(57)【要約】【課題】  本発明の課題は、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジンから、異性体の分別や異性化工程を必要とすることなく、高い異性体比率（シス／トランス）で２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を得る方法を提供するものである。【解決手段】  本発明の課題は、金属ハロゲン化物及びアセトアルデヒド化合物を混合した後に、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジンを更に混合して反応させて、遊離の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンを得る工程と、  前記遊離の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン（２）と硫酸とを−５〜４５℃で接触させて、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩に変換する工程とを含む、  ２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の製造方法によって解決される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属ハロゲン化物及びアセトアルデヒド化合物を混合した後に、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジン（１）を更に混合して反応させて、遊離の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン（２）を得る工程と、
前記遊離の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン（２）と硫酸とを−５〜４５℃で接触させて、式（３）で示される２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩（３）に変換する工程とを含む、
２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の製造方法。
【化１】
2019052093.tif 000006
【請求項２】
金属ハロゲン化物が金属塩化物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
アセトアルデヒド化合物がパラアルデヒドである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項４】
金属ハロゲン化物及びアセトアルデヒド化合物を混合した後に、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジン（１）を更に混合して反応させる際の反応温度が１０〜６０℃である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジンから２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を製造する方法に関し、特に高い異性体比率（シス／トランス）で２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を製造する方法に関する。
当該化合物は、哺乳類の中枢神経の病気、特にコリン作用機能障害による病気、シエーグレン症候群と称される自己免疫疾患などの治療に有用なシス型２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン塩酸塩（セビメリン）の合成中間体として有用な化合物である（例えば、特許文献１参照）。
【背景技術】
【０００２】
従来、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジンからシス型２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を製造する方法としては、例えば、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジンと三フッ化ホウ素・エーテル錯体とを反応させて、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の異性体混合物を得た後、これを分別結晶法により分離してシス型２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を得る方法が開示されている（例えば、特許文献１〜２参照）。
一方、トランス型２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩と、金属ハロゲン化物のルイス酸、硫酸または有機スルホン酸と接触させることにより、当該当該化合物のシス型に異性化する方法が開示されている（例えば、特許文献３〜７参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開昭６１−２８０４９７号公報
【特許文献２】欧州特許第０２０５２４７号公報
【特許文献３】米国特許第４８６１８８６号公報
【特許文献４】特開昭６４−１６７８７号公報
【特許文献５】特開昭６４−４５３８７号公報
【特許文献６】特開平１−１０４０７９号公報
【特許文献７】特開平８−３１９２８７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、上記の方法では、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の異性体混合物から、当該化合物のシス型を分離したり、トランス型からシス型に異性化させたりするなど、シス型を取得するために煩雑な操作が必要であった。
そのため、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジンから、異性体の分別や異性化工程を必要とすることなく、高い異性体比率（シス／トランス）で２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を得る方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の課題は、金属ハロゲン化物及びアセトアルデヒド化合物を混合した後に、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジン（１）を更に混合して反応させて、遊離の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンハロゲン（２）を得る工程と、
前記遊離の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン（２）と硫酸とを−５〜４５℃で接触させて、式（３）で示される２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩（３）に変換する工程とを含む、
２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の製造方法によって解決される。
【０００６】
【化１】
2019052093.tif 000002
【０００７】
なお、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の異性体は下記の４種類であり、シス型は下記式（３−Ｃ１）及び式（３−Ｃ２）で示され、トランス型は下記式（３−Ｔ１）及び式（３−Ｔ２）で示される。
また、異性体比率とは、トランス型に対するシス型の比率であり、シス型／トランス型で算出される。
【０００８】
【化２】
2019052093.tif 000003
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、簡便な方法により、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジンから、高い異性体比率（シス／トランス）で２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を得る、工業的に好適な高い異性体比率（シス／トランス）を有する２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の製造方法は、下記のふたつの工程を含む高い異性体比率（シス／トランス）を有する２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の製造方法である。
第１工程；
金属ハロゲン化物及びアセトアルデヒド化合物を混合した後に、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジン（１）を更に混合して反応させて、遊離の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン（２）を得る工程。
第２工程；
前記遊離の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン（２）と硫酸とを−５〜４５℃で接触させて、式（３）で示される２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩（３）に変換する工程。
【００１１】
【化３】
2019052093.tif 000004
【００１２】
以下、各工程を詳しく説明する。
なお、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジン（１）を化合物（１）又はＱＨＴと、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン（２）を化合物（２）又はＭＳＯＱと、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩（３）を化合物（３）又はＭＳＯＱ硫酸塩と称することもある。
【００１３】
［第１工程］
本工程は、金属ハロゲン化物及びアセトアルデヒド化合物を混合した後に、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジン（１）を更に混合して反応させて、遊離の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンハロゲン（２）を得る工程である。
【００１４】
（３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジン（１））
化合物（１）は、下記式（１）で示される化合物である。
【００１５】
【化４】
2019052093.tif 000005
【００１６】
化合物（１）は、キヌクリジン−３−オンから公知の方法によって合成することができ、通常、異性体混合物として使用される。
【００１７】
（金属ハロゲン化物）
本工程で使用する金属ハロゲン化物は、例えば、五フッ化アンチモン、三フッ化アンチモンの金属フッ化物；四塩化スズ、四塩化ケイ素、四塩化チタン、五塩化アンチモン、三塩化アンチモン、三塩化アルミニウム等の金属塩化物などが挙げられるが、好ましくは金属塩化物、更に好ましくは四塩化スズが用いられる。
なお、これらの金属ハロゲン化物は、単独又は二種以上を混合して使用しても良く、水和物や溶媒和物であっても良い。
上記金属ハロゲン化物以外にも、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩、スルホン酸塩なども使用することができる。
【００１８】
前記金属ハロゲン化物の使用量は、化合物（１）１モルに対して、好ましくは１〜５モル、更に好ましくは２〜４モルである。
この範囲とすることで、高い異性対比率、及び高い収率で化合物（２）を得ることができる。
【００１９】
（アセトアルデヒド化合物）
本工程で使用するアセトアルデヒド化合物とは、例えば、アセトアルデヒド（単量体）；パラアルデヒド、メタアルデヒドなどのアルデヒドの多量体；ジメトキシエタン、ジエトキシエタンなどのアルコール累；ビス（ジメチルアミノ）エタン、ビス（ジエチルアミノ）エタンなどのアミン類；ビス（チオメトキシ）エタン、ビス（チオエトキシ）エタンなどのチオール類で保護されたアセトアルデヒドアルデヒドが挙げられる。
なお、これらのアセトアルデヒド化合物は、単独又は二種以上を混合して使用しても良く、水溶液や有機溶媒溶液としても使用できる。
【００２０】
前記アルデヒド化合物の使用量は、化合物（１）１モルに対して、アセトアルデヒド基準で、好ましくは１〜１０モル、更に好ましくは１〜６モル、より好ましくは２〜４モルである。
この範囲とすることで、化合物（２）を収率良く得ることが出来る。
【００２１】
（溶媒）
本工程では、溶媒を使用することによって、反応液の均一性や攪拌性を向上させることができる。使用できる溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されず、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ピリジン、キノリンなどの複素環式アミン類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルイミダゾリジノンなどの尿素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；スルホランなどのスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられるが、好ましくは芳香族炭化水素類、エステル類、ハロゲン化炭化水素類、更に好ましくはトルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムが使用される。
なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２２】
前記溶媒の使用量は、化合物（１）１ｇに対して、好ましくは１〜３０ｍＬ、更に好ましく５〜１５ｍＬである。
この範囲とすることで、反応液の均一性や攪拌性を担保し、高い異性体比率で化合物（２）を得ることができる。
【００２３】
（本工程の反応）
本工程の反応は、金属ハロゲン化物及びアセトアルデヒド化合物、必要に応じて溶媒を混合した後に、化合物（１）を更に混合して反応させることで、遊離の化合物（２）を得ることができる。
この順序（金属ハロゲン化物及びアセトアルデヒド化合物を混合した後に化合物（１）を混合）で混合して反応させることで、固形物の発生を抑制して部分的な加熱による異性体比率の低下や、副反応の発生を抑止することができる。
【００２４】
（反応温度、反応圧力）
本工程の反応温度は、好ましくは１０〜６０℃、更に好ましくは２０〜５０℃、より好ましくは３０〜４５℃である。
この範囲とすることで、反応液の良好な攪拌性を維持しつつ、高い異性体比率で、収率良く化合物（２）を得ることができる。
本工程の圧力は特に制限されず、通常、常圧下で行われる。
【００２５】
本工程で得られた化合物（２）は、特に単離・精製することなく次の工程（第２工程）で使用しても良いが、必要に応じて中和、抽出、濾過、洗浄、再結晶、晶析などの処理を経た後に次の工程に使用することもできる。
これらの処理をすることで、次の工程の反応の煩雑さを抑制することができる。
【００２６】
なお、このとき化合物（２）は金属ハロゲン化物と錯形成をしていても良い。
【００２７】
［第２工程］
本発明の第２工程は、第１工程で得られた前記遊離の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン（２）と硫酸とを−１０〜４５℃で接触させて、式（３）で示される２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩（３）に変換する工程である。
【００２８】
本工程では、遊離の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン（化合物（２））と硫酸とを−５〜４５℃で接触させることによって行われる。
なお、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンが金属ハロゲン化物と錯形成をしている場合には、例えば、先に塩基と反応させて、遊離のシス型２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンを得た後に、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンと硫酸とを接触させる方法を採用することもできる。
【００２９】
（硫酸）
本工程で使用する硫酸は一般的に市販されるものを使用することができ、その濃度は特に制限されない。
硫酸の使用量は、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を十分に得ることができる量であれば、特に制限されないが、化合物（２）１モルに対して、好ましくは０．５〜１０モル、更に好ましくは０．６〜５モル、より好ましくは０．８〜２モルである。
この範囲とすることで、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンから２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩をほぼ定量的に得ることができる。
【００３０】
（本工程の反応）
本工程は、遊離の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンと硫酸とを接触させるなどの方法によって化合物（３）を得ることができるが、好ましくは液温を−５〜４５℃に維持しながら遊離の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンと硫酸とを接触させて、同温度で反応させて化合物（３）を生成させる。
この範囲とすることで、収率良く２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を反応液から取得（単離）することができる。
【００３１】
（反応温度、反応圧力）
遊離の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン及び硫酸との接触温度は特に制限されず、その際の圧力も特に制限されない。
【００３２】
有機溶媒は、遊離の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンを溶解できるものであれば特に限定されず（化合物（２）と金属ハロゲン化物が錯形成をしている場合にはそれを分散若しくは溶解させるのに十分な量）、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化報告族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、カプロラクトンなどのエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソールなどのエーテル類が挙げられるが、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類；
更に好ましくはアセトンが使用される。
なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して用いても良い。
【００３３】
前記有機溶媒の使用量は、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン（化合物（２）と金属ハロゲン化物が錯形成をしている場合にはそれを分散若しくは溶解させるのに十分な量）を実質的に完全に溶解できる量であれば特に制限されないが、化合物（２）１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍＬ、更に好ましくは２〜３０ｍＬである。
【００３４】
本工程で得られる化合物（３）は、例えば、中和、抽出、濾過、洗浄、再結晶、晶析などの一般的な方法により単離・精製することができる。
なお、化合物（３）中に少量の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩（２：１）が混入していても構わない。
【００３５】
本発明の第１工程及び第２工程を通じて得られる２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩は、異性体比率（シス／トランス）が９２／８以上、好適には９４／６以上である。
【００３６】
なお、得られた２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩は、適当な溶媒に溶解させて再結晶することで、更に異性体比率を向上させることができる。
その際の好適な実施態様は、水とケトン類との混合溶媒に溶解させた後、ケトン類を更に添加して結晶を析出させる方法である。
【実施例】
【００３７】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３８】
実施例１（２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の合成）
［第１工程］
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍＬの容器に、パラアセトアルデヒド１５．３ｇ（アセトアルデヒドとして３４６ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン１００ｍＬとを混合した後、混合液を１５〜２５℃に維持しながら塩化スズ（ＩＶ）９０．２ｇ（３４６ｍｍｏｌ）を加えた。
次いで、液温を３０〜４０℃に保ちながら、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジン２０ｇ（１１５ｍｏｌ）をゆるやかに加え、攪拌しながら同温度で３時間反応させた。更に、反応液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸２８．９ｍＬ（１１５ｍｍｏｌ）及びトルエン１００ｍｌを加え、攪拌しながら同温度で１５時間反応させた。
反応終了後、反応液を濃縮した後、濃縮物に水１００ｍＬを加えた後、水酸化ナトリウム３９５ｇ（３．２ｍｏｌ）及びトルエン１００ｍＬと混合した。この混合液から有機層を取り出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後に有機層を濃縮した。得られた濃縮物をアセトン２００ｍＬに溶解させて、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンが２１．６ｇを含有する有機溶媒溶液１７７．２９ｇを得た。
【００３９】
［第２工程］
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍＬの容器に、前記工程で得られた有機溶媒溶液８８．７ｇ（（２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンを４６ｍｍｏｌ含有）を加え、液温を０℃付近に維持しながら、９７％硫酸４．７ｇ（４６ｍｍｏｌ）をゆるやかに加え、攪拌しながら同温度で３０分間反応させた。
反応終了後、析出した固体を濾過後、濾物を乾燥させて、白色固体として２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩１２．６ｇを得た（３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジン基準の単離収率；７３％）。
なお、得られた２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の異性体比率は、９６．８／３．２であった。
【００４０】
得られた２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の物性値は下記の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，δ（ｐｐｍ））：１．５７〜１．５８（ｍ，３Ｈ）、１．８３〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．４７〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．５４（ｍ，７Ｈ）、５．２５〜５．３０（ｍ，１Ｈ）
元素分析（％）：炭素４０．３７％（理論値４０．３９％）、水素６．２５％（理論値６．４４％）、窒素４．６８％（理論値４．７１％）、酸素２７．２０％（理論値２６．９０％）
【００４１】
比較例１（２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンの合成）
［第１工程］
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍＬの容器に、塩化スズ（ＩＶ）２２．５ｇ（８６．４ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン２５ｍＬを混合した後、混合液を１５〜２５℃に維持しながら３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジン５ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）を加えた。
次いで、液温を３０〜４０℃に保ちながら、パラアセトアルデヒド３．８１ｇ（アセトアルデヒドとして２８．８ｍｍｏｌ）をゆるやかに加えたところ、混合液の粘性が高くなり攪拌が困難になるとともに、大量の固形物が発生し、続く反応を行うことができなかった。
【００４２】
比較例２（２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の合成）
［第１工程］
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍＬの容器に、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジン４ｇ（２３．１ｍｍｏｌ）、パラアルデヒド３．１１ｇ（アセトアルデヒドとして２３．２ｍｍｏｌ）及び塩化メチレン２０ｍＬを混合した。
次いで、液温を３０〜４０℃に保ちながら、塩化スズ（ＩＶ）１７．８ｇ（６８．４ｍｍｏｌ）をゆるやかに加えたところ、混合液の粘性が高くなり攪拌が困難になるとともに、大量の固形物が発生し、続く反応を行うことができなかった。
【００４３】
実施例２（シス型２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の合成）
［第１工程］
実施例１と同様な方法により、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンが４．０１ｇを含有する有機溶媒溶液３５．７ｇを得た。
【００４４】
［第２工程］
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍｌの容器に、前記工程で得られた有機溶媒溶液３５．７ｇ（（２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンを２０．１ｍｍｏｌ含有）を加え、液温を２０〜３０℃に維持しながら、９７％硫酸１．９７ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）をゆるやかに加え、攪拌しながら同温度で３０分間反応させた。
反応終了後、析出した固体を濾過後、濾物を乾燥させて、白色固体として２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩４．１２ｇを得た（３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジン基準の単離収率；６０％）。
なお、得られた２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の異性体比率は、９８．２／１．８であった。
【００４５】
比較例３（シス型２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクジン硫酸塩の合成）
［第１工程］
実施例１と同様な方法により、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンが４．６１ｇを含有する有機溶媒溶液３０ｇを得た。
［第２工程］
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍｌの容器に、前記工程で得られた有機溶媒溶液３０ｇ（（２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンを１５．３ｍｍｏｌ含有）を加え、液温を０〜５℃に維持しながら、９７％硫酸１．９７ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）をゆるやかに加え、攪拌しながら５０〜６０℃で３０分間反応させた。
反応終了後、析出した固体を濾過後、濾物を乾燥させて、白色固体として２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩１．４１ｇを得た（３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジン基準の単離収率；１７％）。
なお、得られた２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の異性体比率は、８７．３／１２．７であった。
【００４６】
以上、実施例１及び２と、比較例１及び２との対比から、混合して反応させる順序により合成に大きな差が出ること、即ち、本発明の第１工程以外では化合物（２）が得られにくいことが分かった、
また、実施例１及び２と、比較例３との対比から、化合物（２）と硫酸とを接触させて化合物（３）を得る際に、本発明の第２工程以外では化合物（３）が収率良く得られないことが分かった。また、この場合には異性体比率も低かった。
従って、本発明の第１工程及び第２工程を経ることにより、目的とする化合物が収率良く、高い異性対比率で得られることが判明した。
【００４７】
実施例３（２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の合成）
［第１工程］
攪拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍＬの容器に、パラアセトアルデヒド０．３９ｇ（アセトアルデヒドとして２．９ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル５ｍＬとを混合した後、混合液を２０〜３０℃に維持しながら塩化スズ（ＩＶ）２．２３ｇ（８．７ｍｍｏｌ）を加えた。
次いで、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジン０．５ｇ（２．８９ｍｏｌ）をゆるやかに加え、攪拌しながら同温度で１５時間反応させた。
反応終了後、反応液を分析したところ、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンが収率８３％で生成していた（異性体比率；９４．８／５．２）。
［第２工程］
第１工程で得られた２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンの有機溶媒溶液を、−５〜４５℃で硫酸と接触させることで、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を高い異性体比率で得ることができる。
【００４８】
実施例４（２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の合成）
［第１工程］
実施例３において、溶媒を酢酸エチルからトルエンに変えたこと以外は、実施例３と同様に反応を行ったところ、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンが収率８４％で生成していた（異性体比率；９４．４／５．６）。
［第２工程］
第１工程で得られた２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンの有機溶媒溶液を、−５〜４５℃で硫酸と接触させることで、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を高い異性体比率で得ることができる。
【００４９】
実施例５（２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の合成）
［第１工程］
実施例３において、溶媒を酢酸エチルからクロロホルムに変えたこと以外は、実施例３と同様に反応を行ったところ、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンが収率６８％で生成していた（異性体比率；９３．６／６．４）。
［第２工程］
第１工程で得られた２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンの有機溶媒溶液を、−５〜４５℃で硫酸と接触させることで、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を高い異性体比率で得ることができる。
【００５０】
実施例６（２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の合成）
［第１工程］
実施例３において、塩化スズ（ＩＶ）の使用量を１．５１ｇ（５．７８ｍｍｏｌ）に変えたこと以外は、実施例３と同様に反応を行ったところ、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンが収率８８％で生成していた（異性体比率；９５．０／５．０）。
［第２工程］
第１工程で得られた２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジンの有機溶媒溶液を、−５〜４５℃で硫酸と接触させることで、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を高い異性体比率で得ることができる。
【００５１】
以上、実施例３〜６で示した通り、条件を変更した場合でも、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を、高い収率、高い異性体比率で得ることができる。
【００５２】
実施例７（２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の合成）
実施例１と同様にして第１工程及び第２工程を経て得られた２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩（異性体比率；９６．０／４．０）３ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）、アセトン６ｍｌ及び水０．６６ｍｌを混合し、室温でアセトン２４ｍｌを加えて析出した固体を濾過することで、シス比９８．５％の２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩２．５ｇを得た。
なお、２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩の異性対比率は９８．５／１．５であった。
この操作を更に２回繰り返すことで、異性体比率は９９．７／０．３まで向上した。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明は、３−ヒドロキシ−３−メルカプトメチルキヌクリジンから２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を製造する方法に関し、特に高い異性体比率（シス／トランス）で２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン硫酸塩を製造する方法に関する。
当該化合物は、哺乳類の中枢神経の病気、特にコリン作用機能障害による病気、シエーグレン症候群と称される自己免疫疾患などの治療に有用なシス型２−メチルスピロ（１，３−オキサチオラン−５，３’）キヌクリジン塩酸塩（セビメリン）の合成中間体として有用な化合物である。