(57)【要約】      （修正有）【課題】対象において膵臓ベータ細胞損傷の症状を緩和するかまたはそれを処置する方法の提供。【解決手段】膵臓ベータ細胞損傷を有する対象を同定する段階を含む。多サイクルの食餌プロトコールがこの対象に与えられる。食餌プロトコールは、絶食模倣型食餌およびリフィーディング食餌を与えることを含み、絶食模倣型食餌は第一の期間にわたり提供され、リフィーディング食餌は第二の期間にわたり提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
膵臓ベータ細胞破壊により引き起こされる症状を呈するヒト対象の糖尿病の症状を治療するためのキットにおいて、
多サイクル食餌プロトコールの第１の期間にわたり提供されるための絶食模倣型食餌であって、タンパク質制限と糖制限の両方を提供する絶食模倣型食餌と、
多サイクル食餌プロトコールの第２の期間にわたり提供されるためのリフィーディング食餌と、
を具え、
前記第１の期間が２日間から６日間であり、前記第２の期間が７日間から８５日間であり、
（ｉ）第１日目用の前記絶食模倣型食餌が４．５から７ｋｃａｌ／ポンド体重／日、第２日から５日目用の前記絶食模倣型食餌が３から５ｋｃａｌ／ポンド体重／日である；または
（ｉｉ）第１日目用の前記絶食模倣型食餌が３から６ｋｃａｌ／ポンド体重／日、第２日から４日目用の前記絶食模倣型食餌が２から４ｋｃａｌ／ポンド体重／日である
ことを特徴とするキット。
【請求項２】
請求項１に記載のキットにおいて、前記多サイクルが、月に１回、少なくとも３カ月間行われるものであることを特徴とするキット。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のキットにおいて、前記ヒト対象がＩ型糖尿病であることを特徴とするキット。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載のキットにおいて、前記絶食模倣型食餌が、前記絶食模倣型食餌により提供される総カロリーの１５％未満の量のタンパク質を含むことを特徴とするキット。
【請求項５】
請求項１乃至３のいずれか１項に記載のキットにおいて、前記絶食模倣型食餌が、前記絶食模倣型食餌により提供される総カロリーの１５％未満の量の糖を含むことを特徴とするキット。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載のキットにおいて、前記絶食模倣型食餌が、グリセロールからのカロリーを２から５％含むことを特徴とするキット。
【請求項７】
請求項１乃至５のいずれか１項に記載のキットにおいて、前記絶食模倣型食餌が、脂肪酸からのカロリーを少なくとも６０％と、グリセロールからのカロリーを２から５％と、植物性タンパク質からのカロリーを５％以下と、炭水化物からのカロリーを最大３５％と、を含むことを特徴とするキット。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載のキットにおいて、前記絶食模倣型食餌が植物由来の複合糖質を含むことを特徴とするキット。
【請求項９】
請求項８に記載のキットにおいて、前記植物性供給源がダイズ、コメまたは他の穀類を含むことを特徴とするキット。
【請求項１０】
請求項７に記載のキットにおいて、前記脂肪酸からのカロリーの少なくとも５０％がココナツ油およびツリーナッツ由来であることを特徴とするキット。
【請求項１１】
請求項１０に記載のキットにおいて、前記ツリーナッツが、マカダミアナッツ、クルミまたはアーモンドを含むことを特徴とするキット。
【請求項１２】
膵臓ベータ細胞破壊により引き起こされる症状を呈するヒト対象の糖尿病の症状を治療するためのキットにおいて、
多サイクル食餌プロトコールの２日間から６日間の第１の期間にわたり提供されるための絶食模倣型食餌であって、タンパク質制限と糖制限の両方を提供する絶食模倣型食餌と、
多サイクル食餌プロトコールの７日間から４５日間の第２の期間にわたり提供されるためのリフィーディング食餌と、
を具え、
前記多サイクルが少なくとも６０日間行われるものであり、
（ｉ）第１日目用の前記絶食模倣型食餌が、４．５から７ｋｃａｌ／ポンド体重／日、第２日から５日目用の前記絶食模倣型食餌が、３から５ｋｃａｌ／ポンド体重／日である；または
（ｉｉ）第１日目用の前記絶食模倣型食餌が、３から６ｋｃａｌ／ポンド体重／日、第２日から４日目用の前記絶食模倣型食餌が、２から４ｋｃａｌ／ポンド体重／日である
ことを特徴とするキット。
【請求項１３】
請求項１２に記載のキットにおいて、前記ヒト対象がＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病または前糖尿病と診断されていることを特徴とするキット。
【請求項１４】
請求項１２又は１３に記載のキットにおいて、前記絶食模倣型食餌が、前記絶食模倣型食餌により提供される総カロリーの１５％未満の量のタンパク質を含むことを特徴とするキット。
【請求項１５】
請求項１２又は１３に記載のキットにおいて、前記絶食模倣型食餌が、前記絶食模倣型食餌により提供される総カロリーの１５％未満の量の糖を含むことを特徴とするキット。
【請求項１６】
請求項１２乃至１５のいずれか１項に記載のキットにおいて、前記絶食模倣型食餌が、グリセロールからのカロリーを２から５％含むことを特徴とするキット。
【請求項１７】
インスリン抵抗性および／または空腹時高血糖糖尿病を有するかまたはこれが起こり易いヒト対象に対して提供して、インスリン抵抗性および／または高血糖を緩和または予防するためのキットにおいて、
多サイクル食餌プロトコールの第１の期間にわたり提供されるための絶食模倣型食餌であって、タンパク質制限と糖制限の両方を提供する絶食模倣型食餌と、
多サイクル食餌プロトコールの第２の期間にわたり提供されるためのリフィーディング食餌と、
を具え、
前記絶食模倣型食餌は、症状の軽減を促進するために、４から１２週間ごとに４から５日間、前記ヒト対象に提供されるものであり、
（ｉ）第１日目用の前記絶食模倣型食餌が、４．５から７ｋｃａｌ／ポンド体重／日、第２日から５日目用の前記絶食模倣型食餌が、３から５ｋｃａｌ／ポンド体重／日である；または
（ｉｉ）第１日目用の前記絶食模倣型食餌が、３から６ｋｃａｌ／ポンド体重／日、第２日から４日目用の前記絶食模倣型食餌が、２から４ｋｃａｌ／ポンド体重／日である
ことを特徴とするキット。
【請求項１８】
請求項１７に記載のキットにおいて、前記ヒト対象がインスリン抵抗性および／または空腹時高血糖糖尿病の家族歴を有することを特徴とするキット。
【請求項１９】
請求項１７に記載のキットにおいて、前記ヒト対象がインスリン抵抗性および／または空腹時高血糖糖尿病に対する傾向を呈することを特徴とするキット。
【請求項２０】
メタボリックシンドロームを有するかまたはこれを起こし易いヒト対象のメタボリックシンドロームを緩和または予防するためのキットにおいて、
多サイクル食餌プロトコールの第１の期間にわたり提供されるための絶食模倣型食餌であって、タンパク質制限と糖制限の両方を提供する絶食模倣型食餌と、
多サイクル食餌プロトコールの第２の期間にわたり提供されるためのリフィーディング食餌と、
を具え、
前記絶食模倣型食餌は、症状の軽減を促進するために、４から１２週間ごとに４から５日間、前記ヒト対象に提供されるものであり、
（ｉ）第１日目用の前記絶食模倣型食餌が、４．５から７ｋｃａｌ／ポンド体重／日、第２日から５日目用の前記絶食模倣型食餌が、３から５ｋｃａｌ／ポンド体重／日である；または
（ｉｉ）第１日目用の前記絶食模倣型食餌が、３から６ｋｃａｌ／ポンド体重／日、第２日から４日目用の前記絶食模倣型食餌が、２から４ｋｃａｌ／ポンド体重／日である
ことを特徴とするキット。
【請求項２１】
請求項２０に記載のキットにおいて、前記ヒト対象がメタボリックシンドロームの家族歴を有することを特徴とするキット。
【請求項２２】
請求項２０に記載のキットにおいて、前記ヒト対象がメタボリックシンドロームに対する傾向を呈することを特徴とするキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、本明細書中に参照によりその全体においてその開示が組み込まれる、２０１３年７月１日提出の米国仮特許出願第６１／８４１，７０９号明細書の優先権を主張する。
【０００２】
連邦支援の研究または開発に関する陳述
本発明は、契約番号ＰＯ１ＡＧ０３４９０６およびＰＯ１ＡＧ０２０６４２のもと、連邦政府の支援によりなされた。連邦政府は本発明に対してある一定の権利を有する。
【０００３】
全般的に、本発明は、ａ）膵臓細胞を再生し、２）Ｉ型糖尿病を処置し、３）ＩＩ型糖尿病を処置し、４）メタボリックシンドロームを処置し、５）ＩＩ型糖尿病およびメタボリックシンドロームに付随する他の疾患を予防するための組成物および方法に関する。特に本発明は、膵臓再生を促進し、両糖尿病型の複数の一般的徴候、症状およびリスク因子を緩和する。内在膵臓再生の促進に加えて、これはまた、従来の幹細胞療法とともに組み込まれる場合、移植された幹細胞の再生機能を促進し、改善するためにも使用され得る。
【背景技術】
【０００４】
Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドロームおよびインスリン抵抗性などのヒト代謝性障害は、米国で成人集団の３分の１超に影響を及ぼす深刻な健康状態である。標準的な処置は、病的状態を遅らせるのに効果があるものの、一般的にこれらの障害の関連損傷を改善することはできていない。
【０００５】
内在するインスリン産生β細胞の数を増加させるかまたはその機能を促進することによってインスリン注射を増強するかまたは補充するために、糖尿病療法として膵臓再生を促進または支援する化学物質、サイトカイン／ホルモンおよび幹細胞または膵島移植が使用されてきた。
【０００６】
Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病は、進行性のベータ細胞不全を特徴とする。間違いなく、幹／前駆細胞移植は、インスリン産生を回復させ、インスリン注射を補充するための試みにおいて進行した段階の糖尿病に対して利用可能な唯一の治療である。しかし、倫理的問題以外に、幹細胞単離、維持、拡大、ドナー受容者マッチングおよび移植における技術的および安全性の問題により、これらのストラテジーの有効性は限定的である。
【０００７】
したがって、膵臓損傷を改善し、これらの障害の発症を阻害し得る糖尿病などの代謝性障害に対する安全で有効な処置プロトコールが必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
少なくとも１つの実施形態において、本発明は、対象において膵臓ベータ細胞損傷の症状を緩和するかまたはそれを処置する方法を提供する。本方法は、膵臓ベータ細胞損傷を有する対象を同定する段階を含む。その対象に対して多サイクルの食餌プロトコールを与える。本食餌プロトコールは、絶食模倣型食餌およびリフィーディング食餌を与えることを含み、この絶食模倣型食餌が第一の期間にわたり提供され、リフィーディング食餌が第二の期間にわたり提供される。
【０００９】
別の実施形態において、対象において膵臓ベータ細胞損傷の症状を緩和するかまたはそれを処置する方法が提供される。本方法は、膵臓ベータ細胞損傷およびインスリン欠乏（ｄｅｆｅｃｉｅｎｃｙ）を有する対象を同定する段階を含む。本対象の通常のカロリー摂取を決定する。その対象に対して多サイクルの食餌プロトコールを与える。本食餌プロトコールは、絶食模倣型食餌およびリフィーディング食餌の付与を含み、絶食模倣型食餌が第一の期間（例えば２から６日間）にわたり提供され、リフィーディング食餌が第二の期間にわたり提供される（例えば７から８５日間）。絶食模倣型食餌は、タンパク質制限および糖制限の両方とともに対象の通常のカロリー摂取の約５０％未満を提供し、リフィーディングは、さらなる体重減少の必要に応じて、対象の通常のカロリー摂取の６０から１００％を提供する。
【００１０】
別の実施形態において、糖尿病の症状を緩和する方法が提供される。本方法は、糖尿病（ＩまたはＩＩ型）を有する対象を同定する段階を含む。症状の軽減および改善を促進するために、多サイクルの絶食模倣型食餌（ＦＭＤ）（４から５日間、１から１２週間ごと）を対象に提供する。
【００１１】
別の実施形態において、インスリン抵抗性、インスリン欠乏（ｄｅｆｅｃｉｅｎｃｙ）および／または高血糖（ｈｙｐｅｒｇｌｙｇｅｍｉａ）を緩和する方法が提供される。本方法は、インスリン抵抗性、インスリン欠乏（ｄｅｆｅｃｅｉｎｃｙ）および／または空腹時高血糖糖尿病を有する対象を同定する段階を含む。症状の軽減を促進するために、多サイクルの絶食模倣型食餌（ＦＭＤ）（例えば４から５日、４から１２週間ごと）を本対象に提供する。
【００１２】
別の実施形態において、メタボリックシンドロームの症状を緩和する方法が提供される。本方法は、１以上のメタボリックシンドローム症状／リスク因子（例えば、高血圧、高血糖、胴回りの過剰な体脂肪、高コレステロール）を有する対象を同定する段階を含む。症状の軽減を促進するために多サイクルの絶食模倣型食餌（ＦＭＤ）（４から５日間、１から１２週間ごと）を本対象に提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、ヒト対象に対して調整される絶食模倣型食餌のカロリーの概略を表１で示す。絶食模倣型食餌（ＦＭＤ）、プロロン（Ｐｒｏｌｏｎ）は、栄養を最大にしながら絶食様の反応を誘導する。５日間の本食餌の各１日に対する消費カロリーを示し、調整ｋｃａｌ／ポンドおよびキログラム体重も示す。５日間の食餌計画中に消費されるカロリーの減少（Δ５−日）は、１）２，０００カロリー／日食餌に基づくかまたは２）それぞれ体重≧２００、１５０から２００および≦１５０ｌｂｓに対する２，８００、２，４００および２，０００カロリー食餌に基づくかの何れかとして示される。
【図２】図２は、１８０から２００ｌｂｓヒト対象に対して調整した各食餌日に対する定められた主要栄養素含量を表２で示す。５日間ＦＭＤ計画の各日に対する主要栄養素含量は、平均１８０から２００ｌｂｓの人間に基づく。食餌の第１日におけるカロリー摂取は、身体を低カロリー消費に対して順応させるために、翌日以降（２から５日）と比較して減少量が小さい。Ｐｒｏｌｏｎ計画の各日に対する脂肪、炭水化物（詳細には糖による）およびタンパク質が寄与するカロリーの％を与える。
【図３】図３は、本発明の変形物における１８０から２００ｌｂｓのヒト対象に対して調整された各食餌日に対する定められた微量栄養素含量を表３で示す。５日間ＦＭＤ計画の各日に対する微量栄養素含量は、平均１８０から２００ｌｂｓの人間に基づく。一日値の％（％ＤＶ）は２，０００カロリーの食餌に基づいて計算する。微量栄養素の一部に対する＊にではＤＶが定められず；示される値は参照一日摂取量（ＲＤＩ）に基づく。
【図４Ａ】図４は、Ｉ型糖尿病マウスにおける絶食模倣型食餌（ＦＭＤ、ＦＭＤ１およびＦＭＤ２セクションに記載のとおり）。（Ａ）ＳＴＺ誘導性高血糖のマウスの血糖値。垂直破線はＦＭＤのサイクルを示す。水平破線は健常対照における血糖値を示す。
【図４Ｂ】図４は、Ｉ型糖尿病マウスにおける絶食模倣型食餌（ＦＭＤ、ＦＭＤ１およびＦＭＤ２セクションに記載のとおり）。（Ｂ）ＦＭＤありまたはなしのＳＴＺ処置マウスの血漿インスリンレベル。水平破線は健常対照における血漿インスリンレベルを示す（１．８１±０．２５μｇ／Ｌ）。
【図４Ｃ】図４は、Ｉ型糖尿病マウスにおける絶食模倣型食餌（ＦＭＤ、ＦＭＤ１およびＦＭＤ２セクションに記載のとおり）。（Ｃ）耐糖能およびインスリン負荷試験。マウスにグルコースまたはインスリンを注射し、６０分間にわたり血糖値を測定した。
【図４Ｄ】図４は、Ｉ型糖尿病マウスにおける絶食模倣型食餌（ＦＭＤ、ＦＭＤ１およびＦＭＤ２セクションに記載のとおり）。（Ｄ）インスリンに対する膵島の免疫蛍光染色（明るい領域）。ＦＭＤ群において、レスキューされた（正常血糖）および未処置（高血糖前症（ｐｒｅ−ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ））マウスの両方が、ＡＬ群と比較してより多くのインスリン分泌ベータ細胞を含有した。
【図４Ｅ】図４は、Ｉ型糖尿病マウスにおける絶食模倣型食餌（ＦＭＤ、ＦＭＤ１およびＦＭＤ２セクションに記載のとおり）。（Ｅ）ＳＴＺ処置マウスの生存曲線。
【図５Ａ】図５は、ＩＩ型糖尿病マウス（ｌｅｐｒｄｂ／ｄｂ）における絶食模倣型食餌（ＦＭＤ１およびＦＭＤ２セクションに記載のとおりのＦＭＤ）。（Ａ）ｄｂ／ｄｂマウスの体重を示す。
【図５Ｂ】図５は、ＩＩ型糖尿病マウス（ｌｅｐｒｄｂ／ｄｂ）における絶食模倣型食餌（ＦＭＤ１およびＦＭＤ２セクションに記載のとおりのＦＭＤ）。（Ｂ）血糖値。８週齢ｄｂ／ｄｂマウスに対して不断給餌とするかまたはＦＭＤを行った。垂直破線はＦＭＤのサイクルを示す。
【図６】図６は、前糖尿病ヒト対象における絶食および絶食模倣型食餌の効果（ＦＭＤ１およびＦＭＤ２セクションに記載のとおり）。多サイクルのＦＭＤが行われた前糖尿病対象における空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベル。非絶食期および絶食／食餌期の両方で、絶食／食餌サイクルのサイクル後に血糖値低下が見られた。水平線は、前糖尿病を同定するためのレベルを示す（ＦＰＧ  １１０から１２５ｍｇ／ｄｌ）。
【図７】図７は、絶食模倣型食餌（ＦＭＤ）のヒト適合型の実験スキーム。
【図８】図８は、ＦＭＤ受容前（Ａ）および後（Ｃ）のヒト対象の空腹時血糖値の分布を提供する。
【図９】図９は、膵臓ベータ細胞再生を引き起こすことが示されるベータトロフィンの循環レベルはＦＭＤリフィーディング後に上昇した。
【図１０】図１０は、マウスにおける自己免疫Ｉ型糖尿病に関連するサイトカイン低下を示すＦＭＤサイクル。
【００１４】
必要に応じて、本発明の詳細な実施形態が本明細書中で開示され；しかし、開示される実施形態は、様々なおよび代替的な形態で具現化され得る本発明の単なる代表例であることを理解されたい。図面は必ずしもスケールどおりではなく；特定の構成要素の詳細を示すために一部の特性が誇張され得るか最小化され得る。したがって、本明細書中で開示される具体的な構造および機能の詳細は、限定するものとして解釈されるべきではないが、様々に本発明を使用するために当業者に教示するための単なる代表的な基本事項である。
【００１５】
「キロカロリー」（ｋｃａｌ）および「カロリー」という用語は食物カロリーを指す。「カロリー」という用語はいわゆる小さいカロリーを指す。
【００１６】
「対象」という用語は、霊長類（特に高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、げっ歯類（例えば、マウスまたはラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ，およびウシなどの全哺乳動物を含む、ヒトまたは動物を指す。
【００１７】
「メタボリックシンドローム」という用語は、本明細書中で使用される場合、対象の循環器疾患、脳卒中およびＩＩ型糖尿病リスクを向上させる障害を意味する。症候群には、次の代謝リスク因子が含まれる：胴回りの肥大、高血圧、高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル低下（＜４０ｍｇ／ｄＬ）および空腹時の高血糖（または高血糖値を処置するために投薬下にある対象）。一般的には、これらのリスク因子のうち３以上を有する対象はメタボリックシンドロームを有するものとして分類される。
【００１８】
「空腹時血糖値」という用語は、８時間絶食後の対象の血中のグルコースレベルを意味する。ヒト対象において、正常な空腹時血糖値は１００ｍｇ／ｄＬ未満（例えば７０から９９ｍｇ／ｄＬ）である。
【００１９】
略語：
【００２０】
「ＳＴＺ」はストレプトゾトシンを意味する。
【００２１】
「ＦＭＤ」は絶食模倣型食餌である。
【００２２】
「ＡＬ」は不断給餌である。
【００２３】
ある実施形態において、対象において膵臓ベータ細胞損傷の症状を緩和するかまたはそれを処置する方法が提供される。この文脈において、膵臓ベータ細胞損傷は、ベータ細胞損失、ベータ細胞機能不全またはそれらの組み合わせを含む。本実施形態の変形物において、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、メタボリックシンドロームおよびインスリン抵抗性のうち１以上の症状を処置または緩和するために本方法が使用される。本方法は、膵臓ベータ細胞損傷を有する対象を同定する段階を含む。対象の通常のカロリー摂取は、一般的には質問によるかまたは対象の体重から判断される。本対象に対して多サイクルの食餌プロトコールが与えられる。この食餌プロトコールは、絶食模倣型食餌およびリフィーディング食餌の付与を含み、絶食模倣型食餌が第一の期間にわたり提供され、リフィーディング食餌が第二の期間にわたり提供される。
【００２４】
絶食模倣型食餌は、対象の通常のカロリー摂取の約５０％未満を対象に提供する。変形物において、絶食模倣型食餌は、タンパク質制限および／または炭水化物制限および／または糖制限とともに提供される。ある有用な改良点において、リフィーディングは対象の通常のカロリー摂取の６０から１００％を提供する。ある改良点において、絶食模倣型食餌は、タンパク質制限および炭水化物／糖制限の両方とともに、対象の通常のカロリー摂取の最大で、好適性が低い順に６０％、５０％、４５％、４０％または３５％を対象に提供し、タンパク質制限および糖制限の両方とともに、対象の通常のカロリー摂取の少なくとも、好適性が低い順に０％、５％、１０％または１５％を提供する。リフィーディングは、対象の通常のカロリー摂取の少なくとも６０％を対象に提供する。改良点において、リフィーディング食餌は、対象の通常のカロリー摂取の、好適である順に６０％、７０％、８０％、９０％または１００％を対象に提供し、対象の通常のカロリー摂取の、好適である順に１３０％、１２０％、１１０％または１０５％を提供する。変形物において、リフィーディング食餌は、対象の減量の必要性に応じてカロリー量を提供する。例えば、減量を必要とする対象は、それらの通常のカロリー摂取の６０から９０％を提供するリフィーディング食餌を提供され得る。改良点において、減量を必要とする対象は、それらの通常のカロリー摂取の６０から８０％を提供するリフィーディング食餌を提供され得る。別の改良点において、減量を必要とする対象は、それらの通常のカロリー摂取の６０から７０％を提供するリフィーディング食餌を提供され得る。減量を必要としない対象は、リフィーディング食餌期の間、それらの通常のカロリー摂取の９０から１３０％を提供され得る。
【００２５】
変形物において、絶食模倣型食餌は、第１日に４．５から７ｋｃａｌ／ポンド体重／日を対象に提供し、続いて３から５ｋｃａｌ  ｋｃａｌ／ポンド体重／日を第２日から５日にわたり提供する。改良点において、絶食模倣型食餌は、第１日に７ｋｃａｌ／ポンド体重／日を対象に提供し、続いて第２日から５日にわたり４ｋｃａｌ  ｋｃａｌ／ポンド体重／日を提供する。別の変形物において、絶食模倣型食餌は、第１日に３から６ｋｃａｌ／ポンド体重／日を対象に提供し、続いて第２から４日にわたり２から４ｋｃａｌ  ｋｃａｌ／ポンド体重／日を提供する。いくつかの変形物において、絶食模倣型食餌は、グリセロール由来の２から５％カロリーを含む。例えば、絶食模倣型食餌は、脂肪酸由来の少なくとも６０％カロリー、グリセロール由来の２から５％カロリーおよび植物性タンパク質由来の５％以下カロリーを含み得、カロリーのうち最大３５％は炭水化物由来である。有利に、炭水化物は、ダイズ、コメまたは他の穀類などの植物供給源からの複合糖質であり、脂肪酸からのカロリーの少なくとも５０％はココナツ油およびツリーナッツ類（例えばマカダミアナッツ、クルミまたはアーモンド）からである。
【００２６】
典型的な脂肪供給源は、ダイズ油などの植物油を含む。さらなる改良点において、低タンパク質の食事は、脂肪由来の少なくとも２５％カロリーが２から７個の炭素原子を有する短鎖脂肪酸および／または８から１２個の炭素原子を有する中鎖飽和脂肪酸由来であるように脂肪供給源を含む。脂肪酸の具体例としては、ラウリン酸および／またはミリスチン酸が挙げられ、脂肪供給源としては、オリーブ油、核油および／またはココナツ油が挙げられる。別の改良点において、絶食模倣型食餌は、食餌に含有される総カロリーの約０から２２％の量の脂肪由来のカロリーを含む。
【００２７】
２０１４年２月１２日提出の米国特許出願公開第１４／１７８９５３号明細書は、本発明の方法において有用な絶食模倣型食餌の例を提供する。この点で、図１から３は、第１日から第５日に対する栄養素のリストを提供する。主要栄養素に加えて、この食餌が含有する第１日の糖は３０ｇ未満、第２日から５日では糖が２０ｇ未満であるべきである。この食餌が含有する第１日のタンパク質は２８ｇ未満、第２日から５日ではタンパク質が１８ｇ未満であるべきであり、殆どまたは完全に植物性の供給源由来であるべきである。この食餌が含有する第１日のモノ不飽和脂肪は２０から３０グラムの間であり、第２日から５日ではモノ不飽和脂肪が１０から１５グラムであるべきである。この食餌が含有する第１日のポリ不飽和脂肪は６から１０グラムの間であり、第２日から５日ではポリ不飽和脂肪が３から５グラムであるべきである。この食餌が含有する飽和脂肪は第１日に１２ｇ未満、第２日から５日では飽和脂肪が６グラム未満であるべきである。一般的には、全ての日において脂肪は次のものの組み合わせに由来する：アーモンド、マカダミアナッツ、ピーカン、ココナツ、ココナツ油、オリーブ油および亜麻仁。改良点において、ＦＭＤ食餌は、全ての日において推奨される食物繊維の１日値の５０％超を含む。さらなる改良点において、食物繊維の量は、全５日において１５グラム／日超である。この食餌は、第２日から５日に１２から２５グラムのグリセロール／日を含有すべきである。改良点において、グリセロールは０．１グラム／ポンド体重／日で提供される。変形物において、ＦＭＤは、次の微量栄養素（少なくとも９５％非動物性）：５，０００ＩＵ超のビタミンＡ／日（第１日から５日）；６０から２４０ｍｇのビタミンＣ／日（第１日から５日）；４００から８００ｍｇのカルシウム／日（第１日から５日）；７．２から１４．４ｍｇの鉄／日（第１日から５日）；２００から４００ｍｇのマグネシウム／日（第１日から５日）；１から２ｍｇの銅／日（第１日から５日）；１から２ｍｇのマンガン／日（第１日から５日）；３．５から７ｍｃｇのセレン／日（第１日から５日）；２から４ｍｇのビタミンＢ１／日（第１日から５日）；２から４ｍｇのビタミンＢ２／日（第１日から５日）；２０から３０ｍｇのビタミンＢ３／日（第１日から５日）；１から１．５ｍｇのビタミンＢ５／日（第１日から５日）；２から４ｍｇのビタミンＢ６／日（第１日から５日）；２４０から４８０ｍｃｇのビタミンＢ９／日（第１日から５日）；６００から１０００ＩＵのビタミンＤ／日（第１日から５日）；１４から３０ｍｇのビタミンＥ／日（第１日から５日）；８０ｍｃｇ超のビタミンＫ／日（第１日から５日）；１６から２５ｍｃｇのビタミンＢ１２が全５日間の間提供され；６００ｍｇのドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、藻類由来）が全５日間の間提供される。ＦＭＤ食餌療法は、殆ど（すなわち５０重量％超）、ケール、カシュー、黄ピーマン、タマネギ、レモン汁、酵母、ウコン．キノコ、ニンジン、オリーブ油、ビート汁、ホウレンソウ、トマト、コラード、イラクサ、タイム、塩、コショウ、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、ビーツ、ニホンカボチャ、オレガノ、トマトジュース、オレンジジュース、セロリ、ロメインレタス、クミン、オレンジ皮、クエン酸、ナツメグ、クローブおよびそれらの組み合わせを含む天然の供給源から高微量栄養素含量を提供する。表４は、ＦＭＤの食餌で提供され得るさらなる微量栄養素補給の例を提供する。
2019089839.tif 000003
【００２８】
上記で示されるような変形物において、絶食模倣型食餌はまた、タンパク質および糖（例えばグルコース）に対するカロリー制限も含む。ある改良点において、絶食模倣型食餌は、絶食模倣型食餌により提供される総カロリーの１５％未満の量のタンパク質を含む。さらなる改良点において、絶食模倣型食餌は、絶食模倣型食餌により提供される総カロリーの多くても、好適性が低い順に１５％、１２％、１０％、８％または５％の量および絶食模倣型食餌により提供される総カロリーの少なくとも０％、２％、３％、５％または６％の量のタンパク質を含む。別の改良点において、絶食模倣型食餌は、絶食模倣型食餌によって提供される総カロリーの１５％未満の量の糖を含む。さらなる改良点において、絶食模倣型食餌は、絶食模倣型食餌によって提供される総カロリーの多くても、好適性が低い順に１５％、１２％、１０％、８％または５％である量および絶食模倣型食餌によって提供される総カロリーの少なくとも、好適である順に０％、２％、３％、５％または６％である量の糖（例えばグルコース）を含む。
【００２９】
絶食模倣型食餌が提供される第一の期間は一般的には２から６日間であり、リフィーディング食餌が提供される第二の期間は一般的には７から８５日間である。ある変形物において、１カ月に１回、少なくとも３カ月、多サイクルが与えられる。ある改良点において、絶食模倣型食餌が提供される第一の期間は、好適性が低い順に２、７、３、６、４または５日間である。別の改良点において、リフィーディング食餌が提供される第二の期間は、好適性が低い順に１から６週間、１から５週間、１から４週間、１から３週間または１から２週間である。多サイクルの食餌プロトコールは無期限に継続し得る。有利に、多サイクルの食餌プロトコールは少なくとも６０日間続く。ある改良点において、多サイクルの食餌プロトコールは、少なくとも、好適である順に３０日間、６０日間、９０日間、１２０日間、１８０日間、２７０日間、１年間、２年間、５年間または対象の生涯にわたり続く。
【００３０】
驚くべきことに、本実施形態の方法およびＦＭＤは、膵臓およびベータ細胞再生を誘導することが見出される。本発明のこの態様は、インスリン抵抗性および新しいベータ細胞の必要性の両方を呈する対象（例えば後期ＩＩ型糖尿病）およびベータ細胞再生を必要とするがインスリン抵抗性がない対象（例えばＩ型糖尿病）を処置することにおいて有用である。別の態様において、本方法およびＦＭＤは、インスリン増感物質アディポネクチンを増加させ、腹部脂肪減少を促進し、インスリン感受性向上および空腹時血糖値の低下を引き起こすことが見出される。有利に、食餌のインスリン抵抗性改善能は、インスリン抵抗性および／または空腹時高血糖を呈するが糖尿病の診断がない対象におけるＩＩ型糖尿病の発現を予防することにおいて有用である。しかし、本食餌はまた、過剰な脂肪症、食餌療法不良、糖尿病に対する遺伝的リスク因子などを含め、あらゆる理由でインスリン抵抗性、メタボリックシンドロームまたは糖尿病を発現するリスクがあり得る正常な対象に対しても有用である。
【００３１】
絶食ＦＭＤのサイクルは、ａ）インスリン産生β細胞再生を促進し、ｂ）哺乳動物（マウス）でのＩ型およびＩＩ型糖尿病の両方において重度の高血糖（≧３００ｍｇ／ｄｌ）を予防および改善し、ｃ）インスリン分泌不全、耐糖能障害およびインスリン非感受性を含む糖尿病の他の合併症を緩和する。これはまた、前糖尿病ヒト対象において空腹時血糖値も低下させ、これは、ヒトにおいてインスリン増感物質アディポネクチンおよび膵臓再生因子ベータトロフィンを増加させ、このことから、この効果がマウスおよびヒトにおいて保持されることが確認される。この高効率食餌プロトコールは、糖尿病の複数の合併症に対して幅広い効果を有し、初期要求が低く、長期の安全性／有益性があり、これにより、内在の幹細胞を直接刺激し、および／または受容者における移植幹細胞の再生を促進するために微小環境を間接的に変化させ得るように、他の従来の再生アプローチならびに糖尿病の標準的処置（医師の管理下）を含め、様々なタイプの療法とともに本発明が実際に組み込まれるようになる。ＦＭＤにより引き起こされる膵臓再生は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病に対するその効果の一端でしかない。実際に、ＦＭＤは、グルコースの減少、ＩＧＦ−Ｉの減少、インスリンの減少およびインスリン感受性の向上を引き起こすが、これらは全て再生に非依存性であるかまたは部分的に非依存性であり、抗糖尿病効果に寄与する。ある改良点において、的確な変化を確認するために、グルコース、ＩＧＦ−Ｉ、インスリンおよびインスリン感受性の対象のレベルを測定する。
【００３２】
別の実施形態において、糖尿病の症状を緩和する方法が提供される。本方法は、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）に罹患している対象を同定する段階を含む。本対象は、症状の軽減を促進するために、多サイクルの絶食模倣型食餌（ＦＭＤ）（症状の重症度およびリスク因子レベルに依存して、４から５日間、１から１２週間ごと）が提供される。空腹時ＦＭＤのサイクルは、ａ）インスリン産生β細胞再生を促進し、ｂ）哺乳動物（マウス）でのＩ型およびＩＩ型糖尿病の両方において重度の高血糖（≧３００ｍｇ／ｄｌ）を予防および改善し、ｃ）インスリン分泌不全、耐糖能障害およびインスリン非感受性を含む糖尿病の他の合併症を緩和する。これはまた、前糖尿病ヒト対象において空腹時血糖値も低下させ、このことから、この効果がマウスおよびヒトにおいて保持されることが確認される。これはまた、腹部脂肪を減少させ、インスリン増感物質アディポネクチンのレベルを上昇させる。この高効率食餌プロトコールは、糖尿病の複数の合併症に対して幅広い効果を有し、初期要求が低く、長期の安全性／有益性があり、これにより、内在の幹細胞を直接刺激し、および／または受容者における移植幹細胞の再生を促進するために微小環境を間接的に変化させ得るように、他の従来の再生アプローチならびに糖尿病の標準的処置（医師の管理下）を含め、様々なタイプの療法とともに本発明が実際に組み込まれるようになる。ＦＭＤにより引き起こされる膵臓再生は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病に対するその効果の一端でしかない。実際に、ＦＭＤは、グルコースの減少、ＩＧＦ−Ｉの減少、インスリンの減少およびインスリン感受性の向上を引き起こすが、これらは全て再生に非依存性であるかまたは部分的に非依存性であり、抗糖尿病効果に寄与する。ある改良点において、的確な変化を確認するために、グルコース、ＩＧＦ−Ｉ、インスリンおよびインスリン感受性の対象のレベルを測定する。
【００３３】
Ｉ型糖尿病の処置および予防
部分的または完全なＩ型糖尿病につながる膵臓ベータ細胞損傷がある対象に対して本明細書中に記載のような多サイクルのＦＭＤ１または２食餌療法を行う。サイクル数は疾患の重症度およびベータ細胞再生およびインスリン産生に対するＦＭＤの各サイクルの効果に依存する。ＦＭＤは、糖尿病およびインスリン抵抗性のタイプおよび重症度に依存して、１から４週間ごとに４から５日間、対象の通常の食事に代替し、より重症度の高いタイプのＩ型糖尿病のある対象に対してはより高頻度でＦＭＤが行われる。食餌の頻度はまた、食餌の次のサイクルを開始する前に対象が正常体重の５％以内に戻ることができるかということおよび糖尿病症状の改善に依存し、インスリンおよびグルコースの値が正常範囲に戻ったらサイクルを中断または大きく減少させる。病的肥満対象の場合、２週間ごとに５日間ＦＭＤを適用し得る。食餌療法は、安全性認定（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｇａｒｄｅｄ  Ａｓ  Ｓａｆｅ、ＧＲＡＳ）の成分からなる（下記参照）。強力な免疫調節および抗炎症性効果の組み合わせゆえに、上記のＦＭＤ計画はＩ型糖尿病の進行を予防するためにも使用され得る。
【００３４】
ＩＩ型糖尿病の処置
完全ＩＩ型糖尿病の一部につながるインスリン抵抗性および／または膵臓ベータ細胞損傷がある対象に対して本明細書中に記載のような多サイクルのＦＭＤ食餌を行うように求める。サイクル数および頻度は、疾患の重症度および、インスリン抵抗性、耐糖能，ベータ細胞再生およびインスリン産生に対するＦＭＤの各サイクルの効果および対象がこれらの改善を維持する能力に応じて、医師により決定され得る。糖尿病のステージに依存して、インスリン産生は影響を受け得ない。ＦＭＤは、糖尿病およびインスリン抵抗性のタイプおよび重症度に依存して、１から１２週間ごとに４から５日間、対象の通常の食事を代替し、インスリン抵抗性および体格指数がより高い、より重症度の高いタイプのＩＩ型糖尿病のある対象に対しては、より高頻度にＦＭＤが行われる。正常なＢＭＩ（＜２５）内の対象の場合、食餌の頻度はまた、食餌の次のサイクルを開始する前に対象が正常体重の５％以内に戻ることができるかということにも依存する。過剰体重および肥満対象の場合、医師の評価に基づき、ＦＭＤは毎週というように頻繁に適用され得る。本食餌は、安全性認定（Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｇａｒｄｅｄ  Ａｓ  Ｓａｆｅ、ＧＲＡＳ）の成分からなる（下記参照）。
【００３５】
ＦＭＤ１（５日間）：動物由来構成要素を全く含有しないかまたはこれが最小限である低タンパク質および低炭水化物の食餌。本食餌は、第１日に７ｋｃａｌ／ポンド体重を提供し、続いて第２日から５日に４ｋｃａｌ／ポンド体重／日を提供する。カロリーの少なくとも６０％は脂肪酸の組成物由来であり、好ましくは植物性が１００％（５０％以上がココナツ油および、マカダミア、クルミ、アーモンドを含むナッツ類由来）、グリセロール（２〜５％ｋｃａｌ）および植物性タンパク質（ダイズ、コメ、他の穀類）由来が５カロリー％＋殆ど植物性の複合物である炭水化物由来が最大で３５カロリー％である。本食餌は高栄養でもあり、各日、全ビタミンおよび鉱物＋必須脂肪酸に対する推奨１日摂取量の３０から５０％を提供し、そのうち少なくとも５０％が天然源由来である。
【００３６】
ＦＭＤ２（４日間）：動物由来構成要素を全く含有しないかまたはこれが最小限である低タンパク質および低炭水化物の食餌。本食餌は、第１日に３から５ｋｃａｌ／ポンド体重を提供し、続いて第２から４日に２から４ｋｃａｌ／ポンド体重／日を提供する。カロリーの少なくとも６０％は脂肪酸の組成物由来であり（５０％以上がココナツ油および、マカダミア、クルミ、アーモンドを含むナッツ類由来）、グリセロール（２から５ｋｃａｌ％）および植物性タンパク質（ダイズ、コメ、他の穀類）由来が５カロリー％＋殆ど植物性の複合物である炭水化物由来が最大で３５カロリー％である。本食餌療法は高栄養でもあり、各日、全ビタミンおよび鉱物＋必須脂肪酸に対する推奨１日摂取量の３０から５０％を提供し、そのうち少なくとも５０％が天然源由来である。
【００３７】
別の実施形態において、インスリン抵抗性および／または高血糖を緩和または予防する方法が提供される。本方法は、インスリン抵抗性および／または空腹時高血糖糖尿病を有する対象を同定する段階を含む。この点で、インスリン抵抗性および／または空腹時高血糖糖尿病の家族歴を有するかまたはその傾向を示す対象も、これらの状態の発現を阻害するために処置し得る。インスリン抵抗性および／または高血糖（ｈｙｐｅｒｇｌｙｇｅｍｉａ）の傾向がある対象の指標には、数カ月から数年間（例えば６カ月から５年間）に及ぶ体重増加、空腹時血糖値上昇、高血糖の増悪、インスリン抵抗性向上などが含まれる。この対象に、ベータ細胞損傷および糖尿病の処置に対して上記で示されるような多サイクルの絶食模倣型食餌が提供される。ある特定の変形物において、症状の軽減を促進するために４から１２週間ごとに４から５日間、このような対象にＦＭＤが提供される。
【００３８】
別の実施形態において、メタボリックシンドロームの症状を緩和または予防する方法が提供される。本方法は、１以上のメタボリックシンドロームの症状／リスク因子を有する対象を同定する段階を含む。このような症状／リスク因子の例としては、高血圧、高血糖、胴回りの過剰な体脂肪、高総コレステロール、低ＨＤＬなどが挙げられる。この点で、メタボリックシンドロームの家族歴を有するかまたはその傾向を示す対象も、これらの状態の発現を阻害するために処置し得る。メタボリックシンドロームの傾向がある対象の指標には、数カ月から数年間（例えば６カ月から５年間）に及ぶＨＤＬ低下、総コレステロール上昇、体重増加、空腹時血糖値上昇、高血糖増悪、インスリン抵抗性向上などが含まれる。この対象に、ベータ細胞損傷および糖尿病の処置に対して上記で示されるような多サイクルの絶食模倣型食餌（ＦＭＤ）が提供される。ある特定の変形物において、症状の軽減を促進するために１から１２週間ごとに４から５日間、対象にＦＭＤが提供される。
【００３９】
別の実施形態において、上記で示されるような絶食模倣型食餌を実施するための食餌パッケージが提供される。一般に、食餌パッケージは、上記で示される絶食模倣型食餌を実施するための糧食を含む。これらの糧食の供給源も上記で示す。特に糧食は、絶食模倣型食餌の各サイクルに対して小分けにされる。あるいは、糧食は絶食模倣型食餌の各日に対して小分けにされる。別の変形物において、この糧食は絶食模倣型食餌の各食事に対して小分けにされる。例えば、食餌パッケージは、対象へ第一の期間にわたり与えようとする絶食模倣型食餌に対する糧食の第一のセットを含み、絶食模倣型食餌は、第１日に４．５から７キロカロリー／ポンド対象を提供し、低タンパク質食餌の第２日から５日に３から５キロカロリー／ポンド対象／日を提供する。食餌パッケージは、第１日に３０ｇ未満の糖を提供し；第２日から５日に２０ｇ未満の糖を；第１日に２８ｇ未満のタンパク質；第２日から５日に１８ｇ未満のタンパク質を；第１日に２０から３０グラムのモノ不飽和脂肪；第２日から５日に１０から１５グラムのモノ不飽和脂肪を；第１日に６から１０グラムのポリ不飽和脂肪；第２日から５日に３から５グラムのポリ不飽和脂肪を；第１日に１２ｇ未満の飽和脂肪；第２日から５日に６グラム未満の飽和脂肪を；第２日から５日に１２から２５グラムのグリセロール／日を提供する糧食を含む。ある改良点において、食餌パッケージは、上記で示される微量栄養素を提供するために十分な糧食をさらに含む。さらなる改良点において、食餌パッケージは上記で示される方法の詳細を提供する説明書を提供する。
【００４０】
ＩＧＦ−Ｉ（３０％超減少）、ＩＧＦＢＰ１（５倍超上昇）、ケトン体（高レベルＢ酪酸酸ヒドロキシの検出）、グルコース（少なくとも２０％低下）およびインスリン（少なくとも２０％低下）の同等の変化を得るために、下記で示される実験において代替的食餌をマウスのスケールに合わせる。１から１２週間ごとの予防的または治療的食餌（上記参照）と続く通常の食餌のサイクルとしてＦＭＤが与えられ得る。その後に続くサイクルは、対象が少なくとも１８のＢＭＩに戻るかまたは健全な体重であると医師が考えるまで延長しなければならない。
【実施例】
【００４１】
次の例は、本発明の様々な実施形態を説明する。当業者は、本発明の精神および特許請求の範囲内である多くの変更を認識する。
【００４２】
マウスＦＭＤ実験
図４ＡからＥは、上記で示されるＦＭＤ１およびＦＭＤ２セクションに記載のような、Ｉ型糖尿病マウスにおける絶食模倣型食餌（ＦＭＤ）の結果を提供する。図４Ａは、ＳＴＺ誘導性高血糖のマウスの血糖値を提供する。垂直破線はＦＭＤのサイクルを示し、一方で水平破線は健常対照の血糖値を示す。図４Ｂは、ＦＭＤありまたはなしでのＳＴＺ処置マウスの血漿インスリンレベルを提供する。図４Ｃは、耐糖能およびインスリン負荷試験の結果を提供する。マウスにグルコースまたはインスリンを注射し、６０分間にわたり血糖値を測定した。図４Ｄは、インスリンに対する膵島の免疫染色（明るい領域）を提供する。ＦＭＤ群において、レスキューおよび非レスキューマウスの両方が、ＡＬ群と比較してより多くのインスリン分泌ベータ細胞を含有した。最後に、図４ＥはＳＴＺ処置マウスの生存曲線を提供する。
【００４３】
図５ＡからＢは、ＩＩ型糖尿病マウス（ｌｅｐｒｄｂ／ｄｂ）における絶食模倣型食餌（ＦＭＤ１およびＦＭＤ２セクションに記載のとおり）の結果を提供する。図５Ａはｄｂ／ｄｂマウスの体重を提供し、一方で図５Ｂは血糖値を提供する。これらの実験において、８週齢ｄｂ／ｄｂマウスに不断給餌するかまたはＦＭＤを行った。垂直破線はＦＭＤのサイクルを示し、一方で水平破線は非糖尿病対照の血糖値を示す。
【００４４】
図６は、前糖尿病ヒト対象における絶食および絶食模倣型食餌（ＦＭＤ１およびＦＭＤ２セクションに記載のとおり）の効果を提供する。多サイクルのＦＭＤを行った前糖尿病対象における空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルに関して、非絶食期および絶食／食餌期の両方で絶食サイクル／食餌のサイクル後に血糖値の低下が見出された。水平破線は前糖尿病を同定するためのレベル（ＦＰＧ１１０から１２５ｍｇ／ｄｌ）を示す。
【００４５】
ヒトＦＭＤ治験
図７は、絶食模倣型食餌（ＦＭＤ）のヒト適合版の実験スキームを説明する。１カ月に１回、３連続サイクルで治験参加者にＦＭＤを与えた。各サイクルは５日間のＦＭＤおよび２５日間のリフィーディングからなる。ベースライン（Ｅ）および食餌開始前（Ａ）、１回目のＦＭＤサイクル直後（Ｂ）および１回目のサイクル後のリフィーディング期間中（Ｃ）および３サイクルのＦＭＤ＋リフィーディング後（Ｄ）に下記で与えられる生物医学的測定を行った。
【００４６】
図８は、ヒト対象の空腹時血糖値の分布を提供する。ＦＭＤは、元来基底血糖値が高いヒト対象において血糖値を低下させる（ベースライン＞９０ｍｇ／ｄｌ）。指定の時間点で空腹時血糖値を測定した：Ａ、ＦＭＤ受容前；Ｃ、１回目のＦＭＤ後の７日間のリフィーディング。実験スキームに対しては図７も参照のこと。Ｎ＝１６。
【００４７】
表５は、ＦＭＤ受容前後のヒト対象の空腹時血糖値を提供する。ＦＭＤは、基底血糖値が高いヒト対象において血糖値を低下させる（＞９０ｍｇ／ｄｌ）（ｐ＜０．０５、ｔ検定）。指定の時間点で空腹時血糖値を測定した：ＦＭＤ前、時間点Ａ、ＦＭＤ受容前；ＦＭＤ後、時間点Ｃ、１回目のＦＭＤ後の７日間のリフィーディング。実験スキームに対しては図７も参照のこと。
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【００４８】
表６Ａおよび６Ｂは、ＦＭＤにおけるヒト対象のインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）およびベータ細胞機能（％Ｂ）のホメオスタシスモデル評価を与える。定常状態グルコースホメオスタシスにおけるＦＭＤの効果に対するインスリン感受性またはベータ細胞機能の寄与を評価するために、指定時間点でのＨＯＭＡ−ＩＲおよび％Ｂをここで使用する。指定時間点での空腹時血糖値および血漿インスリンレベルを用いて指標を計算した：Ｅ、ベースライン；Ａ、ＦＭＤ前；Ｂ、１回目のＦＭＤの終了時；Ｃ、１回目のＦＭＤ後のリフィーディング期間；Ｄ  ３サイクルのＦＭＤ後のリフィーディング期間。誘導または低下の傾向を矢印により示した。実験スキームに対しては図７も参照のこと。
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【００４９】
図９は、ヒト対象に対する循環ベータトロフィンレベルのプロットを提供する。試料サイズは括弧内で示す。ベースラインおよびＦＭＤ実施前と比較してＦＭＤリフィーディング後にベータトロフィンレベルが上昇したことが認められる。
【００５０】
表７は、ベースライン時および３サイクルのＦＭＤ後にＦＭＤ時のヒト対象の血清中のアディポネクチンのレベルを測定したことを示し、これにより、３サイクルの食餌後の循環アディポネクチンの４０％上昇が示される（ＦＭＤ後、サイクル３後の７日間リフィーディング）。アディポネクチンレベルがより高いことは、インスリン感受性およびＩＩ型糖尿病リスクがより低いことと関連する。
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【００５１】
図１０は、マウスにおける自己免疫Ｉ型糖尿病に付随するサイトカイン減少を示すＦＭＤサイクルのチャートを提供する。ＭＣＰ−１、ＴＮＦａ、ＲＡＮＴＥＳおよびＩＬ−１２は、Ｉ型糖尿病の自己免疫発症機序に関連することが知られている。ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘導性Ｔ１Ｄマウスモデルにおいて、８サイクルのＦＭＤ処置後に血清中の指定の炎症性サイトカインのレベルが低下した。
【００５２】
表８は、マウスでの免疫細胞におけるＦＭＤの効果を提供する。細胞毒性ＣＤ８＋Ｔ−細胞は、Ｉ型糖尿病の発症機序において主要な役割を有する。指定の時間点の８回目のサイクルでＳＴＺ誘導性ＴＩＤモデルの末梢血液中の細胞数（１０６／ｍｌ）を測定し、ＦＭＤサイクル時のマウスにおける循環Ｔ細胞集団の減少が示された。ＡＬ、不断給餌マウス；ＦＭＤ、ＦＭＤの終了時；ＦＭＤ後、ＦＭＤ後リフィーディングから７日後。
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【００５３】
代表的な実施形態を上に記載するが、これらの実施形態は、本発明の全ての可能な形態を記載するものではない。むしろ、本明細書中で使用される語は、限定ではなく説明するものであり、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な変更がなされ得ることを理解されたい。さらに、本発明のさらなる実施形態を形成するために、実施形態の様々な実施の特徴を組み合わせ得る。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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