(57)【要約】      （修正有）【課題】バゼドキシフェン及びバゼドキシフェン酢酸塩を合成する手段の提供。【解決手段】中間体として使用される下記式５で表される化合物；３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドールを調製するためのプロセスを提供する。2019218348.tif 000019【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
バゼドキシフェン又はバゼドキシフェン酢酸塩を合成するためのプロセスであって、以下の工程:
ａ）式（Ｉ）
【化１】
2019218348.tif 000015
［式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルを含有する群から選択されるが、ただし、Ｒ１及びＲ２は両方とも水素ではないか；又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンを含有する群から選択されるヘテロシクロアルキル環を形成する］
で示される化合物と式（ＩＩ）
【化２】
2019218348.tif 000016
［式中、Ｘ−は、有機酸又は無機酸のアニオンを表す］
で示される化合物との間のビシュラー・メーラウ反応で、式５
【化３】
2019218348.tif 000017
で示される化合物 ３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドールを得ること、
ｂ）既知の方法により、５をバゼドキシフェン又はバゼドキシフェン酢酸塩に変換すること
を含む、プロセス。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、上記で定義されるとおりのヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成する、請求項２記載のプロセス。
【請求項４】
Ｘ−が、塩素アニオン又は臭素アニオンである、先行する請求項のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項５】
Ｘ−が、塩素アニオンである、先行する請求項のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項６】
（Ｉ）をバゼドキシフェン又はバゼドキシフェン酢酸塩に変換することが、以下の工程：
３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール５を、１−［２−［４−（クロロメチル）フェノキシ］エチル］アゼパン６でＮ−アルキル化して、化合物 １−｛４−［２−（アゼパン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インドール７を得ること；
化合物７からベンジルオキシ基を除去してバゼドキシフェン８を得、そして、場合によりその酢酸塩１へとそれを変換すること
を含む、先行する請求項のいずれか一項記載のプロセス。
【請求項７】
化合物 １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン１１。
【化４】
2019218348.tif 000018
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バゼドキシフェン及びそれらの類似体を合成するための中間体である化合物 ３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール５を調製するためのプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
式１で示されるバゼドキシフェン酢酸塩（１−［４−（２−アゼパン−１−イル−エトキシ）ベンジル］−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−５−ヒドロキシインドール酢酸塩）は、選択的エストロゲン受容体モデュレータ（ＳＥＲＭ）であり、骨折リスクの高くなっている女性における閉経後骨粗鬆症の処置についてヨーロッパで登録されている。
【化１】
2019218348.tif 000002
【０００３】
本化合物は、細胞及び組織のタイプに依存して、受容体アゴニスト及び／又はアンタゴニストとして作用する。その効果は、骨においてエストロゲン様（骨代謝回転及び吸収の生化学的マーカーの減少）及び肝臓においてエストロゲン様（ＬＤＬコレステロール及びリポタンパク質の減少）、並びに子宮内膜及び乳房において抗エストロゲン性である。現在、乳ガン及び膵臓ガンの処置におけるその潜在的な使用に関する研究が行われている。
【０００４】
バゼドキシフェン及びその塩の調製は、多くの特許文献（例えば、特許文献１〜７など）、及び刊行物（非特許文献１）に記載されている。
【０００５】
記載されている合成の大部分についての重要な中間体は、スキーム１に報告される合成方法によって得られる化合物 ３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール５であり、ここで、重要な工程は、式４で示される１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ベンジルオキシフェニルアミノ）プロパン−１−オンと式２で示される４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩との間のビシュラー・メーラウ（Bischler-Moehlau）反応である。式４で示される化合物は、４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩２及び式３で示される４−ベンジルオキシフェニル−２−ブロモプロパン−１−オンから順に得られる。
【化２】
2019218348.tif 000003
【０００６】
特許文献７には、式３で示される臭素誘導体と式２で示されるアニリンを反応させることによって式５で示される化合物を調製するための方法が記載されており、そこでは、式４で示される中間体 １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（４−ベンジルオキシフェニルアミノ）プロパン−１−オンを単離し、次いで式２で示される化合物とのビシュラー・メーラウ反応に供する。
【０００７】
次いで、中間体５を、スキーム２に報告された合成方法（５を、式６で示される１−［２−［４−（クロロメチル）フェノキシ］エチル］アゼパンでアルキル化することを含む）によってバゼドキシフェン酢酸塩に変換して、中間体７を得る。７の接触水素化により、バゼドキシフェン８が得られ、最後に、これを酢酸で塩化して１を得る。
【化３】
2019218348.tif 000004
【０００８】
ビシュラー・メーラウ反応は、α−臭素−アルキル−アリールケトン（α−ブロモアセトフェノン又はα−ブロモプロピオフェノンなど）及び過剰のアニリン（ブロモケトン１当量あたり少なくとも２モル当量）から２−アリール−インドール類を調製するために使用される一般的な手順である（非特許文献２、３）。
【０００９】
当初開発された方法は、かなり劇的な反応条件を必要とするため、より穏やかな条件を含むそれらの変法（触媒として臭化リチウムを使用するか、又はマイクロ波を照射するなど）が開発されてきた。アセタール環化によって２位及び３位が置換されていないインドールの調製を可能にする合成の変法（非特許文献４〜７）もまた公知である。
【００１０】
スキーム１に記載の単離されていない中間体４、又は特許文献７において単離されたものなどのα−アニリンケトン類（これらはビシュラー・メーラウ反応を用いる２−アリール−インドールを合成するための代表的な中間体である）に加えて、今日までのこの反応について文献に記載された唯一の中間体は、単離されているか否かにかかわらず、α−アンモニウムケトン類又はα−ピリジニウムケトン類である。ビシュラー・メーラウ合成について今日までに知られている中間体の一般構造をスキーム３に報告する。
【化４】
2019218348.tif 000005
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第５９９８４０２号明細書
【特許文献２】米国特許第６４７９５３５号明細書
【特許文献３】米国特許第６００５１０２号明細書
【特許文献４】欧州特許第０８０２１８３号明細書
【特許文献５】欧州特許第１０２５０７７号明細書
【特許文献６】国際公開第２０１１／０２２５９６号
【特許文献７】国際公開第２００８／０９８５２７号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ ４４，１５６４−１５６７，２００１
【非特許文献２】Ｂｉｓｃｈｌｅｒ，Ａ．；Ｂｒｉｏｎ，Ｈ． Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ．１８９２，２５，２８６０−２８７９
【非特許文献３】Ｂｉｓｃｈｌｅｒ，Ａ．；Ｆｉｒｅｍａｎ，Ｐ． Ｂｅｒ．Ｄｔｓｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｇｅｓ． １８９３，２６，１３３６−１３４９
【非特許文献４】Ｐｃｈａｌｅｋ，Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００５，６１，７７−８２
【非特許文献５】Ｓｒｉｄｈａｒａｎ，Ｖ． ｅｔ ａｌ．， Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００６， ９１−９５
【非特許文献６】Ｎｏｒｄｌａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｅ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９８１，４６，７７８−７８２
【非特許文献７】Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ． １９８４，４９，２４９−２５４
【非特許文献８】ＳＹＮＬＥＴＴ，２００６,９１９５
【非特許文献９】Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ，Ｓｅｒｉｙａ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ，１９９１，５０９−１１
【非特許文献１０】Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｓｅｃｔｉｏｎ Ｂ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７８，５３３−５３４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
第一級若しくは第二級脂肪族／脂環式アミン（α−モノアルキルアミノ−若しくはα−ビスアルキルアミノ−、アセトフェノン若しくはプロピオフェノンなど）、又はヘテロシクロアルキルアミンを用いて、ビシュラー・メーラウ反応を介して、α位で置換されたアリール−アルキルケトン中間体を使用して一般的なインドール（特に、式５で示される化合物）を得ることは、知られていない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の説明
式（Ｉ）
【化５】
2019218348.tif 000006
［式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルを含有する群から選択されるが、ただし、Ｒ１及びＲ２が両方とも水素ではないか；又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンを含有する群から選択されるヘテロシクロアルキル環を形成する］
で示される化合物が、バゼドキシフェン８及びバゼドキシフェン酢酸塩１を合成するための中間体である化合物 ３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール５の調製に有用な中間体であることが、ここに見出された。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明は、バゼドキシフェン８又はバゼドキシフェン酢酸塩１を合成するためのプロセスであって、以下の工程：
ａ）式（Ｉ）
【化６】
2019218348.tif 000007
［式中、Ｒ１及びＲ２は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルを含有する群から選択されるが、ただし、Ｒ１及びＲ２は両方とも水素ではないか；又は、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン及びモルホリンを含有する群から選択されるヘテロシクロアルキル環を形成する］
で示される化合物と、式（ＩＩ）
【化７】
2019218348.tif 000008
［式中、Ｘ−は、有機酸又は無機酸のアニオンを表す］
で示される化合物との間のビシュラー・メーラウ反応で、式５
【化８】
2019218348.tif 000009
で示される化合物 ３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドールを得ること、
ｂ）既知の方法により、５をバゼドキシフェン８又はバゼドキシフェン酢酸塩１に変換すること
を含む、プロセスに関する。
【００１６】
本発明の一実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、上記で定義されるとおりのヘテロシクロアルキル環を形成する。
【００１７】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成する。
【００１８】
式（Ｉ）で示される化合物を調製するためのプロセスは、４−ベンジルオキシフェニルプロピオフェノン９を臭素化剤と反応させて式３で示される４−ベンジルオキシフェニル−２−ブロモプロパン−２−オンを得る下記のスキーム４に要約される。次に、ブロモケトン３を式（ＩＶ）で示される第一級又は第二級アミン（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で示される化合物について定義されるとおりである）と反応させて、式（Ｉ）で示される化合物を得る。化合物（Ｉ）は場合により単離することができ、又はビシュラー・メーラウ反応の代表的な条件下、式（ＩＩ）で示される化合物とin situで反応させて式５で示される化合物を得ることができる。
【化９】
2019218348.tif 000010
【００１９】
４−ベンジルオキシプロピオフェノン９は、カルボニル基に隣接するメチレン基を臭素化するための従来の方法（例えば、トルエン、メタノール又はそれらの混合物より選択される溶媒中、三塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下、臭素を用いて）により、４−ベンジルオキシフェニル−２−ブロモプロパン−１−オン３に変換することができる。ブロモケトン３とアミン（ＩＶ）の反応は、無溶媒で、又はトルエン、クロロベンゼン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（好ましくは、トルエン）から選択される溶媒中、３のモル当量あたり少なくとも２モル当量の（ＩＶ）で一般に行われる。この反応は、好ましくは、無溶媒で行われる。
【００２０】
式（Ｉ）で示される化合物と式（ＩＩ）で示される化合物との間のビシュラー・メーラウ反応は、該反応に典型的に用いられる溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、トルエン及びクロロベンゼンなど）中で行われ得、該溶媒の還流温度で操作され得る。本出願の発明者らは、この工程で通常使用される溶媒であるＤＭＦの代わりにクロロベンゼンを使用することが、アニリン（ＩＩ）のＮ−ホルミル誘導体の形成（これは、環化に必須な高温における、ＤＭＦの分解に起因する）を防止することを見出した。該Ｎ−ホルミル誘導体は、最終生成物から除去されるべき更なる不純物を示し、とりわけ、該反応からアニリン（ＩＩ）を取り除く。クロロベンゼンの使用が特に好ましい。
【００２１】
本発明によるプロセスにおいて、α−ブロモ−アルキル−アリールケトンで出発する代表的な方法を用いる場合に必要とされる２．２当量と対照的に、式（Ｉ）で示される化合物と対比して１．１モル当量のアニリン誘導体（ＩＩ）が、式５で示される化合物を調製するために典型的に使用される。
【００２２】
更に、ビシュラー・メーラウ環化を受ける式（Ｉ）で示される化合物は、α−アニリンケトン中間体の調製で典型的に使用されるアニリン誘導体よりも安価な脂肪族、脂環式又はヘテロシクロアルキルアミンから得られる。
【００２３】
式（Ｉ）で示される中間体が環化を受ける前に単離される場合、式５で示される化合物の収率及び純度は、代表的な方法によって得られるものよりも高い。
【００２４】
式５で示される化合物の収率及び純度は、中間体（Ｉ）が単離されない場合、代表的な方法の収率及び純度と同等であるが、いずれにしても、本発明によるプロセスは、上記の要因を考慮すると経済的に有利である。
【００２５】
１−（４−ベンジルオキシフェニル）プロパン−１−オン９は、式１０
【化１０】
2019218348.tif 000011
で示される１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オンを塩化ベンジルと反応させることによって調製することができる。
【００２６】
該反応は、一般的に有機溶媒（トルエン、クロロベンゼン又はＤＭＦなど）中で操作されるフェノール基のアルキル化の代表的な条件下で、又は、メチルセロソルブの存在下又は非存在下で、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウムの存在下、水と、水と混和しない溶媒（トルエン又はクロロベンゼンなど）との混合物中における相間移動条件下で行われる。該反応は、有機又は無機塩基（例えば、アルカリ若しくはアルカリ土類金属の水酸化物、又は炭酸塩、アルコキシド若しくはアルカリ金属ヒドリド）の存在下で行われる。工程ａ）は、好ましくは、臭化テトラブチルアンモニウムの存在下、水酸化ナトリウムを塩基として用いて、水とトルエンの混合物中で行われる。
【００２７】
本発明の一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、以下：
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ジエチルアミノプロパン−１−オン；
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−シクロヘキシルアミノプロパン−１−オン、
から選択される。
【００２８】
本発明の一実施態様では、式（Ｉ）で示される化合物は、１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オンである。
【００２９】
３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール５は、バゼドキシフェン８又はバゼドキシフェン酢酸塩１の調製について記載されるプロセスのいずれかによって、例えば、以下の工程：
３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール５を１−［２−［４−（クロロメチル）フェノキシ］エチル］アゼパン６でＮ−アルキル化して、化合物 １−｛４−［２−（アゼパン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インドール７を得ること；
化合物７からベンジルオキシ基を除去してバゼドキシフェン８を得、場合によりその酢酸塩１へとそれを変換すること
を含む、上記スキーム２に記載される方法によって、バゼドキシフェン８又はバゼドキシフェン酢酸塩１に変換することができる。
【００３０】
一実施態様では、バゼドキシフェン又はバゼドキシフェン酢酸塩を調製するための本発明による方法において、化合物 ３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール５は、以下：
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ジエチルアミノプロパン−１−オン；
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−シクロヘキシルアミノプロパン−１−オン、
から選択される化合物より得られる。
【００３１】
バゼドキシフェン又はバゼドキシフェン酢酸塩を調製するための本発明による方法において、化合物 ３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール５は、好ましくは、１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（モルホリン−４−イル）プロパン−１−オンから得られる。
【００３２】
本出願において報告される比較例において詳述されるように、中間体５を調製するための本発明によるプロセスは、特許文献７に記載されるプロセスよりも多くの利点を提示し、より簡便に工業規模で実施されるだけでなく、単離された化合物５の純度の点でも、後者よりもはるかに良好に行われる。
【００３３】
特に、特許文献７に記載される方法に従うと、本発明によるプロセスにより得られる中間体の純度（総不純物 ０．２４〜０．２９％）と比較して、より更に低いＨＰＬＣ純度（総不純物 ３．３５％）の中間体５が得られる。特許文献７により得られる中間体５に存在する主な不純物は、４−ベンジルオキシアニリンであり、これは潜在的に遺伝毒性の不純物であることに留意されたい。その含有量は１．９７％であり、これは本発明による方法により得られる中間体５に見られる含有量（０．０１％）よりも、より更に高い。
【００３４】
更に、特許文献７の方法は、Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−α−アミノ−４−ベンジルオキシプロピオフェノン４の調製工程において２回の濾過を含み、後続のビシュラー・メーラウ反応は、イソプロパノール中、１１０〜１１５℃、又は圧力（３〜４バール）下で行われるが、一方で本発明による方法は、式（Ｉ）で示される化合物の１回の単離のみを含み、且つビシュラー・メーラウ反応は、大気圧、したがって、より安全な条件下で行われる。
【００３５】
最後に、本発明によるプロセスの式（Ｉ）で示される中間体は、脂肪族、脂環式又はヘテロシクロアルキルアミン（これらは、液体である）を使用することによって得られるが、一方で特許文献７の中間体４は、固体である。したがって、本発明による式（Ｉ）で示される中間体（特に、ＮＲ１Ｒ２が、モルホリン環（化合物１１）を表す中間体（Ｉ））を調製する場合、過剰のアミン（モルホリン）は容易に除去される。逆に、特許文献７の中間体４を調製するために使用される４−ベンジルオキシアニリンは、除去するのが困難な固体であり、本発明によるプロセスによって得られるインドール５中で定量される０．０１％に対して、特許文献７の方法では、３回の単離にもかかわらず、それをほぼ２％含有するインドール５をもたらす。技術的利点は明らかである。
【００３６】
本発明の更なる主題は、式（Ｉ）で示される化合物 １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン１１である。
【化１１】
2019218348.tif 000012
【００３７】
以下の実施例により、本発明をここに説明する。
【実施例】
【００３８】
実施例１  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン１１の調製
【００３９】
工程Ｉ：４−ベンジルオキシプロピオフェノンの調製
蒸留水（１５Kg）、水酸化ナトリウム（４．５０Kg；０．１１２５モル）、トルエン（５７．０Kg）、４−ヒドロキシプロピオフェノン（１５．０Kg；０．１０モル）及び臭化テトラブチルアンモニウム（０．７５Kg）を反応器に入れる。この塊を還流加熱（約９０℃）し、次いで塩化ベンジル（１４．２５Kg；０．１１２５モル）を加える。塊を、完全に変換するまで還流で維持し、次いで水相を分離し除去する。得られたトルエン溶液を１５〜２５℃まで冷却し、更に処理することなく次の工程に送る。
【００４０】
工程ＩＩ：４−ベンジルオキシ−α−ブロモプロピオフェノンの調製
１５．０Kgの４−ヒドロキシプロピルフェノンから工程Ｉで得た４−ベンジルオキシ−プロピオフェノンのトルエン溶液全体、メタノール（２４．０Kg）及び塩化アルミニウムを、触媒量で反応器に入れる。この塊を４０〜４５℃まで加熱し、該温度を維持しながら臭素（１７．２５Kg；０．１０８モル）を注ぐ。注いだ後、完全に変換するまで塊を４０〜４５℃に維持し、次いで蒸留水を加える。
より下側の水相を分離し、除去し、得られたトルエン溶液を更に処理することなく次の工程に送る。
【００４１】
工程ＩＩＩ：１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オンの調製
１５．０Kg（０．１０モル）の４−ヒドロキシプロピオフェノンから工程ＩＩで得られた４−ベンジルオキシ−α−ブロモプロピオフェノンのトルエン溶液全体及びモルホリン（１８．０Kg；０．２０６６モル）を反応器に入れる。この塊を２時間、還流加熱（約１１０℃）し、次いで蒸留水を塊に加える。水相を分離し、廃棄する。
有機相を、油状の残渣が得られるまで真空下で蒸留し、次いでメタノール（９０Kg）を注ぐ。完全な溶液が得られるまでその塊を５５〜６５℃で撹拌し、これを１０℃まで冷却する。沈殿した塊を遠心分離し、メタノールで洗浄し、乾燥する。２６．０Kgの１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オンを得る。収率：８０．０％、工程Ｉで使用した４−ヒドロキシプロピオフェノンのKgに基づき計算した。
ＨＰＬＣ分析は、０．６４％の総不純物含有量を示す。
【００４２】
実施例２
実施例１に記載された手順に従い、そして、工程ＩＩＩのモルホリンをピペリジン、ピロリジン、ジエチルアミン及びシクロヘキシルアミンから選択されるアミンで置き換えることにより、以下の生成物：
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−ジエチルアミノプロパン−１−オン；
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−シクロヘキシルアミノプロパン−１−オン、
を調製する。
【００４３】
実施例３  １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン１１の調製
実施例１に記載された手順を繰り返し、工程ＩＩにおいて４−ベンジルオキシ−α−ブロモプロピオフェノン３を単離し、次いでそれをモルホリンと反応させる。
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン１１を９０．２％の収率で得る。
ＨＰＬＣ分析は、０．１２％の総不純物含有量を示す。
【００４４】
実施例４  ３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール５の調製
実施例１で得られた１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン（２６．０Kg；０．０８モル）、クロロベンゼン（１０４Kg）及び４−（ベンジルオキシ）アニリン塩酸塩（２０．８Kg；０．０８８モル）を反応器に入れる。この塊を１２５〜１３０℃で８時間加熱する。次いでこの塊を８０〜９０℃まで冷却し、これに蒸留水を加える。より下側の有機相を分離し、より上側の水相を除去する。有機相を蒸留して残渣とし、次いでメタノール（１０４Kg）を加える。この塊を２０〜２５℃まで冷却し、次いでメタノールで洗浄しながら遠心分離する。乾燥後、２８．０Kgの３−メチル−５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドールが得られる。収率：８３．５％。
ＨＰＬＣ分析は、０．２４％の総不純物含有量を示す。
４−（ベンジルオキシ）アニリンの含有量は、０．０１％。
【００４５】
実施例５  ３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール５の調製
実施例３で得られた１−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン１１を出発生成物として用いて、実施例４に記載した手順を繰り返す。
３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール５が、中間体１１と対比して８３．５％の収率で、臭素誘導体（３）と対比して７５％の収率で得られる。
ＨＰＬＣ分析は、０．２９％の総不純物含有量を示す。
４−（ベンジルオキシ）アニリンの含有量は、０．０１％。
【００４６】
実施例６
４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩を、実施例２で得られたα−アミノプロピオフェノンと反応させて、実施例４に記載された手順を繰り返し、化合物 ３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール５を得る。
【００４７】
実施例７  バゼドキシフェン酢酸塩の調製
【００４８】
工程Ｉ：１−｛４−［２−（アゼパン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インドールの調製
６０％水素化ナトリウム（６．０Kg；０．１５モル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．０Kg）を中性化した反応器（neutralised reactor）に入れる。温度を０〜１０℃に調整し、別途調製した３−メチル−５−（ベンジルオキシ）−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール（２５．０Kg、０．０５９６モル）とＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３７．５Kg）との溶液を滴下する。次に、１−｛２−［４−（クロロメチル）フェノキシ］エチル｝ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン塩酸塩（２０．０Kg；０．０６５７モル）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを溶解することにより別途調製した溶液を注ぐ。注いだ後、この塊を０〜１０℃で３０分間維持し、次いでトルエン（５０Kg）及び水を加える。この塊を７０℃まで加熱し、次いで、より下側の水相を分離し、除去する。メタノール（１７５Kg）を加え、混合物を２０〜２５℃まで冷却し、メタノール（５０Kg）で洗浄しながら遠心分離する。乾燥後、約３２．０Kgの１−｛４−［２−（アゼパン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インドールが得られる。収率：８２．６％。
【００４９】
工程ＩＩ：バゼドキシフェン酢酸塩の調製
１−｛４−［２−（アゼパン−１−イル）エトキシ］ベンジル｝−５−（ベンジルオキシ）−２−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インドール（２８．０Kg；０．０４３モル）、テトラヒドロフラン（１４０Kg）及び５％Ｐｄ／ｃ（２．８０Kg）を反応器に入れる。混合物を６０℃、４気圧の水素圧で８時間水素化し、次いで触媒を濾過する。濾過した溶液を真空下で蒸留し、得られた油状の残渣を蒸留水（２２．４Kg）、酢酸エチル（６７．２Kg）及び８０％酢酸（３．６４Kg；０．０４８５モル）中に溶解させる。この混合物を２０〜３０℃まで冷却して良好な沈殿を得、次いで０〜５℃まで加熱し、遠心分離し、蒸留水（２２．４Kg）及び酢酸エチル（２２．４Kg）で洗浄する。約２０．６Kgのバゼドキシフェン酢酸塩が得られる。収率：９０．３％。
【００５０】
比較例１  Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−α−アミノ−４−ベンジルオキシプロピオフェノン４の調製
Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−α−アミノ−４−ベンジルオキシプロピオフェノン４は、特許文献７の７頁の実施例２、即ち、該生成物の最高収率を報告する実施例に記載されるように調製する。
２つの調製（比較例１Ａ及び比較例１Ｂ）において、５時間の反応及び２回の濾過による単離の後、生成物４を、それぞれ８９．８％及び９２％の収率で、そして、それぞれ０．２３％及び０．２６％の総不純物含有量で得る。
【００５１】
比較例２  ３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール５の調製
比較例１で得た生成物４を、特許文献７の９頁の実施例２、即ち、該生成物の最高収率を報告する実施例に記載されるように式５で示される化合物に変換する。反応は、イソプロパノール中、１１０〜１１５℃、加圧下（３〜４バール）で行う。
４（比較例１Ａから得られた）と４−ベンジルオキシアニリン塩酸塩との反応について特許文献７に示された５時間の反応時間の後、反応が不完全であり、生成物５は、４と対比して６２．４％、臭素誘導体３と対比して５６％の低収率で、そして、非常に低いＨＰＬＣ純度（全ての不純物の合計が２７．３％）で、単離される（比較例２Ａ）。
完全な変換が得られるまで（１５時間をゆうに超える）反応時間を増加させることによって、化合物５は、本発明によるプロセスによって得られるものに対して同等の収率（４［比較例１Ｂで得られた］と対比して８６．１％、臭素誘導体３と対比して７９．２％）で得られるが、より更に低いＨＰＬＣ純度（１．９７％の４−ベンジルオキシアニリン含有量で、全ての不純物の合計が３．３５％）で得られる（比較例２Ｂ）。
【００５２】
表１は、本発明による中間体 １−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン１１（実施例１及び３）と特許文献７の中間体 Ｎ−（４−ベンジルオキシフェニル）−α−アミノ−４−ベンジルオキシプロピオフェノン４（比較例１）の収率及び純度を比較する。
【００５３】
表２は、本発明によるプロセス（実施例４及び５）により、又は特許文献７に記載のプロセス（比較例２）により得られた生成物 ３−メチル−５−ベンジルオキシ−２−（４−ベンジルオキシフェニル）−１Ｈ−インドール５の収率及び純度を比較する。
【表１】
2019218348.tif 000013
【表２】
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【外国語明細書】
2019218348000001.pdf