(57)【要約】【課題】皮膚刺激性（例えば、落屑、紅斑）が低く、ざ瘡様疾患に対する治療ないし予防効果に優れる皮膚外用組成物を提供すること。【解決手段】タミバロテンを有効成分として含むざ瘡様疾患を治療又は予防するための皮膚外用組成物。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
タミバロテンを有効成分として含むざ瘡様疾患を治療又は予防するための皮膚外用組成物。
【請求項２】
タミバロテンの含有量が、皮膚外用組成物全体の０．０００１〜０．０５質量％である、請求項１に記載の皮膚外用組成物。
【請求項３】
ざ瘡様疾患が尋常性ざ瘡である、請求項１又は２に記載の皮膚外用組成物。
【請求項４】
剤型がゲル剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膚外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タミバロテンを有効成分として含むざ瘡様疾患を治療又は予防するための皮膚外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
尋常性ざ瘡（ニキビ）は、毛包漏斗部の角化異常や皮脂分泌の亢進、さらにはアクネ菌の増加などを主な原因として、顔面や前胸部及び上背部にある皮脂性毛包に発生する皮膚疾患である。尋常性ざ瘡は、面皰（コメド）を初発疹とし、紅色丘疹、膿疱、嚢腫、硬結の形成も伴う慢性炎症性疾患であり、治癒後には瘢痕が残るなどの問題もある。また主な患者は思春期から青年期の若年層であり、ニキビ治療を積極的に行わないケースも多かったが、以下に記載のざ瘡治療薬が開発されている。
主要な治療薬が発症原因別に開発されており、レチノイド剤（トレチノイン、イソトレチノイン、タザロテン、アダパレンなど）は角化異常や皮脂分泌亢進を正常化するのに効果的であり、国内ではアダパレン外用剤が１例のみ、例えば、「ディフェリン（登録商標）ゲル０．１％」、「エピデュオ（登録商標）ゲル」として薬事承認されている。
【０００３】
レチノイドは生体内でビタミンＡから生合成される生理活性物質であり、動物の初期発生から成体の各種臓器での恒常性維持といった様々な生命現象を制御する重要な因子である（例えば、非特許文献１参照。）。レチノイドは生体内で様々な化学構造をとるが、それらは細胞内では核内受容体であり、かつ転写制御因子でもあるレチノイン酸受容体に結合することにより生理活性の基礎を担う標的遺伝子を制御している。内在性レチノイドのうち、ａｌｌ−ｔｒａｎｓ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ（別名：トレチノイン）は実際に血液がん領域では急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）の治療薬として、皮膚科領域ではニキビの治療薬として用いられるようになっている。
一方、トレチノインはその安定性や抵抗性などの観点から薬剤としての使用には限界があることから、より薬理効果の高いレチノイド化合物の模索が半世紀前から試みられ、その結果様々なレチノイドが開発されてきている。
その一例として挙げられるのがタミバロテンである。このレチノイド化合物は細胞内に存在するレチノイン酸結合タンパク質の影響を受けることなく強いレチノイド様活性を有することから、トレチノイン治療にもかかわらずＡＰＬが再発した患者に高い治療効果を示している（例えば、非特許文献２参照。）。
タミバロテンは他のレチノイドと同様に皮膚の角化異常に対しても有効性を示すが、これまで乾癬を適応症とした臨床開発はなされたものの開発が中止されている。
【０００４】
内在性のトレチノインなどは生体内に存在するレチノイン酸受容体を活性化する。レチノイン酸受容体には、機能は保存されているが組織分布に違いがあるＲＡＲα、ＲＡＲβ、ＲＡＲγの３つのサブタイプが存在しているが、トレチノインはそれらの全てに対して同等の親和性を示す（例えば、非特許文献１参照。）。
ニキビ治療効果を発揮するレチノイド化合物は皮膚組織のケラチノサイトに主に作用するが、これらの細胞はＲＡＲα及びＲＡＲγを発現しており、ＲＡＲβは検出されない（例えば、非特許文献３参照。）。
国内ではトレチノインやイソトレチノインは、ニキビ治療薬としては薬事承認されておらず、アダパレン（レチノイド様作用を示すナフトエ酸誘導体）が唯一のレチノイドとしてニキビ治療に用いられており（例えば、ディフェリン（登録商標）ゲル０．１％）、これらはＲＡＲβ、ＲＡＲγに特異的に作用することから皮膚ではＲＡＲγを活性化している。
アダパレンは２０年以上前に米国で薬事承認され世界に普及し、現在ではジェネリック医薬品も流通している標準的なニキビ治療薬である。その治療効果として５０〜６０％面皰減少させることが報告されているが、反面皮膚刺激性が強く治療を断念する患者が少なくないことからその副作用（紅斑、ひりひり感、落屑など）について改善の余地があった。
なお、ＲＡＲγへの作用が皮膚刺激性を高めることがマウスを用いた解析から示唆されている（非特許文献４参照。）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｐ．Ｃｈａｍｂｏｎ：Ａ  ｄｅｃａｄｅ  ｏｆ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１９９６  Ｊｕｌ；１０（９）：９４０−５４．
【非特許文献２】アムノレイク（登録商標）錠２ｍｇ−医薬品添付文書
【非特許文献３】Ｇ．Ｊ．Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｄ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９９４  Ａｕｇ１２；２６９（３２）：２０６２９−３５．
【非特許文献４】Ｊ．Ｇｅｒｉｃｋｅ：Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｉｎ  ｓｋｉｎ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  ｂｙ  ＲＡＲ  ａｎｄ  ＲＸＲ  ａｇｏｎｉｓｔｓ／ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ｓｋｉｎ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１３  Ａｐｒ  ２４；８（４）：ｅ６２６４３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記従来技術の課題に鑑み、皮膚刺激性（例えば、落屑、紅斑）が低く、ざ瘡様疾患に対する治療ないし予防効果に優れる皮膚外用組成物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、細胞内に存在するレチノイン酸結合タンパク質の影響を受けることなく強いレチノイド様活性を有するタミバロテンの皮膚刺激性が予期せず低いことを見出し、本発明を完成するに至った。
具体的には、本発明は以下の通りである。
【０００８】
（１）タミバロテンを有効成分として含むざ瘡様疾患を治療又は予防するための皮膚外用組成物。
（２）タミバロテンの含有量が、皮膚外用組成物全体の０．０００１〜０．０５質量％である、上記（１）に記載の皮膚外用組成物。
（３）ざ瘡様疾患が尋常性ざ瘡である、上記（１）又は（２）に記載の皮膚外用組成物。
（４）剤型がゲル剤である、上記（１）〜（３）のいずれか１項に記載の皮膚外用組成物。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の皮膚外用組成物は、皮膚刺激性（例えば、落屑、紅斑）が低く、ざ瘡様疾患に対する治療ないし予防効果に優れる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】皮膚表面の面皰開口部の直径ｄ及び面皰の深さの中央部の直径Ｄを示す図である。
【図２】タミバロテン０．００８質量％ゲル、対照として基剤のみ（０質量％）のゲル、及び陽性対照としてディフェリン０．１質量％ゲルの各々の場合の薄切切片のヘマトキシリン・エオジン染色結果を示す図である。
【図３】各群における面皰サイズの分布を示す図である。
【図４】各群における面皰数を示す図である。
【図５】各群における表皮厚（μｍ）を示す図である。
【図６】各群における２２日目の写真画像を示す図である。
【図７】各群における落屑スコアを示す図である。
【図８】各群の各投与日数における落屑が観察されたマウス匹数を示す図である。
【図９】各群の各投与日数における紅斑が観察されたマウス匹数を示す図である。
【図１０】各群の各投与日数に対する落屑スコアを示す図である。
【図１１】各群の各投与日数に対する落屑スコアを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の実施態様について詳細に説明するが、本発明は、以下の実施態様に何ら限定されるものではなく、本発明の目的の範囲内において、適宜変更を加えて実施することができる。
【００１２】
＜ざ瘡様疾患を治療又は予防するための皮膚外用組成物＞
本発明のざ瘡様疾患を治療又は予防するための皮膚外用組成物は、タミバロテンを有効成分として含む。
【００１３】
本発明の有効成分であるタミバロテンは、４−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）カルバモイル］安息香酸である。タミバロテンとしては、通常の製造で得られた結晶、又は結晶性の粉末のいずれを用いることができる。タミバロテンの製造方法としては、例えば、特許第３００１６３２号、特開昭６１−７６４４０号、ＷＯ２００２／０１８３２２に記載された方法を挙げることができる。
【００１４】
本発明におけるざ瘡様疾患としては、尋常性ざ瘡、膿疱性ざ瘡、集簇性ざ瘡、人工性ざ瘡（職業性ニキビ、油性ニキビ）、老人性面皰、ニキビダニ性ざ瘡、化膿性感染炎、酒さ性ざ瘡、多嚢胞性卵巣症候群に伴うざ瘡、新生児ざ瘡、ステロイドざ瘡、マラセチア毛包炎、夏季ニキビ、薬剤性ニキビ、口囲皮膚炎等が挙げられ、尋常性ざ瘡であることが好ましい。
【００１５】
本発明の皮膚外用組成物に含有されるタミバロテンの含有量は、本発明の効果を損なわない限り特に制限はなく、例えば、皮膚外用組成物全体の０．００００１〜５質量％が挙げられる。
タミバロテンの含有量の下限値としては、皮膚外用組成物全体の０．０００１質量％以上であることが好ましく、０．０００５質量％以上であることがより好ましく、０．００２質量％以上であることが更に好ましく、０．００４質量％以上であることが特に好ましく、０．００８質量％以上であることが最も好ましい。
タミバロテンの含有量の上限値としては、皮膚外用組成物全体の０．５質量％以下であることが好ましく、０．１質量％以下であることがより好ましく、０．０５質量％以下であることが更に好ましく、０．０１６質量％以下（具体的には０．０１２質量％以下または０．００８質量％以下）であることが特に好ましい。
【００１６】
本発明の皮膚外用組成物は、ニキビの予防又は治療に有効な成分や、ニキビの予防又は治療に有効な成分を増強させる成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＣ、ビタミンＤ及びビタミンＥ等のビタミン類；グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸、アラントイン、イブプロフェンピコノール等の抗炎症剤；サリチル酸、過酸化ベンゾイル、イオウ等の角質剥離剤；ナジフロキサシン、クリンダマイシン、エリスロマイシン、クロラムフェニコール、安息香酸等の殺菌剤・抗生物質等を挙げることができる。
【００１７】
本発明の皮膚外用組成物は、皮膚に塗布して用いられる組成物であれば特に限定はないが、例えば、医療用の皮膚外用組成物又は化粧料組成物である。本組成物には、ビタミンＡ；ビタミンＣ；ビタミンＤ及びビタミンＥ等の有効成分以外に、通常、医薬品、医薬部外品、化粧品等の皮膚外用医療用組成物に用いられる成分、例えば、水性成分、油性成分、粉末成分、アルコール類、保湿剤、増粘剤、紫外線吸収剤、美白剤、防腐剤、酸化防止剤、界面活性剤、香料、色素などを適宜必要に応じて配合することができる。そのような配合の方法は、日局製剤総則に記載の方法に従って行うことができる。
本発明の皮膚外用組成物は、例えば、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、パラオキシ安息香酸メチル、カルボキシビニルポリマー、水酸化ナトリウム等を配合してなる基剤を含むゲル剤とすることができる。
【００１８】
本発明の皮膚外用組成物の「剤型」としては、皮膚に適用できる剤型であれば特に限定されないが、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、液剤、ローション剤などの塗布剤、パップ剤、テープ剤、パッチ剤などの貼付剤が好ましく、ゲル剤であっても有効成分のタミバロテンの皮膚刺激性が小さく、また、ゲル剤であるとべたつかないことからゲル剤であることがより好ましい。また、本発明の皮膚外用組成物は、医薬品、医薬部外品、化粧品等として利用することができる。
該皮膚外用組成物が塗布剤の場合、その使用方法としては、適量（例えば、数ｇ（１ｇ等）、数十μｌ（５０μｌ等））を手に取り、１日１回〜数回（例えば、２回又は３回）皮膚に塗布することができ、本発明は皮膚刺激性が小さいことから落屑及び紅斑の発生が抑制され、回復が早いことから、毎日１週間以上継続投与することができ、好ましくは毎日２週間以上継続投与することができ、より好ましくは毎日３週間以上継続投与することができ、更に好ましくは毎日４週間以上継続投与することができる。
継続投与日数の上限値としては特に制限はないが、例えば、１年以内が挙げられ、好ましくは６か月以内、より好ましくは３か月以内である。
【実施例】
【００１９】
以下、実施例を示して本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例に限定されるものではない。
【００２０】
≪面皰モデルマウス試験≫
〔実施例１〕
面皰モデルマウスであるライノマウスは皮膚異常を示す突然変異系のマウスであり、生後数週間で体毛が抜け落ち、毛が失われた毛包に皮脂などが蓄積することで面皰が発生する（Ｒ．Ｅ．Ａｓｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ：Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｈｉｎｏ  ｍｏｕｓｅ  （ｈｒｒｈｈｒｒｈ）  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９８４  Ｊｕｎ；８２（６）：６３２−５．参照）。
この面皰は非炎症性であり、ヒトの軽症ニキビに相当するが、レチノイド化合物の面皰減少作用の検証に３０年以上前から用いられてきた標準的なモデル系である。レチノイドによる面皰治療の結果、皮脂の停留が消失し、広がった面皰は縮小して元の毛包の形状に戻る。ただし毛包が完全に消失することはない。
【００２１】
被験物質であるタミバロテンゲルは、０．０００５質量％、０．００２質量％、０．００４質量％及び０．００８質量％及び対照として基剤のみ（０質量％）の５条件を設定し、陽性対照にはアダパレンゲル（ディフェリン０．１質量％ゲル）を設定した。
基剤は、ポリソルベート８０、プロピレングリコール、パラオキシ安息香酸メチル、カルボキシビニルポリマー及び水酸化ナトリウムからなる組成物を用いた。
【００２２】
＜病理組織解析＞
計６条件について各々ｎ＝１０匹（雄雌５匹ずつ）のライノマウスに塗布を行うこととし、１日１回５０μｌを背部の耳の付け根から２ｃｍ２に２１日間連続経皮投与して、２２日目に安楽死させて皮膚状態を写真撮影し、投与部位の病理組織検体を生検トレパンにより採取後に１０％ホルマリン溶液にて固定してパラフィン包埋の後に薄切切片（厚さ約５μｍ）を病理解析（ヘマトキシリン・エオジン染色及び顕微鏡下の画像解析）を行った。
図１は、皮膚表面の面皰開口部の直径ｄ及び面皰の深さの中央部の直径Ｄを示す図である。
面皰のＤサイズ（面皰の深さの中央部の直径）を大きさ別に分類し、図３におけるグラフにその分布を示した。画像解析ソフトとして「Ｅｘｃｅｌ  面積・長さ測定ＩＩ」を用いた。
【００２３】
（病理組織解析結果）
図２は、タミバロテン０．００８質量％ゲル、対照として基剤のみ（０質量％）のゲル、及び陽性対照としてディフェリン０．１質量％ゲルの各々の場合の薄切切片のヘマトキシリン・エオジン染色結果を示す図である。
図２に示したヘマトキシリン・エオジン染色結果から明らかなように、特に、最大用量のタミバロテン０．００８質量％ゲルではディフェリンゲルと病理像的にはほぼ同等の面皰縮小がみられ、ニキビ治療効果が高いことがわかる。
図３は、各群における面皰サイズの分布を示す図である。
図３から明らかなように、対照である基剤投与群（グラフ１）では１００μｍを超える大きな面皰が多く観察されるが、タミバロテンゲル投与群（グラフ２〜５）では濃度依存的に面皰サイズの縮小が観察された。
【００２４】
＜面皰数の減少作用＞
（面皰数の測定方法）
病理解析では６ｍｍのサイズの表皮切片標本に存在する面皰数をカウントして、１ｃｍ当りの面皰数としてグラフ化した。面皰は表皮に開口しているものも、皮下に埋もれているものも双方を計測した。
（面皰数の測定結果）
結果を下記表１及び図４に示す。
【表１】
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データは平均値±標準偏差。
基剤群との有意差検定（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１；Dunnett検定）。
基剤群との有意差検定（＃＃：ｐ＜０．０１；Student t検定）。
なお、「ディフェリン（登録商標）ゲル０．１％−インタビューフォーム」には、ディフェリンゲル（０．０１質量％）の面皰数（皮膚１ｃｍあたりの面皰数）として３６．８±２．２＃（平均値±標準誤差、ｎ＝１０、＃：ｐ＜０．０５；ゲル基剤に対するTukeyの多重比較検定）が記載されている。
面皰はレチノイド治療に伴い退縮し、組織学的には正常な毛包形状に戻ることができる。
上記表１及び図４に示した結果から明らかなように、タミバロテンによる面皰数減少作用は濃度依存的であり、最大用量のタミバロテン０．００８質量％投与群ではディフェリンゲル０．１質量％投与群と比較して面皰数はやや多いものの、ニキビ治療効果が高いことが分かる。
さらに高用量のタミバロテン０．０１２質量％、０．０１６質量％等ではディフェリンゲル０．１質量％投与群と同等以上の治療効果が期待される。
【００２５】
＜表皮厚の増加＞
表皮厚肥厚は面皰治癒の直接的な指標ではないが、レチノイド様作用の生理活性が示す効果であることから、ざ瘡の類似疾患を含むざ瘡様疾患に対する薬効の指標となることが期待される。
（表皮厚の測定方法）
表皮厚は以下の計算式にて、表皮厚面積（Ｓ）及び表皮厚面積の長辺（Ｌ）を用いて表皮厚を算出した。
表皮厚＝Ｓ／Ｌ
（表皮厚の測定結果）
結果を下記表２及び図５に示す。
【表２】
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データは平均値±標準偏差。
基剤群との有意差検定（＊＊：ｐ＜０．０１；Dunnett検定）。
なお、「ディフェリン（登録商標）ゲル０．１％−インタビューフォーム」には、ディフェリンゲル（０．０１質量％）の表皮厚(μｍ)として３８．６±１．１７＊（平均値±標準誤差、ｎ＝１０、＊：ｐ＜０．０５；ゲル基剤に対するTukeyの多重比較検定）が記載されている。
上記表２及び図５から明らかなように、タミバロテンゲル投与群（０．００４質量％及び０．００８質量％）では基剤群に比較して表皮厚が有意に増加していた。
タミバロテンの表皮厚肥厚効果はディフェリンゲル投与群（０．１質量％）よりも高く、タミバロテンの高いレチノイド様作用が示された。
【００２６】
＜タミバロテンゲルの皮膚刺激性評価＞
（皮膚状態観察）
２１日間投与した後、２２日目のライノマウスの写真画像を解析した。
結果を図６に示す。
図６から明らかなように、皮膚の落屑が顕著にみられるディフェリンゲル投与マウスと比較して、タミバロテン投与マウスでは落屑が少なかった。
（落屑度評価）
２２日目に安楽死させた後に撮影した皮膚状態は０〜４までの５段階の落屑度でスコア化して落屑の度合い（落屑度）を評価した。
落屑スコアは、０：落屑なし、１：ごくわずかに落屑がある、２：わずかに落屑がある、３：明らかな落屑がある、４：大量の落屑があるとし、落屑スコアは各群（ｎ＝１０）の平均値（平均±標準偏差）とした。
結果を図７に示す。
図７から明らかなように、落屑スコア平均値はタミバロテン０．００８質量％ゲル投与群でも１．２であり、ディフェリン０．１質量％ゲル投与群の３．０と比較して顕著に低いことが定量的に示された。
【００２７】
（皮膚状態の評価）
皮膚状態を毎日観察し（投与日数０〜２２日目）、紅斑及び落屑の有無を記録し、タミバロテンゲルの皮膚刺激性を評価した。
結果を下記表３、図８及び９に示す。
【表３】
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上記表３及び図８から明らかなように、タミバロテン０．００２質量％ゲルでは投与９日目、０．００４質量％ゲルでは投与１１日目、０．００８質量％では投与１２日目から落屑の低減が見られ、落屑は一過性であることがわかる。
一方、ディフェリン０．１質量％ゲル投与群では投与２２日目までの観察期間では、落屑の低減は見られなかった。
また、上記表３及び図９から明らかなように、ディフェリン０．１質量％ゲル投与群では投与５〜７日目において紅斑が見られたのに対し、いずれのタミバロテンゲル投与群においても紅斑は見られなかった。
【００２８】
なお、尋常性ざ瘡患者を対象として実施したディフェリン０．１質量％ゲルの第ＩＩＩ相臨床試験の結果、安全性評価対象例５４４例中４２９例（７８．９％）に副作用（臨床検査値異常を含む）が認められ、主な副作用は、皮膚乾燥（３０５例、５６．１％）、皮膚不快感（２５９例、４７．６％）、皮膚剥脱（１８２例、３３．５％）、紅斑（１１９例、２１．９％）であったことが知られている（ディフェリン（登録商標）ゲル０．１％−医薬品添付文書参照）。
【００２９】
〔実施例２〕
被験物質として０．００８質量％、０．０１２質量％及び０．０１６質量％のタミバロテンゲルを使用する以外は実施例１と同様にして各群ｎ＝１０匹（雄雌５匹ずつ）のライノマウスに２１日間投与して投与１日（投与前）、投与８日、１５日及び２２日に投与部位の落屑の程度を０〜４までの５段階でスコア化して評価した。
また、実施例１と同様に、対照として基剤のみ（０質量％）、陽性対照としてアダパレンゲル（ディフェリン０．１質量％ゲル）を使用した。
結果を下記表４、図１０及び１１に示す。
【表４】
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データは平均値±標準偏差。
基剤群との有意差検定（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１；多群比較検定）。
基剤群との有意差検定（＃：ｐ＜０．０５、＃＃：ｐ＜０．０１；２群比較検定）。
【００３０】
表４、図１０及び１１に示した結果から、投与日数２２日において、基剤群に対し有意に落屑が生じていることが分かる。
一方、図１０及び１１から明らかなように、投与日数２２日において、タミバロテン０．０１６質量％ゲル投与群であっても、ディフェリン０．１質量％ゲル投与群に対し有意に落屑が少ないことが分かる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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