(57)【要約】      （修正有）【課題】個人の代謝応答をモニタリングする計算式および方法が提供される。【解決手段】水平減衰全反射型フーリエ変換赤外（ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ）分光法により取得した各種グルコース値のピーク濃度のラグタイム／遅延時間（ＬＴ）及び末梢血グルコース（ＣＢＧ）のピーク濃度のＬＴを計算し、これらＬＴ間のＬＴの変化を計算することに関連する。取得された意味のある時間依存及び用量依存性のグルコース値及びＬＴの変化によって、条件を満たした被験者の血糖変動（ＧＶ）が特徴付けられ、これにより、患者の高血糖症リスクの予測、２型糖尿病のステージング、より一般的には代謝調節の性状を評価する新基準の考慮対象として用いることができる。【選択図】図１
2019122775.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）条件を満たした被験者に対して食物、及び／又は、各種用量（低、中、高）のブドウ糖消費によって、血糖において血糖変動を誘発させる工程と、
（ｉｉ）条件を満たした被験者に対して所定の間隔で基準ＣＢＧ測定を行い、それにより第１のデータを生成する工程と、
（ｉｉｉ）ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により、１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で割り当てられた５つのグルコース特異のピークにおいて、グルコーススペクトル測定値を非侵襲的に収集する工程と、
（ｉｖ）ＣＢＧ測定におけるＬＴ、つまり、ＣＢＧピーク濃度を計算する工程と、
（ｖ）装置により、各グルコース値に関してＬＴ、つまり、１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍でＨＡＴＲ−ＦＴＩＲピーク濃度を計算する工程と、
（ｖｉ）ＣＢＧに関する推定ＬＴと、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法による１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍の各グルコース値の推定ＬＴとの間のＬＴの変化を計算する工程と
を含む個人の代謝応答をモニタリングするための計算式及び方法。
【請求項２】
請求項１に記載の工程を含むいずれかのスクリーニング試験下で条件を満たした被験者に対してグルコース値を個別に及び／又は同時に評価することに基づいた、ＧＶの定性的解釈のための計算式及び方法。
【請求項３】
請求項１に記載の工程を含むいずれかのスクリーニング試験下で条件を満たした被験者に対して、グルコース値を個別に及び／又は同時に評価することに基づいた、血糖変動の定量的解釈のための計算式及び方法。
【請求項４】
健常被験者及び前糖尿病／糖尿病被験者の波数変化、すなわち、グルコース特異のピークの左あるいは右へのシフトの認識と、
各種用量のＯＧＴＴにおいて所定の時間間隔の評価による、健常被験者、前糖尿病被験者、及び、糖尿病被験者についてのグルコース濃度の低、中、高の認識と、
各グルコース特異の値の評価による、健常被験者、前糖尿病被験者、及び、糖尿病被験者に共通した特定の特徴のある、意味のある時間依存性ＧＶ変動の認識とに基づいて、
（ｉ）パターンを生成する工程と
（ｉｉ）パラメータを生成する工程と、
（ｉｉｉ）特徴を生成する工程とを含む
条件を満たした被験者に対して、臨床診療における耐糖能異常や糖尿病などの血糖変動に関する適切な基準を構築することで、糖代謝異常をスクリーニングするための計算式及び方法。
【請求項５】
（ｉ）ＬＴ変化の用量依存時間に基づき、
（ｉｉ）空腹時と食後を比較したＬＴ変化の時間に基づき、
（ｉｉｉ）ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法による各グルコース分子に関するＬＴ変化の時間依存性の特徴に基づく
条件を満たした被験者の２型糖尿病に関するパターン、パラメータ、及び特徴を生成する請求項１〜４に記載の計算式及び方法。
【請求項６】
（ｉ）ＬＴ変化の用量依存時間に基づき、
（ｉｉ）空腹時と食後を比較したＬＴ変化の時間に基づき、
（ｉｉｉ）ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法による各グルコース分子に関するＬＴ変化の時間依存性の特徴に基づく
条件を満たした被験者の耐糖能異常に関するパターン、パラメータ、及び特徴を生成する請求項１〜４に記載の計算式及び方法。
【請求項７】
（ｉ）ＬＴ変化の用量依存時間に基づき、
（ｉｉ）空腹時と食後を比較したＬＴ変化の時間に基づき、
（ｉｉｉ）ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法による各グルコース分子に関するＬＴ変化の時間依存性の特徴に基づく
健常な個人に関するパターン、パラメータ、及び特徴を生成する請求項１〜４に記載の計算式及び方法。
【請求項８】
請求項１〜７に記載のＯＧＴＴ下及び食後０分〜６０分の範囲内での条件を満たした個人におけるＬＴ変化の計算に基づいた、条件を満たした被験者における間質液中グルコース代謝のモニタリングを行う計算式及び方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、条件を満たした被験者の代謝応答をモニタリングすることに関し、複数の測定を持続的に実施する工程と、更に、水平減衰全反射型フーリエ変換赤外（ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ）分光法により取得したグルコース濃度を計算する工程とを含む。より詳細には、本発明は、更に、被験者が定量のブドウ糖を摂取後又は食後に応答が完了した後、末梢血から測定されたグルコースのピーク濃度と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法によるグルコース値のピーク濃度とのラグタイム／遅延時間（ＬＴ）の変化を求める計算式に関する。これにより、健常被験者、前糖尿病被験者、及び糖尿病被験者における代謝調節の恒常性の評価が可能になる。また、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法によって計測された５つのグルコース特異値を同時に評価する手法に基づいて、ＬＴの変化を求める計算式を用いて血糖変動（ＧＶ）を定性的・定量的に分析することで、パラメータ、パラメータの特徴、パターンを生成し、それによって臨床診療においてＧＶに関する適切な基準の構築に資する。
【背景技術】
【０００２】
ＧＶの様々な観点を定量化するための基準は数多く公表されているが、ＧＶに関する方法で糖尿病治療の臨床診療において受け入れられているものはまだない。
【０００３】
間質液中のグルコース濃度が正常であるか、臨床的に重要な高濃度・低濃度であるかを評価するための新たな一式の基準が開発されれば、臨床医が糖尿病患者や炭水化物代謝障害患者の診断、治療、及び管理のために糖代謝活動を解釈するための新しい道筋が示されるであろう。
【０００４】
ＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法を用いた技術は非侵襲的なグルコース測定方法として長らく知られているが、口腔粘膜を用いたものであった。この測定方法には、測定部位の食物による糖汚染、唾液量のばらつきが多いなどの難点があった。
経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）中、食後、無作為、又は、朝などの空腹時測定において、健常被験者、前糖尿病被験者、及び糖尿病被験者の皮膚に１０３０、１０４１、１０８０、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で間質液中グルコースに特異な信号を検出し、特徴付け、検証するために、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法の技術の実証が試みられている。
【０００５】
炭水化物不耐症は、糖尿病の主要な診断基準の一つである。ＯＧＴＴでは、所定の形状及び用量の炭水化物を摂取させ、誘発されるグルコース負荷への被験者の応答を定量化する。しかし、この試験では血中グルコース濃度のピークのみを扱い、グルコース濃度の変化速度や、グルコース濃度の高値から低値への変動にかかる時間は扱わない。
【０００６】
長期に渡る高血糖症の一般的なリスクを説明する場合、または、食事や夜間など短時間の事象に焦点を当てる場合にＧＶが用いられる限りにおいて、血糖変動の頻度と大きさの医学的意義はこれまでも盛んに検討されており、大規模な研究を要する課題である。
【０００７】
侵襲血糖モニタリング装置による検査において表皮上及び皮膚角質層内のグルコースは外来糖汚染源と見なされるため、健常被験者、前糖尿病被験者、及び、糖尿病被験者の生体内のグルコース分子を特徴付けたり、直接モニタリングする直接的な方法は見つかっていない。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、患者のデータからパターンを認識して予測臨床指標を構築するため、個人の代謝応答をモニタリングするｉｎ  ｖｉｖｏの方法及びＧＶを定性的及び定量的に特徴付ける計算式を利用者に提供することである。
【０００９】
具体的には、本発明の方法は、各種投与量（低、中、高）のＯＧＴＴ中又は食事後の健常被験者、前糖尿病被験者、及び、糖尿病被験者について、ＣＢＧのピークに関して計測されたＬＴと、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により表皮上で計測された間質液中グルコース濃度のピークに関するＬＴとの間のＬＴの変化を求める計算式に基づく。本方法は、２型糖尿病のステージングや高血糖症の日内及び週内リスクや一般的リスクの推測を含めた糖尿病コントロールの評価に適用できる。さらに、本発明の計算式は、グルコースが毛細血管から生体皮膚組織に拡散するのに要する時間を評価することで、耐糖能異常や糖尿病のような糖代謝障害のスクリーニングにも応用できる。加えて、本発明の計算式は、条件を満たした被験者から動的時間依存的にＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法で取得したグルコースプロファイルを個別に較正するのにも使用できる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、条件を満たした被験者について、ＣＢＧのピークに関するＬＴと、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１０８０、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で表皮から測定した間質液内の各グルコース濃度のピークに関するＬＴとの間のＬＴの変化を求める計算式及び方法を概略的に示す。
【図２Ａ】２型糖尿病の被験者１の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）との間で取得されたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【図２Ｂ】２型糖尿病の被験者１の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）との間で取得されたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【図２Ｃ】２型糖尿病の被験者１の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）との間で取得されたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【図２Ｄ】２型糖尿病の被験者１の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）との間で取得されたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【図３Ａ】、２型糖尿病の被験者２の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）との間で得られたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【図３Ｂ】２型糖尿病の被験者２の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）との間で得られたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【図３Ｃ】２型糖尿病の被験者２の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）との間で得られたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【図３Ｄ】２型糖尿病の被験者２の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）との間で得られたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【図４】図４Ａ〜図４Ｄは、２型糖尿病の被験者３の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）との間で得られたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【図４Ａ】２型糖尿病の被験者３の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）との間で得られたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【図４Ｂ】２型糖尿病の被験者３の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）との間で得られたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【図４Ｃ】２型糖尿病の被験者３の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）との間で得られたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【図４Ｄ】２型糖尿病の被験者３の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）との間で得られたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【図５Ａ】健常被験者（被験者４）に５ｇ（低）、２０ｇ（中）及び７５ｇ（高）の各種用量が投与されたＯＧＴＴにおいて、代謝応答をモニタリング中にＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で得られた用量依存性ＧＶの比較を示す。
【図５Ｂ】健常被験者（被験者４）に５ｇ（低）、２０ｇ（中）及び７５ｇ（高）の各種用量が投与されたＯＧＴＴにおいて、代謝応答をモニタリング中にＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で得られた用量依存性ＧＶの比較を示す。
【図５Ｃ】健常被験者（被験者４）に５ｇ（低）、２０ｇ（中）及び７５ｇ（高）の各種用量が投与されたＯＧＴＴにおいて、代謝応答をモニタリング中にＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で得られた用量依存性ＧＶの比較を示す。
【図６Ａ】２型糖尿病の被験者３に５ｇ（低）、２０ｇ（中）及び７５ｇ（高）の各種用量が投与されたＯＧＴＴにおいて、代謝応答のモニタリング中にＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で同時に示された用量依存性ＧＶの比較を示す。
【図６Ｂ】２型糖尿病の被験者３に５ｇ（低）、２０ｇ（中）及び７５ｇ（高）の各種用量が投与されたＯＧＴＴにおいて、代謝応答のモニタリング中にＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で同時に示された用量依存性ＧＶの比較を示す。
【図６Ｃ】２型糖尿病の被験者３に５ｇ（低）、２０ｇ（中）及び７５ｇ（高）の各種用量が投与されたＯＧＴＴにおいて、代謝応答のモニタリング中にＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で同時に示された用量依存性ＧＶの比較を示す。
【図７】図７Ａ〜図７Ｃは、各種用量のＯＧＴＴ下の健常被験者（被験者４）及び２型糖尿病被験者（被験者３）の間におけるグルコース値の濃度及び波数シフトの特徴的な差異の例を示す。
【図７Ａ】各種用量のＯＧＴＴ下の健常被験者（被験者４）及び２型糖尿病被験者（被験者３）の間におけるグルコース値の濃度及び波数シフトの特徴的な差異の例を示す。
【図７Ｂ】各種用量のＯＧＴＴ下の健常被験者（被験者４）及び２型糖尿病被験者（被験者３）の間におけるグルコース値の濃度及び波数シフトの特徴的な差異の例を示す。
【図７Ｃ】各種用量のＯＧＴＴ下の健常被験者（被験者４）及び２型糖尿病被験者（被験者３）の間におけるグルコース値の濃度及び波数シフトの特徴的な差異の例を示す。
【図８Ａ】７５ｇ及び２０ｇの２回のＯＧＴＴ下の２型糖尿病（被験者３）、７５ｇのＯＧＴＴ下の前糖尿病被験者（被験者５）、及び、７５ｇのＯＧＴＴ下の３人の健常被験者（被験者１、被験者３、被験者４）について、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で同時に示された各種ＧＶの例を示す。
【図８Ｂ】７５ｇ及び２０ｇの２回のＯＧＴＴ下の２型糖尿病（被験者３）、７５ｇのＯＧＴＴ下の前糖尿病被験者（被験者５）、及び、７５ｇのＯＧＴＴ下の３人の健常被験者（被験者１、被験者３、被験者４）について、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で同時に示された各種ＧＶの例を示す。
【図８Ｃ】７５ｇ及び２０ｇの２回のＯＧＴＴ下の２型糖尿病（被験者３）、７５ｇのＯＧＴＴ下の前糖尿病被験者（被験者５）、及び、７５ｇのＯＧＴＴ下の３人の健常被験者（被験者１、被験者３、被験者４）について、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で同時に示された各種ＧＶの例を示す。
【図８Ｄ】７５ｇ及び２０ｇの２回のＯＧＴＴ下の２型糖尿病（被験者３）、７５ｇのＯＧＴＴ下の前糖尿病被験者（被験者５）、及び、７５ｇのＯＧＴＴ下の３人の健常被験者（被験者１、被験者３、被験者４）について、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で同時に示された各種ＧＶの例を示す。
【図８Ｅ】７５ｇ及び２０ｇの２回のＯＧＴＴ下の２型糖尿病（被験者３）、７５ｇのＯＧＴＴ下の前糖尿病被験者（被験者５）、及び、７５ｇのＯＧＴＴ下の３人の健常被験者（被験者１、被験者３、被験者４）について、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で同時に示された各種ＧＶの例を示す。
【図８Ｆ】７５ｇ及び２０ｇの２回のＯＧＴＴ下の２型糖尿病（被験者３）、７５ｇのＯＧＴＴ下の前糖尿病被験者（被験者５）、及び、７５ｇのＯＧＴＴ下の３人の健常被験者（被験者１、被験者３、被験者４）について、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で同時に示された各種ＧＶの例を示す。
【図９Ａ】健常被験者（被験者５）と比較した３人の２型糖尿病患者（被験者１〜３）について、食後１２０分間の個人の代謝応答のモニタリング中にＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で同時に示されたＧＶを示す。
【図９Ｂ】健常被験者（被験者５）と比較した３人の２型糖尿病患者（被験者１〜３）について、食後１２０分間の個人の代謝応答のモニタリング中にＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で同時に示されたＧＶを示す。
【図９Ｃ】健常被験者（被験者５）と比較した３人の２型糖尿病患者（被験者１〜３）について、食後１２０分間の個人の代謝応答のモニタリング中にＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で同時に示されたＧＶを示す。
【図１０Ａ】２型糖尿病の被験者３について、２日間連続で実施した個人の代謝応答の食後１２０分間のモニタリングにおいてＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１０８０及び１１１８ｃｍ−１近傍で比較して示されたＧＶの日差変動を示す。
【図１０Ｂ】２型糖尿病の被験者３について、２日間連続で実施した個人の代謝応答の食後１２０分間のモニタリングにおいてＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１０８０及び１１１８ｃｍ−１近傍で比較して示されたＧＶの日差変動を示す。
【図１０Ｃ】２型糖尿病の被験者３について、２日間連続で実施した個人の代謝応答の食後１２０分間のモニタリングにおいてＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１０８０及び１１１８ｃｍ−１近傍で比較して示されたＧＶの日差変動を示す。
【図１１Ａ】３人の健常被験者（被験者１、２、４）、耐糖能異常が疑われる１人の前糖尿病被験者（被験者３）、及び、２型糖尿病の被験者３について、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法によって個人の代謝応答をモニタリングして得られたＧＶを比較して表す。
【図１１Ｂ】３人の健常被験者（被験者１、２、４）、耐糖能異常が疑われる１人の前糖尿病被験者（被験者３）、及び、２型糖尿病の被験者３について、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法によって個人の代謝応答をモニタリングして得られたＧＶを比較して表す。
【図１１Ｃ】３人の健常被験者（被験者１、２、４）、耐糖能異常が疑われる１人の前糖尿病被験者（被験者３）、及び、２型糖尿病の被験者３について、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法によって個人の代謝応答をモニタリングして得られたＧＶを比較して表す。
【図１１Ｄ】３人の健常被験者（被験者１、２、４）、耐糖能異常が疑われる１人の前糖尿病被験者（被験者３）、及び、２型糖尿病の被験者３について、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法によって個人の代謝応答をモニタリングして得られたＧＶを比較して表す。
【表の簡単な説明】
【００１１】
表１：３人の２型糖尿病の被験者（Ｓ１、Ｓ２及びＳ３）について、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により食後１２０分間の代謝応答モニタリングから推定されたＬＴの変化。
表２：各種用量（５ｇ、２０ｇ、７５ｇ）のＯＧＴＴ中の健常被験者について、ＣＢＧのピークに関するＬＴと１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍でそれぞれ測定されたグルコース濃度に関するＬＴピークとの間のＬＴの変化。
【００１２】
表３：各種用量（５ｇ、２０ｇ、７５ｇ）のＯＧＴＴ中の糖尿病被験者について得られた、ＣＢＧのピークに関するＬＴと、１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍でそれぞれ測定したグルコース濃度に関するＬＴピークとの間のＬＴの変化。
【００１３】
表４：健常被験者と２型糖尿病被験者の７５ｇのＯＧＴＴ下（臨床）のＬＴ変化の比較。
【００１４】
表５：健常被験者と２型糖尿病被験者の２０ｇのＯＧＴＴ下（臨床）のＬＴ変化の比較。
【００１５】
表６：２連続日に同一の２型糖尿病被験者について推定したＬＴの変化。
【００１６】
表７：ＯＧＴＴ（７５ｇ）、すなわち、臨床ＯＧＴＴ。健常被験者、前糖尿病被験者、及び糖尿病被験者について推定したＬＴの変化を実証。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下で詳述する測定対象者の手首内側の肌表面で計測するｉｎ  ｖｉｖｏグルコーススペクトル測定は、市販のＦＴ−ＩＲスペクトロメータで実施された（島津製作所  ＩＲＰｒｅｓｔｉｇｅ−２１／８４００Ｓ、日本）。ＦＴ−ＩＲスペクトロメータは、分解能４ｃｍ−１で７００〜４０００ｃｍ−１の領域における吸収スペクトルを測定し、２０フレームの蓄積を用いてインターフェログラムを収集する。ＰＩＫＥ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｈｏｒｉｚｏｎｔａｌアクセサリ（ＡＴＲ−８２００  ＨＡ）用に特別に設計されたＡＴＲ結晶を搭載したフラットプリズムを測定部位に密接させることで非侵襲グルコースモニタリングが実現される。測定スペクトルのＳ／Ｎ比を最大化するため、この水平アクセサリは製造業者により精査された寸法（８０×１０×４ｃｍ）を有する台形状となっている。
【００１８】
ＣＢＧ測定（ｍｇ／ｄＬ単位）には、携帯用血糖測定器（ＳＫＫ  ＧｌｕＴｅｓｔＳ、三和化学研究所、名古屋、日本）を使用した。
【００１９】
個人に対する非侵襲分光法による間質液中グルコースのモニタリングには較正が必要とされる。較正には、サンプリング要素とは関係性のない基準ＣＢＧ値を要する。本発明の計算式は、図１に記載された基準ＣＢＧ値に基づき、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法によってｉｎ  ｖｉｖｏで間質液中グルコース値の動的測定を較正する方法を提供する。
【００２０】
被験者のＣＢＧ値は、図１〜４の標的グルコースプロファイルの変化が被験者自身のグルコースプロファイルによって再現されるように、炭水化物の経口摂取、つまり食事によって、及び／又は各種所定用量（例えば、５ｇ、２０ｇ、７５ｇ）のブドウ糖水溶液の経口摂取によってコントロール又は操作される。すなわち、被験者のＣＢＧは能動的に制御されるため、他のサンプリング要素の影響は排除される。
【００２１】
本発明の計算式及び方法の工程：
・ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法によるスペクトル取得前に、所定の間隔で基準ＣＢＧの測定を行う。
・ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法によるバックグラウンドスキャン収集を必ず先に行い、所定の間隔で被験者の前腕から７００〜４０００ｃｍ−１の領域においてＨＡＴＲ−ＦＴＩＲスペクトルをｉｎ  ｖｉｖｏで収集する。１６５０ｃｍ−１近傍でアミドＩに更にスペクトルの正規化を行う。
・１０００〜１１８０ｃｍ−１領域で複数のベースライン補正を行い、１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍にグルコース特異ピークを割り当てる。１０３０ｃｍ−１及び１０４１ｃｍ−１近傍のピークは常に一緒に表される。
・水和効果を回避するため、各スペクトルの測定後に被験者の前腕を置き直す。
・意味のある時間依存性ＬＴとＬＴの変化を得るために、各種用量（５ｇ、２０ｇ、７５ｇ）のＯＧＴＴ下、食後、又は、他の何らかのスクリーニング代謝試験下の被験者自身が、被験者の末梢血グルコース濃度を操作する。
・ＣＢＧ濃度と１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍におけるグルコース値の濃度に意味のある時間依存性の変化が生じるように、各種用量（５ｇ、２０ｇ、７５ｇ）のＯＧＴＴ下、食後、又は、他の何らかのスクリーニング代謝試験下の被験者自身が、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲで測定された被験者のグルコース値を操作する。
・ＣＢＧピークについて推定されたＬＴと、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法によって１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定された各グルコース値のピークについて推定されたＬＴとの間のＬＴの変化を求める。
【００２２】
本発明は、図１に概略的に示されるＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法による標的グルコースプロファイルを利用する。「０」ポイントが食前、つまり空腹時、及び／又はＯＧＴＴ前である。
【００２３】
ＣＢＧ値と分光測定によって一式のデータが提供される。このデータに基づいて、式１を用いてＬＴの変化が求められ、条件を満たした被験者に対して較正が行われる。
【００２４】
式１は、図１に記載のパラメータのみを用いる。
（数１）
ＬＴ変化＝ＬＴ（ＣＢＧピーク濃度）−ＬＴ（ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲピーク濃度（１０３０／１０４１／１０８０／１１１８／１１５３ｃｍ−１）
【００２５】
以下に、本発明の各種態様をより詳細に説明する。
【００２６】
意義のある時間依存及び用量依存グルコース値、グルコース値の最大ピークのＬＴ、及びグルコース値のＬＴ変化を取得して、高血糖症か否か安定しているか否かに係わらず条件を満たした被験者についてＧＶのモニタリングに基づく特徴付けを行うために、被験者のＣＢＧ値及びＨＡＴＲ−ＦＴＩＲによって測定された表皮グルコース値に濃度の変動／シフトを誘発させた実施例が表１〜５及び図２〜６に示される。これは、患者の高血糖症リスクの予測、２型糖尿病のステージング、より一般的には代謝調節の性状を評価する新基準の考慮対象として用いることができる。
【００２７】
被験者
２型糖尿病（合計３人の被験者）：
被験者１、男性、６７歳、反復する／持続性高血糖症のため、過去７年間経口薬のメトホルミン錠剤が処方されていたが効果が認められず、インスリン療法中。
被験者２、女性、７０歳、経口薬のメトホルミン錠剤が処方されていたが食事制限に変更された。
被験者３、男性、６９歳、反復する／持続性高血糖症のため、過去２年間経口薬のメトホルミン錠剤が処方されていたが効果が認められず、インスリン療法中。
【００２８】
耐糖能異常、すなわち、前糖尿病被験者、及び、時々の食後高血糖症状のため耐糖能異常が疑われる被験者。異なる条件下で取得された血糖単位（ｍｇ／ｄＬ）の臨床診療的解釈に基づいて、また、ＷＨＯの糖尿病診断基準に準拠して受け入れられた（合計３人の被験者）：
被験者１、男性、４９歳、時々の食後高血糖症状
被験者２、男性、５８歳、時々の食後高血糖症状
被験者３、男性、４９歳、前糖尿病
【００２９】
健常被験者（合計５人の被験者）：
被験者１、男性、２３歳
被験者２、男性、２４歳
被験者３、男性、６０歳
被験者４、女性、３５歳
被験者５、男性、５９歳
【００３０】
結果
１．条件を満たした被験者の個人の代謝応答のモニタリングに関する計算式及び方法
（ｉ）各グルコース値を個別に
（ｉｉ）全てのグルコース値を同時に
【００３１】
２．条件を満たした被験者の個人の代謝応答のモニタリングに関する計算式及び方法
（ｉ）一人の被験者に関して
（ｉｉ）複数の被験者に関して
【００３２】
３．条件を満たした被験者の個人の代謝応答のモニタリングに関する計算式及び方法
（ｉ）一疾病群／状態群内で
（ｉｉ）複数の各種群／状態間で
【００３３】
４．条件を満たした被験者の個人の代謝応答のモニタリングに関する計算式及び方法
（ｉ）一回のスクリーニング検査において
（ｉｉ）各種スクリーニング検査を比較して
【００３４】
５．条件を満たした被験者の個人の代謝応答のモニタリングに関する計算式及び方法
（ｉ）定性分析
（ｉｉ）定量分析
【００３５】
６．患者の代謝応答をモニタリングし、予測臨床指標を生成する計算式及び方法
（ｉ）２型糖尿病患者のＧＶを特徴付けるパターン及びパラメータを生成するため
（ｉｉ）耐糖能異常患者、すなわち、前糖尿病患者のＧＶを特徴付けるパターン及びパラメータを生成するため
（ｉｉｉ）健常被験者のＧＶを特徴付けるパターン及びパラメータを生成するため
【００３６】
表１〜５から以下が読み取れる。
健常被験者、前糖尿病被験者、及び、糖尿病被験者で、ＬＴの変化は用量と時間に依存することを示す。
ＯＧＴＴにおけるグルコースの投与量に係わらず、ＬＴの変化は糖尿病被験者で最も短く、健常被験者で最も長い。
健常被験者、耐糖能異常が疑われる被験者、すなわち前糖尿病被験者、及び、２型糖尿病の被験者で、ＬＴの変化は単相、２相、階段状と異なる形状を示す。
ＬＴの変化を評価することで（分単位）、ＬＴの変化には、健常被験者、前糖尿病被験者、及び、２型糖尿病被験者に関するパターンが認識される。
ＬＴの変化はパターン認識と関連した日差変動を示す。
【００３７】
表１〜７に示される結果に加えて、図２〜１１は、健常被験者、前糖尿病被験者、及び、糖尿病被験者のＧＶの差異を示し、特定の特徴に基づいてパターンが認識される。
健常被験者及び前糖尿病／糖尿病被験者の波数変化、すなわち、グルコース特異のピークの左あるいは右へのシフトが認識される。
各種用量のＯＧＴＴにおいて所定の時間間隔で評価することで、健常被験者、前糖尿病被験者、及び、糖尿病被験者でグルコース濃度の低、中、高が認識される。
各グルコース特異の値で評価することで、健常被験者、前糖尿病被験者、及び、糖尿病被験者に共通した特定の特徴のある、意味のある時間依存性のＧＶ変動が認識される。
【００３８】
（実施例）
実施例１
図２Ａ〜図２Ｄは、２型糖尿病の被験者１の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）と間の取得されたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【００３９】
図３Ａ〜図３Ｄは、２型糖尿病の被験者２の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）との間で得られたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【００４０】
図４Ａ〜図４Ｄは、２型糖尿病の被験者３の個人の代謝応答を食後１２０分間モニタリングし、ＣＢＧ値（破線で示される）と、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で測定した各グルコース値（実線で示される）との間で得られたＧＶの差異を示す。各グルコース値の増加時間はＸ軸に沿った実線で示される。２相性の増加の場合には、１相目がＸ軸に沿った破線で示される。
【００４１】
表１は、３人の２型糖尿病の被験者（Ｓ１、Ｓ２及びＳ３）について、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により食後１２０分間の代謝応答をモニタリングし、推定したＬＴの変化を示す。
【００４２】
【表１】
2019122775.tif 000003
【００４３】
実施例２
図５Ａ〜図５Ｃは、健常被験者（被験者４）に５ｇ（低）、２０ｇ（中）及び７５ｇ（高）の各種用量が投与されたＯＧＴＴにおいて、代謝応答をモニタリング中にＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で得られた用量依存性ＧＶの比較を示す。
【００４４】
表２は、各種用量（５ｇ、２０ｇ、７５ｇ）のＯＧＴＴ中の健常被験者について、ＣＢＧのピークに関するＬＴと１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍でそれぞれ測定したグルコース濃度に関するＬＴピークとの間のＬＴの変化を示す。
【００４５】
【表２】
2019122775.tif 000004
【００４６】
図６Ａ〜図６Ｃは、２型糖尿病の被験者３に５ｇ（低）、２０ｇ（中）及び７５ｇ（高）の各種用量が投与されたＯＧＴＴにおいて、代謝応答のモニタリング中にＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で同時に示された用量依存性ＧＶの比較を示す。
【００４７】
表３は、各種用量（５ｇ、２０ｇ、７５ｇ）のＯＧＴＴ中の糖尿病被験者について得られた、ＣＢＧのピークに関するＬＴと、１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍でそれぞれ測定したグルコース濃度に関するＬＴピークとの間のＬＴの変化を示す。
【００４８】
【表３】
2019122775.tif 000005
【００４９】
実施例３
図７Ａ〜図７Ｃは、各種用量のＯＧＴＴ下の健常被験者（被験者４）及び２型糖尿病被験者（被験者３）の間におけるグルコース値の濃度及び波数シフトの特徴的な差異の例を示す。
【００５０】
表４は、健常被験者と２型糖尿病被験者との７５ｇのＯＧＴＴ下（臨床）のＬＴ変化の比較を表す。
【００５１】
【表４】
2019122775.tif 000006
【００５２】
表５は、健常被験者と２型糖尿病被験者との２０ｇのＯＧＴＴ下（臨床）のＬＴ変化の比較を表す。
【００５３】
【表５】
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【００５４】
実施例４
図８Ａ〜図８Ｆは、７５ｇ及び２０ｇの２回のＯＧＴＴ下の２型糖尿病（被験者３）、７５ｇのＯＧＴＴ下の前糖尿病被験者（被験者５）、及び、７５ｇのＯＧＴＴ下の３人の健常被験者（被験者１、被験者３、被験者４）について、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法によって１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で同時に示された各種ＧＶの例を示す。
【００５５】
実施例５
図９Ａ〜図９Ｄは、健常被験者（被験者５）と比較した３人の２型糖尿病患者（被験者１〜３）について、食後１２０分間の個人の代謝応答のモニタリング中にＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法により１０３０、１０４１、１１１８及び１１５３ｃｍ−１近傍で同時に示されたＧＶを示す。３人の２型糖尿病被験者（Ｓ１、Ｓ２及びＳ３）及び１人の対照健常被験者における代謝応答の食後１２０分のモニタリング（「０」ポイントは食前）。ＣＢＧ濃度（ｍｇ／ｄＬ）は、各測定された被験者の曲線に沿った数値で示される。
【００５６】
実施例６
図１０Ａ〜図１０Ｃは、２型糖尿病の被験者３について２日間連続で実施した個人の代謝応答の食後１２０分間のモニタリングにおいて、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法によって１０３０、１０４１、１０８０及び１１１８ｃｍ−１近傍で比較して示されたＧＶの日差変動を示す。
【００５７】
表６は、２連続日に同一の２型糖尿病被験者について推定したＬＴの変化を示す。
【００５８】
【表６】
2019122775.tif 000008
【００５９】
実施例７
図１１Ａ〜図１１Ｄは、３人の健常被験者（被験者１、２、４）、耐糖能異常が疑われる１人の前糖尿病被験者（被験者３）、及び、２型糖尿病の被験者３について、ＨＡＴＲ−ＦＴＩＲ分光法によって個人の代謝応答をモニタリングして得られたＧＶを比較して表す。
【００６０】
表７は、ＯＧＴＴ（７５ｇ）、すなわち、臨床ＯＧＴＴを示し、健常被験者、前糖尿病被験者及び糖尿病被験者について推定したＬＴの変化を実証する。
【００６１】
【表７】
2019122775.tif 000009
【図１】
2019122775.tif 000010
【図２Ａ】
2019122775.tif 000011
【図２Ｂ】
2019122775.tif 000012
【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
2019122775.tif 000014
【図３Ａ】
2019122775.tif 000015
【図３Ｂ】
2019122775.tif 000016
【図３Ｃ】
2019122775.tif 000017
【図３Ｄ】
2019122775.tif 000018
【図４Ａ】
2019122775.tif 000019
【図４Ｂ】
2019122775.tif 000020
【図４Ｃ】
2019122775.tif 000021
【図４Ｄ】
2019122775.tif 000022
【図５Ａ】
2019122775.tif 000023
【図５Ｂ】
2019122775.tif 000024
【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
2019122775.tif 000026
【図６Ｂ】
2019122775.tif 000027
【図６Ｃ】
2019122775.tif 000028
【図７Ａ】
2019122775.tif 000029
【図７Ｂ】
2019122775.tif 000030
【図７Ｃ】
2019122775.tif 000031
【図８Ａ】
2019122775.tif 000032
【図８Ｂ】
2019122775.tif 000033
【図８Ｃ】
2019122775.tif 000034
【図８Ｄ】
2019122775.tif 000035
【図８Ｅ】
2019122775.tif 000036
【図８Ｆ】
2019122775.tif 000037
【図９Ａ】
2019122775.tif 000038
【図９Ｂ】
2019122775.tif 000039
【図９Ｃ】
2019122775.tif 000040
【図１０Ａ】
2019122775.tif 000041
【図１０Ｂ】
2019122775.tif 000042
【図１０Ｃ】
2019122775.tif 000043
【図１１Ａ】
2019122775.tif 000044
【図１１Ｂ】
2019122775.tif 000045
【図１１Ｃ】
2019122775.tif 000046
【図１１Ｄ】
2019122775.tif 000047
【外国語明細書】
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