(57)【要約】      （修正有）【課題】キナーゼカスケードの1つまたは複数の成分を調節するための化合物および方法の提供。【解決手段】2019052153.tif 000047化合物１、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物であって、化合物１がHPLCにより測定して98.0％よりも高い純度を有する組成物。過剰増殖性障害、癌、前癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、II型糖尿病、肥満、聴覚損失、および移植片拒絶から選択される疾患または障害の発現を担うキナーゼカスケードの成分を調節するために使用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物1：
2019052153.tif 000042
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物であって、化合物1がHPLCにより測定して98.0％よりも高い純度を有する、組成物。
【請求項２】
HPLCにより測定して98.0％よりも高い純度を有する、化合物1塩を含む組成物。
【請求項３】
塩がベンゼンスルホン酸塩である、請求項2記載の組成物。
【請求項４】
薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項1または2記載の組成物。
【請求項５】
タンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を調節するための薬剤の製造における、請求項1または2記載の組成物の使用。
【請求項６】
薬剤がチロシンキナーゼを阻害する、請求項5記載の使用。
【請求項７】
薬剤を経口または局所投与する、請求項5記載の使用。
【請求項８】
キナーゼシグナル伝達カスケードの成分が、過剰増殖性障害、癌、前癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、II型糖尿病、肥満、聴覚損失、および移植片拒絶から選択される疾患または障害の発現を担う、請求項5記載の使用。
【請求項９】
脳癌を調節するための薬剤の製造における、請求項1または2記載の組成物の使用。
【請求項１０】
脳癌が原発性脳癌または続発性脳癌である、請求項9記載の使用。
【請求項１１】
脳癌が、神経膠芽腫、乏突起細胞腫、星状細胞腫、および髄芽腫から選択される、請求項9記載の使用。
【請求項１２】
化合物1：
2019052153.tif 000043
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の調製法であって、化合物12を化合物1に変換する段階3：
2019052153.tif 000044
を含む方法。
【請求項１３】
化合物11を化合物12に変換する段階2：
2019052153.tif 000045
をさらに含む、請求項12記載の方法。
【請求項１４】
化合物10を化合物11に変換する段階1：
2019052153.tif 000046
をさらに含む、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
段階1において、化合物10を極性非プロトン性溶媒中で塩基およびアセトニトリルと反応させて化合物11を生成する、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
極性非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、およびジメチルスルホキシドから選択される、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
塩基がカリウムビス(トリメチルシリル)アミドである、請求項15記載の方法。
【請求項１８】
反応を約10℃未満の温度で行う、請求項15記載の方法。
【請求項１９】
段階2において、化合物11を極性プロトン性溶媒中で塩化トリメチルシリルと反応させて化合物12を生成する、請求項13記載の方法。
【請求項２０】
極性プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選択される、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
反応を約40℃から約60℃の温度で行う、請求項19記載の方法。
【請求項２２】
段階3において、化合物12をエーテル溶媒中で試薬Aと反応させて化合物1を生成する、請求項12記載の方法。
【請求項２３】
エーテル溶媒がアニソールおよびジエチルエーテルから選択される、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
反応を約120℃から約160℃の温度で行う、請求項22記載の方法。
【請求項２５】
化合物1のベンゼンスルホン酸塩の調製法であって、化合物1を極性非プロトン性溶媒およびエーテル溶媒の存在下でベンゼンスルホン酸により変換する段階を含む、方法。
【請求項２６】
極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、酢酸エチル、およびテトラヒドロフランから選択される、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
エーテル溶媒がアニソールおよびジエチルエーテルから選択される、請求項25記載の方法。
【請求項２８】
エーテル溶媒がアニソールである、請求項27記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2012年8月30日提出の米国特許出願第61/695,100号および2013年3月13日提出の第61/779,868号に対する優先権、およびその恩典を主張し、そのそれぞれの内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、実質的に純粋なN-(3-フルオロベンジル)-2-(5-(4-モルホリノフェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド（化合物1）、およびその塩の合成のための組成物および方法を目的とする。本発明は、そのような組成物の使用法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
シグナル伝達は、それにより細胞がある種のシグナルまたは刺激を別のものに変換する任意の過程である。シグナル伝達と呼ばれる過程はしばしば細胞内の一連の生化学的反応を含み、これらは酵素によって行われ、セカンドメッセンジャーを通じて連結される。多くの伝達過程において、ますます多くの酵素および他の分子が、最初の刺激から進行する事象に関与することになる。そのような場合に、段階の連鎖は「シグナル伝達カスケード」または「セカンドメッセンジャー経路」と呼ばれ、しばしば小さい刺激を生じ、これは大きい応答を誘発する。シグナル伝達に関与する分子の1つのクラスは酵素のキナーゼファミリーである。キナーゼの最大グループはタンパク質キナーゼで、特定のタンパク質に作用して、その活性を改変する。これらは細胞内で広く用いられ、シグナルを送信し、複雑な過程を制御する。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、ATPからタンパク質およびペプチドにおけるSer/ThrまたはTyr側鎖上のヒドロキシル基へのγ-リン酸の転移を触媒する酵素の大きいクラスであり、様々な重要な細胞機能、おそらくは特にシグナル伝達、分化、および増殖の制御に密接に関与している。ヒトの体には約2,000の異なるタンパク質キナーゼがあると推定され、これらはそれぞれ特定のタンパク質/ペプチド基質をリン酸化するが、すべて高度に保存されたポケット内で同じ第二の基質、ATPに結合する。タンパク質ホスファターゼはリン酸の反対方向の転移を触媒する。
【０００５】
チロシンキナーゼは、リン酸基をATPからタンパク質のチロシン残基に転移しうる。タンパク質のキナーゼによるリン酸化は、酵素活性の調節のためのシグナル伝達における重要なメカニズムである。チロシンキナーゼは次の2つのグループに分けられる：細胞質タンパク質であるもの、および膜貫通受容体連結キナーゼ。ヒトでは、32の細胞質タンパク質チロシンキナーゼおよび58の受容体連結タンパク質チロシンキナーゼがある。細胞表面チロシンキナーゼ連結受容体上で作用するホルモンおよび成長因子は、一般には成長促進性で、細胞分裂を刺激するよう機能する（例えば、インスリン、インスリン様成長因子1、上皮成長因子）。
【０００６】
様々な公知のタンパク質キナーゼまたはタンパク質ホスファターゼの阻害剤は、様々な治療適用を有する。タンパク質キナーゼまたはタンパク質ホスファターゼ阻害剤に対し、可能性がある1つの有望な治療的用途は、抗癌剤としての使用である。公知の癌遺伝子産物の約50％はタンパク質チロシンキナーゼ（PTK）で、それらのキナーゼ活性は細胞形質転換をもたらすことが明らかにされている。
【０００７】
PTKは次の2つの範疇に分類することができる：膜受容体PTK（例えば、成長因子受容体PTK）および非受容体PTK（例えば、癌原遺伝子産物のSrcファミリー）。非受容体PTKのSrcファミリーには少なくとも9つのメンバーがあり、pp60c-src（以後単に「Src」と呼ぶ）が、約300アミノ酸の触媒ドメインが高度に保存されているファミリーのプロトタイプPTKである。Srcの活性化過剰が、結腸癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、および皮膚癌を含むいくつかのヒト癌、ならびに胃癌、ヘアリー細胞白血病、および神経芽細胞腫で報告されている。膜貫通受容体（例えば、EGFRおよびp185HER2/Neu）から細胞内部への過剰刺激細胞増殖シグナルも、Srcを通過するようである。したがって、活性化過剰（突然変異なし）が多くの重要なヒト腫瘍型の発癌イニシエーション、進行、および転移に関与しているため、Srcは癌療法の汎用標的であることが最近提唱されている。
【０００８】
癌細胞は定義によると不均質である。例えば、単一の組織または細胞型内で、複数の変異「メカニズム」が癌の発生を導きうる。したがって、不均質性は、異なる個人で生じた同じ組織および同じ型の腫瘍から採取した癌細胞の間に頻繁に存在する。いくつかの癌に関連する頻繁に見られる変異「メカニズム」は、1つの組織型と別のものとの間で異なりうる（例えば、結腸癌を導く頻繁に見られる変異「メカニズム」は、白血病を導く頻繁に見られる「メカニズム」とは異なりうる）。したがって、特定の癌が特定の化学療法剤に応答するかどうかを予想することは難しいことが多い（Cancer Medicine, 5th edition, Bast et al., B. C. Decker Inc., Hamilton, Ontario（非特許文献1））。
【０００９】
悪性神経膠腫は米国で毎年15,000件を超える癌による死亡を引き起こす。これらの脳腫瘍は処置が最も難しいヒト癌に含まれ、大規模な手術、放射線療法および化学療法によってさえ、生存は不良のままである。神経膠腫の患者を処置するために最も広く用いられる化学療法薬はTemodar（テモゾロミド（Temozolamide））である。現在利用可能な最良の治療法によってさえ、神経膠芽腫患者が少なくとも2年間生存する確率は9％である。これらの脳癌患者にとって脳浮腫も重篤な問題で、浮腫を軽減するためにコルチコステロイドによる処置を必要とすることが多いが、次いで免疫抑制、高血圧およびステロイド依存性の一般的なステロイドの副作用にさらされる。神経膠腫および脳転移を処置するための新しい治療法の開発における主な難題は、治療的に有効な薬物レベルを提供するのに十分に脳に浸透することが可能な小分子抗腫瘍薬がほとんどないことである。したがって、脳癌および脳転移を処置するためのより有効な薬物の開発が医学において切に必要とされている。本発明は、これらの必要性に応えるものである。
【００１０】
キナーゼは多様な正常細胞シグナル伝達経路（例えば、細胞成長、分化、生存、接着、遊走など）の制御に関与するため、キナーゼは様々な疾患および障害において役割を果たすと考えられる。したがって、キナーゼシグナル伝達カスケードの調節は、そのような疾患および障害を処置または予防するための重要な方法でありうる。
【００１１】
安全かつ単純で、大規模、高収率で化合物1を生成し、かつ実質的に不純物を含まない、高純度化合物1の合成のための組成物および方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Cancer Medicine, 5th edition, Bast et al., B. C. Decker Inc., Hamilton, Ontario
【発明の概要】
【００１３】
本発明の化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードの成分の調節において有用である。いくつかの化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードの複数の成分の調節において有用でありうる。本発明の化合物は、薬学的作用物質として有用である。本発明の化合物は、正常細胞シグナル伝達経路（例えば、細胞成長、分化、生存、接着、遊走など）に関与しうるキナーゼ、または疾患もしくは障害に関与するキナーゼの制御を調節するために有用でありうる。そのような疾患および障害には、癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、II型糖尿病、肥満、および移植片拒絶が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００１４】
本発明の化合物は、チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患および障害を処置する際に有用である。例えば、本発明の化合物は、Srcキナーゼによって調節される疾患および障害を処置する際に有用である。本発明の化合物は、接着斑キナーゼ（FAK）によって調節される疾患および障害を処置する際にも有用でありうる。
【００１５】
例えば、化合物は、ヒトおよび動物を処置するためなどの、哺乳動物を処置するための、抗増殖剤として有用でありうる。化合物を、例えば、抗癌、抗血管新生、抗転移、抗微生物、抗菌、抗真菌、抗寄生虫および/または抗ウイルス剤として使用しうるが、それらに限定されるわけではない。本発明の化合物は、例えば、肺癌を処置する際に有用である。本発明の化合物は、例えば、結腸癌を処置する際にも有用である。本発明の化合物は、例えば、乳癌を処置する際にも有用である。
【００１６】
処置、または以前の処置は、対象において免疫学的記憶を生じうる、または記憶B細胞および/もしくは記憶T細胞を生じうる。処置は腫瘍サイズの低減または転移癌細胞侵襲の軽減を含みうる。
【００１７】
対象は以前に増殖性障害に対する処置を受けていてもよい。対象は増殖性障害に対する処置後に完全または部分緩解になったことがあってもよい。好ましくは、対象は以前に式IBの化合物で処置を受けた。
【００１８】
対象は哺乳動物でありうる。好ましくは、対象はヒトである。
【００１９】
細胞増殖性障害は癌、血液腫瘍もしくは悪性病変、または固形腫瘍でありうる。好ましくは、癌は脳癌である。好ましくは、固形腫瘍は神経膠芽腫、乏突起細胞腫、星状細胞腫または髄芽腫である。より好ましくは、固形腫瘍は神経膠芽腫である。
【００２０】
処置は、第二の抗増殖剤および/または放射線療法を投与することをさらに含みうる。
【００２１】
化合物は1日（24時間）に4回、2回または1回投与しうる。
【００２２】
本発明は、実質的に純粋な、N-(3-フルオロベンジル)-2-(5-(4-モルホリノフェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド（化合物1）、およびその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグに関する：
2019052153.tif 000002
（化合物1）。
【００２３】
本発明は、安全かつ単純で、大規模（＞100g）、高収率（＞80％）で化合物1を生成し、かつ限られた塩化エチル（ヘッドスペースガスクロマトグラフィ残留溶媒分析により測定して＜250ppm）を含む、高純度化合物1（HPLCにより測定して＞98.0％）の合成のための組成物および方法に関する。
【００２４】
好ましい態様において、本発明の組成物中の化合物1は98％よりも高い純度を有する。例えば、本発明の組成物中の化合物1の純度は98.5％、99.0％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％または99.9％である。
【００２５】
好ましい態様において、本発明の組成物および製剤は2％未満の不純物を含む。
【００２６】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1の溶媒和物を含む組成物に関する。
【００２７】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1の水和物を含む組成物にも関する。
【００２８】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1の酸付加塩も含む。例えば、塩酸塩。酸付加塩は、例えば、二塩酸塩でありうる。
【００２９】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1の酸付加塩を含む組成物に関する。
【００３０】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1の塩酸塩を含む組成物に関する。
【００３１】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1の二塩酸塩を含む組成物に関する。
【００３２】
1つの局面において、酸付加塩は、例えば、ベンゼンスルホン酸塩でありうる。
【００３３】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1のベンゼンスルホン酸塩を含む組成物に関する。
【００３４】
好ましい態様において、本発明の組成物中の化合物1の塩は98％よりも高い純度を有する。例えば、本発明の組成物中の化合物1の塩の純度は98.5％、99.0％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％または99.9％である。
【００３５】
本発明は化合物1のプロドラッグも含む。
【００３６】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1の薬学的に許容される塩も含む。
【００３７】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1またはその溶媒和物、水和物、もしくは塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物にも関する。
【００３８】
本発明は、キナーゼシグナル伝達カスケードの成分を調節するために、そのような実質的に純粋な化合物および組成物を使用することにも関する。いくつかの化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードの複数の成分の調節において有用でありうる。本発明の化合物は薬学的作用物質として有用である。
【００３９】
本発明の特定の化合物は、非ATP競合的キナーゼ阻害剤である。
【００４０】
本発明は、細胞増殖性障害を処置するための化合物および化合物の使用法に関する。
【００４１】
本発明は、細胞増殖性障害を予防または処置する方法であって、実質的に純粋な、化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を、それを必要としている対象に投与することによる方法も含む。
【００４２】
例えば、細胞増殖性障害は前癌または癌である。本発明の化合物によって処置または予防する細胞増殖性障害は、例えば、結腸癌または肺癌などの癌でありうる。
【００４３】
本発明の化合物によって処置または予防する細胞増殖性障害は、過剰増殖性障害でありうる。
【００４４】
本発明の化合物によって処置または予防する細胞増殖性障害は、乾癬でありうる。
【００４５】
例えば、増殖性障害の処置または予防は、チロシンキナーゼの阻害を通じて行いうる。例えば、チロシンキナーゼはSrcキナーゼまたは接着斑キナーゼ（FAK）でありうる。
【００４６】
本発明は、チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患または障害を処置または予防する方法であって、実質的に純粋な、化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することによる方法に関する。例えば、チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患または障害は癌、前癌、過剰増殖性障害、または微生物感染症である。
【００４７】
本発明は、タンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を調節するための薬剤の製造における、実質的に純粋な、化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物の使用、あるいは実質的に純粋な化合物1塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩）を含む組成物の使用に関する。例えば、薬剤はチロシンキナーゼを阻害する。例えば、薬剤は経口または局所投与するものである。キナーゼシグナル伝達カスケードの成分は、過剰増殖性障害、癌、前癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、II型糖尿病、肥満、聴覚損失、および移植片拒絶から選択される疾患または障害の発現を担う。例えば、疾患または障害は脳癌である。例えば、脳癌は原発性脳癌または続発性脳癌である。例えば、脳癌は神経膠芽腫、乏突起細胞腫、星状細胞腫、および髄芽腫から選択される。
【００４８】
本発明の薬学的組成物は、キナーゼ経路を調節しうる。例えば、キナーゼ経路はSrcキナーゼ経路、または接着斑キナーゼ経路である。
【００４９】
本発明の薬学的組成物はキナーゼを直接調節してもよい。例えば、キナーゼはSrcキナーゼ、または接着斑キナーゼである。
【００５０】
本発明の特定の薬学的組成物は非ATP競合的キナーゼ阻害剤である。
【００５１】
本発明の化合物は、細菌、真菌、寄生虫またはウイルス感染症などの、微生物感染症を処置または予防するためにも有用である。
【００５２】
本発明の化合物は、薬学的作用物質として用いてもよい。例えば、本発明の化合物を、ヒトおよび/または他の哺乳動物を処置するためなどの、ヒトおよび/または動物を処置するための、抗増殖剤として用いる。化合物を、例えば、抗癌、抗血管新生、抗微生物、抗菌、抗真菌、抗寄生虫および/または抗ウイルス剤として使用しうるが、それらに限定されるわけではない。加えて、化合物を、糖尿病性網膜症、黄斑変性症および乾癬などの他の細胞増殖関連障害のために用いてもよい。抗癌剤には抗転移剤が含まれる。
【００５３】
薬学的作用物質として用いる本発明の化合物には、実質的に純粋な化合物1およびその塩、溶媒和物、水和物が含まれる。
【００５４】
本発明の1つの局面において、本発明の化合物、例えば、本発明の化合物をキナーゼカスケードを調節するために用いる。例えば、化合物を、疾患または障害の発現を担うキナーゼカスケードの成分を調節するために用いる。
【００５５】
そのような疾患および障害には、癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、II型糖尿病、肥満、および移植片拒絶が含まれる。
【００５６】
例えば、本発明の化合物を、対象の細胞増殖性障害を処置または予防するために用いてもよい。態様の1つの局面において、細胞増殖性障害は前癌または癌である。態様のもう1つの局面において、細胞増殖性障害は過剰増殖性障害である。もう1つの態様において、細胞増殖性障害、癌または過剰増殖性障害の予防または処置は、キナーゼの阻害を通じて行う。もう1つの態様において、細胞増殖性障害、癌または過剰増殖性障害の予防または処置は、チロシンキナーゼの阻害を通じて行う。もう1つの態様において、細胞増殖性障害、癌または過剰増殖性障害の予防または処置は、Srcキナーゼまたは接着斑キナーゼ（FAK）の阻害を通じて行う。もう1つの態様において、対象は哺乳動物である。1つの態様において、対象はヒトである。
【００５７】
本発明は、対象の癌または増殖性障害を処置または予防する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物の有効量を投与する段階を含む方法にも関する。例えば、本発明の化合物はキナーゼ阻害剤であってもよい。本発明の化合物は非ATP競合的キナーゼ阻害剤であってもよい。本発明の化合物はキナーゼを直接阻害してもよく、またはキナーゼ経路に影響をおよぼしてもよい。
【００５８】
本発明のもう1つの局面は、対象の聴覚損失に対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はATPのタンパク質キナーゼへの結合を阻害しない。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。1つの態様において、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【００５９】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、例えば、耳への点滴投与により、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。もう1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。
【００６０】
1つの態様において、化合物を聴覚損失の開始前に投与する。もう1つの態様において、化合物を聴覚損失の開始後に投与する。
【００６１】
1つの態様において、化合物を、聴覚損失を引き起こす薬物、例えば、シスプラチンまたはアミノグリコシド抗生物質との組み合わせで投与する。もう1つの態様において、化合物をヘアリー細胞を標的とする薬物との組み合わせで投与する。
【００６２】
本発明のもう1つの局面は、対象の骨粗鬆症に対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【００６３】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。1つの態様において、化合物を骨粗鬆症の開始前に投与する。もう1つの態様において、化合物を骨粗鬆症の開始後に投与する。
【００６４】
本発明のもう1つの局面は、対象の眼疾患、例えば、黄斑変性症、網膜症、黄斑浮腫などに対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。もう1つの態様において、化合物はVEGF経路における1つまたは複数の成分を阻害する。
【００６５】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所（例えば、点眼投与により）、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。1つの態様において、化合物を眼疾患の開始前に投与する。もう1つの態様において、化合物を眼疾患の開始後に投与する。
【００６６】
本発明のもう1つの局面は、対象の糖尿病に対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【００６７】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。1つの態様において、化合物を糖尿病の発症前に投与する。もう1つの態様において、化合物を糖尿病の発症後に投与する。
【００６８】
本発明のもう1つの局面は、対象の肥満に対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【００６９】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。1つの態様において、化合物を対象が肥満になる前に投与する。もう1つの態様において、化合物を対象が肥満になった後に投与する。
【００７０】
本発明のもう1つの局面は、対象の卒中に対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【００７１】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。1つの態様において、化合物を卒中が起こる前に投与する。もう1つの態様において、化合物を卒中が起こった後に投与する。
【００７２】
本発明のもう1つの局面は、対象のアテローム性動脈硬化症に対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【００７３】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。
【００７４】
本発明のもう1つの局面は、対象の免疫系活性を調節する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【００７５】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。
【００７６】
本発明のもう1つの局面は、対象の慢性神経障害性疼痛に対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【００７７】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。1つの態様において、化合物を慢性障害性疼痛の発症前に投与する。もう1つの態様において、化合物を慢性障害性疼痛の発症後に投与する。
【００７８】
本発明のもう1つの局面は、対象のB型肝炎に対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【００７９】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。1つの態様において、化合物をB型肝炎の発症前に投与する。もう1つの態様において、化合物をB型肝炎の発症後に投与する。
【００８０】
本発明のもう1つの局面は、細胞増殖性障害を予防または処置する方法であって、それを必要としている対象に、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物を投与する段階を含む方法である。1つの態様において、化合物はタンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。もう1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。もう1つの態様において、化合物はATPのタンパク質キナーゼへの結合を阻害しない。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。もう1つの態様において、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【００８１】
1つの態様において、本発明は化合物1：
2019052153.tif 000003
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の調製法であって、化合物12を化合物1に変換する段階：
2019052153.tif 000004
を含む方法に関する。
【００８２】
1つの態様において、本発明は化合物1：
2019052153.tif 000005
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の調製法であって、化合物11を化合物12に変換する段階2：
2019052153.tif 000006
；および
化合物12を化合物1に変換する段階3：
2019052153.tif 000007
を含む方法に関する。
【００８３】
1つの態様において、本発明は化合物1：
2019052153.tif 000008
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の調製法であって、化合物10を化合物11に変換する段階1：
2019052153.tif 000009
化合物11を化合物12に変換する段階2：
2019052153.tif 000010
；および
化合物12を化合物1に変換する段階3：
2019052153.tif 000011
を含む方法に関する。
【００８４】
1つの態様において、本発明は、化合物1の調製法であって、段階1において、化合物10を極性非プロトン性溶媒中で塩基およびアセトニトリルと反応させて化合物11を生成する方法に関する。1つの態様において、極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトンおよびジメチルスルホキシドから選択される。もう1つの態様において、極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。1つの態様において、塩基はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドである。1つの態様において、段階1の反応を約10℃未満の温度で行う。もう1つの態様において、反応を約5℃未満の温度で行う。
【００８５】
1つの態様において、本発明は、化合物1の調製法であって、段階2において、化合物11を極性プロトン性溶媒中で塩化トリメチルシリルと反応させて化合物12を生成する方法に関する。1つの態様において、極性プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選択される。もう1つの態様において、溶媒はメタノールである。1つの態様において、段階2の反応を約40℃から約60℃の温度で行う。もう1つの態様において、温度は約45℃から約55℃である。もう1つの態様において、温度は約50℃である。
【００８６】
1つの態様において、本発明は、化合物1の調製法であって、段階3において、化合物12をエーテル溶媒中で試薬Aと反応させて化合物1を生成する方法に関する。1つの態様において、エーテル溶媒はアニソールおよびジエチルエーテルから選択される。1つの態様において、溶媒はアニソールである。1つの態様において、段階3の反応を約120℃から約160℃の温度で行う。1つの態様において、温度は約130℃から約150℃である。1つの態様において、温度は約135℃から約145℃である。1つの態様において、温度は約140℃である。
【００８７】
1つの態様において、本発明は、化合物1のベンゼンスルホン酸塩の調製法であって、化合物1をベンゼンスルホン酸と極性非プロトン性溶媒およびエーテル溶媒の存在下で反応させる段階を含む方法に関する。もう1つの態様において、極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、酢酸エチル、およびテトラヒドロフランから選択される。1つの態様において、極性非プロトン性溶媒はアセトニトリルである。1つの態様において、エーテル溶媒はアニソールおよびジエチルエーテルから選択される。1つの態様において、エーテル溶媒はアニソールである。
【００８８】
特に記載がないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において、単数形は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、複数も含む。本明細書に記載のものと類似または等価の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及されるすべての出版物、特許出願、特許、および他の参照文献は、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書において引用される参照文献は、特許請求する発明に対する先行技術であると認められているわけではない。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が支配することになる。加えて、材料、方法、および実施例は例示にすぎず、限定を意図するものではない。
【００８９】
[本発明1001]
化合物1：
2019052153.tif 000012
、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグを含む組成物であって、化合物1がHPLCにより測定して98.0％よりも高い純度を有する、組成物。
[本発明1002]
HPLCにより測定して98.0％よりも高い純度を有する、化合物1塩を含む組成物。
[本発明1003]
塩がベンゼンスルホン酸塩である、本発明1002の組成物。
[本発明1004]
薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、本発明1001または1002の組成物。
[本発明1005]
タンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を調節するための薬剤の製造における、本発明1001または1002の組成物の使用。
[本発明1006]
薬剤がチロシンキナーゼを阻害する、本発明1005の使用。
[本発明1007]
薬剤を経口または局所投与する、本発明1005の使用。
[本発明1008]
キナーゼシグナル伝達カスケードの成分が、過剰増殖性障害、癌、前癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、II型糖尿病、肥満、聴覚損失、および移植片拒絶から選択される疾患または障害の発現を担う、本発明1005の使用。
[本発明1009]
脳癌を調節するための薬剤の製造における、本発明1001または1002の組成物の使用。
[本発明1010]
脳癌が原発性脳癌または続発性脳癌である、本発明1009の使用。
[本発明1011]
脳癌が、神経膠芽腫、乏突起細胞腫、星状細胞腫、および髄芽腫から選択される、本発明1009の使用。
[本発明1012]
化合物1：
2019052153.tif 000013
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の調製法であって、化合物12を化合物1に変換する段階3：
2019052153.tif 000014
を含む方法。
[本発明1013]
化合物11を化合物12に変換する段階2：
2019052153.tif 000015
をさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1014]
化合物10を化合物11に変換する段階1：
2019052153.tif 000016
をさらに含む、本発明1013の方法。
[本発明1015]
段階1において、化合物10を極性非プロトン性溶媒中で塩基およびアセトニトリルと反応させて化合物11を生成する、本発明1014の方法。
[本発明1016]
極性非プロトン性溶媒が、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトン、およびジメチルスルホキシドから選択される、本発明1015の方法。
[本発明1017]
塩基がカリウムビス(トリメチルシリル)アミドである、本発明1015の方法。
[本発明1018]
反応を約10℃未満の温度で行う、本発明1015の方法。
[本発明1019]
段階2において、化合物11を極性プロトン性溶媒中で塩化トリメチルシリルと反応させて化合物12を生成する、本発明1013の方法。
[本発明1020]
極性プロトン性溶媒が、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選択される、本発明1019の方法。
[本発明1021]
反応を約40℃から約60℃の温度で行う、本発明1019の方法。
[本発明1022]
段階3において、化合物12をエーテル溶媒中で試薬Aと反応させて化合物1を生成する、本発明1012の方法。
[本発明1023]
エーテル溶媒がアニソールおよびジエチルエーテルから選択される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
反応を約120℃から約160℃の温度で行う、本発明1022の方法。
[本発明1025]
化合物1のベンゼンスルホン酸塩の調製法であって、化合物1を極性非プロトン性溶媒およびエーテル溶媒の存在下でベンゼンスルホン酸により変換する段階を含む、方法。
[本発明1026]
極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、酢酸エチル、およびテトラヒドロフランから選択される、本発明1025の方法。
[本発明1027]
エーテル溶媒がアニソールおよびジエチルエーテルから選択される、本発明1025の方法。
[本発明1028]
エーテル溶媒がアニソールである、本発明1027の方法。
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
発明の詳細な説明
本発明の1つまたは複数の態様の詳細を、以下の説明において示す。本明細書に記載のものと類似または等価の任意の方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料をここで記載する。本発明の他の特徴、目的、および利点は、この説明から明らかになるであろう。本明細書において、単数形は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、複数も含む。特に記載がないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾がある場合、本明細書が支配することになる。本明細書において言及されるすべての出版物、特許出願、特許、および他の参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００９１】
キナーゼは多様な正常細胞シグナル伝達経路（例えば、細胞成長、分化、生存、接着、遊走など）の制御に関与するため、キナーゼは様々な疾患および障害において役割を果たすと考えられる。したがって、キナーゼシグナル伝達カスケードの調節は、そのような疾患および障害を処置または予防するための重要な方法でありうる。そのような疾患および障害には、例えば、癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、II型糖尿病、肥満、および移植片拒絶が含まれる。
【００９２】
本発明の化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードの成分の調節において有用である。いくつかの化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードの複数の成分の調節において有用でありうる。「タンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を調節する」なる語句は、キナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分が、細胞の機能が変化するような影響を受けることを意味する。タンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの成分には、セカンドメッセンジャーならびに上流および下流の標的を含む、キナーゼシグナル伝達経路に直接または間接的に関与する任意のタンパク質が含まれる。
【００９３】
いくつかのタンパク質キナーゼおよびホスファターゼが公知で、治療薬の開発の標的である。例えば、Hidaka and Kobayashi, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol, 1992, 32:377-397；Davies et al., Biochem. J., 2000, 351:95-105を参照されたく、これらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
【００９４】
キナーゼの1つのファミリーである、タンパク質チロシンキナーゼは、2つの大きいファミリーに分類される：受容体チロシンキナーゼ、またはRTK（例えば、インスリン受容体キナーゼ（IRK）、上皮成長因子受容体（EGFR）、塩基性線維芽細胞成長因子受容体（FGFR）、血小板由来成長因子受容体（PDGFR）、血管内皮成長因子受容体（VEGFR-2またはFlk1/KDR）、および神経成長因子受容体（NGFR））および非受容体チロシンキナーゼ、またはNRTK（例えば、Srcファミリー（Src、Fyn、Yes、Blk、Yrk、Fgr、Hck、Lck、およびLyn）、Fak、Jak、AblおよびZap70）。例えば、Parang and Sun, Expert Opin. Ther. Patents, 2005, 15:1183-1207を参照されたく、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【００９５】
様々な癌におけるSrcキナーゼの役割のため、これらのキナーゼは、高度に転移性の癌細胞成長を含む、癌治療薬としてのSrc阻害剤の開発に関係するいくつかの試験の主題である。Src阻害剤は、例えば、結腸癌、前癌性結腸病変、卵巣癌、乳癌、上皮癌、食道癌、非小細胞肺癌、膵臓癌などを含む、様々な癌の治療薬として探究されている。例えば、Frame, Biochim. Biophys. Acta, 2002, 1602:114-130およびParang and Sun, Expert Opin. Ther. Patents, 2005, 15:1183-1207を参照されたい。
【００９６】
他のキナーゼの阻害が、他の型の疾患および障害の処置および調節において有用でありうる。例えば、様々な眼疾患はVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤の投与によって阻害または予防されうる。チロシンホスファターゼPTP-1Bおよび/またはグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤は、II型糖尿病または肥満に対する処置を提供しうる。p56lckの阻害剤は、免疫系障害を処置する際に有用でありうる。他の標的には、HIV逆転写酵素、トロンボキサンシンターゼ、EGFRTK、p55 fynなどが含まれる。
【００９７】
本発明の化合物は、Srcペプチド基質部位において結合するSrcシグナル伝達阻害剤であってもよい。本発明の様々な化合物の活性が、c-Src（527F、構成性に活性で形質転換性）形質転換NIH3T3細胞およびヒト結腸癌細胞（HT29）において試験されている。例えば、これらの細胞株において、化合物1は公知のSrcタンパク質基質のリン酸化レベルを、用量依存的様式および成長阻害効果と良好な相関で、低減することが示された。したがって、いくつかの態様において、本発明の化合物は、Srcを直接阻害してもよく、またペプチド結合部位に結合することによって（アロステリック部位で結合するのとは反対に）阻害してもよい。
【００９８】
本発明の化合物がモデルSrc基質部位に適合することを示す、分子モデリング実験が実施されている（例えば、米国特許第7,005,445号および第7,070,936号参照）。モデリングは、他のキナーゼを標的とするために、単純に分子上の異なる側鎖群を用いることにより、および/または骨格自体を改変することにより、Srcキナーゼ阻害剤骨格を再編成するためにも用いられる。
【００９９】
理論に縛られることを望むものではないが、細胞内では、多くのキナーゼが多タンパク質シグナル伝達複合体に埋め込まれているため、細胞外のいくつかのキナーゼ（例えば、Src）の立体配座は、細胞内の立体配座に比べて、顕著に異なると考えられる。したがって、ペプチド基質結合部位は単離キナーゼではうまく形成されない（Src x線構造によって示されるとおり）ため、ペプチド基質結合阻害剤の単離キナーゼに対する活性は弱いと考えられる。単離キナーゼ検定におけるこの部位への結合は、阻害剤が、単離酵素検定における全タンパク質のうち、細胞内と同じ立体配座の非常に低いパーセンテージを捕捉する必要がある。これは、検出可能とするためには、検定における触媒サイクルからかなりの量の酵素を排出するために大過剰の阻害剤を必要とする。
【０１００】
しかし、細胞検定では、ペプチド結合部位が形成されると予想されるため、大過剰の阻害剤は必要ない。Src細胞検定において、SH2およびSH3ドメイン結合タンパク質は、ペプチド基質結合部位が十分に形成されるように、Src立体配座をすでにシフトしていた。したがって、酵素のすべてが緊密な結合配座にあるため、低濃度の阻害剤で触媒サイクルから酵素を除去することができる。
【０１０１】
公知のキナーゼ阻害剤の大部分はATP競合的で、単離キナーゼ検定群では低い選択性を示す。しかし、本発明の化合物の多くはペプチド基質結合阻害剤であると考えられる。したがって、Srcなどの単離酵素に対する化合物の伝統的な高処理量スクリーニングでは、本発明の化合物の発見にいたらないであろう。
【０１０２】
重篤な毒性を引き起こすことのない、癌療法への広く有用なアプローチとして、pp60c-src（Src）を標的とすることは、最近の文献でかなり支持されている。例えば、EGF受容体PTKシグナル伝達の増強を示す、または関連するHer-2/neu受容体を過剰発現する腫瘍は、Srcを構成性に活性化し、腫瘍の侵襲性を増強している。これらの細胞におけるSrcの阻害は、成長停止を誘導し、アポトーシスを誘発し、形質転換した表現型を逆転させる（Karni et al. (1999) Oncogene 18(33): 4654-4662）。異常に上昇したSrc活性は形質転換細胞を足場非依存性の様式で成長させることが公知である。これは明らかに、細胞外マトリックスシグナル伝達がFAK/Src経路におけるSrc活性を、マイトジェンシグナル伝達との協調的様式で上昇させ、それにより通常であれば活性化されていたアポトーシスメカニズムを阻止するという事実によって引き起こされる。したがって、細胞外マトリックスから切断されて遊離した後に通常であれば活性化されていたアポトーシスメカニズムが誘導されるため、腫瘍細胞におけるFAK/Src阻害はアポトーシスを誘導しうる（Hisano, et al., Proc. Annu. Meet. Am. Assoc. Cancer Res. 38:A1925 (1997)）。加えて、VEGF mRNA発現の低減がSrc阻害後に認められ、これらのSrc阻害細胞株由来の腫瘍は血管新生性の発生低減を示した（Ellis et al., Journal of Biological Chemistry 273 (2):1052-1057 (1998)）。
【０１０３】
例えば、マウスにおけるSrc遺伝子のノックアウトは、1つの欠陥だけ、すなわち、波状縁が形成できず、したがって骨を吸収しない破骨細胞を生じた。しかし、破骨細胞の骨吸収機能は、これらのマウスにおいて、キナーゼ欠陥Src遺伝子を挿入することによって救出された（Schwartzberg et al., (1997) Genes & Development 11: 2835-2844）。これは、Srcタンパク質の存在が、破骨細胞に必須のシグナル伝達複合体において他のPTK（破骨細胞機能を維持するのに必須である）を動員し、活性化するのに明らかに十分であるため、Srcキナーゼ活性がインビボで唯一公知の毒性を誘発することなく阻害されうることを示唆していた。
【０１０４】
Srcはますます多くのヒト腫瘍で過剰に活性化されることが判明したため、Srcは癌療法の「汎用」標的であることが提唱されている（Levitzki, Current Opinion in Cell Biology, 8, 239-244 (1996)；Levitzki, Anti-Cancer Drug Design, 11, 175-182 (1996)）。癌療法に対し可能性があるSrc阻害の利点は、自己分泌成長因子ループ効果によって引き起こされる制御されていない細胞成長の4倍の阻害、細胞マトリックスから切断されて遊離した後のアポトーシス誘発による転移の阻害、VEGFレベル低減を介しての腫瘍血管新生の阻害、および低毒性であろう。
【０１０５】
前立腺癌細胞はパキシリンおよびp130cas両方の過剰発現を有することが報告されており、高リン酸化型で（Tremblay et al., Int. J. Cancer, 68, 164-171, 1996）、したがってSrc阻害剤の主な標的でありうる。
【０１０６】
したがって、本発明は、細胞増殖性障害を処置するための化合物および化合物の使用法に関する。
【０１０７】
本発明の化合物は薬学的作用物質、例えば、ヒトおよび動物を処置するための治療薬として有用である。化合物を、例えば、抗癌、抗血管新生、抗転移、抗微生物、抗菌、抗真菌、抗寄生虫および/または抗ウイルス剤として使用しうるが、それらに限定されるわけではない。化合物は、乾癬などの他の細胞増殖関連障害に対して用いてもよい。
【０１０８】
好ましくは、化合物は
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またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグである。
【０１０９】
治療的有効量は約50mg〜約500mgの間（またはその範囲内の任意の整数（例えば、50、51、52、53 ...））、約100mg〜約400mgの間、約200mg〜約300mgの間、約250mgまたは250mgでありうる。
【０１１０】
処置、または以前の処置は、対象において免疫学的記憶を生じうる、および/または生じうる。処置または以前の処置は、対象において記憶B細胞および/または記憶T細胞を生じうる。
【０１１１】
本明細書において用いられる「免疫記憶」または「免疫学的記憶」とは、免疫系が以前に遭遇したことがある、腫瘍細胞などの病原体に対して、より速やかに、有効に応答する能力を意味し、クローン性に増殖した抗原特異的リンパ球集団が以前から存在することを反映している。二次、三次などと呼ばれることもある記憶応答は、抗原への曝露の回数に依存し、一次応答とは質的にも異なる。「免疫記憶」または「免疫学的記憶」とは、対象が本発明の化合物を含む薬学的組成物で処置された後に、腫瘍細胞に対して保護または防御システムを発生する時を意味する。本明細書において用いられる「免疫記憶」または「免疫学的記憶」は、記憶B細胞および/または記憶T細胞活性化および複製を含み、ここでそれらの子孫の一部は長寿命記憶細胞となる。これらの記憶細胞は遭遇した特定の癌または増殖性障害を記憶し、癌または増殖性障害が再度検出されれば、強力な応答を開始することができる（Janeway, C. A. et al., Immunobiology: The Immune System in Heath and Disease, (Garland, 3rd ed. 1997)）。
【０１１２】
本明細書において用いられる「免疫適格性の」とは、その免疫系がBおよびT細胞を含む対象を意味する。「免疫無防備状態の」とは、その免疫系がBおよびT細胞を欠損している対象を意味する。好ましくは、対象は免疫適格性である。
【０１１３】
対象は、細胞増殖性障害に対して以前に処置されていてもよい。好ましくは、対象は細胞増殖性障害に対して本発明の化合物で以前に処置されていた。より好ましくは、対象は細胞増殖性障害に対して式
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を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグで以前に処置されていた。
【０１１４】
対象は、増殖性障害に対する処置後に緩解にあると記載されうる。本明細書において用いられる「緩解」とは、疾患または障害を有することが公知の対象において、疾患もしくは障害活性がない状態または疾患もしくは障害の症状もしくは徴候がない状態を意味する。部分緩解は癌については腫瘍サイズの処置前のサイズに対する5％以上の低減；より好ましくは、腫瘍サイズは10％以上低減し；より好ましくは、20％以上低減し；より好ましくは30％以上低減し；より好ましくは40％以上低減し；さらにより好ましくは、50％以上低減し、あるいは理学検査、放射線試験、または血液もしくは尿検査からのバイオマーカーにより見いだされうる腫瘍成長の測定可能なパラメーターのより大きい低減と定義してもよい。腫瘍のサイズは測定の任意の再現可能な手段によって測定してもよい。腫瘍のサイズは腫瘍の直径として測定してもよい。完全寛解は疾患のすべてのそのような発現の完全消失と定義される。緩解にあると考えるために、対象は疾患または障害の最後の処置の30日以内にその疾患または障害の再発を起こしてはならない。
【０１１５】
細胞増殖性障害は癌または前癌状態でありうる。本発明は、細胞増殖性障害の処置のために有用な薬剤を調製するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形、誘導体、類縁体、もしくは溶媒和物の使用をさらに提供する。
【０１１６】
本発明は、それを必要としている対象の細胞増殖性障害に対して保護する方法であって、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物の治療的有効量をそのような処置を必要としている対象に投与することによる方法も提供する。細胞増殖性障害は癌または前癌状態でありうる。本発明は、細胞増殖性障害の予防のために有用な薬剤を調製するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物の使用も提供する。
【０１１７】
本明細書において用いられる「それを必要としている対象」は、細胞増殖性障害を有する対象、または一般の集団に比べて細胞増殖性障害を発生する危険度が高い対象である。それを必要としている対象は前癌状態を有しうる。好ましくは、それを必要としている対象は癌を有する。「対象」は哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えば、任意の哺乳動物、例えば、ヒト、霊長類、鳥、マウス、ラット、家禽、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタでありうる。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０１１８】
本明細書において用いられる「細胞増殖性障害」なる用語は、細胞の無制御もしくは異常な成長、または両方が、癌であってもよく、または癌でなくてもよい、有害な状態または疾患の発生につながりうる状態を意味する。本発明の例示的細胞増殖性障害は、細胞分裂が制御解除されている様々な状態を含む。例示的細胞増殖性障害には、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前癌状態、インサイチュー腫瘍、被包腫瘍、転移性腫瘍、液体腫瘍、固形腫瘍、免疫学的腫瘍、血液腫瘍、癌、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫、および急速に分裂中の細胞が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書において用いられる「急速に分裂中の細胞」なる用語は、同じ組織内の隣接または並列細胞で予想または観察される速度を超える、またはそれよりも大きい速度で分裂する任意の細胞と定義される。細胞増殖性障害には前癌または前癌状態が含まれる。細胞増殖性障害には癌が含まれる。好ましくは、本明細書において提供する方法を、癌の症状を処置または軽減するために用いる。「癌」なる用語は固形腫瘍、ならびに血液腫瘍および/または悪性病変を含む。
【０１１９】
「前癌細胞」または「前癌性細胞」は、前癌または前癌状態である細胞増殖性障害を発現する細胞である。「癌細胞」または「癌性細胞」は、癌である細胞増殖性障害を発現する細胞である。癌細胞または前癌性細胞を同定するために、任意の再現可能な測定手段を用いてもよい。癌細胞または前癌性細胞は、組織試料（例えば、生検試料）の組織学的分類または類別によって同定することができる。癌細胞または前癌性細胞は、適切な分子マーカーの使用により同定することもできる。
【０１２０】
例えば、固形腫瘍は神経膠芽腫、乏突起細胞腫、星状細胞腫または髄芽腫である。固形腫瘍は神経膠芽腫でありうる。
【０１２１】
例示的非癌性状態または障害には、関節リウマチ；炎症；自己免疫疾患；リンパ球増殖性状態；末端肥大症；リウマチ様脊椎炎；骨関節症；痛風、他の関節炎状態；敗血症；敗血症性ショック；内毒素ショック；グラム陰性敗血症；毒素ショック症候群；喘息；成人呼吸促迫症候群；慢性閉塞性肺疾患；慢性肺炎症；炎症性腸疾患；クローン病；乾癬；湿疹；潰瘍性大腸炎；膵線維症；肝線維症；急性および慢性腎疾患；過敏性腸症候群；発熱（pyresis）；再狭窄；脳マラリア；卒中および虚血性傷害；神経外傷；アルツハイマー病；ハンチントン病；パーキンソン病；急性および慢性疼痛；アレルギー性鼻炎；アレルギー性結膜炎；慢性心不全；急性冠症候群；悪液質；マラリア；ハンセン病；リーシュマニア症；ライム病；ライター症候群；急性滑膜炎；筋変性、滑液包炎；腱炎；腱鞘炎；ヘルニア性、破裂性、または脱出性椎間板症候群；大理石骨病；血栓症；再狭窄；珪肺；肺サルコーシス；骨粗鬆症などの骨吸収疾患；移植片対宿主反応；多発性硬化症；ループス；線維筋痛症；AIDSおよび帯状疱疹、単純ヘルペスIもしくはII、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルスなどの他のウイルス性疾患；ならびに糖尿病が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１２２】
例示的な癌には、副腎皮質癌、AIDS関連癌、AIDS関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌、膀胱癌（urinary bladder cancer）、骨および関節癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫/悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、天幕上原始神経外胚葉腫瘍、視覚路および視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、消化器、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系新生物、菌状息肉腫、セジアリー（Seziary）症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃（gastric、stomach）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（GIST）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリー細胞白血病、唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストラム（Waldenstram）マクログロブリン血症、髄芽腫、黒色腫、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性扁平上皮頸部癌、口腔癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、膵島細胞膵癌、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫および天幕上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、プラズマ細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂および尿管、移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非黒色腫）、皮膚癌（黒色腫）、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃（stomach、gastric）癌、天幕上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管ならびに他の泌尿器の移行細胞癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外陰癌、およびウィルムス腫瘍が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１２３】
「血液系の細胞増殖性障害」は血液系の細胞に関わる細胞増殖性障害である。血液系の細胞増殖性障害にはリンパ腫、白血病、骨髄性新生物、肥満細胞新生物、骨髄異形成、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性多血症、慢性骨髄球性白血病、特発性骨髄化生、および本態性血小板血症が含まれうる。血液系の細胞増殖性障害には血液系の細胞の過形成、異形成および化生が含まれうる。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の血液癌または本発明の血液細胞増殖性障害からなる群より選択される癌を処置するために使用してもよい。本発明の血液癌には多発性骨髄腫、リンパ腫（ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、ならびにリンパ球および皮膚起源のリンパ腫を含む）、白血病（小児白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、および肥満細胞性白血病を含む）、骨髄新生物および肥満細胞新生物が含まれうる。
【０１２４】
「肺の細胞増殖性障害」は、肺の細胞に関わる細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害には、肺細胞に波及する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれうる。肺の細胞増殖性障害には、肺癌、肺の前癌または前癌状態、肺の良性成長または病変、および肺の悪性成長または病変、ならびに肺以外の体内の組織および器官の転移病変が含まれうる。好ましくは、本発明の組成物は、肺癌または肺の細胞増殖性障害を処置するために使用してもよい。肺癌には肺の癌のすべての形態が含まれうる。肺癌には、悪性肺新生物、上皮内癌、典型的カルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍が含まれうる。肺癌には、小細胞肺癌（「SCLC」）、非小細胞肺癌（「NSCLC」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺扁平上皮癌、および中皮腫が含まれうる。肺癌には、「瘢痕癌」、気管支癌、巨大細胞癌、紡錘体細胞癌、および大細胞神経内分泌癌が含まれうる。肺癌には、組織学的および超微細構造的異質性（例えば、混合細胞型）を有する肺新生物が含まれうる。
【０１２５】
肺の細胞増殖性障害には、肺細胞に波及する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれうる。肺の細胞増殖性障害には、肺癌、肺の前癌状態が含まれうる。肺の細胞増殖性障害には、肺の過形成、化生、および異形成が含まれうる。肺の細胞増殖性障害には、アスベスト誘導過形成、扁平上皮化生、および良性反応性中皮化生が含まれうる。肺の細胞増殖性障害には、重層扁平上皮と円柱上皮の置換、および粘膜異形成が含まれうる。タバコの煙およびアスベストなどの吸入有害環境因子に曝露された個体は、肺の細胞増殖性障害を発症する危険が大きくなる可能性がある。肺の細胞増殖性障害の発症に対する個体の素因をつくる先行肺疾患には、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス、間質性肺炎、結核、繰り返し起こる肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿肺、線維化性肺胞炎、およびホジキン病が含まれうる。
【０１２６】
「結腸の細胞増殖性障害」は結腸の細胞に関わる細胞増殖性障害である。好ましくは、結腸の細胞増殖性障害は結腸癌である。好ましくは、本発明の組成物は、結腸癌または結腸の細胞増殖性障害を処置するために使用してもよい。結腸癌には結腸癌の全ての形態が含まれうる。結腸癌には散発性および遺伝性結腸癌が含まれうる。結腸癌には悪性結腸新生物、上皮内癌、典型的カルチノイド腫瘍、および非定型カルチノイド腫瘍が含まれうる。結腸癌には腺癌、扁平上皮癌、および腺扁平上皮癌が含まれうる。結腸癌は遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ-イエーガー症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群より選択される遺伝性症候群に関連しうる。結腸癌は遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、家族性大腸腺腫症、ガードナー症候群、ポイツ-イエーガー症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスからなる群より選択される遺伝性症候群によって引き起こされることがある。
【０１２７】
結腸の細胞増殖性障害には結腸細胞に波及する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれうる。結腸の細胞増殖性障害には結腸癌、結腸の前癌状態、結腸の腺腫性ポリープおよび結腸の異時性病変が含まれうる。結腸の細胞増殖性障害には腺腫が含まれうる。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生、および異形成によって特徴づけられうる。結腸の細胞増殖性障害の発症に対する個体の素因をつくる先行結腸疾患には、先行結腸癌が含まれうる。結腸の細胞増殖性障害の発症に対する個体の素因をつくる現疾患にはクローン病および潰瘍性大腸炎が含まれうる。結腸の細胞増殖性障害は、p53、ras、FAPおよびDCCからなる群より選択される遺伝子の変異に関連しうる。個体は、p53、ras、FAPおよびDCCからなる群より選択される遺伝子の変異の存在のために、結腸の細胞増殖性障害を発症する危険性が高まることがある。
【０１２８】
「膵臓の細胞増殖性障害」は膵臓の細胞に関わる細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害には膵臓細胞に波及する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれうる。膵臓の細胞増殖性障害には、膵臓癌、膵臓の前癌または前癌状態、膵臓の過形成、および膵臓の異形成、膵臓の良性成長または病変、および膵臓の悪性成長または病変、ならびに膵臓以外の体内の組織および器官の転移病変が含まれうる。膵臓癌には膵臓の癌のすべての形態が含まれる。膵臓癌には管状腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨大細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨大細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、腺房細胞癌、未分類大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭新生物、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞新生物、および漿液性嚢胞腺腫が含まれうる。膵臓癌には、また、組織学的および超微細構造的異質性（例えば、混合細胞型）を有する膵臓新生物も含まれうる。
【０１２９】
「前立腺の細胞増殖性障害」は前立腺の細胞に関わる細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺細胞に波及する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれうる。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺癌、前立腺の前癌および前癌状態、前立腺の良性成長または病変、および前立腺の悪性成長または病変、ならびに前立腺以外の体内の組織および器官の転移病変が含まれうる。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺の過形成、化生、および異形成が含まれうる。
【０１３０】
「皮膚の細胞増殖性障害」は皮膚の細胞に関わる細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚細胞に波及する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれうる。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の前癌または前癌状態、皮膚の良性成長または病変、黒色腫、悪性黒色腫および皮膚の他の悪性成長または病変、ならびに皮膚以外の体内の組織および器官の転移病変が含まれうる。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の過形成、化生、および異形成が含まれうる。
【０１３１】
「卵巣の細胞増殖性障害」は卵巣の細胞に関わる細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害には卵巣の細胞に波及する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれうる。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の前癌または前癌状態、卵巣の良性成長または病変、卵巣癌、卵巣の悪性成長または病変、および卵巣以外の体内の組織および器官の転移病変が含まれうる。皮膚の細胞増殖性障害には、卵巣の細胞の過形成、化生、および異形成が含まれうる。
【０１３２】
「乳房の細胞増殖性障害」は乳房の細胞に関わる細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖性障害には乳房細胞に波及する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれうる。乳房の細胞増殖性障害には、乳癌、乳房の前癌または前癌状態、乳房の良性成長または病変、および乳房の悪性成長または病変、ならびに乳房以外の体内の組織および器官の転移病変が含まれうる。乳房の細胞増殖性障害には、乳房の過形成、化生、および異形成が含まれうる。
【０１３３】
乳房の細胞増殖性障害は乳房の前癌状態でありうる。本発明の組成物は、乳房の前癌状態を処置するために使用してもよい。乳房の前癌状態には、乳房の異型過形成、非浸潤性乳管癌（DCIS）、乳管内癌、上皮内小葉癌（LCIS）、小葉新生物、および乳房の0期またはグレード0の成長または病変（例えば、0期またはグレード0の乳癌または上皮内癌）が含まれうる。乳房の前癌状態は米国癌合同委員会（AJCC）により認められているTNM分類スキームに従って病期分類することができ、ここで原発腫瘍（T）はT0またはTis期と割り当てられ、所属リンパ節（N）はN0期と割り当てられ、遠隔転移（M）はM0期と割り当てられている。
【０１３４】
乳房の細胞増殖性障害は乳癌でありうる。好ましくは、本発明の組成物は、乳癌を処置するために使用してもよい。乳癌には乳房の癌の全ての形態が含まれる。乳癌には原発性上皮乳癌が含まれうる。乳癌には、乳房がリンパ腫、肉腫または黒色腫などの他の腫瘍に関与する癌が含まれうる。乳癌には、乳房の癌、乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳癌の未分化癌、乳房の葉状嚢胞肉腫、乳房の血管肉腫、および乳房の原発性リンパ腫が含まれうる。乳癌にはI期、II期、IIIA期、IIIB期、IIIC期およびIV期の乳癌が含まれうる。乳房の乳管癌には、浸潤癌、乳管内成分が優勢である上皮内浸潤癌、炎症性乳癌、および乳管癌であって、面皰、粘液性（コロイド）、髄質、リンパ浸潤を伴う髄質、乳頭、スキルスおよび管状からなる群より選択される組織学的タイプを有するものが含まれうる。乳房の小葉癌には、上皮内成分が優勢である浸潤性小葉癌、浸潤性（invasive）小葉癌および浸潤性（infiltrating）小葉癌が含まれうる。乳癌には、パジェット病、乳管内癌を伴うパジェット病、および浸潤性乳管癌を伴うパジェット病が含まれうる。乳癌には、組織学的および超微細構造的異質（例えば、混合細胞型）を有する乳房新生物が含まれうる。
【０１３５】
好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を、乳癌を処置するために使用してもよい。処置する乳癌には家族性乳癌が含まれうる。処置する乳癌には散発性乳癌が含まれうる。処置する乳癌は男性対象において生じうる。処置する乳癌は女性対象において生じうる。処置する乳癌は、閉経前の女性対象または閉経後の女性対象で生じうる。処置する乳癌は30歳以上の対象、または30歳未満の対象で生じうる。処置する乳癌は50歳以上の対象、または50歳未満の対象で生じうる。処置する乳癌は70歳以上の対象、または70歳未満の対象で生じうる。
【０１３６】
処置する乳癌は、BRCA1、BRCA2、またはp53における家族性または自然突然変異を識別するためにタイプ分けすることができる。処置する乳癌は、HER2/neu遺伝子増幅を有する、HER2/neuを過剰発現する、または低、中もしくは高レベルのHER2/neu発現を有するとしてタイプ分けすることができる。処置する乳癌はエストロゲン受容体（ER）、プロゲステロン受容体（PR）、ヒト上皮成長因子受容体-2、Ki-67、CA15-3、CA 27-29およびc-Metからなる群より選択されるマーカーでタイプ分けすることができる。処置する乳癌はER-未知、ER-豊富またはER-欠乏としてタイプ分けすることができる。処置する乳癌は、ER陰性またはER陽性としてタイプ分けすることができる。乳癌のER-タイプ分けは、再現性のある任意の手段によって行うことができる。乳癌のER-タイプ分けはOnkologie 27: 175-179 (2004)に示されているとおりに行うことができる。処置する乳癌はPR-未知、PR-豊富またはPR-欠乏としてタイプ分けすることができる。処置する乳癌は、PR陰性またはPR陽性としてタイプ分けすることができる。処置する乳癌は受容体陽性または受容体陰性としてタイプ分けすることができる。処置する乳癌は、CA 15-3、もしくはCA27-29、または両方の血中レベルの上昇に関連するものとしてタイプ分けすることができる。
【０１３７】
処置する乳癌には、乳房の局所腫瘍が含まれうる。処置する乳癌には、陰性センチネルリンパ節（SLN）生検に関連する乳房の腫瘍が含まれうる。処置する乳癌には、陽性センチネルリンパ節（SLN）生検に関連する乳房の腫瘍が含まれうる。処置する乳癌には、腋窩リンパ節が任意の適用可能な方法によって分類された、1つまたは複数の陽性腋窩リンパ節に関連する乳房の腫瘍が含まれうる。処置する乳癌には節陰性状態（例えば、節陰性）または節陽性状態（例えば、節陽性）を有するとタイプ分けされた乳房の腫瘍が含まれうる。処置する乳癌には、体内の他の場所に転移した乳房の腫瘍が含まれうる。処置する乳癌は、骨、肺、肝臓または脳からなる群より選択される部位に転移したものと分類することができる。処置する乳癌は、転移性、限局性、局所性（regional）、局所性（local-regional）、局所進行性、遠隔性、多中心性、両側性、同側性、対側性、新診断、再発性および手術不能からなる群より選択される特性に応じて分類することができる。
【０１３８】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を、一般集団と比較して乳癌の発症リスクが高い対象において乳房の細胞増殖性障害を処置もしくは予防するために、または乳癌を処置もしくは予防するために使用してもよい。一般集団と比較して乳癌発症リスクが高い対象は、乳癌の家族歴または個人歴を有する女性対象である。一般集団と比較して乳癌発症リスクが高い対象は、BRCA1もしくはBRCA2、またはその両方の生殖細胞系列または自然突然変異を有する女性対象である。一般集団と比較して乳癌発症リスクが高い対象は、乳癌家族歴およびBRCA1もしくはBRCA2、またはその両方の生殖細胞系列または自然突然変異有する女性対象である。一般集団と比較して乳癌発症リスクが高い対象は、30歳を超える、40歳を超える、50歳を超える、60歳を超える、70歳を超える、80歳を超える、または90歳を超える女性である。一般集団と比較して乳癌発症リスクが高い対象は、乳房の異型過形成、非浸潤性乳管癌（DCIS）、乳管内癌、上皮内小葉癌（LCIS）、小葉新生物、または乳房の0期成長もしくは病変（例えば、0期またはグレード0の乳癌または上皮内癌）を有する対象である。
【０１３９】
処置する乳癌はスカーフ-ブルーム-リチャードソンシステムにより組織学的に等級付けることができ、乳房腫瘍は1、2、または3の有糸分裂カウントスコア；1、2、または3の核多形性スコア；1、2、または3の細管形成スコア；および3〜9の間の総スカーフ-ブルーム-リチャードソンスコアが割り当てられている。処置する乳癌は、乳癌の処置に関する国際コンセンサスパネルに従って、グレード1、グレード1-2、グレード2、グレード2-3、またはグレード3からなる群より選択される腫瘍のグレードを割り当てることができる。
【０１４０】
処置する癌は、米国癌合同委員会（AJCC）TNM分類システムに従って病期分類することができ、腫瘍（T）は、TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c、またはT4dの病期が割り当てられ；所属リンパ節（N）は、NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b、またはN3cの病期が割り当てられており；遠隔転移（M）はMX、M0、またはM1の病期を割り当てることができる。処置する癌は米国癌合同委員会（AJCC）分類により、I期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期、またはIV期として病期分類することができる。処置する癌は、AJCC分類によりグレードGX（例えば、グレードを評価できない）、グレード1、グレード2、グレード3またはグレード4としてグレードを割り当てることができる。処置する癌は、pNX、pN0、PN0（I-）、PN0（I+）、PN0（mol-）、PN0（mol+）、PN1、PN1（mi）、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、 pN3a、pN3b、またはpN3cのAJCC病理学的分類（pN）に従って病期分類することができる。
【０１４１】
処置する癌には、直径約2センチメートル以下と決定された腫瘍が含まれうる。処置する癌には、直径約2〜約5センチメートルであると決定された腫瘍が含まれうる。処置する癌には、直径約3センチメートル以上と決定された腫瘍が含まれうる。処置する癌には、直径5センチメートルを超えると決定された腫瘍が含まれうる。処置する癌は、よく分化した、中程度に分化した、あまり分化していない、または未分化であると顕微鏡による外観によって分類することができる。処置する癌は、有糸分裂カウント（例えば、細胞分裂の量）または核多形（例えば、細胞の変化）に関して顕微鏡による外観によって分類することができる。処置する癌は、壊死の領域（例えば、死細胞または縮退細胞の領域）に関連するものとして顕微鏡による外観によって分類することができる。処置する癌は、異常な核型を有する、異常な染色体の数を有する、または外観が異常な1つまたは複数の染色体を有すると分類することができる。処置する癌は、異数体、三倍体、四倍体である、または改変された倍数性を有すると分類することができる。処置する癌は、染色体転座、または染色体全体の欠失もしくは重複、または染色体の一部の欠失、重複もしくは増幅の領域を有すると分類することができる。
【０１４２】
処置する癌は、DNAサイトメトリー、フローサイトメトリーまたはイメージサイトメトリーにより評価することができる。処置する癌は、細胞の10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、または90％が細胞分裂の合成段階（例えば、細胞分裂のS期）にあるものとタイプ分けすることができる。処置する癌は、低いS期分画または高いS期分画を有するものとタイプ分けすることができる。
【０１４３】
本明細書において用いられる「正常細胞」とは、「細胞増殖性障害」の一部として分類することができない細胞である。正常細胞は、望ましくない状態または疾患の発症につながりうる無制御もしくは異常な成長、または両方を欠いている。好ましくは、正常細胞は正常に機能している細胞周期チェックポイント制御メカニズムを有する。
【０１４４】
本明細書において用いられる「細胞を接触させること」は化合物または他の組成物が細胞と直接接触しているか、または、細胞内の望ましい生物学的効果を誘導するのに十分に近くにある状態を指す。
【０１４５】
本明細書において用いられる「候補化合物」は、研究者または臨床医によって求められている、細胞、組織、系、動物またはヒトにおいて所望の生物学的または医学的応答を誘発する可能性があるかどうかを決定するために、1つまたは複数のインビトロまたはインビボ生物検定において試験された、または試験されるであろう、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物である。生物学的または医学的応答は癌の処置でありうる。生物学的または医学的応答は細胞増殖性障害の処置または予防でありうる。インビトロまたはインビボ生物検定には、酵素活性検定、電気泳動移動度シフト検定、レポーター遺伝子検定、インビトロ細胞生存率検定、および本明細書において記載する検定が含まれうる、それらに限定されるわけではない。
【０１４６】
本明細書において用いられる「単剤療法」は、それを必要としている対象への単一の活性または治療化合物の投与を指す。好ましくは、単剤療法は、活性化合物の治療的有効量の投与を含むことになる。例えば、癌の処置を必要としている対象に対する、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体もしくは誘導体の1つによる癌単独療法。単剤療法は、好ましくは、組み合わせの各成分が治療的有効量で存在する、複数の活性化合物の組合せを投与する、併用療法と対比されうる。1つの局面において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物による単剤療法は、所望の生物学的効果の誘発において、併用療法よりも有効である。
【０１４７】
本明細書において用いられる「処置すること」または「処置する」とは、疾患、状態または障害と闘う目的での患者の管理およびケアを記載し、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を、疾患、状態または障害の症状もしくは合併症を緩和するため、または疾患、状態または障害を排除するために投与することを含む。
【０１４８】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、疾患、状態または障害を予防するために用いることもできる。本明細書において用いられる「予防すること」または「予防する」とは、疾患、状態または障害の症状または合併症の発症を低減または排除することを記載する。
【０１４９】
本明細書において用いられる「緩和する」なる用語は、障害の徴候または症状の重症度が低減されるプロセスを記載することが意図される。重要なことには、徴候または症状を排除することなく緩和することができる。好ましい態様において、本発明の薬学的組成物の投与は徴候または症状の排除につながるが、排除は必要ではない。有効用量は、徴候または症状の重症度を低減させることが期待される。たとえば、複数の部位で発生する可能性がある癌などの障害の徴候または症状は、癌の重症度が複数の部位の少なくとも1つで低減されるならば、緩和される。
【０１５０】
本明細書において用いられる「重症度」なる用語は、前癌または良性の状態から悪性の状態へと変化する癌の可能性を記載することが意図される。代替的に、または加えて、重症度は、例えば、TNMシステム（国際対癌連合（UICC）および米国癌合同委員会（AJCC）によって認められている）に従い、または他の当技術分野において認知されている方法により、癌の病期を記載することが意図される。癌の病期は、原発腫瘍の位置、腫瘍サイズ、腫瘍数、およびリンパ節転移（リンパ節への癌の広がり）などの因子に基づいた、癌の程度または重症度を指す。代替的に、または加えて、重症度は、当技術分野において認知されている方法による腫瘍グレードを記載することが意図される（米国国立癌研究所、www.cancer.govを参照されたい）。腫瘍グレードは、癌細胞が顕微鏡下でどのように異常に見えるか、および腫瘍がどのように迅速に成長し、広がる可能性があるかの観点から、癌細胞を分類するために使用されるシステムである。腫瘍グレードを決定する際に、細胞の構造および成長パターンを含む、多くの因子を考慮する。腫瘍グレードを決定するために使用される特定の因子は、癌の各タイプによって異なる。重症度はまた、分化とも呼ばれる組織学的グレードを記載し、これは腫瘍細胞が同じ組織型の正常細胞にどのくらい似ているかを指す（国立癌研究所、www.cancer.govを参照されたい）。さらに、重症度は腫瘍細胞の核のサイズおよび形状ならびに分裂している腫瘍細胞の割合を指す、核グレードを記載する（米国国立癌研究所、www.cancer.govを参照されたい）。
【０１５１】
本発明のもう1つの局面において、重症度は、腫瘍が、成長因子を分泌し、細胞外マトリックスを分解し、血管新生化し、並置された組織への接着性を失い、または転移した程度を記載する。さらに、重症度は原発腫瘍が転移した先の部位の数を示す。最後に、重症度は様々なタイプおよび部位の腫瘍を処置することの難しさを含む。例えば、手術不能の腫瘍、複数の身体系への接近がしやすい癌（血液学的および免疫学的腫瘍）、および伝統的な処置に対して最も抵抗性がある癌は最も重症であると考えられる。このような状況では、対象の寿命を延ばし、および/または疼痛を軽減し、癌細胞の割合を減らし、または癌細胞を1つの系に限定し、および癌の病期/腫瘍グレード/組織学的グレード/核グレードを改善することは癌の徴候または症状を緩和すると考えられる。
【０１５２】
本明細書において用いられる「症状」なる用語は、疾患、病気、傷害、または体内の何かが異常であることの表れと定義される。症状は、症状を経験している個人が感じまたは気付くが、他者によっては容易に気づかれないことがある。他者は非医療専門家と定義される。
【０１５３】
本明細書において用いられる「徴候」なる用語も、体内の何かが異常であることの表れと定義される。しかし、徴候は医師、看護師または他の医療専門家が見ることができるものと定義される。
【０１５４】
本明細書において用いられる「約」、「およそ」、または「概算の」なる用語は、これらの用語が指す値または数が10％、5％、2％、1％、0.8％、0.5％、0.2％、または0.1％変動しうることを示す。1つの態様において、値または数は5％、2％、1％、0.8％、0.5％、0.2％、または0.1％変動しうる。1つの態様において、値または数は2％、1％、0.8％、0.5％、0.2％、または0.1％変動しうる。1つの態様において、値または数は1％、0.8％、0.5％、0.2％、または0.1％変動しうる。例えば、約10℃の温度は、温度が9〜11℃、または9.5〜10.5℃、または9.8〜10.2℃、または9.9〜10.1℃、または9.92〜10.08℃、または9.95〜10.05℃、または9.98〜10.02℃、または9.99〜10.01℃でありうることを意味する。
【０１５５】
癌は、ほとんどいかなる徴候または症状も引き起こす可能性のある疾患群である。徴候および症状は癌がどこにあるか、癌のサイズ、およびそれが近傍の器官または構造にどれだけの影響を与えているかによって異なる。癌が広がる（転移する）場合には、症状は体の異なる部分に表われることがある。
【０１５６】
癌が成長するにつれて、それは近傍の器官、血管、および神経を押し始める。この圧力は癌のいくつかの徴候および症状を作る。癌が脳の特定の部分などの重要な領域にある場合は、最小の腫瘍であっても初期症状を引き起こす可能性がある。
【０１５７】
しかし、癌は、癌がかなり大きく成長するまでは何の症状も引き起こさない場所で開始することもある。例えば、膵臓癌は、通常、身体の外側から感じられるのに十分な大きさに成長しない。いくつかの膵臓癌は、近傍の神経の周りに成長し始めるまで（これは腰痛の原因となる）症状を引き起こさない。他のものは胆管の周囲に成長し、これは胆汁の流れを阻害し、黄疸として公知の皮膚の黄変をもたらす。膵臓癌がこれらの徴候または症状を引き起こすまでに、通常は進行期に達している。
【０１５８】
癌はまた、発熱、疲労、または体重減少などの症状を引き起こすことがある。このことは、癌細胞が身体のエネルギー供給の多くを使い果たすか、また身体の代謝を変更する物質を放出するためでありうる。または癌はこれらの症状を引き起こすように免疫系を反応させることがある。
【０１５９】
時に、癌細胞は、通常、癌に起因すると考えられていない症状を引き起こす物質を血流中に放出する。例えば、膵臓のいくつかの癌は、血塊を脚の静脈に発生させる物質を放出することがある。いくつかの肺癌は、血中カルシウム濃度に影響を与え、神経および筋肉に影響を与え、かつ虚弱およびめまいを起こすホルモン様物質を作る。
【０１６０】
癌は、癌細胞の様々なサブタイプが存在する場合に発生する、いくつかの一般的な徴候または症状を示す。癌を患うほとんどの人は、その疾患によってある時点で体重が減少することになる。10ポンド以上の原因不明の（意図的でない）体重減少は癌、特に、膵臓、胃、食道、または肺の癌の最初の徴候でありうる。
【０１６１】
発熱は、癌で非常に一般的であるが、進行した疾患で見られることの方が多い。癌のほとんどすべての患者は、特に、癌またはその処置が免疫系に影響を与え、体が感染症と闘うのを困難にする場合に、ある時点で発熱する。あまり頻繁ではないが、発熱は、白血病またはリンパ腫などの癌の初期徴候でありうる。
【０１６２】
癌が進行するにつれて疲労が重要な症状であることもある。しかし、疲労は、白血病などの癌において、またはいくつかの結腸もしくは胃癌のように、癌が血液の継続的な損失の原因となっている場合には、早い時期に起こることがある。
【０１６３】
疼痛は、骨癌または精巣癌などのいくつかの癌では初期症状であることがある。しかし、ほとんどの場合、疼痛は進行した疾患の症状である。
【０１６４】
皮膚の癌（次の項を参照されたい）に加えて、いくつかの内部の癌は観察可能な皮膚の徴候を引き起こす可能性がある。これらの変化には暗く（色素沈着過剰）、黄色（黄疸）、または赤色（紅斑）に見える皮膚；かゆみ；または毛の過剰成長が含まれる。
【０１６５】
代替的に、または加えて、癌のサブタイプは特定の徴候または症状を示す。排便習慣または膀胱機能の変化は癌を示している可能性がある。長期の便秘、下痢、または便の大きさの変化は、結腸癌の徴候でありうる。排尿に伴う疼痛、血尿、または膀胱機能の変化（例えば、排尿の頻度上昇または頻度低下）は、膀胱または前立腺癌に関連することがある。
【０１６６】
皮膚の状態の変化または新しい皮膚の状態の出現は癌を示している可能性がある。皮膚癌は出血し、治癒しない傷のように見えることがある。口の中の長期の痛みは、特に、喫煙、噛みタバコをする、または頻繁に飲酒する患者では、口腔癌である可能性がある。ペニスまたは膣の痛みは感染または早期癌の徴候である可能性がある。
【０１６７】
異常な出血または分泌物は癌を示している可能性がある。異常な出血は、早期または進行癌のいずれかで発生することがある。喀出物（痰）中の血液は肺癌の徴候であることがある。便中の血液（または暗色もしくは黒色の大便）は、結腸または直腸癌の徴候であることがある。子宮頸部または子宮内膜（子宮のライニング）の癌は膣出血を引き起こす可能性がある。尿中の血液は、膀胱または腎臓癌の徴候であることがある。乳首から血の排出は乳癌の徴候であることがある。
【０１６８】
乳房または体の他の部分の肥厚またはしこりは癌の存在を示している可能性がある。主に乳房、精巣、リンパ節（腺）、および身体の軟組織の多くの癌は、皮膚を通して感じることができる。しこりまたは肥厚は癌の初期または後期徴候であることがある。いかなるしこりまたは肥厚も、特に、新しく形成されたか、またはサイズが成長してきた場合は、癌を示唆している可能性がある。
【０１６９】
消化不良または嚥下困難は癌を示している可能性がある。これらの症状は一般に他の原因があるが、消化不良または嚥下の問題は、食道、胃、または咽頭（のど）の癌の徴候である可能性がある。
【０１７０】
イボまたはホクロの新しい変化は癌を示唆している可能性がある。色、サイズ、または形状が変化し、またはその明確な境界線を失ういかなるイボ、ホクロ、またはシミも、癌の発生の可能性を示している。例えば、皮膚病変は黒色腫でありうる。
【０１７１】
持続的な咳または嗄声は癌を示唆している可能性がある。消えない咳は肺癌の徴候でありうる。嗄声は喉頭（発声器）または甲状腺の癌の徴候である可能性がある。
【０１７２】
上記の徴候および症状は、癌で見られるより一般的なものであるが、あまり一般的でなく、ここに挙げていない多くの他の徴候および症状がある。しかしながら、全ての当技術分野において認知されている癌の徴候および症状が本発明によって企図され、包含される。
【０１７３】
癌を処置すると、腫瘍のサイズの減少をもたらすことができる。腫瘍のサイズの減少は、「腫瘍退縮」と呼ぶこともある。好ましくは、処置後に、腫瘍のサイズは処置前のそのサイズと比較して5％以上減少し；より好ましくは、腫瘍サイズは10％以上減少し；より好ましくは20％以上減少し；より好ましくは30％以上減少し；より好ましくは40％以上減少し；さらにより好ましくは50％以上減少し；最も好ましくは75％以上減少する。腫瘍のサイズは再現性のある任意の測定手段によって測定してもよい。腫瘍のサイズは腫瘍の直径として測定してもよい。
【０１７４】
癌を処置すると、腫瘍体積の減少をもたらすことができる。好ましくは、処置後に、腫瘍体積は処置前のそのサイズと比較して5％以上減少し；より好ましくは、腫瘍体積は10％以上減少し；より好ましくは20％以上減少し；より好ましくは30％以上減少し；より好ましくは40％以上減少し；さらにより好ましくは50％以上減少し；最も好ましくは75％以上減少する。腫瘍体積は再現性のある任意の測定手段によって測定してもよい。
【０１７５】
癌を処置すると、腫瘍の数の減少をもたらすことができる。好ましくは、処置後に、腫瘍数は、処置前の数と比較して、5％以上減少し；より好ましくは、腫瘍数は10％以上減少し；より好ましくは20％以上減少し；より好ましくは30％以上減少し；より好ましくは40％以上減少し；さらにより好ましくは50％以上減少し；最も好ましくは75％以上減少する。腫瘍の数は再現性のある任意の測定手段によって測定してもよい。腫瘍の数は、肉眼または指定の倍率で見える腫瘍を計数することによって測定してもよい。好ましくは、指定の倍率は2倍、3倍、4倍、5倍、10倍または50倍である。
【０１７６】
癌を処置すると、原発腫瘍部位から遠隔の他の組織または器官における転移病変の数の減少をもたらすことができる。好ましくは、処置後に、転移病変の数は、処置前の数と比較して、5％以上減少し；より好ましくは、転移病変の数は10％以上減少し；より好ましくは20％以上減少し；より好ましくは30％以上減少し；より好ましくは40％以上減少し；さらにより好ましくは50％以上減少し；最も好ましくは75％以上減少する。転移病変の数は再現性のある任意の測定手段によって測定してもよい。転移病変の数は、肉眼または指定の倍率で見える転移病変を計数することによって測定してもよい。好ましくは、指定の倍率は2倍、3倍、4倍、5倍、10倍または50倍である。
【０１７７】
癌を処置すると、担体のみを受けた集団と比較して、処置した対象の集団の平均生存期間の増加をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間は30日を超えて増加し；より好ましくは60日を超えて；より好ましくは90日を超えて；最も好ましくは120日を超えて増加する。集団の平均生存期間の増加は再現性のある任意の手段によって測定してもよい。集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物による処置の開始後の集団の生存の平均長さを計算することによって測定してもよい。集団の平均生存期間の増加は、また、例えば、活性化合物による処置の第1ラウンド完了後の集団の生存の平均長さを計算することによって測定してもよい。
【０１７８】
癌を処置すると、未処置対象集団と比較して、処置対象集団の平均生存期間の増加をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間は30日を超えて増加し；より好ましくは60日を超えて；より好ましくは90日を超えて；最も好ましくは120日を超えて増加する。集団の平均生存期間の増加は再現性のある任意の手段によって測定してもよい。集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物による処置の開始後の集団の生存の平均長さを計算することによって測定してもよい。集団の平均生存期間の増加は、また、例えば、活性化合物による処置の第1ラウンド完了後の集団の生存の平均長さを計算することによって測定してもよい。
【０１７９】
癌を処置すると、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体もしくは誘導体ではない薬物での単剤療法を受けた集団と比較して、処置対象集団の平均生存期間の増加をもたらすことができる。好ましくは、平均生存期間は30日を超えて増加し；より好ましくは60日を超えて；より好ましくは90日を超えて；最も好ましくは120日を超えて増加する。集団の平均生存期間の増加は再現性のある任意の手段によって測定してもよい。集団の平均生存期間の増加は、例えば、活性化合物による処置の開始後の集団の生存の平均長さを計算することによって測定してもよい。集団の平均生存期間の増加は、また、例えば、活性化合物による処置の第1ラウンド完了後の集団の生存の平均長さを計算することによって測定してもよい。
【０１８０】
癌を処置すると、担体のみを受けた集団と比較して、処置対象集団の死亡率の減少をもたらすことができる。癌を処置すると、未処置対象集団と比較して、処置対象集団の死亡率の減少をもたらすことができる。癌を処置すると、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体もしくは誘導体ではない薬物での単剤療法を受けた集団と比較して、処置対象集団の死亡率の減少をもたらすことができる。好ましくは、死亡率は2％を超えて減少し；より好ましくは5％を超えて；より好ましくは10％を超えて；最も好ましくは25％を超えて減少する。処置対象集団の死亡率の減少は再現性のある任意の手段によって測定してもよい。集団の死亡率の減少は、例えば、活性化合物による処置の開始後の集団の単位期間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することによって測定してもよい。集団の死亡率の減少は、また、例えば、活性化合物による処置の第1ラウンドの完了後の集団の単位期間当たりの疾患関連死亡の平均数を計算することによって測定してもよい。
【０１８１】
癌を処置すると、腫瘍成長速度の減少をもたらすことができる。好ましくは、処置後に、腫瘍成長速度は、処置前の数値と比較して、少なくとも5％減少し；より好ましくは、腫瘍成長速度は少なくとも10％減少し；より好ましくは少なくとも20％減少し；より好ましくは少なくとも30％減少し；より好ましくは少なくとも40％減少し；より好ましくは少なくとも50％減少し；さらにより好ましくは少なくとも50％減少し；最も好ましくは少なくとも75％減少する。腫瘍成長速度は再現性のある任意の測定手段によって測定してもよい。腫瘍成長速度は単位時間あたりの腫瘍直径の変化によって測定することができる。
【０１８２】
癌を処置すると、腫瘍再成長の低減をもたらすことができる。好ましくは、処置後に、腫瘍再成長は5％未満であり；より好ましくは、腫瘍再成長は10％未満であり；より好ましくは20％未満であり；より好ましくは30％未満であり；より好ましくは40％未満であり；より好ましくは50％未満であり；さらにより好ましくは50％未満であり；最も好ましくは75％未満である。腫瘍再成長は再現性のある任意の測定手段によって測定してもよい。腫瘍再成長は、例えば、処置後の以前の腫瘍縮減後の腫瘍直径の増加を測定することによって測定する。腫瘍再成長の低減は、処置停止後に腫瘍が再発しないことにより示される。
【０１８３】
細胞増殖性障害を処置または予防すると、細胞増殖速度の減少をもたらすことができる。好ましくは、処置後に、細胞増殖速度は少なくとも5％減少し；より好ましくは少なくとも10％；より好ましくは少なくとも20％；より好ましくは少なくとも30％；より好ましくは少なくとも40％；より好ましくは少なくとも50％；さらにより好ましくは少なくとも50％；最も好ましくは少なくとも75％減少する。細胞増殖速度は再現性のある任意の測定手段によって測定してもよい。細胞増殖速度は、例えば、単位時間当たりの組織試料中の分裂細胞数を測定することにより測定する。
【０１８４】
細胞増殖性障害を処置または予防すると、増殖性細胞の割合の減少をもたらすことができる。好ましくは、処置後に、増殖性細胞の割合は少なくとも5％減少し；より好ましくは少なくとも10％；より好ましくは少なくとも20％；より好ましくは少なくとも30％；より好ましくは少なくとも40％；より好ましくは少なくとも50％；さたにより好ましくは少なくとも50％；最も好ましくは少なくとも75％減少する。増殖性細胞の割合は再現性のある任意の測定手段によって測定してもよい。好ましくは、増殖性細胞の割合は、例えば、組織試料中の分裂細胞数を非分裂細胞数に対して定量することによって測定する。増殖性細胞の割合は分裂指数と等価でありうる。
【０１８５】
細胞増殖性障害を処置または予防すると、細胞増殖の領域または帯域のサイズの減少をもたらすことができる。好ましくは、処置後に、細胞増殖の領域または帯域のサイズは、処置前のそのサイズと比較して、少なくとも5％減少し；より好ましくは少なくとも10％減少し；より好ましくは少なくとも20％減少し；より好ましくは少なくとも30％減少し；より好ましくは少なくとも40％減少し；より好ましくは少なくとも50％減少し；さらにより好ましくは少なくとも50％減少し；最も好ましくは少なくとも75％減少する。細胞増殖の領域または帯域のサイズは再現性のある任意の測定手段によって測定してもよい。細胞増殖の領域または帯域のサイズは細胞増殖の領域または帯域の直径または幅として測定してもよい。
【０１８６】
細胞増殖性障害を処置または予防すると、異常な外観または形態を有する細胞の数または割合の減少をもたらすことができる。好ましくは、処置後に、異常な形態を有する細胞の数は、処置前のそのサイズと比較して、少なくとも5％減少し；より好ましくは少なくとも10％減少し；より好ましくは少なくとも20％減少し；より好ましくは少なくとも30％減少し；より好ましくは少なくとも40％減少し；より好ましくは少なくとも50％減少し；さらにより好ましくは少なくとも50％減少し；最も好ましくは少なくとも75％減少する。異常な細胞の外観または形態は再現性のある任意の測定手段によって測定してもよい。異常な細胞の形態は、例えば、倒立型組織培養顕微鏡を用いて、顕微鏡法により測定することができる。異常な細胞形態は核多形の形態をとることができる。
【０１８７】
本明細書において用いられる「選択的」なる用語は、1つの集団において別の集団よりも高い頻度で発生する傾向があることを意味する。比較される集団は細胞集団でありうる。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、正常細胞に対してでなく、癌または前癌性細胞に対して選択的に作用する。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、1つの分子標的（例えば、標的キナーゼ）を調節するように選択的に作用するが、別の分子標的（例えば、非標的キナーゼ）を有意に調節しない。本発明は、また、キナーゼなどの酵素の活性を選択的に阻害する方法を提供する。好ましくは、集団Bと比較して集団Aで事象が2倍を超える頻度で発生するならば、事象は集団Bに対して集団Aで選択的に発生する。事象が集団Aにおいて5倍を超える頻度で発生するならば、事象は選択的に発生する。もし事象が集団Bと比較して、集団Aにおいて10倍を超え；より好ましくは50倍を超え；さらにより好ましくは100倍を超え；最も好ましくは1000倍を超える頻度で集団Aにおいて発生するならば、事象は選択的に発生する。例えば、細胞死は、正常細胞と比較して、癌細胞で2倍を超える頻度で起こるならば、癌細胞において選択的に起こるであろう。
【０１８８】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、分子標的（例えば、標的キナーゼ）の活性を調節することができる。調節とは、分子標的の活性を刺激すること、または阻害することを指す。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、化合物の存在のみを欠く同一の条件下における分子標的の活性と比較して、少なくとも2倍、分子標的の活性を刺激または阻害するならば、分子標的の活性を調節する。より好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、化合物の存在のみを欠く同一の条件下における分子標的の活性と比較して、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、分子標的の活性を刺激または阻害するならば、分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、分子標的の活性は再現性のある任意の手段によって測定してもよい。分子標的の活性はインビトロまたはインビボで測定してもよい。例えば、分子標的の活性は、酵素活性検定もしくはDNA結合検定によりインビトロで測定してもよく、または分子標的の活性は、レポーター遺伝子の発現を検定することによってインビボで測定してもよい。
【０１８９】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、化合物の添加が、化合物の存在のみを欠く同一の条件下における分子標的の活性と比較して10％を超えて分子標的の活性を刺激または阻害しないならば、分子標的の活性を有意に調節しない。
【０１９０】
本明細書において用いられる「アイソザイム選択的」なる用語は、酵素の第二のアイソフォームと比較して、酵素の第一のアイソフォームの優先的な阻害または刺激を意味する（例えば、キナーゼアイソザイムβと比較してキナーゼアイソザイムαの優先的刺激または阻害）。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、生物学的効果を達成するのに要求される用量で、最小で4倍の差異、好ましくは10倍の差異、より好ましくは50倍の差異を示す。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物は、阻害の範囲にわたってこの差を示し、その差異は、関心対象の分子標的に対してIC50、すなわち、50％阻害で例示される。
【０１９１】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を、細胞またはそれを必要としている対象に対して投与することで、関心対象のキナーゼの活性の調節（すなわち、刺激または阻害）をもたらすことができる。
【０１９２】
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物の生物学的活性を評価する方法を提供する。1つの方法において、酵素活性に基づく検定を利用することができる。1つの特定の酵素活性検定において、酵素活性はキナーゼによる活性である。本明細書において用いられる「キナーゼ」とは、タンパク質およびペプチド中のSer/ThrまたはTyrの側鎖上のヒドロキシル基へのATPからのγ-リン酸の転移を触媒し、様々な重要な細胞機能、おそらく最も顕著にはシグナル伝達、分化、および増殖の制御に緊密に関与する、酵素の大きなクラスを指す。人体中に約2,000の別個のタンパク質キナーゼがあると推定され、これらの各々は特定のタンパク質/ペプチド基質をリン酸化するが、それらは全て高度に保存されたポケット内の同一の第二の基質ATPに結合する。公知の癌遺伝子産物の約50％はタンパク質チロシンキナーゼ（PTK）であり、それらのキナーゼ活性は細胞形質転換をもたらすことが示されている。好ましくは、検定されるキナーゼはチロシンキナーゼである。
【０１９３】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物によって引き起こされる酵素活性の変化は、開示する検定で測定することができる。酵素活性の変化は特定の基質のリン酸化の程度の変化によって特徴付けることができる。本明細書において用いられる「リン酸化」とは、タンパク質および有機分子を含む基質へのリン酸基の付加を指し；かつタンパク質の生物学的活性の調節に重要な役割を果たしている。好ましくは、検定され、測定されるリン酸化はチロシン残基へのリン酸基の付加を含む。基質はペプチドまたはタンパク質でありうる。
【０１９４】
いくつかの検定において、免疫学的試薬、例えば、抗体および抗原を使用する。蛍光は、いくつかの検定における酵素活性の測定に利用することができる。本明細書において用いられる「蛍光」とは、分子が同一分子によってより高いエネルギーの入射光子を吸収した結果として光子を放出するプロセスを指す。開示の化合物の生物学的活性を評価するための具体的な方法は実施例に記載する。
【０１９５】
本明細書において用いられる、c-Metの活性は、c-Metによって行われる任意の生物学的機能または活性を指す。例えば、c-Metの機能には下流標的タンパク質のリン酸化が含まれる。c-Metの他の機能には、自己リン酸化、Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2およびc-Cblなどのアダプタータンパク質の結合、ならびにRas、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1および2やFAKなどのシグナル伝達物質の活性化が含まれる。
【０１９６】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を、細胞またはそれを必要としている対象に対して投与すると、細胞内標的（例えば、基質）の活性の調節（すなわち、刺激または阻害）をもたらす。Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2およびc-Cblなどのアダプタータンパク質、ならびにRas、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1および2やFAKなどのシグナル伝達物質を含むが、それらに限定されるわけではない、いくつかの細胞内標的を、本発明の化合物を用いて変調することができる。
【０１９７】
活性化は組成物（例えば、タンパク質または核酸）を、所望の生物学的機能を実施するのに適した状態に置くことを指す。活性化されうる組成物は、非活性化状態も有する。活性化された組成物は阻害性もしくは刺激性生物学的機能、またはその両方を有しうる。
【０１９８】
上昇は組成物（例えば、タンパク質または核酸）の所望の生物学的活性の増加を指す。上昇は組成物の濃度の増加により起こりうる。
【０１９９】
本明細書において用いられる「細胞周期チェックポイント経路」とは、細胞周期チェックポイントの調節に関与する生化学的経路を指す。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む1つまたは複数の機能に対して刺激性もしくは阻害性効果、またはその両方を有しうる。細胞周期チェックポイント経路は、少なくとも2つの組成物、好ましくはタンパク質からなり、その両方は細胞周期チェックポイントの調節に寄与する。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の1つまたは複数の要素の活性化により活性化されうる。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は生化学シグナル伝達経路である。
【０２００】
本明細書において用いられる「細胞周期チェックポイント制御因子」とは、細胞周期チェックポイントの調節において、少なくとも部分的に機能することができる組成物を指す。細胞周期チェックポイント制御因子は、細胞周期チェックポイントを含む1つまたは複数の機能に対して刺激性もしくは阻害性効果、またはその両方を有しうる。細胞周期チェックポイント制御因子はタンパク質であっても、またはタンパク質でなくてもよい。
【０２０１】
癌または細胞増殖性障害を処置すると、細胞死をもたらすことができ、好ましくは、細胞死は集団中の細胞数の少なくとも10％の減少をもたらす。より好ましくは、細胞死は少なくとも20％の減少；より好ましくは少なくとも30％の減少；より好ましくは少なくとも40％の減少；より好ましくは少なくとも50％の減少；最も好ましくは少なくとも75％の減少を意味する。集団中の細胞数は再現性のある任意の測定手段によって測定してもよい。集団中の細胞数は蛍光活性化細胞分取（FACS)、免疫蛍光顕微鏡検査法および光学顕微鏡検査法により測定することができる。細胞死の測定方法はLi et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003に示されているとおりである。1つの局面において、細胞死はアポトーシスにより起こる。
【０２０２】
好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物の有効量は、正常細胞に対して有意に細胞毒性ではない。化合物の治療的有効量は、治療的有効量での化合物の投与が10％を超える正常細胞に細胞死を誘導しない場合、正常細胞に対して有意に細胞毒性ではない。化合物の治療的有効量は、治療的有効量での化合物の投与が10％を超える正常細胞に細胞死を誘導しない場合、正常細胞の生存性に有意な影響を与えない。1つの局面において、細胞死はアポトーシスにより起こる。
【０２０３】
細胞を、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物と接触させると、がん細胞において細胞死を選択的に誘導または活性化することができる。それを必要としている対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を投与すると、がん細胞において細胞死を選択的に誘導または活性化することができる。細胞を、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物に接触させると、細胞増殖性障害に冒された1つまたは複数の細胞において細胞死を選択的に誘導することができる。好ましくは、それを必要としている対象に、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を投与すると、細胞増殖性障害に冒された1つまたは複数の細胞において細胞死を選択的に誘導する。
【０２０４】
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を、それを必要としている対象に投与することにより、癌を処置または予防する方法に関し、ここで本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物の投与は、以下の1つまたは複数をもたらす：細胞周期のG1期および/またはS期の細胞の蓄積、正常細胞における有意な量の細胞死を伴わない、癌細胞における細胞死を介する細胞毒、動物における治療指数が少なくとも2の抗腫瘍活性、および細胞周期チェックポイントの活性化。本明細書において用いられる「治療指数」とは、最大耐量を有効用量で割ったものである。
【０２０５】
当業者は、本明細書中で議論される公知の技術または等価な技術の詳細な説明について、一般的な参考書を参照しうる。これらのテキストには、Ausubelet al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)；Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2000)；Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.；Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.；Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th (1990)が含まれる。これらのテキストは、もちろん、本発明の局面を作成または使用する際にもまた参照することができる。
【０２０６】
本明細書において用いられる「併用療法」または「共同療法」は、複数の治療剤の共同作用から得られる有利な効果を提供することを意図して、特定の処置計画の一部として、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物、および少なくとも第二の薬剤の投与を含む。組み合わせの有利な効果には、治療剤の組み合わせから生じる薬動力学的または薬力学的な共同作用が含まれるが、それらに限定されるわけではない。これらの治療剤を組み合わせての投与は、典型的には、規定された期間（通常、選択された組み合わせに依存して、数分間、数時間、数日間または数週間）にわたって行う。「併用療法」は、本発明の組み合わせを偶発的および任意にもたらす別の単剤療法の一部としての、これらの治療剤の複数の投与を含むことが意図されうるが、一般には意図されない。
【０２０７】
「併用療法」は、各治療剤が異なる時点で投与される、これらの治療剤の連続的な様式での投与、ならびにこれらの治療剤、または治療剤の少なくとも2つの、実質的に同時の様式での投与を含むことが意図される。実質的に同時の投与は、例えば、固定された比の各治療剤を有する1つのカプセル剤、または治療剤の各々について1つずつのカプセルを複数、対象に投与することにより達成することができる。各治療剤の連続的または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通しての直接の吸収を含むが、それらに限定されるわけではない、任意の適切な経路により行うことができる。治療剤は、同じ経路によって投与されても異なる投与によって投与されてもよい。例えば、選択した組み合わせの第一の治療剤は静脈内注射により投与してもよく、一方で、組み合わせの他の治療剤は経口投与してもよい。または、例えば、全ての治療剤を経口投与してもよく、または全ての治療剤を静脈内注射により投与してもよい。治療剤を投与する順序は厳密に重大ではない。
【０２０８】
「併用療法」はまた、前述のような治療剤の、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法（例えば、外科手術または放射線処置）とさらに組み合わせての投与も含む。併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、非薬物処置は、治療剤と非薬物処置との組み合わせの共同作用からの有利な効果が達成される限り、任意の適切な時点で行ってもよい。例えば、適切な症例において、有利な効果は、非薬物処置が一時的に、おそらく、数日間または数週間でも、治療剤の投与から除かれる場合に、依然として達成される。
【０２０９】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体もしくは誘導体は、第二の化学療法剤と組み合わせて投与してもよい。第二の化学療法剤（抗新生物剤または抗増殖剤とも呼ばれる）は、アルキル化剤；抗生物質；抗代謝剤；解毒剤；インターフェロン；ポリクローナルもしくはモノクローナル抗体；EGFR阻害剤；HER2阻害剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ホルモン；有糸分裂阻害剤；MTOR阻害剤；多種キナーゼ阻害剤；セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤；VEGF/VEGFR阻害剤；タキサンもしくはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬物、トポイソメラーゼ毒薬物、分子標的もしくは酵素の阻害剤（例えば、キナーゼ阻害剤）、シチジン類縁体薬物またはwww.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.aspに記載の任意の化学療法剤、抗新生物剤もしくは抗増殖剤でありうる。
【０２１０】
例示的なアルキル化剤には、シクロホスファミド（Cytoxan；Neosar）；クロランブシル（Leukeran）；メルファラン（Alkeran）；カルムスチン（BiCNU）；ブスルファン（Busulfex）；ロムスチン（CeeNU）；ダカルバジン（DTIC-Dome）；オキサリプラチン（Eloxatin）；カルムスチン（Gliadel）；イホスファミド（Ifex）；メクロレタミン（Mustargen）；ブスルファン（Myleran）；カルボプラチン（Paraplatin）；シスプラチン（CDDP；Platinol）；テモゾロミド（Temodar）；チオテパ（Thioplex）；ベンダムスチン（Treanda）；またはストレプトゾシン（Zanosar）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２１１】
例示的な抗生物質には、ドキソルビシン（Adriamycin）；ドキソルビシンリポソーム（Doxil)；ミトキサントロン（Novantrone）；ブレオマイシン（Blenoxane）；ダウノルビシン（Cerubidine）；ダウノルビシンリポソーム（DaunoXome）；ダクチノマイシン（Cosmegen）；エピルビシン（Ellence）；イダルビシン（Idamycin）；プリカマイシン（Mithracin）；マイトマイシン（Mutamycin）；ペントスタチン（Nipent）；またはバルルビシン（Valstar）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２１２】
例示的な抗代謝剤には、フルオロウラシル（Adrucil）；カペシタビン（Xeloda）；ヒドロキシ尿素（Hydrea）；メルカプトプリン（Purinethol）；ペメトレキセド（Alimta）；フルダラビン（Fludara）；ネララビン（Arranon）；クラドリビン（Cladribine Novaplus）；クロファラビン（Clolar）；シタラビン（Cytosar-U）；デシタビン（Dacogen）；シタラビンリポソーム（DepoCyt）；ヒドロキシ尿素（Droxia）；プララトレキサート（Folotyn）；フロクスウリジン（FUDR）；ゲムシタビン（Gemzar）；クラドリビン（Leustatin）；フルダラビン（Oforta）；メトトレキサート（MTX；Rheumatrex）；メトトレキサート（Trexall）；チオグアニン（Tabloid）；TS-1またはシタラビン（Tarabine PFS）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２１３】
例示的な解毒剤には、アミホスチン（Ethyol）またはメスナ（Mesnex）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２１４】
例示的なインターフェロンには、インターフェロンアルファ-2b（Intron A）またはインターフェロンアルファ-2a（Roferon-A）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２１５】
例示的なポリクローナルまたはモノクローナル抗体には、トラスツズマブ（Herceptin）；オファツムマブ（Arzerra）；ベバシズマブ（Avastin）；リツキシマブ（Rituxan）；セツキシマブ（Erbitux）；パニツムマブ（Vectibix）；トシツモマブ/ヨウ素131トシツモマブ（Bexxar）；アレムツズマブ（Campath）；イブリツモマブ（Zevalin；In-111；Y-90 Zevalin）；ゲムツズマブ（Mylotarg）；エクリズマブ（Soliris）またはデノスマブが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２１６】
例示的なEGFR阻害剤には、ゲフィチニブ（Iressa）；ラパチニブ（Tykerb）；セツキシマブ（Erbitux）；エルロチニブ（Tarceva）；パニツムマブ（Vectibix）；PKI-166；カネルチニブ（CI-1033）；マツズマブ（Emd7200）またはEKB-569が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２１７】
例示的なHER2阻害剤には、トラスツズマブ（Herceptin）；ラパチニブ（Tykerb）またはAC-480が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２１８】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤には、ボリノスタット（Zolinza）が含まれるが、それに限定されるわけではない。
【０２１９】
例示的なホルモンには、タモキシフェン（Soltamox；Nolvadex）；ラロキシフェン（Evista）；メゲストロール（Megace）；リュープロリド（Lupron；Lupron Depot；Eligard；Viadur）；フルベストラント（Faslodex）；レトロゾール（Femara）；トリプトレリン（Trelstar LA；Trelstar Depot）；エキセメスタン（Aromasin）；ゴセレリン（Zoladex）；ビカルタミド（Casodex）；アナストロゾール（Arimidex）；フルオキシメステロン（Androxy；Halotestin）；メドロキシプロゲステロン（Provera；Depo-Provera）；エストラムスチン（Emcyt）；フルタミド（Eulexin）；トレミフェン（Fareston）；デガレリクス（Firmagon）；ニルタミド（Nilandron）；アバレリクス（Plenaxis）；またはテストラクトン（Teslac）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２２０】
例示的な有糸分裂阻害剤には、パクリタキセル（Taxol；Onxol；Abraxane）；ドセタキセル（Taxotere）；ビンクリスチン（Oncovin；Vincasar PFS）；ビンブラスチン（Velban）；エトポシド（Toposar；Etopophos；VePesid）；テニポシド（Vumon）；イキサベピロン（Ixempra）；ノコダゾール；エポチロン；ビノレルビン（Navelbine）；カンプトテシン（CPT）；イリノテカン（Camptosar）；トポテカン（Hycamtin）；アムサクリンまたはラメラリンD（LAM-D）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２２１】
例示的なMTOR阻害剤には、エベロリムス（Afinitor）またはテムシロリムス（Torisel）；ラパミューン、リダフォロリムス；またはAP23573が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２２２】
例示的な多種キナーゼ阻害剤には、ソラフェニブ（Nexavar）；スニチニブ（Sutent）；BIBW 2992；E7080；Zd6474；PKC-412；モテサニブ；またはAP24534が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２２３】
例示的なセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤には、ルボキシストーリン；エリル/塩酸ファスジル（easudil）；フラボピリドール；セリシクリブ（CYC202；Roscovitrine）；SNS-032（BMS-387032）；Pkc412；ブリオスタチン；KAI-9803；SF1126；VX-680；Azd1152；Arry-142886（AZD-6244）；SCIO-469；GW681323；CC-401；CEP-1347またはPD 332991が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２２４】
例示的なチロシンキナーゼ阻害剤には、エルロチニブ（Tarceva）；ゲフィチニブ（Iressa）；イマチニブ（Gleevec）；ソラフェニブ（Nexavar）；スニチニブ（Sutent）；トラツズマブ（Herceptin）；ベバシズマブ（Avastin）；リツキシマブ（Rituxan）；ラパチニブ（Tykerb）；セツキシマブ（Erbitux）；パニツムマブ（Vectibix）；エベロリムス（Afinitor）；アレムツズマブ（Campath）；ゲムツズマブ（Mylotarg）；テムシロリムス（Torisel）；パゾパニブ（Votrient）；ダサチニブ（Sprycel）；ニロチニブ（Tasigna）；バタラニブ（Ptk787；ZK222584）；CEP-701；SU5614；MLN518；XL999；VX-322；Azd0530；BMS-354825；SKI-606 CP-690；AG-490；WHI-P154；WHI-P131；AC-220；またはAMG888が含まれるが。それらに限定されるわけではない。
【０２２５】
例示的なVEGF/VEGFR阻害剤には、ベバシズマブ（Avastin）；ソラフェニブ（Nexavar）；スニチニブ（Sutent）；ラニビズマブ；ペガプタニブ；またはバンデチニブが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２２６】
例示的な微小管標的薬物には、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロンおよびナベルビンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２２７】
例示的なトポイソメラーゼ毒薬物には、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシンおよびイルダルビシンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２２８】
例示的なタキサンまたはタキサン誘導体には、パクリタキセルおよびドセタキソールが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２２９】
例示的な一般化学療法剤、抗新生物剤、抗増殖剤には、アルトレタミン（Hexalen）；イソトレチノイン（Accutane；Amnesteem；Claravis；Sotret）；トレチノイン（Vesanoid）；アザシチジン（Vidaza）；ボルテゾミブ（Velcade）アスパラギナーゼ（Elspar）；レバミソール（Ergamisol）；ミトタン（Lysodren）；プロカルバジン（Matulane）；ペグアルパルガーゼ（Oncaspar）；デニロイキンジフチトクス（Ontak）；ポルフィマー（Photofrin）；アルデスロイキン（Proleukin）；レナリドマイド（Revlimid）；ベキサロテン（Targretin）；サリドマイド（Thalomid）；テムシロリムス（Torisel）；三酸化ヒ素（Trisenox）；ベルテポルフィン（Visudyne）；ミモシン（Leucenol）；（1Mテガフール-0.4M 5-クロロ-2,4-ジヒドロキシピリミジン-1Mオキソン酸カリウム）またはロバスタチンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２３０】
もう1つの局面において、第二の化学療法剤は、G-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）などのサイトカインでありうる。もう1つの局面において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体もしくは誘導体を、放射線療法との組み合わせで投与してもよい。放射線療法を、多剤療法の一部として本発明の化合物および本明細書に記載する別の化学療法剤との組み合わせで投与することもできる。さらにもう1つの局面において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、類縁体もしくは誘導体を、CMF（シクロホスファミド、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル）、CAF（シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび5-フルオロウラシル）、AC（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、FEC（5-フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミド）、ACTもしくはATC（アドリアマイシン、シクロホスファミド、およびパクリタキセル）、リツキシマブ、Xeloda（カペシタビン）、Cisplatin（CDDP）、Carboplatin、TS-1（1：0.4：1のモル比でのテガフール、ギメスタットおよびオタスタットカリウム）、Camptothecin-11（CPT-11、IrinotecanもしくはCamptosar(商標)）またはCMFP（シクロホスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシルおよびプレドニゾン）などであるが、それらに限定されるわけではない、標準的な化学療法併用薬との組み合わせで投与してもよい。
【０２３１】
好ましい態様において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、多形もしくは溶媒和物を、受容体または非受容体キナーゼなどの酵素の阻害剤と共に投与してもよい。本発明の受容体および非受容体キナーゼは、例えば、チロシンキナーゼまたはセリン/スレオニンキナーゼである。本発明のキナーゼ阻害剤は、小分子、ポリ核酸、ポリペプチド、または抗体である。
【０２３２】
例示的なキナーゼ阻害剤には、Bevacizumab（VEGFを標的にする）、BIBW 2992（EGFRおよびErb2を標的にする）、Cetuximab/Erbitux（Erb1を標的にする）、Imatinib/Gleevic（Bcr-Ablを標的にする）、Trastuzumab（Erb2を標的にする）、Gefitinib/Iressa（EGFRを標的にする）、Ranibizumab（VEGFを標的にする）、Pegaptanib（VEGFを標的にする）、Erlotinib/Tarceva（Erb1を標的にする）、Nilotinib（Bcr-Ablを標的にする）、Lapatinib（Erb1およびErb2/Her2を標的にする）、GW-572016/ジトシル酸ラパチニブ（HER2/Erb2を標的にする）、Panitumumab/Vectibix（EGFRを標的にする）、Vandetinib（RET/VEGFRを標的にする）、E7080（RETおよびVEGFRを含む複数の標的）、Herceptin（HER2/Erb2を標的にする）、PKI-166（EGFRを標的にする）、Canertinib/CI-1033（EGFRを標的にする）、Sunitinib/SU-11464/Sutent（EGFRおよびFLT3を標的にする）、Matuzumab/Emd7200（EGFRを標的にする）、EKB-569（EGFRを標的にする）、Zd6474（EGFRおよびVEGFRを標的にする）、PKC-412（VEGRおよびFLT3を標的にする）、Vatalanib/Ptk787/ZK222584（VEGRを標的にする）、CEP-701（FLT3を標的にする）、SU5614（FLT3を標的にする）、MLN518（FLT3を標的にする）、XL999（FLT3を標的にする）、VX-322（FLT3を標的にする）、Azd0530（SRCを標的にする）、BMS-354825（SRCを標的にする）、SKI-606（SRCを標的にする）、CP-690（JAKを標的にする）、AG-490（JAKを標的にする）、WHI-P154（JAKを標的にする）、WHI-P131（JAKを標的にする）、ソラフェニブ/Nexavar（RAFキナーゼ、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT、FLT-3、およびRETを標的にする）、Dasatinib/Sprycel（BCR/ABLおよびSrc）、AC-220（Flt3を標的にする）、AC-480（すべてのHERタンパク質を標的にする、「panHER」）、Motesanib二リン酸（VEGF1-3、PDGFR、およびc-kitを標的にする）、Denosumab（RANKLを標的にし、SRCを阻害する）、AMG888（HER3を標的にする）、およびAP24534（Flt3を含む複数の標的）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２３３】
例示的なセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤には、Rapamune（mTOR/FRAP1を標的にする）、Deforolimus（mTORを標的にする）、Certican/Everolimus（mTOR/FRAP1を標的にする）、AP23573（mTOR/FRAP1を標的にする）、Eril/塩酸Fasudil（RHOを標的にする）、Flavopiridol（CDKを標的にする）、Seliciclib/CYC202/Roscovitrine（CDKを標的にする）、SNS-032/BMS-387032（CDKを標的にする）、Ruboxistaurin（PKCを標的にする）、Pkc412（PKCを標的にする）、Bryostatin（PKCを標的にする）、KAI-9803（PKCを標的にする）、SF1126（PI3Kを標的にする）、VX-680（Auroraキナーゼを標的にする）、Azd1152（Auroraキナーゼを標的にする）、Arry-142886/AZD-6244（MAP/MEKを標的にする）、SCIO-469（MAP/MEKを標的にする）、GW681323（MAP/MEKを標的にする）、CC-401（JNKを標的にする）、CEP-1347（JNKを標的にする）、およびPD 332991（CDKを標的にする）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０２３４】
化合物1は、CNS浸透性が非常に高い、合成の、経口で生体利用可能な、新規小分子微小管重合阻害剤である。新規抗癌剤としての化合物1の有効性を、悪性神経膠腫のマウスモデルを用いて直接試験する。化合物1は、ヘテロ二量体チューブリンの新規部位、および二量体の新規配座に結合する、経口投与チューブリン重合阻害剤である。化合物1は腫瘍におけるSrcシグナル伝達を阻害しうる。化合物1は様々な脳腫瘍細胞株で評価されている。すべての場合に、化合物1はGI50＜55nMで増殖を阻害した。マウスに10mg/kgの用量で経口投与すると、血漿レベルに対する脳内の薬物レベルの比は0.76で、良好な血液脳関門の透過を示していた。
【０２３５】
化合物1を、多形神経膠芽腫、星状細胞腫および髄芽腫由来の様々なヒトおよびマウス脳腫瘍細胞で評価した。例えば、US2011/0281872を参照されたい。化合物1はこれらの脳腫瘍細胞の成長を強力に阻害した。マウスに投与すると、化合物1は脳に76％だけ透過し、それにより脳癌薬物発見における最初の主な問題をうまく処理している。脳腫瘍を処置するために用いられる薬物は多くの場合、20％以下しか透過しない。進行性の脳腫瘍を有するマウスで、化合物1は腫瘍成長の速度を非常に有意に遅延させるだけでなく、薬物処置マウスの最大60％までが完全な腫瘍退縮を経験し、それらの通常の全寿命（マウスでは約2年）の範囲内で再発は見られない。比較のためにテモダールもこのマウスモデルで評価したが、これは完全な腫瘍退縮を引き起こすことはなく、腫瘍の成長速度を遅延させるだけである。加えて、化合物1処置マウスはプラシーボまたはテモダール処置マウスよりも脳浮腫がはるかに少ないことが観察された。
【０２３６】
化合物1を、免疫適格性の同系C57BL/6マウスにおけるGL261神経膠腫同所移植モデルでも評価した。1×105GL261細胞を脳内に移植し、媒体単独（食塩水）で処置したマウスは、21日の生存期間中央値（MeST）（18〜28日の範囲）を有する。化合物1で経口処置（30mg/kg、b.i.d）したマウスのMeSTは30.5日、23〜32日の範囲であった。これに対し、化合物1を（30mg/kg、s.i.d）で経口投与すると、MeSTは120日を超えるまで増加し、処置群の60％を超えるマウスは12ヶ月後にもまだ生きている（p＜0.0001）。これらのマウスからの検体は、腫瘍部位のリンパ球浸潤も示した。B6バックグラウンドのマウスモデルであるが、免疫無防備状態である、C57BL/6マウスのSCID版（B6.CB17-Prkdcscid/SzJ）を用いて、さらなる実験を行った。このSCIDモデルにおいて、GL261脳内腫瘍を有し、媒体単独で処置したマウスは、免疫適格性のC57BL/6対応マウスと類似の生存期間を有していたが、化合物1で処置したマウスは、40日のMeST（29〜75日の範囲）を有するにすぎなかった。45日を超えて生存していたSCIDマウスはすべて、薬物中止後すぐに致死的GL261神経膠腫を発生するまで進行した（MRIで観察）。前の群の「治癒した」C57BL/6マウス（免疫適格性）は、その後第二のGL261腫瘍移植攻撃も拒絶した。さらなる分子試験により、化合物1は、免疫療法により標的とされうる分子、細胞内サバイビンの発現を増大させ、局在を変化させることが判明した。
【０２３７】
5つの独立した試験の結果は、化合物1が対照群と比較して脳内GL261神経膠腫の成長速度を遅延させることを示している。1日に1回（s.i.d）で投与すると、化合物1は処置したマウスの最大60％で完全な腫瘍退縮をもたらし、それ以上の進行は見られなかった。これらのマウスにおけるその後の第二の腫瘍の拒絶は、免疫記憶を示唆している。この抗腫瘍効果の強さはSCIDマウスでは観察されず、化合物1が抗腫瘍免疫応答に関与している可能性につながる。
【０２３８】
化合物1は、対照群と比較して脳内GL261神経膠腫の成長速度を遅延させる。1日に1回（s.i.d）で投与すると、化合物1は処置したマウスの最大60％で完全な腫瘍退縮をもたらし、それ以上の進行は見られなかった。長期生存したC57BL/6マウスはその後、第二のGL261腫瘍移植攻撃を拒絶し、増殖的免疫記憶の生成と一致する。この抗腫瘍効果の強さは免疫無防備状態のマウスでは観察されず、化合物1による1日1回の投与法は、長期治癒に寄与する有効な免疫応答の生成を可能にすることを示唆している。
【０２３９】
本明細書において記載するとおり、本発明の化合物を用いて対象の免疫系の活性を制御し、それにより自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、敗血症および狼蒼、ならびに移植片拒絶およびアレルギー疾患に対して保護または予防しうる。または、化合物を用いて対象の自己免疫疾患を処置しうる。例えば、化合物は対象の自己免疫疾患の症状重症度の低下をもたらしてもよく、または切迫した進行を停止させてもよい。本発明の化合物は、キナーゼシグナル伝達カスケードの調節に関与していてもよく、例えば、キナーゼ阻害剤、非ATP競合的阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Src阻害剤、p59fyn（Fyn）阻害剤またはp56lck（Lck）阻害剤でありうる。
【０２４０】
自己免疫疾患は、適応免疫系が自己抗原に応答し、細胞および組織の損傷を仲介するような、自己免疫寛容の破綻によって引き起こされる疾患である。自己免疫疾患は、器官特異的（例えば、甲状腺炎または糖尿病）または全身性（例えば、紅斑性狼蒼）でありうる。T細胞は適応免疫系における細胞仲介性免疫応答を調節する。正常な条件下では、T細胞は、自己主要組織適合遺伝子複合体分子に結合した外来タンパク質のペプチド断片を認識する、抗原受容体（T細胞受容体）を発現する。T細胞受容体（TCR）刺激後の最も初期の認識可能な事象の中には、LckおよびFynの活性化があり、免疫受容体活性化チロシンモチーフ内のチロシン残基上のTCRリン酸化をもたらす（Zamoyska, et al.; 2003, Immunol. Rev., 191, 107-118）。Lck（タンパク質チロシンキナーゼのSrcファミリーのメンバーである）などの、チロシンキナーゼは、ペプチドおよびタンパク質のチロシン残基をリン酸化することにより、細胞シグナル伝達および細胞増殖の制御において必須の役割を果たす（Levitzki; 2001, Top. Curr. Chem., 211, 1-15；Longati, et al.; 2001, Curr. Drug Targets, 2, 41-55；Qian, and Weiss; 1997, Curr. Opin. Cell Biol., 9, 205-211）。したがって、理論に縛られたくはないが、チロシンキナーゼ（例えば、Src）活性を調節する本発明の化合物の投与は、自己免疫疾患の処置において有用であるとの仮説が立てられる。
【０２４１】
チロシンキナーゼlckおよびfynはいずれも、TCR経路において活性化され；したがって、lckおよび/またはfynの阻害剤は自己免疫薬剤として有用性を有する可能性がある（Palacios and Weiss; 2004, Oncogene, 23, 7990-8000）。LckおよびFynは、それらの寿命の大半を通して、主にT細胞によって発現される。T細胞発生、恒常性および活性化におけるLckおよびFynの役割が、動物および細胞系試験によって示されている（Parang and Sun; 2005, Expert Opin. The. Patents, 15, 1183-1207）。Lck活性化は自己免疫疾患および移植片拒絶に関与している（Kamens, et al.; 2001, Curr. Opin. Investig. Drugs, 2, 1213-1219）。結果は、lck(-)ジャーカット細胞株は、T細胞受容体刺激に応答して、増殖し、サイトカインを産生し、細胞内カルシウム、リン酸イノシトール、およびチロシンリン酸化の増大を生じることができないことを示している（Straus and Weiss; 1992, Cell., 70, 585-593；Yamasak, et al.; 1996, Mol. Cell. Biol., 16, 7151-7160）。したがって、lckを阻害する薬剤はT細胞機能を有効に阻止し、免疫抑制剤として作用し、かつ関節リウマチ、多発性硬化症、および狼蒼などの自己免疫疾患、ならびに移植片拒絶およびアレルギー疾患の領域において有用性を有する可能性があろう（Hanke and Pollok; 1995, Inflammation Res., 44, 357-371）。したがって、理論に縛られたくはないが、タンパク質チロシンキナーゼのSrcファミリーの1つまたは複数のメンバー（例えば、lckおよび/またはfyn）を調節する本発明の化合物の投与は、自己免疫疾患の処置において有用であるとの仮説が立てられる。
【０２４２】
本発明は、実質的に純粋な、N-(3-フルオロベンジル)-2-(5-(4-モルホリノフェニル)ピリジン-2-イル)アセトアミド（化合物1）、およびその塩、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグに関する：
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（化合物1）。
【０２４３】
本発明は、安全かつ単純で、大規模（＞100g）で化合物1を生成する、高純度化合物1（HPLCにより測定して＞98.0％）の合成のための組成物および方法に関する。好ましくは、合成は高収率（＞80％）で限られた不純物を有する化合物を生成する。
【０２４４】
好ましい態様において、本発明の組成物中の化合物1は98％よりも高い純度を有する。例えば、本発明の組成物中の化合物1の純度は98.5％、99.0％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％または99.9％である。
【０２４５】
好ましい態様において、本発明の組成物および製剤は2％未満の不純物を含む。
【０２４６】
いくつかの不純物は百万分率で測定し、これは溶質の重量/溶液の重量×1,000,000に等しい相対重量測定値で、例えば、塩化エチルの重量/化合物1 2HCl試料の重量×1,000,000である。
【０２４７】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1の溶媒和物を含む組成物に関する。
【０２４８】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1の水和物を含む組成物にも関する。
【０２４９】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1の酸付加塩も含む。例えば、塩酸塩。酸付加塩は、例えば、二塩酸塩でありうる。
【０２５０】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1の酸付加塩を含む組成物に関する。
【０２５１】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1の塩酸塩を含む組成物に関する。
【０２５２】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1の二塩酸塩を含む組成物に関する。
【０２５３】
1つの局面において、酸付加塩は、例えば、ベンゼンスルホン酸塩でありうる。
【０２５４】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1のベンゼンスルホン酸塩を含む組成物に関する。
【０２５５】
本発明は化合物1のプロドラッグも含む。
【０２５６】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1の薬学的に許容される塩も含む。
【０２５７】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1またはその溶媒和物、水和物、もしくは塩、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物にも関する。
【０２５８】
本発明は、実質的に純粋な、化合物1塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む組成物にも関する。
【０２５９】
本発明の特定の化合物は、非ATP競合的キナーゼ阻害剤である。
【０２６０】
本発明は、細胞増殖性障害を予防または処置する方法であって、実質的に純粋な、化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を、それを必要としている対象に投与することによる方法も含む。
【０２６１】
例えば、細胞増殖性障害は前癌または癌である。本発明の化合物によって処置または予防する細胞増殖性障害は、例えば、結腸癌または肺癌などの癌でありうる。
【０２６２】
本発明の化合物によって処置または予防する細胞増殖性障害は、過剰増殖性障害でありうる。
【０２６３】
本発明の化合物によって処置または予防する細胞増殖性障害は、乾癬でありうる。
【０２６４】
例えば、増殖性障害の処置または予防は、チロシンキナーゼの阻害を通じて行いうる。例えば、チロシンキナーゼはSrcキナーゼまたは接着斑キナーゼ（FAK）でありうる。
【０２６５】
本発明は、キナーゼ阻害によって調節される疾患または障害を処置または予防する方法であって、実質的に純粋な、化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を投与することによる方法に関する。例えば、チロシンキナーゼ阻害によって調節される疾患または障害は癌、前癌、過剰増殖性障害、または微生物感染症である。
【０２６６】
本発明の薬学的組成物は、キナーゼ経路を調節しうる。例えば、キナーゼ経路はSrcキナーゼ経路、または接着斑キナーゼ経路である。
【０２６７】
本発明の薬学的組成物はキナーゼを直接調節してもよい。例えば、キナーゼはSrcキナーゼ、または接着斑キナーゼである。
【０２６８】
本発明の特定の薬学的組成物は非ATP競合的キナーゼ阻害剤である。
【０２６９】
例えば、本発明の化合物は、細菌、真菌、寄生虫またはウイルス感染症などの、微生物感染症を処置または予防するために有用である。
【０２７０】
本発明の特定の薬学的組成物は、実質的に純粋な化合物1.2HClを含む。
【０２７１】
本発明の化合物は、薬学的作用物質として用いてもよい。例えば、本発明の化合物を、ヒトおよび/または他の哺乳動物を処置するためなどの、ヒトおよび/または動物を処置するための、抗増殖剤として用いる。化合物を、例えば、抗癌、抗血管新生、抗微生物、抗菌、抗真菌、抗寄生虫および/または抗ウイルス剤として使用しうるが、それらに限定されるわけではない。加えて、化合物を、糖尿病性網膜症、黄斑変性症および乾癬などの他の細胞増殖関連障害のために用いてもよい。抗癌剤には抗転移剤が含まれる。
【０２７２】
薬学的作用物質として用いる本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な化合物1またはその塩であってもよい。
【０２７３】
1つの局面において、本発明の組成物、例えば、実質的に純粋な化合物1またはその塩を含む組成物を、対象の細胞増殖性障害を処置または予防するために用いる。態様の1つの局面において、細胞増殖性障害は前癌または癌である。態様のもう1つの局面において、細胞増殖性障害は過剰増殖性障害である。もう1つの態様において、細胞増殖性障害、癌または過剰増殖性障害の予防または処置は、キナーゼの阻害を通じて行う。もう1つの態様において、細胞増殖性障害、癌または過剰増殖性障害の予防または処置は、チロシンキナーゼの阻害を通じて行う。もう1つの態様において、細胞増殖性障害、癌または過剰増殖性障害の予防または処置は、Srcキナーゼまたは接着斑キナーゼ（FAK）の阻害を通じて行う。もう1つの態様において、対象は哺乳動物である。1つの態様において、対象はヒトである。
【０２７４】
本発明は、対象の癌または増殖性障害を処置または予防する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、例えば、実質的に純粋な化合物1またはその塩の有効量を含む組成物を投与する段階を含む方法にも関する。例えば、本発明の化合物はキナーゼ阻害剤であってもよい。本発明の化合物は非ATP競合的キナーゼ阻害剤であってもよい。本発明の化合物はキナーゼを直接阻害してもよく、またはキナーゼ経路に影響をおよぼしてもよい。
【０２７５】
本発明のもう1つの局面は、対象の聴覚損失に対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、例えば、実質的に純粋な化合物1またはその塩の有効量を含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はATPのタンパク質キナーゼへの結合を阻害しない。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。1つの態様において、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【０２７６】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、例えば、耳への点滴投与により、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。もう1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。
【０２７７】
1つの態様において、化合物を聴覚損失の開始前に投与する。もう1つの態様において、化合物を聴覚損失の開始後に投与する。
【０２７８】
1つの態様において、化合物を、聴覚損失を引き起こす薬物、例えば、シスプラチンまたはアミノグリコシド抗生物質との組み合わせで投与する。もう1つの態様において、化合物をヘアリー細胞を標的とする薬物との組み合わせで投与する。
【０２７９】
本発明のもう1つの局面は、対象の骨粗鬆症に対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、例えば、実質的に純粋な化合物1またはその塩の有効量を含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【０２８０】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。1つの態様において、化合物を骨粗鬆症の開始前に投与する。もう1つの態様において、化合物を骨粗鬆症の開始後に投与する。
【０２８１】
本発明のもう1つの局面は、対象の眼疾患、例えば、黄斑変性症、網膜症、黄斑浮腫などに対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、例えば、実質的に純粋な化合物1またはその塩の有効量を含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。もう1つの態様において、化合物はVEGF経路における1つまたは複数の成分を阻害する。
【０２８２】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所（例えば、点眼投与により）、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。1つの態様において、化合物を眼疾患の開始前に投与する。もう1つの態様において、化合物を眼疾患の開始後に投与する。
【０２８３】
本発明のもう1つの局面は、対象の糖尿病に対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、例えば、実質的に純粋な化合物1またはその塩の有効量を含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【０２８４】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。1つの態様において、化合物を糖尿病の開始前に投与する。もう1つの態様において、化合物を疾患の開始後に投与する。
【０２８５】
本発明のもう1つの局面は、対象の肥満に対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、例えば、実質的に純粋な化合物1またはその塩の有効量を含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【０２８６】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。1つの態様において、化合物を対象が肥満になる前に投与する。もう1つの態様において、化合物を対象が肥満になった後に投与する。
【０２８７】
本発明のもう1つの局面は、対象の卒中に対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、例えば、実質的に純粋な化合物1またはその塩の有効量を含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【０２８８】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。1つの態様において、化合物を卒中が起こる前に投与する。もう1つの態様において、化合物を卒中が起こった後に投与する。
【０２８９】
本発明のもう1つの局面は、対象のアテローム性動脈硬化症に対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、例えば、実質的に純粋な化合物1またはその塩の有効量を含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【０２９０】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。
【０２９１】
本発明のもう1つの局面は、対象の免疫系活性を調節する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、例えば、実質的に純粋な化合物1またはその塩の有効量を含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【０２９２】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。
【０２９３】
本発明のもう1つの局面は、対象のB型肝炎に対して保護または処置する方法であって、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、例えば、実質的に純粋な化合物1またはその塩の有効量を含む組成物を投与する段階を含む方法を含む。1つの態様において、化合物はキナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。例えば、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【０２９４】
1つの態様において、化合物の投与を経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、点鼻により、腔内もしくは膀胱内滴下注入により、局所、動脈内、病巣内、定量ポンプにより、または粘膜への適用により行う。1つの態様において、化合物を薬学的に許容される担体と共に投与する。1つの態様において、化合物を対象がB型肝炎に罹患する前に投与する。もう1つの態様において、化合物を対象がB型肝炎に罹患した後に投与する。
【０２９５】
本発明のもう1つの局面は、細胞増殖性障害を予防または処置する方法であって、それを必要としている対象に、実質的に純粋な化合物1、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグ、例えば、実質的に純粋な化合物1またはその塩の有効量を含む組成物を投与する段階を含む方法である。1つの態様において、化合物はタンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する。もう1つの態様において、化合物はアロステリック阻害剤である。もう1つの態様において、化合物はペプチド基質阻害剤である。もう1つの態様において、化合物はATPのタンパク質キナーゼへの結合を阻害しない。1つの態様において、化合物はSrcファミリータンパク質キナーゼを阻害する。もう1つの態様において、Srcファミリータンパク質キナーゼはpp60c-srcチロシンキナーゼである。
【０２９６】
本発明は、限られた不純物を含む組成物および製剤を提供する。本発明の組成物および製剤は、当技術分野において公知の方法、例えば、HPLCにより測定して、約98.0％よりも高い純度を有する。1つの態様において、本発明の化合物および製剤は、約99.0％〜約100％の範囲（またはその範囲内の任意の値）の純度を有する。例えば、そのような化合物、組成物、または製剤は、98.1％、98.2％、98.3％、98.4％、98.5％、98.6％、98.7％、98.8％、98.9％、99.0％、99.1％、99.2％、99.3、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、または99.9％の純度を有しうる。
【０２９７】
本発明の組成物および製剤の最大の薬力学的および治療的効果を誘発するために、塩化エチルおよびパラジウムなどの不純物のレベルを限定することが有利である。これらの不純物は望ましくない毒性をもたらしうる。
【０２９８】
好ましい態様において、本発明の組成物および製剤は2％未満の不純物を含む。
【０２９９】
化合物1の合成
化合物1を以下のスキームに従って調製しうる：
2019052153.tif 000020
簡単に言うと、段階1において、化合物10を塩基およびアセトニトリルの存在下で化合物11に変換する。段階2において、化合物11を有機ケイ素化合物および極性プロトン性溶媒の存在下で化合物12に変換する。段階3において、化合物12をエーテル化合物の存在下で試薬Aと反応させて、化合物1を生成する。
【０３００】
1つの態様において、本発明は化合物1：
2019052153.tif 000021
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の調製法であって、化合物12を化合物1に変換する段階：
2019052153.tif 000022
を含む方法に関する。
【０３０１】
1つの態様において、本発明は化合物1：
2019052153.tif 000023
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の調製法であって、化合物11を化合物12に変換する段階2：
2019052153.tif 000024
および
化合物12を化合物1に変換する段階3：
2019052153.tif 000025
を含む方法に関する。
【０３０２】
1つの態様において、本発明は化合物1：
2019052153.tif 000026
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の調製法であって、化合物10を化合物11に変換する段階1：
2019052153.tif 000027
化合物11を化合物12に変換する段階2：
2019052153.tif 000028
および
化合物12を化合物1に変換する段階3：
2019052153.tif 000029
を含む方法に関する。
【０３０３】
段階1
1つの態様において、本発明は、化合物1の調製法であって、段階1において、化合物10を極性非プロトン性溶媒中で塩基およびアセトニトリルと反応させて化合物11を生成する方法に関する。1つの態様において、極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトンおよびジメチルスルホキシドから選択される。もう1つの態様において、極性非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。1つの態様において、塩基はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドである。1つの態様において、段階1の反応を約10℃未満の温度で行う。もう1つの態様において、反応を約5℃未満の温度で行う。
【０３０４】
1つの態様において、段階1を大規模（例えば、約1.7kgの化合物11）で調製してもよい。1つの態様において、本発明は、化合物1の調製法に関し、段階1において、無水THFを約-5℃まで冷却する。KHMDS（約5当量）を、バッチ温度を約≦10℃に維持しながら1時間かけて少しずつ加える。混合物を約-5℃で約1時間撹拌する。化合物10（約1当量）、無水THF（約7倍量）、および無水アセトニトリル（約4当量）を混合する。得られた混合物を約-5℃まで冷却する。KHMDS/THF混合物を化合物10を含む混合物に加える。得られた混合物を約-5℃で約1.5時間撹拌する。反応混合物を、6N HCl溶液を加えてpHを0.44に調節することにより、後処理する。有機相を2N HClで抽出する。合わせた水相をi-PrOAcで洗浄し、DCMを加える。混合物のpHを、2N NaOH溶液を用いて8.53に調節する。相を分離する。水相をDCMでさらに抽出する。合わせた有機相を精製水で洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。固体をろ取し、約40℃の減圧乾燥器内で一定重量になるまで乾燥する。
【０３０５】
段階2
1つの態様において、本発明は、化合物1の調製法であって、段階2において、化合物11を極性プロトン性溶媒中で塩化トリメチルシリルと反応させて化合物12を生成する方法に関する。1つの態様において、極性プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、およびイソプロパノールから選択される。もう1つの態様において、溶媒はメタノールである。1つの態様において、段階2の反応を約40℃から約60℃の温度で行う。もう1つの態様において、温度は約45℃から約55℃である。もう1つの態様において、温度は約50℃である。
【０３０６】
1つの態様において、段階2を大規模（例えば、約1.8kgの化合物12）で調製してもよい。1つの態様において、本発明は、化合物1の調製法に関し、段階2において、化合物11（約1当量）および無水MeOH（約8倍量）を反応器に加える。TMSCl（約12当量）を加える。添加後、反応温度を約50℃に調節し、混合物を約22時間撹拌する。後処理のために、反応混合物を約＜10℃に調節する。DCMを混合物に加える。NaOH溶液（例えば、1N）を用いて混合物のpHを8.6に調節する。セライトを混合物に加え、混合物をセライトパッド（約1重量当量）を通してろ過する。ろ液の相を分離する。合わせた有機層を、例えば、4重量％NaHCO3水溶液（約5倍量）で洗浄する。有機層を減圧下で濃縮して、粘稠褐色スラリーを得る。i-PrOAcを加え、混合物を濃縮する。次いでn-ヘプタンを混合物に加える。得られた固体をろ取し、減圧乾燥機内で一定重量になるまで乾燥する。
【０３０７】
段階3
1つの態様において、本発明は、化合物1の調製法であって、段階3において、化合物12をエーテル溶媒中で試薬Aと反応させて化合物1を生成する方法に関する。1つの態様において、エーテル溶媒はアニソールおよびジエチルエーテルから選択される。1つの態様において、溶媒はアニソールである。1つの態様において、段階3の反応を約120℃から約160℃の温度で行う。1つの態様において、温度は約130℃から約150℃である。1つの態様において、温度は約135℃から約145℃である。1つの態様において、温度は約140℃である。
【０３０８】
1つの態様において、段階5を大規模（例えば、約2.1kgの化合物1）で調製してもよい。1つの態様において、本発明は、化合物1の調製法に関し、段階3において、化合物12（約1当量）およびアニソール（約5倍量）を反応器に加える。3-フルオロベンジルアミン（約3.0当量）を加える。得られた混合物を約140℃まで加熱し、その温度で約60時間撹拌する。後処理のために、反応温度を約100℃よりも高く調節する。トルエン（約6倍量）を加える。反応温度を約60℃に調節する。n-ヘプタン（約2倍量）を加える。反応温度を約20℃に調節する。得られた固体をろ取し、約40℃の減圧乾燥機内で一定重量になるまで乾燥する。
【０３０９】
化合物1・BSAの調製
1つの態様において、本発明は、化合物1のベンゼンスルホン酸塩の調製法であって、化合物1をベンゼンスルホン酸と極性非プロトン性溶媒およびエーテル溶媒の存在下で反応させる段階を含む方法に関する。もう1つの態様において、極性非プロトン性溶媒はアセトニトリル、酢酸エチル、およびテトラヒドロフランから選択される。1つの態様において、極性非プロトン性溶媒はアセトニトリルである。1つの態様において、エーテル溶媒はアニソールおよびジエチルエーテルから選択される。1つの態様において、エーテル溶媒はアニソールである。
【０３１０】
1つの態様において、本発明は、以下のスキームに従っての化合物1およびその二塩酸塩の調製法に関する。もう1つの態様において、方法を用いて化合物1を小規模で調製する。
【０３１１】
スキーム1A
2019052153.tif 000030
簡単に言うと、化合物1aおよび1をカップリングさせて化合物10を得る。化合物10を塩基およびアセトニトリルの存在下で化合物11に変換する。化合物11を極性プロトン性溶媒中、酸と、次いで塩基の存在下で化合物12に変換する。化合物12をエーテル化合物の存在下、3-フルオロベンジルアミンと反応させて、化合物1を生成する。化合物1を塩酸と反応させて、化合物1・2HClを得る。
【０３１２】
定義
便宜上、本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲において用いられる特定の用語をここに集めている。
【０３１３】
タンパク質キナーゼは、ATPからタンパク質およびペプチドにおけるSer/ThrまたはTyr側鎖上のヒドロキシル基へのγ-リン酸の転移を触媒する酵素の大きいクラスであり、様々な重要な細胞機能、おそらくは特にシグナル伝達、分化、および増殖の制御に密接に関与している。ヒトの体には約2,000の異なるタンパク質キナーゼがあると推定され、これらはそれぞれ特定のタンパク質/ペプチド基質をリン酸化するが、すべて高度に保存されたポケット内で同じ第二の基質、ATPに結合する。公知の癌遺伝子産物の約50％はタンパク質チロシンキナーゼ（PTK）で、それらのキナーゼ活性は細胞形質転換をもたらすことが明らかにされている。
【０３１４】
PTKは次の2つの範疇に分類することができる：膜受容体PTK（例えば、成長因子受容体PTK）および非受容体PTK（例えば、癌原遺伝子産物のSrcファミリーおよび接着斑キナーゼ（FAK））。Srcの活性化過剰が、結腸癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、および皮膚癌を含むいくつかのヒト癌、ならびに胃癌、ヘアリー細胞白血病、および神経芽細胞腫で報告されている。
【０３１５】
「タンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を阻害する」とは、キナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分が、細胞の機能が変化するような影響を受けることを意味する。タンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの成分には、セカンドメッセンジャーならびに上流および下流の標的を含む、キナーゼシグナル伝達経路に直接または間接的に関与する任意のタンパク質が含まれる。キナーゼシグナル伝達カスケードの成分は、過剰増殖性障害、癌、前癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、II型糖尿病、肥満、聴覚損失、および移植片拒絶から選択される疾患または障害の発現を担う。
【０３１６】
「処置すること」には、状態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、減少、軽減、調節、または排除することが含まれる。疾患状態を「処置すること」またはその「処置」には：疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の発生を停止すること；または疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態もしくはその臨床症状の一時的もしくは永久の退行をもたらすことが含まれる。
【０３１７】
疾患状態を「予防すること」には、疾患状態に曝露された可能性があるか、またはそれに罹りやすいが、その症状をまだ経験または提示していない対象において、疾患状態の臨床症状を発生しないようにすることが含まれる。
【０３１８】
「疾患状態」とは、任意の疾患、障害、状態、症状、または徴候を意味する。
【０３１９】
本明細書において用いられる「細胞増殖性障害」なる用語は、細胞の無制御および/もしくは異常な成長が、癌であってもよく、または癌でなくてもよい、有害な状態または疾患、例えば、乾癬状態の発生につながりうる状態を意味する。本明細書において用いられる「乾癬状態」または「乾癬」なる用語は、ケラチン生成細胞過剰増殖、炎症性細胞浸潤、およびサイトカイン変化に関与する障害を意味する。
【０３２０】
1つの態様において、細胞増殖性障害は癌である。本明細書において用いられる「癌」なる用語は、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、脳癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌などの固形腫瘍、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、ならびに小児白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚由来のリンパ腫、急性および慢性白血病、例えば、急性リンパ芽球性、急性骨髄性または慢性骨髄性白血病、形質細胞新生物、リンパ系新生物などの血液腫瘍および/または悪性病変、ならびにAIDSに関連する癌を含む。
【０３２１】
乾癬状態に加えて、本発明の組成物を用いて処置しうる増殖性疾患のタイプは、表皮および皮様嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細および皮膚血管腫、リンパ管腫、損傷性母斑（nevi lesion）、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍、および他の形成異常腫瘤などである。増殖性疾患には異形成症および類似の障害が含まれうる。
【０３２２】
本開示の発明の化合物の「有効量」は、疾患または障害を有する対象に投与した場合に、対象の疾患または障害の退行をもたらす量である。したがって、本開示の発明の化合物の有効量は、細胞増殖性障害を有する対象に投与した場合に、対象の細胞成長の退行をもたらす量である。対象に投与する開示の化合物の量は、特定の障害、投与の様式、同時投与を行う場合はその化合物、ならびに全身の健康、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重および薬物に対する耐容性などの、対象の特性に依存することになる。当業者であれば、これらおよび他の因子に依存して、適切な用量を決定することができるであろう。
【０３２３】
本明細書において用いられる「有効量」なる用語は、抗増殖剤として単独または組み合わせで投与した場合に有効な、本発明の化合物、または化合物の組み合わせの量を意味する。例えば、有効量とは、生物学的活性、例えば、抗増殖活性、例えば、抗癌活性または抗新生物活性を誘発するのに十分な、受容患者または対象に投与する製剤中または医療装置上に存在する化合物の量を意味する。化合物の組み合わせは任意に相乗的組み合わせである。相乗作用は、例えば、Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol. 22, pp. 27-55 (1984)によって記載されるとおり、組み合わせで投与した場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与した場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に起こる。一般に、相乗効果は化合物の最適以下の濃度で最も明白に示される。相乗作用は、個々の成分と比較して、組み合わせの低い細胞毒性、もしくは高い抗増殖効果、またはいくつかの他の有利な効果に関する作用でありうる。
【０３２４】
「治療的有効量」とは、疾患を処置するために哺乳動物に投与した場合に、疾患に対するそのような処置を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療する哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動することになる。
【０３２５】
化合物の1つまたは複数の治療的有効量を、ヒトまたは動物に投与するために、薬学的に許容される担体と共に製剤することができる。したがって、化合物または製剤を、例えば、経口、非経口、または局所経路により投与して、化合物の有効量を提供することができる。代替的態様において、本発明に従って調製した化合物を用いて、医療装置、例えば、ステントをコーティングまたは含浸させることができる。
【０３２６】
「予防的有効量」なる用語は、望まれない細胞増殖を予防またはその危険度を低減するために投与する、本発明の化合物の有効量を意味する。
【０３２７】
本明細書において用いられる「薬理効果」は、治療の意図する目的を達成する、対象において生じる効果を含む。1つの態様において、薬理効果とは、処置中の対象の主な適応症が予防、緩和、または低減されることを意味する。例えば、薬理効果は、処置した対象において主な適応症の予防、緩和、または低減をもたらすものである。もう1つの態様において、薬理効果は、処置中の対象の主な適応症の障害または症状が予防、緩和、または低減されることを意味する。例えば、薬理効果は、処置した対象において主な適応症の予防または低減をもたらすものである。
【０３２８】
窒素を含む本発明の化合物を、酸化剤（例えば、3-クロロ過安息香酸（m-CPBA）および/または過酸化水素）で処理することによりN-オキシドに変換し、本発明の他の化合物を得ることができる。したがって、表示し、特許請求するすべての窒素含有化合物は、原子価および構造から可能な場合には、表示した化合物およびそのN-オキシド誘導体（N→OまたはN+-O-と示すことができる）の両方を含むと考えられる。さらに、他の場合には、本発明の化合物中の窒素をN-ヒドロキシまたはN-アルコキシ化合物に変換することができる。例えば、N-ヒドロキシ化合物は、親アミンをm-CPBAなどの酸化剤で酸化することにより調製することができる。表示し、特許請求するすべての窒素含有化合物は、原子価および構造から可能な場合には、表示した化合物ならびにそのN-ヒドロキシ（すなわち、N-OH）およびN-アルコキシ（すなわち、N-OR、ここでRは置換または無置換C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C3-14炭素環、または3〜14員複素環）誘導体の両方を含むと考えられる。
【０３２９】
「対イオン」は、塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、および硫酸イオンなどの、小さい、負に荷電した種を表すために用いる。
【０３３０】
本明細書において用いられる「アニオン基」とは、生理的pHで負に荷電している基を意味する。アニオン基にはカルボン酸アニオン、硫酸アニオン、スルホン酸アニオン、スルフィン酸アニオン、スルファミン酸アニオン、テトラゾリルアニオン、リン酸アニオン、ホスホン酸アニオン、ホスフィン酸アニオン、もしくはホスホロチオ酸アニオンまたはその機能的等価物が含まれる。アニオン基の「機能的等価物」は、生物学的等価体、例えば、カルボン酸基の生物学的等価体を含むことが意図される。生物学的等価体は、古典的な生物学的等価の等価物および非古典的な生物学的等価の等価物の両方を含む。古典的および非古典的な生物学的等価体は当技術分野において公知である（例えば、Silverman, R. B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, pp.19-23参照）。1つの態様において、アニオン基はカルボン酸アニオンである。
【０３３１】
本発明は、本発明の化合物中に出現する原子のすべての同位体を含むことが意図される。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例であって、限定的ではないが、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれ、炭素の同位体にはC-13およびC-14が含まれる。
【０３３２】
本明細書に記載の化合物は不斉中心を有してもよい。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物を光学活性体またはラセミ体で単離してもよい。ラセミ体の分割による、または光学活性な出発原料からの合成によるなどの、いかにして光学活性体を調製するかは、当技術分野において周知である。オレフィン、C=N二重結合などの、多くの幾何異性体も、本明細書に記載の化合物において存在することができ、すべてのそのような安定な異性体は本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物または分離した異性体として単離してもよい。特定の立体化学または異性体が具体的に示されていないかぎり、1つの構造のすべてのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体、および幾何異性体が意図される。表示の、または記載の化合物のすべての互変異性体も、本発明の一部であると考えられる。
【０３３３】
本明細書において、いくつかの場合に化合物の構造式は便宜上特定の異性体をあらわすが、本発明は構造的に出現する幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などのすべての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されず、異性体の任意の1つまたは混合物であってもよい。したがって、不斉炭素原子が分子中に存在してもよく、光学活性化合物およびラセミ化合物が本発明の化合物中に存在してもよいが、本発明はそれらに限定されず、任意の1つを含む。加えて、結晶多形が存在してもよいが、限定的ではなく、しかし任意の結晶形は単一もしくは結晶形の混合物、または無水物もしくは水和物であってもよい。さらに、インビボで本発明の化合物の分解によって生じる、いわゆる代謝物は、本発明の範囲内に含まれる。
【０３３４】
「異性」とは、同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序または空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を意味する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼び、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」、または時には光学異性体と呼ぶ。4つの同一でない置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ぶ。
【０３３５】
「キラル異性体」とは、少なくとも1つのキラル中心を有する化合物を意味する。これは反対のキラリティーの2つの鏡像異性体を有し、個々の鏡像異性体、または鏡像異性体の混合物のいずれかとして存在してもよい。反対のキラリティーの個々の鏡像異性体を等量含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ぶ。複数のキラル中心を有する化合物は2n-1の鏡像異性対を有し、ここでnはキラル中心の数である。複数のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマー、または「ジアステレオマー混合物」と呼ぶジアステレオマーの混合物のいずれかとして存在してもよい。1つのキラル中心がある場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置（RまたはS）によって特徴付けてもよい。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間における配置を意味する。考慮中のキラル中心に結合した置換基は、カーン・インゴールド・プレローグの順位則（Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385；errata 511；Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413；Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612；Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81；Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116）に従って順位付ける。
【０３３６】
「幾何異性体」とは、その存在が二重結合のまわりの回転障害によるジアステレオマーを意味する。これらの配置はその名前の接頭辞シスおよびトランス、またはZおよびEによって区別され、これらはカーン・インゴールド・プレローグ則に従って基が分子中の二重結合の同じ側または反対側にあることを示す。
【０３３７】
さらに、本出願において論じる構造および他の化合物には、そのすべてのアトロプ異性体（atropic isomer）が含まれる。「アトロプ異性体」は、2つの異性体の原子が空間において異なる配置をとる立体異性体のタイプである。アトロプ異性体は、その存在が中心結合のまわりの大きな基の回転障害によって起こされる制限された回転によるものである。そのようなアトロプ異性体は典型的には混合物として存在するが、最近のクロマトグラフィー技術の発展の結果、選択された場合には、2つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となった。
【０３３８】
「結晶多形」または「多形または「結晶形」なる用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が異なる結晶充填配置で結晶化しうる結晶構造を意味し、それらの配置はすべて同一の元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるX線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学特性、電気的特性、安定性および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、貯蔵温度、および他の因子は、1つの結晶形が優位を占める原因となりうる。化合物の結晶多形は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
【０３３９】
加えて、本発明の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは未水和（無水物）の形態で、または他の溶媒分子との溶媒和物としてのいずれかで存在しうる。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが含まれる。
【０３４０】
「溶媒和物」とは、化学量論的もしくは非化学量論的な量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶性固体状態で固定のモル比の溶媒分子を取り込む傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。この溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、この溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、1つまたは複数の水の分子と、水がその分子状態をH2Oとして保つ物質の1つとの組み合わせで形成され、そのような組み合わせは1つまたは複数の水和物を形成することができる。
【０３４１】
「互変異性体」とは、原子の配置においてその構造が著しく異なるが、容易かつ急速な平衡状態で存在する化合物を意味する。本発明の化合物は、異なる互変異性体として表されうることが理解されるべきである。化合物が互変異性体を有する場合、すべての互変異性体は本発明の範囲内であることが意図され、その化合物の命名はいかなる互変異性体も除外しないこともまた理解されるべきである。
【０３４２】
本発明のいくつかの化合物は、互変異性体で存在することができる。互変異性体もまた本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０３４３】
本発明の化合物、塩およびプロドラッグは、エノールおよびイミン形態と、ケトおよびエナミン形態、ならびにその幾何異性体および混合物を含む、いくつかの互変異性体で存在しうる。そのような互変異性体はすべて、本発明の範囲内に含まれる。互変異性体は、互変異性の組の混合物として溶液中に存在する。固体形態では、通常、1つの互変異性体が優位を占める。1つの互変異性体が記載されうるとしても、本発明は、本発明の化合物のすべての互変異性体を含む。
【０３４４】
互変異性体は、平衡状態で存在し、1つの異性体から別の異性体に容易に変換される複数の構造異性体の1つである。この反応は、隣接する共役二重結合の交換をともなう、水素原子の形式上の移動を生じる。互変異性化が可能な溶液中では、互変異性体の化学平衡に到達することになる。互変異性体の正確な割合は、温度、溶媒、およびpHを含む、いくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互に変換可能な互変異性体の概念は、互変異性と呼ばれる。
【０３４５】
可能な互変異性の様々なタイプの中で、2つが一般に観察される。ケト-エノール互変異性において、電子と水素原子との同時シフトが起こる。環-鎖互変異性はグルコースによって示される。それは、糖鎖分子中のアルデヒド基（-CHO）が同一分子内のヒドロキシ基（-OH）の1つと反応して環式（環状）形態を生じた結果として起こる。
【０３４６】
互変異性化は：塩基：1.脱プロトン化；2.非局在化アニオンの形成（例えば、エノラート）；3.アニオンの異なる位置におけるプロトン化；酸：1.プロトン化；2.非局在化カチオンの形成；3.カチオンに隣接する異なる位置における脱プロトン化によって触媒される。
【０３４７】
一般的な互変異性のペアは、ケトン-エノール、アミド-ニトリル、ラクタム-ラクチム、複素環式環におけるアミド-イミド酸の互変異性（例えば、核酸塩基のグアニン、チミンおよびシトシン中）、アミン-エナミンおよびエナミン-エナミンである。
【０３４８】
したがって、特に記載がないかぎり、不斉炭素原子から生じた異性体（例えば、すべての鏡像異性体およびジアステレオマー）は、本発明の範囲内に含まれることが理解されるべきである。そのような異性体は、古典的な分離技術および立体化学的に制御した合成によって実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本出願中で論じる構造ならびに他の化合物および部分もまた、その互変異性体をすべて含む。アルケンは、適切な場合、E-またはZ-幾何構造のいずれかを含みうる。本発明の化合物は、立体異性体で存在してもよく、したがって、個々の立体異性体として、または混合物として生成することができる。
【０３４９】
「薬学的組成物」は、開示の化合物を、対象に投与するのに適切な形態で含む製剤である。1つの態様において、薬学的組成物はバルクまたは単位剤形である。投与の容易さおよび用量の均一性のために、組成物を単位剤形に製剤化することは有利でありうる。本明細書において用いられる単位剤形とは、処置する対象のための単位用量として適した、物理的に分離した単位を意味し、各単位は、必要とされる薬学的担体と共に、所望の治療効果を生じるように計算された所定の量の活性試薬を含む。本発明の単位剤形の明細は、活性試薬の独特の特性および達成すべき特定の治療効果、ならびに個人の処置のためにそのような活性作用物質を配合する技術分野において固有の制限によって指示され、またそれらに直接依存する。
【０３５０】
単位剤形は、例えば、カプセル剤、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルを含む、様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、開示の化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤）の量は、有効量であり、関連する特定の処置にしたがって変動する。当業者は、患者の年齢および状態に依存して、用量に対する日常的な変更を行う必要が時にあることを理解するであろう。この用量はまた、投与経路にも依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、口腔、舌下、胸内、髄腔内、鼻腔内などを含む、様々な経路が企図される。本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が含まれる。1つの態様において、活性化合物を、無菌条件下で薬学的に許容される担体、および必要とされる任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合する。
【０３５１】
「急速用量（flash dose）」なる用語は、剤形を急速に分散する化合物の製剤を意味する。
【０３５２】
「即時放出」なる用語は、比較的短期間、一般には最大約60分までの、剤形からの化合物の放出と定義される。「改変された放出」なる用語は、遅延放出、長期放出、およびパルス放出を含むと定義される。「パルス放出」なる用語は、剤形からの薬物の一連の放出と定義される。「徐放」または「長期放出」なる用語は、長期間にわたる剤形からの化合物の持続的放出と定義される。
【０３５３】
「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ、トリなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、家禽など）および実験動物（例えば、ラット、ネズミ、モルモット、トリなど）を含む。1つの態様において、対象はヒトである。
【０３５４】
本明細書において用いられる「薬学的に許容される」なる語句は、化合物、材料、組成物、担体、および/または剤形を意味し、これらは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な利益/リスク比とつりあって、ヒトおよび動物の組織と接触をする際の使用に適している。
【０３５５】
「薬学的に許容される賦形剤」とは、一般に安全、非毒性かつ生物学的にも、それ以外にも望ましくないものではない、薬学的組成物を調製する際に有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用ならびにヒトの薬学的使用に許容される賦形剤を含む。本明細書および特許請求の範囲において用いられる「薬学的に許容される賦形剤」は、1つおよび複数のそのような賦形剤の両方を含む。
【０３５６】
本発明の化合物は、さらに塩を形成することが可能である。これらの形態のすべてもまた、特許請求される発明の範囲内で企図される。
【０３５７】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬学的活性を有する塩を意味する。
【０３５８】
本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」とは、開示の化合物の誘導体を意味し、ここで、親化合物は、その酸性塩もしくは塩基性塩を作製することで改変される。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機酸または有機酸の塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、それらに限定されるわけではない。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の非毒性塩には、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸（glycollyarsanilic acid）、ヘキシルレゾルシン酸（hexylresorcinic acid）、ヒドラバミン酸（hydrabamic acid）、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸（lauryl sulfonic acid）、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸（napsylic acid）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸（subacetic acid）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および一般に生じるアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸および有機酸から誘導されるものが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０３５９】
他の例には、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ムコン酸などが含まれる。本発明はまた、親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置き換えられた場合；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合した場合のいずれかで形成される塩も含む。
【０３６０】
薬学的に許容される塩に対するすべての言及は、その塩の、本明細書において定義する溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を含むことが理解されるべきである。
【０３６１】
本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から、通常の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を化学量論量の適切な塩基または酸と、水もしくは有機溶媒またはその2つの混合物中で反応させることにより調製することができ、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒質を用いることができる。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Science, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)中に見出される。例えば、塩には、本発明の脂肪族アミン含有化合物、ヒドロキシルアミン含有化合物、およびイミン含有化合物の塩酸塩および酢酸塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０３６２】
本発明の化合物は、プロドラッグ、例えば、薬学的に許容されるプロドラッグとして調製することができる。「プロ-ドラッグ」および「プロドラッグ」なる用語は、本明細書において交換可能に使用され、インビボで活性親薬物を放出する任意の化合物を意味する。プロドラッグは、薬剤の多数の望ましい品質（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造性など）を増強させることが公知であるため、本発明の化合物はプロドラッグ形態で送達することができる。したがって、本発明は、現在特許請求している化合物のプロドラッグ、これを送達する方法、およびこれを含む組成物を含むことが意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグを対象に投与した場合に、インビボで本発明の活性親薬物を放出する、任意の共有結合した担体を含むことが意図される。本発明のプロドラッグは、日常的操作またはインビボのいずれかで修飾が切断されて親化合物になるような様式で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製する。プロドラッグは、ヒドロキシ基、アミノ基、スルフヒドリル基、カルボキシ基、またはカルボニル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、遊離スルフヒドリル基、遊離カルボキシ基または遊離カルボニル基を形成しうる任意の基に結合している、本発明の化合物を含む。
【０３６３】
プロドラッグの例には、化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル誘導体、ジアルキルアミノ酢酸エステル誘導体、ギ酸エステル誘導体、リン酸エステル誘導体、硫酸エステル誘導体、および安息香酸エステル誘導体）およびカルバマート（例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシル官能基のエステル基（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のN-アシル誘導体（例えば、N-アセチル）、N-Mannich塩基、Schiff塩基およびエナミノン（enaminone）、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。Bundegaard, H. ''Design of Prodrugs'' p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)を参照されたい。
【０３６４】
「保護基」は、分子マスクの反応性基に結合した場合、その反応性を低減または防止する原子団を意味する。保護基の例は、Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991)；Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)；およびKocienski, Protecting Groups, (Verlag, 3rd ed. 2003)内で見出すことができる。
【０３６５】
「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤において残存するに充分に頑丈な化合物を示すことが意味される。
【０３６６】
本明細書において、単数形は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、複数も含む。特に記載がないかぎり、本明細書において用いられるすべての技術および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾がある場合、本明細書が支配することになる。
【０３６７】
本明細書において使用されるすべてのパーセンテージおよび比は、特に記載がないかぎり、重量によるものである。
【０３６８】
「併用療法」（または「共同療法」）は、複数の治療剤の共同作用から得られる有利な効果を提供することを意図して、特定の処置計画の一部として、本発明の化合物および少なくとも第二の薬剤の投与を含む。組み合わせの有利な効果には、治療剤の組み合わせから生じる薬動力学的または薬力学的な共同作用が含まれるが、それらに限定されるわけではない。これらの治療剤を組み合わせての投与は、典型的には、規定された期間（通常、選択された組み合わせに依存して、数分間、数時間、数日間または数週間）にわたって行う。「併用療法」は、本発明の組み合わせを偶発的および任意にもたらす別の単剤療法の一部としての、これらの治療剤の複数の投与を含むことが意図されうるが、一般には意図されない。
【０３６９】
「併用療法」は、各治療剤が異なる時点で投与される、これらの治療剤の連続的な様式での投与、ならびにこれらの治療剤、または治療剤の少なくとも2つの、実質的に同時の様式での投与を含むことが意図される。実質的に同時の投与は、例えば、固定された比の各治療剤を有する1つのカプセル剤、または治療剤の各々について1つずつのカプセルを複数、対象に投与することにより達成することができる。各治療剤の連続的または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通しての直接の吸収を含むが、それらに限定されるわけではない、任意の適切な経路により行うことができる。治療剤は、同じ経路によって投与されても異なる投与によって投与されてもよい。例えば、選択した組み合わせの第一の治療剤は静脈内注射により投与してもよく、一方で、組み合わせの他の治療剤は経口投与してもよい。または、例えば、全ての治療剤を経口投与してもよく、または全ての治療剤を静脈内注射により投与してもよい。治療剤を投与する順序は厳密に重大ではない。
【０３７０】
「併用療法」はまた、前述のような治療剤の、他の生物学的に活性な成分および非薬物療法（例えば、外科手術または放射線処置）とさらに組み合わせての投与も含む。併用療法が非薬物処置をさらに含む場合、非薬物処置は、治療剤と非薬物処置との組み合わせの共同作用からの有利な効果が達成される限り、任意の適切な時点で行ってもよい。例えば、適切な症例において、有利な効果は、非薬物処置が一時的に、おそらく、数日間または数週間でも、治療剤の投与から除かれる場合に、依然として達成される。
【０３７１】
本説明をとおして、組成物が特定の成分を有する、含む、または包含するものとして記載される場合、組成物もまた本質的に列挙された成分からなるか、または列挙された成分からなることが企図される。同様に、方法が特定の方法の段階を有する、含む、または包含するものとして記載される場合、これらの方法もまた、本質的に列挙された方法の段階からなるか、または列挙された方法の段階からなる。さらに、本発明が実施可能である限り、段階の順序または特定の行為を実施するための順序は重要でないことが理解されるべきである。さらに、複数の段階または行為が同時に行われてもよい。
【０３７２】
化合物、またはその薬学的に許容される塩は、経口、鼻腔内、経皮、肺、吸入、口腔、舌下、腹腔内（intraperintoneally）、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸内、髄腔内および非経口で投与する。1つの態様において、化合物は経口投与する。当業者であれば、特定の投与経路の利点を理解するであろう。
【０３７３】
化合物を利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、および医学的状態；処置する状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能；ならびに使用する特定の化合物またはその塩を含む、様々な因子に従って選択する。通常技術を有する医師または獣医師は、状態の進行を予防、阻止または停止するのに必要な薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
【０３７４】
開示する本発明の化合物の製剤および投与の技術は、Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)において見出すことができる。1つの態様において、本明細書に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて薬学的製剤において用いる。適切な薬学的に許容される担体には、不活性固体充填剤または希釈剤および滅菌の水溶液または有機溶液が含まれる。化合物は、そのような薬学的組成物中に、本明細書に記載の範囲で所望の投与量を提供するのに充分な量で存在する。
【０３７５】
1つの態様において、化合物を経口投与用に調製し、ここで開示の化合物またはその塩は適切な固体または液体担体または希釈剤と組み合わせて、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤などを形成する。
【０３７６】
錠剤、丸剤、カプセル剤などは、約1〜約99重量％の活性成分ならびにトラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、またはゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはアルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；および/またはスクロース、ラクトース、サッカリン、キシリトールなどの甘味剤を含む。単位剤形がカプセル剤である場合、上記のタイプの材料に加えて、しばしば脂肪油などの液体担体を含む。
【０３７７】
いくつかの態様において、様々な他の材料がコーティング剤としてまたは投与単位の物理的形態を改変するために存在する。例えば、いくつかの態様において、錠剤をシェラック、糖またはその両方でコーティングする。いくつかの態様において、シロップ剤またはエリキシル剤は、活性成分に加えて、甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、染料ならびにサクランボ味またはオレンジ味などの着香剤などを含む。
【０３７８】
非経口（parental）投与に関連するいくつかの態様では、開示の化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体または多形は、滅菌水性媒質または有機媒質と組み合わせて注射用液剤または懸濁剤を形成することができる。1つの態様において、注射用組成物は、水性等張性液剤または懸濁剤である。組成物は滅菌してもよく、かつ/または保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および/または緩衝剤などの補助剤を含んでもよい。加えて、これらはまた、他の治療上有益な物質を含んでもよい。組成物はそれぞれ、通常の混合法、造粒法またはコーティング法に従って調製し、約0.1〜75％、もう1つの態様において、組成物は約1〜50％の活性成分を含む。
【０３７９】
例えば、注射用液剤を、ゴマ油もしくは落花生油または水性プロピレングリコールなどの溶媒、ならびに水溶性の薬学的に許容される化合物の塩の水溶液を使用して生産する。いくつかの態様において、分散剤は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびその混合物中で調製する。貯蔵および使用の通常の条件下で、これらの製剤は、微生物の成長を防止するための保存剤を含む。本明細書において用いられる「非経口投与」および「非経口的に投与する」なる用語は、通常は注射による、腸内および局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内、眼内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、皮膜下、くも膜下、脊椎内および陰嚢内注射および注入を含むが、それらに限定されるわけではない。
【０３８０】
直腸投与では、適切な薬学的組成物は、例えば、局所製剤、坐剤または浣腸剤である。坐剤は、脂肪乳濁剤または懸濁剤から都合よく調製する。組成物は滅菌してもよく、かつ/または保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および/または緩衝剤などの補助剤を含んでもよい。加えて、これらはまた、他の治療上有益な物質を含んでもよい。組成物はそれぞれ、通常の混合法、造粒法またはコーティング法に従って調製し、約0.1〜75％、もう1つの態様において、組成物は約1〜50％の活性成分を含む。
【０３８１】
いくつかの態様において、化合物を、肺投与、例えば、活性剤を含むエアロゾル製剤の投与によって、例えば、手動のポンプスプレー、ネブライザーまたは加圧定量吸入器から活性剤を送達するために製剤する。いくつかの態様において、このタイプの適切な製剤はまた、開示の化合物を有効なエアロゾルとして維持するために、帯電防止剤などの他の薬剤も含む。
【０３８２】
エアロゾルを送達するための薬物送達装置は、記載したような薬学的エアロゾル製剤を含む計量バルブを備えた適切なエアロゾルキャニスター、およびキャニスターを保持し、薬物送達させるのに適合させたアクチュエーターハウジングを含む。薬物送達装置のキャニスターは、キャニスターの総容量の約15％より多くのヘッドスペースを有する。しばしば、肺投与のために意図されるポリマーを溶媒、界面活性剤および噴射剤の混合物中に溶解、懸濁、または乳化する。混合物は、計量バルブで密封したキャニスター内に圧力下で保持する。
【０３８３】
鼻投与では、固体担体または液体担体のいずれかを用いることができる。固体担体は、例えば、約20〜約500ミクロンの範囲の粒径の粗い粉末を含み、そのような製剤は鼻道を通っての急速吸入によって投与する。液体担体を使用するいくつかの態様において、製剤は、鼻スプレーまたは点鼻薬として投与し、活性成分の油性溶液または水溶液を含む。
【０３８４】
活性試薬を、体からの急速な排出に対して保護する担体と共に調製することができる。例えば、埋込物およびマイクロカプセル化した送達系を含む、制御放出製剤を用いることができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性、生体適合性ポリマーを用いることができる。そのような製剤の調製法は、当業者には明白であろう。材料はAlza CorporationおよびNova Pharmaceuticals, Incから商業的に入手することもできる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体により感染細胞を標的とするリポソームを含む）も薬学的に許容される担体として用いることができる。これらは当業者には公知の方法、例えば、米国特許第4,522,811号に記載のとおりに調製することができる。
【０３８５】
本発明の組成物および製剤は、1つまたは複数の乾燥剤も含むことができる。本発明において用いることができる適切な乾燥剤は薬学的に安全なものであり、例えば、薬学的等級のシリカゲル、結晶アルミノケイ酸ナトリウム、カリウムまたはカルシウム、コロイドシリカ、無水硫酸カルシウムなどが含まれる。乾燥剤は約1.0重量％〜20.0重量％、または約2重量％〜15重量％（またはその範囲内の任意の値）の量で存在してもよい。
【０３８６】
また、「急速用量」形態としても公知である、急速に分散する剤形の製剤も企図される。特に、本発明のいくつかの多様は、それらの活性成分を短時間内、例えば、典型的に、約5分未満、もう1つの態様において、約90秒未満、もう1つの態様において、約30秒未満、もう1つの態様において、約10秒または15秒未満内に放出する組成物として製剤する。そのような製剤は、様々な経路、例えば、体腔への挿入または湿った体表面もしくは開放創への塗布による対象への投与に適している。
【０３８７】
典型的に、「急速投薬」は、経口投与する固体の剤形であり、これは口内で急速に分散し、ゆえに、飲み込むのに大きな苦労がなく、化合物が口の粘膜を通して急速に摂取または吸収されることが可能となる。いくつかの態様において、適切な急速に分散する剤形は、創傷および他の体の傷害ならびに外的に供給される湿気による薬剤の放出が不可能な疾患状態の処置を含む、他の適用においても使用する。
【０３８８】
「急速用量」形態は当技術分野において公知であり；例えば、米国特許第5,578,322号および第5,607,697号における起泡性剤形および不溶性微粒子の急速放出コーティング；米国特許第4,642,903号および第5,631,023号における凍結乾燥させた泡状物および液体；米国特許第4,855,326号、第5,380,473号および第5,518,730号における剤形のメルトスピニング；米国特許第6,471,992号におけるの固体の遊離形態の製造；米国特許第5,587,172号、第5,616,344号、第6,277,406号および第5,622,719号における糖類系の担体マトリックスおよび液体結合剤；ならびに当技術分野において公知の他の形態を参照されたい。
【０３８９】
本発明の化合物はまた、「パルス放出」製剤としても製剤し、これは化合物が薬学的組成物から一連の放出（すなわち、パルス）で放出される。化合物はまた、「徐放」製剤としても製剤し、これは化合物が薬学的組成物から長期間にわたって持続的に放出される。
【０３９０】
また、例えば、環式もしくは非環式のカプセル化剤もしくは溶媒和剤、例えば、シクロデキストリン、ポリエーテル、多糖類（例えば、メチルセルロース）、またはもう1つの態様において、アルキルエーテルスペーサー基もしくは多糖類によって親油性の空洞から離れたスルホン酸ナトリウム塩基を有するポリアニオン性のβ-シクロデキストリン誘導体を含む、液体製剤も企図される。1つの態様において、作用物質はメチルセルロースである。もう1つの態様において、作用物質は、ブチルエーテルスペーサー基、例えば、CAPTISOL(登録商標)（CyDex, Overland, KS）によって親油性の空洞から離れたスルホン酸ナトリウム塩を有するポリアニオン性のβ-シクロデキストリン誘導体である。当業者であれば、水中の作用物質の溶液、例えば、40重量％溶液を調製し；連続希釈物を調製して、例えば、20％、10、5％、2.5％、0％（対照）などの溶液を作成し；過剰（作用物資によって可溶化され得る量と比較して）の開示の化合物を加え；適切な条件下、例えば、加熱、攪拌、超音波処理などで混合し；得られた混合物を遠心分離またはろ過して透明な溶液を得；かつ開示の化合物の濃度に関して溶液を分析することで、適切な作用物質/開示の化合物の製剤比率を評価することができる。
【０３９１】
本明細書中に引用するすべての出版物および特許文書は、各々のそのような出版物または文書が具体的かつ個別に参照により本明細書に組み入れられると示されているがごとく、参照により本明細書に組み入れられる。出版物および特許文書の引用は、いずれも関係する先行技術であるとの自認であるとは意図されず、また、その内容または日付に関するいかなる自認も構成しない。本発明はいまや書面の説明によって記載されたので、当業者であれば、本発明は様々な態様で実施することができ、かつ前述の説明および以下の実施例は説明の目的のためであって、添付の特許請求の範囲を制限するものではないことを理解するであろう。
【実施例】
【０３９２】
実施例1：化合物1およびそのBSA塩の小規模合成
2019052153.tif 000031
化合物1およびそのBSA塩の合成を以下のスキームに示す。
スキーム2A
2019052153.tif 000032
【０３９３】
実施例2：化合物1の改善合成
化合物1への合成経路の概略をスキーム1に示す。
スキーム1
2019052153.tif 000033
【０３９４】
3バッチを実行した後、合計2.125kgの化合物1を得た。
【０３９５】
10を7.3kgのKHMDSおよび1531mLのアセトニトリルと反応させた後、1.892kgの10の投入から、合計1.753kgの11を褐色固体として86％の収率で単離した（HPLC純度：97.4％ AUC）。
スキーム2
2019052153.tif 000034
【０３９６】
以下の工程の記載（表1）は11を調製するために用いた典型的バッチの概要を示している。
【０３９７】
【表１】
2019052153.tif 000035
いくらかの逸脱には以下が含まれた：
【０３９８】
段階1〜4：装置検証要件により、KHMDS溶液を100L反応器で調製し（バッチ記録の段階4〜6）、45Lカーボイに氷/水バッチ中、窒素雰囲気下で移した後、10、アセトニトリル、およびTHFのスラリーを調製した。
【０３９９】
段階1：さらに4L（約2倍量）の無水THFを、10、アセトニトリル、およびTHF（5倍量）のスラリーに加えて、スラリーを100L反応器中の熱電対に到達させ、バッチ温度を制御した。
【０４００】
段階6：バッチの初期pHの記録は必要なかった。6N HClの添加前はバッチ中に水がないため、バッチの初期pHは記録できなかった。
【０４０１】
段階21：生成物すべてを100L反応器から移すために、さらに2L（約1倍量）のメタノールを二回目のすすぎと洗浄に用いた。
【０４０２】
その後の分析により、これらの逸脱はバッチの品質に有害な影響はないことが示された。
【０４０３】
12の合成
11を無水メタノール中で9.5LのTMSClと反応させた後、1.746kgの11の投入から、合計1.808kgの12を褐色固体として93％の収率で単離した（HPLC純度：97.2％ AUC）。
スキーム3
2019052153.tif 000036
【０４０４】
以下の工程の記載（表2）は12を調製するために用いた手順の概要を示している。
【０４０５】
【表２】
2019052153.tif 000037
【０４０６】
化合物1の合成
12をアニソール中で2.04Lの3-フルオロベンジルアミンと反応させた後、1.793kgの12の投入から、合計2.125kgの化合物1を黄色固体として91％の収率で単離した（HPLC純度：99.4％ AUC）。
スキーム4
2019052153.tif 000038
【０４０７】
以下の工程の記載（表3）は化合物1を調製するために用いた手順の概要を示している。
【０４０８】
【表３】
2019052153.tif 000039
【０４０９】
化合物1の調製は成功した。しかし、段階3でチャート紙を正しくロードしなかったため、チャート-レコーダー時間が不正確であった。バッチに影響はなく、すべての温度データを捕捉した。
【０４１０】
段階4：トルエン添加の初期温度はバッチ記録の範囲ではなかった。バッチ記録はバッチ温度を95±5℃に維持しながらトルエンを加えるよう求めていた。しかし、生成中、約107℃で固体は沈澱し始め、バッチは非常に粘性のスラリーとなった。したがって、効率的な撹拌を促進するために、トルエンを104℃で加えた。
【０４１１】
段階6：バッチを20±5℃で1時間の代わりに18分間撹拌した後、ろ過した。バッチの冷却が遅かった（約17時間）ため、沈澱が完了したと決定し、さらに1時間の撹拌は必要なかった。
【０４１２】
その後の分析により、これらの逸脱はバッチの品質に有害な影響はないことが示された。
【０４１３】
cGMP生成
11のcGMP合成
無水THF（28L、14.5倍量）を100Lジャケット付き反応器（反応器1）に加え、-5±5℃に冷却した。KHMDS（7.35kg、5当量）を反応器1に、バッチ温度を≦10℃に維持しながら、1時間かけて少しずつ加えた。＜-5±5℃で53分間撹拌した後、黄色混濁混合物を得た。混合物を、窒素雰囲気下、氷/水浴中の45Lカーボイに移した。反応器1に10（1.892kg、1当量）、無水THF（13L、7倍量）、および無水アセトニトリル（1531mL、4当量）を加えた。得られた白色懸濁液を-5±5℃に冷却した。KHMDS/THF混合物を反応器1のスラリーに、反応温度が確実に-5±5℃に維持される速度で、102分かけて移した。さらに1Lの無水THFを用いてカーボイを洗浄し、反応器1に加えた。KHMDS/THF混合物の添加完了後、得られた橙色スラリーを-5±5℃で1時間22分間撹拌した。HPLC IPC分析（TM.2265、試料を2N HClの10倍希釈により調製した）により、わずかに0.53％の10の残留が示された。バッチを、6N HCl溶液（16L）を加えてpHを0.44に調節することにより後処理した。混合物を20±5℃に加温し、相を分離した。有機相を2N HCl（2×2倍量）で抽出した。合わせた水相をi-PrOAc（4.5倍量）で洗浄し、反応器1に移した。DCM（30倍量）を反応器1に加えた。混合物を5±5℃に撹拌しながら冷却し、pHを2N NaOH溶液（16.8L）を用いて8.53に調節した。混合物を20±5℃に加温し、相を分離した。水相をDCM（2×5倍量）でさらに抽出した。合わせた有機相を精製水（5倍量）で洗浄した。有機相を、インラインフィルターを取り付けた移送ラインを用いて、反応器1に移した。バッチを減圧下、＜45℃のバッチ温度で、約19Lのバッチが残るまで濃縮した。MeOH（2×19L）を反応器1に加え、蒸留を約19Lのバッチが残るまで続けた。合計濃縮時間は16時間10分であった。バッチ温度を20〜25℃に調節し、固体をSharkskinろ紙でろ取した。MeOH（4Lと、続いて6L）を用いて反応器1を洗浄し、洗液を用いてろ過ケークを洗浄した。湿ケークを40±5℃の減圧乾燥器で、一定重量になるまで57時間18分間乾燥した。化合物11（ロット#6290-A-R1-01-40-01）の重量は1.753kgで、収率86％で得た。材料を放出試験にかけた：褐色固体、1H NMRは基準スペクトルに合致、HPLC 97.4％（AUC）。
【０４１４】
12のcGMP合成
化合物11（1.746kg、1当量）および無水MeOH（14.0L、8倍量）を100Lジャケット付き反応器（反応器1）に加えた。TMSCl（9.5L、12当量）をスラリーに、移送ポンプを用いて内部温度を＜40℃に維持する速度で、61分かけて加えた。添加後、バッチ温度を50±5℃に調節し、混合物を22時間撹拌した。HPLC IPC分析（TM.2266）により、わずかに0.23％の11の残留が示された。バッチ温度を＜10℃に調節した。DCM（15倍量）を混合物に加えた。NaOH溶液（1N、26L）を用いて、混合物のpHを、バッチ温度を＜20℃に維持しながら8.6（pHメーター）に調節した。セライト（20重量％）を反応器1に加え、バッチを少なくとも30分間撹拌しながら20±5℃に調節した。バッチをセライトパッド（1重量当量）を通してろ過し、ろ液の相を分離した。セライトパッドをDCM（10倍量、2×5倍量）で洗浄し、洗液を用いて水層を抽出した。合わせた有機層を4重量％NaHCO3水溶液（5倍量）で洗浄した。インラインろ過の後、有機層を、減圧下、バッチ温度≦40℃でロータリーエバポレーターを用い、バッチ量が約8Lになるまで濃縮した。粘性褐色スラリーを得た。あらかじめろ過したi-PrOAc（2×4倍量）を加え、混合物をバッチ量が約8Lになるまで濃縮した。合計濃縮時間は7時間10分であった。バッチを反応器1に移し、あらかじめろ過したn-ヘプタン（4倍量）をスラリーに加え、これを20±5℃で2時間22分間撹拌した。得られた固体をSharkskinろ紙でろ取した。あらかじめろ過したn-ヘプタン（2×2倍量）を用いて反応器1を洗浄し、洗液を用いてろ過ケークを洗浄した。湿ケークを40±5℃の減圧乾燥器で、一定重量になるまで23時間6分間乾燥した。化合物12（ロット#6290-B-R1-01-33-01）の重量は1.808kgで、収率93％で得た。材料を放出試験にかけた：褐色固体、1H NMRは基準スペクトルに合致、HPLC 97.2％（AUC）。
【０４１５】
化合物1のcGMP合成
化合物12（1.793kg、1当量）およびあらかじめろ過したアニソール（9L、5倍量）を、還流冷却器、温度プローブ、オーバーヘッド撹拌機、および窒素流出入口を備えた、72L多頚丸底反応器（反応器3）に加えた。3-フルオロベンジルアミン（2.04L、3.0当量）をあらかじめろ過し、加えた。得られた黒色混合物を140±5℃に加熱し、その温度で60時間19分間撹拌した。HPLC IPC分析（TM.2507）により、12は検出されないことが判明した。バッチ温度を1時間50分かけて100±5℃に調節し、粘性褐色スラリーを得た。あらかじめろ過したトルエン（6倍量）を反応器3に、バッチ温度を95±5℃に維持しながら、73分かけて加えた。バッチ温度を60±5℃に3時間31分かけて調節し、あらかじめろ過したn-ヘプタン（2倍量）を反応器3に、バッチ温度を60±5℃に維持しながら、46分かけて加えた。バッチ温度を17時間7分かけて20±5℃に調節した。固体をSharkskinろ紙でろ取した。あらかじめろ過したn-ヘプタン（2×2倍量）を用いて反応器3を洗浄し、洗液を用いてろ過ケークを洗浄した。湿ケークを40±5℃の減圧乾燥器で、一定重量になるまで52時間19分間乾燥した。IPC試験（OVI：TM.2536、HPLC：TM.2508）結果より、残留溶媒レベル（MeOH、ACN、n-ヘプタン、DCM、i-PrOAc、トルエン、アニソール、およびTHF）および純度レベルは規格に合うことが示された（表4）。化合物1の重量は2.125kgで、収率91％で得た。放出材料の分析結果を表5に示す。
【０４１６】
【表４】
2019052153.tif 000040
【０４１７】
【表５】
2019052153.tif 000041
【０４１８】
実施例3：化合物1・BSAの合成
オーバーヘッド撹拌機、熱電対、滴加漏斗、および窒素流出入口を備えた、12L三頚丸底フラスコに化合物1［103.1g、0.254mol、1.0当量］およびアニソール（2.06L、20倍量、Sigma-Aldrichロット# MKBC3640）を加えた。得られた黄色スラリーを110±5℃に加熱して、透明赤色溶液を生成した（透明溶液は約108℃で得られた）。ベンゼンスルホン酸（43.1g、0.267mol、1.05当量、Aldrichロット# BCBB6598）をアセトニトリル（103mL、1倍量、Sigma-Aldrichロット# 04944LH）に溶解し、無色溶液を化合物1の熱溶液に、滴加漏斗により16分かけて滴加した。アセトニトリル（51mL、0.5倍量、Sigma-Aldrichロット# 04944LH）を用いて滴加漏斗を洗浄し、洗液を溶液に加えた。黒色混合物が生成し、これを110±5℃で10分間撹拌した。混合物を30℃/時の速度で20〜25℃まで冷却した。MTBE（2.1L、20倍量、Prideロット# ANJ21453-LYO）をスラリーに加え、これを周囲温度で16時間撹拌した。褐色スラリーを、ブフナー漏斗を用いてろ紙でろ過した。湿ケークをMTBE（2×5倍量、Prideロット# ANJ21453-LYO）で洗浄し、40〜45℃の減圧乾燥器で66時間乾燥して、褐色固体を得た［141.71g、収率98％］。1H NMRは以前の結果と一致した。アニソールレベルは5000ppm未満で、残留MTBEは検出されなかった。
【０４１９】
他の態様
本発明をその詳細な説明と共に記載してきたが、前述の記載は本発明の例示を意図するものであって、その範囲を制限せず、本発明は添付の特許請求の範囲によって規定される。他の局面、利点、および改変は添付の特許請求の範囲内である。当業者であれば、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細における様々な変更をその中で行い得ることを理解するであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月22日(2018.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物1：
2019052153.tif 000048
のベンゼンスルホン酸塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物、もしくは水和物を含む組成物。
【請求項２】
薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
タンパク質キナーゼシグナル伝達カスケードの1つまたは複数の成分を調節するための薬剤の製造における、請求項1または2記載の組成物の使用。
【請求項４】
薬剤がチロシンキナーゼを阻害する、請求項3記載の使用。
【請求項５】
薬剤を経口または局所投与する、請求項3記載の使用。
【請求項６】
キナーゼシグナル伝達カスケードの成分が、過剰増殖性障害、癌、前癌、骨粗鬆症、心血管障害、免疫系機能不全、II型糖尿病、肥満、聴覚損失、および移植片拒絶から選択される疾患または障害の発現を担う、請求項3記載の使用。
【請求項７】
脳癌を調節するための薬剤の製造における、請求項1または2記載の組成物の使用。
【請求項８】
脳癌が原発性脳癌または続発性脳癌である、請求項7記載の使用。
【請求項９】
脳癌が、神経膠芽腫、乏突起細胞腫、星状細胞腫、および髄芽腫から選択される、請求項7記載の使用。