(57)【要約】【課題】本発明は、キレート金属イオン、特に放射性核種において有用なキレート剤のような化合物を提供して、金属イオン錯体を提供する。また、本発明は、例えば治療用途及び診断用途において、本発明の化合物及び錯体を使用する方法も提供する。【解決手段】本発明は、（ａ）放射性核種と、（ｂ）（ｉ）複数のキレート部分、（ｉｉ）リンカー及び（ｉｉｉ）母核部分を含むキレーターとを含む錯体を提供する。【選択図】図１
2019052164.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）放射性核種と、（ｂ）（ｉ）複数のキレート部分、（ｉｉ）リンカー、（ｉｉｉ）第一母核部分、及び（ｉｖ）第二母核部分を含む巨大環とを含む錯体であって、そしてその場合、各前記キレート部分は前記第一母核部分及び前記第二母核部分に結合されている、錯体。
【請求項２】
前記巨大環が、３、４又は５つのキレート部分を含む請求項１記載の錯体。
【請求項３】
複数の前記キレート部分が、複数の酸素ドナーを含み、そして放射性核種が、酸素ドナーのうちの少なくとも１つを介して巨大環に対してキレート化されている請求項１および２のいずれかに記載の錯体。
【請求項４】
前記巨大環が、複数の酸素ドナーを含み、そして前記放射性核種が、複数の酸素ドナー又は酸素ドナーのすべてを介して前記巨大環に対してキレート化されている請求項１〜３のいずれかに記載の錯体。
【請求項５】
前記キレート部分が、独立に、
【化１】
2019052164.tif 000042
［式中、各キレート部分における各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、―ＮＯ２から選択され；
前記式中、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合される原子と一緒になって、任意に連結されて５、６又は７員環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも２つは、任意に連結されて、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択されるメンバーである環系を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ及び陰電荷から選択され；
Ａ、Ｇ及びＪは、独立に、炭素及び窒素からに選択され；
そして、その場合、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）におけるＲ６及びＲ９のうちの１つ又は（Ｉ）におけるＲ６及びＲ１０のうちの１つは第一母核部分への結合を含み、そしてＩＩ）又は（ＩＩＩ）におけるＲ６及びＲ９の一方及び（Ｉ）におけるＲ６及びＲ１０の一方は第二母核部分への結合を含む］から選択される請求項１〜４のいずれかに記載の錯体。
【請求項６】
前記キレート部分のうちの１つが、以下の構造
【化２】
2019052164.tif 000043
を有する場合、キレート部分すべてが同じというわけではない請求項５記載の錯体。
【請求項７】
前記キレート部分のうちの１つが、以下の構造
【化３】
2019052164.tif 000044
を有する請求項６記載の錯体。
【請求項８】
前記キレート部分すべてが、以下の構造
【化４】
2019052164.tif 000045
を有する請求項５記載の錯体
【請求項９】
構造（ＩＩ）において、Ａが窒素であり、そしてＧ及びＪが炭素である請求項５及び８のいずれかに記載の錯体。
【請求項１０】
構造（ＩＩ）において、Ｊが窒素であり、そしてＡ及びＧが炭素である請求項５及び８のいずれかに記載の錯体。
【請求項１１】
前記キレート部分すべてが、以下の構造
【化５】
2019052164.tif 000046
を有する請求項５記載の錯体。
【請求項１２】
下式
【化６】
2019052164.tif 000047
のＲ９が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８［式中、Ｒ１７及びＲ１８はＨ及びアルキルから選択される］から選択される請求項５及び１１のいずれかに記載の錯体。
【請求項１３】
下式
【化７】
2019052164.tif 000048
のＲ９がＨである請求項５、１１及び１２のいずれかに記載の錯体。
【請求項１４】
構造（Ｉ）においてＡ、Ｇ及びＪが炭素である請求項５及び１１〜１３のいずれかに記載の錯体。
【請求項１５】
（ａ）放射性核種と、（ｂ）（ｉ）複数のキレート部分及び（ｉｉ）第一母核部分を含むキレーターとを含む錯体であって、そしてその場合、前記キレート部分のそれぞれが第一母核部分に結合されていて、そして前記キレート部分のそれぞれが、独立に、
【化８】
2019052164.tif 000049
［式中、各キレート部分における各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８及び―ＮＯ２から選択され；
前記式中、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合される原子と一緒になって、任意に連結されて５、６又は７員環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０のうちの少なくとも２つは、任意に連結されて、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択される環系を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ及び陰電荷から選択され；
（２ａ）、（２ｂ）及び（３）におけるＲ６及びＲ９のうちの１つ及び（１）におけるＲ６及びＲ１０のうちの１つは、前記第一母核部分への結合を含み、そしてその場合、少なくとも１つのキレート部分は、以下の構造
【化９】
2019052164.tif 000050
を有する］から選択される構造を有する、錯体。
【請求項１６】
すべての前記キレート部分が、以下の構造
【化１０】
2019052164.tif 000051
を有する請求項１５の錯体。
【請求項１７】
Ｒ６が前記第一母核部分に結合される場合、（２ａ）、（２ｂ）及び（３）におけるＲ９又は（１）におけるＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８［前記式中、Ｒ１７及びＲ１８はＨ及びアルキルから選択される］から選択され；そして、（２ａ）、（２ｂ）、及び（３）におけるＲ９又は（１）におけるＲ１０が第一母核部分に結合される場合、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８［前記式中、Ｒ１７及びＲ１８はＨ及びアルキルから選択される］から選択される請求項１５及び１６のいずれかに記載の錯体。
【請求項１８】
Ｒ６が前記第一母核部分に結合される場合、（２ａ）、（２ｂ）及び（３）におけるＲ９又は（１）におけるＲ１０はＨであり；（２ａ）、（２ｂ）及び（３）におけるＲ９又は（１）におけるＲ１０が前記第一母核部分に結合される場合、Ｒ６はＨである請求項１５〜１７のいずれかに記載の錯体。
【請求項１９】
Ｒ１０が、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８である請求項１５〜１８のいずれかに記載の錯体。
【請求項２０】
Ｒ１７及びＲ１８が、それぞれ独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される請求項１９記載の錯体。
【請求項２１】
リンカーを更に含む請求項１５〜２０のいずれかに記載の錯体。
【請求項２２】
（ａ）放射性核種と、（ｂ）（ｉ）複数のキレート部分、（ｉｉ）リンカー及び（ｉｉｉ）第一母核部分を含む第一キレーターとを含む錯体であって、そしてその場合、キレート部分のそれぞれは前記第一母核部分に結合され、そしてその場合、キレート部分のそれぞれは、以下の：
【化１１】
2019052164.tif 000052
［式中、各キレート部分における各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、―ＮＯ２から選択され；
前記式中、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリールから選択され；
Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合される原子と一緒になって、任意に連結されて５、６又は７員環を形成し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０のうちの少なくとも２つは、任意に連結されて、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択される環系を形成し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ及び陰電荷から選択され；
各キレート部分におけるＲ６及びＲ９のうちの１つは、前記第一母核部分に対する結合を含む］から独立に選択される構造を有する、錯体。
【請求項２３】
前記キレート部分が、
【化１２】
2019052164.tif 000053
から選択される請求項２２記載の錯体。
【請求項２４】
Ｒ６が前記第一母核部分に結合される場合、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８［式中、Ｒ１７及びＲ１８はＨ及びアルキルから選択される］から選択され；そして、Ｒ９が前記第一母核部分に結合される場合、Ｒ６はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８［式中、Ｒ１７及びＲ１８はＨ及びアルキルから選択される］から選択される請求項２２及び２３のいずれかに記載の錯体。
【請求項２５】
Ｒ６が前記第一母核部分に結合される場合、Ｒ９はＨであり；そしてＲ９が前記第一母核部分に結合される場合、Ｒ６はＨである請求項２２〜２４のいずれかに記載の錯体。
【請求項２６】
前記第一キレーターと同じ構造を有する第二キレーターを更に含む請求項２２〜２５のいずれかに記載の錯体。
【請求項２７】
前記キレート部分が、すべて同じではない請求項２２〜２６のいずれかに記載の錯体。
【請求項２８】
前記第二母核部分が、置換ヘテロアルキルである請求項１〜１４のいずれかに記載の錯体。
【請求項２９】
前記第二母核部分が、以下の構造
【化１３】
2019052164.tif 000054
（式中、Ｚ１ｂ、Ｚ２ｂ、Ｚ３ｂ、Ｚ４ｂ及びＺ５ｂは、独立に、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択され；
そしてＺ１ｂ、Ｚ２ｂ、Ｚ４ｂ及びＺ５ｂのそれぞれは、前記キレート部分のうちの１つへの結合を含む）を有する請求項１〜１４及び２８のいずれかに記載の錯体。
【請求項３０】
Ｚ３ｂが、置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６）アルキルである請求項２９記載の錯体。
【請求項３１】
Ｚ３ｂが、置換又は未置換の―（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｐ―［式中、ｍ、ｎ及びｐは１、２、３、４、５及び６から独立に選択される整数である］である請求項２９記載の錯体。
【請求項３２】
Ｚ３ｂが、＝Ｏによって置換されるエチルである請求項２９記載の錯体。
【請求項３３】
Ｚ３ｂが、エチルである請求項２９記載の錯体。
【請求項３４】
Ｚ１ｂ、Ｚ２ｂ、Ｚ４ｂ及びＺ５ｂが、Ｚ’Ｒ２０ｂＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｚ’’、Ｚ’Ｒ２０ｂＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ｂＺ’’及びＺ’Ｒ２１ｂＺ’’［式中、Ｚ’は、前記第二母核部分への結合であり、
Ｚ’’は、前記複数のキレート部分のうちの１つに対する結合であり、
Ｒ２０ｂは、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択され、そして
Ｒ２１ｂは、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される］から選択される構造を有する請求項２９〜３３のいずれかに記載の錯体。
【請求項３５】
Ｒ２０ｂが、置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６）アルキル、及び置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６）ヘテロアルキルから選択される請求項３４記載の錯体。
【請求項３６】
Ｒ２０ｂが、置換又は未置換のエチルから選択される請求項３４記載の錯体。
【請求項３７】
Ｒ２１ｂが、置換又は未置換の―（ＣＨ２）ｗＯ―［式中、ｗは１、２、３、４、５及び６から選択される］から選択される請求項３４〜３６のいずれかに記載の錯体。
【請求項３８】
式中ｗが１又は３であるＲ２１ｂである請求項３７記載の錯体。
【請求項３９】
Ｚ１ｂ、Ｚ２ｂ、Ｚ３ｂ、Ｚ４ｂ及びＺ５ｂのうちの少なくとも１つが、リンカーによって置換される請求項２９〜３８のいずれかに記載の錯体。
【請求項４０】
前記第一母核部分が、置換ヘテロアルキルである請求項１〜３９のいずれかに記載の錯体。
【請求項４１】
前記第一母核部分が、以下の構造
【化１４】
2019052164.tif 000055
（式中、Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ３ａ、Ｚ４ａ及びＺ５ａは、独立に、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択され；
そしてＺ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ４ａ及びＺ５ａは、前記キレート部分のうちの１つに対する結合を含む）を有する請求項１〜４０のいずれかに記載の錯体。
【請求項４２】
Ｚ３ａが、置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６）アルキルである請求項４１記載の錯体。
【請求項４３】
Ｚ３ａが、置換又は未置換の―（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｐ―［式中、ｍ、ｎ及びｐは１、２、３、４、５及び６から独立に選択される整数である］である請求項４１記載の錯体。
【請求項４４】
Ｚ３ａが、＝Ｏによって置換されるエチルである請求項４１記載の錯体。
【請求項４５】
Ｚ３ａが、エチルである請求項４１記載の錯体。
【請求項４６】
Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ４ａ及びＺ５ａが、Ｚ’Ｒ２０ａＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｚ’’、Ｚ’Ｒ２０ａＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａＺ’’及びＺ’Ｒ２１ａＺ’’
［式中、Ｚ’は前記第二母核部分に対する結合であり、
Ｚ’’は、前記複数のキレート部分のうちの１つに対する結合であり、
Ｒ２０ａは、置換又は未置換のアルキル及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択され、そしてＲ２１ａは、置換又は未置換のアルキル及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される］から選択される構造を有する請求項４１〜４５のいずれかに記載の錯体。
【請求項４７】
Ｒ２０ａが、置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６）アルキル、及び置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６）ヘテロアルキルから選択される請求項４６記載の錯体。
【請求項４８】
Ｒ２０ａが、置換又は未置換のエチルから選択される請求項４６記載の錯体。
【請求項４９】
Ｒ２１ａが、置換又は未置換の―（ＣＨ２）ｗＯ―［式中、ｗは１、２、３、４、５及び６から選択される］から選択される請求項４６〜４８のいずれかに記載の錯体。
【請求項５０】
式中ｗが１又は３であるＲ２１ａである請求項４９記載の錯体。
【請求項５１】
Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ３ａ、Ｚ４ａ及びＺ５ａのうちの少なくとも１つが、リンカーによって置換される請求項４６〜５０のいずれかに記載の錯体。
【請求項５２】
前記第一母核部分が、以下の構造
【化１５】
2019052164.tif 000056
（式中、ｘは１、２、３及び４から選択され；
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｚ７は、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択され；
Ｚ６及びＺ８は、独立に、―Ｃ（Ｏ）―、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択され；そして
Ｚ６及びＺ８のそれぞれは、前記キレート部分のうちの１つに対する結合を含む）を有する請求項１〜４０のいずれかに記載の錯体。
【請求項５３】
各Ｚ７が、独立に、置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６）アルキルである請求項５２記載の錯体。
【請求項５４】
各Ｚ７が、独立に、置換又は未置換のプロピル若しくはブチルである請求項５２記載の錯体。
【請求項５５】
各Ｚ７が、独立に、置換又は未置換のヘテロアルキルである請求項５２記載の錯体。
【請求項５６】
Ｚ７が、独立に、置換又は未置換の―（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｐ―［式中、ｍ、ｎ及びｐは１、２、３、４、５及び６から独立に選択される整数である］である請求項５２記載の錯体。
【請求項５７】
Ｚ７が、置換又は未置換の―（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２―である請求項５２記載の錯体。
【請求項５８】
Ｚ６及びＺ８が、―Ｃ（Ｏ）―である請求項５２〜５７のいずれかに記載の錯体。
【請求項５９】
少なくとも１つのＺ７が、リンカーによって置換される請求項５２〜５８のいずれかに記載の錯体。
【請求項６０】
前記リンカーが、官能化リンカーと、ターゲティング部分に対するリンカーとから選択される請求項１〜１４、２１〜２７、３９、５１及び５９のいずれかに記載の錯体。
【請求項６１】
前記リンカーが、構造―Ｌ１１―Ｘ（式中、Ｌ１１は、結合、アシル、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択され；そして、Ｘは、反応性官能基又はターゲティング部分である）を有する請求項６０記載の錯体。
【請求項６２】
Ｌ１１が、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される請求項６１記載の錯体。
【請求項６３】
Ｘが、―ＮＨ２及び―ＣＯ（Ｏ）Ｈから選択される請求項６１及び６２のいずれかに記載の錯体。
【請求項６４】
―Ｌ１１―Ｘが、
【化１６】
2019052164.tif 000057
から選択される請求項６１記載の錯体。
【請求項６５】
前記リンカーが、ターゲティング部分に対するリンカーである請求項６０〜６２のいずれかに記載の錯体。
【請求項６６】
ターゲティング部分が、ペプチド、ポリペプチド、核酸、オリゴヌクレオチド、脂質、多糖、小分子、補因子、及びホルモンから選択される請求項６５記載の錯体。
【請求項６７】
前記ターゲティング部分が、抗体又は抗体フラグメントである請求項６６記載の錯体。
【請求項６８】
Ｒ７及びＲ８が、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８［式中、Ｒ１７及びＲ１８はＨ及びアルキルから選択される］から選択される請求項５〜６７のいずれかに記載の錯体。
【請求項６９】
Ｒ７及びＲ８が、Ｈである請求項５〜６７のいずれかに記載の錯体。
【請求項７０】
Ｒ１７及びＲ１８が、Ｈ及び（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６）アルキルから選択される請求項５〜６９のいずれかに記載の錯体。
【請求項７１】
前記放射性核種が、ガンマ線の放出体、又は、α粒子、電子及びポジトロンから選択される粒子である請求項１〜７０のいずれかに記載の錯体。
【請求項７２】
前記放射性核種が、アクチニド及びランタニドから選択される請求項１〜７１のいずれかに記載の錯体。
【請求項７３】
前記放射性核種が、Ｕ、Ｐｕ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｃｅ、Ｎｄ、Ｅｕ、Ｓｍ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｙｂ、Ｌｕ、Ｙ、Ｔｈ、Ｚｒ、Ｉｎ、Ｇａ、Ｂｉ、Ｒａ及びＡｃから選択される原子のイオン請求項１〜７１のいずれかに記載の錯体。
【請求項７４】
前記放射性核種が、Ｒａ―２２３、Ｂｉ―２１３、Ａｃ―２２５、及びＵ―２３０から選択される請求項１〜７１のいずれかに記載の錯体。
【請求項７５】
前記放射性核種が、Ｔｈの同位体である請求項１〜７１のいずれかに記載の錯体。
【請求項７６】
前記放射性核種が、Ｔｈ―２２７及びＴｈ―２３２から選択される請求項７５記載の錯体。
【請求項７７】
前記放射性核種が、２＋、３＋、又は４＋のイオンである請求項１〜７６のいずれかに記載の錯体。
【請求項７８】
前記放射性核種が、３＋のイオンである請求項１〜７７のいずれかに記載の錯体。
【請求項７９】
任意の前記請求項記載の錯体を動物に投与し、それによって疾患を改善又は取り除くことを含む、動物における疾患を治療する方法。
【請求項８０】
（ａ）請求項１〜７８のいずれかに記載の錯体を動物に投与する工程、及び（ｂ）前記錯体によって発せられる信号の有無を検出する工程を含む、動物における疾患を診断する方法。
【請求項８１】
前記検出工程が、信号に基づく画像を得ることを含む請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
前記疾患が、癌である請求項７９〜８１のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
前記錯体が、ターゲティング部分に対するリンカーを含み、そして前記方法が、更に、前記ターゲティング部分をターゲティング部位に結合させることによって、動物における前記ターゲティング部位に対して前記錯体を局在化させる工程も含む請求項７９〜８２のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法１１９条（ｅ）に基づいて、２００９年１２月２４日に出願された米国特許出願第６１／２９０、１５５号の利益を主張するものであり、前記特許出願は、参照により本明細書に完全に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、治療用途及び診断用途で使用できる化合物及び錯体に関する。
【背景技術】
【０００３】
金属イオンを結合するための多くのキレート剤は、従来技術において公知である。これらのキレート剤としては、結合構造を介して一緒に結合されるカテコール、ハイドロキシピリジノン、ヒドロキシフタルアミド、及びサリチルアミドが挙げられる。米国特許第４，１８１，６５４号；第４，３０９，３０５号；第４，４４２，３０５号；第４，５４３，２１３号；第４，６９８，４３１号；第４，９３９，２５４号；第５，０１０，１９１号；第５，０４９，２８０号；第５，６２４，９０１号；第５，８９２，０２９号；第６，４０６，２９７号；第６，５１５，１１３号；第６，８４６，９１５号；第６，８６４，１０３号；第７，０１８，８５０号；第７，４０４，９１２号；及び第７，４４２，５５８号；第ＵＳ／２００８／０２１３９１７号；国際公開第ＷＯ／２００８／００８７９７号；及び米国特許第ＵＳ／２００８／０２１３７８０号を参照されたい。これらのキレート剤の過去の出願は、例えば、組織からの特定金属イオンの除去と、診断法におけるガドリニウム（ＩＩＩ）のようなＭＲＩ活性ランタニドイオンの使用と、そして様々な結合アッセイにおける発光ランタニドイオンの使用とに関するものであった。
【０００４】
医学的診断のために使用されるランタニド錯体は、動力学的に安定でなければならない。なぜならば、Ｌｎ３＋アクアイオン又はアクアリガンドからの解離生成物のいずれもが、ｉｎ  ｖｉｖｏで充分に耐容性を示さず、毒性となるからである。而して、高い熱力学的安定性及び速度論的不活性は、重要な基準である。このことは、ＤＴＰＡ環式誘導体及びＤＯＴＡ／ＤＯＴＡ誘導体のような巨大環を有する錯体の設計へと導き、ｉｎ  ｖｉｖｏ剤として広範囲に研究されてきた。いくつかのグループは、［Ｌｎ（ＤＯＴＡ）］−及びＬｎ（ＤＯＴＡ）誘導体の解離は、プロトンによって支援される経路によって起こること、また、Ｃｕ２＋又はＺｎ２＋のような内在性金属イオンは、例えば磁気共鳴イメージングコントラスト剤のようなｉｎ  ｖｉｖｏ用途のいくつかにとって有利性をもたらす解離速度についてほとんど影響を及ぼさないことを証明した。
【０００５】
ランタニド（ＩＩＩ）ＤＯＴＡ錯体は、現在知られている最も熱力学的に安定で且つ動力学的に不活性な錯体のうちの一つであるが、錯体形成の遅い動力学は、速い動力学が必要とされる用途では問題である。例えば、α粒子抗癌治療法では、α放出体に対する速くて強い錯化は、必須である。故に、アルファ癌治療剤のためのキレートの設計では、速いキレート化、送達及び排出、ならびに高親和性及び低毒性のような重要問題を考慮しなければならない。
【０００６】
動力学的に不活性及び高い構造前組織化（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｐｒｅ−ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）は、錯体安定性にとって望ましいのに対して、リガンド設計は、より安定な巨大環からシフトして、はるかに速い動力学的交換を補償しなければならない。文献では、大環状配位子を伴う金属の錯化は、通常は、線状ポリアミノ―ポリカルボキシレート型リガンドによる錯化に比べて、数オーダー遅いことが示されている。特にＤＯＴＡ及びＤＯＴＡ誘導体錯体の場合における巨大環の会合及び解離のより遅い動力学は、大部分はそれらの高い安定性及び構造前組織化と関連がある。ＤＯＴＡ錯体において、錯体形成の動力学的分析により、これらの系は、安定中間物が形成されると考えられるいくつかの別々の工程で起こる、ことが分かる。Ｌｎ３＋イオンは、「ケージの外」に配置され、大環状アミノ基のうちの１つ又は２つは、プロトン化されたままであり、そして、それは、いくつかの分光技術によって検出された。それらのアミンのその後の遅い塩基接触脱プロトン化と再配置により、最終［Ｌｎ（ＤＯＴＡ）］−（式中、Ｌｎ３＋イオンは「ケージの中に」捕捉される）錯体の形成が誘導された。類似の安定中間物の証拠は、同様に他のＤＯＴＡ誘導体の形成中に報告された。
【０００７】
放射性医薬品としての使用に特に適している新規のキレート剤及び錯体に関するニーズは依然としてある。前記のキレート剤及び錯体及びそれらの使用方法は、本発明によって提供される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、金属イオンをキレート化するのに有用なキレート剤のクラス、例えば放射性核種を提供する。また、本発明は、治療的価値又は診断的価値を有する錯体を作製するのに特に有用である。有用なキレーターは、１，２―ヒドロキシピリジノン系リガンド（１，２―ＨＯＰＯ）、マルトール誘導体、ヒドロキシピリミジノン（ＨＯＰＹ）誘導体、ヒドロキシイソフタル酸誘導体、カテコール酸誘導体、テレフタル酸誘導体（例えば、テレフタルアミジル、ＴＡＭ）、及びサリチル酸誘導体から任意の組合せで選択されるキレート部分を含む。これらの部分の組合せは、１つ又は複数の母核部分によって、例えば、トリス（２―アミノエチル）アミン（ＴＲＥＮ）、好ましくは、例えばＨ２２のようなテトラポット状トポロジー母核によって、サブユニットが結合される１つのリガンド中に組み込まれ得る。例示的なキレーターは、ターゲティング部分（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｍｏｉｅｔｙ）をキレーターに取り付けるために使用できる官能化リンカーも含む。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
而して、本発明は、ターゲティング部分に結合されるキレーターを提供する。ターゲティング部分は、動物、細胞又は調査される系の中にあるいくつかの部位に対して特有の親和性を有する任意の部分であることができる。このようにして、本明細書で提供されるキレーター及び錯体は、治療目的又は診断目的のための対象部位に指向させることができる。
【００１０】
本発明の錯体の１つの利点は、溶液中で高い安定性を示す点にある。従って、本発明の錯体は、例えば顕微鏡検査、酵素学、臨床化学、分子生物学、及び医学においてプローブとして使用できる。本発明の化合物は、治療薬及び画像診断法の診断薬としても有用である。
【００１１】
キレート剤はそれらの錯化された形態（例えば、Ｍ＋３によって錯化された形態）で示すことができるが、本明細書において示される式によって表される構造は、金属イオン錯体に限定されず、それは単にキレート剤の１つの形態である。式は、錯体化されていないキレート剤を等しく代表している。しかしながら、いくつかの例では、錯体は、金属イオンのキレート化によって錯体に付与された特定の特性（例えば、放射能）を有し得る。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】反応性官能基を含むオープンキレーター（ｏｐｅｎ  ｃｈｅｌａｔｏｒ）を作るためのスキームを示している図である。
【図２】巨大環を作るためのスキームを示している図である。
【図３】反応性官能基を含むオープンキレーターを作るためのスキームを示している図である。
【図４】巨大環を作るためのスキームを示している図である。
【図５】ターゲティング部分をキレーターに結合させるためのスキームを示している図である。
【図６】イオンによって錯体化されたＭｅ４ＢＨ（２，２）ＩＡＭに関する結晶構造を示している図である。
【図７】Ｚｒ―３，４，３―ＬＩ―１，２―ＨＯＰＯ錯体に関する質量分析データを示している図である。
【図８】Ｚｒ―５ＬＩＯ―１，２―Ｍｅ―３，２―ＨＯＰＯ錯体に関する結晶構造及び質量分析データを示している図である。
【図９】Ｚｒ―５ＬＩＯ―Ｍｅ―３，２―ＨＯＰＯ錯体に関する結晶構造及び質量分析データを示している図である。
【図１０】Ｚｒ―５ＬＩＯ―１，２―ＨＯＰＯ錯体のための質量分析データを示している図である。
【図１１】Ｚｒ−Ｈ（５Ｏ，２）−Ｍｅ−３，２−ＨＯＰＯ錯体に関する結晶構造及び質量分析データを示している図である。
【図１２】Ｚｒ―Ｈ（５Ｏ，２）―１，２―ＨＯＰＯ錯体に関する質量分析データを示している図である。
【図１３】Ｃｅ（ＩＶ）―Ｈ（２，２）―１，２―ＨＯＰＯ錯体に関する結晶構造を示している図である。
【図１４】Ｃｅ（ＩＶ）―Ｈ（２，２）―１，２―ＨＯＰＯ錯体に関する結晶構造を示している図である。
【図１５】Ｃｅ（ＩＶ）―Ｈ（２，２）―１，２―ＨＯＰＯ錯体に関する結晶構造を示している図である。
【図１６】Ｄｙ―Ｌｕｍｉ４（登録商標）に関する質量分析データを示している図である。
【図１７】Ｙｂ―Ｌｕｍｉ４（登録商標）錯体に関する質量分析データを示している図である。
【図１８】Ｔｂ―Ｌｕｍｉ４（登録商標）―ＮＨ２の錯化速度を決定するための動力学的結合発光測定値（ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ）を示しているグラフである。
【図１９】金属カチオンによる前処理の存在及び非存在における、オリゴヌクレオチド１及びオリゴヌクレオチド―Ｌｕｍｉ４複合体２の電気泳動を示している図である。
【図２０】Ｌｕｍｉ４（登録商標）―Ｎ―ヒドロキシスクシニミドをポリヌクレオチドに対して結合させるためのスキームを示している図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
実施態様の説明
定義
置換基が、左から右に記述される置換基の従来の化学式によって特定される場合、前記の式は、右から左へと構造を記述している化学的に同一な置換基を任意に等しく含んでいる。例えば、―ＣＨ２Ｏ―は、―ＯＣＨ２―も記載していることが意図されている。
【００１４】
用語「アルキル」は、それ自体又は他の置換基の一部として、直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味しており、完全に飽和されていてもよく、モノ不飽和又はポリ不飽和であってもよく、そして一価、二価及び多価の基を含む。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチル、ｔ―ブチル、イソブチル、ｓｅｃ―ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチルのような基、例えばｎ―ペンチル、ｎ―ヘキシル、ｎ―ヘプチル、ｎ―オクチルなどの同族体及び異性体が挙げられるが、それらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ又は複数の二重結合又は三重結合を有する基（すなわち、アルケニル及びアルキニル部分）である。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２―プロペニル、クロチル、２―イソペンテニル、２―（ブタジエニル）、２，４―ペンタジエニル、３―（１，４―ペンタジエニル）、エチニル、１―プロピニル及び３―プロピニル、３―ブチニル、及びより高級の同族体及び異性体が挙げられるが、それらに限定されない。用語「アルキル」は、「アルキレン」を指していることがあり、それ自体又は他の置換基の一部として、アルカンから誘導される二価の基を意味しており、例としては―ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２―が挙げられるが、それらに限定されない。典型的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜３０個の炭素原子を有する。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、より短い鎖状アルキル又はアルキレン基であり、一般的には８個又はより少ない炭素原子を有する。いくつかの実施態様では、アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９及びＣ３０アルキルから選択されるアルキル又はアルキルの組み合わせを指している。いくつかの実施態様では、アルキルは、Ｃ１―Ｃ２５アルキルを指している。いくつかの実施態様では、アルキルは、Ｃ１―Ｃ２０アルキルを指している。いくつかの実施態様では、アルキルは、Ｃ１―Ｃ１５アルキルを指している。いくつかの実施態様では、アルキルは、Ｃ１―Ｃ１０アルキルを指している。いくつかの実施態様では、アルキルは、Ｃ１―Ｃ６アルキルを指している。
【００１５】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体又は他の用語と組み合わせて、１個又は複数の炭素が、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ及びＳ（好ましくはＯ、Ｎ及びＳ）から成る群より選択される１個又は複数のヘテロ原子によって置換されているアルキルを意味しており、そしてその場合、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化されていてもよく、また、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ、Ｓｉ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、又はアルキル基が分子の残りの部分に結合されている位置に、配置されていてもよい。いくつかの実施態様では、ヘテロ原子が、鎖を停止させているか又は内部位置にあるかどうかに応じて、ヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価に従って、１個又は複数のＨ又は置換基、例えば（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６）アルキルに結合されていてもよい。ヘテロアルキル基の例としては、―ＣＨ２―ＣＨ２―Ｏ―ＣＨ３、―ＣＨ２―ＣＨ２―ＮＨ―ＣＨ３、―ＣＨ２―ＣＨ２―Ｎ（ＣＨ３）―ＣＨ３、―ＣＨ２―Ｓ―ＣＨ２―ＣＨ３、―ＣＨ２―ＣＨ２―Ｓ（Ｏ）―ＣＨ３、―ＣＨ２―ＣＨ２―Ｓ（Ｏ）２―ＣＨ３、―ＣＨ＝ＣＨ―Ｏ―ＣＨ３、―Ｓｉ（ＣＨ３）３、―ＣＨ２―ＣＨ＝Ｎ―ＯＣＨ３、及び―ＣＨ＝ＣＨ―Ｎ（ＣＨ３）―ＣＨ３が挙げられるが、それらに限定されない。例えば―ＣＨ２―ＮＨ―ＯＣＨ３及び―ＣＨ２―Ｏ―Ｓｉ（ＣＨ３）３のように２個以下のヘテロ原子が連続していてもよく、これにより、ヘテロ原子置換の数を限定することができる。同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体又は他の置換基の一部として、ヘテロアルキルから誘導される二価の基を意味しており、例としては―ＣＨ２―ＣＨ２―Ｓ―ＣＨ２―ＣＨ２―及び―ＣＨ２―Ｓ―ＣＨ２―ＣＨ２―ＮＨ―ＣＨ２が挙げられるが、それらに限定されない。アルキル、アルケニル及びアルキニルのヘテロ形態の指定炭素数は、ヘテロ原子にカウントする。例えば、ヘテロアルキルが、少なくとも１個のＣ原子及び少なくとも１個のヘテロ原子、例えば１〜５個のＣ及び１個のＮ、又は１〜４個のＣ及び２個のＮを含むように、（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）ヘテロアルキルは、それぞれ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓｉ、及びＳから選択される１、２、３、４、５又は６個の原子を含む。更に、ヘテロアルキルは、１個又は複数のカルボニル基も含むことができる。いくつかの実施態様では、ヘテロアルキルは、任意のＣ２―Ｃ３０アルキル、Ｃ２―Ｃ２５アルキル、Ｃ２―Ｃ２０アルキル、Ｃ２―Ｃ１５アルキル、Ｃ２―Ｃ１０アルキル、又はＣ２―Ｃ６アルキルであり、そのいずれにおいても、１個又は複数の炭素が、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ及びＳ（又はＯ、Ｎ及びＳから）から１個又は複数のヘテロ原子によって置換される。いくつかの実施態様では、１、２、３、４又は５個の炭素のそれぞれは、ヘテロ原子で置換される。用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）は、それらの従来の意味で使用され、酸素原子、窒素原子（例えば、アミン基）、又は硫黄原子それぞれを介して、分子の残部に結合されるそれらのアルキル基及びヘテロアルキル基を意味している。
【００１６】
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それら自体又は他の用語と組み合わせて、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」それぞれの環式バージョンを指している。更に、ヘテロシクロアルキルに関して、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合される位置を占有できる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１―シクロヘキセニル、３―シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの実施例は、１−（１，２，５，６―テトラヒドロピリジル）、１―ピペリジニル、２―ピペリジニル、３―ピペリジニル、４―モルホリニル、３―モルホリニル、テトラヒドロフラン―２―イル、テトラヒドロフラン―３―イル、テトラヒドロチエン―２―イル、テトラヒドロチエン―３―イル、１―ピペラジニル、２―ピペラジニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１７】
用語「アリール」は、単環であることができるか、又は、一緒に縮合、若しくは共有結合されている任意に複数の環（好ましくは１、２又は３つの環）であることができるポリ不飽和芳香族置換基を意味している。いくつかの実施態様では、アリールは、３、４、５、６、７又は８員環であり、１つ又は２つの他の３、４、５、６、７又は８員環に対して任意に縮合される。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むアリール基（又は環）を意味しており、そしてその場合、窒素及び硫黄原子は任意に酸化されていて、また窒素原子（単数又は複数）は任意に四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子によって分子の残部に結合できる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１―ナフチル、２―ナフチル、４―ビフェニル、１―ピロリル、２―ピロリル、３―ピロリル、３―ピラゾリル、２―イミダゾリル、４―イミダゾリル、ピラジニル、２―オキサゾリル、４―オキサゾリル、２―フェニル―４―オキサゾリル、５―オキサゾリル、３―イソキサゾリル、４―イソキサゾリル、５―イソキサゾリル、２―チアゾリル、４―チアゾリル、５―チアゾリル、２―フリル、３―フリル、２―チエニル、３―チエニル、２―ピリジル、３―ピリジル、４―ピリジル、２―ピリミジイル、４―ピリミジイル、５―ベンゾチアゾリル、プリニル、２―ベンズイミダゾリル、５―インドリル、１―イソキノリル、５―イソキノリル、２―キノキサリニル、５―キノキサリニル、３―キノリル、及び６―キノリルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１８】
いくつかの実施態様では、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール及びヘテロアリールのいずれかは、任意に置換される。すなわち、いくつかの実施態様では、これらの基のいずれかは、置換又は未置換である。いくつかの実施態様では、基の各タイプのための置換基は、以下に示す置換基から選択する。
【００１９】
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれるそれらの基を含む）のための置換基は、一般的に、「アルキル基置換基」と呼ぶ。いくつかの実施形態では、アルキル基置換基は、０〜（２ｍ’＋１）（式中、ｍ’は基中の総炭素原子数である）の範囲の数で、―ハロゲン、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、―ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、―Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、―ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、―ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、―ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、―ＮＲ―Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、―ＮＲ―Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、―ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び―ＮＯ２から選択される。一つの実施態様では、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、それぞれ独立に、水素、アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキル））から選択される。一つの実施態様では、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、それぞれ独立に、水素、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のアリール、例えば、１〜３個のハロゲンで置換されるアリール、置換又は未置換のアルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、又はアリールアルキル基を意味している。一つの実施態様では、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、それぞれ独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、チオアルコキシ基、及びアリールアルキルから選択される。Ｒ’及びＲ’’は、同じ窒素原子に結合され、そしてそれらは、窒素原子と結合して、５、６、又は７員環を形成することができる。例えば、ＮＲ’Ｒ’’は、１―ピロリジニル及び４―モルホリニルを含むことができる。いくつかの実施態様では、アルキル基置換基は、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択される。
【００２０】
アルキル基について記載されている置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基のための置換基は、一般的に、「アリール基置換基」と呼ぶ。置換基が選択されるアリール基でいくつかの実施形態では、０から、芳香族環系の結合可能な原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅｓ）の総数までの範囲の数で、―ハロゲン、―ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ―ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、―ＣＯ２Ｒ’、―ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、―ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、―ＮＲ―Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、―ＮＲＣ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、―Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、―ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び―ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１―Ｃ４）アルコキシ、及びフルオロ（Ｃ１―Ｃ４）アルキルから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、独立に、水素及びアルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５及びＣ６アルキル）から選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、独立に、水素、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、独立に、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール及びヘテロアリールから独立に選択される。いくつかの実施態様では、アリール基置換基は、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択される。
【００２１】
アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式―Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、Ｔ及びＵは独立に―ＮＲ―、―Ｏ―、―ＣＲＲ’―又は単結合であり、ｑは０〜３の整数である）の置換基で置換し得る。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式―Ａ―（ＣＨ２）ｒ―Ｂ―（式中、Ａ及びＢは独立に−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、―Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、そしてｒは１〜４の整数である）の置換基で置換し得る。そのようにして形成された新しい環の単結合のうちの１つは、任意に、二重結合で置換し得る。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式―（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−（式中、ｓ及びｄは独立に０〜３の整数であり、Ｘは―Ｏ−、―ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で置換し得る。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、好ましくは、独立に、水素、又は置換若しくは未置換の（Ｃ１―Ｃ６）アルキルから選択される。
【００２２】
「アシル」という用語は、部分―Ｃ（Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは本明細書で規定される意味を有する）を含む種を意味している。Ｒの例示的な種としては、Ｈ、ハロゲン、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリール、及び置換又は未置換のヘテロシクロアルキルが挙げられる。いくつかの実施態様では、ＲはＨ及び（Ｃ１―Ｃ６）アルキルから選択される。
【００２３】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自体又は別の置換基の一部として、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味している。更に、例えば「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意図している。例えば、「ハロ（Ｃ１―Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２―トリフルオロエチル、４―クロロブチル、３―ブロモプロピルなどを含むが、これに限定されるものではない。いくつかの実施態様では、ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される原子を意味している。
【００２４】
用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びシリコン（Ｓｉ）を含む。いくつかの実施態様では、ヘテロ原子は、Ｎ及びＳから選択される。いくつかの実施態様では、ヘテロ原子はＯである。
【００２５】
特に明記しない限り、シンボル「Ｒ」は、アシル、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択される置換基を表す一般的な省略形である。化合物が２つ以上のＲ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’を含むとき、それらは各々独立に選択される。
【００２６】
溶媒交換可能なプロトンを有する基については、イオン化形態が同様に企図される。例えば、―ＣＯＯＨは―ＣＯＯ−も意味し、そして―ＯＨは―Ｏ−も意味している。
【００２７】
本明細書において開示される化合物の任意のものは、薬学的に許容可能な塩にすることができる。用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載されている化合物で見出される特有な置換基に従って、比較的無毒性の酸又は塩基を使用して調製される化合物の塩を含む。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含むとき、塩基性付加塩は、生で又は適当な不活性溶媒中で前記化合物の中性形態を望ましい塩基の充分な量と接触させることによって、得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、又はマグネシウム塩、又は同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含むとき、酸付加塩は、生で又は適当な不活性溶媒中のいずれかで前記化合物の中性形態を望ましい酸の充分量と接触させることによって、得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素酸、リン酸、リン酸一水素酸、リン酸ニ水素酸、硫酸、硫酸一水素酸、ヨウ化水素酸、又は亜リン酸などのような無機酸から誘導される前記酸付加塩、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒性の有機酸から誘導される前記酸付加塩が挙げられる。また、アルギネートなどのようなアミノ酸の塩、そして、グルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えばＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：  １−１９  （１９７７）を参照されたい）。本発明のある種の特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかへと変換させることができる塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含む。化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基又は酸と接触させ、そして従来の方法で親化合物を単離することによって、再生される。化合物の親形態は、特定の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が様々な塩形態とは異なっているが、その他の点では、塩は、本発明のための化合物の親形態と等しい。
【００２８】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態で本明細書において開示される化合物のうちのいずれかも提供する。本明細書記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化して本発明の化合物を提供するそれらの化合物である。
【００２９】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態で存在することができ、ならびに水和形態を含む溶媒和形態でも存在できる。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶質形態又は非晶質形態で存在し得る。一般的に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される用途に関して等価であり、本発明の範囲内であることが意図される。
【００３０】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１種又は複数種において、原子同位元素の不自然な比率も含み得る。例えば、前記化合物は、放射性同位元素、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素―１２５（１２５Ｉ）又は炭素―１４（１４Ｃ）によって放射性標識し得る。本発明化合物のすべての同位体バリエーションは、放射性か否かに関わらず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
組成物
【００３１】
本発明は、多くのキレーター及びそれらの金属イオン錯体を提供する。一般的に、キレーターは、１個又は複数の母核として一緒に結合される複数のキレート剤を含む。１つの母核によって一緒に結合されるキレート部分は、オープンキレーターと呼び、一方、少なくとも１つの閉環が形成されるように２つの母核部分によって一緒に結合されるキレート部分は、クローズドキレーター（ｃｌｏｓｅｄ  ｃｈｅｌａｔｏｒ）、巨大環、又は大環状キレーターと呼ぶことがある。
【００３２】
多くの異なるタイプのキレート部分を、本明細書で開示されるキレート剤及び錯体において使用できる。例えば、１，２―ＨＯＰＯは、有用なキレート部分である。Ｔｈ（ＩＶ）―（１，２―ＨＯＰＯ）４結晶は、ｐＨ７で水中で生ずる。ＨＯＰＯユニットは、カテコレート及びヒドロキサム酸に比べてより酸性である。それらは、生理的ｐＨでイオン化される「ハードな」金属イオンのための強力な選択的キレーターである。多座配位剤は、四価アクチニドＡｎ（ＩＶ）に対して８―、９―又はそれより多い配位を達成すべきであり、また、生理的ｐＨ溶液中でＡｎ（ＩＶ）に安定に結合すべきである。線状１，２―ＨＯＰＯリガンドによるマウスからのＰｕ（ＩＶ）の良好な除去は、３，４，３―ＬＩ（１，２―ＨＯＰＯ）との８配位を示した。
【００３３】
典型的なキレーターは、八座３，４，３―ＬＩ（１，２―ＨＯＰＯ）であり、そしてそれは、Ａｎｎ＋及びＡｎＯ２ｎ＋に関して、トランスフェリン、他の血漿タンパク質、カーボネート、フェリチン、骨ミネラルと熱力学的に、構造的に、そして動力学的に競争性である。注射された、注入された又は経口投与された３，４，３−ＬＩ（１，２−ＨＯＰＯ）は、ＣａＮａ３―ＤＴＰＡに比べて、齧歯動物から、より多くの注射又は吸入されたＰｕ（ＩＶ）ならびにＡｍ（ＩＩＩ）を取り除く。腹腔内に注射された又は創傷中に浸透させた３，４，３−ＬＩ（１，２−ＨＯＰＯ）は、ＣａＮａ３―ＤＴＰＡに比べて、創傷部位及び身体から、Ｔｈ（ＩＶ）、Ｐｕ（ＩＶ）又はＡｍ（ＩＩＩ）を取り除くのにはるかに有効である。注射又は経口投与されたＦｅ（ＩＩＩ）−３，４，３−ＬＩ（１，２−ＨＯＰＯ）は、Ｐｕ（ＩＶ）除去に関して、ネイティブなリガンドとほぼ同程度有効である。この薬剤は、骨ミネラルに吸収されたＰｕ（ＩＶ）及びＡｍ（ＩＩＩ）に関して、効果的に競争し、極めて低い投与量（０．０１〜０．１μｍｏｌ／Ｋｇ）で有効である。それは、生理的ｐＨで排出可能なアクチニドキレートを形成し、そして、有効薬量で、有用な経口活性と許容可能な低毒性を有する。
【００３４】
開鎖八座リガンドＤＴＰＡ及びそれらの誘導体の動力学的特性及びｉｎ  ｖｉｖｏ特性に関する良く定義された背景に基づいて、本明細書で開示される八座キレートは、トリウム、詳しくはα放射を介して壊変するそれらの同位元素のための抗癌キレーターとして理想的な設計である。これらは、金属に対して強い結合親和性と一緒に、より速い動力学を与えるように設計された開鎖で線状のキレーターでもある。低毒性も同様に別の重要な要件であり、それは、リガンド設計におけるキレート化単位のタイプ、リガンドマルチデンティシィティー（ｍｕｌｔｉｄｅｎｔｉｃｉｔｙ）、及びトポロジーによって影響されることが、我々の過去の論文によって示されてきた。
【００３５】
抗癌治療のためのアルファキレート剤の設計において考慮すべきいくつかのファクターがある。動力学とは別の重要論点のいくつかは、他の生物学的に重要な金属イオンに関して低い交換速度を有することを同時に必要とするターゲット金属（Ｔｈ）に関する高親和性である。故に、我々のリガンド設計では、ターゲット金属及びリガンドの電子的性質を考慮し適合させる。キレートは、所望の金属に関して適当な配位空隙サイズ及び幾何学的形状も考えることができるべきである。この場合、Ｔｈ（アクチニドイオン）は、「ハードな」カチオンであり、電荷の半径比に対する割合は大きい。それ故に、Ｔｈは、「ハードな」酸素及び負に帯電した酸素ドナーを好む。８以上の配位数は、高いデンティシティー（ｄｅｎｔｉｃｉｔｙ）のリガンドを有する安定な錯体を形成する傾向があるので、アクチニドイオンによって一般的に好ましいが；トリウムの結合に対する選択性は、キレート化単位の我々の設計によって決まる。例えばＤＴＰＡのような有効ではあるが非選択的なアミノカルボン酸リガンドは、患者由来の重要な生物学的金属イオンを減少させることがあるので、深刻な健康問題を引き起こし得る。而して、キレート化単位の正しいタイプを選択することは、特定の金属イオンに対する高い選択性を達成する場合には、重要なファクターである。
【００３６】
キレーターは、多数のキレート部分を含むことができる。特に有用なキレーターは、例えば、金属イオンで配位結合して錯体を形成する酸素のような６、８又は１０個のヘテロ原子を提供するのに充分な多くのキレート部分を含む。酸素のようなヘテロ原子は、陽イオンと配位結合を形成するための電子密度を提供するので、前記ヘテロ原子は、「ドナー」と考えることができる。いくつかの実施態様では、キレーターの複数のキレート部分は、複数の酸素ドナーを含み、そして放射性核種は、酸素ドナーのうちの少なくとも１つを介してキレーターに対してキレート化される。いくつかの実施態様では、キレーターは、複数の酸素ドナーを含み、そして放射性核種は、複数の又はすべての酸素ドナーを介してキレーターに対してキレート化される。
【００３７】
而して、一つの態様では、本発明は、（ａ）放射性核種と、（ｂ）（ｉ）複数のキレート部分、（ｉｉ）リンカー、（ｉｉｉ）第一母核部分及び（ｉｖ）第二母核部分を含む巨大環とを含む錯体を提供し、そしてその場合、各キレート部分は第一母核部分及び第二母核部分に結合される。いくつかの実施態様では、巨大環は、３、４又は５つのキレート部分を含む。一つの態様では、本発明は、（ａ）放射性核種と、（ｂ）（ｉ）複数のキレート部分、（ｉｉ）第一母核部分及び（ｉｉｉ）第二母核部分を含む巨大環とを含む錯体を提供し、そしてその場合、各キレート部分は第一母核部分及び第二母核部分に結合される。
【００３８】
また、本発明は、本明細書記載のあらゆるキレーターの錯化されていない形態も提供する。而して、一つの態様では、本発明は、（ｉ）複数のキレート部分、（ｉｉ）リンカー、（ｉｉｉ）第一母核部分及び（ｉｖ）第二母核部分を含む巨大環を提供し、そしてその場合、各キレート部分は第一母核部分及び第二母核部分に結合される。
【００３９】
例示的な実施態様では、巨大環は、
【化１】
2019052164.tif 000003
［式中、各キレート部分における各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８及び―ＮＯ２から選択され；Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリールからそれぞれ独立に選択され；Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合される原子と一緒になって、任意に連結されて５、６又は７員環を形成し；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも２つは、任意に連結されて、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択されるメンバーである環系を形成し；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ及び陰電荷から選択され；Ａ、Ｇ及びＪは、炭素及び窒素から独立に選択され；そして、その場合、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）におけるＲ６及びＲ９のうちの１つ又は（Ｉ）におけるＲ６及びＲ１０のうちの１つは第一母核部分への結合を含み、そして（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）におけるＲ６及びＲ９の一方及び（Ｉ）におけるＲ６及びＲ１０の一方は第二母核部分への結合を含む］から独立に選択されるキレート部分を含む。
【００４０】
いくつかの実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、酵素に対して不安定な基、加水分解され易い基、代謝的に不安定な基、光分解性の基から選択される。
【００４１】
いくつかの実施態様では、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８［式中、Ｒ１７及びＲ１８はＨ及びアルキルから選択される］から選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルから選択される。例示的な実施態様では、Ｒ７及びＲ８はＨである。
【００４２】
例示的な実施態様において、Ｒ１７及びＲ１８は、Ｈ及び（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルから選択される。
【００４３】
いくつかの実施態様では、キレート部分のうちの１つは、以下の構造
【化２】
2019052164.tif 000004
を有する場合、すべてのキレート部分は同じではない。いくつかの実施態様では、巨大環は、当業において公知のようにＢＨ（２，２）ＣＡＭでない。例示的な実施態様では、キレート部分のすべてが、以下の構造を有するわけではない。
【化３】
2019052164.tif 000005
いくつかの実施態様では、すべてのキレート部分は以下の構造を有する。
【化４】
2019052164.tif 000006
【００４４】
いくつかの実施態様では、すべてのキレート部分は以下の構造を有する。
【化５】
2019052164.tif 000007
【００４５】
例示的な実施態様では、すべてのキレート部分は、以下の構造を有する。
【化６】
2019052164.tif 000008
【００４６】
いくつかの実施態様では、下式
【化７】
2019052164.tif 000009
のＲ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８［式中、Ｒ１７及びＲ１８は、Ｈ及びアルキルから選択される］から選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ９は、Ｈ及び（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルから選択される。例示的な実施態様では、Ｒ９はＨである。
【００４７】
例示的な実施態様では、構造（Ｉ）で、Ａ、Ｇ及びＪは、炭素である。いくつかの実施態様において、構造（ＩＩ）では、Ａは窒素であり、Ｇ及びＪは炭素である。いくつかの実施態様において、構造（ＩＩ）では、Ｊは窒素であり、Ａ及びＧは炭素である。いくつかの実施態様では、構造（ＩＩＩ）で、Ａ、Ｇ及びＪは、炭素である。
【００４８】
一つの態様では、本発明は、（ａ）放射性核種と、そして（ｂ）（ｉ）以下の構造
【化８】
2019052164.tif 000010
を有する複数のキレート部分、（ｉｉ）リンカー、（ｉｉｉ）第一母核部分及び（ｉｖ）第二母核部分を含む巨大環とを含む錯体を提供し、そしてその場合、各キレート部分は第一母核部分及び第二母核部分に結合される。Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、本明細書記載の通りである。例示的な実施態様では、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はＨである。一つの態様では、本発明は、放射性核種の非存在下で、巨大環それ自体、すなわち錯体を提供する。
【００４９】
一つの態様では、本発明は、（ａ）放射性核種と、（ｂ）（ｉ）以下の構造
【化９】
2019052164.tif 000011
を有する複数のキレート部分、（ｉｉ）リンカー、（ｉｉｉ）第一母核部分及び（ｉｖ）第二母核部分を含む巨大環とを含む錯体を提供し、そしてその場合、各キレート部分は第一母核部分及び第二母核部分に結合される。Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は本明細書記載の通りである。
例示的な実施態様では、Ｒ７及びＲ８はＨである。一つの態様では、本発明は、放射性核種の非存在下で、巨大環それ自体、すなわち錯体を提供する。
【００５０】
一つの態様では、本発明は、（ａ）放射性核種と、（ｂ）（ｉ）以下の構造
【化１０】
2019052164.tif 000012
を有する複数のキレート部分、（ｉｉ）リンカー、（ｉｉｉ）第一母核部分及び（ｉｖ）第二母核部分を含む巨大環とを含む錯体を提供し、そしてその場合、各キレート部分は第一母核部分及び第二母核部分に結合される。Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は本明細書記載の通りである。例示的な実施態様では、Ｒ７及びＲ８はＨである。一つの態様では、本発明は、放射性核種の非存在下で、巨大環それ自体、すなわち錯体を提供する。
【００５１】
また、本明細書記載の任意の巨大環の異性体と、放射性核種に対して錯化された異性体も提供する。一つの実施態様では、化合物は、下式（Ｉａ）：
【化１１】
2019052164.tif 000013
｛式中、Ｌ３は―（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ３１―を含み、そしてＬ８は―（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＲ３２―［前記式中ｍ及びｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８及び９から独立に選択される整数である］を含み；Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ７、Ｌ９、Ｌ１０、Ｒ３１及びＲ３２は、独立に、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択され；Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９及びＲ３０は、独立に、結合、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択され；Ａ１、Ａ２、Ａ３及びＡ４のうちの少なくとも１つは、
【化１２】
2019052164.tif 000014
［式中、Ａ、Ｇ及びＪは、独立に、炭素及び窒素から選択され；各Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、酵素に対して不安定な基、加水分解され易い基、代謝的に不安定な基、光分解性の基及び一価の陰電荷から選択され；各Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、アシル、─ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、─ＮＲ１７Ｒ１８、─ＯＲ１７、─Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、─ＣＯＯＲ１７、─Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、─ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、─Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、─ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、─ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、及び─ＮＯ２から独立に選択され、Ｒ５及びＲ６は、任意に連結されて、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択されるメンバーである環系を形成し；そしてＲ１７及びＲ１８は、独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから独立に選択され；そしてＲ１７及びＲ１８は、それらが結合される原子と一緒になって、任意に連結されて５、６又は７員環を形成する］から選択される｝に従う構造を有する。本明細書で開示される対応するキレート部分及び母核のうちから、他の適当な置換基を使用できる。
【００５２】
一つの態様では、本発明は、（ａ）放射性核種と、（ｂ）（ｉ）複数のキレート部分、及び（ｉｉ）第一母核部分を含むキレーターとを含む錯体を提供し、そしてその場合、各キレート部分は第一母核部分に結合され、また、各キレート部分は、
【化１３】
2019052164.tif 000015
［式中、各キレート部分における各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８及び―ＮＯ２から選択され；Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択され；Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合される原子と一緒になって、任意に連結されて５、６又は７員環を形成し；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のうちの少なくとも２つは、任意に連結されて、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択される環系を形成し；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ及び陰電荷から選択され；（２ａ）、（２ｂ）、及び（３）におけるＲ６及びＲ９のうちの１つ、そして（１）におけるＲ６及びＲ１０のうちの１つは、第一母核部分に対する結合を含み、そしてその場合、少なくとも１つのキレート部分は、以下の構造
【化１４】
2019052164.tif 000016
を有する］から独立に選択される構造を有する。
【００５３】
いくつかの実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、酵素に対して不安定な基、加水分解され易い基、代謝的に不安定な基、光分解性の基から選択される。
【００５４】
いくつかの実施態様では、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８［式中、Ｒ１７及びＲ１８はＨ及びアルキルから選択される］から選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルから選択される。例示的な実施態様では、Ｒ７及びＲ８はＨである。
【００５５】
例示的な実施形態において、Ｒ１７及びＲ１８は、Ｈ及び（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルから選択される。
【００５６】
例示的な実施形態では、すべてのキレート部分が、以下の構造
【化１５】
2019052164.tif 000017
を有する。
【００５７】
いくつかの実施態様では、Ｒ６が第一母核部分に結合される場合、（２ａ）、（２ｂ）、及び（３）におけるＲ９又は（１）におけるＲ１０は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８［前記式中、Ｒ１７及びＲ１８はＨ及びアルキルから選択される］から選択され；そして、（２ａ）、（２ｂ）、及び（３）におけるＲ９又は（１）におけるＲ１０が第一母核部分に結合される場合、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８［前記式中、Ｒ１７及びＲ１８はＨ及びアルキルから選択される］から選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ６が第一母核部分に結合される場合、（２ａ）、（２ｂ）、及び（３）におけるＲ９又は（１）におけるＲ１０は、Ｈ及び（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルから選択され；そして、（２ａ）、（２ｂ）、及び（３）におけるＲ９又は（１）におけるＲ１０が第一母核部分に結合される場合、Ｒ６は、Ｈ及び（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルから選択される。例示的実施態様では、Ｒ６が第一母核部分に結合される場合、（２ａ）、（２ｂ）、及び（３）におけるＲ９又は（１）におけるＲ１０は、Ｈであり；そして（２ａ）、（２ｂ）、及び（３）におけるＲ９又は（１）におけるＲ１０が第一母核部分に結合される場合、Ｒ６はＨである。
【００５８】
いくつかの実施態様では、Ｒ１０は―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８である。いくつかの実施態様では、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、アルキル、及びヘテロアルキルから選択される。
【００５９】
例示的な実施態様では、錯体はリンカーを更に含む。
【００６０】
一つの態様では、本発明は、放射性核種の非存在下で、キレーターを、すなわち錯体を提供する。
【００６１】
一つの態様では、本発明は、（ａ）放射性核種と、（ｂ）（ｉ）複数のキレート部分、（ｉｉ）リンカー、及び（ｉｉｉ）第一母核部分を含む巨大環とを含む第一キレーターとを提供し、そしてその場合、各キレート部分は第一母核部分に結合され、また、各キレート部分は、下式：
【化１６】
2019052164.tif 000018
［式中、各キレート部分における各Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、ＮＯ２から選択され；Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリールから選択され；Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合される原子と一緒になって、任意に連結されて５、６又は７員環を形成し；Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０のうちの少なくとも２つは、任意に連結されて、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択される環系を形成し；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ及び陰電荷から選択され；各キレート部分におけるＲ６及びＲ９のうちの１つは、第一母核部分に対する結合を含む］から独立に選択される構造を有する。
【００６２】
いくつかの実施態様では、Ｒ１及びＲ２は、独立に、Ｈ、酵素に対して不安定な基、加水分解され易い基、代謝的に不安定な基、光分解性の基から選択される。
【００６３】
いくつかの実施態様では、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８［式中、Ｒ１７及びＲ１８はＨ及びアルキルから選択される］から選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ７及びＲ８は、Ｈ及び（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルから選択される。例示的な実施態様では、Ｒ７及びＲ８はＨである。
【００６４】
例示的な実施形態において、Ｒ１７及びＲ１８は、Ｈ及び（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルから選択される。
【００６５】
いくつかの実施態様では、キレート部分は、
【化１７】
2019052164.tif 000019
から選択される。
【００６６】
いくつかの実施態様では、キレート部分は、
【化１８】
2019052164.tif 000020
から選択される。
【００６７】
いくつかの実施態様では、Ｒ６が第一母核部分に結合される場合、Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８［式中、Ｒ１７及びＲ１８はＨ及びアルキルから選択される］から選択され；そして、Ｒ９が第一母核部分に結合される場合、Ｒ６はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８［式中、Ｒ１７及びＲ１８はＨ及びアルキルから選択される］から選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ６が第一母核部分に結合される場合、Ｒ９はＨ及び（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルから選択され；そして、Ｒ９が第一母核部分に結合される場合、Ｒ６はＨ及び（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルから選択される。例示的な実施態様では、Ｒ６が第一母核部分に結合される場合、Ｒ９はＨであり；そして、Ｒ９が第一母核部分に結合される場合、Ｒ６はＨである。例示的な実施態様では、Ｒ６が第一母核部分に結合される場合、Ｒ９はメチルであり；そして、Ｒ９が第一母核部分に結合される場合、Ｒ６はメチルである。
【００６８】
例示的な実施態様では、錯体は、更に、第一キレーターと同じ構造を有する第二キレーターを含む。
【００６９】
例示的な実施態様では、キレート部分は、すべてが同じわけではない。
【００７０】
一つの態様では、本発明は、放射性核種の非存在下で、キレーターを、すなわち錯体を提供する。
母核部分
【００７１】
「母核部分」は、本明細書で開示されるキレーター（例えば、オープンキレーター又は巨大環）のいずれかにおいて２つ以上のキレート部分を共有結合するのに有用なあらゆる部分である。例示的な実施態様では、本明細書で開示される任意の２つの母核部分は、複数のキレート部分を介して接続されて、巨大環を形成する。例示的な実施態様では、キレーターの１つ又は複数の母核部分は、リンカーによって置換される。一つの実施態様では、母核部分は、置換又は未置換のアルキル及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される。一つの実施態様では、母核部分は、置換ヘテロアルキルである。一つの実施態様では、母核部分は、未置換ヘテロアルキルである。一つの実施態様では、母核部分は、リンカーによって置換されるヘテロアルキルである。一つの実施態様では、母核部分は、複数のリンカーによって置換されるヘテロアルキルである。例示的な母核部分としては、直鎖又は分岐鎖のエーテル及びアミンが挙げられる。
【００７２】
他の例示的な母核部分としては：
【化１９】
2019052164.tif 000021
が挙げられるが、それらに限定されない。
【００７３】
「Ｘ」は、キレート部分のための結合位置を表しており、例示的な実施形態では、窒素のようなヘテロ原子が挙げられる。而して、いくつかの実施態様では、Ｘは、ＮＲ’Ｒ’’［式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立に、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、―Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、―ＳＯ２ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｒ１８、―ＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、―ＣＯＯＲ１７、―Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、―ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、―ＮＲ１７ＳＯ２Ｒ１８、―ＮＯ２から選択される］であり；前記式中、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリールから選択され；そしてその場合、少なくとも１つのＲ’又はＲ’’は、キレート部分に対する結合を含む。キレート部分は、任意の適当なリンカーを介して母核に結合できる。
【００７４】
いくつかの実施態様では、母核部分は直鎖である。１つの例示的な母核部分は、Ｘ―（ＣＨ２）３―Ｘ―（ＣＨ２）４―Ｘ―（ＣＨ２）３―Ｘであり、好ましくは、アルキル部分のうちの少なくとも１つにおいて、（例えばリンカーによって）置換される。すなわち、１つの例示的な母核部分は、スペルミン系である。他の例示的な母核部分としては、
【化２０】
2019052164.tif 000022
が挙げられ、そのうちのいずれかは、好ましくは、アルキル部分のうちの少なくとも１つにおいて（例えばリンカーによって）置換される。Ｘは、前のパラグラフに記載されているものである。
【００７５】
Ｘ部分の少なくとも１つのための１つの好ましい部分は１，２―ＨＯＰＯアミド部分であるが、当業者は、他のキレート部分を、任意の組み合わせで、任意に使用することも認めている。母核構造の各々において、アリール部分又はアルキル部分は、本明細書で定義される１個又は複数の「アリール基置換基」又は「アルキル基置換基」によって置換され得る。
【００７６】
本明細書記載の任意のキレーターにとって特に有用な母核部分は、以下の構造；
【化２１】
2019052164.tif 000023
（式中、Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ３ａ、Ｚ４ａ及びＺ５ａは、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択され；そして、Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ４ａ及びＺ５ａは、キレート部分のうちの１つに対する結合を含む）を有する。
【００７７】
いくつかの実施態様では、Ｚ３ａは、置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｚ３ａは、置換又は未置換の―（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｐ―［式中、ｍ、ｎ及びｐは独立に１、２、３、４、５及び６から選択される整数である］である。いくつかの実施態様では、Ｚ３ａはエチルである。いくつかの実施態様では、Ｚ３ａは＝Ｏによって置換されるエチルである。
【００７８】
いくつかの実施態様では、Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ４ａ及びＺ５ａは、Ｚ’Ｒ２０ａＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｚ’’，Ｚ’Ｒ２０ａＮ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ２１ａＺ’’及びＺ’Ｒ２１ａＺ’’（式中、Ｚ’は第二母核部分に対する結合であり、Ｚ’’は複数のキレート部分のうちの少なくとも１つに対する結合であり、Ｒ２０ａは置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択され、そしてＲ２１ａは置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される）から選択される構造を有する。いくつかの実施態様では、Ｒ２０ａは、置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキル、及び置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）ヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ２０ａは、置換又は未置換のエチルから選択される。いくつかの実施態様では、Ｒ２１ａは、置換又は未置換の―（ＣＨ２）ｗＯ―（式中、ｗは１、２、３、４、５及び６から選択される）から選択される。例示的な実施態様では、ｗは１又は３である。
【００７９】
いくつかの実施態様では、Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ３ａ、Ｚ４ａ及びＺ５ａのうちの少なくとも１つは、リンカーによって置換される。
【００８０】
本明細書の任意のキレーターにとって別の特に有用な母核部分は、以下の構造
【化２２】
2019052164.tif 000024
を有する。
【００８１】
ｘは１、２、３及び４から選択される。例示的な実施態様では、ｘは１である。例示的な実施態様では、ｘは２である。例示的な実施態様では、ｘは３である。例示的な実施態様では、ｘは４である。
【００８２】
Ｙ１及びＹ２は、それぞれ独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される。例示的な実施態様では、Ｙ１及びＹ２はＨである。
【００８３】
Ｚ７は、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される。
例示的な実施態様では、少なくとも１つのＺ７は、リンカーによって置換される。いくつかの実施態様では、各Ｚ７は、独立に、置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルである。例示的な実施態様では、各Ｚ７は、独立に、置換又は未置換のプロピル又はブチルである。いくつかの実施態様では、各Ｚ７は、独立に、置換又は未置換のヘテロアルキルである。
【００８４】
例示的な実施態様では、各Ｚ７は、独立に、置換又は未置換の―（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ（ＣＨ２）ｐ―［式中、ｍ、ｎ及びｐは独立に１、２、３、４、５及び６から選択される整数である］である。例示的な実施態様では、各Ｚ７は、置換又は未置換の―（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２―である。
【００８５】
Ｚ６及びＺ８は、独立に、―Ｃ（Ｏ）―、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択され；そして、Ｚ６及びＺ８のそれぞれは、キレート部分のうちの１つに対する結合を含む。
【００８６】
例示的な実施態様では、Ｚ６及びＺ８は―Ｃ（Ｏ）―である。
【００８７】
別の有用な母核部分は、以下の構造：
【化２３】
2019052164.tif 000025
（式中、各Ｚは、独立に、Ｏ及びＳから選択される）を有する。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、―（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ３１―［式中、ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８及び９から選択される整数である］を含む。いくつかの実施態様では、ｍは０である。いくつかの実施態様では、ｍは１である。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、―ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２―である。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５及びＲ３１は、独立に、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択される。例示的な実施態様では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５は、独立に選択される置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ３１は、置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルである。例示的な実施態様では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５は、独立に選択される置換又は未置換のエチルである。いくつかの実施態様では、Ｒ３１は、置換又は未置換のエチルである。例示的な実施態様では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５は、エチルであり、それらの１つ又は複数は、リンカーによって置換される。いくつかの実施態様では、Ｌ１は、リンカーによって置換される。いくつかの実施態様では、Ｌ２は、リンカーによって置換される。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、リンカーによって置換される。いくつかの実施態様では、Ｌ４は、リンカーによって置換される。いくつかの実施態様では、Ｌ５は、リンカーによって置換される。いくつかの実施態様では、Ｌ１は、リンカーによって置換されるエチルである。いくつかの実施態様では、Ｌ２は、リンカーによって置換されるエチルである。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、リンカーによって置換されるエチルである。いくつかの実施態様では、Ｌ４は、リンカーによって置換されるエチルである。いくつかの実施態様では、Ｌ５は、リンカーによって置換されるエチルである。いくつかの実施態様では、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は、結合である。いくつかの実施態様では、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３は―（ＣＨ２）ｗＯ―であり、式中ｗは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０から選択される。例示的な実施態様では、ｗは３である。
【００８８】
別の有用な母核は、以下の構造
【化２４】
2019052164.tif 000026
を有する。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、―（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍＲ３１―［式中、ｍは０、１、２、３、４、５、６、７、８及び９から選択される整数である］を含む。いくつかの実施態様では、ｍは０である。いくつかの実施態様では、ｍは１である。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、―ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２―である。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、―Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）―である。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５及びＲ３１は、独立に、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択される。例示的な実施態様、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５は、独立に選択される置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルである。いくつかの実施態様では、Ｒ３１は、置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５又はＣ６）アルキルである。例示的な実施態様、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５は、独立に選択される置換又は未置換のエチルである。例示的な実施態様、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５は、独立に選択される置換又は未置換のプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｒ３１は、置換又は未置換のエチルである。例示的な実施態様では、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４、Ｌ５は、エチルであり、それらの１つ又は複数は、リンカーによって置換される。いくつかの実施態様では、Ｌ１は、リンカーによって置換されるエチルである。いくつかの実施態様では、Ｌ２は、リンカーによって置換される。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、リンカーによって置換される。いくつかの実施態様では、Ｌ４は、リンカーによって置換される。いくつかの実施態様では、Ｌ５は、リンカーによって置換される。いくつかの実施態様では、Ｌ１は、リンカーによって置換されるプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｌ２は、リンカーによって置換されるプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｌ３は、リンカーによって置換されるプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｌ４は、リンカーによって置換されるプロピルである。いくつかの実施態様では、Ｌ５は、リンカーによって置換されるプロピルである。
【００８９】
いくつかの実施態様では、母核は、以下から選択される：
【化２５】
2019052164.tif 000027
これらの構造のうちのいずれかにおいて、１個又は複数のメチル、エチル、プロピル又はブチルの部分は、１個又は複数のリンカーによって置換できる。いくつかの実施態様では、１つ又は複数のメチル、エチル、プロピル又はブチルの部分が１つ又は複数のリンカーによって任意に置換されるこれらの母核部分のうちの２つを使用して巨大環を形成する。
リンカー
【００９０】
本明細書で使用される「リンカー（ｌｉｎｋｅｒ）」、「結合員（ｌｉｎｋｉｎｇ  ｍｅｍｂｅｒ）」、又は「結合部分（ｌｉｎｋｉｎｇ  ｍｏｉｅｔｙ）」は、第一部分を第二部分に対して、結合又は潜在的に結合させる、共有結合又は非共有結合させる部分である。特に、リンカーは、本明細書記載のキレーターを、例えばターゲティング部分のような別の分子に対して結合させるか又は潜在的に結合させることができる。いくつかの実施態様では、リンカーは、本明細書記載のキレーターを固体担体に対して、結合させるか又は潜在的に結合させることができる。目的の構造をリンカーに結合させるために、目的の構造上にある反応性官能基と更に反応できる反応性官能基を含むリンカーのことを、「官能化リンカー」と呼ぶ。例示的な実施態様では、リンカーは、官能化リンカーである。例示的な実施態様では、キレーターは、１個又は複数の官能化リンカーを含む。いくつかの実施態様では、リンカーは、ターゲティング部分を含む。いくつかの実施態様では、ターゲティング部分に対するリンカーは、ターゲティング部分に対する結合を含む。
【００９１】
リンカーは、キレーターを、反応性官能基又はターゲティング部分、例えば抗体へと結合させる何らかの有用な構造であることができる。リンカーの例としては、０オーダー（０−ｏｒｄｅｒ）リンカー（すなわち、結合）、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール、及び置換又は未置換のヘテロアリールが挙げられる。更なる例示的なリンカーとしては、置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９又はＣ１０）アルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、―Ｃ（Ｏ）ＮＲ’−、―Ｃ（Ｏ）Ｏ―、―Ｃ（Ｏ）Ｓ―及び―Ｃ（Ｏ）ＣＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’及びＲ’’は、独立に、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリール、及び置換又は未置換のヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーである）が挙げられる。いくつかの実施態様では、リンカーは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。例示的なリンカーは、―Ｃ（Ｏ）ＮＨ―、―Ｃ（Ｏ）、―ＮＨ―、―Ｓ―、―Ｏ―などが挙げられる。例示的な実施態様では、リンカーは、反応性官能基によって置換されるヘテロアルキルである。
反応性官能基
【００９２】
一つの実施態様では、リンカーは、反応性官能基（又は、同じ意味で使用される「反応性官能部分」）を含む。反応性官能基は、更に反応して、リンカーを、別の構造、例えばターゲティング部分又は固体担体に共有結合させることができる。本発明を実施する際に有用な反応性官能基及び反応の種類は、一般的に、生物複合体化学（ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で公知のものである。本発明の反応性官能基によって利用可能な現在好ましい反応の種類は、比較的穏やかな条件下で進行するものである。これらの反応の種類としては、求核置換（例えば、アミン及びアルコールとハロゲン化アシル及び活性エステルとの反応）、求電子置換（例えば、エナミン反応）、及び炭素―炭素結合及び炭素―ヘテロ原子多重結合への付加（例えば、ミカエル反応及びディールスアルダー反応）が挙げられるが、それらに限定されない。これらの及び他の有用な反応は、例えば、Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８５）；  Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  （Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  １９９６）；及び  Ｆｅｅｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １９８  （Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｄ．Ｃ．，  １９８２）で考察されている。
【００９３】
いくつかの実施態様では、反応性官能基は、オレフィン、アセチレン誘導体、アルコール、フェノール、エーテル、酸化物、ハロゲン化物、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、エステル、アミド、シアネート、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、アミン、ヒドラジン、ヒドラゾン、ヒドラジド、ジアゾ、ジアゾニウム、ニトロ、ニトリル、メルカプタン、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホン酸、スルフィン酸、アセタール、ケタール、酸無水物、サルフェート、スルフェン酸イソニトリル、アミジン、イミド、イミダート、ニトロン、ヒドロキシルアミン、オキシム、ヒドロキサム酸、チオヒドロキサム酸、アレン、オルトエステル、亜硫酸塩、エナミン、イナミン、尿素、イソ尿素、セミカルバジド、カルボジイミド、カルバメート、イミン、アジ化物、アゾ化合物、アゾキシ化合物及びニトロソ化合物から選択される基を意味している。反応性官能基としては、生物複合体、例えば、Ｎ―ヒドロキシスクシンイミドエステル、マレイミドなどを調製するために使用される基も挙げられる。これらの官能基のそれぞれを調製する方法は当業において公知であり、そして特定の目的のためのそれらの用途又は変更は、当業者の技能の範囲内である（例えば、Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｋａｒｏ，  ｅｄｓ．，  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，  （Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  １９８９）を参照されたい）。
【００９４】
反応性官能基は、選択される反応相手に従って選択できる。例えば、活性エステル（例えばＮＨＳエステル）は、リジン残基を介してタンパク質を標識するのに有用である。例えばマレイミドのようなスルフヒドリル反応性基を使用して、ＳＨ基（例えば、システイン）を運ぶアミノ酸残基を介してタンパク質に標識を付けることができる。抗体は、最初にそれらの炭化水素部分を（例えば、過ヨウ素酸塩によって）酸化し、そして得られたアルデヒド基を、ヒドラジン含有リガンドと反応させることによって、標識し得る。
【００９５】
反応性官能基が、反応性リガンドを組み立てるのに必要な反応に参加しないように又は前記反応を妨害しないように、前記官能基は選択できる。あるいは、反応性官能基は、保護基によって反応に参加しないように、保護できる。当業者は、特定の官能基が、選択された反応条件のセットを妨害しないように、特定の官能基を保護する方法を理解している。有用な保護基の例については、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照されたい。
アミン及びアミノ反応性基
【００９６】
一つの実施態様では、反応性官能基は、アミン（例えば第一又は第二アミン）、ヒドラジン、ヒドラジド、及びスルホニルヒドラジドから選択される。アミンは、例えば、アシル化、アルキル化、又は酸化され得る。アミノ反応性基の有用な例としては、Ｎ―ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル、硫黄―ＮＨＳエステル、イミドエステル、イソシアネート、イソチオシアネート、アシリルハリド、アリールアジド、ｐ―ニトロフェニルエステル、アルデヒド、スルホニルクロリド、チアゾリド、及びカルボキシル基が挙げられるが、それらに限定されない。
【００９７】
ＮＨＳエステル及び硫黄―ＮＨＳエステルは、反応相手の第一（芳香族を含む）アミノ基と優先的に反応する。ヒスチジンのイミダゾール基は反応のために第一アミンと競争することは知られているが、反応生成物は不安定であり、容易に加水分解される。その反応は、ＮＨＳエステルの酸性カルボキシルをアミンが求核攻撃してアミドを形成させＮ―ヒドロキシスクシンイミドを放出することを含む。
【００９８】
イミドエステルは例えばタンパク質のような分子のアミン基と反応させるための最も良い特異的なアシル化試薬である。７〜１０のｐＨで、イミドエステルは、第一アミンとだけ反応する。第一アミンは、求核的にイミダートを攻撃して、中間物を生成させ、そしてその中間物は分解して、高いｐＨでアミジンを生成し、又は低いｐＨで新しいイミダートを生成する。新しいイミダートは、別の第一アミンと反応して２つのアミノ基を架橋させることができ、推定的に単官能のイミダートの場合、二官能的に反応する。第一アミンとの主たる反応生成物は、元のアミンに比べてより強い塩基であるアミジンである。而して、元のアミノ基の陽電荷は保持される。その結果、イミドエステルは、複合体の全体的な電荷に影響を及ぼさない。
【００９９】
イソシアネート（イソチオシアネート）は、形状安定の結合に複合体成分の第一アミンと反応する。スルフヒドリル、イミダゾール及びチロシン基とのそれらの反応は、比較的不安定な生成物を生成する。
【０１００】
反応相手の求核性アミンが、わずかにアルカリの条件（例えばｐＨ８．５）下で、酸性カルボキシル基を攻撃する際に、アミノ特異的試薬としても使用される。
【０１０１】
１，５―ジフルオロ―２，４―ジニトロベンゼンのようなアリールハリドは、複合体成分のアミノ基及びチロシンフェノール基だけでなく、そのスルフヒドリル及びイミダゾール基とも優先的に反応する。
【０１０２】
カルボン酸のｐ―ニトロフェニルエステルも、有用なアミノ反応性基でもある。試薬特異性はあまり高くないが、α−及びε−アミノ基は、最も急速に反応するようである。
【０１０３】
アルデヒドは、複合体成分の第一アミン（例えば、リジン残基のε−アミノ基）と反応する。不安定であるにもかかわらず、シッフ塩基はアルデヒドを有するタンパク質アミノ基の反応に形成される。しかしながら、別の二重結合に共役するとき、シッフ塩基は安定である。両方の二重結合の共鳴相互作用は、シッフ結合の加水分解を防止する。更に、高い局所濃度のアミンは、エチレン二重結合を攻撃して、安定なマイケル付加物を形成させる。あるいは、安定した結合は、還元的アミノ化によって形成され得る。
【０１０４】
芳香族スルホニルクロリドは複合体成分の様々な部位と反応するが、アミノ基との反応は最も重要であり、結果として安定なスルホンアミド結合が得られる。
【０１０５】
遊離カルボキシル基は、水及び有機溶剤において可溶性のカルボジイミドと反応し、利用可能なアミンにカップリングできるイソ尿素を形成し、アミド結合を与える。例えばＹａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９８１，  ２０：  ４８３６−４８４２は、カルボジイミドでタンパク質を改質する方法を教示している。スルフヒドリル及びスルフヒドリル反応性基
【０１０６】
別の実施態様では、反応性官能基は、スルフヒドリル基（ジスルフィドへと転化され得る）及びスルフヒドリル―反応性基から選択される。スルフヒドリル―反応性基の有用な非限定的な例としては、マレイミド、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル（ブロモアセトアミド又はクロルアセトアミドを含む）、ピリジルジスルフィド、及びチオフタルイミドが挙げられる。
【０１０７】
マレイミドは、形状安定のチオエーテル結合に優先して複合体成分のスルフヒドリル基と反応する。それらは、ヒスチジンの第一アミノ基とイミダゾール基ともずっと遅い速度で反応する。しかしながら、ｐＨ７において、マレイミド基は、スルフヒドリル特異的な基と考えることができる。なぜならば、このｐＨにおいて、単純なチオールの反応速度は、対応するアミンのそれに比べて１０００倍速い。
【０１０８】
ハロゲン化アルキルは、スルフヒドリル基、スルフィド、イミダゾール、及びアミノ基と反応する。しかしながら、中性からわずかにアルカリ性のｐＨでは、ハロゲン化アルキルは、主にスルフヒドリル基と反応して、安定なチオエーテル結合を形成する。より高いｐＨで、アミノ基との反応は、有利である。
【０１０９】
ピリジルジスルフィドは、ジスルフィド交換を介して遊離スルフヒドリル基と反応して、混合するジスルフィドを生成する。
結果として、ピリジルジスルフィドは、比較的特定のスルフヒドリル反応性基である。
【０１１０】
チオフタルイミドは、遊離スルフヒドリル基と反応して、ジスルフィドも形成する。
他の反応性官能基
【０１１１】
の例示的な反応性官能基としては：
（ｉ）Ｎ―ヒドロキシベンズトリアゾールエステル、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール、チオエステル、ｐ―ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニル及び芳香族エステルを含むがこれらに限定されない、カルボキシル基及びそれらの様々な誘導体；
（ｉｉ）エステル、エーテル、アルデヒドなどへと転化され得るヒドロキシル基；
（ｉｉｉ）ハロゲン化物が、例えばアミン、カルボキシレートアニオン、チオールアニオン、カルボアニオン、又はアルコキシドイオンのような求核基によってによって置換され、それにより、ハロゲン原子の部位で新しい基の共有結合が生成し得るヒドロアルキル基；
（ｉｖ）例えばマレイミド基のようなディールスアルダー反応に参加することができるジエノフィル基；
（ｖ）例えばイミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン又はオキシムのようなカルボニル誘導体の形成を介して、又は、グリニャール付加若しくはアルキルリチウム付加のような機構を介して、その後の誘導体化が可能であるようなアルデヒド又はケトン基；
（ｖｉ）例えば環状付加、アシル化、マイケル付加などを受けるアルケン；
（ｖｉｉ）例えばアミン及びヒドロキシル基と反応できるエポキシド；
（ｉｘ）ホスホラミダイト核酸合成において有用な他の標準的な官能基
（ｘ）官能化されたリガンドと分子実体又は表面との間に共有結合を形成するのに有用な任意の他の官能基
が挙げられる。
非特異的反応性を有する官能基
【０１１２】
部位特異的反応性部分の使用に加えて、本発明は、キレーターをターゲティング部分に連結するために、非特異的反応性基を使用することを企図している。例えば、非特異的基としては、光活性化可能な基が挙げられる。
【０１１３】
光活性化可能な基は、暗所では理想的には不活性であり、光が存在している場合には、反応性核種へと転化する。一つの実施態様では、光活性化可能な基は、アジ化物の加熱時又は光分解時に発生するニトレンの前駆体から選択される。電子不足ニトレンは、極めて反応性であり、Ｎ―Ｈ、Ｏ―Ｈ、Ｃ―Ｈ及びＣ＝Ｃを含む様々な化学結合と反応できる。３つのタイプのアジ化物（アリール、アルキル、及びアシル誘導体）を使用し得るが、アリールアジドが、目下のところ好ましい。光分解におけるアリールアジドの反応性は、Ｃ―Ｈ結合に比べて、Ｎ―Ｈ及びＯ―Ｈに関してより良好である。電子不足アリールニトレンは急速に環拡大して、デヒドロアゼピンを形成し、そして、それは、Ｃ―Ｈ挿入生成物を形成するよりもむしろ求核試薬と反応する傾向がある。アリールアジドの反応性は、例えばニトロ基又はヒドロキシル基のような電子吸引性置換基の存在下で、増大し得る。前記置換基は、アリールアジドの吸収極大をより長波長の方へ移動させる。未置換アリールアジドは２６０〜２８０ｎｍの吸収極大を有し、一方、ヒドロキシ及びニトロアリールアジドは３０５ｎｍを超える大量の光を吸収する。而して、ヒドロキシ及びニトロアリールアジドは、未置換アリールアジドに比べて、親和性成分に関してより有害でない光分解条件を使用出来るので、最も好ましい。
【０１１４】
別の好ましい態様では、光活性化可能な基は、フッ化アリールアジドから選択される。フッ化アリールアジドの光分解生成物はアリールニトレンであり、そしてそのすべては、高効率で、Ｃ−Ｈ結合挿入を含む、この基の特性反応を経験する（Ｋｅａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ５５：  ３６４０−３６４７，  １９９０）。
【０１１５】
別の実施態様では、光活性化可能な基は、ベンゾフェノン残基から選択される。ベンゾフェノン試薬は、一般的に、アリールアジド試薬に比べて、より高い架橋収率を与える。
【０１１６】
別の実施態様では、光活性化可能な基はジアゾ化合物から選択され、そしてそれは、光分解時に電子不足カルベンを形成する。これらのカルベンは、Ｃ―Ｈ結合中への挿入、二重結合（芳香族系を含む）への付加、水素誘引（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ａｔｔｒａｃｔｉｏｎ）及び求核中心との配位を含む様々な反応を経て炭素イオンを生成する。
【０１１７】
更に他の実施態様では、光活性化可能な基はジアゾピルベートから選択される。例えば、ｐ―ニトロフェニルジアゾピルベートのｐ―ニトロフェニルエステルは、脂肪族アミンと反応して、ジアゾピルビン酸アミドを生成し、そしてそれは、紫外線光分解を経てアルデヒドを生成する。光分解したジアゾピルベート改変親和性成分は、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒドの様に反応してタンパク質内架橋を形成する。
【０１１８】
例示的な実施態様では、リンカーは、キレーターをターゲティング部分に結合させる。すなわち、例示的な実施態様では、リンカーは、ターゲティング部分を含む。いくつかの実施態様では、キレーターは、ターゲティング部分に対するリンカーを含む。本明細書記載の任意のリンカーは、ターゲティング部分上にある反応性官能基と反応してリンカーをターゲティング部分に結合させることができる反応性官能基を含むリンカーであり得る。本明細書記載の任意のリンカーは、ターゲティング部分に対する結合を含むリンカーであり得る。用語「ターゲティング部分」とは、特定の位置又は分子に対して結合される分子を標的に向けるか又は導くように役立つ部分（例えば、キレーター、又は放射性核種に対してキレート化されるキレーター）を指している。而して、例えば、ターゲティング部分を使用して、特定の標的タンパク質又は酵素に対して、又は特定の細胞位置に対して、特定の細胞タイプに対して、又は病的組織に対して、分子を仕向けることができる。当業者には明らかなように、細胞内のタンパク質の局在化は、有効濃度を増加させるための単純な方法である。例えば、画像化剤及び／又は治療剤を核の中に往復輸送することにより、より小さな空間に前記薬剤を閉じ込め、それにより濃度を上昇させる。最後に、生理学的なターゲットを特定の区画に単純に局在化させることができ、そして前記薬剤を適当に局在化させなければならない。
【０１１９】
ターゲティング部分は、小分子（例えば、ＭＷ＜５００Ｄ）であることができ、非ペプチドとペプチドの両方を含む。ターゲティング部分の例としては、ペプチド、ポリペプチド（タンパク質、特に抗体を含み、そしてそれは抗体フラグメントを含む）、核酸、オリゴヌクレオチド、炭水化物、脂質、ホルモン（タンパク質及びステロイドのホルモンを含む）、成長因子、レクチン、レセプター、レセプターリガンド、補因子なども挙げられる。ターゲティング部分の標的としては、例えば、相補核酸、レセプター、抗体、抗原又はレクチンが挙げられる。
【０１２０】
例示的な実施態様では、ターゲティング部分は、高い親和性で標的に結合できる。換言すれば、標的に対して高い結合親和性を有するターゲティング部分は、標的に関して高い特異性を有するか又は標的に対して特異的に結合する。いくつかの実施態様では、高い結合親和性は、約１０〜７Ｍ以下の解離定数Ｋｄによって付与される。例示的な実施態様では、高い結合親和性は、約１０〜８Ｍ以下、約１０〜９Ｍ以下、約１０〜１０Ｍ以下、約１０〜１１Ｍ以下、約１０〜１２Ｍ以下、約１０〜１３Ｍ以下、約１０〜１４Ｍ以下、又は約１０〜１５Ｍ以下の解離定数Ｋｄによって付与される。化合物が、標的に関して高い結合親和性を有する例えばターゲティング部分のような部分を含む場合、化合物は、標的に関して高い結合親和性を有し得る。
【０１２１】
例示的な実施態様では、ターゲティング部分は抗体である。「抗体」とは、認識される免疫グロブリン遺伝子の全部又は一部によって実質的にコードされる１個又は複数のポリペプチドを含むタンパク質を意味している。認識される免疫グロブリン遺伝子としては、例えば、ヒトでは、カッパ（κ）、ラムダ（λ）及びＨ鎖遺伝子座が挙げられ、そして、それらは、一緒になって、無数の可変部領域遺伝子及び定常域遺伝子ミュー（μ）、デルタ（δ）、ガンマ（γ）、イプシロン（ε）及びアルファ（α）を構成し、そして、それらは、それぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＥ、及びＩｇＡアイソタイプをコードする。本明細書記載の抗体は、完全長抗体及び抗体フラグメントを含むことを意図しており、そして、任意の微生物からの天然抗体、改変抗体、又は、更に以下で規定される実験的、治療的若しくは他の目的のために組換えで産生された抗体を意味し得る。抗体フラグメントとしては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ又は抗体の他の抗原結合性部分列が挙げられ、そして、抗体全体の修飾によって産生された抗体か、若しくは、組換えＤＮＡ技術を使用してデノボ合成された抗体を含むことができる。「抗体」という用語は、モノクローナル抗体とポリクローナル抗体の両方を指している。抗体は、アンタゴニスト、アゴニスト、中和性、阻害性、又は刺激性であることができる。
【０１２２】
動物の特定領域に化合物を局在化させるために、ターゲティング部分をキレーターに結合させることができると共に、ある種のキレーターは、動物の細胞、組織、器官又はいくつかの他の部分に関して自然な親和性を有する。例えば、本明細書で開示されるキレーターは、骨に関して自然又は固有の親和性を有するだろう。而して、いくつかの実施態様では、例えばオープンキレーター又は巨大環のようなキレーターは、ターゲティング部分又はターゲティング部分に対するリンカーを含まない。ターゲティング部分が無いキレーターは、特定のターゲティングを必要としない任意の方法で使用できる。
【０１２３】
いくつかの実施態様では、キレーターは、固体担体に対するリンカーを含む。すなわち、本明細書記載の任意のリンカーは、固体担体上にある反応性官能基と反応してリンカーを固体担体に結合させることができる反応性官能基を含むリンカーであり得る。本明細書記載の任意のリンカーは、固体担体への結合を含むリンカーであり得る。「固体担体」とは、キレーターとの結合又は会合に適する当な離散した独立部位を含むようにために改質できる任意の材料である。適当な担体としては、生分解可能なビーズ、非生分解性ビーズ、二酸化ケイ素ビーズ、磁気ビーズ、ラテックスビーズ、ガラスビーズ、石英ビーズ、金属ビーズ、金ビーズ、雲母ビーズ、プラスチックビーズ、セラミックビーズ、又はそれらの組み合わせが挙げられる。特に使用されるのは、酵素的分解によって系からゆっくり取り除かれる生分解性ポリマーを含む生体適合性ポリマーである。生分解可能な材料としては、澱粉、クロスリンク澱粉、ポリ（エチレングリコール）、ポリビニルピロリジン、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド―コ―グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（ＤＴＨイミノカルボネート）、ポリ（ビスフェノールＡイミノカーボネート）、ポリシアノアクリレート系繊維、ポリホスファゼン、それらの混合物、及びそれらの組み合わせが挙げられる。粒子を形成するための他の適当な物質が、存在し、使用できる。いくつかの実施態様では、担体は、架橋澱粉、例えば架橋された馬鈴薯澱粉を含むビーズである。澱粉から製造されるビーズは、典型的には、身体中において見出される天然に存在する酵素である血清アミラーゼによって、身体中において完全に生分解可能である。これらの実施態様では、キレーターは、任意に更に、ターゲティング部分、又はターゲティング部分へのリンカーも含む。固体担体に結合されるキレーターがターゲティング部分を含んでいない場合、キレーターは、実施者によって直接に、例えば、直接の外科的移植によって、局在化させることができる。
【０１２４】
いくつかの実施態様では、リンカーは、構造―Ｌ１１―Ｘ（式中、Ｌ１１は、結合、アシル、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、置換又は未置換のアリール及び置換又は未置換のヘテロアリールから選択され；Ｘは、反応性官能基又はターゲティング部分である）を有する。
【０１２５】
いくつかの実施態様では、Ｌ１１は、置換又は未置換のアルキル及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される。いくつかの実施態様では、Ｌ１１はヘテロアルキルである。いくつかの実施態様では、Ｌ１１は、（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９又はＣ２０）アルキルであり、前記式中において、１、２又は３個の原子は、例えば窒素又は酸素のようなヘテロ原子で置換される。
【０１２６】
いくつかの実施態様では、Ｘは、―ＮＨ２及び―ＣＯ（Ｏ）Ｈから選択される。
【０１２７】
いくつかの実施態様では、―Ｌ１１―Ｘは、
【化２６】
2019052164.tif 000028
から選択される。
【０１２８】
例示的な実施態様では、Ｘはターゲティング部分である。
【０１２９】
例示的な実施態様では、リンカーは、ターゲティング部分に対するリンカーである。いくつかの実施態様では、ターゲティング部分は、ポリペプチド、核酸、脂質、多糖、小分子、補因子、及びホルモンから選択される。例示的な実施態様では、ターゲティング部分は、抗体又は抗体フラグメントである。
【０１３０】
いくつかの実施態様では、リンカーは、脂肪族炭素鎖又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖を含む。而して、リンカーは：
【化２７】
2019052164.tif 000029
から選択される構造を含むことができる。整数ｖは１〜２０から選択され、ｗは１〜１，０００又は１〜５００又は１〜１００又は１〜５０又は１〜１０の整数である。
【０１３１】
例示的なＸ２基としては、ＯＨ、アルコキシ、そして以下の構造：
【化２８】
2019052164.tif 000030
（式中、Ｒ２２は、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のアリール、置換又は未置換のヘテロアリール、及び置換又は未置換のヘテロシクロアルキルから選択されるメンバーである）のうちの１つが挙げられる。整数ｖは１〜２０から選択され、そしてｗは１〜１，０００又は１〜５００又は１〜１００又は１〜５０又は１〜１０の整数である。
【０１３２】
いくつかの実施態様では、リンカーは、以下の構造：
【化２９】
2019052164.tif 000031
［式中、Ｚ５は、Ｈ、ＯＲ２３、ＳＲ２３、ＮＨＲ２３、ＯＣＯＲ２４、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ２３、ＯＳ（Ｏ）２ＯＲ２３、及びＣ（Ｏ）Ｒ２４から選択される］を有する。Ｒ２３は、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される。Ｒ２４は、Ｈ、ＯＲ２５、ＮＲ２５ＮＨ２、ＳＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、ＮＲ２５Ｈ、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択される。Ｒ２５は、Ｈ、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のアルキルから選択される。Ｘ３はＯ、Ｓ及びＮＲ２６から選択され、Ｒ２６はＨ、置換又は未置換のアルキル、及び置換又は未置換のヘテロアルキルから選択されるメンバーである。整数ｊ及びｋは、独立に、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０から選択されるメンバーである。いくつかの実施態様では、整数ｊ及びｋは、独立に、１、２、３、４、５、６から選択されるメンバーである。
【０１３３】
複数の反応性官能基を有するリンカーでは、別のリガンド成分への官能化スペーサー成分の結合を制御する反応に参加しないか又は妨害しないように、特定の官能基を選択できる。あるいは、反応性官能基は、保護基によって反応に参加しないように、保護できる。当業者は、特定の官能基が、選択された反応条件のセットを妨害しないように、特定の官能基を保護する方法を理解している。有用な保護基の例については、Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照されたい。
放射性核種
【０１３４】
本明細書で開示されるキレート部分を使用して、金属イオンを、特に放射性核種を結合させることができる。「放射性核種」又は「放射性同位体」という用語は、放射性崩壊を経る傾向がある不安定な核を有する放射性同位体又は放射性同位元素を意味している。多くの崩壊様式が当業において公知であって、α崩壊、陽子放出、中性子放出、二重陽子放出、自発核分裂、クラスター崩壊、β−崩壊、ポジトロン放出（β＋崩壊）、電子捕獲、束縛状態β崩壊、二重β崩壊、二重電子捕獲、ポジトロン放出を有する電子捕獲、二重ポジトロン放出、異性体遷移、及び内部転換が挙げられる。
【０１３５】
例示的な放射性核種としては、崩壊中にα粒子を放出するα放出体が挙げられる。いくつかの実施態様では、放射性核種は、ガンマ線の放出体、又は、α粒子、電子及びポジトロンから選択される粒子である。
【０１３６】
いくつかの実施態様では、放射性核種は、アクチニドである。いくつかの実施態様では、放射性核種は、ランタニドである。いくつかの実施態様では、放射性核種は、３＋イオンである。いくつかの実施態様では、放射性核種は、４＋イオンである。いくつかの実施態様では、放射性核種は、２＋イオンである。
【０１３７】
本発明で提供される錯体において特に使用されるものは、Ｕ，Ｐｕ，Ｆｅ，Ｃｕ，Ｃｅ，Ｎｄ，Ｅｕ，Ｓｍ，Ｇｄ，Ｔｂ，Ｄｙ，Ｈｏ，Ｅｒ，Ｙｂ，Ｌｕ，Ｙ，Ｔｈ，Ｚｒ，Ｉｎ，Ｇａ，Ｂｉ，Ｒａ及びＡｃの同位体から選択される放射性核種である。いくつかの実施態様では、これらの放射性核種のうちの１種又は複数種は除外される。いくつかの実施態様では、放射性核種は、ラジウム―２２３、トリウム２２７、ビスマス―２１３、ルテニウム―１７７、及びアクチニウム―２２５から選択される。他の有用な放射性同位体としては、ビスマス―２１２、ヨウ素―１２３、銅６４、イリジウム―１９２、オスミウム―１９４、ロジウム―１０５、サマリウム―１５３、及びイットリウム―８８、イットリウム９０、及びイットリウム―９１が挙げられる。例示的な実施態様では、放射性核種はトリウムであり、特にトリウム２２７及びトリウム―２３２から選択される。いくつかの実施態様では、トリウム―２２６は除外される。いくつかの実施態様では、Ｕは除外される。いくつかの実施態様では、ウラン―２３０は除外される。すなわち、いくつかの実施態様では、放射性核種はＵではないか、又は、放射性核種はウラン―２３０ではないか、又は放射性核種はトリウム―２２６ではない。
【０１３８】
２３２Ｔｈは、α―放射体として自然に存在し、半減期は１．４  ｘ  １０１０年である。
水溶液において、Ｔｈ（ＩＶ）は、唯一酸化状態である。トリウム（ＩＶ）イオンは、Ｐｕ（ＩＶ）に比べて大きく、通常は、９以上の高い配位数を有する錯体を形成する。例えば、単純な二座１，２―ＨＯＰＯとＭｅ―３，２―ＨＯＰＯの両方のＴｈ（ＩＶ）錯体の結晶構造は、９座配位種と決定されてきた。
【０１３９】
他のアクチニドイオンと同様に、トリウム（ＩＶ）は、優先的に、酸素と、特に負の酸素ドナーリガンドと錯体を形成する。トリウム（ＩＶ）も、八座以上の多座配位子を好む：
【表１】
2019052164.tif 000032
【０１４０】
本明細書で開示される化合物によって使用され得る診断的価値及び治療的価値を有する他の放射性核種は、例えば、米国特許第５，４８２，６９８号及び第５，６０１，８００号；及びＢｏｓｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ，  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００７  Ｏｃｔｏｂｅｒ，  ３４（７）：  ７５７−７７８  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍａｎｕｓｃｒｉｐｔ  ｔｈｅｒｅｏｆ  ｍａｄｅ  ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｉｎ  ＰＭＣ  ２００８  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １において見出すことができる。
用途
【０１４１】
本明細書で開示されるキレーター及び錯体は、多種多様な治療及び診断の装置で使用できる。
【０１４２】
一つの態様では、本発明は、本明細書で開示される錯体を動物に投与し、それによって疾患を改善又は取り除くことを含む、動物の疾患を治療する方法を提供する。
【０１４３】
一つの態様では、（ａ）本明細書で開示される錯体を投与する工程、及び（ｂ）前記錯体によって発せられる信号の有無を検出する工程を含む、動物における疾患を診断する方法を提供する。いくつかの実施態様では、検出工程は、信号に基づく画像を得ることを含む。
【０１４４】
いくつかの実施態様では、疾患は癌である。
【０１４５】
いくつかの実施態様では、前記錯体は、ターゲティング部分に対するリンカーを含み、そして前記方法は、更に、ターゲティング部分をターゲティング部位に結合させることによって、動物におけるターゲティング部位に対して前記錯体を局在化させる工程も含む。
【０１４６】
本明細書で開示される化合物は、癌及び他の疾患の診断及び治療において使用するための安定で予め標識された抗体を調製するのに特に充分に適している。例えば、特異的な腫瘍又は腫瘍関連抗原に関して親和性を示す抗体を、診断用放射性核種錯化キレートで標識し、そして、その標識抗体を、凍結乾燥によって更に安定化させることができる。キレートを使用する場合、それは、一般的に、抗体に共有結合される。使用される抗体は、ポリクローナル又はモノクローナルであることができ、放射性核種標識抗体は、当業において公知の方法に従って、調製できる。調製法は、使用する放射性核種及び抗体のタイプによって決まる。安定で凍結乾燥された放射性標識抗体は、使用目的時に適当な希釈液によって再構成できるので、現場での調製法は大いに簡便化できる。黒色腫、大腸癌、乳癌、前立腺癌などと関連のある腫瘍に対して、ポリクローナル抗体又はモノクローナル抗体を含むがそれらに限定されない予め標識された抗体の多くのタイプを、本発明の方法を適用して安定化させることができる。前記抗体は、当業において公知であり、容易に利用できる。
合成
【０１４７】
本明細書で開示されるキレート部分を合成する方法は、当業において公知である。例えば、国際公開第ＷＯ／２００８／００８７９７号；米国特許第６，８４６，９１５号；第７，４０４，９１２号；及び第５，０１０，１９１号を参照されたい。キレーターの形成に関して、図１〜４は、ハロゲン又はアミンのような反応性官能基を含む母核部分を、キレート部分の共有結合になる反応性官能基を有するキレート部分と反応させることができる概略図を示している。
【０１４８】
任意の母核部分は、例えば官能化リンカーのような少なくとも１つのリンカーによって誘導体化できる。而して、一つの例示的な実施態様では、官能化リンカーのようなリンカーは、母核部分に結合され得る。別の例示的な実施態様では、官能化リンカーのようなリンカーは、キレート部分に結合される。官能化リンカーは、反応して、ターゲティング部分と結合する。リンカーは、化合物内の任意の他のリンカーに結合することもできる。
【０１４９】
リンカーを含む母核部分は、以下の例示的な方法によって調製できる。
【化３０】
2019052164.tif 000033
スキーム１．１．カルボキシル官能化Ｈ２２キャップ―アミンに関する逆合成経路図
【０１５０】
他の官能化母核としては、キラル炭素がＨ２２―アミンの中心エチレン橋上に配置されている母核が挙げられる。そのような母核への例示的な経路は、２，３―ジアミノプロピオン酸から始まる。前記プロピオン酸のカルボキシル基は、アミノ主鎖に直接に結合していて極めて強固なジオメトリーを形成しているので、最終的なタンパク質結合に柔軟性を提供するために、延伸されたカルボキシル鎖が必要とされる。母核への合成スキームは、以下のスキーム１．２に示してある。
【化３１】
2019052164.tif 000034
スキーム１．２
【０１５１】
この合成に関するバリエーションは、ニトロフェニルアラニン又はＢＯＣ―アミノ基の使用を含み、そしてそれは、カルボキシル基へと任意に変換される。これらの母核への合成経路は、以下のスキーム１．３及び１．４に示してある。
【化３２】
2019052164.tif 000035
スキーム１．３
【化３３】
2019052164.tif 000036
スキーム１．４
【０１５２】
ＨＯＰＯキレート部分に関する一つの懸念は、いくつかの形態又は別の形態で保護せずに、抗体のようなターゲティング部分に対して前記キレート部分を結合させることが困難かもしれないという点である。ＨＯＰＯキレート部分の保護／脱保護に関する一つのアプローチは、カップリング反応において金属錯体を使用し、次いで、カップリング後に、金属錯体―抗体複合体から金属を除去して、放射性核種のための場所を空ける方法である（トランスメタル化）。別のアプローチは、ＨＯＰＯキレート部分合成においてベンジル保護基の代わりにオルト―ニトロベンジルを使用し、そして、潜在的なキレート部分を抗体にカップリングさせた後に、これを光脱保護する方法である。
【０１５３】
１つ又は複数のキレート部分を脱保護し、活性化させ、そして、１つ又は複数の母核へと結合させるための追加の指針は、例えば、米国特許第５，６２４，９０１号；第６，４０６，２９７号；第６，５１５，１１３号及び第６，８４６，９１５号；米国特許出願公開第２００８／０２１３７８０号；第２００８／０２１３９１７号及び第２０１０／００１５７２５号；及びＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４６５１７において見出すことができる。
【０１５４】
例示的なオープンキレーター及び巨大環（それらのうちのいずれかはリンカー（例えば、官能化リンカー、又はターゲティング部分を含むリンカー）によって誘導体化できる）は、本出願全体を通して開示されている。
実施例
実施例１
１，２―ＨＯＰＯトリ大環状キレーターの合成
【０１５５】
本発明の化合物及び錯体は、一般的に公知の合成法の適当な組み合わせによって合成される。本発明の化合物を合成する際に有用な技術は、当業者には容易に理解され且つ利用可能である。下記の考察は、本発明の化合物を組み立てる際に使用するのに利用可能な多様な方法のうちの特定の方法を例示するために提示してあり、本発明の化合物を調製する際に有用である反応又は反応シーケンスの範囲を制限することを意図していない。
【０１５６】
図３及び図４は、１，２―ＨＯＰＯ巨大環を合成するための１つの可能な多段合成経路を示している。
メチル２―ブロモ―３―エチルアセトキシ―６―ピリジンカルボキシレート（Ｂ）
【０１５７】
１モル当量のメチル２―ブロモ―３―ヒドロキシ―６―ピリジンカルボキシレートＡ（Ｋｅｌｌｙ，  Ｔ．Ｒ．；  Ｌａｎｇ，  Ｆ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ６１，  ４６２３−４６３３記載のように調製）と、炭酸カリウム（３モル当量）と、そして無水アセトニトリルとの混合物に対して、２―ヨード酢酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製、１．５モル当量）を加える。その得られた懸濁液を、出発原料が消費されたことが薄層クロマトグラフィーで判断されるまで、数時間、還流状態で加熱する。溶媒を回転蒸発によって除去し、そしてその残留物をジクロロメタンと水の中に溶かした。溶媒を分離し、ジクロロメタン画分を回転蒸発によって濃縮し、そして、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｂを得た。
メチル２―ブロモ―３―エチルアセトキシ―６―ピリジン―Ｎ―オキシドカルボキシレート（Ｃ）
【０１５８】
メチル２―ブロモ―３―エチルアセトキシ―６―ピリジンカルボキシレートＢをジクロロメタンに溶かし、そして、その溶液に、３―クロロペルオキシ安息香酸（３モル当量）を、周囲温度で撹拌しながら加える。薄層クロマトグラフィーによって反応終了を確認した後に、その反応混合物を、回転蒸発によって濃縮し、水で洗浄する。有機相を更に濃縮し、生成物Ｃを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して、精製する。
１―ヒドロキシ―３―アセトキシ―６―カルボキシ―２（１Ｈ）ピリジノン（Ｄ）
【０１５９】
メチル２―ブロモ―３―エチルアセトキシ―６―ピリジン―Ｎ―オキシデカルボキシレートＣを、テトラヒドロフランと１０％水性ＫＯＨとの溶液中に溶かす。得られた溶液を８０℃で加熱し、そして薄層クロマトグラフィーによって加水分解反応をモニターする。反応が完了したら、テトラヒドロフランを減圧下で取り除く。得られた混合物を氷浴中で冷却し、そして、溶液のｐＨが２に達するまで、濃ＨＣｌで処理する。得られた固体を濾過して分離し、希釈ＨＣｌで、次いで冷水で洗浄し、そして、真空中で乾燥させると、化合物Ｄが得られる。
１―ベンジルオキシ―３―アセトキシ―６―カルボキシ―２（１Ｈ）―ピリジノンジベンジルエステル（Ｅ）
【０１６０】
１―ヒドロキシ―３―アセトキシ―６―カルボキシ―２（１Ｈ）ピリジノン（Ｄ）及び無水炭酸カリウム（３モル当量）を、ＤＭＦ中塩化ベンジル（３モル当量）と混合する。その混合物を、１日間８０℃で加熱してから、濾過し、そしてその濾液を乾燥するまで蒸発させる。その残留物を、４Ｍの水性炭酸カリウムとジクロロメタンとに分配する。水相はジクロロメタンで抽出し、混合有機相は回転蒸発によって濃縮する。化合物Ｄは、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する。
１―ベンジルオキシ―３―アセトキシ―６―カルボキシ―２（１Ｈ）―ピリジノンベンジルエステル（Ｆ）
【０１６１】
１―ベンジルオキシ―３―アセトキシ―６―カルボキシ―２（１Ｈ）―ピリジノンジベンジルエステル（Ｅ）を、テトラヒドロフランと水との溶液中に溶かす。ＫＯＨ（１モル当量）は加え、その溶液を、周囲温度で撹拌し、薄層クロマトグラフィーによって加水分解反応をモニターする。反応が完了したら、テトラヒドロフランを減圧下で取り除く。得られた混合物を氷浴中で冷却し、そして、溶液のｐＨが２に達するまで、濃ＨＣｌで処理する。得られた固体を濾過によって単離し、希釈ＨＣｌで、次いで冷水で洗浄し、そして真空中で乾燥させると、化合物Ｆが得られる。
１―ベンジルオキシ―３―［２―メルカプトチアゾール］アセトキシ―６―カルボキシ―２（１Ｈ）―ピリジノンベンジルエステル（Ｇ）
【０１６２】
１―ベンジルオキシ―３―アセトキシ―６―カルボキシ―２（１Ｈ）―ピリジノンベンジルエステル（Ｆ）を、無水ジオキサン中に溶かす。塩化チオニル（１．２モル当量）及び１滴のジメチルホルムアミドを加え、その溶液を還流しながら撹拌し、そして、薄層クロマトグラフィーによって反応をモニターする。反応が完了したら、すべての溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を真空中で乾燥させる。得られた残留物を乾燥テトラヒドロフラン中に溶かし、そして、それを、氷浴中で冷却されているテトラヒドロフラン中２―メルカプトチアゾリン（１．１モル当量）とトリエチルアミン（１．１モル当量）との溶液に対して滴下して加える。反応が完了したら、すべての溶媒を減圧下で除去し、そして、その残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｇを得る。
テトラキス（２―［１―ベンジルオキシ―３―アセトキシイル―６―カルボキシ―２（１Ｈ）―ピリジノンベンジルエステル］エチル）エチレンジアミン（Ｉ）
【０１６３】
１―ベンジルオキシ―３―［２―メルカプトチアゾール］アセトキシ―６―カルボキシ―２（１Ｈ）―ピリジノンベンジルエステル（Ｇ）を、無水ジクロロメタンに溶かす。テトラキス（２―アミノエチル）エチレンジアミン（Ｈ、０．２５モル当量、Ｗａｇｎｏｎ，  Ｂ．Ｋ．；  Ｊａｃｋｅｌｓ，  Ｓ．Ｃ．  Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９８９，  ２８，  １９２３−１９２７）とトリエチルアミン（４モル当量）との溶液を加え、その溶液を周囲温度で撹拌し、そして、その縮合反応を、薄層クロマトグラフィーによってモニターする。反応が完了したら、すべての溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を真空中で乾燥させる。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｉを得る。
テトラキス（２―［１―ベンジルオキシ―３―アセトキシイル―６―｛２―メルカプトチアゾール｝カルボキシ―２（１Ｈ）―ピリジノン］エチル）エチレンジアミン（Ｊ）
【０１６４】
テトラキス（２―［１―ベンジルオキシ―３―アセトキシイル―６―カルボキシ―２（１Ｈ）―ピリジノンベンジルエステル］エチル）エチレンジアミン（Ｉ）を、テトラヒドロフランと水との溶液中に溶かす。ＫＯＨ（４モル当量）は加え、その溶液を、周囲温度で撹拌し、薄層クロマトグラフィーによって加水分解反応をモニターする。反応が完了したら、テトラヒドロフランを減圧下で除去する。得られた混合物を氷浴中で冷却し、そして、溶液のｐＨが２に達するまで、濃ＨＣｌで処理する。得られた固体を濾過によって単離し、希釈ＨＣｌで、次いで冷水で洗浄し、そして真空中で乾燥させる。得られた残留物は、無水ジオキサン中に溶かす。塩化チオニル（４．８モル当量）及び１滴のジメチルホルムアミドを加え、その溶液を還流しながら撹拌し、そして薄層クロマトグラフィーによって反応をモニターする。反応が完了したら、すべての溶媒を減圧下で除去し、残留物を真空中で乾燥させる。得られた残留物を乾燥テトラヒドロフラン中に溶かし、そして、それを、氷浴中で冷却されているテトラヒドロフラン中２―メルカプトチアゾリン（４．４モル当量）とトリエチルアミン（４．４モル当量）との溶液に対して滴下して加える。反応が完了したら、すべての溶媒を減圧下で除去し、そして、その残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｊを得る。
トリ大環状化合物（Ｌ）
【０１６５】
テトラキス（２―［１―ベンジルオキシ―３―アセトキシイル―６―｛２―メルカプトチアゾール｝カルボキシ―２（１Ｈ）―ピリジノン］エチル）エチレンジアミン（Ｊ）を、丸底フラスコにおいて、９５０ｍＬのクロロホルムに溶かす。［５―アミノ―６―（（２―アミノ―エチル）―｛２―［ビス―（２―アミノ―エチル）―アミノ］―エチル｝―アミノ）―ヘキシル］―カルバミド酸ｔｅｒｔ―ブチルエステル（Ｋ）（１モル当量、国際公開第ＷＯ２００８／０６３７２１号）の遊離塩基形態を、分離丸底フラスコにおいて、トリエチルアミン（１２モル当量）と、クロロホルムと、そしてイソプロピルアルコールとの中に溶かす。Ｊ及びＫの溶液（約３〜４ｍＭ）を、同時に、追加のジクロロメタン（Ｊ及びＫの溶液の総体積の４倍）とトリエチルアミン（３モル当量）とを含む三口丸底フラスコに対して、８〜１０日にわたって加える。ポリマー副産物を最少にするために高希釈条件を維持する必要がある。反応が完了したら、すべての溶媒を減圧下で除去し、そして、その残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｌを得る。
トリ大環状化合物（Ｍ）
【０１６６】
トリ大環状化合物（Ｌ）を、酢酸中１２Ｎ  ＨＣｌの５０％溶液中に溶かす。その溶液を２日間の周囲温度で撹拌する。反応が完了したら、固体を濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して化合物Ｍを得る。
実施例２
タンパク質結合１，２―ＨＯＰＯトリ大環状キレーターの合成
【０１６７】
図５は、ターゲティング部分をキレーターに結合させるための１つの可能な多段階合成経路を示している。
トリ大環状化合物（Ｗ）
【０１６８】
オルト―ニトロベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製）を、合成時に、塩化ベンジルで置換することは除いて、化合物Ｌに関して上記したようにして、トリ大環状化合物（Ｗ）を調製する。
トリ大環状化合物（Ｘ）
【０１６９】
トリ大環状化合物（Ｗ）を、ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸１０％溶液に溶かす。その溶液を、約４時間、氷浴中で撹拌する。反応が完了したら、その溶液を減圧下で濃縮する。その残留物をジメチルホルムアミドに溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（３モル当量）及びグルタル酸無水物（２モル当量）を加え、そしてその反応をＨＰＬＣでモニターする。反応が完了したら、反応を酢酸で中和し、溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物を極少量のジメチルホルムアミド中に溶かし、そしてその溶液をジエチルエーテルに加える。得られた沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させて化合物Ｘを得る。
トリ大環状化合物タンパク質複合体（Ｙ）
【０１７０】
トリ大環状化合物（Ｘ）を無水ジメチルホルムアミドに溶かす。Ｎ―ヒドロキシスクシンイミド（１．５モル当量）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（３モル当量）を加え、そしてその溶液を数時間撹拌する。得られた溶液を、０．４ＭのＮａＨＣＯ３バッファー（ｐＨ  ９．０）中タンパク質（０．１〜０．５モル当量）溶液に加え、その得られた溶液を数時間混合する。得られたタンパク複合体を、あらゆる未反応のトリ大環状化合物から分離し、次いで、サイズ除外カラムを使用して０．１ＭのＴＲＩＳ（ｐＨ７．０）へとバッファー交換するか又はバッファー交換して、精製されたタンパク質複合体Ｙを得る。
トリ大環状化合物タンパク質複合体（Ｚ）
【０１７１】
トリ大環状化合物タンパク質複合体（Ｙ）を、紫外線ランプを使用して、１０〜３０分間、３２０ｎｍで照射する。得られたタンパク複合体を、あらゆるオルト―ニトロソベンズアルデヒド副生物から分離し、次いで、サイズ除外カラムを使用して新鮮な０．１ＭのＴＲＩＳ（ｐＨ７．０）へとバッファー交換して、精製されたタンパク質複合体Ｚを得る。
実施例３
Ｍｅ４ＢＨ（２，２）ＩＡＭの結晶構造
【０１７２】
フラッシュシリカカラム精製から得られる生のＭｅ４ＢＨ（２，２）ＩＡＭは、２つの成分の混合物であり、そしてそれは、シリカＴＬＣプレートにおいて２つの離散したスポットを示す。より高いＲｆを有する１つの成分を分離し、次いで、Ｍｅ４ＢＨ（２，２）ＩＡＭのメタノール溶液中へとエーテルを蒸気拡散させることによって、Ｘ線品質の結晶を得た。
【化３４】
2019052164.tif 000037
【０１７３】
図６に示してある結晶構造は、この巨大環が、そのポケットの中心に塩化物アニオンゲストをホストすることを示している。塩化物アニオンは、この巨大環の調製のプロセスにおいて導入された。
実施例４
Ｈ（２，２）―１，２―ＨＯＰＯ錯体の結晶構造
【化３５】
2019052164.tif 000038
【０１７４】
Ｈ（２，２）―１，２―ＨＯＰＯは、ランタニド及びアクチニド金属イオンを捕捉するために開発される最も強力な八座リガンドのうちの１つである。Ｈ（２，２）―１，２―ＨＯＰＯは、アクチニド及びランタニドイオンに強い親和性を有するが、その金属錯体の結晶構造に関する報告は無い。近時、我々は、等量のＨ（２，２）―１，２―ＨＯＰＯとＣｅ（ａｃａｃ）４とのメタノール溶液を混合することによって、Ｃｅ（ＩＶ）―Ｈ（２，２）―１，２―ＨＯＰＯ錯体を調製した。Ｘ線品質の結晶は、上記メタノール溶液中にジエチルエーテルを拡散させることによって得られた。図１３〜１５は、Ｃｅ（ＩＶ）―Ｈ（２，２）―１，２―ＨＯＰＯの結晶構造を示している。
実施例５
Ｌｕｍｉ４（登録商標）―ＮＨ２金属イオン錯体の質量分析法
【化１】
2019052164.tif 000039
【０１７５】
Ｌｕｍｉ４（登録商標）―ＮＨ２と、次のカチオンＦｅ（ＩＩＩ）、Ｇａ（ＩＩＩ）、Ｙ（ＩＩＩ）、Ｚｒ（ＩＶ）、Ｉｎ（ＩＩＩ）、Ｎｄ（ＩＩＩ）、Ｓｍ（ＩＩＩ）、Ｅｕ（ＩＩＩ）、Ｇｄ（ＩＩＩ）、Ｄｙ（ＩＩＩ）、Ｈｏ（ＩＩＩ）、Ｅｒ（ＩＩＩ）、Ｙｂ（ＩＩＩ）、Ｌｕ（ＩＩＩ）及びＴｈ（ＩＶ）との錯体を調製した。すべてのこれらのカチオンは、放射線治療又は放射線撮像のために使用されてきた又は現在使用されている同位体を有する。Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｃ．  Ｊ．；  Ｗｅｌｃｈ，  Ｍ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｖ．  １９９９，  ９９：  ２２１９−２２３４．上記カチオンを使用している錯体は、以下の方法を使用して調製した。Ｌｕｍｉ４（登録商標）―ＮＨ２の溶液を、このロット（ＲＣＧ２３―ＤＯ２）の重量％を基準として１００μＭの濃度で、乾燥ＨＰＬＣ等級のメタノール中で調製した。カチオンの溶液は、水又は乾燥ＨＰＬＣ等級メタノール中においてミリモル濃度（１０〜１００ｍＭ）で調製した。Ｌｕｍｉ４（登録商標）―ＮＨ２（５０ｎｍｏｌ）の各溶液に対して、各金属カチオン溶液の１．０１当量（〜５０．５ｎｍｏｌ）を加え、混合し、そして、１０分間平衡化させ、続いて、乾燥ピリジンを一滴加えた。すべての溶液を、高真空下で凍結乾燥させた。得られた粉末を、カリフォルニア大バークレー校のＱＢ３／化学質量分析施設（ＵＣ  Ｂｅｒｋｅｌｅｙ  ＱＢ３／Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  Ｆａｃｉｌｉｔｙ）において、エレクトロスプレーイオン化―質量分析法（ＥＳＩ―ＭＳ）で調べた。Ｌｕｍｉ４（登録商標）―ＮＨ２Ｚｒ（ＩＶ）及びＴｈ（ＩＶ）錯体を、ＥＳＩ―ＭＳポジティブモード（ＭＨ＋）で分析した。残留Ｌｕｍｉ４（登録商標）―ＮＨ２錯体を、ネガティブモード（Ｍ−）でＥＳＩ―ＭＳによって分析した。
【０１７６】
図１６及び１７において、金属のうちの２つの金属に関する代表的なＥＳＩ―ＭＳスペクトルは、各錯体に関して、実験データ（上）対計算された同位体パターン（下）を示している。これらのスペクトル、ならびにここでは示されていない他のスペクトルは、これらの錯体が作られたことを実証している。しかしながら、いつかのスペクトルは、予測されるものに比べて、より多くのピークが生じる干渉化合物を示唆している。これらの干渉種は、バックグラウンドアーチファクトであり得る（それらは分析する日によって変化する）。この現象は、ネガティブモードＥＳＩ―ＭＳ分析では日常的に起こる（メモリー効果及びイオン抑制）。表１は、収集したＥＳＩ―ＭＳスペクトルの要約であり、各Ｌｕｍｉ４（登録商標）―ＮＨ２錯体に関する、実験での主要な同位体、予測された主要な同位体、及びそれら２つの値の差を比較している。得られたすべての値は、２ｐｐｍ以内の高分解能値である。
【表２】
2019052164.tif 000040
実施例６
Ｌｕｍｉ４（登録商標）―ＮＨ２金属イオン錯体の発光
【０１７７】
更に、光ルミネセンススペクトルと特性も、０．１ＭのＴＲＩＳバッファー（ｐＨ＝７．４）中７７μＭ濃度のＬｕｍｉｐｈｏｒｅ（登録商標）―ＮＨ２Ｅｕ（ＩＩＩ）及びＤｙ（ＩＩＩ）錯体に関して考慮した。ルミネッセンススペクトルの収集も、錯体形成を示唆している。これらの条件下での励起（及びＬｎ（ＩＩＩ）のその後の発光）は、Ｌｎ（ＩＩＩ）がキレーター／発色団（Ｌｕｍｉｐｈｏｒｅ（登録商標）―ＮＨ２）中へと完全にカプセル化されない場合、検出するのは困難であると考えられる。
【表３】
2019052164.tif 000041
実施例７
Ｔｂ―Ｌｕｍｉ４（登録商標）―ＮＨ２に関する動力学的データ
【０１７８】
動力学的関連発光測定を、Ｔｂ―Ｌｕｍｉ４（登録商標）―ＮＨ２の錯化速度を決定する意図を持って行い、そして、Ｚｒ（ＩＶ）―Ｌｕｍｉ４（登録商標）―ＮＨ２の形成速度を推定した。測定は、次の条件下で行った：３．００ｍＬの２０．０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファーＩ＝０．１０Ｍ  ＮａＣｌ中１μＭ（３ｎｍｏｌ）Ｌｕｍｉｐｈｏｒｅ（登録商標）―ＮＨ２。その溶液に、濃縮水性（３．００ｍＭ）Ｔｂ（ＩＩＩ）を加えて、１μＭ  Ｌｕｍｉ４（登録商標）―ＮＨ２に対して、次の濃度下で、すなわち１０、２０、３０、４０、５０及び１００μＭ  Ｔｂ（ＩＩＩ）下で、データを集めた。得られた曲線は、複数のイベント（４〜５）を示していた（図１８）。にもかかわらず、リガンド蛍光の消光と、Ｔｂ（ＩＩＩ）発光の増大を、Ｃａｒｅｙ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ  （Ｖａｒｉａｎ，  Ｉｎｃ．）を使用して、２０ｎｍバンドパス、３４０ｎｍ（１０ｎｍバンドパス）での励起を使用して、それぞれ４２０及び５４５ｎｍでモニターした。強度データは、０．１ｓの積分時間で０．５ｓ間隔で集めた。実験を開始し、Ｔｂ（ＩＩＩ）アリコートを、３．００ｍＬのＬｕｍｉ４（登録商標）―ＮＨ２溶液に迅速に加えて、完全に混合した。形成の全体の速度定数は、１０μＭ  Ｔｂ（ＩＩＩ）に対して１μＭ  Ｌｕｍｉ４（登録商標）―ＮＨ２の条件下で、＜０．１ｓ−１であると推定された。
実施例８
オリゴヌクレオチド―Ｌｕｍｉ４キレート複合体と様々な金属カチオンとの錯化を示しているゲル電気泳動法アッセイ
【０１７９】
Ｌｕｍｉ４（登録商標）は、金属カチオン（ランタニド系列の金属カチオンを含む）に選択的に配位結合するイソフタルアミド類大環状キレートである。例えば放射性同位体をサイト指向（ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｉｎｇ）分子に結合させるための二官能キレート剤として作用させるような特定の用途のために、前記キレートは、動力学的に容易で且つ熱力学的に安定な仕方で、対象の金属イオンに配位結合できる必要がある。この種の用途に関するＬｕｍｉ４（登録商標）の有用性を証明するために、サイト指向分子と結合した後、金属カチオンに配位結合するＬｕｍｉ４（登録商標）の能力を、ゲル電気泳動法アッセイ（図１９）を使用して評価した。この実験では、Ｌｕｍｉ４（登録商標）と小さい（１８塩基長）ＤＮＡオリゴマーとの複合体を、金属カチオンを含む溶液で処理した。次いで、ポリアクリルアミドゲル上の前記複合体の電気泳動移動度を、金属カチオンの溶液に曝露されなかった複合体のそれと比較した。このフォーマットの金属配位は、ゲル電気泳動移動度シフトによって示唆され、その結果として、金属錯化時に形成されるより重く且つより陽電化の種は、よりゆっくりと移動することが分かった。更なる比較を提供するために、Ｌｕｍｉ４（登録商標）と結合していないＤＮＡオリゴマーのゲル電気泳動移動度を、同一条件下で、金属カチオン溶液に曝露した場合と、曝露しなかった場合で測定した。
【０１８０】
特に、ＤＮＡオリゴマー（６μＬ、５μＭ、すべて最終濃度）の溶液を、金属カチオン溶液（２μＬ、２５０μＭ）又は等量の水と混合した。その溶液を、５分間、５５℃でインキュベートし、次いで、周囲温度まで冷却し、そして５０％ホルムアミド溶液（７μＬ）を加えた。得られた溶液を、再び５分間、５５℃まで加熱し、次いで、短時間に−２０℃まで冷却した。次いで、その溶液を、８Ｍの尿素を含む２０％ポリアクリルアミドゲルに塗布した。８９ｍＭのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）と、８９ｍＭのホウ酸塩と、そして２ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）とを含む市販の泳動バッファー（Ａｍｂｉｏｎ  ＡＭ９８６３）を使用して、ゲル電気泳動法を約２時間行った。電気泳動終了後、ゲルを、ガラス板から除去し、１２．５ｍｇ／ｍＬのＳｔａｉｎｓ−Ａｌｌ（登録商標）（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ製）を含む５０％ホルムアミド溶液中にそのゲルを浸漬した。染色した後、ゲルを、２時間、脱イオン水中で汚れを除去し、市販のスキャナー（ＨＰ  Ｏｆｆｉｃｅｊｅｔ（登録商標）Ｊ５７５０）を使用して画像化した。
【０１８１】
ゲルの検査により、オリゴヌクレオチド―Ｌｕｍｉ４（登録商標）複合体は、金属カチオン溶液による処理の後では、よりゆっくりと移動することが分かる。対照的に、未修飾のオリゴヌクレオチドのゲル移動度は、金属カチオン処理によって影響を受けない。これらのデータから、Ｌｕｍｉ４（登録商標）キレートは、ＤＮＡオリゴマーに対して結合されると、試験される金属カチオンに容易に配位結合して、競争するキレートＥＤＴＡの存在下での電気泳動時でも、安定な錯体を形成することが分かる。要約すると、我々の知見は、Ｌｕｍｉ４（登録商標）は、サイト指向基に結合すると、ランタニド系列を含む様々  な金属カチオンと容易に配位結合することを示唆している。
オリゴヌクレオチド―Ｌｕｍｉ４（登録商標）複合体の合成（２）
【０１８２】
配列５’−ＡＡＧＧＴＣＡＴＣＣＡＴＧＡＣＡＡＣ−３’を有するＤＮＡ１８―塩基オリゴヌクレオチド（１）を、購入し（ベルギー国スランにあるＥｕｒｏｇｅｎｔｅｃ，  Ｉｎｃ．から）、逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。そのオリゴヌクレオチドを、ホスホジエステル結合を介して５’−末端に結合されたアミノプロピル基を有するように、合成中に、修飾した。水中ＤＮＡオリゴマー溶液（７５μＬ、５０ｎｍｏｌ）を、エッペンドルフチューブにおいて、重炭酸ナトリウムバッファー（０．８Ｍ、１００μＬ）で希釈した。無水ＤＭＦ（５０μＬ）中Ｌｕｍｉ４（登録商標）―Ｎ―ヒドロキシスクシンイミド（８３９ｎｍｏｌ）の溶液を、新たに調製し、それを、ＤＮＡオリゴマーに加え、そして、それを、周囲温度で１０時間、市販の装置（エッペンドルフ製Ｍｉｘｍａｔｅ（登録商標））を使用して、８００回転／分で混合した。そのエッペンドルフチューブを、１０分間、１２，０００回転／分で遠心分離し、上澄みを、新しいエッペンドルフチューブにデカントした。得られたペレットを、水（７５μＬ）で洗浄し、そして上記のように遠心分離し、上澄みをデカントした。その混合した上澄みに対して、３Ｍ酢酸ナトリウム中グリコーゲン（３５０μｇ／ｍＬ）溶液（３４μＬ）（ｐＨ５．２）を加えた。その溶液を、ボルテックスし、無水エタノール（１ｍＬ）を加え、そしてそのチューブを、３時間、−２０℃で保存した。そのエッペンドルフチューブを、３０分間、１２，０００回転／分で遠心分離し、上澄みをデカントし、得られたペレットを、冷７０％水性エタノール（１ｍＬ）で洗浄した。その上澄みをデカントし、そしてペレットを風乾させた。そのペレットを滅菌水（５０μＬ）に溶かし、アリコート（５μＬ）を、取り出し、そして１８１，６００Ｍ−１ｃｍ−１の２６０ｎｍにおける吸光係数を使用して紫外可視吸光度によって定量した。得られたストックは、７３０μＭ（収率７３％）の濃度を有することが分かった。複合体への変換率が９５％を超えていることが、２０％ポリアクリルアミドゲル電気泳動法による分析から推定された。複合体は、更なる精製をせずに使用された。図２０は、オリゴヌクレオチド―Ｌｕｍｉ４（登録商標）複合体の合成に関するスキームを示している。
金属イオンストックの調製
【０１８３】
一般的に、金属カチオンの塩化物塩を、５０ｍＭクエン酸ナトリウム（ｐＨ５）に溶かして、２５ｍＭカチオンの初期ストックを提供する。これらのストックを、滅菌水中で２．５ｍＭまで希釈した。Ｔｈ（ＩＶ）硝酸塩の場合、２５ｍＭのストックを、メタノール中で調製し、そしてそれを、追加のメタノールを使用して２．５ｍＭまで希釈した。銅及びガリウムに関しては、酢酸Ｃｕ（ＩＩ）及び硝酸Ｇａ（ＩＩＩ）を使用した。
【０１８４】
本明細書で使用される冠詞「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に断りが無い限り、対象となる語の複数を除外しない。接続詞「又は」は、特に断りが無い限り、相互に排他的ではない。
用語「含む」は、非網羅的な例を指すために使用される。
【０１８５】
任意の添付物も含む本明細書に記載されている、すべての引例、刊行物、特許出願、登録特許、受入記録（ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｒｅｃｏｒｄｓ）及びデータベースは、すべての目的のために、参照により本明細書に完全に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年12月26日(2018.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）放射性核種と、（ｂ）（ｉ）複数のキレート部分、（ｉｉ）リンカー、及び（ｉｉｉ）母核部分を含む、前記放射性核種を錯化するキレーターとを含む錯体であって、
前記キレーターが以下の構造：
【化１】
2019052164.tif 000078
（式中、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４及びＬ５は、独立に未置換のアルキルであり；
Ｌ３は―Ｌ１１―Ｘでのみ置換されているアルキルであり；
Ｌ１１は、置換又は未置換のアルキル、置換又は未置換のヘテロアルキル、置換又は未置換のシクロアルキル、置換又は未置換のヘテロシクロアルキル、及び置換又は未置換のアリールから選択され；
Ｘは、反応性官能基又はターゲティング部分であり；
前記反応性官能基は、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、Ｎ―ヒドロキシベンズトリアゾールエステル、酸ハロゲン化物、アシルイミダゾール、チオエステル、ｐ―ニトロフェニルエステル、アルキル、アルケニル、アルキニル、芳香族エステル、Ｎ―ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステル、硫黄―ＮＨＳエステル、マレイミド、及びイソチオシアネートから選択され；
前記ターゲティング部分はペプチド、ポリペプチド、核酸、オリゴヌクレオチド、脂質、多糖、補因子、及びホルモンから選択され；
各Ｒ１は、独立にＨ及び陰電荷から選択され；
各Ｒ９は、独立にＨ及び未置換のアルキルから選択される）
を有する、錯体。
【請求項２】
前記放射性核種が、トリウム―２２７である、請求項１記載の錯体。
【請求項３】
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４及びＬ５が、置換又は未置換の（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６）アルキルである、請求項１記載の錯体。
【請求項４】
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ４及びＬ５がエチルである、請求項１記載の錯体。
【請求項５】
Ｒ９が、Ｈ又は（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５若しくはＣ６）アルキルである、請求項１記載の錯体。
【請求項６】
Ｌ１１が、置換のアルキル、及び置換のアリールから選択される請求項１記載の錯体。
【請求項７】
Ｘがターゲティング部分であって、ペプチド又はポリペプチドである、請求項１記載の錯体。
【請求項８】
前記ターゲティング部分が抗体である請求項１記載の錯体。
【請求項９】
前記抗体が完全長抗体及び抗体フラグメントである、請求項８記載の錯体。
【請求項１０】
Ｒ９がメチルである、請求項１記載の錯体。
【外国語明細書】
2019052164000001.pdf