(57)【要約】      （修正有）【課題】球状から他構造への形態変化により内部に取り込んだ物質を徐放可能な球状ナノカプセルの製造方法に関し、アルコールを含まない溶媒中でカプセルを形成可能な製造方法の提供。【解決手段】（Ａ）式（１）で表されるペプチド脂質をアルコールを含む有機溶媒中に分散させて分散液を調製する工程；（Ｂ）工程（Ａ）で得られた分散液中に金属塩を添加し、ペプチド脂質の金属錯体を形成させる工程；（Ｃ）工程（Ｂ）で形成した金属錯体であって、球状ナノカプセルを形成する前の状態にある金属錯体を溶液中から分離し、乾燥させ、金属錯体の乾燥粉末を得る工程；（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた金属錯体の乾燥粉末を有機溶媒に再分散して球状ナノカプセルを形成させる工程であって、有機溶媒がアルコールを含むものではない工程とを含む、球状ナノカプセルの製造方法：2019177354.tif 000009（式（１）中、Ｒは炭素数６〜２４の炭化水素基、Ｒ’はアミノ酸側鎖、ｍは１〜５の整数）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）下記一般式（１）で表されるペプチド脂質を、アルコールを含む有機溶媒中に分散させて分散液を調製する工程と；
【化１】
2019177354.tif 000007
（なお、前記一般式（１）中、Ｒは、炭素数６〜２４の炭化水素基を示し、Ｒ’は、アミノ酸側鎖を示し、ｍは、１〜５の整数を示す）
（Ｂ）工程（Ａ）により得られた分散液中に金属塩を添加し、前記ペプチド脂質の金属錯体を形成させる工程と；
（Ｃ）工程（Ｂ）で形成した金属錯体であって、球状ナノカプセルを形成する前の状態にある金属錯体を溶液中から分離し、かつ、乾燥させることで、金属錯体の乾燥粉末を得る工程と；
（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた金属錯体の乾燥粉末を有機溶媒に再分散して球状ナノカプセルを形成させる工程であって、前記有機溶媒がアルコールを含むものではない工程と
を含む、球状ナノカプセルの製造方法。
【請求項２】
請求項１に記載の球状ナノカプセルの製造方法であって、
前記工程（Ｄ）における前記有機溶媒が機能性物質を含む、球状ナノカプセルの製造方法。
【請求項３】
請求項１に記載の球状ナノカプセルの製造方法であって、
前記工程（Ｄ）における前記有機溶媒がアルコールに対して難溶性または不溶性の機能性物質を含む、球状ナノカプセルの製造方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の球状ナノカプセルの製造方法であって、
前記工程（Ｂ）における前記金属塩が亜鉛の塩である、球状ナノカプセルの製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の球状ナノカプセルの製造方法であって、
前記工程（Ｄ）における前記有機溶媒が、ヘキサン、トルエン、または、アセトンを含む、球状ナノカプセルの製造方法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の球状ナノカプセルの製造方法であって、
前記工程（Ａ）におけるペプチド脂質が、下記（２）、（３）、または、（４）のいずれかに示されるペプチド脂質である、球状ナノカプセルの製造方法。
【化２】
2019177354.tif 000008
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の球状ナノカプセルの製造方法であって、
（Ｅ）工程（Ｃ）で得られた球状ナノカプセルを乾燥し、球状ナノカプセル粉末を調製する工程をさらに含む、球状ナノカプセルの製造方法。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の球状ナノカプセルの製造方法であって、
前記工程（Ｃ）における金属錯体の分離および乾燥が、ろ過による分離および真空乾燥である、球状ナノカプセルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品、医療、材料分野で使用される内部に取り込んだ物質を徐放することを目的とする球状ナノカプセルの改良された製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
有機物を主成分として形成する球状ナノカプセルには、主に食品、化粧品、医薬品等の分野で広く使用されている。発明者らは、特定の構造を有するペプチド脂質と金属塩を有機溶媒中で混合することにより、球状から他構造への形態変化により内部に取り込んだ物質を徐放可能な球状ナノカプセルを製造できることを報告している（特許文献１、非特許文献１，２）。しかしながら、有機溶媒はアルコールを好ましくは少なくとも１０容積％、より好ましくは少なくとも５０容積％含むことが必要であり、アルコールを含まない有機溶媒では製造することが出来なかった。従って、アルコールに溶けない、あるいは分散しない物質等を内部に取り込むことが出来なかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２０１７１７０５６９  Ａ１
【０００４】
【非特許文献１】Journal of Oleo Science, Vol.65-12, 1011-1016 (2016)
【非特許文献２】Langmuir, Vol.33, 14130-14138 (2017)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、球状から他構造への形態変化により内部に取り込んだ物質を徐放可能な球状ナノカプセルの製造方法に関し、アルコールを含まない溶媒中で球状ナノカプセルを形成可能な球状ナノカプセルの製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
特許文献１、ならびに、非特許文献１および２などにおいて、球状ナノカプセルを構成するペプチド脂質は、アルコールを含む溶媒中で「板状（出発原料の状態）」、「シート状（マイクロチューブ状が混在する状態）」を経て、最終的に「球状」へと形態が変わることが確認されている。ここでシート状を形成するペプチド脂質は、金属塩との金属錯体形成を完了している。従来技術において、ペプチド脂質の金属錯体から球状ナノカプセルを形成させるためにはアルコールの存在を必須としていた。これは、ペプチド脂質の金属錯体が球状ナノカプセルを形成するためには脂質がわずかに溶媒中に溶ける必要があり、アルコールが脂質の溶解を促すことができるためであり、また、固体表面とアルコールに溶けた脂質の平衡反応が鍵と推定される。具体的には、非特許文献２において、アルコール１Ｌ当たり０．４〜０．９ｇの脂質が溶解する場合においてのみ、球状ナノカプセルが形成することが示されていた。
しかしながら驚くべきことに、本発明者らは上記推定に反して、中間体であるシート状構造を分離し、脂質が全く溶けない溶媒中に再分散した場合に、ペプチド脂質の金属錯体が球状構造へ変わることを見出した。本発明は上記知見に基づくものであり、下記の態様を含む。
【０００７】
すなわち、本発明は一態様において、
〔１〕（Ａ）下記一般式（１）で表されるペプチド脂質を、アルコールを含む有機溶媒中に分散させて分散液を調製する工程と；
【化１】
2019177354.tif 000002
（なお、前記一般式（１）中、Ｒは、炭素数６〜２４の炭化水素基を示し、Ｒ’は、アミノ酸側鎖を示し、ｍは、１〜５の整数を示す）
（Ｂ）工程（Ａ）により得られた分散液中に金属塩を添加し、前記ペプチド脂質の金属錯体を形成させる工程と；
（Ｃ）工程（Ｂ）で形成した金属錯体であって、球状ナノカプセルを形成する前の状態にある金属錯体を溶液中から分離し、かつ、乾燥させることで、金属錯体の乾燥粉末を得る工程と；
（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた金属錯体の乾燥粉末を有機溶媒に再分散して球状ナノカプセルを形成させる工程であって、前記有機溶媒がアルコールを含むものではない工程と
を含む、球状ナノカプセルの製造方法に関する。
また、本発明の球状ナノカプセルの製造方法は一実施の形態において、
〔２〕上記〔１〕に記載の球状ナノカプセルの製造方法であって、
前記工程（Ｄ）における前記有機溶媒が機能性物質を含むことを特徴とする。
また、本発明の球状ナノカプセルの製造方法は一実施の形態において、
〔３〕上記〔１〕に記載の球状ナノカプセルの製造方法であって、
前記工程（Ｄ）における前記有機溶媒がアルコールに対して難溶性または不溶性の機能性物質を含むことを特徴とする。
また、本発明の球状ナノカプセルの製造方法は一実施の形態において、
〔４〕上記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の球状ナノカプセルの製造方法であって、
前記工程（Ｂ）における前記金属塩が亜鉛の塩であることを特徴とする。
また、本発明の球状ナノカプセルの製造方法は一実施の形態において、
〔５〕上記〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の球状ナノカプセルの製造方法であって、
前記工程（Ｄ）における前記有機溶媒が、ヘキサン、トルエン、または、アセトンを含むことを特徴とする。
また、本発明の球状ナノカプセルの製造方法は一実施の形態において、
〔６〕上記〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の球状ナノカプセルの製造方法であって、
前記工程（Ａ）におけるペプチド脂質が、下記（２）、（３）、または、（４）のいずれかに示されるペプチド脂質であることを特徴とする。
【化２】
2019177354.tif 000003
また、本発明の球状ナノカプセルの製造方法は一実施の形態において、
〔７〕上記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の球状ナノカプセルの製造方法であって、
（Ｅ）工程（Ｃ）で得られた球状ナノカプセルを乾燥し、球状ナノカプセル粉末を調製する工程をさらに含むことを特徴とする。
また、本発明の球状ナノカプセルの製造方法は一実施の形態において、
〔８〕上記〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の球状ナノカプセルの製造方法であって、
前記工程（Ｃ）における金属錯体の分離および乾燥が、ろ過による分離および真空乾燥であることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の改良した製造法によれば、内部に取り込みたい物質を工程（Ｄ）において有機溶媒にあらかじめ溶解あるいは分散しておくことで、これまで出来なかったアルコールに溶けないあるいは分散しない物質を球状ナノカプセルの内部に取り込ませることが出来る。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１（ａ）は、下記実施例１に記載したペプチド脂質の赤外吸収スペクトルを示す。図１（ｂ）は、下記実施例１に記載したペプチド脂質と亜鉛イオンが金属錯体を完全に形成した直後の赤外吸収スペクトルを示す。１７００−１７５０ｃｍ-1のピークが消失したことで金属錯体の形成が確認できる。
【図２】図２は、下記実施例１に記載したペプチド脂質と亜鉛イオンの錯体粉末を走査透過電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図２中のバーの一区分は５００ｎｍを示す。
【図３】図３は、下記実施例２に記載の方法により製造したペプチド脂質と亜鉛イオンの錯体粉末を走査電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図３中のバーの一区分は２μｍを示す。
【図４】図４は、下記実施例３に記載の方法により製造したペプチド脂質と亜鉛イオンの錯体粉末を走査透過電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図４中のバーの一区分は２００ｎｍを示す。
【図５】図５は、下記実施例４に記載の方法により製造した球状ナノカプセルの粉末を走査透過電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図５中のバーの一区分は１００ｎｍを示す。
【図６】図６は、下記実施例５に記載の方法により製造した球状ナノカプセルの粉末を走査透過電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図６中のバーの一区分は２００ｎｍを示す。
【図７】図７は、下記実施例６に記載の方法により製造した球状ナノカプセルの粉末を走査透過電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図７中のバーの一区分は２００ｎｍを示す。
【図８】図８は、下記実施例７に記載の方法により製造した球状ナノカプセルの粉末を走査透過電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図８中のバーの一区分は２００ｎｍを示す。
【図９】図９は、下記実施例８に記載の方法により製造した球状ナノカプセルの粉末を走査透過電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図９中のバーの一区分は２００ｎｍを示す。
【図１０】図１０は、下記実施例９に記載の方法により製造したレシチンを内部に取り込ませた球状ナノカプセルの粉末を走査透過電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図１０中のバーの一区分は１００ｎｍを示す。
【図１１】図１１は、下記実施例１１に記載の方法により製造した金ナノ粒子を内部に取り込ませた球状ナノカプセルの粉末を走査透過電子顕微鏡により撮像した画像データを示す。なお、図１０中のバーの一区分は２０ｎｍを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の球状ナノカプセルの製造方法は、下記工程を含む：
（Ａ）下記一般式（１）で表されるペプチド脂質を、アルコールを含む有機溶媒中に分散する工程と；
【化３】
2019177354.tif 000004
（なお、前記一般式（１）中、Ｒは、炭素数６〜２４の炭化水素基を示し、Ｒ’は、アミノ酸側鎖を示し、ｍは、１〜５の整数を示す）
（Ｂ）工程（Ａ）により得られた溶液中に金属塩を添加し、前記ペプチド脂質の金属錯体を形成させる工程と；
（Ｃ）工程（Ｂ）で形成した金属錯体であって、球状ナノカプセルを形成する前の状態にある金属錯体を前記溶液中から分離し、かつ、乾燥させることで、金属錯体の乾燥粉末を得る工程と；
（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた金属錯体の乾燥粉末を有機溶媒に再分散して球状ナノカプセルを形成させる工程であって、前記有機溶媒がアルコールを含むものではない工程。
【００１１】
ここで、工程（Ａ）に用いるペプチド脂質は、下記一般式（１）により示すことができる。
【化４】
2019177354.tif 000005
（なお、前記一般式（１）中、Ｒは、炭素数６〜２４の炭化水素基を示し、Ｒ’は、アミノ酸側鎖を示し、ｍは、１〜５の整数を示す）
【００１２】
また、上記一般式（１）中、炭化水素基は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよいが、好ましくは直鎖状である。また、炭化水素基は飽和であっても不飽和であってもよく、不飽和の場合には３個以下の二重結合を含むことが好ましい。炭化水素基の炭素数は、好ましくは９〜１９、より好ましくは１１〜１７であり、特に好ましくは１３、１５、および、１７である。
【００１３】
また、上記一般式（１）中における炭化水素基としては、例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基、シクロアルキルアルキル基等が挙げられる。本発明においては、炭化水素基は好ましくはアルキル基である。
【００１４】
上記炭化水素基はまた、１又は２以上の適当な置換基で置換されていてもよい。このような置換基としては、例えば、炭素数６以下の炭化水素基（アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等）、ハロゲン（塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、臭素原子等）、水酸基、アミノ基、カルボキシル基等が挙げられるが、これらに限定されない。
なお、本発明に用いられるペプチド脂質は、一実施の形態において、一般式（１）の「ＲＣＯ−」の部分は、ミリストイル基またはパルミトイル基またはステアロイル基とすることができる。
【００１５】
上記一般式（１）中のＲ’はアミノ酸の側鎖に相当する物であり、２０種類の天然アミノ酸（グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン、リジン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、メチオニン、ヒスチジン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、スレオニン、セリン、トリプトファン）、あるいは修飾アミノ酸若しくは非天然アミノ酸（例えば、オルニチン、ノルバリン、ノルロイシン、ヒドロキシリジン、フェニルグリシン、β−アラニン等）の側鎖の構造とすることができる。これらのうち、本発明ではＲ’が水素であるグリシンが特に好ましい。
【００１６】
上記一般式（１）中のｍはアミノ酸残基数であり、好ましくは１〜５、より好ましくは１〜２、特に好ましくは２である。
上記一般式（１）で示されるペプチド脂質の好ましい一実施の形態としては、以下に制限されないが、例えば下記式（２）、（３）、または、（４）で示されるペプチド脂質を挙げることができる。
【化５】
2019177354.tif 000006
なお、上記一般式（１）で表されるペプチド脂質の製造方法は公知であり、例えば、非特許文献1等に記載の方法を参照することにより製造することができる。
【００１７】
次に、本発明の球状ナノカプセルを製造するための各工程について説明する。
まず、工程（Ａ）において、一般式（１）で表されるペプチド脂質を、アルコールを含む有機溶媒に分散する。次に、工程（Ｂ）において、分散液を撹拌しながら金属塩を粉末のまま加える。金属塩は予め溶媒に溶解したものを用いても良いが、粉末のままの方が、効率が良い。このとき、時間経過毎に混合物の一部を採取し、乾燥後に赤外分光装置で測定し、原料であるペプチド脂質の赤外吸収スペクトルに存在する１７００−１７５０ｃｍ-1のピークが減少していくことを見ることで金属錯体形成の進行を確認できる。その後、工程（Ｃ）として、原料の錯体が形成したことを確認後、混合物をろ過や遠心分離などにより分離し、乾燥する。このとき、原料の錯体が完全に形成していることが好ましい。完全に形成した状態とは、ペプチド脂質１分子に対して、価数が２の金属イオンなら０．５分子結合した状態のことを言う。最後に、工程（Ｄ）において乾燥した金属錯体の粉末を、アルコールを含まない有機溶媒に再分散し、所定の時間撹拌することで球状ナノカプセルを製造できる。
【００１８】
工程（Ａ）において、ペプチド脂質を分散させるアルコールを含む有機溶媒に用いることのできるアルコールとしては、沸点が１２０℃以下であるアルコール類を用いることができる。以下に限定されないが、好ましくはメタノールあるいはエタノールを挙げることができる。アルコールを含む有機溶媒はアルコール類自体であってもよく、アルコール類に加えてその他の有機溶媒を含んでいても良い。また、アルコール類は単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。
アルコールを含む有機溶媒は、アルコール類に加えて、例えば、芳香族炭化水素類、パラフィン類、塩化パラフィン類、塩化オレフィン類、塩化芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、含窒素化合物の１種以上を混合した混合溶媒としてもよい。この混合溶媒はアルコール類を好ましくは少なくとも１０容積％、より好ましくは少なくとも５０容積％含む。
アルコールを含む有機溶媒に対して添加するペプチド脂質の量は、溶媒中に分散可能な濃度であれば特に限定されないが、例えば、溶液中の濃度として、通常１０ｍＭ以上、好ましくは１００ｍＭ以上（例えば、約２５０ｍＭなど）とすることができる。なお、添加するペプチド脂質の濃度を高くすると金属錯体の形成が早くなる点において好ましい。
アルコールを含む有機溶媒中にペプチド脂質を分散させる際の温度は特に制限されず、-２０℃からアルコールの沸点未満とすることができるが、好ましくは０℃から４０℃である。
【００１９】
上述のように、工程（Ａ）として、ペプチド脂質を分散させた分散液を調製した後、工程（Ｂ）において、さらに分散液中に金属塩を添加することでペプチド脂質の金属錯体を形成させる。ここで、当該分散液への添加に用いることのできる金属塩としては、アルカリ土類金属、遷移金属、希土類金属、その他金属（アルミニウム、ゲルマニウム、インジウム、タリウム、スズ、鉛、ビスマス）、半金属（ホウ素、ケイ素、ゲルマニウム、ヒ素、アンチモン、テルル、ポロニウム）など、アルカリ金属以外のすべての金属塩を用いることができる。好ましくはアルカリ土類金属、遷移金属、希土類金属であり、より好ましくは遷移金属、特に好ましくは亜鉛である。塩としては酢酸塩、アセチルアセトン塩、硝酸塩、硫酸塩、ハロゲン化物などすべての塩が利用可能であるが、好ましくは酢酸塩、アセチルアセトン塩である。
【００２０】
上述のように、工程（Ｂ）においては、アルコールを含む有機溶媒に分散したペプチド脂質と金属塩とを混合し、金属錯体を形成させる。このとき、後の工程（Ｃ）として、球状構造を形成する前の状態にある金属錯体を溶液中から分離するため、金属錯体は形成されるが球状構造を形成しない条件、または、金属錯体は形成されるが球状構造の形成が進みづらい条件とすることが好ましい。このような条件は、用いるアルコールとペプチド脂質の溶解度により決定される。一般的に下記のことが知られている。アルコールのアルキル鎖が短くなるほど脂質の溶解度は高くなり、金属錯体の形成は速くなる。また、脂質のアルキル鎖が短くなるほど溶解度は高くなり、金属錯体の形成は速くなる。また、アルコールの温度が高くなるほど脂質の溶解度が高くなり、金属錯体の形成は速くなる。例えば、２０℃のエタノール中では、ミリスチン酸が結合したペプチド脂質は３０分〜１時間、パルミチン酸が結合したペプチド脂質では１時間〜２時間の撹拌時間を必要とする。４５℃のエタノール中では、パルミチン酸が結合したペプチド脂質では２０分〜４０分に短縮が可能である。
【００２１】
また、工程（Ｂ）において、分散液中に対する金属塩の添加量としては、本発明のペプチド脂質に対する割合として、金属の価数を２とすると、通常０．５モル％以上であれば良い。使用される金属塩が２種以上である場合は、その合計量が０．５モル％以上となるように用いることができる。
ここで、最終的に形成される球状ナノカプセルの壁全体（すなわち、球状ナノカプセルを構成するペプチド脂質全体）に金属錯体が形成している形態が好ましい。しかしながら、当該形態に限定されず、本発明のペプチド脂質の全体量のうちの一部を金属錯体とし、その構造の一部に金属錯体を有する球状ナノカプセルを得ることもできる。
最終的に形成される球状ナノカプセル全体に対する金属錯体を所望の割合とするためには、以下の方法に限定されないが、例えば、有機溶媒中においてペプチド脂質と金属との金属錯体を形成させる際に、ペプチド脂質に対して反応させる金属塩の量を調整することで所望の金属錯体の割合とすることができる。
【００２２】
工程（Ｂ）の後、工程（Ｃ）において、球状ナノカプセルを形成する前の状態にある金属錯体を溶液中から分離し、乾燥に供することで金属錯体の乾燥粉末を調製する。
ここで、「球状ナノカプセルを形成する前の状態にある金属錯体」とは、溶液中に形成したペプチド脂質と金属塩との金属錯体であって、球状構造を形成する前のシート状やマイクロチューブ状の構造を形成している金属錯体をいう。
工程（Ｃ）は、球状ナノカプセルを形成する前の状態にある金属錯体を分離した際に、板状（出発原料の状態にある）のペプチド脂質や球状ナノカプセルが一部含まれることを排除しない。好ましくは、分離、乾燥した金属錯体は、「球状ナノカプセルを形成する前の状態にある金属錯体」のみを含む形態である。
なお、溶液中のペプチド脂質と金属塩との金属錯体が、球状ナノカプセルを形成する前の状態にあるか否かは、上述のように、例えばペプチド脂質と金属塩とを混合開始してから時間経過毎に混合物の一部を採取し、乾燥後、赤外分光装置で乾燥粉末を測定することで、金属錯体形成の進行を確認すると共に、電子顕微鏡により同じサンプルの微細構造を確認することでわかる。一度条件を確認できれば、次回からは赤外吸収スペクトルの変化を追跡するだけで良い。
【００２３】
球状ナノカプセルを形成する前の状態にある金属錯体を溶液中から分離する手法は特に制限されず、ろ過などの公知の方法により行うことができる。また、乾燥は、真空乾燥などの公知の方法により行うことができる。
【００２４】
工程（Ｃ）において金属錯体の乾燥粉末を得た後、工程（Ｄ）として金属錯体の乾燥粉末を有機溶媒に再分散して球状ナノカプセルを形成させる。このとき、金属錯体の乾燥粉末を再分散させる有機溶媒は、アルコールを含まない。このような金属錯体を再分散させる有機溶媒としては、芳香族炭化水素類、パラフィン類、塩化パラフィン類、塩化オレフィン類、塩化芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、含窒素化合物の１種以上を混合した混合溶媒を用いることができるが、好ましくはヘキサンあるいはトルエンあるいはアセトンである。また、他の有機溶媒との混合溶媒とすることもできる。
このとき、有機溶媒に対して添加する金属錯体の量は、溶媒中に分散可能な濃度であれば特に限定されないが、例えば、溶液中の濃度として、通常１０ｍＭ以上、好ましくは１００ｍＭ以上とすることができる。再分散させる際の温度は溶媒の融点以上から沸点以下までとすることが出来るが、好ましくは-２０℃から５０℃である。再分散させた後にナノカプセルが形成するまでの時間は、用いる有機溶媒と金属錯体と温度により異なるが、３０分から５時間が好ましい。
【００２５】
また、一実施の形態において、上記金属錯体を再分散させる有機溶媒には、あらかじめ機能性物質を溶解あるいは分散させることができる。このような物質としては特に限定されないが、ビタミン、カロテン、アミノ酸、脂肪酸などの機能性食品や、金属ナノ粒子、無機ナノ粒子、機能性低分子、高分子などの機能性材料等が挙げられる。これらの物質は単独であってもよいし、２種以上の混合であってもよい。また、物質は化学合成されたものであってもよく、或いは天然物より抽出されたものであってもよい。例えば、アルコールに溶解しないレシチン、アルコール存在下で凝集してしまうアルキルチオール保護化金ナノ粒子などは、本発明の製法に適している。
【００２６】
機能性物質の含有量は、その種類や使用目的等によって適宜設定されるが、通常、有機溶媒において５０重量％以下、好ましくは２０重量％以下である。使用される物質が２種以上である場合は、その合計量が上記割合にて含むことができる。
【実施例】
【００２７】
次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明は、これらの例によって何ら限定されるものではない。
（実施例１）
[アルコール中での金属錯体の形成１]
Ｎ−（グリシルグリシン）トリデカンカルボキサミド１．７１ｇをエタノール２０ｍＬに分散し、酢酸亜鉛０．６６ｇを加え撹拌した。３０分後、微量を採取し、赤外吸収スペクトルを測定し、１７００〜１７５０ｃｍ-1のピークが消失したことを確認後、反応物をろ過し、乾燥することで、金属錯体の粉末を得た。Ｎ−（グリシルグリシン）トリデカンカルボキサミドと酢酸亜鉛を加えて３０分後の赤外吸収スペクトルを図１に示す。金属錯体粉末の走査透過電子顕微鏡像を図２に示す。
【００２８】
（実施例２）
[アルコール中での金属錯体の形成２]
Ｎ−（グリシルグリシン）ペンタデカンカルボキサミド１．８４ｇをエタノール２０ｍＬに分散し、酢酸亜鉛０．６６ｇを加え撹拌した。９０分後、赤外吸収スペクトルにより金属錯体形成を確認後、反応物をろ過し、乾燥することで、金属錯体の粉末を得た。走査透過電子顕微鏡像を図３に示す。
【００２９】
（実施例３）
[アルコール中での金属錯体の形成３]
Ｎ−（グリシルグリシン）ヘプタデカンカルボキサミド１．９８ｇをメタノール２０ｍＬに分散し、酢酸亜鉛０．６６ｇを加え撹拌した。３０分後、赤外吸収スペクトルにより金属錯体形成を確認後、反応物をろ過し、乾燥することで、金属錯体の粉末を得た。走査透過電子顕微鏡像を図４に示す。
【００３０】
（実施例４）
[球状ナノカプセルの形成１]
実施例１で得られた金属錯体粉末０．２ｇを、０℃に冷却したヘキサン４ｍＬに分散し、０℃で保存した。５時間後、反応物をろ過し、乾燥することで、球状ナノカプセルの粉末を得た。走査電子顕微鏡像を図５に示す。
【００３１】
（実施例５）
[球状ナノカプセルの形成２]
実施例１で得られた金属錯体粉末０．２ｇを、０℃に冷却したトルエン４ｍＬに分散し、０℃で保存した。５時間後、反応物をろ過し、乾燥することで、球状ナノカプセルの粉末を得た。走査電子顕微鏡像を図６に示す。
【００３２】
（実施例６）
[球状ナノカプセルの形成３]
実施例１で得られた金属錯体粉末０．２ｇを、０℃に冷却したアセトン４ｍＬに分散し、０℃で保存した。５時間後、反応物をろ過し、乾燥することで、球状ナノカプセルの粉末を得た。走査電子顕微鏡像を図７に示す。
【００３３】
（実施例７）
[球状ナノカプセルの形成４]
実施例２で得られた金属錯体粉末０．２ｇを、ヘキサン４ｍＬに分散し、２０℃で保存した。５時間後、反応物をろ過し、乾燥することで、球状ナノカプセルの粉末を得た。走査電子顕微鏡像を図８に示す。
【００３４】
（実施例８）
[球状ナノカプセルの形成５]
実施例３で得られた金属錯体粉末０．２ｇを、ヘキサン４ｍＬに分散し、２０℃で保存した。５時間後、反応物をろ過し、乾燥することで、球状ナノカプセルの粉末を得た。走査電子顕微鏡像を図９に示す。
【００３５】
（実施例９）
[レシチンを内包した球状ナノカプセルの製造]
レシチン０．４ｇをヘキサン４ｍＬに溶解した。このレシチン溶液に実施例３で製造した金属錯体粉末０．２ｇを分散し、２０℃で放置した。５時間後、反応物をろ過し、乾燥することで、レシチンを内包した球状ナノカプセルの粉末を得た。走査電子顕微鏡像を図１０に示す。
【００３６】
（実施例１０）
[ドデカンチオールで保護した金ナノ粒子の製造]
ドデカンチオールで保護した金ナノ粒子はＢｒｕｓｔ法と呼ばれる一般的な製法を用いて製造した。テトラクロロ金酸四水和物の水溶液（０．０６２ｇ、水１５ｍＬ）とテトラオクチルアンモニウムブロミドのトルエン溶液（０．４３７ｇ、トルエン４０ｍＬ）を混合した。この混合液を撹拌子ながら、ドデカンチオールのトルエン溶液（０．０１８ｇ、トルエン２ｍＬ）と水素化ホウ素ナトリウムの水溶液（０．０５６７ｇ、水１５ｍＬ）を順番に加えた。３時間後、下層の水を除去した後、水５０ｍＬを加えて震とう及び下層の水を除去することを２回繰り返した後、無水硫酸ナトリウムを加えて脱水を行った。濾過により吸水した硫酸ナトリウムを除去した後、金ナノ粒子のトルエン分散液を液量５ｍＬまで濃縮した。これにエタノール１００ｍＬを加えると金ナノ粒子が沈殿し始め、０℃で一日静置して金ナノ粒子を完全に沈殿させた。遠心分離（３５００回転、１５分間）により金ナノ粒子を集め、上澄みを除去後、再度エタノール１００ｍＬに分散し、遠心分離（同条件）し、エタノールを除去し、真空で乾燥させ、ドデカンチオールで保護した金ナノ粒子の乾燥粉末０．０４ｇを得た。
【００３７】
（実施例１１）
[ドデカンチオールで保護した金ナノ粒子を内包した球状ナノカプセルの製造]
実施例１０で得られたドデカンチオールで保護した金ナノ粒子０．０１ｇをトルエン１ｍＬに分散した後、実施例３で得られた金属錯体粉末０．２ｇを加えて、２０℃で放置した。５時間後、反応物をろ過し、乾燥することで、金ナノ粒子を内包した球状ナノカプセルの粉末を得た。走査電子顕微鏡像を図１１に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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