(57)【要約】【課題】腎臓に負担がかかる腎機能障害のある患者にも使用することができ、紫外光を含む光に曝露してもパロノセトロンの類縁物質が増加せず、経時的に安定なパロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供すること。【解決手段】パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、及びリン酸又はリン酸塩を含む、医薬組成物。特に、リン酸又はリン酸塩はリン酸塩であることが好ましく、グリコールをさらに含む医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、及び
リン酸又はリン酸塩
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記リン酸又はリン酸塩が、リン酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記リン酸塩が、リン酸のアルカリ金属塩である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記リン酸のアルカリ金属塩が、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、又はこれらの組合せである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
グリコールをさらに含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記グリコールが、プロピレングリコール又は１，３−プロパンジオールである、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記パロノセトロンの薬学的に許容される塩が、パロノセトロン塩酸塩である、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の濃度が、０．００１〜５ｍｇ／ｍＬである、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
４．０〜９．０のｐＨを有する、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
静脈投与用である、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経時的に安定なパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物及びその安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌に対する化学療法として、シスプラチン等の抗悪性腫瘍薬が投与されると、神経伝達物質である５−ＨＴ３（セロトニン、５−ヒドロキシトリプタミン）が分泌されることにより、悪心及び嘔吐が引き起こされる。この悪心及び嘔吐を予防又は治療するために、パロノセトロン、グラニセトロン、アザセトロン、オンダンセトロン、ラモセトロン、トロピセトロン及びインジセトロン等の様々な種類の５−ＨＴ３受容体アンタゴニストを用いることが知られている。
【０００３】
その中でも、パロノセトロンは、選択的かつ強力な拮抗作用を示す５−ＨＴ３受容体アンタゴニストであり、ヒトにおいて約４０時間という長い半減期を示すことが知られている。パロノセトロンは常温で白色又は灰白色の固体の物質であり、ＩＵＰＡＣ名は（３ａＳ）−２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンである。パロノセトロンは以下の構造式を有する。
【０００４】
【化１】
2019038758.tif 000002
【０００５】
また、パロノセトロンは塩酸塩の形態で製剤化されている。
【０００６】
ところで、特許文献１には、キレート剤（抗酸化剤）としてＥＤＴＡ（エデト酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸）を所定の条件で使用することにより、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を安定化することが報告されている。
【０００７】
また、特許文献２には、所定量のパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む製剤の担体としてマンニトールを含むものを使用することにより、少なくとも２４か月の貯蔵安定性を有する製剤を提供することが提案されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特許第５４６１７６３号公報
【特許文献２】特許第５５５１６５８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかし、エデト酸又はその塩は腎臓に負担をかけるため、腎機能障害のある患者に使用することができないという問題があった。そこで、エデト酸又はその塩以外の手段によるパロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩の安定化方法が求められていた。
【００１０】
また、エデト酸又はその塩を含む従来の製剤は、光、特に紫外光に曝露した場合にパロノセトロンの類縁物質が増加してしまい、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を十分に安定化することができない場合があった。
【００１１】
さらに、担体としてマンニトール等の糖類を含む従来の製剤においても、パロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を十分に安定化させることができない場合があった。
【００１２】
本発明は、上記従来技術の課題を解決すべくなされたものであり、紫外光を含む光に曝露しても経時的に安定なパロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは上記課題について鋭意検討した結果、予期しないことに、リン酸又はリン酸塩を使用することで、パロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を製剤中で十分に安定化させることができることを見出し本発明に到達した。
【００１４】
本発明の目的は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、及びリン酸又はリン酸塩を含む、医薬組成物によって達成される。
【００１５】
前記リン酸又はリン酸塩は、リン酸塩であることが好ましい。また、リン酸塩としては、リン酸のアルカリ金属塩であることが好ましく、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、又はこれらの組合せであることがより好ましい。
【００１６】
前記医薬組成物は、グリコールをさらに含んでもよい。
【００１７】
前記グリコールは、プロピレングリコール又は１，３−プロパンジオールであることが好ましい。
【００１８】
前記パロノセトロンの薬学的に許容される塩は、パロノセトロン塩酸塩であることが好ましい。
【００１９】
前記パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の濃度は、０．００１〜５ｍｇ／ｍＬであることが好ましい。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、４．０〜９．０のｐＨを有することが好ましい。
【００２１】
本発明の医薬組成物は、好ましくは静脈投与用である。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によれば、リン酸又はリン酸塩を用いることによって、経時的に安定なパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供することができる。また、腎臓に大きな負担をかけることがないため、より多くの患者に使用することができる。
【００２３】
また、本発明は、従来の製剤に比べて、パロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を十分安定化可能である。本発明は、特に紫外光を含む光照射後もパロノセトロンの類縁物質が大きく増加することなく、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む製剤を十分安定化することができる。
【００２４】
本発明の医薬組成物及びその製造方法では、パロノセトロン又はその薬学的に許容可能な塩を安定に含む製剤を提供することができ、当該製剤は長期に亘って安定に保存乃至使用可能である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明の医薬組成物は、活性成分として、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含む。パロノセトロンはそれ自体公知の化合物であり、例えば特開平３−１７６４８６号公報などに記載されている。
【００２６】
パロノセトロンは溶液中で経時により酸化、分解又は変性して不純物を含む場合があり、例えば２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−２，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン−１−オン塩酸塩（Ｓ−ＤＨ）、（３ａＲ）−２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−ベンズ［ｄｅ］イソキノリン塩酸塩（Ｒ，Ｓ−パロ）、及びＳ体のパロノセトロンのＮ−オキシド（Ｓ−Ｎ−オキシド）などを生じる。すなわち、溶液中に溶解した状態でこれらの化合物の濃度が増加することは、パロノセトロンが酸化、分解又は変性していることを意味する。
【００２７】
なお、Ｓ−ＤＨ、Ｒ，Ｓ−パロ及びＳ−Ｎ−オキシドの具体的な構造式は、以下のとおりである。
【００２８】
【化２】
2019038758.tif 000003
【００２９】
本発明において、薬学的に許容される塩とは、所望の薬理活性を示す塩であれば特に限定されないが、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、及びリン酸塩などの無機酸塩、並びに酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２−エタンジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプタン酸塩、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸塩）、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第三級ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及びムコン酸塩などの有機酸塩が挙げられる。本発明のパロノセトロンの薬学的に許容される塩としては、無機酸塩が好ましく、塩酸塩が特に好ましい。また、水和物であってもよい。
【００３０】
本発明の医薬組成物に含まれるパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩の濃度は特に限定されないが、上限としては、パロノセトロンに換算して医薬組成物中の５ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、１ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、０．５ｍｇ／ｍＬであることが特に好ましい。そして、下限としては、パロノセトロンに換算して医薬組成物中の０．００１ｍｇ／ｍＬであることが好ましく、０．００５ｍｇ／ｍＬであることがより好ましく、０．０１ｍｇ／ｍＬであることが特に好ましい。
【００３１】
一実施形態において、本発明の医薬組成物は、安定化剤として、リン酸又はリン酸塩を含む。本発明のより好ましい医薬組成物は、リン酸塩を含むことがである。
【００３２】
本発明において使用されるリン酸塩は特に限定されないが、リン酸のアルカリ金属塩であることが好ましい。例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、ピロリン酸二水素ナトリウム、ピロリン酸二水素カリウム、メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウム又はこれらの組合せなどが挙げられる。リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、又はこれらの組合せを特に好ましく使用することができる。
【００３３】
本発明の医薬組成物に含まれるリン酸又はリン酸塩の量は特に限定されないが、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して、０．１モル以上であることが好ましく、１モル以上であることがより好ましく、５モル以上であることが特に好ましい。また、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して、１０００モル以下であることが好ましく、５００モル以下であることがより好ましく、３００モル以下であることが特に好ましい。
【００３４】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、安定化剤として、等張化剤をさらに含んでもよい。等張化剤としてはグリコールが好ましく、プロピレングリコール又は１，３−プロパンジオールがより好ましく、プロピレングリコールが最も好ましい。等張化剤の量は特に限定されないが、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して、１００モル以上であることが好ましく、２００モル以上であることがより好ましく、３００モル以上であることがさらに好ましく、４００モル以上であることが特に好ましい。また、等張化剤の量は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩１モルに対して、１００００モル以下であることが好ましく、８０００モル以下であることがより好ましく、６０００モル以下であることがさらに好ましく、５０００モル以下であることが特に好ましい。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、好ましくは水を含む。本発明の医薬組成物に含まれる水は特に限定されず、例えば注射用水を用いることができる。本発明の医薬組成物は、好ましくは各成分が水に完全に溶解された水溶液の形態である。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、好ましくは水性であり、より好ましくは上記成分が完全に溶解された水溶液の形態である。本発明の医薬組成物のｐＨは特に限定されないが、上限としては、９．０であることが好ましく、８．０であることがより好ましく、７．５であることが特に好ましく、７．３であることが最も好ましい。そして、下限としては、４．０であることが好ましく、６．０であることがより好ましく、６．５であることが特に好ましく、６．７であることが最も好ましい。
【００３７】
本発明の医薬組成物は、本発明の効果を損なわない限り、希釈剤、抗菌剤、緩衝剤、及びｐＨ調整剤などの添加剤をさらに含むことができる。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、非経口投与用、特に静脈内投与用であることが好ましい。
【００３９】
本発明の医薬組成物の調製方法は特に限定されず、例えば水にリン酸又はリン酸塩を加えて溶解させて水溶液とし、この水溶液にパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を加えて完全に溶解させることで調製することができる。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、水にリン酸又はリン酸塩及びグリコールを加えて溶解させて水溶液とし、この水溶液にパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を加えて完全に溶解させることで調製することができる。このように調製したパロノセトロン製剤は異物等を除去するために濾過することができる。また、滅菌が必要な場合は、滅菌操作を常法で行うことができる。具体的には高圧蒸気滅菌、濾過滅菌等が挙げられる。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、その用途に合わせて適宜容器を選定することができ、容器の種類については特に限定されない。また、注射に適用する製剤の場合は、密封状態を担保することができれば、その容器の種類は特に限定されない。具体的にはアンプル、バイアル、バッグ、シリンジ等に充填することができる。また、これらの容器の材質についても特に限定されないが、具体的には、ガラス、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル等が挙げられる。
【００４１】
一実施形態において、本発明の医薬組成物はバイアル製剤として使用される。バイアル本体の材質は特に限定されないが、好ましくはガラス又はシクロオレフィンポリマーを使用することができる。バイアルは塩化ブチルゴムなどのゴム栓で密封し、アルミニウムなどからなるキャップで蓋をすることが好ましい。ゴム栓は、パロノセトロンに対して不活性な物質でコーティングされていてもよい。
【００４２】
さらに、バイアル中の医薬組成物とゴム栓の間の空間を、パロノセトロンに対して不活性なガスで置換することが好ましい。パロノセトロンに対して不活性なガスとしては、例えば窒素が挙げられる。
【００４３】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は輸液バッグ製剤として使用され、輸液バッグの材質も特に限定されず、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリアミド、シクロオレフィンポリマー、ポリ塩化ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体などのバッグを使用することができる。また、複数の材料を積層した構造を有するシートから製造されたバッグを使用することもできる。
【００４４】
輸液バッグはイソプレンなどのゴム栓で密封することが好ましい。ゴム栓は、パロノセトロンに対して不活性な物質でコーティングされていてもよい。
【００４５】
さらに、輸液バッグ中の医薬組成物とゴム栓の間の空間を、パロノセトロンに対して不活性なガスで置換することが好ましい。パロノセトロンに対して不活性なガスとしては、例えば窒素が挙げられる。
【００４６】
また、バイアル、輸液バッグ等については更に別の資材で包装をすることができる。その包装の材質については特に限定されない。また、当該包装には乾燥剤、脱酸素剤等を同封することもできる。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤に伴う急性及び遅発性の悪心、嘔吐を抑制、減少、予防又は治療するために使用することができる。また、本発明の医薬組成物は、室温において溶液の状態で保存しても、パロノセトロンの析出、酸化、分解及び変性が起きることなく、高い安定性を示す。特に、本発明の医薬組成物は、光、特に紫外光を照射してもパロノセトロンの析出、酸化、分解及び変性が起きにくいため、従来の製剤と比較して光安定性を大きく向上させることができる。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、０．０１〜５ｍｇ／ｍＬのパロノセトロン又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含み、６．０〜８．０、好ましくは６．５〜７．５、より好ましくは６．７〜７．３のｐＨを有する、嘔吐を抑制、減少、予防又は治療するための医薬組成物に関する。
【００４９】
本発明の医薬組成物は公知の方法によって、ヒト等の哺乳動物に投与することができる。本発明の医薬組成物は非経口投与によって投与されることが好ましい。本発明の医薬組成物は注射用であることがより好ましく、直接静脈内に投与するための注射用又は点滴により静脈内に投与するための注射用であることがさらにより好ましい。本発明の医薬組成物は、水溶液の形態の注射液であることがさらに好ましく、静脈内投与用注射液であることが特に好ましい。本発明の医薬組成物は、場合により他の投与成分と一緒に静脈内に投与することができる。
【００５０】
本発明の医薬組成物が輸液バッグ中に封入される場合、本発明の医薬組成物は、点滴によって静脈内に投与されてもよい。この場合において、本発明の医薬組成物は、さらに塩化ナトリウムを含んでもよい。
【００５１】
また、本発明の医薬組成物は、強い悪心、嘔吐を生じるシスプラチン等の抗悪性腫瘍剤を投与する前に１回、３０秒以上の時間をかけて投与することができる。
【実施例】
【００５２】
以下、本発明を実施例及び比較例を用いてより具体的に説明するが、本発明の範囲は実施例に限定されるものではない。
【００５３】
以下の実施例においては、リン酸塩として、無水リン酸二水素ナトリウム（和光純薬工業（株）製）を使用した。また、比較例として、抗酸化剤であるクエン酸水和物（和光純薬工業（株）製）及びクエン酸ナトリウム水和物（和光純薬工業（株）製）を使用した。
【００５４】
（１）組成物の調製
（実施例１）
無水リン酸二水素ナトリウム６２．５ｍｇ及びプロピレングリコール８００ｍｇ（（株）ＡＤＥＫＡ製）を注射用水に加え、室温で撹拌して全ての成分を完全に溶解させて水溶液とした。この水溶液に８．４ｍｇのパロノセトロン塩酸塩（パロノセトロンとして７．５ｍｇ）を加え、室温で撹拌して完全に溶解させた。完全に溶解されたことを確認した後、水酸化ナトリウム及び塩酸でｐＨを７．０に調整し、その後注射用水を加えて５０ｍＬに調製し、組成物１を製造した。
【００５５】
（比較例１）
無水リン酸二水素ナトリウム６２．５ｍｇの代わりにクエン酸水和物９２ｍｇ及びクエン酸ナトリウム水和物１８５ｍｇを使用した以外は、実施例１と同様の方法で比較組成物１を製造した。
【００５６】
（２）安定性試験
上記（１）で調製した各組成物を、各々５ｍＬ毎にガラスバイアル中に分注し、バイアルの気体を窒素置換した。そのバイアル製剤を７０℃で８日間保存した試料、及びＤ６５蛍光灯で６０万Ｌｕｘ・ｈｒ又は１２０万Ｌｕｘ・ｈｒの光を照射させた試料の各組成物中のＲＲＴ０．４９（以降、類縁物質Ａ）、Ｓ−ＤＨ、Ｒ，Ｓ−パロ及びＳ−Ｎ−オキシドの含有量を測定した。Ｄ６５蛍光灯は通常の白色蛍光灯とは異なり、紫外光も含む太陽光に近い光源である。含有量の測定は液体クロマトグラフィーを使用して行った。測定結果を以下の表１に示す。なお、表中の数値（％）は、組成物中に含まれるパロノセトロンの質量を１００％とした場合の割合（％）である。
【００５７】
【表１】
2019038758.tif 000004
【００５８】
表１から明らかなように、リン酸塩を含む本発明の組成物１は、クエン酸水和物及びクエン酸ナトリウム水和物を含む比較組成物１に対して、パロノセトロンの酸化又は分解生成物である類縁物質Ａ及びＳ−Ｎ−オキシドの含有量がＤ６５蛍光灯による光照射後において少なかった。また、総類縁物質の含有量も少なく、パロノセトロンの安定性が向上していることが確認された。
【００５９】
（実施例２）
無水リン酸二水素ナトリウム６２５ｍｇ及びプロピレングリコール８０００ｍｇ（（株）ＡＤＥＫＡ製）を注射用水に加え、室温で撹拌して全ての成分を完全に溶解させて水溶液とした。この水溶液に８．４ｍｇのパロノセトロン塩酸塩（パロノセトロンとして７．５ｍｇ）を加え、室温で撹拌して完全に溶解させた。完全に溶解されたことを確認した後、水酸化ナトリウム及び塩酸でｐＨを７．０に調整し、その後注射用水を加えて５００ｍＬに調製し、組成物２を製造した。当該組成物２をＣＯＰ／ＰＰ製バッグに５０ｍＬ分注した。
【００６０】
このように製造した組成物２に対し、先の（２）の安定性試験と同様の試験を実施した。その結果、パロノセトロン由来の類縁物質の増加は認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明の水性医薬組成物は、抗悪性腫瘍剤に伴う急性及び遅発性の悪心、嘔吐の抑制、減少、予防又は治療に使用可能なパロノセトロンを含む医薬組成物の安定性、特に光安定性を向上させることができるため、有用である。