(57)【要約】【課題】Ｘ線造影剤としても使用可能な超音波造影剤を提供すること。【解決手段】トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー、水、及び、微小気泡を含む超音波診断用造影剤。【選択図】図２
2019048779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー
（２）水、及び
（３）微小気泡
を含む超音波診断用造影剤。
【請求項２】
前記（１）トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーが下記一般式（Ｉ）
【化１】
2019048779.tif 000006
（式中
Ａ、Ｂ及びＤは、同一でも異なってもよく、−ＣＯＮ（Ｒ）Ｒ１、又は、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ２であり、
Ｒは、水素原子、又は、直鎖若しくは分岐の、置換若しくは非置換のＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ１は、水素原子、直鎖若しくは分岐の、置換若しくは非置換のＣ１〜６アルキル基、又は、炭水化物残基であり、
Ｒ２は、直鎖又は分岐の、置換若しくは非置換のＣ１〜６アルキル基であり、
Ｅは、同一でも異なってもよく、−ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、及び、−Ｎ（ＣＯＲ３）−からなる群から選択され、Ｒは上記のとおりであり、Ｒ３は、水素原子、又は、置換若しくは非置換のＣ１〜３アルキル基であり、
Ｘは、共有結合、又は、直鎖若しくは分岐の、置換若しくは非置換のＣ１〜８アルキレン基であり、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を鎖中に有してもよい）
で表される、請求項１記載の超音波診断用造影剤。
【請求項３】
子宮卵管造影検査用である、請求項１又は２記載の超音波診断用造影剤。
【請求項４】
前記（１）トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーが、イオトロラン、イオデシモール、イオジキサノール、イオフォルミノール、イオシメノール及びイオタスルから選ばれる少なくとも１種である、請求項１乃至３のいずれかに記載の超音波診断用造影剤。
【請求項５】
ヨウ素濃度が１５０〜４００ｍｇ／ｍｌである、請求項１乃至４のいずれかに記載の超音波診断用造影剤。
【請求項６】
１気圧及び３７℃での粘稠度が１〜１０ｍＰａ・ｓである、請求項１乃至５のいずれかに記載の超音波診断用造影剤。
【請求項７】
ｐＨが６〜９である、請求項１乃至６のいずれかに記載の超音波診断用造影剤。
【請求項８】
エデト酸塩を更に含む、請求項１乃至７のいずれかに記載の超音波診断用造影剤。
【請求項９】
前記エデト酸塩がエデト酸カルシウムナトリウムである、請求項８記載の超音波診断用造影剤。
【請求項１０】
水溶性無機塩を更に含む、請求項１乃至９のいずれかに記載の超音波診断用造影剤。
【請求項１１】
前記水溶性無機塩が炭酸水素ナトリウム及び／又は塩化ナトリウムである、請求項１０記載の超音波診断用造影剤。
【請求項１２】
界面活性剤を含まない、請求項１乃至１１のいずれかに記載の超音波診断用造影剤。
【請求項１３】
前記微小気泡が空気からなる、請求項１乃至１２のいずれかに記載の超音波診断用造影剤。
【請求項１４】
前記微小気泡が１〜１０容量％の範囲の量である、請求項１乃至１３のいずれかに記載の超音波診断用造影剤。
【請求項１５】
（１）トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー、及び
（２）水
を含む組成物に（３）微小気泡の形態の気体を混入することを特徴とする、超音波診断用造影剤の調製方法。
【請求項１６】
前記組成物の温度が３６℃以上である、請求項１５記載の調製方法。
【請求項１７】
前記混入が、前記気体と接触する前記組成物の流動化、及び／又は、前記組成物に前記気体を飽和溶解量以上溶解させた後の前記組成物への振動付与によって行われる、請求項１５又は１６記載の調製方法。
【請求項１８】
（１）トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー
（２）水、及び
（３）微小気泡
を含む、超音波診断用造影に使用するための組成物。
【請求項１９】
（１）トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー
（２）水、及び
（３）微小気泡
を含む組成物の、超音波診断用造影剤の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、超音波診断用造影剤に関し、特に、Ｘ線造影剤としても使用可能な超音波診断用造影剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、人体の所定部位に様々な方向からＸ線を照射して、透過したＸ線を検出し、当該部位に対するＸ線の吸収差をコンピュータが数学的技法を用いて再構成して画像化するＣＴ（Computed Tomography：コンピュータ断層撮影）が汎用されている。
【０００３】
ＣＴの特徴の１つはＸ線を用いることであるが、似たような密度を有する組織はＸ線による画像化だけでは区別することのが難しい。したがって、検査対象組織と周囲の組織との間に人為的なコントラスト差を与えるために造影剤を用いて血管撮影、コンピューター断層撮影における造影、尿路撮影、子宮卵管造影等の検査が行われている。
【０００４】
そこで、これまでに、Ｘ線吸収率の高いヨウ素に基づく各種のＸ線造影剤が開発されてきた（特許文献１等）。
【０００５】
一方、超音波も医学的画像診断の分野で広く利用されている。超音波を利用した医学的画像診断では、超音波を人体内に照射し、人体組織で反射された超音波を受信することによって再構成された画像に基づき診断を行う。この画像によって、医師等は人体内部の組織の様子を観察することができる。
【０００６】
超音波の音響特性は異なる物質の境界面（例えば、固体と液体の界面、液体と気体の界面）で大きく変化する。したがって、前記境界面からの超音波信号を用いれば鮮明な診断画像を得ることができる。そのために、様々な材料が超音波造影剤として研究されてきたが、その中でも微小気泡に基づく超音波造影剤は、周囲の生体組織と著しく音響特性が異なり、超音波の散乱特性に優れており、心エコー図検査における心臓血管の造影、ドプラ検査における心臓血管、頭・頸部、躯幹部・四肢の造影、子宮卵管エコー図検査における造影に用いられている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第３０５４６６０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、Ｘ線造影剤及び超音波造影剤の両方として使用できる造影剤は知られていない。そのような造影剤は一回の投与でＸ線診断及び超音波診断の両方が可能となるので、より正確な診断を行うことができ、また、患者の負担も少ない。さらに、そのような造影剤は、Ｘ線診断画像及び超音波診断画像とのフュージョン表示を行うことを可能とするので、治療の補助、治療効果の判定などに特に有用である。
【０００９】
本発明は、Ｘ線造影剤としても使用可能な超音波造影剤を提供することをその目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の目的は、
（１）トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー
（２）水、及び
（３）微小気泡
を含む超音波診断用造影剤によって達成される。
【００１１】
前記（１）トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーは下記一般式（Ｉ）
【化１】
2019048779.tif 000003
（式中
Ａ、Ｂ及びＤは、同一でも異なってもよく、−ＣＯＮ（Ｒ）Ｒ１、又は、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ２であり、
Ｒは、水素原子、又は、直鎖若しくは分岐の、置換若しくは非置換のＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ１は、水素原子、直鎖若しくは分岐の、置換若しくは非置換のＣ１〜６アルキル基、又は、炭水化物残基であり、
Ｒ２は、直鎖又は分岐の、置換若しくは非置換のＣ１〜６アルキル基であり、
Ｅは、同一でも異なってもよく、−ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、及び、−Ｎ（ＣＯＲ３）−からなる群から選択され、Ｒは上記のとおりであり、Ｒ３は、水素原子、又は、置換若しくは非置換のＣ１〜３アルキル基であり、
Ｘは、共有結合、又は、直鎖若しくは分岐の、置換若しくは非置換のＣ１〜８アルキレン基であり、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を鎖中に有してもよい）
で表されるものが好ましい。
【００１２】
本発明の超音波診断用造影剤は子宮卵管造影検査用であることが好ましい。
【００１３】
前記（１）トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーとして、イオトロラン、イオデシモール、イオジキサノール、イオフォルミノール、イオシメノール及びイオタスルから選ばれる少なくとも１種を使用することが好ましい。
【００１４】
本発明の超音波診断用造影剤のヨウ素濃度は１５０〜４００ｍｇ／ｍｌであることが好ましい。
【００１５】
本発明の超音波診断用造影剤の粘稠度は１気圧及び３７℃で１〜１０ｍＰａ・ｓであることが好ましい。
【００１６】
本発明の超音波診断用造影剤のｐＨは６〜９であることが好ましい。
【００１７】
本発明の超音波診断用造影剤は、エデト酸塩を更に含むことが好ましい。
【００１８】
前記エデト酸塩はエデト酸カルシウムナトリウムであることが好ましい。
【００１９】
本発明の超音波診断用造影剤は水溶性無機塩を更に含むことが好ましい。
【００２０】
前記水溶性無機塩は炭酸水素ナトリウム及び／又は塩化ナトリウムであることが好ましい。
【００２１】
本発明の超音波診断用造影剤は界面活性剤を含まないことが好ましい。
【００２２】
前記微小気泡は空気からなることが好ましい。
【００２３】
本発明の超音波診断用造影剤に含まれる微小気泡は１〜１０容量％の範囲の量であることが好ましい。
【００２４】
本発明は、トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー及び水を含む組成物に微小気泡の形態の気体を混入することを特徴とする超音波診断用造影剤の調製方法にも関する。
【００２５】
前記組成物の温度は３６℃以上であることが好ましい。
【００２６】
前記混入は、前記気体と接触する前記組成物の流動化、及び／又は、前記組成物に前記気体を飽和溶解量以上溶解させた後の前記組成物への振動付与によって行われることが好ましい。
【００２７】
また、本発明は、トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー、水、及び、微小気泡を含む、超音波診断用造影に使用するための組成物にも関する。
【００２８】
更に、本発明は、超音波診断用造影剤の製造のための、トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー、水、及び、微小気泡を含む組成物の使用にも関する。
【発明の効果】
【００２９】
本発明の超音波診断用造影剤はＸ線造影剤としても使用可能である。
【００３０】
本発明の超音波診断用造影剤は子宮卵管造影検査用に使用することができる。また、心エコー図検査における心臓血管の造影、ドプラ検査における心臓血管、頭・頸部、躯幹部・四肢の造影等にも適応可能である。
【００３１】
本発明の超音波診断用造影剤を用いることにより、一回の投与で、Ｘ線診断及び超音波診断の両方が可能とするので、より正確な診断を行うことができ、また、患者の負担も少ない。さらに、Ｘ線診断画像及び超音波診断画像とのフュージョン表示を行うことにより、治療の補助、治療効果の判定を実施することができ、Ｘ線又は超音波のいずれかのみでは診断が困難な臓器・疾患などでの治療の有効性や検査効率の改善も期待できる。
【００３２】
更に、本発明の超音波診断用造影剤は、使用直前に微小気泡の形態の気体を混入して調製することができ、当該混入作業は人手で実施可能であるので、調製が容易である。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】実施例１の超音波診断用造影剤の調製を示す図である。
【図２】実施例１、比較例１、参考例１及び参考例２の超音波診断用造影剤の造影能を示す図である。
【図３】実施例２の心エコー図を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の造影剤は微小気泡を含んでいるために超音波造影剤として使用可能であり、また、Ｘ線造影性を有する所定の化合物を含んでいるためにＸ線造影剤としても使用可能である。
【００３５】
微小気泡を含む組成物は既知であるが、そのような組成物の全てが超音波造影剤として実用に耐える訳ではない。例えば、生理食塩水に微小気泡を含ませても微小気泡は迅速に大気中に散逸するので実際に超音波診断用造影剤として使用することは困難である。本発明では、Ｘ線造影性を有する所定の化合物及び水を含む組成物に微小気泡を含ませることにより、実用に耐える超音波診断用造影剤を提供する。
【００３６】
以下、本発明について詳述する。
【００３７】
（Ｘ線造影性を有する化合物）
【００３８】
本発明の造影剤はトリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーを含む。本発明の造影剤は１種類の前記ダイマーを含んでもよく、２種類以上の前記ダイマーを含んでもよい。本発明で使用されるトリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーはＸ線造影性を有する。
【００３９】
トリヨードベンゼン化合物は１つのベンゼン環に３つのヨウ素原子が結合した骨格を有する化合物であり、ベンゼン環の１，３，５−位又は２，４，６−位にヨウ素原子が結合することが好ましい。また、トリヨードベンゼン化合物に含まれるベンゼン環はヨウ素原子以外に各種の置換基を有することができる。
【００４０】
トリヨードベンゼン化合物のダイマーとは２つのトリヨードベンゼン化合物を連結基を介して結合させた骨格を有する２量体であり、１分子中に６個のヨウ素原子を含む。前記連結基の数は特に限定されるものではないが、１つであることが好ましい。また、前記連結基の種類も特に限定されるものではないが、加水分解性のないものが好ましい。
【００４１】
結合される２つのトリヨードベンゼン化合物は同一の種類であっても異なる種類のものであってもよいが、同一の種類であることが好ましい。
【００４２】
本発明で使用されるトリヨードベンゼン化合物のダイマーは、１気圧、２５℃の条件下で、水溶性であることが好ましい。ここで、水溶性とは１気圧、２５℃の条件下で、１０ｇの水に対して１ｍｇ以上の溶解度を示すことを意味しており、１０ｇの水に対して１０ｍｇ以上の溶解度が好ましく、１００ｍｇ以上の溶解度がより好ましく、１ｇ以上の溶解度が更により好ましい。
【００４３】
トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーは下記一般式（Ｉ）
【化２】
2019048779.tif 000004
（式中
Ａ、Ｂ及びＤは、同一でも異なってもよく、−ＣＯＮ（Ｒ）Ｒ１、又は、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ２であり、
Ｒは、水素原子、又は、直鎖若しくは分岐の、置換若しくは非置換のＣ１〜６アルキル基であり、
Ｒ１は、水素原子、直鎖若しくは分岐の、置換若しくは非置換のＣ１〜６アルキル基、又は、炭水化物残基であり、
Ｒ２は、直鎖又は分岐の、置換若しくは非置換のＣ１〜６アルキル基であり、
Ｅは、同一でも異なってもよく、−ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、及び、−Ｎ（ＣＯＲ３）−からなる群から選択され、Ｒは上記のとおりであり、Ｒ３は、水素原子、又は、置換若しくは非置換のＣ１〜３アルキル基であり、
Ｘは、共有結合、又は、直鎖若しくは分岐の、置換若しくは非置換のＣ１〜８アルキレン基であり、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を鎖中に有してもよい）
で表されるものが好ましい。本発明の造影剤は一般式（Ｉ）で表される１種類の化合物を含んでもよく、一般式（Ｉ）で表される２種類以上の化合物を含んでもよい。
【００４４】
本発明で使用されるトリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーは非イオン性である。すなわち、前記ダイマーはカルボキシ基等のイオン性基を含まない。そのために、本発明の造影剤はイオン性の造影剤よりも浸透圧が低い。したがって、本発明の造影剤はイオン性の造影剤よりも、血液脳関門の透過性亢進・破壊、血管拡張、血管痛等のリスクが低く、安全性が高いので好ましい。
【００４５】
置換基としては、ヒドロキシ基、アルコキシ基及びヒドロキシアルコキシ基からなる群から選択される少なくとも１つの置換基が好ましい。アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のＣ１〜４アルコキシ基が挙げられる。ヒドロキシアルコキシ基としては、ヒドロキシメトキシ基、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基等のヒドロキシＣ１〜４アルコキシ基が挙げられる。
【００４６】
したがって、置換のＣ１〜６アルキル基としては、例えば、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３等が挙げられる。
【００４７】
炭水化物残基としては、糖残基が好ましく、グルコース残基がより好ましい。
【００４８】
トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーとして、例えば、イオトロラン、イオデシモール、イオジキサノール、イオフォルミノール、イオシメノール及びイオタスルから選ばれる少なくとも１種を使用することができる。
【００４９】
トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーとしてはイオトランが更により好ましい。イオトロランを含む水溶液は低温の方がより粘稠度が高いが、本発明の造影剤はより体温に近い３０℃超においても優れた気泡維持性を発揮することができる。
【００５０】
（造影剤）
【００５１】
本発明の造影剤は、トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーと共に水を含む。本発明の造影剤は液状であり、水溶液の形態であることが好ましい。
【００５２】
本発明の超音波診断用造影剤のヨウ素濃度は１５０〜４００ｍｇ／ｍｌであることが好ましく、２５０〜３５０ｍｇ／ｍｌであることがより好ましく、３００ｍｇ／ｍｌであることが更により好ましい。
【００５３】
本発明の超音波診断用造影剤の粘稠度（粘度）は１気圧及び３７℃で１〜１０ｍＰａ・ｓであることが好ましく、４．０〜９．５ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、７．０〜９．０ｍＰａ・ｓであることが更により好ましい。
【００５４】
本発明の超音波診断用造影剤のｐＨは６〜９であることが好ましく、６．５〜８．５であることがより好ましく、６．５〜８．０であることが更により好ましい。
【００５５】
本発明の超音波診断用造影剤は、エデト酸塩を更に含むことが好ましい。エデト酸塩としては、例えば、ＥＤＴＡ、エデト酸カルシウムナトリウム等が挙げられるが、エデト酸カルシウムナトリウムがより好ましい。
【００５６】
本発明の超音波診断用造影剤は水溶性無機塩を更に含むことが好ましい。水溶性無機塩としては、例えば、２５℃の水中で解離可能なものが挙げられる。水溶液無機塩としては、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩が好ましく、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等がより好ましく、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム及びこれらの混合物が更により好ましい。
【００５７】
本発明の超音波診断用造影剤は界面活性剤を含まないことが好ましい。なお、「含まない」とは造影剤の総重量の０．１重量％未満の量、好ましくは０．０１重量％未満であることを意味しており、特に好ましくは全く含まれていないことを意味する。
【００５８】
界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤が挙げられる。
【００５９】
アニオン性界面活性剤のタイプは限定されないが、パルミチン酸等のＣ６〜３０脂肪酸又はその塩を挙げることができる。また、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤のタイプも特には限定されない。
【００６０】
本発明の超音波診断用造影剤は微小気泡を含む。
【００６１】
本発明の超音波診断用造影剤に含まれる微小気泡は独立して存在しており、例えば、その生成又は維持のために超音波振動等によるエネルギーを加える必要はない。
【００６２】
前記微小気泡は気体を含む。気体の種類は特には限定されるものではなく、空気、窒素、酸素、二酸化炭素、希ガス、水素、炭化水素（メタン、エタン、プロパン等）、各種のハロゲン化炭化水素（Ｃ３Ｆ８、Ｃ５Ｆ１２等のフルオロカーボン等）、フッ化硫黄（ＳＦ６等）、或いは、これらの混合物を挙げることができるが、空気が好ましい。
【００６３】
微小気泡とは微細なサイズの泡を意味する。微小気泡のサイズは特に限定されないが、直径が、１ｎｍ以上１０００μｍ以下、１０ｎｍ以上１００μｍ以下、１０ｎｍ以上１０μｍ以下、１００ｎｍ以上１０μｍ以下または１μｍ以上１０μｍ以下であり得る。例えば、微小気泡は、その直径が５μｍ以上１０μｍ以下であり得る。上記サイズは体積平均径であってよい。微小気泡の密度も、特に限定されないが、例えば、溶液１ｍＬ中１×１０2〜１×１０９個または１×１０７〜１×１０８個であってもよい。
【００６４】
本発明の超音波診断用造影剤に含まれる微小気泡の量は特に限定されるものではないが、１〜１０容量％の範囲の量であることが好ましく、２〜８容量％の範囲がより好ましく、３〜６容量％の範囲が更により好ましい。
【００６５】
本発明の超音波造影剤の温度は３６℃以上が好ましく、３６〜５０℃がより好ましく、３６．５〜４５℃が更により好ましく、３７〜４０℃が更により好ましく、３７〜３８℃が特に好ましい。上記の範囲に温度制御することによって、例えば室温といったより低温の場合に比べて、微小気泡数をより多く維持することができる。
【００６６】
本発明の超音波診断用造影剤は、例えば、トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーを水に溶解して水溶液とし、更に、当該水溶液に微小気泡の形態の気体を混入することによって調製することができる。したがって、本発明は、トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー及び水を含む組成物に微小気泡の形態の気体を混入することを特徴とする超音波診断用造影剤の調製方法にも関する。
【００６７】
気体の混入方法は特には限定されるものではなく、例えば、トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーの水溶液と高圧の気体を不連続的に接触させたり、トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーの水溶液を流動させつつ気体を導入したり、飽和溶解量以上の気体が溶存する気体過飽和水に超音波等を照射する等して振動又は流動させることが挙げられる。例えば、気体の混入は、当該気体と接触する水溶液等の組成物の流動化、及び／又は、水溶液等の組成物に気体を飽和溶解量以上溶解させた後の当該組成物への超音波等による振動付与によって実施することができる。しかし、大がかりな製造設備を必要とせず、しかも、人手での調製を可能とする点で、トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー及び水を含む組成物及び気体をポンピングして両者を流動化しつつ気体を微小気泡の形態として当該組成物に混入させることが好ましい。
【００６８】
ポンピングの形態は特には限定されないが、例えば、シリンジ（プランジャ付き）内の空間にトリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー及び水を含む組成物並びに気体を導入し、当該シリンジを別のシリンジ（プランジャ付き）と連結して、２つのシリンジ内の空間をプランジャの動作によって高速で往復移動させることによって、前記気体を微小気泡の形態で前記組成物に混入することができる。
【００６９】
トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー及び水を含む組成物へ微小気泡の形態の気体を混入する際の当該組成物の温度は３６℃以上が好ましく、３６〜５０℃がより好ましく、３６．５〜４５℃が更により好ましく、３７〜４０℃が更により好ましく、３７〜３８℃が特に好ましい。上記の範囲に温度制御することによって、例えば室温といったより低温で気体の混入作業を実施する場合に比べて、微小気泡数をより増大させることができる。
【００７０】
必要であれば、微小気泡のサイズを所定値以下とするために、上記の微小気泡を含む組成物を所定の孔サイズのフィルターを通過させてもよい。
【００７１】
ポンピングによる本発明の超音波診断用造影剤の調製は、使用直前に行うことができるので、用時調製が可能である。すなわち、本発明の調製方法では、使用直前に気体を微小気泡の形態でトリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー及び水を含む超音波診断用造影剤に混入することができ、当該混入作業は人手で実施可能であるので、造影剤の調製が容易である。
【００７２】
本発明の超音波診断用造影剤は、超音波造影剤として、また、Ｘ線造影剤としても使用することができる。本発明の造影剤を使用することにより、一回の投与でＸ線診断及び超音波診断の両方が可能となる。例えば、本発明の造影剤を使用することによって、３Ｄ超音波診断及び３Ｄ−ＣＴの両方を実施することができる。したがって、本発明の造影剤を使用することによって、より正確な診断を行うことができ、また、患者の負担も軽減することができる。
【００７３】
特に、本発明の超音波診断用造影剤は、子宮卵管造影検査用であることが好ましい。本発明の超音波診断用造影剤を使用することにより、超音波子宮卵管造影（Hysterosalpingo-Contrast-Sonography）と共にＸ線子宮卵管造影（Hysterosalpingography）も使用可能である。
【００７４】
本発明は、
（１）トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー、水、及び、微小気泡を含む、超音波診断用造影に使用するための組成物
にも関する。前記組成物の具体的態様は以下のとおりである。なお、前記組成物はＸ線造影剤としても使用可能である。
【００７５】
（２）トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーが上記一般式（Ｉ）で表される、前記（１）の組成物。
【００７６】
（３）子宮卵管造影検査用である前記（１）又は（２）の組成物。
【００７７】
（４）トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーが、イオトロラン、イオデシモール、イオジキサノール、イオフォルミノール、イオシメノール及びイオタスルから選ばれる少なくとも１種である、前記（１）乃至（３）のいずれかの組成物。
【００７８】
（５）前記組成物のヨウ素濃度が１５０〜４００ｍｇ／ｍｌである、前記（１）乃至（４）のいずれかの組成物。
【００７９】
（６）前記組成物の１気圧及び３７℃での粘稠度が１〜１０ｍＰａ・ｓである、前記（１）乃至（５）のいずれかの使用。
【００８０】
（７）前記組成物のｐＨが６〜９である、前記（１）乃至（６）のいずれかの使用。
【００８１】
（８）前記組成物がエデト酸塩を更に含む、前記（１）乃至（７）のいずれかの使用。
【００８２】
（９）前記エデト酸塩がエデト酸カルシウムナトリウムである、前記（８）の使用。
【００８３】
（１０）前記組成物が水溶性無機塩を更に含む、前記（１）乃至（９）のいずれかの使用。
【００８４】
（１１）前記水溶性無機塩が炭酸水素ナトリウム及び／又は塩化ナトリウムである、前記（１０）の使用。
【００８５】
（１２）前記組成物が界面活性剤を含まない、前記（１）乃至（１１）のいずれかの使用。
【００８６】
（１３）前記微小気泡が空気からなる、前記（１）乃至（１２）のいずれかの使用。
【００８７】
（１４）前記微小気泡が１〜１０容量％の範囲の量である、前記（１）乃至（１３）のいずれかの使用。
【００８８】
更に、本発明は、
（１）超音波診断用造影剤の製造のための、トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー、水、及び、微小気泡を含む組成物の使用
にも関する。前記使用の具体的態様は以下のとおりである。なお、前記組成物はＸ線造影剤の製造のためにも使用可能である。
【００８９】
（２）トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーが上記一般式（Ｉ）で表される、前記（１）の使用。
【００９０】
（３）子宮卵管造影検査用である前記（１）又は（２）の使用。
【００９１】
（４）トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマーが、イオトロラン、イオデシモール、イオジキサノール、イオフォルミノール、イオシメノール及びイオタスルから選ばれる少なくとも１種である、前記（１）乃至（３）のいずれかの使用。
【００９２】
（５）前記組成物のヨウ素濃度が１５０〜４００ｍｇ／ｍｌである、前記（１）乃至（４）のいずれかの使用。
【００９３】
（６）前記組成物の１気圧及び３７℃での粘稠度が１〜１０ｍＰａ・ｓである、前記（１）乃至（５）のいずれかの使用。
【００９４】
（７）前記組成物のｐＨが６〜９である、前記（１）乃至（６）のいずれかの使用。
【００９５】
（８）前記組成物がエデト酸塩を更に含む、前記（１）乃至（７）のいずれかの使用。
【００９６】
（９）前記エデト酸塩がエデト酸カルシウムナトリウムである、前記（８）の使用。
【００９７】
（１０）前記組成物が水溶性無機塩を更に含む、前記（１）乃至（９）のいずれかの使用。
【００９８】
（１１）前記水溶性無機塩が炭酸水素ナトリウム及び／又は塩化ナトリウムである、前記（１０）の使用。
【００９９】
（１２）前記組成物が界面活性剤を含まない、前記（１）乃至（１１）のいずれかの使用。
【０１００】
（１３）前記微小気泡が空気からなる、前記（１）乃至（１２）のいずれかの使用。
【０１０１】
（１４）前記微小気泡が１〜１０容量％の範囲の量である、前記（１）乃至（１３）のいずれかの使用。
【０１０２】
前記製造は、
（１）トリヨードベンゼン化合物の非イオン性ダイマー、及び
（２）水
を含む組成物に（３）微小気泡の形態の気体を混入することによって実施可能である。
【０１０３】
前記組成物の温度は３６℃以上であることが好まししく、３６〜５０℃がより好ましく、３６．５〜４５℃が更により好ましく、３７〜４０℃が更により好ましく、３７〜３８℃が特に好ましい。
【０１０４】
前記混入は、前記気体と接触する前記組成物の流動化、及び／又は、前記組成物に前記気体を飽和溶解量以上溶解させた後の前記組成物への振動付与によって行われることが好ましい。
【実施例】
【０１０５】
以下、実施例により本発明をより詳細に例証するが、本発明は実施例に限定されるものではない。なお、表中の数字は全て重量ベースである。
【０１０６】
［実施例１］
イソビスト(登録商標)注３００（バイエル薬品株式会社）を水浴中で３７℃に加温した。イソビスト(登録商標)注３００は水溶液の形態であり、その組成は以下のとおりである。
【表１】
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【０１０７】
イソビスト(登録商標)注３００のヨウ素濃度は３００ｍｇ／ｍｌであり、ｐＨは６．５〜８．０の範囲内であった。また、粘度は３７℃で約８．６ｍＰａ・ｓであった。
【０１０８】
５ｍｌの容量のシリンジ（プランジャ付き）に４．８ｍｌの加温済みのイソビスト(登録商標)注３００及び０．２ｍｌの空気を導入した（図１Ａ）。次にこのシリンジを、三方栓を介して、５ｍｌの容量の別のシリンジ（プランジャ付き）と接続した（図１Ｂ）。各シリンジ内のプランジャを交互に前後に１０回高速で移動してシリンジ内の流体をポンピングすることによって、微小気泡の形態の空気をイソビスト(登録商標)注３００に混入して白色懸濁液を得た（図１Ｃ）。
【０１０９】
水浴中にゴム管の一端を浸漬し、ゴム管に脱ガス水を注入して子宮卵管造影モデルを作製した。そして、上記のようにして得られた白色懸濁液を、直ちに、ゴム管の他方の端からゴム管内に注入した。フィリップス社製ソノス５５００を使用して４ＭＨｚの超音波をゴム管に照射し、１分経過、５分経過、１０分経過及び２０分経過の時点でエコーを撮像した。
【０１１０】
実施例１の作業を４回繰り返した。但し、２０分経過の時点での撮像は最初と最後の回のみ実施した。結果を図２に示す。全ての回で、ゴム管内の造影が可能であった。
【０１１１】
なお、実施例１の造影剤を導入する前のゴム管内の撮像の結果をベースラインとして図２に示す。
【０１１２】
［比較例１］
イソビスト(登録商標)注３００に代えて生理食塩水を使用する以外は実施例１と同一の作業を繰り返した。但し、２０分経過の時点での撮像は省略した。結果を図２に示す。ゴム管内の造影は不可であった。
【０１１３】
［参考例１］
ポジティブコントロールとして、イソビスト(登録商標)注３００に代えてレボビスト(登録商標)注射用（バイエル薬品株式会社）の懸濁液を使用する以外は実施例１と同一の作業を繰り返した。結果を図２に示す。レボビスト(登録商標)注射用は、ガラクトース・パルミチン酸混合物（９９９：１）を含む超音波診断用造影剤である。なお、図２におけるベースラインの表示は省略する。
【０１１４】
［参考例２］
ポジティブコントロールとして、イソビスト(登録商標)注３００に代えてSonovue（Bracco社）の懸濁液を使用する以外は実施例１と同一の作業を繰り返した。結果を図２に示す。なお、Sonovueは、フッ化硫黄のガスを使用した超音波診断用造影剤である。
【０１１５】
図２から明らかなように、微小気泡を含むイソビスト(登録商標)注３００は調製直後から明確な撮像が可能であった。画像上のコントラスト密度は経時的に僅かに減少したが、２０分後でも造影及び診断には十分であった。全ての時点で、微小気泡を含むイソビスト(登録商標)注３００は、市販の超音波診断用造影剤であるレボビスト(登録商標)注射用及びSonovieと同等の造影性能を示した。一方、生理食塩水の微小気泡懸濁液はどの時点でも造影ができなかった。
【０１１６】
したがって、微小気泡を含むイソビスト(登録商標)注３００は超音波診断用造影剤として十分に使用可能であり、特に、超音波子宮卵管造影（Hysterosalpingo-Contrast-Sonography）に使用可能である。すなわち、イソビスト(登録商標)注３００はＸ線子宮卵管造影（Hysterosalpingography）と超音波子宮卵管造影の両者に使用することができる。
【０１１７】
［実施例２］
実施例１と同じ方法で調製（微小気泡の形態の空気をイソビスト(登録商標)注３００に混入）した白色懸濁液をラットへ静脈内投与して心エコー図検査を実施したところ、投与前の心エコー図（図３Ａ）と比べて、投与後は、右心房、右心室の輝度の上昇を示し（図３Ｂ）、その後、肺動脈幹の輝度の上昇が認められた(図３Ｃ)。
【０１１８】
従って、微小気泡を含むイソビスト(登録商標)注３００は心エコー図用の超音波診断用造影剤として十分に使用可能である。また、気体過飽和水に超音波を照射する等してより小さな微小気泡を用いた場合には、静脈投与された微小気泡を含むイソビスト(登録商標)注３００は、右心房、右心室、肺動脈へ移動し、肺の毛細血管を通過し、左心房、左心室に運ばれ、その画像描出も可能である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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