(57)【要約】      （修正有）【課題】乳癌又はリンパ腫などの癌を治療するための化合物の提供。【解決手段】新規な固体形のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドヒドロクロリド並びに関連する組成物。【選択図】図３
2019052181.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−
４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドモノヒド
ロクロリドの多形体Ｃ。
【請求項２】
１７．５３、１８．６６、２１．１４、２２．２２、２３．４６、２７．７２、および
３０．３０に２θ（±０．２）度で表される２つ以上の特性ピークを有するＸ線粉末回折
パターンを呈する、請求項１に記載の多形体。
【請求項３】
１７．５３、１８．６６、２１．１４、２２．２２、２３．４６、２７．７２、および
３０．３０に２θ（±０．２）度で表される３つ以上の特性ピークを有するＸ線粉末回折
パターンを呈する、請求項１に記載の多形体。
【請求項４】
１７．５３、１８．６６、２１．１４、２２．２２、２３．４６、２７．７２、および
３０．３０に２θ（±０．２）度で表される４つ以上の特性ピークを有するＸ線粉末回折
パターンを呈する、請求項１に記載の多形体。
【請求項５】
１７．５３、２１．１４、２３．４６、および２７．７２に２θ（±０．２）度で表さ
れる特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項１に記載の多形体。
【請求項６】
１０．０８、１０．９４、１６．５８、１７．１２、１７．５３、１８．３４、１８．
６６、２０．５０、２１．１４、２１．９２、２２．２２、２３．４６、２６．２２、２
６．６０、２７．７２、および３０．３０からなる群から選択される２θ（±０．２）度
で表される少なくとも８個の特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項
１に記載の多形体。
【請求項７】
１０．０８、１０．９４、１６．５８、１７．１２、１７．５３、１８．３４、１８．
６６、２０．５０、２１．１４、２１．９２、２２．２２、２３．４６、２６．２２、２
６．６０、２７．７２、および３０．３０からなる群から選択される２θ（±０．２）度
で表される少なくとも９個の特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項
１に記載の多形体。
【請求項８】
１０．０８、１０．９４、１６．５８、１７．１２、１７．５３、１８．３４、１８．
６６、２０．５０、２１．１４、２１．９２、２２．２２、２３．４６、２６．２２、２
６．６０、２７．７２、および３０．３０からなる群から選択される２θ（±０．２）度
で表される少なくとも１０個の特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、請求
項１に記載の多形体。
【請求項９】
図３に実質的に従った２θ値のピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項
１〜８のいずれか一項に記載の多形体。
【請求項１０】
表３に実質的に従った２θ値のピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する、請求項
１〜９のいずれか一項に記載の多形体。
【請求項１１】
２２８±５℃の温度に℃単位で表される一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモグラム
を呈する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の多形体。
【請求項１２】
図４に示される最も下のプロットに実質的に従った示差走査熱量測定サーモグラムを呈
する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の多形体。
【請求項１３】
不純物を実質的に含まない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の多形体。
【請求項１４】
アモルファスＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−
４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサ
ミドモノヒドロクロリドを実質的に含まない結晶固体である、請求項１〜１３のいずれか
一項に記載の多形体。
【請求項１５】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−
４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドと塩酸と
を組み合わせる工程を含む、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
ピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３
−カルボキサミドモノヒドロクロリドの多形体Ｃの調製方法。
【請求項１６】
以下の工程：
ａ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）
メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチ
ル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドを第
１の溶媒に溶解させて溶液を得る工程と、
ｂ）塩酸と前記溶液とを組み合わせる工程と、
ｃ）第２の溶媒と前記溶液とを組み合わせる工程と、
ｄ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）
メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチ
ル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドモノ
ヒドロクロリドの多形体Ｃを前記溶液から沈殿または結晶化させる工程と、
ｅ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）
メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチ
ル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドモノ
ヒドロクロリドの多形体Ｃを捕集する工程と
を含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１の溶媒がエタノールを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記塩酸が濃厚水性溶液状態である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記第２の溶媒がエチルアセテートを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
工程ａ）、ｂ）、またはｃ）の前記溶液の１つ以上が加熱される、請求項１６に記載の
方法。
【請求項２１】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の多形体と薬学的に許容可能な担体または希釈剤
とを含む医薬組成物。
【請求項２２】
治療上有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の多形体または請求項２１に記載
の医薬組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む癌の治療方法。
【請求項２３】
前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または乳癌である、請求項２２に記
載の方法。
【請求項２４】
有効量の請求項１〜１４のいずれか一項に記載の多形体を、それを必要とする被験体に
投与することを含む、前記被験体におけるＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ
活性の阻害方法。
【請求項２５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の多形体を投与することを含む、ｉｎ  ｖｉｔｒ
ｏでのＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻害方法。
【請求項２６】
癌を治療するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の多形体を含む医薬組成物
。
【請求項２７】
前記癌が、Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または乳癌である、請求項２６に記
載の癌を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年１０月１６日出願の米国仮特許出願第６１／８９１，７８６号明
細書（その内容はその全体が参照により組み込まれる）に対する優先権および利益を主張
する。
【０００２】
本開示は、固晶形のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジ
ン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミ
ノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カル
ボキサミドヒドロクロリドならびに関連する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２０１３年には１６０万人を超える人々が癌と診断されると推定される。たとえば、き
わめて一般的なタイプの癌は、女性では乳癌であり、この疾患は、女性が罹患するすべて
の癌のなかでも最高レベルの致死率となっている。乳癌の現在の治療は、乳房全切除もし
くは乳房部分切除、放射線療法、または化学療法に限られている。２０１３年には２３２
，３４０件を超える癌症例が乳癌となるであろう。その結果、推定で４０，０３０件の死
亡例が出るであろう。Ｓｉｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＣＡ：Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ
．２０１３；６３：１１−３０を参照されたい。
【０００４】
いくつかの癌死は、白血病、骨髄腫、およびリンパ腫をはじめとする血液癌が原因であ
る。２０１３年にはほぼ８０，０００件の癌症例がリンパ腫となるであろう。その結果、
２０，０００件を超える死亡例が出ると推定される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
放射線療法、化学療法、および手術は、癌治療の主要な方法である。しかしながら、こ
れらの療法が最も奏効するのは、癌が初期に検出された場合にすぎない。癌が浸潤期／転
移期に達すると、浸潤細胞系または転移細胞系は検出を逃れて再発を起こしうるため、毒
性の高い療法の使用が必要となる。この時点では、癌細胞および患者の非罹患細胞は両方
とも毒性のある療法に付されるため、合併症としてとくに免疫系の低下を伴う。このため
、患者において乳癌またはリンパ腫などの癌を治療するための新しい方法の必要性が当技
術分野に依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本明細書では、新規な固体形（たとえば結晶形）のＮ−（（４，６−ジメ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチ
ル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドヒドロクロリド：
【化１】
2019052181.tif 000003
が提供される。
【０００７】
本発明の一実施形態は、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピ
リジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−
カルボキサミドヒドロクロリドの多形体Ｃに関する。一実施形態では、多形体Ｃは、不純
物を実質的に含まない。つまり、多形体Ｃのサンプル中に有意量の不純物が存在しない。
他の実施形態では、多形体Ｃは、アモルファスＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−
ビフェニル］−３−カルボキサミドを（またはそのアモルファス一ＨＣｌ塩形もしくはア
モルファス多ＨＣｌ塩形のいずれをも）実質的に含まない結晶固体である。多形体Ｃの固
体サンプルが多形体Ａ、多形体Ｂ、および／またはアモルファスＮ−（（４，６−ジメチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル
）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（またはそのアモルファス一ＨＣｌ
塩形もしくはアモルファス多ＨＣｌ塩形のいずれか）をも含みうることは、当業者であれ
ば理解される。
【０００８】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−
４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドヒドロク
ロリドの多形体Ｃは、そのＸ線粉末回折パターンに従って定義可能である。したがって、
一実施形態では、多形体Ｃは、１７．５３、１８．６６、２１．１４、２２．２２、２３
．４６、２７．７２、および３０．３０に２θ（±０．２）度で表される特性ピークを有
するＸ線粉末回折パターンを呈する。
【０００９】
一実施形態では、多形体Ｃは、図３に実質的に従った２θ値のピークを有するＸ線粉末
回折パターンを呈する。他の実施形態では、多形体Ｃは、表３に実質的に従った２θ値の
ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
【００１０】
多形体Ｃはまた、その示差走査熱量測定サーモグラムに従って定義可能である。一実施
形態では、多形体は、２２８±５℃の温度に℃単位で表される一次吸熱を示す示差走査熱
量測定サーモグラムを呈する。他の実施形態では、多形体Ｃは、図４に示される最も下の
プロット（すなわち、「多形体Ｃ」プロット）に実質的に従った示差走査熱量測定サーモ
グラムを呈する。
【００１１】
本発明の他の態様は、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリ
ジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ア
ミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カ
ルボキサミドと塩酸とを組み合わせることを含む方法を用いた多形体Ｃの調製に関する。
【００１２】
本発明の他の態様は、次の工程：（ａ）多形体Ｃを第１の溶媒に溶解させて第１の溶液
を得る工程と、（ｂ）前記多形体が再結晶化されるように第１の溶液に第２の溶媒を添加
する工程とを含む多形体Ｃの調製に関し、本明細書において、多形体Ｃを再結晶化させる
方法が提供される。
【００１３】
さらに他の態様では、本明細書において、多形体Ｃと任意選択で薬学的に許容可能な担
体または希釈剤とを含む医薬組成物が提供される。一実施形態では、医薬組成物は、多形
体Ｃと薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む。
【００１４】
また、本明細書では、治療上有効量の多形体Ｃまたはその医薬組成物を、それを必要と
する被験体に投与することを含むＥＺＨ２媒介癌の治療方法も提供される。非ホジキンリ
ンパ腫、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）などのＢ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫
、または乳癌などの固形腫瘍をはじめとするさまざまなＥＺＨ２媒介癌を多形体Ｃで治療
しうる。
【００１５】
他の態様では、本明細書において、有効量の多形体Ｃまたはその医薬組成物を、それを
必要とする被験体に投与することを含む、被験体におけるＥＺＨ２のヒストンメチルトラ
ンスフェラーゼ活性の阻害方法が提供される。
【００１６】
さらに他の態様では、本明細書において、多形体Ｃまたはその医薬組成物を投与するこ
とを含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＥＺＨ２のヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の阻
害方法が提供される。
【００１７】
また、本明細書では、治療を必要とする被験体においてＥＺＨ２媒介癌を治療するため
の医薬を調製するための多形体Ｃまたはその医薬組成物の使用も提供される。
【００１８】
本発明の他の態様は、ＥＺＨ２媒介障害を治療または予防する方法である。本方法は、
治療上有効量の１種以上の本明細書に開示される多形体を、それを必要とする被験体に投
与することを含む。ＥＺＨ２媒介障害とは、ＥＺＨ２の活性により少なくとも部分的に媒
介される疾患、障害、または病態のことである。一実施形態では、ＥＺＨ２媒介障害は、
ＥＺＨ２活性の増加に関連する。一実施形態では、ＥＺＨ２活性の増加は、ＥＺＨ２のＳ
ＥＴドメインの突然変異に起因する。一実施形態では、突然変異は、Ｙ６４１、Ａ６７７
、もしくはＡ６８７、またはそれらの組合せに存在する。一実施形態では、ＥＺＨ２突然
変異は、ヒストンＨ３のＬｙｓ２７（Ｈ３−Ｋ２７）のトリメチル化を増加させる。一実
施形態では、ＥＺＨ２媒介障害は癌である。ＥＺＨ２媒介癌は、リンパ腫、白血病、また
は黒色腫、たとえば、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（Ｎ
ＨＬ）、濾胞性リンパ腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ
性白血病、混合系統白血病、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）でありうる。一実施形態
では、ＥＺＨ２媒介癌は、悪性ラブドイド腫瘍またはＩＮＩ１欠損腫瘍でありうる。悪性
ラブドイド腫瘍の組織学的診断は、特徴的ラブドイド細胞（偏在する核と豊富な好酸性細
胞質とを有する大細胞）の同定と、ビメンチン、ケラチン、および上皮膜抗原に対する抗
体を用いた免疫組織化学とに依存する。ほとんどの悪性ラブドイド腫瘍では、染色体バン
ド２２ｑ１１．２に位置するＳＭＡＲＣＢ１／ＩＮＩ１遺伝子は、欠失および／または突
然変異により不活性化される。一実施形態では、悪性ラブドイド腫瘍はＩＮＩ１欠損腫瘍
でありうる。
【００１９】
とくに明記されていないかぎり、治療方法の記載はいずれも、本明細書に記載されるよ
うな治療または予防を提供するための多形体の使用、さらにはそのような病態を治療また
は予防するための医薬を調製するための多形体の使用を含む。治療は、ヒトまたは齧歯動
物をはじめとする非ヒト動物および他の疾患モデルの治療を含む。
【００２０】
さらに、本明細書に記載の多形体または方法は、研究（たとえば、エピジェネティック
酵素の研究）および他の非治療目的に使用されうる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、多形体Ａの代表的なＸ線粉末回折パターンを示している。
【図２】図２は、多形体Ｂの代表的なＸ線粉末回折パターンを示している。
【図３】図３は、多形体Ｃの代表的なＸ線粉末回折パターンを示している。
【図４】図４は、多形体Ａ、Ｂ、およびＣの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを示している。
【図５】図５は、多形体Ｃの動的蒸気収着（ＤＶＳ）データを示している。
【図６】図６は、多形体ＡのＤＶＳデータを示している。
【図７】図７は、多形体ＡのＤＳＣデータを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
化合物を医薬目的に使用する場合、固体形（たとえば結晶状態）の化合物が重要であり
うる。アモルファス固体と比較して、結晶化合物の固体物理的性質は、固体形によって変
化しうるため、医薬使用へのその適合性に影響を及ぼしうる。そのほかに、異なる固体形
の結晶化合物には、異なるタイプおよび／または異なる量の不純物が混入されうる。異な
る固体形の化合物はまた、一定期間にわたる熱、光、および／または湿分（たとえば大気
中湿分）への暴露時に異なる化学的安定性を有しうるか、または異なる溶解速度を有しう
る。吸湿性でなくかつ薬剤物質に使用するためにおよび薬剤製品を開発するために改善さ
れた化学的安定性を呈する固晶形のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル
］−３−カルボキサミドの必要性が残っている。
【００２３】
本明細書では、新規な結晶形のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］
−３−カルボキサミドヒドロクロリド：
【化２】
2019052181.tif 000004
が提供される。
【００２４】
本明細書には、多形体形Ａ、Ｂ、およびＣのＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−
ビフェニル］−３−カルボキサミドヒドロクロリド（本明細書では、それぞれ、「多形体
Ａ」、「多形体Ｂ」、および「多形体Ｃ」としても参照される）が記載されている。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「化合物Ｉ」とは、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１
’−ビフェニル］−３−カルボキサミドを意味する。化合物Ｉのヒドロクロリド（すなわ
ち塩酸塩）は、被験体またはｉｎ  ｖｉｔｒｏのいずれかにおいてＥＺＨ２のヒストンメ
チルトランスフェラーゼ活性を阻害するために使用されうる。化合物Ｉのヒドロクロリド
はまた、それを必要とする被験体においてＥＺＨ２媒介癌を治療するためにも使用されう
る。
【００２６】
化合物Ｉは、その塩基性部位の１つ以上、たとえば、モルホリン部分、二置換アニリン
部分、および／またはピリドン部分がプロトン化可能である。この化合物は、任意の塩基
性部位がプロトン化されうる。次のものに限定されるものではないが、化合物Ｉは、モル
ホリノ置換基の窒素がプロトン化されて、次の構造：
【化３】
2019052181.tif 000005
を有する化合物Ｉのヒドロクロリドを提供すると考えられる。（ｉ）以上の構造と（ｉｉ
）図３、５のデータおよび図４に示される最も下のプロットにより同定される化合物との
間に多形体Ｃのアイデンティティーに関してなんらかの矛盾がある場合、後者（すなわち
（ｉｉ）の図）が優先するものとする。
【００２７】
前段落に描かれたモノヒドロクロリドは、「４−（（３’−（（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバモイル）−５’−（
エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４’−メチル−［１，１’
−ビフェニル］−４−イル）メチル）モルホリン−４−イウムクロリド」として参照可能
である。Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル
）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メ
チル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドの
一塩酸塩は、医薬製剤の調製に有用な高結晶形で生成可能であるため、薬剤化合物の一般
的な取扱い、操作、および貯蔵を改善するであろう。好ましい実施形態では、化合物Ｉの
塩酸塩の結晶形は、「多形体Ｃ」として参照される形態である。本明細書に記載されるよ
うに、多形体Ｃは、新しい薬理学的性質を得るために活用可能でかつ薬剤物質および薬剤
製品の開発に利用しうる物理的性質を呈する。
【００２８】
２つ以上の結晶形で存在する物質の能力は多形として定義され、特定の物質の異なる結
晶形は互いの「多形体」として参照される。一般的には、多形は、コンフォメーションを
変化させるかまたは異なる分子間もしくは分子内相互作用（たとえば、異なる水素結合配
置）を形成する物質の分子（またはその塩もしくは水和物）の能力の影響を受け、異なる
多形体の結晶格子の異なる原子配列に反映される。これとは対照的に、物質の全外形は、
内部構造に関係なく、存在する結晶および平面の外部形状を意味する「モルフォロジー」
として知られる。特定の結晶多形体は、異なる条件、たとえば、成長速度、撹拌、不純物
の存在などに基づいて、異なるモルフォロジーを呈しうる。
【００２９】
物質の異なる多形体は、異なる結晶格子エネルギーを有しうるため、固体状態では、異
なる物理的性質、たとえば、形態、密度、融点、色、安定性、溶解性、溶解速度などを示
しうるとともに、ひいては、所与の多形体の安定性、溶解速度、および／または生物学的
利用能ならびに医薬および医薬組成物に使用するための適合性に影響を及ぼしうる。
【００３０】
多形体Ｃは、その遊離塩基形さらには遊離塩基の他の塩よりも優れたいくつかの有利な
物理的性質を有する。特定的には、多形体Ｃは、他の塩形の化合物Ｉと比較して低吸湿性
を有する。より特定的には、多形体Ｃは、多形体Ａ（すなわち、他の多形体形のＮ−（（
４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−
（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モ
ルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドヒドロクロリド）（
たとえば、図５および６を参照されたい）と比較して低吸湿性を有する。薬剤製剤化（た
とえば錠剤化）との一貫性を保つために、多形体形の活性医薬成分（ＡＰＩ）化合物は吸
湿性を最小限に抑えることが一般に必要とされる。また、高吸湿性の製剤は、さまざまな
湿度の状況で貯蔵されると製剤の溶解速度（および他の物理化学的性質）が変化しうるた
め、不安定でありうる。そのうえ、活性剤を含む医薬組成物を調製する際に吸湿性活性剤
の真の重量を決定することが困難でありうるため、吸湿性は、化合物の大量の取扱いおよ
び製造に影響を与えうる。たとえば、大量の錠剤調製または他の医薬製剤調製では、高吸
湿性化合物は、バッチ製造の非一貫性をもたらして臨床上および／または処方上の困難を
引き起こしうる。多形体Ｃは、他の塩形の化合物Ｉと比較して低吸湿性を有する。そのた
め、かなりの期間または条件（たとえば相対湿度条件）にわたり貯蔵しうるとともに、有
害な製剤変化を受けない。
【００３１】
ある特定の実施形態では、多形体Ｃは、Ｘ線粉末回折分析で特性ピークに基づいて同定
可能である。ＸＲＰＤパターンとしても参照されるＸ線粉末回折パターンは、結晶構造に
関する情報が得られる回折パターンを生成する結晶原子によるＸ線散乱を含む科学技術で
ある。ある特定の実施形態では、多形体Ｃは、１７．５３、１８．６６、２１．１４、２
２．２２、２３．４６、２７．７２、および３０．３０に２θ度で表される２〜７個の特
性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
【００３２】
２θ測定にはいくらかの変動を伴うことは、当業者であれば分かる。典型的には、２θ
値は、±０．１〜±０．２で変動しうる。そのようなわずかな変動は、たとえば、サンプ
ル調製および他の実験因子により、引き起こされうる。そのような値の変動が低２θ値で
最大となり高２θ値で最小となることは、当業者であれば分かる。２θ値がいくらか変動
したとしても、異なる機器が実質的に同一のＸＲＰＤパターンを提供しうることは、当業
者であれば分かる。さらに、それぞれ収集されたＸＲＰＤパターンのＸＲＰＤの２θ値が
わずかに変動したとしても、同一の機器が同一または異なるサンプルに対して実質的に同
一のＸＲＰＤパターンを提供しうることは、当業者であれば分かる。
【００３３】
また、同一サンプルのＸＲＰＤパターン（同一または異なる機器で測定される）が、異
なる２θ値でピーク強度の変動を呈しうることも、当業者であれば分かる。また、同一多
形体の異なるサンプルのＸＲＰＤパターン（同一または異なる機器で測定される）もまた
、異なる２θ値でピーク強度の変動を呈しうることも、当業者であれば分かる。ＸＲＰＤ
パターンは、ピーク強度が変動する対応する２θシグナルを有していたとしても実質的に
同一のパターンでありうる。
【００３４】
一実施形態では、多形体Ｃは、１７．５３、１８．６６、２１．１４、２２．２２、２
３．４６、２７．７２、および３０．３０に２θ（±０．２）度で表される２つ以上の特
性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。他の実施形態では、多形体Ｃは、１７
．５３、１８．６６、２１．１４、２２．２２、２３．４６、２７．７２、および３０．
３０に２θ（±０．２）度で表される３つ以上の特性ピークを有するＸ線粉末回折パター
ンを呈する。他の実施形態では、多形体Ｃは、１７．５３、１８．６６、２１．１４、２
２．２２、２３．４６、２７．７２、および３０．３０に２θ（±０．２）度で表される
４つ以上の特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。他の実施形態では、多形
体Ｃは、１７．５３、２１．１４、２３．４６、および２７．７２に２θ（±０．２）度
で表される特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
【００３５】
特定の実施形態では、多形体Ｃは、１０．０８、１０．９４、１６．５８、１７．１２
、１７．５３、１８．３４、１８．６６、２０．５０、２１．１４、２１．９２、２２．
２２、２３．４６、２６．２２、２６．６０、２７．７２、および３０．３０からなる群
から選択される２θ（±０．２）度で表される少なくとも８個の特性ピークを有するＸ線
粉末回折パターンを呈する。他の特定の実施形態では、多形体Ｃは、１０．０８、１０．
９４、１６．５８、１７．１２、１７．５３、１８．３４、１８．６６、２０．５０、２
１．１４、２１．９２、２２．２２、２３．４６、２６．２２、２６．６０、２７．７２
、および３０．３０からなる群から選択される２θ（±０．２）度で表される少なくとも
９個の特性ピークを有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
【００３６】
一実施形態では、多形体Ｃは、２７．７２に２θ（±０．２）度で表される特性ピーク
を有するＸ線粉末回折パターンを呈する。
【００３７】
多形体Ｃを含む医薬組成物は、組成物のＸ線粉末回折パターンと多形体ＣのＸ線粉末回
折パターンとの比較により同定可能である。多形体Ｃを含む医薬組成物が、図３と比較し
て実質的に同一のパターンである同一でないＸ線粉末回折パターンを呈しうることは、分
かるであろう。観測されるＸＲＰＤパターンのわずかな差は、サンプル中の他の不純物の
存在をはじめとする上述の因子に起因しうる。
【００３８】
本発明の他の実施形態では、多形体Ｃは、示差走査熱量測定サーモグラムで観測される
特性ピークに基づいて同定可能である。示差走査熱量測定またはＤＳＣは、サンプルおよ
び参照の温度を上昇させるのに必要な熱量の差を温度の関数として測定する熱分析技術で
ある。一実施形態では、多形体Ｃは、約２３０±５℃の開始温度の℃単位で表される特性
ピークを示す示差走査熱量測定サーモグラムを呈する。他の実施形態では、多形体Ｃは、
約２２８±５℃の温度に℃単位で表される特徴的一次吸熱を示す示差走査熱量測定サーモ
グラムを呈する。他の実施形態では、多形体Ｃは、図４に実質的に従った示差走査熱量測
定サーモグラムを呈する。
【００３９】
本発明の他の実施形態では、本明細書において、固体形のＮ−（（４，６−ジメチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−
［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドヒドロクロリドとして特徴付けられる多
形体Ｃが提供され、この固体形は、相対湿度を５．０％から９５．０％に増加させると１
．５％未満の重量増加を生じる。他の実施形態では、多形体Ｃは、図５に実質的に従った
動的蒸気収着プロファイルを有するものとして特徴付けられる。
【００４０】
ある特定の実施形態では、多形体Ｃのサンプルは不純物を含有しうる。不純物の例とし
ては、他の多形体形または残留する有機分子および無機分子、たとえば、関連する不純物
（たとえば、多形体Ｃの製造に使用される中間体もしくはそのフラグメント）、溶媒、水
、または塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、多形体
Ｃのサンプルは不純物を実質的に含まない。このことは、有意量の不純物が存在しないこ
とを意味する。他の実施形態では、多形体Ｃのサンプルは１０％重量／重量（ｗｔ／ｗｔ
）未満の全不純物を含有する。他の実施形態では、多形体Ｃのサンプルは５％ｗｔ／ｗｔ
未満の全不純物を含有する。他の実施形態では、多形体Ｃのサンプルは２％ｗｔ／ｗｔ未
満の全不純物を含有する。他の実施形態では、多形体Ｃのサンプルは１％ｗｔ／ｗｔ未満
の全不純物を含有する。さらに他の実施形態では、多形体Ｃのサンプルは０．１％ｗｔ／
ｗｔ未満の全不純物を含有する。
【００４１】
ある特定の実施形態では、多形体Ｃのサンプルは、アモルファス化合物Ｉを（またはそ
のアモルファス一ＨＣｌ塩形もしくはアモルファス多ＨＣｌ塩形のいずれをも）実質的に
含まない結晶固体である。本明細書で用いられる場合、「アモルファス化合物Ｉを実質的
に含まない」という用語は、化合物が有意量のアモルファス化合物Ｉを（またはそのアモ
ルファス一ＨＣｌ塩形もしくはアモルファス多ＨＣｌ塩形のいずれをも）含有しないこと
を意味する。他の実施形態では、結晶化合物Ｉのサンプルは、多形体Ａおよび／またはＢ
を実質的に含まない多形体Ｃを含む。本明細書で用いられる場合、「多形体Ａおよび／ま
たはＢを実質的に含まない」という用語は、結晶化合物Ｉヒドロクロリドのサンプルが有
意量の多形体Ａおよび／またはＢを含有しないことを意味する。ある特定の実施形態では
、サンプルの少なくとも約９０重量％は多形体Ｃであり、多形体Ａおよび／またはＢおよ
び／またはアモルファス化合物Ｉ（またはそのアモルファス一ＨＣｌ塩形もしくはアモル
ファス多ＨＣｌ塩形のいずれか）はわずか１０％にすぎない。ある特定の実施形態では、
サンプルの少なくとも約９５重量％は多形体Ｃであり、多形体Ａおよび／またはＢおよび
／またはアモルファス化合物Ｉ（またはそのアモルファス一ＨＣｌ塩形もしくはアモルフ
ァス多ＨＣｌ塩形のいずれか）はわずか５％にすぎない。本発明のさらに他の実施形態で
は、サンプルの少なくとも約９８重量％は多形体Ｃであり、多形体Ａおよび／またはＢお
よび／またはアモルファス化合物Ｉ（またはそのアモルファス一ＨＣｌ塩形もしくはアモ
ルファス多ＨＣｌ塩形のいずれか）はわずか２重量％にすぎない。本発明のさらに他の実
施形態では、サンプルの少なくとも約９９重量％は多形体Ｃであり、多形体Ａおよび／ま
たはＢおよび／またはアモルファス化合物Ｉ（またはそのアモルファス一ＨＣｌ塩形もし
くはアモルファス多ＨＣｌ塩形のいずれか）はわずか１重量％にすぎない。本発明のさら
に他の実施形態では、サンプルの少なくとも約９９．５重量％は多形体Ｃであり、多形体
Ａおよび／またはＢおよび／またはアモルファス化合物Ｉ（またはそのアモルファス一Ｈ
Ｃｌ塩形もしくはアモルファス多ＨＣｌ塩形のいずれか）はわずか０．５重量％にすぎな
い。本発明のさらに他の実施形態では、サンプルの少なくとも約９９．９重量％は多形体
Ｃであり、多形体Ａおよび／またはＢおよび／またはアモルファス化合物Ｉ（またはその
アモルファス一ＨＣｌ塩形もしくはアモルファス多ＨＣｌ塩形のいずれか）はわずか０．
１重量％にすぎない。
【００４２】
多形体Ｃは、任意の適正互変異性体または適正互変異性体の混合物として存在しうる。
本明細書で用いられる場合、「互変異性体」とは、平衡状態で存在しかつ一方の異性体形
から他方の異性体形に容易に変換される２種以上の構造異性体の１種を意味する。例とし
ては、ケト−エノール互変異性体、たとえば、アセトン／プロペン−２−オールなどが挙
げられる。多形体Ｃは、１種以上の互変異性体を有しうるため、種々の異性体、すなわち
、ピリジン−２（１Ｈ）−オンおよび対応するピリジン−２−オールを含みうる。これら
の化合物のそのような異性体形はすべて、本発明に明示的に包含される。
【００４３】
多形体の調製
多形体の一般的製造技術は当業者であれば理解される。従来的には、塩形は、溶液中で
遊離塩基化合物と所望の塩形のアニオンを含有する酸とを組み合わせてから固体塩生成物
を反応溶液から単離することにより（たとえば、結晶化、沈殿、蒸発などにより）調製さ
れる。他の塩形成技術が利用されうる。
【００４４】
多形体を調製したら、多形体の調製に使用したのと同一の溶媒（もしくは複数の溶媒）
または異なる溶媒（もしくは複数の溶媒）を用いて再結晶化させることにより、結晶化度
が増加した組成物を生成しうる。一般的には、多形体を１種以上の溶媒に溶解し、任意選
択で加熱し、続いて任意選択の冷却工程を行い、次いでたとえば濾過工程を介して結晶構
造を単離することにより、多形体を再結晶化させうる。最初に多形体を第１の溶媒（また
は溶媒の組合せ）に溶解させた後、プロセスの任意の時点で（加熱前または加熱後、冷却
前または冷却後などに）追加の異なる溶媒を添加することにより、所望の結晶構造を生成
しうる。たとえば、第１の溶媒を用いて多形体化合物を溶解させうるとともに、次いで、
第２の溶媒（たとえば貧溶媒）を添加して多形体を溶液から沈殿させうる。
【００４５】
多形体の再結晶化に使用しうる溶媒の例は、次のもの、すなわち、メタノール、エタノ
ール、エチルアセテート、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、水、イソプロピルアルコー
ル、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、および２−メチルテトラヒドロフ
ラン、さらにはそれらの組合せであるが、これらに限定されるものではない。多形体の再
結晶化に有用な溶媒の組合せの例は、（溶媒と貧溶媒、この場合、多形体の溶解を助長す
るために第１の溶媒に水を添加可能である）、すなわち、メタノール／水とエチルアセテ
ート、イソプロピルアルコール／水とエチルアセテート、テトラヒドロフラン／水とエチ
ルアセテート、アセトンとエチルアセテート、アセトニトリル／水とエチルアセテート、
エタノール／水とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルアルコール／水とメチ
ルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エタノール／水とテトラヒドロフラン、イソプロピルアル
コール／水とアセトン、およびエタノール／水とエチルアセテートであるが、これらに限
定されるものではない。特定の実施形態では、溶媒の組合せは、エタノール／水とエチル
アセテート、メタノールとエチルアセテート、およびエタノールとエチルアセテートであ
りうる。
【００４６】
一態様では、本明細書において、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル
］−３−カルボキサミドと塩酸とを組み合わせることを含む、Ｎ−（（４，６−ジメチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）
−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドヒドロクロリドの多形体Ｃの調製方法
が提供される。
【００４７】
一実施形態では、多形体Ｃの製造方法は、次の工程：
ａ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）
メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチ
ル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドを第
１の溶媒に溶解させて溶液を得る工程と、
ｂ）塩酸と溶液とを組み合わせる工程と、
ｃ）第２の溶媒と溶液とを組み合わせる工程と、
ｄ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）
メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチ
ル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドモノ
ヒドロクロリドの多形体Ｃを溶液から沈殿または結晶化させる工程と、
ｅ）Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）
メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチ
ル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドモノ
ヒドロクロリドの多形体Ｃを捕集する工程と
を含む。
【００４８】
本方法の一実施形態では、第１の溶媒はエタノールを含む。他の実施形態では、塩酸は
濃厚水性溶液状態である。さらに他の実施形態では、第２の溶媒はエチルアセテートを含
む。他の実施形態では、工程ａ）、ｂ）、またはｃ）の溶液の１つ以上は加熱される。
【００４９】
一実施形態では、多形体の溶解を助長するために第１の溶媒に水が添加される。
【００５０】
多形体Ｃの製造方法の特定の実施形態では、エタノール（約１体積）中のＮ−（（４，
６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エ
チル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホ
リノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（約１当量）の懸濁液を
加熱し、塩酸（約１当量）で処理する。混合物を昇温で撹拌し、次いでエチルアセテート
（約２体積）で処理する。得られた混合物を昇温で撹拌し、次いで徐々に室温に冷却する
。得られた沈殿を濾過し、エチルアセテートで洗浄し、乾燥させて多形体Ｃを与える。
【００５１】
他の態様では、本明細書において、次の工程：（ａ）多形体Ｃを第１の溶媒に溶解させ
て第１の溶液を得る工程と、（ｂ）前記多形体が再結晶化されるように第２の溶媒を添加
する工程とを含む多形体Ｃの再結晶化方法が提供される。一実施形態では、本方法は、（
ａ）多形体Ｃをエタノールに溶解させる工程と、（ｂ）混合物を加熱する工程と、（ｃ）
前記多形体が再結晶化されるように混合物にエチルアセテートを添加して前記多形体を含
む沈殿物を形成しかつ沈殿物を濾過する工程とを含む。一実施形態では、第１の溶媒はエ
タノールであり、かつ第２の溶媒はエチルアセテートである。他の実施形態では、第１の
溶媒はエタノールと水であり、かつ第２の溶媒はエチルアセテートである。他の実施形態
では、第１の溶媒はメタノールであり、かつ第２の溶媒はエチルアセテートである。いく
つかの実施形態では、本方法は、第２の溶媒を添加する前に第１の溶液を加熱することを
さらに含む。
【００５２】
他の態様では、本明細書において、Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニ
ル］−３−カルボキサミドヒドロクロリドの多形体Ｂが提供される。一実施形態では、多
形体Ｂは、図２に実質的に従ったＸ線粉末回折パターンを呈する。他の実施形態では、多
形体Ｂは、表２に実質的に従ったＸ線粉末回折パターンを呈する。他の実施形態では、多
形体Ｂは、１０５±５℃の温度に℃単位で表される開始温度を有する示差走査熱量測定サ
ーモグラムを呈する。他の実施形態では、多形体Ｂは、図４に実質的に従ったＤＳＣサー
モグラムを呈する。他の実施形態では、多形体Ｂは、表４に実質的に従ったＤＳＣサーモ
グラムを呈する。
【００５３】
医薬組成物
他の態様では、本明細書において、本発明に係る多形体（たとえば多形体Ｃ）と、任意
選択で薬学的に許容可能な担体または希釈剤とを含む医薬組成物が提供される。また、本
明細書では、本発明に係る多形体（たとえば多形体Ｃ）と、薬学的に許容可能な担体また
は希釈剤とを含む医薬組成物も提供される。
【００５４】
「医薬組成物」という用語は、哺乳動物たとえばヒトへの投与に好適な製剤を包含する
。本発明に係る化合物を医薬として哺乳動物たとえばヒトに投与する場合、それ自体を投
与可能であるか、または薬学的に許容可能な担体と組み合わせてたとえば０．１％〜９９
．９％（より好ましくは０．５〜９０％）の活性成分を含有する医薬組成物として投与可
能である。
【００５５】
本明細書に記載の多形体（たとえば多形体Ｃ）は、従来の医薬配合技術に従って薬学的
に許容可能な担体と組み合わせうる。本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な
担体」は、所望の特定の製剤に適したありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液状媒体
、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固形
結合剤、滑沢剤などを含みうる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（
Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、医
薬組成物の製剤化に使用される種々の担体およびその調製のための公知の技術が開示され
ている。従来の担体媒体はいずれも、望ましくない生物学的作用を生じたり、さもなけれ
ば医薬組成物のいずれかの他の成分と有害な形で相互作用したりすることによるなど、化
合物と不適合である場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると考えられる。薬
学的に許容可能な担体として機能可能な材料のいくつかの例としては、ラクトース、グル
コース、スクロースなどの糖、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデ
ンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテ
ートなどのセルロースおよびその誘導体、粉末トラガント、麦芽、ゼラチン、タルク、コ
コアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、ラッカセイ油、メンジツ油、サフラワー油
、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油などの油、プロピレングリコールなど
のグリコール、エチルオレエートおよびエチルラウレートなどのエステル、寒天、水酸化
マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、アルギン酸、発熱原を含まない水
、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、さらにはナ
トリウムラウリルスルフェートおよびマグネシウムステアレートなどの他の非毒性適合性
滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されるものではなく、さらには製剤製造者の判断に
基づいて、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および香気剤、保存剤およ
び酸化防止剤もまた、組成物中に存在可能である。
【００５６】
さらに、担体は、経口投与、経鼻投与、経直腸投与、経腟投与、非経口投与（静脈内注
射または注入を含む）などの投与に望まれる製剤の形態に依存して多種多様な形態をとり
うる。経口製剤に供される組成物の調製時、通常の医薬媒体のいずれかが利用されうる。
通常の医薬媒体は、たとえば、経口液状製剤（たとえば、サスペンジョン剤、溶液剤、エ
マルジョン剤、エリキシル剤など）、エアロゾル剤の場合、水、グリコール、油、アルコ
ール、風味剤、保存剤、着色剤など、または経口固形製剤（たとえば、粉末剤、カプセル
剤、錠剤など）の場合、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、
結合剤、崩壊剤などの担体を含む。
【００５７】
本発明に係る多形体（たとえば多形体Ｃ）を含む医薬組成物は、所望の任意の濃度を有
するように製剤化されうる。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも治療上有効
量を含むように製剤化される。本明細書で用いられる場合、「治療上有効量」とは、患者
において臨床的に観察される改善を行うのに必要な量を意味する。いくつかの実施形態で
は、組成物は、１つ以上の望ましくない副作用を引き起こさない量を含むように製剤化さ
れる。
【００５８】
医薬組成物は、経口投与、舌下投与、経鼻投与、経直腸投与、経腟投与、局所投与、経
頬投与、および非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、および静脈内投与を含む）に好適な
ものを含むが、最も好適な経路は、治療される病態の性質および重症度に依存するであろ
う。組成物は、適宜、ユニット製剤で提供されうるとともに、薬学技術分野で周知の方法
のいずれかにより調製されうる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、丸剤、カプセ
ル剤、ロゼンジ剤、または錠剤の形態で経口投与に供すべく製剤化される。他の実施形態
では、医薬組成物はサスペンジョン剤の形態をとる。
【００５９】
本明細書に提供される化合物は、とくにＥＺＨ２関連障害なかでもとくに癌を治療する
のに有効な医薬組成物の活性剤として好適である。種々の実施形態の医薬組成物は、他の
薬学的に許容可能な賦形剤、担体、充填剤、希釈剤などと共に、薬学的有効量の本発明に
係る多形体（たとえば多形体Ｃ）を有する。
【００６０】
治療上または薬学的「有効量」とは、患者に投与した時にＥＺＨ２媒介疾患または病態
の症状を改善する、たとえば、ＥＺＨ２媒介癌の種々の形態的症状および身体症状を予防
する、本発明に係る多形体（たとえば多形体Ｃ）の量のことである。この量は、被験体の
体格および体重、疾病のタイプ、本発明に係る特定の化合物などの因子によって異なりう
る。「有効量」に相当する本発明に係る多形体（たとえば多形体Ｃ）の量は、化合物、疾
患状態およびその重症度、治療される患者の年齢などに依存して異なるであろう。有効量
は、当業者の知識および本開示を考慮して、当業者であればルーチン的に決定可能である
。
【００６１】
投与のレジメンは、薬学的有効量に相当する量に影響を与えうる。本発明に係る多形体
（たとえば多形体Ｃ）およびその組成物は、疾患の発症前または発症後に被験体に投与可
能である。さらに、いくつかの分割投与量さらには時差投与量は、毎日もしくは逐次的に
投与可能であるか、または用量は、連続注入可能であるかもしくはボーラス注射可能であ
る。さらに、投与量は、治療状況または予防状況の緊急性により示唆されるとおり比例的
に増加または減少させることが可能である。さらに、投与量は、当業者に公知の他の化学
療法剤と組み合わせて共投与されうる。
【００６２】
治療方法
本発明に係る多形体（たとえば多形体Ｃ）は、ＥＺＨ２またはその突然変異体のヒスト
ンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するため、本発明の一態様では、本明細書に開示
されるある特定の多形体は、ＥＺＨ２が一定の役割を果たすある特定の病態および疾患を
治療または予防するための候補である。本発明は、ヒストンまたは他のタンパク質のメチ
ル化状態を調節することにより経過に影響を及ぼしうる病態および疾患の治療方法を提供
し、前記メチル化状態は、ＥＺＨ２の活性により少なくとも部分的に媒介される。ヒスト
ンのメチル化状態を調節することにより、ひいては、メチル化により活性化される標的遺
伝子および／またはメチル化により抑制される標的遺伝子の発現レベルに影響を及ぼしう
る。本方法は、そのような治療を必要とする被験体に治療上有効量の本発明に係る多形体
（たとえば多形体Ｃ）を投与することを含む。
【００６３】
とくに明記されていないかぎり、治療方法の記載はいずれも、本明細書に記載されるよ
うな治療または予防を提供するための多形体の使用、さらにはそのような病態を治療また
は予防するための医薬を調製するための多形体の使用を含む。治療は、ヒトまたは齧歯動
物をはじめとする非ヒト動物および他の疾患モデルの治療を含む。
【００６４】
さらに他の態様では、本発明は、それを必要とする被験体においてヒストンＨ３のリシ
ン２７（Ｈ３−Ｋ２７）のモノメチル化〜トリメチル化を触媒するＰＲＣ２複合体の触媒
サブユニットＥＺＨ２の活性の調節方法に関する。たとえば、本方法は、突然変異ＥＺＨ
２（たとえば、ＥＺＨ２のＹ６４１突然変異体）を発現する癌を有する被験体に治療上有
効量の本明細書に記載の多形体を投与する工程を含み、この多形体は、ＥＺＨ２のヒスト
ンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害することにより癌を治療する。
【００６５】
たとえば、ＥＺＨ２媒介癌は、胚中心Ｂ細胞様（ＧＣＢ）サブタイプの濾胞性リンパ腫
および瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）からなる群から選択される。たとえば、癌
は、リンパ腫、白血病、または黒色腫である。好ましくは、リンパ腫は、非ホジキンリン
パ腫（ＮＨＬ）、濾胞性リンパ腫、または瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫である。他の選択肢と
して、白血病は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病
、または混合系統白血病である。
【００６６】
たとえば、ＥＺＨ２媒介前癌病態は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、以前は前白血病とし
て知られていた）である。
【００６７】
たとえば、ＥＺＨ２媒介癌は血液癌である。
【００６８】
本発明に係る多形体（たとえば多形体Ｃ）は、ＥＺＨ２またはその突然変異体のヒスト
ンメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するため、本発明はまた、ヒストンまたは他のタ
ンパク質のメチル化状態を調節することにより経過に影響を及ぼしうる病態および疾患の
治療方法を提供し、前記メチル化状態は、ＥＺＨ２の活性により少なくとも部分的には媒
介される。本発明の一態様では、本明細書に開示されるある特定の多形体は、ある特定の
病態および疾患を治療または予防するための候補である。ヒストンのメチル化状態を調節
することにより、ひいては、メチル化により活性化される標的遺伝子および／またはメチ
ル化により抑制される標的遺伝子の発現レベルに影響を及ぼしうる。本方法は、そのよう
な治療を必要とする被験体に治療上有効量の本発明に係る多形体を投与することを含む。
【００６９】
本明細書で用いられる場合、「被験体」は、「それを必要とする被験体」と互換性があ
り、両方とも、ＥＺＨ２媒介タンパク質メチル化が一定の役割を果たす障害を有する被験
体または集団全体と対比してそのような障害を発症するリスクが増加した被験体を意味す
る。「被験体」は哺乳動物を含む。哺乳動物は、ヒトまたは適切な非ヒト哺乳動物、たと
えば、霊長動物、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、ま
たはブタでありうる。被験体はまた、トリまたは家禽でありうる。一実施形態では、哺乳
動物はヒトである。それを必要とする被験体は、癌または前癌病態を有するものとしてす
でに診断または同定された被験体でありうる。それを必要とする被験体はまた、ＥＺＨ２
媒介癌またはＥＺＨ２媒介前癌病態を有する（たとえば、それらに罹患している）被験体
でありうる。他の選択肢として、それを必要とする被験体は、集団全体と対比してそのよ
うな障害を発症するリスクが増加した被験体（すなわち、集団全体と対比してそのような
障害を発症する素因を有する被験体）でありうる。それを必要とする被験体は、ＥＺＨ２
媒介前癌病態を有しうる。それを必要とする被験体は、難治性または耐性ＥＺＨ２媒介癌
（すなわち、治療に反応しないかまたはこれまで反応しなかった癌）を有しうる。被験体
は、治療の開始時に耐性でありうるか、または治療時に耐性になりうる。いくつかの実施
形態では、それを必要とする被験体は、直前の治療による寛解後に癌再発を有する。いく
つかの実施形態では、それを必要とする被験体は、癌治療に有効な既知の治療をすべて受
けたが奏効しなかった。いくつかの実施形態では、それを必要とする被験体は、少なくと
も１つの先行治療を受けた。好ましい実施形態では、被験体は、ＥＺＨ２媒介癌またはＥ
ＺＨ２媒介癌病態を有する。たとえば、ＥＺＨ２媒介癌は、リンパ腫、白血病、黒色腫、
または横紋筋肉腫である。好ましくは、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ
腫、または瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫である。他の選択肢として、白血病は慢性骨髄性白血
病（ＣＭＬ）である。前癌病態は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、以前は前白血病として知
られていた）である。
【００７０】
本明細書で用いられる場合、「治療」とは、疾患、病態、または障害と闘う目的で患者
の管理およびケアを行うことを意味し、疾患、病態、もしくは障害の症状もしくは合併症
を軽減するための、または疾患、病態、もしくは障害を排除するための、本発明に係る多
形体（たとえば多形体Ｃ）の投与を包含する。「治療」という用語はまた、ｉｎ  ｖｉｔ
ｒｏ細胞または動物モデルの治療をも包含しうる。
【００７１】
本発明に係る多形体はまた、関連する疾患、病態、もしくは障害を予防するために使用
されうるか、またはそのような目的に好適な候補を同定するために使用されうる。本明細
書で用いられる場合、「予防」または「防御」とは、そのような疾患、病態、または障害
の症状または合併症の発現を低減、改善、または排除することを意味する。
【００７２】
ＥＺＨ２の単一アミノ酸残基（たとえば、Ｙ６４１、Ａ６７７、およびＡ６８７）での
ＥＺＨ２遺伝子の点突然変異は、リンパ腫に関連することが報告されている。ＥＺＨ２突
然変異体のより多くの例および突然変異の検出方法および突然変異関連障害の治療方法は
、たとえば、米国特許出願公開第２０１３００４０９０６号明細書（その全内容はその全
体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００７３】
当業者であれば、本明細書で考察される公知の技術または均等な技術の詳細な説明を得
るために一般的参照文献を参照しうる。これらの文献としては、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  
ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏ
ｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）、Ｓａｍｂｒｏ
ｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  
Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）、
Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕ
ｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．、Ｅｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗ
ｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１９７５），Ｒｅｍｉ
ｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）
が挙げられる。これらの文献はまた、当然ながら、本発明の態様の製造時または使用時に
も参照可能である。
【００７４】
本明細書で用いられるパーセントおよび比はすべて、とくに指定がないかぎり、重量基
準（すなわち、重量／重量またはｗｔ／ｗｔ）である。本発明の他の特徴および利点は、
さまざまな実施例から明らかである。提供される実施例は、本発明を実施するのに有用な
さまざまな成分および方法を例示する。実施例は、特許請求される本発明を限定するもの
ではない。本開示に基づいて、当業者であれば、本発明を実施するのに有用な他の成分お
よび方法を同定および利用することが可能である。
【実施例】
【００７５】
Ｘ線粉末回折
Ｒｉｇａｋｕ  ＭｕｌｔｉＦｌｅｘ（ターゲット：Ｃｕ、管電圧：４０ｋＶ、管電流：
３０ｍＡ、室温（約２５℃）、および相対湿度（ＲＨ）３０％）を用いてすべてのサンプ
ルのＸＲＰＤを測定した。
【００７６】
示差走査熱量測定
Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ  １／７００（ラン条件：初期温度３５℃、最
終温度３２５〜３５０℃、加熱速度１０〜３０℃／分）を用いてすべてのサンプルのＤＳ
Ｃを測定した。
【００７７】
動的蒸気収着
ＶＴＩモデルＳＧＡ−１００システムを用いてＤＶＳを測定した。測定方法：重量測定
蒸気収着システムを用いで相対湿度（ＲＨ）を制御下で段階的に５％ずつ５．０％から９
５．０％まで変化させてから５．０％まで戻し、各段階でサンプルの重量パーセント変化
（ｗｔ％）を測定した。
【００７８】
化合物Ｉの合成
【化４】
2019052181.tif 000006
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸：濃Ｈ２ＳＯ４（４００ｍＬ）中の２−
メチル−３−ニトロ安息香酸（１００ｇ、５５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，３−ジブロ
モ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（８８ｇ、３０８ｍｍｏｌ）を室
温で少しずつ添加し、次いで反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を氷冷水上
に注加し、沈澱固体を濾別し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて固体として所望の化合物
（１４０ｇ、９８％）を与えた。単離化合物を次の工程に直接利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），２．
４３（ｓ，３Ｈ）。
【００７９】
【化５】
2019052181.tif 000007
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル：室温のＤＭＦ（２．８Ｌ）中の
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（２８５ｇ、１１０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に炭酸ナトリウム（４６８ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメチルヨージド（
６２６．６ｇ、４４１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で８時間加
熱した。終了後（ＴＬＣによりモニターした）、反応混合物を濾過し（炭酸ナトリウムを
除去するため）、エチルアセテート（１Ｌ×３）で洗浄した。合わせた濾液を水（３Ｌ×
５）で洗浄し、水性相をエチルアセテート（１Ｌ×３）で逆抽出した。合わせた有機層を
無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して固体として標記化合物（２９０
ｇ、収率９７％）を与えた。単離化合物を次の工程に直接利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ
，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。
【００８０】
【化６】
2019052181.tif 000008
３−アミノ−５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル：エタノール（１．５Ｌ）中の５
−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（２９０ｇ、１０５８ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に水性塩化アンモニウム（１．５Ｌ水中に溶解させた２８３ｇ、５２９０ｍｍｏｌ
）を添加した。得られた混合物を８０℃で撹拌し、これに鉄粉末（４７２ｇ、８４５１ｍ
ｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ
により決定される終了後、反応混合物をセライト（登録商標）で熱時濾過し、セライト床
をメタノール（５Ｌ）で洗浄し、続いてＤＣＭ（５Ｌ）中の３０％ＭｅＯＨで洗浄した。
合わせた濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を水性重炭酸ナトリウム溶液（２Ｌ）で希
釈し、エチルアセテート（５Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム
で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して固体として標記化合物（２２０ｇ、８５％）を与え
た。化合物を次の工程に直接利用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７
．３７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｂｓ，
２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
【００８１】
【化７】
2019052181.tif 000009
５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）
安息香酸メチル：反応器に３−アミノ−５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（４５５
．８ｇ、１．８７ｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（４．５６Ｌ）、および酢酸（５３
５ｍｌ、９．３４ｍｏｌ）を仕込んだ。内部温度を４０℃未満に維持しながら、混合物に
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２８０ｇ、２．８０ｍｏｌ）およびナトリ
ウムトリアセトキシボロヒドリド（５９４ｇ、２．８０ｍｏｌ）を添加した。混合物を２
５℃で２．５時間撹拌し、次いで水（５．６１Ｌ）中の水酸化ナトリウム（４４８ｇ、１
１．２０ｍｏｌ）の溶液で反応をクエンチした。周囲温度で２０分間攪拌した後、有機層
を分離し、水性層をエチルアセテート（３．６５Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラ
イン（１．５Ｌ）で洗浄し、真空下で濃縮した。
【００８２】
残渣をエチルアセテート（１．８Ｌ）で処理し、６５〜７０℃に加熱した。混合物を６
５〜７０℃で１５分間撹拌して透明溶液を与え、次いで温度を６０〜７０℃に維持しなが
らｎ−ヘプタン（７．３Ｌ）で処理した。ヘプタンを溶液に完全に添加したら、混合物を
６５〜７０℃に１５分間維持し、次いで３時間かけて１８〜２２℃に冷却した。得られた
懸濁液を１８〜２２℃で４時間撹拌し、１時間かけて０〜５℃に冷却し、０〜５℃に２時
間維持した。沈殿物を濾過し、ｎ−ヘプタン（１．４Ｌ）で２回洗浄し、真空下で乾燥さ
せて標記化合物（５４０ｇ、８８％）を与えた。
【００８３】
【化８】
2019052181.tif 000010
５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−
メチル安息香酸メチル：ジクロロエタン（１５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−３
−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチル（１４ｇ、４２
．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアセトアルデヒド（３．７５ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）および
酢酸（１５．３ｇ、２５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１５分間
撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７ｇ、１
２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣにより決定され
る反応の終了時、ｐＨ７〜８が得られるまで水性重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添
加し、有機相を分離し、水性相をエチルアセテートで抽出した。合わせた有機層を無水硫
酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。エチルアセテート：ヘキサンを用い
て溶出させるカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュシリカゲル）により粗
化合物を精製して、粘性液体として所望の化合物（１４ｇ、９３％）を与えた。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）
，３．８０（ｂｓ，５Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），２．９７−３．０５（ｍ，２Ｈ），
２．８７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，２
Ｈ），１．３７−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【００８４】
【化９】
2019052181.tif 000011
５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’
−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル：窒素を混
合物に通して２０℃で２０分間バブリングすることにより、５−ブロモ−３−（エチル（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸メチル（５８０
ｇ、１．６３ｍｏｌ）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオ
キサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（５９２ｇ、１．９５ｍｏｌ）、１，４
−ジオキサン（３．８６Ｌ）、炭酸ナトリウム（６１８ｇ、５．８３ｍｏｌ）、および水
（７７１ｍｌ）の混合物を脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（
０）（１４．１１ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物をさらに２０分
間脱気し、次いで８７〜８９℃に１７時間加熱した。２０℃に冷却した後、混合物をエチ
ルアセテート（５．８０Ｌ）および水（２．３２０Ｌ）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−メ
ルカプトプロピオン酸（２３２ｇ）の溶液で希釈した。２０℃で１時間攪拌した後、有機
層を分離し、水（２．３２０Ｌ）中の（Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピオン酸
（２３２ｇ）の溶液で再度洗浄した。水性層を合わせ、エチルアセテート（５．８０Ｌ）
で抽出した。有機層を合わせ、水（２．３２Ｌ）中の水酸化ナトリウム（９３ｇ）の溶液
で洗浄し、３５℃で真空下で濃縮して橙色油として標記化合物（１．２１ｋｇ、１６４％
の収率）を与えた。
【００８５】
【化１０】
2019052181.tif 000012
５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’
−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸：５−（エチル（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメ
チル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸メチル（６９．０ｇ、１５２．５ｍ
ｍｏｌ）（前工程の理論収率に基づく）をエタノール（３８０ｍＬ）中に懸濁させ、水（
２０７ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２４．８４ｇ、６２１．０ｍｍｏｌ）の溶液で処理
した。混合物を４０℃で１８時間撹拌した。０〜５℃に冷却して後、温度を２５℃未満に
維持しながら、混合物を１Ｎ塩酸（５８０ｍＬ）でｐＨ６．５に中和した。次いで混合物
をジクロロメタン（６９０ｍＬ）およびメタノール（６９．０ｍＬ）の混合物で２回抽出
した。有機層を合わせ、真空下で濃縮して黄色固体として粗生成物（１２７ｇ）を与えた
。
【００８６】
粗生成物を７０℃で２−メチルテトラヒドロフラン（６５６ｍＬ）に溶解させ、次いで
ＩＰＡ（８２８ｍＬ）で処理した。混合物を３〜４時間かけて室温に冷却し、次いで室温
で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ＩＰＡ（２０７ｍＬ）で２回洗浄し、真空下で乾燥さ
せて灰白色固体として標記化合物（５３．５４ｇ、８０％）を与えた。
【００８７】
【化１１】
2019052181.tif 000013
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−
４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（化合物
Ｉ）：５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−
４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸（５４０ｇ、
１．２３ｍｏｌ）および３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−ジヒドロ−ピリジン
−２（１Ｈ）−オンヒドロクロリド（２７９ｇ、１．４８ｍｏｌ）の混合物をＤＭＳＯ（
２．７０Ｌ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（２２３ｍｌ、１．６０ｍｏｌ）で処理し
た。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、ＥＤＣ−ＨＣｌ（３５４ｇ、１．８５ｍｏｌ）お
よびＨＯＢＴ水和物（２８３ｇ、１．８５ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１６
時間撹拌した。トリエチルアミン（２９２ｍｌ、２．０９ｍｏｌ）の添加後、混合物を１
５℃に冷却し、温度を３０℃未満に維持しながら水（１０．１Ｌ）で希釈し、１９〜２５
℃で４時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、水（２．７０Ｌ）で２回洗浄し、真空下で
乾燥されて粗生成物（６９５ｇ、ｗｔ−ｗｔ分析＝７８％）を与えた。
【００８８】
生成物のさらなる精製のために再結晶化を行った。粗生成物（２０．００ｇ、３４．９
２ｍｍｏｌ）をエタノール（１９０ｍｌ）および水（１０．００ｍｌ）の混合物中に懸濁
させ、透明溶液が得られるまで７５℃に加熱した。溶液を室温に一晩冷却した。沈殿物を
濾過し、エタノール（３０．０ｍｌ）および水（３０．０ｍｌ）の混合物で２回洗浄し、
３５℃で真空下で乾燥させて灰白色固体として標記化合物（１４．０ｇ、ｗｔ−ｗｔアッ
セイに基づいて粗製物からの回収率７０％および収率９０％）を与えた。
【００８９】
多形体Ｃの調製
４−（（３’−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）カルバモイル）−５’−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）アミノ）−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）モルホ
リン−４−イウムクロリド
【化１２】
2019052181.tif 000014
エタノール（７０．０ｍｌ）中のＮ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル
］−３−カルボキサミド（１０．０ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃（浴）に
加熱し、濃ＨＣｌ（１．４５５ｍｌ、１７．４６ｍｍｏｌ）で処理した混合物を７０℃で
２０分間撹拌し、次いでエチルアセテート（１４０．０ｍｌ）で処理した。得られた混合
物を７０℃で３０分間撹拌し、２０時間かけて室温に徐々に冷却した。得られた沈殿を濾
過し、エチルアセテート（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎ２パージで２０時間乾燥させて多形体
Ｃ（６．１７ｇ、６３％）を与えた。
【００９０】
多形体Ａの調製
４−（（３’−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）カルバモイル）−５’−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）アミノ）−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）モルホ
リン−４−イウムクロリド（多形体Ａ）
【化１３】
2019052181.tif 000015
エタノール（０．２ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）の混合物中のＮ−（（４，６−ジメ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−５−（エチル（テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−４’−（モルホリノメチ
ル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ
）の懸濁液を８０℃（浴）に加熱し、濃ＨＣｌ（０．２９ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）で処
理した。得られた透明溶液を８０℃（浴）でエタノール（１ｍｌ）で処理し、４０℃（浴
）で３０分間および室温で１６時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、エタノール（１ｍ
Ｌ）で洗浄し、Ｎ２パージで乾燥させて粗標記化合物（６０ｍｇ）を与えた。
【００９１】
粗ＨＣｌ塩をエチルアセテート（１ｍＬ）で処理し、８０℃（浴）に加熱し、メタノー
ル（０．１５ｍＬ）で処理して透明溶液を与えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した
。沈殿物を濾過し、エチルアセテートで洗浄し、Ｎ２パージで乾燥させて多形体Ａの標記
化合物（５４ｍｇ、５１％）を与えた。
【００９２】
多形体Ｂの調製
４−（（３’−（（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３
−イル）メチル）カルバモイル）−５’−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−
イル）アミノ）−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）メチル）モルホ
リン−４−イウムクロリド（多形体Ｂ）
【化１４】
2019052181.tif 000016
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−
４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミド（２．０
ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）をメタノール（２．６５ｍＬ）およびエチルアセテート（２．６
５ｍＬ）の混合物中に懸濁させ、６０℃（浴）に加熱した。混合物を濃ＨＣｌ（０．２９
ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた透明暗色溶液をエチルアセテート（１０
ｍｌ）で処理し、６０℃（浴）で１０分間撹拌し、２０時間かけて室温に徐々に冷却した
。得られた沈殿を濾過し、エチルアセテート（５ｍＬ）で２回洗浄し、Ｎ２パージで４時
間乾燥させて粗標記化合物（２．０５ｇ、９６％）を与えた。
【００９３】
以下の２つの方法により多形体Ｂを調製した。
ａ）２００ｍｇの粗ＨＣｌ塩をアセトニトリル（３ｍＬ）で処理し、７０℃（浴）に加
熱し、水（０．３ｍＬ）で処理して透明溶液を与えた。混合物を７０℃（浴）で１０分間
撹拌し、２０時間かけて室温に徐々に冷却した。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄
し、真空下で４時間乾燥させて多形体Ｂの標記化合物（１６０ｍｇ、８０％）を与えた。
ｂ）２００ｍｇの粗ＨＣｌ塩をアセトン（３ｍＬ）で処理し、７０℃（浴）に加熱し、
水（０．４５ｍＬ）で処理して透明溶液を与えた。混合物を７０℃（浴）で１０分間撹拌
し、２０時間かけて室温に徐々に冷却した。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、
真空下で４時間乾燥させて多形体Ｂの標記化合物（１５２ｍｇ、７６％）を与えた。
【００９４】
【表１】
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【００９５】
多形体形の特徴
３つの固晶形の化合物Ｉヒドロクロリドを調製して特徴付けた。これらの形態は、多形
体Ａ、多形体Ｂ、および多形体Ｃとして本明細書で同定される。なかでもとくに、多形体
Ｃは、安定性（図４を参照されたい）および吸湿性（図５および６を参照されたい）に関
して最も有利な物理化学的性質を有していた。また、本明細書に記載の多形体Ｃの形成は
、アモルファス化合物Ｉを（またはそのアモルファス一ＨＣｌ塩形もしくはアモルファス
多ＨＣｌ塩形のいずれをも）実質的に含まない化合物ＩＨＣｌの形態をもたらすという点
で有利である。
【００９６】
図７に示されるように、多形体ＡのＤＳＣデータは、１９０．５℃に吸熱を有してある
程度の非結晶化度を示す。また、多形体Ａの動的蒸気収着（ＤＶＳ）データを取得したと
ころ、いくらかの吸湿性を示すことが見いだされ、相対湿度（ＲＨ）７５％および２５℃
で４〜６％の重量増加が観測された（図６）。
【００９７】
驚くべきことに、多形体Ｃは、高結晶性かつ安定性（本明細書で考察される３つの多形
体形のなかで最も高い吸熱を有する。図４参照）かつ非吸湿性であることが見いだされた
（図５）。
【００９８】
本明細書で参照される特許文書および科学論文のそれぞれの開示はすべて、あらゆる目
的で参照により組み込まれる。
【００９９】
本発明は、その趣旨または本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態で具現化可
能である。したがって、以上の実施形態は、本明細書に記載の発明を限定するものではな
く、あらゆる点で例示的なものであるとみなされる。したがって、本発明の範囲は、以上
の説明によってではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の意味お
よびその均等性の範囲に含まれる変更形態はすべて、本発明に包含されることが意図され
る。
【図１】
2019052181.tif 000018
【図２】
2019052181.tif 000019
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2019052181.tif 000023
【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年1月9日(2019.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチ
ル）−５−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−４−メチル−
４’−（モルホリノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキサミドモノヒド
ロクロリドの多形体Ｃ。