(57)【要約】【課題】有効成分の経皮吸収に際し、即効性に優れる、コアシェル構造体を提供する。【解決手段】有効成分を含有する、コア部と、ＨＬＢ値が４〜１４である界面活性剤を含有する、シェル部とを備え、前記コア部が固体であり、前記界面活性剤が、炭素数が７〜１５である飽和炭化水素基、又は炭素数７〜１７である不飽和炭化水素基を有する、コアシェル構造体。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分を含有する、コア部と、
ＨＬＢ値が４〜１４である界面活性剤を含有する、シェル部と、
を備え、
前記コア部が固体であり、
前記界面活性剤が、炭素数が７〜１５である飽和炭化水素基、又は炭素数７〜１７である不飽和炭化水素基を有し、
前記界面活性剤が、アルコールと脂肪酸とがエステル結合又はアミド結合されてなる界面活性剤であり、
前記アルコールの分子量が、７０ｇ／ｍｏｌ〜３３０ｇ／ｍｏｌの範囲内にある、コアシェル構造体。
【請求項２】
前記有効成分と前記界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）が、１：０．５〜１：１００である、請求項１に記載のコアシェル構造体。
【請求項３】
前記有効成分と前記界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）が、１：５〜１：１００である、請求項１又は２に記載のコアシェル構造体。
【請求項４】
前記有効成分と前記界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）が、１：０．５〜１：５である、請求項１又は２に記載のコアシェル構造体。
【請求項５】
前記有効成分と前記界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）が、１：０．５〜１：２である、請求項１又は２に記載のコアシェル構造体。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のコアシェル構造体を含む、製剤。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のコアシェル構造体を含む、外用薬。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のコアシェル構造体を含む、テープ剤。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のコアシェル構造体を含む、化粧品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コアシェル構造体、並びに該コアシェル構造体を含む製剤、外用薬、テープ剤及び化粧品に関する。
【背景技術】
【０００２】
外用薬や化粧品等の分野においては、薬物等の有効成分を経皮吸収させるための技術が開発されている。有効成分の経皮吸収過程では、皮膚バリア機能や代謝等の影響を受けることがあり、これらの影響は薬物によって異なることが知られている。
【０００３】
下記の特許文献１では、有効成分とショ糖エルカ酸エステルとを用いた製剤により、有効成分の経皮吸収量を増加させたことが報告されている。
【０００４】
また、下記の特許文献２では、有効成分とテトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステルなどの界面活性剤とを用いた製剤により、経皮吸収量を増加させたことが報告されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第４８４３４９４号公報
【特許文献２】特許第５５３１２３０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１，２の製剤を、外用薬や化粧品に用いた場合、有効成分の経皮吸収性がなお十分でなかった。特に、特許文献１，２の製剤は、有効成分の経皮吸収遅延時間（ラグタイム：有効成分が皮膚を透過するまでの時間）が長く、製剤投与から薬効が得られるまでに長時間を要することがあった。すなわち、特許文献１，２の製剤は、有効成分の経皮吸収に際し、即効性が十分でなかった。
【０００７】
本発明の目的は、有効成分の経皮吸収に際し、即効性に優れる、コアシェル構造体、製剤、外用薬、テープ剤及び化粧品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を重ねた結果、有効成分を含有する、コア部と、ＨＬＢ値が４〜１４である界面活性剤を含有する、シェル部とを備え、コア部が固体であり、界面活性剤が、炭素数が７〜１５である飽和炭化水素基、又は炭素数７〜１７である不飽和炭化水素基を有する、コアシェル構造体を用いることにより、上記課題を解決できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいてさらなる試行錯誤を経て完成されたものであり、以下の態様を含む。
【０００９】
すなわち、本発明に係るコアシェル構造体は、有効成分を含有する、コア部と、ＨＬＢ値が４〜１４である界面活性剤を含有する、シェル部とを備え、前記コア部が固体であり、前記界面活性剤が、炭素数が７〜１５である飽和炭化水素基、又は炭素数７〜１７である不飽和炭化水素基を有する。
【００１０】
本発明に係るコアシェル構造体のある特定の局面では、前記界面活性剤が、アルコールと脂肪酸とがエステル結合又はアミド結合されてなる界面活性剤であり、前記アルコールの分子量が、７０ｇ／ｍｏｌ〜３３０ｇ／ｍｏｌの範囲内にある。
【００１１】
本発明に係るコアシェル構造体の別の特定の局面では、前記界面活性剤が、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及び脂肪酸アルカノールアミドからなる群から選択される少なくとも１種を含む。好ましくは、前記界面活性剤が、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、及びプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種を含む。
【００１２】
本発明に係るコアシェル構造体の他の特定の局面では、前記グリセリン脂肪酸エステルが、モノグリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステル及びトリグリセリン脂肪酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種である。
【００１３】
本発明に係るコアシェル構造体のさらに他の特定の局面では、前記有効成分と前記界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）が、１：０．５〜１：１００である。
【００１４】
本発明に係るコアシェル構造体のさらに他の特定の局面では、前記有効成分と前記界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）が、１：５〜１：１００である。
【００１５】
本発明に係るコアシェル構造体のさらに他の特定の局面では、前記有効成分と前記界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）が、１：０．５〜１：５である。
【００１６】
本発明に係るコアシェル構造体のさらに他の特定の局面では、前記有効成分と前記界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）が、１：０．５〜１：２である。
【００１７】
本発明に係る製剤は、本発明に従って構成される、コアシェル構造体を含む。
【００１８】
本発明に係る外用薬は、本発明に従って構成されるコアシェル構造体を含有する。
【００１９】
本発明に係るテープ剤は、本発明に従って構成されるコアシェル構造体を含有する。
【００２０】
本発明に係る化粧品は、本発明に従って構成されるコアシェル構造体を含有する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、有効成分の経皮吸収に際し、即効性に優れる、コアシェル構造体、製剤、外用薬、テープ剤及び化粧品を提供することができる。また、界面活性剤が、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、及びプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種を含む場合には、経皮吸収に際し、即効性に優れるだけではなく、皮膚刺激性もより一層低減した、コアシェル構造体、製剤、外用薬、テープ剤及び化粧品を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、本発明の一実施形態に係るコアシェル構造体を示す模式的断面図である。
【図２】図２は、アルコールと脂肪酸とがエステル結合されている界面活性剤の親水部及び疎水部について説明するための図である。
【図３】図３は、アルコールと脂肪酸とがアミド結合されている界面活性剤の親水部及び疎水部について説明するための図である。
【図４】図４は、本発明の一実施形態に係るテープ剤を示す模式的断面図である。
【図５】図５は、試験例１で使用した薬物皮膚透過試験セルの簡略図である。
【図６】図６は、ラグタイムの測定方法を説明するための模式図である。
【図７】図７は、実施例２１、比較例８、及び比較例９で得られたテープ剤のＸ線回折スペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
以下、本発明の詳細を説明する。
【００２４】
［コアシェル構造体］
本発明に係るコアシェル構造体は、有効成分を含有するコア部と、界面活性剤を含有するシェル部とを備える。
【００２５】
本発明においては、コア部とシェル部とが、分子間力などによって結び付きあって集合体を形成していてもよい。もっとも、有効成分の経皮吸収性をより一層高める観点から、コア部の表面の少なくとも一部がシェル部によって被覆されていることが好ましい。
【００２６】
より具体的には、コア部の表面の３０％以上が、シェル部によって被覆されていることが好ましい。より好ましくは５０％以上、さらに好ましくは７０％以上、さらに好ましくは８５％以上、特に好ましくは９５％以上、最も好ましくは９９％以上である。もっとも、コア部の表面がシェル部によって完全に被覆されていてもよい。コアシェル構造体は、上記のような構成を有しているので、例えば、皮膚に適用した場合、コア部に含有される有効成分を体内に放出することができる。
【００２７】
本発明においては、上記コア部が、固体である。コア部が固体であるので、後述する基剤中での安定性をより一層向上させることができる。また、この場合、コアシェル構造体を油相である基剤相中に分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型の構造を有する製剤を形成することができる。
【００２８】
なお、後述する製造方法の欄で説明するように、本発明のコアシェル構造体は、Ｗ／Ｏエマルションを乾燥させ、溶媒（水性溶媒及び油性溶媒）を除去することにより得られるため、コア部が固体（上記Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型のＳ）である。なお、Ｗ／Ｏエマルションを乾燥させる工程により、水分を実質的に完全に除去することが好ましい。具体的には、例えば、カールフィッシャー法による測定で、含水率が、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下、さらに好ましくは１重量％以下、特に好ましくは０．５重量％以下である。従って、本発明のコアシェル構造体は、Ｗ／Ｏエマルションとは異なる。
【００２９】
本発明においては、シェル部に含まれる界面活性剤のＨＬＢ値が４〜１４である。また、上記界面活性剤は、炭素数が７〜１５である飽和炭化水素基、又は炭素数７〜１７である不飽和炭化水素基を有する。なお、本明細書において、「○○〜○○」とは、「○○以上、○○以下」のことをいうものとする。例えば、ＨＬＢ値が４〜１４とは、ＨＬＢ値が４以上、１４以下のことをいうものとする。
【００３０】
本発明のコアシェル構造体は、上記のように、シェル部に含まれる界面活性剤のＨＬＢ値が特定の範囲にあり、しかも該界面活性剤の炭化水素基の炭素数が上記特定の範囲にあるため、有効成分の経皮吸収に際し、即効性に優れている。
【００３１】
この理由については、以下のように説明することができる。シェル部に含まれる界面活性剤のＨＬＢ値が上記特定の範囲であれば、皮膚のバリア機能を低下させることができるため、経皮吸収に際し即効性に優れるコアシェル構造体を得ることができる。
【００３２】
また、界面活性剤の炭化水素基の炭素数が上記特定の範囲である場合、体内において粒子からの有効成分の放出性が向上する。このため、経皮吸収に際し即効性に優れるコアシェル構造体を得ることができる。
【００３３】
本発明のコアシェル構造体は、有効成分の経皮吸収に際し、即効性に優れているので、製剤に好適に用いることができる。なかでも、外用薬、テープ剤、化粧品又は注射剤などの分野に好適に用いることができる。
【００３４】
以下、本発明のコアシェル構造体の一例について図面を参照して説明する。
図１は、本発明の一実施形態に係るコアシェル構造体を示す模式的断面図である。
【００３５】
図１に示すように、コアシェル構造体１０は、コア部１１及びシェル部１２を備える。コア部１１の表面は、シェル部１２により被覆されている。
【００３６】
もっとも、本発明のコアシェル構造体の形状は、このような球状の粒子に限定されない。本発明のコアシェル構造体は、例えば、ロッド状、キュービック状、レンズ状、ミセル状、ラメラ状、ヘキサゴナル状、バイセル状、スポンジ状又はウニ状の形状を有する粒子であってもよく、不定形状であってもよい。このように、本発明のコアシェル構造体の形状は、特に限定されない。もっとも、上述したように、コア部の表面の少なくとも一部がシェル部によって被覆されていることが好ましい。
【００３７】
また、本発明のコアシェル構造体のサイズは、特に限定されない。有効成分の経皮吸収性をより一層高める観点から、コアシェル構造体の平均サイズは、好ましくは、１ｎｍ〜１００μｍとすることができる。
【００３８】
なお、本発明において、コアシェル構造体の平均サイズとは、溶媒（例えば、スクワラン等）分散時の動的光散乱法により、数平均径を算出したものとする。
【００３９】
以下、コア部及びシェル部の詳細について説明する。
【００４０】
（コア部）
コア部は、少なくとも有効成分を含む。
【００４１】
有効成分の具体例としては、特に限定されないが、例えば、認知症治療薬、抗てんかん薬、抗鬱薬、抗パーキンソン病薬、抗アレルギー薬、抗癌剤、糖尿病治療薬、降圧剤、呼吸器疾患薬、ＥＤ治療薬、皮膚疾患薬又は局所麻酔薬等が挙げられる。なお、有効成分は、単独で用いてもよく、複数種を併用してもよい。
【００４２】
より具体的には、メマンチン、ドネペジル、ジフェンヒドラミン、バルデナフィル、オクトレオチド、リバスチグミン、ガランタミン、ニトログリセリン、リドカイン、フェンタニル、男性ホルモン類、女性ホルモン類、ニコチン、クロミプラミン、ナルフラフィン、メトプロロール、フェソテロジン、タンドスピロン、ベラプロストナトリウム、タルチレリン、ルラシドン、ネファゾドン、リファキシミン、ベニジピン、ドキサゾシン、ニカルジピン、フォルモテロール、ロメリジン、アムロジピン、テリパラチド、ブクラデシン、クロモグリク酸、リキセナチド、エキセナチド、リラグルチド、ランレオタイド、グルカゴン、オキシトシン、カルシトニン、エルカトニン、グラチラマー、リセドロン酸、ジクロフェナク、又はアスコルビン酸等や、これらの薬学上許容される塩等が挙げられる。
【００４３】
薬学上許容される塩としては、特に限定されるものではなく、酸性塩及び塩基性塩のいずれも採用することができる。酸性塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はパラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基性塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、又はカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。具体的な有効成分の塩としては、例えば、メマンチン塩酸塩、塩酸ドネペジル、酒石酸リバスチグミン、臭化水素酸ガランタミン、クロミプラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ナルフラフィン塩酸塩、メトプロロール酒石酸塩、フェソテロジンフマル酸塩、バルデナフィル塩酸塩水和物、ナルフラフィン塩酸塩、タンドスピロンクエン酸塩、ベラプロストナトリウム、ルラシドン塩酸塩、ネファゾドン塩酸塩、ベニジピン塩酸塩、ドキサゾシンメシル酸塩、ニカルジピン塩酸塩、フォルモテロールフマル酸塩、ロメリジン塩酸塩、又はアムロジピンベシル酸塩等が挙げられる。
【００４４】
化粧品に配合される有効成分としては、皮膚透過が求められるものであれば特に限定されず、例えば、ビタミンＣ、ビタミンＥ等のビタミン成分、ヒアルロン酸、セラミド、コラーゲン等の保湿成分、トラネキサム酸、アルブチン等の美白成分、ミノキシジル等の発毛成分、ＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）、ＥＧＦ（表皮細胞増殖因子）等の美容成分、又はそれらの塩や誘導体等が挙げられる。
【００４５】
本発明における有効成分は、低皮膚刺激性であることが好ましい。低皮膚刺激性とは、一次刺激インデックス（ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ；Ｐ．Ｉ．Ｉ．）が５以下のものをいう。なお、一次刺激インデックスは、以下の方法により測定することができる。
【００４６】
１．製剤の調製
有効成分を、全体重量に対して４重量％となるように軟膏基剤プラスチベース（大正製薬社製）に加え、混合、分散して製剤を製造する。
【００４７】
２．皮膚刺激性評価（一次刺激インデックスの評価）
電気バリカンでウサギの背部皮膚を剪毛する（必要に応じて電気シェーバーで剃毛する）。背部皮膚の正中線を中心とした背部の片側２ヵ所、計４ヵ所の健常皮膚を投与部位とする。次に、製造した製剤をスパーテルで取り出し、２ｃｍ×２ｃｍ大のリント布に均一に広げ、それを投与部位に貼付する。その上から不織布粘着包帯（ニチバン社製、メッシュポア、Ｎｏ．５０）で固定する。その後、ガーゼで投与部位全体を巻き、粘着性布伸縮包帯（ニチバン社製、エラストポア、Ｎｏ．１００）で覆って閉塞する。投与開始後２４時間で、閉塞を解除し、投与検体を除去する。
【００４８】
投与後２４時間（閉塞解除し、投与検体除去後３０分）における皮膚反応を肉眼で観察する。その後、さらに同様にして投与後４８時間及び７２時間（閉塞解除し、投与検体除去後３０分）における皮膚反応を肉眼で観察する。なお、皮膚反応の評価は、下記の表１に示すＤｒａｉｚｅの基準に従って行うものとする。
【００４９】
【表１】
2019052135.tif 000002
【００５０】
具体的には、観察時毎に各投与検体について、各ウサギの投与部位の皮膚反応の個別評点（紅斑・痂皮形成と浮腫形成の合計）を算出する。その後、投与後２４時間及び７２時間の個別評点（投与後４８時間の評点は加算しない）から一次刺激インデックス（ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ；Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を算出する。具体的には、下記の式（１）及び式（２）を用いて算出する。
【００５１】
各投与部位の平均評点＝（投与後２４時間及び７２時間の個別評点の合計）／２…式（１）
【００５２】
一次刺激インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）＝（各投与部位の平均評点の合計）／（３（匹））…式（２）
【００５３】
上記の方法で測定された一次刺激インデックスは、２以下であることが好ましく、１以下であることがより好ましい。
【００５４】
低皮膚刺激性の有効成分としては、例えば、ロキソプロフェンナトリウム二水和物（Ｐ．Ｉ．Ｉ．＝０．３）、リバスチグミン（Ｐ．Ｉ．Ｉ．＝０．５）、ドネペジル（Ｐ．Ｉ．Ｉ．＝０．５）、メマンチン塩酸塩（Ｐ．Ｉ．Ｉ．＝２．５）等が挙げられる。
【００５５】
有効成分は、親水性であることが好ましい。有効成分が親水性薬物である場合、通常、全身作用又は局所作用が求められるものが用いられる。
【００５６】
有効成分は、経皮吸収されやすい薬物であれば好ましい。有効成分は、特に限定されないが、オクタノール水分配係数が−２〜６を示す化合物であることが好ましい。この場合、有効成分の皮膚透過性がより一層向上される。有効成分の皮膚透過性をさらに一層向上させる観点から、オクタノール水分配係数が、−１以上であれば好ましく、０以上であればより好ましい。また、有効成分のオクタノール水分配係数は、４以下であることが好ましく、１以下であることがより好ましい。有効成分のオクタノール水分配係数が、上記上限以下である場合、有効成分の皮膚透過性がより一層向上する。
【００５７】
なお、本発明において、オクタノール水分配係数は、オクタノールとｐＨ７の水系緩衝液を入れたフラスコ中に有効成分を添加後、振とうし、それぞれの相の有効成分濃度から求められる。具体的には、式：オクタノール水分配係数＝Ｌｏｇ１０（オクタノール相中濃度／水相中濃度）により算出して求めることができる。
【００５８】
コアシェル構造体に含まれる有効成分の量は、有効成分の種類にもよるが、例えば、原料重量として、好ましくは１重量％〜７０重量％、より好ましくは５重量％〜７０重量％である。原料重量は、コアシェル構造体に含まれる全原料の総重量を基準とした値である。
【００５９】
なお、コア部は、有効成分として、必要に応じて、２種以上の有効成分を含有していてもよい。
【００６０】
有効成分の分子量は、特に限定されない。有効成分の分子量は、好ましくは２５０ｇ／ｍｏｌ以上、より好ましくは３００ｇ／ｍｏｌ以上、好ましくは７５００ｇ／ｍｏｌ以下、より好ましくは６５００ｇ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは１５００ｇ／ｍｏｌ以下である。
【００６１】
（シェル部）
シェル部は、少なくともＨＬＢ値が４〜１４である界面活性剤を含む。また、上記界面活性剤の炭化水素基が、炭素数７〜１５の飽和炭化水素、又は、炭素数７〜１７の不飽和炭化水素である界面活性剤を含む。好ましくは、界面活性剤の親水部分における分子量が１００ｇ／ｍｏｌ〜３５０ｇ／ｍｏｌである界面活性剤を含む。もっとも、界面活性剤の親水部分における分子量は、特に限定されない。
【００６２】
本発明におけるＨＬＢ（Ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ  Ｌｙｐｏｐｈｉｌｅ  Ｂａｌａｎｃｅの略）値は、乳化剤が親水性か親油性かを知る指標となるもので、０〜２０の値をとる。ＨＬＢ値が小さい程、親油性が強いことを示す。
【００６３】
本発明において、ＨＬＢ値は、下記Ｇｒｉｆｆｉｎ式より算出される。
【００６４】
ＨＬＢ値＝２０×｛（親水部分の分子量）／（全分子量）｝
【００６５】
ＨＬＢ値の加重平均値は、例えば以下の算出式を用いて算出することができる。
【００６６】
ＨＬＢ値Ａ、Ｂ、Ｃの界面活性剤があり、それぞれの界面活性剤の重量がｘ、ｙ、ｚであったときの加重平均値の算出式は、（ｘＡ＋ｙＢ＋ｚＣ）÷（ｘ＋ｙ＋ｚ）である。
【００６７】
界面活性剤が複数の炭化水素基を含有する場合、該界面活性剤が含有する割合が最も多い炭化水素基を、本発明における界面活性剤の炭化水素基とする。
【００６８】
特に、界面活性剤が炭素数の異なる複数の炭化水素基を含有する場合、該界面活性剤が含有する割合が最も多い炭化水素基の炭素数を、本発明における界面活性剤の炭化水素基の炭素数とする。
【００６９】
例えば、具体的には、界面活性剤がヤシ油脂肪酸エステルである場合、該界面活性剤において炭素数１１の飽和炭化水素基を最も多く含むことから、ヤシ油脂肪酸エステルの炭化水素基は飽和炭化水素基であり、炭化水素基における炭素数は１１である。
【００７０】
また、複数の界面活性剤を含有する場合においては、複数の界面活性剤が含有する割合が最も多い炭化水素基の炭素数を、本発明の界面活性剤における炭化水素基の炭素数とする。
【００７１】
界面活性剤は、ＨＬＢ値、又は複数の界面活性剤を含む場合はＨＬＢ値の加重平均値が、４以上、１４以下、より好ましくは５以上、１２以下である。
【００７２】
界面活性剤は、アルキル基等の飽和炭化水素基と、アルケニル基やアルキニル基等の不飽和炭化水素基との少なくとも一方を有するものであればよい。
【００７３】
飽和炭化水素基における炭素数は、７以上、１５以下であり、好ましくは７以上、１１以下である。飽和炭化水素基における炭素数が、上記下限以上である場合、シェル部によるコア部表面の被覆性がより一層向上する。このため、経皮吸収に際し即効性により一層優れるコアシェル構造体を得ることができる。飽和炭化水素基における炭素数が、上記上限以下である場合、体内においてコアシェル構造体からの有効成分の放出性がより一層向上するため、経皮吸収に際し即効性により一層優れるコアシェル構造体を得ることができる。
【００７４】
不飽和炭化水素基における炭素数は、７以上、１７以下であり、好ましくは７以上、１３以下であり、より好ましくは７以上、１１以下である。不飽和炭化水素基における炭素数が、上記下限以上である場合、シェル部によるコア部表面の被覆性がより一層向上する。このため、経皮吸収に際し即効性により一層優れるコアシェル構造体を得ることができる。不飽和炭化水素基における炭素数が、上記上限以下である場合、体内においてコアシェル構造体からの有効成分の放出性がより一層向上するため、経皮吸収に際し即効性により一層優れるコアシェル構造体を得ることができる。
【００７５】
界面活性剤の親水部分における分子量は、好ましくは１００ｇ／ｍｏｌ以上、３５０ｇ／ｍｏｌ以下であり、より好ましくは１００ｇ／ｍｏｌ以上、３００ｇ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは１００ｇ／ｍｏｌ以上、２００ｇ／ｍｏｌ以下である。界面活性剤の親水部分における分子量が、上記下限以上である場合、シェル部によるコア部の被覆性がより一層向上する。このため、経皮吸収に際しより一層即効性のあるコアシェル構造体を得ることができる。界面活性剤の親水部分における分子量が、上記上限以下である場合、体内における粒子からの有効成分の放出性がより一層向上する。このため、経皮吸収に際しより一層即効性のあるコアシェル構造体を得ることができる。
【００７６】
なお、界面活性剤の親水部分とは、界面活性剤分子全体から、構成脂肪酸の炭化水素基を除いた部分をいう。例えば、モノオレイン酸ソルビタンの場合には、界面活性剤分子全体の分子量が４２８．６ｇ／ｍｏｌ、構成脂肪酸であるモノオレイン酸の炭化水素基の分子量が２３７．４ｇ／ｍｏｌであるから、界面活性剤分子全体の分子量から構成脂肪酸の炭化水素基の分子量を引き、１９１．２ｇ／ｍｏｌと計算される。
【００７７】
また、界面活性剤は、アルコールと脂肪酸とがエステル結合又はアミド結合されてなる界面活性剤であることが望ましい。この場合、アルコールの分子量は、好ましくは７０ｇ／ｍｏｌ以上、より好ましくは８０ｇ／ｍｏｌ以上、好ましくは３３０ｇ／ｍｏｌ以下、より好ましくは３００ｇ／ｍｏｌ以下、さらに好ましくは２５０ｇ／ｍｏｌ以下、特に好ましくは２００ｇ／ｍｏｌ以下である。
【００７８】
アルコールの分子量が上記下限以上である場合、シェル部によるコア部の被覆性がより一層向上する。このため、経皮吸収に際しより一層即効性のあるコアシェル構造体を得ることができる。アルコールの分子量が、上記上限以下である場合、体内における粒子からの有効成分の放出性がより一層向上する。このため、経皮吸収に際しより一層即効性のあるコアシェル構造体を得ることができる。なお、アルコールと脂肪酸とがアミド結合されている場合は、アルカノールアミンと脂肪酸とがアミド結合されているものとする。従って、その場合、アルコールの分子量は、アルカノールアミンの分子量を意味するものとする。
【００７９】
以下、図２を参照して、アルコールと脂肪酸とがエステル結合されている界面活性剤の親水部及び疎水部について説明する。図２に示すように、アルコールと脂肪酸とがエステル結合している場合、図２中の破線部で囲む部分が疎水部である。炭化水素基の炭素数は、疎水部のＲに含まれる炭素数である。従って、疎水部のＲが、エーテル結合などを含んでいる場合も、単に、疎水部のＲに含まれる炭素数の合計を求めるものとする。また、図２中の一点鎖線で囲む部分が親水部である。なお、アルコール部は、親水部のＲ’Ｏである。そのため、元のアルコールは、Ｒ’ＯＨで表される。従って、この場合、上記アルコールの分子量は、Ｒ’ＯＨの分子量である。
【００８０】
以下、図３を参照して、アルコールと脂肪酸とがアミド結合されている界面活性剤の親水部及び疎水部について説明する。図３に示すように、アルコールと脂肪酸とがアミド結合している場合、図３中の破線で囲む部分が疎水部である。炭化水素基の炭素数は、疎水部のＲに含まれる炭素数である。従って、疎水部のＲが、エーテル結合などを含んでいる場合も、単に、疎水部のＲに含まれる炭素数の合計を求めるものとする。また、図３中の一点鎖線で囲む部分が親水部である。なお、アルコール部は、親水部のＲ’Ｒ”Ｎである。そのため、元のアルコールは、Ｒ’Ｒ”ＮＨで表される。従って、この場合、上記アルコールの分子量は、Ｒ’Ｒ”ＮＨの分子量である。
【００８１】
界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及び脂肪酸アルカノールアミドからなる群から選択される少なくとも１種を含んでいることが好ましい。なかでも、経皮吸収性と、皮膚低刺激性とをより一層高いレベルで両立する観点から、界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、及びプロピレングリコール脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種を含んでいることが好ましい。
【００８２】
本発明におけるソルビタン脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、ソルビタンと、脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
【００８３】
脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、リシノレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノレン酸、エルカ酸、牛脂、豚脂、ヤシ油、パーム油、パーム核油、オリーブ油、菜種油、米ぬか油、大豆油、又はヒマシ油等が挙げられる。
【００８４】
具体的には、ソルビタン脂肪酸エステルとしては、有効成分の即効性及び吸収性をより一層高める観点から、好ましくは、モノステアリン酸ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−１０ＭＶ、日本サーファクタント工業社製）、トリオレイン酸ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−３０Ｖ、日本サーファクタント工業社製）、セスキオレイン酸ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−１５ＭＶ、日本サーファクタント工業社製）、モノオレイン酸ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−１０Ｖ、日本サーファクタント工業社製）、モノラウリン酸ソルビタン（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＬ−１０、日本サーファクタント工業社製）、ヤシ油脂肪酸ソルビタン（ＥＭＡＬＥＸ  ＳＰＣ−１０、日本エマルジョン社製）、又はソルビタンラウレート（リケマール  Ｌ−２５０Ａ、理研ビタミン社製）等が挙げられる。
【００８５】
本発明におけるグリセリン脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、グリセリンと、脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
【００８６】
グリセリンは、ポリグリセリンであってもよい。ポリグリセリンの重合度ｎは、特に限定されないが、好ましくは５以下、より好ましくは４以下、さらに好ましくは３以下である。なかでも、グリセリンとしては、モノグリセリン、ジグリセリン、又はトリグリセリンが好ましい。具体的に、グリセリン脂肪酸エステルとしては、モノグリセリン脂肪酸エステル、ジグリセリン脂肪酸エステル、又はトリグリセリン脂肪酸エステルであることが好ましい。この場合、有効成分の経皮吸収に際し、即効性をより一層高めることができる。
【００８７】
脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、リシノレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノレン酸、エルカ酸、牛脂、豚脂、ヤシ油、パーム油、パーム核油、オリーブ油、菜種油、米ぬか油、大豆油、又はヒマシ油等が挙げられる。
【００８８】
具体的にグリセリン脂肪酸エステルとしては、有効成分の即効性及び経皮吸収性をより一層高める観点から、好ましくは、モノステアリン酸ジグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＭＳ、日本サーファクタント工業社製）、モノステアリン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−ＢＭＶ、日本サーファクタント工業社製）、モノステアリン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−ＡＭＶ、日本サーファクタント工業社製）、モノステアリン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−ＤＥＸＶ、日本サーファクタント工業社製）、モノステアリン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−ＡＳＥＶ、日本サーファクタント工業社製）、モノステアリン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−ＢＳＥＶ、日本サーファクタント工業社製）、ミリスチン酸グリセリル（ＭＧＭ、日本サーファクタント工業社製）、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  トリエスター  Ｆ−８１０、日本サーファクタント工業社製）、モノオレイン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＯ、日本サーファクタント工業社製）、モノオレイン酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０、ＡＢＩＴＥＣ社製）、モノオリーブ油脂肪酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＯＬ−７０、日本サーファクタント工業社製）、モノオレイン酸ジグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＭＯ−ＣＶ、日本サーファクタント工業社製）、モノオレイン酸ジグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＭＯ−９０Ｖ、日本サーファクタント工業社製）、モノカプリル酸グリセリル（サンソフトＮｏ．７００Ｐ−２−Ｃ、太陽化学社製）、モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ８０８Ｇ、ＡＢＩＴＥＣ社製）、モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ８、ＡＢＩＴＥＣ社製）、モノカプリン酸グリセリル（サンソフトＮｏ．７６０−Ｃ、太陽化学社製）、カプリン酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０、ＡＢＩＴＥＣ社製）、カプリル酸／カプリン酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、ＡＢＩＴＥＣ社製）、カプリル酸／カプリン酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ４７１、ＡＢＩＴＥＣ社製）、カプリン酸モノ・ジグリセリド（サンソフトＮｏ．７０７−Ｃ、太陽化学社製）、カプリン酸ジグリセリド（サンファットＧＤＣ−Ｓ、太陽化学社製）、モノラウリン酸グリセリル（サンソフトＮｏ．７５０−Ｃ、太陽化学社製）、又はモノウンデシレン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＵ、日本サーファクタント工業社製）等が挙げられる。
【００８９】
グリセリン脂肪酸エステルとしては、より好ましくは、モノオレイン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＯ、モノオレイン酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０、ＡＢＩＴＥＣ社製）、日本サーファクタント工業社製）、モノオリーブ油脂肪酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＯＬ−７０、日本サーファクタント工業社製）、モノオレイン酸ジグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＭＯ−ＣＶ、日本サーファクタント工業社製）、モノオレイン酸ジグリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＭＯ−９０Ｖ、日本サーファクタント工業社製）、モノカプリル酸グリセリル（サンソフトＮｏ．７００Ｐ−２−Ｃ、太陽化学社製）、モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ８０８Ｇ、ＡＢＩＴＥＣ社製）、モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ８、ＡＢＩＴＥＣ社製）モノカプリン酸グリセリル（サンソフトＮｏ．７６０−Ｃ、太陽化学社製）、カプリン酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０、ＡＢＩＴＥＣ社製）、カプリル酸／カプリン酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ、ＡＢＩＴＥＣ社製）、カプリル酸／カプリン酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ４７１、ＡＢＩＴＥＣ社製）、カプリン酸モノ・ジグリセリド（サンソフトＮｏ．７０７−Ｃ、太陽化学社製）、カプリン酸ジグリセリド（サンファットＧＤＣ−Ｓ、太陽化学社製）、モノラウリン酸グリセリル（サンソフトＮｏ．７５０−Ｃ、太陽化学社製）、又はモノウンデシレン酸グリセリル（ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＵ、日本サーファクタント工業社製）である。
【００９０】
本発明におけるプロピレングリコール脂肪酸エステルは、特に限定されないが、プロピレングリコールと、脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
【００９１】
脂肪酸としては、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、リシノレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノレン酸、エルカ酸、牛脂、豚脂、ヤシ油、パーム油、パーム核油、オリーブ油、菜種油、米ぬか油、大豆油、又はヒマシ油等が挙げられる。
【００９２】
具体的にプロピレングリコール脂肪酸エステルとしては、有効成分の即効性及び経皮吸収性をより一層高める観点から、好ましくはモノステアリン酸プロピレングリコール（リケマール  ＰＳ−１００、理研ビタミン社製）、モノステアリン酸プロピレングリコール（ＮＩＫＫＯＬ  ＰＭＳ−１ＣＶ、日本サーファクタント工業社製）、ジイソステアリン酸プロピレングリコール（ＥＭＡＬＥＸ  ＰＧ−ｄｉ−ＩＳ、日本エマルジョン社製）、ジステアリン酸プロピレングリコール（ＥＭＡＬＥＸ  ＰＧ−ｄｉ−Ｓ、日本エマルジョン社製）、好ましくはモノラウリン酸プロピレングリコール（リケマール  ＰＬ−１００、理研ビタミン社製）、モノオレイン酸プロピレングリコール（リケマール  ＰＯ−１００、理研ビタミン社製）、ジオレイン酸プロピレングリコール（ＥＭＡＬＥＸ  ＰＧ−ｄｉ−Ｏ  、日本エマルジョン社製）、ジカプリル酸プロピレングリコール（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＥＦＳＯＬ−２２８、日本サーファクタント工業社製）、又はジラウリン酸プロピレングリコール（ＥＭＡＬＥＸ  ＰＧ−Ｍ−Ｌ、日本エマルジョン社製）等が挙げられる。
【００９３】
本発明における脂肪酸アルカノールアミドは、Ｎを中心として、Ｒ−ＣＯと、２つの−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨとが結合した構造を有し、Ｒ−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）２の化学式で表されるものをいう。
【００９４】
具体的に脂肪酸アルカノールアミドとしては、オレイン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸モノイソプロパノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸モノエタノールアミド、ステアリン酸モノイソプロパノールアミド、ラウリン酸ミリスチン酸ジエタノールアミド、パルミチン酸モノエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノイソプロパノールアミド、ヤシ油脂肪酸Ｎ−メチルエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド、又はパーム核油脂肪酸ジエタノールアミド等が挙げられる。皮膚透過性をより一層高める観点から、脂肪酸アルカノールアミドは、オレイン酸ジエタノールアミド、ラウリン酸ジエタノールアミド、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミドなどのジエタノールアミドであることが好ましい。
【００９５】
本発明の界面活性剤は、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、又は脂肪酸アルカノールアミド以外の界面活性剤をさらに含んでいてもよく、これらは用途に応じて適宜選択できる。例えば、医薬品や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。また、複数種の界面活性剤を併用してもよい。
【００９６】
ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロリレングリコール脂肪酸エステル、又は脂肪酸アルカノールアミド以外の界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤又は両性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００９７】
非イオン性界面活性剤としては、特に限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪アルコールエトキシレート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、アルキルグリコシド、ポリオキシエチレンヒマシ油、又は硬化ヒマシ油等が挙げられる。
【００９８】
脂肪酸エステルとしては、特に限定されないが、グリセリン、ポリグリセリン、ポリオキシエチレングリセリン、ポリオキシエチレン、ソルビタン、プロピレングリコール及びポリオキシエチレンソルビット等のうち少なくとも１種と、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、ウンデシレン酸、リシノレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、リシノレン酸、エルカ酸、牛脂、豚脂、ヤシ油、パーム油、パーム核油、オリーブ油、菜種油、米ぬか油、大豆油、ヒマシ油等の脂肪酸とのエステル等が挙げられる。
【００９９】
陰イオン性界面活性剤としては、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、脂肪酸塩、又はリン酸エステル塩等が挙げられる。
【０１００】
陽イオン性界面活性剤としては、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、又はアミン塩類等が挙げられる。
【０１０１】
両性界面活性剤としては、アルキルアミノ脂肪酸塩、アルキルベタイン、又はアルキルアミンオキシド等が挙げられる。
【０１０２】
ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、又は脂肪酸アルカノールアミド以外の界面活性剤としては、特に、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、又は硬化ヒマシ油が好ましい。
【０１０３】
ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、又は脂肪酸アルカノールアミド以外の界面活性剤は、アルキル鎖、アルケニル鎖、又はアルキニル鎖等の炭化水素鎖を有するものであってもよい。
【０１０４】
界面活性剤の含有量は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、有効成分との質量比（有効成分：界面活性剤）を、１：０．５〜１：１００とすることが好ましく、１：５〜１：１００とすることがより好ましい。この場合、コアシェル構造体及びコアシェル構造体を含む製剤における有効成分の即効性をより一層高めることができる。有効成分の即効性をさらに一層高める観点からは、有効成分と界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）を、１：０．５〜１：５０とすることがさらに好ましく、１：０．５〜１：３０とすることが特に好ましい。有効成分の即効性をさらに一層高める観点からは、有効成分と界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）を、１：５〜１：５０とすることがさらに好ましく、１：５〜１：３０とすることが特に好ましい。
【０１０５】
また、本発明においては、有効成分と界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）が、１：０．５〜１：２であってもよい。通常、テープ剤においては、有効成分の含有量が多くなると、テープ剤への有効成分の分散性が悪くなる傾向にある。しかしながら、本発明においては、上記のＨＬＢ値や飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を有する界面活性剤を用いているので、有効成分の含有量が多くとも、テープ剤への分散性をより一層向上させることができる。
【０１０６】
（その他の添加成分）
コアシェル構造体は、有効成分及び界面活性剤に加えて、さらに少なくとも１種の他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、特に限定されないが、例えば、安定化剤、経皮吸収促進剤、皮膚刺激低減剤、防腐剤、又は鎮痛剤等が挙げられる。
【０１０７】
安定化剤は、粒子構造を安定化させる作用を有する。また、安定化剤は、粒子構造の意図せぬ早期の崩壊を防止し、有効成分の徐放効果をより一層高める役割を有する。
【０１０８】
安定化剤としては、特に限定されないが、例えば、多糖類、タンパク質、又は親水性高分子材料等が挙げられる。安定化剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。安定化剤の含有量は、その種類にもより、適宜設定できる。例えば、有効成分と安定化剤の重量比（有効成分：安定化剤）が、１：０．１〜１：１０となるように配合することができる。
【０１０９】
経皮吸収促進剤としては、特に限定されないが、例えば、高級アルコール、Ｎ−アシルサルコシン若しくはその塩、高級モノカルボン酸、高級モノカルボン酸エステル、芳香族モノテルペン脂肪酸エステル、炭素数２〜１０の２価カルボン酸若しくはその塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル若しくはその塩、乳酸、乳酸エステル、又はクエン酸等が挙げられる。経皮吸収促進剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。経皮吸収促進剤の含有量は、その種類にもより、適宜設定できる。例えば、有効成分と経皮吸収促進剤の重量比（有効成分：経皮吸収促進剤）が、１：０．０１〜１：５０となるように配合することができる。
【０１１０】
皮膚刺激低減剤としては、特に限定されないが、例えば、ハイドロキノン配糖体、パンテチン、トラネキサム酸、レシチン、酸化チタン、水酸化アルミニウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸水素ナトリウム、大豆レシチン、メチオニン、グリチルレチン酸、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミンＥ若しくはその誘導体、ビタミンＣ若しくはその誘導体、ベンゾトリアゾール、没食子酸プロピル、又はメルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。皮膚刺激低減剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。皮膚刺激低減剤の含有割合は、その種類にもより、適宜設定できる。皮膚刺激低減剤は、例えば、コアシェル構造体全体に対して０．１重量％〜５０重量％となるように配合することができる。
【０１１１】
防腐剤としては、特に限定されないが、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール、又はチモール等が挙げられる。防腐剤のコア部における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できる。防腐剤は、例えば、コアシェル構造体全体に対して０．０１重量％〜１０重量％となるように配合することもできる。防腐剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。
【０１１２】
鎮痛剤としては、特に限定されないが、例えば、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、ジブカイン若しくはプリロカイン等の局所麻酔薬又はその塩等が挙げられる。鎮痛剤は、１種又は２種以上を含有してもよい。鎮痛剤のコアシェル構造体における含有割合は、その種類にもより、適宜設定できる。鎮痛剤は、例えば、コアシェル構造体全体に対して０．１重量％〜３０重量％となるように配合することができる。
【０１１３】
［製剤］
本発明の製剤は、少なくとも上記コアシェル構造体を含有する。本発明の製剤は、少なくとも上記コアシェル構造体を含むので、有効成分の経皮吸収に際し、即効性に優れている。
【０１１４】
製剤における上記コアシェル構造体の含有割合は、特に制限されないが、貼付剤、軟膏剤、クリーム剤又はゲル剤の場合は、好ましくは１０質量％以上、７０質量％以下、より好ましくは２０質量％以上、５０質量％以下である。
【０１１５】
製剤における有効成分と界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）は、本発明の効果が奏される範囲内において適宜設定することができるが、１：０．５〜１：１００とすることが好ましく、１：５〜１：１００とすることがより好ましい。この場合、コアシェル構造体及びコアシェル構造体を含む製剤における有効成分の即効性をより一層高めることができる。有効成分の即効性をさらに一層高める観点からは、有効成分と界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）を、１：０．５〜１：５０とすることがさらに好ましく、１：０．５〜１：３０とすることが特に好ましい。有効成分の即効性をさらに一層高める観点からは、有効成分と界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）を、１：５〜１：５０とすることがさらに好ましく、１：５〜１：３０とすることが特に好ましい。
【０１１６】
また、本発明においては、有効成分と界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）が、１：０．５〜１：５が好ましく、１：０．５〜１：２．５がより好ましく、1：０．５〜１：２がさらにより好ましい。通常、テープ剤などの貼付剤においては、有効成分の含有量が多くなると、テープ剤などの貼付剤への有効成分の分散性が悪くなる傾向にある。しかしながら、本発明においては、上記のＨＬＢ値や飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を有する界面活性剤を用いているので、有効成分の含有量が多くとも、テープ剤などの貼付剤への分散性をより一層向上させることができるため、有効成分の皮膚透過性をより一層向上させることができる。
【０１１７】
本発明の製剤は、有効成分の種類に応じて、例えば、皮膚外用薬、点眼薬、点鼻薬、座薬又は口腔薬などの外用薬や、化粧品または注射剤など、経皮吸収や経粘膜吸収を意図した幅広い用途に用いることができる。
【０１１８】
本発明の製剤は、特に限定されないが、通常、１日〜１週間持続性であり、好ましい態様では１日〜１週間あたり１回適用されるように用いられる。
【０１１９】
本発明の製剤が外用剤である場合、対象疾患は、有効成分の種類によって異なる。
【０１２０】
本発明の製剤は、特に限定されず、プラスター剤等のテープ剤又は硬膏剤等のテープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、パップ剤、パッチ剤、又はマイクロニードル等の貼付剤、軟膏剤、リニメント剤若しくはローション剤等の外用液剤、外用エアゾール剤若しくはポンプスプレー剤等のスプレー剤、クリーム剤、ゲル剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤、経口剤又は注射剤等として使用できる。
【０１２１】
本発明の製剤は、好ましくは、水分含有率が２０質量％以下であり、より好ましくは実質的に水を含有しない。これにより、コアシェル構造体の形状保持性をより一層高めることができる。また、コアシェル構造体が本来有する形状保持性と相まって、コアシェル構造体からの有効成分の漏出、ひいては有効成分の結晶化をより一層抑制することができ、結果としてより一層高い経皮吸収性を発揮することが可能である。この観点から、本発明の製剤は、水分含有率が２０質量％以下に調整される剤として使用されることが好ましい。より好ましくは実質的に水を含有しない剤として使用されることがより好ましい。本発明の製剤は、例えば、プラスター剤、パッチ剤、軟膏剤又はゲル剤等として使用されることが好ましい。
【０１２２】
（基剤相）
本発明の製剤は、基剤相を含有し、該基剤相がコアシェル構造体を含有するものであってもよい。このとき、コアシェル構造体は、基剤相中に分散又は溶解されていることが好ましい。
【０１２３】
基剤は、特に限定されず、特に外用薬などの医薬品や化粧品として使用可能なもののなかから幅広く選択することができる。
【０１２４】
上述したように、本発明のコアシェル構造体は、コア部が固体である。そのため、基剤相が油相である場合、コアシェル構造体を油相である基剤相中に分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型の製剤を形成することができる。Ｓ／Ｏ型の製剤は、例えば、後述する製造方法により得られた粒子を、油相中に分散させることにより得ることができる。
【０１２５】
なお、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型の製剤が形成されると、例えば、基材に塗工した場合に塗工シートの透明性が向上する。また、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型の製剤が形成されると、例えば、Ｘ線回折測定をしたときに有効成分の回折パターンが、もとの有効成分のみの回折パターンと異なることとなる。有効成分のみを塗工した塗工シートと比べると、Ｓ／Ｏ型の製剤の塗工シートの回折パターンでは、ピーク位置の変化、形状の変化、ピーク強度の減少のうち少なくとも一つが見られる。特に、ピーク強度の減少では、Ｘ線回折スペクトルにおいて、有効成分のピーク強度がもとの有効成分のみのピーク強度よりも減少することとなる。なお、この場合、有効成分のピークは減少により消失していてもよい。
【０１２６】
基剤は、コアシェル構造体を分散又は溶解させるのに適切なものの中から使用目的等に応じて適宜選択することができ、特に限定されない。
【０１２７】
また、複数種の基剤を併用してもよい。
【０１２８】
基剤としては、特に限定されず、油性基剤や、水性基剤等が挙げられる。なかでも、油性基剤であることが好ましい。基剤が油性基剤である場合、油性基剤中にコアシェル構造体を分散させることで、Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型構造を有する製剤を形成することができる。Ｓ／Ｏ（Ｓｏｌｉｄ  ｉｎ  Ｏｉｌ）型構造を有する製剤は、後述するように例えば水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションを乾燥する工程を備える方法によって、製造することができる。
【０１２９】
油性基剤としては、例えば、植物油、動物油、中性脂質、合成油脂、ステロール誘導体、ワックス類、炭化水素類、モノアルコールカルボン酸エステル類、オキシ酸エステル類、多価アルコール脂肪酸エステル類、シリコーン類、高級アルコール類、高級脂肪酸類又はフッ素系油剤類等が挙げられる。水性基剤としては、水や、（多価）アルコール等が挙げられる。
【０１３０】
植物油としては、特に限定されないが、例えば、大豆油、ゴマ油、オリーブ油、やし油、パーム油、こめ油、綿実油、ひまわり油、コメヌカ油、カカオ脂、コーン油、べに花油、ヒマシ油、又はなたね油等が挙げられる。
【０１３１】
動物油としては、特に限定されないが、例えば、ミンク油、タートル油、魚油、牛油、馬油、豚油、又は鮫スクワラン等が挙げられる。
【０１３２】
中性脂質としては、特に限定されないが、例えば、トリオレイン、トリリノレイン、トリミリスチン、トリステアリン、又はトリアラキドニン等が挙げられる。
【０１３３】
合成油脂としては、特に限定されないが、例えば、リン脂質又はアゾン等が挙げられる。
【０１３４】
ステロール誘導体としては、特に限定されないが、例えば、ジヒドロコレステロール、ラノステロール、ジヒドロラノステロール、フィトステロール、コール酸又はコレステリルリノレート等が挙げられる。
【０１３５】
ワックス類としては、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ライスワックス、木ろう、みつろう、モンタンワックス、オゾケライト、セレシン、パラフィンワックス、マイクロクリスタリンワックス、ペトロラタム、フィッシャートロプシュワックス、ポリエチレンワックス、又はエチレン・プロピレンコポリマー等が挙げられる。
【０１３６】
炭化水素類としては、流動パラフィン（ミネラルオイル）、重質流動イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α−オレフィンオリゴマー、ポリイソブテン、水添ポリイソブテン、ポリブテン、スクワラン、オリーブ由来スクワラン、スクワレン、ワセリン、又は固形パラフィン等が挙げられる。
【０１３７】
モノアルコールカルボン酸エステル類としては、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ヘキシルデシル、イソステアリン酸オクチルドデシル、パリミチン酸セチル、パルミチン酸オクチルドデシル、オクタン酸セチル、オクタン酸ヘキシルデシル、イソノナン酸イソトリデシル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸オクチル、イソノナン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソデシル、ネオペンタン酸イソトリデシル、ネオペンタン酸イソステアリル、ネオデカン酸オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、リシノレイン酸オクチルドデシル、ラノリン脂肪酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、エルカ酸オクチルドデシル、イソステアリン酸硬化ヒマシ油、オレイン酸エチル、アボカド油脂肪酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、イソステアリン酸イソプロピル、ラノリン脂肪酸イソプロピル、セバチン酸ジエチル、セバチン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジオクチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジブチルオクチル、アジピン酸ジイソブチル、コハク酸ジオクチル、又はクエン酸トリエチル等が挙げられる。
【０１３８】
オキシ酸エステル類としては、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、又はモノイソステアリン酸水添ヒマシ油等が挙げられる。
【０１３９】
多価アルコール脂肪酸エステル類としては、トリオクタン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリイソステアリン酸グリセリル、ジイソステアリン酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ミリスチン酸／ステアリン酸）グリセリル、水添ロジントリグリセリド（水素添加エステルガム）、ロジントリグリセリド（エステルガム）、ベヘン酸エイコサン二酸グリセリル、トリオクタン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、ジオクタン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジオクタン酸２−ブチル−２−エチル−１，３−プロパンジオール、ジオレイン酸プロピレングリコール、テトラオクタン酸ペンタエリスリチル、水素添加ロジンペンタエリスリチル、トリエチルヘキサン酸ジトリメチロールプロパン、（イソステアリン酸／セバシン酸）ジトリメチロールプロパン、トリエチルヘキサン酸ペンタエリスリチル、（ヒドロキシステアリン酸／ステアリン酸／ロジン酸）ジペンタエリスリチル、ジイソステアリン酸ジグリセリル、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、ノナイソステアリン酸ポリグリセリル−１０、デカ（エルカ酸／イソステアリン酸／リシノレイン酸）ポリグリセリル−８、（ヘキシルデカン酸／セバシン酸）ジグリセリルオリゴエステル、ジステアリン酸グリコール（ジステアリン酸エチレングリコール）、ジネオペンタン酸３−メチル−１，５−ペンタンジオール、又はジネオペンタン酸２，４−ジエチル−１，５−ペンタンジオール等が挙げられる。
【０１４０】
シリコーン類としては、ジメチコン（ジメチルポリシロキサン）、高重合ジメチコン（高重合ジメチルポリシロキサン）、シクロメチコン（環状ジメチルシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン）、フェニルトリメチコン、ジフェニルジメチコン、フェニルジメチコン、ステアロキシプロピルジメチルアミン、（アミノエチルアミノプロピルメチコン／ジメチコン）コポリマー、ジメチコノール、ジメチコノールクロスポリマー、シリコーン樹脂、シリコーンゴム、アミノプロピルジメチコン若しくはアモジメチコン等のアミノ変性シリコーン、カチオン変性シリコーン、ジメチコンコポリオール等のポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、糖変性シリコーン、カルボン酸変性シリコーン、リン酸変性シリコーン、硫酸変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、脂肪酸変性シリコーン、アルキルエーテル変性シリコーン、アミノ酸変性シリコーン、ペプチド変性シリコーン、フッ素変性シリコーン、カチオン変性若しくはポリエーテル変性シリコーン、アミノ変性若しくはポリエーテル変性シリコーン、アルキル変性若しくはポリエーテル変性シリコーン、又はポリシロキサン・オキシアルキレン共重合体等が挙げられる。
【０１４１】
高級アルコール類としては、セタノール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セトステアリルアルコール、ステアリルアルコール、アラキルアルコール、ベヘニルアルコール、ホホバアルコール、キミルアルコール、セラキルアルコール、バチルアルコール、ヘキシルデカノール、イソステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、又はダイマージオール等が挙げられる。
【０１４２】
高級脂肪酸類としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、イソヘキサデカン酸、アンテイソヘンイコサン酸、長鎖分岐脂肪酸、ダイマー酸、又は水素添加ダイマー酸等が挙げられる。
【０１４３】
フッ素系油剤類としては、パーフルオロデカン、パーフルオロオクタン、又はパーフルオロポリエーテル等が挙げられる。
【０１４４】
（多価）アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、又はポリエチレングリコール等が挙げられる。
【０１４５】
また、その他の基剤としては、特に限定されないが、プラスター剤若しくは硬膏剤等のテープ剤（リザーバー型、マトリックス型等）、パップ剤、パッチ剤、マイクロニードル等の貼付剤、軟膏剤、外用液剤（リニメント剤、ローション剤等）、スプレー剤（外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等）、クリーム剤、ゲル剤、点眼剤、眼軟膏剤、点鼻剤、坐剤、直腸用半固形剤、注腸剤、経口剤、又は注射剤等に使用される基剤等が挙げられる。
【０１４６】
以下、図４を参照して、本発明のテープ剤の一例について説明する。
【０１４７】
図４は、本発明の一実施形態に係るテープ剤を示す模式的断面図である。
【０１４８】
図４に示すように、テープ剤２０は、基材層２１と粘着剤層２２とを備える。基材層２１の表面２１ａ上に粘着剤層２２が積層されている。粘着剤層２２の表面２２ａ上には、ライナー２３が積層されている。
【０１４９】
なお、粘着剤層２２は、本実施形態のように基材層２１の一方側の表面２１ａ上にのみ積層されていてもよいし、両面に積層されていてもよい。なお、テープ剤２０の粘着剤層２２には上述の本発明のコアシェル構造体が含まれている。もっとも、リザーバータイプ等では、コアシェル構造体が、粘着剤層２２でなくともよく、例えば、貯留相に含まれていてもよい。
【０１５０】
基材層２１は、粘着剤層２２を支持するものであれば、特に限定はなく、樹脂フィルム、繊維、不織布等が挙げられる。樹脂フィルムとしては、ポリエステル、ポリオレフィン等のフィルムが挙げられる。樹脂フィルムは、好ましくはポリエステルのフィルムである。ポリエステルとしては、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンフタレート等が挙げられ、ポリエチレンテレフタレートが好ましい。
【０１５１】
粘着剤層２２を構成する粘着剤としては、特に限定されず、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤等が挙げられる。粘着剤層２２を構成する粘着剤は、好ましくはゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤であり、より好ましくはアクリル系粘着剤である。
【０１５２】
ライナー２３は、テープ剤２０を皮膚に適用するまで、粘着剤層２２を保護するもので、かつ、容易に剥離できるように例えばシリコーン等をコートしたものであれば、特に限定されない。ライナー２３としては、例えば、ポリエチレンテレフタレートやポリプロピレンに、シリコーンをコートされたものなどが挙げられる。ライナー２３は、設けられていなくてもよい。また、粘着剤層２２の形成時において、粘着剤は基材２１側に塗布してもよく、ライナー２３側に塗布してもよい。
【０１５３】
［製造方法］
本発明のコアシェル構造体は、特に限定されないが、例えば水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションを乾燥する工程を備える方法によって、製造することができる。
【０１５４】
Ｗ／Ｏエマルションは、いわゆる油中水滴エマルション、具体的には水性溶媒の液滴が油性溶媒中に分散した状態のエマルションである限り、特に制限されない。
【０１５５】
水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションは、例えば、有効成分を含有する水や緩衝水溶液等の水性溶媒と、界面活性剤を含有するシクロヘキサン、ヘキサン、又はトルエン等の油性溶媒とを混合することによって得ることができる。有効成分を含有する水性溶媒は、有効成分の他に、必要に応じて安定化剤、吸収促進剤又は刺激低減剤等の添加成分を含有していてもよい。また、界面活性剤を含有する油性溶媒は、界面活性剤の他に、必要に応じて、刺激低減剤、鎮痛剤、吸収促進剤又は安定化剤等の添加成分を含有していてもよい。混合の方法としては、Ｗ／Ｏエマルションを形成できる方法である限り特に限定されず、例えばホモジナイザー等による撹拌が挙げられる。
【０１５６】
ホモジナイザー撹拌時の条件は、例えば、５０００ｒｐｍ〜５００００ｒｐｍ程度、好ましくは、１００００ｒｐｍ〜３００００ｒｐｍ程度である。
【０１５７】
上記Ｗ／Ｏエマルションにおける有効成分と界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）は、１：０．５〜１：１００の範囲内にあることが好ましく、１：５〜１：１００の範囲内にあることがより好ましい。上記質量比（有効成分：界面活性剤）は、１：０．５〜１：５０の範囲内にあることがさらに好ましく、１：５〜１：５０の範囲にあることが特に好ましい。また、上記質量比（有効成分：界面活性剤）は、１：０．５〜１：３０の範囲内にあることがさらに好ましく、１：５〜１：３０の範囲にあることが特に好ましい。有効成分と界面活性剤との質量比（有効成分：界面活性剤）は、１：０．５〜１：２であってもよい。
【０１５８】
水相に有効成分を含有するＷ／Ｏエマルションの乾燥の方法としては、該エマルション中の溶媒（水性溶媒及び油性溶媒）を除去できる方法である限り特に限定されない。Ｗ／Ｏエマルションの乾燥の方法としては、例えば凍結乾燥又は減圧乾燥等が挙げられ、好ましくは凍結乾燥が挙げられる。
【０１５９】
また、得られるコアシェル構造体の個数平均粒子径をより一層小さくする観点から、Ｗ／Ｏエマルション又は該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物を加熱処理する工程をさらに備えることが好ましい。加熱処理温度は、例えば３０℃〜６０℃、好ましくは３５℃〜５０℃、より好ましくは３５℃〜４５℃である。
【０１６０】
加熱処理時間は、加熱処理温度に応じて適宜調整されるものであるが、例えば１日間〜３０日間、好ましくは２日間〜１５日間、より好ましくは３〜７日間である。
【０１６１】
また、得られるコアシェル構造体の個数平均粒子径をより一層小さくする別の方法としては、Ｗ／Ｏエマルション又は該Ｗ／Ｏエマルションの乾燥物を必要に応じて溶媒等に分散後、フィルタ等で濾過する方法や、遠心処理分離を行う方法が挙げられる。フィルタ濾過の場合のフィルタ孔径は、例えば１μｍ以下、好ましくは０．２μｍ以下、より好ましくは０．１μｍ以下である。
【０１６２】
本発明のコアシェル構造体は、そのまま用いてもよいが、上記基剤等に分散して用いてもよい。
【０１６３】
また、本発明のコアシェル構造体を用いて、例えば、溶液塗工法により製剤を製造できる。溶液塗工法では、本発明のコアシェル構造体及び基剤に加えてさらに所望の添加成分を所定の割合になるように溶剤に添加する。その後、攪拌して均一な溶液を調製する。上記添加成分としては、吸収促進剤、増粘剤又はゲル化剤等が挙げられる。上記溶剤としては、ヘキサン、トルエン又は酢酸エチル等が挙げられる。溶液中の固形分濃度は、好ましくは１０質量％〜８０質量％、より好ましくは２０質量％〜６０質量％である。
【０１６４】
次に、各成分を含有する上記溶液を、例えばナイフコーター、コンマコーター又はリバースコーターなどの塗工機を用いて、シリコーン処理したポリエステルフィルム等の剥離ライナー上に均一に塗布する。塗布後、乾燥して薬剤含有層を完成させ、該薬剤含有層の上に支持体をラミネートすることにより、製剤を得ることができる。支持体の種類によっては、支持体に薬剤含有層を形成した後、薬剤含有層の表面に剥離ライナーをラミネートしてもよい。
【０１６５】
また、別の方法としては、例えば、まず、本発明のコアシェル構造体に必要に応じて基剤や吸収促進剤、安定剤、増粘剤又はゲル化剤等の添加成分を加えて混合する。混合後、用途に応じて、ガーゼ若しくは脱脂綿等の天然織物部材、ポリエステル若しくはポリエチレン等の合成繊維織物部材、又はこれらを適宜組み合わせて織布若しくは不織布等に加工したもの、又は透過性膜等に、積層や含浸等して保持させた状態とする。さらに粘着カバー材等で覆って使用することもできる。
【０１６６】
このようにして得られた製剤は、使用用途に応じて、楕円形、円形、正方形又は長方形などの形状に適宜裁断する。また、必要に応じて周辺に粘着剤層等を設けてもよい。
【０１６７】
次に、本発明の具体的な実施例及び比較例を挙げることにより本発明を明らかにする。なお、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【０１６８】
（実施例１）
バルデナフィル塩酸塩水和物（Ａｔｏｍａｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、オクタノール水分配係数：０．０、分子量：５７９ｇ／ｍｏｌ）０．２ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、モノオレイン酸ソルビタン（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−１０Ｖ」、ＨＬＢ値：８．９、不飽和炭化水素基の炭素数：１７）２．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザーにて撹拌（２５０００ｒｐｍ、２分間）した。この後に２日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。
【０１６９】
（実施例２）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノオレイン酸グリセリル（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＯ」、ＨＬＢ値：６．７、不飽和炭化水素基の炭素数：１７）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１７０】
（実施例３）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、トリオレイン酸ソルビタン（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−３０Ｖ」、ＨＬＢ値：５．１、不飽和炭化水素基の炭素数：１７）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１７１】
（実施例４）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノラウリン酸ソルビタン（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＳＬ−１０」、ＨＬＢ値：１１．０、飽和炭化水素基の炭素数：１１）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１７２】
（実施例５）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノカプリル酸グリセリル（太陽化学社製、製品名「サンソフトＮｏ．７００Ｐ−２−Ｃ」、ＨＬＢ値１０．９、飽和炭化水素基の炭素数：７）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１７３】
（実施例６）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノカプリン酸グリセリル（太陽化学社製、製品名「サンソフトＮｏ．７６０−Ｃ」、ＨＬＢ値：９．７、飽和炭化水素基の炭素数：９）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１７４】
（実施例７）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノウンデシレン酸グリセリル（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＵ」、ＨＬＢ値：９．１、不飽和炭化水素基の炭素数：１０）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１７５】
（実施例８）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド（日油社製、製品名「スタホームＤＦＣ」、ＨＬＢ値：９．２、飽和炭化水素基の炭素数：１１）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を調製した。
【０１７６】
（実施例９）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、ラウリン酸ジエタノールアミド（日油社製、製品名「スタホームＤＬ」、ＨＬＢ値：９．２、飽和炭化水素基の炭素数：１１）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を調製した。
【０１７７】
（比較例１）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、製品名「ＥＲ−２９０」、ＨＬＢ値：２．０、不飽和炭化水素基の炭素数：２１）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１７８】
（比較例２）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、ショ糖ラウリン酸エステル（三菱化学フーズ社製、製品名「Ｌ−１９５」、ＨＬＢ値：１．０、飽和炭化水素基の炭素数：１１）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１７９】
（比較例３）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、ショ糖オレイン酸エステル（三菱化学フーズ社製、製品名「Ｏ−１７０」、ＨＬＢ値：１．０、不飽和炭化水素基の炭素数：１７）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１８０】
（比較例４）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノステアリン酸プロピレングリコール（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＰＭＳ−１ＣＶ」、ＨＬＢ値：６．０、飽和炭化水素基の炭素数１７）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１８１】
（比較例５）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノステアリン酸グリセリン（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＳ−ＡＭＶ」、ＨＬＢ値：６．６、飽和炭化水素基の炭素数：１７）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１８２】
（比較例６）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノステアリン酸ソルビタン（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＳＳ−１０ＭＶ」、ＨＬＢ値：８．９、飽和炭化水素基の炭素数：１７）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１８３】
（評価）
実施例１〜９及び比較例１〜６で得られたコアシェル構造体について、以下の試験により、ヘアレスラット皮膚透過性を評価した。
【０１８４】
ヘアレスラット皮膚透過性試験；
実施例及び比較例のコアシェル構造体を、製剤の全体重量に対して２０重量％となるように流動パラフィン（和光純薬工業社製、密度（２０℃）：０．８００〜０．８３５ｇ／ｍｌ）に加え、混合、分散して製剤を製造した。
【０１８５】
また、薬物皮膚透過試験セル（図５参照）にヘアレスラット皮膚（日本エスエルシー社、ＨＷＹ／Ｓｌｃ  ８週齢より摘出）をセットした。この装置の上部に、上記の方法で製造した製剤を１．０ｇ（約７．０７ｃｍ２）適用した。また、蒸留水中にＮａＨ２ＰＯ４を５×１０−４Ｍ、Ｎａ２ＨＰＯ４を２×１０−４Ｍ、ＮａＣｌを１．５×１０−４Ｍ、硫酸ゲンタマイシン（和光純薬社製、Ｇ１６５８）を１０ｐｐｍ含有させた液をＮａＯＨでｐＨ７．２に調整して緩衝液を調製し、これを下部のレセプター層に投入した。また、試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始後、所定時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取した直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した。遠心分離後、上清中の有効成分濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。定量した有効成分量に基づき、ラグタイム及び２４時間累積皮膚透過量を算出した。
【０１８６】
なお、ラグタイムは、図６に示すように、縦軸を累積皮膚透過量、横軸を時間としたグラフにおいて、定常状態の直線部分を補外して、横軸と接する時間のことである。
【０１８７】
結果を下記の表２に示す。なお、表２には、実施例１〜９及び比較例１〜６で用いた界面活性剤における、親水部分の分子量（親水部分分子量）、アルコールの分子量、ＨＬＢ値、炭化水素基の炭素数及び炭化水素基の二重結合数をそれぞれ示している。
【０１８８】
【表２】
2019052135.tif 000003
【０１８９】
表２に示されるように、比較例１〜３のコアシェル構造体は、薬物のラグタイム（経皮吸収遅延時間）が１７時間以上であった。また比較例４〜６のコアシェル構造体は、薬物が経皮吸収されなかった。これに対して、実施例のコアシェル構造体は、ラグタイムが１０時間以内であり、即効性に優れ、かつ高い皮膚透過性を有する粒子であった。
【０１９０】
（実施例１０）
ロキソプロフェンナトリウム二水和物（東京化成社製、オクタノール水分配係数：０．８、分子量：３０４ｇ／ｍｏｌ）０．２ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、モノオレイン酸ソルビタン（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−１０Ｖ」、ＨＬＢ値：８．９、不飽和炭化水素基の炭素数：１７）１．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザーにて撹拌（２５０００ｒｐｍ、２分間）した。この後に２日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。
【０１９１】
（実施例１１）
実施例１０で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノオレイン酸グリセリル（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＯ」、ＨＬＢ値：６．７、不飽和炭化水素基の炭素数：１７）を用いたこと以外は、実施例１０と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１９２】
（実施例１２）
実施例１０で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、トリオレイン酸ソルビタン（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＳＯ−３０Ｖ」、ＨＬＢ値：５．１、不飽和炭化水素基の炭素数：１７）を用いたこと以外は、実施例１０と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１９３】
（実施例１３）
実施例１０で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノラウリン酸ソルビタン（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＳＬ−１０」、ＨＬＢ値：１１．０、飽和炭化水素基の炭素数：１１）を用いたこと以外は、実施例１０と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１９４】
（実施例１４）
実施例１０で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノカプリル酸グリセリル（太陽化学社製、製品名「サンソフトＮｏ．７００Ｐ−２−Ｃ」、ＨＬＢ値１０．９、飽和炭化水素基の炭素数：７）を用いたこと以外は、実施例１０と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１９５】
（実施例１５）
実施例１０で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノカプリン酸グリセリル（太陽化学社製、製品名「サンソフトＮｏ．７６０−Ｃ」、ＨＬＢ値：９．７、飽和炭化水素基の炭素数：９）を用いたこと以外は、実施例１０と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１９６】
（実施例１６）
実施例１０で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノウンデシレン酸グリセリル（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＵ」、ＨＬＢ値：９．２、不飽和炭化水素基の炭素数：１０）を用いたこと以外は、実施例１０と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０１９７】
（実施例１７）
実施例１０で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド（日油社製、製品名「スタホームＤＦＣ」、ＨＬＢ値：９．２、飽和炭化水素基の炭素数：１１）を用いたこと以外は、実施例１０と同様にして、コアシェル構造体を調製した。
【０１９８】
（実施例１８）
実施例１０で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、ラウリン酸ジエタノールアミド（日油社製、製品名「スタホームＤＬ」、ＨＬＢ値：９．２、飽和炭化水素基の炭素数：１１）を用いたこと以外は、実施例１０と同様にして、コアシェル構造体を調製した。
【０１９９】
（評価）
実施例１０〜１８で得られたコアシェル構造体について、以下の試験により、ヘアレスラット皮膚透過性及びウサギ皮膚一次刺激性を評価した。結果を下記の表３に示す。
【０２００】
ヘアレスラット皮膚透過性試験；
実施例１０〜１８のコアシェル構造体を、製剤の全体重量に対して２０重量％となるように軟膏基剤プラスチベース（大正製薬社製）に加え、混合、分散して製剤を製造した。
【０２０１】
薬物皮膚透過試験セル（図５参照）にヘアレスラット皮膚（日本エスエルシー社製、ＨＷＹ／Ｓｌｃ  ８週齢より摘出）をセットした。この装置の上部に、上記の方法で製造した製剤を１．０ｇ（７．０７ｃｍ２）適用した。下部のレセプター層においては、蒸留水中にＮａＨ２ＰＯ４を５×１０−４Ｍ、Ｎａ２ＨＰＯ４を２×１０−４Ｍ、ＮａＣｌを１．５×１０−４Ｍ、硫酸ゲンタマイシン（和光純薬社製、Ｇ１６５８）を１０ｐｐｍ含有させた液をＮａＯＨでｐＨ７．２に調整した緩衝液を入れた。また、試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始後、所定時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取した直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した。遠心分離後、上清中の有効成分濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。定量した有効成分量に基づき、上記と同様の方法でラグタイム及び２４時間累積皮膚透過量を算出した。
【０２０２】
ウサギ皮膚一次刺激性試験；
電気バリカンでウサギの背部皮膚を剪毛した（必要に応じて電気シェーバーで剃毛した）。背部皮膚の正中線を中心とした背部の片側２ヵ所、計４ヵ所の健常皮膚を投与部位とした。ヘアレスラット皮膚透過性試験と同様の方法で製造した製剤をスパーテルで取り出し、２ｃｍ×２ｃｍ大のリント布に均一に広げ、それを投与部位に貼付した。その上に不織布粘着包帯（ニチバン社製、メッシュポア、Ｎｏ．５０）で固定した。その後、ガーゼで投与部位全体を巻き、粘着性布伸縮包帯（ニチバン社製、エラストポア、Ｎｏ．１００）で覆って閉塞した。投与開始後２４時間で、閉塞を解除し、投与検体を除去した。
【０２０３】
投与後２４時間（閉塞解除し、投与検体除去後３０分）における皮膚反応を肉眼で観察した。その後、さらに同様にして投与後４８時間及び７２時間（閉塞解除し、投与検体除去後３０分）における皮膚反応を肉眼で観察した。なお、皮膚反応の評価は、下記の表４に示すＤｒａｉｚｅの基準に従って行った。
【０２０４】
具体的には、観察時毎に各投与検体について、各ウサギの投与部位の皮膚反応の個別評点（紅斑・痂皮形成と浮腫形成の合計）を算出した。その後、投与後２４時間及び７２時間の個別評点（投与後４８時間の評点は加算しない）から一次刺激インデックス（ｐｒｉｍａｒｙ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ；Ｐ．Ｉ．Ｉ．）を算出した。具体的には、下記の式（１）及び式（２）を用いて算出した。
【０２０５】
各投与部位の平均評点＝（投与後２４時間及び７２時間の個別評点の合計）／２…式（１）
【０２０６】
一次刺激インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）＝（各投与部位の平均評点の合計）／（３（匹））…式（２）
【０２０７】
得られた一次刺激インデックス（Ｐ．Ｉ．Ｉ．）から、各投与検体の刺激度を下記の表５の区分表により区分した。
【０２０８】
【表３】
2019052135.tif 000004
【０２０９】
【表４】
2019052135.tif 000005
【０２１０】
【表５】
2019052135.tif 000006
【０２１１】
表３から明らかなように、実施例１０〜１６では、経皮吸収に際し、即効性に優れるだけではなく、皮膚刺激性もより一層低減できていることを確認できた。
【０２１２】
（実施例１９）
リバスチグミンＬ−酒石酸塩（東京化成工業社製、オクタノール水分配係数：２．３、分子量：４００ｇ／ｍｏｌ）０．２ｇを１０ｇの純水に溶解し、これに、モノオレイン酸グリセリル（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＭＧＯ」、ＨＬＢ値：６．７、不飽和炭化水素基の炭素数：１７）０．４ｇをシクロヘキサン２０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザー撹拌（２５０００ｒｐｍ、２分間）した。この後に２日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。
【０２１３】
得られたコアシェル構造体６０重量部にアクリル粘着剤（コスメディ製薬社製、製品名「ＭＡＳ６８３」）４０重量部を配合し、固形分の濃度が３０重量％になるようにトルエンを加えた後、均一になるまで混合して、粘着剤層溶液を調製した。
【０２１４】
次に、厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムからなる剥離基材の一面にシリコーンが塗布されることにより離型処理が施された剥離シートを用意した。この剥離シートの離型処理面に粘着剤層溶液を塗布し、９０℃で２０分間乾燥させることにより、剥離シートの離型処理面に、厚さ１１０μｍの粘着剤層が形成された積層体を作製した。そして、厚さ３８μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムからなる支持体を用意した。この支持体の一面と、上記積層体の粘着剤層とが対向するように重ね合わせて、積層体の粘着剤層を支持体に転写させて積層一体化させることによってテープ剤を製造した。
【０２１５】
（実施例２０）
実施例１９で用いたモノオレイン酸グリセリルの代わりに、モノラウリン酸ソルビタン（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＳＬ−１０」、ＨＬＢ値：１１．０、飽和炭化水素基の炭素数：１１）を用いたこと以外は、実施例１９と同様にして、テープ剤を得た。
【０２１６】
（実施例２１）
実施例１９で用いたモノオレイン酸グリセリルの代わりに、モノカプリル酸グリセリル（太陽化学社製、製品名「サンソフトＮｏ．７００Ｐ−２−Ｃ」、ＨＬＢ値１０．９、飽和炭化水素基の炭素数：７）０．２ｇを用いたこと以外は、実施例１９と同様にして、テープ剤を得た。
【０２１７】
（比較例７）
実施例１９で用いたモノオレイン酸グリセリルの代わりに、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、製品名「ＥＲ−２９０」、ＨＬＢ値：２．０、不飽和炭化水素基の炭素数：２１）を用いたこと以外は、実施例１９と同様にして、テープ剤を得た。
【０２１８】
（比較例８）
リバスチグミンＬ−酒石酸塩４０重量部と、モノカプリル酸グリセリル２０重量部に、アクリル粘着剤（コスメディ製薬社製、製品名「ＭＡＳ６８３」）４０重量部をそのまま配合し、固形分の濃度が４０重量％になるようにトルエンを加えた後、均一になるまで混合して、粘着剤層溶液を調製したこと以外は、実施例１９と同様にして、テープ剤を得た。
【０２１９】
（比較例９）
リバスチグミンＬ−酒石酸塩４０重量部をそのままアクリル粘着剤（コスメディ製薬社製、製品名「ＭＡＳ６８３」）６０重量部に配合したこと以外は、実施例１９と同様にして、テープ剤を得た。
【０２２０】
（評価）
実施例１９〜２１及び比較例７で得られたテープ剤について、以下の試験により、ヘアレスラット皮膚透過性の評価を行なった。また、実施例２１及び比較例８，９で得られたテープ剤について、以下の試験により、Ｘ線回折測定の評価を行なった。
【０２２１】
ヘアレスラット皮膚透過性試験；
薬物皮膚透過試験セル（図５）にヘアレスラット皮膚（日本エスエルシー社、ＨＷＹ／Ｓｌｃ  ８週齢より摘出）をセットした。この装置の上部に、実施例及び比較例で製造したテープ剤を１．３３ｃｍ２適用した。また、蒸留水中にＮａＨ２ＰＯ４を５×１０−４Ｍ、Ｎａ２ＨＰＯ４を２×１０−４Ｍ、ＮａＣｌを１．５×１０−４Ｍ、硫酸ゲンタマイシン（和光純薬社製、Ｇ１６５８）を１０ｐｐｍ含有させた液をＮａＯＨでｐＨ７．２に調整して緩衝液を調製し、これを下部のレセプター層に投入した。また、試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始後、所定時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取した直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した。遠心分離後、上清中の有効成分濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。定量した有効成分量に基づき、上記と同様の方法でラグタイム及び２４時間累積皮膚透過量を算出した。結果を下記の表６に示す。
【０２２２】
なお、実施例１９〜２１においては、有効成分の含有量が多くなっているにもかかわらず、テープ剤としたときの塗工性や分散性が向上していることを確認した。
【０２２３】
Ｘ線回折測定；
Ｘ線回折法により、実施例２１、比較例８、及び比較例９のテープ剤を測定した。
【０２２４】
有効成分の結晶状態の測定には、Ｘ線回折装置（リガク社製、「ＳｍａｒｔＬａｂ））を使用した。集中法光学配置を用い、光源にはＣｕＫα線（波長：１．５４Å）を４５ｋＶ、２００ｍＡのパワーで用いた。入射側スリットにはソーラスリット５．０°、受光側スリットにはソーラスリット５．０°を用いた。５〜４０°のスキャン範囲において、０．０２°のステップで測定を行った。計数時間は５°／分とした。結果を図７に示す。
図７に示すように、比較例８のＸ線回折パターンを確認したところ、比較例９で見られた回折ピークの位置が一致した。実施例２１のＸ線回折パターンを確認したところ、比較例８で見られた回折ピークが消失しており、テープ剤の粘着剤層においても有効成分がコアシェル構造体を形成していることを確認した。
【０２２５】
【表６】
2019052135.tif 000007
【０２２６】
（実施例２２）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、カプリル酸ジグリセリド（太陽化学社製、製品名「サンファットＧＤＣ−Ｓ」、ＨＬＢ値：１３．２、飽和炭化水素基の炭素数：７）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０２２７】
（実施例２３）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノオレイン酸ジグリセリル（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＤＧＭＯ−ＣＶ」、ＨＬＢ値：９．０、不飽和炭化水素基の炭素数：１７）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０２２８】
（実施例２４）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、ジオレイン酸プロピレングリコール（日本エマルジョン社製、製品名「ＥＭＡＬＥＸ  ＰＧ−ｄｉ−Ｏ」、ＨＬＢ値：４．３、不飽和炭化水素基の炭素数：１７）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０２２９】
（実施例２５）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノラウリン酸プロピレングリコール（理研ビタミン社製、製品名「リケマール  ＰＬ−１００」、ＨＬＢ値：８．０、飽和炭化水素基の炭素数：１１）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０２３０】
（実施例２６）
バルデナフィル塩酸塩水和物（Ａｔｏｍａｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、オクタノール水分配係数：０．０、分子量：５７９ｇ／ｍｏｌ）０．２ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、モノカプリル酸グリセリル（太陽化学社製、製品名「サンソフトＮｏ．７００Ｐ−２−Ｃ」、ＨＬＢ値１０．９、飽和炭化水素基の炭素数：７）０．１ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザーにて撹拌（２５０００ｒｐｍ、２分間）した。この後に２日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。それによって、有効成分（バルデナフィル塩酸塩水和物）と界面活性剤（モノカプリル酸グリセリル）との質量比（コアシェル比）を、１：０．５とした。
【０２３１】
（実施例２７）
バルデナフィル塩酸塩水和物（Ａｔｏｍａｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製、オクタノール水分配係数：０．０、分子量：５７９ｇ／ｍｏｌ）０．２ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、モノカプリル酸グリセリル（太陽化学社製、製品名「サンソフトＮｏ．７００Ｐ−２−Ｃ」、ＨＬＢ値１０．９、飽和炭化水素基の炭素数：７）４．０ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザーにて撹拌（２５０００ｒｐｍ、２分間）した。この後に２日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。それによって、有効成分（バルデナフィル塩酸塩水和物）と界面活性剤（モノカプリル酸グリセリル）との質量比（コアシェル比）を、１：２０とした。
【０２３２】
（実施例２８）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、グリセリンパルミチン酸エステル（東京化成工業社製、製品名「モノパルミチン」、ＨＬＢ値：７．２、飽和炭化水素基の炭素数：１５）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０２３３】
（実施例２９）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、ソルビタンパルミチン酸エステル（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  ＳＰ−１０Ｖ」、ＨＬＢ値：９．５、飽和炭化水素基の炭素数：１５）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０２３４】
（実施例３０）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノラウリン酸グリセリル（太陽化学社製、製品名「サンソフトＮｏ．７５０−Ｃ」、ＨＬＢ値：８．７、飽和炭化水素基の炭素数：１１）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０２３５】
（実施例３１）
［Ａｒｇ−８］−Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ（Ｈｅａｔ−ｂｉｏｃｈｅｍ社製、オクタノール水分配係数：−４．８、分子量：１０８４ｇ／ｍｏｌ）０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、モノカプリン酸グリセリル（太陽化学社製、製品名「サンソフトＮｏ．７６０−Ｃ」、ＨＬＢ値：９．７、飽和炭化水素基の炭素数：９）０．６ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザーにて撹拌（２５０００ｒｐｍ、２分間）した。この後に２日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。なお、コアシェル比は、１：６とした。
【０２３６】
（実施例３２）
Ｍｉｒａｖｉｒｓｅｎ（配列名称：ａｎｔｉｍｉｒ  １２２、ジーンデザイン社製、分子量：４９６７ｇ／ｍｏｌ）０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ラウリン酸ジエタノールアミド（日油社製、製品名「スタホームＤＬ」、ＨＬＢ値：９．２、飽和炭化水素基の炭素数：１１）０．６ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザーにて撹拌（２５０００ｒｐｍ、２分間）した。この後に２日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。なお、コアシェル比は、１：６とした。
【０２３７】
（実施例３３）
Ｋ３  Ｅｔ−Ｆｒｅｅ（Ｂ−クラス  ＴＬＲ９  リガンド）（ジーンデザイン社製、分子量：６３４９ｇ／ｍｏｌ）０．１ｇを４０ｇの純水に溶解し、これに、ラウリン酸ジエタノールアミド（日油社製、製品名「スタホームＤＬ」、ＨＬＢ値：９．２、飽和炭化水素基の炭素数：１１）０．６ｇをシクロヘキサン８０ｇに溶解した溶液を加え、ホモジナイザーにて撹拌（２５０００ｒｐｍ、２分間）した。この後に２日間凍結乾燥し、コアシェル構造体を得た。なお、コアシェル比は、１：６とした。
【０２３８】
（比較例１０）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、モノオレイン酸テトラグリセリル（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  Ｔｅｔｒａｇｌｙｎ  １−ＯＶ」、ＨＬＢ値：１１．８、飽和炭化水素基の炭素数：１７）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０２３９】
（比較例１１）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、ヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（日本サーファクタント工業社製、製品名「ＮＩＫＫＯＬ  Ｈｅｘａｇｌｙｎ  ＰＲ−１５」、ＨＬＢ値：７．５、不飽和炭化水素基の炭素数：５３）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０２４０】
（比較例１２）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル（阪本薬品工業社製、製品名「ＣＲ−３１０」、ＨＬＢ値：７．８以下、不飽和炭化水素基の炭素数：３５以上）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０２４１】
（比較例１３）
実施例１で用いたモノオレイン酸ソルビタンの代わりに、グリセリンエルカ酸エステル（東京化成工業社製、製品名「モノエルシン」、ＨＬＢ値：５．８、不飽和炭化水素基の炭素数：２１）を用いたこと以外は、実施例１と同様にして、コアシェル構造体を得た。
【０２４２】
実施例２２〜３１及び比較例１０〜１３で得られたコアシェル構造体について、実施例１と同様の方法で、ヘアレスラット皮膚透過性試験を行ない、ラグタイム及び２４時間累積皮膚透過量を得た。また、結果を下記の表７に示す。
【０２４３】
実施例３２〜３３で得られたコアシェル構造体について、以下の試験により、ヘアレスマウス皮膚透過性を評価した。結果を下記の表７に示す。
【０２４４】
ヘアレスマウス皮膚透過性試験；
実施例３２〜３３のコアシェル構造体を、製剤の全体重量に対して２０重量％となるように流動パラフィン（和光純薬工業社製、密度（２０℃）：０．８００〜０．８３５ｇ／ｍｌ）に加え、混合、分散して製剤を製造した。
【０２４５】
薬物皮膚透過試験セル（図５参照）にヘアレスマウス皮膚（日本エスエルシー社製、Ｈｏｓ：ＨＲ−1  ７週齢より摘出）をセットした。この装置の上部に、上記の方法で製造した製剤を１．０ｇ（７．０７ｃｍ２）適用した。また、蒸留水中にＮａＨ２ＰＯ４を５×１０−４Ｍ、Ｎａ２ＨＰＯ４を２×１０−４Ｍ、ＮａＣｌを１．５×１０−４Ｍ、硫酸ゲンタマイシン（和光純薬社製、Ｇ１６５８）を１０ｐｐｍ含有させた液をＮａＯＨでｐＨ７．２に調整して緩衝液を調製し、これを下部のレセプター層に投入した。また、試験開始後より３２℃に保たれた恒温槽中に装置を設置した。試験開始後、所定時間後に下部のレセプター層より槽中の液のうち１ｍｌを採取した直後に、同じ組成の液を１ｍｌ補充した。回収した各々のレセプター液試料にメタノールを添加して溶出脂質等を抽出し遠心分離した。遠心分離後、上清中の有効成分濃度を、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により定量した。定量した有効成分量に基づき、上記と同様の方法でラグタイム及び２４時間累積皮膚透過量を算出した。
【０２４６】
（実施例３４）
実施例５で得られたコアシェル構造体について、実施例１０と同様の方法で、軟膏基剤プラスチベースを用いたヘアレスラット皮膚透過性試験を行ない、ラグタイム及び２４時間累積皮膚透過量を得た。結果を下記の表７に示す。
【０２４７】
（比較例１４）
比較例１で得られたコアシェル構造体について、実施例１０と同様の方法で、軟膏基剤プラスチベースを用いたヘアレスラット皮膚透過性試験を行ない、ラグタイム及び２４時間累積皮膚透過量を得た。結果を下記の表７に示す。
【０２４８】
（実施例３５）
実施例５で得られたコアシェル構造体について、実施例１９と同様の方法で、テープ剤を製造し、実施例１９と同様の方法でヘアレスラット皮膚透過性試験を行ない、ラグタイム及び２４時間累積皮膚透過量を得た。結果を下記の表７に示す。
【０２４９】
【表７】
2019052135.tif 000008
【符号の説明】
【０２５０】
１…パラフィルム
２…皮膚
３…製剤
４…レセプター液（ｐＨ＝７．２リン酸緩衝液）
５…撹拌子
１０…コアシェル構造体
１１…コア部
１２…シェル部
２０…テープ剤
２１…基材層
２１a，２２ａ…表面
２２…粘着剤層
２３…ライナー
【図１】
2019052135.tif 000009
【図２】
2019052135.tif 000010
【図３】
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【図４】
2019052135.tif 000012
【図５】
2019052135.tif 000013
【図６】
2019052135.tif 000014
【図７】
2019052135.tif 000015