(57)【要約】【課題】特定癌細胞成長阻害アッセイにおいて、その非置換ビンカ親化合物と同等以上であり、かつPgp媒介排出を受けない活性を有する化合物、その調製方法、並びにその治療における使用方法を提供する。【解決手段】20’位でカルボキサミド基により置換されているビアンカアルカロイド化合物に関し、カルボキサミド基のカルボニルは、20’-アミノ基及び一緒に縮合しているかそうでなければ結合している3つまでの5、6又は7員環を含有する環系に結合している。各環は、炭素環式又はヘテロ環式であってよく、ヘテロ環式環は、同一又は異なり、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択される3個までのヘテロ環原子を含有する。環系は、水素以外の4つまでの、置換基を含むことができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩であって、前記化合物が、下表A
2019052129.tif 000033
（表中、
Y-は、フルオロ(-F)又はヒドリド(-H)であり、かつ
Ra-は、互いに縮合しているかそうでなければ直接結合している全部で3つまでの5、6又は7員環を含有する環系であり、
前記環系は、炭素環式であるか又は炭素以外の環原子が同一若しくは異なり、窒素(N)、酸素(O)若しくは硫黄(S)であるヘテロ環式であり、前記ヘテロ環式環系は、3個までの環ヘテロ原子を含有し、かつ
前記環系の環原子に結合している、同一又は異なる4つまでの置換基が存在し、前記置換基は、C1-C7ヒドロカルビル、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン(フルオロ、クロロ又はブロモ)、シアノ、ニトロ、C1-C7アシル、アミノ、モノ又はジC1-C7ヒドロカルビルアミノ、5又は6員の窒素結合型ヘテロ環式環（酸素、窒素、及び硫黄から選択される1又は2個のさらなる環ヘテロ原子を含有し得る）、1〜7個の炭素原子を含有するアシルアミド、1〜7個の炭素原子を含有するスルホニルアミド、1〜7個の炭素原子を含有するオキシカルボニルアミド、C1-C7ヒドロカルビルオキシ、N-C1-C7ヒドロカルビルアシルアミド（該アシル基に1〜7個の炭素原子を含有する）、N-C1-C7ヒドロカルビルスルホニルアミド（該スルホンアミド基に1〜7個の炭素原子を含有する）、N-C1-C7ヒドロカルビルオキシカルボニルアミド（該オキシカルボニル基に1〜7個の炭素原子を含有する）、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルアミノ、トリフルオロメチルアミノオキシカルボニル（該オキシカルボニル基に1〜7個の炭素原子を含有する）、及びC1-C7ヒドロカルビルチオキシ基から成る群より選択される）
に示す化合物と構造が一致する、
前記20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記環系が、1又は2つの環を含有する、請求項1に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
前記環系が、1つの芳香環を含有する、請求項2に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
前記少なくとも1つの芳香環が炭素環式である、請求項3に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
前記少なくとも1つの炭素環式芳香環が、単一の6員環である、請求項4に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
前記化合物が、下表A
2019052129.tif 000034
（表中、
Y-は、フルオロ(-F)又はヒドリド(-H)であり、かつ
Ra-は、以下に示す環系：
【化１】
2019052129.tif 000035
の1つ以上から成る群より選択される環系である）
に示す化合物と構造が一致する、請求項4に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
前記環系が2つの縮合環を含み、その少なくとも1つが芳香族炭素環式環である、請求項4に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
前記化合物が、下表A
2019052129.tif 000036
（表中、
Y-は、フルオロ(-F)又はヒドリド(-H)であり、かつ
Ra-は、以下に示す環系：
【化２】
2019052129.tif 000037
の1つ以上から成る群より選択される環系である）
に示す化合物と構造が一致する、請求項7に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
前記芳香族炭素環式環が、描写されたカルボニル基に直接結合している、請求項5に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
前記炭素環式芳香環にヘテロ環式環が縮合している、請求項9に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
前記化合物が、下表A
2019052129.tif 000038
（表中、
Y-は、フルオロ(-F)又はヒドリド(-H)であり、かつ
Ra-は、以下に示す環系：
【化３】
2019052129.tif 000039
の1つ以上から成る群より選択される環系である）
に示す化合物と構造が一致する、請求項10に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
前記少なくとも1つの芳香環がヘテロ環式である、請求項3に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
前記ヘテロ環式芳香環が5員を含有する、請求項12に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
前記5員ヘテロ環式芳香環が、該環に2個のヘテロ原子を含有する、請求項13に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
前記ヘテロ環式芳香環が、5員又は6員を含有し、該環に1個のヘテロ原子を含有する、請求項12に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
前記化合物が、下表A
2019052129.tif 000040
（表中、
Y-は、フルオロ(-F)又はヒドリド(-H)であり、かつ
Ra-は、以下に示す環系：
【化４】
2019052129.tif 000041
の1つ以上から成る群より選択される環系である）
に示す化合物と構造が一致する、請求項12に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
前記環系Ra-が、Ra-が結合している描写カルボニルに対して環位置βに結合しているフルオロ以外の置換基を含まない、請求項1に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
存在する前記置換基についてのハメットシグマ値の合計がゼロ以下である、請求項1に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
Y-がフルオロである、請求項1に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
前記化合物が、下表A
2019052129.tif 000042
（表中、
Ra-は、以下に示す環系：
【化５】
2019052129.tif 000043
の1つ以上から成る群より選択される環系である）
に示す化合物と構造が一致する、請求項19に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
生理学的に許容される担体に溶解又は分散している、癌細胞増殖阻害量の、請求項1に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２２】
癌細胞の成長を阻害する方法であって、前記癌細胞を、癌細胞増殖阻害量の、請求項1に記載の20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
【請求項２３】
前記癌細胞を複数回接触させる、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌細胞をインビトロで接触させる、請求項22に記載の方法。
【請求項２５】
前記接触させる癌細胞が白血病細胞である、請求項22に記載の方法。
【請求項２６】
前記接触させる癌細胞が結腸癌細胞である、請求項22に記載の方法。
【請求項２７】
前記接触させる癌細胞が、リン糖タンパク質を過剰発現する結腸癌細胞である、請求項22に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
説明
連邦政府助成による研究開発に関する声明
本発明は、国立衛生研究所によって与えられたCA115526及びCA042056のもとで政府援助により行なわれた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
ビンカアルカロイドは、抗癌薬発見及び治療に顕著な影響を与え続けているインドール-インドリン二量体天然物化合物のファミリーを構成する[Neuss et al., In The Alkaloids; Brossi, A., Suffness, M., Eds.; Academic: San Diego, CA, 1990; Vol. 37, pp 229-240; Pearce, In The Alkaloids; Brossi, A., Suffness, M., Eds.; Academic: San Diego, CA, 1990; Vol. 37, pp 145-204；及びKuehne et al., In The Alkaloids; Brossi, A., Suffness, M., Eds.; Academic: San Diego, CA, 1990; Vol. 37, pp 77-132]。最初にニチニチソウ(Madagascar periwinkle)植物(Catharanthus roseus (L.) G.Don)の微量成分として単離されたのは[Noble et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 1958, 76, 882-894；及びSvoboda et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci. Ed. 1959, 48:659-666]、インドリンを含む5環系に連結したインドールを含むインドール-インドリン二量体のファミリーである。当該2つの天然アルカロイドであるビンビラスチン(1)及びビンクリスチン(1a)は白血病、リンパ腫及び精巣癌の治療に重要な臨床薬である。半合成ビンカアルカロイド化合物であるビンデシン(1b)は、肺癌及び急性白血病、並びに頻度は低いもののメラノーマ、及び乳癌を治療するために用いられる[Goodman & Gilman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Hardman et al. Eds., 9th ed., McGraw-Hill, 1257-1260, 1996]。
【０００３】
【化１】
2019052129.tif 000002
【０００４】
19,20’-アンヒドロビンカアルカロイドは、通常は細胞傷害性がいくらか弱いが、これらも上記疾患の治療に有効である。従って、半合成アンヒドロビンカアルカロイドであるビノレルビンは、肺癌及び乳癌に対する活性を有し、アンヒドロビンブラスチンは、本明細書で以下に示すように活性である。アンヒドロビンクリスチン及びアンヒドロビンデシンも細胞傷害性である。
上記化合物のうち、ビンブラスチン(1)及びビンクリスチン(1a)は、この分類の最も有望なメンバーであり、癌治療の診療所で用いられた最初の植物由来天然物のメンバーである。これらの2つの化合物及び3つの最近の半合成類似体は、非常に成功した併用薬物の成功した併用薬物療法で今日利用されている不可欠の腫瘍薬である。有糸分裂中にチューブリンアセンブリーの破壊を伴うそれら作用機序は、未だに腫瘍細胞成長を阻害するための最も成功した手法の一つである[Jordan et al., Nat. Rev. Cancer 2004, 4:253-265]。
ビンブラスチン及びビンクリスチンは、今日の基準によってでさえ素晴らしい薬物である。それらの継続使用への主な限界は、薬剤排出ポンプであるリン糖タンパク質(phosphoglycoprotein)(Pgp)の過剰発現によって媒介される臨床的耐性という知見である[Persidis, Nat. Biotechnology 1999, 17:94-95]。多剤耐性(MDR)をももたらし、腫瘍学における全ての再発の大半の原因である該耐性に取り組めるビンカ類似体の同定は、30年以上にわたって当該分野の主要な焦点のままである。
【０００５】
Pgp排出されにくい例示ビンブラスチン類似体のようなビンカアルカロイドの発見は、その現在の臨床的使用において又はビンブラスチン耐性の場合にビンブラスチンの有効な代替品として役立つのみならず、それは、他のPgp由来MDR腫瘍治療の新しい治療選択肢として出現し、腫瘍療法にとって主要な進歩を構成することもあり得る。Harmsen et al., Cancer Chemother Pharmacol 2010 66:765-771は、ビンクリスチン、タモキシフェン、ビンブラスチン、ドセタキセル、シクロホスファミド、キストアミド(Xutamide)、イホスファミド及びパクリタキセルはそれぞれPXR媒介Pgp誘発を活性化すると教示する。結果として、Pgp排出に非感受性の企図したビンカ20’アルカロイドアミドは、PXR媒介Pgp誘発を阻害するための1つ以上の薬物の代わりに使用可能であると同時に望ましい抗癌療法を提供する。
【０００６】
効果的にビンブラスチン耐性を克服する類似体を探し求めたこの40年間のビンブラスチンに焦点を合わせた努力にもかかわらず、ほとんど進歩していない[Pearce, In The Alkaloids; Brossi, A., Suffness, M., Eds.; Academic: San Diego, CA, 1990; Vol. 37, pp 145-20]。ビンブラスチン、ビンクリスチン及び関連天然物の全合成の最近の進歩は、天然物の半合成的修飾によって以前は到達できなかった天然物の類似体へのアクセスを可能にした[Potier, J. Nat. Prod. 1980, 43:72-86; Kutney, Acc. Chem. Res. 1993, 26:559-566; Sears et al., Acc. Chem. Res. 2015, 48:653-662; Fahy, Curr. Pharm. Des. 2001, 7:1181-1197; Langlois et al., J. Am. Chem. Soc. 1976, 98:7017-7024；Kutney et al., Helv. Chim. Acta 1976, 59:2858-2882；Kuehne et al., J. Org. Chem. 1991, 56:513-528；Bornmann et al., J. Org. Chem. 1992, 57:1752-1760；Yokoshima et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124:2137-2139；Kuboyama et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101:11966-11970；Magnus et al., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112:8210-8212；及びIshikawa et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131:4904-4916]。
【０００７】
最新のこれらの努力は、種々のビンカアルカロイド化合物、特に下方のビンドリン由来サブユニット[Ishikawa et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128:10596-10612；Choi et al., Org. Lett. 2005, 7:4539-4542; Yuan et al., Org. Lett. 2005, 7:741-744; Elliott et al., Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45:620-622；Ishikawa et al., Heterocycles 2007, 72:95-102；Sears et al., Org. Lett. 2015, 17:5460-5463；Wilkie et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124:11292-11294；及びElliott et al., J. Am. Chem. Soc. 2006, 128:10589-10595]又は上方のカタランチン由来サブユニット[Fahy, Curr. Pharm. Des. 2001, 7:1181-1197]内に体系的な深椅子型修飾を含むビンブラスチン類似体にアクセスするための強力な手法をもたらした[Vukovic et al., Tetrahedron 1988, 44:325-331；Ishikawa et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130:420-421；及びGotoh et al., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134:13240-13243]。
【０００８】
【化２】
2019052129.tif 000003
【０００９】
これらの開発の結果として、発明者及び彼の研究グループは、個々の構造的特徴及び置換基がチューブリン結合親和性及び腫瘍細胞成長阻害に及ぼす影響を体系的に探究及び定義する数系列の重要な類似体を調製した[Sears et al., Acc. Chem. Res. 2015, 48:653-662；及びIshikawa et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131:4904-4916]。本明細書ではこれらの研究を補完して、ビンドリンC4アセタート[Campbell et al., Org. Lett. 2013, 15:5306-5309；及びYang et al., Chem. Sci. 2017, 8:1560-1569]、C5エチル置換基[Va et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132:8489-8495]、C6-C7二重結合[Sasaki et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132:13533-13544; Kato et al., J. Am. Chem. Soc. 2010, 132:3685-3687；及びSchleicher et al., J. Med. Chem. 2013, 56:483-495]、及びビンドリン核構造自体[Schleicher et al., J. Med. Chem. 2013, 56:483-495]の影響と役割を詳述し、上方のカタランチン由来サブユニットC20’エチル置換基[Allemann et al., J. Am. Chem. Soc. 2016, 138:8376-8379；及びAllemann et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27:3055-3059]、C16’メチルエステル[Tam et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20:6408-6410]を体系的に探究し、付加されるC10’又はC12’インドール置換を体系的に精査した[Gotoh et al., ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2:948-952]。
【００１０】
さらに、先行する研究において、20’尿素によるC20'-OHの置換が可能だったこと[Leggans et al., Org. Lett. 2012, 14:1428-1431]、該20’尿素により実質的な[Leggans et al., J. Med. Chem. 2013, 56:628-639]及び顕著でさえある[Carney et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2016, 113:9691-9698]効力増強を得ることができたこと、並びにビンブラスチン耐性腫瘍細胞株に対する活性の改善をさらに呈するものがあったことが示された[Barker et al., ACS Med. Chem. Lett. 2013, 4:985-988]。
ビンカアルカロイド化合物を見渡すと、様々なビンカアルカロイド、特にこれらの3つの特定アルカロイド化合物(1、1a、及び1b)の間では、同位置での同基による置換に対する活性類似性が抗癌細胞活性の増減に同様の結果もたらすことが分かる。置換に対するこれらの活性類似性により、少なくとも3つのアルカロイド、すなわちビンブラスチン(1)、ビンクリスチン(1a)及びビンデシン(1b)の群にわたって結果を予測することができる。
【００１１】
【化３】
2019052129.tif 000004
【００１２】
例えば、Gotoh et al., ACS Med Chem Lett 2011 2:948-952及び米国特許第8,940,754号を参照されたい。これらの文献では、2つの癌細胞株及び当該細胞株の1つのMDR変種に対してほとんど同一の活性を有するビンクリスチン及びビンブラスチンが、10’位にてフルオロ基でビンクリスチン及びビンブラスチンのそれぞれが置換されると、当該同一癌細胞株において増強された、ほとんど同一の活性を有するフルオロ誘導体化合物をもたらした。同一に置換されたビンブラスチン、ビンクリスチン、アンヒドロビンブラスチン、アンヒドロビンクリスチン間で共通する活性が例示され、同様であることが分かる米国特許第7,238,704号をも参照されたい。当該活性は、第7,235,564号に例示されている同一に置換されたビノレルビンの活性に匹敵することも分かる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本明細書では、これらの研究の重要な拡張を開示し、これには、ビンブラスチンの効力と一致するか又はそれを超えるが、Pgp排出及びそれに由来するビンブラスチン耐性になりにくい類似体を発見するという規定目標でビンブラスチン20’アミドを評価することが含まれる。これらの研究は、もはやPgp由来耐性になりにくいビンブラスチン類似体を提供したのみならず、当該化合物は、今や容易に到達できるビンカアルカロイド類似体の調製(3工程)のための部位及び官能化戦略の発見を例証し、それは、チューブリンへの結合親和性(オンターゲット親和性)及び細胞ベースアッセイにおける官能基効力を改善しながら、同時にPgpによる排出(オフターゲットの親和性及び耐性の起源)を破壊し、改善された耐久性のある新しい腫瘍薬を発見するための比類なく強力な手法を提供した。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の簡単な概要
本発明は、20’-カルボキサミド置換ビンカアルカロイド化合物、特に20’-アミド置換ビンブラスチン、ビンクリスチン若しくは又はビンデシン、又はその医薬的に許容される塩を企図する。企図化合物は、下表Aに示す化合物と構造が一致する。
【００１５】
2019052129.tif 000005
【００１６】
表中、
Y-は、フルオロ(-F)又はヒドリド(-H)であり、かつ
Ra-は、互いに縮合しているかそうでなければ直接結合している全部で3つまでの5、6又は7員環を含有する環系である。当該環系は、炭素環式又はヘテロ環式であり、炭素以外の環原子は同一又は異なり、窒素(N)、酸素(O)又は硫黄(S)である。企図するヘテロ環式環系は、3個までの環ヘテロ原子を含有する。
加えて、環系の環原子に水素の代わりに結合している同一又は異なる4個までの置換基が存在する。当該置換基は、C1-C7ヒドロカルビル、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン(フルオロ、クロロ又はブロモ)、シアノ、ニトロ、C1-C7アシル、アミノ、モノ又はジC1-C7ヒドロカルビルアミノ、5又は6員の窒素結合型ヘテロ環式環（酸素、窒素、及び硫黄から選択される1又は2個のさらなる環ヘテロ原子を含有し得る）、1〜7個の炭素原子を含有するアシルアミド、1〜7個の炭素原子を含有するスルホニルアミド、1〜7個の炭素原子を含有するオキシカルボニルアミド、C1-C7ヒドヒドロカルビルオキシ、N-C1-C7ヒドロカルビルアシルアミド（アシル基に1〜7個の炭素原子を含有する）、N-C1-C7ヒドロカルビルスルホニルアミド（スルホンアミド基に1〜7個の炭素原子を含有する）、N-C1-C7ヒドロカルビルオキシカルボニルアミド（オキシカルボニル基に1〜7個の炭素原子を含有する）、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルアミノ、トリフルオロメチルアミノオキシカルボニル（オキシカルボニル基に1〜7個の炭素原子を含有する）、及びC1-C7ヒドロカルビルチオキシ基から成る群より選択される。
【００１７】
企図化合物は、アッセイしたビンカアルカロイド化合物の最小発育阻止濃度(minimal inhibition concentration)(MIC)として測定したところ、マウス白血病細胞株L1210、ヒト結腸癌細胞株HCT116又は薬剤耐性ヒト結腸癌細胞株HCT116/VN46に対してビンカ化合物の誘導体(ビンブラスチン、ビンクリスチン又はビンデシン)の少なくとも細胞成長阻害活性を示す。好ましくは、企図化合物は、L1210及び／又はHCT116の少なくとも1つの細胞成長阻害アッセイにおいて少なくとも50%増強した活性を示すか、又はHCT116/VM46細胞株に対して100nM以下の細胞成長阻害MICを示す。
1群の好ましい化合物の特定態様は、該化合物が上記L1210及びHCT116アッセイの一方又は両方でその親ビンブラスチンの阻害活性の10〜約100倍増強した阻害活性を示すことである。第1群の一部及び他の化合物の態様は、ビンブラスチン非感受性細胞株HCT116/VM46に対する細胞成長阻害MIC値が、HCT116細胞に対してもHCT116/VM46細胞に対しても約10倍以上増強されることである。結果として、(HCT116/MV46細胞)／(HCT116細胞)の阻害についてのMIC比が約88である代わりに、当該比は約20以下、好ましくは約10未満、さらに好ましくは約1〜約5である。HCT116細胞に対して10倍以上低減したMIC値と相まった、より低いMIC値の比は、アッセイ化合物が該細胞株に対して活性であるのみならず、いくつかの他の癌にも存在する、HCT116/MV46癌細胞株のPpg排出系が、アッセイした企図ビンカアルカロイドに対して無効であることを示している。
【００１８】
本発明は、上述したものに加えていくつかの利益及び利点を有する。
本発明の1つの利益は、好ましい20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物が、結腸直腸癌の癌細胞株に対する細胞傷害性薬として親の非置換ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンより約10倍〜約100倍強力なことである。
本発明の1つの利点は、好ましい20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物が、結腸直腸癌の多剤耐性癌細胞株に対しても親の非置換ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチンとほぼ同等乃至約300倍強力なことである。
本発明の別の利益は、企図した20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物が、白血病細胞株に対する細胞傷害性薬として親の非置換ビンカアルカロイドより約10倍〜約100倍強力なことである。
本発明の別利点は、企図した多くの20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物が、商業的に入手可能な出発物質から3工程で合成できることである。
なおさらなる利益及び利点は、下記開示から当業者には明白となる。
【００１９】
定義
本発明及び関連請求項の文脈においては、下記用語は以下の意味を有する。
本明細書では冠詞「a」及び「an」を用いて、該冠詞の文法上の目的語の1つ又は複数(すなわち、少なくとも1つ)を指す。例として、「an element」は、1つの要素又は複数の要素を意味する。
語「オルト」、「メタ」及び「パラ」は、それぞれ「1-2」、「1-3」及び「1-4」置換されているベンゼノイド化合物を記述するためにそれらの常法で用いる。本明細書では脂肪族化合物の当該同置換パターンを記述するために当該同語を便宜上用いることもある。
本明細書では、炭素と水素のみを含有する直鎖及び分岐鎖脂肪族並びに脂環式基を含めた非芳香族基の略語として語「ヒドロカルビル」を使用する。従って、アルキル、アルケニル及びアルキニルを企図するが、厳密に言えばヒドロカルビル基でもあるフェニル及びナフチル基等の芳香族炭化水素は、後述するように、本明細書ではアリール基と呼ぶ。それにもかかわらず、本明細書ではベンジル基をヒドロカルビル基とみなす。
【００２０】
特定の脂肪族ヒドロカルビル置換基を意図する場合、当該基、すなわち、C1-C4アルキル、メチル又はヘキセニルが挙げられる。例示ヒドロカルビル基は、1〜約7個の炭素原子、好ましくは1〜約4個の炭素原子の鎖を含有する。
特に好ましいヒドロカルビル基はアルキル基である。結果として、本明細書で列挙する置換基のいずれにおいても記述語「ヒドロカルビル」を「アルキル」で置き換えることによって、一般化されるが、さらに好ましい置換基を挙げることができる。
アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、ベンジル等が挙げられる。適切なアルケニル基の例としては、エテニル(ビニル)、2-プロペニル、3-プロペニル、1,4-ペンタジエニル、1,4-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル等が挙げられる。アルキニル基の例としては、エチニル、2-プロピニル、3-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル等が挙げられる。
語「ヒドロカルビル」を使用するときには、通常の化学接尾語命名法に従うが、末端の「イル」を除去して適切な接尾語を付加するという通常のやり方が、結果として生じる名称が1つ以上の置換基と類似し得るために必ずしも従うとは限らない。従って、ヒドロカルビルエーテルは、化学命名法の通常規則に従うときにおそらくより正確である「ヒドロカルボキシ」基よりはむしろ「ヒドロカルビルオキシ」基と称する。実例となるヒドロカルビルオキシ基としては、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、アリルオキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、シクロヘキセニルオキシ、ベンジルオキシ基等が挙げられる。
【００２１】
熟練研究者は理解するように、C1アルケニル基のような存在し得ない置換基を語「ヒドロカルビル」基によって包含させるつもりはないが、2個以上の炭素原子を有する該置換基を意図する。
単独又は組み合わせ中の用語「シクロヒドロカルビル」又は「炭素環式」は、5〜7個の炭素環原子、好ましくは5又は6個の炭素原子を含有し、かつ環状であるヒドロカルビル基を意味する。該シクロヒドロカルビル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプチニル等が挙げられる。
単独又は組み合わせ中の用語「アリール」は、フェニル若しくはナフチル又は以下に列挙する他の環系を意味し、場合により、同一又は異なり、環系の環原子に結合して存在する1、2、3又は4個の置換基を有する。当該置換基は、C1-C7ヒドロカルビル、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン(フルオロ、クロロ又はブロモ)、シアノ、ニトロ、C1-C7アシル、アミノ、モノ又はジC1-C7ヒドロカルビルアミノ、5又は6員の窒素結合型ヘテロ環式環（酸素、窒素、及び硫黄から選択される1又は2個のさらなる環ヘテロ原子を含有し得る）、1〜7個の炭素原子を含有するアシルアミド[-NHC(O)C0-C6]、1〜7個の炭素原子を含有するスルホニルアミド[-NHS(O)2C1-C7]、1〜7個の炭素原子を含有するオキシカルボニルアミド[-NHC(O)OC1-C7]、C1-C7ヒドロカルビルオキシ[-OC1-C7]、N-C1-C7ヒドロカルビルアシルアミド（アシル基に1〜7個の炭素原子を含有する）[-N(C1-C7)C(O)C0-C6]、N-C1-C7 ヒドロカルビルスルホニルアミド（スルホンアミド基に1〜7個の炭素原子を含有する）[-N(C1-C7)S(O)2C1-C7]、N-C1-C7ヒドロカルビルオキシカルボニルアミド（オキシカルボニル基に1〜7個の炭素原子を含有する）[-N(C1-C7)C(O)C0-C6]、トリフルオロメトキシ[-OCF3]、トリフルオロメチルアミノ[-NH(CF3)]、トリフルオロメチルアミノオキシカルボニル（オキシカルボニル基に1〜7個の炭素原子を含有する）[-NH(CF3)C(O)C0-C6]、及びC1-C7ヒドロカルビルチオキシ[-SC1-C7]基から成る群より選択される。下文に代表的な非置換及び置換環系を例示し、命名する。
【００２２】
ヘテロシクリル(ヘテロ環又はヘテロ環式環)は、場合により1個以上の環炭素原子上で上記置換基によって置換されている飽和又は一部不飽和環に、独立に窒素、酸素又は硫黄原子である1〜3個のヘテロ原子(非炭素)(環原子)を含有する5又は6員環である。該ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロ及びテトラヒドロピリジル、4-(C1-C6-ヒドロカルビル)-ピペリジニル、キノリニル、4-フェニルピペリジニル、イソキノリル、インドリニル、テトラヒドロインドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロ-イソインドリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアジニル及びアゼピニル基等である。ヘテロ環式環に縮合した炭素環式環は、ヘテロ環式環系であるとみなす。
「ヘテロアリール」基は、環中に好ましくは1、又は2、又は3又は4個の炭素以外の原子を含有する芳香族ヘテロ環式環である。当該ヘテロ原子は、独立に窒素、硫黄又は酸素であり得る。ヘテロアリール基は、単一の5若しくは6員環又は2つの6員環若しくは5員環と6員環とを有する縮合環系を含有し得る。例示ヘテロアリール基としては、6員環置換基、例えばピリジル、ピラジル、ピリミジニル、及びピリダジニル；5員環置換基、例えば1,3,5-、1,2,4-又は1,2,3-トリアジニル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、又は1,3,4-オキサジアゾリル及びイソチアゾリル基；6員／5員縮合環置換基、例えばベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソインドリニル、及びアントラニリル基；並びに6員／6員縮合環、例えば1,2-、1,4-、2,3-及び2,1-ベンゾピロニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、及び1,4-ベンゾオキサジニル基が挙げられる。ヘテロアリール置換基は、上記アリール置換基のように、それ自体置換されないか又は置換されていてもよい。1又は2つの芳香環に縮合しているヘテロアリール環は、本明細書ではヘテロアリール環系とみなす。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素又は臭素を意味する。用語「ハロヒドロカルビル」は、1個以上の水素がハロゲンと置き換わっている、上記で定義した意義を有するヒドロカルビル基を意味する。該ハロヒドロカルビル基の例としては、クロロメチル、1-ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル, トリフルオロメチル、1,1,1-トリフルオロエチル等が挙げられる。用語ペルフルオロヒドロカルビルは、各水素がフッ素原子で置き換えられているヒドロカルビル基を意味する。該ペルフルオロヒドロカルビル基の例は、上記トリフルオロメチルに加えて、ペルフルオロブチル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロドデシル及びペルフルオロデシルである。ハロヒドロカルビルオキシ置換基は、トリフルオロメトキシ基等のハロゲン化エーテルである。
本文書において化合物の一部(基)、例えばRa基に言及する際には、化合物全体も基自体も化学的に命名する必要がないように、記号
【００２４】
【化４】
2019052129.tif 000006
【００２５】
によって示す波線で交差した結合線を含めて、当該基を表す構造式を描くことが多い。これは、有機化学では常識である。
【００２６】
図面の簡単な説明
下記図面は、本開示の一部を形成する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１Ａ】HCT116細胞を処置する際に検査した初期系列の4-置換ベンズアミドについてのハメットσp定数対-log IC50(nM)のプロットである。
【図１Ｂ】L1210細胞を処置する際に検査した初期系列の4-置換ベンズアミドについてのハメットσp定数対-log IC50(nM)のプロットである。
【図２】ビンブラスチンが50%の置換をもたらす条件下でチューブリンが結合したBODIPY-ビンブラスチンの置換パーセント(%)を測定するチューブリン結合アッセイを利用するグラフである。化合物64(88±5%)、24(72±4%)、及び54(56±5%)は、それぞれ、4-NMe2、4-H、及び4-CN置換基を含有する20’ベンズアミド誘導体である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
好ましい実施形態の詳細な説明
本発明は、20’-カルボキサミド置換ビンカアルカロイド化合物、特に20’-カルボキサミド置換ビンブラスチンの、ビンクリスチン若しくはビンデシン、又はその医薬的に許容される塩を企図する。20’-カルボキサミド置換ビンブラスチンが特に好ましい。特に指定のない限り、本明細書では「カルボキサミド」と「アミド」を互換的に用いる。
企図化合物は、下表Aに示す化合物と構造が一致する。
【００２９】
2019052129.tif 000007
【００３０】
表中、
Y-は、フルオロ(-F)又はヒドリド(-H)であり、かつ
Ra-は、互いに縮合しているかそうでなければ直接結合している全部で3つまでの5、6又は7員環を含有する環系である。単環又は5員と6員若しくは6員と6員である2つの縮合環が好ましい。以下に提供する表は、いくつかの炭素環式及びヘテロ環式環系を例示する。
明らかなように、芳香族である環(Ra-)は、上式に示すカルボニル基に直接結合しているのが好ましい。「直接結合」とは、アミドカルボニル基が、芳香環に結合又は縮合している脂肪族環への結合を介して環系に結び付くのではなく、炭素環式又はヘテロ環式芳香環に結び付くことを意味する。これらの結合の差異は、表4中の2つの縮合環の炭素環式化合物について見られる。表4中、化合物121及び124では、フェニル(芳香)環がアミドカルボニル炭素に結合しているが、化合物122及び125では、カルボニル炭素原子が、芳香環に縮合している飽和環に結合している。
【００３１】
当該環系は炭素環式又はヘテロ環式であり、ヘテロ環式では炭素以外の環原子は同一又は異なり、窒素(N)、酸素(O)又は硫黄(S)である。企図したヘテロ環式環系は3個までの環ヘテロ原子を含有する。1つのヘテロ環式環系当たり1又は2個のヘテロ原子が好ましい。
加えて、同一又は異なる4つまでの置換基が環系の環原子に結合して存在する。さらに好ましくは、1又は2つの環系置換基が好ましい。当該置換基は、C1-C7ヒドロカルビル、トリフルオロメチル、フェニル、ハロゲン(フルオロ、クロロ又はブロモ)、シアノ、ニトロ、C1-C7アシル、アミノ、モノ若しくはジC1-C7ヒドロカルビルアミノ、5又は6員の窒素結合型ヘテロ環式環（酸素、窒素及び硫黄から選択される1又は2個のさらなるヘテロ原子を含有し得る）、1〜7個の炭素原子を含有するアシルアミド、1〜7個の炭素原子を含有するスルホニルアミド、1〜7個の炭素原子を含有するオキシカルボニルアミド、C1-C7ヒドロカルビルオキシ、N-C1-C7ヒドロカルビルアシルアミド（アシル基に1〜7個の炭素原子を含有する）、N-C1-C7ヒドロカルビルスルホニルアミド（スルホンアミド基に1〜7個の炭素原子を含有する）、N-C1-C7ヒドロカルビルオキシカルボニルアミド（オキシカルボニル基に1〜7個の炭素原子を含有する）、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルアミノ、トリフルオロメチルアミノオキシカルボニル（オキシカルボニル基に1〜7個の炭素原子を含有する）、及びC1-C7ヒドロカルビルチオキシ基から成る群より選択される。
【００３２】
合計がゼロ以下であるハメットシグマ値を有する環系置換基が好ましい。ハメットシグマ値は技術上周知である。パラ(σp)及びメタ(σm)位についてのハメットシグマ値の表は、当該技術分野で広く入手可能である。1つの特に有用なセットの値は、Hansch et al., Chem. Rev.1991, 91:165-195で見つけられる。
また置換基は、生理学的pH値(pH 7.2〜7.4)で電子電荷が無いのが好ましい。別の見方をすると、塩基性置換基は、7.2〜7.4より少なくとも1pH単位大きい、好ましくは7.2〜7.4より2pH単位大きいpKa値を有するのが好ましいが、酸性置換基は、7.2〜7.4より1pH単位小さい、好ましくは7.2〜7.4より2pH単位小さいpKa値を有する。
実例となる特に好ましい化合物は、下記構造式と構造が一致する。
【００３３】
2019052129.tif 000008
【００３４】
表中、Yは、ヒドリド又はフルオロであり；かつ
Raは、下記基の1つ以上である。
【００３５】
【化５】
2019052129.tif 000009
【００３６】
【化６】
2019052129.tif 000010
【００３７】
【化７】
2019052129.tif 000011
【００３８】
Yがフルオロのとき、Raは、好ましくは下記基の1つ以上である。
【００３９】
【化８】
2019052129.tif 000012
【００４０】
医薬組成物及び方法
企図した20-アミド置換ビンカアルカロイド化合物は、白血病又はリンパ腫細胞等の血液癌細胞、並びに癌、肉腫、メラノーマ、神経腫等の細胞の増殖(成長)を少なくとも阻害するために役立つ薬物(医薬組成物)の製造にも使用可能である。当然のことながら、企図した20-アミド置換ビンカアルカロイド化合物は、本明細書で説明する標準的アッセイにおいて活性を示す可能性があり、活性を示すことが多い。
ここでは説明しない他のアッセイ又は状況と同様に、本明細書で用いる一般的アッセイの1つ、2つ又は全てにおいて活性の差を示すことができる。L1210又はHCT166癌細胞に対する一般的阻害アッセイでは、企図した20-アミド置換ビンカアルカロイド化合物は、その対応するビンブラスチン、ビンクリスチン又はビンデシン親化合物より少なくとも50パーセント活性が高く、その結果、ビンブラスチンが6nMの最小発育阻止濃度(MIC)を示す場合、企図化合物は約3nM以下のMICを示す。HCT116/VM46細胞に対する一般的阻害アッセイでは、企図化合物は、約100nM未満のMICを示すが、一方でビンクリスチンの使用は600nMのMICを示す。下記データから分かるように、企図した一部の20-アミド置換ビンカアルカロイド化合物は、L1210及びHCT116細胞に対してビンブラスチンの約100倍の活性であり、HCT116/VM46細胞株に対してビンブラスチンの活性の約400倍であった。
【００４１】
同一のものを含有する企図化合物、薬物又は医薬組成物は、インビトロで、又はそれを必要とする対象におけるようにインビボで、親化合物と同様に、当該癌細胞と接触させることによって当該成長を阻害する。そのように使用するときには、インビトロアッセイ又は乾式合成におけるように、医薬的使用を意図しない組成物中に存在し得るものに比べて、医薬的に許容される希釈剤と総称する医薬的に許容される塩、緩衝液等が典型的に存在する。
企図化合物は、単独での使用、又は医薬的に許容される塩としての使用に充てることができる。企図化合物はアミンである。親ビンブラスチンは、5.4及び7.4というpKa値が報告されたが、一方でビンクリスチンは6.04及び7.67というpKa値が報告された[The Merck Index, 13th ed. Merck & Co., Whitehouse Station, NJ, 2001, pages 1778-1779]。両化合物は、それらの硫酸塩として市販されている。ビンデシンは、6.04及び7.67のpKa値を有すると報告されている[The Merck Index, 12th ed., Merck and Co., Whitehouse Station, NJ, 1996, page 1704]。ビンデシンも硫酸塩として商業的に入手可能である。
企図化合物に有用な例示塩として、限定するものではないが、下記塩が挙げられる：硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニル-プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩及びウンデカン酸塩。
【００４２】
読者は、医薬化合物で医薬的に許容される塩を形成する一般的に用いられる医薬的に許容される酸及び塩基のリストについて、Berge, J. Pharm. Sci. 1977 68(1):1-19を参照されたい。
場合によっては、本発明の化合物の単離、精製又は分割における酸として塩を用いてもよい。該用途では、使用する酸及び調製する塩は医薬的に許容される必要はない。
本明細書のデータから分かるように、企図化合物は、インビトロアッセイ研究においてピコモル〜マイクロモルの量で活性である。インビトロアッセイ等のアッセイで使用するときには、企図化合物は、アッセイすべき接触細胞に対して約0.1nM〜約1000nM、好ましくは約1nM〜約50nMの濃度をもたらすのに十分な量で組成物中に存在する。
企図した医薬組成物は、癌細胞の増殖阻害量の企図した20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその生理学的(医薬的)に許容される担体に溶解又は分散した医薬的に許容される塩を含有する。当該量は、典型的に同癌を治療するために用いる親ビンカアルカロイドの量とほぼ同じ量乃至少し少ない量である。細胞培養内で哺乳動物細胞と接触させるようにインビトロで当該細胞に該組成物を投与するか、又は必要としている生きた宿主哺乳動物におけるようにインビボで細胞を接触さることができる。
【００４３】
さらに通常は、ここで企図した20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物のような抗悪性腫瘍薬は、レシピエントの体表面積(bsa)1平方メートル当たりの質量の量で非経口インビボ投与される。成人については、この量は、典型的に約1〜約20mg/m2(bsa)であり、子供については当該量の約半分であり、量は、最大量が白血球減少症を引き起こさないように選ばれる。体重が約10kg以下の子供は典型的に約0.05mg/kgで投与される。
例えば、ビンブラスチン硫酸塩は典型的に成人に対して初回用量には3.7mg/m2(bsa)、第2の毎週用量には5.5mg/m2(bsa)、第3の毎週用量には7.4mg/m2(bsa)、第4の毎週用量には9.25mg/m2(bsa)及び第5の毎週用量には11.1mg/m2(bsa)で投与される。用量は典型的に18.5mg/m2(bsa)を超えず、白血球数が約3000細胞/mm3まで低下したら増やすべきでない。成人の通常の用量は約5.5〜7.4mg/m2(bsa)である。企図した20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物又はその医薬的に許容される塩の用量は、典型的に親化合物の用量を超えず、より少なくてよい。
企図組成物は、典型的に、それを必要とする対象に1カ月に複数回、例えば毎週インビボ投与され、数カ月〜数年にわたって投与可能である。さらに通常は、企図組成物は治療クールにわたって複数回投与される。
通常の診療では、企図した20’-アミド置換ビンカアルカロイド化合物は、同じ疾患状態を治療するために親20’-ヒドロキシ-ビンカアルカロイドと同量及び同間隔で投与される。企図した20’-アミド置換ビンカアルカロイドは第1の治療クールとして利用可能であり、好ましくは第1又はその後の治療クール後に再発した場合、特に多剤耐性が示されるか又は疑われた(暗示された)場合に投与される。
【００４４】
企図医薬組成物は経口(経口的に)又は非経口投与可能であり、所望どおりに通常の無毒の医薬的に許容される担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する製剤で投与するのが好ましい。本明細書で使用する非経口という用語には、皮下注射、静脈内(最も好ましい)、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術が含まれる。薬物の製剤については、例えば、Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975 and Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980に論じられている。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。固体剤形中の企図化合物の量は、以前に論じたように、血清又は血漿中で約0.1nM〜約1000nM、好ましくは約1nM〜約50nMの濃度をもたらすのに十分な量である。固体剤形は、1週間中に複数回投与することも可能である。
このような固体剤形では、本発明の化合物は、通常、指定投与経路に適した1種以上のアジュバントと併用される。経口投与される場合、化合物をラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム塩及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、並びに／又はポリビニルアルコールと混合してから、便利な投与のために錠剤化又はカプセル化することができる。該カプセル剤又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の活性化合物の分散系で提供できるように制御放出製剤を含有することができる。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム若しくは炭酸カルシウム又は炭酸水素マグネシウム若しくは炭酸水素カルシウム等の緩衝剤を含むこともできる。錠剤及び丸剤は、さらに腸溶コーティングを用いて調製可能である。
【００４５】
企図した医薬組成物を非経口投与に適応させるのが好ましい。従って、医薬組成物は、投与時に好ましくは液体形態であり、最も好ましくは、液体は水性液体であるが、後述するように他の液体も企図され、現在最も好ましい組成物は注射用製剤である。
従って、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知技術に従って注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性又は油性溶液又は懸濁液を調合することができる。無菌の注射用製剤は、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液のように、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌の注射用溶液又は懸濁液であってもよい。利用できる許容性ビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液、リン酸緩衝食塩水がある。
他の液体医薬組成物としては、例えば、非経口投与に適した溶液がある。非経口投与に適した液体組成物の例は、20’-アミド置換ビンカアルカロイド活性成分の無菌水溶液又は水、エタノール、若しくはプロピレングリコールを含む溶媒中の活性成分の無菌溶液である。一部の態様では、企図した20’-アミド置換ビンカアルカロイドを乾燥粉末として提供し、これを使用前に塩化ナトリウム等の注射に適した液体媒体に溶かすことになる。
【００４６】
さらに、溶媒又は懸濁媒体として通常は無菌固定油を利用する。この目的には、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含め、いずれのブランドの固定油をも利用することができる。さらに、オレイン酸等の脂肪酸には、注射用組成物の調製に用途がある。ジメチルアセトアミド、界面活性剤（イオン性及び非イオン性洗浄剤を含めて）、ポリエチレングリコールを使用することができる。上述したもののような溶媒と湿潤剤の混合物も有用である。
無菌溶液は、所望の溶媒系に活性成分を溶かし、結果として生じる溶液をメンブランフィルターに通して滅菌することによて、或いは、予め滅菌した溶媒に無菌条件下で無菌化合物を溶かすことによって調製可能である。
治療を必要とし、企図化合物を含有する医薬組成物が投与される哺乳動物(対象)は、ヒト等の霊長類、チンパンジー若しくはゴリラ等の類人猿、カニクイザル若しくはマカク等のサル、ラット、マウス若しくはウサギ等の実験動物、イヌ、ネコ、ウマ等のコンパニオンアニマル、又はウシ若しくは去勢牛、ヒツジ、子ヒツジ、ブタ、ヤギ、ラマ等の食用動物であり得る。
【００４７】
インビトロアッセイを企図する場合、アッセイすべきサンプル、例えば細胞及び組織を使用することができる。これらのインビトロ組成物は、典型的に水、塩化ナトリウム又は塩化カリウム、及び1種以上の緩衝塩、例えば酢酸塩及びリン酸塩、ヘペス等、金属イオンキレート剤、例えばEDTAを含有し、これらは、周知のとおり、行なうべきアッセイに応じて、望ましいpH値、例えばpH4.0〜8.5、好ましくは約7.2〜7.4のpHに緩衝化する。
好ましくは、医薬組成物は単位剤形の状態である。該形態では、適量の活性化合物を含有する単位用量に組成物を分ける。単位剤形はパッケージ化製剤であってよく、パッケージは、例えば、バイアル又はアンプルに個別量の製剤を含有する。
別の好ましい実施形態では、企図した20’-アミド置換ビンカアルカロイドを1種以上の他の抗悪性腫瘍化合物と共に投与する。該共同療法は技術上周知であり、シスプラチン、5-フルオロウラシル等の他の薬剤を同時投与する。当該同時投与は通常、2種以上の活性薬が協調して機能できるように時間を決めた各化合物の物理的に別々の投与である。
【００４８】
結果及び考察
ビンブラスチンC20’アミドの合成
C20’アルコールが置換若しくは官能化C20’アミドと置き換わっている、ほぼ200のビンブラスチン類似体の広範な系列は、下記スキーム1に示すように、ヒドロアジド化生成物5の還元から導いた20’-アミノビンブラスチン(6)の、酸塩化物(方法1、2当量のRCOCl、4当量のi-Pr2NEt、CH2Cl2、23℃、2時間)又はカルボン酸(方法2、2当量のRCO2H、4当量のEDCI、0.2当量のDMAP、DMF、23℃、12時間)のどちらかによるアシル化を介して得た。
スキーム1
【００４９】
【化９】
2019052129.tif 000013
【００５０】
酸塩化物を用いる前者の手順(方法1)は、一般的により良い収率を与えた。また、反応生成物から残留カップリング試薬を除去するという追加の精製問題を回避する。
注目すべきことに、前駆体アジド5は、市販のビンドリン(3)及びカタランチン(2)から、最初にそれらのFe(III)促進カップリング(5当量のFeCl3、0.1N aq HCl/CF3CH2OH、25℃、2時間)[Vukovic et al., Tetrahedron 1988, 44:325-331]の助けを得ることによって単一工程で直接入手可能である。このカップリングは、カタランチンの単電子酸化的分裂によって進行し、排他的にC16’天然立体化学を導入する[Ishikawa et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130:420-421；及びGotoh et al., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134:13240-13243]。引き続くアンヒドロビンブラスチンのインサイツFe(III)媒介フリーラジカル水素原子移動ヒドロアジド化(10当量のFe2(ox)3、20当量のNaBH4、30当量のCsN3、aq HCl/CF3CH2OH、0℃、30分)が20’-アジドビンブラスチン(5)を直接C20’ジアステレオマー混合物として与えたが、臨界のC16’立体化学の排他的制御を伴う[Ishikawa et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131:4904-4916；及びLeggans et al., Org. Lett. 2012, 14:1428-1431]。
【００５１】
反応の主ジアステレオマーについて行なったX線構造決定により、主ジアステレオマーは、非天然のビンブラスチンC20’立体化学(ロイロシジン立体化学)を有し、反応の微量ジアステレオマーが天然のC20’ビンブラスチン立体化学を有することが明らかになった[Ishikawa et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131:4904-4916；及びLeggans et al., Org. Lett. 2012, 14:1428-1431]。
この強力な水素原子移動惹起フリーラジカル反応は、ビンブラスチン自体のために用いるO2(空気)を超える広範なフリーラジカルトラップを用いてアルケンを官能化する一般的方法を提供するために開発され、明示的に探究されて、体系的探究のために以前は到達できなかった部位に変化したC20'官能性を持つビンブラスチン類似体の後期の多岐にわたる調製を可能にした[Boger et al., J.Org. Chem. 1984, 49:4050-4055]。アジドを含めて導入された他のフリーラジカルトラップに加えて、広いアルケン基質範囲が定義され、マルコフニコフ付加位置選択性が確立され、顕著な官能基許容度が実証され、オルタナティブなFe(III)塩及び惹起ヒドリド源が反応を支持することが示され、その根底にあるフリーラジカル反応メカニズムが定義され、反応パラメーターを著しく受け入れる温和な反応条件(0〜25℃、5〜30分)が開発された[Leggans et al., Org. Lett. 2012, 14:1428-1431；及びBarker et al., J. Am. Chem. Soc. 2012, 134:13588-13591]。
【００５２】
ビンブラスチンの20’アミド類似体の調査の過程で、ビンブラスチン又はアンヒドロビンブラスチンについて行なわれて報告されたリッター(Ritter)アミド化反応について再調査された。この反応を用いて限定系列の20’アミドが提供された[Miller et al., 米国特許第4,322,351号(1982)]。この反応は、非常に控えめな転化率(5〜10%)で進行すると報告されたが、現在の興味は、天然の20’ビンブラスチン立体化学を有する単一のジアステレオマーをもたらすとのその開示にあった。
この研究で詳述された条件下及び反応において中間のカルボカチオンのトラップとしてアセトニトリルの助けを得ることによって、下記式1に記載して示すように、反応は実際に低収率(<10%)で単一の20’ジアステレオマーをもたらすことが分かった[Miller et al., 米国特許第4,322,351号(1982)]。しかしながら、ビンブラスチン(1)からの下記反応
【００５３】
【化１０】
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【００５４】
の生成物8は、非天然の(ロイロシジン)20’立体化学を有することが分かり、この非天然の20’アセトアミドジアステレオマーの真正サンプルと全ての面で同一であることが分かった。思い返せば、α面のC20’付加についての今や認識されている優先度を考えると、これは驚くべきことではないが、この知識及び強力な現代の特徴づけ技術が利用できない時に行なわれた。アンヒドロビンブラスチン(7)から始める類似反応は、いずれのアセトアミド生成物をも形成し損ねた。
結果として、ビンブラスチンのヒドロアジド化反応[Leggans et al., Org. Lett. 2012, 14:1428-1431]と共に開示する3つの例を説明するここで詳述する研究は、今まで当技術分野で開示及び調査された真正の20’アミドのみを表す。
【００５５】
生物活性
以前に強調したように、ビンブラスチン及びビンクリスチンの臨床使用にとって唯一の主な制限は、薬剤排出ポンプであるリン糖タンパク質(Pgp)の過剰発現によって媒介される臨床的耐性という知見である。該耐性に取り組める類似体の同定は、40年以上にわたって主要焦点のままであり、腫瘍療法の大きな進歩となるであろう。
この目的を念頭に置いて、本明細書で詳述する20’アミドを含め、今日まで発明者の研究所で調製した全ての類似体をHCT116(ヒト結腸癌細胞株)及びPgpの臨床的に意義のある過剰発現の理由で約100倍耐性である対応耐性細胞株(HCT116/VM46)に対する成長阻害活性について同時にスクリーニングした。この適切にデザインした官能性アッセイセットは、官能基の活性(HCT116)とPgp排出への類似体の感受性(耐性、HCT116/VM46)の両方の直接的尺度を同時に提供する。重要なメンバーについては官能基活性との相関についてチューブリン結合親和性をアッセイし、Pgp排出を避ける候補として出現したものについては排出アッセイで調査してそれらのPgp及び関連排出トランスポーターへの挙動を確認した。L1210(マウス白血病)腫瘍細胞株に対する細胞成長阻害活性をも測定すると、結果は、HCT116細胞株で観察された結果と定性的及び定量的に(IC50)ほとんど同一であった。
【００５６】
関連構造特徴を具体化するアミド群について以下に結果を示して論じる。注目すべきかつ重要なことに、下記結果は、ビンブラスチンの臨床的耐性の起源が薬剤標的の変化及び薬剤結合(チューブリン)への影響に由来しないことを示す。それどころか、それはオフターゲットのタンパク質(Pgp)による結合及び排出に由来する。これらの結果は、識別できる構造-活性相関を示し、1つは効力(チューブリン結合)に影響し、2つ目は耐性(Pgp結合及び排出)に影響する。下記考察において前者と同様に重要かつ興味深いように、これらの努力の推進力となったのは、Pgp排出を回避し、耐性を克服し、HCT116及びHCT116/VM46の両方に対して等しい活性を示す小サブセットの20’アミドの注目すべき発見である。
【００５７】
アルキル20’アミド
後の研究に影響する単純な脂肪族20’アミドを用いて、いくつかの重要な傾向を観察した。これらのデータを下表1に示す。
表1
【００５８】
2019052129.tif 000015
【００５９】
まず最初に、20’アジド化反応が一般化された当時に調査された小系列の化合物9〜11[Leggans et al., Org. Lett. 2012, 14:1428-1431]により、最も単純な脂肪族アミド(化合物9及び10)は活性が約10倍低下すること、化合物9及び10は両方ともビンブラスチンと同様にHCT116/VM46で約80倍の耐性を示すこと、9及び10は両方とも対応遊離アミン化合物6より10倍活性が高いこと、及びトリフルオロアセトアミド化合物11のアシル基の高い電子求引特性がさらに化合物の効力に著しく有害であることが明らかになった。  これらの傾向は、いくつかの重要な注目すべき例外を除いて、表1に要約した広範かつより体系的系列の脂肪族アミド全体を通じて継続的に観察された。
従って、立体的に最もかさ高い脂肪族アミド(化合物14及び22)だけが耐容性を示さず、これらは活性のさらなる低下をもたらした。より小さい3つの脂肪族アミド(化合物17、18及び23)は、ビンブラスチン感受性L1210及びHCT116細胞株におけるビンブラスチンの効力と独特に一致した。これらの3つの化合物は、小さいか又はより大きい脂肪族アミドよりも改善された活性を示し、2つ(化合物17及び18)は、ビンブラスチン感受性及び耐性HCT116細胞株間の活性差を改善(低減)した。
最も顕著なことに、ビンブラスチン耐性HCT116/VM46細胞株に対して全ての20’アミドの間の明確に定義された傾向が観察された。より疎水性の置換基を有する20’アミドは、ビンブラスチン感受性及び耐性細胞株間の活性のより小さい差(比＝HCT116-VM46/HCT116)を示し、これは耐性細胞株における効果の弱いPgp排出を示唆している。さらに、活性のこの差は、置換基の疎水性が上昇するにつれて滑らかかつ漸進的に低減した(比：R＝Me＞Et＞i-Pr、c-Pr、c-Bu＞c-ペンチル＞c-ヘキシル＞ベンジル＞n-ヘプチル)。
最後に、アクリルアミド化合物23は、ビンブラスチンの活性に匹敵したが、超えなかった。それは、全てではないがほとんどの単純な脂肪族20’アミドより活性が高く、チューブリン結合部位での共有結合性捕獲の可能性を有することが判明した。しかしながら、該挙動の証拠は見出されず、以下に詳述するように、共有結合性捕獲しにくいと推定される置換アクリルアミドで活性の改善が観察された。
【００６０】
ベンゾイル20’アミド
脂肪族20’アミドに対するアリールの初期探究により該化合物の詳細かつ体系的調査に値する活性を示す類似体がもたらされた(下表2)。非置換の親20’ベンズアミド化合物24は、ビンブラスチンより効力が＞5倍大きく、飽和シクロヘキシル対応化合物20より効力が＞50倍大きいことが判明した。しかしながら20と同じように、化合物24もビンブラスチンより小さい感受性及び耐性HCT116細胞株間の活性差を示し(25倍対88倍)、これは化合物24をPgpにとって効果の弱い基質にするという特徴を化合物24も具体化したことを示唆している。
【００６１】
2019052129.tif 000016
【００６２】
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【００６３】
これらの研究の初期には、小さいが重要な系列の4置換ベンズアミドを調製して、置換基の電子の影響のみならず、置換に受け入れられる部位を確証するためのいくつかの関連類似体を探った。これらの研究により、フェニル環の4-置換、3-置換も3,4-二置換も良好な耐容性を示し、いずれの所与の置換基もどちらの部位に置かれてもほぼ同等の活性をもたらすが(4-(パラ)＞3-(メタ))、化合物46のように、o-置換基がフルオロ(-F)以外のときにはo-置換は相対効力を10倍以上低下させることが明らかになった。
さらに、調査した初期の4-置換ベンズアミドは、電子供与性置換基は効力を改善するが、一方で電子求引性置換基は活性を下げるという明確に定義された傾向を示すことが分かった。置換基のハメットσp定数対-log IC50(nM)のプロットにより、-1.04(HCT116)及び-1.20(L1210)の勾配(ρ値)を有する直線関係が明らかになった。これは、類似体の挙動への大きく、かつ著しく明確に定義された電子の寄与を示している(図1A及び1B)。
これらの研究を通じて、相対的なチューブリン結合親和性の周期的測定により、活性への置換基効果は相対的な標的チューブリン結合親和性と相関関係があることを確証した。20’ベンズアミド置換基効果に関する初期の研究では、ハメットプロットセットから3つの誘導体(化合物24、54及び64；それぞれR＝H、CN、及びNMe2)を調査した(図2)。
それらの相対的効力と一致して、3つの誘導体は、それらのチューブリン結合BODIPY-ビンブラスチンに取って代わる能力において同一の明白な傾向を示した[Carney et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2016, 113:9691-9698](化合物64＞24＞54)。官能基の細胞成長阻害活性と標的チューブリン結合親和性のこの直接相関及び効果の相対的大きさは、これらの20’アミドの特性が、排他的でなければ、主にチューブリンへの標的効果に由来することを示している。
【００６４】
本明細書で詳細に後述するチューブリンに結合した類似体の遡及的モデリングは、この明白な効果がアミドカルボニルのルイス塩基性への置換基の電子的影響から生じ、β-チューブリンTyr224の骨格NH用のH結合受容体として働くその能力を増強することを示唆している。注目すべきことに、これは、二級20’アミド(三級アミドは不活性である)の必要なH結合供与体特性を補完し、この二級アミドNHは、ビンブラスチン自体の三級アルコール及びPro222の骨格アミドカルボニルへのH結合を模倣する。
さらに、初期の研究により、ベンズアミドの疎水性がさらに高くなると、一般的に感受性及び耐性の両HCT116細胞株間の活性差が少なくなることが明らかになった(例えば化合物24及び25〜29を比較されたい)。標的チューブリン結合を増強しながら、同時に20’ベンズアミドの極性をさらに下げることによってPgp輸送を体を妨害する典型的に極性の電子供与性置換基の付加を通じた効力増加という逆説は、その後の広範な研究の記録に留められ、上表2に報告してある。
【００６５】
この系列の範囲内には、見事な効力を示すいくつかのビンブラスチン類似体(例えば、化合物57、60〜62、64、67、70、71及び73)、実質的に改善された効力(10倍)及び活性差の魅力的な低減を示す他のもの(＜10倍；例えば化合物25、26、30、72、74、97及び99)、並びに実質的に改善された活性の差(＜10倍)を示す多くのものがある。驚くべきことに大きなp-置換基(例えば化合物38のt-Bu)が良好な耐性を示すものさえある。これらの多くは、さらなる研究にとってビンブラスチンの魅力的な類似体となる。我々及びビンブラスチンの効力と一致するか又はそれを超えるが、Pgp排出由来耐性になりにくい(比差＜2倍)類似体を発見するという所定目的にとって、これらの規定パラメーターを満たしたのは、類似体化合物28、29、32、78、92、及び98である。これらのうち、追加研究のために選択したのは化合物28であった。
【００６６】
20’アクリルアミド
小系列の置換20’アクリルアミドを調製し、一部は非置換アクリルアミド23との比較のために調べた(下表3)。
【００６７】
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【００６８】
従って、アクリルアミドの末端にアリール基を付加すると、化合物23又はビンブラスチン自体のどちらより10倍も効力が高いビンブラスチン類似体となることが分かった。比較数は少ないが、ビンブラスチン感受性HCT116及びビンブラスチン耐性HCT116/VM46細胞株間の活性差は、アリール置換基の疎水性が増加するにつれて低減した(Pyr＞フラニル、チエニル＞Ph)。これは、疎水性増加が活性差を低減するという表2の20’ベンゾイルアミドで述べた所見と一致することを立証した。実際に、ベンゾイルアミド化合物24の活性は、フェニル置換アクリルアミド化合物108とは、それらの効力についてもこの活性差についても本質的に区別がつかないことが判った。
初期に示されたように、チューブリン結合部位での化合物23又は108〜114による共有結合的捕獲及び推定上の共有結合的捕獲への傾向が少ない置換アクリルアミドによる活性改善の証拠がないことは、単に非共有結合的相互作用を通して得られるチューブリン結合親和性増強と一致する。
【００６９】
多環式ベンゾイル様20’アミド
芳香族コアに縮合した追加の環を含有する重要な系列のベンゾイル様20’アミドを調べた(下表4)。本質的に、これらの化合物は、化合物115及び116の1-ナフチルアミド又は2-ナフチルアミドについての変種に相当する。
【００７０】
2019052129.tif 000019
【００７１】
1-ナフチルアミド化合物115は、ビンブラスチンより効力がおよそ10倍低いことが分かったが、2-ナフチル20’アミド化合物116は、効力が約3倍高いと決定された。最も顕著なことに、耐性HCT116/VM46細胞株に対する化合物116の活性は、HCT116に対する活性差が3倍未満であるように実質的に改善された。化合物116は、Pgp排出由来耐性にもはや効果的になりにくいことを示唆している。化合物116へのHCT116の感受性は有意には改善されなかったが、HCT116/VM46に対する活性の改善は、化合物116がもはやPgp排出の基質でないことを示唆した。この系列及び同様の20’ベンズアミド系列では、多くの場合、アミドカルボニルと連結した極性の電子供与性置換基が活性を改善したが(例えば化合物117)、感受性及び耐性HCT116細胞株に対する差次的効力を犠牲にして活性を改善した。カルボニルが直接アリール環に付着しているアミドは、脂肪族部位で付着した二環系より効力が高かった(例えば化合物121及び124対122及び125)。
一般に、予想と一致して、疎水性がより大きい誘導体は、感受性及び耐性HCT116細胞株間の活性差の低減をもたらした。飽和縮合6又は5員環を有するアミド(化合物121及び124)は、ビンブラスチンに比べてわずかに改善された効力(約2倍)とほとんど差のない活性(＜2倍)という独特の組み合わせを示し、本質的に化合物28(3,4-ジメチルベンゾイルアミド)と区別できないことが判明した。これらの化合物は、活性が親ベンズアミド化合物24と同様であるが、耐性HCT116/VM116細胞株に対する活性はさらに良好に改善している。
早期に詳述したように、また化合物28と同様に、化合物121は、これらの研究の開始時に求められた活性プロファイルを示し、両方ともさらに特性を明らかにされる重要な化合物となった。
【００７２】
単環式ヘテロ環式20’アミド
単一のヘテロ環式環を含有する一連の体系的20’アミドを調査した。これらの化合物のデータを表5に示す。
【００７３】
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【００７４】
一般に、感受性細胞株に対するこれらの系列の効力は、疎水性がより高く、より電子に富むヘテロ環式アミドが最大の活性を示すという傾向に従った(フラニル、チエニル＞オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル＞イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル)。この一般化の例外は4-ピリジル及び3-ピリジルアミド化合物128及び129であり、それらの極性及び電子不足の性質にもかかわらず、この系列で最強の類似体が含まれることが判った。
同様に、感受性及び耐性HCT116細胞株に対する活性差も、一般的にヘテロ環中の極性又はヘテロ原子数が増加するにつれて増した(フラニル、チエニル＜オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル＜イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル)。この系列内では、3-フラニル及び2-チエニルアミド(化合物133及び136)で印象的な効力が観察され、ビンブラスチンより10倍高く(IC50＝600〜700pM)、感受性及び耐性HCT116細胞株についてさらに改善された少ない活性差を有する20’ベンズアミド化合物24よりおよそ2倍(11倍対88倍及び25倍)良い活性をした。興味深いことに、4-ピリジル及び 3-ピリジルアミド化合物128及び129は、この系列中で最強の化合物に含まれたが(IC50＝400〜700pM)、一方で2-ピリジルアミド130は最も効力の弱いものの一つだった。しかしながら、両化合物128及び129は、感受性及び耐性HCT116細胞株に対して最大の活性差を示した(それぞれ、138倍及び83倍)。
飽和ヘテロ環式アミド化合物144〜148は、ビンブラスチンよりずっと効力が弱く、ほとんどの芳香族ヘテロ環式20’アミドより効力が弱いことが判った。調査した小系列では、化合物は、より高い極性の置換基は活性の漸進的低下をもたらすのみならず、感受性及び耐性HCT116細胞株間の活性差を増やすという傾向に従うように見える。示唆に富む比較は、化合物20に対する、極性酸素原子が全炭素6員環に導入されている化合物144の活性である。この2つの化合物は、感受性細胞株に対してはほぼ等しい効力であることが判ったが、化合物144は、耐性HCT116細胞株における活性がずっと低いことが判り、ビンブラスチンの活性差(88倍)と同様であり、化合物20(11倍)よりずっと大きい活性差を示した。
【００７５】
多環式ヘテロ環式20’アミド
2つの縮合した芳香族又は非芳香族環を含有する重要系列のヘテロ環式アミドを調査し、効力を増強するか又はPgp由来耐性を破壊し得る構造的特徴についての重要な洞察をも提供した。これらの化合物に関するデータを下表6に示す。
【００７６】
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【００７７】
単環式20’ヘテロ芳香族アミドのベンゾ縮合異形を構成する一連の多環式ヘテロ環(表4)を取り込んで観察された傾向は示唆に富む。まず第一に、各ベンゾ縮合ヘテロ環についての感受性及び耐性HCT116細胞株間の活性差は、その仲間である単環式ヘテロ環に比べて一般的に改善した(低減した)。この挙動は、ベンズアミド化合物24とそのベンゾ縮合対応物化合物116(2-ナフチルアミド)との比較に類似し、同様にベンゾ縮合ヘテロ環の疎水性増加を反映する。
塩基性窒素を含有するヘテロ環については、化合物152、156、169及び172(2-キノリル、2-キノキサリル、2-ベンゾオキサゾリル、2-ベンズチアゾリル)による塩基性窒素に隣接する部位におけるアシル結合は、活性の実質的な低下をもたらし、化合物128〜130を用いてピリジル系列で述べた所見に類似の所見である。
その他の点では、ヘテロ環アシル結合部位は、著しくフレキシブルであり、ほとんどの可能性に耐容性を示すことが判った。注目すべきことに、結合部位が環の縮合中心に隣接し、有害であることが分かった1-ナフチルに対する2-ナフチルの特徴的な結合部位を説明することになる誘導体については一般的に調査しなかった。しかしながら、3-ベンゾフラニル及び3-ベンズチオフェニルアミド化合物159及び164によって維持された有効な活性は、該結合を除外すべきでないことを示唆している。
【００７８】
多くのヘテロ環式アミドの効力は、ほとんど全てビンブラスチンの活性を超えて素晴らしいことが分かった。各ベンゾ縮合ヘテロ環とその仲間の単環式ヘテロ環式アミドとの効力比較は変動が大きいが、ほとんどがこの活性に関して維持するか又は改善さえすることが分かった。
これらの一般化は、おそらくキノリル及びイソキノリルアミド系列の化合物149〜154をピリジル系列の化合物128〜130と比較する際に最もよく描かれる。これらは、ピリジル系列で観察された(IC50＝400〜600pM)例外的効力を維持し(IC50＝400〜700pM)、アシル置換部位が塩基性窒素に対してオルトであるときは活性の相当な低下をも示し(約100倍、152)、強力な変種については感受性及び耐性HCT116細胞株間でかなり改善された(低減した)活性差(約10倍対100倍)を示した。
この系列内では、6-ベンゾフラニル及び6-ベンズチオフェニルアミド(化合物157及び162)は、ビンブラスチンより2〜3倍大きい活性(IC50＝2〜3nM)を示し、感受性及び耐性HCT116細胞株に対してはさらに素晴らく改善した活性差低減を示し(3倍及び2.7倍対88倍)、2-ナフチルアミド化合物116にまさに匹敵することが判明した。
【００７９】
縮合ヘテロ環が芳香族に対して飽和しているさらに重要な系列である多環式ヘテロ環式20’アミドを調べた(化合物161及び173〜176)。本質的に、調査した化合物は、縮合環系に取り込まれたパラの電子供与性置換基で置換されたベンゾイルアミドに相当し、その一部はより高い疎水性を導入する。一般に、該アミドは、パラの電子供与性置換基の導入を伴う素晴らしい効力を示した(IC50＝300〜800pM)。当然に、化合物173は最も魅力的なビンブラスチン類似体として出現した。それは、感受性細胞株に対してビンブラスチンより＞10倍効力が大きく(IC50＝400〜500pM)、耐性HCT116細胞株に対して性活が＞300倍高く(IC50＝1.8nM)、たった3.8倍の活性差を示す。結果として、化合物28及び121と同様に、化合物173は、これらの研究の開始時に発見しようとした活性プロファイルを示し、さらに特性を明らかにすべき重要化合物になった。
【００８０】
C20’スルホンアミド
小系列のC20’スルホンアミドをも化合物6から単一工程で調製し(1.5当量のRSO2Cl、2当量のi-Pr2NEt、0.05MのCH2Cl2、23℃、16時間；方法3)、調べた(表7)。この系列の化合物は、ビンブラスチンの効力に接近しなかった。比較C20’アミドを調製した場合、対応するスルホンアミド化合物(179対24、180対25、181対67及び185対116)は、活性が約50〜100倍低いことが判った。
【００８１】
2019052129.tif 000022
【００８２】
最近の研究においては、ビンブラスチンの10'位にフッ素原子を組み込むと、ビンブラスチン自体の活性よりほぼ10倍改善された活性を有する化合物(187)が形成された[Gotoh et al., ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2:948-952]。10'-F置換基と20'アミドの両方の組み込みがビンブラスチン20’アミド類似体の効力を増強するという同一効果を有するかどうか、また10’-F置換基が、対応する感受性及び耐性HCT116細胞株に対する活性差の改善に影響するかどうかを決定することは興味深かった。
それぞれ20’アミドの10’-F誘導体を構成する、10’F置換基をも含有する3つの重要な20’アミドを調製した。これらは活性差の素晴らしいか又は改善された低減を示した(表8)。いずれの場合も、20’アミド類似体の効力は維持されるか(189対121及び190対70)又は増強され(188対78)、親10’-H類似体で観察された活性差の改善が維持されるか(189)又はさらに改善された(188及び190)。
【００８３】
2019052129.tif 000023
【００８４】
後者の化合物190は、ビンブラスチン感受性細胞株に対して例外的に強力であり(IC50＝60〜80pM)、ビンブラスチン耐性HCT116細胞株に対してさえナノモル濃度未満の活性を示し(HCT116/VM46に対してIC50＝900pM)、この活性の＞600倍の改善に相当する。
【００８５】
化合物28、121及び173の追加アッセイ
調製及び調査した20’アミド系列から、さらに評価するために3つの化合物(28、121及び173)を選んだ。このセットは、感受性腫瘍細胞株(例えばHCT116)に対してビンブラスチンと本質的に等しい効力であるか(化合物28及び121)又は感受性腫瘍細胞株に対してビンブラスチンより強力であり(化合物173)、この効力を対応する耐性ヒト腫瘍細胞株(HCT116/VM46)に対して維持する小系列の疎水性アリールアミドから成る。
3つの化合物のチューブリン結合特性をビンブラスチンと並行して、チューブリン結合BODIPY-ビンブラスチンを置き換えるそれらの相対的能力について調べた[Carney et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2016, 113:9691-9698]。図2に要約した以前の比較と同様に、化合物の細胞ベースの官能基活性は、それらのチューブリン結合親和性と直接相関した(表9)。
【００８６】
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【００８７】
従って、化合物28及び121の親和性は、ビンブラスチンの親和性と本質的に区別できないか又はおそらくビンブラスチンの親和性よりわずかに良かった。一方、化合物173の親和性は、ビンブラスチン(化合物1)の親和性より顕著に高いことが確認された。
3つの化合物で述べた所見は、これらの誘導体がHCT116/VM46に見られるPgp過剰発現に由来する耐性になりにくいことをも示している。これらの結果は、それらがもはやPgp排出に有効な基質でないこと及びこのタイプの修飾はPgpによる結合及び輸送を妨害し得ることを示唆した。このことは2つの広く用いられている二次アッセイで確証された(Caco-2の双方向透過性及び膜内で刺激されるPgp ATPアーゼ活性)[Polli et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 299:20-628；Litman et al., Biochim. Biophys. Acta 1997, 1361:59-168；及びYoudim et al., Drug Discov. Today 2003, 8:97-1003]。結果を表10に要約する。表中、化合物は、ビンブラスチンの固有透過性を維持しながら、ほとんど又は全くPgp輸送(又は排出)を示さない。
【００８８】
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【００８９】
我々の研究の初めには、このタイプの結果は、臨床薬剤の効力と一致するか又はそれを超えるが、Pgp過剰発現及び排出に由来する臨床的耐性になりにくいビンブラスチン類似体の発見という研究の最初の完全な成功とみなされた。
【００９０】
チューブリンに結合した28、121及び173のモデル
ビンブラスチンの結合部位は、ヘッドトゥーテールチューブリンα／β二量体-二量体界面にある。チューブリン結合複合体のX線共結晶構造に示されるように[Gigant et al., Nature 2005, 435, 519-522；及びWaight et al., Plos One 2016, 11, e0160890]、ビンブラスチンはほぼ完全にタンパク質結合部位に埋め込まれる。ビンブラスチンは、溶媒界面にあるC3／C4(Tの下部)とT形結合コンホメーションを取り、C20’部位(Tの上隅)が一隅にある結合ポケットに最も深く伸長する。ビンブラスチンC20'中心周囲のチューブリン結合部位の立体障害に基づく初期の予想とは対照的に、本明細書に詳述するもの等の大きい20'置換基が収容される。
C20’アルコールは、埋め込まれたC20'部位からタンパク質の反対面につながる狭小チャネルの方へ伸長し、これは、チューブリンの二量体-二量体界面によって規定されるタンパク質-タンパク質相互作用の継続を表している。ビンブラスチン結合X線構造に見られるタンパク質を調整しなくても、モデル化20’アミドは、チューブリンα／β二量体-二量体タンパク質-タンパク質界面に沿って続くこの狭小チャネル中に伸長する。この新たに導入されたビンブラスチン20’アミドは、2つの重要なH結合を形成し、アミドN-Hは、Pro222の骨格カルボニル用のH結合供与体として働き(2.0Å)、アミドカルボニルは、Tyr224の骨格アミドN-H用のH結合受容体として働く(3.0Å)。これらのH結合は、付着したアシル基が隣の狭小チャネル中に伸長するように20’アミドの配向性を固定するのに役立つ。
この配向性では、3又は4位のどちらかに収容されたベンズアミド上の置換基のみならず、アミドカルボニルのルイス塩基性を高める該電子供与性置換基も、Tyr224とのH結合の強度を高めると予想され、これは、細胞ベース官能基アッセイにおいて増強したチューブリン結合親和性、その結果として上昇した活性を説明する。
【００９１】
結論
ビンブラスチンに関する部位及び強力な官能化戦略を利用して、同時に細胞ベース官能基活性を維持又は改善し、標的チューブリン結合親和性を維持又は改善し、同時に、臨床的耐性の原因であるオフターゲットの活性(Pgp排出)を妨害する類似体へのアクセスを提供した。従って、一連の広範かつ体系的な合成ビンブラスチン20’アミドを市販材料から3工程で調製し、伝統的な多岐にわたる官能化[Borman et al., In The Alkaloids; Brossi, A., Suffness, M., Eds.; Academic: San Diego, 1990; Vol. 37, pp 133-144]には得難い部位を標的にした。
このような多くの20’アミドは、実質的な、一部は顕著でさえある効力増加を示すことが分かり、多くの20’アミドは、Pgp過剰発現耐性腫瘍細胞株に対する活性のさらなる改善を示した。また、重要サブセットのビンブラスチン類似体は、ビンブラスチン感受性細胞株とビンブラスチン耐性(Pgp過剰発現)細胞株の対応対に対してほとんど又は全く活性差を示さなかった。効力の改善は、標的チューブリン結合親和性の改善と直接相関した。また、感受性細胞株と耐性細胞株に対する官能基の活性差の低減は、Pgp由来排出の類似の低減と相関することが分かった。
官能基及び標的チューブリンの結合活性を改善する構造的特徴を確信的に説明する研究において、詳細に明らかにされた構造と活性の関係及び構造モデルが開発され、臨床的薬剤耐性の原因であるオフターゲットのPgp結合及び／又は排出を同時に妨害するために使用できる構造的特性への重要な洞察[Hitchcock, J. Med. Chem. 2012, 55, 4877-4895]が得られた。この分類のビンブラスチン20’アミドのメンバーは、診療所においてビンブラスチンの代替品として役立ち、その継続使用を制限する臨床的耐性に対処する可能性を有するのみならず、ほとんどの他の化学療法薬に抵抗性の他の多剤耐性(MDR)腫瘍(Pgpの過剰発現)の場合の強力な新しい最先端の治療選択肢開発の機会を提供することもできる[Persidis, Nat. Biotechnology 1999, 17:94-95]。
【００９２】
実験セクション
一般的化学手順
全ての市販試薬は、特に指定のない限り、さらに精製せずに使用した。全ての反応は、特に指定のない限り、オーブン乾燥した(200℃)ガラス器具内及びArの不活性雰囲気下で行なった。
シリカゲル60(43〜60Å)を用いてカラムクロマトグラフィーを行なった。Whatman(登録商標)シリカゲル(250μm)のF254ガラスプレート上でTLCを行ない、スポットをUVで可視化した。PTLCは、Whatman(登録商標)シリカゲル(250及び500μm)のF254ガラスプレート上で行なった。
Rudolph Research Analytical Autopol III自動旋光計で室温(23℃)にてナトリウムD線(λ＝589nm)を用いて旋光度を決定し、これを以下のように報告する：[α]D23、濃度(c＝g/100mL)、及び溶媒。FT-IR分光測定は、Nicolet(商標)380 FT-IR機器で行なった。
1H NMRは、Bruker 600 MHz分光計で記録した。化学シフトは、残留CHCl3の内部標準(1Hについては7.26)からのppmで報告してある。プロトンの化学データを以下のように報告する：化学シフト(δ)、多重度(ovlp＝重複、br＝ブロード、s＝一重線、d＝二重線、t＝三重線、q＝四重線、m=多重線)、カップリング定数、及び積分。高分解能質量分析は、スクリプス研究所質量分析施設(Scripps Research Institute Mass Spectrometry Facility)にてAgilent ESI-TOF/MSで高分解能較正内部標準としてAgilent ESI-L低濃度調整混合物を用いて得た。各試験化合物の純度(＞95%)は、Agilent 1100 LC/MS機器でZORBAX(登録商標)SB-C18カラム(3.5mm、4.6mm×50mm、0.75mL/分の流速及び220及び254nmで検出)を用いて10〜98%のアセトニトリル／水／0.1%のギ酸のグラジエント(2つの異なるグラジエント)で決定した。各試験化合物について確証した純度の表は、以下に提供してある。
【００９３】
ビンブラスチン20’アミドの一般的合成方法
方法1
CH2Cl2(0.1mL)中の20'-アミノビンブラスチン[Leggans et al., Org. Lett. 2012, 14:1428-1431](6、3.5mg、0.004mmol)の溶液を4μLのi-Pr2NEt(0.016mmol)で処理した後に酸塩化物(0.008mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液(3mL)を加えてクエンチした。混合物をCH2Cl2中10%のMeOH(3mL)で抽出し、NaCl飽和水溶液(3mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLC(SiO2、EtOAc:MeOH:Et3N=95:5:5)精製により純粋生成物を得た；収率(35〜98%)。
【００９４】
方法2
DMF(0.1mL)中の20'-アミノビンブラスチン[Leggans et al., Org. Lett. 2012, 14:1428-1431](6、4mg、0.005mmol)の溶液をEDCI(0.02mmol)、DMAP(20mol%)及びカルボン酸(0.01mmol)で処理した。反応混合物を室温で一晩(約18時間)撹拌した後、CH2Cl2中10%のMeOH(3mL)及び10%のクエン酸水溶液又は1MのHCl(3mL)を加えて希釈した。CH2Cl2中10%のMeOHで水層をさらに抽出し、混ぜ合わせた有機相をNaHCO3飽和水溶液(3mL)、及びNaCl飽和水溶液(3mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLC(SiO2、EtOAc:MeOH:Et3N=95:5:5)精製により純粋生成物を得た；収率(20〜98%)。
【００９５】
方法3
無水CH2Cl2(0.1)中の20’-アミノビンブラスチン[Leggans et al., Org. Lett. 2012, 14:1428-1431](6、4mg、0.005mmol)の溶液をi-Pr2NEt(0.01mmol)及び塩化スルホニル(0.008mmol)で処理した。結果として生じた混合物を室温で一晩(約18時間)撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液(2mL)を加えて希釈した。混合物をCH2Cl2中10%のMeOHで抽出し、NaCl飽和水溶液(3mL)で洗浄した。混ぜ合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLC(SiO2、EtOAc:MeOH:Et3N=97:3:3)精製により純粋生成物を得た；収率(41〜54%)。
【００９６】
化合物28
方法1に従って8.0mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.01mmol)を用いて4.7mgの化合物28を白色固体として得た(収率：50%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.83 (br s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.30 (td, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 6.2 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 942.5012 (C55H67N5O9 + H+, 942.5011を必要とした)。[α]D23 -39 (c 0.027, CHCl3)。
【００９７】
化合物121
方法2に従って8.4mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.01mmol)を用いて4.0mgの化合物121を白色固体として得た(収率：42%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.86 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.88-5.87 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.33 (td, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.84-2.83 (m, 1H), 2.82-2.81 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.71-2.69 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.83-1.82 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.37-1.33 (m, 2H), 1.28 (s, 2H), 0.92-0.89 (m, 1H), 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80-0.78 (m, 3H); HRESI-TOF m/z 968.5164 (C57H69N5O9 + H+, 968.5168を必要とした)。[α]D23 -55 (c 0.069, CHCl3)。
【００９８】
化合物173
方法2に従って8.0mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.01mmol)を用いて3.5mgの化合物173をペールホワイトの固体として得た(収率：37%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.84 (br s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.78-6.77 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.82-3.82 (m, 6H), 3.76 (br s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.32-2.30 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13-2.12 (m, 2H), 2.11-2.09 (m, 1H), 2.01 (br s, 1H), 1.69-1.66 (m, 4H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 5H), 0.89-0.84 (m, 6H); HRESI-TOF m/z 970.4961 (C56H67N5O10 + H+, 970.4960を必要とした)。[α]D23 -76 (c 0.059, CHCl3)。
【００９９】
20’-アセトアミドロイロシジン(acetamidoleurosidine)(8)を調製するために用いたリッター(Ritter)反応
0.6mLの無水アセトニトリル中に22mgのビンブラスチン硫酸塩を含有する溶液を調製した。60μLの18M硫酸を加えた。結果として生じた溶液を周囲温度で7時間撹拌してから0℃で一晩(約18時間)撹拌した。次に、318mgのNa2CO3及び2mLの無水MeOHを加えた。この混合物を15分間撹拌した後に4mLのNaCl飽和水溶液を加えた。水を添加して反応体積を8mLに増やした。この希釈混合物を約15分間撹拌し、この時間後に、それを等体積のベンゼンで4回抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLC(SiO2、EtOAc:MeOH:Et3N＝97:3:3)により3つの生成物を得た。第1の生成物は、回収されたビンブラスチンであった(5.5mg)。第2の生成物は、20'-アセトアミドイルロイロシジン(acetamidoylleurosidine)(8、1.2mg)であり、真正な20’-アミノロイロシジンから調製したサンプルとの比較によってその構造を確認した。第3の生成物(1.8mg)はロイロシジンであった。20'-アセトアミドロイロシジン(化合物8)について：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.88-5.80 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.15 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.31 (dq, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.78 (dt, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.43 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.96 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H)；13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 174.5, 171.8, 171.1, 169.8, 158.1, 153.1, 135.0, 130.9, 130.2, 129.4, 124.6, 123.3, 123.0, 122.6, 119.2, 118.3, 117.0, 110.8, 94.5, 83.5, 79.8, 76.6, 65.8, 56.8, 56.0, 54.4, 53.4, 52.6, 52.4, 50.5, 44.7, 43.5, 42.8, 38.6, 37.1, 30.9, 30.7, 30.1, 24.7, 21.3, 8.6, 8.2; IR (フィルム) νmax 3467, 2958, 1738, 1666, 1459, 1229, 1039, 749 cm-1; HRESI-TOF m/z 852.4547 (C48H61N5O9 + H+, 852.4542を必要とした)。」[α]D23 +13 (c 0.31, CHCl3)。全ての面で報告データと真正サンプル[Leggans et al., Org. Lett. 2012, 14:1428-1431]は同一。
【０１００】
細胞成長阻害アッセイ
化合物を、培養におけるL1210(ATCC no. CCL-219、マウスリンパ球性白血病)、HCT116(ATCC no. CCL-247、ヒト結腸直腸癌)、及びHCT116/VM46(HCT116のビンブラスチン耐性株)細胞のそれらの細胞成長阻害について試験した。10%ウシ胎仔血清(FBS, Gibco)を含有するダルベッコ改変イーグル培地(DMEM, Gibco)で細胞集団(血球計数器で決定した場合に＞1×106細胞／mL)を希釈して30,000細胞／mLという最終濃度を得た。96ウェルプレート(Corning(登録商標) Costar(登録商標)の各ウェルに100μLの細胞培養液をマルチチャネルピペットで添加した。培養を5%のCO2及び95%の加湿空気の雰囲気内で37℃にて24時間インキュベートした。
【０１０１】
次に試験化合物をプレートに以下のように添加した：試験化合物をDMSOで1mM濃度に希釈した。次に別々の96ウェルプレートについてDMSOで10倍段階希釈を行なった。細胞の各ウェルに新鮮な培養液(100μL)を添加して1ウェル当たり200μLの培地とした後に2μLの各試験薬を加えた。0〜1000nM又は0〜10000nMの間の6つの濃度で化合物を二通り試験した(n＝2〜8回)。化合物の添加後、培養をさらに72時間インキュベートした。
ホスファターゼアッセイを用いて以下のようにIC50値を確証した：各ウェルから培地を除去し、100μLのホスファターゼ溶液(30mLの0.1M NaOAc、pH 5.5、0.1% Triton(登録商標) X-100バッファー中100mgのホスファターゼ基質)で処理した。プレートを37℃で5分間(L1210)又は15分間(HCT116及びHCT116/VM46)インキュベートした。所与のインキュベーション時間後、50μLの0.1N NaOHを各ウェルに添加し、96ウェルプレートリーダーを用いて405nmでの吸収を測定した。吸収が生細胞数に正比例すると仮定してIC50値を計算した。報告値は、4〜16の測定値の平均に相当する(SD±10%)。
【０１０２】
チューブリン結合競合アッセイ[Carney et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2016, 113:9691-9698]
チューブリン(0.1mg/mL、0.91μM)を、850μM GTPを含有するPEMバッファー中でBODIPY-ビンブラスチン(BODIPY-VBL、1.8μM)と15分間37℃でインキュベートした。引き続き、競合リガンド(ビンブラスチン、化合物64、24、又は54)を溶液に18μMの最終濃度で加えた。37℃での60分間のインキュベーション後、各インキュベーションからの100μLのアリコートを蛍光マイクロプレートリーダーで測定した(FI；ex 480nm、em 514nm)。コントロール研究は、競合リガンドの非存在下(コントロール1、最大FI増強)及びチューブリンの非存在下(コントロール2、FI増強なし)でBODIPY-VBLを用いて行なった。下記式でパーセント(%)BODIPY-VBL置換を計算した：(コントロール1のFI−実験FI)／(コントロール1のFI−コントロール2のFI)×100%。報告値は、5つの測定値の平均±SDである。
【０１０３】
排出及び透過性アッセイ
ビンブラスチン又は類似化合物121により産生された薬剤刺激Pgp ATPアーゼ活性の量は、Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)から購入したMDR1 PREDEASY(商標)ATPアーゼキットアッセイプロトコル(SOLVO Biotechnology, Version Number: 1.2)を用い、製造業者のプロトコルに従って決定した[Polli et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 299, 620-628；及びLitman et al., Biochim. Biophys. Acta 1997, 1361, 159-168]。以前に公開された手順[Youdim et al., Drug Discov. Today 2003, 8, 997-1003]に従うことによってビンブラスチン、並びに化合物28、121、及び173を比較するCaco-2細胞透過性アッセイを行ない、Sekisui XenoTech, LLC (Kansas City, KS)により行なった。
【０１０４】
使用略語
DMAP、4-(ジメチルアミノ)ピリジン；DMF、ジメチルホルムアミド；DMSO、ジメチルスルホキシド；EDCI、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド；MDR、多剤耐性；Pgp、P-糖タンパク質。
【０１０５】
化合物9
ギ酸(400μL、10.4mmol)中の20'-アミノビンブラスチン(6、7.9mg、0.009mmol)の溶液[Leggans et al., Org. Lett. 2012, 14:1428-1431]を酢酸無水物(60μL、0.64mmol)で処理した。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、NaHCO3飽和水溶液(1mL)を加えてクエンチした。混合物をCH2Cl2中10%のMeOHで抽出し、NaCl飽和水溶液(1mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLC(SiO2、EtOAc:MeOH:Et3N＝97:3:3)精製により化合物9を72%で白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.81 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 10.1, 3.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.29 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.73 (s, 1H), 3.67-3.64 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.39-3.16 (m, 3H), 3.09-3.03 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.60 (s, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.20-2.16 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.82-1.78 (m, 2H), 1.69 (s, 1H), 1.55-1.32 (m, 3H), 1.24-1.22 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H); IR (フィルム) νmax 3466, 2924, 2850, 1737, 1686, 1612, 1460, 1232, 1039, 734 cm-1; HRESI-TOF m/z 838.4376 (C47H59N5O9 + H+, 838.4386を必要とした)。[α]D23 +13 (c 0.034, CHCl3)。
【０１０６】
化合物10
方法1に従って2.0mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.02mmol)を用いて化合物10を白色固体として得た(収率：61%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.08 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.2, 5.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.83-3.71 (m, 9H), 3.60 (s, 3H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.37-3.13 (m, 3H), 3.12-3.06 (m, 1H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.59 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 11.2, 9.7 Hz, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.93 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.35 (dq, J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 1.25 (s, 1H), 1.22-1.11 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 852.4542 (C48H61N5O9 + H+, 852.4542を必要とした)。[α]D23 -31 (c 0.06, CHCl3)。
【０１０７】
化合物11
-78℃に冷却したTHF(2mL)中の20'-アミノビンブラスチン41(6、2.0mg、0.002mmol)の溶液をトリフルオロ酢酸無水物(300μL、2.1mmol)で処理した。反応混合物を-78℃で10時間撹拌した後、脱イオンH2O(2mL)を加えてクエンチした。混合物をCH2Cl2中10%のMeOHで抽出し、NaCl飽和水溶液(1mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。PTLC(SiO2、EtOAc:MeOH:Et3N＝97:3:3)精製により化合物11を67%で白色固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.83 (br s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.13-7.07 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.29 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.65 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.39 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.32-3.27 (m, 2H), 3.24 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.81 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.68 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.94 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.83-1.75 (s, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H) 1.34-1.28 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); IR (フィルム) νmax 3587, 2926, 1740, 1616, 1502, 1458, 1228, 1034, 736 cm-1; HRESI-TOF m/z 906.4246 (C48H58F3N5O9 + H+, 906.4259を必要とした)。[α]D23 +3 (c 0.15, CHCl3)。
【０１０８】
化合物12
方法1に従って2.0mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.02mmol)を用いて1.4mgの化合物12を白色固体として得た(収率：67%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.92 (br s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.12-7.09 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.1, 3.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 1H), 3.19-3.18 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.39-2.37 (m, 1H), 2.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 7H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.25-1.24 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 866.3 (C49H63N5O9 + H+, 866.47を必要とした)。
【０１０９】
化合物1
方法2に従って化合物13を39%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 7H), 3.74 (s, 1H), 3.62 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.34-3.16 (m, 4H), 3.09 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.53-2.40 (m, 2H), 2.32 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.24-2.15 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.88 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 7H), 1.24-1.16 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.79-0.75 (m, 1H), 0.72 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 880.4856 (C50H65N5O9 + H+, 880.4855を必要とした)。[α]D23 +0.02 (c 0.3, CHCl3)。
【０１１０】
化合物14
方法1に従って4.8mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.06mmol)を用いて化合物14を白色固体として得た(収率：47%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 10.2, 3.9 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.29 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 15.7, 4.6 Hz, 2H), 3.29 (td, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 3.25-3.23 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 3.07-3.05 (m, 1H), 2.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.43 (td, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 2.31-2.29 (m, 1H), 2.19-2.16 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.86 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.22-1.20 (m, 2H), 1.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.69 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 894.5 (C48H61N5O9 + H+, 894.50を必要とした)。
【０１１１】
化合物15
方法1に従って化合物15を60%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.76 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 3H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.92-5.90 (m, 1H), 5.51-5.49 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.37-5.31 (m, 2H), 3.87-3.73 (m, 8H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.47-3.36 (m, 3H), 3.36-3.28 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H), 3.00-2.83 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.56-2.54 (m, 1H), 2.39-2.32 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 3H), 2.16-2.08 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 3H), 1.29-1.27 (m, 2H), 1.19-1.13 (m, 1H), 0.98-0.86 (m, 8H), 0.85-0.82 (m, 2H); HRESI-TOF m/z 908.5169 (C52H69N5O9 + H+, 908.5168を必要とした)。[α]D23 +12 (c 0.16, CHCl3)。
【０１１２】
化合物16
方法1に従って化合物16を53%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 7.14-7.10 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H), 3.86-3.74 (m, 8H), 3.64-3.61 (m, 3H), 3.44-3.31 (m, 4H), 3.31-3.18 (m, 4H), 3.14-3.09 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.61 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.47 (td, J = 10.4, 6.6 Hz, 2H), 2.43-2.30 (m, 4H), 2.25-2.17 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 3H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.47-1.20 (m, 6H), 0.90 (dt, J = 8.9, 6.8 Hz, 4H), 0.84 (t, J = 7.4 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 936.5480 (C54H73N5O9 + H+, 936.5481を必要とした)。[α]D23 +7 (c 0.11, CHCl3)。
【０１１３】
化合物17
方法1に従って4.4mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.05mmol)を用いて化合物17を白色固体として得た(収率：44%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.1, 4.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.84 (t, J = 14.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.19-3.15 (m, 1H), 3.10-3.07 (m, 1H), 2.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.56 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.83-1.77 (m, 4H), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.26-1.20 (m, 2H), 0.99-0.98 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.3 Hz, 5H); ESI-MS m/z 878.5 (C50H63N5O9 + H+, 878.47を必要とした)。
【０１１４】
化合物18
方法1に従って4.7mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.06mmol)を用いて化合物18を白色固体として得た(収率：51%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 10.2, 3.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.29-5.28 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 2H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.58 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.43-2.38 (m, 2H), 2.32 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.27-2.24 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.03 (s, 1H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 3H), 1.69-1.65 (m, 3H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.33 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 1H), 1.26-1.23 (m, 2H), 1.19 (dd, J = 14.5, 5.7 Hz, 1H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 892.5 (C51H65N5O9 + H+, 892.49を必要とした)。
【０１１５】
化合物19
方法1に従って5.1mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.06mmol)を用いて化合物19を白色固体として得た(収率：47%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.81 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 10.2, 3.8 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.29 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.73 (s, 1H), 3.67-3.65 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.36 (dd, J = 15.8, 3.6 Hz, 2H), 3.29 (td, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.25-3.21 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 1H), 2.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.67-2.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.43 (td, J = 10.4, 6.6 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.22-2.16 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 7H), 1.68-1.65 (m, 3H), 1.63-1.58 (m, 3H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.26-1.24 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 14.5, 5.5 Hz, 1H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 906.5 (C52H67N5O9 + H+, 906.50を必要とした)。
【０１１６】
化合物20
方法1に従って5.2mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.06mmol)を用いて化合物20を白色固体として得た(収率：52%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.72 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.28 (td, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 3.24-3.19 (m, 2H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.57 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.43 (td, J = 10.3, 6.8 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.22-2.16 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.83-1.78 (m, 6H), 1.69 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.65-1.62 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 3H), 1.26-1.23 (m, 3H), 1.19 (dd, J = 14.5, 5.7 Hz, 2H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 920.5168 (C53H69N5O9 + H+, 920.5168を必要とした)。[α]D23 +27 (c 0.87, CHCl3)。
【０１１７】
化合物21
方法1に従って5.3mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.06mmol)を用いて化合物21を白色固体として得た(収率：61%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 3H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 10.2, 4.0 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.29-5.28 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.72-3.71 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.09 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.7, 4.5 Hz, 1H), 2.82-2.77 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.51 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 17.1, 10.4 Hz, 1H), 2.20-2.14 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.81-1.74 (m, 3H), 1.35-1.28 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 1H), 1.09 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.63 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 928.5 (C54H65N5O9 + H+, 928.49を必要とした)。
【０１１８】
化合物22
方法1に従って4.0mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.06mmol)を用いて3.05mgの化合物22を白色固体として得た(収率：62%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.17-7.10 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 3.83-3.73 (m, 8H), 3.64 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.09-3.05 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 4H), 2.64-2.54 (m, 5H), 2.44-2.39 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.89-1.78 (m, 3H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.37-1.34 (m, 2H), 1.16-1.13 (m, 2H), 0.84-0.81 (m, 3H), 0.72-0.70 (m, 3H); IR (フィルム) νmax 3467, 2926, 1739, 1671, 1500, 1228, 745 cm-1; HRESI-TOF m/z 1004.5178 (C60H69N5O9+ H+, 1004.5168を必要とした)。[α]D23 +6 (c 0.15, CHCl3)。
【０１１９】
化合物23
方法1に従って6.3mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.08mmol)を用いて4.8mgの化合物23を白色固体として得た(収率：72%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.34-6.32 (m, 1H), 6.27 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.85-5.83 (m, 1H), 5.68 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.29 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.74 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.38-3.36 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 2H), 2.81 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.45-2.38 (m, 3H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.80-1.78 (m, 4H), 1.50-1.48 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 5H), 0.81 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.76-0.74 (m, 3H); ESI-MS m/z 864.3 (C49H61N5O9 + H+, 864.45を必要とした)。
【０１２０】
化合物24
方法1に従って2.0mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.02mmol)を用いて化合物24を白色固体として得た(収率：43%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 8.03 (s, 3H), 7.49-7.48 (m, 3H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.11-6.10 (m, 2H), 5.85 (dd, J = 10.0, 4.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.40-3.38 (m, 2H), 3.31 (dt, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.20-3.19 (m, 1H), 3.11-3.10 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.67-2.66 (m, 1H), 2.47-2.46 (m, 1H), 2.41 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.20-2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.61-1.58 (m, 3H), 1.34-1.31 (m, 2H), 1.25-1.24 (m, 4H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 914.5 (C53H63N5O9 + H+, 914.47を必要とした)。
【０１２１】
化合物25
方法1に従って5.5mgの20'-アミノビンブラスチン(6、6.8μmol)を用いて4.4mgの化合物25を淡黄色樹脂として得た(収率：70%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.86 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.5, 10.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.30 (td, J = 4.6, 10.5 Hz, 1H), 3.25-3.06 (m, 4H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.48-2.34 (m, 5H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (br s, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.67 (br s, 3H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.27-1.25 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); IR (フィルム) νmax 3460, 2930, 1739, 1496, 1228, 1040 cm-1; HRESI-TOF m/z 928.4838 (C54H65N5O9 + H+, 928.4855を必要とした)。
【０１２２】
化合物26
方法2に従って化合物26を23%の収率で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.91-7.76 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.04 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.2, 3.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.04-3.84 (m, 2H), 3.84-3.79 (m, 6H), 3.75 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.34-3.18 (m, 3H), 3.17-3.02 (m, 3H), 2.82 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.49-2.40 (m, 5H), 2.35 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.87-1.77 (m, 3H), 1.40-1.31 (m, 4H), 0.84-0.74 (m, 7H); HRESI-TOF m/z 928.4856 (C54H65N5O9 + H+, 928.4855を必要とした)。[α]D23 -10 (c 0.2, CHCl3)。
【０１２３】
化合物27
方法2に従って化合物27を31%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.21-7.06 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.88-5.83 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 13.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.30 (dt, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.21-3.15 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 1H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.70-2.66 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.27-2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.10-1.97 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 2H), 1.73-1.45 (m, 1H), 1.39-1.23 (m, 3H), 0.88-0.78 (m, 8H); HRESI-TOF m/z 928.4855 (C54H65N5O9 + H+, 928.4855を必要とした)。[α]D23 -22 (c 0.07, CHCl3)。
【０１２４】
化合物28
方法1に従って8.0mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.01mmol)を用いて4.7mgの化合物28を白色固体として得た(収率：50%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.83 (br s, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.85 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.30 (td, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.17 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 4H), 1.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 6.2 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 942.5012 (C55H67N5O9 + H+, 942.5011を必要とした)。[α]D23 -39 (c 0.27, CHCl3)。
【０１２５】
化合物29
方法1に従って化合物29を61%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.88-5.82 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.05-3.95 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 1H), 2.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.40 (s, 6H), 2.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.39-1.30 (m, 1H), 1.26-1.24 (m, 2H), 0.94-0.86 (m, 4H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 942.5012 (C55H67N5O9 + H+, 942.5011を必要とした)。[α]D23 -38 (c 0.09, CHCl3)。
【０１２６】
化合物30
方法1に従って化合物30を52%の収率で得た。1H NMR (500 MHz, D2O) δ 9.83 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.04 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.91-5.78 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.06-3.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.31 (td, J = 9.4, 4.4 Hz, 1H), 3.20 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.36 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.89-1.75 (m, 3H), 1.34 (dd, J = 13.8, 6.4 Hz, 3H), 1.27-1.23 (m, 4H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.84-0.79 (m, 4H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 942.5011 (C55H67N5O9 + H+, 942.5011を必要とした)。[α]D23 -0.06 (c 0.4, CHCl3)。
【０１２７】
化合物31
方法2に従って化合物31を46%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.16-7.06 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.46-3.22 (m, 6H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.77-2.65 (m, 4H), 2.49-2.42 (m, 1H), 2.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 6H), 1.39-1.30 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 7H), 0.91-0.80 (m, 4H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 970.5332 (C57H71N5O9 + H+, 970.5324を必要とした)。[α]D23 -29 (c 0.07, CHCl3)。
【０１２８】
化合物32
方法2に従って化合物32を53%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.87 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90-7.86 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.5, 10.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.33-5.31 (m, 2H), 3.84 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.30 (td, J = 4.6, 10.5 Hz, 1H), 3.25-3.06 (m, 4H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.48-2.34 (m, 5H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (br s, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.67 (br s, 3H), 1.36-1.28 (m, 6H), 1.27-1.25 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 956.5168 (C56H69N5O9 + H+, 956.5168を必要とした)。[α]D23 -2 (c 0.15, CHCl3)。
【０１２９】
化合物33
方法2に従って化合物33を49%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.4, 4.3 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 5.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.45-3.27 (m, 3H), 3.27-3.23 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 3.05-2.98 (m, 1H), 2.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.75-2.63 (m, 5H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.33 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 5H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.97-1.75 (m, 3H), 1.37-1.18 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.85-0.80 (m, 5H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 956.5165 (C56H69N5O9 + H+, 956.5168を必要とした)。[α]D23 -16 (c 0.05, CHCl3)。
【０１３０】
化合物34
方法1に従って化合物34を61%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17-7.04 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.87-5.83 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.31 (td, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 4H), 2.50-2.39 (m, 3H), 2.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.26-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.37-1.30 (m, 1H), 1.27-1.23 (m, 3H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.4, 3H); HRESI-TOF m/z 956.5191 (C56H69N5O9 + H+, 956.5168を必要とした)。[α]D23 -25 (c 0.11, CHCl3)。
【０１３１】
化合物35
方法2に従って化合物35を36%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50-7.39 (m, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.5, 4.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.05-3.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.27 (m, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69-2.62 (m, 3H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.36 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 6H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90-0.83 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 970.5325 (C57H71N5O9 + H+, 970.5324を必要とした)。[α]D23 +11 (c 0.04, CHCl3)。
【０１３２】
化合物36
方法2に従って化合物36を39%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.17-7.04 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.6, 4.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.17 (m, 5H), 3.16-3.05 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.37 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 5H), 0.89-0.80 (m, 9H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 970.5322 (C57H71N5O9 + H+, 970.5324を必要とした)。[α]D23 +6 (c 0.08, CHCl3)。
【０１３３】
化合物38
方法1に従って2.2mgの20'-アミノビンブラスチン(6、2.7μmol)を用いて化合物38を白色固体として得た(収率：44%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.03 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.96-7.95 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 10.0, 4.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.29 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 1H), 3.23-3.21 (m, 2H), 3.13-3.09 (m, 2H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.36 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.62-1.52 (m, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.25 (s, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 970.5 (C57H71N5O9 + H+, 970.53を必要とした)。
【０１３４】
化合物39
方法1に従って2.5mgの20'-アミノビンブラスチン(6、3.1μmol)を用いて化合物39をペールクリアな樹脂として得た(収率：75%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.18-8.14 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 4.2, 10.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 2H), 3.99 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 3H), 2.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.46-2.44 (m, 2H), 2.35 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 4H), 1.39-1.33 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 6H); HRESI-TOF m/z 982.4568 (C54H62F3N5O9 + H+, 982.4572を必要とした)。
【０１３５】
化合物40
方法1に従って2.6mgの20'-アミノビンブラスチン(6、3.2μmol)を用いて化合物40を得た(収率：75%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.30-8.20 (m, 3H), 8.04 (s, 1H), 7.80-7.76 (m, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.13-6.12 (m, 2H), 5.85 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.81-3.80 (m, 6H), 3.75 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.46-3.44 (m, 1H), 3.37 (dd, J = 4.8, 16.2 Hz, 1H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.21-3.20 (m, 1H), 3.15-3.14 (m, 1H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.47-2.42 (m, 3H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.42-1.40 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 2H), 0.83-0.80 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 3464, 2931, 1737, 1664, 1503, 1227, 1167, 1126, 738 cm-1; HRESI-TOF m/z 982.4574 (C54H62F3N5O9 + H+, 982.4572を必要とした)。
【０１３６】
化合物41
方法1に従って2.7mgの20'-アミノビンブラスチン(6、3.3μmol)を用いて2.0mgの化合物41をオフホワイトの樹脂として得た(収率：61%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.77 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31-5.30 (m, 1H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.64-3.59 (m, 4H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.31 (td, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.24-3.19 (m, 3H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.89-1.69 (m, 5H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.89-0.81 (m, 6H); HRESI-TOF m/z 982.4568 (C54H62F3N5O9 + H+, 982.4572を必要とした)。
【０１３７】
化合物42
方法1に従って2.4mgの20'-アミノビンブラスチン(6、3.7μmol)を用いて2.8mgの化合物42を淡黄色樹脂として得た(収率：75%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.87 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.38-7.27 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.5, 10.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.02 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 3H), 3.31 (td, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.47-2.37 (m, 3H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (br s, 1H), 1.86-1.77 (m, 3H), 1.62 (br s, 1H), 1.42-1.32 (m, 3H), 1.26-1.21 (m, 2H), 0.83-0.80 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 3467, 2927, 1738, 1502, 1228, 1039 cm-1; HRESI-TOF m/z 990.4993 (C59H67N5O9 + H+, 959.5011を必要とした)。
【０１３８】
化合物43
方法2に従って化合物43を41%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.04 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.4, 4.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.27 (m, 3H), 3.25-3.18 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.36 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.25-2.14 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.89-1.71 (m, 3H), 1.68-1.56 (m, 3H), 1.46-1.30 (m, 4H), 1.30-1.26 (m, 3H), 1.25 (s, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 996.5485 (C59H73N5O9 + H+, 996.5481を必要とした)。[α]D23 -33 (c 0.08, CHCl3)。
【０１３９】
化合物44
方法1に従って2.8mgの20'-アミノビンブラスチン(6、3.5μmol)を用いて化合物44をオフホワイトの固体として得た(収率：52%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.00 (m, 4H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.05 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.00-3.97 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.41-3.09 (m, 9H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.73 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.47-2.43 (m, 2H), 2.35-2.33 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (td, J = 15.8, 6.9 Hz, 3H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.88-0.84 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI-MS m/z 932.3 (C53H62FN5O9 + H+, 932.46を必要とした)。
【０１４０】
化合物45
方法1に従って2.6mgの20'-アミノビンブラスチン(6、3.2μmol)を用いて化合物45を白色固体として得た(収率：46%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.29 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.29 (td, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.24-3.22 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 3H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.44 (dd, J = 17.5, 11.2 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.84-1.77 (m, 5H), 1.52 (s, 1H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.82-0.76 (m, 6H); ESI-MS m/z 932.3 (C53H62FN5O9 + H+, 932.46を必要とした)。
【０１４１】
化合物46
方法1に従って2.3mgの20'-アミノビンブラスチン(6、4.1μmol)を用いて化合物46を白色固体として得た(収率：41%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.46-7.45 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 4H), 6.75 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.27 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.48-3.42 (m, 3H), 3.37-3.24 (m, 4H), 3.18-3.11 (m, 2H), 2.82-2.78 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.49 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 17.0, 9.7 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 4H), 1.41-1.36 (m, 1H), 1.32-1.28 (m, 1H), 1.25 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.82-0.77 (m, 6H); HRESI-TOF m/z 932.3 (C53H62FN5O9 + H+, 932.46を必要とした)。
【０１４２】
化合物47
方法1に従って3.3mgの20'-アミノビンブラスチン(6、4.1μmol)を用いて2.9mgの化合物47を黄色樹脂として得た(収率：75%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.13-7.97 (m, 3H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.16-7.08 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.86-5.85 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31-5.30 (m, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.82-3.80 (m, 6H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.32-3.29 (m, 3H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.33 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.83-0.76 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 3466, 2929, 1735, 1227, 1039, 739 cm-1; HRESI-TOF m/z 948.4302 (C53H62ClN5O9 + H+, 948.4309を必要とした)。
【０１４３】
化合物48
方法1に従って4.7mgの20'-アミノビンブラスチン(6、5.8μmol)を用いて3.3mgの化合物48を淡黄色樹脂として得た(収率：60%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.05 (br s, 1H), 7.99-7.88 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.16-7.07 (m, 3H), 6.63 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.5, 10.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.81-3.80 (m, 6H), 3.75 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.42 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 4.8, 16.8 Hz, 1H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.20-3.11 (m, 3H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.35 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 1H), 1.38-1.32 (m, 2H), 1.27-1.24 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H); IR (フィルム) νmax 3466, 2931, 1736, 1502, 1227, 737 cm-1; HRESI-TOF m/z 948.4305 (C53H62ClN5O9 + H+, 948.4309を必要とした)。
【０１４４】
化合物49
方法1に従って5.6mgの20'-アミノビンブラスチン(6、6.9μmol)を用いて3.3mgの化合物49をオフホワイトの樹脂として得た(収率：75%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.85 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.43 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.16-7.08 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.2, 10.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30-5.29 (m, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 6H), 3.74 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.48 (s, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.32-3.09 (m, 5H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.22-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 948.4305 (C53H62ClN5O9 + H+, 948.4309を必要とした)。
【０１４５】
化合物50
方法1に従って3.9mgの20'-アミノビンブラスチン(6、4.8μmol)を用いて3.0mgの化合物50を黄色樹脂として得た(収率：75%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.2, 10.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.07 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.26 (td, J = 4.8, 9.6 Hz, 2H), 3.22-3.20 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 2.76 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 1H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.27-1.25 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 6H); IR (フィルム) νmax 3466, 2925, 1734, 1460, 1228, 1031, 739 cm-1; HRESI-TOF m/z 982.3919 (C53H61Cl2N5O9+ H+, 982.3919を必要とした)。
【０１４６】
化合物51
方法2に従って化合物51を41%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.04 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.37-3.25 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.20 (ddd, J = 15.2, 9.0, 6.4 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 3H), 1.35 (dt, J = 14.2, 6.4 Hz, 2H), 1.27-1.24 (m, 1H), 0.96-0.74 (m, 7H); HRESI-TOF m/z 992.3802 (C53H62N5O9Br+ H+, 992.3803を必要とした)。[α]D23 -34 (c 0.07, CHCl3)。
【０１４７】
化合物52
方法1に従って化合物52を52%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.12 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01-7.97 (m, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.1, 2.1, 0.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.2, 5.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 3.97-3.83 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.44-3.33 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, 2H), 3.17-3.09 (m, 3H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.72 (m, 3H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.49-2.37 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.27-1.23 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 992.3805 (C53H62BrN5O9 + H+, 992.3803を必要とした)。[α]D23 -41 (c 0.12, CHCl3)。
【０１４８】
化合物53
方法2に従って化合物53を43%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03-7.99 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.05 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 9.9, 4.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.44-3.27 (m, 3H), 3.26-3.19 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 3H), 2.82 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 2.78-2.65 (m, 5H), 2.47-2.36 (m, 2H), 2.30 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94-1.71 (m, 4H), 1.39-1.28 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 5H), 0.92-0.79 (m, 3H), 0.76 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 1070.2904 (C53H61Br2N5O9 + H+, 1070.2909を必要とした)。[α]D23 -9 (c 0.05, CHCl3)。
【０１４９】
化合物54
方法2に従って化合物54をオフホワイトの樹脂として15%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.80 (br s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.16-7.07 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 4.2, 10.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.10-3.93 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.31 (td, J = 4.2, 9.6 Hz, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.07-3.05 (m, 3H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.46 (td, J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.26-2.19 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.43-1.34 (m, 4H), 1.25 (s, 1H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H); IR (フィルム) νmax 3869, 2924, 1742, 1230 cm-1; HRESI-TOF m/z 939.4647 (C54H62N6O9+ H+, 939.4651を必要とした)。[α]D23 -26 (c 0.05, CHCl3)。
【０１５０】
化合物55
方法2に従って化合物55を41%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.86 (ddd, J = 10.2, 5.0, 1.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.32 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.31 (td, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.71-2.67 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.41 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 3H), 1.40-1.32 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.95-0.80 (m, 4H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 970.5332 (C57H71N5O9 + H+, 970.5324を必要とした)。[α]D23 -5 (c 0.08, CHCl3)。
【０１５１】
化合物56
方法1に従って化合物56を淡黄色樹脂として75%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.37-8.36 (m, 2H), 8.26-8.25 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.13-6.11 (m, 2H), 5.86 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.32-5.30 (m, 2H), 3.96-3.94 (m, 1H), 3.82-3.80 (m, 6H), 3.76 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.30 (td, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.09 (br s, 2H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.48-2.40 (m, 3H), 2.32 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (br s, 1H), 1.84-1.79 (m, 3H), 1.38-1.35 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 3H), 0.89-0.77 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 3461, 2934, 1736, 1524, 1227, 1040 cm-1; HRESI-TOF m/z 959.4551 (C53H62N6O11 + H+, 959.4549を必要とした)。
【０１５２】
化合物57
無水CH2Cl2(100μL)中の化合物60(3mg、2.9μmol)の溶液を0℃に冷却した。TFA(100μL)を加えて反応混合物を同温度で30分間撹拌した。溶媒を除去し、粗残渣を10% MeOH:CH2Cl2に取り、NaHCO3飽和水溶液、NaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。真空中で蒸発させて得た粗生成物をPTLC(SiO2)で精製して化合物57(89%の収率)をオフホワイトの樹脂として得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.85 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.05 (m, 4H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.91 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.30 (td, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.24-3.11 (m, 4H), 3.07-3.04 (m, 1H), 2.07-2.03 (m, 1H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 2.35 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.41 (br s, 1H), 1.36-1.31 (m, 2H), 1.27-1.25 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); IR (フィルム) νmax 3448, 2928, 1609, 1243, 1037 cm-1; HRESI-TOF m/z 929.4830 (C53H64N6O9 + H+, 929.4807を必要とした)。
【０１５３】
化合物58
方法2に従って化合物58を34%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.02 (s, 2H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 6H), 3.77 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.44-3.40 (m, 1H), 3.40-3.37 (m, 1H), 335-3.30 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 3H), 2.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.37 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.26-2.23 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 3), 0.93-0.82 (m, 5H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 971.4906 (C55H66N6O10 + H+, 971.4913を必要とした)。[α]D23 -16 (c 0.05, CHCl3)。
【０１５４】
化合物60
方法2に従って化合物60を黄色樹脂として60%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.88 (br s, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.5, 10.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.30 (td, J = 4.6, 9.5 Hz, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 3H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68-2.66 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.33 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (br s, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.63 (br s, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.36-1.31 (m, 2H), 1.27-1.25 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); IR (フィルム) νmax 3463, 2933, 1730, 1500, 1232, 1159, 1044 cm-1; HRESI-TOF m/z 1029.5325 (C58H72N6O11 + H+, 1029.5332を必要とした)。
【０１５５】
化合物61
方法2に従って化合物61を43%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22-7.01 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.85-3.81 (m, 7H), 3.78 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.43-3.40 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.28-3.19 (m, 1H), 3.17-3.09 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.85 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.85-1.81 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87-0.81 (m, 6H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 1007.4575 (C54H66N6O11S + H+, 1007.4583を必要とした)。[α]D23 -27 (c 0.03, CHCl3)。
【０１５６】
化合物62
ジオキサン中4MのHClによる化合物63のBoc脱保護によって生成した(92%収率)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.20-6.98 (m, 3H), 6.67-6.63 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.87 (dd, J = 10.4, 4.9 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.38-5.25 (m, 1H), 4.11-3.99 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 7H), 3.77 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.89 (m, 3H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.28 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 0.88-0.86 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H), HRESI-TOF m/z 943.4964 (C54H66N6O9 + H+, 943.4964を必要とした)。[α]D23 -21 (c 0.02, CHCl3)。
【０１５７】
化合物63
方法2に従って化合物63を41%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.4 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19-7.07 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.83 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 3.78-3.77 (m, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.44-3.42 (m, 3H), 3.38 (s, 1H), 3.37-3.30 (m, 3H), 3.27-3.17 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 3H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.49-2.43 (m, 3H), 2.40-2.34 (m, 2H), 2.22 (dt, J = 15.1, 8.1 Hz, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.40-1.33 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.92-0.83 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 1043.5487 (C59H74N6O11 + H+, 1043.5488を必要とした)。[α]D23 -15 (c 0.03, CHCl3)。
【０１５８】
化合物64
方法1に従って化合物64をオフホワイトの樹脂として75%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.88 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.13-7.06 (m, 3H), 6.75-6.69 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.86-5.84 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.82-3.80 (m, 6H), 3.75 (s, 1H), 3.71-3.69 (m, 2H), 3.61 (br s, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.30 (td, J = 4.6, 9.5 Hz, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 2.85 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68-2.65 (m, 2H), 2.45-2.42 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.70-1.68 (m, 2H), 1.34-1.32 (m, 2H), 1.25 (s, 2H), 0.84-0.77 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 3470, 2928, 1738, 1608, 1230, 1041 cm-1; HRESI-TOF m/z 957.5122 (C55H68N6O9 + H+, 959.5120を必要とした)。
【０１５９】
化合物65
無水CH2Cl2(1.0mL)中の化合物66(14mg、13μmol)の溶液を0℃に冷却した。TFA(1.0mL)を加えて反応混合物を当該温度で30分間撹拌した。溶媒を除去し、粗残渣を10% MeOH:CH2Cl2に取り、NaHCO3飽和水溶液、NaCl飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。真空中で蒸発させて得た粗生成物をPTLC(SiO2)で精製して化合物65(12.5mg、100%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.83 (br s, 2H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.19-1.16 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.64 (br s, 2H), 6.15-6.14 (m, 1H), 6.12-6.11 (m, 1H), 5.88 (dd, J = 10.1, 4.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.33 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.61-4.59 (m, 2H), 4.01 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.64-3.63 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 16.7, 4.7 Hz, 2H), 3.35-3.31 (td,  J = 9.4, 4.8 Hz, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.85 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.69-2.69 (m, 1H), 2.51-2.48 (m, 2H), 2.20 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.87-1.80 (m, 3H), 1.60-1.56 (m, 2H), 1.45-1.36 (m, 3H), 1.28-1.27 (m, 4H), 0.92-0.82 (m, 6H); ESI-MS m/z 943.5 (C54H66N6O9 + H+, 943.50を必要とした)。
【０１６０】
化合物66
方法2に従って26.6mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.033mmol)を用いて10.1mgの化合物66を白色固体として得た(収率：29%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.83 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 6.91 (br s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.88-5.86 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.32 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.94 (br s, 1H), 4.35-4.34 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.27-3.26 (m, 1H), 3.13 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.53 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.32-2.29 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.12-1.09 (m, 1H), 0.86-0.83 (m, 6H); ESI-MS m/z 1043.5 (C59H74N6O11 + H+, 1043.55を必要とした)。
【０１６１】
化合物67
方法1に従って3.0mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.04mmol)を用いて化合物67を白色固体として得た(収率：56%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.00-7.99 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 4.01-3.96 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.24-3.04 (m, 5H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.35 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.84-1.77 (m, 3H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.88-0.86 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-MS m/z 944.3 (C54H65N5O10 + H+, 944.48を必要とした)。
【０１６２】
化合物68
方法1に従って3.4mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.04mmol)を用いて化合物68を白色固体として得た(収率：39%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.85 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.11-6.09 (m, 2H), 5.85-5.83 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.29-5.28 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.74 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.30 (td, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.12-3.10 (m, 2H), 2.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.40 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.91-1.89 (m, 2H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 4H), 1.34-1.31 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78-0.75 (m, 3H); ESI-MS m/z 944.3 (C54H65N5O10 + H+, 944.48を必要とした)。
【０１６３】
化合物69
方法1に従って2.7mgの化合物6(0.03mmol)を用いて1.6mgの化合物69を白色固体として得た(収率：51%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.10-7.09 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 2H), 7.03-7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.85-5.82 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.35-3.34 (m, 2H), 3.28-3.27 (m, 2H), 3.13-3.12 (m, 1H), 3.03-3.02 (m, 1H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.39 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.84-1.73 (m, 7H), 1.33-1.29 (m, 3H), 1.24 (s, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 6H); ESI-MS m/z 944.3 (C54H65N5O10 + H+, 944.48を必要とした)。
【０１６４】
化合物70
方法2に従って化合物70を31%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 3H), 6.98-6.89 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.10-6.05 (m, 1H), 5.91-5.84 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.34-5.28 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.31 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 3H), 0.90-0.81 (m, 8H); HRESI-TOF m/z 974.4908 (C55H67N5O11 + H+, 974.4915を必要とした)。[α]D23 -26 (c 0.2, CHCl3)。
【０１６５】
化合物71
方法1に従って2.4mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.03mmol)を用いて化合物71を白色固体として得た(収率：50%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 14.4, 7.5 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 10.3, 4.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.29 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 6H), 3.89 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 13.3, 4.3 Hz, 2H), 3.31-3.24 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.31 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 4H), 1.69-1.67 (m, 1H), 1.33 (dd, J = 14.2, 6.9 Hz, 2H), 0.88-0.85 (m, 1H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESI-MS m/z 1004.5 (C56H69N5O12 + H+, 1004.50を必要とした)。
【０１６６】
化合物72
方法1に従って化合物72を51%の収率で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.11-7.89 (m, 3H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20-7.03 (m, 3H), 7.02-6.89 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.1, 4.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.26-3.03 (m, 4H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67-2.65 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.36 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.37-1.26 (m, 3H), 0.86-0.73 (m, 7H); HRESI-TOF m/z 958.4960 (C55H67N5O10 + H+, 958.4960を必要とした)。[α]D23 -0.06 (c 0.4, CHCl3)。
【０１６７】
化合物73
方法2に従って化合物73を53%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.92 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.24-4.14 (m, 5H), 3.88-3.84 (m, 5H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.38 (s, 1H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.25-2.22 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 4H), 1.50 (td, J = 6.9, 5.2 Hz, 6H), 1.26-1.23 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92-0.86 (m, 4H), 0.83-0.79 (m, 4H); HRESI-TOF m/z 1002.5219 (C57H71N5O11 + H+, 1002.5219を必要とした)。[α]D23 -2 (c 0.19, CHCl3)。
【０１６８】
化合物74
方法2に従って化合物74を97%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.86 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.5, 10.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.33-5.31 (m, 2H), 3.84 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 2H), 3.30 (td, J = 4.6, 10.5 Hz, 1H), 3.25-3.06 (m, 4H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72-2.66 (m, 4H), 2.48-2.34 (m, 5H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.99 (br s, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.67 (br s, 3H), 1.36-1.28 (m, 6H), 1.27-1.25 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 972.5117 (C56H69N5O10 + H+, 972.5117を必要とした)。[α]D23 -0.44 (c 0.11, CHCl3)。
【０１６９】
化合物75
方法2に従って化合物75をクリアな樹脂として70%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.5, 9.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.30 (td, J = 4.8, 9.3 Hz, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72-2.67 (m, 4H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.35 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (br s, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.48-1.32 (m, 11H), 1.27-1.25 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5Hz, 3H); IR (フィルム) νmax 3465, 2931, 1738, 1493, 1241, 1160 cm-1; HRESI-TOF m/z 986.5261 (C57H71N5O10 + H+, 986.5273を必要とした)。
【０１７０】
化合物76
方法1に従って化合物76を淡黄色樹脂として70%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.83 (br s, 1H), 8.02-8.00 (m, 2H), 7.86 (br s, 1H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.21-6.96 (m, 7H), 6.64 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.86-5.85 (m, 1H), 5.55 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 3H), 2.84 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 2H), 2.18-2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.61 (br s, 1H), 1.35-1.33 (m, 2H), 1.26-1.25 (m, 2H), 0.89-0.80 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 2926, 1738, 1613, 1488, 1237, 1040, 740 cm-1; HRESI-TOF m/z 1006.4962 (C59H67N5O10 + H+, 1006.4960を必要とした)。
【０１７１】
化合物77
方法2に従って化合物77を42%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.04-7.97 (m, 3H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.17-7.03 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.3, 4.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.31 (td, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 3.26-3.04 (m, 4H), 2.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.35 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 3H), 1.36-1.20 (m, 3H), 0.94-0.83 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 1020.5116 (C60H69N5O10 + H+, 1020.5117を必要とした)。[α]D23 -2 (c 0.16, CHCl3)。
【０１７２】
化合物78
方法2に従って化合物77をオフホワイトの樹脂として75%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16-7.07 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.31 (td, J = 4.2, 9.6 Hz, 1H), 3.26-3.21 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 4H), 2.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.72-1.68 (m, 5H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.34 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.98 (br s, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.48 (br s, 1H), 1.38-1.34 (m, 2H), 1.27-1.25 (m, 3H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); IR (フィルム) νmax 3464, 2933, 1738, 1497, 1254, 1224, 1041 cm-1; HRESI-TOF m/z 998.4512 (C54H62F3N5O10 + H+, 998.4521を必要とした)。
【０１７３】
化合物79
方法2に従って化合物79を33%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21-7.05 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.88-5.78 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.33-5.28 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.35-3.27 (m, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 2H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.40 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 1.97-1.75 (m, 2H), 1.34 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 1.56-1.51 (m, 3H), 1.30-1.23 (m, 5H), 0.95-0.85 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 998.4519 (C54H62F3N5O10 + H+, 998.4521を必要とした)。[α]D23 -27 (c 0.08, CHCl3)。
【０１７４】
化合物80
方法1に従って化合物80を67%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.20 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 4H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19-7.08 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 10.2, 5.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.69 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.50-3.42 (m, 4H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.24-3.12 (m, 3H), 2.81 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.32 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.23-2.19 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.03-1.91 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.42-1.26 (m, 4H), 0.98-0.85 (m, 5H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 998.4519 (C54H62F3N5O10 + H+, 998.4521を必要とした)。[α]D23 -9 (c 0.18, CHCl3)。
【０１７５】
化合物81
方法2に従って化合物81を45%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16-7.05 (m, 4H), 6.66 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 3H), 3.34-3.26 (m, 2H), 3.22 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.47 (dd, J = 10.7, 6.6 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.88-1.78 (m, 3H), 1.40-1.30 (m, 3H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16-1.11 (m, 2H); HRESI-TOF m/z 980.4617 (C54H63F2N5O10 + H+, 980.4616を必要とした)。[α]D23 -5 (c 0.29, CHCl3)。
【０１７６】
化合物82
方法1に従って2.5mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.003mmol)を用いて1.0mgの化合物82を白色固体として得た(収率：32%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.74 (br s, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.90 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.26-3.25 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 2H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.62-1.58 (m, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.32-1.30 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H); ESI-TOF m/z 1012.5 (C55H64F3N5O10 + H+, 1012.47を必要とした)。[α]D23 -24 (c 0.019, CHCl3)。
【０１７７】
化合物83
方法2に従って化合物83を41%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.91-5.88 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.36-5.30 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 6H), 3.78 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.47-3.30 (m, 4H), 3.30-3.09 (m, 4H), 2.85 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.74-2.70 (m, 5H), 2.52-2.40 (m, 2H), 2.35 (d, J  = 13.5 Hz, 1H), 2.23 (dt, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.93-1.79 (m, 3H), 1.40-1.33 (m, 3H), 1.28 (s, 3H), 0.90-0.79 (m, 8H); HRESI-TOF m/z 1028.4633 (C55H64F3N5O11 + H+, 1028.4627を必要とした)。[α]D23 +12 (c 0.07, CHCl3)。
【０１７８】
化合物84
方法2に従って化合物84を61%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.55 7.53 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.08-6.03 (m, 1H), 5.94-5.88 (m, 1H), 5.52-5.48 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.36-5.31 (m, 1H), 3.9-3.82 (m, 8H), 3.82 (s, 3H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.43-3.36 (m, 1H), 3.33 (td, J = 9.5, 5.0 Hz, 1H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.79-2.75 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.01-1.97 (m, 1H), 1.61-1.59 (m, 4H), 1.28 (s, 2H), 0.99-0.95 (m, 2H), 0.92-0.79 (m, 7H); HRESI-TOF m/z 960.4577 (C54H65N5O9S + H+, 960.4576を必要とした)。[α]D23 -8 (c 0.19, CHCl3)。
【０１７９】
化合物85
方法2に従って化合物85を54%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.92 (dd, J = 10.5, 4.9, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.35 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.51-3.36 (m, 2H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 4H), 2.69 (s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.27-2.19 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 3H), 1.63-1.59 (m, 4H), 1.34-1.31 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.87-0.79 (m, 5H); HRESI-TOF m/z 960.4577 (C54H65N5O9S + H+, 960.4576を必要とした)。[α]D23 -12 (c 0.26, CHCl3)。
【０１８０】
化合物86
方法2に従って化合物86を43%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17-7.04 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43-3.27 (m, 3H), 3.26-3.11 (m, 2H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.99 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.34 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.89-1.74 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.27-1.23 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.85-0.80 (m, 4H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 974.4733 (C55H67SN5O9 + H+, 974.4732を必要とした)。[α]D23 -24 (c 0.09, CHCl3)。
【０１８１】
化合物87
方法2に従って化合物87を32%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.17-7.04 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.7, 4.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.49 (sep, J = 6.7 Hz, 1H), 3.42-3.34 (m, 3H), 3.31 (td, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H), 3.27-3.11 (m, 2H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.34 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.26-1.23 (m, 4H), 0.91-0.84 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 988.4896 (C56H69SN5O9 + H+, 988.4889を必要とした)。[α]D23 +5 (c 0.18, CHCl3)。
【０１８２】
化合物88
方法2に従って化合物88を32%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32-8.18 (m, 3H), 8.13 (s, 1H), 7.98-7.84 (m, 4H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.43 (s, 3H), 7.19-7.04 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.42-3.28 (m, 2H), 3.18-3.00 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.14-2.04 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.88-0.75 (m, 9H); HRESI-TOF m/z 994.4275 (C53H63N5O12S + H+, 994.4223を必要とした)。[α]D23 -4 (c 0.19, CHCl3)。
【０１８３】
化合物89
方法2に従って化合物89を34%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.23-8.16 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.92-5.88 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.12 (s, 1H), 3.86-3.79 (m, 9H), 3.68 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.41 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 2.93 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.78 (dt, J = 16.0, 7.7 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 994.4236 (C53H63N5O12S + H+, 994.4223を必要とした)。[α]D23 -2 (c 0.23, CHCl3)。
【０１８４】
化合物90
方法1に従って5.0mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.006mmol)を用いて5.0mgの化合物90を白色固体として得た(収率：85%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.74 (br s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.03 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.31 (td, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.83 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.44-2.38 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.83-1.80 (m, 2H), 1.65-1.52 (m, 3H), 1.36-1.29 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 5H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 962.4715 (C54H64FN5O10 + H+, 962.4710を必要とした)。[α]D23 -25 (c 0.20, CHCl3)。
【０１８５】
化合物91
方法1に従って4.1mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.05mmol)を用いて化合物91を白色固体として得た(収率：39%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.10 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.28, (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (br s, 2H), 3.49 (br s, 2H), 3.37 (t, J = 13.2 Hz, 1H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H), 3.12 (t, J = 15.3 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.41 (br s, 2H), 2.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 7H), 1.33-1.29 (m, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.79 (t J = 7.2 Hz, 6H); IR (フィルム) νmax 3464, 2931, 1739, 1660, 1619, 1498, 1458, 1370, 1331, 1238, 1154, 1103, 1036, 953, 839, 739, 456 cm-1; HRESI-TOF m/z 962.4700 (C54H64FN5O10 + H+, 962.4710を必要とした)。
【０１８６】
化合物92
方法2に従って化合物92を47%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.03 (m, 2H), 8.01-7.99 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.07 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.34-5.31 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.37-3.23 (m, 2H), 3.21-3.10 (m, 3H), 2.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.37 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.40-1.33 (m, 1H), 1.30-1.18 (m, 3H), 0.89-0.82 (m, 10H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 978.4410 (C54H64N5O10Cl + H+, 978.4414を必要とした)。[α]D23 -16 (c 0.08, CHCl3)。
【０１８７】
化合物93
方法2に従って化合物93を37%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05-8.00 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.03 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.1, 4.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.43-3.27 (m, 3H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.17-3.07 (m, 3H), 2.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 2H), 2.33 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 3H), 0.91-0.79 (m, 4H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 1022.3905 (C54H64BrN5O10 + H+, 1022.3909を必要とした)。[α]D23 -44 (c 0.04, CHCl3)。
【０１８８】
化合物94
方法2に従って化合物94を33%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 3H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.88-5.82 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.43-3.20 (m, 4H), 3.16-3.08 (m, 3H), 2.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 2H), 2.34 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.28-1.24 (s, 2H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 992.4577 (C55H66ClN5O10 + H+, 992.4571を必要とした)。[α]D23 -45 (c 0.05, CHCl3)。
【０１８９】
化合物95
方法2に従って化合物95を41%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.05 (m, 4H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.2, 4.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 2H), 3.96-3.90 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.31 (td, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 3.27-3.06 (m, 4H), 2.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68-2.64 (m, 3H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.33 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 2H), 0.91-0.80 (m, 4H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 1036.4056 (C55H66BrN5O10 + H+, 1036.4066を必要とした)。[α]D23 -28 (c 0.09, CHCl3)。
【０１９０】
化合物96
方法1に従って2.5mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.003mmol)を用いて2.6mgの化合物96を白色固体として得た(収率：86%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.80 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 5.4, 3.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.4, 3.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.89 (dd, J = 10.6, 4.6 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.68 (m, 3H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.33-3.28 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 1H), 3.11-3.03 (m, 2H), 2.84 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16-1.10 (m, 3H), 0.88 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 1012.4028 (C54H63Cl2N5O10 + H+, 1012.4025を必要とした)。
【０１９１】
化合物97
方法2に従って化合物97を47%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 10.6, 4.3 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 2H), 3.17-3.14 (m, 1H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.39 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.99 (s, 1H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.37 (dt, J = 14.1, 6.5 Hz, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 958.4960 (C55H67N5O10 + H+, 958.496を必要とした)。[α]D23 -22 (c 0.07, CHCl3)。
【０１９２】
化合物98
方法2に従って化合物98を32%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.91-5.85 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.32 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.85-3.80 (m, 5H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.46-3.37 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.85 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.37 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 1H), 1.28 (s, 2H), 0.92-0.82 (m, 6H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 958.4961 (C55H67N5O10 + H+, 958.4960を必要とした)。[α]D23 -20 (c 0.10, CHCl3)。
【０１９３】
化合物99
方法2に従って化合物99を41%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20-7.07 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.47-3.40 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 3H), 3.18-3.08 (m, 3H), 2.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.73-2.67 (m, 3H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.93-0.82 (m, 5H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 972.5110 (C56H69N5O10 + H+, 972.5117を必要とした)。[α]D23 -40 (c 0.11, CHCl3)。
【０１９４】
化合物100
方法2に従って化合物100を36%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.46-7.33 (m, 3H), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.91-5.85 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.33 (td, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 2H), 2.86 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.41 (s, 6H), 2.39-2.36 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 3H), 1.42-1.35 (m, 3H), 0.94-0.82 (m, 6H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 1048.5425 (C62H73N5O10 + H+, 1048.5430を必要とした)。[α]D23 -40 (c 0.11, CHCl3)。
【０１９５】
化合物101
ジオキサン中4MのHClによる化合物102のBoc脱保護を経て生成した(95%収率)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.20-7.07 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.89 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.35 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82-3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 1H), 2.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.68 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.52-2.44 (m, 2H), 2.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.44-1.29 (m, 2H), 0.93-0.84 (m, 6H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 943.4964 (C54H66N6O9 + H+, 943.4964を必要とした)。[α]D23 -72 (c 0.03, CHCl3)。
【０１９６】
化合物102
方法2に従って化合物102を39%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.46-3.30 (m, 3H), 3.28-3.11 (m, 2H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.72-2.68 (m, 2H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.42-1.32 (m, 1H), 0.95-0.84 (m, 11H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 1043.5485 (C59H74N6O11 + H+, 1043.5488を必要とした)。[α]D23 -27 (c 0.06, CHCl3)。
【０１９７】
化合物103
方法2に従って化合物103を31%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.06 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.90 (dd, J = 10.2, 4.7 Hz, 1H),  5.51 (s, 1H), 5.35 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.21-4.10 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.45-3.31 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.14-3.09 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 3H), 2.86 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.68 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.53-2.43 (m, 2H), 2.35-2.30 (m, 4H), 2.28-2.17 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.94-0.85 (m, 6H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 985.5069 (C56H68N6O10 + H+, 985.5069を必要とした)。[α]D23 -59 (c 0.04, CHCl3)。
【０１９８】
化合物104
ジオキサン中4MのHClによる化合物105のBoc脱保護を経て生成した(95%収率)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 10.3, 4.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.79-3.73 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 1H), 2.86 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.50-2.43 (m, 2H), 2.38 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.28-2.17 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 0.95-0.81 (m, 6H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 943.4959 (C54H66N6O9 + H+, 943.4964を必要とした)。[α]D23 -43 (c 0.04, CHCl3)。
【０１９９】
化合物105
方法2に従って化合物105を36%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 10.5, 4.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.89-3.78 (m, 6H), 3.77 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 2H), 5.88 (td, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 3.29-3.18 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 16.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.73-2.67 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 4H), 2.27-2.17 (m, 2H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 1H), 1.54 (s, 9H), 0.94-0.80 (m, 6H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 1043.5466 (C59H74N6O11 + H+, 1043.5488を必要とした)。[α]D23 -46 (c 0.06, CHCl3)。
【０２００】
化合物106
方法2に従って化合物106を33%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.84 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53-7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17-7.05 (m, 3H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 5H), 3.81-3.77 (m, 5H), 3.75 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43-3.33 (m, 2H), 3.36-3.27 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 5H), 3.18-3.09 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.82 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.61 (s, 1H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.35 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.38-1.30 (m, 1H), 0.94-0.86 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.76 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 999.5221 (C57H70N6O10 + H+, 999.5226を必要とした)。[α]D23 -91 (c 0.08, CHCl3)。
【０２０１】
化合物107
方法2に従って化合物107を28%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.61-7.47 (m, 2H), 7.46-7.40 (m, 3H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.08 (s 1H), 5.89 (dd, J = 10.4, 4.7 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.34 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81-3.73 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 2H), 2.51-2.42 (m, 2H), 2.40-2.35 (m, 4H), 2.27-2.16 (m, 1H), 2.17-2.08 (m, 5H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.42-1.29 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.93-0.83 (m, 6H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 1047.5220 (C61H70N6O10 + H+, 1047.5226を必要とした)。[α]D23 -5 (c 0.10, CHCl3)。
【０２０２】
化合物108
方法2に従って化合物108を24%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.24-7.02 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.57 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.97-5.79 (m, 1H), 5.67-5.54 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 5.12 (s, 1H), 4.05-3.58 (m, 9H), 3.54 (s, 2H), 3.46-3.08 (m, 6H), 2.82 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.52-2.26 (m, 3H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.92-1.72 (m, 3H), 1.36-1.18 (m, 6H), 1.02-0.70 (m, 7H); HRESI-TOF m/z 940.4857 (C54H65N5O9 + H+, 940.4855を必要とした)。[α]D23 +0.14 (c 0.08, CHCl3)。
【０２０３】
化合物109
方法2に従って化合物109を50%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.63 (s, 3H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.57-7.37 (m, 4H), 7.20-7.04 (m, 4H), 6.74 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.31 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.77 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.36 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J = 11.2, 8.5, 5.4 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.85-1.75 (m, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H); HRESI-TOF m/z 941.4807 (C54H64N6O9 + H+, 941.4807を必要とした)。[α]D23 -2 (c 0.24, CHCl3)。
【０２０４】
化合物110
方法2に従って化合物110を30%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.18-7.04 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 5.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.29 (dd, J = 7.3, 5.7 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 7.3, 4.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.23-2.19 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 5H), 1.15 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 6H); HRESI-TOF m/z 941.4807 (C54H64N6O9 + H+, 941.4807を必要とした)。[α]D23 -1 (c 0.12, CHCl3)。
【０２０５】
化合物111
方法2に従って化合物111を33%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.65 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 2H), 7.16-7.05 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 10.3, 4.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.29 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.74 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.25-3.09 (m, 3H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.36 (t, J = 13.5 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.23-2.15 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 1.87-1.74 (m, 3H), 1.16-1.11 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 941.4806 (C54H64N6O9 + H+, 941.4807を必要とした)。[α]D23 -1 (c 0.14, CHCl3)。
【０２０６】
化合物112
方法2に従って化合物112を44%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 3H), 6.67-6.57 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.49-5.40 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.57 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.40-3.34 (m, 2H), 3.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.26-3.06 (m, 2H), 2.83 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.58-2.42 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.58-1.50 (m, 9H), 0.84-0.74 (m, 6H); HRESI-TOF m/z 930.4646 (C53H63N5O10 + H+, 930.4647を必要とした)。[α]D23 -4 (c 0.38, CHCl3)。
【０２０７】
化合物113
方法2に従って化合物113を39%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.52-7.37 (m, 4H), 7.20-7.03 (s, 3H), 6.69-6.54 (m, 2H), 6.42-6.33 (m, 3H), 6.11 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.83-3.77 (m, 8H), 3.76 (d, J = 17.0 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.02 (t, J = 18.1 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.83-1.75 (d, J = 11.1 Hz, 4H), 1.28-1.23 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 0.83-0.74 (m, 5H); HRESI-TOF m/z 930.4646 (C53H63N5O10 + H+, 930.4647を必要とした)。[α]D23 -2 (c 0.33, CHCl3)。
【０２０８】
化合物114
方法2に従って化合物114を56%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, J = 14.5 Hz, 3H), 7.18-7.05 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.40 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.31 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 8H), 3.75 (s, 1H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 7.5, 2.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.49 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.39 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.79 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 0.85-0.75 (m, 6H); HRESI-TOF m/z 946.4418 (C53H63N5O9S + H+, 946.4419を必要とした)。[α]D23 -6 (c 0.48, CHCl3)。
【０２０９】
化合物115
方法1に従って3.2mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.04mmol)を用いて化合物115を白色固体として得た(収率：36%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14-8.03 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.48 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 9.8, 4.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.29-5.28 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.45 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 16.1, 4.6 Hz, 1H), 3.31-3.28 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.40-2.36 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.86-1.77 (m, 3H), 1.36-1.33 (m, 3H), 1.26-1.24 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI-MS m/z 964.3 (C57H65N5O9 + H+, 964.49を必要とした)。
【０２１０】
化合物116
方法2に従って化合物116を34%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92-7.84 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.42-3.26 (m, 4H), 3.17 (dd, J = 13.5 Hz, 5.0 Hz, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.54-2.40 (m, 3H), 2.27-2.15 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 3H), 0.88 (t, J = 6.9, 3H), 0.82 (q, J = 7.4 Hz, 6H); HRESI-TOF m/z 964.4852 (C57H65N5O9 + H+, 964.4855を必要とした)。[α]D23 -98 (c 0.3, CHCl3)。
【０２１１】
化合物117
ジオキサン中4MのHClによる化合物118のBoc脱保護を経て生成した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 7.00 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 10.4, 4.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.85-3.80 (m, 6H), 3.78 (s, 1H), 3.64-3.58 (m, 3H), 3.50-3.30 (m, 4H), 3.23-3.18 (m, 1H), 3.14-3.08 (m, 1H), 2.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.71 (s, 1H), 2.55-2.43 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 5H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.62-1.51 (2H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.92-0.29 (m, 8H); HRESI-TOF m/z 979.4962 (C57H66N6O9 + H+, 979.4964を必要とした)。[α]D23 -8 (c 0.12, CHCl3)。
【０２１２】
化合物118
方法2に従って所望生成物を31%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 1H), 7.17-7.05 (m, 3H), 6.68 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.87 (dd, J = 10.6, 4.7 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.32 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.15-4.07 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.48-3.22 (m, 6H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.11-3.06 (m, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.84 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.50-2.40 (m, 3H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 1H), 0.90-0.88 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 1079.5482 (C62H74N6O11 + H+, 1079.5488を必要とした)。[α]D23 -54 (c 0.07, CHCl3)。
【０２１３】
化合物120
方法2に従って化合物120を33%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16-8.09 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.85 (dd, J = 5.2, 3.5 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.87 (dd, J = 10.2, 4.6 Hz, 1H), 5.33-5.29 (m, 1H),  4.09-3.98 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.80-3.76 (m, 4H), 3.50-3.27 (m, 4H), 3.21-3.18 (m, 2H), 2.76 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.50-2.44 (m, 3H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.28-2.21 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.91-1.79 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 4H), 1.39-1.32 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 0.93-0.85 (m, 2H), 0.85-0.82 (m, 6H); HRESI-TOF m/z 994.4962 (C58H67N5O10 + H+, 994.4960を必要とした)。[α]D23 +37 (c 0.07, CHCl3)。
【０２１４】
化合物121
方法2に従って8.4mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.01mmol)を用いて4.0mgの化合物121を白色固体として得た(収率：42%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.86 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.88-5.87 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.33 (td, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H), 2.84-2.83 (m, 1H), 2.82-2.81 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.71-2.69 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 1H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.83-1.82 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.37-1.33 (m, 2H), 1.28 (s, 2H), 0.92-0.89 (m, 1H), 0.84 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80-0.78 (m, 3H);  HRESI-TOF m/z 968.5164 (C57H69N5O9 + H+, 968.5168を必要とした)。[α]D23 -55 (c 0.069, CHCl3)。
【０２１５】
化合物122
方法2に従って4.5mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.006mmol)を用いて0.97mgの化合物122を黄色固体として得た(収率：18%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.81 (br s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21-7.07 (m, 5H), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.10 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 4.5, 10.5 Hz, 1H), 5.49-5.46 (m, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.81-3.76 (m, 8H), 3.74 (s, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.32-3.13 (m, 5H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.33-2.17 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 3H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H), 0.83-0.80 (m, 3H), 0.76-0.70 (m, 3H); IR (フィルム) νmax 3726, 1737, 1373, 1218, 670 cm-1; HRESI-TOF m/z 968.5169 (C57H69N5O9+ H+, 968.5168を必要とした)。[α]D23 +12 (c 0.049, CHCl3)。
【０２１６】
化合物123
方法2に従って化合物123を32%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.88-5.82 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.82-3.79 (m, 6H), 3.75 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.44-3.33 (m, 2H), 3.32-3.28 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.37-2.32 (m, 3H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.12 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.65-1.53 (m, 7H), 1.36-1.25 (m, 8H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0.83-0.75 (m, 7H); HRESI-TOF m/z 1024.5794 (C61H77N5O9 + H+, 1024.5794を必要とした)。[α]D23 -27 (c 0.08, CHCl3)。
【０２１７】
化合物124
方法2に従って4.3mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.005mmol)を用いて1.1mgの化合物124を淡黄色固体として得た(収率：23%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.84 (br s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 3H), 3.30 (td, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.26-3.18 (m, 3H), 3.14-3.11 (m, 1H), 3.09-2.92 (m, 5H), 2.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68-2.66 (m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.35 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.22-2.18 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 4H), 1.89-1.78 (m, 3H), 1.33-1.25 (m, 6H), 0.85-0.76 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 2927, 1737, 1459, 1237, 1038, 667 cm-1; HRESI-TOF m/z 954.5014 (C56H67N5O9 + H+, 954.5011を必要とした)。[α]D23 -9 (c 0.055, CHCl3)。
【０２１８】
化合物125
方法2に従って6.7mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.008mmol)を用いて4.0mgの化合物125を白色固体として得た(収率：51%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.83 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.17-7.10 (m, 5H), 6.63 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.8, 10.8 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.84 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.42-3.35 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 3H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.06-3.04 (m, 1H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.71 (br s, 4H), 2.66 (s, 1H), 2.59 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.44 (td, J = 6.6, 10.5 Hz, 1H), 2.31 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.88 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.84-1.78 (m, 3H), 1.63-1.62 (m, 2H), 1.38-1.31 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 2H), 1.22-1.15 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.71 (t, J = 7.5 Hz, 3H); IR (フィルム) νmax 3464, 2924, 1739, 1236, 1040, 748 cm-1; HRESI-TOF m/z 954.4993 (C56H67N5O9 + H+, 954.5011を必要とした)。[α]D23 +11 (c 0.20, CHCl3)。
【０２１９】
化合物126
方法2に従って4.3mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.005mmol)を用いて1.2mgの化合物126を白色固体として得た(収率：35%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.84 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.5, 10.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 3H), 3.31 (td, J = 4.2, 9.6 Hz, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 3H), 2.36-2.34 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (br s, 1H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 5H), 1.36-1.32 (m, 3H), 1.29-1.23 (m, 3H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H); IR (フィルム) νmax 2918, 2850, 1739, 1488, 1226, 1040, 771 cm-1; HRESI-TOF m/z 982.5335 (C58H71N5O9 + H+, 982.5324を必要とした)。[α]D23 -8 (c 0.09, CHCl3)。
【０２２０】
化合物127
方法2に従って4.9mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.006mmol)を用いて3.2mgの化合物127を白色固体として得た(収率：52%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.84 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.08-7.99 (m, 3H), 7.53-7.44 (m, 4H), 7.15-7.04 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.24 (br s, 1H), 4.10 (br s, 1H), 3.84-3.75 (m, 7H), 3.65 (s, 1H), 3.49-3.25 (m, 6H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.96 (br s, 2H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.75-2.70 (m, 3H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.42-1.26 (m, 8H), 0.92-0.81 (m, 6H); IR (フィルム) νmax  3728, 1737, 1366, 1227, 670 cm-1; HRESI-TOF m/z 1014.5010 (C61H67N5O9+ H+, 1014.5011を必要とした)。[α]D23 -32 (c 0.06, CHCl3)。
【０２２１】
化合物128
方法2に従って5.2mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.006mmol)を用いて3.5mgの化合物128を白色固体として得た(収率：60%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.94 (br s, 1H), 8.80-8.78 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.07 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.32-5.30 (m, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.81-3.80 (m, 6H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.42-3.29 (m, 3H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.11-3.07 (m, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.72-2.68 (m, 4H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.40 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.97-1.71 (m, 6H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H); IR (フィルム) νmax 3467, 2928, 1730, 1227, 1039, 736 cm-1; HRESI-TOF m/z 915.4660 (C52H62N6O9 + H+, 915.4651を必要とした)。
【０２２２】
化合物129
方法2に従って5.2mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.006mmol)を用いて2.8mgの化合物129を淡黄色樹脂として得た(収率：60%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.95 (br s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.75-8.74 (m, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.12-6.10 (m, 2H), 5.86 (dd, J = 4.5, 10.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31-5.30 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.81-3.80 (m, 6H), 3.75 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.30 (td, J = 4.6, 9.6 Hz, 1H), 3.24-3.20 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.40 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.95 (br s, 1H), 1.86-1.69 (m, 5H), 1.36-1.33 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H); IR (フィルム) νmax 3467, 2921, 1735, 1227, 1039, 737 cm-1; HRESI-TOF m/z 915.4657 (C52H62N6O9 + H+, 915.4651を必要とした)。
【０２２３】
化合物130
方法2に従って4.6mgの20’-アミノビンブラスチン(6、0.006mmol)を用いて3.1mgの化合物130を白色固体として得た(収率：60%)。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 10.0 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.41 (m, 1H), 7.14-7.06 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.79 (s, 6H) 3.75 (s, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.41-3.28 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.96 (s, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.85-2.82 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.48-2.39 (m, 2H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 5H), 1.33-1.13 (m, 3H), 0.88-0.77 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 1738, 1367, 1218 cm-1; HRESI-TOF m/z 915.4663 (C52H62N6O9 + H+, 915.4651を必要とした)。
【０２２４】
化合物131
方法2に従って化合物129をオフホワイトの樹脂として61%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.83 (br s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 5H), 3.58 (br s, 1H), 3.42-3.28 (m, 4H), 3.17-3.15 (m, 1H), 3.13-3.05 (m, 4H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.73 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.38 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.22-2.16 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.93 (br s, 1H), 1.84-1.77 (m, 2H), 1.38 (br s, 2H), 1.33-1.25 (m, 4H), 0.84-0.78 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 3725, 1739, 1367, 1218, 772 cm-1; HRESI-TOF m/z 916.4603 (C51H61N7O9 + H+, 916.4603を必要とした)。[α]D23 +17 (c 0.04, CHCl3)。
【０２２５】
化合物132
方法2に従って化合物132を29%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 9.45 (dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.91-5.85 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 13.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.47 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 1H), 3.31-3.21 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 14.7, 5.1 Hz, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 2.84 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.70 (s, 1H), 2.48 (td, J = 10.4, 6.6 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.96-1.78 (m, 3H), 1.68-1.58 (m, 1H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 2H), 0.96-0.87 (m, 1H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 916.4603 (C51H61N7O9 + H+, 916.4603を必要とした)。[α]D23 -1.3 (c 0.09, CHCl3)。
【０２２６】
化合物133
方法1に従って化合物133を黄色樹脂として60%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 6.91 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.2, 10.2 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.30 (td, J = 4.6, 9.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.17-3.08 (m, 3H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.30 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 3H), 1.36-1.30 (m, 3H), 1.27-1.24 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 3462, 2949, 1735, 1502, 1227, 1039, 735 cm-1; HRESI-TOF m/z 904.4491 (C51H61N5O10 + H+, 904.4491を必要とした)。
【０２２７】
化合物134
方法1に従って3.5mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.004mmol)を用いて化合物134を白色固体として得た(収率：51%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 2H), 7.15 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 3.3, 1.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.1, 4.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.28 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 3H), 3.29-3.24 (m, 3H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.81 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.67 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.43 (td, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.83-1.75 (m, 4H), 1.30 (td, J = 13.4, 5.6 Hz, 2H), 1.26-1.24 (m, 1H), 0.79 (td, J = 7.3, 2.3 Hz, 6H); HRESI-TOF m/z 904.4491 (C51H61N5O10 + H+, 904.4491を必要とした)。
【０２２８】
化合物135
方法1に従って6.0mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.007mmol)を用いて6.3mgの化合物135を白色固体として得た(収率：90%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.82 (br s, 1H), 9.76 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.90-5.85 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.83-3.81 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.60 (m, 4H), 3.40-3.35 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 7.3, 4.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.16 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.35-1.30 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 5.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 920.4262 (C51H61N5O9S + H+, 920.4263を必要とした)。
【０２２９】
化合物136
方法2に従って化合物136を白色固体として57%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.84 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.5, 10.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.29 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.81-3.80 (m, 6H), 3.75 (s, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.30 (td, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68-2.63 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 3H), 2.34 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (br s, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.49 (br s, 1H), 1.35-1.31 (m, 2H), 1.10 (br s, 1H), 0.82-0.80 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 2921, 1740, 1649, 1503, 1242, 745 cm-1; HRESI-TOF m/z 920.4268 (C51H61N5O9S+ H+, 920.4263を必要とした)。[α]D23 -12 (c 0.16, CHCl3)。
【０２３０】
化合物137
方法2に従って5.6mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.007mmol)を用いて化合物137を白色固体として得た(収率：41%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ  9.86 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.4, 4.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.29-5.27 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.39-3.35 (m, 3H), 3.29 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.16 (dt, J = 17.3, 7.7 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.36 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.19-2.13 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.83-1.76 (m, 3H), 1.33-1.23 (m, 7H), 0.80-0.77 (m, 6H); HRESI-TOF m/z 905.4444 (C50H60N6O10 + H+, 905.4443を必要とした)。
【０２３１】
化合物138
方法2に従って化合物138を47%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.18-7.06 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.22-3.16 (m, 3H), 3.14-3.10 (m, 1H), 2.81 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.44 (td, J = 10.4, 6.6 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 2.27-2.16 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.36-1.23 (s, 5H), 0.95-0.83 (m, 1H), 0.83-0.78 (m, 8H); HRESI-TOF m/z 905.4444 (C50H60N6O10 + H+, 905.4443を必要とした)。[α]D23 -10 (c 0.06, CHCl3)。
【０２３２】
化合物139
方法2に従って5.6mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.007mmol)を用いて化合物139を白色固体として得た(収率：52%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.84-5.81 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.40-3.34 (m, 4H), 3.27 (dd, J = 10.9, 6.4 Hz, 3H), 3.19-3.16 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.80 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.43 (dd, J = 16.9, 10.7 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.20-2.15 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.83-1.73 (m, 3H), 1.30-1.24 (m, 5H), 0.81-0.76 (m, 6H); HRESI-TOF m/z 921.4192 (C50H60N6O9S + H+, 921.4215を必要とした)。
【０２３３】
化合物140
方法2に従って化合物140を37%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.08 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.87 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.35-5.30 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.85-3.80 (m, 9H), 3.63 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 3H), 3.37-3.24 (m, 3H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.88-2.82 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 3H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.29-2.31 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.13 (s, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.38-1.30 (m, 3H), 0.93-0.81 (m, 8H); HRESI-TOF m/z 921.4192 (C50H60N6O9S + H+, 921.4215を必要とした)。[α]D23 -13 (c 0.04, CHCl3)。
【０２３４】
化合物141
方法2に従って化合物141を50%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.92-5.84 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.32 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.97-3.90 (m, 4H), 3.85-3.81 (m, 7H), 3.66 (s, 3H), 3.49-3.36 (m, 5H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.75-2.69 (m, 4H), 2.47 (td, J = 10.5, 6.7 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 3), 0.93-086 (m, 1H), 0.86-0.81 (m, 6H); HRESI-TOF m/z 918.4759 (C51H63N7O9 + H+, 918.4760を必要とした)。[α]D23 -132 (c 0.06, CHCl3)。
【０２３５】
化合物143
方法2に従って化合物143を白色固体として23%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.85 (br s, 1H), 8.49 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 4.2, 10.2 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.56 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.42 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.39-3.35 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 2H), 2.83-2.72 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.37 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.22-2.17 (m, 2H), 2.13 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 5H), 0.89-0.79 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 2968, 1744, 1366, 1211 cm-1; HRESI-TOF m/z 905.4447 (C50H60N6O10+ H+, 905.4443を必要とした)。[α]D23 +2 (c 0.065, CHCl3)。
【０２３６】
化合物144
方法2に従って化合物144を47%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.49-6.47 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.92 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.87-3.83 (m, 9H), 3.68 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 3.63 (s, 1H), 3.51-3.43 (m, 3H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.98-2.97 (m, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.80-2.77 (m, 2H), 2.57-2.47 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 5H), 1.95-1.85 (m, 5H), 1.63-1.62 (m, 2H), 1.34-1.32 (m, 1H), 0.97-0.85 (m, 5H), 0.85-0.79 (m, 4H); HRESI-TOF m/z 922.4961 (C52H67N5O10 + H+, 922.4960を必要とした)。[α]D23 +54 (c 0.08, CHCl3)。
【０２３７】
化合物145
方法2に従って化合物145を58%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.88-5.82 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.32-5.27 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.44-3.34 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.24-3.16 (m, 4H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.96 (s, 2H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.77-2.69 (m, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 1H), 1.27-1.23 (m, 4H), 1.23-1.11 (m, 2H), 0.95-0.83 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.70 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 938.4731 (C52H67N5O9S + H+, 938.4732を必要とした)。[α]D23 -12 (c 0.08, CHCl3)。
【０２３８】
化合物146
化合物146は、化合物147から、CH2Cl2中のTFA(1:1)で5分間処理した後にNaHCO3水溶液を添加して反応をクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出して調製した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (m, 4H), 6.63 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 10.2, 4.9 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.74 (q, J = 5.4, 4.8 Hz, 3H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.43-3.34 (m, 3H), 3.31 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 3.11 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 4H), 1.98 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 1.81 (m, 6H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 921.5056 (C52H68N6O9+ H+, 921.5058を必要とした)。
【０２３９】
化合物147
方法2に従って化合物147を56%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.89 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 5.44 (m, 2H), 5.30 (s, 3H), 4.50 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 2.7 Hz, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 6H), 3.71 (s, 1H), 3.64 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 3.61 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.45 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.36-3.33 (m, 2H), 3.29 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.90-2.81 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.49 (ddt, J = 10.9, 7.0, 3.9 Hz, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.22 (s, 1H), 2.11 (s, 4H), 2.08 (q, J = 2.1, 1.7 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 2.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.87-1.83 (m, 9H), 0.89 (m, 1H), 0.79 (t, J = 7.5 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 1021.5642 (C57H76N6O11 + H+, 1021.5645を必要とした)。[α]D23 +34 (c 0.26, CHCl3)。
【０２４０】
化合物148
方法2に従って化合物148を61%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 10.4, 4.5 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.32 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.87-3.67 (m, 9H), 3.59 (s, 3H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.44-3.36 (m, 3H), 3.36-3.17 (m, 5H), 3.10 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 1H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.46 (td, J = 10.7, 6.7 Hz, 1H), 2.26-2.02 (m, 8H), 1.99 (s, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.45-1.35 (m, 7H), 0.89-0.81 (m, 6H), 0.74 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 935.5278 (C53H70N6O9 + H+, 935.5277を必要とした)。[α]D23 -19 (c 0.06, CHCl3)。
【０２４１】
化合物149
方法2に従って化合物149を33%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 9.06-8.95 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.37 (m, 2H), 7.18-7.01 (m, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 5.36-5.26 (m, 1H), 3.92 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.84-3.73 (m, 3H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.34-3.22 (m 2H), 3.22-3.05 (m, 2H), 2.82 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.78-2.60 (m, 3H), 2.57-2.31 (m, 3H), 2.28-2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 1H), 2.09-1.95 (m, 2H), 1.93-1.76 (m, 2H), 1.19-0.95 (m, 4H), 0.92-0.61 (m, 7H); HRESI-TOF m/z 965.4608 (C56H64N6O9 + H+, 965.4807を必要とした)。[α]D23 -10 (c 0.1, CHCl3)。
【０２４２】
化合物151
方法2に従って化合物151を39%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.25-8.10 (m, 2H), 8.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68-7.50 (m, 1H), 7.51-7.34 (m, 1H), 7.18-7.01 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.86 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.32 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.91-3.74 (m, 7H), 3.63 (s, 3H), 3.58-3.29 (m, 4H), 2.83 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.75-2.69 (m, 4H), 2.51-2.36 (m, 2H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.43-1.32 (m, 2H), 1.30-1.17 (m, 5H), 0.93-0.77 (m, 8H); HRESI-TOF m/z 965.4811 (C56H64N6O9 + H+, 965.4807を必要とした)。[α]D23 -48 (c 0.3, CHCl3)。
【０２４３】
化合物152
方法2に従って化合物152を29%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06-8.03 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.62-7.49 (m, 2H), 7.16-7.04 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.86-5.80 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (3H), 3.73 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.48 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.81 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.48-2.37 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 4H), 1.35-1.24 (m, 3H), 0.90-0.86 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 965.4804 (C56H64N6O9 + H+, 965.4807を必要とした)。[α]D23 +6 (c 0.12, CHCl3)。
【０２４４】
化合物153
方法2に従って7.0mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.009mmol)を用いて2.8mgの化合物153を白色固体として得た(収率：34%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.76 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 8.22 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.46-7.44 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.16-6.12 (m, 1H), 5.92-5.90 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.89-3.87 (m, 3H), 3.85-3.78 (m, 4H), 3.74 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.75-2.72 (m, 1H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.20-2.19 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 4H), 1.69-1.65 (m, 1H), 1.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.30-1.28 (m, 5H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86-0.82 (m, 3H); ESI-TOF m/z 965.5 (C56H64N6O9 + H+, 965.48を必要とした)。[α]D23 -10 (c 0.14, CHCl3)。
【０２４５】
化合物154
方法2に従って8.0mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.010mmol)を用いて3.7mgの化合物154を白色固体として得た(収率：39%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.48 (br s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.04-8.03 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.16-6.15 (m, 1H), 5.94-5.91 (m, 1H), 5.45-5.44 (m, 1H), 5.38-5.36 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.37-3.24 (m, 2H), 3.19-3.13 (m, 1H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.25-2.23 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.05-2.03 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 5H), 1.28-1.24 (m, 7H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.86-0.84 (m, 3H); HRESI-TOF m/z 965.4807 (C56H64N6O9 + H+, 965.4807を必要とした)。
【０２４６】
化合物155
方法1に従って化合物155を黄色固体として60%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 8.93-8.91 (m, 3H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.41-8.39 (m, 1H), 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13-7.04 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 4.8, 10.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 3.93 (t, J = 13.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.51 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.38-3.34 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.19-3.14 (m, 2H), 2.91 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.61-2.58 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 1H), 1.52-1.51 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 3H), 0.89-0.84 (m, 3H), 0.82-0.79 (m, 3H); IR (フィルム) νmax 3463, 2927, 1736, 1457, 1228, 1038, 731, 477 cm-1; HRESI-TOF m/z 966.4739 (C55H63N7O9 + H+, 966.4760を必要とした)。
【０２４７】
化合物156
方法2に従って化合物156を56%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 9.69 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.35 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16-7.03 (m, 4H), 6.40 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.89 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.65 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 1.84 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.79-1.73 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.02 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.5 Hz, 3H, 0.53 (t, J = 7.3 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 966.4762 (C55H63N7O9 + H+, 966.4760を必要とした)。[α]D23 -2 (c 0.19, CHCl3)。
【０２４８】
化合物157
方法2に従って化合物157を54%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 4H), 6.88-6.84 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.91 (dd, J = 10.3, 5.0 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.96-3.82 (m, 7H), 3.78-3.73 (m, 3H), 3.32-3.21 (m, 4H), 3.12-3.05 (m, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 6H), 1.40-1.23 (m, 5 H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.92-0.78 (m, 7H); HRESI-TOF m/z 954.4649 (C55H63N5O10 + H+, 954.4647を必要とした)。[α]D23 -9 (c 0.23, CHCl3)。
【０２４９】
化合物158
方法1に従って化合物158を淡桃色樹脂として60%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.83 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.15 (dd, J = 2.7, 5.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 2.7, 6.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 4.5, 10.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.42 (d, J = 13.2 Hz,1H), 3.38 (dd, J = 4.8, 16.2 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.26-3.13 (m, 3H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 3H), 1.49 (br s, 1H), 1.35 (dd, J = 14.4, 6.0 Hz, 2H), 1.27-1.25 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 3468, 2929, 1736, 1501, 1226, 1039, 738 cm-1; HRESI-TOF m/z 954.4646 (C55H63N5O10 + H+, 954.4647を必要とした)。
【０２５０】
化合物159
方法1に従って化合物159を淡桃色樹脂として60%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.83 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.15 (dd, J = 2.7, 5.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 2.7, 6.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.15-7.05 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 4.5, 10.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.04 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 3.42 (d, J = 13.2 Hz,1H), 3.38 (dd, J = 4.8, 16.2 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 4.8, 9.6 Hz, 1H), 3.26-3.13 (m, 3H), 3.09-3.06 (m, 1H), 2.83 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.32 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 3H), 1.49 (br s, 1H), 1.35 (dd, J = 6.0, 14.4 Hz, 2H), 1.27-1.25 (m, 1H), 0.87-0.81 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 3468, 2929, 1736, 1501, 1226, 1039, 738 cm-1; HRESI-TOF m/z 954.4646 (C55H63N5O10 + H+, 959.4647を必要とした)。
【０２５１】
化合物160
方法2に従って4.1mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.005mmol)を用いて化合物160を白色固体として得た(収率：58%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.86 (s, 1H), 8.05 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.6, 3.4 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 10.1, 4.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 3.45 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.36 (dd, J = 16.3, 4.7 Hz, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.19 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 2.80 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.63 (s, 1H), 2.45-2.40 (m, 2H), 2.30 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.84-1.75 (m, 6H), 1.34-1.28 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 1H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 954.4646 (C55H63N5O10 + H+, 954.4647を必要とした)。
【０２５２】
化合物161
方法2に従って化合物161を白色樹脂として24%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.83 (br s, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 4.5, 10.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.03 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.33-3.17 (m, 5H), 3.13-3.05 (m, 2H), 2.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.21-2.17 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.85-1.78 (m, 3H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.37-1.32 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 1H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H); IR (フィルム) νmax 3583, 3022, 2970, 1740, 1367, 1217, 774 cm-1; HRESI-TOF m/z 956.4806 (C55H65N5O10 + H+, 956.4804を必要とした)。[α]D23 -11 (c 0.059, CHCl3)。
【０２５３】
化合物162
方法2に従って化合物162を52%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 3H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 10.4, 4.6 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.34-5.31 (m, 2H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.85-3.76 (m, 6H), 3.57 (s, 2H), 3.48-3.29 (m, 4H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 1H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.71-2.68 (m, 3H), 2.52-2.33 (m, 4H), 2.25-2.20 (m, 3H), 2.18-2.05 (m, 3H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.38 (dt, J = 14.0, 6.9 Hz, 3H), 0.92-0.83 (m, 7H); HRESI-TOF m/z 970.4961 (C55H63N5O9S + H+, 970.4960を必要とした)。[α]D23 -46 (c 0.09, CHCl3)。
【０２５４】
化合物163
方法1に従って6.0mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.007mmol)を用いて化合物163を白色固体として得た(収率：41%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.82 (br s, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 1H), 7.56-7.51 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.20-6.19 (m, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.50-5.43 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.84-3.81 (m, 4H), 3.48 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.41-3.37 (m, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.22-3.21 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 16.1, 0.4 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.76 (s, 1H), 2.56-2.51 (m, 1H), 2.31-2.25 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 4H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.36-1.34 (m, 7H), 0.96 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 970.4961 (C55H63N5O9S + H+, 970.4960を必要とした)。[α]D23 -43 (c 0.24, CHCl3)。
【０２５５】
化合物164
方法2に従って7.0mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.009mmol)を用いて2.8mgの化合物164をペールホワイトの固体として得た(収率：39%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.84 (br s, 2H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.89-5.87 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71-3.69 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.47-3.45 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 16.0, 4.4 Hz, 1H), 3.34 (td, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 3.28-3.26 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.86 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.72-2.70 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H), 2.39-2.37 (m, 1H), 2.24-2.22 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.66-1.58 (m, 6H), 1.43-1.36 (m, 2H), 1.31-1.26 (m, 3H), 0.95-0.84 (m, 6H); HRESI-TOF m/z 970.4961 (C55H63N5O9S + H+, 970.4960を必要とした)。
【０２５６】
化合物165
方法2に従って7.0mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.009mmol)を用いて3.0mgの化合物165をペールホワイトの固体として得た(収率：36%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.86 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.16-7.09 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.89-5.87 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.33 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.33 (td, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.85 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.70-2.69 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.04-2.01 (m, 1H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 6H), 1.40-1.36 (m, 1H), 1.31-1.25 (m, 3H), 0.92-0.83 (m, 6H); HRESI-TOF m/z 970.4961 (C55H63N5O9S + H+, 970.4960を必要とした)。
【０２５７】
化合物166
方法2に従って4.4mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.005mmol)を用いて2.0mgの化合物166を白色固体として得た(収率：38%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 9.9, 4.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.29 (s, 3H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.89-3.86 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.57 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 1H), 3.06-3.03 (m, 1H), 2.82 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.61 (s, 6H), 2.47-2.42 (m, 2H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.83-0.77 (m, 6H); ESI-MS m/z 968.5 (C55H65N7O9 + H+, 968.49を必要とした)。
【０２５８】
化合物167
方法2に従って化合物167を49%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.24-8.13 (m, 1H), 8.12-8.01 (m, 1H), 7.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 1H), 7.24-6.98 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.97-5.68 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.96-3.73 (m, 7H), 3.64 (s, 3H), 3.52-3.28 (m, 4H), 3.27-3.18 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.78-2.64 (m, 4H), 2.58-2.34 (m, 3H), 2.29-2.14 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 1H), 1.93-1.74 (m, 3H), 1.44-1.23 (m, 4H), 1.05-0.71 (m, 7H); HRESI-TOF m/z 955.4602 (C54H62N6O10 + H+, 955.4606を必要とした)。[α]D23 -8 (c 0.1, CHCl3)。
【０２５９】
化合物168
方法2に従って化合物168を26%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23-7.05 (m, 3H), 6.18-6.06 (m, 2H), 5.89 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.54-5.40 (m, 2H), 5.36-5.22 (m, 2H), 3.94-3.58 (m, 8H), 3.58-3.45 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.33-3.19 (m, 2H), 3.18-2.97 (m, 3H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.67 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.57-2.32 (m, 4H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.41-1.25 (m, 4H), 1.03-0.91 (m, 2H), 0.90-0.76 (m, 3H); HRESI-TOF m/z 955.4601 (C54H62N6O10 + H+, 955.4606を必要とした)。[α]D23 -3 (c 0.8, CHCl3)。
【０２６０】
化合物169
方法2に従って化合物169を31%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.44-7.40 (M, 1H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.84 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1 H), 5.45 (s, 1H), 5.31 (d, J = 10.3  Hz, 1H), 3.84-3.79 (m, 4H), 3.79-3.72 (m, 5H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.51-3.39 (m, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.79 (dq, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92-0.81 (m, 7H), 0.77 (t, J = 4.7 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 955.4605 (C54H62N6O10 + H+, 955.4606を必要とした)。[α]D23 -10 (c 0.2, CHCl3)。
【０２６１】
化合物170
方法2に従って化合物170を27%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.7 Hz, 1H),  7.19-7.01 (m, 3H), 6.68 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.31 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.19-4.02 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.47-3.29 (m, 4H), 3.25-3.05 (m, 3H), 2.83 (d, J = 16.3 Hz), 1H), 2.73 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.45 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 2.24-2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.86-1.79 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 2H), 1.26 (s, 2H), 0.91-0.72 (m, 7H); HRESI-TOF m/z 971.4371 (C54H62N6O9S + H+, 971.4372を必要とした)。[α]D23 -23 (c 0.1, CHCl3)。
【０２６２】
化合物171
方法2に従って化合物171を58%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.20-8.01 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17-7.01 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.89-5.81 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.29 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.88-3.72 (m, 8H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.48-3.34 (m, 3H), 3.34-3.19 (m, 3H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.82 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.69-2.62 (m, 2H), 2.50-2.37 (m, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.31-1.18 (m, 5H), 0.90-0.74 (m, 8H); HRESI-TOF m/z 971.4378 (C54H62N6O9S + H+, 971.4372を必要とした)。[α]D23 -14 (c 0.2, CHCl3)。
【０２６３】
化合物172
方法2に従って化合物172を26%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.14-8.03 (m, 2H), 8.01-7.96 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58-7.46 (m, 3 H), 7.14-7.07 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.85-5.80 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.83-3.76 (m, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.46 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.41-3.27 (m, 4H), 3.24 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.85-2.73 (m, 3H), 2.70 (s, 2H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.48-2.33 (m, 3 H), 2.28-2.16 (m, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.91-1.72 (m, 4H), 1.36-1.27 (m, 3H), 0.92-0.82 (m, 4H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 971.4372 (C54H62N6O9S + H+, 971.4372を必要とした)。[α]D23 -6 (c 0.09, CHCl3)。
【０２６４】
化合物173
方法2に従って8.0mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.01mmol)を用いて3.5mgの化合物173を白色固体として得た(収率：37%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.84 (br s, 1H), 8.06-8.04 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.78-6.77 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.32 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.82-3.82 (m, 6H), 3.76 (br s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (s, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.32-2.30 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.13-2.12 (m, 2H), 2.11-2.09 (m, 1H), 2.01 (br s, 1H), 1.69-1.66 (m, 4H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.33-1.28 (m, 5H), 0.89-0.84 (m, 6H);  HRESI-TOF m/z 970.4961 (C56H67N5O10 + H+, 970.4960を必要とした)。[α]D23 -76 (c 0.06, CHCl3)。
【０２６５】
化合物174
方法1に従って化合物174を淡黄色樹脂として75%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.85 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.03-6.02 (m, 2H), 5.85 (dd, J = 9.9, 4.5 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.30 (td, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.23-3.21 (m, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.83 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.36 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 2.21-2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (br s, 1H), 1.85-1.78 (m, 3H), 1.63 (br s, 2H), 1.42 (br s, 1H), 1.37 (dd, J = 14.7, 6.9 Hz, 2H), 1.25 (s, 1H), 0.82-0.77 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 3467, 2927, 1738, 1479, 1244, 1038 cm-1; HRESI-TOF m/z 958.4593 (C54H63N5O11 + H+, 958.4597を必要とした)。
【０２６６】
化合物175
方法1に従って化合物175を淡黄色樹脂として29%の収率で得た。1H NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 9.87 (br s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.15-7.06 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.85-5.84 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.29 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.28-4.27 (m, 4H), 3.94 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.30 (td, J = 9.5, 4.4 Hz, 1H), 3.23-3.11 (m, 3H), 2.82 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 2.46-2.35 (m, 3H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (br s, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.48 (br s, 2H), 1.32 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 2H), 1.27-1.25 (m, 2H), 0.82-0.76 (m, 6H); IR (フィルム) νmax 2927, 1738, 1494, 1230, 1065, 748 cm-1; HRESI-TOF m/z 972.4760 (C55H65N5O11 + H+, 972.4753を必要とした)。
【０２６７】
化合物176
方法2に従って8.0mgの20'-アミノビンブラスチン(6、0.010mmol)を用いて2.9mgの化合物176を白色固体として得た(収率：30%)。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.76 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.90 (dd, J = 10.1, 4.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.31-4.30 (m, 1H), 4.25 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 3H), 3.37-3.34 (m, 1H), 3.33-3.12 (m, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.95-2.93 (m, 3H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.69-2.65 (m, 1H), 2.55-2.51 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.09-2.05 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 3H), 1.31-1.26 (m, 7H), 0.90-0.89 (m, 3H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESI-MS m/z 985.5 (C56H68N6O10 + H+, 985.51を必要とした)。
【０２６８】
化合物177
ジオキサン中4MのHClによる化合物178のBoc脱保護を経て生成した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.07 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.35-5.34 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 3H), 3.89-3.79 (m, 8H), 3.77 (s, 1H), 3.66-3.56 (m, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.27-3.11 (m, 2H), 3.08-3.05 (m, 3H), 2.86 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 3H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.36 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.25-2.18 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 0.92-0.88 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 955.4965 (C55H66N6O9 + H+, 955.4964を必要とした)。[α]D23 -294 (c 0.05, CHCl3)。
【０２６９】
化合物178
方法2に従って化合物178を29%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 5.87 (dd, J = 10.3, 4.8 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.34-5.29 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 3H), 3.83-3.80 (m, 6H), 3.77 (s, 1H), 3.60-3.50 (m, 4H), 3.46-3.36 (m, 3H), 3.32 (td, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H),  3.31-3.25 (m, 2H), 3.18-3.11 (m, 5H), 2.85 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.74-2.66 (m, 5H), 2.51-2.40 (m, 2H), 2.37-2.34 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.58 (s, 9H), 1.37-1.31 (m, 2H), 1.30-1.26 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 1H), 0.86-0.78 (m, 7H); HRESI-TOF m/z 1055.5482 (C60H74N6O11 + H+, 1055.5488を必要とした)。[α]D23 -39 (c 0.06, CHCl3)。
【０２７０】
化合物179
方法3に従って化合物179を43%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 8.02 (m, 3H), 7.53 (s, 4H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.55-5.40 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 4H), 3.74 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 3.66 (m, 4H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.28 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.18-3.10 (m, 1H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 2.71 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.58 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.25-2.11 (m, 2H), 2.10 (s, 4H), 1.77 (s, 4H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.32 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 0.80 (br s, 4H), 0.60 (br s, 3H); HRESI-TOF m/z 950.4298 (C52H63N5O10S + H+, 950.4296を必要とした)。
【０２７１】
化合物180
方法3に従って化合物180を41%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.19-7.05 (m, 3H), 6.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.50-5.37 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.69-3.64 (m, 3H), 3.40-3.32 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.45-2.40 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.78 (s, 4H), 1.63 (s, 4H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.33 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 1.26-1.23 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 0.80 (br s, 4H), 0.60 (br s, 3H); HRESI-TOF m/z 962.4497 (C53H65N5O10S + H+, 962.4494を必要とした)。[α]D23+3 (c0.35, CHCl3)。
【０２７２】
化合物181
方法3に従って化合物181を42%の収率で得た。1H NMR (600 MHz CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.21-7.06 (m, 5H), 6.98 (dd, J = 8.7, 6.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.92-5.78 (m, 2H), 5.50-5.45 (m, 1H), 5.29 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.73 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 3.41-3.34 (m, 3H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.11 (q, J = 7.4 Hz, 3H), 2.73-2.68 (m, 6H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.80 (m, 5H), 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.16-1.11 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 0.61 (t, J = 7.3 Hz, 23); HRESI-TOF m/z 980.4403 (C53H65N5O10S + H+, 980.4401を必要とした)。
【０２７３】
化合物182
方法3に従って化合物182を22%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.36 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 1H), 7.10 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.51-5.38 (m, 1H), 5.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.74 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.60 (d, J = 14.3 Hz, 3H), 3.37 (m, 4H), 2.92 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.81 (m, 3H), 2.71 (s, 4H), 2.65 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.11 (s, 4H), 2.07 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 1.81-1.74 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 995.4143 (C52H62N6O12S + H+, 995.4146を必要とした)。
【０２７４】
化合物183
方法3に従って化合物183を41%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-7.04 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.46 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.50 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.38 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.28 (td, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 3.17 (s, 1H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.81 (t, J = 15.2 Hz, 2H), 2.75-2.65 (m, 4H), 2.63 (s, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.22 (dd, J = 15.2, 8.1 Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.78 (m, 4H), 1.27-1.23 (m, 4H), 0.88 (dd, J = 8.0, 6.1 Hz, 1H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.74 (br s, 3H); HRESI-TOF m/z 995.4229 (C52H62N6O12S + H+, 995.4219を必要とした)。[α]D23+3 (c0.35, CHCl3)。
【０２７５】
化合物184
方法3に従って化合物184を54%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.97 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.46 (m, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.67-3.61 (m, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.35 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.13-3.07 (m, 2H), 2.80 (m 1H), 2.72 (m, 9H), 2.63 (s, 1H), 2.41 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.78 (dt, J = 14.8, 7.5 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.75-0.71 (m, 2H), 0.56-0.52 (m, 2H); HRESI-TOF m/z 992.4768 (C56H65N5O10S + H+, 992.4765を必要とした)。
【０２７６】
化合物185
方法3に従って化合物185を22%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1H), 8.54 (m, 2H), 7.65 (m, 4H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.21-7.02 (m, 3H), 6.08 (m, 1H), 5.86 (m, 1H), 5.48 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.34-5.27 (m, 2H), 4.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.98-3.89 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.26 (s, 1H), 3.13 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.46 (m, 3H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.83-1.73 (m, 4H), 0.86-0.84 (m, 5H), 0.81-0.76 (m, 6H), 0.60-0.53 (m, 4H); HRESI-TOF m/z 1000.4525 (C56H65N5O10S + H+, 1000.4525を必要とした)。[α]D230.02 (c0.15, CHCl3)。
【０２７７】
化合物186
方法3に従って化合物186を30%の収率で得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.03 (m, 1H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.23-7.07 (m, 4H), 6.10 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.45 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 5H), 3.36 (dd, J = 15.0, 4.7 Hz, 2H), 3.28 (qd, J = 7.3, 6.5, 4.8 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 7.1, 6.5 Hz, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.88 (d, J = 7.6 Hz, 6H), 2.79 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.97 (s, 1H), 1.78 (dd, J = 14.5, 7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 1.7 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.58-0.48 (m, 1H), 0.32-0.25 (m, 2H); HRESI-TOF m/z 1043.4873 (C56H65N5O10S + H+, 1043.4874を必要とした)。[α]D230.04 (c0.35, CHCl3)。
【０２７８】
化合物187
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.81 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 10.2, 4.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.74 (s, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.44-3.26 (m, 3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.64 (s, 1H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.90-1.75 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H); IR (フィルム) νmax 2947, 1740, 1650, 1618, 1504, 1459, 1235, 1140, 1041 cm-1; HRESI-TOF m/z 829.4179 (C46H57FN4O9 + H+, 829.4182を必要とした)。[α]D23 +5 (c 0.44, CHCl3)。
【０２７９】
化合物188
方法1に従って化合物188を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 4.1 Hz, 2H), 6.83 (td, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.91-5.81 (m, 1H), 5.50-5.42 (m, 1H), 5.34-5.21 (m, 1H), 4.03-3.93 (m, 1H), 3.84-3.78 (m, 6H), 3.77-3.72 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 15.8, 5.1 Hz, 1H), 3.45-3.28 (m, 3H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.11 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.82 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.66 (d, J = 17.6 Hz, 3H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.49-2.40 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.38-1.31 (m, 2H), 1.17-1.09 (m, 1H), 0.87-0.82 (m, 1H), 0.80-0.76 (m, 6H); HRESI-TOF m/z 1016.4426 (C54H61F4N5O10 + H+, 1016.4427を必要とした)。
【０２８０】
化合物189
方法2に従って化合物189を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.33 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (td, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.91-5.82 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.05-3.87 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 6H), 3.75 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.44-3.26 (m, 4H), 3.24-3.04 (m, 4H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.89-2.76 (m, 5H), 2.72 (s, 3H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.43 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 6H), 1.33 (dt, J = 14.6, 7.2 Hz, 3H), 0.82-0.70 (m, 6H); HRESI-TOF m/z 986.5074 (C57H68FN5O9 + H+, 986.5074を必要とした)。
【０２８１】
化合物190
方法1に従って化合物190を70%の収率で得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.88 (dd, J = 10.4, 4.7 Hz, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.31 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.85-3.78 (m, 6H), 3.76 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.44-3.26 (m, 3H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 1H), 3.01 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.68 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.25-2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.90-1.76 (m, 3H), 1.39-1.30 (m, 2H), 0.91-0.81 (m, 3H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 6H); HRESI-TOF m/z 992.4813 (C55H66FN5O11 + H+, 992.4816を必要とした)。
【０２８２】
II.  報告されたリッターアミド化の再調査
20'-アセトアミドロイロシジン(8)
リッター反応から：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.88-5.80 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.15 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.31 (dq, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.78 (dt, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.43 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.96 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 174.5, 171.8, 171.1, 169.8, 158.1, 153.1, 135.0, 130.9, 130.2, 129.4, 124.6, 123.3, 123.0, 122.6, 119.2, 118.3, 117.0, 110.8, 94.5, 83.5, 79.8, 76.6, 65.8, 56.8, 56.0, 54.4, 53.4, 52.6, 52.4, 50.5, 44.7, 43.5, 42.8, 38.6, 37.1, 30.9, 30.7, 30.1, 24.7, 21.3, 8.6, 8.2; IR (フィルム) νmax 3467, 2958, 1738, 1666, 1459, 1229, 1039, 749 cm-1; HRESI-TOF m/z 852.4547 (C48H61N5O9 + H+, 852.4542を必要とした)。[α]D23 +13 (c 0.31, CHCl3)。HPLC及びTLCのコミグレーション(comigration)を含め、報告データ及び真正サンプルの全ての面で同一。41
【０２８３】
ロイロシジン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.80 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.05 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.86 (dd, J = 9.7, 3.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.31 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.43- 3.23 (m, 4H), 3.21-3.08 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.87-2.67 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 6H), 2.11 (s, 3H), 1.84-1.73 (m, 3H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.41-1.16 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); HRESI-TOF m/z 811.4249 (C46H58N4O9 + H+, 811.4276を必要とした)。[α]D23 +60 (c 0.24, CHCl3)。報告データと全ての面で同一。41
【０２８４】
20'-アセトアミドビンブラスチン(10)
20’-アミノビンブラスチン(6、30mg、37μmol)を1mLの無水CH2Cl2に溶かした。i-Pr2NEt(13μL、74μmol)及び塩化アセチル(4μL、56μmol)を添加し、結果として生じた混合物を30分間撹拌してからNaHCO3飽和水溶液(2mL)で洗浄した。混合物を10% MeOH/CH2Cl2(4×2mL)で抽出し、NaCl飽和水溶液(4mL)で洗浄した。混ぜ合わせた有機抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をPTLC(SiO2、97:3:3 EtOAc/MeOH/Et3N)で精製して10(21.5mg、68%、白色固体)を得た：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20-7.04 (m, 3H), 6.62 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.88-5.82 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.30 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 7H), 3.73 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.55-3.47 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.33-3.15 (m, 4H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.23-2.16 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 1H), 1.86-1.73 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.22-1.14 (m, 1H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.5 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) 175.5, 172.6, 171.8, 170.8, 158.9, 153.7, 135.6, 132.9, 130.8, 130.2, 125.4, 124.4, 123.7, 123.1, 119.8, 119.2, 116.7, 111.4, 84.3, 80.5, 77.3, 66.5, 63.4, 56.8, 55.9, 55.4, 54.1, 53.2, 53.1, 51.3, 51.2, 50.7, 43.6, 39.2, 31.8, 31.7, 31.5, 30.6, 30.2, 25.7, 22.0, 9.3, 8.1; IR (フィルム) νmax 3459, 2956, 1738, 1668, 1457, 1230, 1043, 729 cm-1; HRESI-TOF m/z 852.4539 (C48H61N5O9 + H+, 852.4542を必要とした)。[α]D23 +3 (c 0.26, CHCl3)。報告データと全ての面で同一。41
【０２８５】
20'-アセトアミドロイロシジン(8)
20’-アミノロイロシジン(35mg、43μmol)を1mLの無水CH2Cl2に溶かした。i-Pr2NEt(15μL、86μmol)及び塩化アセチル(4.6μL、64μmol)を加え、結果として生じた混合物を30分間撹拌してからNaHCO3飽和水溶液(2mL)で希釈した。混合物を10% MeOH/CH2Cl2(4×2mL)で抽出し、NaCl飽和水溶液(4mL)で洗浄した。混ぜ合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をPTLC(SiO2、97:3:3 EtOAc/MeOH/Et3N)で精製して8を得た(25mg、68%、白色固体)：1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.81 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.88-5.80 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.28 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66-3.61 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.27-3.21 (m, 2H), 3.15 (t, J = 14.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.5, 5.9 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.71-2.64 (m, 2H), 2.63 (s, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.31 (dq, J = 14.8, 7.5 Hz, 1H), 2.27-2.22 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.78 (dt, J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.43 (dq, J = 14.3, 7.2 Hz, 1H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.07-0.99 (m, 1H), 0.96 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 174.5, 171.8, 171.1, 169.80, 158.1, 153.1, 135.0, 130.9, 130.2, 129.4, 124.6, 123.3, 123.0, 122.6, 119.2, 118.3, 117.0, 110.8, 94.5, 83.5, 79.8, 76.6, 65.8, 56.8, 56.0, 54.4, 53.4, 52.6, 52.4, 50.5, 44.7, 43.5, 42.8, 38.6, 37.1, 30.9, 30.7, 30.1, 24.7, 21.3, 8.6, 8.2; IR (フィルム) νmax 3467, 2958, 1738, 1666, 1459, 1229, 1039, 749 cm-1; HRESI-TOF m/z 852.4547 (C48H61N5O9 + H+, 852.4542を必要とした)。[α]D23 +13 (c 0.31, CHCl3)。報告データ及び真正サンプルと全ての面で同一[Leggans et al., Org.Lett.2012, 14:1428-1431]。
【０２８６】
1H NMRスペクトル比較
2019052129.tif 000026
【０２８７】
III.  試験した活性化合物の純度
【０２８８】
【化１１】
2019052129.tif 000027
【０２８９】
2019052129.tif 000028
2019052129.tif 000029
2019052129.tif 000030
2019052129.tif 000031
2019052129.tif 000032
【０２９０】
本明細書で引用した特許、特許出願及び論文の各々は、参照によって援用される。
前述の説明及び実施例は、例のつもりであり、限定するものと解釈すべきでない。本発明の精神及び範囲内のさらに他の変形形態が可能であり、当業者には容易に思い浮かぶであろう。
【図１Ａ】
2019052129.tif 000044
【図１Ｂ】
2019052129.tif 000045
【図２】
2019052129.tif 000046
【外国語明細書】
2019052129000001.pdf