(57)【要約】      （修正有）【課題】膀胱内への薬物の放出のための膀胱内に展開可能なデバイスを含むが、これに限定されない制御された薬物放出のための医療デバイスを提供する。【解決手段】移植可能な薬物送達デバイス２００は、貯蔵部２０４を規定する筺体２０８と、貯蔵部内の第１のユニット２０２と、貯蔵部内の第２のユニット２１０とを含む。第１のユニット２０２は、薬物を収容し、第２のユニット２１０は、薬物の放出を促進する機能剤を収容する。膀胱内薬物送達デバイスは、薬物製剤を収容する筺体部分と賦形剤を収容する筺体部分とを含み、第１の放出プロファイルに従って薬物を、そして第２の放出プロファイルに従って賦形剤を放出するように構成される。方法は、患者内へこれらのデバイスのいずれかを挿入することと、デバイスから薬物を放出することと、を含む。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物送達デバイスであって、
貯蔵部を規定する筺体と、
前記貯蔵部内に収容される第１のユニットであって、薬物を含む第１のユニットと、
前記貯蔵部内の前記第１のユニットとは異なる位置に収容される第２のユニットと、を備え、
前記第２のユニットは、筺体からの前記薬物の体内放出を促進する機能剤を含む、前記薬物送達デバイス。
【請求項２】
前記機能剤は、浸透圧剤、薬物可溶化剤又はこれらの組み合わせである、請求項１に記載の前記デバイス。
【請求項３】
前記筺体は、前記貯蔵部の少なくとも一部を規定する透水性壁部分を備える、請求項１に記載の前記デバイス。
【請求項４】
前記透水性壁部分は、水溶液中で前記薬物に対して実質的に不透過性である、請求項３に記載の前記デバイス。
【請求項５】
前記透水性壁部分は、水溶液中で前記薬物に対して透過性である、請求項３に記載の前記デバイス。
【請求項６】
前記筺体は、流体が体内で前記貯蔵部に入ることを可能にするように構成された少なくとも１つの開孔を備える、請求項１に記載の前記デバイス。
【請求項７】
前記筺体は、前記貯蔵部と流体連通している少なくとも１つの薬物放出孔を備える、請求項１に記載の前記デバイス。
【請求項８】
前記筺体は、細長い環状管を構成し、前記貯蔵部は、前記環状管の内腔を構成する、請求項１に記載の前記デバイス。
【請求項９】
薬物放出孔は、前記管の端部に位置する端部プラグ内に提供される、請求項８に記載の前記デバイス。
【請求項１０】
薬物放出孔は、前記管の側壁内に提供される、請求項８に記載の前記デバイス。
【請求項１１】
前記第１のユニットは、前記薬物放出孔に対して前記第２のユニットよりも近くに位置する、請求項９に記載の前記デバイス。
【請求項１２】
前記筺体は、放出孔を有さず、前記貯蔵部と境を接する１つの薬物透過性壁を通して前記薬物を放出するように構成される、請求項８に記載の前記デバイス。
【請求項１３】
前記薬物透過性壁は、前記管の端部か又はその近くの前記管の前記内腔内に安定させたディスクを備える、請求項１２に記載の前記デバイス。
【請求項１４】
前記ディスクは内部座金と外部座金との間に挟まれる、請求項１３に記載の前記デバイス。
【請求項１５】
前記薬物透過性壁は前記管の側壁の一部である、請求項１２に記載の前記デバイス。
【請求項１６】
前記薬物透過性壁は、前記管の端部に位置する端部プラグの一部である、請求項１２に記載の前記デバイス。
【請求項１７】
前記薬物は低可溶性薬物であり、前記機能剤は浸透圧剤である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の前記デバイス。
【請求項１８】
前記第１のユニット又は前記第２のユニットが１つ以上の固形錠剤の形態であるか、若しくは、前記第１のユニット及び前記第２のユニットがそれぞれ、１つ以上の固形錠剤の形態である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の前記デバイス。
【請求項１９】
前記デバイスは、治療有効量の前記薬物を２日〜３０日の期間にわたって放出するように構成される、請求項１に記載の前記デバイス。
【請求項２０】
前記筺体は、細長い環状管を構成し、前記環状管は、透水性壁部分及び不透水性壁部分を備える、請求項１に記載の前記デバイス。
【請求項２１】
前記不透水性壁部分は、不透水性コーティングを備える、請求項２０に記載の前記デバイス。
【請求項２２】
前記第１のユニットは、前記薬物透過性壁に対して前記第２のユニットよりも近くに位置する、請求項２０に記載の前記デバイス。
【請求項２３】
前記筺体は、０．１〜０．４ｍｍの壁厚を有する細長い環状管を構成する、請求項１又は２０に記載の前記デバイス。
【請求項２４】
前記筺体は、２５Ａ〜８０Ａの硬度計値を有する、請求項１又は２０に記載の前記デバイス。
【請求項２５】
前記筺体は、シリコーン、熱可塑性ポリウレタン、エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル（ＥＶＡ）、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１又は２０に記載の前記デバイス。
【請求項２６】
前記薬物は、リドカイン、ゲムシタビン、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、トロスピウム、トルテロジン、又はマイトマイシンＣを含む、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の前記デバイス。
【請求項２７】
前記薬物は、ゲムシタビンを含み、前記機能剤は、尿素を含む、請求項１に記載の前記デバイス。
【請求項２８】
前記第１のユニットは、少なくとも７５重量パーセントのゲムシタビンＨＣｌを含み、前記第２のユニットは、少なくとも８５重量パーセントの尿素を含む、請求項２７に記載の前記デバイス。
【請求項２９】
複数の固形の第１のユニット及び複数の固形の第２のユニットを含む、請求項１に記載の前記デバイス。
【請求項３０】
前記筺体は、約２〜約５ｍｍの内径を有する透水性の細長い環状管を構成し、
前記第１のユニットは１つ以上の固形錠剤を含み、それぞれが前記細長い環状管の前記内径と実質的に同じ直径を有し、前記第１のユニットの前記１つ以上の固形錠剤が、約１ｃｍ〜約３ｃｍの長さの前記環状管の前記内腔を満たし、
前記第２のユニットは１つ以上の固形錠剤を含み、それぞれが前記細長い環状管の前記内径と実質的に同じ直径を有し、前記第２のユニットの前記１つ以上の固形錠剤が、約１０ｃｍ〜約１５ｃｍの長さの前記環状管の前記内腔を満たす、請求項１に記載の前記デバイス。
【請求項３１】
前記第１のユニットの体積と前記第２のユニットの体積との比率は約０．０５〜約０．５である、請求項１又は３０に記載の前記デバイス。
【請求項３２】
前記デバイスは、患者の尿道を通した前記患者の膀胱内への挿入に適した相対的にまっすぐな形状と前記膀胱内に前記デバイスを保持するのに適した保持形状との間で弾性的に変形可能である、請求項１に記載の前記デバイス。
【請求項３３】
前記デバイスは、圧縮荷重がない場合、自発的にある形状をとるように構成され、前記形状は相互接続されて重なり合う一対のコイルを構成する、請求項３２に記載の前記デバイス。
【請求項３４】
前記筺体は、保持枠内腔及び前記保持枠内腔内に位置付けられる保持枠をさらに備える、請求項３２又は３３に記載の前記デバイス。
【請求項３５】
前記保持枠は、超弾性合金又は他の弾性ワイヤを含む、請求項３４に記載の前記デバイス。
【請求項３６】
前記貯蔵部は、前記第１のユニットと第２のユニットとの間に流量調節チャネルを備える、請求項１に記載の前記デバイス。
【請求項３７】
前記筺体は透水性であり、
前記第１のユニットは、低可溶性薬物を含む第１の錠剤を含み、
前記第２のユニットは、浸透圧によって前記筺体から前記薬物の放出を促進する浸透圧剤を含む第２の錠剤を含む、請求項１に記載の前記デバイス。
【請求項３８】
前記薬物はゲムシタビンを含み、前記浸透圧剤は尿素を含む、請求項３７に記載の前記デバイス。
【請求項３９】
膀胱内薬物送達デバイスであって、
薬物を含む薬物製剤が装填された第１の筺体部分と、
賦形剤が装填された第２の筺体部分と、を備え
前記デバイスは、第１の放出プロファイルに従って前記薬物を放出するように構成され、前記第１の放出プロファイルとは異なる第２の放出プロファイルに従って前記賦形剤を放出するように構成される、前記膀胱内薬物送達デバイス。
【請求項４０】
前記薬物は、前記第１の筺体部分内の開孔を通して、主として浸透圧を介して前記第１の筺体部分から放出される、請求項３９に記載の前記デバイス。
【請求項４１】
前記賦形剤は、拡散によって前記第２の筺体部分から放出される、請求項４０に記載の前記デバイス。
【請求項４２】
前記薬物は、前記第１の筺体部分内の薬物透過性壁を通って拡散によって前記第１の筺体部分から放出される、請求項３９に記載の前記デバイス。
【請求項４３】
前記賦形剤は、前記第２の筺体部分内の開孔を通して、主として浸透圧を介して前記第２の筺体部分から放出される、請求項４２に記載の前記デバイス。
【請求項４４】
前記賦形剤は、可溶化剤、安定剤又は透過促進剤を含む、請求項３９〜４３のいずれか１項に記載の前記デバイス。
【請求項４５】
前記薬物製剤は、１つ以上の錠剤の形態であり、前記賦形剤は、１つ以上の錠剤の形態である、請求項３９〜４３のいずれか１項に記載の前記デバイス。
【請求項４６】
患者に薬物を投与する方法であって、
請求項１〜４５のいずれか１項に記載の前記デバイスを患者内に挿入することと、
前記挿入されたデバイスから前記薬物を放出することと、を含む、前記方法。
【請求項４７】
前記デバイスは、前記患者の膀胱内に挿入される、請求項４６に記載の前記方法。
【請求項４８】
前記患者内への前記デバイスの挿入に続き、水又は他の水溶性体液が前記筺体に入り、前記薬物及び前記機能剤又は賦形剤を可溶化する、請求項４６又は４７に記載の前記方法。
【請求項４９】
前記薬物は、０次速度で１日〜３０日の期間にわたって前記デバイスから放出される、請求項４８に記載の前記方法。
【請求項５０】
前記薬物は、０次速度で２日〜１４日の期間にわたって前記デバイスから放出される、請求項４８に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]  本開示は、概して患者への制御された薬物送達に関し、より具体的には、膀胱内への薬物の放出のための膀胱内に展開可能なデバイスを含むが、これに限定されない制御された薬物放出のための医療デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  様々な移植可能な薬物送達デバイスが当分野で既知である。例えば、Ｌｅｅらへの米国特許出願公開第２００７／０２０２１５１号及びＣｉｍａらへの米国特許出願公開第２００９／０１４９８３３号は、膀胱等の患者内の腔又は内腔内での最小侵襲的展開及び保持のための薬物送達デバイスを記載する。このデバイスは、排泄、例えば排尿に関連する力に対して耐える。例えば、このデバイスは、体内での展開のために、相対的に薄い外形へと構成され得、一旦移植されると保持を促進するために、相対的に拡張した外形をとり得る保持枠を含み得る。このデバイスは、定義済みの方法で長期間にわたって薬物の制御された放出を提供することができる。いくつかの実施形態において、このデバイスは、薬物を収容するための薬物貯蔵部を規定する透水性管と、薬物を放出するための少なくとも１つの開孔と、を含む。浸透ポンピング又は拡散が、薬物が貯蔵部から放出される主要な機構であり得る。塩酸リドカイン等の高水溶性薬物が、浸透圧を介して治療上有用な速度で長期間にわたって放出され得る。他の実施形態において、そのデバイスは、主として又は排他的に拡散を介して、低可溶性又は他の薬物を放出するように構成され得る。
【０００３】
[0003]  しかしながら、改善された薬物送達デバイス及びシステムを提供することが望ましいであろう。例えば、相対的に低可溶性の薬物が、治療上有用な速度で浸透圧方法によって長期間にわたって放出されることができる、デバイス、システム、及び方法を提供することが望ましいであろう。種々の活性剤を、選択した放出動態プロファイルで送達することが可能な、移植可能な薬物送達デバイス及びシステムを提供すること、ならびに、例えば膀胱内で展開されたデバイスから、体内における薬物放出の制御を向上させるための追加の技術、構造及び／又は製剤を提供することも望ましいであろう。
【発明の概要】
【０００４】
[0004]  一態様において、貯蔵部を規定する筺体と、貯蔵部内に収容される第１のユニットと、貯蔵部内の第１のユニットとは異なる位置に収容される第２のユニットと、を含む、移植可能な薬物送達デバイスが提供される。第１のユニットは薬物を収容し、第２のユニットは、筺体からの薬物の体内放出を促進する機能剤を収容する。
【０００５】
[0005]  別の態様において、薬物を含む薬物製剤が装填された第１の筺体部分と、賦形剤が装填された第２の筺体部分と、を含む膀胱内薬物送達デバイスが提供される。本デバイスは、第１の放出プロファイルに従って薬物を放出するように構成され、第１の放出プロファイルとは異なる第２の放出プロファイルに従って賦形剤を放出するように構成される。
【０００６】
[0006]  なおも別の態様において、本明細書に開示されるとおり、患者内へと薬物送達デバイスを挿入することと、挿入されたデバイスから薬物を放出することと、を含む、患者に薬物を投与する方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】先行技術の薬物送達デバイスの一実施形態の断面図である。
【図２】多ユニット薬物送達デバイスの一実施形態の断面図である。
【図３】多ユニット薬物送達デバイスの別の実施形態の断面図である。
【図４】多ユニット薬物送達デバイスの別の実施形態の断面図である。
【図５】多ユニット薬物送達デバイスの一実施形態の断面図である。
【図６】図５の多ユニット薬物送達デバイスの一部分の透視図である。
【図７】２つ以上の薬物筺体部分を有する薬物送達デバイスのための例となる構成を例示する。
【図８】２つ以上の薬物筺体部分を有する薬物送達デバイスのある実施形態の平面図である。
【図９】単一錠剤薬物送達デバイス及び２錠剤薬物送達デバイスの経時薬物放出パーセントを示すグラフである。
【図１０】単一錠剤薬物送達デバイス及び２錠剤薬物送達デバイスの経時薬物放出速度を示すグラフである。
【図１１】レーザードリルされた孔を有する薬物送達デバイス及びスペーサー孔を有する薬物送達デバイスの経時薬物放出パーセントを示すグラフである。
【図１２】レーザードリルされた孔を有する薬物送達デバイス及びスペーサー孔を有する薬物送達デバイスの経時薬物放出速度を示すグラフである。
【図１３】粉末状薬物及び浸透圧剤錠剤を収容する薬物送達デバイスならびに薬物錠剤及び浸透圧剤錠剤を収容する薬物送達デバイスの経時薬物放出パーセントを示すグラフである。
【図１４】粉末状薬物及び浸透圧剤錠剤を収容する薬物送達デバイスならびに薬物錠剤及び浸透圧剤錠剤を収容する薬物送達デバイスの経時薬物放出速度を示すグラフである。
【図１５Ａ】薬物送達デバイスのための筺体の一実施形態の斜視図である。
【図１５Ｂ】薬物送達デバイスのための筺体の一実施形態の断面図である。
【図１６】貯蔵部が流量チャネル調節器を含む薬物送達デバイスの一実施形態の断面図である。
【図１７】多ユニット薬物送達デバイスの一実施形態の断面図である。
【図１８】多ユニット薬物送達デバイスの一実施形態の断面図である。
【図１９】様々な筺体壁厚及び硬度計値を有する薬物送達デバイスから、経時的に放出された薬物の量を示すグラフである。
【図２０】様々な筺体壁厚及び硬度計値を有する薬物送達デバイスから、経時的に放出された薬物の量を示すグラフである。
【図２１】様々な長さの筺体コーティングを有する薬物送達デバイスから、経時的に放出された薬物の量を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
[00028]  薬物を局所的又は移植部位の周囲に局部的に送達する目的のための、患者の体腔又は内腔内に挿入することができるデバイスが提供される。一実施形態において、デバイスは、薬物のユニット及び薬物放出を助長する第２の作用剤の独立したユニットを収容する。生体外での実施例は、類似の単一ユニットデバイスと比較して、短期間及び長期間の薬物放出プロファイルの両方に改善を示す。さらに、これらのデバイスは有利なことに、浸透放出デバイスを介して患者への低可溶性薬物の送達を可能にする。これは、さらに高可溶形態へと改質することが困難な薬物に対し、特に有用である。また、浸透放出は一般に、薬物可溶性が大幅に放出媒体のｐＨに依存し、薬物放出のｐＨ依存を低減することが望ましい際に、拡散系放出より好ましい。
【０００９】
[00029]  本開示の目的上、用語「移植部位」は、一般にヒト患者又は他の動物の体内の部位を指す。移植部位は、任意の泌尿生殖器部位、例えば、数ある部位の中でも特に、膀胱、尿道、尿管、腎臓、前立腺、精嚢、射精管、輸精管、膣、子宮、卵管、卵巣、又は身体の泌尿器官内もしくは生殖系内の任意の他の場所であり得る。特定の実施形態において、移植部位は膀胱である。
【００１０】
[00030]  ある特定の実施形態において、デバイスは、身体の自然の孔及び内腔を通った最小侵襲的展開手順で展開されるように設計される。例えば、デバイスは、身体の自然の内腔を通った展開に適した展開形状を有してもよい。デバイスはまた、例えば、移植の際、保持形状を達成することにより又は体内に固定することにより、一旦移植されると身体内に保持されるように設計される。特定の実施形態において、デバイスは尿道を通って膀胱内で展開され得、膀胱内における保持のために、一旦移植されると排尿の力に打ち勝つことができる。
【００１１】
[00031]  一旦移植されると、デバイスは長期間にわたって１つ以上の薬物を放出することができる。薬物は、デバイス内の開口部を通って浸透ポンピングによってか、デバイスの表面を通して拡散することによってか、デバイス内の開口部から拡散することによってか、又は、これらの組み合わせによって放出され得る。薬物放出は、連続的かつ定義済みの放出プロファイルに従い得る。
【００１２】
[00032]  ある特定の実施形態において、デバイスは、１つ以上の薬物ユニット及び１つ以上の機能剤ユニットが装填される。本明細書において使用する場合、用語「機能剤」は、デバイスからの薬物の体内における制御された放出を促進する作用剤又は賦形剤を示す。例えば、機能剤は、浸透圧剤、薬物可溶化剤、薬物安定剤、透過促進剤、又はこれらの組み合わせを含み得る。機能剤は、デバイスから送達される薬物（複数化）に基づいて選択されてもよい。例えば、送達される薬物は低可溶性薬物でもよく、機能剤は薬物の体内浸透放出を促進するために、浸透圧剤を含んでもよい。
【００１３】
[00033]  本明細書において使用する場合、用語「低可溶性」は、３７℃の水に対して約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの可溶性を有する薬物を指す。本明細書において使用する場合、用語「高可溶性」は、３７℃の水に対して約１０ｍｇ／ｍＬ超の可溶性を有する薬物を指す。薬物の可溶性は、その形態によって少なくともある程度影響され得る。例えば、水溶性塩の形態の薬物が高可溶性を有し得る一方で、塩基形態の同じ薬物は低可溶性を有し得る。
【００１４】
[00034]  従来の薬物送達デバイスでは、高可溶性薬物が一般に誘発された浸透圧勾配に従った放出に適し得る一方で、低可溶性薬物は薬物筺体内の壁又は通路を通る拡散を介する放出に適し得る。本明細書に開示されるデバイスは、様々な放出様式及び放出動態プロファイルを介して種々の薬物を送達することができ、体内における薬物放出の制御を向上させるための追加の技術、構造及び／又は製剤を提供することができる。
【００１５】
[00035]  選択される薬物が高可溶性を有するか低可溶性を有するかにかかわらず、薬物は、１つ以上の機能剤（例えば、水分流動率を増加させるための浸透圧剤、可溶化もしくは可溶性促進剤、ｐＨ調整剤、又は安定促進剤）の追加が必要であり得る、治療上有効速度で送達されることになる（すなわち、送達デバイスから放出される）。一般に、もしあれば、機能剤の存在下又は不在で、選択される薬物の可溶性と浸透水分流動率との組み合わせは、放出速度及び持続期間を決定し、そのような組み合わせは、速度及び持続期間が治療上有効範囲内になるように構成され得る。
【００１６】
[00036]  本明細書に開示されるデバイス及び方法は、Ｌｅｅらへの米国特許出願公開第２０１０／０３３１７７０号、Ｃｉｍａらへの米国特許出願公開第２０１１／０１５２８３９号、及びＬｅｅらへの米国特許出願公開第２０１２／０２０３２０３号に記載される内容に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
【００１７】
[00037]  Ｉ．移植可能な薬物送達デバイス
【００１８】
[00038]  本明細書に開示される移植可能な薬物送達デバイスの実施形態は、概して貯蔵部を規定する筺体と、貯蔵部内に収容される第１のユニット及び第２のユニットと、を含む。例えば、筺体は細長い環状管でもよく、貯蔵部は環状管の内腔でもよい。
【００１９】
[00039]  第１のユニット（複数可）は、患者に送達される薬物又は有効医薬成分を含み、第２のユニット（複数可）は、筺体からの薬物の体内放出を促進する機能剤を含む。第１のユニット及び第２のユニットは、貯蔵部内の異なる位置に位置する。つまり、第１のユニット及び第２のユニットは異なり、互いが独立している。例えば、第１のユニット及び第２のユニットは、貯蔵部内に隣接して位置付けられる固形錠剤でもよい。
【００２０】
[00040]  図１に示すとおり、従来の薬物送達デバイス１００は、貯蔵部１０４内に位置付けられる複数の同一の錠剤１０２を含む。（他の例示される実施形態との比較の明確さかつ容易さの目的上、デバイス１００は患者内へ挿入の工程中に有用であり得る直線状で示す。）錠剤１０２は送達される薬物及び任意選択で１つ以上の賦形剤を含む。一旦移植されると、デバイス１００は、デバイス１００内の開口部１０６を通した浸透ポンピングによって薬物を放出する。しかし、薬物の放出様式及び動態は、錠剤製剤によって、及び筺体の構築の材料の特質によって制限される。
【００２１】
[00041]  本開示の一実施形態は、図２に示す。移植可能な薬物送達デバイス２００は、貯蔵部２０４を規定する筺体２０８を含む。デバイス１００とは対照的に、デバイス２００は、貯蔵部２０４内に収容される薬物を含む複数の第１のユニット２０２及び機能剤を含む複数の第２のユニット２１０を含む。第１のユニット及び第２のユニット２０２、２１０は、貯蔵部２０４内において、異なる位置に位置する。この配列は、下記に詳述するとおり、特に有利であり得る。
【００２２】
[00042]  デバイス構造は、薬物及び機能剤製剤と組み合わせて、浸透及び／又は拡散を介して薬物及び機能剤を放出するように設計され得る。
【００２３】
[00043]  図２は、浸透ポンプとして動作するように構成されるデバイス２００を例示する。デバイス筺体２０８は、水に対しては容易に透過性であるが、送達される薬物及び筺体２０８の壁を通って容易に拡散できない薬物に対しては透過性ではない壁を含む。つまり、透水性部分は、水溶液中の薬物に対して実質的に不透過性であり得る。透水性壁部分は、貯蔵部２０４の少なくとも一部を規定し得る。デバイスが患者内で展開された後、水（又は膀胱内であれば尿）は、壁を通って浸透し、貯蔵部２０４に入り、第１のユニット及び／又は第２のユニット２０２、２１０を可溶化する。代替的には、又は透水性壁部分と組み合わせて、筺体は、流体が体内で貯蔵部に入ることを可能にするように構成される少なくとも１つの開孔を含み得る。例えば、筺体及び／又は任意の透水性壁部分は、シリコーン、熱可塑性ポリウレタン、エチレン−ＣＯ−酢酸ビニル（ＥＶＡ）、又はこれらの組み合わせでもよい。
【００２４】
[00044]  移植前の貯蔵部内への可溶化流体のいくつかの部分の注入は、必要であれば、錠剤又はこれらの製剤の水和工程を促進し得る。ある特定の実施形態において、デバイスは、移植前に機能剤及び薬物を可溶化する必要のある水溶性流体の少なくとも一部分を受容するように構成される。例えば、流体は、針及び注射器を介してデバイス貯蔵部内に送達され得る。一実施形態において、筺体の一部分は、針又は他の器具によるに穿通に適した低硬度計値材料を含む。例えば、筺体は、高硬度計値材料部分によって取り囲まれた低硬度計値材料部分を含む同軸スペーサーを含んでもよい。別の実施例において、筺体は、一方向性気密封止特徴部を含んでもよい。
【００２５】
[00045]  移植に続いて、浸透圧勾配がデバイス筺体２０８の内部と外部との間に生じ、一旦十分な圧力が達成されると、可溶化薬物が、貯蔵部２０４と流体連通する少なくとも１つの薬物放出孔２０６を通して、制御された速度で貯蔵部２０４内の浸透圧によって引き起こされて、貯蔵部２０４から放出される。そのような放出様式は、本明細書において「浸透放出」又は「浸透ポンピング」と称され得る。
【００２６】
[00046]  図２に示すとおり、薬物放出孔２０６は、管状筺体２０８の端部に位置する端部プラグ内に提供されてもよい。「スペーサー孔」とも称されるそのような端部プラグは、２０１４年３月５日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／２０７０３号にさらに詳細に記載され、参照により本明細書に組み込まれる。図３は、筺体３０８の側壁に薬物放出孔３０６を含む浸透デバイス３００の別の実施形態を例示し、開孔は、可溶化薬物がこれらを通過することを可能にするように構成される。
【００２７】
[00047]  図１７に示すとおり、薬物送達デバイス１７００は、管状筺体１７０８の端部に拘束プラグ１７０７を含んでもよい。この実施形態において、拘束プラグ１７０７は、筺体１７０８の弾性部分と拘束プラグとの間の１つ以上のマイクロチャネルの一過性の形成によって薬物の放出を制御する。例えば、浸透錠剤１７１０及び薬物錠剤１７０２は、封止された端部１７１３及び拘束プラグの別の部分と筺体との間（例えば、接着剤から離れた範囲内）のマイクロチャネルの一過性の形成を阻害することなしに、拘束プラグの一部を筺体に固定する接着剤１７０９によって固定され得る拘束プラグ１７０７によって拘束された貯蔵部１７０４内に収容され得る。そのような拘束プラグ／マイクロチャネルは、２０１４年３月１４日出願のＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１４／２８３１７号にさらに詳細に記載され、参照により本明細書に組み込まれる。
【００２８】
[00048]  ある特定の実施形態において、第１のユニット、すなわち、薬物ユニットは、薬物放出孔、薬物透過性壁部分、又は拘束プラグに対して、第２のユニット、すなわち、機能剤ユニットよりも近くに位置する。この配列は、低可溶性薬物等のある特定の薬物のための薬物の放出の治療上有効速度を達成することに関して、特に有利であることが示されている。
【００２９】
[00049]  浸透放出が所望される薬物放出様式である場合、第２のユニット内の機能剤は、薬物の浸透放出を促進する浸透圧剤を含んでもよい。例えば、浸透圧剤は、浸透圧剤が薬物の可溶化及び／又は後続の放出を促進するように、薬物よりも高い可溶性を有してもよい。これは、一般的に浸透送達系デバイスから拡散を介して送達されるだけの低可溶性又は他の薬物の送達を、有益に可能にする。
【００３０】
[00050]  デバイス２００は、浸透圧勾配を達成するための十分な体積の機能剤及び／又は薬物が可溶化される間、誘導期間を呈し得る。続いてデバイス２００は、長期間の０次放出速度と、それに続く減衰期間にわたって減少した０次ではない放出速度を呈し得る。所望の送達速度は、制御すること／透水性壁の表面積及び厚さ、壁を形成するために使用される材料の水に対する透過性、開孔２０６の形状、大きさ、数及び配置、ならびに薬物及び機能剤の溶解プロファイルを含むがこれに限定されない、デバイスの様々なパラメータを選択することにより達成することができる。
【００３１】
[00051]  本明細書に記載されるデバイスはまた、単独で又は浸透放出との組み合わせで、拡散を介して薬物を放出するようにも構成されてもよい。デバイスは、可溶化薬物が、筺体の一部又はこれ内の１つ以上の開孔を通過することを可能にするように構成されてもよい。
【００３２】
[00052]  ある特定の実施形態において、筺体の透水性壁部分はまた、本明細書において「壁透過拡散」とも称される可溶化薬物が壁部分を介して放出されるように、水溶液中の薬物に対しても透過性である。デバイスが移植された後、水又は尿は壁を通って浸透し、貯蔵部に入り、機能剤及び／又は薬物を可溶化する。次いで、薬物は、デバイスの内部と外部との間の薬物濃度勾配に起因して、直接壁を通って制御された速度で拡散する。例えば、筺体及び／又は任意の水もしくは薬物透過性壁部分は、シリコーン、熱可塑性ポリウレタン、エチレン−ＣＯ−酢酸ビニル（ＥＶＡ）、又はこれらの組み合わせでもよい。
【００３３】
[00053]  ある特定の実施形態において、筺体は、放出孔を有さず、貯蔵部と境を接する少なくとも１つの薬物透過性壁を通して薬物を放出するように構成される。例えば、薬物透過性壁は、管の端部の又は端部の近くの管の内腔内に安定させた、任意選択で内部座金と外部座金との間に挟まれるディスクを含み得る。薬物透過性壁は、２０１４年３月１７日出願の米国特許出願第１４／２１６，１１２号にさらに詳細に記載され、参照により本明細書に組み込まれる。他の実施形態において、薬物透過性壁は、管状筺体の側壁の一部又は管状筺体の端部に位置する端部プラグの一部である。
【００３４】
[00054]  代替的には、又は透水性壁部分と組み合わせて、筺体は、流体が体内で貯蔵部に入ることを可能にするように構成される、少なくとも１つの開孔を含み得る。筺体はまた、可溶化薬物が通過することを可能にするように構成される、１つ以上の開孔又は通過細孔も含み得る。
【００３５】
[00055]  上述のとおり、デバイスはまた、例えば、針又は注射器を介して、移植前に機能剤及び薬物を可溶化する必要のある水又は流体の少なくとも一部分を受容するようにも構成されてもよい。
【００３６】
[00056]  デバイスは、長期間の０次放出速度と、それに続く減衰期間にわたる減少した０次ではない放出速度を呈し得る。０次放出は、薬物が一旦可溶化すると筺体壁を超えて拡散するために即時に利用可能になるため、相対的に急速に開始し得る。送達速度は、要因の中でもとりわけ、壁の表面積及び厚さ、水に対する透過性及び壁を形成するために使用される材料の薬物、薬物の電荷又は粒径、ならびに薬物及び機能剤の溶解プロファイルによって影響を受ける。薬物が１つ以上の開孔又は通過細孔を介して放出される実施形態において、拡散に起因し得る全体の放出速度にも影響を及ぼし得る開孔又は通過細孔の複数又は組み合わせが使用され得る。
【００３７】
[00057]  ある特定の実施形態において、第１のユニット及び／又は第２のユニットは、固形錠剤の形態である。例えば、図４に示すとおり、第１のユニット４０２が粉末状の形態である一方で、第２のユニット４１０は固形錠剤の形態である。他の実施形態において、図２及び３に示すとおり、第１のユニット及び第２のユニットの両方は、固形錠剤の形態である。ある特定の実施形態において、固形錠剤は、Ｄａｎｉｅｌらへの米国特許第８，３４３，５１６号に記載されるとおり、「小型錠剤」として構成される。実施形態において、図５に示すとおり、デバイス５００は、固形錠剤形態の複数の第１のユニット５０２及び固形錠剤形態の複数の第２のユニット５１０を収容する。
【００３８】
[00058]  ある特定の実施形態において、それぞれの薬物ユニット錠剤は、薬物の相対的高重量断片及び賦形剤の相対的低重量断片を含む。例えば、それぞれの薬物錠剤は、治療有効量の薬物を含んだ相対的に小さいデバイスを装填することを可能にする５０重量％超の薬物を含み得る。デバイスからの薬物の放出速度は、機能剤及び薬物筺体の複合特性によって優位に制御され得、筺体特質、例えばその厚さ及び透過性ならびに機能剤製剤を調整することにより変更され得る。
【００３９】
[00059]  移植可能なデバイスは、膀胱等の身体の一部分内で展開及び保持するために設計され得る。デバイスは、挿入のためにデバイスが変形することができ、なお一旦移植されると、デバイスが排尿の力又は他の力に対して耐えることができるように可撓性であってもよい。一実施形態において、薬物が装填されたデバイスは、隣接する薬物ユニットに関連して移動することが可能であり得るため、固形薬物ユニット及び／又は機能剤ユニット錠剤が充填されるにもかかわらず、可撓性又は変形可能である。具体的には、個々の薬物ユニット間の隙間又は割れ目が、Ｌｅｅらへの米国特許出願公開第２０１０／０３３１７７０号に記載されるとおり、デバイスの変形を可能にする緩衝を形成し得る一方で、個々のユニットがこれらの固形の形態を保持することを可能にする。
【００４０】
[00060]  図４に示すとおり、粉末状ユニット４０２又は図６に示すとおり、互いに関連して移動可能である個々の固形錠剤６０２、６１０から形成されるペイロードを含むいくつかの固形薬物及び／又は機能剤ペイロードは、全体的に可撓性である。
【００４１】
[00061]  上述のとおり、デバイス筺体は少なくとも部分的に透水性材料で形成されてもよい。例えば、筺体は、水が、その全長、それの一部分、又はデバイスの１つもしくは両方の端部に沿って薬物筺体内へ拡散することを可能にする透水性材料から形成されてもよい。
【００４２】
[00062]  特定の実施形態において、筺体は、環状管が、１つは透水性でもう一方は不透水性である２つの壁部分を含む１つ以上の細長い環状管の形態である。環状管の一実施形態は、図１５Ａ〜図１５Ｂに示す。ここで、環状管１５００は、不透水性壁部分１５１０及び透水性壁部分１５２０を含む。患者内への挿入の際、水が内腔１５３０内から壁部分１５２０を通って浸透し、その内部で固形薬物及び／又は機能剤ペイロードと接触し可溶化するであろう（図示せず）。例えば、この構造は、共押出によって形成され得る。２つの壁部分の相対的比率は、Ｃｉｍａらへの米国特許出願公開第２０１１／０１５２８３９号に記載されるとおり、例えば、水透過の速度（つまり、水透過に利用可能な表面積）及び、例えば、尿道挿入ならびに膀胱保持及び耐性に必要とされる可撓性／硬度計値を与えるために必要とされる機械的特性に依存して選択されてもよい。
【００４３】
[00063]  図１８に示すとおり、薬物送達デバイス１８００は、管状筺体１８０８の少なくとも一部分に沿って、不透水性コーティング領域１８０９を含んでもよい。つまり、不透水性壁部分は、筺体を不透水性材料でコーティングすることにより形成され得る。例えば、浸透錠剤１８１０及び薬物錠剤１８０２は、封止された端部１８１３及び放出孔プラグ１８０６によって拘束された貯蔵部１８０４内に収容され得る。患者内への挿入の際、水が、貯蔵部１８０４内から透水性筺体１８０８を通って（しかし、不透水性領域１８０９を通らずに）浸透し、その内部で機能剤及び薬物錠剤ペイロードと接触し可溶化する。不透水性領域は、制御された可溶化及び薬物の放出を可能にする。具体的には、筺体コーティングは、筺体材料が薬物に対して透過性である場合、浸透放出デバイスに有用であり得る。
【００４４】
[00064]  例えば、不透水性コーティング領域は、４ｃｍ〜１１ｃｍの筺体長さに沿って、例えば６．５ｃｍの筺体長さに沿って延在し得る。ある特定の実施形態において、管状筺体が、２．６４ｍｍの内径を有し、６〜１１ｃｍの機能剤錠剤及び２〜４．５ｃｍの薬物錠剤を収容する一方で、４ｃｍ〜１１ｃｍの筺体長さに延在する不透過性コーティング領域を有する。例えば、不透水性パリレンコーティングは、シリコーン又は他の筺体上に提供され得る。
【００４５】
[00065]  上述のとおり、デバイス筺体の壁は、その表面を通る、貯蔵部内へ流れる水及び／又は貯蔵部から流れる薬物のための経路を提供する１つ以上の通路を有し得る。いくつかの実施形態において、壁は、壁がその内部に形成される１つ以上の通過細孔を有し得ることを意味する、多孔質であってもよい。他の実施形態において、壁は、ドリル、穿孔、又は成型等によって壁を完全に貫通して形成された、規定済みの開孔の形態であってもよい。開孔は、円形又は他の形状を有してもよい。開孔は、壁を通って延在する真っすぐ又は先細の側壁を有してもよい。
【００４６】
[00066]  いくつかの実施形態において、壁は、弾性の生体適合性ポリマー材料で作製される。材料は、非再吸収性又は再吸収性でもよい。実施例の非再吸収性材料は、ポリ（エーテル）、ポリ（アクリレート）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ウレタン）、セルロース、酢酸セルロース、ポリ（シロキサン）、ポリ（エチレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）及び他のフッ素化ポリマー、ならびにポリ（シロキサン）から選択される合成ポリマーを含む。実施例の再吸収性材料、具体的には生分解性又は生体内分解性ポリマーは、ポリ（アミド）、ポリ（エステル）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（無水物）、ポリ（オルトエステル）、ポリホスファゼン、擬似ポリ（アミノ酸）、ポリ（グリセロール−セバシン酸塩）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣ）誘導体、アミノアルコール系ポリ（エステルアミド）（ＰＥＡ）及びポリ（オクタン−ジオールクエン酸）（ＰＯＣ）、ならびに他の硬化性生体吸収性エストラマーから選択される合成ポリマーを含む。ＰＣ系ポリマーは、エストラマー特性を得るために、リジンジイソシアネート又は２，２−ビス（ε−カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎ）−４−イル）プロパン等の追加の架橋剤が必要であり得る。上記材料のコポリマー、混合物、及び組み合わせもまた、使用されてもよい。
【００４７】
[00067]  ある特定の実施形態において、筺体は、透水性及び可撓性の両方である材料から形成されてもよい。シリコーンは、薄壁として形成された場合、少なくともある程度壁厚によって決定される透過性とともに、可撓性かつ透水性膜の機能を果たすことができる一実施例のポリマー材料である。例えば、シリコーンの薄壁は、約１００μｍ〜約１０００μｍの範囲の厚さを有し得るが、他の壁厚が使用されてもよい。さらに、シリコーンの薄壁は、例えば、壁の多孔率、薬物分子の大きさ、その分子量、又はその電荷に依存して、いくつかの薬物に対して透過性であり得る。
【００４８】
[00068]  壁の厚さを含む筺体の大きさは、とりわけ、収容される薬物及び機能剤製剤の体積、管からの薬物の送達の所望の速度、体内のデバイスの移植の意図される部位、デバイスの所望の機械的一体性、所望の放出速度又は水及び尿に対する透過性、最初の放出の開始前の所望の導入時間、体内への挿入の所望の方法又は経路に基づいて選択され得る。管壁厚は、薄すぎる管壁が十分な機械的一体性を有し得ない一方で、厚すぎる管壁はデバイスからの最初の薬物放出の望ましくない長い導入時間を経験し得る及び／又は、尿道又は他の細い身体内腔を通って送達を可能にする十分な可撓性を有し得ないため、機械的特性及び管材料の透水性に基づいて決定され得る。
【００４９】
[00069]  例えば、筺体は、約２ｍｍ〜約５ｍｍの内径を有する細長い環状管でもよい。第１のユニット及び第２のユニットは、細長い環状管の内径と実質的に同じ直径を有する固形錠剤でもよい。第１のユニット錠剤のうちの１つ以上は、約１ｃｍ〜約３ｃｍの長さの管の内腔を充填し得、第２のユニット錠剤のうちの１つ以上は、約１０ｃｍ〜約１５ｃｍの長さの管の内腔を充填し得る。一実施形態において、第１のユニット（複数可）の体積と第２のユニット（複数可）の体積との比率は、約０．０５〜約０．５である。錠剤ペイロードの他の長さ及び比率が想定される。
【００５０】
[00070]  例えば、筺体は、０．２ｍｍの壁厚等の、０．１〜０．４ｍｍの壁厚を有する細長い環状管でもよい。筺体材料は、筺体が２５Ａ、５０Ａ、６５Ａ、７０Ａ、又は８０Ａ等の、２５Ａ〜８０Ａの硬度計値であるように選択されてもよい。
【００５１】
[00071]  ある特定の実施形態において、デバイスは、患者の尿道を通した患者の膀胱内への挿入に適した相対的にまっすぐな形状と膀胱内にデバイスを保持するのに適した保持形状との間で弾性的に変形可能である。例えば、デバイスは、中に位置付けられる保持枠を有する保持枠内腔を含み得る。保持枠は、Ｌｅｅらへの米国特許出願公開第２０１０／０３３１７７０号に記載されるとおり、超弾性合金又は他の弾性ワイヤから作製されてもよく、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５２】
[00072]  例となる実施形態を、デバイス５００が第１のユニット及び第２のユニット５０２、５１０、及び保持枠５１２を収容する筺体５０８を含む、図５に示す。薬物筺体５０８は、保持枠５１２と軸方向に整列し、デバイス５００は、図５に示す保持形状と図３に示すようなまっすぐな展開形状との間を移動することを可能にする可撓性材料から形成される。「保持形状」が概して、膀胱内にデバイスを保持するのに適した図５に示すプレッツェル様形状を含むがこれに限定されない、意図される移植場所内にデバイスを保持するのに適した任意の形状を示す一方で、「展開形状」は概して、尿道又は他の自然の内腔内に位置付けられる展開器具の作業チャネルを通ってデバイスを展開するのに適した図３に示す直線又は細長い形状を含む、体内へと薬物送達デバイスを展開するのに適した任意の形状を示す。一実施形態において、デバイスは、展開形状へと強制によってもたらされる及び／又は展開器具を介して等、圧縮荷重がない場合、相互接続され重なり合う一対のコイルを有する形状を自発的にとるように構成される。
【００５３】
[00073]  ある特定の実施形態において、図１６に示すとおり、デバイス１６００の貯蔵部１６０４は、第１のユニット及び第２のユニット１６０２と１６１０との間に位置付けられる流量調節チャネル１６４２を含む。例えば、流量調節チャネルは、貯蔵部の直径よりも小さい直径を有する流路でもよい。流量調節チャネルは、チャネル（すなわち、貯蔵部区域）間の流量を制限する役目をし得え、ゆえに薬物に接触する機能剤の能力を制限することにより、筺体からの薬物の放出を減速させる。ある特定の実施形態において、デバイスは、デバイスからの薬物放出の速度をさらなる制御のために、２つ以上の流量調節チャネルを含んでもよい。
【００５４】
[00074]  ある特定の実施形態において、薬物送達デバイスは、薬物製剤が充填される第１の筺体部分及び、賦形剤が充填される第２の筺体部分を含み、第１の放出プロファイルに従って薬物を放出するように構成され、第１の放出プロファイルとは異なる第２の放出プロファイルに従って賦形剤を放出するように構成される。筺体部分は、とりわけ、異なる構成を有することによってか、異なる製剤を収容することによってか、又は異なる放出機構を使用することによってか、又はこれらの組み合わせによって、異なる放出速度を達成することができる。筺体部分は、所望の薬物放出プロファイルを達成するために組み合わされてもよい。例えば、賦形剤は、放出及び／又は薬物可溶化剤、薬物安定剤、又は透過促進剤等の薬剤の送達を促進するように構成される機能剤でもよい。薬物製剤及び／又は賦形剤は、１つ以上の錠剤の形態でもよい。
【００５５】
[00075]  例えば、デバイスは、とりわけ、異なる導入又は最初の放出の開始前の時間差を呈するか、薬物及び賦形剤を異なる速度でもしくは放出の開始後異なる放出曲線に従って放出するか、又はペイロードが実質的に枯渇する前に異なる期間薬物及び賦形剤を放出するか、又はこれらの組み合わせである筺体部分を含んでもよい。不同性の筺体部分は、相対的に短い最初の時間差を示し、その後相対的に一定の速度で長期間にわたって継続する放出を示す放出プロファイル等の、総じて薬物送達デバイスからの所望の放出プロファイルを達成するために、組み合わされてもよい。
【００５６】
[00076]  例えば、薬物及び賦形剤は、上述のとおり、浸透ポンピング又は拡散又はいくつかのこれらの組み合わせによって放出されてもよい。ある特定の実施形態において、薬物は、第１の筺体部分内の開孔を通して、主として浸透圧を介して第１の筺体部分から放出され、賦形剤は、第２の筺体部分から拡散によって放出される。別の実施形態において、薬物は、第１の筺体部分から拡散によって第１の筺体部分内の薬物透過性壁を通って放出され、賦形剤は、第２の筺体部分内の開孔を通して、主として浸透圧を介して前第２の筺体部分から放出される。
【００５７】
[00077]  特定の実施形態において、薬物送達デバイスは、単一の保持部分と関連する少なくとも２つの別個の又は分離した筺体部分を含む。筺体部分は、それぞれが保持部分と関連する独立した貯蔵部筺体又は筺体部分は、保持部分と関連する単一の筺体内の独立した範囲であり得る。図７は、実施例Ａ〜Ｃの独立した貯蔵部筺体を備える、実施例の筺体部分を例示する。図７はまた、実施例Ｄ〜Ｆの単一の筺体内の分離した範囲である実施例の筺体部分も例示する。図７はまた、実施例Ｇ〜Ｉの材料及び構築に依存してどちらか一方の構成を有し得る筺体部分も例示する。
【００５８】
[00078]  図８は、複数の分離した筺体部分へと分割された筺体を有する薬物送達デバイス８００の別の実施形態の平面図である。これらの筺体部分８０２、８０４、及び８０６が示されるが、任意の数字が使用され得る。それぞれの筺体部分は、筺体の壁の一部分及び筺体部分を隣接する筺体部分から独立させる少なくとも１つの仕切り構造８０８によって規定される。仕切り構造８０８は、とりわけその大きさ又は接着性に起因して固定される円筒、球体、又はディスク等の、筺体に挿入されるプラグでもよい。仕切り構造８０８はまた、成型等によってその中に直接形成される筺体の一部分でもよい。例えば、図７の実施例Ｄ〜Ｅに示すウェブは、デバイスの長さに沿って筺体部分を分離する仕切り構造である。
【００５９】
[00079]  少なくとも２つの別個の筺体部分を備えるデバイスは、対応する数の貯蔵部からの、少なくとも１つの薬物ペイロード及び少なくとも１つの賦形剤又は機能剤ペイロードの制御された放出に適し得る。２つの別個の部分は、図１〜６に関連して上述される構成の１つ又は任意の組み合わせのような同じ構成又は異なる構成を有し得る。２つの異なる薬物部分を有する薬物送達デバイスの構成は、Ｌｅｅらへの米国出願公開第２０１１／００６０３０９号にさらに記載される。
【００６０】
[00080]  ＩＩ．  移植可能な薬物送達デバイスの使用及び適用
【００６１】
[00081]  本明細書に記載される移植可能な薬物送達デバイスは、種々の医療適用、特に患者のための治療的及び予防的処置において使用され得る。ある特定の実施形態において、デバイスは、リドカイン、ゲムシタビン、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、トロスピウム、トルテロジン、又はマイトマイシンＣ等の薬物を送達するように構成される。
【００６２】
[00082]  いくつかの実施形態において、デバイスは、患者に鎮痛を提供する。種々の麻酔剤、鎮痛剤、及びこれらの組み合わせが使用されてもよい。実施形態において、デバイスは、１つ以上の局所麻酔剤を送達する。局所麻酔剤は、コカイン類似体でもよい。特定の実施形態において、局所麻酔剤は、アミノアミド、アミノエステル、又はこれらの組み合わせである。アミノアミド又はアミド型麻酔薬の代表的な例は、アルチカイン、ブピバカイン、カルチカイン、シンコカイン、エチドカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカイン、ロピバカイン、及びトリメカインを含む。アミノエステル又はエステル型麻酔薬の代表的な例は、アミロカイン、ベンゾカイン、ブタカイン、クロロプロカイン、コカイン、シクロメチカイン、ジメトカイン、ヘキシルカイン、ラロカイン、メプリルカイン、メタブトキシカイン、オルトカイン、ピペロカイン、プロカイン、プロパラカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、リソカイン、及びテトラカインを含む。これらの局所麻酔薬は、一般に弱塩基で、水溶性になるように塩酸塩等の塩として配合され得るが、麻酔薬もまた遊離塩基又は水和物形態で使用され得る。ロントカイン（ｌｏｎｔｏｃａｉｎｅ）等の他の麻酔薬もまた、使用され得る。薬物はまた、オキシブチニン又はプロピベリン等の麻酔薬効果を呈する抗ムスカリン化合物でもよい。薬物はまた、単独また局所麻酔剤と組み合わせて、本明細書に記載される他の薬物を含んでもよい。
【００６３】
[00083]  ある特定の実施形態において、鎮痛剤はオピオイドを含む。オピオイド作用薬の代表的な例は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチラート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼンフェンタニル（ｅｔｏｎｉｔａｚｅｎｅ  ｆｅｎｔａｎｙｌ）、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロヒネ（ｍｙｒｏｐｈｉｎｅ）、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、阿片、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、これらの薬学的に許容される塩、及びこれらの混合物を含む。μ、κ、δ、及び痛覚オピオイド受容体作用薬等の他のオピオイド薬物が、企図される。
【００６４】
[00084]  他の好適な鎮痛剤の代表的な例は、サリチルアルコール、塩酸フェナゾピリジン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、フルフェニサール、イブプロフェン、インドプロフェン、インドメタシン、及びナプロキセンのような作用剤を含む。
【００６５】
[00085]  実施形態において、薬物送達デバイスは、間質性膀胱炎、化学物質性膀胱炎、放射線性膀胱炎、放射線及び化学療法によって誘発された出血性膀胱炎、ケタミン膀胱炎（又はケタミン膀胱症候群）、有痛性膀胱症候群、前立腺炎、尿道炎、術後痛み、及び腎臓結石等の炎症症状を治療するために使用される。これらの症状のための特定の薬物の非限定的な例は、リドカイン、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、リポソーマルタクロリムス）、グリコサミノグリカン（例えば、コンドロイチン硫酸、スロデキシド）、ペントサンポリ硫酸ナトリウム（ＰＰＳ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、オキシブチニン、マイトマイシンＣ、ヘパリン、フラボキサート、ケトロラック、又はこれらの組み合わせを含む。腎臓結石には、痛みを治療するため及び／又は結石溶解を助長するための薬物（複数可）が選択され得る。
【００６６】
[00086]  いくつかの実施形態において、尿管ステント配置から生じる痛み、尿意切迫感、又は頻尿を治療する等、尿管ステントの配置に関連して、薬物送達デバイスが使用される。処置のための特定の薬物の非限定的な例は、とりわけ、抗ムスカリン、α遮断薬、麻酔、及びフェナゾピリジンを含む。
【００６７】
[00087]  薬物送達デバイスは、例えば、切迫尿失禁及び神経因性失禁を含む、尿失禁、失禁、又は尿意切迫感ならびに三角炎を治療するために使用され得る。使用され得る薬物は、抗コリン薬、鎮痙剤、抗ムスカリン剤、β−２作用薬、αアドレナリン、抗痙攣薬、ノルエピネフリン吸収阻害剤、セロトニン吸収阻害剤、カルシウムチャネル遮断薬、カリウムチャネル開口薬、及び筋弛緩剤を含む。失禁の処置に好適な薬物の代表的な例は、オキシブチニン、Ｓ−オキシブチチン（Ｓ−ｏｘｙｂｕｔｙｔｉｎ）、エメプロニウム、ベラパミル、イミプラミン、フラボキサート、アトロピン、プロパンテリン、トルテロジン、ロシベリン、クレンブテロール、ダリフェナシン、テロジリン、トロスピウム、ヒヨスシアミン（ｈｙｏｓｃｙａｍｉｎ）、プロピベリン、デスモプレシン、バミカミド、臭化クリジニウム、ジサイクロミンＨＣｌ、グリコピロレートアミノアルコールエステル、臭化イプラトロピウム、臭化メペンゾラート、臭化メトスコポラミン、臭化水素酸スコポラミン、臭化イオトロピウム（ｉｏｔｒｏｐｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）、フェソテロジンフマル酸塩、ＹＭ−４６３０３（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｃｏ．、Ｊａｐａｎ）、ランペリゾン（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  Ｃｏ．、Ｊａｐａｎ）、イナペリゾン、ＮＳ−２１（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ  Ｏｒｉｏｎ、Ｆｏｒｍｅｎｔｉ、Ｊａｐａｎ／Ｉｔａｌｙ）、ＮＣ−１８００（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｃｈｅｍｉｐｈａｒ  Ｃｏ．、Ｊａｐａｎ）、ＺＤ−６１６９（Ｚｅｎｅｃａ  Ｃｏ．、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）、及びヨウ化スチロニウム（ｓｔｉｌｏｎｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ）を含む。
【００６８】
[00088]  他の実施形態において、薬物送達デバイスは、膀胱癌等の尿路癌又は前立腺癌を治療するために使用される。使用され得る薬物は、抗増殖剤、細胞毒性剤、化学療法剤、又はこれらの組み合わせを含む。尿路癌の処置に好適な薬物の代表的な例は、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、ドセタキセル、オキサリプラチン、カルボプラチン、シスプラチン、ドキソルビシン、バルルビシン、ゲムシタビン、抗酸菌性細胞壁−ＤＮＡ複合体（ＭＣＣ）、メトトレキサート、ビンブラスチン、チオテパ、マイトマイシン、フルオロウラシル、ロイプロリド、ジエチルスチルベストロール、エストラムスチン、酢酸メゲストロール、シプロテロン、フルタミド、選択的エストロゲン受容体調節薬（すなわち、タモキシフェン等のＳＥＲＭ）、ボツリヌス毒素、ヒストンデアセチラーゼ阻害薬（例えば、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド）、及びシクロホスファミドを含む。薬物はまた、生物学的でもよく、モノクローナル抗体、ＴＮＦ阻害剤、又は抗ロイキン等を含んでもよい。薬物はまた、イミキモド又は別のＴＬＲ７作用薬を含むＴＬＲ作用薬等の免疫調節剤でもよい。薬物はまた、とりわけ、線維芽細胞成長因子受容体−３（ＦＧＦＲ３）−選択的チロシンキナーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、もしくはマイトゲン活性化蛋白質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤、又はこれらの組み合わせ等のキナーゼ阻害剤でもよい。薬物処置は、癌組織を標的とする従来の放射線又は外科的治療法と組み合わされてもよい。
【００６９】
[00089]  さらに別の実施形態において、デバイスは、膀胱、前立腺、及び尿道に関わる感染症を治療するために使用される。抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗原虫剤、防腐剤、抗ウイルス剤及び他の抗感染剤が、そのような感染症の処置のために投与され得る。感染症の処置用薬物の代表的な例は、マイトマイシン、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、メタンアミン、ニトロフラントイン、アンピシリン、アモキシシリン、ナフシリン、トリメトプリム、スルホンアミドトリメトプリムスルファメトキサゾール、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、メトロニダゾール、テトラサイクリン、カナマイシン、ペニシリン、セファロスポリン、及びアミノグリコシドを含む。
【００７０】
[00090]  他の実施形態において、デバイスは、膀胱又は子宮等の泌尿生殖器部位の線維症の治療に使用される。線維症の処置用薬剤の代表的な例は、ペントクスフィリン（ｐｅｎｔｏｘｐｈｙｌｌｉｎｅ）（キサンチン類似体）、抗ＴＮＦ、抗ＴＧＦ剤、ＧｎＲＨ類似体、外因性プロゲスチン、抗プロゲスチン、選択的エストロゲン受容体調節薬、ダナゾール、及びＮＳＡＩＤを含む。
【００７１】
[00091]  薬物送達デバイスはまた、神経因性膀胱を治療するためにも使用され得る。神経因性膀胱の処置用の薬物の代表的な例は、リドカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プリロカイン、アルチカイン、及びロピバカイン等の鎮痛薬又は麻酔薬、抗コリン薬、オキシブチニン又はプロピベリン等の抗ムスカリン、カプサイシン又はレシニフェラトキシン等のバニロイド、Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）に作用するもの等の抗ムスカリン、バクロフェン等のＧＡＢＡＢ作用薬を含む鎮痙薬、ボツリヌス毒素、カプサイシン、αアドレナリン拮抗薬、抗痙攣薬、アミトリプチリン等のセロトニン吸収阻害剤、ならびに神経成長因子拮抗薬を含む。様々な実施形態において、薬物は、Ｒｅｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｐｉｎａｌ  Ｃｏｒｄ  ４２：２６７−７２（２００４）に記載されるとおり、膀胱求心性神経に作用するもの又は遠心性コリン作動性伝達に作用するものでもよい。
【００７２】
[00092]  神経因性膀胱の処置用の薬物は、２つの一般的なタイプのうちの一方に分類することができる。痙攣性神経因性膀胱の治療用及び弛緩性神経因性膀胱の治療用。実施形態において、薬物は、神経学的な排尿筋過活動及び／又は低柔軟排尿筋に起因する失禁の処置用として既知ものから選択される。例としては、膀胱弛緩薬物（例えば、オキシブチニン（顕著な筋弛緩活性及び局所麻酔薬活性を有する抗ムスカリン剤）、プロピベリン、インプラトロプリウム（ｉｍｐｒａｔｒｏｐｒｉｕｍ）、チオトロピウム、トロスピウム、テロジリン、トルテロジン、プロパンテリン、オキシフェンサイクリミン、フラボキサート、ならびに三環系抗うつ薬、膀胱及び尿道（例えば、バニロイド（カプサイシン、レシニフェラトキシン）を支配する神経を遮断する薬物、ボツリヌス毒素Ａ）、又は排尿筋収縮強度、排尿反射、排尿筋括約筋協調不全を調節する薬物（例えば、ＧＡＢＡｂ作用薬（バクロフェン）、ベンゾジアザピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅ））を含む。他の実施形態において、薬物は、神経学的な括約筋不全に起因する失禁の処置用として既知のものから選択される。例としては、αアドレナリン作用薬、エストロゲン、βアドレナリン作用薬、三環系抗うつ薬（イミプラミン、アミトリプチリン）を含む。さらに別の実施形態において、薬物は、排尿を促進することが既知のもの（例えば、αアドレナリン拮抗薬（フェントラミン）又はコリン作動薬）から選択される。さらに別の実施形態において、薬物は、抗コリン薬（例えば、ジサイクロミン）、カルシウムチャネル遮断薬（例えば、ベラパミル）トロパンアルカロイド（例えば、アトロピン、スコポラミン）、ノシセプチン／オルファニンＦＱ、及びベタネコール（例えば、ｍ３ムスカリン作用薬、コリンエステル）の中から選択される。
【００７３】
[00093]  ある特定の実施形態において、機能剤又は賦形剤は、浸透圧剤、薬物可溶化剤、薬物安定剤、透過促進剤、又はこれらの組み合わせを含む。具体的には、機能剤又は賦形剤は、体内放出又は移植部位への薬物の送達を促進するのに適し得る。例えば、薬物は低可溶性薬物でもよく、機能剤は尿素等の浸透圧剤でもよい。可溶化すると浸透圧剤は、浸透圧により誘発される流体流によって筺体からの薬物の放出を促進する。使用され得る機能剤及び賦形剤の他の例は、シクロデキストリン、グリセロール、ポリエチレングリコール、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩、アスコルビン酸、及び亜硫酸ナトリウムを含む。
【００７４】
[00094]  実施形態において、第１のユニット（複数可）は、高重量パーセントの薬物を収容し、第２のユニット（複数可）は、高重量パーセントの機能剤又は賦形剤を含む。例えば、第１のユニットは、少なくとも５０重量パーセントの薬物、少なくとも６０重量パーセントの薬物、少なくとも７５重量パーセントの薬物、約６０〜約９９重量パーセントの薬物、又は約７５〜約９５重量パーセントの薬物を収容し得る。第２のユニットは、少なくとも８０重量パーセントの機能剤、少なくとも８５重量パーセントの機能剤、少なくとも９０重量パーセントの機能剤、約８０〜約９９重量パーセントの機能剤、又は約８５〜約９５重量パーセントの機能剤を収容し得る。ユニットの残部は、薬学的滑沢剤、安定剤、又は結合剤、例えば、油性滑沢剤、ＰＥＧ、又はＰＶＰ等の賦形剤を含んでもよい。賦形剤は又は、放出遅延剤も含んでもよい。例えば、放出遅延剤は、さらに薬物の放出を制御するために、薬物ユニットの一部分内、機能剤ユニットの一部分内、又は両方内に提供され得る。
【００７５】
[00095]  特定の実施形態において、第１のユニットは、少なくとも７５重量パーセントのゲムシタビンＨＣｌを収容し、第２のユニットは、少なくとも８５重量パーセントの尿素を収容する。例えば、第１のユニットは、約８０重量パーセントのゲムシタビンＨＣｌを収容し得、第２のユニットは、約９０重量パーセントの尿素を収容し得る。
【００７６】
[00096]  一実施形態において、筺体は透水性であり、第１のユニットは、低可溶性薬物を収容する第１の錠剤を含み、第２のユニットは、浸透圧によって筺体からの薬物の放出を促進する浸透圧剤を収容する第２の錠剤を含む。一実施形態において、薬物はゲムシタビンであり、浸透圧剤は尿素である。
【００７７】
[00097]  デバイスは、患者の体腔又は内腔内に挿入され得る。一旦移植されると、デバイスは展開部位の１つ以上の組織へ局所的か、展開部位から遠位の他の組織に局部的のいずれかに、又は両方に、１つ以上の症状の処置のために１つ以上の薬物を放出し得る。放出は、長期間にわたって制御され得る。その後、デバイスは除去されるか、再吸収されるか、排泄するか、又はこれらの組み合わせであり得る。
【００７８】
[00098]  ある特定の実施形態において、デバイスは、患者内を、展開器具を通してデバイスを通過させ、展開器具からデバイスを体内へと放出することにより挿入される。展開器具は、市販されているか又は本デバイスを展開するために特別に改造されたかに関わらず、カテーテル、尿道カテーテル、膀胱鏡、又はこれらの組み合わせ等の好適な内腔デバイスでもよい。特定の実施形態において、デバイスは、膀胱内に移植される。次いで、デバイスは、保持形状をとることによってか、膀胱内に固定するか等によって、保持特徴部に起因して膀胱内に保持される。
【００７９】
[00099]  デバイスは、独立した手順又は別の泌尿器官又は他の手順もしくは手術と併せて、他の手順の前、手順の途中、又は手順の後のいずれかに展開され得る。デバイスは、局所組織及び／又は局部組織に、療法又は予防のために、術中、術後のいずれか、又は両方に、１つ以上の薬物を放出し得る。
【００８０】
[000100]  体内展開に続いて、デバイスは薬物を放出する。放出は、上述のとおり、デバイスの内部とデバイスの外部との間の浸透圧勾配に起因して生じ得、薬物は浸透圧の力の下、デバイス内の１つ以上の孔又は通過細孔を通過する。放出もまた、デバイス内部とデバイス外部との間の薬物濃度勾配に起因して、薬物がデバイス内の１つ以上の孔もしくは通過細孔を通り抜ける及び／又はデバイスの薬物透過性壁を通り抜ける拡散によって生じ得る。単一のデバイス内におけるこれらの放出様式の組み合わせが可能であり、いくつかの実施形態において、個々の様式のいずれかからでは容易に達成可能ではない総体的薬物放出プロファイルを達成するために好適である。
【００８１】
[000101]  患者内へのデバイスの挿入に続き、移植部位からの水又は水溶性体液が、機能剤又は賦形剤及び薬物を可溶化するために、例えば、デバイスの壁内の透水性壁又は通路を通ってデバイスに入り得る。例えば、機能剤及び薬物は、デバイスが膀胱内に移植される事例では、尿と接触すると可溶化し得る。機能剤は、薬物の可溶化を促進するように構成された可溶化剤でもよい
【００８２】
[000102]  特定の実施形態において、少なくとも２つのペイロード（すなわち、１つの薬物ペイロードならびに１つの賦形剤及び／又は機能剤ペイロード）の放出は、即時及び遅延放出等の放出の異なる最初の開始を呈するプロファイル、短時間放出及び長時間放出等の放出の異なる持続期間を呈するプロファイル、又は０次放出速度又はその他の速度の異なる放出速度を呈するプロファイルを含む、異なる放出プロファイルに従って生じ得る。それ故、連続的及び長時間放出は、所望のプロファイルに従って促進される。例えば、デバイスは、機能剤ペイロードを相対的に急速に放出し得、デバイスは、薬物ペイロードをさらに連続的に放出し得る。
【００８３】
[000103]  デバイスは、所望かつ所定の期間にわたり、所望の量の薬物の長期間、連続的、断続的、又は周期的放出を提供し得る。様々な実施形態において、デバイスは、所望の投与量の薬物を長期間にわたって、例えば、１２時間、２４時間、５日、７日、１０日、１４日、又は２０、２５、３０、４５、６０、もしくは９０日以上送達することができる。送達の速度及び薬物の投与量は、送達される薬物及び治療される疾患又は症状に依存して選択されてもよい。実施形態において、デバイスは、治療有効量の薬物を１日〜３０日の期間、例えば、２日〜３０日、１日〜２１日、１日〜１４日、２日〜１４日、又は５日〜７日等にわたって放出するように構成される。ある特定の実施形態において、薬物はデバイスから０次速度で、１日〜３０日、例えば２日〜１４日、又は３日〜７日の期間にわたって放出される。
【００８４】
[000104]  続いて、デバイスは、例えば、デバイスが非再吸収性又はさもなければ除去される必要がある事例の場合、身体から回収され得る。この目的のための回収デバイスは、当分野において既知であるか、特別に製造されてもよい。デバイスはまた、例えば、Ｌｅｅらへの米国特許出願公開第２０１２／００８９１２２号に記載されるとおり、デバイス全体が再吸収されるか、デバイスが排尿中の膀胱からの排出のために十分に分解するかのいずれかであるから回収が不必要であるように、完全に又は部分的に生体吸収性であってもよく、参照により本明細書に組み込まれる。デバイスは、薬物のいくらか又は好ましくは薬物の大部分もしくはすべてが放出されるまで、回収されないか再吸収され得ない。必要であれば、新しい薬物が装填されたデバイスが、回収と同じ手順中又は後に続いて移植され得る。
【００８５】
[000105]  一実施形態において、自己内蔵型薬物ペイロードを備える移植可能なデバイスは、膀胱内で完全に展開され、局所的に膀胱に有効量で少なくとも１つの薬物の局所的持続する送達を提供する。デバイスの体内展開に続き、薬物のペイロードの少なくとも一部分が、患者内に処置を提供するため又は膀胱機能を改善するために有効な量で、尿路上皮及びあるいは近くの組織へ実質的に連続的に長期間にわたってデバイスから放出される。好適な実施形態において、所定の期間、例えば２週間、３週間、４週間、１ヶ月、又はそれ以上にわたって薬物を放出するデバイスは、膀胱内に在留する。そのような事例において、デバイスは、間質性膀胱炎、化学物質性膀胱炎、放射線性膀胱炎、放射線及び化学療法によって誘発された出血性膀胱炎、ケタミン膀胱炎（又はケタミン膀胱症候群）、骨盤痛、過活動膀胱症候群、膀胱癌、神経因性膀胱、神経障害性又は非神経障害性膀胱括約筋不全、感染症、術後痛み又は膀胱に送達される薬物で治療される他の疾患、障害、及び症状を治療するために使用され得る。デバイスは、膀胱容量、伸展性、及び／又は無抑制収縮の頻度等の膀胱機能を改善する薬物、膀胱内もしくは他の近くの範囲における痛み及び不快感を低減させる薬物、又は他の効果を有する薬物、又はこれらの組み合わせの薬物を送達し得る。
【００８６】
[000106]  いくつかの実施形態において、薬物送達デバイスは、１つ以上の近く泌尿生殖器部位への局部的薬物送達のために、患者の膀胱内で展開される。デバイスは、局所的に膀胱に及び局部的に膀胱の近くの他の部位に薬物を放出し得る。膀胱で展開されたデバイスはまた、治療有効量の１つ以上の薬物を、数ある中でも特に、腎臓のうちの１つ又は両方、尿道、尿管のうちの１つ又は両方、陰茎、精巣、精嚢のうちの１つ又は両方、輸精管のうちの１つ又は両方、射精管のうちの１つ又は両方、前立腺、膣、子宮、卵巣のうちの１つ又は両方、卵管のうちの１つ又は両方、又はこれらの組み合わせを含む身体の泌尿器官又は生殖系内の他の場所等、体内の他の泌尿生殖器へ送達し得る。例えば、膀胱内薬物送達デバイスは、数ある他の疾患、障害、及び症状の中でも特に、腎臓結石又は線維症、勃起不全の処置に使用され得る。そのような送達は、望ましくない副作用を伴うか、薬物の不十分な生物学的利用能を生じ得る全身投与の代替手段を提供し得る。
【００８７】
[000107]  本発明は、下記の非限定的な実施例に関連して、さらに理解され得る。別段の表示がない限り、すべてのパーセントは、重量パーセントである。
【００８８】
[000108]  実施例１：単一ユニット対多ユニットデバイス
【００８９】
[000109]  薬物送達デバイスモデルを、２．６４ｍｍの内径を有するシリコーン管を使用して準備した。
【００９０】
[000110]  単一ユニットデバイスを、図１に示すデバイス実施形態に従って準備した。管を、１７．７パーセントの塩酸ゲムシタビン（１６４ｍｇ  ＦＢＥ）、７３．６パーセントの尿素、７．８パーセントの油性薬学的滑沢剤ＬＵＢＲＩＴＡＢ（登録商標）（ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから市販）、及び０．９パーセントのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ２９−３２（ＰＬＡＳＤＯＮＥ（登録商標）としてＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙから市販）を含有する複数の錠剤で充填した。錠剤を管の内径と実質的に同じ直径を有するように形成し、直列配列で管内に充填した。錠剤を、１５．２ｃｍの長さに充填した。デバイスは、５ｍｍの長さを有するスペーサー型放出孔を含んだ。
【００９１】
[000111]  多ユニットデバイスもまた、図２に示すデバイス実施形態に従って準備した。管を、８０．０パーセントのゲムシタビンＨＣｌ、１３．３パーセントの尿素、４．２パーセントのＰＶＰ  Ｋ２９−３２、及び２．５パーセントのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００を含有する複数の薬物錠剤で充填した。薬物錠剤を、２．８ｃｍの長さに充填し、５ｍｍの長さを有するスペーサー型放出孔に隣接して直列的に位置付けした。管もまた、９０．０パーセントの尿素及び１０．０パーセントのＬｕｂｒｉｔａｂを含有する複数の機能剤錠剤で充填した。機能剤錠剤を、１２．０ｃｍの長さの管に充填した。
【００９２】
[000112]  多ユニットデバイスの全製剤は、単一ユニットデバイスの全製剤と類似した、１８．９パーセントのゲムシタビンＨＣｌ、７１．８パーセントの尿素、７．７パーセントのＬｕｂｒｉｔａｂ、１．０パーセントのＰＶＰ  Ｋ２９−３２、及び０．６パーセントのＰＥＧ８０００であった。具体的には、単一ユニットデバイスが、１６４．０ｍｇのゲムシタビンＦＢＥを収容した一方で、多ユニットデバイスは、１６３．８ｍｇのゲムシタビンＦＢＥを収容した。
【００９３】
[000113]  生体外薬物放出プロファイルを、単一のユニット及び多ユニットデバイスの両方を水中で測定した。図９及び図１０は、薬物放出パーセント及び放出速度（一日当たりのゲムシタビンＦＢＥをｍｇで測定）対時間をそれぞれ示す。全体的にみて、より高いパーセントの薬物を放出し、より長期間薬物のより早い放出速度を維持する多ユニットデバイスが、単一ユニットデバイスよりも性能が良かった。図９に示すとおり、多ユニットデバイスが、７日の期間で薬物ペイロードの９０パーセント超を放出した一方で、単一ユニットデバイスは、同じ期間で薬物ペイロードの８０パーセント未満を放出した。図１０に示すとおり、多ユニットデバイスはまた、薬物放出速度が２日目と４日目との間で横ばいになった「より平坦な」放出プロファイルを有した。平坦なプロファイルは、薬物の長時間放出のために望ましい。例えば、多ユニットデバイスは、５〜７日間にわたる連続的長期間薬物放出で、単一ユニットデバイスよりも性能が非常によかった。
【００９４】
[000114]  実施例２：多ユニットデバイス内のレーザードリルした放出孔対スペーサー型放出孔
【００９５】
[000115]  スペーサー型放出孔を有する多ユニットデバイスを、図２に示すデバイス実施形態に従って準備した。放出孔は、５ｍｍの長さ及び０．３ｍｍの内径を有した。スペーサー孔は、管の１つの端部に位置した。
【００９６】
[000116]  レーザードリルした放出孔を有する多ユニットデバイスを、図３に示すデバイス実施形態に従って準備した。放出孔は、０．１５０ｍｍの内径を有し、デバイスの筺体壁内に位置した。
【００９７】
[000117]  それぞれの管を、複数の薬物錠剤及び複数の機能剤錠剤で充填した。機能剤錠剤は、９０．０パーセントの尿素及び１０．０パーセントＬｕｂｒｉｔａｂを含有し、６．０ｃｍの長さの管に充填した。薬物錠剤は、８０．０パーセントのゲムシタビンＨＣｌ、１３．３パーセントの尿素、４．２パーセントのＰＶＰ  Ｋ２９−３２、及び２．５パーセントのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００を含有し、２．５ｃｍの長さの管に充填した。レーザードリルしたデバイスは、１４１．６ｍｇのゲムシタビンＦＢＥを収容し、スペーサー孔デバイスは、１４０．５ｍｇのゲムシタビンＦＢＥを収容した。
【００９８】
[000118]  図３に示すとおり、レーザードリルした孔デバイス３００内において、薬物錠剤３０２がレーザードリルした孔３０６を中心とするように、２．５ｃｍの薬物錠剤３０２のそれぞれの側部に、３ｃｍの機能剤錠剤３１０を位置した。図２に示すとおり、スペーサー孔デバイス２００内において、スペーサー孔２０６と隣接して２．５ｃｍの薬物錠剤２０２を位置し、薬物錠剤２０２と隣接して６．０ｃｍの機能剤錠剤２１０を位置した。
【００９９】
[000119]  生体外薬物放出プロファイルを、レーザードリルした孔及びスペーサー孔デバイスの両方を水中で測定した。図１１及び図１２は、薬物放出パーセント及び放出速度（一日当たりのＦＢＥゲムシタビンをｍｇで測定）対時間をそれぞれ示す。一般に、両方のデバイスは、最大約７０パーセントの薬物ペイロードを７日間にわたって実質的に０次速度で放出する類似の放出プロファイルを示した。１日目と４日目との間に約２０ｍｇのＦＢＥ／日の放出の横ばい領域を有する、デバイスの放出速度プロファイルもまた類似している。
【０１００】
[000120]  実施例３：粉末状薬物対錠剤薬物多ユニットデバイス
【０１０１】
[000121]  薬物錠剤及び機能剤錠剤を有する多ユニットデバイスを、図２に示すデバイス実施形態に従って準備した。機能剤錠剤は、９０．０パーセントの尿素及び１０．０パーセントのＬｕｂｒｉｔａｂを含有し、６．０ｃｍの長さの管に充填した。薬物錠剤は、８０．０パーセントのゲムシタビンＨＣｌ、１３．３パーセントの尿素、４．２パーセントのＰＶＰ  Ｋ２９−３２、及び２．５パーセントのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）８０００を含有し、１．５ｃｍの長さの管に充填した。錠剤薬物デバイスは、１２３．４ｍｇのゲムシタビンＦＢＥを収容した。
【０１０２】
[000122]  機能剤錠剤及び粉末状薬物ユニットを有する多ユニットデバイスを、図４のデバイス実施形態に従って準備した。機能剤錠剤４１０は、８０パーセントの尿素及び２０パーセントのＬｕｂｒｉｔａｂを含有し、７．８ｃｍの長さの管に充填した。薬物粉末ユニット４０２は、８０パーセントのゲムシタビンＨＣｌ及び２０パーセントの尿素粉末を含有し、３．４ｃｍの長さの管に充填した。粉末状薬物デバイスは、１２４．４ｍｇのゲムシタビンＦＢＥを収容した。
【０１０３】
[000123]  それぞれのデバイスは、０．３００ｍｍの内径及び５．０ｍｍの長さを有するスペーサー型放出孔を含む。
【０１０４】
[000124]  生体外薬物放出プロファイルを、レーザードリルした孔及びスペーサー孔デバイスの両方を水中で測定した。図１３及び図１４は、薬物放出パーセント及び放出速度（一日当たりのＦＢＥゲムシタビンをｍｇで測定）対時間をそれぞれ示す。一般に、両方のデバイスは、最大約８５パーセントの薬物ペイロードを７日間にわたって実質的に０次速度で放出する類似の放出プロファイルを示した。１日目と４日目との間に約２０ｍｇのＦＢＥ／日の放出の横ばい領域を有する、デバイスの放出速度プロファイルもまた類似している。
【０１０５】
[000125]  上記実施例から見られるように、多ユニット薬物送達デバイスは、類似の単一ユニットデバイスと比較して、短期及び長期薬物放出プロファイルの両方に改善を提供する。これらのデバイスは、制御された長期間薬物放出、例えば、５〜７日間にわたる０次放出を有利に可能にする。さらに、これらのデバイスは、低可溶性薬物を患者に浸透放出デバイスを介して送達するための方法を提供する。これは、さらに高可溶形態へと改質することが困難な薬物に対し、特に有用である。それ故、これらのデバイスは、様々な放出機構及び放出動態プロファイルを介して種々の薬物を送達することができ、例えば、膀胱内で展開されたデバイスからの体内における薬物放出の向上した制御を提供することができる。
【０１０６】
[000126]  実施例４：デバイスからの薬物放出へのシリコーン管筺体の壁厚及び硬度計値の影響
【０１０７】
[000127]  薬物錠剤及び機能剤錠剤を有する多ユニットデバイスを、図１７に示すデバイス実施形態に従って準備した。機能剤錠剤は、浸透錠剤であった。浸透錠剤の質量及び長さはそれぞれ約４００ｍｇ及び６ｃｍであり、薬物錠剤の質量及び長さはそれぞれ約１５０ｍｇ及び２ｃｍであった。薬物（ゲムシタビン）錠剤製剤は、８５．５パーセントのゲムシタビンＨＣｌ、５パーセントの尿素、４．５パーセントのＰＶＰ  Ｋ３０、２．５パーセントのノイシリン、及び２．５パーセントのステアリン酸マグネシウムであった。浸透錠剤製剤は、９０パーセントの尿素及び１０パーセントのＬｕｂｒｉｔａｂであった。すべての錠剤は、直接粉末圧縮方法によって作製した。
【０１０８】
[000128]  ４つの異なる種類の押出シリコーン管状筺体を、この実施例で使用した。１）内径２．６４ｍｍ、壁０．１３ｍｍ、ショアＡ硬度計値６５Ａ（ＭＥＤ−４７６５、ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＬＣ）、２）内径２．６４ｍｍ、壁０．１ｍｍ、ショアＡ硬度計値８０Ａ（ＭＥＤ−４７８０、ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＬＣ）、３）内径２．６４ｍｍ、壁０．２ｍｍ、ショアＡ硬度計値５０Ａ（ＭＥＤ−４７５０、ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＬＣ）、及び４）内径２．６４ｍｍ、壁０．４ｍｍ、ショアＡ硬度計値２５Ａ（ＭＥＤ−４７２０、ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＬＣ）。
【０１０９】
[000129]  それぞれのデバイスにおいて、図１７のとおり、管の１つの端部をシリコーン接着剤ＭＥＤ３−４２１３−１（ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＬＣ）によって封止し、もう１つの端部は、Ｅｌｖａｘ７６０、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）コポリマーを含むＥＶＡ支持ビーズ（ＦＢＫ医療管）から作製した拘束プラグを含んだ。ＥＶＡプラグは、約２．７４ｍｍの外径及び５ｍｍの長さを有し、３０〜６０度の切れ込みをプラグの１つの端部に入れた。切断面及びシリコーン管によって作製した空所を、図１７に示すとおり、浸透圧がシリコーン管内で上昇したときに、プラグの剥離を防ぐためのストッパーとしての役目を果たすシリコーン接着剤で充填した。生体外放出を脱イオン水中、３７℃で実施し、その結果は図１９に示される。それぞれのグループの試料の大きさは２であり、誤差棒は、平均周辺の標準偏差（ＳＤ）を示す。いくつかの誤差棒は、記号よりも小さい場合見えない。凡例に使用されるとおり、「Ｏ」は、浸透錠剤を示し、「Ａ」は、有効医薬成分、すなわち、薬物、錠剤を示す。
【０１１０】
[000130]  具体的には、図１９は、様々な筺体壁厚及び硬度計値を有するデバイスから経時的に放出された薬の量を示す。ゲムシタビン放出の能力は、シリコーン管筺体の壁厚及び硬度計値によって影響を受けた。これらの結果は、壁の厚さ、ならびに筺体材料の硬度及び可撓性を含む筺体の大きさが、収容される薬物及び機能剤製剤の体積ならびに管からの薬物の送達の所望の速度を基に選択され得ることを示す。
【０１１１】
[000131]  実施例５：デバイスからの薬物放出へのシリコーン管筺体の壁厚及び硬度計値の影響
【０１１２】
[000132]  別の一連の実験を、図１７に示すデバイス構成を使用して実施した。この実施例において、使用した３つの異なるシリコーン管状筺体は、１）内径２．６４ｍｍ、壁０．２ｍｍ、ショアＡ硬度計値５０Ａ（ＭＥＤ−４７５０、ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＬＣ）、２）内径２．６４ｍｍ、壁０．２ｍｍ、ショアＡ硬度計値７０Ａ（ＭＥＤ−４７７０、ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＬＣ）、及び３）内径２．６４ｍｍ、壁０．４ｍｍ、ショアＡ硬度計値２５Ａ（ＭＥＤ−４７２０、ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＬＣ）であった。
【０１１３】
[000133]  錠剤を、図１７に示すとおり、貯蔵部内において隣り合わせで位置した。浸透錠剤の質量及び長さはそれぞれ約７００ｍｇ及び１１ｃｍであり、薬物錠剤の質量及び長さはそれぞれ約３００ｍｇ及び４．５ｃｍであった。薬物（ゲムシタビン）錠剤製剤は、８５．５パーセントのゲムシタビンＨＣｌ、５パーセントの尿素、４．５パーセントのＰＶＰ  Ｋ３０、２．５パーセントのノイシリン、及び２．５パーセントのステアリン酸マグネシウムであった。浸透錠剤製剤は、９０パーセントの尿素及び１０パーセントのＬｕｂｒｉｔａｂであった。すべての錠剤は、直接粉末圧縮方法によって作製した。生体外放出を脱イオン水中、３７℃で実施し、その結果は図２０に示される。それぞれのグループの試料の大きさは２であり、誤差棒は、平均周辺の標準偏差（ＳＤ）を示す。いくつかの誤差棒は、記号よりも小さい場合見えない。凡例に使用されるとおり、「Ｏ」は、浸透錠剤を示し、「Ａ」は、有効医薬成分、すなわち、薬物、錠剤を示す。
【０１１４】
[000134]  具体的には、図２０は、様々な筺体壁厚及び硬度計値を有するデバイスから経時的に放出された薬の量を示す。ゲムシタビン放出の能力は、シリコーン管筺体の壁厚及び硬度計値によって影響を受けた。これらの結果は、壁の厚さ、長さ、ならびに筺体材料の硬度及び可撓性を含む筺体の大きさが、収容される薬物及び機能剤製剤の体積ならびに管からの薬物の送達の所望の速度を基に選択され得ることを示す。
【０１１５】
[000135]  実施例６：デバイスからの薬物放出へのシリコーン管筺体の不透過性コーティング領域の長さの影響
【０１１６】
[000136]  薬物錠剤及び機能剤錠剤を有する多ユニットデバイスを、図１８に示すデバイス実施形態に従って準備した。先の構成とは異なり、パリレンＣ（不透水性コーティング）を、２．６４ｍｍの内径、０．２ｍｍの壁、及び５０ＡのショアＡ硬度計値（ＭＥＤ−４７５０、ＮｕＳｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＬＬＣ）を有する押出シリコーン管上に、部分的にコーティングした。直径０．３ｍｍの孔を、管の１つの端部に位置した一方で、もう１つの端部をシリコーン接着剤ＭＥＤ３−４２１３−１によって封止した。３つの異なる構成のシリコーン管筺体を、試験した。１）浸透錠剤質量／長さ：７００ｍｇ／１１ｃｍ、薬物錠剤質量／長さ：３２０ｍｇ／４．５ｃｍ、パリレンでコーティングした領域の長さ：６．５ｃｍ、２）浸透錠剤質量／長さ：７００ｍｇ／１１ｃｍ、薬物錠剤質量／長さ：３２０ｍｇ／４．５ｃｍ、パリレンでコーティングした領域の長さ：１１ｃｍ、及び３）浸透錠剤質量／長さ：４００ｍｇ／６ｃｍ、薬物錠剤質量／長さ：１５０ｍｇ／２ｃｍ、パリレンでコーティングした領域の長さ：４ｃｍ。
【０１１７】
[000137]  生体外放出を脱イオン水中、３７℃で実施し、その結果は図２１に示される。それぞれのグループの試料の大きさは２であり、誤差棒は、平均周辺の標準偏差（ＳＤ）を示す。いくつかの誤差棒は、記号よりも小さい場合見えない。凡例に使用されるとおり、「Ｏ」は、浸透錠剤を示し、「Ａ」は、有効医薬成分、すなわち、薬物、錠剤を示す。
【０１１８】
[000138]  具体的には、図２１は、様々な不透水性コーティング領域長さを有するデバイスから、経時的に放出された薬の量を示す。ゲムシタビン放出の能力は、浸透及び薬物錠剤領域の長さに対するパリレンでコーティングされた領域の長さによって影響を受けた。これらの結果は、不透水性領域の長さが、収容される薬物及び機能剤製剤の体積ならびに管からの薬物の送達の所望の速度を基に選択され得ることを示す。さらに、筺体コーティングは、筺体材料が薬物透過性で、浸透放出が所望される場合、有用であり得る。
【０１１９】
[000139]  本明細書に引用される公開及び引用される材料は、具体的に参照により組み込まれる。本明細書に記載される方法及びデバイスの変更及び変形は、前述の詳述される説明から、当業者にとって明白になるであろう。そのような変更及び変形は、添付の請求の範囲内に該当することが意図される。
【図１】
2019103837.tif 000003
【図２】
2019103837.tif 000004
【図３】
2019103837.tif 000005
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2019103837.tif 000010
【図９】
2019103837.tif 000011
【図１０】
2019103837.tif 000012
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年2月21日(2019.2.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膀胱内薬物送達デバイスであって、
薬物を含む薬物製剤が装填された第１の筺体部分と、
賦形剤が装填された第２の筺体部分と、を備え
前記デバイスは、第１の放出プロファイルに従って前記薬物を放出するように構成され、前記第１の放出プロファイルとは異なる第２の放出プロファイルに従って前記賦形剤を放出するように構成される、前記膀胱内薬物送達デバイス。
【請求項２】
前記薬物は、前記第１の筺体部分内の開孔を通して、主として浸透圧を介して前記第１の筺体部分から放出される、請求項１に記載の前記デバイス。
【請求項３】
前記賦形剤は、拡散によって前記第２の筺体部分から放出される、請求項２に記載の前記デバイス。
【請求項４】
前記薬物は、前記第１の筺体部分内の薬物透過性壁を通って拡散によって前記第１の筺体部分から放出される、請求項１に記載の前記デバイス。
【請求項５】
前記賦形剤は、前記第２の筺体部分内の開孔を通して、主として浸透圧を介して前記第２の筺体部分から放出される、請求項４に記載の前記デバイス。
【請求項６】
前記賦形剤は、可溶化剤、安定剤又は透過促進剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の前記デバイス。
【請求項７】
前記薬物製剤は、１つ以上の錠剤の形態であり、前記賦形剤は、１つ以上の錠剤の形態である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の前記デバイス。
【外国語明細書】
2019103837000001.pdf