく、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール（特に、１，３−ブチレングリコール）、ポリエチレングリコール、グリセリンがさらに好ましい。
多価アルコールは、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００３６】
多価アルコールの好ましい組み合わせとしては、ジプロピレングリコールと１，３−ブチレングリコールとの組み合わせ、ジプロピレングリコールとポリエチレングリコールとの組み合わせ、ジプロピレングリコールとグリセリンとの組み合わせ、１，３−ブチレングリコールとポリエチレングリコールとの組み合わせ、１，３−ブチレングリコールとグリセリンとの組み合わせ、ポリエチレングリコールとグリセリンとの組み合わせ；ジプロピレングリコールと１，３−ブチレングリコールとポリエチレングリコールとの組み合わせ、ジプロピレングリコールと１，３−ブチレングリコールとグリセリンとの組み合わせ、ジプロピレングリコールとポリエチレングリコールとグリセリンとの組み合わせ、１，３−ブチレングリコールとポリエチレングリコールとグリセリンとの組み合わせ；ジプロピレングリコールと１，３−ブチレングリコールとポリエチレングリコールとグリセリンとの組み合わせなどが挙げられる。
【００３７】
多価アルコールの含有量は、組成物の全量に対して、０．００１重量％以上が好ましく、０．０１重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましく、１重量％以上が特に好ましい。また、９０重量％以下が好ましく、６０重量％以下がより好ましく、３０重量％以下がさらにより好ましく、１５重量％以下が特に好ましい。この範囲であれば、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分に向上し、また一層皮膚を乾燥させ難い外用組成物となる。
【００３８】
アダパレン及び／又はその塩の含有量に対する多価アルコールの含有量の比率は、アダパレン及び／又はその塩１重量部に対して、０．０１重量部以上が好ましく、０．１重量部以上がより好ましく、１重量部以上がさらにより好ましく、１０重量部以上が特に好ましい。また、９００重量部以下が好ましく、６００重量部以下がより好ましく、３００重量部以下がさらにより好ましく、１５０重量部以下が特に好ましい。この範囲であれば、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分に向上し、また一層皮膚を乾燥させ難い外用組成物となる。
【００３９】
乳化剤
本発明の外用組成物は、（Ｄ）乳化剤を含むことができ、それにより、アダパレン及び／又はその塩の分散性が一層向上する。
乳化剤としては、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、及びテトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０（ＨＣＯ−８０）など）のような硬化ヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレンヒマシ油のようなヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、及びイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、及びオレイルアミンのようなアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、及びＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤；レシチンなどのリン脂質、サーファクチン、及びサポニンなどの天然界面活性剤；ステアリン酸ジエチルアミノエチルアミド、及びステアリン酸ジエチルアミノプロピルアミドなどの脂肪酸アミドアミン；トリラウリルアミン、ジメチルステアリルアミン、及びジ−２−エチルヘキシルアミンなどのアルキルアミン；並びにステアリン酸ジメチルアミノプロピルアミド、及びラウリルヒドロキシスルホベタインなどのベタイン系両性界面活性剤、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール(ポロクサマー１２４など)、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類などが挙げられる。
中でも、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類が好ましく、ステアリン酸ソルビタン（ソルビタンモノステアレート）、オレイン酸ソルビタン（ソルビタンモノオレエート）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）がより好ましい。
乳化剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４０】
乳化剤の含有量は、組成物の全量に対して、０．０５重量％以上が好ましく、０．１重量％以上がより好ましく、０．５重量％以上がさらにより好ましく、１重量％以上が特に好ましい。また、１０重量％以下が好ましく、８重量％以下がより好ましく、６重量％以下がさらにより好ましく、４重量％以下が特に好ましい。この範囲であれば、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分に向上する。
【００４１】
アダパレン及び／又はその塩の含有量に対する乳化剤の含有量の比率は、アダパレン１重量部に対して、０．５重量部以上が好ましく、１重量部以上がより好ましく、５重量部以上がさらにより好ましく、１０重量部以上が特に好ましい。また、１００重量部以下が好ましく、８０重量部以下がより好ましく、６０重量部以下がさらにより好ましく、４０重量部以下が特に好ましい。この範囲であれば、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分に向上する。
【００４２】
炭化水素基剤
本発明の外用組成物は、（Ｅ）炭化水素基剤を含むことができ、これにより、アダパレン及び／又はその塩の分散性が一層向上し、また一層皮膚を乾燥させ難い外用組成物となる。
炭化水素基剤としては、ワセリン（白色ワセリン、黄色ワセリン）、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、スクワレン、スクワラン、α−オレフィンオリゴマー、パラフィン、流動パラフィン、及び軽質流動パラフィンなどが挙げられる。
中でも、ワセリン（白色ワセリン、黄色ワセリン）、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、セレシン、マイクロクリスタリンワックスのような常温（２５℃）で固体の炭化水素基剤が好ましく、ワセリン、オゾケライト、セレシン、マイクロクリスタリンワックスがより好ましく、ワセリンがさらにより好ましい。また、スクワレン、スクワラン、α−オレフィンオリゴマー、パラフィン、流動パラフィン、軽質流動パラフィンのような常温（２５℃）で液体の炭化水素基剤も好ましい。
炭化水素基剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４３】
炭化水素基剤の含有量は、組成物の全量に対して、０．０００００１重量％以上が好ましく、０．００００１重量％以上がより好ましく、０．０００１重量％以上がさらにより好ましく、０．００１重量％以上が特に好ましい。また、０．１重量％以上、又は１重量％以上も好ましい。また、５０重量％以下が好ましく、３０重量％以下がより好ましく、２０重量％以下がさらにより好ましく、１０重量％以下が特に好ましい。また、１重量％以下、０．１重量％以下、又は０．０１重量％以下も好ましい。この範囲であれば、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分に向上し、また一層皮膚を乾燥させ難い外用組成物となる。
【００４４】
アダパレン及び／又はその塩の含有量に対する炭化水素基剤の含有量の比率は、アダパレン及び／又はその塩１重量部に対して、０．００００１重量部以上が好ましく、０．０００１重量部以上がより好ましく、０．００１重量部以上がさらにより好ましく、０．０１重量部以上が特に好ましい。また、５００重量部以下が好ましく、３００重量部以下がより好ましく、２００重量部以下がさらにより好ましく、１００重量部以下が特に好ましい。また、１０重量部以下、１重量部以下、又は０．１重量部以下も好ましい。この範囲であれば、アダパレン及び／又はその塩の分散性が十分に向上し、また一層皮膚を乾燥させ難い外用組成物となる。
【００４５】
その他の成分
本発明の外用組成物は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び必要に応じて配合される上記各成分を、必要に応じて、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に使用される基剤又は担体、添加剤、その他の生理活性又は薬理活性成分などと混合して、医薬品、医薬部外品、又は化粧品の外用組成物とすることができる。特に、医薬組成物（医薬外用組成物）であり得る。
【００４６】
添加剤としては、例えば、酸化防止剤、増粘剤、防腐剤又は保存剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、キレート剤、紫外線吸収剤又は紫外線散乱剤、刺激軽減剤、着色剤、清涼化剤、香料などが挙げられる。
添加剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
また、添加剤は、本発明の効果を損なわない範囲で使用することができる。
【００４７】
酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ｐ−ヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体（アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸モノリン酸エステル、アスコルビン酸ジリン酸エステル、アスコルビン酸トリリン酸エステル、アスコルビン酸硫酸エステルなど）、トコフェロール、トコフェロール誘導体（酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸、リコピン、グルタチオン、没食子酸プロピル、タンニン酸、エピガロカテキン、アントシアニン、ヒドロキシチロソール、ノルヒドログアセレテン酸、カフェイン酸、酵素（カタラーゼ、スーパーオキシドディスムターゼ、グルタチオンパーオキシダーゼ、エラスターゼなど）などが挙げられる。
【００４８】
増粘剤としては、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ベントナイト、アルギン酸、マクロゴール、並びにセルロース系増粘剤（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びカルボキシエチルセルロースなど）などが挙げられる。
【００４９】
防腐剤又は保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビン酸及びその塩、グルコン酸クロルヘキシジン、アルカンジオール、並びにグリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００５０】
ｐＨ調整剤としては、無機酸（塩酸、硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。
【００５１】
安定化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、及びブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
【００５２】
キレート剤としては、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。
【００５３】
刺激低減剤としては、甘草エキス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００５４】
紫外線吸収剤又は紫外線散乱剤としては、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、２−［４−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシベンゾイル］安息香酸ヘキシルエステル、２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］−１，３，５−トリアジン、ｔ−ブチルメトキシジベンゾイルメタン、ジベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピロン酸エチルヘキシル、エトルヘキシルトリアゾリン、パラアミノ安息香酸およびその誘導体、パラジメチルアミノ安息香酸オクチル、サリチル酸エチレングリコール、ジヒドロキシベンゾフェノン、酸化チタン、酸化亜鉛などが挙げられる。
【００５５】
着色料としては、法定色素ハンドブック（日本化粧品工業連合会編（２００４））に記載された色素などが挙げられる。
【００５６】
清涼化剤としては、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、アネトール、リモネン、オイゲノールのようなテルペン類（これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体の何れでもよい。）；ユーカリ油、ベルガモット油、ペパーミント油、クールミント油、スペアミント油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、テレビン油のような精油などが挙げられる。
香料としては、ラベンダー油、ローズマリー油、クラリセージ油、タイム油、ベルガモット油、ユーカリ油等のハーブ系精油、オレンジ油、レモン油、グレープフルーツ油等の柑橘系精油のような各種精油、調合香料などが挙げられる。
【００５７】
その他の生理活性又は薬理活性成分（（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外の生理活性又は薬理活性成分）としては、例えば、抗菌成分、抗炎症成分、角質軟化剤又は角質融解剤、鎮痒剤、多価アルコール以外の保湿成分、局所麻酔剤、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、血行促進成分、細胞賦活化成分、老化防止成分、収斂成分、アミノ酸、タンパク質、植物エキス、海藻エキス、美白成分などが挙げられる。
その他の生理活性又は薬理活性成分は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
また、その他の生理活性又は薬理活性成分は、本発明の効果を損なわない範囲で使用することができる。
【００５８】
本発明の組成物において（Ｂ）成分が抗炎症成分である場合、例えば、本発明組成物の（Ｂ）成分として例示した抗菌成分を、その他の生理活性又は薬理活性成分として配合することもできる。抗菌成分の中には、防腐剤又は保存剤として含まれるものもある。
【００５９】
なお、本発明の外用組成物は、薬物抵抗性ざ瘡および治療用量のクリンダマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリンまたはエリスロマイシンに非応答性／耐性のＰ．アクネを含むざ瘡の治療または予防における使用のための製剤を包含しないことができ、中でも、薬物抵抗性ざ瘡および治療用量のクリンダマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリンまたはエリスロマイシンに非応答性／耐性のＰ．アクネを含むざ瘡の治療または予防における使用のための製剤であって、アダパレンと抗炎症剤を含む製剤を包含しないことができ、中でも、薬物抵抗性ざ瘡および治療用量のクリンダマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリンまたはエリスロマイシンに非応答性／耐性のＰ．アクネを含むざ瘡の治療または予防における使用のための製剤であって、抗細菌剤とアダパレンと抗炎症剤を含む製剤を包含しないことができる。
また、本発明は、細菌感染症の治療または予防のための２つの別個の作用メカニズムを有する二重作用合理的療法分子（アダパレンを除く）を包含しないものとすることができ、中でも、細菌感染症の治療または予防のための２つの別個の作用メカニズムを有する二重作用合理的療法分子とアダパレンと抗炎症剤を含む薬物担体又は製剤を包含しないものとすることができる。
特に、感受性および抵抗性の両方のグラム陽性菌およびグラム陰性菌によって引き起こされる細菌感染症の処置のために、特にざ瘡ならびに異なる皮膚感染症および皮膚構造感染症を治癒し、追加的に抵抗性の発生を防止するための二重作用合理的療法分子（アダパレンを除く）を包含しないものとすることができ、中でも、感受性および抵抗性の両方のグラム陽性菌およびグラム陰性菌によって引き起こされる細菌感染症の処置のために、特にざ瘡ならびに異なる皮膚感染症および皮膚構造感染症を治癒し、追加的に抵抗性の発生を防止するための二重作用合理的療法分子とアダパレンと抗炎症剤を含む薬物担体又は製剤を包含しないものとすることができる。
また、本発明は、８−クロロフルオロキノロン、ナジフロキサシン、ベシフロキサシン、クリナジフロキサシン、フルリフロキサシン、オゼノキサシンのようなキノロン系抗生剤、中でも８−クロロフルオロキノロンを含まないものとすることができる。キノロン系抗生剤、中でも８−クロロフルオロキノロンを含まないことにより、キノロン系抗生剤による光線過敏症を引き起こさない組成物となり、また、キノロン系抗生剤の光劣化による組成物の変性が回避される。また、キノロン系抗生剤、中でも８−クロロフルオロキノロンを含まないことにより、本発明の効果が一層顕著に奏される。
【００６０】
本発明の組成物において（Ｂ）成分が殺菌成分である場合、例えば、本発明組成物の（Ｂ）成分として例示した抗炎症成分を、その他の生理活性又は薬理活性成分として配合することもできる。
【００６１】
角質軟化剤又は角質融解剤としては、尿素及びその誘導体（メチル尿素、エチル尿素のような炭素数１〜４のアルキル基を有するアルキル尿素；ヒドロキシエチル尿素、ジヒドロキシエチル尿素、ビス（ヒドロキシエチル）尿素、ヒドロキシプロピル尿素、ジヒドロキシプロピル尿素、ビス（ヒドロキシプロピル）尿素、ヒドキシブチル尿素、ジヒドキシブチル尿素、ビス（ヒドキシブチル）尿素のような炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を有するヒドロキシアルキル尿素など）、サリチル酸及びその誘導体（サリチル酸メチル、アセチルサリチル酸など）、グリコール酸、フルーツ酸、フィチン酸、乳酸、乳酸塩、イオウ、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、炭酸プロピレン、ヘキシルドデカノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、トリエタノールアミン、ジイソプロピルアジペート、エチルラウリレート、ラノリン、脂肪酸ジアルキロールアミド、イオウ、レゾルシン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。
【００６２】
鎮痒剤としては、ジフェンヒドラミン、ブロモジフェンヒドラミン、クレマスチン、クロルフェノキサミン、ジフェニルピラリン、ドキシラミン、オルフェナドリン、フェニルトロキサミンのようなエタノールアミン系抗ヒスタミン剤、クロルフェニラミン、ジメチンデン、タラスチンのようなプロピルアミン系抗ヒスタミン剤、メピラミン、メタピリレン、トリペレナミンのようなエチレンジアミン系抗ヒスタミン剤、アリメマジン、ヒドロキシエチルプロメタジン、イソチペンジル、メキタジン、オキソメマジン、プロメタジンのようなフェノチアジン系抗ヒスタミン剤、ブクリジン、セチリジン、ホモクロルシクリジン、シクリジン、ヒドロキシジン、レボセチリジン、メクリジン、オキサトミドのようなピペラジン系抗ヒスタミン剤、ケトチフェン、オロパタジン、フェキソフェナジン、ロラタジン、テルフェナジン、アンタゾリン、アザタジン、バミピン、シプロヘプタジン、デプトロピン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、メブヒドロリン、ミゾラスチン、ピメチキセン、ピロブタミン、キフェナジン、ルパタジン、トリプロリジン、アクリバスチン、アステミゾール、アゼラスチン、ビラスチン、デスロラタジン、及びこれらの塩のような抗ヒスタミン剤が挙げられる。
また、クロタミトン、イクタモール、モクタール、チモールのような抗ヒスタミン剤でない成分も挙げられる。
【００６３】
多価アルコール以外の保湿成分としては、セラミド類（フィンゴシン、フィトスフィンゴシン、セラミド、セレブロシドのようなスフィンゴ糖脂質、スフィンゴミエリンのようなスフィンゴリン脂質、Ｎ−（ヘキサデシロキシヒドロキシプロピル）−Ｎ−ヒドロキシエチルヘキサデカナミド、ヘキサデシロキシＰＧヒドロキセチルヘキサデカナミド、セチルＰＧヒドロキシエチルパルミタミドのような合成セラミド、セラミド２、セラミド３、発酵セラミドのようなヒト型セラミド、動物由来セラミド、植物由来セラミド、セラミド１〜１０など）、コレステロール類（コレステロール、コレスタノール、ラノステロール、セレグロステロール、デヒドロコレステロール、コブロスタノールのような動物性ステロール類；フィトステロール、シトステロール、スチグマステロール、カンペステロール、エルゴステロール、フコステロール、スピナステロールのような植物性ステロール類；エルゴステロール、ミコステロール、チモステロールのような微生物由来ステロール類；これらのステロール類と炭素数１０〜１８の脂肪酸とのエステルなど）、アミノ酸、ピロリドンカルボン酸及びその塩、乳酸及びその塩、尿素類（尿素、炭素数１〜４のアルキル基を有するアルキル尿素、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基を有するヒドロキシアルキル尿素など）、トレハロース、キシリトール、ソルビトールのような糖類、ケラチン、キチン、キトサンのような高分子化合物、リン脂質のような脂質、カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、アロエエキスのような植物抽出エキスなどが挙げられる。
【００６４】
局所麻酔剤としては、リドカイン、ジブカイン、メピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、オキセサゼイン、及びこれらの塩のようなアミン構造及びアミド構造を有する局所麻酔剤、コカイン、プロカイン、クロロプロカイン、テトラカイン、及びこれらの塩のようなアミン構造及びエステル構造を有する局所麻酔剤、エステル構造を有するアミノ安息香酸エチル、オキシポリエトキシドデカンなどが挙げられる。
【００６５】
ビタミン類としては、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類、ユビキノン誘導体及びその薬学的又は生理学的に許容される塩、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、フィロキノン、ファルノキノン、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン、葉酸、プテロイルグルタミン酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類、ビオチン、ビオチシン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸、ヘスペリジン、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンなどが挙げられる。
【００６６】
ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、加水分解シルクなどが挙げられる。
【００６７】
血行促進成分としては、植物由来成分が好ましく例示される。例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシなどに由来する成分（これらの植物の抽出物など）や、グルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。
【００６８】
細胞賦活成分としては、γ-アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、ε-アミノカプロン酸のようなアミノ酸類、レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類、ビオチンのようなビタミン類、グリコール酸のようなα-ヒドロキシ酸類、タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素３０１号、胎盤抽出液、ヒノキチオール、セファランチン、キウイ種子抽出物などが挙げられる。
【００６９】
老化防止成分としては、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトンなどが挙げられる。
【００７０】
収斂成分としては、パラフェノールスルホン酸亜鉛、酸化亜鉛、メントール、及びエタノールなどが挙げられる。
【００７１】
植物エキスとしては、ソウハクヒ、ユキノシタ、シソ、米糠、酒粕、白芥子、シャクヤク、ムラサキシキブ、ハス種子、ハトムギ種子、パンダヌス・アマリリフォリウス(Pandanus amaryllifolius Roxb.)、アルカンジェリシア・フラバ（Arcangelicia flava Merrilli）、カミツレ、サンゴ草、イネの葉、アンズ果実、カタメンキリンサイ、バラの花、タケノコの皮、ゲンチアナ、ニンジン、オタネニンジン、紅参、ヘチマ、モモ、桃仁、キウイ、ヒマワリ、ジュアゼイロ（Zizyphus joazeiro)、パウダルコ、萱草（デイリリー）、ハイビスカスの花、ハゴロモグサ、チェリモヤ、マンゴー、紅富貴、シラン、山椒果皮又は種皮、ベニバナ花、カサブランカ、グアバ葉、ドクダミ、晩白柚、アロエイチジク花、リンゴ、ホワイトアスパラガス、マテ茶、サクラ葉、イランイラン葉（ylang ylang leaves）などの植物の抽出物が挙げられる。
【００７２】
海藻エキスとしては、クロレラ・ブルガリス、クロレラ・ピレノイドサ、クロレラ・エリプソイデイア、アオノリ、アオサ、アナアオサのような緑藻類；コンブ（ガゴメコンブ、マコンブ、リシリコンブ、ホソメコンブ、ミツイシコンブなど）、ジャイアントケルプ、ワカメ又はアオワカメ、モズク、ヒロメ、ヒジキ、ヒバマタ、ウミウチワ、ウスバウミウチワ、キレバノウミウチワ、アカバウミウチワ、コナウミウチワ、オキナウチワ、ウスユキウチワ、エツキウミウチワのような褐藻類；ヒジリメン、マクサ又はテングサ、ヒラクサ、オニクサ、オバクサ、カタオバクサ、ヤタベグサ、ユイキリ、シマテングサ、トサカノリ、トゲキリンサイ、アマクサキリンサイ、キリンサイ、ビャクシンキリンサイ、ツノマタ、オオバツノマタ、トチャカ又はヤハズツノマタ、エゾツノマタ、トゲツノマタ、ヒラコトジ、コトジツノマタ、イボツノマタ、マルバツノマタ、ヒラコトジ、スギノリ、シキンノリ、カイノリ、ヤレウスバノリ、カギウスバノリ、スジウスバノリ、ハイウスバノリ、アカモミジノリのような紅藻類などが挙げられる。
【００７３】
美白成分としては、トコフェロール、アスコルビン酸、トラネキサム酸、アルブチン、４−アルキルレゾルシノ−ル、４−メトキシサリチル酸、ハイドロキノン、コウジ酸、それらの塩、又はそれらの誘導体、胎盤抽出物、オウバク抽出物、ユキノシタ抽出物、アロエ抽出物などが挙げられる。
【００７４】
基剤又は担体
基剤又は担体としては、油性基剤、水性基剤が挙げられる。
油性基剤としては、前述した炭化水素基剤の他に、セタノール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、及びベヘニルアルコールのような高級アルコール；コレステロール、フィトステロール、及びヒドロキシステアリン酸フィトステリルのようなステロール類；シアバター、カルバナロウ、カカオ脂、及びキャンデリラロウのような植物脂；ラノリン、オレンジラフィー油、スクワラン、馬油、鯨ロウ、及びミツロウのような動物油脂；硬化油；メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、及びシリコーンレジンのようなシリコーン油；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン化グアガム、及びアセチル化ヒアルロン酸のような天然高分子誘導体；ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、及びアクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体のような合成高分子；カラギーナン、アルギン酸、セルロース、グアーガム、クインスシード、デキストラン、及びジェランガムのような天然高分子；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット、及びトリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリルのようなエステル類；デキストリン、及びマルトデキストリンのような多糖類；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、及びジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなグリコールエーテルなどが挙げられる。
また、水性基剤としては、水、緩衝液の他に、エタノール、及びイソプロパノールのような低級アルコールなどが挙げられる。多価アルコールは水性基剤としても機能する。
基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００７５】
本発明の外用組成物が水を含む場合の含有量は、組成物の全量に対して、３重量％以上、５重量％以上、３０重量％以上、５０重量％以上、７０重量％以上、又は９５重量％以上とすることができる。また、９７重量％以下、９５重量％以下、７０重量％以下、５０重量％以下、３０重量％以下、又は５重量％以下とすることができる。本発明の外用組成物は水を含まないものとすることもできる。
【００７６】
本発明の外用組成物は、ポリオキシエチレンアラキルエーテル、ステアリルアルコール、又は液体の油性成分（例えば、液体の炭化水素基剤などの液体の油性基剤）を含まないものとすることができる。本発明の外用組成物は、特に、アダパレン、ポリオキシエチレンアラキルエーテル、ステアリルアルコール、液体の油性成分（例えば、液体の炭化水素基剤などの液体の油性基剤）、保湿成分、及び水を含む外用組成物を包含しないことができる。
本発明の外用組成物は、メキノール（４−メトキシフェノール、又は４−ヒドロキシアニソールとも称される）を含まないものとすることができる。
【００７７】
本発明の外用組成物に含まれる成分は、何れも、水和物、半水和物、又は無水物であり得る。
【００７８】
剤型
本発明の外用組成物の剤型としては、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、パウダー剤、パップ剤、不織布等のシートに薬液を含浸させたシート剤などが挙げられる。中でも、本願発明の効果がより顕著に奏される点、塗布時の皮膚に対する刺激が低下する点で、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤が好ましく、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤がより好ましい。
乳剤、クリーム剤、乳剤性軟膏剤などの乳化状態の剤型である場合は、水中油型又は油中水型の何れでも良いが、使用感が良く、またアダパレンの分散性が良い点で、水中油型が好ましい。
【００７９】
ｐＨ
本発明の外用組成物のｐＨは、２以上、３以上、又は４以上とすることができる。また、８以下、７以下、又は６以下とすることができる。
【００８０】
使用方法
本発明の外用組成物は、通常は、皮膚の尋常性ざ瘡ができている部位に適用することができる。皮膚には頭皮が含まれる。
本発明の外用組成物は、通常、１日１〜３回、特に１日１回、患部に適量を塗布すればよい。
【００８１】
アダパレン及び／又はその塩の分散性向上方法
本発明は、（Ａ）アダパレン及び／又はその塩を含有する外用組成物に、（Ｂ）抗炎症成分及び／又は抗菌成分を含ませる、アダパレン及び／又はその塩の分散性向上方法を包含する。各成分の種類及び含有量、組成物の性状などは本発明の外用組成物について説明した通りである。
【００８２】
皮膚乾燥性の抑制方法
本発明は、（Ａ）アダパレン及び／又はその塩を含有する外用組成物に、（Ｂ）抗炎症成分を含ませる、外用組成物の皮膚乾燥性の抑制方法を包含する。各成分の種類及び含有量、組成物の性状などは本発明の外用組成物について説明した通りである。この方法において、「皮膚乾燥性」は、皮膚を乾燥させる性質、又は皮膚に乾燥感を与える性質を意味する。また、この方法において、「抑制」は、「減少」、「低減」又は「緩和」ということもできる。
【実施例】
【００８３】
以下、実施例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
試験例１（分散性評価）
表１、表２に示す組成の外用組成物である製剤を常法により調製した。表１、表２の各製剤の剤型はローション剤である。
これらの製剤を用いて、アダパレンの分散性を評価した。具体的には、各製剤を撹拌して均一にした後、スライドガラスに５０μＬ滴下し、マイクロスコープ（品名：ＶＨＸ−５０００；キーエンス社）を用いて粒子を観察、及び撮影し、自動画像処理にて粒子部分のみを抽出し、その粒子の平均面積（平均粒子面積）を測定した。
アダパレンが凝集すると、観察される各粒子の面積が大きくなる。従って、アダパレンが組成物中でより均一に分散しているほど、平均粒子面積は小さくなる。
【００８４】
次いで、下記式（１）に従い、対応する比較例と比べた粒子面積低下率（％）を算出した。実施例１Ａ〜１Ｃに対応する比較例は比較例１であり、実施例２Ａ、２Ｂに対応する比較例は比較例２である。
粒子面積低下率（％）
＝〔（対応する比較例の平均粒子面積-実施例の平均粒子面積）／対応する比較例の平均粒子面積〕×１００                  ・・・・・（１）
【００８５】
結果を、表１、表２に示す。
【表１】
2019218345.tif 000002
【００８６】
【表２】
2019218345.tif 000003
【００８７】
表１、表２が示す通り、アダパレンを含む外用組成物に、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、ヘパリン類似物質、グリチルレチン酸、又はイブプロフェンピコノールを配合することにより、組成物中のアダパレンの粒子面積が低下した。（Ｂ）成分の配合により組成物中でのアダパレンの分散性が向上したことが分かる。
【００８８】
試験例２（分散持続性評価）
表３に示す組成の外用組成物である製剤を常法により調製した。表３の各製剤の剤型はローション剤である。
これらの製剤を用いて、アダパレンの分散の持続性を評価した。具体的には、各製剤を１００ｍＬ容量ガラスバイアルに１００ｍＬずつ分注し、２日間、室温遮光下で静置した。
次に、上記ガラスバイアルに充填された製剤を、超音波洗浄機（型番：US-107、製造会社：株式会社エスエヌディ）を用いて５分間ソニケーションした後に、５回上下に振盪し、室温遮光下で１０分間静置した。
撹拌、即ち「超音波洗浄機を用いたソニケーション、振盪、及び室温遮光下での１０分間静置」の前後に、上記ガラスバイアル内の液面とガラスバイアル底面との間の高さの中央部から各製剤を５ｍＬずつサンプリングして、石英セルに入れ、紫外可視分光光度計（品名：ＵＶ−２６００、株式会社島津製作所製）を用いて、６００ｎｍにおける吸光度を測定した。６００ｎｍにおける吸光度は濁度の指標である。
【００８９】
撹拌後の濁度から撹拌前の濁度を引いた値を、分離度とした。撹拌による濁度の増大が小さいと分離度は小さくなる。分離度が小さいことは、製剤中でのアダパレンの分散の持続性が高いことを示している。
【００９０】
各製剤について分離度を求め、下記式(２)に従い、対応する比較例と比べた分散持続性改善率（％）を算出した。実施例３Ａ〜３Ｃに対応する比較例は比較例３である。
分散持続性改善率（％）
＝〔(対応する比較例の分離度−各実施例の分離度)／対応する比較例の分離度〕×１００                  ・・・・・（２）
【００９１】
結果を、表３に示す。
【表３】
2019218345.tif 000004
表３が示す通り、アダパレンを含む外用組成物に、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、又はヘパリン類似物質を配合することにより、アダパレンの分散の持続性が改善した。
【００９２】
試験例３（製剤塗布後の分散性評価）
表４に示す組成の外用組成物である製剤を常法により調製した。表４の各製剤の剤型はローション剤である。
これらの製剤を用いて、塗布後のアダパレンの分散性を評価した。具体的には、各製剤を撹拌して均一にした後、スライドガラスに５０μＬ滴下し、室温、遮光下、約１８時間乾燥させた。その後、マイクロスコープ（品名：ＶＨＸ-５０００；キーエンス社）を用いて粒子を観察、及び撮影し、自動画像処理にて粒子部分のみを抽出し、その粒子の平均面積（平均粒子面積）を測定した。
【００９３】
製剤の乾燥中及び乾燥後にアダパレンが凝集すると、観察される粒子面積が大きくなる。本試験は、塗布後の製剤中でのアダパレンの凝集し易さを評価するものである。観察される粒子面積が小さい場合、製剤を塗布したときに、塗布部位にアダパレンを均一に塗り広げ易くなる。
【００９４】
上記式（１）に従い、対応する比較例と比べた粒子面積低下率（％）を算出した。実施例４Ａ〜４Ｃに対応する比較例は比較例４である。
【００９５】
結果を、表４に示す。
【表４】
2019218345.tif 000005
表４が示す通り、アダパレンを含む外用組成物に、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、又はヘパリン類似物質を配合することにより、組成物の塗布、乾燥後の粒子面積が著しく低下した。（Ｂ）成分の配合により、本発明の外用組成物を皮膚に塗布した後にアダパレンが凝集し難くなることが分かる。
【００９６】
試験例４（保湿性評価）
表５、表６に示す組成の外用組成物である製剤を常法により調製した。表５の各製剤の剤型はローション剤、表６の各製剤の剤型は乳液である。
これらの製剤を用いて、下記の方法で各製剤の保湿力又は保湿性能を試験した。
健常な成人の被験者（２名）の前腕内側を試験部位とした。先ず、試験部位に試験製剤を塗布する前に試験部位を、水で洗浄し、洗浄１５分後に、皮表角層水分量測定装置（Ｓｋｉｃｏｎ−２００ＥＸ；株式会社ヤヨイ）を用いて角質水分量を測定し、それを初期水分量とした。次いで、その試験部位に試験製剤を２０μＬ塗布し、その６０分後に試験部位の角層水分量を測定した。６０分後の角質水分量（塗布後水分量）から初期水分量を引いたものを、角質水分変化量とした。さらに、下記式（３）を用いて、各実施例の角質水分変化量と対応する比較例の角質水分変化量との差を算出した。
【００９７】
実施例５Ａ、５Ｂに対応する比較例は比較例５であり、実施例６Ａ、６Ｂに対応する比較例は比較例６である。角質水分変化量は試験製剤の保湿力を示すため、対応する比較例の角質水分変化量に比べて、各実施例の角質水分変化量が大きいほど、抗炎症剤の配合により保湿力がより向上したことを示す。
角質水分変化量の差
＝実施例の角質水分変化量−対応する比較例の角質水分変化量
・・・・・（３）
【００９８】
結果を表５、表６に示す。
【表５】
2019218345.tif 000006
【００９９】
【表６】
2019218345.tif 000007
表５、表６が示す通り、アダパレンを含む外用組成物に、アラントイン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルレチン酸、又はイブプロフェンピコノールを配合することにより、保湿力が著しく向上した。
【０１００】
試験例５（分散性評価）
表７に示す組成の外用組成物である製剤を常法により調製した。表７の各製剤の剤型はローション剤である。
これらの製剤を用いて、試験例１と同様の方法でアダパレンの分散性を評価した。
次いで、上記式（１）に従い、対応する比較例と比べた粒子面積低下率（％）を算出した。実施例７Ａに対応する比較例は比較例７である。
【０１０１】
結果を、表７に示す。
【表７】
2019218345.tif 000008
表７が示す通り、アダパレンを含む外用組成物に、イソプロピルメチルフェノールを配合することにより、組成物中のアダパレンの粒子面積が低下した。（Ｂ）成分の配合により組成物中でのアダパレンの分散性が向上したことが分かる。
【０１０２】
試験例６（分散性評価）
表８、表９に示す組成の外用組成物である製剤を常法により調製した。表８、表９の各製剤の剤型は乳剤である。
これらの製剤を用いて、アダパレンの分散性を評価した。具体的には、各製剤を撹拌して均一にした後、スライドガラスに５０μＬ滴下し、マイクロスコープ（品名：ＶＨＸ−５０００；キーエンス社）を用いて粒子を観察、及び撮影し、自動画像処理にて粒子部分のみを抽出し、その粒子の平均面積（平均粒子面積）を測定した。
【０１０３】
アダパレンが凝集すると、観察される各粒子の面積が大きくなる。従って、アダパレンが組成物中でより均一に分散しているほど、平均粒子面積は小さくなる。
【０１０４】
次いで、上記式（１）に従い、対応する比較例と比べた粒子面積低下率（％）を算出した。実施例８Ａ〜８Ｃに対応する比較例は比較例８であり、実施例９Ａ〜９Ｂに対応する比較例は比較例９である。
【０１０５】
結果を、表８、表９に示す。
【表８】
2019218345.tif 000009
【０１０６】
【表９】
2019218345.tif 000010
表８、９が示す通り、多価アルコールとしてグリセリン及び１，３−ブチレングリコール、又はプロピレングリコールを用いた場合も、アダパレンを含む外用組成物に、グリチルリチン酸、アラントイン、又はヘパリン類似物質を配合することにより、組成物中のアダパレンの粒子面積が低下した。（Ｂ）成分の配合により組成物中でのアダパレンの分散性が向上したことが分かる。
【０１０７】
製剤例
下記に記載の処方で、外用組成物（処方例１〜７０）を調製した。
【表１０】
2019218345.tif 000011
【０１０８】
【表１１】
2019218345.tif 000012
【０１０９】
【表１２】
2019218345.tif 000013
【０１１０】
【表１３】
2019218345.tif 000014
【０１１１】
【表１４】
2019218345.tif 000015
【０１１２】
【表１５】
2019218345.tif 000016
【０１１３】
【表１６】
2019218345.tif 000017
【０１１４】
【表１７】
2019218345.tif 000018
【産業上の利用可能性】
【０１１５】
本発明の外用組成物は、アダパレン及び／又はその塩の分散性が良好であるため、アダパレンを患部に均一に塗布することができ、またアダパレン及び／又はその塩の凝集が抑制されていることから所期の薬効が十分に得られる。また、アダパレン及び／又はその塩の副作用として知られている乾燥感及びそれに伴う症状が緩和されているため、使用し易いものである。