(57)【要約】      （修正有）【課題】癌、特にプログラム死１受容体（ＰＤ−１）リガンド発現する癌を治療するための併用療法の提供。【解決手段】重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体等のＰＤ−１アンタゴニストと下式に例示するインドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ１選択的阻害剤を併用する療法。2019214589.tif 000049【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における癌を治療するための方法であって、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１
）アンタゴニストおよびインドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）阻害剤
を含む併用療法を前記個体に投与することを含み、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：
【化１】
2019214589.tif 000039
（式中：
Ｘは、
【化２】
2019214589.tif 000040
であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、方
法。
【請求項２】
前記個体がヒトであり、前記ＰＤ−１アンタゴニストが、
ａ）ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断
するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片；または
ｂ）ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮
断するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＰＤ−１アンタゴニストが、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体
であり、前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号：２１および配列番号：２２、または
それぞれ配列番号：２３および配列番号：２４を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記癌が固形腫瘍である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記癌または腫瘍が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膀胱移行細胞癌（ＴＣＣ
）、腎細胞癌（ＲＣＣ）、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜腺癌または頭頸部扁平上皮
細胞癌から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＰＤ−１アンタゴニストがＭＫ−３４７５である、請求項３〜５のいずれか一項に
記載の方法。
【請求項７】
個体における癌を治療するためにＩＤＯ１阻害剤と組み合わせて使用するための、プロ
グラム死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニストを含む医薬であって、前記ＩＤＯ１阻
害剤が、式Ｉ：
【化３】
2019214589.tif 000041
（式中：
Ｘは、
【化４】
2019214589.tif 000042
であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、医
薬。
【請求項８】
個体における癌を治療するためにプログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニス
トと組み合わせて使用するための、ＩＤＯ１阻害剤を含む医薬であって、前記ＩＤＯ１阻
害剤が、式Ｉ：
【化５】
2019214589.tif 000043
（式中：
Ｘは、
【化６】
2019214589.tif 000044
であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、医
薬。
【請求項９】
前記個体がヒトであり、前記ＰＤ−１アンタゴニストが、
ａ）ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断
するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片；または
ｂ）ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮
断するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項７または８に記載の医
薬。
【請求項１０】
前記ＰＤ−１アンタゴニストが、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体
であり、前記重鎖および軽鎖が、それぞれ配列番号：２１および配列番号：２２、または
それぞれ配列番号：２３および配列番号：２４を含む、請求項７〜９のいずれか一項に記
載の医薬。
【請求項１１】
前記癌が固形腫瘍である、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１２】
前記癌が進行性腎細胞癌である、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１３】
前記ＰＤ−１アンタゴニストがＭＫ−３４７５またはニボルマブである、請求項１０〜
１２のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１４】
前記ＭＫ−３４７５が、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌ  Ｍ
Ｋ−３４７５、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を
含む液体医薬として製剤化されている、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
第１の容器、第２の容器および添付文書を含むキットであって、前記第１の容器が、プ
ログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）アンタゴニストを含む少なくとも１用量の医薬を含
み、前記第２の容器が、ＩＤＯ１阻害剤を含む少なくとも１用量の医薬を含み、前記添付
文書が、前記医薬を使用して個体の癌を治療するための指示を含み、前記癌が、黒色腫、
膀胱癌、腎細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜癌または頭頸部扁平上皮細胞癌で
あり、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：
【化７】
2019214589.tif 000045
（式中：
Ｘは、
【化８】
2019214589.tif 000046
であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、キ
ット。
【請求項１６】
前記指示において、前記医薬が、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによるＰＤ−Ｌ１発
現の試験で陽性の癌を有する個体の治療に使用するためのものであることが記載されてい
る、請求項１６に記載のキット。
【請求項１７】
前記個体がヒトであり、前記ＰＤ−１アンタゴニストが、
ａ）ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断
するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片；または
ｂ）ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮
断するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である、請求項１６または１７に記載
のキット。
【請求項１８】
前記ＰＤ−１アンタゴニストがＭＫ−３４７５である、請求項１６〜１８のいずれか一
項に記載のキット。
【請求項１９】
前記癌が、膀胱癌、乳癌、明細胞腎臓癌、頭部／頸部扁平上皮細胞癌、肺扁平上皮細胞
癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌、
小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、トリプルネガティブ乳癌、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）
、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（
ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキン
リンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞
白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ
腫（ＮＨＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、請求項１〜１９のいずれか
一項に記載の方法、使用またはキット。
【請求項２０】
前記ＩＤＯ阻害剤が、式Ｉａ：
【化９】
2019214589.tif 000047
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜２０のいずれか一項に記
載の方法、医薬またはキット。
【請求項２１】
前記ＩＤＯ阻害剤が、式Ｉｂ：
【化１０】
2019214589.tif 000048
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１〜２０のいずれか一項に記
載の方法、医薬またはキット。
【請求項２２】
前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）
−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサ
ジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請
求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
【請求項２３】
前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）
−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサ
ジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請
求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
【請求項２４】
前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）
−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１
，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され
得る塩である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
【請求項２５】
前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）
−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５−オキ
サジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
【請求項２６】
前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）
−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサ
ジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請
求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
【請求項２７】
前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）
−Ｎ−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサ
ジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請
求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
【請求項２８】
前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）
−Ｎ−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサ
ジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩である、請
求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
【請求項２９】
前記ＰＤ−１アンタゴニストがＭＫ−３４７５であり、前記ＩＤＯ阻害剤がＩＮＣＢ０
２４３６０である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
【請求項３０】
前記ＰＤ−１アンタゴニストを２ｍｇ／ｋｇの量で必要とする被験体に投与し、前記Ｉ
ＤＯ阻害剤を２５ｍｇまたは５０ｍｇの用量で前記被験体に投与する、請求項２９に記載
の方法、医薬またはキット。
【請求項３１】
前記ＰＤ−１アンタゴニストを２００ｍｇの量で必要とする被験体に投与し、前記ＩＤ
Ｏ阻害剤を２５ｍｇまたは５０ｍｇの用量で前記被験体に投与する、請求項２９に記載の
方法、医薬またはキット。
【請求項３２】
前記ＰＤ−１アンタゴニストを２ｍｇ／ｋｇの量で必要とする被験体に投与し、前記Ｉ
ＤＯ阻害剤を２５ｍｇの用量で前記被験体に投与する、請求項３０に記載の方法、医薬ま
たはキット。
【請求項３３】
前記ＰＤ−１アンタゴニストを２ｍｇ／ｋｇの量で必要とする被験体に投与し、前記Ｉ
ＤＯ阻害剤を５０ｍｇの用量で前記被験体に投与する、請求項３０に記載の方法、医薬ま
たはキット。
【請求項３４】
前記ＰＤ−１アンタゴニストを２００ｍｇの量で必要とする被験体に投与し、前記ＩＤ
Ｏ阻害剤を２５ｍｇの用量で前記被験体に投与する、請求項３１に記載の方法、医薬また
はキット。
【請求項３５】
前記ＰＤ−１アンタゴニストを２００ｍｇの量で必要とする被験体に投与し、前記ＩＤ
Ｏ阻害剤を５０ｍｇの用量で前記被験体に投与する、請求項３１に記載の方法、医薬また
はキット。
【請求項３６】
前記ＩＤＯ阻害剤を２５ｍｇの用量で前記被験体にＢＩＤ投与する、請求項３０〜３５
のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
【請求項３７】
前記ＩＤＯ阻害剤を５０ｍｇの用量で前記被験体にＢＩＤ投与する、請求項３０〜３５
のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
【請求項３８】
前記ＰＤ−１アンタゴニストを３週間ごとに投与し、１用量の前記ＩＤＯ阻害剤を１日
２回投与する、請求項３０〜３７のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
【請求項３９】
前記ＩＤＯ阻害剤を１２時間間隔で投与する、請求項３８に記載の方法、医薬またはキ
ット。
【請求項４０】
前記ＰＤ−１アンタゴニストおよび前記ＩＤＯ阻害剤を、２１日間の投薬期間にわたっ
て投薬する、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキット。
【請求項４１】
前記癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膀胱移行細胞癌（ＴＣＣ）、腎細胞
癌（ＲＣＣ）、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜腺癌または頭頸部扁平上皮細胞癌の１
つ以上から選択される、請求項３０〜４０のいずれか一項に記載の方法、医薬またはキッ
ト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の治療に有用な併用療法に関する。特に、本発明は、プログラム死１タン
パク質（ＰＤ−１）アンタゴニストおよびインドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ１（
ＩＤＯ１）選択的阻害剤を含む併用療法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＰＤ−１は、免疫調節および末梢寛容の維持に重要であると認識されている。ＰＤ−１
は、ナイーブＴ、ＢおよびＮＫＴ細胞上では中程度に発現されており、リンパ球、単球お
よび骨髄細胞上では、Ｔ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によってアップレギュレートされて
いる（１）。
【０００３】
様々な組織で生じるヒト癌では、２つの公知のＰＤ−１リガンドＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ
１）およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）が発現されている。例えば、卵巣癌、腎臓癌、結腸
直腸癌、膵臓癌、肝臓癌および黒色腫の大規模なサンプルセットでは、その後の治療にか
かわらず、ＰＤ−Ｌ１発現は、予後不良および低い全生存と相関していたことが示された
（２〜１３）。同様に、腫瘍浸潤リンパ球上のＰＤ−１発現は、乳癌および黒色腫におけ
る機能不全Ｔ細胞の指標であり（１４〜１５）、腎臓癌における予後不良と相関する（１
６）ことが見出された。したがって、ＰＤ−Ｌ１を発現する腫瘍細胞は、ＰＤ−１を発現
するＴ細胞と相互作用して、Ｔ細胞の活性化および免疫監視の回避を弱め、それにより、
抗腫瘍免疫応答障害に寄与すると提案されている。
【０００４】
ＰＤ−１と、そのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の一方または両方との間の相互
作用を阻害するいくつかのモノクローナル抗体は、癌の治療のために臨床開発中である。
他の承認されているまたは実験的な癌治療、例えば放射線、外科手術、化学療法剤、標的
療法、腫瘍で脱制御されている他のシグナル伝達経路を阻害する薬剤、および他の免疫増
強剤と組み合わせて投与した場合、このような抗体の有効性が増強され得ると提案されて
いる。
【０００５】
ＩＤＯ１は、免疫細胞の機能を抑制表現型に調節するので、宿主の免疫監視からの腫瘍
回避に一部責任を負う（１７、１８）。酵素インドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ１
（ＩＤＯ１）は、必須アミノ酸トリプトファンをキヌレニンおよび他の代謝産物に分解す
る。これらの代謝産物およびトリプトファンの不足は、エフェクターＴ細胞の機能の抑制
および調節Ｔ細胞の分化の増大につながる（１９〜２３）。ＩＤＯ欠損マウスでは、野生
型マウスと比較して、免疫治療抗体様抗ＣＴＬＡ−４、抗ＰＤ１／抗ＰＤ−Ｌ１およびア
ゴニスト抗ＧＩＴＲの抗腫瘍効果が有意に高かった（２４）。これは、Ｔ細胞ベースの免
疫療法がＩＤＯ活性によって妨げられることを示唆しており、この経路の遮断は、これら
の抗体の治療可能性を高め得る。
【０００６】
ＩＮＣＢ０２４３６０は、ＩＤＯ１酵素活性の選択的阻害剤であり、現在、Ｉｎｃｔｙ
ｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが単剤として、および複数の癌のための他のモダリティと組
み合わせて臨床開発中である（２５、２６）。
【０００７】
ＭＫ−３４７５は、ＩｇＧ４／κアイソタイプの選択的ヒト化抗ヒトＰＤ−１モノクロ
ーナル抗体であり、現在、Ｍｅｒｃｋが単剤として、および複数の癌のための他のモダリ
ティと組み合わせて臨床開発中である。
【発明の概要】
【０００８】
一実施形態では、本発明は、個体における癌を治療するための方法であって、ＰＤ−１
アンタゴニストおよびＩＤＯ１阻害剤を含む併用療法を前記個体に投与することを含む方
法を提供する。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、癌を治療するためにＩＤＯ１阻害剤と組み合わせて使用
するための、ＰＤ−１アンタゴニストを含む薬剤を提供する。
【００１０】
また別の実施形態では、本発明は、癌を治療するためにＰＤ−１アンタゴニストと組み
合わせて使用するための、ＩＤＯ１阻害剤を含む医薬を提供する。
【００１１】
他の実施形態は、ＩＤＯ１阻害剤と組み合わせて投与する場合に個体における癌を治療
するための医薬の製造におけるＰＤ−１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−１アンタゴ
ニストと組み合わせて投与する場合に個体における癌を治療するための医薬の製造におけ
るＩＤＯ１阻害剤の使用を提供する。
【００１２】
またさらなる実施形態では、本発明は、個体における癌を治療するための医薬の製造に
おけるＰＤ−１アンタゴニストおよびＩＤＯ１阻害剤の使用を提供する。いくつかの好ま
しい実施形態では、医薬はキットを含み、キットはまた、ＩＤＯ１阻害剤と組み合わせて
ＰＤ−１アンタゴニストを使用して個体における癌を治療するための指示を含む添付文書
を含む。
【００１３】
上記治療方法、医薬および使用のすべてにおいて、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−
１に対するＰＤ−Ｌ１の結合を阻害し、好ましくは、ＰＤ−１に対するＰＤ−Ｌ２の結合
も阻害する。上記治療方法、医薬および使用のいくつかの好ましい実施形態では、ＰＤ−
１アンタゴニストは、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、ＰＤ−１に対するＰ
Ｄ−Ｌ１の結合を遮断するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。特に好ま
しい一実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１抗体
であって、前記重鎖および軽鎖が、図６に示されているアミノ酸配列（配列番号：２１お
よび配列番号：２２）を含む抗ＰＤ−１抗体である。
【００１４】
治療方法、医薬および使用の上記実施形態のすべてにおいて、ＩＤＯ１阻害剤は、式Ｉ
：
【化１】
2019214589.tif 000002
【００１５】
（式中：
Ｘは、
【化２】
2019214589.tif 000003
【００１６】
であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００１７】
本発明の上記治療方法、医薬および使用のいくつかの実施形態では、個体はヒトであり
、癌は固形腫瘍であり、いくつかの好ましい実施形態では、固形腫瘍は、膀胱移行細胞癌
、子宮内膜腺癌、膀胱癌、乳癌、明細胞腎臓癌、頭部／頸部扁平上皮細胞癌、肺扁平上皮
細胞癌、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌（
ＲＣＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）またはトリプルネガティブ乳癌である。他の好ましい
実施形態では、癌は、進行性もしくは転移性ＮＳＣＬＣ、黒色腫、膀胱癌、腎細胞癌、ト
リプルネガティブ乳癌、子宮内膜癌または頭頸部扁平上皮細胞癌であり、より好ましい実
施形態では、癌は、白金ベースの化学療法レジメンで以前に治療された個体におけるステ
ージＩＩＩｂ、ステージＩＶまたは再発性ＮＳＣＬＣである。
【００１８】
本発明の上記治療方法、医薬および使用の他の実施形態では、個体はヒトであり、癌は
ヘム悪性腫瘍であり、いくつかの好ましい実施形態では、ヘム悪性腫瘍は、急性リンパ芽
球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＥＢＶ
陽性ＤＬＢＣＬ、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫Ｔ細胞／組織球リッチ大細胞型Ｂ細胞
リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ
）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄性細胞白血病−１タンパク質（ＭＣＬ−１）、骨髄異形
成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬ
Ｌ）である。
【００１９】
また、上記治療方法、医薬および使用のいずれかの好ましい実施形態では、癌は、ＰＤ
−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の一方または両方の発現の試験で陽性である。特に好ましい実施
形態では、癌は、ＰＤ−Ｌ１発現が上昇している。
【００２０】
上記治療方法、医薬および使用の特に好ましい一実施形態では、個体はヒトであり、癌
は、ヒトＰＤ−Ｌ１の試験で陽性の進行性ＮＳＣＬＣまたは転移性ＮＳＣＬＣである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、本発明において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の軽鎖および重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号：１〜６）を示す。
【図２】図２は、本発明において有用な別の例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の軽鎖および重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号：７〜１２）を示す。
【図３】図３は、本発明において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の重鎖可変領域ならびに全長重鎖のアミノ酸配列（配列番号：１３および配列番号：１４）を示す。
【図４】図４は、本発明において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の代替的な軽鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号：１５〜１７）を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、本発明において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の代替的な軽鎖のアミノ酸配列（配列番号：１８および１９）を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、本発明において有用な例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の代替的な軽鎖のアミノ酸配列（配列番号：２０）を示す。
【図６】図６は、ＭＫ−３４７５の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号：２１および２２）を示す。
【図７】図７は、ニボルマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号：２３および２４）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
略語
本発明の詳細な説明および実施例を通して、以下の略語を使用する：
ＢＩＤ        １日２回投与
ＣＤＲ        相補性決定領域
ＣＨＯ        チャイニーズハムスター卵巣
ＤＦＳ        無病生存期間
ＤＴＲ        用量制限毒性
ＦＦＰＥ      ホルマリン固定パラフィン包埋
ＦＲ          フレームワーク領域
ＩｇＧ        免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ        免疫組織化学または免疫組織化学
ＭＴＤ        最大耐用量
ＮＣＢＩ      国立バイオテクノロジー情報センター
ＮＣＩ        国立癌研究所
ＯＲ          全奏効
ＯＳ          全生存
ＰＤ          進行性疾患
ＰＦＳ        無増悪生存期間
ＰＲ          部分応答
Ｑ２Ｗ        ２週間ごとに１回投与
Ｑ３Ｗ        ３週間ごとに１回投与
ＱＤ          １日１回投与
ＲＥＣＩＳＴ  固形腫瘍における応答評価基準
ＳＤ          安定疾患
ＶＨ          免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ          免疫グロブリンκ軽鎖可変領域
Ｉ．定義
本発明がより容易に理解され得るように、特定の科学技術用語を特に以下に定義する。
本明細書の他の箇所で特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての他の科
学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されている意味を有す
る。
【００２３】
数値的に定義されたパラメータを修飾するために使用される場合（例えば、ＰＤ−１ア
ンタゴニストもしくはＩＤＯ１阻害剤の用量、または本明細書に記載される併用療法によ
る治療時間の長さ）、「約」は、パラメータが、そのパラメータについて記載されている
数値のプラスマイナス１０％で変化し得ることを意味する。例えば、約５ｍｇ／ｋｇの用
量は、４．５ｍｇ／ｋｇ〜５．５ｍｇ／ｋｇで変化し得る。
【００２４】
添付の特許請求の範囲を含む本明細書で使用される語の単数形、例えば「ａ」、「ａｎ
」および「ｔｈｅ」は、文脈上特に明確な指示がない限り、それらの対応する複数の指示
対象を含む。
【００２５】
「投与」および「治療（処理）」は、それが動物、ヒト、実験被験体、細胞、組織、器
官または生物学的流体に適用される場合、前記動物、ヒト、被験体、細胞、組織、器官ま
たは生物学的流体と、外因性医薬、治療用物質、診断剤または組成物との接触を指す。「
細胞の処理」は、前記細胞と試薬との接触、および前記細胞に接触している流体と試薬と
の接触を包含する。「投与」および「治療（処理）」はまた、例えば、試薬、診断剤、結
合化合物による、または別の細胞による細胞のインビトロおよびエクスビボ処理を意味す
る。「被験体」という用語は、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（
例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウサギ）、最も好ましくはヒトを含む。
【００２６】
本明細書で使用される「抗体」という用語は、所望の生物学的活性または結合活性を示
す任意の形態の抗体を指す。したがって、それは最も広い意味で使用され、所望の生物学
的活性を示す限り、限定されないが、特にモノクローナル抗体（全長モノクローナル抗体
を含む）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト化抗
体、完全ヒト抗体、キメラ抗体およびラクダ化単一ドメイン抗体を含む。「親抗体」は、
目的の用途のための抗体の修飾（例えば、ヒト治療剤としての使用のための抗体のヒト化
）の前の、抗原への免疫系の曝露により得られた抗体である。
【００２７】
一般に、基本的な抗体構造単位は、四量体を含む。各四量体は、ポリペプチド鎖の、２
つの同一ペアを含み、各ペアは１つの「軽」鎖（約２５ｋＤａ）および１つの「重」鎖（
約５０〜７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識をもたらす約１
００〜１１０個またはそれ以上のアミノ酸の可変領域を含む。重鎖のカルボキシ末端部分
は、エフェクター機能を主にもたらす定常領域を規定し得る。典型的には、ヒト軽鎖は、
カッパおよびラムダ軽鎖として分類される。さらに、ヒト重鎖は、典型的には、ミュー、
デルタ、ガンマ、アルファまたはイプシロンとして分類され、抗体のアイソタイプをそれ
ぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥと規定する。軽鎖および重鎖内では、
可変領域および定常領域は、約１２個以上のアミノ酸の「Ｊ」領域により連結されており
、重鎖は、約１０個以上のアミノ酸の「Ｄ」領域も含む。一般に、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａ
ｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｃｈ．７（Ｐａｕｌ，Ｗ．，ｅｄ．，２ｎｄ  ｅｄ．Ｒａｖ
ｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８９）を参照のこと。
【００２８】
各軽／重鎖ペアの可変領域は、抗体結合部位を形成する。したがって、一般に、インタ
クトな抗体は、２つの結合部位を有する。二官能性または二重特異性抗体の場合を除き、
２つの結合部位は、一般に、同一である。
【００２９】
典型的には、重鎖および軽鎖の両方の可変ドメインは、比較的保存されたフレームワー
ク領域（ＦＲ）内に位置する３つの超可変領域（相補性決定領域（ＣＤＲ）とも称される
）を含む。ＣＤＲは、通常、フレームワーク領域と並んでおり、特異的エピトープへの結
合を可能にする。一般に、軽鎖および重鎖可変ドメインは両方とも、Ｎ末端からＣ末端に
ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。各ドメイ
ンへのアミノ酸の割り当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  
ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｋａｂａｔ，ｅｔ  ａｌ．；Ｎ
ａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ
．；５ｔｈｅｄ．；ＮＩＨ  Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ
（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１−７５；Ｋａｂａｔ，ｅｔ  ａｌ．
，（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９−６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａ
，ｅｔ  ａｌ．，（１９８７）Ｊ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−９１７またはＣ
ｈｏｔｈｉａ，ｅｔ  ａｌ．，（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８−８８３の定
義にしたがう。
【００３０】
本明細書で使用される「超可変領域」という用語は、抗原結合に関与する抗体のアミノ
酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」（すなわち、軽鎖可
変ドメイン内のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３、ならびに重鎖可変ドメイン内
のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３）由来のアミノ酸残基を含む。Ｋａｂａｔ  
ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍ
ｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ
Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂ
ｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）（配列により抗体のＣＤＲ領域を定義する）を参照のこと。Ｃ
ｈｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１−
９１７（構造により抗体のＣＤＲ領域を定義する）も参照のこと。本明細書で使用される
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基という用語は、ＣＤＲ残基として本明細書で定義
される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基を指す。
【００３１】
本明細書で使用される「抗体断片」または「抗原結合断片」は、特に指示がない限り、
抗体の抗原結合断片（すなわち、全長抗体が結合する抗原に特異的に結合する能力を保持
する抗体断片、例えば１つ以上のＣＤＲ領域を保持する断片）を指す。抗体結合断片の例
としては、限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片；ダイア
ボディ；直鎖状抗体；単鎖抗体分子、例えばｓｃ−Ｆｖ；ナノボディ、および抗体断片か
ら形成される多重特異性抗体が挙げられる。
【００３２】
指定の標的タンパク質に「特異的に結合する」抗体は、他のタンパク質と比較して、そ
の標的に対する優先的な結合を示す抗体であるが、この特異性は、絶対的な結合特異性を
必要としない。抗体は、その結合が、例えば偽陽性などの望ましくない結果をもたらさず
にサンプル中の標的タンパク質の存在を決定する場合には、その目的の標的に対して「特
異的」とみなされる。本発明において有用な抗体またはその結合断片は、非標的タンパク
質の場合の親和性よりも少なくとも２倍大きい、好ましくは少なくとも１０倍大きい、よ
り好ましくは少なくとも２０倍大きい、最も好ましくは少なくとも１００倍大きい親和性
で、標的タンパク質に結合するであろう。本明細書で使用される場合、抗体は、それが、
所定のアミノ酸配列（例えば、成熟ヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１分子のアミノ酸配
列）を含むポリペプチドに結合するが、その配列を欠くタンパク質に結合しない場合には
、その配列を含むポリペプチドに特異的に結合するといわれる。
【００３３】
「キメラ抗体」は、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種（例えば、ヒト）由来
の抗体における対応する配列と同一もしくは相同であり、または特定の抗体クラスもしく
はサブクラスに属する一方、（１または複数の）鎖の残りが、別の種（例えば、マウス）
由来の抗体における対応する配列と同一もしくは相同であり、または別の抗体クラスもし
くはサブクラスに属する抗体、ならびに所望の生物学的活性を示す限り、このような抗体
の断片を指す。
【００３４】
「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体
は、マウスにおいて、マウス細胞において、またはマウス細胞由来のハイブリドーマにお
いて産生される場合、マウスの炭水化物鎖を含有し得る。同様に、「マウス抗体」または
「ラット抗体」は、それぞれマウス免疫グロブリン配列またはラット免疫グロブリン配列
のみを含む抗体を指す。
【００３５】
「ヒト化抗体」は、非ヒト（例えば、マウス）抗体およびヒト抗体由来の配列を含有す
る抗体の形態を指す。このような抗体は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を含有す
る。一般に、ヒト化抗体は、超可変ループのすべてまたは実質的にすべてが非ヒト免疫グ
ロブリンのものに対応し、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン
配列のものである少なくとも１つ（典型的には、２つ）の可変ドメインの実質的にすべて
を含むであろう。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部
、典型的にはヒト免疫グロブリンのものを含んでいてもよいであろう。ヒト化抗体を親齧
歯類抗体と区別する必要がある場合には、「ｈｕｍ」、「ｈｕ」および「ｈ」という接頭
辞が抗体クローンの名称に付される。齧歯類抗体のヒト化形態は、一般に、親齧歯類抗体
の同じＣＤＲ配列を含むが、親和性を増加させるために、ヒト化抗体の安定性を増加させ
るために、または他の理由のために、特定のアミノ酸置換が含まれ得る。
【００３６】
「癌」、「癌性」または「悪性」という用語は、哺乳動物における生理学的状態であっ
て、典型的には無秩序な細胞成長を特徴とする生理学的状態を指し、または表す。癌の例
としては、限定されないが、癌腫、リンパ腫、白血病、芽細胞腫および肉腫が挙げられる
。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮細胞癌、骨髄腫、小細胞肺癌、非小
細胞肺癌、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭ
Ｌ）、多発性骨髄腫、胃腸（管）癌、腎臓癌、卵巣癌、肝臓癌、リンパ芽球性白血病、リ
ンパ性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、軟骨肉
腫、神経芽腫、膵臓癌、多形性膠芽腫、子宮頸癌、脳癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結
腸癌および頭頸部癌が挙げられる。本発明にしたがって治療され得る特に好ましい癌とし
ては、試験組織サンプルおけるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の一方または両方の発現の上
昇を特徴とするものが挙げられる。
【００３７】
「生物療法剤」は、腫瘍の維持および／もしくは成長を支援し、または抗腫瘍免疫応答
を抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する生体分
子（例えば、抗体または融合タンパク質）を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される「ＣＤＲ」または「複数のＣＤＲ」は、特に指示がない限り、カ
バットナンバリングシステムを使用して定義される免疫グロブリン可変領域における（１
または複数の）相補性決定領域を意味する。
【００３９】
「化学療法剤」は、癌の治療において有用な化合物である。化学療法剤のクラスとして
は、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗物質、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アル
カロイド、細胞毒性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロ
ゲンおよび選択的エストロゲン受容体モデュレーター（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン、
エストロゲン受容体ダウンレギュレーター、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体ホ
ルモン放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤
、ＶＥＧＦ阻害剤、異常な細胞増殖または腫瘍成長に関与する遺伝子の発現を阻害するア
ンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。本発明の治療方法において有用な化学療法
剤としては、細胞増殖抑制剤および／または細胞毒性剤が挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用される「コチア」は、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＭＢ
２７３：９２７−９４８（１９９７）に記載されている抗体ナンバリングシステムを意
味する。
【００４１】
「保存的に修飾された変異体」または「保存的置換」は、タンパク質中のアミノ酸を、
類似特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、主鎖コンホメーションおよび剛
性など）を有する他のアミノ酸で置換することを指し、多くの場合、これらの変化は、前
記タンパク質の生物学的活性または他の所望の特性（例えば、抗原親和性および／または
特異性）を変化させずに行われ得る。当業者であれば、一般に、ポリペプチドの非必須領
域における単一アミノ酸置換は、生物学的活性を実質的に変化させないと認識している（
例えば、Ｗａｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ
ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｅｎｅ，Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．Ｃ
ｏ．，ｐ．２２４（４ｔｈ  Ｅｄ．）を参照のこと）。加えて、構造的または機能的に類
似のアミノ酸の置換は、生物学的活性を損なう可能性が低い。例示的な保存的置換は、以
下の表１に記載されている。
【表１】
2019214589.tif 000004
【００４２】
本明細書および特許請求の範囲を通して使用される「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓ
ｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」および変形、例えば「から本質的になる（ｃｏ
ｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉ
ｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」は、任意の記載されている要素または要
素群を含み、記載されている要素と類似のまたは異なる他の要素であって、特定の投薬レ
ジメン、方法または組成物の基本的なまたは新規の特性を実質的に変化させない他の要素
を含んでいてもよいことを示す。非限定的な例として、記載されているアミノ酸配列から
本質的になるＰＤ−１アンタゴニストはまた、結合化合物の特性に実質的に影響を与えな
い１つ以上のアミノ酸残基の置換を含む１つ以上のアミノ酸を含み得る。
【００４３】
「診断用抗ＰＤ−Ｌモノクローナル抗体」は、特定の哺乳動物細胞の表面上で発現され
る指定のＰＤ−Ｌ（ＰＤ−Ｌ１またはＰＤＬ２）の成熟形態に特異的に結合するｍＡｂを
意味する。成熟ＰＤ−Ｌは、リーダーペプチドとも称される前駆リーダー配列を欠く。「
ＰＤ−Ｌ」および「成熟ＰＤ−Ｌ」という用語は、本明細書では互換的に使用され、特に
指示がない限り、または文脈上容易に明らかではない限り、同じ分子を意味すると理解さ
れるものとする。
【００４４】
本明細書で使用される診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂまたは抗ｈＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ
は、成熟ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を指す。成熟ヒトＰＤ−
Ｌ１分子は、以下の配列のアミノ酸１９〜２９０からなる：
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣ
ＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳ
ＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧ
ＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹ
ＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮ
ＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨ
ＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫ
ＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号：２５）。
【００４５】
ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現の免
疫組織化学（ＩＨＣ）検出のための診断用ｍＡｂとして有用な診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１  
ｍＡｂの具体例は、２０１３年１２月１８日に出願された同時係属中の国際特許出願第Ｐ
ＣＴ／ＵＳ１３／０７５９３２号に記載されている抗体２０Ｃ３および抗体２２Ｃ３であ
る。ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現のＩＨＣ検出に有用であると報告されてい
る別の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｃａｎ
ｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９：３４６２−３４７３（２０１３））は、Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇ
ｉｃａｌ，Ｉｎｃ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ；Ｃａｔａｌｏｇ  ｎｕｍｂ
ｅｒ  １００８４−Ｒ０１５）から公的に入手可能なウサギ抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂで
ある。
【００４６】
本明細書で使用される「フレームワーク領域」または「ＦＲ」は、ＣＤＲ領域を除く免
疫グロブリン可変領域を意味する。
【００４７】
「相同性」は、最適にアライメントした際の２つのポリペプチド配列間の配列類似性を
指す。２つの比較配列の両方における位置が、同じアミノ酸モノマーサブユニットによっ
て占有されている場合（例えば、２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲにおける位置がアラニン
によって占有されている場合）、その２つのＡｂは、その位置で相同である。相同性のパ
ーセントは、２つの配列が共有する相同な位置の数を、比較した位置の総数で割って、１
００を掛けたものである。例えば、配列を最適にアライメントした際に、２つの配列にお
ける位置の１０個のうちの８個が一致しているかまたは相同である場合、その２つの配列
は、８０％相同である。一般に、相同性の最大パーセントをもたらすように２つの配列を
アライメントして、比較を行う。例えば、ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって、比較を実施
することができ、アルゴリズムのパラメータは、各参照配列の全長にわたって各配列間で
最大の一致をもたらすように選択される。
【００４８】
以下の参考文献は、配列分析に頻繁に使用されるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する：Ｂ
ＬＡＳＴ  ＡＬＧＯＲＩＴＨＭＳ：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９
９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．
，（１９９３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．３：２６６−２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ
．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２６６：１３１−１４１；
Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ
Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）
Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．７：６４９−６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．
，（１９９３）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．１７：１４９−１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．
Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．１０：６７−
７０；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ  ＳＣＯＲＩＮＧ  ＳＹＳＴＥＭＳ：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ
．，ｅｔ  ａｌ．，「Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｈａｎｇｅ
ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」ｉｎ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎ
ｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．Ｍ．Ｏ
．Ｄａｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３４５−３５２，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ
．Ｆｏｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．，ｅｔ  ａ
ｌ．，「Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｔ  ｒｅｌａｔ
ｉｏｎｓｈｉｐｓ．」ｉｎ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａ
ｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，（１９７８）ｖｏｌ．５，ｓｕｐｐｌ．３．”Ｍ．Ｏ．Ｄａ
ｙｈｏｆｆ（ｅｄ．），ｐｐ．３５３−３５８，Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏ
ｕｎｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，（１９９１）Ｊ
．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５−５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．
，（１９９１）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３：６６−７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ
．，（１９９２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１０９１５−
１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅ
ｖｏｌ．３６：２９０−３００；ＡＬＩＧＮＭＥＮＴ  ＳＴＡＴＩＳＴＩＣＳ：Ｋａｒｌ
ｉｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ
Ａ  ８７：２２６４−２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）Ｐｒ
ｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３−５８７７；Ｄｅｍｂｏ，
Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．２２：２０２２−２０３９；およ
びＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ
ｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｌｏｃａ
ｌ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．」ｉｎ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔａ
ｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａ
ｉ，ｅｄ．），（１９９７）ｐｐ．１−１４，Ｐｌｅｎｕｍ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ。
【００４９】
「単離された抗体」および「単離された抗体断片」は精製状況を指し、このような文脈
では、指定の分子が、他の生体分子、例えば核酸、タンパク質、脂質、炭水化物または他
の材料、例えば細胞残屑および成長培地を実質的に含まないことを意味する。一般に、「
単離された」という用語は、それらが、本明細書に記載される結合化合物の実験的または
治療的な使用を実質的に妨げる量で存在しない限り、このような材料が全く存在しないこ
と、または水、緩衝液もしくは塩が存在しないことを指すことを意図するものではない。
【００５０】
本明細書で使用される「カバット」は、Ｅｌｖｉｎ  Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１）Ｓ
ｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎ
ｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）に
よって開発された免疫グロブリンアライメントおよびナンバリングシステムを意味する。
【００５１】
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」は、
実質的に均一な抗体の集団を指す（すなわち、前記集団を含む抗体分子は、少量で存在し
得る可能性のある天然に存在する突然変異を除いて、アミノ酸配列が同一である）。対照
的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、可変ドメイン（特に、ＣＤ
Ｒ）が異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含み、多くの場合、様々なエピト
ープに対して特異的である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体集
団から得られる抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の生産を必要とすると解
釈されるべきではない。例えば、本発明にしたがって使用すべきモノクローナル抗体は、
Ｋｏｈｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９７５）Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５に最初に記載さ
れているハイブリドーマ法によって作製され得るか、または組換えＤＮＡ法（例えば、米
国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）によって作製され得る。「モノクローナル
抗体」はまた、例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ  ３
５２：６２４−６２８およびＭａｒｋｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏ
ｌ．２２２：５８１−５９７に記載されている技術を使用して、ファージ抗体ライブラリ
ーから単離され得る。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ．１１６：７３１も参照のこと。
【００５２】
「患者」または「被験体」は、治療が望まれ、または臨床試験、疫学研究に参加してお
り、または対照として使用される任意の単一の被験体（ヒトおよび哺乳動物獣医学的患者
、例えばウシ、ウマ、イヌおよびネコを含む）を指す。
【００５３】
「ＰＤ−１アンタゴニスト」は、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上で発
現されているＰＤ−１に対する、癌細胞上で発現されているＰＤ−Ｌ１の結合を遮断し、
好ましくは、免疫細胞で発現されているＰＤ−１に対する、癌細胞上で発現されているＰ
Ｄ−Ｌ２の結合も遮断する任意の化合物または生体分子を意味する。ＰＤ−１およびその
リガンドの代替名または同義語としては、ＰＤ−１についてはＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ
２７９およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１についてはＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、
Ｂ７−４、ＣＤ２７４およびＢ７−Ｈ；ならびにＰＤ−Ｌ２についてはＰＤＣＤ１Ｌ２、
ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ２７３が挙げられる。ヒト個体が治療される
本発明の治療方法、医薬および使用のいずれかでは、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰ
Ｄ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断し、好ましくは、ヒトＰＤ−１に対するヒト
ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の両方の結合を遮断する。ヒトＰＤ−１のアミノ酸配列は、
ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿００５００９に見られ得る。ヒトＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−
Ｌ２のアミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ
＿０７９５１５に見られ得る。
【００５４】
本発明の治療方法、医薬および使用のいずれかにおいて有用なＰＤ−１アンタゴニスト
としては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、好ましくは、ヒトＰＤ−１また
はヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するするモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原
結合断片が挙げられる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体であり得、ヒ
ト定常領域を含み得る。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２
、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４定常領域からなる群より選択され、好ましい実施形態では、ヒ
ト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原
結合性断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖおよびＦｖ断片から
なる群より選択される。
【００５５】
ヒトＰＤ−１に結合し、本発明の治療方法、医薬および使用において有用なｍＡｂの例
は、米国特許第７４８８８０２号、米国特許第７５２１０５１号、米国特許第８００８４
４９号、米国特許第８３５４５０９号、米国特許第８１６８７５７号、国際公開第２００
４／００４７７１号、国際公開第２００４／０７２２８６号、国際公開第２００４／０５
６８７５号および米国特許出願公開第２０１１／０２７１３５８号に記載されている。本
発明の治療方法、医薬および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗
ヒトＰＤ−１  ｍＡｂとしては、ＭＫ−３４７５（これは、ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏ
ｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２，ｐａｇｅｓ  １６１−１６２（２０１３）に
記載されている構造を有し、図６に示されている重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含むヒト
化ＩｇＧ４  ｍＡｂである）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）（これは、ＷＨＯ  
Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐａｇｅｓ  ６８−６９
（２０１３）に記載されている構造を有し、図７に示されている重鎖および軽鎖アミノ酸
配列を含むヒトＩｇＧ４  ｍＡｂである）；国際公開第２００８／１５６７１２号に記載
されているヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６およびｈ４０９Ａ１７、ならびに
ＭｅｄＩｍｍｕｎｅによって開発されているＡＭＰ−５１４が挙げられる。
【００５６】
ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、本発明の治療方法、医薬および使用において有用なｍＡｂの
例は、国際公開第２０１３／０１９９０６号、国際公開第２０１０／０７７６３４号およ
び米国特許第８３８３７９６号に記載されている。本発明の治療方法、医薬および使用に
おいてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとしては、
ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８
Ｃ、ならびに国際公開第２０１３／０１９９０６号のそれぞれ配列番号：２４および配列
番号：２１の重鎖および軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。
【００５７】
本発明の治療方法、医薬および使用のいずれかにおいて有用な他のＰＤ−１アンタゴニ
ストとしては、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、好ましくは、ヒトＰＤ−１
またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えばＰＤ−Ｌ１またはＰ
Ｄ−Ｌ２の細胞外またはＰＤ−１結合部分が免疫グロブリン分子の定常領域（例えば、Ｆ
ｃ領域）に融合されているものを含有する融合タンパク質が挙げられる。ＰＤ−１に特異
的に結合するイムノアドヘシン分子の例は、国際公開第２０１０／０２７８２７号および
国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されている。本発明の治療方法、医薬および
使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質としては、ＰＤ
−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ−１に結合するＡＭＰ−２２４（Ｂ７−Ｄ
ＣＩｇとしても公知である）が挙げられる。
【００５８】
本発明の治療方法、医薬および使用のいくつかの好ましい実施形態では、ＰＤ−１アン
タゴニストは、（ａ）配列番号：１、２および３の軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号：４、
５および６の重鎖ＣＤＲ；または（ｂ）配列番号：７、８および９の軽鎖ＣＤＲ、ならび
に配列番号：１０、１１および１２の重鎖ＣＤＲを含むモノクローナル抗体またはその抗
原結合断片である。
【００５９】
本発明の治療方法、医薬および使用の他の好ましい実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニ
ストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号：１３またはその変異体を含む
重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号：１５またはその変異体；配列番号：１６または
その変異体；および配列番号：１７またはその変異体からなる群より選択されるアミノ酸
配列を含む軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体またはその抗原結合断片である。重鎖
可変領域配列の変異体は、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）において最大
１７個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、参照配列と同一であり、好ましくは
、フレームワーク領域において１０個未満、９個、８個、７個、６個または５個の保存的
アミノ酸置換を有する。軽鎖可変領域配列の変異体は、フレームワーク領域（すなわち、
ＣＤＲの外側）において最大５個の保存的アミノ酸置換を有することを除いて、参照配列
と同一であり、好ましくは、フレームワーク領域において４個未満、３個または２個の保
存的アミノ酸置換を有する。
【００６０】
本発明の治療方法、医薬および使用の別の好ましい実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニ
ストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号：１４を含む重鎖、および（ｂ
）配列番号：１８、配列番号：１９または配列番号：２０を含む軽鎖を含むモノクローナ
ル抗体である。
【００６１】
本発明の治療方法、医薬および使用のさらに別の好ましい実施形態では、ＰＤ−１アン
タゴニストは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、（ａ）配列番号：１４を含む重鎖、およ
び（ｂ）配列番号：１８を含む軽鎖を含むモノクローナル抗体である。
【００６２】
表２は、本発明の治療方法、医薬および使用において使用するための例示的な抗ＰＤ−
１ｍＡｂのアミノ酸配列のリストを提供し、配列は、図１〜５に示されている。
【表２】
2019214589.tif 000005
【００６３】
本明細書で使用される「ＰＤ−Ｌ１」または「ＰＤ−Ｌ２」発現は、細胞表面上におけ
る指定のＰＤ−Ｌタンパク質の、または細胞もしくは組織内における指定のＰＤ−Ｌ  ｍ
ＲＮＡの任意の検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ−Ｌタンパク質発現は、腫瘍組
織切片のＩＨＣアッセイにおいて、またはフローサイトメトリーによって、診断用ＰＤ−
Ｌ抗体を用いて検出され得る。あるいは、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌタンパク質発現は、所
望のＰＤ−Ｌ標的（例えば、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２）に特異的に結合する結合剤（
例えば、抗体断片、アフィボディなど）を使用して、ＰＥＴイメージングによって検出さ
れ得る。ＰＤ−Ｌ  ｍＲＮＡの発現を検出および測定するための技術としては、ＲＴ−Ｐ
ＣＲおよびリアルタイム定量ＲＴ−ＰＣＲが挙げられる。
【００６４】
腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を定量するためのい
くつかのアプローチが記載されている。例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｒ．Ｈ．，ｅｔ  ａ
ｌ．，ＰＮＡＳ  １０１（４９）；１７１７４−１７１７９（２００４）；Ｔｈｏｍｐｓ
ｏｎ，Ｒ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６：３３８１−３３８５（２０
０６）；Ｇａｄｉｏｔ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  １１７：２１９２−２２０
１（２０１１）；Ｔａｕｂｅ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  
４，１２７ｒａ３７（２０１２）；およびＴｏｐｌｉａｎ，Ｓ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅ
ｗ  Ｅｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ．３６６（２６）：２４４３−２４５４（２０１２）を参照のこ
と。
【００６５】
１つのアプローチは、ＰＤ−Ｌ１発現について陽性または陰性の単純なバイナリエンド
ポイントを用いるものであり、陽性結果は、細胞表面膜染色の組織学的証拠を示す腫瘍細
胞の割合の観点から定義される。腫瘍組織切片は、ＰＤ−Ｌ１発現について陽性としてカ
ウントされ、全腫瘍細胞の少なくとも１％、好ましくは５％である。
【００６６】
別のアプローチでは、腫瘍組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍細胞および浸潤免
疫細胞（これは、リンパ球を主に含む）において定量される。膜染色を示す腫瘍細胞およ
び浸潤免疫細胞の割合は、５％未満、５〜９％および１０％の増分で１００％まで別個に
定量される。腫瘍細胞の場合、スコアが５％未満のスコアである場合には、ＰＤ−Ｌ１発
現は陰性としてカウントされ、スコアが５％以上である場合には、陽性としてカウントさ
れる。免疫浸潤におけるＰＤ−Ｌ１発現は、膜染色細胞のパーセントに浸潤強度（これは
、なし（０）、軽度（スコア１、リンパ球がまれに見られる）、中程度（スコア２、リン
パ組織球凝集体による腫瘍の限局性浸潤）または重度（スコア３、びまん性浸潤）として
等級分けされる）を掛けることによって決定される調整後炎症スコア（ＡＩＳ）と称され
る半定量的測定として報告される。ＡＩＳが５以上である場合、腫瘍組織切片は、免疫浸
潤によるＰＤ−Ｌ１発現について陽性としてカウントされる。
【００６７】
ＰＤ−Ｌ  ｍＲＮＡ発現のレベルは、定量ＲＴ−ＰＣＲに頻繁に使用される１つ以上の
参照遺伝子（例えば、ユビキチンＣ）のｍＲＮＡ発現レベルと比較され得る。
【００６８】
いくつかの実施形態では、悪性細胞による、および／または腫瘍内の浸潤免疫細胞によ
るＰＤ−Ｌ１発現のレベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）は、適切な対照による
ＰＤ−Ｌ１発現のレベル（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）との比較に基づいて、「
過剰発現している」または「上昇している」と決定される。例えば、対照ＰＤ−Ｌ１タン
パク質またはｍＲＮＡ発現レベルは、同じ種類の非悪性細胞において、または対応正常組
織由来の切片において定量されたレベルであり得る。いくつかの好ましい実施形態では、
サンプル中のＰＤ−Ｌ１タンパク質（および／またはＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ）が対照より
も少なくとも１０％、２０％または３０％多い場合、腫瘍サンプル中のＰＤ−Ｌ１発現は
、上昇していると決定される。
【００６９】
本明細書で使用される「ＲＥＣＩＳＴ１．１応答基準」は、必要に応じてその応答が測
定される状況に基づいて、標的病変または非標的病変についてＥｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅ
ｔ  ａｌ．，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ４５：２２８−２４７
（２００９）に記載されている定義を意味する。
【００７０】
「持続応答」（ＳＲ）は、本明細書に記載される治療剤または併用療法による治療停止
後の持続的な治療効果を意味する。いくつかの実施形態では、持続応答は、治療期間と少
なくとも同じであり、または治療期間よりも少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍も
しくは３倍長い時間を有する。
【００７１】
「組織切片」は、組織サンプルの一部分または一片（例えば、正常組織または腫瘍のサ
ンプル由来のカット組織の薄片）を指す。
【００７２】
本明細書で使用される、癌を「治療する（ｔｒｅａｔ）」または「治療する（ｔｒｅａ
ｔｉｎｇ）」は、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＩＤＯ１阻害剤を含む併用療法を、癌を
有し、または癌と診断された被験体に投与して、少なくとも１つの肯定的な治療効果、例
えば癌細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢器官への癌細胞浸潤速度の減少、または腫
瘍転移もしくは腫瘍成長速度の減少を達成することを意味する。癌における肯定的な治療
効果は、多くの方法で測定され得る（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０
：１Ｓ−１０Ｓ（２００９）を参照のこと）。例えば、腫瘍成長阻害に関して、ＮＣＩ基
準によれば、４２％以下のＴ／Ｃは、最低の抗腫瘍活性レベルである。１０％未満のＴ／
Ｃは、高い抗腫瘍活性レベルと考えられる（Ｔ／Ｃ（％）＝治療の平均腫瘍体積／対照の
平均腫瘍体積×１００）。いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせによって達成さ
れる治療は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳおよびＯＳのいずれかである。「腫瘍進
行までの時間」とも称されるＰＦＳは、癌が成長しない治療中および治療後の時間の長さ
を示し、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間、および患者がＳＤを経験した時間を含む
。ＤＦＳまたは「無病生存期間」は、患者が疾患にかかっていない治療中および治療後の
時間の長さを指す。ＯＳは、ナイーブなまたは未治療の個体または患者と比較した、平均
寿命の延長を指す。いくつかの好ましい実施形態では、本発明の組み合わせに対する応答
は、ＲＥＣＩＳＴ１．１応答基準を使用して評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、Ｏ
ＲまたはＯＳのいずれかである。いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせに対する
応答は、修正免疫応答基準ＲＥＣＩＳＴ（ｉｒＲＥＣＩＳＴ）を使用して評価される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明の組み合わせに対する応答は、免疫関連応答基準（ｉ
ｒＲＣ）を使用して評価される。
【００７４】
「二次元ｉｒＲＣ」は、Ｗｏｌｃｈｏｋ  ＪＤ，ｅｔ  ａｌ．，Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ
ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ａｃ
ｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ：ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｒｅ
ｓｐｏｎｓｅ  ｃｒｉｔｅｒｉａ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００９；１５（
２３）：７４１２−７４２０に記載されている一連の基準を指す。これらの基準は、各病
変の最長直径および最長垂直直径（ｃｍ２）を掛けることによって得られる、標的病変の
二次元腫瘍測定結果を利用する。
【００７５】
「一次元ｉｒＲＣは、Ｎｉｓｈｉｎｏ  Ｍ，Ｇｉｏｂｂｉｅ−Ｈｕｒｄｅｒ  Ａ，Ｇａ
ｒｇａｎｏ  Ｍ，Ｓｕｄａ  Ｍ，Ｒａｍａｉｙａ  ＮＨ，Ｈｏｄｉ  ＦＳ，．Ｄｅｖｅｌ
ｏｐｉｎｇ  ａ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｌａｎｇｕａｇｅ  ｆｏｒ  Ｔｕｍｏｒ  Ｒｅｓｐｏｎ
ｓｅ  ｔｏ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ：Ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｅｓｐｏ
ｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｕｓｉｎｇ  Ｕｎｉｄｉｍｅｎｔｉｏｎａｌ  ｍｅａｓｕｒ
ｅｍｅｎｔｓ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１３；１９（１４）：３９３６−
３９４３）に記載されている一連の基準を指す。これらの基準は、各病変の最長直径（ｃ
ｍ）を利用する。
【００７６】
癌患者を治療するために有効な本発明の組み合わせの治療レジメンは、患者の疾患状態
、年齢および体重、ならびに治療が被験体において抗癌応答を誘発する能力などの要因に
したがって変化し得る。本発明の態様のいずれかの実施形態は、あらゆる被験体において
肯定的な治療効果を達成するために有効ではない場合があるが、当技術分野で公知の任意
の統計的検定、例えばスチューデントのｔ検定、カイ二乗検定、マン・ホイットニーＵ検
定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンキー・テラプストラ検定およびウィルコ
クソン検定によって決定した場合、統計学的に有意な数の被験体において達成するはずで
ある。
【００７７】
「治療レジメン」、「投薬プロトコール」および「投薬レジメン」という用語は、本発
明の組み合わせにおける各治療剤の投与の用量およびタイミングを指すために互換的に使
用される。
【００７８】
「腫瘍」は、癌と診断され、または癌を有すると疑われる被験体に適用される場合、任
意のサイズの悪性または潜在的に悪性の新生物または組織塊を指し、原発腫瘍および二次
新生物を含む。固形腫瘍は、嚢胞または液体領域を通常は含有しない組織の異常な成長ま
たは塊である。様々な種類の固形腫瘍が、それらを形成する細胞型にちなんで命名されて
いる。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。白血病（血液の癌）は、一般
に、固形腫瘍を形成しない（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｄ
ｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｒｍｓ）。
【００７９】
「腫瘍負荷」とも称される「腫瘍量」は、身体全体にわたって分布する腫瘍物質の総量
を指す。腫瘍量は、リンパ節および骨髄を含む、身体全体にわたる癌細胞の総数または（
１または複数の）腫瘍の合計サイズを指す。腫瘍量は、当技術分野で公知の様々な方法に
よって、例えば、被験体から摘出した（１または複数の）腫瘍の寸法を例えばカリパスを
使用して測定すること、または体内でイメージング技術、例えば超音波、骨スキャン、コ
ンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）もしくは磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを使用するこ
となどによって決定され得る。
【００８０】
「腫瘍サイズ」という用語は、腫瘍の長さおよび幅として測定され得る腫瘍の全体サイ
ズを指す。腫瘍サイズは、当技術分野で公知の様々な方法によって、例えば、被験体から
摘出した（１または複数の）腫瘍の寸法を例えばカリパスを使用して測定すること、また
は体内でイメージング技術、例えば骨スキャン、超音波、ＣＴもしくはＭＲＩスキャンを
使用することなどによって決定され得る。
【００８１】
本明細書で使用される「可変領域」または「Ｖ領域」は、異なる抗体間で配列が変化す
るＩｇＧ鎖セグメントを意味する。それは、軽鎖のカバット残基１０９から重鎖の１１３
に及ぶ。
【００８２】
「ＩＤＯ１阻害剤」は、式Ｉの化合物および式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る塩を
意味する。ＩＤＯ阻害剤は、式ＩａおよびＩｂの化合物、ならびに下記化合物１〜７、な
らびにそれらの薬学的に許容され得る塩を含む。式Ｉの化合物は、米国特許第８，０８８
，８０３号（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている
ように、または当業者に容易に明らかな任意の他の合成経路によって合成され得る。
【００８３】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、式Ｉ：
【化３】
2019214589.tif 000006
【００８４】
（式中：
Ｘは、
【化４】
2019214589.tif 000007
【００８５】
であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００８６】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、式Ｉａ：
【化５】
2019214589.tif 000008
【００８７】
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、式Ｉｂ：
【化６】
2019214589.tif 000009
【００８９】
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミ
ノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ
−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物１；ＩＮＣＢ０
２４３６０）：
【化７】
2019214589.tif 000010
【００９１】
またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミ
ノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ
−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物２）：
【化８】
2019214589.tif 000011
【００９３】
またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００９４】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミ
ノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−
Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合
物３）：
【化９】
2019214589.tif 000012
【００９５】
またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミ
ノ］エチル｝アミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル
］−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物４）：
【化１０】
2019214589.tif 000013
【００９７】
またはその薬学的に許容され得る塩である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミ
ノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ
−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物５）：
【化１１】
2019214589.tif 000014
【００９９】
またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミ
ノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ
−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物６）：
【化１２】
2019214589.tif 000015
【０１０１】
またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミ
ノ］エチル｝アミノ）−Ｎ−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ
−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミド（化合物７）：
【化１３】
2019214589.tif 000016
【０１０３】
またはその薬学的に許容され得る塩である。
【０１０４】
上記化合物１〜７を試験したところ、ヒトインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ
（ＩＤＯ）酵素アッセイにおいて、２００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、
５００ｎＭ未満、７５０ｎＭ未満、５００ｎＭ未満および７５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を
有する活性ＩＤＯ阻害剤であることが見出された（米国特許第８，０８８，８０３号（こ
れは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと）。
【０１０５】
さらに、本発明の化合物は、すべての可能な幾何異性体を含むことを意図する。本発明
の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分
離された異性体として単離され得る。波線「
【化１４】
2019214589.tif 000017
【０１０６】
」によって表される構造図中の結合は、前記構造が、シスもしくはトランス異性体、また
はシスおよびトランス異性体の任意の比率の混合物を表すことを示すことを意図する。
【０１０７】
本発明の化合物はまた、互変異性体を含む。互変異性体は、単結合が隣接する二重結合
と交換され、それと同時に起こるプロトン転位により生じる。
【０１０８】
本発明の化合物は、中間体または最終化合物中に存在する原子のすべての同位体を含み
得る。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数が異なる原子を含む。例えば、水素の
同位体としては、トリチウムおよび重水素が挙げられる。
【０１０９】
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の塩を含む。本明細書で使用される「塩」
は、開示される化合物の誘導体であって、存在する酸性または塩基性部分をその塩形態に
変換することによって、親化合物が修飾されたものを指す。塩の例としては、限定されな
いが、アミンなどの塩基性残基の無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４）または
有機酸（例えば、酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸）塩；カルボン酸などの酸性残基の
アルカリ（例えば、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ）または有機（例えば、トリアルキルア
ンモニウム）塩などが挙げられる。本発明の塩は、従来の化学的方法によって、塩基性ま
たは酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水中で、
または有機溶媒中で、またはこれら２つの混合物中で、遊離酸または塩基形態のこれらの
化合物を、化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得る；
一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル（
ＡＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。
【０１１０】
本発明の「薬学的に許容され得る塩」は、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形
成される親化合物の従来の非毒性塩である上記「塩」のサブセットを含む。適切な塩のリ
ストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，
１７ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐ
ａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）（これらはそれぞれ、その全体が参照によ
り本明細書に組み込まれる）に見られる。「薬学的に許容され得る」という語句は、本明
細書では、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他
の問題もしくは合併症を伴わずに、妥当なリスク・ベネフィット比に見合って、ヒトおよ
び動物の組織と接触させて使用するのに適切な化合物、材料、組成物および／または剤形
を指すために用いられる。
【０１１１】
式Ｉの化合物のプロドラッグもまた、本発明の方法、医薬および使用における使用が企
図される。本明細書で用いられる「プロドラッグ」という用語は、薬物前駆体である化合
物であって、被験体に投与されると、代謝的または化学的プロセスによる化学的変換を受
けて、式Ｉの化合物またはその塩を生じる化合物を表す。プロドラッグの議論は、Ｔ．Ｈ
ｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍ
ｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉ
ｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａ
ｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐ
ｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（これらは両方とも、参照により本明細書に組み込まれる）
に示されている。
【０１１２】
ＩＩ．方法、使用および医薬
本発明の一態様では、本発明は、個体における癌を治療するための方法であって、ＰＤ
−１アンタゴニストおよびＩＤＯ１阻害剤を含む併用療法を前記個体に投与することを含
む方法を提供する。
【０１１３】
併用療法はまた、１つ以上のさらなる治療剤を含み得る。さらなる治療剤は、例えば、
ＶＥＧＦＲ阻害剤以外の化学療法薬、生物療法剤（限定されないが、ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ
、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、他の成長因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ−４０Ｌ、ＣＴＬ
Ａ−４、ＯＸ−４０、４−１ＢＢおよびＩＣＯＳに対する抗体を含む）、免疫原性剤（例
えば、弱毒化癌細胞、腫瘍抗原、腫瘍由来抗原または核酸でパルスされた抗原提示細胞（
例えば、樹状細胞）、免疫刺激サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮα２、ＧＭ−Ｃ
ＳＦ）、および免疫刺激性サイトカインをコードする遺伝子でトランスフェクトされた細
胞）であり得る。
【０１１４】
化学療法剤の例としては、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド；
スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；
アジリジン、例えばベンゾデパ、カルボコン、メツレデパおよびウレデパ；エチレンイミ
ンおよびメチレンメラミン、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレ
ンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン；ア
セトゲニン（特に、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポ
テカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、
カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特に、クリプト
フィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似
体ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン
；サルコジクチイン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブ
シル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イフォスファミド、
メクロルエタミン、メクロルエタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フ
ェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソ
尿素、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン
、ラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特
にカリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンファイＩ１；例えば、Ａｇｎｅｗ
，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３−１８６（１９９４）を参照の
こと）；ダイネマイシン、例えばダイネマイシンＡ；ビスホスホナート、例えばクロドロ
ナート；エスペラマイシン；およびネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク
質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイ
シン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン
、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシ
ン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソ
ルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデ
オキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロ
マイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシ
ン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラ
マイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベ
ニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗物質、例えばメトトレキセートおよび
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキセー
ト、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メ
ルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン
、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、
ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン
、ドロモスタノロンプロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラク
トン；抗アドレナール、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充
物、例えばフロリン酸；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン
酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート
；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルニチン；酢酸エリプチニウ
ム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミ
ン；メイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミト
ザントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシ
ン；ロソザントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキ
サン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；
２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ−２毒素、ベル
ラクリンＡ）、ロリジンＡおよびアングイジン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；
マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラ
ビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパク
リタキセルおよびドキセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；
メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプ
ラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イフォスファミド；マイト
マイシンＣ；ミトザントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシ
ド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセロダ；イバンドロネート
；ＣＰＴ１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（
ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；ならびに前記のいずれか
のものの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体が挙げられる。また、腫瘍に対するホ
ルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲンお
よび選択的エストロゲン受容体モデュレーター（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン、ラ
ロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、
ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン；副腎内のエス
トロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５
）−イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エクセメスタン、ホルメ
スタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾールおよびアナストロゾール；ならびに
抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴ
セレリン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容され得る塩、酸または誘導体が挙げら
れる。
【０１１５】
本発明の併用療法の各治療剤は、標準的な薬務にしたがって、単独で、または前記治療
剤と、１つ以上の薬学的に許容され得る担体、賦形剤および希釈剤とを含む医薬（本明細
書では医薬組成物とも称される）で投与され得る。
【０１１６】
本発明の併用療法の各治療剤は、同時に（すなわち、同じ医薬で）、共に（すなわち、
任意の順序で一方が他方の直後に投与される別個の医薬で）、または任意の順序で逐次に
投与され得る。併用療法の治療剤が異なる剤形であり（一方の薬剤が錠剤またはカプセル
であり、もう一方の薬剤が滅菌液体である）、および／または異なる投与スケジュールで
投与される（例えば、化学療法薬は、少なくとも毎日投与され、生物療法薬は、低頻度で
、例えば１週間に１回、２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回投与される）場合、
逐次投与は、特に有用である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニストの投与前に投与
される。他の実施形態では、ＩＤＯ１阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニストの投与後に投与
される。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、併用療法の治療剤の少なくとも１つは、その薬剤が、同じ癌
を治療するために単剤療法として使用される場合に通常用いられるのと同じ投薬レジメン
（用量、頻度および治療時間）を使用して投与される。他の実施形態では、患者は、併用
療法の治療剤の少なくとも１つを、その薬剤が単剤療法として使用される場合よりも少な
い総量（例えば、より少ない用量、より少ない投与頻度および／またはより短い治療期間
）で投与される。
【０１１９】
本発明の併用療法の各小分子治療剤は、経口投与または非経口投与（静脈内、筋肉内、
腹腔内、皮下、直腸、局所および経皮の投与経路を含む）され得る。
【０１２０】
本発明の併用療法は、腫瘍を摘出するための手術前または手術後に使用され得、放射線
治療前、放射線治療中または放射線治療後に使用され得る。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本発明の併用療法は、生物療法剤または化学療法剤で以前に
治療されていない（すなわち、未治療の）患者に投与される。他の実施形態では、併用療
法は、生物療法剤または化学療法剤による以前の治療の後に持続応答を達成することがで
きなかった（すなわち、治療を経験している）患者に投与される。
【０１２２】
本発明の併用療法は、典型的には、触診によって、または当技術分野で周知のイメージ
ング技術、例えばＭＲＩ、超音波もしくはＣＡＴスキャンによって見出されるのに十分な
大きさの腫瘍を治療するために使用される。いくつかの好ましい実施形態では、本発明の
併用療法は、少なくとも約２００ｍｍ３、３００ｍｍ３、４００ｍｍ３、５００ｍｍ３、
７５０ｍｍ３または最大１０００ｍｍ３の寸法を有する進行期腫瘍を治療するために使用
される。
【０１２３】
本発明の併用療法は、好ましくは、ＰＤ−Ｌ１発現の試験で陽性の癌を有するヒト患者
に投与される。いくつかの好ましい実施形態では、ＰＤ−Ｌ１発現は、患者から摘出され
た腫瘍サンプルのＦＦＰＥまたは凍結組織切片に対するＩＨＣアッセイにおいて、診断用
抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合断片を使用して検出される。典型的には、患者
の医師は、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＩＤＯ１阻害剤による治療の開始前に、患者か
ら摘出された腫瘍組織サンプル中のＰＤ−Ｌ１発現を決定するために、診断試験を指示す
るが、医師は、治療の開始後の任意の時点（例えば、治療サイクルの完了後など）に、最
初のまたは追加の診断試験を指示し得ることが想定される。
【０１２４】
本発明の併用療法の投薬レジメン（投与レジメンとも称される）の選択は、実体の血清
または組織代謝回転速度、症候のレベル、実体の免疫原性、および治療される個体におけ
る標的細胞、組織または器官のアクセシビリティを含むいくつかの要因に依存する。好ま
しくは、投薬レジメンは、許容され得る副作用レベルを維持しながら、患者に送達される
各治療剤の量を最大化する。したがって、組み合わせの各生物療剤および化学療法剤の投
薬量および投薬頻度は、特定の治療剤、治療される癌の重症度、および患者の特性に部分
的に依存する。抗体、サイトカインおよび小分子の適切な用量の選択に関するガイドライ
ンが利用可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）Ａｎｔｉｂｏｄｙ  
Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｂｉｏｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂ．Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄｓｈ
ｉｒｅ，ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（ｅｄ．）（１９９１）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ
ｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅ
ｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｂａｃｈ（ｅｄ．）（１９９３）Ｍｏｎｏｃｌｏｎ
ａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ａｕｔ
ｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，
ＮＹ；Ｂａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：
６０１−６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍ
ｅｄ．３４１：１９６６−１９７３；Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎｅｗ  
Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：７８３−７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚ  ｅｔ  
ａｌ．（２０００）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４２：６１３−６１９；Ｇｈｏｓ
ｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４８：２４−３２；Ｌ
ｉｐｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４３：１５９
４−１６０２；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３（Ｐｈ
ｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄ）；Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；５７ｔｈ  
ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２００２）を参照のこと。適切な投薬レジメンの決
定は、例えば、当技術分野で公知の、または治療に影響を与えると疑われ、もしくは治療
に影響を与えると予測されるパラメータまたは因子を使用して、臨床医によって行われ得
、例えば、患者の病歴（例えば、以前の治療）、治療すべき癌の種類および病期、併用療
法の治療剤の１つ以上に対するバイオマーカーの反応に依存するであろう。
【０１２５】
本発明の併用療法の生物療法剤は、例えば、連続注入によって、または例えば毎日、隔
日、１週間に３回、もしくは１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月に１回などの間隔
で投薬によって投与され得る。１週間の総用量は、一般に、少なくとも０．０５μｇ／ｋ
ｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ
／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２
５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ以上である。例えば、Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａ
ｌ．（２００３）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：４２７−４３４；Ｈｅｒｏｌ
ｄ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４６：１６９２−１６
９８；Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓ
ｙｃｈ．６７：４５１−４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０００３）Ｃａ
ｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．５２：１３３−１４４を参照のこと
。
【０１２６】
併用療法のＰＤ−１アンタゴニストとして抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂを用いるいくつかの
実施形態では、投薬レジメンは、治療過程を通して、約１４日（±２日）または約２１日
（±２日）または約３０日（±２日）の間隔で、１、２、３、５または１０ｍｇ／ｋｇの
用量の抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂを投与することを含むであろう。
【０１２７】
併用療法のＰＤ−１アンタゴニストとして抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂを用いる他の実施形
態では、投薬レジメンは、患者内用量漸増で、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋ
ｇの用量の抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂを投与することを含むであろう。他の漸増用量実施形
態では、投薬間の間隔は、徐々に短くなるであろう（例えば、第１の投薬と第２の投薬の
間が約３０日（±２日）、第２の投薬と第３の投薬の間が約１４日（±２日））。特定の
実施形態では、第２の投薬後の投薬について、投薬間隔は、約１４日（±２日）であろう
。
【０１２８】
特定の実施形態では、被験体は、本明細書に記載されるＰＤ−１アンタゴニストのいず
れかを含む医薬の静脈内（ＩＶ）注入を投与されるであろう。
【０１２９】
本発明の好ましい一実施形態では、併用療法のＰＤ−１アンタゴニストはニボルマブで
あり、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／
ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ  Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、３ｍ
ｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗおよび１０ｍｇ  Ｑ３Ｗからなる群より選択さ
れる用量で静脈内投与される。
【０１３０】
本発明の別の好ましい実施形態では、併用療法のＰＤ−１アンタゴニストはＭＫ−３４
７５であり、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、５
ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ  Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ
、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、１０ｍｇ  Ｑ３Ｗ、およびこれらの用
量のいずれかのフラット用量等価物、例えば２００ｍｇ  Ｑ３Ｗからなる群より選択され
る用量で液体医薬によって投与される。いくつかの特に好ましい実施形態では、ＭＫ−３
４７５は、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌ  ＭＫ−３４７５、
７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬と
して投与され、選択用量の医薬は、約３０分間にわたってＩＶ注入によって投与される。
【０１３１】
ＭＫ−３４７５と組み合わせた式Ｉの化合物の最適用量は、これらの薬剤の一方または
両方の用量漸増によって特定され得る。一実施形態では、ＭＫ−３４７５は、１０ｍｇ／
ｋｇ  Ｑ２ＷまたはＱ３Ｗの開始用量で投与され、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２
４３６０）は、２５ｍｇ  ＢＩＤ、５０ｍｇ  ＢＩＤ、１００ｍｇ  ＢＩＤまたは３００
ｍｇ  ＢＩＤの開始用量で投与される。開始用量の組み合わせが患者によって許容されな
い場合、ＭＫ−３４７５の用量は、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗまたは２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗに
減少され、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、２５ｍｇ  ＢＩＤで投与
される。
【０１３２】
一実施形態では、２５ｍｇの式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、食物
と共に、または食物と別にＢＩＤ投与され、各用量は、約１２時間間隔で投与される。治
療サイクルにおけるＭＫ−３４７５の投与日に、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４
３６０）は、ＭＫ−３４７５の投与前または投与後に投与され得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、患者は、各薬剤で逐次に治療され、好ましい一実施形態では
、２５ｍｇの式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、１０日間の治療サイク
ルにわたって投与され、続いて、ＭＫ−３４７５は、５日ごとに１回投与される（例えば
、２サイクル）。別の好ましい実施形態では、２５ｍｇのＭＫ−３４７５は、２サイクル
にわたって５日ごとに１回投与され、続いて、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３
６０）が投与される。
【０１３４】
本発明の組み合わせを対象とする特定の実施形態では、ＭＫ−３４７５の投薬スケジュ
ールが３週間ごと（Ｑ３Ｗ）の場合、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は
、２５ｍｇまたは５０ｍｇの用量で、２１日間のサイクルにわたってＢＩＤ経口投与され
る。特定の実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、約１２時
間間隔でＢＩＤ経口投与される。特定の実施形態では、ＭＫ−３４７５は、各３週間サイ
クルの１日目に、２ｍｇ／ｋｇまたは２００ｍｇの用量で、３０分間にわたってＩＶ投与
され、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、２５ｍｇまたは５０ｍｇの用
量で、ＢＩＤ経口投与される。一実施形態では、ＢＩＤ用量の式Ｉの化合物（例えば、Ｉ
ＮＣＢ０２４３６０）は、食物を考慮せずに、１２時間間隔で投与される。一実施形態で
は、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、２５ｍｇの用量で、ＢＩＤ経口
投与される。別の実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２４３６０）は、５
０ｍｇの用量で、ＢＩＤ経口投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮ
ＣＢ０２４３６０）は、２ｍｇ／ｋｇのＭＫ−３４７５のＩＶ投与と組み合わせて、２５
ｍｇの用量で、ＢＩＤ経口投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣ
Ｂ０２４３６０）は、２００ｍｇのＭＫ−３４７５のＩＶ投与と組み合わせて、２５ｍｇ
の用量で、ＢＩＤ経口投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０
２４３６０）は、２ｍｇ／ｋｇのＭＫ−３４７５のＩＶ投与と組み合わせて、５０ｍｇの
用量で、ＢＩＤ経口投与される。一実施形態では、式Ｉの化合物（例えば、ＩＮＣＢ０２
４３６０）は、２００ｍｇのＭＫ−３４７５のＩＶ投与と組み合わせて、５０ｍｇの用量
で、ＢＩＤ経口投与される。特定の実施形態は、例えば、ＭＫ−３４７５が２ｍｇ／ｋｇ
で３週間ごとに投与され、２５ｍｇまたは５０ｍｇのＩＮＣＢ０２４３６０がＢＩＤ投与
されること；およびＭＫ−３４７５が２００ｍｇで３週間ごとに投与され、２５ｍｇまた
は５０ｍｇのＩＮＣＢ０２４３６０がＢＩＤ投与されることを含む。患者が治療から利益
を受ける限り、治療サイクルは継続され得る。いくつかの実施形態では、治療は、３、６
、９、１２、１５、１８または２４カ月間継続される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、治療サイクルは、併用治療の初日から開始し、２週間または
３週間継続する。このような実施形態では、併用療法は、好ましくは、患者がＣＲを達成
した後、少なくとも１２週間（６サイクルの治療）、より好ましくは少なくとも２４週間
、３６週間または４８週間、さらにより好ましくは少なくとも２週間にわたって投与され
る。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本発明の併用療法による治療に選択される患者は、上昇した
ＰＤ−Ｌ１発現の試験で陽性のＮＳＣＬＣを有する。
【０１３７】
本発明はまた、上記ＰＤ−１アンタゴニストと、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む
医薬を提供する。ＰＤ−１アンタゴニストが生物療法剤、例えばｍＡｂである場合、アン
タゴニストは、従来の細胞培養および回収／精製技術を使用して、ＣＨＯ細胞で生産され
得る。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、ＰＤ−１アンタゴニストとして抗ＰＤ−１抗体を含む医薬は
、液体製剤として提供され得るか、または使用前に注射用滅菌水で凍結乾燥粉末を再構成
することによって調製され得る。国際公開第２０１２／１３５４０８号には、本発明で使
用するのに適切なＭＫ−３４７５を含む液体医薬および凍結乾燥医薬の調製が記載されて
いる。いくつかの好ましい実施形態では、ＭＫ−３４７５を含む医薬は、約５０ｍｇのＭ
Ｋ−３４７５を含有するガラスバイアルで提供される。
【０１３９】
本発明はまた、式Ｉの化合物と、薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬を提供する
。式Ｉの化合物は、米国特許第８，０８８，８０３号に記載されているように調製され得
、本明細書に記載されているように製剤化され得る。一実施形態では、式Ｉの化合物は、
ＩＮＣＢ０２４３６０である。
【０１４０】
本明細書に記載される抗ＰＤ−１および式Ｉの化合物の医薬は、第１の容器、第２の容
器および添付文書を含むキットとして提供され得る。第１の容器は、抗ＰＤ−１アンタゴ
ニストを含む少なくとも１用量の医薬を含み、第２の容器は、式Ｉの化合物（例えば、Ｉ
ＮＣＢ０２４３６０）を含む少なくとも１用量の医薬を含み、添付文書またはラベルは、
医薬を使用して患者の癌を治療するための指示を含む。第１の容器および第２の容器は、
同じもしくは異なる形状（例えば、バイアル、シリンジおよびボトル）、および／または
材料（例えば、プラスチックまたはガラス）から構成され得る。キットは、医薬を投与す
るのに有用であり得る他の材料、例えば希釈剤、フィルタ、ＩＶバッグおよびライン、注
射針およびシリンジをさらに含み得る。キットのいくつかの好ましい実施形態では、抗Ｐ
Ｄ−１アンタゴニストは抗ＰＤ−１抗体であり、指示において、医薬が、ＩＨＣアッセイ
によるＰＤ−Ｌ１発現の試験で陽性の癌を有する個体の治療に使用するためのものである
ことが記載されている。
【０１４１】
下記例示的な特定の実施形態を含め、本発明のこれらのおよび他の態様は、本明細書に
含まれる教示から明らかであろう。
【０１４２】
本発明の例示的な特定の実施形態
１．個体における癌を治療するための方法であって、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＩ
ＤＯ１阻害剤を含む併用療法を前記個体に投与することを含み、前記ＩＤＯ１阻害剤が、
式Ｉ：
【化１５】
2019214589.tif 000018
【０１４３】
（式中：
Ｘは、
【化１６】
2019214589.tif 000019
【０１４４】
であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、方
法。
【０１４５】
２．個体における癌を治療するためにＩＤＯ１阻害剤と組み合わせて使用するための、
ＰＤ−１アンタゴニストを含む医薬であって、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：
【化１７】
2019214589.tif 000020
【０１４６】
（式中：
Ｘは、
【化１８】
2019214589.tif 000021
【０１４７】
であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、医
薬。
【０１４８】
３．個体における癌を治療するためにＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて使用する
ための、ＩＤＯ１阻害剤を含む医薬であって、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：
【化１９】
2019214589.tif 000022
【０１４９】
（式中：
Ｘは、
【化２０】
2019214589.tif 000023
【０１５０】
であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、医
薬。
【０１５１】
４．薬学的に許容され得る賦形をさらに含む、実施形態２または３に記載の医薬。
【０１５２】
５．ＩＤＯ１阻害剤と組み合わせて投与する場合に個体における癌を治療するための医
薬の製造におけるＰＤ−１アンタゴニストの使用であって、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ
：
【化２１】
2019214589.tif 000024
【０１５３】
（式中：
Ｘは、
【化２２】
2019214589.tif 000025
【０１５４】
であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、使
用。
【０１５５】
６．ＰＤ−１アンタゴニストと組み合わせて投与する場合に個体における癌を治療する
ための医薬の製造におけるＩＤＯ１阻害剤化合物の使用であって、前記ＩＤＯ１阻害剤が
、式Ｉ：
【化２３】
2019214589.tif 000026
【０１５６】
（式中：
Ｘは、
【化２４】
2019214589.tif 000027
【０１５７】
であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、使
用。
【０１５８】
７．個体における癌を治療するための医薬の製造におけるＰＤ−１アンタゴニストおよ
びＩＤＯ１阻害剤の使用であって、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：
【化２５】
2019214589.tif 000028
【０１５９】
（式中：
Ｘは、
【化２６】
2019214589.tif 000029
【０１６０】
であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、使
用。
【０１６１】
８．第１の容器、第２の容器および添付文書を含むキットであって、前記第１の容器が
、抗ＰＤ−１アンタゴニストを含む少なくとも１用量の医薬を含み、前記第２の容器が、
ＩＤＯ１阻害剤を含む少なくとも１用量の医薬を含み、前記添付文書が、前記医薬を使用
して個体の癌を治療するための指示を含み、前記ＩＤＯ１阻害剤が、式Ｉ：
【化２７】
2019214589.tif 000030
【０１６２】
（式中：
Ｘは、
【化２８】
2019214589.tif 000031
【０１６３】
であり；
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３またはＣＮであり；
Ｒ２は、ＨまたはＦであり；および
Ｒ３は、ＣｌまたはＢｒである）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、キ
ット。
【０１６４】
９．前記指示において、前記医薬が、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによるＰＤ−Ｌ
１発現の試験で陽性の癌を有する個体の治療に使用するためのものであることが記載され
ている、実施形態８に記載のキット。
【０１６５】
１０．前記個体がヒトであり、前記ＰＤ−１アンタゴニストが、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異
的に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断するモノクローナル抗体
またはその抗原結合断片である、実施形態１〜９のいずれかに記載の方法、医薬、使用ま
たはキット。
【０１６６】
１１．前記ＰＤ−１アンタゴニストが、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、
ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、または国際公開第２０１３／０１９９０６
号のそれぞれ配列番号：２４および配列番号：２１の重鎖および軽鎖可変領域を含む抗体
である、実施形態９に記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１６７】
１２．前記個体がヒトであり、前記ＰＤ−１アンタゴニストが、ヒトＰＤ−１に特異的
に結合し、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断するモノクローナル抗体ま
たはその抗原結合断片である、実施形態１〜９のいずれかに記載の方法、医薬、使用また
はキット。
【０１６８】
１３．前記ＰＤ−１アンタゴニストが、ヒトＰＤ−１に対するヒトＰＤ−Ｌ２の結合も
遮断する、実施形態１２に記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１６９】
１４．前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、（ａ）配列番号：１、２お
よび３の軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号：４、５および６の重鎖ＣＤＲ；または（ｂ）配
列番号：７、８および９の軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号：１０、１１および１２の重鎖
ＣＤＲを含む、実施形態１３に記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１７０】
１５．前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片が、配列番号：７、８および９
の軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号：１０、１１および１２の重鎖ＣＤＲを含む、実施形態
１３に記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１７１】
１６．前記ＰＤ−１アンタゴニストが、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナ
ル抗体であり、前記重鎖が配列番号：２１を含み、前記軽鎖が配列番号：２２を含む、実
施形態１３に記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１７２】
１７．前記ＰＤ−１アンタゴニストが、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナ
ル抗体であり、前記重鎖が配列番号：２３を含み、前記軽鎖が配列番号：２４を含む、実
施形態１３に記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１７３】
１８．前記癌が固形腫瘍である、実施形態１０〜１７のいずれかに記載の方法、医薬、
使用またはキット。
【０１７４】
１９．前記癌が、膀胱癌、乳癌、明細胞腎臓癌、頭部／頸部扁平上皮細胞癌、肺扁平上
皮細胞癌、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎細胞癌
、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）またはトリプルネガティブ乳癌である、実施形態１０〜１７の
いずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１７５】
２０．前記癌が進行性または転移性ＮＳＣＬＣである、実施形態１０〜１７のいずれか
に記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１７６】
２１．前記個体が、進行性ＮＳＬＣのための白金ベースの化学療法レジメンによる以前
の治療に失敗している、実施形態１０〜１７のいずれかに記載の方法、医薬、使用または
キット。
【０１７７】
２２．前記癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細
胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞
リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−
１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）または小リンパ球性
リンパ腫（ＳＬＬ）である、実施形態１０〜１７のいずれかに記載の方法、医薬、使用ま
たはキット。
【０１７８】
２３．前記癌が、ヒトＰＤ−Ｌ１の試験で陽性である、実施形態１０〜２４のいずれか
に記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１７９】
２４．前記ヒトＰＤ−Ｌ１発現が上昇している、実施形態２５に記載の方法、医薬、使
用またはキット。
【０１８０】
２５．前記ＰＤ−１アンタゴニストがＭＫ−３４７５またはニボルマブである、実施形
態１４に記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１８１】
２６．前記ＭＫ−３４７５が、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍ
ｌ  ＭＫ−３４７５、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート
８０を含む液体医薬として製剤化されている、実施形態２５に記載の方法、医薬、使用ま
たはキット。
【０１８２】
２７．前記ＩＤＯ１阻害剤がＩＮＣＢ０２４３６０である、実施形態１〜２６のいずれ
かに記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１８３】
２８．前記ＩＤＯ阻害剤が式Ｉａ：
【化２９】
2019214589.tif 000032
【０１８４】
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態１〜２６のいずれかに記載
の方法、医薬、使用またはキット。
【０１８５】
２９．前記ＩＤＯ阻害剤が式Ｉｂ：
【化３０】
2019214589.tif 000033
【０１８６】
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である、実施形態１〜２６のいずれかに記載
の方法、医薬、使用またはキット。
【０１８７】
３０．前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝ア
ミノ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−
オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩であ
る、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１８８】
３１．前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝ア
ミノ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−
オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩であ
る、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１８９】
３２．前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝ア
ミノ）−Ｎ−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−ヒドロキ
シ−１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許
容され得る塩である、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキッ
ト。
【０１９０】
３３．前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝ア
ミノ）−Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，５
−オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩で
ある、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１９１】
３４．前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝ア
ミノ）−Ｎ−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−
オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩であ
る、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１９２】
３５．前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝ア
ミノ）−Ｎ−［（４−ブロモ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−
オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩であ
る、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１９３】
３６．前記ＩＤＯ阻害剤が、４−（｛２−［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝ア
ミノ）−Ｎ−［（４−クロロ−２−フリル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，５−
オキサジアゾール−３−カルボキシイミドアミドまたはその薬学的に許容され得る塩であ
る、実施形態１〜２６のいずれかに記載の方法、医薬、使用またはキット。
【０１９４】
一般的方法
分子生物学の標準的な方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ  ａｎｄ  Ｍａｎｉ
ａｔｉｓ（１９８２＆１９８９  ２ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，２００１  ３ｒｄＥｄｉｔｉｏ
ｎ）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，
Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ
Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ；Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｒｕｓｓｅｌｌ（２
００１）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，３ｒｄｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ
Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒ
ｂｏｒ，ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＤＮＡ，Ｖｏｌ．２１７，Ａ
ｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）．Ｓｔａｎｄａｒｄ  ｍｅｔ
ｈｏｄｓ  ａｌｓｏ  ａｐｐｅａｒ  ｉｎ  Ａｕｓｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｃ
ｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏ
ｌｓ．１−４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，
ＮＹに記載されており、これらには、細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変
異誘発（Ｖｏｌ．１）、哺乳類細胞および酵母におけるクローニング（Ｖｏｌ．２）、複
合糖質およびタンパク質発現（Ｖｏｌ．３）ならびにバイオインフォマティクス（Ｖｏｌ
．４）が記載されている。
【０１９５】
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離および結晶化を含むタンパク質精
製方法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ  
Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ  
Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。化学的分析、化学的修
飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の生産、タンパク質のグリコシル化が記載されている（
例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ
ｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎ
ｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ  ａｌ．（２００１
）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，
Ｖｏｌ．３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＮＹ，ｐｐ．
１６．０．５−１６．２２．１７；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）Ｐ
ｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕ
ｉｓ，ＭＯ；ｐｐ．４５−８９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃ
ｈ（２００１）ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，Ｎ．Ｊ．，ｐｐ．３
８４−３９１）を参照のこと）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の生産、
精製および断片化が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｃｕｒ
ｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１，Ｊｏｈｎ  Ｗ
ｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌ
ａｎｅ（１９９９）Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａ
ｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ
，ＮＹ；Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，前掲）。リガンド／受容体相互作用を特性評
価するための標準的な技術が利用可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎ，ｅｔ  ａｌ．（
２００１）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ
．４，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと）。
【０１９６】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体およびヒト化抗体を調製し得る（例えば、Ｓ
ｈｅｐｅｒｄ  ａｎｄ  Ｄｅａｎ（ｅｄｓ．）（２０００）Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎ
ｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ；Ｋ
ｏｎｔｅｒｍａｎｎ  ａｎｄ  Ｄｕｂｅｌ（ｅｄｓ．）（２００１）Ａｎｔｉｂｏｄｙ  
Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｈａｒ
ｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒ
ｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐ
ｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ，ｐｐ．１３９−２４３；Ｃａ
ｒｐｅｎｔｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６５：６２０５；Ｈ
ｅ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：１０２９；Ｔａｎｇ  ｅｔ
ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４：２７３７１−２７３７８；Ｂａ
ｃａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８−１０６
８４；Ｃｈｏｔｈｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７−８８
３；Ｆｏｏｔｅ  ａｎｄ  Ｗｉｎｔｅｒ（１９９２）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：４
８７−４９９；米国特許第６，３２９，５１１号を参照のこと）。
【０１９７】
ヒト化の代替手段は、ファージ上にディスプレイされるヒト抗体ライブラリー、または
トランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリーを使用することである（Ｖａｕ
ｇｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：３０
９−３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：８３７−
８３９；Ｍｅｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １
５：１４６−１５６；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ  ａｎｄ  Ｃｈａｍｅｓ（２０００）Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１：３７１−３７７；Ｂａｒｂａｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００１
）Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  
Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉ
ｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｋａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｐｈａｇｅ
Ｄｉｓｐｌａｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ  Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃ
Ａ；ｄｅ  Ｂｒｕｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ
．１７：３９７−３９９）。
【０１９８】
抗原の精製は、抗体の作製に必要ではない。目的の抗原を有する細胞で動物を免疫化し
得る。次いで、免疫化動物から脾細胞を単離し、脾細胞を骨髄腫細胞株と融合させて、ハ
イブリドーマを生産し得る（例えば、Ｍｅｙａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｉｍｍ
ｕｎｉｔｙ  ７：２８３−２９０；Ｗｒｉｇｈｔ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｉｍｍｕｎ
ｉｔｙ  １３：２３３−２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｓｕｐｒａ；Ｋａｉｔ
ｈａｍａｎａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６３：５１５７−５１
６４を参照のこと）。
【０１９９】
抗体を、例えば小薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に
コンジュゲートし得る。抗体は、治療、診断、キットまたは他の目的に有用であり、例え
ば色素、放射性同位体、酵素または金属、例えばコロイド金にカップリングされた抗体を
含む（例えば、Ｌｅ  Ｄｏｕｓｓａｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
１４６：１６９−１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．１６０：３８９１−３８９８；Ｈｓｉｎｇ  ａｎｄ  Ｂｉｓｈｏｐ（１９９９）
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：２８０４−２８１１；Ｅｖｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．（２０
０２）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：８８３−８８９を参照のこと）。
【０２００】
蛍光標識細胞分類（ＦＡＣＳ）を含むフローサイトメトリーのための方法が利用可能で
ある（例えば、Ｏｗｅｎｓ，ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  
Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔ
ｉｃｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｇｉｖａｎ
（２００１）Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ，２ｎｄｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｈ
ｏｂｏｋｅｎ，ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙ
ｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，ＮＪを参
照のこと）。例えば、診断試薬として使用するための核酸（核酸プライマーおよびプロー
ブを含む）、ポリペプチドおよび抗体を改変するのに適切な蛍光試薬が利用可能である（
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓｙ（２００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌ
ａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２
００３）Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。
【０２０１】
免疫系の標準的な組織学的方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅ
ｌｉｎｋ（ｅｄ．）（１９８６）Ｈｕｍａｎ  Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏ
ｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒ
ｋ，ＮＹ；Ｈｉａｔｔ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃｏｌｏｒ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｈｉ
ｓｔｏｌｏｇｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，
Ｐｈｉｌａ，ＰＡ；Ｌｏｕｉｓ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｂａｓｉｃ  Ｈｉｓｔｏｌｏ
ｇｙ：Ｔｅｘｔ  ａｎｄ  Ａｔｌａｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ
Ｙを参照のこと）。
【０２０２】
例えば、抗原断片、リーダー配列、タンパク質フォールディング、機能的ドメイン、グ
リコシル化部位および配列アライメントを決定するためのソフトウェアパッケージおよび
データベースが利用可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ，Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ（登録
商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）；ＧＣＧ  Ｗ
ｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ
，ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ  Ｃｏｒｐ．，Ｃｒｙｓ
ｔａｌ  Ｂａｙ，Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｉｏｉｎｆ
ｏｒｍａｔｉｃｓ  １６：７４１−７４２；Ｍｅｎｎｅ，ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｂｉ
ｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｎｏｔｅ  １６：７４１−７４
２；Ｗｒｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａ
ｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．６８：１７７−１８１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）Ｅｕｒ
．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１３３：１７−２１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）Ｎｕｃ
ｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１４：４６８３−４６９０を参照のこと）。
【０２０３】
［実施例１］
固形腫瘍を有する患者の治療において本発明の組み合わせを評価する臨床試験
本実施例では、様々な固形腫瘍および進行性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を示す被験者
において、ＭＫ−３４７５およびＩＮＣＢ０２４３６０の本発明の組み合わせの安全性、
忍容性および有効性を評価するための進行中の第１／２相臨床試験を説明する。試験の第
１相は用量漸増相であり、第２相は無作為化二重盲検プラセボ対照である。試験の第１相
は、選択された進行性または転移性固形腫瘍を有する被験者において行う。試験の第２相
は、進行性ＮＳＣＬＣ、例えばステージＩＩＩＢ、ＩＶまたは再発性ＮＳＣＬＣを有する
被験者において行う。用量漸増相（第１相）は非盲検であり、ステージＩＩＩＢ、ＩＶも
しくは再発性ＮＳＣＬＣ、黒色腫、泌尿生殖器（ＧＵ）管移行細胞癌、腎細胞癌、トリプ
ルネガティブ乳癌、子宮内膜腺癌または頭頸部扁平上皮細胞癌を有する被験者であって、
進行性または転移性癌のための少なくともファーストラインの治療で疾患進行を有する被
験者において、ＭＫ−３４７５と組み合わせたＩＮＣＢ０２４３６０の最大耐用量（ＭＴ
Ｄ）または薬理学的に許容され得る用量（ＰＡＤ）を特定するために設計する。
【０２０４】
第２相は、ＮＳＣＬＣを有する被験者であって、その疾患が、ステージＩＩＩＢ、ＩＶ
または再発性ＮＳＣＬＣのための白金ベースのファースト化学療法レジメンで進行してい
る被験者において、第１相で決定したＭＫ−３４７５と組み合わせたＩＮＣＢ０２４３６
０の推奨用量の安全性および有効性をさらに検討する。試験の第２相無作為化部分では、
ＩＮＣＢ０２４３６０またはプラセボのいずれかと共にＭＫ−３４７５を被験者に無作為
に投与し、ＰＤ−Ｌ１発現によって層別化する（高対陰性／低）。第２相無作為化は、１
：１（アクティブ：プラセボ）である。
【０２０５】
試験の第１相用量漸増部分では、約４５人の被験者が参加し、続いて、試験の第２相無
作為化部分（２つの各治療群において１：１で無作為化）では、約８２人の被験者が参加
する。
【０２０６】
第１相用量漸増相は、３週間ごとの２ｍｇ／ｋｇのＭＫ−３４７５と組み合わせた２５
ｍｇ  ＢＩＤ、５０ｍｇ  ＢＩＤおよび１００ｍｇ  ＢＩＤの初期用量のＩＮＣＢ０２４
３６０で１日２回（ＢＩＤ）治療した被験者のコホートを含む。１回の治療サイクルは、
２１日間からなる。最低３人の被験者を登録し、各コホートで治療し、次のコホートの登
録開始前に、３人の被験者全員を最低４２日間（６週間）観察する。脱落者または投薬の
中止もしくは減少が生じて、用量制限毒性（ＤＬＴ）について被験者を評価不可能である
場合、追加の被験者をコホートに登録し、評価可能な被験者を最低３人にする。ＭＴＤま
たはＰＡＤに達したら、被験者が合計９人になるように追加の被験者を登録するが、安全
性をさらに評価するために、３週間ごとの２００ｍｇのＭＫ−３４７５およびＭＴＤまた
はＰＡＤのＩＮＣＢ０２４３６０で追加の被験者を治療し、それが推奨第２相投与量（Ｒ
Ｐ２Ｄ）であることを確認する。試験被験者コホートは、以下のように要約される：
【表３】
2019214589.tif 000034
【０２０７】
試験コホート１および２の結果に基づいて、ＩＮＣＢ０２４３６０の用量漸増も評価し
得る（例えば、２ｍｇ／ｋｇ  ＭＫ−３４７５  ＩＶ  Ｑ３Ｗと組み合わせて、１００ｍ
ｇまたは３００ｍｇをＢＩＤ経口投与）。
【０２０８】
第２相無作為化では、８２人の被験者を２つの治療群に１：１で無作為に分ける。第１
のコホート群の被験者には、３週間ごとのＭＫ−３４７５  ２００ｍｇ＋ＩＮＣＢ０２４
３６０を投与する（４１人の被験者）；第２のコホート群の被験者には、３週間ごとのＭ
Ｋ−３４７５  ２００ｍｇ＋マッチングプラセボを投与する（４１人の被験者）。ＰＤ−
Ｌ１発現によって、被験者を層別化する（高対陰性／低）
第１／２相試験によれば、スクリーニングは、最大２８日間である。併用療法（ＭＫ−
３４７５＋ＩＮＣＢ０２４３６０またはプラセボ）による治療期間は、最大２４カ月間に
わたって２１日ごとに継続し、次いで、被験者が治療から利益を受けており、疾患進行を
有しておらず、試験中止に関するいかなる基準も満たしていない限り、ＩＮＣＢ０２４３
６０単剤療法による治療は継続し得る。２４カ月間のＭＫ−３４７５を終了し、ＩＮＣＢ
０２４３６０単剤療法を継続し、その後、ＩＮＣＢ０２４３６０単剤療法で疾患進行を経
験した被験者は、被験者が治療から利益を受けており、試験中止に関するいかなる基準も
満たしていない限り、前記組み合わせによるさらに１２カ月間の再治療とそれに続くＩＮ
ＣＢ０２４３６０単剤療法について検討し得る。安全性の経過観察来院は、ＩＮＣＢ０２
４３６０の最終用量を服用した４２〜４９日後に行う。経過観察では、薬物動態（ＰＫ）
および抗薬物抗体（ＡＤＡ）のために、ＭＫ−３４７５の最終投薬の１カ月、３カ月およ
び６カ月後に、血液サンプルを採取する。薬物動態または進行性疾患（ＰＤ）以外の理由
により中止した被験者は、疾患が進行し、非試験癌治療を開始し、同意を取り消し、また
は経過観察不能になるまで、疾患状態について治療後の経過観察を行う。生存の経過観察
では、治療の最終投薬から１２週間ごとに、被験者全員を観察する。疾患進行以外の理由
で試験を中止した被験者については、新たな癌治療を開始し、疾患が進行し、または死亡
するまで、最初の１８カ月間は９週間ごとに、その後は１２週間ごとに、腫瘍評価も継続
し得る。
【０２０９】
治療では、ＩＮＣＢ０２４３６０をＢＩＤ経口自己投与し、ＭＫ−３４７５の投薬スケ
ジュールが３週間ごとの場合には、２１日間のサイクル中はＢＩＤを継続し得る。第１相
で定義したＩＮＣＢ０２４３６０のＭＴＤ（またはＰＡＤ）を第２相に使用する。ＢＩＤ
用量はすべて、食物を考慮せずに、約１２時間間隔で朝方および夕方に服用する。投薬を
４時間以上失念した場合、その投薬を省略し、指定の時点に再開する。３週間ごとのサイ
クルの１日目に、被験者内用量漸増なしで、ＭＫ−３４７５を２ｍｇ／ｋｇまたは２００
ｍｇで、３０分間にわたって静脈内（ＩＶ）投与する。試験被験者の参加は、平均約６カ
月間である。
【０２１０】
第１相試験の被験者は、ステージＩＩＩＢ、ＩＶもしくは再発性ＮＳＣＬＣ、黒色腫、
ＧＵ管移行細胞癌、腎細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜腺癌、または頭頸部扁
平上皮細胞癌を有する者であって、少なくとも１ラインの以前の治療を受けていた者であ
り、難治性であるか、または治癒的治療が利用不可能である者を登録する。第２相試験の
被験者は、ステージＩＩＩＢ、ＩＶまたは再発性ＮＳＣＬＣを有する者であって、白金ベ
ースの治療で疾患進行を有していたか、もしくは白金ベースの治療に対して非寛容であっ
た者であり、または白金ベースの治療に含まれるアジュバント治療の終了後６カ月以内に
疾患進行を有していた者を登録する。
【０２１１】
第１／２相試験の主要な組み入れ基準は、以下の通りである：男性または女性の被験者
、１８歳以上の年齢；試験に関する書面によるインフォームドコンセント／同意を提供す
る意思；組織学的または細胞学的に確認されたＮＳＣＬＣ、黒色腫、ＧＵ管移行細胞癌、
腎細胞癌、トリプルネガティブ乳癌、子宮内膜腺癌もしくは頭頸部扁平上皮細胞癌（第１
相）またはステージＩＩＩＢ、ＩＶもしくは再発性ＮＳＣＬＣ（第２相）；１２週間超の
平均寿命；０〜１の米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）一般状態；ＲＥＣＩＳＴ
ｖ１．１による測定可能な疾患の存在；プロトコールによって定義される範囲内の研究室
パラメータおよび病歴パラメータ。第１相試験では、組み入れ基準は、進行性もしくは転
移性疾患を有しており、試験中のその疾患に関する少なくとも以前のファースト治療を受
けており、または治癒的治療が利用不可能な進行性もしくは転移性疾患を有していた被験
者を含む。第２相試験では、
第２相試験では、ステージＩＩＩＢ、ＩＶまたは再発性ＮＳＣＬＣに関する以前のファ
ースト全身化学療法レジメンのみを受けていた被験者が含まれる（以下のものを除いて、
ネオアジュバントおよび／またはアジュバント治療は含まれない：以前の全身レジメンは
、白金ベースの治療を含まなければならない；標準的な治療と組み合わせて使用される治
験薬は許容される；チロシンキナーゼ阻害剤で治療された、ドライバー突然変異（上皮成
長因子受容体（ＥＧＦＲ）突然変異陽性、または未分化リンパ腫キナーゼ融合癌遺伝子陽
性）を有する腫瘍は許容され、第２の全身化学療法レジメンとみなされない（被験者は進
行性であるか、または標的療法に対して非寛容であるべきである）；ファーストライン化
学療法後の維持または切替え維持療法は、以前のファースト全身化学療法レジメンの一部
とみなされ、許容される；スクリーニング前６カ月以内にアジュバント、ネオアジュバン
ト、または化学放射線療法過程の一部として白金含有レジメンを終了および進行した被験
者は、以前のファースト白金含有レジメンを受けていたとカウントされるので、ＩＩＩＢ
、ＩＶまたは再発性疾患に関する白金含有レジメンによる再治療を必要としない；新たな
ベースライン腫瘍生検、すなわち、以前の化学療法レジメンの終了以後に採取された生検
標本が必要とされる；ならびに、出産可能な女性、および試験治療の最終投薬後１２０日
間にわたって適切に避妊している男性）。
【０２１２】
第１／２相試験の主要な除外基準は、以下のものを含む：治験薬またはデバイスの投与
が初回投薬前２８日または５半減期（これらのいずれか長い方）以内に行われた他の試験
に参加した被験者。（長い半減期（例えば、５日間超）を有する治験薬の場合）５半減期
前の登録は、医療監視承認を必要とする）；試験治療の初回投薬前７日以内の、免疫不全
の診断、または全身ステロイドの投与、または他の形式の免疫抑制療法；試験１日目前４
週間以内の以前のモノクローナル抗体、または４週間以上前に投与された薬剤による有害
事象（ＡＥ）から未回復（悪性度１以下またはベースライン）。
【０２１３】
第２相試験では、主要な除外基準は、以下のものを含む：ステージＩＩＩＢ、ＩＶまた
は再発性ＮＳＣＬＣに関する複数の以前の全身治療；試験１日目前２週間以内の以前の化
学療法もしくは小分子標的療法、または以前に投与された薬剤によるＡＥから未回復（悪
性度１以下またはベースライン）（悪性度２以下の神経障害を有する被験者は例外であり
、登録し得る）；被験者が大手術を受けた場合、彼または彼女は、治療開始前に、治療介
入による毒性および／または合併症から十分に回復していなければならない。抗ＰＤ−１
、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＰＤ−Ｌ２、抗ＣＤ１３７または抗細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原−
４抗体（イピリムマブ、またはＴ細胞共刺激もしくはチェックポイント経路を特異的に標
的とする任意の他の抗体もしくは薬物を含む）による以前の治療；既知のさらなる悪性腫
瘍であって、進行中であるか、または積極的治療を必要とするもの（例外としては、潜在
的治癒的治療を受けた皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮細胞癌、またはインサイチュー
子宮頸癌が挙げられる）；既知の活性中枢神経系（ＣＮＳ）転移および／または癌性髄膜
炎（以前に治療した脳転移を有する被験者は、それらが安定であり（試験治療の初回投薬
前少なくとも４週間にわたって、イメージングによる進行の証拠がなく、あらゆる神経学
的症候がベースラインに戻っていること）、新たなまたは拡大中の脳転移の証拠がなく、
試験治療前少なくとも７日間にわたってステロイドを必要としていなかった限り、参加し
得る）；活動性の自己免疫疾患、もしくは自己免疫疾患の確認された病歴、または過去２
年以内に全身治療を必要としていた症候群（すなわち、疾患修飾剤、コルチコステロイド
または免疫抑制薬の使用）。補充療法（例えば、副腎または下垂体機能不全のためのチロ
キシン、インスリンまたは生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の一形
態とみなされない；間質性肺疾患または活動性非感染性肺炎の証拠；治療の２週間以内の
以前の放射線療法（対象者は、すべての放射線関連毒性から回復していなければならず、
コルチコステロイドを必要としてはならず、放射線肺炎を有していてはならない）；既知
のＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）もしくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ウイルス血症、また
はＨＢＶ再活性化のリスクを有する（ＨＢＶ  ＤＮＡおよびＨＣＶ  ＲＮＡは、検出不能
でなければならない）；ＨＢＶ再活性化のリスクを有するとは、以下のように定義される
：Ｂ型肝炎表面抗原陽性または抗Ｂ型肝炎コア抗体陽性）；妊娠もしくは授乳中の女性、
または試験のプロジェクト期間内（スクリーニング来院から開始して、試験治療の最終投
薬の１２０日後まで）に妊娠し、もしくは父親になることが予想される被験者；ヒト免疫
不全ウイルス（ＨＩＶ）の既往歴（ＨＩＶ  １／２抗体）；試験治療の初回投薬前３０日
以内の生ワクチン；スクリーニング前２１日以内のモノアミン酸化酵素阻害剤；１つ以上
のセロトニン作動薬の投与後のセロトニン症候群のあらゆる病歴；薬物吸収に影響を与え
得る胃腸症状の存在；試験の結果を混乱させ得、全試験期間にわたる被験者の参加を妨げ
得、または治験責任者の意見では参加が被験者の最大の利益ではないあらゆる症状、治療
または検査所見異常の病歴または最新証拠；試験の要件との協調を妨げる既知の精神また
は物質乱用障害；特定の被験者についてこの基準の例外を認める（議長または被指名人に
よる）将来的な施設内倫理委員会の承認が得られない限り、試験に直接関与する治験側ま
たはスポンサースタッフである近親者（自分自身、配偶者または子供）；ならびに、いず
れかの治験薬製剤のあらゆる成分に対する既知のアレルギーまたは反応。
【０２１４】
第１／２相試験の試験スケジュールおよび手順は、以下の通りである：被験者は、毎サ
イクルの１日目（ＣＸＤ１）およびサイクル１の中期（８日目±３日）に、臨床現場への
試験来院が定期的にスケジューリングされており、その際、臨床検査評価、バイタルサイ
ンの収集および身体検査を実施する。肝機能検査のモニタリングは、第１相では、試験治
療の最初の６週間は毎週行い、次いで、その後は３週間ごとに試験し、第２相では、依然
として試験治療中の被験者について試験する。（磁気共鳴映像法またはコンピュータ断層
撮影スキャンによる）腫瘍サイズの評価は、スクリーニング時またはベースライン時（治
療開始前）に実施し、１８カ月間にわたって９週間ごとに実施し、次いで、その後は疾患
進行まで１２週間ごとに実施する。疾患進行は、少なくとも４週間おいた第２の連続的評
価によって確認された進行と定義され、実行可能である場合には、および被験者が臨床的
に安定（以下のように定義される）している場合には、放射線による確認を待ちながら治
療を継続するオプションがある：疾患進行を示す兆候および症候（臨床検査値の悪化を含
む）がない、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスの低下がない、急速な疾患進行がない、
および重要な解剖学的部位（例えば、脊髄圧迫）において、緊急の代替医療介入を必要と
する進行性腫瘍がない。生存について、被験者全員を死亡まで少なくとも１２週間（±７
日）ごとに観察する。
【０２１５】
免疫組織化学および他の探索的バイオマーカー（ｍＲＮＡ発現プロファイリングを含む
）によって、腫瘍のＩＤＯ１／ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１発現、免疫細胞浸潤の程度および種
類を評価するために、腫瘍生検は、ベースライン時において必須であり、Ｃ１Ｄ１４後の
任意の時点では、またはアクセス可能な腫瘍を有する被験者において応答もしくは進行が
確認された場合には任意である。また、毒性を評価するために得られた生検標本を収集し
て、標的関連発現を評価する。ＭＫ−３４７５およびＩＮＣＢ０２４３６０について、標
準的なＰＫパラメータ（例えば、ｔ１／２Ｃｓｓ、Ｖｄｓｓ、ＡＵＣ、クリアランス）を
決定する。盲検の中央判定者による独立判定のオプションのために、すべての放射線腫瘍
評価結果を収集する。登録前に、画像のセントラルリーディングは不要である。すべての
中央判定は遡及的であり、ベースラインスキャンおよびすべてのオンスタディスキャンの
判定を含む。
【０２１６】
第１相試験の一次エンドポイントは、以下の通りである：身体検査を通じてＡＥの頻度
、持続期間および重症度をモニタリングすることによって、臨床検査血液および尿サンプ
ルの評価を通じてバイタルサインおよび心電図の変化を評価することによって、安全性お
よび忍容性を評価する。第２相試験の一次エンドポイントは、以下の通りである：修正Ｒ
ＥＣＩＳＴｖ１．１による客観的放射線疾患評価を治験責任者が評価することによって決
定した無増悪生存期間（無作為化から疾患進行の最先日までの時間と定義される）、また
は何らかの原因による死亡（進行よりも早く起こった場合）。疾患進行および応答の可能
な遡及的中央確認のために、イメージングを行う。
【０２１７】
第２相の二次エンドポイントは、以下のものを含む：修正ＲＥＣＩＳＴ（ｖ１．１）に
よる放射線疾患評価によって決定した客観的奏効率；修正ＲＥＣＩＳＴ（ｖ１．１）によ
る放射線疾患評価によって決定した順序カテゴリカル応答スコア；放射線疾患評価によっ
て決定した応答持続性（疾患応答の最先日から疾患進行の最先日までの時間と定義される
）、および無増悪期間（無作為化の日から疾患進行の最先日までの時間と定義される）；
無作為化の日から何らかの原因による死亡までに決定した全生存；ならびに、ＡＥの評価
による治療レジメンの安全性および忍容性、および安全性評価（臨床パラメータを含む）
の変化。
【０２１８】
試験の探索的エンドポイントは、以下のものを含む：ＳＤ以上の最初の報告から疾患進
行までを測定する疾患制御の持続期間（ＣＲ、ＰＲおよびＳＤを含む）（第２相）；ＰＤ
−Ｌ１高および低／陰性サブセットにおける上記に定義される客観的奏効率、ＰＦＳおよ
びＯＳ（第２相）；全血および血漿中のＩＮＣＢ０２４３６０およびＭＫ−３４７５の薬
物動態の概要（血漿中のキヌレニン／トリプトファン比；末梢血免疫細胞集団プロファイ
ル；ならびに関連血漿腫瘍マーカーおよび免疫調節マーカーを含む）（第１相および第２
相）；ベースライン時における腫瘍組織および免疫細胞浸潤物中のＩＤＯ１発現（＋／−
）、ＰＤ−１／Ｌ１発現（高／低−陰性）を評価し、発現を応答、ＰＦＳおよび／または
ＯＳと相関させるための腫瘍生検分析；探索的組織学的バイオマーカーの評価（第１相お
よび第２相）；ＭＫ−３４７５およびＩＮＣＢ０２４３６０のＰＫの概要、ならびに抗Ｍ
Ｋ−３４７５抗体の評価。ＭＫ−３４７５のＰＫをプラセボおよびＩＮＣＢ０２４３６０
群間で比較する一方、同時ＭＫ−３４７５投与によってＩＮＣＢ０２４３６０のＰＫを評
価する（第１相および第２相）；ＭＫ−３４７５に対する抗薬物抗体の形成の評価（第１
相および第２相）；進行性または転移性疾患を有する被験者であって、試験の第１相部分
に登録した被験者における上記に定義されるＯＲＲ、ＰＦＳおよびＯＳ；ＮＳＣＬＣを有
する被験者のサブグループ（以前のタバコ使用に基づくサブグループを含む）における上
記に定義される無増悪生存期間およびＯＳ（第２相）。
【０２１９】
治験責任者および／または修正ＲＥＣＩＳＴｖ１．１を使用した判定によって決定した
２４週目の５カテゴリ順序応答について、探索的分析を行う。所定の時点において、応答
を以下の群の１つに分類することによって、５カテゴリ順序応答のエンドポイントを決定
する；ＣＲ；腫瘍ライン長のベースラインからの減少率が６０％超のＰＲと定義される非
常に良好な応答；腫瘍ライン長のベースラインからの減少率が６０％以下のＰＲと定義さ
れるやや奏効；ＳＤ；およびＰＤ。
【０２２０】
第１相試験では、適切な場合には、記述統計（例えば、平均、標準偏差、範囲）を求め
る。ベースライン時において、被験者の登録、体内動態、人口統計および病歴を要約する
。各コホートについて、ＤＬＴの速度を要約する。各コホートについて、線量被曝および
密度を計算する。治療中および経過観察中に、安全性および疾患応答のデータを経時的に
比較して、ベースラインからの変化を評価する。適切な標準非線形分析ソフトウェアを用
いて、薬物動態およびＰＤのデータを分析する。第２相試験では、試験の無作為化部分に
おいて、５２のＰＦＳ事象が生じた後に、カプラン・マイヤー法によって無増悪生存期間
を分析する。事象時間の関係を説明するために、エフロンの尤度近似を使用してＣｏｘ比
例ハザードモデルに基づいて、ハザード比（ＨＲ）およびその９５％信頼区間を決定する
。真のＨＲが０．５である場合、８２人の被験者のサンプルサイズ（各群４１個、経過観
察までに喪失した１０％を含む）から、ＭＫ−３４７５と組み合わせたＩＮＣＢ０２４３
６０と、ＭＫ−３４７５＋プラセボとの間の生存差を検出するための８０％の検出力が得
られる。これは、片側アルファが０．０５であり；ＭＫ−３４７５＋プラセボ群における
予想平均ＰＦＳが４カ月間であり；登録が１２カ月間であり、最後の被験者を無作為化し
た後の経過観察が６カ月間であることを前提とする。
【０２２１】
以下の表３は、上記第１相試験において登録した被験者の臨床応答に関する評価可能な
確認された予備的有効性データを示す。より具体的には、表３に示されているように、第
１／２相試験プロトコールにしたがって、ＩＮＣＢ０２４３６０で被験者を治療した。こ
のプロトコールにしたがって、ＭＫ−３４７５と組み合わせてＩＮＣＢ０２４３６０を投
与した。記載されているように、ＭＫ−３４７５を２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した
。
【表４】
2019214589.tif 000035
【０２２２】
表３は、本実施例に記載されている試験でこれまでに評価した被験者からの予備的有効
性データおよび結果を示す。２５ｍｇ  ＢＩＤコホートでは、膀胱移行細胞癌（ＴＣＣ）
（尿路上皮細胞癌またはＵＣＣとも称される）を有する被験者において、部分応答（ＰＲ
）が見られた。黒色腫（ＭＥＬ）を有する第２の被験者において、ＰＲが見られた。加え
て、２５ｍｇ  ＢＩＤコホートでは、黒色腫（ＭＥＬ）を有する被験者において、安定疾
患（ＳＤ）が見られた。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する第２の被験者においても、
ＳＤが見られた。
【０２２３】
５０ｍｇ  ＢＩＤコホートにおける評価可能な被験者については、黒色腫（ＭＥＬ）を
有する被験者において、完全寛解（ＣＲ）が見られた。５０ｍｇ  ＢＩＤコホートでは、
黒色腫（ＭＥＬ）を有する被験者において部分応答（ＰＲ）が見られ、腎癌（腎細胞癌（
ＲＣＣ））を有する第２の被験者においてＰＲが見られた。進行中の試験では、５０ｍｇ
ＢＩＤコホートはまた、治療を受けているが、最初のオンスタディ腫瘍評価にまだ至っ
ていない４人の登録被験者を有する。治療を受けているこれら４人の被験者のうち、１人
は、組織学的または細胞学的に確認された頭頸部扁平上皮細胞癌を有し；１人は、子宮内
膜腺癌を有し；２人は、腎細胞癌を有する。
【０２２４】
本明細書に記載されるように、様々な種類の癌について、第１相試験の被験者、患者ま
たは個人を治療する。特定の態様では、治療を受けている被験者、患者または個人は、非
小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、膀胱移行細胞癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）、トリプルネ
ガティブ乳癌、子宮内膜腺癌または頭頸部扁平上皮細胞癌から選択される癌を有する。
【０２２５】
表３に示されている予備的データに基づくと、応答を評価可能な被験者のみについて計
算した場合、全体で最良の全奏効率（修正ＲＥＣＩＳＴｖ１．１による）は７１％（５／
７）であり、疾患制御率は１００％（７／７）であった（客観的奏効率（ＯＲＲ）４／７
および疾患制御率（ＤＣＲ）７／７）。当業者によって理解されるように、本明細書で使
用されるＤＣＲは、安定疾患以上（すなわち、ＳＤ、ＰＲ、ＣＲ）を有する被験者、患者
または個人を指す。
【０２２６】
以下の表４は、記載されている試験で報告した免疫関連ＡＥを含む有害事象（ＡＥ）の
予備的データを示す。
【表５】
2019214589.tif 000036
【０２２７】
表４では、５０ｍｇ  ＢＩＤコホートにおいて、発疹の程度に基づく用量制限毒性（Ｄ
ＬＴ）に関するＡＥとして、１件の悪性度３の発疹が報告されている。被験者はステロイ
ドなしで回復し、用量を減少させて試験を継続し、ＰＲを有している。５０ｍｇ  ＢＩＤ
コホートにおいて報告されている１件の転落は、致死的転帰であった；しかしながら、こ
の転落は、試験治療とは無関係であった。表４に記載されているＡＥのうち、ＤＶＴ（Ｉ
Ｊ）は、深部静脈血栓症（内頸静）を指す。
【０２２８】
上記表３で観察されるように、この結果は、予備的であるが、複数の腫瘍型に対する、
特に少なくとも３つの異なる腫瘍型（膀胱、黒色腫および腎腫瘍を含む）に対する本発明
の併用療法の有望な抗腫瘍活性を示している。加えて、この予備的結果は、試験で評価し
た被験者が、重大な試験関連有害事象および免疫関連有害事象を経験していないことを示
している。
【０２２９】
表５は、配列表の配列の簡単な説明を提供する。
【表６】
2019214589.tif 000037
2019214589.tif 000038
【０２３０】
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２６．Ｋｏｂｌｉｓｈ，Ｈ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｄｒｏｘｙａｍｉｄｉｎｅ  ｉｎ
ｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ−２，３−ｄｉｏｘｙｇｅｎａｓｅ  
ｐｏｔｅｎｔｌｙ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｃａ
ｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ＩＤＯ−ｅｘｐｒｅｓｓｉｎ
ｇ  ｔｕｍｏｒｓ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ（２０１０）９（２）：４８９−４
９８．
２７．Ｌｉｕ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｏｌｅａｍｉｎｅ  ２，３−ｄｉｏｘｙｇｅ
ｎａｓｅ，ａｎ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  
ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２００９）９（
８）：ｐ．９３８−５２．
本明細書で引用される参考文献はすべて、個々の各刊行物、データベースエントリー（
例えば、ＧｅｎＢａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または特許が参
照により組み込まれると具体的かつ個別に示されている場合と同程度に、参照により組み
込まれる。出願人は、参照により組み込まれるというこの記述が、このような引用が、参
照により組み込まれるという特別な記述に直接隣接していない場合であっても、３７Ｃ．
Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（１）に従うものであり、個々の各刊行物、データベースエン
トリー（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリー）、特許出願または
特許（これらはそれぞれ、は３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（２）に従って明確に特
定される）に関するものであることを意図する。参照により本明細書に組み込まれるとい
う特別な記述を含める場合、それは、参照により組み込まれるというこの一般的な記述を
何ら弱めるものではない。本明細書における参考文献の引用は、参考文献が関連先行技術
であると自認するものではなく、これらの刊行物または文書の内容または日付に関するい
かなる自認も構成するものではない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
2019214589.tif 000057
【配列表】
2019214589000001.app
【外国語明細書】
2019214589000001.pdf