(57)【要約】【課題】歯周病菌ＬＰＳによる歯周病の進行の抑制に有用な、エンドトキシン活性抑制剤を提供すること。【解決手段】塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル、テトラデセンスルホン酸ナトリウム、及びポリオキシエチレンオレイルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種を有効成分とするエンドトキシン活性抑制剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル、テトラデセンスルホン酸ナトリウム、及びポリオキシエチレンオレイルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種を有効成分とするエンドトキシン活性抑制剤。
【請求項２】
前記エンドトキシンが、歯周病菌、大腸菌、緑膿菌、セラチア菌、及び肺炎桿菌からなる群から選択される少なくとも１種のエンドトキシンである請求項１に記載のエンドトキシン活性抑制剤。
【請求項３】
前記歯周病菌が、ポルフィロモナス・ジンジバリス、トレポネーマ・デンティコーラ、及びタンネレラ・フォーサイシアからなる群から選択される少なくとも１種である請求項２に記載のエンドトキシン活性抑制剤。
【請求項４】
その剤型が、歯磨剤、洗口剤、口中剤、塗布剤、歯周ポケット注入剤、貼付剤、口腔内溶解フィルム、グミ、チューインガム、トローチ、又はキャンディである請求項１〜３のいずれか１項に記載のエンドトキシン活性抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エンドトキシン活性抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯周病は、多くの人が罹患しており、特に成人の罹患率は非常に高い病気である。今後高齢化が進む中で、歯周病の予防・治療は、重要な課題である。歯周病の主な原因は、歯周ポケットに蓄積する歯垢中の細菌である。細菌の中でも、嫌気性のグラム陰性細菌であるポルフィロモナス・ジンジバリス、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス、トレポネーマ・デンティコーラ、タンネレラ・フォーサイシア及びフゾバクテリウム・ヌクレエータム等が歯周病原因菌の一つとして注目されている。
【０００３】
これらの細菌は、様々な病原因子を保有しており、歯周ポケット内に定着して増殖すると、歯周組織に悪影響を及ぼす。中でも、これらの菌の外膜の構成成分であるエンドトキシン（Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ：以下「ＬＰＳ」と略す場合がある。）は、直接又は間接的に歯周組織に対して炎症を惹起したり、歯槽骨吸収を促進したりすることが確認されており、近年注目されている。また、エンドトキシンが血液中に侵入すると敗血症性ショック等を起こすことがあり、生体に重篤な影響を及ぼす原因にもなっている。
【０００４】
これに対して生体側では、白血球等の免疫担当細胞や歯肉線維芽細胞等の歯周組織構成細胞による防御機構により、歯周組織の恒常性を維持している。しかしながら、歯周病が進行すると、免疫担当細胞と歯周組織構成細胞による防御機構のバランスが破綻する。すなわち、上記細胞から産生されるサイトカイン、活性酸素、マトリックスメタロプロテアーゼ等が過剰となり、本来は防御作用のために働くべきこれらの物質が、逆に自己の歯周組織を攻撃し、破壊すると考えられている。
【０００５】
従来、歯周病の予防・改善をするための有効成分として、ルチン又はその配糖体とクエン酸塩等との併用（特許文献１参照）、グリチルレチン酸とタウリン（特許文献２参照）、牛膝抽出物と楡白皮抽出物（特許文献３参照）、ブドウ種子エキス（特許文献４、５参照）、ラブデン酸類（特許文献６参照）等が提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平７−１８７９７４号公報
【特許文献２】特開平８−４０８５８号公報
【特許文献３】特開平１０−１６７９４５号公報
【特許文献４】特開２０００−１９１４８７号公報
【特許文献５】特開２００２−２９９５３号公報
【特許文献６】特開２００５−８５７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記の技術は、歯周病の予防・改善に一定の効果が認められる。しかしながら、歯周病菌ＬＰＳの活性を抑制することにより、歯周病の予防・改善効果が一層向上すると考えられており、そのような技術が望まれている。
【０００８】
本発明の課題は、歯周病菌ＬＰＳによる歯周病の進行の抑制に有用な、エンドトキシン活性抑制剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題について鋭意検討した結果、界面活性剤に分類される所定の化学物質を用いることにより、上記の課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明者は、下記の〔１〕〜〔４〕を提供する。
〔１〕塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル、テトラデセンスルホン酸ナトリウム、及びポリオキシエチレンオレイルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種を有効成分とするエンドトキシン活性抑制剤。
〔２〕前記エンドトキシンが、歯周病菌、大腸菌、緑膿菌、セラチア菌、及び肺炎桿菌からなる群から選択される少なくとも１種のエンドトキシンである上記〔１〕に記載のエンドトキシン活性抑制剤。
〔３〕前記歯周病菌が、ポルフィロモナス・ジンジバリス、トレポネーマ・デンティコーラ、及びタンネレラ・フォーサイシアからなる群から選択される少なくとも１種である上記〔２〕に記載のエンドトキシン活性抑制剤。
〔４〕その剤型が、歯磨剤、洗口剤、口中剤、塗布剤、歯周ポケット注入剤、貼付剤、口腔内溶解フィルム、グミ、チューインガム、トローチ、又はキャンディである上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載のエンドトキシン活性抑制剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、歯周病菌ＬＰＳによる歯周病の進行の抑制に有用な、エンドトキシン活性抑制剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。
【００１２】
［１．エンドトキシン活性抑制剤］
本発明のエンドトキシン活性抑制剤は、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル、テトラデセンスルホン酸ナトリウム、及びポリオキシエチレンオレイルエーテル（以下、「ＰＯＥオレイルエーテル」ともいう）からなる群から選択される少なくとも１種を有効成分とする。
【００１３】
（エンドトキシン）
エンドトキシンは、グラム陰性菌の菌体成分であり、菌が外界と接する表面に局在するリポ多糖である。エンドトキシンは、強力な毒素であり、環境中に広く常在している細菌に由来するために簡単に汚染が生じる。また、エンドトキシンは、非常に安定な物質なので、一旦汚染が生じると、菌を死滅しても残存し、除去や失活することが困難である。加えて、エンドトキシンは、極微量でも活性を示す。
【００１４】
本発明において、エンドトキシンは、歯周病菌、大腸菌、緑膿菌、セラチア菌、及び肺炎桿菌からなる群から選択される少なくとも１種のエンドトキシンであることが好ましく、歯周病菌のエンドトキシンであることがより好ましい。
【００１５】
歯周病菌としては、ポルフィロモナス・ジンジバリス、アグリゲイティバクター・アクチノミセテムコミタンス、トレポネーマ・デンティコーラ、タンネレラ・フォーサイシア、プレボテラ・インターメディア及びフゾバクテリウム・ヌクレエータム等が挙げられる。中でも、歯周病菌としては、ポルフィロモナス・ジンジバリス、トレポネーマ・デンティコーラ、及びタンネレラ・フォーサイシアからなる群から選択される少なくとも１種のエンドトキシンであることが好ましい。
大腸菌としては、エシェリヒア・コリー等が挙げられる。
緑膿菌としては、シュードモナス・エルギノーサ等が挙げられる。
セラチア菌としては、セラチア・マルセッセンス、セラチア・リケファシエンス等が挙げられる。
肺炎桿菌としては、クレブシエラ・ニューモニエ等が挙げられる。
【００１６】
（有効成分）
有効成分は、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル、テトラデセンスルホン酸ナトリウム、及びＰＯＥオレイルエーテルからなる群から選択される少なくとも１種である。
【００１７】
塩化ジステアリルジメチルアンモニウムは、カチオン界面活性剤に分類される化学物質である。
モノミリスチン酸デカグリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルは、非イオン界面活性剤に分類される化学物質である。
テトラデセンスルホン酸ナトリウムは、アニオン界面活性剤に分類される化学物質である。
なお、これらの化学物質は、市販品を用いてもよく、合成品を用いてもよい。
【００１８】
有効成分の濃度は、通常、１０ｐｐｍ以上であり、好ましくは１００ｐｐｍ以上であり、より好ましくは５００ｐｐｍ以上である。
【００１９】
本発明のエンドトキシン活性抑制剤は、経口投与してもよく、非経口投与してもよい。
経口投与する場合、本発明のエンドトキシン活性抑制剤は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、フィルム剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、ペースト剤、ゼリー剤等の剤型として製剤化し得る。これら製剤は、公知の方法によって製造し得る。また、製剤化にあたっては、剤型に応じて適切な担体等を選択し、これを配合し得る。
非経口投与する場合、本発明のエンドトキシン活性抑制剤は、液剤、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、シート剤等の剤型で製剤化し得る。これら製剤は、公知の方法によって製造し得る。例えば、注射剤であれば、無菌の水性又は油性液に有効成分を溶解、懸濁又は乳化することによって製造し得る。
【００２０】
本発明のエンドトキシン活性抑制剤は、経口投与、特に口腔投与に適しており、口腔粘膜に直接適用する局所投与剤として製剤化することが好ましい。
口腔投与の剤型としては、歯磨剤、洗口剤、塗布剤、マウススプレー、貼付剤、歯周ポケット注入剤、貼付剤、口腔内溶解フィルム、エディブルシート、マウスピース、グミ、チューインガム、トローチ、キャンディ等が挙げられる。
【００２１】
口腔投与する場合、製剤中の本発明のエンドトキシン活性抑制剤の濃度は、上記の濃度以上とし得る。但し、製剤中の本発明のエンドトキシン活性抑制剤の濃度は、エンドトキシン活性抑制剤の有効性と口腔投与剤としての嗜好性の観点から、０．００１〜１０質量％が好ましく、０．０１〜５質量％がより好ましく、０．０５〜３質量％がさらに好ましい。
【００２２】
口腔投与製剤とする場合は、本発明の効果を損なわない範囲で、各剤型に通常使用される各種成分を配合し得る。各種成分としては、研磨剤、界面活性剤、粘結剤、粘稠剤、甘味料、防腐剤、香料、着色剤、ｐＨ調整剤、溶剤、溶媒、賦形剤、各種薬効成分等が挙げられる。
なお、各種成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて、適量配合し得る。以下、各種成分について説明する。
【００２３】
（研磨剤）
研磨剤としては、無水ケイ酸（以下、研磨剤としての無水ケイ酸を「研磨性シリカ」又は「無水ケイ酸（研磨性）」ともいう）、結晶性シリカ、非晶性シリカ、シリカゲル、アルミノシリケート等のシリカ系研磨剤、ゼオライト、リン酸水素カルシウム無水和物、リン酸水素カルシウム２水和物、ピロリン酸カルシウム、炭酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、炭酸マグネシウム、第３リン酸マグネシウム、ケイ酸ジルコニウム、第３リン酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、第４リン酸カルシウム、合成樹脂系研磨剤等が挙げられる。
【００２４】
口腔投与製剤が研磨剤を含有する場合、その含有量は、組成物全体の２〜４０質量％が好ましく、５〜２０質量％がより好ましい。
なお、研磨剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用し得る。
【００２５】
（界面活性剤）
本発明のエンドトキシン活性抑制剤は、本発明の効果を損なわない限り、上述の有効成分を除く界面活性剤を含有してもよい。界面活性剤としては、アニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、両性界面活性剤等を使用し得る。
【００２６】
アニオン界面活性剤としては、Ｎ−アシルアミノ酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、Ｎ−アシルスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、グリセリン脂肪酸エステルの硫酸塩等が挙げられる。これらのうち、汎用性の点で、Ｎ−アシルアミノ酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩等が好ましく、発泡性及び耐硬水性の点で、ラウロイルサルコシンナトリウム、アルキル鎖の炭素鎖長として炭素原子数が１０〜１６のα−オレフィンスルホン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム等がより好ましい。
また、Ｎ−アシルアミノ酸塩としては、Ｎ−アシルタウリン塩等が挙げられ、炭素原子数が８〜１８、好ましくは１２〜１６の直鎖又は分岐鎖の飽和若しくは不飽和炭化水素基を有する、ラウロイルメチルタウリン塩、ヤシ油脂肪酸メチルタウリン塩、ミリストイルメチルタウリン塩等のメチルタウリン塩；ラウロイルメチルアラニン塩等のメチルアラニン塩；ラウロイルグルタミン酸塩、ミリストイルグルタミン酸塩等のグルタミン酸塩も使用し得る。
【００２７】
ノニオン界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリンエステルのポリオキシエチレンエーテル、ショ糖脂肪酸エステル、アルキロールアミド、グリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。これらのうち、汎用性の点で、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキロールアミド、ソルビタン脂肪酸エステル等が好適に用いられる。ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、アルキル鎖の炭素鎖長が、炭素原子数で１４〜１８であることが好ましい。ポリオキシエチレンアルキルエーテルは、エチレンオキサイド平均付加モル数が１５〜３０であることが好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油は、エチレンオキサイド平均付加モル数（平均付加ＥＯ）が２０〜１００であることが好ましい。アルキロールアミドは、アルキル鎖の炭素鎖長が炭素原子数１２〜１４であることが好ましい。ソルビタン脂肪酸エステルは、脂肪酸の炭素原子数が１２〜１８であることが好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、脂肪酸の炭素原子数が１６〜１８であることが好ましい。また、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルは、エチレンオキサイド平均付加モル数が１０〜４０であることが好ましい。
【００２８】
両性界面活性剤としては、アルキルベタイン系界面活性剤、アミンオキサイド系界面活性剤、イミダゾリニウムベタイン系界面活性剤等が挙げられる。両性界面活性剤としては、ヤシ油脂肪酸アミドアルキルベタイン等が挙げられ、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルベタインが好ましい。
【００２９】
口腔投与製剤が界面活性剤を含有する場合、その含有量は、組成物全体に対して、通常、１０質量％以下であり、０．０１〜５質量％が好ましい。
なお、界面活性剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用し得る。
【００３０】
（粘結剤）
粘結剤としては、有機系粘結剤、無機系粘結剤が例示される。
【００３１】
有機系粘結剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸プロピレングリコールエステル、プルラン、ゼラチン、アラビアガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。
無機系粘結剤としては、無水ケイ酸（以下、粘結剤としての無水ケイ酸を「増粘性シリカ」又は「無水ケイ酸（増粘性）」ともいう）、ベントナイト等が挙げられる。中でも、無水ケイ酸（増粘性）が好ましい。
【００３２】
有機系粘結剤、無機系粘結剤は、各々、１種であってもよいし、２種以上の組み合わせであってもよい。粘結剤は、有機系粘結剤及び無機系粘結剤の組み合わせであってもよい。
【００３３】
口腔投与製剤が有機系粘結剤を含有する場合、その含有量は、組成物全体に対して、通常、０．０１〜３．５質量％である。口腔投与製剤が無機系粘結剤を含有する場合、その含有量は、組成物全体に対して、１〜１０質量％が好ましく、１〜７質量％がより好ましく、２〜６質量％が更に好ましい。
なお、粘結剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用し得る。
【００３４】
（粘稠剤）
粘稠剤としては、プロピレングリコール、ブチレングリコール；グリセリン、ソルビトール（ソルビット）、キシリトール、エリスリトール、マルチトール等の糖アルコール；ポリエチレングリコール等が挙げられる。
口腔投与製剤が粘稠剤を含有する場合、その含有量は、組成物全体に対して、通常、５〜７０質量％である。
【００３５】
（甘味料）
甘味料としては、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ネオヘスペリジンヒドロカルコン、グリチルリチン、ペリラルチン、ｐ−メトキシシンナミックアルデヒド、ソーマチン、パラチノース、マルチトール、キシリトール、アラビトール等が挙げられる。
【００３６】
口腔投与製剤が甘味料を含有する場合、その含有量は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜定めることができる。
なお、甘味料は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用し得る。
【００３７】
（防腐剤）
防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル、エチレンジアミン四酢酸塩、塩化ベンザルコニウム等が挙げられる。
【００３８】
口腔投与製剤が防腐剤を含有する場合、その含有量は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜定めることができる。
なお、防腐剤は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用し得る。
【００３９】
（香料）
香料としては、天然香料、合成香料（単品香料）、調合香料（油脂香料（油性香料）、粉末香料等）等が挙げられる。
なお、香料は、これらを１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用し得る。
【００４０】
天然香料としては、マスティック油、パセリ油、アニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、メントール油、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、コリアンダー油、オレンジ油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローレル油、カモミール油、カルダモン油、キャラウェイ油、ベイ油、レモングラス油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油、イリスコンクリート、ペパーミントアブソリュート、ローズアブソリュート、オレンジフラワー、シトラス油、ミックスフルーツ油、ストロベリー油、シナモン油、クローブ油、グレープ油、タイム油、セージ油、ハッカ油、ローズマリー油、シソ油、マジョラム油、オリガナム油、グレープフルーツ油、スウィーティー油、柚子油、マンゴーアブソリュート、オレンジフラワーアブソリュート、トウガラシ抽出物、ジンジャーオレオレジン、ペッパーオレオレジン、カプシカムオレオレジン等が挙げられる。
【００４１】
単品香料としては、１−メントール、カルボン、オイゲノール、アネトール、サリチル酸メチル、チモール、シンナムアルデヒド、リナロール、リナリルアセテート、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネロール、ワニリン、メントン、メンチルアセテート、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、アニスアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、メチルアンスラニレート、エチルメチルアンスラニレート、バニリン、ウンデカラクトン（γ−ウンデカラクトン、δ−ウンデカラクトン等）、ヘキサナール（トランス−２−ヘキセナール等）、エチノンアルコール、プロピルアルコール、ブタノール、イソアミルアルコール、ヘキセノール（シス−３−ヘキセノール等）、ジメチルサルフェイド、シクロテン、フルフラール、トリメチルピラジン、エチルラクテート、エチルリオアセテート、シネオール（１，８−シネオール等）、メンソフラン、リナロールオキサイド、バニリルブチルエーテル、イソプレゴール、フラネオール、エチルシクロペンテノロン、２−メチルブチリックアシッド、プロピオニックアシッド、デカラクトン（γ−デカラクトン、δ−デカラクトン等）、ノナラクトン（γ−ノナラクトン、δ−ノナラクトン等）、ヘキサラクトン（γ−ヘキサラクトン、δ−ヘキサラクトン等）、イソアミルアセテート、ベンズアルデヒド、ヘキシルアセテート、エチル−２−メチルブチレート、ベンジルアルコール、α−テルピネオール、フェニルエチルグリシデート、フェニルエチルアルコール、アリルヘキサノエート、メチルシンナメート、エチルβ−メチルチオプロピオネート、シス−６−ノネノール、キャロン、メチルジャスモネート等が挙げられる。
【００４２】
単品香料は冷感剤であってもよい。冷感剤としては、メントール、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド、Ｎ−（エトキシカルボニルメチル）−３−ｐ−メンタンカルボキシアミド、Ｎ，２，３−トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、３−（Ｌ−メトキシ）プロパン−１，２−ジオール、乳酸メンチル（メンチルラクテート）、コハク酸モノメンチル、メントングリセリンアセタール、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、メントングリセリンエーテル、スピラントール、モノメンチルサクシネート等が挙げられる。
【００４３】
調合香料とは、単品香料及び／又は天然香料を調合して作られる香料である。メントールミクロン、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナナフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレーバー、トロピカルフルーツフレーバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー、ヨーグルトフレーバー、フルーツミックスフレーバー、ハーブミントフレーバー等が挙げられる。
【００４４】
香料としては、ペパーミント、スペアミント、ローズマリー油、セージ油、シソ油、レモン油、オレンジ油等の精油、レモン、ストロベリー等のフルーツ系のエッセンス、１−メントール、カルボン、オイゲノール、アネトール、リナロール、リモネン、オシメン、シネオール、ｎ−デシルアルコール、シトロネロール、ワニリン、α−テルピネオール、サリチル酸メチル、チモール等の香料素材等が好ましい。
【００４５】
香料の形態は限定されず、精油、抽出物、固形物、及びこれらのいずれかを噴霧乾燥した粉体のいずれでも構わない。口腔投与製剤が香料素材を含有する場合、その含有量は、組成物全体に対して０．０００００１〜１．５質量％が好ましい。また、上記香料素材を使用した賦香用香料を含有する場合、その含有量は、組成物全体に対して０．１〜２．０質量％が好ましい。
【００４６】
（着色剤）
着色剤としては、ベニバナ赤色素、クチナシ黄色素、クチナシ青色素、シソ色素、紅麹色素、赤キャベツ色素、ニンジン色素、ハイビスカス色素、カカオ色素、スピルリナ青色素、タマリンド色素等の天然色素や、赤色３号、赤色１０４号、赤色１０５号、赤色１０６号、黄色４号、黄色５号、緑色３号、青色１号等の法定色素、リボフラビン、銅クロロフィリンナトリウム、二酸化チタン等が挙げられる。
口腔投与製剤が着色剤を含有する場合、その含有量は、組成物全体に対して０．００００１〜３質量％が好ましい。
【００４７】
（ｐＨ調整剤）
ｐＨ調整剤としては、リン酸又はその塩（リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウムなど）、リンゴ酸又はその塩、グルコン酸又はその塩、マレイン酸又はその塩、コハク酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、乳酸、塩酸、酢酸、硝酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
口腔投与製剤がｐＨ調整剤を含有する場合、その含有量は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜定めることができる。
【００４８】
（溶剤、溶媒）
溶剤、溶媒としては、水、エタノール、プロパノール等の一価低級アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００４９】
（賦形剤）
賦形剤としては、スクロース、グルコース、デキストロース、転化糖、フラクトース、デキストリン等の糖類、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、還元パラチノース、還元水飴等の糖アルコール、パラチノース、トレハロース、オリゴ糖等が挙げられる。
【００５０】
（薬効成分）
薬効成分としては、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フッ化スズ等のフッ素化合物；クロルヘキシジン塩類、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、ヒノキチオール等の殺菌剤又は抗菌剤；アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、トラネキサム酸、グリチルレチン酸及びその塩類、グリチルリチン酸ジカリウム、イプシロン−アミノカプロン酸等の抗炎症剤；正リン酸のカリウム塩、ナトリウム塩等の水溶性リン酸化合物；アスコルビン酸、酢酸ｄｌ−トコフェロール等のビタミン類；硝酸カリウム、乳酸アルミニウム、塩化ストロンチウム等の知覚過敏抑制剤；ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のステイン除去剤；デキストラナーゼ、ムタナーゼ、アミラーゼ、塩化リゾチーム等の酵素剤；トウキ、オウバク、カミツレ、チョウジ、ローズマリー、オウゴン、ベニバナ等の抽出物；塩化ナトリウム、アラントイン、銅クロロフィリンナトリウム、グルコン酸銅、グルコン酸亜鉛、クエン酸亜鉛、縮合リン酸塩、ゼオライト、ベルベリン、ヒドロキシエチルセルロースジメチルジアリルアンモニウムクロリド等が挙げられる。
【００５１】
口腔投与製剤が薬用成分を含有する場合、その含有量は、それぞれの薬用成分について薬剤学的に許容できる範囲で使用することができる。
なお、薬用成分は、１種単独で又は２種以上を組み合わせて使用し得る。
【実施例】
【００５２】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。以下の実施例は、本発明を好適に説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。なお、物性値等の測定方法は、別途記載がない限り、上記に記載した測定方法である。
【００５３】
（実施例１〜５及び比較例１：インビトロ：エンドトキシン活性抑制試験）
パイロクロム（生化学工業社製）を用いて、下記方法でインビトロ  エンドトキシン活性抑制試験を行った。
歯周病の原因菌であるポルフィロモナス・ジンジバリス  ＡＴＣＣ３３２７７（「ＡＴＣＣ」は登録商標である）の内毒素（以下、「Ｐ．ｇ．ＬＰＳ」と略す）２０μｇ／ｍｌと、各種評価化合物（アニオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、両性界面活性剤、カチオン界面活性剤）又は注射用水（コントロール）１０００ｐｐｍを１００μＬずつ等量で混合した。混合物を３７℃で、３０分間インキュベーションした後、Ｐ．ｇ．ＬＰＳが１０ｎｇ／ｍｌになるように希釈（１０００倍希釈）し、カイネティック法（吸光度４０５ｎｍ）によるエンドトキシン活性抑制率を測定した。評価結果を表１に記す。
なお、エンドトキシン活性は、エンドトキシン標準品（生化学工業社製）を用いた検量線から算出した。エンドトキシン活性抑制率は、下記式により算出した。
【００５４】
【数１】
2019038757.tif 000002
【００５５】
【表１】
2019038757.tif 000003
【００５６】
エンドトキシン活性抑制率が高いと歯周病抑制効果が高いといえる。そのため、エンドトキシン活性抑制率が３０％以上の評価化合物を本発明のエンドトキシン活性抑制剤とした。表１からわかるように、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、モノミリスチン酸デカグリセリル、モノラウリン酸デカグリセリル、テトラデセンスルホン酸ナトリウム、ＰＯＥ（７）オレイルエーテルの５種類の評価化合物が、本発明のエンドトキシン活性抑制剤となることがわかった。