(57)【要約】      （修正有）【課題】トリペプチド化合物及び、薬剤としての、特に抗炎症剤としてのその使用。【解決手段】本発明は一般式（１）：2019214590.tif 000032に係るトリペプチド化合物及び、薬剤として、特に抗炎症剤としてのその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に示す一般式（１）：
【化１】
2019214590.tif 000031
（式中、
ＡＡ１は、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ、及びＯｒｎより選択され、かつ
ＡＡ２は、Ｎα−メチル−Ｔｈｒ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｖａｌ−ＯＨ、及びＮα−メチル−Ｔｈｒ−ＮＨ２より選択される）
に係るトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｈ−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｔｈｒ−ＯＨ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｔｈｒ−ＯＨ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２、及びＮα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｖａｌ−ＯＨからなる群より選択される請求項１に記載のトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記トリペプチド化合物がＮα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｔｈｒ−ＯＨである、請求項１に記載のトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記トリペプチド化合物がＮα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２である、請求項１に記載のトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
前記トリペプチド化合物がＮα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｖａｌ−ＯＨである、請求項１に記載のトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１種のトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、薬剤。
【請求項７】
前記疾患が、急性及び慢性炎症性疾患、急性及び慢性疼痛、掻痒症、低ナトリウム血症、浮腫、イレウス、咳及び緑内障を含む群より選択される、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
前記炎症性疾患が、心血管炎症、神経炎症、骨格炎症、皮膚炎症、筋肉炎症、胃腸炎症、眼炎症、耳炎症、虫刺咬による炎症及び創傷治癒による炎症；アテローム性動脈硬化症、虚血、再狭窄及び血管炎；喘息、シェーグレン症候群、肺炎症、慢性気道炎症及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー、乾癬、乾癬性関節炎、湿疹、硬皮症、アトピー性皮膚炎及び全身性エリテマトーデス、関節炎、滑膜炎、骨髄炎、関節リウマチ、変形性関節炎及び強直性脊椎炎；敗血症及び敗血性ショック、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性及び肥満、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ＩＢＤ及びＩＢＳ、並びに、腫瘍増殖、腫瘍転移又は移植拒絶反応による炎症性の疾患及び症状を含む群より選択される、請求項７に記載の薬剤。
【請求項９】
前記炎症性疾患が、胃腸管の炎症性疾患、特にクローン病及び／又は潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、胆嚢の炎症を伴う急性又は慢性炎症性変化、炎症性偽ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢状気腫、膵臓炎、虫垂炎、アテローム性動脈硬化症による心血管炎症、虚血、再狭窄及び／又は血管炎、敗血症(sepsis)、敗血症(septicemia)、アレルギー、喘息、シェーグレン症候群、肺炎症、慢性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶反応、関節リウマチのような関節の炎症性疾患、外陰腟炎、及び／又は脳、皮膚、毛嚢、尿生殖路及び目の炎症性疾患、副鼻腔炎、腱滑膜炎、滑液包炎、腱炎、外側上顆炎、癒着性関節包炎、骨髄炎、骨関節炎、眼炎症、耳炎症及び／又は自己免疫性炎症、乾癬、乾癬性関節炎、接触皮膚炎、アトピー性湿疹、円形脱毛症、強皮症及び他の繊維性疾患、全身性エリテマトーデス、蕁麻疹、扁平苔癬、リンパ腫及び／又はアレルギー性疾患を含む群より選択されるか、或いは肥満細胞の関与により特徴付けられる、請求項７又は８に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリペプチド化合物及び、薬剤としての、特に抗炎症剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
炎症の処置は医療において非常に重要である。しかしながら、既存の処置では不十分であるか又は問題がある。一過性の炎症は、侵入する病原体から哺乳動物を防護する有益なメカニズムである。しかしながら、先天性又は適応性免疫反応のいずれかによって引き起こされる制御されない炎症は、組織損傷及び疼痛をもたらす場合があり、かつ喘息並びに他のアレルギー性、感染性、自己免疫性、変性、及び特発性の疾患を含む多くの疾病の根本原因である。既存の処置法が示す効果は、低い、遅い若しくは一時的にすぎず、副作用が望ましいものではなく、かつ／又は選択性が欠如していることが多い。
【０００３】
様々な種類の炎症、炎症と関連する疾患、及び現在利用可能な薬物の欠点に鑑み、免疫抑制性の副作用を伴わずにこのような疾患及びその症状を効果的に処置するための新規な活性物質の必要性が高い。
【０００４】
国際公開第８８／００８３３号公報は、炎症を処置するための薬剤の調製に向けたトリペプチドＬｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌの使用を開示している。
【０００５】
国際公開第０２／０６４１３１号公報は、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒのような炎症阻害化合物を記載している。
【０００６】
国際公開第０２／０９４８５６号公報は、グリシル−Ｌ−プロリル−Ｌ−グルタミン酸（ＧＰＥ）のアナログ及びペプチド模倣薬に関する。
【０００７】
国際公開第０３／００２５９３号公報は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ ＩＶ）阻害剤を開示している。
【０００８】
国際公開第２００７／０８０１９４号公報は、ガンマ線照射癌治療の有効性を向上させるためのトリペプチジルペプチダーゼＩＩ（ＴＰＰ ＩＩ）阻害剤の使用を記載している。
【０００９】
国際公開第２００７／０８８０９９号公報は、虚血及び神経変性の処置におけるＴＰＰ ＩＩ阻害剤の使用を開示している。
【００１０】
国際公開第２００９／０００２９６号公報は、自己免疫性及び炎症性疾患並びに移植拒絶反応の処置におけるＴＰＰ ＩＩ阻害剤の使用を記載している。
【００１１】
国際公開第２００９／０００２９７号公報は、癌の処置のための化学療法と併用するＴＰＰ ＩＩ阻害剤の使用を開示している。
【００１２】
国際公開第２０１２／１０２８３２号公報は、グリシル−Ｌ−２−メチルプロリル−Ｌ−グルタミン酸を用いた自閉症スペクトラム障害の処置を記載している。
【００１３】
本発明は、特に炎症に対処するための、医薬活性化合物として使用することができる新規な化合物を提供するという目的に基づいたものである。本発明の他の目的は、そのような化合物であって、安定性が向上しておりかつ生物学的利用能が改善していると同時に患者にとって安全でありかつ確実なものを提供することである。
【発明の開示】
【００１４】
これらの目的は、以下に示す一般式（１）：
【化１】
2019214590.tif 000002
（式中、
ＡＡ１は、α−アミノ酸、Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα，Ｎα−ジメチルアミノ酸より選択され、かつ
ＡＡ２は、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、ｔ−ブチルグリシン、α−アミノイソ酪酸アミド、ｔ−ブチルグリシンアミド、Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα−メチルアミノ酸アミドより選択される）
に係るトリペプチド化合物（以下「化合物」ともいう）又はその溶媒和物若しくは水和物又はその薬学的に許容可能な塩を提供することにより達成される。
【００１５】
驚くべきことに、本発明のこれら新規化合物は、特に炎症性疾患を処置するために、薬剤における医薬活性化合物として有効に使用することができる一方、従来技術において公知である化合物と比較して向上した安定性及び改善した生物学的利用能を同時に有していることが見出された。また、望ましくない副作用がなく、かつ毒性を示さないため患者にとって安全である。
【００１６】
本発明によれば、「アミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２を含み、ここでＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである。好ましくは、アミドという用語は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を意味する。
【００１７】
さらに、本発明によれば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルという用語は、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プロピル、ｎ−及びｉ−ブチル、ｎ−及びｉ−ペンチル並びにｎ−及びｉ−ヘキシルを含む。Ｃ６〜Ｃ１０アリールは、任意の芳香族Ｃ６〜Ｃ１０環を含む。好ましくはフェニルである。ハロゲンは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ及びＩを含む。
【００１８】
また、本発明によれば、次の定義が用いられる：
１−Ｎａｌ  １−ナフチルアラニン
２−Ｎａｌ  ２−ナフチルアラニン
Ａｂｕ  α−アミノ酪酸
Ａｉｂ  α−アミノイソ酪酸
Ａｌａ  アラニン
Ａｒｇ  アルギニン
Ａｓｎ  アスパラギン
Ａｓｐ  アスパラギン酸
Ｃｈａ  シクロへキシルアラニン
Ｃｉｔ  シトルリン
Ｃｙｓ  システイン
Ｄａｂ  α，γ−ジアミノ酪酸
Ｄａｐ  α，β−ジアミノプロピオン酸
Ｇｌｙ  グリシン
Ｈｉｓ  ヒスチジン
Ｈｌｅ  ホモロイシン
Ｈｏｍｏｐｈｅ  ホモフェニルアラニン
Ｉｌｅ  イソロイシン
Ｌｅｕ  ロイシン
Ｌｙｓ  リジン
Ｍｅｔ  メチオニン
Ｎｌｅ  ノルロイシン
Ｎｖａ  ノルバリン
Ｏｒｎ  オルニチン
Ｐｈｅ  フェニルアラニン
Ｐｈｇ  フェニルグリシン
Ｐｒｏ  プロリン
Ｓａｒ  サルコシン
Ｓｅｒ  セリン
ｔ−ブチル−Ｇｌｙ  ｔｅｒｔ−ブチルグリシン
Ｔｉｃ  １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
Ｔｈｒ  スレオニン
Ｔｒｐ  トリプトファン
Ｔｙｒ  チロシン
Ｖａｌ  バリン
【００１９】
本発明で好ましいものは、上記一般式（１）のトリペプチド化合物であり、式中、
（１）ＡＡ１は、α−アミノ酸、Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα，Ｎα−ジメチルアミノ酸より選択され、かつＡＡ２は、α−アミノイソ酪酸、ｔ−ブチルグリシン、α−アミノイソ酪酸アミド及びｔ−ブチルグリシンアミドより選択されるか、或いは
それに代わって、式中、
（２）ＡＡ１は、α−アミノ酸、Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα，Ｎα−ジメチルアミノ酸より選択され、かつＡＡ２は、Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα−メチルアミノ酸アミドより選択される。
【００２０】
本発明でより好ましいものは、一般式（２）：
【化２】
2019214590.tif 000003
（式中、ＡＡ１は、α−アミノ酸、Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα，Ｎα−ジメチルアミノ酸より選択され、かつＡＡ２は、Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα−メチルアミノ酸アミドより選択される）
のトリペプチド化合物（以下「化合物」ともいう）である。
【００２１】
これらの化合物は、特に炎症性疾患を処置する場合にさらに改善した有効性と、向上した安定性及び生物学的利用能とを提供する。
【００２２】
本発明のさらに好ましい態様によれば、一般式（１）及び／又は一般式（２）のトリペプチド化合物において、それぞれ、ＡＡ１はＮα，Ｎα−ジメチルアミノ酸であり、ＡＡ２はＮα−メチルアミノ酸である。
【００２３】
本発明に係るＡＡ１の定義におけるＮα−メチルアミノ酸及びＮα，Ｎα−ジメチルアミノ酸は、好ましくは、Ｎα−メチル−１−Ｎａｌ、Να，Να−ジメチル−１−Ｎａｌ、Ｎα−メチル−２−Ｎａｌ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−２−Ｎａｌ、Ｎα−メチル−Ａｂｕ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ａｂｕ、Ｎα−メチル−Ａｌａ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ａｌａ、Ｎα−メチル−Ａｒｇ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ａｒｇ、Ｎα−メチル−Ａｓｎ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ａｓｎ、Ｎα−メチル−Ｃｈａ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｃｈａ、Ｎα−メチル−Ｃｉｔ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｃｉｔ、Ｎα−メチル−Ｃｙｓ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｃｙｓ、Ｎα−メチル−Ｄａｂ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｄａｂ、Ｎα−メチル−Ｄａｐ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｄａｐ、Ｓａｒ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｇｌｙ、Ｎα−メチル−Ｈｉｓ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｈｉｓ、Ｎα−メチル−Ｈｌｅ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｈｌｅ、Ｎα−メチル−Ｈｏｍｏｐｈｅ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｈｏｍｏｐｈｅ、Ｎα−メチル−Ｉｌｅ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｉｌｅ、Ｎα−メチル−Ｌｅｕ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｌｅｕ、Ｎα−メチル−Ｌｙｓ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎα−メチル−Ｍｅｔ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｍｅｔ、Ｎα−メチル−Ｎｌｅ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｎｌｅ、Ｎα−メチル−Ｎｖａ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｎｖａ、Ｎα−メチル−Ｏｒｎ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｏｒｎ、Ｎα−メチル−Ｐｈｅ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｐｈｅ、Ｎα−メチル−Ｐｈｇ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｐｈｇ、Ｎα−メチル−Ｓｅｒ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｓｅｒ、Ｎα−メチル−ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、Ｎα−メチル−Ｔｉｃ、Ｎα−メチル−Ｔｈｒ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｔｈｒ、Ｎα−メチル−Ｔｒｐ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｔｒｐ、Ｎα−メチル−Ｔｙｒ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｔｙｒ、Ｎａ−メチル−Ｖａｌ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｖａｌ、Ｎα−メチル−２−チエニルアラニン、Ｎα、Ｎα−ジメチル−２−チエニルアラニン、Ｎα−メチル−３−ベンゾチエニルアラニン、Ｎα，Ｎα−ジメチル−３−ベンゾチエニルアラニン、Ｎα−メチル−２−ピリジルアラニン、Ｎα，Ｎα−ジメチル−２−ピリジルアラニン、Ｎα−メチル−３−ピリジルアラニン及びＮα，Ｎα−ジメチル−３−ピリジルアラニンからなる群より選択される。Ｐｈｅは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１種以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００２４】
本発明に係るＡＡ２の定義におけるＮα−メチルアミノ酸及びＮα−メチルアミノ酸アミドは、好ましくは、Ｎα−メチル−Ａｂｕ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ａｌａ−ＯＨ、Ｓａｒ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｈｌｅ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｎｌｅ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｎｖａ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｓｅｒ−ＯＨ、Ｎα−メチル−ｔ−ブチル−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｔｈｒ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ａｂｕ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｓａｒ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−Ｈｌｅ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−Ｎｌｅ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−Ｎｖａ−ＮＨ２、Ｎａ−メチル−Ｓｅｒ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−ｔ−ブチル−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−Ｔｈｒ−ＮＨ２及びＮα−メチル−Ｖａｌ−ＮＨ２からなる群より選択される。
【００２５】
本発明に係るα−アミノ酸は、カルボン酸基に対してα位にアミノ基を有するアミノ酸をすべて含む。好ましくは、本発明に係るＡＡ１の定義において、α−アミノ酸は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｂｕ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｌｅ、Ｈｏｍｏｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｓｅｒ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、Ｔｉｃ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、２−チエニルアラニン、３−ベンゾチエニルアラニン、２−ピリジルアラニン及び３−ピリジルアラニンからなる群より選択される。Ｐｈｅは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１種以上の置換基によって置換されていてもよい。ＡＡ１は、より好ましくは、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｎｌｅ及びＰｈｅより選択される。
【００２６】
本発明に係る好ましいトリペプチド化合物は、一般式（１）において、ＡＡ１が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎα−メチル−Ｐｈｅ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｎｌｅ、及びＮα，Ｎα−ジメチル−Ｐｈｅより選択され、かつＡＡ２が、α−アミノイソ酪酸、ｔ−ブチルグリシン、及びα−アミノイソ酪酸アミドであるものである。
【００２７】
本発明に係る特に好ましいトリペプチド化合物は、Ｈ−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｈ−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｔｈｒ−ＯＨ、Ｈ−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｈ−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）−ｔ−ブチル−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｔｈｒ−ＯＨ、Ｈ−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＮＨ２、Ｈ−（Ｌ）−Ｏｒｎ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｈ−（Ｌ）−Ｎｌｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｈ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２、Ｎα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｎｌｅ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｔｈｒ−ＯＨ、Ｎα−メチル−（Ｄ）−Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｎｌｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、若しくはＮα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｐｈｅ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｔｈｒ−ＯＨ、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される。
【００２８】
本発明に係る化合物は、さらに、その酸若しくは塩基の形態で、又は塩、特に生理学的に許容可能な塩の形態で、又はその溶媒和物、特にその水和物の形態で使用することができる。
【００２９】
薬学的に許容可能な塩は、塩基付加塩でありうる。これらは、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物などの無機塩基との、又はモノ−、ジ−若しくはトリエタノールアミンなどの有機塩基との本発明に係る化合物の塩を含む。
【００３０】
特に、塩酸、硫酸若しくはリン酸などの無機酸との、又は適切な有機カルボン酸若しくはスルホン酸との、又はアミノ酸との酸付加塩をさらに有利に使用することができる。
【００３１】
本発明に係る化合物の薬学的に許容可能な塩は、例えば、塩化物、臭化物、ヨウ化物、塩酸塩、臭化水素酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、メタン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、グルタル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及び／又はアミノ酸、好ましくはタンパク質性アミノ酸の塩を含む群より選択される。
【００３２】
本発明に係る化合物は、薬剤としての使用に適している。これは、鎮痛、解熱、止痒、抗炎症及び／又は鎮痙作用を有しうる。本発明によれば、当該化合物及び当該化合物を含有する薬剤は、急性及び慢性炎症性疾患、急性及び慢性疼痛、掻痒症、低ナトリウム血症、浮腫、イレウス、咳並びに緑内障を含む群より選択される疾患の治療的及び／又は予防的処置の方法に好ましく使用される。本発明によって処置される場合があるさらなる疾患は、ＭＳ（多発性硬化症）、パーキンソン病及びアルツハイマー病である。
【００３３】
有利な態様では、本発明に係る化合物は、炎症性疾患の治療的及び／又は予防的処置、診断並びに／或いは治療に特に使用することができる。
【００３４】
本発明は、炎症性疾患の治療的及び／又は予防的処置のための薬剤の調製に向けた本発明に係る化合物の使用も提供する。
【００３５】
本発明によれば、疼痛関連疾患は、特に、炎症反応による疼痛を伴う疾患である（炎症性疼痛関連疾患及び炎症性疼痛とも呼ばれる）。
【００３６】
また、本発明によれば、炎症性疾患は、心血管炎症、神経炎症、骨格炎症、皮膚炎症、筋肉炎症、胃腸炎症、眼炎症、耳炎症、虫刺咬による炎症及び創傷治癒による炎症；アテローム性動脈硬化症、虚血、再狭窄及び血管炎；喘息、シェーグレン症候群、肺炎症、慢性気道炎症及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー、乾癬、乾癬性関節炎、湿疹、硬皮症、アトピー性皮膚炎及び全身性エリテマトーデス、関節炎、滑膜炎、骨髄炎、関節リウマチ、変形性関節炎及び強直性脊椎炎；敗血症及び敗血性ショック、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性及び肥満、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ＩＢＤ及びＩＢＳ、並びに、腫瘍増殖、腫瘍転移又は移植拒絶反応（移植片対宿主病；ＧｖＨＤ）による炎症性の疾患及び症状を含む群より選択される。
【００３７】
特に、炎症性疾患は、胃腸管の炎症性疾患、特にクローン病及び／又は潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、胆嚢の炎症を伴う急性又は慢性炎症性変化、炎症性偽ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢状気腫、膵臓炎、虫垂炎、アテローム性動脈硬化症による心血管炎症、虚血、再狭窄及び／又は血管炎、敗血症(sepsis)、敗血症(septicemia)、アレルギー、喘息、シェーグレン症候群、肺炎症、慢性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶反応、関節リウマチなどの関節の炎症性疾患、外陰腟炎、及び／又は脳、皮膚、毛嚢、尿生殖路及び目の炎症性疾患、副鼻腔炎、腱滑膜炎、滑液包炎、腱炎、外側上顆炎、癒着性関節包炎、骨髄炎、骨関節炎、眼炎症、耳炎症及び／又は自己免疫性炎症、乾癬、乾癬性関節炎、接触皮膚炎、アトピー性湿疹、強皮症及び他の繊維性疾患、全身性エリテマトーデス、蕁麻疹、扁平苔癬、リンパ腫及び／又はアレルギー性疾患を含む群より選択されるか、或いは肥満細胞の関与により特徴付けられる。
【００３８】
掻痒症（痒み）、特に皮膚科的掻痒症は、ある種の疼痛刺激として通常は経験される皮膚疾患において頻繁にある症状である。掻痒感は、影響を受けた領域を掻きたいという欲求を引き起こす。掻くことにより損傷を受けた皮膚は、良好な栄養媒体を感染性病原体にさらに提供し、掻くことによって開いた皮膚領域の炎症は珍しいものではない。また、痒み及び掻きむしること自体が炎症反応を誘発する場合がある。掻痒性皮膚及び毛髪疾患は、痒み、乾癬、乾癬性関節炎、接触皮膚炎、アトピー性湿疹、円形脱毛症、強皮症及び他の繊維性疾患、全身性エリテマトーデス、蕁麻疹、扁平苔癬、リンパ腫及び／又はアレルギー性疾患を含む群より選択されるか、或いは肥満細胞の関与により特徴付けられる。
【００３９】
本発明の意味において疾患は、低ナトリウム血症、浮腫、イレウス、咳、緑内障、ＭＳ（多発性硬化症）、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの他の疾患も含む。
【００４０】
本発明に係る化合物によって処置される疾患に関与する器官は、特にいわゆるバリア器官、すなわち胃腸管、皮膚、肺、尿生殖路；脳；耳鼻咽喉管；歯；骨；肝臓；及び毛髪である。本発明の特に好ましい態様は、バリア器官の疾患の処置に関する。
【００４１】
胃腸管の疾患は、過敏性腸症候群、胃病変、胃腸潰瘍、胃腸粘膜に対する外因性及び内因性の損傷、胃腸管の機能不全、特に腸内での腺腫、及び／又は若年性ポリープを含む群より選択される。
【００４２】
肺の疾患（呼吸器疾患）としては、炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの閉塞性肺疾患、拘束性肺疾患、上気道感染症や下気道感染症などの気道感染症、悪性腫瘍及び良性腫瘍、胸膜腔疾患、肺血管疾患、並びに新生児疾患が挙げられる。
【００４３】
尿生殖路の疾患としては、鎮痛薬性腎症、膀胱癌、膀胱瘤（膀胱脱）、末期腎不全（ＥＳＲＤ）、糸球体腎炎、糸球体硬化症、グッドパスチャー症候群、血尿症（尿中の血液）、溶血性尿毒症症候群、免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）腎症、インポテンツ／勃起障害、間質性膀胱炎、腎臓癌、腎臓結石、腎臓移植、男性不妊症、ネフローゼ症候群、過敏膀胱、ペイロニー病、及び多発性嚢胞腎が挙げられる。
【００４４】
本発明の化合物で治療される場合があるさらなる疾患は、本明細書に参照により援用される米国特許出願公開第２０１１／０２１２８８２Ａ１号に記載されている。
【００４５】
好ましくは、上記トリペプチド及び上記トリペプチドを含有する薬剤は、皮膚の炎症性疾患、胃腸管の炎症性疾患、（血）管の炎症性疾患、自己免疫性炎症、アレルギー反応及び／又は移植拒絶反応の処置並びに／或いは予防のために使用される。
【００４６】
ペプチドは概して、カルノシンのような低分子ジペプチドであっても、固有の不安定性を示すことが知られている（Ｇｏｅｂｅｌ,ＡＳＢら、Ｄｅｒｍａｌ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｕｓｉｎｇ Ｅｎｈａｎｃｅｒ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ａｎｄ ＣｏｌｌｏｉｄａｌＣａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ − Ｐａｒｔ Ｉ：Ｃａｒｎｏｓｉｎｅ, Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＆Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ（２０１２）、２５、２８１〜２８７）。また、Ｈ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＯＨ（ＫＰＶ）は非常に不安定であり、リジン−プロリンジケトピペラジンの形成下で容易に分解する。本発明に係る化合物のさらなる利点は、水溶液中及び均質化した組織の存在下では分解が見られないか又は低減しているという事実に起因するものである。
【００４７】
本発明の化合物の別の利点は、Ｈ−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−ＯＨ（Ｋ（Ｄ）ＰＴ）と比較して親水性が低いことである。よって、当該化合物は生物学的バリアに対して改善した浸透性を示す。また、本発明の化合物は患者にとって安全かつ確実である。特に、毒性が認められる恐れがない。よって、本発明の化合物は改善した安全性プロフィールを示す。
【００４８】
本発明に係る化合物又はそれを含有する組成物／薬剤は、全身的又は局所的に投与することができる。好ましくは、本発明に係る化合物又は組成物／薬剤は、局所的、特にクリーム剤、軟膏剤、絆創膏又はチンキ剤の形態で投与される。
【００４９】
本発明の文脈においては、「予防的処置」という用語は、疾患の症状が起こるか又は疾患の危険性が存在する以前に本発明に係る化合物を投与することができるということを特に意味するものとして理解される。
【００５０】
本発明に係る化合物は、従来の方法に従って、例えば、経口的、経皮的、鼻腔内的、経粘膜的、経肺的、経腸的、口腔的、経直腸的、尿道内的、耳介的、吸入により、注入という手段により、例えば、静脈内的、非経口的、腹腔内的、皮内的、皮下的及び／又は筋肉内的及び／又は局所的、例えば、身体の痛みのある領域に投与することができる。経口投与が特に好ましい。
【００５１】
本発明に係る化合物は、少なくとも１つのキャリア物質又は補助物質と共に適切な剤形、例えば、注射剤、点滴剤、ジュース剤、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、錠剤、貼付剤、カプセル剤、絆創膏、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、乳剤、エアゾール剤の形態、或いは多粒子形態、例えば、ペレット又は顆粒の形態にすることによって薬剤の調製のために特に使用することができる。
【００５２】
遅延放出性を有する医薬剤形（徐放性製剤）は、本発明に係る化合物の経口投与のためにさらに好ましい。遅延放出性を有する製剤の例は、徐放性マトリクス錠、シェラックをベースとしたコーティングなどのコーティングが、例えば、胃液に耐性となるように作成することができる多層錠、生分解性高分子、例えば、ポリ乳酸重合体を用いた徐放性カプセル又は製剤である。
【００５３】
キャリア材料、充填剤、溶媒、希釈剤、湿潤剤、乳化剤、染料、防腐剤、崩壊剤、滑沢剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝物質、芳香剤及び／又はバインダーを含む群より好ましく選択される従来の生理学的に許容可能な医薬補助物質を、薬剤の調製のために使用することができる。
【００５４】
本発明に係る式（１）及び式（２）の化合物は、当業者に公知である固相ペプチド合成の一般的な手法を用いて調製してもよい。より詳細な説明を下の実施例部分に記載している。
【００５５】
あるいは、本発明に係る式（１）及び式（２）の化合物は、溶液中で調製することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】初代ヒトＴ細胞における炎症誘発性サイトカインの遺伝子発現の解析結果を示す図である。細胞をＰＭＡ／イオノマイシンで活性化し、濃度が１０−９ＭのＰＢＳ、α−ＭＳＨ、Ｋ（Ｄ）ＰＴ並びに例３、８及び９でそれぞれ処置した。数値をβ−アクチンに対してノーマライズし、ＰＢＳ刺激細胞における遺伝子発現と比較して示した。
【図２】ヒトケラチノサイト（ＨａＣａＴ）における炎症誘発性サイトカインの遺伝子発現の解析結果を示す図である。細胞をＰＭＡ／イオノマイシンで活性化し、濃度が１０−９ＭのＰＢＳ、α−ＭＳＨ、Ｋ（Ｄ）ＰＴ並びに例３、８及び９でそれぞれ処置した。数値をβ−アクチンに対してノーマライズし、ＰＢＳ刺激細胞における遺伝子発現と比較して示した。
【図３】初代マウスＴ細胞における炎症誘発性サイトカインの遺伝子発現の解析結果を示す図である。細胞をＰＭＡ／イオノマイシンで活性化し、濃度が１０−９ＭのＰＢＳ、α−ＭＳＨ、Ｋ（Ｄ）ＰＴ並びに例３、８及び９でそれぞれ処置した。数値をβ−アクチンに対してノーマライズし、ＰＢＳ刺激細胞における遺伝子発現と比較して示した。
【図４】初代ヒトＴ細胞における炎症誘発性サイトカインの遺伝子発現の解析結果を示す図である。細胞をＰＭＡ／イオノマイシンで活性化し、濃度が１０−９ＭのＰＢＳ、α−ＭＳＨ、Ｋ（Ｄ）ＰＴ、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、デキサメタゾン並びに例５、７、１２及び１３でそれぞれ処置した。数値をβ−アクチンに対してノーマライズし、ＰＢＳ刺激細胞における遺伝子発現と比較して示した。
【図５】ヒトケラチノサイト（ＨａＣａＴ）における炎症誘発性サイトカインの遺伝子発現の解析結果を示す図である。細胞をＰＭＡ／イオノマイシンで活性化し、濃度が１０−９ＭのＰＢＳ、α−ＭＳＨ、Ｋ（Ｄ）ＰＴ、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、デキサメタゾン並びに例５、７、１２及び１３でそれぞれ処置した。数値をβ−アクチンに対してノーマライズし、ＰＢＳ刺激細胞における遺伝子発現と比較して示した。
【図６】初代マウスＴ細胞における炎症誘発性サイトカインの遺伝子発現の解析結果を示す図である。細胞をＰＭＡ／イオノマイシンで活性化し、濃度が１０−９ＭのＰＢＳ、α−ＭＳＨ、Ｋ（Ｄ）ＰＴ、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、デキサメタゾン並びに例５、７、１２及び１３でそれぞれ処置した。数値をβ−アクチンに対してノーマライズし、ＰＢＳ刺激細胞における遺伝子発現と比較して示した。
【実施例】
【００５７】
次に本発明の詳細な例を記載する。ここで、様々な試薬の記号及び略称は次の意味を有する。
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＴＣ  炭酸ビス（トリクロロメチル）
ＤＩＣ  Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ  エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｅｑ  当量
ＥＳＩ−ＭＳ  エレクトロスプレー質量分析
Ｆｍｏｃ  ９−Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸メタンアミニウム
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｃ  酢酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｍ／ｚ  質量対電荷比
ｍｉｎ  分
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＷ  分子量
ＲＴ  室温
Ｔ  温度
ｔＢｕ  第三級ブチル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ  トリイソプロピルシラン
ｔＲ（分）  ＨＰＬＣ保持時間
【００５８】
分析法
ＨＰＬＣ
分析ＨＰＬＣによる分離は、Ｄｒ．Ｍａｉｓｃｈ（Ｄ−Ａｍｍｅｒｂｕｃｈ）が製造する分析用カラムＲｅｐｒｏｓｐｈｅｒ Ｃ１８−ＤＥ（５μｍ、５０×４．６ｍｍ）を用いて、Ａｂｉｍｅｄ（Ｄ−Ｌａｎｇｅｎｆｅｌｄ）のＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中で試料濃度が１ｍｇ／ｍｌ）上で実施した。流量１ｍｌ／分（１０分間法）で、水／０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）（溶離液Ａ）及びアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸（ｖ／ｖ）（溶離液Ｂ）の勾配を用いた。
【００５９】
生成物の純度は、λ＝２１４ｎｍにて測定されたピーク面積に基づいて特定した。
【００６０】
ＥＳＩ−ＭＳ
フラクションのＥＳＩ−ＭＳ分析は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ（Ｄ−Ｅｓｃｈｂｏｒｎ）ＺＱ質量分析器上で実施した。
【００６１】
ペプチドの合成、基本手順
樹脂の導入
ペプチドはすべて、ＣｌＴＣＰ（クロロ−（２’−クロロ）トリチルポリスチレン樹脂Ｈ１００ ３３、Ｒａｐｐ Ｐｏｌｙｍｅｒｅ、チュービンゲン、ドイツ）を用いたＦｍｏｃ／ｔＢｕ法を使って固相ペプチド合成により調製した。ペプチドアミドは、リンクアミドポリスチレン樹脂（Ｈ１００２３、Ｒａｐｐ）上で合成した。
【００６２】
ＣｌＴＣＰ樹脂（キャパシティー１．４８ｍｍｏｌ／ｇ）は１０分間ＤＭＦで平衡化し、ＤＭＦで洗浄した。１ｅｑのＦｍｏｃ−アミノ酸（樹脂の導入量に対して）と４ｅｑのＤＩＰＥＡとのＤＭＦ溶液を樹脂に加え、１２０分間振とうした。樹脂をろ別し、ＤＭＦで洗浄した。１０ｅｑのメタノールと５ｅｑのＤＩＰＥＡとのＤＭＦ溶液でキャッピングし、ＤＭＦ、ＤＣＭ及びジエチルエーテルで洗浄した。
【００６３】
リンク樹脂（キャパシティー０．６７ｍｍｏｌ／ｇ）を３０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を用いて脱保護した（２×１５分）。ＤＭＦで洗浄後、３ｅｑのＦｍｏｃ−アミノ酸と３ｅｑのＴＢＴＵと６ｅｑのＤＩＰＥＡとのＤＭＦ溶液を加えた。混合物を１８０分間振とうした。樹脂をろ別し、ＤＭＦ、ＤＣＭ及びジエチルエーテルで洗浄した。完了をニンヒドリンアッセイにより確認した。
【００６４】
樹脂の導入後、導入密度をＵＶ吸光度測定により推定した。切断したＦｍｏｃ−ジベンゾフルベン種の吸収が２９２ｎｍで検出された。Ｎ−Ｍｅアミノ酸であるＮ−Ｍｅ−Ｔｈｒ（ｔＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン及びＮ−Ｍｅ−Ｖａｌを除いてＦｍｏｃ−アミノ酸の樹脂導入量はいずれも０．５ｍｍｏｌ／ｇであり、これは約０．４ｍｍｏｌ／ｇの置換をもたらした。
【００６５】
カップリングの手順
３０％ピペリジンのＤＭＦ溶液を樹脂に加え、混合物を５分間インキュベートした。樹脂をろ別し、この手順を１５分間繰り返した。樹脂をろ別しＤＭＦで洗浄した。
【００６６】
Ｆｍｏｃ−アミノ酸（３ｅｑ）をＨＯＢｔ（３ｅｑ）と共にＤＭＦに溶解した。ＤＩＰＥＡ（６ｅｑ）及びＦｍｏｃ−アミノ酸と共にカップリング試薬ＤＩＣ（３ｅｑ）又はＴＢＴＵ（３ｅｑ）を樹脂に加えた。１８０分（ＤＩＣ）又は１２０分（ＴＢＴＵ）のカップリング時間後に、カップリング試薬をろ別し、樹脂をＤＭＦ、ＤＣＭ及びジエチルエーテルで洗浄した。
【００６７】
Ｎ−Ｍｅ−アミノ酸に続くＦｍｏｃ−アミノ酸のカップリング：
樹脂を無水ＴＨＦで洗浄し、ＤＩＰＥＡ（１４ｅｑ）の無水ＴＨＦ溶液と共に１〜２分間インキュベートした。樹脂をろ別した。Ｆｍｏｃ−アミノ酸（３．５ｅｑ）をＢＴＣの無水ＴＨＦ溶液（６８ｍＭ）に溶解した。２，４，６−コリジン（１０ｅｑ）を加え、懸濁液を樹脂に加えた。１８０分後、樹脂をろ別し、ＤＣＭ、ＴＨＦ及びＤＭＦで洗浄した。カップリングが完了したかどうかをクロラニル試験を行いモニタリングした。
【００６８】
Ｍｅ２−アミノ酸のＮ末端カップリング：
Ｍｅ２−アミノ酸（３ｅｑ）をＨＯＢｔ（３ｅｑ）、３ｅｑのＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡ（６ｅｑ）と共にＤＭＦに溶解した。溶液を樹脂に加え、２時間振とうした。樹脂をろ別し、ＤＭＦ、ＤＣＭ及びジエチルエーテルで洗浄した。
【００６９】
切断
ペプチドを樹脂から切り離し、３時間以内にトリフルオロ酢酸／ＴＩＳ／水（９２．５／５／２．５）で側鎖を脱保護した。溶媒を真空蒸発させた。油状物をジエチルエーテルで処理して析出させ、ジエチルエーテルで２回洗浄した。ペプチドを超音波処理によってｔｅｒｔ−ブチルアルコール／水（８０／２０）に溶解し、凍結乾燥させた。対イオンと交換するために、ペプチドを酢酸に溶解し（５ｍｌ中１００ｍｇ）、１時間超音波処理した。ペプチドをジエチルエーテルで析出させ、デカントし、超音波処理でｔｅｒｔ−ブチルアルコールに溶解し、凍結乾燥させた。
【００７０】
全Ｆｍｏｃ−アミノ酸、標準的側鎖保護基：ｔＢｕ（Ｔｈｒ）及びＢｏｃ（Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ）。
【００７１】
Ｎα，Ｎα−ジメチルアミノ酸は、Ｇａｒｃｉａ−Ｌｏｐｅｚ，ＭＴら、Ａｒｃｈｉｖｄｅｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（１９８９）、３２２、１４５〜１５２に記載のように合成することができる。
【００７２】
本発明に従って得られた化合物を下記表１及び２にまとめる。
【００７３】
【表１Ａ】
2019214590.tif 000004
【００７４】
【表１Ｂ】
2019214590.tif 000005
【００７５】
【表２Ａ】
2019214590.tif 000006
【００７６】
【表２Ｂ】
2019214590.tif 000007
【００７７】
生物学的アッセイ
Ａ．タンパク質レベル及び遺伝子発現に基づくサイトカイン分泌
健常なボランティアからの末梢血から及び未処置のＣ５７ＢＬ／６マウスからの二次リンパ器官からそれぞれ初代Ｔ細胞を単離した。細胞をホルボール−１２−ミリスタート−１３−アセタート（ＰＭＡ）／イオノマイシン及びインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）それぞれで４８時間刺激して、細胞を活性化させた。活性化した細胞は炎症誘発性サイトカインを放出する。これと平行して、ヒト（ＨａＣａＴ）ケラチノサイト細胞株もＰＭＡ／イオノマイシン及びＩＦＮ−γそれぞれで活性化した。ＰＭＡ／イオノマイシン及びＩＦＮ−γそれぞれを投与すると、炎症誘発性サイトカインであるＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ又はＴＮＦ−αの放出が増加したことが公知である。同時に、抗炎症性ＩＬ−１０の放出が阻害された。ＰＭＡ／イオノマイシン及びＩＦＮ−γそれぞれの添加２日後に、細胞が活性化されていることを実証するために上清においてＩＬ−１分泌の誘導を調べた。これに続いて、細胞に様々な投与量（１０−７Ｍ、１０−９Ｍ及び１０−１１Ｍ）のトリペプチド、ＰＢＳ（陰性対照）並びに陽性対照としてのアルファメラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）、Ｋ（Ｄ）ＰＴ、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）及びデキサメタゾンそれぞれを投与した。刺激後４８時間及び７２時間経過してからトリペプチドの抗炎症特性を調べた。上清における炎症誘発性サイトカインの分泌が低減したことを示すために１３項目同時測定システム(13-plex-system)に基づいたＦＡＣＳ解析を用いた。ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２ｐ７０  ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αのデータが最も関連性が高いと考えられる。よって、トリペプチドの抗炎症特性の解析は、好ましくは、これらの解析物について得られた結果に基づく。また、この結果をｍＲＮＡの調製及びそれに続くＲＴ−ｑＰＣＲ解析によって検証した。この方法を用いて、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αのような炎症誘発性マーカーの遺伝子発現を調べた。
【００７８】
第１の実験では、特に例３、８及び９が、陽性対照であるＫ（Ｄ）ＰＴと比較して強い抗炎症作用を示す特徴があることが示された。これらは、活性化した初代マウス及びヒトＴ細胞並びにヒトケラチノサイトにおいて炎症誘発性サイトカインの分泌をより効率的に低下させることができた。上記のトリペプチドはいずれも、分析した炎症誘発性サイトカイン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ又はＴＮＦ−α）のうち少なくとも３種類の分泌を陽性対照であるＫ（Ｄ）ＰＴよりも大幅に阻害した。さらに、抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の分泌の誘導がケラチノサイトにおいて観察された（表３〜５）。例１及び２を投与するとケラチノサイトにおける炎症誘発性サイトカインの分泌が低下した。
【００７９】
例３、８及び９に関して、上清からのサイトカインデータを調べることにより得られた結果は、遺伝子発現レベルで裏付けられた。ＲＴ−ｑＰＣＲ実験により、例３及び８の免疫調節活性は、陽性対照として機能するＫ（Ｄ）ＰＴと同等であることが明らかになった。当該化合物による刺激後では、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αのｍＲＮＡ発現はヒト及びマウスＴ細胞において低下した。また、例３、８及び９の投与は、ＨａＣａＴケラチノサイトにおける炎症誘発性サイトカインの遺伝子発現の低下に関与していた（図１〜３）。
【００８０】
第２の実験では、例１２は、３種類の細胞モデルすべてにおいて炎症誘発性サイトカインの発現を低下できることが示された。活性はＫ（Ｄ）ＰＴのものと同等であった。例６及び１３を投与すると、ヒトのＴ細胞及びケラチノサイトにおける炎症誘発性サイトカインの発現が低下した。例５及び７については、ヒト及びマウスＴ細胞において免疫調節効果が見られた（表６〜８）。
【００８１】
ＩＬ−６、ＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ及びＴＮＦ−αのような炎症誘発性マーカーをコードする遺伝子の発現を上記のように調べた。例１３で刺激すると、刺激された細胞すべてにおいて炎症誘発性マーカーの発現が低下することが示された（図４〜６）。
【００８２】
第３の実験では、マウス及びヒトのＴ細胞及びＨａＣａＴ細胞をＰＭＡ／イオノマイシンで刺激し、１０−７Ｍ、１０−９Ｍ及び１０−１１Ｍの例１４、１５、１６及び１７を投与した。サイトカイン濃度（Ｔ細胞についてはＩＦＮ−γ、ＩＬ−１７及びＩＬ−１０並びにＨａＣａｔについてはＩＦＮ−γ）は、上清においてＬｕｍｉｎｅｘｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙを用いて評価した。Ｉｌ−１β、ＩＬ−６及びＴＮＦ−αをコードする遺伝子の発現を調べた。例１４、１５、１６及び１７を投与すると、試験したすべての細胞型及びすべての濃度において、ｍＲＮＡレベルで炎症誘発性サイトカインＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＴＮＦ−αの発現が低下した。また、上清における炎症誘発性サイトカインＩＦＮ−γ及びＩＬ−１７の濃度が低下した一方で、抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の濃度が増加した。この場合も、すべての試験濃度で観察された。
【００８３】
選択した本発明の例の抗炎症及び免疫調節効果を一般的な免疫抑制剤と比較した。ＰＭＡ／イオノマイシン及びＩＦＮ−γそれぞれで活性化した細胞をＭＭＦ又はデキサメタゾンで刺激した。刺激後、炎症誘発性サイトカインの分泌をタンパク質及び遺伝子レベルで解析した（表９及び図４〜６）。驚くべきことに、例１３は、ＭＭＦで観察されたものよりも高い免疫調節活性を示すことが分かった。
【００８４】
生物学的アッセイには由来の異なる２種類のヒト細胞株を選び、得られた結果のトランスレーションを行った。ＨａＣａＴ細胞は、科学研究で使用される不死化ヒトケラチノサイト株に属する細胞型である。これを研究で使用すると、再現可能でありかつヒト上皮細胞株を表すモデルを用いたヒトケラチノサイトの特性決定ができる。対照的に、ヒトＴリンパ球（Ｔ細胞）は、細胞介在性の炎症／免疫において中心的な役割を果たすリンパ球の一種である（それ自体が白血球の一種である）。
【００８５】
【表３Ａ】
2019214590.tif 000008
【００８６】
【表３Ｂ】
2019214590.tif 000009
【００８７】
【表４Ａ】
2019214590.tif 000010
【００８８】
【表４Ｂ】
2019214590.tif 000011
【００８９】
【表５Ａ】
2019214590.tif 000012
【００９０】
【表５Ｂ】
2019214590.tif 000013
【００９１】
【表６Ａ】
2019214590.tif 000014
【００９２】
【表６Ｂ】
2019214590.tif 000015
【００９３】
【表６Ｃ】
2019214590.tif 000016
【００９４】
【表７Ａ】
2019214590.tif 000017
【００９５】
【表７Ｂ】
2019214590.tif 000018
【００９６】
【表７Ｃ】
2019214590.tif 000019
【００９７】
【表８Ａ】
2019214590.tif 000020
【００９８】
【表８Ｂ】
2019214590.tif 000021
【００９９】
【表８Ｃ】
2019214590.tif 000022
【０１００】
【表９Ａ】
2019214590.tif 000023
【０１０１】
【表９Ｂ】
2019214590.tif 000024
【０１０２】
【表９Ｃ】
2019214590.tif 000025
【０１０３】
【表９Ｄ】
2019214590.tif 000026
【０１０４】
Ｂ．マウスにおける血管炎モデル
Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＬＰＳを皮内注射する。次の日、ＴＮＦ−αを皮内注射して血管炎を誘発させる。さらに、エバンスブルーを注射する。ＴＮＦ−αの注射から２４時間後にマウスを屠殺する。耳の厚さを測定し、点状出血をカウントすることにより血管炎の程度を評価する。耳組織内のエバンスブルーの含有量は血管透過性のマーカーである。耳は、組織像、ＦＡＣＳ及びＲＴ−ｑＰＣＲによって解析する。例１３を投与（皮下）すると、耳の厚さ及び点状出血数が低下した。組織像では炎症性浸潤の低下が見られた。
【０１０５】
Ｃ．マウスにおけるイミキモド誘発性乾癬
Ｂａｌｂ／ｃマウスにおける乾癬は、局所的にイミキモドを８日間毎日投与することにより誘発する。動物に試験物質を投与する（局所的又は全身的）。９日目に、臨床スコアシステムを用いて皮膚表現型を特性決定する（０＝正常なマウスの皮膚；１＝軽度に発赤；２＝紅斑；３＝紅斑、腫脹；４＝紅斑、腫脹、落屑；５＝紅斑、腫脹、落屑、（血性）病変）。皮膚は、組織学的に解析する。リンパ節は、フローサイトメトリー及びＲＴ−ｑＰＣＲにより解析する。病変皮膚におけるｍＲＮＡ発現は、ＲＴ−ｑＰＣＲにより解析する。血清におけるサイトカイン濃度は、Ｌｕｍｉｎｅｘｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙを用いて評価する。
【０１０６】
例１３を投与（静脈内）すると、溶媒対照と比較して乳頭間隆起の大きさが縮小した。臨床スコアが低下した。病変皮膚におけるＩＬ−１７、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２３、ＩＬ−３６及びＩＬ−２２のｍＲＮＡ発現が低下した。投与したマウスの血清におけるＴＮＦ−α及びＩＬ−１７の濃度が低下した。
【０１０７】
例１４、１５、１６及び１７を投与（静脈内）すると、臨床スコアが低下し、表皮の厚さが低下した。投与したマウスの血清におけるＴＮＦ−α及びＩＬ−１７の濃度が低下した。病変皮膚におけるＩＦＮ−γ及びＩＬ−３６のｍＲＮＡ発現は、溶媒対照と比較して低下した。
【０１０８】
Ｄ．マウスにおけるＤＳＳ誘発性大腸炎
飲料水中の２．５％デキストラン硫酸塩（ＤＳＳ）をＣ５７ＢＬ／６マウスに７日間投与することにより大腸炎を誘発する。試験物質をマウスに投与する。毎日体重を計る。８日目にマウスを８匹屠殺する。便潜血検査を実施する。結腸の大きさを測定する。Ｈ＆Ｅ染色におけるスコアシステムを用いて大腸炎を調べる。結腸試料におけるｍＲＮＡ発現はＲＴ−ｑＰＣＲにより解析する。
【０１０９】
例１３を投与（腹腔内）すると、溶媒対照と比較して重量の低下が抑えられた。結腸の大きさは部分的に正常に戻った。疾患の回復が組織像において観察された。溶媒対照と比較して、ＬＹ−６Ｇ、ＭＰＯ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−６及びＴＮＦ−αのｍＲＮＡ発現の低下がみられた。
【０１１０】
Ｅ．皮膚浸透試験
皮膚浸透試験は切除したヒトの皮膚を用いて実施する。術後に組織試料を生理食塩水で洗浄し、皮下脂肪層を除去する。パンチ生検（直径２０ｍｍ、３．１４ｃｍ２）を採り、−２０℃で保存する。透過試験の開始時に全層皮膚試料を解凍し、スワブで拭く。透過試験はＦｒａｎｚ型拡散セルを適用して実施する。トリペプチド化合物を含有するクリーム基材を皮膚に塗布し、まんべんなく広げる。ガーゼにとった皮膚試料を、前もって３２℃に温度調節した拡散セルに載置する。それぞれ３０、１００及び３００分後、残留している製剤をスワブで除去する。拡散セルから取り出した後、パンチ生検（直径６ｍｍ）を３つ採る。トリペプチド化合物が抽出される水平切片を調製する。すべての抽出物及び受容体媒体(acceptor medium)におけるペプチド含有量をＨＰＬＣ−ＭＳで解析する。
【０１１１】
Ｆ．水性液安定性
０．０２％アジ化ナトリウムを含むか又は含まないトリペプチド化合物の水溶液（１５００μｌ）（Ｃペプチド＝１６０μｇ／ｍｌ）を３２℃及び８℃それぞれでインキュベートする。試料を０、３０、１００、３００及び１０００分後に採取する。内部標準を含有する１９００μｌメタノールで１００μｌ試料を希釈し、ＨＰＬＣ−ＭＳで解析する。解析はすべて３回実施する。
【０１１２】
例３、８及び９については１０００分後であっても分解は見られなかった。
【０１１３】
Ｇ．均質化したヒト皮膚の存在下での安定性
ヒト皮膚試料（耳の皮膚、臍の皮膚及び小児の包皮）を合わせ、液体窒素中で凍結し、均質化する。得られたヒト皮膚ホモジネートをＰｒｏｔｅｉｎＬｏＢｉｎｄ Ｔｕｂｅｓ（２ｍｌ）に少量ずつ（５０〜７０ｍｇ）移し、使用するまで−３２℃で保存する。安定性試験の開始時に、ヒト皮膚ホモジネートを解凍する。０．０２％アジ化ナトリウムを含むか又は含まないトリペプチド化合物の水溶液（１５００μｌ）（Ｃペプチド＝１６０μｇ／ｍｌ）を加え、混合物を３２℃でインキュベートする。試料を０、３０、１００、３００及び１０００分後に採取した。内部標準を含有する１９００μｌメタノールで１００μｌ試料を希釈し、ＨＰＬＣ−ＭＳで解析する。解析はすべて３回実施する。
【０１１４】
３０分及び１００分後ではそれぞれ、試験液は依然として例８を開始濃度の９４〜９５％含有していた。７７〜８０％（３００分）並びに１０００分後では４０％（アジ化物不含有）及び４７％（アジ化ナトリウム含有）までの減少がそれぞれ観察された。
【０１１５】
３００分後では、溶液中の例９の量は５８％（アジ化物不含有）及び６３％（アジ化ナトリウム含有）までそれぞれ減少した。
【０１１６】
例３の分解は観察されなかった。試料はいずれも任意の時点で開始濃度の８０〜９０％を含有していた。
【０１１７】
医薬組成物の例
例３用の組成物：
【表１０】
2019214590.tif 000027
【０１１８】
例８用の組成物：
【表１１】
2019214590.tif 000028
【０１１９】
例３用の組成物：
本発明の化合物の経口用組成物の具体的態様として、２１ｍｇの例３を十分な量の微粉化ラクトースと調合して、合計量を５８０〜５９０ｍｇにし、大きさが０号のハードゼラチンカプセルに充填した。
【０１２０】
例９用の組成物：
本発明の化合物の経口用組成物の別の具体的態様として、１７ｍｇの例９を十分な量の微粉化ラクトースと調合して、合計量を５８０〜５９０ｍｇにし、大きさが０号のハードゼラチンカプセルに充填した。
【０１２１】
本発明は以下の態様を包含するものである。
［項１］
以下に示す一般式（１）：
【化３】
2019214590.tif 000029
（式中、
ＡＡ１は、α−アミノ酸、Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα，Ｎα−ジメチルアミノ酸より選択され、かつ
ＡＡ２は、α−アミノイソ酪酸（Ａｉｂ）、ｔ−ブチルグリシン、α−アミノイソ酪酸アミド、ｔ−ブチルグリシンアミド、Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα−メチルアミノ酸アミドより選択される）
に係るトリペプチド化合物又はその溶媒和物若しくは水和物又はその薬学的に許容可能な塩。
［項２］
一般式（１）において、
ＡＡ１が、α−アミノ酸、Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα，Ｎα−ジメチルアミノ酸より選択され、かつ
ＡＡ２が、α−アミノイソ酪酸、ｔ−ブチルグリシン、α−アミノイソ酪酸アミド及びｔ−ブチルグリシンアミドより選択されるか、
或いは
ＡＡ１が、α−アミノ酸、Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα，Ｎα−ジメチルアミノ酸より選択され、かつ
ＡＡ２が、Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα−メチルアミノ酸アミドより選択される、
項１に記載のトリペプチド化合物。
［項３］
一般式（２）：
【化４】
2019214590.tif 000030
（式中、
ＡＡ１は、α−アミノ酸、Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα，Ｎα−ジメチルアミノ酸より選択され、かつ
ＡＡ２は、Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα−メチルアミノ酸アミドより選択される）
によりさらに規定される、項１及び／又は項２に記載の化合物。
［項４］
一般式（１）及び／又は一般式（２）において、
ＡＡ１が、Ｎα，Ｎα−ジメチルアミノ酸であり、
ＡＡ２が、Ｎα−メチルアミノ酸である、
項１〜３のいずれか一項に記載のトリペプチド化合物。
［項５］
ＡＡ１の定義において、前記Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα，Ｎα−ジメチルアミノ酸が、Ｎα−メチル−１−Ｎａｌ、Να，Να−ジメチル−１−Ｎａｌ、Ｎα−メチル−２−Ｎａｌ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−２−Ｎａｌ、Ｎα−メチル−Ａｂｕ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ａｂｕ、Ｎα−メチル−Ａｌａ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ａｌａ、Ｎα−メチル−Ａｒｇ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ａｒｇ、Ｎα−メチル−Ａｓｎ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ａｓｎ、Ｎα−メチル−Ｃｈａ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｃｈａ、Ｎα−メチル−Ｃｉｔ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｃｉｔ、Ｎα−メチル−Ｃｙｓ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｃｙｓ、Ｎα−メチル−Ｄａｂ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｄａｂ、Ｎα−メチル−Ｄａｐ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｄａｐ、Ｓａｒ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｇｌｙ、Ｎα−メチル−Ｈｉｓ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｈｉｓ、Ｎα−メチル−Ｈｌｅ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｈｌｅ、Ｎα−メチル−Ｈｏｍｏｐｈｅ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｈｏｍｏｐｈｅ、Ｎα−メチル−Ｉｌｅ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｉｌｅ、Ｎα−メチル−Ｌｅｕ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｌｅｕ、Ｎα−メチル−Ｌｙｓ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｌｙｓ、Ｎα−メチル−Ｍｅｔ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｍｅｔ、Ｎα−メチル−Ｎｌｅ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｎｌｅ、Ｎα−メチル−Ｎｖａ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｎｖａ、Ｎα−メチル−Ｏｒｎ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｏｒｎ、Ｎα−メチル−Ｐｈｅ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｐｈｅ、Ｎα−メチル−Ｐｈｇ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｐｈｇ、Ｎα−メチル−Ｓｅｒ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｓｅｒ、Ｎα−メチル−ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、Ｎα−メチル−Ｔｉｃ、Ｎα−メチル−Ｔｈｒ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｔｈｒ、Ｎα−メチル−Ｔｒｐ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｔｒｐ、Ｎα−メチル−Ｔｙｒ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｔｙｒ、Ｎａ−メチル−Ｖａｌ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｖａｌ、Ｎα−メチル−２−チエニルアラニン、Ｎα、Ｎα−ジメチル−２−チエニルアラニン、Ｎα−メチル−３−ベンゾチエニルアラニン、Ｎα，Ｎα−ジメチル−３−ベンゾチエニルアラニン、Ｎα−メチル−２−ピリジルアラニン、Ｎα，Ｎα−ジメチル−２−ピリジルアラニン、Ｎα−メチル−３−ピリジルアラニン及びＮα，Ｎα−ジメチル−３−ピリジルアラニンからなる群より選択され、ここで、Ｐｈｅは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１種以上の置換基によって置換されていてもよい、項１〜４のいずれか一項に記載のトリペプチド化合物。
［項６］
ＡＡ２の定義において、前記Ｎα−メチルアミノ酸及びＮα−メチルアミノ酸アミドが、Ｎα−メチル−Ａｂｕ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ａｌａ−ＯＨ、Ｓａｒ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｈｌｅ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｉｌｅ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｌｅｕ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｎｌｅ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｎｖａ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｓｅｒ−ＯＨ、Ｎα−メチル−ｔ−ブチル−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｔｈｒ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｎα−メチル−Ａｂｕ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−Ａｌａ−ＮＨ２、Ｓａｒ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−Ｈｌｅ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−Ｉｌｅ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−Ｌｅｕ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−Ｎｌｅ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−Ｎｖａ−ＮＨ２、Ｎａ−メチル−Ｓｅｒ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−ｔ−ブチル−Ｇｌｙ−ＮＨ２、Ｎα−メチル−Ｔｈｒ−ＮＨ２及びＮα−メチル−Ｖａｌ−ＮＨ２からなる群より選択される、項１〜４のいずれか一項に記載のトリペプチド化合物。
［項７］
ＡＡ１の定義において、前記α−アミノ酸が、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｂｕ、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｙｓ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｌｅ、Ｈｏｍｏｐｈｅ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｎｖａ、Ｏｒｎ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｓｅｒ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、Ｔｉｃ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｖａｌ、２−チエニルアラニン、３−ベンゾチエニルアラニン、２−ピリジルアラニン及び３−ピリジルアラニンからなる群より選択され、ここで、Ｐｈｅは、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２及び−Ｃ１〜Ｃ６アルキルからなる群より選択される１種以上の置換基によって置換されていてもよい、項１〜３のいずれか一項に記載のトリペプチド化合物。
［項８］
ＡＡ１が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｎｌｅ及びＰｈｅから選択される、項７に記載のトリペプチド化合物。
［項９］
一般式（１）において、
ＡＡ１が、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｎα−メチル−Ｐｈｅ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−Ｎｌｅ、及びＮα，Ｎα−ジメチル−Ｐｈｅより選択され、かつ
ＡＡ２が、α−アミノイソ酪酸、ｔ−ブチルグリシン、及びα−アミノイソ酪酸アミドである、
項１及び／又は項２に記載のトリペプチド化合物。
［項１０］
Ｈ−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｈ−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｔｈｒ−ＯＨ、Ｈ−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｈ−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−（Ｌ）−ｔ−ブチル−Ｇｌｙ−ＯＨ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｔｈｒ−ＯＨ、Ｈ−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＮＨ２、Ｈ−（Ｌ）−Ｏｒｎ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｈ−（Ｌ）−Ｎｌｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｈ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｔｈｒ−ＮＨ２、Ｎα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｌｙｓ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｖａｌ−ＯＨ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｎｌｅ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｔｈｒ−ＯＨ、Ｎα−メチル−（Ｄ）−Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｈ−（Ｄ）−Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｐｈｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、Ｎα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｎｌｅ−（Ｌ）−Ｐｒｏ−Ａｉｂ−ＯＨ、若しくはＮα，Ｎα−ジメチル−（Ｌ）−Ｐｈｅ−（Ｄ）−Ｐｒｏ−Ｎα−メチル−（Ｌ）−Ｔｈｒ−ＯＨからなる群より選択される項１〜９のいずれか一項に記載のトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩。
［項１１］
薬剤としての使用のための、項１〜１０のいずれか一項に記載のトリペプチド化合物。
［項１２］
急性及び慢性炎症性疾患、急性及び慢性疼痛、掻痒症、低ナトリウム血症、浮腫、イレウス、咳及び緑内障を含む群より選択される疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、項１１に記載の薬剤としての使用のためのトリペプチド化合物。
［項１３］
前記炎症性疾患が、心血管炎症、神経炎症、骨格炎症、皮膚炎症、筋肉炎症、胃腸炎症、眼炎症、耳炎症、虫刺咬による炎症及び創傷治癒による炎症；アテローム性動脈硬化症、虚血、再狭窄及び血管炎；喘息、シェーグレン症候群、肺炎症、慢性気道炎症及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー、乾癬、乾癬性関節炎、湿疹、硬皮症、アトピー性皮膚炎及び全身性エリテマトーデス、関節炎、滑膜炎、骨髄炎、関節リウマチ、変形性関節炎及び強直性脊椎炎；敗血症及び敗血性ショック、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性及び肥満、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、ＩＢＤ及びＩＢＳ、並びに、腫瘍増殖、腫瘍転移又は移植拒絶反応による炎症性の疾患及び症状を含む群より選択される、項１２に記載の薬剤としての使用のためのトリペプチド化合物。
［項１４］
前記炎症性疾患が、胃腸管の炎症性疾患、特にクローン病及び／又は潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、胆嚢の炎症を伴う急性又は慢性炎症性変化、炎症性偽ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸壁嚢状気腫、膵臓炎、虫垂炎、アテローム性動脈硬化症による心血管炎症、虚血、再狭窄及び／又は血管炎、敗血症(sepsis)、敗血症(septicemia)、アレルギー、喘息、シェーグレン症候群、肺炎症、慢性気道炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶反応、関節リウマチのような関節の炎症性疾患、外陰腟炎、及び／又は脳、皮膚、毛嚢、尿生殖路及び目の炎症性疾患、副鼻腔炎、腱滑膜炎、滑液包炎、腱炎、外側上顆炎、癒着性関節包炎、骨髄炎、骨関節炎、眼炎症、耳炎症及び／又は自己免疫性炎症、乾癬、乾癬性関節炎、接触皮膚炎、アトピー性湿疹、円形脱毛症、強皮症及び他の繊維性疾患、全身性エリテマトーデス、蕁麻疹、扁平苔癬、リンパ腫及び／又はアレルギー性疾患を含む群より選択されるか、或いは肥満細胞の関与により特徴付けられる、項１２及び／又は項１３に記載の薬剤としての使用のためのトリペプチド化合物。
［項１５］
項１〜１０のいずれか一項に記載の少なくとも１種のトリペプチド化合物、又はその溶媒和物若しくは水和物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、薬剤。
【図１】
2019214590.tif 000033
【図２】
2019214590.tif 000034
【図３】
2019214590.tif 000035
【図４】
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【図５】
2019214590.tif 000037
【図６】
2019214590.tif 000038
【外国語明細書】
2019214590000001.pdf