(57)【要約】【課題】多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための薬学的組み合わせが提供される。多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法もまた提供される。【解決手段】本発明は、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための、ＨＤＡＣ阻害剤及び免疫調節薬を含む組み合わせに関する。本組み合わせは、任意でデキサメタゾンなどの抗炎症剤を更に含み得る。多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、有効な量の上記組み合わせのうちの１つを対象に投与することを含む方法もまた、本明細書に提供される。【選択図】図１
2019052171.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的に有効な量のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）特異的阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）またはその薬学的に許容される塩とを含む、多発性骨髄腫を治療するための薬学的組み合わせであって、前記ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩの化合物、
【化１】
2019052171.tif 000104
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｘ及びＲｙが、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを形成し、
各ＲＡが独立して、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２であり、
ｍが０または１である、前記薬学的組み合わせ。
【請求項２】
前記式ＩＩの化合物が、
【化２】
2019052171.tif 000105
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の前記組み合わせ。
【請求項３】
前記式ＩＩの化合物が、
【化３】
2019052171.tif 000106
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の前記組み合わせ。
【請求項４】
前記免疫調節薬が、式ＩＩＩの化合物、
【化４】
2019052171.tif 000107
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方がＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方がＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２がＨまたはＣ１〜６−アルキルである、請求項１に記載の前記組み合わせ。
【請求項５】
前記式ＩＩＩの化合物が、
【化５】
2019052171.tif 000108
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の前記組み合わせ。
【請求項６】
前記式ＩＩＩの化合物が、
【化６】
2019052171.tif 000109
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の前記組み合わせ。
【請求項７】
前記組み合わせが抗炎症剤を更に含む、請求項１に記載の前記組み合わせ。
【請求項８】
前記抗炎症剤がデキサメタゾンである、請求項７に記載の前記組み合わせ。
【請求項９】
治療的に有効な量のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）特異的阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）またはその薬学的に許容される塩とを含む、多発性骨髄腫を治療するための薬学的組み合わせであって、デキサメタゾンを含まない、前記組み合わせ。
【請求項１０】
前記ＨＤＡＣ６特異的阻害剤が、式Ｉの化合物、
【化７】
2019052171.tif 000110
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Ｂがアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれがＯＨ、ハロ、またはＣ１〜６−アルキルによって任意で置換され得、
ＲがＨまたはＣ１〜６−アルキルである、請求項９に記載の前記組み合わせ。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物が、
【化８】
2019052171.tif 000111
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の前記組み合わせ。
【請求項１２】
前記式Ｉの化合物が、
【化９】
2019052171.tif 000112
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の前記組み合わせ。
【請求項１３】
前記ＨＤＡＣ６特異的阻害剤が、式ＩＩの化合物、
【化１０】
2019052171.tif 000113
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｘ及びＲｙが、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを形成し、
各ＲＡが独立して、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２であり、
ｍが０または１である、請求項９に記載の前記組み合わせ。
【請求項１４】
前記式ＩＩの化合物が、
【化１１】
2019052171.tif 000114
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の前記組み合わせ。
【請求項１５】
前記式ＩＩの化合物が、
【化１２】
2019052171.tif 000115
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１３に記載の前記組み合わせ。
【請求項１６】
前記免疫調節薬が、式ＩＩＩの化合物、
【化１３】
2019052171.tif 000116
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方がＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方がＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２がＨまたはＣ１〜６−アルキルである、請求項９に記載の前記組み合わせ。
【請求項１７】
前記式ＩＩＩの化合物が、
【化１４】
2019052171.tif 000117
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の前記組み合わせ。
【請求項１８】
前記式ＩＩＩの化合物が、
【化１５】
2019052171.tif 000118
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１６に記載の前記組み合わせ。
【請求項１９】
多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、ヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）特異的阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）またはその薬学的に許容される塩とを含む治療的に有効な量の薬学的組み合わせを前記対象に投与することを含み、前記ＨＤＡＣ６阻害剤が、式ＩＩの化合物、
【化１６】
2019052171.tif 000119
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｘ及びＲｙが、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを形成し、
各ＲＡが独立して、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２であり、
ｍが０または１である、前記方法。
【請求項２０】
前記式ＩＩの化合物が、
【化１７】
2019052171.tif 000120
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の前記方法。
【請求項２１】
前記式ＩＩの化合物が、
【化１８】
2019052171.tif 000121
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１９に記載の前記方法。
【請求項２２】
前記免疫調節薬が、式ＩＩＩの化合物、
【化１９】
2019052171.tif 000122
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方がＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方がＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２がＨまたはＣ１〜６−アルキルである、請求項１９に記載の前記方法。
【請求項２３】
前記式ＩＩＩの化合物が、
【化２０】
2019052171.tif 000123
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の前記方法。
【請求項２４】
前記式ＩＩＩの化合物が、
【化２１】
2019052171.tif 000124
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載の前記方法。
【請求項２５】
前記組み合わせが抗炎症剤を更に含む、請求項１９に記載の前記方法。
【請求項２６】
前記抗炎症剤がデキサメタゾンである、請求項２５に記載の前記方法。
【請求項２７】
多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、ヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）特異的阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）またはその薬学的に許容される塩とを含む治療的に有効な量の薬学的組み合わせを前記対象に投与することを含み、前記組み合わせが、デキサメタゾンを含まない、前記方法。
【請求項２８】
前記ＨＤＡＣ６特異的阻害剤が、式Ｉの化合物、
【化２２】
2019052171.tif 000125
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Ｂがアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれがＯＨ、ハロ、またはＣ１〜６−アルキルによって任意で置換され得、
ＲがＨまたはＣ１〜６−アルキルである、請求項２７に記載の前記方法。
【請求項２９】
前記式Ｉの化合物が、
【化２３】
2019052171.tif 000126
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３０】
前記式Ｉの化合物が、
【化２４】
2019052171.tif 000127
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３１】
前記ＨＤＡＣ６特異的阻害剤が、式ＩＩの化合物、
【化２５】
2019052171.tif 000128
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｘ及びＲｙが、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルを形成し、
各ＲＡが独立して、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２であり、
ｍが０または１である、請求項２７に記載の前記方法。
【請求項３２】
前記式ＩＩの化合物が、
【化２６】
2019052171.tif 000129
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３１に記載の前記方法。
【請求項３３】
前記式ＩＩの化合物が、
【化２７】
2019052171.tif 000130
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３１に記載の前記方法。
【請求項３４】
前記免疫調節薬が、式ＩＩＩの化合物、
【化２８】
2019052171.tif 000131
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方がＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方がＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２がＨまたはＣ１〜６−アルキルである、請求項２７に記載の前記方法。
【請求項３５】
前記式ＩＩＩの化合物が、
【化２９】
2019052171.tif 000132
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３４に記載の前記方法。
【請求項３６】
前記式ＩＩＩの化合物が、
【化３０】
2019052171.tif 000133
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３４に記載の前記方法。
【請求項３７】
前記対象が免疫調節薬に対して以前に抵抗性であった、請求項１９または２７に記載の前記方法。
【請求項３８】
前記ＨＤＡＣ阻害剤及び前記免疫調節薬が、別々の剤形で投与される、請求項１９または２７に記載の前記方法。
【請求項３９】
前記ＨＤＡＣ阻害剤及び前記免疫調節薬が、単一剤形で投与される、請求項１９または２７に記載の前記方法。
【請求項４０】
前記ＨＤＡＣ阻害剤及び前記免疫調節薬が、異なる時間に投与される、請求項１９または２７に記載の前記方法。
【請求項４１】
前記ＨＤＡＣ阻害剤及び前記免疫調節薬が、実質的に同時に投与される、請求項１９または２７に記載の前記方法。
【請求項４２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を投与することによって、癌細胞の細胞生存率を相乗的に減少させるための方法。
【請求項４３】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を投与することによって、癌細胞のアポトーシスを相乗的に増加させるための方法。
【請求項４４】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を投与することによって、癌細胞の細胞増殖を減少させるための方法。
【請求項４５】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を投与することによって、癌細胞におけるＭＹＣ及びＩＲＦ４発現を減少させるための方法。
【請求項４６】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を投与することによって、癌細胞におけるＰ２１発現を増加させるための方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１０月１１日に出願された米国仮出願第６１／８８９，６４０号、及び２０１３年１２月３日に出願された米国仮出願第６１／９１１，０８９号に対する優先権を主張し、これらのそれぞれは、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる。
【０００２】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素は、多発性骨髄腫において魅力的な治療標的となるが、残念ながら非選択的ＨＤＡＣ阻害剤は、患者における用量制限毒性につながっている。
【０００３】
レナリドマイド及びポマリドミドを含む免疫調節（ＩＭｉＤ）クラスの薬物は、様々な多発性骨髄腫モデルにおいて際立った抗骨髄腫特性を呈し、多発性骨髄腫患者における著しい臨床活性を実証している。
【０００４】
先行研究は、骨髄腫患者における非選択的ＨＤＡＣ阻害剤ボリノスタットと、レナリドマイド及びデキサメタゾンとの組み合わせの臨床活性を示している（Ｒｉｃｈｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，ＡＳＨ，２０１１）。しかしながら、多くの患者が、このレジメンによってその臨床的有用性を著しく制限する著しい毒性を経験した。
【０００５】
上記治療法の用量制限毒性のため、多発性骨髄腫の治療のための、より効果的で、かつより毒性の低い組成物及び方法に対する当該技術分野における継続する必要性が存在する。これらの必要性を満たすために、本明細書では、ＨＤＡＣ阻害剤及び免疫調節薬を含む薬学的組み合わせ、ならびに多発性骨髄腫の治療のための方法が提供される。本発明の組み合わせ及び方法は、十分に許容され、先行する治療法の用量制限毒性を呈さない。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための薬学的組み合わせが提供される。本明細書では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法もまた提供される。
【０００７】
いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含む組み合わせが提供される。いくつかの特定の実施形態において、本組み合わせは、デキサメタゾンを含まない。他の特定の実施形態において、本組み合わせは、デキサメタゾンなどの抗炎症剤を更に含む。
【０００８】
例えば、本発明の一実施形態は、治療的に有効な量のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）特異的阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）またはその薬学的に許容される塩とを含む、多発性骨髄腫を治療するための薬学的組み合わせであって、デキサメタゾンを含まない、組み合わせを提供する。
【０００９】
他の実施形態において、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含む有効な量の組み合わせを対象に投与することを含む、方法が提供される。本方法のいくつかの特定の実施形態において、本組み合わせは、デキサメタゾンを含まない。本方法の他の特定の実施形態において、本組み合わせは、デキサメタゾンなどの抗炎症剤を更に含む。
【００１０】
例えば、本発明の一実施形態は、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、ヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）特異的阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）またはその薬学的に許容される塩とを含む治療的に有効な量の薬学的組み合わせを対象に投与することを含み、組み合わせが、デキサメタゾンを含まない、方法を提供する。
【００１１】
特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、式Ｉの化合物、
【化１】
2019052171.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはＯＨ、ハロ、またはＣ１〜６−アルキルによって任意で置換され得、
ＲはＨまたはＣ１〜６−アルキルである。
【００１２】
好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化２】
2019052171.tif 000004
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１３】
更に他の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化３】
2019052171.tif 000005
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
他の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、式ＩＩの化合物、
【化４】
2019052171.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各ＲＡは独立して、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２であり、
ｍは０、１、または２である。
【００１５】
好ましい実施形態において、式ＩＩの化合物は、
【化５】
2019052171.tif 000007
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１６】
好ましい他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、
【化６】
2019052171.tif 000008
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１７】
本組み合わせ及び／または方法のいくつかの実施形態において、免疫調節薬は、式ＩＩＩの化合物、
【化７】
2019052171.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜６−アルキルである。
【００１８】
好ましい実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化８】
2019052171.tif 000010
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
更に他の好ましい実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化９】
2019052171.tif 000011
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２０】
いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤及び免疫調節薬は、薬学的に許容される担体とともに投与される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤及び免疫調節薬は、別々の剤形で投与される。他の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤及び免疫調節薬は、単一剤形で投与される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤及び免疫調節薬は、異なる時間に投与される。他の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤及び免疫調節薬は、実質的に同時に投与される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤及びＩＭｉＤの組み合わせは、治療を必要とする対象の治療において相乗的効果を達成する。
【００２４】
本組み合わせ及び／または方法のいくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、式Ｉの化合物、
【化１０】
2019052171.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはＯＨ、ハロ、またはＣ１〜６−アルキルによって任意で置換され得、
ＲはＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、
免疫調節薬は、式ＩＩＩの化合物、
【化１１】
2019052171.tif 000013
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜６−アルキルである。
【００２５】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化１２】
2019052171.tif 000014
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化１３】
2019052171.tif 000015
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２６】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化１４】
2019052171.tif 000016
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化１５】
2019052171.tif 000017
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２７】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化１６】
2019052171.tif 000018
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化１７】
2019052171.tif 000019
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２８】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化１８】
2019052171.tif 000020
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化１９】
2019052171.tif 000021
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００２９】
本組み合わせ及び／または方法のいくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、式ＩＩの化合物、
【化２０】
2019052171.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各ＲＡは独立して、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２であり、
ｍは０、１、または２であり、
免疫調節薬は、式ＩＩＩの化合物、
【化２１】
2019052171.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜６−アルキルである。
【００３０】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化２２】
2019052171.tif 000024
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化２３】
2019052171.tif 000025
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３１】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化２４】
2019052171.tif 000026
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化２５】
2019052171.tif 000027
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３２】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化２６】
2019052171.tif 000028
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化２７】
2019052171.tif 000029
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３３】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化２８】
2019052171.tif 000030
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化２９】
2019052171.tif 000031
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００３４】
本組み合わせ及び／または方法のいくつかの実施形態において、組み合わせは、任意で抗炎症剤を更に含み得る。特定の実施形態において、抗炎症剤はデキサメタゾンである。
【００３５】
本組み合わせ及び／または方法のいくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、式Ｉの化合物、
【化３０】
2019052171.tif 000032
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはＯＨ、ハロ、またはＣ１〜６−アルキルによって任意で置換され得、
ＲはＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、
免疫調節薬は、式ＩＩＩの化合物、
【化３１】
2019052171.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、
抗炎症剤は、任意の抗炎症剤である。
【００３６】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化３２】
2019052171.tif 000034
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化３３】
2019052171.tif 000035
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
抗炎症剤は、デキサメタゾンである。
【００３７】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化３４】
2019052171.tif 000036
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化３５】
2019052171.tif 000037
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
抗炎症剤は、デキサメタゾンである。
【００３８】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化３６】
2019052171.tif 000038
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化３７】
2019052171.tif 000039
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
【００３９】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化３８】
2019052171.tif 000040
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化３９】
2019052171.tif 000041
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
【００４０】
本組み合わせ及び／または方法のいくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、式ＩＩの化合物、
【化４０】
2019052171.tif 000042
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各ＲＡは、独立してＣ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２であり、
ｍは０、１、または２であり、
免疫調節薬は、式ＩＩＩの化合物、
【化４１】
2019052171.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、
抗炎症剤は、任意の抗炎症剤である。
【００４１】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化４２】
2019052171.tif 000044
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化４３】
2019052171.tif 000045
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
【００４２】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化４４】
2019052171.tif 000046
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化４５】
2019052171.tif 000047
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
【００４３】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化４６】
2019052171.tif 000048
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化４７】
2019052171.tif 000049
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
【００４４】
本組み合わせ及び／または方法の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化４８】
2019052171.tif 000050
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化４９】
2019052171.tif 000051
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
【００４５】
いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫調節薬、及び抗炎症剤は、薬学的に許容される担体とともに投与される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫調節薬、及び抗炎症剤は、別々の剤形で投与される。他の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫調節薬、及び抗炎症剤は、単一剤形で投与される。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫調節薬、及び抗炎症剤は、異なる時間に投与される。他の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫調節薬、及び抗炎症剤は、実質的に同時に投与される。
【００４８】
いくつかの一実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫調節薬、及び抗炎症剤は、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象における、多発性骨髄腫の治療において相乗的効果を生み出す量で存在する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、対象は、レナリドマイドもしくはボルテゾミブ、またはこれらの組み合わせによって以前に治療されていてもよい。
【００５０】
本発明の一実施形態は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を投与することによって、癌細胞の細胞生存率を減少させるための方法を含む。
本発明の一実施形態は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を投与することによって、癌細胞のアポトーシスを相乗的に増加させるための方法を含む。
【００５１】
本発明の一実施形態は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を投与することによって、癌細胞の細胞増殖を減少させるための方法を含む。
【００５２】
本発明の一実施形態は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を投与することによって、癌細胞におけるＭＹＣ及びＩＲＦ４発現を減少させるための方法を含む。
【００５３】
本発明の一実施形態は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を投与することによって、癌細胞におけるＰ２１発現を増加させるための方法を含む。
【００５４】
他の目的、特徴、及び利点は、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。この詳細な記載によって、本発明の趣旨及び範囲内の様々な変更及び修正が当業者にとって明らかになるため、詳細な記載及び特定の実施例は説明のために与えられるにすぎない。更に、実施例は、本発明の原理を実証する。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】化合物Ａがレナリドマイド（化合物Ｅ）の活性を改良することを示すグラフである。
【図２】化合物Ａがポマリドミド（化合物Ｆ）の活性を改良することを示すグラフである。
【図３】化合物Ａがデキサメタゾンの存在または不在下でレナリドマイド（化合物Ｅ）の活性を改良することを示すグラフである。
【図４Ａ−Ｃ】ＨＤＡＣ６阻害剤及びＩＭｉＤによるＭＭ．１ｓ細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。図４Ａは、化合物Ａ及びレナリドマイド（上）またはポマリドミド（下）のいずれかによるＭＭ．１ｓ細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。図４Ｂは、化合物Ｂ及びレナリドマイド（上）またはポマリドミド（下）のいずれかによるＭＭ．１ｓ細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。図４Ｃは、化合物Ｃ及びレナリドマイド（上）またはポマリドミド（下）のいずれかによるＭＭ．１ｓ細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。ＣＩ値＜１を有するデータ点は、細胞生存率の相乗的な減少をもたらす治療組み合わせを示す。
【図５Ａ−Ｃ】ＨＤＡＣ６阻害剤及びＩＭｉＤによるＨ９２９細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。図５Ａは、化合物Ａ及びレナリドマイド（上）またはポマリドミド（下）のいずれかによるＨ９２９細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。図５Ｂは、化合物Ｂ及びレナリドマイド（上）またはポマリドミド（下）のいずれかによるＨ９２９細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。図５Ｃは、化合物Ｃ及びレナリドマイド（上）またはポマリドミド（下）のいずれかによるＨ９２９細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。ＣＩ値＜１を有するデータ点は、細胞生存率の相乗的な減少をもたらす治療組み合わせを示す。
【図６】化合物Ａ及びＩＭｉＤによって治療したＨ９２９細胞における、増加したアポトーシスを示す一対のグラフである。図６Ａは、化合物Ａ及びレナリドマイドを有するＨ９２９細胞における、アポトーシスを示すグラフである。図６Ｂは、化合物Ａ及びポマリドミドを有するＨ９２９細胞における、アポトーシスを示すグラフである。
【図７Ａ】化合物Ａ、レナリドマイド、及び／またはデキサメタゾンの様々な組み合わせによる、ＭＭ．１ｓ異種移植片の腫瘍増殖の阻害を示すグラフである。
【図７Ｂ】いずれかの単一剤と比較して、化合物Ｂ及びポマリドミドの組み合わせによる、Ｈ９２９腫瘍異種移植片を担持するマウスの治療時の、増加した全体的生存を示すグラフである。
【図８Ａ−Ｃ】化合物Ａ、レナリドマイド（化合物Ｅ）、及びデキサメタゾンの組み合わせが、癌における重要な転写制御因子であるＭｙｃ発現の抑制につながることを示すゲルの写真のセットである。アポトーシスのマーカー（開裂ＰＡＲＰ及びカスパーゼ）は増加し、ＸＩＡＰなどのアポトーシスの抑制因子は減少する。
【図８Ｄ】化合物Ｂ及びポマリドミド（化合物Ｆ）の組み合わせもまた、Ｍｙｃ発現の抑制につがなることを示す、ＭＭ１ｓ細胞からの免疫ブロットの画像である。アポトーシスのマーカー（開裂ＰＡＲＰ及びカスパーゼ）は増加し、ＸＩＡＰなどのアポトーシスの抑制因子は組み合わせ治療によって減少する。
【図９Ａ−Ｄ】ＨＤＡＣ６阻害剤及びＩＭｉＤの組み合わせが、骨髄腫細胞の増殖及び生存率における相乗的減少をもたらすことを示す、ＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットのセットである。図９Ａは、Ｈ９２９骨髄腫細胞が、レナリドマイド（上パネル）またはポマリドミド（下パネル）との組み合わせで、一定の比率で増加する用量の化合物Ａに暴露された実験の結果を示すグラフのセットである。図９Ｂは、Ｈ９２９骨髄腫細胞が、レナリドマイド（上パネル）またはポマリドミド（下パネル）との組み合わせで、一定の比率で増加する用量の化合物Ｃに暴露された実験の結果を示すグラフのセットである。図９Ｃは、ＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞が、レナリドマイド（上パネル）またはポマリドミド（下パネル）との組み合わせで、一定の比率で増加する用量の化合物Ａに暴露された実験の結果を示すグラフのセットである。図９Ｄは、ＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞が、レナリドマイド（上パネル）またはポマリドミド（下パネル）との組み合わせで、一定の比率で増加する用量の化合物Ｃに暴露された実験の結果を示すグラフのセットである。
【図９Ｅ−Ｆ】ＨＤＡＣ６阻害剤及びＩＭｉＤの組み合わせが骨髄腫細胞の増殖及び生存率における相乗的減少をもたらすことを示すグラフのセットである。図９Ｅは、Ｈ９２９骨髄腫細胞が、レナリドマイド（上パネル）またはポマリドミド（下パネル）との組み合わせで、一定の比率で増加する用量の化合物Ｂに暴露された実験の結果を示す。図９Ｆは、ＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞が、レナリドマイド（上パネル）またはポマリドミド（下パネル）との組み合わせで、一定の比率で増加する用量の化合物Ｂに暴露された実験の結果を示す。各用量組み合わせの組み合わせ指標（ＣＩ）値（実値）、及び投薬範囲全体にわたるＣＩ値のシミュレーションが示される。ＣＩ値＜１を有するデータ点は、細胞生存率の相乗的な減少をもたらす治療組み合わせを示す。
【図１０Ａ−Ｄ】いずれかの単一剤と比較して、化合物Ａ及び／またはＩＭｉＤによる多発性骨髄腫細胞の組み合わせ治療が、減少した細胞周期の進行をもたらすことを示す、一連のグラフである。図１０Ａは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、細胞周期阻害に対する、３日間のＨ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。図１０Ｂは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、細胞周期阻害に対する、５日間のＨ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。図１０Ｃは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、細胞周期阻害に対する、３日間のＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。図１０Ｄは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、細胞周期阻害に対する、５日間のＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。
【図１０Ｅ−Ｆ】いずれかの単一剤と比較して、化合物Ｂ及び／またはＩＭｉＤによる多発性骨髄腫細胞の組み合わせ治療が減少した細胞周期の進行をもたらしたことを示すグラフである。図１０Ｅは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＢといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、細胞周期阻害に対する、４日間のＨ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示す。図１０Ｆは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＢといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、細胞周期阻害に対する、５日間のＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞の治療の効果を示す。
【図１１Ａ−Ｄ】化合物Ａ及びＩＭｉＤによる多発性骨髄腫細胞の組み合わせ治療が、細胞アポトーシスにおける相乗的増加をもたらすことを示す、一連のグラフである。図１１Ａは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、アポトーシスの誘導に対する、５日間のＨ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。図１１Ｂは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、アポトーシスの誘導に対する、７日間のＨ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。図１１Ｃは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、アポトーシスの誘導に対する、５日間のＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。図１１Ｄは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、アポトーシスの誘導に対する、７日間のＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。
【図１１Ｅ−Ｆ】化合物Ｂ及びＩＭｉＤによる多発性骨髄腫細胞の治療が、細胞アポトーシスにおける相乗的増加をもたらすことを示すグラフである。図１１Ｅは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＢといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、アポトーシスの誘導に対する、４日間のＨ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示す。図１１Ｆは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＢといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、アポトーシスの誘導に対する、５日間のＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞の治療の効果を示す。
【図１２Ａ−Ｅ】化合物Ａ及びＩＭｉＤによる組み合わせ治療によって、ＭＹＣ、ＩＲＦ４、及びＣＲＢＮのｍＲＮＡ発現レベルが減少することを示す、一連のグラフである。図１２Ａは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（１μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡとＩＭｉＤとの組み合わせによる、ＭＹＣの発現に対する、Ｈ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。図１２Ｂは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（１μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡとＩＭｉＤとの組み合わせによる、ＩＲＦ４の発現に対する、Ｈ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。図１２Ｃは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（１μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡとＩＭｉＤとの組み合わせによる、ＣＲＢＮの発現に対する、Ｈ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。図１２Ｄは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（１μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡとＩＭｉＤとの組み合わせによる、Ｐ２１の発現に対する、Ｈ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。図１２Ｅは、単一剤のうちのいずれかと比較して、組み合わせ治療の４８時間後のＨ９２９細胞中のタンパク質レベルで、ＭＹＣ及びＩＲＦ４の低下ならびにＰ２１発現の増加を確認する免疫ブロットである。
【図１２Ｆ】単一剤のうちのいずれかと比較して、Ｈ９２９細胞中のタンパク質レベルで、化合物Ｂ及びレナリドマイドまたはポマリドミドのいずれかによる組み合わせ治療の４８時間後のＩＲＦ４の低下を確認する免疫ブロットの画像である。
【図１３Ａ】ビヒクル、化合物Ａ単体、レナリドマイド＋デキサメタゾン、またはレナリドマイド、デキサメタゾン、及び化合物Ａの三重組み合わせによる、ＳＣＩＤベージュマウスの治療の効果を示すグラフである。
【図１３Ｂ】ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスの体重に対する、ビヒクル、化合物Ｂ単体、ポマリドミド単体、またはポマリドミド及び化合物Ｂの組み合わせによる治療の効果を示すグラフである。すべての組み合わせ治療は明白な毒性の証拠を有さず、十分に許容された。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本出願は、一般に、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含む組み合わせ、ならびに多発性骨髄腫の治療のための方法を対象とする。本組み合わせ及び／または方法は、任意でデキサメタゾンなどの抗炎症剤を更に含み得る。
定義
【００５７】
本発明を記載するために使用される様々な用語の定義が以下に列挙される。特定の例において、個々に、またはより大きな群の一部のいずれかとして別段制限されない限り、これらの定義は、用語がこの明細書及び特許請求の範囲全体を通して使用される場合に、それらの用語に適用される。
【００５８】
「約」という用語は、一般に、ある値の１０％、５％、または１％以下の可能性のある変動を示す。例えば、「約２５ｍｇ／ｋｇ」は、一般にその最も広い意味において、２２．５〜２７．５ｍｇ／ｋｇ、すなわち２５±２．５ｍｇ／ｋｇの値を示すであろう。
【００５９】
「アルキル」という用語は、特定の実施形態において、それぞれ１〜６個、または１〜８個の間の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素部分を指す。Ｃ１〜６アルキル部分の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル部分が挙げられるが、これらに限定されず、Ｃ１−８アルキル部分の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、及びオクチル部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
アルキル置換基中の炭素原子の数は、「Ｃｘ〜ｙ」という接頭辞によって示され得、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。同様に、Ｃｘ鎖とは、ｘ個の炭素原子を含有するアルキル鎖を意味する。
【００６１】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル部分を指す。
【００６２】
「シクロアルキル」または「シクロアルキレン」という用語は、単環式もしくは多環式の飽和または部分不飽和の環状炭素化合物に由来する一価の基を意味する。Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されず、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及びビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられるが、これらに限定されない。単一水素原子の除去による、少なくとも１つの炭素間二重結合を有する単環式もしくは多環式の環状炭素化合物に由来する一価の基もまた企図される。そのような基の例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びシクロオクテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びイデニルなどが挙げられるが、これらに限定されない、融合または非融合の１つ以上の芳香環を有する単環式もしくは多環式の環状炭素系を指す。いくつかの実施形態において、アリール基は６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は６〜１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は６〜１６個の炭素原子を有する。
【００６４】
「組み合わせ」という用語は、本開示に記載される治療的病態または障害を治療するための２つ以上の治療剤を指す。治療剤のそのような組み合わせは、単一丸薬、カプセル、または静脈内溶液の形態であり得る。しかしながら、「組み合わせ」という用語はまた、２つ以上の治療剤が別々の丸薬、カプセル、または静脈内溶液中にある状況も網羅する。同様に、「組み合わせ治療法」という用語は、本開示に記載される治療的病態または障害を治療するための２つ以上の治療剤の投与を指す。そのような投与は、固定比率の活性成分を有する単一カプセル中、または各活性材料のための複数もしくは別々の容器（例えばカプセル）中などの、実質的に同時な様式でそれらの治療剤を同時投与することを網羅する。更に、そのような投与はまた、およそ同時または異なる時間のいずれかで、連続的様式で各種類の治療剤を使用することも網羅する。いずれの場合も、治療レジメンは、本開示に記載される病態または障害の治療における薬物組み合わせの有益な効果を提供するであろう。
【００６５】
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する単環式もしくは多環式（例えば二環系もしくは三環系以上）の融合もしくは非融合の部分または環系を指し、環形成原子のうちの１つ以上は、酸素、硫黄、または窒素などのヘテロ原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、約１〜６個の炭素原子、更なる実施形態において、１〜１５個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は５〜１６個の環原子を含有し、そのうち１個の環原子は酸素、硫黄、及び窒素から選択され、０、１、２、または３個の環原子は酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される追加のヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリールには、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、及びアクリジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などのハロゲンを指す。
【００６７】
「ＨＤＡＣ」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを指し、これはコアヒストン中のリジン残基からアセチル基を除去し、これにより凝縮し、転写的に発現抑制されたクロマチンの形成をもたらす酵素である。現在１８個の既知のヒストンデアセチラーゼが存在し、これらは４つの群に分類される。ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、及びＨＤＡＣ８を含むクラスＩ  ＨＤＡＣは、酵母ＲＰＤ３遺伝子に関係する。ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９、及びＨＤＡＣ１０を含むクラスＩＩ  ＨＤＡＣは、酵母Ｈｄａ１遺伝子に関係する。サーチュインとしても知られるクラスＩＩＩ  ＨＤＡＣは、Ｓｉｒ２遺伝子に関係し、ＳＩＲＴ１−７を含む。ＨＤＡＣ１１のみを含むクラスＩＶ  ＨＤＡＣは、クラスＩ及びＩＩ  ＨＤＡＣの両方の特性を有する。「ＨＤＡＣ」という用語は、別段特定されない限り、１８個の既知のヒストンデアセチラーゼのうちの任意の１つ以上を指す。
【００６８】
「ＨＤＡＣ６特異的」という用語は、化合物が、ＨＤＡＣ１またはＨＤＡＣ２などの他の種類のＨＤＡＣ酵素に対してよりも、５倍、１０倍、１５倍、２０倍以上などの実質的により大きい程度でＨＤＡＣ６に対して結合することを意味する。つまり、化合物は、あらゆる他の種類のＨＤＡＣ酵素にまさって、ＨＤＡＣ６に対して選択的である。例えば、１０ｎＭのＩＣ５０でＨＤＡＣ６に対して、及び５０ｎＭのＩＣ５０でＨＤＡＣ１に対して結合する化合物は、ＨＤＡＣ６特異的である。他方では、５０ｎＭのＩＣ５０でＨＤＡＣ６に対して、及び６０ｎＭのＩＣ５０でＨＤＡＣ１に対して結合する化合物は、ＨＤＡＣ６特異的ではない。
【００６９】
「阻害剤」という用語は、拮抗剤という用語と同義である。
【００７０】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤
本明細書では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための薬学的組み合わせが提供される。本明細書では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法もまた提供される。
【００７１】
本発明の組み合わせ及び方法は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を含む。ＨＤＡＣ阻害剤は、任意のＨＤＡＣ阻害剤であり得る。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤は、特定の種類のヒストンデアセチラーゼ酵素に対して選択的または非選択的であり得る。好ましくは、ＨＤＡＣ阻害剤は選択的ＨＤＡＣ阻害剤である。より好ましくは、ＨＤＡＣ阻害剤はＨＤＡＣ６阻害剤である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、式Ｉの化合物、
【化５０】
2019052171.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはＯＨ、ハロ、またはＣ１〜６−アルキルによって任意で置換され得、
ＲはＨまたはＣ１〜６−アルキルである。
【００７３】
式Ｉの代表的な化合物には、
【表１】
2019052171.tif 000053
またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
式Ｉに従う選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の調製及び特性は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２１９８２号に提供され、この内容全体が、本明細書に参照によって組み込まれる。
【００７５】
他の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、式ＩＩの化合物、
【化５１】
2019052171.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各ＲＡは独立して、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２であり、
ｍは０、１、または２である。
【００７６】
式ＩＩの代表的な化合物には、
【表２】
2019052171.tif 000055
またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
式ＩＩに従う選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の調製及び特性は、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０６０７９１号に提供され、この内容全体が、本明細書に参照によって組み込まれる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和されていない。他の実施形態において、化合物のうちの１つ以上は溶媒和された形態である。当該技術分野において既知であるように、溶媒和化合物は、水及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒のうちのいずれであってもよい。
【００７９】
免疫調節薬（ＩＭｉＤ）
本発明の組み合わせ及び方法は、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含む。ＩＭｉＤは、任意の免疫調節薬であり得る。好ましくは、ＩＭｉＤは式ＩＩＩのサリドマイドである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、免疫調節薬は、式ＩＩＩの化合物、
【化５２】
2019052171.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜６−アルキルである。
【００８１】
式ＩＩＩの代表的な化合物には、
【化５３】
2019052171.tif 000057
【化５４】
2019052171.tif 000058
またはこれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
式ＩＩＩに従う免疫調節薬の調製及び特性は、米国特許第５，６３５，５１７号、同第６，２８１，２３０号、同第６，３３５，３４９号、及び同第６，４７６，０５２号、ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／０１３３７５号に提供され、これらのうちのそれぞれの全体が、本明細書に参照によって組み込まれる。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和されていない。他の実施形態において、化合物のうちの１つ以上は溶媒和された形態である。当該技術分野において既知であるように、溶媒和化合物は、水及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒のうちのいずれであってもよい。
【００８４】
抗炎症剤
本発明の組み合わせ及び方法は、任意で抗炎症剤を更に含み得る。抗炎症剤は、任意の抗炎症剤であり得る。好ましくは、抗炎症剤はデキサメタゾンである。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和されていない。他の実施形態において、化合物のうちの１つ以上は溶媒和された形態である。当該技術分野において既知であるように、溶媒和化合物は、水及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒のうちのいずれであってもよい。
【００８６】
組み合わせ／薬学的組み合わせ
本明細書では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための組み合わせが提供される。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を含む組み合わせが提供される。いくつかの特定の実施形態において、本組み合わせは、デキサメタゾンを含まない。他の特定の実施形態において、本組み合わせは、任意でデキサメタゾンなどの抗炎症剤を更に含み得る。
【００８７】
本組み合わせのいくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤はＨＤＡＣ６阻害剤である。特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、式Ｉの化合物、
【化５５】
2019052171.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩である。
【００８８】
好ましい実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化５６】
2019052171.tif 000060
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８９】
更に他の実施形態において、式Ｉの化合物は、
【化５７】
2019052171.tif 000061
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９０】
他の特定の実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、式ＩＩの化合物、
【化５８】
2019052171.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
好ましい実施形態において、式ＩＩの化合物は、
【化５９】
2019052171.tif 000063
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９２】
好ましい他の実施形態において、式ＩＩの化合物は、
【化６０】
2019052171.tif 000064
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９３】
本組み合わせのいくつかの実施形態において、免疫調節薬は、式ＩＩＩの化合物、
【化６１】
2019052171.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩である。
【００９４】
好ましい実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化６２】
2019052171.tif 000066
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９５】
更に他の好ましい実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、
【化６３】
2019052171.tif 000067
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９６】
一実施形態において、本明細書では、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤及び免疫調節薬を含む組み合わせ治療法が提供され、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は式Ｉの化合物、
【化６４】
2019052171.tif 000068
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはＯＨ、ハロ、またはＣ１〜６−アルキルによって任意で置換され得、
ＲはＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、
免疫調節薬は、式ＩＩＩの化合物、
【化６５】
2019052171.tif 000069
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜６−アルキルである。
【００９７】
以下に更に詳細に記載されるように、本組み合わせのいくつかの実施形態は抗炎症剤を含む一方で、本組み合わせの他の実施形態はデキサメタゾンを含まない。
【００９８】
本組み合わせの特異的実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化６６】
2019052171.tif 000070
もしくは
【化６７】
2019052171.tif 000071
であるか、またはこれらの薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化６８】
2019052171.tif 000072
もしくは
【化６９】
2019052171.tif 000073
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本組み合わせが化合物Ａ及び化合物Ｅを含むとき、本組み合わせはデキサメタゾンを含まない。同様に、本組み合わせが化合物Ａ及び化合物Ｆを含むとき、本組み合わせのいくつかの実施形態はデキサメタゾンを排除する。しかしながら、本組み合わせが化合物Ａ及び化合物Ｆを含むとき、本組み合わせのいくつかの実施形態はデキサメタゾンなどの抗炎症剤を含む。
【０１００】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤及び免疫調節薬を含む組み合わせ治療法が提供され、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は式ＩＩの化合物、
【化７０】
2019052171.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各ＲＡは独立して、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２であり、
ｍは０、１、または２であり、
免疫調節薬は、式ＩＩＩの化合物、
【化７１】
2019052171.tif 000075
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜６−アルキルである。
【０１０１】
本組み合わせの特異的実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化７２】
2019052171.tif 000076
もしくは
【化７３】
2019052171.tif 000077
であるか、またはその薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化７４】
2019052171.tif 000078
もしくは
【化７５】
2019052171.tif 000079
であるか、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１０２】
本組み合わせのいくつかの実施形態において、本組み合わせは、任意で抗炎症剤を更に含み得る。特定の実施形態において、抗炎症剤はデキサメタゾンである。
【０１０３】
一実施形態において、本明細書では、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤、免疫調節薬、及び抗炎症剤を含む組み合わせ治療法が提供され、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は式Ｉの化合物、
【化７６】
2019052171.tif 000080
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれはＯＨ、ハロ、またはＣ１〜６−アルキルによって任意で置換され得、
ＲはＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、
免疫調節薬は、式ＩＩＩの化合物、
【化７７】
2019052171.tif 000081
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、
抗炎症剤は、任意の抗炎症剤である。
【０１０４】
本組み合わせの特異的実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化７８】
2019052171.tif 000082
もしくは
【化７９】
2019052171.tif 000083
であるか、またはこれらの薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化８０】
2019052171.tif 000084
もしくは
【化８１】
2019052171.tif 000085
であるか、またはこれらの薬学的に許容される塩であり、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
【０１０５】
別の実施形態において、本明細書では、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤、免疫調節薬、及び抗炎症剤を含む組み合わせ治療法が提供され、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は式ＩＩの化合物、
【化８２】
2019052171.tif 000086
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｒｘ及びＲｙは、それぞれが結合する炭素と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルを形成し、
各ＲＡは独立して、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、ハロ、ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２であり、
ｍは０、１、または２であり、
免疫調節薬は、式ＩＩＩの化合物、
【化８３】
2019052171.tif 000087
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方はＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方はＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２はＨまたはＣ１〜６−アルキルであり、
抗炎症剤は、任意の抗炎症剤である。
【０１０６】
本組み合わせの特異的実施形態において、ＨＤＡＣ６特異的阻害剤は、
【化８４】
2019052171.tif 000088
もしくは
【化８５】
2019052171.tif 000089
であるか、またはこれらの薬学的に許容される塩であり、
免疫調節薬は、
【化８６】
2019052171.tif 000090
もしくは
【化８７】
2019052171.tif 000091
であるか、またはこれらの薬学的に許容される塩であり、
抗炎症剤はデキサメタゾンである。
【０１０７】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物がそれらの中性の形態で描写されるものの、いくつかの実施形態において、これらの化合物は、薬学的に許容される塩の形態で使用される。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は開示される化合物の誘導体を指し、親化合物は既存の酸部分または塩基部分をその塩の形態に変換することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、及びカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中、またはこの２つの混合物中で、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得、一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性培地が好ましい。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７．ｓｕｐ．ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、これらのうちのそれぞれの全体が、本明細書に参照によって組み込まれる。
【０１０８】
投与／用量
いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤（式ＩまたはＩＩの化合物）は、免疫調節薬（式ＩＩＩの化合物）と同時に投与される。同時投与は、典型的に、両方の化合物が患者に正確に同時に進入することを意味する。しかしながら、同時投与はまた、ＨＤＡＣ阻害剤及びＩＭｉＤが患者に異なる時間に進入する可能性も含むが、その時間の差は、第１の投与される化合物が、第２の投与される化合物が進入する前に患者に対して効果を発揮する時間を提供されないように、十分に極小である。そのような遅延した時間は、典型的には１分未満、及びより典型的には３０秒未満に対応する。化合物が溶液中にある一例において、同時投与は、化合物の組み合わせを含有する溶液の投与によって達成され得る。別の例において、別々の溶液の同時投与（そのうちの１つがＨＤＡＣ阻害剤を含有し、他方がＩＭｉＤを含有する）が用いられてもよい。化合物が固体形態である一例において、同時投与は、化合物の組み合わせを含有する組成物の投与によって達成され得る。あるいは、同時投与は、２つの別々の組成物（１つがＨＤＡＣ阻害剤を含み、他方がＩＭｉＤを含む）を投与することによって達成され得る。
【０１０９】
他の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤及びＩＭｉＤは、同時には投与されない。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ＩＭｉＤの前に投与される。他の実施形態において、ＩＭｉＤは、ＨＤＡＣ阻害剤の前に投与される。非同時投与の時間の差は、１分、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、２時間、３時間、６時間、９時間、１２時間、２４時間、３６時間、または４８時間より大きくあり得る。他の実施形態において、第１の投与される化合物は、第２の投与される化合物が投与される前に患者に対して効果を発揮する時間を提供される。一般に、時間の差は、第１の投与される化合物が患者に対するその効果を完了する時間を超えて、または第１の投与される化合物が患者内で完全もしくは実質的に排除されるか、あるいは非活性化される時間を超えては延長しない。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤及び免疫調節薬のうちの１つまたは両方は、治療的に有効な量または投薬量で投与される。「治療的に有効な量」は、それ自体で患者に投与されたとき、多発性骨髄腫を効果的に治療するＨＤＡＣ６阻害剤（式ＩもしくはＩＩの化合物）または免疫調節薬（式ＩＩＩの化合物）の量である。所与の一例において、そのような投薬量は当該技術分野の開業医によって「治療的に有効な量」であると見なされるものの、特定の対象について「治療的に有効な量」であると判明している量は、考察中の疾患または病態について同様に治療される１００％の対象にとって有効ではない可能性がある。治療的に有効な量に対応する化合物の量は、癌の種類、癌の段階、治療される患者の年齢、及び他の実態に強く依存する。一般に、上に引用した支持的な参考文献に提供されるもののような、これらの化合物の治療的に有効な量が当該技術分野において既知である。
【０１１１】
他の実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤及び免疫調節薬のうちの１つまたは両方は、準治療的に有効な量または投薬量で投与される。準治療的に有効な量は、それ自体で患者に投与されたとき、意図される標的の生物活性を経時的に完全に阻害しないＨＤＡＣ阻害剤（式ＩもしくはＩＩの化合物）または免疫調節薬（式ＩＩＩの化合物）の量である。
【０１１２】
治療的または準治療的な量で投与されるかに関わらず、ＨＤＡＣ阻害剤及び免疫調節薬の組み合わせは、多発性骨髄腫の治療において有効であるはずである。例えば、準治療的な量の式ＩＩＩの化合物（免疫調節薬）は、式ＩまたはＩＩの化合物化合物（ＨＤＡＣ阻害剤）と組み合わせられるとき、本組み合わせが多発性骨髄腫の治療に効果的である場合に、有効な量であり得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、化合物の組み合わせは、多発性骨髄腫の治療において相乗的効果（すなわち相加的効果よりも大きい）を呈する。「相乗的効果」という用語は、例えば癌またはその症状の症候性進行を遅延させるなどのある効果を生み出す、例えばＨＤＡＣ阻害剤及びＩＭｉＤなどの２つの薬剤の作用であって、それら自体で投与される各薬物の効果の単なる相加よりも大きい作用を指す。相乗的効果は、例えばシグモイド−Ｅｍａｘ等式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ相加性の等式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））、ならびにメジアン効果等式（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））などの好適な方法を使用して計算され得る。上に参照された各等式は、実験的データに適用されて、薬物組み合わせの効果の評価を援助する、対応するグラフを生成し得る。上に参照された等式に関連する対応するグラフは、それぞれ濃度効果曲線、アイソボログラム曲線、及び組み合わせ指標曲線である。
【０１１４】
異なる実施形態において、使用される組み合わせ及び有効な量によって、化合物の組み合わせは、癌の増殖を阻害するか、癌の静止を達成するか、または実質的もしくは完全な癌の退縮すら達成し得る。
【０１１５】
ＨＤＡＣ阻害剤及びＩＭｉＤの量が多発性骨髄腫の効果的な治療をもたらすはずである一方で、組み合わせられるとき、その量は、好ましくは患者に対して過剰に毒性ではない（すなわち、その量は好ましくは医学的ガイドラインによって確立された毒性制限以内である）。いくつかの実施形態において、過剰な毒性を予防する、及び／または多発性骨髄腫のより効果的な治療を提供するいずれかのため、投与される全投薬量の制限が提供される。典型的に、本明細書で考慮される量は１日当たりであるが、半日及び２日または３日周期もまた、本明細書で考慮される。
【０１１６】
多発性骨髄腫を治療するために、異なる投薬量レジメンが使用され得る。いくつかの実施形態において、上に記載した例示的な投薬量のうちのいずれかなどの１日投薬量は、３、４、５、６、７、８、９、または１０日間の間、１日１回、２回、３回、または４回投与される。癌の段階または重症度によって、より短い治療時間（例えば最大５日間）が高い投薬量とともに用いられてもよく、またはより長い治療時間（例えば１０日間以上、または数週間、または数ヶ月、またはそれ以上）が低い投薬量とともに用いられてもよい。いくつかの実施形態において、１回または２回の１日投薬量は、１日置きに投与される。いくつかの実施形態において、各投薬量は単一投薬量として送達されるＨＤＡＣ阻害剤及びＩＭｉＤの両方を含有する一方で、他の実施形態において、各投薬量は別々の投薬量として送達されるＨＤＡＣ阻害剤及びＩＭｉＤのいずれかを含有する。
【０１１７】
純粋な形態もしくは適切な薬学的組成物の形態にある式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩の形態もしくは溶媒和の形態が、当該技術分野において既知である許容される投与様式もしくは薬剤のいずれかを介して投与され得る。本化合物は、例えば、経口的、経鼻的、非経口的（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内、または直腸内に投与され得る。剤形は、例えば錠剤、丸剤、軟カプセル剤もしくは硬ゼラチンカプセル剤、粉末、溶液、懸濁液、坐剤、または噴霧剤などの、例えば固体、半固体、凍結乾燥した粉末、または液体の剤形であって、好ましくは、正確な投薬量の単純な投与に好適な単位剤形にある剤形であり得る。特定の投与経路は経口であり、特に、簡便な一日投薬量レジメンが治療される疾患の重症度の程度に従って調節され得るものである。
【０１１８】
上に論じるように、薬学的組み合わせのＨＤＡＣ阻害剤及びＩＭｉＤは、単一単位用量または別々の剤形で投与され得る。したがって、「薬学的組み合わせ」という語句は、単一剤形または別々の剤形のいずれかの２つの薬物の組み合わせを含み、すなわち、本出願全体を通して記載される薬学的に許容される担体及び賦形剤は、単一単位用量のＨＤＡＣ阻害剤及びＩＭｉＤと組み合わせられても、これらの化合物が別々に投与されるとき、ＨＤＡＣ阻害剤及びＩＭｉＤと個々に組み合わせられてもまたよい。
【０１１９】
補助剤及びアジュバント剤には、例えば保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、乳化剤、及び予製剤が挙げられ得る。微生物の作用の予防は、一般に、パラベン、クロロブタノール、フェノール、及びソルビン酸などの様々な抗菌剤及び抗真菌剤によって提供される。糖及び塩化ナトリウムなどの等張剤もまた、含まれ得る。注射可能な薬学的形態の延長した吸収は、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の使用によってもたらされ得る。補助剤にはまた、例えば、クエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、及びブチルヒドロキシトルエンなどの湿潤剤、乳化剤、ｐＨ緩衝剤、及び抗酸化剤が挙げられ得る。
【０１２０】
固体剤形は、腸内コーティング及び当該技術分野において既知である他のものなどのコーティング及びシェルとともに調製され得る。それらは緩和剤を含有してもよく、腸管の特定の部分で、遅延した様式で活性化合物または化合物（複数）を放出するような組成物であってもよい。使用され得る包埋される組成物の例は、高分子物質及びワックスである。活性化合物はまた、適切な場合、１つ以上の前述の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。
【０１２１】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。そのような剤形は、例えば、本明細書に記載されるＨＤＡＣ阻害剤もしくは免疫調節薬、またはこれらの薬学的に許容される塩と、例えば水、生理食塩水、水性ブドウ糖、グリセロール、及びエタノールなどの担体中の任意の薬学的アジュバント；例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミドなどの可溶化剤及び乳化剤；油、特に綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油、ならびにグリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル；またはこれらの物質の混合物などとを溶解、分散させて、溶液または懸濁液を形成することなどによって調製される。
【０１２２】
一般に、意図される投与の様式によって、薬学的に許容される組成物は、約１重量％〜約９９重量％の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩と、９９重量％〜１重量％の薬学的に許容される賦形剤とを含有する。一例において、組成物は、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩の約５重量％〜約７５重量％であり、残りは好適な薬学的賦形剤である。
【０１２３】
そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者にとって既知であるか、または明らかになるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）に対して参照がなされる。
【０１２４】
治療方法
本発明は、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、本発明の薬学的組み合わせを対象に投与することを含む方法に関する。したがって、本明細書では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、ＨＤＡＣ阻害剤及び免疫調節薬を含む治療的に有効な量の組み合わせを対象に投与することを含む方法が提供される。本方法の他の特定の実施形態において、組み合わせは、任意でデキサメタゾンなどの抗炎症剤を更に含み得る。
【０１２５】
本明細書で考慮される対象は、典型的にはヒトである。しかしながら、対象は、治療が所望される任意の哺乳動物であり得る。したがって、本明細書に記載される方法は、ヒト用途及び獣医学的用途の両方に適用され得る。
【０１２６】
「治療する」または「治療」という用語は、本方法が少なくとも異常な細胞増殖を軽減していることを示す。例えば、本方法は、患者における骨髄腫増殖の速度を低下させること、または骨髄腫の継続した増殖または伝播を予防すること、または骨髄腫の全体的な範囲を低下させることすら可能である。
【０１２７】
そのようなものとして、一実施形態において、本明細書では、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、治療的に有効な量の化合物Ａ及び化合物Ｅを対象に投与することを含む方法が提供される。本方法の組み合わせは、デキサメタゾンを含まない。
【０１２８】
別の実施形態において、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、治療的に有効な量の化合物Ａ及び化合物Ｆを対象に投与することを含む方法である。本方法において組み合わせが化合物Ａ及び化合物Ｆを含むとき、本組み合わせのいくつかの実施形態はデキサメタゾンを排除する。しかしながら、本組み合わせが化合物Ａ及び化合物Ｆを含むとき、本組み合わせのいくつかの実施形態はデキサメタゾンなどの抗炎症剤を含む。
【０１２９】
別の実施形態において、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、治療的に有効な量の化合物Ｂ及び化合物Ｅを対象に投与することを含む方法である。いくつかの実施形態において、本方法の本組み合わせは、デキサメタゾンを含まない。しかしながら、いくつかの実施形態において、本組み合わせは、デキサメタゾンなどの抗炎症剤を含む。
【０１３０】
別の実施形態において、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、治療的に有効な量の化合物Ｂ及び化合物Ｆを対象に投与することを含む方法である。いくつかの実施形態において、本方法の本組み合わせは、デキサメタゾンを含まない。しかしながら、いくつかの実施形態において、本組み合わせは、デキサメタゾンなどの抗炎症剤を含む。
【０１３１】
別の実施形態において、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、治療的に有効な量の化合物Ｃ及び化合物Ｅを対象に投与することを含む方法である。
【０１３２】
別の実施形態において、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、治療的に有効な量の化合物Ｃ及び化合物Ｆを対象に投与することを含む方法である。
【０１３３】
別の実施形態において、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、治療的に有効な量の化合物Ｄ及び化合物Ｅを対象に投与することを含む方法である。
【０１３４】
別の実施形態において、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、治療的に有効な量の化合物Ｄ及び化合物Ｆを対象に投与することを含む方法である。
【０１３５】
以前に述べたように、本方法は、抗炎症剤を更に含み得る。
【０１３６】
別の実施形態において、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、治療的に有効な量の化合物Ａ、化合物Ｆ、及びデキサメタゾンを対象に投与することを含む方法である。
【０１３７】
別の実施形態において、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、治療的に有効な量の化合物Ｂ、化合物Ｅ、及びデキサメタゾンを対象に投与することを含む方法である。
【０１３８】
別の実施形態において、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、治療的に有効な量の化合物Ｂ、化合物Ｆ、及びデキサメタゾンを対象に投与することを含む方法である。
【０１３９】
別の実施形態において、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、治療的に有効な量の化合物Ｃ、化合物Ｅ、及びデキサメタゾンを対象に投与することを含む方法である。
【０１４０】
別の実施形態において、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、治療的に有効な量の化合物Ｃ、化合物Ｆ、及びデキサメタゾンを対象に投与することを含む方法である。
【０１４１】
別の実施形態において、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、治療的に有効な量の化合物Ｄ、化合物Ｅ、及びデキサメタゾンを対象に投与することを含む方法である。
【０１４２】
別の実施形態において、多発性骨髄腫の治療を必要とする対象において、多発性骨髄腫を治療するための方法であって、治療的に有効な量の化合物Ｄ、化合物Ｆ、及びデキサメタゾンを対象に投与することを含む方法である。
【０１４３】
本発明の一実施形態は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を投与することによって、癌細胞の細胞生存率を減少させるための方法を含む。
【０１４４】
本発明の一実施形態は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を投与することによって、癌細胞のアポトーシスを相乗的に増加させるための方法を含む。
【０１４５】
本発明の一実施形態は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を投与することによって、癌細胞の細胞増殖を減少させるための方法を含む。
【０１４６】
本発明の一実施形態は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を投与することによって、癌細胞におけるＭＹＣ及びＩＲＦ４発現を減少させるための方法を含む。
【０１４７】
本発明の一実施形態は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）を投与することによって、癌細胞におけるＰ２１発現を増加させるための方法を含む。
【０１４８】
キット
他の実施形態において、キットが提供される。本発明に従うキットは、本発明の化合物または組成物を含むパッケージ（複数可）を含む。いくつかの実施形態において、キットは、ＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、ＩＭｉＤまたはその薬学的に許容される塩とを含む。
【０１４９】
「パッケージ」という語句は、本明細書に提示される化合物または組成物を含有する任意の容器を意味する。いくつかの実施形態において、パッケージは、箱または梱包であり得る。薬学的製品をパッケージ化に使用するためのパッケージ化材料は、当業者にとって既知である。薬学的パッケージ化材料の例には、ビン、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、注射器、ビン、ならびに選択された製剤と意図された投与及び治療様式とに好適な任意のパッケージ化材料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５０】
キットはまた、パッケージ中には含まれないが、パッケージの外側に結合される物品、例えばピペットを含み得る。
【０１５１】
キットは、本発明の化合物または組成物を患者に投与するための説明書を更に含み得る。キットはまた、米国食品医薬品局などの規制機関による、本明細書の化合物の承認された使用のための説明書を含み得る。キットはまた、化合物のための標識または製品挿入物を含み得る。パッケージ（複数可）及び／または任意の製品挿入物（複数可）は、それら自体が規制機関によって承認され得る。キットは、パッケージ中に固相または液相（提供される緩衝剤など）の化合物を含み得る。キットはまた、本方法を実行するための溶液を調製するための緩衝剤、及び１つの容器から別の用機へと液体を移動させるためのピペットを含み得る。
実施例
【０１５２】
例示のため、及び本発明の特定の具体的な実施形態を説明するために、以下に実施例が記載されている。しかしながら、特許請求の範囲は、本明細書に記載される実施例によっていかなる方法によっても限定されるべきではない。開示される実施形態に対する様々な変更及び修正が当業者にとって明らかになり、化学的構造、置換基、誘導体、製剤、及び／または本発明の方法に関するものが非限定的に挙げられる、そのような変更及び修正が、本発明の趣旨及び添付の特許請求の範囲から逸脱されることなく行われ得る。本明細書のスキーム中の構造における変数の定義は、本明細書に提示される式における対応する位置の定義と釣り合う。
【０１５３】
式Ｉの化合物の合成は、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２１９８２号に提供され、この内容全体が、本明細書に参照によって組み込まれる。式ＩＩの化合物の合成は、第ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０６０７９１号に提供され、この内容全体が、本明細書に参照によって組み込まれる。式ＩＩＩの化合物の合成は、米国特許第５，６３５，５１７号、同第６，２８１，２３０号、同第６，３３５，３４９号、及び同第６，４７６，０５２号、ならびに国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ９７／０１３３７５号に提供され、これらのうちのそれぞれの全体が、本明細書に参照によって組み込まれる。
実施例１：２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）の合成
ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ａ）
【化８８】
2019052171.tif 000092
【０１５４】
反応スキーム
【化８９】
2019052171.tif 000093
【０１５５】
中間体２の合成
【化９０】
2019052171.tif 000094
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中、アニリン（３．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）と、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート１（７．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）との混合物を、１２０℃、Ｎ２下で一晩脱気し、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、その後飽和ブライン（２００ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）によって精製して、所望される生成物を白色固体（６．２ｇ、６４％）として得た。
【０１５６】
中間体３の合成
【化９１】
2019052171.tif 000095
ＴＥＯＳ（２００ｍｌ）中、化合物２（６．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）と、ヨードベンゼン（６．１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（９５５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）との混合物を脱気し、窒素でパージした。得られた混合物を１４０℃で１４時間撹拌した。室温まで冷却した後、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）及び９５％ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）で希釈し、シリカゲル［５０ｇ、水（１５００ｍｌ）中、ＮＨ４Ｆ（１００ｇ）をシリカゲル（５００ｇ、１００〜２００メッシュ）に添加することによって事前調製する］上、ＮＨ４Ｆ−Ｈ２Ｏを添加し、得られた混合物を室温で２時間維持し、凝固した材料を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を乾燥するまで蒸発させ、（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、黄色固体（３ｇ、３８％）を得た。
【０１５７】
中間体４の合成
【化９２】
2019052171.tif 000096
２Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中、化合物３（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、溶液を２Ｎ  ＨＣｌで中和させて、白色沈殿物を得た。懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出し、有機層を分離し、水（２×１００ｍｌ）、ブライン（２×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して、褐色固体（２．５ｇ、９２％）を得た。
【０１５８】
中間体６の合成
【化９３】
2019052171.tif 000097
化合物４（２．５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）と、ヘプタン酸アミノ５（２．５２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（３．９１ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（４．４３ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ）との混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を乾燥するまで蒸発させ、（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製して、褐色固体（２ｇ、５４％）を得た。
【０１５９】
２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成
【化９４】
2019052171.tif 000098
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）及びＤＣＭ（２５ｍｌ）中、化合物６（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（２Ｎ、２０ｍＬ）との混合物を０℃で１０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン（５０％）（１０ｍｌ）を０℃まで冷却し、混合物に添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。溶媒を除去した後、混合物を１Ｍ  ＨＣｌで中和させて、白色沈殿物を得た。粗生成物を濾過し、プレＨＰＬＣによって精製して、白色固体（９５０ｍｇ、４８％）を得た。
【０１６０】
実施例２：２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ｂ）の合成
【化９５】
2019052171.tif 000099
反応スキーム：
【化９６】
2019052171.tif 000100
中間体２の合成：実施例１の中間体２の合成を参照されたい。
【０１６１】
中間体３の合成：ＤＭＳＯ（６９０ｍｌ）中、化合物２（６９．２ｇ、１当量）と、１−クロロ−２−ヨードベンゼン（１３５．７ｇ、２当量）と、Ｌｉ２ＣＯ３（４２．０４ｇ、２当量）と、Ｋ２ＣＯ３（３９．３２ｇ、１当量）と、Ｃｕ（１当量、４５μＭ）との混合物を脱気し、窒素でパージした。得られた混合物を１４０℃で撹拌した。反応によって徐々に、９３％の収率で化合物３を得た。
【０１６２】
中間体４の合成：実施例１の中間体４の合成を参照されたい。
【０１６３】
中間体６の合成：実施例１の中間体６の合成を参照されたい。
【０１６４】
２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ｂ）の合成：実施例１の化合物Ａの合成を参照されたい。
【０１６５】
実施例３：２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ｃ）の合成
【化９７】
2019052171.tif 000101
１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルの合成：
乾燥ＤＭＦ（１０００ｍｌ）中、２−（３−フルオロフェニル）アセトニトリル（１００ｇ、０．７４ｍｏｌ）の溶液に、１，５−ジブロモペンタン（１７０ｇ、０．７４ｍｏｌ）を添加し、ＮａＨ（６５ｇ、２．２当量）を氷浴で滴加した。添加後、得られた混合物を５０℃で一晩勢いよく撹拌した。懸濁液に氷水よって慎重に急冷し、酢酸エチル（３＊５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮して、粗物を得、これをフラッシュカラム上で精製して、１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリルを淡色固体（１００ｇ、６７％）として得た。
【０１６６】
１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの合成：
ＰＰＡ（５００ｍｌ）中、１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボニトリル（１００ｇ、０．４９ｍｏｌ）の溶液に、１１０℃で約５〜６時間加熱した。完了後、得られた混合物を、ＰＨ＝８〜９まで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で慎重に塩基性にした。沈殿物を採取し、水（１０００ｍｌ）で洗浄して、１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミドを白色固体（９５ｇ、８７％）として得た。
【０１６７】
１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンアミンの合成：
ｎ−ＢｕＯＨ（８００ｍｌ）中、１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（９５ｇ、０．４３ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣｌＯ（２６０ｍｌ、１．４当量）を添加し、その後３Ｎ  ＮａＯＨ（４００ｍｌ、２．８当量）を０℃で添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥＡ（２＊５００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させて、粗物を得、これを、ＨＣｌ塩での処理することにより、更に白色粉末（７２ｇ、７３％）に精製した。
【０１６８】
エチル２−（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレートの合成：
ジオキサン（５０ｍｌ）中、１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキサンアミンハイドロクロライド（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（１．８７ｇ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（２．５８ｇ、２．０当量）を添加した。混合物を１１０〜１２０℃で一晩加熱した。得られた混合物をシリカゲルカラム上で直接精製し、結合した生成物を白色固体（１．３７ｇ、４０％）として得た。
【０１６９】
２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミドの合成：
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０ｍｌ、１：１）中、エチル２−（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水中、５０％のＮＨ２ＯＨ（２ｍｌ、過剰）を添加し、その後ＭｅＯＨ中、飽和ＮａＯＨ（２ｍｌ、過剰）を０℃で添加し、反応物を３〜４時間撹拌した。完了後、得られた混合物を濃縮し、ＰＨ＝４〜５まで２Ｎ  ＨＣｌで酸性にした。沈殿物を採取し、水（１０ｍｌ）で洗浄して、ＮＨ２ＯＨを除去し、乾燥させて、２−（（１−（３−フルオロフェニル）シクロヘキシル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシピリミジン−５−カルボキサミドを白色粉末（７０ｍｇ、７３％）として得た。
【０１７０】
実施例４：Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ｄ）の合成
【化９８】
2019052171.tif 000102
反応スキーム
【化９９】
2019052171.tif 000103
【０１７１】
中間体２の合成：ＭＢＴＥ（３７５０ｍｌ）中、化合物１と、ベンゾニトリル（２５０ｇ、１．０当量）と、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１３３０ｍｌ、１．５当量）の溶液を、窒素雰囲気下で約−１０〜−５℃まで冷却した。ＥｔＭｇＢｒ（１６１０ｍｌ、３．０Ｍ、２．３当量）を６０分間かけて滴加し、その間に反応物の内部温度は５℃未満に維持した。反応混合物を１５〜２０℃まで１時間温めさせた。内部温度を１５℃未満に維持しながら、ＢＦ３−エーテル（１３００ｍｌ、２．０当量）を６０分間かけて滴加した。反応混合物を１５〜２０℃で１〜２時間撹拌し、低レベルのベンゾニトリルが残ったときに停止した。内部温度を３０℃未満に維持しながら、１Ｎ  ＨＣｌ（２５００ｍｌ）を滴加した。温度を依然３０℃未満に維持しながら、ＮａＯＨ（２０％、３０００ｍｌ）を滴加して、ｐＨを約９．０にした。反応混合物をＭＴＢＥ（３Ｌ×２）及びＥｔＯＡｃ（３Ｌ×２）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧（４５℃未満）下で濃縮して、赤色油を得た。ＭＴＢＥ（２５００ｍｌ）を油に添加して、透明な溶液を得、乾燥ＨＣｌガスでの通気時に固体が沈殿した。この固体を濾過し、真空で乾燥させ、１４３ｇの化合物２を得た。
【０１７２】
中間体４の合成：化合物２（６２０ｇ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１０８０ｇ、２．２当量をＮＭＰ（３１００ｍｌ）中に溶解し、２０分間撹拌した。化合物３（６８０ｇ、１．０２当量）を添加し、反応混合物を約８５〜９５℃まで４時間加熱した。溶液を室温まで緩徐に冷却させた。この溶液をＨ２Ｏ（２０Ｌ）上に注ぎ、強い撹拌によって固体のうちのほとんどが溶液から沈殿した。混合物を濾過し、ケーキを減圧下、５０℃で２４時間乾燥させ、８９６ｇの化合物４（固体、８６．８％）を得た。
【０１７３】
Ｎ−ヒドロキシ−２−（（１−フェニルシクロプロピル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ｄ）の合成：ＭｅＯＨ（１０００ｍｌ）の溶液を、撹拌によって約０〜５℃まで冷却した。ＮＨ２ＯＨ  ＨＣｌ（１１０７ｇ、１０当量）を添加し、その後ＮａＯＣＨ３（１０００ｇ、１２．０当量）を慎重に添加した。得られた混合物を０〜５℃で１時間撹拌し、濾過して、固体を除去した。反応混合物に化合物４（４５０ｇ、１．０当量）を一度に添加し、化合物４が消費されるまで１０℃で２時間撹拌した。ＨＣｌ（６Ｎ）の添加によって反応混合物を約８．５〜９のｐＨに調節し、沈殿をもたらした。混合物を減圧下で濃縮させた。激しい撹拌で残渣に水（３０００ｍｌ）を添加し、濾過によって沈殿物を採取した。生成物を４５℃の炉内で一晩乾燥させた（３４０ｇ、７９％の収率）。
【０１７４】
実施例５：ＨＤＡＣ酵素アッセイ
試験のための化合物を、最終濃度の５０倍までＤＭＳＯ中に希釈し、１０．３倍希釈系列を作製した。化合物を、それらの最終濃度の６倍までアッセイ緩衝剤（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＫＣｌ、０．００１％のＴｗｅｅｎ−２０、０．０５％のＢＳＡ、２０μＭのＴＣＥＰ）中に希釈した。ＨＤＡＣ酵素（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入）を、それらの最終濃度の１．５倍までアッセイ緩衝剤中に希釈した。最終濃度の０．０５μＭのトリペプチド基質及びトリプシンを、それらの最終濃度の６倍でアッセイ緩衝剤中に希釈した。これらのアッセイにおいて使用される最終酵素濃度は、３．３ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ１）、０．２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ２）、０．０８ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ３）、及び２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ６）であった。使用される最終基質濃度は、１６μＭ（ＨＤＡＣ１）、１０μＭ（ＨＤＡＣ２）、１７μＭ（ＨＤＡＣ３）、及び１４μＭ（ＨＤＡＣ６）であった。５μｌの化合物及び２０μｌの酵素を、黒色、不透明の３８４ウェルプレートの二連のウェルに添加した。酵素及び化合物をともに室温で１０分間インキュベートした。５μｌの基質を各ウェルに添加し、プレートを６０秒間振盪させ、Ｖｉｃｔｏｒ２マイクロタイタープレートリーダーに定置した。蛍光の発生を６０分間監視し、反応の直線速度を計算した。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して、４つのパラメータ曲線適合によってＩＣ５０を決定した。
【０１７５】
実施例６：ＨＤＡＣ６阻害剤はＩＭｉＤと協働して多発性骨髄腫細胞を死滅させる
実験１：
０、０．６、１．２５、もしくは２．５μＭのレナリドマイド（化合物Ｅ）、または０、０．６、１．２５、もしくは２．５μＭのポマリドミド（化合物Ｆ）とともに、０、１、２、または４μＭの化合物Ａとともに、ＭＭ．１ｓ細胞を４８時間培養した。細胞増殖をＭＴＴアッセイによって評価した。ＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアを使用して組み合わせ指標（ＣＩ）を計算した。
【０１７６】
データは、化合物Ａが化合物Ｅ（レナリドマイド）（図１を参照）または化合物Ｆ（ポマリドミド）（図２を参照）のいずれかと組み合わせられるとき、それがインビトロで多発性骨髄腫細胞における相乗的細胞毒性をもたらしたことを示す。この相乗作用を、両方のＩＭｉＤの効果的な臨床濃度において観察した。
【０１７７】
実験２：
同一の実験において、高度選択的ＨＤＡＣ６阻害剤、化合物Ｃを使用することによって、実験１からの上記のこれらの結果を更に確認した。データは図示しない。
【０１７８】
実験３：
０、１．２５、または２．５μＭのレナリドマイド（化合物Ｅ）、及び０、１、２、または４μＭの化合物Ａとともに、デキサメタゾンあり（５０ｎＭ）またはなし（０ｎＭ）で、ＭＭ．１ｓ細胞を４８時間培養した。細胞増殖をＭＴＴアッセイによって評価した。ＣｏｍｐｕＳｙｎソフトウェアを使用して組み合わせ指標（ＣＩ）を計算した。
【０１７９】
データは、化合物Ａが化合物Ｅ（レナリドマイド）（図３を参照）と組み合わせられたとき、それがインビトロで多発性骨髄腫細胞における相乗的細胞毒性をもたらしたことを示す。図３はまた、化合物Ａ及び化合物Ｅについて観察された活性が、デキサメタゾンの添加によって更に改良されることを示す。
【０１８０】
実験４：
この実験において、ＨＤＡＣ６阻害剤（化合物Ａまたは化合物Ｂ）を、レナリドマイドまたはポマリドミドのいずれかと組み合わせることが、インビトロで２つの異なる多発性骨髄腫細胞系統（ＭＭ．１ｓ及びＨ９２９）の生存率の相乗的減少につながることが示される。この相乗的効果に対するＨＤＡＣ６の阻害の関連性を、いずれかのＩＭｉＤ分子と化合物Ｃとの相乗的相互作用を実証することによって検証し、これは、ＨＤＡＣ６に対して、クラスＩ  ＨＤＡＣに対してよりも３００倍超選択的である。更に、アポトーシスのマーカーとしてのＨ９２９細胞の染色は、化合物Ａ＋ＩＭｉＤの組み合わせによる治療が、いずれかの薬剤単独で治療された細胞と比較して、アポトーシスに入る細胞の約１．６〜２倍の増加につながることを実証した。更に、化合物Ａ、レナリドマイド、及びデキサメタゾンの組み合わせは、毒性の明白な証拠がなく（図１３Ａ）インビボで十分に許容され、多発性骨髄腫の異種移植片モデルにおけるこの組み合わせでのインビボ効力研究は、レナリドマイド＋デキサメタゾン単独によるよりも、三重組み合わせによる改良された腫瘍増殖阻害を示した（図７Ａ）。
【０１８１】
簡潔に述べると、生存率アッセイのために、細胞を３８４ウェルプレートに播種し、レナリドマイドまたはポマリドミドとの組み合わせでのＨＤＡＣ６阻害剤（化合物Ａ、化合物Ｂ、または化合物Ｃ）によって用量マトリックス形式において四連で処理した。これらの細胞を４８時間インキュベートした後、ＭＴＳアッセイ（Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ，Ｐｒｏｍｅｇａ）によって全細胞生存率を評価した。影響された画分（Ｆａ）をその後に各用量の組み合わせについて決定し、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙの方法を使用して、組み合わせ指標（ＣＩ）を評価した。１未満のＣＩ値は相乗的効果を表し、１に等しい値は相加的効果を示し、２を超える値は拮抗的効果を示す。図４Ａ〜Ｃ及び５Ａ〜ＣのＦａ−ＣＩプロットに見られるように、両方の骨髄腫細胞系統において、すべてのＨＤＡＣ６阻害剤は広範なＦａにわたって、試験されたＩＭｉＤについて相乗作用の強い証拠を示した。これは、０．７の非常に厳密なカットオフを下回る、Ｆａ−ＣＩプロットにおける大量のデータ点（個々の用量組み合わせを表す）によって証明される。
【０１８２】
アポトーシスの誘導を試験するために、ＤＭＳＯ、０．７ｕＭの化合物Ａ、０．４ｕＭのレナリドマイド、または両方の薬物の組み合わせによって、Ｈ９２９細胞を７２時間治療した。あるいは、ＤＭＳＯ、０．７ｕＭの化合物Ａ、０．０２ｕＭのポマリドミド、または両方の薬物の組み合わせによって、Ｈ９２９細胞を７２時間治療した。その後、細胞を収集し、アネキシンＶ（アポトーシスの初期段階で細胞上のエピトープを認識する）及びヨウ化プロピジウム（無傷の膜を有する細胞から排除されるため、死亡した細胞のみをマーキングする）で染色した。その後、フローサイトメトリー分析を使用して、各治療条件下での、健常細胞及びアポトーシス性細胞の数を測定した。低用量の各化合物による治療はそれぞれ、アポトーシスの誘導をもたらさず、化合物Ａ＋ＩＭｉＤによる組み合わせ治療は、アポトーシスを受ける細胞のパーセンテージのおよその倍加をもたらした。図６Ａ〜Ｂを参照されたい。
【０１８３】
動物研究のために、ＭＭ．１ｓ細胞を易感染性マウスの皮下に移植した。腫瘍の確立時に、動物を群に分け、ビヒクル単独、化合物Ａ単独（３０ｍｐｋ、腹腔内）、レナリドマイド（１５ｍｐｋ、腹腔内）＋デキサメタゾン（１ｍｐｋ、腹腔内）、またはレナリドマイド及びデキサメタゾン＋化合物Ａを経口的（１００ｍｐｋ、１日２回、経口）または腹腔内（３０ｍｐｋ、腹腔内）に送達して、治療した。レナリドマイド＋デキサメタゾンでの治療はこのモデルにおける腫瘍増殖を遅延させた一方で、この組み合わせへの化合物Ａの添加は、より大きな腫瘍増殖阻害をもたらした。ともに、これらの結果（図７Ａを参照）は、ＩＭｉＤとの組み合わせでのＨＤＡＣ６の阻害が相乗的細胞死滅をもたらすという強固な証拠を提供し、ＨＤＡＣ６を標的化する薬物のＩＭｉＤとの組み合わせが多発性骨髄腫患者にとって著しい臨床的利益を提供し得ることを更に示す。
【０１８４】
実施例７：ＩＭｉＤを有するＨＤＡＣ６阻害剤は、アポトーシスを増加させ、ｃ−Ｍｙｃを減少させる
化合物Ｅ（１μＭ）及び化合物Ａ（図８Ａでは０．５、１、または２μＭ、図８Ｂでは３μＭ）とともに、デキサメタゾンあり（５０ｎＭ）またはなしで、ＭＭ．１ｓ細胞を４８時間培養した。全細胞ライセートを、示される抗体を使用して免疫ブロットに供した。
【０１８５】
初期の機構研究からのデータは、化合物Ａ及び化合物Ｅの組み合わせ治療による相乗的細胞毒性の誘導は、アポトーシスのマーカーであるカスパーゼ３／ＰＡＲＰ開裂（図８Ａ及び８Ｂを参照）によって証明されるように、増加したアポトーシスによることを示した。先行研究は、ｃ−ＭＹＣが多発性骨髄腫の病態形成において重要な役割を果たすこと、及びｃ−ＭＹＣの発現が免疫調節薬によって著しく下方制御されたことを示している。重要なことに、免疫調節薬によるｃ−ＭＹＣの下方制御は、用量依存的様式の化合物Ａの存在下で顕著に改良され、抗アポトーシス性タンパク質ＸＩＡＰの減少した発現と関連付けられた（図８Ａ、８Ｂ、及び８Ｃを参照）。したがって、デキサメタゾンを有する化合物Ａ及び化合物Ｅは、癌における重要な転写制御因子であるＭｙｃ発現の抑制につながる。
【０１８６】
実施例８：選択的ＨＤＡＣ６阻害剤である化合物Ａは、生物活性を実証する用量で多発性骨髄腫を有する患者における用量制限毒性がなく、化合物Ｅとの組み合わせで十分に許容される：第１Ｂ相臨床試験の中間結果
化合物Ａは、臨床試験における第１の選択的ＨＤＡＣ６阻害剤であり、検査された最大の用量である最大３６０ｍｇ／日までの単独療法として十分に許容される。薬理学的に適切なＣｍａｘ≧１μＭを、用量レベル＞８０ｍｇで達成した。重度の疲労、嘔吐、下痢、及び骨髄抑制と関連付けられる非選択的ＨＤＡＣ阻害剤とは異なり、化合物Ａで用量制限毒性（ＤＬＴ）は観察されなかった。化合物Ａは、インビトロで多発性骨髄腫細胞系統中のレナリドマイド（化合物Ｅ）と協働するため、少なくとも１つの先行する治療レジメンへと進行しており、＞５０ｍｇ／ｍＬ／分のクレアチニンクリアランス、ならびに適切な骨髄及び肝臓機能を有する患者において、レナリドマイドとの組み合わせでの化合物Ａの第１ｂ相試験を実行するための理論的根拠を提供する。試験のパートＡにおいて、２８日周期の１〜５日目及び８〜１２日目に、標準用量及び予定のレナリドマイド及びデキサメタゾンとの組み合わせでの増大する用量の経口化合物Ａで、患者を治療する。例えば、コホート１の患者は、１日当たり４０ｍｇの化合物Ａ、１５ｍｇの化合物Ｅ、及び４０ｍｇのデキサメタゾンを受け、コホート２の患者は、１日当たり４０ｍｇの化合物Ａ、２５ｍｇの化合物Ｅ、及び４０ｍｇのデキサメタゾンを受け、コホート３の患者は、１日当たり８０ｍｇの化合物Ａ、２５ｍｇの化合物Ｅ、及び４０ｍｇのデキサメタゾンを受け、コホート４の患者は、１日当たり１６０ｍｇの化合物Ａ、２５ｍｇの化合物Ｅ、及び４０ｍｇのデキサメタゾンを受け、コホート５の患者は、１日当たり２４０ｍｇの化合物Ａ、２５ｍｇの化合物Ｅ、及び４０ｍｇのデキサメタゾンを受けた。試験のパートＢにおいて、予定は１５〜１９日目に化合物Ａを含み、その後のコホートは、新興の臨床的、薬物動態的（ＰＫ）及び薬力学的（ＰＤ）データに基づいて許容される１日２回投薬を調査する。例えば、コホート６の患者は、１日当たり１６０ｍｇの化合物Ａ、２５ｍｇの化合物Ｅ、及び４０ｍｇのデキサメタゾンを受け、コホート７の患者は、１日２回１６０ｍｇの化合物Ａ、２５ｍｇの化合物Ｅ、及び４０ｍｇのデキサメタゾンを受け、コホート８の患者は、１日２回２４０ｍｇの化合物Ａ、２５ｍｇの化合物Ｅ、及び４０ｍｇのデキサメタゾンを受けた。ＰＫ及びＰＤ分析のために、特定の時点で末梢血液試料を取得した。ＰＤ評価は、末梢血液単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるアセチル化チューブリン（ＨＤＡＣ６阻害のマーカー）及びアセチル化ヒストン（クラス１ＨＤＡＣ阻害のマーカー）の倍増を測定した。
【０１８７】
１〜＞３の先行する治療法に進行した１５人の患者を登録し、８人が再発性であり、７人が再発性かつ抵抗性であった。患者を１日最大２４０ｍｇの化合物Ａで治療した。１４人の患者は先行するレナリドマイドを受けており、そのうち６人は、治療法に対して最小応答（ＭＲ）未満を有すること（１人）または完全用量もしくは維持療法のいずれかに対する進行性疾患（５人）によって定義されるように、以前に抵抗性であった。患者は０〜１１＋周期の治療を完了し、１０人の患者が治療を継続した。５人の患者が進行性疾患（ＰＤ）（３人）、移動困難（１人）、またはレナリドマイドの用量欠損（１人）のために治療を中止した。後者の患者は、交換された。
【０１８８】
最も一般的な治療の緊急事象は、疲労（４３％）、上気道感染（３６％）、浮腫及び末梢性浮腫（各２１％）、好中球減少（２９％）、ならびに筋痙縮（２１％）であった。ほとんどは段階１及び２であり、化合物Ａに対する用量の関係性はなかった。６人の患者に９つの、段階３及び４の事象があり、主に血液学的で、疲労及び無症候性実験室研究もまた含んだ。１つの好中球減少のみが、研究者によって化合物Ａに関連する可能性があると考慮された。
【０１８９】
ＰＫ及びＰＤデータは、１２人の患者から最大１６０ｍｇ用量レベルで入手可能である。化合物ＡのＰＫは第１ａ相単独療法の類似する用量レベルに類似し、レナリドマイドの同時投与が化合物ＡのＰＫに著しく影響を与えないことを示す。最大レベルは≧８０ｍｇで≧１μＭであり、アセチル化チューブリンの測定可能な＞２倍の増加に相関し、アセチル化ヒストンの最小増加を伴った。
【０１９０】
最大１６０ｍｇの化合物Ａの用量の１２人の患者が、応答について評価可能である（少なくとも２回の周期後）。更に、１回の周期後に治療を中断した１人の患者は、入手可能な応答データを有する。９人の患者（６９％）は、１人のＣＲ、４人のＶＧＰＲ、３人のＰＲ、及び１人のＰＲｕを含む、≧ＰＲを有する。２人の患者は、最良の応答でそれぞれＭＲ及びＳＤを有した。応答は、治療の最大１１＋周期まで耐久性がある。レナリドマイドに対して抵抗性であった患者のうち、ＰＲが１人、ＶＧＰＲが１人、ＭＲが２人、及びＳＤが２人であった。
【０１９１】
したがって、化合物Ａは、ＰＢＭＣにおけるＰＤデータによって決定されるように、生物活性を有する用量でレナリドマイドと組み合わせられ得る。以前にレナリドマイドに対して抵抗性であった患者を含めて、応答が観察される。
【０１９２】
実施例９：ＨＤＡＣ６阻害剤及びＩＭｉＤの組み合わせは、骨髄腫細胞の増殖及び生存率における相乗的減少をもたらす
本実施例は、ＨＤＡＣ６阻害剤及びＩＭｉＤの組み合わせが、骨髄腫細胞の増殖及び生存率における相乗的減少をもたらすことを示す。
【０１９３】
Ｈ９２９（図９Ａ及び９Ｂ）またはＭＭ．１ｓ（図９Ｃ及び９Ｄ）骨髄腫細胞を、レナリドマイド（図９Ａ及び９Ｃ）またはポマリドミド（図９Ｂ及び９Ｄ）との組み合わせで、増加する用量のＨＤＡＣ６阻害剤化合物Ａ（図９Ａ及び９Ｃ）または化合物Ｃ（図９Ｂ及び９Ｄ）に暴露した。ＨＤＡＣ６ｉの用量とＩＭｉＤの用量との間に一定比率を維持し、細胞生存率をＭＴＳアッセイによって７２時間で評価した。その後、Ｃａｌｃｕｓｙｎソフトウェアを使用して、各用量組み合わせ及び関連する影響された画分（ＦＡ）で組み合わせ指標（ＣＩ）値を決定し（実値）、シミュレーションを実行して、ＦＡ範囲全体にわたるＣＩ値を推定した（シミュレーション）。すべての組み合わせにおける１未満のＣＩ値の測定は、試験されたＨＤＡＣ６ｉとＩＭｉＤとの間の相乗的相互作用を強く支持する。
【０１９４】
実施例１０：ＨＤＡＣ６阻害剤及びＩＭｉＤの組み合わせは、細胞増殖及び細胞周期進行に影響を及ぼす
本実施例は、化合物Ａ及び／またはＩＭｉＤによる多発性骨髄腫細胞の治療が、減少した細胞周期進行をもたらすことを示す。
【０１９５】
Ｈ９２９（図１０Ａ及び１０Ｂ）またはＭＭ．１ｓ（図１０Ｃ及び１０Ｄ）骨髄腫細胞を、３日間（図１０Ａ及び１０Ｃ）及び５日間（図１０Ｂ及び１０Ｄ）薬物に暴露し、ヨウ化プロピジウムの取り込みを介して、フローサイトメトリーによって細胞周期分布を評価した。その後、細胞周期の各段階（Ｇ０／Ｇ１、Ｓ、及びＧ２／Ｍ）の細胞の相対的割合ならびに死亡した細胞の割合（Ｓｕｂ  Ｇ１）を推定した。ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによって、細胞を治療した。化合物Ａによる治療は、Ｓ相で分裂を受ける細胞の小さな低下をもたらした一方で、いずれかのＩＭｉＤによる、単独または化合物Ａとの組み合わせでの治療は、Ｓ及びＧ２／Ｍ相の細胞のパーセンテージの低下、ならびにＧ０／Ｇ１の細胞の同時増加につながった。これらの結果は、この薬物組み合わせに対する延長した露出とともに累積する、化合物Ａ及び／またはＩＭｉＤによる治療に応答しての、減少した増殖と一致している。
【０１９６】
実施例１１：ＨＤＡＣ６阻害剤及びＩＭｉＤの組み合わせは、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスを誘導する
本実施例は、化合物Ａ＋ＩＭｉＤによる多発性骨髄腫細胞の治療が、細胞アポトーシスにおける相乗的増加をもたらすことを示す。
【０１９７】
Ｈ９２９（図１１Ａ及び１１Ｂ）またはＭＭ．１ｓ（図１１Ｃ及び１１Ｄ）骨髄腫細胞を、５日間（図１１Ａ及び１１Ｃ）及び７日間（図１１Ｂ及び１１Ｄ）薬物に暴露し、フローサイトメトリーによってアネキシンＶ結合及びヨウ化プロピジウムに対する細胞透過性を測定することによってアポトーシスを評価した。その後、早期アポトーシス及び後期アポトーシスにおいて生きている細胞、ならびに死亡した細胞の相対的割合を決定した。ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによって、細胞を治療した。化合物Ａ（２μＭ）による治療は、対照細胞と比較してアポトーシスの小さな増加をもたらした一方で、いずれかのＩＭｉＤによる治療は、療法の時点で著しくよりアポトーシス性の細胞をもたらした。しかしながら、化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせは、アポトーシス性細胞のパーセンテージの相乗的増加をもたらした。アポトーシスを活発に受ける細胞のパーセンテージはまた、薬物組み合わせに対するより長い暴露時間とともに増加した。
【０１９８】
実施例１２：ＨＤＡＣ６阻害剤及びＩＭｉＤの組み合わせは、ＭＹＣ、ＩＲＦ４、及びＣＲＢＮのｍＲＮＡ及びタンパク質発現レベルを減少させ、Ｐ２１発現を増加させる
本実施例は、ＭＹＣ、ＩＲＦ４、及びＣＲＢＮの発現レベルが化合物Ａ及びＩＭｉＤでの治療によって減少する一方で、Ｐ２１の発現がこの組み合わせでの治療によって増加することを示す。
【０１９９】
ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（１μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによって、Ｈ９２９骨髄腫細胞を治療し、２４、４８、及び７２時間後に全ＲＮＡを収集した。その後、定量的逆転写ＰＣＲを実行して、各時点でのＭＹＣ（図１２Ａ）、ＩＲＦ４（図１２Ｂ）、ＣＲＢＮ（図１２Ｃ）、及びＰ２１（図１２Ｄ）の相対転写レベルを評価した。ＭＹＣ及びＩＲＦ４は多発性骨髄腫細胞において過剰発現する非常に重要な転写因子であり、骨髄腫細胞は両方の転写物への依存を呈することが以前に示された（Ｎａｔｕｒｅ，４５４：２２６；Ｂｌｏｏｄ，１２０：２４５０）一方で、ＣＲＢＮの発現はＩＭｉＤでの細胞の治療によって阻害されることが以前に示された。すべての３つの遺伝子がすべての単一剤治療によって減少した一方で、化合物Ａ及びいずれかのＩＭｉＤによる組み合わせ治療は、これらの重要な転写物の発現の更なる減少をもたらした。Ｐ２１は細胞周期の阻害剤であるため、Ｐ２１の増加した発現が増殖を阻害することが期待される。ＭＹＣ及びＩＲＦ４の低下、ならびにＰ２１発現の増加を、組み合わせ治療の４８時間後のＨ９２９細胞中の免疫ブロットによって、タンパク質レベルで確認した（図１２Ｅ）。組み合わせ治療によるＰＡＲＰ開裂の誘導によって、アポトーシスの誘導もまた確認した。αチューブリンの高アセチル化の検出によって、化合物ＡによるＨＤＡＣ６の阻害を確認した。
【０２００】
実施例１３：ＨＤＡＣ６阻害剤、レナリドマイド、及びデキサメタゾンの組み合わせは、十分に許容される
本実施例は、ＨＤＡＣ６阻害剤、ＩＭｉＤ、及びデキサメタゾンの組み合わせが、マウスにおいて十分に許容されることを示す。
【０２０１】
ビヒクル、化合物Ａ単体、レナリドマイド＋デキサメタゾン、またはレナリドマイド、デキサメタゾン、及び化合物Ａの三重組み合わせによって、ＳＣＩＤベージュマウスを治療した。投薬の開始と比較した体重パーセント変化を決定し、平均変化±標準偏差をプロットした。１００ｍｐｋ、経口、１日２回の化合物Ａ、１５ｍｐｋ、腹腔内、１日１回のレナリドマイド、及び５ｍｐｋ、腹腔内、１日１回のデキサメタゾンのすべての治療を、１週間に５回、３周期間投薬した。すべての治療は明白な毒性の証拠を有さず、最小体重減少後に完全に回復して、十分に許容された。図１３Ａを参照されたい。
【０２０２】
実施例１４：ＨＤＡＣ６の選択的阻害剤である化合物Ｂは、多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞において免疫調節薬（ＩＭｉＤ）と協働する
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素はＭＭにおいて魅力的な治療的標的となるが、非選択的ＨＤＡＣ阻害剤は、特に他の治療剤との組み合わせで、患者における用量制限毒性つながっている。ＨＤＡＣ６に対して１１倍選択的な、ファーストインクラスの経口的に利用可能なＨＤＡＣ阻害剤であるリコリノスタット（Ｒｉｃｏｌｉｎｏｓｔａｔ）（化合物Ａ）は、ＭＭの事前臨床モデルにおいてインビトロ及びインビボでボルテゾミブと協働し（Ｂｌｏｏｄ，２０［２１０］：４０６１）、これまでのところ第Ｉ相試験において改善された安全性及び許容性プロファイルを実証している（Ｒａｊｅ，ｅｔ  ａｌ，ＥＨＡ，２０１４）。これらの発見に基づいて、化合物Ｂは、ＭＭにおける臨床評価のために、ＨＤＡＣ６の第２世代の経口的に利用可能なアイソフォーム選択的阻害剤として開発されている。
【０２０３】
ＭＭにおける化合物Ｂに対する進行中の臨床開発プログラムを支持して、本明細書の化合物ＢといずれかのＩＭｉＤとを組み合わせることが、インビトロでのＭＭ細胞の生存率の相乗的減少につながることが示される。図９Ｅ〜Ｆは、ＨＤＡＣ６阻害剤及びＩＭｉＤの組み合わせが骨髄腫細胞の増殖及び生存率における相乗的減少をもたらすことを示すグラフのセットである。図９Ｅは、Ｈ９２９骨髄腫細胞が、レナリドマイド（上パネル）またはポマリドミド（下パネル）との組み合わせで、一定の比率で増加する用量の化合物Ｂに暴露された実験の結果を示す。図９Ｆは、ＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞が、レナリドマイド（上パネル）またはポマリドミド（下パネル）との組み合わせで、一定の比率で増加する用量の化合物Ｂに暴露された実験の結果を示す。
【０２０４】
時間経過研究は、いずれかのＩＭｉＤに対する延長した暴露の後の細胞における細胞周期抑止の累積、及びこれらの細胞におけるアポトーシスの進行性誘導を実証した。しかし、注目すべきことに、いずれかのＩＭｉＤへの化合物Ｂの添加は、アポトーシスを受けるＭＭ細胞のパーセンテージの相乗的増加をもたらした。図１０Ｅ〜Ｆは、化合物Ｂ及び／またはＩＭｉＤによる多発性骨髄腫細胞の組み合わせ治療が減少した細胞周期の進行をもたらしたことを示すグラフである。図１０Ｅは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＢといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、細胞周期阻害に対する、４日間のＨ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示す。図１０Ｆは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＢといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、細胞周期阻害に対する、５日間のＭＭ１ｓ骨髄腫細胞の治療の効果を示す。図１１Ｅ〜Ｆは、化合物Ｂ及びＩＭｉＤによる多発性骨髄腫細胞の治療が、細胞アポトーシスにおける相乗的増加をもたらしたことを示すグラフである。図１１Ｅは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＢといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、アポトーシスの誘導に対する、４日間のＨ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示す。図１１Ｆは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＢといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、アポトーシスの誘導に対する、５日間のＭＭ１ｓ骨髄腫細胞の治療の効果を示す。
【０２０５】
分子レベルで、ＭＭ細胞は、ＭＹＣ及びＩＲＦ４転写因子の発現に依存することが知られている。図８Ｄは、化合物Ｂ及びポマリドミド（化合物Ｆ）の組み合わせが、癌における重要な転写制御因子であるＭｙｃ発現の抑制につがなったことを示す、ＭＭ１ｓ細胞からの免疫ブロットの画像を示す。アポトーシスのマーカー（開裂ＰＡＲＰ及びカスパーゼ）は増加し、ＸＩＡＰなどのアポトーシスの抑制因子は組み合わせ治療によって減少した。図１２Ｆは、単一剤のうちのいずれかと比較して、Ｈ９２９細胞中のタンパク質レベルで、化合物Ｂ及びレナリドマイドまたはポマリドミドのいずれかによる組み合わせ治療の４８時間後のＩＲＦ４の低下を確認する免疫ブロットの画像である。したがって、ＩＭｉＤでの治療は非常に重要な遺伝子ＭＹＣ及びＩＲＦ４の発現を低下させ、これは化合物Ｂ＋いずれかのＩＭｉＤでの治療によって更に低下した。化合物ＢによるＨＤＡＣ１、２、及び３の低レベルの阻害の維持が、ＩＭｉＤとの組み合わせで本明細書に報告された遺伝子発現への改良された効果に寄与する可能性があるものの、この効果の根底にある分子機構は、現在調査されている。
【０２０６】
Ｈ９２９腫瘍異種移植片を担持するマウスを、最大４２日間毎日、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、１日１回）、ポマリドミド（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、１日１回）、または化合物Ｂ（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、１日１回）及びポマリドミド（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内、１日１回）の組み合わせによって治療した。組み合わせは、いずれかの単一剤と比較して、増加した全体的生存を示した。図７Ｂを参照されたい。図１３Ｂは、ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスの体重に対する、ビヒクル、化合物Ｂ単体、ポマリドミド単体、またはポマリドミド及び化合物Ｂの組み合わせによる治療の効果を示すグラフである。これらの治療は、体重減少及び明白な毒性の証拠がなく、大いに十分に許容された。
【０２０７】
リコリノスタット（化合物Ａ）に対する類似した許容性及び効力プロファイルを実証することによって、これらの発見は、ＭＭ患者における、ＩＭｉＤとの組み合わせでの化合物Ｂの臨床評価に対する支持を提供する。
【０２０８】
参照による組み込み
本出願全体を通して引用される、すべての参考文献の内容（文献の参考文献、発行された特許、公開された特許出願、及び同時係属中の特許出願を含む）は、それらの全体が、これにより明白に本明細書に組み込まれる。別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、当業者に一般的に知られる意味と一致する。
【０２０９】
等価物
当業者は、単に通例の実験方法を使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって網羅されることが意図される。
【図１】
2019052171.tif 000134
【図２】
2019052171.tif 000135
【図３】
2019052171.tif 000136
【図４Ａ】
2019052171.tif 000137
【図４Ｂ】
2019052171.tif 000138
【図４Ｃ】
2019052171.tif 000139
【図５Ａ】
2019052171.tif 000140
【図５Ｂ】
2019052171.tif 000141
【図５Ｃ】
2019052171.tif 000142
【図６】
2019052171.tif 000143
【図７】
2019052171.tif 000144
【図８Ａ】
2019052171.tif 000145
【図８Ｂ】
2019052171.tif 000146
【図９Ａ】
2019052171.tif 000147
【図９Ｂ】
2019052171.tif 000148
【図９Ｃ】
2019052171.tif 000149
【図９Ｄ】
2019052171.tif 000150
【図９Ｅ】
2019052171.tif 000151
【図９Ｆ】
2019052171.tif 000152
【図１０Ａ】
2019052171.tif 000153
【図１０Ｂ】
2019052171.tif 000154
【図１０Ｃ】
2019052171.tif 000155
【図１１Ａ】
2019052171.tif 000156
【図１１Ｂ】
2019052171.tif 000157
【図１１Ｃ】
2019052171.tif 000158
【図１２Ａ】
2019052171.tif 000159
【図１２Ｂ】
2019052171.tif 000160
【図１２Ｃ】
2019052171.tif 000161
【図１３】
2019052171.tif 000162
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月11日(2018.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的に有効な量のヒストンデアセチラーゼ６（ＨＤＡＣ６）特異的阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）またはその薬学的に許容される塩とを含む、多発性骨髄腫を治療するための薬学的組み合わせ物であって、デキサメタゾンを含まず、前記ＨＤＡＣ６特異的阻害剤が、式Ｉの化合物、
【化１】
2019052171.tif 000163
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Ｂがアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれがＯＨ、ハロ、またはＣ１〜６−アルキルによって任意で置換され得、
ＲがＨまたはＣ１〜６−アルキルである、薬学的組み合わせ物。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、
【化２】
2019052171.tif 000164
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、あるいは
前記式Ｉの化合物が、
【化３】
2019052171.tif 000165
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項３】
前記免疫調節薬が、式ＩＩＩの化合物、
【化４】
2019052171.tif 000166
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方がＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方がＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２がＨまたはＣ１〜６−アルキルである、請求項１に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項４】
前記式ＩＩＩの化合物が、
【化５】
2019052171.tif 000167
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、あるいは、
前記式ＩＩＩの化合物が、
【化６】
2019052171.tif 000168
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項３に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項５】
多発性骨髄腫の治療に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項６】
前記ＨＤＡＣ６特異的阻害剤及び前記免疫調節薬が、別々の剤形で投与される、請求項５に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項７】
前記ＨＤＡＣ６特異的阻害剤及び前記免疫調節薬が、単一剤形で投与される、請求項５に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項８】
前記ＨＤＡＣ６特異的阻害剤及び前記免疫調節薬が、異なる時間に投与される、請求項５に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項９】
前記ＨＤＡＣ６特異的阻害剤及び前記免疫調節薬が、実質的に同時に投与される、請求５に記載の薬学的組み合わせ物。
【請求項１０】
癌細胞の細胞生存率を相乗的に減少させるため；癌細胞のアポトーシスを相乗的に増加させるため；癌細胞の細胞増殖を減少させるため；癌細胞におけるＭＹＣ及びＩＲＦ４発現を減少させるため；または、癌細胞におけるＰ２１発現を増加させるために使用するための、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ６）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）の組み合わせ物であって、
前記前記ＨＤＡＣ６特異的阻害剤が、式Ｉの化合物、
【化７】
2019052171.tif 000169
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
環Ｂがアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールであり、それらのそれぞれがＯＨ、ハロ、またはＣ１〜６−アルキルによって任意で置換され得、
ＲがＨまたはＣ１〜６−アルキルである、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ６）特異的阻害剤及び免疫調節薬（ＩＭｉＤ）の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物が、
【化８】
2019052171.tif 000170
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、あるいは
前記式Ｉの化合物が、
【化９】
2019052171.tif 000171
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１０に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
前記免疫調節薬が、式ＩＩＩの化合物、
【化１０】
2019052171.tif 000172
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｘ及びＹのうちの一方がＣ＝Ｏであり、Ｘ及びＹのうちの他方がＣＨ２またはＣ＝Ｏであり、
Ｒ２がＨまたはＣ１〜６−アルキルである、請求項１０に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
前記式ＩＩＩの化合物が、
【化１１】
2019052171.tif 000173
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、あるいは、
前記式ＩＩＩの化合物が、
【化１２】
2019052171.tif 000174
であるか、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１２に記載の組み合わせ物。
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月21日(2018.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
【図１】化合物Ａがレナリドマイド（化合物Ｅ）の活性を改良することを示すグラフである。
【図２】化合物Ａがポマリドミド（化合物Ｆ）の活性を改良することを示すグラフである。
【図３】化合物Ａがデキサメタゾンの存在または不在下でレナリドマイド（化合物Ｅ）の活性を改良することを示すグラフである。
【図４Ａ−Ｃ】ＨＤＡＣ６阻害剤及びＩＭｉＤによるＭＭ．１ｓ細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。図４Ａは、化合物Ａ及びレナリドマイド（上）またはポマリドミド（下）のいずれかによるＭＭ．１ｓ細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。図４Ｂは、化合物Ｂ及びレナリドマイド（上）またはポマリドミド（下）のいずれかによるＭＭ．１ｓ細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。図４Ｃは、化合物Ｃ及びレナリドマイド（上）またはポマリドミド（下）のいずれかによるＭＭ．１ｓ細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。ＣＩ値＜１を有するデータ点は、細胞生存率の相乗的な減少をもたらす治療組み合わせを示す。
【図５Ａ−Ｃ】ＨＤＡＣ６阻害剤及びＩＭｉＤによるＨ９２９細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。図５Ａは、化合物Ａ及びレナリドマイド（上）またはポマリドミド（下）のいずれかによるＨ９２９細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。図５Ｂは、化合物Ｂ及びレナリドマイド（上）またはポマリドミド（下）のいずれかによるＨ９２９細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。図５Ｃは、化合物Ｃ及びレナリドマイド（上）またはポマリドミド（下）のいずれかによるＨ９２９細胞の治療後のＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットを示す。ＣＩ値＜１を有するデータ点は、細胞生存率の相乗的な減少をもたらす治療組み合わせを示す。
【図６】化合物Ａ及びＩＭｉＤによって治療したＨ９２９細胞における、増加したアポトーシスを示す一対のグラフである。Ａは、化合物Ａ及びレナリドマイドを有するＨ９２９細胞における、アポトーシスを示すグラフである。Ｂは、化合物Ａ及びポマリドミドを有するＨ９２９細胞における、アポトーシスを示すグラフである。
【図７】Ａは、化合物Ａ、レナリドマイド、及び／またはデキサメタゾンの様々な組み合わせによる、ＭＭ．１ｓ異種移植片の腫瘍増殖の阻害を示すグラフである。Ｂは、いずれかの単一剤と比較して、化合物Ｂ及びポマリドミドの組み合わせによる、Ｈ９２９腫瘍異種移植片を担持するマウスの治療時の、増加した全体的生存を示すグラフである。
【図８Ａ−Ｂ】Ａ−Ｃは、化合物Ａ、レナリドマイド（化合物Ｅ）、及びデキサメタゾンの組み合わせが、癌における重要な転写制御因子であるＭｙｃ発現の抑制につながることを示すゲルの写真のセットである。アポトーシスのマーカー（開裂ＰＡＲＰ及びカスパーゼ）は増加し、ＸＩＡＰなどのアポトーシスの抑制因子は減少する。Ｄは、化合物Ｂ及びポマリドミド（化合物Ｆ）の組み合わせもまた、Ｍｙｃ発現の抑制につがなることを示す、ＭＭ１ｓ細胞からの免疫ブロットの画像である。アポトーシスのマーカー（開裂ＰＡＲＰ及びカスパーゼ）は増加し、ＸＩＡＰなどのアポトーシスの抑制因子は組み合わせ治療によって減少する。
【図９Ａ−Ｄ】ＨＤＡＣ６阻害剤及びＩＭｉＤの組み合わせが、骨髄腫細胞の増殖及び生存率における相乗的減少をもたらすことを示す、ＦＡ／ＣＩ相乗作用プロットのセットである。図９Ａは、Ｈ９２９骨髄腫細胞が、レナリドマイド（上パネル）またはポマリドミド（下パネル）との組み合わせで、一定の比率で増加する用量の化合物Ａに暴露された実験の結果を示すグラフのセットである。図９Ｂは、Ｈ９２９骨髄腫細胞が、レナリドマイド（上パネル）またはポマリドミド（下パネル）との組み合わせで、一定の比率で増加する用量の化合物Ｃに暴露された実験の結果を示すグラフのセットである。図９Ｃは、ＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞が、レナリドマイド（上パネル）またはポマリドミド（下パネル）との組み合わせで、一定の比率で増加する用量の化合物Ａに暴露された実験の結果を示すグラフのセットである。図９Ｄは、ＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞が、レナリドマイド（上パネル）またはポマリドミド（下パネル）との組み合わせで、一定の比率で増加する用量の化合物Ｃに暴露された実験の結果を示すグラフのセットである。
【図９Ｅ−Ｆ】ＨＤＡＣ６阻害剤及びＩＭｉＤの組み合わせが骨髄腫細胞の増殖及び生存率における相乗的減少をもたらすことを示すグラフのセットである。図９Ｅは、Ｈ９２９骨髄腫細胞が、レナリドマイド（上パネル）またはポマリドミド（下パネル）との組み合わせで、一定の比率で増加する用量の化合物Ｂに暴露された実験の結果を示す。図９Ｆは、ＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞が、レナリドマイド（上パネル）またはポマリドミド（下パネル）との組み合わせで、一定の比率で増加する用量の化合物Ｂに暴露された実験の結果を示す。各用量組み合わせの組み合わせ指標（ＣＩ）値（実値）、及び投薬範囲全体にわたるＣＩ値のシミュレーションが示される。ＣＩ値＜１を有するデータ点は、細胞生存率の相乗的な減少をもたらす治療組み合わせを示す。
【図１０Ａ−Ｂ】いずれかの単一剤と比較して、化合物Ａ及び／またはＩＭｉＤによる多発性骨髄腫細胞の組み合わせ治療が、減少した細胞周期の進行をもたらすことを示す、一連のグラフである。Ａは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、細胞周期阻害に対する、３日間のＨ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。Ｂは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、細胞周期阻害に対する、５日間のＨ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。Ｃは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、細胞周期阻害に対する、３日間のＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。Ｄは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、細胞周期阻害に対する、５日間のＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。
【図１０Ｃ】いずれかの単一剤と比較して、化合物Ｂ及び／またはＩＭｉＤによる多発性骨髄腫細胞の組み合わせ治療が減少した細胞周期の進行をもたらしたことを示すグラフである。Ｅは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＢといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、細胞周期阻害に対する、４日間のＨ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示す。Ｆは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＢといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、細胞周期阻害に対する、５日間のＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞の治療の効果を示す。
【図１１Ａ−Ｂ】化合物Ａ及びＩＭｉＤによる多発性骨髄腫細胞の組み合わせ治療が、細胞アポトーシスにおける相乗的増加をもたらすことを示す、一連のグラフである。Ａは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、アポトーシスの誘導に対する、５日間のＨ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。Ｂは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、アポトーシスの誘導に対する、７日間のＨ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。Ｃは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、アポトーシスの誘導に対する、５日間のＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。Ｄは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、アポトーシスの誘導に対する、７日間のＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。
【図１１Ｃ】化合物Ｂ及びＩＭｉＤによる多発性骨髄腫細胞の治療が、細胞アポトーシスにおける相乗的増加をもたらすことを示すグラフである。Ｅは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＢといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、アポトーシスの誘導に対する、４日間のＨ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示す。Ｆは、ＤＭＳＯ、化合物Ｂ（２μＭ）、レナリドマイド（２μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＢといずれかのＩＭｉＤとの組み合わせによる、アポトーシスの誘導に対する、５日間のＭＭ．１ｓ骨髄腫細胞の治療の効果を示す。
【図１２Ａ−Ｃ】化合物Ａ及びＩＭｉＤによる組み合わせ治療によって、ＭＹＣ、ＩＲＦ４、及びＣＲＢＮのｍＲＮＡ発現レベルが減少することを示す、一連のグラフである。Ａは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（１μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡとＩＭｉＤとの組み合わせによる、ＭＹＣの発現に対する、Ｈ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。Ｂは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（１μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡとＩＭｉＤとの組み合わせによる、ＩＲＦ４の発現に対する、Ｈ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。Ｃは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（１μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡとＩＭｉＤとの組み合わせによる、ＣＲＢＮの発現に対する、Ｈ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。Ｄは、ＤＭＳＯ、化合物Ａ（２μＭ）、レナリドマイド（１μＭ）、ポマリドミド（１μＭ）、または化合物ＡとＩＭｉＤとの組み合わせによる、Ｐ２１の発現に対する、Ｈ９２９骨髄腫細胞の治療の効果を示すグラフである。Ｅは、単一剤のうちのいずれかと比較して、組み合わせ治療の４８時間後のＨ９２９細胞中のタンパク質レベルで、ＭＹＣ及びＩＲＦ４の低下ならびにＰ２１発現の増加を確認する免疫ブロットである。Ｆは、単一剤のうちのいずれかと比較して、Ｈ９２９細胞中のタンパク質レベルで、化合物Ｂ及びレナリドマイドまたはポマリドミドのいずれかによる組み合わせ治療の４８時間後のＩＲＦ４の低下を確認する免疫ブロットの画像である。
【図１３】Ａは、ビヒクル、化合物Ａ単体、レナリドマイド＋デキサメタゾン、またはレナリドマイド、デキサメタゾン、及び化合物Ａの三重組み合わせによる、ＳＣＩＤベージュマウスの治療の効果を示すグラフである。Ｂは、ＣＢ１７−ＳＣＩＤマウスの体重に対する、ビヒクル、化合物Ｂ単体、ポマリドミド単体、またはポマリドミド及び化合物Ｂの組み合わせによる治療の効果を示すグラフである。すべての組み合わせ治療は明白な毒性の証拠を有さず、十分に許容された。
【外国語明細書】
2019052171000001.pdf