(57)【要約】      （修正有）【課題】操作が簡便で従来の合成法よりも効率的なエポジムノラクタム及びα，β−不飽和−γ−ラクトン誘導体の合成方法の提供。【解決手段】ヘキサナールをα−アミノオキシ化した後、炭素鎖を伸長し、ヒドロキシエステル（２）を得、アルケンの異性化を伴うラクトン化を行い、α，β−不飽和−γ−ラクトン（３）へ変換し、それをエポキシ化してエポキシラクトン（４）を合成した後、アンモニアによる開環と酸化を行いエポジムノラクタム（１）を得る合成方法。2019043913.tif 000017【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エポジムノラクタムの合成方法であって、
アルデヒドを有機触媒の存在下α−アミノオキシ化した後、有機溶媒をジクロロメタンで希釈し、Wittig試薬を投入して炭素鎖を伸長する工程と、
前記ジクロロメタンの大部分をメタノールに置換した後、酢酸銅(II)を触媒としてN-O結合を切断し、ヒドロキシエステル（化合物２）を得る工程と、
アルケンの異性化を伴うラクトン化を行い、α，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物3）へ変換する工程と、
得られたα，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物３）を立体選択的にエポキシ化し、エポキシラクトン（化合物４）を合成する工程と、
アンモニアによる開環、引き続き酸化を行いエポジムノラクタム（化合物１）を得る工程と、
を有することを特徴とする、エポジムノラクタムの合成方法。
【化１】
2019043913.tif 000015
【請求項２】
前記アルデヒドが、ヘキサナールである、請求項１に記載のエポジムノラクタムの合成方法。
【請求項３】
前記有機溶媒が、DMSO溶媒である、請求項１又は２に記載のエポジムノラクタムの合成方法。
【請求項４】
α，β−不飽和−γ−ラクトン誘導体の合成方法であって、
アルデヒドを有機触媒の存在下α−アミノオキシ化した後、有機溶媒をジクロロメタンで希釈し、Wittig試薬を投入して炭素鎖を伸長する工程と、
前記ジクロロメタンの大部分をメタノールに置換した後、酢酸銅(II)を触媒としてN-O結合を切断し、ヒドロキシエステル（化合物２）を得る工程と、
アルケンの異性化を伴うラクトン化を行い、α，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物３）へ変換する工程と、
を有する事を特徴とする、α，β−不飽和−γ−ラクトン誘導体の合成方法。
【化２】
2019043913.tif 000016
【請求項５】
前記アルデヒドが、ヘキサナールである、請求項４に記載のエポジムノラクタムの合成方法。
【請求項６】
前記有機溶媒が、DMSO溶媒である、請求項４又は５に記載のエポジムノラクタムの合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エポジムノラクタム及びその中間体（α，β−不飽和−γ−ラクトン誘導体）の簡易な合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エポジムノラクタム（(+)-Epogymnolactam）は、北海道大学の研究グループによりモリノカレバタケの一種Gymnopus sp. から単離・構造決定したオートファジーを誘導する生理活性を持つ天然有機化合物である。本化合物は、水やメタノール中で環状のラクタム（化合物１ａ）と鎖状のδ−ケトアミド（化合物１ｂ）の平衡状態で存在することを特徴とする。オートファジー（自食作用）とはタンパク質などの細胞成分の自己分解機構であり、さまざまな生理機能のほか、ガンや神経系の病気にも関与しており医学や生物学などにおいて重要である。
【０００３】
【化１】
2019043913.tif 000002
【０００４】
Ubukataらは、エポジムノラクタムを単離・構造決定し（非特許文献１）、引き続いて合成研究を行い、その全合成を報告した（非特許文献２）。合成経路は以下の反応式の通りである。なお、現在のところ、全合成の報告はこの１例のみである。
【０００５】
【化２】
2019043913.tif 000003
【０００６】
ここで、従来のラクトン合成法について記述する。α，β−不飽和−γ−ラクトン誘導体の光学活性体合成の手法としては、これまでにさまざまなものが報告されている。例えば、Evans らは、2-(trimethylsilyloxy)furanに対する、触媒 [Cu(Ph-pybox)](SbF6)2を用いる立体選択的なアルドール反応により、直接α，β−不飽和−γ−ラクトン誘導体を合成することが可能であることを報告している（非特許文献３）。
【０００７】
また、Harckenらが報告した合成方法、β，γ−不飽和エステルに対するシャープレス不斉ジヒドロキシ化は、ラクトン化を伴い、光学活性β−ヒドロキシ−γ−ラクトンを得ることができ、その後の脱水を経て、目的のα，β−不飽和−γ−ラクトン誘導体を得ることができる良い反応である（非特許文献４）。
【０００８】
Leffray らは、シャープレス不斉ジヒドロキシ化をビニルスルホンに対して適用することでα−ヒドロキシアルデヒドを得て、その後α，β−不飽和−γ−ラクトン誘導体に導く方法を報告している（非特許文献５）。また、Fujiiらは、リパーゼによる光学分割を用いる手法と閉環メタセシスを組み合わせた優れた手法を報告している（非特許文献６）。
【０００９】
また、金属触媒を用いたヘテロアリル不斉アルキル化と閉環メタセシスを組み合わせた手法がFeringaらによって報告されている（非特許文献７）。
【００１０】
また、Devalankarらにより、最近安価なアミノ酸であるプロリンを触媒として用いたα−アミノオキシ化と、引き続くZ選択的Wittig-Horner反応を用いる合成例が報告された（非特許文献８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】S. Mitsuhashi, C. Shindo, K. Shigetomi, T. Miyamoto, M. Ubukata, J. Antibiot., 2015, 114, 155-159.
【非特許文献２】Y. Okado, K. Shigetomi, S. Mitsuhashi, M. Ubukata, J. Antibiot., 2015, 68, 721-724.
【非特許文献３】D. A. Evans, M. C. Kozlowski, J. A. Murry, C. S. Burgey, K. R. Campos, B. T. Connell, and R. J. Staples, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 669-685.
【非特許文献４】(a) C. Harcken, R. Bruckner, Angew. Chem. Int. Ed. 1997, 36, 2750-2752. (b) S. Braukmuller, R. Bruckner, Eur. J. Org. Chem. 2006, 2110-2118.
【非特許文献５】P. Evans, M. Leffray, Tetrahedron 2003, 59, 7973-7981.
【非特許文献６】M. Fujii, M. Fukumura, Y. Hori, Y. Hirai, H. Akita, K. Nakamura, K. Toriizuka, Y. Ida, Tetrahedron: Asymmetry 2006, 17, 2292-2298.
【非特許文献７】B. Mao, K. Geurts, M. Fananas-Mastral, A. W. van Zijl, S. P. Fletcher, A. J. Minnaard, B. L. Feringa, Org. Lett., 2011, 13, 948-951.
【非特許文献８】D. A. Devalankar, P. V. Chouthaiwale, A. Sudalai, Tetrahedron: Asymmetry 2012, 23, 240-244.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
非特許文献２に開示されている合成方法は、過去に報告されたセルレニンの合成経路を基盤としたもので、エポジムノラクタム の両鏡像体に適用可能であり、エポジムノラクタムやその誘導体の合成法としては優れていると言える。しかしながら、エポキシド構造を合成の当初から導入している経路であるため、エポジムノラクタム以外のさまざまな有機化合物群の合成に適用することはできない。
【００１３】
非特許文献３に開示されている合成方法は、δ−位に生じる不要なヒドロキシル基を除く必要があり、使える場面は限られる。
【００１４】
非特許文献４に開示されている合成方法は、原料の入手法に関して選択肢が少なく、また、光学純度が97%を超える例は少ない。
【００１５】
非特許文献５及び６に開示されている合成方法は、適用範囲が限られる。
【００１６】
非特許文献７に開示されている合成方法は、ヘテロアリル不斉アルキル化の出発物質の入手法が限られるなど、一般性に欠けるところがある。
【００１７】
非特許文献８に開示されている合成方法は、高価なZ選択的Wittig-Horner試薬を用いなければならないという問題があった。
【００１８】
従って本発明の目的は、実験操作が簡便であり、従来の合成法よりも効率的なエポジムノラクタムの合成方法を提供することにある。
【００１９】
また、本発明の付随的な目的は、エポジムノラクタム以外の有用物質の合成にも適用可能な、エポジムノラクタムの中間体α，β−不飽和−γ−ラクトン誘導体の合成方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、エポジムノラクタムの合成方法であって、ヘキサナールを有機触媒の存在下α−アミノオキシ化した後、溶媒をジクロロメタンで希釈し、Wittig試薬を投入して炭素鎖を伸長する工程と、前記ジクロロメタンの大部分をメタノールに置換した後、酢酸銅(II)を触媒としてN-O結合を切断し、ヒドロキシエステル（化合物２）を得る工程と、アルケンの異性化を伴うラクトン化を行い、α，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物３）へ変換する工程と、得られたα，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物３）を立体選択的にエポキシ化し、エポキシラクトン（化合物４）を合成する工程と、アンモニアによる開環、引き続き酸化を行いエポジムノラクタム（化合物１）を得る工程と、を有することを特徴とする、エポジムノラクタムの合成方法を提供するものである。
【００２１】
【化３】
2019043913.tif 000004
【００２２】
また、α，β−不飽和−γ−ラクトン誘導体の合成方法であって、ヘキサナールなどのアルデヒドを有機触媒の存在下α−アミノオキシ化した後、溶媒をジクロロメタンで希釈し、Wittig試薬を投入して炭素鎖を伸長する工程と、前記ジクロロメタンの大部分をメタノールに置換した後、酢酸銅(II)を触媒としてN-O結合を切断し、ヒドロキシエステル（化合物２）を得る工程と、アルケンの異性化を伴うラクトン化を行い、α，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物３）へ変換する工程と、を有する事を特徴とする、α，β−不飽和−γ−ラクトン誘導体の合成方法を提供するものである。
【００２３】
【化４】
2019043913.tif 000005
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、α−アミノオキシ化の触媒を変更することでエポジムノラクタムの両鏡像体の合成に適用可能である点や、実験操作が簡便である点で、従来の合成法よりも効率的である。また、エポジムノラクタムの合成方法の中間体であるα，β−不飽和−γ−ラクトン誘導体は、エポジムノラクタム以外の有用物質の合成にも適用できる点について大変優れたものである。本発明は、α−アミノオキシ化とWittig反応をワンポットで行い、そして、E,Zの異性化を伴うラクトン化で目的のα，β−不飽和−γ−ラクトンを得る手法であり、高価なZ選択的Wittig-Horner試薬を用いず、安価なWittig試薬を用いる点で優れている。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下、本発明に係る実施形態について詳細に説明する。
１．合成計画
エポジムノラクタムの合成経路として、α，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物３）を重要な中間体とした下記式のような計画を立案した。まずα，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物３）の光学活性体合成のためには、その環化前駆体のヒドロキシカルボン酸を光学純度良く得る必要があるが、そのための方法として、有機触媒、特にプロリンを触媒としたアルデヒド（安価に入手可能なヘキサナール）のα−アミノオキシ化を利用する。
【００２６】
その後は、比較的安価に入手可能なWittig試薬（安定イリド）を用いたWittig反応により炭素鎖を伸長した後、酢酸銅(II)を触媒としてN-O結合を切断し、ヒドロキシエステル（化合物２）を得る。これら一連の反応は同一の容器内（one-pot）で行うことで効率化を計る。
【００２７】
得られるヒドロキシエステル（化合物２）の二重結合は、トランス体（E-体）が主であるが、エステルの加水分解に引き続いてアルケンの異性化を伴うラクトン化を行い、重要な中間体であるα，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物３）へ変換する。
【００２８】
このようにして得られたα，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物３）は、立体選択的にエポキシ化し、エポキシラクトン（化合物４）とした後、公知の手法、すなわち、アンモニアによる開環、引き続き酸化を行いエポジムノラクタム（化合物１）を得るという計画である。
【００２９】
α−アミノオキシ化の触媒をＬ−プロリンからＤ−プロリンに変えることで、鏡像体の合成にも適用可能な計画であり、また、中間体であるα，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物３）は他のさまざまな有機化合物の前駆体となる有用な化合物である。
【００３０】
２．エポジムノラクタムの合成
（１）炭素鎖を伸長する工程
アルデヒドにＬ−プロリンを触媒としたα−アミノオキシ化を有機溶媒中で行い、有機溶媒をジクロロメタンで希釈した後、Wittig試薬を投入し炭素鎖を伸長する。
【００３１】
前記アルデヒドとしては、炭素数３つ以上のアルキルアルデヒドで、アルデヒド基の隣にメチレン基（CH2）を持つものであれば適用可能である。具体的には、例えば、ペンタナール、ヘキサナール、ヘプタナール等を挙げることができる。
【００３２】
前記有機溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、プロピオニトリル、メタノール、エタノール又はニトロメタン等が挙げられ、好ましくはジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等を挙げることができ、これらは単独で使用してもよいし、２種以上を混合して使用してもよい。
【００３３】
Wittig試薬は、Ph3P=CHCO2MeまたはPh3P=CHCO2Etなどを使用することができる。
【００３４】
（２）光学活性エステル（化合物２）を得る工程
さらに、ジクロロメタンの大部分をメタノールに置換した後、酢酸銅(II)を触媒にN-O結合を切断することで光学活性エステル（化合物２）を合成する。
【００３５】
これらの変換はone potで行い、ヒドロキシエステル（化合物２ａ及び２ｂ）をそれぞれ54%、52%の収率（3 steps）で得ることができる。この反応の過程でラクトン（化合物３）も微量生成する。これはWittig反応の際に生じたZ体の化合物がラクトン化して生じたと考えられる。Wittig反応の際にしばしば問題となるアルケンのEZ選択性であるが、本実施形態においては、引き続いてアルケンの異性化を伴ってラクトン（化合物３）へと導くため問題にはならず、分離せず次の反応に用いることができる。
【００３６】
【化５】
2019043913.tif 000006
【００３７】
（３）α，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物３）への変換
次に、ヒドロキシエステル（化合物２ａ及び２ｂ）をアルカリ加水分解する。得られたヒドロキシカルボン酸は、それぞれ未精製のままピリジン溶媒中で塩化2,4,6-トリクロロベンゾイルを反応させ、アルケンの異性化を伴うラクトン化により、重要中間体α，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物３）へと変換する。
【００３８】
（４）エポキシラクトン（化合物４）を合成する工程
次にα，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物３）は次亜塩素酸ナトリウムにより立体選択的にエポキシ化することでエポキシラクトン（化合物４）へと導く。なお、(R)-3はキラル充填剤を用いたカラム（ダイセル社CHIRALCEL OJ-H）を用いたHPLC分析により約98% eeの高い光学純度（鏡像体過剰率）であることを確認した（なお、分析に用いた(S)-3は、α−アミノオキシ化の触媒をＬ−プロリンからＤ−プロリンへ変更することで合成することができる）。
【００３９】
【化６】
2019043913.tif 000007
【００４０】
（５）エポジムノラクタム（化合物１）を得る工程
エポキシラクトン（化合物４）を得た後の合成法は、基本的に公知の手法（Y. Okado, K. Shigetomi, S. Mitsuhashi, M. Ubukata, J. Antibiot., 2015, 68, 721-724.）に基づいて実施することができる。すなわち、エポキシラクトン（化合物４）をアンモニアにより開環しヒドロキシアミド（化合物５）とした後、Dess-Martin酸化によって(+)-エポジムノラクタム（化合物１）を得る。
【００４１】
【化７】
2019043913.tif 000008
【００４２】
合成によって得られた(+)-エポジムノラクタム（化合物１）の1H-NMRスペクトルデータは文献値と一致した。
【実施例】
【００４３】
１．分析条件等
NMRスペクトルはJNM-ECX400（1H-NMRは400 MHz、13C-NMRは100 MHz）で測定した。フラッシュカラムクロマトグラフィーに用いたシリカゲルはKANTO CHEMICAL CO., INC Silica Gel 60 N (spherical, neutral) である。薄層クロマトグラフィーにはMerck Kieselgel 60 F254を用いた。反応に用いた乾燥溶媒はすべて和光純薬工業株式会社製である。
【００４４】
２．製造例
（１）(R,E)-Methyl 4-hydroxyoct-2-enoate（ヒドロキシエステル：化合物２ａ）
Nitorosobenzene (293 mg, 2.76 mmol, 1.5 eq) のdry DMSO (10 mL) 溶液にhexanal (0.190 g, 1.90 mmol) とL-proline (50.3 mg, 0.437 mmol, 0.2 eq) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応溶液を0℃に冷却し、dry CH2Cl2 (40 mL) で希釈した後、Ph3P=CHCO2Me (2.025 g, 6.06 mmol, 3.2 eq) を加え、さらに0℃で3時間撹拌した。その後CH2Cl2を留去し、MeOH (ca. 50 mL) とCu(OAc)2 (0.134 g, 0.74 mmol, 0.4 eq) を加えて室温で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、sat. NH4Cl aq. (ca. 20 mL) を加え、EtOAc (30 mL × 3) で抽出した。合わせた有機層はbrine (ca. 10 mL) で洗い、MgSO4で乾燥した後、吸引ろ過、さらに少量のシリカゲルを用いてろ過後、減圧濃縮することで粗生成物を得た。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2 : 1, 302 g) により精製しヒドロキシエステル（化合物２ａ）（178.3 mg, 55%）を得た。
【００４５】
【化８】
2019043913.tif 000009
【００４６】
1H-NMR (CDCl3 / TMS) : δ = 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.29-1.47 (m, 4 H), 1.53-1.66 (m, 2 H, OH), 4.28-4.35 (m, 1 H), 6.04 (dd, J = 1.8, 15.6 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J = 4.8, 15.8 Hz, 1 H)
【００４７】
（２）(R,E)-Ethyl 4-hydroxyoct-2-enoate（ヒドロキシエステル：化合物２ｂ）
Nitorosobenzene (286 mg, 2.67 mmol, 1.5 eq) のdry DMSO (10 mL) 溶液にhexanal (213.9 mg, 2.14 mmol) とL-proline (46.7 mg, 0.406 mmol, 0.2 eq) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応溶液を0 ℃に冷却した後、dry CH2Cl2 (40 mL) で希釈した後、Ph3P=CHCO2Et (2.03 g, 5.84 mmol, 2.7 eq) を加え、さらに0℃で3時間撹拌した。その後CH2Cl2を留去し、MeOH (ca. 50 mL) とCu(OAc)2 (122 mg, 0.672 mmol, 0.3 eq) を加えて室温で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、sat. NH4Cl aq. (ca. 20 mL) を加え、EtOAc (30 mL × 3) で抽出した。合わせた抽出液はbrine (ca. 10 mL) で洗い、MgSO4で乾燥した後、吸引ろ過、さらに少量のシリカゲルを用いてろ過後、減圧濃縮することで粗生成物を得た。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィー (hexane : EtOAc = 2 : 1, 300 g) により精製しヒドロキシエステル（化合物２ｂ）（208.6 mg, 52%）を得た。
【００４８】
【化９】
2019043913.tif 000010
【００４９】
1H-NMR (CDCl3 / TMS) : δ = 0.91 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.32-1.48 (m, 4 H), 1.52-1.77 (m, 4 H including OH), 4.20 (q, J = 6.9, 7.3 Hz, 2 H), 4.28-4.34 (m, 1 H), 6.03 (dd, J = 1.4, 15.6 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 5.0, 16.0 Hz, 1 H)
13C-NMR (CDCl3): δ = 13.9, 14.2, 22.5, 27.3, 36.3, 60.4, 71.1, 120.1, 150.2, 166.6
【００５０】
（３）(R)-5-Butylfuran-2(5H)-one（α，β−不飽和−γ−ラクトン：化合物３）
ヒドロキシエステル（化合物２ｂ）(431.8 mg, 2.22 mmol) の2-propanol (6 mL)溶液に、2 M NaOH (2.3 mL, 4.6 mmol, 2.0 eq) を加え室温で3時間撹拌した。2-propanolを留去した後、2 M HCl (ca. 10 mL) を加えEtOAc (30 mL × 3) で抽出した。合わせた抽出液はbrine (ca. 10 mL) で洗いMgSO4で乾燥した後、吸引ろ過、減圧濃縮することで中間体カルボン酸を得た。得られたカルボン酸はtoluene共沸によって乾燥した後、精製せず次の反応を行った。すなわち、カルボン酸にdry pyridine (4.5 mL) を加え0℃に冷却した後、2,4,6-trichlorobenzoyl chloride (0.631 g, 2.59 mmol, 1.1 eq) を滴下し、塩化カルシウム管のもと、0℃で1.5時間撹拌した。反応液にsat. NaHCO3 aq. (ca. 15 mL) を加えEtOAc (30 mL × 3) で抽出した。合わせた抽出液はbrine (10 mL) で洗いMgSO4で乾燥した後、吸引ろ過、減圧濃縮することで粗生成物を得た。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィー (petoleum ether : Et2O = 2 : 3, 300 g) により精製しα，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物３）（219.7 mg, 68%）を得た。
【００５１】
【化１０】
2019043913.tif 000011
【００５２】
1H-NMR (CDCl3 / TMS) : δ = 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.30-1.512 (m, 4 H), 1.63-1.83, m, 2 H), 5.01-5.07 (m, 1 H), 6.11 (dd, J = 2.1, 5.7 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 1.6, 5.7 Hz, 1 H)
【００５３】
（４）(1R,4R,5R)-4-Butyl-3,6-dioxabicyclohexan-2-one（エポキシラクトン：化合物４）
α，β−不飽和−γ−ラクトン（化合物３）(166.4 mg, 1.19 mmol) のpyridine (4.8 mL) 溶液に、氷冷下5% NaOCl aq. (4.1 mL, 2.73 mmol, 2.3 eq) を加え1時間撹拌した。反応容器を氷浴から外し、さらに1時間室温で撹拌した。反応液にsat. NaHCO3 (ca.10 mL) を加えEt2O (50 mL) で抽出し、再度Et2O (20 mL) で抽出した。水層は2 M HClで酸性にした後、さらにCH2Cl2 (20 mL × 8) で抽出した。合わせた抽出液はMgSO4で乾燥した後、吸引ろ過、減圧濃縮し粗生成物を得た。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィー (petoleum ether : Et2O = 1:1, 300 g), (petoleum ether : Et2O = 1:1, 53 g)により精製しエポキシラクトン（化合物４）（95.8 mg, 52%）を得た。
【００５４】
【化１１】
2019043913.tif 000012
【００５５】
1H-NMR (CDCl3 / TMS) : δ = 0.93 (t, J = 7..1 Hz, 3 H), 1.33-1.51 (m, 4 H), 1.54-1.80 (m, 2 H), 3.78 (dd, J = 0.90, 1.8 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.57 (t, J = 6.6 Hz, 1 H)
【００５６】
（５）(2R,3R,4R)-2,3-epoxy-4-hydroxyoctanamide（ヒドロキシアミド：化合物５）
エポキシラクトン（化合物４） (136.4 mg, 0.873 mmol) のMeOH (1.8 mL)溶液に、氷冷下28% NH3 aq. (0.165 mL, 2.71 mmol, 3.1 eq) を加え5.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー (CHCl3 : MeOH = 10 : 1, 138 g) により精製し、ヒドロキシアミド（化合物５）（127.5 mg, 84%）を得た。
【００５７】
【化１２】
2019043913.tif 000013
【００５８】
1H-NMR (CDCl3 / TMS) : δ = 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.29-1.58 (m, 4 H), 1.61-1.73 (m, 2 H), 2.67 (s, OH), 3.13 (dd, J = 4.8, 8.0 Hz, 1 H), 3.42-3.51 (m, 1 H), 3.55 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.00 (s, NH2), 6.19 (s, NH2)
【００５９】
（６）(1R,5S)-4-butyl-4-hydroxy-6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-2-one (left) and (2R,3R)-2,3-epoxy-4-oxooctanamide (right)（エポジムノラクタム：化合物１ａ、１ｂ）
ヒドロキシアミド（化合物５） (127.5 mg, 0.736 mmol)のdry CH2Cl2  (5.8 mL) 溶液に、氷冷下Dess-Martin periodinane (0.440 g, 1.04 mmol, 1.4 eq) を加えアルゴン雰囲気下2.5時間撹拌した。反応液に10% Na2S2O3 aq. (ca. 10 mL) とsat. NaHCO3 aq (ca. 20 mL) を加えしばらく撹拌した後、EtOAc (30 mL × 4) で抽出した。合わせた抽出液は10% Na2S2O3 aq. (ca. 10 mL)、sat. NaHCO3 aq. (ca. 20 mL)、brine (ca. 10 mL) で洗い、MgSO4で乾燥した後、吸引ろ過、減圧濃縮により粗生成物を得た。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィー (CHCl3 : MeOH = 15 : 1, 53 g ) により精製し、エポジムノラクタム（化合物１ａ、１ｂ）（89.5 mg, 71%）を得た。
【００６０】
【化１３】
2019043913.tif 000014
【００６１】
1H-NMR (CD3OD) : δ = 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.28-1.43 (m, 4 H), 1.47-1.67 (m, 6 H), 1.70-1.80 (m, 6 H), 2.52-2.72 (m, 2 H), 3.55 (d, J = 2.7 Hz, 1 H, 1c), 3.57 (d, J = 2.7 Hz, 1 H, 1a), 3.70 (d, J = 5.5 Hz, 1 H, 1b), 3.79 (d, J = 2.7 Hz, 1 H, 1c), 3.83 (d, J = 2.7 Hz, 1 H, 1a), 3.88 (d, J = 5.5 Hz, 1 H, 1b)