(57)【要約】【課題】  本発明は、新規の核内因子ＫＢ（ＮＦｋＢ）阻害剤を提供することを課題とする。【解決手段】  プラムバゴ・ザイラニカの植物体を抽出し、これに含まれる成分について、単離精製を行い、次に示す一般式（１）に表されるナフトキノン誘導体を単離する。かかる成分は優れたＫＦＫＢ阻害作用を有する。【化１】
2019038748.tif 000023
一般式（１）（但し、式中Ｒ１、Ｒ２の何れか、ないしは、両方は２−メチル−５−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン残基、カルボニル基を有していても良いアルキル基及びアルケニル基から選択される基であるものとする。Ｒ１、Ｒ２の結合位置は環内であればどこでもよく、破線の基はあってもなくても良い。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）に表されるナフトキノン誘導体又は生理学的に許容されるその塩を有効成分とする、ＮＦ−ＫＢ阻害剤。
【化１】
2019038748.tif 000015
一般式（１）（但し、式中Ｒ１、Ｒ２の何れか、ないしは、両方は２−メチル−５−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン残基、カルボニル基を有していても良いアルキル基及びアルケニル基から選択される基であるものとする。Ｒ１、Ｒ２の結合位置は環内であればどこでもよく、破線の基はあってもなくても良い。）
【請求項２】
前記一般式（１）に表される化合物は、、５，５’，５’’−トリヒドロキシ−２，２’，２’’−トリメチル−［７，６’：３’，６’’−テルナフタレン］−１，１’，１’’，４，４’，４’’−ヘクスオン（５，５’，５’’−Ｔｒｉｈｙｄｏｘｙ−２，２’，２’’−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−［７，６’：３’，６’’−ｔｅｒｎａｐｈｔｈａｌｅｎ］−１，１’，１’’，４，４’，４’’−ｈｅｘｏｎｅ）、８−ヒドロキシ−３−メチル−２−（２−オキソ−プロピル）−１，４−ナフタレンジオン（８−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌ−２−（２−ｏｘｏ−ｐｒｏｐｙｌ）−１，４−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｄｉｏｎｅ）、３−メチル−８−ヒドロキシ−７−（イソプロペニル）−１，４−ナフタレンジオン（３−Ｍｅｔｈｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−（ｉｓｏｐｒｏｐｅｎｙｌ）−１，４−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｄｉｏｎｅ）、プルンバギン、ジオムシノン、ビプルバギン又はキトラノンであることを特徴とする、請求項１に記載のＮＦ−ＫＢ阻害剤。
【化２】
2019038748.tif 000016
５，５’，５’’−トリヒドロキシ−２，２’，２’’−トリメチル−［７，６’：３’，６’’−テルナフタレン］−１，１’，１’’，４，４’，４’’−ヘクスオン
【化３】
2019038748.tif 000017
８−ヒドロキシ−３−メチル−２−（２−オキソ−プロピル）−１，４−ナフタレンジオン
【化４】
2019038748.tif 000018
３−メチル−８−ヒドロキシ−７−（イソプロペニル）−１，４−ナフタレンジオン
【化５】
2019038748.tif 000019
プルンバギン
【化６】
2019038748.tif 000020
ディムスチノン
【化７】
2019038748.tif 000021
ビプルバギン
【化８】
2019038748.tif 000022
キトラノン
【請求項３】
請求項１又は２に記載のＮＦ−ＫＢ阻害剤を含有する医薬。
【請求項４】
炎症、痛み、組織の繊維化、癌の処置用であることを特徴とする、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
前記一般式（１）に表されるナフトキノン誘導体のうち、５，５’，５’’−トリヒドロキシ−２，２’，２’’−トリメチル−［７，６’：３’，６’’−テルナフタレン］−１，１’，１’’，４，４’，４’’−ヘクスオン，８−ヒドロキシ−３−メチル−２−（２−オキソ−プロピル）−１，４−ナフタレンジオン又は３−メチル−８−ヒドロキシ−７−（イソプロペニル）−１，４−ナフタレンジオン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ナフトキノン誘導体及び外誘導体を有効成分とする、核内因子カッパＢ阻害剤（ＮＦ−ｋＢ）及び該ＮＦ−ＫＢ阻害剤を有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】  核内因子ＫＢはＮＦｋＢとも呼ばれ、このものが過剰に分泌されると、炎症、リューマチ、癌の悪性化などに大きく係わるとされている。このため、老化防止、皮膚炎の治療、癌の治療と予防などにおいては、ＮＦｋＢの作用を阻害し、このものが過剰に働かないようにコントロールすることが重要であると言われている。（例えば、特許文献１を参照）このような観点から、種々の化合物がスクリーニングされ、プラムバゴ・ザイラニカの植物体に含まれている、ナフトキノン誘導体に優れたＮＦｋＢ阻害作用が存することが明らかになっている（例えば、非特許文献１を参照）。この文献により、プラムバゴ・ザイラニカにはＮＦｋＢ阻害作用を有するナフトキノン誘導体が含有されていることが明らかになった。
プラムバゴ・ザイラニカはインドを原産とする、チトラカの俗名で知られているアユルベーダの薬用植物で、現在は日本でも入手可能であり、このものの抽出物については、皮膚に対する作用（例えば、特許文献２、特許文献３を参照）、癌に対する作用（例えば、特許文献４を参照）、胃腸疾患に対する作用（例えば、特許文献５を参照）などが知られている。しかしながらＮＦｋＢに対する作用は知られていない。
一方、下記構造式に表される化合物は、文献未記載の新規物質である。【０００３】
【化１】
2019038748.tif 000002
５，５’，５’’−トリヒドロキシ−２，２’，２’’−トリメチル−［７，６’：３’，６’’−テルナフタレン］−１，１’，１’’，４，４’，４’’−ヘクスオン【０００４】
【化２】
2019038748.tif 000003
８−ヒドロキシ−３−メチル−２−（２−オキソ−プロピル）−１，４−ナフタレンジオン【０００５】
【化３】
2019038748.tif 000004
３−メチル−８−ヒドロキシ−７−（イソプロペニル）−１，４−ナフタレンジオン【０００６】  これらのナフタレン誘導体を含む一般式（１）の化合物群が優れたＮＦｋＢ阻害作用を有していることも全く知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１４−１４８５３０号公報
【特許文献２】特開２００２−１７９５８１号公報
【特許文献３】特表２０１５−５２９６７号公報
【特許文献４】特表２０１５−５３２７３３号公報
【特許文献５】特表２０１０−５０８３３９号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｏｈｉｒａ  Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，”Ｎｅｗ  ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｏｎｅ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｏｉｄ  ｆｒｏｍ  Ｐｌｕｍｂａｇｏ  ｚｅｙｌａｎｉｃａ”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，５５（２０１４）６５５４−６５５６
【非特許文献２】Ｌｉｎ  Ｌ．Ｃ．，ｅｔ．ａｌ．”Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｏｎｅｓ  ａｎｄ  ｐｌｕｍｂａｇｉｃ  ａｃｉｄ  ｇｌｕｃｏｓｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｐｌｕｍｂａｇｏ  ｚｅｙｌａｎｉｃａ”，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００３，２（４），６１９−２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  本発明は、このような状況下為されたものであり、新規ＮＦｋＢ阻害剤を提供することを課題とする。
【課題の解決手段】
【０００８】  このような状況に鑑みて、本発明者らは、プラムバゴ・ザイラニカに含まれる成分について、単離精製を行い、ＮＦｋＢ阻害活性の強い成分を求めたところ、下記一般式で表される化合物において、ＮＦｋＢ阻害作用が強いことを見いだし、発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は以下に示すとおりである。
（１）  下記一般式（１）に表されるナフトキノン誘導体又は生理学的に許容されるその塩を有効成分とする、ＮＦ−ＫＢ阻害剤。
【０００９】
【化４】
2019038748.tif 000005
一般式（１）（但し、式中Ｒ１、Ｒ２の何れか、ないしは、両方は２−メチル−５−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン残基、カルボニル基を有していても良いアルキル基及びアルケニル基から選択される基であるものとする。Ｒ１、Ｒ２の結合位置は環内であればどこでもよく、破線の基はあってもなくても良い。）
【００１０】（２）  前記一般式（１）に表される化合物は、５，５’，５’’−トリヒドロキシ−２，２’，２’’−トリメチル−［７，６’：３’，６’’−テルナフタレン］−１，１’，１’’，４，４’，４’’−ヘクスオン（５，５’，５’’−Ｔｒｉｈｙｄｏｘｙ−２，２’，２’’−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−［７，６’：３’，６’’−ｔｅｒｎａｐｈｔｈａｌｅｎ］−１，１’，１’’，４，４’，４’’−ｈｅｘｏｎｅ）、８−ヒドロキシ−３−メチル−２−（２−オキソ−プロピル）−１，４−ナフタレンジオン（８−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌ−２−（２−ｏｘｏ−ｐｒｏｐｙｌ）−１，４−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｄｉｏｎｅ）、３，４−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（イソプロペニル）−（４Ｈ）−ナフタレノン（３，４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−（ｉｓｏｐｒｏｐｅｎｙｌ）−（４Ｈ）−ｎａｐｈｔａｌｅｎｏｎｅ）、プルンバギン、ジオムシノン、ビプルバギン又はキトラノンであることを特徴とする、（１）に記載のＮＦ−ＫＢ阻害剤。
【００１１】
【化５】
2019038748.tif 000006
５，５’，５’’−トリヒドロキシ−２，２’，２’’−トリメチル−［７，６’：３’，６’’−テルナフタレン］−１，１’，１’’，４，４’，４’’−ヘクスオン（化合物１）
【００１２】
【化６】
2019038748.tif 000007
８−ヒドロキシ−３−メチル−２−（２−オキソ−プロピル）−１，４−ナフタレンジオン（化合物２）
【００１３】
【化７】
2019038748.tif 000008
３−メチル−８−ヒドロキシ−７−（イソプロペニル）−１，４−ナフタレンジオン（化合物３）
【００１４】
【化８】
2019038748.tif 000009
プルンバギン（化合物４）
【００１５】
【化９】
2019038748.tif 000010
ジオムシノン（化合物５）
【００１６】
【化１０】
2019038748.tif 000011
ビプルバギン（化合物６）
【００１７】
【化１１】
2019038748.tif 000012
キトラノン（化合物７）
（３）  （１）又は（２）に記載のＮＦ−ＫＢ阻害剤を含有する医薬。
（４）  炎症、痛み、組織の繊維化、癌の処置用であることを特徴とする、（３）に記載の医薬。
（５）  前記一般式（１）に表されるナフトキノン誘導体のうち、５，５’，５’’−トリヒドロキシ−２，２’，２’’−トリメチル−［７，６’：３’，６’’−テルナフタレン］−１，１’，１’’，４，４’，４’’−ヘクスオン、８−ヒドロキシ−３−メチル−２−（２−オキソ−プロピル）−１，４−ナフタレンジオン又は３，４−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（イソプロペニル）−（４Ｈ）−ナフタレノン。
【発明の効果】
【００１８】  本発明によれば、新規ＮＦｋＢ阻害剤を提供することができる。
【発明を実施するための態様】
【００１９】＜１＞本発明のＮＦｋＢ阻害剤
本発明のＮＦｋＢ阻害剤は、前記一般式（１）に表される化合物を有効成分とすることを特徴とする。式中Ｒ１、Ｒ２の何れか、ないしは、両方は２−メチル−５−ヒドロキシ−１，４−ナフトキノン残基、カルボニル基を有していても良いアルキル基及びアルケニル基から選択される基であるものとする。Ｒ１、Ｒ２の結合位置は環内であればどこでもよく、破線の基はあってもなくても良い。前記アルキル基は炭素数１〜４のものが好ましく、該アルキル基は、直鎖であっても、分岐を有していても良い。このようなアルキル基としては、例えば、メチル基。エチル基、プロピル基、ブチル基、１−メチルエチル基、１，１−ジメチルエチル基などが好適に例示でき、カルボニル基を有するものとしては、メチルカルボニルメチル基、メチルカルボニルエチル基などが好適に例示できる。特に好ましいものは、メチルカルボニルメチル基である。アルケニル基としては、炭素数２〜４のものが好ましく、直鎖であっても、分岐を有していても良い。このようなアルケニル基としては、例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、１−メチル−２−エテン−１−イル基などが好適に例示できる。特に好ましいものは、１−メチル−２−エテン−１−イル基である。このような一般式（１）に表される化合物としては、例えば５，５’，５’’−トリヒドロキシ−２，２’，２’’−トリメチル−［７，６’：３’，６’’−テルナフタレン］−１，１’，１’’，４，４’，４’’−ヘクスオン（５，５’，５’’−Ｔｒｉｈｙｄｏｘｙ−２，２’，２’’−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−［７，６’：３’，６’’−ｔｅｒｎａｐｈｔｈａｌｅｎ］−１，１’，１’’，４，４’，４’’−ｈｅｘｏｎｅ）、８−ヒドロキシ−３−メチル−２−（２−オキソ−プロピル）−１，４−ナフタレンジオン（８−Ｈｙｄｒｏｘｙ−３−ｍｅｔｈｙｌ−２−（２−ｏｘｏ−ｐｒｏｐｙｌ）−１，４−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｄｉｏｎｅ）、３，４−ジメチル−８−ヒドロキシ−７−（イソプロペニル）−（４Ｈ）−ナフタレノン（３，４−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ−８−ｈｙｄｒｏｘｙ−７−（ｉｓｏｐｒｏｐｅｎｙｌ）−（４Ｈ）−ｎａｐｈｔａｌｅｎｏｎｅ）、プルンバギン、ジオムシノン、ビプルバギン、キトラノン等が好適に例示できる。特に好ましい化合物は、５，５’，５’’−トリヒドロキシ−２，２’，２’’−トリメチル−［７，６’：３’，６’’−テルナフタレン］−１，１’，１’’，４，４’，４’’−ヘクスオン、８−ヒドロキシ−３−メチル−２−（２−オキソ−プロピル）−１，４−ナフタレンジオン又は３−メチル−８−ヒドロキシ−７−（イソプロペニル）−１，４−ナフタレンジオンである。これらの３つの化合物はいずれも文献未記載の新規化合物である。前記の一般式（１）に表されるナフタレン誘導体は、プラムバゴ・ザイラニカの植物体の抽出物より、単離精製することができるし、非特許文献１（Ｏｈｉｒａ  Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，”Ｎｅｗ  ｎａｐｈｔｈｏｑｕｉｎｏｎｅ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｔｅｒｐｅｎｏｉｄ  ｆｒｏｍ  Ｐｌｕｍｂａｇｏｚｅｙｌａｎｉｃａ”，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，５５（２０１４）６５５４−６５５６）に記載の方法に従って、モノテルペン類を原料と���て、合成することもできる。プラムバゴ・ザイラニカは全草からも抽出できるし、樹皮や、葉などからも抽出できる。特に好ましいのは樹皮から抽出する方法である。なお、プラムバゴ・ザイラニカはインド原産の植物ではあるが、アユルベーダ薬として日本においても入手可能である。かかる植物から本願発明の一般式（１）に表される化合物を単離するには、植物体の全草又は一部を１０〜１０００倍量の含水エタノール（含水率１〜８０％）で、所望により加熱、攪拌を加えながら、１〜９６時間浸漬し、冷却した後、濾過して、含水量を２０％程度に調整し、同量のノルマルヘキサンを加えて、液液抽出し、含水エタノール相を減圧濃縮し、ブタノールと水で液液抽出し、ブタノール相を取り、これを減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーやセファンデックスカラムクロマトグラフィーで精製することにより得ることができる。この場合、溶出溶媒としては、クロロホルム・メタノール混液系、酢酸エチル・メタノール混液系、水・メタノール混液系などが好ましく例示でき、適宜、グラージェントを書けることも可能である。更に、これらの化合物の同定はＮＭＲ、質量分析スペクトル、元素分析で行うことができる。かくして得られた化合物は優れたＮＦｋＢ阻害作用を有し、リューマチ治療、炎症治療、特にアトピー性皮膚炎治療や喘息治療、癌治療に有用である。かかる一般式（１）に表される化合物の内、２，５−ビス（１−メチル−４−ヒドロキシ−３，８−ナフトキノン５−イル）−１−メチル−４−ヒドロキシ−３．８−ナフトキノンは文献未記載の新規化合物であり、これが本願発明の化合物である。
【００２０】＜２＞一般式（１）に表される化合物を含有する医薬組成物
前記一般式（１）に表される化合物は、賦形剤、結合剤、分散剤、被覆剤などとともに加工して、経口投与可能な医薬に加工することができる。この場合、一般式（１）に表される化合物の製剤における含有量は１０〜５０質量％が適当である。
更に、前記一般式（１）に表されるナフタレン誘導体は、炭化水素類、鯨蝋、ホホバ油などのエステル油類、牛脂、グリセリルトリイソオクタネート等のトリグリセリド、高級アルコール、ＰＯＥアルキルエーテル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリルモノ脂肪酸エステルなどの非イオン界面活性剤、ＳＬＳのようなアニオン界面活性剤、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなどの多価アルコールなどの任意成分とともに加工して、皮膚外用剤にできる。
かくして得られた医薬或いは外用医薬は１日に１０ｍｇ〜２０ｍｇ投与されることが好ましい。
このような使用態様において、一般式（１）に表される化合物は、優れた核内因子ＫＢの活性を阻害する為、ＮＦＫＢの亢進によって生じる、炎症、繊維化、癌を抑制することができる。特に癌においては、薬剤耐性癌にも抗がん特性があまり減じないので、化学療法剤抵抗性の癌などに有用に適用できる。又、本発明のＮＦＫＢ抑制剤は、複数のルートで炎症を抑えるので、皮膚外用投与では、複数の因子が原因となっているアトピー性皮膚炎などに適用することが特に好ましい。
【００２１】  以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明を加える。
【実施例１】
【００２２】  Ｐｌｕｍｂａｇｏ  ｚｅｙｌａｎｉｃａの樹皮（３ｋｇ）を粉枠後、アセトン（１８Ｌ）に約一ヶ月浸漬した。その濃縮物（３５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー付し、クロロホルム：メタノール系で粗分画した。得られた画分について、さらにシリカゲルカラム、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０及び高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を繰り返し、プルンバギン（Ｐｌｕｍｂａｇｉｎ）（２１ｍｇ），化合物２（１３．３ｍｇ），化合物３（１４．８ｍｇ）、ビプルバギン（ｂｉｐｌｕｍｂａｇｉｎ）（４．０ｍｇ），ジオムシノン（Ｄｉｏｍｕｓｃｉｎｏｎｅ）（３．７ｍｇ），キトラノン（Ｃｈｉｔｒａｎｏｎｅ）（３２．６ｍｇ）及び化合物１（１５．３ｍｇ）を得た。
示性値は以下に記す。【００２３】  Ｐｌｕｍｂａｇｉｎ  黄色粉末
Ｃ１１Ｈ８Ｏ３
Ｅｘａｃｔ  Ｍａｓｓ：１８８．０４７３
Ｍｏｌ．Ｗｔ．：１８８．１７９４
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  ２．１９（３Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．６Ｈｚ），１１．９８（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  １６．４，１１５．２，１１９．２，１２４．１，１３２．１，１３５．４，１３６．１，１４９．６，１６１．２，１８４．７，１９０．２【００２４】化合物２  黄色結晶
Ｃ１４Ｈ１２Ｏ４
Ｅｘａｃｔ  Ｍａｓｓ：２４４．０７３６
Ｍｏｌ．Ｗｔ．：２４４．２４２７
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  ２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ），１１．９５（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  １３．４，３０．２，４１．１，１１４．７，１１９．２，１２３．９，１３２．１，１３６．２，１４０．３，１４７．２，１６１．３，１８３．９，１８９．１，２０３．０【００２５】化合物３  黄色粉末
Ｃ１４Ｈ１２Ｏ３
Ｅｘａｃｔ  Ｍａｓｓ：２２８．０７８６
Ｍｏｌ．Ｗｔ．：２２８．２４３３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  ２．１９（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），５．３２（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１２．６８（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  １６．４，２２．６，１１４．９，１１７．８，１１９．２，１３０．８，１３５．１，１３５．６，１３８．９，１４１．６，１４９．６，１５９．１，１８４．６，１９０．７【００２６】ビプルバギン  黄色結晶
Ｃ２２Ｈ１４Ｏ６
Ｅｘａｃｔ  Ｍａｓｓ：３７４．０７９０
Ｍｏｌ．Ｗｔ．：３７４．３４３０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  ２．０８（６Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），１１．８２（２Ｈ，ｓ，−ＯＨ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  １４．５，１１４．９，１１９．２，１２４．６，１３２．２，１３６．６，１３９．９，１４７．８，１６１．８，１８３．６，１８７．７【００２７】ジオムシノン
Ｃ１２Ｈ１０Ｏ４
Ｅｘａｃｔ  Ｍａｓｓ：２１８．０５７９
Ｍｏｌ．Ｗｔ．：２１８．２０５４
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  １．２４（３Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），３．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  ２１．４，４６．５，５０．５，６７．８，１１７．５，１１８．７，１２４．０，１３３．９，１３７．０，１６１．２，２００．９，２０２【００２８】キトラノン  黄色粉末
Ｃ２２Ｈ１４Ｏ６
Ｅｘａｃｔ  Ｍａｓｓ：３７４．０７９０
Ｍｏｌ．Ｗｔ．：３７４．３４３０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  ２．０７（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１１．９４（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ），１２．２９（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  １４．６，１６．５，１１４．９，１１５．２，１１８．６，１１９．３，１２４．３，１２８．６，１３２．０，１３２．４，１３５．４，１３６．３，１３６．９，１４１．３，１４７．７，１４９．９，１５８．４，１６１．５，１８７．６，１８７．７，１８４．１，１８４．４【００２９】化合物１  黄色結晶
Ｃ３３Ｈ２０Ｏ９
Ｅｘａｃｔ  Ｍａｓｓ：５６０．１１０７
Ｍｏｌ．Ｗｔ．：５６０．５０６５
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  ２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１２．３０（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ），１２．４７（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ），１２．４９（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：ｄ  １４．５，１６．５，１６．５，１１５．１，１１５．３，１１５．３，１１８．６，１１８．６，１１８．７，１２８．６，１３１．２，１３１．４，１３１．９，１３１．９，１３２．４，１３５．４，１３５．５，１３６．９，１３７．６，１３７．８，１４１．４，１４７．８，１４９．７，１４９．９，１５８．４，１５８．９，１５９．２，１８３．８，１８４．４，１８４．５，１８８．５，１９０．３，１９０．４
【実施例２】
【００３０】前記ナフタレン誘導体（化合物１、４、７）の１０μＭの溶液について、ＮＦＫＢ抑制作用を測定した。測定は、Ｊ．Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、５５、３１１〜３１３に基づいて行った。即ち、ＨｅＬａ細胞を６０シャーレに５．０×１０５ｃｅｌｌｓの密度でまき、２４時間インキュベートした。その後、ｐＮＦ−κＢ−ＳＦＡＰ  １μｇ及びｕｃｉｆｅｒａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｖｅｃｔｏｒであるｐＧＬ３１μｇをＥｆｆｅｃｔｅｎｅＴＭ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅｇｅｎｔ  ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社）のプロトコールに従って形質転換を行い、１７時間インキュベートした。その形質転換体を０．８×１０４ｃｅｌｌｓ（１２５μｌ／ｗｅｌｌ）の密度でまき、測定試料及び、ＴＮＦ−αを４０ｎｇ／ｍｌの濃度になるよう添加した。１８時間後、培地２５μｌを別の９６−ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに移し、Ｇｒｅａｔ  ＥｓｃＡＰｅＴＭ  ＳＥＡＰ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＤ  ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）のプトコールに従って、ＳＥＡＰ活性測定を行った。また、細胞中に発現するｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ活性測定においては、Ｓｔｅａｄｙ−ＧｌｏＲ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍのプロトコールに従って行った。活性評価に際しては、ｗｅｌｌ間の補正にＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ発光量を用いた。尚、コントロールにはパルテノライド（Ｐａｒｔｈｅｎｏｌｉｄｅ）５μＭを用いた。結果を以下に示す。いずれのナフタレン誘導体も優れたＮＦκＢ抑制作用を有することがわかる。【００３１】
【表１】
2019038748.tif 000013
【実施例３】
【００３２】  化合物１〜７について、抗がん活性を調べた。使用した細胞はＡ５４９肺腺癌細胞、ＭＤＡ−ＭＢ−２３トリプルネガティブ乳癌細胞、分離扁平上皮癌ＫＢ細胞、ＫＢ細胞のバンクリスチン耐性株ＫＢ−ＶＩＮの４種を用いた。アッセイはＪ．Ｎａｔｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．１９９０，８２，１１０７〜１１１２に記載の方法に従った。即ち、２ｍＭのＬ−グルタミン、２５ｍＭのＨｅｐｅｓ及び１０％非動化ＦＢＳ、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン及び０．２５μｇ／ｍＬのアンフォテリシンＢを添加したＲＰＭＩ１６４０培地で、各種の濃度の検体を加え、７２時間での阻害率を計測し、ＩＣ５０を算出した。結果を次に示す。いずれの化合物も全ての癌に対して優れた抑制作用を示していた。これより、耐性因子の影響を受けないことより、この抗がん作用はＮＦＫＢ抑制作用に由来するものであることが推測される。【００３３】
【表２】
2019038748.tif 000014
【産業上の利用可能性】
【００３４】  本発明は医薬に応用できる。