(57)【要約】      （修正有）【課題】脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）を阻害するための新規化合物及び組成物の提供。【解決手段】下記に例示される、特定の置換基を有する１，４−ジアシルピペラジン誘導体等のＦＡＳＮを阻害するための新規化合物及び組成物、それらの合成、適用及び解毒剤。2019048833.tif 000474【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は米国特許出願第６１／７７９，９０８号および同第６１／７７９，９６２号（
両出願は２０１３年３月１３日に出願された）の優先権を主張する。また、これらの内容
は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は脂肪酸合成酵素（「ＦＡＳＮ」）の阻害のための化合物および組成物、それら
の合成、適用および解毒剤に関する。本出願はそのほかのいずれの出願の優先権も主張し
ない。
【背景技術】
【０００３】
脂肪酸合成酵素（これ以降、「ＦＡＳＮ」と呼ぶ。また「ＦＡＳ」としても知られる）
は細胞代謝および細胞シグナル伝達の両方において基本的な役割を果たす。ＦＡＳＮはア
セチル−ＣｏＡ，マロニル−ＣｏＡおよびニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸
（ＮＡＤＰＨ）からの長鎖脂肪酸の形成を触媒し、これによりホルモンおよびそのほかの
生物学上重要な分子の生合成におけるエネルギーの産生と貯蔵、細胞構造および中間体の
形成に関与する。
【０００４】
ＦＡＳＮコード遺伝子および多様な形態のＦＡＳＮタンパク質の両方の発現、機能、お
よび調節の調査に関する広範な研究が行われてきた。
【０００５】
いくつかの調査はＦＡＳＮが種々の癌の腫瘍形成および腫瘍進行に関与していることを
示している。例えば、ＦＡＳＮ遺伝子増幅およびタンパク質の過剰発現がヒト乳癌細胞株
において観察された。（Ｈｕｎｔ  ＤＡ，Ｌａｎｅ  ＨＭ、Ｚｙｇｍｏｎｔ  ＭＥ，Ｄｅ
ｒｖａｎ  ＰＡ，Ｈｅｎｎｉｇａｒ  ＲＡ（２００７），ＭＲＮＡ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ
ａｎｄ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａ
ｓｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ａｎｔ
ｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２７（１Ａ）：２７−３４；Ｋｕｈａｊａ  ＦＰ，（２００６
）Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ：Ｎｅｗ  ａｐｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｏｌｄ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈ，６６（１２）５９７７−５９８０；Ｍｅｎｅｎｄｅｚ  ＪＡ，Ｌｕｐｕ  Ｒ（２００
７）Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｌｉｐｏｇｅｎｉｃ
ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｎａｔｕｒｅ
Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃａｎｃｅｒ，７，７６３−７７７．）。さらに、卵巣腫瘍に注目した調
査では、高レベルのＦＡＳＮが対象のより短期の生存の指標として使用可能であることが
明らかになった。（Ｇａｎｓｌｅｒ  ＴＳ，Ｈａｒｄｍａｎ  Ｗ，Ｈｕｎｔ  ＤＡ，Ｓｃ
ｈａｆｆｅｌ  Ｓ，Ｈｅｎｎｉｇａｒ  ＲＡ（Ｊｕｎｅ  １９９７）Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  （ＯＡ−５１
９）  ｉｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｎｅｏｐｌａｓｍｓ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｓｈｏｒｔｅｒ
ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．２８（６）：６８６−９２）。すなわち、
高腫瘍悪性度に付随する高いＦＡＳＮ発現または活性と進行期原発性乳癌、前立腺癌、お
よび結腸直腸癌との相関からＦＡＳＮの薬物標的および予後不良マーカーとしての可能性
に注目が集まっている。
【０００６】
腫瘍形成への関与に加えて、ＦＡＳＮは、糖尿病および子宮平滑筋肉腫などの疾患の進
行に影響を与え得る因子としても特定されている。特に、一研究では、ＦＡＳＮ阻害剤の
プラテンシマイシンは、糖尿病マウスモデルの環境グルコースレベルを低減させることが
認められた。さらに、ＦＡＳＮ阻害剤は、体重減少の誘導に効果的である可能性があるこ
とが示された（例えば、欧州特許第ＥＰ０８６９７８４−Ａ号）。同様に、ゲノム全体に
わたる研究では、ＦＡＳＮが子宮平滑筋肉腫に対する素因をもたらす可能性があることが
示唆されている。
【０００７】
さらに、ＦＡＳＮは微生物感染の治療標的として認められている。特に、脂肪酸合成ま
たは脂肪酸のレベルは、ウイルス病原性にとって重大な意味を持つことが報告されている
。さらに、ＦＡＳＮは、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、インフルエンザＡウイ
ルスおよび肝炎Ｃの病因に結びつけられてきた（例えば、Ｍｕｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，
Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２６：１１７９−１１８６（２００８）を
参照）。また、ＦＡＳＮ発現がコクサッキーウイルスＢ３（ＣＶＢ３）、ピコルナウイル
スにより感染された細胞で増加し、ＣＶＢ３の複製がＦＡＳＮ阻害剤により遮断されるこ
とが報告された。（Ｒａｓｓｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ，７６：１５０−１５８（２００７）を参照）。さらに、ＦＡＳＮは、エプスタイ
ンバーウイルス（ＥＢＶ）の溶解性ウイルス複製に重要であることが報告された。（Ｌｉ
ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，７８（８）：４１９７−４
２０６（２００４））。また、ＦＡＳＮは、デング熱ウイルスの複製に一定の役割を有す
ることが示唆された（例えば、Ｈｅａｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．，１０７（４０）：１７３４５−１７３５０（２０１０）；およびＳａｍ
ｓａ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｅｇｅｎｓ，５（１０）：ｅ１０００６３２（
２００９）を参照）。さらに、ＦＡＳＮは、ウイルス侵入と産生を制御することによりＨ
ＣＶ感染において重要な役割を果たす（Ｙａｎｇ  Ｗ，Ｈｏｏｄ  ＢＬ，Ｃｈａｄｗｉｃ
ｋ  ＳＬ，Ｗａｔｋｉｎｓ，Ｌｕｏ  Ｇ、Ｃｏｎｒａｄｓ  ＴＰ，Ｗａｎｇ  Ｔ（２００
８）、Ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｓ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｄ
ｕｒｉｎｇ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅ
ｇｕｌａｔｅｓ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｅｎｔｒｙ  ａｎｄ  ｐｒｏｄ
ｕｃｔｉｏｎ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，４８，１３９６７−１４０３）。
【０００８】
癌および他の関連疾患の治療の提供を支援可能なＦＡＳＮ阻害剤の生成に大きな注力が
置かれてきた。ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  ＵＫ  Ｌｔｄによるアザベンゾイミダゾールシ
リーズ（国際公開第ＷＯ２０１１／０６６２１１号と関連出版物）およびスルホンアミド
誘導体シリーズ（国際公開第ＷＯ２００８／０７５０７０号と関連出版物）などの多数の
阻害剤ファミリーが特定および報告されてきた。しかし、ＦＡＳＮの重要性および報告さ
れた化合物における欠点のために、強力で、高い特異性を有するＦＡＳＮ阻害剤に対する
まだ満たされていないニーズがある。
【０００９】
本発明はＦＡＳＮ活性を選択的に阻害し、癌細胞株の成長と増殖を調節する一連の新規
化合物を紹介する。また、新規化合物の合成プロセスも紹介する。これらの化合物は癌，
ならびにウイルス性感染症、肥満症、および糖尿病などの他の疾患の治療においで大きな
薬学的意味を有することになろう。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の一態様は、式Ｉ：
【化１】
2019048833.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、未置換のまたは−ＣＨ３もしくは−ＣＨｚＦ３−ｚで置換されたＣ１−Ｃ３ヒ
ドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−Ｒｐ、−ＯＲｐ、−ＮＨＲｐ、および
−ＮＲｐＲｐ１からなる群より選択される置換基で置換された５員シクロアルキル、また
は３もしくは４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記３ま
たは４員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員はＯ、Ｓ、もしくはＮから独立に選択さ
れ、（ｉｉ）前記３または４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれ
は未置換であるかまたは重水素、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、および−ＮＲａＲａ１
からなる群より選択される置換基で任意に置換されてもよく；
Ｌは、５〜１０員単環式または二環式アルキルもしくはヘテロアルキルであり、（ｉ）
前記５〜１０員単環式または二環式ヘテロアルキルのヘテロ原子環員はＯ，Ｓ，もしくは
Ｎから独立に選択され、（ｉｉ）前記５〜１０員単環式または二環式アルキルもしくはヘ
テロアルキルのそれぞれは未置換であるかまたは重水素および−Ｒｂからなる群より選択
される置換基で任意に置換されてもよく；
ＡおよびＢは、独立にＯまたはＳであり；
Ａｒ１は４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシク
ロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールもしくはヘ
テロシクロアルキルは、Ｎ、ＳまたはＯから独立に選択される１、２、３、もしくは４個
のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロアリ
ール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは、重水素、ハ
ロ、アルキル、−ＣＨｚＦ３−ｚ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル，アミ
ノ，アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アル
キル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
リール）２、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコ
キシもしくは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−
Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリ
ール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じでも異なっていても
よい１つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されてもよく、ただし、２つの隣接する
環ヘテロ原子が両方Ｓまたは両方Ｏであってはいけない；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール
、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環式
、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｓもしく
はＯから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有
し、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
キルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロ
キシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−（ｈｙｄｒｏｘｙｌｃｙｃｏａｌｋ
ｙｌ−）、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロ
キシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯ
ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（
アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−
アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキ
シアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロア
ルキル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロ
アルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール
）、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（
ＳＯ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ
（ＳＯ２）シクロアルキル（−Ｎ（ＳＯ２）ｃｙｃｏｌａｌｋｙｌ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
ルキル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル
−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ
−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シ
クロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ
（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）
Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロア
ルキル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコ
キシからなる群より独立に選択される同じもしくは異なってもよい１つまたは複数の置換
基で任意に置換されてもよく；
ＲｐおよびＲｐ１は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロ
アルキルであり；
ＲａおよびＲａ１は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロ
アルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシル−アルキル、または
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ｚは、０、１または２である］
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび
異性体を含むＦＡＳＮ阻害のための化合物、組成物、およびキットの提供である。
【００１１】
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ａ：
【化２】
2019048833.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、未置換のまたは−ＣＨ３もしくは−ＣＨｚＦ３−ｚで置換されたＣ１−Ｃ３ヒ
ドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素，−Ｒｐ，−ＯＲｐ，−ＮＨＲｐ，および
−ＮＲｐＲｐ１からなる群より選択される置換基で置換された５員シクロアルキル、また
は３もしくは４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記３ま
たは４員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員はＯ，Ｓ，もしくはＮから独立に選択さ
れ、（ｉｉ）前記３または４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれ
は、未置換であるかまたは重水素，−Ｒａ，−ＯＲａ，−ＮＨＲａ，および−ＮＲａＲａ
１からなる群より選択される置換基で任意に置換されてもよく；
Ａｒ１は、４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシ
クロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールもしくは
ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳまたはＯから独立に選択される１、２、３、もしくは４
個のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロア
リール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハ
ロ、アルキル、−ＣＨｚＦ３−ｚ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミ
ノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アル
キル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
リール）２、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコ
キシもしくは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−
Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリ
ール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよ
い１つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されてもよく、ただし、２つの隣接する環
ヘテロ原子が両方Ｓまたは両方Ｏであってはいけない；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール
、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環式
、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｓまたは
Ｏから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有し
、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアル
キルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロ
キシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−（ｈｙｄｒｏｘｙｌｃｙｃｏａｌｋ
ｙｌ−）、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロ
キシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯ
ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（
アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−
アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキ
シアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロア
ルキル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロ
アルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール
）、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（
ＳＯ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ
（ＳＯ２）シクロアルキル（−Ｎ（ＳＯ２）ｃｙｃｏｌａｌｋｙｌ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
ルキル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル
−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ
−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シ
クロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ
（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）
Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロア
ルキル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコ
キシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい１つまたは複数の置換基
で任意に置換されてもよく；
ＲｐおよびＲｐ１は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シク
ロアルキルであり；
ＲａおよびＲａ１は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シク
ロアルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ｚは０、１または２である］
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび
異性体を含むＦＡＳＮ阻害のための化合物、組成物、およびキットの提供である。
【００１２】
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ｂ：
【化３】
2019048833.tif 000004
［式中、
Ａｒ１は、４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシ
クロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールもしくは
ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳまたはＯから独立に選択される１、２、３、もしくは４
個のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロア
リール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるか、または重水素、
ハロ、アルキル、−ＣＨｚＦ３−ｚ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ア
ミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ア
ルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
アリール）２、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アル
コキシもしくは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ア
リール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じまたは異なっても
よい１つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されてもよく、ただし、２つの隣接する
環ヘテロ原子が両方Ｓまたは両方Ｏであってはいけない；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール
、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環式
、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｓまたは
Ｏから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有し
、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキ
ルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキ
シル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−（ｈｙｄｒｏｘｙｌｃｙｃｏａｌｋｙ
ｌ−）、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキ
シル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮ
Ｈ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ア
リール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−ア
ルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキシ
アルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアル
キル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロア
ルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）
、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（Ｓ
Ｏ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ（
ＳＯ２）シクロアルキル（−Ｎ（ＳＯ２）ｃｙｃｏｌａｌｋｙｌ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アル
キル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−
、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ
）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−
Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シク
ロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−Ｎ
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ
）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（
Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−
Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ
（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロアル
キル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコキ
シからなる群より独立に選択される同じまたは異なる１つまたは複数の置換基で任意に置
換されてもよく；
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ｚは、０、１または２である］
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび
異性体を含むＦＡＳＮ阻害のための化合物、組成物、およびキットの提供である。
【００１３】
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ｃ：
【化４】
2019048833.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、未置換のまたは−ＣＨ３もしくは−ＣＨｚＦ３−ｚで置換されたＣ１−Ｃ３ヒ
ドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−Ｒｐ、−ＯＲｐ、−ＮＨＲｐ、および
−ＮＲｐＲｐ１からなる群より選択される置換基で置換された５員シクロアルキル、また
は３もしくは４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記３ま
たは４員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立に選択
され、（ｉｉ）前記３または４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞ
れは、未置換であるかまたは重水素、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、および−ＮＲａＲ
ａ１からなる群より選択される置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環
式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｓまた
はＯから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有
し、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアル
キルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロ
キシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−（ｈｙｄｒｏｘｙｌｃｙｃｏａｌｋ
ｙｌ−）、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロ
キシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯ
ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（
アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−
アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキ
シアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロア
ルキル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロ
アルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール
）、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（
ＳＯ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ
（ＳＯ２）シクロアルキル（−Ｎ（ＳＯ２）ｃｙｃｏｌａｌｋｙｌ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
ルキル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル
−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ
−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シ
クロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ
（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）
Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロア
ルキル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコ
キシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい１つまたは複数の置換基
で任意に置換されてもよく；
ＲｐおよびＲｐ１は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シク
ロアルキルであり；
ＲａおよびＲａ１は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シク
ロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｑは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ｚは、０、１または２である］
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび
異性体を含むＦＡＳＮ阻害のための化合物、組成物、およびキットの提供である。
【００１４】
本発明の別の態様は、式Ｉ−Ｄ：
【化５】
2019048833.tif 000006
［式中、
Ｒ１’は、ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環
式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｓまた
はＯから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有
し、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
キルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロ
キシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−（ｈｙｄｒｏｘｙｌｃｙｃｏａｌｋ
ｙｌ−）、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロ
キシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯ
ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（
アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−
アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキ
シアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロア
ルキル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロ
アルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール
）、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（
ＳＯ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ
（ＳＯ２）シクロアルキル（−Ｎ（ＳＯ２）ｃｙｃｏｌａｌｋｙｌ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
ルキル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル
−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ
−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シ
クロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ
（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）
Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロア
ルキル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコ
キシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい１つまたは複数の置換基
で任意に置換されてもよく；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
ｚは、０、１または２である］
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび
異性体を含むＦＡＳＮ阻害のための化合物、組成物、およびキットの提供である。
【００１５】
本発明の別の態様は、ＦＡＳＮの阻害を通して、有効量の本発明の化合物または医薬製
剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象（例えば、ヒト）の疾患を治療
する方法の提供である。
【００１６】
別の好ましい実施形態は、本発明の薬学的に許容可能な化合物を含む医薬製剤であり、
この製剤はヒトに投与時に、腫瘍量および／または転移の低減を可能にする。この医薬製
剤は経口法または他の適切な手段、例えば、静脈内または注射により投与できる。
【００１７】
さらに別の実施形態は、治療有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与する
ことによりそれを必要としている対象（例えば、ヒト）の卵巣癌を治療する方法である。
【００１８】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与すること
によりそれを必要としている対象（例えば、ヒト）の結腸癌を治療する方法である。
【００１９】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の医薬製剤を対象に投与することによりそれを
必要としている対象（例えば、ヒト）の乳癌を治療する方法である。
【００２０】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与すること
によりそれを必要としている対象（例えば、ヒト）の白血病を治療する方法である。
【００２１】
さらに別の実施形態は、外科的切除および／または放射線療法の前または後で、有効量
の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象
（例えば、ヒト）の結腸癌を治療する方法である。
【００２２】
さらに別の実施形態は、外科的切除および／または放射線療法の前または後で、デキサ
メタゾンを使用するもしくは使用しない悪心を治療する補助療法と共に、有効量の本発明
の化合物または医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要としている対象（例えば
、ヒト）の癌を治療する方法である。
【００２３】
さらに別の実施形態は、外科的切除および／または放射線療法の前または後で、１つま
たは複数の追加の治療薬、またはそれらの薬学的に許容可能なその塩による補助療法と共
に、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与することによりそれを必要とし
ている対象（例えば、ヒト）の癌を治療する方法である。このような追加の治療薬の非制
限的例には、細胞傷害性薬物（例えば、限定されないが、ＤＮＡ相互作用剤（シスプラチ
ンまたはドキソルビシンなど）など）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）
；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノ
テカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、またはトポ
テカンなど）；チューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロ
ンなど）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸シンターゼ阻害剤（５−フル
オロウラシルすなわち、５−ＦＵなど）；代謝拮抗薬（メトキリトレセート（ｍｅｔｈｏ
ｘｔｒｅｘａｔｅ）など）；アルキル化剤（テモゾロミド、シクロホスファミドなど）；
ファルネシルタンパク質転移酵素阻害剤（ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（商標）（４−［２−［４
−［（１１Ｒ）−３、１０−ジブロモ−８−クロロ−６、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
［５，−６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル
］−２−オキソエチル］−１−ピペリジン−カルボキサミド、またはＳＣＨ６６３３６な
ど）、ティピファニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＲ１１５７７７（Ｊａｎ
ｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））、Ｌ７７８，１２３（ファルネシルタン
パク質転移酵素阻害剤（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔ
ａｔｉｏｎ，Ｎ．Ｊ．））、ＢＭＳ２１４６６２（ファルネシルタンパク質転移酵素阻害
剤（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐ
ｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．））；シグナル伝達阻害剤（イレッサ（登録商標）（Ａｓｔ
ｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、タルセバ（
登録商標）（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲ抗体（例えば、Ｃ２２５）、グリベッ
ク（登録商標）（Ｃ−ＡＢＬキナーゼ阻害剤（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ
ｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎ．Ｊ．））など）；インターフェロン、例え
ば、イントロン（登録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペグイントロン（登
録商標）（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ）など；ホルモン療法の組み合わせ；アロマ
ターゼの組み合わせ；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、およびゲムシタビン
が挙げられる。
【００２４】
そのほかの抗癌剤（抗悪性腫瘍薬としても知られる）には、限定されないが、ウラシル
マスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロ
マン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムス
チン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、
６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、オキサリプラチン、
ロイコビリン、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔ
ｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ペントスタチン、ビ
ンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウ
ノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシ
コホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチ
ニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、
フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲスト
ロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノ
ロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラ
ムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、
ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカル
バジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストロゾール、
レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆ
ｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバ
スチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド（登録商標）、ゼバリン、トリセノック
ス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーム製剤、チオテ
パ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）
、フルベストラント、エキセメスタン、イフォスフォミド（Ｉｆｏｓｆｏｍｉｄｅ）、リ
ツキシマブ、Ｃ２２５、ならびにキャンパス、５−フルオロウラシルおよびロイコボリン
（これらには、デキサメタゾンを加えてまたは加えないで５−ＨＴ３受容体阻害剤（例え
ば、ドラセトロン（ｄｏｌａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン、オンダンセトロン）を
含めるかまたは含めない）が含まれる。
【００２５】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与すること
によりそれを必要としている対象（例えば、ヒト）の糖尿病を治療する方法である。
【００２６】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与すること
によりそれを必要としている対象（例えば、ヒト）の肥満症または過体重を治療する方法
である。
【００２７】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与すること
によりそれを必要としている対象（例えば、ヒト）の子宮平滑筋肉腫を治療する方法であ
る。
【００２８】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与すること
によりそれを必要としている対象（例えば、ヒト）の微生物感染を治療する方法である。
【００２９】
さらに別の実施形態は、有効量の本発明の化合物または医薬製剤を対象に投与すること
によりそれを必要としている対象（例えば、ヒト）の、限定されないが、ＨＣＭＶ、イン
フルエンザＡ−ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ＣＶＢ３、ピコルナウイルス、ＥＢＣおよ
びデング熱ウイルスが原因の感染症を含むウイルス性感染症を治療する方法である。
【００３０】
一定用量として処方する場合、このような組み合わせ製剤には、本明細書記載の投与量
範囲内の（または当業者に既知の投与量の）本発明化合物およびそのほかの投与量範囲内
の薬学的に活性な薬物または治療薬が用いられる。例えば、ＣＤＣ２阻害剤のオロモウシ
ン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）はアポトーシスの誘導において既知の細胞傷害性薬物と相乗的
に作用することが認められた（ＪＪ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９
７）。また、組み合わせ製剤が不適当な場合には、本発明の化合物を既知の抗癌剤または
細胞傷害性薬物と逐次的に投与してもよい。いずれの併用療法のおいても、本発明は投与
順序に制限されない。前述の式の化合物は、既知の抗癌剤または細胞傷害性薬物の投与前
または後に投与できる。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤フラボピリドールの細
胞傷害性活性は、抗癌剤との投与順序に影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ
，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は当業者ならびに主治医の技量の範囲内
のものである。
【００３１】
上述の方法のいずれも、流体（水など）、ループ利尿薬、ロイコボリンやフルオロウラ
シルなどの１つまたは複数の化学療法的または抗悪性腫瘍薬物、および補助化学療法剤（
フィルグラスチムやエリスロポエチンなど）、または前述のいずれかの組み合わせの投与
により増強できる。
【００３２】
さらに別の実施形態は、本発明の医薬製剤を対象に投与することにより本発明の化合物
を、それを必要としている対象（例えば、ヒト）に投与する方法である。
【００３３】
さらに別の実施形態は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な本発明の化合物、および
、任意選択で１つまたは複数の薬学的に許容可能な添加物または賦形剤を混合することに
より本発明の医薬製剤を調製する方法である。
【００３４】
本発明により記載の化合物から医薬組成物を調製には、不活性の薬学的に許容可能なキ
ャリアは、固体でもまたは液体でもよい。固形製剤には、粉剤、錠剤、分散性粒剤、カプ
セル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。粉剤および錠剤は、約５〜約９５パーセントの
有効成分から構成できる。適切な固形キャリアは当技術分野で既知であり、例えば、炭酸
マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトースである。錠剤、粉
剤、カシェ剤およびカプセル剤を、経口投与に適した固形剤形として使用できる。薬学的
に許容可能なキャリアの例および種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ
．）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１
８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅ
ａｓｔｏｎ，Ｐａ、中で見つけることができる。
【００３５】
液体製剤は、溶液、懸濁液および乳剤を含む。一例として、非経口注射のための、また
は経口溶液、懸濁液および乳剤用の甘味料や乳白剤の添加のための水または水−プロピレ
ングリコール溶液を挙げることができる。液体製剤には、鼻腔内投与用の溶液を含めるこ
ともできる。
【００３６】
吸入に適するエアロゾル製剤には、溶液および粉末形態の固体が含まれ、不活性圧縮ガ
ス、例えば、窒素などの薬学的に許容可能なキャリアと組み合わせることができる。
【００３７】
また、使用直前に経口または非経口投与用の液体製剤に変換することを目的としている
固形製剤も含まれる。このような液体製剤には溶液、懸濁液および乳剤が含まれる。
【００３８】
本発明の化合物は経皮的に送達することも可能である。経皮組成物はクリーム剤、ロー
ション剤、エアロゾル剤および／または乳剤の形態にすることができ、この目的によく使
われるような基剤の経皮パッチまたはリザーバータイプに含めることができる。
【００３９】
本発明の化合物は皮下に送達することもできる。
【００４０】
化合物は経口的にまたは静脈内に投与されるのが好ましい。
【００４１】
製剤は単位剤形であるのが好ましい。このような形態では、製剤は適切な量の活性成分
、例えば、所望の目的を達成するための有効量を含む適切な大きさの単位用量に細分され
る。
【００４２】
単位用量の製剤中の活性化合物の量は、特定の適用に応じて、約１ｍｇ〜約１０００ｍ
ｇ、好ましくは、約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、
さらにより好ましくは、約１ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲で変更または調節することができる
。
【００４３】
採用される実際の投与量は治療される患者の要求および状態の重症度に応じて変えるこ
とができる。特定の状況に対する適切な投与計画の決定は、当業者の技能範囲内で行われ
る。便宜上、必要に応じ、全体の毎日の投与量をその日の内で分割し、少しずつ分けて投
与してもよい。
【００４４】
本発明の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩の投与量と頻度は、患者の年
齢、状態および大きさならびに治療される症状の重症度などの因子を考慮した主治医の判
断に従って調節されることになる。典型的な推奨される経口投与用の毎日の投与計画は、
２つまたは４つに分けて投与して、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは、１ｍ
ｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であってよい。
【００４５】
定義
上記および本開示全体を通して使われるように、特に指示がない限り、次の用語は下記
の意味を有すると理解されるものとする。定義がない場合には、当業者に既知の通常の定
義が優先される。
【００４６】
「患者」はヒトおよび動物の両方を含む。
【００４７】
「哺乳動物」はヒトおよびそのほかの哺乳類動物を意味する。
【００４８】
「ＦＡＳＮ」という用語は、全てのクラス、タイプ、サブタイプ、アイソタイプ、セグ
メント、変異体、および変異型の脂肪酸合成酵素を意味する。
【００４９】
「阻害剤」という用語は、特定の生物活性を遮断するかまたは他の方法で妨害する化合
物、薬物、酵素活性化因子またはホルモンなどの分子を意味する。
【００５０】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の生物学的結果を得るために十分
な薬物の量を意味する。その結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／また
は軽減、またはいずれか他の生物学的系の所望の変化であってよい。例えば、治療上の使
用に関する「有効量」は、疾患における臨床的に有意な低減を得るために必要な本明細書
で開示の化合物を含む組成物の量である。任意の個体の症例における適切な「有効」量は
，定型的実験を使って当業者により決定される。したがって、「有効量」という表現は、
通常、活性物質が治療効果を示す量を意味する。本開示の場合、活性物質は脂肪酸合成酵
素（ＦＡＳＮ）の阻害剤である。
【００５１】
本明細書で使われる場合、「治療する」または「治療」という用語は、用語の「予防」
と同義であり、疾患の発生の先送り、疾患の発生の防止、および／または発生すると思わ
れるまたは発生することが推測されるこのような症状の重症度の低減を示すこと意味する
。したがって、これらの用語には、既存の病徴の改善、追加の症状の予防、症状の根底に
ある代謝の原因の改善もしくは予防、障害もしくは疾患の抑制、例えば、障害もしくは疾
患の発生の抑止、障害もしくは疾患の軽減、障害もしくは疾患の退行の惹起、疾患もしく
は障害が原因の状態の軽減、または疾患もしくは障害の症状の停止もしくは軽減が含まれ
る。
【００５２】
「薬学的に許容可能な」または「薬理学的に許容可能な」は、生物学上またはそのほか
の理由で望ましくない物質、すなわち、望ましくない生物学的影響を与えないまたは組成
物中のいずれかの成分と有害な形で相互作用をしない個体に投与可能な物質を意味する。
【００５３】
「キャリア物質」または「賦形剤」とも呼ばれるものは、薬剤学で通常使われる任意の
賦形剤が含まれ、所望の剤形の適合性および放出プロファイル特性に基づいて選択する必
要がある。代表的キャリア物質には、例えば、結合剤、懸濁剤、崩壊剤、充填剤、界面活
性剤、可溶化剤、安定剤、潤滑剤、湿潤剤、希釈剤、などが挙げられる。「薬学的に適合
するキャリア物質」には、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、コロイド状二酸化珪素、カ
ルシウムグリセロホスファート、カルシウムラクタート、マルトデキストリン、グリセリ
ン、珪酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸
三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリ
セリド、ジグリセリド、α−デンプン、などを含めることができる。例えば、Ｈｏｏｖｅ
ｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１９７５
、を参照されたい。
【００５４】
本明細書で使われる場合、「対象」という用語は、哺乳動物および非哺乳動物を包含す
る。哺乳動物の例には、哺乳綱の全メンバー：ヒト、チンパンジー、そのほかの類人猿お
よびサル種などの非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、
イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモット、などのげっ歯類を
含む実験動物などが挙げられるがこれらに限定されない。非哺乳動物には、トリ、魚など
が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の一実施形態では、哺乳動物はヒトである
。
【００５５】
本明細書で使われる場合、「アルキル」は、１〜１０炭素原子を有する直鎖または分岐
飽和鎖を意味する。代表的飽和アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチ
ル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピ
ル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル
、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、
２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ
−ヘキシルなど、およびさらに長鎖のアルキル基、例えば、ヘプチル、およびオクチルな
どが挙げられるがこれらに限定されない。アルキル基は、未置換であってもまたは置換さ
れていてもよい。３以上の炭素原子を含むアルキル基は、直鎖、分岐または環状であって
よい。本明細書で使われる場合、「低級アルキル」は１〜６炭素原子を有するアルキルを
意味する。
【００５６】
本明細書で使われる場合、「アルケニル」は、内部に１つまたは複数の二重結合を有す
る非分岐または分岐炭化水素鎖が含まれる。アルケニル基の二重結合は、非共役であって
も、または別の不飽和基と共役してもよい。アルケニル基の実例には、（Ｃ２−Ｃ８）ア
ルケニル基、例えば、エチレニル、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル
、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピ
ル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）ペンテニルなどが挙げられるがこれ
らに限定されない。アルケニル基は未置換であってもまたは置換されていてもよい。
【００５７】
本明細書で使われる場合、「アルキニル」は、内部に１つまたは複数の三重結合を有す
る非分岐または分岐炭化水素鎖を含む。アルキニル基の三重結合は、非共役であっても、
または別の不飽和基と共役してもよい。適切なアルキニル基には、（Ｃ２−Ｃ６）アルキ
ニル基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプ
ロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、４−ブチル−２
−ヘキシニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アルキニル基は未置換であって
もまたは置換されていてもよい。
【００５８】
「トリフルオロメチル」、「スルホニル」、および「カルボキシル」という用語は、そ
れぞれ、ＣＦ３、ＳＯ２、およびＣＯ２Ｈを含む。
【００５９】
「ヒドロキシル」という用語は、ＯＨ基を意味する。
【００６０】
アルキルヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルという用語は、上記で定義のアルキル
基を意味し、アルキル基上に配置されたＯＨ基を有する。
【００６１】
本明細書で使われる場合、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−（アルキル）を含み、
アルキルは上記で定義の通りである。
【００６２】
本明細書で使われる場合、「アミノアルキル」という用語は、１つまたは複数の窒素原
子および窒素上の上記で定義の１つまたは複数のアルキル基有する基を意味する。
【００６３】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールアルキル基を意味し、アリー
ルおよびアルキルは前に定義の通りである。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含
む。適切なアラルキル基の非制限的例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニ
ルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介している。
【００６４】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記で定義）を介して親コアに連結し
た本明細書で定義のヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非制限的例
には、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが挙げられる。
【００６５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義）を介して親コアに連結し
た本明細書で定義のヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非
制限的例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【００６６】
また、本明細書の文、スキーム、実施例および表中の未充足原子価を有するいずれの炭
素ならびにヘテロ原子も、原子価を満たす十分な数の水素原子（単一または複数）を有す
ることが想定されていることに留意されたい。
【００６７】
いずれかの成分または式中で、何らかの変化（例えば、アリール、ヘテロ環、Ｒ２、な
ど）が２回以上発生する場合、それぞれの発生時のその定義は、そのほかの全ての発生時
のその定義とは無関係である。
【００６８】
本明細書で使われる場合、「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含む生成物、
ならびに指定量の指定成分の組み合わせから直接または間接的に生ずるいずれかの生成物
を包含することが意図されている。
【００６９】
本明細書で使われる場合、「重水素」という用語は、奇数のプロトンおよび中性子を有
する水素の安定同位体を意味する。
【００７０】
本明細書で使われる場合、「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素
から選択される少なくとも１つのハロゲンを有する置換基を意味する。
【００７１】
本明細書で使われる場合、「シアノ」という用語は、三重結合により窒素原子に結合し
た炭素原子を有する置換基を意味する。
【００７２】
本明細書で使われる場合、「アミノ」という用語は、少なくとも一つの窒素原子を含む
置換基を意味する。
【００７３】
本明細書で使われる場合、「（アミノ）アルコキシ」という用語は、少なくとも１つの
アミノ基および少なくとも１つのアルコキシ基を有する置換基を意味する。
【００７４】
本明細書で使われる場合、「アリールオキシ」という用語は、Ａｒ−Ｏ−を形成する置
換基を意味し、Ａｒは本明細書で定義のアリール基である。
【００７５】
本明細書で使われる場合、「メチレンジオキシ」という用語は、構造式−Ｏ−ＣＨ２−
Ｏ−を有する官能基を意味する。これは、酸素を介して２つの化学結合により分子に結合
されている。
【００７６】
本明細書で使われる場合、「アルコキシアルキル」という用語は、−（アルキル）−Ｏ
−（アルキル）を意味し、各「アルキル」は独立に上記で定義のアルキル基である。
【００７７】
本明細書で使われる場合、「（アルコキシアルキル）アミノ」という用語は、上記で定
義の少なくとも１つのアルコキシアルキル基および上記で定義の少なくとも１つのアミノ
基を有する置換基を意味する。
【００７８】
本明細書で使われる場合、「アリール」という用語は、環あたり３〜２４環原子を有す
る単環式、または融合多環式、芳香族炭素環化合物（環原子がすべて炭素である環状構造
）を意味する。アリール基の実例には、限定されないが、下記の部分が含まれる：
【化６】
2019048833.tif 000007
など。
【００７９】
置換アリールの実例には：
【化７】
2019048833.tif 000008
2019048833.tif 000009
2019048833.tif 000010
2019048833.tif 000011
2019048833.tif 000012
2019048833.tif 000013
2019048833.tif 000014
2019048833.tif 000015
2019048833.tif 000016
2019048833.tif 000017
2019048833.tif 000018
2019048833.tif 000019
2019048833.tif 000020
などが挙げられる。
【００８０】
本明細書で使われる場合、「ヘテロアリール」という用語は、環あたり３〜２４環原子
を有する単環式、または縮合多環式、芳香族ヘテロ環（炭素原子ならびに窒素、酸素、お
よび硫黄ヘテロ原子から選択される環原子を有する環状構造）を意味する。ヘテロアリー
ルおよび置換ヘテロアリール基の実例には、限定されないが、以下の部分が挙げられる：
【化８】
2019048833.tif 000021
2019048833.tif 000022
2019048833.tif 000023
2019048833.tif 000024
2019048833.tif 000025
2019048833.tif 000026
2019048833.tif 000027
2019048833.tif 000028
2019048833.tif 000029
2019048833.tif 000030
2019048833.tif 000031
など。
【００８１】
本明細書で使われる場合、「シクロアルキル」という用語は、環あたり３〜２４環原子
を有する飽和または部分飽和、単環式もしくは縮合もしくはスピロ多環式、炭素環化合物
を意味する。シクロアルキル基の実例には、限定されないが、以下の部分が挙げられる：
【化９】
2019048833.tif 000032
など。
【００８２】
本明細書で使われる場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｃ原子ならびにＮ
、Ｏ、およびＳヘテロ原子から選択される環あたり３〜２４環原子を有する飽和または部
分飽和単環式、または縮合もしくはスピロ、多環式、環状構造を意味する。ヘテロシクロ
アルキルおよび置換ヘテロシクロアルキル基の実例には、限定されないが：
【化１０】
2019048833.tif 000033
2019048833.tif 000034
2019048833.tif 000035
2019048833.tif 000036
2019048833.tif 000037
2019048833.tif 000038
2019048833.tif 000039
2019048833.tif 000040
2019048833.tif 000041
2019048833.tif 000042
などが挙げられる。
【００８３】
本明細書で使われる場合、数値範囲は連続整数を含むことが意図されている。例えば、
「０〜４」として表現される範囲は、０、１、２、３および４を含む。
【００８４】
本明細書で使われる場合、「単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール
、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキル」という用語は、オルト（ｏｒｔｈｏ
）またはオルトおよびペリ（ｏｒｔｈｏ  ａｎｄ  ｐｅｒｉ）縮合系において、二環式ま
たは三環式構造のいずれかの環が独立に、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、
またはヘテロシクロアルキルであってよいことを意味する。
【００８５】
本明細書で使われる場合、「置換された」という用語は、指定された基または部分が１
つまたは複数の適切な置換基を有し、置換基が１つまたは複数の位置で指定された基また
は部分に結合できることを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、
シクロアルキルが、結合することによりまたはアリールに縮合して２つ以上の共通原子を
共有することによりアリールの１つの原子に結合することを示すことができる。
【００８６】
本明細書で使われる場合、「未置換」という用語は、指定された基が置換基を持たない
ことを意味する。
【００８７】
本明細書で使われる場合、「任意に置換されてもよい」という用語は、指定された基が
未置換であってもまたは１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいことを意味する
。
【００８８】
多官能部分が認められる場合、コアへの結合点は直線で特定することができる。例えば
、（シクロアルキルオキシ）アルキル−は、コアへの結合点であるアルキルを意味し、一
方、シクロアルキルはオキシ基を介してアルキルに結合する。直線が無い場合は、任意の
位置での結合が想定できる。
【００８９】
「補助化学療法剤」という表現は、一般に化学療法剤の副作用を治療する、軽減する、
緩和する、または改善させる薬物を意味する。このような薬物には、血球成長および成熟
を調節する薬剤が含まれる。補助化学療法剤の例には、限定されないが、フィルグラスチ
ムおよびエリスロポエチンが挙げられる。そのほかのこのような補助化学療法剤には、化
学療法剤の投与に関連する悪心を抑制する薬剤、例えば、デキサメタゾンを加えたまたは
加えない、５−ＨＴ３受容体阻害剤（例えば、ドラセトロン（ｄｏｌａｎｓｅｔｒｏｎ）
、グラニセトロン，またはオンダンセトロン）が挙げられる。
【００９０】
「化学療法剤」および「抗悪性腫瘍薬物」という用語は、一般に、悪性腫瘍やその転移
を治療する、予防する、治癒する、回復させる、軽減する、緩和する、変える、修復する
、寛解させる、改善する、または作用する薬物を意味する。このような薬物（「抗悪性腫
瘍薬物」としても知られる）の例には、限定されないが、プレドニゾン、フルオロウラシ
ル（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ））、アナストロゾール、ビカルタミド、
カルボプラチン、シスプラチン、クロランブシル、シスプラチン、カルボプラチン、ドセ
タキセル、ドキソルビシン、フルタミド、インターフェロンアルファ、レトロゾール、ロ
イプロリド、メゲストロール、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、プ
リカマイシン（ミトラシン（商標））、タモキシフェン、チオテパ、トポテカン、バルル
ビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびこれらのいずれかの組み合わせが挙げ
られる。追加のこのような薬物は後で記載される。
【００９１】
文脈で明確に指示されない限り、明細書および添付請求項で使用される単数形「ａ」、
「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数の参照物を含むことに留意する必要がある。
【００９２】
治療薬として使用する場合、本明細書記載のＦＡＳＮ阻害剤（ＦＡＳＮ）は、１つまた
は複数の生理学的に許容可能な賦形剤と共に投与することができる。生理学的に許容可能
なキャリアまたは賦形剤は、化合物を溶解するかまたは他の方法でその投与を促進するた
めに添加可能な配合物である。
【００９３】
本発明の剤形は、１つまたは複数の本発明の化合物の混合物を含むことができ、また、
当業者に医薬品賦形剤として既知の追加の物質を含めることができる。安定化添加物を送
達薬物溶液に組み込むことができる。一部の薬物に関して、このような添加物の存在によ
り薬物の溶液中での安定性および分散性が促進される。安定化添加物は約０．１〜５％（
Ｗ／Ｖ）の範囲、好ましくは、約０．５％（Ｗ／Ｖ）の濃度で用いることができる。限定
されないが、安定化添加物の適切な例には、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース
、ポリエチレングリコール、カルボン酸およびその塩、およびポリリジンが挙げられる。
好ましい安定化添加物はアラビアゴム、ゼラチンおよびメチルセルロースである。
【００９４】
酸性化剤（酢酸、氷酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、希釈塩酸、リンゴ酸、硝酸、リ
ン酸、希釈リン酸、硫酸、酒石酸）；エアロゾル噴霧剤（ブタン、ジクロロ−ジフルオロ
メタン、ジクロロテトラフルオロエタン、イソブタン、プロパン、トリクロロモノフルオ
ロメタン）；排気剤（二酸化炭素、窒素）；アルコール変性剤（安息香酸デナトニウム、
メチルイソブチルケトン、オクタアセチルスクロース）；アルカリ化剤（強アンモニア溶
液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、水酸化カリウ
ム、重炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トロラ
ミン）；固化防止剤（滑剤を参照）；消泡剤（ジメチコン、シメチコン）；抗菌性保存剤
（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルコニウム溶液、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、
ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、ク
ロロクレゾール、クレゾール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、メチル
パラベンナトリウム、フェノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸
フェニル水銀、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、プロピルパ
ラベンナトリウム、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリ
ウム、ソルビン酸、チメロサール、チモール）；抗酸化剤（アスコルビン酸、アスコルビ
ン酸パルミタート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リ
ン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、スルホキシル酸ナトリウムホルムアル
デヒド、二亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、トコフェロール、トコ
フェロール賦形剤）；緩衝剤（酢酸、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、ホウ酸、
クエン酸、乳酸、リン酸、クエン酸カリウム、メタリン酸カリウム、リン酸二水素カリウ
ム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム溶液、第二リン酸ナトリウム
、リン酸一ナトリウム）；カプセル潤滑剤（錠剤およびカプセル潤滑剤参照）；キレート
化剤（エデト酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸および塩、エデト酸）；コーティ
ング剤（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロ
ース、エチルセルロース、ゼラチン、医薬用艶出し剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
ｇｌａｚｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸共重合体、メチルセルロ
ース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、ショ糖
、二酸化チタン、カルナウバロウ、マイクロクリスタリンワックス、ゼイン）；着色剤（
カラメル、赤、黄、黒またはブレンド、酸化第二鉄）；錯化剤（エチレンジアミン四酢酸
および塩（ＥＤＴＡ）、エデト酸、ゲンチシン酸エタノールアミド、硫酸オキシキノリン
）；乾燥剤（塩化カルシウム、硫酸カルシウム、二酸化ケイ素）；乳化および／または可
溶化剤（アラビアゴム、コレステロール、ジエタノールアミン（補助剤）、モノステアリ
ン酸グリセリン、ラノリンアルコール、レシチン、モノおよびジグリセリド、モノエタノ
ールアミン（補助剤）、オレイン酸（補助剤）、オレイルアルコール（安定剤）、ポロキ
サマー、ポリオキシエチレン５０ステアラート、ポリオキシ３５キャスターオイル、ポリ
オキシ４０水素化ヒマシ油、ポリオキシ１０オレイルエーテル、ポリオキシ２０セトステ
アリルエーテル、ポリオキシ４０ステアラート、ポリソルベート２０、ポリソルベート４
０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プロピレングリコールジアセタート、プ
ロピレングリコールモノステアラート、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウ
ム、ソルビタンラウリン酸モノエステル、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパ
ルミタート、モノステアリン酸ソルビタン、ステアリン酸、トロラミン、乳化ろう）；濾
過助剤（粉末セルロース、精製珪質土）；着香料および芳香剤（アネトール、ベンズアル
デヒド、エチルバニリン、メントール、サリチル酸メチル、グルタミン酸ナトリウム、橙
花油、ペパーミント、ペパーミントオイル、はっか精、ローズ油、強ローズ水、チモール
、トルーバルサムチンキ、バニラ、バニラチンキ、バニリン）；滑剤および／または固化
防止剤（珪酸カルシウム、珪酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、滑石）；湿潤剤
（グリセリン、ヘキシレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール）；可塑剤
（ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、フタル酸ジエチル、グリセリン、モノおよび
ジアシル化モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセ
チン、クエン酸トリエチル）；ポリマー（例えば、酢酸セルロース、アルキルセルロース
、ヒドロキシアルキルセルロース、アクリルポリマーおよび共重合体）；溶媒（アセトン
、アルコール、希釈アルコール、アミレン水和物、安息香酸ベンジル、ブチルアルコール
、四塩化炭素、クロロホルム、トウモロコシ油、綿実油、酢酸エチル、グリセリン、ヘキ
シレングリコール、イソプロピルアルコール、メチルアルコール、塩化メチレン、メチル
イソブチルケトン、ミネラルオイル、ピーナッツオイル、ポリエチレングリコール、炭酸
プロピレン、プロピレングリコール、ゴマ油、注射剤用の水、無菌注射剤水、洗浄用無菌
水、精製水）；吸着剤（粉末セルロース、木炭、精製珪質土）；二酸化炭素吸着剤（バリ
ウムハイドロオキサイドライム、ソーダライム）；硬化剤（水素化ヒマシ油、セトステア
リルアルコール、セチルアルコール、セチルエステルろう、硬化油、パラフィン、ポリエ
チレン賦形剤、ステアリルアルコール、乳化ろう、白ろう、黄ろう）；懸濁および／また
は増粘剤（アラビアゴム、寒天、アルギン酸、モノステアリン酸アルミニウム、ベントナ
イト、精製ベントナイト、マグマベントナイト、カルボマー９３４ｐ、カルボキシメチル
セルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム１２、カラゲナン、ミクロクリスタリンおよびカルボキシメチルセルロ
ースナトリウムセルロース、デキストリン、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マグ
ネシウムケイ酸アルミニウム、メチルセルロース、ペクチン、ポリエチレンオキシド、ポ
リビニルアルコール、ポビドン、プロピレングリコールアルギナート、二酸化ケイ素、コ
ロイド状二酸化ケイ素、ナトリウムアルギナート、トラガント、キサンタンゴム）；甘味
料（アスパルテーム、デキストレート、デキストロース、賦形剤デキストロース、果糖、
マンニトール、サッカリン、カルシウムサッカリン、ナトリウムサッカリン、ソルビトー
ル、溶液ソルビトール、ショ糖、圧縮糖、粉砂糖、シロップ）；錠剤結合剤（アラビアゴ
ム、アルギン酸、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微結晶セルロース、デキスト
リン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、α−デンプン
、シロップ）；錠剤および／またはカプセル希釈剤（炭酸カルシウム、リン酸水素カルシ
ウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、粉末セルロース、デ
キストレート、デキストリン、デキストロース賦形剤、果糖、カオリン、ラクトース、マ
ンニトール、ソルビトール、デンプン、α−デンプン、ショ糖、圧縮糖、粉砂糖）；錠剤
崩壊剤（アルギン酸、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビド
ン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、α−デンプン
）；錠剤および／またはカプセル潤滑剤（ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル
、ステアリン酸マグネシウム、軽油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナト
リウム、ステアリン酸、精製ステアリン酸、滑石、水素化植物油、ステアリン酸亜鉛）；
等張化剤（デキストロース、グリセリン、マンニトール、塩化カリウム、塩化ナトリウム
）；ビヒクル：芳香および／または甘味ビヒクル（芳香族エリキシル剤、化合物ベンズア
ルデヒドエリキシル剤、イソアルコールエリキシル剤、ペパーミント水、ソルビトール溶
液、シロップ、トルーバルサムシロップ）；ビヒクル：油性ビヒクル（アーモンドオイル
、トウモロコシ油、綿実油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン
酸イソプロピル、ミネラルオイル、軽油、ミリスチルアルコール、オクチルドデカノール
、オリーブ油、ピーナッツオイル、杏仁油、ゴマ油、大豆油、スクアラン）；ビヒクル：
固体キャリア（白糖球状顆粒）；ビヒクル：無菌ビヒクル（注射剤用静菌水、静菌塩化ナ
トリウム注射剤）；増粘剤（懸濁剤を参照）；撥水剤（シクロメチコン、ジメチコン、シ
メチコン）；および湿潤および／または可溶化剤（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、塩化セチルピリジニウム、ドクサートナトリウム、ノノキシノール９、ノノキシ
ノール１０、オクトキシノール９、ポロキサマー、ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ
４０、水素化ヒマシ油、ポリオキシ５０ステアラート、ポリオキシ１０オレイルエーテル
、ポリオキシ２０、セトステアリルエーテル、ポリオキシ４０ステアラート、ポリソルベ
ート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウリル硫
酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレアート、モノオレイン酸ソルビタン、ソルビタンモ
ノパルミタート、モノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール）を賦形剤として使用可
能である。このリストは限定を意図するものではなく、賦形剤の種類および本発明の剤形
で使用可能な特定の賦形剤を代表するものにすぎない。
【００９５】
式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄの化合物は、同様に本発明の範囲内に入る
塩を形成することができる。特に指示がない限り、本明細書の式の化合物への参照は、そ
の塩への参照を含むと理解される。明細書で用いられる場合、「塩（単一または複数）」
という用語は、無機および／または有機酸と形成される酸性塩、ならびに無機のおよび／
または有機塩基と形成される塩基性塩を意味する。さらに、式の化合物が、限定されない
がピリジンまたはイミダゾールなどの塩基性部分と、限定されないがカルボン酸などの酸
性部分の両方を含む場合、双性イオン（「分子内塩」）を形成することができ、本明細書
で使われる用語の「塩（単一または複数）」の範囲内に含まれる。薬学的に許容可能な（
すなわち、非毒性で生理学的に許容可能な）塩が好ましいが、その他の塩も同様に有用で
ある。例えば、式の化合物を塩が沈殿するものなどの媒体中で、または水性媒体中（後で
凍結乾燥する）で、等価量などの一定量の酸または塩基と反応させることにより、式の化
合物の塩を形成することができる。
【００９６】
代表的酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩
、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタン
スルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸
塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン
酸塩（トシル酸塩としても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物か
らの薬学的に有用な塩の形成に適すると通常考えられる酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ
ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ
Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ
，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７
）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ
ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１
９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；により、およびＴｈｅ
Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗ
ａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウエブサイト）中で考察されている。これらの開示は、
参照により本明細書に組み込まれる。
【００９７】
代表的塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウ
ム、およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩
；有機塩基（例えば、有機アミン）、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミ
ンとの塩；およびアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどとの塩が挙げられる。塩基
性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチル、およびブチル塩化
物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、
および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、およびステアリ
ル塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルおよびフ
ェネチル臭化物）、などの試薬で四級化することができる。
【００９８】
全てのこのような酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容可能な塩である
ことが意図され、本発明の目的に対しては、全ての酸および塩基塩は、対応する化合物の
遊離型と等価であると見なされる。
【００９９】
種々の式の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、それ
らの互変異性型（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在することができる
。全てのこのような互変異性型は、本明細書では本発明の一部として意図されている。
【０１００】
種々の式の化合物は、非対称またはキラル中心を含むことができ、したがって、異なる
立体異性体として存在する。種々の式の化合物の全ての立体異性体ならびにラセミ混合物
を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成することが意図されている。さらに、本発
明は全ての幾何学的および位置的異性体を包含する。例えば、種々の式の化合物が二重結
合または縮合環を含む場合、シスおよびトランス型の両方、ならびに混合物は本発明の範
囲に包含される。それぞれの本明細書に開示の化合物は、化合物の全体構造に一致する全
ての鏡像異性体を含む。化合物は、ラセミ体もしくは鏡像異性的に純粋な形であってもよ
く、または立体化学の観点からいずれか他の形であってもよい。アッセイ結果は、ラセミ
体、鏡像異性的に純粋な形、または立体化学の観点からいずれか他の形に対し収集された
データを反映することができる。
【０１０１】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的差異に基づいて当業者によく知られた
方法、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別晶出によりそれらの個別ジアステ
レオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物をジアステレオマー
混合物に変換し、適切な光学的活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモーシェル
酸クロリドなどのキラル補助基）と反応させ、ジアステレオマーを分離し、それぞれのジ
アステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することにより
分離することができる。また、種々の式の化合物の一部がアトロプ異性体（例えば、置換
ビアリール）であってもよく、これも本発明の一部と見なされる。鏡像異性体は、キラル
ＨＰＬＣカラムを使用することによっても分離することができる。
【０１０２】
種々の式の化合物が異なる互変異性型として存在する可能性もあり、すべてのこのよう
な型も本発明の範囲内に含まれる。また、例えば、全てのケト−エノールおよびイミン−
エナミン型の化合物も本発明に包含される。
【０１０３】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学的異性体など）（化合
物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物お
よびエステルの立体異性体を含む）、例えば、鏡像異性体型（これは非対称の炭素がない
場合でも存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体、およびジアステレオマー型を含
む、種々の置換基上の非対称の炭素に起因して存在する立体異性体も、本発明に入ること
が意図されており、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）も同様
である。（例えば、種々の式の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シスおよびト
ランス型の両方、ならびに混合物は本発明の範囲に包含される。また、例えば、全てのケ
ト−エノールおよびイミン−エナミン型の化合物も本発明に含まれる）。本発明の化合物
のそれぞれの立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に不含であってもよく、または
、例えば、ラセミ体として、または他の全ての、もしくは他の選択された立体異性体との
混合物であってもよい。本発明の化合物のキラル中心はＩＵＰＡＣ１９７４推奨基準によ
り定義されたＳまたはＲ配置をとることができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」
、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回
転異性体，互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エス
テルおよびプロドラッグに等しく適用されることが意図されている。
【０１０４】
本発明は、１つまたは複数の原子が、天然において通常認められる原子質量または質量
数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されていることを除き、本明
細書に記載の化合物と同じである本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物
に組み込むことが可能な同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素およ
び塩素の同位元素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、
１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【０１０５】
特定の同位体で標識した種々の式の化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識したもの
）は、化合物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識（すな
わち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位元素は、それらの調製の容易さ
と検出性の理由で特に好ましい。さらに、より重い同位元素、例えば、重水素（すなわち
、２Ｈ）による置換により、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加または
投与量要求の低減）により生ずる治療上の特定の利点を得ることができ、このために状況
によっては好ましい場合がある。同位体標識した種々の式の化合物は、一般に以降のスキ
ームおよび／または実施例中で開示のものに類似の製法に従って非同位体標識試薬を適切
な同位体標識試薬で置換することにより調製される。
【０１０６】
種々の式の化合物、ならびに種々の式の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロド
ラッグの多形型は、本発明に含まれることが意図されている。
【０１０７】
本発明の利点には、最適量のＦＡＳＮ阻害剤の経口投与が含まれる。
【０１０８】
本発明の利点には、最適量のＦＡＳＮ阻害剤の静脈内投与が含まれる。
【０１０９】
本発明の利点には、最適量のＦＡＳＮ阻害剤の腹腔内投与が含まれる。
【０１１０】
本発明の利点には、最適量のＦＡＳＮ阻害剤の壁内投与が含まれる。
【０１１１】
本発明の利点には、最適量のＦＡＳＮ阻害剤の筋肉内投与が含まれる。
【０１１２】
本発明の利点には、最適量のＦＡＳＮ阻害剤の皮下投与が含まれる。
【０１１３】
本発明の利点には、最適量のＦＡＳＮ阻害剤の腫瘍内投与が含まれる。
【０１１４】
本発明の利点には、最適量のＦＡＳＮ阻害剤の髄腔内投与が含まれる。
【０１１５】
本発明の利点には、最適量のＦＡＳＮ阻害剤の硬膜下投与が含まれる。
【０１１６】
本発明の利点には、最適量のＦＡＳＮ阻害剤の眼窩周囲投与が含まれる。
【０１１７】
これらの結果を踏まえると、本発明は、白血病および固形腫瘍、炎症性疾患、ウイルス
性感染症、骨粗鬆症、粥状動脈硬化症；過敏性または炎症性腸症候群；糖尿病、肥満症な
らびに本明細書で開示のまたは当業者に既知のそのほかの状態を含む癌の患者のための新
規治療戦略の設計に関する重要な意味を有する。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
本発明の一態様は、本明細書で開示の化合物に関する。
【０１１９】
本発明の一態様は、ＦＡＳＮ阻害剤であるかまたはＦＡＳＮ阻害剤であり得る化合物に
関する。
【０１２０】
本発明の一態様は、腫瘍の治療、予防、抑制または除去に使用される薬物の調製のため
のＦＡＳＮ阻害剤の使用に関する。
【０１２１】
本発明の一態様は、癌の治療、予防、抑制または除去に使用される薬物の調製のための
ＦＡＳＮ阻害剤の使用に関する。
【０１２２】
本発明の一態様は、癌の治療、予防、抑制または除去に使用される薬物の調製のための
ＦＡＳＮ阻害剤の使用に関し、癌は、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌
、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌およびホジキン病から
選択される。
【０１２３】
本発明の一態様は、糖尿病の治療、予防、抑制または除去に使用される薬物の調製のた
めのＦＡＳＮ阻害剤の使用に関する。
【０１２４】
本発明の一態様は、ウイルス感染症の治療、予防、抑制または除去に使用される薬物の
調製のためのＦＡＳＮ阻害剤の使用に関する。
【０１２５】
本発明の一態様は、過体重または肥満症の治療、予防、抑制または除去に使用される薬
物の調製のためのＦＡＳＮ阻害剤の使用に関する。
【０１２６】
本発明の一態様は、子宮平滑筋肉腫の治療、予防、抑制または除去に使用される薬物の
調製のためのＦＡＳＮ阻害剤の使用に関する。
【０１２７】
また、本発明は、本発明の化合物の１つまたは複数の合成方法について記載する。
【０１２８】
また、本発明は、本発明の化合物の１つまたは複数の使用について記載する。
【０１２９】
また、本発明は、ＴＮＦ、ＧＣＳＦ、またはそのほかの化学療法剤と一緒の使用などの、
本発明の化合物の１つまたは複数の補助薬と一緒の使用について記載する。
【０１３０】
また、本発明は、本発明の医薬組成物の１つまたは複数の使用について記載する。
【０１３１】
本発明の一態様は、炎症性疾患の治療に使用される薬物の調製のためのＦＡＳＮ阻害剤
としての使用に関する。
【０１３２】
本発明の一態様は、過敏性腸症候群または炎症性腸疾患などの炎症性疾患の治療に使用
される薬物の調製のためのＦＡＳＮ阻害剤としての使用に関する。
【０１３３】
本発明の一態様は、骨粗鬆症などの骨疾患の治療に使用される薬物の調製のためのＦＡ
ＳＮ阻害剤としての使用に関する。
【０１３４】
本発明の一態様は、粥状動脈硬化症などの心臓血管系の疾患の治療に使用される薬物の
調製のためのＦＡＳＮ阻害剤としての使用に関する。
【０１３５】
本発明の一態様は、高レベルＦＡＳＮが原因の疾患または状態の治療に使用される薬物
の調製のためのＦＡＳＮ阻害剤としての使用に関する。
【０１３６】
このような疾患または状態は、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、
前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス性感染症
、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純疱疹、炎症性障害、過
敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨関節炎、骨粗
鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬
性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主病、脳血管発作、粥状動脈硬化症、糖尿病、糸球
体腎炎、代謝症候群、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、リンパ腫、扁平上皮癌
、腎臓癌、尿道および膀胱癌、頭頚部癌、脳および中枢神経系（ＣＮＳ）癌からなる群よ
り選択される１種または複数種である。
【０１３７】
本発明の化合物は、癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経学的／神経
変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性（例えば、眼の網膜症）、神経細胞疾患、脱毛症およ
び循環器疾患などの増殖性疾患の治療に有用であり得る。多くのこれらの疾患および障害
は、米国特許第６、４１３、９７４号に挙げられている。この特許は、参照によって本明
細書に組み込まれる。
【０１３８】
さらに具体的には、化合物は、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌、非小
細胞肺癌を含む）、頭頚部、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、
および皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌腫を含む癌腫；白血病、急性リンパ性白血病、急性
リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキン
リンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーケットリ
ンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群お
よび前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含
む間葉系起源腫瘍；星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む中
枢および末梢神経系の腫瘍；ならびに、黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾
皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含むそのほかの腫瘍など（これら
に限定されない）の種々の癌の治療に有用であり得る。
【０１３９】
本発明の化合物はアポトーシスの誘導または抑制を行うことができる。
【０１４０】
また、本発明の化合物は、癌の化学予防に有用であり得る。化学予防は、変異原性イベ
ントの開始を阻止することによる、またはすでに侵襲を受けている前悪性細胞の増悪を阻
止することによる、または腫瘍再発を抑制することによる侵襲的癌の発生の抑制として定
義される。
【０１４１】
さらなる本発明の態様は、動物中のＦＡＳＮを抑制する方法であり、前記方法は、薬学
的に許容可能な量の、必要としている動物に対して本発明の化合物を前記動物に投与する
ことを含む。
【０１４２】
さらなる本発明の態様は、本発明の化合物を含む医薬製剤である。
【０１４３】
本発明の別の実施形態は本発明の医薬製剤を含み、その医薬製剤のヒトへの投与時には
、腫瘍量の減少がもたらされる。
【０１４４】
本発明のさらに別の実施形態は、１つまたは複数の抗悪性腫瘍薬、化学療法剤、または
補助化学療法剤をさらに含む医薬製剤である。
【０１４５】
本発明の医薬製剤は、治療有効量の補助化学療法剤をさらに含んでもよい。
【０１４６】
補助化学療法剤は、血球成長および成熟を調節する薬物であってもよい。補助化学療法
剤の非制限的例は、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチムおよびエリスロポエチンで
ある。
【０１４７】
本発明は、哺乳動物の細胞の過剰成長速度に関連する障害の治療または予防方法にも関
し、この方法は、哺乳動物に有効量の本発明の医薬製剤を投与することを含む。障害の非
制限的例には、癌また悪性腫瘍からの転移が含まれる。
【０１４８】
本発明の別の態様は、癌または異常分裂細胞に関連するそのほかの障害を罹患した哺乳
動物における腫瘍細胞成長および分裂速度の抑制方法であり、この方法はその哺乳動物に
有効量の本発明の医薬製剤を投与することを含む。
【０１４９】
本発明の別の実施形態は、治療を必要としている哺乳動物の腫瘍の過剰成長または骨へ
の転移による骨痛の治療方法であり、この方法は有効量の本発明の医薬製剤をその哺乳動
物に投与することを含む。
【０１５０】
本発明のさらに別の実施形態は、ＦＡＳＮ阻害剤含有化合物を、それを必要としている
哺乳動物に投与する方法であり、この方法はその哺乳動物に本発明の医薬製剤を投与する
ことを含む。一実施形態では、その哺乳動物はヒトである。
【０１５１】
さらなる本発明の実施形態は、医薬製剤の調製方法であり、この方法は少なくとも１つ
の薬学的に許容可能な本発明の化合物と、任意選択で、１つまたは複数の薬学的に許容可
能な賦形剤または添加物とを混合することを含む。
【０１５２】
また、本発明は、本発明の化合物の合成方法に関する。
【０１５３】
本発明の化合物
本発明は、特定の分子および薬学的に許容可能なその塩または異性体に関する。本発明
は、さらに、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）および薬学的に許容可能なその塩または異性体
の阻害に有用な分子に関する。
【０１５４】
本発明は、本明細書記載の化合物および薬学的に許容可能なその塩または異性体、なら
びに１つまたは複数の本明細書記載の化合物および薬学的に許容可能なその塩または異性
体を含む医薬組成物に関する。本発明の一態様は、式Ｉ：
【化１１】
2019048833.tif 000043
［式中、
Ｒ１は、未置換のまたは−ＣＨ３もしくは−ＣＨｚＦ３−ｚで置換されたＣ１−Ｃ３ヒ
ドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−Ｒｐ、−ＯＲｐ、−ＮＨＲｐ、および
−ＮＲｐＲｐ１からなる群より選択される置換基で置換された５員シクロアルキル、また
は３もしくは４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記３ま
たは４員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立に選択
され、（ｉｉ）前記３または４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞ
れは、未置換であるかまたは重水素、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、および−ＮＲａＲ
ａ１からなる群より選択される置換基で任意に置換されてもよく；
Ｌは、５〜１０員単環式または二環式アルキルもしくはヘテロアルキルであり、（ｉ）
前記５〜１０員単環式または二環式ヘテロアルキルのヘテロ原子環員は、Ｏ、Ｓ、もしく
はＮから独立に選択され、（ｉｉ）前記５〜１０員単環式または二環式アルキルもしくは
ヘテロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素および−Ｒｂからなる群より
選択される置換基で任意に置換されてもよく；
ＡおよびＢは、独立にＯまたはＳであり；
Ａｒ１は、４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシ
クロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールもしくは
ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳもしくはＯから独立に選択される１、２、３、もしくは
４個のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロ
アリール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、
ハロ、アルキル、−ＣＨｚＦ３−ｚ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ア
ミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ア
ルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
アリール）２、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アル
コキシもしくは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ア
リール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じまたは異なっても
よい１つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されてもよく、ただし、２つの隣接する
環ヘテロ原子は両方Ｓまたは両方Ｏであってはいけない；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環
式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｓまた
はＯから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有
し、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
キルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロ
キシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−（ｈｙｄｒｏｘｙｌｃｙｃｏａｌｋ
ｙｌ−）、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロ
キシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯ
ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（
アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−
アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキ
シアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロア
ルキル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロ
アルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール
）、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（
ＳＯ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ
（ＳＯ２）シクロアルキル（−Ｎ（ＳＯ２）ｃｙｃｏｌａｌｋｙｌ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
ルキル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル
−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ
−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シ
クロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ
（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）
Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロア
ルキル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコ
キシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい１つまたは複数の置換基
で任意に置換されてもよく；
ＲｐおよびＲｐ１は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シク
ロアルキルであり；
ＲａおよびＲａ１は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シク
ロアルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシル−アルキル、または
Ｃ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ｚは、０、１または２である］
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび
異性体を含むＦＡＳＮ阻害用の化合物、組成物、およびキットの提供である。
【０１５５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ａ：
【化１２】
2019048833.tif 000044
［式中、
Ｒ１は、未置換のまたは−ＣＨ３もしくは−ＣＨｚＦ３−ｚで置換されたＣ１−Ｃ３ヒ
ドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−Ｒｐ、−ＯＲｐ、−ＮＨＲｐ、および
−ＮＲｐＲｐ１からなる群より選択される置換基で置換された５員シクロアルキル、また
は３もしくは４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記３ま
たは４員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立に選択
され、（ｉｉ）前記３または４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞ
れは、未置換であるかまたは重水素、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、および−ＮＲａＲ
ａ１からなる群より選択される置換基で任意に置換されてもよく；
Ａｒ１は、４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシ
クロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールもしくは
ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳもしくはＯから独立に選択される１、２、３、もしくは
４個のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロ
アリール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、
ハロ、アルキル、−ＣＨｚＦ３−ｚ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ア
ミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ア
ルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
アリール）２、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アル
コキシまたは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−
Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリ
ール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよ
い１つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されてもよく、だだし、２つの隣接する環
ヘテロ原子が両方Ｓまたは両方Ｏであってはいけない；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環
式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｓまた
はＯから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有
し、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
キルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロ
キシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−（ｈｙｄｒｏｘｙｌｃｙｃｏａｌｋ
ｙｌ−）、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロ
キシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯ
ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（
アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−
アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキ
シアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロア
ルキル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロ
アルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール
）、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（
ＳＯ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ
（ＳＯ２）シクロアルキル（−Ｎ（ＳＯ２）ｃｙｃｏｌａｌｋｙｌ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
ルキル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル
−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ
−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シ
クロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ
（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）
Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロア
ルキル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコ
キシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい１つまたは複数の置換基
で任意に置換されてもよく；
ＲｐおよびＲｐ１は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シク
ロアルキルであり；
ＲａおよびＲａ１は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シク
ロアルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ｚは、０、１または２である］
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび
異性体により表される。
【０１５６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ｂ：
【化１３】
2019048833.tif 000045
［式中、
Ａｒ１は、４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシ
クロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールもしくは
ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳもしくはＯから独立に選択される１、２、３、もしくは
４個のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロ
アリール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、
ハロ、アルキル、−ＣＨｚＦ３−ｚ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、ア
ミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ア
ルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
アリール）２、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アル
コキシもしくは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−ア
リール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じまたは異なっても
よい１つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されてもよく、ただし、２つの隣接する
環ヘテロ原子が両方Ｓまた両方Ｏであってはいけない；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環
式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｓまた
はＯから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有
し、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
キルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロ
キシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−（ｈｙｄｒｏｘｙｌｃｙｃｏａｌｋ
ｙｌ−）、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロ
キシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯ
ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（
アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−
アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキ
シアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロア
ルキル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロ
アルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール
）、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（
ＳＯ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ
（ＳＯ２）シクロアルキル（−Ｎ（ＳＯ２）ｃｙｃｏｌａｌｋｙｌ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
ルキル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル
−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ
−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シ
クロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ
（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）
Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロア
ルキル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコ
キシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい１つまたは複数の置換基
で任意に置換されてもよく；
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ｚは、０、１または２である］
の化合物および薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび異
性体により表される。
【０１５７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ｃ：
【化１４】
2019048833.tif 000046
［式中、
Ｒ１は、未置換のまたは−ＣＨ３もしくは−ＣＨｚＦ３−ｚで置換されたＣ１−Ｃ３ヒ
ドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−Ｒｐ、−ＯＲｐ、−ＮＨＲｐ、および
−ＮＲｐＲｐ１からなる群より選択される置換基で置換された５員シクロアルキル、また
は３もしくは４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記３ま
たは４員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立に選択
され、（ｉｉ）前記３または４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞ
れは、未置換または重水素、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、および−ＮＲａＲａ１から
なる群より選択される置換基で任意に置換されてもよく；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環
式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｓまた
はＯから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有
し、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
キルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロ
キシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−（ｈｙｄｒｏｘｙｌｃｙｃｏａｌｋ
ｙｌ−）、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロ
キシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯ
ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（
アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−
アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキ
シアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロア
ルキル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロ
アルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール
）、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（
ＳＯ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ
（ＳＯ２）シクロアルキル（−Ｎ（ＳＯ２）ｃｙｃｏｌａｌｋｙｌ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
ルキル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル
−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ
−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シ
クロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ
（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）
Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロア
ルキル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコ
キシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい１つまたは複数の置換基
で任意に置換されてもよく；
ＲｐおよびＲｐ１は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シク
ロアルキルであり；
ＲａおよびＲａ１は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シク
ロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｑは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ｚは、０、１または２である］
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび
異性体により表される。
【０１５８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ−Ｄ：
【化１５】
2019048833.tif 000047
［式中、
Ｒ１’は、ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリー
ル、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環
式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｓまた
はＯから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有
し、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアル
キルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロ
キシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−（ｈｙｄｒｏｘｙｌｃｙｃｏａｌｋ
ｙｌ−）、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロ
キシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯ
ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（
アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−
アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキ
シアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロア
ルキル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロ
アルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール
）、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）
ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（
ＳＯ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ
（ＳＯ２）シクロアルキル（−Ｎ（ＳＯ２）ｃｙｃｏｌａｌｋｙｌ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ア
ルキル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル
−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル
、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ
−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シ
クロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（
Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ
（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、
−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）
Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロア
ルキル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコ
キシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい１つまたは複数の置換基
で任意に置換されてもよく；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ｚは、０、１または２である］
の化合物ならびに薬学的に許容可能なその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび
異性体により表される。
【０１５９】
式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄの化合物で、種々の部分は独立に選択され
る。
【０１６０】
適用可能な場合には、以下の実施形態は、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣおよびＩ−Ｄ
に関する。具体的に定義されていないいずれかの部分に対しては、前の定義が優先する。
さらに、これらの実施形態中のアリール，ヘテロアリール，およびヘテロシクロアルキル
部分は、以前に記載のように、独立に、未置換であるかもしくは任意に置換されてもまた
は任意に縮合されてもよい。
【０１６１】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ１は、未
置換または−ＣＨ３もしくは−ＣＨｚＦ３−ｚで置換されたＣ１−Ｃ３ヒドロキシル−ア
ルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、
Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１６２】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ１は、未
置換のまたはヒドロキシルで置換された５員シクロアルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ａｒ１
、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りで
ある。
【０１６３】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ１は、３
または４員シクロアルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒ
ａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１６４】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ１は、３
または４員ヘテロシクロアルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒ
ａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１６５】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ１は、
【化１６】
2019048833.tif 000048
であり、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１６６】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ１は、
【化１７】
2019048833.tif 000049
であり、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１６７】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ１は、
【化１８】
2019048833.tif 000050
であり、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１６８】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ１は、
【化１９】
2019048833.tif 000051
であり、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１６９】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＡおよびＢ
はＯであり、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ
、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１７０】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＡおよびＢ
はＳであり、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ
、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１７１】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＡまたはＢ
のどちらかはＯであり、もう一方はＳであり、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、
Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１７２】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｌは５〜１
０員単環式アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１
、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１７３】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｌは５〜１
０員二環式アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１
、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１７４】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｌは５〜１
０員単環式ヘテロアルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、
Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１７５】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｌは５〜１
０員二環式ヘテロアルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、
Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１７６】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｌは、
【化２０】
2019048833.tif 000052
であり、ｍは、１、２、または３であり、ｎは、０、１、２、または３であり、Ａ、Ｂ、
Ｒ１、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは
定義の通りである。
【０１７７】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｌは、
【化２１】
2019048833.tif 000053
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ
、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１７８】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｌは、
【化２２】
2019048833.tif 000054
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ
、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１７９】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１はア
リールであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ
ｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１８０】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１はヘ
テロアリールであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒ
ｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１８１】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１は５
〜１０員単環式アリールであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１
、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１８２】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１は５
〜１０員二環式アリールであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１
、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１８３】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１は５
〜１０員単環式ヘテロアリールであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、
Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１８４】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１は５
〜１０員二環式ヘテロアリールであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、
Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１８５】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１は置
換または未置換５員単環式アリールもしくはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリール
は、独立にＳまたはＮである１または２個のヘテロ原子を有し、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２
、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１８６】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１は、
置換または未置換型の
【化２３】
2019048833.tif 000055
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ
ｑおよびｚは定義の通りである。
【０１８７】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１は、
置換または未置換６員単環式アリールもしくはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリー
ルは、Ｎである１または２個のヘテロ原子を有し、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ
１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１８８】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１は、
置換または未置換型の
【化２４】
2019048833.tif 000056
であり、Ｐｈ１は、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、Ｒ
ｅはＨ、ハロ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ
１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１８９】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１は置
換または未置換型の
【化２５】
2019048833.tif 000057
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ
ｑおよびｚは定義の通りである。
【０１９０】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１は、
置換または未置換６員単環式アリールであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、
Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１９１】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１は、
【化２６】
2019048833.tif 000058
であり、Ｒｅは、Ｈ、ハロ、またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２
、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１９２】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１は、
【化２７】
2019048833.tif 000059
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ
ｑおよびｚは定義の通りである。
【０１９３】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１は、
置換または未置換９員６，５−二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、独
立にＯ、ＳまたはＮである１、２、もしくは３個のヘテロ原子を有し、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ
、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りで
ある。
【０１９４】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ａｒ１は、
置換または未置換型の
【化２８】
2019048833.tif 000060
であり、前記ヘテロアリールは、独立にＳまたはＮである１、２、もしくは３個のヘテロ
原子を有し、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ
、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１９５】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ２は、置
換または未置換アリールであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ
１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１９６】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ２は、置
換または未置換ヘテロアリールであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ
、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１９７】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ２は、置
換または未置換シクロアルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ
、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１９８】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ２は、置換
または未置換ヘテロシクロアルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒｐ、Ｒｐ１、
Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０１９９】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ２は、置
換または未置換単環もしくは二環式５〜１０員アリールもしくはヘテロアリールであり、
Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよ
びｚは定義の通りである。
【０２００】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ２は、未
置換または置換単環式６員アリールであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒｐ、Ｒｐ１、
Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２０１】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ２は、
【化２９】
2019048833.tif 000061
2019048833.tif 000062
2019048833.tif 000063
2019048833.tif 000064
2019048833.tif 000065
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２０２】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ２は、置
換または未置換二環式８〜１０員アリールまたは８〜１０員ヘテロアリールであり、Ａ、
Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚ
は定義の通りである。
【０２０３】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ２は、置
換または未置換８員５，５二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１、２
、３、または４個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子は、独立に、Ｏ、Ｓ、またはＮで
あり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ
ｑおよびｚは定義の通りである。
【０２０４】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ２は、置
換または未置換型の
【化３０】
2019048833.tif 000066
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２０５】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ２は、置
換または未置換９員６，５二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、１、２
、３、または４個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子は、独立に、Ｏ、Ｓ、またはＮで
あり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ
ｑおよびｚは定義の通りである。
【０２０６】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ２は、置
換または未置換型の
【化３１】
2019048833.tif 000067
2019048833.tif 000068
2019048833.tif 000069
2019048833.tif 000070
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄお
よびｚ
は定義の通りである。
【０２０７】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ２は、置
換または未置換１０員６，６二環式アリールもしくはヘテロアリールであり、前記ヘテロ
アリールは、１、２、３、または４個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、
もしくはＮであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、ＡＲ１、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒ
ｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２０８】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒ２は、置
換または未置換型の
【化３２】
2019048833.tif 000071
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２０９】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｐはＨで
あり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ
ｑおよびｚは定義の通りである。
【０２１０】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒｐはハロ
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２１１】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｐはＣ１
−Ｃ４アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ
、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２１２】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｐはＣ３
−Ｃ４シクロアルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１
、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２１３】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒｐ１はＨ
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ
ｑおよびｚは定義の通りである。
【０２１４】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒｐ１はハ
ロであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２１５】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒｐ１はＣ
１−Ｃ４アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ
、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２１６】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒｐ１はＣ
３−Ｃ４シクロアルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒａ、Ｒａ１
、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２１７】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲａはＨで
あり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ
ｑおよびｚは定義の通りである。
【０２１８】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒａはハロ
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２１９】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲａはＣ１
−Ｃ４アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ１、Ｒｂ
、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２２０】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲａはＣ３
−Ｃ４シクロアルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ１
、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２２１】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒａ１はＨ
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ
ｑおよびｚは定義の通りである。
【０２２２】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒａ１はハ
ロであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２２３】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒａ１はＣ
１−Ｃ４アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒｂ
、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２２４】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒａ１はＣ
３−Ｃ４シクロアルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ
、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２２５】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｂはＨで
あり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ
ｑおよびｚは定義の通りである。
【０２２６】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒｂはハロ
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｃ、Ｒｄ、
Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２２７】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｂはＣ１
−Ｃ４アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１
、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２２８】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｂはＣ１
−Ｃ３ヒドロキシル−アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１
、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２２９】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｂはＣ３
−Ｃ４シクロアルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、
Ｒａ１、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２３０】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｃはＨで
あり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒ
ｑおよびｚは定義の通りである。
【０２３１】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒｃはハロ
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｄ、
Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２３２】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｃはＣ１
−Ｃ４アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１
、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２３３】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｃはＣ３
−Ｃ４シクロアルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、
Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２３４】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｄはＨで
あり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ
ｑおよびｚは定義の通りである。
【０２３５】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒｄはハロ
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、
Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２３６】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｄはＣ１
−Ｃ４アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１
、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２３７】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｄはＣ３
−Ｃ４シクロアルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、
Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｑおよびｚは定義の通りである。
【０２３８】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｑはＨで
あり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ
ｄおよびｚは定義の通りである。
【０２３９】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、Ｒｑはハロ
であり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、
Ｒｄおよびｚは定義の通りである。
【０２４０】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｑはＣ１
−Ｃ４アルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１
、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄおよびｚは定義の通りである。
【０２４１】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ＲｑはＣ３
−Ｃ４シクロアルキルであり、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、
Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄおよびｚは定義の通りである。
【０２４２】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ｚは０であ
り、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ
およびＲｑは定義の通りである。
【０２４３】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ｚは１であ
り、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ
およびＲｑは定義の通りである。
【０２４４】
本発明の一実施形態は化合物の提供であり、種々の部分は独立に選択され、ｚは２であ
り、Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｌ、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒｐ、Ｒｐ１、Ｒａ、Ｒａ１、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ
およびＲｑは定義の通りである。
【０２４５】
本発明の一実施形態は式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣまたはＩ−Ｄとして表される化合
物の提供であり、Ｒ２は、置換もしくは未置換型の
【化３３】
2019048833.tif 000072
［式中、ＸはＮまたはＣＨである］ではない。
【０２４６】
本発明の一実施形態は式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣまたはＩ−Ｄとして表される化合
物の提供であり、Ａｒ１が位置１で
【化３４】
2019048833.tif 000073
に結合した
【化３５】
2019048833.tif 000074
であり、かつＸ１およびＸ２は独立にＮまたはＣ−Ｒｚであり、かつＲｙおよびＲｚは任
意の置換基である場合、Ｒｘは、アルキニル、アルケニル、アリール、５〜１４員ヘテロ
環式、５〜１４員ヘテロ芳香族環、または４〜９員炭素環を含まない。
【０２４７】
本発明の一実施形態は式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣまたはＩ−Ｄとして表される化合
物の提供であり、Ｒ２が
【化３６】
2019048833.tif 000075
である場合、Ａｒ１は、置換もしくは未置換型の
【化３７】
2019048833.tif 000076
ではない。
【０２４８】
本発明の一実施形態は式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−ＣまたはＩ−Ｄとして表される化合
物の提供であり、Ａｒ１が置換または未置換型の５員ヘテロアリールである場合、Ａｒ１
は、
【化３８】
2019048833.tif 000077
である。
【０２４９】
別の実施形態では、本発明は化合物のＩＵＰＡＣ名および構造を一覧表にした表１の化
合物によりさらに例示される。
【表１】
2019048833.tif 000078
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2019048833.tif 000209
2019048833.tif 000210
【０２５０】
実施例
以下は、本発明の特定の実施形態の例示的であるが非限定的実施例である。合成スキー
ムは本明細書で開示の特定の化合物の合成のために提示されている。ＦＡＳＮ阻害および
癌細胞株増殖に与える効果を試験するアッセイのプロセスおよび結果も記載される。
【０２５１】
以下のスキームおよび本明細書の別の場所で使われる定義は下記の通り：
Ａｒ−Ｂ（ＯＨ）２     アリールボロン酸
Ａｒ−Ｂ（ＯＲ）２     アリールボロン酸エステル
Ａｒ−Ｘ              ハロゲン化アリール
Ａｔｍ                雰囲気
ＢＯＰ                アンモニウム４−（３−（ピリジン−３−イルメチル）ウレイド
）ベンゼンスルフィナート
δ                    化学シフト（ｐｐｍ）
ＣｂｚＣｌ            クロロギ酸ベンジル
ＤＣＭ                ジクロロメタンまたは塩化メチレン
ＤＤＱ                ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
ＤＩＥＡ              Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ                Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプ
ロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
ＥＳ                  エレクトロスプレー
Ｅｔ３Ｎ              トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
ＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２   ジイソプロピルエチルアミン
ｅｑｕｉｖ            当量
ＦＣＣ                フラッシュカラムクロマトグラフィー
ＧＦ／Ｆ              ガラスマイクロファイバーフィルター
１Ｈ  ＮＭＲ           プロトン核磁気共鳴
ＨＣｌ                塩酸
ＨＯＡｃ              酢酸
ＨＡＴＵ              ２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト
ＨＢＴＵ              Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ              １Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水
和物
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ｉ−ＰｒＯＨ          イソプロパノール
（ｉ−ＰＲ２）ＮＥｔ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＬＣ−ＭＳ            液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬｉＯＨ              水酸化リチウム
（Ｍ＋１）            質量＋１
ｍ／ｚ                質量電荷比
ＭＳ                  質量分析または分子ふるい
Ｎ２                   窒素
ＮａＨ                水素化ナトリウム
ｎｍ                  ナノメートル
ＮａＯＨ              水酸化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３           炭酸水素ナトリウム
ＭｅＩ                ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭｅＳＯ３Ｈ           メタンスルホン酸
ＭｇＳＯ４             硫酸マグネシウム
ｍｍｏｌ              ミリモル
μｗａｖｅ            マイクロ波照射下、
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４     テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジク
ロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＴＬＣ              分取薄層クロマトグラフィー
ＲＣＯ２Ｈ             １−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸
ｒ．ｔ．またはＲＴ    室温
ＳＯＣｌ２             塩化チオニル
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＵＶ                  紫外線
Ｘ−Ｐｈｏｓ          ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソ
プロピルビフェニル
【０２５２】
材料
他に断らない限り、全ての材料を市販品納入業者から入手し、さらに精製をしないで使
用した。無水溶媒をＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）から入手
し、直接使用した。空気または湿気感受性試薬を含む全ての反応を窒素雰囲気下で行った
。純度および低解像度質量スペクトルデータを：（１）Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ
ｕｌｔｒａ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（
ＵＰＬＣ）システム（Ｓａｍｐｌｅ  ＯｒｇａｎｉｚｅｒおよびＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒ
ｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ）を使っ
て２２０ｎｍでのＵＶ検出および低共鳴エレクトロスプレー正イオンモード（ＥＳＩ）（
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨＣ１８  １．７μｍ  ２．１Ｘ５０ｍｍ；勾
配：溶媒Ａ（９５／５／０．１％：１０ｍＭギ酸アンモニウム／アセトニトリル／ギ酸）
中の５〜１００％溶媒Ｂ（９５／５／０．０９％：アセトニトリル／水／ギ酸）で２．２
分、その後、溶媒Ａ中の１００〜５％溶媒Ｂで０．０１分、次に、溶媒Ａ中の５％溶媒Ｂ
で０．２９分保持）の条件、または（２）Ｗａｔｅｒｓ  ＨＴ２７９０  Ａｌｌｉａｎｃ
ｅ  ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ
（ＨＰＬＣ）システム（Ｗａｔｅｒｓ９９６ＰＤＡおよびＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  Ｓｉｎｇ
ｌｅ  Ｑｕａｄ質量分析計）を使って２２０ｎｍと２５４ｎｍでのＵＶ検出および低共鳴
エレクトロスプレーイオン化（正／負）モード（ＥＳＩ）（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐ
ｈｅｎｙｌまたはＣ１８、５μｍ  ４．６ｘ５０ｍｍ；勾配：溶媒Ａ（９５％水／５％メ
タノール＋０．１％ギ酸）中の５〜９５％溶媒Ｂ（９５％メタノール／５％水＋０．１％
ギ酸）で２．５分、その後、溶媒Ａ中の９５％溶媒Ｂで１分保持）の条件で測定した。
【０２５３】
一般的化合物合成方法：
方法１
【化３９】
2019048833.tif 000211
【０２５４】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（
中間体１）
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．６ｍＬ、１６４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ
−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１０．１８ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）および
４−ブロモベンゾイルクロリド（１２．０ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）
中の０℃溶液に加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。水を加えて得られた混合物を
一晩撹拌した後、濾過、乾燥してｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンゾイル）ピペラ
ジン−１−カルボキシラート（１９．３８８ｇ、５２．５ｍｍｏｌ、９６％収率）をオフ
ホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３６９，３７１（Ｍ
＋１）。
【０２５５】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４’−クロロ−２’−フルオロビフェニルカルボニル）ピペラ
ジン−１−カルボキシラート
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５６５ｇ、１．３５４
ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−カルボ
キシラート（５．００ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−フルオロフェニルボ
ロン酸（２．９５ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（５．７４ｇ、５４
．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）中混合物に加えた。
混合物を７０℃で５時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濃縮してオレ
ンジ色の油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ
１００ｇカラム、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンで勾配溶出）で精製してｔｅｒｔ−ブ
チル４−（４’−クロロ−２’−フルオロビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−カル
ボキシラート（５．５０８ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ、９７％収率）を黄褐色固体として得
た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋１）。
【０２５６】
ステップ３．
（４’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）（ピペラジン−１−イル）メ
タノン２，２，２−トリフルオロアセタート
トリフルオロ酢酸（２０．０ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４’
−クロロ−２’−フルオロビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（
１１．３５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に加え、この
溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリ
チュレートして（４’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）（ピペラジン−
１−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセタート（１２．０２ｇ、２７．８ｍｍ
ｏｌ、１００％収率）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ
：３１９（Ｍ＋１）。
【０２５７】
ステップ４
（４’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）（４−（１−ヒドロキシシク
ロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メタノン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．１２ｍＬ、５２．２ｍｍｏｌ）を、（４’
−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン２
，２，２−トリフルオロアセタート（５．６４７ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシシクロプロパンカルボン酸（１．３３２ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）、およびＯ−（ベ
ンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフ
ルオロホスフェート（７．４２ｇ、１９．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中溶
液に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分
配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過
、濃縮して黄色油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａ
ｇｅ  １００ｇカラム、０〜５％メタノール−酢酸エチルで勾配溶出）で精製してオフホ
ワイトの固体を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１０
０ｇカラム、０〜１０％メタノール−ジクロロメタンで勾配溶出）でさらに精製し、（４
’−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル）（４−（１−ヒドロキシシクロプロ
パンカルボニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（１．５５４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ、
３０％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４０３（
Ｍ＋１）。
【０２５８】
方法２
【化４０】
2019048833.tif 000212
【０２５９】
ステップ１．
（４−ブロモフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロ
アセタート
トリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−
ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．００ｇ、５．４２ｍｍｏｌ
）のジクロロメタン（２５．０ｍＬ）中溶液に加え、この溶液を室温で２時間撹拌した。
反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして（４−ブロモフェニ
ル）（ピペラジン−１−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセタート（１．９９
２ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、９６％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．
イオン）ｍ／ｚ：２６９、２７１（Ｍ＋１）。
【０２６０】
ステップ２．
（４−（４−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロ
ピル）メタノン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、（４−ブ
ロモフェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセタート
（０．２５０ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（０
．０６７ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ
，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３７１ｇ
、０．９７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で１８
時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄後
、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、濃縮してオレンジ色の油を得た。この物質を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５ｇカラム、０〜５％メタノ
ール−ジクロロメタンで勾配溶出）で精製して（４−（４−ブロモベンゾイル）ピペラジ
ン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン（０．１９５ｇ、０．５５２
ｍｍｏｌ、８５％収率）を軽オレンジ色の個体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオ
ン）ｍ／ｚ：３５３、３５５（Ｍ＋１）。
【０２６１】
ステップ３
（４−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イ
ル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ、０．０１４
ｍｍｏｌ）を、（４−（４−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（１−ヒドロキ
シシクロプロピル）メタノン（０．０５０ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５
，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾー
ル（０．０５５ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．０６０ｇ、０．
５６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中混合物に加え
た。混合物をマイクロ波照射下、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを通し
て濾過し、濃縮して黄色油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂ
ｉｏｔａｇｅ  ２５ｇカラム、０〜５％メタノール−酢酸エチルで勾配溶出）で精製して
（４−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル
）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン（０．０２０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、３
５％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４
０８（Ｍ＋１）。
【０２６２】
方法３
【化４１】
2019048833.tif 000213
【０２６３】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安
息香酸（１５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラ
ート（１１．２６ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾ
ール−１−オール水和物（４．６３ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）
メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（１２．７５ｇ、
６６．５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（３３．７ｍＬ、２４２ｍｍｏｌ）のジク
ロロメタン（１８０ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液（７５ｍＬ）、０．５Ｍ  ＨＣｌ溶液（７５ｍＬ）、さらに再度飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、得られた固形
物を１：１メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／ヘキサン（２００ｍＬ）の溶液中で懸濁液
にした。この物質を濾過し、乾燥してｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−
カルボキシラート（２０．０３ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、
ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４１７（Ｍ＋１）。
【０２６４】
ステップ２（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゾイ
ル）ピペラジン−１−カルボキシラート
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２８ｇ、０．０２４
ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，
２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０
．０５０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０
．０３５ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．０５１ｇ、０．４８０
ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．３０ｍＬ）中混合物に加えた。混
合物をマイクロ波照射下、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過
し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇカ
ラム、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンで勾配溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カル
ボキシラート（０．０２７ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、５５％収率）をオフホワイト固体と
して得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１）。
【０２６５】
ステップ２（Ｘ−Ｐｈｏｓ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾイ
ル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサ
ボロラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．１００ｇ、
０．２４０ｍｍｏｌ）、２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．０４６ｇ、０
．３００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１１ｇ、
０．０１２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソ
プロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、０．０１１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、および炭酸
セシウム（０．２３５ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）および水（
０．５０ｍＬ）中混合物をマイクロ波照射下、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をセ
ライトを通して濾過し、濃縮して黄褐色油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５ｇカラム、０〜５０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン
で勾配溶出）で精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．０５６ｇ、０．１３
８ｍｍｏｌ、５７％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオ
ン）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１）。
【０２６６】
ステップ３
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−
イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセタート（中間体２）
トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４
−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボ
キシラート（０．０２７ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．０ｍＬ）中溶
液に加え、この溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチル
エーテルでトリチュレート後、濾過して（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−
イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセター
ト（０．０２８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１００％収率）を褐色フィルムとして得た。Ｍ
Ｓ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３０７（Ｍ＋１）。
【０２６７】
ステップ４
（４−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン
−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン
ＤＩＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）を、（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イ
ミダゾール−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン２，２，２−トリ
フルオロアセタート（０．０２８ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシシクロプロ
パンカルボン酸（７．１４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、およびＯ−（ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェ
ート（０．０３８ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に加え、反応
混合物を室温で２０時間撹拌した。水を加えて混合物を酢酸エチルと水の間で分配した。
水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して褐色油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １０ｇカラム、０−５％メタノール−酢酸エチルで勾配溶
出）で精製し（４−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ベンゾイル）
ピペラジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン（０．００４ｇ、１
０．２４μｍｏｌ、１５％収率）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン
）ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋１）。
【０２６８】
方法４
【化４２】
2019048833.tif 000214
【０２６９】
ステップ１
メチル４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾアート
塩化チオニル（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）をテレフタル酸モノメチル（５．００ｇ、
２７．８ｍｍｏｌ）に加えた。一滴のＤＭＦを加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。
過剰塩化チオニルを除去し、残渣を２−アミノフェノール（３．０３ｇ、２７．８ｍｍｏ
ｌ）およびジオキサン（６０ｍＬ）で処理した。メタンスルホン酸（５．５９ｍＬ、８６
ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を１８時間加熱還流した。溶液を濃縮し、残渣をジクロ
ロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。水相を分離し、ジクロロメタ
ンで洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄後、濾過、濃縮して褐色固体を得た。この
物質をメタノールでトリチュレートし、濾過後、乾燥してメチル４−（ベンゾ［ｄ］オキ
サゾール−２−イル）ベンゾアート（４．８２７ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ、６９％収率）
をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋
１）。
【０２７０】
ステップ２（ＬｉＯＨ）
４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）安息香酸
水酸化リチウム（０．８９４ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を、メチル４−（ベンゾ［ｄ］オ
キサゾール−２−イル）ベンゾアート（４．７２８ｇ、１８．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
２５ｍＬ）、メタノール（２５ｍＬ）、および水（２５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室
温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を使ってｐＨ
＝５〜６に酸性化した。得られたオフホワイト沈殿物を濾過、乾燥して４−（ベンゾ［ｄ
］オキサゾール−２−イル）安息香酸（３．８４６ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ、８６％収率
）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：２４０（Ｍ
＋１）。
【０２７１】
ステップ２（ＮａＯＨ）
４−（５−シアノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）安息香酸
水酸化ナトリウム（０．０６７ｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）を、メチル４−（５−シアノ
ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾアート（０．２３３ｇ、０．８３７ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）および水（２．００ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で１
８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水溶液を１ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５〜６に酸性
化した。得られたオフホワイト沈殿物を濾過し、乾燥して４−（５−シアノベンゾ［ｄ］
オキサゾール−２−イル）安息香酸（０．１７６ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、８０％収率）
をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：２６５（Ｍ＋
１）。
【０２７２】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾイル）ピ
ペラジン−１−カルボキシラート
塩化チオニル（２５．０ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ）を、４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール
−２−イル）安息香酸（３．５ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）に加えた。一滴のＤＭＦを加え
て混合物を８０℃で１時間加熱した。過剰の塩化チオニルを除去し、ＤＭＦ（４０ｍＬ）
を加えた。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（２．７２ｇ、１４．６
３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．６７ｍＬ、４３．９ｍｍ
ｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。水を加えて得られた混合物を撹
拌後、濾過、乾燥してｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イ
ル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５．００６ｇ、１２．２９ｍｍｏ
ｌ、８４％収率）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４
０８（Ｍ＋１）。
【０２７３】
ステップ４
（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）
メタノン２，２，２−トリフルオロアセタート
トリフルオロ酢酸（１０．０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−
（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラー
ト（５．００６ｇ、１２．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に加え、
溶液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリチュ
レートし、濾過して（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）（ピペラ
ジン−１−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセタート（５．５０１ｇ、１３．
０６ｍｍｏｌ、１００％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．
イオン）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋１）。
【０２７４】
ステップ５（酸塩化物カップリング）
（４−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−
イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン
塩化チオニル（２．０ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を１−ヒドロキシシクロプロパンカル
ボン酸（０．１１５ｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）に添加した。一滴のＤＭＦを加え、混合物
を８０℃で１時間加熱した。過剰の塩化チオニルを除去して褐色油を得た。この物質を、
（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メ
タノン２，２，２−トリフルオロアセタート（０．３３８ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）およ
びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（３．０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５ｇカラム、０
〜５％メタノール−酢酸エチルで勾配溶出）で精製して（４−（４−（ベンゾ［ｄ］オキ
サゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロ
ピル）−メタノン（０．２０８ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、６６％収率）をピンク色固体と
して得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３９２（Ｍ＋１）。
【０２７５】
ステップ５（ＨＢＴＵカップリング）
（４−（４−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペラ
ジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３７６ｍＬ、２．１５０ｍｍｏｌ）を、（
４−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−
イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセタート（０．２４５ｇ、０．５３７ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（０．０５８ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）
、およびＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウ
ロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ、０．３０６ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。水を加え
て得られた沈殿物を濾過、乾燥した。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇカラム、０〜５％メタノール−酢酸エチルで勾配溶出）で精製し
て（４−（４−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペラ
ジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン（０．１３６ｇ、０．３１
９ｍｍｏｌ、５９％収率）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオ
ン）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋１）。
【０２７６】
方法５
【化４３】
2019048833.tif 000215
（４−（２−クロロ−４−（キノリン−６−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル
）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノンの調製
４−ブロモ−２−安息香酸（１，４−ジオキサン中０．２Ｍ、１８０μＬ、０．０３６
ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの溶液（５％Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミンを加えた１，４−ジオキサン中０．２Ｍ溶液、１５０μＬ、
０．０３ｍｍｏｌ）に加えた。（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ、１，２−ジクロロエタン
中０．５Ｍ溶液、７２μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を振盪機上に
室温で２時間置いた。キノリン−６−イルボロン酸（１，４−ジオキサン中０．２Ｍ溶液
、２２５μＬ、０．０４５ｍｍｏＬ）およびリン酸カリウム（１Ｍ水溶液、１５０μＬ，
０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（０）溶液（０．０２Ｍトルエン、７５μＬ、１．５μｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で加
え、得られた混合物を窒素雰囲気下のグローブボックス中の振盪機に置き、８０℃で一晩
加熱した。室温に冷却後、混合物をブライン（０．３０ｍＬ）および酢酸エチル（０．５
ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、再度、酢酸エチル（０．６ｍＬ）で水性層を抽出し
た。合わせた有機層を乾燥し、残渣をメタノール（４００μＬ）に再溶解した。ＨＣｌ溶
液（１，４−ジオキサン中４Ｎ、７５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を振盪機上
、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空中で乾燥し、残渣を１０％Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミンのジメチルアセトアミド（２００μＬ）中溶液に再溶解した。１−
ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（１，４−ジオキサン中０．２Ｍ、２２５μＬ、０
．０４５ｍｍｏｌ）を加え、続けてＢＯＰ溶液（１，２−ＤＣＥ中０．５Ｍ、９０μＬ、
０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を振盪機に室温で２時間置いた。その後、反応混
合物を水酸化ナトリウム溶液（ブライン中１Ｎ、０．４５ｍＬ）および酢酸エチル（０．
５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（０．６ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を濃縮し、残渣を次の条件による高速液体クロマトグラフィー［Ｗａｔｅ
ｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＨＰＬＣ分取比収
集：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＯＢＤ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｘ５０ｍｍ
；流量２０ｍＬ／分；移動相、０．１％水酸化アンモニウム含有水（Ａ）および０．１％
水酸化アンモニウム含有メタノール（Ｂ）を以下の勾配で実施：勾配０〜２分（１５％Ｂ
）、２〜６分（１５〜１００％Ｂ）；検出器：エレクトロスプレーイオン化モードでＺＱ
Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ］で精製し（４−（２−クロロ−４−（キノリン−６−イ
ル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン（
５．９ｍｇ、１４μｍｏｌ、４５％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／
ｚ：４３６（Ｍ＋１）。
【０２７７】
方法６
【化４４】
2019048833.tif 000216
【０２７８】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペ
ラジン−１−カルボキシラート
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１３ｇ、０．２７１
ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−カルボ
キシラート（１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ベンゾ［
ｄ］チアゾール（１．００ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．２３０ｇ、５
．４２ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０２６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（２５ｍＬ）中混合物に加えた。混合物を８０℃で２時間、次いで、９０℃で８時間撹
拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液をジクロロメタンと水の間で分配し
た。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後濾過し、濃縮し
てオレンジ色の油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａ
ｇｅ  ５０ｇカラム、０〜５０％酢酸エチル−ヘキサンで勾配溶出）で精製してｔｅｒｔ
−ブチル４−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１
−カルボキシラート（０．５８６ｇ、１．３８４ｍｍｏｌ、５１％収率）を褐色固体とし
て得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋１）。
【０２７９】
ステップ２
（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メ
タノン２，２，２−トリフルオロアセタート
トリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４
−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラー
ト（０．５８６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）中溶液に加え、
この溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルでトリ
チュレートし、濾過して（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）（ピペ
ラジン−１−イル）メタノン２，２，２−トリフルオロアセタート（０．５４２ｇ、１２
３９ｍｍｏｌ、９０％収率）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）
ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋１）。
【０２８０】
ステップ３
（４−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イ
ル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を、（４−（
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン２，
２，２−トリフルオロアセタート（０．５４２ｇ、１．２３９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキ
シシクロプロパンカルボン酸（０．１３３ｇ、１．３０１ｍｍｏｌ）、およびＯ−（ベン
ゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフル
オロホスフェート（０．７０５ｇ、１．８５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中溶液
に加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。水を加えて得られた沈殿物を濾過、乾燥
した。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇカラム
、０−５％メタノール−酢酸エチルで勾配溶出）で精製して（４−（４−（ベンゾ［ｄ］
チアゾール−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプ
ロピル）メタノン（０．２３５ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、４７％収率）をオフホワイト固
体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１）。
【０２８１】
方法７
【化４５】
2019048833.tif 000217
５−（４−（４−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カル
ボニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリルの調製：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１，４−ジオキサ
ン中０．２Ｍ、１００μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−１Ｈ−インドー
ル−３−カルボニトリル（１，４−ジオキサン中０．２Ｍ、１００μＬ、０．０２ｍｍｏ
ｌ）およびリン酸カリウム溶液（１Ｍ水溶液、１００μＬ、０．１ｍｍｏｌ）に加えた。
混合物を窒素でバブリングし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（トルエン中０．０２Ｍ、５０μＬ、１μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をグローブ
ボックス中で窒素雰囲気下の振盪機上に置き、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混
合物を０．３５ｍＬのブラインおよび０．５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離
し、水性層を再度酢酸エチル（０．６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣
を２００μＬのメタノールに溶解した。ＨＣｌ溶液（５０μＬ、１，４−ジオキサン中４
Ｎ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を振盪機上に５０℃で１時間置いた。反応混合物
を真空で濃縮し、残渣を、ジメチルアセトアミド（２００μＬ）中１０％Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン溶液中に溶解した。１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（１
，４−ジオキサン中０．２Ｍ、１２０μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ＢＯ
Ｐ溶液（１，２−ジクロロエタン中０．５Ｍ、４８μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を振盪機上に室温で２時間置いた。その後、反応混合物を０．４５ｍＬのブライ
ン中１ＮのＮａＯＨおよび０．５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水性層
を再度酢酸エチル（０．６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を次の条件
によるＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ−ｄｉｒｅｃｔ
ｅｄ  ＨＰＬＣ分取比収集：カラム、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＯＢＤ  Ｃ１８、
５μｍ、１９ｘ５０ｍｍ；流量２０ｍｌ／分；移動相、０．１％水酸化アンモニウム含有
水（Ａ）および０．１％水酸化アンモニウム含有メタノール（Ｂ）を使って次の勾配で実
施：０〜２分（１５％Ｂ）、２〜６分（１５〜１００％Ｂ）；検出器：エレクトロスプレ
ーイオン化モードのＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ］で精製した。５−（４−（４−
（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）
−１Ｈ−インドール−３−カルボニトリル（３．５ｍｇ、８．４μｍｏｌ、４２％収率）
を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋１）。
【０２８２】
方法８
【化４６】
2019048833.tif 000218
１−（４−（ビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−２−メ
チルプロパン−１−オン
水素化ナトリウム（９．０８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、１−（４−（ビフェニルカ
ルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−１−オン（
３２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に加えた。室温で３０分攪拌
後、ヨウ化メチル（０．０２８ｍＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一
晩撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（２０ｍＬ／分、１０分勾配１５
％〜８５％ＣＨ３ＣＮ、０．０１％ＨＣＯ２Ｈ、ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８
ＯＢＤ  ５μＭ、１９ｘ１００ｍｍカラム）で精製し、１−（４−（ビフェニルカルボニ
ル）ピペラジン−１−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−オン（１２．２
ｍｇ、３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋１）。
【０２８３】
方法９
【化４７】
2019048833.tif 000219
（４−（２−クロロ−４−（キノリン−６−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル
）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノンの調製
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（５％Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミンを含む１，４−ジオキサン中０．２Ｍ、１５０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶
液に、４−フェノキシ安息香酸（０．２Ｍ  １，４−ジオキサン、１５０μＬ、０．０３
ｍｍｏｌ）、続けて、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ
）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート溶液（ＢＯＰ、１，２−ジクロロエタン中０
．５Ｍ、６６μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を振盪機上に室温で
２時間置いた。塩酸溶液（１，４−ジオキサン中４Ｎ、７５μＬ）を加え、混合物を振盪
機上に５０℃で１時間置いた。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残渣をジメチルアセトア
ミド（２００μＬ）中１０％ジイソプロピルエチルアミン溶液に再溶解した。１−ヒドロ
キシシクロプロパンカルボン酸（０．２Ｍ  １，４−ジオキサン、１８０μＬ、０．０３
６ｍｍｏｌ）の混合物を加え、続けて、ＢＯＰ溶液（１，２−ジクロロエタン中０．５
Ｍ、７２μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を振盪機上に室温で２時間置いた
。その後、反応混合物を水酸化ナトリウム溶液（ブライン中１Ｎ、０．４５ｍＬ）および
酢酸エチル（０．５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（０．６ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を次の条件による高速液体クロマトグラ
フィー［Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ
ＨＰＬＣ分取比収集；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＯＢＤ  Ｃ１８、５μＭ
、１９ｘ５０ｍｍ；流量２０ｍＬ／分；移動相、０．１％水酸化アンモニウム含有水（Ａ
）および０．１％水酸化アンモニウム含有メタノール（Ｂ）、次の勾配で実施：０〜２分
（１５％Ｂ）、２〜６分（１５〜１００％Ｂ）；検出器：エレクトロスプレーイオン化モ
ードのＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ］で精製し、（４−（２−クロロ−４−（キノ
リン−６−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル
）メタノン（４．１ｍｇ、１１μｍｏｌ、３７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．
イオン）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋１）。
【０２８４】
方法１０
【化４８】
2019048833.tif 000220
【０２８５】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾイル）
ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−３−クロロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボ
キシラート（５０５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中溶液に
、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−
１Ｈ−インドール（３６５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．０６ｇ、５ｍ
ｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を加えた。混合物を窒素でバブリングし、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）（７２．２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物を密封し、８０℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を水（１０ｍＬ）およ
び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ
）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−（１
Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５７８ｍ
ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。それ以上精製しないで粗生成物を使用し
た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋１）。
【０２８６】
ステップ２
（４−（３−クロロ−４−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾ
イル）ピペラジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％、１．６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およ
びＤＭＦ（０．１ｍＬ）を入れたバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−４−
（１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（ＤＭ
Ｆ中０．２Ｍ、０．１ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）、続けて、２−ヨードプロパン（ＤＭＦ
中０．２Ｍ、０．２ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を振盪機上に室
温で３０分置いた。その後、混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、
水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮した。残渣をメタノール
（０．３ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（４Ｎ  １，４−ジオキサン、５０μＬ）を加えた
。混合物を振盪機上に５０℃で１時間置いた。室温に冷却後、混合物を濃縮した。残渣を
ジメチルアセトアミド（０．２ｍＬ）中５％Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン溶液に
溶解し、１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（０．２Ｍ  １，４−ジオキサン、１
２０μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ＢＯＰ溶液（１，２−ジクロロエタン
中０．５Ｍ、４８μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を振盪機上に室温で２時
間置いた。反応混合物を水酸化ナトリウム溶液（ブライン中１Ｎ、０．４５ｍＬ）および
酢酸エチル（０．５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（０．６ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を次の条件による高速液体クロマトグラ
フィー［Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ＭＳ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ
ＨＰＬＣ分取比収集；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＯＢＤ  Ｃ１８、５μＭ
、１９ｘ５０ｍｍ；流量２０ｍＬ／分；移動相、０．１％水酸化アンモニウム含有水（Ａ
）および０．１％水酸化アンモニウム含有メタノール（Ｂ）、次の勾配で実施：０〜２分
（１５％Ｂ）、２〜６分（１５〜１００％Ｂ）；検出器：エレクトロスプレーイオン化モ
ードのＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ］で精製し、４−（３−クロロ−４−（１−イ
ソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−イル）（１−
ヒドロキシシクロプロピル）メタノン（２．２ｍｇ、４．７μｍｏｌ，２４％収率）を得
た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４６６（Ｍ＋１）。
【０２８７】
方法１１
【化４９】
2019048833.tif 000221
【０２８８】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）
ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（７４５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４３ｍＬ、８ｍ
ｍｏｌ）、続けて、３’−アミノビフェニル−４−カルボン酸（８５３ｍｇ、４ｍｍｏｌ
）および（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ、２．１２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。得ら
れた混合物を室温で１時間撹拌した。その後、攪拌しながら混合物を氷水（４０ｍＬ）中
に注ぎ込んだ。沈殿物を濾別し、水で洗浄後、風乾してｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−ア
ミノビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．２ｇ、３．１５ｍ
ｍｏｌ、７９％収率）を得た。生成物をそれ以上精製しないで次のステップ用に使用した
。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３８２（Ｍ＋１）。
【０２８９】
ステップ２
Ｎ−（４’−（４−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カ
ルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）ベンゼンスルホンアミドまたはエチ
ル（４’−（４−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−
カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）カルバマート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−アミノビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−カルボ
キシラート（０．２Ｍ１，４−ジオキサン、１５０μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、
ピリジン（９．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、続けて、塩化ベンゼンスルホニル（１，４
−ジオキサン中０．２Ｍ、３００μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）またはエチルカルボノクロリ
デート（１，４−ジオキサン中０．２Ｍ、３００μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。得
られた混合物を振盪機上に８０℃で一晩おいた。反応混合物を水酸化ナトリウム溶液（ブ
ライン中１Ｎ、０．４５ｍＬ）および酢酸エチル（０．６ｍＬ）で希釈した。有機層を分
離し、水性層を酢酸エチル（０．６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣
をメタノール（２００μＬ）に溶解し、ＨＣｌ溶液（１，４−ジオキサン中４Ｎ、７５μ
Ｌ）を加えた。混合物を振盪機上に５０℃で１時間置いた。反応混合物を真空中で濃縮し
、残渣を１０％Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ）を含むジメチルアセ
トアミドの溶液に溶解した。１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（１，４−ジオキ
サン中０．２Ｍ、１８０μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ＢＯＰ溶液（１，
２−ジクロロエタン中０．５Ｍ、７２μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を振
盪機上に室温で２時間置いた。その後、反応混合物を水酸化ナトリウム溶液（ブライン中
１Ｎ、０．４５ｍＬ）および酢酸エチル（０．５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水
性層を酢酸エチル（０．６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を次の条件
による高速液体クロマトグラフィー［Ｗａｔｅｒｓ  Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ＭＳ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ＨＰＬＣ分取比収集；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇ
ｅ  ＯＢＤ  Ｃ１８、５μＭ、１９ｘ５０ｍｍ；流量２０ｍＬ／分；移動相、０．１％水
酸化アンモニウム含有水（Ａ）および０．１％水酸化アンモニウム含有メタノール（Ｂ）
、次の勾配で実施：０〜２分（１５％Ｂ）、２〜６分（１５〜１００％Ｂ）；検出器：エ
レクトロスプレーイオン化モードのＺＱ  Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ］で精製し、Ｎ−
（４’−（４−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カルボニ
ル）ビフェニル−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（７．８ｍｇ、１５μｍｏｌ、５１
％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋１）。
【０２９０】
方法１２
【化５０】
2019048833.tif 000222
Ｎ−（４’−（４−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カ
ルボニル）ビフェニル−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミドの調製
（３’−アミノビフェニル−４−イル）（４−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル）メタノン（０．１６８ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４１ｍＬ、１．３７９ｍｍｏｌ）およびオキセタ
ン−３−カルボン酸（０．０５５ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合
した。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロ
ニウムヘキサフルオロホスフェート（０．２４４ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を加えて、淡
黄色溶液を得た。これを１８時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．
１２０ｍＬ、０．６８７ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１８ｇ、０．４
７４ｍｍｏｌ）、およびオキセタン−３−カルボン酸（０．０２５ｇ、０．２４４ｍｍｏ
ｌ）を加えた。攪拌を５時間継続した。反応物を１０ｍＬの水で希釈し、撹拌した。別の
１５ｍＬの水を加え、水性乳剤を５０ｍＬのジクロロメタンで、その後、２０ｍＬのジク
ロロメタンで抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬの水で洗浄し、次に、２０ｍＬのブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥後、濃縮した。この物質をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５ｇカラム、０〜６％メタノール／ジクロロメタンで勾
配溶出）で精製した。得られた物質を第２のシリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ
カラム、４〜６．５％メタノール／ジクロロメタン）で再精製した。画分を濃縮して黄色
フィルムを得た。この物質を４０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、５ｍＬの希釈ＮａＨＣ
Ｏ３で２回、５ｍＬのブラインで１回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して
黄色油を得た。この油をジクロロメタンの溶解し、ヘキサンでトリチュレートした。濾過
を行いＮ−（４’−（４−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１
−カルボニル）ビフェニル−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミド（０．０３６ｇ
、０．０７６ｍｍｏｌ、１７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン
）ｍ／ｚ：４５０（Ｍ＋１）。
【０２９１】
方法１３
【化５１】
2019048833.tif 000223
【０２９２】
ステップ１
６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−チオン
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−アミノ−５−フルオロフェノール（８ｇ、６２．
９３ｍｍｏｌ、１．００当量）、エトキシ（ポタッシオスルファニル（ｐｏｔａｓｓｉｏ
ｓｕｌｆａｎｙｌ））メタンチオン（１１．１ｇ、６９．２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）
、エタノール（１５０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を油浴中で一晩加熱環流した。反応
混合物を水浴で室温に冷却した後、真空濃縮した。得られたスラリーを１５０ｍＬの水で
希釈し、そのｐＨ値を酢酸で５に調節し、沈殿物が形成された。濾過により固形物を集め
、オーブン中で乾燥した。これにより、９．２ｇ（８６％）の標記化合物を灰色固体とし
て得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
ステップ２
２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール
５００ｍＬの丸底フラスコに、６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキ
サゾール−２−チオン（９．２ｇ、５４．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化チオニル
（２００ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を油浴中、８０℃で
６時間撹拌した。反応後、過剰のＳＯＣｌ２を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル／石
油エーテル（０／１００〜７／９３）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。
画分を集めて、真空下で濃縮した。これにより、３．５ｇ（３８％）の標記化合物を褐色
油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
ステップ３
４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４５．６
６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１
ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、溶液を真空
下で濃縮した。これにより、１０ｇ（９２％）の標記化合物を淡黄色オイルとして得た。
さらに精製しないで、生成物を直接次のステップで使用した。
【０２９５】
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カル
ボキシラート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリド（１０ｇ
、４２．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）
中溶液を加えた。続けて、数回に分けて、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシ
ラート（７．８８ｇ、４２．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。その後、ＤＩＥ
Ａ（１６．２５ｇ、１２５．７４ｍｍｏｌ、２．９９当量）を加えた。得られた溶液を室
温で一晩撹拌した。４００ｍＬのＨ２Ｏを添加して生成物を沈殿させた。濾過により固形
物を集め、オーブンで乾燥した。これにより、１４ｇ（８６％）の標記化合物を白色固体
として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）３８７、３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（
中間体３）
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された２０００ｍＬの丸底フラスコに
、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルボニル］ピペラジ
ン−１−カルボキシラート（５７ｇ、１４７．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）中溶液、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テ
トラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラ
ン（７６．２ｇ、３００．０７ｍｍｏｌ、２．０１当量）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１
１ｇ、１５．０３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＫＯＡｃ（４４．１ｇ、４４９．３６ｍｍ
ｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後
、混合物を３ＬのＨ２Ｏ中に注ぎ込んだ。固形物を濾過により集め、酢酸エチル／石油エ
ーテル（３：７）を溶離液とするシリカゲルカラムでさらに精製した。回収した画分を合
わせて真空濃縮した。これにより、３０ｇ（４７％）の標記化合物を淡褐色固体として得
た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
ステップ６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール
−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）フェニル］カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．２
６ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（２４ｍＬ）中溶液、２−クロロ−
６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、１．００
当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸ナ
トリウム（１２ｍＬ、２Ｍ）、エタノール（３．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９
５℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、得られた溶液を３０ｍｌの水で希釈し、２ｘ３０ｍ
Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮
した。残渣をＥＡ／ＤＣＭ（３／１０）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした
。これにより、１．１ｇ（８６％）の標記化合物を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｅ
Ｓ、ｍ／ｚ）４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
ステップ７
（２−フルオロ−４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル
）（ピペラジン−１−イル）メタノン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［２−フルオロ−４−（６−フ
ルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル］カルボニル］ピペラジン−
１−カルボキシラート（１．１ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、当量）のジクロロメタン（１００
ｍＬ）中溶液を加えた。これに、塩酸ガスを導入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌
した。固形物を濾過により集めた後、水の溶解し、炭酸水素ナトリウムでｐＨ６〜７に調
節した。その後、固形物を濾過により集め、オーブンで乾燥した。これにより、７００ｍ
ｇ（８２％）の標記化合物を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）３４４［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
ステップ８
（４−（２−フルオロ−４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベ
ンゾイル）ピペラジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン
５０ｍＬの丸底フラスコに、６−フルオロ−２−［３−フルオロ−４−［（ピペラジン
−１−イル）カルボニル］フェニル］−１，３−ベンゾオキサゾール（５３８ｍｇ、１．
５７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液、１
−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（１６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、ＨＢＴＵ（８９１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（８０
９ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し
た。次に、反応混合物を３０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を２ｘ２０ｍＬのジクロ
ロメタンで抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残
渣を酢酸エチル／石油エーテル（７：１）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライし
た。画分を集め濃縮した。この生成物を１０／１の比率のＥＡ／ＰＥから再結晶させた。
この結果、２０６．７ｍｇ（３０％）の標記化合物をオフホワイト固体として得た。ＬＣ
−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
方法１４
【化５２】
2019048833.tif 000224
【０３０１】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イ
ル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルボニル］ピペラジン−１−カルボキ
シラート（８３２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−ブロモ−１−メチル−
１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール（４２２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐ
ｄ（ＰＰｈ３）４（２３２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸ナトリウム（
２Ｎ、５ｍＬ）、トルエン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）を加えた。得られた混合
物を油浴中、９５℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、得られた溶液を１０ｍＬの水で希釈
した、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０／１００〜１００／０
）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空下で濃
縮した。この結果、８００ｍｇ（９５％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ−
ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
ステップ２
（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）（ピペ
ラジン−１−イル）メタノン塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（１−メチル−１Ｈ−１
，３−ベンゾジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル］ピペラジン−１−カルボキ
シラート（８００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ
）を加えた。その後、ＨＣｌガスを導入した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した
。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥した。この結果、５８０ｍｇ（９５％）の標記
化合物をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０３０３】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）カルバマート
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−メチル−５−［４−［（ピペラジン−１−イル）カル
ボニル］フェニル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール塩酸塩（５８０ｍｇ、１．６３ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、１−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］シクロ
プロパン−１−カルボン酸（３６０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＢＴＵ
（９２７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（８４１ｍｇ、６．５１ｍ
ｍｏｌ、４．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた。混合物
を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を６０ｍＬの水で希釈し、３ｘ６０ｍＬのジクロロ
メタンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した
。残渣をジクロロメタン／メタノール（８０／２０）を溶離液とするシリカゲルカラムに
アプライした。回収した画分を合わせて、真空下で濃縮した。この結果、８００ｍｇ（定
量）の標記化合物を無色の油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５０４［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０３０４】
ステップ４
（４−（１−アミノシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）（４−
（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（４−［［４−（１−メ
チル−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−５−イル）フェニル］カルボニル］ピペラジン
−１−イル）カルボニル］シクロプロピル］カルバマート（８００ｍｇ、１．５９ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。その後、ＨＣｌガスを室温
で１．５時間バブリングした。固形物を濾過により集め、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した
。次に、固形物を５ｍＬの水に溶解した。炭酸カリウム（２Ｍ）を使って溶液のｐＨ値を
８に調節した。得られた混合物を２ｘ５０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わ
せて真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣを使って次の条件［（Ｗａｔｅｒｓ
ＩＩＩ）：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８  １９＊１５０；移動相、水（０．０５％
ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＭｅＣＮ（１５％〜７５％ＣＨ３ＣＮ：１０分間）；検出器、Ｕ
Ｖ  ２２０＆２５４ｎｍ］で精製した。この結果、９３．１ｍｇ（１５％）の標記化合物
を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
方法１５
【化５３】
2019048833.tif 000225
【０３０６】
ステップ１
４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリド
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１０ｇ、４５．６
６ｍｍｏｌ、１．００当量）、塩化チオニル（５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（０．１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、得
られた混合物を真空濃縮した。この結果、１０ｇ（９２％）の標記化合物の淡黄色油を得
た。これ以上精製しないでこの生成物を直接次のステップで使用した。
【０３０７】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジ
ン−１−カルボキシラート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリド（１０ｇ
、４２．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）
中溶液を加えた。続けて、数回に分けてｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラ
ート（７．８８ｇ、４２．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。その後、これに、
ＤＩＥＡ（１６．２５ｇ、１２５．７４ｍｍｏｌ、２．９９当量）を加えた。得られた混
合物を室温で一晩撹拌した。混合物を３００ｍＬの水中に注ぎ込んだ。濾過により固形物
を集め、真空下で乾燥させた。この結果、１４ｇ（８６％）の標記化合物を白色固体とし
て得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８７、３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４’−クロロ−２’，３−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニ
ル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−カルボ
キシラート（１ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液、
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（５４０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．
２０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、０．１２当量）、炭
酸ナトリウム（水中２Ｍ、５ｍＬ）、エタノール（１．４ｍＬ）を加えた。得られた混合
物を１０５℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し
、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、３ｘ２０ｍＬのブラインで
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エ
ーテル（３：７）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わ
せて真空下で濃縮した。この結果、１ｇ（８９％）の標記化合物を淡黄色固体として得た
。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
ステップ４
（４’−クロロ−２’，３−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（ピ
ペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４’−クロロ−２’，３−ジフ
ルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラー
ト（１ｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１，４−ジオキサン中塩酸（４Ｍ、３０
ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮
した。この結果、６００ｍｇ（７８％）の標記化合物をオフホワイト固体として得た。Ｌ
Ｃ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
ステップ５
（４−（４’−クロロ−２’，３−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボ
ニル）ピペラジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、（４’−クロロ−２’，３−ジフルオロ−［１，１’−ビ
フェニル］−４−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（５００ｍｇ、１．４
８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、１−ヒドロ
キシシクロプロパン−１−カルボン酸（１６６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．１０当量）
、ＨＢＴＵ（８４１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．４９当量）、ＤＩＥＡ（７６４ｍｇ、
５．９１ｍｍｏｌ、３．９８当量）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した
。混合物を８０ｍＬの水に注ぎ込み、沈殿を生成させた。固形物を濾過により集め、酢酸
エチル／ヘキサン（３：２）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した
画分を合わせて真空濃縮した。この結果、２６０ｍｇ（４２％）の標記化合物をオフホワ
イト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
方法１６
【化５４】
2019048833.tif 000226
【０３１２】
ステップ１
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
１００ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−１Ｈ−１，２，３−ｂベンゾトリアゾール
（６００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１
０ｍＬ）中溶液を加えた。これに続けて、水素化ナトリウム（油中６０％、３０３ｍｇ、
７．５８ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で複数回に分けて加えた。０℃で３０分攪拌後
、ＣＨ３Ｉ（６５０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下した。得られた溶液
を撹拌しながら２０℃でさらに１８時間反応させた。次に、反応混合物を１０ｍＬの氷／
水で希釈し、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＰＥ：ＥＡ（２００：１〜３：１）を溶離液と
するシリカゲルカラムにアプライした。この結果、７００ｍｇ（粗製）の標記化合物の混
合物を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２１２、２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（Ｎ−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリア
ゾール−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェニル］カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１．５１ｇ、３．６３
ｍｍｏｌ、１．１０当量）；５−ブロモ−Ｎ−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３
］トリアゾール（７００ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
（３８２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびトルエン／ＥｔＯＨ（３０／４
．５ｍＬ）の混合物；炭酸ナトリウム（１５ｍＬ、２Ｍ）を加えた。得られた混合物を９
０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、３ｘ３０
ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下
で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（２００／１〜２０／１）を溶離液とす
るシリカゲルカラムにアプライした。この結果、１．２ｇ（粗製）の標記化合物の混合物
を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
ステップ３
（４−（Ｎ−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）フ
ェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（Ｎ−メチル−２Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボ
キシラート（１．２ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（５０
ｍＬ）の混合物を加えた。その後、塩酸（ガス）を導入した。得られた溶液を２０℃で３
０分撹拌した。得られた固形物を濾過により集め、減圧下で乾燥した。これにより８００
ｍｇ（７９％）の標記化合物の混合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／
ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
ステップ４
（４−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）（
４−（２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）フェニ
ル）メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（２４
０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ
）中溶液、および（４−（Ｎ−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
−５−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（７６６ｍｇ、２．１
４ｍｍｏｌ、１．００当量、９８％）、ＨＢＴＵ（１．２２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１．
５０当量）、ＤＩＥＡ（１．１１ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、４．００当量）の混合物を加え
た。得られた溶液を２０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの水で希釈し、３
ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
真空下で濃縮した。残渣を以下の条件の分取ＨＰＬＣ［（Ｗａｔｅｒｓ  ＩＩＩ）：カラ
ム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移
動相、０．０３％ＮＨ３Ｈ２Ｏ含有水およびＭｅＣＮ（１６％〜３４％ＭｅＣＮ：８分）
；検出器、２５４＆２２０ｎｍ］で精製した。これにより９０ｍｇ（１０％）の標記化合
物を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
方法１７
【化５５】
2019048833.tif 000227
【０３１７】
ステップ１
（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニ
ル）ボロン酸
１Ｌの丸底フラスコに、中間体３（１２．５ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）
、ナトリウム過ヨウ素酸塩（３２．１ｇ、１５０．００ｍｍｏｌ、５．００当量）のアセ
トン（３００ｍＬ）中溶液、酢酸アンモニウム（１５０ｍＬ、５．００当量、１Ｍ）を加
えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。得られた溶液を３００ｍＬの水で希釈し
、３ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。固形物を濾過し、溶液を真空濃縮した。これにより表記化合物（１０．１ｇ、９６％
）を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イ
ル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラ
ジン−１−カルボニル）フェニル）ボロン酸（３．３４ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、２．００
当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液、２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾ
ール（６６０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．２３ｍ
ｇ、１．５０当量）、ピリジン（７９０ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）、４Å
分子ふるい（３ｇ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１８時間撹拌した。固形物を濾
過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２００／１〜２０／１）を溶
離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより１ｇ（２７％）の標記化合物を
黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
ステップ３
（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）（ピペ
ラジン−１−イル）メタノン塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−メチル−１Ｈ−ベン
ゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（９
６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ
）を加えた。続けて、塩酸（ガス）を導入した。得られた溶液を２０℃で３０分撹拌した
。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥した。これにより６００ｍｇの標記化合物を淡
黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
ステップ４
（４−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）（
４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（１９
０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、（４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾール−１−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（６００
ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＢＴＵ（９５５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、
１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（８６７ｍｇ、
６．７１ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた溶液を２０℃で１８時間撹拌した
。反応混合物を２０ｍｌの水で希釈し、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。全ての有
機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を下記の条件の
分取ＨＰＬＣ［（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ）：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  Ｏ
ＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）およ
びＣＨ３ＣＮ（１６％〜３４％ＣＨ３ＣＮ：１０分）；検出器、ＵＶ  ２２０＆２５４ｎ
ｍ］で精製した。これにより１３０ｍｇ（１９％）の標記化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
方法１８
【化５６】
2019048833.tif 000228
【０３２２】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾイル
）ピペラジン−１−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］ピペラジン−１−カルボキ
シラート（中間体１（Ｘ＝Ｈ）、１．６９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）のトル
エン（５０ｍＬ）中溶液、メチル−１Ｈ−インドール（６００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、
１．００当量）、ＣｕＩ（８７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸カリウム
（１．９ｇ、１３．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）、（１Ｒ，２Ｒ）−１−Ｎ，２−Ｎ−
ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、０．２０
当量）を加えた。得られた混合物を１２０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物
を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（
１：１）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空
下で濃縮した。これにより、１．４ｇ（７３％）の標記化合物を赤色固体として得た。Ｌ
Ｃ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
ステップ２
（４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イ
ル）メタノン塩酸塩（中間体４）
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−メチル−１Ｈ−イン
ドール−１−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．４ｇ、３．３
４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。この溶液にＨＣｌガスを導
入した。得られた溶液を室温で３０分撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。こ
れにより１．４ｇ（５９％）の標記化合物を赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ
／ｚ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
ステップ３
（４−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）（
４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニル）メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、（４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）フ
ェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（６５８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１
．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液、１−ヒドロキシシク
ロプロパン−１−カルボン酸（１８９ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＢＴ
Ｕ（１．０５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（９５５ｍｇ、７．３９
ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を
３０ｍＬの水で希釈し、３ｘ３０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（１０
：１）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空下
で濃縮した。これにより１１２．３ｍｇ（１５％）の標記化合物を淡褐色固体として得た
。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
方法１９
【化５７】
2019048833.tif 000229
【０３２６】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（インドリン−１−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−
カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール（３９０ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）
、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ブロモフェニル）カルボニル］ピペラジン−１−カルボ
キシラート（中間体１（Ｒ＝Ｈ）、１．５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｃｓ
２ＣＯ３（３．７４ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ、３．５１当量）、トルエン（５０ｍＬ）、
ＲｕＰｈｏｓパラジウム（ＩＩ）ビフェニル−２−アミンメシラート（２７６ｍｇ）を加
えた。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物を真空下
で濃縮し、２００ｍＬのＥＡに再溶解した。得られた混合物を３ｘ５０ｍＬのブラインで
洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油
エーテル（５０：５０）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより１
ｇ（７５％）の標記化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０８
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
ステップ２
（４−（インドリン−１−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（インドリン−１−イル）
ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．００当
量）、塩酸の１，４−ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温
で１時間撹拌した。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥した。これにより８００ｍｇ
（９５％）の標記化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３０８［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
ステップ３
（４−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）（
４−（インドリン−１−イル）フェニル）メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、（４−（インドリン−１−イル）フェニル）（ピペラジ
ン−１−イル）メタノン塩酸塩（５４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−
ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（１６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００
当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、ＨＢＴＵ（８９２ｍｇ、２．３５
ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（８１０ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ、３．９９当量）
を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのＥＡで希釈し、
３ｘ３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後真空下で濃縮した。残
渣を下記の条件の分取ＨＰＬＣ［（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒ
ｅｐ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１００ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）お
よびＣＨ３ＣＮ（５０％〜１００％ＣＨ３ＣＮ：１０分）；検出器、ＵＶ  ２２０＆２５
４ｎｍ］で精製した。これにより６３．８ｍｇ（１０％）の標記化合物をオフホワイト固
体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
方法２０
【化５８】
2019048833.tif 000230
【０３３０】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾ
イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、
Ｐｄ２（ｄｂａ）４（３０５ｍｇ）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（６２７ｍｇ）、トルエン（５０
ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３０分撹拌した。その後、１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン（７００ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［
（４−ブロモフェニル）カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体１、１
．９４ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ−ＢｕＯＫ（１．１８ｇ、１０．５２
ｍｍｏｌ、２．００当量）を加えた。系の排気とＮ２充填を５回繰り返した。得られた混
合物を油浴中、１２０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物を真空下で
濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０／１００〜４５／５５）を溶離液とする
シリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空下で濃縮した。これによ
り５４０ｍｇ（２４％）の標記化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ
）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
ステップ２
（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）（ピペラジン−１
−イル）メタノン塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３，４−ジヒドロキノリ
ン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５４０ｍｇ、
１．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を加えた。その後、塩
酸ガスをバブリングした。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、得られた混合物を真空下
で濃縮した。これにより６３５ｍｇ（定量）の標記化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−
ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
ステップ３
（４−（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル）ピペラジ
ン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（６３
５ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４−（３，４−ジヒドロキノリン−１（
２Ｈ）−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（１８１ｍｇ、０．
５１ｍｍｏｌ、０．０８当量）、ＨＢＴＵ（１．３４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、０．５７当
量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（４５７ｍｇ、３．５４ｍ
ｍｏｌ、０．５７当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を６
０ｍＬのＥＡで希釈し、４ｘ２０ｍＬの水と１ｘ２０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相
を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル
（０／１００〜１００／０）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。得られた
粗生成物を下記の条件の分取ＨＰＬＣ［（Ｗａｔｅｒｓ  ＩＩＩ）：カラム、Ｘｂｒｉｄ
ｇｅ  ＲＰ１８  １９＊１５０；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＭｅＣ
Ｎ（１５％〜７５％ＣＨ３ＣＮ：１０分）；検出器、ＵＶ  ２２０＆２５４ｎｍ］でさら
に精製した。これにより６６．３ｍｇ（３％）の標記化合物を紫色の固体として得た。Ｌ
Ｃ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
方法２１
【化５９】
2019048833.tif 000231
【０３３４】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキ
シ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５および６−イル）ベンゾイル）ピペ
ラジン−１−カルボキシラート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミ
ダゾール−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、２．４６
ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラ
ン（８８３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（
５０ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．４１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、３．０１当量）を加えた。
得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を１００ｍＬのＥＡ
で希釈し、３ｘ５０ｍＬの水と５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件の分取ＨＰＬＣ［（Ｗａｔｅｒｓ
Ｉ）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１００ｍｍ；移動
相、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（５５％〜７５％ＣＨ３ＣＮ：７
分）；検出器、ＵＶ  ２２０＆２５４ｎｍ］で精製した。これにより３８０ｍｇ（２７％
）のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オ
キシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン
−１−カルボキシラートを黄色固体として、および３９０ｍｇ（２８％）のｔｅｒｔ−ブ
チル４−（４−（１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシ
ラートを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
ステップ２
（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル
）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（１−（２−（（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イ
ル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３８０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、
１．００当量）およびジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。その後、ＨＣｌガスを導入した
。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより
２５０ｍｇ（９６％）の標記化合物を黄色固体としれ得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）
：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
ステップ３
（４−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）（
４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フ
ェニル）メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ
［ｄ］イミダゾール−６−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（
２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−ヒドロキシシクロプロパン−１−
カルボン酸（６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２０ｍＬ）、ＨＢＴＵ（３６７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥ
Ａ（３３３ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、３．９９当量）を加えた。得られた溶液を室温で一
晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。残
渣を下記の条件の分取ＨＰＬＣ［（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒ
ｅｐ  Ｃ１８、５ｕｍ、１９＊１００ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）お
よびＣＨ３ＣＮ（５５％〜７５％ＣＨ３ＣＮ：７分）；検出器、ＵＶ  ２２０＆２５４ｎ
ｍ］で精製した。これにより７５ｍｇ（２７％）の標記化合物をオフホワイト固体として
得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
方法２２
【化６０】
2019048833.tif 000232
【０３３８】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール−５−イル）カルバ
マート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（３−ブロモフェニル）−１，２−オキサゾール−
５−アミン（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中
溶液、Ｂｏｃ２Ｏ（１．８３ｇ、８．３８ｍｍｏｌ、２．００当量）、トリエチルアミン
（１．２７ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ、３．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（５
１．２４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた溶液を室温で１時
間撹拌した。得られた混合物を２ｘ２０ｍＬの塩酸（０．５Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥した後、真空下で濃縮した。これにより１．４２ｇ（粗製）の標記化合物
をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
ステップ２
ベンジル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体５）
１Ｌの丸底フラスコに、ベンジルピペラジン−１−カルボキシラート（１５ｇ、６８．
１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）安息香酸（１６．９ｇ、６８．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣ（１４
．４ｇ、７５．１２ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＨＯＢｔ（５．８ｇ、４２．９２ｍｍｏ
ｌ、０．５０当量）、およびトリエチルアミン（２７．６ｇ、２７２．７５ｍｍｏｌ、４
．００当量）のジクロロメタン（３００ｍＬ）中溶液を加えた。得られた溶液を室温で１
８時間撹拌した。その後、混合物を０．５Ｍ炭酸ナトリウム（水溶液、７５ｍＬ）で洗浄
した。得られた混合物を０．５Ｍ  ＨＣｌ（水溶液、７５ｍＬ）、続けて、０．５Ｍ炭酸
ナトリウム（ａｑ，７５ｍＬ）で洗浄した。溶液を真空濃縮し、粗生成物をｔＢＭＥ／ヘ
キサン（１：１）から再結晶させた。これにより標記化合物（２６ｇ、８４％）を白色固
体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
ステップ３
ベンジル４−（３’−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソオキサ
ゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カ
ルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール−５−イル）カルバマ
ート（１．４２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ
）溶液、ベンジル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボ
ロラン−２−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．８９ｇ、４．
２０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４１０ｍｇ、
０．５０ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１１ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、
３．０１当量）、水（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌した。室温
に冷却後、反応混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し
た。有機層を合わせて３０ｍＬのブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真
空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を溶離液とするシリカゲル
カラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより７８０ｍ
ｇ（３２％）の標記化合物をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）
：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフ
ェニル］−３−イル）イソオキサゾール−５−イル）カルバマート
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル４−（３’−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ）イソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カ
ルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．００
当量）、メタノール（４０ｍＬ）およびリンドラー触媒（１．８ｇ）を加えた。フラスコ
の排気と水素の充填を６回行った。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固形物を濾過し
、濾液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（９０：１０）を溶離液
とするシリカゲルカラムにアプライした。回収した画分を合わせて真空下で濃縮した。こ
れにより８５０ｍｇ（６１％）の標記化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ
、ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４’−（４−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボ
ニル）ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）イソオキ
サゾール−５−イル）カルバマート
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４’−（ピペラジン−１−カ
ルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）イソオキサゾール−５−イル）カル
バマート（８５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（２０ｍＬ）中溶液、１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（１９４ｍｇ
、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＢＴＵ（１．０８ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１．
５０当量）、ＤＩＥＡ（９８０ｍｇ、７．５８ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得ら
れた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＥＡで希釈し、３ｘ３０ｍＬの
ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し後、真空下で濃縮した。残渣をジクロ
ロメタン／メタノール（９０：１０）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。
回収した画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより６００ｍｇ（５９％）の標記化合
物を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
ステップ６
（４−（３’−（５−アミノイソオキサゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル
］−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノ
ン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４’−（４−（１−ヒドロキ
シシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフ
ェニル］−３−イル）イソオキサゾール−５−イル）カルバマート（６００ｍｇ、１．１
３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加えた。これに、ＨＣｌガ
スを導入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、５ｍＬのメタノ
ールに溶解した。溶液のｐＨ値を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で８に調節した。得られた
溶液を２ｘ３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件の分取ＨＰＬＣ［（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ
）：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０
ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（３０％〜７０％ＣＨ
３ＣＮ：９分）；検出器、ＵＶ  ２２０＆２５４ｎｍ］で精製した。これにより１０７．
４ｍｇ（２２％）の標記化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４
３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
方法２３
【化６１】
2019048833.tif 000233
【０３４５】
ステップ１
４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）安息香酸
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、
４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（２．３５ｇ
、９．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ／トルエン（７０／１２ｍＬ）中溶液
、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２ｇ、９．４８ｍｍｏｌ
、１．００当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．０５当量
）、炭酸ナトリウム（０．４Ｍ、５０ｍＬ、２．００当量）を加えた。得られた溶液を９
０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を５０ｍｌの水に注ぎ込んだ。混合
物を２ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、水性層を集めた。溶液のｐＨ値を塩酸（１Ｎ
）で４に調節した。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥した。これにより２ｇ（８４
％）の標記化合物を白色固体として得て、これを真空下で乾燥した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、
ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−メチル−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］
イミダゾール−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５
−イル）安息香酸（６００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１５ｍＬ）中溶液、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−
１−カルボキシラート（４７６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＢＴＵ（１
．３５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１．２２ｇ、９．４４ｍｍｏ
ｌ、４．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１００
ｍＬの水に注ぎ込み、３ｘ１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１
／１５）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより６５０ｍｇ（６３
％）の標記化合物を赤色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３５［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３４７】
ステップ３
（Ｒ）−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル
）（３−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩
５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−メチル−４−（４−（１−
メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カ
ルボキシラート（６５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２
０ｍＬ）中溶液を加えた。これに塩酸（ガス）を導入した。得られた溶液を室温で０．５
時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を２ｘ１００ｍＬのエーテルでト
リチュレートした。固形物を濾過により集め、真空下で乾燥した。これにより５００ｍｇ
（９０％）の標記化合物を赤色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３５［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
ステップ４
（Ｒ）−（４−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）−３−メチルピペ
ラジン−１−イル）（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）
フェニル）メタノン
５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−（４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダ
ゾール−５−イル）フェニル）（３−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（５
００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍ
Ｌ）中溶液、１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（１３７ｍｇ、１．３４ｍ
ｍｏｌ、１．００当量）、ＨＢＴＵ（７６６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、
ＤＩＥＡ（６９５ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。得られた溶液を室
温で一晩撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水に注ぎ込み、３ｘ５０ｍＬのジクロロメ
タンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。
残渣を下記の条件の分取ＨＰＬＣ［（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリ
カゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３含有水＝２０％〜ＣＨ３ＣＮ／
０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３含有水＝６０％：３０分以内；検出器、ＵＶ  ２５４＆２２０
ｎｍ］で精製した。これにより２００．３ｍｇ（３６％）の標記化合物を白色固体として
得た。（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
方法２４
【化６２】
2019048833.tif 000234
【０３５０】
ステップ１
７−ベンジル４−（ｔｅｒｔ−ブチル）４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４
，７−ジカルボキシラート
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４，７−ジアザスピロ［２．５］オク
タン−４−カルボキシラート（３ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ
（４．２５ｇ、４２．００ｍｍｏｌ、２．９７当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶
液を加えた。続けて、これに、ＣｂｚＣｌ（２，８８ｇ、１６．８８ｍｍｏｌ、１．１９
当量）を０℃で撹拌を加えながら滴下した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。反
応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、３ｘ５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を
合わせて２ｘ１００ｍＬの炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
後、真空下で濃縮した。これにより４ｇ（８２％）の標記化合物を黄色油として得た。Ｌ
Ｃ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
ステップ２
ベンジル４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキシラート塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、７−ベンジル４−ｔｅｒｔ−ブチル４，７−ジアザスピ
ロ［２．５］オクタン−４，７−ジカルボキシラート（４ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、１．
００当量）のジクロロメタン／テトラヒドロフラン（２０／２０ｍＬ）中溶液を加えた。
この溶液に、塩酸（ガス）を導入した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。固形物
を濾過により集めた。これにより３ｇ（粗製）の標記化合物を黄色油として得た。ＬＣ−
ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
ステップ３
ベンジル４−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾイル
）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボキシラート
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０８ｍｍｏｌ、１．００当
量）、４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）安息香酸（９５１
ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、０．９１当量）、ベンジル４，７−ジアザスピロ［２．５］オ
クタン−７−カルボキシラート塩酸塩（１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩ
ＥＡ（９５５ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ、１．８２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（３０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２５℃で１８時間撹拌した。その後、混合物
を５０ｍＬのＥＡで希釈し、２ｘ５０ｍＬの水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、真空
下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１０％−９０％）を溶離液とするシリ
カゲルカラムにアプライした。これにより１．２ｇ（粗製）の標記化合物を黄色油として
得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
ステップ４
（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）（４，７−ジ
アザスピロ［２．５］オクタン−４−イル）メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル４−［［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾ
オキサゾール−２−イル）フェニル］カルボニル］−４，７−ジアザスピロ［２．５］オ
クタン−７−カルボキシラート（中間体２，１．２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００当量
）、パラジウム活性炭（１．２ｇ）およびメタノール（３０ｍＬ）を加えた。その後、フ
ラスコの排気と水素の充填を３回繰り返した。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。
固形物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。これにより７００ｍｇ（粗製）の標記化合物
を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
ステップ５
（４−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾイル）−４
，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）
メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＨＡＴＵ（６５８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．００当
量）、１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（１６０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ
、０．９１当量）、２−［４−（［４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−イル
］カルボニル）フェニル］−６−フルオロ−１，３−ベンゾオキサゾール（６０８ｍｇ、
１．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（４０６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．８
２当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２
５℃で１８時間撹拌し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エ
ーテル（１０％−９０％）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。粗生成物を
次の条件の分取ＨＰＬＣ［（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ）：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ
Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣ
Ｏ３）およびＣＨ３ＣＮ（１０％〜４０％ＣＨ３ＣＮ：９分）；検出器、ＵＶ  ２２０＆
２５４ｎｍ］で精製した。これにより１７１．６ｍｇ（２３％）の標記化合物を白色固体
として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
方法２５
【化６３】
2019048833.tif 000235
【０３５６】
ステップ１
ベンジル４−（３’−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−
カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、
ベンジル４−［［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェ
ニル］カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体５、７１０ｍｇ、１．５
８ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液、ｔｅｒｔ−ブチ
ルＮ−［３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバマート（５
３３．２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１５．
５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、５ｍＬ）を加えた
。得られた混合物を８５℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を３０ｍＬの水で
希釈し、２ｘ１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（４／１）を溶離液と
するシリカゲルカラムにアプライした。これにより３００ｍｇ（３３％）の標記化合物を
黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフ
ェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバマート
５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル４−（３’−（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カ
ルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．０
０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を加えた。続けて、パラジウム炭素（６７０ｍ
ｇ）を加えた。これに水素を導入した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。固形物を
濾過し、濾液を真空下で濃縮した。これにより、５１５．７ｍｇ（１００％）の標記化合
物をオレンジ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４’−（４−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボ
ニル）ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）カルバマート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４’−（ピペラジン−１−カ
ルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カ
ルバマート（５１５．７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５０ｍＬ）中溶液、１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（１１
７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＢＴＵ（６５４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ
、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（４４５．５ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）を加
えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し
、２ｘ１５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（２／１）を溶離液とす
るシリカゲルカラムにアプライした。これにより４００ｍｇ（６５％）の標記化合物を褐
色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
ステップ４．（４−（３’−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−［１，１
’−ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプ
ロピル）メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（４’−（４−（１−ヒドロキ
シシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフ
ェニル］−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバマート（４００ｍｇ、０．
７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。これにＨ
Ｃｌガスを導入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固形物を濾過により集め、
１０ｍＬの水に溶解した。ｐＨ値を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で６〜７に調節し、固形
物を濾過により集めた。残渣を次の条件のフラッシュ分取ＨＰＬＣ［（ＩｎｔｅｌＦｌａ
ｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３
含有水＝１／５〜ＣＨ３ＣＮ／０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３含有水＝３／２：２０分以内；検
出器、ＵＶ  ２５４＆２２０ｎｍ］で精製した。これにより１０２．９ｍｇ（３２％）の
標記化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
方法２６
【化６４】
2019048833.tif 000236
【０３６１】
ステップ１
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１および
２Ｈ−インダゾール
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ（１
気圧）に、２−アセチルシクロヘキサン−１−オン（４．０８ｇ、２９．１１ｍｍｏｌ、
１．００当量）、（４−ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６．５ｇ、２９．０８ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）、ＴｓＯＨ（５００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、エ
タン−１，２−ジオール（１００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を油浴中、１０５℃で２
日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（４ｇ）を次の条件のフラ
ッシュ分取ＨＰＬＣ［（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動
相、ＭｅＣＮ／０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液＝９５／５〜０／１００：６０分以内；
検出器、ＵＶ２５４ｎｍ］で精製した。１．５ｇの生成物が得られた。これにより１．５
ｇ（１８％）の２−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−インダゾールを淡黄色固体として、０．８ｇ（９％）の１−（４−ブロモフェ
ニル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾールを淡黄色固体
として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
ステップ２
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イン
ダゾール（３．５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンゼン（１００ｍＬ）、
ＤＤＱ（１０．９ｇ、４８．０２ｍｍｏｌ、３．９９当量）を加えた。得られた溶液を油
浴中、８５℃で２２時間撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物を真空下で濃縮し、２
００ｍＬのＥＡで希釈し、１ｘ２５０ｍＬの水と３ｘ１００ｍＬのブラインで洗浄した。
有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エ
ーテル（０／１００〜１０／９０）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。こ
れにより８００ｍｇ（２３％）の標記化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、
ｍ／ｚ）２８７，２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イ
ル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２５０ｍＬの加圧タンクに、１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダ
ゾール（８００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン
−１−カルボキシラート（７７０ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１．４８当量）、Ｐｄ（ｄｐ
ｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、トルエ
ン（１２０ｍＬ）、トリエチルアミン（８３７ｍｇ、８．２７ｍｍｏｌ、２．９７当量）
を加えた。その後、反応器の排気とＣＯ充填を３回繰り返した。得られた混合物を２０気
圧のＣＯ圧力下、１３０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却後、得られた混合物を真空下
で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（０／１００〜２５／７５）を溶離液とす
るシリカゲルカラムにアプライした。これにより１．０ｇ（８５％）の標記化合物を淡黄
色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
ステップ４
（４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル）（ピペラジン−１−
イル）メタノン塩酸塩
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−メチル−１Ｈ−イン
ダゾール−１−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、２．３８
ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。次いで、塩酸（ガ
ス）を導入した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固形物を濾過により集めた。こ
れにより９３０ｍｇ（粗製）の標記化合物を淡黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、
ｍ／ｚ）３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
ステップ５
（４−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）（
４−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル）メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（２６
５ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＢＴＵ（１．０８６ｇ、２．８６ｍｍｏ
ｌ、１．１０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、（４−（３−メチル
−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩
（９３０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１．６８ｇ、１３．００
ｍｍｏｌ、５．０１当量）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液
を１００ｍＬのＥＡで希釈し、３ｘ２０ｍＬの水と１ｘ２０ｍＬのブラインで洗浄した。
有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテ
ル（０／１００〜１００／０）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。回収し
た画分を合わせて真空下で濃縮した。得られた固形物を２ｘ２０ｍＬのＭｅＣＮ中で撹拌
し、濾過により集め、減圧下で乾燥した。これにより２２８．５ｍｇ（２２％）の標記化
合物をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
方法２７
【化６５】
2019048833.tif 000237
【０３６７】
ステップ１
（Ｓ）−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１
−カルボニル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−（ジヒドロキシボラニル）−２−フルオロ安息香酸
（１．８４ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を加え
た。ＨＢＴＵ（１５．１６ｇ、３９．９７ｍｍｏｌ、４．００当量）、続けてＤＩＥＡ（
１．９４ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を室温で１０
分撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラー
ト（２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。得ら
れた溶液を一晩撹拌した。その後、溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（
３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、真空濃縮し
た。残渣をジクロロメタン／メタノール（９０：１０）で溶出してＦＣＣにより精製した
。これにより標記化合物（３．５ｇ、９６％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ
、ｍ／ｚ）３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ
］イミダゾール−５−イル）ベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラー
ト
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、
（Ｓ）−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−
カルボニル）−３−フルオロフェニル）ボロン酸（８３７ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、１．
００当量）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，３−ベ
ンゾジアゾール（４００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．８３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
（２６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、１０ｍＬ）
、エタノール（２．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を９５℃で一晩撹拌した。室温に
冷却後、得られた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し
た。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をジクロ
ロメタン／メタノール（９０：１０）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。
回収した画分を合わせて真空下で濃縮した。これにより８００ｍｇ（７７％）の標記化合
物を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
ステップ３
（Ｓ）−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−
イル）フェニル）（３−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（２−フルオロ−４−（
１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）ベンゾイル）−２−メチルピ
ペラジン−１−カルボキシラート（８００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）のジ
クロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を加えた。これにＨＣｌ（ガス）を導入した。得られた
溶液を室温で２時間撹拌した。固形物を濾過により集めた。これにより６５０ｍｇ（９５
％）の標記化合物を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）３５３［Ｍ＋Ｈ］
＋。
【０３７０】
ステップ４
（Ｓ）−（４−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
−５−イル）ベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロ
プロピル）メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｓ）−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベ
ンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）（３−メチルピペラジン−１−イル）メ
タノン塩酸塩（６５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２０ｍＬ）中溶液、１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（１８０
ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＨＢＴＵ（７３４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、
１．１６当量）、ＤＩＥＡ（９０８ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ、４．２０当量）を加えた。
得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＥＡで希釈し、３ｘ３０ｍ
Ｌの水と３０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空
下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（９０：１０）を溶離液とするシリカ
ゲルカラムにアプライした。粗生成物を下記の条件の分取ＨＰＬＣ［（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ
ＩＩ）：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ１８  ５ｕｍ、１９＊１５０；移動相、水（０．
０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＭｅＣＮ（１０％〜７０％ＣＨ３ＣＮ：９分）；検出器、
ＵＶ  ２２０＆２５４ｎｍ］でさらに精製した。これにより２０３．１ｍｇ（２８％）の
標記化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
方法２８
【化６６】
2019048833.tif 000238
【０３７２】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾー
ル−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル
）カルバマート
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノシク
ロプロパン−１−カルボン酸（中間体２、４００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、０．９０当量
）、ＨＢＴＵ（８３０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒｍｉｄｅ）（３０ｍＬ）、（Ｓ）−（４−（６−フルオ
ロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）（３−メチルピペラジン−１−イル
）メタノン塩酸塩（７５０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（５
１４ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１．８０当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で１８時
間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬのＥＡで希釈し、２ｘ５０ｍＬの水で洗浄した。有
機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮した。これにより８００ｍｇ（粗製）の標
記化合物をａ黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
ステップ２
（Ｓ）−（４−（１−アミノシクロプロパン−１−カルボニル）−３−メチルピペラジ
ン−１−イル）（４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）
メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（１−（４−（４−（６−フ
ルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピペラジン−１
−カルボニル）シクロプロピル）カルバマート（８００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０
０当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。そ
の後、塩酸（ガス）を混合物中にバブリングした。得られた溶液を２５℃で３時間撹拌し
た。得られた混合物を真空下で濃縮し、１０ｍＬの水に溶解した。溶液のｐＨ値を飽和炭
酸ナトリウム溶液で８に調節した。固形物を濾過により集めた。粗生成物を次の条件の分
取ＨＰＬＣ［（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ）：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢ
Ｄカラム、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）および
ＣＨ３ＣＮ（７％〜３５％ＣＨ３ＣＮ：１０分）；検出器、ＵＶ  ２２０＆２５４ｎｍ］
で精製した。これにより１６３．６ｍｇ（２５％）の標記化合物を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
方法２９
【化６７】
2019048833.tif 000239
【０３７５】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）
ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された２５０ｍＬの丸底フラスコに、
ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェニル］カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラート（中間体３、１．９ｇ、
４．５６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液、６−ブロモ−１
，２−ベンゾオキサゾール−３−アミン（１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐ
ｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、炭酸ナトリウ
ム（２０ｍＬ、２Ｍ）を加えた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、
得られた混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄後、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタ
ン／メタノール（１０／１）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これによ
り１．６ｇ（８３％）の標記化合物を灰色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）
４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（シクロプロパンカルボキサミド）ベンゾ［ｄ］イ
ソオキサゾール−６−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−アミノ−１，２−ベ
ンゾオキサゾール−６−イル）フェニル］カルボニル］ピペラジン−１−カルボキシラー
ト（８００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）中ピリジン（２０ｍＬ）溶液、シク
ロプロパンカルボニルクロリド（１９９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）を加え
た。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、水で洗浄後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を
溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。これにより５３５ｍｇ（５８％）の標記
化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
ステップ３
Ｎ−（６−（４−（ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾ
ール−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−［［４−（３−シクロプロパンａｍ
ｉｄｏ−１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）フェニル］カルボニル］ピペラジン−
１−カルボキシラート（５３５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタ
ン（３０ｍＬ）溶液を加えた。これに塩酸（ｇ）を導入した。得られた溶液を室温で１時
間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより４６６ｍｇ（定量）の標記
化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
ステップ４
Ｎ−（６−（４−（４−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジ
ン−１−カルボニル）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）シクロプロ
パンカルボキサミド
５０ｍＬの丸底フラスコに、１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（１１１
ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）
中溶液、ＨＢＴＵ（６２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（５６３
ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、４．００当量）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した
。これにＮ−（６−［４−［（ピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル］−１，２
−ベンゾオキサゾール−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（４６６ｍｇ、
１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反
応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄後、真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタン／メ
タノール（１０／１）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライし、下記条件の分取Ｈ
ＰＬＣ［（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３Ｃ
Ｎ／０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３含有水＝４０％〜６０％：１５分以内；検出器、ＵＶ  ２
５４＆２２０ｎｍ］でさらに精製した。これにより１２３．９ｍｇ（２４％）の標記化合
物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
方法３０
【化６８】
2019048833.tif 000240
【０３８０】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）
ピペラジン−１−カルボキシラート
１００ｍＬのＲＢフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（
１．３１０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、３’−アミノビフェニル−４−カルボン酸（１．５
ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＤＩＥＡ（２．４５７ｍＬ、１４
．０７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＨＢＴＵ（３．２０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を加えて
、褐色懸濁液を得た。これをＲＴで８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、反応物を塩
化メチレン（２ｘ１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせて水（２５ｍＬ）とブラ
イン（２５ｍＬ）で洗浄した。その後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾過し、
真空濃縮した。粗製残渣をＦＣＣ（０〜４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、標記化
合物（１．７０ｇ、６３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３８
２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
ステップ２（ＲＣＯＣｌ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−（シクロペンタンカルボキサミド）−［１，１’−ビフ
ェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−アミノビフェ
ニルカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ
）、ピリジン（０．０９５ｍＬ、１．１８０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（９ｍｌ）中シク
ロペンタンカルボニルクロリド（０．０５７ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えて淡黄色
懸濁液を得た。これをＲＴで２時間撹拌した。反応物を７５ｍｌの塩化メチレンに溶解し
た。この有機溶液を希炭酸水素ナトリウム溶液（水溶液、３５ｍＬ）で２回、ブライン（
１５ｍＬ）で１回洗浄した。その後、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、真
空濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標記化合
物（１１６ｍｇ、６２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
ステップ２（ＲＣＯ２Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−（３，３−ジフルオロシクロブタンカルボキサミド）ビ
フェニルカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−アミノビフェ
ニルカルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ
）、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（８６ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）およ
びＤＭＦ（５ｍｌ）中ヒューニッヒ塩基（０．２７５ｍＬ、１．５７３ｍｍｏｌ）を加え
、続いて、ＨＢＴＵ（２３９ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を加えて、褐色懸濁液を得た。
これをＲＴで一晩撹拌した後、反応物を水（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、反応混合物
を塩化メチレン（２ｘ４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２０ｍＬ）とブライン
（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮した
。粗生成物をＦＣＣ（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標記化合物を発泡ガ
ラスとして得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
ステップ３
Ｎ−（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル
）シクロペンタンカルボキサミド２，２，２−トリフルオロアセタート
１００ｍＬの丸底フラスコに、塩化メチレン（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（
３’−（シクロペンタンカルボキサミド）ビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−カル
ボキシラート（１１４ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁液を得た。トリフル
オロ酢酸（０．５５２ｍｌ、７．１６ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくり加えた、溶液をＲ
Ｔで２．５時間撹拌した。溶液を濃縮し、粗生成物をエーテルでトリチュレートした後、
でかんてーを行った。得られた固形物を真空中で乾燥し、標記化合物（１１７ｍｇ、１０
０％）を発泡固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
ステップ４
Ｎ−（４’−（４−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−
１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）シクロペンタンカルボキサミ
ド
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−（４’−（ピペラジン−１−
カルボニル）ビフェニル−３−イル）シクロペンタンカルボキサミド２，２，２−トリフ
ルオロアセタート（１１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシシクロプロパンカ
ルボン酸（１９．６０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０５８ｍＬ、０
．７２０ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ＨＢＴＵ（１２７ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）を加
えて黄色懸濁液を得た。これをＲＴで４．５時間撹拌した。ヒューニッヒ塩基（０．０２
１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えて、攪拌を継続した。１８時間後、追加のヒューニッ
ヒ塩基（０．０６３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を一晩撹拌した。反応物
を水（２０ｍＬ）で希釈し、塩化メチレン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ
て水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過後、真空下で濃縮した。粗生成物をＦＣＣ（０〜７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）
で精製し、標記化合物（３５．５ｍｇ、２９％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−
ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
方法３１
【化６９】
2019048833.tif 000241
【０３８６】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）
ピペラジン−１−カルボキシラート
４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（１．５ｇ、５．４ｍｍｏ
ｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（１．２１ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え
、続けてｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（１．１１ｇ、６．０ｍｍ
ｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩
撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水、５％酢酸、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物質をＣＨ２Ｃ
ｌ２中ＥｔＯＡｃ勾配で溶出するシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理して２．０ｇ（
８３％収率）の標記化合物を得た。
【０３８７】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４’−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェ
ニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４’−ブロモ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）
ピペラジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、（１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）ボロン酸（ＨＣｌ塩として、０．６７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および２ＭのＫ
３ＰＯ４（水溶液）（４．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）をマイクロ波管中で３０ｍＬのＤＭ
Ｆと混合した。得られた混合物を真空引きとアルゴン充填を数回繰り返した後、Ｐｄ（Ｐ
Ｐｈ３）４（０．３９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で３５分間
マイクロ波照射した。室温に冷却後、反応混合物を水と飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨＣｌ３の混合溶媒で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮し
た。粗製物をＣＨＣｌ３中０．７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ勾配で溶出するＩＳＣＯ（２４ｇ
シリカゲルカラム）で２回精製し、１６０ｍｇ（約１７％収率）の目的生成物を得た。
【０３８８】
ステップ３
（４’−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（
ピペラジン−１−イル）メタノン、ＨＣｌ塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４’−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェ
ニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１６０ｍｇ、０．３７ｍ
ｍｏｌ）を０℃でＨＣｌ（ガス）で飽和させた１８ｍＬの無水ＭｅＯＨに溶解し、室温で
約３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥｔ２Ｏ中２％ＭｅＯ
Ｈ、続けて、Ｅｔ２Ｏおよびペンタンでトリチュレートして１５０ｍｇ（定量収率）の標
記化合物を塩酸塩として得て、これをさらに精製しないで次のステップに使用した。
【０３８９】
ステップ４
（４−（４’−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−カ
ルボニル）ピペラジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン
（４’−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）（
ピペラジン−１−イル）メタノンのＨＣｌ塩（１５０ｍｇ、０．３７ｍｏｌ）および１−
ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（６９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の３ｍＬの
ＤＭＦ中溶液に、ＨＢＴＵ（２３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ＤＩＥＡ（
０．３３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混
合物を水と飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
３の混合溶媒で数回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上
で乾燥後、減圧濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ中０．７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨおよびＣＨ
Ｃｌ３中０．７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨの勾配で溶出する（２４ｇシリカゲルｇｏｌｄカラ
ム）のＩＳＣＯにより２回精製した。クロマトグラフィーで得られた生成物をＥｔ２Ｏで
トリチュレートして１１０ｍｇ（７１％収率）の純粋な標的化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（
ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
方法３２
【化７０】
2019048833.tif 000242
【０３９１】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１
−カルボキシラート
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（１．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒ
ｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．７８６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、お
よびＨＢＴＵ（１．９２５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍｌ）中溶液に、
ＤＩＥＡ（２．９５ｍＬ、１６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した
。飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液、１０ｍＬ）を加え、続けて水（１０ｍＬ）を加えた
。その後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で数回抽出した。有機抽出物をプール
し、水（２ｘ２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過後、真空濃縮して粗生成物をレンジ色の油として得た。粗生成物をＦＣＣ
（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ２５；溶出剤：ヘキサン中１５％〜２５％ＥｔＯＡｃ：１０
ＣＶ以上）に供した。これにより標記化合物（１．４４ｇ、８６％）をオフホワイト固体
として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール
−６−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾイル）ピペラジン−１
−カルボキシラート（３８３．２ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−イン
ダゾール−６−イルボロン酸（１６６ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム
（１．００ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を窒素パージしたジオキサン（６．０ｍｌ）と水（１
．２ｍｌ）の溶液中に懸濁させた。反応混合物を窒素で５分間さらにパージした。パラジ
ウムテトラキス（１０９ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を加えた後、反応溶液を窒素で追加
の５分間パージした。混合物を１３０℃で３０分のマイクロ波照射に供し、黄色２相溶液
を得た。有機層（上部）を取り出し、セライトを通して濾過し、真空濃縮して粗生成物を
薄赤色粉末として得た。粗生成物をＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ２５；勾配溶出剤
：０〜２０％ＥｔＯＡｃ中ＭｅＯＨ（＋０．５％トリエチルアミン）：１５ＣＶ以上）に
供した。これにより標記化合物（３２７ｍｇ、７６％）を薄ベージュ色粉末として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
ステップ３
（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル
）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩
ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｎ）（０．１０６ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）を、ｔｅ
ｒｔ−ブチル４−（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−
イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３２０．０ｍｇ、０．７０１ｍ
ｍｏｌ）のジオキサン（４．０ｍｌ）中溶液に加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌し、
白色沈殿物が生成した。エーテル（１０ｍＬ）を反応物に加え、沈殿物を濾過により集め
た。沈殿物をエーテル（１０ｍＬ）でさらに洗浄し、集めて真空下で乾燥して標記化合物
（２７５ｍｇ、１００％）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３５６
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
ステップ４
（４−（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ベ
ンゾイル）ピペラジン−１−イル）（１−ヒドロキシシクロプロピル）メタノン
（２，６−ジフルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）フェニル
）（ピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（２１８．３ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、
１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸（５６．７ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、およ
びＨＢＴＵ（２５４ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．０ｍｌ）中溶液に、ＤＩ
ＥＡ（０．３８８ｍＬ、２．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。
飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液、１０ｍＬ）を加え、続けて水（１０ｍＬ）を加えた。
その後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で数回抽出した。有機抽出物をプールし
、水（２ｘ２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濾過後、真空濃縮して粗生成物をオレンジ色の油として得た。粗生成物をＦＣＣ
（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ２５；溶出剤：ＥｔＯＡｃ中２０〜１０％ヘキサン：１０Ｃ
Ｖ以上）に供した。次に、生成物をＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ２５；勾配溶出剤
：５〜１５％塩化メチレン中ＭｅＯＨ）に供してさらに精製した。これにより標記化合物
（１０５．２ｍｇ、４３％）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４
１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
方法３３
【化７１】
2019048833.tif 000243
【０３９６】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−ニトロビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−カルボ
キシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート（
１．００ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、３−ニトロフェニルボロン酸（０．４５２ｇ、２．７
１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２．８７ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）の窒素バブリン
グしたジオキサン（１０．０ｍｌ）および窒素バブリングした水（２．０ｍｌ）中溶液に
、パラジウムテトラキス（０．３１３ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液をさ
らに窒素を１５分間流してバブリングした。その後、８０℃で反応を一晩進行させた。反
応物を室温に冷却して黄色沈殿物を得た。沈殿物を濾過により集めた後、沈殿物をメタノ
ール（２０ｍＬ）とエーテル（１０ｍＬ）で洗浄した。これにより標記化合物（１．０ｇ
、９２％）を淡黄色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
。
【０３９７】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−アミノビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−カルボ
キシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−ニトロビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−カルボ
キシラート（１．００ｇ、２．４３０ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム／活性炭（０．
３４１ｇ、２．４３０ｍｍｏｌ）の混合物をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中に懸濁させた。高圧
容器をパール−シェーカー上に置き、水素ガスを３０ｐｓｉで充填した。反応物を３時間
振とうさせた。その後、窒素で反応物を排出し、セライトを通して濾過後、真空濃縮して
標記化合物（９２４ｍｇ、１００％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／
ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−（シクロブタンスルホンアミド）ビフェニルカルボニル
）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−アミノビフェニルカルボニル）ピペラジン−１−カルボ
キシラート（５００．０ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（６．５ｍｌ）中溶
液に、４０℃でシクロブタンスルホニルクロリド（２０３ｍｇ、１．３１１ｍｍｏｌ）を
加えた。反応溶液（赤色）を４０℃で２二置換撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、水（
１０ｍＬ）で希釈した。次に、溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で数回抽出した。有機
抽出物をプールし、１Ｍクエン酸（水溶液、２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）およびブライン
（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮した。
粗生成物をＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ５０；勾配溶出剤：ヘキサン中４０〜５０
％ＥｔＯＡｃ：１５ＣＶ以上）に供した。これにより標記化合物（１７３ｍｇ、２６．３
％）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
ステップ４
Ｎ−（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−イル）シクロブタンス
ルホンアミド塩酸塩
塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｎ）（０．４３８ｍＬ、１．７５１ｍｍｏｌ）を、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−（シクロブタンスルホンアミド）ビフェニルカルボニル）
ピペラジン−１−カルボキシラート（１７５．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）中ジオキサ
ン（２．０ｍｌ）溶液に加えた。反応溶液を室温で３時間撹拌し、オフホワイト沈殿物を
得た。エーテル（１０ｍＬ）を反応物に加えた後、濾過により沈殿物を集めた。沈殿物を
エーテル（１０ｍＬ）でさらに洗浄し、回収して真空乾燥し、標記化合物（１５３ｍｇ、
１００％）をオフホワイト粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋
Ｈ］＋。
【０４００】
ステップ５
Ｎ−（４’−（４−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−カ
ルボニル）ビフェニル−３−イル）シクロブタンスルホンアミド
Ｎ−（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−イル）シクロブタンス
ルホンアミド塩酸塩（１６４．５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシシクロプ
ロパンカルボン酸（３８．５ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、およびＨＢＴＵ（１７２ｍｇ
、０．４５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍｌ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．２６４ｍＬ、
１．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム
（水溶液、１０ｍＬ）を加え、続けて水（１０ｍＬ）を加えた。その後、反応溶液をＥｔ
ＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で数回抽出した。有機抽出物をプールし、水（２ｘ２０ｍＬ）と
ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、真空濃
縮して粗生成物をオレンジ色の油として得た。粗生成物をＦＣＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮ
ＡＰ２５；溶出剤：１００％ＥｔＯＡｃ：１０ＣＶ以上）に供し、続けて、追加のＦＣＣ
精製（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰ２５；勾配溶出剤：塩化メチレン中０〜５％ＭｅＯＨ）
に供した。これにより標記化合物（５５ｍｇ、３０．３％）をガラス状透明固体として得
た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
方法３４
【化７２】
2019048833.tif 000244
【０４０２】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−（シクロブチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−
ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−アミノ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）
ピペラジン−１−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍ
Ｌ）中氷冷溶液にシクロブチルメタンスルホニルクロリド（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ
）を滴下した。得られた混合物を４時間かけて室温に暖めた後、濃縮して高真空で一晩保
持した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水、５％酢酸、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、減圧濃縮した。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２中ＥｔＯＡｃの勾
配で溶出するシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理して２９５ｍｇ（７３％収率）の標
記化合物を得た。
【０４０３】
ステップ２（ＨＣｌ）
１−シクロブチル−Ｎ−（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフ
ェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド塩酸
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−（シクロブチルメチルスルホンアミド）−［１，１’−
ビフェニル］−４−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２９５ｍｇ、０．
５７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ガス）で飽和した１８ｍＬの無水ＭｅＯＨに溶解し、室温で約
３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＥｔ２Ｏ中２％ＭｅＯＨ
でトリチュレートし、続けてＥｔ２Ｏでトリチュレートした後、乾燥して２００ｍｇ（７
８％収率）の標記化合物を塩酸塩として得て、これをさらに精製しないで次のステップに
使用した。
【０４０４】
ステップ２（ＴＦＡ）
Ｎ−（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル
）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミドトリフルオロアセタート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３’−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−スルホンアミド）
−［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボキシラート（
７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加
えた。混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で溶媒除去後、粗製標記化合物（６９ｍｇ
、１００％）をさらに精製せずに直接次のステップに使用した。
【０４０５】
ステップ３
１−シクロブチル−Ｎ−（４’−（４−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）
ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）メタンスルホン
アミド
１−シクロブチル−Ｎ−（４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−［１，１’−ビフ
ェニル］−３−イル）メタンスルホンアミド塩酸塩（２９５ｍｇ、０．４５ｍｏｌ）およ
び１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボン酸（７７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の３
ｍＬのＤＭＦ中溶液に、ＨＢＴＵ（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、続けてＤＩ
ＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。
反応混合物を水と飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の混
合溶媒で数回抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
後、減圧濃縮した。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２中ＭｅＯＨの勾配で溶出するＩＳＣＯ（４０
ｇシリカゲルｇｏｌｄカラム）で２回精製した後、Ｅｔ２Ｏ中２〜３％ＭｅＯＨでトリチ
ュレートして１２９ｍｇ（５８％収率）の標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ
）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
方法３５
【化７３】
2019048833.tif 000245
【０４０７】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−（２−フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール
−１−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）カルバマート
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−［３−フルオロ−４−［（ピペラジン−１−イル）
カルボニル］フェニル］−２−メチル−１Ｈ−インドール塩酸塩（中間体４，６００ｍｇ
、１．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］ア
ミノ］シクロプロパン−１−カルボン酸（３２２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．００当量
）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）、ＨＢＴＵ（７２９ｍｇ、１．９２ｍｍ
ｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（８２８ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ、３．９９当量）を加
えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を５０ｍＬのＥＡで希釈し、３ｘ
５０ｍＬの水と５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エ
チル／石油エーテル（７０：３０）を溶離液とするシリカゲルカラムにアプライした。こ
れにより３００ｍｇ（３６％）の標記化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、
ｍ／ｚ）：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
ステップ２
（４−（１−アミノシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１−イル）（２−
フルオロ−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニル）メタノン
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（４−［［２−フルオロ
−４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）フェニル］カルボニル］ピペラジン
−１−イル）カルボニル］シクロプロピル］カルバマート（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏ
ｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加え
た。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を下記
の条件の分取ＨＰＬＣ［（Ｗａｔｅｒｓ  Ｉ）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ
１８、５ｕｍ、１９＊１００ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ
３ＣＮ（６５％〜８５％ＣＨ３ＣＮ：７分）；検出器、ＵＶ  ２２０＆２５４ｎｍ］で精
製した。これにより７３．３ｍｇ（３０％）の標記化合物を白色固体として得た。ＬＣ−
ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
方法３６
【化７４】
2019048833.tif 000246
【０４１０】
ステップ１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３，６−ジヒドロピ
リジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）
中の６−ブロモナフタレン−２−オール（２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔ
ｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−
２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２．７ｇ、８
．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（３．６ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ、３．
００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０１
当量）を加えた。得られた溶液を油浴中、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し
、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で希釈し後、ブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機
層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メ
タノール（５０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより
１．９ｇ（６５％）の標記化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：
３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピペリジン−１−カル
ボキシラート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヒドロキシナフタレン−２
−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．９ｇ、５．
８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、エタノール（５０ｍＬ）、および１０％パラジウム炭素
（０．５ｇ）を加えた。この懸濁液に、水素ガスを充填し、得られた溶液を室温で２時間
撹拌した。固形物を濾過し、溶液を真空濃縮して標記化合物（１．９ｇ、９９％）を淡黄
色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタ
レン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
１００ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ヒドロキシナフタレン−２
−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．９ｇ、５．７９ｍｍｏｌ、１．００当
量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、２，６−ルチジン（３．４ｍＬ、３．００当量）お
よびトリフル酸無水物（１．５ｍＬ、１．５０当量）を加えた。得られた溶液を−４０℃
で１０分撹拌した後、２時間かけてゆっくり室温に暖めた。水（１００ｍＬ）の水を加え
て反応を停止し、有機層をブライン（２ｘ１００ｍＬ）と５％塩酸（２ｘ５０ｍＬ）で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮した。粗生成物をＥｔＯ
Ａｃ／石油エーテル（１：５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。こ
れにより２．１ｇ（７９％）の標記化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ
／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−シアノナフタレン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキ
シラート
３０ｍＬのバイアル中に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（（
トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン−２−イル）ピペリジン−１−カ
ルボキシラート（１．５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、亜鉛シアニド（８４０
ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ、２．２０当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ
、０．１４ｍｍｏｌ、０．０４当量）を加えた。得られた溶液を１６０℃で１５分間マイ
クロ波照射した。反応物を冷却し、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ１００ｍ
Ｌ）とブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過
後、真空濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製した。これにより１．０ｇ（９１％）の標記化合物を白色
固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
ステップ５
６−（ピペリジン−４−イル）−２−ナフトニトリル塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−
（６−シアノナフタレン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、２
．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。ＨＣｌ（ｇ）を反応溶液中にバブリングし、
室温で３０分間撹拌し、沈殿物を得た。固形物を集め、真空で乾燥して標記化合物（０．
７ｇ、１００％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０４１５】
ステップ６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（６−シアノナフタレン−２−イル）ピペリジン−１−カ
ルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の６−（ピペリジン−４
−イル）−２−ナフトニトリル塩酸塩、トリホスゲン（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、１
．１０当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、４．８０当量）を加えた。反応物を２時間撹拌後
、ピリジン（０．３５ｍＬ、１．５０当量）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カ
ルボキシラート（７００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加えた。得られた溶
液を室温で一晩撹拌し、反応混合物を水（２ｘ１００ｍＬ）とブライン（２ｘ５０ｍＬ）
で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過後、真空濃縮して標記化合物（０
．８ｇ、６０％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４４９［Ｍ＋Ｈ
］＋。
【０４１６】
ステップ７
６−（１−（ピペラジン−１−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−ナフトニト
リル塩酸塩
１００ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−
（４−（６−シアノナフタレン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）ピペラジン−
１−カルボキシラート（８００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。ＨＣ
ｌ（ｇ）を反応溶液中にバブリングし、室温で２時間撹拌した。反応溶液を真空濃縮して
標記化合物（０．６ｇ、９７％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：
３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
ステップ８
６−（１−（４−（１−ヒドロキシシクロプロパン−１−カルボニル）ピペラジン−１
−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−ナフトニトリル
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−ヒドロキシシクロプロパン
−１−カルボン酸（１８０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＢＴＵ（９００
ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、２．３０当量）、および６−（１−（ピペラジン−１−カルボ
ニル）ピペリジン−４−イル）−２−ナフトニトリル塩酸塩（６００ｍｇ、１．７２ｍｍ
ｏｌ、１．００当量）を加えた。ＤＩＥＡ（０．８ｍＬ、５．００当量）を加え、得られ
た溶液を室温で一晩撹拌し、反応溶液を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（２ｘ１０
０ｍＬ）とブライン（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過後、真空濃縮した。粗生成物をジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶
出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製後、下記の条件の分取ＨＰＬＣ［（Ｗａｔｅ
ｒｓ  Ｉ）：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９
＊１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ（３３％〜３
８％ＣＨ３ＣＮ：１２分）］に供した。これにより１０６．９ｍｇ（１４％）の標記化合
物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
中間体
【化７５】
2019048833.tif 000247
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ベ
ンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７８ｇ、０．０６８ｍ
ｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−ブロモベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキ
シラート（０．２５０ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、２−フルオロキノリン−３−イルボロ
ン酸（０．１２９ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（０．２８７ｇ、２
．７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）中混合物に加えた。混
合物をマイクロ波照射下、６０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を濾過、濃縮して黄
色油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５ｇ
カラム、５０〜１００％酢酸エチル−ヘキサンで勾配溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジ
ン−１−カルボキシラート（０．２２８ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ、７８％収率）を白色固
体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：４３４（Ｍ＋１）。
【０４１９】
【化７６】
2019048833.tif 000248
５−ブロモピコリノイルクロリド
塩化チオニル（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を、５−ブロモピコリン酸（５．００ｇ、
２４．７５ｍｍｏｌ）に加えた。一滴のＤＭＦを加え、混合物を８０℃で２時間加熱した
。過剰塩化チオニルを除去して５−ブロモピコリノイルクロリド（５．４１３ｇ、２４．
５５ｍｍｏｌ、９９％収率）を淡黄色固体として得た。一定分量をメタノールで急冷して
メチル５−ブロモピコリナートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：２１６
、２１８（Ｍ＋１）。
【０４２０】
【化７７】
2019048833.tif 000249
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
【０４２１】
ステップ１
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．７５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を
ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えて懸濁液を得た。塩化チオニル（０．６１６ｍＬ、８
．４４ｍｍｏｌ）をシリンジを使って徐々に加えた。一滴のＤＭＦを加え、懸濁液を２．
５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却した後、攪拌を加えながら１８ｍＬの氷中の５
Ｎ水酸化アンモニウム（２０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中に注ぎ込んだ。沈殿物を２時間撹
拌した。この水性乳剤を希釈した後、酢酸エチルで２回抽出して、ＭｇＳＯ４上で乾燥し
、濃縮して黄色粗製固体を得た。これをヘキサンでトリチュレートし、濾過後、ヘキサン
で洗浄し、乾燥して５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０．８１ｇ、
３．１５ｍｍｏｌ、９３％収率）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオ
ン）ｍ／ｚ：２３９、２４１（Ｍ＋１）。
【０４２２】
ステップ２
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（０．６８ｍｇ、２．８４ｍｍｏ
ｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に加えて懸濁液を得た。リンオキシクロリド（１．３２６ｍ
Ｌ、１４．２２ｍｍｏｌ）をシリンジを使って徐々に加えた。懸濁液を１．５時間加熱還
流した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ込み、反応停止した。５０ｍＬのジクロロメ
タンで２回層抽出を行った。合わせた層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で
乾燥後、濃縮して粗生成物を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂ
ｉｏｔａｇｅ  ２５ｇカラム、０〜５％酢酸エチル／ジクロロメタンで勾配溶出）で精製
して５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（０．４０８ｇ、１．８５ｍｍ
ｏｌ、６５％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｎｅｇ．イオン）ｍ／ｚ：２１
９／２２１。
【０４２３】
【化７８】
2019048833.tif 000250
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリミジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カル
ボキシラート
【０４２４】
ステップ１
５−ブロモピリミジン−２−カルボニルクロリド
塩化チオニル（３．９６ｍＬ、５４．２ｍｍｏｌ）を５−ブロモピリミジン−２−カル
ボン酸（２．０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）に加えた。一滴のＤＭＦを加え、混合物を８０℃
で２時間加熱した。過剰塩化チオニルを真空除去して５−ブロモピリミジン−２−カルボ
ニルクロリドを淡黄色固体として得た。この物質を精製しないで次のステップに使用した
。
【０４２５】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモピリミジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カ
ルボキシラート
５−ブロモピリミジン−２−カルボニルクロリド（２．１８１ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）
およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１６ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ（３０ｍＬ）中に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートを加
え、反応混合物を１．２５時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を撹拌した。
次に、水性混合物を１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。第２相は乳剤であったが相
分離させるＮａＣｌで飽和していた。合わせた有機相をブラインで１回洗浄して、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａ
ｇｅ、０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで勾配溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル
４−（５−ブロモピリミジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（３
．１ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、８１％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．
イオン）ｍ／ｚ：３７１／３７３（Ｍ＋１）。
【０４２６】
【化７９】
2019048833.tif 000251
２−クロロ−４−（５−（シクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）安息香
酸
【０４２７】
ステップ１
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド
５−ブロモピリジン−３−アミン（０．３０４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびピリジン
（０．５３４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）中で混合し、褐色溶
液を得た。シクロプロパンスルホニルクロリド（０．９７３ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を
シリンジで徐々に加えた。これを室温で１日撹拌した。追加のピリジン（３．０ｍｍｏｌ
）および１当量のシクロプロパンスルホニルクロリド（３．００ｍｍｏｌ）を加えた。さ
らに１日後、反応が完了した。反応物を７５ｍＬのジクロロメタンの希釈し、４０ｍＬの
飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性層を１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有
機相を２０ｍＬのブラインで洗浄した。その後、溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  １００ｇカラム、０
〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶出）で精製して、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３
−イル）シクロプロパンスルホンアミド（０．８１ｍｇ，２．９２ｍｍｏｌ、７３％）を
薄桃色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：２７７、２７９（Ｍ＋
１）。
【０４２８】
ステップ２
２−クロロ−４−（５−（シクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）安息
香酸
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（０．８１０ｇ
、２．９２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２４ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）および２−
クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）安息香酸（０．９９１ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３２ｍＬ）と
水（６．４ｍＬ）中で混合し、続けてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（０．３４ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を混合して淡黄色懸濁液を得た。懸濁液を窒
素中に置き、８０℃で１６時間加熱した。反応物をセライトを通して濾過し、固形物を１
，４−ジオキサンで洗浄し、続けて酢酸エチルで洗浄した。溶媒を濃縮して淡黄色粘着性
固体を得た。これを５０ｍＬの水に懸濁し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に塩基化した
。塩基層を２５ｍＬの酢酸エチルで１回洗浄した。有機相をｐＨ＝１２の２０ｍＬの水で
逆抽出した後、合わせた塩基相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５になるまで酸性化した。一晩静
置後、沈殿物を集め、乾燥して２−クロロ−４−（５−（シクロプロパンスルホンアミド
）ピリジン−３−イル）安息香酸（０．４３８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、３５％）をオフホ
ワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３５３，３５５（Ｍ＋
１）。
【０４２９】
【化８０】
2019048833.tif 000252
Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェニル）シクロブタンカルボキサミド
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ア
ニリン（０．５０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
１．２０ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）、をジクロロメタン（５ｍＬ）中で混合し、淡黄色溶
液を得た。シクロブタンカルボニルクロリド（０．２６０ｍＬ、２．２８２ｍｍｏｌ）を
シリンジで徐々に加え、混合物を２．５時間撹拌した。反応物を７０ｍＬのジクロロメタ
ンで希釈後、２０ｍＬの水で２回洗浄した。その後、有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄
してＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して白色固体を得て、これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇカラム、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶
出）で精製し、Ｎ−（４’−（４−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペラ
ジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−イル）オキセタン−３−カルボキサミドを蝋状
の白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：３０２（Ｍ＋１）。
【０４３０】
【化８１】
2019048833.tif 000253
１Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド
５−ブロモピリジン−３−アミン（０．２９２ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（０．７５７ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（
１５ｍＬ）中で混合し、淡黄色溶液を得た。シクロプロパンカルボニルクロリド（０．２
６３ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）をシリンジで徐々に加えた。反応物を室温で１．５時間撹
拌した。反応物を５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗
浄した。水性層を２０ｍＬのジクロロメタンで抽出後、合わせた有機層を２０ｍＬのＮａ
ＨＣＯ３、２０ｍＬのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を濃縮し、褐色
半固形が得られた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０
ｇカラム、０〜４％メタノール／ジクロロメタンで勾配溶出）で精製して、Ｎ−（５−ブ
ロモピリジン−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド（０．６０３ｇ、２．５０ｍｍ
ｏｌ、８７％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：２４
１，２４３（Ｍ＋１）。
【０４３１】
【化８２】
2019048833.tif 000254
Ｎ−（３−ブロモフェニル）エタンスルホンアミド
３−ブロモアニリン（０．１５８ｍＬ、１．４５３ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．１
１８ｍＬ、１．４５３ｍｍｏｌｅ）を水（１０ｍＬ）中で混合し、黄褐色溶液を得て、こ
れにエタンスルホニルクロリド（０．１３８ｍＬ、１．４５３ｍｍｏｌ）をシリンジで徐
々に加えた。１時間後、追加のエタンスルホニルクロリド（０．１３８ｍＬ、１．４５３
ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間、攪拌を継続した。反応物を１５ｍＬの酢酸エチルで２
回抽出し、合わせた有機層を１０ｍＬのブラインで洗浄してＭｇＳＯ４上で乾燥した。溶
媒を濃縮して淡赤色油を得た。この物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏ
ｔａｇｅ  ２５ｇカラム、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンで勾配溶出）で精製してＮ−
（３−ブロモフェニル）エタンスルホンアミド（０．３４５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、８５
％）を無色の粘性フィルムとして得た。これは静置により部分的に固化した。ＭＳ（ＥＳ
Ｉ  ｎｅｇ．イオン）ｍ／ｚ：２６２、２６４（Ｍ−１）。
【０４３２】
【化８３】
2019048833.tif 000255
（３’−アミノビフェニル−４−イル）（４−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボ
ニル）ピペラジン−１−イル）メタノン
（４−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）（３’−
ニトロビフェニル−４−イル）メタノン（０．２６３ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、一般方法
Ｂに従い調製した）をエタノール（６ｍＬ）と水（２ｍＬ）中に懸濁した。鉄粉（０．３
７１ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８．８９ｍｇ、０．１６６ｍｍｏ
ｌ）を加え、懸濁液を８０℃で２時間加熱した。懸濁液をメタノールで希釈し、セライト
を通して濾過した。濾液を濃縮し、５０ｍＬのクロロホルムを加えた。溶液を３０ｍＬの
飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水相を分離し、２０ｍＬのクロロホルムで洗浄した。合わせ
た有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。混合物を濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５ｇカラム、０〜６％メ
タノール／クロロホルムで勾配溶出）で精製して琥珀色のフィルムを得た。これをジクロ
ロメタンに溶解し、ヘキサンでトリチュレートして（３’−アミノビフェニル−４−イル
）（４−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）−ピペラジン−１−イル）メタノ
ン（０．１５２ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、５２％）を発泡固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ
、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋１）。
【０４３３】
【化８４】
2019048833.tif 000256
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（５−（シクロプロパンスルホンアミド）ピ
リジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．１３９ｇ、０．７４８ｍｍ
ｏｌ）、２−クロロ−４−（５−（シクロプロパンスルホンアミド）−ピリジン−３−イ
ル）安息香酸（０．２４０ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（０．１３１ｍＬ、０．７４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、Ｏ−
（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキ
サフルオロホスフェート（０．３８７ｇ、１．０２０ｍｍｏｌ）を加えて褐色溶液を得た
。これを１日撹拌した。反応物を３０ｍＬの水で希釈し、撹拌した。混合物を６０ｍＬの
ジクロロメタンで抽出し、続けて１５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層
を２０ｍＬの水と２０ｍＬのブラインで洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇカラム、０〜４％メタノール／ジクロロメタン
で勾配溶出）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（５−（シクロプロパ
ンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラー
ト（０．２５２ｇ、７１％収率）を琥珀色のガラス状フィルムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ
、ｐｏｓ．イオン）ｍ／ｚ：５２１／５２３。
【０４３４】
【化８５】
2019048833.tif 000257
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（５−（シクロプロパンカルボキサミド）ピ
リジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．１３７ｇ、０．７３６ｍｍ
ｏｌ）、２−クロロ−４−（５−（シクロプロパンカルボキサミド）−ピリジン−３−イ
ル）安息香酸（０．２１２ｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（０．１２９ｍＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）で混合し、続け
て、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロホスフェート（０．３８１ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ）を混合して褐
色溶液を得た。これを１日撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、反応物を撹拌した。懸濁液
を６０ｍＬのジクロロメタンと２０ｍＬの水で希釈した。水相を分離し、１５ｍＬのジク
ロロメタンで抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬの水と２０ｍＬのブラインで洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ５０ｇカラム、０〜４％メタノール／ジクロロメタン
で勾配溶出）で精製してｔｅｒｔ−ブチル４−（２−クロロ−４−（５−（シクロプロパ
ンカルボキサミド）−ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシラ
ート（０．４５４ｇ、１４０％）を琥珀色ガラスとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．イ
オン）ｍ／ｚ：４８５／４８７。
【０４３５】
【化８６】
2019048833.tif 000258
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−
１−カルボキシラート
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ
］ピリジン（８００ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２２ｇ
、５．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（５５ｍｇ、０．４
５ｍｍｏｌ、０．１２当量）、ＴＥＡ（７５６ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ、２．００当量）
およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２０℃で１８時間撹拌
した。得られた溶液を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３ｘ２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した
。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。これにより１．
１８ｇ（９５％）の標記化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３
１２，３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
【化８７】
2019048833.tif 000259
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモ−２−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ）メ
チル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシラート
５０ｍＬの丸底フラスコに、（５−ブロモ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イ
ル）メタノール（６００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２
０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．７３当量）、ＴＥＡ（８００ｍｇ
、７．９１ｍｍｏｌ、２．９９当量）、４−ジメチルアミノピリジン（３２ｍｇ、０．２
６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を加えた。得られた溶液を２５℃で４時間撹拌した。混合物
を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、３＊３０ｍＬの水と３０ｍＬのブラインで洗浄し
た。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。これにより６００ｍｇ
（粗製）の標記化合物を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）４２９、４２７
［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
【化８８】
2019048833.tif 000260
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カル
バマート
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−（３−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ア
ミン（５００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中
溶液、（Ｂｏｃ）２Ｏ（９１６ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、２．００当量）、４−ジメチル
アミノピリジン（２５．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＥＡ（６３６．
５ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌
した。その後、反応混合物を１００ｍＬの水に注ぎ込み、２ｘ１００ｍＬのジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。こ
れにより７１０ｍｇ（１００％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（３−ブロモフェニル）
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバマートを褐色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、
ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
【化８９】
2019048833.tif 000261
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラ
ート
５０ｍＬの丸底フラスコに、３−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（７００
ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（
１．５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、２．１１当量）、ＴＥＡ（１ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、３．
０４当量）、４−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１０当量
）を加えた。得られた溶液を２５℃４時間撹拌した。得られた混合物を５０ｍｌの水に注
ぎ込み、抽出し、真空下で濃縮した。これにより１ｇ（粗製）の標記化合物を赤色油とし
て得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：３１５、３１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
【化９０】
2019048833.tif 000262
ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバマー
ト
５０ｍＬの丸底フラスコに、５−ブロモ−１，２−ベンゾオキサゾール−３−アミン（
１ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（
２．１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、２．０５当量）、４−ジメチルアミノピリジン（５７ｍｇ
、０．４７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＴＥＡ（１．４ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ、２．９
５当量）を加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物を３０ｍｌの
水と３ｘ３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、真空下で濃縮し
た。これにより６５０ｍｇ（粗製）の標記化合物を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ
、ｍ／ｚ）：３１３、３１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
【化９１】
2019048833.tif 000263
２−クロロ−６−フルオロキナゾリン
窒素不活性雰囲気でパージ後、その雰囲気で維持された１００ｍＬの丸底フラスコに、
２，４−ジクロロ−６−フルオロキナゾリン（１ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）
、ブライン（２３ｍＬ）、ジクロロメタン（２５ｍＬ）、アンモニア水和物（２ｍＬ）、
Ｚｎ（０．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。得られた混合物を油浴中、
５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２ｘ１
００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせて真空下で濃縮した。残渣を以下
の条件のＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ［（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ−１）：カラム、シリカゲル
；移動相、ＥＡ：ＰＥ＝１００％〜６０％：４０分以内；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍ］で
精製した。これにより０．３５ｇ（３５％）の標記化合物を黄色固体として得た。ＬＣ−
ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
【化９２】
2019048833.tif 000264
６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−オール
５ｍＬの密封チューブに、メチル４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（３００ｍｇ、１
．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチルヒドラジン（７１．４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ
、１．２０当量）、ＤＭＡ（２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を砂浴中、１５０℃で一晩
撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を１０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３ｘ１０ｍＬの
Ｈ２Ｏと１ｘ２０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を真空下で濃縮した。これにより２
２５ｍｇ（７７％）の６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−オールをオフ
ホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、ｍ／ｚ）：２２７，２２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
【化９３】
2019048833.tif 000265
６−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール
６−ブロモインドール（２．９４ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）の氷水浴中で冷却した無
水ＤＭＦ（４５ｍＬ）中溶液に、Ｎ２中でＮａＨ（０．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．２当
量）を何度かに分けて加えた。混合物をさらに２０分撹拌し、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（１．４ｍ
Ｌ、１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。反応混合物を室温に暖め、１時間撹拌後、
氷で急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水（２ｘ）とブライン（２ｘ）で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜２
０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製して標記化合物を
白色固体（０．９４ｇ、２３％）として得た。
【０４４３】
ＦＡＳＮ阻害剤用酵素アッセイ
３８４ウエル黒色プレートでアッセイ行い、本明細書で開示の化合物それぞれによるＦ
ＡＳＮ活性の阻害に関し測定した。各ウエルのアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ
ｐＨ＝７．３、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭアスコルビン酸塩、１００ｍＭ  ＮａＣｌ
および０．０４％トリトンＸ−１００）中に、２５０ｎＬ分取量の化合物と１０μＬの４
０ｎＭＦＡＳＮ酵素を加え、２５℃で６０分間インキュベートした。プレートを短時間遠
心分離後、１０μＬの基質混合物（アッセイ緩衝液中の２０μＭアセチル−ＣｏＡ、６０
μＭマロニル−ＣｏＡ、および１００μＭ  ＮＡＤＰＨ）を各ウエルに加えた。反応を２
５℃で９０分間保持した。その後、１０μＬの５０／５０エタノール／Ｈ２Ｏ溶液中の９
０μＭ７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジルフェニル）−４−メチルクマリン
を加えることにより反応を停止した。アッセイプレートを２５℃で１５分間インキュベー
トして、３６０ｎｍおよび５３０ｎｍのそれぞれ励起および発光波長のプレートリーダー
で読み取った。用量反応曲線を４パラメータロジスティック方程式に当てはめることによ
り、特定の化合物のＩＣ５０を計算した。
【０４４４】
結果
表２−１には、ＩＣ５０＜０．５μＭの化合物を記載する。
表２−２には、ＩＣ５０≧０．５μＭかつ＜５．０μＭの化合物を記載する。
表２−３には、ＩＣ５０≧５．０μＭの化合物を記載する。
さらに、分子量、イオン質量分析法の結果、ＨＰＬＣ保持時間、および化合物の合成に使
用した方法も記載した。
【表２】
2019048833.tif 000266
2019048833.tif 000267
2019048833.tif 000268
2019048833.tif 000269
2019048833.tif 000270
2019048833.tif 000271
2019048833.tif 000272
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2019048833.tif 000274
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2019048833.tif 000285
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2019048833.tif 000287
2019048833.tif 000288
2019048833.tif 000289
【０４４５】
【表３】
2019048833.tif 000290
2019048833.tif 000291
2019048833.tif 000292
2019048833.tif 000293
【０４４６】
【表４】
2019048833.tif 000294
2019048833.tif 000295
2019048833.tif 000296
2019048833.tif 000297
【０４４７】
ＦＡＳＮ阻害剤用細胞増殖アッセイ
細胞増殖アッセイを使ってＦＡＳＮ阻害剤の培養癌細胞増殖に与える効果を調査した。
ＰＣ３細胞を標準的培地（１０％ウシ胎仔血清、１Ｘ  ＭＥＭ非必須アミノ酸および１Ｘ
ペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＦ１２Ｋ培地）で維持した。２０００〜３０
００細胞／１００μＬ／ウエルを９６ウエル透明培養プレートに播種した。接着させるた
めに、細胞を５％ＣＯ２中、３７℃で一晩インキュベートした。細胞培地を取り除き、１
０％低脂質血清および化合物を含むＦ１２Ｋ培地と置換した。最終ＤＭＳＯ濃度は０．１
％である。細胞を５％ＣＯ２下、３７℃で４日間維持した。細胞の生存率をＭＴＴアッセ
イにより決定した。用量反応曲線を４パラメータロジスティック方程式に当てはめること
により、特定の化合物のＩＣ５０を計算した。
【０４４８】
結果
表３−１には、ＩＣ５０＜０．５μＭの化合物を記載する。
表３−２には、ＩＣ５０≧０．５μＭの化合物を記載する。
さらに、分子量、イオン質量分析法の結果、ＨＰＬＣ保持時間、および化合物の合成に使
用した方法も記載する。
【表５】
2019048833.tif 000298
2019048833.tif 000299
2019048833.tif 000300
2019048833.tif 000301
2019048833.tif 000302
2019048833.tif 000303
2019048833.tif 000304
【表６】
2019048833.tif 000305
【０４４９】
上述の具体的実施形態と併せて本発明を記載してきたが、同業者にはそれらの多くの代替形態、修正形態、およびそのほかの変形形態が明らかであろう。このような代替形態、修正形態および変形形態の全てが、本発明の趣旨および範囲に入ることが意図されている。
【０４５０】
本発明の好ましい実施形態においては、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉ：
【化１】
2019048833.tif 000306
［式中、
Ｒ１は、未置換のまたは−ＣＨ３もしくは−ＣＨｚＦ３−ｚで置換されたＣ１−Ｃ３ヒドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−Ｒｐ、−ＯＲｐ、−ＮＨＲｐ、および−ＮＲｐＲｐ１からなる群より選択される置換基で置換された５員シクロアルキル、または３もしくは４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記３または４員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員はＯ、Ｓ、もしくはＮから独立に選択され、（ｉｉ）前記３または４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは未置換であるかまたは重水素、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、および−ＮＲａＲａ１からなる群より選択される置換基で任意に置換されており；
Ｌは、５〜１０員単環式または二環式アルキルもしくはヘテロアルキルであり、（ｉ）前記５〜１０員単環式または二環式ヘテロアルキルのヘテロ原子環員はＯ，Ｓ，もしくはＮから独立に選択され、（ｉｉ）前記５〜１０員単環式または二環式アルキルもしくはヘテロアルキルのそれぞれは未置換であるかまたは重水素および−Ｒｂからなる群より選択される置換基で任意に置換されており；
ＡおよびＢは、独立にＯまたはＳであり；
Ａｒ１は４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳまたはＯから独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは、重水素、ハロ、アルキル、−ＣＨｚＦ３−ｚ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル，アミノ，アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されており、ただし、２つの隣接する環ヘテロ原子が両方共Ｓまたは両方共Ｏであることはなく；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳもしくはＯから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（ＳＯ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロアルキル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じもしくは異なってもよい１つまたは複数の置換基で任意に置換されており；
ＲｐおよびＲｐ１は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲａ１は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシル−アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ｚは、０、１または２である］
の構造を含む脂肪酸合成酵素阻害剤および薬学的に許容可能なその塩。
（項２）
式Ｉ：
【化２】
2019048833.tif 000307
［式中、
Ｒ１は、未置換のまたは−ＣＨ３もしくは−ＣＨｚＦ３−ｚで置換されたＣ１−Ｃ３ヒドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−Ｒｐ、−ＯＲｐ、−ＮＨＲｐ、および−ＮＲｐＲｐ１からなる群より選択される置換基で置換された５員シクロアルキル、または３もしくは４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記３または４員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員はＯ、Ｓ、もしくはＮから独立に選択され、（ｉｉ）前記３または４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは未置換であるかまたは重水素、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、および−ＮＲａＲａ１からなる群より選択される置換基で任意に置換されており；
Ｌは、５〜１０員単環式または二環式アルキルもしくはヘテロアルキルであり、（ｉ）前記５〜１０員単環式または二環式ヘテロアルキルのヘテロ原子環員はＯ，Ｓ，もしくはＮから独立に選択され、（ｉｉ）前記５〜１０員単環式または二環式アルキルもしくはヘテロアルキルのそれぞれは未置換であるかまたは重水素および−Ｒｂからなる群より選択される置換基で任意に置換されており；
ＡおよびＢは、独立にＯまたはＳであり；
Ａｒ１は４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳまたはＯから独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは、重水素、ハロ、アルキル、−ＣＨｚＦ３−ｚ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル，アミノ，アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシ、もしくは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されており、ただし、２つの隣接する環ヘテロ原子が両方共Ｓまたは両方共Ｏであることはなく；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳもしくはＯから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（ＳＯ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロアルキル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じもしくは異なってもよい１つまたは複数の置換基で任意に置換されており；
ＲｐおよびＲｐ１は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲａ１は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｂは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシル−アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ｚは、０、１または２である］
の化合物および薬学的に許容可能なその塩であって、
さらに、Ｒ２は、置換または未置換型の
【化３】
2019048833.tif 000308
［式中、ＸはＮまたはＣＨである］ではなく；Ｒ１が、位置１で、
【化４】
2019048833.tif 000309
に結合した
【化５】
2019048833.tif 000310
であり、かつＸ１とＸ２が独立にＮまたはＣ−Ｒｚであり、かつＲｙおよびＲｚが任意の置換基である場合、Ｒｘはアルキニル、アルケニル、アリール、５〜１４員ヘテロ環式、５〜１４員ヘテロ芳香族環、または４〜９員炭素環を含まず；Ｒ２が、
【化６】
2019048833.tif 000311
の場合、Ａｒ１は置換または未置換型の
【化７】
2019048833.tif 000312
ではなく；
また、Ａｒ１が置換または未置換型の５員ヘテロアリールの場合、Ａｒ１は、
【化８】
2019048833.tif 000313
である、化合物および薬学的に許容可能なその塩。
（項３）
Ｒ１が：
【化９】
2019048833.tif 000314
からなる群より選択される、上記項１に記載の化合物。
（項４）
Ｒ１が、
【化１０】
2019048833.tif 000315
である、上記項２に記載の化合物。
（項５）
Ｒ１が、
【化１１】
2019048833.tif 000316
からなる群より選択される、上記項２に記載の化合物。
（項６）
ＡおよびＢがＯである、上記項２に記載の化合物。
（項７）
Ｌが、
【化１２】
2019048833.tif 000317
であり、ｍが、１、２、または３であり、ｎが、０、１、２、または３である、上記項２に記載の化合物。
（項８）
Ｌが、
【化１３】
2019048833.tif 000318
である、上記項７に記載の化合物。
（項９）
Ｌが、
【化１４】
2019048833.tif 000319
である、上記項７に記載の化合物。
（項１０）
Ａｒ１が、置換または未置換５〜６員単環式アリールもしくはヘテロアリールである、上記項２に記載の化合物。
（項１１）
Ａｒ１が置換または未置換５員単環式アリールもしくはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが独立にＳまたはＮである１または２個のヘテロ原子を有する、上記項１０に記載の化合物。
（項１２）
Ａｒ１が置換または未置換型の
【化１５】
2019048833.tif 000320
である、上記項１１に記載の化合物。
（項１３）
Ａｒ１が置換または未置換６員単環式アリールもしくはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールがＮである１もしくは２個のヘテロ原子を有する、上記項１０に記載の化合物。
（項１４）
Ａｒ１が、
【化１６】
2019048833.tif 000321
であり、式中、Ｐｈ１が、フェニル、ピリジニル、ピラジニル、またはピリミジニルであり、Ｒｅが、Ｈ、ハロ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである、上記項１３に記載の化合物。（項１５）
Ａｒ１が置換または未置換型の
【化１７】
2019048833.tif 000322
である、上記項１４に記載の化合物。
（項１６）
Ａｒ１が、
【化１８】
2019048833.tif 000323
である、上記項１４に記載の化合物。
（項１７）
Ａｒ１が、
【化１９】
2019048833.tif 000324
である、上記項１６に記載の化合物。
（項１８）
Ａｒ１が、置換または未置換９員６，５−二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが、独立にＯ、ＳまたはＮである１１、２、または３個のヘテロ原子を有する、上記項２に記載の化合物。
（項１９）
Ａｒ１が、
【化２０】
2019048833.tif 000325
である、上記項１８に記載の化合物。
（項２０）
Ｒ２が置換または未置換単環もしくは二環式５〜１０員アリールもしくはヘテロアリールである、上記項２に記載の化合物。
（項２１）
Ｒ２が置換または未置換単環６員アリールである、上記項２０に記載の化合物。
（項２２）
Ｒ２が、
【化２１】
2019048833.tif 000326
2019048833.tif 000327
2019048833.tif 000328
2019048833.tif 000329
である、上記項２１に記載の化合物。
（項２３）
Ｒ２が、置換または未置換二環式８〜１０員アリールもしくは８〜１０員ヘテロアリールである、上記項２０に記載の化合物。
（項２４）
Ｒ２が置換または未置換８員５，５二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子が独立にＯ、Ｓ、もしくはＮである、上記項２３に記載の化合物。
（項２５）
Ｒ２が置換または未置換型の
【化２２】
2019048833.tif 000330
である、上記項２４に記載の化合物。
（項２６）
Ｒ２が置換または未置換９員６，５二環式ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが１、２、３、または４個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子が独立にＯ、Ｓ、またはＮである、上記項２０に記載の化合物。
（項２７）
Ｒ２が置換または未置換型の
【化２３】
2019048833.tif 000331
2019048833.tif 000332
2019048833.tif 000333
である、上記項２６に記載の化合物。
（項２８）
Ｒ２が置換または未置換１０員６，６二環式アリールもしくはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロ原子がＯ、Ｓ、もしくはＮである、上記項２０に記載の化合物。
（項２９）
Ｒ２が置換または未置換型の
【化２４】
2019048833.tif 000334
である、上記項２８に記載の化合物。
（項３０）
式Ｉ−Ａ：
【化２５】
2019048833.tif 000335
［式中、
Ｒ１は、未置換のまたは−ＣＨ３もしくは−ＣＨｚＦ３−ｚで置換されたＣ１−Ｃ３ヒドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−Ｒｐ、−ＯＲｐ、−ＮＨＲｐ、および−ＮＲｐＲｐ１からなる群より選択される置換基で置換された５員シクロアルキル、または３もしくは４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記３または４員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員はＯ、Ｓ、もしくはＮから独立に選択され、（ｉｉ）前記３または４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは未置換であるかまたは重水素、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、および−ＮＲａＲａ１からなる群より選択される置換基で任意に置換されており；
Ａｒ１は４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１０員単環式、二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳまたはＯから独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記４〜１０員単環式または二環式アリール、もしくはヘテロアリールのそれぞれは、未置換であるかまたは、重水素、ハロ、アルキル、−ＣＨｚＦ３−ｚ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル，アミノ，アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシもしくは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じでも異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されており、ただし、２つの隣接する環ヘテロ原子が両方共Ｓまたは両方共Ｏであることはなく；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳもしくはＯから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（ＳＯ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロアルキル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じもしくは異なってもよい１つまたは複数の置換基で任意に置換されており；
ＲｐおよびＲｐ１は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲａ１は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ｚは、０、１または２である］
の化合物および薬学的に許容可能なその塩。
（項３１）
Ｒ１が、
【化２６】
2019048833.tif 000336
である、上記項３０に記載の化合物。
（項３２）
式Ｉ−Ｂ：
【化２７】
2019048833.tif 000337
［式中、
Ａｒ１は、４〜１０員単環式または二環式アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１０員単環式または二環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳまたはＯから独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記４〜１０員単環式または二環式アリールもしくはヘテロアリールのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、アルキル、−ＣＨｚＦ３−ｚ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル−、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アルコキシもしくは（アルコキシアルキル）アミノ−、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−アリール、および−ヘテロアリールからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい１つまたは複数の置換基で任意に独立に置換されており、ただし、２つの隣接する環ヘテロ原子が両方共Ｓまたは両方共Ｏであることはなく；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、または三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳまたはＯから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−、ヒドロキシルヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（ＳＯ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロアルキル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じまたは異なる１つまたは複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒｃは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ｚは、０、１または２である］
の化合物および薬学的に許容可能なその塩。
（項３３）
式Ｉ−Ｃ：
【化２８】
2019048833.tif 000338
「式中、
Ｒ１は、未置換のまたは−ＣＨ３もしくは−ＣＨｚＦ３−ｚで置換されたＣ１−Ｃ３ヒドロキシル−アルキル、未置換のまたは重水素、−Ｒｐ、−ＯＲｐ、−ＮＨＲｐ、および−ＮＲｐＲｐ１からなる群より選択される置換基で置換された５員シクロアルキル、または３もしくは４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記３または４員ヘテロシクロアルキルのヘテロ原子環員は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立に選択され、（ｉｉ）前記３または４員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、−Ｒａ、−ＯＲａ、−ＮＨＲａ、および−ＮＲａＲａ１からなる群より選択される置換基で任意に置換されており；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳまたはＯから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシル−アルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−、ヒドロキシル−ヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（ＳＯ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロアルキル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい１つまたは複数の置換基で任意に置換されており；
ＲｐおよびＲｐ１は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ＲａおよびＲａ１は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
Ｒｑは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり；
ｚは、０、１または２である］
の化合物および薬学的に許容可能なその塩。
（項３４）
Ｒ１が、
【化２９】
2019048833.tif 000339
である、上記項３３に記載の化合物。
（項３５）
式Ｉ−Ｄ：
【化３０】
2019048833.tif 000340
［式中、
Ｒ１’は、ＯＨまたはＮＨ２であり；
Ｒ２は、Ｈまたは４〜１５員単環式、二環式、もしくは三環式アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルであり、（ｉ）前記４〜１５員単環式、二環式、または三環式ヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＳまたはＯから独立に選択される１、２、３、４、５、６、７、もしくは８個のヘテロ原子を有し、（ｉｉ）前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル−、ヒドロキシルシクロアルキル−、ヒドロキシルヘテロシクロアルキル−、ヒドロキシル−アリール−、ヒドロキシル−ヘテロアリール−、アミノ、アミノアルキル、（アミノ）アルコキシ−、−ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、−アルキル、アルコキシ−、−アルケニル、−アルキニル、アリールオキシ−、（アルコキシアルキル）アミノ−、−シクロアルキル、−ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｏ（アルキル）、−Ｏ（シクロアルキル）、−Ｏ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、ＯＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、−ＮＨ（ＣＯ）シクロアルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）、−ＮＨ（ＳＯ２）アルキル、−ＮＨ（ＳＯ２）アリール、−ＮＨ（ＳＯ２）ヘテロアリール、−Ｎ（ＳＯ２）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、（アリール）アルキル−、−ヘテロアリール、（ヘテロアリール）アルキル−、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロアルキル）、メチレンジオキシ、−ＣＨｚＦ３−ｚ、−ＯＣＨｚＦ３−ｚ、および−アルコキシからなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい１つまたは複数の置換基で任意に置換されており；
Ｒｄは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
Ｒｑは、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルであり、
ｚは、０、１または２である］
の化合物および薬学的に許容可能なその塩。
（項３６）
Ｒ２が、
未置換のまたは重水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロアルキル）からなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい１つまたは複数の置換基で任意に置換された６員アリールであるか、または
Ｎ、ＳもしくはＯから独立に選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する９員二環式ヘテロアリールであり、
前記ヘテロアリールのそれぞれは、未置換であるかまたは重水素、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−Ｒｄ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｄ−（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ２（ＣＯ）シクロアルキル−、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ（Ｒｄ）−Ｓ（Ｏ２）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒｄ）シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ）（シクロアルキル）からなる群より独立に選択される同じまたは異なってもよい１つまたは複数の置換基で任意に置換されている、上記項３５に記載の化合物。
（項３７）
下表１から選択される化合物。
【表１】
2019048833.tif 000341
2019048833.tif 000342
2019048833.tif 000343
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2019048833.tif 000472
2019048833.tif 000473
（項３８）
治療有効量の上記項２に記載の少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
（項３９）
治療有効量の上記項２に記載の少なくとも１つの化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することにより、患者の脂肪酸合成酵素（「ＦＡＳＮ」）を阻害する方法。
（項４０）
治療有効量の上記項３８に記載の医薬組成物を投与することにより、患者のＦＡＳＮを阻害する方法。
（項４１）
治療有効量の少なくとも１つの上記項２に記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩を投与することにより、患者のＦＡＳＮを阻害することによる前記患者の疾患または状態の治療、予防、抑制、または除去方法であって、前記疾患または状態が、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス性感染症、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純疱疹、炎症性障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主病、脳血管発作、粥状動脈硬化症、糸球体腎炎、代謝症候群、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平上皮癌、腎臓癌、尿道および膀胱癌、頭頚部癌、脳および中枢神経系癌、肥満症、ウイルス性感染症、ならびに糖尿病からなる群より選択される方法。
（項４２）
治療有効量の上記項３８に記載の組成物を投与して患者のＦＡＳＮを阻害することによる前記患者の疾患または状態の治療方法であって、前記疾患または状態が、癌、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、膀胱癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、ホジキン病、ウイルス性感染症、ヒト免疫不全ウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、単純疱疹、炎症性の障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、移植片対宿主病、アルツハイマー病、脳血管発作、粥状動脈硬化症、糸球体腎炎、代謝症候群、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫、扁平上皮癌、腎臓癌、尿道および膀胱癌、頭頚部癌、脳および中枢神経系癌、肥満症、ウイルス性感染症、および糖尿病からなる群より選択される方法。
（項４３）
前記疾患が癌である、上記項４２に記載の方法。
（項４４）
前記癌が、白血病、リンパ腫、卵巣癌、乳癌、子宮癌、結腸癌、子宮頸癌、肺癌、前立腺癌、皮膚癌、ＣＮＳ癌、膀胱癌、膵臓癌およびホジキン病からなる群より選択される、上記項４３に記載の方法。
（項４５）
前記疾患がウイルス性感染症である、上記項４２に記載の方法。
（項４６）
前記疾患が肥満症である、上記項４２に記載の方法。
（項４７）
前記疾患が糖尿病である、上記項４２に記載の方法。
（項４８）
治療有効量の１つまたは複数の追加の治療薬をさらに含む、上記項３８に記載の医薬組成物。
（項４９）
前記１つまたは複数の追加の治療薬が、細胞傷害性薬物、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキリトレセート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、ティピファニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標））、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８、１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ（登録商標）、タルセバ（登録商標）、Ｃ２２５、グリベック（登録商標）、イントロン（登録商標）、ペグイントロン（登録商標）、アロマターゼ組み合わせ、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンリン酸塩、ロイコビリン、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標））、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン（商標）、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン、アナストロゾール、レトラゾール（ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、アービタックス、リポソーム製剤、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、ロイコボリン、デキサメタゾン、ビカルタミド、カルボプラチン、クロランブシル、シスプラチン、レトロゾール、およびメゲストロール、バルルビシン、からなる群より選択される、上記項４８に記載の医薬組成物。
（項５０）
治療有効量の少なくとも１つの上記項３７に記載の化合物，または薬学的に許容可能なその塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物。
（項５１）
治療有効量の少なくとも１つの上記項３７に記載の化合物，または薬学的に許容可能なその塩を投与することにより、患者の脂肪酸合成酵素（「ＦＡＳＮ」）を阻害する方法。