(57)【要約】      （修正有）【課題】自己免疫疾患を処置および/または予防するための化合物および方法の提供。【解決手段】自己免疫疾患を有する対象に式Iの化合物の治療的有効量を投与する段階を含み、式中、XおよびYは独立にOまたはNR1であり；各R1は独立にHまたはC1-C6アルキルであり；環Aはアリールであり；各R2は独立にH、アルキル、アルコキシ、アミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミドであるか、または2つのR2基はそれらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、4〜10員環系を形成し；pは0、1、2、3、または4であり；R3およびR4は独立にHまたはC1-C6アルキルであり；かつR5はハロ、シアノ、またはC1-C6アルキルである。2019038815.tif 000025【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
炎症性腸疾患を有するか、または炎症性腸疾患を発症するリスクが高いと特定された対象を提供する段階、ならびに
該対象に式Iの化合物
2019038815.tif 000023
の治療的有効量を投与する段階であって、
式中、
XおよびYは独立にOまたはNR1であり；
各R1は独立にHまたはC1-C6アルキルであり；
環Aはアリールであり；
各R2は独立にH、アルキル、アルコキシ、アミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミドであるか、または2つのR2基は、それらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、4〜10員環系を形成し；
pは0、1、2、3、または4であり；
R3およびR4は独立にHまたはC1-C6アルキルであり；かつ
R5は、ハロ、シアノ、またはC1-C6アルキルである、段階
を含む、炎症性腸疾患を処置する方法。
【請求項２】
炎症性腸疾患が、クローン病、コラーゲン性大腸炎、肉芽腫性回結腸炎、特発性炎症性腸疾患、回腸炎、過敏性腸症候群、リンパ球性大腸炎、限局性腸炎、痙攣性結腸、または潰瘍性大腸炎である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、リンパ球性大腸炎、またはコラーゲン性大腸炎である、請求項1記載の方法。
【請求項４】
環Aがフェニルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が下記式
2019038815.tif 000024
を有し、式中、R1はHまたは-CH2OP(O)(ONa)2であり、かつR2a、R2b、およびR2cは独立にH、アルキル、アルコキシ、アミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミドであるか、または2つのR2a〜c基は、それらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、4〜10員環系を形成する、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
化合物が、
N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-フェニル-ベンズアミド；
N4-(ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-アミノカルボニルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン；
N2-(3,4-ジメチル-5-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N-シクロブチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド；
N4-(ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン；
5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン；
N2-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
5-[2-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン；
5-(2-(3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン；
5-(2-(ベンゾ[d]イソキサゾル-6-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン；
N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩；
(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾル-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム；
5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩；および
N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩
からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記化合物を静脈内、経口、または直腸投与する、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
投与する段階が、対象を前記化合物または該化合物を含む薬学的組成物の第一の用量に曝露することを含む、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
対象における前記化合物またはその代謝物の治療的血中レベルを判定する段階をさらに含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
治療的血中レベルを判定する段階の後に、
該治療的血中レベルを対照と比較する段階；および
該比較に少なくとも部分的に基づいて、治療効果を最適化するために前記化合物の第二の用量を調節する段階
をさらに含む、請求項9記載の方法。
【請求項１１】
第二の用量を調節する段階が、前記治療的血中レベルが対照よりも高い場合、第一の用量に対して第二の用量を減らすことを含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
第二の用量を調節する段階が、前記治療的血中レベルが対照よりも低い場合、第一の用量に対して第二の用量を増やすことを含む、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
治療的有効量が約0.0001mg/kg体重/日〜約100mg/kg/日の範囲内である、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
治療的有効量が約5mg/kg体重/日〜約20mg/kg/日の範囲内である、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物を対象に複数回の投与で連続投与する段階をさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
2つまたはそれ以上の式Iの化合物を対象に連続でまたは組み合わせて投与する段階をさらに含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物を薬学的組成物として投与する、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物を予防的に投与する、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
第二の治療薬を対象に投与する段階をさらに含む、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
第二の治療薬を前記化合物と組み合わせて投与する、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
第二の治療薬を前記化合物の前または後に投与する、請求項19記載の方法。
【請求項２２】
第二の治療薬が、鎮痛剤、抗生物質、抗凝固剤、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、グアニル酸シクラーゼCアゴニスト、腸分泌促進剤、またはそれらの組み合わせである、請求項19〜21のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
抗炎症剤がステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
抗炎症剤が、アミノサリチル酸類、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナムブメトン（nambumetone）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、またはそれらの組み合わせから選択される非ステロイド性抗炎症剤である、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
免疫抑制剤が、メルカプトプリン、コルチコステロイド、アルキル化剤、カルシニューリン阻害剤、イノシン1リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗T細胞抗体、またはそれらの組み合わせである、請求項22記載の方法。
【請求項２６】
抗体がインフリキシマブである、請求項22記載の方法。
【請求項２７】
対象を炎症性腸疾患の処置が必要であると診断する段階；
N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-フェニル-ベンズアミド、N4-(ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-アミノカルボニルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン、N2-(3,4-ジメチル-5-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、N-シクロブチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド、N4-(ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン、5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン、N2-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、N2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、5-[2-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン、5-(2-(3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン、5-(2-(ベンゾ[d]イソキサゾル-6-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン、N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩、(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾル-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム、5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩、およびN2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩からなる群より選択される1つまたは複数の化合物の治療的有効量を対象に投与する段階；ならびに
将来の処置方針を決定するために対象を評価する段階
を含む、炎症性腸疾患を処置する方法。
【請求項２８】
単一の化合物を対象に複数回の投与で連続投与する、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
2つまたはそれ以上の化合物を対象に連続または組み合わせのいずれかで投与する、請求項27記載の方法。
【請求項３０】
治療的有効量が約1mg/日から最大約2g/日の1日用量である、請求項27〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
前記1つまたは複数の化合物を薬学的組成物として投与する、請求項27〜30のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
前記1つまたは複数の化合物に加えて、賦形剤、第二の治療薬、または両方を薬学的組成物が含む、請求項31記載の方法。
【請求項３３】
前記1つまたは複数の化合物を静脈内、経口、または直腸投与する、請求項27〜32のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
前記1つまたは複数の化合物を予防的に投与する、請求項27〜33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
対象を評価する段階が、炎症性腸疾患に関連するバイオマーカーのレベルを判定することを含む、請求項27〜34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
バイオマーカーが、血清バイオマーカー、遺伝的バイオマーカー、糞便バイオマーカー、または粘膜バイオマーカーである、請求項35記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2013年1月25日提出の米国特許仮出願第61/756,781号の恩典を主張し、これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本開示は、炎症性腸疾患などの自己免疫疾患を処置するためのピリミジンジアミン化合物およびこれら化合物を用いる方法の態様に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
炎症性腸疾患は、主に結腸および小腸に波及する一連の慢性炎症状態である。炎症性腸疾患には、クローン病（限局性腸炎、クローン回腸炎、および肉芽腫性大腸炎としても公知）、コラーゲン性大腸炎、肉芽腫性回結腸炎、特発性炎症性腸疾患、回腸炎、過敏性腸症候群、リンパ球性大腸炎、限局性腸炎、痙攣性結腸、および潰瘍性大腸炎が含まれるが、それらに限定されるわけではない。炎症性腸疾患の一般的症状には腸炎症（例えば、発赤および/または膨張）、腹痛、腹部疝痛、血性下痢、嘔吐、骨盤筋痙攣、および/または発熱が含まれる。体重減少、発汗、倦怠、および/または関節痛が起こることもある。炎症性腸疾患症状は典型的には時間経過と共に強度が増減する。
【０００４】
最も一般的な炎症性腸疾患のうちの2つは潰瘍性大腸炎およびクローン病である。潰瘍性大腸炎は、主に結腸または大腸および直腸の粘膜および粘膜下組織に限定される炎症によって特徴付けられる。クローン病は消化管全体のどこでも炎症をひき起こし得、組織のより深部へと浸透する。
【０００５】
いくつかの場合に、免疫系がウイルスもしくは細菌などの病原体、または牛乳のタンパク質などの腔内抗原を攻撃した結果、腸炎症が起こる。他の場合に、炎症性腸疾患は自己免疫プロセスでありうる。一定の場合には、遺伝的素因が役割を担うこともある。
【０００６】
炎症性腸疾患は対象の生活に重い影響を及ぼすことがあり、現在の治療法では不満足で不十分な軽減しか得られないことが多い。
【発明の概要】
【０００７】
概要
本開示は、炎症性腸疾患を処置および/または予防するための化合物および方法の態様に関する。いくつかの態様において、炎症性腸疾患などの疾患の処置法は、炎症性腸疾患を有するか、または炎症性腸疾患を発症するリスクが高いと特定された対象に、式Iの化合物の治療的有効量を投与する段階を含む。
2019038815.tif 000002
式中、XおよびYは独立にOまたはNR1であり；各R1は独立にHまたはC1-C6アルキルであり；環Aはアリールであり；各R2は独立にH、アルキル、アルコキシ、アミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミドであるか、または2つのR2基は、それらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、4〜10員環系を形成し；pは0、1、2、3、または4であり；R3およびR4は独立にHまたはC1-C6アルキルであり；かつR5はハロ、シアノ、またはC1-C6アルキルである。
【０００８】
いくつかの態様において、環Aはフェニルである。一定の態様において、化合物は以下の式を有する。
2019038815.tif 000003
式中、R1はHまたは-CH2OP(O)(ONa)2であり、かつR2a〜R2cはR2について上で定義したとおりである。
【０００９】
特定の態様において、化合物はN2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-フェニル-ベンズアミド；N4-(ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-アミノカルボニルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン；N2-(3,4-ジメチル-5-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；N-シクロブチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド；N4-(ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン；5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン；N2-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；N2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；5-[2-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン；5-(2-(3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン；5-(2-(ベンゾ[d]イソキサゾル-6-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン；N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩；(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾル-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム；5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩；およびN2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩からなる群より選択される。
【００１０】
いくつかの態様において、炎症性腸疾患は、クローン病、コラーゲン性大腸炎、肉芽腫性回結腸炎、特発性炎症性腸疾患、回腸炎、過敏性腸症候群、リンパ球性大腸炎、限局性腸炎、痙攣性結腸、または潰瘍性大腸炎である。
【００１１】
化合物を投与する段階は、対象を化合物または化合物を含む薬学的組成物の第一の用量に曝露することを含みうる。いくつかの態様において、方法は、対象における化合物またはその代謝物の治療的血中レベルを判定する段階をさらに含む。方法は、治療的血中レベルを対照と比較する段階、および少なくとも部分的には比較に基づき、化合物の第二の用量を調節して治療効果を最適化する段階をさらに含みうる。例えば、治療的血中レベルが対照よりも高い場合、第二の用量を第一の用量に対して減らしてもよい。または、治療的血中レベルが対照よりも低い場合、第二の用量を第一の用量に対して増やしてもよい。一定の態様において、治療的有効量は、約5mg/kg体重/日〜約20mg/kg/日などの、約0.0001mg/kg体重/日〜約100mg/kg/日の範囲内である。
【００１２】
1つの態様において、化合物を対象に複数回の投与で連続投与する。方法は、2つまたはそれ以上の式Iの化合物を対象に連続で、または組み合わせで投与する段階を含んでいてもよい。いくつかの態様において、化合物を薬学的組成物として投与する。化合物は予防的に投与してもよい。
【００１３】
いくつかの態様において、方法は、第二の治療薬を対象に投与する段階をさらに含む。第二の治療薬は、化合物と組み合わせて、または化合物の前もしくは後に投与してもよい。いくつかの態様において、第二の治療薬は、鎮痛剤、抗生物質、抗凝固剤、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、グアニル酸シクラーゼCアゴニスト、腸分泌促進剤、またはそれらの組み合わせである。抗炎症剤は、ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤であってもよい。一定の態様において、非ステロイド性抗炎症剤は、アミノサリチル酸類、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナムブメトン（nambumetone）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様において、免疫抑制剤は、メルカプトプリン、コルチコステロイド、アルキル化剤、カルシニューリン阻害剤、イノシン1リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗T細胞抗体、またはそれらの組み合わせである。1つの態様において、抗体はインフリキシマブである。
【００１４】
炎症性腸疾患の処置法の態様は、対象を炎症性腸疾患の処置が必要であると診断する段階、対象に本明細書において開示する1つまたは複数の化合物の治療的有効量を投与する段階、および対象を評価して将来の処置方針を決定する段階を含む。いくつかの態様において、治療的量は約1mg/日から最大約2g/日の1日用量である。
【００１５】
1つの態様において、単一の化合物を対象に複数回の投与で連続投与する。もう1つの態様において、2つまたはそれ以上の化合物を対象に連続または組み合わせのいずれかで投与する。いくつかの態様において、1つまたは複数の化合物を薬学的組成物として投与する。薬学的組成物は、1つまたは複数の化合物に加えて、賦形剤、第二の治療薬、または両方を含んでいてもよい。
【００１６】
いくつかの態様において、1つまたは複数の化合物を非経口、経口、または直腸投与する。一定の態様において、1つまたは複数の化合物を予防的に投与する。
【００１７】
対象を評価して将来の処置方針を決定する段階は、炎症性腸疾患に関連するバイオマーカーのレベルを判定する段階を含んでいてもよい。いくつかの態様において、バイオマーカーは血清バイオマーカー、遺伝的バイオマーカー、糞便バイオマーカー、または粘膜バイオマーカーである。
【００１８】
[本発明1001]
炎症性腸疾患を有するか、または炎症性腸疾患を発症するリスクが高いと特定された対象を提供する段階、ならびに
該対象に式Iの化合物
2019038815.tif 000004
の治療的有効量を投与する段階であって、
式中、
XおよびYは独立にOまたはNR1であり；
各R1は独立にHまたはC1-C6アルキルであり；
環Aはアリールであり；
各R2は独立にH、アルキル、アルコキシ、アミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミドであるか、または2つのR2基は、それらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、4〜10員環系を形成し；
pは0、1、2、3、または4であり；
R3およびR4は独立にHまたはC1-C6アルキルであり；かつ
R5は、ハロ、シアノ、またはC1-C6アルキルである、段階
を含む、炎症性腸疾患を処置する方法。
[本発明1002]
炎症性腸疾患が、クローン病、コラーゲン性大腸炎、肉芽腫性回結腸炎、特発性炎症性腸疾患、回腸炎、過敏性腸症候群、リンパ球性大腸炎、限局性腸炎、痙攣性結腸、または潰瘍性大腸炎である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、クローン病、リンパ球性大腸炎、またはコラーゲン性大腸炎である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
環Aがフェニルである、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記化合物が下記式
2019038815.tif 000005
を有し、式中、R1はHまたは-CH2OP(O)(ONa)2であり、かつR2a、R2b、およびR2cは独立にH、アルキル、アルコキシ、アミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミドであるか、または2つのR2a〜c基は、それらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、4〜10員環系を形成する、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
化合物が、
N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-フェニル-ベンズアミド；
N4-(ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-アミノカルボニルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン；
N2-(3,4-ジメチル-5-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N-シクロブチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド；
N4-(ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン；
5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン；
N2-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
5-[2-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン；
5-(2-(3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン；
5-(2-(ベンゾ[d]イソキサゾル-6-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン；
N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン；
N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩；
(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾル-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム；
5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩；および
N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩
からなる群より選択される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記化合物を静脈内、経口、または直腸投与する、本発明1001〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
投与する段階が、対象を前記化合物または該化合物を含む薬学的組成物の第一の用量に曝露することを含む、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
対象における前記化合物またはその代謝物の治療的血中レベルを判定する段階をさらに含む、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
治療的血中レベルを判定する段階の後に、
該治療的血中レベルを対照と比較する段階；および
該比較に少なくとも部分的に基づいて、治療効果を最適化するために前記化合物の第二の用量を調節する段階
をさらに含む、本発明1009の方法。
[本発明1011]
第二の用量を調節する段階が、前記治療的血中レベルが対照よりも高い場合、第一の用量に対して第二の用量を減らすことを含む、本発明1010の方法。
[本発明1012]
第二の用量を調節する段階が、前記治療的血中レベルが対照よりも低い場合、第一の用量に対して第二の用量を増やすことを含む、本発明1010の方法。
[本発明1013]
治療的有効量が約0.0001mg/kg体重/日〜約100mg/kg/日の範囲内である、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
治療的有効量が約5mg/kg体重/日〜約20mg/kg/日の範囲内である、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記化合物を対象に複数回の投与で連続投与する段階をさらに含む、本発明1001〜1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
2つまたはそれ以上の式Iの化合物を対象に連続でまたは組み合わせて投与する段階をさらに含む、本発明1001〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記化合物を薬学的組成物として投与する、本発明1001〜1016のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記化合物を予防的に投与する、本発明1001〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
第二の治療薬を対象に投与する段階をさらに含む、本発明1001〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
第二の治療薬を前記化合物と組み合わせて投与する、本発明1019の方法。
[本発明1021]
第二の治療薬を前記化合物の前または後に投与する、本発明1019の方法。
[本発明1022]
第二の治療薬が、鎮痛剤、抗生物質、抗凝固剤、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、グアニル酸シクラーゼCアゴニスト、腸分泌促進剤、またはそれらの組み合わせである、本発明1019〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
抗炎症剤がステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
抗炎症剤が、アミノサリチル酸類、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナムブメトン（nambumetone）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、またはそれらの組み合わせから選択される非ステロイド性抗炎症剤である、本発明1023の方法。
[本発明1025]
免疫抑制剤が、メルカプトプリン、コルチコステロイド、アルキル化剤、カルシニューリン阻害剤、イノシン1リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、抗リンパ球グロブリン、抗胸腺細胞グロブリン、抗T細胞抗体、またはそれらの組み合わせである、本発明1022の方法。
[本発明1026]
抗体がインフリキシマブである、本発明1022の方法。
[本発明1027]
対象を炎症性腸疾患の処置が必要であると診断する段階；
N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-N-フェニル-ベンズアミド、N4-(ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(4-アミノカルボニルフェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン、N2-(3,4-ジメチル-5-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、N-シクロブチル-4-[5-メチル-4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾオキサゾル-5-イルアミノ)-ピリミジン-2-イルアミノ]-ベンズアミド、N4-(ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン-5-イル)-N2-(3-メチルスルホニル)フェニル)-5-メチルピリミジン-2,4-ジアミン、5-(2-(3-(フルオロメチル)-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン、N2-(3-フルオロ-4-メチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、N2-(3,5-ジメチル-4-ヒドロキシメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、5-[2-(3,4-ジメチル-フェニルアミノ)-5-メチル-ピリミジン-4-イルアミノ]-3H-ベンゾオキサゾル-2-オン、5-(2-(3-クロロ-4,5-ジメトキシフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン、5-(2-(ベンゾ[d]イソキサゾル-6-イルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)ベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オン、N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、N2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル)-2,4-ピリミジンジアミン、N2-(3-メトキシ-5-トリフルオロメチル)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩、(5-(2-(4-フルオロ-3-メトキシ-5-メチルフェニルアミノ)-5-メチルピリミジン-4-イルアミノ)-2-オキソベンゾ[d]オキサゾル-3(2H)-イル)メチルリン酸ナトリウム、5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-N2-(3,4,5-トリメチル)フェニル-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩、およびN2-(3,5-ジメチル-4-フルオロ)フェニル-5-メチル-N4-[3-(ホスホノオキシ)メチル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-ベンゾキサゾル-5-イル]-2,4-ピリミジンジアミンビスナトリウム塩からなる群より選択される1つまたは複数の化合物の治療的有効量を対象に投与する段階；ならびに
将来の処置方針を決定するために対象を評価する段階
を含む、炎症性腸疾患を処置する方法。
[本発明1028]
単一の化合物を対象に複数回の投与で連続投与する、本発明1027の方法。
[本発明1029]
2つまたはそれ以上の化合物を対象に連続または組み合わせのいずれかで投与する、本発明1027の方法。
[本発明1030]
治療的有効量が約1mg/日から最大約2g/日の1日用量である、本発明1027〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記1つまたは複数の化合物を薬学的組成物として投与する、本発明1027〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記1つまたは複数の化合物に加えて、賦形剤、第二の治療薬、または両方を薬学的組成物が含む、本発明1031の方法。
[本発明1033]
前記1つまたは複数の化合物を静脈内、経口、または直腸投与する、本発明1027〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記1つまたは複数の化合物を予防的に投与する、本発明1027〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
対象を評価する段階が、炎症性腸疾患に関連するバイオマーカーのレベルを判定することを含む、本発明1027〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
バイオマーカーが、血清バイオマーカー、遺伝的バイオマーカー、糞便バイオマーカー、または粘膜バイオマーカーである、本発明1035の方法。
本発明の前述および他の目的、特徴、および利点は、添付の図面を参照しながら進める以下の詳細な説明からより明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な説明
I.  用語および略語
特に記載がないかぎり、技術用語は通常の用法に従って用いる。本明細書において用いられる単数用語「a」、「an」、および「the」は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、複数の指示物を含む。同様に、「または」なる単語は、文脈が明らかにそうではないと示さないかぎり、「および」を含むことが意図される。また、本明細書において用いられる「含む（comprises）」なる用語は「含む（includes）」を意味する。従って「AまたはBを含む」とは、A、B、またはAおよびBを含むことを意味する。所与の化合物のすべての分子量または分子質量値は、近似値であり、説明のために提供されることがさらに理解されるべきである。本明細書に記載のものに類似または等価の方法および材料を本開示の実施または試験において使用しうるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及するすべての出版物、特許出願、特許、および他の参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。矛盾する場合、用語の説明を含む本明細書が支配することになる。加えて、材料、方法、および実施例は例示にすぎず、限定を意図するものではない。
【００２０】
化学構造が示されるか、または記載される場合、特に記載がないかぎり、すべての炭素は各炭素が原子価4に一致するように水素を含むと想定される。例えば、以下の図の左側の構造において、9つの水素原子が暗示されている。9つの水素原子を右側の構造に示す。
2019038815.tif 000006
構造内の特定の原子を、水素原子を有するとして文字の式、例えば-CH2CH2-で記載することもある。当業者であれば、前述の記載技術は、有機構造の記載に簡潔性および単純性を提供するために、化学技術分野においては一般的であることを理解するであろう。
【００２１】
本出願において、いくつかの環構造は包括的に示されており、文章で説明される。例えば、以下の概略図において、環Aは、フェニル環、ピリジン環などのヘテロアリール環、および縮合環系を表すために用いられうる。さらに、例示のために、環Aがフェニル環を表している場合、環A上には4つの水素原子も存在する（RがHではない場合）。
2019038815.tif 000007
【００２２】
R基が環系上で、例えば以下の構造のように、「浮いている」ように示されている場合、
2019038815.tif 000008
特に記載がないかぎり、Rは、安定な構造が形成されるかぎり、記号「
2019038815.tif 000009
」との結合を有する原子を除いて、二環式環系の任意の原子上にありうる。示した例において、R基はインドリル環系の5員環または6員環のいずれかにおける任意の示した炭素原子上にありうる。
【００２３】
例えば、2つの基、すなわちRと親構造への連結を示す結合とがある以下の式中のように、2つ以上のそのように示された「浮いている」基がある場合、
2019038815.tif 000010
特に記載がないかぎり、ここでもそれぞれが、環系上に示され、暗示され、または明白に規定されている水素に置き換わり、そのような結合性によって化学的に安定な化合物が形成されるとして、「浮いている」基は環系の任意の原子上にありうる。
【００２４】
環上の現在示されている、暗示されている、または明白に規定されている水素にそれぞれが置き換わるとして、例えば以下の式中（この例ではyが2以上でありうる）のように、飽和炭素を含む環系上にR基が存在するとして示されている場合、
2019038815.tif 000011
特に記載がないかぎり、2つのR'は同じ炭素上にありうる。単純な例は、Rがメチル基である場合であり、式は、示されている環の1つの炭素（「環」炭素）に結合しているジェミナルのジメチル基を示しうる。別の例において、同じ炭素上の2つのR'は、その同じ炭素を含んで、環を形成し、したがってスピロ環（「スピロシクリル」基）構造を生じることができる。前の例を用いて、例えば、以下の式中のように、2つのR'が、例えば、シクロヘキサンと共にスピロ環配置のピペリジン環を形成する。
2019038815.tif 000012
【００２５】
基がその結合構造により2つの相手に結合していると示されている；すなわち、二価ラジカル、例えば、-OCH2-である場合、特に記載がないかぎり、2つの相手のいずれかは一方の末端で特定の基に結合することができ、他の相手は必然的に二価の基の他の末端に結合している。言い換えると、二価ラジカルは示した配向に限定されると解釈されるべきではなく、例えば、「-OCH2-」は描写した「-OCH2-」だけでなく、「-CH2O-」も意味することになる。
【００２６】
「アルキル」は、その最も広い意味において、直鎖、分枝、または環式炭化水素構造、およびそれらの組み合わせを含むことが意図される。アルキル基は完全飽和であるか、または1つもしくは複数の不飽和単位を有しうるが、芳香族ではない。一般に、アルキル基は、固定の整数または整数の範囲のいずれかの下付き文字で規定される。例えば、「C8アルキル」はn-オクチル、イソオクチル、3-オクチル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキシルエチルなどを含み；ここで下付き文字「8」は、これによって規定されるすべての基は8の固定炭素数を有することを示す。もう1つの例において、「C1-6アルキル」なる用語は、1〜6個の炭素原子および、任意の不飽和、分枝および/または環に依存して、必要な数の水素を有するアルキル基を意味する。C1-6アルキル基の例には、メチル、エチル、ビニル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、イソブチル、イソブテニル、ペンチル、ペンチニル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘキセニルなどが含まれる。具体的な数の炭素を有するアルキル残基が包括的に命名される場合、その数の炭素を有するすべての幾何異性体が含まれることが意図される。例えば、「プロピル」または「C3アルキル」のいずれかはそれぞれn-プロピル、c-プロピル、プロペニル、プロピニル、およびイソプロピルを含む。シクロアルキルはアルキルの一部で、3〜13個の炭素原子の環式炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、c-プロピル、c-ブチル、c-ペンチル、ノルボルニル、ノルボルネニル、c-ヘキセニル、アダマンチルなどが含まれる。前述のとおり、アルキルとは、アルカニル、アルケニル、およびアルキニル残基（およびそれらの組み合わせ）を意味し、例えば、シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むことが意図される。特定の数の炭素を有するアルキルは、より具体的であるが、なお包括的な幾何学的制約を用いて命名することができ、例えば、3〜6個の間の炭素を有するシクロアルキルだけを意味する「C3-6シクロアルキル」は、その特定の規定に含まれることになる。特に記載がないかぎり、アルキル基は、単独または別の基の一部、例えば、-C(O)アルキルのいずれであろうと、1〜20個の炭素を有し、すなわちC1-20アルキルである。炭素計数制限が規定されていない、「-C(O)アルキル」なる例において、「アルキル」は包括的に示されるため、-C(O)アルキル基のカルボニルは炭素計数には含まれない。しかし、例えば、「置換されていてもよいC1-20アルキル」なる用語で具体的な炭素制限が与えられ、任意の置換が「オキソ」を含む場合、そのような「オキソ」置換によって形成される任意のカルボニルの炭素は、それらが元の炭素計数制限の一部であったため、炭素計数に含まれる。しかし、ここでも「置換されていてもよいC1-20アルキル」に関して、任意の置換が炭素含有基、例えば、-CH2CO2Hを含む場合、この基の2つの炭素はC1-20アルキルの炭素制限には含まれない。
【００２７】
炭素数制限が、それ自体が2つの用語を含む用語の初めに与えられる場合、炭素数制限は両方の用語を含むと理解される。例えば、「C7-14アリールアルキル」なる用語について、用語の「アリール」および「アルキル」部分はいずれも、この例では最大14の炭素計数に含まれるが、その上の追加の置換基は、上の「オキソ」の例のように、基の指定の炭素計数からの炭素を組み込まないかぎり、原子計数には含まれない。同様に、原子数制限、例えば、「6〜14員ヘテロアリールアルキル」が与えられる場合、「ヘテロアリール」および「アルキル」部分はいずれも原子計数制限に含まれるが、その上の追加の置換基は、基の指定の炭素計数からの炭素を組み込まないかぎり、原子計数には含まれない。もう1つの例において、「C4-10シクロアルキルアルキル」は、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンを介して親構造に結合されているシクロアルキルを意味し；この例では、基はアルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンサブユニットを含めて炭素10個に制限される。もう1つの例として、例えば、「C7-14アリールアルキル」の「アルキル」部分は、特に記載がないかぎり、例えば、「C7-14アリールアルキレン」または「C6-10アリール-CH2CH2-」なる用語におけるように、アルキレン、アルキリデンまたはアルキリジンを含むことになる。
【００２８】
「アルコキシ」とは、-O-アルキルなる基を意味し、ここでアルキルは本明細書において定義するとおりである。アルコキシには、例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれる。
【００２９】
「アシル」とは、-C(O)H、-C(O)アルキル、-C(O)アリールおよび-C(O)ヘテロシクリルなる基を意味する。
【００３０】
「アミド」とは、-C(O)NH2または-N(H)アシルなる基を意味する。
【００３１】
「アミノ」とは、-NH2なる基を意味する。
【００３２】
「アリール」（「Ar」として言及されることもある）とは、特に記載がないかぎり、1つの環（例えば、フェニル）または複数の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）であって、結合点がアリール基の芳香族部分の原子を通じてであり、かつ結合点の芳香族部分は芳香環に炭素だけを含むことを条件として、芳香族（例えば、2-ベンゾキサゾリノン、2H-1,4-ベンゾキサジン-3(4H)-オン-7-イル、9,10-ジヒドロフェナントレニル、インダニル、テトラリニル、およびフルオレニルなど）であっても、芳香族でなくてもよい縮合環を有する、炭素原子6〜15個の一価芳香族炭素環基を意味する。任意の芳香環部分がヘテロ原子を含む場合、基はヘテロアリールであって、アリールではない。アリール基は単環式、二環式、三環式または四環式である。
【００３３】
「アリールアルキル」とは、アリール部分が親構造にアルキレン、アルキリデン、またはアルキリジンラジカルの1つを介して結合している残基を意味する。例には、ベンジル、フェネチル、フェニルビニル、フェニルアリルなどが含まれる。「置換されていてもよい」と指定されている場合、アリールアルキル基のアリール、および対応するアルキレン、アルキリデン、またはアルキリジン部分の両方が置換されていてもよい。例として、「C7-11アリールアルキル」とは、合計11個の炭素に制限されているアリールアルキルを意味し、例えば、フェニルエチル、フェニルビニル、フェニルペンチルおよびナフチルメチルはすべて「C7-11アリールアルキル」基の例である。
【００３４】
「アリーレン」とは、それに結合している少なくとも2つの基を有するアリールを意味する。より具体的な例として、「フェニレン」とは、二価のフェニル環ラジカルを意味する。フェニレンは、したがって、結合している3つ以上の基を有しうるが、それに結合している最低2つの非水素基によって規定される。
【００３５】
「アリールオキシ」とは、例として、フェノキシ、ナフトキシなどを含む、-O-アリールなる基を意味し、ここでアリールは、本明細書において定義するとおりである。
【００３６】
「自己免疫疾患」とは、一般には内因性および/または外因性起源の1つまたは複数の免疫原性物質に対する対象自身の液性および/または細胞性免疫応答の結果生じる、非アナフィラキシー性過敏反応（II型、III型いくつかの態様において、IV型過敏反応）に一般に関連する疾患を意味する。そのような自己免疫疾患は、アナフィラキシー性（I型またはIgE媒介性）過敏反応に関連する疾患とは区別される。
【００３７】
「カルボキシル」、「カルボキシ」または「カルボキシラート」とは、-CO2Hまたはその塩を意味する。
【００３８】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」または「エステル」とは、-CO2アルキル、-CO2アリールまたは-CO2ヘテロシクリルなる基を意味する。
【００３９】
「カルバマート」とは、-OC(O)NH2、-N(H)カルボキシルまたは-N(H)カルボキシルエステルなる基を意味する。
【００４０】
「カルボナート」とは、-OCO2アルキル、-OCO2アリールまたは-OCO2ヘテロシクリルなる基を意味する。
【００４１】
「シアノ」または「ニトリル」とは、-CNなる基を意味する。
【００４２】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００４３】
「ハロアルキル」および「ハロアリール」とは、それぞれ、1つまたは複数のハロゲンで置換されているアルキルおよびアリールラジカルを包括的に意味する。例として、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、複数のハロゲンであるが、必ずしも複数の同じものではないハロゲンで置換されているアリールおよびアルキルを意味し；したがって4-クロロ-3-フルオロフェニルはジハロアリール基である。
【００４４】
「ハロアルキルオキシ」とは、アルキルが本明細書において定義するとおりであり、さらに、アルキルが1つまたは複数のハロゲンで置換されている、-O-アルキルなる基を意味する。例として、ハロC1-3アルキルオキシ」基には、-OCF3、-OCF2H、-OCHF2、-OCH2CH2Br、-OCH2CH2CH2I、-OC(CH3)2Br、-OCH2Clなどが含まれる。
【００４５】
「ヘテロアルキル」とは、1つまたは複数であるが、すべてではない、炭素がヘテロ原子で置き換えられているアルキルを意味する。ヘテロアルキル基は直鎖または分枝いずれかの形状を有する。例として、「2〜6員ヘテロアルキル」は、最大6個の原子の少なくとも1つはヘテロ原子でなくてはならないため、5個以下の炭素原子を含むことができる基であり、基は直鎖または分枝である。同様に、本発明の目的のために、ヘテロアルキル基は常に炭素原子で始まり、すなわち、ヘテロアルキルは1つまたは複数のヘテロ原子を含みうるが、親分子への結合点はヘテロ原子ではない。2〜6員ヘテロアルキル基には、例えば、-CH2XCH3、-CH2CH2XCH3、-CH2CH2XCH2CH3、-C(CH2)2XCH2CH3などが含まれ、ここでXは、例えば、O、NH、NC1-6アルキルおよびS(O)0-2である。
【００４６】
「ヘテロアリール」とは、1〜10個の環炭素原子および1〜4個の環ヘテロ原子を有する芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は少なくとも1つの芳香環成分を有するが、ヘテロアリールは完全不飽和または部分不飽和でありうる。基の任意の芳香環がヘテロ原子を有する場合、例えば、基の他の芳香環がヘテロ原子を有していなくても、基はヘテロアリールである。例えば、2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン-7-イル、インドリルおよびベンズイミダゾリルは「ヘテロアリール」である。ヘテロアリール基は1つの環（例えば、ピリジニル、イミダゾリルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、キノリニル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチエニル）を有することができ、ここで縮合環は、親分子への結合点がヘテロアリール基の芳香族部分の原子を通じてであるとの条件で、芳香族であってもなくてもよく、かつ/またはヘテロ原子を含んでも含まなくてもよい。1つの態様において、ヘテロアリール基の窒素および/または硫黄環原子は、任意に酸化されてN-オキシド（N→O）、スルフィニル、またはスルホニル部分を提供する。複素環中またはそうではなく、リンを含む本明細書において記載する化合物は、リンの酸化型を含む。ヘテロアリール基は単環式、二環式、三環式または四環式である。
【００４７】
「ヘテロアリーレン」とは、それに結合している少なくとも2つの基を有する任意のヘテロアリールを包括的に意味する。より具体的な例として、「ピリジレン」とは二価のピリジル環ラジカルを意味する。ピリジレンは、したがって、結合している3つ以上の基を有することができるが、それに結合している最低2つの非水素基によって規定される。
【００４８】
「ヘテロアリールオキシ」とは、-O-ヘテロアリールを意味する。
【００４９】
「ヘテロ原子」とは、O、S、N、またはPを意味する。
【００５０】
「ヘテロシクリル」は、最も広い意味で、芳香環および非芳香環系を含み、より具体的には炭素原子および1〜5個のヘテロ原子からなる安定な3〜15員環ラジカルを意味する。本発明の目的のために、ヘテロシクリルラジカルは単環式、二環式または三環式環系でありえ、これらは縮合または架橋環系ならびにスピロ環系を含み得；ヘテロシクリルラジカルの窒素、リン、炭素または硫黄原子は任意に酸化されて様々な酸化状態となりうる。具体的な例において、-S(O)0-2-なる基は、-S-（スルフィド）、-S(O)-（スルホキシド）、および-SO2-（スルホン）連結を意味する。便宜上、窒素、特に、しかし排他的ではなく、環芳香族窒素と規定されるものは、特定の例においてそのように明白に規定されていなくても、それらの対応するN-オキシド型を含むことになる。したがって、例えば、ピリジル環を有する化合物について；対応するピリジル-N-オキシドは本開示の化合物に含まれることになる。加えて、環窒素原子は任意に四級化されうる。「複素環」にはヘテロアリールおよびヘテロアリシクリルが含まれ、すなわち複素環は部分もしくは完全飽和または芳香族でありうる。したがって、「ヘテロシクリルアルキル」などの用語はヘテロアリシクリルアルキルおよびヘテロアリールアルキルを含む。ヘテロシクリルラジカルの例には、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、ジアザビシクロヘプタン、ジアザパン、ジアゼピン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル（benzothieliyl）、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、およびオキサジアゾリルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００５１】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、例えば、アルキレンリンカー、例えば、(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル-または(ピリジン-4-イル)メチル
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を介して親構造に連結されたヘテロシクリル基を意味する。
【００５２】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、-O-ヘテロシクリルなる基を意味する。
【００５３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、-OHなる基を意味する。
【００５４】
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシ置換アルキル基、例えば、-(CH2)xOHを意味する。
【００５５】
「JAK阻害剤」とは、ヤヌスキナーゼファミリーの少なくとも1つのメンバーを阻害する化合物を意味する。ヤヌスキナーゼ（JAK）ファミリーは非受容体チロシンキナーゼの認知されたファミリーである。哺乳動物はこのファミリーの4つのメンバー、JAK1、JAK2、JAK3およびチロシンキナーゼ2（TYK2）を有する。リン酸化JAKキナーゼは様々なSTAT（シグナル伝達性転写因子）タンパク質に結合する。STATタンパク質は、チロシン残基のリン酸化によって活性化されるDNA結合タンパク質であり、シグナル伝達分子および転写因子の両方として機能し、最終的にサイトカイン応答遺伝子のプロモーター中に存在する特定のDNA配列に結合する（Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol.105:877-888）。JAK/STATシグナル伝達は多くの異常な免疫応答の媒介に関係するとされている。試験により、JAK3は様々なサイトカイン受容体の共通のγ（γc）鎖に関連すると示唆されている。特に、JAK3は受容体に選択的に結合し、IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21のサイトカインシグナル伝達経路の一部である。JAK1は、特に、サイトカインIL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-13およびIL-21の受容体と相互作用するが、JAK2は、特に、IL-9、IL-13およびTNF-αの受容体と相互作用する。JAK阻害の判定法は当技術分野において周知で、例えば、Ambit Biosciences、Invitrogenなどから市販されているキットまたはサービスを用いて実施することができる。典型的には、本明細書に記載のJAK阻害剤は、JAKファミリーの少なくとも1つのメンバーに対して、5μM未満、例えば最大約1μMまたは約100nM未満などの、約10μM未満のIC50を有する。
【００５６】
「代謝物」とは、動物またはヒト体内の代謝または生物変換；例えば、酸化、還元、もしくは加水分解によるなどのより極性分子への、または抱合体への生物変換によって産生される化合物またはその塩の分解または最終生成物を意味する（Goodman and Gilman, ''The Pharmacological Basis of Therapeutics'' 12th Ed., Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990を参照されたく、これは参照により本明細書に組み入れられる）。本明細書に記載の化合物またはその塩の代謝物はそれ自体、体内で生物活性化合物でありうる。本明細書に記載のプロドラッグはこの基準を満たす、すなわち、インビボで記載の生物活性親化合物を生成する一方で、「代謝物」は、プロ基（progroup）を失っていることが企図されない化合物を含むが、本明細書に記載の生物活性を保持する本発明の化合物の投与後にインビボで生成されるすべての他の化合物を含むことになる。したがって、本明細書において具体的に企図される化合物を開示する1つの局面は、本明細書に記載の化合物の代謝物である。例えば、生物活性代謝物は思いがけず発見され、すなわち、プロドラッグの設計はそれ自体は行われなかった。言い換えると、本発明の方法を実施した結果として本質的に生成する生物活性化合物が、本明細書において企図され、開示される。
【００５７】
「ニトロ」とは、-NO2なる基を意味する。
【００５８】
「任意の」または「任意に」とは、その後に記載する事象または状況が起こっても、起こらなくてもよいこと、ならびに記載は前記事象または状況が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。当業者であれば、1つまたは複数の任意の置換基を含むと記載された任意の分子に関して、合成的に可能な化合物だけが含まれることを理解するであろう。「置換されていてもよい」とは、用語中のすべてのその後の修飾語句に言及し、例えば、「置換されていてもよいアリールC1-8アルキル」なる用語において、任意の置換がアリールC1-8アルキル基の「C1-8アルキル」部分および「アリール」部分の両方で起こってもよい。同様に、例として、置換されていてもよいアルキルは置換されていてもよいシクロアルキル基を含む。「置換されている」なる用語は、特定の基またはラジカルを修飾するために用いる場合、特定の基またはラジカルの1つまたは複数の水素原子が、それぞれ、互いに独立に、以下に定義する同じまたは異なる置換基で置き換えられていることを意味する。したがって、基が「置換されていてもよい」と定義される場合、その定義は、基が以下に定義する1つまたは複数のラジカルで置換されている場合、およびそのように置換されていない場合を含むことになる。
【００５９】
「オキソ」とは、二重結合酸素ラジカル、=Oを意味する。
【００６０】
「オキシ」とは、
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ラジカル（同様に
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とも示す）、すなわち、一重結合酸素ラジカルを意味する。例として、N-オキシドはオキシラジカルを有する窒素である。
【００６１】
「患者」または「対象」とは、哺乳動物および他の動物、特にヒトを意味する。したがって、方法はヒトの治療および獣医学的適用の両方に適用可能である。1つの態様において、患者または対象は哺乳動物である。もう1つの態様において、患者または対象はヒトである。
【００６２】
修飾語としての「ペルハロ」は、そのように修飾された基は、すべてのその可能な水素がハロゲンで置き換えられていることを意味する。一例は「ペルハロアルキル」である。ペルハロアルキルには-CF3、-CF2CF3、ペルクロロエチルなどが含まれる。
【００６３】
「薬学的に許容される塩」とは、化合物の薬学的に許容される塩を意味し、それらの塩は当技術分野において周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され、例示にすぎないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど；および分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩、臭化水素塩、酒石酸塩、メシラート、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機または無機酸の塩が含まれる。薬学的に許容される酸付加塩は、生物学的またはそれ以外に望ましくない酸の相手、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸によって形成されるが、遊離塩基の生物学的有効性を保持する塩である。薬学的に許容される塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基から誘導されるものが含まれる。例示的な塩はアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの、一級、二級、および三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環式アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。例示的な有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。（例えば、S. M. Berge, et al., ''Pharmaceutical Salts,'' J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19を参照されたく、これは参照により本明細書に組み入れられる）。適切な塩のさらなる例には、クエン酸塩およびキシナホ酸塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００６４】
「薬学的有効量」および「治療的有効量」とは、特定の障害もしくは疾患またはその症状の1つもしくは複数を処置するため、および/あるいは疾患または障害の発生を防止するために十分な化合物の量を意味する。「治療的有効量」を構成する化合物の量は、化合物、疾患状態およびその重症度、処置する対象の年齢などに依存して変動することになる。治療的有効量は、当業者であれば日常的に判定することができる。
【００６５】
「プロドラッグ」とは、例えば、消化管内での加水分解または血中での酵素的変換により、インビボで変換されて親化合物を生じる化合物を意味する。プロドラッグは、プロ基またはプロ部分でマスクされた少なくとも1つの官能基を含み、これは使用条件下で切断されうる。一般的な例には、カルボン酸部分を有する活性型を有する化合物のエステルまたはアミド型が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例には、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるアルキルエステル（例えば、約1〜約6個の間の炭素の）、およびリン酸エステルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。許容されるエステルには、シクロアルキルエステルおよびベンジルなどであるが、それに限定されるわけではない、アリールアルキルエステルも含まれる。本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例には、一級アミド、ならびに二級および三級アルキルアミド（例えば、約1〜約6個の間の炭素の）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明の化合物のアミドおよびエステルは、通常の方法に従って調製することができる。プロドラッグの詳細な議論はT. Higuchi and V. Stella, ''Pro-drugs as Novel Delivery Systems,'' Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987において提供され、そのいずれもあらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
【００６６】
本明細書において用いられる「第二の治療薬」は、本明細書に記載の化合物の開示する態様と共に用いうる、任意のさらなる化合物、薬物、または製剤、特に対象を換気するのを補助するために用いる薬剤に関する。第二の治療薬の特定の例を本明細書において開示する。
【００６７】
「溶媒和物」とは、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせにより生成される複合体を意味する。溶媒は有機化合物、無機化合物、または両方の混合物でありうる。溶媒のいくつかの例には、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本明細書に記載の化合物は溶媒和されていない型、ならびに水、エタノールなどの、薬学的に許容される、または許容されない溶媒で溶媒和された型で存在しうる。本開示の化合物の溶媒和型は本明細書において企図され、少なくとも総称で本発明に含まれる。
【００６８】
「立体異性体」とは、同じ原子連結性を有するが、空間における異なる原子配列を有する化合物を意味する。立体異性体はシス-トランス異性体、EおよびZ異性体、鏡像異性体ならびにジアステレオマーを含む。本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、1つまたは複数の不斉中心を含み得、したがって、絶対的立体化学に関して、(R)-もしくは(S)-、またはアミノ酸については(D)-もしくは(L)-として定義しうる、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じうる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ型および光学的に純粋な型を含むことになる。光学活性な(+)および(-)、(R)-および(S)-、または(D)-および(L)-異性体は、キラルシントン、キラル試薬を用いて調製するか、あるいは：例えば、結晶化によって分離しうるジアステレオマー塩もしくは錯体の形成；例えば、結晶化、1つの鏡像異性体の鏡像異性体特異的試薬との選択的反応、例えば、酵素的酸化もしくは還元と、続く改変および非改変鏡像異性体の分離によって分離しうるジアステレオマー誘導体の形成；またはキラル環境、例えば、キラルリガンドが結合しているシリカなどのキラル支持体上もしくはキラル溶媒存在下でのガス液体または液体クロマトグラフィなどの、通常の技術を用いて分割することができる。前述の分離手順の1つによって所望の鏡像異性体を別の化学実体に変換する場合、所望の鏡像異性体を遊離するためにさらなる段階を必要とすることもある。あるいは、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いての不斉合成により、または不斉変換によって一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体に変換することにより、特定の鏡像異性体を合成することもできる。特定の鏡像異性体を多く含む鏡像異性体混合物について、再結晶により主成分の鏡像異性体をさらに多く含むようにすることができる（同時に収率低下を伴う）。
【００６９】
本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的不斉の中心を含む場合、特に記載がないかぎり、化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【００７０】
「置換基」は、反応の結果として分子内で別の原子に置き代わる原子または原子団である。「置換基」なる用語は、典型的には、親炭化水素鎖または環上の水素原子に置き代わる原子または原子団を意味する。特に記載がないかぎり、本明細書に記載のすべての官能基は無置換でもよく、または1つもしくは複数の置換基で置換されていてもよい。例えば、「アルキル」なる用語は、置換および無置換アルキル基の両方を意味する。特定の基またはラジカルにおける飽和炭素原子上の1つまたは複数の水素（単一の炭素上の任意の2個の水素は=O、=NR70、=N-OR70、=N2または=Sで置き換えうる）に置き換わるための置換基は、特に記載がないかぎり、-R60、ハロ、=O、-OR70、-SR70、-N(R80)2、ペルハロアルキル、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-SO2R70、-SO3-M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3-M+、-OSO3R70、-OP(O)(O-)2(M+)2、-OP(O)(O-)2M2+、-OP(O)(OR70)O-M+、-OP(O)(OR70)2、-P(O)(O-)2(M+)2、-P(O)(O-)2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2-M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)N(R80)2、-C(NR70)(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2-M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここでR60はC1-6アルキル、3〜10員ヘテロシクリル、3〜10員ヘテロシクリルC1-6アルキル、C6-10アリールまたはC6-10アリールC1-6アルキルであり；各R70は各出現時に独立に水素またはR60であり；各R80は各出現時に独立にR70であるか、または2つのR80'は、それらが結合している窒素原子と一緒に、O、NおよびSから選択され、そのうちNはHもしくはC1-C3アルキル置換を任意に有する、1〜4個の同じまたは異なる追加のヘテロ原子を任意に含む、3〜7員ヘテロアリシクリルを形成し；かつ各M+は正味の1の正電荷を有する対イオンである。各M+は各出現時に独立に、例えば、K+、Na+、Li+などのアルカリイオン；+N(R60)4などのアンモニウムイオン；または[Ca2+]0.5、[Mg2+]0.5、もしくは[Ba2+]0.5（「下付き文字0.5は、例えば、そのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンの一方は本発明の化合物のイオン化型であり、他方は塩化物などの典型的な対イオンでありうるか、または2つのイオン化化合物がそのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして役立ちうるか、または二重にイオン化された化合物がそのような二価のアルカリ土類イオンの対イオンとして役立ちうることを意味する）などのアルカリ土類イオンである。特定の例として、-N(R80)2には-NH2、-NH-アルキル、-NH-ピロリジン-3-イル、N-ピロリジニル、N-ピペラジニル、4N-メチル-ピペラジン-1-イル、N-モルホリニルなどが含まれることになる。
【００７１】
不飽和炭素を含む基における不飽和炭素原子上の水素に置き換わるための置換基は、特に記載がないかぎり、-R60、ハロ、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、ペルハロアルキル、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、-N3、-SO2R70、-SO3-M+、-SO3R70、-OSO2R70、-OSO3-M+、-OSO3R70、-PO3-2(M+)2、-PO3-2M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)2、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2-M+、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)N(R80)2、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2-M+、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2-M+、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここでR60、R70、R80およびM+は、置換アルケンまたはアルキンの場合、置換基は-O-M+、-OR70、-SR70、または-S-M+ではないとの条件で、前に定義したとおりである。
【００７２】
窒素原子を含む基におけるそのような窒素原子上の水素に置き換わるための置換基は、特に記載がないかぎり、-R60、-O-M+、-OR70、-SR70、-S-M+、-N(R80)2、ペルハロアルキル、-CN、-NO、-NO2、-S(O)2R70、-SO3-M+、-SO3R70、-OS(O)2R70、-OSO3-M+、-OSO3R70、-PO32-(M+)2、-PO32-M2+、-P(O)(OR70)O-M+、-P(O)(OR70)(OR70)、-C(O)R70、-C(S)R70、-C(NR70)R70、-CO2R70、-C(S)OR70、-C(O)NR80R80、-C(NR70)NR80R80、-OC(O)R70、-OC(S)R70、-OCO2R70、-OC(S)OR70、-NR70C(O)R70、-NR70C(S)R70、-NR70CO2R70、-NR70C(S)OR70、-NR70C(O)N(R80)2、-NR70C(NR70)R70および-NR70C(NR70)N(R80)2であり、ここでR60、R70、R80およびM+は前に定義したとおりである。
【００７３】
1つの態様において、置換された基は1、2、3、もしくは4つの置換基、1、2、もしくは3つの置換基、1もしくは2つの置換基、または1つの置換基を有する。
【００７４】
すべての置換された基において、それら自体へのさらなる置換基で置換基を定義することにより到達するポリマー（例えば、置換基としてそれ自体が、置換アリール基でさらに置換された、置換アリール基で置換された置換アリール基を有する置換アリールなど）は、本明細書における包含が意図されない。言語がそのような複数の置換を許容する場合、そのような置換の反復の最大数は3である。
【００７５】
「適切な脱離基」は、用語が当業者によって理解されるとおりに定義され；すなわち、炭素上の基であって、反応後に新しい結合が形成され、その炭素は新しい結合の形成後にその基を失う。適切な脱離基を用いる典型例は、例えば、sp3混成炭素（SN2またはSN1）における求核置換反応であり、例えば、ここで脱離基が臭化物などのハロゲン化物である場合、反応物は臭化ベンジルでありうる。そのような反応のもう1つの典型例は、求核芳香族置換反応（SNAr）である。もう1つの例は、脱離基を有する芳香族の反応相手の間の結合への挿入反応（例えば、遷移金属による）と、続く還元的カップリングである。「適切な脱離基」はそのような機械的制限に限定されない。適切な脱離基の例には、ハロゲン、置換されていてもよいアリールまたはアルキルスルホナート、ホスホナート、アジドおよび-S(O)0-2Rが含まれ、ここでRは、例えば、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールである。有機合成の当業者であれば、異なる反応の下で所望の反応を達成するために適切な脱離基を容易に特定するであろう。
【００７６】
「スルホンアミド」とは、-SO2NH2、-N(H)SO2H、-N(H)SO2アルキル、-N(H)SO2アリール、または-N(H)SO2ヘテロシクリルなる基を意味する。
【００７７】
「スルホニル」とは、-SO2H、-SO2アルキル、-SO2アリール、または-SO2ヘテロシクリルなる基を意味する。
【００７８】
「スルファニル」とは、-SH、-S-アルキル、-S-アリール、または-S-ヘテロシクリルなる基を意味する。
【００７９】
「スルフィニル」とは、-S(O)H、-S(O)アルキル、-S(O)アリールまたは-S(O)ヘテロシクリルなる基を意味する。
【００８０】
「互変異性体」とは、エノール-ケトおよびイミン-エナミン互変異性体などの、原子の電子結合および/もしくはプロトンの位置においてのみ異なる分子の代わりの型、またはピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールなどの、-N=C(H)-NH-環原子配列を含むヘテロアリール基の互変異性型を意味する。当業者であれば、他の互変異性環原子配列が可能であり、本明細書において企図されることを理解するであろう。
【００８１】
本明細書において用いられる「処置すること」または「処置」は、関心対象の疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける、関心対象の疾患または状態の処置を包含し、下記を含む：
（i）哺乳動物において、特に、そのような哺乳動物が状態に罹りやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合に、疾患または状態が発生するのを防止すること；
（ii）疾患または状態を阻害すること、例えば、その発生を停止または遅延させること；
（iii）疾患または状態を軽減すること、例えば、疾患もしくは状態またはその症状の退行を引き起こすこと；あるいは
（iv）疾患または状態を安定化すること。
【００８２】
本明細書において用いられる「疾患」および「状態」なる用語は、交換可能に使用することができるか、または特定の病気もしくは状態は公知の原因因子を有していない（したがって病因がまだ解明されていない）こともあり、したがってまだ疾患として認められていないが、多かれ少なかれ特定の症状群が臨床医によって特定されている、望ましくない状態または症候群としてのみ認められているため、異なる可能性もある。
【００８３】
同様に、上の定義は許容されない置換パターン（例えば、5つのフルオロ基によるメチル置換）を含むことは意図されない。そのような許容されない置換パターンは、当業者には容易に認識される。
【００８４】
II.  自己免疫疾患
自己免疫疾患は不適切な免疫応答によって生じ、内因性および/または外因性起源の免疫原または抗原に対する液性および/または細胞性応答の結果生じる組織損傷を含みうる。本明細書に記載の2,4-置換ピリミジンジアミン化合物などの、JAK阻害剤を用いて、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、劇症慢性肝炎、膜性糸球体症、ライター症候群、多発性筋炎・皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症、水胞性類天疱瘡、コーガン症候群、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、ならびにクローン病、コラーゲン性大腸炎、肉芽腫性回結腸炎、特発性炎症性腸疾患、回腸炎、過敏性腸症候群、リンパ球性大腸炎、限局性腸炎、痙攣性結腸、および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患などの一定の自己免疫疾患を処置および/または予防することができる。特定の態様において、方法を用いて、クローン病、コラーゲン性大腸炎、肉芽腫性回結腸炎、特発性炎症性腸疾患、回腸炎、過敏性腸症候群、リンパ球性大腸炎、限局性腸炎、痙攣性結腸、および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患を処置または予防してもよい。いくつかの例において、炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎、クローン病、リンパ球性大腸炎、またはコラーゲン性大腸炎である。
【００８５】
当業者であれば、上に挙げた疾患の多くは重度の症状を伴い、その改善は、根元疾患を改善しえない場合であっても、著しい治療的利益を提供することが理解されよう。
【００８６】
III.  化合物およびその組成物
A.  化合物
本開示は、炎症性腸疾患などの一定の疾患を処置および/または予防することができる化合物に関する。開示する化合物の態様はJAK阻害剤である。JAK3は免疫細胞の発生に必要とされるため、JAK3を標的とすることは炎症性腸疾患を処置するための有用な戦略である。JAK3阻害剤の選択性は、多くの生物学的標的および広範な副作用を有する、現在使用されている薬物を上回る利点を有する。
【００８７】
本明細書に記載の化合物、および例として塩、水和物、溶媒和物、N-オキシドおよびプロドラッグを含むが、それらに限定されるわけではない、その他の型は一般には2,4-ピリミジンジアミンである。一定の開示化合物は、様々な基により5位で置換された；鎖芳香族基により2-アミンで置換された；および/またはベンゾ[d]オキサゾル-2(3H)-オンにより例示される、ヘテロ二環式基などのヘテロアリール基により4-アミンで置換されたピリミジンジアミンであり、それ自体は本明細書に記載のプロドラッグ部分を含む1つまたは複数の基を含んでいてもよい。
【００８８】
より具体的には、例示的な開示化合物を式Iに関して記載する。
2019038815.tif 000016
式Iに関して、XおよびYは独立にヘテロ原子またはヘテロ原子含有基、特にOまたはNR1であり；各R1は独立にHまたはアルキル、特にC1-C6アルキルなどの低級アルキルであり；環Aはフェニルなどのアリール、ピリジルなどのヘテロアリール、または例としてインダゾール環系などの縮合環系であり；各R2は独立にH、アルキル、アルコキシ、アミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミドであるか、あるいは2つのR2基は、それらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、部分もしくは完全飽和単環式環、または二環式環系、三環式環系などを含み、特に二環式縮合環系などの縮合環系を含む、2つまたはそれ以上の環系を含む環系などの、4〜10員環系を形成し；pは0、1、2、3、または4、より典型的には1、2または3であり；R3およびR4は独立にHおよびアルキル、特にC1-C6アルキルなどの低級アルキル、より典型的にはメチルから選択され；かつR5はハロ、特にフルオロ、シアノ、およびアルキル、特にC1-C6アルキルなどの低級アルキル、より典型的にはメチルから選択される。
【００８９】
構造式Iによるいくつかの態様において、環Aはフェニルである。一定の態様において、環AはピリミジンジアミンのN2に対してパラまたはメタの少なくとも1つのR2基を有するフェニルであるか、または環Aはフェニルであり、2つのR2基は、それらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、環Aと共に4〜10員二環式環系を形成する。
【００９０】
前述のとおり、一定の本開示の化合物は、環Aが、それぞれ1つまたは複数の基で置換されていてもよい1つまたは複数のR2基で置換されていてもよいフェニルを含む、フェニルである、構造式Iを有する。したがって、1つの態様において、開示する化合物は式IIを有する。
2019038815.tif 000017
式IIに関して、R2a、R2b、およびR2cは独立にH、アルキル、アルコキシ、アミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミドであるか、あるいはR2a〜c基の2つは、それらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、部分もしくは完全飽和単環式環、または二環式環系、三環式環系などを含み、特に二環式縮合環系などの縮合環系を含む、2つまたはそれ以上の環系を含む環系などの、4〜10員環系を形成し；かつR5はハロ、特にフルオロ、シアノ、およびC1-C6アルキルなどのアルキル、より典型的にはメチルから選択される。
【００９１】
他の態様において、化合物は式IIIを有しうる。
2019038815.tif 000018
式IIIに関して、R2a、R2b、およびR2cは独立にH、アルキル、アルコキシ、アミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミドであるか、あるいは2つのR2a〜c基は、それらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、部分もしくは完全飽和単環式環、または二環式環系、三環式環系などを含み、特に二環式縮合環系などの縮合環系を含む、2つまたはそれ以上の環系を含む環系などの、4〜10員環系を形成し；かつR5はハロ、特にフルオロ、シアノ、およびC1-C6アルキルなどのアルキル、より典型的にはメチルである。特定の態様において、R2aおよびR2cは独立にHであり、かつR2bはアミドである。他の開示する態様において、R2aおよびR2bは独立にHであり、かつR2cはスルホンアミド、スルホニル、およびヘテロアルキルから選択される。
【００９２】
一定の態様において、化合物は式IVのプロドラッグでありうる。
2019038815.tif 000019
式IVに関して、R1は、-CH2OP(O)(ONa)2などのプロ基であり；R2a、R2b、およびR2cは独立にH、アルキル、アルコキシ、アミド、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、スルホニル、スルホンアミドであるか、あるいは2つのR2a〜c基は、それらが結合している1つまたは複数の原子と一緒になって、部分もしくは完全飽和単環式環、または二環式環系、三環式環系などを含み、特に二環式縮合環系などの縮合環系を含む、2つまたはそれ以上の環系を含む環系などの、4〜10員環系を形成し；かつR5はハロ、特にフルオロ、シアノ、およびC1-C6アルキルなどのアルキル、より典型的にはメチルである。
【００９３】
当業者であれば、一般式について本明細書に記載の基の任意の1つは1つまたは複数の置換基で置き換えうることを理解するであろう。「置換されている」なる用語は、特定の基またはラジカルの1つまたは複数の水素原子が、それぞれ、互いに独立に、「1つまたは複数の水素原子を置換するための置換基」の定義の項に定義する同じまたは異なる置換基で置き換えられていることを意味する。
【００９４】
本開示の化合物は親化合物、またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩として存在することができ、それらはすべて、当業者であれば理解されるであろうとおり、水和物、溶媒和物、およびN-オキシドの形でありうる。1つの態様は式Iの化合物の薬学的に許容される塩の形である。本発明の薬学的に許容される塩は、例として：生成物の遊離塩基型を1当量またはそれ以上の適切な酸と、塩が不溶性の溶媒もしくは媒質中、または減圧下で除去される水などの溶媒中で反応させること；凍結乾燥すること；または適切なイオン交換樹脂上で既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することなどの、任意の適切な方法によって生成することができる。本発明はその範囲内に、化合物およびそれらの塩の水和物、例えば、水和ギ酸塩または水和キシナホ酸塩などの、開示する化合物および塩の溶媒和物を含む。
【００９５】
特定の例において、化合物には以下の表1に示すものが含まれる。
【００９６】
【表１】
2019038815.tif 000020
2019038815.tif 000021
化合物およびそれらの合成法はPCT特許公報第WO2010/085684号および第WO2012/015972号に記載されており、これらはいずれもその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【００９７】
B.  プロドラッグ
当業者であれば、本明細書に記載の化合物は、プロ基でマスクしてプロドラッグを生じうる官能基を含みうることを理解するであろう。そのようなプロドラッグは通常、それらの活性薬物型に変換されるまでは薬理学的に不活性であるが、必ずしもそうである必要はない。事実、本明細書に記載の化合物の少なくともいくつかは、使用条件下で加水分解可能またはそれ以外に切断可能なプロ部分を含む。例えば、エステル基は一般には、胃の酸性条件に曝露されると酸触媒加水分解を起こすか、または腸もしくは血液の塩基性条件に曝露されると塩基触媒加水分解を起こして、親カルボン酸を生じる。したがって、対象に経口投与すると、エステル部分を含む化合物は、エステル型が薬理学的に活性であるかどうかにかかわらず、それらの対応するカルボン酸のプロドラッグと考えることができる。
【００９８】
プロ基が代謝されるメカニズムは重要ではなく、例えば、前述のとおり、胃の酸性条件下で加水分解によって、ならびに/あるいは消化管および/または体の組織もしくは器官に存在する酵素によって引き起こされうる。事実、プロ基は体内の特定の部位で代謝されるように選択することができる。例えば、多くのエステルは胃で見られる酸性条件下で切断される。胃内で活性化合物へと化学的に切断されるよう設計されたプロドラッグは、そのようなエステルを含むプロ基を用いることができる。または、プロ基は、エステラーゼ、アミダーゼ、リポラーゼ、ならびにATPアーゼおよびキナーゼを含むホスファターゼなどの酵素存在下で代謝されるように設計することができる。インビボで代謝可能な連結を含むプロ基は周知で、例としてエーテル、チオエーテル、シリルエーテル、シリルチオエーテル、エステル、チオエステル、カルボナート、チオカルボナート、カルバマート、チオカルバマート、尿素、チオ尿素、およびカルボキサミドが含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの場合に、例えば、肝臓のチトクロムP450などの酸化酵素によって代謝可能な基に酸化される「前駆体」基を選択することができる。
【００９９】
プロドラッグにおいて、任意の利用可能な官能部分をプロ基でマスクしてプロドラッグを生じることができる。プロ部分への包含のためにプロ基でマスクしうる、開示する化合物内の官能基には、アミン（一級および二級）、ヒドロキシル、スルファニル（チオール）、およびカルボキシルが含まれるが、それらに限定されるわけではない。活性化合物中の官能基をマスクしてプロドラッグを生じるのに適した、多様なプロ基、ならびに得られるプロ部分は当技術分野において周知である。例えば、ヒドロキシル官能基はスルホナート、エステル、またはカルボナート部分としてマスクすることができ、これはインビボで加水分解されてヒドロキシル基を提供することができる。アミノ官能基はアミド、カルバマート、イミン、尿素、ホスフェニル、ホスホリル、またはスルフェニルプロ部分としてマスクすることができ、これはインビボで加水分解されてアミノ基を提供することができる。カルボキシル基はエステル（シリルエステルおよびチオエステルを含む）、アミド、またはヒドラジドプロ部分としてマスクすることができ、これはインビボで加水分解されてカルボキシル基を提供することができる。いくつかの態様において、プロ基は式-(CRdRd)y-O-P(O)(OH)(OH)のホスファート含有プロ基、またはその塩であり、yは1〜3の範囲の整数、典型的には1または2であり；かつ各Rdは、他とは独立に、水素、置換または無置換低級アルキル、置換または無置換フェニル、置換または無置換メチルおよび置換または無置換ベンジルから選択される。具体的態様において、各Rdは、他とは独立に、水素および無置換低級アルキルから選択される。具体的な例示的ホスファート含有プロ基には、-CH2-O-P(O)(OH)(OH)および-CH2CH2-O-P(O)(OH)(OH)ならびに/または対応する塩が含まれる。適切なプロ基およびそれらのそれぞれのプロ部分の他の具体例は、当業者には明らかであろう。これらのプロ基はすべて、単独または組み合わせで、プロドラッグに含まれうる。
【０１００】
開示する化合物および化合物の使用法のいくつかの態様において、プロ基を、例えば、2,4-ピリミジンジアミンのN2窒素原子、2,4-ピリミジンジアミンのN4窒素原子、および/または2,4-ピリミジンジアミン上の置換基に含まれる一級もしくは二級窒素原子を含む、任意の利用可能な一級または二級アミンに結合することができる。
【０１０１】
前述のとおり、プロ基が所望の使用条件下、例えば、胃で見られる酸性条件下および/またはインビボで見られる酵素によって代謝されて、生物活性基、例えば、本明細書に記載の化合物を生じうるとの条件で、プロ基の同一性は重要ではない。したがって、当業者であれば、プロ基は実質的に任意の公知の、または後に発見されるヒドロキシル、アミンまたはチオール保護基を含みうることを理解するであろう。適切な保護基の非限定例は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, Greene & Wuts, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1991（特に10〜142ページ（アルコール）、277〜308ページ（チオール）および309〜405ページ（アミン））において見出すことができ、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１０２】
化合物A1〜A18はJAK/Stat経路を阻害する。特定の化合物の活性をインビトロまたはインビボで評価してもよい。いくつかの態様において、特定の化合物の活性を細胞検定で試験することができる。適切な検定には、JAKキナーゼのリン酸化活性またはATPアーゼ活性のいずれかの阻害を判定する検定が含まれる。したがって、化合物がJAKキナーゼのリン酸化またはATPアーゼ活性を約20μM以下のIC50で阻害する場合、化合物はJAKキナーゼの活性を阻害すると言われる。
【０１０３】
そのような阻害について検定する1つの手段は、下流の遺伝子産物のアップレギュレーションに対する2,4-置換ピリミジンジアミン化合物の効果の検出である。例えば、開示する化合物の活性を、一次ヒトT細胞の増殖応答に対する本明細書に記載の2,4-置換ピリミジンジアミン化合物の効果を検定することによって特徴付けてもよい。この検定において、末梢血由来で、T細胞受容体およびCD28の刺激によりあらかじめ活性化された一次ヒトT細胞は、サイトカインインターロイキン-2（IL-2）に応答して培養中で増殖する。この増殖応答はJAK1およびJAK3チロシンキナーゼの活性化に依存し、これらのキナーゼは転写因子Stat-5をリン酸化し、活性化する。一次ヒトT細胞を2,4-置換ピリミジンジアミン化合物とIL-2存在下で72時間インキュベートし、検定の終点で細胞内ATP濃度を測定して細胞生存度を評価する。対照条件に比べての細胞増殖の低減は、JAKキナーゼ経路の阻害を示す。
【０１０４】
本明細書に記載の活性化合物は一般に、本明細書に記載の検定で測定して、JAKキナーゼ経路を約1mM以下の範囲のIC50で阻害する。当然のことながら、当業者であれば、より低いIC50、例えば、およそ100μM、75μM、50μM、40μM、30μM、20μM、15μM、10μM、5μM、1μM、500 nM、100 nM、10 nM、1 nM、またはさらに低いIC50を示す化合物が治療的適用において特に有用でありうることを理解するであろう。特定の細胞型に特異的な活性が望まれる場合、化合物を所望の細胞型で活性について検定し、他の細胞型に対する活性の欠如についてカウンタースクリーニングしてもよい。そのようなカウンタースクリーンにおける「不活性」の所望の程度、または活性と不活性の所望の比は、異なる状況で変動してもよく、使用者によって選択されてもよい。
【０１０５】
C.  薬学的組成物
いくつかの態様において、本明細書の任意の態様において記載する化合物を含む薬学的組成物を対象に投与する。本明細書に記載の薬学的組成物は、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和（levigating）、乳化、カプセル化、封入（entrapping）、または凍結乾燥工程によって製造することができる。組成物は、1つまたは複数の生理的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または活性化合物の薬学的に用いうる製剤への加工を容易にする補助剤を用いて、通常の様式で製剤化することができる。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, The University of the Sciences in Philadelphia, Editor, Lippincott, Williams, & Wilkins, Philadelphia, PA, 21st Edition (2005)。
【０１０６】
開示する化合物は、それ自体で、または本明細書に記載の水和物、溶媒和物、N-オキシド、もしくは薬学的に許容される塩の形で、薬学的組成物に製剤化することができる。典型的には、そのような塩は、対応する遊離酸および塩基よりも水性溶液中に溶解性であるが、対応する遊離酸および塩基よりも低い溶解性を有する塩も生成することができる。
【０１０７】
1つの態様は、化合物A1〜A18、またはそのプロドラッグの少なくとも1つ、および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、保存剤、安定化剤、またはその混合物を含む薬学的製剤である。
【０１０８】
化合物は、様々な製剤および用量で提供することができる。化合物は、化合物がそれ自体で、または本明細書に記載の水和物、溶媒和物、N-オキシド、もしくは薬学的に許容される塩の形で、薬学的組成物に製剤化することができる場合を含む、薬学的に許容される形で提供することができる。典型的には、そのような塩は、対応する遊離酸および塩基よりも水性溶液中に溶解性であるが、対応する遊離酸および塩基よりも低い溶解性を有する塩も生成することができる。製剤の議論における化合物または「活性」への言及は、当業者には公知のとおり、適宜、開示する化合物のプロドラッグの製剤を含むことも意図されることが理解される。
【０１０９】
いくつかの態様において、化合物は、非毒性、薬学的に許容される塩として提供する。一般に、薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の薬理活性の1つまたは複数を実質的に保持し、ヒトへの投与に適した塩である。本明細書に記載の化合物の適切な薬学的に許容される塩には、塩酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、またはリン酸と形成されるものなどの、酸付加塩が含まれる。アミン基の塩には、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキニル、または置換アルキル部分などの適切な有機基を有する、四級アンモニウム塩も含まれうる。さらに、本開示の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；およびアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩などの、金属塩が含まれうる。
【０１１０】
開示する化合物の投与のための薬学的組成物は、単位剤形で都合よく提示することができ、薬学の分野において周知の任意の方法によって調製することができる。薬学的組成物は、例えば、活性成分を液体担体、微粉化固体担体または両方と均質かつ密接に混合し、次いで、必要がある場合は、生成物を所望の製剤に成形することによって調製することができる。薬学的組成物中に、活性目的化合物を、所望の治療効果を生じるのに十分な量で含む。
【０１１１】
特定の開示する態様において、組成物は約0.0001〜約100mg/kg/日、約0.001〜約100mg/kg/日；または約0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日の化合物を含む。組成物は、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレチトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、またはそれらの組み合わせから選択される、薬学的に許容される担体をさらに含んでもよい。特定の開示する態様において、組成物は約1〜約20合計重量パーセントの化合物および1つまたは複数の治療薬、ならびに約99〜約80重量パーセントの薬学的に許容される担体を含む。
【０１１２】
一定の開示する態様において、化合物は乾燥粉末であり、カプセル化されていてもよい。典型的には、化合物は約0.4μm〜約5μmの範囲の粒径を有する。
【０１１３】
化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ICV、嚢内注射もしくは注入、皮下注射、または埋め込み）、吸入、噴霧、鼻、膣、直腸（例えば、直腸坐剤または浣腸）、舌下、尿道（例えば、尿道坐剤）または局所投与経路（例えば、ゲル、軟膏、クリーム、エアロゾルなど）によって投与することができ、各投与経路に適した通常の非毒性の薬学的に許容される担体、補助剤、賦形剤、および媒体を含む、適切な用量単位製剤に、単独または一緒に製剤化することができる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、およびサルなどの温血動物の処置に加えて、本明細書に記載の化合物はヒトを処置するために用いることができる。
【０１１４】
開示する化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の、純粋な形または適切な薬学的組成物での投与は、任意の許容される投与様式または同様の有用性を提供する作用物質を介して実施することができる。したがって、投与は、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、ゼラチン軟および硬カプセル剤、散剤、液剤、懸濁剤、またはエアロゾル剤などの、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体剤形の形、好ましくは正確な用量の単純な投与に適した単位剤形での、例えば、経口、鼻、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、局所、経皮、腟内、膀胱内、嚢内、または直腸投与でありうる。
【０１１５】
全身製剤には、注射（例えば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内、または腹腔内注射）による投与のために設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜、経口、または肺投与のために設計されたものが含まれる。有用な注射用製剤には、水性または油性媒体中の活性化合物の無菌懸濁剤、液剤、または乳剤が含まれる。組成物は、懸濁化剤、安定化剤、および/または分散剤などの、配合剤を含むこともできる。注射用製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは多用量容器中で提供することもでき、追加の保存剤を含むこともできる。または、注射用製剤は、無菌で、発熱物質を含まない水、緩衝液、およびデキストロース溶液を含むが、それらに限定されるわけではない、適切な媒体で、使用前に再構成するための散剤の形で提供することもできる。このために、活性化合物を、凍結乾燥などの任意の当技術分野において公知の技術によって乾燥し、使用前に再構成することができる。
【０１１６】
経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤と共に、通常の手段によって調製したロゼンジ、錠剤、またはカプセル剤の形を取ることができる。錠剤は、例えば、糖、フィルム、または腸溶コーティングにより、当技術分野において周知の方法によってコーティングすることもできる。加えて、活性成分としての化合物A1〜A18の少なくとも1つ、またはそのプロドラッグを、経口使用に適した形で含む薬学的組成物には、例えば、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤も含まれうる。経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造のために当技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤を含む1つまたは複数の作用物質を含むことができる。錠剤は、活性成分（薬物および/またはプロドラッグを含む）を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物で含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア）；および滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）でありうる。錠剤は、コーティングしないままであってもよく、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するために、公知の技術によってコーティングすることもできる。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの、時間遅延材料を用いることができる。錠剤は、制御放出のための浸透性治療錠剤を形成するために、米国特許第4,256,108号；第4,166,452号；および第4,265,874号に記載の技術によってコーティングすることもできる。本明細書に記載の薬学的組成物は、水中油乳剤の形であることもできる。
【０１１７】
経口投与用の液体製剤は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤の形を取ることができ、または水もしくは他の適切な媒体で使用前に再構成するための乾燥生成物として提供することもできる。そのような液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン、またはアカシア）；非水性媒体（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、Cremaphor(登録商標)乳化剤、または分別植物油）；および保存剤（例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加物と共に、通常の手段によって調製することができる。製剤は、適宜緩衝塩、保存剤、着香剤、着色剤、および甘味剤を含むこともできる。経口投与用の製剤は、周知の通り、活性化合物の制御放出を行うために、適切に製剤化することができる。口腔投与のために、組成物は通常の様式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形を取ることができる。
【０１１８】
薬学的組成物は、無菌注射用水性または油性懸濁剤の形でありうる。この懸濁剤は、前述の適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用い、公知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用液剤または懸濁剤でもありうる。用いうる許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。
【０１１９】
直腸投与経路のために、活性化合物は、カカオ脂または他のグリセリドなどの通常の坐剤基剤を含む、液剤（停留浣腸用）、坐剤、または軟膏として製剤化することができる。
【０１２０】
経粘膜投与のために、透過すべき関門に適した浸透剤を製剤中で用いる。そのような浸透剤は当技術分野において公知である。
【０１２１】
局所投与のために、開示する化合物またはプロドラッグを、当技術分野において周知のとおり、液剤、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁剤などとして製剤化することができる。そのような製剤は、パッチまたは他の経皮送達系もしくは製剤、例えば、皮膚を通過して体組織内への化合物の輸送を助けるために特に設計された成分を有する製剤に含まれうる。
【０１２２】
鼻投与または吸入もしくはガス注入による投与のために、活性化合物またはプロドラッグを、乾燥散剤吸入器から乾燥散剤の形で（単独、または混合物として、例えば、ラクトースとの乾燥混合物で、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合して）、または適切な噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、過フッ化炭化水素、二酸化炭素、または他の適切なガス）を用いての加圧パックもしくはネブライザーからのエアロゾル噴霧剤として、都合よく送達することができる。加圧エアロゾルの場合、用量単位は、一定量を送達するためのバルブを提供することによって決定することができる。吸入器またはガス注入器において用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンを含むカプセルおよびカートリッジ）を、化合物およびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤化することができる。乾燥散剤または懸濁剤製剤において用いる前に、薬物生成物は典型的には、吸入による送達に適したサイズ（典型的には約5ミクロン未満）に微粉化する。これは、当業者には公知のとおり、スパイラルジェットミル、流動層ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、噴霧乾燥などの適切な方法により行ってもよい。
【０１２３】
持続送達のために、化合物またはプロドラッグを、埋め込みまたは筋肉内注射によって投与するためのデポー製剤として製剤化することができる。活性成分を適切なポリマーもしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは難溶性誘導体として（例えば、難溶性塩として）製剤化することができる。または、経皮吸収のために活性化合物をゆっくり放出する接着性ディスクまたはパッチとして製造された、経皮送達系を用いることもできる。このために、活性化合物の経皮浸透を促進するために、透過増強剤を用いることもできる。適切な経皮パッチは、例えば、米国特許第5,407,713号；米国特許第5,352,456号；米国特許第5,332,213号；米国特許第5,336,168号；米国特許第5,290,561号；米国特許第5,254,346号；米国特許第5,164,189号；米国特許第5,163,899号；米国特許第5,088,977号；米国特許第5,087,240号；米国特許第5,008,110号；および米国特許第4,921,475号に記載されている。
【０１２４】
または、他の薬学的送達系を用いることもできる。リポソームおよび乳剤は、活性化合物またはプロドラッグを送達するために用いることができる送達媒体の周知の例である。ジメチルスルホキシド（DMSO）などの一定の有機溶媒も、通常はより高い毒性との引き替えであるが、用いることができる。
【０１２５】
D.  第二の治療薬
化合物の開示する態様を、化合物A1〜A18の1つまたは複数を含む組成物として単独で、または化合物および第二の治療薬を含む組成物として投与してもよい。
【０１２６】
特定の開示する態様において、第二の治療薬を下記のいずれかから選択してもよい：
・鎮痛剤−モルヒネ、フェンタニル、ヒドロモルフォン、オキシコドン、コデイン、アセトアミノフェン、ヒドロコドン、ブプレノルフィン、トラマドール、ベンラファキシン、フルピルチン、メペリジン、ペンタゾシン、デキストロモラミド、ジピパノン；
・抗生物質−アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、およびパロマイシン）、カルバペネム（例えば、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、およびメロペネム）、セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファクロール、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、およびセフォビプロール（cefobiprole））、グリコペプチド（例えば、テイコプラニン、バンコマイシン、およびテラバンシン）、リンコサミド（例えば、クリンダマイシンおよびインコマイシン（incomysin））、リポペプチド）例えば、ダプトマイシン）、マクロライド（アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、およびスペクチノマイシン）、モノバクタム（例えば、アズトレオナム）、ニトロフラン（例えば、フラゾリドンおよびニトロフラントイン）、ペニシリン（penicilllins）（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、テモシリン、およびチカルシリン）、ペニシリン組合せ（例えば、アモキシシリン/クラブラン酸、アンピシリン/スルバクタム、ピペラシリン/タゾバクタム、およびチカルシリン/クラブラン酸）、ポリペプチド（例えば、バシトラシン、コリスチン、およびポリミキシンB)、キノロン（例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、およびテマフロキサシン）、スルホンアミド（例えば、マフェニド、スルホンアミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、トリメトプリム、およびトリメトプリム-スルファメトキサゾール（sulfamethoxaxzole））、テトラサイクリン（例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、およびテトラサイクリン）、抗ミコバクテリア化合物（例えば、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジンアミド、リファンビシン（リファンピン）、リファブチン、リファペンチン、およびストレプトマイシン）、ならびにアルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリシン（quinuprisin）/ダルフォプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、およ��チニダゾール；
・抗体−抗TNF-α抗体（例えば、インフリキシマブ（Remicade(登録商標)）；
・抗凝固剤−ワルファリン（Coumadin(登録商標)）、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン、フェニンジオン、ヘパリン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、リバロキサバン、アピキサバン、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバン、ダビガトラン、キシメラガトラン、バトロキソビン、ヘメンチン（hementin）；
・抗炎症剤−ステロイド、例えば、ブデソニド、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、アミノサリチル酸類（例えば、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、およびバルサラジド）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ロフェコキシブ、セレコキシブなどのCOX-2阻害剤）、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナムブメトン（nambumetone）、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン；
・免疫抑制剤−メルカプトプリン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロンおよびプレドニゾロンなどのコルチコステロイド、シクロホスファミドなどのアルキル化剤、シクロスポリン、シロリムスおよびタクロリムスなどのカルシニューリン阻害剤、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチルおよびアザチオプリンなどのイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤（IMPDH）、ならびに様々な抗体（例えば、抗リンパ球グロブリン（ALG）、抗胸腺細胞グロブリン（ATG）、モノクローナル抗T細胞抗体（OKT3））および放射線照射を含む、細胞免疫を抑制する一方で受容者の液性免疫応答を無傷に保つよう設計された薬剤。アザチオプリンは現在Salix Pharmaceuticals, Inc.から商標名Azasan(登録商標)で入手可能；メルカプトプリンは現在Gate Pharmaceuticals, Inc.から商標名Purinethol(登録商標)で入手可能；プレドニゾンおよびプレドニゾロンは現在Roxane Laboratories, Inc.から入手可能；メチルプレドニゾロンは現在Pfizerから入手可能；シロリムス（ラパマイシン）は現在Wyeth-Ayerstから商標名Rapamune(登録商標)で入手可能；タクロリムスは現在Fujisawaから商標名Prograf(登録商標)で入手可能；シクロスポリンは現在Novartisから商標名Sandimmune(登録商標)およびAbbottから商標名Gengraf(登録商標)で入手可能；ミコフェノール酸モフェチルおよびミコフェノール酸などのIMPDH阻害剤は現在Rocheから商標名Cellcept(登録商標)およびNovartisから商標名Myfortic(登録商標)で入手可能；アザチオプリンは現在Glaxo Smith Klineから商標名Imuran(登録商標)で入手可能；および抗体は現在Ortho Biotechから商標名Orthoclone(登録商標)、Novartisから商標名Simulect(登録商標)（バシリキシマブ）およびRocheから商標名Zanapax(登録商標)（daclizumab）で入手可能。
・グアニル酸シクラーゼ-C受容体アゴニストまたは腸の分泌促進物質−例えば、リナクロチド、Linzess(登録商標)の名前で販売。
これらの様々な薬剤は、薬物の市販の形態に添付の処方情報に明記されているとおり（同様に、The Physician's Desk Referenceの2006年版の処方情報も参照されたい）、それらの標準または一般的用量に従って用いることができ、前記開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２７】
IV.  使用法
開示する化合物、またはその組成物は、炎症性腸障害などの、一定の自己免疫障害を処置および/または予防するために用いることができる。化合物A1〜A18、そのプロドラッグ、またはその組成物は一般に、所期の結果を達成するのに有効な量、例えば、処置中の特定の状態を処置または予防するのに有効な量で用いることになる。
【０１２８】
化合物は、治療的利益を達成するために治療的に、または予防的利益を達成するために予防的に、投与することができる。治療的利益とは、対象が根元障害にまだ苦しんでいるにもかかわらず、対象が感情または状態の改善を報告するような、処置中の根元障害の根絶もしくは改善、および/または根元障害に関連する症状の1つもしくは複数の根絶もしくは改善を意味する。予防的利益とは、障害の予防または発症遅延を意味する。予防的投与のために、化合物を前述の状態の1つを発症するリスクが高い対象に投与することができる。例えば、対象が炎症性腸疾患に感受性であることが疑われるが、不明である場合、化合物を状態に起因する症状の発現前に投与することができる。または、予防的投与を、根元障害を有すると診断された対象の症状の発現を避けるために適用することもできる。例えば、化合物を、炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病の場合などの、疾患の予想される発症前に、遺伝的に罹りやすい対象に投与することができる。
【０１２９】
投与する化合物の量は、例えば、処置中の特定の状態、投与様式、所望の利益が予防的または治療的のいずれか、処置中の状態の重症度、対象の年齢および体重、対象の全身の健康、ならびに/または特定の活性化合物のバイオアベイラビリティを含む、様々な因子に依存することになる。有効用量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１３０】
化合物またはそのプロドラッグの用量、および投与頻度も、化合物が状態の急性発現の処置または障害の予防的処置のいずれのために配合されるかに依存することになる。熟練医師であれば、特定の個人に対する最適用量を決定しうるであろう。有効用量の決定は十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１３１】
有効用量は、最初はインビトロ検定から推定することができる。例えば、動物で使用するための初期用量は、インビトロ検定で測定して、特定の化合物のIC50以上である、活性化合物の循環血または血清濃度を達成するように配合することができる。特定の化合物のバイオアベイラビリティを考慮に入れて、そのような循環血または血清濃度を達成するための用量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。指標のために、読者はFingl & Woodbury, ''General Principles,'' In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, 12th edition, Pergamon Press、およびその中で引用される参照文献を参照されたい。
【０１３２】
初期用量は、動物モデルなどの、インビボデータから推定することもできる。前述の様々な疾患を処置または予防するための化合物の有効性を試験するのに有用な動物モデルは、当技術分野において周知である。過敏症またはアレルギー反応の適切な動物モデルは、Foster, (1995) Allergy 50(21Suppl):6-9, discussion 34-38およびTumas et al., (2001), J. Allergy Clin. Immunol. 107(6):1025-1033に記載されている。アレルギー性鼻炎の適切な動物モデルは、Szelenyi et al., (2000), Arzneimittelforschung 50(11):1037-42；Kawaguchi et al., (1994), Clin. Exp. Allergy 24(3):238-244およびSugimoto et al., (2000), Immunopharmacology 48(1):1-7に記載されている。アレルギー性結膜炎の適切な動物モデルは、Carreras et al., (1993), Br. J. Ophthalmol. 77(8):509-514；Saiga et al., (1992), Ophthalmic Res. 24(1):45-50；およびKunert et al., (2001), Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42(11):2483-2489に記載されている。全身性肥満細胞症の適切な動物モデルは、O'Keefe et al., (1987), J. Vet. Intern. Med. 1(2):75-80およびBean-Knudsen et al., (1989), Vet. Pathol. 26(1):90-92に記載されている。高IgE症候群の適切な動物モデルは、Claman et al., (1990), Clin. Immunol. Immunopathol. 56(1):46-53に記載されている。B細胞リンパ腫の適切な動物モデルは、Hough et al., (1998), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:13853-13858およびHakim et al., (1996), J. Immunol. 157(12):5503-5511に記載されている。アトピー性皮膚炎、アトピー性湿疹、およびアトピー性喘息などのアトピー性障害の適切な動物モデルは、Chan et al., (2001), J. Invest. Dermatol. 117(4):977-983およびSuto et al., (1999), Int. Arch. Allergy Immunol. 120(Suppl 1):70-75に記載されている。HVGRのモデルなどの、移植片拒絶の適切な動物モデルは、O'Shea et al., (2004), Nature Reviews Drug Discovery 3:555-564；Cetkovic-Curlje & Tibbles, (2004), Current Pharmaceutical Design 10:1767-1784；およびChengelian et al., (2003), Science 302:875-878に記載されている。当業者であれば、ヒトへの投与に適した用量を決定するために、そのような情報を日常的に適用することができる。
【０１３３】
投薬量は典型的には約0.0001または0.001または0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日の範囲であるが、他の因子の中でも、化合物の活性、そのバイオアベイラビリティ、投与の様式、および前述の様々な因子に依存して、それよりも高い、または低いこともある。より典型的には、用量（または有効量）は約5mg/kg〜約20mg/kg；さらにより典型的には、約10mg/kg〜約20mg/kg；さらにより典型的には、約15mg/kg〜約20mg/kgの範囲であってもよい。投薬量および間隔は、治療的または予防的効果を維持するのに十分な、化合物の血漿レベルを提供するために、個々に調節することができる。例えば、特に投与の様式、処置中の具体的適応、および指示する医師の判断に依存して、化合物を週に1回、週に数回（例えば、1日おき）、1日1回、または1日複数回投与することができる。局所表面投与などの、局所投与または選択的取り込みの場合、活性化合物の有効な局所濃度は血漿濃度には関係しないこともある。当業者であれば、過度の実験を行うことなく、有効な局所用量を最適化することができよう。
【０１３４】
1つの態様において、1日用量は、約1mg/日から最大少なくとも約2グラム/日などの、0ミリグラム/日よりも多くてもよい。一定の態様のために、用量は約2mg/日、約3mg/日、約5mg/日、約10mg/日、約15mg/日、約20mg/日または約50mg/日である。
【０１３５】
好ましくは、化合物は、実質的な毒性を引き起こすことなく、治療的または予防的利益を提供することになる。化合物の毒性は、標準の薬学的手順を用いて判定することができる。毒性と治療的（または予防的）効果との間の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
【０１３６】
当業者には明らかな、投与するプロドラッグの量も、例えば、特定のプロドラッグのバイオアベイラビリティならびに選択した投与経路の下での活性薬物化合物への変換率および効率を含む、様々な因子に依存するとの認識を持って、化合物に対する用量条件に関する前述の開示は、プロドラッグに対して必要とされる用量に該当する。特定の使用および投与様式に対するプロドラッグの有効用量の決定は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１３７】
有効用量は、最初はインビトロ活性および代謝検定から推定することができる。例えば、動物で使用するためのプロドラッグの初期用量は、インビトロCHMCまたはBMMCおよび2003年1月31日提出の米国特許出願第10/355,543号（US2004/0029902A1）、2003年1月31日提出の国際特許出願第PCT/US03/03022号（WO 03/063794）、2003年7月29日提出の米国特許出願第10/631,029号、国際特許出願第PCT/US03/24087号（WO2004/014382）、2004年7月30日提出の米国特許第10/903,263号、および国際特許出願第PCT/US2004/24716号（WO2005/016893）に記載の他のインビトロ検定などの、インビトロ検定で測定して、特定の化合物のIC50以上である、代謝物活性化合物の循環血または血清濃度を達成するように配合することができる。所望の投与経路を介しての特定のプロドラッグのバイオアベイラビリティを考慮に入れて、そのような循環血または血清濃度を達成するための用量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。指標のために、読者はFingl & Woodbury, ''General Principles,'' In: Goodman and Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, Chapter 1, 12th edition, Pergamon Press、およびその中で引用される参照文献を参照されたい。
【０１３８】
特定の開示する態様は、開示する化合物の1つまたは複数を対象に、炎症性腸疾患などの疾患を阻害または予防するのに有効な量で投与する段階を含む方法に関する。例えば、化合物を炎症性腸疾患を有する、または炎症性腸疾患を発症するリスクが高いと特定された対象に投与してもよい。特定の開示する態様において、投与する段階は、疾患を阻害または予防するために調節した化合物の用量に対象を曝露する段階を含む。化合物は、単独または薬学的組成物として投与してもよく、典型的には非経口（例えば、静脈内、注入、または埋め込み）、経口、または直腸投与する。加えて、化合物を予防的に投与してもよい。
【０１３９】
方法は、化合物の効果を確認するために、対象における化合物、またはその代謝物の血中レベルをモニターする段階をさらに含んでいてもよい。方法は、炎症性腸疾患などの疾患に関連する1つまたは複数のバイオマーカーをモニターする段階をさらに含んでいてもよい。
【０１４０】
したがって、一定の態様において、方法は、炎症性腸疾患に関連する1つまたは複数のバイオマーカーをモニターする段階をさらに含む。適切なバイオマーカーには、C反応性タンパク質、核周辺型抗好中球細胞質抗体、抗サッカロミセス・セレビジエ抗体、抗OmpC（外膜ポリンC）、抗I2タンパク質抗体、抗グリカン抗体、抗キトビオシドIgA、抗ラミナリビオシドIgG、抗マノビオシド（anti-manobioside）IgG、toll様受容体2および4、βデフェンシン-1、ユビキチン化因子E4A（UBE4A）、CXCL16（ケモカイン）、レジスチン、アポリポタンパク質A-IVなどの血清マーカー；NOD2/CARD 15、NOD1/CARD4などの遺伝的バイオマーカー；糞便のカルプロテクチンおよびラクトフェリンなどの糞便バイオマーカー；ならびに粘膜サイトカインおよびケモカイン（例えば、IL-1、IL-1β、IL-4 IL-6、IL-8、IL-10、IL-11、IL13Rα2、IL-15、IL-18、IL-21、IL-23、IL-32、IFN-γ、TNF-α）、単球走化性タンパク質（MCP)-1、RANTES、上皮好中球活性化タンパク質78（ENA-78））、オステオプロテゲリン、STC1、PTGS2、IL13Rα2、RelA、A20、pIgR（多量体免役グロブリン受容体）、GR（糖質コルチコステロイド受容体）発現、CXCL2、CXCL8、CXCL10、カルグラニュリンB、接着分子および活性化のマーカー（例えば、粘膜血管アドレシンCAM-1（MAdCAM-1）、NF-κB、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK）、ICAM-1、CD40過剰発現、MAPKのリン酸化増大（例えば、p38、細胞外シグナル制御キナーゼおよびJun N末端キナーゼ））、免疫細胞（例えば、IL-17-陽性細胞、TH17細胞、Tregs（制御性T細胞）、好中球、単球、粘膜樹状細胞、マクロファージ）、非免役細胞（例えば、異常なHLA-DRおよび/またはB7分子発現を示す腸上皮細胞、CD146、TLR3、TLR4の高い発現を示す内皮細胞）、マトリックスメタロプロテイナーゼ、血管内皮成長因子、他の粘膜成分（例えば、乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）イソ酵素Mモノマー、LDH 5モノマー、増殖因子活性化受容体-2（PAR2）メチル化）、ムチン2）、および中等度の組織学的炎症などの粘膜バイオマーカーが含まれうる。
【０１４１】
特定の開示する態様において、疾患を阻害または予防する方法が企図され、ここで方法は疾患に対する処置を必要としている対象を診断する段階、疾患を阻害および/または予防するのに有効な量の化合物であって、本明細書において開示する化合物の任意の1つから選択した化合物を対象に投与する段階、ならびに化合物に対象の疾患に対する治療的利益を達成させる段階を含む。一定の態様において、疾患は、潰瘍性大腸炎、クローン病、リンパ球性大腸炎、またはコラーゲン性大腸炎を含むが、それらに限定されるわけではない、炎症性腸疾患である。
【０１４２】
特定の開示する態様において、方法は、化合物、またはその組成物の1つまたは複数の開示する態様を対象に、疾患を阻害または予防するのに有効な量で投与する段階を含む。化合物は、表1に開示する例示的化合物の任意の1つなどの、式I〜IVの任意の1つを有していてもよい。いくつかの例において、疾患は、潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患である。
【０１４３】
典型的には、投与する段階は、対象を1つもしくは複数の化合物、または1つもしくは複数の化合物を含む組成物の第一の用量に曝露する段階を含む。方法は、対象における1つもしくは複数の化合物の治療的血中レベル、または対象における1つもしくは複数の化合物の治療的代謝物血中レベルを判定する段階をさらに含んでいてもよい。加えて、方法は、治療的血中レベルを判定した後に、治療効果を最適化するために、第一の用量を第二の用量に調節する段階を含んでいてもよい。単一の化合物を対象に複数回の投与で連続的に投与してもよく、あるいは2つまたはそれ以上の化合物を対象に連続的もしくは組み合わせのいずれかで投与してもよい。特定の開示する態様において、1つまたは複数の化合物を薬学的組成物として投与する。適切な投与法には、経口、口腔、粘膜、舌下、非経口（例えば、静脈内、腹腔内、皮下注射、注入、埋め込み）、動脈内、筋肉内、皮下（subcutaneous）、関節内、注入、くも膜下腔内、尿管内、局所、皮下（subdermal）、経皮、鼻内、吸入、肺気道（pulmonary tract）、気管内、眼内、眼、耳内、膣、および直腸が含まれる。特定の開示する態様において、化合物を非経口、経口、または直腸投与する。化合物は予防的に投与してもよい。
【０１４４】
方法は、第二の治療薬を対象に投与する段階をさらに含んでいてもよい。第二の治療薬は、鎮痛剤、抗生物質、抗体、抗凝固剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、またはそれらの組み合わせから選択してもよい。特定の開示する態様において、第二の治療薬を1つまたは複数の化合物の前または後に投与する。他の態様において、第二の治療薬を1つまたは複数の化合物と組み合わせて投与する。第二の治療薬は本明細書において開示するもののいずれかから選択してもよい。第二の治療薬は、疾患および/またはそれに関連する1つもしくは複数の症状を処置または予防するのに有益な効果を有しうる任意の他の治療薬であってもよい。
【実施例】
【０１４５】
V.  実施例
実施例1
IL-13シグナル伝達の阻害
本実施例は、ヒト小気道上皮細胞（SAEC）におけるIL-13シグナル伝達誘導性ICAM-1発現およびStat6リン酸化に対する例示的化合物の効果を記載する。例示的化合物A1〜A12は、本実施例においてIL-13シグナル伝達を100nM以下のEC50で阻害した。並行実験において、化合物はIL-4シグナル伝達も同様に阻害した。
【０１４６】
ICAM-1発現：一次ヒト小気道上皮細胞（SAEC）を化合物と共に1時間あらかじめインキュベートした後、IL-13またはIL-4で20時間刺激した。ICAM-1の表面発現をフローサイトメトリーで測定した。
【０１４７】
材料
小気道上皮細胞（SAEC）（LONZA、Cat# CC-2547）
小気道上皮細胞成長培地SAGM BulletKit(商標)（LONZA、Cat# CC-3118）
ReagentPack(商標)継代培養試薬（LONZA、Cat# CC-5034）
ジメチルスルホキシド（DMSO）（Sigma-Aldrich、Cat# D2650）
ヒトIL-13（Peprotech、Cat# 200-13）
ヒトIL-4（Peprotech、Cat# AF-200-04）
FACS緩衝液：PBS＋2％FBS（4℃）
ICAM-1-APC抗体（BD Biosciences、Cat# 559771）
【０１４８】
方法
SAECを2×105細胞/100μL/ウェルで平底96穴プレートに播種した。化合物をDMSO中で3倍希釈液の5mMから連続希釈し、次いでSAGM中で3：125に希釈した。二つ組でウェルごとに12×化合物10μLを細胞に加え、37℃、5％CO2で1時間あらかじめインキュベートした。次いで、細胞を12×IL-13（最終12.5ng/mL）10μLにより37℃、5％CO2で20時間刺激した。培地を除去し、細胞を短時間トリプシン処理し、トリプシンを培地で中和し、細胞を丸底プレートに移し、FACS緩衝液で洗浄した。細胞をFACS緩衝液中で1：100に希釈した抗ICAM-1-APC抗体50μL/ウェルにより4℃で20分間染色した。細胞を氷冷FACS緩衝液150μLで洗浄し、FACS分析のために氷冷FACS緩衝液100μLに再懸濁した。
【０１４９】
Stat6リン酸化：一次ヒト小気道上皮細胞（SAEC）を化合物と共に1時間あらかじめインキュベートした後、IL-13で15分間刺激し、Stat6のリン酸化を細胞内フローサイトメトリーで測定した。
【０１５０】
材料
小気道上皮細胞（SAEC）（LONZA、Cat# CC-2547）
小気道上皮細胞成長培地SAGM BulletKit(商標)（LONZA、Cat# CC-3118）
ReagentPack(商標)継代培養試薬（LONZA、Cat# CC-5034）
ジメチルスルホキシド（DMSO）（Sigma-Aldrich、Cat# D2650）
ヒトIL-13（Peprotech、Cat# 200-13）
ヒトIL-4（Peprotech、Cat# AF-200-04）
3.2％パラホルムアルデヒド（VWR、Cat# AA43368-9M）
抗Phospho Stat-6-AlexaFluor488（pY641）（BD bioscience、Cat# 558243）
FACS緩衝液：PBS＋2％FBS（4℃）
【０１５１】
方法
SAECを2×105細胞/100μL/ウェルで平底96穴プレートに播種した。化合物をDMSO中で3倍希釈液の5mMから連続希釈し、次いでSAGM中で3：125に希釈した。二つ組でウェルごとに12×化合物10μLを細胞に加え、37℃、5％CO2で1時間あらかじめインキュベートした。次いで、細胞を12×IL-13（最終10ng/mL）10μLにより37℃、5％CO2で15分間刺激した。培地を除去し、細胞を短時間トリプシン処理し、トリプシンを培地で中和し、細胞を丸底プレートに移し、PBSで洗浄した。細胞をPBS中3.2％パラホルムアルデヒド100μLの添加により室温で15分間固定した。細胞を1000rpmで5分間遠心沈降させ、上清は廃棄した。細胞を氷冷メタノール200μL中、4℃で30分間透過化処理し、次いでFACS緩衝液200μLで1回洗浄した。細胞をFACS緩衝液中で1：100に希釈したAlexaFluor488標識抗phospho-Stat6抗体50μLで染色することによりPhospho-Stat6を検出した。染色は室温、暗所で終夜実施した。細胞をFACS緩衝液で洗浄し、Stat6リン酸化のレベルをFACSにより判定した。
【０１５２】
実施例2
IL-2で刺激したヒト一次T細胞増殖の検定
末梢血由来で、T細胞受容体およびCD28の刺激によりあらかじめ活性化した、一次ヒトT細胞は、インビトロでサイトカインインターロイキン-2（IL-2）に応答して増殖する。この増殖応答は、転写因子Stat-5をリン酸化し、活性化する、JAK-1およびJAK-3チロシンキナーゼの活性化に依存する。
【０１５３】
ヒト一次T細胞を以下のとおりに調製した。全血を健常志願者から得、PBSと1：1混合し、フィコール・ハイパック（Amersham Pharmacia Biotech、Piscataway、NJ、Catalog #17-1440-03）に血液/PBS：フィコール比2：1で重層し、4℃、1750rpmで30分間遠心分離した。血清：フィコール界面のリンパ球を回収し、5倍量のPBSで2回洗浄した。細胞を、40U/mLの組換えIL2（R and D Systems、Minneapolis、MN、Catalog #202-IL（20μg））を含むアイセル（Yssel）培地（Gemini Bio-products、Woodland、CA、Catalog #400-103）に再懸濁し、1μg/mLの抗-CD3（BD Pharmingen、San Diego、CA、Catalog #555336）および5μg/mL抗-CD28（Immunotech、Beckman Coulter of Brea California、Catalog #IM1376）であらかじめコーティングしたフラスコに播種した。一次T細胞を3〜4日間刺激し、次いで新しいフラスコに移し、10％FBSおよび40U/mL IL2を含むRPMI中で維持した。
【０１５４】
検定設定の前日に、一次T細胞を遠心分離し、10％FBSを含むがIL-2は含まない新鮮RPMIに再懸濁し、終夜飢餓状態にした。検定のために、一次T細胞を遠心分離し、アイセル培地に2×106細胞/mLで再懸濁した。80U/mL IL-2を含む細胞懸濁液50μLを平底96穴黒色プレートの各ウェルに加えた。非刺激対照のために、プレートの最後の列からIL-2を省いた。化合物をジメチルスルホキシド（DMSO、純度99.7％、細胞培養試験済み、Sigma-Aldrich、St. Louis、MO、Catalog No. D2650）中で3倍希釈液の5mMから連続希釈し、次いでアイセル培地中で1：250に希釈した。二つ組でウェルごとに2×化合物50μLを加え、細胞を37℃で72時間増殖させた。
【０１５５】
代謝的に活性な細胞の指標として、存在するATPの定量に基づいて培養中の生細胞数を判定する、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay（Promega）を用いて、増殖を測定した。基質を解凍し、周囲温度に戻した。Cell Titer-Glo試薬および希釈剤を混合した後、100μLを各ウェルに加えた。プレートをオービタルシェーカー上で2分間混合して溶解を誘導し、周囲温度でさらに10分間インキュベートしてシグナルを平衡化させた。検出はPerkin Elmer、Shelton、CTから購入したWallac Victor2 1420マルチラベルカウンターを用いて実施した。
【０１５６】
前述の条件下で試験した場合の、化合物A1〜A18のJAK3活性を阻害する有効性を、以下の表2に示す。表2において、活性を以下の範囲で示す：「A」はIC50＜0.5μMを有する化合物を示し；「B」はIC50≧0.5μMおよび＜5μMを有する化合物を示し；かつ「--」は利用可能なデータがないことを示す。
【０１５７】
【表２】
2019038815.tif 000022
【０１５８】
実施例3
処置法
炎症性腸疾患に対する処置を必要としている対象を、炎症性腸疾患の臨床、診断、および/または組織病理学的症状に基づいて選択する。例えば、対象は腹痛、腹部疝痛、血性下痢、嘔吐、骨盤筋痙攣、および/または発熱などの、炎症性腸疾患の症状を有しうる。炎症性腸疾患は、血液検査（例えば、感染または炎症性腸疾患に特徴的な抗体についてチェックするため）、検便、大腸内視鏡検査、軟性S状結腸鏡検査、バリウム注腸、腹部X線検査、コンピューター断層撮影、磁気共鳴画像法、カプセル内視鏡法、および/またはダブルバルーン小腸内視鏡検査などの、診断試験および/または手順により判定してもよい。対象は、炎症性腸疾患の家族歴および/または炎症性腸疾患を発生する素因を示す1つもしくは複数の遺伝的マーカーなどの、炎症性腸疾患を発症するリスク上昇に基づいて選択してもよい。
【０１５９】
対象に、本明細書において開示する化合物の1つもしくは複数、または開示する化合物の1つもしくは複数を含む薬学的組成物の治療的有効用量を投与する。投与は、非経口（例えば、静脈内、腹腔内、埋め込み）、経口、または直腸経路を含むが、それらに限定されるわけではない、任意の適切な経路を介して実施してもよい。処置は少なくとも1週間、1ヶ月、または1年間継続してもよく、対象の一部では、処置は複数年、疾患の持続期間、または対象の生涯におよぶこともある。処置の有益な、または所望の結果は、検出可能か検出不可能かにかかわらず、1つまたは複数の症状の軽減または改善、炎症性腸疾患の程度の低減、対象の状態の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行を含む状態の遅延または低速化、状態の改善または緩和、および寛解（部分的か全体かにかかわらず）の1つまたは複数を含みうるが、それらに限定されるわけではない。
【０１６０】
特定の場合に、対象は、鎮痛剤、抗生物質、抗凝固剤、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、またはそれらの組み合わせなどの、他の薬学的または非薬学的介入による併用処置のために選択する。他の場合に、開示する化合物、または化合物を含む薬学的組成物の少なくとも1つの態様を、炎症性腸疾患に対する他の処置を受けていない対象に投与する。
【０１６１】
開示する発明の原理を適用しうる多くの可能な態様を考慮して、例示する態様は本発明の好ましい例にすぎないことが理解されるべきで、本発明の範囲を限定すると考えられるべきではない。むしろ、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって規定される。したがって、本発明者らは我々の発明として、これらの特許請求の範囲の精神および範囲内に入るすべてを特許請求する。