(57)【要約】【課題】終末糖化産物の生成を抑制可能な終末糖化産物生成抑制剤を提供する。【解決手段】式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む終末糖化産物生成抑制剤である。式中、ｎは０から４の整数を示す。式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＨｂＡ１ｃ値の上昇を有意に抑制することができる。2019214546.tif 000011【選択図】図７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む終末糖化産物生成抑制剤。
【化１】
2019214546.tif 000009
（式中、ｎは０から４の整数を示す）
【請求項２】
式（１）で示される化合物が、４−フェニル酪酸を含む請求項１に記載の終末糖化産物生成抑制剤。
【請求項３】
式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、終末糖化産物の生成又は蓄積に由来する疾患群から選択される少なくとも１種を処置するための医薬組成物。
【化２】
2019214546.tif 000010
（式中、ｎは０から４の整数を示す）
【請求項４】
式（１）で示される化合物が、４−フェニル酪酸を含む請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
終末糖化産物の生成又は蓄積に由来する疾患が、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症、高脂血症、心血管疾患、脳血管障害、高血圧症、腎障害、慢性腎不全、認知症、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む神経変性疾患、白内障、緑内障、並びにサルコペニアからなる群から選択される少なくとも１種を含む請求項３又は請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤、口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤、注射剤及び吸入剤からなる群より選ばれる剤形のものである請求項３から請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
請求項３から請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物を、対象に投与することを含む、終末糖化産物の生成又は蓄積に由来する疾患群から選択される少なくとも１種の処置方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、終末糖化産物生成抑制剤及び医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノ酸と還元糖の混合物を加熱すると褐変する現象は、一般にメイラード反応と呼ばれる。グリコシルヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が生体内で同定され、糖尿病、老化等の進行に伴って蛋白質の糖化反応が、生体内で進行することが明らかにされた。このような蛋白質の糖化反応における終末糖化産物（Ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ、以下「ＡＧＥｓ」ともいう）について、糖尿病合併症、動脈硬化といった生活習慣病の発症、老化の進行等に関与することが報告されている。これらＡＧＥｓの体内蓄積は、腎糸球体組織硬化症、腎動脈硬化症などの糖尿病合併症だけでなく、アルツハイマー病などの神経変性疾患、皮膚の弾力性の低下や黄色化といった皮膚老化、骨の老化、眼球の老化、アルブミン蛋白の老化に深く関与することが報告されている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、アミノグアニジン等の化合物を含むメイラード反応阻害剤が記載されている。アミノグアニジンは、抗糖化作用を示す物質であるが、肝障害等の副作用のため、実用化には至っていない。また、特許文献２には、ケルセチン誘導体を有効成分として含む終末糖化産物生成抑制剤が記載されている。一方、特許文献３には、４−フェニル酪酸等を用いるヒトにおける不要な窒素の蓄積を緩和する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特公平６−６７８２７号公報
【特許文献２】特開２０１７−６６０５２号公報
【特許文献３】国際公開第１９８５／０４８０５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、終末糖化産物の生成を抑制可能な終末糖化産物生成抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
第一態様は、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む終末糖化産物生成抑制剤である。式中、ｎは０から４の整数を示す。
【化１】
2019214546.tif 000003
【０００７】
第二態様は、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、終末糖化産物の生成又は蓄積に由来する疾患群から選択される少なくとも１種を処置するための医薬組成物である。
【０００８】
第三態様は、前記医薬組成物を対象に投与することを含む、終末糖化産物の生成又は蓄積に由来する疾患群から選択される少なくとも１種の処置方法である。
【０００９】
さらに本発明は、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の前記終末糖化産物生成抑制剤又は前記医薬組成物の製造における使用、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、終末糖化産物の生成又は蓄積に由来する疾患群から選択される少なくとも１種の処置における使用、終末糖化産物の生成又は蓄積に由来する疾患群から選択される少なくとも１種の処置に使用される式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、終末糖化産物の生成又は蓄積を抑制する方法をも包含する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、終末糖化産物の生成を抑制可能な終末糖化産物生成抑制剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】アルブミン糖化実験の結果を示すグラフである。
【図２】コラーゲン糖化実験の結果を示すグラフである。
【図３】マウスの体重変化を示すグラフである。
【図４】マウスの血糖値変化を示すグラフである。
【図５】マウスの総コレステロール値の変化を示すグラフである。
【図６】マウスのトリグリセリド値の変化を示すグラフである。
【図７】マウスのＨｂＡ１ｃ値の変化を示すグラフである。
【図８】マウスの体重変化を示すグラフである。
【図９】マウスに対する経口ブドウ糖負荷試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書において、組成物中の各成分の含有量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。以下、本発明の実施形態を詳細に説明する。ただし、以下に示す実施形態は、本発明の技術思想を具体化するための、終末糖化産物生成抑制剤等を例示するものであって、本発明は、以下に示す終末糖化産物生成抑制剤等に限定されない。
【００１３】
終末糖化産物生成抑制剤及び医薬組成物は、下記式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１種を有効成分として含む。医薬組成物は、終末糖化産物の生成又は蓄積に由来する疾患群から選択される少なくとも１種を処置するために用いられる。
【００１４】
【化２】
2019214546.tif 000004
【００１５】
式中、ｎは０から４の整数を示し、１であることが好ましい。
【００１６】
式（１）で表される化合物は、生体内における終末糖化産物の生成を抑制することができる。したがって、式（１）で表される化合物を含む医薬組成物を、対象者に投与することで、対象者における終末糖化産物の生成又は蓄積に由来する疾患群から選択される少なくとも１種を処置することができる。また、健常者に投与することで、終末糖化産物の生成又は蓄積に由来する疾患を予防することができる。
【００１７】
式（１）で表される化合物のうち、ｎが１である４−フェニル酪酸のナトリウム塩は、尿素サイクル異常症への適応が認められている薬剤である。４−フェニル酪酸ナトリウムは、フェニル酢酸のプロドラッグといわれ、生体内でβ酸化によりフェニル酢酸に変換される。フェニル酢酸は、グルタミンと結合し、フェニルアセチルグルタミンを生成して腎臓より尿中に排泄されるとされている。このようなフェニル酢酸の排泄経路は尿素サイクルによるアンモニア排泄経路の代替経路と言われており、この経路を用いるフェニル酪酸ナトリウムの投与は、尿素サイクル異常症の長期的治療管理の標準的治療法として認められている。なお、式（１）で表される化合物が、生体内における終末糖化産物の生成を抑制する作用機序の詳細については未だ不明である。
【００１８】
式（１）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、公知の方法によって製造することができる。また、市販品から適宜選択することもできる。
【００１９】
終末糖化産物生成抑制剤又は医薬組成物は、式（１）で表される化合物を薬学的に許容される塩として含んでいてもよい。式（１）で表される化合物の塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩等を挙げることができ、これらからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましく、アルカリ金属塩から選択される少なくとも１種であることがより好ましい。アルカリ金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等が挙げられる。アルカリ土類金属塩としては、マグネシウム塩、カルシウム塩等が挙げられる。また、置換アンモニウム塩としては、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（トリス）等が挙げられる。
【００２０】
終末糖化産物生成抑制剤又は医薬組成物は、式（１）で表される化合物をプロドラッグの形態で含んでいてもよい。プロドラッグは、例えば、加水分解によって式（１）で表される化合物に体内で変換され得る化合物である。
【００２１】
医薬組成物は、例えば、終末糖化産物の生成又は蓄積に由来する疾患群から選択される少なくとも１種（以下、「特定疾患」ともいう）を処置するために用いられる。特定疾患には、例えば、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症、高脂血症、心血管疾患、脳血管障害、高血圧症、腎障害、慢性腎不全、認知症、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む神経変性疾患、白内障、緑内障、サルコペニア等が含まれ、これらからなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。また、特定疾患は、糖尿病合併症を含んでいてもよい。糖尿病合併症としては、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経症、糖尿病血管合併症等が挙げられ、これらからなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。ここで、本明細書において用いられる「処置」とは、疾患について施される何らかの処置であればよく、例えば、疾患の治療、改善、進行の抑制（悪化の防止）等が挙げられる。
【００２２】
医薬組成物は、式（１）で表される化合物に加えて、薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。薬学的に許容される担体としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；デンプン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤；緩衝剤；矯味剤；懸濁化剤；乳化剤；着色剤；粘稠剤等が挙げられる。
【００２３】
また、医薬組成物が液状製剤の場合、医薬組成物は有効成分に加えて溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。液状製剤における溶剤としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリンなどが挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤またはｐＨ調整剤としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
【００２４】
医薬組成物は、公知の糖尿病薬剤、ＡＧＥｓ生成抑制効果を有する他の薬剤等をさらに含んでいてもよい。他の薬剤としては、例えば、インスリン抵抗性改善薬、脂質異常症治療薬、アンジオテンシンII１型受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、メトホルミン等が例示される。
【００２５】
医薬組成物の剤形としては、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠等の錠剤；カプセル剤；発泡顆粒剤等の顆粒剤；散剤；エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤等の経口液剤；シロップ剤（シロップ用剤）；経口ゼリー剤；トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠、ガム剤等の口腔用錠剤；口腔用スプレー剤；口腔用半固形剤；含嗽剤；輸液剤、埋め込み注射剤、持続性注射剤等の注射剤；腹膜透析用剤、血液透析用剤等の透析用剤；吸入粉末剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤等の吸入剤；坐剤；直腸用半固形剤；注腸剤；点眼剤；眼軟膏剤；点耳剤；点鼻粉末剤、点鼻液剤等の点鼻剤；膣錠；膣用坐剤；外用固形剤（外用散剤）；リニメント剤、ローション剤等の外用液剤；外用エアゾール剤、ポンプスプレー剤等のスプレー剤；軟膏剤；クリーム剤；ゲル剤；テープ剤、パップ剤等の貼付剤などが挙げられる。これらの中でも経口投与のし易さの点で、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤、口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤および含嗽剤が好ましく、生体内に吸収され易い点で、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤がより好ましい。
【００２６】
また、医薬組成物は、エキス剤、丸剤、酒精剤、浸剤、煎剤、茶剤、チンキ剤、芳香水剤、流エキス剤等の生薬関連製剤に、式（１）で表される化合物を添加した剤形で使用することもできる。これら剤形は、糖尿病、糖尿病合併症等の特定疾患の程度、その他の疾病の程度、年齢、性別等の条件に応じて適宜選択される。
【００２７】
医薬組成物の投与量は、終末糖化産物の生成又は蓄積に由来する疾患の程度、その他の疾病の程度、年齢、性別等の条件に応じて適宜選択される。例えば、ＡＧＥｓの生成を抑制することができる量（以下、「ＡＧＥｓ生成抑制有効量」とも称する）の式（１）で表される化合物を投与すればよい。ＡＧＥｓ生成抑制有効量は、各種の非臨床および臨床試験の少なくとも一方を含む、当業者に周知の方法を用いて適宜決定することができる。
【００２８】
医薬組成物は、ＡＧＥｓ生成抑制有効量の式（１）で表される化合物を一度に投与するものであってもよく、間隔を置いて複数回に分けて投与するものであってもよい。複数回に分けて投与する場合は、一日に投与される式（１）で表される化合物の合計量がＡＧＥｓ生成抑制有効量となればよく、例えば、食事の回数に合わせて投与してもよい。
【００２９】
医薬組成物は、終末糖化産物の生成又は蓄積に由来する疾患に罹患した対象者又は健常者のいずれに対しても投与することができる。ＡＧＥｓとの関連性が高い糖尿病等の特定疾患に罹患した対象者に対して投与することが好ましい。例えば、糖尿病に罹患した対象者とは、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）が６．１％（ＪＤＳ値）以上で、且つ、以下の（１）から（３）のいずれかに該当する者を指す：（１）空腹時血糖値が１２６ｍｇ／ｄＬ以上、（２）随時血糖値（空腹か食後かにかかわらず）が２００ｍｇ／ｄＬ以上、および（３）ブドウ糖負荷後２時間値が２００ｍｇ／ｄＬ以上。糖尿病診断基準の詳細は、日本糖尿病学会による「糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告」（同学会のホームページ等から入手可能）に記載されている。
【００３０】
処置方法
処置方法は、有効量の前記医薬組成物を、対象に投与することを含み、終末糖化産物の生成又は蓄積に由来する疾患を処置する方法である。特に処置方法は、アテローム性動脈硬化症を含む動脈硬化症、高脂血症、心血管疾患、脳血管障害、高血圧症、腎障害、慢性腎不全、認知症、アルツハイマー病及びパーキンソン病を含む神経変性疾患、白内障、緑内障、並びにサルコペニアからなる群から選択される少なくとも１種の特定疾患を処置する方法である。医薬組成物の詳細および投与方法は既述の通りである。処置の対象は、例えば、哺乳動物であり、哺乳動物はヒトを含む。
【実施例】
【００３１】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３２】
実施例１
アルブミン糖化実験
ダルベッコりん酸緩衝生理食塩水（Ｃａ，Ｍｇ不含）（ＤＰＢＳ：ナカライテスク社製）中のα−グルコース（ナカライテスク社製）の最終濃度が０．２ｍｏｌ／Ｌで、ヒトアルブミン（ＳＩＧＭＡ社製）の最終濃度が８ｍｇ／ｍｌとなるように、エッペンドルフチューブ（７５０μｌ／ｔｕｂｅ）に調整した。各チューブに４−フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢＡ；ＬＫＴ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．社製）を所定の最終濃度になるように適量添加して、６０℃で４０時間インキュベーションした。インキュベーション後の糖化アルブミン（ＡＧＥｓ）の生成レベルを、マイクロプレートリーダー（ＴＥＣＡＮ）を用いて蛍光強度（励起波長３７０ｎｍ、検出波長４４０ｎｍ）を測定することで評価した。また、ＰＢＡの代わりに、陽性対照としてアミノグアニジン（ＡＧ；和光純薬社製）を用い、同様にしてＡＧＥｓの生成レベルを評価した。結果を図１に示す。図１にはコントロールを１００％としたときの抑制率を併せて示す。また、水を用いたコントロールを１００としたときの相対蛍光強度を表１に示す。
【００３３】
【表１】
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【００３４】
図１及び表１から、４−フェニル酪酸ナトリウムは、用量依存的にアルブミンの糖化抑制作用を有することが認められた。
【００３５】
実施例２
コラーゲン糖化実験
コラーゲン抗糖化アッセイキット（グリセルアルデヒド）（コスモバイオ社製）を用いて、４−フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢＡ）のコラーゲン糖化抑制能を評価した。陽性対照にはキットに付属のアミノグアニジンを用いた。アッセイはキットに付属の説明書に準じて行い、３７℃で２４時間のインキュベーションで行った。結果を図２に示す。図２には、コントロールを１００％としたときの抑制率を併せて示す。なお、「＋」を付した数値は生成レベルを上昇させたことを意味する。また、水を用いたコントロールを１００としたときの相対蛍光強度を表２に示す。
【００３６】
【表２】
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【００３７】
図２及び表２から、４−フェニル酪酸ナトリウムは、用量依存的にコラーゲンの糖化抑制作用を有することが認められた。
【００３８】
実施例３
２型糖尿病モデルマウスであるＫＫ／Ｔａ  Ｊｃｌマウス（１０週齢、オス、各群ｎ＝２）を通常飼料（ＣＥ−２）で飼育し、１２週間に渡って被験物質として４−フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢＡ）を経口投与して、血糖値、総コレステロール値（Ｔ−ｃｈｏ）、トリグリセリド（ＴＧ）、尿糖、及び尿量の変化を調べた。具体的には、４−フェニル酪酸ナトリウム２０ｍｇを蒸留水２００μＬに溶解したものを、マウス用経口ゾンデを用いて１日１回連日経口投与した。コントロールには水のみを投与した。１０週齢から１４週齢までは、随時採血によって血糖値、総コレステロール値及びトリグリセリドを測定し、随時排尿から尿糖を測定した。また、１５週齢以降は、１週毎に１２時間の絶食後に採血して、空腹時血糖値（ＦＢＳ）、総コレステロール値及びトリグリセリドを測定した。絶食時に代謝ケージにて蓄尿し、尿量及び尿糖を測定した。なお、体重については絶食直前に測定した。また、２２週齢の実験終了時にＨｂＡ１ｃを測定した。
【００３９】
血糖値はグルテストセンサーチップを用いて測定した。総コレステロール値及びトリグリセリドはそれぞれＴ−ｃｈｏ用チップ及びＴＧ用チップ（富士ドライケム社製）を用いて測定した。尿糖は尿糖試験紙（新ウリエースＧａ）を用いて測定した。ＨｂＡ１ｃはＤＣＡ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＨｂＡ１ｃカートリッジ（シーメンスヘルスケア社製）を用いて測定した。
【００４０】
ＨｂＡ１ｃの測定結果を平均値として表３に示す。また、体重及び尿糖の変化を図３に、血糖値の変化を図４に、総コレステロール値（Ｔ−ｃｈｏ）の変化を図５に、トリグリセリド（ＴＧ）の変化を図６に示す。
【００４１】
【表３】
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【００４２】
図３に示すように、コントロールに比べて被験物質の投与群は、体重の増加が緩やかであり、尿糖の陽性化が遅延した。また、コントロールに比べて被験物質の投与群は、ＨｂＡ１ｃ値が低値であった。
【００４３】
（実施例４）
２型糖尿病モデルマウスであるＫＫ／Ｔａ  Ｊｃｌマウス（１０週齢、オス、各群ｎ＝５）を通常飼料（ＣＥ−２）で飼育し、６週間に渡って被験物質として４−フェニル酪酸ナトリウム（ＰＢＡ）を５ｍｇ／ｄａｙ又は２０ｍｇ／ｄａｙで経口投与して、体重、尿糖、ＨｂＡ１ｃの変化を調べた。具体的には、４−フェニル酪酸ナトリウム５ｍｇ又は２０ｍｇを蒸留水２００μＬに溶解したものを、マウス用経口ゾンデを用いて１日１回連日経口投与した。コントロールには水のみを投与した。１週毎に１２時間の絶食後採血して空腹時血糖を測定した。また、１２時間の絶食後に自由摂食させた２時間後に再び採血して血糖値を測定した。ＨｂＡ１ｃは２週毎に測定した。さらに、１３週目に経口ブドウ糖負荷試験を行った。経口ブドウ糖負荷試験は、１．５ｇ／ｋｇのブドウ糖を経口投与した後、６０分ごとに採血して血糖値を測定して行った。結果を表４、図７、図８及び図９に示す。図７はＨｂＡ１ｃの変化を示すグラフであり、ＨｂＡ１ｃの測定結果を平均値として表４に示す。また、図８は体重変化及び尿糖検査の結果を示すグラフであり、図９は経口ブドウ糖負荷試験の結果を示すグラフである。
【００４４】
【表４】
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【００４５】
図７及び表４から、コントロールに比べて被験物質の投与群はＨｂＡ１ｃが低値であった。図８から、コントロールに比べて被験物質は２型糖尿病モデルマウスにおける体重増加を緩和した。
【００４６】
以上から、式（１）で表される化合物は、生体内におけるＡＧＥｓの生成を用量依存的に抑制できることが示された。また、式（１）で表される化合物は、２型糖尿病モデルマウスにおいて、ＨｂＡ１ｃを低値に誘導できることが示された。また、モデルマウスにおける体重増加を緩和し、尿糖の陽性化を遅延させることが示された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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