(57)【要約】      （修正有）【課題】ミトコンドリア機能の異常が関わる疾患の治療薬／又は予防剤として有用な化合物の提供。【解決手段】式ＩＩＩ−３で例示される４−フェニルー４−オキソブタン酸誘導体およびその製薬学的に許容される塩。適応されるミトコンドリア機能障害に起因する疾患がミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、又は心疾患である治療剤。2019038746.tif 000030【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2019038746.tif 000026
［式中、Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し；
Ａは、
（ａ）下記式（II）：
【化２】
2019038746.tif 000027
（式中、
（１）Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、塩素原子を表し、残りは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表すか；
（２）Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、Ｃ１−４アルキル基を表し、残りは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１−４アルコキシ基を表すか；
（３）Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、Ｃ１−４アルコキシ基を表し、残りは、各々独立して、水素原子、またはフッ素原子を表す）で表される基、または
（ｂ）１〜５個のフッ素原子で置換されているＣ４−６アルキル基を表すが、
以下の化合物：
４−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ヘプタノイック  アシッド、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−（４−プロピルフェニル）ブタノイック  アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−［（４−プロパン−２−イル）フェニル］ブタノイック  アシッド、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，５−ジメチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（４−エトキシフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（４−エトキシフェニル）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
を除く]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが式（II）で表される基である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、塩素原子であり；残りは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、塩素原子であり；残りは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１−４アルキル基である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、Ｃ１−４アルキル基であり；残りは、各々独立して、水素原子、フッ素原子またはＣ１−４アルコキシ基である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、Ｃ１−４アルキル基であり；残りは、各々独立して、水素原子またはフッ素原子である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｙｃが塩素原子またはＣ１−４アルキル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立してＣ１−４アルコキシ基であり；残りは、各々独立して、水素原子またはフッ素原子である、請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａが１〜５個のフッ素原子で置換されているＣ４−６アルキル基である、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄのうち、少なくとも１つが、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（３−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（５−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
８，８，８−トリフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）オクタノイック  アシッド。
【請求項１２】
以下から選択される、化合物またはその製薬学的に許容される塩：
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−［６−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイック  アシッド、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤。
【請求項１５】
下記式（I）：
【化３】
2019038746.tif 000028
［式中、Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し；
Ａは、
（ａ）下記式（II）：
【化４】
2019038746.tif 000029
（式中、
（１）Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、塩素原子を表し、残りは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表すか；
（２）Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、Ｃ１−４アルキル基を表し、残りは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１−４アルコキシ基を表すか；
（３）Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、Ｃ１−４アルコキシ基を表し、残りは、各々独立して、水素原子、またはフッ素原子を表す）で表される基、または
（ｂ）１〜５個のフッ素原子で置換されているＣ４−６アルキル基を表すが、
４−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、および６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ヘプタノイック  アシッドを除く] で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤。
【請求項１６】
ミトコンドリア機能障害に起因する疾患が、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、または心疾患である、請求項１４または１５に記載の治療剤。
【請求項１７】
ミトコンドリア病が、リー脳症、脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ピアソン病、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症、バース症候群、または乳酸アシドーシスである、請求項１６に記載の治療剤。
【請求項１８】
神経変性疾患が、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ失調症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、またはシャルコー・マリー・トゥース病である、請求項１６に記載の治療剤。
【請求項１９】
免疫性神経疾患が、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、または重症筋無力症である、請求項１６に記載の治療剤。
【請求項２０】
脳虚血性疾患が脳梗塞である、請求項１６に記載の治療剤。
【請求項２１】
腎疾患が、腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、または嚢胞腎である、請求項１６に記載の治療剤。
【請求項２２】
筋疾患が、進行性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、先天性ミオパチー、代謝性ミオパチー、遠位性ミオパチー、炎症性ミオパチー、加齢性筋萎縮（サルコペニア）、または廃用性筋委縮である、請求項１６に記載の治療剤。
【請求項２３】
心疾患が、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、または心筋症である、請求項１６に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬として有用な４−フェニル−４−オキソブタン酸誘導体、又はその製薬学的に許容される塩に関する。より詳しくは４−フェニル−４−オキソブタン酸誘導体、又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。該化合物を包含する新規な４−フェニル−４−オキソブタン酸誘導体又はその製薬学的に許容される塩を含有する治療剤／又は予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミトコンドリアは細胞における主要なエネルギー供給器官であり、人間の身体組織において、活発に活動しエネルギーの要求性が高い組織（例えば、脳、骨格筋、心筋、腎臓等）に多く存在している。
【０００３】
遺伝的背景や加齢等に伴うミトコンドリア機能の低下は、様々な疾患の原因となる。その代表的なものは、一般にミトコンドリア病と称される疾患として知られている。ミトコンドリア病に罹患している患者に対する有効な治療法は未だ見出されておらず、一部の症状に対して対症療法が施されるのみであり、治療満足度は高くない。したがって、ミトコンドリア機能障害を改善し、それにより有効性を発揮する新たな薬剤が待望されている。
【０００４】
また、ミトコンドリアの機能低下は、エネルギー要求性の高い組織の活動を阻害することから、ミトコンドリア病以外の種々の疾患（例えば、神経変性疾患、筋疾患、心疾患、腎疾患等）を引き起こすことが知られており、その中には、十分な治療法が存在しない疾患が多く存在する。
例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）はその発症原因が未だ不明であり、症状として全身の著しい筋萎縮を引き起こし、運動障害、嚥下困難、呼吸不全をきたす予後不良の疾患である。ＡＬＳ治療薬としては、例えばリルゾール等が知られているが、症状の進行を数か月遅らせる程度の効果を示すにとどまっている。また、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィー、サルコペニア、廃用性筋萎縮等の疾患も、有効な治療法がないのが現状である。
【０００５】
特許文献１には、ミトコンドリア病等の治療剤として有用なインドール酢酸誘導体等が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２０１４／０８０６４０号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、ミトコンドリア機能の異常が関わる疾患の治療薬／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、下記式（１）で表される化合物およびその製薬学的に許容される塩（以下必要に応じ「本発明化合物」と略称することがある。）がミトコンドリア機能改善作用を有する可能性に着目し、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、本発明化合物が、ミトコンドリア機能異常が関わる疾患の患者細胞で酸化ストレス負荷により誘発される細胞死に対して顕著な細胞死抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
〔１〕  下記式  （Ｉ）：
【００１０】
【化１】
2019038746.tif 000002
［式中、Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し；
Ａは、
（ａ）下記式（II）：
【００１１】
【化２】
2019038746.tif 000003
（式中、
（１）Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、塩素原子を表し、残りは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表すか；
（２）Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立してＣ１−４アルキル基を表し、残りは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１−４アルコキシ基を表すか；
（３）Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、Ｃ１−４アルコキシ基を表し、残りは、各々独立して、水素原子、またはフッ素原子を表す）で表される基、または
（ｂ）１〜５個のフッ素原子で置換されているＣ４−６アルキル基を表すが、
以下の化合物：
４−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ヘプタノイック  アシッド、
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−（４−プロピルフェニル）ブタノイック  アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソ−４−［（４−プロパン−２−イル）フェニル］ブタノイック  アシッド、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（３，４−ジメチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（２，５−ジメチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（４−エトキシフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
４−（４−エトキシフェニル）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、
を除く]で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
〔２〕  Ａが式（II）で表される基である、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
〔３〕  Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して塩素原子であり；残りは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
〔４〕  Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して塩素原子であり；残りは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１−４アルキル基である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１５】
〔５〕  Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立してＣ１−４アルキル基であり；残りは、各々独立して、水素原子、フッ素原子またはＣ１−４アルコキシ基である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
〔６〕  Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、Ｃ１−４アルキル基であり；残りは、各々独立して、水素原子またはフッ素原子である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
〔７〕  Ｙｃが塩素原子またはＣ１−４アルキル基である、〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
〔８〕  Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立してＣ１−４アルコキシ基であり；残りは、各々独立して、水素原子またはフッ素原子である、〔１〕または〔２〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
〔９〕  Ａが１〜５個のフッ素原子で置換されているＣ４−６アルキル基である、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
〔１０〕  Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄのうち、少なくとも１つが、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルキル基またはＣ１−４アルコキシ基である、〔１〕〜〔９〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
〔１１〕  以下の化合物から選択される、〔１〕に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩：
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例１）、
４−（３−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例６）、
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例７）、
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例８）、
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例９）、
２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例１０）、
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例１１）、
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（５−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例１２）、
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例１３）、
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例１４）、
４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例１９）、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例２１）、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例２２）、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例２４）、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例２７）、
４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例２８）、
４−（２−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例３６）、
８，８，８−トリフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）オクタノイック  アシッド（実施例４０）。
【００２２】
〔１２〕  以下から選択される、化合物又はその製薬学的に許容される塩：
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例２）、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例３）、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ−２−［６−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイック  アシッド（実施例４）、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（５−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例５）、
２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例３０）、
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例３１）、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例３２）、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例３３）、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（７−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例３４）、
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（４−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例３５）、
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例３７）、
４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド（実施例３８）。
【００２３】
〔１３〕  〔１〕〜〔１２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【００２４】
〔１４〕  〔１〕〜〔１２〕のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤。
【００２５】
〔１５〕  下記式（Ｉ）：
【００２６】
【化３】
2019038746.tif 000004
［式中、Ｘａ、Ｘｂ、ＸｃおよびＸｄは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表し；
Ａは、
（ａ）下記式（II）：
【００２７】
【化４】
2019038746.tif 000005
（式中、
（１）Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、塩素原子を表し、残りは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−４アルコキシ基を表すか；
（２）Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、Ｃ１−４アルキル基を表し、残りは、各々独立して、水素原子、フッ素原子、またはＣ１−４アルコキシ基を表すか；
（３）Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅのうち、１〜３個が各々独立して、Ｃ１−４アルコキシ基を表し、残りは、各々独立して、水素原子、またはフッ素原子を表す）で表される基、または
（ｂ）１〜５個のフッ素原子で置換されているＣ４−６アルキル基を表すが、
４−（４−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド、および６，６，７，７，７−ペンタフルオロ−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）ヘプタノイック  アシッドを除く] で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤。
【００２８】
〔１６〕  ミトコンドリア機能障害に起因する疾患が、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、または心疾患である、〔１４〕または〔１５〕に記載の治療剤。
【００２９】
〔１７〕  ミトコンドリア病が、リー脳症、脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ピアソン病、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症、バース症候群、または乳酸アシドーシスである、〔１６〕に記載の治療剤。
【００３０】
〔１８〕  神経変性疾患が、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ失調症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、またはシャルコー・マリー・トゥース病である、〔１６〕に記載の治療剤。
【００３１】
〔１９〕  免疫性神経疾患が、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、または重症筋無力症である、〔１６〕に記載の治療剤。
【００３２】
〔２０〕  脳虚血性疾患が脳梗塞である、〔１６〕に記載の治療剤。
【００３３】
〔２１〕  腎疾患が、腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、または嚢胞腎である、〔１６〕に記載の治療剤。
【００３４】
〔２２〕  筋疾患が、進行性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、先天性ミオパチー、代謝性ミオパチー、遠位性ミオパチー、炎症性ミオパチー、加齢性筋萎縮（サルコペニア）、または廃用性筋委縮である、〔１６〕に記載の治療剤。
【００３５】
〔２３〕  心疾患が、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、または心筋症である、〔１６〕に記載の治療剤。
【００３６】
また本発明の実施の他の形態として、本発明化合物を、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療を必要とする患者に投与することにより、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患を治療する方法や、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤として使用するための本発明化合物や、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療における使用のための本発明化合物や、ミトコンドリア機能障害に起因する疾患の治療剤を製造するための本発明化合物の使用を挙げることができる。
【発明の効果】
【００３７】
本発明化合物は、ミトコンドリア機能異常が関わる疾患の患者細胞で酸化ストレスにより誘発される細胞死に対して顕著な細胞死抑制作用を示すことから、ミトコンドリア機能異常が関与する疾患又は症状の治療剤又は予防剤を提供することができる。より詳しくは、ミトコンドリア病、あるいは神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、心疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。
【００３９】
本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ１−４」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ１−４アルキル」なる表記は、炭素数１から４の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基と同義である。
【００４０】
本明細書において「基」なる用語は、１価基を意味する。例えば、「アルキル基」は、１価の飽和炭化水素基を意味する。また、本明細書における置換基の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
【００４１】
「Ｃ１−４アルキル基」または「Ｃ４−６アルキル基」とは、炭素数１〜４個または４〜６個を有する直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味する。その具体例として、「Ｃ１−４アルキル基」の場合には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。「Ｃ４−６アルキル基」の場合には、前記に加えて、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ１−４アルコキシ基」は、「Ｃ１−４アルキルオキシ基」と同義であり、その「Ｃ１−４アルキル基」部分は、前記「Ｃ１−４アルキル基」と同義である。「Ｃ１−４アルコキシ基」の具体例としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基が挙げられる。
【００４３】
「１〜５個のフッ素原子で置換されているＣ４−６アルキル基」の「Ｃ４−６アルキル基」部分は、前記「Ｃ４−６アルキル基」と同義である。「１〜５個のフッ素原子で置換されているＣ４−６アルキル基」の具体例としては、例えば、４，４，４−トリフルオロブチル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル基、５，５，５−トリフルオロペンチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基、６，６，６−トリフルオロヘキシル基、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、５，５，５−トリフルオロペンチル基、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチル基、６，６，６−トリフルオロヘキシル基または５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキシル基が挙げられる。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、複数の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００４５】
本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物と同一（化合物中の１個以上の原子を天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えたという事実を除いて）である同位体標識した化合物、及びその製薬学的に許容される塩も本発明に含まれる。本発明の化合物に含まれる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、臭素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８２Ｂｒ、及び３６Ｃｌのような同位体を含む。前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物、及びその薬学上許容される塩も本発明に含まれる。
【００４６】
さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈのような重い同位体による置換は、増大した代謝安定性に起因するある種の治療的利点をもたらすことが期待できる。例えばインビボにおける半減期の延長又は用量要件の低減がもたらされるため状況によっては好適であり得る。
【００４７】
製薬学的に許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。
酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；クエン酸塩、シュウ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等の有機酸塩が挙げられる。
塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩；トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩等が挙げられる。
さらに、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の塩基性アミノ酸塩あるいは酸性アミノ酸塩も挙げることができる。
好ましい塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩ならびにマグネシウム塩が挙げられる。
【００４８】
式（Ｉ）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩は、水和物および／または製薬学的に許容される溶媒和物の形で存在することもあるので、例えば、これらの水和物またはエタノール和物等の溶媒和物も本発明化合物に含まれる。さらに、本発明化合物はあらゆる態様の結晶形のものも包含される。
【００４９】
［製造法］
以下に、本発明における式（Ｉ）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
【００５０】
式（Ｉ）で表される本発明化合物は、市販化合物、公知化合物、または市販化合物もしくは公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより製造できる化合物を原料に用いて、以下に示す方法により製造することができる。
【００５１】
［製造法１］
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ａ１）で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
【００５２】
【化５】
2019038746.tif 000006
（式中、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ、ＹｄおよびＹｅは、前記〔１〕に定義されるとおりであり、Ｐ１はアルキル等のカルボン酸の保護基である。）
【００５３】
ベンゼン類（ａ１）およびアセトフェノン類（ａ３）は、例えば、市販品として購入でき、インドール類（ａ４）はOrg. Synth. 1985, 63, 214などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
【００５４】
［Ａ−１工程］
本工程は化合物（ａ１）に種々の酸の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中、無水マレイン酸を反応させることにより化合物（ａ２）を得る工程である。本工程において使用される酸としては、例えば、ハロゲン化金属等のルイス酸、リン酸、ポリリン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のブレンステッド酸が挙げられ、好ましくは塩化アルミニウムや塩化鉄（III）、塩化チタン（IV）が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、例えば、ニトロベンゼンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは塩化メチレンが挙げられる。反応時間は、通常５分間〜４８時間であり、好ましくは１０分間〜２４時間である。反応温度は、通常、−７８℃〜１５０℃、好ましくは、−２０℃〜１００℃である。
【００５５】
［Ａ−２工程］
本工程は化合物（ａ３）に対し種々の酸の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中、グリオキシル酸を反応させることにより化合物（ａ２）を得る工程である。本工程において使用される酸としては、例えば、酢酸、リン酸、塩酸、硫酸等のブレンステッド酸が挙げられ、好ましくは酢酸、塩酸が挙げられる。溶媒としては、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常５分間〜４８時間であり、好ましくは１０分間〜２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１００℃である。
【００５６】
［Ａ−３工程］
本工程は上記Ａ−１又はＡ−２工程で得られた化合物（ａ２）に、種々の酸の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、インドール化合物（ａ４）を反応させることにより、化合物（Ａ１）を得る工程である。本工程において必要な場合、使用される酸としては、例えば、酢酸等のブレンステッド酸、塩化アルミニウム、塩化鉄（III）や塩化チタン（IV）等のルイス酸が挙げられ、好ましくは酢酸、塩化鉄（III）が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、例えば、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはベンゼン又はトルエンが挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１３０℃である。
【００５７】
［Ａ−４工程］
本工程は上記Ａ−１又はＡ−２工程で得られた化合物（ａ２）をＰ１で保護する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００５８】
例えば、酸の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中、化合物（ａ２）とアルコールを反応させることにより、エステル体として化合物（ａ５）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類があげられる。本工程において使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等のブレンステッド酸、フッ化ホウ素エーテラートなどのルイス酸が挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１３０℃である。
【００５９】
例えば、種々の塩基存在下、適当な溶媒中または無溶媒中、化合物（ａ２）をハロゲン化アルキルと反応させることによりエステル体として化合物（ａ５）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、これらの溶媒の混合溶媒などが挙げられる。また、本工程において使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１００℃である。
【００６０】
例えば、種々の無機塩の存在下、適当な溶媒中または無溶媒で、化合物（ａ２）とジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン等のジアゾ化合物を反応させることによりエステル体として化合物（ａ５）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。反応時間は、通常、１分間〜４８時間であり、好ましくは１０分間〜５時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜５０℃、好ましくは、０℃〜４０℃である。
【００６１】
［Ａ−５工程］
本工程は上記Ａ−４工程で得られた化合物（ａ５）を上記Ａ−３工程に準じた条件で化合物（ａ６）に変換する工程である。
【００６２】
［Ａ−６工程］
本工程は上記Ａ−５で得られた化合物（ａ６）の保護基Ｐ１を脱保護して、カルボン酸（Ａ１）を製造する工程である。本工程は適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に化合物（ａ６）を作用させることにより行われる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等によって選択されるが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、水、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。本工程において使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸等のブレンステッド酸が挙げられる。本工程において使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等の炭酸アルカリ金属が挙げられる。反応時間は、通常、０．５時間〜４８時間であり、好ましくは１時間〜２４時間である。反応温度は、通常、０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜１００℃である。
【００６３】
［製造法２］
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（Ａ２）で表される化合物は、例えば下記の製法により製造することができる。
【００６４】
【化６】
2019038746.tif 000007
（式中、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｙ、Ａは、前記〔１〕に定義されるとおりであり、Ｐ１はカルボン酸の保護基であり、Ｐ２はアミノ基の保護基であり、ＬＧは脱離基（例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基のようなアリールスルホニルオキシ基など）である。）
【００６５】
インドール酢酸類（ａ７）は、例えば、米国特許出願公開第５６８４０３４号などに記載されている方法及びこれらに準じた方法により製造できるか、又は市販品として購入でき、化合物（ａ９）は、例えば、Journal of the Chemical Society - Perkin Transactions 1, 1996, 2303 - 2308、Journal of Organic Chemistry, 1984, 438 - 442などに記載されている方法及びこれらに準じた方法により製造できるか、または市販品として購入できる。
【００６６】
［Ａ−７工程］
本工程は化合物（ａ７）に対して保護基Ｐ２を導入する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００６７】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を導入する場合、化合物（ａ７）に塩基存在下、適当な溶媒中、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを反応させることにより化合物（ａ８）を製造することができる。
【００６８】
ベンジルオキシカルボニル基を導入する場合、化合物（ａ７）に塩基存在下、適当な溶媒中、ベンジルオキシカルボニルクロリドを反応させることにより化合物（ａ８）を製造することができる。
【００６９】
ｐ−トルエンスルホニル基を導入する場合、化合物（ａ７）に塩基存在下、適当な溶媒中、ｐ−トルエンスルホニルクロリドを反応させることにより化合物（ａ８）を製造することができる。
【００７０】
本工程において使用される溶媒は、例えば、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、水またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エンのような有機塩基類が挙げられ、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。反応時間は、通常５分間〜約４８時間であり、好ましくは１０分間〜１０時間である。反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃、好ましくは、−２０℃〜４０℃である。
【００７１】
［Ａ−８工程］
本工程は、塩基とともに、添加剤の存在下あるいは非存在下、適当な溶媒中、上記Ａ−７工程で得られた化合物（ａ８）に対して化合物（ａ９）を反応させることにより化合物（ａ１０）を製造する工程である。本工程において使用される溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、これらの混合溶媒が挙げられるが、好ましくはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、例えば、ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ヘキサメチルジシラジドのような有機金属塩基類、好ましくはリチウム  ヘキサメチルジシラジド、リチウム  ジイソプロピルアミドが挙げられ、より好ましくはリチウム  ヘキサメチルジシラジドが挙げられる。本工程において必要な場合に使用される添加剤は、例えば、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルプロピレン尿素が挙げられ、より好ましくはヘキサメチルリン酸トリアミドが挙げられる。反応時間は、通常５分間〜４８時間であり、好ましくは１０分間〜２４時間である。反応温度は、通常、−７８℃〜１００℃、好ましくは、−７８℃〜２０℃である。
【００７２】
［Ａ−９工程］
本工程は上記Ａ−８工程で得られた化合物（ａ１０）の保護基Ｐ２を、脱保護することにより、化合物（ａ１１）を製造する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００７３】
保護基Ｐ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合、化合物（ａ１０）に対して、適当な溶媒中、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸、または塩化アルミニウム、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素等のルイス酸を用いることにより化合物（ａ１１）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、これらの混合溶媒などが挙げられる。ブレンステッド酸の場合、水を単独または記載の溶媒と混合して用いることもできる。反応時間は、通常０．５時間〜４８時間であり、好ましくは０．５時間〜２４時間である。反応温度は、通常、−２０℃〜１００℃、好ましくは、−２０℃〜４０℃である。
【００７４】
保護基Ｐ２がベンジルオキシカルボニル基の場合、化合物（ａ１０）に対して、適当な溶媒中、例えば、パラジウム／カーボン、水酸化パラジウム、ニッケル等の金属触媒の存在下、必要ならばギ酸アンモニウム等を添加して、水素ガス雰囲気下で反応させることにより化合物（ａ１１）を製造することができる。本工程において使用される溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、酢酸等の有機酸またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
【００７５】
［Ａ−１０工程］
本工程は上記Ａ−９工程で得られた化合物（ａ１１）から上記Ａ−６工程と同様の方法で化合物（Ａ２）を製造する工程である。
【００７６】
上記で示した製造法に従い、例えば以下の化合物を合成することができる。
４−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロフェニル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−クロロフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロフェニル）−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロフェニル）−２−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロフェニル）−２−（５−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロフェニル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロフェニル）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（３−クロロフェニル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（３−クロロフェニル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（３−クロロフェニル）−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（３−クロロフェニル）−２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド
２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド
２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド
２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−メチルフェニル）−４−オキソ−２−［５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイック  アシッド
２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド
２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−オキソ−２−［５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイック  アシッド
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド
２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド
４−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２−［５−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ブタノイック  アシッド
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド
２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド
２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド
【００７７】
式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。
【００７８】
再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノールもしくはイソプロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、またはこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）第５版１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により行える。
【００７９】
また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ基、水酸基、カルボニル基、ハロゲン基などを足がかりに種々の側鎖を伸張すること、および、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。官能基の変換および側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。
【００８０】
式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。または、例えば、製造工程の適当な段階で、光学活性カラムを用いた方法あるいは分別結晶化法などの分離工程を実施することで光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水または上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【００８１】
塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが、多くの場合望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ塩を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、式（Ｉ）で表される光学活性な本発明化合物をフリー体として得ることもできる。
【００８２】
上記で説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、その製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、もしくはそれに準じた方法によって合成することができる。
【００８３】
本発明化合物は、ミトコンドリア機能改善作用を有するため、ミトコンドリア機能異常が関与する疾患又は症状の治療剤又は予防剤を提供することができる。より詳しくは、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、または心疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【００８４】
なお、本発明において、「予防」とは、疾患を発症していない人に対して本発明の有効成分を投与する行為であり、例えば、疾患の発症を防止／又は遅延することを目的とするものである。「治療」とは、医師により疾患を発症していると診断をされた人（患者）に対して本発明の有効成分を投与する行為である。
【００８５】
ミトコンドリア病は、細胞核ＤＮＡやミトコンドリアＤＮＡの突然変異または欠失等により、ＡＴＰ産生、アポトーシスの調節、カルシウムイオンや鉄の細胞内濃度の調節等のミトコンドリア機能の低下が生じる疾患である。
【００８６】
本発明化合物により治療または予防できるミトコンドリア病の症状の一つとして、リー脳症が挙げられる。リー脳症は乳幼児期から発症し、大脳基底核および脳幹の対称性変性脱落を特徴とする重篤な先天性疾患であり、知的障害、筋運動障害、呼吸障害が主な症状として認められる。
【００８７】
本発明化合物により治療または予防できる別のミトコンドリア病の症状としては、例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群（ＭＥＬＡＳ）、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん症候群（ＭＥＲＲＦ）、ピアソン病、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ミトコンドリア脳筋症、バース症候群、乳酸アシドーシス等が挙げられる。
【００８８】
本発明化合物により治療または予防できる神経変性疾患としては、例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、フリードライヒ失調症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄性筋萎縮症、球脊髄性筋萎縮症、シャルコー・マリー・トゥース病等が挙げられる。
【００８９】
本発明化合物により治療または予防できる免疫性神経疾患としては、例えば、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、フィッシャー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、重症筋無力症等が挙げられる。
【００９０】
本発明化合物により治療または予防できる脳虚血性疾患としては、例えば、脳梗塞等が挙げられる。
【００９１】
本発明化合物により治療または予防できる腎疾患としては、例えば、腎不全、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害、嚢胞腎等が挙げられる。
【００９２】
本発明化合物により治療または予防できる筋疾患としては、例えば、進行性筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、先天性ミオパチー、代謝性ミオパチー、遠位性ミオパチー、炎症性ミオパチー、加齢性筋萎縮（サルコペニア）、廃用性筋委縮等が挙げられる。
【００９３】
本発明化合物により治療または予防できる心疾患としては、例えば、心筋梗塞、心不全、虚血性心疾患、心筋症等が挙げられる。
【００９４】
本発明化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜５０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１ｍｇ〜３０００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【００９５】
本発明化合物は、経口投与又は非経口投与により、直接又は適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、ハップ剤等が挙げられるがこれに限らない。製剤は、薬学的に許容される添加剤を用いて、公知の方法で製造される。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【００９６】
本発明化合物と併用可能な他の薬剤としては、例えば、ミトコンドリア機能改善剤、神経変性疾患治療剤、筋疾患治療剤、心疾患治療剤、腎疾患治療剤等が挙げられる。
【００９７】
ミトコンドリア機能改善剤としては、例えばＢｅｎｄａｖｉａ、イデベノン等が挙げられる。
【００９８】
神経変性疾患治療剤としては、例えば、ＡＬＳ治療剤（リルゾール、エダラボン等）、パーキンソン病治療剤（レボドパ、カルビドパ、ゾニサミド、ドロキシドパ、プラミペキソール、ロピニロール等）、アルツハイマー病治療剤（ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、ガランタミン等）等が挙げられる。
【００９９】
筋疾患治療剤としては、例えば、抗アクチビン抗体（ビマグルマブ等）、ステロイド系抗炎症薬（プレドニゾロン、トリアムシノロン等）等が挙げられる。
【０１００】
心疾患および腎疾患の治療剤としては、例えば、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（カンデサルタン、バルサルタン等）、ＡＣＥ阻害薬（カプトプリル、エナラプリル等）、利尿薬（フロセミド、トルバプタン等）等が挙げられる。
【０１０１】
本発明化合物またはその医薬上許容される塩と他の併用可能な薬剤との組み合わせにおいて、これら複数の薬剤は別々に投与してもよく、また１つの医薬組成物として一緒に投与してもよい。また、本発明の組み合わせの一つの活性成分を他の活性成分に対して先に、 同時に、または後に投与してもよい。これらの活性成分は、単一製剤形または分離した製剤形での医薬製剤に調製してもよい。
【０１０２】
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【０１０３】
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例において以下に示すような略号を用いることもある。
Ｍｅ：メチル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＬＨＭＤＳ：リチウム  ヘキサメチルジシラジド
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルリン酸トリアミド
【０１０４】
ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線及びＪは結合定数を意味する。
【０１０５】
プロトン核磁気共鳴スペクトルは、ＪＥＯＬ社製ＦＴ−ＮＭＲ測定装置（２７０ＭＨｚ、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ）を用いて測定した。ケミカルシフト値をδ値（ｐｐｍ）にて記載した。
【０１０６】
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で、保持時間をＲｔ（ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡおよびＢで付記する。
【０１０７】
［測定条件Ａ］
検出機器：島津  ＬＣＭＳ−２０２０
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ（１．７μｍ  Ｃ１８，５０  ｍｍ×２．１０  ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．０５  ％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−１．７分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜１：９９（ｌｉｎｅｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．７−１．９分；Ａ／Ｂ＝１：９９
１．９−３．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：０．５ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１０８】
［測定条件Ｂ］
測定機器：Ｗａｔｅｒｓ２６９５
カラム：ヤマト科学  Ｐｒｉｍａ  Ｓｉｌ  Ｃ１８ＨＣ（５μｍ，４．６ｘ７５ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．１％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−６．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜０：１００（ｌｉｎｅｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
６．０−８．０分；Ａ／Ｂ＝０：１００
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／分
ＵＶ：２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【実施例】
【０１０９】
［参考例１］
メチル  ２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフロロフェニル）−４−オキソブタノエート（化合物III）の製造
【０１１０】
【化７】
2019038746.tif 000008
化合物Ｉ（５００ｍｇ）のトルエン（４．９ｍＬ）溶液に化合物II（３６９ｍｇ）と塩化鉄（III）６水和物（１２０ｍｇ）を加え、９０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物III（３３２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：測定法Ｂ、[M+H]＋=378.2、Rt=6.46min
【０１１１】
［参考例２〜６］
対応する原料化合物を用い、参考例１と同様の方法で、参考例２〜６の化合物を得た。
【０１１２】
【表１】
2019038746.tif 000009
【０１１３】
［参考例７］
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［４−（２−クロロフェニル）−１−メトキシ−１，４−ジオキソブタン−２−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート(化合物III−１)の製造
【０１１４】
【化８】
2019038746.tif 000010
−７８℃の化合物Ｉ−１（４００ｍｇ）、ＨＭＰＡ（０．４８ｍＬ）とＴＨＦ（１４ｍＬ）の混合物に、ＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（１．３ｍｏｌ／Ｌ、１．３ｍＬ）を加え、−７８℃にて１．５時間撹拌した。−７８℃の混合溶液に、化合物II−１（３９１ｍｇ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を滴下して加えた後、室温にて１２時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物III−１（１７５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ：測定法Ｂ、[M+H]＋=442.3、Rt=7.40min
【０１１５】
［参考例８〜１０］
対応する原料化合物を用い、参考例７と同様の方法で、参考例８〜１０の化合物を得た。
【０１１６】
【表２】
2019038746.tif 000011
【０１１７】
［参考例１１］
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（８，８，８−トリフルオロ−１−メトキシ−１−オキソオクタン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（化合物III−２）の製造
【０１１８】
【化９】
2019038746.tif 000012
−７８℃のジイソプロピルアミン（０．１９６ｍＬ）のＴＨＦ溶液（２．３ｍＬ）に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，１．４ｍＬ）を加えた後、氷冷にて２０分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、化合物Ｉ−２（２００ｍｇ）を加え、３０分間撹拌した後、化合物II−２（０．１６７ｍＬ）を添加後、室温において２３時間撹拌した。水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物III−２（７１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：測定法Ａ、[M+H]＋=428.2、Rt=2.06min
【０１１９】
［実施例１］
４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッド(化合物III−３)の製造
【０１２０】
【化１０】
2019038746.tif 000013
化合物Ｉ−３（１．８９ｇ）のトルエン（５９ｍＬ）溶液に化合物II−３（１．１７ｇ）を加えた後、１２時間加熱還流した。室温に冷却し、析出した固体をろ取し、トルエンとヘキサンで洗浄、乾燥し、表題化合物III−３（２．１０ｇ）を得た。
1H-NMR (270MHz, CD3OD) δ: 7.66-7.52 (3H, m), 7.42-7.31 (2H, m), 7.17-6.98 (3H, m), 4.50-4.45 (1H, m), 3.96-3.86 (1H, m), 3.39-3.31 (1H, m) 
【０１２１】
［実施例２〜２９］
対応する原料化合物を用い、実施例１と同様の方法で、実施例２〜２９の化合物を得た。
【０１２２】
【表３】
2019038746.tif 000014
2019038746.tif 000015
2019038746.tif 000016
2019038746.tif 000017
2019038746.tif 000018
2019038746.tif 000019
【０１２３】
［実施例３０］
２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソブタノイック  アシッド（化合物II−４）の製造
【０１２４】
【化１１】
2019038746.tif 000020
化合物III（６２８ｍｇ、参考例１）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（７７ｍｇ）の混合溶液を、室温にて１２時間撹拌した。４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶液のｐＨを１にした後、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査に塩化メチレン（１０ｍＬ）を加え析出した固体をろ取し、塩化メチレンで洗浄、乾燥し、表題化合物II−４（５５２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (270MHz, CD3OD) δ: 8.01-7.92 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.21 (1H, s), 7.13-6.98 (3H, m), 4.46 (1H, dd, J = 10.4, 4.0 Hz), 4.04-3.88 (1H, m), 3.41-3.28 (1H, m)
【０１２５】
［実施例３１〜３５］
対応する原料化合物を用い、実施例３０と同様の方法で、実施例３１〜３５の化合物を得た。
【０１２６】
【表４】
2019038746.tif 000021
【０１２７】
［実施例３６］
４−（２−クロロフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノイック  アシッドの（化合物II−５）製造
【０１２８】
【化１２】
2019038746.tif 000022
化合物III−１（１７５ｍｇ、参考例７）と塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３．１ｍＬ）の混合物を、室温にて１２時間撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム水溶液（６ｍｏｌ／Ｌ、３．１ｍＬ）、メタノール（３．１ｍＬ）、水（３．１ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、塩化メチレンと水を加えた後に、分液抽出した。水層を塩化メチレンで洗浄し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを１とした。塩化メチレンと水で分液抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール）で精製し表題化合物II−５（７４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (270 MHz, CD3OD) δ: 7.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.46-7.42 (2H, m), 7.39-7.31 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.13-6.98 (2H, m), 4.48 (1H, dd, J = 10.1, 4.5 Hz), 3.92 (1H, dd, J = 17.9, 10.1 Hz), 3.39-3.31 (1H, m)
【０１２９】
［実施例３７〜４０］
対応する原料化合物を用い、実施例３６と同様の方法で、実施例３７〜４０の化合物を得た。
【０１３０】
【表５】
2019038746.tif 000023
【０１３１】
［試験例］
以下に、本発明の代表化合物の薬理試験結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１３２】
［試験例１：ＫＳＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果］
本発明化合物に関して、ＫＳＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死を抑制する効果について検討するために、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯ（L-Buthionine sulphoximine）で処理したＫＳＳ患者由来線維芽細胞を、化合物存在下で培養し、細胞生存率を測定した。 
【０１３３】
［方法］
４８穴細胞培養プレートに１ウェルあたり１．５×１０４個のＫＳＳ患者由来線維芽細胞を撒いた後、２４時間培養し、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯ（Sigma-Aldrich社製）を、１００μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。ＢＳＯ存在下で２４時間培養した後、実施例化合物を３または１０μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。化合物存在下で３日間培養した後、生細胞数をCell Count Reagent SF（ナカライテスク）を用いて測定し、細胞の生存率を算出した。なお、酸化ストレス負荷のコントロールとしてＢＳＯと化合物の両方が非添加のウェルを用い、また化合物の効果のコントロールとしてＢＳＯ添加ウェルを用いた。
【０１３４】
［結果］
各化合物のＫＳＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を表６に示す。各化合物のＫＳＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を示した化合物濃度が、３μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋＋、１０μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋で表す。この結果は、これらの化合物が、ＫＳＳ等のミトコンドリア病患者の酸化ストレスによる細胞死を抑制できることを示しており、本発明化合物がＫＳＳ等のミトコンドリア病を治療できることを示唆している。
【０１３５】
【表６】
2019038746.tif 000024
【０１３６】
［試験例２： ＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果］
本発明化合物に関して、ＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死を抑制する効果について検討するために、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯで処理したＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞を、化合物存在下で培養し、細胞生存率を測定した。 
【０１３７】
［方法］
４８穴細胞培養プレートに１ウェルあたり１．５×１０４個のＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞を撒いた後、２４時間培養し、グルタチオン合成阻害剤ＢＳＯ（Sigma-Aldrich社製）を、１００μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。ＢＳＯ存在下で２４時間培養した後、各実施例化合物を３または１０μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。化合物存在下で３日間培養した後、生細胞数をCell Count Reagent SF（ナカライテスク）を用いて測定し、細胞の生存率を算出した。なお、酸化ストレス負荷のコントロールとしてＢＳＯと化合物の両方が非添加のウェルを用い、また化合物の効果のコントロールとしてＢＳＯ添加ウェルを用いた。
【０１３８】
［結果］
各化合物のＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を表７に示す。各化合物のＬＨＯＮ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を示した化合物濃度が、３μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋＋、１０μｍｏｌ／Ｌの場合は、＋で表す。この結果は、これらの化合物が、ＬＨＯＮ等のミトコンドリア病患者の酸化ストレスによる細胞死を抑制できることを示しており、本発明化合物がＬＨＯＮ等のミトコンドリア病を治療できることを示唆している。
【０１３９】
【表７】
2019038746.tif 000025
【０１４０】
［試験例３：ＡＬＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果］
ＡＬＳ患者由来線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死を抑制する効果について検討するため、ＢＳＯで処理したＡＬＳ患者由来線維芽細胞を実施例１の存在下で培養し、細胞生存率を測定した。
【０１４１】
［方法］
９６穴細胞培養プレートに１ウェルあたり６．４×１０３個のＡＬＳ患者由来線維芽細胞を、１％のＦＢＳを含むＤＭＥＭ培地を用いて播種した。細胞播種の１日後に、グルタチオン合成阻害薬ＢＳＯを１００μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。ＢＳＯ存在下で１日間培養した後、実施例１の化合物を１、３、１０または３０μｍｏｌ／Ｌとなるように培養液中に混和した。化合物存在下でさらに２日間培養した後、各ウェルの生細胞数をCell Counting Kit-8（同仁化学）を用いて測定し、細胞生存率を算出した。このとき、酸化ストレス負荷のコントロールとしてＢＳＯと化合物の両方が非添加のウェルを用い、また化合物の効果のコントロールとしてＢＳＯ添加ウェルを用いた。
【０１４２】
［結果］
実施例１の化合物は、１００μｍｏｌ／ＬのＢＳＯによって誘導される細胞死に対し、ＢＳＯとＤＭＳＯを添加した群を対照としたＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較検定において、３、１０および３０μｍｏｌ／Ｌで統計学的に有意な抑制効果を示した。この結果から、本発明化合物がＡＬＳ患者で酸化ストレスによる細胞への傷害を抑制することにより、その病態を改善できる可能性が示唆された。
【０１４３】
また、ＫＳＳ、ＬＨＯＮ、およびＡＬＳ以外にも、他の疾患（神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、心疾患）の患者由来線維芽細胞を用い、上記と同じまたは上記に準ずる方法によって、本発明化合物の、各種線維芽細胞の酸化ストレスによる細胞死に対する抑制効果を確認することができる。
【０１４４】
本発明化合物の細胞死抑制効果のＥＣ５０値は、統計解析ソフトStat Preclinica（タクミインフォメーションテクノロジー社）を用いて算出できる。具体的には、用量反応性データ解析に含まれる「Ｄｘ計算（ロジスティック曲線のあてはめ）：反応率入力」の手法等を用いてデータを解析することによりＥＣ５０値を得る。
【産業上の利用可能性】
【０１４５】
本発明化合物は、ミトコンドリア機能の異常が関わる疾患の患者の細胞で誘発される細胞死に対して顕著な細胞死抑制作用を示すことから、ミトコンドリア機能異常が関与する疾患又は症状の治療剤又は予防剤を提供することができる。より詳しくは、ミトコンドリア病、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳虚血性疾患、腎疾患、筋疾患、心疾患に対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。