(57)【要約】      （修正有）【課題】インフルエンザ、Ｂ型肝炎等のウイルス性疾患；白血病、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、腎細胞ガン等のガン；細胞内原虫感染症；結核等の細胞内細菌感染症の予防及び／又は治療のための新規医薬の提供。【解決手段】被験体における免疫応答を刺激するための医薬組成物であって、治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含み、前記チアゾリド化合物が、ＲＭ−４８４８又はその塩若しくは多形体であり、前記チアゾリド化合物が、ワクチン、免疫刺激剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、アダマンチン類似体又は組換えシアリダーゼ融合タンパク質との組み合わせで投与される、前記医薬組成物。前記医薬組成物はインフルエンザ、Ｂ型肝炎等のウイルス性疾患；白血病、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫、腎細胞ガン等のガン；細胞内原虫感染症；結核等の細胞内細菌感染症の予防及び／又は治療に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする被験体において免疫応答を刺激するのに使用するための医薬組成物で
あって、
治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含み、前記チアゾリド化合物が、ＲＭ−４８４
８または、その塩もしくは多形体であり、前記チアゾリド化合物が、ワクチン、免疫刺激
剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、アダマンチン類似体または組換えシアリダーゼ融合タンパ
ク質との組み合わせで投与される、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記被験体が、ウイルス感染、ガンまたは細胞内原虫感染を患っているか、あるいは、
ウイルス感染、ガンまたは細胞内原虫感染を発症する危険性がある、請求項１に記載の医
薬組成物。
【請求項３】
前記チアゾリド化合物が、ワクチンとの組み合わせで投与される、請求項１に記載の医
薬組成物。
【請求項４】
前記チアゾリド化合物が、免疫刺激剤との組み合わせで投与される、請求項１に記載の
医薬組成物。
【請求項５】
前記免疫刺激剤が、イミキモドまたはレシキモドである、請求項４に記載の医薬組成物
。
【請求項６】
前記チアゾリド化合物が、ラニナミビル、オセルタミビル、ザナミビルおよびペラミビ
ルからなる群から選択されるノイラミニダーゼ阻害剤との組み合わせで投与される、請求
項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記チアゾリド化合物が、アダマンチン類似体との組み合わせで投与される、請求項１
に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記チアゾリド化合物が、組換えシアリダーゼ融合タンパク質との組み合わせで投与さ
れる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記免疫応答を刺激することが、前記被験体におけるウイルス感染の処置または予防を
もたらす、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記ウイルス感染が、インフルエンザ感染である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ウイルス感染が、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２
、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７から選択されるウイルスにより引き起
こされる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記チアゾリド化合物が、抗Ｂ型肝炎剤との組み合わせで投与される、請求項９に記載
の医薬組成物。
【請求項１４】
前記チアゾリド化合物が、ワクチンとの組み合わせで投与される、請求項９に記載の医
薬組成物。
【請求項１５】
前記チアゾリド化合物が、免疫刺激剤との組み合わせで投与される、請求項９に記載の
医薬組成物。
【請求項１６】
前記免疫刺激剤が、イミキモドまたはレシキモドである、請求項１５に記載の医薬組成
物。
【請求項１７】
前記チアゾリド化合物が、アダマンチン類似体との組み合わせで投与される、請求項９
に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記チアゾリド化合物が、組換えシアリダーゼ融合タンパク質との組み合わせで投与さ
れる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記免疫応答を刺激することが、前記被験体におけるガンの処置または予防をもたらす
、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記ガンが、白血病である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記白血病が、ヘアリー細胞白血病または慢性骨髄性白血病である、請求項２０に記載
の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ガンが、メラノーマである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記ガンが、非ホジキンリンパ腫である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記ガンが、腎細胞ガンである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記チアゾリド化合物が、ワクチンとの組み合わせで投与される、請求項１９に記載の
医薬組成物。
【請求項２６】
前記チアゾリド化合物が、免疫刺激剤との組み合わせで投与される、請求項１９に記載
の医薬組成物。
【請求項２７】
前記チアゾリド化合物が、抗ガン剤との組み合わせで投与される、請求項１９に記載の
医薬組成物。
【請求項２８】
前記抗ガン剤が、ＳＴＩ５７１、ＣＧＰ７４５８８、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル
シトシン（Ａｒａ−Ｃ）、ドキソルビシン、ダカルバジン、シスプラチン、ブレオマイシ
ン、ビンクリスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ＤＴＩＣ、タモキシ
フェン、スニチニブ、ソラフェニブおよびインターフェロン−αからなる群から選択され
る、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記免疫応答を刺激することが、前記被験体における細胞内原虫感染の処置または予防
をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記細胞内原虫感染が、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種、リーシュマニ
ア（Leishmania）種、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）およびトリパノソーマ
・クルージ（Trypanosoma cruzii）からなる群から選択される、請求項２９に記載の医薬
組成物。
【請求項３１】
前記チアゾリド化合物が、ワクチンまたは、免疫刺激剤または、抗原虫薬との組み合わ
せで投与される、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記チアゾリド化合物が、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アトバコン、ク
リンダマイシン、ピリメタミン、スピラマイシン、ジミナゼン（diminazine）、ホミジウ
ム、スラミン、メラルソミン（melarsamine）、スチボグルコン酸ナトリウムおよびアン
チモン酸メグルミンからなる群から選択される抗原虫薬との組み合わせで投与される、請
求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記免疫応答を刺激することが、細胞内細菌感染の処置または予防をもたらす、請求項
２９に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記細胞内細菌感染が、ヒト型結核菌である、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
それを必要とする被験体において免疫応答を刺激するのに使用するための医薬組成物で
あって、
治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含み、前記チアゾリド化合物が、ＲＭ−４８４
８またはその塩もしくは多形体であり、前記免疫応答を刺激することが、前記被験体にお
けるガンの処置または予防をもたらし、前記ガンが、白血病、メラノーマ、非ホジキンリ
ンパ腫または腎細胞ガンである、医薬組成物。
【請求項３６】
前記ガンが、白血病である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記白血病が、ヘアリー細胞白血病または慢性骨髄性白血病である、請求項３６に記載
の医薬組成物。
【請求項３８】
前記ガンが、メラノーマである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記ガンが、非ホジキンリンパ腫である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記ガンが、腎細胞ガンである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記チアゾリド化合物が、ワクチンとの組み合わせで投与される、請求項３５に記載の
医薬組成物。
【請求項４２】
前記チアゾリド化合物が、免疫刺激剤との組み合わせで投与される、請求項３５に記載
の医薬組成物。
【請求項４３】
前記チアゾリド化合物が、抗ガン剤との組み合わせで投与される、請求項３５に記載の
医薬組成物。
【請求項４４】
前記抗ガン剤が、ＳＴＩ５７１、ＣＧＰ７４５８８、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル
シトシン（Ａｒａ−Ｃ）、ドキソルビシン、ダカルバジン、シスプラチン、ブレオマイシ
ン、ビンクリスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ＤＴＩＣ、タモキシ
フェン、スニチニブ、ソラフェニブおよびインターフェロン−αからなる群から選択され
る、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
それを必要とする被験体において免疫応答を刺激するのに使用するための医薬組成物で
あって、
治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含み、前記チアゾリド化合物が、ＲＭ−４８４
８またはその塩もしくは多形体であり、前記免疫応答を刺激することが、前記被験体にお
けるウイルス感染の処置または予防をもたらし、前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎であり、
前記チアゾリド化合物が、抗Ｂ型肝炎剤との組み合わせで投与される、医薬組成物。
【請求項４６】
それを必要とする被験体において免疫応答を刺激するのに使用するための医薬組成物で
あって、
治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含み、前記チアゾリド化合物が、ＲＭ−４８４
８またはその塩もしくは多形体であり、前記免疫応答を刺激することが、前記被験体にお
ける細胞内原虫感染の処置または予防をもたらし、前記細胞内原虫感染が、クリプトスポ
リジウム（Cryptosporidium）種、リーシュマニア（Leishmania）種、トキソプラズマ原
虫（Toxoplasma gondii）およびトリパノソーマ・クルージ（Trypanosoma cruzii）から
なる群から選択される、医薬組成物。
【請求項４７】
前記チアゾリド化合物が、ワクチンまたは、免疫刺激剤または、抗原虫薬との組み合わ
せで投与される、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記チアゾリド化合物が、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アトバコン、ク
リンダマイシン、ピリメタミン、スピラマイシン、ジミナゼン（diminazine）、ホミジウ
ム、スラミン、メラルソミン（melarsamine）、スチボグルコン酸ナトリウムおよびアン
チモン酸メグルミンからなる群から選択される抗原虫薬との組み合わせで投与される、請
求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
それを必要とする被験体において免疫応答を刺激するのに使用するための医薬組成物で
あって、
治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含み、前記チアゾリド化合物が、ＲＭ−４８４
８またはその塩もしくは多形体であり、前記免疫応答を刺激することが、前記被験体にお
ける細胞内原虫感染の処置または予防をもたらし、前記チアゾリド化合物が、ワクチンま
たは、免疫刺激剤または、抗原虫薬との組み合わせで投与される、医薬組成物。
【請求項５０】
前記チアゾリド化合物が、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アトバコン、ク
リンダマイシン、ピリメタミン、スピラマイシン、ジミナゼン（diminazine）、ホミジウ
ム、スラミン、メラルソミン（melarsamine）、スチボグルコン酸ナトリウムおよびアン
チモン酸メグルミンからなる群から選択される抗原虫薬との組み合わせで投与される、請
求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
それを必要とする被験体において免疫応答を刺激するのに使用するための医薬組成物で
あって、
治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含み、前記チアゾリド化合物が、ＲＭ−４８４
８またはその塩もしくは多形体であり、前記免疫応答を刺激することが、前記被験体にお
けるヒト型結核菌の細胞内細菌感染の処置または予防をもたらす、医薬組成物。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許出願の相互参照
本出願は、２０１１年５月１６日に出願された、米国仮出願第６１／４８６，７２８号
の優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に取り込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ウイルス性疾患、ガンおよび細胞内原虫感染により引き起こされる疾患を予
防または処置することを含む、免疫調節するための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
インフルエンザは、全ての年齢層を襲い、米国だけで、年に約３６，０００人の死亡と
２２６，０００人以上の入院の原因となる、非常に感染力が強い急性呼吸器疾患である。
それらの核タンパク質およびマトリックスタンパク質における抗原性の差異に基づいて、
（Ａ、ＢおよびＣ型として）分類される、インフルエンザウイルスは、エンベロープを有
し、マイナス鎖ＲＮＡのウイルスである。インフルエンザＡウイルスの多くのサブタイプ
は、それらの２つの表面の糖タンパク質である、ヘマグルチニン（「ＨＡ」）およびノイ
ラミニダーゼ（「ＮＡ」）が異なり、ＨＡおよびＮＡは、防御免疫反応の主な標的であり
、（Ｈ番号で表される）ヘマグルチニンと、（Ｎ番号で表される）ノイラミニダーゼとの
型に基づいて標識される。ＨＡおよびＮＡは、抗原連続変異（antigenic drift）および
抗原不連続変異（antigenic shift）の結果として、連続して変異する。１６種類のＨサ
ブタイプ（または「血清型」）および９種類のＮサブタイプが、公知である。
【０００４】
Ｂ型肝炎は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）により引き起こされる感染性疾患である。世
界人口の約４分の１である、２０億人以上の人々が、Ｂ型肝炎ウイルスに感染している。
急性疾患により、肝炎、嘔吐、黄疸およびまれに死亡が引き起こされる。慢性Ｂ型肝炎は
、最終的に、現在の化学療法への非常に不良な反応しか有さない、肝硬変および肝ガンの
致死的疾患を引き起こし得る。前記Ｂ型肝炎ウイルスは、部分的に二本鎖ＤＮＡから構成
される環状ゲノムを有し、レトロウイルスと同様に、逆転写によりＲＮＡ中間体を使って
複製する。複製は、肝臓中で行われるが、前記ウイルスは、血液に広がり、ウイルス特異
的タンパク質およびそれに対応する抗体は、感染した人々で発見される。
【０００５】
ガンは、異常な細胞の制御されない増殖および広がりにより特徴付けられる。腫瘍細胞
は、正常な細胞に由来するため、宿主免疫系は、腫瘍細胞抗原を、異物として認識しない
。さらに、一部の腫瘍細胞は、抗原を取り除き、または細胞表面上の受容体数を減少させ
ることにより、宿主免疫防御系を免れる方法を発達させている。
【０００６】
メラノーマは、メラニン細胞に由来する悪性の皮膚ガンである。早期に検出および処置
されれば、ほぼ１００パーセント治療可能である。早期に処置しなければ、前記ガンが、
進行、拡散し、命に関り得る。メラノーマは、最も多くの死亡の原因となる皮膚ガンであ
る。表在拡大型メラノーマは、特に若者の間で最も一般的なタイプのメラノーマである。
このメラノーマは、より深く広がる（penetrating more deeply）前に、かなり長い期間
、皮膚の表層に影響を及ぼす。悪性黒子が、慢性的に太陽に曝された高齢者でほとんどの
場合、発見される。末端性黒子性メラノーマも、より深く広がる（penetrating）前に表
面的に広がり、アフリカ系アメリカ人およびアジア人において、最も一般的なメラノーマ
であり、白人には極めてまれである。結節型メラノーマは、最初に診断された時点で、通
常侵襲的であり、最も侵攻型のメラノーマである。
【０００７】
白血病は、白血球細胞の異常な増加により特徴付けられる、血液または骨髄のガンであ
る。ヘアリー細胞白血病は、前記骨髄中の異常なＢリンパ球の蓄積により特徴付けられる
、まれな悪性血液疾患である。ヘアリー細胞白血病は、正常な白血球、赤血球および血小
板の産生を妨害する。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）は、骨髄における主に骨髄性細胞の増
大および無秩序な増殖、ならびに、血液におけるこれらの細胞の蓄積により特徴付けられ
る白血球のガンである。非ホジキンリンパ腫は、侵攻性または遅発性であり得、任意の年
齢で発生する場合があり、多くの場合、リンパ節が正常より大きい、発熱および体重減少
により特徴付けられる。Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫としては、バーキットリンパ腫、慢性
リンパ性白血病／小リンパ性白血病（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ
腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大型細胞リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および
マントル細胞リンパ腫があげられる。Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫としては、菌状息肉腫、
未分化大細胞リンパ腫および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫があげられる。
【０００８】
腎細胞ガン、腎盂ガンおよび腎芽細胞腫を含む腎細胞ガンは、成人における腎臓ガンの
最も一般的なタイプである。２０１０年には、米国だけで、推定５８，２４０件の新たな
症例と１３，０４０人の死亡があった。
【０００９】
腫瘍抗原の特定における分子生物学による顕著な進歩、ならびに、組換え体および合成
体におけるそれらの製造が、ガンの処置に多くの高機能なアプローチを可能にしてきたが
、腫瘍細胞ワクチンの免疫原性の成功は、結局のところ、抗原提示細胞上の主要組織適合
性遺伝子複合体（ＭＨＣ）発現、および、宿主免疫系による「異物」としての腫瘍抗原の
認識に依存している。しかしながら、予防および処置は、宿主免疫応答を免れる病原体の
能力がネックになっている。
【００１０】
したがって、ウイルス性疾患およびガン疾患用の、新たな予防および処置の選択肢の開
発についての、当分野における強力な必要性がある。
【００１１】
ニタゾキサニド（２−（アセトリルオキシ）−Ｎ−（５−ニトロ−２−チアゾリル）ベ
ンズアミド）は、下記化学構造：
【化１】
2019052175.tif 000002
を有するチアゾリド系駆虫剤である。
【００１２】
チゾキサニドは、ニタゾキサニドの活性な血中代謝物である。ニタゾキサニドまたは、
ニタゾキサニドとチゾキサニドとの混合物をヒトに経口投与した後、これらの化合物は、
腸管から部分的に吸収され、ニタゾキサニドは、急速に加水分解されて、血漿中にチゾキ
サニドを形成する。チゾキサニドは、血漿タンパク質に結合され、その尿排出半減期は、
７．３時間である。チゾキサニドは、グルクロノ複合体であり、前記薬剤は、チゾキサニ
ドまたはチゾキサニドグルクロニドとして、尿および胆汁に排出される。血漿中のチゾキ
サニドの半減期は、おおよそ１．５時間でしかない。チゾキサニドは、下記化学構造：
【化２】
2019052175.tif 000003
を有する。
【００１３】
ＲＭ−４８４８は、チゾキサニドと同様の構造を有し、ニトロ基について置換されたク
ロロ基を含む、置換されたチアゾリドであるため、化合物Ｎ−（５−クロロチアゾール−
２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドをもたらす。ニタゾキサニド（アリニア（登録
商標）、ＮＴＺ）およびチゾキサニド（ＴＩＺ）は、寄生虫、嫌気性細菌およびウイルス
に対する活性を有するチアゾリド化合物である。ＮＴＺは、クリプトスポリジウム・パル
バム（Cryptosporidium parvum）およびランブル鞭毛虫（Giardia lamblia）により引き
起こされる下痢の処置用に、米国で承認されている。ＮＴＺおよびＴＩＺも、インフルエ
ンザＡおよびＣ型肝炎ウイルスを含むＲＮＡウイルスおよびＤＮＡウイルスの複製を阻害
する。臨床試験では、ＮＴＺは、ロタウイルス胃腸炎、ノロウイルス胃腸炎および慢性Ｃ
型肝炎の処置に有効であることが示され、インフルエンザの処置についての後期臨床開発
中である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要旨
本発明は、ウイルス性疾患、ガンおよび細胞内原虫または細菌の感染により引き起こさ
れる疾患の予防および／または処置を含む、それを必要とする被験体を免疫調節するため
のチアゾリドを含む医薬組成物の使用を提供する。特定の実施形態では、本発明は、治療
的に有効な量のチアゾリド化合物を含む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む、そ
れを必要とする被験体における免疫応答を刺激する方法を提供する。本発明の許容され得
るチアゾリド化合物としては、それらの内容が参照により本明細書に取り込まれる、米国
特許第７，６４５，７８３号、同第７，５５０，４９３号、同第７，２８５，５６７号、
同第６，１１７，８９４号、同第６，０２０，３５３号、同第５，９６８，９６１号、同
第５，９６５，５９０号、同第５，９３５，５９１号および同第５，８８６，０１３号明
細書に開示のものがあげられる。好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、ニタゾキ
サニドである。別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、チゾキサニドである。
さらに別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、ＲＭ−４８４８またはそのエス
テルプロドラッグであるＲＭ−５０３８である。本発明の好ましい態様では、前記被験体
は、ウイルス感染を患う。本発明の別の好ましい態様では、前記被験体は、ウイルス感染
を発症する危険性がある。本発明の一態様では、前記ウイルス感染は、インフルエンザで
ある。前記インフルエンザは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ
１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７から選択されるウイルスにより
引き起こされ得る。本発明の別の態様では、前記ウイルス感染は、Ｂ型肝炎である。好ま
しい実施形態では、前記チアゾリド化合物は、単独で投与される。他の好ましい実施形態
では、前記チアゾリド化合物は、ノイラミニダーゼ阻害剤、例えば、ラニナミビル、オセ
ルタミビル、ザナミビルもしくはペラミビル、または免疫刺激剤、例えば、イミキモドも
しくはレシキモド、またはアダマンチン類似体、または組換えシアリダーゼ融合タンパク
質、または抗Ｂ型肝炎剤との組み合わせで投与される。さらに別の好ましい実施形態では
、前記チアゾリド化合物は、ワクチンとの組み合わせで投与される。
【００１５】
本発明の別の好ましい態様では、前記被験体は、ガンを患っている。本発明の異なる好
ましい態様では、前記被験体は、ガンを発症する危険性がある。一実施形態では、前記ガ
ンは、白血病である。好ましくは、前記白血病は、ヘアリー細胞白血病または慢性骨髄性
白血病である。本発明の異なる態様では、前記ガンは、メラノーマである。本発明のさら
に別の態様では、前記ガンは、非ホジキンリンパ腫である。本発明のさらなる態様では、
前記ガンは、腎細胞ガンである。好ましい一実施形態では、前記チアゾリド化合物は、単
独で投与される。本発明の別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド化合物は、ワクチ
ンまたは免疫刺激剤または抗ガン剤との組み合わせで投与される。前記抗ガン剤としては
、ＳＴＩ５７１、ＣＧＰ７４５８８、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（Ａｒａ
−Ｃ）、ドキソルビシン、ダカルバジン、シスプラチン、ブレオマイシン、ビンクリスチ
ン、ロムスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ＤＴＩＣ、タモキシフェン、スニチニ
ブ、ソラフェニブおよびインターフェロン−αを挙げることができるが、これらに限定さ
れない。
【００１６】
本発明の別の好ましい態様では、前記被験体は、細胞内原虫感染を患っている。本発明
の異なる好ましい態様では、前記被験体は、細胞内原虫感染を発症する危険性がある。一
実施形態では、前記細胞内原虫感染は、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種で
ある。本発明の異なる態様では、前記細胞内原虫感染は、リーシュマニア（Leishmania）
種である。本発明のさらに別の態様では、前記細胞内原虫感染は、トキソプラズマ原虫（
Toxoplasma gondii）である。本発明のさらなる態様では、前記細胞内原虫感染は、トリ
パノソーマ・クルージ（Tripanosoma cruzii）である。好ましい一実施形態では、前記チ
アゾリド化合物は、単独で投与される。
【００１７】
本発明の別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド化合物は、ワクチンまたは免疫刺
激剤または抗原虫薬との組み合わせで投与される。前記抗原虫薬としては、トリメトプリ
ム／スルファメトキサゾール、アトバコン、クリンダマイシン、ピリメタミン、スピラマ
イシン、ジミナゼン（diminazine）、ホミジウム、スラミン、メラルソミン（melarsamin
e）、スチボグルコン酸ナトリウムおよびアンチモン酸メグルミン（meglumine antimonia
te）を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１８】
本発明の別の好ましい態様では、前記被験体は、細胞内細菌感染を患っている。本発明
の異なる好ましい態様では、前記被験体は、細胞内細菌感染を発症する危険性がある。一
実施形態では、前記細胞内細菌感染は、ヒト型結核菌（Mycobacterium tuberculosis）で
ある。
【００１９】
特定の一実施形態では、本発明は、治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含む医薬組
成物を、被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体におけるウイルス感染の
処置または予防をする方法を提供する。好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、ニ
タゾキサニドである。別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、チゾキサニドで
ある。さらに別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、ＲＭ−４８４８またはそ
の医薬的に許容され得るプロドラッグである。本発明の一態様では、前記ウイルス感染は
、インフルエンザである。前記インフルエンザは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５
Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７から選択さ
れるウイルスにより引き起こされ得る。本発明の別の態様では、前記ウイルス感染は、Ｂ
型肝炎である。本発明の別の態様では、前記ウイルス感染は、ロタウイルスまたはノロウ
イルスにより引き起こされる下痢または胃炎である。好ましい実施形態では、前記チアゾ
リド化合物は、単独で投与される。他の好ましい実施形態では、前記チアゾリド化合物は
、ノイラミニダーゼ阻害剤、例えば、ラニナミビル、オセルタミビル、ザナミビルもしく
はペラミビル、または免疫刺激剤、例えば、イミキモドもしくはレシキモド、またはアダ
マンチン類似体、または組換えシアリダーゼ融合タンパク質、または抗Ｂ型肝炎剤との組
み合わせで投与される。さらに別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド化合物は、ワ
クチンとの組み合わせで投与される。
【００２０】
別の特定の実施形態では、本発明は、治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含む医薬
組成物を、被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体におけるガンの処置ま
たは予防をする方法を提供する。好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、ニタゾキ
サニドである。別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、チゾキサニドである。
さらに別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、ＲＭ−４８４８である。本発明
の具体的な態様では、前記ガンは、白血病である。好ましくは、前記白血病は、ヘアリー
細胞白血病または慢性骨髄性白血病である。本発明の異なる態様では、前記ガンは、メラ
ノーマである。本発明のさらに別の態様では、前記ガンは、非ホジキンリンパ腫である。
本発明のさらなる態様では、前記ガンは、腎細胞ガンである。好ましい一実施形態では、
前記チアゾリド化合物は、単独で投与される。本発明の別の好ましい実施形態では、前記
チアゾリド化合物は、ワクチンまたは免疫刺激剤または抗ガン剤との組み合わせで投与さ
れる。前記抗ガン剤としては、ＳＴＩ５７１、ＣＧＰ７４５８８、１−β−Ｄ−アラビノ
フラノシルシトシン（Ａｒａ−Ｃ）、ドキソルビシン、ダカルバジン、シスプラチン、ブ
レオマイシン、ビンクリスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ＤＴＩＣ
、タモキシフェン、スニチニブ、ソラフェニブおよびインターフェロン−αを挙げること
ができるが、これらに限定されない。
【００２１】
さらに別の特定の実施形態では、本発明は、治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含
む医薬組成物を、被験体に投与する工程を含む、それを必要とする被験体における細胞内
原虫感染の処置または予防をする方法を提供する。好ましい実施形態では、前記チアゾリ
ド剤は、ニタゾキサニドである。別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、チゾ
キサニドである。さらに別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド剤は、ＲＭ−４８４
８である。本発明の具体的な態様では、前記細胞内原虫感染は、クリプトスポリジウム（
Cryptosporidium）種である。本発明の異なる態様では、前記ガンは、メラノーマである
。本発明の異なる態様では、前記細胞内原虫感染は、リーシュマニア（Leishmania）種で
ある。本発明のさらに別の態様では、前記細胞内原虫感染は、トキソプラズマ原虫（Toxo
plasma gondii）である。本発明のさらなる態様では、前記細胞内原虫感染は、トリパノ
ソーマ・クルージ（Tripanosoma cruzii）である。好ましい一実施形態では、前記チアゾ
リド化合物は、単独で投与される。本発明の別の好ましい実施形態では、前記チアゾリド
化合物は、ワクチンまたは免疫刺激剤または抗原虫薬との組み合わせで投与される。前記
抗原虫薬としては、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アトバコン、クリンダマ
イシン、ピリメタミン、スピラマイシン、ジミナゼン（diminazine）、ホミジウム、スラ
ミン、メラルソミン（melarsamine）、スチボグルコン酸ナトリウムおよびアンチモン酸
メグルミンを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００２２】
免疫不全の被験体では、ウイルス性疾患、ガンまたは、細胞内原虫もしくは細菌の感染
を効果的に処置または予防するのに必要な免疫応答は、完全に機能する免疫系（fully co
mpetent immune system）を有する被験体をうまく処置するのに典型的に使用される投与
レジメン（dosing regimen）を使用してチアゾリドによっては生じない場合がある。極度
の免疫不全の被験体は、チアゾリドによる処置の良好な候補ではない場合がある。中程度
の免疫不全の被験体は、完全に機能する免疫系を有する被験体より、高い投与量のチアゾ
リド処置、高頻度の投与または長期間の投与が必要になる場合がある。免疫不全を起こし
ていないＨＩＶ感染の被験体は、チアゾリドにより効果的に処置され得る。一方、ＨＩＶ
感染に関連する免疫不全の被験体は、チアゾリド治療の前または同時に、ＨＩＶウイルス
力価を低下させ、部分的に免疫機能を回復させるために、抗レトロウイルス剤により処置
する必要がある場合がある。したがって、免疫応答を刺激するための前記チアゾリドの使
用は、免疫状態に基づいて、患者ごとに調整され得る。
【００２３】
前述の一般的な記載、ならびに、下記の図面の簡単な説明および詳細な説明は、例示お
よび解説であり、特許請求の範囲の発明のさらなる説明を提供することを意図している。
他の目的、利点および新規な特徴は、本発明の下記の詳細な説明から、当業者に容易に明
らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ】非刺激およびインフルエンザ刺激（Flu-stimulated）の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、ＣＤ＋１４単球を表すグラフである。平均値（Mean value）、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図１Ｂ】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、ＣＤ＋１４単球を表すグラフである。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図１Ｃ】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、ＣＤ＋１４単球を表すグラフである。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図２Ａ】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下において、非刺激およびインフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおけるＴＬＲ経路のチゾキサニド調節を表すグラフである。平均値が示される。
【図２Ｂ】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下において、非刺激およびインフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおけるＴＬＲ経路のチゾキサニド調節を表すグラフである。平均値が示される。
【図２Ｃ】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下において、非刺激およびインフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおけるＴＬＲ経路のチゾキサニド調節を表すグラフである。平均値が示される。
【図３Ａ】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下において、非刺激およびインフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおけるＩＦＮ経路のチゾキサニド調節を表すグラフである。平均値が示される。
【図３Ｂ】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下において、非刺激およびインフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおけるＩＦＮ経路のチゾキサニド調節を表すグラフである。平均値が示される。
【図３Ｃ】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下において、非刺激およびインフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおけるＩＦＮ経路のチゾキサニド調節を表すグラフである。平均値が示される。
【図４Ａ】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、Ｔヘルパー機能ＩＦＮｇおよびＩＬ２分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞を表すグラフである。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図４Ｂ】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、Ｔヘルパー機能ＩＦＮｇおよびＩＬ２分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞を表すグラフである。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図５Ａ】細胞傷害性Ｔ細胞の機能を表すグラフである。非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、パーフォリン、グランザイムおよびＦａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図５Ｂ】細胞傷害性Ｔ細胞の機能を表すグラフである。非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、パーフォリン、グランザイムおよびＦａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図５Ｃ】細胞傷害性Ｔ細胞の機能を表すグラフである。非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、チゾキサニドの不存在下、または、種々の用量におけるチゾキサニドの存在下における、パーフォリン、グランザイムおよびＦａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図６Ａ】図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃは、非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、ＴＬＲ３発現ＣＤ１４＋細胞の割合を表すグラフである（図６Ａ）。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図６Ｂ】図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃは、非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、ＴＬＲ７発現ＣＤ１４＋細胞の割合を表すグラフである（図６Ｂ）。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図６Ｃ】図６Ａ、６Ｂおよび６Ｃは、非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、ＴＲＬ８発現ＣＤ１４＋細胞の割合を表すグラフである（図６Ｃ）。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図７Ａ】非刺激条件での、３種類の異なる用量（１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８による刺激後の、トール様受容体シグナル伝達経路ｍＲＮＡ発現を表すグラフである。前記トール様受容体シグナル伝達経路に関与する８４個の遺伝子発現が、リアルタイム定量ＲＴ−ＰＣＲにより評価され、５つのハウスキーピング遺伝子と比較して算出され、および、非刺激のサンプルからの倍数−発現量変化として示される。チゾキサニド刺激後に異なる発現レベルを示した標的のみが、図示される。
【図７Ｂ】インフルエンザ刺激の条件での、３種類の異なる用量（１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８による刺激後の、トール様受容体シグナル伝達経路ｍＲＮＡ発現を表すグラフである。前記トール様受容体シグナル伝達経路に関与する８４個の遺伝子発現が、リアルタイム定量ＲＴ−ＰＣＲにより評価され、５つのハウスキーピング遺伝子と比較して算出され、および、非刺激のサンプルからの倍数−発現量変化として示される。チゾキサニド刺激後に異なる発現レベルを示した標的のみが、図示される。
【図８Ａ】非刺激条件での、３種類の異なる用量（１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８による刺激後の、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達経路ｍＲＮＡ発現を表すグラフである。Ｉ型インターフェロンシグナル伝達経路に関与する８４個の遺伝子発現が、リアルタイム定量ＲＴ−ＰＣＲにより評価され、５つのハウスキーピング遺伝子と比較して算出され、および、非刺激のサンプルからの倍数−発現量変化として示される。チゾキサニド刺激後に異なる発現レベルを示した標的のみが、図示される。
【図８Ｂ】インフルエンザ刺激の条件での、３種類の異なる用量（１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８による刺激後の、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達経路ｍＲＮＡ発現を表すグラフである。Ｉ型インターフェロンシグナル伝達経路に関与する８４個の遺伝子発現が、リアルタイム定量ＲＴ−ＰＣＲにより評価され、５つのハウスキーピング遺伝子と比較して算出され、および、非刺激のサンプルからの倍数−発現量変化として示される。チゾキサニド刺激後に異なる発現レベルを示した標的のみが、図示される。
【図９Ａ】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、ＩＦＮγ分泌ＣＤ４＋細胞の割合を表すグラフである。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図９Ｂ】非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、ＩＬ２分泌ＣＤ４＋細胞の割合を表すグラフである。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図１０Ａ】本発明の実施形態を表すグラフであり、非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、グランザイム発現ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を表すグラフである。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図１０Ｂ】本発明の実施形態を表すグラフであり、非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、パーフォリン発現ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を表すグラフである。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図１０Ｃ】本発明の実施形態を表すグラフであり、非刺激およびインフルエンザ刺激の条件での、Ｆａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合を表すグラフである。ＲＭ４８４８の不存在下、または、５種類の異なる用量（０．５μｇ／ｍｌ；１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ；２０μｇ／ｍｌ；４０μｇ／ｍｌ）のＲＭ４８４８の存在下で得られたデータが示される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【図１１】図１１は、本発明の実施形態を表すグラフを示し、チゾキサニドの不存在下／種々の用量（１．０μｇ／ｍｌ；１０μｇ／ｍｌ）のチゾキサニドの存在下における、ＨＩＶ−１複製の阻害：ＨＩＶに曝されたＰＢＭＣにおけるｐ２４レベル（パネルＡ）および、ＨＩＶ複製阻害の割合（パネルＢ）が、感染後５日で評価される。平均値、Ｓ．Ｅ．およびｐ値が示される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
好ましい実施形態の詳細な説明
特に断らない限り、「ａ」または「ａｎ」は、「１またはそれ以上」を意味する。
【００２６】
本発明の組成物および方法は、それを必要とする被験体における免疫応答を刺激するた
めのものであり、これにより、感染および／またはガンの症状を予防および処置をする。
本発明の目的は、先天性および後天性の両方の免疫系により媒介される、被験体における
強力な免疫応答を刺激することにより、それを必要とする被験体におけるウイルス感染、
ガンの症状および／または細胞内原虫感染により引き起こされる疾患を予防および処置す
るための、効果的で、非侵襲的な方法を提供することである。
【００２７】
感染に対する即時の短期間の防御を付与する前記先天性免疫系は、食細胞および特に炎
症部位での好中球の動員を提供し、次に、ＴＮＦ、ＨＭＧＢ１およびＩＬ−１を含むサイ
トカインの同時産生とともに、白血球およびリンパ球の遊走を刺激する。先天性の白血球
としては、ナチュラルキラー細胞、マスト細胞、好酸球、好塩基球ならびに、マクロファ
ージ、好中球および樹状細胞を含む食細胞があげられる。トール様受容体（ＴＬＲ）は、
細菌感染を検出し、抗細菌宿主防御反応を誘因する時の、前記先天性免疫系の主要成分で
ある。ＴＬＲは、複数の樹状細胞の機能を調節し、Ｉ型インターフェロン（Ｉ  ＩＦＮ）
の産生を含む、前記後天性免疫系応答をもたらすカスケードを誘因する。ＴＬＲ３、７、
８および９は、ウイルス検出に関与し、病原体核酸を認識する。ＴＬＲ７、８および９は
、細胞内リソソーム内区画に局在する。
【００２８】
病原体が前記先天性免疫系を免れる場合に脊椎動物において誘因される後天性または適
応免疫系（acquired or adaptive immune system）は、抗原提示中の特異的な「非自己」
抗原の認識、および、異物の病原体または病原体感染細胞を除去するのを目的とする免疫
応答を担当する。前記後天性免疫系では、Ｂ細胞は、体液性免疫応答に関与し、Ｔ細胞は
、細胞媒介免疫応答を担当する。前記樹状細胞による抗原提示は、Ｔ細胞を刺激して、「
細胞傷害性」ＣＤ８＋細胞または「ヘルパー」ＣＤ４＋細胞のいずれかとなる。
【００２９】
リンパ節では、前記樹状細胞は、前記リンパ節を通過するＴ細胞により認識される、主
要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ、ヒトでは、ヒト白血球抗原（ＬＨＡ）としても公知
）に結合することにより、その表面に「非自己」抗原を提示する。外因性抗原は、通常、
ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞を活性化するＭＨＣクラスＩＩ分子上に提示される。宿主細胞内
で複製するウイルスにより産生される内因性抗原は、典型的には、ＭＨＣクラスＩ分子上
に提示され、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞を活性化する。前記後天性免疫系としては、ＴＣ
、キラーＴ細胞または細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）として公知でもある、細胞傷害性
Ｔ細胞があげられる。前記細胞傷害性Ｔ細胞におけるＴ細胞受容体（ＴＣＲ）が、ペプチ
ド結合性ＭＨＣクラスＩ分子と一旦相互作用すると、前記ＣＴＬは、活性型となり、標的
細胞の形質膜に孔を形成する、細胞毒、例えば、パーフォリンおよびグラニュリシンを放
出するエフェクターＣＴＬとなる。ＣＴＬの活性化は、ＣＤ４＋リンパ球またはヘルパー
Ｔ細胞により調節される。ヘルパーＴ細胞は、クラスＩＩＭＨＣ分子に結合した抗原を認
識するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現する。エフェクターＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞は、Ｔ
ｈ１またはＴｈ２型応答を誘因することにより、感染に対して応答し得る。前記Ｔｈ１応
答は、細胞媒介性免疫をもたらし、抗体を産生するために、マクロファージを活性化し、
Ｂ細胞を誘導するインターフェロン−ガンマの産生により特徴付けられる。前記Ｔｈ２応
答は、体液性免疫をもたらし、Ｂ細胞の結果として生じる活性化によるインターロイキン
４の放出、および中和抗体の産生により特徴付けられる。一般的に、Ｔｈ１応答は、細胞
内病原体、例えば、宿主細胞内のウイルスおよび細菌に対してより効果的である。一方、
Ｔｈ２応答は、細胞外細菌、寄生虫および毒素に対してより効果的である。
【００３０】
本発明者らは、チアゾリド剤、具体的には、ニタゾキサニド、チゾキサニドおよびＲＭ
−４８４８またはそれらのプロドラッグの抗ウイルス作用が、前記先天性および前記後天
性の免疫系両方を活性化することにより、強力な免疫応答を刺激可能な、これらの薬剤の
免疫調節性活性に由来することを見出した。具体的には、本願発明者らは、ニタゾキサニ
ド、チゾキサニドおよびＲＭ−４８４８が、Ｔヘルパー細胞およびＣＴＬの活性、ＴＬＲ
７およびＴＬＲ８の発現、および、Ｉ型インターフェロン応答を、１）ＩＦＮγおよびＩ
Ｌ２分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞、２）ＣＴＬの脱顆粒、３）Ｆａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞、４）Ｔ
ＬＲ８発現単球、５）ＩＦＮαおよびＩＮＦβ  ｍＲＮＡ発現、６）Ｉ型ＩＦＮ誘導遺伝
子（ＭＸＡ、ＰＲＫＣＺ、ＡＤＡＲ、ＣＸＣＬ１０、ＩＲＦ１、ＰＲＫＲＡ）に特異的な
ｍＲＮＡ、ならびに、７）ＭＨＣクラスＩ提示に関与する遺伝子（ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−
Ｂ、ＴＡＰ１）に特異的なｍＲＮＡの増加を誘導することにより、刺激することを見出し
た。したがって、これらのチアゾリド剤は、それを必要とする被験体、具体的には、強力
な免疫応答が必要な疾患、例えば、ウイルス感染、ガンまたは細胞内原虫感染によって引
き起こされる疾患を発症するリスクがある、または、それらを患っている被験体における
免疫応答を刺激するのに使用されてもよい。さらに、本発明の方法は、前記疾患の症状を
緩和に、または、被験体における予防手段として使用され得る。
【００３１】
「被験体」および「患者」の用語は、互換的に使用され、ウイルス感染またはガンの症
状を有するか、または、これらを発症するリスクを有する、ヒトを含む任意の哺乳類をい
うことが意味される。前記被験体または患者は、典型的には、ヒトであるが、他の適切な
被験体または患者としては、実験動物、例えば、マウス、ラット、ウサギまたはモルモッ
ト、家畜および飼育動物またはペットがあげられるが、これらに限定されない。非ヒト霊
長類も含まれる。
【００３２】
本明細書で使用する時、「処置する（治療する（treating））」および「処置（治療（
treatment））」の用語は、症状の重症度および／もしくは頻度の低下、症状および／も
しくは根本原因の除去、症状発生および／もしくはその根本原因の予防（例えば、予防的
治療）、損傷（damage）の改善もしくは矯正（remediation）、または、感染強度の低下
を意味する。
【００３３】
本明細書で使用する時、「治療的に有効な量」は、臨床的に顕著な細胞性応答を引き起
こすのに有効な量である。
【００３４】
「医薬的に許容され得る」は、生物学的にまたは他に望ましい材料を意味する。すなわ
ち、前記材料は、なんらの望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、または、前
記材料が含まれる組成物の他の成分のいずれにも有害に相互作用することなく、医薬組成
物に包含されてもよいし、患者に投与されてもよい。「医薬的に許容され得る」の用語が
、医薬的なキャリアまたは賦形剤を意味するのに使用される場合、前記キャリアまたは賦
形剤は、毒物学試験および製造試験の要求基準に適合すること、または、前記キャリアま
たは賦形剤が、米国医薬品局により作成された不活性成分指針（Inactive Ingredient Gu
ide）に含まれることを意味する。
【００３５】
本発明の方法は、チアゾリド化合物を含む製剤の投与を考慮する。本発明の許容され得
るチアゾリド化合物は、その内容が参照により本明細書に取り込まれる、米国特許第７，
６４５，７８３号、同第７，５５０，４９３号、同第７，２８５，５６７号、同第６，１
１７，８９４号、同第６，０２０，３５３号、同第５，９６８，９６１号、同第５，９６
５，５９０号、同第５，９３５，５９１号、同第５，８８６，０１３号明細書に開示され
たものである。好ましいチアゾリド化合物は、ニタゾキサニド、チゾキサニドもしくはＲ
Ｍ−４８４８または、そのエステルプロドラッグであるＲＭ−５０３８である。ＲＭ−５
０３８に対する他のプロドラッグ類似体またはホモログも想定され、本発明の実施形態で
あると理解される。本明細書で使用する時、「チアゾリド」の用語は、チアゾリド、チア
ゾリド類似体または置換されたチアゾリドを意味する。本明細書で使用する時、「ニタゾ
キサニド」の用語は、ニタゾキサニド（２−（アセトリルオキシ）−Ｎ−（５−ニトロ−
２−チアゾリル）ベンズアミド）および、ニタゾキサニド類似体、例えば、米国特許第７
，２８５，５６７号明細書または米国特許出願公開第２００７／０１６７５０４号明細書
に開示の化合物の１つを意味する。本明細書で使用する時、「チゾキサニド」の用語は、
チゾキサニド、チゾキサニド類似体または置換されたチゾキサニドを意味する。ニタゾキ
サニド、チゾキサニド、ＲＭ−４８４８または、前記チアゾリド類似体のいずれかは、前
記化合物自体の形態で投与され得、および／または、適切である場合は、塩、多形体、エ
ステル、アミド、プロドラッグ、誘導体等の形態で投与され得、但し、前記塩、多形体、
エステル、アミド、プロドラッグまたは誘導体は、薬理学的に適切である。これらの活性
薬剤のこのような塩、エステル、アミド、プロドラッグおよび他の誘導体は、合成有機化
学の当業者に公知であり、例えば、J. MarchによるAdvanced Organic Chemistry: Reacti
ons, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992)に記
載の標準的な手法を使用して調製され得る。本発明の組成物中のニタゾキサニドまたはチ
ゾキサニドの合計量は、典型的には、前記組成物の重量で、約６０％から７５％である。
前記組成物は、即効型、制御放出または持続放出のために配合されてもよい。前記組成物
は、１またはそれ以上のさらなる医薬的に許容され得る添加剤または賦形剤を含んでもよ
い。これらの賦形剤は、当分野において周知で、よく理解されている、治療的に不活性な
成分である。本明細書で使用する時、「不活性な成分」の用語は、薬学（pharmaceutical
science）の分野において周知な、治療的に不活性な成分を意味する。前記不活性な成分
は、単独で使用され得るし、または、種々の組み合わせで使用され得る。前記不活性な成
分としては、例えば、希釈剤、崩壊剤、バインダー、懸濁化剤、流動促進剤、潤滑剤、充
填剤、コーティング剤、溶解剤、甘味剤、着色剤、香味剤および酸化防止剤があげられる
。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. 
Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Paを参照のこと。
【００３６】
希釈剤または充填剤の例としては、デンプン、ラクトース、キシリトール、ソルビトー
ル、粉砂糖、圧縮糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、フルクトース、
ラクチトール、マンニトール、スクロース、タルク、微結晶性セルロース、炭酸カルシウ
ム、リン酸水素カルシウムもしくは第三リン酸カルシウム、無水第二リン酸カルシウム、
硫酸カルシウム等があげられるが、これらに限定されない。希釈剤または充填剤の量は、
前記組成物全体の重量で、約２％から約１５％の間の範囲であり得る。
【００３７】
崩壊剤の例としては、アルギン酸、メタクリル酸ＤＶＢ、架橋ＰＶＰ、微結晶性セルロ
ース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプ
ングリコール酸ナトリウム、コーンを含むデンプンもしくはトウモロコシデンプン、α化
デンプン等があげられるが、これらに限定されない。崩壊剤は、典型的には、前記組成物
全体の重量で、約２％から約１５％で存在する。
【００３８】
バインダーの例としては、デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、小麦デンプン、コ
ーンデンプン；微結晶性セルロース；セスロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、
エチルセルロース、カルボキシメチルナトリウムセルロース；天然ガム、例えば、アカシ
ア、アルギン酸、グアーガム；液状グルコース、デキストリン、ポビドン、シロップ、ポ
リエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニルアミド、ポリエチレング
リコール、ゼラチン、ポリプロピレングリコール、トラガント等があげられるが、これら
に限定されない。バインダーの量は、前記組成物全体の重量で、約０．２％から約１４％
である。
【００３９】
流動促進剤の例としては、二酸化ケイ素、コロイド状の無水シリカ、三ケイ酸マグネシ
ウム、第三リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸
化ケイ素、粉末状セルロース、デンプン、タルク等があげられるが、これらに限定されな
い。流動促進剤の量は、前記組成物全体の重量で、約０．０１％から約０．３％である。
【００４０】
潤滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ベヘン
酸グリセリン、鉱油、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、水素化植物油等があげら
れるが、これらに限定されない。潤滑剤の量は、前記組成物全体の重量で、約０．２％か
ら約１．０％である。
【００４１】
前記組成物は、低粘度のポリマーであるバインダーを含んでもよい。低粘度のポリマー
の例としては、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー、例えば、商品名
「Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標）」（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ５０ＬＶ（登録商標
）、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ（登録商標）およびＭｅｔｈｏｃｅｌ  Ｆ５０ＬＶ
（登録商標））でＤｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌより販売されるもの、ならびに、低粘度のヒ
ドロキシエチルセルロースポリマーがあげられるが、これらに限定されない。前記低粘度
のポリマーは、典型的には、前記組成物全体の合計重量の、約１０％から約２０％、また
は、約１０％から約１５％、または好ましくは、約１２％で存在する。または、制御放出
および即効放出の部分を有するそれらの実施形態では、前記制御放出部分中の前記低粘度
のポリマーは、典型的には、前記制御放出部分の重量の、約１５％から約２０％、好まし
くは約１８％で存在する。
【００４２】
前記組成物は、さらに、コーティング材料を含んでもよい。前記コーティング材料は、
典型的には、製剤を完全に覆う剤形（dosage form）上の外層として存在する。例えば、
一部の実施形態では、前記剤形は、前記制御放出部分が、錠剤の第１層を形成し、前記即
効放出部分が、前記第１層の上部に堆積されてコア錠剤を形成する第２層を形成する経口
錠剤である。このような実施形態では、例えば、前記コーティング材料は、前記コア錠剤
の上部に堆積された外側のコーティング層の形態であり得る。前記コーティング材料は、
典型的には、前記組成物の重量で、約１％から約５％であり、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースおよび／またはポリエチレングリコール、ならびに、コーティング剤、乳白剤
、矯味剤、充填剤、研磨剤、着色剤、粘着防止剤等を含む群から選択される１またはそれ
以上の賦形剤を含んでもよい。フィルムコーティング物質の例およびこのようなコーティ
ング物質を使用するための方法は、当業者に周知である。
【００４３】
本発明の組成物は、それを必要とする被験体において免疫系を刺激するために効果的に
使用され得、それによって、ウイルス感染、ガンまたは細胞内原虫もしくは細菌の感染に
より引き起こされる疾患を処置または予防する。前記ウイルス感染は、インフルエンザ、
具体的には、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２
、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７から選択されるウイルスにより引き起こされるイ
ンフルエンザ、またはＢ型肝炎、または、ロタウイルスもしくはノロウイルスにより引き
起こされる下痢または胃炎であり得る。前記ガンは、ヘアリー細胞白血病および慢性骨髄
性白血病を含む白血病、メラノーマ、非ホジキンリンパ腫または腎細胞ガンであり得る。
前記細胞内原虫感染により引き起こされる疾患は、クリプトスポリジウム（Cryptosporid
ium）種、リーシュマニア（Leishmania）種、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）
、トリパノソーマ・クルージ（Tripanosoma cruzii）であり得る。前記細胞内細菌感染に
より引き起こされる疾患は、ヒト型結核菌であり得る。前記組成物は、ウイルス感染、ガ
ンまたは細胞内原虫感染により引き起こされる疾患を効果的に処置または予防するのに適
切な任意の期間、投与され得る。任意の適切な投与量およびレジメンが、前記組成物につ
いて使用され得る。投与は、典型的には、約３日から約１０４週の期間にわたって行われ
得るが、１０４週より長い期間にわたって行われてもよく、無期限に行われてさえもよい
。適切なレジメンは、医師により決定され得る。
【００４４】
前記チアゾリド化合物は、単独で投与されてもよいし、または、ノイラミニダーゼ阻害
剤、例えば、ラニナミビル、オセルタミビル、ザナミビルもしくはペラミビル、免疫刺激
剤、例えば、イミキモドもしくはレシキモド、アダマンチン類似体および組換えシアリダ
ーゼ融合タンパク質を含む、１またはそれ以上のさらなる活性剤と組み合わせて投与され
てもよい。前記チアゾリド化合物は、単独で投与されてもよいし、または、抗原虫薬含む
１またはそれ以上のさらなる活性剤と組み合わせて投与されてもよい。前記抗原虫薬とし
ては、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アトバコン、クリンダマイシン、ピリ
メタミン、スピラマイシン、ジミナゼン（diminazine）、ホミジウム、スラミン、メラル
ソミン（melarsamine）、スチボグルコン酸ナトリウムおよびアンチモン酸メグルミンを
挙げることができるが、これらに限定されない。前記チアゾリド化合物は、予防的に、ワ
クチンとの組み合わせ、または、抗ガン剤との組み合わせで投与されてもよい。前記抗ガ
ン剤としては、ＳＴＩ５７１、ＣＧＰ７４５８８、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシト
シン（Ａｒａ−Ｃ）、ドキソルビシン、ダカルバジン、シスプラチン、ブレオマイシン、
ビンクリスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ＤＴＩＣ、タモキシフェ
ン、スニチニブ、ソラフェニブおよびインターフェロン−αを挙げることができるが、こ
れらに限定されない。前記組成物および前記さらなる活性剤は（例えば、インターフェロ
ン）は、同時に投与されてもよいし、または、同時に別々に投与されてもよいし、または
、（剤形、放出特性等が変化する別々の組成物を含む）異なる組成物で投与されてもよい
。上記説明および下記実施例は、本発明の範囲を説明し、制限しないことを意図するもの
と理解される。本発明の範囲内での他の態様、利点および修飾は、本発明が属する技術分
野の当業者に明らかであろう。
【００４５】
免疫不全の被験体では、ウイルス性疾患、ガンまたは細胞内原虫もしくは細菌の感染を
効果的に処置または予防するのに必要な免疫応答は、完全に機能する免疫系を有する被験
体をうまく処置するのに典型的に使用される投与レジメンを使用してチアゾリドによって
は生じない場合がある。極度の免疫不全の被験体は、チアゾリドによる処置の良好な候補
ではない場合がある。中程度の免疫不全の被験体は、完全に機能する免疫系を有する被験
体より、高い投与量のチアゾリド処置、高頻度の投与または長期間の投与が必要になる場
合がある。免疫不全を起こしていないＨＩＶ感染の被験体は、チアゾリドにより効果的に
処置される場合がある。一方、ＨＩＶ感染に関連する免疫不全の被験体は、チアゾリド治
療の前または同時に、ＨＩＶウイルス力価を低下させ、部分的に免疫機能を回復させるた
めに、抗レトロウイルス剤により処置する必要がある場合がある。したがって、免疫応答
を刺激するための前記チアゾリドの使用は、免疫状態に基づいて、患者ごとに調整され得
る。
【実施例】
【００４６】
実施例１：細胞調製
単核血球は、病原体感染に対する応答において種々のサイトカインを産生するので、免
疫応答系において重要な役割を有する。したがって、免疫調節は、１０名の健康なドナー
から得られ、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｐａｑｕｅでの遠心により単離された、末梢血単核細胞（Ｐ
ＭＢＣ）において、チゾキサニド（ＴＩＺ）の影響を受ける。前記ＰＭＢＣを、非刺激お
よびインフルエンザ刺激の両条件での、ＴＩＺの不存在下、または、３種類の用量（０．
５、１．０および１０ｍｇ／ｍｌ）のＴＩＺの存在下で、１０％ヒト血清を添加したＲＰ
ＭＩ−１６４０培地で培養した。
【００４７】
実施例２：免疫学的分析
前記非刺激および刺激されたＰＭＢＣを、ＴヘルパーおよびＣＴＬ活性、ならびに、Ｔ
ＬＲ７およびＴＬＲ８発現、ならびに、Ｉ型ＩＦＮ応答について、チゾキサニドの不存在
下、または、種々の用量のチゾキサニドの存在下で分析した。前記免疫学的分析は、下記
の通りとした。
【００４８】
Ｔヘルパー機能を、ＩＦＮγおよびＩＬ−２分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞の量を測定することに
より検出した。ＣＴＬ活性を、パーフォリン、グランザイムおよびＦａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ
細胞の量を測定することにより検出した。
【００４９】
ＴＬＲ発現を、ＴＬＲ８、ＴＬＲ７およびＴＲＬ３発現ＣＤ１４＋単球を測定すること
により検出した。ＴＬＲ経路のチゾキサニド調節を、ヒトＩ型インターフェロン（ＩＦＮ
）のＰＣＲアレイ分析により検出した。
【００５０】
具体的に、ＴＩＺ免疫調節作用を、非刺激およびインフルエンザ刺激された（flu-stim
ulated）ＰＭＢＣにおいて、下記の分析により決定した。
・ヒトＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）およびＴＬＲ経路（ＰＣＲアレイ）：
インターフェロン：インターフェロン−アルファおよびインターフェロン−ベータの受
容体についてのリガンド：ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＡ４、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＫ、ＩＦＮＷ１
。  インターフェロン−ガンマ受容体についてのリガンド：ＩＦＮＧ。  ヘマトポエチン
およびインターフェロン−クラス（Ｄ２００−ドメイン）サイトカイン受容体についての
リガンド：ＩＦＮＡ１４、ＩＦＮＡ２、ＩＦＮＡ２１、ＩＦＮＡ５、ＩＦＮＡ６、ＩＦＮ
Ａ８、ＩＦＮＥ１、ＩＬ１５。  インターフェロンに関連する他の遺伝子：ＩＦＲＤ１、
ＩＦＲＤ２、ＩＬ２８Ａ、ＩＬ２９、ＩＬ６。
インターフェロン受容体：インターフェロン−アルファおよびインターフェロン−ベー
タの受容体：ＩＦＮＡＲ１、ＩＦＮＡＲ２。  インターフェロン−ガンマ受容体：ＩＦＮ
ＧＲ１、ＩＦＮＧＲ２。  他のヘマトポエチンおよびインターフェロン−クラス（Ｄ２０
０−ドメイン）サイトカイン受容体：ＣＮＴＦＲ、ＣＲＬＦ２、ＣＳＦ２ＲＡ、ＣＳＦ３
Ｒ、ＥＢＩ３、Ｆ３、ＩＬ２０ＲＢ（ＦＮＤＣ６）、ＩＬ１０ＲＡ、ＩＬ１０ＲＢ、ＩＬ
１１ＲＡ、ＩＬ１２Ｂ、ＩＬ１３ＲＡ１、ＩＬ２０ＲＡ、ＩＬ２１Ｒ、ＩＬ２２ＲＡ２、
ＩＬ２８ＲＡ、ＩＬ２ＲＢ、ＩＬ２ＲＧ、ＩＬ３１ＲＡ、ＩＬ３ＲＡ、ＩＬ４Ｒ、ＩＬ５
ＲＡ、ＩＬ６Ｒ、ＩＬ７Ｒ、ＩＬ９Ｒ、ＬＥＰＲ、ＭＰＬ、ＴＴＮ。
インターフェロン制御因子：転写制御因子：ＩＲＦ１、ＩＲＦ２、ＩＲＦ３、ＩＲＦ４
、ＩＲＦ５、ＩＲＦ６、ＩＲＦ７、ＩＲＦ８。他のインターフェロン制御タンパク質：Ｉ
ＲＦ２ＢＰ１、ＩＲＦ２ＢＰ２。インターフェロン誘導タンパク質：ウイルスに対する応
答に関与する遺伝子：ＩＳＧ１５（Ｇ１Ｐ２）、ＩＦＩ１６、ＩＦＩ３５、ＩＦＩ４４、
ＩＦＩＨ１、ＭＸ１、ＯＡＳ１。転写制御因子：ＩＦＩ１６、ＳＰ１１０。他のインター
フェロン誘導遺伝子：ＡＤＡＲ、ＣＸＣＬ１０、ＩＦＩ６（Ｇ１Ｐ３）、ＩＦＩ２７、Ｉ
ＦＩ３０、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ１Ｌ、ＩＦＩＴ２、ＩＦＩＴ３、ＩＦＩ
ＴＭ１、ＩＦＩＴＭ２、ＩＲＧＭ、ＰＳＭＥ１、ＰＹＨＩＮ１。
・トール様受容体：ＬＹ６４、ＳＩＧＩＲＲ、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ
４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０。
【００５１】
アダプター＆ＴＬＲ相互作用タンパク質：ＢＴＫ、ＣＤ１４、ＨＭＧＢ１、ＨＲＡＳ、
ＨＳＰＡ１Ａ、ＨＳＰＤ１、ＬＹ８６（ＭＤ−１）、ＬＹ９６（ＭＤ−２）、ＭＡＰＫ８
ＩＰ３、ＭＹＤ８８、ＰＥＬＩ１、ＲＩＰＫ２、ＳＡＲＭ１、ＴＩＣＡＭ２、ＴＩＲＡＰ
、ＴＯＬＬＩＰ、ＴＲＩＦ。
【００５２】
エフェクター：ＣＡＳＰ８、ＥＩＦ２ＡＫ２、ＦＡＤＤ、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、Ｍ
ＡＰ３Ｋ７（ＴＡＫ１）、ＭＡＰ３Ｋ７ＩＰ１（ＴＡＢ１）、ＮＲ２Ｃ２、ＰＰＡＲＡ、
ＰＲＫＲＡ、ＳＩＴＰＥＣ、ＴＲＡＦ６、ＵＢＥ２Ｎ、ＵＢＥ２Ｖ１。
【００５３】
下流経路および標的遺伝子：ＮＦκＢ経路：ＣＣＬ２、ＣＨＵＫ、ＣＳＦ２（ＧＭＣＳ
Ｆ）、ＣＳＦ３（ＧＣＳＦ）、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＧ、ＩＫＢＫＢ、ＩＬ１
Ａ、ＩＬ１Ｂ、ＩＬ２、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１０、ＩＬ１２Ａ、ＬＴＡ、ＭＡＰ３Ｋ１
、ＭＡＰ４Ｋ４、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＮＦＫＢＩＡ、ＮＦＫＢＩＬ１、ＮＦＲＫＢ
、ＲＥＬ、ＲＥＬＡ、ＴＮＦ、ＴＮＦＲＳＦ１Ａ。
【００５４】
ＪＮＫ／ｐ３８経路：ＥＬＫ１、ＦＯＳ（ｃ−Ｆｏｓ）、ＪＵＮ、ＭＡＰ２Ｋ３、ＭＡ
Ｐ２Ｋ４（ＪＮＫＫ１）、ＭＡＰ３Ｋ１（ＭＥＫＫ）、ＭＡＰＫ８（ＪＮＫ１）。
【００５５】
ＮＦ／ＩＬ６経路：ＣＬＥＣＳＦ９、ＰＴＧＳ２。
【００５６】
ＩＲＦ経路：ＣＸＣＬ１０、ＩＦＮＡ１、ＩＦＮＢ１、ＩＦＮＧ、ＩＲＦ１、ＩＲＦ３
、ＴＢＫ１。
【００５７】
適応免疫の制御：ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＲＩＰＫ２、ＴＲＡＦ６。
【００５８】
実施例３：チゾキサニドの免疫調節作用
ＴＩＺは、１）ＩＦＮγおよびＩＬ２分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞（図４Ａおよび４Ｂ）；２）
ＣＴＬの脱顆粒（図５Ｂ）；３）Ｆａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞（図５Ｃ）；４）単球上での
ＴＬＲ３、ＴＬＲ８およびＴＬＲ７発現（図１Ａ−Ｃ）；５）ＩＦＮαおよびＩＮＦβ  
ｍＲＮＡ発現（図３Ａ）；６）Ｉ型ＩＦＮ誘導遺伝子（ＭＸＡ、ＰＲＫＣＺ、ＡＤＡＲ、
ＣＸＣＬ１０、ＩＲＦ１、ＰＲＫＲＡ）に特異的なｍＲＮＡ（図３Ｂ）；ならびに、７）
ＭＨＣクラスＩ提示に関与する遺伝子（ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＴＡＰ１）に特異的な
ｍＲＮＡ（図３Ｃ）の増加を誘導する、強力な免疫調節作用を示した。
【００５９】
これらの結果は、ＴＩＺが、顕著な免疫調節活性を有し、前記先天性および前記後天性
の免疫系の両方により媒介される強力な免疫応答を刺激することを、明確に説明している
。
【００６０】
実施例４：単球上でのＴＬＲ発現
ＴＬＲ３、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の発現を、非刺激およびインフルエンザ刺激の両条
件での、ＣＤ１４＋細胞（単球）上で評価した。ＲＭ−４８４８は、インフルエンザ抗原
刺激によるコントロールと比較して、ＴＬＲ７発現ＣＤ１４＋細胞の割合の増加を誘導し
た（用量１．０μｇ／ｍｌ：ｐ＝０．００１；用量１０μｇ／ｍｌ：ｐ＝０．０２３）。
一方、非刺激条件では、有意な差異が観察されなかった。非刺激およびインフルエンザ刺
激の両条件において、試験した５通り全ての用量について、ＴＬＲ３およびＴＬＲ８発現
ＣＤ１４＋細胞への効果はなかった（図１Ａ、１Ｂ＆１Ｃ）。
【００６１】
実施例５：ＴＬＲ経路およびＲＭ−４８４８
ＴＬＲ発現におけるＲＭ−４８４８により発揮される効果が、ＴＬＲ関連トランスダク
ション経路の他と異なる（differential）調節に依存するのかどうかを決定するために、
ＴＬＲ経路の活性化に関与する８４個の遺伝子の発現についてのスクリーニングをするリ
アルタイムＰＣＲアレイを使用した。ＲＭ−４８４８で３時間インキュベートした後の、
非刺激のＰＢＭＣにおいて得られたデータでは、図２Ａに示されるように、８４個の遺伝
子の内の３個のみが、用量２０μｇ／ｍｌで、おおよそ、ＩＬ１ＡおよびＩＬ１Ｂが５倍
増加、ならびに、ＩＬ６が６倍増加で上方制御される。
【００６２】
ＲＭ−４８４８で３時間インキュベートした後の、インフルエンザ刺激のＰＢＭＣにお
いて得られたデータは、図２Ｂに示されるように、８４個の遺伝子の内の７個のみが上方
制御されたことを示す。用量１μｇ／ｍｌでは、おおよそ、ＩＮＦＡ１およびＩＮＦＢ１
が６倍増加、ならびに、ＴＬＲ３およびＴＬＲ５が７倍増加、ＴＬＲ９について６倍増加
であったが、一方、用量２０μｇ／ｍｌでは、ＴＬＲ−７およびＴＬＲ８は、試験した全
ての用量について、２倍ベースラインをわずかに上回っただけであった。
【００６３】
実施例６：ＩＦＮ経路およびＲＭ−４８４８
ＲＭ−４８４８でインキュベートされたＰＢＭＣにおけるＩ型インターフェロン発現レ
ベルの増加がインターフェロン誘導遺伝子の発現に影響を与え得たのかどうかを決定する
ために、インターフェロンアルファおよびベータの応答に関与する８４個の遺伝子の発現
についてのスクリーニングをするリアルタイムＰＣＲアレイを使用した。
【００６４】
ＲＭ−４８４８でインキュベートされた非刺激のＰＢＭＣにおいて行われた分析の結果
は、試験した８４個の遺伝子について１つも上方制御されず、対照的に、１６個の遺伝子
が下方制御されたことを示した。具体的には、高用量の２０μｇ／ｍｌで、ＩＮＦＡ１に
ついて２０倍低下、ＩＮＦＡ２およびＩＮＦＢ１について１５倍低下、ならびに、ＩＮＦ
Ａ４において１０倍低下が報告された。この下方制御作用は、２種類のより低用量である
１および１０μｇ／ｍｌでは見られなかった（図３Ａ）。
【００６５】
ＲＭ−４８４８でインキュベートされた、インフルエンザ刺激のＰＢＭＣにおいて行わ
れた分析の結果は、試験した８４個の遺伝子の内の１２個が上方制御されたことを示した
。ＲＭ−４８４８で３時間インキュベートした後の、インフルエンザ刺激のＰＢＭＣにお
いて得られたデータは、低用量の１μｇ／ｍｌで、ＩＮＦＡ１およびＩＮＦＡ４について
１０倍増加、ＩＮＦＢ１について８倍増加、ならびに、ＩＦＮＡ２について６倍増加を示
す。前記３通りの用量レベルは、用量１０μｇ／ｍｌでより顕著な作用を有する、ＩＳＧ
、ＩＦＩ２７およびＩＦＩＴ１を、中程度に上方制御した（４倍より大きい）（図３Ｂ）
。
【００６６】
実施例７：Ｔヘルパー機能およびＲＭ−４８４８
ＣＤ４＋Ｔ細胞によるＩＦＮ−γおよびＩＬ−２産生を、基礎条件とインフルエンザ特
異的抗原での刺激後の両方で評価した。低用量である０．５μｇ／ｍｌのＲＭ−４８４８
により、非刺激の細胞（ｐ＝０．０３５）および刺激条件（ｐ＝０．０５０）において、
ＩＦＮ−γ産生の統計学的に有意な上方制御が誘導された（図４Ａ）。同様の傾向は、非
刺激条件（用量０．５μｇ／ｍｌ：ｐ＝０．０４７）およびインフルエンザ刺激条件（用
量０．５μｇ／ｍｌ：ｐ＝０．０３７）の両方での、ＩＬ２分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞で観察さ
れた（図４Ｂ）。
【００６７】
実施例８：ＣＴＬ活性およびＲＭ−４８４８
グランザイム、パーフォリンおよびＦａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞を、非刺激条件およびイ
ンフルエンザ抗原刺激により分析した。試験した前記３通りのより高い用量レベルで、Ｒ
Ｍ−４８４８は、ＣＴＬの脱顆粒を誘導し、パーフォリン発現の低下により評価した（図
５Ｂ）。Ｆａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合も、より高い用量である２０および４０μｇ／
ｍｌ ＲＭ−４８４８の存在下での、非刺激（ｐ＝０．００６）および刺激条件（ｐ＝０
．００３）の両方で、統計学的に有意に増加した（図５Ｃ）。
【００６８】
実施例４〜８から、１型インターフェロン（ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β）産生の選択的な
増加の結果として、インターフェロン刺激性遺伝子経路（ＩｓＧ）の次の活性化による、
ＴＬＲ、特に直接的にＴＬＲ７の上方制御および活性化があることが明らかである。より
具体的には、Ｉ型インターフェロン誘導遺伝子（ＣＤ７０、ＣＯＬ１６Ａ１、ＨＳＰＡ１
Ｌ、ＩＦＩ２７、ＩＦＩＴ１、ＮＲＧ１およびＳＨＢ）が、上方制御される。これらの遺
伝子は全て、ウイルス複製の制御に関与する。ＲＭ４８４８は、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋
のＴリンパ球を同時に活性化する。具体的には、ＣＤ４＋Ｔリンパ球では、ＩＮＦ−γお
よびＩＬ−２産生の上方制御があり、一方、ＣＤ８＋Ｔ細胞は、細胞媒介免疫の活性化と
一致して脱顆粒が誘導される。
【００６９】
これらの結果は、ウイルス感染と戦うための免疫系を刺激する、ＲＭ４８４８の幅広い
範囲の抗ウイルス活性を支持する。多くの病原体がそれらの検出を妨げるメカニズムを発
達させていたとしても、知覚できる疾患（perceptible disease）を引き起こす前に、お
そらく大部分の感染の除去を担当する先天性免疫応答を、前記薬剤が刺激するだけでない
ことが、特に顕著である。臨床的観点から、ＲＭ４８４８および、同様の免疫刺激特性を
有する他の適したチアゾリドは、疾患を予防するのに、または、疾患の広がりを制限する
のに使用されるであろうと、提案されるであろう。適応免疫に対するＲＭ４８４８の活性
は、先天性免疫に対するその効果をさらに生じるために顕著であるだけでなく、ウイルス
性疾患が治癒することによるメカニズムであることによっても顕著である。適応免疫は、
リンパ球に基づいており、前記リンパ球は、単一の型の受容体を有するが、抗原を認識す
る変異形について無限のレパートリー（その汎用性を反映する操作的に定義された用語）
を本質的に有する。いくつかのリンパ球（ヘルパーまたはキラー）の産生に加えて、それ
らは、Ｂ細胞による抗体の産生に至る。適応免疫が、特定の感染の始まりに数日遅れた場
合、病原体に対して毒性の粒子の産生および免疫記憶の進展における作用は、必要性も相
互関係も両方ある、先天性免疫で観察される、最も強力な抗ウイルスメカニズムである。
【００７０】
前述のものは、特定の好ましい実施形態に言及しているが、本発明は、そのように限定
されないことが理解されるであろう。当業者であれば、開示された実施形態には、種々の
改変がなされてもよく、このような改変が本発明の範囲内であることが意図されることを
気付くであろう。
本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
それを必要とする被験体において免疫応答を刺激する方法であって、
治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含む医薬組成物を前記被験体に投与する工程を
含み、前記チアゾリド化合物が、ニタゾキサニドもしくはチゾキサニドもしくはＲＭ−４
８４８または、それらの塩、多形体、エステル、アミド、プロドラッグもしくは誘導体で
ある、前記方法。
［２］
前記被験体が、ウイルス感染、ガンまたは細胞内原虫感染を患っているか、あるいは、
ウイルス感染、ガンまたは細胞内原虫感染を発症する危険性がある、上記［１］に記載の
方法。
［３］
前記チアゾリド化合物が、ワクチンとの組み合わせで投与される、上記［１］に記載の
方法。
［４］
前記チアゾリド化合物が、免疫刺激剤との組み合わせで投与される、上記［１］に記載
の方法。
［５］
前記免疫刺激剤が、イミキモドまたはレシキモドである、上記［４］に記載の方法。
［６］
前記チアゾリド化合物が、ラニナミビル、オセルタミビル、ザナミビルおよびペラミビ
ルからなる群から選択されるノイラミニダーゼ阻害剤との組み合わせで投与される、上記
［１］に記載の方法。
［７］
前記チアゾリド化合物が、アダマンチン類似体との組み合わせで投与される、上記［１
］に記載の方法。
［８］
前記チアゾリド化合物が、組換えシアリダーゼ融合タンパク質との組み合わせで投与さ
れる、上記［１］に記載の方法。
［９］
前記免疫応答を刺激することが、前記被験体におけるウイルス感染の処置または予防を
もたらす、上記［１］に記載の方法。
［１０］
前記ウイルス感染が、インフルエンザ感染である、上記［９］に記載の方法。
［１１］
前記ウイルス感染が、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２
、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７から選択されるウイルスにより引き起
こされる、上記［１０］に記載の方法。
［１２］
前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、上記［９］に記載の方法。
［１３］
前記チアゾリド化合物が、抗Ｂ型肝炎剤との組み合わせで投与される、上記［９］に記
載の方法。
［１４］
前記チアゾリド化合物が、ワクチンとの組み合わせで投与される、上記［９］に記載の
方法。
［１５］
前記チアゾリド化合物が、免疫刺激剤との組み合わせで投与される、上記［９］に記載
の方法。
［１６］
前記免疫刺激剤が、イミキモドまたはレシキモドである、上記［１５］に記載の方法。
［１７］
前記チアゾリド化合物が、アダマンチン類似体との組み合わせで投与される、上記［９
］に記載の方法。
［１８］
前記チアゾリド化合物が、組換えシアリダーゼ融合タンパク質との組み合わせで投与さ
れる、上記［９］に記載の方法。
［１９］
前記免疫応答を刺激することが、前記被験体におけるガンの処置または予防をもたらす
、上記［１］に記載の方法。
［２０］
前記ガンが、白血病である、上記［１９］に記載の方法。
［２１］
前記白血病が、ヘアリー細胞白血病または慢性骨髄性白血病である、上記［２０］に記
載の方法。
［２２］
前記ガンが、メラノーマである、上記［１９］に記載の方法。
［２３］
前記ガンが、非ホジキンリンパ腫である、上記［１９］に記載の方法。
［２４］
前記ガンが、腎細胞ガンである、上記［１９］に記載の方法。
［２５］
前記チアゾリド化合物が、ワクチンとの組み合わせで投与される、上記［１９］に記載
の方法。
［２６］
前記チアゾリド化合物が、免疫刺激剤との組み合わせで投与される、上記［１９］に記
載の方法。
［２７］
前記チアゾリド化合物が、抗ガン剤との組み合わせで投与される、上記［１９］に記載
の方法。
［２８］
前記抗ガン剤が、ＳＴＩ５７１、ＣＧＰ７４５８８、１−β−Ｄ−アラビノフラノシル
シトシン（Ａｒａ−Ｃ）、ドキソルビシン、ダカルバジン、シスプラチン、ブレオマイシ
ン、ビンクリスチン、ロムスチン、ビンブラスチン、カルムスチン、ＤＴＩＣ、タモキシ
フェン、スニチニブ、ソラフェニブおよびインターフェロン−αからなる群から選択され
る、上記［２７］に記載の方法。
［２９］
前記免疫応答を刺激することが、前記被験体における細胞内原虫感染の処置または予防
をもたらす、上記［１］に記載の方法。
［３０］
前記細胞内原虫感染が、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium）種、リーシュマニ
ア（Leishmania）種、トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）およびトリパノソーマ
・クルージ（Trypanosoma cruzii）からなる群から選択される、上記［２９］に記載の方
法。
［３１］
前記チアゾリド化合物が、ワクチンまたは、免疫刺激剤または、抗原虫薬との組み合わ
せで投与される、上記［２９］に記載の方法。
［３２］
前記チアゾリド化合物が、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、アトバコン、ク
リンダマイシン、ピリメタミン、スピラマイシン、ジミナゼン（diminazine）、ホミジウ
ム、スラミン、メラルソミン（melarsamine）、スチボグルコン酸ナトリウムおよびアン
チモン酸メグルミンからなる群から選択される抗原虫薬との組み合わせで投与される、上
記［３１］に記載の方法。
［３３］
前記免疫応答を刺激することが、細胞内細菌感染の処置または予防をもたらす、上記［
２９］に記載の方法。
［３４］
前記細胞内細菌感染が、ヒト型結核菌である、上記［３３］に記載の方法。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年12月17日(2018.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする被験体においてＨＩＶの複製を阻害するための医薬組成物であって、治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含み、前記チアゾリド化合物は、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドとチゾキサニドとの混合物、Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、またはその塩、エステルもしくはアミドである、医薬組成物。
【請求項２】
それを必要とする被験体においてＨＩＶウイルスによって引き起こされる感染を治療するための医薬組成物であって、治療的に有効な量のチアゾリド化合物を含み、前記チアゾリド化合物は、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドとチゾキサニドとの混合物、Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、またはその塩、エステルもしくはアミドである、医薬組成物。
【請求項３】
前記チアゾリド化合物が、ニタゾキサニド、チゾキサニド、またはその混合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記チアゾリド化合物が、経口投与される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記チアゾリド化合物が、Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミドである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記チアゾリド化合物が、ワクチンと組み合わせて投与または使用される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記チアゾリド化合物が、免疫刺激剤と組み合わせて投与または使用される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項８】
投与された被験体において免疫応答を刺激する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
投与された被験体において、Ｔヘルパー細胞またはＣＴＬの活性、ＴＬＲ７またはＴＬＲ８の発現、または、Ｉ型インターフェロン応答を刺激する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１）ＩＦＮγおよびＩＬ２分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞、２）ＣＴＬの脱顆粒、３）Ｆａｓ発現ＣＤ８＋Ｔ細胞、４）ＴＬＲ８発現単球、５）ＩＦＮαおよびＩＮＦβ  ｍＲＮＡ発現、６）Ｉ型ＩＦＮ誘導遺伝子に特異的なｍＲＮＡ、ならびに、７）ＭＨＣクラスＩ提示に関与する遺伝子に特異的なｍＲＮＡ、のうちの少なくとも１つの増加を誘導する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＨＩＶが、ＨＩＶ−１である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記被験体が、免疫不全を有さない、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記被験体が、免疫不全を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記チアゾリド化合物の投与の前または投与と同時に、抗レトロウイルス剤が前記被験体にさらに投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
投与された被験体において、ｐ２４濃度を低下させる、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＨＩＶの複製を低下させる、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
被験体においてＨＩＶの複製を阻害するための医薬の製造におけるチアゾリド化合物の使用であって、前記チアゾリド化合物は、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドとチゾキサニドとの混合物、Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、またはその塩、エステルもしくはアミドである、使用。
【請求項１８】
被験体においてＨＩＶウイルスによって引き起こされる感染を治療するための医薬の製造におけるチアゾリド化合物の使用であって、前記チアゾリド化合物は、ニタゾキサニド、チゾキサニド、ニタゾキサニドとチゾキサニドとの混合物、Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシベンズアミド、またはその塩、エステルもしくはアミドである、使用。