(57)【要約】【課題】製造工程が簡単で、大量生産が容易になるとともに収率の優れた７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法およびその中間体化合物を提供する。【解決手段】７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法として、化学式1で示した化合物を有機溶媒中にハロゲン化合物と、メタルアルコキシド、還元剤とを反応させた後（ステップＳ１）、連続的にアセトアミド気化剤またはチオール化剤を反応させて、化学式３または化学式５で表される化合物を生成するステップＳ２またはステップＳ３を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式１で示した化合物を有機溶媒中にハロゲン化合物と反応させた後、残余ハロゲン化合物の存在下でメタルアルコキシドと還元剤を添加して、下記の化学式２の化合物を製造するステップＳ１を含むことを特徴とする７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法。
【化１】
2019052139.tif 000014
化学式１において、Ｒは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）誘導体であり、Ｒ１は、カルボキシル保護基として、ジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ｐ−メトキシベンジル（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、ｐ−ニトロベンジルまたは水素（Ｈ）である。
【化２】
2019052139.tif 000015
化学式２において、Ｒは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）誘導体であり、Ｒ１は、カルボキシル保護基として、ジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ｐ−メトキシベンジル（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、ｐ−ニトロベンジルまたは水素（Ｈ）であり、Ｒ２は、炭素数１ないし４のアルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）である。
【請求項２】
前記有機溶媒は、化学式１の反応物と同量以上または１００倍以下で使用することを特徴とする請求項１に記載の７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法。
【請求項３】
前記ハロゲン化合物は、塩素、臭素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−フルオロスクシンイミドまたはｔｅｒｔ−ブチルハイパークロリドであることを特徴とする請求項１に記載の７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法。
【請求項４】
前記ハロゲン化合物の使用量は、２ないし４モルであることを特徴とする請求項１に記載の７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法。
【請求項５】
前記反応時の温度は、−５０ないし５０℃であることを特徴とする請求項３に記載の７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法。
【請求項６】
前記メタルアルコキシドは、リチウムメトキシド（ＬｉＯＣＨ３）、リチウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ− ブトキシド、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ３）、カリウムメトキシド（ＫＯＣＨ３）またはマグネシウムメトキシドＭｇ（ＯＭｅ）２であることを特徴とする請求項１に記載の７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法。
【請求項７】
前記メタルアルコキシドの使用量は、３ないし５モルであることを特徴とする請求項６に記載の７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法。
【請求項８】
前記添加時の反応温度は、−７０℃ないし−２０℃であることを特徴とする請求項７に記載の７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法。
【請求項９】
前記還元剤は、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、酸性亜硫酸ナトリウム、ジアルキルスルフィドまたはホスフィンであることを特徴とする請求項１に記載の７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法。
【請求項１０】
前記ステップＳ１に続いて連続的にアセトアミド気化剤を添加して、下記の化学式３の化合物を製造するステップＳ２を含むことを特徴とする請求項１に記載の７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法。
【化３】
2019052139.tif 000016
化学式３において、Ｒは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）誘導体であり、Ｒ１は、カルボキシル保護基として、ジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ｐ−メトキシベンジル（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、ｐ−ニトロベンジルまたは水素（Ｈ）であり、Ｒ２は、炭素数１ないし４のアルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）である。
【請求項１１】
前記アセトアミド気化剤は、下記の化学式４で表される化合物であることを特徴とする請求項１０に記載の７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法。
【化４】
2019052139.tif 000017
【請求項１２】
前記ステップＳ１に続いて連続的にチオール化剤を添加して、下記の化学式５の化合物を製造するステップＳ３を含むことを特徴とする請求項１に記載の７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法。
【化５】
2019052139.tif 000018
化学式５において、Ｒ１は、カルボキシル保護基として、ジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ｐ−メトキシベンジル（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、ｐ−ニトロベンジルまたは水素（Ｈ）であり、Ｒ２は、炭素数１ないし４のアルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）である。
【請求項１３】
前記チオール化剤は、下記の化学式６で表される化合物であることを特徴とする請求項１２に記載の７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法。
【化６】
2019052139.tif 000019
【請求項１４】
請求項１ないし請求項１０又は請求項１２のいずれか一項に記載の製造方法により連続的に製造されることを特徴とする７α−アルコキシオキサセフェム中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法に関し、より詳しくは、製造工程が簡単かつ連続であり、大量生産が容易になるとともに収率の優れた７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法および７α−アルコキシオキサセフェム中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
フロモキエフ酸（Ｆｌｏｍｏｘｅｆ  ａｃｉｄ）を主原料にして、塩変更物質で重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）を使用して溶液のｐＨを調整した溶液を凍結乾燥した製剤として、フロモキエフナトリウムや、ラタモキセフ酸（ｌａｔａｍｏｘｅｆ  ａｃｉｄ）を主原料にして、塩変更物質で重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）を使用して溶液のｐＨを調整した溶液を凍結乾燥した製剤としてラタモキセフナトリウムは、オキサセフェム系抗生剤として抗生物質の市場を主導する主要な抗生物質の一つである。
【０００３】
このようなラタモキセフまたはフロモキエフのような１−オキサセファロスポリンを高効率に工業的に製造する際の重要な中間体として、７α−メトキシ−１−オキサセファロスポリン誘導体は公知である。その製造方法としては、原料である３−エキソメチレン−１−オキサセファロスポリン化合物のＣｌ２を光照射によって付加した後、７α−メトキシ化させる方法が知られているが、光照射は、一般的に高価の光反応設備が必要であり、したがって、工業的に有利でない点がある。
【０００４】
また、このような方法は、３−エキソメチレン−１−オキサセファロスポリン化合物から７α−メトキシ−１−オキサセファロスポリン化合物を収得するために、中間体を合成して、一旦単離させ、塩基としてピリジンの存在下で塩素を反応させて合成するが、収率が低い限界点も存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】韓国登録特許第１０−１２９２７５０号公報
【特許文献２】韓国公開特許第１０−２００８−０１１１０６２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする技術的課題は、製造工程が簡単かつ連続であり、大量生産が容易になるとともに収率の優れた７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法および７α−アルコキシオキサセフェム中間体化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、下記化学式１で示した化合物を有機溶媒中にハロゲン化合物と反応させた後、残余ハロゲン化合物の存在下でメタルアルコキシドと還元剤を添加して、下記化学式２の化合物を製造するステップＳ１を含むことを特徴とする７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法を提供する。
【０００８】
【化１】
2019052139.tif 000002
【０００９】
化学式１において、Ｒは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）誘導体であり、Ｒ１は、カルボキシル保護基として、ジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ｐ−メトキシベンジル（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、ｐ−ニトロベンジルまたは水素（Ｈ）である。
【００１０】
【化２】
2019052139.tif 000003
【００１１】
化学式２において、Ｒは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）誘導体であり、Ｒ１は、カルボキシル保護基として、ジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ｐ−メトキシベンジル（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、ｐ−ニトロベンジルまたは水素（Ｈ）であり、Ｒ２は、炭素数１ないし４のアルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）である。
【００１２】
一実施例では、前記有機溶媒は、化学式１の反応物と同量以上または１００倍以下で使用することを特徴とする。
【００１３】
また、一実施例では、前記ハロゲン化合物としては、塩素、臭素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−フルオロスクシンイミドまたはｔｅｒｔ−ブチルハイパークロリドであることを特徴とする。
【００１４】
一実施例では、前記ハロゲン化合物は、２ないし４モルを使用することを特徴とする。
【００１５】
一実施例では、前記反応時の温度は、−５０ないし５０℃であることを特徴とする。
【００１６】
一実施例では、前記メタルアルコキシドは、リチウムメトキシド（ＬｉＯＣＨ３）、リチウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ− ブトキシド、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ３）、カリウムメトキシド（ＫＯＣＨ３）またはマグネシウムメトキシドＭｇ（ＯＭｅ）２であることを特徴とする。
【００１７】
一実施例では、前記メタルアルコキシドの使用量は、３ないし５モルであることを特徴とする。
【００１８】
一実施例では、前記添加時の反応温度は、−７０℃ないし−２０℃であることを特徴とする。
【００１９】
一実施例では、前記還元剤は、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、酸性亜硫酸ナトリウム、ジアルキルスルフィドまたはホスフィンであることを特徴とする。
【００２０】
また、一実施例では、前記ステップＳ１に続いて連続的にアセトアミド気化剤を添加して、下記化学式３の化合物を製造するステップＳ２を含むことを特徴とする。
【００２１】
【化３】
2019052139.tif 000004
【００２２】
化学式３において、Ｒは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）誘導体であり、Ｒ１は、カルボキシル保護基として、ジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ｐ−メトキシベンジル（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、ｐ−ニトロベンジルまたは水素（Ｈ）であり、Ｒ２は、炭素数１ないし４のアルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）である。
【００２３】
一実施例では、前記アセトアミド気化剤は、下記化学式４で表される化合物であることを特徴とする。
【００２４】
【化４】
2019052139.tif 000005
【００２５】
一実施例では、前記ステップＳ１に続いて連続的にチオール化剤を添加して、下記化学式５の化合物を製造するＳ３ステップを含むことを特徴とする。
【００２６】
【化５】
2019052139.tif 000006
【００２７】
化学式５において、Ｒ１は、カルボキシル保護基として、ジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ｐ−メトキシベンジル（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、ｐ−ニトロベンジルまたは水素（Ｈ）であり、Ｒ２は、炭素数１ないし４のアルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）である。
【００２８】
一実施例では、前記チオール化剤は、下記化学式６で表される化合物であることを特徴とする。
【００２９】
【化６】
2019052139.tif 000007
【００３０】
一実施例では、本発明は、前記製造方法により連続的に製造されることを特徴とする７α−アルコキシオキサセフェム中間体化合物を提供する。
【発明の効果】
【００３１】
本発明に係る７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法およびその中間体化合物は、製造工程が簡単で連続であり、大量生産が容易になるとともに収率の優れた効果を持つ。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００３３】
本発明で使用される技術用語は、単に特定の実施例を説明するために使用されたもので、本発明を限定する意図はないことを留意しなければならない。
【００３４】
また、本発明で使用される技術用語は、本発明で特に別の意味で定義されない限り、本発明が属する技術分野において通常の知識を有する者によって一般的に理解される意味と解釈されるべきであり、過度に包括的な意味に解釈されたり、過度に縮小された意味で解釈してはならない。
【００３５】
また、本発明で使用される技術的な用語が、本発明の思想を正確に表現できない誤った技術的な用語である場合は、当業者が正しく理解できる技術的用語に代替されて理解されるべきものであり、本発明で使用される一般的な用語は、事前に定義されているところにより、または前後の文脈上に基づいて解釈されるべきであり、過度に縮小された意味で解釈されてはならず、本発明で使用される単数の表現は、文脈上明らかに違うように意味しない限り、複数の表現を含み、本発明では、「構成される」または「含む」などの用語は、発明に記載された様々な構成要素、または様々なステップを必ず全て含むものと解釈されてはならず、そのうちの一部の構成要素または一部のステップは含まれていないこともあり、または追加的な構成要素またはステップをさらに含むことができるものと解釈されるべきであり、本発明を説明することにおいて、関連する公知技術に対する具体的な説明が本発明の要旨を曇らすことができると判断される場合、その詳細な説明を省略することができる。
【００３６】
本発明による７α−アルコキシオキサセフェム中間体の製造方法は、下記化学式１で示した化合物を有機溶媒中にハロゲン化合物と反応させた後、ハロゲン化合物の未反応物が残存した状態でメタルアルコキシドおよび還元剤を添加して化学式２で表される化合物を製造するステップＳ１を含む特徴を有する。
【００３７】
【化１】
2019052139.tif 000008
【００３８】
【化２】
2019052139.tif 000009
【００３９】
ここでＲは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）誘導体であり、Ｒ１は、カルボキシル保護基として、ジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ｐ−メトキシベンジル（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、ｐ−ニトロベンジルまたは水素（Ｈ）であり、Ｒ２は、炭素数１ないし４のアルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）である。
【００４０】
前記ステップＳ１は、化学式１で示した化合物を有機溶媒中にハロゲン化合物と反応させて、化学式２で表される化合物を生成する工程である。
【００４１】
前記有機溶媒は、化学式１の例である７−アミノ−３−クロロメチル−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体がハロゲン化合物と容易に反応することができる溶媒である限り特に限定する必要はなく、例えば、塩化メチレン、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン、メチルフォルメート、酢酸エチルのようなエステル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル、ジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素またはアセトニトリルのようなニトリルを使用することができる。
【００４２】
このような有機溶媒の使用量は、反応物（即ち、化学式１）の使用量に対して等しい量または１００倍を使用することができ、仮に、このような有機溶媒の使用量が少なすぎると、副反応のおそれがあり、多すぎると、反応速度が低下する。
【００４３】
また、前記ハロゲン化合物としては、塩素、臭素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−フルオロスクシンイミド、ｔｅｒｔ−ブチルハイパー塩化またはこれらの混合物を使用することができる。
【００４４】
このようなハロゲン化合物の使用量は、反応物に対して２モル以上、好ましくは２ないし４モル、さらに好ましくは２ないし３モル、特に好ましくは２．５〜３モルを使用することができる。
【００４５】
ここで、化学式２の生成物を製造するためのハロゲン化合物の使用量は、反応物に対して２モルで足りるが、本発明では、ハロゲン化合物を前記範囲を超える量で使用して残存するハロゲン化合物が次の反応を効率的に進行させる効果を持つことができるので、過剰量を使用することができ、特に、ワンポート反応を採用する場合には、特に好ましい。
【００４６】
また、反応温度は、−５０ないし５０℃、好ましくは約−１０ないし２５℃とすることができ、反応時間は、反応温度によって異なるようにすることができるが、前記温度範囲では、約１ないし１０時間、好ましくは１ないし２時間とすることができる。
【００４７】
前述したように、過剰量のハロゲン化合物を投入した状態で、ワンポート工程で連続反応を遂行することができる。
【００４８】
前記メタルアルコキシドは、反応物の７−位にオキサイドを置換することができ、その例としては、リチウムメトキシド（ＬｉＯＣＨ３）、リチウムエトキシド、リチウムｔｅｒｔ− ブトキシド、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ３）、カリウムメトキシド（ＫＯＣＨ３）またはマグネシウムメトキシドＭｇ（ＯＭｅ）２などを挙げることができ、反応効率面で好ましくは、リチウムメトキシドを使用することができる。
【００４９】
このようなメタルアルコキシドの使用量は、化学式１の使用量に対して３モル以上、好ましくは約３ないし５モル、より好ましくは約３．５ないし４．２モルとすることができる。
【００５０】
また、前記メタルアルコキシドは、メタノールと混合して溶液の形で添加することができ、反応温度は、通常−７０℃ないし−２０℃、好ましくは−６０℃ないし−３０℃、より好ましくは−５０℃ないし−４０℃とすることができ、反応時間は１時間ないし１０時間、好ましくは２ないし３時間とすることができる。
【００５１】
一方、前記メタルアルコキシドを添加して７−位に置換が行われた後、７−位でのＮ−ＣｌをＮＨに還元させる必要があり、このような還元が可能な還元剤を使用することができる。その例としては、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、酸性亜硫酸ナトリウム、ジアルキルスルフィド（例えば、ジメチルスルフィド）、またはホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）を含むことができる。
【００５２】
このような還元剤は、好ましくは、水に対して１ないし１０重量％、さらに好ましくは５ないし１０重量％の水溶液の形態で添加することができる。
【００５３】
また、前記還元剤の使用量は、化学式１に対して１ないし１０モル、好ましくは１ないし６モルとすることができ、反応温度は０℃ないし５０℃、好ましくは５℃ないし３０℃とすることができ、反応時間は１分間ないし１０時間、好ましくは１０分間ないし１時間とすることができる。
【００５４】
一方、本発明は、前記ステップＳ１に続いて連続的にアセトアミド気化剤を添加して、下記化学式３の化合物を製造するステップＳ２をさらに含むことができる。
【００５５】
【化３】
2019052139.tif 000010
【００５６】
化学式３において、Ｒは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）誘導体であり、Ｒ１は、カルボキシル保護基として、ジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ｐ−メトキシベンジル（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、ｐ−ニトロベンジルまたは水素（Ｈ）であり、Ｒ２は、炭素数１ないし４のアルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）である。
【００５７】
ここで、上述したアセトアミド気化剤は、下記の化学式４で表される化合物とすることができる。
【００５８】
【化４】
2019052139.tif 000011
【００５９】
また、本発明は、前記ステップＳ１に続いて連続的にチオール化剤を添加して、下記化学式５の化合物を製造するステップＳ３をさらに含むことができる。
【００６０】
【化５】
2019052139.tif 000012
【００６１】
化学式５において、Ｒ１は、カルボキシル保護基として、ジフェニルメチル（ｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、ｐ−メトキシベンジル（ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）、ｐ−ニトロベンジルまたは水素（Ｈ）であり、Ｒ２は、炭素数１ないし４のアルキル基（ａｌｋｙｌ ｇｒｏｕｐ）である。
【００６２】
上述したチオール化剤は、下記の化学式６で表される化合物とすることができる。
【００６３】
【化６】
2019052139.tif 000013
【００６４】
一方、本発明では、上述した製造方法によって製造される化学式３の化合物は、フロモキエフ酸を製造するための７α−アルコキシオキサセフェム中間体化合物を、そして化学式５の化合物は、ラタモキセフ酸を製造するための７α−アルコキシオキサセフェム中間体化合物を、該当工程で反応を終結して収得することができる。
【００６５】
実施例１：  （６Ｒ，７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド）−３−（クロロメチル）−７−メトキシ−８−オキソ−５オキサ−１−アザ − ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートの製造
【００６６】
出発物として７−アミノ−３−クロロメチル−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルエステル５０．０ｇ（０．１３モル）に塩化メチレン４５０ｇを注入し、−２０℃に冷却した後、塩素２９．０ｇ（０．４モル）を６０分間注入した。同じ温度で１０分間攪拌した後、１０％ＬｉＯＭｅ（リチウムメトキシド）のメタノール溶液１７４．７ｇ（０．４６モル）を−４０ないし−５０℃で９０分間滴下した。続いて、同じ温度で５分間攪拌した後、酢酸６．４ｇ（０．１１モル）を添加した。この反応液に１０％亜硫酸ナトリウム４２８．５ｇ 、精製水４００ｇを順に添加した。３０分攪拌した後、塩化メチレン層を分離し、薄い炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウム５０ｇを加え、２０分間攪拌した後、濾過し、塩化メチレン２００ｇで洗浄した。
【００６７】
前記反応溶液にピリジン１０．７ｇを加え−４５℃以下に冷却した。ここに−４５℃に冷却された塩化メチレン２００ｇ、ジフルオロメチルチオ酢酸２２．７ｇ（０．１３モル）、四塩化リン素２６．８ｇの混合液を３０分間加え、この時、−２５℃を維持した。反応溶液を−１５℃で６０分間攪拌し、反応終結を確認した後、精製水１５０ｇ 、テトラブチルアンモニウムブロマイド２．５ｇを順に滴下し、０℃で１０分間攪拌した。メタノール１００ｇを加え、０℃で１０分間撹拌した後、層分離をした。有機層を８０％以上濃縮した後、エタノール１００ｇ を加え、再濃縮した。エタノール１００ｇを追加し、−１０℃で２時間撹拌した後、濾過し、エタノール５０ｇで洗浄し、４０℃で１０時間真空乾燥して白色の結晶性粉末（６Ｒ，７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−（ジフルオロメチルチオ）アセトアミド）−３−（クロロメチル）−７−メトキシ−８−オキソ−５オキサ−１−アザ − ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２ − カルボキシレート（４８．６ｇ、７０％）を収得した。
【００６８】
ｍ．ｐ．：１８１−１８３℃
【００６９】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．５９（３Ｈ，ｓ，Ｃ７−ＯＣＨ３）、３．６１（２Ｈ，ｓ，Ｓ−ＣＨ２）、４．５３（２Ｈ，ｓ，Ｃ２−Ｈ）、４．５２−４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｃ３−ＣＨ２）、５．１８（１Ｈ，ｓ，Ｃ６−Ｈ）、６．７９−７．１５（１Ｈ．ｔ，Ｓ−ＣＨＦ２），７．０２（１Ｈ，ｓ，ＣＨＰｈ２）、７．３１−７．６２（１１Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，ＮＨ）
【００７０】
実施例２：  （６Ｒ，７Ｒ） − ベンズヒドリル−７−アミノ−７−メトキシ−３ − （（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−８−オキソ−５−オキサ−１−アザ − ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレートの製造
【００７１】
出発物として７−アミノ−３−クロロメチル−１−オキサ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルエステル５０．０ｇ（０．１３モル）に塩化メチレン４５０ｇを注入し、−２０℃に冷却した後、塩素２９．０ｇ（０．４モル）を６０分間注入した。同じ温度で１０分間攪拌した後、１０％ＬｉＯＭｅ（リチウムメトキシド）のメタノール溶液１７４．７ｇ（０．４６モル）を−４０ないし−５０℃で９０分間滴下した。続いて、同じ温度で５分間攪拌した後、酢酸６．４ｇ（０．１１モル）を添加した。この反応液に１０％亜硫酸ナトリウム４２８．５ｇ、精製水４００ｇを順に添加した。３０分攪拌した後、塩化メチレン層を分離し、薄い炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層に無水硫酸マグネシウム５０ｇを加え、２０分攪拌した後、濾過し、塩化メチレン２００ｇで洗浄した。
【００７２】
前記反応溶液にナトリウム−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールレート１０．０ｇ（０．０９モル）とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド１．５ｇを添加した。混合物を２５℃で撹拌し、１時間後、ナトリウム−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオールレート５ｇ（０．０４モル）と４次アンモニウム塩１．０ｇを添加し、さらに１時間攪拌した。反応終結を確認した後、精製水１５０ｇを加え、０℃で３０分間攪拌した後、層を分離した。有機層を８０％以上濃縮した後、メタノール１００ｇを加え、再濃縮した。メタノール１００ｇを追加し、−１０℃で２時間撹拌した後、濾過し、メタノール５０ｇで洗浄し、４０℃で１０時間真空乾燥して白色の結晶性粉末である（６Ｒ，７Ｒ）−ベンズヒドリル−７−アミノ−７−メトキシ−３− （（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ）メチル）−８−オキソ−５−オキサ−１−アザ−ビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボキシレート（４８．６ｇ，７２％）を得た。
【００７３】
ｍ．ｐ．：１６１−１６３℃
【００７４】
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．００（２Ｈ，ｂｒｓ，Ｃ７−ＮＨ２），３．３８（３Ｈ，ｓ，Ｃ７−ＯＣＨ３），３．８７（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３），４．３２（２Ｈ，ｓ，Ｃ２−ＣＨ２ ），４．７３（２Ｈ，ｓ，Ｃ３−ＣＨ２），４．９２（１Ｈ，ｓ， Ｃ６−ＣＨ），７．００（１Ｈ，ｓ，ＣＨＰｈ２），７．２５−７．５９（１０Ｈ，ｍ，Ｃ６Ｈ５，Ｃ６Ｈ５）