(57)【要約】      （修正有）【課題】眼のウイルス感染、ニキビダニ感染、真菌感染および細菌感染の処置において有用な安定な局所製剤、および眼のウイルス感染、ニキビダニ感染、真菌感染および細菌感染を処置するための組成物の提供。【解決手段】０．１５％〜１．５％のポビドン−ヨード（ＰＶＰ−Ｉ）、３０％〜９７％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、０．２５％から２．０％未満のゲル化剤、および水または等張性共溶媒を含む、眼科用に許容される安定なゲル組成物であって、局所眼科用ゲルであり、４．５未満のｐＨを有しており、かつさらなる抗炎症薬を含まない、ゲル組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．１５％〜１．５％のポビドン−ヨード（ＰＶＰ−Ｉ）、
３０％〜９７％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
０．２５％から２．０％未満のゲル化剤、および
水または等張性共溶媒
を含む、眼科用に許容される安定なゲル組成物であって、
局所眼科用ゲルであり、４．５未満のｐＨを有しており、かつさらなる抗炎症薬を含まない、ゲル組成物。
【請求項２】
０．１５％〜１．２５％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項３】
０．２５％〜１．０％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項４】
約０．２５％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項５】
約０．５０％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項６】
約０．７５％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項７】
３０％〜７０％のＤＭＳＯを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項８】
４０％〜４９％のＤＭＳＯを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項９】
４４％のＤＭＳＯを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１０】
約０．２５％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１１】
約０．５０％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１２】
約１．０％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１３】
約１．２５％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１４】
約１．５０％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１５】
１．７５％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１６】
ゲル化剤がセルロースポリマーである、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１７】
ゲル化剤がヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１８】
０．２５％のＰＶＰ−Ｉ、
４４％のＤＭＳＯ、
０．２５％超および２．０％未満のゲル化剤、および
共溶媒
を含み、
ステロイドを含まず、そしてＮＳＡＩＤを含まない、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１９】
共溶媒が、水または水性等張溶液である、請求項１８に記載の安定なゲル組成物。
【請求項２０】
ゲル化剤がセルロースポリマーである、請求項１８に記載の安定なゲル組成物。
【請求項２１】
セルロースポリマーがヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である、請求項１９に記載の安定なゲル組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の安定なゲル組成物であって、当該組成物が局所眼科用調製物であり、各成分が眼科的に許容され、前記眼科用ゲル組成物が、少なくとも７２時間、ポビドン−ヨード出発原料中の滴定可能なヨウ素の少なくとも８５％を保持する、前記組成物。
【請求項２３】
少なくとも１か月間、ポビドン−ヨード出発原料中の滴定可能なヨウ素の少なくとも８５％を保持する、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項２４】
１２か月までの間、ポビドン−ヨード出発原料中の滴定可能なヨウ素の少なくとも８５％を保持する、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項２５】
眼または眼瞼の感染状態を予防する方法であって、
有効量の請求項１に記載の安定な局所眼科用ゲル組成物を、眼内注射または硝子体内注射を含めた眼の手術または侵襲的手技の前に、眼または眼瞼または眼周囲皮膚表面に適用するステップを含む、方法。
【請求項２６】
前記感染状態が、眼瞼炎、結膜炎、角膜潰瘍、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、術後眼内炎、および硝子体内注射または前房内注射後の眼内炎からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
感染状態が、細菌、ニキビダニ、真菌または酵母、およびウイルスからなる群から選択される、１つもしくは複数の感染因子により引き起こされる、またはこれらに関連する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記状態が、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、結膜炎、角膜炎または感染性角膜潰瘍である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
感染因子がウイルスである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
感染因子がニキビダニである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
眼または眼瞼の感染状態を処置する方法であって、
有効量の請求項１に記載の安定な局所眼科用ゲル組成物を、感染を低減するまたは取り除くために必要に応じて、感染部位に適用するステップ
を含む、方法。
【請求項３２】
前記感染状態が、眼瞼炎、結膜炎、角膜潰瘍、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、術後眼内炎、および硝子体内注射または前房内注射後の眼内炎からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
感染状態が、細菌、ニキビダニ、真菌または酵母、およびウイルスからなる群から選択される、１つもしくは複数の感染因子により引き起こされる、またはこれらに関連する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記状態が、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、結膜炎、角膜炎または感染性角膜潰瘍である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
感染因子がウイルスである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
感染因子がニキビダニである、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
[0001]何百万ものヒト患者が、ウイルス感染またはウイルス性疣贅感染、ニキビダニ感染、真菌もしくは酵母感染、または眼、眼瞼もしくは眼周囲領域の皮膚を含めた皮膚の細菌感染に罹患している。
【０００２】
[0002]眼または眼瞼の感染は、直接的なヒトとヒトの皮膚接触を介して、または公共のスイミングプールもしくは体育館のような公共の出入りされる場所における汚染表面から間接的に起こり得る。感染因子への曝露は、わずかな擦過傷を介して起こる恐れがあり、感染は、上皮の浸軟を介して促進される。自己接種もやはり一般的である。
【０００３】
[0003]疣贅の医療用語である尋常性疣贅は、すべての疣贅の総称となる。疣贅は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）または伝染性軟属腫ウイルス（ＭＣＶ）に関連することが最も多い、ウイルス感染に起因し得る。皮膚疣贅の非生殖器系の様々なものが、両方の性において、等しい頻度で学童児の２０％に発生する。
【０００４】
[0004]ウイルス感染もしくはウイルス性疣贅感染、ニキビダニ感染、真菌もしくは酵母感染、または眼瞼、結膜、角膜、眼表面もしくはマイボーム腺の細菌感染は、眼瞼炎および／もしくは眼瞼結膜炎もしくは結膜炎、すなわち、眼瞼または眼表面の感染性および炎症性状態として現れ得る。
【０００５】
[0005]眼瞼結膜炎および眼瞼炎は、集団の約１５％に影響を及ぼす一般的に現れる状態であり、眼瞼の炎症性、感染性または混合状態となる。眼瞼炎は、真皮、睫毛、瞼結膜、粘膜皮膚移行部またはマイボーム腺を含むことができ、ぶどう球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）およびプロピオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ）の種などのグラム陽性菌感染により引き起こされることが最も多い。しかし、眼瞼炎を引き起こす他の因子には、ウイルス、ニキビダニ（ダニ）または酵母感染、脂漏、酒さおよびホルモンの調節異常が含まれる。
【０００６】
[0006]治療せず放置された眼瞼炎は、ドライアイの悪化、繊毛の喪失、角膜の潰瘍化を引き起こすことがあり、白内障手術後の眼内炎リスクの増加をもたらす。理解を容易にするため、眼内炎は、眼瞼縁の前方、眼瞼縁の後方またはこれらの両方の構造に影響を及ぼす炎症に一般に分類される。
【０００７】
[0007]前方眼瞼炎は、コラレット（collarettes）の存在を伴うまたは伴わない、眼瞼の前方および睫毛の痂皮形成として最も一般に現れる。他の徴候はまた、脂漏または眼角炎症、とりわけモラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）またはウイルスに関連する、皮膚または睫毛の剥離も含むことができる。
【０００８】
[0008]後部眼瞼炎も、マイボーム腺疾患と一般に称される。マイボーム腺は、涙液膜への脂質の放出に関与し、蒸発性涙液喪失（ｅｖａｐｏｒａｔｉｖｅ  ｔｅａｒ  ｌｏｓｓ）を効果的に和らげる。すべての眼瞼炎に一般的な慢性的刺激、炎症および紅斑の他に、後部の変異型は、マイボーム腺の濃縮、オリフィスの角質化、毛細血管拡張症および眼瞼縁の後方の肥厚化をさらに特徴とすることができる。眼フローラ（ｏｃｕｌａｒ  ｆｌｏｒａ）から生じる細菌リパーゼは、遊離脂肪酸を生成するマイボーム腺の分泌に作用することもでき、この遊離脂肪酸は、さらに、眼表面に支障をきたす。
【０００９】
[0009]疣贅、および眼瞼炎などの眼科状態を含めた、細菌、ニキビダニ、真菌／酵母およびウイルス感染に対する現在の処置は、これらが、感染の原因因子の一部しか処置しない点で有効とはなり得ない。現在の処置の多数には、ステロイドまたは他の潜在的に有害な構成成分などの望ましくない成分が組み込まれている。
【００１０】
[00010]Ｃａｐｒｉｏｔｔｉらによる最近の発見は、活性成分としてポビドン−ヨード（ＰＶＰ−Ｉ）などのヨードフォアを含む組成物を開示し、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が、皮膚および爪の真菌感染の処置に有用であることが示された。例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国公開番号ＵＳ２０１４／０２０５５５９（Ｃａｐｒｉｏｔｔｉの５５９号）を参照されたい。
【００１１】
[00011]ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む様々な有機溶媒は、ある種の医薬の経皮吸収を増強することが知られているが、ＤＭＳＯは、低分子または低分子量（ＬＭＷ）化合物または薬物しか浸透を増強しないことが医薬分野において長く受け入れられており、ポリマー、例えばポビドン−ヨードなどの約１０，０００ダルトンを超える高分子量（ＨＭＷ）化合物の浸透を増強することは予想されなかった。ＤＭＳＯが、ポビドン−ヨード（ＰＶＰ−Ｉ）の浸透を増強することが実証されたのは、ごく最近であり、予想外のことであった。ＰＶＰ−Ｉ調製物は、１，０００〜１，０００，０００またはそれを超える分子量の範囲である。局所医薬組成物は、ＰＶＰグレードのＫ２９−３２の使用しか承認されていない。許容されるＰＶＰグレードの１つは、ＰＶＰ  Ｋ３０であり、これは、３０，０００〜６０，０００ダルトン（平均ＭＷは約４０，０００ダルトン）のＭＷを有する。したがって、Ｃａｐｒｉｏｔｔｉの５５９号の教示に先立って、当業者らは、ＰＶＰ−Ｉなどの、大分子、ポリマーまたは高分子量物質の皮膚浸透を増強するために、局所医薬組成物中でＤＭＳＯを使用しなかったと思われる。
【００１２】
[00012]さらに、ＤＭＳＯは、当技術分野において、眼に毒性があることが理解されて認められており、眼または眼周囲領域への局所投与を意図する組成物における許容される成分とは考えられていなかった。したがって、ＤＭＳＯは一般に、ポビドン−ヨードなどの高分子量ポリマー化合物の浸透促進剤としての使用が許容されないものと認識されているだけでなく、ＤＭＳＯは、特に、眼科用調製物において使用するための成分として回避され、とりわけ、局所眼科用調製物用の成分として回避された。
【００１３】
[00013]さらに、ポビドン−ヨードおよびＤＭＳＯを含むゲル製剤は、一般に、Ｃａｐｒｉｏｔｔｉの５５９号および関連刊行物において言及されているが、ポビドン−ヨード、ＤＭＳＯおよびゲル化剤を含むある種の製剤は、許容される保存可能期間を有する実現可能な医薬製品をもたらすのに十分な期間、安定ではないことが発見された。特定量のポビドン−ヨードを特定量のＤＭＳＯおよび特定量のゲル化剤と組み合わせた場合だけ、許容されかつ承認される保存可能期間を有する、実現可能な薬学的に許容される製品をもたらすのに十分に安定であることが観察された。
【００１４】
[00014]米国特許出願公開第２０１７／００００８１９号において、Ｃａｐｒｉｏｔｔｉらは、ある種の眼科状態を処置するための、局所眼科用ゲル組成物を記載した。しかし、本組成物は、ゲル化剤、例えばＨＥＣの濃度が本組成物の２％（ｗ／ｗ）未満となる場合、不安定であることが示された。この結果は、ゲル化剤を低濃度で含む組成物を安定化させるのは極めて困難であるという当技術分野における知識と一致した。ＤＭＳＯ中にＰＶＰ−Ｉを含む局所ゲル組成物の安定性および有効性は、ゲル化剤が好ましくは２．５％から５％の濃度で供給される場合に保持されたことを、米国公開第２０１７／００００８１９号は記載した。
【００１５】
[00015]より低い濃度のゲル化剤を含有するが、組成物の許容される保存可能期間に反映される期間の安定性および有効性を保持する局所眼科用調製物を提供するという課題は、当技術分野において依然として存在する。２％未満の濃度のゲル化剤を含む局所眼科用組成物の提供は、製品の適切な投与または適用、処置の部位における滞留時間または麻酔面での理由（製品の外観／感覚および患者の許容性）にとって有利となり得る。したがって、許容される期間、安定かつ有効な、ＤＭＳＯ中のＰＶＰ−Ｉ、および有機共溶媒を含むまたは含まない水、および２％未満の濃度のゲル化剤を含む組成物の発見は、医療分野、とりわけ、眼科処置の分野に著しい進歩となり得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国公開番号ＵＳ２０１４／０２０５５５９
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１７／００００８１９号
【特許文献３】ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０３６９４２
【特許文献４】ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０６５２９８
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ  ８６６−８８５頁（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編  第１９版  １９９５年）
【非特許文献２】Ｇｈｏｓｈ、Ｔ．Ｋ．ら、ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬ  ＡＮＤ  ＴＯＰＩＣＡＬ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ（１９９７年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
[00016]したがって、本発明は、当技術分野における顕著な進歩であり、そして、特定の成分、つまりＰＶＰ−Ｉ、ＤＭＳＯおよびゲル化剤を含む局所眼科用ゲル組成物、特に濃度組合せ物は、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎または他の眼科状態などの眼の感染を処置するための眼科用製剤の調製および安定化における、有利かつ予想外の結果をもたらすことができるという驚くべきで予測できない発見を開示する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
[00018]本発明は、ヨードフォア、浸透促進剤およびゲル化剤を含む局所ゲル組成物であって、疣贅、または眼瞼炎などの眼状態を引き起こす恐れがある、ウイルス、ニキビダニ、真菌／酵母または細菌感染を処置するのに特に有効な、局所ゲル組成物に関する。したがって、本発明は、本明細書において開示されている局所ゲル組成物を使用する、ウイルス、ニキビダニ、真菌／酵母または細菌感染を処置する方法をさらに含む。本組成物は、追加的な薬学的に許容される賦形剤、または溶媒もしくは共溶媒をさらに含むことができる。
【００２０】
[00019]本発明の組成物は、局所または眼科用投与するための医薬調製物における使用に許容されるものとして、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認されているまたは許可されている活性な医薬品成分（ＡＰＩ）を好ましくは含む。本発明の好ましい組成物は、局所投与および／または眼科用投与にＦＤＡにより承認されている不活性成分または賦形剤をさらに含む。ＦＤＡにより承認されているＡＰＩまたは不活性成分または賦形剤は、本明細書において、「薬学的に許容される」と称される。したがって、薬学的に許容されるＡＰＩ、不活性成分または賦形剤を含む、本発明の局所組成物、製剤または調製物は、本明細書において、「薬学的に許容される」局所組成物と称される。
【００２１】
[00020]同様に、ＦＤＡにより承認されている、眼科用調製物における使用に許容される活性または不活性成分を含む本発明の眼科用組成物は、「薬学的に許容される眼科用組成物」または「眼科用に許容される」組成物として称され、ＡＰＩ、賦形剤、または眼科用使用のための「薬学的に許容される」溶媒を含む。
【００２２】
[00021]より詳細には、本発明は、１０，０００ダルトンを超える分子量を有するヨードフォア、例えばポビドン−ヨードＫ３０などのポビドン−ヨード、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびゲル化剤、ならびに場合により追加の薬学的にまたは眼科用に許容される賦形剤または溶媒または共溶媒を含む、安定な局所組成物に関する。好ましい実施形態では、本組成物は、４．５未満のｐＨの値を有する。好ましくは、ｐＨの値は、４．４以下、４．３以下、４．２以下、４．１以下、４．０以下、３．９以下、３．８以下、３．７以下、３．６以下、３．５以下、３．４以下、３．３以下、または３．２以下とすることができる。この実施形態では、ｐＨの値は、４．５未満である限り、限定されない。しかし、ｐＨの値の下限値は、たとえば、０、０．５、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．４５、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１または３．２とすることができる。
【００２３】
[00022]本発明の組成物は、眼、眼瞼、結膜、角膜、眼表面、マイボーム腺もしくは眼周囲領域のウイルス感染もしくはウイルス性疣贅感染、ニキビダニ感染、真菌もしくは酵母感染、または細菌感染を処置するための方法に有用となり得る。
【００２４】
[00023]本発明の局所ゲル組成物は、水性成分または無水成分の存在下で、室温において予想外にも高度に安定である。
[00024]本発明の局所眼科用ゲル組成物は、約０．１％〜約１．５％のポビドン−ヨード（ＰＶＰ−Ｉ）、約３０％〜約９９％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および約０．５％から２％未満のゲル化剤を含むことができる。本発明の局所ゲル組成物は、ゲル化剤を実質的に含まず、かつ約０．１％〜約１．５％のポビドン−ヨードおよび約３０％〜約９９％のＤＭＳＯを含む液体組成物と比べて、皮膚感染または眼瞼炎の処置において予想外にもより高い効力を示す。
【００２５】
[00025]好ましい局所眼科用ゲル組成物は、約０．１５〜１．５％のポビドン−ヨード（ＰＶＰ−Ｉ）を含む。より好ましい組成物は、約０．２５％のＰＶＰ−Ｉ〜０．５％のＰＶＰ−Ｉを含むことができる。ＰＶＰ−ＩグレードのＫ３０は、本組成物における使用に好ましい。
【００２６】
[00026]好ましい局所眼科用ゲル組成物は、約３０％〜約９９％のＤＭＳＯを含む。より好ましい組成物は、約３０％〜約７０％のＤＭＳＯを含むことができる。本発明の最も好ましい組成物は、約４０％〜約４９％のＤＭＳＯを含み、さらにより好ましくは約４４％のＤＭＳＯを含む。
【００２７】
[00027]好ましい局所眼科用ゲル組成物は、約０．２５％から２．０％未満のゲル化剤を含む。より好ましい組成物は、約０．５％〜約１．７５％のゲル化剤、約０．７５％〜約１．７５％のゲル化剤、約１．０％〜約１．５％のゲル化剤、およびより好ましくは約１．５％のゲル化剤を含むことができる。
【００２８】
[00028]試験用に調製された特に有用な局所眼科用ゲル組成物は、０．２５％のＰＶＰ−Ｉ、４４％のＤＭＳＯ、０．２５％〜１．７５％のヒドロキシエチルセルロースおよび１００％となるのに十分の量の水性溶媒を含む。好ましい水性溶媒は、水または水性等張性溶液である。
【００２９】
[00029]本発明の局所眼科用ゲル組成物を調製するのに有用なゲル化剤は、当技術分野において周知の通り、ガム、寒天、カラギーナン、ワセリンまたはセルロースポリマーなどを含むことができる。ゲル化剤として有用な好ましいセルロースポリマーの１つは、ヒドロキシエチルセルロースまたはその塩である。代替的なセルロースポリマーゲル化剤は、ヒドロキシメチルセルロースまたはその塩である。代替的なセルロースポリマーゲル化剤は、カルボキシメチルセルロースまたはこの塩である。
【００３０】
[00030]本発明の局所眼科用ゲル組成物は、ポビドン−ヨード、または１０，０００を超える平均分子量を有するＰＶＰ−Ｉを好ましくは含む。より好ましくは、本発明の組成物は、約２０，０００〜約１，０００，０００の平均分子量を有する、ＰＶＰ−Ｉを含む。好ましい一実施形態は、約３０，０００〜約６０，０００の間、またはこれ超の平均分子量を有するＰＶＰ−Ｉを含む。１０，０００〜約１，０００，０００の範囲の平均分子量を有するＰＶＰ−Ｉ成分の各々が、本明細書において言及され、「高分子量ＰＶＰ−Ｉ」または「ＨＭＷ  ＰＶＰ−Ｉ」を意味する。
【００３１】
[00031]局所眼科用ゲル組成物は、１つまたは複数の眼科用に許容される成分を含む、眼科用に許容されるものである。優位なことに、本明細書に記載されている眼科用ゲル組成物の実施形態は、ゲル化剤を実質的に含まない（または、ゲルを形成するのに必要な濃度未満のゲル化剤）液体組成物であって、約０．１％〜約１０％のポビドン−ヨードおよび約３０％〜約９９％のＤＭＳＯを含む液体組成物と比べて、眼または眼瞼の感染状態の処置において、より大きな効力または安定性を示すことができる。
【００３２】
[00032]最も好ましい局所眼科用ゲル組成物は、０．１５％〜０．５％の範囲の医薬品グレードのポビドン−ヨード、３０％超のＤＭＳＯから９０％までのＤＭＳＯおよび０．５０％から２．０％未満の範囲のゲル化剤を含む。割合はすべて、別段の指定がない限り、ｗ／ｗである。この最も好ましい組成物はまた、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの共溶媒を含むことができる。本発明の好ましい組成物は、予想外にも安定であり、一定の眼感染を処置するのに有効である。
【００３３】
[00033]本組成物の好ましい実施形態は、酸性溶液およびより詳細にはゲル溶液を含み、ポビドン−ヨードが最終組成物中に溶解されているかまたは可溶化されている。好ましくは、本組成物は、ゲルまたは最終組成物中の、成分の微粒子のエマルションまたは懸濁液ではない。
【００３４】
[00034]本発明の局所ゲル組成物の好ましい実施形態は、ステロイド、例えばコルチコステロイドまたは非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの追加的なＡＰＩまたは抗炎症薬を含まない。したがって、本発明の組成物は、ステロイドを含まない、ＮＳＡＩＤを含まない、ステロイドを含まずＮＳＡＩＤを含まない、または抗炎症性を有さない（本組成物を含む特定の成分により示された抗炎症特性を除く）のものとして記載され得る。有利なことに、本発明の組成物は、該組成物中に存在する、追加的な抗炎症剤を含まず、ステロイドを含まず、またはＮＳＡＩＤを含まず、記載されている眼科状態の処置に有用である。
【００３５】
[00035]本発明の組成物の好ましい一実施形態は、
０．１５％〜１．５％のポビドン−ヨード（ＰＶＰ−Ｉ）、
３０％〜９７％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
０．７５％から２％未満のヒドロキシエチルセルロース、および
水または等張性共溶媒
を含む、眼科用に許容される安定なゲル組成物であって、
追加的な抗炎症薬を含まず、または「抗炎症性を有さない」、局所眼科用ゲルとして製剤化されているゲル組成物である。
【００３６】
[00036]本発明の組成物の好ましい一実施形態は、
０．１５％〜１．５％のポビドン−ヨード（ＰＶＰ−Ｉ）、
３０％〜９７％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
０．５％から２．０％未満のヒドロキシエチルセルロース、および
水または等張性共溶媒
を含む、眼科用に許容される安定なゲル組成物であって、
ステロイドを含有しない（または「ステロイド不含」である）、局所眼科用ゲルとして製剤化されているゲル組成物である。
【００３７】
[00037]本発明の組成物の好ましい一実施形態は、
０．１５％〜１．５％のポビドン−ヨード（ＰＶＰ−Ｉ）、
３０％〜９７％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
０．２５％から２．０％未満のヒドロキシエチルセルロース、および
水または等張性共溶媒
を含む、眼科用に許容される安定なゲル組成物であって、
ステロイドを含有しない、局所眼科用ゲルとして製剤化されているゲル組成物である。
【００３８】
[00038]本発明の組成物の好ましい一実施形態は、
０．１５％〜１．５％のポビドン−ヨード（ＰＶＰ−Ｉ）、
３０％〜９７％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
０．２５％〜１．６％のヒドロキシエチルセルロース、および
水または等張性共溶媒
を含む、眼科用に許容される安定なゲル組成物であって、
ステロイドを含まない、局所眼科用ゲルとして製剤化されているゲル組成物である。
【００３９】
[00039]本発明の組成物の好ましい一実施形態は、
０．１５％〜１．５％のポビドン−ヨード（ＰＶＰ−Ｉ）、
３０％〜９７％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
０．２５％から２％未満のメチルセルロース、および
水または等張性共溶媒
を含む、眼科用に許容される安定なゲル組成物であって、
コルチコステロイドを含まない、局所眼科用ゲルとして製剤化されているゲル組成物である。
【００４０】
[00040]本発明の組成物の好ましい一実施形態は、
０．１５％〜１．５％のポビドン−ヨード（ＰＶＰ−Ｉ）、
３０％〜９７％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
１．０％から２％未満のヒドロキシエチルセルロース、および
水または等張性共溶媒
を含む、眼科用に許容される安定なゲル組成物であって、
ＮＳＡＩＤを含まない、局所眼科用ゲルとして製剤化されているゲル組成物である。
【００４１】
[00041]本発明による方法は、眼科感染が取り除かれるまで、または実質的に阻害されるまで、部位への、本発明の局所眼科用ゲル組成物、つまり、ヨードフォア、ＤＭＳＯおよびゲル化剤を含む局所組成物の、１つまたは複数の必要に応じた局所投与または局所適用を一般に含む。好ましい方法では、本ゲル組成物は、好ましくは少なくとも１日１回（ＱＤ）、またはより好ましくは少なくとも１日２回（ＢＩＤ）、典型的には、約１週間から約２４週間まで、結果が判明するまで、必要に応じて（ＰＲＮ）、感染の部位に直接投与される。有利には、本発明の組成物は、眼または眼周囲領域に直接、投与することができ、眼への毒性を全く示さない。
【００４２】
[00042]本発明の好ましい実施形態は、眼または眼瞼の感染状態を処置する方法であって、感染を低減または取り除くために、感染の部位に有効量の安定な局所眼科用ゲル組成物を適用するステップを含む、方法を含む。
【００４３】
[00043]本発明の方法は、細菌、ニキビダニ、真菌もしくは酵母、またはウイルスなどの１つもしくは複数の感染因子により引き起こされる、またはこれらに関連する、眼瞼炎、結膜炎、角膜潰瘍、ＨＳＶ角膜炎、結膜の新生物、ＡＣ炎症、術後眼内炎、および硝子体内注射または前房内注射後の眼内炎の処置に有用となり得る。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
[00041]本発明は、消毒剤、浸透促進剤およびゲル化剤を含む、局所ゲル組成物に関する。好ましくは、本組成物は、消毒剤としてポビドン−ヨード、浸透促進剤としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、セルロース系ゲル化剤（ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他のセルロースポリマー、ならびにこれらの塩など）を含む。本組成物は、滑剤もしくは共溶媒、または他の薬学的にもしくは眼科用に許容される賦形剤を任意選択でさらに含むことができる。例えば、眼瞼炎などの眼科状態を処置するための組成物は、眼科用に許容される賦形剤を含むことができる。
【００４５】
[00042]本主題の組成物は、眼瞼炎を引き起こす恐れがある、ウイルス、ニキビダニ、真菌／酵母、または眼、眼瞼、結膜、角膜、眼表面およびマイボーム腺の細菌感染の処置に驚くほど有用である。
【００４６】
[00043]有用な医薬調製物を提供する本発明の製剤の特定の、しかし非限定な例は、溶液中に１つまたは追加の共溶媒を含むＤＭＳＯに溶解されており、かつゲルまたは半固体として調製されている固体ＰＶＰ−Ｉを含む。
【００４７】
[00044]別の実施形態では、ＤＭＳＯは、ＰＶＰ−Ｉの水溶液に添加することができる。一例では、ＤＭＳＯは、１０％〜９９％の範囲の水を含む共溶媒として存在することができる。このような製剤の一実施形態は、水または塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸水素二ナトリウム無水物および水、ならびに当業者に公知の他の水溶液または等張性緩衝液などの広範な賦形剤を含むことができる。
【００４８】
[00045]本明細書において説明されている割合は、特に示さない限り、全組成物中の特定した構成成分に関して、（ｗ／ｗ）である。例えば、１％のＰＶＰ−Ｉおよび４５％のＤＭＳＯを含む組成物は、組成物の合計に対して１重量％のＰＶＰ−Ｉを有する。
【００４９】
[00046]ある実施形態では、組成物は、約０．０１％〜約１５％の範囲のポビドン−ヨードを含む。別の実施形態では、組成物は、０．０５％から１２．５％の範囲のポビドン−ヨードを含む。別の実施形態では、組成物は、０．０５％から１０．０％の範囲のポビドン−ヨードを含む。別の実施形態では、組成物は、０．１％から１０．０％の範囲のポビドン−ヨードを含む。別の実施形態では、組成物は、０．１％から１．０％の範囲のポビドン−ヨードを含む。別の実施形態では、組成物は、０．１５％から１．５  ５％の範囲のポビドン−ヨードを含む。別の実施形態では、組成物は、０．２５％から０．５％の範囲のポビドン−ヨードを含む。
【００５０】
[00047]ある実施形態では、組成物は、約０．０１％、約０．０５％、約０．１０％、約０．１５％、約０．２０％、約０．２５％、約０．３０％、約０．３５％、約０．４０％、約０．４５％、約０．５０％、約０．５５％、約０．６０％、約０．６５％、約０．７０％、約０．７５％、約０．８０％、約０．８５％、約０．９０％、約０．９５％、約１．００％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％、または上記の比率から決定可能な任意の範囲のポビドン−ヨードを含む。割合はすべて、別段の指定がない限り、ｗ／ｗとして表される。
【００５１】
[00048]ある実施形態では、組成物は、ＤＭＳＯおよびＰＶＰ−Ｉを含む。ある実施形態では、組成物は、水性または無水希釈剤中の、ＤＭＳＯおよびＰＶＰ−Ｉおよびゲル化剤から本質的になる。ある実施形態では、組成物は、水性または無水希釈剤中の、ＤＭＳＯおよびＰＶＰ−Ｉおよびゲル化剤および共溶媒からなる。ある実施形態では、組成物は無水である。ある実施形態では、組成物は実質的に無水である。ある実施形態では、組成物は、測定可能な量の水を含む。
【００５２】
[00049]ある実施形態では、ＤＭＳＯ、例えば無水ＤＭＳＯが、組成物中で使用される。ある実施形態では、実質的に無水のＤＭＳＯが、組成物中で使用される。ＤＭＳＯは、様々なグレードで生成することおよび／または得ることができること、ならびに様々なグレードのＤＭＳＯ調製物の中で変わり得るものの１つは、含水量であることが当業者により理解されよう。例として、ＤＭＳＯは、完全に無水（本明細書において、単に「無水」とも称される）であってもよく、実質的に無水であってもよく、または測定可能な程度の水を含有してもよい。ＤＭＳＯ調製物中の測定可能な水の量は、このような測定を行うために使用される、機器および技法の限界に基づいて変動し得ることが理解されよう。
【００５３】
[00050]ある実施形態では、完全に無水ではないＤＭＳＯは、実質的に無水とすることができ、検出可能なレベル未満のレベルで水を含有する。ある実施形態では、完全に無水ではないＤＭＳＯは水を含有してもよく、含水量は、少なくとも約０．０１％、少なくとも約０．０２％、少なくとも約０．０３％、少なくとも約０．０４％、少なくとも約０．０５％、少なくとも約０．０６％、少なくとも約０．０７％、少なくとも約０．０８％、少なくとも約０．０９％、少なくとも約０．１％、少なくとも約０．２％、少なくとも約０．３％、少なくとも約０．４％、少なくとも約０．５％、少なくとも約０．６％、少なくとも約０．７％、少なくとも約０．８％、少なくとも約０．９％、少なくとも約１．０％、少なくとも約１．５％、少なくとも約２．０％、少なくとも約２．５％、少なくとも約５％、少なくとも約７．５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１２．５％であるか、またはこれより大きい。ＤＭＳＯは、水の他に１つまたは複数の他の不純物を含有してもよいことが理解されよう。
【００５４】
[00051]ある実施形態では、組成物は、米国薬局方（ＵＰＳ）グレードのＤＭＳＯ、活性医薬品成分（ＡＰＩ）グレードのＤＭＳＯ、分析グレードのＤＭＳＯ、および米国化学会（ＡＣＳ）分光分析用グレードのＤＭＳＯのうちの少なくとも１種を含む。ある実施形態では、組成物は、ＫＦ滴定により＜０．１％水、および無水基準で決定される＞９９．９％を有するＤＭＳＯを含む。
【００５５】
[00052]上で説明されている通り、組成物中のＤＭＳＯのパーセント量は、特に示さない限り、該組成物の１つまたは複数の他の構成成分に関して、重量対重量比（ｗ／ｗ）で記載される。ある実施形態では、重量％ＤＭＳＯは、ＰＶＰ−Ｉの添加後の、重量パーセントの残量である。非限定例として、組成物は、１重量パーセント（１％）のＰＶＰ−Ｉおよび９９重量パーセント（９９％）のＤＭＳＯを含むことができる。上述の例において、本組成物のＤＭＳＯ構成成分は、完全に無水、実質的に無水であってもよく、または測定可能な程度に水を含有していてもよい。ある実施形態では、重量パーセントＤＭＳＯは、ＰＶＰ−Ｉおよび任意の他の構成成分（例えば、共溶媒、水、追加の活性成分など）の添加後の重量パーセントの残量である。ある実施形態では、重量パーセントＤＭＳＯは、ヨードフォア、および存在する場合、他の構成成分の添加後の、重量パーセントの残量である。ある実施形態では、組成物中の重量パーセント浸透剤は、ヨードフォア、および存在する場合、他の構成成分の添加後の、重量パーセントの残量である。
【００５６】
[00053]ある実施形態では、組成物は、３０％〜９９．９９％の範囲のＤＭＳＯを含む。ある実施形態では、組成物は、３５％〜９９．９９％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の実施形態では、組成物は、４０％〜９９．９％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の実施形態では、組成物は、３０％〜９７％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の実施形態では、組成物は、３５％〜７５％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の実施形態では、組成物は、４０％〜５０％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の実施形態では、組成物は、４０％〜４９％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の実施形態では、組成物は、４３％〜４５％の範囲のＤＭＳＯを含む。別の実施形態は、組成物は、４４％のＤＭＳＯを含む。
【００５７】
[00054]ある実施形態では、組成物は、２％未満の範囲のゲル化剤を含む。ある実施形態では、組成物は、０．１０％から２．０％未満の範囲のゲル化剤を含む。別の実施形態では、組成物は、０．２５％〜１．７５％の範囲のゲル化剤を含む。別の実施形態では、組成物は、０．５％〜１．６％の範囲のゲル化剤を含む。別の実施形態では、組成物は、約０．２５％〜約１．９５％のゲル化剤を含む。別の実施形態では、組成物は、１．７５％のゲル化剤を含む。
【００５８】
[00055]ある実施形態では、組成物は、１％〜９９．９９％の範囲の共溶媒を含む。別の実施形態では、組成物は、５％〜９９．９％の範囲の共溶媒を含む。別の実施形態では、組成物は、１０％〜９９．９％の範囲の共溶媒を含む。別の実施形態では、組成物は、２０％〜９９．９％の範囲の共溶媒を含む。別の実施形態では、組成物は、３０％〜９９．９％の範囲の共溶媒を含む。別の実施形態では、組成物は、４０％〜９９．９％の範囲の共溶媒を含む。別の実施形態では、組成物は、５０％〜９９．９％の範囲の共溶媒を含む。別の実施形態では、組成物は、６０％〜９９．９％の範囲の共溶媒を含む。別の実施形態では、組成物は、７０％〜９９．９％の範囲の共溶媒を含む。別の実施形態では、組成物は、８０％〜９９．９％の範囲の共溶媒を含み、さらに別の実施形態では、９０％から９９．９％の共溶媒を含む。
【００５９】
[00056]ある実施形態では、組成物は、約１％の共溶媒を含む。他の実施形態では、組成物は、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％または約９９％の共溶媒を含む。
【００６０】
[00057]共溶媒の例は、以下に限定されないが、アルコール、シリコーン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ワセリン、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロースおよびそれらの組合せを含む。ある実施形態では、共溶媒は、ポリエチレングリコールである。
【００６１】
[00058]ある実施形態では、組成物は、約０．０１％〜９９．９９％の範囲でＤＭＳＯを含み、０．０１％〜約９９．９９％の範囲で少なくとも１つの浸透剤をさらに含む。ある実施形態では、組成物は、ＤＭＳＯを含み、約０．１％〜約５０％の範囲で少なくとも１つの浸透剤をさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ＤＭＳＯを含み、約５％〜約５０％の範囲で少なくとも１つの浸透剤をさらに含む。別の実施形態では、組成物は、ＤＭＳＯを含み、約１０％〜約９９％の範囲で少なくとも１つの浸透剤をさらに含む。ある実施形態では、組成物は、ＤＭＳＯ、少なくとも１つの共溶媒、および少なくとも１つの浸透剤を含む。ある実施形態では、共溶媒は、浸透剤でもある。
【００６２】
[00059]ある実施形態では、可能な場合、組成物は、該組成物中に化合物の薬学的に許容される塩を含んでもよい。ある実施形態では、組成物は、本化合物の酸付加塩を含む。ある実施形態では、組成物は、本化合物の塩基付加塩を含む。本明細書で使用する場合、薬学的に許容される塩または複合体という用語は、親化合物の所望の生物活性を保持する塩または複合体（例えば、溶媒和物、多形）を指し、存在する場合、最小限の望ましくない毒性学的作用を示す。
【００６３】
[00060]様々な実施形態では、本明細書において包含される組成物は、以下に限定されないが、保護剤、吸着剤、粘滑剤（demulcent）、エモリエント（emollient）、保存剤、抗酸化剤、保湿剤、緩衝化剤、可溶化剤、皮膚浸透剤および界面活性剤を含めた、参照により本明細書に組み込まれている、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ  ８６６−８８５頁（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編  第１９版  １９９５年）；Ｇｈｏｓｈ、Ｔ．Ｋ．ら、ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬ  ＡＮＤ  ＴＯＰＩＣＡＬ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ（１９９７年）に列挙されているものなどの、薬学的に許容される賦形剤を含む。
【００６４】
[00061]保護剤および吸着剤には、以下に限定されないが、粉剤、ステアリン酸亜鉛、コロジオン、ジメチコン、シリコーン、炭酸亜鉛、アロエベラゲルおよび他のアロエ製品、ビタミンＥオイル、アラントイン、グリセリン、ワセリンおよび酸化亜鉛が含まれる。
【００６５】
[00062]粘滑剤には、以下に限定されないが、ベンゾイン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルアルコールが含まれる。
[00063]エモリエントには、以下に限定されないが、動物および植物の脂肪および油、ミリスチルアルコール、ミョウバンおよび酢酸アルミニウムが含まれる。
【００６６】
[00064]保存剤には、以下に限定されないが、二酸化塩素、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セチルイミド、デカリニウム塩化物および塩化セチルピリジニウムなど；水銀剤、例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀およびチメロサールなど；アルコール剤、例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコールおよびベンジルアルコール；抗細菌エステル、例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル；および他の抗微生物剤、例えば、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、安息香酸およびポリミキシンなどが含まれる。
【００６７】
[00065]好適な抗酸化剤には、以下に限定されないが、アスコルビン酸およびそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸のようなキレート剤が含まれる。
【００６８】
[00066]適切な保湿剤には、以下に限定されないが、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素およびプロピレングリコールが含まれる。
[00067]好適な可溶剤には、以下に限定されないが、第四級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチンおよびポリソルベートが含まれる。
【００６９】
[00068]好適な皮膚浸透剤には、以下に限定されないが、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクチルフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロールおよびモノオレイン酸プロピレングリコール）；およびＮ−メチルピロリドンが含まれる。
【００７０】
[00069]ある実施形態では、組成物は、ＰＶＰ−Ｉ、ＤＭＳＯおよびポリエチレングリコールおよびゲル化剤を含む。ある実施形態では、組成物は、０．２５％のＰＶＰ−Ｉ、４４％のＤＭＳＯ、１０％のポリエチレングリコールおよび１．７５％のゲル化剤を含む。ある実施形態では、組成物は、ＰＶＰ−Ｉ、ＤＭＳＯ、ヒドロキシエチルセルロース、プロピレングリコールおよびグリセリンを含む。ある実施形態では、組成物は、２％のＰＶＰ−Ｉ、約４０％のＤＭＳＯおよび１０〜３３％のプロピレングリコール、ゲル化剤および少なくとも１つの追加の不活性成分を含む。
【００７１】
[00070]一実施形態では、本発明は、４０〜５０％（ｗ／ｗ）のＤＭＳＯ、０．２５％〜０．５５％のＰＶＰ−Ｉ（ｗ／ｗ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースおよびこれらの塩を含む。
【００７２】
[00071]一実施形態では、本組成物は溶液であり、半固体、例えば、ゲル、軟膏剤またはクリーム剤；チンキ剤；フォーム；エアゾルまたは別の一般的な医薬品剤形として製剤化することができる。一実施形態では、本組成物は、ｐＨが４．５未満のヒドロキシエチルセルロースなどの１．７５％のゲルに溶解されている０．２５％のＰＶＰ−Ｉ／４４％のＤＭＳＯ溶液である。
【００７３】
安定性
Ａ．クロモフォアの可視的喪失
[00072]ポビドン−ヨード、ＤＭＳＯおよびゲル化剤成分の様々な量および組合せを含む局所眼科用組成物が調製されて、本主題の組成物についての予期不能な安定性を実証し、そしてゲル製剤のｐＨを低下させることにより、類似のＰＶＰ−Ｉ／ＤＭＳＯ組成物の場合に可能であることが既に教示されているものよりも低い濃度のゲル化剤の安定化が可能になるという驚くべき結果が示された。
【００７４】
[00073]高度に不安定な、したがって、局所眼科用調製物として好適または有用ではない組成物は、該調製物を作製して約７２時間以内に、色調を失い、無色に見えることになろう。無色状態は、ポビドン−ヨード出発原料中のヨウ素の量と比較すると、滴定可能なヨウ素が失われた結果である。調製の７２時間内に無色となる組成物の場合、滴定可能なヨウ素のさらなる確証試験は、必要ではない。
【００７５】
[00074]組成物は、０．１５％、０．２５％および０．５％のポビドン−ヨードを用いて調製された。これらの組成物の場合、ＤＭＳＯは、０％の量で、または３０％〜９０％の量で供給された。ＤＭＳＯを含む特定の組成物は、４４％のＤＭＳＯを含んで調製された。ゲル化剤は、０％、０．２５％、０．５％、０．７５％、１．０％、１．２５％、１．５％、１．７５％および１．９５％の量で供給された。
【００７６】
[00075]水性でＰＶＰ−Ｉおよび水だけを含み、０％ＤＭＳＯおよび０％ゲル化剤の、調製された組成物はすべて、室温で７２時間以内にこれらの色調のほとんどを実質的に失うか、または完全に無色となり、さらなる使用のために安定であるとは決定されなかった。
【００７７】
[00076]０．１５％のポビドン−ヨードおよび３０％〜９０％の範囲内のＤＭＳＯを含む調製物に関し、この組成物は、ゲル化剤が０．７５％で供給される場合、色調を保持しており、安定であった。７２時間またはそれより長く色調を保持した組成物の長期安定性は、ポビドン−ヨードの出発原料と比較する、滴定可能なヨウ素に関する修正ＵＳＰアッセイにより確認した。本発明の安定な組成物は、室温で保管され、光から遮蔽されない場合、２週までの間、ポビドン−ヨード出発原料中の滴定可能なヨウ素の少なくとも８５％を保持した。
【００７８】
[00077]０．２５％のポビドン−ヨードおよび３０％〜９０％の範囲内のＤＭＳＯを含む調製物に関し、この組成物は、ゲル化剤の量が０．５％以上である場合、色調を保持しており、安定であった。７２時間またはそれより長く色調を保持した組成物の長期安定性は、ポビドン−ヨードの出発原料と比較する、滴定可能なヨウ素に関する修正ＵＳＰアッセイにより確認した。本発明の安定な組成物は、保管すると、１か月までの間、ポビドン−ヨード出発原料中の滴定可能なヨウ素の少なくとも８５％を保持した。
【００７９】
[00078]０．５％のポビドン−ヨードおよび３０％〜９０％の範囲内のＤＭＳＯを含む調製物に関し、この組成物は、ゲル化剤の量が０．７５％以上である場合、色調を保持しており、安定であった。７２時間またはそれより長く色調を維持した組成物の長期安定性は、ポビドン−ヨードの出発原料と比べる、滴定可能なヨウ素に関する修正ＵＳＰアッセイにより確認した。本発明の安定な組成物は、室温で、１か月までの間、ポビドン−ヨード出発原料中の滴定可能なヨウ素の少なくとも８５％を保持した。
【００８０】
[00079]これらの実験結果は、特定の範囲内の量、つまり、０．１５％〜０．５％のポビドン−ヨード、３０％〜９０％のＤＭＳＯおよび０．５％〜１．７５％のゲル化剤という成分の特定の組合せの安定性は安定となる一方、特定の範囲の量のこれらの特定の成分から逸脱した組成物［具体的に、少なくとも０．５％（ｗ／ｗ）のゲル化剤を含有していないもの］は、不安定となることを実証している。好ましいゲル化剤は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースポリマーである。最も好ましいゲル化剤は、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である。
【００８１】
[00080]選択された組成物を使用する安定性実験の結果を示す表が、以下に提示されている：
【００８２】
【表１】
2019038795.tif 000002
【００８３】
【表２】
2019038795.tif 000003
【００８４】
【表３】
2019038795.tif 000004
【００８５】
【表４】
2019038795.tif 000005
【００８６】
【表５】
2019038795.tif 000006
【００８７】
【表６】
2019038795.tif 000007
【００８８】
【表７】
2019038795.tif 000008
【００８９】
【表８】
2019038795.tif 000009
【００９０】
【表９】
2019038795.tif 000010
【００９１】
【表１０】
2019038795.tif 000011
【００９２】
【表１１】
2019038795.tif 000012
【００９３】
【表１２】
2019038795.tif 000013
【００９４】
【表１３】
2019038795.tif 000014
【００９５】
【表１４】
2019038795.tif 000015
【００９６】
【表１５】
2019038795.tif 000016
【００９７】
【表１６】
2019038795.tif 000017
【００９８】
[00081]一実施形態では、本製剤は、室温２５℃において、少なくとも６か月間、１２か月間、１８か月間および２４か月間、安定である。安定性は、最終ＰＶＰ−Ｉ濃度が、ポビドン−ヨードに関するＵＳＰ滴定方法に準拠して、ラベルの濃度の少なくとも８５％〜１２０％と定義される。
【００９９】
[00082]一実施形態では、本製剤は、温度２〜８℃において、少なくとも６か月間、１２か月間、１８か月間および２４か月間、安定である。安定性は、最終ＰＶＰ−Ｉ濃度が、ＵＳＰ法に準拠して、ラベルの濃度の少なくとも８５〜１２０％と定義される（例えば、ラベルが、０．２％のヨウ素をもたらす２％ＰＶＰ−Ｉである場合、９０％は、０．１８％元素性ヨウ素になるであろう）。
【０１００】
[00083]一実施形態では、本製剤は、室温−１０〜−２５℃において、少なくとも６か月間、１２か月間、１８か月間および２４か月間、安定である。安定性は、最終ＰＶＰ−Ｉ濃度が、ＵＳＰ法に準拠して、ラベルの濃度の少なくとも８５〜１２０％と定義される（例えば、ラベルが、０．２％のヨウ素をもたらす２％ＰＶＰ−Ｉである場合、９０％は、０．１８％元素性ヨウ素になるであろう）。
【０１０１】
[00084]一実施形態では、本製剤は、室温１５〜３０℃において、少なくとも６か月間、１２か月間、１８か月間および２４か月間、安定である。安定性は、最終ＰＶＰ−Ｉ濃度が、ＵＳＰ法に準拠して、ラベルの濃度の少なくとも８５〜１２０％と定義される（例えば、ラベルが、０．２％のヨウ素をもたらす２％ＰＶＰ−Ｉである場合、９０％は、０．１８％元素性ヨウ素になるであろう）。
【０１０２】
[00085]一実施形態では、本製剤は、室温４０℃において、少なくとも１か月間、３か月間、６か月間、１２か月間、１８か月間および２４か月間、安定である。安定性は、最終ＰＶＰ−Ｉ濃度が、ＵＳＰ法に準拠して、ラベルの濃度の少なくとも８５〜１２０％と定義される（例えば、ラベルが、０．２％のヨウ素をもたらす２％ＰＶＰ−Ｉである場合、９０％は、０．１８％元素性ヨウ素になるであろう）。
【０１０３】
調製および使用の方法
[00086]ＰＶＰ−Ｉ水溶液は、長期間にわたり低いＰＶＰ−Ｉ濃度で安定化させるのが困難であることが当業者に公知である。非限定例として、約０．６％（ｗ／ｗ、水性）未満のＰＶＰ−Ｉの濃度では、ＰＶＰ−Ｉ水溶液は、急速に活性を失い（ｄｅｃａｙ）、ヨウ素化されている構成物とヨウ素を含まない構成物からなる複合体混合物をもたらす。
【０１０４】
[00087]本明細書に記載されている通り、驚くべきことに、本明細書において説明されている開示により包含される、非プロトン性ＤＭＳＯ溶媒系において、０．１５％という低いＰＶＰ−Ｉゲル溶液を容易に調製することができ、長期間、安定な組成物として維持することができることが見出された。同様に、既に記載されている通り、水性ＰＶＰ−Ｉおよび十分な（約２％以上の）ゲル化剤から調製された水和化ＤＭＳＯ溶液は、室温で少なくとも１２か月間にわたり、ＰＶＰ−Ｉ構成成分の安定性の向上を実証する。驚くべきことに、初めて、そして従来技術の教示に反して、ゲル化剤、具体的にはＨＥＣの酸性溶液を用いて、０．５％という少ないゲル化剤ＨＥＣが用いられる場合でさえも、低い濃度のＰＶＰ−Ｉ／ＤＭＳＯゲルを安定化することができることが、本出願において実証された。
【０１０５】
[00088]ある実施形態では、組成物は、ＤＭＳＯを含むまたはＤＭＳＯからなる組成物中に溶解または懸濁している、乾燥固体または乾燥粉末ＰＶＰ−Ｉを含む。別の実施形態では、ＰＶＰ−Ｉを含むまたはこれからなる水性調製物にＤＭＳＯを添加する。
【０１０６】
[00089] 当業者は、本明細書における開示に基づいて、どのように組成物を調製し、本明細書において包含されている組成物のいくつかある可能な構成成分のなかで特に、ヨウ素、ヨードフォアおよびＤＭＳＯの所望量に到達するかを、過度の実験なしに理解するであろう。
【０１０７】
[00090]非限定例として、治療的に有効な医薬組成物は、ＤＭＳＯに溶解または懸濁した固体ＰＶＰ−Ｉを使用して調製される。一態様では、本組成物は無水である。一態様では、本組成物は実質的に無水である。別の実施形態では、ＤＭＳＯは、ＰＶＰ−Ｉの水溶液に添加されて、治療的に有効な医薬組成物を調製することができる。ある実施形態では、ＤＭＳＯは、共溶媒として、水および他の非水性共溶媒と共に３０％〜９９％の範囲で使用される。ある実施形態では、製剤は、１つまたは複数の賦形剤を含む。非限定例として、賦形剤には、以下に限定されないが、塩化ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、リン酸水素二ナトリウム無水物および水、ならびに当業者に公知の他のものが含まれる。
【０１０８】
[00091]ある実施形態では、組成物は、ＰＶＰ−Ｉ（ｗ／ｖ、水性）を純粋な十分な量のＤＭＳＯに添加して、ＤＭＳＯを含む、０．１５〜１．５％のＰＶＰ−Ｉ（ｗ／ｗ）の得られた溶液をもたらすことにより調製される。別の実施形態では、組成物は、純粋な十分な量のＤＭＳＯ中に固体ＰＶＰ−Ｉを溶解して、溶媒としてＤＭＳＯを含む、０．１％、０．２％、０．２５％、０．３％、０．３５％、０．４％、０．４５％または０．５％のＰＶＰ−Ｉ（ｗ／ｗ）組成物のいずれかを得ることにより調製される。さらに別の実施形態では、組成物は、純粋な十分な量のＤＭＳＯ中に固体ＰＶＰ−Ｉを溶解して、本明細書において説明されている、記載されているおよび／または包含される任意の組成物を得ることにより調製される。水性ＰＶＰ−Ｉ（当技術分野において一般に使用される、および／または公知の賦形剤を含むおよび含まない）およびＤＭＳＯを含む同様の組成物は、１０％ＰＶＰ−Ｉの保存水溶液および純粋なＤＭＳＯから調製することができる。ゲル化剤は、本組成物の最終濃度の２．０％（ｗ／ｗ）未満まで、好ましくは約０．５％から１．７５％、約０．５％から１．０％、および１．５％の量で添加することができる。本組成物の酸性化は、以下に限定されないが、ＨＣｌを含めた、一般に用いられる酸性化剤の任意の数を添加することにより達成することができる。
【０１０９】
[00092]しかし、適切な希釈および調節が行われて、所望の最終ＰＶＰ−Ｉ濃度をもたらす場合、固体または液体のＰＶＰ−Ｉの出発組成物のいずれかが使用され得ることが当業者により理解されよう。同様に、適切な希釈および調節が行われて、所望の最終ヨードフォアまたは元素性ヨウ素濃度をそれぞれもたらす場合、ヨードフォアまたは元素性ヨウ素の任意の出発組成物が使用され得る。
【０１１０】
[00093]当技術分野における技能に鑑みて、本明細書に説明されている開示に基づくと、本明細書に包含される化合物および組成物の具体的な投与量は、臨床的および／または薬物動態実験により経験的に決定することができること、およびこのような投与量は、予め指定されている有効性および／または毒性基準に従って調整され得ることが理解されよう。任意の特定の患者に対する具体的な投与量および処置レジメンは、用いられる具体的な化合物の活性、患者の特徴、薬物組合せ、治療医師の判断、ならびに処置される特定の疾患または状態の性質および重症度を含めた、様々な因子に依存することがやはり理解されよう。
【０１１１】
[00094]ある実施形態では、治療組成物は、剤形において使用するための１つまたは複数の化合物を最適化することにより調製され、ここで、当該剤型は、当該化合物に典型的に使用されるものとは異なる。ある実施形態では、典型的には局所剤形で投与されない化合物が、局所剤形において使用するために開発される。このような開発に必要な化学的および生物学的アッセイは、当業者に公知である。本明細書における開示は、このような化合物およびこのような化合物を含む組成物を調製する方法に関する指針を当業者に提供する。
【０１１２】
[00095]ある実施形態では、微生物のコロニー形成および／または感染により合併症を受けた眼表面の疾患を有する対象を処置する方法は、眼表面の疾患を処置するための、本明細書に説明されている、記載されているおよび／または包含されている組成物の投与を含み、この眼表面の疾患の処置は、感染の進行を予防するまたは減速させる、感染の蔓延を予防する、感染の少なくとも一部を撲滅する、および感染の全部を撲滅することのうちの少なくとも１つを含む。
【０１１３】
[00096]ある実施形態では、治療組成物は、１日１回のスケジュールで投与される。ある実施形態では、治療組成物は、１日２回、投与される。典型的には、本発明のゲル組成物は、眼の上、眼瞼の下、または処置される眼の眼周囲領域において、約１ｃｍ〜約５ｃｍの長さ、１ｃｍまでの直径を有するリボンとして投与することができる。
【０１１４】
[00097]ある実施形態では、治療組成物は、１日３回、１日４回、１日５回またはそれを超える回数で投与される。ある実施形態では、治療組成物は、１日１回より少ない頻度で投与される。ある実施形態では、治療組成物は、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、または７日ごとに１回投与される。ある実施形態では、治療組成物は、１週間に１回より少ない頻度で投与される。ある実施形態では、治療組成物は、１か月に１回、投与される。実施形態では、治療組成物は、１か月に２回、投与される。
【０１１５】
[00098]ある実施形態では、治療的投与レジメンは、少なくとも１日間、少なくとも２日間、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、または少なくとも７日間、継続される。ある実施形態では、治療的投与レジメンは、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも１２週間、少なくとも１４週間、または少なくとも１６週間、継続される。ある実施形態では、治療的投与レジメンは、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、少なくとも３か月間、少なくとも４か月間、少なくとも５か月間、少なくとも６か月間、少なくとも９か月間、または少なくとも１２か月間、継続される。
【０１１６】
[00099]本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。一側面では、以下の実施例は、本開示によって包含される組成物および方法を使用した、特定された状態の有効な、および／または成功を収めた処置を実証する。本発明の特徴に基づいた変形は、当業者の技術の範囲内にあること、および本発明の範囲は、実施例により限定されないことを認識すべきである。本発明の範囲を適切に決定するため、関係者は、本願の請求項、およびそれらの均等物を考慮すべきである。国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０３６９４２および同ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０６５２９８の全開示は、あたかも本明細書において十分に説明されているかのごとく、参照により本明細書に組み込まれる。さらに、本明細書における引用はすべて、参照により組み込まれており、特に明確に明記されていない限り、百分率はすべて重量／重量基準である。
【０１１７】
[000100]本発明について記載されている有用な組成物の追加例には、クリーム、ワセリンバルム、軟膏、スプレーの製剤、および眼表面への局所投与に好適な当業者に周知の他の製剤が含まれ、または追加例は「眼科用に許容される」組成物である。
【実施例】
【０１１８】
[000101]本明細書において提供されている実施例および記載は、記載されている本発明の全範囲および主旨の範囲内でもたらされる保護の広さを限定するものとして意図されず、かつ限定しない。
【０１１９】
[000102]本発明による組成物を使用する臨床的処置の結果は、以下の表１４Ａに示される：
【０１２０】
【表１７−１】
2019038795.tif 000018
【０１２１】
【表１７−２】
2019038795.tif 000019
【０１２２】
処置例
[000103]以下は、本発明の組成物を使用して行うことができる臨床的処置の例であり、このような処置から生じ得る、男性および女性の両方の、若年、中年および高齢の患者における陽性臨床応答を例示しており、それらは、従来技術を鑑みると予測できなかったであろうものであるが、本開示により開発および試験された組成物により実証された安定性および効力に基づいて予期されるものである。
【０１２３】
（１）
ある８２歳の女性は、明らかな、両眼の不快感、疼痛、赤みおよび漏出を呈し得た。検眼鏡検査法により、軽度の結膜浮腫および漏出を伴う、両眼の２＋の紅斑性結膜であることが明らかになった。眼瞼を外側にめくり返すと、乳頭状反応と濾胞性反応が混在した反応を示した。この患者は、細菌性結膜炎の診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、１．５％のＨＥＣと０．２５％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、角膜表面と下眼瞼との間の感染眼の表面に直接、投与された。この組成物が７日間、１日２回、投与された。３日間の処置後、結膜浮腫と紅斑の両方が、改善し始めた。５日目までに、残った炎症は軽減し、視検法では、目立つものはなかった。この患者は、完全に症状緩和したことを認め、患者は正常な機能を取り戻した。
【０１２４】
（２）
ある８７歳の女性は、再発性の、明らかな、両眼の不快感、疼痛、赤みおよび緑色の漏出を呈した。この女性は、以前にＩＣＵに入院していたことがあり、ここで、多剤耐性ＭＲＳＡ眼感染の診断を受けた。検眼鏡検査法により、軽度の結膜浮腫および漏出を伴う、両眼の４＋の紅斑性結膜であることが明らかになった。眼瞼検査は、眼瞼浮腫および紅斑を伴う、よくある混合眼瞼炎に陽性であった。この患者は、ＭＲＳＡ、すなわち、多剤耐性の細菌性眼瞼結膜炎の診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、１．０％のＨＥＣと０．５０％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、角膜表面と下眼瞼との間の感染眼の表面に直接、投与される。この組成物が１０日間、１日２回、投与された。３日間の処置後、結膜浮腫と紅斑の両方が、改善し始めた。６日目までに、眼瞼浮腫および紅斑は、軽減し始めた。８日目に、残った炎症が解消し、視検法では、目立つものはなかった。この患者は完全に症状緩和したと認め、正常な機能を取り戻し、再発はない。
【０１２５】
（３）
ある７７歳の男性は、明らかな、両眼の不快感、かゆみ、赤みおよび眼瞼の炎症を呈した。検眼鏡検査法により、結膜浮腫または漏出を伴わない、両眼の微かな紅斑性結膜であることが明らかになった。眼瞼検査により、紅斑および非円筒状コラレット（collarettes）を伴う、３＋の眼瞼浮腫であることが明らかになった。２＋のマイボーム腺の濃縮および閉塞（ｐｌｕｇｇｉｎｇ）があった。この患者は、混合前部および後部眼瞼炎の診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、０．７５％のＨＥＣと０．２５％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、眼瞼縁の下側の感染眼瞼の皮膚に直接、投与された。この組成物が１４日間、１日２回、投与された。５日間の処置後、結膜浮腫と紅斑の両方が、改善し始めた。１０日目までに、後部眼瞼マイバム（meibum）の粘性が低下し、閉塞が解消した。２週間の処置サイクルの終わりに、残った炎症は軽減し、視検法では、目立つものはなかった。この患者は、完全な症状緩和があることを認め、正常機能を取り戻した。
【０１２６】
（４）
ある７２歳の女性は、明らかな、両眼の不快感、かゆみ、赤みおよび眼瞼の炎症を呈した。この女性は、過去において眼瞼炎の処置に上手くいかなかった。検眼鏡検査法により、結膜浮腫または漏出を伴わない、両眼の微かな紅斑性結膜であることが明らかになった。眼瞼検査により、紅斑および睫毛の底部の円筒状コラレットを伴う、３＋の眼瞼浮腫であることが明らかになった。２５ｘ拡大下における、ウェットマウントプレパレート（ｗｅｔ  ｍｏｕｎｔ  ｐｒｅｐ）により、ニキビダニ（Ｄｅｍｏｄｅｘ  ｆｏｌｌｉｃｕｌｏｒｕｍ）の存在が明らかになった。この患者は、ニキビダニによる眼瞼炎の診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、１．７５％のＨＥＣと０．５０％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、眼瞼縁の下側の感染眼瞼の皮膚に直接、投与された。この組成物が１４日間、１日２回、投与された。５日間の処置後、結膜浮腫と紅斑の両方が、改善し始めた。７日目までに、円筒状コラレットはもはや存在しない。２週間の処置サイクルの終わりに、残った炎症は軽減し、視検法では、目立つものはなかった。この患者は、完全に症状緩和したことを認め、正常機能を取り戻した。
【０１２７】
（５）
ある６８歳の男性は、明らかな、両眼の不快感、かゆみ、痂皮形成、赤みおよび眼瞼の炎症を呈した。この男性は、鼻瘤および断続的な顔面紅潮も呈した。検眼鏡検査法により、結膜浮腫または漏出を伴わない、両眼の微かな紅斑性結膜であることが明らかになった。眼瞼検査により、紅斑および鱗状物を伴う、２＋の眼瞼浮腫であることが明らかになった。蛇行性の後部眼瞼縁毛細管拡張を伴う、２＋のマイボーム腺の閉塞も呈した。この患者は、酒さ眼瞼炎の診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、１．２５％のＨＥＣと０．２５％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、感染眼瞼の皮膚に直接、投与された。この組成物が１４日間、１日２回、投与された。５日間の処置後、結膜浮腫と紅斑の両方が、改善し始めた。１０日目までに、後部眼瞼マイバムの粘着が低下し、閉塞が解消した。２週間の処置サイクルの終わりに、残った炎症は軽減し、眼瞼縁の毛細管拡張はかなり弱化した。視検法では、特に、目立つものはなかった。この患者は、症状緩和があることを認め、正常機能を取り戻した。
【０１２８】
（６）
ある５２歳の男性は、明らかな、両眼の不快感、疼痛、赤みおよび濁りのない漏出を呈した。この男性は、流行性結膜炎と接触した、彼の家族内の他の者との最近の接触を認めている。検眼鏡検査法により、軽度の結膜浮腫および漏出を伴う、両眼の紅斑性結膜であることが明らかになった。角膜上皮下浸潤または偽膜はない。瞼を外側にめくり返すと、よくある濾胞性反応であることが明らかになり、耳介前方の節が触知可能である。この患者は、ウイルス性結膜炎の診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、１．７５％のＨＥＣと０．２５％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、角膜表面と下眼瞼との間の感染眼の表面に直接、投与された。この組成物は１０日間、１日２回、投与された。３日間の処置後、結膜浮腫と紅斑の両方が、改善し始めた。５日目までに、残った炎症は軽減し、視検法では、目立つものはなかった。この患者は、ウイルスの排出機会を低下させるため、７日間の全期間、投薬を続ける。この男性は、完全な症状緩和であることを認め、正常な機能を取り戻した。
【０１２９】
（７）
ある２７歳の女性は、明らかな、両眼の不快感、疼痛、かゆみ、赤みおよび濁りのない漏出を呈した。この女性は、流行性結膜炎と接触した、彼女の家族内の他の者との最近の接触を認めている。検眼鏡検査法により、軽度の結膜浮腫および漏出を伴う、両眼の紅斑性結膜であることが明らかになった。角膜上皮下浸潤が存在し、下側の眼瞼円蓋において早期偽膜が可視化された。瞼を外側にめくり返すと、よくある濾胞性反応であるのが明らかであり、耳介前方の節が触知可能であった。この患者は、アデノウイルス感染に続発する流行性角結膜炎の診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、１．２５％のＨＥＣと０．２５％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、角膜表面と下眼瞼との間の感染眼の表面に直接、投与された。この組成物は１０日間、１日２回、投与された。３日間の処置後、結膜浮腫と紅斑の両方が、改善し始めた。５日目までに、残った炎症は軽減し、視検法では、目立つものはなかった。この患者は、ウイルスの排出機会を低下させるため、７日間の全期間、投薬を続ける。この患者は、完全な症状緩和したことを認め、正常な機能を取り戻した。
【０１３０】
（８）
ある３５歳の男性は、眼の中に植物性物質が当たった後、明らかな、片眼の不快感、赤みおよび漏出を呈した。検眼鏡検査法により、軽度の結膜浮腫および漏出を伴う、２＋の紅斑性結膜であることが明らかになった。角膜検査は、浸潤を伴う染色２×２ｍｍ角膜潰瘍化に陽性となり、円鋸歯状のそぎ端（crenate, feathered edges）を示した。角膜培養物により、糸状菌の成長が明らかになった。この患者は、外傷に関連する真菌による角膜潰瘍の診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、１．７５％のＨＥＣと０．５０％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、角膜表面と下眼瞼との間の感染眼の表面に直接、投与された。この組成物が１か月、１日４回、投与された。５日間の処置後、結膜浮腫と紅斑の両方が、改善し始めた。２週目までに、角膜浸潤が縮小し始め、角膜は再上皮形成し、辺縁白色細胞は存在しない。３週間の終わりに、小さなピンポイントの浸潤が依然として存在し、この月の終わりまでに、角膜は濁りがなくなり、中央部にコンパクトになり、不活性瘢痕が依然として存在している。残った炎症はすべて軽減し、視検法では、目立つものはなかった。この患者は、完全な症状緩和であることを認め、正常機能を取り戻した。
【０１３１】
（９）
ある２２歳の女性は、コンタクトレンズで一晩寝た後に、明らかな、片眼の不快感、赤みおよび漏出を呈した。検眼鏡検査法により、軽度の結膜浮腫および漏出を伴う、２＋の紅斑性結膜であることが明らかになった。角膜検査は、浸潤、膿および２５％の間質菲薄化を伴う、染色３×２ｍｍ角膜潰瘍化に陽性となった。角膜培養物により、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｐｐ．の増殖が明らかとなった。この患者は、細菌性の角膜潰瘍の診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、０．７５％のＨＥＣと０．５０％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、角膜表面と下眼瞼との間の感染眼の表面に直接、投与された。この組成物は３週間、１日４回、投与された。５日間の処置後、結膜浮腫と紅斑の両方が、改善し始めた。２週目までに、角膜浸潤が縮小し始め、角膜は再上皮形成し、辺縁白色細胞は存在しない。３週間の終わりに、角膜は濁りがなくなり、中央にコンパクトとなり、以前の潰瘍の領域に不活性な瘢痕が存在した。視検法では、特に、目立つものはなかった。この患者は、完全な症状緩和であることを認め、正常機能を取り戻した。
【０１３２】
（１０）
ある２７歳の女性は、コンタクトレンズで一晩寝て、疑わしいコンタクトレンズ溶液を使用した後に、明らかな、片眼の不快感、赤みおよび漏出を呈した。検眼鏡検査法により、軽度の結膜浮腫および漏出を伴う、２＋の紅斑性結膜であることが明らかになった。角膜検査は、検査に対して不釣り合いな疼痛を伴う、環状潰瘍に陽性であった。角膜培養物により、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ  ｓｐｐ．の増殖が明らかとなった。この患者は、アカントアメーバによる角膜潰瘍の診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、１．５０％のＨＥＣと０．５０％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、角膜表面と下眼瞼との間の感染眼の表面に直接、投与された。この組成物が３週間、１日４回、投与された。５日間の処置後、結膜浮腫と紅斑の両方が、改善し始めた。２週目までに、角膜環状浸潤が縮小し始め、角膜は再上皮形成し、周辺の辺縁白色細胞は存在しない。３週間の終わりに、角膜は濁りがなくなり、中央にコンパクトとなった。視検法では、特に目立つものはなかった。この患者は、完全な症状緩和であることを認め、正常機能を取り戻した。
【０１３３】
（１１）
ある４５歳の男性のビジネス専門家は、明らかな、片眼の不快感、疼痛および赤みを呈した。この患者は、数年前に、類似のエピソードを発生したことを記憶している。検眼鏡検査法により、２＋の紅斑性結膜であることが明らかになった。角膜検査は、染色樹枝状角膜潰瘍化に陽性であった。この患者は、単純ヘルペスウイルスの上皮角膜炎の診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、１．２５％のＨＥＣと０．５０％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、角膜表面と下眼瞼との間の感染眼の表面に直接、投与された。この組成物は、２週間、１日４回、投与された。５日間の処置の後、眼の紅斑は改善し始め、樹状突起が弱化した。２週目までに、樹状突起は完全に解消され、角膜は、再上皮形成され、濁りがなくなりコンパクトとなった。視検法では、特に、目立つものはなかった。この患者は、完全な症状緩和であることを認め、正常機能を取り戻した。
【０１３４】
（１２）
ある８１歳の女性は、明らかな、片眼の不快感、疼痛、赤みおよび視力の低下を呈した。目視検査時に、顔面および頭皮の両方を含む、剥皮した皮膚発疹が存在した。検眼鏡検査法により、漏出を伴わない２＋の紅斑性結膜が明らかになった。角膜検査は、盛り上がりのある上皮樹枝状（ｄｅｎｄｒｉｔｉｆｏｒｍ）病変に陽性であった。この患者は、眼部帯状疱疹の診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、１．００％のＨＥＣと０．５０％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、角膜表面と下眼瞼との間の感染眼の表面に直接、投与された。この組成物が２週間、１日４回、投与された。５日間の処置の後、結膜紅斑は改善し始め、樹枝状病変は弱化した。２週目までに、これらの病変は完全に解消され、角膜は、再上皮形成され、濁りがなくなりコンパクトとなった。視検法では、特に、目立つものはなかった。この患者は、完全な症状緩和であることを認め、正常機能を取り戻した。
【０１３５】
（１３）
ある６８歳の女性は、明らかな片眼の不快感、疼痛および赤みを呈した。この女性は、数年前に、類似のエピソードを発生したことを記憶しており、眼のヘルペス感染の病歴を有していると述べている。検眼鏡検査法により、漏出を伴わない２＋の紅斑性結膜が明らかになった。角膜検査により、無傷の角膜上皮であることが明らかになったが、角膜基質は、基礎となる角膜後面沈着物を貨幣状に呈する２＋浮腫を示す。この患者は、単純ヘルペスウイルスによる間質性角膜炎および内皮性角膜炎の診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、０．７５％のＨＥＣと０．５０％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、角膜表面と下眼瞼との間の感染眼の表面に直接、投与された。この組成物が２週間、１日４回、投与された。５日間の処置の後、眼の紅斑は改善し始め、間質性浮腫が後退し始めた。２週目までに、内皮の変化が反転し、角膜後面沈着物はもはや存在しない。視検法では、特に、目立つものはなかった。この患者は、完全な症状緩和であることを認め、正常機能を取り戻した。
【０１３６】
（１４）
ある２６歳の女性は、明らかな、両眼の不快感、かゆみ、赤みおよび眼瞼の炎症を呈した。この女性は、ＨＩＶの既往歴を認めており、免疫不全であった。検眼鏡検査法により、結膜浮腫または漏出を伴わない、両眼の微かな紅斑性結膜があることが明らかになった。眼瞼検査により、紅斑、および下眼瞼の両方に存在する中心臍窩を伴う複数のドーム型丘疹を有する１＋の眼瞼浮腫が明らかになった。この患者は、伝染性軟属腫の診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、１．５０％のＨＥＣと０．５０％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、眼瞼縁の下側の感染眼瞼の皮膚に直接、投与された。この組成物が１４日間、１日２回、投与された。５日間の処置後、結膜紅斑と眼瞼紅斑の両方が、改善し始めた。８日目までに、臍窩を有した眼瞼丘疹が正常に戻り、処置周期の終わりに、これらはもはや存在しない。眼試験の残りでは、目立つものはなく、患者は完全な症状緩和であることを認めた。
【０１３７】
（１５）
ある７７歳の男性は、縁部近くに位置した片側の腫瘤を呈した。検眼鏡検査法により、ローズベンガルにより染色される結膜と角膜の両方を包含する、白板の成長を伴う充血結膜が明らかとなった。生検により、カルチノーマインサイチュ（ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎ  ｓｉｔｕ）に一致する、角膜および結膜の上皮新生物が明らかになった。この患者は、ＣＩＮの診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、１．５％のＨＥＣと０．２５％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、角膜表面と下眼瞼との間の感染眼の表面に直接、投与された。この組成物が３か月間、１日４回、投与された。１週間の処置後、紅斑が改善し始めた。１か月目までに、腫瘤は、サイズがかなり低下した。２か月目までに、不規則な結膜の残存領域が数カ所しか存在しない。３か月目までに、結膜は濁りがなくなり、視検法では目立つものはなかった。この患者は、完全な症状緩和であることを認め、正常機能を取り戻した。処置後の生検は、新生物に陰性であった。
【０１３８】
（１６）
ある６６歳の女性は、明らかな、両眼の不快感、疼痛、赤みおよび異物感覚を呈した。検眼鏡検査法により、斑点状の上皮びらんおよびＳｃｈｉｒｍｅｒ試験の低下を伴う、両眼の＋１の紅斑性結膜であることが明らかになった。眼瞼検査は、正常範囲内であった。この患者は、水分が欠乏したドライアイの診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、０．２５％のＨＥＣと０．２５％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、角膜表面と下眼瞼との間の感染眼の表面に直接、投与された。この組成物が１か月、１日２回、投与された。５日間の処置の後、結膜紅斑は改善し始め、患者の症状も改善し始めた。２週目までに、角膜の斑点状の上皮びらんが解消した。１か月時に、Ｓｃｈｉｒｍｅｒの試験は正常になり、この患者は、症状の完全な解消を経験した。
【０１３９】
（１７）
ある７２歳の女性は、明らかな、両眼の不快感、疼痛、赤みおよび異物感覚を呈した。検眼鏡検査法により、斑点状の上皮びらんおよび正常なＳｃｈｉｒｍｅｒ試験および涙膜破壊時間の低下を伴い、両眼の＋１の紅斑性結膜であることが明らかになった。眼瞼検査により、濃縮を伴う軽度のマイボーム腺キャッピングに陽性であった。この患者は、蒸発性ドライアイの診断を受け、投与レジメンが用いられ、こうして、０．５０％のＨＥＣと０．２５％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、角膜表面と下眼瞼との間の感染眼の表面に直接、投与された。この組成物が１か月、１日２回、投与された。５日間の処置の後、結膜紅斑は改善し始め、患者の症状も改善し始めた。２週目までに、角膜の斑点状の上皮びらんが解消した。１か月時に、涙膜破壊試験は正常化し、この患者は、症状の完全な解消を経験した。
【０１４０】
（１８）
滲出型（wet）黄斑変性を有するある８６歳の男性は、抗ＶＥＧＦ剤での硝子体内注射のため、この男性の眼科医を訪れた。検眼鏡検査法により、両眼の軽度の眼瞼炎であることが明らかになり、後眼部は、脈絡膜新生血管複合体（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｏｍｐｌｅｘ）に陽性であった。眼瞼検査は、正常範囲内であった。この患者は、滲出型黄斑変性の診断を受け、硝子体内注射の前に、眼表面を殺菌するため、投与レジメンが用いられ、こうして、その手順の前に、０．７５％のＨＥＣと０．５０％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、角膜表面と下眼瞼との間の眼の表面に直接、投与された。これを、眼を上方視、下方視、内転および外転しながら、４回、繰り返した。次に、この手順は、合併症または感染なく行われた。
【０１４１】
（１９）
滲出型黄斑変性を有するある８６歳の男性は、眼瞼の腫瘤を除去するため、この男性の眼科医を訪れた。検眼鏡検査法により、軽度の両眼の眼瞼炎、および眼瞼の一部を包含する有茎性（ｐｅｄｕｃｕｌａｔｅｄ）新生物があることが明らかになった。患者は、外科的切除が予定されている眼の新生物性腫瘤の診断を受ける。手順の前に、眼瞼、睫毛およびほおを殺菌するため、投与レジメンが用いられ、こうして、１．７５％のＨＥＣと０．５０％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、眼瞼、睫毛およびほおに直接、投与された。これを、眼を上方視、下方視、内転および外転しながら、２回、繰り返した。次に、この手順は、合併症または感染なしで行われた。
【０１４２】
（２０）
滲出型黄斑変性を有するある８９歳の女性は、白内障手術をするため、この女性の眼科医を訪れた。以前の検眼鏡検査法により、軽度の両眼の眼瞼炎および３＋の核性硬化内障であることが明らかになった。眼瞼検査は正常範囲内にあった。この患者は、視覚的に深刻な成熟白内障の診断を受け、白内障手術の前に、眼表面を殺菌するため、投与レジメンが用いられ、その手順の前に、０．５０％のＨＥＣと０．５０％のＰＶＰ−Ｉおよび４４％のＤＭＳＯを含む組成物の約１．２７ｃｍ（１／２インチ）のリボン剤またはゲル点眼剤が、角膜表面と下眼瞼との間の眼の表面に直接、投与された。これを、眼を上方視、下方視、内転および外転しながら、４回、繰り返した。次に、この手順は、合併症または感染なく行われた。
【０１４３】
上の記載により、当業者は、現在のところその最良形式と考えられているものを再現して使用することが可能になるが、当業者は、上で提供されている特定の実施形態、方法および実施例の変形、組合せ、誘導体、アナログおよび等価物の存在を理解し、認識するであろう。したがって、本発明は、上記によって制限されるべきではない。
【手続補正書】
【提出日】平成30年1月9日(2018.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．１５％〜１．５％のポビドン−ヨード（ＰＶＰ−Ｉ）、
３０％〜９７％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
０．２５％から２．０％未満のゲル化剤、および
水または等張性共溶媒
を含む、眼科用に許容される安定なゲル組成物であって、
局所眼科用ゲルであり、４．５未満のｐＨを有しており、かつさらなる抗炎症薬を含まない、ゲル組成物。
【請求項２】
０．１５％〜１．２５％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項３】
０．２５％〜１．０％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項４】
約０．２５％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項５】
約０．５０％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項６】
約０．７５％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項７】
３０％〜７０％のＤＭＳＯを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項８】
４０％〜４９％のＤＭＳＯを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項９】
４４％のＤＭＳＯを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１０】
約０．２５％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１１】
約０．５０％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１２】
約１．０％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１３】
約１．２５％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１４】
約１．５０％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１５】
１．７５％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１６】
ゲル化剤がセルロースポリマーである、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１７】
ゲル化剤がヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１８】
０．２５％のＰＶＰ−Ｉ、
４４％のＤＭＳＯ、
０．２５％超および２．０％未満のゲル化剤、および
共溶媒
を含み、
ステロイドを含まず、そしてＮＳＡＩＤを含まない、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１９】
共溶媒が、水または水性等張溶液である、請求項１８に記載の安定なゲル組成物。
【請求項２０】
ゲル化剤がセルロースポリマーである、請求項１８に記載の安定なゲル組成物。
【請求項２１】
セルロースポリマーがヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である、請求項１９に記載の安定なゲル組成物。
【請求項２２】
請求項１に記載の安定なゲル組成物であって、当該組成物が局所眼科用調製物であり、各成分が眼科的に許容され、前記眼科用ゲル組成物が、少なくとも７２時間、ポビドン−ヨード出発原料中の滴定可能なヨウ素の少なくとも８５％を保持する、前記組成物。
【請求項２３】
少なくとも１か月間、ポビドン−ヨード出発原料中の滴定可能なヨウ素の少なくとも８５％を保持する、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項２４】
１２か月までの間、ポビドン−ヨード出発原料中の滴定可能なヨウ素の少なくとも８５％を保持する、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の組成物であって、眼または眼瞼の感染状態を予防する方法において使用するためのものであり、当該方法が、
有効量の請求項１に記載の安定な局所眼科用ゲル組成物を、眼内注射または硝子体内注射を含めた眼の手術または侵襲的手技の前に、眼または眼瞼または眼周囲皮膚表面に適用するステップを含む、前記組成物。
【請求項２６】
前記感染状態が、眼瞼炎、結膜炎、角膜潰瘍、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、術後眼内炎、および硝子体内注射または前房内注射後の眼内炎からなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
感染状態が、細菌、ニキビダニ、真菌または酵母、およびウイルスからなる群から選択される、１つもしくは複数の感染因子により引き起こされる、またはこれらに関連する、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記状態が、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、結膜炎、角膜炎または感染性角膜潰瘍である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
感染因子がウイルスである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３０】
感染因子がニキビダニである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３１】
請求項１に記載の組成物であって、眼または眼瞼の感染状態を処置する方法において使用するためのものであり、当該方法が、
有効量の請求項１に記載の安定な局所眼科用ゲル組成物を、感染を低減するまたは取り除くために必要に応じて、感染部位に適用するステップ
を含む、前記組成物。
【請求項３２】
前記感染状態が、眼瞼炎、結膜炎、角膜潰瘍、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、術後眼内炎、および硝子体内注射または前房内注射後の眼内炎からなる群から選択される、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
感染状態が、細菌、ニキビダニ、真菌または酵母、およびウイルスからなる群から選択される、１つもしくは複数の感染因子により引き起こされる、またはこれらに関連する、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記状態が、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、結膜炎、角膜炎または感染性角膜潰瘍である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
感染因子がウイルスである、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３６】
感染因子がニキビダニである、請求項３３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
上の記載により、当業者は、現在のところその最良形式と考えられているものを再現して使用することが可能になるが、当業者は、上で提供されている特定の実施形態、方法および実施例の変形、組合せ、誘導体、アナログおよび等価物の存在を理解し、認識するであろう。したがって、本発明は、上記によって制限されるべきではない。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
０．１５％〜１．５％のポビドン−ヨード（ＰＶＰ−Ｉ）、
３０％〜９７％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
０．２５％から２．０％未満のゲル化剤、および
水または等張性共溶媒
を含む、眼科用に許容される安定なゲル組成物であって、
局所眼科用ゲルであり、４．５未満のｐＨを有しており、かつさらなる抗炎症薬を含まない、ゲル組成物。
［請求項２］
０．１５％〜１．２５％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項３］
０．２５％〜１．０％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項４］
約０．２５％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項５］
約０．５０％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項６］
約０．７５％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項７］
３０％〜７０％のＤＭＳＯを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項８］
４０％〜４９％のＤＭＳＯを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項９］
４４％のＤＭＳＯを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項１０］
約０．２５％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項１１］
約０．５０％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項１２］
約１．０％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項１３］
約１．２５％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項１４］
約１．５０％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項１５］
１．７５％のゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項１６］
ゲル化剤がセルロースポリマーである、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項１７］
ゲル化剤がヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項１８］
０．２５％のＰＶＰ−Ｉ、
４４％のＤＭＳＯ、
０．２５％超および２．０％未満のゲル化剤、および
共溶媒
を含み、
ステロイドを含まず、そしてＮＳＡＩＤを含まない、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項１９］
共溶媒が、水または水性等張溶液である、請求項１８に記載の安定なゲル組成物。
［請求項２０］
ゲル化剤がセルロースポリマーである、請求項１８に記載の安定なゲル組成物。
［請求項２１］
セルロースポリマーがヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である、請求項１９に記載の安定なゲル組成物。
［請求項２２］
請求項１に記載の安定なゲル組成物であって、当該組成物が局所眼科用調製物であり、各成分が眼科的に許容され、前記眼科用ゲル組成物が、少なくとも７２時間、ポビドン−ヨード出発原料中の滴定可能なヨウ素の少なくとも８５％を保持する、前記組成物。
［請求項２３］
少なくとも１か月間、ポビドン−ヨード出発原料中の滴定可能なヨウ素の少なくとも８５％を保持する、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項２４］
１２か月までの間、ポビドン−ヨード出発原料中の滴定可能なヨウ素の少なくとも８５％を保持する、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
［請求項２５］
眼または眼瞼の感染状態を予防する方法であって、
有効量の請求項１に記載の安定な局所眼科用ゲル組成物を、眼内注射または硝子体内注射を含めた眼の手術または侵襲的手技の前に、眼または眼瞼または眼周囲皮膚表面に適用するステップを含む、方法。
［請求項２６］
前記感染状態が、眼瞼炎、結膜炎、角膜潰瘍、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、術後眼内炎、および硝子体内注射または前房内注射後の眼内炎からなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
［請求項２７］
感染状態が、細菌、ニキビダニ、真菌または酵母、およびウイルスからなる群から選択される、１つもしくは複数の感染因子により引き起こされる、またはこれらに関連する、請求項２５に記載の方法。
［請求項２８］
前記状態が、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、結膜炎、角膜炎または感染性角膜潰瘍である、請求項２５に記載の方法。
［請求項２９］
感染因子がウイルスである、請求項２７に記載の方法。
［請求項３０］
感染因子がニキビダニである、請求項２７に記載の方法。
［請求項３１］
眼または眼瞼の感染状態を処置する方法であって、
有効量の請求項１に記載の安定な局所眼科用ゲル組成物を、感染を低減するまたは取り除くために必要に応じて、感染部位に適用するステップ
を含む、方法。
［請求項３２］
前記感染状態が、眼瞼炎、結膜炎、角膜潰瘍、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、術後眼内炎、および硝子体内注射または前房内注射後の眼内炎からなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
［請求項３３］
感染状態が、細菌、ニキビダニ、真菌または酵母、およびウイルスからなる群から選択される、１つもしくは複数の感染因子により引き起こされる、またはこれらに関連する、請求項３１に記載の方法。
［請求項３４］
前記状態が、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、結膜炎、角膜炎または感染性角膜潰瘍である、請求項３１に記載の方法。
［請求項３５］
感染因子がウイルスである、請求項３３に記載の方法。
［請求項３６］
感染因子がニキビダニである、請求項３３に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】平成30年2月22日(2018.2.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
０．１５％〜１．５％のポビドン−ヨード（ＰＶＰ−Ｉ）、
３０％〜９７％のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
０．２５％から２．０％未満の、セルロースポリマーであるゲル化剤、および
水または等張性共溶媒
を含む、眼科用に許容される安定なゲル組成物であって、
局所眼科用ゲルであり、４．５未満のｐＨを有しており、かつさらなる抗炎症薬を含まない、ゲル組成物。
【請求項２】
０．１５％〜１．２５％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項３】
０．２５％〜１．０％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項４】
約０．２５％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項５】
約０．５０％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項６】
約０．７５％のＰＶＰ−Ｉを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項７】
３０％〜７０％のＤＭＳＯを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項８】
４０％〜４９％のＤＭＳＯを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項９】
４４％のＤＭＳＯを含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１０】
約０．２５％の当該ゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１１】
約０．５０％の当該ゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１２】
約１．０％の当該ゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１３】
約１．２５％の当該ゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１４】
約１．５０％の当該ゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１５】
１．７５％の当該ゲル化剤を含む、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１６】
当該ゲル化剤がヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１７】
０．２５％のＰＶＰ−Ｉ、
４４％のＤＭＳＯ、
０．２５％超および２．０％未満の当該ゲル化剤、および
当該等張性共溶媒
を含み、
ステロイドを含まず、そしてＮＳＡＩＤを含まない、請求項１に記載の安定なゲル組成物
。
【請求項１８】
前記共溶媒が水性等張溶液である、請求項１７に記載の安定なゲル組成物。
【請求項１９】
セルロースポリマーがヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）である、請求項１８に記
載の安定なゲル組成物。
【請求項２０】
請求項１に記載の安定なゲル組成物であって、当該組成物が局所眼科用調製物であり、
各成分が眼科的に許容され、前記眼科用ゲル組成物が、少なくとも７２時間、ポビドン−
ヨード出発原料中の滴定可能なヨウ素の少なくとも８５％を保持する、前記組成物。
【請求項２１】
少なくとも１か月間、ポビドン−ヨード出発原料中の滴定可能なヨウ素の少なくとも８
５％を保持する、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項２２】
１２か月までの間、ポビドン−ヨード出発原料中の滴定可能なヨウ素の少なくとも８５
％を保持する、請求項１に記載の安定なゲル組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の組成物であって、眼または眼瞼の感染状態を予防する方法において使
用するためのものであり、当該方法が、
有効量の請求項１に記載の安定な局所眼科用ゲル組成物を、眼内注射または硝子体内注
射を含めた眼の手術または侵襲的手技の前に、眼または眼瞼または眼周囲皮膚表面に適用
するステップを含む、前記組成物。
【請求項２４】
前記感染状態が、眼瞼炎、結膜炎、角膜潰瘍、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、術後
眼内炎、および硝子体内注射または前房内注射後の眼内炎からなる群から選択される、請
求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
感染状態が、細菌、ニキビダニ、真菌または酵母、およびウイルスからなる群から選択
される、１つもしくは複数の感染因子により引き起こされる、またはこれらに関連する、
請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記状態が、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、結膜炎、角膜炎または感染性角膜潰瘍である、請求
項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
感染因子がウイルスである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
感染因子がニキビダニである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
請求項１に記載の組成物であって、眼または眼瞼の感染状態を処置する方法において使
用するためのものであり、当該方法が、
有効量の請求項１に記載の安定な局所眼科用ゲル組成物を、感染を低減するまたは取り
除くために感染部位に適用するステップ
を含む、前記組成物。
【請求項３０】
前記感染状態が、眼瞼炎、結膜炎、角膜潰瘍、細菌性角膜炎、ウイルス性角膜炎、術後
眼内炎、および硝子体内注射または前房内注射後の眼内炎からなる群から選択される、請
求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
感染状態が、細菌、ニキビダニ、真菌または酵母、およびウイルスからなる群から選択
される、１つもしくは複数の感染因子により引き起こされる、またはこれらに関連する、
請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記状態が、眼瞼炎、眼瞼結膜炎、結膜炎、角膜炎または感染性角膜潰瘍である、請求
項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
感染因子がウイルスである、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
感染因子がニキビダニである、請求項３１に記載の組成物。
【外国語明細書】
2019038795000001.pdf