(57)【要約】      （修正有）【課題】非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪症、小葉炎症、肝肥大、及び肝瘢臓痕の治療、阻害方法の提供。【解決手段】下式の化合物又はその代謝産物、下式の化合物又はその代謝産物のエステル、若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の有効量を、脂肪症を阻害することを必要とする患者に投与する工程を含む、脂肪症に罹患している患者における脂肪症の阻害方法。2019218379.tif 000029（ｍ：２〜５の整数；ｎ：３〜８の整数；Ｘ１及びＸ２：それぞれ独立に硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基（−Ｓ（Ｏ）−）又はスルホニル基（−Ｓ（Ｏ）２−）、但しＸ１及びＸ２は同時に酸素原子ではない）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物、式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物のエステル
、若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の有効量を、脂肪症を阻害する
ことを必要とする患者に投与する工程を含む、脂肪症に罹患している患者における脂肪症
の阻害方法。
【化１】
2019218379.tif 000014
（Ｉ）
（式中、ｍは、２から５の整数であり、ｎは、３から８の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、
それぞれ独立に硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表し、但しＸ１
及びＸ２は、同時に酸素原子ではない。）
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）である、請求項１に記載の方法。
【化２】
2019218379.tif 000015
（ＩＡ）
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、式（ＩＢ）の化合物である、請求項１に記載の方
法。
【化３】
2019218379.tif 000016
（ＩＢ）
【請求項４】
前記化合物は、経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物は、錠剤又はカプセル剤として投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物は、他の多形体形態を実質的に含まない斜方晶系多形体Ａ型で存在する、請
求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物は、１００から４，０００ｍｇ／日の量で、１回、２回又は３回に分けて投
与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物、式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物のエステル、
若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の有効量を、小葉炎症を阻害する
ことを必要とする患者に投与する工程を含む、小葉炎症に罹患している患者における小葉
炎症の阻害方法。
【化４】
2019218379.tif 000017
（Ｉ）
（式中、ｍは、２から５の整数であり、ｎは、３から８の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、
それぞれ独立に硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表し、但しＸ１
及びＸ２は、同時に酸素原子ではない。）
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）である、請求項９に記載の方法。
【化５】
2019218379.tif 000018
（ＩＡ）
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、式（ＩＢ）の化合物である、請求項９に記載の方
法。
【化６】
2019218379.tif 000019
（ＩＢ）
【請求項１２】
前記化合物は、経口投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物は、錠剤又はカプセル剤として投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物は、他の多形体形態を実質的に含まない斜方晶系多形体Ａ型で存在する、請
求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物は、１００から４，０００ｍｇ／日の量で、１回、２回又は３回に分けて投
与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物、式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物のエステル、
若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の有効量を、肝肥大を阻害するこ
とを必要とする患者に投与する工程を含む、肝肥大に罹患している患者における肝肥大の
阻害方法。
【化７】
2019218379.tif 000020
（Ｉ）
（式中、ｍは、２から５の整数であり、ｎは、３から８の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、
それぞれ独立に硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表し、但しＸ１
及びＸ２は、同時に酸素原子ではない。）
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）である、請求項１７に記載の方法。
【化８】
2019218379.tif 000021
（ＩＡ）
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、式（ＩＢ）の化合物である、請求項１７に記載の
方法。
【化９】
2019218379.tif 000022
（ＩＢ）
【請求項２０】
前記化合物は、経口投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物は、錠剤又はカプセル剤として投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物は、他の多形体形態を実質的に含まない斜方晶系多形体Ａ型で存在する、請
求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物は、１００から４，０００ｍｇ／日の量で、１回、２回又は３回に分けて投
与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物、式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物のエステル、
若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の有効量を、肝瘢痕を阻害するこ
とを必要とする患者に投与する工程を含む、肝瘢痕に罹患している患者における肝瘢痕の
阻害方法。
【化１０】
2019218379.tif 000023
（Ｉ）
（式中、ｍは、２から５の整数であり、ｎは、３から８の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、
それぞれ独立に硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表し、但しＸ１
及びＸ２は、同時に酸素原子ではない。）
【請求項２６】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）である、請求項２５に記載の方法。
【化１１】
2019218379.tif 000024
（ＩＡ）
【請求項２７】
前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、式（ＩＢ）の化合物である、請求項２５に記載の
方法。
【化１２】
2019218379.tif 000025
（ＩＢ）
【請求項２８】
前記化合物は、経口投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物は、錠剤又はカプセル剤として投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物は、他の多形体形態を実質的に含まない斜方晶系多形体Ａ型で存在する、請
求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物は、１００から４，０００ｍｇ／日の量で、１回、２回又は３回に分けて投
与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物、式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物のエステル、
若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の有効量を、増加した肝のヒドロ
キシプロリンレベルを減少及び／又は阻害することを必要とする患者に投与する工程を含
む、肝のヒドロキシプロリンレベルが増加した患者における増加した肝のヒドロキシプロ
リンレベルの減少及び／又は阻害方法。
【化１３】
2019218379.tif 000026
（Ｉ）
（式中、ｍは、２から５の整数であり、ｎは、３から８の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、
それぞれ独立に硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表し、但しＸ１
及びＸ２は、同時に酸素原子ではない。）
【請求項３４】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）である、請求項３３に記載の方法。
【化１４】
2019218379.tif 000027
（ＩＡ）
【請求項３５】
前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、式（ＩＢ）の化合物である、請求項３３に記載の
方法。
【化１５】
2019218379.tif 000028
（ＩＢ）
【請求項３６】
前記化合物は、経口投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物は、錠剤又はカプセル剤として投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記化合物は、他の多形体形態を実質的に含まない斜方晶系多形体Ａ型で存在する、請
求項３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記化合物は、１００から４，０００ｍｇ／日の量で、１回、２回又は３回に分けて投
与される、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年１月１０日に出願された米国特許出願番号第１４／１５２，９２
４号の利益を主張するものであって、２０１２年１２月５日に出願された米国特許出願番
号第１３／７０６，１６１号の一部継続出願であり、この内容を全て本明細書に参照とし
て組み込む。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、フェノキシアルキルカルボン酸、例えば、ＭＮ−００１及びＭＮ−００２を
投与することによって、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／又は非アルコー
ル性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、それらの１つ以上を引き起こす又はそれらの１つ以上に起
因する状態、及び／又は前記したものそれぞれの負の影響を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、アルコール消費と関連しない、肝におけ
る脂肪の蓄積を指す。脂肪は、肥満、糖尿病又は他の状態のために蓄積されることがある
。少人数では、ＮＡＦＬＤは、肝炎症、肝瘢痕、そして最終的に肝不全に進行する。この
ような疾患の深刻な形態は、場合によって非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と呼ば
れる。ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨ、及びそれらのうちの１つ以上を引き起こす又はそれらの
うちの１つ以上に起因する疾患は、世界的に増加している問題であり、すべての年齢の人
々に影響を与える。ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨは、現在最速に増加している肝移植の指標で
ある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物、式（Ｉ）の化合物又
はその代謝産物のエステル、若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の有
効量を、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡ
ＳＨ）を治療することを必要とする患者に投与する工程を含む、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨ
に罹患している患者におけるＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨの治療方法を提供し、式中、ｍは、
２から５の整数であり、ｎは、３から８の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に
硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基（−Ｓ（Ｏ）−）又はスルホニル基（−Ｓ（Ｏ）２
−）を表し、但しＸ１及びＸ２は、同時に酸素原子ではない。
【化１】
2019218379.tif 000002
（Ｉ）
【０００５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそのエステル、若しくは前記し
たものそれぞれの医薬的に許容される塩の有効量を、肝炎症を低減することを必要とする
患者に投与する工程を含む、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨに罹患している患者における肝炎症
の低減方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、上記のように定義される。
【０００６】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、そのエステル、若しくは前記したも
のそれぞれの医薬的に許容される塩の有効量を、脂肪症、小葉炎症、肝肥大、及び肝瘢臓
痕のうちの１つ以上を阻害することを必要とする患者に投与する工程を含む、このような
患者における脂肪症、小葉炎症、肝肥大、及び肝瘢臓痕のうちの１つ以上の阻害方法を提
供し、式（Ｉ）の化合物は、上記のように定義される。本明細書で使用される「脂肪症」
（また、脂肪変化、脂肪変性又はアジポス変性とも呼ばれる）は、細胞、好ましくは、肝
細胞内で脂質の異常保持を説明するプロセスである。別の形態において、本発明は、式（
Ｉ）の化合物、そのエステル、若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の
有効量を、ヒドロキシプロリン形成を低減及び／又は阻害することを必要とする患者に投
与する工程を含む、このような患者の肝におけるヒドロキシプロリン形成の低減及び／又
は阻害の方法を提供し、式（Ｉ）の化合物は、上記のように定義される。特定の好ましい
実施形態では、脂肪症、小葉炎症、肝肥大、肝瘢臓痕、又は肝のヒドロキシプロリン蓄積
は、過度のアルコール摂取と関連しなく、換言すれば、それらは実質的に、本質的に非ア
ルコールである。
【０００７】
好適な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物（又はＭＮ−００１）
である。
【化２】
2019218379.tif 000003
（ＩＡ）
【０００８】
別の好ましい実施形態では、式（Ｉ）及び式（ＩＡ）の化合物の代謝産物は、式（ＩＢ
）の化合物（又はＭＮ−００２）である。
【化３】
2019218379.tif 000004
（ＩＢ）
【０００９】
一実施形態では、患者は、ＮＡＦＬＤに罹患している。別の実施形態では、患者はＮＡ
ＳＨに罹患している。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】処理及び未処理マウスにおける脂肪症点数をグラフに示す。
【図２】処理及び未処理マウスにおける小葉炎症点数をグラフに示す。
【図３】処理及び未処理マウスにおける肝細胞肥大点数をグラフに示す。
【図４】処理及び未処理マウスにおける線維症領域の割合をグラフに示す。
【図５】処理及び未処理マウスにおける炎症領域をグラフに示す。
【図６】処理及び未治療マウスにおける肝のヒドロキシプロリンの含有量をグラフに示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
［定義］
本明細書及び特許請求の範囲で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」
は、特別に明確に指示されない限り複数の参照を含む。
【００１２】
患者に薬物を「投与すること」又は「投与」（及びこのような語句の文法上の等価物）
とは、自己投与を含む直接的投与、及び薬物を処方する行為を含む間接的投与を含む。例
えば、本明細書で使用されるように、医師が患者に薬物の自己投与を指示、及び／又は患
者に薬物の処方箋を提供することが患者に薬物を投与することである。
【００１３】
グループの前にある「Ｃｘ」は、このグループの炭素原子の数がＸであることを意味す
る。
【００１４】
「アルキル」は、１から１２個の炭素原子を有する一価の非環式ヒドロカルビルラジカ
ルを意味する。アルキルの非限定例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
【００１５】
「アリール」は、１０個以下の炭素原子を有する一価の芳香族ヒドロカルビルラジカル
を意味する。アリールの非限定例は、フェニル及びナフチルを含む。
【００１６】
「ヘテロアリール」は、芳香族環内で酸素、窒素、硫黄からなる群から選択された１か
ら４個のヘテロ原子及び１から１０個の炭素原子の芳香族基を意味し、ヘテロアリールの
窒素原子及び／又は硫黄原子は、任意に酸化される（例えば、Ｎ−酸化物、−Ｓ（Ｏ）−
又は−Ｓ（Ｏ）２−）。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル又はフ
リル）又は多価縮合環（例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル）を有することがで
き、縮合環は、芳香族であってもなくてもよく、及び／又は、ヘテロ原子を含んでも含ま
なくてもよく、但し芳香族ヘテロアリール基の原子を介して付着する。ヘテロアリールの
非限定例は、ピリジル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、及びフリルを含む。
【００１７】
「シクロアルキル」は、３から１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族環状ヒドロカル
ビルラジカルを意味する。シクロアルキルの非限定例は、シクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００１８】
「ヘテロシクリル」は、環内で酸素、窒素、硫黄からなる群から選択される１から４個
のヘテロ原子及び１から１０個の炭素原子の一価の非芳香族環状基を意味し、ヘテロアリ
ールの窒素原子及び／又は硫黄原子は、任意に酸化される（例えば、Ｎ−酸化物、−Ｓ（
Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−）。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピペリジ
ニル又はテトラヒドロフラニル）又は複数の縮合環を有することができ、縮合環は、芳香
族であってもなくてもよく、及び／又は、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、但し
非芳香族ヘテロシクリル基の原子を介して付着する。ヘテロシクリルの非限定例は、ピロ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどを含む。
【００１９】
「アミノ」は−ＮＨ２を意味する。
【００２０】
「アルキルアミノ」は−ＮＨＲＢを意味し、ＲＢは任意に１から３個のアリール、ヘテ
ロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルで
ある。
【００２１】
「ジアルキルアミノ」は−Ｎ（ＲＢ）２を意味し、ＲＢは上記のように定義されている
。
【００２２】
「含む」は、方法及び組成物が引用された要素を含むが、その他のものが排除されない
ことを意味する。方法及び組成物を定義するために使用される「本質的に〜からなる」は
、記載された目的のための組合せに対して任意の本質的に重要なもの以外の要素が排除さ
れることを意味する。従って、本質的に本明細書で定義される要素からなる組成物は、例
えば、リン酸緩衝生理食塩水、保存料などの薬学的に許容される担体、及び単離及び精製
法からの微量混入物を除外しない。「からなる」は、その他の成分の微量元素（ｔｒａｃ
ｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ）及び本発明の組成物を投与するための実質的な方法の段階又は意図
した結果を達成したり組成物を生成するための工程の段階以外のものが排除されることを
意味する。このようなつなぎの用語及び語句の各々によって定義される実施形態は、本発
明の範囲内にある。
【００２３】
本明細書に使用される化合物の「有効量」は、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを有する患者に
投与される場合、患者内の医学的疾患のうちの１つ以上の発現に対して意図した治療効果
（例えば、緩和、改善、軽減、又は、除去）を有し得る量である。十分な治療効果が、必
ず１つの用量（又は  投与量）の投与によって発生するものでなく、一連の用量の投与後
に発生することもあり得る。したがって、有効量は、１回以上の用量によって投与されて
もよい。
【００２４】
「非アルコール性脂肪性肝炎」又はＮＡＳＨは、アルコール性肝疾患に似ている一般的
な肝疾患であるが、ほとんど、又は全くアルコールを飲まない人に起こる。ＮＡＳＨの主
要な特性は、炎症及び損傷と共に、肝内の脂肪である。ＮＡＳＨは、肝が完全に損傷して
傷跡が残り、もはや正常に作動しない肝硬変につながることができる。ＮＡＳＨは、米国
人口の２から５％に影響を与える。現在、ＮＡＳＨに対する特定の治療法は存在しない。
米国人の追加の１０から２０％は、肝内に脂肪を持っているが、質実的に肝の炎症又は損
傷を起こさない、「非アルコール性脂肪性肝疾患」（ＮＡＦＬＤ）と呼ばれる状態である
。肝内に脂肪を持つことは、正常ではないが、それ自体は、おそらく、ほとんど危害又は
永久的な損傷を引き起こさない。肝の血液検査結果又はスキャンに基づいて脂肪が疑われ
る場合、この問題はＮＡＦＬＤと呼ばれる。この場合に、肝生検が実行されると、一部の
人々はＮＡＳＨを有するが、他の人々はＮＡＦＬＤを有することを示す。
【００２５】
ＮＡＳＨは、通常、最初のアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）又はアスパラ
ギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）のような、定期的な血液検査パネルに含まれ
ている肝検査での上昇を有することが見出される人に疑われる。さらなる評価では、（例
えば、薬、ウイルス性肝炎、又は過度のアルコール消費など）肝疾患の明確な理由が示さ
なく、そして肝のｘ線又はイメージング研究では、脂肪が示す場合、ＮＡＳＨが疑われて
いる。ＮＡＳＨは、肝生検によって診断され、ＮＡＦＬＤと区別される。肝生検のために
、皮膚を介して針を挿入し、肝の小片を除去する。顕微鏡による組織の検査では、肝細胞
への炎症又は損傷と共に脂肪が示す場合、ＮＡＳＨと診断される。組織が炎症及び損傷を
与えることなく脂肪が示す場合は、ＮＡＦＬＤと診断されている。生検から知られる重要
な情報は、肝内で瘢痕組織が成長しているかどうかである。
【００２６】
ＮＡＳＨが徐々に悪化されて、肝内で瘢痕又は線維症が表し蓄積することができる。線
維症が悪化すると、肝硬変が発症し、即ち肝は、激しく瘢痕化し、硬化して、正常に機能
することができなくなる。深刻な瘢痕又は肝硬変が存在すると、いくつかの治療が、その
進行を停止することができる。肝硬変を有する人は、体液貯留、筋萎縮、腸からの出血、
及び肝不全が発生した。肝移植は、肝不全を含む進行した肝硬変の唯一の治療法であり、
ますますＮＡＳＨを有する人々で移植が行われる。例えば、ＮＡＳＨは、米国で肝硬変の
主要な原因のうちの１つとして、Ｃ型肝炎及びアルコール性肝疾患の後にランクされてい
る。
【００２７】
「薬学的に許容される」は、ヒト患者を含む患者に投与することに適し、非毒性である
ことを意味する。
【００２８】
「薬学的に許容される塩」は、患者に投与することに適し、非毒性の塩を意味する。非限
定例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及び様々な第１、第２、第３アンモニウム塩
を含む。式（Ｉ）の化合物のエステルがカチオン性の部分を含めば、例えば、エステルが
アミノ酸エステルを含めば、その塩は、様々なカルボン酸塩、スルホン酸塩、及び鉱酸塩
を含んでもよい。塩の特定の非限定例は、ナトリウム塩、カリウム塩、及びカルシウム塩
を含む。
【００２９】
「保護基」は、公知の官能基であり、官能基に結合されれば、化合物のその他の部分で
行われる反応、及び対応する反応条件において不活性の保護された官能基が得られ、脱保
護条件下で反応させて固有の官能性を再生できるものを意味する。保護基は、分子の残り
と適合するように選択される。「カルボン酸保護基」は、これらの合成中にフェノキシア
ルキルカルボン酸のカルボン酸官能性を保護する。カルボン酸保護基の非限定例は、ベン
ジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、ベンズヒドリル、及びトリ
チルを含む。カルボン酸保護基の追加の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，  ２
ｄ  Ｅｄ．，  １９９１，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ａｎｄ  ＭｃＯｍ
ｉｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，  １９７５，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓなどの標準リファレンス作業において発見
された。本明細書に開示されたカルボン酸を保護及び脱保護するための方法は、従来技術
で、具体的にＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，  ｓｕｐｒａ及び本明細書に引用された
参照文献で発見される。
【００３０】
医学的疾患又は患者を「治療すること」は、臨床結果を含む有益又は所望の結果を得る
ための段階を取ることを意味する。本発明の様々な形態及び実施形態の目的で、有益又は
所望の臨床結果は、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨのうちの１つ以上の症状発現又は負の
影響の減少、緩和又は改善、１つ以上の臨床的な結果の改善、疾患程度の減少、疾患進行
の遅延又は鈍化、疾患状態の改善、軽減、又は、安定化、及び本明細書に記載したその他
の有益結果を含んでいるが、それらに制限されることはない。
【００３１】
［好ましい実施形態］
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物、式（Ｉ）の化合物又
はその代謝産物のエステル、若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の有
効量を、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡ
ＳＨ）を治療することを必要とする患者に投与する工程を含む、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨ
に罹患している患者の治療方法を提供し、式中、ｍは、２から５の整数であり、ｎは、３
から８の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に硫黄原子、酸素原子、スルフィニ
ル基又はスルホニル基を表し、但しＸ１及びＸ２は、同時に酸素原子ではない。
【化４】
2019218379.tif 000005
（Ｉ）
【００３２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物、式（Ｉ）の化合物
又はその代謝産物のエステル、若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の
有効量を、肝の炎症を低減することを必要とする患者に投与する工程を含む、ＮＡＦＬＤ
又はＮＡＳＨに罹患している患者における肝の炎症の低減方法を提供し、式（Ｉ）の化合
物は、上記のように定義される。
【００３３】
本明細書に使用される「その代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物と実質的に類似の治療活
性を示す代謝産物を意味する。このような代謝産物の非限定例は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣ
Ｏ２Ｈ部を含有するフェニル基に付着した式（Ｉ）の化合物の−ＣＯＣＨ３基が１−ヒド
ロキシエチル（−ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ）基に代謝される化合物を含む。
【００３４】
このような１−ヒドロキシエチル基を含有する代謝産物は、１−ヒドロキシエチル基の１
位に非対称中心を含む。ラセミ混合物を含む、対応する鏡像異性体及びその混合物は、本
明細書に使用される式（Ｉ）の化合物の代謝産物内に含まれる。
【００３５】
本明細書で用いられる「そのエステル」は、式（Ｉ）の化合物に表示されるカルボン酸
のエステル及び／又はフェノール性水酸基のエステル、及び式（Ｉ）の化合物の代謝産物
の１−ヒドロキシエチル基（脂肪族水酸基）のエステルを意味する。フェノール性水酸基
及び／又は脂肪族水酸基のエステルは、制限なしに対応する酸としてカルボン酸ＲＡ−Ｃ
Ｏ２Ｈを含んでもよく、ＲＡは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３
−Ｃ１２シクロアルキル、又は、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクリルで、アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルは、任意に１から４個のＣ１−Ｃ３
アルキル基、アリール基、ＣＯ２Ｈ基、アミノ基、アルキルアミノ基、又は、ジアルキル
アミノ基で置換される。また、１リン酸、２リン酸、又は３リン酸のようなその他の酸が
考慮される。カルボン酸のエステルは、対応するアルコールとして制限なしに式ＲＡ−Ｏ
Ｈの化合物を含んでもよく、ＲＡは上記のように定義されている。一実施形態では、式（
Ｉ）のカルボン酸のみがエステル化される。また他の実施形態において、式（Ｉ）のフェ
ノール性水酸基のみがエステル化される。また他の実施形態において、ＲＡは、Ｃ１−Ｃ
４アルキルである。当業者には明らかであろうように、このようなエステルは、式（Ｉ）
の化合物又はその塩を放出するために生体内で加水分解されるプロドラッグとして作用す
る。
【００３６】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物である。
【化５】
2019218379.tif 000006
（ＩＡ）
別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）及び（ＩＡ）の化合物の代謝産物は、式（Ｉ
Ｂ）の化合物である。
【化６】
2019218379.tif 000007
（ＩＢ）
【００３７】
一実施形態において、患者は、ＮＡＦＬＤに罹患している。別の実施形態では、患者が
ＮＡＳＨに罹患している。別の実施形態において、化合物は経口投与される。別の実施形
態において、化合物は、錠剤又はカプセル剤として投与される。別の実施形態では、式（
ＩＡ）の化合物は、他の多形体形態を実質的に含まない多形体Ａ型で存在する。別の実施
形態において、化合物は、液体剤形として投与される。別の実施形態において、化合物は
、１００から４，０００ｍｇ／日の量で、１回、２回、又は３回に分けて投与される。
【００３８】
理論に束縛されることなく、本明細書に用いられる化合物は、部分的にそれらの抗炎症
活性のために、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療に有効である。種々の受容体部位は
、本明細書で使用される化合物によって遮断することができると考えられる。存在する場
合、いくつかの、炎症性疾患の既知の阻害剤は、単一分子内ですべての以下の活動部位を
具現化している：１）ロイコトリエン合成、２）ロイコトリエンＤ−４受容体、３）ロイ
コトリエンＥ−４受容体、４）ｃＡＭＰ  ＰＤＥ  ＩＩＩ、５）ｃＡＭＰ  ＰＤＥ  ＩＶ
、６）トロンボキサンＡ−２合成、７）好酸球遊走及び８）２０リンパ球遊走の阻害。上
記のメカニズムは、いわゆる「炎症カスケード」で相互作用する多種多様な細胞間で、異
なる特異性及び異なる程度に協力し関与して、核分裂と類似な結果を生成する。多種多様
な作用部位を遮断することによって、本明細書で使用される化合物は、ＮＡＦＬＤ及び／
又はＮＡＳＨを治療するのに有効であることが意図される。
【００３９】
本明細書で使用される化合物の有効性は、本明細書に以下に記載する、例えばＳＴＡＭ
マウスモデルで、当業者に周知の方法によって試験することができ、又は「恵子祝迫ら、
ＰＮＡＳ  ２０１２年、１０９（２１）Ｅ１３６９−Ｅ１３７６、「ペルオキシソーム増
殖因子−活性化受容体δアゴニストにより肝線維症からの保護」で記載した手順を採択す
る。
【００４０】
［合成］
式（Ｉ）の化合物の合成及び特定の生物学的活性は、米国特許第４９８５５８５号に記
載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。例えば、式（ＩＡ）の化合物は
、式（ＩＩ）のフェノールを式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＩＣ）の化合物を
提供することによって調製される。
【化７】
2019218379.tif 000008
（ＩＩ）
（式中、Ｒは、カルボン酸保護基である。）
【化８】
2019218379.tif 000009
（ＩＩＩ）
【化９】
2019218379.tif 000010
（ＩＣ）
酸保護基又はＲ基の非限定例は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル及びト
リチルを含み、ベンジル基、ベンズヒドリル基、又は、トリチル基は、任意に１から６個
のＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロ基、及び／又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換される。式
（ＩＩＩ）のブロモ基以外の離脱基が用いることができることは当業者に明らかであろう
。このようなその他の離脱基の非限定例は、クロロ又はトシラートを含む。
【００４１】
式（ＩＣ）の保護されたカルボン酸を脱保護すれば、式（ＩＡ）の化合物が提供される
。本開示内容に基づいて明らかなように、式（ＩＣ）の化合物は、いくつかの実施形態で
本発明にしたがって有用である。脱保護方法の非限定例は、Ｐｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃのよう
な触媒及びＨ２下でアルカリ加水分解及び水素化分解を含む。
【００４２】
反応は、不活性有機溶媒、例えば、制限なしにアセトン、メチルエチルケトン、ジエチ
ルケトン、又は、ジメチルホルムアミド中で実施される。求核置換反応は、無機塩基、例
えば、炭酸カリウム、又は、炭酸ナトリウム、任意にヨウ化カリウムの存在下で室温未満
の温度で溶媒の還流温度まで行われてもよい。反応は、実質的に生成物を提供するのに十
分な時間の間実施され、薄層クロマトグラフィー及び１Ｈ−ＮＭＲのような公知の方法に
よって決定される。本明細書で用いられるその他の化合物は、出発物質の適切な置換時に
本明細書に記載した手順にしたがって及び／又は当業者に公知の方法にしたがって製造さ
れる。米国特許第５，２９０，８１２号参照（全体が本明細書に参照として含まれる）
【００４３】
式（ＩＡ）の化合物は、本質的に純粋な斜方晶系多形体（Ａ型結晶と呼ばれる）を提供
するための制御された条件下で再結晶される（例えば、９０％以上、好ましくは少なくと
も９５％のＡ型）。多形体Ａ型及びその製造工程は、米国特許第７，０６０，８５４号及
び米国特許７，０６４，１４６号に記載されており、これらは全体が本明細書に参照とし
て含まれる。式（Ｉ）の化合物の全ての多形体形態は、活性があるが、多形体Ａ型が好ま
しい。特定条件下で、このような多形体の溶解度及び生体利用率は、その他の多形体に比
べて優秀で、Ａ型は改善された固体製剤を提供することができる。
【００４４】
黄色からオレンジの溶液を提供するために、２５℃から４０℃でエタノール５から１０
重量部中に式（ＩＡ）の化合物を溶解してＡ型結晶を得ることができる。エタノール溶液
に１から１０部の水を注入して、２０℃から２５℃で１５から６０分の間撹拌した後、５
℃から１０℃で追加の１から４時間、好ましくは２．０から３．０時間の間撹拌して灰白
色の懸濁液が得られる。この懸濁液に５から１５部の水を添加して、混合物を５℃から１
０℃で追加の１から４時間、好ましくは１．５から２．０時間の間撹拌する。固体の、白
色から灰白色の生成物は、真空濾過によって分離して濾過ケーキを水で洗浄して２５℃か
ら４０℃で１２から２４時間の間真空で乾燥する。
【００４５】
鏡像異性体形態で存在する本明細書で用いられる化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物の
特定の代謝産物（例えば、式ＩＢの化合物）に対して、２つの鏡像異性体が光学的に分解
され得る。このような分解は、例えば、制限なしに（Ｓ）−（−）−ｌ−（ｌ−ナフチル
）エチルアミンのような塩基と対応するカルボン酸化合物の部分立体異性体塩を形成した
り、キラルカラムクロマトグラフィーを用いて鏡像異性体を分離することによって行われ
る。鏡像異性体形態でも存在するこのような化合物に対する中間体は、同様に分解するこ
とができる。
【００４６】
［投与及び製剤］
本明細書で使用される化合物は、経口、又は、静脈内、筋肉内及び皮下注射若しくは経
皮的方法によって投与されてもよい。効果的な用量レベルは、例えば、毎日約１００から
４０００ｍｇに多様に変化することができる。一実施形態では、１日用量の範囲は、２５
０から２，０００ｍｇで、１回、２回、又は３回に分けて提供される。一実施形態におい
て、１日用量の範囲は、１００、２００、３００、４００、又は５００ｍｇのような１０
０から５００ｍｇであり、１回、２回又は３回で与えられる。一実施形態において、１日
用量の範囲は、２５０、５００、７５０、１，０００、１，２５０、１，５００、１，７
５０、又は２，０００ｍｇのような２５０から２，０００ｍｇで、１回、２回又は３回で
提供される。一実施形態において、１日用量の範囲は、１，０００、２，０００、３，０
００、又は４，０００ｍｇのような１０００から４０００ｍｇで、１回、２回又は３回で
提供される。また他の実施形態において、その用量は、１０００ｍｇが１日２回提供され
る。その他の実施形態において、適切な用量は、１０００ｍｇ  ｑｄ、１０００ｍｇ  ｂ
ｉｄ、及び７５０ｍｇ  ｔｉｄを含む。
【００４７】
実際の量は、治療される患者の環境により異なることもある。当業者が認識するように
、活性物質の作用を変更する様々な因子は、治療する医師によって考慮されるものであっ
て、患者の年齢、体重、性別、食事療法、及び状態、投与時期、投与速度、並びに投与経
路である。所定の条件に対する最適の用量は、従来の用量決定試験を用いて当業者によっ
て認知され得る。
【００４８】
本明細書で用いられる化合物は、液体、粉末、クリーム、乳剤、錠剤の薬、トローチ（
ｔｒｏｃｈｅ）、坐薬、懸濁液、溶液などを含む、任意の薬学的に許容される形態で形成
されてもよい。本明細書で用いられるこのような化合物を含有する治療組成物は、公知の
慣行にしたがって一般的に１つ以上の薬学的に許容される成分で形成される。一般に、錠
剤（ｔａｂｌｅｔ）は、担体（例えば、改質されたデンプン）を、単独で又は１０重量％
のカルボキシメチルセルロース（商品名：Ａｖｉｃｅｌ）と共に用いて形成される。製剤
は、錠剤成形工程で１，０００から３，０００ポンドの圧力で圧縮される。錠剤は、好ま
しくは平均硬度が約１．５から８．０ｋｐ／ｃｍ２、好ましくは５．０から７．５ｋｐ／
ｃｍ２であることを示す。崩壊時間は約３０秒から約１５又は２０分まで変化する。
【００４９】
経口用製剤は、本明細書で用いられる治療活性がある化合物が不活性固体希釈剤、例え
ば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合した硬ゼラチンカプセルと
して提供されたり、この化合物が油性媒体、例えば、液体パラフィン又はオリーブオイル
と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。適切な担体は、炭酸マグネシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デ
ンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、低融点ワックス、ココアバターなどを含む。
【００５０】
本明細書に使用される化合物は、水性懸濁液として、薬学的に許容される賦形剤、例え
ば、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントゴム及びアカシアゴム；分散製剤又は湿潤製剤、例えば、天然発生のリン脂質
、例えば、レシチン、又は脂肪酸とアルカリ性酸化物の縮合生成物、例えば、ポリオキシ
エチレンステアレート、又は長鎖脂肪族アルコールとエチレン酸化物の縮合生成物、例え
ば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール、又は脂肪酸及びヘキシトールに由来する部
分エステルとエチレン酸化物の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモ
ノオレート、又は脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレン酸化
物の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートと混合して形成さ
れてもよい。このような水性懸濁液は、１つ以上の保存剤、例えば、エチル−又は−ｎ−
プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及び１
つ以上の甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、スクロース、サッカリン、又は
、シクラミン酸ナトリウム若しくはシクラミン酸カルシウムを含んでもよい。
【００５１】
適切な製剤は、米国特許第４，７８８，０５５号；同第４，８１６，２６４号；同第４
，８２８，８３６号；同第４，８３４，９６５号；同第４，８３４，９８５号；同第４，
９９６，０４７号；同第５，０７１，６４６号；及び同第５，１３３，９７４号に記載さ
れた持続放出投与形態を含み、これらは全体が本明細書に参照として含まれる。
【００５２】
経口投与に適したその他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒ）
、水性溶液を含む液状製剤又は液状製剤に用いる直前に変換されることが意図された固体
製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、水性プロピレングリコール溶液で製造されたり、乳
化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレート又はアカシアを含有してもよい。水性
溶液は、活性成分を水に溶解して適切な着色剤、香味剤、安定化剤、及び増粘剤を添加し
て製造されてもよい。固体製剤は、活性成分と共に、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤
、人工甘味剤及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、溶解剤などを含有してもよい。
【００５３】
本明細書に使用される化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注入（
ｂｏｌｕｓ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）又は持続的注入）のために製造され、アンプル、充填
済み注射器、少量注入（ｓｍａｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ）で単回用量形態
で、又は追加の保存剤を含む複数回用量容器に入れて、提供されてもよい。組成物は、油
性ビークル又は水性ビークル中の懸濁液、溶液又は乳剤、例えば、水性ポリエチレングリ
コール中の溶液などの形態を取ることができる。油性若しくは非水性の担体、希釈剤、溶
媒又はビークルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性オイル
（例えば、オリーブオイル）及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）
を含み、成形製剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤、及び／又は
分散剤を含有してもよい。また、活性成分は、無菌固体の無菌分離、又は適切なビークル
と使用する前に構成する溶液、例えば、無菌発熱性物質除去水から凍結乾燥（ｌｙｏｐｈ
ｉｌｉｓａｔｉｏｎ）によって得られた粉末形態であってもよい。
【００５４】
本明細書で用いられる化合物は、軟膏、クリーム、又はローション、又は、経皮性パッ
チとして表皮への局所投与のために製造されてもよい。軟膏及びクリームは、例えば、水
性基剤又は油性基剤を用いて製造され、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加する。ロ
ーションは、水性基剤又は油性基剤を用いて製造されてもよく、一般的に乳化剤、安定化
剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は、着色剤のうちの１つ以上を含有する。口内への局所
投与に適した製剤は、香味基剤に活性剤を含むロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、普通スクロ
ース及びアカシア又はトラガカント；不活性基剤に活性成分を含むパステル剤（ｐａｓｔ
ｉｌｌｅ）、例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア；及び適切な
液体担体内に活性成分を含む洗口剤（ｍｏｕｔｈｗａｓｈｅｓ）を含む。
【００５５】
本明細書に使用される化合物は、坐薬として投与するために製造されてもよい。このよ
うな製剤では、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ワックスがまず
溶解し、活性成分が、例えば撹拌によって均一に分散する。溶解した均一な混合物が便利
なサイズのモールドに注入された後に冷却して固体化される。
【００５６】
本明細書に使用される化合物は、膣内投与用に製造されてもよい。活性成分と共に担体
を含むペッサリー（Ｐｅｓｓａｒｉｅｓ）、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォ
ーム、又は、スプレーが、当該技術分野で適したものとして知られている。
【００５７】
本明細書に使用される化合物は、鼻腔投与用に製造されてもよい。溶液又は懸濁液が、
従来の手段、例えば、点滴器（ｄｒｏｐｐｅｒ）、ピペット、又は、スプレーによって鼻
腔に直接適用される。製剤は、単回又は複数回投与する形態で提供されてもよい。患者は
、点滴器又はピペットを介して溶液又は懸濁液の適切な所定の容量を投与してもよい。ス
プレーは、例えば、計量された噴霧スプレーポンプによって投与することができる。
【００５８】
本明細書に使用される化合物は、鼻腔投与を含む、具体的に気道へのエアゾール投与の
ために製造されてもよい。化合物は、例えば、約５ミクロン以下の小さい粒子サイズを有
するであろう。このような粒子サイズは、当該技術分野で知られている手段、例えば、ミ
クロン化によって得ることができる。活性成分は、適切な推進剤、例えば、クロロフルオ
ロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン
、又は、ジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素又はその他の適切な気体と共に加
圧パックに入れて提供される。エアゾールは、レシチンのような界面活性剤を好都合に含
有してもよい。薬物用量は、計量バルブによって調節されてもよい。また、活性成分は、
乾燥粉末の形態として、例えば、適切な粉末ベース内の化合物、例えば、ラクトース、デ
ンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニル
ピロリジンの粉末混合物の形態として提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形
成する。粉末組成物は、例えば、粉末が吸引装置によって投与されることができるゼラチ
ン又はブリスター（ｂｌｉｓｔｅｒ）パックのカプセル又はカートリッジ内で単回用量形
態で提供されてもよい。
【００５９】
所望により、製剤は、活性成分の持続放出投与又は制御放出投与のために変形された腸
溶性コーティング（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｃｏａｔｉｎｇ）によって製造されてもよい。本発
明の目的のために用いることができる一般的な形態の制御放出形態は、不活性コア、例え
ば、糖スフェア（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅ）、内部の薬物−含有第２層でコーティング
された第１層、及び内層からの薬物放出を調節する第３層又は外部の膜を含む。
【００６０】
コアは、水溶性又は膨張性物質であることが好ましく、従来のコアとして用いられる任
意のこのような物質、又はビーズ又はペレットへと製造された任意の他の薬学的に許容さ
れる水溶性又は水膨張性物質であってもよい。コアは、スクロース／デンプン（Ｓｕｇａ
ｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ  ＮＦ）、スクロース結晶などの物質のスフィア、又は、一般的に賦
形剤、例えば、微結晶性セルロース及びラクトースで構成された圧出して乾燥されたスフ
ィアであってもよい。
【００６１】
第１層内で実質的に水不溶性の物質は、一般的に（溶媒内に分散又は溶解した）「ＧＩ
不溶性」又は「ＧＩ部分的に不溶性」フィルム形成ポリマーである。例としては、エチル
セルロース、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、ポリメタクリレ
ート、例えば、エチルアクリレート／メチルメタクリレート共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ
ＮＥ−３０−Ｄ）及びアンモニオメタクリレート共重合体タイプＡ及びＢ（Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ  ＲＬ３０Ｄ及びＲＳ３０Ｄ）、及びシリコーンエラストマが列挙されてもよい。
普通、ポリマーと共に可塑剤が用いられる。例示の可塑剤は、セバシン酸ジブチル、プロ
ピレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、キャスターオイル、アセ
チル化モノグリセリド、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸ブチル、フタル
酸ジエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、椰子油（中間鎖トリグリセリド）を含む
。
【００６２】
活性成分を含有する第２層は、結合剤としてポリマーを含む又は含まない活性成分（薬
物）で構成されてもよい。結合剤は、使用される場合は通常親水性であるが、水溶性又は
水不溶性であってもよい。活性薬物を含有する第２層で用いられる例示のポリマーは、親
水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール、例えば、ポ
リエチレングリコール、ゼラチン、ポリビニルアルコール、デンプン及びその誘導体、セ
ルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒ
ドロキシエチルセルロース、アクリル酸ポリマー、ポリメタクリレート、又は、任意のそ
の他の薬学的に許容されるポリマーである。第２層内の薬物対親水性ポリマーの比は、普
通１：１００から１００：１（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００６３】
薬物放出を制御するための、第３層又は膜に使用するのに適したポリマーは、水不溶性
ポリマー又はｐＨ依存溶解度を有するポリマー、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、トリメリト酸
酢酸セルロース、ポリメタクリレート、又はこれらの混合物から選択されることができ、
これらは任意に可塑剤（例えば、上述したもの）と結合される。
【００６４】
任意に、制御された放出層は、制御された放出層の浸透性及び放出速度を調節するため
に、前記ポリマーと共に異なる溶解性を有するまた他の物質を含む。例えば、エチルセル
ロースと共に改質剤として用いることができる例示のポリマーは、ＨＰＭＣ、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニル
アルコール、ｐＨ依存溶解性を有するポリマー、例えば、セルロースアセテートフタレー
ト又はアンモニオメタクリレート共重合体及びメタクリル酸共重合体、又はこれらの混合
物を含む。添加剤、例えば、スクロース、ラクトース、及び薬学的等級界面活性剤は、必
要に応じて制御された放出層内に含まれてもよい。
【００６５】
また、単回用量形態の製剤が本明細書に提供される。このような形態で、製剤は、活性
成分（例えば、限定されないが、式（Ｉ）の化合物又はそのエステル、又は、各々の塩）
の適量を含有する単回用量へとさらに分割される。単回用量形態は、パッケージが製剤の
個別量を含有している、パッケージされた製剤であってもよく、例えば、パッケージされ
た錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末であってもよい。また、単回用量
形態は、カプセル、錠剤、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）又はロゼンジ自体であるか、このよ
うなパッケージされた形態の任意の１つの適切な数であってもよい。
【００６６】
その他の適切な薬学的担体及びこれらの製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １９９５，  ｅｄｉｔ
ｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎ
ｙ，  １９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａに記載されている。
【実施例】
【００６７】
実施例１：非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療
非アルコール性脂肪性肝炎を有する成人２５０人は、最大６ヶ月間、５００ｍｇの１日
用量のＭＮ−００１又はＭＮ−００２、又はプラセボを、それぞれ受けるように無作為に
割り当てられている。主要転帰は、非アルコール性脂肪性肝炎の組織学的特性の改善であ
り、脂肪症、小葉炎症、肝細胞肥大、及び／又は線維症の標準化点数の合成を使用して評
価される。結果は、当業者に周知の方法に従って分析される。
【００６８】
実施例２：非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療
無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究は、超音波（ＵＳ）によって診断され、（患者
４０人の）肝生検によって確認されたＮＡＦＬＤを有する患者５０人で実施した。患者は
、無作為にＭＮ−００１又はＭＮ−００２（各６ヶ月間５００ｍｇの１日用量）又はプラ
セボを受けるようにする。すべての患者は、同じ行動の体重減少プログラムに参加する。
すべての患者は、腹部超音波によって毎月の評価を受ける。肝酵素レベル、脂質プロフィ
ール、インスリンレベル、及び人体測定変数も監視され、そしてすべての患者は、栄養の
追跡評価を受ける。患者は、研究の終了時に第二の肝生検検査を受ける。超音波による血
清アラニントランスアミナーゼレベル及び脂肪症は、非限定的な終点として測定される。
結果は、当業者に周知の方法に従って分析される。
【００６９】
実施例３：非アルコール性脂肪性肝炎のＳＴＡＭモデルにおけるＭＮ−００１の治療的
に有益な効果
ＳＴＡＭ（商標）は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、その兆候、及び関連す
る肝障害のモデルであり、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける化学的介入及び食事介入の組み
合わせによって形成される。テルミサルタンは、ＳＴＡＭマウスにおける、抗ＮＡＳＨ、
抗線維症及び抗炎症効果を有することが示されており、したがって、本研究における陽性
対照として使用した。この研究によれば、以下に記載されるように、テルミサルタンによ
る治療は、報告されたデータと一致するビークル群と比較して、肝重量、ＮＡＳ、線維症
領域及び炎症領域を著しく減少させて、本発明で利用される化合物の有用性を実証するた
めに、本明細書中で使用されたＳＴＡＭマウスモデルの有用性の証拠を提供した。
【００７０】
ＭＮ−００１での治療は、用量依存的にビークルと比較して、線維症の領域を著しく減
少させて、本研究におけるＭＮ−００１の抗線維症効果を示す。ＭＮ−００１の高用量は
、肝のヒドロキシプロリンの含有量を低減する傾向があり、抗線維化性を支持する。ＭＮ
−００１の高用量での治療はＮＡＦＬＳ活動性点数（ＮＡＳ）を著しく減少させた。ＮＡ
Ｓの改善は、例えば、小葉炎症及び肝細胞肥大の低減に起因した。特に、ＭＮ−００１の
高用量は肥大の点数を著しく減少させた。肝細胞の肥大は、酸化ストレスによって誘導さ
れる肝細胞の損傷に由来し、ＮＡＳＨの疾患の進行と関連しているので（Ｆｕｊｉｉ  Ｈ
ら、Ｊ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ．、２００９年、１６：８９３、Ｒａｎ
ｇｗａｌａ  Ｆら、Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  ２０１１年、２２４：４０１）、ＭＮ−００１は
、理論に縛られることなく、肝細胞の損傷及び肥大を阻害することによりＮＡＳＨ病態を
改善することができることが、意図されている。
【００７１】
ＭＮ−００１の低用量での治療は、ビークルと比較して、炎症領域を著しく減少し、Ｍ
Ｎ−００１の抗炎症効果を示す。
【００７２】
結論として、様々な用量で投与されたＭＮ−００１は、本研究において抗ＮＡＳＨ、抗
線維症及び抗炎症効果のうちの１つ以上を示した。これら及び他の結果は、以下に説明す
る。
【００７３】
［材料及び方法］
［検体］
ＭＮ−００１は、ＭｅｄｉｃｉＮｏｖｅ  Ｉｎｃ．によって提供された。投与溶液を調
製するために、ＭＮ−００１を計量し、０．２％メチルセルロース（ビークル）に溶解し
た。テルミサルタン（ミカルディス、登録商標）は、ベーリンガーインゲルハイム社（ド
イツ）から購入し、純水に溶解した。
【００７４】
［ＮＡＳＨの誘導］
ＮＡＳＨは、５０匹の雄マウスで、生後２日後、２００μｇのストレプトゾトシン溶液
（ＳＴＺ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、ＵＳＡ）を単回皮下注射し、生後４週後、高
脂肪食（ＨＦＤ、５７ｋｃａｌ％の脂肪、ｃａｔ＃：ＨＦＤ３２，日本クレア、日本）で
供給することにより誘導された。通常の食事とし、ＳＴＺ処理なく供給された１０匹の雄
同腹子は、正常群に使用した。
【００７５】
［薬物投与の経路］
ビークル、ＭＮ−００１、及びテルミサルタンは、１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口経路に
よって投与した。
【００７６】
［治療用量］
ＭＮ−００１は、１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの用量で一日一回投与した。テル
ミサルタンは、１０ｍｇ／ｋｇの用量で一日一回投与した。
【００７７】
［動物］
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（１５日妊娠雌性）は、日本チャールス・リバー（神奈川県、日
本）から入手した。研究で使用した全ての動物は、動物の使用のための日本薬理学会のガ
イドラインに従って飼育し管理した。
【００７８】
［環境］
動物は、温度（２３±２℃）、湿度（４５±１０％）、照明（１２時間人工光と闇のサ
イクル、８時から２０時への光）、空気交換の制御された条件下で、ＳＰＦ施設で維持し
た。施設の汚染を防止するために、実験室で高圧（２０±４Ｐａ）を維持した。
【００７９】
［畜産］
動物は、ケージあたり最大４匹のマウスを有するポリカーボネート製ケージ、ＫＮ−６
００（夏目製作所、日本）に収容した。滅菌ＰＵＬＭＡＳμ（材料研究センター、日本）
が寝具に使用され、１週間ごとに交換した。
【００８０】
［飲食］
滅菌固体ＨＦＤは、ケージ上部の金属蓋に配置し自由に与えた。純水は、ゴム栓及びシ
ッパー管を備えた水筒から自由に与えた。水筒は、週に一度交換し、洗浄し、オートクレ
ーブ滅菌し、再利用された。
【００８１】
［動物及びケージの識別］
マウスは、ピアスに刻まれる番号によって同定した。各ケージは、固有の識別コードで
標識した。
【００８２】
［全血及び血漿生化学の測定］
非空腹時血糖は、ＬＩＦＥ  ＣＨＥＣＫ（ＥＩＤＩＡ、日本）を用いて全血で測定した
。血漿生化学のために、血液を抗凝固剤（ノボ・ヘパリン、持田製薬、日本）を有するポ
リプロピレンチューブに回収し、４℃で１５分間、１，０００ｘｇで遠心分離した。上清
を回収し、使用するまで−８０℃で保存した。血漿ＡＬＴ及びＡＳＴレベルは富士ドライ
ケム７０００（富士フィルム、日本）によって測定した。
【００８３】
［肝生化学の測定］
［肝のヒドロキシプロリンの含有量］
次のように、肝のヒドロキシプロリンの含有量を定量化するために、凍結した肝試料（３
２−４０ｍｇ）をアルカリ酸加水分解法によって処理した。肝臓試料は、１００％アセト
ンで脱脂し、空気中で乾燥させ、６５℃で２ＮのＮａＯＨに溶解し、１２１℃で２０分間
オートクレーブした。溶解した試料（４００μＬ）は、２０分間１２１℃で６ＮのＨＣｌ
を４００μＬで酸加水分解し、１０ｍｇ／ｍｌの活性炭を含む４ＮのＮａＯＨを４００μ
Ｌで中和した。ＡＣバッファー（２．２Ｍの酢酸／０．４８Ｍのクエン酸、４００μＬ）
を、この試料に添加し、遠心分離して上澄みを収集した。ヒドロキシプロリンの標準曲線
は、１６μｇ／ｍＬで始まるトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（Ｓｉｇｍａ−Ａ
ｌｄｒｉｃｈ社）の連続希釈を用いて構築した。調製した試料及び標準（各４００μＬ）
を４００μＬのクロラミンＴ溶液（和光純薬）と混合し、室温で２５分間インキュベート
した。次いで、試料を発色するために２０分間６５℃でエールリッヒ溶液（４００μＬ）
と混合し、加熱した。試料を氷上で冷却し、沈殿物を除去するために遠心分離した後、各
上清の光学密度を５６０ｎｍで測定した。ヒドロキシプロリンの濃度は、ヒドロキシプロ
リン標準曲線から計算した。ＢＣＡタンパク質アッセイキット（サーモフィッシャーサイ
エンティフィック社、ＵＳＡ）を用いて肝試料のタンパク質濃度を決定し、これを使用し
て計算されたヒドロキシプロリン値を正規化した。肝のヒドロキシプロリンレベルは、１
ｍｇのタンパク質あたり１μｇとして表した。
【００８４】
［病理組織学的分析］
ＨＥ染色のために、ブアン液中で固定された左横肝組織のパラフィンブロックから切片
を切断 し、リリー・マイヤーのヘマトキシリン（武藤化学、日本）、及びエオシン溶液
（和光純薬）で染色した。ＮＡＳは、クライナーの基準に従って算出した（Ｋｌｅｉｎｅ
ｒ−ＤＥら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２００５；４１：１３１３）。コラーゲン沈着を可
視化するために、ブアン固定左側肝切片は、ピクロ−シリウスレッド溶液（ヴァルデック
、ドイツ）を用いて染色した。
【００８５】
免疫組織化学のために、組織テックＯ．Ｃ．Ｔ．化合物に組み込まれた冷凍左横肝組織
から切片を切断し、アセトンで固定した。内因性ペルオキシダーゼ活性を、０．０３％Ｈ
２Ｏ２を用いて５分間遮断し、ブロックエース（大日本住友製薬、日本）で、１０分間イ
ンキュベーションした。その切片は、抗α−ＳＭＡ（Ｅｐｉｔｏｍｉｃｓ、ＵＳＡ）又は
抗Ｆ４／８０抗体（ＢＭＡ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社、スイス）の２００倍希釈液で、
室温で１時間の間インキュベートした。二次抗体（ＨＲＰヤギ抗ラット抗体、Ｉｎｖｉｔ
ｒｏｇｅｎ社、ＵＳＡ）でインキュベートした後、酵素−基質反応を、３、３´−ジアミ
ノベンジジン／Ｈ２Ｏ２溶液（ニチレイ、日本）を用いて行った。
【００８６】
線維症領域、炎症領域の定量的な解析、及びα−ＳＭＡの半定量のために、シリウスレ
ッド染色切片、Ｆ４／８０免疫染色切片及びα−ＳＭＡ免疫染色切片の明視野画像は、デ
ジタルカメラ（ＤＦＣ２８０；ライカ、ドイツ）を使用して２００倍の倍率で、中心静脈
周囲をキャプチャーし、ＩｍａｇｅＪソフトウェア（国立衛生研究所、米国）を用いて１
つの切片あたり、５フィールドにおける陽性領域を測定した。
【００８７】
［定量的ＲＴ−ＰＣＲ］
全ＲＮＡを、製造業者の指示に従ってＲＮＡｉｓｏ（タカラバイオ、日本）を使用して
、肝試料から抽出した。１μｇのＲＮＡは、４．４ｍＭのＭｇＣｌ２（Ｒｏｃｈｅ社、ス
イス）、４０ＵのＲＮａｓｅ阻害剤（東洋紡、日本）、０．５ｍＭのｄＮＴＰ（Ｐｒｏｍ
ｅｇａ、米国）、６．２８μＭのランダムヘキサマー（Ｐｒｏｍｅｇａ）、５ｘ第一鎖緩
衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ）、１０ｍＭのジチオスレイトール（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及び
２００ＵのＭＭＬＶ−ＲＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含有する反応混合物を２０μＬ
の最終容量で用いて逆転写した。反応物を、３７℃で１時間、続いて９９℃で５分間行っ
た。リアルタイムＰＣＲを、リアルタイムＰＣＲ  ＤＩＣＥ及びＳＹＢＲプレミックスの
Ｔａｑ（タカラバイオ社製）を用いて行った。相対的なｍＲＮＡの発現レベルを計算する
ために、各遺伝子の発現は、参照遺伝子３６Ｂ４（遺伝子記号：Ｒｐｌｐ０）のものに標
準化した。ＰＣＲプライマーセット及びプレートのレイアウトの情報は、表１に記載した
。
【００８８】
［統計的検定］
統計分析は、グラフパッドプリズム４上のボンフェローニの多重比較検定（グラフパッ
ドソフトウェア、ＵＳＡ）を用いて実施した。Ｐ値が０．０５未満であると、統計的に有
意とみなした。片側ｔ検定は、Ｐ値が０．１０未満に戻したときのトレンド又は傾向を仮
定した。結果は平均±ＳＤとして表した。
【００８９】
［実験計画及び治療］
［研究群］
群１：ノーマル
１０匹の正常マウスは、生後９週まで、任意の治療しなく、自由に通常の食事を摂取し
た。
【００９０】
群２：ビークル
１０匹のＮＡＳＨマウスは、生後６から９週の間、ビークルを１０ｍｌ／ｋｇの容量で
一日一回経口投与した。
【００９１】
群３：ＭＮ−００１−低用量
１０匹のＮＡＳＨマウスは、生後６から９週の間、ＭＮ−００１を補ったビークルを１
０ｍｇ／ｋｇの用量で一日一回経口投与した。
【００９２】
群４：ＭＮ−００１−中用量
１０匹のＮＡＳＨマウスは、生後６から９週の間、ＭＮ−００１を補ったビークルを３
０ｍｇ／ｋｇの用量で一日一回経口投与した。
【００９３】
群５：ＭＮ−００１−高用量
１０匹のＮＡＳＨマウスは、生後６から９週の間、ＭＮ−００１を補ったビークルを、
１００ｍｇ／ｋｇの用量で一日一回経口投与した。
【００９４】
群６：テルミサルタン
６匹のＮＡＳＨマウスは、生後６から９週の間、テルミサルタンを補った純水を、１０
ｍｇの用量で一日一回経口投与した。以下の表は、治療スケジュールをまとめたものであ
る。
【００９５】
【表１】
2019218379.tif 000011
【００９６】
［動物のモニタリング及び犠牲］
生存率、臨床徴候及び挙動は、毎日モニターした。体重は、治療前に記録した。マウス
は、各投与後約６０分で毒性、瀕死及び死亡率の著しい臨床的兆候について観察した。動
物は、エーテル麻酔（和光純薬）下で直接心臓穿刺を介して放血により犠牲した。
【００９７】
［結果］
［組織学的分析］
［ＨＥ染色及びＮＡＦＬＤ活動性点数］
ビークル群から肝切片は、重度のマイクロ及びマクロ脂肪沈着、肝細胞肥大及び炎症性
細胞浸潤を示した。これらの観察と一致して、ＮＡＳは、正常群と比較して、ビークル群
で著しく増加した。テルミサルタン群は、ビークル群と比較して、ＮＡＳの著しい減少と
ともに、肝細胞肥大及び炎症性細胞浸潤の著しい改善を示した。ＭＮ−００１の高用量群
では、肝細胞肥大の著しい改善及び炎症性細胞浸潤の適度な改善を示した。ＮＡＳは、ビ
ークル群と比較して、ＭＮ−００１−高用量群では著しく減少した。ＭＮ−００１−低用
量群及びＭＮ−００１−中用量群は、ビークル群と比較して、肝細胞肥大の適度な減少を
示した。ビークル群と他の群のいずれかの間にＮＡＳに著しい差はなかった（通常：０．
０±００、ビークル：５．３±０．５、ＭＮ−００１−低：４．７±０．５、ＭＮ−００
１−中：４．７±０．５、ＭＮ−００１−高：３．３±０．８、テルミサルタン：２．６
±０．７）。図１から３及び以下の表の参照。
【００９８】
【表２】
2019218379.tif 000012
【００９９】
【表３】
2019218379.tif 000013
【０１００】
［シリウスレッド染色］
ビークル群からの肝切片は、正常群と比較して、肝小葉の周囲領域においてコラーゲン
沈着の増加を示した。線維症領域（シリウスレッド陽性領域）の割合が、正常群と比較し
て、ビークル群で著しく増加した。線維症領域は、ビークル群と比べて、テルミサルタン
群とＭＮ−００１治療群の両方で著しく減少した（正常：０．２９±０．０８％、ビーク
ル：０．９７±０．１９％、ＭＮ−００１−低：０．７６±０．１９％、ＭＮ−００１−
中：０．７６±０．１６％、ＭＮ−００１−高：０．６９±０．１８％、テルミサルタン
：０．６２±０．０９％）。図４の参照。
【０１０１】
［Ｆ４／８０免疫染色］
ビークル群からの肝切片は、正常群と比較して、肝小葉でＦ４／８０陽性細胞の数及び
サイズの増加を示した。炎症領域（Ｆ４／８０陽性領域）の割合が、正常群と比較して、
ビークル群で著しく増加した。炎症領域が、ビークル群と比較して、テルミサルタン群と
ＭＮ−００１低用量群の両方で著しく減少した。ビークル群と他の群のいずれかとの間の
炎症領域で著しい差は認められなかった（正常：３．２６±０．６６％、ビークル：６．
５６±１．１９％、ＭＮ−００１−低：５．１８±０．８５％、ＭＮ−００１−中：６．
３３±０．８４％、ＭＮ−００１−高：６．３１±０．７６％、テルミサルタン：４．４
６±０．８８％）。図５の参照。
【０１０２】
［α−ＳＭＡ免疫染色］
ビークル群からの肝切片は、正常群と比較して、肝小葉内で増加されたα−ＳＭＡ陽性
細胞を示した。α−ＳＭＡ陽性領域の割合が、正常群と比較して、ビークル群で著しく増
加した。α−ＳＭＡ陽性領域は、ビークル群と比較して、ＭＮ−００１−低用量及びＭＮ
−００１−高用量群において減少傾向にある。ビークル群と他の群のいずれかとの間にα
−ＳＭＡ陽性領域に著しい差はなかった。（正常：０．０７±０．０３％、ビークル：０
．１５±０．０８％、ＭＮ−００１−低：０．１０±０．０５％、ＭＮ−００１−中：０
．１１±０．０４％、ＭＮ−００１−高：０．１１±０．０４％、テルミサルタン：０．
１２±０．０５％）。
【０１０３】
［体重変化及び全身状態］
体重は、テルミサルタン群を除くすべてで治療期間中に徐々に増加した。ビークル群の
平均体重は、治療期間を通して正常群に比べて低かった。テルミサルタン群の平均体重は
、１１日から２２目でのビークル群よりも著しく低かった。治療期間中に、ビークル群と
他の群のいずれかとの間に平均体重に著しい差はなかった。本研究では、動物のいずれも
全身状態の悪化を示さなかった。
【０１０４】
［犠牲の日での体重］
犠牲時の平均体重は、正常群と比較して、ビークル群で著しく低かった。テルミサルタ
ン群はビークル群と比較して、平均体重の著しい減少を示した。ビークル群と他の群のい
ずれかとの間に平均体重に著しい差はなかった（正常：２５．０±０．４ｇ、ビークル：
２０．５±１．９ｇ、ＭＮ−００１−低：２１．１±１．３ｇ、ＭＮ−００１−中：２０
．３±１．０ｇ、ＭＮ−００１−高：２０．６±１．５ｇ、テルミサルタン：１８．０±
１．９ｇ）。
【０１０５】
［肝重量及び肝対体重比］
平均肝重量は、正常群と比較して、ビークル群で著しく増加した。テルミサルタン群は
、ビークル群と比較して、平均肝重量の著しい減少を示した。肝重量は、ビークル群と比
較して、ＭＮ−００１―中用量群において減少傾向にある。ビークル群と他の群のいずれ
かとの間の平均肝重量に著しい差がなかった（正常：１０８３±８３ｍｇ，ビークル：１
５５５±１１２ｍｇ、ＭＮ−００１−低：１５６７±１６５ｍｇ、ＭＮ−００１−中：１
４３９±１１８ｍｇ、ＭＮ−００１−高：１４８０±１４５ｍｇ、テルミサルタン：１１
７２±９０ｍｇ）。
【０１０６】
肝対体重比が、正常群と比較して、ビークル群で著しく増加した。テルミサルタン群は
、ビークル群と比較して、平均肝対体重比の著しい減少を示した。肝対体重比は、ビーク
ル群と比較してＭＮ−００１−中用量群及びＭＮ−００１−高用量群において減少傾向に
ある。ビークル群と、ＭＮ−００１−低用量群との間に平均肝対体重比に著しい差はなか
った（正常：４．３±０．３％、ビークル：７．６±０．６％、ＭＮ−００１−低：７．
４±０．８％、ＭＮ−００１−中：７．１±０．５％、ＭＮ−００１−高：７．２±０．
６％、テルミサルタン：６．５±０．４％）。
【０１０７】
［全血及び生化学］
全血中グルコース（図３．１及び表３）血糖値が、正常群と比較して、ビークル群で著
しく増加した。テルミサルタン群は、ビークル群と比較して、血糖値の著しい増加を示し
た。ビークル群と他の群のいずれかとの間に血糖値に著しい差はなかった（正常：１９２
±４０ｍｇ／ｄＬ，ビークル：６３２±９５ｍｇ／ｄＬ、ＭＮ−００１−低：６１４±９
８ｍｇ／ｄＬ、ＭＮ−００１−中：６０９±７８ｍｇ／ｄＬ、ＭＮ−００１−高：６７１
±１２４ｍｇ／ｄＬ、テルミサルタン：８７６±２９ｍｇ／ｄＬ）。
【０１０８】
［血漿ＡＬＴ］
血漿ＡＬＴレベルは、正常群と比較して、ビークル群において増加傾向にある。血漿Ａ
ＬＴレベルは、ビークル群と比較してテルミサルタン群において減少傾向にある。ビーク
ル群と他の群のいずれかとの間に血漿ＡＬＴレベルに著しい差はなかった（正常：３１±
１０Ｕ／Ｌ，ビークル：５１±２２Ｕ／Ｌ，ＭＮ−００１−低：７１±６０Ｕ／Ｌ，ＭＮ
−００１−中：４８±２３Ｕ／Ｌ，ＭＮ−００１−高：５４±１１Ｕ／Ｌ，テルミサルタ
ン：３７±６Ｕ／Ｌ）
【０１０９】
［血漿ＡＳＴ］
血漿ＡＳＴレベルは、正常群と比較して、ビークル群において減少傾向にある。血漿中
ＡＳＴレベルは、ビークル群と比較して、ＭＮ−００１ー中用量群及びＭＮ−００１−高
用量群において増加する傾向にある。ビークル群とＭＮ−００１−低用量群と間に血漿Ａ
ＳＴ値に著しい差はなかった（正常：３００±７７Ｕ／Ｌ、ビークル：１９３±９５Ｕ／
Ｌ、ＭＮ−００１−低：２１４±２１０Ｕ／Ｌ、ＭＮ−００１−中：２７０±１１４Ｕ／
Ｌ、ＭＮ−００１−高：３８５±１８３Ｕ／Ｌ、テルミサルタン：１９０±２８Ｕ／Ｌ）
。
【０１１０】
［肝のヒドロキシプロリンの含有量］
正常群とビークル群との間に肝のヒドロキシプロリンの含有量に著しい差はなかった。
肝のヒドロキシプロリンの含有量は、ビークル群と比較して、テルミサルタン群において
増加する傾向にある。肝のヒドロキシプロリンの含有量は、ビークル群と比較して、ＭＮ
−００１−高用量群において減少傾向にある。ビークル群と他の群のいずれかとの間に肝
のヒドロキシプロリンの含有量に著しい差はなかった（正常：０．６１±０．１２μｇ／
ｍｇのタンパク質、ビークル：０．６７±０．１６μｇ／ｍｇのタンパク質、ＭＮ−００
１−低：０．７８±０．３４μｇ／ｍｇのタンパク質、ＭＮ−００１−中：０．６３±０
．１２μｇ／ｍｇのタンパク質、ＭＮ−００１−高：０．５５±０．１４μｇ／ｍｇのタ
ンパク質、テルミサルタン：０．８７±０．２３μｇ／ｍｇのタンパク質）。図６の参照
。
【０１１１】
［遺伝子発現解析］
［α−ＳＭＡ］
α−ＳＭＡのｍＲＮＡの発現レベルは、正常群と比較して、ビークル群において上方制
御される傾向にある。α−ＳＭＡのｍＲＮＡの発現レベルは、ビークル群と比較して、テ
ルミサルタン群において上方制御される傾向にある。ビークル群と他の群のいずれかとの
間にα−ＳＭＡのｍＲＮＡの発現レベルに著しい差はなかった（正常：１．００±０．４
４、ビークル：４．０８±２．５６、ＭＮ−００１−低：３６．８±１１１、ＭＮ−００
１−中：３．１３±２．５２、ＭＮ−００１−高：５．７８±３．４５、テルミサルタン
：５．２１±１．４３）。
【０１１２】
［ＴＮＦ−α］
ＴＮＦ−αのｍＲＮＡの発現レベルは、正常群と比較して、ビークル群において上方制
御される傾向にある。ビークル群と他の群のいずれかとの間にＴＮＦ−αのｍＲＮＡの発
現レベルに著しい差はなかった（正常：１．００±０．４８、ビークル：９．８８±１９
．３、ＭＮ−００１−低：３．４２±２．５３、ＭＮ−００１−中：７．９７±９．３０
、ＭＮ−００１−高：９．７４±３．３４、テルミサルタン：８．３５±２．８４）。
【０１１３】
［ＣＣＲ２］
ＣＣＲ２のｍＲＮＡの発現レベルは、正常群と比較して、ビークル群において著しく上
方制御された。ＣＣＲ２のｍＲＮＡの発現レベルは、ビークル群と比較して、ＭＮ−００
１低及び−中用量群に著しく下方制御した。ビークル群と他の群のいずれかとの間にＣＣ
Ｒ２のｍＲＮＡの発現レベルに著しい差はなかった（正常：１．００±０．２７、ビーク
ル：６．８３±９．８９、ＭＮ−００１−低：０．１３±０．０９、ＭＮ−００１−中：
０．２２±０．３５、ＭＮ−００１−高：３．８６±１．４３、テルミサルタン：３．２
１±０．８５）。
【０１１４】
［ＭＣＰ−１］
ＭＣＰ−１のｍＲＮＡの発現レベルは、正常群と比較して、ビークル群において著しく
上方制御された。ＭＣＰ−１のｍＲＮＡの発現レベルは、ビークル群と比較してＭＮ−０
０１−低用量群で有意下方制御された。ＭＣＰ−１のｍＲＮＡの発現レベルは、ビークル
群と比較してＭＮ−００１−高用量群及びテルミサルタン群において下方制御される傾向
にある。
【０１１５】
ビークル群と他の群のいずれかとの間にＭＣＰ−１のｍＲＮＡの発現レベルに著しい差
はなかった（正常：１．００±０．３５、ビークル：２．１７±４２．２、ＭＮ−００１
−低：１．９７±２．０６、ＭＮ−００１−中：４．００±７．７８、ＭＮ−００１−高
：３．６４±１．５２、テルミサルタン：２．６９±０．９５）。
【０１１６】
［１型コラーゲン］
１型コラーゲンｍＲＮＡの発現レベルは、正常群と比較して、ビークル群において上方
制御される傾向にある。１型コラーゲンｍＲＮＡの発現レベルが著しくであった。
【０１１７】
［ＴＩＭＰ−１］
ＴＩＭＰ−１のｍＲＮＡの発現レベルは、正常群と比較して、ビークル群において著し
く上方制御された。ＴＩＭＰ−１のｍＲＮＡの発現レベルは、ビークル群と比較して、Ｍ
Ｎ−００１−低及びＭＮ−００１−中用量群において著しく下方制御された。ビークル群
と他の群のいずれかとの間にＴＩＭＰ−１のｍＲＮＡの発現レベルに著しい差はなかった
（正常：１．００±０．３７、ビークル：９．７８±７．２８、ＭＮ−００１−低：２．
２０±１．５２、ＭＮ−００１−中：３．６４±１．６６、ＭＮ−００１−高：１０．６
±５．８３、テルミサルタン：７．８２±２．６２）。
【０１１８】
結論として、様々な用量で投与されたＭＮ−００１は、本研究において抗ＮＡＳＨ、抗
線維症及び抗炎症効果のうちの１つ以上を示した。
【図１】
2019218379.tif 000030
【図２】
2019218379.tif 000031
【図３】
2019218379.tif 000032
【図４】
2019218379.tif 000033
【図５】
2019218379.tif 000034
【図６】
2019218379.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月20日(2019.9.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物、式（Ｉ）の化合物又はその代謝産物のエステル
、若しくは前記したものそれぞれの医薬的に許容される塩の有効量を、脂肪症を阻害する
ことを必要とする患者に投与する工程を含む、脂肪症に罹患している患者における脂肪症
の阻害方法。
【化１】
2019218379.tif 000036
（Ｉ）
（式中、ｍは、２から５の整数であり、ｎは、３から８の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、
それぞれ独立に硫黄原子、酸素原子、スルフィニル基又はスルホニル基を表し、但しＸ１
及びＸ２は、同時に酸素原子ではない。）
【外国語明細書】
2019218379000001.pdf