(57)【要約】【課題】優れた新規分子標的抗がん剤として期待される、デプシペプチド類化合物の重要中間体である光学活性アミドカルボン酸誘導体の工業的に有利な製造方法、並びにその製造中間体及びその製造方法を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）【化１】2019052091.tif 000055（式中、Ｒ１、Ｒ２、＊、†及びＴｒＳは明細書中に記載のとおりである。）で示される光学活性アミドカルボン酸エステル誘導体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2019052091.tif 000048
（式中、Ｒ１は水素、メチル及びｎ-ブチル以外のアミノ酸側鎖を表し、Ｒ２は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を表す。＊は不斉炭素を表し、３’Ｒ体または３’Ｓ体の立体配置である。†は不斉炭素を表し、Ｄ体またはＬ体の立体配置である。ＴｒＳはトリチルチオ基を表す。）
で示される光学活性アミドカルボン酸エステル誘導体。
【請求項２】
下記式（ＩＩ）
【化２】
2019052091.tif 000049
（式中、Ｒ１は水素、メチル及びｎ-ブチル以外のアミノ酸側鎖を表す。＊は不斉炭素を表し、３’Ｒ体または３’Ｓ体の立体配置である。†は不斉炭素を表し、Ｄ体またはＬ体の立体配置である。ＴｒＳはトリチルチオ基を表す。）
で示される光学活性アミドカルボン酸誘導体。
【請求項３】
下記式（ＩＩＩ）
【化３】
2019052091.tif 000050
（式中、＊は不斉炭素を表し、波線で示す結合は３’Ｒ体及び３’Ｓ体の立体配置の混合物である。ＴｒＳはトリチルチオ基を表す。）
で示される異性体混合物である（ＲＳ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテン酸に、下記式（ＩＶ）
【化４】
2019052091.tif 000051
（式中、Ｒ１は水素及びメチル以外のアミノ酸側鎖を表し、Ｒ２は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を表す。†は不斉炭素を表し、Ｄ体またはＬ体の立体配置である。）
で示される光学活性アミノ酸エステル誘導体を反応させる工程、及び
生成する２種類のジアステレオマー混合物を分離する工程
を含むことを特徴とする、下記式（Ｉ）
【化５】
2019052091.tif 000052
（式中、Ｒ１、Ｒ２及び†は前記のとおりである。＊は不斉炭素を表し、３’Ｒ体または３’Ｓ体の立体配置である。）
で示されるアミドカルボン酸エステル誘導体を単一の光学異性体として得る製造方法。
【請求項４】
Ｒ１が水素、メチル及びｎ-ブチル以外のアミノ酸側鎖である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
下記式（Ｉ）
【化６】
2019052091.tif 000053
（式中、Ｒ１は水素及びメチル以外のアミノ酸側鎖を表し、Ｒ２は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を表す。＊は不斉炭素を表し、３’Ｒ体または３’Ｓ体の立体配置である。†は不斉炭素を表し、Ｄ体またはＬ体の立体配置である。ＴｒＳはトリチルチオ基を表す。）
で示される光学活性アミドカルボン酸エステル誘導体を加水分解する工程を含むことを特徴とする、下記式（ＩＩ）
【化７】
2019052091.tif 000054
（式中、Ｒ１、＊及び†は前記のとおりである）
で示される光学活性アミドカルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項６】
Ｒ１が水素、メチル及びｎ-ブチル以外のアミノ酸側鎖である、請求項５に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた新規分子標的抗がん剤として期待される、デプシペプチド類化合物の製造中間体として有用な、光学活性アミドカルボン酸誘導体の製造方法及び新規なその製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明者らは、ヒストン脱アセチル化酵素(histone deacetylase；以下「ＨＤＡＣ」と記す)及びホスファチジルイノシトール 3-キナーゼ(phosphatidyl inositol 3-kinase；以下「ＰＩ３Ｋ」と記す)の二重阻害作用を有し、新しい分子標的抗がん剤としての用途が期待される、式（１’）及び（２’）で示されるデプシペプチド類化合物を見いだした（特許文献１）。
【０００３】
【化１】
2019052091.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ１’は、アミノ酸側鎖、低級アルキル基、置換もしくは無置換のアリール基又は置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ3’及びＲ4’は、同一又は異なって、水素原子、アミノ酸側鎖、低級アルキル基、低級アルキリデン基、置換もしくは無置換のアリール基又は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。
破線の結合は、単結合又は二重結合を表す。）
【０００５】
これまでに知られているデプシペプチド類化合物（１）及び（２）の合成経路及び詳しい合成法は、特許文献１〜６及び非特許文献１〜１４に記載されているが、多段階の反応工程を要し、工業的な大量生産には不向きな方法であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開公報WO2013047509 A1
【特許文献２】国際公開公報WO2009141657 A1
【特許文献３】国際公開公報WO2009022182 A1
【特許文献４】国際公開公報WO2006129105 A1
【特許文献５】国際公開公報WO2006129105 A1
【特許文献６】国際公開公報WO2015131355 A1
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Narita et al., Chemistry‐A European Journal 15, 11174-11186 (2009).
【非特許文献２】Takizawa et al., Chemical Communication 1677-1679 (2008).
【非特許文献３】Takizawa et al., Heterocycles 76, 275-290 (2008).
【非特許文献４】Narita et al., European Journal of Medicinal Chemistry 60, 295-304 (2013).
【非特許文献５】Fukui et al., European Journal of Medicinal Chemistry 76, 301-313 (2014).
【非特許文献６】Hoffmann et al., European Journal of Organic Chemistry, 3455-3464 (2002).
【非特許文献７】Chen et al., Journal of Organic Chemistry 68, 8902-8905(2003)
【非特許文献８】Yurek-George et al., Journal of the American Chemical Society 126, 1030-1031 (2004)
【非特許文献９】Simon et al., Journal of the American Chemical Society 118, 7237-7238 (1996)
【非特許文献１０】Doi et al., Tetrahedron Letters 47, 1177-1180 (2006)
【非特許文献１１】Greshock et al., Organic Letters 10, 613-616 (2008)
【非特許文献１２】Doi et al., Organic & Biomolecular Chemistry 9, 3825-3833 (2011)
【非特許文献１３】Wen et al., Journal of Organic Chemistry 73, 9353-9361(2008)
【非特許文献１４】Calandra et al., Organic Letters 11, 1971-1974 (2009)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上述した従来法に比べ、より短い反応工程で製造中間体を取得するための方法論の開発が望まれていた。本発明は、このような従来法が有していた問題を解決しようとするものであり、より短い反応工程で達成できるデプシペプチド類化合物中間体の製造方法、並びにその製造中間体及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、優れた新規分子標的抗がん剤として期待されるデプシペプチド類化合物の重要中間体を、短工程でかつ、単一の光学異性体として取得する効率的な方法を確立し、本発明を完成した。
【００１０】
本発明は、以下の態様を包含する。
【００１１】
項１、下記式（Ｉ）
【００１２】
【化２】
2019052091.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｒ１は水素、メチル及びｎ-ブチル以外のアミノ酸側鎖を表し、Ｒ２は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を表す。＊は不斉炭素を表し、３’Ｒ体または３’Ｓ体の立体配置である。†は不斉炭素を表し、Ｄ体またはＬ体の立体配置である。ＴｒＳはトリチルチオ基を表す。）
で示される光学活性アミドカルボン酸エステル誘導体。
【００１４】
項２、下記式（ＩＩ）
【００１５】
【化３】
2019052091.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｒ１は水素、メチル及びｎ-ブチル以外のアミノ酸側鎖を表す。＊は不斉炭素を表し、３’Ｒ体または３’Ｓ体の立体配置である。†は不斉炭素を表し、Ｄ体またはＬ体の立体配置である。ＴｒＳはトリチルチオ基を表す。）
で示される光学活性アミドカルボン酸誘導体。
【００１７】
項３、下記式（ＩＩＩ）
【００１８】
【化４】
2019052091.tif 000005
【００１９】
（式中、＊は不斉炭素を表し、波線で示す結合は３’Ｒ体及び３’Ｓ体の立体配置の混合物である。ＴｒＳはトリチルチオ基を表す。）
で示される異性体混合物である（ＲＳ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテン酸に、下記式（ＩＶ）
【００２０】
【化５】
2019052091.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｒ１は水素及びメチル以外のアミノ酸側鎖を表し、Ｒ２は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を表す。†は不斉炭素を表し、Ｄ体またはＬ体の立体配置である。）
で示される光学活性アミノ酸エステル誘導体を反応させる工程、及び
生成する２種類のジアステレオマー混合物を分離する工程
を含むことを特徴とする、下記式（Ｉ）
【００２２】
【化６】
2019052091.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及び†は前記のとおりである。＊は不斉炭素を表し、３’Ｒ体または３’Ｓ体の立体配置である。）
で示されるアミドカルボン酸エステル誘導体を単一の光学異性体として得る製造方法。
【００２４】
項４、Ｒ１が水素、メチル及びｎ-ブチル以外のアミノ酸側鎖である、項３に記載の製造方法。
【００２５】
項５、下記式（Ｉ）
【００２６】
【化７】
2019052091.tif 000008
【００２７】
（式中、Ｒ１は水素、メチル及びｎ-ブチル以外のアミノ酸側鎖を表し、Ｒ２は置換基を有してもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を表す。＊は不斉炭素を表し、３’Ｒ体または３’Ｓ体の立体配置である。†は不斉炭素を表し、Ｄ体またはＬ体の立体配置である。ＴｒＳはトリチルチオ基を表す。）
で示される光学活性アミドカルボン酸エステル誘導体を加水分解する工程を含むことを特徴とする、下記式（ＩＩ）
【００２８】
【化８】
2019052091.tif 000009
【００２９】
（式中、Ｒ１、＊及び†は前記のとおりである）
で示される光学活性アミドカルボン酸誘導体の製造方法。
【００３０】
項６、Ｒ１が水素、メチル及びｎ-ブチル以外のアミノ酸側鎖である、項５に記載の製造方法。
【００３１】
本発明はまた、以下の態様をも包含する。
【００３２】
・下記式（Ｖ）
【００３３】
【化９】
2019052091.tif 000010
【００３４】
で示される（Ｅ）-５-トリチルチオ-２-ペンテナールに、塩基存在下、下記式（ＶＩ）
【００３５】
【化１０】
2019052091.tif 000011
【００３６】
（式中、Ｒ５は置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。）
で示される酢酸エステル誘導体を反応させることを特徴とする、下記式（ＶＩＩ）
【００３７】
【化１１】
2019052091.tif 000012
【００３８】
（式中、Ｒ５は前記のとおりである。＊は不斉炭素を表し、波線で示す結合は３’Ｒ体及び３’Ｓ体の立体配置の混合物である。）
で示される異性体混合物である（ＲＳ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテン酸エステル誘導体の製造方法。
【００３９】
・下記式（ＶＩＩ）
【００４０】
【化１２】
2019052091.tif 000013
【００４１】
（式中、Ｒ５は置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基を表す。＊は不斉炭素を表し、波線で示す結合は３’Ｒ体及び３’Ｓ体の立体配置の混合物である。）
で示される異性体混合物である（ＲＳ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテン酸エステル誘導体を加水分解することを特徴とする、下記式（ＩＩＩ）
【００４２】
【化１３】
2019052091.tif 000014
【００４３】
（式中、＊及び波線の結合は前記のとおりである）
で示される異性体混合物である（ＲＳ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテン酸の製造方法。
【発明の効果】
【００４４】
本発明の製造方法及び製造中間体を用いることにより、従来法に比べて、より短い工程数で、式（１）及び（２）で示されるデプシペプチド類化合物の重要共通中間体である、式（ＩＶ）で示される光学活性アミドカルボン酸誘導体を得ることができる。また、本発明によれば、出発原料から式（ＩＶ）で示される化合物までの工程数を従来法の１４工程から６工程に削減することができ、重要中間体の総収率及び全体の反応効率を飛躍的に向上させることができる。その結果、本発明によれば、製造コストの削減、製造管理等を大幅に向上させることができ、優れた新規分子標的抗がん剤として期待されるデプシペプチド類化合物を効率的に製造することが可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
本発明により製造することのできる光学活性アミドカルボン酸誘導体（式（ＩＩ’）の化合物）からは下記のスキームＡ及びＢに従うことにより、式（１）及び（２）の化合物を合成することができる。スキームＢに示した式（ＩＩ’）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の水酸基がp-メトキシベンジル（p-methoxybenzyl；以下「ＰＭＢ」と記す）基で保護されたものである。なお、式（ＩＩ’）の化合物は、文献記載の公知化合物（上記非特許文献１〜３参照）であるが、水酸基が無保護である式（ＩＩ）の化合物は文献未載の新規化合物である。まず始めに、スキームＡの各工程について説明する。工程（i）において、式（ＩＩ’）及び（３）の化合物を縮合させ、次いで、ＰＭＢ基の除去及びエステル加水分解を行い、テトラペプチド誘導体（式（４）の化合物）を得ている。工程（ii）において、分子内エステル化及び分子内ジスルフィド結合形成を行い、デプシペプチド類化合物（１）の合成を達成している。一方、デプシペプチド類化合物（２）の合成は、スキームＢに示したように、上記スキームＡの方法と同様に行っている。すなわち、工程（i）において、式（ＩＩ’）及び（５）の化合物を縮合させて、テトラペプチド誘導体（式（６）の化合物）を得ている。工程（ii）において、分子内エステル化、分子内ジスルフィド結合形成及びtert-ブチルジメチルシリル（tert-butyldimethylsilyl；以下「ＴＢＳ」と記す）基の脱保護を順次行い、式（２）の化合物の合成を完了している。上記スキームＡ及びＢに示したデプシペプチド類化合物（式（１）及（２）の化合物）の合成法の特徴は、光学活性アミドカルボン酸誘導体（ＩＩ’）を共通の中間体として用いている点である。
【００４６】
スキームＡ
【００４７】
【化１４】
2019052091.tif 000015
【００４８】
（Ｒ１は、アミノ酸側鎖、アルキル基、置換もしくは無置換のアリール基又は置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、好ましくは、アミノ酸側鎖を表す。
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子、アミノ酸側鎖、低級アルキル基、低級アルキリデン基、置換もしくは無置換のアリール基又は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す。
破線の結合は、単結合または二重結合を表す。）
スキームＢ
【００４９】
【化１５】
2019052091.tif 000016
【００５０】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及び破線の結合は前記のとおりである）
【００５１】
式（ＩＩ’）の化合物の合成経路及び詳しい合成法は、上記非特許文献１〜３に記載されている。スキームＣ,Ｄ及びＥを参照して、式（ＩＩ’）の化合物の合成法を説明する。まず始めに、スキームＣに示すように、市販の１，３-プロパンジオール（式（７）の化合物）を出発原料として用い、５工程を経て、中間体であるスルホン体（式（１２）の化合物）を合成している。また、もう一方の中間体である光学活性アルデヒド体（式（１６）の化合物）は公知化合物であり、文献記載の方法（非特許文献４）に従って合成している。すなわち、スキームＤに示すように、市販のＬ-(-)-リンゴ酸（式（１３）の化合物）を出発原料として用い、３工程を経て式（１６）の化合物に変換している。次いで、スキームＥに示すように、両中間体（式（１２）及び（１６）の化合物）を連結し、さらに、５工程を経て、式（ＩＩ’）で示される光学活性アミドアルボン酸誘導体を得ている。
【００５２】
スキームＣ
【００５３】
【化１６】
2019052091.tif 000017
【００５４】
スキームＤ
【００５５】
【化１７】
2019052091.tif 000018
【００５６】
しかしながら、上記スキームＣ,Ｄ及びＥで示した合成経路では、重要中間体である式（ＩＩ’）の化合物を得るまでの工程数が多く（出発原料である式（７）及び（１３）の化合物から全１４工程）、また、総収率が低い（〜１０％程度）ことが問題となっていた。本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、工程数及び収率の点で優れた、デプシペプチド類化合物中間体の製造方法、並びに該方法に好適に使用しうる製造中間体及びその製造方法を提供することを目的とする。
【００５７】
スキームＥ
【００５８】
【化１８】
2019052091.tif 000019
【００５９】
（式中、Ｒ１は前記のとおりである）
【００６０】
本明細書において、「炭化水素基」とは、基が直鎖状、分岐鎖状、環状もしくはこれらの組み合わせの炭化水素基を意味する。炭化水素基は、飽和の炭化水素基であっても不飽和の炭化水素基であってもよい。
【００６１】
「炭素数１〜１０の炭化水素基」の例としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基等が例示される。
【００６２】
「アルキル基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ-ブチル基、ｔ-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等のアルキル基があげられる。
【００６３】
「アルケニル基」としては、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等のアルケニル基があげられる。
【００６４】
「アルキニル基」としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基等のアルキニル基があげられる。
【００６５】
「アリール基」としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基等のアリール基があげられる。
【００６６】
「アラルキル基」はアリールアルキル基を表す。「アラルキル基」の例としては、ベンジル基、１-フェニルエチル基、ナフタレン-１-イルメチル基、ナフタレン-２-イルメチル基等があげられる。
【００６７】
「アルキリデン基」としては、メチレン、エチリデン、プロピリデン、シクロプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン等があげられる。
【００６８】
炭化水素基の好ましい例としては、低級の炭化水素基、例えば、炭素数１〜６、特に炭素数１〜３のものが挙げられる。
【００６９】
炭化水素基が有してもよい置換基としては、フルオロ基、クロル基、ブロモ基、ヨード基等のハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、保護基で保護された水酸基、アミノ基及び保護基で保護されたアミノ基等があげられる。置換基を有する場合、置換基の数としては１〜３個程度が例示される。
【００７０】
水酸基の保護基としては、低級アルキル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基（ＰＭＢ基）、tert-ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ基）などが例示される。前記において、「低級アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖状、分岐鎖状もしくは環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ-ブチル基、プロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等があげられる。アミノ基の保護基としては、tert-ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル基(Ｆｍｏｃ基)、p-トルエンスルホニル基（トシル基）などが例示される。
【００７１】
「アミノ酸側鎖」とは、グリシン、アラニン及びノルロイシン以外の天然もしくは非天然アミノ酸中（特に、α−アミノ酸）に存在する任意のアミノ酸側鎖部分を指す。天然アミノ酸側鎖部分の例（括弧内にそれが由来するアミノ酸名を記す）としては、-ＣＨ（ＣＨ３）２［バリン］、-ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２［ロイシン］、-ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３［イソロイシン］、-（ＣＨ２）４ＮＨ２［リジン］、-（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２［アルギニン］、-ＣＨ２(５-１Ｈ-イミダゾリル)［ヒスチジン］、-ＣＨ２ＣＯＮＨ２［アスパラギン］、-ＣＨ２ＣＯ２Ｈ［アスパラギン酸］、-ＣＨ２ＳＨ［システイン］、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２［グルタミン］、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ［グルタミン酸］、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ５［フェニルアラニン］、-ＣＨ２(４-ＯＨ-Ｃ６Ｈ４)［チロシン］、-ＣＨ２(３-１Ｈ-インドリル)［トリプトファン］、-ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３［メチオニン］、-ＣＨ２ＯＨ［セリン］、-ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３［スレオニン］等があげられる。また、非天然アミノ酸側鎖部分の例（括弧内にそれが由来するアミノ酸名を記す）としては、-ＣＨ２ＣＨ３［α−アミノ酪酸］、-ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２［ホモロイシン］、-ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１［シクロヘキシルアラニン］、-（ＣＨ２）３ＮＨＣＯＮＨ２［シトルリン］、-ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ［ホモセリン］、-（ＣＨ２）３ＮＨ２［オルニチン］等があげられる。中でも、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、ホモロイシン、シクロヘキシルアラニン等の非極性または極性が低いアミノ酸のアミノ酸側鎖が好ましい。
【００７２】
なお、「非天然アミノ酸」とは、通常の天然のタンパク質中に存在しないアミノ酸を指す。
【００７３】
「ＴｒＳ」は、下記のトリチルチオ基を表す。
【００７４】
【化１９】
2019052091.tif 000020
【００７５】
式（Ｉ）において、＊は不斉炭素を表し、３’Ｒ体または３’Ｓ体の立体配置である。†は不斉炭素を表し、Ｄ体またはＬ体の立体配置である。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、下記のいずれかの化合物を表す。
【００７６】
【化２０】
2019052091.tif 000021
【００７７】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記のとおりである。）
【００７８】
式（ＩＩ）において、＊は不斉炭素を表し、３’Ｒ体または３’Ｓ体の立体配置である。†は不斉炭素を表し、Ｄ体またはＬ体の立体配置である。すなわち、式（ＩＩ）の化合物は、下記のいずれかの化合物を表す。
【００７９】
【化２１】
2019052091.tif 000022
【００８０】
（式中、Ｒ１は前記のとおりである。）
【００８１】
式（ＩＩＩ）において、＊は不斉炭素を表し、波線で示す結合は３’Ｒ体及び３’Ｓ体の立体配置の混合物である。すなわち、式（ＩＩＩ）で示される異性体混合物は、下記式（ＩＩＩa）で示される３’Ｒ体の化合物及び下記式（ＩＩＩb）で示される３’Ｓ体の化合物の混合物である。
【００８２】
【化２２】
2019052091.tif 000023
【００８３】
本発明の異性体混合物は、異性体混合物を構成する式（ＩＩＩa）で示される化合物と式（ＩＩＩb）で示される化合物を任意の比率で含む。各異性体を等量含有するラセミ体であってもよい。
【００８４】
式（ＩＶ）において、†は不斉炭素を表し、Ｄ体またはＬ体のいずれかの立体配置である。Ｄ体である場合は、式（ＩＶ）の化合物は下記式（ＩＶa）で示される化合物を指す。Ｌ体である場合は、式（ＩＶ）の化合物は下記式（ＩＶｂ）で示される化合物を指す。なお、当該不斉炭素の立体配置は、本発明の反応をとおして保持される。
【００８５】
【化２３】
2019052091.tif 000024
【００８６】
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記のとおりである。）
【００８７】
本明細書において、下記の破線の結合は、単結合又は二重結合を示す。
【００８８】
【化２４】
2019052091.tif 000025
【００８９】
具体的には、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’が１価の基（例えば、水素原子、アミノ酸側鎖、低級アルキル基、低級アルキリデン基、置換もしくは無置換のアリール基又は置換もしくは無置換のアラルキル基など）である場合は、当該結合は単結合である。
【００９０】
Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４及びＲ４’が２価の基（例えば、アルキリデン基など）である場合は、当該結合は二重結合である。
【００９１】
＜製造方法＞
光学活性アミドカルボン酸誘導体（式（ＩＩa）及び（ＩＩb）の化合物）を製造するための合成経路は、下記のスキームＦに示すとおりである。式（ＩＩa）の化合物は３’Ｓの立体配置を有し、式（ＩＩb）の化合物は３’Ｒの立体配置を有し、両化合物はそれぞれ単一の光学異性体として得ることができる。デプシペプチド類化合物の製造中間体として通常用いられるのは、３’Ｓの立体配置を有する式（ＩＩa）の化合物である（前記非特許文献１〜３及び参考例４〜７参照）。一方、３’Ｒの立体配置を有する式（ＩＩb）の化合物は、デプシペプチド類化合物の一種であるロミデプシン（がん分子標的治療薬）の製造中間体として有用である（前記非特許文献１参照）。
【００９２】
スキームＦ
【００９３】
【化２５】
2019052091.tif 000026
【００９４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、＊、†及び波線の結合は前記のとおりである）
【００９５】
スキームＦにおいて、式（Ｖ）で示される(Ｅ)-５-トリチルチオ-２-ペンテナールは文献記載（非特許文献５、６）の既知化合物であり、また、式（ＶＩＩ）（Ｒ＝tert-ブチル）の両エナンチオマーである(Ｓ，Ｅ)- 及び(Ｒ，Ｅ)-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテン酸tert-ブチルエステル（特許文献２）、及び式（ＩＩＩ）の両エナンチオマーである(Ｓ，Ｅ)- 及び(Ｒ，Ｅ)-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテン酸（非特許文献７〜１２）も既知化合物である。一方、式（Ｉa）及び（Ｉb）でそれぞれ示される光学活性アミドカルボン酸エステル誘導体、式（ＩＩa）及び（ＩＩb）でそれぞれ示される光学活性アミドカルボン酸誘導体は文献未載の新規化合物であり、本発明者によって初めて見いだされた化合物である。
【００９６】
以下に、スキームＦの各工程（工程（i）〜（vi））について説明する。
【００９７】
［工程（i）及び（ii）］
工程（ii）における式（Ｖ）で示される(Ｅ)-５-トリチルチオ-２-ペンテナールは既知化合物であり、公知の方法（非特許文献５、６）に従い、市販のアクロレイン（式（２２）の化合物）を出発原料として用い、２工程を経て合成することができる（参考例１,２参照）。
【００９８】
［工程（iii）］
工程（iii）は、式（Ｖ）で示される(Ｅ)-５-トリチルチオ-２-ペンテナールに、塩基存在下、式（ＶＩ）で示される酢酸エステル誘導体を付加させて、式（ＶＩＩ）で示される異性体混合物である(ＲＳ，Ｅ)-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテン酸エステル誘導体を製造するものである（実施例１参照）。
【００９９】
使用可能な塩基としては、例えば、水素化ナトリウム及び水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウム-tert-ブトキシド、ナトリウム-tert-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド及びカリウムビストリメチルシリルアミド等のアルカリ金属アミドがあげられる。これらの塩基は、２種類以上を併用しても良い。好ましくは、アルカリ金属アミドであり、さらに好ましくは、ＬＤＡである。
【０１００】
用いられる塩基は、酢酸エステル誘導体に対して、０．１〜１０当量が用いられるが、好適には０．８〜１．２当量が用いられる。
【０１０１】
反応は溶媒中で行うことが好ましく、用いられる溶媒としては、この工程の反応に悪影響を及ぼさないものであれば、どのようなものを用いても良い。例えば、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタン、クロロホルム、１，１，１-トリクロロエタン及びモノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４-ジオキサン、ジメトキシエタン及びシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒があげられる。また、上記溶媒のうち、２種類以上を混合して用いても良い。好ましくは、エーテル系溶媒であり、さらに好ましくは、ＴＨＦである。
【０１０２】
反応温度は用いる溶媒により変化しうるが、通常は-１００℃から反応溶媒の還流温度で行うことができる。例えば、塩基としてＬＤＡを用いる場合は、-８０〜-２０℃で行うことが望ましい。
【０１０３】
反応時間は用いる溶媒及び反応温度により変化しうるが、通常は１０分〜２４時間である。好ましくは、３０分〜３時間である。
【０１０４】
用いられる酢酸エステル誘導体は、（Ｅ）-5-トリチルチオ-2-ペンテナール（式（Ｖ）で示される化合物）に対して、１．０〜１０．０当量が用いられるが、好適には３．０〜４．０当量が用いられる。
【０１０５】
得られた生成物（式（ＶＩＩ）の化合物）は、通常の後処理に付すことができる。ここで通常の後処理とは、例えば、クエンチ（反応停止）及び抽出等があげられる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の慣用の手法を必要に応じて適用して、精製することができる。
【０１０６】
本工程の反応によれば、生成物（式（ＶＩＩ）で示される化合物）は水酸基の立体配置が混ざった異性体混合物（ある態様では、ラセミ体（Ｒ体及びＳ体の等量混合物））として得られる。
【０１０７】
［工程（iv）］
工程（iv）は、式（ＶＩＩ）で示される異性体混合物である（ＲＳ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテン酸エステル誘導体を、塩基または酸存在下にて、加水分解することにより、式（ＩＩＩ）で示される異性体混合物である（ＲＳ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテン酸を製造するものである（実施例２参照）。
【０１０８】
本工程で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素リチウム等があげられる。また、酸としては、硫酸、塩酸、リン酸及び酢酸等があげられる。好ましくは、塩基であり、さらに好ましくは、水酸化ナトリウムである。
【０１０９】
反応は溶媒中で行うことが好ましく、用いられる溶媒としては、この工程の反応に悪影響を及ぼさないものであれば、どのようなものを用いても良い。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びtert-ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ＴＨＦ及び１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒；硫酸、塩酸、リン酸、酢酸及び水等があげられる。また、上記溶媒のうち、２種類以上を混合して用いても良い。好ましくは、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル及び水であり、さらに好ましくは、メタノール、エタノール及び水である。
【０１１０】
反応温度は用いる溶媒により変化しうるが、通常は-１００℃から反応溶媒の還流温度で行うことができる。好ましくは、０〜８０℃である。
【０１１１】
反応時間は用いる溶媒及び反応温度により変化しうるが、通常は１０分〜２４時間である。好ましくは、３０分〜３時間である。
【０１１２】
得られた生成物（式（ＩＩＩ）の化合物）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の慣用の手法を必要に応じて適用して、精製することができる。
【０１１３】
［工程（v）］
工程（v）は、式（ＩＩＩ）で示されるラセミ体である（ＲＳ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテン酸に、縮合剤存在下にて、式（ＩＶ）で示される光学活性アミノ酸誘導体を反応させ、生成する２種類のジアステレオマー混合物を分離・精製することにより、式（Ｉa）及び（Ｉb）で示される光学活性アミドカルボン酸エステル誘導体をそれぞれ単一の光学異性体として製造するものである（実施例３〜５参照）。
【０１１４】
本工程で用いられる縮合剤としては、例えば、１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＢＯＰ）、１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＰｙＢＯＰ）及びクロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＰｙＣｌｏｐ）等のホスホニウム系縮合剤；Ｎ，Ｎ’-ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）及び１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）等のカルボジイミド系縮合剤；（４，６-ジメトキシ-１，３，５-トリアジン-２-イル）-４-メチルモルホリウム=クロリドｎ水和物等のトリアジン系縮合剤；Ｎ，Ｎ’-カルボニルイミダゾール（ＣＤＩ）等のイミダゾール系縮合剤；Ｏ-（ベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＨＢＴＵ）及びＯ-（７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＨＡＴＵ）等のウロニウム系縮合剤があげられる。好ましくは、ホスホニウム系縮合剤であり、より好ましくは、ＰｙＢＯＰである。
【０１１５】
本工程では、反応をより効率的に進行させるため、添加剤を加えることができる。使用可能な添加剤としては、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）及び１-ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等のトリアゾール系化合物；トリアチルアミン、ピリジン、４-ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミン及びＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン等のアミン系化合物があげられる。好ましくは、アミン系化合物であり、依り好ましくは、Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１１６】
反応は溶媒中で行うことが好ましく、用いられる溶媒としては、この工程の反応に悪影響を及ぼさないものであれば、どのようなものを用いても良い。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びtert-ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン及びキシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２-ジクロロエタン、クロロホルム、１，１，１-トリクロロエタン及びモノクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４-ジオキサン、ジメトキシエタン及びシクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒があげられる。また、上記溶媒のうち、２種類以上を混合して用いても良い。好ましくは、極性非プロトン性溶媒であり、さらに好ましくは、アセトニトリルである。
【０１１７】
反応温度は用いる溶媒により変化しうるが、通常は-１００℃から反応溶媒の還流温度で行うことができる。好ましくは、０〜５０℃である。
【０１１８】
反応時間は用いる溶媒及び反応温度により変化しうるが、通常は１０分〜２４時間である。好ましくは、３０分〜３時間である。
【０１１９】
生成した２種類のジアステレオマー混合物（化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の混合物）の分離・精製は、沈殿、結晶化、ゲル濾過及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の慣用の手法を適用して行うことができ、それぞれの化合物を単一の光学異性体として得ることができる。好ましい分離・精製方法は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーである。
【０１２０】
なお、本工程において、水酸基が無保護である式（ＩＩＩ）で示される化合物を用いることが重要なポイントであり、もし水酸基がＰＭＢ基で保護された化合物を用いた場合には、生成する２種類のジアステレオマー混合物の分離・精製は困難となり、対応する光学活性アミドカルボン酸エステル誘導体を単一の光学異性体として得ることは困難である（参考例８参照）。
【０１２１】
また、光学活性化合物の調製方法として、光学分割剤を用いた手法が知られている。しかしながら、光学分割剤を用いる場合は、光学分割を行う前に光学分割剤を作用させ、光学分割を行った後に光学分割剤を取り除く操作が必要である。これに対して、本工程ではこのような操作を行う必要がなく、そのまま次の工程に用いる化合物の光学分割を行っている点にも特徴がある。
【０１２２】
［工程（vi）］
工程（vi）は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）で示される光学活性アミドカルボン酸エステル誘導体を、塩基または酸存在下にて、加水分解することにより、それぞれ対応する式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）で示される光学活性アミドカルボン酸誘導体を製造するものである。（実施例６〜１１参照）
本工程で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸水素リチウム等があげられる。また、酸としては、硫酸、塩酸、リン酸及び酢酸等があげられる。好ましくは、塩基であり、さらに好ましくは、水酸化リチウムである。
【０１２３】
反応は溶媒中で行うことが好ましく、用いられる溶媒としては、この工程の反応に悪影響を及ぼさないものであれば、どのようなものを用いても良い。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びｔ-ブチルアルコール等のアルコール系溶媒；ＴＨＦ及び１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシド等の極性非プロトン性溶媒；硫酸、塩酸、リン酸、酢酸及び水等があげられる。また、上記溶媒のうち、２種類以上を混合して用いても良い。好ましくは、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、アセトニトリル及び水であり、さらに好ましくは、メタノール、エタノール及び水である。
【０１２４】
反応温度は用いる溶媒により変化しうるが、通常は-１００℃から反応溶媒の還流温度で行うことができる。好ましくは、０〜８０℃である。
【０１２５】
反応時間は用いる溶媒及び反応温度により変化しうるが、通常は１０分〜２４時間である。好ましくは、３０分〜５時間である。
【０１２６】
得られた生成物（式（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）の化合物）は、通常の後処理に付すことができる。さらに、沈殿、結晶化、ゲル濾過及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の慣用の手法を必要に応じて適用して、精製することができる。
【０１２７】
以上の合成経路によって得られた光学活性アミドカルボン酸誘導体（ＩＩａ-1）を用いて、前記特許文献１及び非特許文献１,２に記載の方法に従って、下記スキームＧに示す変換を行い、デプシペプチド類化合物（式（１’a）の化合物）が合成できることを確認した（参考例４〜７参照）。式（３a）で示される光学活性トリペプチド誘導体は、前記非特許文献１,２に記載の方法に従って調製した（参考例３参照）。なお、式（ＩＩａ-1）で示される製造中間体は、水酸基が無保護であるため、保護基を脱保護する工程が必要ない。従って、本発明の製造中間体を用いることにより、従来法（スキームＡ参照）に比べて、より少ない工程数で目的とするデプシペプチド類化合物を製造することができる。
【０１２８】
スキームＧ
【０１２９】
【化２６】
2019052091.tif 000027
【０１３０】
（式中、Ｒ１、Ｒ３及び破線の結合は前記のとおりである）
【実施例】
【０１３１】
以下、実施例及び参考例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでないことは言うまでもない。
【０１３２】
実施例１
【０１３３】
【化２７】
2019052091.tif 000028
【０１３４】
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（6.0 ml, 42 mmol）のテトラヒドロフラン（28 ml）溶液に、-７８℃でn-ブチルリチウム（1.6Ｍヘキサン溶液, 27.9 ml, 45 mmol）をゆっくり滴下し、同温度で３０分間撹拌した。次いで、反応溶液に-７８℃で酢酸エチルエステル（ＶＩ-1）（4.0 ml, 42 mmol）をゆっくり滴下し、同温度で３０分間撹拌した。さらに、反応溶液に-７８℃で（Ｅ）-５-トリチルチオ-２-ペンテナール（Ｖ）（4.45 g, 12 mmol）のテトラヒドロフラン（36 ml）溶液をゆっくり滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（50 ml）を加え、反応をクエンチ（停止）し、次いで酢酸エチル（50 ml×3）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（80 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、（ＲＳ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-へプテン酸エチルエステル（ラセミ混合物）（ＶＩＩ-1）（4.73 g, 88％）を淡黄色固体として得た。本化合物は精製することなく、次の反応の反応に用いた（実施例２参照）。
【０１３５】
Mp. 94-96℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.24 (3H, t, J = 6.3 Hz), 2.04-2.10 (2H, m), 2.18-2.22 (2H, m), 2.42-2.52 (2H, m), 2.86 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.40-4.46 (1H, m), 5.38-5.44 (1H, m), 5.53-5.61 (1H, m), 7.19-7.41 ppm (15H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 14.1, 31.3, 31.4, 41.4, 60.7, 66.6, 68.6, 126.6 (3C), 127.8 (6C), 129.6 (6C), 130.1, 132.0, 144.9 (3C), 172.2 ppm. FT-IR (KBr): 3454, 3056, 2980, 2925, 1733, 1594, 1489, 1444, 1371, 1275, 1182, 1097, 1033, 971, 852, 743, 700 620 cm-1. HRMS (FAB) C28H31O3S [(M+H)+] 計算値 447.1994; 実測値 447.1992.
【０１３６】
実施例２
【０１３７】
【化２８】
2019052091.tif 000029
【０１３８】
（ＲＳ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-へプテン酸エチルエステル（ラセミ混合物）（ＶＩＩ-1）（4.73 g, 11 mmol）のエタノール／テトラヒドロフラン（1:1, 60 ml）の混合溶液に、室温で２０％水酸化ナトリウム水溶液（7.8 ml）を加え、1 時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ２-３に調整し、酢酸エチル（50 ml×3）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（80 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物を酢酸エチル/ヘキサン（1:1）で再結晶し、（ＲＳ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-へプテン酸（ラセミ混合物）（ＩＩＩ）（4.40 g, 99％）を淡黄色針状晶として得た。
【０１３９】
Mp. 131-133℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.05-2.10 (2H, m), 2.19-2.23 (2H, m), 2.49-2.59 (2H, m), 4.45 (1H, dd, J = 11.2, 7.3 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 15.6, 6.3 Hz), 5.59 (1H, dt, J = 15.6, 6.8 Hz), 7.19-7.41 ppm (15H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 31.3, 31.4, 41.2, 66.6, 68.5, 126.6 (3C), 127.8 (6C), 129.6 (6C), 130.7, 131.6, 144.9 (3C), 176.9 ppm. FT-IR (KBr): 3395, 3055, 3030, 2924, 1711, 1594, 1489, 1443, 1279, 1183, 1033, 970, 910, 742, 700 cm-1. HRMS (FAB) C26H26O3SNa [(M+Na)+] 計算値 441.1500; 実測値 441.1513.
実施例３
【０１４０】
【化２９】
2019052091.tif 000030
【０１４１】
アルゴン雰囲気下、（ＲＳ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-へプテン酸（ラセミ混合物）（ＩＩＩ）（4.40 g, 11 mmol）及びＤ-バリンメチルエステル塩酸塩（ＩＶ-1）（2.64 g, 16 mmol）の無水アセトニトリル（50 ml）溶液に、１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＰｙＢＯＰ）（8.20 g, 16 mmol）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（11 ml, 63 mmol）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 1:1）で分離・精製し、（Ｒ）-２-［（Ｓ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-メチルブタン酸メチルエステル（Ｉa-1）（1.53 g, 27％）、そのジアステレオマーである（Ｒ）-２-［（Ｒ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-メチルブタン酸メチルエステル（Ｉb-1）（1.48 g, 26％）及び両化合物の混合物（ジアステレオマー混合物）（2.55 g, 46％）を得た。ジアステレオマー混合物は、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 1:1）で分離・精製することにより、（Ｓ，Ｅ）-異性体（Ｉa-1）（1.30 g, 23％）及び（Ｒ，Ｅ）-異性体（Ｉb-1）（1.30 g, 23％）を得た。（Ｓ，Ｅ）-異性体（Ｉa-1）および（Ｒ，Ｅ）-異性体（Ｉb-1）の総収量（総収率）は、それぞれ2.83 g（50％）、2.78 g（49％）であった。
【０１４２】
（Ｒ）-２-［（Ｓ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-メチルブタン酸メチルエステル（Ｉa-1）：無色油状物．[α]D25= -12.6 (c = 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.04-2.09 (2H, m), 2.12-2.22 (3H, m), 2.34-2.46 (2H, m), 3.43 (1H, br s), 3.73 (3H, s), 4.40-4.44 (1H, m), 4.54 (1H, dd, J = 8.8, 4.9 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 15.1, 6.3 Hz), 5.57 (1H, dt, J = 15.1, 6.8 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18-7.44 ppm (15H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ:17.8, 19.0, 31.0, 31.3, 31.4, 43.0, 52.2, 57.1, 66.6, 69.2, 126.6 (3C), 127.8 (6C), 129.6 (6C), 130.0, 132.2, 144.9 (3C), 171.7, 172.5 ppm. FT-IR (neat): 3320, 3057, 2963, 2928, 1741, 1650, 1538, 1489, 1443, 1313, 1209, 1153, 1034, 974, 744, 700 cm-1. HRMS (FAB) C32H38NO4S [(M+H)+] 計算値 532.2522 ; 実測値 532.2536.
【０１４３】
（Ｒ）-２-［（Ｒ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-メチルブタン酸メチルエステル（Ｉb-1）：無色油状物．[α]D25= -0.6 (c = 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.88 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.04-2.22 (5H, m), 2.12-2.22 (3H, m), 2.35 (1H, dd, J = 15.1, 8.8 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 15.1, 3.9 Hz), 3.44 (1H, br s), 3.72 (3H, s), 4.39-4.43 (1H, m), 4.55 (1H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 15.1, 6.8 Hz), 5.56 (1H, dt, J = 15.6, 5.9 Hz), 6.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.16-7.41 ppm (15H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ:17.7, 18.9, 31.2, 31.3, 31.4, 42.6, 52.1, 56.9, 66.6, 69.1, 126.6 (3C), 127.8 (6C), 129.5 (6C), 130.1, 132.2, 144.9 (3C), 171.6, 172.4 ppm. FT-IR (neat): 3326, 3057, 2962, 1741, 1649, 1535, 1490, 1443, 1372, 1313, 1266, 1207, 1033, 974, 744, 700 cm-1. HRMS (FAB) C32H38NO4S [(M+H)+] 計算値 532.2522 ; 実測値 532.2535.
【０１４４】
実施例４
【０１４５】
【化３０】
2019052091.tif 000031
【０１４６】
アルゴン雰囲気下、（ＲＳ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-へプテン酸（ラセミ混合物）（ＩＩＩ）（100 mg, 0.24 mmol）及びＤ-メチオニンメチルエステル塩酸塩（ＩＶ-2）（71.5 mg, 0.36 mmol）の無水アセトニトリル (2.4 ml) 溶液に、１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＰｙＢＯＰ）（186 mg, 0.36 mmol）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（0.24 ml, 1.4 mmol）を加え、同温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル 1:1) で分離・精製し、（Ｒ）-２-［（Ｓ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-４-（メチルチオ）ブタン酸メチルエステル（Ｉa-2）（34.2 mg, 25％）、（Ｒ）-２-［（Ｒ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-４-（メチルチオ）ブタン酸メチルエステル（Ｉb-2）(21.8 mg, 16％)及び両化合物の混合物（ジアステレオマー混合物）(78.0 mg, 58％)を得た。ジアステレオマー混合物は、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 1:1）で分離・精製することにより、（Ｓ，Ｅ）-異性体（Ｉa-2）（33.5 mg, 25％）及び（Ｒ，Ｅ）-異性体（Ｉb-2）（44.5 mg, 33％）を得た。（Ｓ，Ｅ）-異性体（Ｉa-2）及び（Ｒ，Ｅ）-異性体（Ｉb-2）の総収量（総収率）は、それぞれ67.7 mg（50％）、66.3 mg（49％）であった。
【０１４７】
（Ｒ）-２-［（Ｓ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-４-（メチルチオ）ブタン酸メチルエステル（Ｉa-2）：無色油状物.[α]D25 = -21.0 (c = 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.95-1.99 (1H, m), 2.06-2.09 (5H, m), 2.12-2.23 (3H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.34 (1H, d, J = 2.9 Hz), 3.75 (3H, s), 4.40-4.45 (1H, m), 4.71 (1H, td, J = 7.6, 5.0 Hz), 5.41 (1H, dd, J = 15.6, 6.3 Hz), 5.57 (1H, dt, J = 15.6, 6.3 Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.41 ppm (15H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 15.5, 30.0, 31.3, 31.4, 31.5, 43.0, 51.5, 52.6, 66.6, 69.2, 126.6 (3C), 127.8 (6C), 129.6 (6C), 130.2, 132.1, 144.9 (3C), 171.6, 172.4 ppm. FT-IR (neat): 3309, 3057, 2951, 2918, 1741, 1651, 1534, 1489, 1443, 1367, 1273, 1224, 1178, 1034, 973, 910, 743, 701 cm-1. HRMS (FAB) C32H38NO4S2[(M+H)+] 計算値 564.2242; 実測値 564.2222.
【０１４８】
（Ｒ）-２-［（Ｒ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-４-（メチルチオ）ブタン酸メチルエステル（Ｉb-2）：無色油状物. [α]D25 = -8.2 (c = 0.85, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.91-2.00 (1H, m), 2.04-2.10 (5H, m), 2.10-2.26 (3H, m), 2.35 (1H, dd, J= 15.1, 8.8 Hz), 2.44 (1H, dd, J = 15.4, 3.2 Hz), 2.46-2.53 (2H, m), 3.28 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.75 (3H, s), 4.40-4.44 (1H, m), 4.72 (1H, td, J = 7.3, 4.9 Hz), 5.42 (1H, dd, J = 15.6, 6.3 Hz), 5.57 (1H, dt, J = 15.6, 5.9 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.44 ppm (15H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 15.5, 29.9, 31.3, 31.4, 31.5, 42.7, 51.4, 52.6, 66.6, 69.1, 126.6 (3C), 127.8 (6C), 129.6 (6C), 130.0, 132.1, 144.5 (3C), 171.4, 172.3 ppm. FT-IR (neat): 3308, 3057, 2951, 2919, 1742, 1649, 1541, 1489, 1442, 1364, 1274, 1216, 1176, 1034, 971, 744, 701 cm-1. HRMS (FAB) C32H38NO4S2[(M+H)+] 計算値 564.2242 ; 実測値 564.2228.
【０１４９】
実施例５
【０１５０】
【化３１】
2019052091.tif 000032
【０１５１】
アルゴン雰囲気下、（ＲＳ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-へプテン酸（ラセミ混合物）（ＩＩＩ）（100 mg, 0.24 mmol）及びＤ-フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩（ＩＶ-3）（77.2 mg, 0.36 mmol）の無水アセトニトリル（2.4 ml）溶液に、１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＰｙＢＯＰ）（186 mg, 0.36 mmol）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（0.24 ml, 1.43 mmol）を加え、同温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 1:1）で分離・精製し、（Ｒ）-２-［（Ｓ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-フェニルプロパン酸メチルエステル（Ｉa-3）(31.4 mg, 23％)、（Ｒ）-２-［（Ｒ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-フェニルプロパン酸メチルエステル（Ｉb-3）(31.4 mg, 23％)及び両化合物の混合物（ジアステレオマー混合物）（73.5 mg, 53％）を得た。ジアステレオマー混合物は、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 1:1）で分離・精製することにより、（Ｓ，Ｅ）-異性体（Ｉa-3）（36.0 mg, 26％）及び（Ｒ，Ｅ）-異性体（Ｉb-3）（37.4 mg, 27％）を得た。（Ｓ，Ｅ）-異性体（Ｉa-3）及び（Ｒ，Ｅ）-異性体（Ｉb-3）の総収量（総収率）は、それぞれ67.4 mg（49％）、68.8 mg（50％）であった。
【０１５２】
（Ｒ）-２-［（Ｓ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-フェニルプロパン酸メチルエステル（Ｉa-3）：無色油状物. [α]D25 = -35.7 (c = 1.1, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.02-2.08 (2H, m), 2.17-2.21 (2H, m), 2.26-2.37 (2H, m), 3.06 (1H, dd, J= 13.7, 6.3 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 13.9, 5.6 Hz), 3.25 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.75 (3H, s), 4.34-4.39 (1H, m), 4.86 (1H, dt, J = 7.8, 6.3 Hz), 5.35 (1H, dd, J= 15.6, 6.3 Hz), 5.53 (1H, dt, J = 15.1, 6.8 Hz), 6.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.08-7.10 (2H, m), 7.18-7.22 (3H, m), 7.25-7.41 ppm (15H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 31.3, 31.4, 37.7, 42.8, 52.4, 53.1, 66.6, 69.2, 126.6 (3C), 127.2, 127.9 (6C), 128.6 (2C), 129.2 (2C), 129.6 (6C), 130.2, 132.1, 135.7, 144.9 (3C), 171.4, 172.0 ppm. FT-IR (neat): 3314, 3057, 3029, 2951, 1742, 1649, 1534, 1490, 1443, 1367, 1217, 1081, 1034, 971, 744, 700 cm-1. HRMS (FAB) C36H38NO4S [(M+H)+] 計算値 580.2522; 実測値 580.2526.
【０１５３】
（Ｒ）-２-［（Ｒ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-フェニルプロパン酸メチルエステル（Ｉｂ-3）：無色油状物. [α]D25 = -26.6 (c = 1.1, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.03-2.08 (2H, m), 2.17-2.22 (2H, m), 2.28 (1H, dd, J = 15.1, 8.8 Hz), 2.37 (1H, dd, J = 15.4, 3.2 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 14.1, 5.9 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 14.1, 5.9 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 13.9, 5.6 Hz), 3.15 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.73 (3H, s), 4.34-4.37 (1H, m), 4.88 (1H, dt, J = 7.8, 5.9 Hz), 5.38 (1H, dd, J = 15.6, 6.3 Hz), 5.53 (1H, dt, J = 14.6, 6.3 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07-7.10 (2H, m), 7.18-7.22 ppm (3H, m), 7.24-7.43 ppm (15H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 31.3, 31.4, 37.8, 42.6, 52.4, 53.0, 66.6, 69.1, 126.6 (3C), 127.2, 127.8 (6C), 128.6 (2C), 129.2 (2C), 129.6 (6C), 130.1, 132.1, 135.7, 144.9 (3C), 171.2, 171.9 ppm. FT-IR (neat): 3309, 3059, 3029, 2951, 1744, 1651, 1532, 1491, 1443, 1368, 1217, 1081, 1034, 973, 854, 744, 700 cm-1. HRMS (FAB) C36H38NO4S [(M+H)+] 計算値 580.2522; 実測値 580.2543.
【０１５４】
実施例６
【０１５５】
【化３２】
2019052091.tif 000033
【０１５６】
（Ｒ）-２-［（Ｓ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-メチルブタン酸メチルエステル（Ｉa-1）（112 mg, 0.21 mmol）のメタノール（４ ml）溶液に、０℃で１Ｍ水酸化リチウム水溶液（1 ml）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ２-３に調整した後、酢酸エチル（50 ml×3）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（80 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、（Ｒ）-２-［（Ｓ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-メチルブタン酸（ＩＩa-1）（107 mg, 99％）を白色アモルファスとして得た。本化合物は精製することなく、参考例４の反応に用いた。
[α]D25= -16.9 (c = 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.88 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.01-2.07 (2H, m), 2.12-2.20 (3H, m), 2.38 (2H, d, J = 6.3 Hz), 4.41-4.46 (2H, m), 5.38 (1H, dd, J = 15.2, 6.0 Hz), 5.53 (1H, dt, J = 15.0, 6.3 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18-7.44 ppm (15H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 17.7, 19.2, 30.4, 31.3, 31.4, 43.4, 57.5, 66.6, 69.2, 126.6 (3C), 127.9 (6C), 129.5 (6C), 130.0, 132.0, 144.8 (3C), 172.6, 175.1 ppm. FT-IR (neat): 3330, 3057, 3018, 2964, 2928, 1716, 1646, 1541, 1489, 1444, 1218, 1034, 972, 744, 700, 617 cm-1. HRMS (FAB) C31H36NO4S [(M+H)+] 計算値 518.2365; 実測値 518.2383.
【０１５７】
実施例７
【０１５８】
【化３３】
2019052091.tif 000034
【０１５９】
（Ｒ）-２-［（Ｒ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-メチルブタン酸メチルエステル（Ｉb-1）（207 mg, 0.39 mmol）のメタノール（4 ml）溶液に、０℃で１Ｍ水酸化リチウム水溶液（1 ml）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ２-３に調整した後、酢酸エチル（30 ml×3）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（60 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール 8:1）で精製し、（Ｒ）-２-［（Ｒ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-メチルブタン酸（ＩＩb-1）（193 mg, 96％）を白色アモルファスとして得た。
【０１６０】
[α]D25 = -2.4 (c= 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.01-2.07 (2H, m), 2.17-2.20 (3H, m), 2.38-2.45 (2H, m), 4.36-4.41 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 8.5, 4.6 Hz), 5.39 (1H, dd, J = 15.4, 6.1 Hz), 5.52 (1H, dt, J = 15.6, 6.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.40 ppm (15H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1)δ: 17.6, 19.0, 30.8, 31.3, 31.4, 42.7, 57.1, 66.6, 69.1, 126.6 (3C), 127.8 (6C), 129.5 (6C), 130.2, 132.0, 144.8 (3C), 172.3, 174.5 ppm. FT-IR (neat): 3338, 3057, 3017, 2964, 2930, 1717, 1647, 1541, 1489, 1444, 1217, 1034, 971, 744, 700 cm-1. HRMS (FAB) C31H36NO4S [(M+H)+] 計算値 518.2365; 実測値 518.2357.
【０１６１】
実施例８
【０１６２】
【化３４】
2019052091.tif 000035
【０１６３】
（Ｒ）-２-［（Ｓ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-（メチルチオ）ブタン酸メチルエステル（Ｉa-2）（19.8 mg, 35 μmol）のメタノール（1.2 ml）溶液に、０℃で１Ｍ水酸化リチウム水溶液（0.4 ml）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ２-３に調整した後、酢酸エチル（10 ml×3）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（20 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム／メタノール 8:1) で精製し、（Ｒ）-２-［（Ｓ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-（メチルチオ）ブタン酸（ＩＩa-2）(17.6 mg, 91％) を白色アモルファスとして得た。
【０１６４】
[α]D25= -7.0 (c = 1.6, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1)δ: 1.84-1.94 (1H, m), 2.02-2.12 (6H, m), 2.16-2.23 (2H, m), 2.30-2.35 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 4.39-4.44 (2H, m), 5.40 (1H, dd, J = 15.4, 6.1 Hz), 5.54 (1H, dt, J = 15.6, 6.3 Hz), 7.18-7.55 ppm (15H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1)δ: 15.1, 29.5, 30.2, 31.2, 31.4, 43.3, 52.9, 66.5, 68.8, 126.5 (3C), 127.7 (6C), 129.4 (6C), 129.5, 132.4, 144.7 (3C), 172.3, 174.3 ppm. FT-IR (neat): 3316, 3057, 2923, 2853, 1717, 1644, 1592, 1488, 1443, 1281, 1219, 1184, 1034, 970, 743, 620 cm-1. HRMS (FAB) C31H36NO4S2[(M+H)+] 計算値 550.2086; 実測値 550.2094.
【０１６５】
実施例９
【０１６６】
【化３５】
2019052091.tif 000036
【０１６７】
（Ｒ）-２-［（Ｒ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-(メチルチオ)ブタン酸メチルエステル（Ｉb-2）（23.8 mg, 42 μmol）のメタノール（1.4 ml）溶液に、０℃で１Ｍ水酸化リチウム水溶液（0.5 ml）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ２-３に調整した後、酢酸エチル（10 ml×3）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（20 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム／メタノール ８：１) で精製し、（Ｒ）-２-［（Ｒ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-(メチルチオ)ブタン酸（ＩＩb-2）(22.3 mg, 96％) を白色アモルファスとして得た。
【０１６８】
[α]D25 = 5.7 (c= 0.91, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1)δ: 1.89-1.98 (1H, m), 2.03-2.14 (6H, m), 2.18-2.22 (2H, m), 2.30-2.42 (2H, m), 2.47-2.54 (2H, m), 4.35-4.40 (1H, m), 4.43-4.46 (1H, m), 5.42 (1H, dd, J = 15.4, 6.1 Hz), 5.54 (1H, dt, J = 15.6, 6.3 Hz), 7.06-7.49 ppm (15H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1)δ: 15.1, 29.5, 30.1, 31.2, 31.4, 42.9, 52.5, 66.5, 68.8, 126.5 (3C), 127.7 (6C), 129.4 (6C), 129.6, 132.4, 144.7 (3C), 172.2, 173.9 ppm. FT-IR (neat): 3320, 3057, 2922, 2853, 1716, 1645, 1594, 1489, 1443, 1281, 1218, 1184, 1034, 971, 744, 618 cm-1. HRMS (FAB) C31H36NO4S2[(M+H)+] 計算値 550.2086; 実測値 550.2070.
【０１６９】
実施例１０
【０１７０】
【化３６】
2019052091.tif 000037
【０１７１】
（Ｒ）-２-［（Ｓ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-フェニルプロパン酸メチルエステル（Ｉa-3）（31.4 mg, 54 μmol）のメタノール（1.2 ml）溶液に、０℃で１Ｍ水酸化リチウム水溶液（0.4 ml）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ２-３に調整した後、酢酸エチル（10 ml×3）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（20 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム／メタノール 8:1) で精製し、（Ｒ）-２-［（Ｓ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-フェニルプロパン酸（ＩＩa-3）(30.5 mg, 99％) を白色アモルファスとして得た。
【０１７２】
[α]D25= -10.0 (c = 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1)δ: 1.97-2.02 (2H, m), 2.12-2.26 (4H, m), 2.91 (1H, dd, J = 13.7, 8.8 Hz), 3.20 (1H, dd, J = 13.9, 4.1 Hz), 4.32 (1H, dd, J = 11.7, 6.3 Hz), 4.58-4.62 (1H, m), 5.28 (1H, dd, J = 15.6, 5.9 Hz), 5.42 (1H, dt, J = 15.6, 6.3 Hz), 7.14-7.41 ppm (20H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1)δ: 31.2, 31.3, 36.9, 43.2, 54.8, 66.4, 68.6, 126.5 (3C), 126.5, 127.7 (6C), 128.2 (2C), 129.0 (2C), 129.3, 129.4 (6C), 132.3, 137.0, 144.7 (3C), 172.3, 172.4 ppm. FT-IR (neat): 3320, 3059, 3029, 2925, 1741, 1644, 1580, 1490, 1443, 1217, 1081, 1034, 972, 751, 700, 617 cm-1. HRMS (FAB) C35H36NO4SK [(M+K)+] 計算値 604.1924; 実測値 604.1911.
【０１７３】
実施例１１
【０１７４】
【化３７】
2019052091.tif 000038
【０１７５】
（Ｒ）-２-［（Ｒ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-4-ヘプテナミド］-３-フェニルプロパン酸メチルエステル（Ｉb-3）（31.9 mg, 55 μmol）のメタノール（1.2 ml）溶液に、０℃で１Ｍ水酸化リチウム水溶液（0.4 ml）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ２-３に調整した後、酢酸エチル（10 ml×3）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（20 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム／メタノール 8:1) で精製し、（Ｒ）-２-［（Ｒ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-4-ヘプテナミド］-３-フェニルプロパン酸（ＩＩb-3）(27.3 mg, 88％) を白色アモルファスとして得た。
【０１７６】
[α]D25= -3.05 (c = 0.91, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1)δ: 2.00-2.04 (2H, m), 2.14-2.30 (4H, m), 2.99 (1H, dd, J = 13.7, 7.8 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 13.9, 4.1 Hz), 4.22-4.26 (1H, m), 4.58-4.61 (1H, m), 5.30 (1H, dd, J= 15.4, 6.1 Hz), 5.43 (1H, dt, J = 15.1, 6.3 Hz), 7.15-7.39 ppm (20H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1)δ: 31.1, 31.3, 37.1, 42.2, 54.5, 66.4, 68.7, 126.5 (3C), 126.6, 127.7 (6C), 128.2 (2C), 129.1 (2C), 129.4 (6C), 129.5, 132.2, 136.9, 144.7 (3C), 172.2, 172.3 ppm. FT-IR (neat): 3316, 3060, 3029, 2925, 2853, 1715, 1644, 1495, 1444, 1217, 1082, 1034, 972, 744, 700, 620 cm-1. HRMS (FAB) C35H36NO4S [(M+H)+] 計算値 566.2365; 実測値 566.2378.
【０１７７】
［参考例］
参考例１
【０１７８】
【化３８】
2019052091.tif 000039
【０１７９】
トリフェニルメタンチオール（5.00 g, 18 mmol）のジクロロメタン（36 ml）溶液に、室温でアクロレイン（２２）（1.3 ml, 20 mmol）及びトリエチルアミン（2.8 ml, 20 mmol）を加え、同温で１時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、３-（トリチルチオ）プロパナール（２３）（6.45 g, 100％）を白色固体として得た。本化合物は精製することなく、次の反応に用いた（参考例２参照）。
【０１８０】
Mp. 107-110℃ (CHCl3/hexane).1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.35-2.38 (2H, m), 2.44-2.48 (2H, m), 7.20-7.40 ppm (15H, m), 9.56 ppm (1H, s).13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 24.3, 42.3, 66.9, 126.7 (3C), 127.9 (6C), 129.4 (6C), 144.4 (3C), 200.2 ppm. FT-IR (KBr): 3061, 3030, 2966, 2933, 2888, 2838, 2740, 1726, 1490, 1443, 1080, 745, 701 cm-1. FAB-MS: 289 [(M-C2H3O)+], 275 [(M-C3H5O)+], 243 [(M-C3H5OS)+], 89 [(M-C19H15)+].
【０１８１】
参考例２
【０１８２】
【化３９】
2019052091.tif 000040
【０１８３】
３-（トリチルチオ）プロパナール（２３）（6.45 g, 0.19 mmol）のトルエン（36 ml）溶液に、(トリフェニルホスホラニリデン)アセトアルデヒド（5.51 g, 18 mmol）を加え、３時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン 1:1）で精製し、（Ｅ）-５-トリチルチオ-２-ペンテナール（Ｖ）（3.19 g, 46％）を淡黄色固体として得た。クロロホルム/ヘキサン（1:4）で再結晶することにより、淡黄色針状晶を得た。
【０１８４】
Mp. 146-148℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.26-2.37 (4H, m), 5.97 (1H, ddt, J= 15.6, 7.8, 1.5 Hz), 6.62 (1H, dt, J= 15.6, 6.3 Hz), 7.20-7.40 (15H, m), 9.42 ppm (1H, d, J = 7.8 Hz). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 30.0, 31.7, 67.0, 126.8 (3C), 127.9 (6C), 129.5 (6C), 133.6, 144.4 (3C), 155.6, 193.6 ppm. FT-IR (KBr): 2924, 2853, 1685, 1487, 1440, 1180, 1111, 1035, 983, 764, 740, 701 cm-1. HRMS (FAB) C24H21O3S [(M-H)+] 計算値 357.1312 ; 実測値 357.1304.
【０１８５】
参考例３
【０１８６】
【化４０】
2019052091.tif 000041
【０１８７】
３-（１-ナフチル）-Ｄ-アラニン（２５）（3.00 g, 12 mmol）のテトラヒドロフラン/水（１：１, 40 ml）の混合溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（2.86 g, 13 mmol）及び水酸化ナトリウム（1.43 g, 36 mmol）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応終了後、テトラヒドロフランを減圧下留去し、残留物をジクロロメタン（200 ml）で希釈し、次いで３Ｍ塩酸水溶液を加え、水層をｐＨ４に調整した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、（Ｒ）-２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-３-（ナフタレン-１-イル）プロパン酸（26）（1.64 g）を得た。本化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
【０１８８】
上記の（Ｒ）-２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-３-（ナフタレン-１-イル）プロパン酸（２６）（1.64 g, 13 mmol）のアセトニトリル（40 ml）溶液に、０℃でグリシンメチルエステル塩酸塩（1.64 g, 13 mmol）を加え、さらに、同温度で１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（2.41 g, 18 mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（3.42 g, 18 mmol）及びＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（16.2 ml, 95 mmol）を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（200 mｌ）で希釈し、３Ｍ塩酸水溶液（50 ml×2）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 ml×2）及び飽和食塩水（70 ml）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、（Ｒ）-２-［２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-３-(ナフタレン-1-イル)プロパナミド］酢酸メチルエステル（２７）を得た。本化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
【０１８９】
上記の（Ｒ）-２-［２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-３-(ナフタレン-1-イル)プロパナミド］酢酸メチルエステル（２７）のジクロロメタン（40 ml）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（10 ml）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、（Ｒ）-２-［２-アミノ-３-(ナフタレン-１-イル)プロパナミド］酢酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩を得た。本化合物をアセトニトリル（40 ml）に溶解し、次いで、０℃で（Ｓ）-２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-３-（トリチルチオ）プロパン酸（6.61 g, 14 mmol）、１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（2.41 g, 18 mmol）、１-エチル-３-（３-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（3.42 g, 18 mmol）及びＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（16.2 mL, 95 mmol）を順次加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（200 mｌ）で希釈し、３Ｍ塩酸水溶液（50 ml×2）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50 mL×2）及び飽和食塩水（80 ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、２-｛（Ｒ）-２-［（Ｓ）-２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-３-（トリチルチオ）プロパナミド］-３-（ナフタレン-1-イル）プロパナミド｝酢酸メチルエステル（２８）を得た。本化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
【０１９０】
上記の２-｛（Ｒ）-２-［（Ｓ）-２-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）-３-（トリチルチオ）プロパナミド］-３-（ナフタレン-1-イル）プロパナミド｝酢酸メチルエステル（２８）のジクロロメタン（40 ml）溶液に、０℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（3.8 ml, 30 mmol）をゆっくり滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 ml）を加え、クロロホルム（30 ml×3）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（50 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール 40:1）で精製し、２-｛（Ｒ）-２-［（Ｓ）-２-アミノ-３-（トリチルチオ）プロパナミド］-３-（ナフタレン-1-イル）プロパナミド｝酢酸メチルエステル（３a）（5.36 g, 71％, ５工程）を白色アモルファスとして得た。
【０１９１】
[α]D25= 13.8 (c = 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.27-1.30 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J = 12.9, 8.0 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 12.9, 4.1 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 7.8, 4.4 Hz) 3.49 (1H, dd, J = 14.4, 7.6 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 14.1, 7.3 Hz), 3.64 (3H, s), 3.70 (1H, dd, J= 18.0, 4.9 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 18.0, 5.9 Hz), 4.73 (1H, q, J= 7.5 Hz), 6.40 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.17-7.30 (11H, m), 7.37-7.40 (6H, m), 7.43-7.54 (3H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 7.80-7.81 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz) ppm. 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 34.6, 36.9, 41.0, 52.2, 53.7, 53.9, 67.0, 123.6, 125.3, 125.7, 126.4, 126.8 (3C), 127.6, 127.7, 127.9 (6C), 128.8, 129.5 (6C), 132.0, 132.7, 133.8, 144.5 (3C), 169.6, 171.0, 173.4 ppm. FT-IR (neat): 3316, 3058, 2950, 1750, 1657, 1596, 1511, 1443, 1398, 1372, 1211, 1033, 849, 748, 700 cm-1. HRMS (FAB) C38H38N3O4S [(M+H)+] 計算値 632.2583 ; 実測値 632.2601.
【０１９２】
参考例４
【０１９３】
【化４１】
2019052091.tif 000042
【０１９４】
アルゴン雰囲気下、（Ｒ）-２-［（Ｓ，Ｅ）-３-ヒドロキシ-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-メチルブタン酸（ＩＩa-1）（107 mg, 0.21 mmol）及び２-｛（Ｒ）-２-［（Ｓ）-２-アミノ-３-（トリチルチオ）プロパナミド］-３-（ナフタレン-1-イル）プロパナミド｝酢酸メチルエステル（３ａ）（133 mg, 0.21 mmol）の無水ジクロロメタン（2 ml）溶液に、-２０℃で１-ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（37.3 mg, 0.27 mmol）、Ｏ-（７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＨＡＴＵ）（104 mg, 0.27 mmol）及びＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（93 μl, 0.55 mmol）を順次加え、同温度にて３時間撹拌した。反応混合物に３％塩酸水溶液（1 ml）を加え、クロロホルム（5 ml×3）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（8 ml）及び飽和食塩水（8 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール 40:1）で精製し、（７Ｓ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，Ｅ）-７-ヒドロキシ-１１-イソプロピル-１７-(ナフタレン-1-イルメチル)-９，１２，１５，１８-テトラオキソ-１，１，１-トリフェニル-１４-トリチルチオメチル-２-チア-１０，１３，１６，１９-テトラアザ-５-ヘンエイコセン-２１-酸メチルエステル（２４）（242 mg, 92％）を白色アモルファスとして得た。
【０１９５】
水酸基が保護されていない化合物（ＩＩa-1）を使用できることは、驚くべき結果であった。
【０１９６】
[α]D25= -1.6 (c = 1.0, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.85 (3H, d, J = 7.3 Hz), 0.90 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.00-2.22 (7H, m) 2.44 (1H, dd, J = 12.7, 5.4 Hz), 2.58 (1H, dd, J = 12.7, 7.8 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 15.1, 9.3 Hz), 3.67 (3H, s), 3.70-3.79 (2H, m), 3.88-3.91 (1H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 4.10 (1H, dd, J = 6.8, 4.9 Hz), 4.85 (1H, td, J = 8.8, 4.7 Hz), 5.11-5.17 (2H, m), 6.69-6.73 (1H, m), 7.05-7.12 (2H, m), 7.15-7.24 (16H, m), 7.26-7.33 (10H, m), 7.38-7.49 (9H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.13 ppm (1H, d, J = 8.8 Hz).13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 17.5, 19.3, 29.4, 31.1, 31.3, 32.9, 33.7, 41.0, 43.3, 52.1, 52.9, 53.6, 59.6, 66.6, 67.0, 69.2, 123.5, 125.3, 125.6, 126.2, 126.6 (3C), 126.9 (3C), 127.2, 127.8 (6C), 128.0 (6C), 128.55, 128.60, 129.3 (6C), 129.5 (6C), 129.6, 131.9, 132.3, 133.1, 133.7, 144.0 (3C), 144.8 (3C), 169.9, 170.1, 171.4, 172.0, 172.6 ppm. FT-IR (neat): 3375, 3276, 3059, 2960, 1740, 1687, 1631, 1525, 1443, 1397, 1219, 1083, 1035, 969, 745, 700 cm-1. HRMS (FAB) C69H71N4O7S2 [(M+H)+] 計算値 1131.4764 ; 実測値 1131.4757.
【０１９７】
参考例５
【０１９８】
【化４２】
2019052091.tif 000043
【０１９９】
（７Ｓ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，Ｅ）-７-ヒドロキシ-１１-イソプロピル-１７-(ナフタレン-1-イルメチル)-９，１２，１５，１８-テトラオキソ-１，１，１-トリフェニル-１４-トリチルチオメチル-２-チア-１０，１３，１６，１９-テトラアザ-５-ヘンエイコセン-２１-酸メチルエステル（２４）（121 mg, 0.11 mmol）のテトラヒドロフラン／水（4:1, 2 ml）の混合溶液に、０℃で水酸化リチウム１水和物（43.3 mg, 0.21 mmol）を加え、同温度にて 1 時間撹拌した。反応混合物に３％塩酸水溶液を加え、ｐＨ２-３に調整した後、酢酸エチル（10 ml×3）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（10 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、（７Ｓ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，Ｅ）-７-ヒドロキシ-１１-イソプロピル-１７-(ナフタレン-1-イルメチル)-９，１２，１５，１８-テトラオキソ-１，１，１-トリフェニル-１４-トリチルチオメチル-２-チア-１０，１３，１６，１９-テトラアザ-５-ヘンエイコセン-２１-酸（４a）（115 mg, 93％）を白色アモルファスとして得た。本化合物は精製することなく、次の反応に用いた（参考例６参照）。
【０２００】
[α]D25 = -7.4 (c = 1.1, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ: 0.64 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.66 (3H, d, J= 6.8 Hz), 1.83-1.86 (3H, m), 2.01-2.04 (2H, m), 2.20-2.30 (4H, m), 3.11-3.58 (4H, m), 4.08-4.15 (3H, m), 4.52 (1H, dd, J = 13.7, 7.3 Hz), 5.24-5.35 (2H, m), 7.13-7.25 (31H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.78-7.82 (2H, m), 8.05 ppm (1H, d, J = 7.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-D6)δ: 17.7, 19.2, 30.29, 30.33, 30.9, 31.1, 33.2, 42.3, 43.5, 52.2, 55.0, 57.4, 65.9, 66.0, 68.1, 123.5, 125.2, 125.4, 125.9, 126.6 (3C), 126.7 (3C), 126.8, 127.2, 127.3, 127.9 (6C), 128.0 (6C), 128.5, 129.01 (6C), 129.04 (6C), 131.5, 133.25, 133.34, 134.2, 144.2 (3C), 144.5 (3C), 169.4, 170.1, 170.4, 171.0, 171.8 ppm. FT-IR (neat): 3294, 3058, 3017, 2963, 2928, 1643, 1597, 1538, 1491, 1444, 1397, 1218, 1034, 971, 751, 700, 622 cm-1. HRMS (FAB) C68H68N4O7S2K[(M+K)+] 計算値 1155.4166; 実測値 1155.4167.
【０２０１】
参考例６
【０２０２】
【化４３】
2019052091.tif 000044
【０２０３】
アルゴン雰囲気下、（７Ｓ，１１Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ，Ｅ）-７-ヒドロキシ-１１-イソプロピル-１７-（ナフタレン-1-イルメチル）-９，１２，１５，１８-テトラオキソ-１，１，１-トリフェニル-１４-トリチルチオメチル-２-チア-１０，１３，１６，１９-テトラアザ-５-ヘンエイコセン-２１-酸（４ａ）（115 mg, 0.10 mmol）の無水ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（5:1, 2.4 ml）の混合溶液に ２-メチル-６-ニトロ安息香酸無水物（ＭＮＢＡ）（47.9 mg, 0.14 mmol）及び４-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（39.2 mg, 0.32 mmol）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1 ml）を加え、クロロホルム（5 ml×3）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（8 ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 1:4）で精製し、（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１６Ｓ）-１２-イソプロピル-６-（ナフタレン-1-イルメチル）-１６-［（Ｅ）-４-トリチルチオ-１-ブテン-１-イル］-９-（トリチルチオ）メチル-１-オキサ-４，７，１０，１３-テトラアザシクロヘキサデカン-２，５，８，１１，１４-ペンタオン（２５）（65.6 mg, 58％）を白色アモルファスとして得た。
【０２０４】
[α]D25 = 11.4 (c = 1.0, CHCl3).1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.91 (3H, d, J= 6.8 Hz), 1.90-2.04 (3H, m), 2.16-2.20 (2H, m), 2.25-2.43 (3H, m), 2.87 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.26-3.32 (2H, m), 3.47-3.52 (1H, m), 3.87-3.92 (1H, m), 3.99 (1H, dd, J = 16.8, 5.6 Hz), 4.07-4.12 (1H, m), 4.46-4.51 (1H, m), 5.30 (1H, dd, J = 15.4, 6.6 Hz), 5.39-5.44 (1H, m), 5.52 (1H, dt, J = 15.1, 7.3 Hz), 6.21 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.99 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.12-7.21 (17H, m), 7.23-7.30 (9H, m), 7.33-7.43 (10H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75-7.78 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 18.2, 19.5, 29.7, 30.9, 31.1, 31.3, 33.6, 41.8, 42.0, 54.4, 56.3, 58.5, 66.6, 66.9, 72.2, 123.7, 125.3, 125.7, 126.3, 126.6 (3C), 126.8 (3C), 127.38, 127.43, 127.85 (6C), 127.93 (6C), 128.61, 128.64, 129.4 (6C), 129.5 (6C), 131.8, 132.4, 133.6, 133.8, 144.3 (3C), 144.8 (3C), 168.8, 169.4, 170.5, 170.8, 173.0 ppm. FT-IR (neat): 3306, 3056, 3015, 2961, 2930, 1741, 1659, 1530, 1444, 1319, 1274, 1216, 1034, 972, 753, 700 cm-1. HRMS (FAB) C68H66N4O6S2[(M+H)+] 計算値 1099.4502 ; 実測値 1099.4497.
【０２０５】
参考例７
【０２０６】
【化４４】
2019052091.tif 000045
【０２０７】
ヨウ素（154 mg, 0.6 mmol）のジクロロメタン／メタノール（9:1, 86 ml）の混合溶液に、室温で（６Ｒ，９Ｓ，１２Ｒ，１６Ｓ）-１２-イソプロピル-６-（ナフタレン-1-イルメチル）-１６-［（Ｅ）-４-トリチルチオ-１-ブテン-１-イル］-９-（トリチルチオ）メチル-１-オキサ-４，７，１０，１３-テトラアザシクロヘキサデカン-２，５，８，１１，１４-ペンタオン（２５）（66.6 mg, 60 μmol）のジクロロメタン／メタノール (9:1, 15 ml) の混合溶液を室温でゆっくり滴下し、同温で10分間撹拌した。反応混合物に０．２Ｍアスコルビン酸ナトリウム水溶液／０．２Ｍクエン酸水溶液の混合溶液（ｐＨ４．０緩衝液，30 ml）を加え、酢酸エチル（100 ml×3）で抽出した。抽出液を飽和食塩水（100 ml×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール 20:1）で精製し、デプシペプチド類化合物（１’ａ-１）（35.3 mg, 95％）を白色アモルファスとして得た。
【０２０８】
[α]D25 = 58.0 (c = 0.70, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.02 (3H, d, J = 5.9 Hz), 2.06-2.15 (1H, m), 2.50-2.56 (2H, m), 2.86-2.76 (1H, m), 2.94-3.12 (4H, m), 3.42 (1H, dd, J= 15.9, 11.5 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 14.4, 10.5 Hz), 3.86-4.01 (3H, m), 4.06 (1H, dd, J= 14.4, 3.7 Hz), 4.50-4.56 (1H, m), 4.59 (1H, dd, J = 17.6, 6.8 Hz), 5.72-5.75 (2H, m), 5.79-5.87 (1H, m), 6.17 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.37 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.45-7.49 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.73 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.83-7.87 (1H, m), 7.95-7.97 (1H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 19.38, 19.40, 29.2, 30.8, 31.1, 33.6, 37.5, 38.0, 43.2, 54.6, 56.9, 61.7, 69.4, 123.3, 125.4, 125.6, 126.1, 127.3, 127.4, 129.0, 129.7, 130.7, 131.9, 134.0, 134.9, 168.2, 169.6 (2C), 170.2, 172.1 ppm. FT-IR (neat): 3333, 3010, 2965, 2933, 1743, 1654, 1521, 1437, 1396, 1263, 1186, 979, 757, 667 cm-1. HRMS (FAB) C30H37N4O6S2[(M+H)+] 計算値 613.2155 ; 実測値 613.2176.
【０２０９】
参考例８
【０２１０】
【化４５】
2019052091.tif 000046
【０２１１】
アルゴン雰囲気下、（ＲＳ，Ｅ）-３-[(ｐ-メトキシベンジル)オキシ]-７-トリチルチオ-４-へプテン酸（ラセミ混合物）（ＩＩＩ’）（10.8 mg, 20 μmol）及びＤ-バリンメチルエステル塩酸塩（ＩＶ-1）（5.0 mg, 30 μmol）の無水アセトニトリル（2 ml）溶液に、１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＰｙＢＯＰ）（15.6 mg, 30 μmol）及びＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（20.4 μl, 0.12 mmol）を室温で加え、同温で２時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル 3:1）で精製し、（Ｒ）-２-［（ＲＳ，Ｅ）-３-[(ｐ-メトキシベンジル)オキシ]-７-トリチルチオ-４-ヘプテナミド］-３-メチルブタン酸メチルエステル(ジアステレオマー混合物)（Ｉ’-1）（11.5 mg, 88%）を得た。本ジアステレオマー混合物は、実施例３の場合とは異なり、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分離は不可能であった。
【０２１２】
【表１】
2019052091.tif 000047
【産業上の利用可能性】
【０２１３】
本発明による式（ＩＩ）の化合物は、優れた新規分子標的抗がん剤として期待されるデプシペプチド類化合物の製造中間体として有用である。
【０２１４】
本発明による式（ＩＩ）の化合物を用いて得られる式（１）及び（２）のデプシペプチド類化合物は、ＨＤＡＣ／ＰＩ３Ｋ二重阻害というまったく新しい作用機序を有しており、従来の抗がん剤には無効な難治性がんに対しても有効であることは、国際公開公報（前記特許文献１）に開示されているとおりである。また、上記デプシペプチド類化合物は、がん特異的に作用する分子標的薬剤であることから、がん細胞以外の細胞や組織に与える影響は少なく、生体に対しても高用量で使用しても重篤な副作用が起こる可能性が低いことも上記公報に開示されているとおりである。
【０２１５】
そして、上記デプシペプチド類化合物を、ヒトを含む動物に対してがん化学療法剤として使用すること、及びこれら化合物を用いた医薬組成物や化学製品の製造については、上記公報を参照することにより、当業者に明らかであろう。