(57)【要約】      （修正有）【課題】新規な環状ペプチドおよび該環状ペプチドを含む医薬組成物の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩（Ａ−Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはシクロプロピル）。2019214574.tif 000450【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩
【化３９９】
2019214574.tif 000440
［式中、
Ａ−Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはシクロプロピル
【化４００】
2019214574.tif 000441
であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されてい
るＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、
（ｉ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｒ’、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＯＲ１ａ、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
ＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２Ｒ１
ａ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ１ａまた
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シ
クロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルな
らびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からな
る群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は
、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）
；
（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環また
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シク
ロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員
複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換する
ことができる）；または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環ま
たはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を
含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換
されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキ
ルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒ１ａは、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲＲ’、（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ’、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換され
ているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置
換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで
任意選択で置換されている）；
（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で任意選択で置換されており、前記スピロ基は３〜
６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で
置換することができる）；または、
（ｃ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
５〜６員複素環と任意選択で縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択
で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテ
ロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲ
ン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロ
アルキルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒは、Ｈか、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で
置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’は、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環で
あり、前記複素環はハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される少なく
とも１つの置換基で任意選択で置換されており、あるいは、
ＲとＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は、ハロゲン、−
ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４
）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選
択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個
のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で
任意選択で置換されており、前記複素環は少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４ア
ルキルで任意選択で置換されており、または、
ＲとＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はスピロ基で置換
されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記スピロ基は
ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができ、または、
ＲとＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はＮ、ＳまたはＯ
から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複
素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコ
キシで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロア
リールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）または
Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ
またはＣＮで任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ＲａおよびＲｂは独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいはＲａとＲｂは一
緒になってＮ、Ｓ、ＰおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素
環を形成していてよく、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アル
キルで任意選択で置換されており、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは
Ｒ７とＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はハロゲンおよ
びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置
換されており、
Ｒ９は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、１つもしくは複数のヒドロキシ、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシ、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員複素環で任意選択で置換されて
いるＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは１つもし
くは複数のヒドロキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５は、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環
であり、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択
で置換されている］。
【請求項２】
以下の式ＩＩ（または医薬的に許容されるその塩）：
【化４０１】
2019214574.tif 000442
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１に定義の通りである）
を有する、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、
（ｉ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｒ’、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＯＲ１ａ、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
ＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２Ｒ１
ａ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ１ａまた
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シ
クロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルな
らびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からな
る群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は
、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）
；
（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環また
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シク
ロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員
複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換する
ことができる）；または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環ま
たはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を
含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換
されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキ
ルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒ１ａが、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲＲ’、（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ’、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換され
ているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置
換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで
任意選択で置換されている）；
（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で任意選択で置換されており、前記スピロ基は３〜
６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で
置換することができる）；または、
（ｃ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
５〜６員複素環と任意選択で縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されており
、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜
６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選
択で置換されている）
であり、
Ｒが、Ｈか、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で
置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’が、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環で
あり、前記複素環はハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される少なく
とも１つの置換基で任意選択で置換されており、あるいは、
ＲとＲ’が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は、ハロゲン、
−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意
選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３
個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基
で任意選択で置換されており、前記複素環は少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４
アルキルで任意選択で置換されており、あるいは、
ＲとＲ’が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はスピロ基で置
換されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択
される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記スピロ基
はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができ、あるいは、
ＲとＲ’が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はＮ、Ｓまたは
Ｏから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合
複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アル
コキシで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロ
アリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）また
はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ３が、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは
Ｒ７とＲ８が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしく
は複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ９が、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、１つもしくは複数のヒドロキシ、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシまたは５〜６員ヘテロアリールで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４ア
ルキルであり、
Ｒ１０が、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは１つもし
くは複数のヒドロキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５が、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環
であり、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択
で置換されている、
請求項１または２に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、
（ｉ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｒ’、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＯＲ１ａ、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
ＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２Ｒ１
ａ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ１ａまた
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シ
クロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルな
らびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からな
る群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は
、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）
；
（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環また
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シク
ロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員
複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換する
ことができる）；または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環ま
たはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を
含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換
されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキ
ルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒ１ａが、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲＲ’、（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ’、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換され
ているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置
換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで
任意選択で置換されている）；
（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で任意選択で置換されており、前記スピロ基は３〜
６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で
置換することができる）；または、
（ｃ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
５〜６員複素環と任意選択で縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されており
、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜
６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選
択で置換されている）
であり、
Ｒが、Ｈか、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で
置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’が、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環で
あり、前記複素環はハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される少なく
とも１つの置換基で任意選択で置換されており、あるいは
ＲとＲ’が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は、ハロゲン、
−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意
選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３
個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基
で任意選択で置換されており、前記複素環は少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４
アルキルで任意選択で置換されており、あるいは、
ＲとＲ’が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はスピロ基で置
換されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択
される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記スピロ基
はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができ、あるいは、
ＲとＲ’が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はＮ、Ｓまたは
Ｏから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合
複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アル
コキシで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロ
アリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）また
はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ３が、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４がメチルであり、
Ｒ７がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは
Ｒ７とＲ８が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしく
は複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ９が、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、１つもしくは複数のヒドロキシ、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシまたは５〜６員ヘテロアリールで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４ア
ルキルであり、
Ｒ１０が、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは１つもし
くは複数のヒドロキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５が、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環
であり、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択
で置換されている、
前記請求項のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、
（ｉ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｒ’、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＯＲ１ａ、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
ＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２Ｒ１
ａ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ１ａまた
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シ
クロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルな
らびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からな
る群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は
、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）
；
（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環また
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シク
ロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員
複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換する
ことができる）；または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環ま
たはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を
含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換
されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキ
ルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒ１ａが、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲＲ’、（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ’、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換され
ているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置
換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで
任意選択で置換されている）；
（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で任意選択で置換されており、前記スピロ基は３〜
６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で
置換することができる）；または、
（ｃ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
５〜６員複素環と任意選択で縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されており
、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜
６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選
択で置換されている）
であり、
Ｒ３が、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４がメチルであり、
Ｒ７がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは
Ｒ７とＲ８が一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１
〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている、
前記請求項のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである
、前記請求項のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項７】
化合物が、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ（または医薬的に許容されるその塩）：
【化４０２】
2019214574.tif 000443
で表される、請求項１から６に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１ａは、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲＲ’、（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ’、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換され
ているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置
換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで
任意選択で置換されている）；
（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で任意選択で置換されており、前記スピロ基は３〜
６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で
置換することができる）；または、
（ｃ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
５〜６員複素環と任意選択で縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されており
、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜
６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選
択で置換されている）
であり、
Ｒは、Ｈか、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で
置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’は、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環で
あり、前記複素環はハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される少なく
とも１つの置換基で任意選択で置換されており、あるいは、
ＲとＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は、ハロゲン、−
ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４
）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選
択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個
のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で
任意選択で置換されており、前記複素環は少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４ア
ルキルで任意選択で置換されており、または、
ＲとＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はスピロ基で置換
されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記スピロ基は
ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができ、または、
ＲとＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はＮ、ＳまたはＯ
から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複
素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコ
キシで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロア
リールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）または
Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは
Ｒ７とＲ８は一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
４〜７員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜
Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲンまたは１つもしくは複数のヒドロキシで任
意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲンまたは１つもしくは複数のヒドロキシで
任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５は、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環
であり、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択
で置換されている］。
【請求項８】
化合物が、式ＩＶａまたはＩＶｂ（または医薬的に許容されるその塩）：
【化４０３】
2019214574.tif 000444
で表される、請求項１から４に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
ＸはＯ、ＮＲ１０１またはＣＲ１０２Ｒ１０３であり、
ｐは０、１または２であり、
ｑは０、１または２であり、
ｕは１、２または３であり、
Ｒ１０１は、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、
−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環（前記複素
環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されてい
る）
であり、
Ｒ１０２は、Ｈ、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環であり、前記
複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されて
おり、
Ｒ１０３はＨ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４
アルキルであり、あるいは、
Ｒ１０２とＲ１０３は一緒になってオキソ基を形成しており、または、
Ｒ１０２とＲ１０３は一緒になってスピロ基を形成していてよく、前記スピロ基は３〜
６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で
置換することができ、
Ｒ１０４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハ
ロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキ
ルであり、
ｔは０、１または２であり、
Ｒ１０１とＲ１０４は一緒になってＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む５〜６員縮合複素環を形成しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されてお
り、あるいは、
Ｒ１０１とＲ１０４は一緒になってＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む５〜６員縮合ヘテロアリールを形成しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲ
ン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選
択で置換されており、
Ｒ１０４と別のＲ１０４は一緒になって橋掛けを形成していてよい］。
【請求項９】
Ｒ３が、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
ＸがＯまたはＮＲ１０１であり、
ｐが１であり、
ｑが１であり、
ｕが１であり、
Ｒ１０１が、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＮおよびＯから選択される
１個のヘテロ原子を含む４〜５員複素環であり、
Ｒ１０４が、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハ
ロアルキルであり、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４
アルキルであり、
ｔが０または１である、
請求項８に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１ａが、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
【化４０４】
2019214574.tif 000445
2019214574.tif 000446
であり、
Ｒ３が、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルである、
請求項７に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、
【化４０５】
2019214574.tif 000447
であり、
Ｒ３が、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルである、
請求項１から４に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、
【化４０６】
2019214574.tif 000448
であり、
Ｒ３が、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルである、
請求項１から４に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、メチル、エチル、イソプロピル、
【化４０７】
2019214574.tif 000449
である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩、お
よび
医薬的に許容される担体
を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容され
るその塩、および
インターフェロン、リバビリンおよびリバビリン類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ
阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤、ヌクレオシドおよび非ヌクレオシドＮＳ５ｂ阻害剤、
ＨＣＶ  ＮＳ４ａアンタゴニスト、ＴＬＲ−７アゴニスト、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬
物動態増強剤、抗線維化剤またはその混合物から選択される１つもしくは複数の治療活性
剤
を含む医薬的組合せ組成物。
【請求項１６】
対象におけるシクロフィリン活性を調節する方法であって、
治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容され
るその塩を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１７】
対象におけるシクロフィリン活性によって媒介される障害または疾患を治療する方法で
あって、
治療有効量の請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容され
るその塩を前記対象に投与するステップを含む、方法。
【請求項１８】
前記障害または疾患が、ＨＣＶ感染症、脳卒中、多発性硬化症、ＨＢＶ感染症、ＨＰＶ
感染症、喘息、がん、筋ジストロフィー、敗血症、虚血／再灌流障害および心不全から選
択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
医薬として使用するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または医
薬的に許容されるその塩。
【請求項２０】
シクロフィリン活性によって媒介される、対象の障害または疾患の治療のための医薬の
製造における、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容され
るその塩の使用。
【請求項２１】
シクロフィリン活性によって媒介される、対象の障害または疾患の治療のための、請求
項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項２２】
前記障害または疾患が、ＨＣＶ感染症、脳卒中、多発性硬化症、ＨＢＶ感染症、ＨＰＶ
感染症、喘息、がん、筋ジストロフィー、敗血症、虚血／再灌流障害および心不全から選
択される、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記障害または疾患が、ＨＣＶ感染症、ＨＢＶ感染症またはＨＰＶ感染症から選択され
る、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な環状ペプチド、そのような化合物を含む医薬組成物ならびにそのよう
な化合物を使用して、ＨＣＶ感染症、脳卒中、多発性硬化症、ＨＢＶ感染症、ＨＰＶ感染
症、喘息、がん、筋ジストロフィー、敗血症、虚血／再灌流障害および心不全などの疾患
または障害を治療または防止する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
細胞シクロフィリンのペプチジルプロリルｃｉｓ−ｔｒａｎｓイソメラーゼ活性は、肝
細胞における効率的なＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製に必須のものである。臨床的証拠
を含む膨大なデータは、シクロフィリン活性を阻害する化合物がＨＣＶの治療に有用な医
薬であろうという考えを支持している。これらの医薬は、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂウイル
スタンパク質と相互作用し、ウイルス複製複合体の適切な構築および機能を阻害すること
によって機能することができる。最近、公開されているデータによって、いくつかのシク
ロフィリン阻害剤は、細胞脂質輸送を阻害するかまたは内在性インターフェロンの産生を
増大させることによって抗ウイルス効果を発揮できることも示唆されている。
【０００３】
最も研究されているクラスのシクロフィリン阻害剤は、免疫抑制剤シクロスポリンＡ（
ＣｓＡ）と構造的に関連している。ＣｓＡの発見以来、複数の類似体は、シクロフィリン
を強力に結合させ阻害するが、カルシニューリンを結合することによって免疫抑制を引き
起こすＣｓＡの能力に欠けていることが確認されている。特に、Ｄｅｂｉｏ０２５および
Ｓｃｙ−６３５などのＣｓＡ誘導体は、ＨＣＶ−感染患者に投与されたとき、ウイルス複
製を減少させることが示されているＣｓＡの非免疫抑制性類似体である。
【０００４】
これらの薬剤の効能にもかかわらず、ＨＣＶおよび他の疾患の治療のための新規なシク
ロフィリン阻害剤の特定および開発に対する必要性が依然としてある。例えば、Ｄｅｂ０
２５は、様々な肝トランスポーターを阻害するその能力の結果として、高ビリルビン血症
を引き起こすことが報告されている。肝トランスポーターの阻害も、望ましくない薬物・
薬物相互作用の可能性のある原因の１つである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
本発明は、肝トランスポーターまたは代謝酵素の阻害に起因する高ビリルビン血症また
は薬物・薬物相互作用を含む有害事象を引き起こす可能性の低い非免疫抑制性シクロフィ
リン阻害剤を提供することを目的とする。ＨＣＶ感染症の治療のための有効な医薬（medi
cine）としてのそれらの適用に加えて、そのような化合物は、脳卒中、多発性硬化症、Ｈ
ＢＶ感染症、ＨＰＶ感染症、喘息、がん、筋ジストロフィー、敗血症、虚血／再灌流障害
および心不全の治療のために使用されることが期待される。
【０００６】
一態様では、治療において使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される
その塩
【０００７】
【化１】
2019214574.tif 000002
［式中、
Ａ−Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはシクロプロピル
【０００８】
【化２】
2019214574.tif 000003
であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されてい
るＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、
（ｉ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｒ’、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＯＲ１ａ、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
ＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２Ｒ１
ａ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ１ａまた
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シ
クロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルな
らびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からな
る群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は
、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）
；
（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環また
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シク
ロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員
複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換する
ことができる）；または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環ま
たはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を
含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換
されており、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５
〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４
アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意
選択で置換されている）
であり、
Ｒ１ａは、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲＲ’、（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ’、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換され
ているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置
換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで
任意選択で置換されている）；
（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で任意選択で置換されており、前記スピロ基は３〜
６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で
置換することができる）；または、
（ｃ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
５〜６員複素環と任意選択で縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ  オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択
で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテ
ロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲ
ン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロ
アルキルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒは、Ｈか、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で
置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’は、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環で
あり、前記複素環はハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される少なく
とも１つの置換基で任意選択で置換されており、あるいは、
ＲとＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は、ハロゲン、−
ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４
）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選
択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個
のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で
任意選択で置換されており、前記複素環は少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４ア
ルキルで任意選択で置換されており、または、
ＲとＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はスピロ基で置換
されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択さ
れる１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記スピロ基は
ハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができ、または、
ＲとＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はＮ、ＳまたはＯ
から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複
素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ
１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、Ｓまたは
Ｏから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、
前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキ
ソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、ヒド
ロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ
またはＣＮで任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ＲａおよびＲｂは独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいはＲａとＲｂは一
緒になってＮ、Ｓ、ＰおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素
環を形成していてよく、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アル
キルで任意選択で置換されており、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは
Ｒ７とＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はハロゲンおよ
びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置
換されており、
Ｒ９は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、１つもしくは複数のヒドロキシ、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシ、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員複素環で任意選択で置換されて
いるＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは１つもし
くは複数のヒドロキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５は、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環
であり、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択
で置換されている］を提供する。
【０００９】
他の態様では、ＨＣＶ感染症、脳卒中、多発性硬化症、ＨＢＶ感染症、ＨＰＶ感染症、
喘息、がん、筋ジストロフィー、敗血症、虚血／再灌流障害および心不全から選択される
障害または疾患を治療する方法を提供する。
【００１０】
さらに他の態様では、有効量の式Ｉの化合物および薬剤用担体を含む医薬組成物であっ
て、前記有効量が、ＨＣＶ感染症、脳卒中、多発性硬化症、ＨＢＶ感染症、ＨＰＶ感染症
、喘息、がん、筋ジストロフィー、敗血症、虚血／再灌流障害および心不全から選択され
る障害または疾患を治療するのに有効である医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明は、化合物、その化合物を含む医薬組成物およびその使用方法に関する。本発明
は、シクロフィリン結合剤およびミトコンドリア膜透過性遷移孔（ｍＰＴＰ）遮断剤とし
て使用できる化合物にも関する。適切な疾患および障害には、ＨＣＶ感染症、脳卒中、多
発性硬化症、ＨＢＶ感染症、ＨＰＶ感染症、喘息、がん、筋ジストロフィー、敗血症、虚
血／再灌流障害および心不全が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書を解釈するために、別段の指定がなくかつ適切である限り、以下の定義が適用
され、単数形で用いられている用語は複数形も含むものとし、その逆もまた同様であるも
のとする。
【００１３】
定義
本明細書で使用される用語は以下の意味を有する：
【００１４】
「任意選択で置換されている（Optionally substituted）」とは、参照された基が、以
下で挙げる基のいずれか１つまたは任意の組合せによって、１つまたは複数の位置で置換
することができることを意味する。
【００１５】
本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であ
ってよい。
【００１６】
本明細書で用いる「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状ま
たは分枝状アルキルを表す。Ｃ６またはＣ３などの異なる数の炭素原子が指定されている
場合、その定義はそれに応じて改められる。例えば、「Ｃ１〜Ｃ４−アルキル」は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅ
ｒｔ−ブチルを表す。
【００１７】
本明細書で用いる「Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ」は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖状
または分枝状アルコキシを表す。Ｃ６またはＣ３などの異なる数の炭素原子が指定されて
いる場合、その定義はそれに応じて改められる。例えば、「Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ」は
、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ
−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００１８】
本明細書で用いる「Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル」は、１〜４個の炭素原子有し、少なく
とも１個の水素がハロゲンで置換されている直鎖状または分枝状アルキルを表す。Ｃ６ま
たはＣ３などの異なる数の炭素原子が指定されている場合、その定義はそれに応じて改め
られる。例えば、「Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル」は、少なくとも１個の水素が、ハロゲン
で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅ
ｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを表し、例えば、そのハロゲンがフッ素である場合：
ＣＦ３ＣＦ２−、（ＣＦ３）２ＣＨ−、ＣＨ３−ＣＦ２−、ＣＦ３ＣＦ２−、ＣＦ３、Ｃ
Ｆ２Ｈ−、ＣＦ３ＣＦ２ＣＨＣＦ３またはＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２−である。
【００１９】
本明細書で用いる「Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子の飽和単環
式炭化水素環を指す。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。Ｃ３〜Ｃ６などの異なる数の炭素原子が指定さ
れている場合、その定義はそれに応じて改められる。
【００２０】
「４〜８員ヘテロシクリル」、「５〜６員ヘテロシクリル」、「３〜１０員ヘテロシク
リル」、「３〜１４員ヘテロシクリル」、「４〜１４員ヘテロシクリル」および「５〜１
４員ヘテロシクリル」は、それぞれ、飽和していても部分的に飽和していてもよい、窒素
、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜７個、１〜５個または１〜３個のヘテロ
原子を含む４〜８員、５〜６員、３〜１０員、３〜１４員、４〜１４員および５〜１４員
の複素環式環を指す。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合していてよい。「
ヘテロシクリル」という用語は、単環基、縮合環基および橋掛け基（bridged group）を
含む。そのようなヘテロシクリルの例には、これらに限定されないが、ピロリジン、ピペ
リジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリジノン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テ
トラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキ
サン、１，４−オキサチアン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、３，８−ジ
アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］
オクタン、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−
アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン、アゼチジン、エチレンジオキソ、オキセタンまたはチアゾールが含まれる。
【００２１】
「ヘテロアリール」は完全に不飽和の（芳香族）環である。「ヘテロアリール」という
用語は、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１〜８個のヘテロ原子を有する５〜１４員の単
環式、二環式または三環式芳香族環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは５〜１０員
環系（例えば、５〜７員単環または８〜１０員二環）または５〜７員環系である。典型的
なヘテロアリール基には、フラン、イソトリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾー
ル、インダゾール、インダゾール、インドール、キノリン、２−または３−チエニル、２
−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−または５−イミダゾリル、３
−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５
−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキ
サゾリル、３−または５−（１，２，４−トリアゾリル）、４−または５−（１，２、３
−トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジン、ピリミジン、２−、３−または４−ピリ
ジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−または５−ピラジニル、２−ピラジニル
および２−、４−または５−ピリミジニルが含まれる。
【００２２】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを有する基を含む。
【００２３】
本発明の関連で（特に特許請求の範囲の関連で）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈ
ｅ」および類似の用語は、本明細書で別段の指定がないか、または文脈と明らかに矛盾し
ない限り、単数形と複数形の両方に及ぶと解釈されるべきである。
【００２４】
本明細書で用いる「スピロ」という用語は、定義されているように任意選択で置換する
ことができる３〜６−シクロアルキルまたは４〜６−複素環を含む。Ｑは、本明細書での
特許請求の範囲において異なる変数として定義されることになる適切な置換基である。ス
ピロ基の非限定的な例は、
【００２５】
【化３】
2019214574.tif 000004
である。
【００２６】
本発明の種々の実施形態をここで説明する。各実施形態において指定した特徴を、他の
指定された特徴と組み合わせて別の実施形態を提供することができることを理解されよう
。
【００２７】
他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記に定義されている式（ＩＩ）を
有する化合物
【００２８】
【化４】
2019214574.tif 000005
または医薬的に許容されるその塩を提供する。
【００２９】
他の実施形態では、上記式（Ｉ）または（ＩＩ）を有する化合物が記載され、ここで、
Ｒ１は−ＯＣＨ３であり、
Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、
【００３０】
【化５】
2019214574.tif 000006
であり、
Ｒ４は−ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である。
【００３１】
さらに他の実施形態では、上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が記載され、ここで、
Ｒ２は、
（ｉ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｒ’、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＯＲ１ａ、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
ＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２Ｒ１
ａ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ１ａまた
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シ
クロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルな
らびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からな
る群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は
、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）
；
（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環また
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シク
ロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員
複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換する
ことができる）；または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環ま
たはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を
含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換
されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはオキソ（＝Ｏ
）で任意選択で置換されている）
であり、
Ｒ１ａは、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲＲ’、（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ’、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換され
ているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置
換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで
任意選択で置換されている）；
（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で任意選択で置換されており、前記スピロ基は３〜
６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で
置換することができる）；または、
（ｃ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
５〜６員複素環と任意選択で縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されており
、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜
６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選
択で置換されている）
であり、
Ｒは、Ｈか、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で
置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’は、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環で
あり、前記複素環はハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される少なく
とも１つの置換基で任意選択で置換されており、あるいは、
ＲとＲ’は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は、ハロゲン、
−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意
選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３
個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基
で任意選択で置換されており、前記複素環は少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４
アルキルで任意選択で置換されており、あるいは、
ＲとＲ’は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はスピロ基で置
換されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択
される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記スピロ基
はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができ、あるいは、
ＲとＲ’は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はＮ、Ｓまたは
Ｏから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合
複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アル
コキシで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロ
アリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）また
はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしく
は複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、１つもしくは複数のヒドロキシ、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシまたは５〜６員複素環で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルで
あり、
Ｒ１０は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは１つもし
くは複数のヒドロキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５は、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環
であり、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択
で置換されている。
【００３２】
さらに他の実施形態では、上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が記載され、ここで、
Ｒ２は、
（ｉ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｒ’、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＯＲ１ａ、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
ＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２Ｒ１
ａ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ１ａまた
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シ
クロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルな
らびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からな
る群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は
、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）
；
（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環また
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シク
ロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員
複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換する
ことができる）；または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環ま
たはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を
含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換
されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキ
ルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒ１ａは、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲＲ’、（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ’、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換され
ているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置
換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで
任意選択で置換されている）；
（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で任意選択で置換されており、前記スピロ基は３〜
６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で
置換することができる）；または、
（ｃ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
５〜６員複素環と任意選択で縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されており
、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜
６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選
択で置換されている）
であり、
Ｒは、Ｈか、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で
置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’は、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環で
あり、前記複素環はハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される少なく
とも１つの置換基で任意選択で置換されており、あるいは
ＲとＲ’は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は、ハロゲン、
−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意
選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３
個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基
で任意選択で置換されており、前記複素環は少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４
アルキルで任意選択で置換されており、あるいは、
ＲとＲ’は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はスピロ基で置
換されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択
される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記スピロ基
はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができ、あるいは、
ＲとＲ’は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はＮ、Ｓまたは
Ｏから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合
複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アル
コキシで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロ
アリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）また
はＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４はメチルであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしく
は複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、１つもしくは複数のヒドロキシ、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシまたは５〜６員複素環で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルで
あり、
Ｒ１０は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは１つもし
くは複数のヒドロキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５は、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環
であり、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択
で置換されている。
【００３３】
さらに他の実施形態では、上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が記載され、ここで、
Ｒ２は、
（ｉ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ
Ｒ’、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＯＲ１ａ、Ｎ、Ｓおよび
Ｏから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、
（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）Ｎ
ＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２Ｒ１
ａ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ１ａまた
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シ
クロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルな
らびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からな
る群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は
、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）
；
（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環また
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シク
ロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員
複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換する
ことができる）；または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環ま
たはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を
含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換
されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ
１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキ
ルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒ１ａは、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲＲ’、（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ’、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換され
ているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置
換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで
任意選択で置換されている）；
（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で任意選択で置換されており、前記スピロ基は３〜
６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で
置換することができる）；または、
（ｃ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
５〜６員複素環と任意選択で縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されており
、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜
６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選
択で置換されている）
であり、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは、
Ｒ７とＲ８は一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜
Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ４はメチルである。
【００３４】
さらに他の実施形態では、上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が記載され、ここで、
Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００３５】
さらに他の実施形態では、上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が記載され、ここで、
Ｒ１はメチルである。
【００３６】
さらに他の実施形態では、上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が記載され、化合物は
、治療において使用するための式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ：
【００３７】
【化６】
2019214574.tif 000007
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩であり、ここで、
Ｒ１ａは、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲＲ’、（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ’、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、
−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４
ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換され
ているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子
を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置
換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで
任意選択で置換されている）；
（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で任意選択で置換されており、前記スピロ基は３〜
６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で
置換することができる）；または、
（ｃ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４
〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
５〜６員複素環と任意選択で縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されており
、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜
６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選
択で置換されている）
であり、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは、
Ｒ７とＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される
１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしくは
複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲンまたは１つもしくは複数のヒドロキシで任
意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲンまたは１つもしくは複数のヒドロキシで
任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５は、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環
であり、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選
択で置換されている。
【００３８】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物が記載され
、ここで、
Ｒ１ａは、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲＲ’、（Ｃ
１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ’、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環であり、前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、
ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１
〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置
換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテ
ロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選
択で置換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アル
キルで任意選択で置換されており、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしく
は複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている。
【００３９】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物が記載され
、ここで、
Ｒ１ａは、
（ａ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環また
はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−
４〜８員複素環であり、前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ
４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜
Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アル
キルおよびＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環か
らなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素
環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており
、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしく
は複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている。
【００４０】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物が記載され
、ここで、
Ｒ１ａはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環ま
たはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
−４〜８員複素環であり、前記複素環はスピロ基で任意選択で置換されており、前記スピ
ロ基は、３〜６員シクロアルキル、またはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘ
テロ原子を含む４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキ
ルで任意選択で置換することができ、あるいは、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしく
は複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている。
【００４１】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物が記載され
、ここで、
Ｒ１ａは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ１〜Ｃ４アル
コキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ
’であり、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒは、Ｈか、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で
置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’は、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコ
キシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環で
あり、前記複素環は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される少な
くとも１つの置換基で任意選択で置換されており、あるいは、
ＲとＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は、ハロゲン、−
ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４
）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選
択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個の
ヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任
意選択で置換されており、前記複素環は少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アル
キルで任意選択で置換されており、または、
ＲとＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はスピロ基で置換
されており、前記スピロ基は、３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択
される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記スピロ基
はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができ、または、
ＲとＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はＮ、ＳまたはＯ
から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複
素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アル
コキシで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロ
アリールは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）ま
たはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしく
は複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲンまたは１つもしくは複数のヒドロキシで任
意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲンまたは１つもしくは複数のヒドロキシで
任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４２】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物が記載され
、ここで、
Ｒ１ａは−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０であり、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしく
は複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲンまたは１つもしくは複数のヒドロキシで任
意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲンまたは１つもしくは複数のヒドロキシで
任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである。
【００４３】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物が記載され
、ここで、
Ｒ１ａはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む−（Ｃ１〜Ｃ４）
アルキル−４〜８員複素環であり、前記複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜
Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されて
おり、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしく
は複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている。
【００４４】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物が記載され
、
Ｒ１ａはＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
【００４５】
【化７】
2019214574.tif 000008
2019214574.tif 000009
2019214574.tif 000010
であり、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしく
は複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている。
【００４６】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物が記載され
、
Ｒ１ａはＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
【００４７】
【化８】
2019214574.tif 000011
であり、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは、
Ｒ７とＲ８は、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしく
は複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている。
【００４８】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物が記載され
、
Ｒ１ａはＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、
【００４９】
【化９】
2019214574.tif 000012
であり、
Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、
【００５０】
【化１０】
2019214574.tif 000013
である。
【００５１】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）の化合物が記載され
、
Ｒ１ａは、
【００５２】
【化１１】
2019214574.tif 000014
であり、
Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、
【００５３】
【化１２】
2019214574.tif 000015
である。
【００５４】
さらに他の実施形態では、上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が記載され、化合物は
、治療において使用するための式ＩＶａまたはＩＶｂ：
【００５５】
【化１３】
2019214574.tif 000016
2019214574.tif 000017
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩であり、ここで、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
ＸはＮＲ１０１またはＣＲ１０２Ｒ１０３であり、
ｐは０、１または２であり、
ｑは０、１または２であり、
ｕは１、２または３であり、
Ｒ１０１は、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル  Ｃ３〜Ｃ７シクロ
アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を
含む４〜７員複素環であり、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ
４アルキル、あるいはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ０〜Ｃ４アル
キルで任意選択で置換されており、
Ｒ１０２は、Ｈ、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環であり、前記
複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されて
おり、
Ｒ１０３は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ
４アルキルであり、あるいは
Ｒ１０２とＲ１０３は一緒になってオキソ基を形成しており、または、
Ｒ１０２とＲ１０３は一緒になってスピロ基を形成していてよく、前記スピロ基は、３
〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
む４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択
で置換することができ、
Ｒ１０４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハ
ロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル
であり、
ｔは０、１または２であり、
Ｒ１０１とＲ１０４は一緒になってＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む５〜６員縮合複素環を形成しており、前記縮合複素環は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４
アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されて
おり、あるいは、
Ｒ１０１とＲ１０４は一緒になってＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む５〜６員縮合ヘテロアリールを形成しており、前記縮合ヘテロアリールは、ハロ
ゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意
選択で置換されており、
Ｒ１０４と他のＲ１０４は一緒になって橋掛け（ブリッジ（bridge））を形成していて
よい。
【００５６】
さらに他の実施形態では、上記化合物は、治療において使用するための式ＩＶａまたは
ＩＶｂ：
【００５７】
【化１４】
2019214574.tif 000018
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩であり、ここで、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
ＸはＯ、ＮＲ１０１またはＣＲ１０２Ｒ１０３であり、
ｐは０、１または２であり、
ｑは０、１または２であり、
ｕは１、２または３であり、
Ｒ１０１は、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、
−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、
−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環（前記複素
環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されてい
る）
であり、
Ｒ１０２は、Ｈ、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環であり、前記
複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されて
おり、
Ｒ１０３はＨ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４
アルキルであり、あるいは、
Ｒ１０２とＲ１０３は一緒になってオキソ基を形成しており、または、
Ｒ１０２とＲ１０３は一緒になってスピロ基を形成していてよく、前記スピロ基は３〜
６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む
４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で
置換することができ、
Ｒ１０４は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハ
ロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキ
ルであり、
ｔは０、１または２であり、
Ｒ１０１とＲ１０４は一緒になってＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む５〜６員縮合複素環を形成しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されてお
り、あるいは、
Ｒ１０１とＲ１０４は一緒になってＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む５〜６員縮合ヘテロアリールを形成しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲ
ン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選
択で置換されており、
Ｒ１０４と別のＲ１０４は一緒になって橋掛けを形成していてよい。
【００５８】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物が記載され、こ
こで、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
ＸはＮＲ１０１であり、
ｐは１であり、
ｑは１であり、
ｕは１であり、
Ｒ１０１は、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０４は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロ
アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルで
あり、
ｔは０、１または２であり、
Ｒ１０１とＲ１０４は一緒になってＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む５〜６員縮合ヘテロアリールを形成しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲ
ン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選
択で置換されており、
Ｒ１０４と他のＲ１０４は一緒になって橋掛けを形成していてよい。
【００５９】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物が記載され、こ
こで、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
ＸはＮＲ１０１であり、
ｐは１であり、
ｑは１であり、
ｕは１であり、
Ｒ１０１は、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキ
ル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルもしくはＣ１〜Ｃ４
アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されているＣ１〜Ｃ４であり、
Ｒ１０４は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロ
アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｔは１または２であり、
Ｒ１０１とＲ１０４は一緒になってＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む５〜６員縮合ヘテロアリールを形成しており、前記縮合ヘテロアリールは、ハロ
ゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意
選択で置換されている。
【００６０】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物が記載され、こ
こで、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルであり、
ＸはＮＲ１０１であり、
ｐは１であり、
ｑは１であり、
ｕは１であり、
Ｒ１０１は、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されている
Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｔは０である。
【００６１】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物が記載され、こ
こで、
ＸはＯであり、
ｐは１であり、
ｑは１であり、
ｕは１であり、
Ｒ１０４は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロ
アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルで
あり、
ｔは１または２である。
【００６２】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物が記載され、こ
こで、
ＸはＣＲ１０２Ｒ１０３であり、
ｐは０または１であり、
ｑは０または１であり、
ｕは１、２または３であり、
Ｒ１０２は、Ｈ、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜
Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜ＣアルキルまたはＮ
、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環であり、前記複
素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されてお
り、
Ｒ１０３はＨ、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４
アルキルであり；あるいは
Ｒ１０２とＲ１０３は一緒になってオキソ基を形成しており、または
Ｒ１０２とＲ１０３は一緒になってスピロ基を形成していてよく、前記スピロ基は、３
〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
む４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択
で置換することができ、
Ｒ１０４は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロ
アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｔは０、１または２であり、
Ｒ１０４と他のＲ１０４は一緒になって橋掛けを形成していてよい。
【００６３】
さらに他の実施形態では、上記式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物が記載され、こ
こで、
ＸはＣＲ１０２Ｒ１０３であり、
ｐは０であり、
ｑは０であり、
ｕは１であり、
Ｒ１０２とＲ１０３は一緒になってスピロ基を形成していてよく、前記スピロ基は、３
〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
む４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択
で置換することができ、
Ｒ１０４は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロ
アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
ｔは０である。
【００６４】
さらに他の実施形態では、上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が記載され、ここで、
Ｒ２は−ＯＨ、
【００６５】
【化１５】
2019214574.tif 000019
2019214574.tif 000020
2019214574.tif 000021
2019214574.tif 000022
であり、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルである。
【００６６】
さらに他の実施形態では、上記式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物が記載され、ここで、
Ｒ２は、
【００６７】
【化１６】
2019214574.tif 000023
であり、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルである。
【００６８】
さらに他の実施形態では、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）の化合物が記載され、ここで、
Ｒ２は、
【００６９】
【化１７】
2019214574.tif 000024
であり、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキ
ル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１
〜Ｃ６アルキルである。
【００７０】
さらに他の実施形態では、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（
ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物が記載され、ここで、
Ｒ３はメチル、エチル、イソプロピル、
【００７１】
【化１８】
2019214574.tif 000025
である。
【００７２】
他の実施形態では、
式（Ｉ）〜（ＩＶｂ）の上記実施形態のいずれか1つによる化合物または医薬的に許容
されるその塩、および
医薬的に許容される担体
を含む医薬組成物。
【００７３】
他の実施形態では、
治療有効量の式（Ｉ）〜（ＩＶｂ）の上記実施形態のいずれか１つによる化合物または
医薬的に許容されるその塩、および
インターフェロン、リバビリンおよびリバビリン類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ
阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤、ヌクレオシドおよび非ヌクレオシドＮＳ５ｂ阻害剤、
ＨＣＶ  ＮＳ４ａアンタゴニスト、ＴＬＲ−７アゴニスト、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤、薬
物動態増強剤（pharmacokinetic enhancer）、抗線維化剤（anti-fibrotic agent）また
はその混合物から選択される１つまたは複数の治療活性剤
を含む医薬的組合せ組成物（pharmaceutical combination composition）。
【００７４】
他の実施形態では、その１つまたは複数の治療活性剤がインターフェロン、リバビリン
およびリバビリン類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤
、ヌクレオシドおよび非ヌクレオシドＮＳ５ｂ阻害剤またはその混合物から選択される医
薬的組合せ組成物。
【００７５】
他の実施形態では、その１つまたは複数の治療活性剤が、リバビリンおよびリバビリン
類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤、ヌクレオシドお
よび非ヌクレオシドＮＳ５ｂ阻害剤またはその混合物から選択される医薬的組合せ組成物
。
【００７６】
他の実施形態では、その１つまたは複数の治療活性剤が、リバビリンおよびリバビリン
類似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤またはその混合物
から選択される医薬的組合せ組成物。
【００７７】
他の実施形態では、その１つまたは複数の治療活性剤がリバビリンおよびリバビリン類
似体、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤またはその混合物から選択される医薬的組合せ
組成物。
【００７８】
他の実施形態では、その１つまたは複数の治療活性剤がリバビリンおよびリバビリン類
似体、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤またはその混合物から選択される医薬的組合せ組成物。
【００７９】
他の実施形態では、その１つまたは複数の治療活性剤がＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻
害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ａ阻害剤またはその混合物から選択される医薬的組合せ組成物。
【００８０】
他の実施形態では、対象におけるシクロフィリン活性を調節する方法であって、
治療有効量の式（Ｉ）〜（ＩＶｂ）のいずれか１つによる化合物または医薬的に許容さ
れるその塩を対象に投与するステップを含む方法。
【００８１】
他の実施形態では、対象のシクロフィリン活性によって媒介される障害または疾患を治
療する方法であって、
治療有効量の式（Ｉ）〜（ＩＶｂ）の上記実施形態のいずれか１つによる化合物または
医薬的に許容されるその塩を対象に投与するステップを含む方法。
【００８２】
他の実施形態では、その障害または疾患が、ＨＣＶ感染症、脳卒中、多発性硬化症、Ｈ
ＢＶ感染症、ＨＰＶ感染症、喘息、がん、筋ジストロフィー、敗血症、虚血／再灌流障害
および心不全から選択される上記方法。
【００８３】
他の実施形態では、その障害または疾患が、ＨＣＶ感染症、ＨＢＶ感染症またはＨＰＶ
感染症から選択される上記方法。
【００８４】
他の実施形態では、その障害または疾患がＨＣＶ感染症である上記方法。
【００８５】
他の実施形態では、その障害または疾患がＨＢＶ感染症である上記方法。
【００８６】
他の実施形態では、その障害または疾患がＨＰＶ感染症である上記方法。
【００８７】
他の実施形態では、その障害または疾患が脳卒中、虚血／再灌流障害および心不全から
選択される上記方法。
【００８８】
他の実施形態では、その障害または疾患が虚血／再灌流障害および心不全から選択され
る上記方法。
【００８９】
他の実施形態では、その障害または疾患が心不全である上記方法。
【００９０】
他の実施形態では、対象のシクロフィリン活性によって媒介される障害または疾患の治
療のための医薬の製造における、式（Ｉ）〜（ＩＶｂ）の上記実施形態のいずれか１つに
よる化合物または医薬的に許容されるその塩の使用。
【００９１】
他の実施形態では、対象のシクロフィリン活性によって媒介される障害または疾患の治
療のための、式（Ｉ）〜（ＩＶｂ）の上記実施形態のいずれか１つによる化合物または医
薬的に許容されるその塩の使用。
【００９２】
他の実施形態では、その障害または疾患が、ＨＣＶ感染症、脳卒中、多発性硬化症、Ｈ
ＢＶ感染症、ＨＰＶ感染症、喘息、がん、筋ジストロフィー、敗血症、虚血／再灌流障害
および心不全から選択される上記使用。
【００９３】
他の実施形態では、その障害または疾患が、ＨＣＶ感染症、ＨＢＶ感染症またはＨＰＶ
感染症から選択される上記使用。
【００９４】
他の実施形態では、その障害または疾患がＨＣＶ感染症である上記使用。
【００９５】
他の実施形態では、その障害または疾患がＨＢＶ感染症である上記使用。
【００９６】
他の実施形態では、その障害または疾患がＨＰＶ感染症である上記使用。
【００９７】
他の実施形態では、その障害または疾患が、脳卒中、虚血／再灌流障害および心不全か
ら選択される上記使用。
【００９８】
他の実施形態では、その障害または疾患が、虚血／再灌流障害および心不全から選択さ
れる上記使用。
【００９９】
他の実施形態では、その障害または疾患が心不全である上記使用。
【０１００】
他の実施形態では、本発明による個々の化合物は、以下の実施例の部で列挙するもので
ある。
【０１０１】
他の実施形態では、本発明は、式ＩまたはＩＩのいずれか１つによる化合物であって、
以下、
２．１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−２−（メチル
アミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．２
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−メトキシ−３−メチル−２−（メチル
アミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．３
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−エトキシ−２−（エチルアミノ）−３
−メチルブタノイル］−シクロスポリン
２．４
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（メチルスルホニル）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（メチ
ルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．２
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
モルホリノブタノイル］−シクロスポリン
２．５．３
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３
．２．１］オクタン−３−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シ
クロスポリン
２．５．４
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３
．２．１］オクタン−８−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シ
クロスポリン
２．５．５
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．６
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル
モルホリノ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．７
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（（モルホリン−４−カルボニル）オキシ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．８
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−
カルボニル）オキシ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリ
ン
２．５．９
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．１０
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−［４−（２−メトキシ−エ
チル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．１１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−４−（４−オキセ
タン−３−イル−ピペラジン−１−イル）］−ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．１２
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−（４−イソプロピル−ピペ
ラジン−１−イル）−ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．１３
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−（４−エチル−ピペラジン
−１−イル）−ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．１４
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−（４−シクロブチル−ピペ
ラジン−１−イル）−ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．１５
１−ジヒドロ−３−［Ｄ−Ａｌａ］−４［（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−４−（４−シク
ロブチル−ピペラジン−１−イル）−ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．１６
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ブタノイル］−シクロス
ポリン
２．５．１７
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル
）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．１８
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１
−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．１９
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３
−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．２０
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（４−（メチルスルホニル）ピペリジン−１−イル）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．２１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（１，４−オキサゼパン−４−イル）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．２２
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（２−メトキシエチル）（メチル）
アミノ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．２３
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−アセチルピペラジン−１−イル
）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．２４
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（（４−エチルピペラジン−１−カル
ボニル）オキシ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．２５
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−４−（メチル（ピリジン−３
−イルメチル）アミノ）−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．２６
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−シアノピペリジン−１−イル）
−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．２７
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（２−（ジメチルアミノ）−２−オ
キソエチル）（メチル）アミノ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シ
クロスポリン
２．５．２８
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタノイル］−シク
ロスポリン
２．５．２９
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．３０
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（３−オキソピペラジン−１−イル）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．３１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−（エトキシカルボニル）ピペラ
ジン−１−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．３２
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−４−（（メチル（１−メチル
ピペリジン−４−イル）カルバモイル）オキシ）−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−
シクロスポリン
２．５．３３
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ブタノイル］−シクロス
ポリン
２．５．３４
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（Ｓ）−２−（メトキシメチル）モ
ルホリノ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．５．３５
１−ジヒドロ−３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（４−（２−メトキシ
エチル）ピペラジン−１−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シ
クロスポリン
２．６．１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．６．２
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（４−シクロヘキシルピペラジ
ン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル
］−シクロスポリン
２．６．３
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）ブタノイル］−シク
ロスポリン
２．６．４
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（４−イソプロピルピペラジン
−１−イル）−２−オキソエトキシ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］
−シクロスポリン
２．６．５
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（２−オキソ−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）
エトキシ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．６．６
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（２−オキソ−２−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル
）エトキシ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．７
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポ
キシ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．８．１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（２−モルホリノエトキシ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．８．２
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（１，１−ジオキシドチオモル
ホリノ）エトキシ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．８．３
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−４−（２−（メチル（２，２
，２−トリフルオロエチル）アミノ）エトキシ）−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−
シクロスポリン
２．８．４
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジ
メチルモルホリノ）エトキシ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シク
ロスポリン
２．８．５
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（４−イソプロピルピペラジン
−１−イル）エトキシ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポ
リン
２．８．６
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（２−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）エトキシ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．８．７
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（（Ｓ）−３−メトキシピロリ
ジン−１−イル）エトキシ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロ
スポリン
２．８．８
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（４−シクロブチルピペラジン
−１−イル）エトキシ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポ
リン
２．８．９
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（２−（３−メトキシアゼチジン−１
−イル）エトキシ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．８．１０
１−ジヒドロ−３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチル
アミノ）−４−（２−モルホリノエトキシ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．８．１１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（２−（（Ｓ）−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−
７（３Ｈ）−イル）エトキシ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．９．
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（２−（（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ）エトキシ）ブタノイル］−
シクロスポリン
２．１０
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−シアノ−３−メチル−２−（メチルア
ミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．１１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（Ｓ）−４−メトキシ−３−（メトキシメチル）−２−（メ
チルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．１２
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−６−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−２−
（メチルアミノ）ヘプタノイル］−シクロスポリン
２．１２．２
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３，６−ジメチル−２−（メチルアミノ）
−６−（（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ）ヘプタノイル］−シクロス
ポリン
２．１３
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−メトキシ−３−メチル−２−（メチル
アミノ）ペンタノイル］−シクロスポリン
２．１４．２
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−６−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３
．２．１］オクタン−３−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−６−オキソヘキ
サノイル］−シクロスポリン
２．１４．３
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−６−
（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソヘキサノイル］−シクロスポリン
２．１４．４
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−６−
モルホリノ−６−オキソヘキサノイル］−シクロスポリン
２．１６
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ブタノイル］−シクロブスポリン
（cyclobsporin）
２．１７．１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−４−モルホリン−
４−イル−ブタノイル］−シクロスポリン
２．１７．２
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−（４−エチル−ピペラジン
−１−イル）−３−メチル−ブタノイル］−シクロスポリン
２．１７．３
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−（４−シクロブチル−ピペ
ラジン−１−イル）−３−メチル−ブタノイル］−シクロスポリン
２．１７．４
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（２−メトキシ−エ
チル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−ブタノイル］−シクロスポリン
２．１７．５
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−４−（４−オキセ
タン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−ブタノイル］−シクロスポリン
２．１７．６
１−ジヒドロ−３−［Ｄ−Ａｌａ］−４［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−［４−（２
−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−３−メチル−ブタノイル］−シクロス
ポリン
２．１７．７
１−ジヒドロ−３−［Ｄ−Ａｌａ］−４［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−４
−モルホリン−４−イル−ブタノイル］−シクロスポリン
２．１７．８
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４［（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−４−（（Ｓ）−２−メトキシメ
チル−モルホリン−４−イル）−３−メチル−ブタノイル］−シクロスポリン
２．１７．９
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ブタノイル］−シクロスポリン
２．１７．１０
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（（Ｓ）−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３
Ｈ）−イル）ブタノイル］−シクロスポリン
２．１７．１１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（メトキシメチル）モ
ルホリノ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．１７．１２
１−ジヒドロ−３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（（Ｓ）−２−（メト
キシメチル）モルホリノ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロス
ポリン
２．１７．１３
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−２−（メチ
ルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．１７．１４
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−４−（（４−エチルピペラジン−１−カル
ボニル）オキシ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．１８．１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−５−
モルホリノペンタノイル］−シクロスポリン
２．１８．２
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−（４−シアノピペリジン−１−イル）
−３−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタノイル］−シクロスポリン
２．１８．３
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−（４−（２−メトキシエチル）ピペラ
ジン−１−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタノイル］−シクロスポリン
２．１８．４
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−５−
（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）ペンタノイル］−シクロスポリン
２．１８．５
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−（３−メトキシアゼチジン−１−イル
）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタノイル］−シクロスポリン
２．１８．６
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）
−３−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタノイル］−シクロスポリン
２．１８．７
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−
１−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタノイル］−シクロスポリン
２．１８．８
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−５−
（ピペリジン−１−イル）ペンタノイル］−シクロスポリン
２．１８．９
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−５−
（（Ｓ）−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３
Ｈ）−イル）ペンタノイル］−シクロスポリン
２．１８．１０
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−５−（４−シクロブチルピペラジン−１−
イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ペンタノイル］−シクロスポリン
２．８．１１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−
（２−（（Ｓ）−３−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−
７（３Ｈ）−イル）エトキシ）ブタノイル］−シクロスポリン
２．１９．１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−６−
モルホリノヘキサノイル］−シクロスポリン
２．１９．２
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−カルバモイルピペリジン−１−
イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ヘキサノイル］−シクロスポリン
２．１９．３
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−６−（８−メチル−３，８−ジ
アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２−（メチルアミノ）ヘキサノイル
］−シクロスポリン
２．１９．４
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）
−３−メチル−２−（メチルアミノ）ヘキサノイル］−シクロスポリン
２．１９．５
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−メトキシピペリジン−１−イル
）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ヘキサノイル］−シクロスポリン
２．１９．６
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−６−（４−（２−メトキシエチル）ピペラ
ジン−１−イル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ヘキサノイル］−シクロスポリン
２．１９．７
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−６−
（（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）オキシ）ヘキサノイル］−シクロスポリン
２．１９．８
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−６−
（（（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイル）オキシ）ヘキサノイル］−シク
ロスポリン
２．１９．９
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチル−６−（（メチル（１−メチル
ピペリジン−４−イル）カルバモイル）オキシ）−２−（メチルアミノ）ヘキサノイル］
−シクロスポリン
２．２０．１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（（（Ｓ）−４−エチルモルホリン−
２−イル）メトキシ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリ
ン
２．２０．２
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−（（（Ｓ）−４−イソプロピルモルホ
リン−２−イル）メトキシ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロ
スポリン
２．２１．１
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−２−（メチルアミノ）−４
−モルホリノブタノイル］−シクロスポリン
２．２１．２
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−２−（メチルアミノ）−４
−（ピロリジン−１−イル）ブタノイル］−シクロスポリン
２．２１．３
３−［Ｄ−Ａｌａ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−４−（４−（２−メトキシ
エチル）ピペラジン−１−イル）−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
３．１
３−［（Ｒ）−２−（メチルアミノ）ブタン酸］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−メトキシ
−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
３．２．１
３−［（Ｒ）−２，５−ビス（メチルアミノ）ペンタノイル］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−
４−メトキシ−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
３．２．２
３−［（Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）−２−（メチルアミノ）ペンタノイル］−４−［
（２Ｓ，３Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シク
ロスポリン
３．２．３
３−［Ｄ−ｓｅｒ］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）−４−メトキシ−３−メチル−２−（メチル
アミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
３．３
３−［（Ｒ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−４−［（２Ｓ，３Ｓ）
−４−メトキシ−３−メチル−２−（メチルアミノ）ブタノイル］−シクロスポリン
３．４．１
３−［（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）ペンタノイル］−４−［（２Ｓ，
３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−（メチルスルホニル）ブタノイル］−
シクロスポリン
３．４．２
３−［（Ｒ）−２−（メチルアミノ）−５−モルホリノペンタノイル］−４−［（２Ｓ，
３Ｓ）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−４−（メチルスルホニル）ブタノイル］−
シクロスポリン
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０１０２】
「本発明の化合物（compounds of the present invention）」または「本発明の化合物
（a compound of the present invention）」という用語は、式（Ｉ）〜（ＩＶｂ）の実
施形態のいずれか１つに定義されているような化合物を指す。
【０１０３】
詳細な説明
実施形態において定義される化合物は、以下の一般的合成経路によって合成することが
でき、その具体的な例を、実施例においてより詳細に説明する。
【０１０４】
スキームＡは、シクロスポリン類似体ペプチド骨格の合成のための一般的方法を例示す
る。これらのシクロスポリン類似体はシクロスポリンＡから誘導され、それらは主にＰ３
−Ｐ４部分においてシクロスポリンＡと異なっている。文献の手順にしたがって、シクロ
スポリンのＰ１ヒドロキシルをアセチル化し、Ｐ３−Ｐ４アミノ酸を取り外して主要中間
体ａ−１を提供することができる。新規なＰ３およびＰ４アミノ酸の付加は、Ｐ４の後に
Ｐ３が続く段階的なカップリングか、またはＰ３−Ｐ４ジペプチドとの直接カップリング
によって遂行することができる。次いでこの直鎖ペプチドａ−２上のＰ２酸およびＰ３ア
ミンを脱保護した。得られたアミノ酸をペプチドカップリング条件にかけて大員環ａ−４
を得た。スキーム２および４はこれらのステップについてより詳細に説明している。大員
環ａ−４は、さらなる改変のための高度な中間体としての役割を果たすこともできる。ア
ミン官能化されたシクロスポリン誘導体合成の例をスキーム５に示した。
【０１０５】
【化１９】
2019214574.tif 000026
【０１０６】
スキーム１に、これらの新規なシクロスポリン阻害剤に必要なＰ４アミノ酸の合成を例
示した。２つのキラル中心を、適切なプロリン触媒による触媒作用のもと、フルフラール
Ｎ−Ｂｏｃイミンとアルデヒドとのマンニッヒ反応によって構築した。フリル基はマスキ
ングしたカルボン酸として選択した。これは、フランの酸化的切断によって適切な段階で
露わにすることができる。
【０１０７】
【化２０】
2019214574.tif 000027
【０１０８】
合成を、触媒としてプロリンまたはプロリン誘導体を用いたイミンとアルデヒド１−Ｉ
のマンニッヒ反応でスタートさせて、アルデヒド１−ＩＩを得た。ｓｙｎ型ジアステレオ
マーとａｎｔｉ型ジアステレオマーの両方を、適切な触媒を用いて合成することができた
。化合物１−ＩＩを還元してアルコール１−ＩＩＩを得た。これは、再結晶化かまたはキ
ラルクロマトグラフィー分離によってジアステレオマー的にかつ鏡像異性的に純粋な形態
で得ることができた。次いで、化合物１−ＩＩＩをシリルエーテルとして保護し、アルキ
ル化して化合物１−Ｖを得た。化合物１−ＶＩを、フランの酸化的変換によって１−Ｖか
ら、対応するカルボン酸に調製した。
【０１０９】
１−Ｖの保護されたアルコールをさらに改変して、一連の追加のＰ４アミノ酸１−ＶＩ
ＩＩを生成させることができた。誘導体化のいくつかの例をスキーム６ａ、６ｂ、７およ
び８に例示した。
【０１１０】
【化２１】
2019214574.tif 000028
【０１１１】
シクロスポリン２−Ｘの合成のための一般的方法をスキーム２に記載した。このアプロ
ーチにおいて、大員環化（macrocylization）基体２−ＩＸを、アミノ酸２−Ｖおよび２
−ＶＩＩの段階的な導入によって、２−ＩＶから調製した。
【０１１２】
エステル２−Ｉを還元して対応するアルコールにし、続いてＮ−Ｆｍｏｃ保護して化合
物２−ＩＩを得た。酸性条件下での２−ＩＩの転位、続くＮ−アセチル化によって化合物
２−ＩＩＩを得た。Ｆｍｏｃ基を取り外した後、アミン２−ＩＶをカルボン酸２−Ｖとカ
ップリングして中間体２−ＶＩを得た。Ｂｏｃ保護基を取り外し、アミノ酸２−ＶＩＩを
ペプチドとカップリングして２−ＶＩＩＩを得た。中間体２−ＶＩＩＩを、窒素保護基の
取り外しおよびエステルの加水分解によって２−ＩＸに転換させた。最後に、大員環２−
Ｘを、アミノ酸２−ＩＸからの分子内アミド生成および脱アセチル化によって調製した。
【０１１３】
【化２２】
2019214574.tif 000029
【０１１４】
【化２３】
2019214574.tif 000030
【０１１５】
スキーム３およびスキーム４は、２−ＩＶからの大員環化基体２−ＩＸの合成への別の
アプローチを説明する。このアプローチにおいて、段階的な仕方で、２つのアミノ酸をペ
プチド鎖へ付加する代わりに、ジペプチド３−ＩＶを合成し、中間体２−ＩＶとカップリ
ングさせた。
【０１１６】
化合物３−ＩＩを、３−Ｉおよび３−ＩＩをアミドカップリングすることによって調製
した。次いでフランをカルボン酸３−ＩＶへ転換させ、これを、アミン２−ＩＶとカップ
リングして２−ＶＩＩＩを得た。化合物２−ＩＸを、アミン保護基を取り外し、続いてエ
ステルを加水分解することによって、２−ＶＩＩＩから調製した。化合物２−ＩＸを、分
子内アミド結合形成によって大員環４−Ｉに転換させた。４−Ｉのアセチル基を、塩基性
条件下で取り外して化合物２−Ｘを得た。
【０１１７】
【化２４】
2019214574.tif 000031
【０１１８】
スキーム５は、化合物５−Ｉからのアミン類似体５−Ｖの合成を例示している。第一ア
ルコール上の保護基を取り外し、ヒドロキシ基を酸化してアルデヒド５−ＩＩＩを得た。
化合物５−ＩＩＩを、還元的アミノ化、続く脱アセチル化（deactylation）によってアミ
ン５−Ｖへ転換させた。
【０１１９】
スキーム６ａ、６ｂ、７、８に、１−Ｖ中の保護されたアルコールを改変して一連のＰ
４アミノ酸を生成する例を示した。フラン中間体を、酸化的切断によってカルボン酸に転
換させるか、または、スキーム３に記載した一般的方法にしたがってさらに仕上げてＰ３
−Ｐ４ジペプチドを提供することができる。
【０１２０】
【化２５】
2019214574.tif 000032
【０１２１】
化合物６−ＶＩＩの６−Ｉからの合成を、スキーム６ａに例示した。化合物６−Ｉのヒ
ドロキシ基をＴＢＤＰＳエーテルとして保護し、その窒素をメチル化して６−ＩＩを得た
。次いでＴＢＤＰＳエーテルをＴＢＡＦで脱保護し、得られたアルコールをブロモ酢酸で
アルキル化して化合物６−ＩＶを得た。メチルエステル６−Ｖの生成、続くＮａＢＨ４で
の還元によってアルコール６−ＶＩを得、次いでこれをＴＢＤＰＳエーテルとして保護し
た。
【０１２２】
１つの炭素を増炭した誘導体６−ＸＩの合成を、スキーム６ｂに記載した。アルデヒド
６−ＶＩＩＩを、スワーン条件下での６−ＩＩＩの酸化によって調製した。６−ＶＩＩＩ
を、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドおよびナトリウムヘキサメチ
ルジリアジド（sodium hexamethyldiliazide）で処理してビニルエーテル６−ＩＸを得た
。加水分解、還元および保護によってシリルエーテル６−ＸＩを得た。
【０１２３】
【化２６】
2019214574.tif 000033
【０１２４】
【化２７】
2019214574.tif 000034
【０１２５】
化合物６−ＩＩＩを、メシレート７−Ｉへ転換させ、続いて種々のアルコールで置換し
てエーテル７−ＩＩ（スキーム７）を得ることもできた。
【０１２６】
【化２８】
2019214574.tif 000035
【０１２７】
２つの炭素を増炭したシリルエーテル８−Ｖの合成をスキーム８に記載した。化合物６
−ＩＩＩのヒドロキシ基を酸化してアルデヒド８−Ｉにした。オレフィン化、続く得られ
たオレフィンの還元によって化合物８−ＩＩＩを得た。化合物８−ＩＩＩを還元し、シリ
ル化してシリルエーテル８−Ｖを得ることができた。８−ＩＩＩのフランを酸化してＰ４
カルボン酸８−ＩＶを得ることもできた。
【０１２８】
【化２９】
2019214574.tif 000036
【０１２９】
化合物９−ＶＩＩＩを、スキーム９に記載した一般的方法によって調製した。
化合物２−Ｉのアミンをベンジルカルバメートとして保護し、そのエステルを還元して
対応するアルコール（９−Ｉ）にした。酸性条件下での転位、続くＮ−アセチル化によっ
て化合物９−ＩＩを得た。エステルの加水分解後、得られたカルボン酸（９−ＩＩＩ）を
、（Ｒ）−２−メチルアミノ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルとカップリングし
て９−ＩＶを得た。化合物９−ＩＶのＣｂｚ基を取り外し、そのアミン９−Ｖをカルボン
酸８−ＩＶとカップリングして化合物９−Ｖを得た。Ｂｏｃ保護基とｔ−ブチルエステル
保護基の両方を取り外し、続く分子内環化によって大員環９−ＶＩを得た。Ｐ１のアセチ
ル基およびＰ４のエチルエステルを塩基性条件下で取り外した。次いでカルボン酸９−Ｖ
ＩＩを種々のアミンでカップリングして化合物９−ＶＩＩＩを得た。
【０１３０】
Ｐ４−アミノ酸１０−Ｖおよび１０−ＶＩＩＩの合成をスキーム１０に例示した。１０
−Ｉのシャープレス（Sharpless）不斉アミノヒドロキシル化反応によって、優れたエナ
ンチオ選択性およびジアステレオ選択性を有するＣｂｚ保護アミノアルコール１０−ＩＩ
を得た。エステルを還元し、得られたアルコールをＴＢＤＰＳエーテル１０−ＩＩＩとし
て保護した。１０−ＩＩＩのジメチル化によって生成物１０−ＩＶを得た。これを酸化条
件にかけてＣｂｚ保護Ｐ４アミノ酸１０−Ｖを得た。１０−ＩＩＩのヒドロキシル基を光
延条件下で反転させてａｎｔｉ−アミノアルコール１０−ＶＩを得ることができた。ｐ−
メトキシフェニル基のジメチル化および酸化的切断によってカルボン酸１０−ＶＩＩＩを
得た。
【０１３１】
【化３０】
2019214574.tif 000037
【０１３２】
本発明は、その任意の段階で得られる中間体生成物を出発原料として使用し残りのステ
ップを実施するか、または、その出発原料を反応条件下、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成させるか
、またはその反応成分をそれらの塩もしくは光学的に純粋な物質の形態で使用する本プロ
セスの任意の変形形態をさらに含む。
【０１３３】
本発明の化合物および中間体は、当業者に一般に公知の方法にしたがって、互いに転換
させることもできる。
【０１３４】
本明細書の範囲内で、文脈による別段の表示のない限り、本発明の化合物の特定の所望
最終生成物の構成要素ではない、容易に取り外し可能な基だけを「保護基」と指定する。
そのような保護基による官能基の保護、保護基それら自体およびそれらの切断反応は、例
えば、J. F. W. McOmie, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press,
London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ”Protective Groups i
n Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、”The Peptides”；Vo
lume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New Yor
k 1981、”Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houb
en Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Ja
kubke and H. Jeschkeit, ”Aminosauren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptide
s, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982およびJoch
en Lehmann, ”Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry
of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttg
art 1974などの標準的な参考文献に記載されている。保護基の特徴は、それらを、例えば
加溶媒分解、還元、光分解あるいは生理学的条件下で（例えば、酵素的切断によって）、
容易に（すなわち、望ましくない二次的反応が発生することなく）、取り外すことができ
ることである。
【０１３５】
少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、当業者に公知の仕方で調製
することができる。例えば、酸性基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、これらの化
合物を、適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩などの金属化合物、例えば２−エチルヘ
キサン酸のナトリウム塩で、例えば、ナトリウムもしくはカリウムの水酸化物、炭酸また
は炭酸水素塩などの対応する水酸化物、炭酸または炭酸水素塩などの有機アルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属化合物などで、対応するカルシウム化合物で、あるいはアンモニア
または適切な有機アミンで処理することによって形成させることができる。ここで、化学
量論量かまたは極わずかに過剰な塩形成剤を使用することが好ましい。本発明の化合物の
酸付加塩は、例えば、それらの化合物を酸または適切なアニオン交換試薬で処理すること
によって慣用的な方法で得られる。酸性または塩基性の塩形成基、例えば遊離カルボキシ
基および遊離アミノ基を含む本発明の化合物の分子内塩は、例えば弱塩基での、またはイ
オン交換体での処理による、例えば酸付加塩などの塩の等電点までの中和によって形成さ
せることができる。
【０１３６】
塩は、当業者に公知の方法にしたがって、遊離化合物へ転換させることができる。金属
およびアンモニウム塩は、例えば、適切な酸および酸付加塩で処理することによって、例
えば適切な塩基性薬剤で処理することによって転換させることができる。
【０１３７】
本発明によって得られる異性体の混合物は、当業者に公知の方法で個々の異性体に分離
することができ、ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合液間での分配、再結晶化
および／または例えばシリカゲル上でのクロマトグラフ分離によって、または例えば、逆
相カラム上での中圧液体クロマトグラフィーによって分離することができ、ラセミ化合物
は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬との塩の形成および得られたジアステレオ異性体
の混合物の分離、例えば、分別結晶によって、または光学的に活性なカラム材料上でのク
ロマトグラフィーによって分離することができる。
【０１３８】
中間体および最終生成物は、標準的な方法にしたがって、例えばクロマトグラフ法、分
配法、（再）結晶化などを用いて仕上げかつ／または精製することができる。
【０１３９】
以下は、一般に、本明細書で上記および以下に挙げるすべてのプロセスに適用される。
【０１４０】
すべての上記プロセスステップは、具体的に挙げたものを含む、例えば使用される試薬
に対して不活性でありそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の非存
在下、または慣用的にその存在下、触媒、縮合または中和剤、例えばＨ＋形態のカチオン
交換体などのイオン交換体の非存在下または存在下、反応および／または反応物の特徴に
応じて、低温、常温または高温で、例えば、例えば約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８
０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃または還流温度などを含む約−１００℃〜約１９０
℃の温度範囲で大気圧下または密閉容器中、適切な場合、加圧下、および／または不活性
雰囲気中、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下を含む、当業者に公知の反応条件下で実施
することができる。
【０１４１】
反応のすべての段階で、形成される異性体の混合物を、例えば「追加のプロセスステッ
プ」のもとに記載されている方法と同様にして、個々の異性体、例えばジアステレオ異性
体もしくは鏡像異性体に、または異性体の任意の所望混合物、例えばラセミ化合物もしく
はジアステレオ異性体の混合物に分離することができる。
【０１４２】
特定の任意の反応に適したそのような溶媒を選択することができる溶媒には、これらの
プロセスの説明において別段の表示のない限り、具体的に挙げたもの、あるいは、例えば
水、低級アルキル−低級アルカノエートなどのエステル、例えば酢酸エチル、脂肪族エー
テルなどのエーテル、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル、例えばテトラヒドロ
フランまたはジオキサン、ベンゼンまたはトルエンなどの液体芳香族炭化水素、メタノー
ル、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノールなどのアルコール、アセトニトリル
などのニトリル、塩化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジメチル
ホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの酸アミド、複素環式窒素塩基などの塩基
、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、低級アルカン酸無水物などの
カルボン酸無水物、例えば無水酢酸、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、メ
チルシクロヘキサンなどの環状、直鎖状または分枝状炭化水素あるいはそれらの溶媒の混
合物、例えば水溶液が含まれる。そのような溶媒混合物は、例えばクロマトグラフィーま
たは分配による仕上げにおいても使用することができる。
【０１４３】
それらの塩を含む本発明の化合物は、水和物の形態で得ることもでき、またはそれらの
結晶は、例えば結晶化のための溶媒を含むことができる。異なる結晶形態が存在すること
ができる。
【０１４４】
本発明は、そのプロセスの任意の段階で中間体として得られる化合物を出発原料として
使用し残りのプロセスステップを実施するか、または、その出発原料を反応条件下で形成
させるまたは誘導体の形態、例えば保護された形態もしくは塩の形態で使用する、あるい
は、本発明によるプロセスによって得られる化合物をそれらのプロセス条件下で生成させ
ｉｎ  ｓｉｔｕでさらに処理する、プロセスの形態のものにも関する。
【０１４５】
本発明の化合物を合成するために使用されるすべての出発原料、構成ブロック、試薬、
酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は市場で入手することができるか、または当業者に公
知の有機合成法によって作製することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of
Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。
【０１４６】
「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物について存
在できる種々の立体異性構造のいずれかを指し、それらには幾何異性体が含まれる。置換
基は、炭素原子のキラル中心で結合できることを理解されたい。「キラル」という用語は
、それらの鏡像パートナーに対して重ね合わせが不可能な特性を有する分子を指し、他方
、「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナーに対して重ね合わせ可能である分
子を指す。したがって、本発明は、その化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラ
セミ化合物を含む。「鏡像異性体」は、お互いの重ね合わせ不可能な鏡像である一対の立
体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物が「ラセミ」混合物である。この用語
は、適切な場合、ラセミ混合物を表すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少
なくとも２個の不斉原子を有するが、それらが互いの鏡像ではない立体異性体である。絶
対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグ（Cahn-lngold-Prelog）Ｒ−Ｓシステム
にしたがって指定される。ある化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素での
立体化学は、ＲかまたはＳで指定することができる。絶対構造が未知である分割化合物は
、それらが、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させるその方向（右旋性または左旋
性）に応じて（＋）または（−）と指定することができる。本明細書で記載する特定の化
合物は１つもしくは複数の不斉中心または軸を含み、したがって、絶対立体化学に関して
（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義できる鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性
形態をもたらすことができる。
【０１４７】
出発原料および手順の選択に応じて、これらの化合物は、可能な異性体の１つの形態ま
たはその混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、または不斉炭素原子の数に応
じてラセミ化合物およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在するこ
とができる。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形
態のそのような可能なすべての立体異性体を含むものとする。光学的に活性な（Ｒ）−お
よび（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製することができ、
あるいは慣用的な技術を用いて分割することができる。化合物が二重結合を含む場合、そ
の置換基はＥ構造であってもＺ構造であってもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含
む場合、そのシクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−構造を有することがで
きる。すべての互変異性形態も含まれるものとする。
【０１４８】
得られる任意の異性体混合物は、その構成要素の物理化学的差異をもとにして、例えば
クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なもしくは実質的に純粋な
幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物へ分離することができる。
【０１４９】
最終生成物または中間体の得られる任意のラセミ化合物は、公知の方法によって、例え
ば光学的に活性な酸または塩基で得られるジアステレオマー塩を分離し、光学的に活性な
酸性または塩基性の化合物を放出させることによって光学対掌体に分割することができる
。特に、塩基性部分を用いて、本発明の化合物を、光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジ
ベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル
酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸で形成される塩の分別結晶化によって
、それらの光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフ
ィー、例えばキラル吸着剤を用いた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分
割することもできる。
【０１５０】
さらに、それらの塩を含む本発明の化合物は、それらの水和物の形態で得ることも、ま
たはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質
的にまたは計画的に医薬的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成することがで
きる。したがって、本発明は溶媒和形態と非溶媒和形態の両方を包含するものとする。「
溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（医薬的に許容されるその塩を含む）と１つま
たは複数の溶媒分子の分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに無害で
あることが公知である製薬技術分野において一般的に使用されるもの、例えば水、エタノ
ールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【０１５１】
その塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的にまたは計画的に多形
体を形成することができる。
【０１５２】
本明細書で用いる「塩（salt）」または「塩（salts）」という用語は、本発明の化合
物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は特に「医薬的に許容される塩」を含む。
「医薬的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を
保持し、典型的には生物学的にまたはそのほかで望ましくないということのない塩を指す
。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれと類
似した基の存在によって、酸および／または塩基の塩を形成することができる。
【０１５３】
医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸、例えば酢酸塩、アスパラギン酸
塩、安息香酸塩、ベシレート、ブロミド／ヒドロブロミド、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩
／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、クロリド／塩酸塩、クロロテオフィロネート、クエ
ン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロ
ン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン
酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシレ
ート、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカ
ン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩／リン酸水
素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハ
ク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシレートおよびトリフルオロ酢酸塩で形成さ
せることができる。
【０１５４】
塩を誘導できる無機酸には、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含ま
れる。塩を誘導できる有機酸には、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸
、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸など
が含まれる。医薬的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成させることが
できる。
【０１５５】
塩を誘導できる無機塩基には、例えば、アンモニウム塩および周期律表のＩ〜ＸＩＩ族
からの金属が含まれる。特定の実施形態では、その塩は、ナトリウム、カリウム、アンモ
ニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導される。特に適した
塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が含ま
れる。
【０１５６】
塩を誘導できる有機塩基には、例えば第一、第二および第三アミン、天然由来の置換ア
ミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などが含まれる。特定の有機
アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（cholinate）、ジエタノー
ルアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが含ま
れる。
【０１５７】
本発明の医薬的に許容される塩は、慣用的な化学的手法によって塩基性または酸性部分
から合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を化
学量論量の適切な塩基（例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩
など）と反応させることによって、または遊離塩基形態のこれらの化合物を化学量論量の
適切な酸と反応させることによって調製することができる。そのような反応は、典型的に
は、水の中もしくは有機溶媒中、または２つの混合液中で実施される。一般に、実行でき
る場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルの
ような非水性媒体の使用が望ましい。追加的な適切な塩のリストは、例えば“Remington'
s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (19
85)；およびStahl and Wermuth による“Handbook of Pharmaceutical Salts: Propertie
s, Selection, and Use”(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
【０１５８】
本明細書で与えられる任意の式は、標識されていない形態ならびに同位体で標識された
形態の本発明の化合物も表すものとする。同位体で標識された化合物は、１つまたは複数
の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除い
て、本明細書で与えられる式によって表される。本発明の化合物中に取り込むことができ
る同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３
１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ
素および塩素の同位体が含まれる。本発明は、種々の同位体で標識された本発明の化合物
、例えば、その中に３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が存在するもの、または、その
中に２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体で
標識された化合物は、代謝研究（１４Ｃで）、反応動力学的研究（例えば２Ｈまたは３Ｈ
で）または薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む検出または画像技術、例えば陽電
子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）におい
て、あるいは、患者の放射線治療において有用である。具体的には、１８Ｆで標識された
本発明の化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に望ましい可能性がある。本発明の
同位体で標識された化合物は、一般に、当業者に公知の慣用的な技術、または従来用いら
れている標識されていない試薬の代わりに、適切な同位体で標識された試薬を用いて添付
の実施例および調製例に記載されているものと同様のプロセスによって調製することがで
きる。
【０１５９】
さらに、より重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換は、より高
い代謝的安定性によってもたらされる特定の治療上の利点、例えばインビボでの半減期の
増大、必要投薬量の減少または治療指数の改善を提供することができる。この関連での重
水素は、本発明の化合物の置換基と見なされることを理解すべきである。そのようなより
重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数で定義することができる。本明細書で
用いる「同位体濃縮係数」という用語は、指定された同位体の同位体存在度と天然存在度
の比を意味する。本発明の化合物中の置換基が表示された重水素である場合、そのような
化合物は、少なくとも３５００（各指定された重水素原子で５２．５％の重水素取り込み
）、少なくとも４０００（６０％の重水素取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％
の重水素取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素取り込み）、少なくとも５５
００（８２．５％の重水素取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素取り込み）
、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７
％の重水素取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素取り込み）または少なくと
も６６３３．３（９９．５％の重水素取り込み）の各指定された重水素原子についての同
位体濃縮係数を有する。
【０１６０】
本発明による医薬的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体的に置換されて
いてよいもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【０１６１】
水素結合のための供与体および／または受容体として作用できる基を含む本発明の化合
物は、適切な共結晶形成物質（co-crystal former）と共結晶を形成することができる。
これらの共結晶は、本発明の化合物から、公知の共結晶形成手順によって調製することが
できる。そのような手順は、粉砕、加熱、共昇華、共溶融、または溶液中で本発明の化合
物を結晶化条件下で共結晶形成物質と接触させ、それによって形成された共結晶を単離す
るステップを含む。適切な共結晶形成物質には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載され
ているものが含まれる。したがって、本発明は、本発明の化合物を含む共結晶をさらに提
供する。
【０１６２】
本明細書で用いる「医薬的に許容される担体」という用語には、当業者に知られている
ようなあらゆる溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例
えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結
合剤、添加剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料などおよびその組合せが含まれる
（例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 
1990, pp. 1289-1329を参照されたい）。慣用的な任意の担体が活性構成成分と適合しな
い場合を除いて、治療組成物または医薬組成物におけるその使用は考慮される。
【０１６３】
本発明の化合物の「治療有効量（a therapeutically effective amount）」という用語
は、対象の生物学的または医学的応答、例えば酵素またはタンパク質活性の低減または阻
害を誘発する、あるいは症状を改善する、状態を緩和する、疾患の進行を遅くするまたは
遅延させる、または疾患を防止するなどの本発明の化合物の量を指す。１つの非限定的な
実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与した場合、（１）（ｉ）シクロ
フィリン活性によって媒介される、（ｉｉ）シクロフィリン活性と関連する、または（ｉ
ｉｉ）シクロフィリンの活性（正常または異常な）によって特徴付けられる状態、障害も
しくは疾患を少なくとも部分的に緩和する、抑制する、防止するかつ／または改善する；
（２）シクロフィリンの活性を低減または阻害する；あるいは（３）シクロフィリンの他
のタンパク質との相互作用を低減または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。
他の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞、組織または非細胞性
の生物学的材料もしくは媒体に投与した場合、シクロフィリンの活性を少なくとも部分的
に低減または阻害する；あるいは、シクロフィリンの他のタンパク質との相互作用を少な
くとも部分的に低減または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を指す。
【０１６４】
本明細書で用いる「対象」という用語は動物を指す。典型的には、その動物は哺乳動物
である。対象は、例えば霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネ
コ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥なども指す。特定の実施形態では、対象は霊長類で
ある。さらに他の実施形態では、対象はヒトである。
【０１６５】
本明細書で用いる「阻害する（inhibit）」、「阻害（inhibition）」または「阻害す
ること（inhibiting）」という用語は、所与の状態、症状または障害もしくは疾患の低減
または抑制、あるいは、生物学的な活性または過程のベースライン活性の有意の減少を指
す。
【０１６６】
本明細書で用いる任意の疾患または障害を「治療する（treat）」、「治療すること（t
reating）」または「治療（treatment）」という用語は、一実施形態では、疾患または障
害を改善する（すなわち、疾患、またはその臨床症状の少なくとも１つの増悪を遅くする
、停止または低減させる）ことを指す。他の実施形態では、「治療する」、「治療するこ
と」または「治療」は、患者が認識できない可能性のあるものを含む少なくとも１つの物
理的パラメーターを緩和するまたは改善することを指す。さらに他の実施形態では、「治
療する」、「治療すること」または「治療」は、物理的に（例えば、認識できる症状の安
定化）か、生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）、またはその両方につい
て疾患または障害を調節することを指す。さらに他の実施形態では、「治療する」、「治
療すること」または「治療」は、疾患または障害の発現、増悪または進行を防止するまた
は遅延させることを指す。
【０１６７】
本明細書で用いる対象は、そのような対象がこのような治療によって、生物学的に、医
学的にまたは生活の質的に利益が得られる場合、治療を「必要と」する。
【０１６８】
本明細書で記載するすべての方法は、本明細書での別段の表示のない限り、あるいは文
脈との明らかな矛盾のない限り、適切な任意の順番で実施することができる。本明細書で
提供されるあらゆる例、または例示的な用語（例えば、「など（such as）」）の使用は
、本発明をより明らかにすることだけを目的としており、別途特許請求される本発明の範
囲に制限を加えるものではない。
【０１６９】
他の態様では、本発明は、本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組
成物を提供する。この医薬組成物は、例えば経口投与、非経口投与および直腸投与などの
特定の投与経路のために処方することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、固体形
態（これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤または坐剤を含む
）または液体形態（これらに限定されないが、液剤、懸濁剤または乳剤）で作製すること
ができる。医薬組成物に、殺菌などの慣用的な薬学的操作（pharmaceutical operation）
を施すことができ、かつ／または、それらは不活性希釈剤、滑沢剤または緩衝剤ならびに
防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などの補助剤を含むことができる。
【０１７０】
典型的には、医薬組成物は、活性構成成分を、
ａ）希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビ
トール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑沢剤、例えばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム
塩および／またはポリエチレングリコールと一緒に；また、錠剤のために、
ｃ）結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガ
カント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリ
ビニルピロリドン；望むなら、
ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩または発泡
性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と
一緒に含む錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
【０１７１】
錠剤は、当技術分野で公知の方法によってフィルムコーティングされたものであっても
腸溶コーティングされたものであってもよい。
【０１７２】
経口投与に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を、錠剤、ロゼンジ剤、水性もし
くは油性の懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤ま
たはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態で含む。経口使用のための組成物は、医薬組
成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法にしたがって調製され、そのような組
成物は、薬剤として洗練された口当たりの良い製剤をもたらすために甘味剤、香味剤、着
色剤および防腐剤からなる群から選択される１つまたは複数の作用剤を含むことができる
。錠剤は、活性構成成分を、錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される添加剤と混
合して含むことができる。これらの添加剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤お
よび崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、
ゼラチンまたはアカシア；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないか、または胃腸管における崩
壊および吸収を遅延させそれによって長期間にわたる持続的な作用が提供されるように公
知の技術でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステ
アリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を使用することができる。経口使用のための処方
物は、その活性構成成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム
またはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤として、あるいは、その活性構
成成分が水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合
されている軟質ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
【０１７３】
特定の注入可能な組成物は水性の等張性液剤または懸濁剤であり、坐剤は、脂肪性の乳
剤または懸濁剤から有利に調製される。前記組成物は、殺菌するか、かつ／または防腐剤
、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／また
は緩衝剤などの補助剤を含むことができる。さらに、それらは、他の治療上価値のある物
質も含むことができる。前記組成物は、それぞれ、慣用的な混合、顆粒化またはコーティ
ング法によって調製され、約０．１〜７５％または約１〜５０％の活性構成成分を含む。
【０１７４】
経皮施用に適した組成物は、有効量の本発明の化合物を適切な担体と一緒に含む。経皮
送達に適した担体は、宿主の皮膚を通して通過するのを支援するための吸収性の薬理学的
に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏当て部材、任意選択で担体と一緒
にその化合物を含むリザーバー、任意選択で、宿主の皮膚の化合物を、長期間にわたって
所定の制御速度で送達するための速度制御バリア、およびそのデバイスを皮膚へ取り付け
るための手段を含む包帯の形態である。
【０１７５】
例えば皮膚や目への局所施用に適した組成物には、水性液剤、懸濁剤、軟膏剤、クリー
ム剤、ゲル剤、または例えばエアゾールなどによる送達用の噴霧可能な処方物が含まれる
。そのような局所送達系は皮膚への施用、例えば皮膚がんの治療のため、例えば日焼け止
めクリーム、ローション、スプレーなどでの予防的使用に特に適している。したがって、
それらは当技術分野で周知の、化粧品を含む局所処方物での使用に特に適している。それ
らは可溶化剤、安定剤、等張性促進剤、緩衝剤および防腐剤を含むことができる。
【０１７６】
本明細書で用いるように、局所施用は、吸入または鼻腔内施用にも適切である。それら
は、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末（単独かまたは混合物として、例えばラクトースとの
ドライブレンド、例えばリン脂質との混合成分粒子）の形態で、あるいは、適切な噴射剤
を使用するか使用しないで加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたは噴霧器から
エアゾール噴霧で提供する形態で好都合に送達することができる。
【０１７７】
本発明は、水が特定の化合物の分解を促進する可能性があるので、活性構成成分として
本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および剤形をさらに提供する。
【０１７８】
本発明の無水の医薬組成物および剤形は、無水または低水分を含む構成成分、および低
水分または低湿度の条件を用いて調製することができる。無水の医薬組成物は、その無水
の特性が維持されるように調製し貯蔵することができる。したがって、適切な処方キット
に収納できるように、無水組成物を、水への曝露を防止することが公知である材料を用い
てパッケージ化する。適切なパッケージの例には、これらに限定されないが、密封された
ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えばバイアル）、ブリスターパックおよびスト
リップパックが含まれる。
【０１７９】
本発明は、活性構成成分としての本発明の化合物が分解する速度を低減させる１つまた
は複数の作用剤を含む医薬組成物および剤形をさらに提供する。本明細書で「安定剤」と
称されるそのような作用剤には、これらに限定されないが、アスコルビン酸などの酸化防
止剤、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などが含まれる。
【０１８０】
本発明の化合物は、１つもしくは複数の他の治療剤と同時か、またはその前後に投与す
ることができる。本発明の化合物は、同じかもしくは異なる投与経路で別個に、または他
の薬剤と同じ医薬組成物で一緒に投与することができる。
【０１８１】
一実施形態では、本発明は、治療における同時、別個または逐次使用のための併用製剤
として、式Ｉ〜ＩＶｂのいずれか１つによる化合物または医薬的に許容されるその塩およ
び少なくとも１つの他の治療剤を含む生成物を提供する。一実施形態では、その治療は、
シクロフィリン活性によって媒介される疾患または状態の防止または治療である。併用製
剤として提供される生成物は、式Ｉ〜ＩＶｂのいずれか１つによる化合物または医薬的に
許容されるその塩および他の治療剤を同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物を含むか、あ
るいは、式Ｉ〜ＩＶｂのいずれか１つによる化合物または医薬的に許容されるその塩およ
び他の治療剤を別個の形態、例えばキットの形態で含む。
【０１８２】
一実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＶｂのいずれか１つによる化合物または医薬的に
許容されるその塩および他の治療剤を含む医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成
物は、上記したような医薬的に許容される添加剤を含むことができる。
【０１８３】
一実施形態では、本発明は、そのうちの少なくとも１つが式Ｉ〜ＩＶｂのいずれか１つ
による化合物または医薬的に許容されるその塩を含む２つ以上の別個の医薬組成物を含む
キットを提供する。一実施形態では、そのキットは、容器、分割された瓶または分割され
たホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を備える。そのようなキ
ットの一例は、典型的には錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるようなブリスターパ
ックである。
【０１８４】
本発明のキットは、異なる剤形を例えば経口および非経口で投与するため、異なる投薬
間隔で別個の組成物を投与するため、または別個の組成物を互いに対して用量設定するた
めに使用することができる。コンプライアンスを支援するために、本発明のキットは、典
型的には投与のための指示書を含む。
【０１８５】
本発明の併用治療（combination therapies）において、本発明の化合物および他の治
療剤は、同じかまたは異なる製造業者によって製造および／または処方されてよい。さら
に、本発明の化合物および他の治療薬を：（ｉ）併用製品を医師に渡す前に（例えば、本
発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）投与の直前に医師自身に
よって（または医師の指導のもとに）；（ｉｉｉ）例えば、本発明の化合物および他の治
療剤の逐次的な投与の際に患者自身で、一緒にして併用治療とすることができる。
【０１８６】
したがって、本発明は、シクロフィリン活性によって媒介される疾患または状態を防止
および／または治療するための式（Ｉ）〜（ＩＶｂ）の化合物の使用であって、その医薬
を他の治療剤とともに投与するために調製する使用を提供する。本発明はまた、シクロフ
ィリン活性によって媒介される疾患または状態を防止および／または治療するための他の
治療剤の使用であって、その医薬を式Ｉ〜ＩＶｂのいずれか１つによる化合物または医薬
的に許容されるその塩とともに投与する使用を提供する。
【０１８７】
本発明はまた、シクロフィリン活性によって媒介される疾患または状態を防止および／
または治療する方法における使用のための式（Ｉ〜ＩＶｂ）の化合物であって、式Ｉ〜Ｉ
Ｖｂのいずれか１つによる化合物または医薬的に許容されるその塩を、他の治療剤ととも
に投与するために調製する化合物を提供する。本発明はまた、シクロフィリン活性によっ
て媒介される疾患または状態を防止および／または治療する方法における使用のための他
の治療剤であって、他の治療剤を、式Ｉ〜ＩＶｂのいずれか１つによる化合物または医薬
的に許容されるその塩とともに投与するために調製する治療剤を提供する。本発明はまた
、シクロフィリン活性によって媒介される疾患または状態を防止および／または治療する
方法における使用のための式Ｉ〜ＩＶｂのいずれか１つによる化合物または医薬的に許容
されるその塩であって、他の治療剤とともに投与される化合物または医薬的に許容される
その塩を提供する。本発明はまた、シクロフィリン活性によって媒介される疾患または状
態を防止および／または治療する方法における使用のための他の治療剤であって、式Ｉ〜
ＩＶｂのいずれか１つによる化合物または医薬的に許容されるその塩とともに投与される
他の治療剤を提供する。
【０１８８】
本発明はまた、シクロフィリン活性によって媒介される疾患または状態を防止および／
または治療するための式（Ｉ〜ＩＶ）の化合物の使用であって、その患者がその前（例え
ば、２４時間以内に）に他の治療剤で治療されている使用を提供する。本発明はまた、シ
クロフィリン活性によって媒介される疾患または状態を防止および／または治療するため
の他の治療剤の使用であって、その患者がその前（例えば、２４時間以内に）に式Ｉ〜Ｉ
Ｖｂのいずれか１つによる化合物または医薬的に許容されるその塩で治療されている使用
を提供する。
【０１８９】
一実施形態では、他の治療剤は、直接的または間接的な機序でＨＣＶウイルス複製を抑
制する、ＨＣＶ感染症によって引き起こされる疾患のための治療法から選択される。これ
らには、宿主の免疫調節物質（例えば、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン
−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、ＣｐＧオリゴヌクレオチドなど）
またはイノシン一リン酸デヒドロゲナーゼなどの宿主細胞機能を阻害する抗ウイルス性化
合物（例えば、リバビリンなど）などの薬剤が含まれる。免疫機能を調節するサイトカイ
ンも含まれる。ＨＣＶを対象とするＨＣＶ抗原または抗原補助剤の組合せを含むワクチン
も含まれる。宿主細胞成分と相互作用して、ＨＣＶウイルス複製の内部リボソーム侵入部
位（ＩＲＥＳ）開始翻訳ステップを阻害することによってウイルスタンパク質合成を阻止
するか、または例えばＨＣＶ  Ｐ７などの膜タンパク質のビロポリンファミリーを標的と
する薬剤でウイルス粒子の成熟および放出を阻止する薬剤も含まれる。本発明の化合物と
併用投与される他の薬剤には、ウイルス複製に関与するウイルスゲノムのタンパク質を標
的とすることによってＨＣＶの複製を阻害する任意の薬剤または薬剤の組合せが含まれる
。これらの薬剤には、これらに限定されないが、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラー
ゼの他の阻害剤、例えば、ＷＯ０１１９０１２１（Ａ２）、米国特許第６３４８５８７Ｂ
１号、ＷＯ０１１６０３１５もしくはＷＯ０１１３２１５３に記載されているヌクレオシ
ド型ポリメラーゼ阻害剤など、または非ヌクレオシド阻害剤、例えば欧州特許第ｌ１６２
１９６Ａｌ号またはＷＯ０２／０４４２５に記載されているベンズイミダゾールポリメラ
ーゼ阻害剤などが含まれる。
【０１９０】
そのような併用治療において使用するのに考慮される抗ウイルス剤には、これらに限定
されないが、哺乳動物において、ウイルスの生成および／または複製に必要な宿主かまた
はウイルスの機序と相互作用する薬剤を含む、哺乳動物中のウイルスの生成および／また
は複製を阻害するのに有効な薬剤（化合物または生物学的製剤）が含まれる。そのような
薬剤は、他の抗ＨＣＶ剤；ＨＩＶ阻害剤；ＨＡＶ阻害剤；およびＨＢＶ阻害剤から選択す
ることができる。
【０１９１】
抗ＨＣＶ剤には、Ｃ型肝炎に関連した症状または疾患の進行を減退させるまたは防止す
るのに有効な薬剤が含まれる。抗ＨＣＶ剤には、これらに限定されないが、免疫調節剤、
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼの他の阻害剤、ＨＣＶライフ
サイクルにおける他の標的の阻害剤ならびに、これらに限定されないがリバビリン、アマ
ンタジン、レボビリンおよびビラミジンを含む抗ＨＣＶ剤が含まれる。
【０１９２】
免疫調節剤には、哺乳動物における免疫系応答を促進するまたは強化するのに有効な薬
剤（化合物または生物学的製剤）が含まれる。免疫調節剤には、これらに限定されないが
、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、例えばＶＸ−４９７（メリメポディブ、Ｖ
ｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、クラスＩインターフェロン、クラスＩ
Ｉインターフェロン、コンセンサスインターフェロン、アシアロ−インターフェロンペグ
化インターフェロンおよび、これらに限定されないが、ヒトアルブミン（これに限定され
ないが）を含む他のタンパク質とコンジュゲートしているインターフェロンを含むコンジ
ュゲートインターフェロンが含まれる。クラスＩインターフェロンはすべて、天然由来と
合成由来の両方のクラスＩインターフェロンを含む、Ｉ型受容体と結合するインターフェ
ロンのグル−プであるが、クラスＩＩインターフェロンはすべてＩＩ型受容体と結合する
。クラスＩインターフェロンの例には、これらに限定されないが、［α］−、［β］−、
［δ］−、［ω］−および［τ］−インターフェロンが含まれ、クラスＩＩインターフェ
ロンの例には、これに限定されないが、［γ］−インターフェロンが含まれる。
【０１９３】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤には、哺乳動物中のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ
の機能を阻害するのに有効な薬剤（化合物または生物学的製剤）が含まれる。
【０１９４】
ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤には、ＨＣＶポリメラーゼの機能を阻害するのに有効な薬
剤（化合物または生物学的製剤）が含まれる。そのような阻害剤には、これらに限定され
ないが、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシドおよびヌクレオシド阻害剤が含
まれる。
【０１９５】
ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害には、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの機
能を阻害すること以外によるＨＣＶの生成および／または複製の阻害に有効な薬剤（化合
物または生物学的製剤）が含まれる。薬剤は、ＨＣＶの生成および／または複製に必要な
宿主かまたはＨＣＶウイルスの機序と相互作用することができる。ＨＣＶライフサイクル
における他の標的の阻害剤には、これらに限定されないが、侵入阻害剤、ヘリカーゼ、Ｎ
Ｓ２／３プロテアーゼおよび内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）から選択される標的を
阻害する薬剤ならびに、これらに限定されない、ＮＳ５Ａタンパク質およびＮＳ４Ｂタン
パク質を含む他のウイルス標的の機能と相互作用する薬剤が含まれる。
【実施例】
【０１９６】
一般的条件：
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化を用いたＬＣ−ＭＳシステムで実行し
た。これらはＷＡＴＥＲＳ  Ａｃｑｕｉｔｙシングル四重極検出器であった。［Ｍ＋１］
＋はモノアイソトピック分子量を指す。
【０１９７】
ＮＭＲスペクトルは、オープンアクセスＶａｒｉａｎ４００ＮＭＲ分光計で実行した。
スペクトルは２９８Ｋで測定し、溶媒ピークを用いて参照した。
【０１９８】
以下の実施例は本発明を例示しようとするものであり、それに対して制限を加えると解
釈されるべきではない。温度は摂氏℃で与えられている。別途言及されていない場合、す
べての蒸発は減圧下で実施される。最終生成物、中間体および出発原料の構造は標準的な
分析方法、例えばＭＳおよびＮＭＲで確認される。使用される略語は当技術分野で慣用的
なものである。もし定義されていない場合、それらの用語はその一般的に受け入れられて
いる意味を有する。
略語：
ｂｒ            広幅
ｄ              二重線
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＣＥ          ジクロロエタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ        １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＨＰＬＣ        高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ      液体クロマトグラフィーおよび質量分析
ＭｅＯＨ        メタノール
ＭＳ            質量分析
ｍ              多重線
ｍｉｎ          分
ｍｌ            ミリリットル
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ｐｐｍ          パーツパーミリオン
Ｒｔ            保持時間
ＲＴまたはｒｔ  室温
ｓ              一重線
ｔ              三重線
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ        超高速液体クロマトグラフィー
【０１９９】
以下の実施例に関して、好ましい実施形態の化合物を、本明細書で記載する方法または
当技術分野で公知の他の方法を用いて合成した。
【０２００】
好ましい実施形態の種々の出発原料、中間体および化合物は、適切な場合、沈澱、ろ過
、結晶化、蒸発、蒸留およびクロマトグラフィーなどの慣用的な技術を用いて単離し精製
することができる。別段の記述のない限り、すべての出発原料は、商業的供給業者から得
たものであり、さらに精製することなく使用される。塩は、公知の塩生成手順で化合物か
ら調製することができる。
【０２０１】
好ましい実施形態による有機化合物は、互変異性の現象を示すことができることを理解
すべきである。本明細書における化学構造は、可能性のある互変異性型の１つを表してい
るだけに過ぎず、好ましい実施形態は、表示された構造の任意の互変異性型を包含するこ
とを理解すべきである。
【０２０２】
別段の表示がない場合、分析的なＵＰＬＣ条件は以下の通りである：
方法Ａ
カラム          Ｐｈｅｎｏｎｅｍａｘ  Ｋｉｎｅｔｉｘ  Ｃ１８カラム；２．１ｍｍ×
５０ｍｍ；２．６ｕコアサイズ
カラム温度      ５０℃
溶離液          溶媒Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水；溶媒Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むＣＨ
３ＣＮ
流量            １．２ｍＬ／ｍｉｎ
勾配            ９．５ｍｉｎで２〜８８％溶媒Ｂ
【０２０３】
Ｉ．  中間体１の合成
ステップ１．  Ｉ−ｂの合成
【０２０４】
【化３１】
2019214574.tif 000038
０℃のイソプロパノール（３１．２ｍＬ）およびメタノール（３．５ｍＬ）中のアミノ
エステル１ａ（５．２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．８０ｇ、２１．
０ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、０℃の１．０Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。反応混合物のｐＨを、飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液およびＮａ２ＣＯ３の添加によって、ｐＨ９に調整した。水層を酢酸エチル
で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、所望のアルコールを得た。ＭＳｍ／ｚ（
Ｍ＋１）１１２２．１。
【０２０５】
０℃の塩化メチレン中のアルコールの溶液（３５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（１．４０ｍＬ
、７．９４ｍｍｏｌ、１．９当量）、続いてＦｍｏｃ−クロリド（０．９２４ｇ、３．５
７ｍｍｏｌ、０．８５当量）を添加した。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を塩化メ
チレンで希釈し、１０％クエン酸水溶液で洗浄した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液
、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロ
マトグラフィー（３５％アセトン／塩化メチレン）上での精製により、化合物１ｂ（３．
９ｇ、７１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ）１３８４．４。
【０２０６】
【化３２】
2019214574.tif 000039
【０２０７】
ステップ２．  １ｃの合成
室温のイソプロパノール（４．６ｍＬ）中の化合物１ｂ（１．２ｇ、０．９２ｍｍｏｌ
）の溶液に、メタンスルホン酸（０．５９ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加
し、得られた混合物を５０℃に加熱した。１５時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却
し、約１．０ｍＬまで真空濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエ
ンチした。反応混合物のｐＨを、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によって、ｐＨ９に調整
した。有機層を分離し、ブライン、Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、真空濃縮した。残留
物を塩化メチレン（４．６ｍＬ）に溶解し、０℃のこの溶液に、無水酢酸（０．１４ｍＬ
、１．５ｍｍｏｌ、１．７当量）、続いてトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍ
ｏｌ、２．２当量）を添加した。０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液でクエンチした。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３５％アセトン／塩化メチ
レン）上での精製により、化合物１ｃ（０．５８ｇ、収率４６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（
Ｍ＋１）１３８５．８
【０２０８】
ステップ３．  化合物１の合成
【０２０９】
【化３３】
2019214574.tif 000040
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の化合物１ｃ（１０．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に
、トリス−（２−アミノエチル）アミン（１．３０ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ、１．２当量）
を室温で添加した。１２時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００
ｍＬ）、続いて０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４でクエンチして、混合物のｐＨを約５に調整した。
水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物１（７．４ｇ、８８％）を得、これをさらに精製
することなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１１６３．６
【０２１０】
ＩＩ．  シクロフィリン阻害剤の合成
ＩＩ．１  化合物２．１の合成
【０２１１】
【化３４】
2019214574.tif 000041
ステップ１．  （１Ｓ，２Ｓ）−１−フラン−２−イル−２−メチル−３−オキソ−プロ
ピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２．１ａ］の合成
【０２１２】
【化３５】
2019214574.tif 000042
１−フラン−２−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン）−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチル
エステル（２８．０ｇ、１４３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびプロピオンアルデヒド
（１６．７ｇ、２０．６ｍＬ、２８７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、４℃の（２Ｓ，４
Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シリルオキシ）−ピロリジン−２−カルボ
ン酸（５．３ｇ．１４．３ｍｍｏｌ、０．１当量）およびアセトニトリル（２５０ｍＬ）
を含有する５００ｍＬの丸底フラスコに添加した。４℃で１８時間撹拌した後、反応混合
物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を１．０Ｎ塩酸およびブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して、ジアステレオマー的に純度＞８０％の
（１Ｓ，２Ｓ）−１−フラン−２−イル−２−メチル−３−オキソ−プロピル）−カルバ
ミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９．０ｇ、収率８０％）を得た。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) 1.11 (dm, 3H); 1.44 (s, 9H); 2.92 (m, 1H); 5.10 (m, 2H); 6.20 (s, 1H); 6
.34 (m, 1H); 7.35 (m, 1H,); 9.66 (m, 1H); 9.76 (s, 1H).
【０２１３】
ステップ２．  （１Ｓ，２Ｓ）−１−フラン−２−イル−３−ヒドロキシ−２−メチル−
プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル）エステル［２．１ｂ］の合成
【０２１４】
【化３６】
2019214574.tif 000043
水素化ホウ素ナトリウム（１２．６ｇ、３３２．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、０℃の
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の２．１ａ（２８ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に
、ゆっくりと添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウムで
クエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥させ、濃縮した。粗材料を熱ヘプタンから再結晶させて、２．１ｂ（１２．２ｇ、収率
４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.74 (d, J= 6.6, 3H); 1.46 (s, 9H); 2.25
(m, 1H); 3.32 (m, 1H); 3.52 (m, 2H); 5.11 (m, 2H); 6.15 (m, 1H); 6.36 (m, 1H); 
7.36 (m, 1H).
【０２１５】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（フラン−２−イル）−３−メ
トキシ−２−メチル−プロピル）−（メチル）カルバメート［２．１ｃ］の合成
【０２１６】
【化３７】
2019214574.tif 000044
６０％水素化ナトリウム（４７０ｍｇ、１９．５８ｍｍｏｌ、１０当量）を、０℃のテ
トラヒドロフラン（８ｍＬ）中の２．１ｂ（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）
の溶液に添加し、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）およびＭｅＩ（１．７８ｇ、１．２３ｍＬ、１
９．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次
いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ塩酸の添加よって中和し、ブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、２．１ｃ（５５５ｍｇ、収率１００％）を
得た。粗材料をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。1H NMR (400 MH
z, CDCl3) 0.76 (m, 3H); 1.46 (br. s, 9H); 2.36 (m, 1H); 2.70 (br. s, 3H); 3.24 (
s, 3H); 4.87-5.29 (m, 1H); 6.09-6.28 (m, 1H); 6.33 (s, 1H); 6.33 (m, 1H); 7.36 (
s, 1H).
【０２１７】
ステップ４．  （１Ｓ，２Ｓ）−１−フラン−２−イル−３−メトキシ−２−メチル−プ
ロピル）−メチル−アミン［２．１ｄ］の合成
【０２１８】
【化３８】
2019214574.tif 000045
トリフルオロ酢酸（２．７２ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ、２０．０当量）を、０℃のジク
ロロメタン（１０ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｓ）−３−メトキシ−１−フラン−２−イル−
２−メチル−プロピル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ
、１．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。０℃で１時間撹拌した後、溶液を濃縮
した。残った油状物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライ
ンで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、生成物２．１ｄ（３２
３ｍｇ、収率１００％）を得た。粗材料をさらに精製することなく次のステップにおいて
使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.85 (m, 3H); 1.46 (br. s, 9H); 2.36 (m, 1H); 
2.70 (br. s, 3H); 3.24 (s, 3H); 4.87-5.29 (m, 1H); 6.09-6.28 (m, 1H); 6.33 (s, 1
H); 6.33 (m, 1H); 7.36 (s, 1H)
【０２１９】
ステップ５．  （Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−フラン−２−イル−３−メトキシ−
２−メチル−プロピル）−メチル−カルバモイル−エチル）−メチルカルバミン酸ｔｅｒ
ｔ−ブチルエステル［２．１ｅ］の合成
【０２２０】
【化３９】
2019214574.tif 000046
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−フラン−２−イル−３−メトキ
シ−２−メチル−プロピル）−メチル−アミン（６００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．０
当量）の溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−メチル−アミノ）−プロパン酸（７９９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡ
ＴＵ（１．５０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２．８６ｍＬ、
１６．３７ｍｍｏｌ、５．０当量）の混合物に添加した。室温で１６時間撹拌した後、混
合物を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ塩酸およびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸
マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
プタン／酢酸エチル）によって精製して、生成物２．１ｅ（５４３ｍｇ、収率４５％）を
得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）３６９．３
【０２２１】
ステップ６．  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メ
チル−アミノ）−プロピオニル）−メチル−アミノ−４−メトキシ−３−メチル−酪酸［
２．１ｆ］の合成
【０２２２】
【化４０】
2019214574.tif 000047
塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（７５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．３当量）を、アセトニ
トリル／四塩化炭素／水（３ｍＬ／２ｍＬ／３ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリウム（１．１
０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ、６．０当量）の十分に撹拌された混合物に添加した。１５分後
、（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−フラン−２−イル−３−メトキシ−プロピル）−
メチル−カルバモイル−エチル）−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９
０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。室温で５分間撹拌した後、反応混
合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液およ
びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、生成物２．１ｆ（２４０
ｍｇ、収率８８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）３４７．３０
【０２２３】
ステップ７．  ２．１ｇの合成
【０２２４】
【化４１】
2019214574.tif 000048
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２．１ｆ（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量
）、ＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（１３４
ｍｇ、０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、化合物１（２６５ｍｇ、
０．２３ｍｍｏｌ、０．６６当量）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ塩酸およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン
／アセトン）によって精製して、生成物２．１ｇ（５１７ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１４９３．０
【０２２５】
ステップ８．  ２．１ｈの合成
【０２２６】
【化４２】
2019214574.tif 000049
０．５Ｍ水酸化ナトリウム（３．７５ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ、８当量）を、０℃のＴ
ＨＦ（６ｍＬ）中の２．１ｇ（３５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添
加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、溶液を酢酸エチルで希釈し、１．
０Ｎ塩酸およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、生成物２．
１ｈ（３２７ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３９３．８０
【０２２７】
ステップ９．  ２．１ｉの合成
【０２２８】
【化４３】
2019214574.tif 000050
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ、１２１当量）を、０℃のジクロロ
メタン（２ｍＬ）中の２．１ｈ（１５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加
した。１時間後、溶媒を蒸発させた。残った油状物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、生成
物２．１ｉ（１３９ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２９３．８
【０２２９】
ステップ１０．  ２．１ｊの合成
【０２３０】
【化４４】
2019214574.tif 000051
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＢＯＰ（２７．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２．０当
量）の溶液に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（７．５６ｍｇ、０．０６ｍｍ
ｏｌ、２当量）および２．１ｉ（４０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、
１５分間かけて室温で添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。溶液を濃縮し
、残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮
した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン）によって精
製して、生成物２．１ｊ（２５ｍｇ、収率６５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２７
５．８０
【０２３１】
ステップ１１．  ２．１の合成
【０２３２】
【化４５】
2019214574.tif 000052
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２．１ｊ（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に
、２５％水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％、７１．５ｍｇ、０．１９
６ｍｍｏｌ、２０当量）を０℃で添加した。同じ温度で３０分間撹拌した後、溶液をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液で、次いでブラインで洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、２．１
（１２ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２３４．３
【０２３３】
ＩＩ．２  ２．２の合成
【０２３４】
【化４６】
2019214574.tif 000053
ステップ１．  （（１Ｓ，２Ｒ）−１−フラン−２−イル−２−メチル−３−オキソ−プ
ロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２．２ａ］の合成
【０２３５】
【化４７】
2019214574.tif 000054
室温のアセトニトリル（２６ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ジフェニル−トリメチルシラニ
ルオキシメチル）−ピロリジン（４１７．０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の溶
液に、１−プロパナール（２．６ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ、３．０当量）および１−フラ
ン−２−イル−メタ−（Ｅ）−イリデン］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２
．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を水（
２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグ
ラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フラン−
２−イル−２−メチル−３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ルを薄黄色油状物（２．４ｇ、収率７４％、ｄｒ＝６２：３８）［ｄｒ＝６２：３８は、
一組の１ＨＮＭＲシグナル（主ｓ、９．６８ｐｐｍ、副ｓ、９．７６ｐｐｍ）の積分によ
って定めた］として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) 9.76 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 7.34 
(d, J = 1.57 Hz, 1H), 6.38-6.17 (m, 2H), 5.08 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.44 (s, 9H
), 1.09 (t, 3H).
【０２３６】
ステップ２．  （（１Ｓ，２Ｒ）−１−フラン−２−イル−３−ヒドロキシ−２−メチル
−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２．２ｂ］の合成
【０２３７】
【化４８】
2019214574.tif 000055
０℃のメタノール（３８ｍＬ）中の２．２ａ（２．４ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＮａＢＨ４（１．８ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。１時間撹拌した
後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を、ＡＤカラム：９０／１０  ヘプタン
／ＥｔＯＨを使用するＨＰＬＣ精製によって精製して、所望のジアステレオマー（５０３
．０ｍｇ、収率２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.36 (s, 1H), 6.34 (dd, J 
= 3.13, 1.96 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 3.13 Hz, 1H), 5.13 (br-s, 2H), 3.51 (dd, J = 
11.74, 5.09 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 11.15 Hz, 1H), 2.24 (br-s, 2H), 1.47 (s, 9H), 
0.73 (d, J = 6.65 Hz, 3 H).
【０２３８】
ステップ３．  （（１Ｓ，２Ｒ）−１−フラン−２−イル−３−メトキシ−２−メチル−
プロピル−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２．２ｃ］の合成
【０２３９】
【化４９】
2019214574.tif 000056
０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（３７９．０ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ、６．６当量）
の懸濁液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フラン−２−イル−３−ヒド
ロキシ−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３６７．０
ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いてＭｅＩ
（０．５３９ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＤＭＦ（０．４ｍＬ）を添加し
た。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真
空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡ
ｃ／ヘプタン）によって精製して、（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フラン−２−イル−３−メト
キシ−２−メチル−プロピルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油状物
（２１４．０ｍｇ、収率５３％）として得た。
【０２４０】
ステップ４．  （２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ
）−４−メトキシ−３−メチル−酪酸［２．２ｄ］の合成
【０２４１】
【化５０】
2019214574.tif 000057
Ｈ２Ｏ／ＣＣｌ４／ＣＨ３ＣＮ（３／２／３、２１ｍＬ）中のＮａＩＯ４（９６９．０
ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、６．０当量）の撹拌溶液に、ＲｕＣｌ３（５３．０ｍｇ、０．２
６ｍｍｏｌ、０．３４当量）を添加した。１５分間撹拌した後、ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中
の（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フラン−２−イル−３−メトキシ−２−メチル−プロピルメチ
ルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１４．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液
を添加した。１５分後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、ブラインで連続的に洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−３−メチル−酪酸（１８０．０ｍｇ）を得た
。
【０２４２】
ステップ５．  ２．２ｅの合成
【０２４３】
【化５１】
2019214574.tif 000058
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル
−アミノ）−４−メトキシ−３−メチル−酪酸（３４．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．
５当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５．０ｕＬ、０．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＡ
ＴＵ（３３．０ｍｇ、９０ｕｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＡｔ（１４．０ｍｇ、０．
１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２０分間撹拌し、アミン１（１００．０
ｍｇ、９０ｕｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（
３０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
真空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭ）によって精製して、２．２ｅ（７５．０ｍｇ、収率６２％）を得た。ＭＳｍ
／ｚ（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）１３０７．７
【０２４４】
ステップ６．  ２．２ｆの合成
【０２４５】
【化５２】
2019214574.tif 000059
０℃の塩化メチレン（０．５７ｍＬ）中の化合物２．２ｅ（１２０．０ｍｇ、８５．０
ｕｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２８ｍＬ）を添加した。室温で１．５時間
撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで希
釈した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物２．２ｆ（１１０．０ｍｇ）を得た。Ｍ
Ｓｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３０６．９
【０２４６】
ステップ７．  ２．２ｇの合成
【０２４７】
【化５３】
2019214574.tif 000060
０℃の塩化メチレン（０．８５ｍＬ）中の化合物２．２ｆ（１１１ｍｇ、８５．０ｕｍ
ｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｆｍｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン−ＯＨ（３０ｍｇ、９４．０
ｕｍｏｌ、１．１当量）、続いてＨＡＴＵ（４８．５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１．５
当量）およびＤＩＰＥＡ（４４．５ｕＬ、０．２５５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した
。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー
（４５％アセトン／塩化メチレン）によって精製して、化合物２．２ｇ（７３．５ｍｇ、
５４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１６１４．６
【０２４８】
ステップ８．  ２．２ｈの合成
【０２４９】
【化５４】
2019214574.tif 000061
メタノール：水（３３：１、０．５１５ｍＬ）中の化合物２．２ｇ（７３．５ｍｇ、４
６．０ｕｍｏｌ）の溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｗ
、０．１９２ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加した。１時間撹拌した
後、反応混合物を水および塩化メチレンで希釈した。水層を塩化メチレンで抽出した。合
わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、化
合物２．２ｈ（４４．２ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用
した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２５０．７
【０２５０】
ステップ９．  ２．２の合成
【０２５１】
【化５５】
2019214574.tif 000062
０℃の塩化メチレン（１０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２０．２ｍｇ、５３．０ｕｍｏｌ、１
．５当量）の懸濁液に、塩化メチレン（２５ｍＬ）中の化合物２．２ｆ（４４．２ｍｇ、
３５．０ｕｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１９．０ｕＬ、０．１０６ｍｍｏｌ、３．０当量
）の溶液を滴下添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで希釈した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。逆相
ＨＰＬＣによる精製により、化合物２．２（７ｍｇ、収率１６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（
Ｍ＋１）１２３２．８
【０２５２】
ＩＩ．３  化合物２．３の合成
【０２５３】
【化５６】
2019214574.tif 000063
ステップ１．  （（１Ｓ，２Ｓ）−３−エトキシ−１−フラン−２−イル−２−メチル−
プロピル）−エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２．３ａ］の合成
【０２５４】
【化５７】
2019214574.tif 000064
テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の２．１ｂ（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．０
当量）の溶液を、０℃のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（
１．０３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ、６．６当量）の懸濁液に添加した。反応混合物に、Ｅｔ
Ｉ（３．７ｇ、１．９ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加し、得られた混合物
を、０℃で１０分間、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、１．０Ｎ塩酸で中和し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）に
よって精製して、生成物２．３ａ（７５０ｍｇ、収率７５％）を得た。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) ppm 0.74 (m 3H), 1.04 (br. S. 3H) 1.13 (s, 3H) 1.47 (a, 9H) 2.45 (m, 1H)
3.1 (m, 2H) 3.35 (m, 4H) 4.48-5.33 (m, 1H) 6.16-6.29 (m, 1H) 6.32 (m, 1H) 7.36 
(d, J = 0.78 Hz, 1H).
【０２５５】
ステップ２．  化合物２．３の合成
次いで、化合物２．３ａを、２．１の合成について記述されている手順に従って、２．
３に転換した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２６１．２
【０２５６】
ＩＩ．４．  化合物２．４の合成
【０２５７】
【化５８】
2019214574.tif 000065
ステップ１．  ２．４ａの合成
【０２５８】
【化５９】
2019214574.tif 000066
０℃のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の２．１ｂ（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＴＥＡ（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．３７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ
）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応物をＭｅＯＨの添加によってクエンチした
。次いで、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃
縮した。残留物をＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解し、ナトリウムメタンチオレート（０．４１
２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得ら
れた残留物を、シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜
８０％酢酸エチル）によって精製して、２．４ａ（１．１ｇ、収率９２％）を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ（Ｍ＋１）２８６．１
【０２５９】
ステップ２．  ２．４ｂの合成
【０２６０】
【化６０】
2019214574.tif 000067
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２．４ａ（１．１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、ｍ−
ＣＰＢＡ（１．７３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応混合物を室温
で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上
でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜８０％酢酸エチル）によって
精製して、２．４ｂ（１．０ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋
１）３１８．０
【０２６１】
ステップ３．  ２．４ｃの合成
【０２６２】
【化６１】
2019214574.tif 000068
ＴＨＦ（１６ｍｌ）中の２．４ｂ（１．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水素
化ナトリウム（０．１９ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。混合物を氷浴
中で２０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（１．６０ｍｌ）およびヨードメタン（０．３９ｍｌ
、６．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。この後、反
応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の２．４ｃ（１．０ｇ、収率９６％）
を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応において使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ
＋１）３３２．１
【０２６３】
ステップ４．  ２．４ｄの合成
【０２６４】
【化６２】
2019214574.tif 000069
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２．４ｃ（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、Ｄ
ＣＭ中５０％ＴＦＡ（６ｍｌ）を添加した。混合物を氷浴中で１．５時間撹拌した。溶媒
を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で
塩基性化した。２つの相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濃縮して、粗生成物２．４ｄ（２５０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋
１）２３２．１
【０２６５】
ステップ５．  ２．４ｅの合成
【０２６６】
【化６３】
2019214574.tif 000070
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２．４ｄ（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸（２２０ｍｇ、
１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（４９３ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および
ＤＩＥＡ（０．５７ｍｌ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時
間撹拌し、その後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。２つの相を分離し、有
機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜８０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．４ｅ（２９０ｍｇ、収率６４．
４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）４１７．１
【０２６７】
ステップ６．  ２．４ｆの合成
【０２６８】
【化６４】
2019214574.tif 000071
アセトニトリル（３ｍｌ）、ＣＣｌ４（１．９８ｍｌ）、水（３ｍｌ）中の、過ヨウ素
酸ナトリウム（８９４ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に、塩化ルテニ
ウム（ＩＩＩ）（４３．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分
間撹拌し、続いて３ｍｌのアセトニトリル中の２．４ｅ（２９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌し、１０ｍＬの水でクエンチした。得られ
た混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、ブラインで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物２．４ｆ（１５０ｍｇ、収率５４．６％
）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）３９５．１
【０２６９】
ステップ７．  ２．４ｇの合成
【０２７０】
【化６５】
2019214574.tif 000072
０℃のＤＭＦ（３ｍｌ）中の２．４ｆ（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ア
ミノエステル１（３５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１５９ｍｌ、０．９
１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶
液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ中０〜３０％アセトンで溶出するシリ
カゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２．４ｇ（１５０
ｍｇ、収率３２．０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１５４１
【０２７１】
ステップ８．  ２．４ｈの合成
【０２７２】
【化６６】
2019214574.tif 000073
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２．４ｇ（１５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｄ
ＣＭ中５０％ＴＦＡ（４ｍｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この
後、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物
２．４ｈ（１４０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１４４０
【０２７３】
ステップ９．  ２．４ｉの合成
【０２７４】
【化６７】
2019214574.tif 000074
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１ｍＬ／１ｍＬ／１ｍＬ）中の２．４ｈ（１４０ｍｇ、０．０
９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、水酸化リチウム（１１．６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添
加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。次いで
、混合物に、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．５８３ｍｌ、０．５８３ｍｍｏｌ）を添加し
、２つの相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、生成物２．４
ｉ（１１０ｍｇ、収率５５．７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３４１
【０２７５】
ステップ１０．  ２．４ｊの合成
【０２７６】
【化６８】
2019214574.tif 000075
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中のＢＯＰ（７２．６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、５０
ｍｌのＤＣＭ中の２．４ｉ（１１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０．０５
ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混
合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃
縮して、生成物２．４ｊ（１４０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３
２３
【０２７７】
ステップ１２．  ２．４の合成
【０２７８】
【化６９】
2019214574.tif 000076
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の２．４ｊ（１１０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液
に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５重量％、０．４２ｍｌ、０．９９
ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４
でクエンチし、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、２．４（６．
３ｍｇ、収率６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２８１．
【０２７９】
ＩＩ．５．１  化合物２．５．１の合成
【０２８０】
【化７０】
2019214574.tif 000077
ステップ１．  （１Ｓ，２Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ
）−１−フラン−２−イル−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル［２．５．１ａ］の合成
【０２８１】
【化７１】
2019214574.tif 000078
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２．１ｂ（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に
、ｔｅｒｔ−ブチル−クロロ−ジフェニル−シラン（２．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．１
当量）およびイミダゾール（１．２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。室
温で１８時間撹拌した後、反応物を１．０Ｎ塩酸溶液の添加によってクエンチし、混合物
をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮して、生成物２．５．１ａ（３．９ｇ、１００％）を粗生成物として得た。1H NMR (40
0 MHz, CDCl3) 0.85 (d, J = 7.04 3H); 1.08 (s, 9H); 1.43 (s, 9H); 2.30 (m, 1H); 3
.41 (m, 1H); 3.54 (m, 1H); 4.89 (m, 1H); 5.93 (s, 1H); 6.17 (m, 1H); 6.32 (m, 1H
); 7.31 (s, 1H); 7.4 (m, 6H); 7.65 (m, 4H).
【０２８２】
ステップ２．  （（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキ
シ）−１−フラン−２−イル−２−メチル−プロピル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ
−ブチルエステル）［２．５．１ｂ］の合成
【０２８３】
【化７２】
2019214574.tif 000079
（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−フラ
ン−２−イル−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２．
５．１ａ（３．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、窒素下０℃の乾燥テトラヒドロ
フラン（３０ｍＬ）中の６０％水素化ナトリウム（０．９４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、３．
０当量）の懸濁液に添加した。０℃で１５分間撹拌した後、この溶液に、ヨウ化メチル（
３．７ｇ、１６．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ、３．３当量）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を添
加した。次いで、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水
溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニ
ルオキシ）−１−フラン−２−イル−２−メチル−プロピル）−メチル−カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 0.84
(m, 3H); 1.00 (s, 9H); 1.50 (s, 9H); 2.33 (m, 1H); 2.71 (m, 3H); 3.47 (m, 3H); 
5.26 (m, 1H); 6.09 (m, 1H); 5.93 (s, 1H); 6.16 (m, 1H); 6.26 (m, 1H)
【０２８４】
ステップ３．  （１Ｓ，２Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）
−１−（フラン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−アミン［２．５．１ｃ］
の合成
【０２８５】
【化７３】
2019214574.tif 000080
０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２．５．１ｂ（５．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、
１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ、１３０．０ｍｍｏｌ、１３．
２当量）を添加した。同じ温度で１時間撹拌した後、溶液を濃縮した。残留物を酢酸エチ
ルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濃縮して、４．０ｇ（収率１００％）の表題化合物（（１Ｓ，２Ｓ）−
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−フラン−２−イル−２−
メチル−プロピル）−メチル−アミンを得、これをさらに精製することなく次のステップ
において使用した。
【０２８６】
ステップ４．  （（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル
−シラニルオキシ）−１−フラン−２−イル−２−メチル−プロピル）−メチル−カルバ
モイル）−エチル）−メチル−カルバミン酸−９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステ
ル［２．５．１ｄ］の合成
【０２８７】
【化７４】
2019214574.tif 000081
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イル−メトキシカルボ
ニル）−メチル−アミノ）−プロパン酸（３．８３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）
、ＨＡＴＵ（４．５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（３．８ｇ、
５．２ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ、３．０当量）の混合物に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（（
１Ｓ，２Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−フラン−
２−イル−２−メチル−プロピル）−メチル−アミン（４．０ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１
当量）の溶液を添加した。室温で１６時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、１．
０Ｎ塩酸およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。
次いで、粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）によっ
て精製して、生成物２．５．１ｄ（２．０ｇ、収率２９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１
）７１５．２
【０２８８】
ステップ５．  （２Ｓ，３Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ
−２−（（Ｒ）−２−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニル）−メチル−ア
ミノ）−プロピオニル）−メチル−アミノ）−３−メチル−酪酸［２．５．１ｅ］の合成
【０２８９】
【化７５】
2019214574.tif 000082
塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（１７５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、０．３当量）を、アセト
ニトリル／四塩化炭素／水（１０ｍＬ／６．６７ｍＬ／１０ｍＬ）中の過ヨウ素酸ナトリ
ウム（５．３８ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、９．０当量）の十分に撹拌された懸濁液に添加し
た。１５分間撹拌した後、（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−
ジフェニル−シラニルオキシ）−１−フラン−２−イル−２−メチル−プロピル）−メチ
ル−カルバモイル）−エチル）−メチル−カルバミン酸−９Ｈ−フルオレン−９−イルメ
チルエステル（２．０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、撹拌をさらに５分
間続けた。次いで、反応混合物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。
有機層を、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液で、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濃縮して、生成物２．５．１ｅ（１．９４ｇ）を得た。粗材料をさらに精
製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）６９３．４
【０２９０】
ステップ６．  ２．５．１ｆの合成
【０２９１】
【化７６】
2019214574.tif 000083
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２．５．１ｅ（１．４３ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０
当量）、ＨＡＴＵ（７８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（６６
６ｍｇ、０．９０ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、化合物１（２．０ｇ、
１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌し、そ
の後、これを酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ塩酸で、次いでブラインで洗浄した。有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。次いで、粗材料をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘプタン／アセトン）によって精製して、生成物２．５．１ｆ（３．２ｇ、
収率１００％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１８３８．８
【０２９２】
ステップ７．  ２．５．１ｇの合成
【０２９３】
【化７７】
2019214574.tif 000084
トリス（２−アミノエチル）アミン（５７３ｍｇ、０．５９ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ、
４．０当量）を、室温のジクロロメタン（１２ｍＬ）中の２．５．１ｆ（１．８ｇ、０．
９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。次い
で、溶液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ塩酸で、次いでブラインで洗浄した。有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、生成物２．５．１ｇ（３２７ｍｇ、収率１００
％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１６１７．０
【０２９４】
ステップ８．  ２．５．１ｈの合成
【０２９５】
【化７８】
2019214574.tif 000085
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２．５．１ｇ（１．４５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶
液に、０．５Ｍ水酸化ナトリウム（１０．７７ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ、６当量）を０℃
で添加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ
塩酸およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、生成
物２．５．１ｈ（１．３５ｇ、収率１００％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１５１８．
０
【０２９６】
ステップ９．  ２．５．１ｉの合成
【０２９７】
【化７９】
2019214574.tif 000086
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＢＯＰ（５２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２．０当量）
の溶液に、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量
）および２．５．１ｈ（１．４５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１５分
間かけて室温で添加した。室温で２０時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡ
ｃに溶解した。次いで、溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン）によって精製
して、生成物２．５．１ｉ（５９０ｍｇ、収率４０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１
４９９．８
【０２９８】
ステップ１０．  ２．５．１ｊの合成
【０２９９】
【化８０】
2019214574.tif 000087
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２．５．１ｉ（５５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量
）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．２０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ、６当量）
を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、反応溶液を酢酸エチルで希釈
し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘプタン／アセトン）によって精製して、生成物２．５．１ｊ
（３４７ｍｇ、収率７５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２６０．８
【０３００】
ステップ１１．  ２．５．１の合成
【０３０１】
【化８１】
2019214574.tif 000088
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２．５．１ｊ（１５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、１．０当量
）の溶液に、水酸化テトラブチルアンモニウムを添加し、得られた溶液を室温で１時間撹
拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブライ
ンで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ
によって精製して、生成物２．５．１（２．５ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋
１）１２１９．２
【０３０２】
ＩＩ．５．２  化合物２．５．２の合成
【０３０３】
【化８２】
2019214574.tif 000089
ステップ１．  ２．５．２ａの合成
【０３０４】
【化８３】
2019214574.tif 000090
−７８℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の塩化オキサリル（１６１ｍｇ、０．１１１ｍＬ、１．
２７ｍｍｏｌ、１６当量）の溶液に、ＤＭＳＯ（１９８ｍｇ、０．１８ｍＬ、２．５４ｍ
ｍｏｌ、３２当量）を添加し、得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで、反
応混合物に、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２．５．１ｉ（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、
１当量）の溶液を添加した。１０分後、ＴＥＡ（２８１ｍｇ、０．３８７ｍＬ、２．７８
ｍｍｏｌ、３５当量）を添加した。溶液を、−７８℃で１０分間、室温で３０分間撹拌し
た。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチルで
抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗材料をさらに精
製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２５８．９
【０３０５】
ステップ２．  ２．５．２ｂの合成
【０３０６】
【化８４】
2019214574.tif 000091
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の２．５．２ａ（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）
の溶液に、モルホリン（６９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、２０当量）および酢酸（４８ｍｇ
、０．０５ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。室温で１５分間撹拌した後
、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１０．０当量
）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物に、飽和塩
化アンモニウム水溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、有機層をブラインで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、生成物２．５．２ｂを得た。粗材料をさ
らに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３３０．
５
【０３０７】
ステップ３．  ２．５．２の合成
【０３０８】
【化８５】
2019214574.tif 000092
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２．５．２ｂ（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶
液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５重量％、３４ｍｇ、０．３７６
ｍｍｏｌ、２０当量）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応溶液を酢酸エ
チルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、濃縮した。粗材料を逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物２．５．２（２１ｍｇ、４
３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２８８．６
【０３０９】
ＩＩ．５．３  化合物２．５．３の合成
【０３１０】
【化８６】
2019214574.tif 000093
化合物２．５．３は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステップ
２において８−オキサ−３−アザ−ビシクロ（３．２．１）オクタンを使用して調製した
。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３１４．０
【０３１１】
ＩＩ．５．４  化合物２．５．４の合成
【０３１２】
【化８７】
2019214574.tif 000094
化合物２．５．４は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステップ
２において３−オキサ−８−アザ−ビシクロ（３．２．１）オクタンを使用して調製した
。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３１４．１
【０３１３】
ＩＩ．５．５  化合物２．５．５の合成
【０３１４】
【化８８】
2019214574.tif 000095
化合物２．５．５は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステップ
２において４−メタンスルホニルピペリジンを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）
１３６５．０
【０３１５】
ＩＩＩ．５．６  ２．５．６の合成
【０３１６】
【化８９】
2019214574.tif 000096
化合物２．５．６は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステップ
２において（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−モルホリンを使用して調製した。ＭＳｍ
／ｚ（Ｍ＋１）１３１６．９．
【０３１７】
ＩＩ．５．７  ２．５．７の合成
【０３１８】
【化９０】
2019214574.tif 000097
ステップ１．  ２．５．７ａの合成
【０３１９】
【化９１】
2019214574.tif 000098
０℃のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＣＤＩ（３８．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１０．０
当量）の溶液に、２．５．１ｉ（３０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し
、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温した。次いで、溶液に、モル
ホリン（２１ｍｇ、０．０２１ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ、１０当量）およびトリエチルア
ミン（２４．１ｍｇ、０．０３３ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した
。室温で１．５時間撹拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥させ、濃縮して、生成物２．５．７ａ（３３ｍｇ、１００％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３７４．０
【０３２０】
ステップ２．  ２．５．７の合成
【０３２１】
【化９２】
2019214574.tif 000099
テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）中の２．５．７ａ（３３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）の溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％、４
４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２０当量）を０℃で添加した。同じ温度で３０分間撹拌した
後、溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で、次いでブラインで洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって
精製して、生成物２．５．７（８ｍｇ、収率３４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３
３２．０
【０３２２】
ＩＩＩ．５．８  ２．５．８の合成
【０３２３】
【化９３】
2019214574.tif 000100
化合物２．５．８は、２．５．７の合成について記述されている手順に従い、ステップ
１においてピペリジン−４−オールを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３４７
．０．
【０３２４】
ＩＩ．５．９  ２．５．９の合成
【０３２５】
【化９４】
2019214574.tif 000101
化合物２．５．９は、２．５．７の合成について記述されている手順に従い、ステップ
１で１−メチルピペラジンを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３４５．９
【０３２６】
ＩＩ．５．１０  ２．５．１０の合成
【０３２７】
【化９５】
2019214574.tif 000102
ステップ１．  ２．５．１０ａの合成
【０３２８】
【化９６】
2019214574.tif 000103
ジクロロエタン（２５ｍＬ）中の２．５．２ａ（１．２ｇ、０．９５３ｍｍｏｌ、１．
０当量）の溶液に、１−（２−メトキシエチル）ピペラジン（１．３７５ｇ、９．５３ｍ
ｍｏｌ、１０当量）および酢酸（０．５４６ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加
した。室温で１５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０２ｇ
、９．５３ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した
。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濃縮した。粗材料をさらに精製することなく次のステップにおいて使用し
た。
【０３２９】
ステップ２．  ２．５．１０の合成
【０３３０】
【化９７】
2019214574.tif 000104
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２．５．１０ａ（１．２５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量
）の溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５重量％、２．７４ｇ、９
．０１ｍｍｏｌ、１０当量）を０℃で添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を酢
酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
させ、濃縮した。粗材料を逆相ＨＰＬＣによって精製した。収集した画分をＥｔＯＡｃに
溶解し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄して、ＴＦＡを除去した。生成物  ５８０ｍｇ（収
率４８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３４５．９
【０３３１】
ＩＩ．５．１１．  ２．５．１１の合成
【０３３２】
【化９８】
2019214574.tif 000105
化合物２．５．１１は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、１−（
オキセタン−３−イル）ピペラジンを使用して調製した。ＨＲＭＳ：１３４２．９４２６
（計算値１３４２．９４４２）。
【０３３３】
ＩＩ．５．１２．  ２．５．１２の合成
【０３３４】
【化９９】
2019214574.tif 000106
化合物２．５．１２は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２において１−イソプロピルピペラジンを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）：
１３３０．０
【０３３５】
ＩＩ．５．１３  化合物２．５．１３の合成
【０３３６】
【化１００】
2019214574.tif 000107
化合物２．５．１３は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２において１−エチルピペラジンを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）：１３１
５．９
【０３３７】
ＩＩ．５．１４  化合物２．５．１４の合成
【０３３８】
【化１０１】
2019214574.tif 000108
化合物２．５．１４は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２において１−シクロブチルピペラジンを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）：
１３４１．９
【０３３９】
ＩＩ．５．１５．  ２．５．１５の合成
【０３４０】
【化１０２】
2019214574.tif 000109
室温のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２．５．１４（６５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の溶液
に、Ｐｄ（炭素上１０％、５０ｍｇ）を添加し、混合物を１ａｔｍの水素下で３０分間撹
拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、生成物２．５．１５（５６ｍｇ
、収率８５％）を得た。ＨＲＭＳ：１３４１．９７１０４（計算値１３４１．９７２７２
）
【０３４１】
ＩＩ．５．１６  化合物２．５．１６の合成
【０３４２】
【化１０３】
2019214574.tif 000110
化合物２．５．１６は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２において２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンを使用して調製した。ＨＲ
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２９９．９００１
【０３４３】
ＩＩ．５．１７  化合物２．５．１７の合成
【０３４４】
【化１０４】
2019214574.tif 000111
化合物２．５．１７は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２において３−メトキシアゼチジンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１
２８７．９０１９（計算値１２８７．９０２０）
【０３４５】
ＩＩ．５．１８  化合物２．５．１８の合成
【０３４６】
【化１０５】
2019214574.tif 000112
化合物２．５．１８は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２において３，３−ジフルオロピロリジンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋
１）１３０７．８８７５（計算値１３０７．８８８２）
【０３４７】
ＩＩ．５．１９  化合物２．５．１９の合成
【０３４８】
【化１０６】
2019214574.tif 000113
化合物２．５．１９は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２において３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，
４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）
１３９２．８９３８（計算値１３９２．８９５８）
【０３４９】
ＩＩ．５．２０  化合物２．５．２０の合成
【０３５０】
【化１０７】
2019214574.tif 000114
化合物２．５．２０は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２において４−（メチルスルホニル）ピペリジンを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ
＋１）１３６３．９００８（計算値１３６３．９００２）
【０３５１】
ＩＩ．５．２１  化合物２．５．２１の合成
【０３５２】
【化１０８】
2019214574.tif 000115
化合物２．５．２１は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２においてホモピペラジンを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３０２．８
【０３５３】
ＩＩ．５．２２  化合物２．５．２２の合成
【０３５４】
【化１０９】
2019214574.tif 000116
化合物２．５．２２は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２において２−メトキシ−Ｎ−メチルエチルアミンを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（
Ｍ＋１）１２９０．１
【０３５５】
ＩＩ．５．２３  化合物２．５．２３の合成
【０３５６】
【化１１０】
2019214574.tif 000117
化合物２．５．２３は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２において１−（ピペラジン−１−イル−）エタノンを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ
（Ｍ＋１）１３２９．９
【０３５７】
ＩＩ．５．２４  化合物２．５．２４の合成
【０３５８】
【化１１１】
2019214574.tif 000118
化合物２．５．２４は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２において１−エチルピペラジンを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３５９
．９０
【０３５９】
ＩＩ．５．２５  化合物２．５．２５の合成
【０３６０】
【化１１２】
2019214574.tif 000119
化合物２．５．２５は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２においてＮ−メチル−１−（ピリジン−３−イル）メタンアミンを使用して調製した
。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３２３．９
【０３６１】
ＩＩ．５．２６  化合物２．５．２６の合成
【０３６２】
【化１１３】
2019214574.tif 000120
化合物２．５．２６は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２においてピペリジン−４−カルボニトリルを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１
）１３１１．９０
【０３６３】
ＩＩ．５．２７  化合物２．５．２７の合成
【０３６４】
【化１１４】
2019214574.tif 000121
化合物２．５．２７は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２においてＮ，Ｎ−ジメチル−２−（メチルアミノ）アセトアミドを使用して調製した
。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３１７．９
【０３６５】
ＩＩ．５．２８  化合物２．５．２８の合成
【０３６６】
【化１１５】
2019214574.tif 000122
化合物２．５．２８は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２において１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを使用して調製した。
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３４５．０
【０３６７】
ＩＩ．５．２９  化合物２．５．２９の合成
【０３６８】
【化１１６】
2019214574.tif 000123
化合物２．５．２９は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２において１−メチルピペラジンを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３００
．９
【０３６９】
ＩＩ．５．３０  化合物２．５．３０の合成
【０３７０】
【化１１７】
2019214574.tif 000124
化合物２．５．３０は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２においてピペラジン−２−オンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３
００．８９７５（計算値１３００．８９７２）
【０３７１】
ＩＩ．５．３１  化合物２．５．３１の合成
【０３７２】
【化１１８】
2019214574.tif 000125
化合物２．５．３１は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２においてエチルピペラジン−１−カルボキシレートを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ
／ｚ（Ｍ＋１）１３５８．９３７０（計算値１３５８．９３９１）
【０３７３】
ＩＩ．５．３２  化合物２．５．３２の合成
【０３７４】
【化１１９】
2019214574.tif 000126
化合物２．５．３２は、２．５．７の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ１においてＮ，１−ジメチルピペリジン−４−アミンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ
／ｚ（Ｍ＋１）１３７２．９５３５（計算値：１３７２．９５４７）。
【０３７５】
ＩＩ．５．３３  化合物２．５．３３の合成
【０３７６】
【化１２０】
2019214574.tif 000127
化合物２．５．３３は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２において２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタンを使用して調製した。ＨＲ
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３１３．９１６９（計算値１３１３．９１７６）
【０３７７】
ＩＩ．５．３４  化合物２．５．３４の合成
【０３７８】
【化１２１】
2019214574.tif 000128
化合物２．５．３４は、２．５．２の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ２において（Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリンを使用して調製した。ＭＳｍ／
ｚ（Ｍ＋１）１３３３．１
【０３７９】
ＩＩ．５．３５．  ２．５．３５の合成
【０３８０】
【化１２２】
2019214574.tif 000129
化合物は、２．５．１５の合成について記述されている手順に従って調製した。ＨＲＭ
Ｓｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３４６．９７４５（計算値１３４６．９７５５）
【０３８１】
ＩＩ．６．１  ２．６．１の合成
【０３８２】
【化１２３】
2019214574.tif 000130
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（フラン−２−イル）−３−ヒ
ドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）カルバメート［２．６．１ａ］の合成
【０３８３】
【化１２４】
2019214574.tif 000131
ＭｅＯＨ（１９７ｍＬ）中の２．５．１ｂ（２０ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、テ
トラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４７．３ｍＬ、４７．３ｍｍｏ
ｌ、１．２当量）を室温で添加した。終夜撹拌した後、反応混合物に水およびＥｔＯＡｃ
を添加した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、（（１Ｓ，２Ｓ）−１−フラン−２
−イル−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（１０．５１ｇ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.37 (s, 1H)
, 6.33 (s, 1H), 6.27 (br, s, 1H), 5.41 (br, s, 1H), 3.41 (br, s, 2H), 3.05 (s, 1
H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.01(m, 3H).
【０３８４】
ステップ２．  ［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ
）−３−フラン−２−メチルプロポキシ］酢酸［２．６．１ｂ］の合成
【０３８５】
【化１２５】
2019214574.tif 000132
０℃のＴＨＦ（２．２ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、１３４．０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、
３．０当量）の懸濁液に、２．６．１ａ（３００．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ブロモ酢
酸（４６４．０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、３．０当量）およびヨウ化ナトリウム（１６７．
０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。室温で７時間撹拌した後、反応混合物を
０℃の水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。有
機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、［
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ）−３−フラン−２
−イル−２−メチル−プロポキシ］酢酸（２８７．０ｍｇ）を得、これをさらに精製する
ことなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）３５０．０
【０３８６】
ステップ３．  ４−｛２−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メ
チルアミノ）−３−フラン−２−イル−２−メチル−プロポキシ］−アセチル｝−ピペラ
ジン−１−カルボン酸ベンジルエステル［２．６．１ｃ］の合成
【０３８７】
【化１２６】
2019214574.tif 000133
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチ
ルアミノ）−３−フラン−メチルプロポキシ］酢酸（４７３．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７５７ｕＬ、４．３ｍｍｏｌ、３当量）およびＨＡＴＵ（７１４
．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．３当量）を連続的に添加した。１０分間撹拌した後、溶
液に、ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６３７．０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ
、２．０当量）を添加し、得られた溶液を３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍ
Ｌ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃
縮した。得られた残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／
ヘプタン）によって精製して、４−｛２−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−メチルアミノ）−３−フラン−２−イル−２−メチル−プロポキシ］−アセ
チル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（６７５．０ｍｇ、収率８８％）
を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.41-7.29 (m, 6H), 6.34-6.10 (2H), 5.29-4.94 (m,
3H), 4.04 (s, 2H), 3.74-3.49, (m, 10H), 2.68 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.46 (s, 9H
). 1.26 (d, 3H).ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）５５２．３
【０３８８】
ステップ４．  ４−［２−（２Ｓ，３Ｓ）−３−フラン−２−イル−２−メチル−３−メ
チルアミノ−プロポキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
［２．６．１ｄ］の合成
【０３８９】
【化１２７】
2019214574.tif 000134
０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中の４−｛２−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−メチルアミノ）−３−フラン−２−イル−２−メチル−プロポキシ］−アセ
チル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２５０．０ｍｇ、０．４７ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ
（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空濃縮して、４−［２−（２Ｓ，３Ｓ）−３−フラン−２−イル−２
−メチル−３−メチルアミノ−プロポキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸
ベンジルエステルを固体（１６６．０ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく次
のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）４３０．３
【０３９０】
ステップ５．  ４−［２−（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−メチルアミノ）−プロピオニル］−メチルアミノ｝−３−フラン−２−イル
−２−メチルプロポキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
［２．６．１ｅ］の合成
【０３９１】
【化１２８】
2019214574.tif 000135
ＤＣＭ（９ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン−ＯＨ（３７６．０ｍｇ、１
．９ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４８４ｕＬ、２．８ｍｍｏｌ、３．
０当量）およびＨＡＴＵ（７０３．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を連続的に添
加し、１０分間撹拌し、その後、４−［２−（２Ｓ，３Ｓ）−３−フラン−２−イル−２
−メチル−３−メチルアミノ−プロポキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸
ベンジルエステル（３９７．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１２時間撹
拌した後、反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィー（アセトン／ヘプタン）によって精製して、４−［２−（２Ｓ，３Ｓ）−
３−｛［Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−プロピオニル］
−メチルアミノ｝−３−フラン−２−イル−２−メチルプロポキシ）−アセチル］−ピペ
ラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４１６．０ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ（Ｍ＋１）６１５．８
【０３９２】
ステップ６．  ４−［２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−メチル−アミノ）プロピオニル］−メチルアミノ｝−３−カルボキシ−２
−メチル−プロポキシ）アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル［２
．６．１ｆ］の合成
【０３９３】
【化１２９】
2019214574.tif 000136
Ｈ２Ｏ／ＣＣｌ４／ＣＨ３ＣＮ（３：２：３、１９ｍＬ）中のＮａＩＯ４（８６８．０
ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、６．０当量）の撹拌混合物に、ＲｕＣｌ３（４８．０ｍｇ、０．
２３ｍｍｏｌ、０．３４当量）を添加した。１５分間撹拌した後、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）
中の４−［２−（２Ｓ，３Ｓ）−３−｛［Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
メチルアミノ）−プロピオニル］−メチルアミノ｝−３−フラン−２−イル−２−メチル
プロポキシ）−アセチル］−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４１６．０
ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し
、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液
、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮して、４−［２−（（２Ｓ，３
Ｓ）−３−｛［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）プロピ
オニル］−メチルアミノ｝−３−カルボキシ−２−メチル−プロポキシ）アセチル］−ピ
ペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（４８０．０ｍｇ）を得、これをさらに精製
することなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）５９３．３
【０３９４】
ステップ７．  ２．６．１ｇの合成
【０３９５】
【化１３０】
2019214574.tif 000137
０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の２．６．１ｈ（８２．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．１
当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６５ｕＬ、０．３７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＡＴＵ（
５７．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＨＯＡｔ（２０．０ｍｇ、０．１
５ｍｍｏｌ、１．２当量）を連続的に添加し、１０分間撹拌し、その後、アミン１（１．
２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（２
０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真
空濃縮した。得られた残留物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（アセトン
／ヘプタン）によって精製して、２．６．１ｇを黄色固体（１６４．０ｍｇ、収率７６％
）として得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）１７６１．９
【０３９６】
ステップ８．  ２．６．１ｈの合成
【０３９７】
【化１３１】
2019214574.tif 000138
０℃のＤＣＭ（７０８ｕＬ）中の２．６．１ｇ（１６４．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＴＦＡ（２３６ｕＬ）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（
３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濾過し、真空濃縮して、２．６．１ｈ（１５５．０ｍｇ）を得た。粗材料をさらに
精製することなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）１６６１．３
【０３９８】
ステップ９．  ２．６．１ｉの合成
【０３９９】
【化１３２】
2019214574.tif 000139
０℃のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１、１ｍＬ）中の２．６．１ｈ（１５５．０ｍ
ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（２０．０ｍｇ、０．５ｍｍ
ｏｌ、５．０当量）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍ
Ｌ）で希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、真空濃縮して、２．６．１ｉ（６５．０ｍｇ、収率４５％）を得た。粗材料をさ
らに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１５３９．６
【０４００】
ステップ１０．  ２．６．１ｊの合成
【０４０１】
【化１３３】
2019214574.tif 000140
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のＢＯＰ（３５．０ｍｇ、８０．０ｕｍｏｌ、２．０当量）の溶
液に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１１．０ｍｇ、８０．０ｕｍｏｌ、２．０当量
）および化合物２．６．１ｉ（６５．０ｍｇ、４０．０ｕｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を
介して０℃でゆっくりと添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を半分の体積
まで真空濃縮し、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。
有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲル上でのカラムクロ
マトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物２．６．１ｊ（３０．０
ｍｇ、４７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）１５４３．９
【０４０２】
ステップ１１．  ２．６．１ｋの合成
【０４０３】
【化１３４】
2019214574.tif 000141
ＤＣＭ（２６３ｕＬ）中の２．６．１ｊ（４０．０ｍｇ、３０．０ｕｍｏｌ）の溶液に
、トリエチルアミン（３１ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ、８．５当量）、トリエチルシラン（１
４７ｕＬ、０．９ｍｍｏｌ、３５．０当量）および酢酸パラジウム（６．０ｍｇ、３０ｕ
ｍｏｌ、１．０当量）を連続的に添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＤＣ
Ｍで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空濃縮して、２．６．１ｋを固体（４
０．０ｍｇ）として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳｍ
／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）１４０９．４
【０４０４】
ステップ１２．  ２．６．１の合成
【０４０５】
【化１３５】
2019214574.tif 000142
０℃のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２．６．１ｋ（４０．０ｍｇ、３０．０ｕｍｏｌ）の溶
液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５重量％、１２１ｕＬ、０．３ｍ
ｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨ
ＳＯ４水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗残留物を逆
相ＨＰＬＣによって精製して、２．６．１を白色固体（５．０ｍｇ、収率１３％）として
得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３４４．９
【０４０６】
ＩＩ．６．２  ２．６．２の合成
【０４０７】
【化１３６】
2019214574.tif 000143
ステップ１．  ２．６．２ａの合成
室温の１，２−ジクロロエタン（５７７ｕＬ）中の化合物２．６．１ｋ（８０．０ｍｇ
、６０ｕｍｏｌ）およびテトラヒドロ−ピラン−４−オン（１１６．０ｍｇ、１．１５ｍ
ｍｏｌ、２０当量）の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０．０ｍｇ
、０．０９ｍｍｏｌ、１．６当量）およびＡｃＯＨ（４．０ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１
．２当量）を添加した。１２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でク
エンチし、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、真空濃縮して、化合物２．６．２ａ（１００ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ
＋Ｎａ）１４９３．９
【０４０８】
ステップ２．  ２．６．２の合成
【０４０９】
【化１３７】
2019214574.tif 000144
０℃のＭｅＯＨ（７００ｕＬ）中の２．６．２ａ（１００．０ｍｇ、７０ｕｍｏｌ）の
溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％、７２．０ｕＬ、０．７ｍ
ｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨ
ＳＯ４水溶液の添加によって中和し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精
製して、生成物（２．０ｍｇ、５．２ｍｉｎ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４２８．
９。
【０４１０】
ＩＩ．６．３  ２．６．３の合成
【０４１１】
【化１３８】
2019214574.tif 000145
ステップ１．  ２．６．３ａの合成
【０４１２】
【化１３９】
2019214574.tif 000146
室温の１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中の化合物２．６．１ｋ（１３３．０ｍｇ、
０．１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（２３．０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１０当量）
の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ
、１．６当量）およびＡｃＯＨ（７．０ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し
た。１２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水層をＤ
ＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃
縮して、化合物２．６．３ａ（１１０．０ｍｇ、収率８２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋
Ｎａ）１４２３．８。
【０４１３】
ステップ２．  ２．６．３ｂの合成
【０４１４】
【化１４０】
2019214574.tif 000147
０℃のＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の２．６．３ａ（１１０．０ｍｇ、８０．０ｕｍｏｌ
）の溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％、８３．０ｕＬ、０．
８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎ
ａＨＳＯ４水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を逆相ＨＰ
ＬＣによって精製して、２．６．３ｂを白色固体（２．１ｍｇ、収率１０％）として得た
。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３５８．９
【０４１５】
ＩＩ．６．４  ２．６．４の合成
【０４１６】
【化１４１】
2019214574.tif 000148
ステップ１．  ２．６．４ａの合成
【０４１７】
【化１４２】
2019214574.tif 000149
室温の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中の化合物２．６．１ｋ（２５０．０ｍｇ、
０．１８ｍｍｏｌ）およびアセトン（１３２ｕＬ、１．８ｍｍｏｌ、１０．０当量）の懸
濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６１．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１
．６当量）およびＡｃＯＨ（１３ｕＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。１
２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭ
で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し
て、２．６．４ａ（１６４．０ｍｇ、収率６５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）１４
５１．８
【０４１８】
ステップ２  ２．６．４の合成
【０４１９】
【化１４３】
2019214574.tif 000150
０℃のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の２．６．４ａ（１６４．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の
溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％、１２１ｕＬ、１．１ｍｍ
ｏｌ、１０．０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＳ
Ｏ４水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによっ
て精製して、２．６．４を白色固体（２．０ｍｇ、収率１０％）として得た。ＭＳｍ／ｚ
（Ｍ＋Ｈ）１３８６．９。
【０４２０】
ＩＩ．６．５  ２．６．５の合成
【０４２１】
【化１４４】
2019214574.tif 000151
ステップ１．  ２．６．５ａの合成
【０４２２】
【化１４５】
2019214574.tif 000152
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２．６．１ｋ（５０．０ｍｇ、４０．０ｕｍｏｌ）の溶液
に、ＤＩＰＥＡ（４４．０ｕＬ、０．２５ｍｍｏｌ、７．０当量）および２，２，２−ト
リフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（２６．０ｕＬ、０．１８ｍｍｏｌ、
５．０当量）を室温で添加した。反応混合物を、Ｎ２下で７８℃に１時間加熱した。反応
混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空濃縮して、２．６．５ａ（８０．０ｍｇ）
を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０４２３】
ステップ２．  ２．６．５の合成
【０４２４】
【化１４６】
2019214574.tif 000153
０℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２．６．５ａ（８０．０ｍｇ、６０．０ｕｍｏｌ）の溶
液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％、５７ｕＬ、０．５５ｍｍｏ
ｌ、１０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ４水
溶液でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって
精製して、２．６．５を白色固体（１．１ｍｇ、収率１０％）として得た。ＭＳｍ／ｚ（
Ｍ＋Ｈ）１４２６．９
【０４２５】
ＩＩ．６．６  ２．６．６の合成
【０４２６】
【化１４７】
2019214574.tif 000154
ステップ１．  ２．６．６ａの合成
【０４２７】
【化１４８】
2019214574.tif 000155
室温の１，２−ジクロロエタン（６００ｕＬ）中の化合物２．６．１ｋ（８０．０ｍｇ
、６０．０ｕｍｏｌ）および３，３，３−トリフルオロプロパナール（６４ｕＬ、０．５
８ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０．
０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．６当量）およびＡｃＯＨ（４ｕＬ、７０ｕｍｏｌ、１．
２当量）を添加した。１２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエ
ンチし、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、真空濃縮して、２．６．６ａ（８０．０ｍｇ）を得、これをさらに精製するこ
となく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１４８４．０
【０４２８】
ステップ２．  ２．６．６の合成
【０４２９】
【化１４９】
2019214574.tif 000156
０℃のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２．６．６ａ（８０．０ｍｇ、６０．０ｕｍｏｌ）の溶
液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％、５７ｕＬ、０．５５ｍｍｏ
ｌ、１０．０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ
４水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによ
って精製して、２．６．６（１．４ｍｇ、収率１０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１
４４０．９
【０４３０】
ＩＩ．７  化合物２．７の合成
【０４３１】
【化１５０】
2019214574.tif 000157
ステップ１．  メチル２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
（メチル）アミノ）−３−（フラン−２−イル）−２−メチルプロポキシ）アセテート［
２．７ａ］の合成
【０４３２】
【化１５１】
2019214574.tif 000158
０℃のメタノール（２ｍＬ）中の化合物２．６．１ｂ（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（ヘキサン中１．０Ｍ、６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、２．０
当量）を滴下添加した。室温で３０分間撹拌した後、酢酸（０．１７９ｍｌ、３．１ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）を滴下添加して、未反応のＴＭＳ−ジアゾメタンをクエンチした。反
応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン
）上で精製して、化合物２．７ａ（０．９５ｇ、収率８９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋
Ｎａ）３６４．３．1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.30 - 7.40 (m, 1H), 6.32 (dd, J = 1.8
6, 3.13 Hz, 1H), 6.27 (br-s)および6.20 (br-s, 1H), 5.21 (d, J = 11.15 Hz)および5
.03 (d, J = 10.22 Hz, 1H), 3.96 - 4.02 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.39 - 3.46 (m, 1H
), 3.20 (dd, J = 6.92, 8.97 Hz, 1H), 2.69 (br-s, 3H), 2.39 - 2.52 (m, 1H), 1.47 
(br-s., 9H), 1.08 (br-s., 3H).
【０４３３】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（フラン−２−イル）−３−（
２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−メチルプロピル）（メチル）カルバメー
ト［２．７ｂ］の合成
【０４３４】
【化１５２】
2019214574.tif 000159
０℃のエーテル（２ｍｌ）中の化合物２．７ａ（１２０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）
の溶液に、臭化メチルマグネシウム（エーテル中３Ｍ、２ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ、１７．
０当量）を滴下添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を０℃の１．０Ｍ  ＨＣ
ｌ水溶液（ｐＨ約５）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物２．７ｂ（１２０．０ｍｇ）を得、これをさらに
精製することなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）３６４．２
【０４３５】
ステップ３．  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−３−メチルブタン酸［２．７
ｃ］の合成
【０４３６】
【化１５３】
2019214574.tif 000160
室温の水：ＣＣｌ４：ＭｅＣＮ（３：２：３、９．６ｍｌ）中の化合物２．７ｂ（１２
０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（４５１．０ｍｇ、２
．１ｍｍｏｌ、６．０当量）、続いて塩化ルテニウム（２５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ
、０．３４当量）を添加した。４５分間撹拌した後、水層を酢酸エチル（３×５ｍｌ）で
抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（２５ｍｌ）、ブラインで洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮して、化合物２．７ｃ（１００．０ｍｇ）を
得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）３
４２．２
【０４３７】
ステップ４．  ２．７ｄの合成
【０４３８】
【化１５４】
2019214574.tif 000161
０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中のアミン１（３６４．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に
、化合物２．７ｃ（１００．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（０
．２７３ｍｌ、１．５７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＨＡＴＵ（１５５．０ｍｇ、０．
４１ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を真空
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製して、化合物２．
７ｄ（２８９ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）１４８７．１
【０４３９】
ステップ５．  ２．７ｅの合成
【０４４０】
【化１５５】
2019214574.tif 000162
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の２．７ｄ（５９７．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣ
Ｍ（３ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を０℃でゆっくりと添加した。０℃で３時間撹
拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、脱Ｂｏｃ中間体（５５７．０ｍ
ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。０℃のＤＣＭ（５ｍ
Ｌ）中の脱Ｂｏｃ中間体（５５７．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ−Ｎ−
Ｍｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（１６６．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＩＰＥ
Ａ（０．３７ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＨＡＴＵ（３１０．０ｍｇ、０
．８２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応混合物を真
空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）上で精製して、化合物
２．７ｅ（４５０．０ｍｇ、７１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）１５７２．７
【０４４１】
ステップ６．  ２．７ｆの合成
【０４４２】
【化１５６】
2019214574.tif 000163
０℃のＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物２．７ｅ（４５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を添加した。０℃で３０分間撹拌
した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭ（３×
２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して
、脱Ｂｏｃ中間体（２１０．０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップ
に使用した。
【０４４３】
０℃のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１／１／１、１．５ｍＬ）中の脱Ｂｏｃ中間体の溶
液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、３．３当量）を添加した。
０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＫＨＳＯ４（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣ
Ｍ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空
濃縮して、化合物２．７ｆ（１９６．０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の
ステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）１３７２．７
【０４４４】
ステップ７．  ２．７ｇの合成
【０４４５】
【化１５７】
2019214574.tif 000164
０℃のＤＣＭ（８０ｍｌ）中のＢＯＰ（１５８．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、２．０当
量）の溶液に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤＭＡＰ（４３．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、
２．０当量）および化合物２．７ｆ（２４１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の予め混合し
た溶液を、添加漏斗を介して３時間かけて添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応混
合物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ）上で精製して
、化合物２．７ｇ（１０３．０ｍｇ、収率４３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）１３
５５．６
【０４４６】
ステップ８．  ２．７の合成
【０４４７】
【化１５８】
2019214574.tif 000165
０℃のメタノール（２．４ｍｌ）中の２．７ｇ（１０３．０ｍｇ、７７．０ｕｍｏｌ）
の溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％、０．３５ｍｌ、０．８
５ｍｍｏｌ、１１．０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎ
ａＨＳＯ４水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和
ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相ＨＰ
ＬＣ上で精製して、化合物２．７（８７．０ｍｇ、収率８７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ
＋１）１２９０．９
【０４４８】
ＩＩ．８．１  ２．８．１の合成
【０４４９】
【化１５９】
2019214574.tif 000166
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（フラン−２−イル）−３−（
２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルプロピル）（メチル）カルバメート［２．８．１
ａ］の合成
【０４５０】
【化１６０】
2019214574.tif 000167
メタノール（７ｍＬ）中の化合物２．７ａ（０．９５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に
、水素化ホウ素ナトリウム（１．０５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を０℃で添
加した。１時間撹拌した後、反応物を１．０Ｍ硫酸でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合
わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物２．８．
１ａ（０．８５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ
ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）３３６．３
【０４５１】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリル）オキシ）エトキシ−１−（フラン−２−イル）−２−メチルプロピル）
（メチル）カルバメート［２．８．１ｂ］の合成
【０４５２】
【化１６１】
2019214574.tif 000168
室温のＤＣＭ（８ｍＬ）中の２．８．１ａ（０．９５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に
、イミダゾール（０．３１ｇ、４．５５ｍｏｌ、１．５当量）およびＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（
０．９ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応
混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｍ硫酸水溶液で洗浄した。合わせた有機層
をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘプタン）上で精製して、化合物２．８．１ｂ（１．６ｇ、９６％）
を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）５７４．４。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.64 - 7.75 (m
, 5H), 7.30 - 7.46 (m, 6H), 6.28 (d, J = 1.86 Hz, 1H), 6.21 (br-s)および6.15 (br
-s, 1H), 5.15 (d, J = 10.37 Hz)および4.98 (d, J = 10.56 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.
31 Hz, 2H), 3.44 (qt, J = 5.23, 10.91 Hz, 2H), 3.32 (br-s, 1H), 3.12 (dd, 1H), 2
.70 (br-s, 3H), 2.43-2.36 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.03 (s, 3H), 1.07 (s, 9H).
【０４５３】
ステップ３．  ベンジル（（９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｒ）−１０−（フラン−２−イル）−２
，２，９，１１−テトラメチル−１２−オキソ−３，３−ジフェニル−４，７−ジオキサ
−１１−アザ−３−シラテトラデカン−１３−イル）（メチル）カルバメート［２．８．
１ｃ］の合成
【０４５４】
【化１６２】
2019214574.tif 000169
０℃のＤＣＭ（１ｍｌ）中の化合物２．８．１ｂ（８００．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ
）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加した。１０℃で４５分間撹拌し
た後、反応混合物を真空濃縮して、脱ｂｏｃ中間体（６５５．０ｍｇ）を得、これをさら
に精製することなく次のステップに使用した。０℃のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の脱ｂｏｃ中
間体（６５５．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｍｅ−Ｚ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ
（６８８．０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＨＡＴＵ（８２７．０ｍｇ
、２．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１．２６ｍｌ、７．２５ｍｍｏｌ
、５．０当量）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮し、シリ
カゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン）上で精製して、化合物２．８．１ｃ
（３００．０ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）６７１．２
【０４５５】
ステップ４．  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−（（ベンジルオキシ）カルボニル）
（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）−４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリル）オキシ）エトキシ）−３−メチルブタン酸［２．８．１ｄ］の合成
【０４５６】
【化１６３】
2019214574.tif 000170
室温のヘプタン／酢酸エチル／水（３／１／４、４０ｍｌ）中の化合物２．８．１ｃ（
３００．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（６６９．０ｍｇ
、３．１３ｍｍｏｌ、７．０当量）、続いてＲｕＣｌ３（７５．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ、０．６４当量）を添加した。４５分間撹拌した後、反応混合物をセライトに通して濾
過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、飽和重亜硫酸ナ
トリウムおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空
濃縮して、化合物２．８．１ｄ（３００．０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく
次のステップに供した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）６４９．２
【０４５７】
ステップ５．  ２．８．１ｅの合成
【０４５８】
【化１６４】
2019214574.tif 000171
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２．８．１ｄ（３００．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ
）の溶液に、アミン１（５３８．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．
４０ｍｌ、２．３１ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＨＡＴＵ（２４６．０ｍｇ、０．６５
ｍｍｏｌ、１．４当量）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮
し、シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ）上で精製して、化合物２．８．
１ｅ（５２０．０ｍｇ、収率６３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１７９５．２
【０４５９】
ステップ６．  ２．８．１ｆの合成
【０４６０】
【化１６５】
2019214574.tif 000172
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の化合物２．８．１ｅ（５２０．０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の
溶液に、トリエチルシラン（０．２３１ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）、トリエ
チルアミン（０．２０２ｍｌ、１．４５ｍｍｏｌ、５．０当量）および酢酸パラジウム（
ＩＩ）（３２．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．５当量）を添加した。室温で４時間撹拌
した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、濾過した
。濾液をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２．８．１ｆ（４８１．０ｍｇ）を得、これをさら
に精製することなく次のステップに供した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）１６９３．２
【０４６１】
ステップ７．  ２．８．１ｇの合成
【０４６２】
【化１６６】
2019214574.tif 000173
０℃のＴＨＦ／水／メタノール（１／１／１、４．２ｍＬ）中の化合物２．８．１ｆ（
７０３．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを固体（５５．０ｍｇ
、１．３１ｍｍｏｌ、３．１当量）として添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合
物を飽和ＫＨＳＯ４水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物２
．８．１ｇ（６６１．０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに供し
た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１５６２．３
【０４６３】
ステップ８．  ２．８．１ｈの合成
【０４６４】
【化１６７】
2019214574.tif 000174
０℃のＤＣＭ（２００ｍｌ）中のＢＯＰ（３９７．０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ、２．
０当量）の溶液に、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の化合物２．８．１ｇ（７００．０ｍｇ、０
．４４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１０．０ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ、２．０当量
）の予め混合した溶液を、添加漏斗を介して３時間かけて添加した。室温で２４時間撹拌
した後、反応混合物を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ）
上で精製して、化合物２．８．１ｈ（１８２ｍｇ、収率２６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ
＋２３）１５６６．１
【０４６５】
ステップ９．  ２．８．１ｉの合成
【０４６６】
【化１６８】
2019214574.tif 000175
室温のＴＨＦ（１．５ｍｌ）中の化合物２．８．１ｈ（１４０．０ｍｇ、９１ｕｍｏｌ
）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ、１１．０当量）を添加
した。１２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、飽和ＫＨＳＯ４水
溶液（５ｍｌ）、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）上で精製して、化合物
２．８．１ｉ（１１０．０ｍｇ、収率９３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）１３２７
．０
【０４６７】
ステップ１０．  ２．８．１ｊの合成
【０４６８】
【化１６９】
2019214574.tif 000176
−７８℃の冷却したＤＣＭ（１ｍＬ）に、塩化オキサリル（４０ｕｌ、０．４６ｍｍｏ
ｌ、１９．９当量）、続いてＤＭＳＯ（０．１ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ、６１．３当量）
を添加し、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の化合物
２．８．１ｉ（３０．０ｍｇ、２３．０ｕｍｏｌ）の溶液を、続いてトリエチルアミン（
０．１１２ｍｌ、０．８１ｍｍｏｌ、３５．０当量）を、反応混合物に滴下添加した。−
７８℃で１時間、室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、
飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物２．８
．１ｊ（３１．６ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに供した。Ｍ
Ｓｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３０３．１
【０４６９】
ステップ１１．  ２．８．１ｋの合成
【０４７０】
【化１７０】
2019214574.tif 000177
室温のジクロロエタン（１．５ｍｌ）中の２．８．１ｊの溶液に、モルホリン（１８ｕ
ｌ、０．２１ｍｍｏｌ、９．０当量）、酢酸（１２．０ｕｌ、０．２１ｍｍｏｌ、９．０
当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ
、９．０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液（５ｍｌ）でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物２．８．１ｋ（３１．６ｍｇ）を得、
これをさらに精製することなく次のステップに供した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３７５
【０４７１】
ステップ１２．  ２．８．１の合成
【０４７２】
【化１７１】
2019214574.tif 000178
０℃のメタノール（２ｍＬ）中の２．８．１ｋ（３１．６ｍｇ、２３．０ｕｍｏｌ）の
溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（メタノール中２５％、０．３ｍＬ、０．８５
３ｍｍｏｌ、３７．０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｋ
ＨＳＯ４水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによ
って精製して、化合物２．８．１（８．０ｍｇ、収率２６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋
１）１３３１．９
【０４７３】
ＩＩ．８．２  化合物２．８．２の合成
【０４７４】
【化１７２】
2019214574.tif 000179
化合物２．８．２は、２．８．１の合成について記述されている手順に従い、ステップ
１１においてチオモルホリン１，１−ジオキシドを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋
１）１３７９．９
【０４７５】
ＩＩＩ．８．３  化合物２．８．３の合成
【０４７６】
【化１７３】
2019214574.tif 000180
化合物２．８．３は、２．８．１の合成について記述されている手順に従い、ステップ
１１においてトリフルオロエチルメチルアミンを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１
）１３５７．９
【０４７７】
ＩＩ．８．４  化合物２．８．４の合成
【０４７８】
【化１７４】
2019214574.tif 000181
化合物２．８．４は、２．８．１の合成について記述されている手順に従い、ステップ
１１において（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリンを使用して調製した。ＭＳｍ
／ｚ（Ｍ＋１）１３５９．９５７３
【０４７９】
ＩＩ．８．５  化合物２．８．５の合成
【０４８０】
【化１７５】
2019214574.tif 000182
化合物２．８．５は、２．８．１の合成について記述されている手順に従い、ステップ
１１において１−イソプロピルピペラジンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１
）１３７２．９９１２
【０４８１】
ＩＩ．８．６  化合物２．８．６の合成
【０４８２】
【化１７６】
2019214574.tif 000183
化合物２．８．６は、２．８．１の合成について記述されている手順に従い、ステップ
１１において（Ｓ）−３−メチルモルホリンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋
１）１３４５．９４２６
【０４８３】
ＩＩ．８．７  化合物ＩＩ．８．７の合成
【０４８４】
【化１７７】
2019214574.tif 000184
化合物２．８．７は、２．８．１の合成について記述されている手順に従い、ステップ
１１において（Ｓ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩を使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／
ｚ（Ｍ＋１）１３４５．９４０８
【０４８５】
ＩＩ．８．８  化合物２．８．８の合成
【０４８６】
【化１７８】
2019214574.tif 000185
化合物２．８．８は、２．８．１の合成について記述されている手順に従い、ステップ
１１において１−シクロブチルピペラジン二塩酸塩を使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ
（Ｍ＋１）１３８４．９８６９
【０４８７】
ＩＩ．８．９  化合物２．８．９の合成
【０４８８】
【化１７９】
2019214574.tif 000186
化合物２．８．９は、２．８．１の合成について記述されている手順に従い、ステップ
１１において３−メトキシ−アゼチジンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）
１３３１．９２５９
【０４８９】
ＩＩ．８．１０  化合物２．８．１０の合成
【０４９０】
【化１８０】
2019214574.tif 000187
化合物２．８．１を、２．５．１５の合成について記述されている手順に従って、２．
８．１０に転換した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３３３．９４３７
【０４９１】
ＩＩ．８．１１  化合物２．８．１１の合成
【０４９２】
【化１８１】
2019214574.tif 000188
化合物２．８．１１は、２．８．１の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ１１において（Ｓ）−ヘキサヒドロ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３−オンを
使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３８６．９３１
【０４９３】
ＩＩ．９．  化合物２．９の合成
【０４９４】
【化１８２】
2019214574.tif 000189
ステップ１．  ２．９ａの合成
【０４９５】
【化１８３】
2019214574.tif 000190
０℃のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２．８．１ｉ（３３．０ｍｇ、３１ｕｍｏｌ）の溶液
に、ＣＤＩ（５０．０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、１２．２当量）を添加した。反応混合
物を室温で２時間撹拌し、その後、Ｎ−メチルピペラジン（２８ｕｌ、０．２５３ｍｍｏ
ｌ、１０．０当量）およびトリエチルアミン（３５ｕｌ、０．２５３ｍｍｏｌ、１０．０
当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮して、化合物２．９
ａ（３１．６ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに供した。ＭＳｍ
／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）１４５５．１
【０４９６】
ステップ２．  ２．９の合成
【０４９７】
【化１８４】
2019214574.tif 000191
０℃のメタノール（２ｍＬ）中の２．９ａ（３１．６ｍｇ、２３．０ｕｍｏｌ）の溶液
に、水酸化テトラメチルアンモニウム（メタノール中２５％、０．３ｍＬ、０．８５３ｍ
ｍｏｌ、３７．０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＫＨＳ
Ｏ４水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによ
って精製して、化合物２．９（９．０ｍｇ、収率２９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）
１３８８．９
【０４９８】
ＩＩ．１０．  化合物２．１０の合成
【０４９９】
【化１８５】
2019214574.tif 000192
ステップ１．  ２．１０ａの合成
【０５００】
【化１８６】
2019214574.tif 000193
プラスチック管に、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の２．５．１ｄ（５００ｍｇ）を入れ、得
られた溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液の添加によって塩基性化した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘプタン、０から７０％）によって精製して、生成物  １９９ｍｇ（収率６０％
）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）４７７．３
【０５０１】
ステップ２．  ２．１０ｂの合成
【０５０２】
【化１８７】
2019214574.tif 000194
０℃のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の２．１０ａ（１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０
当量）の溶液に、ＴＥＡ（０．１０ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ、２．０当量）、続いてＭｓ
Ｃｌ（０．０４４ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。０℃で１時間撹拌
した後、反応物を、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃの添加によってクエンチし
た。得られた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した
。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）５５５．２
【０５０３】
ステップ３．  ２．１０ｃの合成
【０５０４】
【化１８８】
2019214574.tif 000195
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２．１０ｂ（１８０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．０当量
）の溶液に、ＮａＣＮ（４７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、３，０当量）を添加し、混合物を
７０℃で２時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．１２７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ、３．０当
量）およびＦｍｏｃＣｌ（１１８ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。
室温で１時間撹拌した後、溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０％から７０％）によって精製して、生成物  ８０ｍｇ（５４
％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）４８６．３
【０５０５】
ステップ４．  ２．１０ｄの合成
【０５０６】
【化１８９】
2019214574.tif 000196
ＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）、ＣＣｌ４（０．６ｍＬ）中のＮａＩＯ４
（２１１ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液に、ＲｕＣｌ３（１０ｍｇ、０．
０４９ｍｍｏｌ、０．３当量）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ＭｅＣＮ（０．
３ｍＬ）中の２．１０ｃ（８０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を添加し
、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＳＯ
３水溶液の添加によってクエンチした。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（５０ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）
４６４．３
【０５０７】
ステップ５．  ２．１０ｅの合成
【０５０８】
【化１９０】
2019214574.tif 000197
０℃のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２．１０ｄ（５６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当
量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。０℃
で５分間撹拌した後、化合物１（１１３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、０．９当量）および
ＮＭＭ（３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。次いで、得られた溶液
を、０℃で１時間、次いで室温で１８時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０
Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘプタン  ０％
から９０％）によって精製して、生成物２．１０ｅ（９０ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ
＋Ｎａ）１６３２．０
【０５０９】
ステップ６．２．１０ｆの合成
【０５１０】
【化１９１】
2019214574.tif 000198
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の２．１０ｅ（９０ｍｇ、０．０５６ｍｍ
ｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、６．０
当量）を添加した。０℃で３時間撹拌した後、反応物を、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加
によって、ｐＨ＝６になるまで酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２８７．８
【０５１１】
ステップ７．２．１０ｇの合成
【０５１２】
【化１９２】
2019214574.tif 000199
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＢＯＰ（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に
、２．１０ｆ（７０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ
、０．１６ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、１時間かけて添加した。室温で３日間撹拌
した後、溶液を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ア
セトン／ヘプタン、０％から１００％）によって精製して、生成物２．１０ｇ（２２ｍｇ
、３２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２６９．９
【０５１３】
ステップ８．  ２．１０の合成
【０５１４】
【化１９３】
2019214574.tif 000200
０℃のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の２．１０ｇ（２２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．
０当量）の溶液に、Ｍｅ４ＮＯＨ（ＭｅＯＨ中２５％、６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１
０当量）の溶液を添加した。溶液を、０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。次いで、溶
液をＥｔＯＡｃで希釈し、１０Ｎ  ＨＣｌ溶液の添加によって、ｐＨ＝６．０になるまで
酸性化した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し
た。残留物を逆ＨＰＬＣによって精製して、生成物２．１０（７ｍｇ、収率３１％）を得
た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２２８．８
【０５１５】
ＩＩ．１１  化合物２．１１の合成
【０５１６】
【化１９４】
2019214574.tif 000201
ステップ１．  （（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−３−メ
トキシメチル−酪酸［２．１１ａ］の合成
【０５１７】
【化１９５】
2019214574.tif 000202
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−３−メトキシメチル−酪酸メチルエステル
（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３８．７
ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を
、溶液のｐＨが約４になるまで、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。
混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃
縮した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）３１２．２
【０５１８】
ステップ２．  （Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メト
キシ−３−メトキシメチル−酪酸［２．１１ｂ］の合成
【０５１９】
【化１９６】
2019214574.tif 000203
ＮａＨ（４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．３当量）を、０℃の１ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−４−メトキシ−３−メトキシメチル−酪
酸（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、４回に分けて添加した。０
℃で１０分間撹拌した後、ＤＭＦ／ＴＨＦ溶液中のＭｅＩ（１３７ｍｇ、０．９６４ｍｍ
ｏｌ、３．０当量）の溶液を添加した。混合物を、０℃で１時間、次いで室温で１６時間
撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に添加した。混合物をＥ
ｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、
生成物２．１１ｂ（１００ｍｇ、収率９５％）を得た。粗材料をさらに精製することなく
次のステップに継続させた。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）３２６．３
【０５２０】
ステップ３．  ２．１１ｃの合成
【０５２１】
【化１９７】
2019214574.tif 000204
０℃の化合物１（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）−２−（ベン
ジルオキシカルボニル−メチル−アミノ）−４−メトキシ−３−メトキシメチル−酪酸（
５５．９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．
２４ｍｍｏｌ、１．４当量）およびＮＭＭ（５２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）
を添加した。室温で２４時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ
水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘプタン  ０％から７０
％）によって精製して、生成物  １３０ｍｇ（収率５１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１
）１４７２．１
【０５２２】
ステップ４．  ２．１１ｄの合成
【０５２３】
【化１９８】
2019214574.tif 000205
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（６．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．３
当量）の溶液に、２．１１ｃ（１５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＥＡ（
１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリエチルシラン（３５ｍｇ、０．３
０ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。室温で３時間撹拌した後、混合物をセライトに通
して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物  １３０ｍｇ（収率
９５％）を得た。粗材料をさらに精製することなく次のステップに継続させた。ＭＳｍ／
ｚ（Ｍ＋１）１３３７．２
【０５２４】
ステップ５．  ２．１１ｅの合成
【０５２５】
【化１９９】
2019214574.tif 000206
０℃のＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ−Ｍｅ−Ｎ−Ｂｏｃ−
Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（５４．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ
（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後
、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の２．１１ｄ（１２０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）
の溶液、続いてＮＭＭ（５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。得られ
た溶液を、０℃で１時間、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応溶液に、１．０Ｎ  Ｈ
Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合
わせた有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。次い
で、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（アセトン／ヘプタン  ０％から９０％）によって精製して、生成物  ５６ｍｇ
を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１５２２．３
【０５２６】
ステップ６．  ２．１１ｆの合成
【０５２７】
【化２００】
2019214574.tif 000207
０℃のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２．１１ｅ（５０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＴＦＡ（７４ｍｇ）を添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空で除去した
後、残留物をＤＣＭに溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって塩基性化し
た。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留
物をＴＨＦ（１．０ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２
Ｏ（６ｍｇ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０
Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって、ｐＨ＝５になるまで酸性化した。相を分離し、有機層
をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物  ３０ｍｇ（収率６９％
）を得た。粗材料をさらに精製することなく次のステップに継続させた。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ
＋１）１３２３．９
【０５２８】
ステップ７．  ２．１１の合成
【０５２９】
【化２０１】
2019214574.tif 000208
室温のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＢＯＰ（３２ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、３．０当量）
の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２．１１ｆ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当
量）およびＤＭＡＰ（０．０７３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、１時間かけてゆっく
りと添加し、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応溶液を１．０Ｎ  Ｈ
Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで連続的に洗浄した。有機層をＮａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、この溶液に、水酸化テトラ
メチルアンモニウム  ８４ｍｇ（ＭｅＯＨ中２５％）を添加した。室温で１時間撹拌した
後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって、ｐＨ＝６にな
るまで酸性化した。相を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して、生成物  １２
ｍｇ（収率４１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２６２．８
【０５３０】
ＩＩ．１２．  化合物２．１２の合成
【０５３１】
【化２０２】
2019214574.tif 000209
ステップ１．  （（１Ｓ，２Ｓ）−１−フラン−２−イル−２−メチル−３−オキソ−プ
ロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２．１２ａ］の合成
【０５３２】
【化２０３】
2019214574.tif 000210
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２．４ｍＬ）／ＤＭＳＯ（１ｍＬ、１４）中の２．１ｂ（３００
ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．８２ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）、続いて
ピリジン三酸化硫黄（７４８ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分間撹拌し
た後、反応物を水でクエンチした。混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、相を分離した。有機層を
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物２．１２ａを得、これを
さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）２７６
．２。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10 (dt, J=7.09, 0.51 Hz, 3 H) 1.34 - 1.46
(m, 10 H) 2.88 - 2.97 (m, 1 H) 6.20 - 6.24 (m, 1 H) 6.30 - 6.35 (m, 1 H) 7.25 -
7.31 (m, 1 H) 7.35 (dt, J=1.90, 0.94 Hz, 1 H) 9.73 - 9.79 (m, 1 H).
【０５３３】
ステップ２．  （４Ｒ，５Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−フラン
−２−イル−４−メチル−ペンタ−２−エン酸エチルエステル［２．１２ｂ］の合成
【０５３４】
【化２０４】
2019214574.tif 000211
０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のエチル２−トリエチルホスホノ−アセテート（２．２ｍ
Ｌ、１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（１．０１ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を添加し、
室温で１時間撹拌した。混合物を−７８℃に冷却した。混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中
の２．１２ａ（０．９９３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。反応混
合物を、氷冷水／Ｅｔ２Ｏの混合物（１０ｍＬ／６００ｍＬ）上に注ぎ、ブラインで２回
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜
５０％、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による精製により、２．１２ｂ（１．１４ｇ、収率９０
％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）３４６．２。1H NMR (E, 主異性体) (400 MHz, CDC
l3) δ ppm 1.05 (d, J=6.90 Hz, 2 H) 1.07 - 1.18 (m, 1 H) 1.19 - 1.32 (m, 2 H) 1.
36 - 1.46 (m, 2 H) 1.44 (s, 4 H) 1.55 - 1.57 (m, 1 H) 4.14 - 4.22 (m, 1 H) 5.74 
- 5.85 (m, 1 H) 6.14 - 6.19 (m, 1 H) 6.27 - 6.33 (m, 1 H) 6.86 (dd, J=15.70, 8.1
7 Hz, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H).
【０５３５】
ステップ３．  （４Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ
）−５−フラン−２−イル−４−メチル−ペンタ−２−エン酸エチルエステル［２．１２
ｃ］の合成
【０５３６】
【化２０５】
2019214574.tif 000212
０℃のＴＨＦ（１０．７ｍＬ）中のＮａＨ（０．７０７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２．１２ｂ（１．１４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、続いてＭｅＩ
（１．３３ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物
を、１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液およびＥｔ２Ｏの氷冷混合物上に注いだ。分離した有
機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２．１２ｃ
（１．０８ｇ、収率９１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）３６０．１
【０５３７】
ステップ４．  （４Ｒ，５Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ
）−５−フラン−２−イル−４−メチル−ペンタン酸エチルエステル［２．１２ｄ］の合
成
【０５３８】
【化２０６】
2019214574.tif 000213
酢酸エチル（５ｍＬ）中の２．１２ｃ（３６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐ
ｄ／Ｃ（木炭上５％、１１４ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１
ａｔｍのＨ２下で１時間撹拌した。次いで、固体を濾過によって除去し、濾液を真空濃縮
して、２．１２ｄ（３６０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにお
いて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）３６２．３。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0
.91 - 0.97 (m, 3 H) 1.24 (t, J=7.16 Hz, 3 H) 1.36 - 1.47 (m, 7 H) 1.47 - 1.52 (m
, 5 H) 1.52 - 1.57 (m, 4 H) 2.66 (s, 3 H) 4.10 (d, J=7.24 Hz, 2 H) 6.31 (d, J=1.
91 Hz, 2 H) 6.32 (s, 1 H) 7.26 (s, 3 H) 7.35 (ddd, J=1.23, 0.78, 0.67 Hz, 1 H).
【０５３９】
ステップ５．  （（１Ｓ，２Ｒ）−１−フラン−２−イル−５−ヒドロキシ−２，５−ジ
メチル−ヘキシル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２．１２ｅ］の
合成
【０５４０】
【化２０７】
2019214574.tif 000214
０℃のジエチルエーテル（１ｍＬ）中の２．１２ｄ（１５０ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、２．２ｍＬ、６．６３ｍｍｏ
ｌ）を添加し、得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応物を、５ｍＬの氷冷した
１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液の添加によってクエンチした。反応混合物をジエチルエー
テルで希釈し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物２．１
２ｅ（１４４ｍｇ）を得、これを精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳ
ｍ／ｚ（Ｍ＋２３）３４８．２。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.70 H
z, 3 H) 1.03 - 1.12 (m, 3 H) 1.13 (s, 5 H) 1.26 (dd, J=1.03, 0.54 Hz, 2 H) 1.26 
(s, 1 H) 1.43 - 1.53 (m, 11 H) 1.53 - 1.57 (m, 2 H) 1.58 (br. s., 2 H) 2.04 - 2.
16 (m, 2 H) 2.68 (s, 3 H) 5.28 - 5.35 (m, 1 H) 6.31 (dd, J=3.23, 1.86 Hz, 1 H) 7
.26 (s, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H)
【０５４１】
ステップ６．  （２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ
）−６−ヒドロキシ−３，６−ジメチル−ヘプタン酸［２．１２ｆ］の合成
【０５４２】
【化２０８】
2019214574.tif 000215
塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．０３１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、水／ＣＣｌ４／Ｃ
Ｈ３ＣＮ（４．５／３／４．５ｍＬ）中のＮａＩＯ４（０．５６７ｇ、２．６５ｍｍｏｌ
）の十分に撹拌された混合物に添加した。０℃で１５分間撹拌した後、ＭｅＣＮ（０．３
ｍＬ）中の２．１２ｅ（０．１４４ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分
間撹拌した後、さらに１当量のＮａＩＯ４を添加し、得られた混合物をさらに２０分間撹
拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を
、２０％ＮａＨＳＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して
、２．１２ｆ（１３４ｍｇ）を得、これを精製することなく次のステップにおいて使用し
た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）３２６．２。
【０５４３】
ステップ７．  ２．１２ｇの合成
【０５４４】
【化２０９】
2019214574.tif 000216
トルエン（２．３６ｍＬ）／水（０．２３６ｍＬ）中の２．１２ｆ（０．１２６ｇ、０
．４１５ｍｍｏｌ）および化合物１（０．３０２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯ
ＢＴ（０．０７２ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１４３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ
）、続いてＥＤＣＩ（０．０９ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０
℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水
溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ
、濃縮した。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％アセトン／ヘ
プタン）によって精製して、２．１２ｇ（３１６ｍｇ、収率８４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ
（Ｍ＋２３）１４７１．８
【０５４５】
ステップ８．  ２．１２ｈの合成
【０５４６】
【化２１０】
2019214574.tif 000217
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１．４５ｍＬ）中の２．１２ｇ（３１６ｍｇ、０．２１８ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７２７μＬ）を添加した。反応物をこの温度で１時間撹拌した
。溶媒の大部分を真空で除去した後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３お
よびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物２．１２ｈ
（２７５ｍｇ、９３％）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用
した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）１３７１．５
【０５４７】
ステップ９．  ２．１２ｉの合成
【０５４８】
【化２１１】
2019214574.tif 000218
０℃のＤＣＭ（０．４ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−アラニン−ＯＨ（０．０４４
ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０８２ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で５分間撹拌した。混
合物を、０℃のＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の２．１２ｈ（０．２７６ｇ、０．２０５ｍｍｏ
ｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃で３時
間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮＨ４
Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％アセトン／ヘプタン）によって
精製して、２．１２ｉ（２９０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）１５
５６．６
【０５４９】
ステップ１０．  ２．１２ｊ
【０５５０】
【化２１２】
2019214574.tif 000219
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２．５２ｍＬ）中の２．１２ｉ（２９０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．２ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌
した後、反応混合物を氷冷ＫＨＳＯ４水溶液（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）に注ぎ入れた。
混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濃縮した。残留物をＴＨＦ（１．０７ｍＬ）／水（７１４μＬ）に溶解した
。０℃のこの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）を添加した。
１時間撹拌した後、反応混合物を１．０Ｎ  ＮａＨＳＯ４水溶液（１．２ｍＬ、１．２５
ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物２．１２ｊ（２３０ｍｇ、収率９７％）を得、こ
れを精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３３５．
６
【０５５１】
ステップ１１．  ２．１２ｋの合成
【０５５２】
【化２１３】
2019214574.tif 000220
ＣＨ２Ｃｌ２（１２．５ｍＬ）中の２．１２ｊ（３１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およ
びＤＭＡＰ（５．６７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）
中のＢＯＰ（２０．５４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。室温
で終夜撹拌した後、反応溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を１０％ク
エン酸溶液、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２．１２ｋ（１０ｍｇ、収率
３３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３１７．７
【０５５３】
ステップ１２．  ２．１２の合成
【０５５４】
【化２１４】
2019214574.tif 000221
０℃のＭｅＯＨ（０．４５ｍＬ）中の２．１２ｋ（１８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の
溶液に、Ｍｅ４ＮＯＨ（ＭｅＯＨ中２５％、４９．８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加
した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、氷冷した１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液
に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２．１２（６ｍｇ、収
率３４％）を得た。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ、Ｍ＋１）：１２７４．９０８２
【０５５５】
ＩＩ．１２．２  ２．１２．２の合成
【０５５６】
【化２１５】
2019214574.tif 000222
化合物２．１２．２は、２．５．７の合成について記述されている手順に従い、ステッ
プ１において２．１２ｋおよびＮ−メチルピペラジンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／
ｚ（Ｍ＋１）１４００．９８４７（計算値：１４００．９８６０）
【０５５７】
ＩＩ．１３．  化合物２．１３の合成
【０５５８】
【化２１６】
2019214574.tif 000223
【０５５９】
ステップ１〜２  （（１Ｓ，２Ｓ）−１−フラン−２−イル−２−メチル−３−オキソ−
プロピル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２．１３ｂ］の合成
２．１２ａと同じである。
【０５６０】
【化２１７】
2019214574.tif 000224
【０５６１】
ステップ３．  （（１Ｓ，２Ｒ）−１−フラン−２−イル−４−メトキシ−２−メチル−
ブタ−３−エニル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２．１３ｃ］の
合成
【０５６２】
【化２１８】
2019214574.tif 000225
０℃のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリ
ド（０．２４７ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（ヘキサン中１．０Ｍ
、０．７２ｍＬ）を添加した。０℃で５分間撹拌した後、混合物に、ＴＨＦ（０．５ｍＬ
）中の２．１３ｂ（０．０４８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液
を、０℃で３０分間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応混合物を、０℃のＥｔ２Ｏお
よび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の混合物に注ぎ入れた。相を分離し、有機層をブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２．１３ｃ（４８ｍｇ、収率９０
％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）３０８．２
【０５６３】
ステップ４．  （（１Ｓ，２Ｒ）−１−フラン−２−イル−４−メトキシ−２−メチル−
ブチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２．１３ｄ］の合成
【０５６４】
【化２１９】
2019214574.tif 000226
酢酸エチル（２．３ｍＬ）中の２．１３ｃ（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液
に、Ｐｄ／Ｃ（炭素上５％、３６．０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１
．０の水素下で１時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐ）によって精製し
て、生成物２．１３ｄ（９１ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）３２０．２。1H NMR
(300 MHz, CDCl3-d) δ ppm 0.91 - 1.07 (m, 3 H) 1.16 - 1.32 (m, 1 H) 1.37 - 1.53
(m, 9 H) 1.53 - 1.63 (m, 1 H) 1.63 - 1.79 (m, 1 H) 2.12 - 2.25 (m, 1 H) 2.25 - 
2.37 (m, 1 H) 2.67 (s, 3 H) 3.25 - 3.42 (m, 2 H) 3.29 (s, 2 H) 6.12 - 6.28 (m, 1
H) 6.30 (dd, J=3.24, 1.81 Hz, 1 H) 7.31 - 7.43 (m, 1 H).
【０５６５】
ステップ５．  （２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミヌ
テソ）−５−メトキシ−３−メチル−ペンタン酸［２．１３ｅ］の合成
【０５６６】
【化２２０】
2019214574.tif 000227
塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（２１．６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ／ＣＣｌ
４／ＣＨ３ＣＮ中のＮａＩＯ４（３９３ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された
混合物に添加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、混合物に、ＭｅＣ
Ｎ（０．３ｍＬ）中の２．１３ｄ（９１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。
室温で３０分間撹拌した後、さらに１当量のＮａＩＯ４を添加し、混合物をさらに２０分
間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を２０％ＮａＨＳ
Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物２．１
３ｅ（６７．８ｍｇ、収率８０％）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステ
ップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）２９８．２
【０５６７】
ステップ６．  ２．１３ｆの合成
【０５６８】
【化２２１】
2019214574.tif 000228
０℃のトルエン（１．４ｍＬ）／水（１４５μＬ）中の２．１３ｅ（６６．１ｍｇ、０
．２４０ｍｍｏｌ）、化合物１（１８６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（
４４．１ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（８８μＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を
添加した。０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾
燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％アセト
ン／ＤＣＭ）によって精製して、２．１３ｆ（１７８ｍｇ、収率７８％）を得た。ＭＳｍ
／ｚ（Ｍ＋２３）１４４３．６
【０５６９】
ステップ７．  ２．１３ｇの合成
【０５７０】
【化２２２】
2019214574.tif 000229
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．８３ｍＬ）中の２．１３ｆ（１７８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４２ｍＬ）を添加し、得られた溶液をこの温度で１時間撹拌
した。溶媒の大部分を真空下で除去した後、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成
物２．１３ｇ（１５６ｍｇ、９４％）を得、これをさらに精製することなく次のステップ
において使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）１３４３．３。
【０５７１】
ステップ８．  ２．１３ｉの合成
【０５７２】
【化２２３】
2019214574.tif 000230
０℃のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のＢＯＣ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−アラニン−ＯＨ（２８．８ｍ
ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５３．９ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＤＩＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、混合
物を、０℃のＤＣＭ（０．２ｍＬ）中の２．１３ｇ（１５６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）
およびＤＩＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を
０℃で撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和
ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％アセトン／ＤＣＭ）によ
って精製して、２．１３ｈ（１３１ｍｇ、収率７３．６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２
３）１５２９．２
【０５７３】
ステップ９．  ２．１３ｉの合成
【０５７４】
【化２２４】
2019214574.tif 000231
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（０．８７０ｍＬ）中の２．１３ｈ（１３１ｍｇ、０．０８７ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹
拌した後、反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、溶液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＴ
ＨＦ／Ｈ２Ｏ（３／２、０．８７０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（１８．２ｍｇ、０．４３
ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、溶液をＫＨＳＯ４溶液（水中１．０Ｍ
、０．８７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）の添加によって中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
で希釈し、ブライン、続いてＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ
４で乾燥させ、濃縮して、生成物２．１３ｉ（１０３ｍｇ）を得、これをさらに精製する
ことなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３０６．９
【０５７５】
ステップ１０．  ２．１３ｊの合成
【０５７６】
【化２２５】
2019214574.tif 000232
ＣＨ２Ｃｌ２（５４ｍＬ）中の２．１３ｉ（１００ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および
ＤＭＡＰ（１８．７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２１ｍＬ）中
のＢＯＰ（６７．７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。室温で終
夜撹拌した後、溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。得られた溶液を１０％ク
エン酸、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後
、溶液を濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、２．１３ｊ（６０ｍｇ、０．
０４７ｍｍｏｌ、収率６０．８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３１１．８
【０５７７】
ステップ１１．  ２．１３の合成
【０５７８】
【化２２６】
2019214574.tif 000233
０℃のＭｅＯＨ（４５６μＬ）中の２．１３ｊ（５５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＮＭｅ４ＯＨ（ＭｅＯＨ中２５％、１５６ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）を添加し、
得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水
溶液およびＥｔＯＡｃの混合物に添加した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物２．１
３（３１ｍｇ）を得た。ＨＲＬＣ／ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２４６．８７５０
【０５７９】
ＩＩ．１４．１  化合物２．１４．１の合成
【０５８０】
【化２２７】
2019214574.tif 000234
ステップ１．  （２Ｓ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミヌ
テソ）−３−メチル−ヘキサン二酸６−エチルエステル［２．１４．１ｄ］の合成
【０５８１】
【化２２８】
2019214574.tif 000235
塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．０６２ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を、水／ＣＣｌ４／
ＣＨ３ＣＮ中のＮａＩＯ４（１．１３４ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液
に添加し、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、この混合物に、アセトニ
トリル（０．３ｍＬ）中の２．１４．１ｃ（０．３ｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を添加した
。０℃でさらに５分間撹拌した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した
。有機層を２０％ＮａＨＳＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ
、濃縮して、生成物２．１４．１ｄを得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステ
ップに継続させた。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）３４０．２
【０５８２】
ステップ２．  ２．１４．１ｅの合成
【０５８３】
【化２２９】
2019214574.tif 000236
室温のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物１ａ（９ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｄ
ＩＥＡ（４．１ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸ベンジル（１．３
４ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと添加した。室温で３０分間撹拌し
た後、反応物をＭｅＯＨの添加によってクエンチした。次いで、混合物を６．０Ｎ  ＨＣ
ｌ水溶液の添加によって酸性化し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濃縮した。残留物をｉＰｒＯＨ／ＭｅＯＨ（５０／５ｍＬ）に溶解し、Ｎａ
ＢＨ４（１．７８ｇ、４７ｍｍｏｌ）をバッチで添加した。室温で２時間撹拌した後、反
応物を６．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ア
セトン／ヘプタン  ３０〜６０％）によって精製して、生成物２．１４．１ｅ（５ｇ）を
得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）１２７８．８
【０５８４】
ステップ３．  ２．１４．１ｆの合成
【０５８５】
【化２３０】
2019214574.tif 000237
ｉ−ＰｒＯＨ（８ｍＬ）中の２．１４．１ｅ（３．３２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＭｓＯＨ（０．８５８ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で９時間撹拌し
た後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２．０Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によって
中和した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解
し、得られた溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．２５ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（
０．２１ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物
をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜６０％アセト
ン／ヘプタン）によって精製して、生成物２．１４．１ｆ（１．４ｇ）を得た。ＭＳｍ／
ｚ（Ｍ＋２３）１３２０．８
【０５８６】
ステップ４．  ２．１４．１ｇ−１および２．１４．１ｇ−２の合成
【０５８７】
【化２３１】
2019214574.tif 000238
０℃のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３．０／２．０／１．０ｍＬ）中の２．１４．１ｆ（１
．３ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、溶液を、
０℃で２時間、室温で６時間撹拌した。混合物を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によって
酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物（１．
０ｇ）を２．１４．１ｇ−１［ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）１１７９．６］および２．１４．
１ｇ−２［ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１１９８．７］の１／２混合物として得た。
【０５８８】
ステップ５．  ２．１４．１ｈの合成
【０５８９】
【化２３２】
2019214574.tif 000239
ＣＨ２Ｃｌ２（８０１μＬ）中の２．１４．１ｇ（４８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、
Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＯｔＢｕ  ＨＣｌ（９４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および６−Ｃ
ｌ−ＨＯＢｔ（９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（１３２μＬ、１．２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌した後、ＥＤＣ（１００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）
を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ（２回）、ブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で
乾燥させ、濃縮して、生成物を２．１４．１ｈ−１および２．１４．１ｈ−２の混合物（
５３４ｍｇ）として得た。この生成物のＤＣＭ中の溶液に、ＤＭＡＰ（５０．３ｍｇ、０
．４１１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１６８ｍｇ、１．６４６ｍｍｏｌ）を添加した。室
温で３０分間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌した
。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶
液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％アセトン／ＤＣＭ）によって精製して、
生成物２．１４．１ｈ−２（５７０ｍｇ、収率８４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）
１３６２．５。
【０５９０】
ステップ６．  ２．１４．１ｉの合成
【０５９１】
【化２３３】
2019214574.tif 000240
ＣＨ２Ｃｌ２（０．８５ｍＬ）中の２．１４．１ｈ（５７０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＴＥＡ（５９．３μＬ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１
９．１０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、トリエチルシラン
（２０４μＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌し
た。固体を濾過によって除去した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、生成
物２．１４．１ｉ（５１２ｍｇ、１００％）を得た。粗生成物をさらに精製することなく
以下のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）１２２７．７
【０５９２】
ステップ７．  ２．１４．１ｊの合成
【０５９３】
【化２３４】
2019214574.tif 000241
０℃のトルエン（３．８ｍＬ）／水（０．３８ｍＬ）中の２．１４．１ｄ（２７０ｍｇ
、０．８５０ｍｍｏｌ）および２．１４．１ｉ（５１２ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）の混
合物に、ＨＯＢＴ（１３０ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６３ｍｇ、０．８５
０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１８７μＬ、１．７００ｍｍｏｌ）を添加し
た。この温度で１６時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ
３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥
させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％アセトン
／ＤＣＭ）によって精製して、生成物２．１４．１ｊ（５１０ｍｇ、収率８０％）を得た
。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）１５２８．１
【０５９４】
ステップ８．  ２．１４．１ｋの合成
【０５９５】
【化２３５】
2019214574.tif 000242
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の２．１４．１ｊ（５１０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＴＦＡ（０．８４ｍＬ）を添加し、反応物をこの温度で３時間撹拌した。溶媒
を真空下で除去した後、残留物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３上に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃで
抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物２．１４．１ｋ（３４０ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／
ｚ（Ｍ＋２３）１３７１．０
【０５９６】
ステップ９  ２．１４．１ｌの合成
【０５９７】
【化２３６】
2019214574.tif 000243
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）中の２．１４．１ｋ（３４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）お
よび２，４，６−トリメチルピリジン（１０１μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｙ
ＦＦＨ（ＴＦＦＨ−Ｐｙｌ）（１０４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６
時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４
で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％
アセトン／ＤＣＭ）、続いて逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物２．１４．１ｌ（７
０ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）１３５３．７
【０５９８】
ステップ１０．  ２．１４．１の合成
【０５９９】
【化２３７】
2019214574.tif 000244
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の２．１４．１ｌ（６２ｍｇ、０．０４７ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（７０４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）
を室温で添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し
、１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し
て、生成物２．１４．１（２５ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２６０．８５
３１、計算値１２６０．８５４７
【０６００】
ＩＩ．１４．２．  ２．１４．２の合成
【０６０１】
【化２３８】
2019214574.tif 000245
室温のＤＣＭ（３ｍＬ）中の２．１４．１（１２．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＨＡＴＵ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３ｍｇ、０．１ｍｍｏ
ｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン（１１．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応は１時間後に完了した
。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物２．
１４．２（４．０ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３５５．９２４３、計算値
１３５５．９２８２
【０６０２】
ＩＩ．１４．３．  ２．１４．３の合成
【０６０３】
【化２３９】
2019214574.tif 000246
化合物２．１４．３は、２．１４．２の合成について記述されている手順に従って合成
した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３４２．９４１５、計算値１３４２．９４４２。
【０６０４】
ＩＩ．１４．４．  ２．１４．４の合成
【０６０５】
【化２４０】
2019214574.tif 000247
室温のＤＣＭ（１ｍＬ）中の２．１４．１（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＥＤＣ（１１．４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＣｌ−ＨＯＢｔ（１０ｍｇ、０．０
５９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、溶液にモルホリン（８．６ｍｇ
、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭで
希釈し、１．０Ｍ  ＮａＨＳＯ４水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣ、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセ
トン／ヘプタン）１００％まで）によって精製して、生成物  ２．１ｍｇを得た。ＨＲＭ
Ｓｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３２５．９１２１、計算値１３２９．９１２５。
【０６０６】
ＩＩ．１６  化合物２．１６の合成
【０６０７】
【化２４１】
2019214574.tif 000248
ステップ１．  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ）−３−（フラン−２−イル）−２−メチルプロピルメタンスルホネート［２．１６
ａ］の合成
【０６０８】
【化２４２】
2019214574.tif 000249
０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（フラン−２−
イル）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）−カルバメート（１０８ｍｇ
、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８１ｍｇ、０．１１２ｍｌ、０．８
０ｍｍｏｌ、２当量）、続いてメタンスルホニルクロリド（５５ｍｇ、０．０３７ｍｌ、
０．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液を１０ｍ
ＬのＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、水およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で
乾燥した後、溶液を真空濃縮して、粗生成物２．１６ａ（１４０ｍｇ、収率９９％）を得
た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.38 (dd, J=1.76, 0.98 Hz, 1 H) 6.35 (dd, J=3.13, 1.
96 Hz, 1 H) 6.31 (br. s., 1 H) 5.29 - 5.32 (m, 1 H) 4.16 (dd, J=9.98, 3.33 Hz, 1
H) 3.90 (br. s., 1 H) 2.89 - 2.96 (m, 3 H) 2.68 - 2.75 (m, 3 H) 2.55 - 2.67 (m,
1 H) 1.48 (br. s., 9 H) 1.11 (d, J=6.65 Hz, 3 H)
【０６０９】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（フラン−２−イル）−２−メ
チル−３−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）プロピル）（メチル）
カルバメート［２．１６ｂ］の合成
【０６１０】
【化２４３】
2019214574.tif 000250
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２．１６ａの溶液に、ＮａＨ（１２０ｍｇ、鉱油中６０％、３ｍ
ｍｏｌ、８当量）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。氷浴中で０℃ま
で冷却した後、溶液に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−（フラン−２−イル）−２−メチルプロピル
メタンスルホネートを添加し、得られた混合物を１６時間加熱還流した。反応物を、飽和
ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって室温でクエンチした。混合物を、０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４
水溶液の添加によってｐＨ＝７に中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機
層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１５〜５０％）によって精製して、生成物
２．１６ｂ（５０ｍｇ、収率３９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０［Ｍ＋１］。1H N
MR (CDCl3, 400 MHz) 7.36 (dd, J=1.96, 0.78 Hz, 1 H) 6.32 (dd, J=3.33, 1.76 Hz, 1
H) 6.17 - 6.25 (br. d., 1 H) 5.08 - 5.21 (br. dd, 1 H) 3.92 (br. s., 1 H) 3.76 
- 3.86 (m, 2 H) 3.66 - 3.76 (m, 2 H) 3.27 (br. s., 1 H) 3.08 (br. s., 1 H) 2.71 
(s, 3 H) 2.32 - 2.45 (m, 1 H) 1.74 - 1.91 (m, 2 H) 1.58 (s, 1 H) 1.41 - 1.53 (m,
9 H) 1.03 (d, J=6.65 Hz, 3 H)
【０６１１】
ステップ３．  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ）−３−メチル−４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ）ブタン
酸［２．１６ｃ］の合成
【０６１２】
【化２４４】
2019214574.tif 000251
フラスコに、２．１６ｂ（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮａＩＯ４（１８９ｍｇ、
０．８８ｍｍｏｌ、６当量）およびＥｔＯＡｃ／ヘプタン／水（１．５ｍＬ／０．５ｍＬ
／２ｍＬ）を入れた。激しく撹拌しながら、ＲｕＣｌ３（６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０
．２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＳＯ
３水溶液の添加によってクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を
飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成
物２．１６ｃ（３４ｍｇ、収率７３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋１］。
【０６１３】
ステップ４．  化合物２．１６の合成
【０６１４】
【化２４５】
2019214574.tif 000252
次いで、化合物２．１６ｃを、化合物２．７の合成について記述されている手順（ステ
ップ４〜ステップ８）に従って、化合物２．１６に転換した。ＨＲＭＳ：１２８８．８８
２８［Ｍ＋１］。
【０６１５】
ＩＩ．１７．１．  ２．１７．１の合成
【０６１６】
【化２４６】
2019214574.tif 000253
ステップ１．  ［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキ
シ）−１−フラン−２−イル−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エステル［２．１７．１ａ］の合成
【０６１７】
【化２４７】
2019214574.tif 000254
０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の（（１Ｓ，２Ｒ）−１−フラン−２−イル−３−ヒドロキ
シ−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２．２ｂ（５０
３．０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２９５．０ｍｇ、４．３３ｍ
ｍｏｌ、２．２当量）およびＴＢＤＰＳＣｌ（５９６．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．１
当量）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で
希釈し、水、１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗
浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２．１７．１ａを得
た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）５１６．３
【０６１８】
ステップ２．  ［（１Ｓ，２Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキ
シ）−１−フラン−２−イル−２−メチル−プロピル］メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−
ブチルエステル［２．１７．１ｂ］の合成
【０６１９】
【化２４８】
2019214574.tif 000255
０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（２９４．０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ、３．３当量、
鉱油中６０％）の懸濁液に、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２．１７．１ａ（１．１ｇ、２．２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。０℃で０分間撹拌した後、この溶液に、ＭｅＩ（４１８μＬ、６．
７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＭＦ（０．６８ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌
した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーによって精製して、２．１７．１ｂ（８８４．０ｍｇ、収率７８％）を得た
。1H NMR (400 MHz, CDCl3) ppm 7.69 (m, 5H), 7.42 (m, 5H), 7.33 (s, 1H), 6.30 (d,
J = 1.96 Hz, 1H), 6.25-6.02 (m, 1H), 5.28-4.80 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.53 (s, 
3H), 2.67-2.47 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.07 (s, 9H), 1.04 (s, 9H), 0.90 (d, 2H).
【０６２０】
ステップ３．  （１Ｓ，２Ｒ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）
−１−（フラン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−アミン［２．１７．１ｃ
］の合成
【０６２１】
【化２４９】
2019214574.tif 000256
丸底フラスコに、２．１７．１ｂ（４．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキ
サン（４．０ｍＬ）を入れた。０℃のこの溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの冷溶液（４．
０Ｎ、２１ｍＬ、８４ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。０℃で４時間撹拌した後、反応
溶液を２０℃の水浴温度の真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液の添加によって塩基性化した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物  ３．４ｇ（１００％）を得た。粗材料をさら
に精製することなく次のステップに継続させた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４０８．３
【０６２２】
ステップ４．  ［２．１７．１ｄ］の合成
【０６２３】
【化２５０】
2019214574.tif 000257
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＣｂｚ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｌａ（２．４ｇ、１０．２ｍ
ｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．４当量）
およびＤＩＰＥＡ（４．１ｍＬ、２３．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。０℃で１
０分間撹拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２．１７．１ｃ（３．２ｇ、７．８５ｍｍｏｌ
、１．０当量）の溶液を添加し、混合物を、０℃で２時間、室温で１８時間撹拌した。次
いで、溶液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３
水溶液、水、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた
後、溶液を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、ＥｔＯＡｃ／ヘプ
タン（０から４０％）によって精製して、生成物  ４．４ｇ（収率８９％）を得た。ＭＳ
（Ｍ＋Ｈ）６２７．４
【０６２４】
ステップ５．  ２．１７．１ｅの合成
【０６２５】
【化２５１】
2019214574.tif 000258
ＣＨ３ＣＮ／ＣＣｌ４／水（３８ｍＬ／２５ｍＬ／３８ｍＬ）中のＮａＩＯ４（９．０
１ｇ、４２．１ｍｍｏｌ、６．０当量）および２．１７．１ｄ（４．４ｇ、７．０ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）の混合物に、ＲｕＣｌ３（０．８７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、０．６当量）
を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、
飽和ＮａＨＳＯ３水溶液の添加によってクエンチした。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで
抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
残った油状物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解した。この溶
液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、続いてＨ２Ｏ２（２．６ｍＬ）を添加し、
得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物にＥｔＯＡｃを添加し、相
を分離した。有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濃縮して、生成物  ４．０ｇ（粗収率９５％）を得た。粗材料をさらに精製する
ことなく次のステップに継続させた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）６０５．４。
【０６２６】
ステップ６．  ２．１７．１ｆの合成
【０６２７】
【化２５２】
2019214574.tif 000259
０℃のＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中の２．１７．１ｅ（３．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ、純度
８０％、１．１当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ、１．３当量）お
よびＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。１０分後、
アミン１（５．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、反応混合物を、０℃で１
時間、室温で１８時間撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解
した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセ
トン／ヘプタン  ０から６０％）によって精製して、生成物  ４．８ｇ（収率５８％）を
得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１７５１．２
【０６２８】
ステップ７．  ２．１７．１ｇの合成
【０６２９】
【化２５３】
2019214574.tif 000260
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２．１７．１ｆ（４．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の
溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、０．５当量）、ＴＥＡ（３
．０ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ、６．０当量）およびトリエチルシラン（２．６ｍＬ、１６
．５ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を真空下
で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、セライトに通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物  ４．３
ｇ（収率９７％）を得た。粗材料をさらに精製することなく次のステップに継続させた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１６１７．３
【０６３０】
ステップ８．  ２．１７．１ｈの合成
【０６３１】
【化２５４】
2019214574.tif 000261
０℃のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中の２．１７．１ｇ（４．３ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１．
０当量）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２１ｍＬ、０．５Ｍ、１０．５ｍｍｏｌ、４．０当
量）を添加し、得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。次いで、反応溶液を、１．０Ｎ  
ＨＣｌ水溶液の添加によってｐＨ＝６になるまで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物  ４．
１ｇ（収率１００％）を得た。粗材料をさらに精製することなく次のステップに継続させ
た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１５１７．９
【０６３２】
ステップ９．  ２．１７．１ｉの合成
【０６３３】
【化２５５】
2019214574.tif 000262
ＤＣＭ（７５０ｍＬ）中のＢＯＰ（２．３ｇ、５．３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に
、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の２．１７．１ｈ（４．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）
およびＤＭＡＰ（５．３ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、２時間かけて添加した。室温
で１８時間撹拌した後、反応溶液を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１
．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０から１００％）
によって精製して、生成物  ２．７ｇ（６８％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１４９９．９
【０６３４】
ステップ１０．  ２．１７．１ｊの合成
【０６３５】
【化２５６】
2019214574.tif 000263
室温のＴＨＦ中のＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１８．０ｍＬ、１．０Ｍ、１８．０ｍｍｏ
ｌ、１０．０当量）に、２．１７．１ｉ（２．７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を添
加した。室温で撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、アセト
ン／ヘプタン（０％から１００％）によって精製して、生成物  １．７ｇ（収率７５％）
を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）１２６１．９
【０６３６】
ステップ１１．  ２．１７．１ｋの合成
【０６３７】
【化２５７】
2019214574.tif 000264
０℃のＤＣＭ（１ｍＬ）中の２．１７．１ｊ（７００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液
に、ＤＩＥＰＡ（０．２９ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、およびＤＭＳＯ（０．
５ｍＬ）中のＰｙ・ＳＯ３（４４２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を添加し
、得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によっ
てクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料をさらに精製することなく次のステップにおいて使
用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）１２８１．９
【０６３８】
ステップ１２．  ２．１７．１ｌの合成
【０６３９】
【化２５８】
2019214574.tif 000265
ＣＨ３ＣＮ（３．２ｍＬ）中の２．１７．１ｋ（８００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．
０当量）の溶液に、モルホリン（１１１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０当量）、酢酸（３
８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮａ２ＳＯ４（５０ｍｇ）を添加した。
室温で５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６９ｍｇ、１．３
ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反
応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。相を分離し、有機層を
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物（８４６ｍｇ）を得た。粗
材料をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１
３３１．０
【０６４０】
ステップ１３．  ２．１７．１の合成
【０６４１】
【化２５９】
2019214574.tif 000266
ＭｅＯＨ（３．２ｍＬ）中の２．１７．１ｌ（８４６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液
に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５重量％、２．３ｇ、６．４ｍｍｏ
ｌ、１０当量）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃで
希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。
粗材料を逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物をＴＦＡ塩として得、これを飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液で塩基性化して、塩不含の形の２．１７．１（４３０ｍｇ、収率５３％）を
得た。ＨＲＭＳ：１２８７．９００６（計算値１２８７．９０２０）
【０６４２】
ＩＩ．１７．２  ２．１７．２の合成
【０６４３】
【化２６０】
2019214574.tif 000267
化合物２．１７．２は、２．１７．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１２で１−エチル−ピペラジンを使用して調製した。ＨＲＭＳ：１３１４．９４６７
（計算値１３１４．９４９２）
【０６４４】
ＩＩ．１７．３  ２．１７．３の合成
【０６４５】
【化２６１】
2019214574.tif 000268
化合物２．１７．３は、２．１７．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１２で１−シクロブチル−ピペラジンを使用して調製した。ＨＲＭＳ：１３４０．９
６４０（計算値１３４０．９６４９）
【０６４６】
ＩＩ．１７．４  ２．１７．４の合成
【０６４７】
【化２６２】
2019214574.tif 000269
化合物２．１７．４は、２．１７．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１２で１−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジンを使用して調製した。ＨＲＭＳ：
１３４４．９５８８（計算値１３４４．９５９８）
【０６４８】
ＩＩ．１７．５  ２．１７．５の合成
【０６４９】
【化２６３】
2019214574.tif 000270
化合物２．１７．５は、２．１７．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１２で１−（オキセタン−３−イル）ピペラジンを使用して調製した。ＨＲＭＳ：１
３４２．９４２４（計算値１３４２．９４４２）
【０６５０】
ＩＩ．１７．６  ２．１７．６の合成
【０６５１】
【化２６４】
2019214574.tif 000271
エタノール（１ｍＬ）中の２．１７．４（１４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）
の溶液に、パラジウム（炭素上１０％、４ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．３当量）を室
温で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾
過し、濾液を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、生成物２．１７．６（
１１ｍｇ、収率９７％）を得た。ＨＲＭＳ：１３４６．９７４６（計算値１３４６．９７
５５）
【０６５２】
ＩＩ．１７．７．  ２．１７．７の合成
【０６５３】
【化２６５】
2019214574.tif 000272
エタノール（６ｍＬ）中の２．１７．１（２５５ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１．０当
量）の溶液に、パラジウム（炭素上１０％、２１１ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１．０当
量）を室温で添加し、反応混合物を１ａｔｍの水素下で４時間撹拌した。次いで、混合物
をセライトに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精
製して、生成物２．１７．７（４３．２ｍｇ、収率１７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１
）１２８９．９１５９
【０６５４】
ＩＩ．１７．８．  ２．１７．８の合成
【０６５５】
【化２６６】
2019214574.tif 000273
化合物２．１７．８は、２．１７．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１２において（Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリンを使用して調製した。ＭＳ
ｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３３２．９
【０６５６】
ＩＩ．１７．９．  ２．１７．９の合成
【０６５７】
【化２６７】
2019214574.tif 000274
化合物２．１７．９は、２．１７．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１２において１−（メチルスルホニル）ピペラジンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ
／ｚ（Ｍ＋１）１３６４．８９３３（計算値１３６４．８９５５）
【０６５８】
ＩＩ．１７．１０．  ２．１７．１０の合成
【０６５９】
【化２６８】
2019214574.tif 000275
化合物２．１７．１０は、２．１７．１の合成について記述されている手順に従い、ス
テップ１２において（Ｓ）−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−
３（５Ｈ）−オンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３４２．９０５５（
計算値１３４２．９０７８）
【０６６０】
ＩＩ．１７．１１  ２．１７．１１の合成
【０６６１】
【化２６９】
2019214574.tif 000276
化合物は、２．１７．１の合成について記述されている手順に従って調製した。ＨＲＭ
Ｓｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３３１．９２５７（計算値１３３１．９２８２）
【０６６２】
ＩＩ．１７．１２  ２．１７．１２の合成
【０６６３】
【化２７０】
2019214574.tif 000277
化合物２．１７．１１を、２．５．１５の合成について記述されている手順に従って、
２．１７．１２に転換した。ＨＲＭＳｍ／ｓ（Ｍ＋１）１３３３．９４０８
【０６６４】
ＩＩ．１７．１４  ２．１７．１４の合成
【０６６５】
【化２７１】
2019214574.tif 000278
化合物２．１７．１４は、２．５．７の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１において２．１７．１ｊおよび１−エチルピペラジンを使用して調製した。ＨＲＭ
Ｓｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３５８．９３６８（計算値１３５８．９３９１）
【０６６６】
ＩＩ．１８．１  ２．１８．１の合成
【０６６７】
【化２７２】
2019214574.tif 000279
【０６６８】
ステップ１〜２．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ，Ｅ）−１−（フラン−２−イル）
−４−メトキシ−２−メチルブタ−３−エン−１−イル）（メチル）カルバメート［２．
１８．１ｂ］の合成
２．１３ｃと同じである。
【０６６９】
【化２７３】
2019214574.tif 000280
【０６７０】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フラン−２−イル）−２−メ
チル−４−オキソブチル）（メチル）カルバメート［２．１８．１ｃ］の合成
【０６７１】
【化２７４】
2019214574.tif 000281
アセトン中の２．１８．１ｂ（３．５５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰＴＳ
（４．５３ｇ、１８．０３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。２４時間撹拌した後、反
応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。相を分離し、有
機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、生成物２．１８．
１ｃ（２．６６ｇ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 9.65 (s, 1H), 7.
35 (s, 1H), 6.66-5.96 (br-s, 2H), 5.25-4.78 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.72 (s, 3H),
2.72-2.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.74 (d, J = 6.65 Hz, 3 H).
【０６７２】
ステップ４．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フラン−２−イル）−４−ヒ
ドロキシ−２−メチルブチル）（メチル）カルバメート［２．１８．１ｄ］の合成
【０６７３】
【化２７５】
2019214574.tif 000282
ＮａＢＨ４（１．８ｇ、４７．３ｍｍｏｌ、５．０当量）を、０℃のメタノール（３８
ｍＬ）中の２．１８．１ｃ（２．６６ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１時間
撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、生成物２．１８．１ｄ（２ｇ、収率７５
％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 7.35 (s, 1H), 6.27 (br-s, 2H), 5.13-4.
87 (d, J = 9.78 Hz, 1H), 3.67 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.47 (s, 9H),
1.27 (m, 2H), 0.88 (d, J = 6.65 Hz, 3 H).
【０６７４】
ステップ５．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリル）オキシ）−１−（フラン−２−イル）−２−メチルブチル）（メチル）カルバ
メート［２．１８．１ｅ］の合成
【０６７５】
【化２７６】
2019214574.tif 000283
０℃のＤＭＦ（９．７ｍＬ）中の２．１８．１ｄ（１．８７ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）の
溶液に、イミダゾール（９８８ｍｇ、１４．５２ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＴＢＤＰ
ＳＣｌ（２．１８ｇ、７．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。室温で１２時間撹拌
した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）、１．０Ｍ  ＨＣ
ｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／
ヘプタン）によって精製して、生成物２．１８．１ｅ（３．５５ｇ、収率１００％）を得
た。
【０６７６】
ステップ６．  （１Ｓ，２Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）
−１−（フラン−２−イル）−Ｎ，２−ジメチルブタン−１−アミン［２．１８．１ｆ］
の合成
【０６７７】
【化２７７】
2019214574.tif 000284
０℃のジオキサン（４．８ｍＬ）中の２．１８．１ｅの溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（
４．０Ｍ、３．６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。６時間撹拌した後、
反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物２．１８．１ｆ（３８５ｍｇ、９５％）を
得た。粗材料をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
【０６７８】
ステップ７．  ベンジル（（Ｓ）−１−（（（１Ｓ，２Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチル
ジフェニルシリル）オキシ）−１−（フラン−２−イル）−２−メチルブチル）（メチル
）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチル）カルバメート［２．１８．１ｇ
］の合成
【０６７９】
【化２７８】
2019214574.tif 000285
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）ア
ミノ）プロパン酸（４３３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（
２．３ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ、５．０当量）およびＨＡＴＵ（６９４ｍｇ、１．８ｍｍ
ｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、その後、２．１８．１ｇ（３
８５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＤＣ
Ｍ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／アセ
トン）によって精製して、生成物２．１８．１ｇ（２４２．０ｍｇ、収率４１％）を得た
。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）６４１．５。
【０６８０】
ステップ８．  （２Ｓ，３Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル
）（メチル）アミノ）−Ｎ−メチルプロパンアミド）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリル）オキシ）−３−メチルペンタン酸［２．１８．１ｈ］の合成
【０６８１】
【化２７９】
2019214574.tif 000286
Ｈ２Ｏ／ＣＣｌ４／ＣＨ３ＣＮ（３／２／３、１０．４ｍＬ）中のＮａＩＯ４（４８５
．０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、６．０当量）の撹拌混合物に、ＲｕＣｌ３（２６．６ｍｇ
、０．１３ｍｍｏｌ、０．３４当量）を添加し、混合物を１５分間激しく撹拌した。次い
で、混合物に、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の２．１８．１ｇ（２４２．０ｍｇ、０．３８ｍ
ｍｏｌ）の溶液を添加した。１５分間撹拌した後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ
で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濃縮して、生成物２．１８．１ｈ（２４２．０ｍｇ）を得、これをさらに
精製することなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）６１９．４。
【０６８２】
ステップ９．  ［２．１８．１ｉ］の合成
【０６８３】
【化２８０】
2019214574.tif 000287
ＤＩＰＥＡ（１９１ｍｇ、０．２５８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ、４当量）、ＨＡＴＵ（
１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＨＯＡＴ（６５．３ｍｇ、０．４８
ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ＤＣＭ（３．７ｍＬ）中の２．１８．１ｉ（２４０ｍｇ、０
．３９ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹
拌し、その後、アミン１（４３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間撹
拌した後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有
機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（アセトン／ヘプタン）によって精製して、生成物２．８．１ｉ（５４５ｍｇ、収率８
４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）１７６５．１。
【０６８４】
ステップ１０．  ［２．１８．１ｊ］の合成
【０６８５】
【化２８１】
2019214574.tif 000288
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２．１８．１ｉ（５４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ト
リエチルシラン（１．７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ、３５．０当量）、トリエチルアミン（
０．３６６ｍｌ、２．６３ｍｍｏｌ、８．５当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（６９
．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応
混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、セライトに通して濾過した。濾液を
ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物２．１８．１ｊ（５０４ｍｇ）を得た。粗材料をさ
らに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１６３１．
２。
【０６８６】
ステップ１１．  ［２．１８．１ｋ］の合成
【０６８７】
【化２８２】
2019214574.tif 000289
０℃のＴＨＦ／水（１／１、３．２ｍＬ）中の２．１８．１ｊ（５０４．０ｍｇ、０．
３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４．９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、５．０当
量）を添加した。０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈した。次いで
、混合物を、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。分離した有機層をＮａ
２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物２．１８．１ｋ（５１６．０ｍｇ）を得
、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）
１５３１．９。
【０６８８】
ステップ１２．  ２．１８．１ｌの合成
【０６８９】
【化２８３】
2019214574.tif 000290
０℃のＤＣＭ（９６ｍｌ）中のＢＯＰ（２９８ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、２．０当量
）の懸濁液に、ＤＣＭ（２４１ｍＬ）中の２．１８．１ｋ（５１６ｍｇ、０．３３７ｍｍ
ｏｌ）およびＤＭＡＰ（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、添加漏斗
を介して３時間かけて添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ）によって精製して、生成物２．１
８．１ｌ（４７８ｍｇ、収率９４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）１５３６．０。
【０６９０】
ステップ１３．  ２．１８．１ｍの合成
【０６９１】
【化２８４】
2019214574.tif 000291
ＴＨＦ（３．２ｍＬ）中の２．１８．１ｌ（４７８．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶
液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ、６．０当量）を
室温で添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応溶液をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによ
って精製して、生成物２．１８．１ｍ（２００ｍｇ、収率５０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（
Ｍ＋１）１２７５．９。
【０６９２】
ステップ１４．  ２．１８．１ｎの合成
【０６９３】
【化２８５】
2019214574.tif 000292
ＤＣＭ中の塩化オキサリル（０．０５２ｍＬ、０．５９３ｍｍｏｌ、２０．０当量）の
溶液に、ＤＭＳＯ（０．１３０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ、６１．０当量）を−７８℃で添
加した。１５分後、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２．１８．１ｍ（３８．０ｍｇ、０．０３
０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、溶液
にトリエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、３５．０当量）を添加し、溶
液を−７８℃から０℃で１．５時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。
相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物２．１８．１ｎ（３８．０ｍｇ）を得、これを
さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２７２
．９。
【０６９４】
ステップ１５．  ２．１８．１ｏの合成
【０６９５】
【化２８６】
2019214574.tif 000293
室温のジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の２．１８．１ｎ（３８．０ｍｇ、０．０３０
．０ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（２３．４ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、９．０当量
）および酢酸（１５ｍＬ、０．２７０ｍｍｏｌ、９．０当量）、続いてトリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム（５７．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、９．０当量）を添加した。
反応混合物を１２時間撹拌した後、反応物を０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし
た。相を分離し、水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物２．１８．１ｏ（３８ｍｇ）を得、
これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１
３４５．６。
【０６９６】
ステップ１６．  ２．１８．１の合成
【０６９７】
【化２８７】
2019214574.tif 000294
０℃のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２．１８．１ｏ（４０．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）
の溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％、０．０３１ｍＬ、０．
３９８ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽
和ＮａＨＳＯ４水溶液でクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた
有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ
によって精製して、生成物２．１８．１（２．２ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳｍ／ｚ１３０１
．９１５２。
【０６９８】
ＩＩ．１８．２  ２．１８．２の合成
【０６９９】
【化２８８】
2019214574.tif 000295
化合物２．１８．２は、２．１８．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１５においてピペリジン−４−カルボニトリルを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ
＋１）１３２４．９
【０７００】
ＩＩ．１８．３  ２．１８．３の合成
【０７０１】
【化２８９】
2019214574.tif 000296
化合物２．１８．３は、２．１８．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１５において１−（２−メトキシエチル）ピペラジンを使用して調製した。ＨＲＭＳ
ｍ／ｚ１３５８．９７３。
【０７０２】
ＩＩ．１８．４  ２．１８．４の合成
【０７０３】
【化２９０】
2019214574.tif 000297
化合物２．１８．４は、２．１８．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１５において（Ｓ）−３−メチルモルホリンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ１
３１５．９３１４。
【０７０４】
ＩＩ．１８．５  ２．１８．５の合成
【０７０５】
【化２９１】
2019214574.tif 000298
化合物２．１８．５は、２．１８．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１５において３−メトキシアゼチジンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ１３０１
．９１８０。
【０７０６】
ＩＩ．１８．６  ２．１８．６の合成
【０７０７】
【化２９２】
2019214574.tif 000299
化合物２．１８．６は、２．１８．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１５において１−エチルピペラジンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ１３２８．
９６３５。
【０７０８】
ＩＩ．１８．７  ２．１８．７の合成
【０７０９】
【化２９３】
2019214574.tif 000300
化合物２．１８．７は、２．１８．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１５において（Ｓ）−３−メトキシピロリジンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ
１３１５．９３２７。
【０７１０】
ＩＩ．１８．８  ２．１８．８の合成
【０７１１】
【化２９４】
2019214574.tif 000301
化合物２．１８．８は、２．１８．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１５においてピペリジンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ１２９９．９３６４。
【０７１２】
ＩＩ．１８．９  ２．１８．９の合成
【０７１３】
【化２９５】
2019214574.tif 000302
化合物２．１８．９は、２．１８．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１５において（Ｓ）−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３
（５Ｈ）−オンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ１３５６．９２１９。
【０７１４】
ＩＩ．１８．１０  ２．１８．１０の合成
【０７１５】
【化２９６】
2019214574.tif 000303
化合物２．１８．１０は、２．１８．１の合成について記述されている手順に従い、ス
テップ１５において１−シクロブチルピペラジンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ１
３５４．９７８３。
【０７１６】
ＩＩ．１９．１  化合物２．１９．１の合成
【０７１７】
【化２９７】
2019214574.tif 000304
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フラン−２−イル）−５−ヒ
ドロキシ−２−メチルペンチル）−（メチル）カルバメート［２．１９．１ａ］の合成
【０７１８】
【化２９８】
2019214574.tif 000305
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の化合物２．１２ｄ（０．６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に
、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２．０Ｍ、８．８ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、１０．０
当量）を添加し、得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し
、ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌した後、反応混合物を１．０Ｎ  
ＨＣｌ水溶液の添加によってクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物２．１９．１ａ（０．５４ｇ
）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ
＋Ｎａ）３２０．２
【０７１９】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニ
ルシリル）オキシ）−１−（フラン−２−イル）−２−メチルペンチル）（メチル）カル
バメート［２．１９．１ｂ］の合成
【０７２０】
【化２９９】
2019214574.tif 000306
室温のＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の２．１９．１ａ（０．６２２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）
の溶液に、イミダゾール（０．２１ｇ、３．１４ｍｏｌ、１．５当量）およびＴＢＤＰＳ
−Ｃｌ（０．６２ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加した。室温で２時間撹拌
した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１．０Ｍ硫酸水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプ
タン）によって精製して、生成物２．１９．１ｂ（１ｇ、８９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（
Ｍ＋Ｎａ）５５８．４。
【０７２１】
ステップ３．  （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｒ）−１−（（（１Ｓ，２Ｒ
）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）−オキシ）−１−（フラン−２−イル
）−２−メチルペンチル）（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）（メチ
ル）カルバメート［２．１９．１ｃ］の合成
【０７２２】
【化３００】
2019214574.tif 000307
０℃のＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２．１９．１ｂ（５２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の
溶液に、ジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（２．４ｍＬ）を添加した。０℃で２時間撹拌し
た後、反応混合物を濃縮して、脱ｂｏｃ中間体を得、これをさらに精製することなく次の
ステップにおいて使用した。０℃のＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の脱ｂｏｃ中間体の溶液に、
Ｆｍｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ａｌａ−ＯＨ（４１１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．３当量）
、続いてＨＡＴＵ（４９８．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．３５当量）およびＤＩＰＥ
Ａ（０．５１ｍｌ、２．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。室温で１２時間撹拌し
た後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプ
タン）上で精製して、生成物２．１９．１ｃ（３７０ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ
（Ｍ＋Ｎａ）７６５．５
【０７２３】
ステップ４．  （２Ｓ，３Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イ
ル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ−）−Ｎ−メチルプロパンアミド）−６−
（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−メチルヘキサン酸［２．１９．
１ｄ］の合成
【０７２４】
【化３０１】
2019214574.tif 000308
室温のヘプタン／酢酸エチル／水（３／１／４、４０ｍＬ）中の２．１９．１ｃ（３７
０．０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（６６９．０ｍｇ
、３．１３ｍｍｏｌ、７．０当量）、続いてＲｕＣｌ３（７５．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏ
ｌ、０．６４当量）を添加した。室温で４５分間撹拌した後、反応混合物をセライトに通
して濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、飽和重亜
硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮して、生成物２．１９．１ｄ（３５９．０ｍｇ）を得、これをさらに精製することな
く次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）７２１．５
【０７２５】
ステップ５．  ２．１９．１ｅの合成
【０７２６】
【化３０２】
2019214574.tif 000309
０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の２．１９．１ｄ（３５９．０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）
の溶液に、アミン１（５８０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてＮＭＭ（０．２７ｍｌ
、２．４９ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＨＯＢｔ（１１４ｍｇ．０．７４７ｍｍｏｌ、１．
５当量）およびＥＤＣＩ（１４３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。
反応混合物をゆっくりと室温に加温し、この温度で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を真
空下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ）によって精
製して、生成物２．１９．１ｅ（６６０．０ｍｇ、収率７１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ
＋Ｎａ）１８８９．１
【０７２７】
ステップ６．  ２．１９．１ｆの合成
【０７２８】
【化３０３】
2019214574.tif 000310
０℃のＴＨＦ／水（３／２、５．０ｍＬ）中の２．１９．１ｅ（３６０ｍｇ、０．１９
ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３９ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ、３０当量）を
添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＫＨＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）で
クエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃
縮して、生成物２．１９．１ｆ（３２０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の
ステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１５４５．８
【０７２９】
ステップ７．  ２．１９．１ｇの合成
【０７３０】
【化３０４】
2019214574.tif 000311
室温のＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＢＯＰ（１７１．０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、２．０
当量）の溶液に、ＤＣＭ（７０ｍＬ）中の化合物２．１９．１ｆ（２９８．０ｍｇ、０．
１９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４７．０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、２．０当量）の
溶液を、添加漏斗を介して３０分間かけて添加した。室温で２４時間撹拌した後、反応混
合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／ＤＣＭ）によって精
製して、生成物２．１９．１ｇ（２８０ｍｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋２３）１５５０
．０
【０７３１】
ステップ８．  ２．１９．１ｈの合成
【０７３２】
【化３０５】
2019214574.tif 000312
室温のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２．１９．１ｇ（２９５．０ｍｇ、０．１９３ｕｍｏ
ｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．８ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ、３０当量）
を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＫＨＳＯ４
水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物２．１９
．１ｈ（１３８．０ｍｇ、収率５６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）１３１１．９
【０７３３】
ステップ９．  ２．１９．１ｉの合成
【０７３４】
【化３０６】
2019214574.tif 000313
−７８℃のＤＣＭ（４．０ｍＬ）中の塩化オキサリル（０．０８７ｍｌ、０．９９ｍｍ
ｏｌ、１６当量）の溶液に、ＤＭＳＯ（０．１４ｍｌ、１．９９ｍｍｏｌ、３２当量）を
添加し、溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。次いで、この溶液に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ
）中の２．１９．１ｈ（８０．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液、続いてトリエチル
アミン（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ、３５．０当量）を添加した。−７８℃で１５分間
、室温で１５分間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物２．１９．１ｉ（８０ｍｇ）を得、これを
さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３０９
．８
【０７３５】
ステップ１０．  ２．１９．１ｊの合成
【０７３６】
【化３０７】
2019214574.tif 000314
室温のジクロロエタン（１．５ｍＬ）中の２．１９．１ｉの溶液に、モルホリン（０．
０４９ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、９．０当量）、酢酸（０．０３２ｍＬ、０．５６ｍｍｏ
ｌ、９．０当量）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、０．５６
ｍｍｏｌ、９．０当量）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨ
ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせ
た有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物２．１９．１ｊ（８４ｍ
ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（
Ｍ＋１）１３５８．８
【０７３７】
ステップ１１．  ２．１９．１の合成
【０７３８】
【化３０８】
2019214574.tif 000315
０℃のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２．１９．１ｊ（８４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の溶
液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（メタノール中２５％、１．１ｇ、３ｍｍｏｌ、
５０．０当量）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＫＨＳＯ４水溶
液（２ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して
、生成物２．１９．１（１４ｍｇ、収率１７％）を得た。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３
１５．９３３６（計算値１３１５．９３３３）
【０７３９】
ＩＩ．１９．２  ２．１９．２の合成
【０７４０】
【化３０９】
2019214574.tif 000316
化合物２．１９．２は、２．１９．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１０においてピペリジン−４−カルボキサミドを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ
（Ｍ＋１）１３５６．９６０２（計算値１３５６．９５９８）
【０７４１】
ＩＩ．１９．３  化合物２．１９．３の合成
【０７４２】
【化３１０】
2019214574.tif 000317
化合物２．１９．３は、２．１９．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１０において８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタンを使用し
て調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３５４．９８０１（計算値１３５４．９８０５）。
【０７４３】
ＩＩ．１９．４  化合物２．１９．４の合成
【０７４４】
【化３１１】
2019214574.tif 000318
化合物２．１９．４は、２．１９．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１０において１−エチルピペラジンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）
１３４２．９８１６（計算値１３４６．９８０５）
【０７４５】
ＩＩ．１９．５  化合物２．１９．５の合成
【０７４６】
【化３１２】
2019214574.tif 000319
化合物２．１９．５は、２．１９．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ１０において４−メトキシピペリジンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１
）１３４３．９６３５（計算値１３４３．９６４６）
【０７４７】
ＩＩ．１９．６  ２．１９．６の合成
【０７４８】
【化３１３】
2019214574.tif 000320
化合物２．１９．６は、２．１９．１の合成について記述されている手順に従って調製
した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３７２．９８９３（計算値１３７２．９９１１）
【０７４９】
ＩＩ．１９．  ２．１９．７の合成
【０７５０】
【化３１４】
2019214574.tif 000321
化合物２．１９．７は、２．９の合成について記述されている手順に従い、ステップ１
において２．１９．１ｈおよび１−メチルピペラジンを使用して調製した。ＨＲＭＳｍ／
ｚ（Ｍ＋１）１３７２．９５３２（計算値：１３７２．９５４７）
【０７５１】
ＩＩ．１９．８  ２．１９．８の合成
【０７５２】
【化３１５】
2019214574.tif 000322
化合物２．１９．８は、２．９の合成について記述されている手順に従い、ステップ１
において２．１９．１ｈおよび１−メチルピペリジン−４−アミンを使用して調製した。
ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３８６．９６９７（計算値：１３８６．９７０４）。
【０７５３】
ＩＩ．１９．９  化合物２．１９．９の合成
【０７５４】
【化３１６】
2019214574.tif 000323
化合物２．１９．９は、２．９の合成について記述されている手順に従い、ステップ１
において２．１９．１ｈおよびＮ，１−ジメチルピペリジン−４−アミンを使用して調製
した。ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１４００．９８３４（計算値：１４００．９８６０）。
【０７５５】
ＩＩ．２０．１  化合物２．２０．１の合成
【０７５６】
【化３１７】
2019214574.tif 000324
ステップ１．  （Ｓ）−モルホリン−２−イルメタノール［２．２０．１ａ］の合成
【０７５７】
【化３１８】
2019214574.tif 000325
ＴＦＡ（１．０６４ｍＬ、１３．８１ｍｍｏｌ、５０当量）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート
（６０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌し
た。次いで、溶媒を真空下で除去し、残留物をさらに精製することなく次のステップに継
続させた。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１１８．１
【０７５８】
ステップ２．  （Ｓ）−ベンジル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシ
レート［２．２０．１ｂ］の合成
【０７５９】
【化３１９】
2019214574.tif 000326
クロロギ酸ベンジル（０．５９８ｍＬ、０．９５６ｍｍｏｌ、３．５当量）を、ＤＣＭ
（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．４７７ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ、１０当量）および２．
２０．１ａ（６４ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。得られた混
合物を室温で４時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を混合
物に添加した。相を分離し、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残った油状物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、４０〜１００％）によって精製して、生成物  ７
４ｍｇ（収率５４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）２５２．２。
【０７６０】
ステップ３．  （２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ）−３−（フラン−２−イル）−２−メチルプロピルメタンスルホネート［２．２０
．１ｃ］の合成
【０７６１】
【化３２０】
2019214574.tif 000327
塩化メタンスルホニル（０．０６９ｍＬ、０．８９１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃
のＤＣＭ（４ｍＬ）中の２．１ｂ（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（０．２０７ｍＬ、１．４８５ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に添加し、得られた
溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水
溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をさらに精
製することなく次のステップに継続させた（２５８ｍｇ、収率１００％）。ＭＳｍ／ｚ（
Ｍ＋Ｎａ）３７０．２。
【０７６２】
ステップ４．  （Ｓ）−ベンジル２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）（メチル）アミノ）−３−（フラン−２−イル）−２−メチルプロポキシ）
メチル）モルホリン−４−カルボキシレート［２．２０．１ｄ］の合成
【０７６３】
【化３２１】
2019214574.tif 000328
ＮａＨ（５９．９ｍｇ、鉱油中６０％、１．４９７ｍｍｏｌ、２．０当量）を、０℃の
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２．２０．１ｂ（３７６ｍｇ、１．４９７ｍｍｏｌ、２．０当量）
の溶液に添加した。３０分後、２．２０．１ｃ（２６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０
当量）を０℃で添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃ
ｌ水溶液の添加によってクエンチした。混合物を１．０Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液の添加によ
って中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させた。残った油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ
／ヘプタン  １５〜５０％）によって精製して、生成物  １７０ｍｇ（収率４５％）を得
た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）５２５．４。
【０７６４】
ステップ５．  （２Ｓ，３Ｓ）−４−（（（Ｓ）−４−（（ベンジルオキシ）カルボニル
）モルホリン−２−イル）メトキシ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチ
ル）アミノ）−３−メチルブタン酸［２．２０．１ｅ］の合成
【０７６５】
【化３２２】
2019214574.tif 000329
２．２０．１ｄ（１１５ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびＮａＩＯ４（２９４ｍｇ、
１．３７３ｍｍｏｌ、６．０当量）、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／水（３／１４、８ｍＬ）の
混合物に、ＲｕＣｌ３（１４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、０．３当量）を、激しく撹拌し
ながら添加した。１時間後、反応物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液の添加によってクエンチし
、混合物をさらに２時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有
機層を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮
して、生成物２．２０．１ｅ（１１０ｍｇ、収率１００％）を得た。粗材料をさらに精製
することなく次のステップに継続させた。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）５０３．３。
【０７６６】
ステップ６．  ２．２０．１ｆの合成
【０７６７】
【化３２３】
2019214574.tif 000330
化合物２．２０．１ｆは、２．７の合成について記述されている手順（ステップ４〜７
）に従って、２．２０．１ｅから調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１４９５．１
【０７６８】
ステップ７．  ２．２０．１ｇの合成
【０７６９】
【化３２４】
2019214574.tif 000331
フラスコに、２．２０．１ｆ（７０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＣＭ
（０．５ｍＬ）を入れた。この溶液に、ＴＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３７５ｍｍｏｌ、
８．０当量）、トリエチルシラン（０．２６２ｍＬ、１．６４０ｍｍｏｌ、３５当量）お
よびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０．５ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。
室温で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし
た。混合物をセライトに通して濾過し、濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物２．２０．１
ｇ（５０ｍｇ、収率７８％）を得た。粗材料をさらに精製することなく次のステップにお
いて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３６０．８
【０７７０】
ステップ８．  ２．２０．１ｈの合成
【０７７１】
【化３２５】
2019214574.tif 000332
アセトアルデヒド（０．０２１ｍＬ、０．３６８ｍｍｏｌ、１０当量）を、室温のＤＣ
Ｅ（１ｍＬ）中の２．２０．１ｇ（５０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添
加した。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．５ｍｇ、０．０５９ｍ
ｍｏｌ、１．６当量）および酢酸（０．００３ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）を
添加した。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。氷水浴中で冷却した後、反応混合
物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって０℃でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した
。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濃縮して、生成物２．２０．１ｈ  ５０ｍｇ（収率９８％）を得、所望の生成物
を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３８９．０
【０７７２】
ステップ９．  ２．２０．１の合成
【０７７３】
【化３２６】
2019214574.tif 000333
水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％、０．０３６ｍＬ、０．３６ｍｍ
ｏｌ、１０．０当量）を、０℃のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２．２０．１ｈ（５０ｍｇ、０
．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を飽和Ｎａ
ＨＳＯ４水溶液の添加によって中和した。次いで、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた
有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を逆相ＨＰ
ＬＣによって精製して、生成物２．２０．１（１０．１ｍｇ、収率２１％）を得た。ＭＳ
ｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３４６．９。
【０７７４】
ＩＩ．２０．２  化合物２．２０．２の合成
【０７７５】
【化３２７】
2019214574.tif 000334
化合物２．２０．２は、２．２０．１の合成について記述されている手順に従い、ステ
ップ８においてアセトンを使用して調製した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３６１．０
【０７７６】
ＩＩ．２１．１  ２．２１．１の合成
【０７７７】
【化３２８】
2019214574.tif 000335
ステップ１．  （２Ｓ，３Ｒ）−エチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ
）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロパノエート［２．２１．１ａ］
の合成
【０７７８】
【化３２９】
2019214574.tif 000336
カルバミン酸ベンジル（４．８９ｇ、３２ｍｍｏｌ、２．３当量）を２４ｍＬのｎ−Ｐ
ｒＯＨに溶解した。３６ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＯＨ（１．３ｇ、３２ｍｍｏｌ、２．３当
量）の溶液を、この撹拌溶液に添加し、混合物を氷水浴中０℃で冷却した。次いで、混合
物に次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ、３２ｍｍｏｌ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し
た。０℃で１０分間撹拌した後、（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（０．５５ｇ、０．７ｍｍｏｌ
、０．０５当量）および１２ｍＬのｎ−ＰｒＯＨを添加した。反応フラスコを室温の水浴
中に浸漬し、５分間撹拌した。４−メトキシけい皮酸メチル（２．９ｇ、１４ｍｍｏｌ、
１，０当量）、続いてＫ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４（２０７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、０．０
４当量）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、それにより反応混合物は淡黄色
スラリーに変換された。沈殿物を濾過により単離した。氷冷ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１、
５ｍＬ）で１回洗浄して、生成物２．２１．１ａを白色固体（３．５ｇ、６７％、＞９９
％ｅｅ）として得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ＋）３９６
【０７７９】
ステップ２．  ベンジル（（１Ｒ，２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシ−１−（４−メトキシ
フェニル）プロピル）カルバメート［２．２１．１ｂ］の合成
【０７８０】
【化３３０】
2019214574.tif 000337
ＮａＢＨ４（１．０６ｇ、２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、０℃のＴＨＦ（１０．０ｍ
Ｌ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２．２１．１ａ（３．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ、１．
０当量）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その後、さらに０．
３ｇのＮａＢＨ４（３００ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加した。室温で３０
分間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３水溶液を添加した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濃縮した。粗材料をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ
／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）：３５４
【０７８１】
ステップ３．  ベンジル（（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
）オキシ）−２−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロピル）カルバメート［
２．２１．１ｃ］の合成
【０７８２】
【化３３１】
2019214574.tif 000338
ＴＢＤＰＳＣｌ（３．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．１当量）およびイミダゾール（１
．９５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、２．５当量）を、室温のＤＭＦ（１１．５ｍＬ）中の２．
２１．１ｂ（３．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加し、混合物を室温
で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０から５０％）によって精製して、生成物  ５．４ｇ（収率
８３％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）５９２
【０７８３】
ステップ４．  ベンジル（（１Ｒ，２Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
）オキシ）−２−メトキシ−１−（４−メトキシフェニル）プロピル）（メチル）カルバ
メート［２．２１．１ｄ］の合成
【０７８４】
【化３３２】
2019214574.tif 000339
ＮａＨ（１．７３ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、６．０当量）を、０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）
中のＭｅＩ（１．７ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、６．０当量）および２．２１．１ｃ（４．１
ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にゆっくりと添加した。０℃で１時間撹拌した
後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし
た。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ０から５０％）によ
って精製して、生成物  ３．２ｇ（収率７４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ＋）６２
０
【０７８５】
ステップ５．  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）ア
ミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−メトキシブタン酸
［２．２１．１．ｅ］の合成
【０７８６】
【化３３３】
2019214574.tif 000340
ＮａＩＯ４（４．３ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、８．０当量）、ＲｕＣｌ３（０．３１ｇ、
１．５ｍｍｏｌ、０．６当量）およびＮａＨＣＯ３（０．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０
当量）を、室温のＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＡｃ／水（９ｍＬ／９ｍＬ／４８ｍＬ）中の２．２
１．１ｄ（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に添加した。室温で２４時
間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液の添加によっ
て酸性化し、濾過した。濾液を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘ
プタン）によって精製して、生成物  ４００ｍｇ（収率３０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ
＋Ｈ＋）５３６
【０７８７】
ステップ６．  化合物２．２１．１ｆの合成
【０７８８】
【化３３４】
2019214574.tif 000341
ＨＡＴＵ（２７３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（２３２ｍ
ｇ、１．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、０℃のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の２．２１．１ｅ
（４００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に添加した。１０分後、アミン１
（６９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、得られた混合物を、０℃で１
時間、室温で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を
１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ
４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン／ヘ
プタン  ０から７０％）によって精製して、生成物  ４５０ｍｇ（収率４５％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）１６８２
【０７８９】
ステップ７．  化合物２．２１．１ｇの合成
【０７９０】
【化３３５】
2019214574.tif 000342
ＴＥＡ（１３５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、５．０当量）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１８７ｍｇ、１
．６ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０
．３当量）を、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の２．２１．１ｆ（４５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）の溶液に添加した。室温で３０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料をさらに精製することなく次のステップに
おいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ＋）１５７０
【０７９１】
ステップ８．  化合物２．２１．１ｈの合成
【０７９２】
【化３３６】
2019214574.tif 000343
ＨＡＴＵ（２７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、２．７当量）およびＤＩＰＥＡ（１０４ｍ
ｇ、０．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、０℃のＤＣＭ（２．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．
０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）プロ
パン酸（１９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液に添加した。１０分後、２．
２１．１ｇ（４１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶液に添加し、得られた混
合物を、０℃で１時間、室温で１８時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに
溶解した。溶液を１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
アセトン／ヘプタン、０から７０％）によって精製して、生成物  ３５０ｍｇ（収率７４
％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）１７６７
【０７９３】
ステップ９．  ２．２１．１の合成
【０７９４】
【化３３７】
2019214574.tif 000344
化合物２．２１．１．ｈを、２．１８．１の合成について記述されている手順（ステッ
プ１０〜１５）に従って、２．２１．１に転換した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ＋）１３０４
【０７９５】
ＩＩ．２１．２  化合物２．２１．２の合成
【０７９６】
【化３３８】
2019214574.tif 000345
ステップ１．  （５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−メトキシフェニル）−１０，１０−ジメチル
−３−オキソ−１，９，９−トリフェニル−２，８−ジオキサ−４−アザ−９−シラウン
デカン−６−イル４−ニトロベンゾエート［２．２１．２ａ］の合成
【０７９７】
【化３３９】
2019214574.tif 000346
ＤＩＡＤ（７．８８ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ、３当量）を、０℃のＴＨＦ（１７５ｍＬ
）中の２．２１．１ｂ（７．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１当量）、ｐ−ニトロ安息香酸（
６．７８ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、３当量）およびＰＰｈ３（１０．６３ｇ、４０．５ｍｍ
ｏｌ、３当量）の溶液に滴下添加した。次いで、混合物を室温に加温させ、この温度で１
６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃを残留物に添加した。混合物を飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、５〜５０％）によって精製して、生
成物２．２１．２ａ（７．３ｇ、収率７５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）７１９．３
【０７９８】
ステップ２．  （５Ｒ，６Ｒ）−５−（４−メトキシフェニル）−１０，１０−ジメチル
−３−オキソ−１，９，９−トリフェニル−２，８−ジオキサ−４−アザ−９−シラウン
デカン−６−イル４−ニトロベンゾエート［２．２１．２ｂ］の合成
【０７９９】
【化３４０】
2019214574.tif 000347
アジ化ナトリウム（９０４ｍｇ、１３．９１ｍｍｏｌ、５当量）を、ＭｅＯＨ（５０ｍ
Ｌ）中の２．２１．２ａ（２．０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加し、混合
物を４５℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２５〜５０％）によって精製して、生成物２．
２１．２ｂ（９００ｍｇ、収率５７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）５９２．４
【０８００】
ステップ３．  ２．２１．２の合成
【０８０１】
【化３４１】
2019214574.tif 000348
化合物２．２１．２ｂを、２．２１．１の合成について記述されている手順（ステップ
４〜９）に従って、２．２１．２に転換した。還元的アミノ化ステップにおいて、ピロリ
ジンを使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２８８．９
【０８０２】
ＩＩ．２１．３．  化合物２．２１．３の合成
【０８０３】
【化３４２】
2019214574.tif 000349
化合物２．２１．２ｂを、２．２１．１の合成について記述されている手順（ステップ
４〜９）に従って、２．２１．３に転換した。還元的アミノ化ステップにおいて、１−（
２−メトキシエチル）ピペラジンを使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３６２．０
【０８０４】
ＩＩＩ．１  化合物３．１の合成
【０８０５】
【化３４３】
2019214574.tif 000350
ステップ１．  （Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ブ
タン酸［３．１ａ］の合成
【０８０６】
【化３４４】
2019214574.tif 000351
０℃のＴＨＦ（１１．１ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（０．６７８ｇ、３
．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（２．０９ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）
を添加した。ＮａＨ（６０％、１．３３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、固体
として懸濁液に２時間かけて添加した。１２時間室温で撹拌した後、反応混合物をジエチ
ルエーテルで希釈し、水でゆっくりとクエンチした。水層をジエチルエーテルで抽出し、
続いて１０％クエン酸でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブ
ラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物３．１ａ（０
．７３ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（
Ｍ＋Ｎａ）２４０．２。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.56および4.37 (br-s, 1H), 2.83 (b
r-s, 3H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 1H), 1.48 (br-s, 9H), 0.96 (t, J = 7.
38 Hz, 3H).
【０８０７】
ステップ２．  （２Ｓ，３Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）ア
ミノ）−４−メトキシ−３−メチルブタン酸［３．１ｂ］
【０８０８】
【化３４５】
2019214574.tif 000352
水／ＣＣｌ４／アセトニトリル（３／２／３、１７．９ｍＬ）中のＮａＩＯ４（０．８
３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、６．０当量）の懸濁液に、ＲｕＣｌ３（４５．０ｍｇ、０．２
２ｍｍｏｌ、０．３４当量）を室温で添加した。１５分間撹拌した後、アセトニトリル（
２．０ｍＬ）中の化合物２．１ｃ（０．１８３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した
。さらに１５分間撹拌した後、反応物を水でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して
、化合物３．１ｂ（０．１７ｇ）を得た。
【０８０９】
ステップ３．  ３．１ｃの合成
【０８１０】
【化３４６】
2019214574.tif 000353
０℃の塩化メチレン（４．３ｍＬ）中の化合物３．１ｂ（０．１６８ｇ、０．６５ｍｍ
ｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＨＯＡｔ（７０．２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．２当量
）、続いて化合物１（０．５０ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１８０ｇ、０
．４７ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ、３
．０当量）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を水と塩化メチレンとに
分配した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４５％アセ
トン／塩化メチレン）による精製により、化合物３．１ｃ（０．４２ｇ、収率６９％）を
得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）１４２８．７
【０８１１】
ステップ４．  ３．１ｄの合成
【０８１２】
【化３４７】
2019214574.tif 000354
０℃の塩化メチレン（１．９ｍＬ）中の化合物３．１ｃ（０．３９ｇ、０．２８ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．９３ｍＬ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混
合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、塩化メチレンで希釈した。水層を塩化メチ
レンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し
、真空濃縮して、化合物３．１ｄ（０．３６ｇ）を得、これをさらに精製することなく次
のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３０６．８
【０８１３】
ステップ５．  ３．１ｅの合成
【０８１４】
【化３４８】
2019214574.tif 000355
０℃の塩化メチレン（０．５７ｍＬ）中の化合物３．１ｄ（０．１５０ｇ、０．１１４
ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物３．１ａ（７４．６ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、３．０当量
）、続いてＨＡＴＵ（０．１３１ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＩＰＥ
Ａ（０．１２ｍＬ、０．６８６ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。室温で１２時間撹拌
した後、反応混合物を水と塩化メチレンとに分配した。水層を塩化メチレンで抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィー（４５％アセトン／塩化メチレン）上での精製により、化
合物３．１ｅ（０．１２２ｍｇ、収率７１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１５０６．
３
【０８１５】
ステップ６．  ３．１ｆの合成
【０８１６】
【化３４９】
2019214574.tif 000356
０℃の塩化メチレン（０．５４ｍＬ）中の化合物３．１ｅ（０．１２２ｇ、８１ｕｍｏ
ｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２７ｍＬ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合
物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、塩化メチレンで希釈した。水層を塩化メチレ
ンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
真空濃縮して、化合物３．１ｆ（０．１１４ｇ）を得、これをさらに精製することなく次
のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１４０６．１
【０８１７】
ステップ７．  ３．１ｇの合成
【０８１８】
【化３５０】
2019214574.tif 000357
０℃のＴＨＦ／水（１／１、１．７２ｍＬ）中の化合物３．１ｆ（０．１１４ｇ、８１
ｕｍｏｌ）の溶液に、固体ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７．０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、５．
０当量）を添加した。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（
０．４９ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ、６．０当量）でクエンチし、塩化メチレンで希釈し
た。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物３．１ｇ（０．１０ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ
（Ｍ＋１）１３０７．０
【０８１９】
ステップ８．  ３．１ｈの合成
【０８２０】
【化３５１】
2019214574.tif 000358
０℃の塩化メチレン（２０．３ｍＬ）中のＢＯＰ（７１．６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ
、２．０当量）の懸濁液に、塩化メチレン（６０．８ｍＬ）中の化合物３．１ｇ（０．１
０６ｇ、８１．０ｕｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１９．８ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、２．
０当量）の溶液を、添加漏斗を介して滴下添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混
合物を、１０％クエン酸、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を塩化メチレ
ンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー上での精製により、化合物３．１ｈ（１０
０．９ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２８９．８
【０８２１】
ステップ９．  ３．１の合成
【０８２２】
【化３５２】
2019214574.tif 000359
０℃のメタノール（２．６ｍＬ）中の化合物３．１ｈ（０．１０１ｇ、７８．０ｕｍｏ
ｌ）の溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｗ、０．１３８
ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合
物を飽和重硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで希釈した。水層を塩化メ
チレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ上での精製により、化合物３．１（２５．０ｍｇ、収率
２６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２４６．９
【０８２３】
ＩＩＩ．２．１．  化合物３．２．１の合成
【０８２４】
【化３５３】
2019214574.tif 000360
ステップ１．  （Ｒ）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−２−（（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸［３．２．１ａ］の合成
【０８２５】
【化３５４】
2019214574.tif 000361
０℃のＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）中のＢｏｃ−Ｄ−Ｏｒｎ−ＯＨ（０．５０ｇ、
２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸ベンジル（０．３７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１．
２当量）、続いてＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後
、反応混合物を分液漏斗に注ぎ、エーテルで抽出した。水層を１０％クエン酸水溶液でｐ
Ｈ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物３．２．１ａ（０．５７ｇ、７２％）を
得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）３
８９．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.37 (br-s, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 5H), 7.20 
(t, J = 5.31 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.83-3.77 (m, 1H)
, 2.94 (dd, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.53-1.37 (m, 3H), 1.34 (s, 9H).
【０８２６】
ステップ２．  （Ｒ）−５−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−
２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ペンタン酸［３．２．１ｂ
］の合成
【０８２７】
【化３５５】
2019214574.tif 000362
０℃のＴＨＦ（７．７ｍＬ）中の化合物３．２．１ａ（０．５７ｇ、１．５５ｍｍｏｌ
）の溶液に、ヨウ化メチル（０．７８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、８．０当量）、続いて水
素化ナトリウム（６０％、０．５５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、８．８当量）を添加した。室
温で１２時間撹拌した後、反応混合物を０℃の水でゆっくりとクエンチした。混合物を飽
和ＮａＨＳＯ４水溶液で酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（１５％アセトン／塩化メチレン）による精製により、化合物３．２．１ｂ（０．４
４ｇ、７１％）を得た。
ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）４１７．２。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 12.60 (br-s, 1H), 7.
35-7.25 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 4.51-4.42および4.26-4.15 (m, 1H), 3.34-3.24 (m, 1
H), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.81 (d, J = 8.71 Hz, 3H), 2.65 (br-s, 3H), 1.78-1.69 (m,
1H), 1.68-1.54 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 11H).
【０８２８】
ステップ３．  ［３．２．１ｃ］の合成
【０８２９】
【化３５６】
2019214574.tif 000363
０℃の塩化メチレン（１．５ｍＬ）中の化合物３．１ｄ（０．４００ｇ、０．３０６ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、化合物３．２．１ｂ（０．３４５ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、２．８当
量）、続いてＨＡＴＵ（０．３４９ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＩＰ
ＥＡ（０．３２ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。室温で１２時間撹拌
した後、反応混合物を水と塩化メチレンとに分配した。水層を塩化メチレンで抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィー（４５％アセトン／塩化メチレン）上での精製により、化
合物３．２．１ｃ（０．３９ｇ、７６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１６８３．０
【０８３０】
ステップ４．  ［３．２．１ｄ］の合成
【０８３１】
【化３５７】
2019214574.tif 000364
０℃の塩化メチレン（０．４６ｍＬ）中の化合物３．２．１ｃ（０．１１５ｇ、６８ｕ
ｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２３ｍＬ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応
混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、塩化メチレンで希釈した。水層を塩化メ
チレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、真空濃縮して、化合物３．２．１ｄ（０．１０ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１
５８３．６
【０８３２】
ステップ５．  ［３．２．１ｅ］の合成
【０８３３】
【化３５８】
2019214574.tif 000365
０℃のＴＨＦ：メタノール：水（１：１：１、１．４５ｍＬ）中の化合物３．２．１ｄ
（０．１０８ｇ、６８ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを固体（９．３ｍｇ、０．
３８８ｍｍｏｌ、５．７当量）として添加した。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を
１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．４８ｍＬ、０．４７６ｍｍｏｌ、７．０当量）でクエンチ
し、塩化メチレンで希釈した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物３．２．１ｅ（０
．１０ｇ）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１４８３．８
【０８３４】
ステップ６．  ３．２．１ｆの合成
【０８３５】
【化３５９】
2019214574.tif 000366
０℃の塩化メチレン（２０ｍＬ）中のＢＯＰ（６０．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、２
．０当量）の懸濁液に、塩化メチレン（５０ｍＬ）中の化合物３．２．１ｅ（０．１０１
ｍｇ、６８．０ｕｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、２．０
当量）の溶液を、添加漏斗を介して滴下添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合
物を、１０％クエン酸、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を塩化メチレン
で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真
空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー上での精製により、化合物３．２．１ｆ（４
４．８ｍｇ、収率４５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１４６５．８
【０８３６】
ステップ７．  ３．２．１ｇの合成
【０８３７】
【化３６０】
2019214574.tif 000367
０℃のメタノール（１．０ｍＬ）中の化合物３．２．１ｆ（４４．８ｍｇ、３１．０ｕ
ｍｏｌ）の溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｗ、０．１
２９ｍＬ、０．３０６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応
混合物を飽和重硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで希釈した。水層を塩
化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ上での精製により、化合物３．２．１ｇ（１７．３
ｍｇ、収率３９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１４２３．９
【０８３８】
ステップ８．  ３．２．１の合成
【０８３９】
【化３６１】
2019214574.tif 000368
室温の塩化メチレン（０．２０ｍＬ）中の化合物３．２．１ｇ（１２．０ｍｇ、８．４
３ｕｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１０．０ｕＬ、７２．０ｕｍｏｌ、８．５当
量）、続いてトリエチルシラン（４７．１ｕＬ、０．２９５ｍｍｏｌ、３５．０当量）お
よび酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．８９ｍｇ、８．４３ｕｍｏｌ、１．０当量）を添加し
た。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、メタノール洗浄しながらセライトに通して
濾過した。濾液を真空濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物３．２．１（３．
７ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２８９．９
【０８４０】
ＩＩＩ．２．２．  化合物３．２．２の合成
【０８４１】
【化３６２】
2019214574.tif 000369
ステップ１．  ［３．２．２ａ］の合成
【０８４２】
【化３６３】
2019214574.tif 000370
室温の塩化メチレン（０．８８ｍＬ）中の化合物３．２．１ｆ（０．１２９ｇ、８８．
０ｕｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１０４ｍＬ、０．７４８ｍｍｏｌ、８．
５当量）、続いてトリエチルシラン（０．４９２ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ、３５．０当量
）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９．７ｍｇ、８８．０ｕｍｏｌ、１．０当量）を添
加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を、メタノールで洗浄しながらセライトに
通して濾過した。濾液を真空濃縮して、化合物３．２．２ａ（０．１１７ｇ）を得た。Ｍ
Ｓｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３３１．８
【０８４３】
ステップ２．  ［３．２．２ｂ］の合成
【０８４４】
【化３６４】
2019214574.tif 000371
室温のジクロロエタン（０．４４ｍＬ）中の化合物３．２．２ａ（５９．０ｍｇ、４４
．０ｕｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（水中３７％、３６．０ｕＬ、０．４４０ｍ
ｍｏｌ、１０．０当量）、続いて酢酸（３．０ｕＬ、５３．０ｕｍｏｌ、１．２当量）を
添加した。１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．０ｍｇ
、７０．０ｕｍｏｌ、１．６当量）を反応混合物に添加し、得られた懸濁液を室温で１時
間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、塩化メチレンで希釈した。
水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物３．２．２ｂ（５９．０ｍｇ）を得、これをさら
に精製することなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３４５．６
【０８４５】
ステップ３．  ３．２．２の合成
【０８４６】
【化３６５】
2019214574.tif 000372
０℃のメタノール（１．４ｍＬ）中の化合物３．２．２ｂ（５９．２ｍｇ、４４．０ｕ
ｍｏｌ）の溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｗ、０．２
０５ｍＬ、０．５８３ｍｍｏｌ、１３．０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、
反応混合物を飽和重硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで希釈した。水層
を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣによる精製により、化合物３．２．２（１８．
５ｍｇ、収率３２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３０３．９
【０８４７】
ＩＩＩ．３．２．３  化合物３．２．３の合成
【０８４８】
【化３６６】
2019214574.tif 000373
ステップ１．  （Ｒ）−２−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロパン酸［３．２．３ａ］の合成
【０８４９】
【化３６７】
2019214574.tif 000374
酢酸エチル（８０ｍＬ）中のＺ−Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−Ｓｅｒ（ｔＢｕ）−ＯＨ・ＤＣＨＡ（
１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０．１Ｎ  ＮａＨＳＯ４溶液（２１ｍＬ、２．
１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。相を分離し、水層を
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、
濾過し、真空濃縮して、化合物３．２．３ａ（０．６７８ｇ）を得、これをさらに精製す
ることなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋１］３１０．２
【０８５０】
ステップ２．  ３．２．３ｂの合成
【０８５１】
【化３６８】
2019214574.tif 000375
ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（２１ｍＬ）中の化合物３．２．３ａ（３５５ｍｇ、１
．１４８ｍｍｏｌ、３当量）、ＨＡＴＵ（４３６ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ、３当量）お
よびＤＩＥＡ（０．４０１ｍｌ、２．２９６ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、ＤＣＭ（２．
５ｍＬ）中の化合物３．１ｄ（０．５０ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。
得られた溶液を室温で１７時間撹拌した。反応溶液をＥｔＯＡｃおよび０．５Ｎ  ＮａＨ
ＳＯ４溶液で希釈し、次いで二層に分離した。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液
およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル
クロマトグラフィー（７％メタノール／塩化メチレン）上での精製により、化合物３．２
．３ｂ（０．６５２ｇ、純度７１％、収率７６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋１］１５９
８．３
【０８５２】
ステップ３．  ３．２．３ｃの合成
【０８５３】
【化３６９】
2019214574.tif 000376
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中の化合物３．２．３ｂ（６５．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＴＥＡ（０．０５１ｍｌ、０．３６３ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．２
５０ｍｌ、１．５６７ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０．０５ｍｇ、０．
０４５ｍｍｏｌ）を添加した。３２℃で２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルおよ
びメタノールで希釈し、濾過し、真空濃縮して、粗製の化合物３．２．３ｃ（０．１２ｇ
）を得、これを逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ−１８］によって精製して、化合物３
．２．３ｃ（４７ｍｇ）をＴＦＡ塩粉末として得た。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋１］＋１４６４．
１
【０８５４】
ステップ４．  ３．２．３ｄの合成
【０８５５】
【化３７０】
2019214574.tif 000377
０℃のＴＨＦ／水（２／１、１．２ｍＬ）中の化合物３．２．３ｃ（４７ｍｇ、３２ｕ
ｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを固体（９．４３ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、７．
０当量）として添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ水溶
液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、１２．５当量）でクエンチし、酢酸エチルで希釈した
。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾
燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物３．２．３ｄ（５１ｍｇ）を得、これをさらに精
製することなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋１］１３６５．１
【０８５６】
ステップ５．  ３．２．３ｅの合成
【０８５７】
【化３７１】
2019214574.tif 000378
０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢＯＰ（３３ｍｇ、７４ｕｍｏｌ、２．２当量）の溶液
に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物３．２．３ｄ（５１ｍｇ、３２ｕｍｏｌ）およびＤＭ
ＡＰ（１０．３ｍｇ、８４ｕｍｏｌ、２．５当量）の溶液を、添加漏斗を介してゆっくり
と添加した。室温で２２時間撹拌した後、反応溶液を、１０％クエン酸、続いて飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブライン
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物３．２．３ｅ（５３
ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋
１］１３４８．１
【０８５８】
ステップ６．  ３．２．３ｆの合成
【０８５９】
【化３７２】
2019214574.tif 000379
０℃のメタノール（１．６ｍＬ）中の化合物３．２．３ｅ（５３ｍｇ、３９ｕｍｏｌ）
の溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｗ、０．２５ｍＬ、
０．５９ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。室温で１７時間撹拌した後、反応混合物を飽
和重硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで希釈した。水層を塩化メチレン
で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真
空濃縮して、化合物３．２．３ｆ（４３ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の
ステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋１］１３０５．１
【０８６０】
ステップ７．  ３．２．３の合成
【０８６１】
【化３７３】
2019214574.tif 000380
ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の化合物３．２．３ｆ（４３ｍｇ、２６ｕｍｏｌ）の溶液に、
トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）および水（２０ｕｌ）を添加した。室温
で１時間撹拌した後、反応混合物を真空濃縮して、粗製の化合物３．２．３（６３ｍｇ）
を得、これを逆相カラムクロマトグラフィー［Ｃ−１８］によって精製して、純粋な化合
物３．２．３（５．９ｍｇ、収率１６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２４９．１
【０８６２】
ＩＩＩ．３．  ３．３の合成
【０８６３】
【化３７４】
2019214574.tif 000381
ステップ１．  （Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−
３−メチルブタン酸［３．３ａ］の合成
【０８６４】
【化３７５】
2019214574.tif 000382
０℃のＴＨＦ（１５．３ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｖａｌ−ＯＨ（１．０ｇ、４．６
０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（２．８８ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を添
加した。ＮａＨ（６０％、１．８４ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）を、固体とし
て懸濁液に２時間かけて添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物をジエチルエ
ーテルで希釈し、水でゆっくりとクエンチした。水層をジエチルエーテルで抽出し、続い
て１０％クエン酸でｐＨ３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物３．３ａ（１．０
７ｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋
Ｎａ）２５４．２。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 4.02-4.17 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.40-
2.14 (m, 1H), 1.54-1.39 (m, 9H), 1.03 (d, J = 6.60 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.70 Hz
, 3H).
【０８６５】
ステップ２．  ３．３ｂの合成
【０８６６】
【化３７６】
2019214574.tif 000383
０℃の塩化メチレン（０．６３ｍＬ）中の化合物３．１ｄ（０．１６５ｇ、０．１２６
ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物３．３ａ（８７．０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、３．０当量
）、続いてＨＡＴＵ（０．１４４ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＤＩＰＥ
Ａ（０．１３ｍＬ、０．７５５ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。室温で１２時間撹拌
した後、反応混合物を水と塩化メチレンとに分配した。水層を塩化メチレンで抽出した。
合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィー（４５％アセトン／塩化メチレン）上での精製により、化
合物３．３ｂ（９３．８ｍｇ、４９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）１５４２．３
【０８６７】
ステップ３．  ３．３ｃの合成
【０８６８】
【化３７７】
2019214574.tif 000384
０℃の塩化メチレン（０．４１ｍＬ）中の化合物３．３ｂ（９３．８ｍｇ、６２ｕｍｏ
ｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．２１ｍＬ）を添加した。０℃で２時間撹拌した後、反応混合
物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、塩化メチレンで希釈した。水層を塩化メチレ
ンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
真空濃縮して、化合物３．３ｃ（８８．０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次
のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１４２０．１
【０８６９】
ステップ４．  ３．３ｄの合成
【０８７０】
【化３７８】
2019214574.tif 000385
０℃のＴＨＦ／水（１／１、１．３２ｍＬ）中の化合物３．３ｃ（８８．０ｍｇ、６２
ｕｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏを固体（１３．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、５
．０当量）として添加した。０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を１．０Ｍ  ＨＣｌ水
溶液（０．３７ｍＬ、０．３７２ｍｍｏｌ、６．０当量）でクエンチし、塩化メチレンで
希釈した。水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、化合物３．３ｄ（８２ｍｇ）を得、これをさ
らに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３２１．０
【０８７１】
ステップ５．  ３．３ｅの合成
【０８７２】
【化３７９】
2019214574.tif 000386
０℃の塩化メチレン（１５．５ｍＬ）中のＢＯＰ（５４．８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ
、２．０当量）の懸濁液に、塩化メチレン（４６．５ｍＬ）中の化合物３．３ｄ（８２．
０ｍｇ、６２．０ｕｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５．２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、２．
０当量）の溶液を、添加漏斗を介して滴下添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応混
合物を、１０％クエン酸、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を塩化メチレ
ンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、
真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー上での精製により、化合物３．３ｅ（６５
．５ｍｇ、８１％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３０２．９
【０８７３】
ステップ６．  ３．３の合成
【０８７４】
【化３８０】
2019214574.tif 000387
０℃のメタノール（１．７ｍＬ）中の化合物３．３ｅ（６５．５ｍｇ、５０．３ｕｍｏ
ｌ）の溶液に、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｗ、０．１７７
ｍＬ、０．５０３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合
物を飽和重硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで希釈した。水層を塩化メ
チレンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過
し、真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣ上での精製により、化合物３．３（１４．０ｍｇ、収率
２２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１２６０．８
【０８７５】
ＩＩＩ．４．１  化合物３．４．１の合成
【０８７６】
【化３８１】
2019214574.tif 000388
ステップ１．  ３．４．１ａの合成
【０８７７】
【化３８２】
2019214574.tif 000389
−１８℃のＴＨＦ（８０ｍｌ）中の（Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−４−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソペンタン酸（８ｇ、２３．７１ｍｍｏｌ）の
溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２．８７ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エ
チル（２．５０ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴中で３時間撹拌
した。沈殿した白色のＮ−メチルモルホリン塩酸塩を、濾過によって取り出した。濾過ケ
ーキを３０ｍｌのＴＨＦですすいだ。合わせた濾液を氷浴中で０℃に冷却し、水素化ホウ
素ナトリウム（１．３５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、続いて水（１６ｍ
Ｌ）を添加した。０℃で４０分間撹拌した後、反応混合物を０℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液
（２０ｍｌ）でクエンチし、２０分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した
。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  ０〜８０％）によって精
製して、生成物３．４．１ａ（７．２ｇ、収率９４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）３
２４．１
【０８７８】
ステップ２．  ３．４．１ｂの合成
【０８７９】
【化３８３】
2019214574.tif 000390
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３．４．１ａ（４．４ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に
、イミダゾール（１．６６ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてｔｅｒｔ−ブチル
クロロジフェニルシラン（４．６０ｍｌ、１７．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合
物を周囲温度で４８時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水（２×１５０ｍｌ
）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン、０〜１００％）によって精製して、生成
物３．４．１ｂ（８．２ｇ、収率６６．５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）５６２．１
【０８８０】
ステップ３．  ３．４．１ｃの合成
【０８８１】
【化３８４】
2019214574.tif 000391
窒素下−７８℃のＴＨＦ（１８ｍＬ）中の３．４．１ｂ（１．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．２ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、得
られた溶液を同じ温度で４０分間撹拌した。次いで、この溶液にヨードメタン（１．２５
ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を徐々に室温に加温し、１８時間撹拌した。
反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０〜１００％）によって精製して、３．４．１ｃ（
６００ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）５７６．１
【０８８２】
ステップ４．  ３．４．１ｄの合成
【０８８３】
【化３８５】
2019214574.tif 000392
室温のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３．４．１ｃ（６００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶
液に、Ｐｄ（炭素上１０％、２２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を窒素
で５分間パージし、次いで１ａｔｍの水素下で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希
釈し、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、生成物３．４．１ｄ（５２０ｍｇ、
収率９８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）４８６．１
【０８８４】
ステップ５．  ３．４．１ｅの合成
【０８８５】
【化３８６】
2019214574.tif 000393
アセトニトリル（１１ｍｌ）、ＣＣｌ４（７．２６ｍｌ）、水（１１ｍｌ）中の過ヨウ
素酸ナトリウム（３．１ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に、塩化ルテ
ニウム（ＩＩＩ）（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５分
間撹拌し、続いてアセトニトリル（２０ｍｌ）中の２．４ｃ（０．８ｇ、２．４１ｍｍｏ
ｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチした
。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物３．４．１ｅ（４００ｍｇ、収率５３．６
％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）３３２．１
【０８８６】
ステップ６．  ３．４．１ｆの合成
【０８８７】
【化３８７】
2019214574.tif 000394
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の３．４．１ｅ（３９９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４
９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（１７５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩ
ＥＡ（０．４５ｍｌ、２．５８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のアミン１
（５００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０
から１００％）によって精製して、３．４．１ｆ（２５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率
４０％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１４５５．８
【０８８８】
ステップ７．  ３．４．１ｇの合成
【０８８９】
【化３８８】
2019214574.tif 000395
ＤＣＭ（６ｍｌ）中の３．４．１ｆ（２５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、
ＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（６ｍｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した
。反応溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、生成物３．４．１ｇ（１５０ｍｇ
、収率６４．４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３５４．８
【０８９０】
ステップ８．  ３．４．１ｈの合成
【０８９１】
【化３８９】
2019214574.tif 000396
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３．４．１ｇ（１５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、
３．４．１ｄ（１６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１２ｍｌ、０．６６ｍ
ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間
撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブライン
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜８０％アセ
トンで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３．
４．１ｈ（１００ｍｇ、収率４９．６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１８２３．１
【０８９２】
ステップ９．  ３．４．１ｉの合成
【０８９３】
【化３９０】
2019214574.tif 000397
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３．４．１ｈ（１００ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に
、ＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（６ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、０℃で３０分、室温で
１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、３．４．１
ｉ（９５ｍｇ、収率９９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１７２３．１
【０８９４】
ステップ１０．  ３．４．１ｊの合成
【０８９５】
【化３９１】
2019214574.tif 000398
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）の混合溶媒中の３．４．１ｉ（
９５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＬｉＯＨ（６．６０ｍｇ、０．２７ｍｍ
ｏｌ）を添加し、得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を
ＥｔＯＡｃに溶解し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６当量、０．３３ｍＬ）で中和した。有
機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の３．４．１ｊ（
８０ｍｇ、収率８８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１６２３．９
【０８９６】
ステップ１１．  ３．４．１ｋの合成
【０８９７】
【化３９２】
2019214574.tif 000399
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＢＯＰ（４３．６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ
ＣＭ（５０ｍＬ）中の３．４．１ｊ（８０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（
１２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を周囲温度で１６時間
撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の３．４．１ｋ（７５ｍｇ、収率９４％）を得
た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１６０５．９
【０８９８】
ステップ１２．  ３．４．１ｌの合成
【０８９９】
【化３９３】
2019214574.tif 000400
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３．４．１ｋ（１２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に
、１  ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。室
温で１８時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の３．４．１ｌ（１００ｍｇ、収率９８％）を得
た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３６７．６
【０９００】
ステップ１３．  ３．４．１の合成
【０９０１】
【化３９４】
2019214574.tif 000401
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３．４．１ｌ（５０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に
、ＭｅＮＯＨ（ＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｗ、０．１８ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、
得られた溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を１．０Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液でクエ
ンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、３．４．１（７．１ｍｇ、収率１４
．６％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）１３２４．８
【０９０２】
ＩＩＩ．４．２  化合物３．４．２の合成
【０９０３】
【化３９５】
2019214574.tif 000402
ステップ１．  ３．４．２ａの合成
【０９０４】
【化３９６】
2019214574.tif 000403
−７８℃のＤＣＭ（１ｍＬ）中の二塩化オキサリル（０．０５１ｍｌ、０．５８ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、ＤＭＳＯ（０．０８３ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、
０．５ｍＬのＤＣＭ中の３．４．１ｏ（５０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。−
７８℃でさらに３０分間撹拌した後、ＴＥＡ（０．１７ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加
した。次いで、溶液をゆっくりと室温に加温し、３０分間撹拌した。反応物を５．０ｍＬ
の飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の３．４．２ａ（６０ｍｇ、収率９６％
）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／
ｚ（Ｍ＋１）１３６４．９
【０９０５】
ステップ２．  ３．４．２ｂの合成
【０９０６】
【化３９７】
2019214574.tif 000404
周囲温度のアセトニトリル（３ｍＬ）中の３．４．２ａ（５０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、モルホリン（０．１３ｍｌ、１．４６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウム（７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２１ｍｌ、０．３
７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応物を０℃の５．０ｍＬの飽和
ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗製の３．４２ｂを得、これをさらに精製すること
なく以下のステップにおいて使用した。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１４３６．８
【０９０７】
ステップ３．  ３．４．２の合成
【０９０８】
【化３９８】
2019214574.tif 000405
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３．４．２ｂ（３０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に
、Ｍｅ４ＮＯＨ（ＭｅＯＨ中２５％ｗ／ｗ、０．１１ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し
、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１．０Ｍ  ＫＨＳＯ４水溶液（１
ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、３．４．２（３ｍｇ、
収率９．８％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋１）１３９４．８
【０９０９】
【表１】
2019214574.tif 000406
2019214574.tif 000407
2019214574.tif 000408
2019214574.tif 000409
2019214574.tif 000410
2019214574.tif 000411
2019214574.tif 000412
2019214574.tif 000413
2019214574.tif 000414
2019214574.tif 000415
2019214574.tif 000416
2019214574.tif 000417
2019214574.tif 000418
2019214574.tif 000419
2019214574.tif 000420
2019214574.tif 000421
2019214574.tif 000422
2019214574.tif 000423
2019214574.tif 000424
2019214574.tif 000425
2019214574.tif 000426
2019214574.tif 000427
2019214574.tif 000428
2019214574.tif 000429
2019214574.tif 000430
2019214574.tif 000431
【０９１０】
使用方法
遊離形態または医薬的に許容される塩の形態での式Ｉ〜ＩＶｂのいずれか１つによる化
合物は、例えば、次の節で提供されるようなインビトロおよびインビボでのテストで示さ
れ、したがって治療用に示されるような、貴重な薬理学的特性、例えばシクロフィリンの
他のタンパク質との相互作用に対する妨害、例えばシクロフィリンＡのウイルス複製に必
要なタンパク質との相互作用、またはシクロフィリンＤのミトコンドリア透過性転移（Ｐ
Ｔ）細孔との相互作用の妨害を示す。
【０９１１】
これらに限定されないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢ
Ｖ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）などのいく
つかのウイルスの複製は、シクロフィリン機能に依存することが示されている。ＨＩＶ−
１の場合、ＮＩＭ８１１は、ｐ５５ｇａｇと、ヒトシクロフィリンの主要細胞質アイソフ
ォームであるシクロフィリンＡとの間の相互作用を阻止し、結果として不活性ＨＩＶ−１
ビリオンの生成をもたらすことが明解に示されている。
【０９１２】
ＨＣＶ患者において、ＣｓＡとインターフェロンα２ｂの同時投与は、インターフェロ
ンα２ｂだけを与えられた患者と比較した場合、ウイルス量を大幅に減少させる。しかし
、いくつかの治療設定におけるＣｓＡの使用は、カルシニューリン媒介免疫抑制によって
複雑化される可能性がある。免疫抑制活性およびウイルス複製阻害特性は分離可能な活性
であり、シクロスポリンＡによるＣ型肝炎ウイルス複製の抑制は、シクロフィリンの遮断
によって媒介されることが示されている。例えば、ＣｓＡの天然誘導体であるＮＩＭ８１
１はウイルス複製を阻害するが免疫抑制活性は示さず、したがって、ＨＣＶ感染患者を治
療するために使用することができる。ＣｓＡの抗ＨＣＶ活性は、シクロフィリンの遮断に
よって媒介される。ＣｓＡと同様に、ＮＩＭ８１１の抗ＨＩＶ活性は、シクロフィリンと
のその結合と相関している。さらに、免疫抑制が欠如している強力なパン−シクロフィリ
ンバインダーであるＤＥＢＩＯ−０２５は、１２００ｍｇで日に２回治療された患者にお
ける平均Ｃ型肝炎負荷を大幅に低下させる。シクロフィリン阻害剤Ｄｅｂｉｏ０２５は、
Ｃ型肝炎およびヒト免疫不全ウイルスに重感染した患者において、強力な抗Ｃ型肝炎効果
を示す。
【０９１３】
遺伝子Ｐｐｉｆでコード化され、ラットの心臓および肝臓ミトコンドリアから最初に特
定されたシクロフィリンＤは、ミトコンドリア内膜内に位置するミトコンドリア膜透過性
遷移孔（ｍＰＴＰ）の主要成分であることが一貫して実証されている。このｍＰＴＰは、
不確定な構造からなる電位依存性の高伝導度チャネルである。正常な状態のもとで、ｍＰ
ＴＰは一時的にかつ非同期的に閉止または開口される。細孔の開口には、Ｃａ２＋濃度の
増大や酸化的ストレスなどの多重のストレス因子が有利に働く。同期的で全般的なｍＰＴ
Ｐの開口の主な結果はミトコンドリア脱分極であり、ＡＴＰ産生を促進するのに用いられ
る電気化学的勾配の平衡が後続する。したがって、シクロフィリンＤ遮断は、細胞および
／または組織が、これらに限定されないが、Ｃａ２＋過負荷および／または酸化的ストレ
スを含むストレスに急性的または慢性的に曝露される状態および疾患設定に望ましい。
【０９１４】
加えられたストレスに応答した単離ミトコンドリアの膨張は、ｍＰＴＰ開口の表現型読
み取りとしての機能を果たす。Ｃａ２＋過負荷または酸化的ストレスに応答したミトコン
ドリアの膨張は、シクロフィリンＤの損失またはシクロフィリンバインダーでの処理によ
って阻止される。野生型ミトコンドリアでは、１００μＭのＣａ２＋で誘発される膨張は
１μＭのＣｓＡで処理することによって阻止される。同様に、Ｐｐｉｆ−／−細胞から単
離されたミトコンドリアは、１００μＭのＣａ２＋誘発膨張に対して耐性を示す。シクロ
フィリンＤの損失は、細胞死において、ミトコンドリア透過性転移が果たす決定的な役割
を明らかにしている。シクロフィリンＤはミトコンドリア透過性転移の成分であり、局所
性脳虚血後の神経細胞死を媒介する。
【０９１５】
マウスの胎児線維芽細胞、心筋細胞、肝細胞およびニューロンなどの無傷（インタクト
）細胞では、シクロフィリンＤの損失は、Ｈ２Ｏ２処理による酸化的ストレス誘導死に対
する耐性を付与する。同様に、ｍＰＴＰの開口は、シクロフィリンＤバインダー、例えば
シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５およ
びサングリフェリンＡ（ＳｆＡ）ならびに式Ｉ〜ＩＶｂのいずれか１つによる化合物また
は医薬的に許容されるその塩で阻害することができる。
【０９１６】
肝細胞、ニューロンおよび筋細胞（心臓と骨格の両方）の改善された生存およびストレ
ス耐性は特に、シクロフィリンＤの損失および／または薬理学的遮断で、文書で十分に裏
付けられている。しかし、疾患におけるシクロフィリンＤの役割は、ニューロンおよび筋
細胞の細胞型の生存に限定されない。これらに限定されないが、ＨＣＶ感染症、脳卒中、
多発性硬化症、ＨＢＶ感染症、ＨＰＶ感染症、喘息、がん、筋ジストロフィー、敗血症、
虚血／再灌流障害および心不全などの同種移植の拒絶反応以外の様々な状態および疾患設
定におけるＣｓＡの使用は、その強力なシクロフィリンＤ結合により直接後続するもので
あり、Ｃｎ結合および免疫抑制効果の領域外である。
【０９１７】
心臓血管適応症（indications）
虚血／再灌流（Ｉ／Ｒ）はｍＰＴＰ開口を誘発するイベントの一例を提供する。心筋梗
塞（ＭＩ）に苦しむ患者の虚血心を再灌流させる標準的な臨床実践は、組織の損傷を４０
％減少させると推定される。しかし、再灌流によってもたらされるＣａ２＋濃度および酸
化的ストレスの増大は、当初の虚血イベントを生き残った心臓筋細胞の＞５０％の損失割
合となると推定されている。再灌流前の心保護剤、特にｍＰＴＰブロッカーの導入は、ｍ
ＰＴＰ依存性壊死を減少させ、梗塞面積を最小化すると提案されている。
虚血／再灌流障害の動物モデルにおいて、シクロスポリンＡ、ＮＩＭ８１１およびサング
リフェリンＡ（ＳｆＡ）などのｍＰＴＰブロッカーは、心臓組織への損傷を軽減すること
が示されている。Ｉ／Ｒ損傷のラットモデルにおいて、ＣｓＡは梗塞面積を減少させる。
Ｉ／Ｒ損傷のウサギモデルにおいて、ｍＰＴＰブロッカーは心筋細胞アポトーシスを減少
させる。Ｐｐｉｆ−／−マウスは、組織生存におけるＣｙＤの役割へのさらなる洞察を提
供する。Ｐｐｉｆ−／−マウスは、心筋梗塞に対して耐性がある。最近の報告は、Ｉ／Ｒ
、筋ジストロフィーおよび心不全のモデルにおける、野生型マウスに対するＣｙＤ欠損マ
ウスの利点を実証している。心臓Ｉ／Ｒ損傷のモデルに特異的に関連して、ＣｙＤの損失
は組織保護に十分であり、ＣｙＤ欠損マウスは薬理学的な心臓保護に対して耐性がある。
【０９１８】
最近のヒトでのデータは、シクロフィリンバインダーが、Ｉ／Ｒ損傷における臨床成績
に確実に影響を及ぼすことができるという仮説を支持している。ヒトでの試験において（
ｎ＝５３算入）、患者（ｎ＝２６）の虚血心へのＣｓＡの導入は、対照患者（ｎ＝２７）
に対する、心筋細胞死のタンパク質バイオマーカーの＞４０％の減少と関係している。ト
ロポニンＩ（ＴｎＩ）、筋細胞特異的収縮性タンパク質およびカゼインキナーゼ（ＣＫ）
を血漿中でモニターする。５３名の患者の一部だけをＭＲＩでモニターしたが、テストさ
れたもののうち、ＣｓＡ処置された患者は、対照に対してより小さい梗塞面積を示した。
【０９１９】
壊死も慢性心不全において同様に主要な役割を果たす（Ｃａ２＋およびミトコンドリア
依存性心筋細胞壊死は心不全の主要なメディエーターとして関係している。Ｐｐｉｆ−／
−マウスは、Ｃａ２＋過負荷誘発筋細胞の壊死および肥大から保護される。
【０９２０】
筋ジストロフィー
ミトコンドリア依存性壊死の遺伝子的および薬理学的阻害は筋ジストロフィーを減弱さ
せる。Ｓｃｇｄ−／−  Ｐｐｉｆ−／−は、Ｓｃｇｄ−／−コンパレータより、著しく減
弱した筋ジストロフィーを示す。
【０９２１】
ＨＰＶ感染症
シクロフィリンＢ（ＣｙＰＢ）活性は、ヒトパピローマウイルス型１６（ＨＰＶ１６）
およびＨＰＶ１８の感染を容易にする。データは、ＣｙＰが、ＨＰＶ１６感染における区
別できる２つのステップの際に必要であることを示唆している。細胞表面ＣｙＰＢの特定
は、内部移行に先行する複雑なイベントの研究を容易にすることになり、ＨＰＶ誘発性疾
患の防止のための想定される薬物標的を加える。
【０９２２】
ＨＢＶ感染症
研究者らによる研究は、アリスポリビルおよびＮＩＭ８１１へ曝露された肝細胞株のパ
ネルにおけるＨＢＶ複製およびウイルス粒子放出を調べている。安定にトランスフェクト
されたＨｅｐＧ２２１５細胞を７日間培養し、次いで０．２５、１．０および５．０ｍｃ
ｇ／ｍＬのアリスポリビルまたはＮＩＭ８１１で処理した。これらを、ベースラインなら
びに薬物を添加した後６、２４、４８および７２時間で分析した。同様の実験を、Ｈｕｈ
−７細胞およびＰＬＣ／ＰＲＦ／５細胞で繰り返した。両方のシクロフィリン阻害剤は、
細胞中のコア粒子関連ＨＢＶ  ＤＮＡレベルを、対照細胞と比較して２倍〜１０倍、大幅
に低下させた。５．０ｍｃｇ／ｍＬアリスポリビルへ曝露した後、細胞内ＨＢＶ  ＤＮＡ
レベルの最も顕著な低下（７２時間で１０倍）が見られた。アリスポリビルは、１．０と
５．０ｍｃｇ／ｍＬの両方の用量で、ＨＢＶビリオン産生を、ＮＩＭ８１１を上回って低
減させた。両方の化合物は、対照と比較して、細胞からのＨＢｓＡｇ分泌を約５０％と大
幅に低下させた。
【０９２３】
ＨＣＶ感染症
ＣｓＡ、およびＮＩＭ８１１を含むＣｓＡ類似体もＨＣＶ複製を阻害するということは
、Ｗａｔａｓｈｉによって最初に報告された。ＣｓＡは、時間および濃度依存性の仕方で
、タンパク質レベルとＲＮＡレベルの両方でＨＣＶレプリコンを阻害した。１μｇ／ｍｌ
のＣｓＡの阻害活性は、１００Ｕ／ｍＬのＩＦＮ−αの阻害活性と同様であった。ＣｓＡ
は、ＨＣＶ陽性血清に感染した培養肝細胞中でＨＣＶ複製を阻害した。やはり、１μｇ／
ｍＬのＣｓＡの阻害活性は、１００Ｕ／ｍＬのＩＦＮ−αの阻害活性と同様であった。Ｈ
ＣＶレプリコンに対するＣｓＡの影響は、ＩＦＮ経路に依存していなかった。ＣｓＡの抗
ＨＣＶ活性は、その免疫抑制機能に依存していなかった。ＣｓＡ自体のこの阻害活性は、
２つ目の報告でもやはり確認された。ＣｓＡはＨＣＶレプリコンを用量依存的な仕方で抑
制し、処置の４８ｈ後で０．３〜１μｇ／ｍｌの見掛けＩＣ５０であった。最大で１０μ
ｇ／ｍｌのＣｓＡまで細胞毒性は観察されなかった。対照的に、他の免疫抑制剤およびカ
ルシニューリン／ＮＦＡＴ経路の阻害剤であるＦＫ５０６は、ＨＣＶ複製に対して有意な
効果をもたなかった。ＨＣＶレプリコンに対するＣｓＡの効果は、ＩＦＮ経路に依存して
いない。
【０９２４】
いくつかの治療設定におけるＣｓＡの使用は、カルシニューリン媒介免疫抑制によって
複雑化される可能性がある。ＣｓＡの発見以来、いくつかの類似体は、やはりシクロフィ
リンを強力に結合させるが、ＣｓＡが、カルシニューリン（Ｃｎ）と強力に結合する能力
に欠けていることが確認されている。マウス混合リンパ球反応（ｍＭＬＲ）においてＣｓ
Ａに対して弱い活性を有する化合物は、免疫抑制が患者に有益でない可能性のある疾患設
定において利点を提供することが期待される。ＮＩＭ８１１、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣ
Ｙ−６３５などのＣｓＡ誘導体、および式Ｉ〜ＩＶｂのいずれか１つによる化合物はより
低いｍＭＬＲ活性を示し、免疫抑制が望ましくない場合に有利であると期待される。
【０９２５】
したがって、本発明の化合物は、ＨＣＶ感染症、脳卒中、多発性硬化症、ＨＢＶ感染症
、ＨＰＶ感染症、喘息、がん、筋ジストロフィー、敗血症、虚血／再灌流障害および心不
全から選択される適応症の防止または治療に有用である可能性がある。
【０９２６】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜５０００
ｍｇの活性構成成分（active ingredient）、または約１〜１０００ｍｇ、約１〜５００
ｍｇ、約１〜２５０ｍｇ、約１〜１５０ｍｇ、約０．５〜１００ｍｇもしくは約１〜５０
ｍｇの活性構成成分の単位投薬量（unit dosage）であってよい。化合物、医薬組成物ま
たはその組合せの治療有効投薬量は、対象の種、体重、年齢および個別的条件、治療を受
ける障害もしくは疾患またはその重症度に依存する。通常の技量の医師、臨床医または獣
医は、障害または疾患の進行を防止、治療または阻害するのに必要な活性構成成分のそれ
ぞれの有効量を容易に決定することができる。
【０９２７】
上記の投薬特性は、有利には哺乳動物、例えばマウス、ラット、イヌ、サルまたはその
単離された臓器、組織および調製物を用いて、インビトロおよびインビボでのテストで実
証可能である。本発明の化合物は、インビトロで液剤、例えば水性液剤の形態で施用する
ことができ、インビボで腸内、非経口、有利には静脈内で、例えば懸濁剤としてまたは水
性液剤で施用することができる。インビトロでの投薬量は約１０−３モル〜１０−９モル
の濃度範囲であってよい。インビボでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５
００ｍｇ／ｋｇまたは約１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。
【０９２８】
医薬的活性（Pharmaceutical Activity）
本発明による化合物の活性は、以下のインビトロおよびインビボでの方法で評価するこ
とができる。
【０９２９】
方法１：シクロフィリンタンパク質への阻害剤結合の測定
発現したシクロフィリンへの阻害剤の結合を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）実験を用
いて測定した。簡単に説明すると、モノビオチン化でのａｖｉタグ付きシクロフィリンタ
ンパク質を、ビオチンキャプチャー（Biotin CAPture）チップ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａ
ｒｅ、カタログ番号２８９２０２３４）上に固定化した。ＳＰＲ実験を、阻害剤、１０ｍ
Ｍ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｐ２０および３％ＤＭ
ＳＯを含むランニングバッファーを用いてアップグレードされたＢｉａｃｏｒｅ  Ｔ２０
０システムで実施した。シクロフィリン阻害剤と異なるシクロフィリンとの間の相互作用
を試験するために、単一サイクルの動力学的測定を使用した。したがって、種々の濃度の
化合物を、各１分の接触時間で、５０μＬ／分の流量でフローセルに注入した。最終的な
解離相は、サンプル注入の後１０分間持続する。データをＢｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００評価
ソフトウェアバージョン１．０を用いて解析し、１：１結合モデルを適用し、データを当
てはめてｋｏｎ、ｋｏｆｆおよびＫＤを得た。
【０９３０】
方法２：ＨＣＶレプリコン系における阻害効果の測定
化合物への感受性を、ルシフェラーゼレポーター遺伝子を共発現する遺伝子型１ａまた
は１ｂサブゲノムＨＣＶレプリコンを含むＨｕｈ７．５細胞において分析した。元のレプ
リコン、ｐＦＫ３８９ｌｕｃｕｂｉｎｅｏ＿３＿３’＿ＥＴおよびｐＨ／ＳＧ−Ｎｅｏ（
Ｌ＋Ｉ）はそれぞれＲｅＢｌｉｃｏｎ  ＧｍｂＨ（Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＡｐａｔｈ  
ＬＬＣ（Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）からライセンスを受けたものである。ホタルレ
ポーター遺伝子を、以下のような標準的な分子生物学技術を用いてウミシイタケルシフェ
ラーゼレポーター遺伝子で置き換えた。
【０９３１】
遺伝子型１ｂサブゲノムレプリコンの作製：ウミシイタケ  ホタル−ネオマイシンホス
ホトランスフェラーゼカセットを、ＡｃｃｕｐｒｉｍｅスーパーミックスＩＩ（Ｉｎｖｉ
ｔｒｏｇｅｎ）ならびにＡｓｃＩ  ｈＲｌｕｃＮｅｏ  ＦｗｄおよびＮｏｔＩ  ｈＲｌｕ
ｃ  Ｒｅｖのプライマーセットを用いて、ＰＣＲによりｐＦ９サイトメガロウイルス（Ｃ
ＭＶ）ｈＲｌｕｃ−Ｎｅｏ  Ｆｌｅｘｉ（Ｒ）（Ｐｒｏｍｅｇａ）から増幅させた。これ
ら２つのプライマーは以下の配列を有しており、その後のクローニングのための制限部位
を導入する：ＡｓｃＩ  ｈＲｌｕｃＮｅｏ  Ｆｗｄ、５ＧＧＧ  ＣＧＣ  ＧＣＣ  ＡＴＧ
ＧＣＴ  ＴＣＣ  ＡＡＧ  ＧＴＧ  ＴＡＣ  Ｇ  ３（ＡｓｃＩ部位は下線を引いている
）（配列番号１）およびＮｏｔＩ  ｈＲｌｕｃ  Ｒｅｖ、５ＣＧＣ  ＧＧＣ  ＣＧＣ  Ｔ
ＣＡ  ＧＡＡ  ＧＡＡ  ＣＴＣ  ＧＴＣ  ＡＡＧ  ３（ＮｏｔＩ部位は下線を引いている
）（配列番号２）。増幅産生物を、ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に
サブクローニングした。得られたプラスミドをＡｓｃＩおよびＮｏｔＩで消化させ、切除
断片（ｈＲｌｕｃ−Ｎｅｏ）を、Ｒｏｃｈｅ迅速ライゲーションキット（Ｒｏｃｈｅ）で
、同じ酵素で消化されたｐＦＫ１３８９ｌｕｃｕｂｉｎｅｏ＿３＿３’＿ＥＴにライゲー
ションさせた。
【０９３２】
遺伝子型１ａサブゲノムレプリコンの作製：記載されているようにして（Ｂｏｒａｗｓ
ｋｉ  Ｊら、２００９、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ  ８３：１００５８−１００７４）、ルシフェラ
ーゼレポーター遺伝子を加え、ｐＨ／ＳＧ−Ｎｅｏ（Ｌ＋Ｉ）ＮＳ３−ＮＳ５Ａコード領
域をｐＨ／ＳＧ−ｌｕｃｕｂｉｎｅｏ−Ｈ７７Ｓを作るｐＨ７７−Ｓの対応する領域で置
き換えて追加的に適応変異させることによって、ｐＨ／ＳＧ−Ｎｅｏ（Ｌ＋Ｉ）を改変さ
せた。続いて、ホタルルシフェラーゼ−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼカセット
を、ウミシイタケ  ホタル−ネオマイシンホスホトランスフェラーゼカセットで置き換え
た。ユニークなクローン部位を作るために、ＮＳ５Ｂ中のＮｏｔＩ制限部位を、Ｑｕｉｃ
ｋＣｈａｎｇｅ  ＩＩ  ＸＬ部位特異的変異原性キット（Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いて除去
した。２つの部位特異的変異原性プライマーは以下の配列を有しており、続くクローニン
グのために、ＮＳ５ＢのＮｏｔＩ部位をノックアウトするように変異を導入する：Ｎｏｔ
Ｉ  ＫＯ  Ｆｗｄ  ５ＣＴＣ  ＡＡＡ  ＣＴＣ  ＡＣＴ  ＣＣＡ  ＡＴＡ  ＧＣＴ  ＧＣ
Ｃ  ＧＣＴ  ＧＧＣ  ＣＧＧ  ＣＴＧ  ＧＡＣ  ３（Ｇ→Ｔ変異は下線を引いている）（
配列番号３）およびＮｏｔＩ  ＫＯ  Ｒｅｖ  ５ＧＴＣ  ＣＡＧ  ＣＧＧ  ＧＣＣ  ＡＧ
Ｃ  ＧＧＣ  ＡＧＣ  ＴＡＴ  ＴＧＧ  ＡＧＴ  ＧＡＧ  ＴＴＴ  ＧＡＧ  ３（Ｃ→Ａ変
異は下線を引いている）（配列番号４）。得られたベクター、ｐＨ／ＳＧ−ｌｕｃｕｂｉ
ｎｅｏ−Ｈ７７Ｓ−ＮｏｔＩＫＯを、配列決定して、ＮＳ５Ｂ遺伝子上での正確な配列を
確認した。ｈＲｌｕｃ−Ｎｅｏ遺伝子を、ＡｃｃｕｐｒｉｍｅスーパーミックスＩＩ（Ｉ
ｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ならびにＡｓｃＩ  ｈＲｌｕｃＮｅｏ  ＦｗｄおよびＮｏｔＩ  ｈ
Ｒｌｕｃ  Ｒｅｖのプライマーセットを用いて、ＰＣＲによりｐＦ９サイトメガロウイル
ス（ＣＭＶ）ｈＲｌｕｃ−Ｎｅｏ  Ｆｌｅｘｉ（Ｒ）（Ｐｒｏｍｅｇａ）から増幅した。
これら２つのプライマーは以下の配列を有しており、その後のクローニングのための制限
部位を導入する：ＡｓｃＩ  ｈＲｌｕｃＮｅｏ  Ｆｗｄ、５  ＧＧＧ  ＣＧＣ  ＧＣＣ  
ＡＴＧ  ＧＣＴ  ＴＣＣ  ＡＡＧ  ＧＴＧ  ＴＡＣ  Ｇ  ３（ＡｓｃＩ部位は下線を引い
ている）（配列番号５）およびＮｏｔＩ  ｈＲｌｕｃ  Ｒｅｖ、５ＣＧＣ  ＧＧＣ  ＣＧ
Ｃ  ＴＣＡ  ＧＡＡ  ＧＡＡ  ＣＴＣ  ＧＴＣ  ＡＡＧ  ３（ＮｏｔＩ部位は下線を引い
ている）（配列番号６）。増幅産生物を、ｐＣＲ２．１−ＴＯＰＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅ
ｎ）にサブクローニングした。得られたプラスミドをＡｓｃＩおよびＮｏｔＩで消化させ
、切除断片（ｈＲｌｕｃ−Ｎｅｏ）を、Ｐｒｏｍｅｇａ迅速ライゲーションキット（Ｐｒ
ｏｍｅｇａ）で、同じ酵素で消化されたｐＨ／ＳＧ−ｌｕｃｕｂｉｎｅｏ−Ｈ７７Ｓ−Ｎ
ｏｔＩＫＯにライゲーションさせた。
細胞維持：細胞を、ダルベッコ変法イーグル培地、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ
必須アミノ酸、１Ｘペニシリン−ストレプトマイシン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１
０％加熱不活性化ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および５００μｇ／ｍｌゲンタマイシ
ン（Ｇ４１８）中で増殖させた。細胞を、週に２回慣行的に１：４に分割した。
【０９３３】
ルシフェラーゼレポーターＨＣＶレプリコンおよび細胞毒性アッセイの両方のためのア
ッセイ培地は、フェノールレッドフリーのＤＭＥＭを含み、Ｇ４１８を欠いている。化合
物の１６の半対数希釈物を１２の３８４ウェルプレート中へスタンプする。これは、遺伝
子型１ａおよび１ｂレプリコン細胞についての３連での並行ＥＣ５０決定、細胞毒性析、
および遺伝子型１ｂレプリコン細胞への４０％ヒト血清の添加によるタンパク質結合の分
析を可能にする。Ｒｅｎｉｌｌａ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅ
ｇａ）を用いて７２ｈインキュベーションした後、化合物処理された細胞のルシフェラー
ゼ活性を、ＤＭＳＯ処理された細胞に対して測定する。細胞毒性（ＣＣ５０）を、Ｃｅｌ
ｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて分析する。
【０９３４】
方法３：抗増殖または免疫抑制活性の測定
Ｔ細胞での化合物の潜在的抗増殖活性を、ＢｒｄＵ  ＥＬＩＳＡキット（Ｒｏｃｈｅ）
を用いて、新鮮な末梢血単核球（ＰＢＭＣ）のＤＮＡ中に取り込まれたブロモデオキシウ
リジン（ＢｒｄＵ）の量をもとにして分析した。このアッセイを、Ｘ−ＶＩＶＯ１５培地
（Ｌｏｎｚａ）中にウェル当たり３０，０００のＰＢＭＣを播種して、９６ウェルプレー
トフォーマットで実施する。Ｔ細胞増殖を、２つのドナーから得たＰＢＭＣ中の３μｇ／
ｍｌフィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）の添加によって刺激した。ＩＣ５０値を得るために
、半対数連続希釈での６０時間の化合物処理を選択した。シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）お
よびその非免疫抑制性類似体ＮＩＭ８１１が対照として各アッセイに含まれている。
【０９３５】
方法４：肝トランスポーター相互作用の測定
本発明の化合物が、肝トランスポーターと相互作用するかどうかを判定するために、有
機アニオン輸送ポリペプチド１Ｂ１（ＯＡＴＰ１Ｂ１）および多剤耐性関連タンパク質２
（ＭＲＰ２）に対する濃度依存性阻害を比較する実験を実施した。これらのトランスポー
ターは、ビリルビンの分配および排出、ビリルビンのバイオコンジュゲートならびに種々
の生体異物に関与している。
【０９３６】
ＯＡＴＰアッセイ：ＣＨＯ−ベクターおよびＣＨＯ−ＯＡＴＰ１Ｂ１細胞を、９６ウェ
ルプレート（Ｃｏｓｔａｒ３９０４）に３０，０００細胞／ウェルの密度で播種した。細
胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２＋１０％ＦＢＳ＋２ｍＭ  Ａｌａ−Ｇｌｎ＋１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒ
ｅｐ中で２日間培養し、その培地を播種１日後に交換した。アッセイの前に、培地を吸引
し、ＨＢＳＳ＋１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳで３ｘ洗浄し、溶液を、ＨＢＳＳ＋１０ｍＭ  ＨＥ
ＰＥＳ中で１５分間平衡化させた。阻害剤を含む溶液を、ＨＢＳＳ＋１０ｍＭ  ＨＥＰＥ
Ｓ（最大で１％ＤＭＳＯ）中に調製した。時間＝０で洗浄溶液を吸引し、基質（８−フル
オレセイン−ｃＡＭＰ、濃度：２．５μＭ）または基質／阻害剤（０〜３０μＭ）の溶液
を各ウェルに加えた。１０分後、基質または基質／阻害剤の溶液を吸引し、細胞をＨＢＳ
Ｓ＋１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳで３ｘ洗浄した。輸送されたプローブ基質の量を細胞溶解後、
蛍光測光法により測定し、ＩＣ５０を濃度応答曲線から誘導した。
【０９３７】
ＭＲＰ２アッセイ：ヒトＭＲＰ２阻害をＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔトランスポーターベシク
ルアッセイキットを用いてテストした。インサイドアウトベシクルを、バキュロウイルス
発現ｈＭＲＰ２に感染させた昆虫Ｓｆ９細胞から調製した。ＭＲＰ２プローブ基質５（６
）−カルボキシ−２，’７’−ジクロロフルオレセイン（ＣＤＣＦ）のＡＴＰ依存性取り
込み活性を、ＡＴＰの存在下での取り込みとＡＭＰの存在下での取り込みとの差で測定し
た。ＡＴＰ依存性取り込み活性の残存率パーセントを、阻害剤の存在下での取り込み活性
を阻害剤の非存在下での取り込み活性で除して計算した。ＩＣ５０値を、式ＩＣ５０＝［
（５０％−低阻害率％）］／［（高阻害率％−低阻害率％）］にしたがって、ベンダーに
よる説明の通りに計算した。
【０９３８】
方法５：ＣＹＰ３Ａ４の時間依存性阻害の測定
種々の阻害剤のＣＹＰ３Ａ４時間依存性阻害の可能性を、２段階のインビトロでのアッ
セイで判定した。複数濃度のテスト化合物を、ＮＡＤＰＨの存在下または非存在下で０、
５、１５または３０分間プレインキュベートし、続いてＣＹＰ３Ａ４プローブ基質（２５
μＭでのミダゾラム）をこれらのプレインキュベーション混合物の２０倍希釈液で２分間
インキュベートして残存活性を測定した。不活性化速度定数（ｋｏｂｓ）を、化合物の各
濃度について、プレインキュベーション時間にわたって残留する活性をプロットすること
によって得た。最大不活性化速度（ｋｉｎａｃｔ）および不活性化可能性（ＫＩ）を、式
ｋｏｂｓ＝［ｋｉｎａｃｔ＊［Ｉ］］／［ＫＩ＋［Ｉ］］にしたがって、不活性化速度定
数（ｋｏｂｓ）対化合物濃度［Ｉ］曲線の非線形回帰分析によって計算した。
【０９３９】
上記のテストアッセイを用いて、表２および表３にしたがって作製した本発明の化合物
は以下のデータをもたらした。
【０９４０】
【表２】
2019214574.tif 000432
2019214574.tif 000433
2019214574.tif 000434
2019214574.tif 000435
【０９４１】
【表３】
2019214574.tif 000436
2019214574.tif 000437
2019214574.tif 000438
2019214574.tif 000439
【０９４２】
上記から、例示のために、本発明の特定の実施形態を本明細書で説明してきたが、本発
明の趣旨および範囲を逸脱することなく、様々な改変を加えることができることを理解さ
れよう。したがって、添付の特許請求の範囲によるのを除いて、本発明は限定されない。
【配列表】
2019214574000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月9日(2019.8.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９４２】
上記から、例示のために、本発明の特定の実施形態を本明細書で説明してきたが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、様々な改変を加えることができることを理解されよう。したがって、添付の特許請求の範囲によるのを除いて、本発明は限定されない。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩
【化３９９】
2019214574.tif 000451
［式中、
Ａ−Ｂは−ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２またはシクロプロピル
【化４００】
2019214574.tif 000452
であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、
（ｉ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＯＲ１ａ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２Ｒ１ａ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ１ａまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）；
（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができる）；または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒ１ａは、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ’、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）；
（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で任意選択で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができる）；または、
（ｃ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と任意選択で縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒは、Ｈか、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’は、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環であり、前記複素環はハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、あるいは、
ＲとＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、または、
ＲとＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はスピロ基で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができ、または、
ＲとＲ’はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｂ）、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａまたはＣＮで任意選択で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
ＲａおよびＲｂは独立にＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいはＲａとＲｂは一緒になってＮ、Ｓ、ＰおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環を形成していてよく、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ７はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは
Ｒ７とＲ８はそれらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ９は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、１つもしくは複数のヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、５〜６員ヘテロアリールまたは５〜６員複素環で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは１つもしくは複数のヒドロキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５は、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環であり、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている］。
［２］
以下の式ＩＩ（または医薬的に許容されるその塩）：
【化４０１】
2019214574.tif 000453
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上記［１］に定義の通りである）
を有する、上記［１］に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
［３］
Ｒ２が、
（ｉ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＯＲ１ａ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２Ｒ１ａ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ１ａまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）；
（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができる）；または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒ１ａが、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ’、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）；
（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で任意選択で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができる）；または、
（ｃ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と任意選択で縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒが、Ｈか、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’が、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環であり、前記複素環はハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、あるいは、
ＲとＲ’が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、あるいは、
ＲとＲ’が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はスピロ基で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができ、あるいは、
ＲとＲ’が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ３が、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは
Ｒ７とＲ８が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ９が、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、１つもしくは複数のヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは５〜６員ヘテロアリールで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０が、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは１つもしくは複数のヒドロキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５が、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環であり、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている、
上記［１］または［２］に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
［４］
Ｒ２が、
（ｉ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＯＲ１ａ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２Ｒ１ａ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ１ａまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）；
（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができる）；または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒ１ａが、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ’、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）；
（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で任意選択で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができる）；または、
（ｃ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と任意選択で縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒが、Ｈか、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシルまたはアルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ’が、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環であり、前記複素環はハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、あるいは
ＲとＲ’が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は少なくとも１つのハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、あるいは、
ＲとＲ’が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はスピロ基で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができ、あるいは、
ＲとＲ’が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ３が、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４がメチルであり、
Ｒ７がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ８がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、あるいは
Ｒ７とＲ８が、それらが結合している窒素と一緒になってＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環を形成しており、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されており、
Ｒ９が、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、１つもしくは複数のヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは５〜６員ヘテロアリールで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１０が、Ｈか、１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたは１つもしくは複数のヒドロキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１５が、ハロゲンで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環であり、前記複素環は１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている、
上記項目のいずれかに記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。
［５］
Ｒ２が、
（ｉ）−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲ９Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１ａ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＯＲ１ａ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ１５、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２Ｒ１ａ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＳＯ２ＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＲ１ａまたはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）；
（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができる）；または、
（ｉｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒ１ａが、
（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＯＮＲＲ’、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯＮＲＲ’、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環は、ハロゲン、−ＯＨ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、オキソ（＝Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルならびにＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員複素環からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されており、前記複素環は、１つもしくは複数のハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている）；
（ｂ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はスピロ基で任意選択で置換されており、前記スピロ基は３〜６員シクロアルキルまたはＮ、ＳもしくはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜６員複素環であり、前記スピロ基はハロゲンまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換することができる）；または、
（ｃ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜８員複素環またはＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−４〜８員複素環（前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員複素環と任意選択で縮合しており、前記縮合複素環はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルコキシで任意選択で置換されており、または、前記複素環はＮ、ＳまたはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールと縮合しており、前記縮合ヘテロアリールはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、オキソ（＝Ｏ）またはＣ１〜Ｃ４ハロアルキルで任意選択で置換されている）
であり、
Ｒ３が、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−ＮＲ７Ｒ８およびＳ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）からなる群から選択される少なくとも１つの置換基で任意選択で置換されているＣ