(57)【要約】【課題】簡便なＬ−カルニチンを含む粉体の製造方法の提供。【解決手段】オロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末の製造方法が、（１）オロット酸粉末又はフマル酸粉末とカルニチン粉末を混合し、混合物フロックを形成する工程Ａ、（２）工程Ａにより生じた混合物フロックを粉砕する工程Ｂを順次備える。この製造方法は、（３）混合物フロックの粉砕物から再度混合物フロックを形成する工程Ｃ、（４）工程Ｃにより生じた混合物フロックを粉砕する工程Ｄを順次１又は複数回備えていてよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程Ａ、Ｂを順次備える、オロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末の製造方法。
（１）オロット酸粉末又はフマル酸粉末とカルニチン粉末を混合し、混合物フロックを形成する工程Ａ；
（２）工程Ａにより生じた混合物フロックを粉砕する工程Ｂ；
【請求項２】
オロット酸がオロット酸フリー体一水和物又はオロット酸無水物であることを特徴とする、請求項１に記載されたオロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末の製造方法。
【請求項３】
オロット酸粉末又はフマル酸粉末の質量に対するカルニチン粉末の質量の比が２以下である、請求項１又は２に記載されたオロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末の製造方法。
【請求項４】
さらに、以下の工程Ｃ、Ｄを順次１又は複数回備える、請求項１〜３のいずれかに記載されたオロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末の製造方法。
（３）混合物フロックの粉砕物から再度混合物フロックを形成する工程Ｃ；
（４）工程Ｃにより生じた混合物フロックを粉砕する工程Ｄ；
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、潮解性がなく水溶性に優れるオロット酸−カルニチン混合体粉体又はフマル酸−カルニチン混合体粉体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−カルニチンは、リジンとメチオニンから肝臓と腎臓で作られる生体微量成分である。Ｌ−カルニチンは、筋肉細胞への長鎖脂肪酸の受け渡し等の栄養成分の代謝に重要な働きをしており、我が国では医薬品として用いられていたが、２００２年１２に食品としての利用が認められ、Ｌ−カルニチンの体内で脂肪消費に重要な役割を担う生理機能に着目したダイエット食品成分として注目されている。Ｌ−カルニチンを適切に摂取するため、Ｌ−カルニチンを含む組成物が錠剤に成形される。ところが、カルニチンの潮解性は非常に高く、Ｌ−カルニチンを含む組成物の流動特性の変化、凝集の発生、離型性の低下等により、当該組成物の取扱いが困難となり、当該組成物の化学的安定性が低下する等の問題が発生する。そこで、Ｌ−カルニチンの高い潮解性に伴う問題を解決するため、Ｌ−酒石酸を溶解したアルコール水溶液にＬ−カルニチンを添加し、冷却により晶出した塩を濾別して、通常の空気中で長期間安定なＬ−カルニチン−Ｌ−酒石酸塩を製造し、当該Ｌ−カルニチン−Ｌ−酒石酸塩を使用してＬ−カルニチン含有製剤を製造する方法が検討された（例えば、特許文献１参照）。さらに、Ｌ−カルニチン−Ｌ−酒石酸塩と多孔質デンプンを混合するＬ−カルニチン含有製剤の製造方法が検討された（例えば、特許文献２参照）。しかしながら、これらのＬ−カルニチン含有製剤の製造に使用されるＬ−カルニチン−Ｌ−酒石酸塩を含む組成物の潮解性は完全に抑制されず、Ｌ−カルニチンの高い潮解性に伴う問題は解消されていなかった。
【０００３】
Ｌ−カルニチンの水又はアルコール溶液中でオロット酸、フマル酸等の酸を反応させて塩を調製し、濃縮又は真空凍結乾固によってＬ−カルニチンの非吸湿性塩を製造する方法が検討された（例えば、特許文献３参照）。この方法は複数の工程を含み、煩雑であるから、簡便なＬ−カルニチンを含む粉体の製造方法が希求されていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平４−１２８２２３号公報
【特許文献２】特開２０１０−５９０６０号公報
【特許文献３】特開昭６０−１５８１５２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決しようとする課題は、簡便なＬ−カルニチンを含む潮解性がない粉体の製造方法の提供である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の発明者は、上記課題の解決を鋭意検討した結果、オロット酸粉末又はフマル酸粉末とカルニチン粉末を混合して得られる混合物フロックの粉砕を繰り返すだけで、潮解性を全く又はほとんど示さないオロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末を製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は以下に示す事項により特定されるとおりのものである。
［１］以下の工程Ａ、Ｂを順次備える、オロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末の製造方法。
（１）オロット酸粉末又はフマル酸粉末とカルニチン粉末を混合し、混合物フロックを形成する工程Ａ；
（２）工程Ａにより生じた混合物フロックを粉砕する工程Ｂ；
［２］オロット酸がオロット酸フリー体一水和物又はオロット酸無水物であることを特徴とする、［１］に記載されたオロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末の製造方法。
［３］オロット酸粉末又はフマル酸粉末の質量に対するカルニチン粉末の質量の比が２以下である、［１］又は［２］に記載されたオロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末の製造方法。
［４］さらに、以下の工程Ｃ、Ｄを順次１又は複数回備える、［１］〜［３］のいずれかに記載されたオロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末の製造方法。
（３）混合物フロックの粉砕物から再度混合物フロックを形成する工程Ｃ；
（４）工程Ｃにより生じた混合物フロックを粉砕する工程Ｄ；
【発明の効果】
【０００８】
本発明のオロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末の製造方法は、オロット酸粉末又はフマル酸粉末とカルニチン粉末を混合して得られる混合物フロックの粉砕を繰り返すだけで、特別な装置と溶媒を用いず、潮解性を全く又はほとんど示さないオロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末を簡便に製造できる。
カルニチンは高い潮解性を示すから、カルニチンのカプセル、錠剤等の製剤への加工は困難であった。しかし、本発明の製造方法で製造されるオロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末は、カルニチンに由来する潮解性を示さない結果、カプセル、錠剤等の製剤への加工が可能である。また、これらの混合体粉末は、オロット酸及びフマル酸よりも高い水溶性を有しており、これらの水への溶解が容易である。これらの混合体粉末を通常の打錠方法で打錠するだけで、オロット酸又はフマル酸の水灘溶性に由来するざらつきが減少させられたチュアブル錠剤を製造できる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明で使用されるカルニチンは、Ｌ体、Ｄ体又はそれらの混合物である。本発明で使用される好ましいカルニチンはＬ体である。
【００１０】
本発明で使用されるオロット酸は、オロット酸無水物（フリー体）の他、オロット酸一水和物等のオロット酸水和物を包含する。本発明のオロット酸の具体例は、オロット酸フリー体一水和物（協和発酵バイオ社製）、オロット酸無水（協和発酵バイオ社製）、オロチン酸一水和物（SIGMA-ALDRICH社製）、オロチン酸一水和物（和光純薬工業社製）等の市販品；ピリミジン要求性、ピリミジンアナログ耐性等の変異を導入した様々な微生物を用いた発酵法により、培養液中に生成蓄積させ（例えば、特許第２９２７８８２号公報参照）、上記培養物、オロット酸を含有するホエイ等から、通常の精製手段、例えば、沈澱法、イオン交換樹脂、活性炭等によるクロマトグラフィー法などの分離精製法を用いて精製、採取したものである。
【００１１】
本発明は、（１）オロット酸粉末又はフマル酸粉末とカルニチン粉末を混合し、混合物フロックを形成する工程Ａを備える。オロット酸粉末又はフマル酸粉末とカルニチン粉末を１つの容器に投入し、速やかに混合を開始する。当該混合方法は特定の方法に限定されない。当該混合は手動であっても混合機を使用して行われてもよい。当該混合機の具体例は、無限ミキサー、Ｖ型混合機、回転容器混合機、二重円錐型混合機、スクリューミキサー、シグマミキサー、フラッシュミキサー、気流混合機等である。
オロット酸粉末又はフマル酸粉末とカルニチン粉末を混合して得られる混合物は、一時的にしっとりした状態になり、その後時間の経過と共に乾燥固化し、特別な操作を施さなくても自然に混合物フロックが形成される。
【００１２】
オロット酸粉末又はフマル酸粉末とカルニチン粉末の配合割合は任意に変更可能である。オロット酸粉末又はフマル酸粉末の質量に対するカルニチン粉末の質量の比は、好ましくは２以下である。カルニチン粉末の使用量が多すぎると、オロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末の吸湿による変化等のカルニチンの高い潮解性に伴う問題が発生する。オロット酸粉末又はフマル酸粉末の使用量のカルニチン粉末の使用量に対する上限は特に限定されないが、好ましい当該上限は４である。
【００１３】
本発明は、（２）工程Ａにより生じた混合物フロックを粉砕する工程Ｂを備える。工程Ａで得られる混合物は一時的にやや湿った外観を呈し、その後放置しておくだけで混合粉末が乾燥して真っ白な混合物フロックが形成される。当該混合物フロックを粉砕し、オロット酸−カルニチン複合体粉末又はフマル酸−カルニチン複合体粉末を得る。当該粉砕方法は特定の方法に限定されない。当該粉砕は手動であっても粉砕機を使用して行われてもよい。当該粉砕機の具体例は、ジョークラッシャー、コーンクラッシャー、ボールミル、高速回転ミル、攪拌ミル等である。
【００１４】
本発明は、さらに、（３）混合物フロックの粉砕物から再度混合物フロックを形成する工程Ｃ、（４）工程Ｃにより生じた混合物フロックを粉砕する工程Ｄを順次１又は複数回備えていてよい。工程Ｂで得られたオロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末が再度凝集してフロックを形成する場合、当該フロックを粉砕し、オロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末を再度得る。この操作をフロックが形成されなくなるまで繰り返す。当該粉砕方法は特定の方法に限定されない。当該粉砕は手動であっても粉砕機を使用して行われてもよい。当該粉砕機の具体例は、工程Ｂで使用され得る粉砕機と同様である。
【００１５】
本発明の製造方法で製造されるオロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末にエステル結合は検出されなかった。したがって、本発明の製造方法では、オロット酸又はフマル酸とカルニチンは、化学反応していないと推認される。また、本発明の製造方法で製造されるオロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末を通常の打錠方法で打錠して、オロット酸又はフマル酸の水不溶性に由来するざらつきが減少させられた舌下錠剤を製造できる。必要に応じて、オロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末と配合成分を打錠の前に混合してよい。
【００１６】
当該配合成分の別の具体例は、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、等張剤、添加剤、被覆剤、可溶化剤、潤滑剤、滑走剤、溶解補助剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤等である。かかる配合成分として、具体的に、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリン等を例示できる。
【００１７】
舌下口内吸収型の錠剤は、口内での滞留時間が長くなるものであればよく、その形態又は剤型の具体例は、トローチ錠、舌下錠、バッカル錠、オブラート（可食性デンプンフィルム）等の可食性フィルムに包んだ顆粒錠、ゼリー錠、チュアブル錠（咀嚼錠）等である。本発明の製造方法で製造されるオロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末を食品に加工できる。当該食品は、特定の食品に限定されない。当該食品の具体例は、（のど）飴、チューインガム、グミ、ゼリー、チューイングキャンディー、ゼリービーンズ等である。
【００１８】
以下、実施例等により本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例等により制限されない。
【実施例】
【００１９】
実施例１
オロット酸フリー体一水和物（協和発酵バイオ（株）製）とＬ−カルニチン（ロンザジャパン（株）製）を質量比１：１でガラス製容器に投入し、スパチュラで十分に混合すると、湿った外観を呈し、やや透明のフロックを形成した。当該フロックを半日以上風乾すると白色フロックとなった。白色フロックをすり鉢で粉砕すると、全く潮解性を示さない水溶性白色粉末が得られた。当該白色粉末をすり鉢で粉砕し、ハンドリング性が高いオロット酸−Ｌ−カルニチン混合体粉末を得た。
【００２０】
実施例２
オロット酸フリー体一水和物とＬ−カルニチンを質量比１：１．２、１：１．５、１：２に変更する以外、実施例１と同様の操作を行った。当該質量比が１：１．２である場合、得られたオロット酸−Ｌ−カルニチン複合体粉末は白色で、その潮解性はほとんどなかった。当該質量比が１：１．５又は１：２である場合、得られたオロット酸−Ｌ−カルニチン混合体粉末はやや粘性を示したが、潮解性がない白色固形物であった。
【００２１】
実施例３
オロット酸フリー体一水和物とＬ−カルニチンを質量比２：１、４：１に変更する以外、実施例１と同様の操作を行った。得られたオロット酸−Ｌ−カルニチン混合体粉末は潮解性を全く示さず、その口内でのざらつきは小さく、チュアブル錠の優れた原料であることが判明した。
【００２２】
実施例４
オロット酸フリー体一水和物に代えてフマル酸粉末（和光純薬工業（株）製特級）を使用する以外、実施例１と同様の操作を行い、数日後に潮解性を全く示さない白色のフマル酸−Ｌ−カルニチン混合体粉末を得た。
【００２３】
比較例１
オロット酸フリー体一水和物に代えて酒石酸粉末（和光純薬工業（株）製特級）を使用する以外、実施例１と同様の操作を行い、酒石酸−Ｌ−カルニチン混合体粉末を得た。当該粉末を１晩放置しておくと、完全に潮解してしまった。
【００２４】
実施例５
フマル酸粉末（和光純薬工業（株）製特級）とＬ−カルニチン（ロンザジャパン（株）製）を質量比１：１でポリエチレン製袋に投入し、手で振って十分に混合すると、湿った外観を呈し、その後、白濁した流動性の状態となり、これをフィルム状に広げた。当該フィルムを１日以上風乾するとそのまま白色フロックとなり、それを粉砕すると、全く潮解性を示さない白色のフマル酸−Ｌ−カルニチン混合体粉末を得た。
【００２５】
比較例２
フマル酸粉末に代えて酒石酸粉末（和光純薬工業（株）製特級）を使用する以外、実施例５と同様の操作を行い、酒石酸−Ｌ−カルニチン複合体粉末を得た。当該粉末は時間の経過と共に飴状〜液状に近い状態になってしまった。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明は、オロット酸又はフマル酸とＬ−カルニチンを含む食品（例えば、健康食品、保健機能食品）と医薬品の製造分野で、Ｌ−カルニチンの潮解性に伴う問題が解消された有用なオロット酸−カルニチン混合体粉末又はフマル酸−カルニチン混合体粉末を提供できる。
本発明は、カルニチンを含む食品、医薬品、香粧品、飼料、肥料などの製造において、カルニチンによる潮解性の問題を回避する。さらに、本発明は、液体製品あるいはその製造工程にオロット酸の溶解工程を含む食品、医薬品、香粧品、培養原料、飼料、肥料などの製造にも適している。