(57)【要約】      （修正有）【課題】障害の症候の軽減又は防止のために、眼の内部への薬物の標的及び制御投与を必要とする眼疾患の治療のための薬物送達デバイスを提供する。【解決手段】移植片５３は、１つ以上の薬物の制御放出が可能であり、眼房水を前眼房から移植片経由で流出させることによって、眼内圧上昇の治療を可能にする構造を含むこともできる。移植片を標的組織中に固定するために、例えば、保持（rentention）突出部３５９を一端に含む。移植片は、治療薬（単数又は複数）を収容する少なくとも１個の内部管腔５８を含む。さらに、一緒に組み立てたときに特定の目的治療薬（単数又は複数）に合わせた（膜に基づく）薬物放出領域５６を形成する、キャップ５４ａ及び膜６０を含む。【選択図】図１８Ｓ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼内に移植可能な薬物送達眼移植片であって、
近位端、遠位端を有する外殻であって、前記外殻は内部管腔を画定する形状である、外殻と、
前記内部管腔内に配置された少なくとも１つの第１の活性薬物と、
前記外殻の前記近位端と可逆的相互作用するように構成されたキャップであって、
前記キャップは、少なくとも１個の開口部を含むキャップと、
前記キャップと前記外殻の前記近位端の間に配置された膜であって、
前記膜は、前記少なくとも１つの第１の活性薬物に対して透過性があり、
前記膜は、前記少なくとも１つの第１の活性薬物に対する前記膜の透過性及び前記第１の活性薬物の所望の溶出期間に基づいた寸法であり、
前記キャップを前記外殻の前記近位端の上に配置すると、前記膜は、前記キャップと前記近位端の間に保持され、
前記膜は前記少なくとも１個の開口部を閉鎖し、それによって前記少なくとも１つの第１の活性薬物の溶出が前記膜を通してのみ起こるようにする膜と、
前記外殻の前記遠位端に隣接した少なくとも１つの流体流入経路及び１つの流体流出経路であって、
前記少なくとも１つの流体流入経路及び１つの流体流出経路は、眼液を生理的流出経路に送達するように構成される、少なくとも１つの流体流入経路及び１つの流体流出経路と、
前記外殻の前記遠位端上の保持突出部であって、前記保持突出部は、前記薬物送達眼移植片を眼内の標的組織部位に固定するように構成される保持突出部と、
を含む薬物送達眼移植片。
【請求項２】
前記膜の厚さが５０から１００μｍである請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項３】
前記少なくとも１つの第１の活性薬物が前記薬物送達眼移植片から１２から２４か月の期間溶出する請求項２に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項４】
前記膜の厚さが９０から２００μｍである請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項５】
前記少なくとも１つの第１の活性薬物が前記薬物送達眼移植片から２４から４８か月の期間溶出する請求項４に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項６】
さらに、前記内部管腔と前記薬物送達眼移植片が配置された眼腔との間の流体連通を前記膜を介したものだけに制限する遠位に配置されたシールを含む請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項７】
前記生理的流出経路がシュレム管である請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項８】
前記少なくとも１つの第１の活性薬物が、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン阻害剤及び／又はその組合せを含む請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項９】
前記第１の活性薬物がＲｈｏ−キナーゼ阻害剤である請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項１０】
前記第１の活性薬物がシクロスポリンである請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項１１】
前記第１の活性薬物がシクロスポリンＡである請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項１２】
前記第１の活性薬物がモキシフロキサシンである請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項１３】
前記第１の活性薬物が緑内障治療薬である請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項１４】
前記第１の活性薬物がステロイドである請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項１５】
前記第１の活性薬物がビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト又はウノプロストンである請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連件＞
【０００２】
本願は、その開示全体を参照により本明細書に援用する２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願第６１／７８８，７３１号の利益を主張するものである。
【０００３】
＜分野＞
【０００４】
本開示は、所望の眼内標的組織に薬物を標的及び／又は制御放出するように構成された移植可能な眼内薬物送達デバイス、並びに眼疾患及び障害の治療のためにかかるデバイスを使用する方法に関する。ある実施形態においては、本開示は、眼房水を外科移植経路を介して前眼房から流出させる眼内圧上昇の治療に関する。ある実施形態においては、本開示は、特に、眼内の線維組織などの眼に固着された薬物送達デバイスによる眼疾患の治療にも関する。
【背景技術】
【０００５】
ほ乳動物の眼は、光を受容することができる専用感覚器であり、視像を受け取ることができる。眼の網膜は、様々なレベルの光に感受性のある光受容体、光受容体から網膜神経節細胞にシグナルを中継する介在ニューロンからなる。網膜神経節細胞は、光誘発シグナルを脳に伝達する。虹彩は、網膜に届く光の量の制御に関与する眼内膜である。虹彩は、（前から後に並んだ）２層、すなわち角膜実質として知られる色素血管結合組織と色素上皮細胞からなる。角膜実質は、瞳孔を収縮させる括約筋（瞳孔括約筋）と、瞳孔を広げる１組の散大筋（瞳孔散大筋）を連結する。色素上皮細胞は、光が虹彩を通過するのを遮断し、それによって瞳孔への光通過を制限する。
【０００６】
眼の外傷、感染、変性、不規則な血管、及び炎症性問題を含めて、多数の病態によって、視像を認知する個体の能力が損なわれるか、又は完全に失われることがある。網膜の中心部は、斑として知られる。斑は、中心視、微細な可視化、及び色の弁別をもたらし、とりわけ、（滲出型又はドライ型）加齢黄斑変性症、糖尿病性黄斑浮腫、特発性脈絡膜血管新生又は強度近視黄斑変性症に冒されることがある。
【０００７】
眼内圧異常などの他の病態が視覚に影響することもある。眼房水は、少なくとも眼の前方の角膜と水晶体の間の領域を満たす透明な液体であり、眼か内に圧力を生じる。正常眼圧は、前房隅角内にあり、虹彩と角膜の間にある小柱網により、又は「ぶどう膜強膜路」により、眼房水を前房から排出することによって維持される。「ぶどう膜強膜路」は、それによって眼房水が、前房隅角内にある毛様体筋束を通過し、視神経の後側に広がる脈絡膜と強膜の間の組織面に流入して、眼から流出する、空間又は通路である。米国人の約２パーセントは緑内障に罹っている。緑内障は、広範な臨床症状及び病因を包含するが、眼内圧上昇によってまとめられる眼疾患の一群である。緑内障は、視神経円板上に見られる視神経の病変を生じ、対応する視野欠損をもたらす。視野欠損は、治療しないと失明することがある。眼内圧上昇は、治療することができる緑内障に付随する唯一の危険因子であり、したがって眼内圧を低下させることは、すべての緑内障における主要な治療目標であり、薬物療法、外科療法又はその組合せによって行うことができる。
【０００８】
眼の多くの病態は、病態の症候を改善するのに必要な十分な量及び／又は期間に治療薬を眼に投与するのが困難であるために進行する。多くの場合、治療薬の活性薬物成分の吸収及び処理が、薬物が眼球標的部位に達する前に起こる。この代謝のため、全身投与は、眼球標的部位において治療レベルに達するように有害な程高い濃度の薬物を必要とすることがある。これは、非実用的又は高価なだけでなく、副作用の発生率を高めるおそれもある。局所投与は、角膜を通した拡散が限定的であること、又は涙の作用による局所投与薬物の希釈によって、制約を受ける可能性がある。角膜を通過する薬物でも、眼液の流れ、及び全身循環への移行によって、許容できないほど眼から欠乏することがある。したがって、治療薬を制御及び標的様式で眼に投与する手段は、他の送達経路の限界に取り組むものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書に開示した幾つかの実施形態は、近位端、遠位端を有する外殻であって、内部管腔を画定する形状である外殻と、内部管腔内に配置された少なくとも１つの第１の活性薬物と、外殻の近位端と可逆的相互作用するように構成されたキャップと、キャップと外殻の近位端の間に配置された膜と、眼移植片を標的組織部位に固定するように構成された、外殻の遠位端上の保持突出部とを含む、薬物送達眼移植片を提供する。
【００１０】
幾つかの実施形態においては、キャップは、少なくとも１個の開口部を含む。幾つかの実施形態においては、複数の開口部を設ける。１個以上の開口部の総表面積は、特定の一実施形態においては、移植片からの第１の活性薬物の所望の溶出速度に基づいて選択することができる。
【００１１】
幾つかの実施形態においては、外殻の近位端にキャップを配置すると、キャップと外殻の近位端の間に膜を保持することができる。幾つかの実施形態においては、キャップは、プレスばめキャップであり、別の実施形態は圧着キャップ、ねじ込みキャップ又は別のタイプのキャップを採用する。幾つかの実施形態においては、膜は、少なくとも１つの第１の活性薬物及び眼液（及び／又は眼液の水成分）に対して透過性がある。幾つかの実施形態においては、（キャップが配置されると）膜は、少なくとも１個の開口部を閉鎖し、少なくとも１つの第１の活性薬物の溶出は膜を通してのみ起こる（例えば、膜をキャップで押しつけても、別の意図しない薬物経路への放出を封じる働きをする）。幾つかの実施形態においては、遠位に配置されたシールは、管腔内に位置して、内部管腔と眼腔の間の流体連通を膜を介したものだけに制限する。幾つかの実施形態においては、膜と開口部（単数又は複数）の寸法（例えば、表面積）の選択された組合せは、第１の活性薬剤の特に望ましい溶出速度に合わせて調整される。
【００１２】
幾つかの実施形態においては、膜の厚さが約５０から約１００μｍである。かかる実施形態においては、かかる厚さは、約１２から約２４か月の期間、移植片から薬物溶出をもたらす。幾つかの実施形態においては、膜の厚さが約９０から約２００μｍである。かかる実施形態においては、かかる厚さは、約２４から約４８か月の期間、移植片から薬物溶出をもたらす。
【００１３】
幾つかの実施形態においては、外殻は、さらに、少なくとも１つの流体流入経路及び１つの流体流出経路を含み、少なくとも１つの流体流入経路及び１つの流体流出経路は眼液を生理的流出経路に送るように構成される。したがって、幾つかの実施形態においては、移植片は、薬物療法を提供するだけでなく、理学療法（例えば、排液法）も提供するように構成される。幾つかの実施形態においては、生理的流出経路はシュレム管である。幾つかの実施形態においては、少なくとも１つの第１の活性薬物は、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン阻害剤及び／又はその組合せを含む。さらに、幾つかの実施形態においては、第２の薬剤を場合によっては用意することができる。幾つかの実施形態においては、第２（又は第３など）の薬剤は、第１の薬剤と組み合わせると、相乗効果をもたらす。別の実施形態においては、第２の薬剤は、第１の薬剤に付随する１つ以上の副作用を軽減する。
【００１４】
さらに、幾つかの実施形態においては、近位端、遠位端を有する細長い外殻であって、内部管腔を画定する形状である外殻と、内部管腔内に配置された少なくとも１つの第１の活性薬物と、外殻の近位領域から外殻のより遠位の領域に及ぶ少なくとも１つの流体流路と、外殻の最遠位端に配置された弁であって、可逆的に開閉でき、少なくとも１つの第１の活性薬物が内部管腔から移植片の外側の標的部位に通過できるようにする弁とを含む、薬物送達眼移植片を提供する。
【００１５】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１つの流体流路は、眼液を生理的流出経路に送るように構成される（例えば、活性薬剤の薬理効果を補う）。幾つかの実施形態においては、第１の活性薬物は複数の薬物ペレットを構成し、移植片は少なくとも第２の活性薬剤を含む。幾つかの実施形態においては、第２の活性薬物は、生理的温度で重合して固体又は半固体になるように構成されたポリマー内に収容される。
【００１６】
幾つかの実施形態においては、第２の活性薬剤は、第２の活性薬剤を既知の速度で放出するように構成されたミセル又は小胞構造体内に収容される。幾つかの実施形態においては、第２の活性薬剤は、第２の活性薬剤を既知の速度で放出するように構成されたミセル又は小胞構造体内に収容され、ミセル又は小胞構造体は、生理的温度で重合して固体又は半固体になるように構成されたポリマーと混合される。したがって、幾つかのかかる実施形態においては、第２の薬剤を眼球標的組織に送達すると、眼内環境の正常体温に曝されてポリマーが重合して、第２の薬剤が標的部位から遠ざかるのを抑制する（それによってその治療効果を改善する）。
【００１７】
幾つかの更に別の実施形態においては、近位端、遠位端を有する細長い外殻であって、少なくとも１つの第１の活性薬物が内部管腔内に配置された状態で内部管腔を画定する形状である外殻を含み、外殻が第１の厚さを有し、外殻が１つ以上の薬物放出領域を含む、薬物送達眼移植片を提供する。
【００１８】
幾つかの実施形態においては、細長い殻は押し出しによって形成される。幾つかの実施形態においては、細長い殻は生分解性ポリマーを含む。幾つかの実施形態においては、外殻は第１の活性薬物に対して透過性又は半透過性であり、それによって第１の活性薬物の全溶出の少なくとも約５％が第１の厚さを有する殻の部分を通して起こり得る。
【００１９】
幾つかの実施形態においては、外殻はポリウレタンを含む。幾つかの実施形態においては、ポリウレタンは、ポリシロキサン含有ポリウレタンエラストマーを含む。
【００２０】
幾つかの実施形態においては、薬物放出領域は、外殻を通る溶出とは異なる薬物溶出速度を可能にするように構成される。幾つかの実施形態においては、移植片からの第１の活性薬物の総溶出速度は、移植片の遠位領域においてより大きい。幾つかの実施形態においては、移植片の遠位半分における第１の活性薬物の量は、移植片の近位半分よりも多い。幾つかの別の実施形態においては、移植片からの第１の活性薬物の総溶出速度は、移植片の近位領域においてより大きい。幾つかの実施形態においては、移植片の近位半分における第１の活性薬物の量は、移植片の遠位半分よりも多い。幾つかのかかる実施形態においては、移植片は、したがって、対象の眼の前部を治療するように構成され、場合によっては（実施形態によっては）眼液を流出路に排出する。
【００２１】
幾つかの実施形態においては、１つ以上の薬物放出領域は、薄い殻材料の１つ以上の領域、外殻を通る１個以上のオリフィス、又はその組合せを含む。ある実施形態においては、１つ以上の薬物放出領域は、オリフィスを含み、オリフィスは、移植片殻の長軸に沿って配置される。
【００２２】
幾つかの実施形態においては、移植片は、さらに、移植片からの第１の活性薬剤溶出速度を変える１つ以上の被膜を含む。
【００２３】
幾つかの実施形態においては、内部管腔の少なくとも最遠位約５ｍｍから約１０ｍｍに薬物を収容する。
【００２４】
幾つかの実施形態においては、移植片からの第１の活性薬物の溶出は、少なくとも１年間続く。
【００２５】
幾つかの実施形態においては、第１の活性薬物は、１個以上のミクロ錠剤として存在する。ミクロ錠剤は、密度が約０．７ｇ／ｃｃから約１．６ｇ／ｃｃ、長さと直径のアスペクト比が約２．８から３．６、及び／又は短軸が約０．２８から０．３１ｍｍ、長軸が約０．８から１．１ｍｍである。幾つかの実施形態においては、第１の活性薬物は、１個以上のミクロ錠剤の総重量の少なくとも７０重量％の量で存在する。幾つかの実施形態においては、ミクロ錠剤は、表面積と体積の比が約１３から１７である。幾つかの実施形態においては、ミクロ錠剤は、内径約２３から２５ゲージの導管を通るミクロ錠剤の通過を可能にする寸法である。
【００２６】
幾つかの実施形態においては、ミクロ錠剤は、打錠、凍結乾燥、顆粒化（湿式又は乾式）、薄片化、直接圧縮、モールディング及び押し出しからなる群から選択される１つ以上のプロセスを利用することによって形成される。幾つかの実施形態においては、ミクロ錠剤は、移植後に、内部管腔と移植片の外側の眼球環境の間の浸透圧を平衡化するように構成される。更なる実施形態においては、ミクロ錠剤は、場合によっては、ミクロ錠剤からの第１の活性薬物の放出を調節する被膜で覆われる。幾つかの実施形態においては、被膜はポリマー被膜である。
【００２７】
幾つかの実施形態においては、第１の活性薬物は血管新生抑制剤である。幾つかの実施形態においては、第１の活性薬物は、アンギオスタチン、酢酸アネコルタブ、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤及び抗血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）薬からなる群から選択される。幾つかの実施形態においては、抗ＶＥＧＦ薬は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ペガプタニブ、スニチニブ及びソラフェニブからなる群から選択される。幾つかの実施形態においては、第１の活性薬物はベバシズマブである。
【００２８】
幾つかの実施形態においては、第１の活性薬物は、ベータ−アドレナリン受容体拮抗物質である。ベータ−アドレナリン受容体拮抗物質は、選択的ベータ−アドレナリン拮抗薬、又は非選択的ベータ−アドレナリン受容体拮抗物質とすることができる。幾つかの実施形態においては、選択的ベータ−アドレナリン受容体拮抗物質は、ベタキソロール、レボベタキソロール及びその組合せからなる群から選択される。幾つかの実施形態においては、非選択的ベータ−アドレナリン拮抗薬は、チモロール、レボブノロール、サーテオロール（certeolol）、メチプラノロール及びその組合せからなる群から選択される。幾つかの実施形態においては、少なくとも１つの活性薬物が使用され、幾つかの実施形態においては、少なくとも１つの第１の活性薬物はチモロールである。
【００２９】
幾つかの実施形態においては、本明細書に記載の移植片は、場合によっては、さらに、眼の第１の場所から１つ以上の別の場所に眼液を輸送し、それによって眼内圧を低下させるように構成された管腔を含む。
【００３０】
本明細書では、眼内標的組織における眼の症状又は障害を治療する方法であって、眼の側頭部の開口部を前眼房に接続すること、薬物送達眼移植片に結合した送達デバイスを開口部を通して前眼房を横切り前進させること、薬物送達眼移植片を眼組織に挿入すること、１つ以上の薬物放出領域の少なくとも１つが眼内標的に近接するように移植片を配置すること、及び送達デバイスを眼から引き抜くことを含む、方法も提供する。薬物は、眼の症状又は障害を治療するのに十分な量で移植片から溶出する。幾つかの実施形態においては、治療効果は、少なくとも１年間得られる。
【００３１】
幾つかの実施形態においては、眼内標的は後眼房内にある。幾つかの実施形態においては、眼内標的は、斑、網膜、視神経、毛様体及び眼内脈管構造からなる群から選択される。幾つかの別の実施形態においては、眼内標的は前眼房内にある。
【００３２】
幾つかの実施形態においては、薬物送達眼移植片を眼組織に挿入することは、ぶどう膜強膜路、脈絡膜上腔及びシュレム管からなる群から選択される眼の一部に移植片の少なくとも一部を配置することを含む。幾つかの実施形態においては、薬物送達眼移植片を涙点に送達する。
【００３３】
したがって、幾つかの実施形態は、対象の眼の涙点に挿入するための移植片を提供する。この移植片は、近位端、遠位端を有する外殻であって、内部管腔を画定する形状であり、対象の眼の涙点に挿入するための寸法である外殻、内部管腔内に配置された少なくとも１つの第１の活性薬物、外殻の近位部の少なくとも１つの薬物放出領域、及び内部管腔の遠位閉鎖部材であって、移植片の遠位端からの第１の活性薬物の溶出を防止する遠位閉鎖部材を含む。
【００３４】
幾つかのかかる実施形態においては、第１の活性薬物は、少なくとも１つの薬物放出領域を通過することによって、管腔から対象の眼の涙液膜に溶出する。幾つかの実施形態においては、移植片は、外殻の遠位端が涙管中に配置された状態で移植される寸法である。幾つかの実施形態においては、移植片は、外殻の遠位端が涙嚢中に配置された状態で移植される寸法である。幾つかの実施形態においては、移植片は、外殻の遠位端が鼻涙管中に配置された状態で移植される寸法である。
【００３５】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１つの薬物放出領域は、少なくとも１個の開口部を含む。さらに、幾つかの実施形態においては、移植片は、さらに、少なくとも１個の開口部を閉鎖する少なくとも１枚の膜を含み、膜は、少なくとも１つの第１の活性薬物に対して透過性があり、少なくとも１つの第１の活性薬物の溶出が少なくとも１枚の膜を通してのみ起こるようにする。
【００３６】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１つの薬物放出領域は、外殻を通って移植片の近位部全体に無作為に配置された、又はパターン配列された、複数の開口部を含む。前述した通り、複数の開口部の少なくとも一部は、第１の活性薬物に対して透過性の膜で閉鎖される。
【００３７】
幾つかの実施形態においては、移植片は、さらに、外殻の近位端と可逆的相互作用するように構成されたキャップを含み、キャップは少なくとも１個の開口部を含む。幾つかの実施形態においては、移植片は、さらに、外殻の近位端とキャップの間に配置された膜を含み、膜は、少なくとも１個の開口部を閉鎖し、少なくとも１つの第１の活性薬物に対して透過性があり、少なくとも１つの第１の活性薬物の溶出が少なくとも１枚の膜を通してのみ起こるようにする。
【００３８】
有利なことに、幾つかの実施形態においては、少なくとも１枚の膜は、少なくとも１つの第１の活性薬物に対する膜の透過性、及び第１の活性薬物の所望の溶出期間に基づく寸法であり、それによって溶出プロファイルを個別に調節する。例えば、幾つかの実施形態においては、膜の厚さが約５０から約１００μｍである。幾つかのかかる実施形態においては、少なくとも１つの第１の活性薬物は、眼移植片から約１２から約２４か月の期間溶出する。幾つかの実施形態においては、膜の厚さが約９０から約２００μｍである。幾つかのかかる実施形態においては、少なくとも１つの第１の活性薬物は、眼移植片から約２４から約４８か月の期間溶出する。
【００３９】
幾つかの実施形態においては、遠位閉鎖部材は栓を含む。更に別の実施形態においては、遠位閉鎖部材は、内部管腔からデバイスの遠位端への流体流体の流れを可能にする一方弁を含む。幾つかのかかる実施形態においては、一方弁は、高い流体圧力に曝されるまで閉じたままであるように構成される。例えば、幾つかの実施形態においては、一方弁は、注入流体に呼応して開いて、内部管腔から鼻涙管まで洗い流すことができるように構成される。これは、例えば、移植片から溶出する薬物の濃度若しくはタイプが変化する場合、又は移植片を再装填するときに、生じ得る。
【００４０】
幾つかの実施形態においては、涙点に挿入するように構成された移植片は、長さが約０．５から約２．５ｍｍである。例えば、幾つかの実施形態においては、移植片の長さが約１．４から約１．６ｍｍである。幾つかの実施形態においては、移植片の直径が約０．２から約１．５ｍｍである。例えば、幾つかの実施形態においては、移植片の直径が約０．２から約１．５ｍｍである。幾つかの実施形態においては、移植片の直径が約０．２から約０．６ｍｍである。有利なことに、本明細書に開示した移植片のどれでもその長さ及び直径を、移植片が配置される対象の生理的空間の寸法に合わせて調節することができる。幾つかの実施形態においては、これによって、移植片が所望の場所に確実に配置され、留まる。
【００４１】
幾つかの実施形態においては、第１の活性薬物は、涙点に配置されるように、移植片の管腔の近位部に配置される。幾つかの実施形態においては、第１の活性薬物はドライアイ治療用である。例えば、幾つかの実施形態においては、第１の活性薬物は、シクロスポリン、シクロスポリンＡ、モキシフロキサシン又はこれらの薬物の（又は本明細書に開示した別の薬物のいずれかとの）組合せである。幾つかの実施形態においては、第１の活性薬物は緑内障治療薬である。幾つかの実施形態においては、第１の活性薬物はステロイドである。幾つかの実施形態においては、第１の活性薬物は涙液産生を促進する。
【００４２】
抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ：vascular endothelial growth factor）作用を有する治療薬を含む眼疾患治療用組成物も提供する。抗ＶＥＧＦ薬は、少なくとも１個のミクロ錠剤に成形される。幾つかの実施形態においては、ミクロ錠剤形成前に抗ＶＥＧＦ薬を凍結乾燥させる。幾つかの実施形態においては、抗ＶＥＧＦ薬は、各ミクロ錠剤の総重量の少なくとも７０重量％を成し、幾つかの実施形態においては、各ミクロ錠剤の密度は約０．７ｇ／ｃｃから約１．６ｇ／ｃｃである。更に別の実施形態においては、ミクロ錠剤の各々は短軸が約０．２８から０．３１ｍｍ、長軸が約０．８から１．１ｍｍである。幾つかの実施形態においては、ミクロ錠剤の各々は、長さと直径のアスペクト比が約２．８から３．６である。
【００４３】
さらに、損傷を受けた又は患部の眼に治療薬を投与するシステムも提供する。このシステムは、近位端、遠位端、及び内径約２３から２５ゲージのカニューレを含む眼移植片送達装置と、近位端、遠位端を有する細長い外殻であって、１個以上のミクロ錠剤を受けるのに適切な内部管腔を画定する形状であり、少なくとも第１の厚さを有し、１つ以上の薬物放出領域を含む外殻を含む眼移植片と、少なくとも１個のミクロ錠剤に形成された、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）作用を有する治療薬とを含む。幾つかの実施形態においては、ミクロ錠剤形成前に抗ＶＥＧＦ薬を凍結乾燥させる。幾つかの実施形態においては、抗ＶＥＧＦ薬は、各ミクロ錠剤の総重量の少なくとも７０重量％を成す。幾つかの実施形態においては、各ミクロ錠剤の密度は約０．７ｇ／ｃｃから約１．６ｇ／ｃｃである。更に別の実施形態においては、ミクロ錠剤の長さと直径のアスペクト比は約２．８から３．６である。
【００４４】
さらに、眼疾患の治療用薬剤の硝子体内注入方法も本明細書に提供する。この方法は、近位端と、遠位端と、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）作用を有する治療薬、カニューレの内容物を装置から近位端を通して排出する働きをする活性化物質を含む１個以上のミクロ錠剤を含む内径約２３から２５ゲージのカニューレとを含む送達装置を眼の強膜表面に進めること、強膜表面を刺して強膜に穿孔すること、近位端が眼の硝子体空洞内にあるように送達装置を穴を通して更に進めること、活性化物質を活性化させて抗ＶＥＧＦミクロ錠剤を排出すること、及び装置を眼から引き抜くことを含み、それによって抗ＶＥＧＦミクロ錠剤の送達により障害を治療する。
【００４５】
幾つかの実施形態においては、ミクロ錠剤は短軸が約０．２８から０．３１ｍｍ、長軸が約０．８から１．１ｍｍである。幾つかの実施形態においては、ミクロ錠剤の密度は約０．７ｇ／ｃｃから約１．６ｇ／ｃｃである。
【００４６】
幾つかの実施形態においては、強膜の穿孔は、鋭利な近位端を有する装置を用いて実施される。幾つかの実施形態においては、強膜内の穴は、十分に小さく自己回復する。
【００４７】
幾つかの実施形態によれば、近位端及び遠位端を有する細長い外殻であって、内部管腔を画定する形状である外殻と、前記内部管腔内に配置された少なくとも第１の薬物とを含む、薬物送達眼移植片を提供する。ある実施形態においては、外殻は、ほぼ均一な第１の厚さを有し、前記外殻は、前記薬物に対して透過性又は半透過性であり、それによって薬物の全溶出の少なくとも約５％が前記第１の厚さを有する殻の部分を通して起こることができ、前記外殻は１つ以上の薬物放出領域を含む。幾つかの実施形態においては、１つ以上の薬物放出領域は、第１の厚さを有する外殻の部分よりも大きい又は高い溶出又は薬物透過性の領域を含む。透過性の高いかかる領域は、厚さの薄い１個以上の外殻、１個以上のオリフィス、外殻の残部とは異なる材料、及び／又は薬物の透過性若しくは溶出を増加させる別の手段を含むことができる。別の実施形態においては、薬物の溶出の全体は外殻を通り、その全体又はその１つ以上の部分を薬物放出領域とみなすことができる。
【００４８】
幾つかの実施形態においては、近位端、遠位端を有する細長い外殻であって、内部管腔を画定する形状である外殻と、内部管腔内に配置された少なくとも第１の薬物とを含む、薬物送達眼移植片を提供する。外殻は、好ましくは、薬物の全溶出の約５から１５％が第１の厚さを有する殻を通して起こり得るほぼ均一な第１の厚さを有する。外殻は、１つ以上の薬物放出領域を含むことができ、薬物放出領域は、互いに異なる薬物溶出速度を可能にするように構成される。幾つかの実施形態においては、移植片からの薬物の総溶出速度は、場合によっては、移植片の長さに沿って異なる。
【００４９】
幾つかの実施形態においては、外殻の別の領域を通る溶出よりも高い薬物溶出速度を可能にするように構成された外殻の別の領域を通る溶出よりも高い薬物溶出速度を可能にする１つ以上の領域を有する、薬物放出領域を有する移植片を提供する。幾つかの実施形態においては、より多量の薬物放出の領域は、薄い殻材料の１つ以上の領域、外殻を通る１個以上のオリフィス、又はその組合せを含む。幾つかの実施形態においては、外殻は、場合によってはシリコーンを含み、及び／又は外殻を通る１個以上のオリフィスを有することができる。かかる実施形態においては、オリフィスを移植片殻の長軸に沿って、又は他の場所に配置することができる。別の実施形態においては、外殻は、場合によっては、シリコン処理ウレタンを含み、及び／又は厚さの薄い領域を含むことができ、外殻を通る任意のオリフィスを備えても、備えなくてもよい。
【００５０】
本明細書に開示した幾つかの実施形態においては、近位端、遠位端を有し、内部管腔を画定する形状である外殻であって、ほぼ均一な第１の厚さを有し、第１の厚さに比べて第２の薄い殻厚さの１つ以上の領域を有する外殻と、内部管腔内に配置された薬物とを含む、薬物送達眼移植片を提供する。外殻の厚さは、殻を通した薬物溶出速度に逆比例する。幾つかの実施形態においては、第１の厚さの外殻は実質的に薬物不透過性である。内部管腔からの薬物の放出は、薬物に対する外殻の透過性によって少なくとも部分的に制御され、殻厚さの薄い領域はより高い放出速度を有する。
【００５１】
近位端、遠位端を有し、内部管腔を画定する形状であり、内部管腔内に位置する１個以上の仕切りを有し、それによって２個以上の副管腔を形成し、薬物が各副管腔内に配置された外殻を含む、薬物送達眼移植片も提供する。幾つかの実施形態においては、外殻の少なくとも一部は実質的に薬物不透過性であり、外殻は、外殻の残部よりも薬物透過性が高い１つ以上の領域も含み、内部管腔からの薬物の放出は、より透過性の高い外殻領域の透過性によって少なくとも部分的に制御される。
【００５２】
幾つかの実施形態においては、近位端、遠位端を有し、内部管腔を画定する形状である外殻と、内部管腔内に配置された薬物とを含み、外殻の少なくとも一部が実質的に薬物不透過性であり、外殻が、外殻の残部よりも薬物透過性が高い１つ以上の領域を含む、薬物送達眼移植片も提供する。
【００５３】
本明細書に開示した幾つかの実施形態においては、内部管腔を画定する形状である外殻、内部管腔内に配置された薬物を含み、外殻は、溶媒と薬物の両方を外殻を通して移送可能な透過性材料を含み、内部管腔からの薬物の放出は、適切な溶媒に外殻を曝すことによって開始され、その結果、溶媒は、透過性材料を通して移送されて薬物に接触し、溶媒が薬物に接触した後、薬物は透過性材料を通して外殻の外に移送され、薬物の移送は、透過性材料の透過性によって少なくとも部分的に制御される、薬物送達眼移植片を提供する。外殻は、実質的に不透過性の材料の１つ以上の領域を含むこともできる。
【００５４】
幾つかの実施形態においては、治療薬を患者に送達する医療デバイスであって、患者の体の一区域に配置されるような寸法のデバイスと、デバイスの少なくとも一部の上又は中に配置される治療薬とを含み、デバイスの少なくとも一部が、治療薬の望ましくない副作用の緩和に有用である物理的効果をもたらす、医療デバイスを提供する。
【００５５】
幾つかの実施形態においては、その中に１個以上のオリフィスを有し、内部管腔を画定する形状である外殻と、内部管腔内に配置された薬物と、殻の内面、殻の外面に配置され、及び／又は内部管腔内に配置された薬物を部分的若しくは全体的に覆う１つ以上の被膜とを含む、薬物送達眼移植片を提供する。実施形態は、さらに、以下の任意の特徴の１つ以上を含むことができる。外殻は眼液に対して実質的に不透過性である材料を含む。外殻は実質的に薬物不透過性である。被膜の少なくとも１つは薬物放出速度を少なくとも部分的に規定する。及び移植片は、移植片の遠位端が脈絡膜上腔に配置され、移植片の近位端が全体的に眼内に配置されるような寸法である。
【００５６】
幾つかの実施形態においては、場合によっては眼液に対して実質的に不透過性であり、その中に１個以上のオリフィスを有し、内部管腔を画定する形状である外殻と、内部管腔内に配置された薬物と、殻の内面、殻の外面に配置され、及び／又は内部管腔内に配置された薬物を部分的若しくは全体的に覆う１つ以上の被膜とを含み、移植片は、移植後に薬物が所望の眼内標的に放出されるような寸法である、薬物送達眼移植片を提供する。
【００５７】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１つの薬物と混合された、又は少なくとも１つの薬物で被覆された、柔軟な材料、柔軟な係留綱を含み、柔軟な材料は、巻かれ、又は折りたたまれて、チューブ形状を形成することができ、チューブ形状は送達装置内に配置される寸法であり、送達装置は薬物送達眼移植片を眼内組織に展開し、チューブ形状は送達装置を引き抜くと解放され、それによってシート又は円盤の形であり得る柔軟な材料がその当初の形状又は立体構造に実質的に戻る、薬物送達眼移植片を提供する。
【００５８】
幾つかの実施形態においては、１つの開口端を有する内部管腔又は空間を画定する形状である外殻と、１つの開口端内又は上に取り付けられる寸法であり、その中に１個以上のオリフィスを有するキャップと、内部管腔内に配置された薬物とを含む、薬物送達眼移植片を提供する。１つ以上の被膜は、場合によっては、キャップ内面、キャップ外面、及び／又は内部管腔内に配置された薬物の層の間に位置する。
【００５９】
本明細書に開示した任意の実施形態は、場合によっては、さらに、眼液を第１の望ましくない場所から１つ以上の別の場所に輸送し、それによって眼内圧を低下させるように構成された管腔、開口部又は分路を含むこともできる。
【００６０】
本明細書に記載の移植片は、場合によっては、移植片の長さに沿って異なる溶出を示し、幾つかのかかる実施形態においては、溶出速度が移植片のより近位の領域よりも移植片の遠位部の方が大きい。別の実施形態においては、移植片の溶出速度は、移植片のより遠位の領域よりも移植片の近位部の方が大きい。さらに、移植片は、場合によっては、さらに、デバイスの内部及び／又は外部に、及び／又はその中に含まれる薬物上に、移植片からの薬物溶出速度を変える１つ以上の被膜を含むことができる。被膜は、場合によっては、移植片の異なる部分を覆う。
【００６１】
幾つかの実施形態においては、内部管腔の最遠位約５ｍｍから約１０ｍｍに薬物を収容する。幾つかの実施形態においては、外殻は長さが約１０ｍｍから約２０ｍｍ、外径が約１５０μｍから約５００μｍ、内部管腔直径が約７５μｍから約４７５μｍである。
【００６２】
本明細書に記載の幾つかの実施形態では、ゼロ次又は擬ゼロ次動力学で移植片から薬物が溶出する。
【００６３】
眼内標的組織における眼の症状を治療又は防止する方法も本明細書に記載する。この方法は、眼の角膜又は縁の有利な位置（例えば、耳側、鼻側、上方、下方など）に切り込みを入れること、本明細書に開示した実施形態の幾つかによる薬物送達移植片に結合した送達デバイスを眼の角膜を通して前眼房を横切り前進させること、薬物送達移植片の少なくとも一部を眼の脈絡膜上腔に挿入すること、１つ以上の薬物放出領域が眼内標的の十分近くに位置して移植片から放出された薬物のほぼすべてが眼内標的に達することができるように移植片を配置すること、及び送達デバイスを眼から引き抜くことを含む。
【００６４】
幾つかの実施形態においては、眼内標的は、後眼房、前眼房、前眼房と後眼房の両方、又は斑、網膜、視神経、毛様体、及び眼内脈管構造である。
【００６５】
幾つかの実施形態においては、薬物は、眼内標的組織に作用して、治療効果を長期間示す。一実施形態においては、薬物はステロイドを含む。かかる実施形態においては、移植片は、総ステロイド用量約１０から約１０００マイクログラムを含み、ステロイドは、移植片から約０．０５から約１０マイクログラム／日の速度で放出され、及び／又はステロイドは、患部の又は損傷を受けた標的組織に濃度約１から約１００ナノモルで作用する。幾つかの実施形態においては、ステロイドは、さらに、生理液の蓄積に付随する副作用を生じ、任意選択の分路は、蓄積した液を第１の場所から遠隔の第２の場所に（例えば、前房からシュレム管又はぶどう膜強膜路などの既存の生理的流出経路に）輸送する。しかし、任意選択の分路は、活性薬物に付随する副作用が液の蓄積を含まない他の実施形態においても使用される。例えば、幾つかの実施形態は、（治療薬によって誘導される眼液産生の増加がない場合でも）排液法と組み合わせた治療薬によるある領域の治療に関する。
【００６６】
本明細書に開示した移植片の様々な実施形態は、以下の任意選択の特徴の１つ以上を含むことができる。殻の遠位端近くに配置された薬物、殻の近位端近くに配置された薬物、薬物の前方の（又は、幾つかの実施形態においては、後方の）溶出を制限する内部管腔内に配置された１個以上の障害物、及び／又は液が移植片を通して近位から遠位方向に通過できるように配置された一方弁を含む障害物。内部管腔内に配置された１個以上の障害物を有する幾つかの実施形態においては、１個以上の障害物は、目標の効果のために前眼房及び／又は後眼房への１つ以上の薬物の同時（又は経時）溶出を促進する。
【００６７】
本明細書に開示した幾つかの実施形態においては、生分解性である被膜、好ましくはポリマー被膜を形成する。幾つかの実施形態においては、２つ以上のポリマー被膜を外殻の表面に配置し、幾つかのかかる実施形態においては、各被膜は、（実質的に非生分解性であることを含めて）眼液中で独特の生分解速度を有し、殻中の１個以上の任意選択のオリフィスの被覆を含めて、殻の異なる部分を覆い、及び／又は眼液が、殻中で被膜材料の分解によって形成される経時的に数が増加する開いたオリフィスを通過することによって内部管腔内の薬物と接触できるようにする。幾つかの実施形態においては、被膜は、場合によっては、殻の外面に配置され、薬物と外殻の内面の間に配置され、及び／又は内部管腔内の薬物を包むように配置される。薬物は、１個以上のペレット、ビーズ又は錠剤、オイル、ゲル、エマルジョンなどの形とすることができる。
【００６８】
幾つかの実施形態においては、障害物又は被膜の生分解は、外部由来の刺激、例えば、障害物の生分解を惹起する液の眼内注入、熱、超音波及び高周波の適用などによって誘発される。幾つかの実施形態においては、障害物及び／又は被膜は、薬物よりも速く分解し、別の実施形態においては、薬物の分解速度がより速く、又は更に別の実施形態においては、分解速度は各々独特である。
【００６９】
本明細書に開示した実施形態のどれでも、場合によっては、さらに、１個以上の固定構造体、薬物と混合された１種類以上の賦形剤、デバイスの近位部において眼液を前眼房から排出することができる１個以上のオリフィス若しくは開口部、及び／又は移植片の任意の外殻を通る１本以上の芯を含む。
【００７０】
幾つかの実施形態は、場合によっては、移植片を眼組織に固定するように構成された保持突出部を含む。かかる保持突出部は、場合によっては、隆起部、爪、ねじ山、柔軟なリブ、鋲のような形状物、柔軟な逆とげ、有刺先端部、（ヒドロゲルなどの）膨張性材料、及び生体適合性接着剤の１つ以上を含む。幾つかの実施形態においては、膨張性材料は、移植片の外殻の外面に配置され、溶媒、例えば眼内液と接触後に膨張する。
【００７１】
本明細書に記載の移植片は、毛様体筋、毛様体腱、毛様体線維帯、小柱網、虹彩、虹彩根部、水晶体皮質、水晶体上皮などの眼内組織に、水晶体嚢、強膜、強膜岬、脈絡膜に若しくはその中に、又はシュレム管に若しくはその中に、場合によっては固定される（例えば、移植片を適切な標的眼内組織に持続的又は過渡的に固着、固定又は装着させる任意の機構又は要素）。水晶体嚢内に固定された移植片を含むある実施形態においては、かかる移植片は、好ましくは、（例えば、白内障手術により）生来の水晶体の除去と同時に、又はその後に移植される。
【００７２】
幾つかの実施形態においては、デバイスは、薬物に対して透過性がある、又はデバイスの別の領域よりも薬物に対する透過性が高い、１つ以上の領域を含む。透過性の増加は、以下を含めて、ただしそれだけに限定されない任意の手段により成すことができる。ある程度の薬物透過性を有する材料のより薄い又は減少した厚さの使用（厚さが減少すると薬物の拡散又は輸送の速度が増加する）、薬物の放出及び／又は眼液の移入を可能にする任意の適切なサイズ又は形状とすることができるオリフィス又は穴、薬物透過性が増加した第２の材料の使用、デバイス内部から外部への薬物の輸送を高める被膜の使用、及び上記の任意の組合せ。
【００７３】
さらに、本明細書に記載の移植片実施形態のどれでも、第１の場所から第２の場所に、例えば、前眼房から生理的流出経路に、眼液を排出することができる管腔又は通路を含むことができる。
【００７４】
本明細書に開示した実施形態のいずれかにおいては、薬物は、好ましくは、移植片から放出されて、患部の又は損傷を受けた標的組織に作用して、治療効果を示す。幾つかの実施形態においては、薬物は、さらに、生理液の蓄積に付随する副作用を生じ、かかる実施形態においては、移植片は、さらに、蓄積した液を第１の場所から遠隔の第２の場所に輸送するステント又は通路を含むことができる。
【００７５】
本開示によれば、記載した移植片のどれでも、金属又はポリマー材料の殻を含むことができる。ポリマー材料としては、ホモポリマー、ポリマーブレンド、及びランダムコポリマー、ブロックコポリマーなどのコポリマーが挙げられる。幾つかの実施形態においては、ポリマー材料は、エチルビニルアセタート（ethyl vinyl acetate）、ポリエチレン、Ｅｌａｓｔｈａｎｅ（登録商標）、シリコーン、ポリウレタン、ポリエーテルスルホン及び／又はポリアミドを含む。別の実施形態においては、ポリマー材料は、ポリ（カルボナートウレタン）、ポリ（エーテルウレタン）、シリコーンポリ（カルボナートウレタン）、シリコーンポリ（エーテルウレタン）、ＰｕｒＳｉｌ（登録商標）、ＣａｒｂｏＳｉｌ（登録商標）又はＢｉｏｎａｔｅ（登録商標）を含む。
【００７６】
殻厚さの減少した領域を有する実施形態においては、かかる領域を、アブレーション、延伸、エッチング、研磨及びモールディングの１つ以上を含めて、任意の好適な手段によって形成することができる。この領域は、らせんパターン、パッチ、リング及び／又はバンドを含めて、移植片の上又は周囲の任意のパターンとすることができる。
【００７７】
殻厚さの減少であれ、オリフィスであれ、透過性材料であれ、又は本明細書に記載の任意の他の手段若しくは手段の組合せであれ、それによって薬物送達速度が増加したことを特徴とする領域は、デバイスの任意の部分又は部分の組合せに存在しても、その中に存在してもよい。好ましくは、領域は、薬物による治療の標的である眼の組織に薬物を誘導するように配置される。幾つかの実施形態においては、かかる複数の領域（又は単一のかかる領域）は、好ましくは、薬物の送達を後眼房の遠位部の組織に向けるように細長いデバイスの遠位端に向かって集中している。幾つかの実施形態においては、かかる複数の領域（又は単一のかかる領域）は、好ましくは、薬物の送達を前眼房の組織に向けるように細長いデバイスの近位端に向かって集中している。
【００７８】
本明細書に記載の移植片は、場合によっては、移植片に追加又は補充用量の薬物を再装填するために、再装薬デバイスと相互作用するように構成することができる。かかる再装薬可能な移植片は、場合によっては、移植片の近位端と再装薬デバイスの締付けスリーブの間の可逆的連結を含む。ある実施形態においては、締付けスリーブは、移植片と再装薬デバイスの間の安定した連結を生じる柔軟な締付け把持部を収容する。安定した連結によって、場合によっては、再装薬デバイスが、再装薬デバイスに内蔵された柔軟な推進器又は充填チューブを使用して、薬物を移植片の管腔に送達できるようになる。幾つかの実施形態においては、移植片と再装薬デバイスの間の安定した連結によって、再装薬デバイスに内蔵された柔軟なばね負荷推進チューブを使用して、薬物を移植片の管腔に送達できるようになる。幾つかの実施形態においては、移植片の管腔に薬物を堆積させることができるが、再装薬デバイスの除去後、薬物が通路を通って管腔から流出するのを防止する一方向通路を設ける。
【００７９】
幾つかの実施形態においては、さらに少なくとも１個の仕切りを内部管腔内に含み、それによって少なくとも２個の副管腔を形成した移植片を提供する。２個以上の副管腔を有する幾つかの実施形態においては、各副管腔は、場合によっては、他の副管腔とは異なる薬物、又は異なる濃度の同じ薬物を収容し、場合によっては、薬物を眼の異なる部分に放出する。移植片が複数の薬物を収容する幾つかの実施形態においては、ある薬物は、眼疾患に対して治療上有効であり、別の薬物は、第１の薬物の投与の副作用を軽減する。
【００８０】
副管腔に加えて、移植片が、さらに、より近位の領域よりも薬物透過性が高い殻の遠位領域、より遠位の領域よりも薬物透過性が高い殻の近位領域を含み、外殻の長軸に垂直に配置された仕切り、副管腔内に配置された薬物に対して半透過性である仕切りを有し、ここで、副管腔からの薬物放出は、最初に最遠位副管腔から、最後に最近位副管腔から生じ、及び／又は、副管腔からの薬物放出は、最初に最近位副管腔から、最後に最遠位副管腔から生じる、幾つかの実施形態を提供する。
【００８１】
幾つかのかかる実施形態においては、仕切りは、場合によっては、薬物放出が減少する、又はなくなる期間を全溶出プロファイルが含むように副管腔内の薬物透過性が変化する。
【００８２】
移植片における薬物溶出に加えて管腔、経路又は分路を含む本明細書に開示した実施形態のどれでも、場合によっては、脈絡膜上腔、小柱網又はシュレム管を含めて、任意の既存の生理的流出経路に液を排出することができ、場合によっては、薬物送達を前眼房、後眼房、前眼房と後眼房の両方に向かわせることができ、及び／又は斑、網膜、視神経、毛様体及び／又は眼内脈管構造を特異的に標的にすることができる。
【００８３】
幾つかのかかる実施形態においては、移植片は、ほぼ直線の、堅い、略円柱状の殻又は本体を含む。幾つかの実施形態においては、移植片は、移植されると、その近位端が前房に、その遠位端が脈絡膜上腔に広がる。例えば、本体は、長さ７ｍｍ以下、好ましくは約５ｍｍ以下、より好ましくは約４ｍｍ以下かつ約２ｍｍ以上とすることができる。幾つかの実施形態においては、本体は、移植片の遠位端に向かって細くなる先端部を有する。更に別の実施形態においては、本体は、約１５から約１８ｍｍ、約１８から約２１ｍｍ、約２１から約２３ｍｍ、約２３から約２５ｍｍ、約２５ｍｍから約２７ｍｍ、約２７から約３０ｍｍ、及びその重複範囲を含めて、長さ約２５ｍｍとすることができる、実質的に柔軟な、略円柱状の殻又は本体を含む。
【００８４】
幾つかの実施形態においては、移植片の近位端又はその近くに位置する少なくとも１個の開口部は、少なくとも１個の内部管腔と連通する。近位開口部は、移植片の近位端に位置することができ、移植片の長軸に実質的に垂直とすることができる。幾つかの実施形態においては、第１の活性薬物を内部管腔内に配置する。移植されると、薬物は、近位開口部を介して対象の前眼房に溶出することができる。前房への薬物溶出の制御は、実施形態に応じて、例えば、薬物透過性が既知の膜を近位開口部の上又は周囲に配置することによって行うことができる。幾つかの実施形態においては、膜は、眼房水、又は眼房水の水成分に対しても透過性がある（例えば、膜は、二方向の流れ、すなわちデバイス中への眼房水又は眼房水の水成分と、デバイスからの薬物を可能にする）。
【００８５】
分路を含む実施形態においては、内部管腔は、移植片の遠位端又はその近くに位置する１個以上の開口部で終結する。かかる実施形態においては、前房からの眼房水は、近位開口部を通り移植片中に流れ、遠位開口部から脈絡膜上腔に流れて、前眼房の眼内圧を低下させる。
【００８６】
本明細書に開示した実施形態のどれでも、数日間、１から２か月、少なくとも６か月、少なくとも１年、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年及び／又は少なくとも５年、薬物を送達することができ、及び／又は治療効果を示すことができる。
【００８７】
本明細書に開示した実施形態のどれでも、生理機能の喪失も障害もなく膨潤する能力が限られていることを特徴とする患部の又は損傷を受けた標的組織を標的にするように構成することができる。
【００８８】
幾つかの実施形態においては、眼に切り込みを入れること、本明細書に開示した幾つかの実施形態による薬物送達移植片の少なくとも一部を眼の脈絡膜上腔に挿入すること、及び送達デバイスを眼から引き抜くことを含む、眼の症状を治療又は防止する方法を提供する。
【００８９】
幾つかの実施形態においては、移植片は、薬物が放出される移植片の領域が眼内標的の十分近くに位置して、移植片から放出された薬物のほぼすべてが眼内標的に達することができるように配置される
【００９０】
幾つかの実施形態においては、本明細書に開示した方法は、場合によっては、眼の角膜又は縁の有利な位置（例えば、耳側、鼻側、上方、下方など）に切り込みを入れること、送達デバイスを眼の角膜を通り移植部位まで前進させることの１つ以上を含む。
【００９１】
幾つかの実施形態においては、本明細書に開示した幾つかの実施形態によるステントを含む、眼移植片を送達する方法を提供する。ステントは、眼の症状を治療すると同時に、治療に付随した副作用、特に眼における液の蓄積の増加及び／又は眼内圧上昇に付随した副作用を抑制する。幾つかの実施形態においては、分路を有する眼移植片は、眼房水を排出することができる開いた流出経路を設けることによって、眼移植片からの第１の薬物の溶出と併せて、眼内圧を低下させるように働く。
【００９２】
別の実施形態は、場合によっては、移植した薬物送達デバイスに隣接して周辺虹彩切開を設けること、及び場合によっては、周辺虹彩切開をステントを用いて開いた状態に維持することを含む。
【００９３】
ここで、本開示のこれら及び他の特徴、態様及び効果を、実施形態の図面を参照して記述する。実施形態は、説明のためのものであって、本開示を限定するものではない。当業者は、説明のための実施形態に示した特徴を、明示的に示してはいないが予見される様式と本明細書に開示された様式の両方で組合せ可能であることを容易に理解するはずである。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１】眼の模式的断面図である。
【図２】本明細書に開示した実施形態による薬物送達デバイスを示す図である。
【図３】本明細書に開示した実施形態による薬物送達デバイスを示す図である。
【図４】本明細書に開示した実施形態による薬物送達デバイスを示す図である。
【図５】本明細書に開示した実施形態による薬物送達デバイスを示す図である。
【図６】本明細書に開示した実施形態による薬物送達デバイスの種々の態様を示す図である。
【図７】本明細書に開示した実施形態による薬物送達移植片の断面図である。
【図８】本明細書に開示した実施形態による薬物送達移植片の遠位部を示す図である。
【図９】本明細書に開示した実施形態による別の薬物送達移植片の遠位部を示す図である。
【図１０Ａ】本明細書に開示した実施形態による別の薬物送達移植片を示す図である。
【図１０Ｂ】本明細書に開示した実施形態による別の薬物送達移植片を示す図である。
【図１０Ｃ】本明細書に開示した実施形態による別の薬物送達移植片を示す図である。
【図１０Ｄ】本明細書に開示した実施形態による別の薬物送達移植片を示す図である。
【図１０Ｅ】本明細書に開示した実施形態による別の薬物送達移植片を示す図である。
【図１０Ｆ】本明細書に開示した実施形態による別の薬物送達移植片を示す図である。
【図１０Ｇ】本明細書に開示した実施形態による別の薬物送達移植片を示す図である。
【図１１】１個以上の薬物含有ペレットを移植片内に収容した本明細書に開示した移植片の種々の実施形態を示す図である。
【図１２Ａ】本明細書に開示した実施形態による分路を内蔵した別の薬物送達移植片を示す図である。
【図１２Ｂ】本明細書に開示した実施形態による分路を内蔵した更に別の薬物送達移植片を示す図である。
【図１２Ｃ】本明細書に開示した実施形態による薬物送達移植片上の保持機能の一実施形態の断面図である。
【図１３】本明細書に開示した実施形態による薬物送達移植片を示す図である。
【図１４】本明細書に開示した実施形態による薬物送達移植片を示す図である。
【図１５】薬物送達移植片及び保持突出部の説明のための一実施形態を示す図である。
【図１６】本明細書に開示した実施形態による薬物送達移植片の一実施形態を示す図である。
【図１７】本明細書に開示した実施形態による薬物送達移植片の別の一実施形態を示す図である。
【図１８Ａ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｂ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｃ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｄ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｅ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｆ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｇ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｈ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｉ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｊ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｋ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｌ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｍ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｎ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｏ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｐ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｑ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｒ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｓ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｔ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１８Ｕ】本明細書に開示した実施形態による種々の薬物送達デバイスを示す図である。
【図１９Ａ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｂ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｃ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｄ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｅ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｆ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｇ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｈ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｉ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｊ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｋ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｌ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｍ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｎ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｏ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｐ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｑ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｒ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｓ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｔ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｕ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｖ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｗ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｘ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図１９Ｙ】本明細書に開示した幾つかの実施形態に使用される種々の固定要素を示す図である。
【図２０Ａ】本明細書に開示した実施形態による再装薬可能な薬物送達デバイスを示す図である。
【図２０Ｂ】本明細書に開示した実施形態による再装薬可能な薬物送達デバイスを示す図である。
【図２０Ｃ】本明細書に開示した実施形態による再装薬可能な薬物送達デバイスを示す図である。
【図２０Ｄ】本明細書に開示した幾つかの実施形態による細長い送達デバイスの種々の特徴を示す図である。
【図２０Ｅ】本明細書に開示した幾つかの実施形態による細長い送達デバイスの種々の特徴を示す図である。
【図２０Ｆ】本明細書に開示した実施形態による送達デバイスの一実施形態を示す図である。
【図２０Ｇ】本明細書に開示した実施形態による薬物送達デバイスの種々の移植形態を示す図である。
【図２０Ｈ】本明細書に開示した実施形態による薬物送達デバイスの種々の移植形態を示す図である。
【図２０Ｉ】本明細書に開示した実施形態による薬物送達デバイスの種々の移植形態を示す図である。
【図２０Ｊ】本明細書に開示した実施形態によるある種の薬物送達デバイスの遠位部の追加の特徴を示す図である。
【図２１】本明細書に開示した実施形態による薬物送達デバイスを移植する装置を示す図である。
【図２２】本明細書に開示した実施形態による薬物送達デバイスを移植する別の装置を示す図である。
【図２３】移植片を含む送達デバイスを前房を横切って前進させた、眼の模式的断面図である。移植片のサイズは、説明のために拡大してある。
【図２４】本明細書に開示した幾つかの実施形態による別の移植手順を示す図である。移植片のサイズは、説明のために拡大してある。
【図２５】送達デバイスを前房隅角に隣接して前進させた、眼の模式的断面図である。移植片のサイズは、説明のために拡大してある。
【図２６】前房から脈絡膜上腔を通って延在し、斑のすぐ近くで終わる移植片を送達デバイスが移植している、眼の模式的断面図である。
【図２７Ａ】本明細書に開示した薬物送達デバイスを移植する方法の一実施形態のステップ中の眼の断面図である。
【図２７Ｂ】本明細書に開示した薬物送達デバイスを移植する方法の一実施形態のステップ中の眼の断面図である。
【図２７Ｃ】本明細書に開示した薬物送達デバイスを移植する方法の一実施形態のステップ中の眼の断面図である。
【図２７Ｄ】本明細書に開示した薬物送達デバイスを移植する方法の一実施形態のステップ中の眼の断面図である。
【図２８】送達デバイスを前房隅角に隣接した虹彩を標的にして眼球を横切って前進させた、眼の模式的断面図である。分路のサイズは、説明のために拡大してある。
【図２９】送達デバイスの別の一実施形態が前房隅角に隣接した虹彩を標的にした、眼の模式的断面図である。分路のサイズは、説明のために拡大してある。
【図３０】移植片が虹彩に固定された、眼の模式的断面図である。
【図３１】移植片が前房隅角に移植された、眼の模式的断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００９５】
薬物の局所的眼投与を達成するには、直接の注入又は適用を必要とし得るだけでなく、薬物溶出移植片の使用を含む場合もある。薬物溶出移植片の一部は、標的部位が位置する眼内又は眼房内（例えば、前房、後房又は両方同時に）の標的作用部位に近接して配置することができる。薬物溶出移植片を使用すると、特定の眼組織、例えば、斑、網膜、毛様体、視神経などに薬物を標的送達し、又は眼の特定の領域に血管供給することもできる。薬物溶出移植片を使用すると、病態に応じて、制御された量の薬物を所望の時間投与する機会を提供することもできる。例えば、一部の病態は、薬物を定速でほんの数日放出する必要があり得る。別の病態は、定速で最大数か月薬物を放出する必要があり得る。更に別の病態は、ある期間周期的又は異なる放出速度を必要とし得る。さらには、別の病態は、放出のない期間（例えば、「休薬期間」）を必要とし得る。さらに、移植片は、薬物の送達が完了した後、追加の機能を果たすこともできる。移植片は、眼か内の流体通路の開存性を維持することができ、同じ若しくは異なる治療薬を将来投与するための貯蔵所として機能することができ、又は第１の場所から第２の場所への流体流路若しくは通路の開存性を維持する機能を果たすこともでき、例えばステントとして機能することもできる。逆に、薬物を急性的にしか必要としない場合、移植片を完全に生分解性にすることもできる。
【００９６】
本明細書に開示した実施形態による移植片は、好ましくは、薬物（単数又は複数）の放出に浸透圧勾配もイオン勾配も必要とせず、眼の健常組織に対する外傷を最小限に抑えることによって眼の罹病率を低下させるデバイスと一緒に移植され、及び／又は１つ以上の薬物を標的及び制御放出様式で送達して、複数の眼の病態若しくは単一の病態及びその症候を治療するのに使用することができる。しかしながら、ある実施形態においては、浸透圧勾配又はイオン勾配を使用して、移植片からの薬物（単数又は複数）の放出を惹起し、（全体的又は部分的に）制御し、又は調節する。幾つかの実施形態においては、浸透圧は、移植片の内部（単数又は複数）と眼液の間で平衡化されており、認められるほどの勾配を生じない（浸透圧でもイオンでも）。かかる実施形態においては、圧力を平衡化させるために、可変量の溶質をデバイス内の薬物に添加する。
【００９７】
本明細書では「薬物」とは、一般に、単独投与することができる１種類以上の薬物、１種類以上の薬学的に許容される賦形剤（例えば、結合剤、崩壊剤、充填剤、希釈剤、潤滑剤、薬物放出制御ポリマー、他の薬剤など）、助剤、又は本明細書に記載の移植片内に収容することができる化合物と組み合わせて及び／又は混合して投与することができる１種類以上の薬物を指す。「薬物」という用語は、「治療薬」及び「医薬品」又は「薬剤」と区別なく使用することができる広義の用語であり、かかる薬物が天然、合成又は組換えであろうとなかろうと、いわゆる小分子薬物だけでなく、巨大分子薬物、及びタンパク質、核酸、抗体などを含めて、ただしそれだけに限定されない生物学的製剤も含む。薬物とは、薬物単体、又は上記賦形剤と組み合わせた薬物を指し得る。「薬物」とは、活性薬物自体、又は活性薬物のプロドラッグ若しくは塩も指し得る。
【００９８】
本明細書では「患者」は、その通常の意味を有するものとし、ほ乳動物全般も指すものとする。「ほ乳動物」という用語は、とりわけ、ヒト、イヌ、ネコ、ウサギ、げっ歯類、ブタ、ヒツジ及び霊長類を含むが、それだけに限定されない。さらに、本明細書を通して、個々のパラメータの値の範囲を値のリストと一緒に示す。これらの場合、かかる開示は、リストの値を含むだけでなく、リストの値のうち任意の２つの値の間の整数値及び小数値を含む値の範囲も含むことに留意されたい。
【００９９】
幾つかの実施形態においては、眼腔に放出するために薬物を収容する少なくとも１つの内部管腔を画定する形状である外殻を含む、生体適合性薬物送達眼移植片を提供する。外殻は、幾つかの実施形態においてはポリマーであり、ある実施形態においては、薬物が内部管腔から標的組織により通過しやすい厚さの薄い区域を除いて、厚さがほぼ均一である。換言すれば、薬物放出領域は、厚さを薄くすることによって形成することができる。幾つかの別の実施形態においては、移植片の殻は、（例えば、材料、オリフィスなどの殻の各部の異なる特性に基づいた）薬物透過性が増大した１つ以上の領域を含み、それによって薬物が優先的に放出される明確な領域を形成する。別の実施形態においては、外殻の材料が薬物に対して実質的に透過性がある場合、外殻全体を薬物放出領域にすることができる。更に別の一実施形態においては、デバイスの内部管腔又は空隙において薬物が配置された場所を囲む外殻の部分を薬物放出領域とみなすことができる。例えば、薬物をデバイスの遠位端に向かって又は遠位部に（例えば、デバイスの遠位半分又は遠位２／３）に充填する場合、薬物は、薬物に近接した外殻の部分を通して優先的に溶出する可能性があるので、デバイスの遠位部が薬物放出領域になる。したがって、本明細書では「薬物放出領域」という用語は、その通常の意味を有するものとし、材料及び／又は材料の厚さの特性に基づいた薬物透過性の領域若しくは薬物透過性が増大した領域、（以下にも示すように）移植片を通る１個以上のオリフィス若しくは別の通路、薬物に近接したデバイスの領域、及び／又は移植片からの薬物放出の制御に使用される材料の１つ以上の追加の層と併せたこれらの特徴のいずれかを含めて、この段落に開示した実施形態を含むものとする。状況に応じて、これらの用語及び句は、本開示を通して区別なく又は明示的に使用することができる。
【０１００】
幾つかの実施形態においては、外殻は、眼液が移植片の管腔（単数又は複数）内で薬物と接触して薬物放出を生じるように、１個以上のオリフィスを含む。幾つかの実施形態においては、以下でより詳細に考察するように、単層又は複層の透過性又は半透過性材料を使用して、（全体的又は部分的に）移植片及び（全体的又は部分的に）オリフィス（単数又は複数）を覆うことにより、移植片からの薬物放出速度を制御することができる。さらに、幾つかの実施形態においては、１個以上のオリフィス、１個以上のオリフィスを覆う単層又は複層、及び厚さの薄い区域の組合せを使用して、移植片からの薬物放出速度を調整する。
【０１０１】
更に別の実施形態においては、材料の組合せを使用して移植片を構築することができる（例えば、異なる材料を含む外殻に結合、接続、連結又は装着された外殻のポリマー部分）。
【０１０２】
更に別の実施形態においては、送達する薬物が外殻に含まれない。幾つかの実施形態においては、薬物は、移植片が展開される環境に曝される圧縮ペレット（又は別の形態）として処方される。例えば、薬物の圧縮ペレットを移植片本体に連結し、次いでそれを眼腔に挿入する（例えば、図１９Ｔ参照）。幾つかの実施形態においては、移植片本体は流体流路を含む。幾つかの実施形態においては、移植片は、場合によっては、保持機能を含む。幾つかの実施形態においては、薬物は、生分解性被膜に包まれ、被覆され、又は覆われて、最初の薬物放出のタイミングは被膜の生分解速度によって制御される。幾つかの実施形態においては、かかる移植片は、施す療法のタイプ及び期間に応じて異なる量の薬物を導入することができるので有利である（例えば、移植片殻の寸法によって制限されない）。分路機能を有する幾つかの実施形態においては、分路機能は、患者の疾患又は症状の１つ以上の症候を治療する薬物と協同して働く。例えば、幾つかの実施形態においては、分路は前房から液を除去し、同時に薬物は眼液産生を減少させる。別の実施形態においては、本明細書で考察するように、分路は、特定の薬物の投与の１つ以上の副作用を相殺する（例えば、分路は、薬物の作用によって産生された眼液を排出する）。
【０１０３】
幾つかの実施形態においては、生体適合性薬物送達移植片は、保持突出部（例えば、固定要素、把持部、爪、又はシート若しくは円盤を眼内組織に持続的若しくは過渡的に固着する他の機構）に場合によっては柔軟に結合された（例えば、係留された）柔軟なシート又は円盤を含む。ある種のかかる実施形態においては、治療薬をシート若しくは円盤と混合する、及び／又はシート若しくは円盤に塗布する。幾つかの実施形態においては、柔軟なシート又は円盤の移植片は、送達器具、例えば小径中空針の管腔内に配置されるように巻く、又は折りたたむことができるような寸法である。
【０１０４】
眼内の所望の部位に移植後、薬物は、移植片の様々な態様の設計に基づいて、標的及び制御様式で、好ましくは長期間、移植片から放出される。本明細書に開示した移植片及び関連する方法は、後眼房、前眼房、又は斑、毛様体若しくは他の眼球標的組織などの眼内の特定の組織への薬物投与を必要とする病態の治療に使用することができる。
【０１０５】
図１は、眼の解剖図であり、縁２１において角膜１２に結合する強膜１１、虹彩１３、及び虹彩１３と角膜１２の間の前房２０を含む。眼は、虹彩１３の後にある水晶体２６、毛様体１６及びシュレム管２２も含む。眼は、液の一部を前房から除去する働きをするぶどう膜強膜路、及び脈絡膜２８と強膜１１の間に位置する脈絡膜上腔も含む。眼は、斑３２を含む眼の後方領域３０も含む。
【０１０６】
＜全般＞
【０１０７】
薬物送達デバイス単体として機能する幾つかの実施形態においては、移植片は、１つ以上の薬物を眼の前方領域に制御様式で送達するように構成され、別の実施形態においては、移植片は、１つ以上の薬物を眼の後方領域に制御様式で送達するように構成される。更に別の実施形態においては、移植片は、薬物を眼の前方領域と後方領域の両方に制御様式で同時に送達するように構成される。更に別の実施形態においては、移植片の構成は、薬物が特定の眼内組織、例えば、斑又は毛様体に標的様式で放出されるようなものである。ある実施形態においては、移植片は、薬物を毛様体突起及び／又は後房に送達する。ある別の実施形態においては、移植片は、薬物を毛様体筋及び／又は腱（又は線維帯）の１つ以上に送達する。幾つかの実施形態においては、移植片は、シュレム管、小柱網、強膜上静脈、水晶体皮質、水晶体上皮、水晶体嚢、強膜、強膜岬、脈絡膜、脈絡膜上腔、網膜動脈及び静脈、視神経乳頭、網膜中心静脈、視神経、斑、窩、及び／又は網膜の１つ以上に薬物を送達する。更に別の実施形態においては、移植片からの薬物の送達は、眼房全般を対象とする。本明細書に記載の実施形態の各々は、これらの領域の１つ以上を標的にすることができ、場合によっては分路機能（後述）と組み合わせられてもよいことを理解されたい。
【０１０８】
幾つかの実施形態においては、移植片は外殻を含む。幾つかの実施形態においては、外殻は管状であり、及び／又は細長く、別の実施形態においては、別の形状（例えば、円形、楕円形、円柱状など）を使用する。ある実施形態においては、外殻は生分解性ではなく、別の実施形態においては、殻は場合によっては生分解性である。幾つかの実施形態においては、殻は、少なくとも第１の内部管腔を有するように形成される。ある実施形態においては、第１の内部管腔をデバイスの遠位端又はその近くに配置する。別の実施形態においては、管腔は、外殻の全長にわたることができる。幾つかの実施形態においては、管腔は細分されている。ある実施形態においては、第１の内部管腔をデバイスの近位端又はその近くに配置する。さらに分路としても機能する実施形態においては、殻は、分路として機能するデバイスの部分内に１個以上の追加の管腔を有することができる。
【０１０９】
幾つかの実施形態においては、薬物（単数又は複数）を移植片殻の内部管腔（単数又は複数）内に配置する。幾つかの実施形態においては、薬物を管腔のより遠位部内に優先的に配置する。幾つかの実施形態においては、移植片管腔（単数又は複数）の最遠位１５ｍｍに、放出される薬物（単数又は複数）を収容する。幾つかの実施形態においては、内部管腔（単数又は複数）の１、２、３、４、５、６、７、８及び９ｍｍを含めた最遠位１０ｍｍに、放出される薬物を収容する。幾つかの実施形態においては、薬物を管腔のより近位部内に優先的に配置する。
【０１１０】
幾つかの実施形態においては、薬物は、殻を通り眼内環境に拡散する。幾つかの実施形態においては、外殻材料は、内部管腔内に配置された薬物（単数又は複数）に対して透過性又は半透過性であり、したがって、薬物の全溶出の少なくともある部分は、透過性の増大した、厚さの薄い、オリフィスなどの任意の領域を通して起こる上に、殻自体を通しても起こる。幾つかの実施形態においては、薬物の溶出の約１％から約５０％は、殻自体を通して起こる。幾つかの実施形態においては、薬物の溶出の約１０％から約４０％、又は約２０％から約３０％は、殻自体を通して起こる。幾つかの実施形態においては、薬物の溶出の約５％から約１５％、約１０％から約２５％、約１５％から約３０％、約２０％から約３５％、約２５％から約４０％、約３０％から約４５％、又は約３５％から約５０％は、殻自体を通して起こる。ある実施形態においては、薬物（単数又は複数）の全溶出の２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３及び１４％を含めて、約１％から１５％は、殻を通して起こる。「透過性」という用語及び関連用語（例えば「不透過性」又は「半透過性」）は、本明細書では、１種類以上の薬物又は治療薬及び／又は眼液に対してある程度透過性がある（又は透過性がない）材料を指すのに使用する。「不透過性」という用語は、材料を通した薬物の溶出も透過もないことを必ずしも意味せず、その代わりにかかる溶出又は他の透過が、無視し得る、又はごくわずかであり、例えば総量の約２％未満及び約１％未満を含めて、約３％未満である。
【０１１１】
幾つかの実施形態においては、移植片殻は、薬物が標的眼組織に制御様式で放出される、薬物透過性の増大した１つ以上の領域を有する。
【０１１２】
幾つかの実施形態においては、薬物（単数又は複数）を移植片の内部管腔（単数又は複数）内に配置する。移植片殻は、眼液が薬剤（単数又は複数）と接触して薬物放出を招くように１個以上のオリフィスを含む。幾つかの実施形態においては、移植片は、ポリマー被膜を殻の外面に含む。別の実施形態においては、移植片は、ポリマー被膜を殻の内面に含む。更に別の実施形態においては、ポリマー被膜は、内面と外面の両方にある。更に別の実施形態においては、ポリマー被膜は生分解性である。幾つかの実施形態は、ポリマー被膜の代わりに、又はそれに加えて、非ポリマー被膜（例えば、ヘパリン）を含む。さらに、幾つかの実施形態においては、１個以上のオリフィス、１個以上のオリフィスを覆う単層又は複層、及び厚さの薄い区域の組合せを使用して、移植片からの薬物放出速度を調整する。
【０１１３】
幾つかの実施形態においては、薬物（単数又は複数）を含む内部管腔は、眼の前部への薬物の溶出を防止する内部管腔内の近位障害物によって、移植片の近位部から分離される。幾つかの実施形態においては、薬物（単数又は複数）を含む内部管腔（単数又は複数）は、内部管腔内の一方弁によって移植片の近位部から分離される。一方弁は、眼の前部への薬物の溶出を防止するが、眼の前部からの眼液を薬物（単数又は複数）を含む内部管腔（単数又は複数）に到達できるようにする。
【０１１４】
幾つかの実施形態においては、移植片は、さらに、同じ若しくは追加の治療薬、複数の薬物、又は１種類若しくは複数のアジュバント化合物を移植片に再装填／再充填するように構成された近位部を含む。
【０１１５】
分路を含む幾つかの実施形態においては、分路部は、移植部位に移植後、液を眼房から生理的流出空間に排出して、眼内圧を低下させる。幾つかの実施形態においては、移植片は、移植片の近位端又は遠位端が、薬物送達の標的組織近くの移植部位にあるときには、移植片の流出口が眼液を遠隔領域及び／又は生理的流出経路に排出するような寸法である。
【０１１６】
例えば、幾つかの実施形態においては、移植片は、移植後、移植片の遠位端が斑に十分近く、移植片によって送達される薬物が斑に達するような寸法である。分路機能が組み込まれた幾つかの実施形態においては、移植片は、移植片の遠位端が斑の十分近くに配置されるときには、移植片の近位端が前眼房中に延在するような寸法である。それらの実施形態においては、以下により詳細に記述する移植片の流出口は、眼房水がぶどう膜強膜路又は他の生理的流出経路に排出されるように配置される。
【０１１７】
更に別の実施形態においては、複合薬物送達−分路移植片は、薬物送達と、第１の生理的部位から（生理的部位又は患者の外部とすることができる）第２の部位までの流体輸送とを同時に必要とする任意の生理的位置に配置することができる。幾つかの実施形態においては、分路機能は、薬物送達機能と一緒に作用して、送達される薬剤の治療効果を増強する。別の実施形態においては、送達される薬剤の治療効果は、流体蓄積又は膨潤などの望ましくない副作用を伴うことがある。幾つかの実施形態においては、分路機能は、送達される薬剤の副作用を軽減する。本明細書に開示した移植片の寸法及び特徴は、生理的流出経路との連通を維持しながら、眼の様々な領域に標的及び／又は制御送達するように調整できることを理解されたい。
【０１１８】
例えば、幾つかの実施形態においては、移植片は、移植後、移植片の遠位端が脈絡膜上腔に位置し、移植片の近位端が前眼房に位置するような寸法である。幾つかの実施形態においては、移植片から溶出した薬物は、移植片の近位端から前房に溶出する。分路機能が組み込まれた幾つかの実施形態においては、移植片の１個以上の流出口は、眼房水がぶどう膜強膜路中に流出するように配置される。幾つかの実施形態においては、眼房水は前房から脈絡膜上腔に流出する。
【０１１９】
以下により詳細に記述する送達器具を使用して、眼の所望の位置への薬物送達移植片の送達及び／又は移植を容易にすることができる。送達器具は、連続的な移植力を加えることによって、送達器具の遠位部を用いて所定の位置まで移植片を軽くたたくことによって、又はこれらの方法の組合せによって、虹彩の下方部分、斑近くの脈絡膜上腔、前房から脈絡膜上腔までの位置若しくは他の眼内領域などの所望の位置に移植片を配置するのに使用することができる。送達器具の設計には、例えば、切り込みに対する移植角度及び移植片の位置を考慮することができる。例えば、幾つかの実施形態においては、送達器具は、一定の形状を有することができ、形状を調節することができ、又は駆動させることができる。幾つかの実施形態においては、送達器具は、例えば、色素及び／又は粘弾性流体の注入、切開若しくはガイドワイヤとしての使用などの付属又は補助機能を有することができる。本明細書では「切り込み」という用語は、その通常の意味を有するものとし、切り口、開口部、スリット、切欠き、刺し穴なども指し得る。
【０１２０】
ある実施形態においては、薬物送達移植片は、生侵食性（bioerodible）ポリマー又は生侵食性ポリマー及び少なくとも１つの追加の薬剤と混合してもしなくてもよい１つ以上の薬物を含むことができる。更に別の実施形態においては、薬物送達移植片を使用して、複数の薬物を順次送達する。さらに、ある実施形態は、個別の仕様に合わせた薬物溶出プロファイルを形成するように、異なる外殻材料及び／又は透過性の異なる材料を用いて構築される。ある実施形態は、個別の仕様に合わせた薬物溶出プロファイルを形成するように、移植片殻のオリフィスの数、寸法及び／又は位置を変えて構築される。ある実施形態は、個別の仕様に合わせた薬物溶出プロファイルを形成するように、移植片上のポリマー被膜及び被膜位置を変えて構築される。幾つかの実施形態は、一定速度で薬物を溶出し、別の実施形態は、ゼロ次放出プロファイルを形成する。更に別の実施形態は、多様な溶出プロファイルを形成する。更に別の実施形態は、溶出を所定の期間完全に又はほぼ完全に停止し（例えば、「休薬期間」）、その後同じ又は異なる溶出速度又は溶出濃度で溶出を再開するように設計される。幾つかのかかる実施形態は、休薬期間の前後で同じ治療薬を溶出し、別の実施形態は、休薬期間の前後で異なる治療薬を溶出する。
【０１２１】
＜薬物送達移植片＞
【０１２２】
本開示は、移植部位に移植後、１つ以上の薬物を眼内の所望の標的領域に制御放出し、制御放出が長期間にわたる、眼の薬物送達移植片に関する。移植片の様々な実施形態を図２〜２０に示し、本明細書において言及する。
【０１２３】
図２は、本明細書に係る移植片の一実施形態の模式的断面図である。移植片は、１種類以上の生体適合性材料でできた外殻５４を含む。移植片の外殻は、押し出し、絞り成形、射出成形、焼結、微細加工、レーザー加工及び／又は放電加工、或いはその任意の組合せによって製造される。当該技術分野で公知の他の適切な製造及び組立て方法を使用することもできる。幾つかの実施形態においては、外殻は、管状であり、少なくとも１個の内部管腔５８を含む。幾つかの実施形態においては、内部管腔は、外殻と仕切り６４によって画定される。幾つかの実施形態においては、仕切りは不透過性であり、別の実施形態においては、仕切りは透過性又は半透過性である。幾つかの実施形態においては、仕切りによって、移植片に新たな用量の薬物（単数又は複数）を再装填することができる。幾つかの別の実施形態においては、やはり少なくとも１個の内部管腔を形成する別の殻形状を使用する。幾つかの実施形態においては、移植片の外殻５４は、移植片が遠位部５０と近位部５２を有するように製造される。幾つかの実施形態においては、外殻５４の厚さはほぼ均一である。別の実施形態においては、厚さは、殻の特定の領域で異なる。眼内の所望の移植部位に応じて、移植片の構造的完全性を維持するのに必要な場所に外殻５４のより厚い領域を位置する。
【０１２４】
幾つかの実施形態においては、移植片は柔軟な材料でできている。別の実施形態においては、移植片の一部は柔軟な材料でできており、移植片の別の部分は硬質材料でできている。幾つかの実施形態においては、移植片は、１個以上の湾曲部（例えば、ヒンジ）を含む。幾つかの実施形態においては、薬物送達移植片は、あらかじめ曲げられているが、送達デバイスの直線の管腔に入れるのに十分柔軟である。
【０１２５】
別の実施形態においては、移植片の少なくとも一部（例えば、内部突起又は固定具）は、形状記憶可能な材料でできている。形状記憶可能な材料は、圧縮することができ、放出時に軸方向、半径方向又は軸方向と半径方向の両方に広がり、特定の形状をとることができる。幾つかの実施形態においては、移植片の少なくとも一部は、前もって形成された形状を有する。別の実施形態においては、移植片の少なくとも一部は、超弾性材料でできている。幾つかの実施形態においては、移植片の少なくとも一部はニチノールでできている。別の実施形態においては、移植片の少なくとも一部は、変形可能な材料でできている。
【０１２６】
幾つかの実施形態においては、移植片の外殻の表面の大部分は、眼液に対して実質的に不透過性である。幾つかの実施形態においては、移植片の外殻の表面の大部分は、移植片の内部管腔内に収容された薬物６２に対しても実質的に不透過性である（以下で考察する）。別の実施形態においては、外殻は、薬物及び／又は眼液に対して半透過性であり、移植片の特定の領域は、外殻内又は外殻上に配置された被膜、層又は不透過性（又は低透過性）材料によって、透過性が低く又は高くなっている。
【０１２７】
幾つかの実施形態においては、外殻は、１つ以上の薬物放出領域５６も有する。幾つかの実施形態においては、薬物放出領域は、外殻の隣接及び周囲の厚さよりも厚さが薄い。幾つかの実施形態においては、厚さの薄い領域は、アブレーション、延伸、エッチング、研磨、モールディング、及び外殻から材料を除去する他の類似技術のうちの１つ以上によって形成される。別の実施形態においては、薬物放出領域は、周囲の外殻とは厚さが異なるが（例えば、薄い実施形態もあれば、厚い実施形態もある）、薬物６２と眼液の一方又は両方に対する透過性を高くして形成される。更に別の実施形態においては、外殻は、厚さが均一又はほぼ均一であるが、管腔内の眼液及び薬物に対する透過性が異なる材料を用いて構築される。したがって、これらの実施形態は、移植片からの明確な薬物放出領域を有する。
【０１２８】
薬物放出領域は、眼の特定の標的組織に薬物を十分送達するのに必要な任意の形状とすることができる。例えば、図２においては、領域５６は、より薄い材料の明確な区域として示されている。図３Ａは、別の実施形態において使用される薬物放出領域、すなわち厚さの薄いらせん形状５６を示す。幾つかの実施形態においては、らせんは、実質的に移植片の遠位端に位置し、別の実施形態においては、らせんは内部管腔の長さとすることができる。更に別の実施形態においては、薬物放出のらせん領域は、移植片の近位部上に位置する。幾つかの実施形態においては、らせんは移植片殻の内面にある（すなわち、殻にらせん状の溝が切られている；図３Ａ参照）。別の実施形態においては、らせんは殻の外面にある（図３Ｂ参照）。別の実施形態においては、薬物放出領域は、移植片殻周囲の外周帯として形成されている。
【０１２９】
図４は、薬物放出領域が移植片の最遠位部に位置する別の一実施形態を示す。ある種のかかる実施形態は、眼のより後方領域を治療するときに使用される。その代わり、又は図４の実施形態と併せて、移植片の近位部が最近位部又はその近くに薬物放出領域を有することもできる。別の実施形態においては、薬物放出領域は、移植片の遠位及び／又は近位部に沿って均一に又はほぼ均一に分布する。幾つかの実施形態においては、薬物放出領域は移植片の遠位端又はその近くに位置し、別の実施形態においては、移植片の近位端又はその近くに位置する（又は更に別の実施形態においては、近位端と遠位端の両方又はその近くに位置する）。ある実施形態においては、（薬物放出領域に基づく（厚さ／透過性、オリフィス、層などに基づく）移植片は、移植後に治療する標的組織に応じて、移植片からの薬物溶出の異なるパターンが得られるように戦略的に配置される。幾つかの実施形態においては、薬物放出領域は、薬物を移植片の遠位端から優先的に溶出させるように構成される。幾つかのかかる実施形態においては、薬物放出領域は、移植手順完了後に眼のより後方領域の標的組織又はその近くに戦略的に位置する。幾つかの実施形態においては、薬物放出領域は、薬物を移植片の近位端から優先的に溶出させるように構成される。幾つかのかかる実施形態においては、薬物放出領域は、移植手順完了後に前眼房の標的組織又はその近くに戦略的に位置する。以下でより詳細に考察するように、幾つかの実施形態においては、薬物放出領域は、移植片の内部管腔と移植片が移植された環境の間の連通を可能にする１個（又は複数）のオリフィスを含む。ある実施形態においては、薬物放出プロファイルを調整するために、（上述した）薬物放出領域の組合せを１個以上のオリフィス及び／又は被膜（下記）と組み合わせることができることも本開示から理解すべきである。同様に、図２〜４に示した上記実施形態は、以下の段落［０２２１］〜［０２２７］においてより詳細に記述するように、対象の涙点に移植するように改作することができる。
【０１３０】
幾つかの実施形態における移植片は、移植片の遠位端に位置する遠位部を含む。幾つかの実施形態においては、遠位部は、眼の強膜岬近くの眼組織に穿孔するのに十分鋭利である。遠位部は、眼の強膜組織を実質的に穿通しないように、十分に丸くすることができる。幾つかの実施形態においては、移植片は、一般に、切り込み、穴又は開口部を前もって形成せずに組織を通過するように、前端が鋭利であり、自己穿孔性、すなわち自己穿通性である。鋭利な前端は、例えば、円錐形又は先細とすることができる。鋭利な端部のテーパー角は、例えば、幾つかの実施形態においては約３０度±１５度である。幾つかの実施形態においては、遠位端先端の半径は約７０μｍから約２００μｍである。更に本明細書で考察する分路を含む実施形態においては、出口開口部は分路の遠位端に形成され、遠位部は、断面サイズが近位方向に、好ましくは概略一定の逓減率若しくは半径で又は放物線状に、徐々に増加する。
【０１３１】
幾つかの実施形態においては、移植片の本体は、少なくとも１個の不規則表面を含む。不規則表面は、例えば、隆起部、溝、高低、穴又は環状溝を含むことができる。不連続又は不規則表面は、移植片外面から延在して移植片がその移植位置から移動するのを阻止することができる、逆とげ又は別の突起部を含むこともできる。幾つかの実施形態においては、突起部は、移植片の変位を阻止する外部骨組みを含む。幾つかの実施形態における不規則表面は、強膜の内壁の組織と、及び／又は毛様体付着組織の組織と相互作用する。幾つかの実施形態においては、移植片は、組織と不規則表面の間の機械的インターロックによって、及び／又は摩擦ばめによって、固定される。幾つかの実施形態においては、本明細書でより詳細に考察するように、不規則表面は、実施形態によっては薬物溶出効率を低下させ得る移植片中又は移植片上への宿主組織の成長（例えば、線維成長）を防止する機能を果たす。
【０１３２】
幾つかの実施形態においては、移植片は、柔軟な放射状（すなわち、外向きに広がる）延長部などの固定化機能を内蔵する。延長部は、移植片に装着された別個の小片とすることができ、移植片と一体的に形成することができ、又は移植片壁を細長く切り、延長部を半径方向外向きに熱的に形成若しくは機械的に変形することによって形成することができる。延長部が別個の小片である場合、それらはニチノール又はポリイミドなどの柔軟な材料で構成することができる。延長部は、移植片の近位若しくは遠位端又はその両方に位置して、移植片がその意図された場所から押し出されるのを防止することができる。幾つかの実施形態においては、延長部は、移植片に沿って長軸方向に配置される。延長部間の間隔は規則的でも不規則でもよい。固定化機能が柔軟であることで、角膜の切り込みを通した、さらに毛様体筋付着組織を通した進入が容易になる。
【０１３３】
幾つかの実施形態においては、移植片は、一方又は両方の端部にキャップ又は先端部を有する。遠位端キャップは、組織穿孔端部を含むことができる。幾つかの実施形態においては、キャップは、円錐形状の先端部を有する。別の実施形態においては、キャップは、テーパー角度の先端部を有することができる。先端部は、眼の強膜岬近くの眼組織に穿孔するのに十分鋭利なものとすることができる。先端部は、眼の強膜組織を実質的に穿通しないように、十分に丸くすることもできる。幾つかの実施形態においては、円錐形状の先端部は、分路を所望の位置に送るのを容易にする。分路を含む実施形態においては、遠位端キャップは、流体を流す１個以上の出口開口部を有する。１個以上の出口開口部の各々は、１個以上の管腔の少なくとも１個と連通することができる。
【０１３４】
幾つかの実施形態においては、移植片は、近位端キャップを有する。例えば、（本明細書で図１８Ｋ及び１８Ｍを参照してより詳細に考察する）薬物放出領域を有するＯリングキャップを移植片の近位端に配置して、前眼房への薬物溶出を可能にすることができる。別の実施形態においては、（本明細書で図１８Ｌ及び１８Ｎを参照してより詳細に考察する）薬物放出領域を含む圧着キャップを移植片の近位端に配置する。圧着キャップの領域は、キャップが移植片本体上に確実に置かれ、密封され得るように、圧縮性とすることができる。幾つかの実施形態においては、キャップは、キャップ材料の厚さ及び／又は透過性に基づいて、薬物放出領域の代わりに、又は薬物放出領域に加えて、１個以上のオリフィス又は層を含む。幾つかの実施形態においては、被膜がキャップ内に配置されて、オリフィスをその中に包む。被膜は、半透過性ポリマーの膜又は層を含むことができる。幾つかの実施形態においては、被膜は、明確な厚さを有し、したがって種々の薬物及び眼液に対して明確な既知の透過性を有する。幾つかの実施形態においては、被膜は、キャップの外側、オリフィス内、又はその組合せを含めて、別の位置に配置される。幾つかの実施形態においては、上記実施形態は、以下の段落［０２２１］〜［０２２７］においてより詳細に記述するように、移植片を対象の涙点に移植するように改作される。
【０１３５】
幾つかの実施形態においては、移植片は、移植中に移植片が２３ゲージ針内に取り付けられる外径を有する。移植片は、より大きい針を用いて挿入するように設計された直径を有することもできる。例えば、移植片は、１８、１９又は２０ゲージ針を用いて送達することもできる。別の実施形態においては、２３ゲージ以下などのより小さいゲージのアプリケータを使用する。幾つかの実施形態においては、移植片は、その長さの大部分を通してほぼ一定の断面形状を有する。あるいは、移植片は、その長さに沿って断面サイズ（例えば、直径）が減少又は増大する部分を有することができる。幾つかの実施形態においては、移植片（implace）の遠位端は、先細部、又は軸の長さに沿った管腔軸に対して半径方向寸法が連続して減少する部分を有する。先細部は、好ましくは、幾つかの実施形態においては、遠位端においてより小さい半径方向寸法で終結する。移植中、先細部は、組織中に形成された切り込み又は刺し穴を型作り、拡張、及び／又はそのサイズを増大させるように操作することができる。先細部の直径は約３０ゲージから約２３ゲージ、好ましくは約２５ゲージとすることができる。
【０１３６】
幾つかの実施形態においては、管腔は、移植片の近位部と遠位部の両方に存在する（図５参照；それぞれ５８ａ及び５８）。かかる実施形態においては、移植片の近位部５２と遠位部５０の両方は、１つ以上の薬物放出領域を有する。幾つかのかかる実施形態においては、移植片の近位部と遠位部は、２つの薬物６２ａ（近位）及び６２（遠位）を管腔中に収容している。図５を参照されたい。別の実施形態においては、移植片の近位部と遠位部は、同じ薬物、又は異なる濃度の同じ薬物、又は別の賦形剤と組み合わせた同じ薬物を収容することができる。薬物放出領域の配置は、移植片の近位部内、遠位部内又は両方の部内であろうとなかろうと、ある眼内組織を特異的に標的にするのに有用であることを理解されたい。例えば、薬物放出領域を移植片の最遠位部に配置すると、幾つかの実施形態においては、薬物放出を特異的に斑などの特定の眼内領域に向けるのに有用である。別の実施形態においては、薬物放出領域は、毛様体、網膜、眼の脈管構造、上で考察した又は当該技術分野で公知の眼球標的のいずれかなどの別の標的組織に薬物を特異的に放出するように配置される。幾つかの実施形態においては、薬物放出領域を特異的に配置して組織を特異的標的にすると、治療効果を得るのに必要な薬物量が減少する。幾つかの実施形態においては、薬物放出領域を特異的に配置して組織を特異的標的にすると、溶出薬物の非特異的副作用が減少する。幾つかの実施形態においては、薬物放出領域を特異的に配置して組織を特異的標的にすると、移植片からの総薬物送達可能期間が増加する。
【０１３７】
薬物放出領域は、移植片の外殻上のその形状及び位置（単数又は複数）にかかわらず、明確な既知の区域である。明確な区域は、移植片からの薬物溶出速度を計算する助けになる（後述）。薬物放出領域は、幾つかの実施形態においては、ある明確な区域における外殻の厚さを削減することによって、及び／又は外殻の特定の領域の透過性を制御することによって、形成される。図６Ａ〜Ｉは、薬物放出領域の特定の実施形態を示す。図６Ａ及びＢは、外殻材料の厚い部分５４と薄い部分５４ａの重複領域を示す。その結果、材料の効果的に薄い領域、すなわち薬物放出領域５６が形成される。図６Ｃ及び６Ｄは、外殻材料の厚い部分５４と薄い部分５４ａの接合を示す。生成した材料の薄い領域が薬物放出領域５６である。厚い領域と薄い領域の連結は、例えば、突き合わせ溶接、粘着又は生体適合性接着剤を用いた接着、厚さの変わる単一ユニットとして殻を鋳込成形すること、熱溶接、熱融合、圧縮融合、又は熱と圧力の組合せによる領域の融合によって成し得ることを理解されたい。当該技術分野で公知の他の適切な連結方法を使用することもできる。
【０１３８】
図６Ｅは、薄い殻材料と少なくとも部分的に重複した外殻材料の厚いスリーブを示す。薄い非重複区域５６が薬物放出領域である。材料の重複度は、非重複殻の領域が、所望の溶出プロファイルのために望ましい面積であるように制御可能であることを理解されたい。
【０１３９】
図６Ｆは、アブレーション、延伸、エッチング、研磨、モールディング、及び材料を外殻から除去する他の類似技術のうち１つ以上によって形成される薄い区域５６を有する外殻材料を示す。
【０１４０】
図６Ｇは、第１の厚さのチューブ５４が、第２の厚さの第２のチューブ５４ａに入れられている「チューブ内チューブ」設計を示す。第１のチューブは、殻に１個以上の切れ目又は間隙を有し、覆う薄い殻５４ａは、切れ目又は間隙を覆い、それによって薬物放出領域を形成する。図６Ｇに示した実施形態においては、また、ある別の実施形態においては、第１の厚さを有する殻５４の切れ目又は間隙は、外部環境と直接連通していない。
【０１４１】
図６Ｈは、薬物放出領域が、外殻５４と、連通粒子状物質５７が不透過性マトリックス中に分散した実質的に不透過性のマトリックス材料５５の両方に接した一実施形態を示す。幾つかの実施形態においては、移植片製造中に連通粒子状物質を不透過性マトリックス材料と混合する。次いで、移植片を溶媒と接触させることができる。続いて、溶媒は、連通粒子状物質を介して運ばれ、移植片の管腔内に収容された薬物に達する。好ましい溶媒としては、水、食塩水、又は眼液、又は不透過性マトリックスの構造若しくは透過特性に影響を及ぼさないと考えられる生体適合性溶媒が挙げられる。
【０１４２】
管腔中の薬物が溶媒に溶解すると、薬物は、連通粒子状物質を通り移植片の管腔から眼球標的組織に移動する。幾つかの実施形態においては、移植片を眼に移植前に溶媒に接触させて、薬物が移植中又は移植後すぐに即時放出されやすいようにする。別の実施形態においては、移植片を眼液のみに接触させ、その結果、眼液が連通粒子状物質を通り移植片の管腔に移動する間、移植片からの薬物放出がない短い期間が存在する。
【０１４３】
幾つかのかかる実施形態においては、連通粒子状物質は、ヒドロゲル粒子、例えば、ポリアクリルアミド、架橋ポリマー、ポリメタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ：hydroxyethylmethacrylate）、  ポリエチレンオキシド、ポリＡＭＰＳ及びポリビニルピロリドン、又はアガロース、メチルセルロース、ヒアルロナンなどの天然由来のヒドロゲルを含む。当該技術分野で公知の別のヒドロゲルを使用することもできる。幾つかの実施形態においては、不透過性材料はシリコーンである。別の実施形態においては、不透過性材料は、テフロン（登録商標）、柔軟なグラファイト、シリコーンゴム、ガラス繊維強化シリコーンゴム、ネオプレン（登録商標）、ガラス繊維、布入りゴム、ビニル、ニトリル、ブチル、天然ゴム、ウレタン、炭素繊維、フルオロエラストマー、及び又は当該技術分野で公知の他のこうした不透過性若しくは実質的に不透過性の材料とすることができる。本実施形態及び本明細書に開示した別の実施形態においては、「実質的に不透過性」又は「不透過性」のような用語は、目的薬物に対する材料の相対的不透過性に関すると解釈すべきである。これは、特定の薬物に対する材料の透過性が、材料の特性（例えば、結晶化度、親水性、疎水性、含水量、空隙率）、さらに薬物の特性に依存するからである。
【０１４４】
図６Ｉは、薬物放出領域が、外殻５４と、連通粒子状物質５７が不透過性マトリックス中に分散したシリコーンなどの不透過性マトリックス材料５５の両方に接した別の一実施形態を示す。別の実施形態においては、不透過性材料は、テフロン（登録商標）、柔軟なグラファイト、ポリジメチルシロキサン及び別のシリコーンエラストマー、ネオプレン（登録商標）、ガラス繊維、布入りゴム、ビニル、ニトリル、ブチル、天然ゴム、ウレタン、炭素繊維、フルオロエラストマー、及び／又は当該技術分野で公知の他のこうした不透過性若しくは実質的に不透過性の材料とすることができる。幾つかの実施形態においては、移植片製造中に連通粒子状物質を不透過性マトリックス材料と混合する。得られるマトリックスは、連通粒子状物質を溶解させる溶媒に入れられるまでは不透過性である。幾つかの実施形態においては、連通粒子は、塩結晶（例えば、炭酸水素ナトリウム結晶又は塩化ナトリウム結晶）である。別の実施形態においては、別の可溶性及び生体適合性材料を連通粒子状物質として使用することができる。好ましい連通粒子状物質は、水、食塩水、眼液、又は不透過性マトリックスの構造若しくは透過特性に影響を及ぼさないと考えられる他の生体適合性溶媒などの溶媒に可溶である。ある実施形態においては、連通粒子状物質と混合された不透過性マトリックス材料は、移植片の外殻を形成するのに十分な構造的完全性を有する（すなわち、追加の殻材料が必要ない）ことを理解されたい。
【０１４５】
ある実施形態においては、移植前に連通粒子を溶媒で抽出する。したがって、連通粒子を抽出すると、連通路が不透過性材料内に形成される。不透過性材料中の細孔（又は他の通路）によって、眼液が粒子に入り、粒子は移植片の管腔に液を送ることができる。同様に、粒子は、薬物を移植片の管腔から標的眼組織に送る。
【０１４６】
図６Ｈ及び６Ｉに示したような実施形態は、（以下により詳細に記述する）伝統的な細孔又はオリフィスとは対照的に、連通粒子を介して、又は粒子の溶解後に得られる不透過性マトリックス中の空間を介して、薬物を移植片の管腔から眼組織に送る。したがって、これらの実施形態は、移植片の管腔から眼までの間接通路（すなわち、通路の迂回路又は蛇行路）を形成する。したがって、粒子材料、粒子材料が流体を送る速度、又は粒子材料が溶媒に溶解する速度を意図的に設計することによって、薬物放出の速度及び動力学を更に制御することができる。幾つかの実施形態においては、薬物放出領域は、以下の段落［０２２１］〜［０２２７］においてより詳細に記述するように、対象の涙点に移植するように改作された移植片上で使用される。例えば、緑内障治療用に構成された幾つかの移植片実施形態においては、涙点移植片は、移植片の近位端ではなく近位部に沿って配置された薬物放出領域を有する。これは、有利なことに、移植片から治療薬を放出させるが、涙の排出によって薬物が下方の鼻涙管に洗い流されるのを防止する。図７〜９も参照されたい。
【０１４７】
幾つかの実施形態においては、薬物放出領域は、１個以上のオリフィスを含む。ある実施形態は、予見される療法に適切な制御及び標的薬物放出プロファイルを得るために、オリフィスではない薬物放出領域を単独で、又は１個以上のオリフィスと組み合わせて利用することを理解されたい。図７は、本明細書に係る移植片の一実施形態の模式的断面図である。上述したように、移植片は、遠位部５０、近位部５２、１種類以上の生体適合性材料でできた外殻５４、及び殻を通過する１個以上のオリフィス５６ａを含む。幾つかの実施形態においては、移植片の外殻は、眼液に対して実質的に不透過性である。幾つかの実施形態においては、移植片は、移植片の内部管腔５８内に薬物６２を収容する。
【０１４８】
以下でより詳細に考察するように、幾つかの実施形態においては、薬物は、特定の眼の病態に対して治療上有効な薬物、及び薬物が適合する形態の治療薬を調製するのに必要な任意の追加の化合物を含む。幾つかの実施形態においては、治療薬は、薬物含有ペレットの形態である。治療薬の幾つかの実施形態は、ポリマー製剤と混合された薬物を含む。ある実施形態においては、ポリマー製剤は、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、すなわちＰＬＧＡコポリマー、又は他の生分解性若しくは生侵食性ポリマーを含む。薬物は、図７においては管腔５８内に配置されて示されているが、実施形態の別の特徴を明確にするために幾つかの別の図では省略されている。しかしながら、本明細書のすべての実施形態は、場合によっては、１つ以上の薬物を含むことを理解すべきである。
【０１４９】
幾つかの実施形態においては、移植片は、さらに、以下に示すように移植片の中又は上の様々な場所に配置することができる被膜６０を含む。幾つかの実施形態においては、被膜６０はポリマー被膜である。図８は、被膜６０が移植片の内側に配置されているが、管腔内に収容された治療薬を包んでいる移植片を示している。一方、図９は、殻５４の外面の被膜６０を示している。幾つかの別の実施形態は、ポリマー被膜の代わりに、又はそれに加えて、非ポリマー被膜を有する移植片を含むことができる。被膜は、場合によっては、生分解性である。幾つかの別の実施形態は、全体が生分解性材料でできた移植片を含むことができ、移植片全体が次第に分解する。幾つかの実施形態においては、被膜は移植片全体の上に配置され（例えば、移植片を包む）、別の実施形態においては、移植片の一部のみが覆われる。幾つかの実施形態においては、被膜は、移植片の外面にある。幾つかの実施形態においては、被膜は、移植片内の管腔壁上に配置される。同様に、被膜が移植片の内側に配置される幾つかの実施形態においては、被膜は管腔の内面全体を覆い、別の実施形態においては、内面の一部のみが覆われる。本明細書に開示した幾つかの実施形態による移植片は、薬物放出特性を制御するために、上記薬物放出領域に加えて、薬物放出領域を１つ以上の被膜と組み合わせることを理解されたい。
【０１５０】
幾つかの実施形態においては、外殻５４の厚さを横切る１個以上のオリフィス５６ａが、移植片の外側の環境と移植片の内部管腔５８の間の連通路となる（図７〜９）。１個以上のオリフィスは、個々の移植片の様々な殻に穴を開けることによって、又は当該技術分野で公知の任意の他の技術によって、移植片殻を貫いて形成される。オリフィスは、球状、立方体、楕円体などの任意の形状とすることができる。所与の移植片に形成されるオリフィスの数、位置、サイズ及び形状によって、オリフィスと移植片表面積の比が決まる。この比は、以下に示すように、移植片の特定の実施形態によって送達される薬物の所望の放出プロファイルに応じて変わり得る。幾つかの実施形態においては、オリフィスと移植片の表面積比は、約１：１００よりも大きい。幾つかの実施形態においては、オリフィスと移植片の表面積比は、約１：１０から約１：５０、約１：３０から約１：９０、約１：２０から約１：７０、約１：３０から約１：６０、約１：４０から約１：５０の範囲である。幾つかの実施形態においては、オリフィスと移植片の表面積比は、約１：７０、１：８０及び１：９０を含めて、約１：６０から約１：１００の範囲である。
【０１５１】
別の実施形態においては、図１０Ａ及び１０Ｂに示したように、外殻は、移植片の遠位先端部に１個以上のオリフィス５６ｂを含むことができる。別の実施形態においては、外殻は、例えば、薬物溶出及び／又は流体流入など、移植片の近位先端部に１個以上のオリフィスを含む（例えば、移植片内に収容された薬物の溶解用、及び／又は流体流出経路への液の分路用）。オリフィス（単数又は複数）の形状及びサイズは、所望の溶出プロファイルに基づいて選択することができる。更に別の実施形態は、遠位オリフィスと外殻のより近位に配置された複数のオリフィスとの組合せを含む。更に別の実施形態は、外殻の遠位オリフィス、近位オリフィス及び／又は上記薬物放出領域（及び場合によっては１つ以上の被膜）の組合せを含む。更に別の実施形態は、閉じた遠位端を有する。かかる実施形態においては、（殻の厚さ／透過性、オリフィス、被膜、薬物の配置などに基づく）薬物放出領域が移植片の長軸に沿って配列する。かかる構成は、本明細書に開示した移植手順の幾つかの実施形態において生じる前進遠位端に起因する組織損傷の量を削減するのに有利である。
【０１５２】
幾つかの実施形態においては、遠位オリフィスは、挿入／移植中に１個以上のオリフィスが組織で塞がれた場合に移植片からの薬物溶出を維持する複数のオリフィス５６ｂを有する生分解性又は生侵食性栓６１を含む。別の実施形態においては、オリフィス（単数又は複数）は、透過性又は半透過性膜、多孔質フィルム又はシートなどを含むことができる。幾つかのかかる実施形態においては、透過性又は半透過性膜、フィルム又はシートは、殻の外側にあってオリフィスを覆っても、殻の内側にあってオリフィスを覆っても、又はその両方であってもよい。材料の透過性によって、移植片からの薬物放出速度がある程度決まる。これについては、以下により詳細に記述する。かかる膜、シート又はフィルムは、外殻のオリフィスが細長い実施形態に有用である。図１０Ｂの矢印は、移植片からの薬物の流れを示す。
【０１５３】
幾つかの実施形態においては、管腔内部の追加構造（単数又は複数）によって、移植片からの薬物の溶出がある程度制御される。幾つかの実施形態においては、近位障害物６４ａが薬物６２の近くに配置される（図７及び１０Ｃ）。移植片の近位領域５２にある近位流入管腔６８と連通した流出開口部６６を含む任意選択の分路機能を含むこともできる。単層又は複層の透過性又は半透過性材料を使用して上で考察した薬物を包むことができる上に、図１０Ｃは、ある実施形態において薬物６２と種々のオリフィス５６ａ及び５６ｂの間にある内部栓２１０を示す。かかる実施形態においては、内部栓は、薬物を完全に取り囲む必要がない。幾つかの実施形態においては、内部栓２１０の材料は殻５４とは異なり、幾つかの実施形態においては、内部栓２１０の材料は殻５４と同じ材料である。内部栓に適した材料としては、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル酸メチル若しくはＨＥＭＡ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）などのアガロース又はヒドロゲルが挙げられるが、それだけに限定されない。さらに、移植片の殻又は別の部分に使用される本明細書に開示した任意の材料が、ある実施形態においては内部栓に適切であり得る。
【０１５４】
材料が同じである実施形態においては、２１０の構築に使用される材料の物理的特性は、場合によっては殻５４と異なる。例えば、２１０の材料のサイズ、密度、空隙率又は透過性は、殻５４と異なってもよい。幾つかの実施形態においては、例えば、分注した液体、粉体又はゲルを原位置で重合、モールディング又は凝固することによって、内部栓を適所に（すなわち、移植片の内部管腔内に）形成する。別の実施形態においては、内部栓は、殻の外部で前もって形成され、移植前に殻内に配置される。かかる実施形態においては、前もって形成される内部栓の選択を個々の薬物、患者、移植片、又は治療する疾患に基づいて最適化することができ、個別の仕様に合わせた移植片が構築される。幾つかの実施形態においては、内部栓は生分解性又は生侵食性であり、幾つかの別の実施形態においては、内部栓は耐久性がある（例えば、生分解性でも生侵食性でもない）。
【０１５５】
幾つかの実施形態においては、内部栓は、殻の内壁に近接して取り付け、又は結合させることができる。かかる実施形態においては、内部栓は、好ましくは、薬物透過性があり、それによって薬物を栓を通し、オリフィスを通して標的組織に送ることができる。幾つかの実施形態においては、内部栓は、体液に対しても透過性があり、移植片の外側からの液が薬物に到達することができる。この場合のデバイスからの総薬物放出速度は、オリフィスの面積及び体積、任意の薬物放出領域の表面積、薬物とオリフィスの両方及び／又は薬物放出領域に対する内部栓のサイズ及び位置、並びに薬物及び体液に対する内部栓の透過性を含めて、ただしそれだけに限定されない移植片成分の幾つかの側面の物理的特性によって制御することができる。さらに、幾つかの実施形態においては、内部栓は、薬物とオリフィス及び／又は薬物放出領域の間の経路長を長くし、それによって薬物放出速度の追加の制御点になる。
【０１５６】
幾つかの別の実施形態においては、内部栓２１０は、殻の内部管腔により緩く取り付けることができ、それによって薬物を栓の周りに流し、又は輸送することができる。図１０Ｄを参照されたい。更に別の実施形態においては、内部栓は、２つ以上の小片又は小部分を含むことができる。図１０Ｅを参照されたい。取付けがより緩い、又は細分化された栓を含むかかる実施形態においては、薬物は、内部栓と殻の内壁の間の間隙を通過することによって、移植片から溶出することができる。薬物は、内部栓の小片又は小部分の間の間隙を通過することによって移植片から溶出することもできる。薬物は、透過性の内部栓を通過することによって移植片から溶出することもできる。同様に、体液も、これら又は別の経路のいずれかによって移植片の外部から移植片に入り、薬物に到達することができる。薬物の溶出は、これらの通路又は透過経路のいずれかの組合せの結果として起こり得ることを理解されたい。
【０１５７】
幾つかの実施形態においては、オリフィス５６ａは、移植片殻５４の内部管腔５８からの薬物６２の放出の障害物となる１個以上の溶出膜１００で（全体的又は部分的に）覆われる。図１０Ｆを参照されたい。幾つかの実施形態においては、溶出膜は、治療薬、体液又はその両方に対して透過性がある。幾つかの実施形態においては、膜は弾性があり、シリコーンを含む。別の実施形態においては、膜は、生分解性又は生侵食性材料で全体的又は部分的に被覆されて、体液の流入又は移植片からの治療薬の放出の開始を制御することができる。ある実施形態においては、有益である追加の薬剤、例えば、抗線維化剤、血管拡張剤、抗血栓剤又は透過性制御剤を膜に含浸させる。さらに、ある実施形態においては、膜は、例えば、特異的透過性を発現することができる図１０Ｇの１個以上の層１００ａ、１００ｂ及び１００ｃを含む。
【０１５８】
上記内部栓及び薬物放出領域と同様に、溶出膜の特性によって、移植片からの治療薬の放出速度が少なくとも部分的に決まる。したがって、移植片からの総薬物放出速度は、オリフィスの面積及び体積、任意の薬物放出領域の表面積、薬物とオリフィスの両方及び／又は薬物放出領域に対する任意の内部栓のサイズ及び位置、並びに薬物及び体液に対する任意のオリフィスを覆う任意の層又は薬物放出領域の透過性を含めて、ただしそれだけに限定されない移植片の物理的特性によって制御することができる。
【０１５９】
幾つかの実施形態においては、単一又は複数の薬物の複数のペレット６２を、移植片の内部管腔内に端と端を接して配置する（図１１Ａ）。幾つかのかかる実施形態においては、オリフィス５６ａ（又は薬物放出領域）を移植片殻のより遠位の場所に配置する。別のかかる実施形態においては、オリフィス５６ａ（又は薬物放出領域）を、標的眼組織に応じて、移植片殻のより近位の場所に配置する。幾つかの別の実施形態においては、治療薬が同じ移植片内部管腔内に含まれるときには、仕切り６４を使用して治療薬を別々に密封する。幾つかの実施形態においては、仕切り６４は、特定の速度で生侵食される。幾つかの実施形態においては、薬物が望ましくない方向に溶出するのを防止するために、仕切り６４を薬物ペレットに組み込み、移植片の殻５４の内寸に対するシールを設ける。分路をさらに含むある実施形態においては、以下により詳細に記述する分路出口穴の遠位に仕切りを配置することができる。
【０１６０】
ある別の実施形態においては、オリフィス又は薬物放出領域を、内部管腔を取り囲む外殻の一部又は実質的に全長に沿って配置することができ、送達する薬物を１個以上の仕切りで分離することができる。
【０１６１】
薬物ペレット含有移植片の追加の非限定的な更に別の実施形態を図１１Ｂ（断面）に示す。ある実施形態においては、ペレットは、以下により詳細に記述する特性を有する微小ペレット６２’（例えば、ミクロ錠剤）である。幾つかの実施形態においては、かかる１個以上のかかる微小ペレットは、所望の厚さの壁を有するポリマーチューブ５４’内に収容される。幾つかの実施形態においては、ポリマーチューブは押し出し成形され、場合によっては環状断面を有する。別の実施形態においては、別の形状（例えば、楕円形、矩形、八角形など）を形成する。幾つかの実施形態においては、ポリマーは、以下により詳細に考察するものなどの生分解性ポリマーである。材料又は形状にかかわらず、移植片の幾つかの実施形態は、対象の眼に移植するための寸法である（例えば、２１ゲージ、２３ゲージ、２５ゲージ、２７ゲージ、又はより小さい針を通過するサイズ）。
【０１６２】
その状況内で、かかるデバイスの幾つかの実施形態の寸法は、微小ペレット中の治療薬に所望の放出時間を与えるために、変更することができる。例えば、ポリマーチューブの壁厚は、治療薬に対するポリマーチューブの透過性を変えるように調節することができる。さらに、生分解性ポリマーの場合には、壁厚は、デバイスの総分解速度を制御するために変えることもできる。本明細書により詳細に記述する他の変数、例えば、高分子化学及び使用ポリマーの分子量と組み合わせて、移植片からの治療薬の溶出を高度に制御することができる。
【０１６３】
図１１Ｂに全般的に示したように、微小ペレット６２’は、末端部又は仕切り６４’によって画定される区画内に収容することができる。幾つかの実施形態においては、各管腔又は区画を画定する末端部６４’は、チューブ５４’と同じ材料から熱成形される。別の実施形態においては、それらは、ポリマーフィラメントの断片で形成することができる。更に別の実施形態においては、末端部は、少量の熱硬化性ポリマー、接着剤、揮発性溶媒中のポリマー溶液などを注入又は塗布することによってチューブ内部に形成される。あるいは、末端部は、硬質ポリマー、金属又は別の材料から機械加工することができ、溶媒又は接着結合によってチューブ内に配置及び保持することができる。末端部がポリマーである実施形態においては、幾つかの実施形態は、微小ペレット治療薬の放出前、放出時、放出後に分解するように設計することができる生分解性ポリマーを採用する。さらに、ポリマー末端部は、押し出しポリマーチューブ５４’と同じポリマーを含むことができ、又は異なるポリマーとすることができる。
【０１６４】
図１１Ｂでは治療薬６２’の１個のミクロ錠剤を保持する寸法で示したが、幾つかの実施形態においては、管腔５８は、同じ又は異なる治療薬を含む複数のミクロ錠剤を保持する寸法にすることができることを理解されたい。有利なことに、かかる実施形態は、押し出し殻を使用し、１個以上の微小ペレットによって、押し出しに必要であることが多い高温に治療薬を曝さずに、治療薬を移植片から制御された様式で放出することができる。さらに正確に言えば、殻をまず押し出し、次いで温度が常温に戻った後に微小ペレットを充填することができる。
【０１６５】
本明細書でより詳細に考察するように、各錠剤は、場合によっては１種類以上の賦形剤と組み合わせた、治療薬（本明細書では、医薬品有効成分（ＡＰＩ：active pharmaceutical ingredient）とも称する）を含む。賦形剤は、とりわけ、チューブ５４’の壁を横切る浸透圧勾配を形成するために、自由に水に溶解する小分子（例えば、塩）を含むことができる。幾つかの実施形態においては、かかる勾配は、壁に対する応力を増加させ、薬物放出時間を短縮する。
【０１６６】
本明細書に開示した移植片の幾つかの実施形態がその中に配置された生体内環境は、（眼房水、血しょうなどの）水系溶液又は（硝子体液などの）ゲルで構成することができる。周囲の生体内環境からの水は、幾つかの実施形態においては、半透過性又は穿孔したステント壁を通り薬物貯蔵部（例えば、実施形態に応じて、１個以上の内部管腔）中に拡散する。薬物含有内部管腔内に集まった水は、次いで、少量の錠剤又は薬物−賦形剤散剤を溶解させ始める。溶解プロセスは、生体内環境と浸透圧平衡にある管腔内に溶液が形成されるまで続く。
【０１６７】
更に別の実施形態においては、糖類又は塩などの浸透圧剤を薬物に添加して、水の移入及び等張溶液の形成を容易にする。比較的不溶性の薬物、例えば、コルチコステロイドを用いて、ある実施形態においては、等張溶液を薬物に関して飽和させることができる。ある種のかかる実施形態においては、薬物供給がほぼ枯渇するまで、飽和を維持することができる。幾つかの実施形態においては、溶出速度は、フィックの法則に従って、本質的に一定である傾向があるので、飽和状態を維持することは特に有利である。
【０１６８】
図１１Ｂに全般的に示したものなどの移植片は、単独で（例えば、単一移植片）、場合によっては複数のデバイスとして移植することができる。幾つかの実施形態においては、複数の移植片を（例えば、端と端を接して）連結して、単一のより大きい移植片を形成することができる。上述したように、また、以下でより詳細に考察するように、例えば、押し出しチューブ５４’の経時分解性を変えることによって、薬物放出時間の異なる移植片を作製することができる。異なる放出時間、所望の全薬物放出プロファイルを有する複数の多様なデバイスの移植は、複数の移植片から所与の期間連続（又は同時）薬物放出に基づいて得ることができる。例えば、放出時間は、第１の期間の薬物放出が起き、次いで第２の期間の薬物放出前の「休薬期間」が続くように設計することができる。
【０１６９】
移植片の幾つかの実施形態は、薬物送達デバイスとしての機能に加えて、分路を含むこともできる。本明細書では「分路」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通例の意味を有し（特別な又は個別の意味に限定されるものではなく）、多くの場合望ましくない第１の場所から１つ以上の別の場所に流体を輸送するための１つ以上の流路を画定する移植片の部分を指すが、それだけに限定されない。幾つかの実施形態においては、分路は、一般に図１２Ａに示したように、眼房水を前眼房から流出経路に排出して眼内圧を低下させる流体流路になるように構成することができる。別の実施形態においては、分路は、眼房水を流出経路に排出する流体流路になるように構成することができる。更に別の実施形態は、眼液又は間質液を眼の区域及び眼の周囲の区域から遠隔位置に排出するように構成することができる。更に別の複合薬物送達−分路移植片は、生理液を第１の生理的部位から（生理的部位又は患者の外部とすることができる）第２の部位に排出するように構成することができる。更に別の実施形態においては、分路は、さらに（又はあるいは）、薬物の希釈及び／又は溶出を容易にするバルク流体環境を提供する機能を果たす。
【０１７０】
移植片の分路部は、流入部６８及び１個以上の流出部６６を有することができる。上述したように、流出部は、移植片の近位端５２又はその近くに配置することができる。図示してはいないが、幾つかの実施形態においては、分路流出部を移植片の遠位端又はその近くに配置することができ、流入部を移植片上の異なる場所（単数又は複数）に置くことができる。幾つかの実施形態においては、移植片を展開するときには、流入部を前眼房に存在するようなサイズ及び構成にすることができ、流出部を毛様体上腔又は脈絡膜上腔に存在するようなサイズ及び構成にすることができる。幾つかの実施形態においては、流出部を、ぶどう膜強膜路の毛様体上領域、脈絡膜上腔、眼の別の部分、又は流体付着しやすい別の生理的空間内に存在するようなサイズ及び構成にすることができる。
【０１７１】
幾つかの実施形態においては、少なくとも１つの管腔は、移植片の分路部を通って延在する。幾つかの実施形態においては、移植片の分路部を通して流体を導くように働く少なくとも１個の管腔が存在する。ある実施形態においては、各管腔は、管腔軸に沿って流入端から流出端まで延在する。幾つかの実施形態においては、管腔は、実質的に分路の長軸方向中央を通って延在する。別の実施形態においては、管腔は、分路の長軸方向中央から外れていてもよい。
【０１７２】
デバイスの近位部に更に分路を含む移植片においては、移植片の第１の（最も近位の）流出オリフィスを対象の前房から１〜１０ｍｍに配置する。デバイスの近位部に更に分路を含む幾つかの実施形態においては、移植片の第１の（最も近位の）流出オリフィスを好ましくは対象の前房から２〜５ｍｍに配置する。追加の流出オリフィスは、より遠位の場所に、すなわち薬物又は治療薬を収容する内部管腔の始点まで、又はそれを越えて、配置することができる。
【０１７３】
分路を含む幾つかの実施形態においては、分路流入部は、好ましくは、移植片の近位端又はその近くに配置され、分路流出部は、好ましくは、分路の遠位端又はその近くに配置される。移植されたときに、幾つかの実施形態においては、分路流入部は、前眼房に存在するようなサイズ及び構成であり、分路流出部は、ぶどう膜強膜路に存在するようなサイズ及び構成である。幾つかの実施形態においては、分路流出部は、ぶどう膜強膜路（iveoscleral outflow pathway）の毛様体上領域、又は脈絡膜上腔に存在するようなサイズ及び構成である。実施形態に応じて、複数の流出点を単一のデバイスに使用することができる。
【０１７４】
幾つかの実施形態においては、移植片を通る流路は、流量を調節して低眼圧の可能性を低下させるように構成される。幾つかの実施形態においては、眼内圧を約８ｍｍＨｇに維持する。別の実施形態においては、眼内圧を約８ｍｍＨｇ未満の圧力に維持し、例えば、眼内圧を約６ｍｍＨｇから約８ｍｍＨｇに維持することができる。別の実施形態においては、眼内圧を約８ｍｍＨｇを超える圧力に維持する。例えば、眼内圧を約８ｍｍＨｇから約１８ｍｍＨｇ、より好ましくは８ｍｍＨｇから１６ｍｍＨｇ、最も好ましくは１２ｍｍＨｇ以下に維持することができる。幾つかの実施形態においては、流量を約２．５μＬ／ｍｉｎ以下に制限することができる。幾つかの実施形態においては、流量を約１．９μＬ／ｍｉｎから約３．１μＬ／ｍｉｎに制限することができる。
【０１７５】
例えば、ハーゲン−ポアズイユの式によれば、流量２．５μＬ／ｍｉｎの長さ４ｍｍの分路は、脈絡膜上腔における圧力より５ｍｍＨｇ高い圧力勾配にするために内径を５２マイクロメートルにすべきである。
【０１７６】
図１２Ｂは、前房からぶどう膜強膜路（例えば、脈絡膜上腔）に流体を排出するように働くことができる分路を含む薬物溶出移植片４３０の別の一実施形態を示す。薬物溶出移植片４３０は、それを通って延在する少なくとも１個の内部管腔４３６を含むことができ、少なくとも１つの第１の活性薬物を配置することができる。移植片４３０の内部管腔４３６は、流入部４３２及び流出部４３４と連通することができる。移植されたときに、流入部４３２は、前眼房に存在するようなサイズ及び構成であり、流出部４３４は、ぶどう膜強膜路に存在するようなサイズ及び構成である。第１の活性薬物は、流入部４３２から前房中に溶出して、標的眼組織を治療することができる。第１の活性薬物は内部管腔４３６から前房中に溶出するので、移植片の内部管腔４３６を通して流体を導くことができる。
【０１７７】
移植片４３０は、好ましくは、移植中に移植片４３０を２１ゲージ若しくは２３ゲージ針又は中空器具内に取り付けることができる外径を有する。しかしながら、より大きい又はより小さいゲージの器具を使用することもできる。移植片４３０は、より大きい針を用いて送達するように設計された直径を有することもできる。例えば、移植片４３０は、１８、１９又は２０ゲージ針を用いて送達することもできる。移植片４３０は、その長さの大部分を通して一定の直径を有することができる。幾つかの実施形態においては、移植片４３０は、移植されたときに移植片４３０を適所に機械的にロック又は固定するように働く保持機能４４６を含む。幾つかの実施形態においては、保持機能４４６は、近位端４３８と遠位端４４０の間に直径の小さい部分、例えば、環状溝を含む。幾つかの実施形態においては、保持機能４４６は、移植片４３０の外面から延びた逆とげ又は別の突起部を含み、上述したように、移植片４３０がその移植位置から移動するのを阻止する。
【０１７８】
図１２Ｃに示したように、例えば、移植片４３０の幾つかの実施形態は、移植片４３０の外面に形成された複数の環状リブ４４８を有する。環状リブ４４８は、近位端４３８と遠位端４４０の間に移植片４３０に沿って長軸方向に配置することができる。環状リブ４４８の間隔は規則的でも不規則でもよい。
【０１７９】
移植片４３０の流出部４３４は、好ましくは、移植片４３０の遠位端４４０又はその近くに配置される。図１２Ｂに示した実施形態においては、流出部４３４は、先細部４４４を有するが、半径方向寸法が軸４４２の長さに沿って管腔軸４４２に対して連続的に減少する別の形状（例えば、半球形、放物面、双曲面）を有することもできる。先細部４４４は、好ましくは、流出端４４０においてより小さい半径方向寸法で終結する。移植中、先細部４４４は、組織中に形成された切り込み又は刺し穴を形成、拡張、及び／又はそのサイズを増大させるように操作することができる。例えば、遠位端４４０は、組織中に穴をあける又は切り込みを入れるトロカールとして機能することができる。移植片４３０の遠位端４４０を前進させた後、先細部４４４を刺し穴又は切り込みを通して前進させることができる。先細部４４４は、組織を通って前進しながら、刺し穴又は切り込みの周囲の組織を広げ又は拡大して、先細部４４４の漸増するサイズを収容する働きをする。
【０１８０】
先細部４４４は、毛様体上腔又は脈絡膜上腔中に移植片４３０を適切に配置するのを容易にすることもできる。例えば、移植片４３０は、好ましくは、移植中に前房隅角内の組織を通って前進する。この組織は、一般に、線維状又は多孔質であり、移植片４３０の先端部などの外科デバイスを用いて比較的容易に穿孔又は切断される。移植片４３０は、この組織を通って前進し、ぶどう膜強膜路中に延びて強膜に接することができる。移植片４３０は強膜に接するので、先細部４４４は、好ましくは、強膜の内壁に沿って脈絡膜上腔内の移植片４３０の滑りを促進する略丸みのある縁部又は表面を与える。例えば、移植片４３０がぶどう膜強膜路中に前進して、強膜に接すると、移植片４３０は、強膜の内壁に対してある角度で配向する可能性がある。移植片４３０の先端部が強膜に入ると、先端部は、好ましくは、移植片４３０が強膜を穿孔又は実質的に貫通する代わりに強膜に沿って摺動できるようにする半径を有する。移植片４３０が強膜に沿って摺動すると、先細部４４４は、移植片４３０が強膜に接することができる縁部を与え、移植片４３０が強膜に穿孔する可能性を低下させる。
【０１８１】
移植片４３０が適所に移植され、流入部４３２が前房に、流出部４３４がぶどう膜強膜路に存在すると、第１の活性薬物は、移植片４３０の管腔４３６から前房に溶出し、眼房水は、前房から移植片４３０の管腔４３６を通りぶどう膜強膜路に流出することができる。流体の流れは、好ましくは、所与の圧力に対して流体の流れを制限する毛管作用を生じる管腔４３６のサイズによって制限される。管腔の毛管作用によって、分路は流れを制限し、流体の流れを弁なしで調節することができる。移植片４３０を通る流体の流れは、好ましくは、流量を制限して低眼圧の可能性を低下させるように構成される。例えば、幾つかの実施形態においては、流量を約２．５μＬ／ｍｉｎ以下に制限することができる。幾つかの実施形態においては、流量を約１．９μＬ／ｍｉｎから約３．１μＬ／ｍｉｎに制限することができる。別の適用例においては、複数の移植片４３０を単一の眼に使用して、少なくとも第１の薬物を前房に溶出させ、流体を前房からぶどう膜強膜路に導くことができる。かかる適用例においては、移植片を通る累積流量は、好ましくは、約１．９μＬ／ｍｉｎから約３．１μＬ／ｍｉｎの範囲であるが、移植片の各々の流量は、約２．５μＬ／ｍｉｎをかなり下回ってもよい。例えば、適用例が５個の移植片の移植を必要とする場合、各移植片４３０は、流量が約０．５μＬ／ｍｉｎになるように構成することができる。
【０１８２】
図４に示した管腔４３６は実質的には移植片４３０の長軸方向の中央を通り延在しているが、幾つかの実施形態においては、管腔は、分路の長軸方向の中央から外れていてもよい。例えば、図４に示した移植片４３０は、先細部４４４が管腔４３６に接する所で実質的に終結する先細部４４４を有するが、管腔４３６は、先細部４４４の側面の１つに沿って開くように移植片４３０の中央から外れていてもよい。したがって、先細部４４４は、管腔軸４４２から外れた位置で終結してもよく、内部管腔４３６と外部の先細部４４４が接する点を越えて延在してもよい。さらに、管腔４３６は、その長さに沿って方向が変化してもよい。
【０１８３】
幾つかの実施形態においては、本明細書に更に記述するように、移植片は、１個以上の管腔又は副管腔を含む。幾つかの実施形態においては、少なくとも１つの第１の活性薬物を少なくとも１個の副管腔中に配置する。副管腔は、閉じた遠位端を有することができ、又は遠位端若しくはその近くに出口を有し、流体が前房からぶどう膜強膜路に流れるようにすることができる。幾つかの実施形態においては、少なくとも１個の副管腔は、活性薬物を含まず、もっぱら流体を前房からぶどう膜強膜路に流出させるように構成される。
【０１８４】
移植片４３０は、好ましくは、本明細書に記載の材料のいずれかを含む。移植片４３０は、従来の微細加工技術によって、又は光ファイバの製造に一般に使用される手順によって、製造することができる。例えば、幾つかの実施形態においては、移植片４３０は、絞り成形され、穴又は管腔がそれを通して延在する。幾つかの実施形態においては、流出部４３４の先細部４４４は、端部管状体をせん断することによって作製することができる。これによって、移植中に組織に刺し穴又は切り込みを入れ、移植片４３０の前進中に刺し穴又は切り込みを拡張するのに使用することができる先細部４４４を形成することができる。図４の移植片４３０には別の材料を使用することができ、移植片４３０の別の製造方法を使用することもできる。例えば、移植片４３０を金属又はプラスチックで作製することができ、移植片を機械加工し、上述したように穴を開けることができる。
【０１８５】
図４の移植片４３０は、移植片４３０又は管腔４３６のサイズを変更する機会がある構成を有する移植片である。移植片４３０は、単一の構成を有する必要もなく、すなわち、同じ材料片で形成する必要もない。例えば、移植片の近位部を、少なくとも１個の小径管腔を有するように絞り成形されたガラスで形成することができる。移植片の遠位部は、異なる材料でできたキャップとすることができる。キャップは、組織穿孔端部及び１個以上の出口開口部を含むことができる。１個以上の出口開口部の各々は、近位部の１個以上の管腔の少なくとも１個と連通している。１つの好ましい形態においては、キャップは、円錐形状の先端部を有し、複数の出口開口部が先端部の遠位端の近位に配置される。
【０１８６】
幾つかの実施形態においては、移植片は、近位端キャップを有する。例えば、（本明細書で図１８Ｋ及び１８Ｍを参照してより詳細に考察する）薬物放出領域を有するＯリングキャップを移植片の近位端に配置して、前眼房への薬物溶出を可能にすることができる。別の実施形態においては、（本明細書で図１８Ｌ及び１８Ｎを参照してより詳細に考察する）薬物放出領域を含む圧着キャップを移植片の近位端に配置する。圧着キャップの領域は、キャップが移植片本体上に確実に置かれ、密封されるように、圧縮性とすることができる。薬物放出領域は、眼房水に対して更に透過性があり、眼房水を前房から移植片の管腔を通して排出することができる。幾つかの実施形態においては、キャップは、キャップ材料の厚さ及び／又は透過性に基づいて、薬物放出領域の代わりに、又は薬物放出領域に加えて、１個以上のオリフィス又は層を含む。１個以上のオリフィス又は層は、眼房水に対して透過性とすることができ、前房から排水することができる。幾つかの実施形態においては、被膜がキャップ内に配置されて、オリフィスをその中に包む。被膜は、半透過性ポリマーの膜又は層を含むことができる。幾つかの実施形態においては、被膜は、明確な厚さを有し、したがって種々の薬物及び眼液に対して明確な既知の透過性を有する。幾つかの実施形態においては、被膜は、キャップの外側、オリフィス内、又はその組合せを含めて、別の位置に配置される。
【０１８７】
幾つかの実施形態においては、１個以上の分割部を外殻内の長軸方向に配置して、複数の追加の副管腔を殻の内部管腔内に形成した、移植片を形成する。分割部（単数又は複数）は、２個以上の副管腔を形成するように移植片内に取り付けられる任意の形状（例えば、矩形、円柱状）又はサイズとすることができ、１種類以上のポリマー、コポリマー、金属又はその組合せを含めて、外殻と同じ材料又は異なる材料で作製することができる。一実施形態においては、分割部は、生分解性又は生侵食性材料でできている。複数の副管腔は、互いに任意の構成とすることができる。幾つかの実施形態においては、単一の分割部を用いて、２つの副管腔を移植片殻内に形成することができる。例えば、図１３Ａを参照されたい。幾つかの実施形態においては、２個の副管腔は寸法が同じである。別の実施形態においては、分割部を用いて、寸法の異なる副管腔を形成することができる。更に別の実施形態においては、複数の分割部を用いて、２個以上の副管腔を殻の内部に形成することができる。幾つかの実施形態においては、管腔は、同じ寸法とすることができる。例えば、図１３Ｂを参照されたい。あるいは、副管腔の寸法が異なるように分割部を配置することができる。
【０１８８】
幾つかの実施形態においては、分割部によって形成される副管腔の１個以上は、移植片の全長を横切ってもよい。幾つかの実施形態においては、副管腔の１個以上を、横又は斜めに配置された分割部又は仕切りによって、画定することができ、又はふさぐことができる。塞がれた副管腔は、特定の用量又は濃度の薬物を収容するのに必要な任意の寸法で形成することができる。
【０１８９】
分路を含む幾つかの実施形態においては、１個以上の管腔が分路を通って延在して、流路の少なくとも一部を形成する。好ましくは、分路を通して流体を導くように働く少なくとも１個の管腔が存在する。各管腔は、好ましくは、管腔軸に沿って流入端から流出端まで延在する。幾つかの実施形態においては、管腔は、実質的に分路の長軸方向中央を通って延在する。別の実施形態においては、管腔は、分路の長軸方向中央から外れていてもよい。
【０１９０】
別の実施形態においては、移植片は、図１３Ｃに示したように、互いに入れ子状態で「チューブ内チューブ」設計を形成する、眼液に対して実質的に不透過性である１個以上の管状殻構造体５４の組合せとして形成される。別の実施形態においては、円柱状分割部を用いて、移植片内部を入れ子状態の「チューブ」に仕切る。かかる実施形態においては、被膜６０は、場合によってはポリマー系とすることができ、管状移植片の中又は上に位置することができる。かかる実施形態においては、少なくとも第１の内部管腔５８及び眼液流管腔７０が形成される。幾つかの実施形態においては、眼液流管腔７０は中心に位置する。別の実施形態においては、眼液流管腔７０は、移植片殻により近接して位置するように偏っていてもよい。更に別の実施形態においては、別の殻構造体を追加して、移植片内に追加の管腔を形成する。薬物６２は、形成された前記管腔の１個以上の中に配置することができる。オリフィス又は薬物放出領域を必要に応じて配置して、眼液を治療薬に接触させることができる。ある実施形態においては、被膜を外殻の外面に配置する。ある実施形態においては、２つ以上の生分解性被膜を単一の移植片に使用する。各被膜は、移植片の別々の部分を覆い、又は重複部分を覆う。生分解性被膜を使用する実施形態においては、各被膜は、場合によっては、眼液中の生分解速度が特有である。
【０１９１】
幾つかの実施形態においては、移植片は芯８２を含む（図１４）。芯は、薬物放出領域のオリフィス単独で成し得るよりも迅速に眼液をデバイスの外側から内部管腔に輸送する助けになる任意の形態をとることができる。図１４はオリフィスを貫通する芯を示しているが、薬物放出領域しか持たない移植片でも芯を使用できることを理解されたい。かかる実施形態においては、オリフィスを形成しないように、移植片の製造中に外殻を通過するように芯を配置することができる。幾つかの実施形態においては、繊維をオリフィス中に又は外殻を通して配置して、芯の一部が移植片の管腔内の薬物に隣接するようにする。別の実施形態においては、薬物を芯の周囲に形成して、眼液を薬剤の内部に直接送達する。更に別の実施形態においては、１本以上の芯を上述したように使用して、薬物のペレット又は塊の外部及び内部から薬剤を溶解させる。
【０１９２】
図１５は、移植片を眼組織に固定する保持突出部３５９を更に含む本明細書に係る移植片の一実施形態の模式的断面図である。図１５及び別の図では、遠位部が移植片端部にあり、近位部が保持突出部３５９端部にあるものとして示したが、幾つかの実施形態においては、移植の部位及び向きに応じて、遠位部及び近位部が図１５の向きに対して逆でもよい。さらに、図示した移植片は、外殻を通過するオリフィスの存在を示しているが、殻材料の厚さ及び／又は透過性に基づく薬物放出領域を含む移植片の実施形態は、保持機能を併用することもできることを理解されたい。さらに、１個以上のオリフィスと、透過性及び／又は半透過性材料の１つ以上の層と、殻材料の厚さ及び／又は透過性に基づく１つ以上の薬物放出区域との組合せを含む移植片を幾つかの実施形態において使用する。
【０１９３】
幾つかの実施形態においては、移植片は、シート４００及び保持突出部３５９を含む。図１６を参照されたい。幾つかの実施形態においては、シートは、保持突出部に連結されていない。シートは、ポリマー、繊維又は複合材料を含めて、ただしそれだけに限定されない任意の生体適合性材料で作製することができる。幾つかの実施形態においては、シートを１種類以上の治療薬と混合する。幾つかの実施形態においては、１種類以上の治療薬と混合した材料でシートを被覆する。別の実施形態においては、第１の治療薬と混合したシートを、第２の治療薬と、異なる濃度の第１の治療薬と、又は助剤と混合した材料で被覆する。幾つかの実施形態においては、シートは生分解性であるが、別の実施形態においては生分解性でない。別の実施形態においては、シートの代わりに円盤４０２（図１７）を使用する。幾つかの実施形態においては、シート又は円盤は柔軟である。
【０１９４】
シート又は円盤の移植片の幾つかの実施形態を送達するために、シート又は円盤は、送達器具内に巻く、折りたたむ、又は詰めることができる寸法である。幾つかの実施形態においては、移植片全体が柔軟である。幾つかの実施形態においては、移植片は、前もって湾曲又は前もって屈曲されるが、それでもまだ送達装置の非湾曲管腔内に配置するのに十分柔軟である。幾つかの実施形態においては、柔軟なシート又は円盤の厚さは、約０．０１ｍｍから約１．０ｍｍである。好ましくは、送達器具は、器具を眼から引き抜くと、挿入部位が縫合なしに自己封着するように十分小さい断面を有する。例えば、外寸は、好ましくは約１８ゲージ以下であり、約２７又は３０ゲージ以上である。かかる実施形態においては、巻かれた又は折りたたまれたシート又は円盤は、眼組織に取り付け、送達器具を引き抜いた後、その当初の寸法に実質的に戻ることができる。ある実施形態においては、約５０から２００μｍ、約１００から１５０μｍ、約２５から１００μｍ及び約１００から２５０μｍを含めて、約２５から２５０μｍの厚さを使用する。
【０１９５】
幾つかの実施形態においては、移植片は、虹彩に固着され（例えば、係留され）、前房水内に浮遊するような寸法である。この状況における「浮遊する」という用語は、移植片の浮力を指すものではなく、移植片のシート表面が、保持突出部によって許容される程度に前房の眼液内で動かせることを指すものである。ある実施形態においては、かかる移植片は、眼内組織に係留されず、眼内に浮遊している。ある実施形態においては、移植片は、生体適合性接着剤を用いて虹彩に接着固定することができる。幾つかの実施形態においては、生体適合性接着剤をあらかじめ活性化することができ、別の実施形態においては、眼液との接触によって接着剤を活性化することができる。更に別の実施形態は、移植片の配置後、送達装置の引き抜き前の外部刺激による接着剤の活性化を含むことができる。外部刺激の例としては、熱、超音波及び高周波又はレーザーエネルギーが挙げられるが、それだけに限定されない。ある実施形態においては、虹彩の表面積が大きいため、虹彩に移植片を固着するのが好ましい。別の実施形態においては、移植片は、虹彩に固着された保持突出部に対して柔軟ではあるが、浮遊しない。本明細書に開示した実施形態は、通常の光が瞳孔を通過できるように虹彩に固着される。
【０１９６】
上述したように、本明細書に開示した幾つかの実施形態は、移植片からの薬物放出速度を制御するために透過性の異なる複数の材料を採用する。図１８Ａ〜１８Ｑは、移植片からの薬物放出速度を制御するために透過性の異なる材料を採用した別の移植片実施形態を示す。図１８Ａは、図１８Ｂに示した移植片本体５３の上面図である。移植片本体５３は、外殻５４及び保持突出部３５９を含む。明示してはいないが、幾つかの実施形態においては、本体及びキャップを含む移植片が保持突出部なしでも構築されることを理解されたい。図１８Ｃは、幾つかの実施形態においては外殻５４と同じ材料でできた移植片キャップ５３ａを示す。別の実施形態においては、キャップ５３は、外殻とは異なる材料でできている。薬物放出領域５６は、殻５４とは異なる透過性を有する材料を使用してキャップ中に形成される。本体及びキャップ（及び場合によっては保持突出部）を含む移植片は、本体又はキャップを通るオリフィスを用いて構築することができ、任意のオリフィスの全部又は一部を覆う透過性又は半透過性材料の層又は被膜を用いて構築することができ、殻材料の厚さ及び／又は透過性に基づく薬物放出領域と上記の組合せを用いて構築することもできることも理解されたい。１８Ｅ〜１８Ｆを参照されたい。
【０１９７】
図１８Ｇ〜１８Ｊは、本明細書に開示した幾つかの実施形態による組み立てられた移植片を示す。移植片本体５３を移植片キャップ５３ａと連結して、薬物６２が充填される管腔５８を形成する。幾つかの実施形態においては、移植片本体５４の材料はキャップ５４ａとは異なる。したがって、異なる材料のキャップと本体の組合せによって薬物放出領域５６が形成される。
【０１９８】
キャップの別の非限定的実施形態を図１８Ｋ及び１８Ｌに示す。図１８Ｋにおいては、薬物放出領域５６を有するＯリングキャップ５３ａの断面を示す。別の実施形態においては、１つ以上の薬物放出領域がキャップ中に存在することができる。流体不透過性シールが組立て時に移植片のキャップと本体の間に設けられるように、ｏリング９９（又は別の密封機構）をキャップの周囲に配置する。図１８Ｌに圧着キャップを示す。キャップの外殻は、キャップが移植片本体に確実に配置され、密封されるように、圧縮性の領域９８を含む。上述したように、ある実施形態は、殻材料の厚さ及び／又は透過性に基づく薬物放出領域の代わりに、又はそれに加えて、オリフィス及び層を採用する。図１８Ｍは、Ｏリングキャップ５３ａの断面を示す。被膜６０がキャップの外殻５４内に配置され、オリフィス５６ａを覆っている。別の実施形態においては、１個以上のオリフィスがキャップ中に存在することができる。幾つかの実施形態においては、被膜６０は、半透過性ポリマーの膜又は層を含む。幾つかの実施形態においては、被膜６０は、明確な厚さを有し、したがって種々の薬物及び眼液に対して明確な既知の透過性を有する。図１８Ｎに、オリフィス及び被膜を含む圧着キャップを示す。被膜はキャップ内に配置されて示されているが、キャップの外面、オリフィス内、又はその組合せを含めて、別の場所が幾つかの実施形態においては使用されることを理解されたい（図１８Ｏ参照）。
【０１９９】
さらに、図１８Ｐ及び１８Ｑに示したように、ある実施形態においては、被膜は、層が形成されるように薬物材料内で使用される。被膜は、管腔内の異なる薬物６２ａ、６２ｂ、６２ｃ、６２ｄを分離することができる（図１８Ｐ）。ある実施形態においては、被膜を使用して、異なる濃度の同じ薬物を分離する（図１８Ｑ）。かかる内部の層は、薬物放出領域（単独で、又は本明細書に開示した他の薬物放出要素、例えば、オリフィスと組み合わせて）を含む実施形態においても有用であることを理解されたい。ある実施形態においては、層が、特に望ましい薬物溶出プロファイルを形成する。例えば、侵食の遅い層を使用して、薬物放出の少ない期間、又は「休薬期間」を設ける。あるいは、以下でより詳細に考察するように、ゼロ次（又は別の動力学的プロファイル）となるように層を処方することができる。
【０２００】
図に示した実施形態及び別の実施形態の各々においては、殻材料の被膜又は外層は、噴霧、浸漬によって形成することができ、又は当該技術分野で公知の幾つかの別の均等手段によって追加することができる。したがって、幾つかの実施形態においては、薬物放出領域、又はオリフィスを覆う層（単数又は複数）の透過性（したがって溶出速度）は、移植片の製造に使用される材料、移植片の（もしあれば）被膜、及び移植片外殻の有効厚さによって、少なくともある程度限定される。
【０２０１】
さらに、幾つかの実施形態においては、移植片の１つ以上の部分が、別々に製造され、次いで標的部位に挿入する用意ができた最終移植片のために組み合わせられる（例えば、組み立てられたキャップ及び移植片殻）。例えば、図１８Ｒに示したように、移植片５３は、幾つかの実施形態においては、移植片殻５４、（見やすいように異なる陰影で示されているが、場合によっては移植片殻と同じ又は異なる材料で構築された）分離したキャップ５４ａを含む。種々のキャップ構成のいずれかを、移植片殻のいずれかと一緒に使用することができる（部品間の相互作用を可能にする寸法に調節されることは当然であるが）。図１８Ｒに示したように、キャップ５４ａは、中心開口部を含み、それによって薬物放出領域５６を形成する。幾つかの実施形態においては、ある種のかかる実施形態の組立ては、移植片内に収容された薬物（単数又は複数）がそれを通して溶出する膜６０の弾性又は半弾性特性を利用する。有利なことに、幾つかの実施形態においては、膜６０の弾性によって、移植片のキャップを移植片殻上にプレスばめすることができ、次いで膜の弾性反発によってキャップに対して付与される圧力によって保持することができる（例えば、「自動ロック」機能）。したがって、膜６０は、幾つかの実施形態においては、薬物（単数又は複数）の放出速度を規定するのに役立つだけでなく、移植片の内部を外部環境から密封するガスケットとしても機能し、したがって内部と外部の流体連通を膜６０を介したものだけに制限する。外殻が構築される可能な材料に関して以下でより詳細に考察するように、膜６０は、（実施形態に応じて）類似の材料又はその組合せで構築される。例えば、膜６０は、一実施形態においては、エチエレン（ethyelene）酢酸ビニルを含み、別の一実施形態においては、膜は、シリコーン又は別の部分若しくは半透過性材料材料、ホモポリマー、ポリマーブレンド、及びランダムコポリマー、ブロックコポリマーなどのコポリマー、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリエーテルスルホン、ポリアミド、ポリ（カルボナートウレタン）、ポリ（エーテルウレタン）、シリコーンポリ（カルボナートウレタン）、シリコーンポリ（エーテルウレタン）、ＰｕｒＳｉｌ（登録商標）、Ｅｌａｓｔｈａｎｅ（登録商標）、ＣａｒｂｏＳｉｌ（登録商標）及び／又はＢｉｏｎａｔｅ（登録商標）を含む。膜材料及びその寸法（例えば、その厚さ）の選択は、最適な治療薬によって少なくとも部分的に誘導される。
【０２０２】
図１８Ｓは、本明細書に開示した移植片の一実施形態の分解組立図である。移植片５３は、移植片を標的組織中に固定するために、例えば、保持（rentention）突出部４５９を一端に含む。移植片は、治療薬（単数又は複数）を収容する少なくとも１個の内部管腔５８を含む。上述したように、移植片は、さらに、一緒に組み立てたときに特定の目的治療薬（単数又は複数）に合わせた（膜に基づく）薬物放出領域５６を形成する、キャップ５４ａ及び膜６０を含む。
【０２０３】
種々の実施形態においては、（最適な特定の治療薬（単数又は複数）と併せた）膜６０の厚さは、約３０から約２００μｍ、約５０から約２００μｍ、約７０から約２００μｍ、約９０から約２００μｍ、約３０から約１００μｍ、約３０から約１１５μｍ、約５０から約１２５μｍ、約６３から約１２５μｍ、約８４から約１１０μｍ、約５７から約１１９μｍ、及びその重複範囲を含めて、約３０から約２００μｍの範囲である。幾つかの実施形態においては、膜６０の厚さも、目的薬物（単数又は複数）の溶出速度を少なくとも部分的に限定する。
【０２０４】
本明細書で考察するように、薬物溶出速度は、実施形態に応じて、所望の時間枠にわたって薬物放出可能なように制御される。例えば、幾つかの実施形態においては、期間薬物放出は、実施形態に応じて、数か月から数年、例えば、約６から約１２か月、約１２から約１８か月、約１８から約２４か月、約２４から約３０か月、約３０から約３６か月などの範囲である。
【０２０５】
図１８Ｔは、移植片５３が、さらに、少なくとも１つの流入経路３８ｋ及び少なくとも１つの流体流出経路５６ｋを含む別の一実施形態を示す。別の流体流入／流出構成も本明細書の別の場所に詳述する（例えば、図１９Ｒ〜１９Ｙ参照）。図１８Ｔに示したように、保持突出部３５９は、移植片（inplant）を眼組織に固定し、移植片が小柱網２３又はその近くに静止し、流体流出経路５６ｋが眼液を移植片を通り（流体流入経路３８ｋを介して）、ここではシュレム管２２として示される生理的流出空間に誘導することができるようにする。上記実施形態と同様に、目的の標的組織（単数又は複数）に薬物を溶出させることができる薬物放出領域５６が存在する）。種々の流体流入／流出構成のどれでも、本明細書に開示した多様な移植片本体のいずれかと一緒に使用するように容易に改作できることを理解されたい。同様に、保持突出部のどれでも、標的組織、送達する薬物、所望の薬物送達期間などに応じて、移植片殻のいずれかと一緒に使用するように容易に構成することができる。例えば、図１８Ｔに示した移植片は、スパイク状又は逆とげ状の保持突出部を有するものとして示されているが、移植片は、例えば、図１９Ｃに示したねじ領域と一緒に構成することもできる。
【０２０６】
図１８Ｕは、流体流入経路３８Ｋ及び流体流出経路５６ｋを有する移植片の一実施形態の断面図である。示したように、移植片は、膜６０を通した溶出によって標的組織に送達され、薬物放出領域５６を介して移植片から送達される薬物を含む管腔５８を含む。膜６０が組み込まれたキャップ構造体５３ａの一実施形態を示す。眼液が（制御放出を確実にする）膜６０を通してのみ移植片に入って、薬物を溶解させること（及び移植片からの薬物流出）を確実にするために、キャップ５３はシール９９を含む。同様に、眼液が流入経路３８ｋに隣接した部分から移植片に侵入するのを防止するために、追加の下部シール９９ａを薬物（drug）含有管腔５８の遠位に配置する。幾つかの実施形態においては、以下の段落［０２２１］〜［０２２７］においてより詳細に記述するように、移植片からの治療薬（単数又は複数）の制御放出を可能にする種々の機能を使用することができ、対象の涙点中に移植されるように改作することができる。
【０２０７】
ある実施形態の移植片の製造中に、１個以上の内部管腔５８を移植片の外殻内に形成する。幾つかの実施形態においては、内部管腔は、移植片の近位部に局在し、別の実施形態においては、内部管腔は、移植片の全長又は任意の中間長に及ぶ。幾つかの実施形態は、単一の内部管腔からなり、別の実施形態は、２つ以上の内部管腔を含む。幾つかの実施形態においては、内部管腔の１つ以上が眼房又は領域、例えば、前房と連通することができる。幾つかの実施形態においては、移植片は、１つを超える眼房又は領域と連通するような寸法である。幾つかの実施形態においては、移植片の近位端と遠位端の両方が単一の眼房又は領域内に配置され、別の実施形態においては、移植片の両端が異なる眼房又は領域に配置される。
【０２０８】
薬物６２は、移植片の内部管腔５８内に収容される。薬物６２は、特定の眼の病態に対して治療上有効な薬剤と、薬物を調製するのに必要である薬物が適合する形態の任意の追加の化合物とを含む。幾つかの実施形態においては、内部管腔の１つ以上は、異なる薬物又は異なる濃度の薬物を含むことができ、それらを同時に（併用療法）又は別々に送達することができる。幾つかの好ましい実施形態においては、内部管腔は、移植片内に配置される所望の量の薬物に比例したサイズである。所与の実施形態の内部管腔の最終寸法は、送達される薬物（単数又は複数）のタイプ、量及び所望の放出プロファイル、並びに薬物（単数又は複数）の組成によって決まる。
【０２０９】
幾つかの実施形態においては、薬物は、薬物含有ペレットの形態であり、別の実施形態においては、薬物は、液体、スラリー、微小ペレット（例えば、ミクロ錠剤）又は粉体である。ある種のかかる実施形態においては、薬物の形態によって移植片を柔軟にすることができる。幾つかの実施形態においては、薬物をポリマー製剤と混合する。幾つかの実施形態においては、管腔中に配置された薬物は、純粋な薬物である。ある実施形態においては、ポリマー製剤は、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、すなわちＰＬＧＡコポリマー、又は他の生分解性若しくは生侵食性ポリマーを含む。更に別の実施形態においては、内部管腔は、薬物のみを含む。
【０２１０】
幾つかの実施形態においては、単一又は複数の薬物の複数のペレット６２を移植片の内部管腔内に配置する。幾つかの実施形態においては、不透過性の仕切り６４を使用して、管腔内の薬物（単数又は複数）を密封し、移植片からの唯一の出口経路が薬物放出領域を通るようにする。幾つかの実施形態においては、不透過性の仕切り６４は、特定の速度で生侵食することができる。幾つかの実施形態においては、不透過性の仕切り６４を薬物ペレットに組み込み、移植片の殻５４の内寸に対してシールを形成する。別の実施形態においては、１個を超える不透過性の仕切りを管腔内で使用して、副管腔を形成する。副管腔は、異なる薬物、異なる濃度の同じ薬物、様々な賦形剤と混合された同じ又は別の薬物などを含むことができる。かかる実施形態においては、連続した薬物放出を行うことができ、又は移植片内では不活性であるが、そのそれぞれの副管腔の外側で混じり合うと活性になる２つの薬剤の放出を行うことができる。
【０２１１】
幾つかの実施形態においては、治療薬は、微小ペレット又はミクロ錠剤として処方される。さらに、幾つかの実施形態においては、ミクロ錠剤は、より多量の治療薬を移植片中で使用することができる。これは、幾つかの実施形態においては、打錠によって、ペレットではデバイスに充填することによって得られるよりも高密度が得られるからである。所与の体積中の薬物量の増加は、使用する賦形剤の量を錠剤全体の重量百分率として削減することによっても達成され得る。これは、錠剤の完全性を保持しながら極めて小さなサイズの錠剤を形成すると可能になることを本発明者らは見いだした。幾つかの実施形態においては、活性治療薬の（重量）百分率は約７０％以上である。本明細書で考察するように、治療薬は、当該技術分野で公知である賦形剤又は結合剤と組み合わせることができる。幾つかの実施形態においては、治療薬の割合は、約７０％から約９５％、約７５から８５％、約７５から９０％、約７０から７５％、約７５％から約８０％、約８０％から約８５％、約８５％から約９０％、約９０％から約９５％、約９５％から約９９％、約９９％から約９９．９％の範囲、及びその重複範囲である。幾つかの実施形態においては、治療薬の割合は、８１、８２、８３及び８４重量％を含めて約８０％から約８５％の範囲である。
【０２１２】
幾つかの実施形態においては、ミクロ錠剤は、本明細書に開示した移植片に充填する、詰める、又は配置することができる薬剤の量に関して利点がある。得られるミクロ錠剤を含む移植片は、幾つかの実施形態においては、したがって、非ミクロ錠剤を用いて得られるよりも高い密度で治療薬を含む。例えば、幾つかの実施形態においては、移植片内の薬剤の微小ペレット剤形の密度は約０．７ｇ／ｃｃから約１．６ｇ／ｃｃの範囲である。幾つかの実施形態においては、移植片に使用される密度は、約０．７ｇ／ｃｃから約０．９ｇ／ｃｃ、約０．９ｇ／ｃｃから約１．１ｇ／ｃｃ、約１．１ｇ／ｃｃから約１．３ｇ／ｃｃ、約１．１ｇ／ｃｃから約１．５ｇ／ｃｃ、約１．３ｇ／ｃｃから約１．５ｇ／ｃｃ、約１．５ｇ／ｃｃから約１．６ｇ／ｃｃの範囲、及びその重複範囲である。幾つかの実施形態においては、１．６ｇ／ｃｃを超える治療薬密度が使用される。
【０２１３】
本明細書に記載の通り、本明細書に開示したデバイスの幾つかの実施形態は、再装薬可能であり、したがって、ミクロ錠剤のサイズは有利である。幾つかの実施形態においては、デバイスの充填及び／又は再装薬は、治療薬を送達するシリンジ／針を用いて実施される。幾つかの実施形態においては、ミクロ錠剤は、２３〜２５ゲージ、２５から２７ゲージ、２７〜２９ゲージ、２９〜３０ゲージ、３０〜３２ゲージ及びその重複範囲を含めて、約２３ゲージから約３２ゲージの針を通して送達される。幾つかの実施形態においては、針は２３、２５、２７、３０又は３２ゲージである。幾つかの実施形態においては、ミクロ錠剤は、シリンジ又はカニューレを用いて硝子体腔など、眼に直接導入することができる。
【０２１４】
一実施形態においては、上記特性のミクロ錠剤、又はその任意の組合せは、錠剤化、凍結乾燥、顆粒化（湿式又は乾式）、薄片化、直接圧縮、モールディング、押し出しなどを含めて、当該技術分野において公知の技術によって製造される。さらに、以下で考察するように、上で考察した特性の変化は、移植片からのミクロ錠剤治療薬の放出プロファイルを調整するのに使用することができる。
【０２１５】
幾つかの実施形態においては、治療薬の凍結乾燥を微小ペレット成形プロセス前に使用する。幾つかの実施形態においては、凍結乾燥は、ミクロ錠剤に混ぜ込まれた治療薬の安定性を改善する。幾つかの実施形態においては、凍結乾燥によって、より高濃度の治療薬を微小ペレット成形前に得ることができ、それによって幾つかの実施形態においては望ましい活性治療薬の割合を高くする能力を高めることができる。例えば、眼疾患の治療に有用である多数の市販治療薬が、別の疾患の第一選択薬剤として開発されている。したがって、その本来の処方が、微小ペレット成形に、又は本明細書に開示したものなどの眼移植片を介した眼球標的への投与に、適切又は理想的でない場合もある。例えば、幾つかの抗ＶＥＧＦ化合物は、静脈内投与用の使い捨てバイアル中の無菌液として供給される（例えば、ベバシズマブ）。その結果、かかる液剤は、固体に比べて微小ペレットの形成に好ましくない。ただし、液体治療薬は、場合によっては、幾つかの実施形態において使用することができる。治療薬の高い割合で微小ペレット成形を行うために、かかる液剤を凍結し（例えば、温度−２０から−８０℃で１６から２４時間以上貯蔵し）、次いで乾燥するまで凍結乾燥することができる。あるいは、空気噴霧、結晶化又は他の手段を場合によっては使用して治療薬を乾燥させることができる。
【０２１６】
乾燥後、凍結乾燥（又は乾燥）治療薬の純度を場合によっては試験する。幾つかの実施形態においては、非治療成分（例えば、賦形剤又は不活性結合剤）を溶解させ、（蒸発によって）除去するために、溶媒を液剤（又は固形剤）に添加することができる。幾つかの実施形態においては、凍結乾燥前に治療薬を従来法（例えば、抗体を用いたクロマトグラフィ、ＨＰＬＣなど）によって精製する。かかる実施形態においては、凍結乾燥は、しばしば、回収精製試料中の治療薬の濃度を高める機能を果たす。
【０２１７】
幾つかの実施形態においては、（効率目的で、場合によってはバルクで乾燥させた）乾燥治療薬を粉砕し、ふるい分け、液体に浸してほぐし、凍結割断し、又は別の手段によって既知の量に細分し、次いで微小ペレット化する。
【０２１８】
凍結乾燥及び又は細分後、治療薬を微小ペレット成形プロセスに送る。幾つかの実施形態においては、標準技術（例えば、圧縮、押し出し、モールディング、又は別の手段）を使用する。しかし、高い割合の活性治療薬を採用した幾つかの実施形態においては、より特化された技術を使用する。
【０２１９】
幾つかの実施形態においては、治療薬はタンパク質であり、かかる実施形態においては、乾燥及び／又は錠剤化は、治療薬の生物活性に悪影響を及ぼさない条件下（例えば、温度、酸／塩基など）で完了すべきである。微小ペレット治療薬の生物活性の維持を助けるために、幾つかの実施形態においては、タンパク質治療薬を安定剤（例えば、マンニトール、トレハロース、デンプン又は他のポリヒドロキシポリマー）と一緒に処方して、治療タンパク質の構造（したがって活性）を維持する。
【０２２０】
＜涙点移植片＞
【０２２１】
幾つかの実施形態においては、移植片は、対象の眼の涙点（例えば、上部及び／又は下部小管のそれぞれ上部及び／又は下部涙点）に使用（例えば、移植）するために特異的に構成される。涙点は、涙腺によって眼の表面に放出された涙を収集する機能を果たす。しかし、一部の個体においては、涙液産生が低下し、阻止され、減少し、又は眼（単数又は複数）の適切なレベルの水分を維持するのに不十分である。眼の水分が低下したままであると、眼の角膜表面が損傷を受けるおそれがある。（例えば、正常な涙液産生の患者において）正常に機能すると、涙点は、涙液を涙嚢に送り、次いで涙嚢はそれを鼻涙管を通して内鼻に排出することができる。ドライアイ又は類似の症候群の一治療は、時間通りの栓の移植である。移植すると、栓は、涙液の排出を阻止する機能を果たして、眼の涙液の保持を高める。しかし、本明細書に開示した移植片実施形態の幾つかは、有利なことに、低下した涙液産生の１つ以上の態様を治療するために、１種類以上の治療薬を眼に送達して涙液排出の物理的阻止を補うことができる。したがって、幾つかの実施形態においては、涙液産生を増加させ、及び／又は眼及び周囲組織の膨潤、刺激の軽減、及び／又は炎症の軽減を含めて、ただしそれだけに限定されないドライアイの症候を治療するために、１種類以上の治療薬を移植片中に配置する。軽減、改善及びある場合には解消（elimated）される追加の症候としては、眼の刺すような痛み又は炎症、何かが眼の中にあるようなざらざら又はじゃりじゃりした感覚、極度のドライアイ期間後の過剰の涙の発現、眼からの粘質の分泌、眼のとう痛及び発赤、かすみ目の一時的又は長期発症、重い眼けん、泣く能力の低下、コンタクトレンズを装着したときの不快感、読むことの許容度の低下、コンピュータ作業、持続的な視覚的注意を必要とする任意の活動、並びに眼精疲労が挙げられる。
【０２２２】
幾つかの実施形態においては、移植片は、有利なことに、追加の局所薬（例えば、軟膏剤、人工涙液など）が不要である。しかし、幾つかの実施形態においては、移植片は、１種類以上のかかる薬剤と相乗的に作用するように構成される（例えば、特定の薬物放出プロファイルを有する）。例えば、幾つかの実施形態においては、移植片は、一定用量の治療薬をある期間にわたって送達して、損傷を受けた又は患部の眼を治療するように構成される。移植片を適所に有する対象は、例えば、人工涙液を使用して、移植片から送達された薬剤の効力を更に高めることもできる。
【０２２３】
幾つかの実施形態においては、移植片から送達された薬剤を、緑内障、高眼圧症、及び／又は眼内圧上昇などの別の眼疾患の治療に使用する。
【０２２４】
有利なことに、本明細書で考察するように、時間通りの配置のために構成された移植片の幾つかの実施形態は、１種類以上の治療薬を定量送達することができ、すなわち、定速で送達することができ、それによって（例えば、点眼剤による）局所投与で生じる治療薬濃度の山と谷を軽減することができる。
【０２２５】
本明細書に開示した関連する特徴のいずれかを、涙点用に構成された実施形態に適用することができる。例えば、移植片寸法、その形状、その薬物放出特性などを涙点用に設定することができる。幾つかの実施形態においては、栓を特定の対象の涙点寸法に合わせることができる。さらに、栓を取り外し可能に、又は幾つかの実施形態においては持続的に（例えば、再装薬可能に）構成することができる。幾つかの実施形態においては、涙点移植片は、少なくとも部分的に、移植片の近位領域に優先的に（例えば、薬剤が対象の涙液膜に放出されるように）充填された少なくとも第１の活性薬剤を含み、移植片の遠位領域は涙管内に配置される。幾つかのかかる実施形態においては、移植片は、移植片の遠位部から活性薬剤（単数又は複数）が意図せずに放出されるのを防止するように特に改作される。幾つかのかかる実施形態においては、栓（例えば、不透過性閉鎖部材）、膜（例えば、活性薬剤（単数又は複数）に対して透過性がほとんど又は全くない膜）、及び／又は弁（例えば、一方弁）は、デバイスの遠位領域における溶出を防止する。
【０２２６】
幾つかの実施形態においては、弁又は栓を使用すると、移植片を洗い流すことが可能になる。例えば、治療薬を（例えば、異なる薬剤又は異なる用量の同じ薬剤と）置換する必要がある場合、移植片内の残留薬剤を実質的に除去することが有益であり得る。かかる場合においては、栓を除去し、移植片を近位から遠位方向に流して、移植片に残った治療薬を下方の鼻涙管に洗い流すことができる。その後、移植片に別の用量、別の薬剤などを再充填することができる。同様に、弁を移植片の遠位領域に配置すると移植片を洗い流すことができる。弁は、洗い流し手順で加えられた圧力によって開き、流し出された薬剤が移植片に逆流するのを防止する。
【０２２７】
幾つかの実施形態においては、ラタノプロスト又は別の治療薬（単数又は複数）で眼を治療するための移植片及び方法を提供する。この方法は、移植片の遠位端を眼の少なくとも１個の涙点に挿入すること、及び移植片の近位部がラタノプロスト又は別の治療薬（単数又は複数）を眼の近くの涙液に送達するように、移植片を配置することを含む。幾つかの実施形態においては、ラタノプロスト又は別の治療薬（単数又は複数）の送達は、近位端の遠位に阻害される。
【０２２８】
図１９Ａ〜１９Ｗは、保持突出部の薬物の種々の実施形態の実施形態を示す。本明細書では、保持突出部は、その通常の意味を有するものとし、移植片を（図１９Ａ〜１９Ｇにおいて一般に１５で示す）適切な標的眼内組織に持続的又は過渡的に固着、固定又は装着する任意の機構又は固定要素も指し得る。例えば、生体適合性接着剤を含む移植片の一部を保持突出部と見なすことができ、逆とげ、穴を有する逆とげ、ねじ状要素、ぎざぎざのある要素なども同様である。幾つかの実施形態においては、移植片を標的組織に縫合する。例えば、幾つかの実施形態においては、移植片を虹彩、好ましくは下方部分に縫合する。任意の保持手段を、任意の図示した（及び／又は記述した）移植片（そういうものとして明示的に図示も記述もされていない場合でも）と一緒に使用できることを理解すべきである。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載の移植片は、特定の望ましい眼腔におけるその形状及び／又はサイズに基づいて（持続的又は過渡的に）くさびで止められ、又は捕捉される。例えば、幾つかの実施形態においては、移植片（例えば、脈絡膜上ステント）は、眼組織に対して十分な量の摩擦を生じて移植片を適所に保持する移植片の外寸に基づいて眼腔（例えば、脈絡膜上腔）内にくさびで止められる。
【０２２９】
移植片を固定するための眼内標的としては、眼の線維組織が挙げられるが、それだけに限定されない。幾つかの実施形態においては、移植片を毛様体筋及び／又は腱（又は線維帯）に固定する。幾つかの実施形態においては、移植片をシュレム管、小柱網、強膜上静脈、虹彩、虹彩根部、水晶体皮質、水晶体上皮、水晶体嚢、強膜、強膜岬、脈絡膜、脈絡膜上腔、前房壁に固定し、又は前房隅角内に配置する。本明細書では「脈絡膜上腔」という用語は、その通常の意味を有するものとする。「脈絡膜上腔」という用語に包含され得る他の潜在的な眼腔が、眼の様々な領域に存在することを理解されたい。例えば、眼の前方領域にある脈絡膜上腔は、毛様体上腔としても知られ、したがって、本明細書のある状況においては、「脈絡膜上腔」の使用は、毛様体上腔を包含することを意味するものとする。
【０２３０】
保持突出部は、外殻と同じ生体適合性材料から処方することができる。幾つかの実施形態においては、生分解性保持突出部を使用する。別の実施形態においては、保持突出部の１個以上を、外殻とは異なる材料で形成することができる。異なるタイプの保持突出部が単一のデバイスに含まれていてもよい。
【０２３１】
幾つかの実施形態においては、例えば、図１９Ａを参照されたいが、保持突出部３５９は、基部１３０の表面に形成された隆起部１２８又は一連の隆起部を含む、隆起ピン１２６を含むことができる。かかる隆起部は、移植片の表面の任意の方向に、例えば、それだけに限定されないが、移植片の長軸から偏って、移植片の周囲にらせん状に、又は移植片を取り囲んで、形成することができる（例えば、図１９Ｂ参照）。同様に、隆起部は、互いが離れていても、接触していてもよい。また、隆起したこぶ、円柱、図１９Ｃに示したような深いねじ山１３４、図１９Ｄに示したようなリブ１４０、図１９Ｅに示したようなリベット形状の基部１４６、図１９Ｆに示したような、保持要素３５９を取り囲み、眼組織を貫通する生体適合性接着剤１５０、図１９Ｇに示したような逆とげ１７０などの他の固定要素を使用することもできる。幾つかの実施形態においては、保持突出部は、一般に２０として示される、既存の眼内空洞又は眼内腔内に配置される。例えば、図１９Ｈに示したように、細長いブレード３４はシュレム管２２内にあり、小柱網２１を横切る基部１３０に装着される。別の実施形態においては、図１９Ｉに示したように、当該技術分野で周知である眼内腔の寸法に基づき、より短い基部１３０ａが使用され、シュレム管２２内にある細長いブレード３４に装着される。
【０２３２】
ある実施形態においては、膨張性材料１００を物理的保持突出部と併せて、又はその代わりに使用する。例えば、図１９Ｊにおいては、基部１３０の特定の区域を膨張性材料１００で覆う。この材料は、眼液を含む適切な溶媒に接触すると、（矢印で示したように）膨張し、したがって周囲組織、例えば、図１９Ｊにおける小柱網２１及びシュレム管２２の基部に圧力を及ぼす。
【０２３３】
幾つかの実施形態においては、外部刺激を使用して、膨張性材料１００を膨張させる。図１９Ｋに示したように、基部１３０の特定の区域を膨張性材料１００で覆う。この材料は、外部刺激ｈνによる刺激を受けると、（矢印で示したように）膨張し、したがって周囲組織、例えば、図１９Ｋにおける小柱網２１及びシュレム管２２の基部に圧力を及ぼす。好適な外部の刺激としては、光エネルギー、電磁エネルギー、熱、超音波、高周波、又はレーザーエネルギーが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０２３４】
幾つかの別の実施形態においては、膨張性材料１００は、外殻５４上に被覆又は層形成され、溶媒に接触すると膨張する。図１９Ｌ〜１９Ｑを参照されたい。幾つかの実施形態においては、移植片を所望の眼内腔内に全体的に配置すると、体液との接触によって膨張性材料が膨潤、凝固若しくはゲル化、又は膨張する。（図１９Ｌ〜１９Ｑにおいて寸法ＤとＤ１を比較されたい）。その結果、膨張した材料は、周囲の眼組織に圧力を及ぼして、移植片を適所に固定する。幾つかの実施形態においては、かかる膨張性材料（又は別の保持機構）は、上の段落［０２２１］〜［０２２７］においてより詳細に記述するように、対象の涙点に移植するように改作された移植片上で使用される。
【０２３５】
幾つかの実施形態においては、膨張性材料は、移植片殻と周囲眼内組織の間の空隙を満たす。幾つかのかかる実施形態においては、膨張した材料は、流体が移植片の周囲を流れるのを防止し、必ず移植片を通して流れるように、移植片の一部を充填物から遮断し、又は移植片外殻の周囲の体積を密封する。
【０２３６】
図１９Ｐ及び１９Ｑに模式的に示したものなどの別の実施形態においては、膨張性材料１００を移植片殻５４の選択区域上に配置する。その結果、膨張した材料は、周囲眼組織に圧力を及ぼすだけでなく、移植片殻及び膨張性材料の周囲に流体流れの帯域１０２を形成して天然の眼液通路の開存性を維持する。更に別の実施形態においては、膨張性材料を移植片の管腔内に配置することができる。その結果、材料の膨張によって、管腔が開存状態で維持されるのを助け、又は管腔が開存状態で維持されるようにする。
【０２３７】
膨張性材料は、浸漬、モールディング、被膜、噴霧、又は当該技術分野で公知の他の適切なプロセスによって移植片上に配置することができる。
【０２３８】
幾つかの実施形態においては、膨張性材料は、ヒドロゲル又は類似の材料である。ヒドロゲルは、架橋親水性ポリマー鎖の３次元網目構造体である。ポリマー鎖の親水性のため、ヒドロゲルは、十分な量の流体の存在下で膨潤する。別の実施形態においては、膨張性材料は、発泡体、コラーゲン、又は膨潤、凝固若しくはゲル化、又は膨張する任意の他の類似の生体適合性材料である。幾つかの実施形態においては、膨張性材料は、適切な溶媒に接触するとすぐに膨張し始める。別の実施形態においては、膨張は短時間経過後に起こり、材料の膨張前に移植片を所望の標的部位に全体的に配置することができる。膨張を誘発する好ましい溶媒としては、水、食塩水、眼液、眼房水、又は外殻の構造若しくは透過特性に影響を及ぼさないと考えられる他の生体適合性溶媒が挙げられる。
【０２３９】
膨張性材料の膨張は、幾つかの実施形態において変動する。幾つかの実施形態においては、上述したように、膨張した材料が周囲眼組織に圧力を及ぼして、移植片を適所に固定するように、材料を移植片の外殻上に配置する。別の実施形態においては、膨張性材料は、（上述したものなどの）別の固定要素に隣接して、その周囲に、又はその下に配置することができ、膨張性材料の膨張によって、固定要素は、第１の引っ込めた状態から第２の膨張した状態に移行し、膨張した状態で移植片を眼球構造体に対して固定する。幾つかの実施形態においては、膨張性材料は２次元にのみ膨張するように設計され、別の実施形態においては、材料は３次元に膨張する。
【０２４０】
図１９Ｌ及び１９Ｍは、膨張性材料を矩形断面として示しているが、断面形状は、ある実施形態においては、異なってもよく、環状、楕円形、不規則及び他の形状を含んでもよいことを理解されたい。幾つかの実施形態においては、材料の相対膨張（寸法ＤからＤ１への変化）も制御される。ある実施形態においては、ＤからＤ１への変化は、別の実施形態より大きく、幾つかの実施形態においては、より小さいＤからＤ１への変化が材料の膨張によって行われる。
【０２４１】
図１９Ｐ及び１９Ｑは、移植片本体から半径方向外向きに延在する突出部を含む膨張性固定要素１００を有する移植片の側面図である。幾つかのかかる実施形態においては、固定要素を個々に移植片本体に接続し、別の実施形態においては、移植片本体上に設けた外筒領域によってそれらを相互接続する。
【０２４２】
選択された実施形態においては、移植片及び／又は保持突出部は、さらに、分路機能を含む。本明細書では「分路」という用語は、広義の用語であり、当業者にとってその通例の意味を有し（特別な又は個別の意味に限定されるものではなく）、多くの場合望ましくない第１の場所から１つ以上の別の場所に流体を輸送するための１つ以上の流路を画定する移植片の部分を指すが、それだけに限定されない。「ステント」という用語は、分路を指すのに使用することもできる。幾つかの実施形態においては、分路は、例えば、図１９Ｒ〜１９Ｔに示すように、眼房水を前眼房から流出経路に排出して眼内圧を低下させる流体流路になるように構成することができる。更に別の実施形態においては、移植片の分路機能は、薬物送達と、第１の生理的部位から（生理的部位又は患者の外部とすることができる）第２の部位までの流体輸送とを同時に必要とする任意の生理的位置に配置することができる。
【０２４３】
移植片の分路部は、流入部３８ｋ及び１個以上の流出部５６ｋを有することができる。幾つかの実施形態においては、流入部及び流出部は、配置すべき生理的空間に応じて、移植片の様々な位置に配置される。図１９Ｒに示したように、流出部は、移植片の近位端５２又はその近くに配置することができる。移植片を展開するときには、流入部を前眼房に存在するようなサイズ及び構成にすることができ、流出部を小柱網２３又はシュレム管２２内に存在するようなサイズ及び構成にすることができる。別の実施形態においては、流出部を、ぶどう膜強膜路の毛様体上領域、脈絡膜上腔、眼の別の部分、又は流体付着しやすい別の生理的空間内に存在するようなサイズ及び構成にすることができる。
【０２４４】
少なくとも１個の管腔は、移植片の分路部を通って延在することができる。幾つかの実施形態においては、移植片の分路部を通して流体を導くように働く少なくとも１個の管腔が存在する。ある実施形態においては、各管腔は、管腔軸に沿って流入端から流出端まで延在する。幾つかの実施形態においては、管腔は、実質的に分路の長軸方向中央を通って延在する。別の実施形態においては、管腔は、分路の長軸方向中央から外れていてもよい。
【０２４５】
上述したように、幾つかの実施形態においては、外殻で被覆されていない薬物の圧縮ペレット６２を、分路及び保持機能を含む移植片に装着又は連結する。図１９Ｔに示したように、移植片の分路部は、１個以上の流入部３８ｋ及び１個以上の流出部５６ｋを含む。幾つかの実施形態においては、流入部は、流出部とは異なる生理的空間に配置される。幾つかの実施形態においては、かかる配置によって、第１の場所から第２の場所への流体輸送が可能になる。例えば、幾つかの実施形態においては、眼内に展開されると、流入部は前房に位置し、流出部はシュレム管２２に位置する。このようにして、前房に蓄積した眼液は、前房からシュレム管に排出され、それによって前房の流体圧力が低下する。別の実施形態においては、流出部を、ぶどう膜強膜路の毛様体上領域、脈絡膜上腔、眼の別の部分、又は流体付着しやすい別の生理的空間内に存在するようなサイズ及び構成にすることができる。
【０２４６】
分路を含む更に別の実施形態は、眼液を第１の場所から異なる場所に排出するのに使用することができる。図１９Ｕに示したように、分路３０ｐは、房水を前房２０から直接収集チャネル２９に誘導し、房水静脈に排出する。分路３０ｐは、シュレム管の後壁に置かれた遠位端１６０を有する。取外し可能な位置合わせピン１５８を利用して、分路管腔４２ｐを収集チャネル２９と一直線にする。使用時、ピン１５８は、移植片管腔及び分路管腔４２ｐを通って延び、基部１６０から突出し、収集チャネル２９に延びて、分路３０ｐを収集チャネル２９の中心に配置し、及び／又は収集チャネル２９と一直線にする。次いで、分路３０ｐは、シュレム管２２の後壁９２にしっかりと押し付けられる。持続性バイオ接着剤１６２を分路基部とシュレム管２２の後壁９２の間に使用して、分路３０ｐを適所に据え付け、確実に保持する。配置後、ピン１５８を分路及び移植片管腔４２ｐから引き抜いて、房水を前房２０から移植片、分路を通って、収集管２９に流す。収集管は、直径が公称２０から１００マイクロメートルであり、適切な顕微鏡法（超音波生体顕微鏡（ＵＢＭ：ultrasound biomicroscopy）など）又はレーザーイメージングによって可視化して、分路３０ｐを配置するための指針とする。別の一実施形態においては、ピン１５８は、眼液中で生分解可能であり、移植片から手作業で除去する必要はない。
【０２４７】
幾つかの実施形態においては、分路３０ｐは、小柱網２３に以前に入れられた切り込みを通して挿入される。別の実施形態においては、分路３０ｐをブレード形状で形成して、自己穿孔能力を付与することができる。これらの場合には、小柱網２３の切り込みは、ブレードをその基部又は基部に近接して有する自己穿孔分路デバイスによって入れられる。
【０２４８】
図１９Ｖに示したように、前眼房２０から小柱網２３を通り、眼のシュレム管２２に延在する分路を、それを通る房水の流れに対して軸対称になるように構成することができる。例えば、図１９Ｖに示したように、分路２２９Ａは、前房２０に配置され、本明細書に開示した実施形態による薬物送達移植片に結合するように構成された入口端２３０を含む。分路機能が見やすいように、移植片を示していない。分路２２９Ａの第２の端部２３１は、シュレム管２２中に配置されるように構成される。少なくとも１個の管腔２３９は、入口端と出口端２３０、２３２の間の分路２２９Ａを通って延在する。管腔２３９は、入口端２３０の開口部２３２、及び出口端２３１の出口２３３を画定する。
【０２４９】
図示した実施形態においては、分路２２９Ａの外面２３８は円錐形である。したがって、入口端２３０に隣接する外面２３８の外周は、出口端２３１の外面２３８の外周よりも短い。
【０２５０】
小柱網２３を通って延在する分路２２９Ａでは、小柱網２３の組織は、分路２２９Ａの入口端２３０を前房に、その出口端２３１をシュレム管に保持する追加の固定力を与える。例えば、小柱網２３は、分路２２９Ａによって占有された開口部を自然に閉じる傾向があると考えられる。したがって、小柱網２３は、分路２２９Ａを圧迫しやすいはずである。外面２３８は円錐形であるので、小柱網２３によって加えられる圧迫力は、分路２２９Ａをシュレム管２２の方に引き寄せる傾向があるはずである。図示した実施形態においては、分路２２９Ａは、入口端２３０に隣接した分路２２９の部分２３４が前房２０にとどまり、出口端２３１に隣接した分路２２９の部分２３５がシュレム管２２にとどまるようなサイズである。
【０２５１】
図示した実施形態においては、分路２２９Ａの外面２３８は平滑である。あるいは、外面２３８は、例えば、湾曲、段階状など、ただしそれだけに限定されない他の輪郭を有することができる。一実施形態においては、外面２３８は、らっぱ状になるように凹状に湾曲することができる。あるいは、外面２３８を凸状にすることができる。
【０２５２】
ある実施形態においては、分路２２９Ａは、好ましくは、出口開口部２３３とシュレム管２２の壁の間の空間を維持するように構成された１個又は複数の柱又は脚２３６を含む。したがって、脚２３６は、シュレム管の壁が分路２２９Ａの出口開口部２３３を完全に塞ぐのを防止する。図示した実施形態においては、脚２３６は、分路２２９Ａの最遠位表面に連結され、分路２２９Ａを通って前房２０とシュレム管２２の間に延在する移植片軸にほぼ平行である。
【０２５３】
脚２３６及び出口２３３の配置によって、軸対称の流動特性が分路２２９Ａに付与される。例えば、房水は、出口２３３から任意の方向に流れることができる。したがって、分路２２９Ａは、その移植片軸に対して任意の角度位置でシュレム管に移植することができる。したがって、分路２２９Ａの角度方向を移植前に決定する必要も、特定の向きを移植手順中に保持する必要もない。
【０２５４】
図１９Ｗは、一般に参照番号２２９Ｂで示される分路２２９Ａの改変形態を示す。この実施形態においては、分路２２９Ｂは、部分２３４から半径方向に延在するフランジ２３７を含む。好ましくは、フランジ２３７は、第１の部分２３４を前房２０内に保持するように構成される。一般に、房水は前房２０からシュレム管２２に向かって流れるが、分路２２９Ａ、２２９Ｂ又は上記分路のいずれか、及び後述する他の分路は、房水をあらゆる方向に流すことができると理解される。
【０２５５】
図１９Ｘは、一般に参照番号２２９Ｃで示される分路２２９Ａの別の一改変形態を示す。この実施形態においては、外面２３８Ｃは円錐形ではない。そうではなく、外面２３８Ｃは円柱状である。分路２２９Ｃは、フランジ２３７と同じサイズ及び形状とすることができるフランジ２４０を含む。脚２３６Ｃがフランジ２４０から延在する。
【０２５６】
このように構築すると、小柱網２１の組織は、分路２２９Ｃが置かれた穴を自然に閉じる傾向にあり、分路２２９Ｃを適所に固定する助けとなる。さらに、脚２３６Ｃは、シュレム管の壁が管腔２３９Ｃの出口２３３Ｃを完全に閉鎖するのを防止するのに役立つ。
【０２５７】
図１９Ｙを参照すると、軸対称の小柱分路デバイスの別の一実施形態が示されており、一般に参照番号２２９Ｆで示される。
【０２５８】
分路２２９Ｆは、第１のフランジ２４０Ｆを有する入口（近位）セクション、第２のフランジ２３７Ｆを有する出口（遠位）セクション、及び入口セクションと出口セクションとを接続する中間セクション２８４を含む。デバイス２２９Ｆの管腔２３９Ｆは、房水、液体又は治療薬を入口セクションと出口セクションの間で輸送するように構成される。
【０２５９】
分路２２９Ｆの入口セクションは、少なくとも１個の入口開口部２８６を有し、出口セクションは、少なくとも１個の出口開口部２８７を含む。幾つかの実施形態においては、入口開口部２８６は移植片の近位端に直接結合し、移植片の管腔を通って流れる眼液は、分路の管腔２３９Ｆに流入する。別の実施形態においては、入口開口部２８６が、眼液を最初に移植片を通さずに眼かから直接受けるように、分路を移植片に連結又は結合させる。更に別の実施形態においては、分路は、両方の出所から（例えば、眼と移植片管腔から）流体を運ぶ。
【０２６０】
かかる実施形態の更なる利点は、出口セクション２３７Ｆが、房水、液体又は治療薬を実質的に軸対称に排出するのに適切な位置にある少なくとも１個の開口部２８７、２８８を含み、開口部２８７、２８８が、デバイス２８１の管腔２８５と流体連通していることである。図示した実施形態においては、開口部２８８は、管腔２８５から半径方向に延在し、出口フランジ２３７Ｆの周囲の外向きの面で開口する。
【０２６１】
かかる固定要素及び保持突出部もすべて柔軟にすることができることを理解すべきである。別の適切な形状を使用することができ、ここに列挙したものが限定的なものではないことも理解すべきである。さらに、図示したデバイスの幾つかは柔軟ではないように見えるかもしれないが、デバイスを柔軟にすることができることも理解すべきである。再装薬可能なデバイスを含む実施形態においては、保持突出部は、移植片を固定するのに役立つだけでなく、移植片が再装薬中に眼内で位置的により安定するように動きにくくもする。
【０２６２】
理解しやすいように、様々な保持突起部を有する移植片の可能な実施形態のうち少数しか示していない。任意の移植片の実施形態は、本明細書に開示した保持突起部のいずれかと容易に組み合わせることができ、その逆も同様であることを理解すべきである。
【０２６３】
さらに、上述の幾つかの実施形態は、ある場合には、特定の眼内組織内又は眼内組織に固定して示したが、各実施形態は、本明細書に開示した標的眼内組織のいずれかの中若しくは上に、又は当該技術分野で公知の他の眼組織に、固定又は展開されるように容易に改作できることも理解されたい。
【０２６４】
さらに、上記と下記の両方の実施形態は保持突起部の考察を含んでいるものの、本明細書に開示した移植片の幾つかの実施形態は、特定の保持突起部を含む必要がないことも理解されたい。かかる実施形態を使用して、特定の固定点を必要としない眼球標的に薬物を送達し、移植片を所望の眼内腔に単純に展開することができる。かかる標的としては、硝子体液、毛様体筋、毛様体腱、毛様体線維帯、シュレム管、小柱網、強膜上静脈、前房及び前房隅角、水晶体皮質、水晶体上皮、及び水晶体嚢、毛様体突起、後房、脈絡膜、並びに脈絡膜上腔が挙げられる。例えば、幾つかの実施形態においては、本明細書に記載の幾つかの実施形態による移植片を特定の解剖学的部位（例えば、毛様体扁平部）における強膜を通り硝子体液中に（針又は別の貫通送達デバイスを介して）注入する。かかる実施形態は、保持突出部を用いて構築する必要がなく、したがって、ある実施形態においては、保持突出部の使用は特定の標的組織では任意に選択できることを理解されたい。
【０２６５】
本明細書に開示した幾つかの実施形態は、対象の眼内に全体が含まれるような寸法であり、その寸法は、標準的眼科技術によって対象ごとに得ることができる。移植手順が完了すると、幾つかの実施形態においては、デバイスの近位端は、前眼房又はその近くに位置することができる。移植片の遠位端は、脈絡膜上腔内のどこに位置してもよい。幾つかの実施形態においては、移植片の遠位端は、縁の近くにある。別の実施形態においては、移植片の遠位端が眼の後方領域の斑の近くにある。別の実施形態においては、デバイスの近位端は、眼の別の領域又はその近くに位置することができる。幾つかのかかる実施形態においては、デバイスの遠位端も、眼の別の領域又はその近くに位置することができる。本明細書では「近く」という用語は、「において（at）」と同義で使用されることもたまにあるが、文脈によっては、薬物が移植片から標的組織に拡散するのに十分隣接した距離を示すこともある。更に別の実施形態においては、移植片は、第１の非眼球生理的空間と第２の非眼球生理的空間の間の距離に及ぶような寸法である。
【０２６６】
一実施形態においては、薬物送達移植片は、強膜岬の後方にある毛様体付着組織を通って前進させて、脈絡膜上腔中に配置される。毛様体付着組織は、典型的には、線維性又は多孔性であり、本明細書に開示した送達器具又は別の外科デバイスを用いて強膜岬から比較的容易に穿孔、切断又は分離される。かかる実施形態においては、移植片は、この組織を通って前進し、ぶどう膜強膜路に延在すると、強膜に隣接又は当接する。移植片は、ぶどう膜強膜路の後方部分内の所望の移植部位に達するまで、ぶどう膜強膜路内を強膜の内壁に沿って進められる。
【０２６７】
幾つかの実施形態においては、移植片の全長は、長さ１から３０ｍｍである。幾つかの実施形態においては、移植片の長さは、２から２５ｍｍ、６から２５ｍｍ、８から２５ｍｍ、１０から３０ｍｍ、１５から２５ｍｍ又は１５から１８ｍｍである。幾つかの実施形態においては、移植片の長さは、約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４又は２５ｍｍであり、移植片を含む送達デバイスは、挿入し、角膜を通って虹彩まで前進させ、角膜に自己封着の刺し穴のみを生じさせることができ、幾つかの実施形態においては、移植片の外径は、約１００から６００μｍである。幾つかの実施形態においては、移植片の直径は、約１５０〜５００μｍ、約１２５〜５５０μｍ、又は約１７５〜４７５μｍである。幾つかの実施形態においては、移植片の直径は、約１００、１２５、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４６０、４７０、４７５、４８０、４９０又は５００μｍである。幾つかの実施形態においては、移植片の内径は、約５０〜５００μｍである。幾つかの実施形態においては、内径は、約１００〜４５０μｍ、１５０〜５００μｍ、又は７５〜４７５μｍである。幾つかの実施形態においては、内径は、約８０、９０、１００、１１０、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４１０、４２０、４２５、４３０、４４０又は４５０μｍである。デバイスが円盤又はウェーハ形状であるものを含めて、ただしそれだけに限定されない幾つかの実施形態においては、厚さは、約５０から２００μｍ、約１００から１５０μｍ、約２５から１００μｍ、及び約１００から２５０μｍを含めて、約２５から２５０μｍである。涙点への移植のために構成される幾つかの実施形態においては、移植片は（例えば、近位端から遠位端まで）長さ約０．５から約２．５ｍｍの範囲である。移植片の長さは、幾つかの実施形態においては、約０．５ｍｍから約０．７ｍｍ、約０．７ｍｍから約０．９ｍｍ、約０．９ｍｍから約１．０ｍｍ、約１．０ｍｍから約１．１ｍｍ、約１．１ｍｍから約１．２ｍｍ、約１．２ｍｍから約１．３ｍｍ、約１．３ｍｍから約１．３５ｍｍ、約１．３５ｍｍから約１．４ｍｍ、約１．４ｍｍから約１．４５ｍｍ、約１．４５ｍｍから約１．５ｍｍ、約１．５ｍｍから約１．５５ｍｍ、約１．５５ｍｍから約１．６ｍｍ、約１．６ｍｍから約１．６５ｍｍ、約１．６５ｍｍから約１．７ｍｍ、約１．７ｍｍから約１．９ｍｍ、約１．９ｍｍから約２．１ｍｍ、約２．１ｍｍから約２．３ｍｍ、約２．３ｍｍから約２．５ｍｍの範囲、又はこれらの範囲の間の長さである。幾つかの実施形態においては、涙点への移植のために構成される移植片の直径は、約０．２ｍｍから約０．３ｍｍ、約０．３ｍｍから約０．４ｍｍ、約０．４ｍｍから約０．５ｍｍ、約０．５ｍｍから約０．６ｍｍ、約０．５ｍｍから約０．６ｍｍ、約０．６ｍｍから約０．７ｍｍ、約０．７ｍｍから約０．８ｍｍ、約０．８ｍｍから約０．９ｍｍ、約０．９ｍｍから約１．０ｍｍ、約１．０ｍｍから約１．１ｍｍ、約１．１ｍｍから約１．２ｍｍ、約１．２ｍｍから約１．３ｍｍ、約１．３ｍｍから約１．４ｍｍ、約１．４ｍｍから約１．５ｍｍ、約１．５ｍｍから約１．６ｍｍ、約１．６ｍｍから約１．７ｍｍ、約１．７ｍｍから約１．８ｍｍ、約１．８ｍｍから約１．９ｍｍ、約１．９ｍｍから約２．０ｍｍ、及びこれらの範囲の間の直径を含めて、約０．２ｍｍから２．０ｍｍである。
【０２６８】
更なる実施形態においては、移植片の製造中に形成される内部管腔のいずれか又はすべてを親水性材料の層で被覆し、それによって眼液と管腔内に配置された治療薬（単数又は複数）との接触速度を高めることができる。一実施形態においては、親水性材料は、眼液及び／又は薬物に対して透過性がある。逆に、内部管腔のいずれか又はすべてを疎水性材料の層で被覆して、眼液と管腔内に配置された治療薬（単数又は複数）との接触を協調的に抑制することができる。一実施形態においては、疎水性材料は、眼液及び／又は薬物に対して透過性がある。
【０２６９】
本明細書に記載の薬物送達移植片の選択実施形態は、移植片の再装薬、すなわち移植片に追加の（同じ又は異なる）治療薬を再充填することを可能にする。図２０Ａ〜２０Ｃに示す実施形態においては、移植片の近位端５２が開口しており、再装薬デバイス８０と相互作用する。再装薬デバイス８０は、移植片の近位端５２と相互作用する柔軟な締付け把持部７４を収容する締付けスリーブ７２を含む。ばね負荷をかけることができる柔軟な推進チューブ７６は、移植片管腔５８に送達される新しい治療薬６２を収容する小さい内部凹部７８を含む。図２０Ａにおいては、殻で被覆され、近位障害物でキャップされた新たな用量の薬剤を移植片の管腔に挿入する。図２０Ｂ及び２０Ｃは、移植片への複数の薬物ペレットの再装填を示す。かかる実施形態においては、一方向通路７０は、薬物ペレットを移植片の管腔中に運ぶ再装薬デバイスの挿入を可能にするが、再装薬デバイスを除去すると、通路が閉じて薬物が管腔から漏れるのを防止する。移植片中の薬物の用量を更新する能力を付与することに加えて、移植片に複数のペレットを再装填すると、１つ以上の別の利点が得られることがある。幾つかの実施形態においては、ペレットは、（固体薬物のコアが充填された移植片に比べて）眼液に接触する薬物の表面積を増加させるサイズである。眼液との接触は、総薬物溶出速度の一変数であるので、かかる実施形態においては、ペレットのサイズを必要に応じて調節して特定の所望の放出速度を得ることができる。さらに、ある実施形態においては、薬物充填量が十分なときでも、複数のペレットのサイズを調節して、流体が移植片の管腔を通して流れる速度又は容量を増加させる。さらに、薬物の溶解又は溶出を調節するために、複数のペレットの１個以上をある実施形態においては被覆する。移植片自体に関連して被膜を考察したように、ペレット自体からの薬物放出速度を制御するために、様々な厚さ、組成などの開口部のある又はない被膜でペレットを被覆できることを理解されたい。幾つかの実施形態においては、被覆ペレットを非被覆デバイスに使用し、別の実施形態においては、被覆と非被覆ペレットの組合せを被覆デバイスに使用する。例えば、眼の症状が眼液の除去／分流に加えて薬物療法を必要としていることがわかっている場合、ペレットは、治療効果を得るのに十分な量の薬物を送達すると同時に眼液が移植片の管腔を通り第１の場所から第２の場所に流れるようなサイズにすることができる。さらに、薬物の単一の固体コアとは対照的に、複数のペレット又は複数の粒子が存在すると、ある実施形態においては、移植片を柔軟にすることができる。かかる実施形態においては、移植片が所望の生理的空間内又はそれに隣接して取り付けられるように必要に応じて連結することができ、この継ぎ目がペレットとペレットの接触によって妨げられないように、ペレットの形状をペレットの周囲に空間を与えるように設計することができる。かかる実施形態においては、ペレットは互いにある程度接触してもよく、それでもなお高度の効率で移植片に薬物を充填できることを理解されたい。移植片の柔軟性が不必要又は望ましくないある実施形態においては、ペレットを互いにより密に接触して、移植片の剛性を補う形状にすることができることも理解されたい。
【０２７０】
図２０Ｄ及び２０Ｅに模式的に示したように、細長い移植片は、本明細書に開示した複数の機能を含むことができる。例えば、図２０Ｄは、治療薬６２の複数のペレットを含む、近位端５２及び遠位端５０を有する細長い移植片を示す。本明細書でより詳細に考察するように、治療薬は、実施形態に応じて、ペレット、微小ペレット、小胞、ミセル、又は別の膜状結合構造、オイル、エマルジョン、ゲル、スラリーなどの様々な剤形にすることができる。移植片は、薬物放出領域５６を含む。さらに、図２０Ｄ及び２０Ｅに示した実施形態は、流体流入経路３８ｋ及び流出経路５６ｋを含み、したがって治療薬の送達と眼液流出経路（例えば、シュレム管）への流体誘導を組み合わせることができる。
【０２７１】
図２０Ｇは、細長い移植片の一実施形態が本明細書に開示した幾つかの実施形態に従って配置されている眼を模式的に示す。示したように、移植片の近位端５２は、眼の前部近くにあり、移植片の遠位端５０は、より後方の位置にある。移植片は、一実施形態においては脈絡膜上腔に移植することができ、薬物放出領域５６が眼の後方領域において治療薬５８を移植片から溶出させるように配置することができる。ここで明示されてはいないが、移植片は、場合によっては、本明細書に記載の流体流入及び流出経路を含むことができることを理解されたい。
【０２７２】
図２０Ｈは、幾つかの実施形態において使用される追加の構成を示す。例えば、一実施形態においては、移植片は、遠位端５０を眼の後方部に、近位端５２をより前方の領域にして、眼に（例えば、あつらえの挿入器１０００を使用して）配置される。本明細書により詳細に記述されている図示の移植片は、図２０Ｈにおいて５６及び５６ａとして示した複数の薬物放出領域、並びに複数のタイプの治療薬、すなわち５８及び５８ａを含む。かかる移植片の幾つかの実施形態は、例えば、急性又は比較的短期の効果のために（恐らくは、例えば、炎症又は感染リスクを低減させるために）治療薬（５８ａ）の添加又は大量瞬時投与が有益であるときに、使用される。その後、治療薬（例えば、ペレット、５８）のより長期処方によって、急性効果を超えた期間、薬物が制御放出される。幾つかの実施形態においては、かかる構成は、デバイスの挿入に伴う合併症を抑制し、挿入から治療する疾患又は障害に付随する１つ以上の症候が軽減するまでの時間を短縮する。
【０２７３】
図２０Ｉは、別の薬物溶出戦略による細長いデバイスの更に別の一実施形態を示す。この場合も、移植片は、遠位部５０が眼の後方領域に配置される。示した実施形態においては、薬物放出領域５６及び５６ａは、移植片の極遠位端又はその近くに配置される。遠位端は、治療薬５８のペレット、及び又は異なる剤形（例えば、微小ペレット、小胞、ゲル）の治療薬、又は異なる治療薬（例えば、第１の治療薬に起因する副作用を軽減又は防止するもの）を移植片の遠位端から洗い流すことができるように構成される。かかる移植片の一模式図を図２０Ｊに示す。移植片の遠位端５０は、一方弁７０によって形成された薬物放出領域５６を含む。幾つかの実施形態においては、弁は、近位端が開き遠位端が可逆的に閉じた２個以上のフラップ７０を含む。フラップの近位部にかかる圧力によってフラップが開き、薬物５８及び５８ａが（部分的又は完全に）移植片から排出される。幾つかの実施形態においては、フラップは、（排出された治療薬を含み得る）眼液が移植片に逆流するのを防止するシールが形成されるように、その閉じた（又は実質的に閉じた）位置に戻る。しかし、別の実施形態においては、液密シールは形成されない。実施形態に応じて、別のフラップ又は封止機構を使用する。
【０２７４】
かかる実施形態は、幾つかの実施形態においては、初期の移植手術中に使用される。かかる場合においては、治療薬５８を洗い流すと、治療薬５８は眼内環境に十分曝露されて、治療薬の治療効果を早めることがある。さらに、初期の治療薬５８が移植片から洗い流されると、移植片の遠位部が開き（例えば、薬剤で塞がれず）、第２の治療薬５８ａが送達される。初期の薬剤５８をデバイスから洗い流すと、（やはり、第１の薬剤の副作用を軽減又は防止する）第２の薬剤が所望の解剖学的標的組織に確実に到達するのを助ける。デバイスが洗い流されず、依然として治療薬５８を含む場合、第２の薬剤５８ａは、移植片内の第１の薬剤の周りを移動せねばならず、又は（より近位の、したがって後方の標的組織からはさらに遠い）側面の出入口を通って移植片から溶出／流出しなければならないはずである。どちらの手法でも、第２の薬剤５８ａが眼の後方領域の所望の標的に（少なくとも治療に有効な濃度で）到達することができないという結果になり得る。
【０２７５】
更に別の実施形態においては、その治療薬内容物をデバイスの遠位端から洗い流すように構成されたデバイスは、移植後のデバイスの効力及び／又は機能性を評価するときに有用である。こうしたときには、（恐らくは副作用を改善する）第２の薬剤、又は異なる濃度の薬剤を送達できることが有利であり得る。すなわち、これは、移植片を第２の薬剤、又は新たな濃度の第１の薬剤で洗い流すことによって行うことができる。
【０２７６】
幾つかの実施形態においては、二次的に、及び／又は第１の治療薬５８を流すのと併せて、送達される薬剤５８ａは、流体、半流体又は流体状の形態である。幾つかの実施形態においては、流体のように挙動する微粒子（例えば、それらは、液体のような流動性を有する）を使用する。幾つかの実施形態においては、第２の薬剤５８ａは、それ自体の所望の溶出プロファイルを有するように構成される。かかる場合においては、第２の薬剤５８ａは、場合によっては、制御放出可能な構造に収容又は含有される。幾つかの実施形態においては、これは、治療薬を混合物から既知の溶出速度で放出させる（例えば、「マトリックスを形成する）１種類以上のポリマーと治療薬を混合することを含む。幾つかの実施形態においては、１種類以上のポリマーは、液体又は半液体状態と固体又は半固体状態の間で容易に相互変換できるように選択される。幾つかの実施形態においては、相互変換は、外部刺激（例えば、高周波、光など）に起因する。幾つかの実施形態においては、相互変換は、温度又は圧力によって誘発される。例えば、幾つかの実施形態においては、ポリマーは、室温で液体又は半液体であるが、高温（例えば、生理的温度）に曝されると固体又は半固体になる。そのようにして、ポリマーマトリックスを使用して、治療薬を所望の標的部位に保持し、それによって送達精度及び眼液流による洗い流しの削減を向上させることができる。幾つかの実施形態においては、場合によっては、（繰り返し投与が送達部位におけるポリマーの蓄積を招かないように）ポリマーは生分解性である。幾つかの実施形態においては、ポリマーは、膜結合構造（例えば、ミセル又は小胞）を模倣するように構成されたポリマーの混合物である。幾つかのかかる実施形態においては、薬物は、ミセル又は小胞に組み込まれ、（ポリマーの公知の特性に基づいて）ある速度で溶出するように、ポリマーと混合される。同様に、かかるミセル又は小胞は、場合によっては、液体又は半液体状態と固体又は半固体状態の間で容易に相互変換できるポリマーマトリックスと混合される。
【０２７７】
上で考察した要素が、記述した特定の組合せ又は実施形態に移植片を限定するものと解釈すべきではないことを理解されたい。そうではなく、考察した機能は、自由に交換可能であり、本開示による薬物送達移植片の構築を柔軟にする。
【０２７８】
＜送達器具＞
【０２７９】
本明細書に記載の系及び方法の別の一態様は、薬物を眼に送達し、場合によっては流体を前房から生理的流出空間に排出するための移植片を移植するための送達器具に関する。幾つかの実施形態においては、移植片は、移植部位から眼球を横切った場所にある部位から眼に挿入される。送達器具は、挿入部位から前房を通り移植部位まで眼球を横切って移植片を前進させるのに十分な長さである。器具の少なくとも一部は、柔軟にすることができる。器具は、互いに長軸方向に移動可能な複数の部材を含むことができる。幾つかの実施形態においては、複数の部材は、１個以上の摺動可能なガイドチューブを含む。幾つかの実施形態においては、送達器具の少なくとも一部は湾曲している。幾つかの実施形態においては、送達器具の一部は堅く、器具の別の部分は柔軟である。
【０２８０】
幾つかの実施形態においては、送達器具は、遠位湾曲を有する。送達器具の遠位湾曲は、幾つかの実施形態においては、約１０から３０ｍｍの半径として特徴づけることができる。幾つかの実施形態においては、遠位湾曲の半径は約２０ｍｍである。
【０２８１】
幾つかの実施形態においては、送達器具は、（図２１のχで示される大きさを有する）遠位角部８８を有する。角度χは、送達器具の近位区分９４に対して約９０から１８０度として特徴づけることができる。幾つかの実施形態においては、角度χは約１４５から約１７０度として特徴づけることができる。幾つかの実施形態においては、角度は、約１５０から約１７０度、又は約１５５から約１６５度である。角度は、送達器具の近位区分から遠位区分まで滑らかに移行させるように、小さい曲率半径を「肘」に含むことができる。遠位区分の長さは、幾つかの実施形態においては、約０．５から７ｍｍにすることができ、幾つかの別の実施形態においては、遠位区分の長さは約２から３ｍｍである。
【０２８２】
別の実施形態においては、湾曲した遠位端が好ましい。かかる実施形態においては、送達器具／分路組立品の高さ（図２２の寸法９０）は、幾つかの実施形態においては約３ｍｍ未満であり、別の実施形態においては２ｍｍ未満である。
【０２８３】
幾つかの実施形態においては、器具は、切り込み、穴又は開口部を前もって形成せずに組織を通過するように、鋭利な特徴を前端に有し、自己穿孔性、すなわち自己穿通性である。幾つかの実施形態においては、自己穿孔性である器具は、角膜及び／又は縁の組織のみを貫通するように構成される。別の実施形態においては、自己穿孔性である器具は、移植片を送達するために、前房隅角におけるものなどの内部眼組織を貫通するように構成される。あるいは、別個のトロカール、メス、スパチュラ又は類似の器具を使用して、移植片を眼組織（角膜／強膜又はより内部の組織）に通す前にかかる組織に切り込みを前もって形成することができる。幾つかの実施形態においては、移植片は、眼組織の鈍的切開に役立つ（したがって、組織損傷のリスクを低下させる）ように遠位端が丸い。しかし、別の実施形態においては、移植片も鋭利であり、先細であり、又は眼組織を貫通して移植に役立つように構成される。
【０２８４】
薬物溶出眼移植片の幾つかの実施形態を送達するために、器具は、器具を眼から引き抜くと、挿入部位が縫合なしに自己封着するように十分小さい断面を有する。送達器具の外寸は、好ましくは、約１８ゲージ以下であり、約２７又は３０ゲージ以上である。
【０２８５】
薬物溶出眼移植片の幾つかの実施形態を送達するために、移植片が通過する中空針を用いて角膜組織に切り込みを入れる。針は、切り込みが自己封着するように小さい直径サイズを有し（例えば、１８又は１９又は２０又は２１又は２２又は２３又は２４又は２５又は２６又は２７ゲージ）、移植は粘弾性を有する、又は持たない、閉じた房で行われる。自己封着する切り込みは、スパチュラ形状のメスを使用して、角膜を通る略逆Ｖ字状の切り込みを入れる、従来の「トンネリング」手順によって形成することもできる。好ましい態様においては、角膜を通る切り込みの形成に使用する器具は、手順中は適所にとどまり（すなわち、角膜の切り込みを通して延在し）、移植後まで除去されない。かかる切り込み形成器具は、切り込み形成器具を引き抜かずに同じ切り込みを通した移植を可能にするために、眼移植片を配置するのに使用することができ、又は送達器具と協働することができる。言うまでもなく、別の態様においては、種々の外科用具を１個以上の角膜の切り込みに複数回通すことができる。
【０２８６】
幾つかの実施形態は、ばね負荷推進システムを含む。幾つかの実施形態においては、ばね負荷推進器は、蝶番式ロッドデバイスに作動可能に接続されたボタンを含む。蝶番式ロッドデバイスのロッドは、推進器表面のくぼみに係合し、推進器のばねを圧縮された形態に保つ。使用者がボタンを押すと、ロッドがくぼみから離れ、それによってばねが復元して、推進器を前進させる。
【０２８７】
幾つかの実施形態においては、オーバーザワイヤシステムを使用して移植片を送達する。移植片は、ワイヤで送達することができる。幾つかの実施形態においては、ワイヤは自己穿孔性である。ワイヤはトロカールとして機能することもできる。ワイヤは超弾性、柔軟、又は移植片に対して相対的に堅くすることができる。ワイヤは、ある形状を有するように前もって形成することができる。ワイヤは、湾曲していてもよい。ワイヤは、形状記憶を有しても、又は弾性でもよい。幾つかの実施形態においては、ワイヤをプルワイヤとすることができる。ワイヤは、可動カテーテルとすることもできる。
【０２８８】
幾つかの実施形態においては、ワイヤを移植片の管腔内に配置する。ワイヤは、管腔内で軸方向に動くことができる。管腔は、弁又は他の流れ調節デバイスを含んでも、含まなくてもよい。
【０２８９】
幾つかの実施形態においては、送達器具はトロカールである。トロカールは、屈曲又は湾曲していてもよい。幾つかの実施形態においては、トロカールは柔軟である。別の実施形態においては、トロカールは比較的堅い。別の実施形態においては、トロカールは曲がりにくい。トロカールが曲がりにくい実施形態においては、移植片は比較的柔軟である。トロカールの直径は、約０．００１インチから約０．０１インチである。幾つかの実施形態においては、トロカールの直径は、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９又は０．０１インチである。
【０２９０】
幾つかの実施形態においては、移植片の近位端又はその近くに推進力を印加することによって移植片を送達する。推進力は、移植片の端部に印加される引く力でも、押す力でもよい。
【０２９１】
器具は、眼中にあるとき、房水が送達器具を通過するのを防止し、及び／又は器具の部材間を通過するのを防止するために、シール又は被膜を含むことができる。シールは、逆流を防止するのに役立つ。幾つかの実施形態においては、器具は、被膜及び親水性又は疎水性薬剤で被覆される。幾つかの実施形態においては、器具の一領域を被膜と親水性薬剤で被覆し、器具の別の一領域を被膜と疎水性薬剤で被覆する。送達器具は、さらに、器具を構成する種々の部材間にシールを含むことができる。シールは、器具の部材の滑りばめ表面間に疎水性又は親水性被膜を含むことができる。シールは、送達器具により運ばれるときに、移植片の近位に配置することができる。幾つかの実施形態においては、シールは、互いに接近して取り付けられるように機械加工された２個のデバイスの各々の少なくとも一区分に存在する。
【０２９２】
送達器具は、傾斜形状を有する遠位端を含むことができる。送達器具は、スパチュラ形状を有する遠位端を含むことができる。傾斜又はスパチュラ形状は、移植片を含む凹部を含んでも、含まなくてもよい。凹部は、移植片を押し出す、又は排出する、推進器又は他の適切な手段を含むことができる。
【０２９３】
送達器具は、複数の移植片を送達するように構成することができる。幾つかのかかる実施形態においては、移植片をデバイス内に縦に（又は移植片の数が２を超える場合は連続的に）配列することができる。
【０２９４】
＜手順＞
【０２９５】
眼移植片の幾つかの実施形態を送達するために、移植は粘弾性を有する、又は持たない、閉じた房で行われる。
【０２９６】
移植片は、推進器などのアプリケータを用いて配置することができ、又はその全体を参照により本明細書に援用し、本明細書及び開示の一部とする、２００２年８月２８日に出願された米国特許出願公開第２００４／００５０３９２号（２００８年２月１９日付けにて許可された米国特許第７，３３１，９８４号）に開示されたものなど、エネルギーを器具中に貯蔵した送達器具を用いて配置することができる。幾つかの実施形態においては、アプリケータを通して流体を注入して、高い流体圧力を移植片の前端で生成し、移植を容易にすることができる。
【０２９７】
本発明の一実施形態においては、眼の小柱網を通して小柱ステントを留置するのに使用されるものと類似した送達装置（又は「アプリケータ」）を使用する。かかる送達装置のある実施形態は、その各々を参照により援用し、本明細書及び開示の一部とする、２００２年８月２８日に出願された米国特許出願公開第２００４／００５０３９２号（２００８年２月１９日付けにて許可された米国特許第７，３３１，９８４号）、「緑内障治療のために小柱分路を配置するためのアプリケータ及び方法（APPLICATOR AND METHODS FOR PLACING A TRABECULAR SHUNT FOR GLAUCOMA TREATMENT）」と題する米国特許出願公開第２００２／０１３３１６８号（現在は放棄）、並びに２００１年３月１６日に出願された「緑内障治療のために小柱分路を配置するためのアプリケータ及び方法（APPLICATOR AND METHODS FOR PLACING A TRABECULAR SHUNT FOR GLAUCOMA TREATMENT）」と題する米国特許仮出願第６０／２７６，６０９号（現在は満了）、に開示されている。
【０２９８】
一実施形態においては、送達装置２０００は、ハンドピース、細長い先端部、保持具及び作動装置を含み、図２０Ｆに模式的に示される。ハンドピース１０００は、遠位端１００２と近位端１００４を有する。細長い先端部１０１０は、ハンドピースの遠位端に接続される。細長い先端部は、遠位部を有し、角膜の切り込みを通り、前眼房に配置されるように構成される。保持具１０２０（例えば、挿入チューブ）は、細長い先端部の遠位部に装着される。保持具は、薬物送達移植片を保持及び放出するように構成される。作動装置１０４０は、ハンドピース上にあり、保持具を作動させて、薬物送達移植片を保持具から放出する。一実施形態においては、送達装置内の展開機構は、プッシュプル型プランジャを含む。
【０２９９】
幾つかの実施形態においては、保持具はクランプを含む。幾つかの実施形態においては、装置は、さらに、薬物送達移植片が保持具によって保持されているときに負荷がかけられるように構成されたばねをハンドピース内に含む。ばねは、作動装置を作動させると少なくとも部分的に負荷が軽減され、薬物送達移植片を保持具から放出することができる。
【０３００】
種々の実施形態においては、クランプは、薬物送達移植片の少なくとも近位部に締め付け力をかけるように構成された複数の爪を含む。保持具は、複数のフランジも含むことができる。
【０３０１】
幾つかの実施形態においては、細長い先端部の遠位部は、柔軟な材料でできている。これは、柔軟なワイヤとすることができる。遠位部は、好ましくはハンドピースの長軸から約４５度の偏向範囲を有することができる。送達装置は、さらに、細長い先端部に洗浄口を含むことができる。
【０３０２】
幾つかの実施形態においては、方法は、遠位端及び近位端を有するハンドピースと、ハンドピースの遠位端に接続された細長い先端部とを含む送達装置を使用することを含む。細長い先端部は、遠位部を有し、角膜の切り込みを通り、前眼房に配置されるように構成される。装置は、さらに、細長い先端部の遠位部に装着された保持具と、保持具を作動させて薬物送達移植片を保持具から放出するハンドピース上の作動装置とを有する。保持具は、薬物送達移植片を保持及び放出するように構成される。
【０３０３】
送達器具は、角膜の挿入部位を通って前進し、眼球を横切って、又は後側に進んで前房隅角に入り、前房隅角の基部に位置することができる。前房隅角を基準点として使用して、送達器具をさらに略後方に進めて、移植片を前房隅角の内側の虹彩に進めることができる。
【０３０４】
場合によっては、移植片構造に基づいて、移植片は、前房隅角内に位置し、前房隅角の環状形状に一致した湾曲形状をとることができる。
【０３０５】
幾つかの実施形態においては、移植片を前房隅角の組織又は虹彩組織に隣接して配置することができ、推進チューブを送達器具の遠位端に向かって軸方向に前進させることができる。推進チューブが前進すると、移植片も前進する。移植片が組織を通り、もはや送達器具の管腔中にないように前進させてから、送達器具を引っ込めて、移植片を眼組織中に留置する。
【０３０６】
移植片の配置及び移植は、ゴニオスコープ又は他の従来の撮像装置を使用して行うことができる。幾つかの実施形態においては、送達器具を使用して、連続的に移植力を加えることによって、送達器具の遠位部を用いて所定の位置まで移植片を軽くたたくことによって、又はこれらの方法の組合せによって、移植片を所望の位置に移動させる。移植片が所望の位置にきたら、送達器具の遠位部を用いて軽くたたいて移植片をさらに据え付けることができる。
【０３０７】
一実施形態においては、薬物送達移植片を虹彩の別の部分又は他の眼内組織に固着させて、移植片の固定を助ける。一実施形態においては、この追加の固定を生体適合性接着剤を用いて行うことができる。別の実施形態においては、１つ以上の縫合材を使用することができる。別の一実施形態においては、薬物送達移植片は、移植片本体の外面と前房隅角の周囲組織との相互作用によって、実質的に適所に保持される。
【０３０８】
図２３は、本明細書の実施形態に記載のように、薬物送達移植片を眼に移植する外科的方法の一実施形態を示す。第１の切り込み又はスリットは、縁２１の後方、すなわち、乳白色の強膜１１が透明な角膜１２になり始める強膜１１の領域の後方の場所の結膜及び強膜１１に入れられる。幾つかの実施形態においては、第１の切り込みは、縁の約３ｍｍ後方を含めて、縁２１の後方である。幾つかの実施形態においては、図２３に示したように、手術用具が前房に（前後軸に対して）浅い角度で挿入されるように切り込みを入れる。別の実施形態においては、第１の切り込みは、器具の挿入角度を大きくすることができるように入れることができる（例えば、図２４〜２６参照）。さらに、第１の切り込みを薬物送達移植片の幅よりもわずかに大きくする。一実施形態においては、従来の毛様体解離術用スパチュラを第１の切り込みから毛様体上腔に挿入して、正確な解剖学的位置を確認することができる。
【０３０９】
薬物送達移植片の上面及び下面の一部は、移植片の前端が適切に配向するように、手術用具、例えば、鉗子でしっかりと把持することができる。移植片は、粘弾性によって、又は推進チューブ若しくは移植片送達装置の壁との機械的インターロックによって、固定することもできる。一実施形態においては、移植片は、移植片の長軸が実質的に手術用具の把持端の長軸と同軸になるように配向される。薬物送達移植片は、第１の切り込みを通して配置される。
【０３１０】
送達器具は、挿入部位から眼球を横切り前房隅角に進み、強膜岬近くの場所に位置することができる。強膜岬を基準点として使用して、送達器具をさらに略後方に進めて、移植片を虹彩方向に強膜岬のちょうど内側の場所の眼組織に進めることができる。
【０３１１】
場合によっては、移植片構造に基づいて、移植片の挿入頭部のせん断縁は、強膜岬と小柱網の後方の毛様体１６との間を通ることができる。
【０３１２】
薬物送達移植片は、その挿入頭部の一部、及び導管の第１の端部が前眼房２０内に位置するまで、連続して後方に進めることができる。したがって、導管の第１の端部は前眼房２０と流体連通することになる。薬物送達移植片の細長い本体の遠位端は、導管の第２の端部が脈絡膜上腔と流体連通するように、眼の脈絡膜上腔中に配置することができる。あるいは、移植片を前房隅角の組織に隣接して配置することができ、推進チューブを送達器具の遠位端に向かって軸方向に前進させることができる。推進チューブが前進すると、移植片も前進する。移植片が組織を通り、もはや送達器具の管腔中にないように前進させてから、送達器具を引っ込めて、移植片を眼組織中に留置する。
【０３１３】
移植片の配置及び移植は、ゴニオスコープ又は他の従来の撮像装置を使用して行うことができる。幾つかの実施形態においては、送達器具を使用して、連続的に移植力を加えることによって、送達器具の遠位部を用いて所定の位置まで移植片を軽くたたくことによって、又はこれらの方法の組合せによって、移植片を所望の位置に移動させる。移植片が所望の位置にきたら、送達器具の遠位部を用いて軽くたたいて移植片をさらに据え付けることができる。
【０３１４】
一実施形態においては、薬物送達移植片を強膜１１の一部に縫合して、移植片の固定を助ける。一実施形態においては、続いて、第１の切り込みを縫合して閉じる。薬物送達移植片を固定するのに使用される縫合材を、第１の切り込みを閉じるのに使用することもできることを理解されたい。別の一実施形態においては、薬物送達移植片は、移植片本体の外面と強膜１１及び毛様体１６及び／又は脈絡膜１２の組織との相互作用により、移植片を強膜１１に縫合せずに実質的に適所に保持される。さらに、一実施形態においては、第１の切り込みは十分小さいので、切り込みは、薬物送達移植片の移植後に手術用具を引き抜くと切り込みを縫合せずに自己封着する。
【０３１５】
本明細書で考察するように、幾つかの実施形態においては、薬物送達移植片は、さらに、前房２０と脈絡膜上腔の間に排液デバイスを設けるように構成された管腔を構成する分路を含む。移植すると、排液デバイスは、毛様体解離を形成することができ、移植片は、分路をその長さに沿って通る房水の持続的な開存性の連通をもたらす。したがって、房水は、脈絡膜上腔に送達されて、そこで吸収され、さらに眼内圧を低下させることができる。
【０３１６】
幾つかの実施形態においては、薬物送達移植片を縁又はその近くの小さい切り込みを通して、眼球を横切ってアブ・インテルノで送達することが望ましい（図２４）。このシステム全体の形状によれば、送達器具が遠位湾曲部又は遠位角部を含むことが有利である。前者の場合、薬物送達移植片は、湾曲部に沿った送達を容易にするために柔軟にすることができ、又は正確な経路に沿って動きやすいようにより緩く保持することができる。後者の場合、移植片を相対的に堅くすることができる。送達器具は、遠位角部を通過するのに十分柔軟である移植片前進要素（例えば推進器）を内蔵することができる。
【０３１７】
幾つかの実施形態においては、移植片と送達器具は一緒に、縁２１又はその近くの切り込みから前房２０を通り、虹彩１３を越え、さらに毛様体筋付着部を通り、薬物送達移植片出口部がぶどう膜強膜路に位置する（例えば、強膜１１と脈絡膜１２の間に画定された脈絡膜上腔に接する）まで進む。図２４は、送達器具を縁２１のかなり上方に挿入して使用することができる経眼移植手法を示す。別の実施形態においては（例えば、図２５参照）、切り込みをより後方、より縁２１の近くに入れることができる。一実施形態においては、切り込みを眼の鼻側に入れ、薬物送達移植片４０の移植場所を眼の耳側にする。別の一実施形態においては、薬物送達移植片の移植場所が眼の鼻側になるように切り込みを耳側に入れることができる。幾つかの実施形態においては、操作者は、送達器具を引き戻しながら、同時に推進装置を押して、図２６に示したように、薬物送達移植片出口部がその場所を斑３４近くの脈絡膜上腔の後方領域に維持するようにする。移植片は送達器具から放出され、送達器具は近位に引っ込められる。送達器具は、前房から切り込みを通して引き抜かれる。
【０３１８】
幾つかの実施形態においては、緑内障患者の眼内圧を低下させるために、房水が線維性付着帯を通って連続的に流出する薬物送達移植片を移植し、前房２０をぶどう膜強膜路に接続することが望ましい。幾つかの実施形態においては、縁２１の小さな切り込みを通して内部から（アブ・インテルノに）眼球を横切るデバイスを用いて、薬物送達移植片を送達することが望ましい。
【０３１９】
幾つかの実施形態においては、薬物送達移植片を移植する微小侵襲法を提供する。幾つかのかかる実施形態においては、眼外技術を利用する。幾つかの実施形態においては、技術は非穿通性であり、それによって移植方法の侵襲性を制限する。本明細書で考察するように、幾つかの実施形態においては、移植された薬物送達デバイスは分路を含む。幾つかの実施形態においては、かかる移植片は、第１の場所からの流体の除去を促進し、同時に薬物を送達する。幾つかの実施形態においては、移植片は、流体を前房から脈絡膜上腔に通して、流体（例えば、眼房水）を前房から除去し、前房の圧力上昇を抑制するのを助ける。
【０３２０】
幾つかの実施形態においては（例えば、図２７参照）、結膜及び強膜１１を通して脈絡膜２８の表面に外科的に窓（例えば、スリット又は別の小さい切り込み）を形成する（穿通なしに）。幾つかの実施形態においては、スリットは、眼の光軸に垂直である。幾つかの実施形態においては、深さ止めを切り込みデバイスと併用する。ある実施形態においては、切り込みデバイスは、ダイアモンド又は金属ブレード、レーザーなどの１つである。幾つかの実施形態においては、初期の切り込みを鋭利な装置を用いて入れ、脈絡膜表面の切り込みの最終部分をそれよりは鋭利でない器具を用いて入れ、それによって血管の多い脈絡膜を損なうリスクを低下させる。幾つかの実施形態においては、移植片の進入及び操作を容易にするために、スリットを強膜に接して又はほぼ接して形成する。
【０３２１】
幾つかの実施形態においては、やはり脈絡膜の穿通なしに、毛様体扁平部又はその近くにおける強膜の小さなコアを除去する。脈絡膜を穿通しないようにするために、強膜の厚さを、場合によっては、光干渉断層法（ＯＣＴ：optical coherence tomography）、超音波、又は外科処理中の眼の視覚固定具を用いて測定することができる。かかる実施形態においては、強膜のコアは、場合によっては切り込みを確実に適切な深さにする深さ止めゲージを含む、穿孔器具（例えば、回転式又は静的穿孔器）によって除去される。別の実施形態においては、レーザー、ダイアモンドブレード、金属ブレード、又は別の類似の切り込みデバイスを使用する。
【０３２２】
窓又はスリットが強膜に形成され、脈絡膜上腔が露出した後、移植片４０を窓又はスリットに差し込み、器具３８ａを使用して複数の方向に前進させることができる（例えば、図２７Ｂ〜２７Ｃ参照）。器具３８ａを使用して、移植片４０を後方、前方、上方又は下方に動かすことができる。器具３８ａは、特に、脈絡膜又は他の構造を損なわずに、移植片を適切な場所に前進させるように設計される。次いで、器具３８ａを除去して、移植片４０を残すことができる。幾つかの実施形態においては、結膜及び強膜の窓は、切り込みを自己封着するのに十分な小ささである。幾つかの実施形態においては、それは、縫合、ステープル、組織共通創傷接着剤などによって封着することができるより大きい窓又はスリットとすることができる。これらの実施形態によるスリット又は窓は、例えば、長さ又は直径１ｍｍ以下とすることができる。幾つかの実施形態においては、切り込みの長さは、約０．２から約０．４ｍｍ、約０．４から約０．６ｍｍ、約０．６ｍｍから約０．８ｍｍ、約０．８ｍｍから約１．０ｍｍ、約１．０から約１．５ｍｍの範囲、及びその重複範囲である。幾つかの実施形態においては、より大きい切り込み（スリット又は窓）寸法を使用する。
【０３２３】
幾つかの実施形態においては、移植片４０は、形状が管状又は楕円管状である。幾つかの実施形態においては、かかる形状は、移植片が小さい開口部を通過するのを容易にする。幾つかの実施形態においては、移植片４０は、丸い閉じた遠位端を有し、別の実施形態においては、遠位端は開いている。開口端の移植片を使用する幾つかの実施形態においては、移植片の（例えば、脈絡膜上腔への）前進中に組織閉塞を防止するために、開口端は挿入器具の一部で満たされる（例えば、一時的に塞がれる）。幾つかの実施形態においては、移植片は、本明細書に記載の移植片であり、移植片の貫通孔、細孔又は薬物放出領域を通って溶出する薬物を含む管腔を含む。本明細書で考察するように、薬物溶出は、幾つかの実施形態においては、眼の後部（例えば、斑又は視神経）の方向を標的にし、治療薬（例えば、ステロイド又は抗ＶＥＧＦ）を送達して、網膜又は視神経疾患を治療する。
【０３２４】
幾つかの実施形態においては、移植片４０及び移植器具３８ａは、移植片を前進させ、強膜を切開せずに前房を貫通する適切な先端部を有するように設計される。幾つかの実施形態においては、前房を貫通する先端部は移植片の一部であり、幾つかの実施形態においては、挿入器具の一部である。かかる実施形態においては、移植片は、緑内障又は高眼圧症を治療するために眼房水が前房から脈絡膜上腔に通る導管として機能する（例えば、分路）。幾つかの実施形態においては、移植片は、薬物を前房に送達して、緑内障を治療するように構成される。幾つかの実施形態においては、薬物は、比較的長期間（例えば、数週間から数か月、更には数年も）かけて溶出するように構成（例えば、生成）される。かかる薬剤の非限定的例は、ベータ遮断薬又はプロスタグランジンである。幾つかの実施形態においては、単一の移植片が挿入され、別の実施形態においては、２個以上の移植片が、同じ又は異なる場所で、眼房水導管又は薬物送達機構の任意の組合せでこのようにして移植される。
【０３２５】
図２８は、本明細書に教示又は示唆した種々の移植片実施形態のいずれかを眼１０内の移植部位に配置する、説明のための経眼方法を示す。送達装置１００ｂは、一般に、シリンジ部１１６及びカニューレ部１１８を含む。カニューレ１１８の遠位セクションは、場合によっては、少なくとも１個の洗浄用穴１２０、及び薬物送達移植片３０を保持するための遠位空間１２２を含む。遠位空間１２２の管腔の近位端１２４は、カニューレ部１１８の残りの管腔から遮断される。図２８の送達装置は、本明細書に教示又は示唆した種々の薬物送達移植片実施形態のいずれかと一緒に使用することができる。幾つかの実施形態においては、標的移植片部位は、虹彩の下方部分である。図２８に示した送達装置の角度は、説明のためのものであり、幾つかの実施形態においては、示した角度より浅い又は浅くない角度が好ましい場合もあることを理解すべきである。
【０３２６】
図２９は、本明細書に教示又は示唆した種々の移植片実施形態のいずれかを、眼と同じ側の移植片部位に配置するための例示的方法を示す。一実施形態においては、薬物送達移植片は、外側から眼に小さな刺し穴を形成するアプリケータ又は送達装置１００ｃを用いて、虹彩に対して眼１０の前房２０に挿入される。幾つかの実施形態においては、標的移植片部位は、虹彩の下方部分である。
【０３２７】
図３０は、本明細書に開示した幾つかの移植方法に沿って眼１０の虹彩１３に固着された本明細書に開示した幾つかの実施形態に沿った薬物送達移植片を示す。虹彩は、本明細書に記載した移植片を固定することができる多数の組織の１つにすぎないことを理解されたい。
【０３２８】
図３１は、本明細書に開示した幾つかの実施形態に沿った薬物送達移植片の配置の別の可能な一実施形態を示す。一実施形態においては、本明細書に開示した幾つかの実施形態に沿った移植片の外殻５４が前房隅角に配置されて示されている（断面）。一実施形態においては、経眼送達方法及び装置を使用して、薬物送達移植片全体を前房隅角内に配置することができる。薬物送達移植片は、実質的に前角の湾曲をたどる。幾つかの実施形態においては、移植片は、虹彩の下方部分に沿って実質的に前房隅角内に配置される。
【０３２９】
幾つかの実施形態においては、移植片を配置すると、薬物標的が眼房水の自然な流れの上流になることもある。例えば、房水は、毛様体突起から前房隅角に流れ、ある実施形態の移植部位によっては、移植片から放出される薬物が標的組織に接触するために移動する必要があり得るのとは逆の流体流れを形成することがある。したがって、ある実施形態においては、例えば、標的組織が毛様体突起であるときには、溶出薬物は、前房から後房の毛様体突起の標的受容体まで進むのに虹彩組織を通って拡散しなければならない。虹彩を通る薬物の拡散、及び房水の流れの要件は、ある場合には、毛様体に達する溶出薬物の量を制限し得る。
【０３３０】
これらの課題を克服するために、ある実施形態は、薬物を目的の作用部位（すなわち、標的組織）に直接送達しやすくするために、薬物溶出移植片に隣接する場所に周辺虹彩切開（ＰＩ：peripheral iridotomy）、又はデバイスをステント装着したＰＩを配置することを含む。ＰＩを形成すると、後房と前房の間に比較的大きい連通路が開口する。後房から前房への房水の正味の流れは依然として存在するが、ＰＩの直径が比較的大きいため、線流速が実質的に低下する。したがって、溶出薬物は、房水の流れから大きな抵抗を受けずに、ＰＩを通り拡散することができる。ある種のかかる実施形態においては、移植片の一部は、虹彩を穿通し、薬物を毛様体において直接後房に溶出する構造を有する。別の実施形態においては、移植片は、虹彩に移植及び／又は固定され、薬物を後房及び隣接する毛様体に直接溶出させる。
【０３３１】
図２２は、ヒトの眼の前方区分の縦割を示し、本明細書に記載の薬物送達移植片の実施形態と一緒に使用することができる送達器具３８の別の一実施形態を模式的に示す。図２２においては、矢印８２は、毛様体筋８４と強膜１１の線維性付着帯を示す。毛様体筋８４は、脈絡膜２８と同一の広がりを有する。脈絡膜上腔は、脈絡膜２８と強膜１１の界面である。眼の他の構造体としては、水晶体２６、角膜１２、前房２０、虹彩１３及びシュレム管２２が挙げられる。
【０３３２】
送達器具／移植片組立品は、虹彩１３と角膜１２の間を通り虹彩角膜角に到達することができる。したがって、送達器具／分路組立品の高さ（図２２の寸法９０）は、幾つかの実施形態においては約３ｍｍ未満であり、別の実施形態においては２ｍｍ未満である。
【０３３３】
脈絡膜２８と強膜１１の間の脈絡膜上腔は、一般に、眼の光軸９８と約５５度の角度９６を成す。この角度は、前段落に記載した高さ条件に加えて、送達器具／移植片組立品の幾何学的設計において考慮すべき特徴である。
【０３３４】
薬物送達移植片システム全体の形状によれば、送達器具３８が、図２２に示したような遠位湾曲部８６、図２１に示すような遠位角部８８、又はその組合せを内蔵することが有利である。遠位湾曲部（図２３）は、縁における角膜又は強膜の切り込みを通ってより滑らかに通過すると予想される。この実施形態においては、薬物送達移植片は、湾曲していても、又は柔軟であってもよい。あるいは、図２１の設計では、薬物送達移植片は、「肘」、すなわち角部８８の遠位にある送達器具の直線区分に装着することができる。この場合、薬物送達移植片は、まっすぐで比較的堅くすることができ、送達器具は、角部を通って前進するのに十分柔軟である送達機構を内蔵することができる。幾つかの実施形態においては、薬物送達移植片は、硬質チューブとすることができる。ただし、移植片は、遠位区分９２の長さより長くない。
【０３３５】
送達器具３８の遠位湾曲部８６は、幾つかの実施形態においては約１０から３０ｍｍ、ある実施形態においては約２０ｍｍの半径として特徴づけることができる。図２１に示した一実施形態における送達器具の遠位角度は、送達器具の近位区分９４の軸に対して約９０から１７０度として特徴づけることができる。別の実施形態においては、角度は、約１４５から約１７０度とすることができる。角部は、送達器具の近位区分９４から遠位区分９２まで滑らかに移行させるように、小さい曲率半径を「肘」に含む。遠位区分９２の長さは、幾つかの実施形態においては約０．５から７ｍｍ、ある実施形態においては約２から３ｍｍにすることができる。
【０３３６】
幾つかの実施形態においては、粘弾性又は他の流体を脈絡膜上腔に注入して、脈絡膜と強膜の間に薬物送達移植片が利用できる房又はポケットを形成する。かかるポケットは、薬物送達移植片が分路を含み、眼内圧（ＩＯＰ：intraocular pressure）を低下させる実施形態においては、脈絡膜及び強膜組織区域のより多くを露出させ、移植中に潤滑及び組織保護をもたらし、ぶどう膜強膜流を増加させる。幾つかの実施形態においては、２５又は２７Ｇカニューレを用いて、例えば、毛様体筋付着部の切り込みを通して、又は強膜を通して（例えば、眼の外側から）、粘弾性材料を注入する。粘弾性材料は、移植前、移植中又は移植終了後に、移植片自体を通して注入することもできる。
【０３３７】
幾つかの実施形態においては、高浸透圧剤を脈絡膜上腔に注入する。かかる注入は、ＩＯＰの低下を遅らせることができる。したがって、脈絡膜吸収を一時的に低下させることによって、術後急性期における低眼圧を回避することができる。高浸透圧剤は、例えば、グルコース、アルブミン、ＨＹＰＡＱＵＥ（商標）媒体、グリセロール又はポリ（エチレングリコール）とすることができる。高浸透圧剤は、患者が回復するにつれて分解又は流出して、安定で許容し得る低ＩＯＰになり、一過性の低眼圧を回避することができる。
【０３３８】
＜制御薬物放出＞
【０３３９】
本明細書に記載する薬物送達移植片は、薬物を収容し、移植片の種々の成分の設計に基づいて、長期間、制御様式で移植片から薬物を溶出する機能を果たす。移植組成物の種々の要素、移植片の物理的特性、眼中の移植場所、及び薬物の組成は、一緒に働いて所望の薬物放出プロファイルを形成する。
【０３４０】
上述したように、薬物送達移植片は、所望の特性を有する任意の生物学的不活性及び生体適合性材料から製造することができる。望ましい特性としては、幾つかの実施形態においては、移植片を製造し、薬物を充填し、乾燥状態で滅菌し、続いて移植時に薬物の再水和を可能にする、液体の水又は水蒸気に対する透過性が挙げられる。さらに、ポリマー鎖間に微視的な孔を含む材料で構築された移植片も望ましい。これらの孔は互いに連結して、移植片材料を通る水のチャネルを形成することができる。幾つかの実施形態においては、得られるチャネルは回旋状であり、それによって、可溶化された薬物が溶出プロセス中に移動する蛇行路を形成する。移植片材料は、有利には、移植片が移植に実用的なサイズであるように薬物に対して十分な透過性も有する。したがって、幾つかの実施形態においては、移植片材料は、送達される薬物に対して十分な透過性があり、移植片は、対象の眼内に全体が収容されて存在する寸法である。移植片材料は、さらに、理想的には、移植中及び移植後の標的の解剖学的構造に適合するだけでなく、移植中及び移植後にねじれが解けたままであり、引き裂かれておらず、穿刺されておらず、開存管腔を有する、十分な弾性、柔軟性及び伸長可能性を有する。幾つかの実施形態においては、移植片材料は、有利には、例えば、モールディング、押出、熱成形などによって、実用的に加工可能である。
【０３４１】
外殻に適切な材料の例示的例としては、ポリプロピレン、ポリイミド、ガラス、ニチノール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、コラーゲン、化学処理コラーゲン、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ：polyethersulfone）、ポリ（スチレン−イソブチル−スチレン）、ポリウレタン、エチルビニルアセタート（ＥＶＡ：ethyl vinyl acetate）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ：polyetherether ketone）、Ｋｙｎａｒ（ポリフッ化ビニリデン；ＰＶＤＦ：Polyvinylidene Fluoride）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ：Polytetrafluoroethylene）、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ：Polymethylmethacrylate）、Ｐｅｂａｘ、アクリル、ポリオレフィン、ポリジメチルシロキサン及び他のシリコーンエラストマー、ポリプロピレン、ヒドロキシアパタイト（hydroxyapetite）、チタン、金、銀、白金、他の金属及び合金、セラミックス、プラスチック、並びにその混合物又は組合せが挙げられる。移植片のある種の実施形態の構築に使用される別の適切な材料としては、ポリ（乳酸）、ポリ（チロシンカルボナート）、ポリエチレン−酢酸ビニル、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−トリメチレンカルボナート）、コラーゲン、ヘパリン化コラーゲン、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸）、及び／又は他のポリマー、コポリマー若しくはブロックコポリマー、ポリエステルウレタン、ポリエステルアミド、ポリエステル尿素、ポリチオエステル、熱可塑性ポリウレタン、シリコーン修飾ポリエーテルウレタン、ポリ（カルボナートウレタン）、又はポリイミドが挙げられるが、それだけに限定されない。熱可塑性ポリウレタンは、脂肪族ポリウレタン、芳香族ポリウレタン、ポリウレタンヒドロゲル形成材料、（その全体を参照により本明細書に援用する米国特許第５，４２８，１２３号に記載のものなどの）親水性ポリウレタン又はその組合せを含み得るポリマー又はコポリマーである。非限定的例としては、Ｅｌａｓｔｈａｎｅ（登録商標）８０Ａ、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）、Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）、ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｌａｓｔ（登録商標）、Ｅｓｔａｎｅ（登録商標）などのエラスタン（ポリ（エーテルウレタン））が挙げられる。幾つかの実施形態においては、Ｃａｒｂｏｓｉｌ（登録商標）２０又はＰｕｒｓｉｌ（登録商標）２０  ８０Ａ、Ｅｌａｓｔ−Ｅｏｎ（登録商標）などを含む、ポリシロキサン含有ポリウレタンエラストマーを使用する。親水性及び／又は疎水性材料を使用することができる。かかるエラストマーの非限定的例は、その全体を参照により本明細書に援用する米国特許第６，６２７，７２４号に記載されている。ポリ（カルボナートウレタン）としては、Ｂｉｏｎａｔｅ（登録商標）８０Ａ又は類似のポリマーが挙げられる。幾つかの実施形態においては、かかるシリコーン変性ポリエーテルウレタンは、シリコーンを含むことによって付与されたポリマーの改善された生物学的安定性に基づいて特に有利である。さらに、幾つかの実施形態においては、酸化安定性及び血栓抵抗も、非変性ポリウレタンに���べて改善されている。幾つかの実施形態においては、シリコーン変性ポリエーテルウレタンを用いると、血管新生、細胞接着、炎症及び／又はタンパク質吸着が減少する。別の実施形態においては、（例えば、移植片を固定するのを助けるために）血管新生、細胞接着又はタンパク質吸着が好ましい場合、シリコーン（又は他の変性剤）の程度を状況に応じて調節することができる。さらに、幾つかの実施形態においては、シリコーン変性は、ポリマーの摩擦係数を低下させ、本明細書に記載のデバイスの移植中の外傷を削減する。幾つかの実施形態においては、シリコーン変性は、本明細書に記載の他の機構に加えて、ポリマーの透過性を調整するのに使用することができる別の変数である。さらに、幾つかの実施形態においては、ポリマーのシリコーン変性は、シリコーン含有表面改質末端基をベースポリマーに添加することによって成される。別の実施形態においては、フッ化炭素（flurorocarbon）又はポリエチレンオキシド表面改質末端基をベースポリマーに添加する。幾つかの実施形態においては、１種類以上の生分解性材料を使用して、移植片のすべて若しくは一部、又は本明細書に開示した任意の他の装置を構築する。かかる材料は、ヒト又は動物の体内に配置されると、特定の化学反応若しくは酵素プロセスに起因しようと、又はかかる反応若しくはプロセスの非存在下であろうと、経時的に分解又は侵食する任意の適切な材料を含む。したがって、この用語を本明細書で使用するときには、生分解性材料は生侵食性材料を含む。かかる生分解性の実施形態においては、生分解性外殻の分解速度は、移植片からの薬物溶出速度の調整に使用することができる（多数の変数のうちの）別の一変数である。
【０３４２】
薬物が水分（例えば、液体の水、水蒸気、湿気）に敏感である場合、または水分と接触することによって薬物の長期安定性が悪影響を受けるおそれがある場合などの幾つかの実施形態においては、特にヒトの体温又はその周辺で（例えば、約３５〜４０℃又は３７℃）、液体の水及び／又は水蒸気の侵入に対して有効な障害物になるように、耐水性、水不透過性又は防水性である材料を移植片又は移植片の少なくとも一部に利用することが望ましい場合もある。これは、それ自体が耐水性、水不透過性又は防水性である材料を使用することによって成すことができる。
【０３４３】
しかし、一部の状況においては、一般に水不透過性と考えられる材料でも、移植片中の薬物に悪影響を及ぼす十分な水が入る場合もある。例えば、１年間の水の侵入が薬物の５重量％以下であることが望ましい場合もある。移植片の一実施形態においては、これは、約１×１０−３ｇ／ｍ２／日以下の材料の水蒸気透過速度に等しいと考えられる。これは、恐らく、耐水性又は水不透過性であると一般にみなされる一部のポリマーの水透過速度の１／１０程度である。したがって、材料の耐水性又は水不透過性を高くすることが望ましい場合もある。
【０３４４】
材料の耐水性又は水不透過性は、任意の適切な方法によって高くすることができる。かかる処理方法としては、材料に（積層を含めて）被膜を施すこと、又は耐水性を付与する、若しくは不透過性を高くする成分と材料を混合することが挙げられる。例えば、かかる処理は、移植片（又は移植片の一部）自体に施すことができ、製作前に材料に施すことができ（例えば、ポリマーチューブを被覆する）、又は（例えば、樹脂をチューブ又はシートに成形する前に樹脂を材料と混合することによって）材料自体の形成時に施すことができる。かかる処理としては、以下の１つ以上が挙げられるが、それだけに限定されない。材料を疎水性ポリマー又は別の材料で被覆して、又はそれと積層して、耐水性又は不透過性を高くすること、材料を疎水性又は他の材料と混合して、耐水性又は不透過性を高くすること、材料を水又は水蒸気の移入を可能にする材料内の微視的な間隙又は細孔を満たす物質と混合すること、又はそれで処理すること、材料を材料の耐水性又は不透過性を高くするように水を吸収する、吸着する、又は水と反応する水捕捉剤又は吸湿性材料で被覆すること、及び／又はそれと混合すること。
【０３４５】
耐水性及び／又は水不透過性を高くする被膜として採用することができる材料の一タイプは、無機材料である。無機材料としては、金属、金属酸化物及び別の金属化合物（例えば、金属硫化物、金属水素化物）、セラミックス、並びに典型元素材料及びその化合物（例えば、炭素（例えば、カーボンナノチューブ）、ケイ素、酸化ケイ素）が挙げられるが、それだけに限定されない。適切な材料の例としては、酸化アルミニウム（例えば、Ａｌ２Ｏ３）及び酸化ケイ素（例えば、ＳｉＯ２）が挙げられる。無機材料は、有利には、極端に薄い被膜を基体上に形成する当該技術分野で公知の技術などの技術、例えば、蒸着、原子層堆積、プラズマ蒸着などによって、（材料又は移植片の製造の任意の段階で）材料上に塗布することができる。かかる技術は、ポリマー基体を含めた基体の上に極めて薄い被膜（例えば、厚さ約２５ｎｍ、厚さ約３０ｎｍ及び厚さ約３５ｎｍを含めて厚さ約２０ｎｍ〜４０ｎｍ）を堆積させることができ、本明細書に開示した移植片における使用に適したサイズのものを含めて、小さいチューブの外部及び／又は内部管腔表面の上に被膜を形成することができる。かかる被膜は、柔軟性が望まれる移植片の性能を損なわないように、少なくとも適度に柔軟でありながら、水又は水蒸気の透過に対して優れた抵抗を示すことができる。
【０３４６】
治療の用量又は期間を制御するために、治療薬が柔軟な係留された移植片によって送達される実施形態においては（例えば、図１６〜１７参照）、１個以上の柔軟なシート又は円盤を同時に使用することができる。同様に、シート若しくは円盤及び／又はそれを覆う被膜の構築に使用される材料は、以下に考察するのと同様に、薬物の放出速度を制御するように調製することができる。
【０３４７】
薬物送達移植片によって運ばれる薬物は、少なくとも数日間、幾つかの実施形態においては最大数週間、ある好ましい実施形態においては最大数年間の期間にわたって、装置内に適度に保持することができ、その結果、内在薬物（単数又は複数）の溶出が制御される任意の形態とすることができる。ある実施形態は、眼液に溶解しやすい薬物を利用し、別の実施形態は、眼液に部分的に溶解する薬物を利用する。
【０３４８】
例えば、治療薬は、圧縮ペレット、固体、カプセル、複数の粒子、液体、ゲル、懸濁液、スラリー、エマルジョンなどを含めて、ただしそれだけに限定されない任意の形態とすることができる。ある実施形態においては、薬物粒子は、微小ペレット（例えば、ミクロ錠剤）、微粉又はスラリーの形態であり、その各々が流体のような性質を有し、内側管腔（単数又は複数）への注入による再装薬が可能である。上述したように、幾つかの実施形態においては、デバイスの充填及び／又は再装薬は、治療薬を送達するシリンジ／針を用いて実施される。幾つかの実施形態においては、ミクロ錠剤は、２３〜２５ゲージ、２５から２７ゲージ、２７〜２９ゲージ、２９〜３０ゲージ、３０〜３２ゲージ及びその重複範囲を含めて、約２３ゲージから約３２ゲージの針を通して送達される。幾つかの実施形態においては、針は２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１又は３２ゲージである。
【０３４９】
１つを超える薬物が特定の病態の治療のために望まれるとき、又は第２の薬物が第１の薬物の副作用を相殺するためなどに投与されるときには、幾つかの実施形態は、同じ形態の２つの薬剤を利用することができる。別の実施形態においては、異なる形態の薬剤を使用することができる。同様に、１つ以上の薬物が、例えば、安定性を高めるために、又は溶出プロファイルを調整するために、アジュバント化合物、賦形化合物又は補助化合物を利用する場合、該化合物（単数又は複数）も、薬物と適合し、移植片によって適度に保持することができる任意の形態とすることができる。
【０３５０】
幾つかの実施形態においては、移植片から放出された薬物による特定の病態の治療は、病態を治療し得るだけでなく、ある望ましくない副作用を誘発するおそれがある。ある場合には、ある種の薬物の送達は、病的症状を治療することができるが、眼内圧を間接的に上昇させるおそれがある。例えば、ステロイドは、かかる作用を有することがある。ある実施形態においては、薬物送達分路は、網膜又は本明細書に記載する他の標的組織などの眼球標的組織にステロイドを送達し、それによって網膜の病態を治療するだけでなく、局所炎症又は流体蓄積に起因し得る眼内圧上昇を誘発するおそれもある。かかる実施形態においては、分路機能は、蓄積した流体を運び去ることによって望ましくない眼内圧上昇を低下させる。したがって、幾つかの実施形態においては、薬物送達装置と分路の両方として機能する移植片は、治療薬を送達するのに役立つだけでなく、同時に蓄積流体を排出し、それによって薬物の副作用を軽減するのに役立つこともできる。かかる実施形態は、ある眼球状態で展開することができ、又は移植片の分路機能によって抑制する必要がある流体蓄積を薬物の送達が同調して引き起こす任意の他の生理的状態で展開することができる。幾つかのかかる実施形態においては、特に標的組織が圧力に対する感受性が高い、又は蓄積流体に呼応して膨張する空間若しくは容量が限られているときには、蓄積流体を排出して組織損傷又は機能喪失しないようにする必要がある。眼及び脳は、かかる組織の２つの非限定的例である。
【０３５１】
本明細書に記載する実施形態は、生分解性材料、賦形剤、又は薬物の放出特性を変える他の薬剤と混合又は調合された薬物を含むことができることを理解されたい。好ましい生分解性材料としては、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、すなわちＰＬＧＡとしても知られる乳酸とグリコール酸のコポリマーが挙げられる。本明細書の一部の開示はＰＬＧＡの使用を明確に記載しているが、かかる実施形態においては、別の適切な生分解性材料をＰＬＧＡの代わりに使用することができ、又はＰＬＧＡと併用できることを当業者は理解されたい。本明細書に記載するある実施形態においては、移植片の管腔内に配置された薬物は、任意の他の化合物又は材料と調合も混合もされておらず、それによって管腔内に配置された薬物の体積が最大になることも理解されたい。
【０３５２】
幾つかの実施形態においては、ＰＬＧＡコポリマー又は他のポリマー材料からの特定の薬物放出速度を規定することが望ましい場合もある。ポリマーからの薬物放出速度は、そのポリマーの分解速度と相関するので、分解速度の制御は、治療薬に含まれる薬物の送達速度を制御するための手段になる。ＰＬＧＡコポリマー又は他のポリマーを構成するポリマー鎖又はコポリマー鎖の平均分子量の変化を利用して、コポリマーの分解速度を制御し、それによって眼への治療薬送達の所望の期間又は別の放出プロファイルを得ることができる。
【０３５３】
ＰＬＧＡコポリマーを採用したある別の実施形態においては、ＰＬＧＡコポリマーの生分解速度は、コポリマー中の乳酸単位とグリコール酸単位の比を変えることによって制御することができる。
【０３５４】
更に別の実施形態は、コポリマーの構成要素の平均分子量の変更と、コポリマー中の乳酸とグリコール酸の比の変更の組合せを利用して、所望の生分解速度を得ることができる。
【０３５５】
上述したように、移植片の外殻は、幾つかの実施形態においてはポリマーを含む。そのうえ、殻は、さらに、移植片上又は移植片内の様々な場所に１つ以上のポリマー被膜を含むことができる。外殻及び任意のポリマー被膜は、場合によっては、生分解性である。生分解性外殻及び生分解性ポリマー被膜は、ポリ（乳酸）、ポリエチレン−酢酸ビニル、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−トリメチレンカルボナート）、コラーゲン、ヘパリン化コラーゲン、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸）、及び／又は他のポリマー若しくはコポリマーを含めて、ただしそれだけに限定されない任意の適切な材料とすることができる。
【０３５６】
上述したように、移植片の幾つかの実施形態は、殻の形成に使用する構成要素に応じた制御様式で眼液に対して透過性があるポリマー外殻を含む。例えば、ポリマーサブユニットの濃度によって、得られる殻の透過性が決まる。したがって、ポリマー殻を構成するポリマーの組成によって、ポリマーを通る眼液の通過速度が決まり、生分解性の場合、眼液中の生分解速度が決まる。殻の透過性は、殻からの薬物の放出にも影響する。さらに、上述したように、殻の上に形成された薬物放出領域は、移植片からの薬物の放出プロファイルを変化させる。薬物の放出の制御は、さらに、薬物放出領域を形成する、又は薬物放出領域の特性を変える、殻の中又は上の被膜によって制御することができる（例えば、薬物放出領域の上の被膜は、領域を厚くし、したがって薬物放出速度を低下させる）。
【０３５７】
例えば、薬物とポリマーの所与の組合せは、以下のように特徴的な拡散係数Ｄを生じる。
【０３５８】
【数１】
2019103845.tif 000003
【０３５９】
式中、Ｄ＝拡散係数（ｃｍ２／秒）
【０３６０】
Ａ＝薬物放出領域の面積
（Ｃｉ−Ｃｏ）＝装置の内側と外側の薬物濃度差
【０３６１】
ｄ＝薬物放出領域の厚さ
【０３６２】
したがって、薬物放出領域の面積及び厚さは、移植片からの薬物溶出速度をある程度決定する変数であり、移植片の製造プロセス中に制御できる変数でもある。難溶性薬物を使用する幾つかの実施形態においては、薬物放出領域は、薄く（ｄが小さい）、又は総面積を大きく（Ａが大きい）、又は（外殻の構造的充足性によって決定されるように）２つを組み合わせて、製造することができる。いずれの場合も、最終結果として、薬物溶出速度が増加して、移植片の構造及び設計に基づく薬物の低溶解性を補うことができる。
【０３６３】
それに対して、高可溶性薬物を使用する幾つかの実施形態においては、薬物放出領域は、外殻の残部と実質的に同じ厚さでできている、小面積でできている、又はその組合せである。
【０３６４】
さらに、ある実施形態は、追加のポリマー被膜を使用して、（ｉ）薬物放出領域の有効厚さ（ｄ）を増大させて、又は（ｉｉ）移植片の当該部分（薬物放出領域＋被膜）の全透過性を低下させて、薬物溶出を減少させる。更に別の実施形態においては、複数の追加のポリマー被膜を使用する。移植片と外殻上の関連する薬物放出領域との異なる又は重なる部分を覆うことによって、移植片の様々な領域からの薬物放出を制御して、移植片全体からの薬物放出パターンを制御する。例えば、少なくとも２つの薬物放出領域を有する移植片を２種類の追加のポリマーで被覆することができ、２つの追加ポリマーはいずれも放出領域をすっかり覆い、しかも単一のポリマーのみでその一方の領域を覆うものである。したがって、２つの薬物放出領域からの薬物溶出速度が異なり、例えば、薬物が２つの領域から順次放出されるように制御することができる。別の実施形態においては、２つの領域は、異なる速度で放出することができる。複数の内部管腔を有する実施形態においては、異なる濃度又は異なる薬物を放出することもできる。これらの変数は、所望の溶出プロファイル又は治療計画を作成することができるように、移植片からの薬物放出の速度又は期間を変更するように制御可能であることを理解されたい。
【０３６５】
本明細書に記載する幾つかの実施形態においては、薬物溶出を特に促進又は抑制するのに必要とされる、又は利用される、直接の貫通孔又は貫通開口部が存在しない。したがって、それらの実施形態においては、（極めて高濃度であり得る）薬物のコアと、移植片が配置される部位に隣接する眼組織との直接接触がない。ある場合には、移植片内にある高濃度の薬物と眼組織を直接接触させると、局所的細胞毒性を生じることがあり、局所的細胞死のおそれがある。
【０３６６】
しかし、本明細書に開示した幾つかの別の実施形態においては、所望の薬物溶出プロファイルを得るために、移植片の外殻を通る１個以上のオリフィスの数、サイズ及び配置を変更できることを理解すべきである。オリフィスの数、サイズ又はその両方を移植片の表面積に対して増加させると、外殻を通過し、移植片の内部の治療薬に接触する眼液の量が増加する。同様に、オリフィス：外殻面積の比を低下させると、移植片に入る眼液が減少し、それによって移植片からの薬物放出速度が低下する。さらに、１個以上のオリフィスが移植中、又は眼中に存在した後に、閉鎖された場合、オリフィスが複数あると、移植片が移植された眼球環境と移植片内部の間の余剰な連通手段になる。別の実施形態においては、外殻は、移植片の遠位先端部に１個（以上）のオリフィスを含むことができる。上述したように、このオリフィスの形状及びサイズは、所望の溶出プロファイルに基づいて選択される。幾つかの実施形態においては、生分解性ポリマー栓は、遠位オリフィス内に配置され、それによって合成コルク栓として働く。移植プロセス中の眼組織の組織外傷又はコアリングも抑制され、遠位オリフィスの閉塞又は部分的閉鎖を防止することができる。さらに、ポリマー栓は、既知の期間で生分解するように調整できるので、薬物の溶出が起こる前に確実に移植片を全体的に配置することができる。更に別の実施形態は、上述したように、遠位オリフィスと外殻のより近位に配置された複数のオリフィスとの組合せを含む。
【０３６７】
さらに、（オリフィス又は薬物放出領域を有する）移植片上の１個以上の透過性又は半透過性被膜の付加によって、溶出プロファイルを調整することもできる。さらに、これらの種々の要素の組合せを幾つかの実施形態においては使用して、薬物放出プロファイルを制御する複数の方法を提供することができる。
【０３６８】
本明細書に記載の実施形態を更に利するのは、一部の眼の治療薬の可能な使用範囲が広いことである。例えば、眼液に高可溶性である薬物は、その効力が急性薬物投与によって治療可能な病態に限られるので、治療計画における適用性が狭くなるおそれがある。しかし、本明細書に開示した移植片と組み合わせると、かかる薬物を長期治療計画に利用することができる。１つ以上の薬物放出領域を含む移植片の遠位部内に配置された高可溶性薬物を調製して、特定の長期制御放出プロファイルを形成することができる。
【０３６９】
１つ以上の薬物放出領域の代わりに、又はそれに加えて、１つ以上のポリマー被膜を移植片殻の外側又は内部管腔内に設置して、薬物を包むか、又は部分的に包むことができる。１個以上のオリフィスを含む幾つかの実施形態においては、ポリマー被膜は、眼液と接触する移植片の最初の部分であり、したがって、移植片の薬物を含む内部管腔への眼液の流入速度の最初の制御部になる。ポリマー被膜の組成、生分解速度（生分解性である場合）、及びポリマー被膜の空隙率を変更することによって、薬物が眼液に接触し、可溶化する速度を制御することができる。したがって、薬物が移植片のかかる実施形態から眼の標的組織に放出される速度が高度に制御される。同様に、眼液溶解性が低い薬物を、急速に生分解されるポリマー被膜又は多孔性の高いポリマー被膜で被覆された移植片内に配置して、移植片内の薬物の上の眼液の流れを増加させることもできる。
【０３７０】
本明細書に記載のある実施形態においては、ポリマー被膜は、移植片の管腔内の治療薬を包む。幾つかのかかる実施形態においては、眼液は、移植片の外殻を通過し、ポリマー層に接触する。かかる実施形態は、ポリマー層が、薬物の溶出を制御するだけでなく、薬物が外部にオリフィスを通って制御されずに漏出又は損失するのを防止する構造上の障害物を与えるのを助けるとも考えられるので、移植片が１個以上のオリフィスを含むとき、及び／又は送達される薬物が液体、スラリー、エマルジョン又は粒子であるときに、特に有用であり得る。しかし、ポリマー層の内部配置も、薬物が任意の形態である移植片に使用することができる。
【０３７１】
一部の眼疾患においては、治療は、眼への薬物投与の明確な動力学的プロファイルを必要とし得る。種々の実施形態の上記考察から、同様に、移植片からの薬物放出速度を調整する能力を利用して、所望の動力学的プロファイルを得ることができることを理解されたい。例えば、外殻及び任意のポリマー被膜の組成を操作して、薬物放出の特定の動力学的プロファイルを形成することができる。さらに、殻材料の厚さ、薬物放出領域における殻の厚さ、薬物放出領域の面積、並びに殻中の任意のオリフィスの面積及び／又は数を含めて、移植片自体の設計が、特定の薬物放出プロファイルを形成する手段になる。同様に、ＰＬＧＡコポリマー及び／又は他の制御放出材料及び賦形剤を使用して、調合薬物の放出の特定の動力学的プロファイルを形成することができる。コポリマー中の乳酸とグリコール酸の比、及び／又はその中に（場合によっては、１種類以上の他の賦形剤と一緒に）薬物を含むポリマー若しくはコポリマーの平均分子量を調整することによって、薬物の徐放性、又は他の望ましい放出プロファイルを得ることができる。
【０３７２】
ある実施形態においては、移植片の特性が、移植片からの薬物放出を制御する主要因になるように、上で考察した特徴及び／又は変数のいずれかを単独で又は組み合わせて操作することによって、薬物のゼロ次放出を達成することができる。同様に、薬物と混合されたＰＬＧＡを採用する実施形態においては、乳酸とグリコール酸の比、及び／又はコポリマー−薬物組成物の平均分子量を調整して、移植片構造とＰＬＧＡコポリマーの生分解性の組合せに基づいて、放出動力学を調節することができる。
【０３７３】
別の実施形態においては、移植片殻の組成、薬物放出領域の構造及び寸法、組成任意のポリマー被膜の調整、並びにある種の賦形剤又は配合製剤（ＰＬＧＡコポリマー）の使用によって、擬ゼロ次放出（又は別の所望の放出プロファイル）を達成することができる。経時的相加作用は、真のゼロ次動力学を再現する。
【０３７４】
例えば、一実施形態においては、眼液を移植片に既知の速度で流入させるポリマー被膜を有する移植片は、ＰＬＧＡを１種類以上の薬物と混合する一連のペレットを含むことができ、ペレットは、少なくとも２種類のＰＬＧＡコポリマー製剤を含むことができる。第１の治療薬の処方に基づき、既知量の薬物が所与の単位時間に放出されるように、後続の各薬剤をＰＬＧＡと混合することができる。各コポリマーは、その個々の所望の速度で生分解又は侵食されるので、経時的に眼に放出される薬物の総量は、事実上、ゼロ次動力学で放出される。さらに、本明細書に記載の薬物仕切りを採用し、複数のＰＬＧＡ処方を有するペレットと併せて機能する実施形態は、得られる薬物の放出速度及び動力学的プロファイルに対する別のレベルの制御を追加すると考えられることを理解されたい。
【０３７５】
非連続又はパルス放出が望ましいこともある。これは、例えば、各々が１つ以上の薬物放出領域に結合した複数の副管腔を有する移植片を製造することによって成すことができる。幾つかの実施形態においては、追加のポリマー被膜を使用して、ある薬物放出領域からの薬物放出を所与の時間防止しながら、その時間に別の薬物放出領域から薬物を溶出させる。別の実施形態は、さらに、上述したように１個以上の生分解性仕切りを使用して、移植片内に持続的又は一時的な物理的障害物を設けて、移植片からの薬物の放出が少ない又は放出がない期間の幅又は持続期間を更に微調整する。さらに、仕切りの生分解速度を制御することによって、休薬期間の長さを制御することができる。幾つかの実施形態においては、仕切りの生分解は、外部刺激によって惹起又は増強することができる幾つかの実施形態においては、流体の眼内注入は、障害物の生分解を刺激又は増強する。幾つかの実施形態においては、外部由来の刺激は、熱、超音波及び高周波又はレーザーエネルギーの適用の１つ以上である。
【０３７６】
ある実施形態は、薬物放出領域が、開口オリフィスではないときに、移植プロセス中の眼組織の組織外傷又はコアリングを最小限に抑えるので、特に有利である。さらに、領域は、厚さ及び面積が既知（したがって、薬物放出プロファイルが既知）であるので、場合によっては、薬物の溶出が起こる前に確実に移植片を全体的に配置できるように製造することができる。
【０３７７】
外殻の内部に薬物を配置することは、薬物放出を制御する機構として使用することもできる。治療する病態に応じて、幾つかの実施形態においては、管腔は、遠位の位置に存在することができ、別の実施形態においては、より近位の位置に存在することができる。入れ子状態又は同心のチューブデバイスを採用した実施形態においては、薬剤（単数又は複数）は、入れ子状態又は同心のポリマー殻の間に形成された管腔のいずれかの中に配置することができる。
【０３７８】
薬物放出の更なる制御は、複数の管腔を有する特定の実施形態においては、薬物の配置場所によって得られる。例えば、移植後すぐに薬物の放出が望まれるときには、薬物は、移植から治療薬が眼液に接するまでの期間が短い、移植片内の第１の放出管腔内に配置される。これは、例えば、第１の放出管腔を、外殻厚さが薄い（又は面積が大きい、又はその両方の）薬物放出領域に近接させることによって成される。眼液に接するまでの時間がより長い第２の放出管腔に配置された第２の薬剤は、第１の薬物の放出開始後に、薬物を眼に溶出させる。これは、第２の放出管腔を、殻がより厚い、又は面積がより小さい（又はその両方の）薬物放出領域に近接させることによって成すことができる。場合によっては、この第２の薬物は、第１の薬物の放出及び活性に起因する副作用を緩和する。
【０３７９】
上述した複数の管腔は、放出薬物の特定の濃度プロファイルを得るのにも有用であることも理解されるはずである。例えば、幾つかの実施形態においては、第１の放出管腔は、第１の薬物濃度の薬物を含むことができ、第２の放出管腔は、異なる濃度の同じ薬物を含むことができる。所望の濃度プロファイルは、薬物濃度の異なる薬物を利用し、それらを薬物溶出の開始時間、したがって眼組織中の濃度を制御するように、移植片内に配置することによって調整することができる。
【０３８０】
さらに、薬物の配置場所を利用して、薬物放出期間とそれに続く薬物放出のない期間を得ることができる。例として、薬物が移植後すぐに眼に放出されるように、薬物を第１の放出管腔に配置することができる。第２の放出管腔は、薬物を含まないままでもよく、薬物が放出されない期間が得られる不活性生侵食性物質を含むこともできる。次いで、薬物を含む第３の放出管腔を眼液に接触させて、薬物放出の第２の期間を開始することができる。
【０３８１】
殻の特性、任意のポリマー被膜の特性、任意のポリマー−薬物混合物、薬物放出領域の寸法及び数、オリフィスの寸法及び数、並びに移植片内の薬物の位置のいずれか１つ又は組合せを変更できることによって、移植片による薬物送達速度の制御に多大な柔軟度が付与されることを理解されたい。
【０３８２】
薬物溶出プロファイルは、１個以上の栓によって分離された、移植片の同じ内部管腔内に含まれる複数の薬物を利用することによって制御することもできる。例として、移植片の遠位先端部に単一の薬物放出領域を含む移植片においては、移植片に流入する眼液は、主に、最も遠位の薬物が実質的に侵食され、溶出する時点まで、最も遠位の薬物と接触する。この期間に、眼液は、第１の半透過性仕切りを通過し、栓の近位に位置する第２の薬物を侵食し始める。以下で考察するように、これらの最初の２つの薬物の組成、及び第１の栓、並びに薬物放出領域の特性を各々制御して、２つの異なる用量の薬物の経時的濃度上昇、時間依存送達など、全体として所望の溶出プロファイルを得ることができる。異なる薬物を類似の移植片実施形態によって順次展開することもできる。
【０３８３】
２つの薬物の分離が望ましい場合、仕切りを使用することができる。仕切りは、場合によっては、移植片によって送達される薬物と同じ又はそれより遅い速度で生分解可能である。仕切りは、移植片の内部管腔内の適所に置かれたとき、管腔のより近位の部分を管腔の遠位部から遮断するように、所与の移植片実施形態の内寸に合わせて設計される。したがって、仕切りは、内部管腔内に個々の区画を形成する。第１の薬物をより近位の区画に配置することができ、第２の薬物、第２の濃度の第１の薬物、又はアジュバント剤をより遠位の区画に配置することができる。したがって、上述したように、眼液の流入及び薬物の放出速度を制御可能であり、薬物を経時的に直列に、順に、又は交互に放出することができる。
【０３８４】
仕切りを使用して、互いに反応し得るが、その反応が、単純に移植片管腔内ではなく、眼組織又はその近くで起こることが望ましい治療薬又は化合物のための別々の区画を設けることもできる。実例として、２つの化合物の各々が、他方（例えば、プロドラッグ及び変性剤）が存在するうちは不活性である場合、これら２つの化合物を、一方の薬物を含む管腔とのみ関連する少なくとも１つの薬物放出領域を有する単一の移植片で相変わらず送達することができる。化合物が移植片から眼腔に溶出した後、化合物は混じり合い、標的組織近くで活性になるはずである。上記から判断できるように、２つを超える薬物をこのようにして送達する場合、薬物を隔離するのに適したより多数の仕切りを利用することが望ましいであろう。
【０３８５】
ある実施形態においては、近位障害物は、移植片の遠位に位置する内部管腔内に治療薬を密封するのに役立つ。かかる障害物の目的は、任意のより遠位に位置する眼液流入点からの眼液を治療薬に接する眼液の主要な供給源に確実にすることである。同様に、前方への薬物の溶出を防止する薬物不透過性シールも形成される。前方への溶出を防止すると、眼の前部から生ずる眼液による薬物の希釈を防止するだけでなく、デバイスによって送達される薬物の効果の潜在的側面も抑制する。移植片の遠位領域から生じる部位への薬物の溶出を制限すると、眼のより後方の領域において標的部位への薬物の送達が増す。十分に生分解性である実施形態においては、近位キャップ又は障害物は、移植片によって送達されるすべての薬物よりも遅い生分解速度を特徴とする、生体適合性生分解性ポリマーを含むことができる。近位キャップは、第１の用量の薬物が十分に溶出した後に移植片への再装薬を可能にする、移植片の長さにわたる単一の中央管腔を有する実施形態において有用であることを理解されたい。それらの実施形態においては、単一の中央管腔は、新たな薬物を装置の遠位部内に配置するために存在するが、前方に誘導された薬物の希釈又は溶出を回避するために、近位端又はその近くで封鎖されることが好ましい。
【０３８６】
移植片中に形成することができる長軸方向に位置する複数の区画と同様に、薬物も、入れ子状態の１個以上の管腔内に配置することができる。特に望ましい薬物又は濃度の薬物を入れ子状態の管腔に順序よく配置することによって、上述と同様に制御放出又は動力学的プロファイルを得ることができる。
【０３８７】
上述したように、芯を使用して、移植片内の様々な薬物の放出特性を制御することもできる。移植片の別々の内部管腔に導入された１本以上の芯は、眼液を素早く管腔中に移動させるのを助け、眼液は管腔中で薬物と相互作用することができる。より多量の眼液をその放出に必要とする薬物を、場合によっては、芯がオリフィス単独よりも多量の眼液をもたらす管腔中に配置することができる。１本以上の芯を幾つかの実施形態において使用することができる。
【０３８８】
幾つかの実施形態においては、薬物は、薬物と内部管腔壁の間の空間への眼液流を増加又は制限することによって放出プロファイルをさらに調整するように、寸法を調節することができる。例えば、第１の固形又は半固形薬物が別の固形又は半固形薬物よりも急速に溶出することが最適である場合、薬物と内部管腔壁の間に実質的な隙間ができる寸法に第１の薬物を形成すると、移植片に入る眼液がより大きな表面積にわたって薬物と接触するので、望ましい場合もある。かかる薬物の寸法は、所与の薬物の溶出及び溶解性特性に基づいて容易に変更することができる。逆に、治療薬と内部管腔壁の間に最小限の空間が残るような寸法の薬物を含む実施形態においては、初期の薬物溶出を遅延させることができる。更に別の実施形態においては、移植片管腔全体を薬物で満たして、薬物放出期間を最大にし、又は移植片に再装薬する必要性を制限する。
【０３８９】
ある実施形態は、移植片の薬物送達部分に加えて分路を含むことができる。例えば、移植片を所望の眼内腔に（前後方向に）配置後、少なくとも１つの流出チャネルを含む移植片の分路部を生理的流出空間に挿入することができる（例えば、小柱網に固定し、流体をシュレム管に放出する）。幾つかの実施形態においては、したがって、複数の開口部が、移植片の排液分路部の開存性及び操作性を維持する助けになる。さらに、上述したように、複数の開口部は、移植片によって送達される治療薬の作用に起因し得る過剰な流体の生成又は蓄積を含む任意の望ましくない副作用の軽減を助けることができる。
【０３９０】
上述したように、薬物放出期間は長期間が望ましい。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載の実施形態による移植片は、薬物を制御された速度で標的組織に数（すなわち、少なくとも３）か月間送達することができる。ある実施形態においては、移植片は、薬物を制御された速度で標的組織に３、４、５、６、７、８、９、１２、１５、１８及び２４か月を含めて約６か月以上、再装薬の必要なしに送達することができる。更に別の実施形態においては、（移植片の再装薬なしに）制御された薬物放出の期間は、２年を超える（例えば、３、４、５年以上）。上記値の２つ以上が境界を成す範囲、重なる範囲、又は上記値の２つ以上を含む範囲を含めた別の時間枠も、ある実施形態においては使用されることを理解されたい。
【０３９１】
標的組織への薬物の制御放出に関連して、ある用量の薬物（単数又は複数）がある実施形態においてはある期間にわたることが望ましい。すなわち、幾つかの実施形態においては、移植片の寿命にわたって標的組織に送達される総薬物負荷量、例えば、総ステロイド負荷量は、約１０から約１０００μｇの範囲である。ある実施形態においては、総薬物負荷量は、約１００から約９００μｇ、約２００から約８００μｇ、約３００から約７００μｇ、又は約４００から約６００μｇの範囲である。幾つかの実施形態においては、総薬物負荷量は、約１０から約３００μｇ、約１０から約５００μｇ、又は約１０から約７００μｇの範囲である。別の実施形態においては、総薬物負荷量は、約２００から約５００μｇ、４００から約７００μｇ、又は約６００から約１０００μｇの範囲である。更に別の実施形態においては、総薬物負荷量は、約２００から約１０００μｇ、約４００から約１０００μｇ、又は約７００から約１０００μｇの範囲である。幾つかの実施形態においては、総薬物負荷量は、５７５、５９０、６００、６１０及び６２５μｇを含めて、約５００から約７００μｇ、約５５０から約７００μｇ、又は約５５０から約６５０μｇの範囲である。上記範囲が接する、重なる、又は上記範囲を含む別の薬物範囲も、ある実施形態においては使用されることを理解されたい。
【０３９２】
同様に、別の実施形態においては、制御薬物送達量は、移植片からの薬物溶出速度に基づいて計算される。ある種のかかる実施形態においては、薬物、例えば、ステロイドの溶出速度は、約０．０５μｇ／日から約１０μｇ／日である。別の実施形態においては、約０．０５μｇ／日から約５μｇ／日、約０．０５μｇ／日から約３μｇ／日、又は約０．０５μｇ／日から約２μｇ／日の溶出速度が得られる。別の実施形態においては、約２μｇ／日から約５μｇ／日、約４μｇ／日から約７μｇ／日、又は約６μｇ／日から約１０μｇ／日の溶出速度が得られる。別の実施形態においては、約１μｇ／日から約４μｇ／日、約３μｇ／日から約６μｇ／日、又は約７μｇ／日から約１０μｇ／日の溶出速度が得られる。更に別の実施形態においては、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８又は０．９μｇ／日を含めて約０．０５μｇ／日から約１μｇ／日の溶出速度が得られる。上記範囲が接する、重なる、又は上記範囲を含む別の薬物範囲も、ある実施形態においては使用されることを理解されたい。
【０３９３】
上記パラメータの１個以上の代わりに、又はそれに加えて、移植片からの薬物の放出は、標的組織における薬物の所望の濃度に基づいて制御することができる。幾つかの実施形態においては、標的組織における薬物、例えば、ステロイドの所望の濃度は、約１ｎＭから約１００ｎＭの範囲である。別の実施形態においては、作用部位における薬物の所望の濃度は、約１０ｎＭから約９０ｎＭ、約２０ｎＭから約８０ｎＭ、約３０ｎＭから約７０ｎＭ、又は約４０ｎＭから約６０ｎＭの範囲である。更に別の実施形態においては、作用部位における薬物の所望の濃度は、約１ｎＭから約４０ｎＭ、約２０ｎＭから約６０ｎＭ、約５０ｎＭから約７０ｎＭ、又は約６０ｎＭから約９０ｎＭの範囲である。更に別の実施形態においては、作用部位における薬物の所望の濃度は、約１ｎＭから約３０ｎＭ、約１０ｎＭから約５０ｎＭ、約３０ｎＭから約７０ｎＭ、又は約６０ｎＭから約１００ｎＭの範囲である。幾つかの実施形態においては、作用部位における薬物の所望の濃度は、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３及び５４ｎＭを含めて、約４５ｎＭから約５５ｎＭの範囲である。上記範囲が接する、重なる、又は上記範囲を含む別の薬物範囲も、ある実施形態においては使用されることを理解されたい。
【０３９４】
上述のある実施形態は、再装薬可能である。幾つかのかかる実施形態においては、再装薬は、新しい薬物を管腔（単数又は複数）に注入することによって成される。幾つかの実施形態においては、移植した薬物送達移植片への再充填は、再装薬デバイスを前房を通って移植片の近位端まで前進させる必要があり、締付けスリーブは、移植片の近位端上を摺動することができる。例えば、図２０Ａを参照されたい。次いで、操作者は、移植片の近位端を柔軟な締付け把持部で把持して、しっかりと保持することができる。次いで、治療薬中の新たな用量の薬物、又は新しい薬物を、ばね負荷をかけることができる柔軟な推進チューブによって移植片内のその位置に押し込む。幾つかの実施形態においては、推進チューブは、移植片への送達に備えながら、治療薬をしっかりと保持する小さい内部凹部を含む。別の実施形態においては、平面が治療薬を移植片内の位置に進ませる。
【０３９５】
推進器のばね移動は、場合によっては、治療薬を移植片の内部管腔の最遠位部分まで既知の距離を押し込むように前もって決定される。あるいは、例えば、内在治療薬が移植片から十分溶出する前に新しい治療薬が配置されている場合、ばね移動を手動で設定して、新しい治療薬を前進させなければならない距離を縮めることができる。再装薬プロセスは、任意選択の固定要素と協働して、移植片をその当初の位置から大きく移動させずに行うことができる。
【０３９６】
場合によっては、再装薬中の漏出を防止するシールを再装薬デバイスに備えることができる。かかるシールは、例えば、再充填される薬物の形態が液体である場合に望ましい場合もある。漏出を防止する適切なシールとしては、例えば、Ｏリング、被膜、親水性薬剤、疎水性薬剤及びその組合せが挙げられる。被膜は、例えば、ＭＤＸ（商標）シリコーン流体などのシリコーンコートとすることができる。
【０３９７】
別の実施形態においては、再装薬は、再装薬デバイスを一方弁によって前房を通り前進させる必要がある。図２０Ｂ及び２０Ｃを参照されたい。弁は、近位端が開き遠位端が可逆的に閉じた２個以上のフラップ７０を含む。再装薬デバイスが前進すると、後方端でフラップが開き、薬物を後房に堆積させることができる。再装薬デバイスを除去すると、フラップは、（遠位端における）その閉じた位置に戻り、それによって堆積薬物を管腔内に保持する。幾つかの実施形態においては、管腔からの液体（液体のような流動性を有する粉体又は微小ペレットを含む）薬物の逆流を防止するシールが形成されるように、一方弁を形成する。別の実施形態においては、液密シールは形成されない。
【０３９８】
他の適切な保持方法を使用して、新たに配置された薬物ペレットを適所に保持することができる。例えば、幾つかの実施形態においては、新たに配置されたペレットよりも内径が小さい変形可能なＯリングを使用する。かかる実施形態においては、再装薬デバイスは、薬物ペレットがＯリングを通過できるようにＯリングを十分移動させる。しかし、装置を除去すると、Ｏリングは、その本来の直径に戻り、それによってペレットを管腔内に保持する。
【０３９９】
更に別の実施形態においては、再装薬デバイスが貫通できる「自己回復」材料でできた栓を使用する。かかる実施形態においては、再装薬デバイスからの圧力によって、装置が栓を貫通し、新しい薬物を内部管腔に堆積させる。再装薬デバイスを引き抜くと、栓は、薬物を管腔内に再密封し、保持する。
【０４００】
新しい薬物を管腔に挿入及び保持するのに十分柔軟である任意の材料の一方弁を設けることができる。かかる材料としては、シリコーン、テフロン（登録商標）、柔軟なグラファイト、スポンジ、シリコーンゴム、ガラス繊維強化シリコーンゴム、ネオプレン（登録商標）、レッドラバー、ワイヤ入りレッドラバー、コルク＆ネオプレン（登録商標）、植物繊維、コルク＆ラバー、コルク＆ニトリル、ガラス繊維、布入りゴム、ビニル、ニトリル、ブチル、天然ゴム、ウレタン、炭素繊維、フルオロエラストマーなどが挙げられるが、それだけに限定されない。
【０４０１】
＜薬物＞
【０４０２】
薬物送達移植片と一緒に利用する治療薬としては、単独又は組み合わせた以下の１種類以上の薬物が挙げられる。利用する薬物は、以下の薬物の１種類以上の等価物、誘導体又は類似体とすることもできる。薬物としては、医薬品、例えば、緑内障治療薬、眼剤、抗菌剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、駆虫薬、抗真菌剤）、抗炎症剤（ステロイド又は非ステロイド性抗炎症薬を含む）、生物学的製剤、例えば、ホルモン、酵素又は酵素関連成分、抗体又は抗体関連成分、オリゴヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどを含む）、ＤＮＡ／ＲＮＡベクター、ウイルス（野生型又は遺伝子改変）又はウイルスベクター、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外基質成分、及び１種類以上の生物学的成分を産生するように構成された生細胞が挙げられるが、それだけに限定されない。任意の特定の薬物の使用は、その主要効果、又は規制行政機関によって認可された治療適応症若しくは使用法に限定されない。薬物としては、別の薬物又は治療薬の１つ以上の副作用を軽減又は緩和する化合物又は別の材料も挙げられる。多くの薬物は複数の作用様式を有するので、下記の任意の一薬効分類内の任意の特定の薬物の記載は、薬物の可能な一用途の単なる代表にすぎず、眼移植システムを用いたその使用の範囲を限定することを意図したものではない。
【０４０３】
上述したように、治療薬は、当該技術分野で公知の任意の数の賦形剤と組み合わせることができる。上で考察した生分解性ポリマー賦形剤に加えて、ベンジルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、セチルアルコール、クロスカルメロースナトリウム、デキストラン、デキストロース、フルクトース、ゼラチン、グリセリン、モノグリセリド、ジグリセリド、カオリン、塩化カルシウム、ラクトース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、ポリソルベート、アルファ化デンプン、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素（ｓｉｌｃｏｎ）、コーンスターチ、タルクなどを含めて、ただしそれだけに限定されない他の賦形剤を使用することができる。１種類以上の賦形剤を総量約１％、５％又は１０％しか含まなくてもよく、別の実施形態においては、総量５０％、７０％又は９０％も含むことができる。
【０４０４】
薬物の例としては、種々の分泌抑制薬；有糸分裂阻害薬及び他の抗増殖剤、例えば、とりわけ、血管新生抑制剤、例えば、アンジオスタチン、酢酸アネコルタブ、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤及び抗血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）薬、例えば、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標））、スニチニブ及びソラフェニブ、並びに血管新生抑制作用を有する種々の公知の小分子及び転写阻害剤のいずれか；種々のクラスの公知の眼用薬剤、例えば、緑内障薬、例えば、アドレナリン拮抗薬、例えば、ベータ遮断薬、例えば、アテノロール  プロプラノロール、メチプラノロール、ベタキソロール、カルテオロール、レボベタキソロール、レボブノロール及びチモロール；アドレナリン作動薬又は交感神経作動薬、例えばエピネフリン、ジピベフリン、クロニジン、アプラクロニジン（aparclonidine）及びブリモニジン；副交感神経作動薬又はコリン作動性（cholingeric）作動物質、例えば、ピロカルピン、カルバコール、ホスホリンヨウ素及びフィゾスチグミン、サリチラート、塩化アセチルコリン、エゼリン、フルオロリン酸ジイソプロピル、臭化デメカリウム）；ムスカリン作用薬；炭酸脱水酵素阻害薬、例えば、局所薬及び／又は全身薬、例えば、アセトゾラミド（acetozolamide）、ブリンゾラミド、ドルゾラミド及びメタゾラミド、エトキシゾラミド、ダイアモックス並びにジクロフェナミド；散瞳薬−毛様体筋麻ひ薬、例えば、アトロピン、シクロペントレート、サクシニルコリン、ホマトロピン、フェニレフリン、スコポラミン及びトロピカミド；プロスタグランジン、例えば、プロスタグランジンＦ２アルファ、抗プロスタグランジン、プロスタグランジン前駆体、又はプロスタグランジン類似薬、例えば、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト及びウノプロストンが挙げられる。
【０４０５】
薬物の他の例としては、抗炎症剤、例えば、グルココルチコイド及びコルチコステロイド、例えば、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−ホスファート、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン２１−ホスファート、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン（fluroometholone）、ロテプレドノール、メドリゾン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルオロメトロン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、リメキソロン、並びに非ステロイド性抗炎症薬、例えば、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ブロムフェナク、ネパフェナク及びケトロラック、サリチラート、インドメタシン、イブプロフェン、ナキソプレン、ピロキシカム及びナブメトン；感染症治療薬又は抗菌剤、例えば、抗生物質、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、リファンピシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウム、アミノ配糖体、例えば、ゲンタマイシン及びトブラマイシン；フルオロキノロン、例えば、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン；バシトラシン、エリスロマイシン、フシジン酸、ネオマイシン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、トリメトプリム及びスルファセタミド；抗真菌薬、例えば、アムホテリシンＢ及びミコナゾール；抗ウイルス剤、例えば、イドクスウリジン  トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、インターフェロン；抗真菌剤；免疫調節剤、例えば、抗アレルギー薬、例えば、クロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、メタピリレン（methapyriline）、クロルフェニラミン、セチリジン（cetrizine）、ピリラミン、プロフェンピリダミン；抗ヒスタミン剤、例えばアゼラスチン、エメダスチン及びレボカバスチン；免疫薬（ワクチン、免疫刺激薬及び／又は免疫抑制薬など）；肥満細胞安定剤、例えば、クロモリンナトリウム、ケトチフェン、ロドキサミド、ネドクロミル（nedocrimil）、オロパタジン及びペミロラスト毛様体切除剤、例えば、ゲンタマイシン（gentimicin）及びシドフォビル；並びに他の眼用薬剤、例えばベルテポルフィン、プロパラカイン、テトラカイン、シクロスポリン及びピロカルピン；細胞表面糖タンパク質受容体の阻害剤；うっ血除去薬、例えば、フェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドロゾリン（tetrahydrazoline）；脂質又は降圧脂質；ドパミン作動性作動物質及び／又は拮抗物質、例えば、キンピロール、フェノルドパム及びイボパミン；血管れん縮阻害剤；血管拡張剤；降圧剤；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ：angiotensin converting enzyme）阻害剤；アンジオテンシン−１受容体拮抗物質、例えばオルメサルタン；微小管阻���剤；分子モーター（ダイニン及び／又はキネシン）阻害剤；アクチン細胞骨格制御因子、例えば、サイトカラシン（cyctchalasin）、ラトランクリン、スウィンホリドＡ、エタクリン酸、Ｈ−７及びＲｈｏ−キナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤；リモデリング阻害剤；細胞外基質の調節物質、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ−キノロン及びＡＬ−３０３７Ａ；アデノシン受容体作動物質及び／又は拮抗物質、例えばＮ−６−シクロヘキシルアデノシン（N-6-cylclophexyladenosine）及び（Ｒ）−フェニルイソプロピルアデノシン；セロトニン作動薬；ホルモン薬、例えば、エストロゲン、エストラジオール、黄体ホルモン、プロゲステロン、インスリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、ペプチド及びバソプレシン視床下部放出因子；上皮成長拮抗物質又は上皮成長、例えば、上皮成長因子、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子又はその拮抗物質（例えば、その各々のその全体を参照により本明細書に援用する米国特許第７，７５９，４７２号又は米国特許出願第１２／４６５，０５１号、米国特許出願１２／５６４，８６３号若しくは米国特許出願１２／６４１，２７０号に開示されたもの）、トランスフォーミング増殖因子ベータ、ソマトトロピン（somatotrapin）、フィブロネクチン、結合組織成長因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ：bone morphogenic protein）；サイトカイン、例えば、インターロイキン、ＣＤ４４、コクリン（cochlin）及び血清アミロイド、例えば血清アミロイドＡも挙げられる。
【０４０６】
他の治療薬としては、神経保護薬、例えば、ルベゾール（lubezole）、ニモジピン及び関連化合物、例えば、血流改善剤、例えば、ドルゾラミド又はベタキソロール；血液酸素化を促進する化合物、例えば、エリスロポイエチン（erythropoeitin）；ナトリウムチャネル遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ニルバジピン又はロメリジン；グルタミン酸阻害剤、例えばメマンチン  ニトロメマンチン、リルゾール、デキストロメトルファン又はアグマチン；アセチルコリンエステラーゼ（acetylcholinsterase）阻害剤、例えば、ガランタミン；ヒドロキシルアミン又はその誘導体、例えば、水溶性ヒドロキシルアミン誘導体ＯＴ−４４０；シナプス調節物質、例えば、硫化水素化合物を含むフラボノイド配糖体及び／又はテルペノイド、例えば、イチョウ；神経栄養因子、例えば、グリア細胞系由来の神経栄養（neutrophic）因子、脳由来の神経栄養因子；タンパク質のＩＬ−６ファミリーのサイトカイン、例えば、毛様体神経栄養因子又は白血病抑制因子；一酸化窒素レベルに影響する化合物又は因子、例えば、一酸化窒素、ニトログリセリン又は一酸化窒素シンターゼ阻害剤；カンナビノイド受容体作動薬、例えば、ＷＩＮ５５−２１２−２；遊離基捕捉剤、例えば、メトキシポリエチレングリコールチオエステル（ＭＰＤＴＥ：methoxypolyethylene glycol thioester）、又はＥＤＴＡメチルトリエステルと結合したメトキシポリエチレングリコールチオール（ＭＰＳＥＤＥ：methoxypolyethlene glycol thiol coupled with EDTA methyl triester）；抗酸化剤、例えば、アスタキサンチン（astaxathin）、ジチオールチオン、ビタミンＥ又はメタロコロール（例えば、鉄、マンガン又はガリウムコロール）；酸素ホメオスタシスに関与する化合物又は因子、例えば、ニューログロビン又はサイトグロビン；ミトコンドリア分割又は分裂に影響する阻害剤又は因子、例えば、Ｍｄｉｖｉ−１（ダイナミン関連タンパク質１（Ｄｒｐ１：dynamin related protein 1）の選択的阻害剤）；キナーゼ阻害剤又は調節物質、例えば、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤Ｈ−１１５２又はチロシンキナーゼ阻害剤ＡＧ１４７８；インテグリン機能に影響する化合物又は因子、例えば、ベータ１−インテグリン活性化抗体ＨＵＴＳ−２１；Ｎ−アシル−エタノールアミン（ethanaolamines）及びその前駆体、Ｎ−アシル−エタノールアミンリン脂質；グルカゴン様ペプチド１受容体の刺激物質（例えば、グルカゴン様ペプチド１）；ポリフェノール含有化合物、例えば、レスベラトロール；キレート化合物；アポトーシス関連プロテアーゼ阻害剤；新たなタンパク質合成を抑制する化合物；放射線治療薬；光線力学的治療薬；遺伝子治療薬；遺伝子調節因子；神経又は神経の一部の損傷（例えば、脱髄）を防止する自己免疫調節物質、例えば、グラチミル（glatimir）；ミエリン阻害剤、例えば、抗ＮｇＲ遮断タンパク質、ＮｇＲ（３１０）エクトＦｃ；他の免疫調節物質、例えば、ＦＫ５０６結合タンパク質（例えば、ＦＫＢＰ５１）；並びにドライアイ薬、例えば、シクロスポリン、シクロスポリンＡ、粘滑剤（delmulcents）、及びヒアルロン酸ナトリウムを挙げることができる。
【０４０７】
使用することができる他の治療薬として、他のベータ遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、エスモロール（asmolol）、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール及びピンドロール；他のコルチコステロイド及び非ステロイド性抗炎症薬、例えば、アスピリン、ベタメタゾン、コルチゾン、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルドロコルチゾン、フルルビプロフェン、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、プレドニゾロン、ピロキシカム（prioxicam）、サルサラート、スリンダク及びトルメチン；ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブ；他の免疫調節薬、例えば、アルデスロイキン、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、アザチオプリン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、レフルノミド、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル及びスルファサラジン；他の抗ヒスタミン剤、例えば、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン及びプロメタジン；他の抗感染薬、例えば、アミノ配糖体、例えば、アミカシン及びストレプトマイシン；抗真菌薬、例えば、アムホテリシンＢ、カスポファンギン、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、テルビナフィン及びナイスタチン；抗マラリア薬、例えば、クロロキン、アトバコン、メフロキン、プリマキン、キニジン及びキニーネ；抗マイコバクテリウム薬、例えば、エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピン及びリファブチン；抗寄生虫剤、例えば、アルベンダゾール、メベンダゾール、チオベンダゾール（thiobendazole）、メトロニダゾール、ピランテル、アトバコン、ヨードキノール（iodoquinaol）、イベルメクチン、パロマイシン（paromycin）、プラジカンテル及びトリメトレキサート（trimatrexate）；他の抗ウイルス薬、例えば、抗ＣＭＶ又は抗ヘルペス薬、例えば、アシクロビル、シドフォビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル（gangciclovir）、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビダラビン、トリフルリジン及びホスカルネット；プロテアーゼ阻害剤、例えば、リトナビル、サキナビル、ロピナビル、インジナビル、アタザナビル、アンプレナビル及びネルフィナビル；ヌクレオチド／ヌクレオシド／非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えば、アバカビル、ｄｄＩ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ、ｄｄＣ、テノホビル及びエムトリシタビン、デラビルジン、エファビレンツ及びネビラピン；他の抗ウイルス薬、例えば、インターフェロン、リバビリン及びトリフルリジエン（trifluridiene）；他の抗菌薬、例えば、カルバペネム（cabapenems）、例えば、エルタペネム、イミペネム及びメロペネム；セファロスポリン、例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セファレキシン、セファクロル、セフェピム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム（ceftaxidime）、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム及びロラカルベフ；他のマクロライド及びケトライド、例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン及びテリスロマイシン；（クラブラン酸を含む、及び含まない）ペニシリン、例えば、アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、ピペラシリン及びチカルシリン；テトラサイクリン、例えば、ドキシサイクリン、ミノサイクリン及びテトラサイクリン；他の抗菌剤、例えば、アズトレオナム、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リネゾリド、ニトロフラントイン及びバンコマイシン；アルファ遮断薬、例えば、ドキサゾシン、プラゾシン及びテラゾシン；カルシウム−チャネル遮断薬、例えば、アムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン及びベラパミル；他の降圧薬、例えば、クロニジン、ジアゾキシド、フェノルドパム（fenoldopan）、ヒドララジン、ミノキシジル、ニトロプルシド、フェノキシベンザミン、エポプロステノール、トラゾリン、トレプロスチニル及びニトラート系薬剤；抗凝固薬、例えば、ヘパリン及びヘパリノイド、例えば、ヘパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、チンザパリン及びフォンダパリヌクス；他の抗凝固薬、例えば、ヒルジン、アプロチニン、アルガトロバン、ビバリルジン、デシルジン、レピルジン、ワルファリン及びキシメラガトラン；抗血小板薬、例えば、アブシキシマブ、クロピドグレル、ジピリダモール、エプチフィバチド（optifibatide）、チクロピジン及びチロフィバン；プロスタグランジンＰＤＥ−５阻害剤及び他のプロスタグランジン剤、例えば、アルプロスタジル、カルボプロスト、シルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィル；トロンビン阻害剤；抗血栓薬；抗血小板凝集剤；血栓溶解剤及び／又は線維素溶解剤、例えば、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ及びウロキナーゼ；抗増殖剤、例えば、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、パクリタキセル及びミコフェノール酸；ホルモン関連薬、例えば、レボチロキシン、フルオキシメステロン（fluoxymestrone）、メチルテストステロン、ナンドロロン、オキサンドロロン、テストステロン、エストラジオール、エストロン、エストロピペート、クロミフェン、ゴナドトロピン、ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ミフェプリストン、ノルエチンドロン、オキシトシン、プロゲステロン、ラロキシフェン及びタモキシフェン；抗腫よう薬、例えば、アルキル化剤、例えば、カルムスチン  ロムスチン、メルファラン、シスプラチン、フルオロウラシル３、及びプロカルバジン抗生物質様薬剤、例えば、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシン及びプリカマイシン；抗増殖薬（例えば、１，３−シスレチノイン��、５−フルオロウラシル、タキソール、ラパマイシン、マイトマイシンＣ及びシスプラチンなど）；代謝拮抗薬、例えば、シタラビン、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ：fluorouracil）；免疫調節薬、例えば、アルデスロイキン、イマチニブ、リツキシマブ及びトシツモマブ；有糸分裂阻害剤ドセタキセル、エトポシド、ビンブラスチン及びビンクリスチン；放射性薬剤、例えば、ストロンチウム８９；並びに他の抗腫よう薬、例えば、イリノテカン、トポテカン及びミトタンがある。
【０４０８】
本開示のある実施形態を記述したが、これらの実施形態は、単なる例として示したものにすぎず、本開示の範囲を限定することを意図したものではない。実際、本明細書に記載した新規な方法、システム及び装置を様々な別の形態で実施することができる。例えば、図示又は記述した一移植片の実施形態を、別の図示又は記述した分路の実施形態と組み合わせることができる。さらに、上記移植片を別の目的で利用することができる。例えば、移植片を使用して、流体を前房から眼又は眼の外側の他の場所に排出することができる。さらに、本明細書に記載の方法、システム及び装置の形態に様々な省略、置換及び変更を本開示の趣旨から逸脱することなく行うことができる。
【図１】
2019103845.tif 000004
【図２】
2019103845.tif 000005
【図３】
2019103845.tif 000006
【図４】
2019103845.tif 000007
【図５】
2019103845.tif 000008
【図６】
2019103845.tif 000009
【図７】
2019103845.tif 000010
【図８】
2019103845.tif 000011
【図９】
2019103845.tif 000012
【図１０Ａ】
2019103845.tif 000013
【図１０Ｂ】
2019103845.tif 000014
【図１０Ｃ】
2019103845.tif 000015
【図１０Ｄ】
2019103845.tif 000016
【図１０Ｅ】
2019103845.tif 000017
【図１０Ｆ】
2019103845.tif 000018
【図１０Ｇ】
2019103845.tif 000019
【図１１】
2019103845.tif 000020
【図１２Ａ】
2019103845.tif 000021
【図１２Ｂ】
2019103845.tif 000022
【図１２Ｃ】
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【図１３】
2019103845.tif 000024
【図１４】
2019103845.tif 000025
【図１５】
2019103845.tif 000026
【図１６】
2019103845.tif 000027
【図１７】
2019103845.tif 000028
【図１８Ａ】
2019103845.tif 000029
【図１８Ｂ】
2019103845.tif 000030
【図１８Ｃ】
2019103845.tif 000031
【図１８Ｄ】
2019103845.tif 000032
【図１８Ｅ】
2019103845.tif 000033
【図１８Ｆ】
2019103845.tif 000034
【図１８Ｇ】
2019103845.tif 000035
【図１８Ｈ】
2019103845.tif 000036
【図１８Ｉ】
2019103845.tif 000037
【図１８Ｊ】
2019103845.tif 000038
【図１８Ｋ】
2019103845.tif 000039
【図１８Ｌ】
2019103845.tif 000040
【図１８Ｍ】
2019103845.tif 000041
【図１８Ｎ】
2019103845.tif 000042
【図１８Ｏ】
2019103845.tif 000043
【図１８Ｐ】
2019103845.tif 000044
【図１８Ｑ】
2019103845.tif 000045
【図１８Ｒ】
2019103845.tif 000046
【図１８Ｓ】
2019103845.tif 000047
【図１８Ｔ】
2019103845.tif 000048
【図１８Ｕ】
2019103845.tif 000049
【図１９Ａ】
2019103845.tif 000050
【図１９Ｂ】
2019103845.tif 000051
【図１９Ｃ】
2019103845.tif 000052
【図１９Ｄ】
2019103845.tif 000053
【図１９Ｅ】
2019103845.tif 000054
【図１９Ｆ】
2019103845.tif 000055
【図１９Ｇ】
2019103845.tif 000056
【図１９Ｈ】
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【図１９Ｉ】
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【図１９Ｊ】
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【図１９Ｋ】
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【図１９Ｌ】
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【図１９Ｍ】
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【図１９Ｎ】
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【図１９Ｏ】
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【図１９Ｐ】
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【図１９Ｑ】
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【図１９Ｒ】
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【図１９Ｓ】
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【図１９Ｔ】
2019103845.tif 000069
【図１９Ｕ】
2019103845.tif 000070
【図１９Ｖ】
2019103845.tif 000071
【図１９Ｗ】
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【図１９Ｘ】
2019103845.tif 000073
【図１９Ｙ】
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【図２０Ａ】
2019103845.tif 000075
【図２０Ｂ】
2019103845.tif 000076
【図２０Ｃ】
2019103845.tif 000077
【図２０Ｄ】
2019103845.tif 000078
【図２０Ｅ】
2019103845.tif 000079
【図２０Ｆ】
2019103845.tif 000080
【図２０Ｇ】
2019103845.tif 000081
【図２０Ｈ】
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【図２０Ｉ】
2019103845.tif 000083
【図２０Ｊ】
2019103845.tif 000084
【図２１】
2019103845.tif 000085
【図２２】
2019103845.tif 000086
【図２３】
2019103845.tif 000087
【図２４】
2019103845.tif 000088
【図２５】
2019103845.tif 000089
【図２６】
2019103845.tif 000090
【図２７Ａ】
2019103845.tif 000091
【図２７Ｂ】
2019103845.tif 000092
【図２７Ｃ】
2019103845.tif 000093
【図２７Ｄ】
2019103845.tif 000094
【図２８】
2019103845.tif 000095
【図２９】
2019103845.tif 000096
【図３０】
2019103845.tif 000097
【図３１】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年4月9日(2019.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達眼移植片であって、
開口近位端、遠位端を有する外殻であって、前記外殻は内部空洞を画定する形状である、外殻と、
前記内部空洞内に配置された少なくとも１つの薬物と、
前記外殻の前記開口近位端と相互作用するように構成された保持器であって、
前記保持器は、少なくとも１個の開口部を含む保持器と、
前記保持器の遠位に配置された前記少なくとも１つの薬物に対して透過性又は半透過性である膜であって、
前記膜は前記少なくとも１個の開口部を閉鎖し、それによって前記少なくとも１つの薬物の溶出が前記膜を通してのみ起こるようにする膜と、
前記外殻の前記遠位端の近位に配置された少なくとも１つの流体流入経路と、
ここで少なくとも１つの流体流出経路は、眼液を前房から生理的流出経路に送達するように構成され、
前記外殻の前記遠位端上の保持突出部であって、前記保持突出部は、前記薬物送達眼移植片を眼内の標的組織部位に固定するように構成される保持突出部と、
を含む薬物送達眼移植片。
【請求項２】
前記膜の厚さが５０から１００μｍである請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項３】
前記少なくとも１つの薬物が前記薬物送達眼移植片から１２から２４か月の期間溶出する請求項２に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項４】
前記膜の厚さが９０から２００μｍである請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項５】
前記少なくとも１つの薬物が前記薬物送達眼移植片から２４から４８か月の期間溶出する請求項４に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項６】
さらに、前記内部空洞と前記薬物送達眼移植片が配置された眼腔との間の流体連通を前記膜を介したものだけに制限する遠位に配置されたシールを含む請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項７】
前記生理的流出経路がシュレム管である請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項８】
前記少なくとも１つの薬物が、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン阻害剤及び／又はその組合せを含む請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項９】
前記少なくとも１つの薬物がＲｈｏ−キナーゼ阻害剤である請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの薬物がシクロスポリンである請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの薬物がシクロスポリンＡである請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの薬物がモキシフロキサシンである請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの薬物が緑内障治療薬である請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの薬物がステロイドである請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの薬物がビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト又はウノプロストンである請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項１６】
前記保持器は、圧着キャップを含む請求項１に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項１７】
薬物送達眼移植片であって、
開口近位端、閉じた遠位端を有する外殻であって、前記外殻は内部空洞を画定する形状である、外殻と、
前記内部空洞内に配置された少なくとも１つの薬物と、
前記外殻の前記開口近位端を覆って配置されるように構成された保持器であって、少なくとも１個のオリフィスを含む保持器と、
前記保持器の遠位に配置された膜であって、
前記膜は、前記少なくとも１つの薬物に対して透過性又は半透過性があり、
前記膜は、前記少なくとも１個のオリフィスを覆い、それによって前記膜を通る前記少なくとも１つの薬物の溶出を制御する膜と、
前記外殻の前記遠位端の近位に配置された少なくとも１つの流体流出経路と、
ここで少なくとも１つの流体経路は、眼液を前房から生理的流出経路に送達するように構成され、
前記外殻の前記遠位端上の保持突出部であって、前記保持突出部は、前記薬物送達眼移植片を眼内の標的組織部位に固定するように構成される保持突出部と、
を含む薬物送達眼移植片。
【請求項１８】
前記膜の厚さが５０から１００μｍである請求項１７に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの薬物が前記薬物送達眼移植片から１２から２４か月の期間溶出する請求項１８に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項２０】
前記膜の厚さが９０から２００μｍである請求項１７に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの薬物が前記薬物送達眼移植片から２４から４８か月の期間溶出する請求項２０に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項２２】
さらに、前記内部空洞と前記薬物送達眼移植片が配置された眼腔との間の流体連通を前記膜を介したものだけに制限する遠位に配置されたシールを含む請求項１７に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項２３】
前記生理的流出経路がシュレム管である請求項１７に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの薬物が、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体、プロスタグランジン阻害剤及び／又はその組合せを含む請求項１７に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの薬物がＲｈｏ−キナーゼ阻害剤である請求項１７に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの薬物がシクロスポリンである請求項１７に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの薬物がシクロスポリンＡである請求項１７に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの薬物がモキシフロキサシンである請求項１７に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項２９】
前記少なくとも１つの薬物が緑内障治療薬である請求項１７に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項３０】
前記少なくとも１つの薬物がステロイドである請求項１７に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項３１】
前記少なくとも１つの薬物がビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト又はウノプロストンである請求項１７に記載の薬物送達眼移植片。
【請求項３２】
前記保持器は、圧着キャップを含む請求項１７に記載の薬物送達眼移植片。