(57)【要約】      （修正有）【課題】ガンの治療および／または予防のための方法での使用のための化合物の提供。【解決手段】下記式の化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグ。2019038846.tif 000059（Ｘは、Ｎ−Ｒ１、ＯおよびＳからなる群から選択され；Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび水素からなる群から選択され；Ｒ２は、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルからなる群から選択され；および、Ｒ３は、アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガンの治療および／または予防のための方法での使用のための、式（Ｉ）：
【化１】
2019038846.tif 000045
（Ｉ）
の化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグであって；
ここで、
Ｘは、Ｎ−Ｒ１、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび水素からなる群から選択され；
Ｒ２は、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルからなる群から選択され；および
Ｒ３は、アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される、
化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１の化合物であって、
Ｒ２は、１、２、３、４、５、または６個の置換基を含み、
それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される、
化合物。
【請求項３】
請求項１から２のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ３は、１、２、３、４、５、６、または７個の置換基を含み、
それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される、
化合物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項の化合物であって、
ＸはＮ−Ｒ１であり、およびここで
Ｒ１は、好ましくは、アルキル、水素、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項５】
請求項４の化合物であって、
Ｒ１は、メチル、ブチルおよび水素からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１は、メチルおよび水素からなる群から選択される、
化合物。
【請求項６】
請求項１から３のいずれか一項の化合物であって、
ＸはＯである、
化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか一項、好ましくは請求項４から６のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ３は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。
【請求項８】
請求項７の化合物であって、
Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、５、６、９または１０個の環原子を有するヘテロアリール、および、５、６、９または１０個の原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、１または２個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
置換ヘテロアリールは、置換インドリル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項９】
請求項８の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１０】
請求項９の化合物であって、
Ｒ３は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、
置換フェニルは、１、２、または３個の置換基からなるフェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１１】
請求項８の化合物であって、
Ｒ３は置換フェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１２】
請求項１１の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである、
化合物。
【請求項１３】
請求項８の化合物であって、前記化合物は式（ＩＶ）であり
【化２】
2019038846.tif 000046
（ＩＶ）
ここで、Ｒ５は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。
【請求項１４】
請求項１３の化合物であって、
Ｒ５はメチルである、
化合物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか、好ましくは請求項１から６のいずれか一項、より好ましくは請求項４から６のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ２の、それぞれおよび任意の、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルは、個々におよび独立に、保護されていないか、または、Ｎにおいて、好ましくは５員環のＮにおいて、保護されているかのいずれかである、
化合物。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項、好ましくは請求項１から６のいずれか一項、より好ましくは請求項４から６のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ２は、式（ＶＩａ）の一部分であり、
【化３】
2019038846.tif 000047
（ＶＩａ）
ここで、Ｒ４は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ポリフルオロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
それぞれおよび任意のＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも２つはＣＲ７であるという条件で、個々におよび独立に、ＮおよびＣＲ７からなる群から選択され、
ここで、それぞれおよび任意のＲ７は、個々におよび独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択され、好ましくは、それぞれおよび任意のＲ７は、個々におよび独立に、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ７は、５−メトキシまたは５−ハロゲンである、
化合物。
【請求項１７】
請求項１６の化合物であって、
それぞれおよび任意のＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、ＣＲ７である、
化合物。
【請求項１８】
請求項１７の化合物であって、
Ｒ７は水素である、
化合物。
【請求項１９】
請求項１６から１８のいずれか一項、好ましくは請求項１７から１８のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ４は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４は水素またはメチルであり、より好ましくは、Ｒ４は水素である、
化合物。
【請求項２０】
請求項１６から１９のいずれか一項、好ましくは請求項１７から１９のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ６は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである、
化合物。
【請求項２１】
請求項１６の化合物であって、
それぞれおよび任意のＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つまたは２つはＮであるという条件で、個々におよび独立に、ＮおよびＣＲ７からなる群から選択される、
化合物。
【請求項２２】
請求項２１の化合物であって、
Ｒ７は水素である、
化合物。
【請求項２３】
請求項１６および２１から２２のいずれか一項、好ましくは請求項２１から２２のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ４は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４は水素またはメチルであり、より好ましくは、Ｒ４は水素である、
化合物。
【請求項２４】
請求項１６および２１から２３のいずれか一項、好ましくは請求項２１から２３のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ６は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである、
化合物。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか一項、好ましくは請求項１６から２４のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ３は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２６】
請求項２５の化合物であって、
Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、５、６、９または１０個の環原子を有するヘテロアリール、および、５、６、９または１０個の環原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、１または２個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２７】
請求項２６の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２８】
請求項２７の化合物であって、
Ｒ３は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、
置換フェニルは、１、２、または３個の置換基からなるフェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項２９】
請求項２６の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。
【請求項３０】
請求項２９の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであって、
アルコキシは、エトキシであって、および
アルキニルは、ビニルである、
化合物。
【請求項３１】
請求項１６から２６のいずれか一項、好ましくは請求項２６の化合物であって、
前記化合物は式（ＶＩ）であり、
【化４】
2019038846.tif 000048
（ＶＩ）
ここで、Ｒ５は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。
【請求項３２】
請求項１６から２６のいずれか一項、好ましくは請求項２６の化合物であって、前記化合物は式（Ｖ）である、
【化５】
2019038846.tif 000049
（Ｖ）
化合物。
【請求項３３】
請求項３１および３２のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ５はメチルである、
化合物。
【請求項３４】
請求項１から３３のいずれか一項の化合物であって、
前記化合物は、１−メチル−３，４−ビス−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（４−アセチルフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（本明細書においてＰＤＡ−６６とも呼ぶ）；
３−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
Ｎ−（４−（１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）アセトアミド；
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニルフラン−２，５−ジオン；
３−（４−アセチルフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）フラン−２，５−ジオン；
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（４−アセチルフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）フラン−２，５−ジオン；および
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、
からなる群から選択される、
化合物。
【請求項３５】
請求項１から３４のいずれか一項の化合物であって、
前記化合物は、３−（４−アセチルフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンである、
【化６】
2019038846.tif 000050
（ＶＩＩ）
化合物。
【請求項３６】
請求項１から３４のいずれか一項の化合物であって、
前記化合物は、３−（４−アセチルフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンである、
【化７】
2019038846.tif 000051
（ＶＩＩＩ）
化合物。
【請求項３７】
式（Ｉ）：
【化８】
2019038846.tif 000052
（Ｉ）
の化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグであって；
ここで、
Ｘは、Ｎ−Ｒ１、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび水素からなる群から選択され；
Ｒ２は、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルからなる群から選択され；および
Ｒ３は、アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項３８】
請求項３７の化合物であって、
Ｒ２は、１、２、３、４、５、または６個の置換基を含み、
それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される、
化合物。
【請求項３９】
請求項３７から３８のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ３は、１、２、３、４、５、６、または７個の置換基を含み、
それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される、
化合物。
【請求項４０】
請求項３７から３９のいずれか一項の化合物であって、
ＸはＮ−Ｒ１であり、およびここで
Ｒ１は、好ましくは、アルキル、水素、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項４１】
請求項４０の化合物であって、
Ｒ１は、メチル、ブチルおよび水素からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１は、メチルおよび水素からなる群から選択される、
化合物。
【請求項４２】
請求項３７から３９のいずれか一項の化合物であって、
ＸはＯである、
化合物。
【請求項４３】
請求項３７から４２のいずれか一項、好ましくは請求項４から６のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ３は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。
【請求項４４】
請求項４３の化合物であって、
Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、５、６、９または１０個の環原子を有するヘテロアリール、および、５、６、９または１０個の原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、１または２個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
置換ヘテロアリールは、置換インドリル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項４５】
請求項４４の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項４６】
請求項４５の化合物であって、
Ｒ３は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、
置換フェニルは、１、２、または３個の置換基からなるフェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項４７】
請求項４４の化合物であって、
Ｒ３は置換フェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。
【請求項４８】
請求項４７の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである、
化合物。
【請求項４９】
請求項４４の化合物であって、
前記化合物は式（ＩＶ）であり、
【化９】
2019038846.tif 000053
（ＩＶ）
ここで、Ｒ５は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。
【請求項５０】
請求項４９の化合物であって、
Ｒ５はメチルである、
化合物。
【請求項５１】
請求項３７から５０のいずれか、好ましくは請求項１から６のいずれか一項、より好ましくは請求項４から６のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ２の、それぞれおよび任意の、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルは、個々におよび独立に、保護されていないか、または、Ｎにおいて、好ましくは５員環のＮにおいて、保護されているかのいずれかである、
化合物。
【請求項５２】
請求項３７から５１のいずれか一項、好ましくは請求項３７から４２のいずれか一項、より好ましくは請求項４０から４２のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ２は、式（ＶＩａ）の一部分であり、
【化１０】
2019038846.tif 000054
（ＶＩａ）
ここで、Ｒ４は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ポリフルオロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
それぞれおよび任意のＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも２つはＣＲ７であるという条件で、個々におよび独立に、ＮおよびＣＲ７からなる群から選択され、
ここで、それぞれおよび任意のＲ７は、個々におよび独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択され、
好ましくは、それぞれおよび任意のＲ７は、個々におよび独立に、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ７は５−メトキシまたは５−ハロゲンである、
化合物。
【請求項５３】
請求項５２の化合物であって、
それぞれおよび任意のＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、ＣＲ７である、
化合物。
【請求項５４】
請求項５３の化合物であって、
Ｒ７は水素である、
化合物。
【請求項５５】
請求項５２から５４のいずれか一項、好ましくは請求項５３から５４のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ４は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、
好ましくは、Ｒ４は水素またはメチルであり、より好ましくは、Ｒ４は水素である、
化合物。
【請求項５６】
請求項５２から５５のいずれか一項、好ましくは請求項５３から５５のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ６は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである、
化合物。
【請求項５７】
請求項５２の化合物であって、
それぞれおよび任意のＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つまたは２つはＮであるという条件で、個々におよび独立に、ＮおよびＣＲ７からなる群から選択される、
化合物。
【請求項５８】
請求項５７の化合物であって、
Ｒ７は水素である、
化合物。
【請求項５９】
請求項５２および５７から５８のいずれか一項、好ましくは請求項５７から５８のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ４は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、
好ましくは、Ｒ４は水素またはメチルであり、より好ましくは、Ｒ４は水素である、
化合物。
【請求項６０】
請求項５２および５７から５９のいずれか一項、好ましくは請求項５７から５９のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ６は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである、
化合物。
【請求項６１】
請求項３７から６０のいずれか一項、好ましくは請求項５２から６０のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ３は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。
【請求項６２】
請求項６１の化合物であって、
Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、５、６、９または１０個の環原子を有するヘテロアリール、および、５、６、９または１０個の環原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ヘテロアリールは、１または２個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、
置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項６３】
請求項６２の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項６４】
請求項６３の化合物であって、
Ｒ３は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、
置換フェニルは、１、２、または３個の置換基からなるフェニルであり、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される、
化合物。
【請求項６５】
請求項６２の化合物であって、
各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される、
化合物。
【請求項６６】
請求項６５の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである、
化合物。
【請求項６７】
請求項５２から６２のいずれか一項、好ましくは請求項６２の化合物であって、前記化合物は式（ＶＩ）であり、
【化１１】
2019038846.tif 000055
（ＶＩ）
ここで、Ｒ５は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される、
化合物。
【請求項６８】
請求項５２から６２のいずれか一項、好ましくは請求項６２の化合物であって、
前記化合物は式（Ｖ）である、
【化１２】
2019038846.tif 000056
（Ｖ）
化合物。
【請求項６９】
請求項６７および６８のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ５はメチルである、
化合物。
【請求項７０】
請求項３７から６９のいずれか一項の化合物であって、
前記化合物は、１−メチル−３，４−ビス−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（４−アセチルフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（本明細書においてＰＤＡ−６６とも呼ぶ）；
３−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
Ｎ−（４−（１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）アセトアミド；
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニルフラン−２，５−ジオン；
３−（４−アセチルフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）フラン−２，５−ジオン；
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（４−アセチルフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）フラン−２，５−ジオン；および
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、
からなる群から選択される、
化合物。
【請求項７１】
請求項３７から７０のいずれか一項の化合物であって、前記化合物は、３−（４−アセチルフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンである、
【化１３】
2019038846.tif 000057
（ＶＩＩ）
化合物。
【請求項７２】
請求項３７から７０のいずれか一項の化合物であって、前記化合物は、３−（４−アセチルフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンである、
【化１４】
2019038846.tif 000058
（ＶＩＩＩ）
化合物。
【請求項７３】
請求項３７から７２のいずれか一項の化合物であって、
Ｒ３は、インドリルおよび／または置換インドリルとは異なる、
化合物。
【請求項７４】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、乳ガン、非小細胞肺ガンを含む肺ガン、腎臓ガン、大腸ガン、骨髄異形成症候群、尿生殖器ガン、胃腸ガン、類表皮ガン、メラノーマ、グリオーマ、卵巣ガン、膵ガン、リンパ腫、骨髄腫、結腸直腸ガン、神経芽細胞腫、頭部および／または頸部ガン、膀胱ガン、広義の脳腫瘍および広義の胃ガン、それらの任意の転移を含む群から選択される、
化合物。
【請求項７５】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、ガンは、乳ガンおよび転移である、
化合物。
【請求項７６】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、非小細胞肺ガンを含む肺ガンおよびその転移である、
化合物。
【請求項７７】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、腎臓ガンおよびその転移である、
化合物。
【請求項７８】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、大腸ガンおよびその転移である、
化合物。
【請求項７９】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、骨髄異形成症候群およびその転移である、
化合物。
【請求項８０】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ここで、尿生殖器ガンおよびその転移である、
化合物。
【請求項８１】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、胃腸ガンおよびその転移である、
化合物。
【請求項８２】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、類表皮ガンおよびその転移である、
化合物。
【請求項８３】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、メラノーマおよびその転移である、
化合物。
【請求項８４】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、グリオーマおよびその転移である、
化合物。
【請求項８５】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、卵巣ガンおよびその転移である、
化合物。
【請求項８６】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、膵ガンおよびその転移である、
化合物。
【請求項８７】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、リンパ腫およびその転移である、
化合物。
【請求項８８】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、骨髄腫およびその転移である、
化合物。
【請求項８９】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、結腸直腸ガンおよびその転移である、
化合物。
【請求項９０】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、神経芽細胞腫およびその転移である、
化合物。
【請求項９１】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、頭部および／または頸部ガン、およびその転移である、
化合物。
【請求項９２】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、膀胱ガンおよびその転移である、
化合物。
【請求項９３】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、脳腫瘍およびその転移である、
化合物。
【請求項９４】
請求項１から３６のいずれか一項の化合物であって、
ガンは、胃頸部ガンおよびその転移である、
化合物。
【請求項９５】
請求項１から３６および７４から９４のいずれか一項の化合物であって、
前記方法は、第二の治療薬の投与を含み、
前記第二の治療薬は、化学療法剤である、
化合物。
【請求項９６】
請求項９５の化合物であって、
前記化学療法剤は、シタラビン、エトポシド、ミトキサントロン、シクロホスファミド、レチノイン酸、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アザシチジン、デシタビン、チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍抗体、ビンカアルカロイドおよびステロイドを含む群から選択される、
化合物。
【請求項９７】
請求項９６の化合物であって、
前記化学療法剤はチロシンキナーゼ阻害剤であり、
前記チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ネララビンおよびフルダラビンを含む群から選択される、
化合物。
【請求項９８】
請求項９６の化合物であって、
前記化学療法剤は、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））である、
化合物。
【請求項９９】
ガンに対する薬剤の製造のための、請求項１から７３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１００】
請求項１から７３のいずれか一項の化合物および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む、
医薬組成物。
【請求項１０１】
請求項１００の医薬組成物であって、
前記医薬組成物は第二の治療薬を含み、
前記第二の治療薬は、化学療法剤である、
医薬組成物
【請求項１０２】
ガンの治療および／または予防の方法であって、
前記方法は、治療的に有効量の、請求項１から７３のいずれか一項の化合物または請求項１００から１０１のいずれか一項の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、疾患治療でのその使用、化合物を含む医薬組成物、および、疾患治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガンは、多くの国において、心臓病に次いで２番目に主な死因である。ガンの診断および治療における最近の進歩にもかかわらず、ガンが早期発見された場合は手術および放射線療法が治癒的であり得るが、転移性疾患に対する現在の薬物療法は主に緩和剤であり、長期治癒をほとんど示さない。市場に参入する新たな化学療法でさえ、耐性腫瘍の治療における第一選択療法として、および第二および第三選択療法として、単剤療法でまたは既存の薬剤と組み合わせで効果的な、新規の薬剤の必要性が継続している。
【０００３】
ガンの治療は急速に進歩する科学分野であり、今日では、標的化療法へとますます発展し、ガンに特異的なエピトープに対する抗体、またはガンに特異的なパスウェイと干渉する小分子を用いる。これらの大きな進歩に直面してさえ、より良く理解された耐性、高い毒性、および、真核生物細胞中の微小管に作用する薬剤に関する副作用に起因して、高い臨床的価値および革新に対する強い要求がいまだ存在する。そのような微小管結合剤は、微小管および／またはαβ−チューブリンヘテロ二量体上の異なる結合部位に対するそれらの親和力により分類することができる。これらの薬剤は、それらの集合および安定性を促進するか、または、チューブリンヘテロ二量体の集合を損なう（したがって、特に、有糸分裂の間の細胞進行を妨げ、最終的にアポトーシス誘導を支持する）かのいずれかによって、微小管における「動的不安定性」のバランスを損なう（Ｍａｔｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｕｋｅｎｂｅｒｇ，Ｓｐｉｎｄｌｅ  ｐｏｉｓｏｎｓ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｆａｔｅ：ａ  ｔａｌｅ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｐａｔｈｗａｙｓ．Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖ．１１，２０１１）。天然源のインドール、ならびにセミ合成および合成の生産物は、チューブリン重合の阻害に起因して、抗−有糸分裂の特性を示すことが示されている（そのほとんどが、コルヒチン部位に対する結合による）（Ｂｒａｎｃａｌｅａｎｄ  Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉ，Ｉｎｄｏｌｅ，ａ  ｃｏｒｅ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ｆｏｒ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｕｂｕｌｉｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２７，２００７）。特に、チューブリンを阻害する薬剤は、一連の小分子（それらの中でも、主要物質としてコンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ））を生じさせ、ガンの脈管構造（抗ガンの治療における有望な標的）と干渉する（Ｋａｎｔｈｏｕａｎｄ  Ｔｏｚｅｒ，Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ  ｄｅｐｏｌｙｍｅｒｉｚｉｎｇ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｒｕｐｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｎｏｖｅｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．９０，２００９）。したがって、コア構造としてインドールを含む小分子は、ガンの治療に用いられるものとして特に興味深い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明に潜在する課題は、ガンの治療に適切な方法の提供である。本発明に潜在するさらなる課題は、ガンの治療に適切な医薬組成物の提供である。また、本発明に潜在するさらなる課題は、ガンの治療のための方法の提供である。
【０００５】
本発明に潜在する課題は、添付の独立請求項の要旨により解決され、好ましい実施態様は、添付の従属請求項から得ることができる。本発明のさらなる態様およびそれらの様々な実施態様は以下に開示される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
実施態様１：ガンの治療および／または予防のための方法での使用のための、式（Ｉ）：
【化１】
2019038846.tif 000002
（Ｉ）
の化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグ；
ここで、
Ｘは、Ｎ−Ｒ１、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび水素からなる群から選択され；
Ｒ２は、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルからなる群から選択され；および
Ｒ３は、アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【０００７】
実施態様２：実施態様１の化合物であって、
Ｒ２は、１、２、３、４、５、または６個の置換基を含み、それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される。
【０００８】
実施態様３：実施態様１から２のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ３は、１、２、３、４、５、６、または７個の置換基を含み、それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される。
【０００９】
実施態様４：実施態様１から３のいずれか１つの化合物であって、
ＸはＮ−Ｒ１であり、およびここで
Ｒ１は、好ましくは、アルキル、水素、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される。
【００１０】
実施態様５：実施態様４の化合物であって、
Ｒ１は、メチル、ブチルおよび水素からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１は、メチルおよび水素からなる群から選択される。
【００１１】
実施態様６：実施態様１から３のいずれか１つの化合物であって、ＸがＯである。
【００１２】
実施態様７：実施態様１から６のいずれか１つ、好ましくは実施態様４から６のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ３は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１３】
実施態様８：実施態様７の化合物であって、
Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、５、６、９または１０個の環原子を有するヘテロアリール、および、５、６、９または１０個の原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、１または２個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、置換ヘテロアリールは、置換インドリル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される。
【００１４】
実施態様９：実施態様８の化合物であって、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
【００１５】
実施態様１０：実施態様９の化合物であって、
Ｒ３は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、置換フェニルは、１、２または３個の置換基からなるフェニルであり、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
【００１６】
実施態様１１：実施態様８の化合物であって、Ｒ３は置換フェニルであり、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【００１７】
実施態様１２：実施態様１１の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである。
【００１８】
実施態様１３：実施態様８の化合物であって、前記化合物は式（ＩＶ）であり、
【化２】
2019038846.tif 000003
（ＩＶ）
ここで、Ｒ５は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１９】
実施態様１４：実施態様１３の化合物であって、
Ｒ５は、メチルである。
【００２０】
実施態様１５：実施態様１から１４のいずれか１つ、好ましくは実施態様１から６のいずれか１つ、より好ましくは実施態様４から６のいずれか１つの化合物であって、Ｒ２の、それぞれおよび任意の、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルは、個々におよび独立に、保護されていないか、または、Ｎにおいて、好ましくは５員環のＮにおいて、保護されているかのいずれかである。
【００２１】
実施態様１６：実施態様１から１５のいずれか１つ、好ましくは実施態様１から６のいずれか１つ、より好ましくは実施態様４から６のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ２は、式（ＶＩａ）の一部分であり、
【化３】
2019038846.tif 000004
（ＶＩａ）
ここで、
Ｒ４は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ポリフルオロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
それぞれおよび任意のＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも２つはＣＲ７であるという条件で、個々におよび独立に、ＮおよびＣＲ７からなる群から選択され、
ここで、
それぞれおよび任意のＲ７は、個々におよび独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択され、好ましくは、それぞれおよび任意のＲ７は、個々におよび独立に、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ７は５−メトキシまたは５−ハロゲンである。
【００２２】
実施態様１７：実施態様１６の化合物であって、
それぞれおよび任意のＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、ＣＲ７である。
【００２３】
実施態様１８：実施態様１７の化合物であって、
Ｒ７は水素である。
【００２４】
実施態様１９：実施態様１６から１８のいずれか１つ、好ましくは実施態様１７から１８のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ４は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４は水素またはメチルであり、より好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００２５】
実施態様２０：実施態様１６から１９のいずれか１つ、好ましくは実施態様１７から１９のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ６は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである。
【００２６】
実施態様２１：実施態様１６の化合物であって、
それぞれおよび任意のＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つまたは２つはＮであるという条件で、個々におよび独立に、ＮおよびＣＲ７からなる群から選択される。
【００２７】
実施態様２２：実施態様２１の化合物であって、
Ｒ７は水素である。
【００２８】
実施態様２３：実施態様１６および２１から２２のいずれか１つ、好ましくは実施態様２１から２２のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ４は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４は水素またはメチルであり、より好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００２９】
実施態様２４：実施態様１６および２１から２３のいずれか１つ、好ましくは実施態様２１から２３のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ６は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである。
【００３０】
実施態様２５：実施態様１から２４のいずれか１つ、好ましくは実施態様１６から２４のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ３は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３１】
実施態様２６：実施態様２５の化合物であって、
Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、５、６、９または１０個の環原子を有するヘテロアリール、および、５、６、９または１０個の環原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールは、１または２ヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される。
【００３２】
実施態様２７：実施態様２６の化合物であって、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
【００３３】
実施態様２８：実施態様２７の化合物であって、
Ｒ３は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、置換フェニルは、１、２、または３個の置換基からなるフェニルであり、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
【００３４】
実施態様２９：実施態様２６の化合物であって、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【００３５】
実施態様３０：実施態様２９の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである。
【００３６】
実施態様３１：実施態様１６から２６のいずれか１つ、好ましくは実施態様２６の化合物であり、前記化合物は式（ＶＩ）であり、
【化４】
2019038846.tif 000005
（ＶＩ）
ここで、Ｒ５は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３７】
実施態様３２：実施態様１６から２６のいずれか１つ、好ましくは実施態様２６の化合物であり、前記化合物は式（Ｖ）である。
【化５】
2019038846.tif 000006
（Ｖ）
【００３８】
実施態様３３：実施態様３１および３２のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ５はメチルである。
【００３９】
実施態様３４：実施態様１から３３のいずれか１つの化合物であって、前記化合物は、
１−メチル−３，４−ビス−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（４−アセチルフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（本明細書においてＰＤＡ−６６とも呼ぶ）；
３−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
Ｎ−（４−（１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）アセトアミド；
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニルフラン−２，５−ジオン；
３−（４−アセチルフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）フラン−２，５−ジオン；
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（４−アセチルフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）フラン−２，５−ジオン；および
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、からなる群から選択される。
【００４０】
実施態様３５：実施態様１から３４のいずれか１つの化合物であって、前記化合物は、３−（４−アセチルフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンである。
【化６】
2019038846.tif 000007
（ＶＩＩ）
【００４１】
実施態様３６：実施態様１から３４のいずれか１つの化合物であって、前記化合物は、３−（４−アセチルフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンである。
【化７】
2019038846.tif 000008
（ＶＩＩＩ）
【００４２】
実施態様３７：式（Ｉ）：
【化８】
2019038846.tif 000009
（Ｉ）
の化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、その溶媒和物、その代謝物またはそのプロドラッグであって；
ここで、Ｘは、Ｎ−Ｒ１、ＯおよびＳからなる群から選択され；
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよび水素からなる群から選択され；
Ｒ２は、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルからなる群から選択され；および
Ｒ３は、アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される。
【００４３】
実施態様３８：実施態様３７の化合物であって、
Ｒ２は、１、２、３、４、５、または６個の置換基を含み、それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される。
【００４４】
実施態様３９：実施態様３７から３８のいずれか１つに記載の化合物であって、
Ｒ３は、１、２、３、４、５、６、または７個の置換基を含み、それにより、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アシル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドを含む群から選択される。
【００４５】
実施態様４０：実施態様３７から３９のいずれか１つの化合物であって、
ＸはＮ−Ｒ１であり、およびここで
Ｒ１は、好ましくは、アルキル、水素、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される。
【００４６】
実施態様４１：実施態様４０の化合物であって、
Ｒ１は、メチル、ブチルおよび水素からなる群から選択され、好ましくは、Ｒ１は、メチルおよび水素からなる群から選択される。
【００４７】
実施態様４２：実施態様３７から３９のいずれか１つの化合物であって、ＸはＯである。
【００４８】
実施態様４３：実施態様３７から４２のいずれか１つ、好ましくは実施態様４から６のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ３は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００４９】
実施態様４４：実施態様４３の化合物であって、
Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、５、６、９または１０個の環原子を有するヘテロアリール、および、５、６、９または１０個の原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ここでヘテロアリールは、１または２個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、置換ヘテロアリールは、置換インドリル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される。
【００５０】
実施態様４５：実施態様４４の化合物であって、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
【００５１】
実施態様４６：実施態様４５の化合物であって、
Ｒ３は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、置換フェニルは、１、２、または３個の置換基からなるフェニルであり、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
【００５２】
実施態様４７：実施態様４４の化合物であって、Ｒ３は置換フェニルであり、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【００５３】
実施態様４８：実施態様４７の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである。
【００５４】
実施態様４９：実施態様４４の化合物であって、前記化合物は式（ＩＶ）であり、
【化９】
2019038846.tif 000010
（ＩＶ）
ここで、Ｒ５は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５５】
実施態様５０：実施態様４９の化合物であって、
Ｒ５は、メチルである。
【００５６】
実施態様５１：実施態様３７から５０のいずれか１つ、好ましくは実施態様１から６のいずれか１つ、より好ましくは実施態様４から６のいずれか１つの化合物であって、Ｒ２の、それぞれおよび任意の、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルは、個々におよび独立に、保護されていないか、または、Ｎにおいて、好ましくは５員環のＮにおいて、保護されているかのいずれかである。
【００５７】
実施態様５２：実施態様３７から５１のいずれか１つ、好ましくは実施態様３７から４２のいずれか１つ、より好ましくは実施態様４０から４２のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ２は、式（ＶＩａ）の一部分であって、
【化１０】
2019038846.tif 000011
（ＶＩａ）
ここで、Ｒ４は、水素、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ポリフルオロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ６は、アルキルおよびアリールからなる群から選択され、
それぞれおよび任意のＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の少なくとも２つはＣＲ７であるという条件で、個々におよび独立に、ＮおよびＣＲ７からなる群から選択され、
ここで、それぞれおよび任意のＲ７は、個々におよび独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、ホルミル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ポリフルオロアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アルキルイミド、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シアノ、アミノ、アミド、アシルアミノ、ニトロ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルスルフィンアミド、アリールスルフィンアミド、アルキルスルホンアミドおよびアリールスルホンアミドからなる群から選択され、好ましくは、それぞれおよび任意のＲ７は、個々におよび独立に、メチルおよびメトキシからなる群から選択され、より好ましくは、Ｒ７は、５−メトキシまたは５−ハロゲンである。
【００５８】
実施態様５３：実施態様５２の化合物であって、
それぞれおよび任意の、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、ＣＲ７である。
【００５９】
実施態様５４：実施態様５３の化合物であって、
Ｒ７は、水素である。
【００６０】
実施態様５５：実施態様５２から５４のいずれか１つ、好ましくは実施態様５３から５４のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ４は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４は水素またはメチルであり、より好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００６１】
実施態様５６：実施態様５２から５５のいずれか１つ、好ましくは実施態様５３から５５のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ６は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである。
【００６２】
実施態様５７：実施態様５２の化合物であって、
それぞれおよび任意の、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４の１つまたは２つはＮであるという条件で、個々におよび独立に、ＮおよびＣＲ７からなる群から選択される。
【００６３】
実施態様５８：実施態様５７の化合物であって、
Ｒ７は、水素である。
【００６４】
実施態様５９：実施態様５２および５７から５８のいずれか１つ、好ましくは実施態様５７から５８のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ４は、水素、アルキルおよびベンジルからなる群から選択され、好ましくは、Ｒ４は水素またはメチルであり、より好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００６５】
実施態様６０：実施態様５２および５７から５９のいずれか１つ、好ましくは実施態様５７から５９のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ６は、水素またはアルキル、好ましくは水素またはメチル、より好ましくはメチルである。
【００６６】
実施態様６１：実施態様３７から６０のいずれか１つ、好ましくは実施態様５２から６０のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ３は、単環式アリール、置換単環式アリール、二環式アリール、置換二環式アリール、単環式ヘテロアリール、置換単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールおよび置換二環式ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００６７】
実施態様６２：実施態様６１の化合物であって、
Ｒ３は、フェニル、置換フェニル、ナフテニル、置換ナフテニル、５、６、９または１０個の環原子を有するヘテロアリール、および、５、６、９または１０個の環原子を有する置換ヘテロアリールからなる群から選択され、ヘテロアリールは、１または２個のヘテロ原子を含み、各ヘテロ原子および任意のヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され、好ましくは、ヘテロアリールは、インドリル、チオフェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、置換ヘテロアリールは、置換フェニル、置換チオフェニルおよび置換ピリジニルからなる群から選択される。
【００６８】
実施態様６３：実施態様６２の化合物であって、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
【００６９】
実施態様６４：実施態様６３の化合物であって、
Ｒ３は、フェニルおよび置換フェニルからなる群から選択され、置換フェニルは、１、２、または３個の置換基からなるフェニルであり、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ビニル、アセチル、アセトアミド、メトキシ、ホルミル、エトキシカルボニルおよびジメチルアミドカルボニルからなる群から選択される。
【００７０】
実施態様６５：実施態様６２の化合物であって、各置換基および任意の置換基は、個々におよび独立に、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキニルおよびハロゲンからなる群から選択される。
【００７１】
実施態様６６：実施態様６５の化合物であって、
アルキルは、メチルまたはエチルであり、
置換アルキルは、ハロゲン−置換メチルまたはアセチルであり、
アルコキシは、エトキシであり、および
アルキニルは、ビニルである。
【００７２】
実施態様６７：実施態様５２から６２のいずれか１つ、好ましくは実施態様６２の化合物であって、前記化合物は式（ＶＩ）であり、
【化１１】
2019038846.tif 000012
（ＶＩ）
ここで、Ｒ５は、アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００７３】
実施態様６８：実施態様５２から６２のいずれか１つ、好ましくは実施態様６２の化合物であって、前記化合物は式（Ｖ）である。
【化１２】
2019038846.tif 000013
（Ｖ）
【００７４】
実施態様６９：実施態様６７および６８のいずれか１つの化合物であって、
Ｒ５は、メチルである。
【００７５】
実施態様７０：実施態様３７から６９のいずれか１つの化合物であって、前記化合物は、
１−メチル−３，４−ビス−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（４−アセチルフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（本明細書においてＰＤＡ−６６とも呼ぶ）；
３−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
Ｎ−（４−（１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）アセトアミド；
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニルフラン−２，５−ジオン；
３−（４−アセチルフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）フラン−２，５−ジオン；
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン；
３−（４−アセチルフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）フラン−２，５−ジオン；および
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン、からなる群から選択される。
【００７６】
実施態様７１：実施態様３７から７０のいずれか１つの化合物であって、前記化合物は、３−（４−アセチルフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンである。
【化１３】
2019038846.tif 000014
（ＶＩＩ）
【００７７】
実施態様７２：実施態様３７から７０のいずれか１つの化合物であって、前記化合物は、３−（４−アセチルフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオンである。
【化１４】
2019038846.tif 000015
（ＶＩＩＩ）
【００７８】
実施態様７３：実施態様３７から７２のいずれか１つの化合物であって、Ｒ３は、インドリルおよび／または置換インドリルとは異なる。
【００７９】
実施態様７４：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、乳ガン、非小細胞肺ガンを含む肺ガン、腎臓ガン、大腸ガン、骨髄異形成症候群、尿生殖器ガン、胃腸ガン、類表皮ガン、メラノーマ、グリオーマ、卵巣ガン、膵ガン、リンパ腫、骨髄腫、結腸直腸ガン、神経芽細胞腫、頭部および／または頸部ガン、膀胱ガン、広義の脳腫瘍および広義の胃ガン、それらの任意の転移を含む群から選択される。
【００８０】
実施態様７５：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、乳ガンおよび転移である。
【００８１】
実施態様７６：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、非小細胞肺ガンを含む肺ガンおよびその転移である。
【００８２】
実施態様７７：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、腎臓ガンおよびその転移である。
【００８３】
実施態様７８：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、大腸ガンおよびその転移である。
【００８４】
実施態様７９：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、骨髄異形成症候群およびその転移である。
【００８５】
実施態様８０：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ここで、尿生殖器ガンおよびその転移である。
【００８６】
実施態様８１：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、胃腸ガンおよびその転移である。
【００８７】
実施態様８２：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、類表皮ガンおよびその転移である。
【００８８】
実施態様８３：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、メラノーマおよびその転移である。
【００８９】
実施態様８４：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、グリオーマおよびその転移である。
【００９０】
実施態様８５：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、卵巣ガンおよびその転移である。
【００９１】
実施態様８６：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、膵ガンおよびその転移である。
【００９２】
実施態様８７：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、リンパ腫およびその転移である。
【００９３】
実施態様８８：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、骨髄腫およびその転移である。
【００９４】
実施態様８９：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、結腸直腸ガンおよびその転移である。
【００９５】
実施態様９０：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、神経芽細胞腫およびその転移である。
【００９６】
実施態様９１：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、頭部および／または頸部ガン、およびその転移である。
【００９７】
実施態様９２：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、膀胱ガンおよびその転移である。
【００９８】
実施態様９３：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、脳腫瘍およびその転移である。
【００９９】
実施態様９４：実施態様１から３６のいずれか１つの化合物であって、ガンは、胃頸部ガンおよびその転移である。
【０１００】
実施態様９５：実施態様１から３６および７４から９４のいずれか１つの化合物であって、前記方法は第二の治療薬の投与を含み、第二の治療薬は化学療法剤である。
【０１０１】
実施態様９６：実施態様９５の化合物であって、化学療法剤は、シタラビン、エトポシド、ミトキサントロン、シクロホスファミド、レチノイン酸、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アザシチジン、デシタビン、チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍抗体、ビンカアルカロイドおよびステロイドを含む群から選択される。
【０１０２】
実施態様９７：実施態様９６の化合物であって、化学療法剤はチロシンキナーゼ阻害剤であり、チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ネララビンおよびフルダラビンを含む群から選択される。
【０１０３】
実施態様９８：実施態様９６の化合物であって、化学療法剤は、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））である。
【０１０４】
実施態様９９：ガンに対する薬剤の製造のための、実施態様１から７３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【０１０５】
実施態様１００：実施態様１から７３のいずれか１つの化合物および薬学的に許容できる担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
【０１０６】
実施態様１０１：実施態様１００の医薬組成物であって、医薬組成物は第二の治療薬を含み、第二の治療薬は化学療法剤である。
【０１０７】
実施態様１０２：ガンの治療および／または予防の方法であって、前記方法は、治療的に有効量の、実施態様１から７３のいずれか１つの化合物または実施態様１００から１０１のいずれか１つの医薬組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。
【０１０８】
ここで、本発明を、以下の図および実施例への言及によりさらに説明し、それにより、さらなる利点、特性、および実施態様を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１】図１は、化合物ＰＤＡ−６６またはコントロールに曝された場合の経時的な細胞数（左パネル）、および、化合物ＰＤＡ−６６またはコントロールに曝された場合の細胞の生存率（右パネル）を示す、２つのダイアグラムを示す。
【図２】図２は、ＳＨ５Ｙ５細胞、Ｊｕｒｋａｔ細胞およびＢ１６Ｆ１０細胞の増殖に対する、３μＭのＰＤＡ−６６の阻害効果を示すバーダイアグラムである。
【図３】図３は、アネキシン−／ＰＩ＋、アネキシン＋／ＰＩ＋、アネキシン−／ＰＩ−またはアネキシン＋／ＰＩ−である細胞を用いた、化合物ＰＤＡ−６６への曝露の際の、経時的なアポトーシス細胞の割合を示す、４つのバーダイアグラムのパネルを示す。
【図４】図４は、化合物ＰＤＡ６６への曝露の際の、Ｇ２／Ｍにおける細胞の割合を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、ＰＤＡ−６６に曝露されない細胞の顕微鏡写真図である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、ＰＤＡ−６６に曝露された細胞の顕微鏡図である。
【図５Ｃ】図５Ｃは、様々な化合物（ＰＤＡ−６６を含む）への曝露の際の、チューブリンを用いた重合アッセイでの経時的な光学濃度を示すダイアグラムである。
【図６】図６は、ＰＤＡ−６６濃度の関数として、ヒト神経前駆細胞（ｈＮＰＣ）の数（増加（倍）として表す）を示すダイアグラムである。
【図７】図７は、３μＭのＰＤＡ−６６（各実験の最初のバー）および１０μＭのＰＤＡ−６６の、ｈＮＰＣ細胞、Ｂ１６Ｆ１０細胞、Ｊｕｒｋａｔ細胞、ＭＣＦ−７細胞、ＳＷ４８０細胞、Ａ  ５４９細胞およびＨｅｐＧ２細胞の増殖に対する阻害効果を示すバーダイアグラムである。
【発明を実施するための形態】
【０１１０】
本発明は、本発明の化合物が、ＧＳＫ３βを阻害することが可能であるという驚くべき知見に基づく。より具体的には、本発明は、本発明の化合物が、ガンの治療に適切であるという驚くべき知見に基づく。この知見に基づき、本発明の化合物は、ＧＳＫ３βに関与する任意の疾患の治療に用いることができる。一実施態様では、ガンは、ＧＳＫ３βに関与するような疾患であり、そのため、ガンは、好ましくは、乳ガン、非小細胞肺ガンを含む肺ガン、腎臓ガン、大腸ガン、骨髄異形成症候群、尿生殖器ガン、胃腸ガン、類表皮ガン、メラノーマ、グリオーマ、卵巣ガン、膵ガン、リンパ腫、骨髄腫、結腸直腸ガン、神経芽細胞腫、頭部および／または頸部ガン、膀胱ガン、広義の脳腫瘍および広義の胃ガンのいずれか１つである。
【０１１１】
本発明の化合物の一実施態様では、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルは、それぞれおよび個々に、それぞれインドリルおよびアザインドリルの３’位を介してマレイミド部分に結合している。
【０１１２】
本発明の一実施態様では、インドリル、置換インドリル、アザインドリルおよび置換アザインドリルは、それぞれおよび個々に、それぞれインドリルおよびアザインドリルの３’位を介してマレイミド部分に結合している。
【０１１３】
本発明の化合物は、遊離または塩形態および／または溶媒和形態またはそれらの塩で存在してよい。化合物の「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容でき、親化合物の所望の薬理学的活性を保有する塩を指す。本発明の化合物の「生理的にまたは薬学的に許容できる塩」は、限定されないが、ａ）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸など）との酸付加塩、または、ｂ）制限されないがカルボン酸などを含む有機酸（例えば、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、アスコルビン酸、フマル酸、桂皮酸、マンデル酸、安息香酸、グルコン酸など）、またはｃ）スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など）と形成される酸付加塩を含む。
【０１１４】
生理的に許容できる溶媒和物は、好ましくは水和物である。
【０１１５】
特に記載のない限り、明細書および特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、好ましい実施態様において、以下に記載の意味を有する：
【０１１６】
好ましくは本明細書で、または他の用語と組み合わせて用いられる用語「アルキル」および「アルキルオキシ」は、直鎖または分岐の炭化水素構造、および、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子とのそれらの組み合わせを意味し、制限されないが、例えば、メチル、エチル、プロピル（ｉｓｏ−、ｎ−）、ブチル（ｉｓｏ−、ｎ−、ｔｅｒｔ−）、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｉｓｏ−、ｎ−）、ブトキシ（ｉｓｏ−、ｎ−、ｔｅｒｔ−）、ペントキシ、ヘキソキシなどを含む。
【０１１７】
好ましくは本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の飽和または不飽和の三、四、五、六または七炭素環アルキル基を意味し、制限されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニルなどを含む。
【０１１８】
好ましくは本明細書で用いられる用語「アリール」は、場合により炭素環基に融合された、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の骨格炭素原子を有する単環式および多環式芳香族基を意味し、制限されないが、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、１、２、３、４−テトラヒドロナフチル、フェナントレニルなどを含む。
【０１１９】
好ましくは本明細書で用いられる用語「モノアルキルアミノ」または「モノアリールアミノ」は、−ＮＨＲ基を意味し、ここでＲは、本明細書で定義されるように、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、制限されないが、例えば、メチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノなどを含む。
【０１２０】
好ましくは本明細書で用いられる用語「ジアルキルアミノ」または「ジアリールアミノ」は、−ＮＲＲ’基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’のそれぞれは、個々におよび独立に、本明細書で定義されるように、アルキル、シクロアルキルまたはアリールを表し、制限されないが、例えば、ジメチルアミノ、ジシクロヘキシルアミノ、メチルエチルアミノ、ジフェニルアミノなどを含む。
【０１２１】
好ましくは本明細書で用いられる用語「アルキルチオ」または「アリールチオ」は、−ＳＲ基を意味し、ここでＲは、本明細書で定義されるように、アルキルまたはアリールであり、制限されないが、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、フェニルチオなどを含む。
【０１２２】
好ましくは本明細書で用いられる用語「アシルアミノ」は、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここでＲ’は、水素またはアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニルまたはフェニルアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、およびフェニルアルキルは、本明細書で定義されるとおりである。代表的な例は、限定されないが、フォルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノなどを含む。
【０１２３】
好ましくは本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義されるような置換アルキルを意味し、ここで、アルキルは、１つまたは複数の同一または異なるハロゲン原子で置換されていて、制限されないが、例えば、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３などを含む。
【０１２４】
好ましくは本明細書で用いられる用語「アルキルスフィニル」および「アリールスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を意味し、ここでＲは、本明細書で定義されるように、アルキル（アルキルスルフィニルである場合）およびアリール（アリールスルフィニルである場合）であり、制限されないが、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル（それぞれ、それらの全ての異性体型を含む）などを含む。
【０１２５】
好ましくは本明細書で用いられる用語「アルキルスルフォニル」および「アリールスルフォニル」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を意味し、ここでＲは、本明細書で定義されるように、アルキル（アルキルスルフォニルである場合）およびアリール（アリールスルフォニルである場合）であり、制限されないが、例えば、メチルスルフォニル、エチルスルフォニル、プロピルスルフォニル、ブチルスルフォニル（それぞれ、それらの全ての異性体型を含む）などを含む。
【０１２６】
好ましくは本明細書で用いられる用語「アルキルスルフィンアミド」およびアリールスルフィンアミド」は、−Ｓ（Ｏ）ＮＲＲ’基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されるように、水素および／またはアルキル（アルキルスルフィンアミドである場合）およびアリール（アリールスルフィンアミドである場合）であり、制限されないが、例えば、ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド、ｐ−トルエンスルフィンアミドなどを含む。
【０１２７】
好ましくは本明細書で用いられる用語「アルキルスルホンアミド」およびアリールスルホンアミド」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ’基を意味し、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書で定義されるように、水素および／またはアルキル（アルキルスルホンアミドである場合）およびアリール（アリールスルホンアミドである場合）であり、制限されないが、例えば、メタンスルホンアミドなどを含む。
【０１２８】
好ましくは本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１、２、３または４個の環状ヘテロ原子を有する単炭素環または二炭素環芳香族基を意味する。好ましくは、環原子の合計数は、５、６、７、８、９または１０個である。ヘテロアリール基の非限定的な例は、ベンゾフラニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズアミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ジアジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピリジル、ベンズイミダゾリルおよびそれらの誘導体である。ヘテロアリール環は、場合により、１つまたは複数の置換基で独立に置換され、ここで、各置換基および任意の置換基は、好ましくは本明細書に定義されるように、個々におよび独立に、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ基などから選択される。
【０１２９】
好ましくは本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」は、５、６、７または８個の環原子の、単環式または多環式の飽和または不飽和の非芳香族ヘテロシクリル基を意味し、ここで、１または２個の環原子は、ＮＲ（好ましくは本明細書に定義されるように、Ｒは独立に、水素またはアルキルである）、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは、０、１および２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であり、ここで、１または２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基により置換されてよい。ヘテロシクリル環は、場合により、独立に、１、２または３個の置換基で置換されてよく、ここで、各置換基は、個々におよび独立に、好ましくは本明細書に定義されるように、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、アシルから選択される。ヘテロシクリル基の例は、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、ピロリニルおよびそれらの誘導体を含む。
【０１３０】
好ましくは本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択されるハロゲン原子を意味し、好ましくは、ハロゲン原子は、フッ素または塩素のいずれかであり、より好ましくは、ハロゲン原子はフッ素である。
【０１３１】
好ましくは本明細書で用いられる用語「保護された」は、合成工程中の望まない反応から窒素原子を保護することを目的とするそれらの有機基を意味する。適切な窒素保護基は当技術分野でよく知られていて、限定されないが、例えば、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチル、２−トリメチルシリルエタンスルフォニル（ＳＥＳ）などを含む。本発明の実施に適切な他の適切な窒素保護基は、Ｔ．  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓの刊行物である、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｗｉｌｅｙ，ニューヨーク，１９９１、およびそこで引用される文献に見ることができる。
【０１３２】
一実施態様では、好ましくは本明細書で用いられるように、ＧＳＫ３βに関与する疾患は、ＧＳＫ３βを発現している細胞およびＧＳＫ３βを発現している組織が、それぞれ、疾患および／または疾患の症状の原因であるか、または、疾患に潜在する病理の一部分であるかのいずれかである、疾患である。疾患の一実施態様では、好ましくは、細胞、組織または病態それぞれに悪影響する疾患の治療、処置および／または療法に関連して用いる場合、前記疾患および／または疾患の症状の、治癒、治療または改善をもたらす。
【０１３３】
本発明の、非常に多くのさらなる態様および利点が、以下の本発明の詳細な説明（現在のところ好ましいその実施態様を示す）を考慮すれば、当業者に明らかになるであろう。
【０１３４】
また、本発明は、本発明の化合物の代謝物およびプロドラッグにも関する。好ましくは、本発明の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物中に存在する官能基を、修飾がインビボで切断されて活性化合物を放出し得るような方法で修飾することにより、調製される。好ましくは、そのような活性化合物は、本発明の化合物、または、本発明の化合物の少なくとも１つの特性を有する、本発明の化合物由来の化合物である。好ましくは、そのような特性は、ＧＳＫ３βを阻害する能力、および／または、ＧＫＳ３ｂに関与する疾患（好ましくはガン）の治療に対する適合性である。
【０１３５】
それに関連して、用語「プロドラッグ」は、（ａ）そのようなプロドラッグが哺乳類の対象に投与された場合に、インビボの代謝プロセス後にその効果を発揮し、活性の親薬剤および好ましくは本発明の化合物を放出する、薬の不活性な形態、または、（ｂ）薬理学的に活性の代謝物を生じるが、それ自体は活性でない物質（すなわち不活性な前駆体）を指す。プロドラッグの例は、限定されないがエステル類、カルバメート類などを含む。
【０１３６】
好ましくは本明細書で用いられる用語「代謝物」は、ａ）中間体および最終産物を含む代謝の産物、ｂ）代謝における任意の物質（代謝の産物として、または代謝に必要なものとして、のいずれか）、または、ｃ）代謝の間に生産され、または用いられる、任意の物質を指す。より好ましくは、用語「代謝物」は、代謝後に残る最終産物を指す。
【０１３７】
好ましくは本明細書で用いられる用語「薬学的に許容できる賦形剤」は、一般に安全で、非毒性であり、かつ、生物学的であろうとなかろうと、望ましくないものでも、本発明の化合物の治療的利益に不利に影響するものでもない、医薬組成物の調製に有用である賦形剤である。好ましくは本明細書および特許請求の範囲で用いられる「薬学的に許容できる賦形剤」は、１つ、および、１つよりも多いそのような賦形剤の両方を含む。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体のいずれかでよい。固体の医薬品賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどを含む。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび様々な油（石油、動物、植物または合成起源のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む）から選択してよい。
【０１３８】
好ましくは本明細書で用いられる用語「治療的に有効量」は、疾患を治療するために哺乳類に投与する場合に、疾患のためのそのような治療が効果を発揮するのに十分な、本発明の式（Ｉ）の化合物の量を意味する。「治療的に有効量」は、化合物、疾患およびその重症度および治療される哺乳類の年齢、体重などに応じて変化する。
【０１３９】
好ましくは本明細書で用いられる、疾患の「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は：（１）疾患の予防すること、すなわち、疾患に曝され得る、または、かかりやすくされ得るが、疾患の症状をまだ経験しないまたは示さない哺乳類において、疾患の臨床症状を進行させないようにすること、（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の進行を阻止する、または減らすこと、または、（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の復帰を生じさせること、を含む。
【０１４０】
用語「ガンの治療」は、対象での部分的または全体的なガンの阻害、ならびに、部分的または全体的なガン細胞の破壊を含む。
【０１４１】
好ましくは本明細書で用いられる用語「ガンの予防」は、臨床的に明白なガンの発症の予防をすること、ならびに、リスクのある対象における、前臨床的に明白なガンのステージの発症の予防を含む。
【０１４２】
本発明の一実施態様では、ガンは、固形ガンおよびその転移である。好ましい一実施態様では、ガンは、乳ガン、非小細胞肺ガンを含む肺ガン、腎臓ガン、大腸ガン、骨髄異形成症候群、尿生殖器ガン、胃腸ガン、類表皮ガン、メラノーマ、グリオーマ、卵巣ガン、膵ガン、リンパ腫、骨髄腫、結腸直腸ガン、神経芽細胞腫、頭部および／または頸部ガン、膀胱ガン、広義の脳腫瘍および広義の胃ガンを含む群から選択され、それらのいずれか１つの転移を含む。
【０１４３】
本発明の一実施態様では、ガンは、耐性ガンおよび特に多剤耐性ガンであり、すなわち、ガン細胞は、従来の化学療法に耐性を示し、好ましくはＭＤＲ（多剤耐性）表現型であり；好ましくは、そのような耐性ガンは、乳ガン、非小細胞肺ガンを含む肺ガン、腎臓ガン、大腸ガン、骨髄異形成症候群、尿生殖器ガン、胃腸ガン、類表皮ガン、メラノーマ、グリオーマ、卵巣ガン、膵ガン、リンパ腫、骨髄腫、結腸直腸ガン、神経芽細胞腫、頭部および／または頸部ガン、膀胱ガン、広義の脳腫瘍および広義の胃ガンを含む群から選択される。
【０１４４】
一実施態様では、本発明の化合物は、ガン細胞においてアポトーシスを刺激することが可能な、化合物、生理的に許容できるその塩または生理的に許容できるその溶媒和物である。
【０１４５】
したがって、本発明はまた、本発明の化合物、生理的に許容できるその塩または溶媒和物を、好ましくは本明細書で定義されるように、１以上のさらなる化学療法剤と組み合わせた使用にも関する。
【０１４６】
本発明の一実施態様では、対象の治療は、従来の方法または従来の方法の組み合わせによる、細胞死のさらなる刺激を含む。従来の方法は、好ましくは、照射（例えば、外部照射）または放射性化合物の投与、骨髄移植および化学療法剤（抗腫瘍剤、他剤耐性克服剤、および生物学的反応修飾物質を含む）を用いた治療、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１４７】
したがって、本発明はまた、本発明の化合物、生理的に許容できるその塩または溶媒和物を、好ましくは本発明に定義されるように、１以上のさらなる化学療法剤と組み合わせた使用にも関する。適切な抗腫瘍剤は、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、クラドリビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、ペントスタチン、プロカルバジン、６−チオグアニン、トポテガン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、デキサメタゾン、レチノイン酸およびプレドニゾンを含む群から選択してよい。本発明によるガンの治療、特にＡＭＬまたはＡＬＬの治療で用いられる抗腫瘍剤の好ましい例は、シタラビン、エトポシド、ミトキサントロン、シクロホスファミド、レチノイン酸、ダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシンを含む。
【０１４８】
式（Ｉ）の化合物、生理的に許容できるその塩または溶媒和物が、本発明の使用、方法および組成物において、活性成分として用いられる場合、それらは、熟練技術者が精通している標準的な製剤剤形に取り込むことができる。基本的には、任意の製剤剤形を本発明において用いてよい。
【０１４９】
したがって、本発明はまた、本発明の化合物、上記に定義される生理的に許容できるその塩または溶媒和物に加えて、薬学的に許容できる補助剤を含む、医薬組成物にも関する。そのような補助剤は、当技術分野で知られている（例えば、通常の医薬品賦形剤、希釈剤およびアジュバント、例えば、有機および無機の不活性担体物質、例えば、水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガム、ポリアルキレングリコールなど）。これらの医薬品は、固体形態（例えば錠剤、カプセルとして）で用いることができ、または、液体形態（例えば溶液、懸濁液またはエマルションとして）投与することができる。
【０１５０】
医薬組成物に添加し得るさらなる医薬品賦形剤およびアジュバントは、防腐剤、抗酸化剤、抗菌剤および他の安定剤；湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、および抗固化化合物；芳香剤および着色添加剤；圧縮性を改善する組成物、または、活性成分の遅延放出、持続性放出、または制御放出を作り出す薬剤；および、医薬品の浸透圧を変化させる、または、バッファーとして作用する、様々な塩を含む。そのような賦形剤およびアジュバントは、熟練技術者に公知である。
【０１５１】
本発明の化合物は、本明細書に記載の任意の化合物であり、制限されないが、任意の上記の実施態様および任意の以下の実施態様に記載の任意の化合物を含むことを、当業者は理解するであろう。
【０１５２】
本発明の方法は、本明細書に記載の任意の方法であり、制限されないが、任意の上記の実施態様および任意の以下の実施態様に記載の任意の方法を含むことを、当業者は理解するであろう。
【０１５３】
本発明の組成物は、本明細書に記載の任意の組成物であり、制限されないが、任意の上記の実施態様および任意の以下の実施態様に記載の任意の組成物を含むことを、当業者は理解するであろう。
【０１５４】
本発明の化合物の合成に関しては、当業者は以下を理解するであろう。二置換マレイミドおよび特にビスインドリルマレイミドサブユニットが、多くの生物学的に活性の化合物中に存在する。これらのうち、アルシリアルビン（スキーム１；ａ）が、自然発生の３，４−ビスインドリルマレイミドの最も単純なメンバーを代表する。それらはアルシリアフラビン（ｂ）、および、周知のスタウロスポリンのアグリコン（ｃ）、レベッカマイシン（ｄ）、および他の生物学的に活性の代謝物と構造的に関連する。
【０１５５】
【化１５】
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スキーム１．アルシリアルビン（ａ）、アルシリアフラビン（ｂ）、スタウロスポリン（ｃ）、およびレベッカマイシン（ｄ）。
【０１５６】
興味深いことに、合成アナログは、幅広い抗菌、抗ウイルス、抗微生物、および抗原性の活性を有する。さらに、このクラスの化合物の誘導体は、自己免疫疾患、例えば糖尿病およびガンのための有望な薬剤であり、ならびに、異なるタンパク質キナーゼ、特にＰＫＣ（多くのシグナル伝達経路において重要な役割を果たす）、またはＧＳＫ３βの、有効な阻害剤であり、したがって、ＧＳＫ３βが仲介する疾患の治療に用いることができる。とりわけ、一部の誘導体は、現在のところ、ヒト臨床試験において抗ガン薬として評価されている。例えば、エンザスタウリン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙにより開発）は、潜在的な抗腫瘍活性を有する合成のビスインドリルマレイミド誘導体であり、固形腫瘍の治療に用いることができる（ＷＯ０２／０２０９４、ＷＯ０２／０２１１６、およびＩＬ１６５７４７）。２００９年１月には、エンザスタウリンは、臨床試験のフェーズＩＩＩ中であった。この薬剤は、腫瘍の血液供給を減少し、その増殖を予防し得る。ルボキシスタウリン（別のビスインドリルマレイミド）は、糖尿病性末梢性網膜症のための治験薬であり、これもＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙにより開発されたものであり、今現在、フェーズＩＩＩ試験中である。ルボキシスタウリンは、ＰＫＣ−βの阻害剤である。インドリルマレイミド剤の他の例は、ＷＯ２００９／０７１６２０およびＷＯ２００６／０６１２１２に記載されている。すなわち、特定の３−（インドリル）−または３−（アザインドリル）−４−アリールマレイミド誘導体は、血管新生阻害剤として作用する。したがって、血管新生および／または血管機能障害の制御、ならびにガンの治療に関するそれらの使用が提案された。
【０１５７】
より改善された特性、例えば、高いバイオアベイラビリティ、増加した代謝安定性、および、アクチン標的に対する改善された選択性（標的薬として用いることができる）を示す、このクラスの生体活性化合物の新規誘導体に対する新たなストラテジーを開発することが、明らかに、非常に重要である。
【０１５８】
３，４−ビスインドリルマレイミドの医薬的重要性の結果として、その合成に関する文献において様々なアプローチが報告されている。最も広く用いられる方法は、Ｗ．Ｓｔｅｇｌｉｃｈ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８８，４４，２８８７）およびＭ．Ｆａｕｌ（ＪＯＣ，１９９８，６３，６０５３）のグループによって開発された。両方の方法とも、対称および非対称に二置換マレイミドの合成を可能にする。Ｓｔｅｇｌｉｃｈの方法によれば、インドリル臭化マグネシウムは、３，４−ジブロモマレイミドと反応して、一置換または二置換産物を生じる。この反応の結果は、溶媒に強く依存する。Ｆａｕｌらの方法は、強塩基存在下で、置換（アリールまたはインドリル）グリオキシルエステルを用いた置換（アリールまたはインドリル）アセトアミドの１ステップ濃縮を含む。
【０１５９】
様々なインドリルマレイミド化合物を、公知の方法（例えばＷＯ０２／３８５６１、ＥＰ３２８０２６、ＷＯ０３／０９５４５２およびＷＯ２００６／０６１２１２に記載される）により調製することもできる。
【０１６０】
本発明の選択化合物は、参考文献「Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８，６，９９２」に従って調製した。典型的に２ステップ連続で、最初に、市販のインドールまたはアザインドール誘導体および３，４−ジハロマレイミドからスタートして３−ハロ−４−インドリル−またはアザインドリルマレイミド誘導体を合成した。特別なケースでは、２−メチルインドール（１）を３，４−ジブロモマレイミド（２）と反応させて３−ブロモ−１−メチル−４−（２−メチル−３−インドリル）−マレイミド（３）を形成した（スキーム２）。
【０１６１】
【化１６】
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スキーム２
【０１６２】
Ｓｔｅｇｌｉｃｈのプロトコルに従ってグリニャール試薬を用いて、所望の一置換産物を６８％の分離収率でもたらした。加えて、少量の対応する二置換産物（５％）を分離した。しかしながら、Ｏｈｋｕｂｏ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９６，５２，８０９９）の改良（リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）を用いたインドールのメタレーション、および、１当量のジブロモ化合物２とのさらなる反応を意味する）を適用することにより、３−ブロモ−１−メチル−４−（２−メチル−３−インドリル）−マレイミド（３）を、優れた選択性およびほぼ定量的な収率（９８％）でもたらした。
【０１６３】
様々な置換または非置換のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルボロン酸との、化合物３のＳｕｚｕｋｉカップリング反応を用いて、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル置換基を、マレイミド部分の４位に導入した。カップリング反応は、好ましくは、０．０５〜４ｍｏｌ％のＰｄ（ＯＡｃ）２および適切なホスフィンリガンドの存在下で行なった。立体的および電子的因子に依存して、式（Ｉ）の対応産物を良から優の収率で得た。例えば、３−ブロモ−１−メチル−４−（２−メチル−３−インドリル）−マレイミド（３）のフェニルボロン酸（４）とのＳｕｚｕｋｉカップリング反応は、１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（５）を、定量的収率でもたらした（スキーム３）。
【０１６４】
【化１７】
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スキーム３
【０１６５】
全てのカップリング産物は、鮮やかな色で、安定した結晶性化合物である。生じる３−インドリル−４−アリール（ヘテロアリールまたはヘテロシクリル）マレイミドは、新規の生物学的に活性の化合物を構成する。インドール窒素の保護および脱保護のステップは必要でない。
【０１６６】
当業者にとって明らかなように、式（Ｉ）の化合物（ＸはＮ−Ｒ１である）は、他の式（ＩＩＩ）の化合物に変換することができる（スキーム４）。
【０１６７】
【化１８】
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スキーム４
【０１６８】
例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような強塩基を用いた、マレイミド部分が保護された式（Ｉ）の化合物の処理は、対応する式（ＩＩ）の環状無水物（酢酸アンモニウムとともに加熱を通して、保護されていない式（ＩＩＩ）の化合物に簡単に変換される）の形成をもたらした。
【０１６９】
両方の変換は良から優の収率で進む。これらの産物も、鮮やかな色で、安定した結晶性化合物である。
【実施例】
【０１７０】
一般的な手順および実施例で用いる略称は、以下のように定義する：「ＨＣｌ」は塩酸、「ＫＯＨ」は水酸化カリウム、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸水素ナトリウム、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウム、「Ｎａ２ＳＯ４」は硫酸ナトリウム、「ＣＨ２Ｃ１２」は塩化メチレン、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン、「ＥＡ」は酢酸エチル、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド、「ＣＤＣｌ３」は重水素化クロロホルム、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィー、「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシアザン、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウム。
【０１７１】
全ての反応はアルゴン雰囲気下で行なった。ＴＬＣ分析（蛍光インディケーターＵＶ２５４、０．２ｍｍを用いたプレコートシリカゲルプレート）により反応をモニターして、２５４ｎｍのＵＶ光またはヨードを用いて可視化した。化学薬品はＡｌｄｒｉｃｈ，Ｆｌｕｋａ，Ａｃｒｏｓ，ＡｌｆａＡｓａｒ，Ｓｔｒｅｍから購入し、注意がない限り、さらなる精製をせずに用いた。全ての化合物を、１Ｈ  ＮＭＲ、１３Ｃ  ＮＭＲ、ＧＣ−ＭＳ、ＨＲＭＳおよびＩＲ分光法により特性化した。１Ｈスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶ  ３００およびＡＶ  ４００スペクトロメーターに記録した。１３Ｃ  ＮＭＲおよび１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは、それぞれ７５．５ＭＨｚおよび２８２ＭＨｚで記録した。化学シフトは、溶媒共鳴の中央と比較したｐｐｍでレポートされる。融点は、デジタルＳＭＰ３（Ｓｔｕａｒｔ）で決定した。ＩＲスペクトルは、Ｐｌａｔｉｎｕｍ−ＡＴＲ（Ｂｒｕｋｅｒ）を用いてＦＴ−ＩＲ  ＡＬＰＨＡ（Ｂｒｕｋｅｒ）に記録した。ＥＩ（７０ｅＶ）質量スペクトルは、ＭＡＴ  ９５ＸＰ（Ｔｈｅｒｍｏ  ＥＬＥＣＴＲＯＮ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ）に記録した。ＧＣは、３０  ｍ  ＨＰ５カラムを用いてＡｇｉｌｅｎｔ  ６８９０クロマトグラフ上で行なった。ＨＲＭＳは、ＭＡＴ  ９５ＸＰ（ＥＩ）およびＡｇｉｌｅｎｔ  ６２１０  Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ  ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）上で行なった。ＧＣ−ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ５９７３クロマトグラフＭａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ上で行なった。全ての収率は、分離収率を参照してレポートした。
【０１７２】
実施例１：調製１−  ３，４−ジハロマレイミド化合物を用いた、インドールまたはアザインドール誘導体の濃縮のための一般的な手順および具体的な化合物
【０１７３】
（アザ）インドール誘導体（１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解して、２１ｍｌのＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中、１Ｍ）をゆっくり添加する前に、アルゴン下で−２０℃に冷却した。−２０℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の３，４−ジハロマレイミド誘導体（１０ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを介して一斉にリチウム化（アザ）インドール溶液に添加した。−２０℃でさらに１時間撹拌した後（ＴＬＣコントロール）、２Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて反応混合物を注意深く中和し、酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水、および水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥および濃縮の後、クルード物質をエーテルから結晶化した。
【０１７４】
実施例１．１
３−ブロモ−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化１９】
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オレンジ色の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ２．４８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １４．３，２４．９，１０２．０，１１０．８，１２０．５，１２０．７，１２０．８，１２２．４，１２６．４，１３５．５，１３７．６，１３９．３，１６６．４，１６９．１；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３１８（１００）［Ｍ＋］，３２０（９６）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｃｌｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１１Ｏ２Ｎ２Ｂｒ：３１７．９９９８４．ｆｏｕｎｄ：３１７．９９９７９；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３６１，３０６６，１７７１，１７０３，１６２３，１４２２，１３７９，９９０，８０６，７４９，７３３，６５６。
【０１７５】
実施例１．２
３−ブロモ−１−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化２０】
2019038846.tif 000021
調製はグリニャール試薬を用いて行なった。オレンジ色の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．９９（ｓ，３Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜３．８３，５．３１，７．３６Ｈｚ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５３，３．５２  Ｈｚ），８．３３（ｓ，１Ｈ），１２．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２４．６，１０２．７，１１４．８，１１６．９，１１７．０，１３０．８，１３１．２，１３６．８，１４４．０，１４８．７，１６６．４，１６８．９；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３０５（５８）［Ｍ＋］，３０７（５７）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ  ｐｏｓ．（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃ  ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ１２Ｈ９ＢｒＮ３Ｏ２：３０５．９８７２７および３０７．９８５３２；ｆｏｕｎｄ：３０５．９８７３７および３０７．９８５４４；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３０７９，２７４２，１７６４，１７０７，１５８４，１４８８，１４４０，１４１９，１３８４，１２８７，１１６７，１１４１，１１０１，８０１，７７８，７３３，６２８。
【０１７６】
実施例１．３
１−メチル−３，４−ビス−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化２１】
2019038846.tif 000022
赤い結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９７（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｂｒ．ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ），６．９５（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ〜３．８３，５．３１，７．３６Ｈｚ），７．０３（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，  Ｊ＝７．９０Ｈｚ），７．２３（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ），１１．２９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １３．０，２３．９，１０３．３，１１０．７，１１９．２，１１９．４，１２０．８，１２６．６，１３１．２，１３５．５（２Ｃ），１３７．３，１７０．４，１７１．３；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３６９（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｃｌｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１９Ｏ２Ｎ３：３６９．１４７１８；  ｆｏｕｎｄ  ３６９．１４７０５；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３８３，３３０７，１７５５，１６９２，１４５６，１４３５，１３７７，１２３９，１０４９，１０２２，１００３，７４７，７３７，６９３。
【０１７７】
実施例２：調製２−Ｓｕｚｕｋｉカップリングの一般的な手順および具体的な化合物
【０１７８】
エース圧力チューブ中で、ジメトキシエタン（３ｍｌ）中の（アザ）インドリルマレイミド誘導体（１ｍｍｏｌ）および対応するボロン酸（１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（水中１Ｍ、３ｍｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｏｌ％）およびリガンド（２．５ｍｏｌ％）を、アルゴン雰囲気で添加した。圧力チューブにテフロンキャップを取り付けて、１００℃（ＴＬＣ制御）で加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、飽和塩化アンモニウム溶液（２×３０ｍＬ）および水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での乾燥および真空中での溶媒除去の後に、カップリング産物を、ヘプタン／酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより分離した。
【０１７９】
実施例２．４
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−ビニルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化２２】
2019038846.tif 000023
赤〜オレンジ色の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．１４  （ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６６，１０．８９Ｈｚ），５．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７０，１７．６１Ｈｚ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８８，１７．６２Ｈｚ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １３．７，２４．２，１０３．０，１１０．５，１１５．０，１２０．３，１２０．５，１２２．０，１２６．１（２Ｃ），１２６．５，１２９．５（２Ｃ），１２９．６，１３２．７，１３３．７，１３５．７，１３６．２，１３６．８，１３８．１，１７１．２，１７１．６；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３４２（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｃｌｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１８Ｏ２Ｎ２：３４２．１３６２８；ｆｏｕｎｄ：３４２．１３６１８；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３８０，３０５３，２９２０，１７４５，１６８９，１４５６，１４２８，１３８３，１２３５，９９０，９０３．，８４７，８１４，７４１，６５６。
【０１８０】
実施例２．５
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化２３】
2019038846.tif 000024
赤い結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．１４（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．６，２４．２，１０２．８，１１０．５，１２０．３，１２０．５，１２２．０，１２６．５，１２８．４（２Ｃ），１２９．１，１２９．３（２Ｃ），１３０．２，１３３．２，１３４．１，１３５．７，１３６．８，１７１．２，１７１．５；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３１６（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｃｌｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１６Ｏ２Ｎ２：３１６．１２０６３；ｆｏｕｎｄ：３１６．１２０９１；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３４２６，３３８１，３０５２，１７５９，１６９０，１６１８，１４３５，１４２２，１３８２，１２３４，１００２，９８９，９３８，７８６，７５２，７３６，６９３。
【０１８１】
実施例２．６
３−（４−アセチルフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン（ＰＤＡ−６６）
【化２４】
2019038846.tif 000025
赤い結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．１８（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜０．９９，７．０５，８．００Ｈｚ），７．０３（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．１５，７．０５，８．１１Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜０．４１，８．１１Ｈｚ），７．６７（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ〜１．７２，３．６３，８．６１Ｈｚ），７．８４（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ〜１．８５，３．７０，８．６１Ｈｚ），８．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １３．８，２４．３，２６．６，１０２．５，１１０．７，１２０．１，１２０．６，１２２．２，１２６．２，１２８．２（２Ｃ），１２９．５（２Ｃ），１３１．９，１３４．９，１３５．０，１３５．８，１３６．６，１３７．６，１７０．８，１７１．１，１９７．８；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３５８（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｃｌｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１８Ｏ３Ｎ２：３５８．１３１１９；ｆｏｕｎｄ：３５８．１３１０８８；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３３９，３０５８，２９２３，１７６２，１６９２，１６７８，１４２７，１４０７，１３８３，１３５８，１２６５，１２３４，９９０，８４６，８１７，７４２。
【０１８２】
実施例２．７
３−（２，６−ジメチルフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化２５】
2019038846.tif 000026
オレンジ色の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．８８），２．０８（ｓ，６Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄｄｄ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｄｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １３．２，２０．７（２Ｃ），２４．４，１０３．６，１１０．３，１１９．９，１２０．６，１２２．１，１２６．８，１２８．０（２Ｃ），１２８．８，１２９．５，１３５．４，１３６．１，１３６．９，１３７．０（２Ｃ），１３７．１，１７１．０，１７１．２；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３４４（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｃｌｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２０Ｏ２Ｎ２：３４４．１５１９３；ｆｏｕｎｄ：３４４．１５１７５；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３４２，２９５１，１７６３，１６８９，１４３３，１３８１，１２２９，９８７，７３９，６６５。
【０１８３】
実施例２．８
３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化２６】
2019038846.tif 000027
赤い結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．２０（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．０３，７．０，８．０３Ｈｚ），７．０５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ〜７．５２Ｈｚ），７．１３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．２３，７．０，８．１４Ｈｚ），７．１８（ｂｒ．ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．２６，２．７２，７．８４Ｈｚ），７．６２（ｂｒ．ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ），８．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １３．８，２４．３，１０２．６，１１０．６，１２０．３，１２０．７，１２２．２，１２６．２，１２７．５，１２９．１，１２９．２，１２９．６，１３１．９，１３２．１，１３４．２，１３４．３，１３５．８５，１３７．２，１７０．８，１７１．１；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３５０（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｃｌｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１５Ｏ２Ｎ２Ｃｌ：３５０．０８１６６；ｆｏｕｎｄ：３５０．０８１１５；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３５０，３０６８，２９０９，１７６４，１６８９，１４３３，１３８３，１２３５，９９１，７４３，７３５，７１５，６８３。
【０１８４】
実施例２．９
３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化２７】
2019038846.tif 000028
オレンジ色の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．１１（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．０３，７．０，８．０３Ｈｚ），７．１０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜０．９３，７．０９，８．２３Ｈｚ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ〜１．２０Ｈｚ），７．４０（ｂｒ．ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．１５Ｈｚ），８．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １３．５，２４．４，１０３．１，１１０．６，１１９．７，１２０．８，１２２．２，１２６．７，１２７．３，１２８．５，１３０．１，１３２．１，１３２．４，１３４．７，１３５．５，１３７．５，１３７．６，１７０．１，１７０．６；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３８４（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｃｌｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１４Ｏ２Ｎ２Ｃｌ２：３８４．０４２６８；ｆｏｕｎｄ：３８４．０４２６１；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３５８，３０６４，２９４９，１７５６，１６８７，１４３６，１３８６，１２２８，９９２，８５７，８１０，７７８，７４１，６７３，６６６。
【０１８５】
実施例２．１０
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化２８】
2019038846.tif 000029
赤い結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．２７（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．０７，７．０７，８．０５Ｈｚ），７．１２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜３．０２，５．１５Ｈｚ），７．１４（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２２，５．１７Ｈｚ），７．２５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝０．９１，８．０６Ｈｚ），８．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２４，２．９５Ｈｚ），８．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １３．５，２４．２，１０２．９，１１０．６，１２０．１，１２０．５，１２２．０，１２５．１，１２６．７，１２７．５，１２９．２，１３０．０，１３０．２．１３０．５，１３５．７，１３６．７，１７１．５，１７１．６；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３２２（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｃｌｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１４Ｏ２Ｎ２Ｓ：３２２．０７７０５；ｆｏｕｎｄ：３２２．０７６３１；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３９１，３１０２，１７５６，１６８９，１６２４，１４３８，１４１０，１３８２，１３３４，１２２８，１０７１，１００３，９８９，８２０，８０４，７９０，７５２，７３７，６５３。
【０１８６】
実施例２．１１
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化２９】
2019038846.tif 000030
赤い結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．２８（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜３．５８，４．６９，８．２３Ｈｚ），７．３０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ〜０．７，８．１５Ｈｚ），７．４６（２ｄｄ，２Ｈ，Ｊ〜１．５９，４．５７Ｈｚ），８．５３（２ｄｄ，２Ｈ，Ｊ〜１．５７，４．６２Ｈｚ），８．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １４．１，２４．４，１０２．５，１１０．８，１２０．３，１２０．９，１２２．５，１２３．３（２Ｃ），１２５．９，１３９．９，１３５．９，１３６．５，１３７．９，１３８．１，１４９．８（２Ｃ），１７０．３，１７０．６；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３１７（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｃｌｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１５Ｏ２Ｎ３：３１７．１１５８８；ｆｏｕｎｄ：３１７．１１６３５；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３４２，２９２３，１７６５，１６９４，１４５６，１４２８，１３８３，１２３７，９９０，８１３，７４２，６５６。
【０１８７】
実施例２．１２
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化３０】
2019038846.tif 000031
赤い結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．０９（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．０４，７．１４，８．１２Ｈｚ），７．１１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．１１，７．１３，８．１８Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜０．５，８．１２Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜<０．５，８．０７Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．６８，８．５８Ｈｚ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ〜８．７１Ｈｚ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １３．７，２４．３，１０３．１，１１０．５，１２０．４，１２０．６，１２２．１，１２５．８，１２６．３，１２６．８，１２７．１，１２７．６，１２７．７，１２７．８，１２８．９，１３０．０，１３３．０，１３３．１８，１３３．２２，１３３．８，１３５．７，１３６．９，１７１．２，１７１．６；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３６６（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｃｌｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ１８Ｏ２Ｎ２：３６６．１３６２８；ｆｏｕｎｄ：３６６．１３５８１；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３４５，３０５５，２９４６，１７５９，１６８９，１４２５，１３８１，１２２６，９８９，８１６，７３７，６６０。
【０１８８】
実施例２．１３
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化３１】
2019038846.tif 000032
深いオレンジ色の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．０５（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ〜８．７９Ｈｚ），６．８１（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ〜２．５７Ｈｚ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜３．０５，８．８０Ｈｚ），６．９４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．１３，７．０８，８．０２Ｈｚ），７．０５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．０７，７．１５，８．０２Ｈｚ），７．１４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ〜８．１１Ｈｚ），７．１８（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ〜７．９４Ｈｚ），８．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １３．３，２４．２，５５．７８，５５．８４，１０４．０，１１０．２，１１２．７，１１５．９，１１６．２，１１９．９，１２０．３，１２０．６，１２１．８，１２７．０，１３３．３，１３５．５，１３５．６，１３６．６，１５１．９（２Ｃ），１５３．４（２Ｃ），１７１．０，１７１．３；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３７６（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｃｌｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２０Ｏ４Ｎ２：３７６．１４１７６；ｆｏｕｎｄ：３７６．１４１１３；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３３８，２９２４，１７５０，１６８９，１４２７，１３８３，１２７３，１２３７，１２１２，１０４９，１０１８，９９７，８２３，７６０，７４６，７２４，６６７。
【０１８９】
実施例２．１４
１−メチル−３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化３２】
2019038846.tif 000033
【０１９０】
オレンジ色の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  ２．２０（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．０６，７．１３，８．０７Ｈｚ），７．００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．１６，７．１６，８．１３Ｈｚ），７．１９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ〜７．９５Ｈｚ），７．２７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），１０．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  １３．１，２４．１，１０２．３（ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ），１１１．２（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ），１２０．０，１２０．２，１２１．９，１２４．９（ｑ，Ｊ＝２７２．９３Ｈｚ），１２７．７（ｑ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ），１２７．９（ｄ，Ｊ＝３．６８Ｈｚ），１２９．６（ｑ，Ｊ＝３０．３７Ｈｚ），１２９．９（ｄ，Ｊ＝１．７９Ｈｚ），１３０．０，１３２．５（２Ｃ），１３５．４，１３６．５（ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ），１３７．５，１３８．４（ｄ，Ｊ＝１４．５２Ｈｚ），１７０．８７，１７０．９３；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −５７．５７（ｓ）；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３８４（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｃｌｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１５Ｏ２Ｎ２Ｆ３：３８４．１０８０１；ｆｏｕｎｄ：３８４．１０７６５；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３６５，３０８０，１７６８，１６９４，１４４５，１３８５，１３１５，１１６３，１１１８，１０３６，９９１，７６４，７４２，６５７。
【０１９１】
実施例２．１５
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化３３】
2019038846.tif 000034
オレンジ色の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．２１（ｓ，３Ｈ），３．２０（３，３Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜０．３５，７．７５Ｈｚ），７．１２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．２４，６．９３，８．１３Ｈｚ），７．２５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｔ，２Ｈ，Ｊ〜２．９０，５．５０，８．４８Ｈｚ），８．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １３．７，２４．２，１０２．６，１１０．６，１１５．４，１１５．７，１２０．２，１２０．６，１２２．１，１２６．２２（ｄ，Ｊ〜３．６０Ｈｚ），１２６．３，１３１．４，１３１．５，１３２．８７（ｄ，Ｊ〜１．０７Ｈｚ），１３２．０，１３５．８，１３６．９，１６２．８９（ｄ，Ｊ＝２５１．８１Ｈｚ），１７１．１，１７１．５；１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  −１０９．８（ｓ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｃｌｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１５Ｏ２Ｎ２Ｆ：３３４．１１１２１；ｆｏｕｎｄ：３３４．１１１３７；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３８０，３０４２，１７５５，１７００，１６００，１５０８，１４５８，１４２７，１３７９，１２３２，１１５９，９９６，８４１，８１３，７５０，７３１，６５７。
【０１９２】
実施例２．１６
３−（５−アセチル−２−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化３４】
2019038846.tif 000035
深紅の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  ２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），６．８０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．０６，７．１５，８．３７Ｈｚ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６９，９．５１Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８２，８．６９Ｈｚ），８．０１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３４，４．９０，８．５７Ｈｚ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２３，６．７９Ｈｚ），１０．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６）δ  １３．４，２４．１，２６．３，１０３．５，１１１．４，１１６．６（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ），１１９．９，１２０．１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），１２０．４，１２２．０，１２７．４，１２８．７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），１３１．８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），１３３．０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１３４．２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），１３６．７，１３８．４，１３８．９，１６３．４（ｄ，Ｊ＝２５９．４Ｈｚ），１７０．６，１７０．８，１９５．９；１９Ｆ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  −１０２．９（ｍ）；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３７６（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ  ｐｏｓ．（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃ  ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２２Ｈ１８ＦＮ２Ｏ３：３７７．１２９６；ｆｏｕｎｄ：３７７．１３０２；ＨＲＭＳｐｏｓ．（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃｆｏｒ［Ｍ＋Ｎａ］＋，Ｃ２２Ｈ１７ＦＮ２ＮａＯ３：３９９．１１１５４；ｆｏｕｎｄ：３９９．１１１５２；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３５１，１６８９，１６４５，１６０２，１４３９，１３８６，１３５３，１２５０，１２２３，８２８，７７８，７４２，６３０，５６８，４３６，４０８．
【０１９３】
実施例２．１７
Ｎ−（４−（１−メチル−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【化３５】
2019038846.tif 000036
オレンジ色の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  ２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜０．９８，６．９３，８．０６Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ），７．０２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．００，２．０９，７．７６Ｈｚ），７．５３（ｍ，４Ｈ），９．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  １３．３，２３．８，２４．０，１０３．０，１１１．３，１１８．８（２Ｃ），１２０．１，１２０．５，１２１．８，１２５．９，１２７．２，１３０．６（２Ｃ），１３２．６，１３３．８，１３６．９，１３７．９，１４０．７，１６８．８，１７１．４，１７１．９；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３７３（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ  ｐｏｓ．（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃ  ｆｏｒ  ［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２２Ｈ２０Ｎ３Ｏ３：３７４．１４９９２；ｆｏｕｎｄ：３７４．１５０１２；ＨＲＭＳｐｏｓ．（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃｆｏｒ［Ｍ＋Ｎａ］＋，Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３ＮａＯ３：３９６．１３１８６；ｆｏｕｎｄ：３９６．１３２２６；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３７９，１６７５，１５８２，１５０５，１４２４，１４０３，１３８６，１３６５，１３１０，１２３７，１１７９，８５１，８１５，７５０，６５３，５８５，５６７，５５６，５３２，４３４，３７９。
【０１９４】
実施例３：調製３−式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の調製に関する一般的な手順および具体的な化合物
ステップ１．式（Ｉ）（ＸはＮ−Ｒ１である）の化合物（１ｍｍｏｌ）および１００ｍｌの１０％ＫＯＨ溶液の混合物を、１４０℃で混合物が均質になるまで加熱した（１０〜３０分、ＴＬＣ制御）。それから溶液を冷却して、沈殿物が形成されるまで２ＮのＨＣｌ溶液を用いて酸性化し、その沈殿物を回収し、乾燥および再結晶させて、ほぼ定量的な式（ＩＩ）の環状無水物を得た。
【０１９５】
ステップ２．式（ＩＩ）の化合物（１ｍｍｏｌ）を、酢酸アンモニウム（１００ｍｍｏｌ）とともに、１４０℃で、混合物が均質になるまで加熱した（ＴＬＣ制御）。混合物を冷却して水を加え、酢酸エチルを用いて混合物を抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。クルード物質をエーテルから結晶化した。式（ＩＩＩ）の産物を、ヘプタン／酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより分離した。
【０１９６】
実施例３．１８
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニルフラン−２，５−ジオン
【化３６】
2019038846.tif 000037
赤い結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  ２．３１（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．０３，７．０６，８．０８Ｈｚ），７．０２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．１４，７．１７，８．２１Ｈｚ），７．３６（ｍ，４Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），１０．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  １３．４，１０２．２，１１１．６，１２０．６（２Ｃ），１２２．４，１２６．７，１２８．９（２Ｃ），１２９．９（２Ｃ），１３０．２，１３０．４，１３４．９，１３６．１，１３６．９，１３９．７，１６６．１，１６６．３；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３０３（５２）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１３Ｏ３Ｎ：３０３．０８８９９；ｆｏｕｎｄ：３０３．０８８６１；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３５０，２９２１，２８５２，１８２５，１７４９，１６１８，１４５６，１４２３，１２５２，９０２，７４１，７２６，６９３，６７１，６３５，６２２，５６４，５３１。
【０１９７】
実施例３．１９
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−フェニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化３７】
2019038846.tif 000038
赤い結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  ２．２４（ｓ，３Ｈ），６．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．０１，７．０８，８．０１Ｈｚ），７．０２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），９．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  １３．２，１０２．８，１１１．２，１２０．１，１２０．５，１２１．８，１２７．３，１２８．６（２Ｃ），１２９．３，１３０．０（２Ｃ），１３１．３，１３４．８，１３４．９，１３６．８，１３８．０，１７１．７，１７２．２；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３０２（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１４Ｏ２Ｎ２：３０２．１０４９８；ｆｏｕｎｄ：３０２．１０５４２６；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３７９，３２０５，３０６５，２９１７，２７６４，１７６４，１７０４，１５９８，１４５１，１４２３，１３３５，１２８９，１２７８，１２２７，１０１３，９９３，７７０，７５４，７２９，７１９，６９０。
【０１９８】
実施例３．２０
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）フラン−２，５−ジオン
【化３８】
2019038846.tif 000039
オレンジ色の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３０（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，１Ｈ），７．０５（ｄｄｄ，２Ｈ），７．３７（ｄｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ〜８．６２Ｈｚ），７．８７（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３．３，１０２．５，１１１．６，１２０．６，１２０．７，１２２．４，１２６．０，１２６．９，１２７．２，１２７．７，１２８．１６，１２８．２４，１２８．４，１２９．３，１３０．７，１３３．５，１３４．１，１３４．７，１３６．１，１３６．９，１３９．９，１６６．１，１６６．４；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）３５３（６５０）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ  ｐｏｓ．（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃ  ｆｏｒ  ［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２３Ｈ１６ＮＯ３：３５４．１１２４７；ｆｏｕｎｄ：３５４．１１２２１；ＨＲＭＳ  ｐｏｓ．（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃ  ｆｏｒ  ［Ｍ＋Ｎａ］＋，Ｃ２３Ｈ１５ＮＮａＯ３：３７６．０９４４１；ｆｏｕｎｄ：３７６．０９４１９；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３６６，２９２６，１７５７，１４６０，１４２８，１２５９，１２４２，１２２２，１１５８，９１０，７８４，７６６，７３７，５９０，５５４，４７５。
【０１９９】
実施例３．２１
３−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（ナフタレン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化３９】
2019038846.tif 000040
オレンジ色の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  ２．２４（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．０４，７．１２，８．０７Ｈｚ），７．００（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．１５，７．１０，８．０７Ｈｚ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜０．８５，８．０８），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７２Ｈｚ），９．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  １３．３，１０３．１，１１１．３，１２０．２，１２０．５，１２１．９，１２６．６，１２６．９，１２７．５（２Ｃ），１２８．０，１２８．１，１２８．９，１２９．１，１３０．４，１３３．６，１３３．７，１３４．５，１３５．０，１３６．８，１３８．３，１７１．７，１７２．３；ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（％）３５２（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１６Ｏ２Ｎ２：３５２．１２０６３；ｆｏｕｎｄ：３５２．１２０５５３；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３７９，３２０９，３０６２，２９５９，２９２５，２７３８，１７６２，１７０２，１６２１，１４５７，１４２６，１３２９，１２９０，１２２２，１０３４，９９３，８５８，８２６，７８６，７５４，７４２，７１５，６７０，６６２。
【０２００】
実施例３．２２
３−（４−アセチルフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）フラン−２，５−ジオン
【化４０】
2019038846.tif 000041
赤〜オレンジ色の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），６．８６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．０，７．０４，８．０８Ｈｚ），６．９９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ〜８．０Ｈｚ），７．０７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．２２，７．０２，８．１２Ｈｚ），７．３４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜０．８０，０．８４，８．１０），７．７２（ｄｄｄ，２Ｈ），７．９４（ｄｄｄ，２Ｈ），１０．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １３．５，２６．４，１０２．３，１１１．７，１２０．６，１２０．８，１２２．５，１２６．５，１２８．６（２Ｃ），１３０．１（２Ｃ），１３３．３，１３４．５，１３６．９，１３７．５，１３８．０，１４０．４，１６５．９，１６６．０，１９７．２；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３４５（８７）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１５Ｏ４Ｎ：３４５．０９９５６；ｆｏｕｎｄ：３４５．０９９４２；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３２３３，２９２１，２８５２，１７５９，１６７１，１４６０，１２５２，１１８６，１１１２，９２４，８３１，７４７，７３１，６２８，５９１，５７８，５１６，４５６，４３４，４１６。
【０２０１】
実施例３．２３
３−（４−アセチルフェニル）−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化４１】
2019038846.tif 000042
オレンジ色の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  ２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．０３，７．０７，８．０３Ｈｚ），６．９９（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ〜７．４０Ｈｚ），７．０２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．１２，７．０７，８．１１Ｈｚ），７．３３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜０．８１，０．９５，８．０８），７．６６（ｄｄｄ，２Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，２Ｈ），９．９３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ  １３．４，２６．４，１０２．８，１１１．４，１２０．３，１２０．５，１２２．０，１２７．１，１２８．４（２Ｃ），１３０．２（２Ｃ），１３３．３，１３５．９，１３６．３，１３６．９，１３７．２，１３８．７，１７１．４，１７１．８，１９７．２；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３４４（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ１６Ｏ３Ｎ２：３４４．１１５５４；ｆｏｕｎｄ：３４４．１１４９５；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３３４３，３２９６，３０５７，１７５７，１６９９，１６７６，１４２８，１３４３，１２６２，１２３０，７４０，６６６，６３８，５９５，４６０，４０９。
【０２０２】
実施例３．２４
３−（４−アセチルフェニル）−４−（１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化４２】
2019038846.tif 000043
深紅の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１８（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ〜７．５４Ｈｚ），７．０８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜１．０６，７．０８，８．１４Ｈｚ），７．４５（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ〜８．２５Ｈｚ），７．５６（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ〜８．５０Ｈｚ），７．８６（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ〜８．５０Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３，２４．２，２６．８，２９．９，１０１．３，１０９．９，１１９．７，１１９．９，１２１．３，１２５．１，１２８．１（２Ｃ），１２９．３（２Ｃ），１３１．６，１３４．６，１３５．１，１３６．２，１３７．１，１３９．６，１７０．４，１７０．７，１９７．５；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３７２（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ  ｐｏｓ．（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２３Ｈ２１Ｎ２Ｏ３：３７３．１５４６７；ｆｏｕｎｄ：３７３．１５４７３；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３４３３，２９１５，１７５９，１６８０，１５９９，１４３３，１４０４，１３８２，１３５９，１２６５，１２４０，９５７，８４９，８２９，７４９，７３８，７２６，５９５，５４６，４３９。
【０２０３】
実施例３．２５
３−（４−アセチルフェニル）−１−メチル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン
【化４３】
2019038846.tif 000044
黄色の結晶；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．５７（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜０．８９，８．００Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ〜４．７４，７．９６Ｈｚ），７．５５（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ〜８．２７Ｈｚ），７．９３（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ〜８．２０Ｈｚ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ〜３．７０Ｈｚ），１２．５５（ｂｒ．ｓ，１．Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２４．１，２６．８，１０２．８，１１６．２８，１１６．３４，１２８．０（２Ｃ），１２８．４，１２９．１，１２９．９（２Ｃ），１３１．８，１３２．５，１３４．８，１３６．５，１４３．７，１４９．０，１７０．６，１７０．８，１９７．５；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）３４５（１００）［Ｍ＋］；ＨＲＭＳ  ｐｏｓ．（ＥＳＩ）：Ｃａｌｃ  ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｃ２０Ｈ１６Ｎ３Ｏ３：３４６．１１８６２；ｆｏｕｎｄ：３４６．１１８２８；ＩＲ（ＡＴＲ，ｃｍ−１）：３０２５，２８７３，２８１７，１７５６，１６９５，１６７７，１４４０，１４２１，１３８５，１２８９，１２６９，１２２９，１０９０，８１４，７７６，７５０，６４５，５９６，５１４。
【０２０４】
実施例４：生物学的方法
ヒト神経前駆細胞ＲｅＮｃｅｌｌ  ＶＭ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｓｃｈｗａｌｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を、ラミニンでコートした培養血管上で培養した。培養培地は、Ｂ２７培地サプリメント、ＧｌｕｔａＭａｘ（商標）、ゲンタマイシンおよびヘパリンナトリウム塩で補充されたＤＭＥＭ／Ｆ１２および増殖因子ＥＧＦ（上皮増殖因子）およびｂＦＧＦ（塩基性線維芽細胞増殖因子）から構成した。ヒト神経芽腫細胞株ＳＨ−ＳＹ５Ｙは、Ｇｅｒｍａｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ＤＳＭＺ（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から取得した。細胞を、１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン−ストレプトマイシン、４ｍＭのＬ−グルタミンで補充されたＤＭＥＭ中で培養した。ヒトＴ細胞白血病細胞株Ｊｕｒｋａｔは、Ｇｅｒｍａｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｒｅ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ＤＳＭＺ（Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から取得した。細胞を、１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン−ストレプトマイシンで補充されたＲＰＭＩ  １６４０培地中で培養した。ミューリンメラノーマ細胞株Ｂ１６Ｆ１０は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＵＳＡ）から取得し、細胞を、１０％のＦＢＳ、１％のペニシリン−ストレプトマイシンで補充されたＤＭＥＭ／ＧＭ培地中で培養した。乳腺／乳ガン腫細胞株ＭＣＦ−７は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＵＳＡ）から取得し、標準的な手順に従ってイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）中で培養した。大腸ガン腫細胞株ＳＷ４８０は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＵＳＡ）から取得し、標準的な手順に従ってライボビッツＬ１５培地中で培養した。肺ガン腫細胞株Ａ５４９は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＵＳＡ）から取得し、標準的な手順に従ってＦ−１２Ｋ培地（Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２培地のＫａｉｇｈｎ’ｓ改変）中で培養した。肝臓ガン腫細胞株Ｈｅｐ  Ｇ２は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＵＳＡ）から取得し、標準的な手順に従ってイーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）中で培養した。
【０２０５】
細胞増殖およびバイタリティアッセイ
細胞増殖およびバイタリティを、ＣＡＳＹ  Ｍｏｄｅｌ  ＴＴ（Ｒｏｃｈｅ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて電流排除法（ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）により測定した。細胞を、４８ウェルプレートに規定数で蒔き、２４時間増殖させた。続いて、化合物またはＤＭＳＯ（以下ではコントロールと呼ぶ）を含む新鮮な培地をアプライした。
【０２０６】
チューブリン重合のＶＥＣ−ＤＩＣ顕微鏡検査
チューブリン重合への干渉を試験するために、ＢＲＢ８０バッファー（８０ｍＭ  ＰＩＰＥＳ、ｐＨ６．８；ＭｇＣｌ２  １ｍＭ；ＥＧＴＡ  １ｍＭ）中に２ｍｇ／ｍｌの濃度に希釈したウシ神経チューブリンを用いた。０．５ｍＭのＧＴＰおよび１０％のＤＭＳＯの添加（チューブリン重合が開始する）後、実施例６（ＰＤＡ−６６）の化合物の存在下で、３７℃で溶液サンプルをインキュベートした。１時間後に、ビデオ強調型コントラスト微分干渉コントラスト（ＶＥＣ−ＤＩＣ）顕微鏡を用いてサンプルを分析した。
【０２０７】
チューブリン重合濁度アッセイ
精製されたウシ脳チューブリンを用いて、実施例６（ＰＤＡ−６６）の化合物、パクリタキセルまたはノコダゾール（全て１μＭ）および水中０．６％のＤＭＳＯ（ネガティブコントロールとして）とともにインキュベートしたチューブリンサンプル中の濁度を決定することにより、チューブリン重合を測定した。光学濃度（ＯＤ）は、チューブリン会合の開始後に、３４０ｎｍの波長で連続して６０分間、３７℃の温度にて１分間隔でプレートリーダーにおいて測定した（Ｔｅｃａｎ，Ｍａｉｎｚ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【０２０８】
アネキシンＶ／ＰＩアポトーシス検出
アポトーシス細胞および壊死細胞の量を決定するために、ＦＩＴＣアネキシンＶアポトーシス検出キットＩを用いた。ＦＡＣＳ分析のために、細胞をトリプシン処理し、１００×ｇで室温にて５分間遠心分離して、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋を含まないＰＢＳで洗浄した。製造元の指示書に従ってアネキシンＶおよびヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を加えた。暗所で、シェーカー上で１５分の室温でのインキュベーションの後に、Ｃｅｌｌ  Ｑｕｅｓｔ  Ｐｒｏ  ｓｏｆｔｗａｒｅと組み合わせてＦＡＣＳＣａｌｉｂｕｒ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＵＳＡ）を用いることにより、測定を行なった。
【０２０９】
「生物学的方法」で言及した化学薬品は、以下から取得した：
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）：ＤＭＳＯ、ＰＩＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＥＧＴＡ、ＧＴＰ、パクリタキセル、ノコダゾール、ＰＤＬ、ＰＦＡ、ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、α−チューブリンの一次抗体。Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）：ＧｌｕｔａＭａｘ（商標）、ゲンタマイシン、ヘパリンナトリウム塩ＤＭＥＭ／Ｆ１２、Ｂ２７培地サプリメント。Ｒｏｃｈｅ（Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）：ＥＧＦ（上皮増殖因子）、ｂＦＧＦ（塩基性線維芽細胞増殖因子。ＧＩＢＣＯ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）：ＤＭＥＭ、Ｌ−グルタミン。ＰＡＡ（Ｃｏｌｂｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）：ＦＢＳ。Ｂｉｏｃｈｒｏｍｅ（Ｂｅｒｌｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）：ペニシリン−ストレプトマイシン。細胞骨格（Ｄｅｎｖｅｒ，ＵＳＡ）：ウシ神経チューブリンＢＫ００６Ｐ。ＡＭＳ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）：ラミニン。分子プローブ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）：Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５６８。ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）：ＦＩＴＣアネキシンＶアポトーシス検出キットＩ。
【０２１０】
実施例５：生物学的データ
５．１  ガン遺伝子ｖ−ｍｙｃ（Ｄｏｎａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｉｎ  ｔｗｏ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．ＢＭＣ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．；８，２００７）を用いたトランスフェクションにより不死化したヒト胎児の細胞（本明細書においてヒト神経前駆細胞、ｈＮＰＣ、またはＲｅＮｃｅｌｌ  ＶＭとも呼ばれる）を用いて、細胞傷害性効果を評価し、感度のよいスクリーニング系およびガン細胞、すなわちＳＨ５Ｙ５、ＪｕｒｋａｔおよびＢ１６Ｆ１０細胞を得た。細胞傷害性効果は、ＤＭＳＯ処理細胞（コントロール）の細胞数と、上述の実施例２．６（ＰＤＡ６６）の化合物で処理した細胞の細胞数との比較により測定した。細胞増殖および生命力は、電流排除法により、ＣＡＳＹ  Ｍｏｄｅｌ  ＴＴ（Ｒｏｃｈｅ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて測定した。細胞を、４８ウェルプレート中に規定数で蒔き、２４時間増殖させた。続いて、実施例６の化合物（３μＭ）（ＰＤＡ−６６）またはＤＭＳＯ（以下ではコントロールと呼ぶ）を含む新鮮な培地をアプライした。細胞数および細胞生命力を、７２時間後に測定した。
【０２１１】
結果を図１に示す。細胞数を電流排除法により測定し、細胞数およびバイタリティセル（ｖｉｔａｌｉｔｙ  ｃｅｌｌ）を同時に試験した。処理していない細胞は、経時的に指数増殖を示し（図１Ａ、黒い点）、バイタリティは経時的に安定であった（Ｂ  黒い点）。実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）で処理した細胞は増殖せず（Ａ  黒い四角）、バイタリティの低下を示し（図１Ｂ、黒い四角）、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）の抗増殖性効果を示した。
【０２１２】
実施例６の化合物（ＰＤＡ−６６）は、不死化細胞に対して、非常に有意な抗増殖性効果を示した（図１）。コントロールと比較して、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）で処理した細胞は、増殖を示さなかった（図１、左パネル）。処理の７２時間後には、細胞数は、蒔いた細胞数より少なくさえあった。さらに、電流排除法により並行して測定したバイタルセル（ｖｉｔａｌ  ｃｅｌｌ）の数は、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）で処理した細胞において、有意により少なかった（図１、右パネル）。
【０２１３】
また、不死化細胞も試験して、前記不死化細胞の増殖に対する、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）の用量依存的効果があるかどうか判定した。結果を図６に示す。図６から得ることができるように、前記不死化細胞の増殖に対して、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）は用量依存的効果がある。
【０２１４】
５．２  さらに、ガン細胞を、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）を３μＭの濃度で用いて７２時間処理し、細胞数を、上述の電流排除法を用いて評価した。ヒト神経芽腫細胞（ＳＨ５Ｙ５）、ヒトＴ細胞白血病（Ｊｕｒｋａｔ）およびミューリンメラノーマ細胞（Ｂ１６Ｆ１０）の細胞数は減少し、または、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）を用いた処理により有意に弱毒化され、抗増殖性効果を示した（図２）。
【０２１５】
さらなる実験において、さらなるガン細胞を、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）を３μＭまたは１０μＭの濃度で用いて７２時間処理し、細胞数を、上述の電流排除法を用いて評価した。不死化ヒト神経前駆細胞の細胞数（ｈＮＰＣ；コントロールと比較した増殖は、３μＭでは：３．６±１．２％；および１０μＭでは：０．９±０．２％）、ヒトＴ細胞白血病（Ｊｕｒｋａｔ；コントロールと比較した増殖は、３μＭでは：１８．２±２．２％；および１０μＭでは：３１．９±５．９％）、ミューリンメラノーマ細胞（Ｂ１６Ｆ１０；コントロールと比較した増殖は、３μＭでは：７．２±１．３％；および１０μＭでは：８．３±２．６％）、乳房ガン腫細胞（ＭＣＦ−１；コントロールと比較した増殖は、３μＭでは：４３．０±２．８％；および１０μＭでは：３８．３±１１．８％）、大腸ガン腫細胞（ＳＷ４８０；コントロールと比較した増殖は、３μＭでは：６１．３±０．６％；および１０μＭでは：５６．６±６．６％）、肺ガン腫細胞（Ａ  ５４９；コントロールと比較した増殖は、３μＭでは：５７．１±９．２％；および１０μＭでは：６５．７±８．０％）、および肝臓ガン腫細胞（ＨｅｐＧ２；コントロールと比較した増殖は、３μＭでは：７４．８±６．３％；および１０μＭでは：４７．２±３．８％）は、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）を用いた処理により、７２時間後には、明らかに減少し、または、有意に弱毒化し、抗増殖性効果を示した（図７）。
【０２１６】
実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）に関するＩＣ５０値（ｎＭとして表す）は、ｈＮＰＣの場合は５３２．３であり、Ｂ１６Ｆ１０細胞の場合は１０７３．０であり、そして、Ａ  ５４９細胞の場合は８９８１．０であった。
【０２１７】
５．３  図３、右下および右上パネルから得ることができるように、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）を用いた細胞の処理の際に、アネキシンＶ＋／ＰＩ−およびアネキシンＶ＋／ＰＩ＋細胞の増加により示されるアポトーシス細胞の増加が見られるので、細胞傷害性効果は、おそらくはアポトーシス誘導に基づいているということが明らかになった。
【０２１８】
５．４  ガン細胞または不死化細胞のような増殖性細胞でのアポトーシス誘導は、細胞周期中の細胞停止に基づくことができる。そのような有糸分裂停止は、細胞が、例えば有糸分裂のチェックポイントを通過しないときに、アポトーシスカスケードを引き起こすことができる。
【０２１９】
細胞周期のＧ２／Ｍ期における細胞の有糸分裂停止は、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）で処理したヒト不死化細胞で示され（図４）、最も高い細胞の量は１６時間後に見られた（コントロール１７．４±２．３％に対して、６８．９±１０．３％）。基準として、２倍のＤＮＡ量を有する細胞の増加を用いた（全ての時点において、処理された細胞の量は処理されない細胞よりも高かった）。
【０２２０】
５．５  有糸分裂停止は微小管集合の阻害に基づくことが開示され、インドールが解重合する可能性が知られている（Ｂｒａｎｃａｌｅａｎｄ  Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉ，Ｉｎｄｏｌｅ，ａ  ｃｏｒｅ  ｎｕｃｌｅｕｓ  ｆｏｒ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｕｂｕｌｉｎ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，２７，２００７）。
【０２２１】
実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）の、チューブリン重合の阻害能を、精製されたチューブリンを用いた分析により示した（図５Ａ、Ｂ）。チューブリンを実施例２．６の化合物で処理し、ビデオ強調型微分干渉コントラスト（ＶＥＣ−ＤＩＣ）顕微鏡を用いて、実施例６の化合物（ＰＤＡ−６６）の、微小管重合に対する影響を証明した。処理していないチューブリンはＭＴを作り上げることができ（図５Ａ）、すなわち重合することができ、一方で対照的に、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）はＭＴ重合を阻害し、束状または束様の構造は見られなかった（図５Ｂ）。
【０２２２】
また、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）の効果は、精製されたチューブリンを用いた重合アッセイでも、測光濃度測定を用いて示された（図５Ｃ）。処理していないチューブリンをコントロールとして用い、経時的な測定はＳ字形状の曲線になった。パクリタキセルに関して得られた曲線は同様の形状を有したが、より急勾配であり、微小管安定化剤に典型的であった。対照的に、ノコダゾール（微小管不安定化剤）の適用は、ほぼ直線状の曲線となり、チューブリン重合が阻害されたことを示した。同様の結果が、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）で処理したチューブリンで得られ、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）の、チューブリンに対する不安定化作用が示された。その結果として、６０分後の最大ＯＤは、パクリタキセルで処理したチューブリンが最も高く（１．１８の相対ユニット（ｒｅｌ．ｕｎｉｔ））、ノコダゾール（１．０１の相対ユニット）およびＰＤＡ−６６（１．０４の相対ユニット）が最も低かった。したがって、実施例２．６の化合物（ＰＤＡ−６６）は、ノコダゾール（公知の微小管不安定化剤）と同じように、チューブリンを不安定化した。
【０２２３】
本明細書、特許請求の範囲、配列リストおよび／または図面に開示された本発明の特徴は、別個およびそれらの任意の組み合わせのどちらでも、それらの様々な形態で本発明の理解のための材料となり得る。
【図１】
2019038846.tif 000060
【図２】
2019038846.tif 000061
【図３】
2019038846.tif 000062
【図４】
2019038846.tif 000063
【図５】
2019038846.tif 000064
【図６】
2019038846.tif 000065
【図７】
2019038846.tif 000066
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月13日(2018.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガンの治療および／または予防のための医薬の製造における、式（Ｖ）：
【化１】
2019038846.tif 000067
（Ｖ）
の化合物、薬学的に許容できるその塩、その水和物、またはその溶媒和物の使用であって；
ここで、
Ｒ１は、メチルおよび水素からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素であり；
Ｒ５は、メチルであり； 
Ｒ６は、メチルであり；および
Ｒ７は、水素である、
使用。
【請求項２】
請求項１に記載の使用であって、
Ｒ１は、メチルである、
使用。
【請求項３】
請求項１に記載の使用であって、
Ｒ１は、水素である、
使用。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、乳ガン、非小細胞肺ガンを含む肺ガン、腎臓ガン、大腸ガン、骨髄異形成症候群、尿生殖器ガン、胃腸ガン、類表皮ガン、メラノーマ、グリオーマ、卵巣ガン、膵ガン、リンパ腫、骨髄腫、結腸直腸ガン、神経芽細胞腫、頭部および／または頸部ガン、膀胱ガン、広義の脳腫瘍および広義の胃ガン、それらの任意の転移を含む群から選択される、
使用。
【請求項５】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、乳ガンおよび転移である、
使用。
【請求項６】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、非小細胞肺ガンを含む肺ガンおよびその転移である、
使用。
【請求項７】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、腎臓ガンおよびその転移である、
使用。
【請求項８】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、大腸ガンおよびその転移である、
使用。
【請求項９】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、骨髄異形成症候群およびその転移である、
使用。
【請求項１０】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ここで、尿生殖器ガンおよびその転移である、
使用。
【請求項１１】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、胃腸ガンおよびその転移である、
使用。
【請求項１２】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、類表皮ガンおよびその転移である、
使用。
【請求項１３】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、メラノーマおよびその転移である、
使用。
【請求項１４】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、グリオーマおよびその転移である、
使用。
【請求項１５】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、卵巣ガンおよびその転移である、
使用。
【請求項１６】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、膵ガンおよびその転移である、
使用。
【請求項１７】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、リンパ腫およびその転移である、
使用。
【請求項１８】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、骨髄腫およびその転移である、
使用。
【請求項１９】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、結腸直腸ガンおよびその転移である、
使用。
【請求項２０】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、神経芽細胞腫およびその転移である、
使用。
【請求項２１】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、頭部および／または頸部ガン、およびその転移である、
使用。
【請求項２２】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、膀胱ガンおよびその転移である、
使用。
【請求項２３】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、脳腫瘍およびその転移である、
使用。
【請求項２４】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
ガンは、胃頸部ガンおよびその転移である、
使用。
【請求項２５】
請求項１から３のいずれか一項の使用であって、
前記医薬は、第二の治療薬とともに使用するためのものであり、
前記第二の治療薬は、化学療法剤である、
使用。
【請求項２６】
請求項２５の使用であって、
前記化学療法剤は、シタラビン、エトポシド、ミトキサントロン、シクロホスファミド、レチノイン酸、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アザシチジン、デシタビン、チロシンキナーゼ阻害剤、抗腫瘍抗体、ビンカアルカロイドおよびステロイドを含む群から選択される、
使用。
【請求項２７】
請求項２６の使用であって、
前記化学療法剤はチロシンキナーゼ阻害剤であり、
前記チロシンキナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ネララビンおよびフルダラビンを含む群から選択される、
使用。
【請求項２８】
請求項２６の使用であって、
前記化学療法剤は、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））である、
使用。
【外国語明細書】
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2019038846000002.pdf
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