(57)【要約】      （修正有）【課題】呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防及び/又は治療のためのこうした組成物の使用に関する。【解決手段】グリコピロレートと、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オロダテロールから選択されるβ2-アゴニストと、任意選択で医薬として許容し得る1種以上の賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコピロレートを、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテ
ロール、オロダテロールから選択されるβ2-アゴニストと、任意選択で医薬として許容し
得る1種以上の賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記β2-アゴニストが、インダカテロールである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記インダカテロールが、25〜800mcgの範囲の量である、請求項2又は3記載の医薬組成
物。
【請求項４】
前記β2-アゴニストが、ホルモテロールである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ホルモテロールが、12〜24mcgの範囲の量である、請求項4記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記β2-アゴニストが、ビランテロールである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項７】
ビランテロールが、3〜50mcgの範囲の量である、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記β2-アゴニストが、カルモテロールである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項９】
カルモテロールが、1〜4mcgの範囲の量である、請求項8記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記カルモテロールが、塩酸カルモテロールの形態である、請求項8又は9記載の医薬組
成物。
【請求項１１】
前記β2-アゴニストが、オロダテロールである、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項１２】
オロダテロールが、3〜50mcgの範囲の量である、請求項11記載の医薬組成物。
【請求項１３】
グリコピロレートとビランテロールとを含む、請求項1から12のいずれか1項記載の医薬
組成物。
【請求項１４】
グリコピロレートとカルモテロールとを含む、請求項1から13のいずれか1項記載の医薬
組成物。
【請求項１５】
グリコピロレートとオロダテロールとを含む、請求項1から14のいずれか1項記載の医薬
組成物。
【請求項１６】
グリコピロレートを、β2-アゴニスト及び1種以上のコルチコステロイドと組み合わせ
て、任意選択で医薬として許容し得る1種以上の賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物
。
【請求項１７】
前記β2-アゴニストが、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモ
テロール、オロダテロールから選択される、請求項16記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記コルチコステロイドが、フルチカゾン、モメタゾンから選択される、請求項17記載
の医薬組成物。
【請求項１９】
前記コルチコステロイドが、フルチカゾンである、請求項16又は18記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記フルチカゾンが、フルチカゾンのエステルの形態である、請求項16、18、又は19記
載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記フルチカゾンが、25〜800mcgの範囲の量で存在する、請求項16、18、又は20記載の
医薬組成物。
【請求項２２】
前記フルチカゾンが、フランカルボン酸フルチカゾンの形態である、請求項19、20、又
は21記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記コルチコステロイドが、モメタゾンである、請求項16又は18記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記モメタゾンが、モメタゾンのエステルの形態である、請求項16、18、又は23記載の
医薬組成物。
【請求項２５】
前記モメタゾンが、400〜800mcgの範囲の量で存在する、請求項16、18、又は24記載の
医薬組成物。
【請求項２６】
グリコピロレートが、0.5〜10mcgの範囲の量で存在する、請求項1から25のいずれか1項
記載の医薬組成物。
【請求項２７】
グリコピロレートと、インダカテロールと、フランカルボン酸フルチカゾンとを含む、
請求項1から26のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２８】
グリコピロレートと、インダカテロールと、フランカルボン酸フルチカゾンとを含む、
請求項1から27のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
グリコピロレートと、ホルモテロールと、フランカルボン酸フルチカゾンとを含む、請
求項1から28のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３０】
グリコピロレートと、ビランテロールと、フランカルボン酸フルチカゾンとを含む、請
求項1から29のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３１】
グリコピロレートと、オロダテロールと、フランカルボン酸フルチカゾンとを含む、請
求項1から30のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３２】
グリコピロレートと、オロダテロールと、モメタゾンとを含む、請求項1から31のいず
れか1項記載の医薬組成物。
【請求項３３】
任意の賦形剤と共に単一の医薬組成物に製剤化される、請求項1から32のいずれか1項記
載の医薬組成物。
【請求項３４】
吸入用組成物として製剤化される、請求項1から33のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項３５】
定量噴霧式吸入器(MDI)、乾燥粉末吸入器(DPI)、ネブライザー、鼻内スプレー、点鼻薬
、又は吸入粉末の形態の吸入用組成物として製剤化される、請求項34記載の医薬組成物。
【請求項３６】
定量噴霧式吸入器における使用のために製剤化される、請求項1から35のいずれか1項記
載の医薬組成物。
【請求項３７】
噴射剤をさらに含む、請求項34、35、又は36記載の医薬組成物。
【請求項３８】
共溶媒、酸化防止剤、界面活性剤、充填剤、及び滑沢剤から選択される賦形剤をさらに
含む、請求項34、35、36、又は37記載の医薬組成物。
【請求項３９】
乾燥粉末吸入製剤としての使用のために製剤化される、請求項1から35のいずれか1項記
載の医薬組成物。
【請求項４０】
乾燥粉末吸入製剤での使用に適した、少なくとも1種の微粉化した医薬として許容し得
る担体をさらに含む、請求項39記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記担体が、糖類及び/又は糖アルコールを含む、請求項40記載の組み合わせ組成物。
【請求項４２】
吸入用液剤/懸濁剤としての使用のために製剤化される、請求項1から35のいずれか1項
記載の組み合わせ組成物。
【請求項４３】
医薬として許容し得るビヒクル中に提供される、湿潤剤、浸透圧剤、pH調節剤、緩衝薬
、及び錯化剤から選択される賦形剤をさらに含む、請求項42記載の組み合わせ組成物。
【請求項４４】
1日1回投与のための、請求項1から43のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項４５】
請求項1から44のいずれか1項記載の医薬組成物を製造する方法であって、グリコピロレ
ートを、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オロダ
テロールから選択されるβ2-アゴニスト、及び任意選択で医薬として許容し得る1種以上
の賦形剤と組み合わせることを含む、前記方法。
【請求項４６】
請求項1から44のいずれか1項記載の医薬組成物を製造する方法であって、グリコピロレ
ートを、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オロダ
テロールから選択されるβ2-アゴニスト、及びフルチカゾン、モメタゾンから選択される
コルチコステロイド、及び任意選択で医薬として許容し得る1種以上の賦形剤と組み合わ
せることを含む、前記方法。
【請求項４７】
呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療のための医薬品の製
造における、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オ
ロダテロールから選択されるβ2-アゴニストを伴う、グリコピロレートの使用。
【請求項４８】
呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療のための医薬品の製
造における、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オ
ロダテロールから選択されるβ2-アゴニストと、フルチカゾン、モメタゾンから選択され
るコルチコステロイドを伴う、グリコピロレートの使用。
【請求項４９】
前記フルチカゾンが、フランカルボン酸フルチカゾンの形態で提供される、請求項48記
載の使用。
【請求項５０】
前記医薬品が、1日1回投与のためのものである、請求項47、48、又は49記載の使用。
【請求項５１】
前記疾患が、COPD又は喘息である、請求項47、48、49、又は50記載の使用。
【請求項５２】
呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療の方法であって、請
求項1から44のいずれか1項記載の治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投
与することを含む、前記方法。
【請求項５３】
前記医薬組成物が、1日1回投与される、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
前記疾患が、COPD又は喘息である、請求項52又は53記載の方法。
【請求項５５】
実施例に準拠して実質的に本明細書に記載した通りの医薬組成物。
【請求項５６】
実施例に準拠して実質的に本明細書に記載した通りの医薬組成物を製造するための方法
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、1種以上の気管支拡張剤及び任意に吸入コルチコステロイドを含む、吸入用
の医薬組成物に関する。こうした組成物を調製するための方法、並びに、呼吸器疾患、炎
症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患、特に慢性閉塞性肺疾患の治療及び/又は予防におけ
る該組成物の使用も提供する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、世界的に有病率が増大している深刻な呼吸器状態である。
インドでは、推定される患者数は、約1236万人である。COPDは現在、英国及び米国では死
因の第4位であり、2020年までには、疾患の世界的影響が第3位にランクされると予測され
る。
【０００３】
COPDは、完全には可逆的でない気流制限を特徴とする予防可能かつ治療可能な疾患状態
である。気流閉塞は通常、進行性であり、かつ、主として喫煙によって引き起こされる有
害な粒子又は気体に対する肺の異常な炎症反応を伴う。COPDは、肺に影響を与えるが、重
大な全身的結果ももたらす。COPDは、粘液分泌過多、肺気腫、細気管支炎を伴う。
【０００４】
COPD治療法の主要な目的としては、禁煙、症状の軽減、生理的機能の改善、及びガス交
換異常及び疾患の増悪などの合併症を制限することが挙げられる。しかし、COPDの治療へ
の総合的アプローチは、禁煙、屋内、屋外の汚染物質及びアレルゲンの回避、アレルゲン
への職業的曝露の回避、薬物の使用、並びに疾患が進行するにつれて段階的に行われる補
足療法などの、健康管理の維持の組み合わせを必要とする。
【０００５】
現在、COPD及び喘息の治療又は予防のための療法としては、1種以上の長時間作用型気
管支拡張剤及び吸入コルチコステロイド(ICS)の使用が挙げられる。
【０００６】
吸入気管支拡張剤は、症状を緩和し、疾患の増悪を減少させ、かつ生活の質を向上させ
る能力から、COPDの治療法における基本である。この薬物はまた、気流制限及び過膨張を
改善し、それによって、呼吸仕事量を低下させ、運動耐容能を向上させる。さらに、気管
支拡張剤は、呼吸筋疲労を低下させる、また、粘液線毛クリアランスを向上させることが
できる。
【０００７】
より具体的には、気管支拡張剤の選択肢としては、β2-アゴニスト及び抗コリン作用薬
が含まれる。さらに、β2-アゴニストは、即時的軽減のために短時間作用型であり得る、
又は喘息症状の長期予防のために長時間作用型であり得る。
【０００８】
長時間作用型β2-アゴニスト(LABA)は、肺機能を改善し、症状を緩和し、喘息及びCOPD
を罹患する患者における運動誘発性呼吸困難を防ぐ。LABAは、気道平滑筋の長期にわたる
弛緩を引き起こすことによって、気管支拡張を誘発する。LABAは、長期にわたる気管支拡
張に加えて、気道平滑筋細胞増殖及び炎症メディエータ放出の阻害、並びに非平滑筋効果
(例えば粘膜線毛輸送の刺激、呼吸器粘膜の細胞保護、及び好中球の動員及び活性化の減
弱など)などの他の効果を発揮する。
【０００９】
また、LABAの使用は、薬物投与の頻度を低下させる。市販品として入手可能なLABAとし
ては、サルメテロール及びホルモテロールが挙げられる。
【００１０】
抗コリン作用剤はまた、気管支拡張剤としても作用し、βアゴニスト、特にLABAの潜在
的な代替物である。しかし、抗コリン作用薬は、喘息の管理のために、LABAと共に投与す
ることもできる。抗コリン作用薬は、迷走神経又は神経筋接合部で受容体部位をめぐって
アセチルコリンと競合することによって作用する。これは、喘息刺激によって誘発される
反射の伝達を予防する。
【００１１】
β2-アゴニストの応答性は、老齢期に減退するので、抗コリン作用薬の使用は、高齢の
患者において利点を提供する。さらに、抗コリン作用薬は、β2-アゴニストの使用に不耐
性である患者に使用することが好都合であろう。
【００１２】
β2-アゴニストは、気管支収縮の症状緩和を提供することが公知であるが、COPDの別の
構成要素は、炎症性であり、ステロイドを用いる治療などの別の治療を必要とする。吸入
コルチコステロイドの多くは、複数回投与計画で投与される必要がある。
【００１３】
コルチコステロイドは、COPDなどの呼吸器障害の原因に関与する炎症細胞及び炎症メデ
ィエータに対する阻害的効果を示す。コルチコステロイド/グルココルチコイドを用いる
治療は、COPDのために現在利用可能な最も強力かつ有効な治療法のうちの1つであると考
えられている。
【００１４】
しかし、コルチコステロイドの使用は、視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸の抑制、子供に
おける骨成長に対する及び高齢者における骨密度に対する有害作用、眼科合併症(白内障
形成及び緑内障)、及び皮膚萎縮を含めた、その使用に伴う副作用の可能性により、制限
されている。
【００１５】
市販品として入手可能なコルチコステロイドとしては、ベクロメタゾン、ブデソニド、
フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、及びトリアムシノロンが挙げられる。
【００１６】
現在、LABAと吸入コルチコステロイド(ICS)との組み合わせを含む、市販品として入手
可能ないくつかの吸入用の医薬組成物が存在する。喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)の治
療のための、こうした組み合わせの例は、サルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン(Ad
vair(登録商標)diskus(登録商標)、Advair(登録商標)HFA)、及びフマル酸ホルモテロール
脱水物/ブデソニド(Symbicort(登録商標))である。
【００１７】
このように、気管支拡張剤とICSとの併用療法は、COPDなどの呼吸器障害に罹患した患
者において、高用量のICS単独と比較すると、肺効率(pulmonary efficiency)を改善し、
炎症反応を軽減し、症状緩和を提供する。具体的な気管支拡張剤とICSの選択も、固定用
量併用療法における製剤において非常に重要な役割を果たすことができる。
【００１８】
さらに、併用療法は、費用を軽減し、また、呼吸器障害のコントロールを提供する。投
与頻度を最低限まで低下させることは、治療法に対する患者アドヒアランスを改善するた
めにCOPD管理を単純化する際の重要なステップである。
【００１９】
US2009088408は、抗コリン作用薬と、コルチコステロイドと、ベータミメティクス(bet
amimetics)との医薬組成物、並びに呼吸器疾患の治療における該医薬組成物の使用を開示
している。この出願の例は、臭化チオトロピウム又はイプラトロピウムを含有する吸入可
能な粉末又は懸濁エアロゾル組成物である。
【００２０】
US2005042174は、投薬量のβ2-アゴニストと、抗コリン作用剤と、抗炎症性ステロイド
との合剤を開示している。
【００２１】
WO2006105401は、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療に
おける同時又は連続的投与のための、コルチコステロイド及び長時間作用型βアゴニスト
と組み合わせた抗コリン作用薬を開示している。
【００２２】
US2008279948は、β2-アゴニストと、グリコピロニウム塩と、フランカルボン酸モメタ
ゾンとを含む医薬品を開示している。この出願の例は、β2-アゴニスト・マレイン酸イン
ダカテロールを含有する。
【００２３】
US2008286363は、β2-アゴニスト(マレイン酸インダカテロールなど)と、グリコピロニ
ウム塩と、コルチコステロイドとを含む医薬品を開示している。この出願の例は、コルチ
コステロイド・3-メチル-チオフェン-2-カルボン酸(6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-9-クロ
ロ-6-フルオロ-11-ヒドロキシ-17-メトキシカルボニル-10,13,16-トリメチル-3-オキソ-6
,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ-[a]フェナントレン-17
-イルエステルを含有する。
【００２４】
US2010166671は、抗ムスカリン剤と、β2-アゴニストと、コルチコステロイドとを含む
医薬品を開示している。この出願の例は、グリコピロニウムと、フマル酸ホルモテロール
と、フランカルボン酸モメタゾンとを含有する。
【００２５】
US7439393は、呼吸器疾患の治療のための、ある種のフェネタノールアミン誘導体を開
示している。他の治療薬との併用療法における、こうした化合物の使用も開示されている
。
【００２６】
US20080041369は、特にオロダテロールと、コルチコステロイド(ブデソニド、ベクロメ
タゾン、又はフルチカゾンなど)と、抗コリン作用薬(チオトロピウム、オキシトロピウム
、又はイプラトロピウムなど)とを含む、噴射剤不使用のエアロゾル製剤を開示している
。
【００２７】
US20050239778は、特にオロダテロールと、少なくとも1種の他の活性物質(ステロイド
など)とを含む医薬合剤を開示している。
【００２８】
US20080317862は、炎症又は閉塞性気道疾患の治療のための、抗ムスカリン剤とコルチ
コステロイドとを含む医薬品を開示している。特に、この出願は、グリコピロニウムとフ
ランカルボン酸モメタゾンとを含むエアロゾル組成物を開示している。
【００２９】
US20060069073は、グリコピロニウムと、第2の活性物質としての1種以上のステロイド
との合剤を開示している。
【００３０】
WO2005110402は、マレイン酸インダカテロールなどのβ2-アゴニストと組み合わせてグ
リコピロレートを含む医薬品を開示している。
【００３１】
WO2005074900は、グリコピロニウムなどの抗コリン作用薬と、ホルモテロール又はサル
メテロールなどの長時間作用型ベータミメティクス剤との合剤を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
このように、COPDを緩和する、βアゴニスト、抗コリン作用剤、及び/又は吸入コルチ
コステロイドを含む、適切な合剤を開発する必要性が、依然として存在する。
【００３３】
したがって、副作用の低減が示され、かつ1日1回の投与が可能である、βアゴニスト、
抗コリン作用剤、及び吸入コルチコステロイドを含む医薬組成物を製剤化する必要性が、
依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
(発明の目的)
本発明の目的は、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療に
おける投与のための、1種以上の気管支拡張剤と吸入コルチコステロイドとを含む吸入用
の医薬組成物を提供することである。
【００３５】
本発明の別の目的は、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治
療のための、1日1回投与のための、1種以上の気管支拡張剤と吸入コルチコステロイドと
を含む吸入用の医薬組成物を提供することである。
【００３６】
本発明のさらに別の目的は、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防
又は治療における投与のための、1種以上の気管支拡張剤と吸入コルチコステロイドとを
含む医薬組成物を調製するための方法を提供することである。
【００３７】
本発明のさらなる目的は、1種以上の気管支拡張剤と吸入コルチコステロイドとを含む
医薬組成物を投与することを含む、COPDの予防又は治療のための方法を提供することであ
る。
【００３８】
(発明の概要)
本発明の第1の態様によれば、グリコピロレートとβ2-アゴニストとを含む医薬組成物
が提供される。
【００３９】
該組成物は、1種以上の吸入コルチコステロイドをさらに含むことが好ましい。
【００４０】
本発明の第2の態様によれば、グリコピロレートとビランテロールとを含む医薬組成物
が提供される。
【００４１】
本発明の第3の態様によれば、グリコピロレートとオロダテロールとを含む医薬組成物
が提供される。
【００４２】
本発明の第4の態様によれば、グリコピロレートとカルモテロールとを含む医薬組成物
が提供される。
【００４３】
本発明の第5の態様によれば、グリコピロレートと、オロダテロールと、フルチカゾン
、特にフルチカゾンのエステル、具体的にはフランカルボン酸フルチカゾンを含む医薬組
成物が提供される。
【００４４】
本発明の第6の態様によれば、グリコピロレートと、オロダテロールと、モメタゾン、
特にモメタゾンのエステル、具体的にはフランカルボン酸モメタゾンを含む医薬組成物が
提供される。
【００４５】
本発明の第7の態様によれば、グリコピロレートと、ビランテロールと、フルチカゾン
、特にフルチカゾンのエステル、具体的にはフランカルボン酸フルチカゾンを含む医薬組
成物が提供される。
【００４６】
本発明の第8の態様によれば、グリコピロレートと、ホモテロール(fomoterol)と、フル
チカゾン、特にフルチカゾンのエステル、具体的にはフランカルボン酸フルチカゾンを含
む医薬組成物が提供される。
【００４７】
本発明の第9の態様によれば、グリコピロレートと、インダセトロール(indacetrol)と
、フルチカゾン、特にフルチカゾンのエステル、具体的にはフランカルボン酸フルチカゾ
ンを含む医薬組成物が提供される。
【００４８】
本発明の第10の態様によれば、先に記載した医薬組成物を調製するための方法が提供さ
れる。
【００４９】
本発明の第11の態様によれば、先に記載した医薬組成物を投与することを含む、喘息、
COPD、又は関連する呼吸器障害の予防又は治療のための方法が提供される。
【００５０】
本発明の第12の態様によれば、先に記載した医薬組成物の投与に応答する、又は該投与
によって予防される、寛解する、若しくは消失する障害又は状態を治療する際の使用が提
供される。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
(発明の詳細な説明)
先に論じた通り、具体的なβ2-アゴニスト、抗コリン作用剤、及び吸入コルチコステロ
イド(ICS)の選択は、固定用量合剤の製剤において非常に重要な役割を果たす。
【００５２】
したがって、本発明は、グリコピロレート、β2-アゴニスト、及び吸入コルチコステロ
イドを含む、又はこれらからなる、吸入用の医薬組成物を提供する。
【００５３】
一実施態様では、
(a)グリコピロレート;
(b)カルモテロール、ホルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロ
ールからなる群から選択されるβ2-アゴニスト;及び、LABAがホルモテロール、インダカ
テロール、オロダテロール、ビランテロールから選択される場合、任意に、
(c)フルチカゾン、モメタゾンからなる群から選択される吸入コルチコステロイド(ICS);
を含む、又はこれらからなる、吸入用の医薬組成物が提供され:
好ましくは、ここでは、(a)、(b)、及び(c)は、同時、異時、又は連続的投与のために製
剤化され;かつ、該組成物は、グリコピロレートと、フランカルボン酸モメタゾンと、マ
レイン酸インダカテロール又はフマル酸ホルモテロールとを含むのではないという条件で
ある。
【００５４】
本発明の特に好ましい医薬組成物は、(a)グリコピロレート、(b)インダカテロール、及
び(c)フルチカゾン(特にフランカルボン酸フルチカゾン)を含む、又はこれらからなる。
【００５５】
本発明の特に好ましいさらなる医薬組成物は、(a)グリコピロレート、(b)ホルモテロー
ル、及び(c)フルチカゾン(特にフランカルボン酸フルチカゾン)を含む、又はこれらから
なる。
【００５６】
本発明の特に好ましいさらなる医薬組成物は、(a)グリコピロレート、(b)ビランテロー
ル、及び(c)フルチカゾン(特にフランカルボン酸フルチカゾン)を含む、又はこれらから
なる。
【００５７】
本発明の特に好ましいさらなる医薬組成物は、(a)グリコピロレート、(b)オロダテロー
ル、及び(c)フルチカゾン(特にフランカルボン酸フルチカゾン)を含む、又はこれらから
なる。
【００５８】
本発明の特に好ましい一層さらなる医薬組成物は、(a)グリコピロレート、(b)オロダテ
ロール、及び(c)モメタゾンを含む、又はこれらからなる。
【００５９】
本発明の好ましい代替実施態様では、グリコピロレート及びβ2-アゴニストを含む又は
これらからなる医薬組成物が提供される。
【００６０】
本発明の一層さらなる好ましい実施態様では、(a)グリコピロレート;及び(b)カルモテ
ロール、オロダテロール、ビランテロールからなる群から選択されるβ2-アゴニスト(好
ましくは、ここでは、(a)と(b)は、同時、異時、又は連続的投与のために製剤化される)
を含む又はこれらからなる医薬組成物が提供される。
【００６１】
本発明の特に好ましい医薬組成物は、(a)グリコピロレート及び(b)ビランテロールを含
む又はこれらからなる。
【００６２】
本発明の特に好ましいさらなる医薬組成物は、(a)グリコピロレート及び(b)オロダテロ
ールを含む又はこれらからなる。
【００６３】
本発明の特に好ましい一層さらなる医薬組成物は、(a)グリコピロレート及び(b)カルモ
テロールを含む又はこれらからなる。
【００６４】
本発明者らは、先に言及した医薬組成物が、気道の炎症性及び/又は閉塞性疾患、特に
喘息又は慢性閉塞性肺疾患(COPD)を治療するのに有効であることを発見した。
【００６５】
さらに、本発明の医薬組成物は、好都合なことに、作用の速やかな開始、より長い作用
持続時間、及び、閉塞性又は炎症性気道疾患のコントロールの改善、又はこれらの疾患の
増悪の減少を提供する。
【００６６】
また、本発明の医薬組成物は、好都合なことに、炎症性又は閉塞性気道疾患の治療に関
わるステロイド単独の反復暴露と比較して、望ましくない副作用のリスクを低下させる。
【００６７】
本発明の医薬組成物の別の利点は、本発明によって、単一の医薬品を用いる閉塞性及び
炎症性気道疾患の治療が容易になることである。
【００６８】
さらに、本発明の医薬組成物は、現在複数の吸入器を使用しなければならない患者に対
して、単一の吸入器の使用による併用療法の施与を提供する。例として、患者は、3つの
異なる吸入器(1つはコルチコステロイド用、1つは抗コリン作用薬用、1つは長時間作用型
β2-アゴニスト用)から投与される代わりに、単一の吸入器から、本発明の医薬組成物を
投与され得る。これは、複数の吸入器の間で当惑する可能性がある高齢の患者、また、心
臓疾患、関節炎などのいくつかの他の病的状態も患い、かつ他の複数の薬剤を与えられて
いるような高齢の患者の場合に、特に重要である。
【００６９】
好ましい実施態様では、本発明の医薬組成物は、1日1回投与のために製剤化される。
【００７０】
本発明の医薬組成物は、グリコピロレートを含む。単語「グリコピロレート」は、「グ
リコピロニウム」と互換的に使用することができる。グリコピロレートは、第四級アンモ
ニウム抗コリン作用薬のクラスに属し、そのムスカリン受容体をめぐって神経伝達物質ア
セチルコリンと拮抗する。この効果によって、かなりの平滑筋弛緩がもたらされ、結果と
して、長期にわたる気管支拡張効果がもたらされる。より具体的には、グリコピロレート
は、M3ムスカリン受容体へのアセチルコリンの結合を阻害し、それによって気管支収縮を
阻害する。
【００７１】
グリコピロレートは、第四級アンモニウム塩である。適切な対イオンは、例えば、フッ
化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、
マレイン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、p-クロロ安息香酸塩、ジフェニル酢酸塩又はト
リフェニル酢酸塩、o-ヒドロキシ安息香酸塩、p-ヒドロキシ安息香酸塩、1-ヒドロキシナ
フタレン-2-カルボン酸塩、3-ヒドロキシナフタレン-2-カルボン酸塩、メタンスルホン酸
塩、及びベンゼンスルホン酸塩を含めた、医薬として許容し得る対イオンである。グリコ
ピロレートの特に好ましい塩は、その臭化物塩である。グリコピロレートの臭化物塩は、
化学的には、{3-[(シクロペンチル-ヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]-1,1-ジメチル
ピロリジニウムブロミド}として公知である。
【００７２】
グリコピロレートは、2つの不斉中心(キラル中心)を有し、4つの立体異性形、すなわち
(3R,2'R)-、(3S,2'R)-、(3R,2'S)-、及び(3S,2'S)、すなわち、ジアステレオマーの2つの
鏡像異性体ペアで存在し得る。2つのジアステレオマー対は、互いに分離されている。市
販品として入手可能なグリコピロレートの製剤は、(R,S)-グリコピロレートと(S,R)-グリ
コピロレートの両方の鏡像異性体を含有している。
【００７３】
グリコピロレートは現在、消化性潰瘍における補助的療法のための経口錠剤の形で、ま
た、消化性潰瘍の治療における治療法のための注射剤として、また、分泌を低下させるた
めの術前抗ムスカリン薬として、また、流涎の問題に関与する神経学的状態を患う3歳か
ら16歳の患者における重度の慢性流涎を軽減するためのカプセル剤として、市販品として
入手できる。
【００７４】
グリコピロレートはまた、副交感神経を通した刺激伝導に由来する影響を予防する。こ
の作用は、グリコピロレートが、神経伝達物質アセチルコリンの作用を、ムスカリン性コ
リン受容体へのその結合を阻止することによって抑制する能力に起因する。さらに、吸入
グリコピロレートは、低い体内吸収を示すので、典型的な抗ムスカリンの全身的副作用と
は無関係である。
【００７５】
本発明によれば、グリコピロレートは、約50mcgから約200mcgの量で存在することがで
きる。
【００７６】
本発明に従って使用される気管支拡張剤は、β-アゴニスト及び/又は抗コリン作用薬で
あり得る。本発明によれば、βアゴニストは、1種以上の、短時間作用型βアゴニスト(1
種又は複数)、長時間作用型βアゴニスト(1種又は複数)、及び/又は超長時間作用型βア
ゴニスト(1種又は複数)を含むことができる。
【００７７】
グリコピロレートに加えて、本発明の医薬組成物は、好ましくは、カルモテロール、ホ
ルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロールを含む群から選択さ
れる、β2-アゴニストをさらに含む。
【００７８】
カルモテロールは、化学的には8-ヒドロキシ-5-(1-ヒドロキシ-2-(N-(2-(4-メトキシ:
フェニル)-1-メチル:エチル)アミノ)エチル)-2(1H)-キノリノンとして公知である。カル
モテロールは、作用の速やかな開始、長期にわたる作用持続時間を有し、かつ、β2アド
レナリン受容体への高い選択性も有することを特徴とする長時間作用型β2-アゴニストで
ある。さらに、カルモテロールは、ホルモテロール及びサルメテロールなどの他のLABAよ
りも強力である。カルモテロールの、特に好ましい医薬として許容し得る塩は、塩酸カル
モテロールである。本発明によれば、カルモテロールは、約1mcgから約4mcgの量で存在す
ることができる。
【００７９】
ホルモテロールは、化学的には(±)-2-ヒドロキシ-5-[(1RS)-1-ヒドロキシ-2-[[(1RS)-
2-(4-メトキシフェニル)-1メチルエチル]-アミノ]エチル]ホルムアニリドとして公知であ
る。ホルモテロールは、選択的なLABAである。ホルモテロールは、迅速な作用発現(1〜3
分)を示し、これによって即時性の治療応答の実現が助けられる。さらに、ホルモテロー
ルは、12時間を超える長い作用持続時間を示す。ホルモテロールの、医薬として許容し得
る特に好ましいエステルは、フマル酸ホルモテロールである。ホルモテロールの、医薬と
して許容し得る特に好ましいエステルは、フマル酸ホルモテロール二水和物である。本発
明によれば、ホルモテロールは、約12から約24mcg、好ましくは約24mcgの量で存在するこ
とができる。
【００８０】
インダカテロールは、化学的には(R)-5-[2-[(5,6-ジエチル-2,3-ジヒドロ-1H-インデン
-2-イル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル]-8-ヒドロキシキノリン-2(1H)-オンとして公知で
あり、超長時間作用型β2-アゴニストである。インダカテロールは、作用発現が早く、作
用発現は、ホルモテロールと同様である、かつ、サルメテロールよりも早い。さらに、イ
ンダカテロールは、サルメテロールよりも長い作用持続時間を示し、また、サルメテロー
ル及びホルモテロールと比較すると、心血管安全域が広い。インダカテロールの、医薬と
して許容し得る特に好ましい塩は、マレイン酸インダカテロールである。本発明によれば
、インダカテロールは、約25mcgから約800mcgの量で存在することができる。
【００８１】
オロダテロールは、化学的には6-ヒドロキシ-8-[(1R)-1-ヒドロキシ-2-[[2-(4-メトキ
シフェニル)-1,1-ジメチルエチル]アミノ]エチル]-2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オンと
して公知である。オロダテロールの、医薬として許容し得る特に好ましい塩は、塩酸オロ
ダテロール一水和物である。本発明によれば、オロダテロールは、約3mcgから約50mcgの
量で存在することができる。
【００８２】
ビランテロールは、化学的には4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エ
トキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールとして
公知であり、長時間作用型β2-アゴニストである。ビランテロールの、医薬として許容し
得る特に好ましい塩は、トリフェニル酢酸ビランテロールである。本発明によれば、ビラ
ンテロールは、約3mcgから約50mcgの量で存在することができる。
【００８３】
グリコピロレート及びβ2-アゴニストに加えて、本発明の医薬組成物は、コルチコステ
ロイド;好ましくはモメタゾン、フルチカゾンからなる群から選択されるコルチコステロ
イドも含むことができる。
【００８４】
フルチカゾンは現在、フランカルボン酸塩及びプロピオン酸塩として市販品として入手
可能である。フランカルボン酸フルチカゾンは、従来のコルチコステロイドの使用によっ
て通常もたらされる潜在的な副作用を実質的に克服する新規のコルチコステロイドである
。さらに、フランカルボン酸フルチカゾンは、ヒトグルココルチコイド受容体に対して、
プロピオン酸フルチカゾンの結合親和性と比較すると1.7倍高い結合親和性を示し、また
、プロピオン酸フルチカゾンと比較すると、気道過敏からの最高26時間の長期にわたる防
御を提供する。フランカルボン酸フルチカゾンは、15.1時間という排出半減期と共に、よ
り長い作用持続時間を有する。
【００８５】
フランカルボン酸フルチカゾンは、鼻炎の症状を罹患する患者のための鼻腔内治療薬と
して開発されている、グルココルチコイド受容体に対する親和性が増強された、合成のフ
ッ化コルチコステロイドである。さらに、フランカルボン酸フルチカゾンは、グルココル
チコイド受容体に対して、また、炎症誘発性転写因子である核内因子κB(NF-κB)、活性
化タンパク質-1(activation protein-1)、及び腫瘍壊死因子によって誘導されるインター
ロイキン-8サイトカイン産生に対して、フランカルボン酸モメタゾン、ブデソニド、プロ
ピオン酸フルチカゾン、シクレソニドなどの臨床的に使用される他のコルチコステロイド
よりも大きい効力を有する。喘息に通常伴われる慢性的な炎症は、フランカルボン酸フル
チカゾンによって管理される。
【００８６】
フルチカゾンの、医薬として許容し得る特に好ましいエステルは、フランカルボン酸フ
ルチカゾン及びプロピオン酸フルチカゾン、最も好ましくはフランカルボン酸フルチカゾ
ンである。本発明によれば、フランカルボン酸フルチカゾンは、約25mcgから約800mcgの
量で存在することができる。
【００８７】
フランカルボン酸モメタゾンは、化学的には(11[β],16[α])-9,21-ジクロロ-17-[(2-
フラニルカルボニル)オキシ]-11-ヒドロキシ-16-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオ
ンとして公知である。フランカルボン酸モメタゾンは、合成の17-複素環コルチコステロ
イドであり、長い作用持続時間を示す。モメタゾンの、医薬として許容し得る特に好まし
いエステルは、フランカルボン酸モメタゾンである。本発明によれば、フランカルボン酸
モメタゾンは、約400mcgから約800mcgの量で存在することができる。
【００８８】
本明細書で使用される場合、用語「グリコピロニウム」、「グリコピロレート」、「フ
ランカルボン酸フルチカゾン」、「フランカルボン酸モメタゾン」、「カルモテロール」
、「オロダテロール、「ビランテロール」、「ホルモテロール」、及び「インダカテロー
ル」は、「グリコピロニウム」、「グリコピロレート」、「フランカルボン酸フルチカゾ
ン」、「フランカルボン酸モメタゾン」、「カルモテロール」、「オロダテロール、「ビ
ランテロール」、「ホルモテロール」、及び「インダカテロール」それ自体だけでなく、
これらの医薬として許容し得る塩、医薬として許容し得る溶媒和化合物、医薬として許容
し得る水和物、医薬として許容し得る鏡像異性体、医薬として許容し得る誘導体、医薬と
して許容し得る多形体、医薬として許容し得るプロドラッグなども含むように広義で使用
される。
【００８９】
医薬品有効成分に加えて、本発明の医薬組成物は通常、医薬として許容し得る1種以上
の賦形剤を含む。各活性成分は、別々の製剤として、又は単一の組み合わせ製剤として使
用することができる。同一の製剤中に組み合わせられる場合、各活性成分は、安定であり
、かつ互いに及び製剤の他の成分と適合性がなければならないということを理解されたい
。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、吸入のために製剤化され、それ故に、気道への薬物の送達のた
めに使用される任意の適切な方法によって投与することができる。例えば、本発明の組成
物は、エアロゾル組成物、鼻内スプレー、点鼻薬、又は吸入粉末の形であり得る。こうし
たエアロゾル組成物は、任意の従来の手段、例えば定量噴霧式吸入器(MDI)、乾燥粉末吸
入器(DPI)、又はネブライザーを使用することによって投与することができる。
【００９１】
本発明による様々な剤形は、該剤形を製剤化するのに適した担体/賦形剤を含むことが
できる。
【００９２】
一実施態様では、本発明の医薬組成物は、MDIによる投与に適した形、例えば、エアロ
ゾル組成物の形である。こうした組成物は、特にHFC/HFA噴射剤、共溶媒、充填剤(bulkin
g agent)、不揮発性成分、緩衝剤/pH調整剤、界面活性剤、保存剤、錯化剤、又はこれら
の組み合わせの群から選択される、医薬として許容し得る1種以上の賦形剤を含むことが
できる。
【００９３】
適切な噴射剤は、共溶媒(1種又は複数)と混合した場合に、治療有効量の医薬品を溶解
することができるような均一な噴射剤系となるものである。HFC/HFA噴射剤は、毒物学的
に安全でなければならず、かつ、加圧されたMDIを介して医薬品が投与できるようにする
のに適した蒸気圧を有しなければならない。
【００９４】
本発明によれば、HFC/HFA噴射剤は、1種以上の1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFA-134
(a))及び1,1,1,2,3,3,3,-ヘプタフルオロプロパン(HFA-227)、HFC-32(ジフルオロメタン)
、HFC-143(a)(1,1,1-トリフルオロエタン)、HFC-134(1,1,2,2-テトラフルオロエタン)、
及びHFC-152a(1,1-ジフルオロエタン)、又はこれらの組み合わせ、並びに当業者に公知で
あり得る他のこうした噴射剤を含むことができる。
【００９５】
本発明の文脈では、用語「共溶媒」は、所望される量で製剤中で混和可能であり、かつ
添加された場合に該医薬品が溶解可能であるような製剤を提供する、任意の溶媒を意味す
る。共溶媒の働きは、製剤中の医薬品及び賦形剤の溶解度を高めることである。
【００９６】
本発明によれば、共溶媒は、1種以上の以下のものを含むことができる:C2〜C6脂肪族ア
ルコール、例えば、限定はされないが、エチルアルコール及びイソプロピルアルコールな
ど;グリコール、例えば、限定はされないが、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、及びオキシエチレンとオキシ
プロピレンとのブロック共重合体など;並びに他の物質、例えば、限定はされないが、グ
リセロール、ポリオキシエチレンアルコール、及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルな
ど;炭化水素、例えば、限定はされないが、n-プロパン、n-ブタン、イソブタン、n-ペン
タン、イソ-ペンタン、ネオ-ペンタン、及びn-ヘキサンなど;並びにエーテル、例えば、
限定はされないがジエチルエーテルなど、及びこれらの組み合わせ。
【００９７】
本発明のエアロゾル組成物中に用いることができる適切な界面活性剤としては、溶液調
合物を安定化する、また定量噴霧式吸入器の弁機構の性能を改善するために働くことがで
きる界面活性剤が挙げられる。好ましい界面活性剤としては、1種以上のイオン性及び/又
は非イオン性界面活性剤が挙げられる。適切な界面活性剤の例としては、限定はされない
が、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、レシチン、ミリスチン酸イソプロピル、チ
ロキサポール、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート80などのポリソルベート、ビタミ
ンE-TPGS、及び15-ヒドロキシステアリン酸マクロゴールなどのヒドロキシステアリン酸
マクロゴール、並びにこれらの組み合わせが挙げられる。
【００９８】
本発明の文脈では、用語「不揮発性成分」とは、存在する溶媒(1種又は複数)の蒸発後
に残されるであろう、医薬組成物の懸濁又は溶解された成分をいう。
【００９９】
本発明によれば、不揮発性成分は、1種以上の単糖、例えば、限定はされないが、グル
コース、アラビノース;二糖、例えば、ラクトース、マルトース;オリゴ糖及び多糖、例え
ば、限定はされないが、デキストラン;多価アルコール、例えば、限定はされないが、グ
リセロール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール;塩、例えば、限定はされない
が、塩化カリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナ
トリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カ
リウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウム、及
び塩化カルシウム、並びにこれらの組み合わせを含むことができる。
【０１００】
本発明の医薬組成物、特にMDIを使用する投与が意図されるエアロゾル組成物には、適
切な充填剤を用いることができる。充填剤は、単糖、二糖、多糖、及び糖アルコール、例
えば、アラビノース、グルコース、フルクトース、リボース、マンノース、スクロース、
トレハロース、ラクトース、マルトース、デンプン、デキストラン、又はマンニトール、
並びにこれらの組み合わせを含めた1種以上の糖類を含むことができる。
【０１０１】
本発明の医薬組成物、特にMDIを使用する投与が意図されるエアロゾル組成物には、適
切な緩衝剤又はpH調整剤を用いることができる。緩衝剤又はpH調整剤は、1種以上の有機
又は無機酸、例えば、限定はされないが、クエン酸、アスコルビン酸、塩酸、硫酸、硝酸
、又はリン酸、及びこれらの組み合わせを含むことができる。
【０１０２】
本発明の医薬組成物、特にMDIを使用する投与が意図されるエアロゾル組成物には、製
剤を病原性細菌による汚染から保護するために、適切な保存剤を用いることができる。保
存剤は、1種以上の、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウムなどの安息
香酸塩、及び、当業者に公知であり得る他のこうした保存剤、並びにこれらの組み合わせ
を含むことができる。
【０１０３】
本発明の医薬組成物、特にMDIを使用する投与が意図されるエアロゾル組成物には、錯
体結合を形成することが可能である適切な錯化剤を用いることができる。錯化剤は、限定
はされないが、1種以上のEDTAナトリウム又はEDTA二ナトリウム、及びこれらの組み合わ
せを含むことができる。
【０１０４】
一実施態様では、本発明の医薬組成物は、乾燥粉末吸入器(DPI)による投与に適した形
である。
【０１０５】
本発明による乾燥粉末吸入に適した、医薬として許容し得る賦形剤は、限定はされない
が、糖、例えば、グルコース、ショ糖、ラクトース、及びフルクトース;デンプン又はデ
ンプン誘導体;オリゴ糖、例えば、デキストリン、シクロデキストリン、及びそれらの誘
導体;ポリビニルピロリドン、アルギン酸、チロース、ケイ酸、セルロース、セルロース
誘導体(例えばセルロースエーテル)、糖アルコール、例えば、マンニトール又はソルビト
ール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど、ラクトース、ラクチトール、デキストレ
ーツ(dextrates)、デキストロース、マルトデキストリン、糖(単糖、二糖、多糖を含めて
);糖アルコール、例えば、アラビノース、リボース、マンノース、スクロース、トレハロ
ース、マルトース、デキストラン、及びこれらの組み合わせのうちの1種以上を含めた適
切な担体から選択することができる。
【０１０６】
代替実施態様では、本発明の医薬組成物は、噴霧による投与に適した形態である。
【０１０７】
噴霧療法は、使用が容易であり、かつ調整又はそれほどの労力を必要としないので、他
の吸入療法に勝る利点を有する。噴霧療法はまた、経口投与される薬品よりもはるかに迅
速に作用する。こうした組成物は、適切なビヒクル中に、限定はされないが、1種以上の
等張化剤(tonicity agent)、pH調節剤、及びキレート剤などの適切な賦形剤を含むことが
できる。
【０１０８】
適切な等張性調節剤(isotonicity-adjusting agent)の例としては、塩化ナトリウム、
塩化カリウム、塩化亜鉛、塩化カルシウム、及びそれらの混合物が挙げられる。他の等張
性調節剤としては、限定はされないが、マンニトール、グリセロール、及びデキストロー
ス、並びにそれらの混合物も挙げることができる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物のpHは、薬理学的に許容し得る酸などの1種以上のpH調節剤を添加
することによって調整することができる。この目的のために、薬理学的に許容し得る無機
酸又は有機酸を使用することができる。好ましい無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸
、硝酸、硫酸、及びリン酸、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される1種以上
の酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ
酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、及びプロピオン酸、及びこ
れらの組み合わせからなる群から選択される1種以上の酸が挙げられる。
【０１１０】
本発明の医薬組成物における使用のための適切なキレート剤の例としては、エデト酸(E
DTA)又はその塩、例えばEDTAナトリウム又はEDTA二ナトリウム二水和物(エデト酸ナトリ
ウム)、及びこうした化合物の混合物が挙げられる。
【０１１１】
鼻内スプレー及び点鼻薬としての剤形は、噴霧療法下で包含される等張性調節剤、pH調
節剤、キレート剤などの賦形剤に加えて、増粘剤を含むことができる。
【０１１２】
適切な増粘剤の例としては、本発明の医薬組成物における使用のためには、セルロース
-ヒドロキシ基が低級不飽和脂肪族アルコール及び/又は低級不飽和脂肪族オキシアルコー
ル(oxyalcohol)(例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース)で部分的にエーテル処理されたセルロース誘導体(例えばセル
ロースエーテル)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、トラガカント、エトキソース(etho
xose)(エチルセルロースベースの水溶性の結合及び増粘剤)、アルギン酸、ポリビニルア
ルコール、ポリアクリル酸、ペクチン、及び同等の薬剤が挙げられる。これらの物質は、
酸基を含有するべきであるが、相当する生理学的に許容し得る塩も使用することができる
。
【０１１３】
特に複数回投与容器については、前述の賦形剤に加えて、1種以上の抗菌性の保存剤も
、本発明の医薬組成物に添加することができる。
【０１１４】
代替実施態様では、本発明による組成物を、含有される製剤の気道への適用を可能にす
る手段を備え付けた1つ以上の適切な容器内に包含させることができる。
【０１１５】
本発明の医薬組成物が、吸入用粉末の形であり、かつ、DPIによって投与されることが
意図される場合、該医薬組成物を、ゼラチン又はHPMCのカプセル内に、又はブリスター内
に封入することができる。代替実施態様では、乾燥粉末を、単回投与又は複数回投与用の
乾燥粉末吸入装置中に、保管薬として含有させることもできる。さらなる代替実施態様で
は、吸入用粉末を、適切な液体ビヒクルに懸濁させ、適切な噴射剤又はそれらの混合物と
共にエアロゾル容器に詰めることができる。一層さらなる代替実施態様では、吸入用粉末
を、適切なガス流中に分散させて、エアロゾル組成物を形成することもできる。
【０１１６】
本発明の医薬組成物が、MDIを使用する投与のためのエアロゾル組成物の形である場合
、該医薬組成物を、プレーンな(plain)アルミニウム缶若しくはSS(ステンレス鋼)缶又はM
DI送達に適した任意の缶内に詰めることができる。いくつかのエアロゾル薬物は、MDIの
缶及び弁の内部表面すなわち壁に付着する傾向がある。このことによって、MDIを作動さ
せるごとに、患者が、所定の量よりも著しく少ない量の活性な薬剤しか得られなくなる可
能性がある。こうした缶は、活性物質の壁面へのあらゆる付着を避けるために、当技術分
野で公知の技術を使用して適切に処理することができる。例えば、容器の内部表面を適切
なポリマーでコーティングすることによって、この付着問題を軽減することができる。適
切なコーティングとしては、フルオロ炭素共重合体、例えばFEP-PES(フッ素化エチレンプ
ロピレンとポリエーテルスルホン)、及びPFA-PES(パーフルオロアルコキシアルカンとポ
リエーテルスルホン)、エポキシ、並びにエチレンが挙げられる。或いは、缶の内部表面
を、陽極酸化処理、プラズマ処理、又はプラズマコーティングすることができる。
【０１１７】
本発明の医薬組成物が、鼻孔への投与のための鼻内スプレー及び点鼻薬の形である場合
、投与は、ガラス、プラスチック、又は金属の分配管を含むスポイト(dropper)(又はピペ
ット)によって行うことができる。微細液滴及びスプレーは、当技術分野で周知の鼻腔投
与用ポンプ式ディスペンサー又はスクイーズボトルによって提供することができる。
【０１１８】
本発明の医薬組成物は、先に詳述した医薬として活性な成分に加えて、抗ヒスタミン薬
、抗アレルギー薬、若しくはロイコトリエンアンタゴニスト、又はそれらの医薬として許
容し得る塩、溶媒和化合物、互変異性体、誘導体、鏡像異性体、異性体、水和物、プロド
ラッグ、若しくは多形体からなる群から選択される、1種以上の活性物質(1種又は複数)を
さらに含むことができる。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、グリコピロレートと、β2-アゴニストと、任意にコルチコステ
ロイドを含む。これらの活性成分は、同時、異時、又は連続的投与のために製剤化される
。活性成分が、連続的に投与される場合、グリコピロレート、長時間作用型β2-アゴニス
ト、又は存在する場合にはコルチコステロイドを、最初に投与することができる。投与が
同時である場合、各活性成分は、同一又は異なる医薬組成物で投与することができる。補
助的療法、すなわち、一方の活性成分が一次治療として使用され、他の活性成分(1種又は
複数)が一次治療を補助するために使用される場合も、本発明の一実施態様である。
【０１２０】
本発明のさらなる実施態様によれば、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾
患の治療及び/又は予防のための、同時、異時、又は連続的使用のための組み合わせ調製
物として、(a)グリコピロレート;(b)カルモテロール、オロダテロール、ビランテロール
を含む群から選択されるβ2-アゴニスト;を含む生成物が提供される。
【０１２１】
本発明の別の実施態様によれば、呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の
治療及び/又は予防のための、同時、異時、又は連続的使用のための組み合わせ調製物と
して、(a)グリコピロレート;(b)オロダテロール、ビランテロール、ホルモテロール、イ
ンダカテロールを含む群から選択されるβ2-アゴニスト:(c)フルチカゾン、モメタゾンか
らなる群から選択されるコルチコステロイド;を含む生成物が提供される。
【０１２２】
本発明による使用のための組成物は、活性成分を含有する1つ以上の単位剤形を含有す
ることができる、包装又は分配装置内に存在することができる。これらは、例えば、ブリ
スター包装などの金属又はプラスチックの箔を含むことができる。組成物が、2つの別の
組成物としての投与を意図される場合、これらは、2連包装の形状で存在することができ
る。
【０１２３】
医薬組成物はまた、単一の容器内に治療方針全体を包含する「患者パック」で処方する
ことができる。処方する医師の指示と共に添付文書を包含させることによって、患者コン
プライアンスを向上させることが示されている。本発明のさらなる実施態様によれば、本
発明による合剤の少なくとも1種の活性成分と、本発明の合剤を使用するための指示を包
含する情報文書とを含む患者パックが提供される。一実施態様では、本発明は、固定用量
合剤を提供する。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、好都合には、単位剤形で存在することができ、また、当技術分
野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。適切な方法には、活性成分と
、医薬として許容し得る1種以上の賦形剤を構成する担体とを混合するステップが含まれ
る。一般に、組成物は、活性成分と、1種以上の液体担体又は微粉化した固体担体又はこ
れらの両方とを均一かつ十分に混合することによって調製することができる。各活性成分
が、独立に投与される場合、各々は、異なる手段によって投与することができるというこ
とを理解されたい。
【０１２５】
本発明はまた、本発明による組成物を製造する方法を提供する。
【０１２６】
一実施態様では、本発明は、定量噴霧式吸入器による投与のための医薬組成物を調製す
る方法であって、医薬として許容し得る担体又は賦形剤と、本発明の1種以上の医薬品有
効成分及び噴射剤とを混合することと、その後、該組成物を、適切な容器、好ましくは予
め圧着された缶に移すこととを含む前記方法を提供する。
【０１２７】
別の実施態様では、本発明は、乾燥粉末吸入による投与のための医薬組成物を調製する
方法であって、医薬として許容し得る担体又は賦形剤と、本発明の1種以上の医薬品有効
成分とを混合することと、乾燥粉末としての組成物を提供することを含む前記方法を提供
する。
【０１２８】
さらなる実施態様では、本発明は、噴霧による投与のための医薬組成物を調製する方法
であって、ビヒクル中に薬物、任意にキレート剤、浸透圧/等張性調節剤、及び任意の他
の適切な成分を溶解させることと、適切なpH調整剤を使用してpHを調整することとを含む
前記方法を提供する。
【０１２９】
さらなる実施態様では、本発明はまた、ヒトなどの哺乳類における、呼吸器疾患、炎症
性疾患、若しくは閉塞性気道疾患、特に慢性閉塞性肺疾患の予防及び/又は治療のための
方法であって、本発明による治療有効量の医薬組成物の投与を含む前記方法も提供する。
【０１３０】
本発明はまた、1種以上の気管支拡張剤と吸入コルチコステロイド(ICS)の投与に応答す
る、又は該投与によって予防される、寛解する、若しくは消失する障害又は状態、例えば
呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患、特に慢性閉塞性肺疾患を予防及び/
又は治療する際の使用のための、本発明による医薬組成物を提供する。
【０１３１】
以下の実施例は、本発明の例示を目的とするに過ぎず、本発明の範囲を多少なりとも制
限することを意図しない。
【実施例】
【０１３２】
(実施例1)
【表１】
2019038818.tif 000002
方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、グリコピロニウム、及びチオトロピウムを、部分量の
HFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１３３】
(実施例2)
【表２】
2019038818.tif 000003
方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、インダカテロール、及びグリコピロニウムを、ラクト
ース及び部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１３４】
(実施例3)
【表３】
2019038818.tif 000004
方法:
1)PVPをPEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾン、インダカテロール、及びグリコピロニウムを、部分量
のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填し
た。
【０１３５】
(実施例4)
【表４】
2019038818.tif 000005
方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、インダカテロール、及びグリコピロニウムを、ステッ
プ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１３６】
(実施例5)
【表５】
2019038818.tif 000006
方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、インダカテロール、及びグリコピロニウムを、ステッ
プ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１３７】
(実施例6)
【表６】
2019038818.tif 000007
方法:
1)無水クエン酸とグリセロールを、エタノールに溶解した。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、インダカテロール、及びグリコピロニウムを、ステッ
プ(1)で得られた溶液に溶解した。
3)ステップ(2)で得られた溶液を、メインの混合容器に移し、この容器でHFA134aの全量と
混合した。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１３８】
(実施例7)
【表７】
2019038818.tif 000008
方法:
1)無水クエン酸を、エタノールに溶解した。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、インダカテロール、及びグリコピロニウムを、ステッ
プ(1)で得られた溶液に溶解した。
3)ステップ(2)で得られた溶液を、メインの混合容器に移し、この容器でHFA134aの全量と
混合した。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１３９】
(実施例8)
【表８】
2019038818.tif 000009
方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとインダカテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容
器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、レシチン及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１４０】
(実施例9)
【表９】
2019038818.tif 000010
方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとインダカテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容
器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、オレイン酸及びエタノールと共にホモジナイズした
。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１４１】
(実施例10)
【表１０】
2019038818.tif 000011
方法:
1)グリコピロニウム、インダカテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量
のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物(cosift)を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレ
ンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１４２】
(実施例11)
【表１１】
2019038818.tif 000012
方法:
1)グリコピロニウム、インダカテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量
のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１４３】
(実施例12)
【表１２】
2019038818.tif 000013
方法:
1)グリコピロニウム、インダカテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量
のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１４４】
(実施例13)
【表１３】
2019038818.tif 000014
方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、グリコピロニウム、及びホルモテロールを、部分量の
HFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１４５】
(実施例14)
【表１４】
2019038818.tif 000015
方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、ホルモテロール、及びグリコピロニウムを、ラクトー
ス及び部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１４６】
(実施例15)
【表１５】
2019038818.tif 000016
方法:
1)PVPを、PEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾン、ホルモテロール、及びグリコピロニウムを、部分量の
HFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填し
た。
【０１４７】
(実施例16)
【表１６】
2019038818.tif 000017
方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、ホルモテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ
1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１４８】
(実施例17)
【表１７】
2019038818.tif 000018
方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、ホルモテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ
1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１４９】
(実施例18)
【表１８】
2019038818.tif 000019
方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとホルモテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器
に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、レシチン及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１５０】
(実施例19)
【表１９】
2019038818.tif 000020
方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとホルモテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器
に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、オレイン酸及びエタノールと共にホモジナイズした
。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１５１】
(実施例20)
【表２０】
2019038818.tif 000021
方法:
1)グリコピロニウム、ホルモテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量の
ラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１５２】
(実施例21)
【表２１】
2019038818.tif 000022
方法:
1)グリコピロニウム、ホルモテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量の
ラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１５３】
(実施例22)
【表２２】
2019038818.tif 000023
方法:
1)グリコピロニウム、ホルモテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量の
ラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１５４】
(実施例23)
【表２３】
2019038818.tif 000024
方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、グリコピロニウム、及びビランテロールを、部分量の
HFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１５５】
(実施例24)
【表２４】
2019038818.tif 000025
方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、ビランテロール、及びグリコピロニウムを、ラクトー
ス及び部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１５６】
(実施例25)
【表２５】
2019038818.tif 000026
方法:
1)PVPを、PEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した
3)フランカルボン酸フルチカゾン、ビランテロール、及びグリコピロニウムを、部分量の
HFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填し
た。
【０１５７】
(実施例26)
【表２６】
2019038818.tif 000027
方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、ビランテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ
1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１５８】
(実施例27)
【表２７】
2019038818.tif 000028
方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、ビランテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ
1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１５９】
(実施例28)
【表２８】
2019038818.tif 000029
方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとビランテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器
に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、レシチン及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１６０】
(実施例29)
【表２９】
2019038818.tif 000030
方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとビランテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器
に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、オレイン酸及びエタノールと共にホモジナイズした
。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１６１】
(実施例30)
【表３０】
2019038818.tif 000031
方法:
1)グリコピロニウム、トリフェニル酢酸ビランテロール、及びフランカルボン酸フルチカ
ゾンを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１６２】
(実施例31)
【表３１】
2019038818.tif 000032
方法:
1)グリコピロニウム、トリフェニル酢酸ビランテロール、及びフランカルボン酸フルチカ
ゾンを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１６３】
(実施例32)
【表３２】
2019038818.tif 000033
方法:
1)グリコピロニウム、トリフェニル酢酸ビランテロール、及びフランカルボン酸フルチカ
ゾンを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１６４】
(実施例33)
【表３３】
2019038818.tif 000034
方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、グリコピロニウム、及びオロダテロールを、部分量の
HFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１６５】
(実施例34)
【表３４】
2019038818.tif 000035
方法:
1)フランカルボン酸フルチカゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、ラクトー
ス及び部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１６６】
(実施例35)
【表３５】
2019038818.tif 000036
方法:
1)PVPを、PEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、部分量の
HFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填し
た。
【０１６７】
(実施例36)
【表３６】
2019038818.tif 000037
方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ
1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１６８】
(実施例37)
【表３７】
2019038818.tif 000038
方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)フランカルボン酸フルチカゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ
1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１６９】
(実施例38)
【表３８】
2019038818.tif 000039
方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器
に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、レシチン及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１７０】
(実施例39)
【表３９】
2019038818.tif 000040
方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器
に移した。
3)フランカルボン酸フルチカゾンを、オレイン酸及びエタノールと共にホモジナイズした
。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１７１】
(実施例40)
【表４０】
2019038818.tif 000041
方法:
1)グリコピロニウム、オロダテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量の
ラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１７２】
(実施例41)
【表４１】
2019038818.tif 000042
方法:
1)グリコピロニウム、オロダテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量の
ラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１７３】
(実施例42)
【表４２】
2019038818.tif 000043
方法:
1)グリコピロニウム、オロダテロール、及びフランカルボン酸フルチカゾンを、部分量の
ラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１７４】
(実施例43)
【表４３】
2019038818.tif 000044
方法:
1)フランカルボン酸モメタゾン、グリコピロニウム、及びオロダテロールを、部分量のHF
Aと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１７５】
(実施例44)
【表４４】
2019038818.tif 000045
方法:
1)フランカルボン酸モメタゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、ラクトース
及び部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１７６】
(実施例45)
【表４５】
2019038818.tif 000046
方法:
1)PVPを、PEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した。
3)フランカルボン酸モメタゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、部分量のHF
Aと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した
。
【０１７７】
(実施例46)
【表４６】
2019038818.tif 000047
方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)フランカルボン酸モメタゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ1
で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１７８】
(実施例47)
【表４７】
2019038818.tif 000048
方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)フランカルボン酸モメタゾン、オロダテロール、及びグリコピロニウムを、ステップ1
で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１７９】
(実施例48)
【表４８】
2019038818.tif 000049
方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器
に移した。
3)フランカルボン酸モメタゾンを、レシチン及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１８０】
(実施例49)
【表４９】
2019038818.tif 000050
方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器
に移した。
3)フランカルボン酸モメタゾンを、オレイン酸及びエタノールと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた懸濁液を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１８１】
(実施例50)
【表５０】
2019038818.tif 000051
方法:
1)グリコピロニウム、オロダテロール、及びフランカルボン酸モメタゾンを、部分量のラ
クトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１８２】
(実施例51)
【表５１】
2019038818.tif 000052
方法:
1)グリコピロニウムとトリフェニル酢酸ビランテロールを、部分量のラクトースと共に篩
にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１８３】
(実施例52)
【表５２】
2019038818.tif 000053
方法:
1)グリコピロニウムとトリフェニル酢酸ビランテロールを、部分量のラクトースと共に篩
にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１８４】
(実施例53)
【表５３】
2019038818.tif 000054
方法:
1)グリコピロニウムとトリフェニル酢酸ビランテロールを、部分量のラクトースと共に篩
にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１８５】
(実施例54)
【表５４】
2019038818.tif 000055
方法:
1)グリコピロニウムとビランテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１８６】
(実施例55)
【表５５】
2019038818.tif 000056
方法:
1)ビランテロールとグリコピロニウムを、ラクトース及び部分量のHFAと共にホモジナイ
ズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１８７】
(実施例56)
【表５６】
2019038818.tif 000057
方法:
1)PVPを、PEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した。
3)ビランテロールとグリコピロニウムを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填し
た。
【０１８８】
(実施例57)
【表５７】
2019038818.tif 000058
方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)ビランテロールとグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１８９】
(実施例58)
【表５８】
2019038818.tif 000059
方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)ビランテロールとグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１９０】
(実施例59)
【表５９】
2019038818.tif 000060
方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとビランテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器
に移した。
3)ステップ(1)で得られた溶液を、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた混合物を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１９１】
(実施例60)
【表６０】
2019038818.tif 000061
方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとビランテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器
に移した。
3)ステップ(1)で得られた溶液を、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた混合物を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１９２】
(実施例61)
【表６１】
2019038818.tif 000062
方法:
1)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１９３】
(実施例62)
【表６２】
2019038818.tif 000063
方法:
1)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０１９４】
(実施例63)
【表６３】
2019038818.tif 000064
方法:
1)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１９５】
(実施例64)
【表６４】
2019038818.tif 000065
方法:
1)オロダテロールとグリコピロニウムを、ラクトース及び部分量のHFAと共にホモジナイ
ズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１９６】
(実施例65)
【表６５】
2019038818.tif 000066
方法:
1)PVPを、PEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した。
3)オロダテロールとグリコピロニウムを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填し
た。
【０１９７】
(実施例66)
【表６６】
2019038818.tif 000067
方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)オロダテロールとグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１９８】
(実施例67)
【表６７】
2019038818.tif 000068
方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)オロダテロールとグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０１９９】
(実施例68)
【表６８】
2019038818.tif 000069
方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器
に移した。
3)ステップ(1)で得られた溶液を、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた混合物を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０２００】
(実施例69)
【表６９】
2019038818.tif 000070
方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとオロダテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器
に移した。
3)ステップ(1)で得られた溶液を、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた混合物を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０２０１】
(実施例70)
【表７０】
2019038818.tif 000071
方法:
1)グリコピロニウムとカルモテロールを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０２０２】
(実施例71)
【表７１】
2019038818.tif 000072
方法:
1)グリコピロニウムとカルモテロールを、部分量のラクトースと共に篩にかけた。
2)次いで、ステップ1の共篩物を、残りの量のラクトースと共に篩にかけ、ブレンドした
。
3)次いで、ステップ2のブレンドを、カプセルに充填した。
【０２０３】
(実施例72)
【表７２】
2019038818.tif 000073
方法:
1)グリコピロニウムとカルモテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０２０４】
(実施例73)
【表７３】
2019038818.tif 000074
方法:
1)カルモテロールとグリコピロニウムを、ラクトース及び部分量のHFAと共にホモジナイ
ズした。
2)ステップ1で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
3)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０２０５】
(実施例74)
【表７４】
2019038818.tif 000075
方法:
1)PVPを、PEG及び部分量のHFA134A又はHFA227に溶解した。
2)ステップ1で得られた溶液を、混合容器に移した。
3)カルモテロールとグリコピロニウムを、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ3で得られた懸濁液を、混合容器に移し、この容器に残りの量のHFAを加えた。
5)得られた懸濁液全体を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填し
た。
【０２０６】
(実施例75)
【表７５】
2019038818.tif 000076
方法:
1)グリセロールを、エタノールに溶解し、所要量のHClを加えた。
2)カルモテロールとグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０２０７】
(実施例76)
【表７６】
2019038818.tif 000077
方法:
1)所要量のHClを、エタノールに加えた。
2)カルモテロールとグリコピロニウムを、ステップ1で得られた溶液に溶解した。
3)得られた溶液を、混合容器に移し、この容器にHFAを加えた。
4)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０２０８】
(実施例77)
【表７７】
2019038818.tif 000078
方法:
1)レシチンを、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとカルモテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器
に移した。
3)ステップ(1)で得られた溶液を、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた混合物を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０２０９】
(実施例78)
【表７８】
2019038818.tif 000079
方法:
1)オレイン酸を、エタノールに溶解した。
2)グリコピロニウムとカルモテロールを、部分量のHFAと共にホモジナイズし、混合容器
に移した。
3)ステップ(1)で得られた溶液を、部分量のHFAと共にホモジナイズした。
4)ステップ(3)で得られた混合物を、メインの混合容器に移し、この容器に残りの量のHFA
を加えた。
5)得られた懸濁液を、混合し、再循環させ、予め圧着されたアルミニウム缶に充填した。
【０２１０】
本明細書に開示する本発明に対して、本発明の趣旨を逸脱せずに様々な置換及び改変を
行うことができることは、当業者に容易に理解されるであろう。したがって、本発明を好
ましい実施態様及び任意選択的特徴によって具体的に開示してきたが、本明細書に開示す
る概念の改変及び変更が当業者によって行使され得、こうした改変及び変更が、本発明の
範囲内にあると考えられることを理解するべきである。
【０２１１】
本明細書で使用される表現及び用語は、説明のためのものであり、限定するものとみな
されるべきではないことを理解するべきである。「含まれる」、「含む」、又は「有する
」、及びそれらの変更形態の使用は、本明細書では、以降に列挙される項目及びその等価
物、並びに追加的項目を包含することを意味する。
【０２１２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「t
he」には、文脈によってそうではないと明確に指示されない限り、複数的言及が含まれる
ことに留意しなければならない。したがって、例えば、「単数形の(an)賦形剤」への言及
には、単一の賦形剤及び2種以上の異なる賦形剤などが含まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月7日(2018.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月7日(2018.11.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１２】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」には、文脈によってそうではないと明確に指示されない限り、複数的言及が含まれることに留意しなければならない。したがって、例えば、「単数形の(an)賦形剤」への言及には、単一の賦形剤及び2種以上の異なる賦形剤などが含まれる。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
グリコピロレートを、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オロダテロールから選択されるβ2-アゴニストと、任意選択で医薬として許容し得る1種以上の賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
（構成２）
前記β2-アゴニストが、インダカテロールである、構成1記載の医薬組成物。
（構成３）
前記インダカテロールが、25〜800mcgの範囲の量である、構成2又は3記載の医薬組成物。
（構成４）
前記β2-アゴニストが、ホルモテロールである、構成1記載の医薬組成物。
（構成５）
前記ホルモテロールが、12〜24mcgの範囲の量である、構成4記載の医薬組成物。
（構成６）
前記β2-アゴニストが、ビランテロールである、構成1記載の医薬組成物。
（構成７）
ビランテロールが、3〜50mcgの範囲の量である、構成6記載の医薬組成物。
（構成８）
前記β2-アゴニストが、カルモテロールである、構成1記載の医薬組成物。
（構成９）
カルモテロールが、1〜4mcgの範囲の量である、構成8記載の医薬組成物。
（構成１０）
前記カルモテロールが、塩酸カルモテロールの形態である、構成8又は9記載の医薬組成物。
（構成１１）
前記β2-アゴニストが、オロダテロールである、構成1記載の医薬組成物。
（構成１２）
オロダテロールが、3〜50mcgの範囲の量である、構成11記載の医薬組成物。
（構成１３）
グリコピロレートとビランテロールとを含む、構成1から12のいずれか1記載の医薬組成物。
（構成１４）
グリコピロレートとカルモテロールとを含む、構成1から13のいずれか1記載の医薬組成物。
（構成１５）
グリコピロレートとオロダテロールとを含む、構成1から14のいずれか1記載の医薬組成物。
（構成１６）
グリコピロレートを、β2-アゴニスト及び1種以上のコルチコステロイドと組み合わせて、任意選択で医薬として許容し得る1種以上の賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
（構成１７）
前記β2-アゴニストが、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オロダテロールから選択される、構成16記載の医薬組成物。
（構成１８）
前記コルチコステロイドが、フルチカゾン、モメタゾンから選択される、構成17記載の医薬組成物。
（構成１９）
前記コルチコステロイドが、フルチカゾンである、構成16又は18記載の医薬組成物。
（構成２０）
前記フルチカゾンが、フルチカゾンのエステルの形態である、構成16、18、又は19記載の医薬組成物。
（構成２１）
前記フルチカゾンが、25〜800mcgの範囲の量で存在する、構成16、18、又は20記載の医薬組成物。
（構成２２）
前記フルチカゾンが、フランカルボン酸フルチカゾンの形態である、構成19、20、又は21記載の医薬組成物。
（構成２３）
前記コルチコステロイドが、モメタゾンである、構成16又は18記載の医薬組成物。
（構成２４）
前記モメタゾンが、モメタゾンのエステルの形態である、構成16、18、又は23記載の医薬組成物。
（構成２５）
前記モメタゾンが、400〜800mcgの範囲の量で存在する、構成16、18、又は24記載の医薬組成物。
（構成２６）
グリコピロレートが、0.5〜10mcgの範囲の量で存在する、構成1から25のいずれか1記載の医薬組成物。
（構成２７）
グリコピロレートと、インダカテロールと、フランカルボン酸フルチカゾンとを含む、構成1から26のいずれか1記載の医薬組成物。
（構成２８）
グリコピロレートと、インダカテロールと、フランカルボン酸フルチカゾンとを含む、構成1から27のいずれか1記載の医薬組成物。
（構成２９）
グリコピロレートと、ホルモテロールと、フランカルボン酸フルチカゾンとを含む、構成1から28のいずれか1記載の医薬組成物。
（構成３０）
グリコピロレートと、ビランテロールと、フランカルボン酸フルチカゾンとを含む、構成1から29のいずれか1記載の医薬組成物。
（構成３１）
グリコピロレートと、オロダテロールと、フランカルボン酸フルチカゾンとを含む、構成1から30のいずれか1記載の医薬組成物。
（構成３２）
グリコピロレートと、オロダテロールと、モメタゾンとを含む、構成1から31のいずれか1記載の医薬組成物。
（構成３３）
任意の賦形剤と共に単一の医薬組成物に製剤化される、構成1から32のいずれか1記載の医薬組成物。
（構成３４）
吸入用組成物として製剤化される、構成1から33のいずれか1記載の医薬組成物。
（構成３５）
定量噴霧式吸入器(MDI)、乾燥粉末吸入器(DPI)、ネブライザー、鼻内スプレー、点鼻薬、又は吸入粉末の形態の吸入用組成物として製剤化される、構成34記載の医薬組成物。
（構成３６）
定量噴霧式吸入器における使用のために製剤化される、構成1から35のいずれか1記載の医薬組成物。
（構成３７）
噴射剤をさらに含む、構成34、35、又は36記載の医薬組成物。
（構成３８）
共溶媒、酸化防止剤、界面活性剤、充填剤、及び滑沢剤から選択される賦形剤をさらに含む、構成34、35、36、又は37記載の医薬組成物。
（構成３９）
乾燥粉末吸入製剤としての使用のために製剤化される、構成1から35のいずれか1記載の医薬組成物。
（構成４０）
乾燥粉末吸入製剤での使用に適した、少なくとも1種の微粉化した医薬として許容し得る担体をさらに含む、構成39記載の医薬組成物。
（構成４１）
前記担体が、糖類及び/又は糖アルコールを含む、構成40記載の組み合わせ組成物。
（構成４２）
吸入用液剤/懸濁剤としての使用のために製剤化される、構成1から35のいずれか1記載の組み合わせ組成物。
（構成４３）
医薬として許容し得るビヒクル中に提供される、湿潤剤、浸透圧剤、pH調節剤、緩衝薬、及び錯化剤から選択される賦形剤をさらに含む、構成42記載の組み合わせ組成物。
（構成４４）
1日1回投与のための、構成1から43のいずれか1記載の医薬組成物。
（構成４５）
構成1から44のいずれか1記載の医薬組成物を製造する方法であって、グリコピロレートを、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オロダテロールから選択されるβ2-アゴニスト、及び任意選択で医薬として許容し得る1種以上の賦形剤と組み合わせることを含む、前記方法。
（構成４６）
構成1から44のいずれか1記載の医薬組成物を製造する方法であって、グリコピロレートを、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オロダテロールから選択されるβ2-アゴニスト、及びフルチカゾン、モメタゾンから選択されるコルチコステロイド、及び任意選択で医薬として許容し得る1種以上の賦形剤と組み合わせることを含む、前記方法。
（構成４７）
呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療のための医薬品の製造における、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オロダテロールから選択されるβ2-アゴニストを伴う、グリコピロレートの使用。
（構成４８）
呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療のための医薬品の製造における、インダカテロール、ホルモテロール、ビランテロール、カルモテロール、オロダテロールから選択されるβ2-アゴニストと、フルチカゾン、モメタゾンから選択されるコルチコステロイドを伴う、グリコピロレートの使用。
（構成４９）
前記フルチカゾンが、フランカルボン酸フルチカゾンの形態で提供される、構成48記載の使用。
（構成５０）
前記医薬品が、1日1回投与のためのものである、構成47、48、又は49記載の使用。
（構成５１）
前記疾患が、COPD又は喘息である、構成47、48、49、又は50記載の使用。
（構成５２）
呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療の方法であって、構成1から44のいずれか1記載の治療有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。
（構成５３）
前記医薬組成物が、1日1回投与される、構成52記載の方法。
（構成５４）
前記疾患が、COPD又は喘息である、構成52又は53記載の方法。
（構成５５）
実施例に準拠して実質的に本明細書に記載した通りの医薬組成物。
（構成５６）
実施例に準拠して実質的に本明細書に記載した通りの医薬組成物を製造するための方法。
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月22日(2018.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
50〜200μgの範囲の量のグリコピロレート、3〜50μgの範囲の量の塩酸オロダテロール一水和物、25〜800μgの範囲の量のフランカルボン酸フルチカゾン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン及び1,1,1,2,3,3,3,-ヘプタフルオロプロパン又はこれらの組み合わせから選択される噴射剤、並びに塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸カルシウム、並びにこれらの組み合わせから選択される少なくとも1の不揮発性成分、並びに任意に、1以上の更なる医薬として許容し得る賦形剤を含む、吸入可能組成物。
【請求項２】
定量噴霧式吸入器(MDI)の形態である、請求項１記載の吸入可能組成物。
【請求項３】
前記1以上の更なる医薬として許容し得る賦形剤が、共溶媒、充填剤、緩衝剤、pH調整剤、界面活性剤、保存剤、錯化剤、又はこれらの組み合わせから選択される、請求項１又は２記載の吸入可能組成物。
【請求項４】
前記共溶媒が、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、オキシエチレンとオキシプロピレンとのブロック共重合体、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、n-プロパン、n-ブタン、イソブタン、n-ペンタン、イソ-ペンタン、ネオペンタン、n-ヘキサン、及びジエチルエーテル、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３記載の吸入可能組成物。
【請求項５】
前記界面活性剤が、オレイン酸、トリオレイン酸ソルビタン、レシチン、ミリスチン酸イソプロピル、チロキサポール、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート80などのポリソルベート、ビタミンE-TPGS、マクロゴール、及び15-ヒドロキシステアリン酸マクロゴール、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３記載の吸入可能組成物。
【請求項６】
前記緩衝剤が、クエン酸、アスコルビン酸、塩酸、硫酸、硝酸、及びリン酸、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３記載の吸入可能組成物。
【請求項７】
前記保存剤が、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、及び安息香酸ナトリウム、並びにこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３記載の吸入可能組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載の吸入可能組成物を製造するための方法であって、50〜200μgの範囲の量のグリコピロレート、3〜50μgの範囲の量の塩酸オロダテロール一水和物、25〜800μgの範囲の量のフランカルボン酸フルチカゾン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン及び1,1,1,2,3,3,3,-ヘプタフルオロプロパン又はこれらの組み合わせから選択される噴射剤、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸カルシウム、並びにこれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの不揮発性成分、並びに任意に、1以上の更なる医薬として許容し得る賦形剤を組み合せることを含む、前記方法。
【請求項９】
呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療のための医薬品の製造における、50〜200μgの範囲の量のグリコピロレート、3〜50μgの範囲の量の塩酸オロダテロール一水和物、25〜800μgの範囲の量のフランカルボン酸フルチカゾン、1,1,1,2-テトラフルオロエタン及び1,1,1,2,3,3,3,-ヘプタフルオロプロパン又はこれらの組み合わせから選択される噴射剤、並びに塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウム、炭酸水素カリウム、及び炭酸カルシウム、並びにこれらの組み合わせから選択される少なくとも1つの不揮発性成分、並びに任意に、1種以上の更なる医薬として許容し得る賦形剤の使用。
【請求項１０】
前記医薬品が、1日1回投与のためのものである、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
前記疾患が、COPD又は喘息である、請求項９記載の使用。
【請求項１２】
呼吸器疾患、炎症性疾患、若しくは閉塞性気道疾患の予防又は治療のための請求項１〜７のいずれか一項記載の吸入可能組成物。
【請求項１３】
前記疾患が、COPD又は喘息である、請求項１２記載の吸入可能組成物。
【外国語明細書】
2019038818000001.pdf