(57)【要約】      （修正有）【課題】ポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）を保存料として含む眼科用調製物の提供。【解決手段】ａ．眼科用調製物を保存するのに十分な濃度のＰＶＰ−Ｉと、ｂ．ステロイド性抗炎症化合物、非ステロイド性抗炎症化合物、抗菌化合物、抗アレルギー化合物、及び抗緑内障化合物からなる群より選択される少なくとも１つのメンバーと、を含んでなる、保存眼科用調製物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．眼科用調製物を保存するのに十分な濃度のポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）と、
ｂ．ステロイド性抗炎症化合物、非ステロイド性抗炎症化合物、抗菌化合物、抗アレルギー化合物、及び抗緑内障化合物からなる群より選択される少なくとも１つのメンバーと、
を含んでなる、保存眼科用調製物。
【請求項２】
前記ＰＶＰ−Ｉが、０．０１％〜１０％、０．１％〜２．５％、０．２〜１．５％、０．３％〜１．０％からなる群より選択される濃度で存在する、請求項１の眼科用調製物。
【請求項３】
前記ＰＶＰ−Ｉが、０．５％の濃度で存在する、請求項１の眼科用調製物。
【請求項４】
前記ＰＶＰ−Ｉ濃度が、調製物全体に対して重量／重量ベースで測定される、請求項２の眼科用調製物。
【請求項５】
前記ＰＶＰ−Ｉ濃度が、調製物全体に対して重量／容量ベースで測定される、請求項２の眼科用調製物。
【請求項６】
前記抗炎症化合物が、フマル酸ケトチフェン、ジクロフェナクナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、フルルビプロフェンナトリウム、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロフェン、ロフェコキシブ、及びこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される、請求項１の眼科用調製物。
【請求項７】
前記抗炎症化合物が、デキサメタゾン、デキサメタゾンアルコール、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸フルロメタロン、フルロメタロンアルコール、エタボン酸ロトプレンドール、メドリゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ジフルプレドナート、リメキソロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ロドキサミドトロメタミン、及びこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される、請求項１の眼科用調製物。
【請求項８】
塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、オナマーＭ、及びこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される抗微生物保存剤をさらに含む、請求項１の眼科用調製物
【請求項９】
増粘剤をさらに含む、請求項１の眼科用調製物。
【請求項１０】
前記増粘剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される、請求項９の眼科用調製物。
【請求項１１】
人工涙液ベースの潤滑剤を少なくとも１つ含む、請求項１の眼科用調製物。
【請求項１２】
眼科用調製物を保存するのに十分な量でＰＶＰ−Ｉを眼科用調製物へ加えることを含んでなる、眼科用調製物を保存する方法。
【請求項１３】
前記ＰＶＰ−Ｉが、０．０１％〜１０％、０．１％〜２．５％、０．２〜１．５％、０．３％〜１．０％からなる群より選択される濃度で存在する、請求項１２の方法。
【請求項１４】
前記ＰＶＰ−Ｉが、０．５％の濃度で存在する、請求項１２の方法。
【請求項１５】
前記ＰＶＰ−Ｉ濃度が、調製物全体に対して重量／重量ベースで測定される、請求項１２の方法。
【請求項１６】
前記ＰＶＰ−Ｉ濃度が、調製物全体に対して重量／容量ベースで測定される、請求項１２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６１／１２９，２２２号（２００８年６月１２日出願）と米国仮特許出願第６１／２０１，８５４号（２００８年１２月１５日出願）に対する優先権を主張して、このいずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
保存剤は、現在、眼科用調製物の必須成分である。頻回用量パッケージの汚染を防ぐために、典型的には、好適な抗微生物保存剤を加える。このような薬剤には、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、オナマー（Onamer）Ｍ、当業者に知られている他の薬剤、又はこれらの組合せを含めてよい。塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ又はＢＡＣとも呼ばれる）は、眼科用調製物に使用される最も一般的な保存剤である。典型的には、このような保存剤は、０．００１〜１．０重量％のレベルで利用される。しかしながら、最近の証拠により、薬物性眼疾患（ocular medicamentosa）、緑内障手術の成功の減少、又は眼科用医薬品へのコンプライアンス低下といった深刻な医療問題をもたらす、ＢＡＫの潜在的な角膜及び結膜毒性が注目されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明には、眼科用調製物を保存するのに十分な濃度のポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）と、ステロイド性抗炎症化合物、非ステロイド性抗炎症化合物、抗菌化合物、抗アレルギー化合物、及び抗緑内障化合物からなる群より選択される少なくとも１つのメンバーを含んでなる、保存（preserved）眼科用調製物が含まれる。
【０００４】
ある態様では、ＰＶＰ−Ｉが、０．０１％〜１０％、０．１％〜２．５％、０．２〜１．５％、０．３％〜１．０％からなる群より選択される濃度で存在する。別の態様では、ＰＶＰ−Ｉが濃度０．５％の濃度で存在する。
【０００５】
ある態様では、ＰＶＰ−Ｉ濃度が調製物全体に対して重量／重量ベースで測定される。別の態様では、ＰＶＰ−Ｉ濃度が調製物全体に対して重量／容量ベースで測定される。
ある態様では、調製物に、フマル酸ケトチフェン、ジクロフェナクナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、フルルビプロフェンナトリウム、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロフェン、ロフェコキシブ、及びこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される抗炎症化合物が含まれる。
【０００６】
ある態様では、調製物に、デキサメタゾン、デキサメタゾンアルコール、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸フルロメタロン、フルロメタロンアルコール、エタボン酸ロトプレンドール、メドリゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ジフルプレドナート、リメキソロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ロドキサミドトロメタミン、及びこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される抗炎症化合物が含まれる。
【０００７】
ある態様では、調製物に、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、オナマーＭ、及びこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される抗微生物保存剤がさらに含まれる。
【０００８】
ある態様では、調製物に増粘剤がさらに含まれる。ある態様では、増粘剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される。
【０００９】
ある態様では、調製物に、少なくとも１つの人工涙液ベースの潤滑剤がさらに含まれる。
本発明にはまた、眼科用調製物を保存する方法が含まれ、該方法は、眼科用調製物を保存するのに十分な量でＰＶＰ−Ｉを眼科用調製物へ加えることを含んでなる。ある態様では、この方法には、０．０１％〜１０％、０．１％〜２．５％、０．２〜１．５％、及び０．３％〜１．０％からなる群より選択される濃度で存在するようにＰＶＰ−Ｉを加えることが含まれる。ある態様では、ＰＶＰ−Ｉが０．５％の濃度で存在する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書に使用するように、「約」という用語は、基準値を含めて、その数値のプラス又はマイナス１０％を意味する。
本明細書に示す範囲には、２つの終端基準値を含めて、その数値の間のあらゆる数値が含まれると企図される。
【００１１】
本明細書では、ポビドンヨードが様々な医薬組成物のための保存剤として役立ち得ることをこれから示す。本発明の１つの側面では、ポビドンヨードが眼科用調製物のための保存剤であることを示す。故に、ある態様において、本発明は、ポビドンヨード組成物を含んでなる、保存眼科用組成物を提供する。
【００１２】
ある態様において、ポビドンヨードは、様々な医薬組成物のための少なくとも１つの保存剤として機能する。ある態様において、ポビドンヨードは、眼科用組成物中の保存剤である。眼科用組成物中の保存剤としてのポビドンヨードの濃度は、０．０１％〜１０％（重量／重量又は重量／容量）とその中のすべての濃度の範囲に及び得る。ある態様において、ポビドンヨード濃度は、０．１％〜２．５％であり、別の態様では、０．２％〜１．５％であり、そしてなお別の態様では、０．３％〜１．０％である。ある態様において、ポビドンヨード濃度は、約０．５％である。
【００１３】
本発明のある側面において、ポビドンヨードは、眼科用調製物に対して抗微生物特性を提供する。別の側面において、ポビドンヨードは、眼科用調製物に１以上の抗微生物ではない保存特性（例、抗酸化剤）を提供する。
【００１４】
ある態様において、本発明はまた、本明細書に示すように、ポビドンヨード成分に加えて１以上の成分を含んでなるポビドンヨード組成物を提供する。
ある側面において、本発明は、例えば、マイコバクテリア、ウイルス、真菌、及びアメーバによって引き起こされる眼の結膜又は角膜感染症の症例に使用すべき保存剤としてポビドンヨードを含んでなる、広域スペクトルのポビドンヨード眼科用組成物を提供する。別の側面において、本発明の組成物は、他の眼科手技の中でも、直近の眼科手術より回復している患者の感染予防に有用である。
【００１５】
様々な態様において、本発明によるポビドンヨード眼科用組成物には、限定されないが、以下のものが含まれる。
１．ポビドンヨードを保存剤として含んでなる人工涙液調製物。人工涙液ベースの構成成分には、限定されないが、眼科で許容される潤滑剤、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、デキストラン、混和ポリビニルアルコール、ポリビニルア
ルコール、ポリエチレングリコール、軽鉱油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロース、カルボポール、カルボマー９４０（ポリアクリル酸）、ポリビニルピロリドン、白色ワセリン、大豆レシチン、及びナトリウムカルボキシルメチルセルロース、並びに当業者に知られている他の薬剤、又はこれらのあらゆる組合せが含まれる。典型的には、そのような構成成分は、０．１〜２重量％のレベルで利用する。ある態様において、構成成分は、１．０％プロピレングリコール、０．３％グリセリン、２．７％混和ポリビニルアルコール、１％ポリビニルアルコール、１％ポリエチレングリコール、軽鉱油、０．３％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１．０％大豆レシチン、０．２５％又は０．５％ナトリウムカルボキシルメチルセルロースである。別の態様において、ＰＶＰ−Ｉ、人工涙液ベースの構成成分の全重量は、組成物の全重量の０．１％〜４．５％である。
【００１６】
２．ポビドンヨードを保存剤として含んでなる抗炎症性及びステロイド調製物。好適な抗炎症剤の非限定的な例には、フマル酸ケトチフェン、ジクロフェナクナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、フルルビプロフェンナトリウム、スプロフェン、セレコキシブ、ナプロフェン、又はロフェコキシブが含まれる。好適なステロイドの非限定的な例には、デキサメタゾンアルコール、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸フルロメタロン、フルロメタロンアルコール、エタボン酸ロトプレンドール、メドリゾン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ジフルプレドナート、リメキソロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ロドキサミドトロメタミンが含まれる。抗炎症性及びステロイド構成成分は、典型的には、全組成物の０．０１〜２．０重量％の濃度で使用する。ある側面では、保存眼科用調製物において約０．１％デキサメタゾンを使用する。
【００１７】
３．ポビドンヨードを保存剤として含んでなる、緑内障を治療するためのＢＡＫ非含有（free）眼科用組成物。好適な緑内障治療薬の非限定的な例には、βブロッカー（レボブノロール、チモロールヘミ水和物、塩酸ベタキソロール、マレイン酸チモロール、及びその関連塩）；プロスタグランジン類似体（例えば、ビマトプロスト、トラボプロスト、ラタノプロスト）；αアゴニスト（ブリモニジン、イオピジン、アプラクロニジン）；炭酸脱水酵素阻害剤（ブリンゾラミド、ドルゾラミド）が含まれる。このような構成成分は、当該技術分野で典型的に使用される濃度で使用する。
【００１８】
４．ポビドンヨードを保存剤として含んでなる、抗生／抗微生物の眼科用薬。好適な抗生／抗微生物薬の非限定的な例には、フルオロキノロン（シプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、等）；アミノグリコシド（トブラマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、等）；ポリミキシンＢ組合せ（ポリミキシンＢ／トリメトプリム、ポリスポリン  ポリミキシンＢ／バシトラシン  ネオスポリン  ポリミキシンＢ／ネオマイシン／グラミシジン、等）、及び他の抗生物質（アジスロマイシン、イロチシン、エリスロマイシン、バシトラシン、等）が含まれる。典型的には、そのような抗生及び抗微生物の構成成分は、全組成物の０．００１〜１．０重量％のレベルで利用する。
【００１９】
５．ポビドンヨードを保存剤として含んでなる抗アレルギー調製物。好適な成分の非限定的な例には、エピナスチン、ジフマル酸エメダスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸オロパタジン、オロパタジン、フマル酸ケトチフェン、ペミロラストカリウム、ネドクロミル、ロドキサミド、クロモリン、及びクロモリン塩が含まれる。このような構成成分は、当該技術分野で典型的に使用される濃度で使用する。
【００２０】
６．ポビドンヨードを保存剤として含んでなる、複数の保存剤眼科用調製物。好適な成分の非限定的な例には、抗微生物保存剤が含まれる。ある態様では、抗微生物保存剤が、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、オナマーＭ、及びこれらの
組合せからなる群より選択される。このような構成成分は、当該技術分野で典型的に使用される濃度で使用する。
【００２１】
追加的に、本発明のポビドンヨード組成物に適した賦形剤の非限定的な例には、共溶媒／界面活性剤、粘度調整剤、及び／又は生体接着剤が含まれる。このような構成成分は、当該技術分野で典型的に使用される濃度で使用する。
【００２２】
ある側面において、本発明の組成物には、共溶媒又は界面活性剤を含めてもよい。ある態様では、共溶媒が界面活性剤と同じであっても異なっていてもよい。ある態様において、本組成物の成分の溶解性は、界面活性剤又は適正な共溶媒を組成物に含めることによって高めることができる。このような共溶媒／界面活性剤には、限定されないが、ポリソルベート−２０、６０、及び８０、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｆ−８４、及びＰ−１０３）、シクロデキストリン、チロキサポール、ＰＥＧ  ３５  ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）、ポリオキシル４０ステアレート（Ｍｙｒｊ５２）、並びに当業者に知られている他の薬剤、又はこれらのあらゆる組合せが含まれる。典型的には、このような共溶媒は、０．０１〜２重量％のレベルで利用する。
【００２３】
別の側面において、本発明の組成物は、任意選択の増粘剤又は粘度低下剤を含んでもよい。単純な水溶液の粘度より高い粘度は、活性化合物の眼への吸収を高めるために、製剤を調剤するときのばらつきを減らすために、製剤の懸濁液又はエマルジョンの成分の物理的な分離を減らすために、及び／又は眼科用製剤を他のやり方で改善するために望ましい可能性がある。このような増粘剤には、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、当業者に知られている他の薬剤、及び／又はこれらのあらゆる組合せが含まれる。このような薬剤は、典型的には、０．０１〜２重量％のレベルで利用する。
【００２４】
別の側面において、生体接着剤は、薬物勾配の生体基質上での保持時間を高めるために、上記組成物を含んでよい。生体接着剤には、限定されないが：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、キサンタンゴム、ローカストビーンガム、アカシアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、ゼラチン、カルボマー、ポリビニルアルコール、ジェランガム、トラガカント、アカシア、及びナトリウムカルボキシメチルセルロース、並びに当業者に知られている他の薬剤、又はこれらのあらゆる組合せが含まれる。
【００２５】
さらに、本組成物は、ポビドンヨード溶液を眼へ適用するときに、冷感を与えて、軽微な眼刺激を緩和し、眼の快適さを高め、清涼効果や感覚の改善をもたらすために、有効量の化学薬剤と組み合わせてもよい。このような薬剤には、様々な化学品と化合物群が含まれて、限定されないが、メントール、メントングリセリンアセチル及びメンチルエステルが含まれるメントール誘導体、カルボキサミド、メンタングリセロールケタール、アルキル置換尿素、スルホンアミド、テルペン類似体、フラノン、及びホスフィンオキシドのような清涼剤；又はショウノウ（camphor）、及びボルネオールが含まれる。
【００２６】
ポビドンヨードを含んでなる組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、軟膏、クリーム、ゲル、又は制御放出／持続放出ビヒクルの形態であってよい。例えば、該組成物は、コンタクトレンズ溶液、洗眼薬、点眼薬、等の形態であってよい。
【００２７】
眼への局所投与のような局所投与用の本開示の組成物のいずれにおいても、その混合物は、ｐＨが３．５〜６．５の範囲にある水溶液として製剤化することができる。本明細書
に列挙する範囲は、その範囲の上限と下限がそれらを入れて含まれることを意味すると理解される。ある態様において、そのｐＨは、４〜５の範囲にある。このｐＨ範囲は、この溶液への酸／塩基の添加によって達成され得る。別の態様において、ｐＨは、３〜７の範囲にある。
【００２８】
本発明はまた、ポビドンヨードを含んでなる組成物を使用する方法を提供する。ある態様において、被検者へ投与する投薬容量は、約１０マイクロリットル〜約２００マイクロリットルであってよく、別の態様では、約２０マイクロリットル〜約１００マイクロリットルであってよく、そして別の態様では、約５０マイクロリットル〜約８０マイクロリットルであってよく、そして別の態様では、約１滴／眼であってよい。ある側面において、１滴は、約５０マイクロリットル〜約８０マイクロリットルであってよい。
【００２９】
ある態様において、投与頻度は、１日につき１〜１００回の範囲のどの場合であってもよい。別の態様において、投与頻度は、１日につき２回〜２４回であってよい。別の態様において、投与頻度は、１日につき２回〜４回であってよい。正確なレジメンは当業者によって確定され得るが、本組成物は、１滴を各眼に１日約１〜約２４回入れることによって局所適用することができる。例えば、本溶液は、１日につき１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、４８、又は９６回適用することができる。
【実施例】
【００３０】
以下の実施例を参照して本発明についてこれから記載する。これらの実施例は、例示の目的のためにのみ提供されるのであって、本発明は、これらの実施例に限定されるものとして解釈してはならず、むしろ、本明細書に提供する教示の結果として明らかになるありとあらゆる変形形態が含まれると解釈すべきである。
【００３１】
実施例１：ＰＶＰ−Ｉ保存人工涙液の抗微生物保存有効性試験
本発明による少なくとも１つの人工涙液構成成分が含まれて、ＰＶＰ−Ｉをさらに含んでなる組成物を保存剤として使用することができる。ＰＶＰ−Ｉを含んでなる眼科用調製物のような、本発明の組成物の保存特性は、例えば、ＵＳＰ＜５１＞を使用して、又は抗微生物保存剤の有効性を判定する当該技術分野で知られたどの方法によっても試験することができる。約０．３６重量％の濃度を有するＰＶＰ−Ｉ溶液を本明細書に示すように調製する。非限定的な実施例として、最終生成物において所望されるように、約０．３６重量％のＰＶＰ−Ｉを使用して、このＰＶＰ−Ｉを０．０１％エデト酸二ナトリウム、１．２％硫酸ナトリウム、０．２５％ヒドロキシエチルセルロース、０．５％チロキサポール、０．３５％塩化ナトリウムと合わせて重量オスモル濃度を３００〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ内に調整し、水酸化ナトリウム及び／又は硫酸を合わせてｐＨを約４．０へ調整して、十分な精製水を合わせて全量を全１００％として、ＰＶＰ−Ｉ含有溶液を調製する。
【００３２】
この試験溶液に、選択した既知数の標準実験室株を投与する。周期的な間隔（０、７、１４、及び２８日）で試料を取り出して検定して、生存を判定する。
実施例２：ＰＶＰ−Ｉ保存０．１％デキサメタゾン懸濁液の抗微生物保存有効性試験
ＰＶＰ−Ｉを含んでなる眼科用調製物のような、本発明の組成物の保存特性は、例えば、ＵＳＰ＜５１＞を使用して、又は抗微生物保存剤の有効性を判定する当該技術分野で知られたどの方法によっても試験することができる。約０．１８重量％及び０．３６重量％の濃度を有するＰＶＰ−Ｉ溶液を本明細書に示すように調製する。非限定的な実施例として、最終生成物において所望されるように、約０．１８重量％又は約０．３６重量％のＰＶＰ−Ｉを使用して、このＰＶＰ−Ｉを０．１％デキサメタゾン、０．０１％エデト酸二ナトリウム、１．２％硫酸ナトリウム、０．２５％ヒドロキシエチルセルロース、０．５％チロキサポール、０．３５％塩化ナトリウムと合わせて重量オスモル濃度を３００〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ内に調整し、水酸化ナトリウム及び／又は硫酸を合わせてｐＨを約４．０へ調整して、十分な精製水を合わせて全量を全１００％として、ＰＶＰ−Ｉ含有溶液を調製する。この試験溶液に、選択した既知数の標準実験室株を投与する。周期的な間隔（０、７、１４、及び２８日）で試料を取り出して検定して、生存を判定する。
【００３３】
実施例３：保存ＰＶＰ−Ｉ溶液の抗微生物活性
非限定的な実施例として、約０．３６重量％の濃度を有するＰＶＰ−Ｉ溶液を本明細書に示すように調製する。非限定的な実施例として、最終生成物において所望されるように、約０．３６重量％のＰＶＰ−Ｉを使用して、このＰＶＰ−Ｉを０．１％デキサメタゾン、０．０１％エデト酸二ナトリウム、１．２％硫酸ナトリウム、０．２５％ヒドロキシエチルセルロース、０．５％チロキサポール、０．３５％塩化ナトリウムと合わせて重量オスモル濃度を３００〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ内に調整し、水酸化ナトリウム及び／又は硫酸を合わせてｐＨを約４．０へ調整して、十分な精製水を合わせて全量を全１００％として、ＰＶＰ−Ｉ含有溶液を調製する。次いで、これらの溶液について、in vitro 微生物学的活性を試験する。微生物学的活性については、例えば、口中に見出される細菌（P. gingivalis）又は他の細菌に対する抗微生物活性を試験することができる。別の実施例で
は、ゲンタマイシン耐性緑膿菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、大腸菌、トラコーマクラミジアが含まれるグラム陰性及びグラム陽性微生物、及び特定のウイルスにかかる一連の対数期培養物を用いて、死滅時間試験（killing time test）を実施する。使用するコ
ントロールには、市販の抗微生物製品の眼科用調製物を含めてよい。細菌の試料を３０秒、１、２、５、１０、及び１５分で取って、ヨウ素の不活性化剤を含有する培養基へ移す。同様に、ウイルス死滅時間試験では、１分で試料を採取して不活性化培養基へ移す。実験試料で得られる結果をコントロール試料と比較して、本発明の組成物の抗微生物活性のレベルを評価する。
【００３４】
実施例４：ＰＶＰ−Ｉ保存０．３％トブラマシン及び０．１％デキサメタゾン懸濁液の調製
約０．３６重量％〜約０．６重量％の範囲にある濃度のＰＶＰ−Ｉで保存したＢＡＫ非含有Ｔｏｂｒａｄｅｘ（登録商標）眼科用懸濁液を本明細書に示すように調製する。非限定的な実施例として、最終生成物において所望されるように、０．３６重量％、０．４８重量％、又は０．６重量％のＰＶＰ−Ｉを使用して、０．３％トブラマイシン、０．１％デキサメタゾン、０．０１％エデト酸二ナトリウム、１．２％硫酸ナトリウム、０．２５％ヒドロキシエチルセルロース、０．５％チロキサポール、０．３５％塩化ナトリウムと合わせて重量オスモル濃度を３００〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇ内に調整し、水酸化ナトリウム及び／又は硫酸を合わせてｐＨを約４．０へ調整して、十分な精製水を合わせて全量を全１００％として、組成物を調製する。
【００３５】
実施例５：ＰＶＰ−Ｉ保存０．３％トブラマシン溶液の調製
約０．３６重量％〜約０．６重量％の濃度範囲にあるＰＶＰ−Ｉで保存したＢＡＫ非含有トブラマイシン眼科用溶液を本明細書に示すように調製する。非限定的な実施例として、最終生成物において所望されるように、０．３６重量％、０．４８重量％、又は０．６重量％のＰＶＰ−Ｉを使用して、０．３％トブラマイシン、ホウ酸、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、チロキサポール、水酸化ナトリウム、及び／又は硫酸（ｐＨを調整する）、及び精製水と合わせて、組成物を調製する。
【００３６】
実施例６：ＰＶＰ−Ｉ保存０．５％塩酸モキシフロキサシン眼科用溶液の調製
約０．３６重量％〜約０．６重量％の濃度範囲にあるＰＶＰ−Ｉで保存したＢＡＫ非含有塩酸モキシフロキサシン眼科用溶液を本明細書に示すように調製する。非限定的な実施例として、最終生成物において所望されるように、０．３６重量％、０．４８重量％、又は０．６重量％のＰＶＰ−Ｉを使用して、０．５％塩酸モキシフロキサシン、ホウ酸、塩
化ナトリウム、及び精製水と合わせて、組成物を調製する。ある態様において、保存眼科用溶液は、ｐＨを調整するための塩酸及び／又は水酸化ナトリウムを含む。
【００３７】
実施例７：ＰＶＰ−Ｉ保存１．０％酢酸プレドニゾロン懸濁液の調製
約０．３６重量％〜約０．６重量％の濃度範囲にあるＰＶＰ−Ｉで保存したＢＡＫ非含有酢酸プレドニゾロン懸濁液を本明細書に示すように調製する。非限定的な実施例として、最終生成物において所望されるように、０．３６重量％、０．４８重量％、又は０．６重量％のＰＶＰ−Ｉを使用して、１．０％酢酸プレドニゾロン、ホウ酸、エデト酸二ナトリウム、ヒプロメロース、ポリソルベート８０、重亜硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び精製水と合わせて、組成物を調製する。
【００３８】
本発明について、ある種の態様を参照にして本明細書に記載した。しかしながら、当業者には、本明細書に示す開示が与えられるときにその変形形態が明らかになるので、本発明をそれに限定されるものとみなしてはならない。本明細書に引用するすべての特許、特許出願、及び参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月4日(2019.1.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．眼科用調製物を保存するのに十分な濃度のポビドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）と、
ｂ．ステロイド性抗炎症化合物、非ステロイド性抗炎症化合物、抗菌化合物、抗アレルギー化合物、及び抗緑内障化合物からなる群より選択される少なくとも１つのメンバーと、
を含んでなる、保存眼科用調製物。