(57)【要約】      （修正有）【課題】異種ネットワーク上でのグラフ畳込みに基づく遺伝子優先順位づけのための方法およびシステムを提供する。【解決手段】方法は、希少疾患、遺伝子、希少疾患に関する表現型、および生物学的経路を含有する、ヒト希少疾患に関する１組の実体を１つまたは複数の情報源から得るステップと、１組の実体からの実体の各々を使用して、最初の異種ネットワークを構築するステップと、グラフ畳込みに基づく関連性スコアリング（ＧＣＡＳ）を最初の異種ネットワークに適用して、推定関連性を導出するステップと、最初の異種ネットワークに推定関連性を追加することにより希少疾患のための異種関連性ネットワーク（ＨＡＮＲＤ）を作成するステップと、ＨＡＮＲＤで受信されている入力クエリに対して、優先順位づけされた１組の遺伝子を生成するステップと、を含む。【選択図】図２
2019220149.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロセッサ実装方法であって、
希少疾患、遺伝子、希少疾患に関する表現型、および生物学的経路を備える、ヒト希少疾患に関する１組の実体を１つまたは複数の情報源から得るステップ（４０２）と、
前記１組の実体からの実体の各々をノードとして、および複数の実体対の間の関連性を、対ごとの存在論的関連性および精選された関連性を形成する対称重み付きエッジとして使用して、最初の異種ネットワークを構築するステップ（４０４）と、
前記最初の異種ネットワークにグラフ畳込みに基づく関連性スコアリング（Ｇｒａｐｈ  Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｓｃｏｒｉｎｇ、ＧＣＡＳ）を適用して、前記複数の実体対に関する推定関連性を導出するステップ（４０６）であって、前記推定関連性を導出する前記ステップは、前記最初の異種ネットワーク内の前記実体の各々に関連するグラフ畳込みでの畳込みパラメータに基づき、対ごとの関連性スコア行列を決定するステップを備えるステップと、
前記最初の異種ネットワークに推定関連性を追加することにより、希少疾患のための異種関連性ネットワーク（Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｆｏｒ  Ｒａｒｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ、ＨＡＮＲＤ）を作成するステップ（４０８）と、
前記ＨＡＮＲＤで受信されている、臨床例に対応する複数の表現型を備える入力クエリに対して、優先順位づけされた１組の遺伝子を生成するステップ（４１０）であって、前記優先順位づけされた１組の遺伝子を生成する前記ステップは、前記複数の表現型からの前記表現型の各々と前記ＨＡＮＲＤ内の前記表現型ごとの関連遺伝子との間の累積関連性スコアをソートするステップを備えるステップと
を備えるプロセッサ実装方法。
【請求項２】
前記１つまたは複数の情報源は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｕｂｊｅｃｔ  Ｈｅａｄｉｎｇｓ（ＭｅＳＨ）、Ｏｒｐｈａｎｅｔ、Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  Ｏｎｔｏｌｏｇｙ（ＨＰＯ）、ＨＵＧＯ  Ｇｅｎｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、およびＷｉｋｉ  Ｐａｔｈｗａｙｓを備える、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記精選された関連性は、前記１つまたは複数の情報源から得られる前記複数の対エッジの各々に割り当てられた前記重みを使用して形成された、疾患−遺伝子関連性、遺伝子−遺伝子関連性、および表現型−疾患関連性を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対ごとの存在論的関連性を形成する前記ステップは、
前記表現型の間の、前記規定された存在論的関係性のＬｉｎ類似度に基づき、対ごとの関連性を決定するステップと、
前記表現型ごとの表現型−表現型エッジを形成し、前記決定された対ごとの関連性スコアを割り当てて、前記対ごとの存在論的関連性を得るステップと
を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記生物学的経路の関連性を形成する前記ステップは、
Ｗｉｋｉ  Ｐａｔｈｗａｙｓから抽出される、割り当てられた重みに基づき、生物学的経路内に存在する各遺伝子を、別の遺伝子を伴う、対応する経路ノードと連結するステップ
を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記推定関連性を導出する前記ステップは、
グラフ畳込みを適用して、前記精選された関連性を使用して、かつ畳込み動作（Ｃ）、減衰係数（θ）、および畳込み深さ（Ｋ）を備える畳込みパラメータに基づき、前記最初の異種ネットワーク内の前記複数の実体対の各々の近傍ノード間で伝播される情報を決定するステップと、
前記決定された伝播される情報に基づき、直接リンクのない前記複数の実体対ごとに関連性スコアを決定して、前記対ごとの関連性スコア行列を得るステップと、
前記対ごとの関連性スコア行列に基づき、前記複数の実体の各々の間の関連性を推定して、前記推定関連性を得るステップ
を備える、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記伝播される情報は、式
【数１】
2019220149.tif 000011
により与えられ、
式中、Ｃt（ｘ）は、畳込み動作（Ｃ）で、ｔ回連続して適用することによりネットワークノードのｔ次の近傍に伝播される情報に関する前記畳込み動作であり、
式中、
【数２】
2019220149.tif 000012
であり、θiは、ｉ回目の畳込みを適用するための前記減衰係数であり、
式中、
【数３】
2019220149.tif 000013
は、チェビシェフの多項式近似に基づく一次近似である、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記対ごとの関連性スコア行列は、式
【数４】
2019220149.tif 000014
により表現され、
式中、Ｓは前記対ごとの関連性スコア行列であり、
ｔ≧２に関して
【数５】
2019220149.tif 000015
であり、
【数６】
2019220149.tif 000016
は、前記チェビシェフの多項式近似に基づく前記一次近似であり、ｎ＝前記ネットワーク内のノード数である、
請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記累積関連性スコアは、前記複数の表現型ごとの関連性スコアの合計であり、前記関連性スコアは、前記ＨＡＮＲＤ内の複数の表現型の各々の遺伝子近傍に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
システム（８００）であって、
命令を記憶するメモリ（８１３）と、
前記メモリに結合された１つまたは複数のハードウェアプロセッサ（８０２）とを備え、前記１つまたは複数のハードウェアプロセッサは、前記命令により、
希少疾患、遺伝子、希少疾患に関する表現型、および生物学的経路を備える、ヒト希少疾患に関する１組の実体を１つまたは複数の情報源から得て、
前記１組の実体からの実体の各々をノードとして、および複数の実体対の間の関連性を、対ごとの存在論的関連性および精選された関連性を形成する対称重み付きエッジとして使用して、最初の異種ネットワークを構築し、
前記最初の異種ネットワークにグラフ畳込みに基づく関連性スコアリング（ＧＣＡＳ）を適用して、前記最初の異種ネットワーク内の前記実体の各々に関連するグラフ畳込みでの畳込みパラメータに基づき、対ごとの関連性スコア行列を決定して前記複数の実体対に関する推定関連性を導出し、
前記最初の異種ネットワークに前記推定関連性を追加することにより、希少疾患のための異種関連性ネットワーク（ＨＡＮＲＤ）を作成し
前記ＨＡＮＲＤで受信されている、臨床例に対応する複数の表現型を備える入力クエリに対して、優先順位づけされた１組の遺伝子を、前記複数の表現型からの前記表現型の各々と前記ＨＡＮＲＤ内の前記表現型ごとの関連遺伝子との間の累積関連性スコアをソートして生成する
ように構成されるシステム（８００）。
【請求項１１】
前記精選された関連性は、前記１つまたは複数の情報源を使用して前記複数の対エッジの各々に割り当てられた前記重みを使用して形成された、疾患−遺伝子関連性、遺伝子−遺伝子関連性、および表現型−疾患関連性を備える、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記対ごとの存在論的関連性を形成するステップは、
前記表現型の間の、前記規定された存在論的関係性のＬｉｎ類似度に基づき、対ごとの関連性を決定するステップと、
前記表現型ごとの表現型−表現型エッジを形成し、前記決定された対ごとの関連性スコアを割り当てて、前記対ごとの存在論的関連性を得るステップと
を備える、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１３】
前記生物学的経路の関連性を形成する前記ステップは、
Ｗｉｋｉ  Ｐａｔｈｗａｙｓから抽出される、割り当てられた重みに基づき、生物学的経路内に存在する各遺伝子を、別の遺伝子を伴う、対応する経路ノードと連結するステップ
を備える、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１４】
前記推定関連性を導出する前記ステップは、
グラフ畳込みを適用して、前記精選された関連性を使用して、かつ畳込み動作（Ｃ）、減衰係数（θ）、および畳込み深さ（Ｋ）を備える畳込みパラメータに基づき、前記最初の異種ネットワーク内の前記複数の実体対の各々の近傍ノード間で伝播される情報を決定するステップと、
前記決定された伝播される情報に基づき、直接リンクのない前記複数の実体対ごとに関連性スコアを決定して、前記対ごとの関連性スコア行列を得るステップと、
前記対ごとの関連性スコア行列に基づき、前記複数の実体の各々の間の関連性を推定して、前記推定関連性を得るステップ
を備える、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１５】
遺伝子優先順位づけの方法を実行するためのコンピュータプログラムを具体化した非一時的コンピュータ可読媒体であって、前記方法は、
希少疾患、遺伝子、希少疾患に関する表現型、および生物学的経路を備える、ヒト希少疾患に関する１組の実体を１つまたは複数の情報源から得るステップ（４０２）と、
前記１組の実体からの実体の各々をノードとして、および複数の実体対の間の関連性を、対ごとの存在論的関連性および精選された関連性を形成する対称重みつきエッジとして使用して、最初の異種ネットワークを構築するステップ（４０４）と、
前記複数の実体対に関する推定関連性を導出するために、前記最初の異種ネットワークにグラフ畳込みに基づく関連性スコアリング（ＧＣＡＳ）を適用するステップ（４０６）であって、前記推定関連性を導出する前記ステップは、前記最初の異種ネットワーク内の前記実体の各々に関連するグラフ畳込みでの畳込みパラメータに基づき、対ごとの関連性スコア行列を決定するステップを備えるステップと、
前記最初の異種ネットワークに前記推定関連性を追加することにより、希少疾患のための異種関連性ネットワーク（ＨＡＮＲＤ）を作成するステップ（４０８）と、
前記ＨＡＮＲＤで受信されている、臨床例に対応する複数の表現型を備える入力クエリに対して、優先順位づけされた１組の遺伝子を生成するステップ（４１０）であって、優先順位づけされた１組の遺伝子を生成する前記ステップは、前記複数の表現型からの前記表現型の各々と前記ＨＡＮＲＤ内の前記表現型ごとの関連遺伝子との間の累積関連性スコアをソートするステップを備えるステップと
を備える非一時的コンピュータ可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、全体が参照により本明細書に組み入れられる、２０１８年４月７日に提出された、インド仮特許出願第２０１８２１０１３３４９号明細書に関し、その利益を主張する。
【０００２】
本明細書の本開示は、一般に遺伝子優先順位づけに関し、より細には、異種ネットワーク上でのグラフ畳込みに基づく遺伝子優先順位づけに関する。
【背景技術】
【０００３】
ゲノム医学の主要な目的の１つは、患者の、原因となるゲノム変異体、およびゲノム変異体と観察される臨床表現型との関係を識別することである。遺伝子型情報だけを考慮することによりゲノム変異体を優先順位づけすることにより、通常は数１００の潜在的変異体が識別される。潜在的変異体を絞り込んで、疾患の原因遺伝子をさらに見いだすこと、および観察される臨床表現型と疾患の原因遺伝子を関係づけることは、特に希少疾病に関して大きな難題のままである。
【０００４】
ゲノム医学の成功は、患者のゲノム変異体、およびこれらの変異体と観察される臨床表現型との関係を迅速に、包括的に、正確に評価することに決定的に依存する。変異体優先順位づけは、遺伝子型を考慮することにより数１００の変異体を識別する。変異体リストをさらに絞り込み、観察される臨床表現型の原因となる変異体を内部に持つ遺伝子を絞り込むことは、大きな難題のままである。これは、詳細にはメンデルの法則に従った希少遺伝子疾患に関連して挑戦的である。患者の表現型データを包括的かつ正確に入手できることが、この問題を解くのに大きく役立つ可能性がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】インド仮特許出願第２０１８２１０１３３４９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本開示の実施形態は、従来のシステムで本発明者らが認識した上述の技術的問題の１つまたは複数に対する解決手段として、本技術的改善を提示する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
たとえば、一実施形態では、異種ネットワーク上でグラフ畳込みに基づく遺伝子優先順位づけのためのプロセッサ実装方法が提供される。方法は、希少疾患、遺伝子、希少疾患に関する表現型、および生物学的経路を備える、ヒト希少疾患に関する１組の実体を１つまたは複数の情報源から得るステップを含む。方法は、１組の実体からの実体の各々をノードとして、および複数の実体対の間の関連性を、対ごとの存在論的関連性および精選された関連性を形成する対称重み付きエッジとして使用して、最初の異種ネットワークを構築するステップをさらに含む。方法は、複数の実体対に関する推定関連性を導出するために、最初の異種ネットワークにグラフ畳込みに基づく関連性スコアリング（Ｇｒａｐｈ  Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｓｃｏｒｉｎｇ、ＧＣＡＳ）を適用するステップをさらに含み、推定関連性を導出するステップは、最初の異種ネットワーク内の実体の各々に関連するグラフ畳込みでの畳込みパラメータに基づき、対ごとの関連性スコア行列を決定するステップを備える。方法は、最初の異種ネットワークに推定関連性を追加して、希少疾患のための異種関連性ネットワーク（Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｏｕｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｆｏｒ  Ｒａｒｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、ＨＡＮＲＤ）で受信されている、臨床例に対応する複数の表現型を備える入力クエリに対して、優先順位づけされた１組の遺伝子を生成することにより、ＨＡＮＲＤを作成するステップをさらに含み、優先順位づけされた１組の遺伝子を生成するステップは、複数の表現型からの表現型の各々とＨＡＮＲＤ内の表現型ごとの関連遺伝子との間で累積関連性スコアをソートするステップを備える。
【０００８】
別の実施形態では、異種ネットワーク上でグラフ畳込みに基づく遺伝子優先順位づけのためのシステムが提供される。システムは、命令を記憶するためのメモリと、１つまたは複数の通信インタフェースと、１つまたは複数の通信インタフェースを介してメモリに結合された１つまたは複数のハードウェアプロセッサとを含む。１つまたは複数のハードウェアプロセッサは、命令により、希少疾患、遺伝子、希少疾患に関する表現型、および生物学的経路を備える，ヒト希少疾患に関する１組の実体を１つまたは複数の情報源から得て、１組の実体からの実体の各々をノードとして、かつ複数の実体対間の関連性を対ごとの存在論的関連性および精選された関連性を形成する対称重み付きエッジとして使用して、最初の異種ネットワークを構築し、最初の異種ネットワークにグラフ畳込みに基づく関連性スコアリング（ＧＣＡＳ）を適用して、最初の異種ネットワーク内の実体の各々に関連するグラフ畳込みでの畳込みパラメータに基づき、対ごとの関連性スコア行列を決定して複数の実体対に関する推定関連性を導出し、最初の異種ネットワークに推定関連性を追加することにより、希少疾患に関する異種関連性ネットワーク（ＨＡＮＲＤ）を作成し、ＨＡＮＲＤ内で受信されている、臨床例に対応する複数の表現型を備える入力クエリに対して、優先順位づけされた１組の遺伝子を、複数の表現型からの表現型の各々とＨＡＮＲＤ内の表現型ごとの関連遺伝子との間の累積関連性スコアをソートして生成するように構成される。
【０００９】
さらに別の実施形態では、１つまたは複数の非一時的機械可読情報記憶媒体が提供される。前記１つまたは複数の非一時的機械可読情報記憶媒体は、１つまたは複数のハードウェアプロセッサにより実行されたとき、希少疾患、遺伝子、希少疾患に関する表現型、および生物学的経路を備える、ヒト希少疾患に関する１組の実体を１つまたは複数の情報源から得るステップを引き起こす１つまたは複数の命令を備える。前記１つまたは複数の非一時的機械可読情報記憶媒体は、１組の実体からの実体の各々をノードとして、および複数の実体対の間の関連性を、対ごとの存在論的関連性および精選された関連性を形成する対称重み付きエッジとして使用して、最初の異種ネットワークを構築するステップをさらに含む。前記１つまたは複数の非一時的機械可読情報記憶媒体は、複数の実体対に関する推定関連性を導出するために、最初の異種ネットワークにグラフ畳込みに基づく関連性スコアリング（ＧＣＡＳ）を適用するステップをさらに含み、推定関連性を導出するステップは、最初の異種ネットワーク内の実体の各々に関連するグラフ畳込みでの畳込みパラメータに基づき、対ごとの関連性スコア行列を決定するステップを備える。前記１つまたは複数の非一時的機械可読情報記憶媒体は、最初の異種ネットワークに推定関連性を追加して、希少疾患のための異種関連性ネットワーク（ＨＡＮＲＤ）で受信されている、臨床例に対応する複数の表現型を備える入力クエリに対して、優先順位づけされた１組の遺伝子を生成することにより、ＨＡＮＲＤを作成するステップをさらに含み、優先順位づけされた１組の遺伝子を生成するステップは、複数の表現型からの表現型の各々とＨＡＮＲＤ内の表現型ごとの関連遺伝子との間で累積関連性スコアをソートするステップを備える。
【００１０】
前述の一般的説明も以下の詳細な説明も、代表的なものであり、説明のためだけのものであり、特許請求される本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【００１１】
本開示に組み込まれ、本開示の一部を構成する添付図面は、代表的実施形態を示し、本明細書と共に、開示する原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本開示の一実施形態による、異種ネットワーク上でグラフ畳込みに基づく遺伝子優先順位づけのためのシステムの代表的構成図を示す。
【図２】本開示のいくつかの実施形態による、図１のシステムを使用する、表現型駆動型遺伝子優先順位づけのためのシステムの機能の流れを示す構成図を描写する。
【図３】本開示のいくつかの実施形態による、ＨＡＮＲＤ内のさまざまな精選された関連性および方法論的関連性の表現を描写する。
【図４】本開示のいくつかの実施形態による、異種ネットワーク上でのグラフ畳込みに基づく遺伝子優先順位づけのための方法を示す流れ図である。
【図５】本開示のいくつかの実施形態による、１０回の交差検証に関するＡＵＣ値に基づく、ＧＣＡＳとＢｉＲＷmodの比較を描写する。
【図６】本開示のいくつかの実施形態による、ＧＣＡＳ、Ｐｈｅｎｏｍｉｚｅｒ（Ｏｒｐｈａｎｅｔ）、およびＧＣＮを使用する、遺伝子の順位づけリストの上位ｋ以内に出現する１つまたは複数の原因遺伝子に関する２３０の臨床例の累積パーセンテージを描写する。
【図７】本開示のいくつかの実施形態による、１０回の交差検証に基づく、ＧＣＡＳとＢｉＲＷmodの比較を描写する。
【図８】本開示のいくつかの実施形態による、異種ネットワーク上でのグラフ畳込みに基づく遺伝子優先順位づけのためのシステムの構成図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
添付図面を参照して、代表的実施形態について説明する。図では、参照番号の１つまたは複数の左端の数字は、参照番号が最初に出現する図を識別する。好都合なときはいつでも、同じまたは類似する部分を指すために、図面全体を通して同じ参照番号を使用する。開示する原理の例および特徴について本明細書で説明するが、開示する実施形態の精神および範囲を逸脱することなく、修正形態、適応形態、および他の実装形態が可能である。以下の詳細な説明は、ただ単に代表的であると考えられ、真の範囲および精神は、（本明細書に含まれるとき）特許請求の範囲により示されることが意図される。
【００１４】
文献で公知のように、計算深層表現型検査の主要な目的の１つは、個別化ゲノム医学のためのゲノムデータ分析の助けになることである。とりわけ、Ｐｈｅｎｏｍｉｚｅｒ（たとえば、ヒト遺伝学での臨床診断）、Ｐｈｅｎｏｌｙｚｅｒ（ヒト疾患に関する候補遺伝子の、表現型に基づく優先順位づけ）、およびＰＣＡＮ（ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｔｏ  ｓｕｐｐｏｒｔ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｇｅｎｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、疾患−遺伝子関連性を支援するための表現型コンセンサス分析）を含む、ゲノムデータ分析のための既存のツールが存在する。また、ヒト疾患研究のための全エキソーム解析（Ｗｈｏｌｅ  Ｅｘｏｍｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ、ＷＥＳ）または全ゲノム配列決定（Ｗｈｏｌｅ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ、ＷＧＳ）により識別された表現型分析と変異体分析を組み合わせる複合遺伝子および変異体優先順位づけツールが存在する。当技術分野で利用できるツールは、ＯＭＩＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ、ＶａｒＥｌｅｃｔ、Ｅｘｏｍｉｓｅｒ、ＯＶＡ、Ｐｈｅｖｏｒ、Ｐｈｅｎ−Ｇｅｎ、ｅＸｔａｓｙ、およびＩｎｇｅｎｕｉｔｙ  Ｖａｒｉａｎｔ  Ａｎａｌｙｓｉｓでの表現型駆動型順位づけ（Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ−Ｄｒｉｖｅｎ  Ｒａｎｋｉｎｇ、ＰＤＲ）アルゴリズムを含む。研究者らは、これらのツールの多くを調査してきた。これらのツールは、（たとえば、ツールＯＶＡの１つで開示されるような）特有の表現型と関連づけられることがすでに公知の「種遺伝子（ｓｅｅｄ  ｇｅｎｅ）」として公知の１組の遺伝子を入力として必要とする場合が多い。これは、表現型と遺伝子の間の新規の関連性を取り扱うとき、大きな制限を引き起こす。１組の入力表現型を提示されたとき、表現型−遺伝子型関連性を推定することができるツールは、この制限を克服する、よりよい位置にある。
【００１５】
一方、Ｐｈｅｎｏｍｉｚｅｒは、１組の入力表現型を提示されたとき、表現型の項目と潜在的候補疾患および対応する遺伝子との間の意味ネットワークに依存する。遺伝子優先順位づけおよび遺伝子機能予測のために生物学的ネットワークが統合されたＧｅｎｅＭＡＮＩＡ予測サーバ、およびＧＵＩＬＤなどの、ネットワークに基づく類似の取り組み方法は、（１）遺伝子などのさまざまな生物学的実体と表現型の間の公知の関連性のネットワーク、および（２）基礎をなすネットワークを使用して関連性を推定およびスコアづけするためのアルゴリズムを必要とする。関連性は、方法論的関連性、生物的相互作用、または関与する実体が何らかの状況で同時に現れる「責任による関連性」である可能性がある。関連性を推定およびスコアづけするためのアルゴリズムは、ＣＩＰＨＥＲ、ＰＲＩＮＣＥ、ＲＷＲＨ（Ｒａｎｄｏｍ  ｗａｌｋ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｔａｒｔ  ｏｎ  Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｏｕｓ  ｎｅｔｗｏｒｋ、異種ネットワーク上での再始動を伴うランダムウォーク）、Ｂｉ−Ｒａｎｄｏｍ  Ｗａｌｋ（ＢｉＲＷ）、およびＭＡＸＩＦ（ＭＡＸｉｍｕｍ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｆｌｏｗ、最大情報の流れ）を含む。ＣＩＰＨＥＲは、タンパク質相互作用ネットワークと表現型ネットワークを接続して、疾患遺伝子を試して、予測する。ＰＲＩＮＣＥは、関連性スコアリングのために、ネットワーク上でのラベル伝播を使用する。ＲＷＲＨアルゴリズムは、遺伝子優先順位づけに適用されたとき、Ｏｎｌｉｎｅ  Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ  ｏｆ  Ｍａｎ（ヒトのオンラインメンデル遺伝、ＯＭＩＭ）カタログから得られる表現型−遺伝子関連性を使用して構築されたネットワークで、遺伝子および表現型を同時に順位づけする。ＢｉＲＷは、基礎をなすネットワークで円形バイグラフ（ｂｉｇｒａｐｈ）と呼ばれる特殊な部分グラフ構造を探求することにより、新規の表現型−遺伝子関連性を計算する。円形バイグラフは、ＢｉＲＷでは、エンドポイントが表現型−遺伝子リンクにより接続される、表現型だけの経路および遺伝子だけの経路から構成されるとして規定される。これらの構造は、新しい表現型−遺伝子リンクが、理想的には、遺伝子部分経路が後に続く表現型部分経路からなる経路として現在のネットワーク内に存在するという生物学的直感を獲得する。表現型部分経路は、存在論的関係を獲得し、遺伝子部分経路は、公知の遺伝子−遺伝子関連性のシーケンスを獲得する。ＭＡＸＩＦは、関連性スコアリングのために、ネットワークの流れを使用する。ＢｉＲＷは、ＰＲＩＮＣＥ、ＣＩＰＨＥＲ、およびＲＷＲＨ（たとえば、ＢｉＲＷを参照のこと）などの、ネットワークに基づく他のアルゴリズムよりも性能が優れていることが示されている。
【００１６】
ネットワークに基づく優先順位づけの取り組み方法を使用して、１組の臨床表現型を最もよく説明する原因遺伝子を識別することは、特に希少疾患に関して困難な作業のままである。
【００１７】
本開示のさまざまな実施形態は、異種ネットワーク上でのグラフ畳込みに基づく遺伝子優先順位づけのためのシステムおよび方法を提供した。換言すれば、本開示は、希少疾患に関連して異種ネットワークを使用する、表現型駆動型遺伝子優先順位づけの取り組み方法を提案する。
【００１８】
本開示の実施形態は、１組の実体間の関連性を、重み付きエッジとして表現しながら、ノードとしての遺伝子、表現型、経路などの１組の実体を含む異種ネットワークの構築について記述する。エッジの重みは、実体対間の関連性のスコアを表現する。既存の関連性ネットワークは、通常は方法論的関連性を他の異種関連性のネットワークとは別個のものとして見る。本システムおよび方法は、方法論的関連性だけではなく、複数の情報源からの遺伝子、疾患、表現型、および経路を伴う精選された関連性から構成される異種ネットワークを最初に構築する。スペクトルグラフ畳込みの最近の進展が動機となり、本開示のシステムおよび方法は、グラフ畳込みに基づく技法を実装して、この最初の１組の関連性から新しい表現型−遺伝子関連性を推定する。これらの推定関連性は、最初のネットワークに含まれており、統合ネットワークＨＡＮＲＤ（希少疾患のための異種関連性ネットワーク）と呼ばれた。最近公表された２３０の希少疾患臨床例は、症例表現型を入力として使用して検証された。
【００１９】
図１〜図８を参照して、示される例示に関して、異種ネットワーク上でのグラフ畳込みに基づく遺伝子優先順位づけのための、上述のシステムおよび方法の詳細な説明を示す。
【００２０】
添付図面を参照して、代表的実施形態について説明する。図では、参照番号の１つまたは複数の左端の数字は、参照番号が最初に出現する図を識別する。好都合なときはいつでも、同じまたは類似する部分を指すために、図面全体を通して同じ参照番号を使用する。開示する原理の例および特徴について本明細書で説明するが、開示する実施形態の精神および範囲を逸脱することなく、修正形態、適応形態、および他の実装形態が可能である。以下の詳細な説明は、ただ単に代表的であると考えられ、真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲により示されることが意図される。
【００２１】
次に、図面を参照すると、より詳細には、類似する参照文字が図全体を通して、対応する特徴を一貫して示す図１〜図８を参照すると、好ましい実施形態が示されており、これらの実施形態について、以下の代表的なシステムおよび／または方法に関連して説明する。
【００２２】
図１は、本主題の一実施形態による、異種ネットワーク上でのグラフ畳込みに基づく遺伝子優先順位づけのためのシステム１０２を実装するネットワーク環境１００を示す。一例の実施形態では、システム１０２は、遺伝子優先順位づけを行うことができ、詳細には、最初の存在論的および精選された関連性のネットワーク上で情報伝播を遂行し、かつネットワークの実体間の新規の２値関連性を推定する情報伝播アルゴリズムＧＣＡＳ（グラフ畳込みに基づく関連性スコアリング）を開発することができる。開示する実施形態の重要な貢献は、実施形態が、ＨＡＮＲＤを構築して、表現型駆動型希少疾患遺伝子優先順位づけの特有の問題を解決することができるようにすることであり、ＨＡＮＲＤでは、入力は、臨床例から得られる１組の表現型であり、出力は、潜在的原因遺伝子の順序づけリストであり、ＨＡＮＲＤは、図２に示すようなものである。
【００２３】
本明細書では、システム１０２は、入力クエリを、たとえば、本明細書で以後、集合的に機器１０４と呼ぶ複数の機器および／または機械１０４−１、１０４−２、…、１０４−Ｎを介したクエリを獲得してもよい。機器１０４の例は、携帯型コンピュータ、携帯情報端末、ハンドヘルド機器、機器を具体化するＶＲカメラ、画像／ビデオを取り込んで、記憶を装備する記憶機器などを含んでもよいが、これらに限定されない。一実施形態では、機器１０４は、１つまたは複数の情報源から情報を得ることができ、かつ臨床例に対応する複数の表現型を備える入力クエリを受信することができる機器を含んでもよい。機器１０４は、ネットワーク１０６を通してシステム１０２に通信可能に結合され、得た情報を１つまたは複数の情報源からシステム１０２へ伝送することができてもよい。
【００２４】
一実施形態では、ネットワーク１０６は、無線ネットワークでも、有線ネットワークでも、それらの組合せでもよい。ネットワーク１０６を、イントラネット、ローカル・エリア・ネットワーク（ｌｏｃａｌ  ａｒｅａ  ｎｅｔｗｏｒｋ、ＬＡＮ）、広域ネットワーク（ｗｉｄｅ  ａｒｅａ  ｎｅｔｗｏｒｋ、ＷＡＮ）、インターネットなどのような、異なるタイプのネットワークの１つとして実装することができる。ネットワーク１０６は、専用ネットワークでも、共用ネットワークでもよい。共用ネットワークは、さまざまなプロトコルを、たとえば、ハイパーテキスト転送プロトコル（Ｈｙｐｅｒｔｅｘｔ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ、ＨＴＴＰ）、伝送制御プロトコル／インターネットプロトコル（Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ／Ｉｎｔｅｒｎｅｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ、ＴＣＰ／ＩＰ）、ワイヤレス・アプリケーション・プロトコル（Ｗｉｒｅｌｅｓｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ、ＷＡＰ）などを使用して互いに通信する、異なるタイプのネットワークの関連性を表す。さらに、ネットワーク１０６は、ルータ、ブリッジ、サーバ、コンピューティング機器、記憶装置などを含む、さまざまなネットワーク機器を含んでもよい。
【００２５】
機器１０４は、ネットワーク１０６を介して希少疾患、遺伝子、表現型、および生物学的経路に関連する情報をシステム１０２に送信してもよい。システム１０２は、臨床例から得た複数の表現型を含む入力、および潜在的原因遺伝子の順位づけリストを含む出力に関して、異種ネットワーク上で希少疾患の遺伝子優先順序づけを行う。一実施形態では、システム１０２は、コンピューティング機器１１０の中に具体化されてもよい。コンピューティング機器１１０の例は、デスクトップ・パーソナル・コンピュータ（ｐｅｒｓｏｎａｌ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ、ＰＣ）、ノートブック、ラップトップ、携帯型コンピュータ、スマートホン、タブレットなどを含んでもよいが、これらに限定されない。また、システム１０２をデータリポジトリ１１２と関連づけて、媒体ストリームおよび／または画像を記憶してもよい。追加でまたは代わりに、データリポジトリ１１２は、１つまたは複数の情報源からのデータ、および／または遺伝子優先順位づけ中に生成された情報を記憶するように構成されてもよい。リポジトリ１１２は、外部に構成され、システム１０２を具体化するコンピューティング機器１１０に通信可能に結合されてもよい。あるいは、データリポジトリ１１２は、システム１０２内部に構成されてもよい。
【００２６】
一実施形態では、システム１０２は、対ごとの方法論的関連性および精選された関連性を含有する最初の異種ネットワークを含み、最初の異種ネットワークにグラフ畳込みに基づく関連性スコアリング（ＧＣＡＳ）を適用する。開示するシステム１０２は、ＨＡＮＲＤを構築して、ＨＡＮＲＤ上で臨床例に対応する複数の表現型を含む入力クエリに対して、１組の遺伝子を優先順位づけするための推定関連性を生成することができるようにする。優先順位づけされた１組の遺伝子は、複数の表現型からの表現型の各々とＨＡＮＲＤ内の表現型ごとの関連遺伝子との間の累積関連性スコアをソートすることにより生成される。精選された関連性、方法論的関連性、およびシステム１０２を使用する推定関連性を使用してＨＡＮＲＤを構築する一例の表現について示し、図３を参照してさらに説明する。
【００２７】
図２を参照すると、精選された関連性だけではなく、ＧＣＡＳと呼ばれるスペクトルグラフ畳込みアルゴリズムを適用することにより得られる推定関連性を使用して、異種ネットワーク２０２を構築する。次いで、構築された異種ネットワークＨＡＮＲＤ２０２は、個々の臨床例から得られる入力表現型２０４を使用して照会され、遺伝子の優先順位づけ出力リスト２０６を得る。本明細書では、精選された関連性は、公共のデータベースおよびリポジトリから得られる公知の症例を使用して開発されることが理解されよう。一実施形態では、１組の実体および関連情報はまた、１つまたは複数の情報源から、すなわち、公共のデータベースおよびリポジトリから得られる。図２から理解できるように、システム１０２により処理されると、構築されたネットワークは、個々の臨床例から得られる入力表現型を使用して照会され、遺伝子の優先順位づけリストが出力として得られる。本明細書では、一例の実施形態を考慮することにより、本明細書の実施形態について説明してきたことが留意されよう。
【００２８】
一実施形態では、システム１０２は、臨床例に対応する複数の表現型に関して異種ネットワーク上で遺伝子優先順位づけを行ってもよい。図４を参照して、異種ネットワーク上でのグラフ畳込みに基づく遺伝子優先順序づけのための方法を示す一例の流れ図について詳細に説明する。本主題は、システム１０２が、グラフ畳込みネットワークを適用することにより異種ネットワークを構築するように実装されることを考慮して説明されるが、システム１０２は、どんな特定の機械または環境にも限定されなくてもよいと理解してもよい。グラフ畳込みに基づく遺伝子優先順位づけを伴うさまざまな分野のためにシステム１０２を利用することができる。システム１０２を、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータ、ノートブック、ワークステーション、メインフレームコンピュータ、サーバ、ネットワークサーバなどのような、さまざまなコンピューティングシステムで実装してもよい。
【００２９】
次に、図４を参照して、本開示のいくつかの実施形態による、異種ネットワーク上でのグラフ畳込みに基づく遺伝子優先順位づけのための方法４００の流れ図について説明する。コンピュータ実行可能命令の一般的な関連で、方法４００について説明する場合がある。一般に、コンピュータ実行可能命令は、特定の機能を遂行する、または特定の抽象データ型を実装する、ルーチン、プログラム、オブジェクト、コンポーネント、データ構造、手順、モジュール、関数などを含むことができる。また、方法４００を、通信ネットワークを通して連結された遠隔処理機器により機能が遂行される分散コンピューティング環境で実施してもよい。方法４００について説明する順序は、制限と解釈されることを意図するものではなく、任意の数の説明する方法ブロックを、任意の順序で組み合わせて、方法４００または代替方法を実装することができる。さらに、方法４００を任意の適切なハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、またはこれらの組合せで実装することができる。一実施形態では、流れ図で描写する方法４００を、システムにより、たとえば、図１のシステム１０２により実行してもよい。一例の実施形態では、システム１０２を、代表的コンピュータシステムで、たとえば、一例のコンピュータシステム８０１（図８）で具体化してもよい。図１〜図３を参照して、図４の方法４００について、以下で詳細に説明する。
【００３０】
図４を参照すると、図示する実施形態では、方法４００は、４０２から始まり、１つまたは複数の情報源からヒト希少疾患に関する１組の実体を得るステップを含む。１組の実体は、希少疾患、遺伝子、希少疾患に関する表現型、および生物学的経路を含む。本明細書では、１つまたは複数の情報源は、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｕｂｊｅｃｔ  Ｈｅａｄｉｎｇｓ（ＭｅＳＨ）、Ｏｒｐｈａｎｅｔ、Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  Ｏｎｔｏｌｏｇｙ（ＨＰＯ）、ＨＵＧＯ  Ｇｅｎｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ、およびＷｉｋｉ  Ｐａｔｈｗａｙｓを含んでもよいが、これらに限定されない。たとえば、１つまたは複数の情報源から疾患実体が得られ、そこでは、疾患実体は、希少疾患名および同義語、希少疾患の説明、表現型、関連性強度、希少疾患の遺伝子、および希少疾患に関連するＭｅＳＨマッピングを含むＯｒｐｈａｎｅｔレコードから導出される。一例の実施形態では、Ｈｕｍａｎ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  Ｏｎｔｏｌｏｇｙ（ＨＰＯ）が、表現型に関する一次情報源であった。ＨＰＯ名および同義語は、ＨＰＯおよびＨＰＯ−ＵＭＬＳマッピングにより提供されるＭｅＳＨ相互参照を通して、ＭｅＳＨ（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｕｂｊｅｃｔ  Ｈｅａｄｉｎｇｓ）から得られる追加の同義語を用いて増強される。さらに、Ｏｒｐｈａｎｅｔは、疾患に関する一次情報源として使用される。たとえば、各Ｏｒｐｈａｎｅｔレコードは、希少疾患名、同義語、説明、関連表現型（関連強度を含む）、関連遺伝子だけではなく、ＭｅＳＨマッピングを含有する。また、Ｏｒｐｈａｎｅｔにより提供される場合はいつも、ＭｅＳＨマッピングを通して追加の疾患同義語が得られる。さらに、ＨＵＧＯ  Ｇｅｎｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＨＧＮＣ）から遺伝子名が導出され、Ｗｉｋｉ（登録商標）  Ｐａｔｈｗａｙｓから生物学的経路名が抽出される。表現型、希少疾患、遺伝子、および生物学的経路の項目を含有する１組の実体は、最初の異種ネットワーク内のノードとして表現される。主要な項目（実体）は、ノードラベルとして伝播され、一方では、他の項目（実体の同義語）は、上記で説明したような情報源から得られる同義語として表現される。
【００３１】
４０４で、方法は、１組の実体からの実体の各々をノードとして、および複数の実体対の間の関連性を、対ごとの存在論的関連性および精選された関連性を形成する対称重み付きエッジとして使用して、最初の異種ネットワークを構築するステップをさらに含む。最初の異種ネットワークは、たとえば、図２の機能の流れに示すように、精選された関連性および対ごとの方法論的関連性を使用して構築される。一例の実施形態では、精選された関連性は、１つまたは複数の情報源から得られる複数対のエッジの各々に割り当てられた重みを使用して形成された、疾患−遺伝子関連性、遺伝子−遺伝子関連性、表現型−疾患関連性を含む。上記のノード間の関連性は、（図３に示すような）非負のエッジ重みを伴う無向エッジにより表現される。一例の実施形態では、表現型−疾患エッジを構築するために、Ｏｒｐｈａｎｅｔから希少疾患データを抽出する。重みは、Ｏｒｐｈａｎｅｔから得られる、規定された頻度修飾子に基づき計算され、割り当てられる。規定された頻度修飾子は、一例の実施形態では、「必須の」、「非常に頻繁な」、および「頻繁な」を含む。本明細書では、規定された頻度修飾子は、疾患に関連して表現型が出現することに基づく。さらに、Ｏｒｐｈａｎｅｔデータはまた、疾患−遺伝子対に関する情報源として使用される。前記例では、疾患−遺伝子対に関するエッジ重みは１に設定される。さらに、Ｌｉｔ−ＢＭ−１３として当技術分野で公知の高品質な精選された相互作用データセットは、遺伝子−遺伝子関連性に関する情報源として使用される。前記例では、対応するエッジに１の重みを割り当てる。さらに、Ｗｉｋｉ  Ｐａｔｈｗａｙｓは、経路関連性を形成するために使用される。本明細書では、経路内のあらゆる遺伝子は、１のエッジ重みを伴い、対応する経路ノードに連結される。図１および図２を参照すると、図３は、本開示の一実施形態による、ＨＡＮＲＤ内のさまざまな精選された関連性および方法論的関連性のタイプの描写を示す。
【００３２】
４０６で、方法は、最初の異種ネットワークにグラフ畳込みに基づく関連性スコアリング（ＧＣＡＳ）を適用して、複数の実体対に関する推定関連性を導出するステップを含む。図３を参照すると、ＨＡＮＲＤ内のさまざまな精選された関連性、方法論的関連性、および推定関連性が示されている。ＨＡＮＲＤエッジは、表現型、疾患、遺伝子、および生物学的経路の間をつないでもよい。図３に示すように、一例の実施形態では、エッジは、無向性であり、重み付きであり、本明細書では、点線は、各エッジタイプと共に、推定エッジを示す。図３にはまた、精選された情報と共に、実体ノード間の重み割り当ての枠組みおよび情報源が示されている。
【００３３】
また、前述の関連性重みを除いて、方法論的関連性に関して標準的Ｌｉｎ類似度スコアを使用して、ＨＰＯから構築された表現型−表現型エッジを計算する。たとえば、２つの表現型、すなわち、ｐ1およびｐ2の間のＬｉｎ類似度スコアｓ（ｐ1，ｐ2）は、２ＩＣ（ｐ’）／（ＩＣ（ｐ1）＋ＩＣ（ｐ2））により得られ、式中、ｐ’は、存在論的階層内のｐ1およびｐ2の最も特有の共通祖先（ｍｏｓｔ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｏｍｍｏｎ  ａｎｃｅｓｔｏｒ）であり、一方では、ＩＣ（ｐ）は、表現型ｐの情報内容であり、式中、
【００３４】
【数１】
2019220149.tif 000003
【００３５】
が使用され、ｆ（ｐ）は、コーパス内のｐおよびｐの子孫の頻度であり、Ｎは総頻度である。
【００３６】
最初の異種ネットワーク内の実体の各々に関連するグラフ畳込みでの畳込みパラメータに基づき、対ごとの関連性スコア行列を決定することにより、推定関連性を導出する。推定関連性を決定する方法は、グラフ畳込みを適用して、精選された関連性を使用して、かつ畳込み動作（Ｃ）、減衰係数（θ）、および畳込み深さ（Ｋ）を備える畳込みパラメータに基づき、最初の異種ネットワーク内の複数の実体対の各々の近傍ノード間で伝播される情報を決定するステップをさらに含む。さらに、直接リンクのない複数の実体対ごとに、伝播される情報に基づき関連性スコアを決定して、対ごとの関連性スコア行列を得る。その後、対ごとの関連性スコア行列に基づき、複数の実体の各々の間の関連性を推定して、推定関連性を得る。
【００３７】
本明細書では、本実施形態のＧＣＡＳは、グラフ畳込みを使用して、ネットワーク内の実体対間で情報を伝播し、伝播される情報（情報伝播モデル）を使用して、直接リンクのない複数の実体対の間の関連性スコアを決定する。ＧＣＡＳについては、最初の精選されたネットワークは、静的であると仮定され、入力として与えられる。本明細書では、伝播情報は、畳込みパラメータ、すなわち、畳込み動作（Ｃ）、減衰係数（θ）、および畳込み深さ（Ｋ）に基づき、ネットワーク内の２つのノード間でどれだけの情報が流れることを許可または制限することができるかを指す。以下に示す一例の表現によって、ＧＣＡＳの数学的説明を提供する。
【００３８】
たとえば、ｎのノードから構成される所与のネットワークＧ上の信号
【００３９】
【数２】
2019220149.tif 000004
【００４０】
の伝播を、ネットワークＧ上でのｘとフィルタｇの畳込みとして見てもよい。Ａn×nをＧの隣接行列とし、Ｌを以下のような式により与えられるＧの正規化グラフラプラシアンとし、
【００４１】
【数３】
2019220149.tif 000005
【００４２】
ここで、ｇθＵTｘは、ｇおよびｘのフーリエ変換の点ごとの乗算を与える。さらに、ｇθ＊ｘでのＵとｇθＵTｘの乗算は、文献で公知の技法の１つから導出されるように、グラフフーリエ変換のフーリエ逆変換を与える。本明細書では、本実施形態の主眼は、Ｇ上での所望の信号伝播を達成するフィルタｇθを設計することである。
【００４３】
一例の実施形態によれば、計算のオーバヘッドおよび数値的不安定を取り扱うために、当技術分野で利用可能な公知の技法の１つに基づき、ｇθのチェビシェフの多項式近似に基づくｇθ＊ｘの一次近似を使用する。次に、この近似に基づき、以下の表現が得られる。
【００４４】
【数４】
2019220149.tif 000006
【００４５】
前記一例の実施形態では、関連性を推定するために、畳込み動作の近似を使用し、この畳込み操動作をｔ回連続して遂行することにより、ネットワークノードのｔ次近傍に伝播する情報を計算する。畳込み動作では、これらのノードを接続する経路がより強固である（すなわち、経路がより広い）場合、より多くの情報が伝播されてもよい。ｔ回連続して畳込みを行った後、ネットワークノードで得られる値は、次式のようなベクトルにより与えられる。
【００４６】
【数５】
2019220149.tif 000007
【００４７】
θiは、ｉ回目の畳込みのためのパラメータである。上記で説明した情報伝播モデルを使用して、すべてのｉ＞２に関してθi＝θと固定し、ここで、θは、パラメータであり、畳込み深さを制限する別のパラメータＫを使用して、以下で描写するように一例の表現
【００４８】
【数６】
2019220149.tif 000008
【００４９】
によって対ごとの最終的関連性スコア行列Ｓを計算し、式中、ｔ≧２に関して
【００５０】
【数７】
2019220149.tif 000009
【００５１】
であり、
【００５２】
【数８】
2019220149.tif 000010
【００５３】
である。本開示は、行列Ｓの非対角成分だけを考慮する。したがって、本明細書では、この技法の重要なパラメータは、Ｋおよびθである。パラメータＫは、最初の異種ネットワーク内で最大限でもＫリンク離れた実体対に推定関連性を限定する。パラメータθ∈［０，１］は、より長い経路に沿った情報の流れを減衰させる減衰係数またはペナルティ係数として理解することができる。減衰は、経路内にリンクを追加するたびにθを乗算することにより増大する。Ｃt（Ｉn）内のパラメータとしてθt-2を選ぶことにより、３つ以上のリンクを有する経路に沿った情報の流れに関してだけ、減衰を適用する。グラフ畳込みを使用して推定関連性に到達する方法は、ＧＣＡＳ（グラフ畳込みに基づく関連性スコアリング）と呼ばれる。
【００５４】
一例の実施形態では、Ｋおよびθの値の範囲にわたりグリッド検索を遂行することにより、パラメータＫおよびθの値を選択した。Ｋおよびθの値の組合せごとに、元のネットワークの複数のランダムな部分ネットワーク上でＧＣＡＳを走らせ／実行し、部分ネットワーク内で検出できない関連性を推定するＧＣＡＳの性能を分析する。前記一例の実施形態では、実験で決定された最終パラメータ値Ｋ＝９およびθ＝０．２５が選ばれ、本明細書では、Ｋ回の決められたステップの後、すなわち、経路長９を達成した後、情報伝播を停止する。さらに、本明細書で減衰係数と呼ばれる畳込みパラメータθは、より長い経路を有する（または距離を置いた）ノード間で、情報をほとんど伝播させないためにある。上述のような畳込みパラメータに基づき、これらのパラメータを用いて最初の異種ネットワーク上でＧＣＡＳを走らせることにより、推定関連性を得る。
【００５５】
すでに説明したように、本実施形態の情報伝播モデルでは、スペクトル畳込みの一次近似を使用する。従来の研究では、グラフでの部分的に管理されたノード分類のために、スペクトルグラフ畳込みに基づく畳込みニューラルネットワークであるＧＣＮ（Ｇｒａｐｈ  Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｔｗｏｒｋ、グラフ畳込みネットワーク）が提案された。ＧＣＮニューラルネットワークの各層は、点ごとの非線形性に加えて、スペクトルグラフ畳込みの同じ一次近似に基づく。従来の研究では、引用および知識のネットワークでノード分類作業を行うために、２層ＧＣＮが使用された。ＧＣＡＳは、ＧＣＡＳとＧＣＮの両方の取り組み方法がスペクトルグラフ畳込みに基づくという意味で、ＧＣＮと類似点を共有する。しかしながら、ＧＣＮの交差エントロピに基づく誤差モデルにより、ＧＣＡＳは、個々の対ごとの関連性を推定するのではなくむしろ、グラフ内の十分広範な１組の関連ノードの、残りのノードに対する累積関連性を推定するのに、より適するようになる。さらに、Ｋ次近傍との畳込みは、ＧＣＮでより深いネットワークを必要とし、それによりパラメータの数が増大することになり、過剰適合につながる場合があることが観察された。一方では、ＧＣＡＳは、選んだフィルタパラメータを用いて（一次近似を使用して）連続して直接スペクトル畳込みを遂行して、ノードのＫ次近傍に信号を効率的に伝播する。これにより、より大きなＫの値に関して各単一ノードからそのＫ次近傍への長距離関連性を効率的に見積もることができるようになる。
【００５６】
４０８で、方法は、最初の異種ネットワークに推定関連性を追加することにより、希少疾患のための異種関連性ネットワーク（ＨＡＮＲＤ）を作成するステップを含む。次いで、精選された関連性の最初の異種ネットワークは、構築されているこの最初の異種ネットワーク上でＧＣＡＳを遂行することにより得られる推定関連性を用いて増強される。これらの推定関連性は、存在論的関連性および精選された関連性と共に異種ネットワークＨＡＮＲＤを形成する（図２を参照のこと）。構築されたＨＡＮＲＤは、遺伝子優先順位づけステップのために使用される。
【００５７】
４１０で、方法は、ＨＡＮＲＤで受信されている入力クエリに対して、優先順位づけされた１組の遺伝子を生成するステップを含む。入力疾患クエリは、臨床例に対応する複数の表現型を含む。優先順位づけされた１組の遺伝子は、複数の表現型からの表現型の各々とＨＡＮＲＤ内の表現型ごとの関連遺伝子との間の累積関連性スコアをソートすることにより生成される。複数の表現型を含有する１組の入力については、ＨＡＮＲＤでの複数の表現型の遺伝子近傍は、入力表現型に関する複数の表現型の累積関連性スコアに基づき順位づけされ、累積スコアは、個々の表現型を伴う関連性スコアの合計により得られる。
【００５８】
遺伝子優先順位づけに関して、たとえば臨床例に関して、従来の方法と開示するＨＡＮＲＤを比較して性能を評価する実験結果の一例について、図５〜図７を参照して以下で論じる。
検証および結果：
【００５９】
本開示およびそれに関連する実施形態は、ＨＡＮＲＤを構築して、表現型駆動型希少疾患遺伝子優先順位づけの特有の作業を解決するための方法を提供し、ＨＡＮＲＤでは、入力は、臨床例から得られる１組の表現型であり、出力は、潜在的原因遺伝子の順位づけリストである。最近の出版物で報告された、解決された希少疾患臨床例のデータセットを使用する特有の作業に関して、ＨＡＮＲＤの適用性を検証した。解決された希少疾患のデータセットは、診断された１つまたは複数の疾患および対応する１つまたは複数の原因遺伝子と共に、症例ごとの臨床表現型の項目のリストを含む。公知の文献から得られる臨床例を使用し、ＰｈｅｎｏＴｉｐｓツールを使用して臨床例の表現型の項目を強制的にＨＰＯ符号化した。ＨＰＯ符号にアクセスできない症例については、ＨＰＯブラウザインタフェースを介して逐語的な検索を使用して、臨床表現型の項目ごとに符号を手作業で割り当てた。症例については、ＰｈｅｎｏＴｉｐｓツールにより割り当てられた症例を除いて、各表現型の項目にＨＰＯ符号を手作業で割り当てた。さらに、表現型の説明でＨＰＯ符号なしと言及された任意の他の疾患の項目を無視した。症例の臨床表現型を表すこれらのＨＰＯ  ＩＤは、ＨＡＮＲＤへの入力クエリの役割を果たした。ＨＰＯ  ＩＤごとにＨＡＮＲＤを照会し、その結果、遺伝子の順位づけリストを得た。すべての入力ＨＰＯにわたり反復した後、順位づけられた遺伝子の単一リストを得た。公知の遺伝子がこのリストの中に存在するかを捜して、公知の原因遺伝子の順位を調べた。
【００６０】
本実験では、２３０の解決された症例に関して、ＨＡＮＲＤを使用する性能とＯｒｐｈａｍｉｚｅｒの性能を比較した。ＨＡＮＲＤは、Ｏｒｐｈａｎｅｔデータを使用するので、Ｐｈｅｎｏｍｉｚｅｒの代わりにＯｒｐｈａｍｉｚｅｒを選んだ。本明細書では、各症例は、臨床例に対応する複数の表現型から構成され、複数の表現型の項目は、ＨＰＯ  ＩＤにより表現され、一方では、対応する出力は、複数の表現型の各々に対する関連遺伝子の順位づけリストであった。さらに、いくつかの入力表現型−表現型対の数の累積頻度分布を、異なる上位ｋの値に関して考察した。異なる上位ｋの値について、表現型に関する遺伝子の順位づけリストの上位ｋ以内に原因遺伝子が出現する表現型−遺伝子対のパーセンテージを測定した。
【００６１】
本例で比較のために使用した従来の方法は、ＢｉＲＷアルゴリズムであった。ＢｉＲＷアルゴリズムは、他の最新のネットワーク推定アルゴリズムよりも性能が優れていることがすでに示されている。新規の関連性を推定するために、本開示およびその実施形態により実験を行って、ＢｉＲＷおよびＧＣＡＳの性能を比較した。従来のＢｉＲＷ実装では、ノードは、遺伝子および疾患表現型を表現し、一方では、エッジは、ＯＭＩＭ（Ｏｎｌｉｎｅ  Ｍｅｎｄｅｌｉａｎ  Ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ｍａｎ）およびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、タンパク質−タンパク質相互作用（ｐｒｏｔｅｉｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ、ＰＰＩ）、および表現型−表現型関連性から得られる表現型−遺伝子関連性である。実験を遂行するために、提案するシステムおよび方法は、表現型および遺伝子ノードだけ、およびそれらを包含する精選された関連性だけから構成される、本明細書ではＨＡＮＲＤtruncと呼ばれるＨＡＮＲＤのインスタンスを構築した。これは、すべての１つまたは複数の中間疾患、およびＨＡＮＲＤ内の経路ノードを取り除いて、遺伝子ノードと表現型ノードの間に直接接続を導入することにより行われた。ＢｉＲＷに関するパラメータに、元の従来の実装と同じ最適値を割り当てた。ＢｉＲＷは、対応するＯＭＩＭ  ＩＤを使用して、ＯＭＩＭ疾患表現型を入力として必要とする。一方では、ＧＣＡＳは、ＨＰＯ表現型（ＨＰＯ  ＩＤ）を入力として取り上げるように設計された。したがって、ＢｉＲＷ実装を修正して、ＨＰＯ  ＩＤを入力として取り扱った。修正された実装をＢｉＲＷmodと呼ぶ。
【００６２】
比較のために、本開示のシステムおよび方法は、ＨＡＮＲＤtrunc上でＧＣＡＳとＢｉＲＷmodの両方を走らせることにより、１０回の交差検証を遂行した。各回で、１０％（６７０）の表現型−遺伝子リンクをＨＡＮＲＤtruncからランダムに取り除いた。ＨＡＮＲＤの残っているネットワーク上でＧＣＡＳとＢｉＲＷmodの両方の方法を走らせて、推定関連性を用いてＨＡＮＲＤを増強した。ＨＡＮＲＤtruncから取り除かれた表現型−遺伝子関連性を試験データとして使用した。試験表現型ごとに、ＲＯＣ（Ｒｅｃｅｉｖｅｒ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ、受信者動作特性）曲線のＡＵＣN（Ａｒｅａ  Ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  Ｃｕｒｖｅ、曲線下面積）値を別個に計算した。ネットワーク内のすべての表現型遺伝子近傍の間で、表現型に関連する目的遺伝子の順位に基づきＲＯＣスコアを導出した。ＡＵＣNについては、偽陽性の数は、最大限でもＮに制限される。１回の中で、平均ＡＵＣN値を計算した。いくつかの既存のネットワークエッジを取り除くことにより、全体性能に影響を及ぼす可能性があり、それにより、より低いＡＵＣ値がもたらされるが、それにもかかわらず、これらの値を、２つのアルゴリズム／技法を比較するために使用することができる。
【００６３】
本開示はまた、これらの２３０の現実の症例からなる特有の状況で、ＧＣＡＳとＢｉＲＷを比較した。ＧＣＡＳも修正されたＢｉＲＷ（ＢｉＲＷmod）も、２３０の症例に関してＨＡＮＲＤtrunc上で走らせた。２３０の症例ごとに、各表現型および１つまたは複数の遺伝子に関する関連性対を構築した。ＢｉＲＷmodは、入力表現型リストの表現型の項目ごとに遺伝子の別個の順位づけリストを作り出すので、各入力表現型を別個に分析した。前述の比較実験結果を、図５〜図７に示すようなグラフの形で示す。
【００６４】
図５は、本開示の一実施形態による、上述の１０回の交差検証に基づく、ＧＣＡＳ（本開示により提案する方法）とＢｉＲＷmodの比較を描写する。より具体的には、図５は、Ｎ＝５０、１００、３００、５００、１０００を用いた平均ＡＵＣN、ならびにＧＣＡＳおよびＢｉＲＷmodの１０回の交差検証に関する完全なＡＵＣ値を描写する。ＡＵＣN値、およびすべての回にわたり平均した完全なＡＵＣ値を、ＢｉＲＷmodおよびＧＣＡＳに関して図５に示す。図５で観察されるように、プロットは、より大きな上位ｋに関してＧＣＡＳがＢｉＲＷmodよりも性能がわずかに改善されることを示す。技法ＢｉＲＷは、遺伝子および表現型だけを伴うネットワーク内のドメイン特有の短距離接続を探求する。一方では、ＧＣＡＳは、ドメイン独立に、長距離接続も短距離接続も探求する。本実施形態によれば、本システムおよびそれに関連する方法では、ＡＵＣ値は、２つのアルゴリズム（従来公知の方法および本方法）の性能を比較していることを単に示し、任意の１つのアルゴリズムの性能を分離して定量化していることを単に示しているわけではないことがさらに観察される。
【００６５】
図６は、ＧＣＡＳ、Ｐｈｅｎｏｍｉｚｅｒ（Ｏｒｐｈａｎｅｔ）、およびＧＣＮの比較を示す。異なる上位ｋの値について、１組の入力表現型に関する遺伝子の順位づけリストの上位ｋ以内に１つまたは複数の原因遺伝子が出現する症例のパーセンテージをプロットした。疾患ごとにＯｒｐｈａｍｉｚｅｒ出力を順位づけし、そこでは、遺伝子は、疾患に関連する２つ以上の入力表現型に関するリストの中に出現する可能性がある。そのような症例では、原因遺伝子に最も高い順位を割り当てた。図６で観察されるように、それぞれ１９％および３２％を得るＯｒｐｈａｍｉｚｅｒと、それぞれほぼ４％および８％を得るＧＮＣを比較したとき、ＧＣＡＳは、上位５０の中で症例の３１％を超えて、および上位２００の中で症例の５６％を超えて、１つまたは複数の原因遺伝子を獲得した。
【００６６】
図１〜図４を参照すると、図７は、本開示の一実施形態による、臨床例から導出した表現型−遺伝子対すべてに関する、ＧＣＡＳとＢｉＲＷmodの比較を描写する。より具体的には、図７は、遺伝子が、その表現型の順位づけリストの上位ｋの中に出現する表現型−遺伝子対の数の累積分布を描写する。換言すれば、図７は、順位づけ遺伝子リストの上位ｋ以内に出現した２３０の臨床例から得られるすべての表現型−遺伝子関連性の累積パーセンテージを描写する。候補の方法は、ＧＣＡＳおよびＢｉＲＷmodである。図１〜図４を参照すると、図７は、本開示の一実施形態による、ＨＡＮＲＤtruncで非ゼロの関連性スコアとすでに連結された表現型−遺伝子対を上位ｋの計算から排除した後の分布を描写する。
【００６７】
本開示の実施形態は、異種ネットワークＨＡＮＲＤから構成される希少疾患遺伝子優先順位づけのための表現型駆動型取り組み方法だけではなく、対ごとの関連性を推定するためのスペクトルグラフ畳込みアルゴリズムＧＣＡＳも提供する。上記の本開示で言及したように、推定関連性により補われた存在論的関連性および精選された関連性を使用して、ＨＡＮＲＤを構築した。希少疾患臨床例に関する検証結果は、他の最新のツールと比較したとき、性能が改善されたことを示している。図５〜図７で観察されるように、希少疾患臨床例に関連する表現型を入力として提示したとき、３１％を超える症例に関して上位５０以内で、５６％を超える症例に関して上位２００以内で、原因遺伝子を獲得した。
【００６８】
また、図５〜図７で観察されるように、ＧＣＡＳは、臨床例に関してより大きな上位ｋにわたりＢｉＲＷよりもよい再現率を示す。ＧＣＡＳおよびＢｉＲＷの再現率性能は、小さな上位ｋ（上位５０）では類似する。ＢｉＲＷは、固定したネットワーク構造に依存し、実体間で短距離接続を探求する。その結果、ＢｉＲＷは、臨床例の小さなサブセットに関して同等の精度（より小さな上位ｋ）を示す。一方では、短距離接続を伴う固定構造だけを探求することにより、大部分の他の症例に関してＢｉＲＷではより低い再現率となる。ＧＣＡＳは、短距離接続も長距離接続も探求するので、精度と再現率のよりよい均衡を達成することができる。ｋを増大させるために、近傍がかなり拡張するので、長距離関連性を計算することにより雑音を受ける。その結果、原因遺伝子は、より大きな上位ｋの範囲でだけ出現する場合がある。それにもかかわらず、特に、たとえば遺伝子型判定（ＷＥＳまたはＷＧＳ）実験から生じる他の類似のリストと順位づけ遺伝子リスト出力を組み合わせるとき、かなり大きな上位ｋで良好な再現率が伴うことは、希少疾患臨床例で原因遺伝子を特定するのに依然としてかなり役立つ可能性がある。候補遺伝子は、分離したリスト内でより低い順位を有する可能性があるが、すべての順位づけリストから得られる裏付けと分離したリストを組み合わせることにより、個々のリストのいずれよりもかなり高い品質のリストを作り出すことができ、それにより、１つまたは複数の原因遺伝子を効率的に識別するのに役立つ。
【００６９】
さらに、ＢｉＲＷの取り組み方法は、新規の関連性を推定するために、ネットワーク内の、ドメイン特有の固定した部分構造を、すなわち、遺伝子および表現型だけから構成される円形バイグラフを探索する。一方では、ＧＣＡＳは、本実施形態で説明したように、ドメインに依存しない取り組み方法を使用し、先行する段落で説明したように、短距離接続と長距離接続の両方を探索して、新規の関連性（すなわち、推定関連性）を推定する。その結果、ＧＣＡＳは、他のドメインに適合させるのに、より適している。さらに、既存の取り組み方法は、通常は存在論的関連性を対ごとの存在論的関連性とは別個のものとして見る。しかしながら、ＨＡＮＲＤは、同じ異種ネットワークの中に両方のタイプの関連性を含み、その一方で、優れた性能を達成する。
【００７０】
本実施形態により、本開示は、対ごとの存在論的関連性と精選された関連性を組み合わせて、単一の異種関連性ネットワークにすることが可能になる。本開示のシステムおよび方法は、最初の存在論的および精選された関連性のネットワーク上で情報伝播を遂行するための情報伝播アルゴリズムＧＣＡＳ（グラフ畳込みに基づく関連性スコアリング）の開発について説明し、ネットワークの実体間の新規の２値関連性を推定する。これらの推定関連性は、上述の最初のネットワークに追加され、その結果得られる存在論的な精選された推定関連性のネットワークを、希少疾患のための異種関連性ネットワークの代わりにＨＡＮＲＤと呼ぶ。本開示は、ＨＡＮＲＤを構築して、表現型駆動型希少疾患遺伝子優先順位づけの特有の問題を解決することができるようにし、ＨＡＮＲＤでは、入力は、臨床例から得られる１組の表現型であり、出力は、潜在的原因遺伝子の順位づけリストである。さらに、上述の結果および検証を観察すると、本実施形態が希少疾患での原因遺伝子識別を改善することが推定される。さらに、推定アルゴリズムＧＣＡＳにより性能が改善されることが示されることにより、本実施形態の場合のように、生物医学的ネットワーク分析のための改善された取り組み方法の１つとして、スペクトルグラフ畳込み、または一般にグラフ信号処理が示唆される。
【００７１】
図８は、本開示と矛盾しない実施形態を実装するための代表的コンピュータシステム８０１の構成図である。コンピュータシステム８０１を、単体で、またはシステム１０２の構成要素を組み合わせて実装してもよい（図１）。本開示に含まれる機器を実装するために、コンピュータシステム８０１の変形形態を使用してもよい。コンピュータシステム８０１は、中央処理装置（「ＣＰＵ」または「ハードウェアプロセッサ」）８０２を備えてもよい。ハードウェアプロセッサ８０２は、ユーザまたはシステムが生成したリクエストを実行するためのプログラムコンポーネントを実行するための、少なくとも１つのデータプロセッサを備えてもよい。プロセッサは、統合システム（バス）コントローラ、メモリ管理制御ユニット、浮動小数点ユニット、グラフィックス処理ユニット、デジタル信号処理ユニットなどのような専用処理ユニットを含んでもよい。プロセッサは、ＡＭＤ社のＡｔｈｌｏｎ（登録商標）、Ｄｕｒｏｎ（登録商標）、もしくはＯｐｔｅｒｏｎ（登録商標）、ＡＲＭ社のアプリケーションプロセッサ、組込プロセス、もしくはセキュアプロセッサ、ＩＢＭ社のＰｏｗｅｒＰＣ（登録商標）、Ｉｎｔｅｌ社のＣｏｒｅ、Ｉｔａｎｉｕｍ（登録商標）、Ｘｅｏｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｒｏｎ（登録商標）、または他の系列のプロセッサなどのようなマイクロプロセッサを含んでもよい。メインフレーム、分散プロセッサ、マルチコア、並列、グリッド、または他のアーキテクチャを使用して、プロセッサ８０２を実装してもよい。いくつかの実施形態は、特定用途向け集積回路（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｃｉｒｃｕｉｔ、ＡＳＩＣ）、デジタル・シグナル・プロセッサ（ｄｉｇｉｔａｌ  ｓｉｇｎａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ、ＤＳＰ）、フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ（Ｆｉｅｌｄ  Ｐｒｏｇｒａｍｍａｂｌｅ  Ｇａｔｅ  Ａｒｒａｙ、ＦＰＧＡ）などのような組込技術を利用してもよい。
【００７２】
プロセッサ８０２を、入出力（ｉｎｐｕｔ／ｏｕｔｐｕｔ、Ｉ／Ｏ）インタフェース８０３を介して１つまたは複数のＩ／Ｏ機器と通信状態で配置してもよい。Ｉ／Ｏインタフェース８０３は、限定することなく、オーディオ、アナログ、デジタル、モノラル、ＲＣＡ、ステレオ、ＩＥＥＥ−１３９４、シリアルバス、ユニバーサル・シリアル・バス（ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ｓｅｒｉａｌ  ｂｕｓ、ＵＳＢ）、赤外線、ＰＳ／２、ＢＮＣ、同軸、コンポーネント、コンポジット、デジタル・ビジュアル・インタフェース（ｄｉｇｉｔａｌ  ｖｉｓｕａｌ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ、ＤＶＩ）、高精度マルチメディアインタフェース（ｈｉｇｈ−ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ｍｕｌｔｉｍｅｄｉａ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ、ＨＤＭＩ）、ＲＦアンテナ、Ｓビデオ、ＶＧＡ、ＩＥＥＥ  ８０２．１１  ａ／ｂ／ｇ／ｎ／ｘ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、セルラ（たとえば、符号分割多重アクセス（ｃｏｄｅ−ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｃｃｅｓｓ、ＣＤＭＡ）、高速パケットアクセス（ｈｉｇｈ−ｓｐｅｅｄ  ｐａｃｋｅｔ  ａｃｃｅｓｓ、ＨＳＰＡ＋）、ＧＳＭ（ｇｌｏｂａｌ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｍｏｂｉｌｅ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、ＬＴＥ（ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、ＷｉＭａｘなど）などのような通信プロトコル／通信方法を採用してもよい。
【００７３】
コンピュータシステム８０１は、Ｉ／Ｏインタフェース８０３を使用して１つまたは複数のＩ／Ｏ機器と通信してもよい。たとえば、入力機器８０４は、アンテナ、キーボード、マウス、ジョイスティック、（赤外線）遠隔制御、カメラ、カードリーダ、ファックス装置、ドングル、生体測定リーダ、マイクロホン、タッチ画面、タッチパッド、トラックボール、センサ（たとえば、加速度計、光センサ、ＧＰＳ、ジャイロスコープ、近接センサなど）、スタイラス、スキャナ、記憶装置、トランシーバ、映像機器／映像源、バイザなどであってもよい。
【００７４】
出力機器８０５は、プリンタ、ファックス装置、映像表示装置（たとえば、陰極線管（ｃａｔｈｏｄｅ  ｒａｙ  ｔｕｂｅ、ＣＲＴ）、液晶表示装置（ｌｉｑｕｉｄ  ｃｒｙｓｔａｌ  ｄｉｓｐｌａｙ、ＬＣＤ）、発光ダイオード（ｌｉｇｈｔ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｄｉｏｄｅ、ＬＥＤ）、プラズマなど）、オーディオスピーカ、などであってもよい。いくつかの実施形態では、トランシーバ（Ｔｘ／Ｒｘ）８０６を、プロセッサ８０２と接続して配置してもよい。トランシーバは、さまざまなタイプの無線の伝送または受信を容易にしてもよい。たとえば、トランシーバは、ＩＥＥＥ  ８０２．１１  ａ／ｂ／ｇ／ｎ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ、ＦＭ、全地球測位システム（ｇｌｏｂａｌ  ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ、ＧＰＳ）、２Ｇ／３Ｇ  ＨＳＤＰＡ／ＨＳＵＰＡ通信などを提供するトランシーバチップ（たとえば、Ｔｅｘａｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社のＷｉＬｉｎｋ  ＷＬ１２８３、Ｂｒｏａｄｃｏｍ社のＢＣＭ４７５０ＩＵＢ８、Ｉｎｆｉｎｅｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社のＸ−Ｇｏｌｄ  ６１８−ＰＭＢ９８００など）に動作可能に接続されたアンテナを含んでもよい。
【００７５】
いくつかの実施形態では、プロセッサ８０２を、ネットワークインタフェース８０７を介して通信ネットワーク８０８と通信状態で配置してもよい。ネットワークインタフェース８０７は、通信ネットワーク８０８と通信してもよい。ネットワークインタフェースは、限定することなく、直結、イーサネット（たとえば、より対線１０／１００／１０００  Ｂａｓｅ  Ｔ）、伝送制御プロトコル／インターネットプロトコル（ＴＣＰ／ＩＰ）、トークンリング、ＩＥＥＥ  ８０２．１１  ａ／ｂ／ｇ／ｎ／ｘなどを含む接続プロトコルを採用してもよい。通信ネットワーク８０８は、限定することなく、直接相互接続、ローカル・エリア・ネットワーク（ＬＡＮ）、広域ネットワーク（ＷＡＮ）、（たとえば、ワイヤレス・アプリケーション・プロトコルを使用する）無線ネットワーク、インターネットなどを含んでもよい。ネットワークインタフェース８０７および通信ネットワーク８０８を使用して、コンピュータシステム８０１は、機器８０９および８１０と通信してもよい。これらの機器は、限定することなく、１つまたは複数のパーソナルコンピュータ、１つまたは複数のサーバ、ファックス装置、プリンタ、スキャナ、携帯電話、スマートホン（たとえば、Ａｐｐｌｅ社のｉＰｈｏｎｅ、Ｂｌａｃｋｂｅｒｒｙ、Ａｎｄｒｏｉｄに基づく電話機など）などのさまざまな移動体機器、タブレットコンピュータ、電子書籍リーダ（Ａｍａｚｏｎ社のＫｉｎｄｌｅ、Ｎｏｏｋなど）、ラップトップコンピュータ、ノートブック、ゲーム機（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社のＸｂｏｘ、任天堂社のＤＳ、ソニー社のプレイステーションなど）などを含んでもよい。いくつかの実施形態では、コンピュータシステム８０１自体が、これらの機器の１つまたは複数を具体化してもよい。
【００７６】
いくつかの実施形態では、プロセッサ８０２を、記憶インタフェース８１２を介して１つまたは複数の記憶装置（たとえば、ＲＡＭ８１３、ＲＯＭ８１４など）と通信状態で配置してもよい。記憶インタフェースは、限定することなく、シリアルＡＴＡ（ｓｅｒｉａｌ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ、ＳＡＴＡ）、ＩＤＥ（ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｄｒｉｖｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ）、ＩＥＥＥ−１３９４、ユニバーサル・シリアル・バス（ＵＳＢ）、ファイバチャネル、ＳＣＳＩ（ｓｍａｌｌ  ｃｏｍｐｕｔｅｒ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）などのような接続プロトコルを採用する、メモリドライブ、取外し可能ディスクドライブなどを含む記憶装置に接続してもよい。メモリドライブは、ドラム、磁気ディスクドライブ、光磁気ドライブ、光学ドライブ、ＲＡＩＤ（ｒｅｄｕｎｄａｎｔ  ａｒｒａｙ  ｏｆ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｄｉｓｃｓ）、個体記憶装置、個体ドライブなどをさらに含んでもよい。たとえば、本開示で利用する任意のデータベースを実装するために、記憶装置の変形形態を使用してもよい。
【００７７】
記憶装置は、限定することなく、オペレーティングシステム８１６、ユーザインタフェース８１７、ユーザ／アプリケーションデータ８１８（たとえば、本開示で論じた任意のデータ変数またはデータレコード）などを含むプログラムまたはデータベースコンポーネントの集合を記憶してもよい。オペレーティングシステム８１６は、コンピュータシステム８０１の資源管理および動作を容易にしてもよい。オペレーティングシステムの例は、限定することなく、Ａｐｐｌｅ社のＭａｃｉｎｔｏｓｈ  ＯＳ  Ｘ、Ｕｎｉｘ、Ｕｎｉｘに似たシステム配布（たとえば、ＢＳＤ（Ｂｅｒｋｅｌｅｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）、ＦｒｅｅＢＳＤ、ＮｅｔＢＳＤ、ＯｐｅｎＢＳＤなど）、Ｌｉｎｕｘ配布（たとえば、Ｒｅｄ  Ｈａｔ、Ｕｂｕｎｔｕ、Ｋｕｂｕｎｔｕなど）、ＩＢＭ社のＯＳ／２、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社のＷｉｎｄｏｗｓ（ＸＰ、Ｖｉｓｔａ／７／８など）、Ａｐｐｌｅ社のｉＯＳ、Ｇｏｏｇｌｅ社のＡｎｄｒｏｉｄ、Ｂｌａｃｋｂｅｒｒｙ  ＯＳなどを含む。ユーザインタフェース８１７は、テキスト設備またはグラフィカル設備を通して、プログラムコンポーネントの表示、実行、対話、操作、または動作を容易にしてもよい。たとえば、ユーザインタフェースは、コンピュータシステム８０１に動作可能に接続された表示システム上にカーソル、アイコン、チェックボックス、メニュー、スクローラ、ウィンドウ、ウイジットなどのようなコンピュータ対話インタフェース要素を提供してもよい。限定することなく、Ａｐｐｌｅ社のＭａｃｉｎｔｏｓｈオペレーティングシステムのＡｑｕａ、ＩＢＭ社のＯＳ／２、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ社のＷｉｎｄｏｗｓ（たとえば、Ａｅｒｏ、Ｍｅｔｒｏなど）、ＵｎｉｘのＸ−Ｗｉｎｄｏｗｓ、ウェブ・インタフェース・ライブラリ（たとえば、ＡｃｔｉｖｅＸ、Ｊａｖａ、ＪａｖａＳｃｒｉｐｔ、ＡＪＡＸ、ＨＴＭＬ、Ａｄｏｂｅ社のＦｌａｓｈなど）などを含むグラフィカル・ユーザ・インタフェース（ｇｒａｐｈｉｃａｌ  ｕｓｅｒ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ、ＧＵＩ）を採用してもよい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、コンピュータシステム８０１は、本開示で説明するようなデータ、変数、レコードなどのようなユーザ／アプリケーションデータ８１８を記憶してもよい。そのようなデータベースを、ＯｒａｃｌｅまたはＳｙｂａｓｅなどのスケーラブルでセキュアなフォールトトレラント関係データベースとして実装してもよい。あるいは、そのようなデータベースを、アレイ、ハッシュ、連結リスト、構造化テキストファイル（たとえば、ＸＭＬ）、テーブルなどの標準化データ構造を使用して、または（たとえば、ＯｂｊｅｃｔＳｔｏｒｅ、Ｐｏｅｔ、Ｚｏｐｅなどを使用する）オブジェクト指向データベースとして実装してもよい。そのようなデータベースを、場合によっては、本開示で、上記で論じたさまざまなコンピュータシステムの間で統合しても、分散させてもよい。任意のコンピュータまたはデータベースコンポーネントの構造および動作を、任意の動作の組合せで組み合わせても、統合しても、分散させてもよいことが理解されよう。
【００７９】
その上、いくつかの実施形態では、サーバ、メッセージング、および伝送または受信される命令は、クラウド実装で常駐するオペレーティングシステムおよびプログラムコード（すなわち、アプリケーションコード）を含むハードウェアから生じてもよい。さらに、本明細書で提供するシステムおよび方法の１つまたは複数は、クラウドに基づく実装に適している場合があることに留意されたい。たとえば、いくつかの実施形態では、開示する方法で使用するデータの一部またはすべては、任意のクラウド・コンピューティング・プラットフォームから供給されても、そこに記憶されてもよい。
【００８０】
記載した説明は、任意の当業者が実施形態を作成し、使用することができるようにする、本明細書の主題について説明している。主題の実施形態の範囲は、特許請求の範囲により規定され、当業者が思いつく他の修正形態を含んでもよい。そのような他の修正形態は、特許請求の範囲の文言と異ならない類似の要素を有する場合、または特許請求の範囲の文言とわずかな差を有する均等の要素を含む場合、特許請求の範囲に入ることが意図される。
【００８１】
保護の範囲は、そのようなプログラムに、さらには中にメッセージを有するコンピュータ可読手段に拡張され、そのようなコンピュータ可読記憶手段は、プログラムがサーバもしくは移動体機器、または任意の適切なプログラム可能機器上で走るとき、方法の１つまたは複数のステップを実装するためのプログラムコード手段を含有することを理解されたい。ハードウェア機器は、たとえば、サーバもしくはパーソナルコンピュータなど、またはそれらの任意の組合せのような任意の種類のコンピュータを含む、プログラムすることができる任意の種類の機器とすることができる。機器はまた、たとえば、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ（ＦＰＧＡ）などのようなハードウェア手段、またはＡＳＩＣおよびＦＰＧＡ、もしくは少なくとも１つのマイクロプロセッサおよび中にソフトウェアモジュールが配置された少なくとも１つのメモリなどのハードウェアとソフトウェアの組合せとすることができる手段を含んでもよい。したがって、手段は、ハードウェア手段とソフトウェア手段の両方を含むことができる。本明細書で説明する方法の実施形態を、ハードウェアおよびソフトウェアの形で実装することができる。機器はまた、ソフトウェア手段を含んでもよい。あるいは、たとえば複数のＣＰＵを使用して、異なるハードウェア機器上に実施形態を実装してもよい。
【００８２】
本明細書の実施形態は、ハードウェア要素およびソフトウェア要素を備えることができる。ソフトウェアの形で実装された実施形態は、ファームウェア、常駐ソフトウェア、マイクロコードなどを含むが、それらに限定されない。本明細書で説明するさまざまなモジュールが遂行する機能を、他のモジュールで、または他のモジュールを組み合わせて実装してもよい。本明細書が意図するところでは、コンピュータ使用可能媒体またはコンピュータ可読媒体は、命令実行システム、装置、もしくは機器により使用する、またはそれらと共に使用するためのプログラムを備える、記憶する、伝達する、伝播する、または移送することができる任意の装置とすることができる。
【００８３】
例示するステップは、示されている代表的実施形態を説明するために提示され、継続的技術開発により、特定の機能を遂行する手法が変わることを認識されたい。これらの例は、例示のために本明細書に提示され、限定するために提示されているわけではない。さらに、説明の便宜上、機能構成要素の境界について、本明細書で任意に規定してきた。指定された機能およびそれらの関係が適切に遂行される限り、代わりの境界を規定することができる。代替形態（本明細書で説明する実施形態の均等形態、拡張形態、変形形態、偏向形態などを含む）は、本明細書に包含される教示に基づき、１つまたは複数の関連技術分野の当業者に明らかであろう。そのような代替形態は、開示する実施形態の範囲および精神に入る。また、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（備える）」、「ｈａｖｉｎｇ（有する）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有する）」、および「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、ならびに他の類似の形態は、意味が同等であることが意図され、これらの用語の任意の１つに続く１つまたは複数の項目が、そのような１つまたは複数の項目の網羅的な列挙であることを意味することも、列挙した１つまたは複数の項目だけに限定されることを意味することもないという点で、オープンエンド形式であることが意図される。また、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき（本明細書に含まれるとき）、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、前後関係が他の方法で明確に規定しない限り、複数の参照を含むことに留意しなければならない。
【００８４】
さらに、本開示と矛盾しない実施形態を実装する際、１つまたは複数のコンピュータ可読記憶媒体を利用してもよい。コンピュータ可読記憶媒体は、プロセッサにより可読の情報またはデータを記憶してもよい、任意のタイプの物理メモリを指す。したがって、コンピュータ可読記憶媒体は、本明細書で説明する実施形態と矛盾しないステップまたはステージを１つまたは複数のプロセッサに遂行させるための命令を含む、１つまたは複数のプロセッサにより実行するための命令を記憶してもよい。用語「コンピュータ可読媒体」は、有形の項目を含み、かつ搬送波および過渡信号を除外する、すなわち、非一時的であることを理解されたい。例には、ランダム・アクセス・メモリ（ｒａｎｄｏｍ  ａｃｃｅｓｓ  ｍｅｍｏｒｙ、ＲＡＭ）、読出し専用メモリ（ｒｅａｄ−ｏｎｌｙ  ｍｅｍｏｒｙ、ＲＯＭ）、揮発性メモリ、不揮発性メモリ、ハードドライブ、ＣＤ  ＲＯＭ、ＤＶＤ、フラッシュドライブ、ディスク、および任意の他の公知の物理的記憶媒体が含まれる。
【００８５】
本開示および本例はただ単に代表的であると考えられ、かつ開示する実施形態の真の範囲および精神を伴うことが意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
2019220149000001.pdf