(57)【要約】【課題】機能性月経困難症により適した鎮痛剤を提供する。【解決手段】（Ａ）アセトアミノフェンを有効成分として含有する機能性月経困難症用鎮痛剤。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）アセトアミノフェンを有効成分として含有する機能性月経困難症用鎮痛剤。
【請求項２】
さらに、（Ｂ）アセチルサリチル酸を含有する請求項１記載の機能性月経困難症用鎮痛剤。
【請求項３】
（Ｂ−２）成分と（Ａ）成分との質量比が、（Ｂ）：（Ａ）＝１：０．５〜０．７である請求項２記載の機能性月経困難症用鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、機能性月経困難症に起因する疼痛に対して顕著な軽減効果を有する鎮痛剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
月経困難症に対する治療薬は、一般的に非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）を用いるが、この鎮痛作用の主体は、末梢でのプロスタグランジン（ＰＧ）合成を阻害することによる。そのため、これまで解熱鎮痛薬の処方設計において効果の高さを評価する際、ランダールセリット鎮痛試験（炎症性疼痛モデル）、酢酸ライジング法、カラゲニン浮腫等のＰＧ経路が関与する動物試験が汎用されてきた。一方、機能性月経困難症の原因は、末梢でのＰＧ産生過剰のみならず、ホルモンバランスの乱れや心因的要因、冷えにより症状が重くなるといわれている。また、初経年齢の低下、出産数の低下、出産年齢の上昇、晩婚化により、女性が一生に経験する生理の回数は増えている。このような背景から、機能性月経困難症により適した鎮痛剤の開発が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００１−２２６２６６号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１３  Ｓｅｐ  １５；２０（１２）：ｐ１０９５−１０４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、機能性月経困難症により適した鎮痛剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、ヒトにおける機能性月経困難症の病態を反映した評価系で解熱鎮痛成分の効果を評価する必要があると考え、機能性月経困難症を反映する動物モデルを作製し、機能性月経困難症に最適な解熱鎮痛成分を検討した。検討の結果、意外にも、ＰＧ産生抑制作用が弱いといわれていたアセトアミノフェンにおいて、機能性月経困難症に対する疼痛軽減効果が期待できることを見出した。なお、日本産婦人科学会記載のガイドラインには、機能性月経困難症の治療方法として、ＮＳＡＩＤｓや経口避妊薬、漢方製剤の使用が示されているが、アセトアミノフェンに関する記述はなく、アセトアミノフェンが、機能性月経困難症に対して顕著な軽減効果を有することは本発明者らの新知見である。
【０００７】
従って、本発明は下記鎮痛剤を提供する。
[１]．（Ａ）アセトアミノフェンを有効成分として含有する、機能性月経困難症に起因する鎮痛剤。
[２]．さらに、（Ｂ）アセチルサリチル酸を含有する[１]記載の機能性月経困難症に起因する鎮痛剤。
[３]．（Ｂ）成分と（Ａ）成分との質量比が、（Ｂ）：（Ａ）＝１：０．５〜０．７である[２]記載の鎮痛剤。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、機能性月経困難症により適した鎮痛剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】機能性月経困難症モデルにおける鎮痛評価の結果（平均ライジング回数（回））を示すグラフである。
【図２】機能性月経困難症モデルにおける鎮痛評価の結果（平均ライジング抑制率（％））を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明について詳細に説明する。
[（Ａ）成分]
アセトアミノフェン（Ｎ−（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｃｅｔａｍｉｄｅ）としては、アセトアミノフェン及びその薬学的に許容される塩類を用いることができ、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。（Ａ）成分の配合量は、本発明の機能性月経困難症の薬理効果及び製造上問題ない範囲内であれば特に限定されない。ヒトの投与量は、成人（１人）で通常６５〜４００ｍｇ／回であり、９５〜４００ｍｇ／回が好ましく、１００〜３００ｍｇ／回がより好ましい。１日の投与回数は１〜３回から適宜選定される（以下の成分も同様）。なお、鎮痛剤中の（Ａ）成分の量は上記摂取量に合わせ適宜選定されるが、錠剤とした場合は、６５〜１５０ｍｇ／錠が望ましい。
【００１１】
[（Ｂ）成分]
（Ｂ）成分は、アセチルサリチル酸であり、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これらを（Ａ）成分と併用することで、機能性月経困難症に起因する疼痛が軽減される。アセチルサリチル酸としては、その薬学的に許容される塩類も用いることができる。（Ｂ）成分を配合する場合、（Ｂ）成分の配合量は本発明の機能性月経困難症の薬理効果及び製造上問題ない範囲内であれば特に限定されない。ヒトへの投与量は、成人（１人）で通常１００〜１，５００ｍｇ／回であり、３００〜１，０００ｍｇ／回がより好ましい。なお、鎮痛剤中の（Ｂ）成分の量は上記摂取量に合わせ適宜選定されるが、服用性（錠剤の大きさ、服用数）の点から、錠剤とした場合は、１００〜５００ｍｇ／錠が好ましい。
【００１２】
（Ｂ）成分と（Ａ）成分との質量比は、（Ｂ）：（Ａ）＝１：０．５〜０．７が好ましい。
【００１３】
本発明の鎮痛剤には、本発明の効果を損なわない範囲で医薬製剤に配合される任意成分（生理活性物質や添加剤）を配合することができる。添加剤としては、結合剤、賦形剤、崩壊剤、香料、滑沢剤、甘味料等が挙げられる。これらの任意成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、適量を配合することができる。
【００１４】
生理活性物質としては、例えば、鎮静催眠成分（アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等）、中枢興奮成分（安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン等）、ビタミン成分（ビタミンＢ1及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ2及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等）等が挙げられる。
【００１５】
結合剤としては、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、シクロデキストリン、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００１６】
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、乳糖造粒物、メチルエチルセルロース、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、マルチロール、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、コーンスターチ、粉糖、マンニトール、Ｌ−システイン等が挙げられる。
【００１７】
崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。
【００１８】
香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
【００１９】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、タルク等を用いることができる。
【００２０】
甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。
【００２１】
本発明の鎮痛剤の剤型は特に限定されず、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、ゼリー剤等が挙げられるが、錠剤が好ましい。
【００２２】
錠剤とした場合、得られた錠剤は、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理を施してもよい。かかるコーティング剤としては、皮膜形成剤、可塑剤が好ましい。具体的に皮膜形成剤としては、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（製品名：オイドラギット  Ｅ１００、オイドラギット  ＥＰＯ）、メタクリル酸コポリマーＬ（製品名：オイドラギット  Ｌ１００）、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー（製品名：オイドラギット  ＲＬ１００、オイドラギット  ＲＬＰＯ、オイドラギット  ＲＳ１００）等が挙げられる。可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）及び医薬品添加物規格（（株）薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００２３】
[機能性月経困難症に起因する鎮痛剤]
「月経困難症」は、「機能性月経困難症」と「器質性（続発性）月経困難症」の２種に分類され、本発明の鎮痛剤は「機能性月経困難症に起因する鎮痛」に対するものであり、顕著な効果を示す。その効果は下記測定方法によって確認することができる。
【００２４】
[機能性月経困難症に起因する鎮痛効果の測定方法]
本測定方法は、後述する実施例に記載するものであるが、エストラジオールの連続投与により、機能性月経困難症の原因となるホルモンバランスの乱れを起こし、さらに子宮収縮をオキシトシン（子宮収縮剤）によって生じさせ、疼痛を惹起させているモデルであり、機能性月経困難症に起因する鎮痛効果を特異的に評価することができる（Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１３  Ｓｅｐ  １５；２０（１２）：ｐ１０９５−１０４」）。
【００２５】
さらに、本発明は、機能性月経困難症に起因する鎮痛剤としてアセトアミノフェンを選択する方法を提供する。好適な範囲等は上記と同じである。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、比率は質量比を示す。
【００２７】
[機能性月経困難症モデルにおける疼痛軽減評価]
機能性月経困難症モデルにおいて、下記試料の疼痛軽減効果を評価した。
（１）機能性月経困難症モデルの作製
Ｗｉｓｔａｒ系雌性ラットの９週齢を１週間予備飼育した後、安息香酸エストラジオールを９日間皮下投与した。１晩絶食（１７〜２０時間、水は自由摂取）後、安息香酸エストラジオールを皮下投与し、３０分後に各検体を経口投与、その３０分後にオキシトシンを腹腔内投与し、疼痛を惹起した。各例につき１０匹／群用いた。（Ｐｈｙｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ．  ２０１３  Ｓｅｐ  １５；２０（１２）：１０９５−１０４）
【００２８】
（２）試料
ｉ．投与試料
１．コントロール（５％アラビアゴム懸濁溶液）
２．アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）１５０ｍｇ／ｋｇ
３．アセチルサリチル酸（ＡＳＰ：アスピリン（登録商標））２５０ｍｇ／ｋｇ＋アセトアミノフェン（ＡＰＡＰ）１５０ｍｇ／ｋｇ（ＡＳＰ：ＡＰＡＰ＝１：０．６）
４．ナプロキセン５０ｍｇ／ｋｇ
【００２９】
なお、上記投与群はヒトが服用する１回量とした場合は、例えば以下のような割合とすることができる。以下、検体名で示す。
【００３０】
【表１】
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【００３１】
薬物を含まない試料（アラビアゴムのみ含む）を調製し、コントロール群とした。
【００３２】
ｉｉ．試料の調製
試料（投与群記載の成分量の３倍量）、及びアラビアゴム１．５ｇを量りとり、乳鉢で混合した後、水を加えて３０ｍＬの懸濁液を調製した。なお、コントロールは５％アラビアゴム懸濁液を使用した。
ｉｉｉ．試料の投与
ラットに対する試料の投与量を１０ｍＬ／ｋｇとし、あらかじめ測定しておいたラットの体重にあわせた量（例ラット２００ｇ：２ｍＬ）を、ラット用経口投与ゾンデを装着したディスポーサブル注射筒にとり、強制経口投与した。
【００３３】
（３）疼痛評価方法
オキシトシン腹腔内投与から３０分間に観察されるライジング行動の回数を計測した。
（４）検討結果
コントロール群の平均ライジング回数３９．８回に対し、ＡＰＡＰ投与群：２２．８回、ＡＳＰ５００ｍｇ／ｋｇ＋ＡＰＡＰ３００ｍｇ／ｋｇ投与群  ２０．３回となった。アセトアミノフェンは、コントロールに対し有意な鎮痛効果が認められた。さらに、平均ライジング抑制率（％）＝（コントロール群のライジング回数−薬剤投与群のライジング回数）／（コントロール群のライジング回数）を算出した。結果を下記表、及び図１に平均ライジング回数、図２に平均ライジング抑制率（％）を示す。
【００３４】
【表２】
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【００３５】
炎症性疼痛モデルでは効果が低いと認識されているアセトアミノフェンが、機能性月経困難症に起因する鎮痛に対して、顕著な効果を示した。
【図１】
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【図２】
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