(57)【要約】      （修正有）【課題】ＩＩ型糖尿病などの処置に有用な、ＧＰＲ１２０のアゴニストの提供。【解決手段】下記化合物、３−｛４−［（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸などのＧＰＲ１２０のアゴニスト。2019094341.tif 000273ＧＰＲ１２０受容体により調節される障害が、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019094341.tif 000226
［式中、
【化２】
2019094341.tif 000227
から成る群より選択され；
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−（ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル）、クロロ
置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、クロロ置
換Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−（Ｃ
１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ−（Ｃ１
〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜
４アルキル）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４ア
ルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｃ３〜８
シクロアルキル）、アリールおよび−（Ｃ１〜２アルキル）−（アリール）から成る群よ
り選択され（ここで、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素およびＣ１〜４アルキルか
ら成る群より選択される）；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、クロ
ロ置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、クロロ
置換Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、クロ
ロ置換Ｃ２〜４アルキニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フ
ルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル
）、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｓ
Ｏ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ２〜４アルケニル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル
）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｏ−（アリール）および−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−
アリールから成る群より選択され（ここで、ＲＣおよびＲＤは、各々独立して、水素およ
びＣ１〜４アルキルから成る群より選択される）；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方は、水素、クロロおよびフルオロから成る群
より選択されるか；
あるいは、
【化３】
2019094341.tif 000228
である場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化４】
2019094341.tif 000229
から成る群より選択される環構造を形成してよく；
Ｗは、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択されるか（ここで、Ｒ９は、水素、フルオロおよ
びブロモから成る群より選択される）；
あるいは、
【化５】
2019094341.tif 000230
である場合、Ｗは、Ｎであってよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、クロ
ロ置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、ブロモ置換Ｃ１〜４アルキル
、Ｃ１〜４アルコキシおよびフルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシから成る群より選択される
か；
あるいは、
【化６】
2019094341.tif 000231
であり、ＷがＣ（Ｒ９）である場合、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、
【化７】
2019094341.tif 000232
を形成してよく；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、クロロ置換Ｃ１〜４アルキル、
フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、ブロモ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フ
ルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシおよび−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群
より選択され；
Ｒ０は、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択される］
またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
【化８】
2019094341.tif 000233
［式中、
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−（ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル）、フルオ
ロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２
〜４アルキニル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４ア
ルキル）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキ
ル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（
Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｃ３〜６シク
ロアルキル）、フェニルおよび−（Ｃ１〜２アルキル）−（フェニル）から成る群より選
択され（ここで、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから成
る群より選択される）；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜４アルキルから成る群より選択される］
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フル
オロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ
２〜４アルキニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ置
換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（
Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ２−（
Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ２〜４アルケニル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ
（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｏ−（フェニル）および−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−（フェニ
ル）から成る群より選択され（ここで、ＲＣおよびＲＤは、各々独立して、水素およびＣ
１〜４アルキルから成る群より選択される）；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群
より選択されるか；
あるいは、
【化９】
2019094341.tif 000234
である場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化１０】
2019094341.tif 000235
から成る群より選択される環構造を形成してよく；
Ｗが、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択されるか（ここで、Ｒ９は、水素、フルオロおよ
びブロモから成る群より選択される）；
あるいは、
【化１１】
2019094341.tif 000236
である場合、ＷがＮであってよく；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、フル
オロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびフルオロ置換Ｃ１〜４アルコキ
シから成る群より選択されるか；
あるいは、
【化１２】
2019094341.tif 000237
であり、ＷがＣ（Ｒ９）である場合、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、
【化１３】
2019094341.tif 000238
を形成してよく；
Ｒ８が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル
、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、および−（Ｃ１〜４アルキル
）−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択され；
Ｒ０が、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択される、
請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
【化１４】
2019094341.tif 000239
［式中、
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−（ヒドロキシ置換Ｃ１〜２アルキル）、フルオ
ロ置換Ｃ１〜２アルキル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、−（Ｃ１〜２アルキル）−
Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１〜２アルキ
ル）−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＮＲＡ−Ｓ
Ｏ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜２アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、Ｃ５〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜２アルキル）−（Ｃ５〜６
シクロアルキル）、フェニルおよび−（Ｃ１〜２アルキル）−（フェニル）から成る群よ
り選択され（ここで、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素およびメチルから成る群よ
り選択される）；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜２アルキルから成る群より選択される］
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フル
オロ置換Ｃ１〜２アルキル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ
１〜４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ
−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−
（Ｃ２〜４アルケニル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−
Ｏ−（フェニル）および−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−（フェニル）から成る群より選択
され（ここで、ＲＣおよびＲＤは、各々独立して、水素およびＣ１〜２アルキルから成る
群より選択される）；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群
より選択されるか；
あるいは、
【化１５】
2019094341.tif 000240
である場合、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化１６】
2019094341.tif 000241
から成る群より選択される環構造を形成してよく；
Ｗが、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択されるか（ここで、Ｒ９は、水素、フルオロおよ
びブロモから成る群より選択される）；
あるいは、
【化１７】
2019094341.tif 000242
である場合、ＷがＮであってよく；
Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ置換
Ｃ１〜２アルキルおよびシアノから成る群より選択されるか；
あるいは、
【化１８】
2019094341.tif 000243
であり、ＷがＣ（Ｒ９）である場合、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、
【化１９】
2019094341.tif 000244
を形成してよく；
Ｒ８が、水素、Ｃ１〜２アルキルおよびフルオロ置換Ｃ１〜２アルキルから成る群より
選択され；
Ｒ０が、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択される、
請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
【化２０】
2019094341.tif 000245
（式中、
Ｒ１は、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソペンチル、イソ
ブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチ
ル、２−フルオロ−エテン−１−イル、ヒドロキシル−メチル−、ヒドロキシル−エチル
−、メトキシ−メチル−、メトキシ−エチル−、カルボキシ−、メチル−カルボニル−、
アミノカルボニル−、ジメチルアミノ−エチル−、メチル−カルボニル−アミノ−エチル
−、メチル−スルホニル−アミノ−エチル、シクロペンチル、シクロペンチル−メチル−
およびベンジルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素、フルオロ、ブロモおよびメチルから成る群より選択される）
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素およびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、１，１−ジフルオロエタ−１−イ
ル、エチニル、プロパ−１−イン−１−イル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イ
ン−１−イル、トリフルオロメチル、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメト
キシ、シアノ、ジメチルアミノカルボニル−、３−（メチルスルホニル）−プロパ−１−
イル、および３−（メチルスルホニル）−プロパ−１−イン−１−イルから成る群より選
択され；
Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ
、イソブチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、フェニ
ルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシ−エトキシ−、および３−（メチルスルホニル）−
プロパ−１−イルから成る群より選択され；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群
より選択されるか；
あるいは、
【化２１】
2019094341.tif 000246
から成る群より選択される場合、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一
緒になって、
【化２２】
2019094341.tif 000247
から成る群より選択される環構造を形成してよく；
Ｗが、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択されるか（ここで、Ｒ９は、水素、フルオロおよ
びブロモから成る群より選択される）；
あるいは、
【化２３】
2019094341.tif 000248
から成る群より選択される場合、ＷがＮであってよく；
Ｒ６が、水素、フルオロ、メチルおよびシアノから成る群より選択され；
Ｒ７が、水素、フルオロ、メチル、ｎ−プロピル、イソブチル、イソペンチルおよびト
リフルオロメチルから成る群より選択されるか；
あるいは、
【化２４】
2019094341.tif 000249
から成る群より選択され、ＷがＣＨである場合、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、
【化２５】
2019094341.tif 000250
を形成してよく；
Ｒ８が、水素、メチルおよびトリフルオロメチルから成る群より選択され；
Ｒ０が、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択される、
請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
【化２６】
2019094341.tif 000251
（式中、
Ｒ１は、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロ−エテン−
１−イル、ヒドロキシル−エチル−、メトキシ−メチル−およびメトキシ−エチル−から
成る群より選択され；
Ｒ２は、水素およびメチルから成る群より選択される）
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素およびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、エチニル、
エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、プロパ−１−イン−１−イルお
よびシアノから成る群より選択され；
Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ
、イソブチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシおよびメ
トキシ−エトキシ−から成る群より選択され；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群
より選択されるか；
あるいは、
【化２７】
2019094341.tif 000252
である場合、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化２８】
2019094341.tif 000253
から成る群より選択される環構造を形成してよく；
Ｗが、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択され（ここで、Ｒ９は、水素およびフルオロから
成る群より選択される）；
Ｒ６が、水素、フルオロ、メチルおよびシアノから成る群より選択され；
Ｒ７が、水素、フルオロ、メチル、ｎ−プロピル、イソペンチルおよびトリフルオロメ
チルから成る群より選択されるか；
あるいは、
【化２９】
2019094341.tif 000254
から成る群より選択され、ＷがＣＨである場合、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、
【化３０】
2019094341.tif 000255
を形成してよく；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
【化３１】
2019094341.tif 000256
（式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２，２−ジフルオロエチル、
２−フルオロ−エテン−１−イル、およびメトキシ−メチル−から成る群より選択され；
Ｒ２は、水素およびメチルから成る群より選択される）
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素およびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチル、エチニル、
エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、プロパ−１−イン−１−イルお
よびシアノから成る群より選択され；
Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ
、イソブチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシおよびメ
トキシ−エトキシ−から成る群より選択され；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群
より選択されるか；
あるいは、
【化３２】
2019094341.tif 000257
である場合、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化３３】
2019094341.tif 000258
から成る群より選択される環構造を形成してよく；
Ｗが、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択され（ここで、Ｒ９は、水素およびフルオロから
成る群より選択される）；
Ｒ６が、水素、フルオロおよびメチルから成る群より選択され；
Ｒ７が、フルオロ、メチル、ｎ−プロピルおよびトリフルオロメチルから成る群より選
択されるか；
あるいは、
【化３４】
2019094341.tif 000259
から成る群より選択され、ＷがＣＨである場合、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、
【化３５】
2019094341.tif 000260
を形成してよく；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
【化３６】
2019094341.tif 000261
（式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２，２−ジフルオロエチル、および２−フル
オロ−エテン−１−イルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素である）
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素およびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、エチニル、トリフルオロメチル、
ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、プロパ−１−イン−１−イルおよびシアノ
から成る群より選択され；
Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ
、イソブチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシおよびメ
トキシ−エトキシ−から成る群より選択され；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群
より選択されるか；
あるいは、
【化３７】
2019094341.tif 000262
である場合、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化３８】
2019094341.tif 000263
を形成してよく；
Ｗが、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択され（ここで、Ｒ９は、水素およびフルオロから
成る群より選択される）；
Ｒ６が、水素、フルオロおよびメチルから成る群より選択され；
Ｒ７が、フルオロ、メチルおよびｎ−プロピルから成る群より選択されるか；
あるいは、
【化３９】
2019094341.tif 000264
から成る群より選択され、ＷがＣＨである場合、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、
【化４０】
2019094341.tif 000265
を形成してよく；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
【化４１】
2019094341.tif 000266
（式中、
Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２，２−ジフルオロエチルおよび２−フルオ
ロ−エテン−１−イルから成る群より選択され；
Ｒ２は、水素である）
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、クロロ、ブロモ、ヨード、エチニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキ
シ、トリフルオロメトキシおよびシアノから成る群より選択され；
Ｒ５が、水素、メチル、エチル、メトキシおよびジフルオロメトキシから成る群より選
択され；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素およびクロロから成る群より選択さ
れるか；
あるいは、
【化４２】
2019094341.tif 000267
である場合、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化４３】
2019094341.tif 000268
を形成してよく；
Ｗが、ＣＨであり；
Ｒ６が、メチルであり；
Ｒ７が、メチルであるか；
あるいは、
【化４４】
2019094341.tif 000269
から成る群より選択され、ＷがＣＨである場合、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、
【化４５】
2019094341.tif 000270
を形成してよく；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
【化４６】
2019094341.tif 000271
（式中、
Ｒ１は、メチル、エチルおよび２−フルオロ−エテン−１−イルから成る群より選択さ
れ；
Ｒ２は、水素である）
から成る群より選択され；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、クロロおよびトリフルオロメトキシから成る群より選択され；
Ｒ５が、水素およびメチルから成る群より選択され；
Ｗが、ＣＨであり；
Ｒ６が、メチルであり；
Ｒ７が、メチルであるか；
あるいは、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【化４７】
2019094341.tif 000272
を形成してよく；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、
請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−
２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸；
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−
ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；
３−（７−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−
イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸；
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−
２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸；
３−｛４−［（５−クロロ−２，６−ジメチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキ
シ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸；
３−（４−｛［２−（２−フルオロエテニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１−
ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸；
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メト
キシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物、およびその医薬的に許容される塩
。
【請求項１１】
医薬的に許容される担体と請求項１に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体を混合することにより製造される、
医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
ＧＰＲ１２０受容体により調節される障害を処置する方法であって、それを必要とする
対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記ＧＰＲ１２０受容体により調節される障害が、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異
常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンド
ロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症およ
び肥満関連心血管障害から成る群より選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリッ
クシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリ
ド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択される障
害を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１１に記載の組
成物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリッ
クシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリ
ド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択される障
害を処置する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の請求項１に記載の化合
物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
処置を必要とする対象において、（ａ）肥満、（ｂ）肥満関連障害、（ｃ）経口耐糖能
異常、（ｄ）インスリン抵抗性、（ｅ）ＩＩ型糖尿病、（ｆ）メタボリックシンドローム
、（ｇ）メタボリックシンドロームＸ、（ｈ）脂質異常症、（ｉ）ＬＤＬ上昇、（ｊ）ト
リグリセリド上昇、（ｋ）肥満誘発炎症、（ｌ）骨粗鬆症および（ｍ）肥満関連心血管障
害を処置するための医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
処置を必要とする対象において、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵
抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異
常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管
障害から成る群より選択される障害を処置するための方法における、請求項１に記載の化
合物の使用。
【請求項２０】
医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ＧＰＲ１２０受容体によって調節される障害の処置に使用するための、請求項１に記載
の化合物。
【請求項２２】
肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリッ
クシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリ
ド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害をから成る群より選択される
、ＧＰＲ１２０受容体によって調節される障害の処置に使用するための、請求項１に記載
の化合物。
【請求項２３】
ＧＰＲ１２０受容体によって調節される障害の処置に使用するための、請求項１に記載
の化合物を含む組成物。
【請求項２４】
肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリッ
クシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリ
ド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択される、
ＧＰＲ１２０受容体によって調節される障害の処置に使用するための、請求項１に記載の
化合物を含む組成物。
【請求項２５】
本明細書に記載の化合物。
【請求項２６】
本明細書に記載の、請求項１に記載の化合物の調製方法。
【請求項２７】
本明細書に記載する方法のいずれかに従って調製される生成物。
【請求項２８】
本明細書に記載のいずれかの障害を処置するための方法であって、それを必要とする対
象に治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２９】
本明細書に記載のいずれかの障害を処置するための方法であって、それを必要とする対
象に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１３年３月１４日出願の米
国仮出願第６１／７８３，１１８号の利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ベンゾ縮合ヘテロ環式誘導体、それらを含有する医薬組成物、およびＧＰＲ
１２０によって調節される障害および病状の治療におけるそれらの使用を目的とする。よ
り詳細には、本発明の化合物は、例えばＩＩ型糖尿病などの、関連疾患および障害の処置
に有用な、ＧＰＲ１２０のアゴニストである。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病の蔓延が世界中で進みつつあり、世界保健機構（ＷＨＯ）は、糖尿病患者１億７
７００万名という全世界の有病数を報告している。すべての型の糖尿病の発生率は、総計
で世界人口のおおよそ２．８％になると推定される。新たに診断される糖尿病患者数は、
毎年４〜５％増加し続けている。全世界の糖尿病患者の総数は、２０３０年には３億６６
００万名（４．４％有病率）に上ると予測される。２型糖尿病は、全糖尿病症例のおおよ
そ９５％を占める。２型糖尿病の長期合併症としては、アテローム性動脈硬化症、心疾患
、脳卒中、末期腎疾患、失明につながる網膜症、神経損傷、性機能不全、頻発する感染症
、および下肢を切断する結果になることもある難治性足潰瘍が挙げられる。糖尿病患者は
、母集団と比較して、心臓血管疾患を発現するまたは脳卒中を有する可能性が２倍高く、
一過性脳虚血発作を有する可能性が２〜６倍高く、ならびに下肢切断を要する可能性が１
５〜４０倍高い。米国における２００７年度の糖尿病についての総想定費用は、医療費で
の１１６０億ドルを含めて１７４０億ドルであった。糖尿病に起因する医療費の最大要素
は、入院患者ケア（総費用の５０％）、糖尿病薬および必需品（１２％）、糖尿病の合併
症を処置するための小売処方薬（１１％）、および通院（９％）である。これは、２型糖
尿病の現行の薬物療法の恒久的有効性の欠如に関係しているのかもしれない（５０％より
多くの２型患者が５年の処置後に現行経口薬での目標血糖管理を達成していない）。糖尿
病についての向上した認識、診断および新たな、より有効な薬物療法に対する相当な要求
があるというのが一般の一致した見解である。
【０００４】
ＧＬＰ−１は、食事の後に結腸内の特異的細胞から分泌され、消化管、脳および膵臓を
つなぐグルコース恒常性の極めて重要な調節因子である。ＧＬＰ−１は、インスリン分泌
を増強し、グルカゴン分泌を低減させ、β−細胞機能を保存する上に満腹感も増させる。
食後ＧＬＰ−１レベルは、２型糖尿病では低下され、これらの患者における２型糖尿病の
改善に寄与する胃のバイパス手術の後、劇的に上昇される。ＧＬＰ−１の半減期を延長す
るするアプローチ（ＪＡＮＵＶＩＡ（Ｍｅｒｃｋ）、ＧＡＬＶＵＳ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）
）またはＧＬＰ−１受容体を活性化するアプローチ（ＢＹＥＴＴＡ（Ａｍｙｌｉｎ））が
２型糖尿病での使用に最近認可された。
【０００５】
２型糖尿病患者の高インスリン血症は、膵臓インスリン分泌不足およびグルカゴンレベ
ル上昇と相まって、末梢インスリン抵抗性の結果として生ずる。肥満と末梢インスリン抵
抗性と高インスリン血症の間には強い相関関係がある。脂肪以外のンスリン反応性組織（
すなわち筋肉および肝臓）への遊離脂肪酸の蓄積は、組織インスリン抵抗性をもたらす。
加えて、遊離脂肪酸は、膵臓に対しておよび結腸内に直接影響を及ぼし、さらに、急性曝
露でグルコース依存性インスリン分泌およびＧＬＰ−１放出を刺激するが、遊離脂肪酸の
慢性曝露はインスリン分泌を害し、β−細胞に対して毒性になる。肝臓では、高インスリ
ン血症それ自体が、漸増する肝臓脂肪酸蓄積および肝臓でのグルコース生産によりインス
リン抵抗性を悪化させて疾病進行の悪循環を作ることに結びつけられている。現行の治療
戦略は、糖尿病の悪化に関する脂肪酸の複雑な病理に部分的にしか対処していない。個々
にまたは現行の処置との組み合わせで、直接またはＧＬＰ−１放出により間接的に肝臓お
よび膵臓機能両方を標的にする薬剤は、β−細胞機能を維持しながら血糖管理を有意に向
上させることができなかった。ＧＬＰ−１放出を増強する薬剤は体重を減らす能力も有し
、したがって、追加の恩恵をもたらす。
【０００６】
ＧＰＲ１２０は、主に腸および脂肪において発現される７回膜貫通型ｇタンパク質結合
型受容体（ＧＰＣＲ）である。ＧＰＲ１２０は、長鎖遊離脂肪酸（ＦＦＡ）の受容体とし
て機能する。ＧＬＰ−１発現細胞株におけるＧＰＲ１２０の急性ＦＦＡ刺激は、ＧＬＰ−
１放出を増幅する。マウスの結腸へのα−リノレン酸の投与はＧＬＰ−１を増加させ、グ
ルコース負荷後のインスリン放出を増強する。ＧＰＲ４０のアゴニストとは対照的に、既
存の文献は、ＧＰＲ１２０アゴニストがインスリン分泌を増強し、ＧＬＰ−１放出により
間接的にグルカゴンを低減させることを示唆している。ＧＰＲ１２０は脂肪においても発
現され、発現は分化中に誘導される。３Ｔ３−Ｌ１脂肪細胞におけるＧＰＲ１２０発現の
阻害は脂肪細胞分化を低減させることが証明されている。前記受容体の脂肪細胞における
、または舌の味覚細胞（ここでも前記受容体が見つかっている）における役割は、依然と
して不明である。
【０００７】
ＧＰＲ１２０は、長鎖脂肪酸の受容体として作用するＧｑ結合型ＧＰＣＲである。それ
は、ＧＰＲ４０、４１、４３を含む脂質結合ＧＰＣＲファミリーに属する。機能的には、
ＧＰＲ１２０の最も近縁のホモログがＧＰＲ４０である。クローンラットおよびマウスＧ
ＰＲ１２０受容体がクローニングされており、ヒト受容体と８５％より高い相同性を有す
る。ＧＰＲ１２０は、Ｇｑによってシグナル伝達して、細胞内Ｃａ＋２レベルを上昇させ
るとともにＭＡＰキナーゼシグナル伝達カスケードを活性化する。カルシウムフラックス
のＧＰＲ１２０の活性化、およびＰＫＣ活性化は、ＦＦＡがＬ−細胞での放出ＧＬＰ−１
に寄与する方法である可能性が最も高い。
【０００８】
強力な選択的薬理学的ツールまたはＧＰＲ１２０ノックアウトマウスの確認された代謝
表現型がないためＧＰＲ１２０について分かっていることは比較的少ないが、小分子的観
点からＧＬＰ−１を上昇させる可能性は２型糖尿病および関連障害の処置における医学的
要求を満たすための新規アプローチとして魅力的である。ＧＬＰ−１を上昇させることの
有益効果は、既に診療所で十分に検証されており、グルコース恒常性を改善することに加
えて体重減少の可能性をもたらす。それ故、ＧＰＲ１２０アゴニストは、肝臓インスリン
感受性に作用する既存の糖尿病治療およびβ−細胞機能を保存するものを補完し得ると、
理論上想定される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＩＩ型糖尿病、脂質異常症などを含む（しかしこれらに限定されない）障害の処置のた
めのＧＰＲ１２０アゴニストが依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００１１】
【化１】
2019094341.tif 000002
［式中、
【００１２】
【化２】
2019094341.tif 000003
から成る群より選択され；
Ｒ１は、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−（ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキル）、クロロ
置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、クロロ置
換Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−（Ｃ
１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ−（Ｃ１
〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜
４アルキル）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４ア
ルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ
）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−
Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）−（Ｃ３〜８
シクロアルキル）、アリールおよび−（Ｃ１〜２アルキル）−（アリール）から成る群よ
り選択され（ここで、ＲＡおよびＲＢは、各々独立して、水素およびＣ１〜４アルキルか
ら成る群より選択される）；
Ｒ２は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜４アルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、クロ
ロ置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、クロロ
置換Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、クロ
ロ置換Ｃ２〜４アルキニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フ
ルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル
）、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｓ
Ｏ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ２〜４アルケニル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル
）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｏ−（アリール）および−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−
アリールから成る群より選択され（ここで、ＲＣおよびＲＤは、各々独立して、水素およ
びＣ１〜４アルキルから成る群より選択される）；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方は、水素、クロロおよびフルオロから成る群
より選択されるか；
あるいは、
【００１３】
【化３】
2019094341.tif 000004
である場合、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【００１４】
【化４】
2019094341.tif 000005
から成る群より選択される環構造を形成してよく；
Ｗは、Ｃ（Ｒ９）から成る群より選択されるか（ここで、Ｒ９は、水素、フルオロおよ
びブロモから成る群より選択される）；
あるいは、
【００１５】
【化５】
2019094341.tif 000006
である場合、Ｗは、Ｎであってよく；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、クロ
ロ置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、ブロモ置換Ｃ１〜４アルキル
、Ｃ１〜４アルコキシおよびフルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシから成る群より選択される
か；
あるいは、
【００１６】
【化６】
2019094341.tif 000007
であり、ＷがＣ（Ｒ９）である場合、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原
子と一緒になって、
【００１７】
【化７】
2019094341.tif 000008
を形成してよく；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、クロロ置換Ｃ１〜４アルキル、
フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、ブロモ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フ
ルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシおよび−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群
より選択され；
Ｒ０は、−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択される］
およびその医薬的に許容される塩を目的とする。
【００１８】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関する。本発明は、さらに、本明細
書に記載の方法に従って調製される生成物に関する。
【００１９】
本発明の実例は、医薬的に許容される担体と本明細書に記載の方法に従って調製される
生成物とを含む医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載の方法に従って調製
される生成物と医薬的に許容される担体とを混合することにより製造される医薬組成物で
ある。本発明の実例は、本明細書に記載の方法に従って調製される生成物と医薬的に許容
される担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法である。
【００２０】
本発明の範例となるのは、ＧＰＲ１２０によって調節される障害（肥満、肥満関連障害
、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタ
ボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症
、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択されるもの）を処置する方法で
あって、それを必要とする対象に治療有効量の上記化合物または医薬組成物のいずれかに
投与することを含む方法である。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、医薬として使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする
。別の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ１２０によって調節される障害（肥満、肥満関連
障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、
メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発
炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択されるもの）の処置におい
て使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ＧＰＲ
１２０によって調節される障害（肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗
性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常
症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障
害から成る群より選択されるもの）の処置のための、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を目
的とする。
【００２２】
本発明の別の例は、処置を必要とする対象において、（ａ）肥満、（ｂ）肥満関連障害
、（ｃ）経口耐糖能異常、（ｄ）インスリン抵抗性、（ｅ）ＩＩ型糖尿病、（ｆ）メタボ
リックシンドローム、（ｇ）メタボリックシンドロームＸ、（ｈ）脂質異常症、（ｉ）Ｌ
ＤＬ上昇、（ｊ）トリグリセリド上昇、（ｋ）肥満誘発炎症、（ｌ）骨粗鬆症および（ｍ
）肥満関連心血管障害を処置するための医薬の調製における、本明細書に記載する化合物
のいずれかの使用である。別の例では、本発明は、処置を必要とする対象において、肥満
、肥満関連障害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシン
ドローム、メタボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇
、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害から成る群より選択される障害を処
置するための方法における使用のための、本明細書に記載の化合物を目的とする。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【００２４】
【化８】
2019094341.tif 000009
（式中、
【００２５】
【化９】
2019094341.tif 000010
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ＷおよびＲ０は、本明細書中で定義するとおり
である）を目的とする。本発明の化合物は、肥満、肥満関連障害、経口耐糖能異常、イン
スリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メタボリックシンドロームＸ
、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎症、骨粗鬆症および肥満関
連心血管障害を含む、関連障害および疾患、好ましくは、肥満、インスリン抵抗性、ＩＩ
型糖尿病または脂質異常症の処置に有用なＧＰＲ１２０アゴニストである。
【００２６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｐ４５０活性を誘導しないことが意外にも判明した。よ
り詳細には、Ｒ４および／またはＲ５位置、好ましくはＲ４位置での置換が、この所望の
効果の達成に最も有効であることが、意外にも判明した。
【００２７】
一実施形態では、本発明は、
【００２８】
【化１０】
2019094341.tif 000011
から成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発
明は、
【００２９】
【化１１】
2019094341.tif 000012
から成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発
明は、
【００３０】
【化１２】
2019094341.tif 000013
から成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発
明は、
【００３１】
【化１３】
2019094341.tif 000014
である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３２】
別の実施形態では、本発明は、
【００３３】
【化１４】
2019094341.tif 000015
から成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３４】
一実施形態では、本発明は、Ｒ１が、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、−（ヒドロキシ置換
Ｃ１〜４アルキル）、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置
換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４
アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−ＳＯ２−（Ｃ１〜
４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（
Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、Ｃ３〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜４
アルキル）−（Ｃ３〜６シクロアルキル）、フェニルおよび−（Ｃ１〜２アルキル）−（
フェニル）から成る群より選択され（ここで、ＲＡおよびＲＢが、各々独立して、水素お
よびＣ１〜４アルキルから成る群より選択される）、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別
の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、−（ヒドロキシ置換Ｃ
１〜２アルキル）、フルオロ置換Ｃ１〜２アルキル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、
−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＮＲＡ
ＲＢ、−（Ｃ１〜２アルキル）−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ１〜
２アルキル）−ＮＲＡ−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−
（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡＲＢ、Ｃ５〜６シクロアルキル、−（Ｃ１〜
２アルキル）−（Ｃ５〜６シクロアルキル）、フェニルおよび−（Ｃ１〜２アルキル）−
（フェニル）から成る群より選択され（ここで、ＲＡおよびＲＢが、各々独立して、水素
およびメチルから成る群より選択される）、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、イソペンチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメ
チル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロ−エテン−１−イル、ヒドロキシル−メ
チル−、ヒドロキシル−エチル−、メトキシ−メチル−、メトキシ−エチル−、カルボキ
シ−、メチル−カルボニル−、アミノカルボニル−、ジメチルアミノ−エチル−、メチル
−カルボニル−アミノ−エチル−、メチル−スルホニル−アミノ−エチル、シクロペンチ
ル、シクロペンチル−メチル−およびベンジルから成る群より選択される、式（Ｉ）の化
合物を目的とする。
【００３６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、シアノ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、イソブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエ
チル、２−フルオロ−エテン−１−イル、ヒドロキシル−エチル−、メトキシ−メチル−
およびメトキシ−エチル−から成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロ−エテン−１−イル、およびメトキシ−メチル
−から成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発
明は、Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２，２−ジフルオロエチル、および２−
フルオロ−エテン−１−イルから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする
。別の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２，２−ジフ
ルオロエチル、および２−フルオロ−エテン−１−イルから成る群より選択される、式（
Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３７】
一実施形態では、本発明は、Ｒ２が、水素、ハロゲンおよびＣ１〜４アルキルから成る
群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ２
が、水素、ハロゲンおよびＣ１〜２アルキルから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合
物を目的とする。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、水素、フルオロ、ブロモおよびメチルから成る
群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ２
が、水素およびメチルから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の
実施形態では、本発明は、Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００３９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ３が、水素、クロロおよびフルオロから成る群から選
択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ３が、水素
およびフルオロから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形
態では、本発明は、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、ハロゲン、シ
アノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、フルオ
ロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ
１〜４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ
−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ
１〜４アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ２〜４アルケニル）−ＳＯ２
−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｏ−（フェニル）および−Ｏ−（
Ｃ１〜２アルキル）−（フェニル）から成る群より選択され（ここで、ＲＣおよびＲＤが
、各々独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから成る群より選択され；ただし、Ｒ４ま
たはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択される）
、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、各
々独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜２アルキ
ル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フル
オロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）
、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−（Ｃ２〜４アルケニル）
−ＳＯ２−（Ｃ１〜２アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｏ−（フェニル）および
−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−（フェニル）から成る群より選択され（ここで、ＲＣおよ
びＲＤが、各々独立して、水素およびＣ１〜２アルキルから成る群より選択され；ただし
、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択
される）、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４
アルキル、クロロ置換Ｃ１〜４アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アル
ケニル、クロロ置換Ｃ２〜４アルケニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４ア
ルキニル、クロロ置換Ｃ２〜４アルキニル、フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４
アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ
１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４
アルキル）−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＣＲＤ、−Ｏ−（アリー
ル）および−Ｏ−（Ｃ１〜２アルキル）−アリールから成る群より選択され（ここで、Ｒ
ＣおよびＲＤが、各々独立して、水素およびＣ１〜４アルキルから成る群より選択され；
ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群よ
り選択される）、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、水素、クロロ、フル
オロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチ
ル、エチニル、プロパ−１−イン−１−イル、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イ
ン−１−イル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ジフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フェニルオキ
シ、ベンジルオキシ、シアノ、ジメチルアミノカルボニル−、メトキシ−エトキシ−、３
−（メチルスルホニル）−プロパ−１−イル、および３−（メチルスルホニル）−プロパ
−１−イン−１−イルから成る群より選択され；ただし、Ｒ４またはＲ５の少なくとも一
方が、水素、クロロおよびフルオロから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的
とする。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ト
リフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、エチニル、プロパ−１−イン−１−イル
、３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イル、エトキシ、ジフルオロメトキ
シ、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジメチルアミノカルボニル−、３−（メチルスルホ
ニル）−プロパ−１−イル、および３−（メチルスルホニル）−プロパ−１−イン−１−
イルから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、エ
チニル、トリフルオロメチル、エトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
プロパ−１−イン−１−イル、およびシアノから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合
物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、水素、クロロ、フルオロ、ブロ
モ、ヨード、エチニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、プロパ−１−イン−１−イル、およびシアノから成る群より選択される、式（Ｉ）の
化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ４が、クロロ、ブロモ、ヨード、
エチニル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、およびシ
アノから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００４５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、
エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ
、ジフルオロメトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メトキシ−エトキシ−、およ
び３−（メチルスルホニル）−プロパ−１−イルから成る群より選択される、式（Ｉ）の
化合物を目的とする。
【００４６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、水素、フルオロ、メチル、エチル、メトキシ、
エトキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ
、ジフルオロメトキシ、およびメトキシ−エトキシ−から成る群より選択される、式（Ｉ
）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ５が、水素、メチル、エチル
、メトキシ、およびジフルオロメトキシから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を
目的とする。
【００４７】
一実施形態では、本発明は、
【００４８】
【化１５】
2019094341.tif 000016
であり、ならびにＲ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【００４９】
【化１６】
2019094341.tif 000017
から成る群より選択される環構造を形成してよい、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別
の実施形態では、本発明は、
【００５０】
【化１７】
2019094341.tif 000018
から成る群より選択され、ならびにＲ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子
と一緒になって、
【００５１】
【化１８】
2019094341.tif 000019
から成る群より選択される環構造を形成してよい、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００５２】
別の実施形態では、本発明は、
【００５３】
【化１９】
2019094341.tif 000020
であり、ならびにＲ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【００５４】
【化２０】
2019094341.tif 000021
から成る群より選択される環構造を形成してよい、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別
の実施形態では、本発明は、
【００５５】
【化２１】
2019094341.tif 000022
であり、ならびにＲ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
【００５６】
【化２２】
2019094341.tif 000023
を形成してよい、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００５７】
別の実施形態では、本発明は、Ｗが、ＣＨ、Ｃ（Ｆ）およびＣ（Ｂｒ）から成る群より
選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｗが、ＣＨ
およびＣ（Ｆ）から成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形
態では、本発明は、ＷがＣＨである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では
、本発明は、ＷがＮである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００５８】
一実施形態では、本発明は、
【００５９】
【化２３】
2019094341.tif 000024
であり、およびＷがＮであってよい、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態で
は、本発明は、
【００６０】
【化２４】
2019094341.tif 000025
から成る群より選択され、およびＷがＮであってよい、式（Ｉ）の化合物を目的とする
。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、ハロゲン、シ
アノ、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、および
フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的と
する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、ハロゲン
、Ｃ１〜６アルキル、フルオロ置換Ｃ１〜２アルキル、およびシアノから成る群より選択
される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００６２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素、フルオロ、メ
チル、ｎ−プロピル、イソブチル、イソペンチル、トリフルオロメチル、およびシアノか
ら成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ６が、水素、フルオロ、メチルおよびシアノから成る
群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ６
が、水素、フルオロおよびメチルから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的と
する。別の実施形態では、本発明は、Ｒ６がメチルである、式（Ｉ）の化合物を目的とす
る。
【００６４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ７が、水素、フルオロ、メチル、ｎ−プロピル、イソ
ブチル、イソペンチル、およびトリフルオロメチルから成る群より選択される、式（Ｉ）
の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ７が、水素、フルオロ、メチル
、ｎ−プロピル、イソペンチル、およびトリフルオロメチルから成る群より選択される、
式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ７が、フルオロ、メチ
ル、ｎ−プロピル、およびトリフルオロメチルから成る群より選択される、式（Ｉ）の化
合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ７が、フルオロ、メチル、およびｎ
−プロピルから成る群より選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態で
は、本発明は、Ｒ７がメチルである、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、
【００６６】
【化２５】
2019094341.tif 000026
であり、Ｗが、Ｃ（Ｒ９）であり、ならびにＲ６およびＲ７が、それらが結合している
炭素原子と一緒になって、
【００６７】
【化２６】
2019094341.tif 000027
を形成してよい、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、
【００６８】
【化２７】
2019094341.tif 000028
から成る群より選択され、ＷがＣＨであり、ならびにＲ６およびＲ７が、それらが結合
している炭素原子と一緒になって、
【００６９】
【化２８】
2019094341.tif 000029
を形成してよい、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ８が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、
フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキシ
、および−（Ｃ１〜４アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨから成る群より選択される、式（Ｉ）の
化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ８が、水素、Ｃ１〜２アルキル、
およびフルオロ置換Ｃ１〜２アルキルから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目
的とする。
【００７１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ８が、水素、メチルおよびトリフルオロメチルから成
る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ
８が、水素およびトリフルオロメチルから成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物を目
的とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ８が水素である、式（Ｉ）の化合物を目的と
する。
【００７２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ０が、−ＣＨ２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物を目的
とする。別の実施形態では、本発明は、Ｒ０が、−Ｃ（Ｏ）ＯＨである、式（Ｉ）の化合
物に関する。
【００７３】
本発明のさらなる実施形態は、本明細書中で定義する可変要素のうちの１つ以上につい
て選択される置換基（すなわち、
【００７４】
【化２９】
2019094341.tif 000030
Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｗ
など）が、本明細書中で定義の完全リストから選択されるいずれかの個々の置換基または
いずれかの置換基サブセットとなるように独立して選択されるものを含む。
【００７５】
本発明の別の実施形態には、下の表１〜４に収載する代表的化合物から選択されるいず
れかの単一の化合物または化合物サブセットがある。本発明の代表的化合物は、下の表１
〜４に収載するとおりである。特に断りがない限り、収載化合物に立体中心が存在する場
合、その化合物を立体異性体の混合物として調製した。
【００７６】
【表１−１】
2019094341.tif 000031
【００７７】
【表１−２】
2019094341.tif 000032
【００７８】
【表１−３】
2019094341.tif 000033
【００７９】
【表１−４】
2019094341.tif 000034
【００８０】
【表１−５】
2019094341.tif 000035
【００８１】
ここで次に続く表２において、「Ｒ６とＲ７が一緒になって」および「Ｒ４とＲ５が一
緒になって」という見出しの付いた縦列に示されている環構造は、この表の先頭に描かれ
ている構造に、描かれているとおりの配向で組み込まれる。
【００８２】
【表２】
2019094341.tif 000036
【００８３】
【表３】
2019094341.tif 000037
【００８４】
【表４】
2019094341.tif 000038
【００８５】
本発明の別の実施形態は、下の表５に収載する化合物から独立して選択される１つ以上
の化合物を目的とする。
【００８６】
【表５−１】
2019094341.tif 000039
【００８７】
【表５−２】
2019094341.tif 000040
【００８８】
【表５−３】
2019094341.tif 000041
【００８９】
【表５−４】
2019094341.tif 000042
【００９０】
一実施形態では、本発明は、３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−１−ベンゾフラ
ン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸；３−（２，３−ジ
メチル−４−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−
イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸；３−（７−｛［２−メチル−５−（トリフルオ
ロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−４−イル）プロパン酸；３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフ
ラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸；３−｛４−［（
５−クロロ−２，６−ジメチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジ
メチルフェニル｝プロパン酸；３−（４−｛［２−（２−フルオロエチル）−５−（トリ
フルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェ
ニル）プロパン酸；３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸から成る群より選択さ
れる式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩を目的とする。
【００９１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式の化合物が、本明細書
中で後に来る生物学的実施例１において教示するβ−アレスチンＡ手順による測定ＥＣ５
０または約１．０ｍＭ未満、好ましくは約０．５００ｍＭ未満、さらに好ましくは約０．
２００ｍＭ未満、さらに好ましくは約０．１００ｍＭ未満、さらに好ましくは約０．０５
０未満の測定ＥＣ５０を有する化合物を目的とする。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式の化合物が、本明細書
中で後に来る生物学的実施例２において教示するカルシウムＡ手順による測定ＥＣ５０ま
たは約１．０ｍＭ未満、好ましくは約０．５００ｍＭ未満、さらに好ましくは約０．２０
０ｍＭ未満、さらに好ましくは約０．１００ｍＭ未満、さらに好ましくは約０．０５０未
満の測定ＥＣ５０を有する化合物を目的とする。
【００９３】
定義
本明細書で使用するとき、「ハロゲン」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する
ものとする。
【００９４】
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は単独で使用しようと、置換基の一部とし
て使用しようと、直鎖および分岐鎖を含む。例えば、アルキルラジカルとしては、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ
−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられる。特に断りがない限り、用語「ＣＸ−Ｙアルキ
ル」（ここでのＸおよびＹは整数である）は、ＸとＹの間の炭素原子数の直鎖および分岐
鎖組成物を含むものとする。例えば、「Ｃ１〜４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔ−ブチルをはじめとする、１と
４の間の炭素原子数の直鎖および分岐鎖組成物を含むものとする。
【００９５】
用語「−（Ｃ１〜４アルキル）−」が、本明細書中で定義するとおりのいずれかのＣ１
〜４アルキル炭素鎖を示すことになり、前記Ｃ１〜４アルキル鎖が、二価であり、かつ２
つの結合点によって、好ましくは２つの末端炭素原子によって、さらに結合していること
は、当業者には分かるであろう。
【００９６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フルオロ置換Ｃ１〜４アルキル
」は、少なくとも１個のフルオロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のフルオ
ロ原子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ１〜４アルキル基を意味す
るものとする。好適な例としては、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ２−Ｃ
Ｆ２−ＣＦ３、−ＣＦ２−ＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「クロロ置換Ｃ１〜４アルキル」
は、少なくとも１個のクロロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のクロロ原子
で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ１〜４アルキル基を意味するもの
とする。好適な例としては、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２−ＣＣｌ３、−ＣＣｌ２−ＣＣｌ２−
ＣＣｌ２−ＣＣｌ３、−ＣＣｌ２−ＣＣｌ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ブロモ置換Ｃ１〜４アルキル」
は、少なくとも１個のブロモ原子で置換されている、好ましくは１から３個のブロモ原子
で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ１〜４アルキル基を意味するもの
とする。好適な例としては、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２−ＣＢｒ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ
Ｈ２−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ（Ｂｒ）−ＣＨ３など挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ヒドロキシ置換Ｃ１〜４アルキ
ル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換されている、上で定義したとおりのいずれ
かのＣ１〜４アルキル基を意味するものとする。一実施形態において、前記Ｃ１〜４アル
キル基は、１つのヒドロキシ基で置換されている。別の実施形態において、前記Ｃ１〜４
アルキル基は、末端炭素がヒドロキシ基で置換されている。好適な例としては、−ＣＨ２
（ＯＨ）、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ
２−ＣＨ２−ＯＨなど挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」は、単独で使用しようと、置換基の一部
として使用しようと、少なくとも１つの二重結合、好ましくは１つの二重結合を含有する
、直鎖状および分岐状炭素鎖を含む。特に断りがない限り、用語「ＣＸ−Ｙアルケニル」
（ここでのＸおよびＹは整数である）は、ＸとＹの間の炭素原子数の少なくとも１つの二
重結合を含有する直鎖および分岐鎖組成物を含むものとする。例えば、「Ｃ２〜４アルケ
ニル」は、例えば−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−
ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２
−ＣＨ３などをはじめとする、少なくとも１つの二重結合を含有する２と４の間の炭素原
子数の直鎖および分岐鎖組成物を含むものとする。
【０１０１】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フルオロ置換Ｃ２〜４アルケニ
ル」は、少なくとも１個のフルオロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のフル
オロ原子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ２〜４アルケニル基を意
味するものとする。好適な例としては、２−フルオロ−エテニルなどが挙げられるが、こ
れらに限定されない。
【０１０２】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「クロロ置換Ｃ２〜４アルケニル
」は、少なくとも１個のクロロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のクロロ原
子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ２〜４アルケニル基を意味する
ものとする。好適な例としては、２−クロロ−エテニルなどが挙げられるが、これらに限
定されない。
【０１０３】
本明細書で使用するとき、用語「アルキニル」は、単独で使用しようと、置換基の一部
として使用しようと、少なくとも１つの三重結合、好ましくは１つの三重結合を含有する
、直鎖状および分岐状炭素鎖を含む。特に断りがない限り、用語「ＣＸ−Ｙアルキニル」
（ここでのＸおよびＹは整数である）は、ＸとＹの間の炭素原子数の少なくとも１つの三
重結合を含有する直鎖および分岐鎖組成物を含むものとする。例えば、「Ｃ２〜４アルキ
ニル」は、例えば−ＣＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＣＨ２、−ＣＣ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２
−ＣＣＨ、−ＣＨ２−ＣＣ−ＣＨ３、−ＣＣ−ＣＨ２−ＣＨ３などをはじめとする、少な
くとも１つの二重結合を含有する２と４の間の炭素原子数の直鎖および分岐鎖組成物を含
むものとする。
【０１０４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フルオロ置換Ｃ２〜４アルキニ
ル」は、少なくとも１個のフルオロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のフル
オロ原子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ２〜４アルキニル基を意
味するものとする。好適な例としては、３−フルオロ−プロパ−１−イン−１−イルなど
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「クロロ置換Ｃ２〜４アルキニル
」は、少なくとも１個のクロロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のクロロ原
子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ２〜４アルキニル基を意味する
ものとする。好適な例としては、３−クロロ−プロパ−１−イン−１−イルなどが挙げら
れるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アルコキシ」は、上記直鎖または分
枝鎖アルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、メトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなど。特に断
りがない限り、用語「ＣＸ−Ｙアルコキシ」（ここでのＸおよびＹは整数である）は、Ｘ
とＹの間の炭素原子数の、上記の酸素エーテルラジカルを含むものとする。例えば、「Ｃ
１〜４アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、イソブトキシおよびｔ−ブトキシをはじめとする、１と４の間の炭素原子数の酸
素エーテルラジカルを含むものとする。
【０１０７】
用語「−（Ｃ１〜４アルコキシ）−」が、本明細書中で定義するとおりの１と４の間の
炭素原子数のいずれかの酸素エーテルラジカルを示すことになり、前記Ｃ１〜４アルコキ
シが二価であり、かつ２つの結合点によって、好ましくは２つの末端炭素原子によって、
さらに結合していることは、当業者には分かるであろう。
【０１０８】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フルオロ置換Ｃ１〜４アルコキ
シ」は、少なくとも１個のフルオロ原子で置換されている、好ましくは１から３個のフル
オロ原子で置換されている、上で定義したとおりのいずれかのＣ１〜４アルコキシ基を意
味するものとする。好適な例としては、−Ｏ−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｏ−Ｃ
Ｆ２−ＣＦ２−ＣＦ２−ＣＦ３、−Ｏ−ＣＦ２−ＣＦ３が挙げられるが、これらに限定さ
れない。
【０１０９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「Ｃ３〜８シクロアルキル」は、
いずれかの安定した３〜８員単環式飽和環系、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを意味するも
のとする。
【０１１０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アリール」は、非置換炭素環式芳香
族基、例えば、フェニル、ナフチル、フルオレニルなどを指すものとする。一実施形態で
は、アリール基は、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルである。
【０１１１】
特定の基が、「置換されている」場合（例えば、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニ
ル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ５〜６シクロアルキル、アリールなど）、その基は、置換基
のリストから独立して選択される１つ以上の置換基、好ましくは１つから５つの置換基、
さらに好ましくは１つから３つの置換基、最も好ましくは１つから２つの置換基を有して
よい。
【０１１２】
置換基に関して、用語「独立して」とは、１つより多くのそのような置換基があり得る
場合、そのような置換基が互いに同じであってもよいし、または異なっていてもよいこと
を意味する。
【０１１３】
本明細書で使用するとき、表記「＊」は、立体中心の存在を示すものとする。
【０１１４】
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは
エナンチオマーとして存在してよい。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それ
らはさらにジアステレオマーとして存在してよい。すべてのそのような異性体およびそれ
らの混合物が本発明の範囲に包含されると理解されたい。好ましくは、化合物がエナンチ
オマーとして存在する場合、そのエナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰
率で、さらに好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、さらに好ましくはさら
に約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、さらに好ましくはさらに約９８％以上のエナ
ンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。
同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％
以上のジアステレオマー過剰率で、さらに好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過
剰率で、さらに好ましくはさらに約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、さらに好ま
しくはさらに約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上の
ジアステレオマー過剰率で存在する。
【０１１５】
さらに、本発明の化合物についての結晶形態の一部は多型として存在してよく、それら
をそのようなものとして本発明に含めることを意図している。加えて、本発明の化合物の
一部は、水と溶媒和物（すなわち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し
てよく、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含することを意図している。
【０１１６】
さらに、いずれかの元素、特に、式（Ｉ）の化合物に関して述べるときのいずれかの元
素は、天然に存在する、または合成生産された、天然存在度を有する、または同位体濃縮
形態での、前記元素のすべての同位体および同位体混合物を含むことになることを意図し
ている。例えば、水素への言及は、その範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を
含む。同様に、炭素および酸素への言及は、それらの範囲内に、１２Ｃと１３Ｃと１４Ｃ
、および１６Ｏと１８Ｏをそれぞれ含む。前記同位体は、放射性であってもよいし、また
は非放射性であってもよい。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１
２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒ
から成る群より選択される放射性同位体を含んでよい。好ましくは、前記放射性同位体は
、３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆから成る群より選択される。
【０１１７】
本開示全体で使用する標準的な命名法の下では、指定側鎖の末端部を最初に記載し、結
合点に向かって隣接する官能基が続く。したがって、例えば、「フェニルＣ１〜Ｃ６アル
キルアミノカルボニルＣ１〜Ｃ６アルキル」置換基は、次の式の基を指す：
【０１１８】
【化３０】
2019094341.tif 000043
【０１１９】
本明細書、特にスキームおよび実施例において使用する略語は、以下のとおりである。
【０１２０】
【表６−１】
2019094341.tif 000044
【０１２１】
【表６−２】
2019094341.tif 000045
【０１２２】
本発明のために、用語「ＧＰＲ１２０受容体により調節される」は、ＧＰＲ１２０受容
体により媒介される状態を含む（しかしこれに限定されない）、ＧＰＲ１２０受容体の調
節による影響を受ける病状を指すために使用している。
【０１２３】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ＧＰＲ１２０受容体により調節
される障害」は、疾患、障害または病状であって、その特徴的症状の少なくとも１つがＧ
ＰＲ１２０受容体アゴニストでの処置で緩和または除去されることを特徴とする、いずれ
かの疾患、障害または病状を意味するものとする。好適な例としては、肥満、肥満関連障
害、経口耐糖能異常、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドローム、メ
タボリックシンドロームＸ、脂質異常症、ＬＤＬ上昇、トリグリセリド上昇、肥満誘発炎
症、骨粗鬆症および肥満関連心血管障害；好ましくは、肥満、インスリン抵抗性、ＩＩ型
糖尿病、脂質異常症またはメタボリックシンドロームＸ；さらに好ましくは、ＩＩ型糖尿
病または脂質異常症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「肥満関連心血管障害」は、心血
管の疾患、障害または病状であって、肥満または糖尿病（好ましくは、ＩＩ型糖尿病）が
前記障害または病状の開始または悪化にある一定の役割を果たす、いずれかの心血管の疾
患、障害または病状を意味するものとする。好適な例としては、高血圧、アテローム性動
脈硬化症および心臓線維症が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「処置する」、「処置」などの用語は
、疾患、病状または障害と闘うことを目的とする、対象または患者（好ましくは哺乳動物
、さらに好ましくはヒト）の管理およびケアを含むものとし、かつ、症状もしくは合併症
の発症の予防、症状もしくは合併症の緩和（１つ以上の症状の頻度もしくは重症度の低減
を含む）、または疾患、病状もしくは障害の除去のための本発明の化合物の投与を含むも
のとする。
【０１２６】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）さらなる症状
の発現の遅延もしくは回避；および／または（ｂ）公知の発現経路に沿った障害もしくは
病状の発現の遅延もしくは回避を含むものとする。
【０１２７】
本発明が予防方法を目的とする場合、それを必要とする対象（すなわち、予防を必要と
する対象）が、予防すべき障害、疾患もしくは病状の少なくとも１つの症状を経験または
呈示している一切の対象または患者（好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒト）をも
含むことになることは、当業者には分かるであろう。さらに、それを必要とする対象は、
予防すべき障害、疾患または病状のいずれの症状も呈示したことがないが、前記障害、疾
患または病状の発現のリスクがあると医師、臨床医または他の医療専門家によって考えら
れている対象（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）であってよい。例えば、対象
は、家族暦、素因、合併（併発）障害または症状、遺伝子検査などを含む（しかしこれら
に限定されない）対象の医療歴の結果として、障害、疾患または病状を発現するリスクが
ある（およびそれ故、予防または予防的処置を必要とする）と考えられてよい。
【０１２８】
本明細書で使用するとき、用語「対象」は、処置、観察または実験の対象である動物、
好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、処置および／ま
たは予防すべき疾患または障害の少なくとも１つの症状を経験および／または呈示してい
る。
【０１２９】
本明細書で使用するとき、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床
医が探し求めている、組織系、動物またはヒトにおいて生体学的反応または医薬反応（処
置している疾患または障害の症状の緩和を含む）を惹起する活性化合物または医薬品の量
を意味する。
【０１３０】
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、な
らびに特定の成分の特定の量の組み合わせから直接または間接的に得られるいずれかの生
成物を包含することを意図したものである。
【０１３１】
本明細書でより広範に与えている「反応する」および「反応した」などの用語は、本明
細書では、次のもののいずれか１つである化学物質に関して使用している：（ａ）実際に
挙げている形態のそのような化学物質、および（ｂ）指名するときに考慮したその化合物
が存在している媒体中でのいずれかの形態のかかる化学物質。
【０１３２】
特に指示がない限り、所望の生成物を得るために、公知の方法に従って、好適な条件下
で反応工程（単数または複数）を行うことは、当業者には分かるであろう。さらに、ここ
に提示する明細書および請求項において、試薬または試薬クラス／タイプ（例えば、塩基
、溶媒など）が方法の１工程より多くの工程で挙げられている場合、個々の試薬が、各反
応工程について独立して選択され、同じであってもよいし、または互いに異なっていても
よいことは、当業者には分かるであろう。例えば、方法の２工程が、試薬として有機また
は無機塩基を挙げている場合、第１の工程のために選択される有機または無機塩基は、第
２の工程の有機または無機塩基と同じであってもよいし、または異なっていてもよい。さ
らに、本発明の反応工程を様々な溶媒または溶媒系中で行ってよく、前記反応工程を好適
な溶媒または溶媒系の混合物中で行ってもよいことは、当業者には分かるであろう。
【０１３３】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書においてｙｉｅｌｄｎする量的表現の一部
を用語「約」で修飾していない。用語「約」は、明確に使用されていようといなかろうと
、本明細書においてｙｉｅｌｄｎするすべての量は、その実際のｙｉｅｌｄｎ値を指すこ
とを意図したものであり、かつ、そのようなｙｉｅｌｄｎ値の実験および／または測定条
件に起因する近似値を含めて、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推断
されるそのようなｙｉｅｌｄｎ値の近似値を指すことを意図したものでもあると解される
。
【０１３４】
より簡潔な説明を提供するために、本明細書における量的表現の一部を約Ｘ量から約Ｙ
量の範囲として挙げている。範囲が挙げられている場合、その範囲は、挙げられている上
限および下限に限定されず、約Ｘ量から約Ｙ量の全範囲、またはその範囲内のいずれかの
量もしくは範囲を含むと解される。
【０１３５】
好適な溶媒、塩基、反応温度ならびに他の反応パラメータおよび成分の例は、本明細書
における後続の詳細な説明の中で与える。前述の例の列挙が、本明細書の後に続く「特許
請求の範囲」に記載の本発明をいかなる点においても限定することを意図したものではな
く、また限定すると見なすべきではないことは、当業者には分かるであろう。さらに、本
発明の反応工程を様々な溶媒または溶媒系中で行ってよい場合、前述の反応工程を好適な
溶媒または溶媒系の混合物中でも行ってもよいことは、当業者には分かるであろう。
【０１３６】
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「非プロトン性溶媒」は、プロト
ンを生じさせないいずれかの溶媒を意味するものとする。好適な例としては、ＤＭＦ、１
，４−ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ピリジン、ジクロロエタン、ジクロロメタ
ン、ＭＴＢＥ、トルエン、アセトンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３７】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「脱離基」は、置換反応または追
出し反応中に離脱する荷電または非荷電原子または基を意味するものとする。好適な例と
しては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラートなどが挙げられるが、これらに限定さ
れない。
【０１３８】
本発明の化合物のいずれかの調製方法中、関与するいずれかの分子上の感受性または反
応性基を保護することが必要であること、および／または望ましいことがある。この保護
を、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；およびＴ．
Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  
ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１
９９１に記載されているものなどの従来の保護基によって果たしてよい。先行技術から公
知の方法を用いて、好適な後続の段階で保護基を除去してよい。
【０１３９】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結
合して該窒素原子が反応に参加しないように保護し得る、かつ反応後に容易に除去され得
る基を意味するものとする。好適な窒素保護基としては、カルバメート−式−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−Ｒの基（式中、Ｒは、例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチ
ル、ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−などである）；アミド−式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’の基（式中、Ｒ
’は、例えば、メチル、フェニル、トリフルオロメチルなどである）；Ｎ−スルホニル誘
導体−式−ＳＯ２−Ｒ”の基（式中、Ｒ”は、例えば、トリル、フェニル、トリフルオロ
メチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、２，３，６−トリメ
チル−４−メトキシベンゼンなどである）が挙げられるが、これらに限定されない。他の
好適な窒素保護基を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃ
ｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉ
ｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などのテキストの中で見つけてもよい。
【０１４０】
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、酸素原子に結
合して該酸素原子が反応に参加しないように保護し得る、かつ反応後に容易に除去され得
る基を意味するものとする。好適な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブ
チル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ＭＯＭ、ＴＨＰなどが挙げられる
が、これらに限定されない。他の好適な酸素保護基を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．
Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１などのテキストの中で
見つけてもよい。
【０１４１】
本発明による化合物の調製方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性
体を分取クロマトグラフィーなどの従来の技術によって分離してもよい。化合物をラセミ
形態で調製してもよく、またはエナンチオ選択的合成もしくは分割いずれかによって個々
のエナンチオマーを調製してもよい。例えば、標準的な技術により、例えば、（−）−ジ
−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸
などの光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、続いての分別結晶化そし
て遊離塩基の再生により、化合物をそれらの成分エナンチオマーに分割してもよい。ジア
ステレオマーエステルまたはアミドの形成、続いてのクロマトグラフィー分離そしてキラ
ル助剤の除去により、化合物を分割してもよい。あるいは、キラルＨＰＬＣカラムを使用
して化合物を分割してもよい。
【０１４２】
さらに、標準物質に対するキラルＨＰＬＣを用いてエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を
決定してもよい。エナンチオマー過剰率を次のように算出してよい：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
（ここでのＲモルおよびＳモルは、Ｒモル＋Ｓモル＝１となるような、混合物中のＲお
よびＳモル分率である）。あるいは、所望のエナンチオマーと調製された混合物の比旋光
度から次のようにエナンチオマー過剰率を算出してもよい：
ｅｅ＝（［α−実測値］／［α−最大値］）×１００。
【０１４３】
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプ
ロドラッグは、必要化合物にインビボで容易に変換され得る、化合物の機能性誘導体であ
る。したがって、本発明の処置方法に関して、用語「投与」は、記載する様々な障害の、
具体的に開示する化合物での処置、または具体的に開示していないかもしれないが患者へ
の投与後にインビボで特定の化合物に変換する化合物での処置を包含するものとする。好
適なプロドラッグ誘導体の選択および調製に関する従来手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ
ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９
８５に記載されている。
【０１４４】
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「医薬的に許容される塩」を
指す。しかし、他の塩も本発明による化合物またはそれらの医薬的に許容される塩の調製
に有用であることがある。化合物の好適な医薬的に許容される塩としては、例えば、化合
物の溶液を、医薬的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク
酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、炭酸またはリン酸、の溶液と混合することに
よって形成され得る、酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を持つ
場合、それらの好適な医薬的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えば、ナトリ
ウムもしくはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウ
ム塩；および好適な有機配位子とで形成される塩、例えば、第四級アンモニウム塩を挙げ
ることができる。したがって、代表的な、医薬的に許容される塩には次のものが挙げられ
るが、これらに限定されない：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、
重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、ブロミド、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸
塩、クロリド、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エ
ストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩
、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒド
ラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨージド、イソチオン酸塩
、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩
、メシラート、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレル
酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボ
ナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン
酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸
塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジドおよび吉草酸塩。
【０１４５】
医薬的に許容される塩の調製に使用してよい代表的な酸としては、次のものが挙げられ
るが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピ
ン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香
酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−
樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、
シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−
ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコ
ヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グル
タル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−
乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−
マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジ
スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチ
ン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、
４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸
、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウン
デシレン酸をはじめとする酸。
【０１４６】
医薬的に許容される塩の調製に使用してよい代表的な塩基としては、次のものが挙げら
れるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン
、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−
（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−
グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４
−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミ
ン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛をはじめとする塩基。
【０１４７】
一般的な合成方法
下のスキーム１で概説する方法に従って式（Ｉ）の化合物を調製してよい。
【０１４８】
【化３１】
2019094341.tif 000046
【０１４９】
これに従って、公知の方法によって調製したまたは後で説明するように調製した化合物
である、式（ＩＩ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物または公知の方法によっ
て調製した化合物である、式（ＩＩＩ）の適切に置換された化合物（式中、ＬＧＡは、適
切に選択された脱離基、例えばＯＨなどであり、Ａ１は、適切に選択されたＣ１〜４アル
キル、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチルなどである）とを、適切に選択されたカップリ
ング系、例えばＤＥＡＤ／ＰＰｈ３、ＡＤＤＰ／Ｂｕ３Ｐ、ＤＩＡＤ／ＰＰｈ３などの存
在下、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＣＨ２Ｃｌ２、
トルエンなどの中で反応させて、式（ＩＶ）の対応する化合物を得る。
【０１５０】
あるいは、公知の方法によって調製したまたは後で説明するように調製した化合物であ
る、式（ＩＩ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調
製した化合物である、式（ＩＩＩ）の化合物（式中、ＬＧＡは、適切に選択された脱離基
、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メシルなどである）とを、適切に選択された塩基、例えばＮａ
Ｈなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなどの中で反
応させて、式（ＩＶ）の対応する化合物を得る。
【０１５１】
別法として、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（Ｖ）
の適切に置換された化合物
【０１５２】
【化３２】
2019094341.tif 000047
（式中、ＬＧＢは、適切に選択された脱離基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシル、トシル
などである）と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（Ｉ
ＩＩ）の適切に置換された化合物（式中、ＬＧＡは、適切に選択された脱離基、例えばＯ
Ｈなどである）とを、適切に選択された塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、ＴＥ
Ａ、ＤＩＥＡなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭなど
の中で反応させて、式（ＩＶ）の対応する化合物を得ることにより、式（ＩＶ）の化合物
を調製してもよいことは、当業者には分かるであろう。
【０１５３】
式（ＩＶ）の化合物を、適切に選択された塩基、例えばＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、ＫＯＨな
どと反応させて、またはＡ１がｔ−ブチルであるときには適切に選択された酸、例えばＴ
ＦＡと反応させて、式（Ｉａ）の対応する化合物、すなわち、Ｒ０がＣ（Ｏ）ＯＨである
式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１５４】
あるいは、式（ＩＶ）の化合物を、適切に選択された還元剤、例えばＬＡＨ、ＤＩＢＡ
Ｌなどと反応させて、式（Ｉｂ）の対応する化合物、すなわち、Ｒ０がＣＨ２ＯＨである
式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１５５】
【化３３】
2019094341.tif 000048
であり、およびＲ２が水素である、式（ＩＩ）の化合物を、下のスキーム２で概説する
方法に従って調製してもよい。
【０１５６】
【化３４】
2019094341.tif 000049
【０１５７】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（２
ａ）の適切に置換された化合物（式中、ＬＧ１は、適切に選択された脱離基、例えば、Ｂ
ｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３などであり、Ａ２は、水素であるか、または適切に選択された
Ｃ１〜４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシなどである）と、公知の化合物または公
知の方法によって調製した化合物である、式（２ｂ）の適切に置換された化合物とを、適
切に選択されたカップリング剤、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）
４、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２などの存在下、ＣｕＩの存在下、適切に選択された有機塩基
、例えばＴＥＡ、Ｅｔ２ＮＨなどの存在下、適切に選択された有機溶媒、例えばＤＭＦ、
ＴＥＡ、Ｅｔ２ＮＨなどの中で反応させて、式（２ｃ）の対応する化合物を得る。
【０１５８】
さらに、式２（ｃ）の化合物の調製において、別法として、Ｒ４および／もしくはＲ５
がＣＨ３Ｏである式（２ｃ）の適切に置換された化合物を、適切に選択された脱メチル化
剤、例えばＢＢｒ３などと反応させ、得られた化合物を例えばクロロジフルオロメタンで
アルキル化して、Ｒ４および／もしくはＲ５が−ＯＣＦ３Ｏである式（２ｃ）の対応する
化合物を得ることにより；またはＲ４および／もしくはＲ５がＣＨ３Ｏ−である式（２ｃ
）の適切に置換された化合物をブロモエタンと反応させて、Ｒ４および／もしくはＲ５が
−ＯＣＨ２ＣＨ３である式（２ｃ）の対応する化合物を得ることにより；またはＲ４およ
び／もしくはＲ５がＣＨ３Ｏである式（２ｃ）の適切に置換された化合物を、例えば１−
ブロモ−２−メトキシエタンと反応させて、Ｒ４および／もしくはＲ５が−ＯＣＨ２ＣＨ
２ＯＣＨ３である式（２ｃ）の対応する化合物を得ることにより；またはＲ４および／も
しくはＲ５がＣＨ３Ｏである式（２ｃ）の適切に置換された化合物を、例えばトリフルオ
ロメタンスルホン酸トリフルオロメチルと反応させて、Ｒ４および／もしくはＲ５が−Ｏ
ＣＨ２ＣＦ３である式（２ｃ）の対応する化合物を得ることにより；またはＲ４および／
もしくはＲ５がＣＨ３Ｏである式（２ｃ）の適切に置換された化合物を、例えば２−ブロ
モプロパンと反応させて、Ｒ４および／もしくはＲ５が−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である式（
２ｃ）の対応する化合物を得ることにより；またはＲ４および／もしくはＲ５がＣＨ３Ｏ
である式（２ｃ）の適切に置換された化合物を、例えば１−ブロモ−２−メチルプロパン
と反応させて、Ｒ４および／もしくはＲ５が−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である式（２ｃ
）の対応する化合物を得ることにより；またはＲ４および／もしくはＲ５がＣＨ３Ｏであ
る式（２ｃ）の適切に置換された化合物を、例えば２−（トリメチルシリル）フェニルト
リフラートと反応させて、Ｒ４および／もしくはＲ５が−Ｏ−フェニルである式（２ｃ）
の対応する化合物を得ることにより、所望のＲ４および／またはＲ５置換基をしてよいこ
とは、当業者には分かるであろう。
【０１５９】
あるいは、Ｒ４および／またはＲ５がＣＨ３Ｏである式（２ｃ）の適切に置換された化
合物を、適切に選択された脱メチル化剤、例えばＢＢｒ３などと反応させ、得られた生成
物を、例えばトリフル酸無水物と反応させ；そして得られた生成物と適切に置換されたボ
ロン酸とを、鈴木カップリング条件下（例えば、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（Ｐ
ｈ３）４などの存在下；適切に選択された塩基、例えばＫ３ＰＯ４などの存在下）、適切
に選択された溶媒、例えばＴＨＦなどの中で反応させて、Ｒ４および／またはＲ５がＣＨ
３である式（２ｃ）の対応する化合物を得る。
【０１６０】
あるいは、Ｒ４および／またはＲ５がＣＨ３Ｏである式（２ｃ）の適切に置換された化
合物を、適切に選択された脱メチル化剤、例えばＢＢｒ３などと反応させ、得られた生成
物を、例えばトリフル酸無水物と反応させ；そして得られた生成物と例えばジエチル亜鉛
とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの存在下、適切に選択
された溶媒、例えばＴＨＦなどの中で反応させて、Ｒ４および／またはＲ５がＣＨ２ＣＨ
３である式（２ｃ）の対応する化合物を得る。
【０１６１】
あるいは、Ｒ４および／またはＲ５がＣｌである式（２ｃ）の適切に置換された化合物
と例えばＬｉＡｌＨ４などとを、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦなどの中で反応さ
せて、Ｒ４および／またはＲ５がＨである式（２ｃ）の対応する化合物を得る。
【０１６２】
あるいは、Ｒ４および／またはＲ５がヨードである式（２ｃ）の適切に置換された化合
物と、適切に置換されたプロピル−１−ニイル、例えば３−（メチルスルファニル）プロ
パ−１−インとを、ＣｕＩの存在下、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）２
Ｃｌ２などの存在下、適切に選択された塩基、例えばＴＥＡなどの存在下、適切に選択さ
れた溶媒、例えばアセトニトリル、ＤＭＦなどの中で、約７０℃から約９０℃の範囲の温
度で反応させて、Ｒ４および／またはＲ５がＣＨ３ＳＣＨ２ＣＣ−である式（２ｃ）の対
応する化合物を得る。
【０１６３】
式（２ｃ）の化合物を反応させて、式（ＩＩａ）の対応する化合物を得る。より詳細に
は、Ａ２が水素である場合、その式（２ｃ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例え
ばＮａＢＨ４、ＬＡＨなどとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＭｅＯＨ、
トルエンなどの中で反応させて、式（ＩＩａ）の対応する化合物を得る。あるいは、Ａ２
が、適切に選択されたＣ１〜４アルコキシである場合、その式（２ｃ）の化合物と、適切
に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、ＬｉＢＨ４などとを、適切に選択され
た有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２などの中で、（還元剤の選択によっ
て決められ、かつ当業者により容易に決められるような）好適な温度で反応させて、式（
ＩＩａ）の対応する化合物を得る。
【０１６４】
【化３５】
2019094341.tif 000050
であり、Ｒ１がメチルであり、およびＲ２が水素である、式（ＩＩ）の化合物を、下の
スキーム３で概説する方法に従って調製してもよい。
【０１６５】
【化３６】
2019094341.tif 000051
【０１６６】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（３
ａ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物であるアルキニルブロミドとを、適切に
選択された無機塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨなどの存在下、適切に
選択された有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ３ＣＮなどの中で反応させて、式（３
ｂ）の対応する化合物を得る。
【０１６７】
式（３ｂ）の化合物をＮ，Ｎ−ジエチルアミン中、触媒量のＣｓＦの存在下で（約２１
７℃で）還流させて、式（３ｃ）の対応する化合物を得る。
【０１６８】
式（３ｃ）の化合物と適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、ＬｉＢＨ
４などとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２などの
中で反応させて、式（ＩＩＩｂ）の対応する化合物を得る。
【０１６９】
式Ｂｒ−ＣＣ（Ｒ２）の適切に置換された化合物をアルキニルブロミドの代わりに用い
ることにより、上のスキーム３で概説した方法に従って、
【０１７０】
【化３７】
2019094341.tif 000052
であり、Ｒ１がメチル以外であり、および／またはＲ２が水素以外である、式（Ｉ）の
化合物を同様に調製してもよいことは、当業者には分かるであろう。
【０１７１】
【化３８】
2019094341.tif 000053
であり、およびＲ２が水素である、式（ＩＩ）の化合物を、下のスキーム４で概説する
方法に従って調製してもよい。
【０１７２】
【化３９】
2019094341.tif 000054
【０１７３】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（４
ａ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物である２−ブロモプロパン酸エチルとを
、適切に選択された塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＤＩＰＥＡなど
の存在下、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、ＣＨ３ＣＮな
どの中で反応させて、式（４ｂ）の対応する化合物を得る。
【０１７４】
式（４ｂ）の化合物と適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、ＬｉＢＨ
４などとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２などの
中で反応させて、式（４ｃ）の対応する化合物を得る。
【０１７５】
式（４ｃ）の化合物をＰＰＡと混合し、１５０℃で加熱して、式（４ｄ）の対応する化
合物を得る。
【０１７６】
式（４ｄ）の化合物と一酸化とを、適切に選択された触媒、例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）
Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの
存在下、メタノール中、６０℃で１８時間反応させて、式（４ｅ）の対応する化合物を得
る。
【０１７７】
式（４ｅ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＬＡＨ、ＬｉＢＨ４、ＤＩＢ
ＡＬなどとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなど
の中で反応させて、式（ＩＩｃ）の対応する化合物を得る。
【０１７８】
【化４０】
2019094341.tif 000055
であり、Ｒ１がメチルであり、およびＲ２が水素である、式（ＩＩ）の化合物を、下の
スキーム５で概説する方法に従って調製してもよい。
【０１７９】
【化４１】
2019094341.tif 000056
【０１８０】
これに従って、公知化合物または公知方法によって調製した化合物である、式（５ａ）
の適切に置換された化合物を、ＮａＮＯ２およびＨＣｌ（水溶液）と反応させてジアゾニ
ウム塩を形成し、次いで、それを公知化合物であるＫＳＣ（＝Ｓ）ＯＣＨ２ＣＨｌ３とニ
ートで反応させて、式（５ｂ）の対応する化合物を得、次いで、それを適切に選択された
塩基、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨなどと反応させて、式（５ｃ）の対応する化合物を得る。
【０１８１】
式（５ｃ）の化合物と、公知の化合物である２−ブロモプロパン酸エチルとを、適切に
選択された塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、
適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、ＣＨ３ＣＮなどの中で反
応させて、式（５ｄ）の対応する化合物を得る。
【０１８２】
式（５ｄ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬｉＢＨ４、Ｌ
ＡＨなどとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなど
の中で、好ましくは、（（還元剤の選択によって決められ、かつ当業者により容易に決め
られるような）約−７８℃から約２０℃の範囲の温度で、例えば約−７８℃で反応させて
、式（５ｅ）の対応する化合物を得る。
【０１８３】
式（５ｅ）の化合物を、公知の化合物であるＰＰＡと混合し、約１５０℃で加熱して、
式（５ｆ）の対応する化合物を得る。
【０１８４】
式（５ｆ）の化合物と一酸化とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃ
ｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの存
在下、適切に選択された有機塩基、例えばＴＥＡの存在下、有機溶媒、例えばメタノール
中、６０℃で１８時間反応させて、式（５ｇ）の対応する化合物を得る。
【０１８５】
式（５ｇ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、ＬｉＢ
Ｈ４などとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなど
の中で、好ましくは、約−７８℃から約３０℃の範囲の温度で、例えば約−７８℃で反応
させて、式（ＩＩｄ）の対応する化合物を得る。
【０１８６】
式Ｂｒ−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３の適切に置換された化合物を２−ブロモプ
ロパン酸エチルの代わりに用いることにより、上のスキーム４またはスキーム５で概説し
た方法に従って、
【０１８７】
【化４２】
2019094341.tif 000057
であり、Ｒ２が水素であり、およびＲ１がメチル以外である、式（Ｉ）の化合物を調製
してもよいことは、当業者には分かるであろう。
【０１８８】
【化４３】
2019094341.tif 000058
であり、およびＲ１が、例えばアルキル、ハロゲン置換アルキル、アルキルエステル、
フェニルまたはベンジルである、式（Ｉ）の化合物を、下記のスキーム６で概説する方法
に従って調製してもよい。
【０１８９】
【化４４】
2019094341.tif 000059
【０１９０】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（６
ａ）の適切に置換された化合物を、適切に選択されたニトロ化剤、例えばＨＮＯ３／Ｈ２
ＳＯ４、ＫＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４と反応させて、式（６ｂ）の対応する化合物を得る。
【０１９１】
式（６ｂ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＦｅ、ＳｎＣｌ２、ＴｉＣｌ
３を、適切に選択された有機溶媒、例えばＡｃＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦなどの中で反応
させて、式（６ｃ）の対応する化合物を得る。
【０１９２】
式（６ｃ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である
、式（６ｄ）の化合物とを、適切に選択された酸、例えばｐＴｓＯＨなどの存在下、好ま
しくは、約１００℃から約１２０℃の範囲の温度で、例えば約１００℃で反応させて、式
（６ｅ）の対応する化合物を得る。
【０１９３】
式（６ｅ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、ＬｉＢ
Ｈ４などとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２など
の中で、好ましくは、約−７８℃から約３０℃の範囲の温度で、例えば約−７８℃で反応
させて、式（ＩＩｅ）の対応する化合物を得る。
【０１９４】
【化４５】
2019094341.tif 000060
である式（Ｉ）の化合物を、下のスキーム７で概説する方法に従って調製してもよい。
【０１９５】
【化４６】
2019094341.tif 000061
【０１９６】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（７
ａ）の適切に置換された化合物と、例えばＢＢｒ３とを、適切に選択された有機溶媒、例
えばＣＨ２Ｃｌ２などの中で、ほぼ室温で反応させて、式（７ｂ）の対応する化合物を得
る。
【０１９７】
式（７ｂ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である
、式（７ｃ）の化合物とを、適切に選択された酸、例えばｐＴｓＯＨ、硫酸、ＭｓＯＨな
どの存在下、好ましくは、約８０℃から約１２０℃の範囲の温度で、例えば約１００℃で
反応させて、式（７ｄ）の対応する化合物を得る。
【０１９８】
式（７ｄ）の化合物と一酸化とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃ
ｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの存
在下、適切に選択された無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下、ＤＭＦ中、８０℃で１８
時間反応させて、式（７ｅ）の対応する化合物を得る。
【０１９９】
式（７ｅ）の化合物と、例えば公知の化合物であるＴＭＳ−ジアゾメタンンとを、適切
に選択された溶媒、例えばメタノール、エタノールなどの中で反応させて、式（７ｆ）の
対応する化合物を得る。
【０２００】
式（７ｆ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、ＬｉＢ
Ｈ４などとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエンなど
の中で、好ましくは、約−７８℃から約３０℃の範囲の温度で、例えば約−７８℃で反応
させて、式（ＩＩｆ）の対応する化合物を得る。
【０２０１】
【化４７】
2019094341.tif 000062
である式（Ｉ）の化合物を、下のスキーム８で概説する方法に従って調製してもよい。
【０２０２】
【化４８】
2019094341.tif 000063
【０２０３】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（８
ａ）の化合物と、適切に選択されたアルキル化剤、例えば硫酸ジエチル、硫酸ジメチルな
どとを、適切に選択された無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３な
どの存在下、適切に選択された有機溶媒、例えばアセトン、ＣＨ３ＣＮなどの中で、好ま
しくは、約２０℃から約８０℃の範囲の温度で、例えば約５５℃で、（対応するエステル
を得るために）反応させて、Ａ３が適切に選択されたアルキル、好ましくはＣ１〜４アル
キル、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチルなどである、式（８ｂ）の対応する化合物を得
る。あるいは、式（８ａ）の化合物を、例えば、メタノール中のジアゾメタンと反応させ
て、または式Ａ３ＯＨ（式中、Ａ３はメチルまたはエチルである）の適切に選択されたア
ルコール中のＨＣｌと反応させて、Ａ３が対応するアルキルである、式（８ｂ）の対応す
る化合物を得る。
【０２０４】
式（８ｂ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である
、フェニルメタンチオールとを、適切に選択された無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２
ＣＯ３などの存在下、適切に選択された有機溶媒、例えばＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡなどの
中で、好ましくは約９０℃の温度で反応させて、式（８ｃ）の対応する化合物を得る。
【０２０５】
式（８ｃ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＦｅ、ＳｎＣｌ２、ＴｉＣｌ
２などとを、適切に選択された溶媒、例えばエタノール、ＴＨＦ、ＡｃＯＨなどの中で、
好ましくは、約２０℃から約８０℃の範囲の温度で、例えば約６０℃で反応させて、式（
８ｄ）の対応する化合物を得る。
【０２０６】
式（８ｄ）の化合物と例えばＡｌＣｌ３とを、適切に選択された溶媒、例えばトルエン
、ベンゼンなどの中で、好ましくは、約３０℃から約８０℃の範囲の高温で、例えば約３
０℃の温度で反応させて、式（８ｅ）の対応する化合物を得る。
【０２０７】
式（８ｅ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である
、式（８ｆ）の適切に置換された化合物とを、適切に選択された溶媒、例えばＮＭＰ、Ｄ
ＭＦなどの中で、好ましくは、約１５０℃から約１７０℃の範囲の高温で、例えば約１６
０℃の温度で反応させて、式（８ｇ）の対応する化合物を得る。
【０２０８】
式（８ｇ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４、ＢＨ３・ＴＨ
Ｆなどとを、適切に選択された有機溶媒、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦなどの中で、
好ましくは、約０℃から約２２℃の範囲の温度で、例えば約０℃で反応させて、式（ＩＩ
ｇ）の対応する化合物を得る。
【０２０９】
【化４９】
2019094341.tif 000064
である式（Ｉ）の化合物を、下のスキーム９で概説する方法に従って調製してもよい。
【０２１０】
【化５０】
2019094341.tif 000065
【０２１１】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（９
ａ）の化合物と、公知の化合物であるＮＨ４ＳＣＮおよびＢｒ２とを、適切に選択された
溶媒、例えば酢酸などの中で、好ましくは、約０℃から室温の範囲の温度で、例えば約０
℃で反応させて、式（９ｂ）の対応する化合物を得る。
【０２１２】
式（９ｂ）の化合物を、適切に選択されたニトリル、例えばｔ−ＢｕＮＯ２、硝酸イソ
アミルなどと、適切に選択された有機溶媒、例えば１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ
などの中で、好ましくは、約５０℃から約８０℃の範囲の温度、例えば約６０℃で反応さ
せて、式（９ｃ）の対応する化合物を得る。
【０２１３】
式（９ｃ）の化合物を、例えばＮ２Ｈ４と、適切に選択された溶媒、例えばエタノール
などの中で、好ましくは、約７０℃から約１００℃の範囲の温度、例えば約８０℃で反応
させて、式（９ｄ）の対応する化合物を得る。
【０２１４】
式（９ｄ）の化合物を、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である
、式（９ｅ）の適切に置換された化合物と、適切に選択された溶媒、例えばＮＭＰなどの
中で、好ましくは、約１２０℃から約１４０℃の範囲の温度、例えば約１３０℃で反応さ
せて、式（９ｆ）の対応する化合物を得る。
【０２１５】
式（９ｆ）の化合物と一酸化とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃ
ｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンなどの存
在下、適切に選択された無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下、適切
に選択された溶媒、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯなどの中で、好ましくは、ほぼ室温から約１
００℃の範囲の温度で、例えば約８０℃で反応させて、式（９ｇ）の対応する化合物を得
る。
【０２１６】
式（９ｇ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＬＡＨ、ＤＩＢＡＬなどとを
、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエンなどの中で、好ましくは
、約０℃から約２２℃の範囲の温度で、例えば約０℃で反応させて、式（ＩＩｈ）の対応
する化合物を得る。
【０２１７】
【化５１】
2019094341.tif 000066
であり、Ｒ１が例えばメチルである、式（Ｉ）の化合物を、下のスキーム１０で概説す
る方法に従って調製してもよい。
【０２１８】
【化５２】
2019094341.tif 000067
【０２１９】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１
０ａ）の適切に置換された化合物と、酢酸中の無水酢酸とを、約８０℃から約１００℃の
範囲の温度で、例えば約９０℃で反応させて、式（１０ｂ）の対応する化合物を得る。
【０２２０】
式（１０ｂ）の化合物と、公知の化合物である２，４−ビス（４−メトキシフェニル）
−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィドとを、適切に選択された
有機溶媒、例えばトルエン、ベンゼンなどの中で、好ましくは約８０℃から約１２０℃の
範囲の温度で、例えば約１１１℃で反応させて、式（１０ｃ）の対応する化合物を得る。
【０２２１】
式（１０ｃ）の化合物と、公知の化合物である３，４，７，８−テトラメチル−１，１
０−フェナントロリンとを、ＣｕＩの存在下、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下、適切に選択された
有機溶媒、例えばＤＭＥ、１，４−ジオキサンなどの中で、好ましくは約７０℃から約１
００℃の範囲の温度で、例えば約８１℃で反応させて、式（１０ｄ）の対応する化合物を
得る。
【０２２２】
式（１０ｄ）の化合物と一酸化炭素とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ２などの存在下、適切に選択された塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在
下、式Ａ６ＯＨ（式中、Ａ６はＣ１〜４アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである
）の適切に選択されたアルコール（すなわち、Ｃ１〜４アルキルアルコール、好ましくは
メタノールまたはエタノール）などの中で、好ましくは約６０℃の温度で反応させて、式
（１０ｅ）の対応する化合物を得る。
【０２２３】
あるいは、式（１０ｄ）の化合物と一酸化とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（
ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロ
センなどの存在下、適切に選択された無機塩基、例えばＫ２ＣＯ３など存在下、適切に選
択された溶媒、例えばＤＭＦなどの中で、例えば８０℃の温度で反応させて、式（１０ｆ
）の対応する化合物
【０２２４】
【化５３】
2019094341.tif 000068
を得、その式（１０ｆ）の化合物と、公知の化合物であるＴＭＳ−ジアゾメタンンとを
、適切に選択された溶媒、例えばメタノール、エタノールなどの中で反応させることによ
りエステル化して、Ａ６がメチルである式（１０ｅ）の対応する化合物を得る。
【０２２５】
式（１０ｅ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨ、Ｌｉ
ＢＨ４などとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、トルエンな
どの中で、好ましくは約−７８℃から約２２℃の範囲の温度で、例えば約−７８℃で反応
させて、式（ＩＩｊ）の対応する化合物を得る。
【０２２６】
【化５４】
2019094341.tif 000069
である式（Ｉ）の化合物を、下のスキーム１１で概説する方法に従って調製してもよい
。
【０２２７】
【化５５】
2019094341.tif 000070
【０２２８】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１
１ａ）の適切に置換された化合物を、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチ
ルエーテルなどの中の適切に選択された塩基、例えばＮａＨ、フェニルリチウムなどと反
応させ、次いで、適切に選択された塩基、例えばｔ−ＢｕＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−
ＢｕＬｉなどと反応させ、次いで、適切に選択された有機溶媒、例えばＴＨＦ、１，４−
ジオキサンなどの中のＤＭＦと反応させて、式（１１ｂ）の対応する化合物を得る。ある
いは、式（１１ａ）の化合物と、２当量以上の例えばｎ−ＢｕＬｉ、およびＤＭＦとを、
例えばＴＨＦ中で反応させて、対応する化合物（１１ｂ）を得る。
【０２２９】
式（１１ｂ）の化合物を、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物であ
る式（１１ｃ）の適切に選択された化合物（式中、ＬＧ３は、適切に選択された脱離基、
例えばＢｒ、Ｉなどである）と、公知の方法に従って反応させて、式（１１ｄ）の対応す
る化合物と式（１１ｅ）の化合物の混合物を得る。例えば、Ｒ１がアルキルである場合、
その式（１１ｂ）の化合物を、適切に選択されたアルキル化剤、例えばＣＨ３Ｉ、ＥｔＯ
トリフラート、ＥｔＯメシラートなどと反応させる。
【０２３０】
式（１１ｄ）の化合物と式（１１ｅ）の化合物の混合物と、適切に選択された還元剤、
例えばＬｉ（ＢｕｔＯ）３ＡｌＨ、ＮａＢＨ４などとを、適切に選択された有機溶媒、例
えばＴＨＦ、メタノールなどの中で反応させて、式（ＩＩｋ）の対応する化合物と式（Ｉ
Ｉｍ）の化合物の混合物を得る。
【０２３１】
場合により、式（ＩＩｋ）の化合物と式（ＩＩｋ）の化合物の混合物を、公知の方法に
従って、例えば逆相ＨＰＬＣによって分離する。
【０２３２】
【化５６】
2019094341.tif 000071
から成る群より選択され；およびＲ２が水素以外である、式（ＩＩ）の化合物を、下の
スキーム１２に記載のとおりに調製してもよい。
【０２３３】
【化５７】
2019094341.tif 000072
【０２３４】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１
２ａ）の適切に置換された化合物（式中、Ｑ１は、ＯおよびＳから成る群より選択される
）と、公知の化合物であるエタン−１，２−ジオールとを、ｐ−ＴｓＯＨ、ＭｓＯＨなど
の存在下、公知の化合物であるオルトギ酸トリエチルの存在下、適切に選択された溶媒、
例えばトルエン、オルトギ酸トリエチルなどの中で反応させて、式（１２ｂ）の対応する
化合物を得る。
【０２３５】
式（１２ｂ）の化合物を公知の方法に従って反応させて、Ｈａｌ１がクロロまたはブロ
モである、式（１２ｃ）の対応する化合物を得る。例えば、Ｈａｌ１がクロロである場合
、その式（１２ｂ）の化合物を酢酸の存在下でＣｌ２と反応させてもよい。あるいは、Ｈ
ａｌ１がブロモである場合、その式（１２ｂ）の化合物を、酢酸ナトリウムなどの存在下
、溶媒、例えばクロロホルム、酢酸などの中で、好ましくは約０℃からほぼ室温の範囲の
温度でＢｒ２と反応させる。
【０２３６】
式（１２ｃ）の化合物を、例えば、水中のＨＣｌと室温で反応させて、式（１２ｄ）の
対応する化合物を得る。
【０２３７】
あるいは、そのとき、場合により式（１２ｃ）の化合物を公知の方法に従って（１工程
以上の工程で）さらに反応させて、ＲＸが、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アル
ケニルおよびＣ２〜４アルキニルから成る群より選択される、式（１２ｅ）の対応する化
合物を得る。例えば、式（１２ｃ）の化合物を、例えば、パラジウム２−（ジシクロヘキ
シルホスフィン）３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’
−ビフェニル触媒（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ［（ＣＯＤ）Ｐｄ（ＣＨ２ＴＭＳ）２］）の存在
下、トルエンなどの溶媒中で、適切に選択されたフッ素化剤、例えばＣｓＦと反応させて
、Ｒ２がフルオロである式（１２ｅ）の対応する化合物を得る。あるいは、公知の方法に
従って式（１２ｃ）の化合物を適切に選択されたヨウ化アルキル、例えばＣＨ３Ｉと反応
させて、Ｒ２がＣ１〜４アルキルである式（１２ｅ）の対応する化合物を得てもよい。あ
るいは、さらに、式（１２ｃ）の化合物を、ＣＨ３ＭｇＢｒ、Ｎｉアセチルアセトナート
、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンの存在下、ＴＨ
Ｆ中、約５０℃で、適切に選択されたアルケニル−臭化亜鉛、例えばＣＨ２＝ＣＨ−Ｚｎ
Ｂｒなどと反応させて、またはＴＥＡ、Ｃ：ＣｕＩ、Ｃ：ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２の存
在下、ＤＭＦ中、約８０℃で、適切に選択されたアルキニル、例えばＣＣＨ−ＣＨ３など
と反応させて、ＲＸが対応するＣ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニルである、式
（１２ｅ）の対応する化合物を得る。
【０２３８】
式（１２ｅ）の化合物を反応させて、式（１２ｄ）の対応する化合物を得る。例えば、
式（１２ｅ）の化合物を室温で水中のＨ＋と反応させて、式（１２ｄ）の対応する化合物
を得る。式１２（ｅ）の化合物のＲＸがＣ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニルで
ある場合、その式（１２ｅ）の化合物を、適切に選択された触媒、例えばＰｄ／Ｃなどの
存在下でＨ２（ガス）と反応させて、１，３−ジオキソラン−２−イルのヒドロキシメチ
ルへの変換（開環によりポートを除去する）およびＣ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４ア
ルキニルの対応するＣ２〜４アルキルへの還元を生じさせることは、当業者には分かるで
あろう。
【０２３９】
式（１２ｄ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＬｉ（ＢｕｔＯ）３ＡｌＨ
、ＮａＢＨ４などとを、適切に選択された溶媒、例えばメタノール、ＴＨＦなどの中で反
応させて、式（ＩＩｎ）の対応する化合物を得る。
【０２４０】
【化５８】
2019094341.tif 000073
から成る群より選択され、Ｒ２が水素以外である式（ＩＩ）の化合物を、上のスキーム
１２に記載の手順に従って、ただし式（１２ａ）の代わりに式（１２ｅ）の適切に置換さ
れた化合物
【０２４１】
【化５９】
2019094341.tif 000074
（式中、Ｑ１は、ＯおよびＳから成る群より選択される）
を選択して用い、スキーム１２に記載のとおりに反応させることにより、同様に調製し
てもよい。
【０２４２】
あるいは、
【０２４３】
【化６０】
2019094341.tif 000075
であり、およびＲ２が水素以外である式（ＩＩ）の化合物を、下のスキーム１３に記載
の手順に従って調製してもよい。
【０２４４】
【化６１】
2019094341.tif 000076
【０２４５】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１
３ａ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化
合物である、式（１３ｂ）の適切に置換された化合物とを、適切に選択された無機塩基、
例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下、適切に選択された触媒、例えばＫＩなど
の存在下、適切に選択された溶媒、例えばアセトン、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの中で
、好ましくは約６０℃から約１２０℃の範囲の温度で、例えばほぼ還流温度（約７０℃）
で反応させて、式（１３ｃ）の対応する化合物を得る。
【０２４６】
式（１３ｃ）の化合物を、適切に選択された酸、例えばＨ２ＳＯ４、ＴＦＡ、樟脳酸な
どと、ニートで、好ましくは、約２２℃から約４０℃の範囲の温度で（例えば約３０℃で
）反応させて、式（１３ｄ）の対応する化合物を得る。
【０２４７】
式（１３ｄ）の化合物と、適切に選択された塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉ、イソプロピル
マグネシウムクロリドなどとを、例えばＤＭＦなどの存在下、適切に選択された溶媒、例
えばＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの中で反応させ、式（１３ｅ）の対応する化合物を得
る。
【０２４８】
式（１３ｅ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＮａＢＨ４、ＤＩＢＡＬな
どとを、適切に選択された溶媒、例えばメタノール、ＴＨＦ、ＤＣＭなどの中で反応させ
て、式（ＩＩｐ）の対応する化合物を得る。
【０２４９】
あるいは、
【０２５０】
【化６２】
2019094341.tif 000077
であり、Ｒ２が水素以外である式（ＩＩ）の化合物を、下のスキーム１４に記載の手順
に従って調製してもよい。
【０２５１】
【化６３】
2019094341.tif 000078
【０２５２】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１
４ａ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化
合物である、式（１４ｂ）の適切に置換された化合物とを、適切に選択された無機塩基、
例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下、適切に選択された触媒、例えばＫＩなど
の存在下、適切に選択された溶媒、例えばアセトン、ＤＭＦ、アセトニトリルなどの中で
、好ましくは約６０℃から約１２０℃の範囲の温度で、例えばほぼ還流温度（約７０℃）
で反応させて、式（１４ｃ）の対応する化合物を得る。
【０２５３】
式（１４ｃ）の化合物を、適切に選択された酸、例えばＨ２ＳＯ４、ＴＦＡ、樟脳酸な
どと、ニートで、好ましくは約２２℃から約４０℃の範囲の温度で（例えば約３０℃で）
反応させて、式（１４ｄ）の対応する化合物を得る。
【０２５４】
式（１４ｄ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬｉＢＨ４な
どとを、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、メタノールなどの中で反応させて、式（
ＩＩｑ）の対応する化合物を得る。
【０２５５】
【化６４】
2019094341.tif 000079
から成る群より選択される、式（ＩＩ）の化合物を、上のスキーム１３および１４に記
載の手順に従って、それらの手順の中で式（１４ｂ）の化合物の代わりに式（１４ｅ）の
適切に置換された化合物
【０２５６】
【化６５】
2019094341.tif 000080
を選択して用いることにより同様に調製してよいことは、当業者には分かるであろう。
【０２５７】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【０２５８】
【化６６】
2019094341.tif 000081
を形成する、式（ＩＩ）の化合物を、下のスキーム１５に記載の手順に従って調製して
もよい。
【０２５９】
【化６７】
2019094341.tif 000082
【０２６０】
これに従って、式（１５ａ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物であるブロモ
（メトキシ）メタンとを、適切に選択された塩基、例えばＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３などの存
在下、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦなどの中で反応させて、式（１５ｂ
）の対応する化合物を得る。
【０２６１】
式（１５ｂ）の化合物と、適切に選択された塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉなどとを、ＤＭ
Ｆなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの中で反
応させ、式（１５ｃ）の対応する化合物を得る。
【０２６２】
式（１５ｃ）の化合物と、適切に選択された酸、例えばＴＦＡ、ＨＣｌなどとを、適切
に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、ジエチルエーテルなどの中で反応させて、式（１５ｄ
）の対応する化合物を得る。
【０２６３】
式（１５ｄ）の化合物と、適切に選択された臭素化剤、例えばＢｒ２、ＮＢＳなどとを
、適切に選択された溶媒、例えばクロロホルム、ＤＣＭなどの中で反応させて、式（１５
ｅ）の対応する化合物を得る。
【０２６４】
式（１５ｅ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物であ
る式（１５ｆ）の適切に置換された化合物とを、適切に選択されたカップリング剤、例え
ばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２などの存在
下、ＣｕＩの存在下、適切に選択された有機塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在
下、ニートでまたは適切に選択された溶媒、例えばＤＭＦなどの中で反応させて、式（１
５ｇ）の対応する化合物を得る。
【０２６５】
式（１５ｇ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＬＡＨ、ＮａＢＨ４などと
を、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、メタノールなどの中で反応させて、式（ＩＩ
ｒ）の対応する化合物を得る。
【０２６６】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【０２６７】
【化６８】
2019094341.tif 000083
を形成する、式（ＩＩ）の化合物を、上のスキーム１５に記載の手順に従って、ただし
式（１５ｂ）の化合物の代わりに式（１５ｈ）の適切に置換された化合物
【０２６８】
【化６９】
2019094341.tif 000084
を選択して用い、そしてスキーム１５に記載のとおりに反応させることにより、同様に
調製してもよい。
【０２６９】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【０２７０】
【化７０】
2019094341.tif 000085
を形成する、式（ＩＩ）の化合物を、下のスキーム１６に記載の手順に従って調製して
もよい。
【０２７１】
【化７１】
2019094341.tif 000086
【０２７２】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１
６ａ）の適切に置換された化合物と、適切に選択された酸化剤、例えばＨ２Ｏ２などとを
、適切に選択された溶媒、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭなどの中で反応させ
て、式（１６ｂ）の対応する化合物を得る。
【０２７３】
式（１６ｄ）の化合物と、公知の化合物であるブロモ（メトキシ）メタンとを、適切に
選択された塩基、例えばＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下、適切に選択された溶媒、例
えばＴＨＤ、ＤＭＦなどの中で反応させて、式（１６ｃ）の対応する化合物を得る。
【０２７４】
式（１６ｃ）の化合物と、適切に選択された塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉなどとを、例え
ばＤＭＦなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの
中で反応させ、式（１６ｄ）の対応する化合物を得る。
【０２７５】
式（１６ｄ）の化合物と、適切に選択された酸化剤、例えばＡｇ２Ｏ、ｍＣＰＢＡ、次
亜塩素酸ナトリウムなどとを、適切に選択された溶媒、例えばＮａＯＨ水溶液、水酸化カ
リウム水溶液などの中で反応させて、式（１６ｅ）の対応する化合物を得る。
【０２７６】
式（１６ｅ）の化合物と、公知の化合物であるＴＭＳジアゾメタンンとを、適切に選択
された溶媒、例えばメタノール、エタノールなどの中で反応させて、式（１６ｆ）の対応
する化合物を得る。
【０２７７】
式（１６ｆ）の化合物と、適切に選択された酸、例えばＴＦＡ、ＨＣｌなどとを、適切
に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、ジエチルエーテル、ＴＨＦなどの中で反応させて、式
（１６ｇ）の対応する化合物を得る。
【０２７８】
式（１６ｇ）の化合物と、適切に選択された臭素化剤、例えばＢｒ２、ＮＢＳなどとを
、適切に選択された溶媒、例えばクロロホルム、ＤＣＭなどの中で反応させて、式（１６
ｈ）の対応する化合物を得る。
【０２７９】
式（１６ｈ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物であ
る、式（１６ｉ）の適切に置換された化合物とを、適切に選択されたカップリング剤、例
えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２などの存
在下、ＣｕＩの存在下、適切に選択された有機塩基、例えばＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの存
在下、ニートでまたは適切に選択された溶媒、例えばＤＭＦなどの中で反応させて、式（
１６ｊ）の対応する化合物を得る。
【０２８０】
式（１６ｊ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＬＡＨ、ＮａＢＨ４などと
を、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、メタノールなどの中で反応させて、式（ＩＩ
ｓ）の対応する化合物を得る。
【０２８１】
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【０２８２】
【化７２】
2019094341.tif 000087
を形成する、式（ＩＩ）の化合物を、下のスキーム１７に記載の手順に従って調製して
もよい。
【０２８３】
【化７３】
2019094341.tif 000088
【０２８４】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１
７ａ）の適切に置換された化合物と、適切に選択された臭素化剤、例えばＢｒ２、ＮＢＳ
などとを、適切に選択された溶媒、例えばクロロホルム、ＤＣＭなどの中で反応させて、
式（１７ｂ）の対応する化合物を得る。
【０２８５】
式（１７ｂ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物であ
る、式（１７ｃ）の適切に置換された化合物とを、適切に選択されたカップリング剤、例
えばＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ２などの存
在下、ＣｕＩの存在下、適切に選択された有機塩基、例えＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在
下、ニートでまたは適切に選択された溶媒、例えばＤＭＦなどの中で反応させて、式（２
７ｄ）の対応する化合物を得る。
【０２８６】
式（１７ｄ）の化合物と、適切に選択されたルイス酸、例えばＢＢｒ３などとを、適切
に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥなどの中で反応させて、式（１７ｅ）の対応す
る化合物を得る。
【０２８７】
式（１７ｅ）の化合物と、公知の化合物である３−クロロ−２−メチルプロパ−１−エ
ンとを、適切に選択された塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３などの存在下、適切に
選択された溶媒、例えばＤＭＦ、アセトンなどの中で反応させて、式（１７ｆ）の対応す
る化合物を得る。
【０２８８】
式（１７ｅ）の化合物を約１８０℃から約２００℃の範囲の温度に、例えば約１９２℃
に加熱し、その温度で維持して転位を果たして、式（１７ｆ）の対応する化合物を得る。
【０２８９】
式（１７ｆ）の化合物と、適切に選択された有機酸、例えばギ酸水溶液、酢酸、ＴＦＡ
などとを、ニートでまたは適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭなどの中で反応させて、
式（１７ｇ）の対応する化合物を得る。
【０２９０】
式（１７ｇ）の化合物と、公知の化合物であるＴＭＳジアゾメタンンとを、適切に選択
された溶媒、例えばメタノール、エタノールなどの中で反応させて、式（１７ｈ）の対応
する化合物を得る。
【０２９１】
式（１７ｈ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢＡＬ、ＬＡＨなどと
を、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦなどの中で反応させて、式（ＩＩｔ）
の対応する化合物を得る。
【０２９２】
【化７４】
2019094341.tif 000089
であり、Ｒ２が水素であり、およびＲ１が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキ
ル）および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）から成る群より選択される、式（ＩＩ）の
化合物を、下のスキーム１８で概説する方法に従って調製してもよい。
【０２９３】
【化７５】
2019094341.tif 000090
【０２９４】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（１
８ａ）の化合物（式中、ＬＧ４は、適切に選択された基、例えばＣＨ３、Ｂｒ、Ｉなどで
ある）と、例えばヘキサメチレントリアミンとを、適切に選択された酸、例えばＴＦＡな
どの存在下、ニートで、ほぼ室温から約１００℃の範囲の温度で、例えば約８０℃で反応
させて、式（１８ｂ）の対応する化合物を得る。
【０２９５】
式（１８ｂ）の化合物と、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物であ
る、式（１８ｃ）の適切に置換された化合物（式中、ＬＧ５は、適切に選択された脱離基
、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２ＣＦ３などであり、およびＲ１は、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ
）Ｏ−（Ｃ１〜４アルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）から成る群より選
択される）とを、適切に選択された塩基、例えば、炭酸カリウム、Ｃｓ２ＣＯ３などの存
在下、適切に選択された有機溶媒、例えば、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＦなどの中
で反応させて、式（１８ｄ）の対応する化合物を得る。
【０２９６】
式（１８ｄ）の化合物を反応させて、ＬＧＢが、適切に選択された脱離基、例えばＢｒ
、ＯＨなどである、式（ＩＩｖ）の対応する化合物を得る。ＬＧ４がメチルである場合、
その式（１８ｄ）の化合物と、適切に選択された臭素化剤、例えばＮＢＳなどとを、例え
ばＡＩＢＮなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、ＣＣｌ４などの中で、
約５０℃から約８０℃の範囲の温度で反応させて、ＬＧＢがＢｒである式（ＩＩｖ）の対
応する化合物を得る。
【０２９７】
あるいは、ＬＧ４がブロモまたはヨードである場合、その式（１８ｄ）の化合物と一酸
化炭素とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの存在下、適切
に選択された塩基、例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、式Ａ４ＯＨ（式中、Ａ４は
Ｃ１〜４アルキルから成る群より選択され、好ましくはメチルまたはエチルである）の適
切に選択されたアルコール中、例えば約６０℃で反応させて、対応するエステル、すなわ
ち式（１８ｅ）の化合物
【０２９８】
【化７６】
2019094341.tif 000091
を得、次いで、その式（１８ｅ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＤＩＢ
ＡＬ、ＬＡＨ、ＬｉＢＨ４などとを、適切に選択された有機溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２、
ＴＨＦ、トルエンなど中で、好ましくは約−７８℃から約２２℃の範囲の温度で、例えば
約−７８℃で反応させて、ＬＧＢがＯＨである式（ＩＩｖ）の対応する化合物を得る。
【０２９９】
あるいは、
【０３００】
【化７７】
2019094341.tif 000092
であり、およびＲ１が、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡＲＢ、−（Ｃ１〜４アルキル
）−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）−ＮＲＡ−ＳＯ
２−（Ｃ１〜４アルキル）から成る群より選択される式（Ｉ）の化合物を、下のスキーム
１９に記載の手順に従って調製してもよい。
【０３０１】
【化７８】
2019094341.tif 000093
【０３０２】
これに従って、例えば上のスキーム２に記載のとおり調製した、式（１９ａ）の化合物
（式中、Ａ５は−（Ｃ１〜４アルキル）−であり、およびＬＧＣは、ＯＨであるか、また
は適切に選択されＣ１〜４アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシなどである）を公知の
方法に従って保護して、ＰＧ１が対応する酸素保護基である式（１９ｂ）の対応する化合
物を得る。例えば、式（１９ａ）の化合物をＴＨＦ中でＴＢＤＭＳＣｌと反応させて、Ｐ
Ｇ１がＴＢＤＭＳである式（１９ｂ）の対応する化合物を得てもよい。
【０３０３】
式（１９ｂ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＬＡＨ、ＮａＢＨ４などと
を、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、ＭｅＯＨ、トルエンなどの中で反応させて、
式（１９ｃ）の対応する化合物を得る。
【０３０４】
式（１９ｃ）の化合物と式（ＩＩＩａ）の適切に置換された化合物とを、例えば、適切
に選択されたカップリング系、例えば、ＰＰｈ３とＤＥＡＤの混合物などの存在下、適切
に選択された溶媒、例えばＴＨＦ中で、上のスキーム１に記載のとおり反応させて、式（
１９ｄ）の対応する化合物を得る。
【０３０５】
式（１９ｄ）の化合物を公知の方法に従って脱保護して、例えば、保護基がＴＢＤＭＳ
である場合、ＴＨＦ中でＴＢＡＦと反応させることにより脱保護して、式（１９ｅ）の対
応する化合物を得る。
【０３０６】
式（１９ｅ）の化合物と例えば塩化メシルとを、適切に選択された有機塩基、例えばＴ
ＥＡなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭなどの中で反応させて、式（１
９ｆ）の対応する化合物を得る。
【０３０７】
次いで、公知の方法に従って式（１９ｆ）の化合物を１工程以上の工程で反応させて、
Ｒ１置換基をさらに官能化する。例えば、式（１９ｆ）の化合物と式ＮＲＡＲＢの適切に
置換されたアミンとを、適切に選択された塩基、例えばＫ２ＣＯなどの存在下、適切に選
択された溶媒、例えばＤＭＦなどの中で反応させて、ＲＮがＮＲＡＲＢである式（１９ｇ
）の対応する化合物を得てもよい。あるいは、式（１９ｆ）の化合物を、適切に選択され
た溶媒、例えばＤＭＦなどの中でＮａＮ３と反応させ、次いで、適切に選択された触媒、
例えばＰｄ／Ｃなど存在下、適切に選択された溶媒、例えばメタノールなどの中で、適切
に選択された還元剤、例えば水素とさらに反応させて、ＲＮがＮＨ２である式（１９ｇ）
の対応する化合物を得てもよい。
【０３０８】
ＲＮがＮＨ２である式（１９ｇ）の化合物を公知の方法に従ってさらに反応させて、例
えば、適切に置換された酸塩化物または適切に置換された塩化スルホニルと反応させるこ
とにより、末端アミンを官能化して、ＲＮが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜４アルキル）ま
たは−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１〜４アルキル）である式（１９ｇ）の対応する化合物をそれ
ぞれ得てもよいことは、当業者には分かるであろう。
【０３０９】
さらに、式（１９ｇ）の化合物が上のスキーム１に記載の式（ＩＶ）の化合物に対応す
ること、および式（１９ｇ）の化合物を上のスキーム１に記載のとおり反応させて、式（
Ｉａ）または式（Ｉｂ）の対応する化合物を得てもよいことは、当業者には分かるであろ
う。
【０３１０】
【化７９】
2019094341.tif 000094
であり、Ｒ１が例えば−（Ｃ１〜４アルキル）−ＣＦ２Ｈまたは−ＣＨＣＨＦである式
（Ｉ）の化合物を、下のスキーム２０に記載の手順に従って調製してもよい。
【０３１１】
【化８０】
2019094341.tif 000095
【０３１２】
これに従って、例えば上のスキーム１９に記載のとおり調製した、ヒドロキシ基が末端
炭素原子でＡ５−（Ｃ１〜４アルキル）−に結合している式（１９ｅ）の適切に置換され
た化合物と、適切に選択された酸化剤、例えばデスマーチンペルヨージナン（１，１，１
−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードオキソール−３（１Ｈ）−
オン）、クロロギ酸ピリジニウムなどとを、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣ
Ｍなどの中で反応させて、式（１９ｈ）の対応する化合物（式中、−Ａ５＝Ｏは、対応す
るアルデヒドを表す）を得る。
【０３１３】
式（１９ｈ）の化合物と、適切に選択されたフッ素化試薬、例えばジエチルアミノ硫黄
トリフルオリド、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドなどとを、適切
に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＭなどの中で、約０℃からほぼ室温の範囲の温度
で反応させて、式（１９ｉ）の対応する化合物を得る。
【０３１４】
さらに、式（１９ｉ）の化合物が上のスキーム１に記載の式（ＩＶ）の化合物に対応す
ること、および式（１９ｉ）の化合物を上のスキーム１に記載のとおり反応させて、式（
Ｉａ）または式（Ｉｂ）の対応する化合物を得てもよいことは、当業者には分かるであろ
う。
【０３１５】
あるいは、式（１９ｉ）の化合物のＡ２が−ＣＨ２−である場合、その式（１９ｉ）の
化合物と、適切に選択された塩基、例えばナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウムなど
とを、適切に選択された溶媒、例えばＴＨＦ、メタノールなどの中で、例えば室温で反応
させて、式（１９ｊ）の対応する化合物を得てもよい。
【０３１６】
さらに、式（１９ｊ）の化合物が上のスキーム１に記載の式（ＩＶ）の化合物に対応す
ること、および式（１９ｊ）の化合物を上のスキーム１に記載のとおり反応させて、式（
Ｉａ）または式（Ｉｂ）の対応する化合物を得てもよいことは、当業者には分かるであろ
う。
【０３１７】
スキーム２１に記載の手順に従って調製してもよい、式（ＩＩＩ）の化合物。
【０３１８】
【化８１】
2019094341.tif 000096
【０３１９】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（２
１ａ）の適切に置換された化合物（式中、ＬＧ２は、適切に選択された脱離基、例えばブ
ロモ、ヨード、トリフラートなどであり、およびＬＧ４は、（ＷがＣ（Ｒ９）であるとき
）ＯＨであり、または（ＷがＮであるとき）ハロゲンである）と、公知の化合物または公
知の方法によって調製した化合物である、式（２１ｂ）の適切に置換された化合物（式中
、Ａ１は、適切に選択されたＣ１〜４アルキル、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチルなど
である）とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２などの存在
下、適切に選択された配位子、例えばＰ（ｏ−トリル）３、ＰＰｈ３などの存在下、適切
に選択された塩基、例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの存在下、適切に選択された溶媒、
例えばＤＭＦ、ＮＭＰなどの中で、好ましくは約１１０℃から約１４０℃の範囲の温度で
、例えば約１２０℃で反応させて、式（２１ｃ）の対応する化合物を得る。
【０３２０】
式（２１ｃ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＨ２ガスとを、適切に選択
された触媒、例えばＰｄ／Ｃなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばメタノール、
酢酸エチルなどの中で反応させて、式（ＩＩＩａ）の対応する化合物を得る。
【０３２１】
別法として、上のスキーム１９に記載の手順に従って、ただし式（２１ａ）の化合物の
代わりに式（２１ｄ）の適切に置換された化合物
【０３２２】
【化８２】
2019094341.tif 000097
を選択して用い、前記化合物をスキーム１９に記載のとおり反応させて式（２１ｅ）の
対応する化合物
【０３２３】
【化８３】
2019094341.tif 000098
を得、次いで、その化合物と、適切に選択されたルイス酸、例えばＢＢｒ３などとを、
適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、ＤＣＥなどの中で反応させて式（ＩＩＩ）の対応
する化合物を得ることにより、式（ＩＩＩ）の化合物を調製してもよいことは、当業者に
は分かるであろう。
【０３２４】
ＷがＣ（Ｒ９）であり、Ｒ６およびＲ７が本明細書中で定義するとおりである、例えば
、Ｒ６およびＲ７が、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【０３２５】
【化８４】
2019094341.tif 000099
を形成する、式（ＩＩＩ）の化合物を、下のスキーム２２に記載の手順に従って調製し
てもよい。
【０３２６】
【化８５】
2019094341.tif 000100
【０３２７】
これに従って、公知の化合物または公知の方法によって調製した化合物である、式（２
２ａ）の適切に置換された化合物と、公知の化合物であるジクロロメタンとを、適切に選
択されたルイス酸、例えばＴｉＣｌ４などの存在下、適切に選択された溶媒、例えばＤＣ
Ｍ、ＤＣＥなどの中で反応させて、式（２２ｂ）の対応する化合物を得る。
【０３２８】
式（２２ｂ）の化合物と公知の化合物である（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エ
チルとを、適切に選択された塩基、例えばＮａＨ、ＮａＨＭＤＳなどの存在下、適切に選
択された溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＣＭなどの中で反応させて、式（２２ｃ）の対応する化
合物を得る。
【０３２９】
式（２２ｃ）の化合物と、適切に選択された還元剤、例えばＨ２ガスとを、適切に選択
された触媒、例えばＰｄ／Ｃなどの存在下、適切に選択された溶媒、例えばメタノール、
酢酸エチルなどの中で反応させて、式（ＩＩＩｂ）の対応する化合物を得る。
【０３３０】
別法として、公知の方法に従ってＲ４が例えばヨードである式（ＩＶ）の適切に置換さ
れた化合物を反応させることによりＲ４置換基を式（Ｉ）の化合物に組み込んでもよいこ
とは、さらに当業者には分かるであろう。例えば、
（ａ）Ｒ４がヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を、例えば、ＣｕＩ、
ＮＭＰ／ＤＭＰの存在下、約１００℃で２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル
）酢酸メチルと反応させ、次いで、ＴＨＦと水の混合物中の塩基、例えばＬｉＯＨと反応
させて、Ｒ４がＣＦ３である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい：あるいは
（ｂ）Ｒ４がヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を、例えば、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ３）２Ｃｌ２などの触媒の存在下、ＣＯ（ｇ）の存在下、溶媒ＤＭＦ中で公知の化合
物である式ＨＮＲＣＲＤの適切に置換されたアミンと反応させ、次いで、ＴＨＦと水の混
合物中の塩基、例えばＬｉＯＨと反応させて、Ｒ４が対応する置換アミド（−Ｃ（Ｏ）−
ＮＲＣＲＤ）である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい；あるいは
（ｃ）Ｒ４がヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を、例えば、Ｐｄ２（
ｄｂａ）３、ＤＩＰＥＡおよびＬｉＣｌの存在下、ＤＭＦ中、約１５０℃の温度で、マイ
クロ波のもとで無水酢酸と反応させて、Ｒ４が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である式（ＩＶ）の対応
する化合物を得てもよく、場合により、さらにそれを、例えば、公知の化合物である［Ｃ
８ｍｉｎ］［ＰＦ６］中のＤＡＳＴと、一晩、約５５℃で反応させ、次いで、ＴＨＦと水
の混合物中の塩基、例えばＬｉＯＨと反応させて、Ｒ４が−ＣＦ２（ＣＨ３）２である式
（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい；あるいは
（ｄ）Ｒ４がヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を、例えば、ＤＩＰＥ
Ａ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＺｎＣｌ２・ＴＭＥＤＡ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、約８０℃で
一晩、公知の化合物である２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エンと反
応させて、Ｒ４が−ＣＣ−ＣＦ３である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよい；ある
いは
（ｅ）Ｒ４がヨードである式（ＩＶ）の適切に置換された化合物を、例えば、ＣｕＩ、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＴＥＡなどの存在下、例えばアセトニトリル中で、一晩、約
７０℃から約９０℃でフルオロ、クロロまたはＴＭＳ置換エチンと反応させ、次いで、Ｔ
ＨＦと水の混合物中の塩基、例えばＬｉＯＨと反応させて、Ｒ４が、対応するフルオロ、
クロロまたはＴＭＳ置換エチニルである、式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよく、そ
れをさらに、例えば３０℃でＴＨＦ中のＴＢＡＦと反応させ、次いで、ＴＨＦと水の混合
物中の塩基、例えばＬｉＯＨと反応させて、Ｒ４がエチニルである式（ＩＶ）の対応する
化合物を得てもよい。
【０３３１】
別法として、公知の方法に従ってＲ４が例えばＣＨ３ＳＣＨ２ＣＣ−である式（ＩＶ）
の適切に置換された化合物を反応させることによりＲ４置換基を式（Ｉ）の化合物に組み
込んでもよいことは、さらに当業者には分かるであろう。例えば、
（ａ）Ｒ４がＣＨ３ＳＣＨ２ＣＣ−のためのものである式（ＩＶ）の適切に置換された
化合物と、適切に選択された酸化剤、例えばｍＣＰＢＡ、ペルオキシ硫酸カリウム、過酸
化水素などとを、適切に選択された溶媒、例えばＤＣＭ、水／メタノールなどの中で反応
させて、Ｒ４がＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＣ−である式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよ
い；あるいは
（ｂ）Ｒ４がＣＨ３ＳＣＨ２ＣＣ−である式（ＩＶ）の適切に置換された化合物と、適
切に選択された還元剤、例えば水素とを、適切に選択された触媒、例えばＰｄ／Ｃなどの
存在下で反応させて、Ｒ４がＣＨ３ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である式（ＩＶ）の対応する
化合物を得てもよく、次いで、その化合物と、適切に選択された酸化剤、例えばｍＣＰＢ
Ａ、ペルオキシ硫酸カリウム、過酸化水素などとを、適切に選択された溶媒、例えばＤＣ
Ｍ、水／メタノールなどの中で反応させて、Ｒ４がＣＨ３ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で
ある式（ＩＶ）の対応する化合物を得る。
【０３３２】
別法としてＲ５がヨードである式（ＩＶ）の化合物に上記の変換を適用して、Ｒ５基が
記載のとおり官能化されている式（ＩＶ）の対応する化合物を得てもよいことは、さらに
当業者には分かるであろう。
【０３３３】
医薬組成物
本発明は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容される担体とを含有する医薬組
成物をさらに含む。本明細書に記載する本発明の１つ以上の化合物を活性成分として含有
する医薬組成物は、従来の医薬配合技術に従って前記化合物（単数または複数）を医薬担
体と均質混合することにより調製することができる。前記担体は、所望の投与経路（例え
ば、経口、非経口）に応じて様々な形態をとってよい。例えば、液体経口製剤、例えば縣
濁液、エリキシルおよび溶液に好適な担体および添加剤としては、水、グリコール、油、
アルコール、着香剤、保存剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、固体経口製剤、例えば粉
末、カプセルおよび錠剤に好適な担体および添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造
粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。主要吸収部位を調節するために固体経
口製剤を糖などの物質でコーティングしてもよく、または腸溶コーティングしてもよい。
非経口投与のための担体は、通常、滅菌水から成り、溶解度を増すためまたは保存を向上
させるために他の成分を添加してよい。水性担体を適切な添加剤とともに利用して注射用
縣濁液また溶液を調製してもよい。
【０３３４】
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての本発明の１つ以上の化合物を
従来の医薬配合技術に従って医薬担体と均質混合するが、この担体は、投与、例えば、経
口投与または非経口投与、例えば筋肉内投与のために望まれる製剤の形態に応じて多種多
様な形態をとってよい。経口剤形の前記組成物を調製する場合、通常の医薬媒体のいずれ
を用いてもよい。例えば、液体経口製剤、例えば縣濁液、エリキシルおよび溶液などに好
適な担体および添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着
色剤などが挙げられ、固体経口製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルキャップ
および錠剤などに好適な担体および添加剤としては、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑
沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセルが
最も有利な経口投薬単位形の代表であり、この場合は固体医薬担体を明らかに用いる。所
望される場合には、標準的な技術により錠剤に糖衣または腸溶コーティングしてもよい。
非経口のための担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性の補助などを目的としてま
たは保存のために他の成分を含んでもよい。注射用縣濁液も調製してよく、その場合、適
切な液体担体、懸濁化剤などを用いてよい。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば
、錠剤、カプセル、粉末、注射液、小さじ１杯などごとに、上記の有効用量を送達するの
に必要な活性成分の量を含有することになる。本明細書における医薬組成物は、１単位の
投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、坐剤、小さじ１杯などにつき、約０
．０１ｍｇから約１０００ｍｇまたはこの間のいずれかの量もしくは範囲を含有すること
になり、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約３００ｍｇ／ｋｇ／日またはこの間のいずれか
の量もしくは範囲、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日また
はこの間のいずれかの量もしくは範囲、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約５０ｍ
ｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇ／日から約２５ｍｇ／ｋｇ／日、またはこ
の間のいずれかの量もしくは範囲の用量で与えてよい。しかし、患者の要求、処置する病
状の重症度、および用いる化合物に応じて投薬量を変えてよい。連日投与または断続的（
post-periodic）投薬のいずれを用いてもよい。
【０３３５】
好ましくは、これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下もしくは直腸投与のため
の、または吸入もしくは送気による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、
滅菌非経口溶液もしくは懸濁液、定量エアロゾルもしくは液体噴霧剤、滴剤、アンプル、
自動注射デバイスまたは坐薬などからの単位剤形である。あるいは、前記組成物を週１回
もしくは月１回の投与に好適な形態で与えてもよく、例えば、活性化合物の不溶性塩、例
えばデカン酸塩を、筋肉内注射用のデボー製剤の提供に適応させてもよい。錠剤などの固
体組成物を調製するために、主活性成分を、医薬担体、例えば、従来の錠剤形成成分、例
えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリ
ン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴム、および他の医薬希釈
剤、例えば水と混合して、本発明の化合物のまたはその医薬的に許容される塩の均質混合
物を含有する固体予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と呼ぶ場合
、組成物が均等に有効な剤形、例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に細分され得
るように、有効成分が組成物全体にわたって一様に分散されていることを意味する。その
場合、この固体予備処方組成物は、約０．０１ｍｇから約１，０００ｍｇまたはこの間の
いずれかの量もしくは範囲の本発明の活性成分を含有する、上に記載したタイプの単位剤
形に細分される。持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するために、新規組成物の錠剤
または丸剤をコーティングする、またはそれ以外の方法で配合することができる。例えば
、錠剤または丸剤は、内側の投薬成分と外側の投薬成分を含むことができ、後者は前者を
覆う外皮の形態である。前記２成分を腸溶層によって隔てることができ、この腸溶層は、
胃での崩壊に耐えてその内側成分を無傷で十二指腸に進ませるまたは放出を遅延させるの
に役立つ。様々な材料をそのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、そ
のような材料は、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような材料とと
もに多数のポリマー酸を含む。
【０３３６】
本発明の新規組成物を組み込んでよい、経口投与用または注射による投与用の液体形態
としては、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性または油性縣濁液、および綿実油、
ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油などの食用油を伴う着香エマルション、ならびにエリ
キシルおよび同様の医薬ビヒクルが挙げられる。水性縣濁液用の好適な分散剤または懸濁
化剤としては、合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デ
キストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−
ピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
【０３３７】
本明細書に記載の障害の処置方法（単数または複数）を、本明細書中で定義するとおり
の化合物のいずれかと医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を使用しても行っても
よい。前記医薬組成物は、約０．０１ｍｇと約１０００ｍｇの間、またはこの間のいずれ
かの量もしくは範囲、の化合物、好ましくは約１．０ｍｇから約５００ｍｇ、またはこの
間のいずれかの量もしくは範囲、の化合物を含有してよく、および選択する投与方式に好
適ないずれかの形態に前記医薬組成物を構成してよい。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢
剤、着香剤、甘味剤、保存剤、色素およびコーティングをはじめとする（しかしこれらに
限定されない）、必要かつ不活性の医薬賦形剤を含む。経口投与用に好適な組成物として
は、固体形態、例えば、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル（各々、即時放出、持効性お
よび徐放製剤を含む）、顆粒および粉末、ならびに液体形態、例えば、溶液、シロップ、
エリキシル、エマルションおよび懸濁液が挙げられる。非経口投与に有用な形態としては
、滅菌溶液、エマルションおよび縣濁液が挙げられる。
【０３３８】
有利には、本発明の化合物を単回日用量で投与してよく、または１日の全投薬用量を１
日に２、３または４回の分割用量で投与してもよい。さらに、本発明のための化合物を、
当業者に周知の、好適な鼻腔用ビヒクルの局所使用によるまたは経皮皮膚パッチによる鼻
腔内用の形態で投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するために、投薬量の
投与は、もちろん、その投薬計画を通して断続的ではなく連続的であることになる。
【０３３９】
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬剤成分を経口用の非
毒性の医薬的に許容される不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと合わ
せることができる。さらに、所望されるまたは必要な場合には、好適な結合剤、潤滑剤、
崩壊剤および着色剤もその混合物に組み込むことができる。好適な結合剤としては、限定
ではないが、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトース、ト
ウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント、またはオレイ
ン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定ではな
いが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げら
れる。
【０３４０】
液体は、適切に着香された懸濁化または分散剤、例えば、合成および天然ゴム、例えば
トラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの中で形成する。非経口投与には、滅菌
縣濁液および溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、好適な保存剤を一般に含有
する等張製剤を用いる。
【０３４１】
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の
医薬配合技術に従って医薬担体とともに均質混合するが、この担体は、投与（例えば、経
口または非経口）に所望される製剤の形態に応じて多種多様な形態をとってよい。医薬的
に許容される好適な担体は、当該技術分野において周知である。これらの医薬的に許容さ
れる担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会（American Pharmaceutical Association）
および英国薬剤師会（Pharmaceutical Society of Great Britain）によって出版された
Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ
ｓの中で見つけることができる。
【０３４２】
医薬組成物の製剤方法は、非常に多数の出版物、例えば、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ
，Ｉｎｃ．により出版された、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ
ｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐ
ａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ編；Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａ
ｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ編；およびＰｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏ
ｌｕｍｅｓ  １〜２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ編に記載されている。
【０３４３】
本発明の化合物を、本明細書に記載の障害の処置を必要とするときにいつでも、いずれ
かの前述の組成物で、当該技術分野において確立されている投薬計画に従って投与してよ
い。
【０３４４】
ヒト成人１名につき１日に約０．０１ｍｇから約１，０００ｍｇの広い範囲、または前
記範囲内のいずれかの量もしくは範囲にわたって前記生成物の日用量を変えてよい。経口
投与については、好ましくは、処置すべき患者への投薬量の対症調整のために０．０１、
０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、
５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラムの活性成分を含有す
る錠剤の形態で前記組成物を提供する。有効量の薬物を、通常、１日に約０．０１ｍｇ／
ｋｇから約３００ｍｇ／ｋｇ体重、またはこの間のいずれかの値もしくは範囲の投薬量レ
ベルで供給する。好ましくは、この範囲は、１日に約０．１から約１００．０ｍｇ／ｋｇ
体重、またはこの間のいずれかの量もしくは範囲である。さらに好ましくは、１日に約０
．５から約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはこの間のいずれかの量もしくは範囲。さらに
好ましくは、１日に約１．０から約２５．０ｍｇ／ｋｇ体重、またはこの間のいずれかの
量もしくは範囲。前記化合物を１日に１〜４回の投薬計画で投与してもよい。
【０３４５】
投与すべき最適用量は、当業者により容易に決定され得るものであり、使用する特定の
化合物、投与方式、調製物の強度、投与方式、および疾病状態の進行度によって変わるこ
とになる。加えて、患者の年齢、体重、食事および投与回数をはじめとする、処置を受け
る特定の患者に関連した要因の結果として投薬量の調整が必要になる。
【０３４６】
好適な公知の一般的に受け入れられている細胞および／または動物モデルを使用するイ
ンビボおよびインビトロ試験両方が、ｙｉｅｌｄｎ障害を処置または予防する試験化合物
の能力を予示することは、当業者には分かるであろう。
【０３４７】
さらに、健常患者および／またはｙｉｅｌｄｎ障害に罹患している者での、ヒト初回投
与、用量範囲探索および有効性試験を含むヒトの臨床試験が、臨床および医学分野におい
て周知の方法に従って遂行され得ることは、当業者には分かるであろう。
【０３４８】
合成例
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書の後に続
く「特許請求の範囲」に記載の本発明をいかなる点においても限定することを意図したも
のではなく、また限定すると解釈すべきではない。
【０３４９】
以下の実施例に、残留物として単離した一部の合成生成物を記載する。この用語「残留
物」が、その生成物を単離した物理的状態を限定せず、例えば、固体、油、フォーム、ゴ
ムおよびシロップなどを含んでよいことは、当業者には理解されるであろう。
【実施例】
【０３５０】
（実施例１）
３−｛４−［（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］
−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０３５１】
【化８６】
2019094341.tif 000101
【０３５２】
ａ）５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
−４０℃の３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（６ｇ、２４．
０９ｍｍｏｌ、実施例５工程（ｂ）におけるように調製したもの）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ
３）２（１．６８ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４５６ｍｇ、２．３９ｍｍｏ）、Ｎ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．８５ｇ、４７．
９３ｍｍｏｌ）の混合物に、プロパ−１−イン（１．９ｇ、４７．４２ｍｍｏｌ）を３０
分間導入し、得られた混合物を室温で１時間、そして７５℃で一晩撹拌した。得られた混
合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（３×２５ｍＬ）で洗
浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた
残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）を用いてシリカゲルカラムで精製して
、５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを白色固体とし
て得た。
【０３５３】
ｂ）（５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−
７−カルボン酸メチル（２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の溶液にＬＡＨ（５４８ｍｇ、１４．
４４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた溶液を水／氷浴中０℃で３０分間撹
拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３ｇ）の添加により反応を停止させた。固
形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／
石油エーテル（４０／６０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（５−フルオロ−２
−メチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを黄色油として得た。
【０３５４】
ｃ）メタンスルホン酸（５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イ
ル）メタノール（２．８ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および
トリエチルアミン（４．７２ｇ、４６．６４ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、得られた混合
物に撹拌しながら０℃でＭｓＣｌ（４．４７ｇ）を滴下した。得られた溶液を水／氷浴中
０℃で３時間撹拌した。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合
物を水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用い
てシリカゲルカラムで精製して、メタンスルホン酸（５−フルオロ−２−メチル−１−ベ
ンゾフラン−７−イル）メチルを無色油として得た。
【０３５５】
ｄ）３−（４−（（５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−
２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパ
ン酸エチル（２．１５ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）（米国特許出願公第２０１１０３１３００
３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１５ｍＬ）、炭酸カリウム（４．０１ｇ、２９．０１ｍｍｏｌ）、および
メタンスルホン酸（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル（
２．５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた
溶液を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し
、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物
を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−
［４−［（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，
３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを白色固体として得た。
【０３５６】
ｅ）３−｛４−［（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキ
シ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
１５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［４−［（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフ
ラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（３．５ｇ
、９．１０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびＬｉＯ
Ｈ（１．１ｇ、４５．９３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得
られた混合物を真空下で濃縮し、その溶液のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで４〜５に調整した。固
形物を濾過により回収した。得られた固体を減圧下のオーブンで乾燥させて、３−［４−
［（５−フルオロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジ
メチルフェニル］プロパン酸を白色固体として得た。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：７．０６〜７．１３（ｍ，２Ｈ）
，７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６
．３８（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），
２．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）
，２．２６（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＦＯ４につ
いての計算値３５５．１（Ｍ−Ｈ）、実測値３５５．１。
【０３５８】
（実施例２）
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イ
ル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０３５９】
【化８７】
2019094341.tif 000102
【０３６０】
ａ）５−フルオロ−２−イソペンチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１ｇ、
４．０２ｍｍｏｌ、実施例５工程（ｂ）におけるように調製したもの）、Ｐｄ（ＰＰｈ３
）２Ｃｌ２（２８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏ）、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）、ＴＥＡ（８１４ｍｇ、８．０４ｍｍｏｌ）、
および５−メチルヘキサ−１−イン（７５８ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を入れた。得られ
た溶液を一晩、７５℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。
得られた混合物を飽和塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮
した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）を用いてシリカゲルカ
ラムで精製して、５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−カ
ルボン酸メチルを黄色油として得た。
【０３６１】
ｂ）（５−フルオロ−２−イソペンチルベンゾフラン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−
ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃
で数回に分けてＬＡＨ（１２９ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１
５℃で１時間撹拌した。次いで、硫酸ナトリウム・１０Ｈ２Ｏ（２ｇ）の添加によって反
応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留
物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０〜１：１０）を用いてシリカゲルカラムで精
製して、２００ｍｇ（６７％）の［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベン
ゾフラン−７−イル］メタノールを黄色油として得た。
【０３６２】
ｃ）３−（４−（（５−フルオロ−２−イソペンチルベンゾフラン−７−イル）メトキ
シ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、［５−フル
オロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（５０ｍｇ
、０．１９ｍｍｏｌ、９０％）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プ
ロパン酸エチル（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）（米国特許出願公開第２０１１０３１３
００３号,２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）、ＰＰｈ３（８３ｍｇ
、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびＤＥＡＤ（５５ｍｇ、０．
３２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３時間、３０℃で撹拌した。得られた混合物を
真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４０／１）を用いてシリカゲ
ルカラムで精製して、３−［４−［［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベ
ンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを黄
色油として得た。
【０３６３】
ｄ）３−（４−｛［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７
−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の３−［４−［［５−フルオロ−２−（３−メチルブ
チル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパ
ン酸エチル（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６０
ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、３０℃で撹拌した。
得られた混合物を真空下で濃縮した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（２Ｎ）でｐＨ  ５に
調整した。得られた溶液を酢酸エチルの酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合
わせ、濃縮した。得られた残留物をＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して、３−（４
−［［５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキ
シ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
【０３６４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ：７．０５〜７．１１（ｍ，２Ｈ）
，６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．
３７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２
．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２
５（ｓ，７Ｈ），１．６０〜１．６８（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６
Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＦＯ４についての計算値４１３
（Ｍ＋Ｈ）、実測値４１３。
【０３６５】
（実施例３）
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（２−メトキシエチル）−１−ベンゾフラン−７−
イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０３６６】
【化８８】
2019094341.tif 000103
【０３６７】
ａ）５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチ
ル
パージして窒素不活性雰囲気で維持した３０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−フルオロ−
２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．２４ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、実施例５工程（ｂ）に
記載のとおり調製したもの）、ブタ−３−イン−１−オール（７００ｍｇ、９．９９ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９５ｍ
ｇ、０．５０ｍｍｏ）、トリエチルアミン（１．０１ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）およびＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２１時間、７５℃で撹拌
した。次いで、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１
０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル
／石油エーテル（２１／７９）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合
わせ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾフ
ラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）
：Ｃ１２Ｈ１１ＦＯ４についての計算値２３９（Ｍ＋Ｈ）、実測値２３９。
【０３６８】
ｂ）５−フルオロ−２−（２−メトキシエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−
ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１０ｍＬ）、水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、６
０％）およびヨードメタン（５４０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を
一晩、３０℃で撹拌した。次いで、水の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢
酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム
（水溶液）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残
留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した
。得られた溶液を活性炭の添加により脱色して、５−フルオロ−２−（２−メトキシエチ
ル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを無色油として得た。質量スペクトル（
ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１３Ｈ１３ＦＯ４についての計算値２５３（Ｍ＋Ｈ）、実測値２５
３。
【０３６９】
ｃ）３−（４−｛［５−フルオロ−２−（２−メトキシエチル）−１−ベンゾフラン−
７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例２に記載の手順に従って、５−フルオロ−２−（２−メトキシエチル）ベンゾフ
ラン−７−カルボン酸メチルと３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロ
パン酸エチルを反応させることにより、標題化合物を調製した。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．１４〜７．０７（ｍ，２Ｈ），６
．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４
８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．
３９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．６
Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）．質量ス
ペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＯ５についての計算値４２３．２（Ｍ＋Ｎ
ａ）、実測値４２３．２。
【０３７１】
（実施例４）
３−｛４−［（５−フルオロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ
］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０３７２】
【化８９】
2019094341.tif 000104
【０３７３】
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−イ
ンの代わりにペンタ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
【０３７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０６〜７．１２（ｍ，２Ｈ），６
．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３
８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．
７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７〜２．６３（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，
６Ｈ），１．１７〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．質
量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＯ４についての計算値４０７．２（Ｍ
＋Ｎａ）、実測値４０７．１。
【０３７５】
（実施例５）
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イ
ル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０３７６】
【化９０】
2019094341.tif 000105
ａ）５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
１Ｌ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸（２０ｇ、１２８．１１
ｍｍｏｌ）、メタノール（２５０ｍＬ）および硫酸（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液
を一晩、８０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エ
チル（３００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）
で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物を、酢
酸エチル／石油エーテル（９５：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−フルオ
ロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ
／ｚ）：Ｃ８Ｈ７ＦＯ３についての計算値１７２（Ｍ＋Ｈ）、実測値１７２。
【０３７７】
ｂ）３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
メタノール（４００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１４ｇ
、８２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（２００ｍＬ）中のＢｒ２（１４．５ｇ、
９０．７３ｍｍｏｌ、１．１３当量）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、１５℃で
撹拌した。得られた溶液を濃縮し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９５：５）を用いてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安
息香酸メチルを淡黄色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ８Ｈ６Ｆ
Ｏ３についての計算値２４９（Ｍ＋Ｈ）、実測値２４９。
【０３７８】
ｃ）５−フルオロ−２−（（（トリメチルシリル）オキシ）メチル）ベンゾフラン−７
−カルボン酸メチル
３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．８６ｇ、７．４７ｍ
ｍｏｌ、トリメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（１．９２ｇ、１４．
９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＴＥ
Ａ（１．５１５ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４２．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏ）
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）を１時間、２５℃で撹拌し、次いで
２１時間、７５℃で撹拌した。得られた混合物を水（７．５ｍＬ）で希釈した。得られた
溶液を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾
燥させた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０：１〜３：１）を用いて
シリカゲルカラムで精製して、５−フルオロ−２−［［（トリメチルシリル）オキシ］メ
チル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを淡黄色油として得た。質量スペクト
ル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１４Ｈ１４ＦＯ４Ｓｉについての計算値２９７（Ｍ＋Ｈ）、実
測値２９７。
【０３７９】
ｄ）５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の５−メチル−２−［［（トリメチルシリル）オキ
シ］メチル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２．９６ｇ、５．０６ｍｍｏ
ｌ、５０％）の溶液にＴＢＡＦ（５．２４ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た溶液を３０分、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合
物を水（１×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で
抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られ
た残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／
石油エーテル（２０：１〜２：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−（ヒドロ
キシメチル）−５−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを淡黄色油として
得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１１Ｈ９ＦＯ４についての計算値２２５（
Ｍ＋Ｈ）、実測値２２５。
【０３８０】
ｅ）２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−フルオロベ
ンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボキシラート
（８００ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（５６６．２ｍｇ、４．７５ｍｍｏ
ｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびイミダゾール（２４３ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ
）の混合物を一晩、２０℃で撹拌した。得られた混合物を水（１×５ｍＬ）で洗浄した。
得られた溶液をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２００：１〜１０：１）
を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを淡黄色油と
して得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１７Ｈ２３ＦＯ４Ｓｉについての計算
値３３９（Ｍ＋Ｈ）、実測値３３９。
【０３８１】
ｆ）（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−フルオロ
ベンゾフラン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（７００ｍｇ
、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（２３６．１ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた溶液を５分間、２０℃で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ
（５００ｍｇ）の添加により、反応を停止させた。固形物を濾別した。濾液を、酢酸エチ
ル／石油エーテル（２００：１〜５：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（２−
［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾ
フラン−７−イル）メタノールを淡黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ
）：Ｃ１６Ｈ２３ＦＯ３Ｓｉについての計算値３１１（Ｍ＋Ｈ）、実測値３１１。
【０３８２】
ｇ）３−（４−（（２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−
５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパ
ン酸エチル
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノール（１２４ｍｇ
、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プ
ロパン酸エチル（１０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（８４ｍｇ、０．４８ｍｍ
ｏｌ）およびＰＰｈ３（１２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一
晩、３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エ
チル／石油エーテル（２００：１〜５０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３
−［４−［（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−５−フル
オロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン
酸エチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ３９ＦＯ５
Ｓｉについての計算値５１５（Ｍ＋Ｈ）、実測値５１５。
【０３８３】
ｈ）３−（４−（（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−イル
）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−［４−［（２−［［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル）オキシ］メチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］
−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＴＢＡＦ（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間、
２０℃で撹拌した。得られた混合物を水（１×５ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０：
１〜４：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［４−［（５−フルオロ−２−
（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフ
ェニル）プロパン酸エチルを白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：
Ｃ２３Ｈ２５ＦＯ５についての計算値４０１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０１。
【０３８４】
ｉ）３−（４−（（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−イル
）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−（４−［［５−フルオロ−２−（ヒドロキシメ
チル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，５−ジメチルフェニル）プロパ
ン酸エチル（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（９０
ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を１４時間、２０℃で撹拌し
た。得られた混合物を真空下で濃縮した。その溶液のｐＨを塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）で
ｐＨ６に調整した。濾過によって固形物を回収して、３−（４−［［５−フルオロ−２−
（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフ
ェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
【０３８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．３８〜７．４１（ｄｄ，Ｊ１
＝２．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８〜７．１２（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈ
ｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），４．５８（
ｓ，１Ｈ），２．７３〜２．８０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）
，２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：
Ｃ２１Ｈ２１ＦＯ５についての計算値３９５．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値３９５．１。
【０３８６】
（実施例６）
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾフラン−７
−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０３８７】
【化９１】
2019094341.tif 000106
【０３８８】
実施例５に記載の手順に従って、ただし工程（ｅ）において５−フルオロ−２−（ヒド
ロキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルの代わりに５−フルオロ−２
−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（実施例３工程（ａ）
に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
【０３８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．１８〜７．１３（ｍ，２Ｈ），７
．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５
５（ｓ，１Ｈ），５．３４０（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３
．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６
４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ
／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＯ５についての計算値４０９（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０９。
【０３９０】
（実施例７）
３−｛４−［（２−シクロペンチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メ
トキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０３９１】
【化９２】
2019094341.tif 000107
【０３９２】
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−イ
ンの代わりにエチニルシクロペンタンを用いて、標題化合物を調製した。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０６〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６
．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３
７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．１６〜３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９５（
ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，
６Ｈ），１．９９〜２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６９〜１．８０（ｍ，９Ｈ）．質量スペ
クトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２７ＦＯ４についての計算値４３３．２（Ｍ＋Ｎａ
）、実測値４３３．０。
【０３９４】
（実施例８）
３−（４−｛［２−（シクロペンチルメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７
−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０３９５】
【化９３】
2019094341.tif 000108
【０３９６】
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−イ
ンの代わりにプロパ−２−イン−１−イルシクロペンタンを用いて、標題化合物を調製し
た。
【０３９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０６〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６
．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３
６（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．
７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２５
〜２．３４（ｍ，７Ｈ），１．７９〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．５４〜１．６８（ｍ，
４Ｈ），１．２５〜１．３１（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６
Ｈ２９ＦＯ４についての計算値４４７（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４４７。
【０３９８】
（実施例９）
３−｛４−［（２−ベンジル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ
］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０３９９】
【化９４】
2019094341.tif 000109
【０４００】
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−イ
ンの代わりにプロパ−２−イン−１−イルベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。
【０４０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．２５〜７．３６（ｍ，５Ｈ），７
．０４〜７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），２．９４（
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｄ，
Ｊ＝３．３Ｈｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２７Ｈ２５ＦＯ４につ
いての計算値４３１（Ｍ−Ｈ）、実測値４３１。
【０４０２】
（実施例１０）
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（メトキシメチル）−１−ベンゾフラン−７−イル
］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０４０３】
【化９５】
2019094341.tif 000110
【０４０４】
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−イ
ンの代わりにメトキシエチンを用いて、標題化合物を調製した。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４２〜７．４５（ｍ，１Ｈ），７
．２３〜７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８６〜６．９５（ｍ，３Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ
），４．５５（ｓ，２Ｈ），２．７２〜２．８０（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），
２．３８〜２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）．質量
スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＯ５についての計算値４０９（Ｍ＋Ｎａ
）、実測値４０９。
【０４０６】
（実施例１１）
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（１−メチルエチル）−１−ベンゾフラン−７−イ
ル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０４０７】
【化９６】
2019094341.tif 000111
【０４０８】
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−イ
ンの代わりに３−メチルブタ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
【０４０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０７〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６
．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３
５（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．９７〜３．１１（ｍ，１Ｈ），２．９４（
ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，
３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．質量ス
ペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＦＯ４についての計算値４０７．２（Ｍ＋Ｎ
ａ）、実測値４０７．１。
【０４１０】
（実施例１２）
３−（４−｛［５−フルオロ−２−（２−メチルプロピル）−１−ベンゾフラン−７−
イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０４１１】
【化９７】
2019094341.tif 000112
【０４１２】
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−イ
ンの代わりに４−メチルペンタ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
【０４１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０７〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６
．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３
７（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．
５７〜２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），２．００〜２．１８（ｍ，１Ｈ）
，０．９９（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：
Ｃ２４Ｈ２７ＦＯ４についての計算値３９９（Ｍ＋Ｎａ）、実測値３９９。
【０４１４】
（実施例１３）
３−［４−（｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフ
ラン−７−イル｝メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
【０４１５】
【化９８】
2019094341.tif 000113
【０４１６】
ａ）３−（４−（（５−フルオロ−２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エチル
）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、３−（４
−［［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メ
トキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（１．３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ
、実施例６に記載のとおり調製したもの）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリエチルア
ミン（９５０ｍｇ、９．３９ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（７１５ｍｇ）を入れた。得られ
た溶液を一晩、２０℃で撹拌した。次いで、水の添加により反応を停止させた。得られた
溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた残留物を、酢
酸エチル／石油エーテル（１／２０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画
分を合わせ、真空下で濃縮して、３−［４−（［５−フルオロ−２−［２−（メタンスル
ホニルオキシ）エチル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）−２，３−ジメチル
フェニル］プロパン酸１エチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）
：Ｃ２５Ｈ２９ＦＯ７Ｓについての計算値４９３（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９３。
【０４１７】
ｂ）３−（４−（（２−（２−アジドエチル）−５−フルオロベンゾフラン−７−イル
）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−［４−［（５−フルオロ−２−［２−（メタンスルホ
ニルオキシ）エチル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）−２，３−ジメチルフ
ェニル］プロパン酸エチル（１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１５ｍＬ）およびＮａＮ３（１３２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液
を一晩、６０℃で撹拌した。次いで、水の添加により反応を停止させた。得られた溶液を
酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残
留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／２）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回
収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−（４−［［２−（２−アジドエチル）−５
−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プ
ロパン酸エチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６
ＦＮ３Ｏ４についての計算値４４０（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４０。
【０４１８】
ｃ）３−（４−（（２−（２−アミノエチル）−５−フルオロベンゾフラン−７−イル
）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（４−［［２−（２−アジドエチル）−５−フルオロ−
１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，４−ジメチルフェニル）プロパン酸エチ
ル（７００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素担持パラジウム（７００ｍｇ）およ
び水素を添加し、得られた溶液を一晩、２０℃で撹拌した。固形物を濾別した。得られた
混合物を真空下で濃縮して、３−（４−［［２−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−
１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチ
ルを無色油として得た。
【０４１９】
ｄ）３−（４−（（２−（２−アセトアミドエチル）−５−フルオロベンゾフラン−７
−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
８ｍＬバイアルに、３−（４−［［２−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−１−ベ
ンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（５
０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（３６ｍｇ
、０．３６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。得
られた溶液を一晩、２０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−（４−
［［２−（２−アセトアミドエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メ
トキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを黄色油として得た。質量スペ
クトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０ＦＮＯ５についての計算値４５６（Ｍ＋Ｈ）、
実測値４５６。
【０４２０】
ｅ）３−［４−（｛２−［２−（アセチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−ベン
ゾフラン−７−イル｝メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
１ｍＬのテトラヒドロフラン中の３−（４−［［２−（２−アセトアミドエチル）−５
−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プ
ロパン酸エチル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（
４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、２０℃で撹拌し
た。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽
出し、水性層を合わせた。その溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ２に調整
した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃
縮した。得られた残留物をＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して、１．９ｍｇ（５％
）の３−（４−［［２−（アセトアミドエチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７
−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
【０４２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １２．０６（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ
，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１
Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．７２（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．４３〜３．３７（ｍ，２Ｈ），２
．９４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４
５〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）．質量スペク
トル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６ＦＮＯ５についての計算値４２８（Ｍ＋Ｈ）、実
測値４２８。
【０４２２】
（実施例１４）
３−｛４−［（５−フルオロ−２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル｝−
１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０４２３】
【化９９】
2019094341.tif 000114
【０４２４】
ａ）３−（４−（（５−フルオロ−２−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ベン
ゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
８ｍＬバイアルに、３−（４−［［２−（２−アミノエチル）−５−フルオロ−１−ベ
ンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（５
０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例１３工程（ｃ）に記載のとおり調製したもの）、ジク
ロロメタン（２ｍＬ）、トリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびメタン
スルホニルクロリド（１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、２０
℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−（４−［［５−フルオロ−２−
（２−メタンスルホンアミドエチル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，
３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを黄色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ
，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０ＦＮＯ６Ｓについての計算値４９２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４９２
。
【０４２５】
ｂ）３−｛４−［（５−フルオロ−２−｛２−［（メチルスルホニル）アミノ］エチル
｝−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
【０４２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．４１〜７．３７（ｍ，１Ｈ），７．
２５〜７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｔ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），２．４５〜２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１８〜２．０９（ｍ，６Ｈ）．質量スペク
トル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮＯ６Ｓについての計算値４６４（Ｍ＋Ｈ）、
実測値４６４。
【０４２７】
（実施例１５）
３−［４−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−ベンゾフ
ラン−７−イル｝メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
【０４２８】
【化１００】
2019094341.tif 000115
【０４２９】
ａ）３−（４−（（２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−フルオロベンゾフラ
ン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
８ｍＬバイアルに、３−［４−（［５−フルオロ−２−［２−（メタンスルホニルオキ
シ）エチル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］
プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例１３に記載のとおり調製した
もの）、ジメチルアミン（４９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８４ｍｇ、０
．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を入れた。得られた溶
液を一晩、４０℃で撹拌した。次いで、水の添加により反応を停止させた。得られた溶液
を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた残留物を、酢酸エチ
ル／石油エーテル（１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合
わせ、真空下で濃縮して、３−（４−［［２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−
フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロ
パン酸エチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｆ
ＮＯ４についての計算値４４２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４４２。
【０４３０】
ｂ）３−［４−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−フルオロ−１−ベン
ゾフラン−７−イル｝メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
実施例１記載の手順に従って標題化合物を調製した。
【０４３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：９．６２（ｓ，１Ｈ），７．
４５〜７４２（ｍ，１Ｈ），７．２６７〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８
．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１〜６．８６（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．５３
〜３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３１〜３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２
．８１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１
８〜２．１６（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８ＦＮＯ４
についての計算値４１４（Ｍ＋Ｈ）、実測値４６４。
【０４３２】
（実施例１６）
３−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）
メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０４３３】
【化１０１】
2019094341.tif 000116
【０４３４】
実施例２に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において５−メチルヘキサ−１−イ
ンの代わりに３，３−ジメチルブタ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０９〜７．１５（ｍ，２Ｈ），７
．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３
７（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．
６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）．質
量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７ＦＯ４についての計算値３９９（Ｍ＋Ｈ
）、実測値３９９および４１６（Ｍ＋Ｈ３Ｏ）。
【０４３６】
（実施例１７）
３−｛４−｛（５−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］
−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０４３７】
【化１０２】
2019094341.tif 000117
【０４３８】
ａ）３−ブロモ−５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（５ｇ、２
７．４５ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）およびＢｒ２（４．８３ｇ、３０．２２
ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で
濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）
（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、
酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−ブロモ
−５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを淡黄色固体として得た。質量スペクト
ル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１０Ｈ１１ＢｒＯ４についての計算値２７５．０（Ｍ＋Ｈ）、
実測値２７５．０。
【０４３９】
ｂ）５−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
実施例２工程（ａ）での手順に従って、ブタ−１−インと３−ブロモ−５−エトキシ−
２−ヒドロキシ安息香酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０４４０】
ｃ）メタンスルホン酸（５−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メチル
実施例１工程（ｂ）での手順に従って、ＬｉＡｌＨ４還元およびメシル化により３−ブ
ロモ−５−エトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを反応させることによって標題化合
物を調製した。
【０４４１】
ｄ）３−（４−（（５−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−
２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、メタンスルホン酸（５−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾ
フラン−７−イル）メチル（１２１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６８ｍ
ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）および３−（４−
ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（９０ｍｇ、０．４０ｍｍｏ
ｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１０
０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留
物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−［４−
［（５−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジ
メチルフェニル］プロパン酸エチルを無色油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／
ｚ）：Ｃ２６Ｈ３２Ｏ５についての計算値４２５（Ｍ＋Ｈ）、実測値４２５。
【０４４２】
ｅ）３−｛４−［（５−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキ
シ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１記載の手順に従って標題化合物を調製した。
【０４４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ：６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ
，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１
Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．０３
（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６
Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｏ５についての計算値３９５（Ｍ−
Ｈ）、実測値３９５。
【０４４４】
（実施例１８）
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）−１−
ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０４４５】
【化１０３】
2019094341.tif 000118
【０４４６】
ａ）５−ヨード−２−プロピルベンゾフラン−７−カルバルデヒド
実施例２工程（ａ）での手順に従って、２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンズアル
デヒドとペンタ−１−インを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０４４７】
ｂ）（５−ヨード−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−
７−カルバルデヒド（２．７ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＢＨ４（５７０ｍｇ、
２５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間、０℃で撹拌した。次いで、
水（５ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得ら
れた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾
燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、
石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２００：１〜５：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して
、（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノールを淡黄色固体
として得た。
【０４４８】
ｃ）３−（４−（（５−ヨード−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−
２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
実施例１での手順に従って、５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル
）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０４４９】
ｄ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸
ＮＭＰ／ＤＭＦ（７／７ｍＬ）中の３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベ
ンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（１
５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸
メチル（４４３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４３８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ
）の混合物を、１８時間、１００℃で撹拌した。得られた溶液を水（１５ｍＬ）で希釈し
た。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残
留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２００：１〜１０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製し
て、３−（２，３−ジメチル−４−［［２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）−１
−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］フェニル）プロパン酸エチルを淡黄色油として得
た。
【０４５０】
ｅ）３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−プロピル−５−（トリフルオロメチル）−
１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例１記載の手順に従って標題化合物を調製した。
【０４５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，
１Ｈ），６．９８〜７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２〜６．８５（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．９３〜２
．９８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７５〜２．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ
），２．５８〜２．６３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．７
２〜１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９９〜１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．質量ス
ペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｏ４についての計算値４３３（Ｍ−Ｈ）
、実測値４３３。
【０４５２】
（実施例１９）
３−｛４−［（５−エチニル−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ
］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０４５３】
【化１０４】
2019094341.tif 000119
【０４５４】
ａ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−プロピル−５−（トリメチルシリル）エチ
ニル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３−［４−［（５−ヨード−２−プロ
ピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン
酸エチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例１８に記載のとおり調製したもの）、
エチニルトリメチルシラン（５７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５．５ｍｇ、０．
０３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（
２１ｍｇ、０．１０当量）の混合物を１８時間、９０℃で撹拌した。得られた溶液を水（
１５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を
合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃
縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２００：１〜１０：１）を用いてシリカ
ゲルカラムで精製して、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−プロピル−５−［２−（
トリメチルシリル）エチニル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プ
ロパン酸エチルを淡黄色油として得た。
【０４５５】
ｂ）３−（４−（（５−エチニル−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）
−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−［２，３−ジメチル−４−（［２−プロピル
−５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ
）フェニル］プロパン酸エチル（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦ（０
．６ｍＬ、２．００当量）を添加した。得られた溶液を１時間、３０℃で撹拌した。得ら
れた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を水（５ｍＬ）で希釈した。得られた溶液
を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、３−［４−［（５−エチ
ニル−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェ
ニル］プロパン酸エチルを淡黄色油として得た。
【０４５６】
ｃ）３−｛４−［（５−エチニル−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メト
キシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１での手順に従って３−（４−（（５−エチニル−２−プロピルベンゾフラン−
７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを反応させること
により標題化合物を調製した。
【０４５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，
１Ｈ），６．９７〜６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０〜６．８３（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），２．９２〜３
．００（ｍ，３Ｈ），２．７２〜２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５７〜２
．６３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），１．７１〜１．８３（ｍ
，２Ｈ），０．９８〜１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ
，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｏ４についての計算値３８９（Ｍ−Ｈ）、実測値３８９。
【０４５８】
（実施例２０）
３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）
メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０４５９】
【化１０５】
2019094341.tif 000120
【０４６０】
ａ）２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチル
２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸（２０ｇ、１１８．９４ｍｍｏｌ）、メタノー
ル（３００ｍＬ）および硫酸（５ｍＬ）の混合物を加熱して一晩還流させた。得られた混
合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）を
用いてシリカゲルカラムで精製して、２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチルを無
色油として得た。
【０４６１】
ｂ）３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチル
５００ｍＬ丸底フラスコに、２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチル（１５ｇ、
８２．３４ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）、ＮＣＳ（１０．９ｇ、８１．６３ｍ
ｍｏｌ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を３時間、２５℃で
撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ
）で希釈した。（３００ｍＬ）得られた混合物を塩水（３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（水
溶液）（３００ｍＬ）そして塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を、ＥｔＯ
Ａｃ／ＰＥ（１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−クロロ−６−ヒドロ
キシ−２−メトキシ安息香酸メチルを無色油として得た。
【０４６２】
ｃ）３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチル
５００ｍＬ丸底フラスコに、３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチ
ル（１０．７ｇ、４９．４０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）およびＮＢＳ（６．
５９ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３時間、７５℃で撹拌した。得ら
れた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３０／
１〜１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−６−メトキシ安息香酸メチルを黄色固体として得た。
【０４６３】
ｄ）５−クロロ−２−エチル−６−メトキシベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
１５０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸
メチル（１０ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５．７ｇ、８．１
２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７７２ｍｇ、４．０５ｍｍｏ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（８０ｍＬ）、トリエチルアミン（８．１ｇ、８０．０５ｍｍｏｌ）、およびブタ−１−
イン（４．３ｇ、７９．５０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物を一晩、７５℃で撹拌
した。次いで、水（１００ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エ
チル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×２０
０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチ
ル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−ク
ロロ−２−エチル−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを褐色油と
して得た。
【０４６４】
ｅ）５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシベンゾフラン−７−カルボン酸
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の５−クロロ−２−エチル−６−メトキシ−１−ベン
ゾフラン−７−カルボン酸メチル（７ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、−７０℃でＢ
Ｂｒ３（１４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間、２５℃で撹拌した。次いで、水
（３００ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×２００
ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄し
た。得られた残留物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−クロロ−２−
エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸を褐色油として得た。
【０４６５】
ｆ）５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフ
ラン−７−カルボン酸（４ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）および
硫酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を加熱して一晩還流させた。得られた混合物を真
空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜２０／１）
を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−
ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
【０４６６】
ｇ）５−クロロ−２−エチル−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）
ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
（１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１
．２ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）の混合物にＴｆ２Ｏ（２．２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた溶液を３時間、２５℃で撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）の添加によ
り反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ
、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０）を用い
てシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−エチル−６−［（トリフルオロメタン
）スルホニルオキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た
。
【０４６７】
ｈ）５−クロロ−２−エチル−６−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
１０ｍＬ封管に、５−クロロ−２−エチル−６−［（トリフルオロメタン）スルホニル
オキシ］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（３００ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、
メチルボロン酸（１８６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、Ｋ
３ＰＯ４（６５５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１３ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、７５℃で撹拌した。得られた混
合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１
／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−エチル−６−メチル−
１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを無色油として得た。
【０４６８】
ｉ）（５−クロロ−２−エチル−６−メチルベンゾフラン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベン
ゾフラン−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃
で数回に分けてＬＡＨ（３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。得ら
れた溶液を１時間、２５℃で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１ｇ）の添
加により反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得
られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／５）を用いてシリカゲルカ
ラムで精製して、（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル
）メタノールを黄色固体として得た。
【０４６９】
ｊ）３−（４−（（５−クロロ−２−エチル−６−メチルベンゾフラン−７−イル）メ
トキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、（５−クロロ−２
−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノール（１００ｍｇ、０．４
５ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（
１４８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、ＡＤＤＰ（２２３ｍｇ、０．８
９ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ３Ｐ（１８０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた
溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジ
エチルエーテル（３ｍＬ）で希釈した。固形物を濾別した。得られた残留物を、ＰＥ／Ｅ
ｔＯＡｃ（３０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［４−［（５−クロロ
−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチ
ルフェニル］プロパン酸エチルを黄色油として得た。
【０４７０】
ｋ）３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メチル−１−ベンゾフラン−７−イ
ル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−［４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メチ
ル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
エチル（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１２０
ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、４０℃で撹拌した。
そのｐＨを塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ  ５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル
（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰ−
Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して３−［４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メチル
−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を
白色固体として得た。
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９２〜７
．０３（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７３〜２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，２Ｈ），１
．３１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ
２５ＣｌＯ４についての計算値３９９（Ｍ−Ｈ）、実測値３９９。
【０４７２】
（実施例２１）
３−｛４−［（２−カルバモイル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メト
キシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０４７３】
【化１０６】
2019094341.tif 000121
【０４７４】
ａ）５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド
１０００ｍＬ丸底フラスコに、４−フルオロ−２−メチルフェノール（５２．５ｇ、４
１６．２４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３２０ｍＬ）およびメテナミン（１０３ｇ）
を入れた。得られた残留物を１００℃で一晩で撹拌した。これに、硫酸（５０ｍＬ、５０
％）および水（３００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を４時間、２０℃で撹拌した。得ら
れた混合物をＨ２Ｏで洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、
有機層を合わせた。得られた混合物をＮＨ４ＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。得られた残
留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−ヒドロキ
シ−３−メチルベンズアルデヒドを黄色固体として得た。
【０４７５】
ｂ）５−フルオロ−７−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸エチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデ
ヒド（３ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（４ｇ、２３．９５ｍｍｏｌ
）、炭酸カリウム（８．２８ｇ、５９．９１ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）を
入れた。得られた溶液を６０時間、７０℃で撹拌した。固形物を濾別した。得られた混合
物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（８／９２）を用
いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、５−フル
オロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルを無色油として得た。
【０４７６】
ｃ）５−フルオロ−７−メチルベンゾフラン−２−カルボン酸
２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２
−カルボン酸エチル（３．２ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中のＬ
ｉＯＨ（３．２ｇ、１３３．６１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩、２
５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（１
ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ  ３に調整した。固形物を濾過により回収した。固体を減圧下のオー
ブンで乾燥させて、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸を白
色固体として得た。
【０４７７】
ｄ）５−フルオロ−７−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カル
ボン酸（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）およびカルボニル
ジイミダゾール（９２０ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を２時間、室温で
撹拌した。ＮＨ３（ガス）を導入し、混合物を１時間撹拌した。次いで、水の添加によっ
て反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合
わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−７−メチル−
１−ベンゾフラン−２−カルボキサミドを黄色油として得た。
【０４７８】
ｅ）５−フルオロ−７−メチルベンゾフラン−２−カルボニトリル
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボ
キサミド（４００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ
）およびトリクロロ−１，３，５−トリアジン（２．２ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を入れ
、その混合物を一晩、２５℃で撹拌した。次いで、水の添加によって反応を停止させた。
得られた溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した
。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラ
ムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−７−メチル−
１−ベンゾフラン−２−カルボニトリルを白色固体として得た。
【０４７９】
ｆ）７−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾフラン−２−カルボニトリル
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−７−メチル−１−ベンゾフラン−２−カルボ
ニトリル（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（５ｍＬ）、ＮＢＳ（１１１ｍｇ
、０．６２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた
溶液を１６時間、７０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留
物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／９８）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回
収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、７−（ブロモメチル）−５−フルオロ−１−ベ
ンゾフラン−２−カルボニトリルを黄色固体として得た。
【０４８０】
ｇ）３−（４−（（２−シアノ−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−
２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
８ｍＬバイアルに、７−（ブロモメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カ
ルボニトリル（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチ
ルフェニル）プロパン酸エチル（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４０ｍ
ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、６
０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／
石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わ
せ、真空下で濃縮して、３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−
７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを白色固体として
得た。
【０４８１】
ｈ）３−｛４−［（２−カルバモイル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）
メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラ
ン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（５０ｍｇ、
０．１３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（
２ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、３０℃で撹拌した。その
溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ  ２に調整した。得られた溶液を酢酸エ
チル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物をＲ
Ｐ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して３−［４−［（２−カルバモイル−５−フルオロ
−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を
白色固体として得た。
【０４８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １２．０９ｖ（ｓ，１Ｈ），８．１７
（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３
８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８〜６．８８（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２
Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
，２．２７（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２０ＦＮＯ５に
ついての計算値４０８．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０８．１。
【０４８３】
（実施例２２）
７−｛［４−（２−カルボキシエチル）−２，３−ジメチルフェノキシ］メチル｝−５
−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０４８４】
【化１０７】
2019094341.tif 000122
【０４８５】
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラ
ン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（５０ｍｇ、
０．１３ｍｍｏｌ、実施例２１に記載のとおり調製したもの）、ＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２
．０９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れた。得られ
た溶液を一晩、３０℃で撹拌した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ
２に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、
真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して、７−［
４−（２−カルボキシエチル）−２，３−ジメチルフェノキシメチル］−５−フルオロ−
１−ベンゾフラン−２−カルボン酸を白色固体として得た。
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０〜７
．５６（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７〜６．８８（ｍ
，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（
ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ
）：Ｃ２１Ｈ１９ＦＯ６についての計算値４０９．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０９．１。
【０４８７】
（実施例２３）
３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−６−メトキシ−１−ベンゾフラン−７−イル
）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０４８８】
【化１０８】
2019094341.tif 000123
【０４８９】
実施例１での手順に従って５−クロロ−２−エチル−６−メトキシベンゾフラン−７−
カルボン酸メチル（実施例２０に記載のとおり調製したもの）を反応させることにより標
題化合物を調製した。
【０４９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｓ，１Ｈ），６．９７〜７
．０７（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３
Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．
６７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１
．３１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２
５ＣｌＯ５についての計算値４１５（Ｍ−Ｈ）、実測値４１５。
【０４９１】
（実施例２４）
３−（４−｛［５−（ジメチルカルバモイル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７
−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０４９２】
【化１０９】
2019094341.tif 000124
【０４９３】
ａ）３−（４−（（５−（ジメチルカルバモイル）−２−プロピルベンゾフラン−７−
イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３−［４−［（５−ヨード−２−プロピ
ル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
エチル（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例１８に記載のとおり調製したもの）、ジ
メチルアミン（０．７２ｍＬ、５．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２．２ｍ
ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物にＣＯ（ガス）を添加した。得られた溶液を１８時間、
２５〜３０℃で撹拌した。得られた溶液を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢
酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。固
形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯ
Ａｃ（５／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−（４−［［５−（ジメチルカ
ルバモイル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメ
チルフェニル）プロパン酸エチルを淡黄色油として得た。
【０４９４】
ｂ）３−（４−（（５−（ジメチルカルバモイル）−２−プロピルベンゾフラン−７−
イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の混合物３−（４−［［５−（ジメチルカルバモイル
）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニ
ル）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ
（１２０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を１８時間、２５℃
で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。そのｐＨを塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）
でｐＨ  ６に調整した。濾過によって固形物を回収して、３−（４−［［５−（ジメチル
カルバモイル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジ
メチルフェニル）プロパン酸を白色固体として得た。
【０４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，
１Ｈ），６．９４〜６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８〜６．８１（ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．９１〜２
．９８（ｍ，６Ｈ），２．７４〜２．７９（ｍ，４Ｈ），２．５５〜２．６０（ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．７５〜１．８５（ｍ，２Ｈ），０．９
９〜１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２
６Ｈ３１ＮＯ５についての計算値４３８（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３８。
【０４９６】
（実施例２５）
３−｛４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］
−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０４９７】
【化１１０】
2019094341.tif 000125
【０４９８】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベ
ンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（５
０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（５０ｍｇ）の溶液
を添加した。得られた溶液を１８時間、２５〜３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空
下で濃縮した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ  ６に調整した。濾
過によって固形物を回収して、３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフ
ラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体として
得た。
【０４９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ
，１Ｈ），６．９６〜６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９〜６．８２（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），２．９２〜
２．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１〜２．７６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２
Ｈ），２．５８〜２．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，６Ｈ），１．
７０〜１．８２（ｍ，２Ｈ），０．９７〜１．０３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．質量
スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＩＯ４についての計算値４９１（Ｍ−Ｈ）
、実測値４９１。
【０５００】
（実施例２６）
３−｛４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］
−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０５０１】
【化１１１】
2019094341.tif 000126
【０５０２】
ａ）３−（４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−
ｔｅｒｔ−ブチル
１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２，３−ジメチルベンゼン（１４．４ｇ、４９
．４５ｍｍｏｌ）、プロパ−２−エン酸ブチル（３１．７ｇ、２４７．３３ｍｍｏｌ）、
ＰｄＣｌ２（０．８８ｇ）、（トリル）３Ｐ（３．０１ｇ）、ＤＩＥＡ（１９．２ｇ、１
４８．５６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物を一
晩、８０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈した。得られた
混合物を水（３×２００ｍＬ）および塩水（１×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた残留
物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル
／石油エーテル（１／９９）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−（４−（ベンジ
ルオキシ）−２，３−ジメチルフェニル）アクリル酸（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルを黄色油
として得た。
【０５０３】
ｂ）３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（２Ｅ）−３−［４−（ベンジルオキシ）−２，３−ジメ
チルフェニル］プロパ−２−エン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、２９．５５ｍｍｏｌ）、
メタノール（１００ｍＬ）、炭素担持パラジウム（１０ｇ）およびＨ２（ガス）を入れた
。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、３−（４−
ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として
得た。
【０５０４】
ｃ）３−（４−（（２−シアノ−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−
２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７−（ブロモメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−カルボニトリル（２０
ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、実施例２１、工程ｆに記載のとおり調製したもの）、３−（４
−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３ｍｇ、０
．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（１
ｍＬ）の混合物を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られ
た残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）を用いてシリカゲルカラムで精製
した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−［４−［（２−シアノ−５−フル
オロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン
酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油として得た。
【０５０５】
ｄ）３−｛４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキ
シ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］
−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏ
ｌ）、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ）およびジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物を１
時間、３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰ−
Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精製して３−［４−［（２−シアノ−５−フルオロ−１−ベン
ゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体と
して得た。
【０５０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ”７．４６（ｓ，２Ｈ），７．３１〜７
．２８（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．
６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，
ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮＯ４についての計算値３６６（Ｍ−Ｈ）、実測値３６６。
【０５０７】
（実施例２７）
３−（４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−
イル］メトキシ｝−５−フルオロ−２−プロピルフェニル）プロパン酸
【０５０８】
【化１１２】
2019094341.tif 000127
【０５０９】
（２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノール
（実施例８９工程（ｅ）に記載のとおり調製したもの）と３−（５−フルオロ−４−ヒド
ロキシ−２−プロピルフェニル）プロパン酸エチル（米国特許出願公開第２０１１０３１
３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を実施例１で
の手順の従って反応させることによって、標題化合物を調製した。
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：７．２６（ｓ，１Ｈ），７
．２４〜７．２９（ｍ，１Ｈ），６．８４〜６．９３（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ
），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．７８〜２．９１（ｍ，４Ｈ），２．５８〜２．６３（ｍ
，２Ｈ），２．４８〜２．５３（ｍ，２Ｈ），１．４９〜１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３
４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペ
クトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｆ４Ｏ５についての計算値４６７．２（Ｍ−Ｈ
）、実測値４６７．２。
【０５１１】
（実施例２８）
３−［４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−
イル］メトキシ｝−５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）フェニル］プロパン酸
【０５１２】
【化１１３】
2019094341.tif 000128
【０５１３】
ａ）（Ｅ）−１−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチルブタ−１−エン−１−イ
ル）ベンゼン
イソブチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１９ｇ、４７．５８ｍｍｏｌ）、テト
ラヒドロフラン（１００ｍＬ）、水素化ナトリウム（１．９ｇ、７９．１７ｍｍｏｌ）お
よび４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（５ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ）の混合
物を３時間、室温で撹拌した。次いで、水（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止させ
た。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテ
ル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（Ｅ）−１−フルオロ
−２−メトキシ−４−（３−メチルブタ−１−エン−１−イル）ベンゼンを無色油として
得た。
【０５１４】
ｂ）１−フルオロ−４−イソペンチル−２−メトキシベンゼン
１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）−１−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチル
ブタ−１−エン−１−イル）ベンゼン（３．３ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）、炭素担持パラ
ジウム（３３０ｍｇ）、メタノール（３０ｍＬ）および水素バルーンを配置した。得られ
た溶液を２時間、室温で撹拌し、濾過し、濃縮して、１−フルオロ−２−メトキシ−４−
（３−メチルブチル）ベンゼンを無色油として得た。
【０５１５】
ｃ）５−フルオロ−２−イソペンチル−４−メトキシベンズアルデヒド
１−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−メチルブチル）ベンゼン（２．９ｇ、１４．
７８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）、ＴｉＣｌ４（５ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ
）およびジクロロ（メトキシ）メタン（１．６９ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）の混合物を２
時間、室温で撹拌した。次いで、４０ｍＬの水の添加により反応を停止させた。得られた
溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留
物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精
製して、５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）ベンズアルデヒドを黄
色固体として得た。
【０５１６】
ｄ）３−（５−フルオロ−２−イソペンチル−４−メトキシフェニル）アクリル酸（Ｅ
）−エチル
（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（５．２９７ｇ、１５．２０ｍｍ
ｏｌ）、５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）ベンズアルデヒド（３
．１ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）、およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を一晩、９０℃で
撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エ
ーテル（１／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（２Ｅ）−３−［
５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）フェニル］プロパ−２−エン酸
エチルを黄色油として得た。
【０５１７】
ｅ）３−（５−フルオロ−２−イソペンチル−４−メトキシフェニル）プロパン酸エチ
ル
（２Ｅ）−３−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）フェニル］
プロパ−２−エン酸エチル（３．５ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ
）および炭素担持パラジウム（３ｇ）の混合に水素バルーンを加え、その混合物を２時間
、室温で撹拌して、３−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メチルブチル）フェ
ニル］プロパン酸エチルを黄色油として得た。
【０５１８】
ｆ）３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−イソペンチルフェニル）プロパン酸エ
チル
ジクロロメタノ（１００ｍＬ）中の３−［５−フルオロ−４−メトキシ−２−（３−メ
チルブチル）フェニル］プロパン酸エチル（３．２ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）の溶液にＢ
Ｂｒ３（８ｍＬ）を−４０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を２時間、室温で撹
拌した。次いで、水（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液をＤ
ＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真
空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／５０〜１／３０）
を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−イソ
ペンチルフェニル）プロパン酸エチルを無色油として得た。
【０５１９】
ｇ）３−［４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−
７−イル］メトキシ｝−５−フルオロ−２−（３−メチルブチル）フェニル］プロパン酸
実施例２７に従って３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−イソペンチルフェニル
）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０５２０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：７．２９（ｓ，１Ｈ），７
．２３（ｓ，１Ｈ），６．９２〜６．８２（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．３
８（ｓ，２Ｈ），２．９１〜２．７７（ｍ，４Ｈ），２．６３〜２．６１（ｍ，２Ｈ），
２．５８〜２．５１（ｍ，１Ｈ），１．３９〜１．３１（ｍ，５Ｈ），０．９３〜０．９
０（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｆ４Ｏ５についての
計算値４９５（Ｍ−Ｈ）、実測値４９５。
【０５２１】
（実施例２９）
３−（７−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−
イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸
【０５２２】
【化１１４】
2019094341.tif 000129
【０５２３】
（２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノール
（実施例８９工程（ｅ）に記載のとおり調製したもの）と３−（７−ヒドロキシ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチル（米国特許出願公開第２０１
１０３１３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を実
施例１での手順に従って反応させることによって、標題化合物を調製した。
【０５２４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：７．２８〜７．２４（ｍ，
２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ
），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．９８〜２．８６（ｍ，６Ｈ），２．８３〜２．７７（ｍ
，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５〜２．０８（ｍ，２Ｈ），
１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ
２３Ｆ３Ｏ５についての計算値４４７（Ｍ−Ｈ）、実測値４４７。
【０５２５】
（実施例３０）
３−［４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−
イル］メトキシ｝−５−フルオロ−２−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン酸
【０５２６】
【化１１５】
2019094341.tif 000130
【０５２７】
ａ）１−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ベ
ンゼン
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、イロプロピルト
リフェニルホスホニウムヨージド（９．６ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラ
ン（４０ｍＬ）および水素化ナトリウム（９００ｍｇ、２２．５０ｍｍｏｌ、６０％）を
入れ、得られた溶液を１時間、室温で撹拌した。次いで、得られた混合物に４−フルオロ
−３−メトキシベンズアルデヒド（２．３ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合
物を一晩、室温で撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。
得られた溶液を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１
／５０〜１／３０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、１−フルオロ−２−メトキシ
−４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンを無色油として得た。
【０５２８】
ｂ）３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２−イソブチルフェニル）プロパン酸エチ
ル
実施例２８での手順に従って、ただし工程（ｂ）において（Ｅ）−１−フルオロ−２−
メトキシ−４−（３−メチルブタ−１−エン−１−イル）ベンゼンの代わりに１−フルオ
ロ−２−メトキシ−４−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）ベンゼンを用いて、
標題化合物を調製した。
【０５２９】
ｃ）３−［４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−
７−イル］メトキシ｝−５−フルオロ−２−（２−メチルプロピル）フェニル］プロパン
酸
（２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノール
（実施例８９に記載のとおり調製したもの）と３−（５−フルオロ−４−ヒドロキシ−２
−イソブチルフェニル）プロパン酸エチルを実施例１での手順に従って反応させることに
よって、標題化合物を調製した。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）δ：７．２８（ｓ，１Ｈ），７
．２３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１
２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），２．８９〜２．７
８（ｍ，４Ｈ），２．６２〜２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２
Ｈ），１．７７〜１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３６〜１．２５（ｍ，３Ｈ），０．８５〜
０．８３（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｆ４Ｏ５につ
いての計算値４８１（Ｍ−Ｈ）、実測値４８１。
【０５３１】
（実施例３１）
３−｛７−［（５−クロロ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル｝プロパン酸
【０５３２】
【化１１６】
2019094341.tif 000131
【０５３３】
（５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノール（実施例８８工程（ｂ
）に記載のとおり調製したもの）と３−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン−４−イル）プロパン酸エチル）米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号明
細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を実施例２０工程（ｊ）で
の手順に従って反応させることによって、標題化合物を調製した。
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１
Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ
），２．７８〜３．００（ｍ，８Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０
１〜２．１６（ｍ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３
Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＯ４についての計算値３９
７（Ｍ−Ｈ）、実測値３９７。
【０５３５】
（実施例３２）
３−｛４−［（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ
］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０５３６】
【化１１７】
2019094341.tif 000132
【０５３７】
ａ）３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢
酸（６０ｍＬ）およびヘキサメチレンテトラミン（hexamethylemetetramine）（３．６８
ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、８０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチ
ル（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄した。
得られた混合物を重炭酸ナトリウム（水溶液）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ
ベンズアルデヒドを黄色固体として得た。
【０５３８】
ｂ）１−（７−ブロモ−５−フルオロベンゾフラン−２−イル）エタノン
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド（２ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、１−クロロプロパン−２−オン（１．１ｇ、１１．８
９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２０ｍＬ）を入れ、得られた溶液を２時間、８０℃で撹拌した。次いで
、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽
出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩化ナトリウム（水溶液）で洗浄した。得ら
れた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／
９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して
、１−（７−ブロモ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オンを
黄色油として得た。
【０５３９】
ｃ）２−アセチル−５−フルオロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
１−（７−ブロモ−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エタン−１−オン（
２．２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）
、トリエチルアミン（５ｇ、４９．４１ｍｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ）の混合
物にＣＯ（ガス）を導入した。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物
を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２０／８０）を用
いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−アセ
チル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
【０５４０】
ｄ）５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオソラン−２−イル）ベンゾフラン
−７−カルボン酸メチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−カ
ルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジオール（５ｇ、
８０．５６ｍｍｏｌ）、ＴｓＯＨ（４０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０
ｍＬ）を入れ、その混合物を一晩、７０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し
た。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３０／７０）を用いてシリカゲルカ
ラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−（２−
メチル−１，３−ジオソラン−２−イル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを
黄色油として得た。
【０５４１】
ｅ）（５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオソラン−２−イル）ベンゾフラ
ン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオ
ソラン−２−イル）−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（４００ｍｇ、４．３０
ｍｍｏｌ）の溶液にＬＡＨ（１６３ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を
２時間、３０℃で撹拌した。次いで、硫酸ナトリウム・１０Ｈ２Ｏの添加によって反応を
停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、［５−フルオロ−
２−（２−メチル−１，３−ジオソラン−２−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メ
タノールを黄色油として得た。
【０５４２】
ｆ）１−（５−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−２−イル）エタノ
ン
８ｍＬバイアルに、［５−フルオロ−２−（２−メチル−１，３−ジオソラン−２−イ
ル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、アセ
トン（１ｍＬ）および塩化水素（１Ｎ）（１ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２時間、３
０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、
真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３５／６５）を用い
てシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、１−［５−
フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラン−２−イル］エタン−１−オン
を白色固体として得た。
【０５４３】
ｇ）メタンスルホン酸（２−アセチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メチル
８ｍＬバイアルに、１−［５−フルオロ−７−（ヒドロキシメチル）−１−ベンゾフラ
ン−２−イル］エタン−１−オン（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１
ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を一晩、３０℃で撹拌した。次
いで、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１ｍＬ）で
抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、メタンス
ルホン酸（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチルを黄色油
として得た。
【０５４４】
ｈ）３−（４−（（２−アセチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）
−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のメタンスルホン酸（２−アセチル−５−
フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メチル（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３−
（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２８ｍｇ
、０．１１ｍｍｏｌ、実施例２２に記載のとおり調製したもの）および炭酸カリウム（４
５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、３０℃で撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ
で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得
られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。得られた残留物を、酢酸エチル／
石油エーテル（１／５）を用いて分取ＴＬＣによって精製した。得られた溶液を酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を合わせて、３−［４−［（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベン
ゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルを黄色油として得た。
【０５４５】
ｉ）３−｛４−［（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メト
キシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
３−［４−［（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ
］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０ｍｇ、０．０５ｍｍ
ｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）の混合物を３
時間、３０℃で撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって精
製して、３−［４−［（２−アセチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メ
トキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸を白色固体として得た。
【０５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４４〜
７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３２〜７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．９８
〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７８〜２．６１（ｍ，５Ｈ），２．１３〜２．１７（ｍ，
６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１ＦＯ５についての計算値３８
３（Ｍ−Ｈ）、実測値３８３。
【０５４７】
（実施例３３）
３−（４−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イ
ル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０５４８】
【化１１８】
2019094341.tif 000133
【０５４９】
ａ）３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル
メタノール（１５０ｍＬ、４．８６ｍｏｌ）中の２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香
酸メチル（１０ｇ、５４．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＢｒ２（１０．４ｇ、６５．０８ｍｍ
ｏｌ）を添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し
、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）（３×５０ｍＬ）で洗
浄した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカ
ラムで精製して、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチルを黄色油と
して得た。
【０５５０】
ｂ）２−エチル−５−メトキシベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（１０．３ｇ、３９．４５
ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）、ＴＥＡ（８．０ｇ、７９．
０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７５０ｍｇ、３．９４ｍｍｏ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（
２．７７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびブタ−１−イン（４．２８ｇ、７９．１３ｍｍｏ
ｌ）の混合物を一晩、８０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希
釈した。得られた混合物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得ら
れた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製し
て２−エチル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として
得た。
【０５５１】
ｃ）２−エチル−５−ヒドロキシベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−エチル−５−メトキシ−１−ベンゾフラン−７−
カルボン酸メチル（１．５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でＢＢｒ３（３．２
ｇ）を添加した。得られた溶液を３０分間、室温で撹拌した。次いで、水（１５ｍＬ）の
添加によって反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得ら
れた混合物を塩水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を
、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して２−エチル
−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
【０５５２】
ｄ）５−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メ
チル
２５ｍＬ丸底フラスコに、２−エチル−５−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カル
ボン酸メチル（２８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、水
（０．５ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１５３ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、テトラブチルア
ンモニウムヨージド（４６９．６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびクロロジフルオロメタ
ン（２１９ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を一晩、室温で撹拌した。得ら
れた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得
られた混合物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物
を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して５−（ジ
フルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを無色油と
して得た。
【０５５３】
ｅ）３−（４−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７
−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
５−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
と３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（米国特許出願
公開第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記載のとおり調製し
たもの）を実施例１での手順に従って反応させることによって、標題化合物を調製した。
【０５５４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ：７．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２
Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ
），６．４９（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，
１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｑ
，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ
），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（
ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｏ５についての計算値３１７（Ｍ−Ｈ）、実測値４
１７。
【０５５５】
（実施例３４）
３−｛２，３−ジメチル−４−［（２−プロピル−５−プロパ−１−イン−１−イル−
１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
【０５５６】
【化１１９】
2019094341.tif 000134
【０５５７】
ａ）３−（２，３−ジメチル−４−（（５−（プロパ−１−イン−１−イル）−２−プ
ロピルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン
−７−イル）メトキシ］−２，４−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（５２０ｍｇ、
１．００ｍｍｏｌ、実施例１８に記載のとおり調製したもの）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．
０８ｍｍｏ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ
）の混合物に、−７８℃で撹拌しながらプロパ−１−イン（１５．４ｍｇ、０．３８ｍｍ
ｏｌを滴下した。得られた溶液を一晩、２５℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（
２０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られ
た残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製
した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−（２，３−ジメチル−４−［［５
−（プロパ−１−イン−１−イル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メト
キシ］フェニル）プロパン酸エチルを淡黄色油として得た。
【０５５８】
ｂ）３−｛２，３−ジメチル−４−［（２−プロピル−５−プロパ−１−イン−１−イ
ル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
【０５５９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３９（
ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ
，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．８０〜１．８２（ｍ，２Ｈ）
，１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質
量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２８Ｏ４についての計算値４０３（Ｍ−Ｈ）
、実測値４０３。
【０５６０】
（実施例３５）
３−｛４−［（５−クロロ−２，６−ジエチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキ
シ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０５６１】
【化１２０】
2019094341.tif 000135
【０５６２】
ａ）５−クロロ−２，６−ジエチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５−クロロ−２−エチル−６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−１−ベ
ンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、実施例２０工程ｇ
に記載のとおり調製したもの）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ
２（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１５０ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）および
ジエチル亜鉛（３１０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩、６０℃で撹拌した。得
られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／
３０〜１／２０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２，６−ジエチル
−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
【０５６３】
ｂ）３−｛４−［（５−クロロ−２，６−ジエチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メ
トキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１での手順に従って５−クロロ−２，６−ジエチル−１−ベンゾフラン−７−カ
ルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４３（ｓ，１Ｈ），６．８５〜
６．９７（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），２．８６〜２．
８９（ｍ，４Ｈ），２．５７３〜２．６８（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０
６（ｓ，３Ｈ），１．１４〜１．２５（ｍ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）
：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＯ４についての計算値４１３（Ｍ−Ｈ）、実測値４１３。
【０５６５】
（実施例３６）
３−｛４−［（５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル
）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０５６６】
【化１２１】
2019094341.tif 000136
【０５６７】
ａ）５−クロロ−６−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
８ｍＬバイアルに、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７
−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、実施例２０、工程（ｅ）に記載の
とおり調製したもの）、アセトン（２ｍＬ）、ブロモエタン（０．５ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ
３（６３９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した
。次いで、水（５ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２
×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ｐ／Ｅ（
３０／１〜２０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−６−エトキシ
−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
【０５６８】
ｂ）３−｛４−［（５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−
イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１での手順に従って５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン
−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０５６９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９６〜
７．０６（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．０９〜４．
１６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３〜２．８１（ｍ，
２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ
，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
５Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＯ５についての計算値４
２９（Ｍ−Ｈ）、実測値４２９。
【０５７０】
（実施例３７）
３−（４−｛［５−クロロ−２−エチル−６−（２−メトキシエトキシ）−１−ベンゾ
フラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０５７１】
【化１２２】
2019094341.tif 000137
【０５７２】
実施例３６に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）においてブロモエタンの代わりに
１−ブロモ−２−メトキシエタンを用いて、標題化合物を調製した。
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４６（ｓ，１Ｈ），６．９５〜
７．０３（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，
Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ
），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７０〜２．７８（ｍ，２Ｈ），２．５
９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．
２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，５Ｈ）．質量スペ
クトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＯ６についての計算値４５９（Ｍ−Ｈ）、
実測値４５９。
【０５７４】
（実施例３８）
３−（４−｛［５−クロロ−２−エチル−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０５７５】
【化１２３】
2019094341.tif 000138
【０５７６】
実施例３６に記載の手順に従って、ただしブロモエタンの代わりにトリフルオロメタン
スルホン酸トリフルオロメチルを、および炭酸セシウムの代わりに炭酸カリウムを用いて
、標題化合物を調製した。
【０５７７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９４〜
７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），４．４２〜４．
５０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７５〜２．８２（ｍ，
２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ
，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）
：Ｃ２４Ｈ２４ＣｌＦ３Ｏ５についての計算値４８３（Ｍ−Ｈ）、実測値４８３。
【０５７８】
（実施例３９）
３−（４−｛［５−クロロ−２−エチル−６−（１−メチルエトキシ）−１−ベンゾフ
ラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０５７９】
【化１２４】
2019094341.tif 000139
【０５８０】
実施例３６に記載の手順に従って、ただしブロモエタンの代わりに２−ブロモプロパン
を用いて、標題化合物を調製した。
【０５８１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（ｓ，１Ｈ），７．０５（
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，
１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．５１〜４．５９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７２〜２．７９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．２８〜１．３６（ｍ，９
Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＯ５についての計算値４４
３（Ｍ−Ｈ）、実測値４４３。
【０５８２】
（実施例４０）
３−｛４−［（６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］
−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０５８３】
【化１２５】
2019094341.tif 000140
【０５８４】
ａ）５−クロロ−６−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
８ｍＬバイアルに、５−クロロ−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７
−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、アセトン（２ｍＬ９、ブロモエ
タン（０．５ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（６３９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を入れ、得ら
れた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）の添加によって反応を停止さ
せた。得られた溶液を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃
縮した。得られた残留物を、Ｐ／Ｅ（３０／１〜２０／１）を用いてシリカゲルカラムで
精製して、５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸
メチルを黄色油として得た。
【０５８５】
ｂ）（６−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の５−クロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベン
ゾフラン−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、数回に分
けてＬＡＨ（４０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、２５℃
で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１ｇ）の添加により反応を停止させた
。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチ
ル／石油エーテル（１／３０〜１／５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、（５−ク
ロロ−６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メタノールおよび（６
−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを黄色油として得た。
【０５８６】
ｃ）３−｛４−［（６−エトキシ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキ
シ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１に従って（６−エトキシ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを
反応させることにより標題化合物を調製した。
【０５８７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｓ，
１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．０８〜４．１５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３〜２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．３８〜１．４３（ｔ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳ
Ｉ，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２８Ｏ５についての計算値３９５（Ｍ−Ｈ）、実測値３９５。
【０５８８】
（実施例４１）
３−（４−｛［５−クロロ−２−エチル−６−（２−メチルプロポキシ）−１−ベンゾ
フラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０５８９】
【化１２６】
2019094341.tif 000141
【０５９０】
実施例３６に記載の手順に従って、ただしブロモエタンの代わりに１−ブロモ−２−メ
チルプロパンを用いて、標題化合物を調製した。
【０５９１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（ｓ，１Ｈ），６．９４〜
７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，
Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３〜２．８０
（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１
５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＯ５についての計算
値４５７（Ｍ−Ｈ）、実測値４５７。
【０５９２】
（実施例４２）
３−（４−｛［６−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−２−エチル−１−ベンゾフラン
−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０５９３】
【化１２７】
2019094341.tif 000142
【０５９４】
実施例３６に記載の手順に従って、ただしブロモエタンの代わりにベンジルブロミドを
用いて、標題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．
５３（ｓ，１Ｈ），７．４２〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２〜７．３４（ｍ，２Ｈ）
，７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６
．３４（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４〜２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＯ５についての計
算値４９１（Ｍ−Ｈ）、実測値４９１。
【０５９５】
（実施例４３）
３−（４−｛［５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフ
ラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０５９６】
【化１２８】
2019094341.tif 000143
【０５９７】
ａ）５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゾフラン−７−カルボ
ン酸メチル
パージしてＣＦ２Ｃｌの不活性雰囲気で維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ
−２−エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ
、０．３９ｍｍｏｌ、実施例２０、工程（ｅ）に記載のとおり調製したもの）と、１，４
−ジオキサン（３ｍＬ）と、水（０．２ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４８ｍｇ、１．１
８ｍｍｏｌ）と、テトラブチルアンモニウムヨージド（１４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）
を入れた。得られた溶液を一晩、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した
。得られた残留物を、Ｐ／Ｅ（３０／１〜２０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製し
て、５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カ
ルボン酸メチルを黄色油として得た。
【０５９８】
ｂ）３−（４−｛［５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベン
ゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−カル
ボン酸メチルを使用して、実施例１に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
【０５９９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５６（ｓ，１Ｈ），７．０４（
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，
Ｊ＝７４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．９７（
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６〜２．８３（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＦ２Ｏ５に
ついての計算値４５１（Ｍ−Ｈ）、実測値４５１。
【０６００】
（実施例４４）
３−（４−｛［６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イ
ル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０６０１】
【化１２９】
2019094341.tif 000144
【０６０２】
ａ）（６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノール
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エ
チル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液
に、数回に分けてＬＡＨ（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２
時間、２５℃で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１ｇ）の添加により反応
を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物
を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／５）を用いてシリカゲルカラムで精製し
て、［５−クロロ−６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−
イル］メタノールおよび（６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゾフラン−７−
イル）メタノールを黄色油として得た。
【０６０３】
ｂ）３−（４−｛［６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチル−１−ベンゾフラン−７
−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
（６−（ジフルオロメトキシ）−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを使
用して、実施例１に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
【０６０４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．９５〜７．１０（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝７４．９Ｈｚ，１Ｈ），６
．３９（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），
２．７６〜２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（
ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペ
クトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｏ５についての計算値４１８（Ｍ−Ｈ）、
実測値４１８。
【０６０５】
（実施例４５）
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−プロピル−５−（３，３，３−トリフルオロプ
ロパ−１−イン−１−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロ
パン酸
【０６０６】
【化１３０】
2019094341.tif 000145
【０６０７】
ａ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−プロピル−５−（３，３，３−トリフルオ
ロプロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパ
ン酸エチル
−７８℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１２８ｍｇ）
の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（０．５ｍＬ、２．５Ｎ）を添加し、得られた溶液を１５分間撹拌
した。この溶液に２−ブロモ−３，３，３−トリフルオロプロパ−１−エン（１００．６
ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２・ＴＭＥＤＡ（１５９ｍｇ）を添加し、その
混合物を３０分間、−７８℃で撹拌した。次いで、３−［４−［（５−ヨード−２−プロ
ピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン
酸エチル（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、実施例１８に記載のとおり調製したもの）お
よびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３０分
間、室温で撹拌し、次いで８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢
酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油
エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して３−（２，３−ジメチル−４−
（（２−プロピル−５−（３，３，３−トリフルオロプロパ−１−イン−１−イル）ベン
ゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチルを得た。
【０６０８】
ｂ）３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−プロピル−５−（３，３，３−トリフルオ
ロプロパ−１−イン−１−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）
プロパン酸
実施例１記載の手順に従って上の工程（ｂ）で調製したエステルの加水分解により標題
化合物を調製した。
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６（
ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２
Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８６〜１．６３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７
．２Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｏ４について
の計算値４５７（Ｍ−Ｈ）、実測値４５７。
【０６１０】
（実施例４６）
３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−６−フェノキシ−１−ベンゾフラン−７−イ
ル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０６１１】
【化１３１】
2019094341.tif 000146
【０６１２】
ａ）５−クロロ−２−エチル−６−フェノキシベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−２−
エチル−６−ヒドロキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．
１８ｍｍｏｌ、実施例２０工程ｆで調製したもの）、ＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）、トリフルオ
ロメタンスルホン酸２−（トリメチルシリル）フェニル（７０３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ
）およびＣｓＦ（５３５ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を加熱して一
晩還流させた。次いで水（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を
酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残
留物を、Ｐ／Ｅ（３０／１〜１０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロ
ロ−２−エチル−６−フェノキシ−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油と
して得た。
【０６１３】
ｂ）３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−６−フェノキシ−１−ベンゾフラン−７
−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って５−クロロ−２−エチル−６−フェノキシ−１−ベンゾ
フラン−７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０６１４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（ｓ，１Ｈ），７２１〜７
．２７（ｍ，２Ｈ），６．９２〜７．０１（ｍ，２Ｈ），６．７８〜６．８４（ｍ，３Ｈ
），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２
Ｈ），２．７７〜２．８４（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．
２０（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質
量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２８Ｈ２７ＣｌＯ５，についての計算値５０１（Ｍ
＋Ｎａ）、実測値５０１。
【０６１５】
（実施例４７）
３−（４−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イ
ル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０６１６】
【化１３２】
2019094341.tif 000147
【０６１７】
ａ）５−メトキシ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
１５０ｍＬ封管に、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−メトキシ安息香酸メチル（３．
０ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、実施例３３工程ａに記載のとおり調製したもの）、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ３）２Ｃｌ２（０．８０５ｇ）、ＣｕＩ（２１９ｍｇ、１．１５ｍｍｏ）、ＴＥＡ（
２．３３ｇ、２３．０３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を
入れた。得られた残留物を−７８℃に冷却し、プロパ−１−イン（９２３ｍｇ、２３．０
４ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物を一晩、８０℃で撹拌した。得られた溶液をＥ
ｔＯＡｃで希釈し、塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、５
−メトキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として得
た。
【０６１８】
ｂ）５−ヒドロキシ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、５−メトキ
シ−２−メチル−１−インデン−７−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ
）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物に−７８℃でＢＢｒ
３（１．１３ｇ）を添加した。得られた溶液を３０分間、室温で撹拌した。次いで、水（
５ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し
た。得られた混合物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた
残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、
５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インデン−７−カルボン酸メチルを黄色固体として
得た。
【０６１９】
ｃ）５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
パージしてクロロジフルオロメタンの不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ丸底フラスコに
、５−ヒドロキシ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（３１０ｍｇ
、１．５０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）、水酸化ナトリ
ウム（１８２．４ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（
５６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得ら
れた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得
られた混合物を塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。固体を減圧下のオーブンで乾燥させた
。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチ
ル／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−（ジフルオロメ
トキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを淡黄色固体として得
た。
【０６２０】
ｄ）３−（４−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−１−ベンゾフラン−７
−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例１に従って５−（ジフルオロメトキシ）−２−メチルベンゾフラン−７−カルボ
ン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０６２１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ：７．１９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２
Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ
），６．５０（ｔ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，
２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ
），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）
：Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｏ５についての計算値４０３（Ｍ−Ｈ）、実測値４０３。
【０６２２】
（実施例４８）
３−（４−｛［５−（ジフルオロメトキシ）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−
イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０６２３】
【化１３３】
2019094341.tif 000148
実施例４７に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）においてプロパ−１−インの代わ
りにペンタ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
【０６２４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ：７．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２
Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
，６．４９（ｄ，Ｊ＝７４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２
Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）
，２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．８２〜１．７５
（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／
ｚ）：Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｏ５についての計算値４３１（Ｍ−Ｈ）、実測値４３１。
【０６２５】
（実施例４９）
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−
２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０６２６】
【化１３４】
2019094341.tif 000149
ａ）３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
１Ｌ丸底フラスコに、５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１６ｇ、８５．７
５ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ）およびＢｒ２（１６．５ｇ、１０３．２５ｍｍ
ｏｌ）を入れ、得られた混合物を１０分間、２０℃で撹拌した。固形物を濾過によって回
収し、次いでメタノールで洗浄して、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸
メチルを白色粉末として得た。
【０６２７】
ｂ）５−クロロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
８０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（３ｇ、１
１．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２（０．７９１ｇ）、ＣｕＩ（２１５ｍｇ
、１．１３ｍｍｏ）、ＴＥＡ（２．２８ｇ、２２．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３０ｍＬ）、およびプロパ−１−イン（９５０ｍｇ、２７．３１ｍｍｏｌ）
を入れた。得られた溶液を２時間、８０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１０
０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄した。得られた混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムで精製して、５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄
色固体として得た。
【０６２８】
ｃ）３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ
］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カル
ボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０６２９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３９（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）
，７．２４（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７
７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），２．
８９〜２．８３（ｍ，２Ｈ），２．４８〜２．４３（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）
，２．１７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＯ４に
ついての計算値３７１（Ｍ−Ｈ）、実測値３７１。
【０６３０】
（実施例５０）
３−（４−｛［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン
−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０６３１】
【化１３５】
2019094341.tif 000150
【０６３２】
ａ）３−（４−（（５−アセチル−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）
−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
５ｍＬフラスコに、３−［４−［（５−ヨード−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７
−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル（２０ｍｇ、０．０
４ｍｍｏｌ、実施例１８に記載のとおり調製したもの）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１ｍＬ）、ＬｉＣｌ（８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．
５ｍｇ）および酢酸アセチル（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた混合物
に１時間、１５０℃でマイクロ波放射線を照射した。得られた溶液を酢酸エチル（２０ｍ
Ｌ）で希釈し、塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製して、３−［４−［（５−アセチル−２−プロピル−１
−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エチル
を白色固体として得た。
【０６３３】
ｂ）３−（４−（（５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−プロピルベンゾフラン−
７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した８ｍＬバイアルに、３−［４−［（５−アセ
チル−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェ
ニル］プロパン酸エチル（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と［Ｃ８ｍｉｎ］［ＰＦ６］
（２ｍＬ）中のＤＡＳＴ（０．５ｍＬ）とを入れた。得られた溶液を一晩、５５℃で撹拌
した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×
１０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾
別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エー
テル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−［４−［［５−（１，１−ジ
フルオロエチル）−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−
ジメチルフェニル］プロパン酸エチルを無色油として得た。
【０６３４】
ｃ）３−（４−｛［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−プロピル−１−ベンゾフ
ラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
８ｍＬバイアルに、３−［４−［［５−（１，１−ジフルオロエチル）−２−プロピル
−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸エ
チル（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、テト
ラヒドロフラン（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹
拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その溶液のｐＨを塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ
）でｐＨ４〜５に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機
層を合わせ、真空下で濃縮して、２  ３−［４−［［５−（１，１−ジフルオロエチル）
−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル
］プロパン酸を白色固体として得た。
【０６３５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）δ  ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５４（
ｓ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，
１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２
Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，６Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，３Ｈ
），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．質量ス
ペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｏ４についての計算値４２９（Ｍ−Ｈ）
、実測値４２９。
【０６３６】
（実施例５１）
３−｛２，３−ジメチル−４−［（６−メチルフロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾジ
オキソール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
【０６３７】
【化１３６】
2019094341.tif 000151
【０６３８】
ａ）５−（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール
２５０ｍＬ丸底フラスコに２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−オール
（６ｇ、３９．４４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を入れた。次いで、
得られた混合物に０〜５℃で水素化ナトリウム（１．５６ｇ、６５．００ｍｍｏｌ）を添
加した。得られた残留物を３０分間、０℃で撹拌した。次いで、得られた混合物にブロモ
（メトキシ）メタン（８．０８ｇ、６４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一
晩、室温で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（
１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた
残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下
で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲ
ルカラムで精製して、６−（メトキシメトキシ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシンを無色油として得た。
【０６３９】
ｂ）５−（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルバルデ
ヒド
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（メトキシ
メトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール（６．６ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）、テ
トラヒドロフラン（１５０ｍＬ）、ＢｕＬｉ（２２ｍＬ、３６．２３ｍｍｏｌ）、ＴＭＥ
ＤＡ（４．２６ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０
２ｇ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）の添加に
よって反応を停止させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチ
ル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。固体
を減圧下のオーブンで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し
た。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲルカラム
で精製して、５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カル
バルデヒドを黄色固体として得た。
【０６４０】
ｃ）５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルバルデヒド
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキ
ソール−４−カルバルデヒド（７ｇ、３３．３０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｍ
Ｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１時間、０℃で撹拌し
た。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×５
０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別
した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテ
ル（１：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベ
ンゾジオキソール−４−カルバルデヒドを無色油として得た。
【０６４１】
ｄ）６−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルバル
デヒド
２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４
−カルバルデヒド（３．１ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）、メタノール（１５０ｍＬ）および
Ｂｒ２（３．５３ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３０分間、室温で
撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ
）で希釈した。得られた混合物をＮａ２ＳＯ３（３×４０ｍＬ）で洗浄した。得られた残
留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた
残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムで精製して、
６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒド
を黄色固体として得た。
【０６４２】
ｅ）６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−カルバルデ
ヒド
１００ｍＬ封管に、６−ブロモ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール
−４−カルバルデヒド（１．１ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（３０ｍＬ）、ＣｕＩ（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（９０７ｍｇ、８．９６
ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を入れた
。次いで、得られた混合物に−７８℃でプロパ−１−イン（３５９ｍｇ、８．９６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。得られた溶液を油浴中８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチ
ル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩化ナトリウム（水溶液）（３×２０ｍ
Ｌ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した
。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（
１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，
５−ｆ］ベンゾフラン−４−カルバルデヒドを無色油として得た。
【０６４３】
ｆ）（６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−イル）メ
タノール
８ｍＬバイアルに、０〜５℃で６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベン
ゾフラン−４−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（
２ｍＬ）およびＬｉＡｌＨ４（２８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を
３０分間、０℃で撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得
られた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×１０ｍＬ
）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。
得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１
：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して（６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，
５−ｆ］ベンゾフラン−４−イル）メタノールを黄色固体として得た。
【０６４４】
ｇ）３−｛２，３−ジメチル−４−［（６−メチルフロ［２，３−ｆ］［１，３］ベン
ゾジオキソール−４−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベン
ゾフラン−４−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０６４５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，
１Ｈ），６．００（ｓ，２Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，２Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３
Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２２Ｏ６に
ついての計算値３８１（Ｍ−Ｈ）、実測値３８１。
【０６４６】
（実施例５２）
３−｛２，３−ジメチル−４−［（２−メチル−５−プロパ−１−イン−１−イル−１
−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
【０６４７】
【化１３７】
2019094341.tif 000152
【０６４８】
ａ）２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−カルバルデ
ヒド
５ｍＬ封管に、２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンズアルデヒド（５００ｍｇ、１
．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（（１１５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍ
Ｌ）を入れた。この後に−７８℃で撹拌しながらプロパ−１−イン（１６０ｍｇ、３．９
９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を一晩、１２０℃で撹拌した。得られた溶液を酢
酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し
た。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカ
ラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−メチル−５−（プロパ
−１−イン−１−イル）−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを無色油として得た。
【０６４９】
ｂ）（２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メ
タノール
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）−１−
ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラ
ン（１０ｍＬ）およびＬＡＨ（１９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ入れた。
得られた溶液を２時間、２５℃で撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１００
ｍｇ）の添加により反応を停止させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃
縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４０／６０）を用いてシリカゲ
ルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、（２−メチル−５−（
プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メタノールを無色油として得た
。
【０６５０】
ｃ）３−｛２，３−ジメチル−４−［（２−メチル−５−プロパ−１−イン−１−イル
−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、（２−メチル−
５−（プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メタノール（７０ｍｇ、
０．３５ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エ
チル（１１６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３Ｐ（１７７ｍｇ）、ＡＤＤＰ（１８５ｍ
ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍｇ）を入れた。得られた溶液を一晩、６
０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をジエチルエーテル
（３０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得ら
れた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精
製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−（２，３−ジメチル−４−［［
２−メチル−５−（プロパ−１−イン−１−イル）−１−ベンゾフラン−７−イル］メト
キシ］フェニル）プロパン酸エチルを無色油として得た。
【０６５１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３０（
ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，
１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ
，２Ｈ），２．５１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，
３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／
ｚ）：Ｃ２４Ｈ２４Ｏ４についての計算値３７５（Ｍ−Ｈ）、実測値３７５。
【０６５２】
（実施例５３）
３−｛４−［（５−クロロ−２，６−ジメチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキ
シ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０６５３】
【化１３８】
2019094341.tif 000153
【０６５４】
実施例２０に記載の手順に従って、ただし工程（ｄ）においてブタ−１−インの代わり
にプロパ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
【０６５５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６２（ｓ，１Ｈ），６．９３〜
７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ
），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．質量スペク
トル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＯ４についての計算値３８５（Ｍ−Ｈ）、実
測値３８５。
【０６５６】
（実施例５４）
３−｛４−［（５−クロロ−２，６−ジメチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキ
シ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
【０６５７】
【化１３９】
2019094341.tif 000154
【０６５８】
実施例５３に記載の手順に従って、ただし３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフ
ェニル）プロパン酸エチルの代わりに３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）プロパン酸エチル（米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１
年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
【０６５９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．４９（ｓ，１Ｈ），６．８４（
ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），２．８４
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４〜２．５９（ｍ，５Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ
）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ２Ｏ４についての計算値３
９３（Ｍ−Ｈ）、実測値３９３。
【０６６０】
（実施例５５）
３−｛４−［（２，２−ジフルオロ−６−メチルフロ［２，３−ｆ］［１，３］ベンゾ
ジオキソール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０６６１】
【化１４０】
2019094341.tif 000155
【０６６２】
ａ）２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−オール
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）ボロン酸（５ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ２（５０ｍＬ）およびテ
トラヒドロフラン（１００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。得ら
れた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、
有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１
：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベン
ゾジオキソール−５−オールを黄色油として得た。
【０６６３】
ｂ）２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ
ール
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール
−５−オール（４．２ｇ、２４．１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）お
よび水素化ナトリウム（１．５ｇ、６２．５０ｍｍｏｌ）を入れ、その混合物を１時間、
０℃で撹拌した。次いで、ブロモ（メトキシ）メタン（４．４９ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ
）を添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。次いで、水（５ｍＬ）の添加によっ
て反応を停止させた。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（
１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた
残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下
で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いてシリカゲ
ルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−
ベンゾジオキソールを黄色油として得た。
【０６６４】
ｃ）２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ
ール−４−カルバルデヒド
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフル
オロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール（４．４ｇ、２０
．１７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物
にｎ−ＢｕＬｉ（１８．９ｍＬ）を添加し、その混合物を１５分間、−７８℃で撹拌した
。次いで、得られた混合物にＴＭＥＤＡ（２．３ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２．２ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を一
晩、室温で撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた
混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。得ら
れた混合物を塩水（３×４０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を
、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−
ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カル
バルデヒドを黄色油として得た。
【０６６５】
ｄ）２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ
ール−４−カルボン酸
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−
１，３−ベンゾジオキソール−４−カルバルデヒド（４．０ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）、
Ａｇ２Ｏ（５．６ｇ）および水素化ナトリウム（５％水溶液）（１００ｍＬ）を入れた。
得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。固形物を濾別した。その溶液のｐＨ値を塩化水素
（６ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ  ２〜３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ
）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得
られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：
１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキ
シ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸を黄色油として得た。
【０６６６】
ｅ）２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソ
ール−４−カルボン酸メチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−
１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸（３．２ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）、メタ
ノール（１００ｍＬ）およびアジドトリメチルシラン（２．０８ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ
）を入れた。得られた溶液を３時間、０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し
た。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×
４０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾
別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エー
テル（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ−５−（メト
キシメトキシ）−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチルを黄色固体
として得た。
【０６６７】
ｆ）２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−
カルボン酸メチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−５−（メトキシメトキシ）−２Ｈ−
１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（３．０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）
を入れ、次いで、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＣＦ３ＣＯＯＨ（１０ｍＬ）を氷
／水浴中０〜５℃で添加した。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した。得られた混合物
を塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた
。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチ
ル／石油エーテル（１：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，２−ジフルオロ
−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチルを黄色固
体として得た。
【０６６８】
ｇ）６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキ
ソール−４−カルボン酸メチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベ
ンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（８００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を入れ、次
いで、メタノール（３０ｍＬ）およびＢｒ２（７０７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を氷／水
浴中０〜５℃で添加した。得られた溶液を３時間、０℃で撹拌した。得られた混合物を真
空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を
塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル
／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲルカラムで精製して、６−ブロモ−２，２−
ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチ
ルを褐色固体として得た。
【０６６９】
ｈ）２，２−ジフルオロ−６−メチル−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフ
ラン−４−カルボン酸メチル
５０ｍＬ封管に、６−ブロモ−２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−２Ｈ−１，３−
ベンゾジオキソール−４−カルボン酸メチル（７６０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ
（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７２ｍｇ、０．２５ｍｍ
ｏｌ）、ＴＥＡ（４９５ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１５ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物に−７８℃でプロパ−１−イン（１９６
ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、７５℃で撹拌した。得られ
た溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。得られた残留物を塩水（３×１５ｍＬ）で
洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得ら
れた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３
）を用いてシリカゲルカラムで精製して２，２−ジフルオロ−６−メチル−［１，３］ジ
オキソロ［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
【０６７０】
ｉ）３−｛４−［（２，２−ジフルオロ−６−メチルフロ［２，３−ｆ］［１，３］ベ
ンゾジオキソール−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例２０での手順に従って２，２−ジフルオロ−６−メチル−［１，３］ジオキソロ
［４，５−ｆ］ベンゾフラン−４−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物
を調製した。
【０６７１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．２６（ｓ，１Ｈ），６．９９（
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｓ，
２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．４７（ｍ，５Ｈ），２
．２１（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２
２Ｈ２０Ｆ２Ｏ６についての計算値４１７（Ｍ−Ｈ）、実測値４１７。
【０６７２】
（実施例５６）
３−｛２，３−ジメチル−４−［（７−メチル−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｇ］
［１，４］ベンゾジオキシン−５−イル）メトキシ］フェニル｝プロパン酸
【０６７３】
【化１４１】
2019094341.tif 000156
【０６７４】
実施例５５に記載の手順に従って、ただし工程（ｂ）において２，２−ジフルオロベン
ゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−オールの代わりに２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジオキシン−６−オールを用いて、標題化合物を調製した。
【０６７５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：６．９８〜６．８９（ｍ，３Ｈ），
６．２８（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．２７〜４．２２（ｍ，４Ｈ），２．
８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８
（ｓ，３Ｈ），２．２８１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳ
Ｉ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２４Ｏ６についての計算値３９５（Ｍ−Ｈ）、実測値３９５。
【０６７６】
（実施例５７）
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−イル）メトキシ
］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０６７７】
【化１４２】
2019094341.tif 000157
【０６７８】
ａ）２−（（２−ブロモ−４−クロロフェニル）チオ）プロパン酸エチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ブロモ−４−クロロベンゼン−１−チオール（５ｇ、
２２．３７ｍｍｏｌ）、アセトン（１００ｍＬ）、２−ブロモプロパン酸エチル（１２ｇ
、６６．２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．２ｇ、６６．５７ｍｍｏｌ）を入れた
。得られた溶液を加熱して一晩還流させた。次いで、水（２００ｍＬ）の添加によって反
応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わ
せ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１００〜１
／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−［（２−ブロモ−４−クロロフェニ
ル）スルファニル］プロパン酸エチルを無色油として得た。
【０６７９】
ｂ）２−（（２−ブロモ−４−クロロフェニル）チオ）プロパナール
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ三つ口丸底フラスコに、２−［（
２−ブロモ−４−クロロフェニル）スルファニル］プロパン酸エチル（４ｇ、１２．３６
ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）を入れた。次いで、得られた混合物に−
７０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（２４ｍＬ）を添加した。得られた溶液を３０分間、−７０℃で
撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。固形物を濾別した
。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮
した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１００〜１／３０）を用いてシリカゲ
ルカラムで精製して、２−［（２−ブロモ−４−クロロフェニル）スルファニル］プロパ
ナールを無色油として得た。
【０６８０】
ｃ）７−ブロモ−５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＰＰＡ（１０ｍＬ）および２−［（２−ブロモ−４−クロ
ロフェニル）スルファニル］プロパナール（１．２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を入れ、その
混合物を１５０℃で４５分間撹拌した。得られた残留物を室温に冷却した。次いで、水（
２０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（２×２０ｍＬ
）で抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油
エーテル（１／１００〜１／１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、７−ブロモ−
５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェンを黄色固体として得た。
【０６８１】
ｄ）５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸メチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、７−ブロモ−５
−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン（９００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、メタ
ノール（２０ｍＬ）、トリエチルアミン（１ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ２（５０４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で
撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、Ｐ／Ｅ（１００／１
〜１０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−メチル−１−ベン
ゾチオフェン−７−カルボン酸メチルを白色固体として得た。
【０６８２】
ｅ）３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−イル）メト
キシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−カルボキシラートから実施例２
０に記載の手順に従って標題化合物を調製した。
【０６８３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３１（
ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３
（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１５（
ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＯ３Ｓについての計
算値３８７（Ｍ−Ｈ）、実測値３８７。
【０６８４】
（実施例５８）
【０６８５】
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−イル）メトキシ
］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
【０６８６】
【化１４３】
2019094341.tif 000158
【０６８７】
実施例５７に記載の手順に従って、ただし３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフ
ェニル）プロパン酸エチルの代わりに３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）プロパン酸エチル（米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１
年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
【０６８８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６２（ｓ，１Ｈ），７．２８（
ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８１〜６．８９（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，
２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５２〜２．５７（ｍ，５Ｈ），１
．７１〜１．８０（ｍ，２Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１５Ｃｌ
Ｆ２Ｏ３Ｓについての計算値３９５（Ｍ−Ｈ）、実測値３９５。
【０６８９】
（実施例５９）
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−７−イル）メトキシ
］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン−１−オール
【０６９０】
【化１４４】
2019094341.tif 000159
【０６９１】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の３−［４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベン
ゾチオフェン−７−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル］プロパン酸エチル
（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例５８に記載のとおり調製したもの）の溶液に、
ＡＬＨ（８．９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間、０℃で
撹拌した。次いで、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ）の添加により反応を停止さ
せた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を逆相−（Ｃ１８）
−ＨＰＬＣによって精製して、３−［４−［（５−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオ
フェン−７−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル］プロパン−１−オールを
白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７０（ｓ，
１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．７７〜６．８５（ｍ，２Ｈ
），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５６〜２．６
３（ｍ，５Ｈ），１．７１〜１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０６９２】
（実施例６０）
３−［２，３−ジメチル−４−（｛２−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロ
パ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）フェニル］プロパ
ン酸
【０６９３】
【化１４５】
2019094341.tif 000160
【０６９４】
ａ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−メチル−５−（３−（メチルチオ）プロパ
−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５
−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７
−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、実施
例６１に記載のとおり調製したもの）の溶液に、水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１００ｍｇ
、４．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた残留物を一晩、２５℃で撹拌し、その
ｐＨを塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ  ５に調整した。得られた残留物を酢酸エチル（
３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃
縮して、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニ
ル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル
］プロパン酸を黄色油として得た。
【０６９５】
ｂ）３−［２，３−ジメチル−４−（｛２−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）
プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）フェニル］プ
ロパン酸
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−
（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル］
メトキシ）フェニル］プロパン酸（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（
３ｍＬ）およびｍ−ＣＰＢＡ（９８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を
１時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣ
によって精製して、３−（４−［［５−（３−メタンスルホニルプロパ−１−イン−１−
イル）−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェ
ニル）プロパン酸を白色固体として得た。
【０６９６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４４（
ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２
（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．５
６（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．
４２〜２．６０（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．質量スペ
クトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２６Ｏ６Ｓについての計算値４８１（Ｍ＋Ｎａ）、
実測値４８１。
【０６９７】
（実施例６１）
３−［２，３−ジメチル−４−（｛２−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）プロ
ピル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
【０６９８】
【化１４６】
2019094341.tif 000161
【０６９９】
ａ）５−ヨード−２−メチルベンゾフラン−７−カルバルデヒド
５０ｍＬ封管に、２−ヒドロキシ−３，５−ジヨードベンズアルデヒド（２ｇ、６．３
５ｍｍｏｌ）と、ピリジン（１０ｍＬ）と、Ｃｕ２Ｏ（４６０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）
と、ピリジン中のプロパ−１−イン（２１２ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ、０．９９当量）の
溶液（−７８℃で調製したもの、５ｍＬ）とを入れた。得られた溶液を１時間、１２０℃
で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エ
チル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×３０ｍ
Ｌ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／
石油エーテル（１／３０〜１／２０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−ヨード
−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを黄色固体として得た。
【０７００】
ｂ）２−メチル−５−（３−（メチルチオ）プロパ−１−イン−１−イル）ベンゾフラ
ン−７−カルバルデヒド
５０ｍＬ封管に、５−ヨード−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（
１．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン（７２４
ｍｇ、８．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ
）、ＣｕＩ（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ
）およびＴＥＡ（１．２７ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、８
０℃で撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液
を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３
×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ
／ＥｔＯＡｃ（３０／１〜２０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−メチル
−５−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−ベンゾフラン
−７−カルバルデヒドを黄色油として得た。
【０７０１】
ｃ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−メチル−５−（３−（メチルチオ）プロパ
−１−イン−１−イル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチ
ル
２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１−イル］−１−
ベンゾフラン−７−カルバルデヒドアルデヒドのＬｉＡｌＨ４での還元により標題化合物
を調製し、実施例２０での手順に従って３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニ
ル）プロパン酸エチルにカップリングさせた。
【０７０２】
ｄ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−メチル−５−（３−（メチルチオ）プロピ
ル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル
パージし、Ｈ２の不活性雰囲気で維持した５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［２，３−ジ
メチル−４−（［２−メチル−５−［３−（メチルスルファニル）プロパ−１−イン−１
−イル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル］プロパン酸エチル（１５
０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５ｍＬ）および炭素担持パラジウム（１５０
ｍｇ）を入れた。得られた溶液を４時間、２５℃で撹拌した。固形物を濾別した。得られ
た混合物を真空下で濃縮して、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３
−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニ
ル］プロパン酸エチルを黄色油として得た。
【０７０３】
ｅ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−メチル−５−（３−（メチルチオ）プロピ
ル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５
−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）
フェニル］プロパン酸エチル（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２ｍＬ）
中のＬｉＯＨ（１３０ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を一晩
、２５℃で撹拌した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（２ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ  ５に調整し
た。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル
−５−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキ
シ）フェニル］プロパン酸を黄色油として得た。
【０７０４】
ｆ）３−［２，３−ジメチル−４−（｛２−メチル−５−［３−（メチルスルホニル）
プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）フェニル］プロパン酸
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−［２，３−ジメチル−４−（［２−メチル−５−［３−
（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）フェニル
］プロパン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびｍ−
ＣＰＢＡ（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２時間、２５℃で撹
拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８
）によって精製して３−（４−［［５−（３−メタンスルホニルプロピル）−２−メチル
−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を
白色固体として得た。
【０７０５】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４（
ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），２．７
１〜２．９７（ｍ，８Ｈ），２．３４〜２．６６（ｍ，５Ｈ），１．９３〜２．１１（ｍ
，１０Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ３０Ｏ６Ｓについての計算値
４８１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４８１。
【０７０６】
（実施例６２）
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル）メトキシ
］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０７０７】
【化１４７】
2019094341.tif 000162
【０７０８】
ａ）３−ブロモ−５−クロロベンゼンチオール
２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−スルホニルクロリ
ド（３．８ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１２ｇ、４５．７５ｍｍｏｌ）、テト
ラヒドロフラン（２００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、５
０℃で撹拌した。得られた溶液を水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で希釈した。得られた
混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（６ｍ
ｏｌ／Ｌ）でｐＨ  ３に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出
し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−ブロモ−
５−クロロベンゼン−１−チオールを赤色油として得た。
【０７０９】
ｂ）２−（（３−ブロモ−５−クロロフェニル）チオ）プロパン酸エチル
２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−チオール（８．８
ｇ、３９．３７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（２１．４ｇ、１１８．２１ｍｍｏｌ
）、炭酸カリウム（１６．４ｇ、１１８．６６ｍｍｏｌ）およびアセトン（１００ｍＬ）
を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた溶液を水（５０ｍＬ）で希
釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得
られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）を用いてシリカゲルカラムで精
製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−（（３−ブロモ−５−クロロフ
ェニル）チオ）プロパン酸エチルを黄色油として得た。
【０７１０】
ｃ）２−（（３−ブロモ−５−クロロフェニル）チオ）プロパナール
トルエン（２０ｍＬ）中の２−［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）スルファニル］
プロパン酸エチル（２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で撹拌しながらＤＩＢ
ＡＬ（６．２ｍＬ、１ｍｏｌ／Ｌ）を滴下した。得られた溶液を３０分間、−７８℃で撹
拌した。次いで、水（２０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。固形物を濾別した。
得られた溶液を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残
留物を、酢酸エチル／石油エーテル（５／９５）を用いてシリカゲルカラムで精製した。
回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、２−［（３−ブロモ−５−クロロフェニル）
スルファニル］プロパナールを黄色油として得た。
【０７１１】
ｄ）４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＰＰＡ（５ｍＬ）を入れ、２−［（３−ブロモ−５−クロロ
フェニル）スルファニル］プロパナール（１．２ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を３０分間、１
５０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を３０分間、１５０℃で撹拌した。次いで
、水（２０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×２
０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別し
た。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル
（１／９９）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃
縮して、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェンを白色固体として
得た。
【０７１２】
ｅ）３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル）メト
キシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例５７に記載の手順に従って、ただし工程（ｄ）において７−ブロモ−５−クロロ
−２−メチル−１−ベンゾチオフェンの代わりに４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルベ
ンゾ［ｂ］チオフェンを用いて、標題化合物を調製した。
【０７１３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ：７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３９（
ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５
（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２
Ｈ），２．６０〜２．６４（ｍ，５Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）
．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＯ３Ｓについての計算値３８７
（Ｍ−Ｈ）、実測値３８７。
【０７１４】
（実施例６３）
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル）メトキシ
］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
【０７１５】
【化１４８】
2019094341.tif 000163
【０７１６】
実施例６２に記載の手順に従って、ただし３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフ
ェニル）プロパン酸エチルの代わりに３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）プロパン酸エチルを用いて、標題化合物を調製した。
【０７１７】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４２（
ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１８
（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５７〜２．６２（ｍ，５Ｈ
）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ２Ｏ３Ｓについての計算値
３９５（Ｍ−Ｈ）、実測値３９５。
【０７１８】
（実施例６４）
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオフェン−４−イル）メトキシ
］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン−１−オール
【０７１９】
【化１４９】
2019094341.tif 000164
【０７２０】
実施例５９での手順に従って３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾチオ
フェン−４−イル）メトキシ］−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸（実施例６３
に記載のとおり調製したもの）を反応させることにより標題化合物を調製した。
【０７２１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４１（
ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１８
（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６２〜２．６６（ｍ，５Ｈ
），１．７６〜１．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０７２２】
（実施例６５）
３−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イ
ル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０７２３】
【化１５０】
2019094341.tif 000165
【０７２４】
ａ）２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンゼンチオール
実施例６６に記載の手順に従って、ただし２−ブロモ−４−フルオロアニリンの代わり
に２−ブロモ−４−クロロアニリンを用いて、標題化合物を調製した。
【０７２５】
ｂ）４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−チオ
ール（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）および２，２−ジメチルプ
ロパノイルクロリド（４０３ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１時間
、１３０℃で撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られ
た溶液を酢酸エチルの酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られ
た混合物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得ら
れた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／１０）を用いてシリカゲルカ
ラムで精製して、４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチア
ゾールを黄色油として得た。
【０７２６】
ｃ）２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸
メチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３
−ベンゾチアゾール（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｍＬ）、Ｐｄ
（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４９ｍ
ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を入れた。ＣＯ（ガス）を導入し、得られた溶液を一晩、６０℃
で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。生成物をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝
５／１）によって精製して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾ
ール−４−カルボン酸メチルを固体として得た。
【０７２７】
ｄ）（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メ
タノール
エーテル（２ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾー
ル−４−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＬＡＨ（１
６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間、０℃で撹拌した。次
いで、硫酸ナトリウム・１０Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ）の添加によって反応を停止させた。固
形物を濾別した。得られた残留物を真空下で濃縮した。生成物を分取ＴＬＣプレート（Ｐ
Ｅ／ＥＡ＝５／１）によって精製して、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−
ベンゾチアゾール−４−イル）メタノールを黄色油として得た。
【０７２８】
ｅ）３−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−４
−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例２０工程（ｊ）に記載の手順に従って、（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−
１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を
調製した。
【０７２９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｓ
，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．質量スペクト
ル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮＯ３Ｓについての計算値４３２（Ｍ＋Ｈ）、
実測値４３１。
【０７３０】
（実施例６６）
３−｛４−［（２−エチル−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メ
トキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０７３１】
【化１５１】
2019094341.tif 000166
【０７３２】
ａ）４−ブロモ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
酢酸（８０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロアニリン（１０ｇ、５２．６３ｍｍｏ
ｌ）およびＮＨ４ＳＣＮ（２０ｇ）の溶液に、０〜５℃で、酢酸（２０ｍＬ）中のＢｒ２
（９．２ｇ、５７．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を２時間、０℃で撹
拌した。得られた溶液を水（２００ｍＬ）で希釈した。その溶液のｐＨを水酸化ナトリウ
ム（１０％）でｐＨ  ７〜８に調整し、得られた残留物を濾過によって回収して、４−ブ
ロモ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンを黄色固体として得た。
【０７３３】
ｂ）４−ブロモ−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
５００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−
２−アミン（１２．０ｇ、４８．５７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）お
よび３−メチルブチルニトリル（３１ｇ、２６４．６３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶
液を１時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ベン
ゾチアゾールを黄色固体として得た。
【０７３４】
ｃ）２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼンチオール
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（
２．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（
１．７ｇ）を入れた。得られた溶液を２時間、８０℃で撹拌した。得られた混合物を真空
下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−アミ
ノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チオールを黄色油として得た。
【０７３５】
ｄ）４−ブロモ−２−エチル−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チ
オール（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）およびプロパノイルクロ
リド（６６７ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１．５時間、１３０℃
で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩
水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固
形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって精製して、４−ブロモ−２−エチル−６−フルオロベンゾ［ｄ］チア
ゾールを無色油として得た。
【０７３６】
ｅ）２−エチル−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−２−エチル−６−フルオロベンゾ［ｄ］チア
ゾール（３２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ）、ＴＥＡ（３７３ｍ
ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３５ｍｇ）を入れた。ＣＯ（
ガス）を導入し、得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃
縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−エチル−６−フル
オロベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルを無色油として得た。
【０７３７】
ｆ）３−｛４−［（２−エチル−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル
）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って２−エチル−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−４
−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０７３８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．９５（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ
２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ１＝９．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ
），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
５．４９（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｑ，Ｊ１＝１５．０Ｈｚ，Ｊ２＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）
，２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１
．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２
２ＦＮＯ３Ｓについての計算値３８８（Ｍ＋Ｈ）、実測値３８８。
【０７３９】
（実施例６７）
３−（４−｛［６−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−
４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０７４０】
【化１５２】
2019094341.tif 000167
【０７４１】
ａ）４−ブロモ−６−クロロ−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−チオ
ール（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、実施例６５に記載のとおり調製したもの）、ＮＭ
Ｐ（１０ｍＬ）および２−メチルプロパノイルクロリド（３５９ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ
）を入れた。得られた溶液を１時間、１３０℃で撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添
加により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機
層を合わせた。得られた混合物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真
空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３０〜１／１０）
を用いてシリカゲルカラムで精製して、４−ブロモ−６−クロロ−２−イソプロピルベン
ゾ［ｄ］チアゾールを黄色油として得た。
【０７４２】
ｂ）３−（４−｛［６−クロロ−２−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾー
ル−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例６５に記載の手順に従って４−ブロモ−６−クロロ−２−イソプロピルベンゾ［
ｄ］チアゾールを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０７４３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ
，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．４０〜３．４９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝８
．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１
．４２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２
２Ｈ２４ＣｌＮＯ３Ｓについての計算値４１６（Ｍ−Ｈ）、実測値４１６。
【０７４４】
（実施例６８）
３−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−４
−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０７４５】
【化１５３】
2019094341.tif 000168
【０７４６】
ａ）４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チ
オール（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、実施例６６に記載のとおり調製したもの）、Ｎ
ＭＰ（１０ｍＬ）および２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（８７２ｍｇ、７．２３
ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１．５時間、１３０℃で撹拌した。得られた溶液を
酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し
た。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた混
合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用
いてシリカゲルカラムで精製して、４−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−
１，３−ベンゾチアゾールを黄色油として得た。
【０７４７】
ｂ）３−｛４−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール
−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例６５に記載の手順に従って４−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−フルオ
ロベンゾ［ｄ］チアゾールを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０７４８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．９５（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，
Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ１＝９．９Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１
Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
，５．４９（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．質量スペクトル（
ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮＯ３Ｓについての計算値４１６（Ｍ−Ｈ）、実測値
４１６。
【０７４９】
（実施例６９）
３−［４−（｛５−クロロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホニル）プロピル］
−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン酸
【０７５０】
【化１５４】
2019094341.tif 000169
【０７５１】
ａ）５−クロロ−２−メチル−６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）
ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
実施例２０に記載の手順に従って、ただし工程（ｄ）においてブタ−１−インの代わり
にプロパ−１−インを用いて、標題化合物を調製した。
【０７５２】
ｂ）５−クロロ−２−メチル−６−（３−（（トリメチルシリル）オキシ）プロパ−１
−エン−１−イル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５−クロロ−２−メチル−６−［（トリフルオロメタン）スルホニルオキシ］−１−ベ
ンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、
トリメチル（［［（２Ｅ）−３−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−
イル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ］）シラン（１．３７ｇ、５．３５ｍｍｏｌ
）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィ
ノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４
（１．４ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）の混合物。得られた溶液を一晩、７
０℃で撹拌した。次いで、水（２０ｍＬ）の添加により反応を停止させた。得られた溶液
を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を塩水（３
×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ
／ＥｔＯＡｃ（３０／１〜１０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ
−２−メチル−６−［（１Ｅ）−３−［（トリメチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン
−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
【０７５３】
ｃ）５−クロロ−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）−２−メチルベ
ンゾフラン−７−カルボン酸メチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−２−メチル−６−［（１Ｅ）−３−［（トリ
メチルシリル）オキシ］プロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルボ
ン酸メチル（８００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および
ＴＢＡＦ（１Ｎ）（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を４時間、２５℃で撹拌した。得ら
れた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０／１〜５／
１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、５−クロロ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキ
シプロパ−１−エン−１−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチ
ルを白色固体として得た。
【０７５４】
ｄ）５−クロロ−２−メチル−６−（３−（（メチルスルホニル）オキシ）プロパ−１
−エン−１−イル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−６−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−
エン−１−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（１００ｍｇ
、０．３６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３ｍＬ）、トリエチルアミン（１０８ｍｇ、１
．０７ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（８１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶
液を２時間、２５℃で撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加により反応を停止させた
。得られた溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物
を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空
下で濃縮して、５−クロロ−６−［（１Ｅ）−３−（メタンスルホニルオキシ）プロパ−
１−エン−１−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを黄色油
として得た。
【０７５５】
ｅ）５−クロロ−２−メチル−６−（３−（メチルチオ）プロパ−１−エン−１−イル
）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−６−［（１Ｅ）−３−（メタンスルホニルオキ
シ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−メチル−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メ
チル（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、ＣＨ
３ＳＮａ（７８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏ
ｌ）を入れた。得られた溶液を１間、２５℃で撹拌した。次いで、水（１０ｍＬ）の添加
により反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層
を合わせた。得られた混合物を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空
下で濃縮した。得られた残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３０／１〜１０／１）を用いてシ
リカゲルカラムで精製して、５−クロロ−２−メチル−６−［（１Ｅ）−３−（メチルス
ルファニル）プロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
を褐色油として得た。
【０７５６】
ｆ）５−クロロ−２−メチル−６−（３−（メチルチオ）プロピル）ベンゾフラン−７
−カルボン酸メチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロ−２−メチル−６−［（１Ｅ）−３−（メチルス
ルファニル）プロパ−１−エン−１−イル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、および炭素担持パラ
ジウム（４０ｍｇ）を入れた。水素（ガス）を導入し、その混合物を４時間、２５℃で撹
拌した。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮して、５−クロロ−２−メチ
ル−６−［３−（メチルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−カルボン酸
メチルを無色油として得た。
【０７５７】
ｇ）３−（４−（（５−クロロ−２−エチル−６−（３−（メチルチオ）プロピル）ベ
ンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例２０に記載の手順に従ってＬｉＡｌＨ４還元反応、カップリングおよび加水分解
により５−クロロ−２−メチル−６−（３−（メチルチオ）プロピル）ベンゾフラン−７
−カルボン酸メチルを反応させることによって標題化合物を調製した。
【０７５８】
ｈ）３−［４−（｛５−クロロ−２−メチル−６−［３−（メチルスルホニル）プロピ
ル］−１−ベンゾフラン−７−イル｝メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル］プロパン
酸
２５ｍＬ丸底フラスコに、３−［４−（［５−クロロ−２−メチル−６−［３−（メチ
ルスルファニル）プロピル］−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ）−２，３−ジメ
チルフェニル］プロパン酸（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）
およびｍ−ＣＰＢＡ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２時間、
２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＲＰ−Ｃ１８−ＨＰＬＣによって
精製して、３−（４−［［５−クロロ−６−（３−メタンスルホニルプロピル）−２−メ
チル−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロパン
酸をオフホワイト固体として得た。
【０７５９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９７〜
７．０４（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．０９〜３．
２０（ｍ，４Ｈ），２．８６〜２．９５（ｍ，５Ｈ），２．４３〜２．５４（ｍ，５Ｈ）
，２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１０〜２．２２（ｍ，５Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，
ｍ／ｚ）：Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＯ６Ｓについての計算値４９１（Ｍ−Ｈ）、実測値４９１。
【０７６０】
（実施例７０）
３−｛４−［（６−クロロ−２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メト
キシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０７６１】
【化１５５】
2019094341.tif 000170
【０７６２】
ａ）（６−クロロ−２−エチルベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）メタノール
実施例６５工程（（ｂ）に記載の手順に従って、ただし２，２−ジメチルプロパノイル
クロリドの代わりにプロパノイルクロリドを用いて、標題化合物を調製した。
【０７６３】
ｂ）３−｛４−［（６−クロロ−２−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）
メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例２０工程（ｊ）に記載の手順に従って６−クロロ−２−エチルベンゾ［ｄ］チア
ゾール−４−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０７６４】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ
，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．１２〜３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝８
．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１
．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２
２ＣｌＮＯ３Ｓについての計算値４０４（Ｍ＋Ｈ）、実測値４０４。
【０７６５】
（実施例７１）
３−（４−｛［６−クロロ−２−（２−メチルプロピル）−１，３−ベンゾチアゾール
−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０７６６】
【化１５６】
2019094341.tif 000171
【０７６７】
実施例６５に記載の手順に従って、ただし工程（ｂ）において２，２−ジメチルプロパ
ノイルクロリドの代わりに３−メチルブタノイルクロリドを用いて、標題化合物を調製し
た。
【０７６８】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ
，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１４〜２．１７
（ｍ，７Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ
，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＣｌＮＯ３Ｓについての計算値４３２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３
２。
【０７６９】
（実施例７２）
３−（４−｛［６−フルオロ−２−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール
−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０７７０】
【化１５７】
2019094341.tif 000172
【０７７１】
ａ）４−ブロモ−６−フルオロ−２−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チオ
ール（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、実施例６６に記載のとおり調製したもの）、ＮＭ
Ｐ（１０ｍＬ）および２−メチルプロパノイルクロリド（７７１ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ
）を入れた。得られた溶液を１．５時間、１３０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチ
ル（ethyl acteate）（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ
）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。
得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１
：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−２−（プロパ
ン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾールを黄色油として得た。
【０７７２】
ｂ）３−（４−｛［６−フルオロ−２−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾ
ール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例６５に記載の手順に従って４−ブロモ−６−フルオロ−２−（プロパン−２−イ
ル）−１，３−ベンゾチアゾールを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０７７３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ
），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），
６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．４８〜３．３９（
ｍ，１Ｈ），２．８０〜２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．３７（ｍ，２Ｈ），２．
１６（ｓ，６Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，
ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２４ＦＮＯ３Ｓについての計算値４００（Ｍ−Ｈ）、実測値４００。
【０７７４】
（実施例７３）
３−｛４−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−
イル］メトキシ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
【０７７５】
【化１５８】
2019094341.tif 000173
【０７７６】
ａ）２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−
５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２．２ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｍ
ｓ−ジアゾメタン（２Ｍ）（５ｍＬ）を滴下し、その溶液を３時間、２５℃で撹拌した。
次いで、水の添加によって反応を停止させた。得られた溶液をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で
抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エー
テル（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空
下で濃縮して、２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルを無色油
として得た。
【０７７７】
ｂ）３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メ
チル（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）およびＮＢＳ（１．５ｇ、８
．４３ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を油浴中７５℃で一晩撹拌した。得られた混合
物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（２／９８）を用
いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で濃縮して、３−ブロ
モ−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸メチルを黄色油として得た
。
【０７７８】
ｃ）２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５０ｍＬ圧力タンク反応器に、３−ブロモ−２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメト
キシ）安息香酸メチル（１．２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、プロパ−１−イン（３００ｍｇ
、７．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、
ＣｕＩ（７３ｍｇ、０．３８ｍｍｏ）、トリエチルアミン（７６０ｍｇ、７．５１ｍｍｏ
ｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中
７５℃で一晩撹拌した。得られた溶液を水で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×
１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し
た。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル
（１０／９０）を用いてシリカゲルカラムで精製した。回収した画分を合わせ、真空下で
濃縮して、２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−カルボ
ン酸メチルを黄色固体として得た。
【０７７９】
ｄ）３−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン酸エチ
ル
実施例８６に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において４−ブロモ−２，３−ジ
フルオロフェノールの代わりに４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェノールを用
いて、標題化合物を調製した。
【０７８０】
ｅ）３−［４−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−
７−イル］メトキシ｝−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って、２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベ
ンゾフラン−７−カルボン酸メチルと３−（４−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル
）フェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより、標題化合物を調製した。
【０７８１】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５２〜７．２４（ｍ，５Ｈ），
６．５８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）
，２．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ６Ｏ５についての計算値４６１（Ｍ−Ｈ）、実測値４６
１。
【０７８２】
（実施例７４）
３−（４−（（５−シアノ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３
−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０７８３】
【化１５９】
2019094341.tif 000174
【０７８４】
工程Ａ：３−（４−（（５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）
−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
実施例８３に記載の手順に従って、ただし工程（ｃ）において２−エチル−５−フルオ
ロベンゾフラン−７−カルボン酸メチルの代わりに５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン
−７−カルボン酸メチル（実施例１０１工程（ａ）に記載のとおり調製したもの）を用い
て、３−（４−（（５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，
３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを調製した。
【０７８５】
工程Ｂ：３−（４−（（５−シアノ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）
−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
ＮＭＰ（６ｍＬ）中の３−（４−（（５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン−７−イル
）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（３００ｍｇ、０．６５ｍ
ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７
５ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）の混合物を７５分間、マイクロ波反応装置で１２０℃に
加熱した。その混合物をを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。そのＥｔＯＡｃ溶液を
水そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを真空下で除去し、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−（（５
−シアノ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル
）プロパン酸エチルを得た。
【０７８６】
工程Ｃ：３−（４−（（５−シアノ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）
−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例８６工程（ｅ）に記載の手順に従って水酸化ナトリウムによる加水分解により３
−（４−（（５−シアノ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジ
メチルフェニル）プロパン酸エチルから３−（４−（（５−シアノ−２−エチルベンゾフ
ラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を調製した。
【０７８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．７７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ
），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），
６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ）
，２．９１〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０〜２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５８〜２．
６５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）．質量スペクトル（Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ４についての計算値７７７．３（Ｍ２＋Ｎａ）、実測
値７７７．３。
【０７８８】
（実施例７５）
３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−
メチルピリジン−３−イル）プロパン酸
【０７８９】
【化１６０】
2019094341.tif 000175
【０７９０】
工程Ａ：３−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチル
実施例８６工程（ａおよびｂ）に記載の手順に従って、ただし４−ブロモ−２，３−ジ
フルオロフェノールの代わりに３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルピリジンを用いて
、３−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチルを調製した。
【０７９１】
工程Ｂ：３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ
）−２−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸
実施例９６に記載の手順に従って、３−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イ
ル）プロパン酸エチルおよび（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタ
ノール（記載する実施例８３（ｃ）のとおりに調製したもの）から、３−（６−（（２−
エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２−メチルピリジン−３−
イル）プロパン酸を調製した。
【０７９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．５Ｈｚ，１
Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，
２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８〜２．８５（ｍ，２Ｈ），２
．５２〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）．質量ス
ペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ４についての計算値３５８．１（Ｍ＋
Ｈ）、実測値３５８．０。
【０７９３】
（実施例７６）
３−（４−｛［６−フルオロ−２−（２−メチルプロピル）−１，３−ベンゾチアゾー
ル−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０７９４】
【化１６１】
2019094341.tif 000176
【０７９５】
実施例６８に記載の手順に従って、ただし２，２−ジメチルプロパノイルクロリドの代
わりに３−メチルブタノイルクロリドを用いて、標題化合物を調製した。
【０７９６】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２
．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（
ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，
２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ
），２．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２１〜２．１１（ｍ，７Ｈ），１．０
１（ｓ，６Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２６ＦＮＯ３Ｓについて
の計算値４１４（Ｍ−Ｈ）、実測値４１４。
【０７９７】
（実施例７７）
３−（４−（（５−クロロ−２−（２−フルオロビニル）ベンゾフラン−７−イル）メ
トキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０７９８】
【化１６２】
2019094341.tif 000177
【０７９９】
３−（４−（（５−クロロ−２−（２−フルオロビニル）ベンゾフラン−７−イル）メ
トキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（実施例１１２に記載のとおり
調製したもの）を使用して、実施例１１６に記載の手順に従って、３−（４−（（５−ク
ロロ−２−（２−フルオロビニル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメ
チルフェニル）プロパン酸（Ｅ／Ｚの混合物）を調製した。
【０８００】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ：７．２７〜７．５６（ｍ，３Ｈ），６
．４９〜７．０３（ｍ，３Ｈ），５．６９〜６．３９（ｍ，１Ｈ），５．２２〜５．３２
（ｍ，２Ｈ），２．８７〜３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ
），２．１８〜２．３０（ｍ，６Ｈ）。
【０８０１】
（実施例７８）
３−（４−｛［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾー
ル−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０８０２】
【化１６３】
2019094341.tif 000178
【０８０３】
ａ）４−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンゼン−１−チ
オール（８００ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、実施例６６に記載のとおり調製したもの）、Ｎ
ＭＰ（１０ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロ酢酸トリフルオロアセチル（１．５ｇ
、７．１４ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１．５時間、１３０℃で撹拌した。得ら
れた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ
）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。
得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１
：１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、４−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリ
フルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾールを黄色油として得た。
【０８０４】
ｂ）６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボ
ン酸メチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）
−１，３−ベンゾチアゾール（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ
）、ＴＥＡ（３０３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を入れた。ＣＯ（ガス）を導入し、その混合物一晩、６０℃で撹
拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エー
テル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、６−フルオロ−２−（トリフルオ
ロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸メチルを黄色油として得た。
【０８０５】
ｃ）（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チ
アゾール−４−イル）メタノール
実施例１に記載の手順に従ってＬｉＡｌＨ４還元を用いて６−フルオロ−２−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルを反応させることにより
標題化合物を調製した。
【０８０６】
ｄ）（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル
）メタノール
２５ｍＬ丸底フラスコに、［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−２，３−ジ
ヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メタノール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍ
ｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびテトラクロロシクロヘキサ−２，５−ジエン
−１，４−ジオン（１９４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を３０分、
２５℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル
／石油エーテル（１：４）を用いてシリカゲルカラムで精製して、［６−フルオロ−２−
（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メタノールを黄色油と
して得た。
【０８０７】
ｅ）３−（４−（（６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾー
ル−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した２５ｍＬ丸底フラスコに、［６−フルオロ−
２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メタノール（４０
ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、実施例２６に記載のとおり調製し
たもの）、ＡＤＤＰ（８７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｂｕ３Ｐ（４８ｍｇ）およびトル
エン（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、６０℃で撹拌した。得られた混合物を
真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いて
シリカゲルカラムで精製して、３−（４−［［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル
）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プ
ロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。
【０８０８】
ｆ）３−（４−｛［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチア
ゾール−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
２５ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−［［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）
−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）プロ
パン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）
およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、２５℃で撹拌した。
得られた溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×５ｍＬ）で
洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得ら
れた混合物を真空下で濃縮して、３−（４−［［６−フルオロ−２−（トリフルオロメチ
ル）−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル）
プロパン酸をオフホワイト固体として得た。
【０８０９】
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２
．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（
ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，
２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ
），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）
：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ４ＮＯ３Ｓについての計算値４２６（Ｍ−Ｈ）、実測値４２６。
【０８１０】
（実施例７９）
３−（４−｛［６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール
−４−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０８１１】
【化１６４】
2019094341.tif 000179
【０８１２】
実施例７８に記載の手順に従って、ただし２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベン
ゼン−１−チオールの代わりに２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１−チオ
ール（実施例６５に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
【０８１３】
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ
，１Ｈ），６．８６〜６．９７（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ
＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ）
．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ３ＮＯ３Ｓについての計算値
４４２（Ｍ−Ｈ）、実測値４４２。
【０８１４】
（実施例８０）
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）メト
キシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０８１５】
【化１６５】
2019094341.tif 000180
【０８１６】
ａ）２，５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸エチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、２，５−ジクロロ−３−ニトロ安息香酸（１ｇ、４．２４
ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３４ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）、アセトンおよび硫酸ジ
エチル（１．６ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を１時間、５５℃で撹
拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エー
テル（１：１０）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２，５−ジクロロ−３−ニトロ
安息香酸エチルを無色油として得た。
【０８１７】
ｂ）２−（ベンジルチオ）−５−クロロ−３−ニトロ安息香酸エチル
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、２，５−ジクロ
ロ−３−ニトロ安息香酸エチル（１．１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．７３ｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）およびフェニ
ルメタンチオール（５７０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を６時間、
９０℃で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合
物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。固形物を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エ
チル／石油エーテル（１：５）を用いてシリカゲルカラムで精製して、２−（ベンジルス
ルファニル）−５−クロロ−３−ニトロ安息香酸エチルを固体として得た。
【０８１８】
ｃ）３−アミノ−２−（ベンジルチオ）−５−クロロ安息香酸エチル
１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（ベンジルスルファニル）−５−クロロ−３−ニトロ
安息香酸エチル（１．２ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、エタノール（３０ｍＬ）、Ｆｅ（１．
９ｇ）およびＮＨ４Ｃ（水溶液）（１０ｍＬ）を入れた。得られた混合物を６時間、６０
℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル（１００
ｍＬ）で希釈した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別し
た。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル
（１：３）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−アミノ−２−（ベンジルチオ）−
５−クロロ安息香酸エチルを黄色油として得た。
【０８１９】
ｄ）３−アミノ−５−クロロ−２−メルカプト安息香酸
パージして窒素の不活性雰囲気で維持した１００ｍＬ丸底フラスコに、３−アミノ−２
−（ベンジルスルファニル）−５−クロロ安息香酸エチル（８００ｍｇ、２．４９ｍｍｏ
ｌ）、ｔｏｌ（３０ｍＬ）およびＡｌＣｌ３（１．３２ｇ）を入れた。得られた溶液を一
晩、３０℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロ
ロメタン／メタノール（１０：１）を用いてシリカゲルカラムで精製して、３−アミノ−
５−クロロ−２−メルカプト安息香酸を黄色固体として得た。
【０８２０】
ｅ）５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−カルボン酸
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−アミノ−５−クロロ−２−メルカプト安息香酸（６０
０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１０ｍＬ）および塩化アセチル（４３３ｍｇ、５
．５２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を２時間、１３０℃で撹拌した。得られた溶液
を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄
した。得られた残留物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固形物を濾別した。得られた
混合物を真空下で濃縮して、５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−
カルボン酸を黄色油として得た。
【０８２１】
ｆ）（５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）メタノール
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾー
ル−７−カルボン酸（３８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に０〜５℃でＬｉＡｌＨ４
（１２７ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間、０℃で撹拌し
た。次いで、水（１ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。得られた混合物を真空下で
濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いてシリカゲル
カラムで精製して、（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）
メタノールを黄色固体として得た。
【０８２２】
ｇ）３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）
メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール
−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０８２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１
．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０〜６．９９（ｍ，
１Ｈ），６．７８〜６．８７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ
），２．７３〜２．８１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１
９（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ
２０ＣｌＮＯ３Ｓについての計算値３８８（Ｍ−Ｈ）、実測値３８８。
【０８２４】
（実施例８１）
３−（４−（（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）
−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０８２５】
【化１６６】
2019094341.tif 000181
【０８２６】
ａ）５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−カルバルデヒドおよび５−ク
ロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−カルバルデヒド
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の市販５−クロロ−１Ｈ−インダゾール−７−カルバルデヒド
（３４４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮａＨ（５６
ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に注意深く添加し、３０分、周囲温度で撹拌した。ヨ
ウ化メチル（１４０μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加し得、反応混合物を一晩撹拌した。
翌日、その溶液を慎重に水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を塩水で洗浄
し、続いて真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０〜
１００％  ｄｃｍ／ヘプタン）によって精製することにより、標題異性体混合物（アルデ
ヒドＮＭＲシグナルの積分に基づき約６０：４０）を残留物として得、それをさらに分離
せずに次の工程で使用した。
【０８２７】
ｂ）（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メタノールおよび（
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メタノール。
上の工程（ａ）で調製した残留物（３６８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１
２ｍＬ）に溶解し、アルゴン下で水素化リチウムトリｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（
２．５０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。得られた混合物を室温で
４時間撹拌した後、酒石酸ナトリウムの飽和水溶液を添加し、得られた混合物を室温で撹
拌した。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、次いで真空下で濃縮し、残留物を
フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、段階的勾配：ＤＣＭ→１０％ジエチルエーテ
ル／ＤＣＭ→ジエチルエーテル）によって精製して、分離された残留物して標題化合物を
得た。
【０８２８】
（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メタノール：１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＭｅＯＤ）δ：８．１４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ
），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０８２９】
（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メタノール：１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＭｅＯＤ）δ：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ
），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，３Ｈ）。
【０８３０】
ｃ）３−（４−（（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキ
シ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
セプタムキャップおよび撹拌棒を装着した４０ｍＬバイアルに、（５−クロロ−２−メ
チル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メタノール（２８．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ
）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）−プロパン酸エチル（６９．４
ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８８ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ
）および乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）を入れた。そのバイアルをアルゴン下で０℃に冷却し、
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（７０μＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）を滴下して処理した
。得られた混合物を一晩放置して室温に冷却し、次いで真空下で濃縮した。得られた混合
物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５０％エーテル／ヘプタン）により精製
して、標題化合物を残留物として得た。
【０８３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）
，７．４１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．１８〜４．２６（ｍ，３Ｈ），４．１
４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８３２】
ｄ）３−（４−（（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキ
シ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、３−（４−（（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ
−インダゾール−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
（１６ｍｇ、０．０３９９ｍｍｏｌ）、続いて水酸化カリウム（１００μＬ、０．２５ｍ
ｍｏｌ、２．５Ｍ水溶液）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍ
Ｌ）を入れた。得られた混合物を一晩、周囲温度で撹拌し、次いで、そのｐＨをＨＣｌ水
溶液の添加によりｐＨ約４に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を
乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
【０８３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：８．１０  ａｎｄ  ８．０５（ｓ，１Ｈ）
，７．６５〜７．６９  ａｎｄ  ７．５６〜７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．３３
ａｎｄ  ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９１〜６．９９（ｍ，１Ｈ），６．７８〜６．８
６（ｍ，１Ｈ），５．４４〜５．４８  ａｎｄ  ５．３８〜５．４４（ｍ，２Ｈ），４．
１７〜４．２０  ａｎｄ  ４．１２〜４．１７（ｍ，３Ｈ），２．８１〜２．８９（ｍ，
２Ｈ），２．４６〜２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）注：他のメチル基は水
ピークの下に隠れた。
【０８３４】
（実施例８２）
３−（４−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）
−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０８３５】
【化１６７】
2019094341.tif 000182
【０８３６】
ａ）３−（４−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキ
シ）−２，３−ジメチルフェニル）−プロパン酸エチル
セプタムキャップおよび撹拌棒を装着した４０ｍＬバイアルに、（５−クロロ−１−メ
チル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メタノール（７６ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、実
施例８１工程ｂに記載のとおり調製したもの）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチ
ルフェニル）−プロパン酸エチル（８６ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホス
フィン（１０７ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）を入れた。そ
のバイアルをアルゴン下で０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８０μＬ、
０．３８６ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。得られた混合物を一晩放置して室温に温め、
次いで真空下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、
５０％エーテル／ヘプタン）により精製して、標題化合物を残留物として得た。
【０８３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ）
，７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ
＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７
．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ
）。
【０８３８】
ｂ）３−（４−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキ
シ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
２０ｍＬバイアルに、３−（４−（（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−
７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）−プロパン酸エチル（７０ｍｇ、０
．７１５ｍｍｏｌ）、続いて水酸化カリウム（３００μＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ
水溶液）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を入れた。得
られた混合物を一晩、周囲温度で撹拌し、その後、そのｐＨをＨＣｌ水溶液の添加により
ｐＨ約４に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
【０８３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１
Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．９８〜７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８６〜６．９５（
ｍ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），２．８３〜２．９２（ｍ，
２Ｈ），２．４６〜２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ
）。
【０８４０】
（実施例８３）
３−（４−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，
３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０８４１】
【化１６８】
2019094341.tif 000183
【０８４２】
ａ）３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
１Ｌ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（９．４０ｇ、５
５．２５ｍｍｏｌ）およびメタノール（３２０ｍＬ）を投入した。臭素（３．２１ｍＬ、
６２．４３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１４０ｍＬ）の溶液を添加漏斗によって滴下し
た。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、Ａｎａｌ
ｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、４００ｇカラム、９５：５ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精
製して、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
【０８４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．１７〜７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９３〜
６．９６（ｍ，１Ｈ），ａｎｄ  ３．４９（ｓ，３Ｈ）。
【０８４４】
ｂ）２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
２０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３
９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）を投入した。得られた混合物を、
ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物を１
−ブチンで１０分間バブリングした。次いで、得られた混合物にヨウ化銅（７６．５ｍｇ
、０．４０２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８１．８ｍｇ、０．４０２
ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、管を密封し、混合物
を室温で１時間撹拌し、次いで７５℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空下
で濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、１５０ｇカラム、９５：５〜９０：１０ヘ
プタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−
カルボン酸メチルを得た。
【０８４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５２〜７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２８〜
７．３４（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｑ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  １．３５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３
Ｈ）。
【０８４６】
ｃ）（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノール
２０ｍＬバイアルに、２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および２．４ｍＬのジクロロメタンを投入した。得ら
れた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次いで、得ら
れた混合物にＤＩＢＡＬのジクロロメタン溶液（３．６０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）をシ
リンジによって滴下した。得られた混合物を２０分間かけて室温に温めた。得られた混合
物を水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注入した。層を分離し、水性層をさらに３回
酢酸エチル（各回１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥ
ＬＩＴＥに通して濾過し、真空下で濃縮して、（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン
−７−イル）メタノールを得、それをさらに精製せずに使用した。
【０８４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．０４〜７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９５〜
７．０２（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），４．９４〜４．９９（ｍ，２Ｈ），２．
８０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  １．３３（ｔ，Ｊ＝７．
８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８４８】
ｄ）３−（４−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−
２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
１０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパ
ン酸エチル（３８９．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、（２−エチル−５−フルオロベンゾ
フラン−７−イル）メタノール（１７４．０ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、トリフェニル
ホスフィン（３６７．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１．２６
ｍＬ）を投入した。得られた混合物を、氷／水浴を使用して冷却して、次いで、その得ら
れた混合物にアゾジカルボン酸ジエチルの４０重量％溶液（０．６６ｍＬ、１．４４ｍｍ
ｏｌ）を滴下した。得られた混合物を一晩撹拌しながら放置して室温に温めた。得られた
混合物を真空下で濃縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、４０ｇカラム、９５：５〜
９０：１０  ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（２−エチル−５
−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン
酸エチルを得た。
【０８４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．０２〜７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９１〜
７．００（ｍ，１Ｈ），６．７３〜６．８２（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．
２８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８
７〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）
，２．４７〜２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１
．３３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）ａｎｄ  １．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８５０】
ｅ）３−（４−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−
２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
１０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７
−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（２４３．５ｇ、０
．６１１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５．１ｍＬ）、水（２．１ｍＬ）および水酸
化リチウム（２５６．４ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物は室温で
一晩撹拌した。次いで、得られた混合物をジエチルエーテルで洗浄した。次いで、得られ
た残留物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で
抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた
混合物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、４０ｇカラム、９０：１０〜５０：５０ヘ
プタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（２−エチル−５−フルオロベン
ゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を得た。
【０８５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．０６〜７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９６〜
７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７７〜６．８３（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．
３０（ｓ，２Ｈ），２．９０〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，
Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５６〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），
２．２５（ｓ，３Ｈ），ａｎｄ  １．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）；  ＬＣ／ＭＳ
（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７１（Ｍ＋１）。
【０８５２】
（実施例８４）
３−（４−（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）
メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０８５３】
【化１６９】
2019094341.tif 000184
【０８５４】
ａ）５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
２０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３
９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、実施例８３に記載のとおり調製したもの）および４．０ｍＬの
ジメチルホルムアミドを投入した。得られた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用
して−７８℃に冷却した。次いで、得られた混合物を１０分間、３，３，３−トリフルオ
ロプロパ−１−インでバブリングし、その後、ヨウ化銅（７６．５ｍｇ、０．４０２ｍｍ
ｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２８１．８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加
した。その反応混合物をアルゴンでフラッシュし、管を密封し、得られた混合物を室温で
１時間撹拌し、次いで７５℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し
、得られた残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、１５０ｇカラム、９５：５〜９
０：１０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、５−フルオロ−２−（トリフルオロ
メチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得、それを次の工程で直接使用した。
【０８５５】
ｂ）（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メタノー
ル
５０ｍＬ丸底フラスコに、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−
７−カルボン酸メチル（１．０５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）および１０．５ｍＬのジクロロ
メタンを投入した。得られた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に
冷却した。次いで、得られた混合物にＤＩＢＡＬのジクロロメタン溶液（１６．０ｍＬ、
１６．０ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下した。得られた混合物を２０分かけて室温に
温め、次いで、水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注入した。層を分離し、水性層を
さらに３回酢酸エチル（各回１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、真空下で濃縮して、（５−フルオロ−２−（トリフ
ルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メタノールを得、それをさらに精製せずに使用
した。
【０８５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５６〜７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１〜
７．５５（ｍ，１Ｈ），６．３０〜６．３６（ｍ，１Ｈ），ａｎｄ  ４．９４〜５．０３
（ｍ，２Ｈ）。
【０８５７】
ｃ）３−（４−（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イ
ル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
１０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパ
ン酸エチル（１．７１ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−２−（トリフルオロメ
チル）ベンゾフラン−７−イル）メタノール（９００．０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ト
リフェニルホスフィン（１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５
．４ｍＬ）を投入した。得られた混合物を、氷／水浴を使用して冷却した。次いで、アゾ
ジカルボン酸ジエチルの４０重量％溶液（２．８ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を滴下し、得
られた混合物を一晩、撹拌しながら放置して室温に温めた。得られた混合物を真空下で濃
縮し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、１５０ｇカラム、９５：５〜９０：１０ヘプタ
ン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（５−フルオロ−２−（トリフルオロ
メチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
エチルを得た。
【０８５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．９３〜７．０５（ｍ，３Ｈ），６．６５〜
６．７２（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．５７（ｍ，２Ｈ
），２．２４（ｓ，６Ｈ），ａｎｄ  １．２５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８５９】
ｄ）３−（４−（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イ
ル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−（（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）
ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（
２１５．６ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４．１ｍＬ）、水（１．
７ｍＬ）および水酸化リチウム（２０６ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を投入した。得られた
混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテルで洗浄した。次いで、
得られた残留物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得
られた残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、４０ｇカラム、９０：１０〜５０：
５０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（５−フルオロ−２−（ト
リフルオロメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）
プロパン酸を得た。
【０８６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．９４〜７．０５（ｍ，３Ｈ），６．６６〜
６．７４（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），２．９０〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．
５５〜２．６５（ｍ，２Ｈ），ａｎｄ  ２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ
／ｚ  ４３４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０８６１】
（実施例８５）
３−（４−（（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）
−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０８６２】
【化１７０】
2019094341.tif 000185
【０８６３】
ａ）５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
２０ｍＬ封管に、３−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３
９ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）および４．０ｍＬのジメチルホルムアミドを投入した。得られ
た混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次いで、得られ
た混合物を１０分間、プロピンでバブリングし、その後、ヨウ化銅（７６．５ｍｇ、０．
４０２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８１．８ｍｇ、０．４０２ｍｍｏ
ｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴンでフラッシュし、管を密封し、得られた混合
物を室温で１時間撹拌し、次いで７５℃に加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を真空
下で濃縮し、得られた残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、１５０ｇカラム、９
５：５ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、５−フルオロ−２−メチルベンゾフラ
ン−７−カルボン酸メチルを得、それを次の工程で直接使用した。
【０８６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５０〜７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２８〜
７．３６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），ａｎｄ  ２．５
２（ｓ，３Ｈ）。
【０８６５】
ｂ）２−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−
７−カルボン酸メチル
ポリプロピレン管にＮ−ブロモスクシンイミド（２２２．３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）
とジエチルエーテル（６．０ｍＬ）と７０％ピリジニウムポリ（ヒドロゲンフルオリド）
溶液（１．２０ｍＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）とを投入した。その管をアルゴンでフラッシ
ュし、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。ジエチルエーテル（１
．０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（２００
ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。得られた残留物を撹拌し、一
晩放置して室温に温めた。得られた混合物を氷水に注入し、ジエチルエーテルで抽出した
。得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、ＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、真空下で濃縮して、２−ブロモ−３，５−ジフルオロ
−２−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得、それをさら
に精製せずに使用した。
【０８６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５８〜７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２８〜
７．３５（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ
）ａｎｄ  ２．１２（ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８６７】
ｃ）３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、２−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−メチル−２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、０．９７７ｍｍｏｌ）および
９．８ｍＬのジメチルスルホキシドを投入した。次いで、得られた混合物に１，８−ジア
ザビシクロウデカ−７−エン（０．２９ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物
を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和塩化アンモニ
ウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴＥに通して濾
過し、真空下で濃縮して、３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボン
酸メチルを得、それをさらに精製せずに使用した。
【０８６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．５９〜７．６７（ｍ，１Ｈ），７．２６〜
７．３４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），ａｎｄ  ２．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０８６９】
ｄ）（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メタノール
５０ｍＬ丸底フラスコに、３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−カルボ
ン酸メチル（２８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および３．３ｍＬのジクロロメタンを投入
した。得られた混合物を、ドライアイス・アセトン浴を使用して−７８℃に冷却した。次
いで、得られた混合物にＤＩＢＡＬのジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ
）をシリンジによって滴下した。得られた混合物を２０分かけて室温に温め、次いで、水
酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に注入した。層を分離し、水性層をさらに３回酢酸エ
チル（各回１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ＣＥＬＩＴ
Ｅに通して濾過し、真空下で濃縮して、（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン
−７−イル）メタノールを得、それをさらに精製せずに使用した。
【０８７０】
ｅ）３−（４−（（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキ
シ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパ
ン酸エチル（０．８７５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロ−２−メチルベ
ンゾフラン−７−イル）メタノール（３９０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホ
スフィン（０．８０５ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）
を投入した。得られた混合物を、氷／水浴を使用して冷却した。次いで、得られた混合物
にアゾジカルボン酸ジエチルの４０重量％溶液（１．４ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を滴下
し、その混合物を一晩、撹拌しながら放置して室温に温めた。得られた混合物を真空下で
濃縮し、得られた残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、４０ｇカラム、９５：５
〜９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（３，５−ジフル
オロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プ
ロパン酸エチルを得た。
【０８７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．１２〜７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９９〜
７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７１〜６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６１〜６．６７（ｍ，１
Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ
），２．８５〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ
，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），ａｎｄ  １．２５（ｔ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０８７２】
ｆ）３−（４−（（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフラン−７−イル）メトキ
シ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
１００ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−（（３，５−ジフルオロ−２−メチルベンゾフ
ラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル（２０９．
６ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）、水（１．８ｍＬ）お
よび水酸化リチウム（２１９ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を投入した。得られた混合物を室
温ｒｔで一晩撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテルで洗浄した。次いで、得られ
た残留物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られ
た残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＩＦ−２８０、４０ｇカラム、９０：１０〜５０：５０
ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して精製して、３−（４−（（３，５−ジフルオロ−２−メ
チルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸を得
た。
【０８７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．１４〜７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０３〜
７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７３〜６．８０（ｍ，１Ｈ），６．６４〜６．７０（ｍ，１
Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．８９〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．６４（
ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），ａｎｄ  ２．２５（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ
＋）ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋１）。
【０８７４】
（実施例８６）
３−｛４−［（２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ］−２，３
−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
【０８７５】
【化１７１】
2019094341.tif 000186
【０８７６】
ａ）３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
圧力管の中のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェノール（１
４．３７ｇ、６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３３ｍＬ、２３７．４ｍｍｏｌ）、アクリル酸エ
チル（２２．３３ｍＬ、２０４．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７７ｇ、３．
４５ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１．４０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の
混合物を脱気／アルゴン最充填し、次いで１１０℃で一晩加熱した。得られた残留物を室
温に冷却し、ＥｔＯＡｃを添加し、その混合物を３０分間撹拌した。得られた残留物をＣ
ＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。得られた残留物を２Ｎ
ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分を水、塩水で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をシリカカラムク
ロマトグラフィー（４０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、３−（２
，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチルを黄色固体とし
て得た。
【０８７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １．３４（ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１６．２
Ｈｚ，１Ｈ），６．７６〜６．８７（ｍ，１Ｈ），７．１５〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７
．７０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８７８】
ｂ）３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
Ｐａｒｒボトル内のエタノール（１００ｍＬ）中の３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒ
ドロキシフェニル）アクリル酸（Ｅ）−エチル（５．１０ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）の溶
液にＰｄ／Ｃ（１０％、１．５ｇ）を添加した。その容器に水素（４０ＰＳＩ）を充填し
、一晩、振盪した。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、３−（２，３
−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチルを得た。
【０８７９】
ｃ）（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メタノール
ＤＣＭ中の２，３−ジメチルベンゾフラン−４−カルボン酸メチル（２ｇ、９．７９ｍ
ｍｏｌ、ＰＣＴ公報国際公開第２００８／０３８２５１号パンフレットに記載のとおりに
調製したもの）の溶液を−７８℃に冷却した。次いで、得られた溶液にＤＩＢＡＬ（１Ｍ
、３９．２ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を２時間、−７８℃で撹
拌し、放置して室温に温めた。得られた溶液を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌで失活させ
、１時間撹拌した。有機層をデカントし、水性層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機
層をＮａＯＨ溶液（１．０Ｍ）そして塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真
空下で濃縮して油を得た。その油をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２，
３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メタノールを得た。
【０８８０】
ｄ）３−（４−（（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−
ジフルオロフェニル）プロパン酸エチル
ＴＨＦ中の（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メタノール（７６．５ｍｇ、
０．４３ｍｍｏｌ）、３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸
エチル（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１１４ｍｇ、０．４３ｍｍｏ
ｌ）の溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（６８ｕＬ、０．４３ｍｍｏｌ）
で処理した。得られた溶液を撹拌し、放置して１８時間かけて室温に温めた。溶媒を真空
下で除去し、残留物をシリカゲル分取ＴＬＣによって精製して、３−（４−（（２，３−
ジメチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン
酸エチルを得た。
【０８８１】
ｅ）３−（４−（（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−
ジフルオロフェニル）プロパン酸
ＭｅＯＨ中の３−（４−（（２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メトキシ）−
２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶
液をＮａＯＨ（５Ｍ、０．６２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を１８時
間撹拌した。メタノールを真空下で除去し、残留物を２Ｎ  ＨＣｌで中和し、次いでＥｔ
ＯＡｃで抽出した。溶媒を真空下で除去して、３−（４−（（２，３−ジメチルベンゾフ
ラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸を得た。
【０８８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．
０３〜７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７６〜６．８２（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ）
，２．５７〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２
．３０（ｔ，２Ｈ）。
【０８８３】
（実施例８７）
３−｛２，３−ジフルオロ−４−［（２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メト
キシ］フェニル｝プロパン酸
【０８８４】
【化１７２】
2019094341.tif 000187
【０８８５】
ａ）３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）安息香酸メチル
ＤＭＦ中の３−ヒドロキシ安息香酸メチル（７．０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２Ｃ
Ｏ３（９．９ｇ、７１．８ｍｍｏｌ）およびプロパルギルブロミド（８．２ｇ、６６．７
ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を１８時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×
２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し
た。得られた残留物をクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によっ
て精製して、３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）安息香酸メチルを得た。
【０８８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  Ｍｈｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．５５（ｔ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），
７．１７（ｄｔ，Ｊ＝６．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５〜７．７１（ｍ，１
Ｈ）。
【０８８７】
ｂ）２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（２０ｍＬ）中の３−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ
）安息香酸メチル（２．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２．３ｇ、１５．４ｍ
ｍｏｌ）の溶液を５時間還流させた。反応混合物をを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し
た。そのＥｔＯＡＣ溶液を２Ｎ  ＨＣｌ（×３）で抽出した。有機画分を塩水で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによって精製して、２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸メチルを得た。
【０８８８】
ｃ）（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノール
ＤＣＭ中の２−メチルベンゾフラン−４−カルボン酸メチル（０．７３ｇ、３．８４ｍ
ｍｏｌ、ＩＳＨＩＫＡＷＡ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９４
，ｐｐ３７１〜８０，Ｖｏｌ．３９（１）に記載のとおり調製したもの）の溶液を−７８
℃に冷却した。次いで、得られた混合物にＤＩＢＡＬ（１Ｍ、１５．４ｍＬ、１５．４ｍ
ｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を２０分間、−７８℃で撹拌し、放置して室温に温め
た。得られた溶液を１Ｎ  ＮａＯＨと氷の混合物に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わ
せた有機画分をＮａＯＨ溶液（１．０Ｍ）そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、真空下で濃縮して油を得、それをカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２−
メチルベンゾフラン−４−イル）メタノールを得た。
【０８８９】
ｄ）３−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メトキ
シ）フェニル）プロパン酸エチル
ＴＨＦ中の（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノール（７０．５ｍｇ、０．４
３ｍｍｏｌ）、３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸エチル
（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、実施例８６に記載のとおり調製したもの）およびＰＰ
ｈ３（１１４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、アゾジカルボン酸ジエチ
ル（６８ｕＬ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を撹拌し、放置して１８時
間かけて室温に温めた。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲル分取ＴＬＣによって
精製して、３−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メ
トキシ）フェニル）プロパン酸エチルを得た。
【０８９０】
ｅ）３−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−メチルベンゾフラン−４−イル）メトキ
シ）フェニル）プロパン酸
ＭｅＯＨ中の３−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−メチルベンゾフラン−４−イル
）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル（１１６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液をＮ
ａＯＨ（５Ｍ、０．６２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を１８時間撹拌
した。メタノールを真空下で除去し、残留物を２Ｎ  ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出
した。溶媒を真空下で除去して、３−（２，３−ジフルオロ−４−（（２−メチルベンゾ
フラン−４−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸を得た。
【０８９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｈｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３９〜２．４９（
ｍ，５Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），６．５６
（ｓ，１Ｈ），６．７４〜６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１３〜７．２２（ｍ，２Ｈ），７
．３６〜７．４２（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｏ４につい
ての計算値：３６９．１（Ｍ＋Ｎａ）；実測値：３６９．１。
【０８９２】
（実施例８８）
３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−
２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０８９３】
【化１７３】
2019094341.tif 000188
【０８９４】
ａ）５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−カルバルデヒド
２０ｍＬ封管に、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨードベンズアルデヒド（５ｇ、
１２．７ｍｍｏｌ、７２％）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０
．８９ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、Ｔ
ＥＡ（３．５ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）および１２．７ｍＬのＤＭＦを投入した。その管
をアルゴンでフラッシュし、ブタ−１−イン（１．４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を導入し、
得られた混合物を１時間、室温で、そして７５℃で一晩撹拌した。得られた残留物を室温
に冷却し、真空下で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、５−ク
ロロ−２−エチルベンゾフラン−７−カルバルデヒドを得た。
【０８９５】
ｂ）（５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノール
氷浴で冷却したＭｅＯＨ中の５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−カルバルデヒ
ド（３９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、２．
２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた残留物を
ＥｔＯＡＣで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、ｂ）（５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メタノールを
得た。
【０８９６】
ｃ）３−｛４−［（５−クロロ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ
］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例２に記載の手順に従って（５−クロロ−２−エチルベンゾフラン−７−イル）メ
タノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０８９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ
，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．８９〜２．
９８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０〜２．５７（ｍ，
２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）．質量ス
ペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＯ４，についての計算値４０９．１（Ｍ
＋Ｎａ）、実測値４０９．０。
【０８９８】
（実施例８９）
３−（４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−
イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０８９９】
【化１７４】
2019094341.tif 000189
【０９００】
ａ）２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
−７８℃で５００ｍＬのＤＣＭ中の１−メトキシ−４−（トリフルオロメトキシ）ベン
ゼン（２５ｇ、１３０．１ｍｍｏｌ）の溶液に四塩化チタン（ＩＶ）を１分間にわたって
添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、ジクロロメチルメチルエーテル（２７．５
ｍＬ、２９４．９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を終了させ、混合物を室温で一晩撹拌した
。得られた残留物を水に注意深く注入し、３回分のＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を
水、そして塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−メトキシ−５−（トリフルオロ
メトキシ）ベンズアルデヒドを得た。
【０９０１】
ｂ）２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
−７８℃でＤＣＭ中の２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
（１９．５ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）の溶液に約１分間にわたって三臭化ホウ素（１７．６
ｍＬ、１８６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、冷却浴を氷浴
と交換し、混合物を１時間撹拌した。得られた残留物を氷にゆっくりと注入し、ＤＣＭ（
×２）で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をシ
リカカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロ
メトキシ）ベンズアルデヒドを得た。
【０９０２】
ｃ）２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド
ＤＭＦ（１９６ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアル
デヒド（２０ｇ、９７．０ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（５４．６ｇ、２４２．７ｍｍｏｌ）
の溶液を室温、アルゴン下で４８時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をＥｔ
ＯＡｃに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ、チオ硫酸ナトリウムそして飽和ＮａＣｌで洗浄した。有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（２０分かけて０から３０％  ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ）によって精製して、２−ヒ
ドロキシ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒドを得た。
【０９０３】
ｄ）２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
ブタ−１−インの代わりにペンタ−１−インを用いて実施例８８工程（ａ）に記載の手
順に従って２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒ
ドを反応させることにより標題化合物を得た。
【０９０４】
ｅ）（２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノ
ール
実施例８８工程（ｂ）に記載の手順に従ってＮａＢＨ４での還元により２−プロピル−
５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを反応させることによ
って標題化合物を得た。
【０９０５】
ｆ）３−（４−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−
７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例２に記載の手順に従って（２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ
フラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０９０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ）
，６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６
．４２（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．９１〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８
１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６〜２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６
Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｏ
５についての計算値４３７．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３７．０。
【０９０７】
（実施例９０）
３−｛４−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］
−２，３−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
【０９０８】
【化１７５】
2019094341.tif 000190
【０９０９】
実施例８３に記載の手順に従って、ただし３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフ
ェニル）プロパン酸エチルの代わりに３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）プロパン酸エチル（実施例８６に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物
を調製した。
【０９１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ，１
Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７〜６．９０（ｍ，２
Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ），２．８０〜２．８７（ｍ，２Ｈ）
，２．７７（ｑ，２Ｈ），２．４７〜２．５６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ３Ｏ４についての計
算値４０１．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０１．０。
【０９１１】
（実施例９１）
３−｛４−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］
−３，５−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
【０９１２】
【化１７６】
2019094341.tif 000191
【０９１３】
実施例８３に記載の手順に従って、ただし３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフ
ェニル）プロパン酸エチルの代わりに３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）プロパン酸エチル（米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１
年１２月２２日に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した。
【０９１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），６．
６９〜６．８０（ｍ，２Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），２．８３
〜２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０〜２．７０
（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１
７Ｆ３Ｏ４についての計算値４０１．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０１．０。
【０９１５】
（実施例９２）
３−｛６−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］
−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝プロパン酸
【０９１６】
【化１７７】
2019094341.tif 000192
【０９１７】
ａ）６−クロロ−３−ヨード−２−（トリフルオメチル）ピリジン
ＴＨＦ中のＬＤＡ（１．８Ｍ、２４．５ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の
２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を
滴下した。その溶液を−７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、得られた混合物にＴＨＦ
中のヨウ素（５．６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下した。その溶液を
−７８℃で４５分間撹拌し、次いで２Ｍ  ＨＣｌで失活させた。得られた混合物をＥｔ２
Ｏ（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム、飽和ＮａＨＣＯ３、
塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、６−クロロ−３−ヨード−２−（トリフルオ
メチル）ピリジンを得た。
【０９１８】
ｂ）３−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸
（Ｅ）−エチル
実施例８６（ａ）に記載の手順に従って、ただし４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェ
ノールの代わりに６−クロロ−３−ヨード−２−（トリフルオメチル）ピリジンを用いて
、標題化合物を調製した。
【０９１９】
ｃ）３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
ＤＭＦ中の（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノール（３６２
ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、実施例８３に記載のとおり調製したもの）の溶液にＮａＨ（６
０％、８０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。得
られた溶液に３−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アク
リル酸（Ｅ）−エチル（４３４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室
温で７２時間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌに溶かし、Ｅ
ｔＯＡｃに抽出した。有機画分を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７
−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ
）−エチルを得た。
【０９２０】
ｄ）３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−
２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸エチル
ＥｔＯＡｃ中の３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メ
トキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アクリル酸（Ｅ）−エチル
（２３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にテトラフルオロホウ酸ビス（ノルボルナジエ
ン）ロジウム（Ｉ）（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をＨ２（
バルーン）雰囲気下で３時間撹拌した。得られた残留物を濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラ
ン−７−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン
酸エチルを得た。
【０９２１】
ｄ）３−｛６−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキ
シ］−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル｝プロパン酸
実施例１記載手順に従って３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７
−イル）メトキシ）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン酸エチ
ルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０９２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ
，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１
１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），
５．６９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７
．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８〜２．６８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ）．質量スペ
クトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１７Ｆ４ＮＯ４についての計算値４１２．１（Ｍ＋
Ｈ）、実測値４１２．０。
【０９２３】
（実施例９３）
３−｛４−［（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ
：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパ
ン酸
【０９２４】
【化１７８】
2019094341.tif 000193
【０９２５】
ａ）２−エチル−５−（（２−メチルアリル）オキシ）ベンゾフラン−７−カルボン酸
メチル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−エチル−５−ヒドロキシベンゾフラン−７−カルボン酸メ
チル（０．６１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、実施例３３に記載のとおり調製したもの）に、炭
酸カリウム（０．８４ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−メチルプロパ−１
−エン（０．６３ｍＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を７０℃で１８
時間加熱し、次いで、室温に冷却し、固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。そのＥｔ
ＯＡｃ溶液を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した
。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−エチル−５−
（（２−メチルアリル）オキシ）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得た。
【０９２６】
ｂ）２−エチル−５−ヒドロキシ−６−（２−メチルアリル）ベンゾフラン−７−カル
ボン酸メチル
ニートの２−エチル−５−（（２−メチルアリル）オキシ）ベンゾフラン−７−カルボ
ン酸メチル（０．７２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を１９２℃で１８時間加熱した。得られた
混合物を冷却し、シリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−エチル−５−
ヒドロキシ−６−（２−メチルアリル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得た。
【０９２７】
ｃ）６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−
ｂ’］ジフラン−４−カルボン酸メチル
ギ酸中の２−エチル−５−ヒドロキシ−６−（２−メチルアリル）ベンゾフラン−７−
カルボン酸メチル（０．２０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間加熱
した。ギ酸を真空下で除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、黄色が持続するまでＴＭＳ−
ジアゾメタンで処理した。得られた残留物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーによって精製して、６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２
−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−カルボン酸メチルを得た。
【０９２８】
ｄ）（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５
−ｂ’］ジフラン−４−イル）メタノール
実施例８６工程（ｃ）に記載の手順に従って６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−
ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−カルボン酸メチルをＤＩＢ
ＡＬと反応させることにより標題化合物を調製した。
【０９２９】
ｅ）４−（クロロメチル）−６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ
［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン
塩化メチレン（２．８ｍＬ）中の（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ
ベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メタノール（４０ｍｇ、０．
１６ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（０．０１４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で
、アルゴン下で、４時間撹拌した。得られた残留物を濃縮し、さらに精製せずに次の工程
で使用した。
【０９３０】
ｆ）３−（４−（（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２
−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プ
ロパン酸エチル
アセトニトリル（２．９ｍＬ）中の４−（クロロメチル）−６−エチル−２，２−ジメ
チル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン（４３ｍｇ、０．
１６ｍｍｏｌ）、３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）
の混合物を７０℃、Ａｒ下で一晩加熱した。得られた残留物を濾過し、濾液を濃縮し、Ｅ
ｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。得られた残留物を分取Ｔ
ＬＣによって精製して、３−（４−（（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒド
ロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メトキシ）−２，３−ジメ
チルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
【０９３１】
ｇ）３−｛４−［（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，２
−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プ
ロパン酸
実施例１に記載の手順に従って３−（４−（（６−エチル−２，２−ジメチル−２，３
−ジヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−イル）メトキシ）−２，
３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した
。
【０９３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．９４〜７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８６（
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），５．２５
（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，２Ｈ），２．９０〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｑ
，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５５〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），
２．１７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）
．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２６Ｈ３０Ｏ５についての計算値４２３．２（
Ｍ＋Ｈ）、実測値４２３．０。
【０９３３】
（実施例９４）
３−｛４−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］
−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０９３４】
【化１７９】
2019094341.tif 000194
【０９３５】
ａ）５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル
ＤＭＦ（２２ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（２ｇ、１０．７
ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（６．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温、Ａｒ下で４８時
間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ  ＨＣｌ、チ
オ硫酸ナトリウムそして飽和ＮａＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸
発させた。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０分かけてヘプタ
ン中０から３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−
ヨード安息香酸メチルを得た。
【０９３６】
ｂ）５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
実施例８３に記載の手順に従って、ただし工程（ｂ）において１−ブチンの代わりに１
−ペンチンを用いて、５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチルを反応さ
せることにより標題化合物を調製した。
【０９３７】
ｃ）（５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メタノール
実施例８３工程（ｃ）に記載の手順に従って５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−
７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０９３８】
ｄ）３−｛４−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキ
シ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って（５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−イル
）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０９３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４０（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
，６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６
．３６（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），
２．７４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５７〜２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２５（
ｓ，６Ｈ），１．７０〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ）．質量スペクトル
（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＯ４，についての計算値４２３．１（Ｍ＋Ｎａ）
、実測値４２３．０。
【０９４０】
（実施例９５）
３−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イ
ル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０９４１】
【化１８０】
2019094341.tif 000195
【０９４２】
ａ）３−（４−（（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−イル
）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチル
ＭｅＯＨ中の３−（４−（（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−
７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（３０ｍｇ、０．０８ｍ
ｍｏｌ、実施例５に記載のとおり調製したもの）の溶液を氷浴で冷却し、永続的（ｐｅｒ
ｍｅｎｅｎｔ）黄色が得られるまでＴＭＳ−ジアゾメタンで処理した。過剰なジアゾメタ
ンをＡｃＯＨで失活させ、溶媒を蒸発させた。得られた残留物をさらに精製せずに次の工
程で使用した。
【０９４３】
ｂ）３−（４−（（５−フルオロ−２−ホルミルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）
−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３−（４−（（５−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾ
フラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチル（３１ｍ
ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液にデスマーチンペルヨージナン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍ
ｏｌ）を添加し、得られた混合物を４時間、室温で撹拌した。得られた残留物をＥｔＯＡ
ｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。得られた残留物を分取ＴＬＣによって精製し
て３−（４−（（５−フルオロ−２−ホルミルベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２
，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチルを得た。
【０９４４】
ｃ）３−（４−（（２−（２−ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゾフラン−７−
イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチル
メタノール中の３−（４−（（５−フルオロ−２−ホルミルベンゾフラン−７−イル）
メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏ
ｌ）の溶液にビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．０４ｍＬ、０
．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１８時間撹拌した。その溶液を濃縮し、分取Ｔ
ＬＣによって精製して、３−（４−（（２−（２−ジフルオロメチル）−５−フルオロベ
ンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メチルを得
た。
【０９４５】
ｄ）３−（４−｛［２−（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７
−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って３−（４−（（２−（２−ジフルオロメチル）−５−フ
ルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸メ
チルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０９４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．２３〜７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８
．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５４．
４Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．９０〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．５６〜
２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル
（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｏ４についての計算値４１５．１（Ｍ＋Ｎａ）、
実測値４１５．０。
【０９４７】
（実施例９６）
３−｛６−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］
−４−メチルピリジン−３−イル｝プロパン酸
【０９４８】
【化１８１】
2019094341.tif 000196
【０９４９】
ａ）３−（６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチル
実施例８６に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において４−ブロモ−２，３−ジ
フルオロフェノールの代わりに５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルピリジンを用いて
、標題化合物を調製した。
【０９５０】
ｂ）３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−
４−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチル
ＤＭＦ中の（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メタノール（３１４
ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、実施例８３に記載のとおり調製したもの）の溶液にＮａＨ（６
０％、７０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した
。得られた溶液に、ＤＭＦ中の３−（６−フルオロ−４−メチルピリジン−３−イル）プ
ロパン酸エチル（２８４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を室温で７２時
間撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製して、３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−７−イル）メ
トキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチルを得た。
【０９５１】
ｃ）３−｛６−［（２−エチル−５−フルオロ−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキ
シ］−４−メチルピリジン−３−イル｝プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って３−（６−（（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン
−７−イル）メトキシ）−４−メチルピリジン−３−イル）プロパン酸エチルを反応させ
ることにより標題化合物を調製した。
【０９５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，
２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ
，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．８１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，
２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２８〜１．４３（ｍ，３Ｈ）．質量スペクトル（Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０ＦＮＯ４についての計算値３５８．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値
３５８．０。
【０９５３】
（実施例９７）
３−｛６−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］
−４−メチルピリジン−３−イル｝プロパン酸
【０９５４】
【化１８２】
2019094341.tif 000197
【０９５５】
実施例９６に記載の手順に従って、ただし（２−エチル−５−フルオロベンゾフラン−
７−イル）メタノールの代わりに（５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）
メタノール（実施例９４に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合物を調製した
。
【０９５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：８．２２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２
．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ
），５．６０（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６３〜２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．
７６（ｓｘｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．質量
スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮＯ４についての計算値３８８．１（
Ｍ＋Ｈ）、実測値３８８．０。
【０９５７】
（実施例９８）
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−プロピル−５−（トリフルオロメトキシ）−１
−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０９５８】
【化１８３】
2019094341.tif 000198
【０９５９】
実施例８９に記載の手順に従って、ただしブタ−１−インの代わりにペンタ−１−イン
を用いて、標題化合物を調製した。
【０９６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２４〜７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９９（
ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，
１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．９１〜３．００（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６〜２．６６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ），１．７
８（ｓｘｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ
，ｍ／ｚ）：Ｃ２４Ｈ２５Ｆ３Ｏ５についての計算値４５１．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５
１．０。
【０９６１】
（実施例９９）
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−
ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【０９６２】
【化１８４】
2019094341.tif 000199
【０９６３】
実施例８９に記載の手順に従って、ただしブタ−１−インの代わりにプロパ−１−イン
を用いて、標題化合物を調製した。
【０９６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２２〜７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９９（
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，
Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．９０〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２
．５６〜２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）．質量ス
ペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｏ５についての計算値４２３．１（Ｍ＋
Ｈ）、実測値４２３．０。
【０９６５】
（実施例１００）
３−｛４−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］
−３−シアノ−２−メチルフェニル｝プロパン酸
【０９６６】
【化１８５】
2019094341.tif 000200
【０９６７】
ａ）３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル
濃硫酸（４０ｍＬ）中の２−フルオロ−６−メチルベンゾニトリル（２ｇ、１４．８ｍ
ｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液にＮＢＳ（２．７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた残留物を０℃で３時間撹拌し、氷水（４００ｍＬ）に注入した。得られた溶液をＥｔ
ＯＡｃ（８０ｍＬ）で３回抽出し、合わせた有機層を水そして塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル
を得た。
【０９６８】
ｂ）３−（３−シアノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）プロパン酸エチル
実施例８６に記載の手順に従って３−ブロモ−６−フルオロ−２−メチルベンゾニトリ
ルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０９６９】
ｃ）３−｛４−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキ
シ］−３−シアノ−２−メチルフェニル｝プロパン酸
実施例９６での手順に従って３−（３−シアノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）
プロパン酸エチルと（５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メタノール（
実施例９４に記載のとおり調製したもの）を反応させることにより標題化合物を調製した
。
【０９７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ
，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ
＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓｘｔ，２Ｈ），１．０２（
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２２ＣｌＮ
Ｏ４についての計算値４３１．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３１．０。
【０９７１】
（実施例１０１）
３−｛４−［（５−ブロモ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］−
２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０９７２】
【化１８６】
2019094341.tif 000201
【０９７３】
ａ）５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
実施例８３工程（ｂ）に記載の手順に従って、ただし３−ブロモ−５−フルオロ−２−
ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸
メチルを用いて、標題化合物を調製した。
【０９７４】
ｂ）３−｛４−［（５−ブロモ−２−エチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ
］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って５−ブロモ−２−エチルベンゾフラン−７−カルボン
酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０９７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ
，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），２．８９〜２．
９９（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９〜２．５９（ｍ，
２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＯ４についての計算値
４３１．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４３１．０。
【０９７６】
（実施例１０２）
３−｛４−［（５−フルオロ−２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−７−イル）メト
キシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０９７７】
【化１８７】
2019094341.tif 000202
【０９７８】
ａ）３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−オン
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロフェノール（５ｇ、２６．
２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．８ｇ、７８．５ｍｍｏｌ）、３−クロロブタン−２
−オン（２．６ｍＬ、２６．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．２ｇ、７．４ｍｍ
ｏｌ）の混合物を７０℃に加熱し、１８時間撹拌した。得られた残留物を室温に冷却し、
濾過によって固形物を除去した。濾液を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、
水そして飽和ＮａＣｌで洗浄した。その溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−（２−ブロモ−４−フルオロ
フェノキシ）ブタン−２−オンを得た。
【０９７９】
ｂ）７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジメチルベンゾフラン
３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）ブタン−２−オン（４ｇ、１５．３ｍｍ
ｏｌ）を３０℃の硫酸（２ｍＬ）に少しずつ添加し、６時間撹拌した。得られた残留物を
室温に冷却し、氷上に注ぎ入れた。得られた水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯ
Ａｃ画分を１Ｎ  ＮａＯＨ、水、そして飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ画分をＮａ
２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
て、７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジメチルベンゾフランを得た。
【０９８０】
ｃ）５−フルオロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−７−カルバルデヒド
−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−５−フルオロ−２，３−ジメチルベン
ゾフラン（１．５６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ  ｈｅｘ、
４．４１ｍＬ）を添加した。この温度で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（２．５ｍＬ、３２
．０９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１時間撹拌し、次いで室温に温めた。ＮＨ４Ｃ
ｌ水溶液を添加し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃ相をＭｇＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製して、５−フルオロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−７−カルバルデヒド
を得た。
【０９８１】
ｄ）３−｛４−［（５−フルオロ−２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−７−イル）
メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例８８に記載の手順に従って５−フルオロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−７−
カルバルデヒドを反応させることにより標題化合物を調製した。
【０９８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．３Ｈｚ，１
Ｈ），６．９５〜７．０３（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．
２９（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６〜２．６５（ｍ，
２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１
３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ２３ＦＯ４についての計
算値３７１．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４７１．０。
【０９８３】
（実施例１０３）
３−（７−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−
イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸
【０９８４】
【化１８８】
2019094341.tif 000203
【０９８５】
ａ）（２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノー
ル
実施例８９に記載の手順に従って、ただしブタ−１−インの代わりにプロピンを用いて
、標題化合物を調製した。
【０９８６】
ｂ）３−（７−｛［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−
７−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸
（２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノールと
３−（７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）プロパン酸エチ
ル（米国特許出願公開第２０１１０３１３００３号明細書、２０１１年１２月２２日に記
載のとおり調製したもの）を実施例８７に記載の手順に従って反応させることによって、
標題化合物を調製した。
【０９８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ）
，６．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６
．４１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６〜２．９３（ｍ，４Ｈ），２．５９〜２．６８（ｍ，２Ｈ），
２．４８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．質量スペクトル
（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｏ５についての計算値４３５．１（Ｍ＋Ｈ）、実
測値４３５．０。
【０９８８】
（実施例１０４）
３−｛４−［（５−クロロ−２−プロピル−１−ベンゾフラン−７−イル）メトキシ］
−２，３−ジフルオロフェニル｝プロパン酸
【０９８９】
【化１８９】
2019094341.tif 000204
【０９９０】
（５−クロロ−２−プロピルベンゾフラン−７−イル）メタノール（実施例９４工程ｂ
に記載のとおり調製したもの）と３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）
プロパン酸エチル（実施り得８６工程ｂに記載のとおり調製したもの）を実施例８７に記
載の手順に従って反応させることにより標題化合物を調製した。
【０９９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１〜６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７１〜６．
８０（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），２．９０〜３．００
（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３〜２．７１（ｍ，２Ｈ
），１．６９〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．質量ス
ペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ２Ｏ４についての計算値４３１．１（
Ｍ＋Ｎａ）、実測値４３１．０。
【０９９２】
（実施例１０５）
３−｛４−［（２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ］−２，３
−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【０９９３】
【化１９０】
2019094341.tif 000205
【０９９４】
実施例８６に記載の手順に従って、ただし３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ
フェニル）プロパン酸エチルの代わりに３−（２，３−ジメチル−４−ヒドロキシフェニ
ル）プロパン酸エチルを用いて、標題化合物を調製した。
【０９９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
１３〜７．２４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），２．９２〜３．００（ｍ，２Ｈ），２
．５７〜２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２
３（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０９９６】
（実施例１０６）
３−（４−｛［４，６−ジフルオロ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１
−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【０９９７】
【化１９１】
2019094341.tif 000206
【０９９８】
ａ）３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
アルゴン雰囲気下、−７８℃でジエチルエーテル（２００ｍＬ）中の５−ブロモ−１，
３−ジフルオロ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）
の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（１．６Ｍヘキサン、４９．６ｍＬ）をゆっくりと添加し
た。得られた残留物を３０分間撹拌し、次いで、−７８℃でジエチルエーテル（１００ｍ
Ｌ）中のホウ酸トリメチル（９．０４ｍＬ、７９．４ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレによ
って添加した。添加が完了した後、温度を室温に上昇させ、次いで−１０℃に再び冷却し
た。氷酢酸（１４．２ｍＬ）を添加し、その後、その溶液を０℃で維持しながら水（２０
ｍＬ）中の３０％過酸化水素水溶液（２０ｍＬ）の溶液を添加した。得られた溶液をさら
に４０分間、撹拌しながら放置して室温に温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００
ｍＬ）、続いてテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３、水（３００ｍＬ）、そして塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製して、３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール
を得た。
【０９９９】
ｂ）１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
２８ｍＬのアセトン中の３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノー
ル（１０ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９．３７ｇ、１４０．１３ｍｍｏ
ｌ）およびヨウ化メチル（８．７２ｍＬ、１４０．１３ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ雰囲気
下で１８時間還流させた。その溶液を室温に冷却し、濾過して固形物を除去した。濾液を
真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１
，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを得た。
【１０００】
ｃ）３−（４−｛［４，６−ジフルオロ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）
−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例８９に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において１−メトキシ−４−（ト
リフルオロメトキシ）ベンゼンの代わりに１，３−ジフルオロ−５−メトキシ−２−（ト
リフルオロメトキシ）ベンゼンを用いて、標題化合物を調製した。
【１００１】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．
８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），２
．８５〜３．０１（ｍ，２Ｈ），２．５５〜２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ
），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）
：Ｃ２２Ｈ１９Ｆ５Ｏ５についての計算値４８１．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４８１．０。
【１００２】
（実施例１０７）
３−（２，３−ジフルオロ−４−｛［６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル−５−
（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）プロパ
ン酸
【１００３】
【化１９２】
2019094341.tif 000207
【１００４】
ＴＨＦ／ＭｅＯＨの混合物中の３−（４−（（４，６−ジフルオロ−２−メチル−５−
（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジフルオロフ
ェニル）プロパン酸エチル（３０４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、実施例１０８に記載のとお
り調製したもの）の溶液にＮａＯＨ（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた
混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、得られた混合物に６Ｎ  ＨＣｌを沈殿が形成
するまで添加し、沈殿を濾過によって回収し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精
製して、３−（２，３−ジフルオロ−４−｛［６−フルオロ−４−メトキシ−２−メチル
−５−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝フェニル）
プロパン酸を得た。
【１００５】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．７８〜６．９７（ｍ，２Ｈ），６．５６（
ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．９５
（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１〜２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ
）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ１６Ｆ６Ｏ６についての計算値５０１
．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値５０１．０。
【１００６】
（実施例１０８）
３−（４−｛［４，６−ジフルオロ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−１
−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）プロパン酸
【１００７】
【化１９３】
2019094341.tif 000208
【１００８】
実施例１０６に記載の手順に従って、ただし３−（４−ヒドロキシ−２，３−ジメチル
フェニル）プロパン酸エチルの代わりに３−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェ
ニル）プロパン酸エチル（実施例８６に記載のとおり調製したもの）を用いて、標題化合
物を調製した。
【１００９】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．７９〜６．９５（ｍ，２Ｈ），６．５１（
ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），２．８９〜３．０２（ｍ，２Ｈ）
，２．６１〜２．７１（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，
ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ１３Ｆ７Ｏ５についての計算値４８９．０（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４８
９．０。
【１０１０】
（実施例１０９）
３−｛４−［（６−クロロ−２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキ
シ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【１０１１】
【化１９４】
2019094341.tif 000209
【１０１２】
ａ）３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し
、氷浴で冷却した。塩化水素ガスでその溶液を１０分間バブリングし、フラスコにキャッ
プをし、溶液を放置して室温に温め、１８時間撹拌した。得られた残留物を真空下で濃縮
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−クロロ−５−ヒドロ
キシ安息香酸メチルを得た。
【１０１３】
ｂ）３−クロロ−５−（（３−オキソブタン−２−イル）オキシ）安息香酸３−オキソ
ブタン−２−イル
アセトン（２０ｍＬ）中の３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（２ｇ、１０．
７２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−ブタノン（２．２８ｇ、２１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸
カリウム（４．４４ｇ、３２．１５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．４８ｇ、２．
８９ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、還流させながら撹拌した。室温に冷却した後、水お
よびジエチルエーテルを添加し、層を分離し、水性層をジエチルエーテルで抽出した。合
わせた有機層をＮａＯＨ溶液（１．０Ｍ）そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
真空下で濃縮して、３−クロロ−５−（（３−オキソブタン−２−イル）オキシ）安息香
酸３−オキソブタン−２−イルを得た。
【１０１４】
ｃ）６−クロロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４−カルボン酸３−オキソブタン−
２−イル
３−クロロ−５−（（３−オキソブタン−２−イル）オキシ）安息香酸３−オキソブタ
ン−２−イル（０．２４ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を３０℃の硫酸（０．１ｍＬ）に少しず
つ添加し、次いで２時間撹拌した。得られた残留物を室温に冷却し、氷上に注ぎ入れた。
得られた水性（aqueoud）混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ画分を１Ｎ  Ｎａ
ＯＨ、水、そして飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＥｔＯＡｃ画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−クロ
ロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４−カルボン酸３−オキソブタン−２−イルを得た
。
【１０１５】
ｄ）（６−クロロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４−イル）メタノール
−７８℃でＤＣＭ（１．３ｍＬ）中の６−クロロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４
−カルボン酸３−オキソブタン−２−イル（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＤＩＢＡＬの１Ｍ  ＤＣＭ溶液（４．０７ｍｌｍ  ４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。４５
分後、その溶液を放置して室温にし、飽和ＮａＣｌに注入し、２時間撹拌した。得られた
混合物をＣＥＬＩＴＥに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を塩水で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロ
マトグラフィーによって精製して、（６−クロロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４−
イル）メタノールを得た。
【１０１６】
ｅ）３−｛４−［（６−クロロ−２，３−ジメチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メ
トキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って（６−クロロ−２，３−ジメチルベンゾフラン−４−
イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
【１０１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．
２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７７
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），２．９２〜２．９９（ｍ，２Ｈ
），２．５８〜２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），
２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ
２２Ｈ２３ＣｌＯ４についての計算値４０９．１（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４０９．０。
【１０１８】
（実施例１１０）
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ］−
２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【１０１９】
【化１９５】
2019094341.tif 000210
【１０２０】
ａ）（６−クロロ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）メタノール
実施例８７に記載の手順に従って、ただし３−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに３
−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルを用いて、標題化合物を調製した。
【１０２１】
ｂ）３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１−ベンゾフラン−４−イル）メトキシ
］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って（６−クロロ−２−メチルベンゾフラン−４−イル）
メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
【１０２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ）
，６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６
．４６（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），
２．５３〜２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．
２２（ｓ，３Ｈ）。
【１０２３】
（実施例１１１）
３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル）メ
トキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【１０２４】
【化１９６】
2019094341.tif 000211
【１０２５】
ａ）５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル
氷浴で冷却した硫酸（４０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（５
ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸（５ｍＬ）中の硝酸（４．６ｍＬ）の混合物を滴
下した。得られた残留物を放置して室温に温め、５時間撹拌し、氷上に注ぎ入れた。形成
された、得られた固体を、濾過によって回収し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させて、５
−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチルを得た。
【１０２６】
ｂ）３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル
メタノール（６０ｍＬ）および酢酸（６０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ヒドロキシ−３
−ニトロ安息香酸メチル（２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液に鉄粉（９．６ｇ、１７１．５
）を添加し、その混合物を１時間、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、得られ
た混合物をＣＥＬＩＴＥのパッドに通して濾過し、固形物をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し
、濾液を蒸発させた。黒色残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ＥｔＯＡｃを蒸発させて、３−アミノ−５−クロロ−２−
ヒドロキシ安息香酸メチルを得た。
【１０２７】
ｃ）５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸メチル
３−アミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．３２ｇ、６．５３ｍｍ
ｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（４ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１８時間加熱した。得られた混
合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリ
カゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−クロロ−２−メ
チルベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−カルボン酸メチルを得た。
【１０２８】
ｄ）３−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−７−イル
）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って５−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−
７−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【１０２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７７（ｓ
，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９０〜７．００（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），２．７２〜２．８４（ｍ，３Ｈ），２．
６４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｓ，４Ｈ），２
．１３（ｓ，３Ｈ）。
【１０３０】
（実施例１１２）
３−（４−｛［５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−ベンゾフラン−
７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【１０３１】
【化１９７】
2019094341.tif 000212
【１０３２】
ａ）５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸メチル（実施例９４工程（ａ）に記
載のとおり調製したもの）およびブタ−３−イン−１−オール（実施例１の工程（ａ）に
記載の手順に従って調製したもの）から標題化合物を調製した。
【１０３３】
ｂ）５−クロロ−２−（２−オキソエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチル
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラン−７−
カルボン酸メチル（０．８０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液にデスマーチンペルヨージナ
ン（１．６０ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４時間、室温で撹拌した。
得られた残留物を分取ＴＬＣによって精製して、５−クロロ−２−（２−オキソエチル）
ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得た。
【１０３４】
ｃ）５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メ
チル
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５−クロロ−２−（２−オキソエチル）ベンゾフラン−７−カル
ボン酸メチル（０．５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液にビス（２−メトキシエチル）ア
ミノ硫黄トリフルオリド（１．１０ｍＬ、５．９４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を１
８時間撹拌した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０から２０％
ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチ
ル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルを得た。
【１０３５】
ｄ）（５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）ベンゾフラン−７−イル）メタ
ノール
実施例８６工程（ｃ）に記載の手順に従って５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエ
チル）ベンゾフラン−７−カルボン酸メチルのＤＩＢＡＬ還元により標題化合物を調製し
た。
【１０３６】
ｅ）３−（４−｛［５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）−１−ベンゾフラ
ン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って（５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエチル）ベ
ンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製した。
【１０３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ
，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｔｔ，Ｊ＝５６．０，４．４
Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．３６〜３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８６〜２
．９９（ｍ，２Ｈ），２．４９〜２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２
４（ｓ，３Ｈ）。
【１０３８】
（実施例１１３）
３−（４−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１−
ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【１０３９】
【化１９８】
2019094341.tif 000213
【１０４０】
ａ）２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７
−カルバルデヒド
２−ヒドロキシ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）カルバルデヒド（実施例
８９工程（ｃ）に記載のとおり調製したもの）およびブタ−３−イン−１−オール（実施
例１の工程ａ）に記載のとおり調製したもの）から２−（２−ヒドロキシエチル）−５−
（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを調製した。
【１０４１】
ｂ）２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−５−
（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒド
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ
）ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１．４５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、
ジヒドロピラン（２．４２ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸・一
水和物（９．２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で１０分間、そ
して室温で１．２５時間撹拌した。得られた残留物をジエチルエーテルと飽和塩水（４０
ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（４０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で構成された溶液とで
分配した。有機相を飽和塩水で２回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４−Ｋ２ＣＯ３）、真空
下で蒸発させて、２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチ
ル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを得た。
【１０４２】
ｃ）（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−５
−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノール
実施例８８工程（ｂ）に記載の手順に従って２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−２−イル）オキシ）エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−カ
ルバルデヒドのＮａＢＨ４還元により標題化合物を調製した。
【１０４３】
ｄ）３−（２，３−ジメチル−４−（（２−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−イル）オキシ）エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）
メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル
実施例８３工程（ｄ）に記載の手順に従って光延カップリングによって（２−（２−（
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−５−（トリフルオロメト
キシ）ベンゾフラン−７−イル）メタノールを反応させることにより標題化合物を調製し
た。
【１０４４】
ｅ）３−（４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベ
ンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチル
エタノール（３０ｍＬ）中の３−（２，３−ジメチル−４−（（２−（２−（（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベ
ンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸エチル（１．６ｇ、２．８３ｍ
ｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．３０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ
）を添加し、得られた溶液を５５℃で２．５時間撹拌した。エタノールを真空下で除去し
、残留物を１０％クエン酸の溶液に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを真空下
で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（４−
（（２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−
イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチルを得た。
【１０４５】
ｆ）３−（４−｛［２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−
１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
実施例１に記載の手順に従って３−（４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）−５−（
トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニ
ル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【１０４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０
０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（
ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０５
（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９０〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５０〜２．５７
（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ
，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｏ６についての計算値４５３．１（Ｍ＋Ｈ）、実測値４５
３．０。
【１０４７】
（実施例１１４）
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル）メ
トキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【１０４８】
【化１９９】
2019094341.tif 000214
【１０４９】
ａ）２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェノール
−７８℃のＤＣＭに溶解した２−ブロモ−４−クロロ−６−メトキシアニリン（５ｇ、
２１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に三臭化ホウ素（６．０１ｍＬ、６３．４２ｍｍｏｌ）を滴
下した。得られた溶液を放置して室温に温め、１８時間撹拌した。ゆっくりと氷を添加す
ることにより反応を停止させ、得られた混合物を真空下で蒸発させてＤＣＭを除去し、水
で希釈した。その水溶液をＮａＯＨの添加により中和し、形成した固体を濾過によって回
収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェノー
ルを得た。
【１０５０】
ｂ）４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール
２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロフェノール（４．５６ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）
、オルト酢酸トリエチル（２０ｍＬ、１０５．８３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１８時間加熱した。その反応
物を真空下で濃縮し、得られた残留物を、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカ
ゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−ブロモ−６−クロ
ロ−２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを得た。
【１０５１】
ｃ）３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−４−イル
）メトキシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
実施例１１８工程（ｄ）に記載の手順に従って、ただし４−ブロモ−２−メチル−６−
（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールの代わりに４−ブロモ−６−クロロ−
２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを用いて、標題化合物を調製した。
【１０５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．４６〜７．５５（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），
２．８７〜２．９８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．４８〜２．５８（ｍ，２
Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ
）：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮＯ４についての計算値３７４（Ｍ＋Ｈ）、実測値３７４。
【１０５３】
（実施例１１５）
３−（４−｛［２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリフルオロメトキシ）−
１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【１０５４】
【化２００】
2019094341.tif 000215
【１０５５】
実施例９５に記載の手順に従って、ただし工程（ｂ）において３−（４−（（５−フル
オロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチ
ルフェニル）プロパノアートの代わりに３−（４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）−
５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチル
フェニル）プロパン酸エチル（実施例１１３工程（ｅ）に記載のとおり調製したもの）を
用いて、標題化合物を調製した。
【１０５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ）
，７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６
．６８（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｔｔ，Ｊ＝５５．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（
ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔｄ，Ｊ＝１５．９，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９〜３．００
（ｍ，２Ｈ），２．５７〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ
，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ５Ｏ５についての計算値
４９５（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４９５。
【１０５７】
（実施例１１６）
３−（４−｛［２−（２−フルオロエテニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−１−
ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（Ｅ／Ｚ
の混合物）
【１０５８】
【化２０１】
2019094341.tif 000216
【１０５９】
ａ）３−（４−（（２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリフルオロメトキシ
）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジメチルフェニル）プロパ
ン酸エチル
実施例９５に記載の手順に従って、ただし工程（ｂ）において３−（４−（（５−フル
オロ−２−（ヒドロキシメチル）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチ
ルフェニル）プロパノアートの代わりに３−（４−（（２−（２−ヒドロキシエチル）−
５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチル
フェニル）プロパン酸エチル（実施例１１３に記載のとおり調製したもの）を用いて、標
題化合物を調製した。
【１０６０】
ｂ）３−（４−｛［２−（２−フルオロエテニル）−５−（トリフルオロメトキシ）−
１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸（Ｅ
／Ｚの混合物）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ中の３−（４−（（２−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（トリ
フルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）−２，３−ジメチル
フェニル）プロパン酸エチル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、Ｎ
ａＯＨ（４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。次いで、得られた混合
物にＨＣｌ（６Ｎ）を添加してｐＨを約５にし、得られた沈殿を回収し、逆相ＨＰＬＣに
よって精製して、３−（４−｛［２−（２−フルオロエテニル）−５−（トリフルオロメ
トキシ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロ
パン酸（Ｅ／Ｚの混合物）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０Ｆ
４Ｏ５についての計算値４７５（Ｍ＋Ｎａ）、実測値４７５。
【１０６１】
（実施例１１７）
３−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−４−イル）メト
キシ］−２，３−ジメチルフェニル｝プロパン酸
【１０６２】
【化２０２】
2019094341.tif 000217
【１０６３】
実施例１１８に記載の手順に従って、ただし工程（ａ）において２，６−ジブロモ−４
−（トリフルオロメトキシ）アニリンの代わりに４−クロロ−２，６−ジブロモアニリン
を用いて、標題化合物を調製した。
【１０６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ：７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ
，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），２．９０〜２．９６（ｍ，２Ｈ），２．
８７（ｓ，３Ｈ），２．５０〜２．５７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７
（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＮＯ３Ｓについて
の計算値３９０（Ｍ−Ｈ）、実測値３９０。
【１０６５】
（実施例１１８）
３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−１，
３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
【１０６６】
【化２０３】
2019094341.tif 000218
【１０６７】
ａ）Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミド
酢酸（１０ｍＬ）中の２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（５
．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（２．１ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加
し、その混合物を４８時間、９０℃で撹拌した。得られた残留物を室温に冷却し、氷水に
注入し、得られた沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｎ−（
２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセトアミドを得た。
【１０６８】
ｂ）Ｎ−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンチオア
ミド
トルエン（９０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フ
ェニル）アセトアミド（５．５ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液にローソン試薬（３．０ｇ
、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を２．５時間加熱して還流させた。得られた残
留物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（２，６
−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンチオアミドを得た。
【１０６９】
ｃ）４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中のＮ−（２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）フェ
ニル）エタンチオアミド（２．６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化銅（Ｉ）（６６ｍ
ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、３，４，７，８−テトラメチル−１，１０−フェナントロリン
（１６５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）
を添加し、その混合物を８１℃で２０時間撹拌した。得られた残留物をＣＥＬＩＴＥに通
して濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−ブ
ロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得た。
【１０７０】
ｄ）２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボ
ン酸
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベン
ゾ［ｄ］チアゾール（１．８５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８５ｇ、２
７．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および１，１
０−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．７０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の懸濁
液をガス状ＣＯで１５分間バブリングした。得られた残留物を、ＣＯバルーンを用いて１
８時間８０℃で加熱した。得られた混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡ
Ｃとで分配し、濾過した。水性層を分離し、１０％クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽
出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、２−メチル−６−（トリ
フルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸を得、それをさらに精製せ
ずに次の工程で使用した。
【１０７１】
ｅ）２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボ
ン酸メチル
塩化チオニル（１．３１ｍＬ、１８．１０ｍｍｏｌ）を−５℃のメタノール（５ｍＬ）
に滴下し、その混合物を０℃で１５分間撹拌した。同じ温度で２−メチル−６−（トリフ
ルオロメトキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−カルボン酸（１．４０ｇ、５．０５ｍｍ
ｏｌ）を導入し、その混合物を１５分間撹拌し、次いで７０℃で一晩保持した。得られた
残留物を濃縮し、次いで酢酸エチルおよび氷水をその残留物に添加し、そのｐＨを飽和重
炭酸ナトリウム溶液の添加によりｐＨ  ７．５に調整した。その生成物を酢酸エチルで抽
出し、抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーによって精製して、２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［
ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルを得た。
【１０７２】
ｆ）３−（２，３−ジメチル−４−｛［２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）−
１，３−ベンゾチアゾール−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
実施例８３に記載の手順に従って２−メチル−６−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［
ｄ］チアゾール−４−カルボン酸メチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【１０７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），６．９
９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（
ｓ，２Ｈ），２．９０〜２．９７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．４９〜２．
５７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．質量スペクトル（Ｅ
ＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４Ｓについての計算値４３９．１（Ｍ＋Ｈ）、実
測値４４０．０。
【１０７４】
（実施例１１９）
３−（５−ブロモ−４−｛［３−ブロモ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）
−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸
【１０７５】
【化２０４】
2019094341.tif 000219
【１０７６】
ａ）３−（５−ブロモ−４−（（３−ブロモ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキ
シ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェニル）プロパン酸エチ
ル
氷浴で冷却した酢酸（１．３ｍＬ）中の３−（２，３−ジメチル−４−（（２−メチル
−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）フェニル）プロパ
ン酸エチル（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、実施例９９に記載のとおり調製したもの）
および酢酸ナトリウム（０．０５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物に臭素（０．０６ｍＬ
、１．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を３０分間撹拌した後、得られた溶液を減
圧下で濃縮し、得られた油を酢酸エチルに溶かし、５％  ＮａＨＳＯ３水溶液、水で順次
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を除去し、残留物をカラムクロマトグ
ラフィーによって精製して、３−（５−ブロモ−４−（（３−ブロモ−２−メチル−５−
（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチルフェ
ニル）プロパン酸エチルを得た。
【１０７７】
ｂ）３−（５−ブロモ−４−｛［３−ブロモ−２−メチル−５−（トリフルオロメトキ
シ）−１−ベンゾフラン−７−イル］メトキシ｝−２，３−ジメチルフェニル）プロパン
酸
実施例１に記載の手順に従って３−（５−ブロモ−４−（（３−ブロモ−２−メチル−
５−（トリフルオロメトキシ）ベンゾフラン−７−イル）メトキシ）−２，３−ジメチル
フェニル）プロパン酸エチルを反応させることにより標題化合物を調製した。
【１０７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７〜７．３０（
ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），２．８９〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，
Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ
，３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ２２Ｈ１９Ｂｒ２Ｆ３Ｏ５についての
計算値６０１／６０３（Ｍ＋Ｎａ）、実測値６０１／６０３。
【１０７９】
生物学的実施例１
ヒトＧＰＲ１２０  ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ  ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  β−アレスチンアッ
セイ
アッセイ原理：
Ｇタンパク質結合型受容体ＧＰＲ１２０へのアゴニスト（中／長鎖脂肪酸または小分子
アゴニスト）の結合はホスホリパーゼＣを活性化して、イノシトール１，４，５−トリス
リン酸（ＩｎｓＰ３またはＩＰ３）の生産により細胞内Ｃａ＋２の放出をもたらす。ＧＰ
Ｒ１２０活性化は、β−アレスチンの動員により細胞内シグナル伝達も誘発することがで
きる。本方法では、ヒトＧＰＲ１２０受容体のアゴニスト誘導活性化を、下で詳述するよ
うに、ＤｉｓｃｏｖｅＲｘによって改変されたＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  ＣＨＯ−Ｋ１  Ｇ
ＰＲ１２０  β−アレスチン細胞株の使用によってモニターする。前記細胞株は、Ｐｒｏ
Ｌｉｎｋ／酵素ドナー（ＰＫ）標識ＧＰＣＲおよび酵素アクチベーター（ＥＡ）標識β−
アレスチン融合タンパク質の両方を共発現するように設計される。ＧＰＲ１２０受容体刺
激／活性化により、ＥＡ標識β−アレスチン部分が標識受容体に転位置され、そこで２つ
の酵素断片は極めて近位に置かれる。これらの条件下、これらの断片は、酵素断片相補性
（ＥＦＣ）により相互作用して活性β−ｇａｌ酵素複合体を形成することができる。この
活性β−ｇａｌ複合体は、基質を酵素的に加水分解して検出可能な光シグナルを生成する
ことができ、それ故、アゴニスト濃度の関数としての活性化をＥＣ５０として表して、相
対化合物活性を決定することができる。それ故、このインビトロアッセイは、ＧＰＲ１２
０の化合物アゴニスト活性を評定するために役立つ。
【１０８０】
手順β−アレスチンＡ：
手順β−アレスチンＡにおいて使用した細胞は、ロングフォームのヒトＧＰＲ１２０を
発現するＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  ＣＨＯ−Ｋ１  ＧＰＲ１２０  β−アレスチン細胞株（
ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿１８１７４５）であり、ウェルあたり３０００
細胞で用いた。
【１０８１】
手順β−アレスチンＢ：
手順β−アレスチンＢにおいて使用した細胞は、ショートフォームのヒトＧＰＲ１２０
を発現する、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ  ＣＨＯ−Ｋ１  ＧＰＲ１２０Ｓ  β−アレスチン細
胞株（アクセッション番号ＮＭ＿１８１７４５）であり、５０００／ウェルで用いた。
【１０８２】
アッセイ手順：
選択するＣＨＯ−Ｋ１  ＧＰＲ１２０  β−アレスチン細胞を、（選択のために）１０
％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％グルタミン、１×ｐ／ｓ、８００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８
および３００μｇ／ｍＬヒグロマイシンＢを補足した、ハムＦ１２培地で培養した。標準
的な細胞培養手順を用いて細胞株をサブコンフルエント状態で維持して増殖させた。実験
前日、細胞を非酵素的細胞解離バッファーで回収し、完全増殖培地に所望の濃度で再浮遊
させた。次いで、クローニング３８４プレートに２５μＬの容量で適正な数の細胞をウェ
ルごとに播種した。播種したプレートを３７℃で一晩インキュベートした。
【１０８３】
実験当日、（ａ）Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を有するＨＢＳＳと、（ｂ）２０ｍＭ  ＨＥ
ＰＥＳと、（ｃ）０．１％  ＢＳＡ安定剤とを含有するアッセイバッファー（ｐＨ  ７．
４）を調製した。増殖培地を細胞プレートから穏やかに除去し、２０μＬのアッセイバッ
ファーを各ウェルに添加した。次いで、プレートを３７℃で６０分間インキュベートした
。試験化合物をアッセイバッファーで所望の濃度に（より詳細には、次のμＭ濃度のうち
の１つ以上：２５μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭ、３．１２５μＭ、１．５６２μＭ
、０．７８１μＭ、０．３９１μＭ、０．１９５μＭ、０．０９８μＭ、０．０４９μＭ
、０．０２４μＭ、０．０１２μＭに）系列希釈した。次いで、５μＬの化合物希釈物を
各ウェルに添加し、そのプレートを３７℃で９０分間インキュベートした。検出試薬を製
造業者の説明書に従って調製した。１２μＬの検出試薬を各ウェルに添加し、そのプレー
トを室温で６０分間インキュベートした。
【１０８４】
次のプロトコル名を用いて、ＥｎＶｉｓｉｏｎ計器でプレートを読取った：発光、プレ
ートタイプ：３８４  Ｃｏｓｔａｒ、測定高：３ｍｍ、測定時間：１秒、アパーチャー：
３８４プレートアパーチャー。陽性対照に対する％活性を、次の方程式を用いて算出した
：
【１０８５】
【数１】
2019094341.tif 000220
【１０８６】
％活性値を試験化合物の濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５
．０での非線形回帰を用いてヒル勾配＝１（固定値）でシグモイド用量反応曲線にフィッ
ティングして、ＥＣ５０値を算出した。フィッティング方程式は、Ｙ＝最低値＋（最高値
−最低値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒル勾配））（式中、Ｘは濃度の
ｌｏｇであり、およびＹは反応である）であった。
【１０８７】
生物学的実施例２：インビトロアッセイ
カルシウムフラックスアッセイでのヒトＧＰＲ１２０
アッセイ原理：
このインビトロアッセイは、ＧＰＲ１２０受容体のショートスプライス変異体（シーク
エンシングデータにより確認されたアクセッション番号ＮＭ＿００１１９５７５５．１を
有するＳＶＳ）に対する試験化合物アゴニスト活性を評定するのに役立つ。ヒトショート
スプライス変異体番号２（ＮＭ＿００１１９５７５５．１）には、変異体１（ヒトロング
スプライス変異体ＮＭ＿１８１７４５．３）と比較してインフレームコーディングエクソ
ンが無く、その結果、アイソフォームＧＰＲ１２０−Ｌと比較して１６ａａタンパク質セ
グメントを欠くより短いアイソフォーム（ＧＰＲ１２０−Ｓ）となる。このアッセイプラ
ットフォームは、ヒトＧＰＲ１２０ショートフォームを発現するように安定的にトランス
フェクトされたＨＥＫ−２９３細胞を用いる。これらの細胞にＣａ＋２感受性色素、Ｆｌ
ｕｏ−４  ＮＷを先ず負荷した。刺激すると、細胞内に放出されたＣａ＋２は色素に結合
し、その蛍光強度を改変することができる。蛍光シグナルのこの増加、およびしたがって
細胞内［Ｃａ＋２］のフラックスを、ＦＬＩＰＲリーダーを使用する蛍光イメージングに
より検出し、定量する。そのアゴニストの効果を濃度の関数として測定し、それを使用し
て反応曲線に基づきＥＣ５０を算出する。
【１０８８】
手順カルシウムＡ：
この手順では、２５００細胞／ウェルを用いた。
【１０８９】
手順カルシウムＢ：
この手順では、４２００細胞／ウェルを用いた。
【１０９０】
アッセイ手順：
ヒトＧＰＲ１２０クローン（Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１１９５７
５５．１）を、ネオマイシン耐性遺伝子を有するｐｃＤＮＡ３．１哺乳動物発現ベクター
内に配置した。上記クローンをＨＥＫ２９３バックグラウンド内に配置することにより、
好適な哺乳動物細胞を産生した。長鎖脂肪酸に反応するクローン細胞は、ＲＴ−ｑＰＣＲ
によって確認されるＧＰＲ１２０発現レベルを有した。１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、
１％Ｌ−グルタミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンおよび０．５ｍｇ／ｍＬ
Ｇ−４１８を補足した、ダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）／Ｆ１２培地で、ヒ
トＨＥＫ−ＧＰＲ１２０細胞を培養した。細胞を週２回分割して、細胞を対数期増殖で維
持した。
【１０９１】
このアッセイのための調製では、ヒトＧＰＲ１２０が安定的にトランスフェクトされた
ＨＥＫ細胞（１ウェルにつき２５ｕＬ増殖培地中２．５Ｋ細胞）を３８４ウェルプレート
に播種し、その後、一晩（３７℃、５％  ＣＯ２）インキュベートした。翌日、培地を２
０μＬアッセイバッファーに交換し、１時間、３７℃で細胞を飢えさせた。１０ｍＬアッ
セイバッファーと、１００μＬの２５０ｍＭプロベネシドと、１ボトルのコンポーネント
Ａと、２０マイクロＬのＤＭＳＯ中色素とを使用して、色素負荷溶液（２×色素）を調製
した。次いで、２０μＬの２Ｘ色素負荷バッファーを各ウェルに添加した。プレートを３
７℃で３０分間、次いで室温でさらに１５分間インキュベートした後、ＦＬＩＰＲでのア
ッセイを行った。
【１０９２】
試験化合物をアッセイバッファー中で（２μＬの試験化合物＋１９８μＬアッセイバッ
ファー；アッセイプレート中の最終ＤＭＳＯは０．２％である）、所望の濃度で、より詳
細には１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１２．５μＭ、６．２５μＭ、３．１２５μＭ
、１．５６２μＭ、０．７８１μＭ、０．３９１μＭ、０．１９５μＭ、０．０９８μＭ
、０．０４９μＭ、０．０２４μＭおよび０．０１２μＭで調製した。
【１０９３】
アッセイをＦＬＩＰＲプレートリーダーで、次のパラメータを用いて行った。ベースラ
インを１０秒間、１秒間隔で読み取った。ベースライン読み取り後に１０μＬのリガンド
を化合物プレートから細胞プレートに移すようにプログラムを設定した。吸引は、速度１
０μＬ／秒、高さ４．６μＬで実行し；分注は、速度３０μＬ／秒、高さ４５μＬで実行
した。化合物添加後、１秒間隔で測定値を収集しながら３００秒間各ウェルを読み取った
。
【１０９４】
ＦＬＩＰＲからの動態データは、５分のデータ収集ウィンドウに基づいた。最大反応引
く最小応答と定義した正規化ＲＦＵ値の個々の算出のために、各試料ウェルの蛍光を使用
した。正規化蛍光読み取り（ＲＦＵ）は、次のように算出した：
ＲＦＵ＝Ｆｍａｘ−Ｆｍｉｎ
【１０９５】
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５．０での非線形回帰を用いて可変ヒル勾配（＜２）
でシグモイド用量反応曲線にデータをフィッティングしてＥＣ５０値を算出した。フィッ
ティング方程式は、Ｙ＝最低値＋（最高値−最低値）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０
−Ｘ）＊ヒル勾配））（式中、Ｘは濃度のｌｏｇであり、およびＹは反応である）であっ
た。
【１０９６】
式（Ｉ）の代表的化合物を、上の生物学的実施例１および２に記載の手順に従って試験
した。その結果を下の表６に収載する。
【１０９７】
【表７−１】
2019094341.tif 000221
【１０９８】
【表７−２】
2019094341.tif 000222
【１０９９】
生物学的実施例３：インビボアッセイ
ＧＰＲ１２０  ＤＩＯマウスＯＧＴＴスクリーニング
１２〜１６週間高脂肪食（６０％  ＨＦＤ）を用いた１８〜２２週齢Ｃ５７Ｂｌ６マウ
ス（平均体重約３７〜４１ｇ）を、研究の朝７ａｍに食餌の除去を行って、６時間絶食さ
せた。それらの動物を研究の前日に体重により処置群に分類した。約３０から５０ｇの区
域外の動物は、研究から除外した。動物を合計５〜８日（研究直前１〜３日）処置または
擬似処置した。研究の朝にグルコースを（１ｍＬ注射器に）抜き取った。試験化合物を回
転し続け、唯一、試験開始前に１ｍＬ注射器に引き入れた。動物から尾の切り目を介して
採血して、基礎グルコースレベルを決定した後、処置剤を投薬した。ＢａｙｅｒによるＡ
ｓｃｅｎｓｉａ  ＢＲＥＥＺＥ血糖モニタリングシステムをグルコースレベルの決定に使
用した。
【１１００】
動物を約９〜１１ａｍに試験室に移動させて、動物に馴化するための時間を与えた。採
血および投薬は、動物ごとに３０秒間隔でだいたい１ｐｍに開始した。グルコース投与の
３０分前に１０ｍＬ／ｋｇの投薬容量ですべての群に投薬した（前記投薬容量を個々の動
物各々について別々に算出した）。試験化合物を次の投薬量の１つ以上で投与した：０．
１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび
３０ｍｇ／ｋｇ。
【１１０１】
（試験化合物での）初回投薬３０分後、動物から第二のベースライン、すなわちＴ＝０
、のために再び採血し、直ちに動物にＰＯ注射によりグルコース（２０％溶液；ＴＥＫＮ
ＯＶＡ、カタログ番号Ｇ０５２５を有する２５０ｍＬ滅菌ボトル）を投薬した。グルコー
スの正確な投与容量も個々の動物各々について別々に算出した。
【１１０２】
グルコース投与後１５、３０、４５、６０および９０分の時点で、切り目を入れた尾を
介して血糖を測定した。１動物が「ＨＩ」値に達した場合、グルコメーターの上限（６０
０ｍｇ／ｄＬ）を血糖値として代用し、その研究を排除せずに正常として分析した。いず
れかの処置群の５０％以上が、少なくとも１度、「ＨＩ」値に達した場合、その研究を無
効と見なし、やり直した。グルコース値をＥＸＣＥＬ表計算シートに打ち込み、その表計
算シートでそれらの値を使用して化合物後およびグルコース後グルコースＡＵＣおよびデ
ルタＡＵＣを算出した。グルコースエクスカーション曲線および異なるバージョンのＡＵ
ＣをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５でグラフにした。
【１１０３】
統計的方法：
注：本研究において遂行したすべての統計は、統計ソフトウェアパッケージＧｒａｐｈ
Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用して遂行した。ＤＩＯマウスＯＧＴＴにおけるＧＰＲ１２
０化合物のスクリーニングからのデータセットを解析するための標準手順は、ここで下に
収載するとおりであった。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を使用して実行した統計に
加えて、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用して、下で詳述するようにビヒクル群か
らのＡＵＣの変化率を算出した。
【１１０４】
−３０から０  ＢＳＬＮグルコースの変化、生グルコースＡＵＣ  −３０から９０分、
デルタグルコースＡＵＣ  −３０から９０分、生グルコースＡＵＣ  ０から９０分、デル
タグルコースＡＵＣ  ０から９０分を、列統計解析を用い、平均値を使用してビヒクル平
均群からの％変化、ならびに適宜、平均、ＳＥＭおよび／またはビヒクルからの％変化を
算出することにより、かつ一元配置ＡＮＯＶＡとテューキー事後検定（列のすべてのペア
の比較）を用い、各処置群を検査して、ビヒクルと比較して統計的に有意である（＊＝ｐ
＜０．０５、＊＊＝Ｐ＜０．０１、＊＊＊＝Ｐ＜０．００１）かどうかを見ることにより
解析した。
【１１０５】
生物学的実施例２に記載の手順に従って本発明の代表的化合物を試験した。結果を下の
表７に収載する。
【１１０６】
【表８】
2019094341.tif 000223
【１１０７】
生物学的実施例４：インビボアッセイ
Ａ：ＧＰＲ１２０  Ｃ５７ｂｌ６マウスＩＰＧＴＴ
オスＣ５７ｂｌ／６ＪマウスをＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓから８週齢で取り寄せた。個
々のマウスは、研究日に概して２５〜３０グラムの範囲内の体重であった。研究の朝７ａ
ｍに食餌除去を行ってマウスを絶食させた。動物を約１０：００ａｍに部屋に移動させて
、動物に馴化するための時間を与えた。研究前夜または研究の朝いずれかにグルコースを
（インスリン注射器に）抜き取った。７．５ｍＬ／ｋｇ（２０％グルコースストレートＴ
ＥＫＮＯＶＡ、カタログ番号Ｇ０５２５を有する２５０ｍＬ滅菌ボトル）で、１．５ｇ／
ｋｇで、グルコースを（ＩＰ）投薬した。試験化合物を回転し続け、唯一、試験開始前に
注射器に引き入れた。動物から尾の切り目を介して採血して、基礎グルコースレベルを決
定した後、処置剤を投薬した。ＢａｙｅｒによるＡｓｃｅｎｓｉａ  ＢＲＥＥＺＥ血糖モ
ニタリングシステムを（固有１０テストディスクを使用して）グルコースレベルの決定に
使用した。だいたい１２：４５ｐｍに採血を開始し、直後に１分間隔で投薬を開始した。
グルコース投与の３０分前に１０ｍＬ／ｋｇの投薬容量ですべての群に投薬した（前記投
薬容量を個々の動物各々について別々の算出した）。初回投薬３０分後、第二のベースラ
イン、すなわちＴ＝０、のために再び動物から採血し、直ちにｉ．ｐ．注射によりグルコ
ースを投薬した。グルコースの正確な投与容量も個々の動物各々について別々に算出した
。グルコース測定は、化合物投薬前の−３０分時点で、ｔ＝０時点（グルコース投薬の直
前）で、およびグルコース投薬後１５、３０、４５、６０、９０分の時点で行った。
【１１０８】
グルコース値をＥｘｃｅｌシートに入力し、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍでグラフに
した。Ｐｒｉｓｍから次のものを算出した：−３０から０  ＢＳＬＮグルコースの変化、
生グルコースＡＵＣ  −３０から９０分、デルタグルコースＡＵＣ  −３０から９０分、
生グルコースＡＵＣ  ０から９０分、デルタグルコースＡＵＣ  ０から９０分。
【１１０９】
Ｂ：Ｃ５７ｂｌ６マウスＯＧＴＴ：
アッセイ設計は、Ｃ５７ｂｌ６マウスＩＰＧＴＴについて上で説明したものと同じであ
る。相違は、グルコースを３ｇ／ｋｇ、７．５ｍＬ／ｋｇの４０％グルコースでＰＯ投薬
したことである。
【１１１０】
上記生物学的実施例３に記載の手順に従って本発明の代表的化合物を試験した。結果を
以下の表８に収載する。下に提示する結果において、記号「ｎｄ」は、報告された数がな
かったこと（結果がビヒクルと異ならなかったこと）を示す。化合物を１回より多く試験
した場合は、各結果を個々に収載する。
【１１１１】
【表９】
2019094341.tif 000224
【１１１２】
Ｃ５７ｂｌ６マウスＩＰＧＴＴおよびＯＧＴＴ用量反応を本発明の代表的化合物につい
て測定した。結果を下の表９に収載する。
【１１１３】
【表１０】
2019094341.tif 000225
【１１１４】
製剤例１（理論例）
固体、経口剤形
経口組成物の特定の実施形態として、実施例５３におけるように調製した１００ｍｇの
化合物番号８５を、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得るために十分な微粉ラクトースを用
いて製剤して、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。
【１１１５】
説明を目的として与えた実施例を伴う上記明細書は本発明の原理を教示するものである
が、本発明の実施には、以下の請求項およびその均等物の範囲内に入るようなすべての通
常の変形形態、適応形態および／または修飾形態が包含されることは理解されるであろう
。