(57)【要約】【課題】難治性喘息に対する抗ＩＬ−５抗体医薬又は抗ＩＬ−５受容体α抗体の有効性を判定するためのバイオマーカーの提供。【解決手段】難治性気管支喘息に対する抗ＩＬ−５抗体又は抗ＩＬ−５受容体α抗体の有効性を判定する目的で、難治性気管支喘息患者の末梢血ＭＡＩＴ細胞、末梢血ＮＫ細胞及び末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞から選ばれる１以上の測定法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
難治性気管支喘息に対する抗ＩＬ−５抗体又は抗ＩＬ−５受容体α抗体の有効性を判定する目的で、難治性気管支喘息患者の末梢血ＭＡＩＴ細胞、末梢血ＮＫ細胞及び末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞から選ばれる１以上の測定法。
【請求項２】
末梢血ＭＡＩＴ細胞が高値、末梢血ＮＫ細胞が低値又は末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞が低値の場合に抗ＩＬ−５抗体が有効であると判定する請求項１記載の測定法。
【請求項３】
末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞が高値の場合に抗ＩＬ−５受容体α抗体が有効であると判定する請求項１記載の測定法。
【請求項４】
末梢血ＭＡＩＴ細胞、末梢血ＮＫ細胞及び末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞から選ばれる１以上の細胞の測定試薬を含有する難治性気管支喘息に対する抗ＩＬ−５抗体又は抗ＩＬ−５受容体α抗体の有効性判定試薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気管支喘息に対するＩＬ−５関連抗体医薬の治療効果有効性判定試薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支喘息治療（以下、単に喘息ということもある。）に関するガイドラインでは、吸入ステロイド薬による治療が第一選択となっている。そして重症度により、長時間作用性β２刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、テオフィリン、長時間作用性抗コリン薬、経口ステロイド薬などが使用されている。また、これらの治療によっても予後に影響を及ぼす可能性のある喘息増悪をきたす重症患者に対して、２０１２年に、ＩｇＥに対するモノクローナル抗体であるオマリズマブが登場した。しかし、オマリズマブの投与によっても十分な効果が得られない難治性喘息患者が存在する。
【０００３】
このような難治性喘息は、気管支喘息の５〜１０％を占める。難治性喘息に対する治療薬として、最近ＩＬ−５関連抗体医薬であるメポリズマブ及びベンラリズマブが開発された。ＩＬ−５は、２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２細胞）によって産生されるサイトカインであり、好酸球の増殖、活性化を介して気道炎症の病態形成に重要な役割を担っている。メポリズマブは、抗ＩＬ−５モノクローナル抗体であり、ベンラリズマブは抗ＩＬ−５受容体αモノクローナル抗体である（非特許文献１、２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】www. thelancet. com Vol 380, p651-659, August 18, 2012
【非特許文献２】www. thelancet. com Vol 388, p2115-2127, October 29, 2016
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
前述のように難治性喘息は、気管支喘息の５〜１０％であるが、難治性喘息に係る医療費は喘息に占める医療費の５０〜８０％に相当する。このように、前記難治性喘息治療のための抗体医薬の薬価は高額であり、投与前に奏効例を抽出することは医療経済的にも今後の層別化医療にとっても必須である。
従って、本発明の課題は、ＩＬ−５関連抗体医薬の治療効果を判定する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで本発明者は、難治性喘息患者にＩＬ−５関連抗体医薬を投与して治療を行い、有効症例と非有効症例との間におけるバイオマーカーの変化を検討したところ、末梢血ＭＡＩＴ細胞、末梢血ＮＫ細胞及び末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞に大きな差が生じ、これらの末梢血中細胞数を測定することで、難治性喘息に対するＩＬ−５関連抗体医薬の治療有効例を投薬前に予測できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、次の〔１〕〜〔４〕を提供するものである。
【０００８】
〔１〕難治性喘息に対する抗ＩＬ−５抗体又は抗ＩＬ−５受容体α抗体の有効性を判定する目的で、難治性喘息患者の末梢血ＭＡＩＴ細胞、末梢血ＮＫ細胞及び末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞から選ばれる１以上の測定法。
〔２〕末梢血ＭＡＩＴ細胞が高値、末梢血ＮＫ細胞が低値又は末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞が低値の場合に抗ＩＬ−５抗体が有効であると判定する〔１〕記載の測定法。
〔３〕末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞が高値の場合に抗ＩＬ−５受容体α抗体が有効であると判定する〔１〕記載の測定法。
〔４〕末梢血ＭＡＩＴ細胞、末梢血ＮＫ細胞及び末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞から選ばれる１以上の細胞の測定試薬を含有する難治性喘息に対する抗ＩＬ−５抗体又は抗ＩＬ−５受容体α抗体の有効性判定試薬。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、ＩＬ−５関連抗体医薬による難治性喘息の治療効果が、投与前に予測できるため、必要でない投薬を防止することができ、高額な医療費も抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】メポリズマブ投与６ヶ月後に効果判定を実施し、有効例と非有効例における、メポリズマブ投与前のＦＥＶ1（スパイロメトリー１秒量）、ＭＡＩＴ細胞、ＮＫ細胞及びＣＤ５６dimＮＫ細胞数を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、難治性喘息に対する抗ＩＬ−５抗体又は抗ＩＬ−５受容体α抗体の有効性を予測する目的で、難治性喘息患者の末梢血ＭＡＩＴ細胞、末梢血ＮＫ細胞及び末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞から選ばれる１以上の測定法である。すなわち、抗ＩＬ−５抗体又は抗ＩＬ−５受容体α抗体を投与する前に、難治性喘息患者の末梢血ＭＡＩＴ細胞、末梢血ＮＫ細胞及び末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞から選ばれる１以上の細胞の濃度を測定し、その測定結果に基づいて難治性喘息に対する抗ＩＬ−５抗体又は抗ＩＬ−５受容体α抗体の治療効果を予測する方法である。
【００１２】
本発明の判定対象は、難治性喘息患者である。難治性喘息は、吸入ステロイド薬、長時間作用型β２刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、テオフィリン、長時間作用性抗コリン薬、経口ステロイド薬などにより喘息症状をコントロールできない難治性喘息患者である。
【００１３】
本発明の対象となる難治性喘息患者は、抗ＩＬ−５抗体又は抗ＩＬ−５受容体α抗体を投与する前の患者である。
ここで、抗ＩＬ−５抗体としては、抗ＩＬ−５モノクローナル抗体が好ましく、ヒト化抗ＩＬ−５モノクローナル抗体がより好ましく、メポリズマブがさらに好ましい。また、抗ＩＬ−５受容体α抗体としては、抗ＩＬ−５受容体αモノクローナル抗体が好ましく、ヒト化抗ＩＬ−５受容体αモノクローナル抗体がより好ましく、ベンラリズマブがさらに好ましい。
【００１４】
本発明における判定バイオマーカーは、末梢血ＭＡＩＴ細胞、末梢血ＮＫ細胞及び末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞から選ばれる１以上の細胞である。
ＭＡＩＴ細胞は、mucosal associated invariant Ｔ細胞であり、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）にインバリアントα鎖（ヒトＶα７．２  Ｊα３３）を発現するＴ細胞である。ＭＡＩＴ細胞は、末梢血Ｔ細胞中の１〜８％を占めるといわれるが、その役割については不明な点が多い。
【００１５】
末梢血ＮＫ細胞は、末梢リンパ球の５〜１５％を占め、大型顆粒球の形態をとる。ＮＫ細胞には、ｓＣＤ３-、ｃＣＤ３ε+、ＣＤ５６+のフェノタイプを示す。また、ＣＤ５６を発現するＮＫ細胞は、ＣＤ５６brightとＣＤ５６dimの２つのサブセットに分類される。本発明においては、これらのサブセットのうちＣＤ５６dimＮＫ細胞が、治療効果予測バイオマーカーとして有用であることを見出した。
【００１６】
末梢血ＭＡＩＴ細胞の測定手段としては、ＣＤ３+、ＣＤ１６１high、Ｖα７．２  ＴＣＲ＋細胞をフローサイトメトリーで検出する手段が挙げられる。
末梢血ＮＫ細胞の測定手段としては、ＣＤ３-、ＣＤ５６+細胞をフローサイトメトリーで検出する手段が挙げられる。
【００１７】
末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞の測定手段としては、ＣＤ３-、ＣＤ５６dim細胞をフローサイトメトリーで検出する手段が挙げられる。
【００１８】
後記実施例に示すように、末梢血ＭＡＩＴ細胞が高値の症例は、抗ＩＬ−５抗体治療により効果が奏され、末梢血ＭＡＩＴ細胞が低値の症例は、抗ＩＬ−５抗体治療により効果が奏されない。
また、末梢血ＮＫ細胞又は末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞が低値の症例は、抗ＩＬ−５抗体治療により効果が奏され、末梢血ＮＫ細胞又は末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞が高値の症例は、抗ＩＬ−５抗体治療により効果が奏されない。ここで、前記細胞数が高値か低値かは、末梢血ＭＡＩＴ細胞数は１５／μＬ、末梢血ＮＫ細胞は６９／μＬ、末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞は６６／μＬを基準に判定すればよい。
【００１９】
また、末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞が高値の症例は、抗ＩＬ−５受容体α抗体治療により効果が奏され、末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞が低値の症例は、抗ＩＬ−５受容体α抗体治療により効果が奏されない。
【００２０】
前記のように、抗ＩＬ−５抗体又は抗ＩＬ−５受容体α抗体による治療を開始する前に、難治性喘息患者の末梢血ＭＡＩＴ細胞、末梢血ＮＫ細胞及び末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞から選ばれる１以上の細胞を測定すれば、抗ＩＬ−５抗体又は抗ＩＬ−５受容体α抗体による治療が有効か否かを判定できる。
【００２１】
本発明は、また、末梢血ＭＡＩＴ細胞、末梢血ＮＫ細胞及び末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞から選ばれる１以上の細胞の測定試薬を含有する難治性喘息に対する抗ＩＬ−５抗体又は抗ＩＬ−５受容体α抗体の有効性判定試薬を提供する。
ここで、末梢血ＭＡＩＴ細胞、末梢血ＮＫ細胞及び末梢血ＣＤ５６dimＮＫ細胞から選ばれる１以上の細胞の測定試薬としては、前記の公知の各細胞を測定することができる試薬が挙げられる。また、本発明の有効性判定試薬には、測定方法の実施プロトコール、高値、低値の判定基準などが含まれる。
【実施例】
【００２２】
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【００２３】
実施例１
難治性喘息患者２３症例を対象に、メポリズマブ投与前及びメポリズマブ投与後６ヶ月後に各種のバイオマーカーを測定した。メポリズマブの投与は、１００ｍｇを月１回皮下注射で実施した。治療効果の有効性は、J. Allergy Clin. Immunol. Vol 124, No.4, p719-723に記載の喘息コントロールテスト（ＡＣＴ）の有意な変化の最小値である３点の変化により行った。ＡＣＴ２５点満点またはΔＡＣＴ≧３を有効例とし、ΔＡＣＴ≦２を非有効例とした。
【００２４】
また、末梢血ＭＡＩＴ細胞数は、フローサイトメトリーにより測定した。末梢血ＮＫ細胞数及びＣＤ５６dimＮＫ細胞数は、フローサイトメトリーにより測定した。
【００２５】
結果を表１及び図１に示す。
【００２６】
【表１】
2019201554.tif 000002
【００２７】
表１及び図１より、メポリズマブ有効例は、末梢血ＭＡＩＴ細胞数が顕著に高かった。また、末梢血ＮＫ細胞数及び末梢ＣＤ５６dimＮＫ細胞数が顕著に低かった。
【図１】
2019201554.tif 000003