(57)【要約】      （修正有）【課題】ＡＳＫ１阻害剤を調製するプロセスの提供。【解決手段】アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ１）阻害活性を呈し、したがって、疾患、例えば腎疾患、糖尿病性腎症および腎線維症の処置において有用な、式（Ａ）の化合物を調製するプロセス。また、合成中間体である化合物も提供する。2019048859.tif 000224式（Ａ）の化合物は、５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドである。【選択図】図１
2019048859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年１２月２３日に出願された米国仮出願第６２／０９６，３９１号および２０１５年１２月１７日に出願された米国仮出願第６２／２６９，０６４号の利益を米国特許法§１１９（ｅ）の下、主張する。これら米国仮出願は両方とも、参照により本明細書に援用される。
【０００２】
分野
本開示は、一般に、アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（「ＡＳＫ１」）媒介疾患を処置するための化合物を調製する有機合成法、およびそれによって調製される合成中間体の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ＡＳＫ１シグナル伝達の阻害剤として機能する治療剤は、疾患または状態、例えば神経変性、心血管、炎症性、自己免疫性、および代謝の障害の処置を必要とする患者を回復させるまたはその生活を改善する可能性を有する。特に、ＡＳＫ１阻害剤は、腎疾患、糖尿病性腎疾患、慢性腎疾患、線維性疾患（肺および腎線維症を含む）、呼吸器疾患（肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および急性肺傷害を含む）、急性および慢性肝疾患を含む心腎疾患を処置する可能性を有する。ＡＳＫ１活性化に関係する疾患の処置のための、強力で、改善された薬物動態学的および／または薬力学的プロファイルを呈する化合物を調製する、改善されたまたは代替的なプロセスが必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
５−（（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルベンズアミドとしても公知である５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド（式（Ａ）の化合物）は、式
【化１】
2019048859.tif 000003
を有する。
【０００５】
この化合物は、ＡＳＫ−１阻害活性を呈することが示されている（米国特許第８，７４２，１２６号、これは、その全体が参照により本明細書に援用される）。本開示は、式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を作製するプロセスを提供する。
【０００６】
一実施形態では、式（Ａ）の化合物、その塩、またはその溶媒和物
【化２】
2019048859.tif 000004
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化３】
2019048859.tif 000005
を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化４】
2019048859.tif 000006
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｂ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化５】
2019048859.tif 000007
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化するステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化６】
2019048859.tif 000008
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、プロセスが提供される。
別の実施形態では、式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
【化７】
2019048859.tif 000009
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｆ）の化合物
【化８】
2019048859.tif 000010
を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化９】
2019048859.tif 000011
を形成するのに十分な反応条件下で、環化するステップと、
（ｂ）式（Ｅ）の化合物またはその塩を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化１０】
2019048859.tif 000012
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｃ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化１１】
2019048859.tif 000013
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化するステップと、
（ｄ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化１２】
2019048859.tif 000014
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、プロセスが提供される。
【０００７】
別の実施形態では、式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
【化１３】
2019048859.tif 000015
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｇ）の化合物
【化１４】
2019048859.tif 000016
を、式（Ｆ）の化合物
【化１５】
2019048859.tif 000017
を形成するのに十分な反応条件下で、ホルミル化するステップと、
（ｂ）式（Ｆ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化１６】
2019048859.tif 000018
を形成するのに十分な反応条件下で、環化するステップと、
（ｃ）式（Ｅ）の化合物またはその塩を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化１７】
2019048859.tif 000019
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｄ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化１８】
2019048859.tif 000020
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化するステップと、
（ｅ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化１９】
2019048859.tif 000021
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、プロセスが提供される。
【０００８】
別の実施形態では、式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
【化２０】
2019048859.tif 000022
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｈ）の化合物
【化２１】
2019048859.tif 000023
を、式（Ｉ）の化合物
【化２２】
2019048859.tif 000024
と、式（Ｇ）の化合物
【化２３】
2019048859.tif 000025
を形成するのに十分な反応条件下で、接触させる工程、
（ｂ）式（Ｇ）の化合物を、式（Ｆ）の化合物
【化２４】
2019048859.tif 000026
を形成するのに十分な反応条件下で、ホルミル化する工程、
（ｃ）式（Ｆ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化２５】
2019048859.tif 000027
を形成するのに十分な反応条件下で、環化する工程、
（ｄ）式（Ｅ）の化合物またはその塩を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化２６】
2019048859.tif 000028
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化する工程、
（ｅ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化２７】
2019048859.tif 000029
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化する工程、および
（ｆ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化２８】
2019048859.tif 000030
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させる工程のプロセスが提供される。
【０００９】
別の実施形態では、式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
【化２９】
2019048859.tif 000031
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｊ）の化合物
【化３０】
2019048859.tif 000032
を、式（Ｈ）の化合物
【化３１】
2019048859.tif 000033
を形成するのに十分な反応条件下で、トシルオキシ化する工程、
（ｂ）式（Ｈ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物
【化３２】
2019048859.tif 000034
と、式（Ｇ）の化合物
【化３３】
2019048859.tif 000035
を形成するのに十分な反応条件下で、接触させる工程、
（ｃ）式（Ｇ）の化合物を、式（Ｆ）の化合物
【化３４】
2019048859.tif 000036
を形成するのに十分な反応条件下で、ホルミル化する工程、
（ｄ）式（Ｆ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化３５】
2019048859.tif 000037
を形成するのに十分な反応条件下で、環化する工程、
（ｅ）式（Ｅ）の化合物またはその塩を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化３６】
2019048859.tif 000038
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化する工程、
（ｆ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化３７】
2019048859.tif 000039
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化する工程、および
（ｇ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化３８】
2019048859.tif 000040
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させる工程のプロセスが提供される。
【００１０】
別の実施形態では、式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
【化３９】
2019048859.tif 000041
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｋ）の化合物またはその塩
【化４０】
2019048859.tif 000042
を、式（Ｌ）の化合物
【化４１】
2019048859.tif 000043
と、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化４２】
2019048859.tif 000044
を形成するのに十分な反応条件下で、接触させる工程、
（ｂ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化４３】
2019048859.tif 000045
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化する工程、および
（ｃ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化４４】
2019048859.tif 000046
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させる工程（式中、Ｚは、脱離基である）のプロセスが提供される。
【００１１】
別の実施形態では、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化４５】
2019048859.tif 000047
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化４６】
2019048859.tif 000048
を、式（Ｑ）の化合物
【化４７】
2019048859.tif 000049
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボアルコキシ化するステップと、
（ｂ）式（Ｑ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を形成するのに十分な反応条件下で、加水分解するステップと
を含む、プロセスが提供される。
【００１２】
別の実施形態では、式（Ａ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物
【化４８】
2019048859.tif 000050
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化４９】
2019048859.tif 000051
を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化５０】
2019048859.tif 000052
と、式（Ａ）の化合物を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップ
を含む、プロセスが提供される。
【００１３】
一実施形態では、式（Ａ）の化合物、その塩、またはその溶媒和物
【化５１】
2019048859.tif 000053
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化５２】
2019048859.tif 000054
を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化５３】
2019048859.tif 000055
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｂ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、プロピルホスホン酸無水物と、式（Ｒ）の化合物
【化５４】
2019048859.tif 000056
を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｒ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化５５】
2019048859.tif 000057
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、プロセスが提供される。
【００１４】
別の実施形態は、１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：７．３、２２．３、２３．４、２３．９、および２６．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸塩酸塩（式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉ）である。
【００１５】
別の実施形態は、１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：８．７、１２．１、２５．７、および２６．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸塩酸塩（式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩ）である。
【００１６】
別の実施形態は、１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：９．５、２０．４、２４．３、２６．５、および２８．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸水和物（式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉ）である。
【００１７】
別の実施形態は、１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：８．７、１５．２、２１．５、および２３．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（式（Ｄ）の化合物の形態Ｉ）である。
【００１８】
別の実施形態は、１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：８．４、１３．６、および１５．５°２θ±０．２°２θを含む算出されたＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩ）である。
【００１９】
別の実施形態は、１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：１０．３、１７．１、１８．０、および２５．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩ）である。
【００２０】
本開示の本発明を、全体にわたって記載する。さらに、本発明の具体的な実施形態は、本明細書に開示されているとおりである。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００２２】
【図２】図２は、式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００２３】
【図３】図３は、式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００２４】
【図４】図４は、式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００２５】
【図５】図５は、式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００２６】
【図６】図６は、式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００２７】
【図７】図７は、式（Ｄ）の化合物の水和物形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００２８】
【図８】図８は、式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００２９】
【図９】図９は、式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００３０】
【図１０】図１０は、式（Ｄ）の化合物の形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００３１】
【図１１】図１１は、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００３２】
【図１２】図１２は、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００３３】
【図１３】図１３は、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【００３４】
【図１４】図１４は、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００３５】
【図１５】図１５は、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００３６】
【図１６】図１６は、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩおよび式（Ｄ）の化合物の形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）を示す。
【００３７】
【図１７】図１７は、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩおよび式（Ｄ）の化合物の形態Ｉの示差走査熱量計（ＤＳＣ）曲線を示す。
【００３８】
【図１８】図１８は、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩおよび式（Ｄ）の化合物の形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
詳細な説明
定義および一般パラメータ
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、それらが使用されている文脈によって別段示されている場合を除き、一般に下記の意味を有するものとする。
【００４０】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、または１〜１５個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子、または１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する、モノラジカルな、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基によって例示される。
【００４１】
用語「置換アルキル」は、以下を指す：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、
置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、先に定義のアルキル基。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい；あるいは
２）酸素、硫黄およびＮＲａ（式中、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立に選択される１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって分断されている、先に定義のアルキル基。すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてもよい；あるいは
３）先に定義の１、２、３、４または５個の置換基を有しており、また先に定義されるとおり１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって分断されている、先に定義のアルキル基。
【００４２】
用語「低級アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、モノラジカルな、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基によって例示される。
【００４３】
用語「置換低級アルキル」は、置換アルキルについて定義したとおり、１〜５つの置換基（一部の実施形態では、１、２または３つの置換基）を有する、先に定義の低級アルキル、または置換アルキルについて定義したとおり、１、２、３、４もしくは５個の原子によって介在されている、先に定義の低級アルキル基、または先に定義したとおり、１、２、３、４もしくは５つの置換基を有するとともに、先に定義したとおり、１、２、３、４もしくは５個の原子によって介在されてもいる、先に定義の低級アルキル基を指す。
【００４４】
用語「アルキレン」は、一部の実施形態では、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１０個の炭素原子、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子）を有する、分岐または非分岐の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００４５】
用語「置換アルキレン」は、置換アルキルについて定義したとおり、１〜５つの置換基（一部の実施形態では、１、２または３つの置換基）を有する、先に定義のアルキレン基
を指す。
【００４６】
用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素二重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分岐または非分岐の不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルケニル基には、エテニル（またはビニル、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（またはアリル、すなわち−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）などが含まれる。
【００４７】
用語「置換アルケニル」は、置換アルキルについて定義されているとおり、１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、先に定義のアルケニル基を指す。
【００４８】
用語「アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基を指し、ここでＲは、アルキルまたは−Ｙ−Ｚであり、Ｙは、アルキレンであり、Ｚは、アルケニルまたはアルキニルであり、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、本明細書で定義されているとおりである。一部の実施形態では、アルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、それには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが含まれる。
【００４９】
用語「アルキニル」は、一部の実施形態では、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、すなわち−Ｃ≡ＣＣＨ３）などが含まれる。
【００５０】
用語「シクロアルキル」は、単一の環式環または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｒｉｎｇｓ）を有する、３〜２０個の炭素原子、または３〜１０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基には、例として、単一の環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなど、または複数の環構造、例えばアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、もしくはアリール基が縮合している環式アルキル基、例えばインダニルなどが含まれ、ただし結合点は、環式アルキル基を介する。
【００５１】
用語「シクロアルケニル」は、単一の環式環または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｒｉｎｇｓ）を有し、少なくとも１個の二重結合、および一部の実施形態では１〜２個の二重結合を有する、３〜２０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。
【００５２】
用語「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよ
び−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指す。また、用語「置換シクロアルキル」には、シクロアルキル基の環状炭素原子の１個または複数が、それに結合したオキソ基を有するシクロアルキル基が含まれる。さらに、シクロアルキルまたはシクロアルケニル上の置換基は、置換シクロアルキルまたはシクロアルケニルの６，７−環系への結合と同じ炭素原子に結合していてもよいか、またはその結合に対してジェミナルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００５３】
用語「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−基を指す。
【００５４】
用語「シクロアルケニルオキシ」は、シクロアルケニル−Ｏ−基を指す。
【００５５】
用語「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）または縮合（縮合）多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ（ｆｕｓｅｄ）
ｒｉｎｇｓ）（例えば、ナフチル、フルオレニルおよびアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。一部の実施形態では、アリールには、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリルなどが含まれる。
【００５６】
アリール置換基について定義によって別段制約されない限り、このようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）により任意選択で置換されていてもよい。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００５７】
用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指し、ここでアリール基は、先に定義されているとおりであり、それには、やはり先に定義されている、任意選択で置換されているアリール基が含まれる。
【００５８】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」は、環内に１〜４０個の炭素
原子、ならびに窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子を有する、単一の環または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｒｉｎｇｓ）を有するモノラジカル飽和基を指す。一部の実施形態では、「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」基は、環内のヘテロ原子の１個を介して分子の残りに連結している。
【００５９】
複素環式置換基について定義によって別段制約されない限り、このような複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）により任意選択で置換されていてもよい。さらに、複素環式基上の置換基は、置換複素環式基の６，７−環系への結合と同じ炭素原子に結合していてもよいか、またはその結合に対してジェミナルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。複素環式の例として、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。
【００６０】
用語「ヘテロシクロオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【００６１】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環内に、１〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単一のまたは複数の環を含む基を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「芳香族ヘテロアリール」および「部分的に飽和のヘテロアリール」の一般用語である。用語「芳香族ヘテロアリール」は、結合点に関わらず、少なくとも１個の環が芳香族であるヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例として、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが挙げられる。
【００６２】
用語「部分飽和ヘテロアリール」は、基礎となる芳香族ヘテロアリールの芳香環中の１つもしくは複数の二重結合が飽和している、該基礎となる芳香族ヘテロアリールと同等の構造を有するヘテロアリールを指す。部分飽和ヘテロアリールの例として、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、クロマン、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルなどが挙げられる。
【００６３】
ヘテロアリール置換基について定義によって別段制約されない限り、このようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシ
アルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）により任意選択で置換されていてもよい。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルまたはフリル）または縮合多環（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｒｉｎｇｓ）（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールまたはベンゾチエニル）を有することができる。窒素ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例として、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６４】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【００６５】
用語「ベンジル」は、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５基を指す。
【００６６】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００６７】
用語「アミン」は、置換アミノ、アルキルアミン、ジアルキルアミン、またはトリアルキルアミン基を指す。
【００６８】
用語「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ただしＲ基は、共に水素または−Ｙ−Ｚ基ではなく、ここでＹは、任意選択で置換されているアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００６９】
用語「アルキルアミン」は、Ｒ−ＮＨ２を指し、ここでＲは、任意選択で置換されているアルキルである。
【００７０】
用語「ジアルキルアミン」は、Ｒ−ＮＨＲを指し、ここで各Ｒは、独立に、任意選択で
置換されているアルキルである。
【００７１】
用語「トリアルキルアミン」は、ＮＲ３を指し、ここで各Ｒは、独立に、任意選択で置換されているアルキルである。
【００７２】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００７３】
用語「アジド」は、
【化５６】
2019048859.tif 000058
基を指す。
【００７４】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００７５】
用語「ケト」または「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
【００７６】
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を指す。
【００７７】
用語「エステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００７８】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を示し、ここで、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３つの置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００７９】
用語「カルボキシアルキル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基を指し、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書で定義されているとおりであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００８０】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリルであり、または両方のＲ基は、接合して複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１
、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００８１】
用語「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ基を指し、ここで、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３つの置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００８２】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３つの置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００８３】
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒｄは、水素またはアルキルである。定義によって別段制約されない限り、各アルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３つの置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００８４】
用語「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、ここでＲｃは、水素またはアルキルであり、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００８５】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【００８６】
用語「チオカルボニル」は、＝Ｓ基を指す。
【００８７】
用語「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【００８８】
用語「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指す。
【００８９】
用語「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基を指す。
【００９０】
用語「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ここでヘテロアリー
ル基は、先に定義されているとおりであり、やはり先に定義されている、任意選択で置換されているヘテロアリール基を含む。
【００９１】
用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ基を指し、ここで、各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（ここで、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３つの置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【００９２】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００９３】
用語「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨ基を指す。
【００９４】
用語「アルコキシアミノ」は、−ＮＨＯＲ基を指し、ここでＲは、任意選択で置換されているアルキルである。
【００９５】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【００９６】
「脱離基」は、化学反応中に反応する炭素原子との共有結合から一対の電子と共に逸脱することができる分子断片を含む。
【００９７】
「任意選択の」または「任意選択で」は、後述の事象または環境が、生じてもよく、または生じなくてもよいこと、ならびに説明が、前記事象または環境が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。
【００９８】
「置換されている」基は、モノラジカル置換基が、置換されている基の単一原子に結合している（例えば、分岐を形成する）実施形態を含み、また置換基が、置換されている基の２個の隣接原子に結合しているジラジカル架橋基であり、それによって置換されている基上に縮合環を形成することができる実施形態も含む。
【００９９】
本明細書において、所与の基（部分）が第２の基に結合していると記載され、結合部位が明示されていない場合、所与の基は、所与の基の利用可能な任意の部位において、第２の基の利用可能ないかなる部位に結合していてもよい。例えば「低級アルキル置換フェニル」は、結合部位が明示されていない場合、フェニル基の利用可能な任意の部位に結合している、低級アルキル基の任意の利用可能な部位を有することができる。これに関して、「利用可能な部位」は、基の水素が置換基で置き換えられていてもよい基の部位である。
【０１００】
先に定義の置換されているすべての基において、置換基をそれら自体に対するさらなる置換基で定義することによってたどり着いたポリマー（例えば、置換アリール基などでそれ自体が置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール）は、本明細書では含まれることが企図されないことを理解されたい。また、置換基が同じであろうと異なっていようと、無数の置換基は含まれない。このような場合には、このような置換基の最大数は、３個である。したがって、先の定義のそれぞれは、例えば置換アリール基が、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるという制限によって制約される。
【０１０１】
所与の式の化合物は、本開示の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に許容され
る塩、薬学的に許容されるエステル、異性体、互変異性体、溶媒和物、同位体、水和物、多形およびプロドラッグを包含するものとする。さらに、本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することができ、ラセミ混合物として、または個々の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体として生成され得る。所与の式の任意の所与の化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に応じて決まる（２ｎ個の立体異性体が存在可能であり、ここでｎは不斉中心の数である）。個々の立体異性体は、合成のいくつかの適切な段階において中間体のラセミもしくは非ラセミ混合物を分割することによって、または従来の手段によって化合物を分割することによって得ることができる。個々の立体異性体（個々の鏡像異性体およびジアステレオ異性体を含む）ならびに立体異性体のラセミおよび非ラセミ混合物は、本開示の範囲内に包含され、それらのすべては、別段具体的に示されない限り、本明細書の構造によって図示されるものとする。
【０１０２】
「異性体」は、同じ分子式を有する異なる化合物である。異性体には、立体異性体、鏡像異性体およびジアステレオマーが含まれる。
【０１０３】
「立体異性体」は、原子が空間内に配置される方式だけが異なっている異性体である。
【０１０４】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、一対の立体異性体である。一対の鏡像異性体の１：１混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切な場合にはラセミ混合物を示すために使用される。
【０１０５】
「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
【０１０６】
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ  Ｉｎｇｏｌｄ  Ｐｒｅｌｏｇ  ＲＳ系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長において偏光面を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）と指定される。
【０１０７】
化合物の一部は、「互変異性的な異性体」または「互変異性体」として存在する。互変異性的な異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミドを含有する化合物は、イミド酸互変異生体と平衡状態で存在し得る。互変異性体が示されているかどうかを問わず、互変異性体間の平衡状態の性質を問わず、化合物は、アミド互変異性体とイミド酸互変異性体の両方を含むことが、当業者に理解される。したがって、アミドを含有する化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸を含有する化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。アミドを含む互変異性体およびイミド酸を含む互変異性体の非限定的な例は、以下に示されている。
【化５７】
2019048859.tif 000059
【０１０８】
用語「多形」は、結晶性化合物の異なる結晶構造を指す。異なる多形は、結晶パッキングの差異（パッキング多型）、または同じ分子の異なる配座異性体の間のパッキングの差異（配座多型）から生じ得る。
【０１０９】
用語「溶媒和物」は、化合物と溶媒を組み合わせることによって形成された複合体を指
す。
【０１１０】
用語「水和物」は、化合物と水を組み合わせることによって形成された複合体を指す。
【０１１１】
用語「プロドラッグ」は、活性な薬物、薬学的に許容されるその塩または生物学的に活性なその代謝産物をもたらすために、ｉｎ  ｖｉｖｏで変換され得、そして／または分子の残りから分離され得る化学基を含む化合物を指す。
【０１１２】
また、本明細書に記載の任意の式または構造は、化合物の非標識化形態ならびに同位体的に標識された形態を表すものとする。同位体的に標識された化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられることを除いて、本明細書に記載の式によって図示される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素および塩素の同位体、例えば以下に限定されるものではないが、２Ｈ（ジュウテリウム、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられる。本開示の同位体的に標識された様々な化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれる化合物。同位体的に標識されたこのような化合物は、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む代謝的研究、反応速度研究、検出もしくは画像処理技術、例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、あるいは患者への放射性処置において有用であり得る。
【０１１３】
本開示はまた、炭素原子に結合している１〜ｎ個（ｎは、分子中の水素の数である）の水素が、ジュウテリウムによって置き換えられている化合物を含む。このような化合物は、代謝に対して高い抵抗性を呈し、したがって、哺乳動物に投与されると、任意の式Ｉの化合物の半減期を増大するのに有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ、「Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ」、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）参照されたい。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば１つまたは複数の水素がジュウテリウムによって置き換えられた出発材料を用いることによって合成される。
【０１１４】
ジュウテリウムで標識されたまたは置換された本開示の治療用化合物は、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関係する改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。ジュウテリウムなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増大、必要投与量の低減、および／または治療指数の改善から生じるある特定の治療上の利点をもたらすことができる。１８Ｆで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。同位体的に標識された本開示の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、スキームまたは下記の実施例および調製例に開示の手順を実施することによって、同位体的に標識されていない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体的に標識された試薬を用いることによって、調製することができる。この文脈では、ジュウテリウムは、化合物の置換基とみなされると理解される。
【０１１５】
このようなより重い同位体、具体的にはジュウテリウムの濃度は、同位体富化因子によって定義され得る。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。別段指定されない限り、ある位置が、具体的に「Ｈ」または「水素」と指定される場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成において水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物では、ジュウテリウム（Ｄ）と具体的に指定されている任意の原子は、ジュウテリウムを表すことを意味する。
【０１１６】
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれに類似の基が存在することによって、酸「塩」および／または塩基「塩」を形成することができる。ある場合には、所与の化合物の「塩」は、薬学的に許容される塩である。所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にもその他の方式でも望ましい塩を指す。
【０１１７】
塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導された塩として、単なる一例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導された塩には、以下に限定されるものではないが、第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、ジアミンとトリアミンの混合物（ここで、アミン上の置換基の少なくとも２個は、異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群から選択される）の塩が含まれる。また、２個または３個の置換基が、アミノの窒素と一緒になって、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンが含まれる。アミンは、一般構造Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）（Ｒ３２）のアミンであり、ここで、一置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうち２個を水素として有し、二置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうち１個を水素として有するが、三置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のいずれも水素として有していない。Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、水素、任意選択で置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルなどの様々な置換基から選択される。前述のアミンは、窒素上の１個、２個または３個の置換基のいずれかが名称で列挙されているとおりである化合物を指す。例えば、用語「シクロアルケニルアミン」は、「シクロアルケニル」が本明細書で定義のとおりであるシクロアルケニル−ＮＨ２を指す。用語「ジヘテロアリールアミン」は、「ヘテロアリール」が本明細書で定義のとおりであるＮＨ（ヘテロアリール）２などを指す。適切なアミンの具体例として、単なる一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【０１１８】
酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸から誘導された塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。有機酸から誘導された塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸など
が含まれる。
【０１１９】
用語「反応条件」は、化学反応が進行する物理的条件および／または環境条件を指すものとする。用語「〜に十分な条件下」または「〜に十分な反応条件下」は、所望の化学反応が進行することができる反応条件を指すものとする。反応条件の例として、以下の、反応温度、溶媒、ｐＨ、圧力、反応時間、反応物のモル比、塩基もしくは酸または触媒の存在、放射線などの１つまたは複数が挙げられるが、これらに限定されるものではない。反応条件は、例えばカップリング条件、水素化条件、アシル化条件、還元条件などの条件が用いられる特定の化学反応にちなんで命名され得る。ほとんどの反応の反応条件は、一般に当業者に公知であり、または文献から容易に得ることができる。本明細書で提供される化学変換を実施するのに十分な例示的な反応条件は、本明細書を通して、特に以下の実施例に見出すことができる。また、反応条件が、特定の反応において列挙されているものに加えて、試薬を含み得ることが企図される。
【０１２０】
用語「試薬」は、化学反応を引き起こすために添加することができる物質または化合物を指す。
【０１２１】
用語「塩素化試薬」は、塩素化反応を実施するために添加することができる化合物を指す。
【０１２２】
用語「アンモニウム試薬」は、以下に限定されるものではないが、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムまたは水酸化アンモニウムを含むアンモニウム化合物を指す。
【０１２３】
用語「銅試薬」は、以下に限定されるものではないが、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、Ｃｕ２ＯおよびＣｕＢｒを含む銅化合物を指す。
【０１２４】
用語「添加剤」は、化学反応に添加することができる化合物を指すことができる。
【０１２５】
用語「カップリング試薬」または「カップリング剤」は、一つの化合物を別の化合物とカップリングする反応を引き起こす一助になる化合物を指す。
【０１２６】
用語「有機リチウム試薬」または「有機リチウム塩基」は、炭素−リチウム結合を含有する有機金属化合物を指す。
【０１２７】
用語「グリニャール試薬」は、有機ラジカルおよびハロゲンを有するマグネシウムを有する化合物を指す。
【０１２８】
用語「配位子」は、配位錯体を形成する中心金属原子に結合しているイオンまたは分子を指す。
【０１２９】
用語「有機塩基」は、塩基として作用する有機化合物である。
【０１３０】
用語「有機酸」は、酸として作用する有機化合物である。
【０１３１】
用語「触媒」は、他の可能な条件よりも通常は急速に、または他の可能な条件とは異なる条件で（例えばより低い温度で）化学反応が進行することを可能にする化学物質を指す。
【０１３２】
用語「助触媒」は、触媒活性を改善する化学物質を指す。
【０１３３】
本明細書で使用する場合、定量測定の文脈において使用される用語「約」は、指定された量±１０％、あるいは指定された量±５％または±１％を意味する。
【０１３４】
さらに、本明細書で使用される略語は、以下のとおり、それぞれの意味を有する。
【表Ａ−１】
2019048859.tif 000060
【表Ａ−２】
2019048859.tif 000061
【０１３５】
プロセス
本発明のプロセスは、本明細書に開示の方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すると明らかになるその日常的な改変を使用して実施することができる。本明細書の教示に加えて、従来の周知の合成法を使用することができる。本明細書に記載の典型的な化合物、例えば式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｄ−ａ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｌ−ａ、Ｌ−ｂ、Ｍ、Ｎ、Ｎ−ａ、Ｏ、Ｐ、Ｐ−ａ、Ｐ−ｂ、Ｑ、Ｒ、もしくは他の式の１つもしくは複数によって記載されている構造を有する化合物、または本明細書に開示の化合物（例えば、番号が付された化合物２−１、２−２など）の合成は、以下の実施例に記載のとおり達成することができる。利用可能な場合、試薬は、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質供給者から商業的に購入することができる。
【０１３６】
本開示による化合物の典型的な実施形態は、下記の一般反応スキームを使用して合成され得る。本明細書の説明を考慮すると、一般スキームは、出発材料を、類似の構造を有する他の材料で置換して、それに応じて異なる生成物をもたらすことによって変更され得ることが明らかである。以下の合成の説明は、対応する生成物を提供するために出発材料を変えることができる方法の数々の例を提供する。置換基が定義付けられている所望の生成物を考慮すると、必要な出発材料は、一般に、調査によって決定され得る。出発材料は、典型的には、商業的供給源から得られ、または公開されている方法を使用して合成される。本開示の実施形態である化合物を合成するためには、合成される化合物の構造を調査することにより、各置換基の識別名（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）が得られる。最終生成物の識別名により、一般に、簡単な調査プロセスによって、本明細書の実施例を考慮して必要な出発材料の識別名が明らかになる。
【０１３７】
本開示の化合物は、例えば以下の一般法および手順を使用して、容易に利用可能な出発材料から調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、別段指定されない限り、他のプロセス条件も使用できることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒と共に変わり得るが、このような条件は、当業者によって日常的な最適化手順により決定され得る。
【０１３８】
さらに、当業者に明らかとなるとおり、ある特定の官能基が望ましくない反応を受けないようにするために、従来の保護基が必要となる場合がある。様々な官能基に適した保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するのに適した条件は、当技術分野で周知である。例えば、数々の保護基が、Ｔ．  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ（１９９９年）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびそれに引用されている参考文献に記載されている。
【０１３９】
さらに、本開示の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有することができる。したがって所望に応じて、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々の鏡像異性体もしくはジアステレオマーとして、または立体異性体が富化された混合物として調製または単離され得る。このようなすべての立体異性体（および富化された混合物）は、別段指定されない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化された混合物）は、例えば当技術分野で周知の光学的に活性な出発材料または立体選択的な試薬を使用して調製することができる。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤などを使用して分離することができる。
【０１４０】
以下の反応の出発材料は、一般に公知の化合物であり、または公知の手順もしくはその明らかな改変によって調製することができる。例えば、出発材料の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ＵＳＡ、ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｂａｃｈｅｍ（ＵＳＡ、カリフォルニア州トーランス）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（ＵＳＡ、ミズーリ州セントルイス）などの商業的供給者から利用可能である。他のものは、標準参考テキスト、例えばＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１５巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１〜５巻および付録（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，
ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、第５版、２００１年）、ならびにＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅ
ｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年）に記載されている手順または明らかなその改変によって調製することができる。
【０１４１】
用語「溶媒」、「不活性な有機溶媒」または「不活性な溶媒」は、それと関連して記載されている反応条件下で不活性な溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどを含む）。別段反対の特定がない限り、本開示の反応で使用される溶媒は、不活性な有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくは窒素下で行われる。
【０１４２】
例示的なスキームのそれぞれにおいて、反応生成物を互いに分離し、そして／または出発材料から分離することが有利な場合がある。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当技術分野でよく見られる技術によって、所望の均質度まで分離および／または精製される（以下分離される）。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析；擬似移動床法（ＳＭＢ）および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を伴うことができる。
【０１４３】
別のクラスの分離方法は、所望の生成物、未反応の出発材料、反応副生成物などに結合し、またはそうでなければそれらを分離可能にするように選択される試薬を用いて、混合物を処理することを含む。このような試薬には、吸着剤または吸収剤、例えば活性炭、分子ふるい、イオン交換媒体などが含まれる。あるいは、試薬は、塩基性材料の場合には酸、酸性材料の場合には塩基、結合試薬、例えば抗体、結合タンパク質、選択的キレート剤、例えばクラウンエーテル、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０１４４】
適切な分離方法の選択は、関与する材料の性質に応じて決まる。例えば、沸点、ならびに蒸留および昇華における分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在または非存在、多相抽出における酸性および塩基性媒体中の材料の安定性など。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。
【０１４５】
単一の立体異性体、例えば実質的にその立体異性体を含まない鏡像異性体は、光学的に活性な分割剤を使用するジアステレオマーの形成などの方法を使用して、ラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Ｅ．  Ｌ．  Ｅｌｉｅｌ、ＭｃＧｒａｗ  ＨｉｌｌによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９６２年）；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，  Ｃ．  Ｈ．（１９７５年）Ｊ．  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．、１１３巻、３号）２８３〜３０２頁）。本開示のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物を用いるイオン性ジアステレオマー塩の形成、および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）実質的に純粋なまたは富化された立体異性体の、キラル条件下での直接的な分離を含む任意の適切な方法によって分離され、単離され得る。
【０１４６】
方法（１）では、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基、例えばブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）などと、酸性官能基性、例えばカルボン酸およびスルホン酸を担持する不斉化合物との反応によって形成され得る。ジアステレオマー塩は、分別結晶化またはイオンクロマトグラフィーによって分離するように誘導され得る。アミノ化合物の光学
異性体を分離するために、キラルカルボン酸またはスルホン酸、例えばカンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸を添加することによって、ジアステレオマー塩を形成することができる。
【０１４７】
あるいは、方法（２）によって、分割される基質を、キラル化合物の一方の鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマーの一対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．  （１９９４年）  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、３２２頁）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物を、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬、例えばメンチル誘導体と反応させ、その後、ジアステレオマーを分離し、加水分解して、鏡像異性的に富化された遊離基質を得ることによって形成され得る。光学純度を決定する方法は、塩基の存在下で、ラセミ混合物のキラルエステル、例えばメンチルエステル、例えばクロロギ酸（−）メンチル、またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２年）Ｊ．  Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．  ４７巻：４１６５頁）を作製し、２個のアトロプ異性体ジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチル−イソキノリンを分離する方法に従って、順相および逆相クロマトグラフィーによって分離し、単離することができる（Ｈｏｙｅ，
Ｔ．、ＷＯ９６／１５１１１）。方法（３）によって、２個の鏡像異性体のラセミ混合物を、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーによって分離することができる（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９年）Ｗ．  Ｊ．  Ｌｏｕｇｈ、ＣｈａｐｍａｎおよびＨａｌｌ編、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ、（１９９０年）Ｊ．  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．  ５１３巻：３７５〜３７８頁）。富化または精製された鏡像異性体は、不斉炭素原子を有する他のキラル分子を識別するために使用される方法、例えば旋光法および円二色法によって識別することができる。
【０１４８】
一般に前述のとおり、本開示は、一部の実施形態において、式（Ａ）の化合物を作製するプロセスを提供する。
【０１４９】
スキーム１は、式（Ａ）の化合物の例示的な合成を表しており、本明細書に記載の実施形態に従って行うことができる。スキーム１に示されている例示的な合成が、特に有利であり得ることが企図される。例えば、合成は、毒性のより低い出発材料（すなわち、トシレートの位置に臭化物を有する対応する類似体の代わりに、化合物（Ｈ）を使用する）を用い、毒性試薬（すなわち、ＣｕＣＮ）を回避し、合成の最後のステップを含め、毒性のより低い溶媒（すなわち、ジクロロエタンの代わりにジクロロメタンを使用する）を用いる。合成はまた、より穏やかな反応条件（すなわち、シアノ化に必要な高温を回避するなど）を利用することができ、重金属の使用を回避することができ、かつ必要な精製ステップをより少なくすることができる（例えば、カラムクロマトグラフィーを回避する）。スキーム１に用いられる特定の反応条件および試薬を、以下に論じる。
【化５８】
2019048859.tif 000062
【０１５０】
一実施形態では、本開示は、式（Ａ）の化合物、その塩、またはその溶媒和物
【化５９】
2019048859.tif 000063
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化６０】
2019048859.tif 000064
を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化６１】
2019048859.tif 000065
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｂ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化６２】
2019048859.tif 000066
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化するステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化６３】
2019048859.tif 000067
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、プロセスを提供する。
【０１５１】
一部の実施形態では、式（Ｅ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｂ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は水和物である。一部の実施形態では、式（Ｃ）の化合物はトリフルオロ酢酸塩であってもよい。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、塩基を含む。一部の実施形態では、塩基は、有機リチウム塩基、例えばＭｅＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉおよびｓｅｃ−ＢｕＬｉであり得る。一部の実施形態では、塩基は、グリニャール塩基（例えば、ＭｅＭｇＣｌ、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ、ｎ−ＢｕＭｇＣｌおよびＰｈＭｇＣｌ）であり得る。一部の実施形態では、塩基は塩化イソプロピルマグネシウムであり得る。
【０１５３】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む。
【０１５４】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、第１の温度において行われるメタル化および第２の温度におけるＣＯ２との反応を含む。一部の実施形態では、第１の温度は、約−２０℃〜約４０℃であり、第２の温度は、約−１０℃〜約５０℃である。一部の実施形態では、第１の温度は、約−５℃〜約５℃であり、第２の温度は、約１０℃〜約２０℃である。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、塩素化試薬を含む。一部の実施形態では、塩素化試薬は、ＤＭＦを伴うもしくは伴わない塩化オキサリル、塩化チオニ
ル、ＰＣｌ５またはＰＣｌ３であり得る。
【０１５６】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、塩化トリメチルシリル、水、ＨＣｌおよび塩化テトラブチルアンモニウムからなる群から選択される添加剤を含む。
【０１５７】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む。
【０１５８】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約−２０℃〜約４０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約１５℃〜約２５℃の温度を含む。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、有機塩基を含む。有機塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジンであり得る。
【０１６０】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、約０℃〜約４０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、約１５℃〜約２５℃の温度を含む。
【０１６１】
一実施形態では、本開示は、式（Ａ）の化合物、その塩、またはその溶媒和物
【化６４】
2019048859.tif 000068
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｆ）の化合物
【化６５】
2019048859.tif 000069
を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化６６】
2019048859.tif 000070
を形成するのに十分な反応条件下で、環化するステップと、
（ｂ）式（Ｅ）の化合物またはその塩を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化６７】
2019048859.tif 000071
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｃ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化６８】
2019048859.tif 000072
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化するステップと、
（ｄ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化６９】
2019048859.tif 000073
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、プロセスを提供する。
【０１６２】
一部の実施形態では、式（Ｅ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｂ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は水和物である。一部の実施形態では、式（Ｃ）の化合物はトリフルオロ酢酸塩であってもよい。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、アンモニウム試薬を含む。アンモニウム試薬は、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムまたは水酸化アンモニウムであり得る。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、酢酸、トルエン、ベンゼンおよびイソプロパノールからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約８０℃〜約１２０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約１１０℃〜約１１５℃の温度を含む。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、塩基を含む。一部の実施形態では、塩基は、有機リチウム塩基、例えばＭｅＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉおよびｓｅｃ−ＢｕＬｉであり得る。一部の実施形態では、塩基は、グリニャール塩基（例えば、ＭｅＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｎ−ＢｕＭｇＣｌおよびＰｈＭｇＣｌ）であり得る。一部の実施形態では、塩基は塩化イソプロピルマグネシウムであり得る。
【０１６５】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む。
【０１６６】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、第１の温度において行われるメタ
ル化および第２の温度におけるＣＯ２との反応を含む。一部の実施形態では、第１の温度は、約−２０℃〜約４０℃であり、第２の温度は、約−１０℃〜約５０℃である。一部の実施形態では、第１の温度は、約−５℃〜約５℃であり、第２の温度は、約１０℃〜約２０℃である。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、塩素化試薬を含む。一部の実施形態では、塩素化試薬は、ＤＭＦを伴うもしくは伴わない塩化オキサリル、塩化チオニル、ＰＣｌ５またはＰＣｌ３であり得る。
【０１６８】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、塩化トリメチルシリル、水、ＨＣｌおよび塩化テトラブチルアンモニウムからなる群から選択される添加剤を含む。
【０１６９】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む。
【０１７０】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、約−２０℃〜約４０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、約１５℃〜約２５℃の温度を含む。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、有機塩基を含む。有機塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジンであり得る。
【０１７２】
一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約０℃〜約４０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約１５℃〜約２５℃の温度を含む。
【０１７３】
一実施形態では、本開示は、式（Ａ）の化合物、その塩、またはその溶媒和物
【化７０】
2019048859.tif 000074
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｇ）の化合物
【化７１】
2019048859.tif 000075
を、式（Ｆ）の化合物
【化７２】
2019048859.tif 000076
を形成するのに十分な反応条件下で、ホルミル化するステップと、
（ｂ）式（Ｆ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化７３】
2019048859.tif 000077
を形成するのに十分な反応条件下で、環化するステップと、
（ｃ）式（Ｅ）の化合物またはその塩を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化７４】
2019048859.tif 000078
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｄ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化７５】
2019048859.tif 000079
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化するステップと、
（ｅ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化７６】
2019048859.tif 000080
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、プロセスを提供する。
【０１７４】
一部の実施形態では、式（Ｅ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｂ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は水和物である。一部の実施形態では、式（Ｃ）の化合物はトリフルオロ酢酸塩であってもよい。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、無水酢酸およびギ酸、酢酸一無水物（ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｏｎｏａｎｈｙｄｒｉｄｅ）および炭酸、ならびにトリフルオロ酢酸無水物およびギ酸からなる群から選択される試薬を含む。
【０１７６】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸イソプロピルおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約−１０℃〜約４０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約０℃〜約５℃の温度を含む。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、アンモニウム試薬を含む。アンモニウム試薬は、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムまたは水酸化アンモニウムであり得る。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、酢酸、トルエン、ベンゼンおよびイソプロパノールからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約８０℃〜約１２０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約１１０℃〜約１１５℃の温度を含む。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、塩基を含む。一部の実施形態では、塩基は、有機リチウム塩基、例えばＭｅＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉおよびｓｅｃ−ＢｕＬｉであり得る。一部の実施形態では、塩基は、グリニャール塩基（例えば、ＭｅＭｇＣｌ、ｉＰｒＭｇＣｌ、ｎ−ＢｕＭｇＣｌおよびＰｈＭｇＣｌ）であり得る。一部の実施形態では、塩基は塩化イソプロピルマグネシウムであり得る。
【０１７９】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む。
【０１８０】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、第１の温度において行われるメタル化および第２の温度におけるＣＯ２との反応を含む。一部の実施形態では、第１の温度は、約−２０℃〜約４０℃であり、第２の温度は、約−１０℃〜約５０℃である。一部の実施形態では、第１の温度は、約−５℃〜約５℃であり、第２の温度は、約１０℃〜約２０℃である。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、塩素化試薬を含む。一部の実施形態では、塩素化試薬は、ＤＭＦを伴うもしくは伴わない塩化オキサリル、塩化チオニル、ＰＣｌ５またはＰＣｌ３であり得る。
【０１８２】
一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、塩化トリメチルシリル、水、ＨＣｌおよび塩化テトラブチルアンモニウムからなる群から選択される添加剤を含む。
【０１８３】
一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む。
【０１８４】
一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約−２０℃〜約４０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約１５℃〜約２５℃の温度を含む。
【０１８５】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、有機塩基を含む。有機塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよび４−ジメチ
ルアミノピリジンであり得る。
【０１８６】
一部の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、約０℃〜約４０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、約１５℃〜約２５℃の温度を含む。
【０１８７】
一実施形態では、本開示は、式（Ａ）の化合物、その塩、またはその溶媒和物
【化７７】
2019048859.tif 000081
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｈ）の化合物
【化７８】
2019048859.tif 000082
を、式（Ｉ）の化合物
【化７９】
2019048859.tif 000083
と、式（Ｇ）の化合物
【化８０】
2019048859.tif 000084
を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）式（Ｇ）の化合物を、式（Ｆ）の化合物
【化８１】
2019048859.tif 000085
を形成するのに十分な反応条件下で、ホルミル化するステップと、
（ｃ）式（Ｆ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化８２】
2019048859.tif 000086
を形成するのに十分な反応条件下で、環化するステップと、
（ｄ）式（Ｅ）の化合物またはその塩を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化８３】
2019048859.tif 000087
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｅ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化８４】
2019048859.tif 000088
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化するステップと、
（ｆ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化８５】
2019048859.tif 000089
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、プロセスを提供する。
【０１８８】
一部の実施形態では、式（Ｅ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｂ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は水和物である。一部の実施形態では、式（Ｃ）の化合物はトリフルオロ酢酸塩であってもよい。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、塩基を含む。塩基は、有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵおよびＤＭＡＰ）、アルカリ金属塩基（例えば、ＮａＨ）、ヘキサメチルジシラザン塩基（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウムヘキサメチルジシラジド）、炭酸塩塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３）またはｔｅｒｔ−ブトキシド（例えば、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたはマグネシウムジ−ｔｅｒｔ−ブトキシド）であり得る。一部の実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり得る。
【０１９０】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約−７８℃〜約１００℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約９０℃〜約１００℃の温度を含む。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、無水酢酸およびギ酸、酢酸無水物（ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）および炭酸、ならびにトリフルオロ酢酸無水物およびギ酸からなる群から選択される試薬を含む。
【０１９２】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸イソプロピルおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約−１０℃〜約４０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約０℃〜約５℃の温度を含む。
【０１９３】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、アンモニウム試薬を含む。アンモニウム試薬は、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムまたは水酸化アンモニウムであり得る。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、酢酸、トルエン、ベンゼンおよびイソプロパノールからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、約８０℃〜約１２０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、約１１０℃〜約１１５℃の温度を含む。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、塩基を含む。一部の実施形態では、塩基は、有機リチウム塩基、例えばＭｅＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉおよびｓｅｃ−ＢｕＬｉであり得る。一部の実施形態では、塩基は、グリニャール塩基（例えば、ＭｅＭｇＣｌ、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ、ｎ−ＢｕＭｇＣｌおよびＰｈＭｇＣｌ）であり得る。一部の実施形態では、塩基は塩化イソプロピルマグネシウムであり得る。
【０１９５】
一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む。
【０１９６】
一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、第１の温度において行われるメタル化および第２の温度におけるＣＯ２との反応を含む。一部の実施形態では、第１の温度は、約−２０℃〜約４０℃であり、第２の温度は、約−１０℃〜約５０℃である。一部の実施形態では、第１の温度は、約−５℃〜約５℃であり、第２の温度は、約１０℃〜約２０℃である。
【０１９７】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、塩素化試薬を含む。一部の実施形態では、塩素化試薬は、ＤＭＦを伴うもしくは伴わない塩化オキサリル、塩化チオニル、ＰＣｌ５またはＰＣｌ３であり得る。
【０１９８】
一部の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、塩化トリメチルシリル、水、ＨＣｌおよび塩化テトラブチルアンモニウムからなる群から選択される添加剤を含む。
【０１９９】
一部の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む。
【０２００】
一部の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、約−２０℃〜約４０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、約１５℃〜約２５℃の温度を含む。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｆ）の反応条件は、有機塩基を含む。有機塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジンであり得る。
【０２０２】
一部の実施形態では、ステップ（ｆ）の反応条件は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｆ）の反応条件は、約０℃〜約４０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｆ）の反応条件は、約１５℃〜約２５℃の温度を含む。
【０２０３】
一実施形態では、本開示は、式（Ａ）の化合物、その塩、またはその溶媒和物
【化８６】
2019048859.tif 000090
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｊ）の化合物
【化８７】
2019048859.tif 000091
を、式（Ｈ）の化合物
【化８８】
2019048859.tif 000092
を形成するのに十分な反応条件下で、トシルオキシ化するステップと、
（ｂ）式（Ｈ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物
【化８９】
2019048859.tif 000093
と、式（Ｇ）の化合物
【化９０】
2019048859.tif 000094
を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｇ）の化合物を、式（Ｆ）の化合物
【化９１】
2019048859.tif 000095
を形成するのに十分な反応条件下で、ホルミル化するステップと、
（ｄ）式（Ｆ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化９２】
2019048859.tif 000096
を形成するのに十分な反応条件下で、環化するステップと、
（ｅ）式（Ｅ）の化合物またはその塩を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化９３】
2019048859.tif 000097
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｆ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化９４】
2019048859.tif 000098
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化するステップと、
（ｇ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化９５】
2019048859.tif 000099
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、プロセスを提供する。
【０２０４】
一部の実施形態では、式（Ｅ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｂ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は水和物である。一部の実施形態では、式（Ｃ）の化合物はトリフルオロ酢酸塩であってもよい。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、Ｋｏｓｅｒ試薬を添加するステップを含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、（ジアセトキシヨード）ベンゼン有機スルホン酸，（ジアセトキシヨード）ベンゼンおよびｐ−トルエンスルホン酸、ヨードシルベンゼン／ｐ−トルエンスルホン酸、ｍ−クロロ過安息香酸／ｐ−トルエンスルホン酸、ポリ（４−ヒドロキシトシルオキシヨード）スチレン、Ｎ−メチル−Ｏ−トシルヒドロキシルアミン、デス−マーチンペルヨージナン／ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＩＯ３／ｐ−トルエンスルホン酸、およびｏ−ヨードキシ安息香酸／ｐ−トルエンスルホン酸からなる群から選択される試薬を含む。
【０２０６】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約２０℃〜約１００℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約７５℃〜約８０℃の温度を含む。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、塩基を含む。塩基は、有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵおよびＤＭＡＰ）、アルカリ金属塩基（例えば、ＮａＨ）、ヘキサメチルジシラザン塩基（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウムヘキサメチルジシラジド）、炭酸塩塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり得る。一部の実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり得る。
【０２０８】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約−７８℃〜約１００℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約９０℃〜約１００℃の温度を含む。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、無水酢酸およびギ酸、酢酸一無水物および炭酸、ならびにトリフルオロ酢酸無水物およびギ酸からなる群から選択される試薬を含む。
【０２１０】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸イソプロピルおよびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、約−１０℃〜約４０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、約０℃〜約５℃の温度を含む。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、アンモニウム試薬を含む。アンモニウム試薬は、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウムまたは水酸化アンモニウムであり得る。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、酢酸、トルエン、ベンゼン
およびイソプロパノールからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約８０℃〜約１２０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約１１０℃〜約１１５℃の温度を含む。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、塩基を含む。一部の実施形態では、塩基は、有機リチウム塩基、例えばＭｅＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉおよびｓｅｃ−ＢｕＬｉであり得る。一部の実施形態では、塩基は、グリニャール塩基（例えば、ＭｅＭｇＣｌ、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ、ｎ−ＢｕＭｇＣｌおよびＰｈＭｇＣｌ）であり得る。一部の実施形態では、塩基は塩化イソプロピルマグネシウムであり得る。
【０２１３】
一部の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む。
【０２１４】
一部の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、第１の温度において行われるメタル化および第２の温度におけるＣＯ２との反応を含む。一部の実施形態では、第１の温度は、約−２０℃〜約４０℃であり、第２の温度は、約−１０℃〜約５０℃である。一部の実施形態では、第１の温度は、約−５℃〜約５℃であり、第２の温度は、約１０℃〜約２０℃である。
【０２１５】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｆ）の反応条件は、塩素化試薬を含む。一部の実施形態では、塩素化試薬は、ＤＭＦを伴うもしくは伴わない塩化オキサリル、塩化チオニル、ＰＣｌ５またはＰＣｌ３であり得る。
【０２１６】
一部の実施形態では、ステップ（ｆ）の反応条件は、塩化トリメチルシリル、水、ＨＣｌおよび塩化テトラブチルアンモニウムからなる群から選択される添加剤を含む。
【０２１７】
一部の実施形態では、ステップ（ｆ）の反応条件は、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む。
【０２１８】
一部の実施形態では、ステップ（ｆ）の反応条件は、約−２０℃〜約４０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｆ）の反応条件は、約１５℃〜約２５℃の温度を含む。
【０２１９】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｇ）の反応条件は、有機塩基を含む。有機塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジンであり得る。
【０２２０】
一部の実施形態では、ステップ（ｇ）の反応条件は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｇ）の反応条件は、約０℃〜約４０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｇ）の反応条件は、約１５℃〜約２５℃の温度を含む。
【０２２１】
一実施形態では、式（Ａ）の化合物、その塩、またはその溶媒和物
【化９６】
2019048859.tif 000100
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化９７】
2019048859.tif 000101
を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化９８】
2019048859.tif 000102
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｂ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、プロピルホスホン酸無水物と、式（Ｒ）の化合物
【化９９】
2019048859.tif 000103
を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｒ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化１００】
2019048859.tif 000104
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、プロセスが提供される。
【０２２２】
一部の実施形態では、式（Ｅ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は塩酸塩である。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は水和物である。
【０２２３】
一部の実施形態では、式（Ｅ）の化合物は、本明細書に記載の関連する方法のうちのいずれかに従って合成される。
【０２２４】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、塩基を含む。一部の実施形態では、塩基は、有機リチウム塩基、例えばＭｅＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉおよびｓｅｃ−ＢｕＬｉであり得る。一部の実施形態では、塩基は、グリニャール塩基（例えば、ＭｅＭｇＣｌ、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ、ｎ−ＢｕＭｇＣｌおよびＰｈＭｇＣｌ）であり得る。一部の実施形態では、塩基は塩化イソプロピルマグネシウムであり得る。
【０２２５】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む。
【０２２６】
一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、第１の温度において行われるメタル化および第２の温度におけるＣＯ２との反応を含む。一部の実施形態では、第１の温度は、約−２０℃〜約４０℃であり、第２の温度は、約−１０℃〜約５０℃である。一部の実施形態では、第１の温度は、約−５℃〜約５℃であり、第２の温度は、約１０℃〜約２０℃である。
【０２２７】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロロエタン、２−メチルテトラヒドロフランおよびシクロペンチルメチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約−１０℃〜約６０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約０℃〜約３０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約２０℃の温度を含む。
【０２２８】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、少なくとも１つの有機塩基を含む。有機塩基は、以下に限定されるものではないが、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンおよびＮ−メチルモルホリン、ならびにそれらの組合せを含む、有機アミンであり得る。一部の実施形態では、塩基は、以下に限定されるものではないが、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸セシウムを含む炭酸塩であり得る。
【０２２９】
スキーム２は、式（Ａ）の化合物の例示的な合成を表しており、本明細書に記載の実施形態に従って行うことができる。この例示的な合成は、化合物（Ｄ）を調製するための、より時間効率がよく、かつより集約的な方法をもたらすことができることが企図される。この合成は、合成経路のより早い段階でヒドラジドを利用する、および毒性のより低い出発材料（すなわち、トシレートの位置に臭化物を有する対応する類似体の代わりに、化合物（Ｈ）を使用する）を用いるというさらなる利点を示すことも企図される。スキーム２に用いられている特定の反応条件および試薬を、以下に論じる。
【化１０１】
2019048859.tif 000105
【０２３０】
一実施形態では、本開示は、式（Ａ）の化合物、その塩、またはその溶媒和物
【化１０２】
2019048859.tif 000106
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｋ）の化合物またはその塩
【化１０３】
2019048859.tif 000107
を、式（Ｌ）の化合物
【化１０４】
2019048859.tif 000108
と、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化１０５】
2019048859.tif 000109
を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化１０６】
2019048859.tif 000110
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化するステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化１０７】
2019048859.tif 000111
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと（式中、Ｚは、脱離基である）
を含む、プロセスを提供する。
【０２３１】
一部の実施形態では、化合物（Ｋ）の塩はベシル酸塩であり得る。一部の実施形態では、化合物（Ｂ）の塩は塩酸塩であり得る。一部の実施形態では、化合物（Ｄ）の塩は塩酸塩であり得る。
【０２３２】
一部の実施形態では、Ｚは、ハロゲン、トリフレート、トシレート、ボロン酸エステルまたはボロン酸であり得る。一部の実施形態では、ボロン酸エステルは、アリルボロン酸ピナコールエステルであり得る。一部の実施形態では、Ｚは、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり得る。一部の実施形態では、Ｚは、ボロン酸であり得る。
【０２３３】
一部の実施形態では、例えば、Ｚがハロゲン、トリフレートまたはトシレートであり得る場合、ステップ（ａ）の反応条件は、塩基を含む。塩基は、炭酸塩塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３）またはリン酸塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４またはＮａ３ＰＯ４）であり得る。このような実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、触媒を含む。触媒は、Ｃｕ２Ｏ、ＣｕＯＡｃ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒおよび［（ＣｕＯＴｆ）
２−ベンゼン錯体］であり得る。このような実施形態では、配位子、例えば、８−ヒドロキシキノリン、フェナントロリン配位子（例えば、４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリンおよび１，１０−フェナントロリン）、アミノアレーンチオール（例えば、２−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼンチオール）、オキシム−ホスフィン（ｐｈｏｓｐｉｎｅ）オキシド、ホスホルアミダイト、２−アミノピリミジンジオール（例えば、２−アミノピリミジン−４，６−ジオール）およびオキシム−ホスフィンオキシド（例えば、２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム）が含まれ得る。添加剤、例えば、ポリエチレングリコールおよび／または水、Ｅｔ４ＮＨＣＯ３および臭化セチルトリメチルアンモニウム（ｃｅｔｒｙｌｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）も含まれ得る。
【０２３４】
一部の実施形態では、例えば、Ｚが、ハロゲン、トリフレートまたはトシレートであり得る場合、ステップ（ａ）の反応条件は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ブチロニトリル、キシレン、プロピオニトリル、ジオキサンおよびトルエンからなる群から選択される溶媒を含む。このような実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約８０℃〜約１５０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約９０℃〜約１００℃の温度を含む。
【０２３５】
一部の実施形態では、例えば、Ｚがボロン酸エステルまたはボロン酸であり得る場合、ステップ（ａ）の反応条件は、銅試薬および塩基を含む。銅試薬は、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、Ｃｕ（ＯＴｆ）２、Ｃｕ２ＯおよびＣｕＢｒであり得る。塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、またはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり得る。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、メタノール、ジクロロメタンおよびジメチルホルムアミドからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約２３℃〜約１００℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約２３℃の温度を含む。
【０２３６】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、塩素化試薬を含む。一部の実施形態では、塩素化試薬は、ＤＭＦを伴うもしくは伴わない塩化オキサリル、塩化チオニル、ＰＣｌ５またはＰＣｌ３であり得る。
【０２３７】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、塩化トリメチルシリル、水、ＨＣｌおよび塩化テトラブチルアンモニウムからなる群から選択される添加剤を含む。
【０２３８】
一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約−２０℃〜約４０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約１５℃〜約２５℃の温度を含む。
【０２３９】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、有機塩基を含む。有機塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジンであり得る。
【０２４０】
一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、約０℃〜約４０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｃ）の反応条件は、約１５℃〜約２５℃の温度を含む
。
【０２４１】
ある特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物を調製するプロセスは、
（ｄ）式（Ｍ）の化合物
【化１０８】
2019048859.tif 000112
を、式（Ｃ）の化合物
【化１０９】
2019048859.tif 000113
を形成するのに十分な反応条件下で、変換するステップによって式（Ｃ）の化合物またはその塩を形成するステップをさらに含む。
【０２４２】
このような実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、塩基を含む。塩基は炭酸セシウムであり得る。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、触媒性Ｐｄ（０）（例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）２）またはＰｄ（ＩＩ）（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２）および触媒性配位子（例えば、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３およびｒａｃ−ＢＩＮＡＰ）を含むことができる。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約２０℃〜約９０℃の温度を含む。溶媒はトルエンまたはジオキサンであり得る。
【０２４３】
ある特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物を調製するプロセスは、
（ｅ）式（Ｏ）の化合物
【化１１０】
2019048859.tif 000114
を、式（Ｎ）の化合物
【化１１１】
2019048859.tif 000115
と、式（Ｍ）の化合物を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップによって式（Ｍ）の化合物を形成するステップをさらに含む（式中、Ｘは、ハロゲン、トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネートである）。一部の実施形態では、Ｘは、ヨードまたはブロモであり得る。
【０２４４】
このような実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、触媒を含む。触媒は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）、あるいはトリアルキルもしくはトリアリールホスフィン配位子との他
のＰｄ（ＩＩ）錯体またはＰｄ（０）錯体であり得る。一部の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、助触媒を含む。助触媒は、ＣｕＩであり得る。一部の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、塩基を含む。塩基は、炭酸塩塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３であり得る。一部の実施形態では、ステップ（ｅ）の反応条件は、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド（ｄｉｍｅｔｈａｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ジメチルスルホキシド、ブチロニトリルおよびＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約８０℃〜約１５０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約９５℃〜約１０５℃の温度を含む。
【０２４５】
ある特定の実施形態では、式（Ａ）の化合物を調製するプロセスは、
（ｄ）式（Ｏ）の化合物
【化１１２】
2019048859.tif 000116
を、式（Ｐ）の化合物
【化１１３】
2019048859.tif 000117
と、式（Ｃ）の化合物を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップによって式（Ｃ）の化合物またはその塩を形成するステップ（式中、Ｙは、ハロゲン、トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホネートである）
をさらに含む。一部の実施形態では、Ｙは、クロロまたはブロモであり得る。
【０２４６】
一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、触媒、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）、あるいはトリアルキルもしくはトリアリールホスフィン配位子との他のＰｄ（ＩＩ）錯体またはＰｄ（０）錯体を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、助触媒を含む。助触媒は、ＣｕＩであり得る。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、塩基を含む。塩基は、炭酸塩塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３であり得る。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ブチロニトリルおよびＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約８０℃〜約１５０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約９５℃〜約１０５℃の温度を含む。
【０２４７】
一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、メタル化ステップ、その後のカップリングステップを含む。このような実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、メタル化中には、有機リチウム試薬（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、ＭｅＬｉおよびｓ−ＢｕＬｉ）およびグリニャール試薬（例えば、ｉＰｒＭｇＣｌおよびＰｈＭｇＣｌ）からなる群から選択される試薬を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、ＺｎＣｌ２、ＬｉＣｌを伴うＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２またはＺｎＩ２を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、カップリングステップ中には、触媒を含む。触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、あるいはトリアルキルも
しくはトリアリールホスフィン配位子との他のＰｄ（ＩＩ）錯体またはＰｄ（０）錯体であり得る。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、ジオキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、ブチロニトリルおよびトルエンからなる群から選択される溶媒を含む。
【０２４８】
一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約−７８℃〜約−４０℃の第１の温度および約８０℃〜約１４０℃の第２の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｄ）の反応条件は、約−５５℃〜約−６０℃の第１の温度および約１１５℃〜約１２５℃の第２の温度を含む。このような実施形態では、メタル化は、第１の温度で行われ、カップリング反応は第２の温度で行われる。
【０２４９】
一実施形態では、本開示は、式（Ｄ）の化合物、その塩、またはその溶媒和物
【化１１４】
2019048859.tif 000118
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化１１５】
2019048859.tif 000119
を、式（Ｑ）の化合物
【化１１６】
2019048859.tif 000120
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボアルコキシ化するステップと、
（ｂ）式（Ｑ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物、その水和物、溶媒和物または塩を形成するのに十分な反応条件下で、加水分解するステップと
を含む、プロセスを提供する。
【０２５０】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、触媒および塩基を含む。触媒は、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ）３、または他のＰｄ（ＩＩ）錯体もしくはＰｄ（０）錯体であり得る。塩基は、炭酸塩塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３）、酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム）、または有機塩基、例えば、（テトラメチルエチレンジアミン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミン）であり得る。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、ブタノール、ジメチルホルムアミドおよびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む。ステップ（ａ）の反応条件は、約５ｐｓｉｇ〜約５０ｐｓｉｇ、または約５ｐｓｉｇの一酸化炭素圧を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約７０℃〜約１１５℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、約８５℃〜約９５℃の温度を含む。
【０２５１】
ある特定の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、塩基を含む。塩基は、水酸化ナトリウム水溶液であり得る。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、メタノール、テトラヒドロフラン、エタノール、プロパノールおよびブタノールからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約１０℃〜約６０℃の温度を含む。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）の反応条件は、約２０℃〜約２５℃の温度を含む。
【０２５２】
スキーム３は、式（Ａ）の化合物の例示的な合成を表しており、本明細書に記載の実施形態に従って行うことができる。スキーム３中で使用されている特定の反応条件および試薬を、以下に論じる。
【化１１７】
2019048859.tif 000121
【０２５３】
一実施形態では、本開示は、式（Ａ）の化合物
【化１１８】
2019048859.tif 000122
を調製するプロセスであって、
（ａ）式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化１１９】
2019048859.tif 000123
を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化１２０】
2019048859.tif 000124
と、式（Ａ）の化合物を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップ
を含む、プロセスを提供する。
【０２５４】
ある特定の実施形態では、ステップ（ａ）の反応条件は、触媒を含む。触媒は、Ａｄ２Ｐｄ（ｎ−Ｂｕ）を伴うＰｄ（ＯＡｃ）２、またはトリアルキルもしくはトリアリールホスフィン配位子との他のＰｄ（ＩＩ）錯体またはＰｄ（０）錯体（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、ＰｄＣｌ２（ＰｈＣＮ）２、ＰｄＣｌ２（Ａ−Ｐｈｏｓ）２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｐ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／キサントホス、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｔ−Ｂｕ３Ｐを含むが、これらに限定されるものではない）であり得る。一部の実施形態では、反応条件は、塩基を含む。塩基は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミンおよびジイソプロピルエチルアミン）、炭酸塩塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３）、または酢酸塩塩基（例えば、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム）であり得る。一部の実施形態では、この反応条件は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジオキサンおよびトルエンからなる群から選択される溶媒を含む。一部の実施形態では、反応条件は、約９０℃〜約１２０℃の温度を含む。一部の実施形態では、反応条件は、約１００℃の温度を含む。一部の実施形態では、反応条件は、約２０ｐｓｉｇ〜約６０ｐｓｉｇ、または約２０ｐｓｉｇの一酸化炭素圧を含む。
【０２５５】
化合物
他の実施形態では、本開示は、本明細書に記載のプロセスにおいて有用な中間体化合物を提供する。したがって、例えば、一実施形態は、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化１２１】
2019048859.tif 000125
である。
【０２５６】
一部の実施形態では、式（Ｂ）の化合物は、塩酸塩であってもよい。
【０２５７】
別の実施形態は、式（Ｍ）の化合物
【化１２２】
2019048859.tif 000126
である。
【０２５８】
また、本明細書では、式（Ｑ）の化合物
【化１２３】
2019048859.tif 000127
が提供される。
【０２５９】
また、本明細書では、式（Ｇ）の化合物
【化１２４】
2019048859.tif 000128
が提供される。
【０２６０】
また、本明細書では、式（Ｆ）の化合物
【化１２５】
2019048859.tif 000129
が提供される。
【０２６１】
また、本明細書では、式（Ｅ）の化合物
【化１２６】
2019048859.tif 000130
が提供される。
【０２６２】
また、本明細書では、式（Ｄ）の化合物
【化１２７】
2019048859.tif 000131
が提供される。
【０２６３】
一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は、塩酸塩であってもよい。別の実施形態は、１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：７．３、２２．３、２３．４、２３．９および２６．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸塩酸塩（式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉ）である。ディフラクトグラムは、１１．５、１３．４、２０．９および２２．０°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを含む。式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉは、図１に実質的に示されているとおりの、その全Ｘ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。一部の実施形態では、式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：７．３、８．９、１１．５、１３．４、１７．１、１７．８、１８．６、２０．９、２２．０、２２．３、２３．４、２３．９、２６．８、２７．５、２９．６、３１．１、３２．０および３５．４°２θ±０．２°２θを含む。一部の実施形態では、式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉは、約２１０℃において吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉは、図２に実質的に示されているとおりの、その全ＤＳＣ曲線によって特徴付けられ
る。
【０２６４】
別の実施形態は、１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：８．７、１２．１、２５．７および２６．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸塩酸塩（式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩ）である。ディフラクトグラムは、１７．３、１９．０、２２．４、２８．６および２９．７°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを含む。式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩは、図４に実質的に示されているとおりの、その全Ｘ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。一部の実施形態では、式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩのディフラクトグラムは、以下のピーク：８．７、９．２、１２．１、１７．３、１８．３、１８．６、１９．０、２０．９、２１．１、２１．５、２２．４、２４．２、２５．７、２６．３、２６．７、２８．６および２９．７°２θ±０．２°２θを含む。一部の実施形態では、式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩは、約２１７℃において吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩは、図５に実質的に示されているとおりの、その全ＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０２６５】
一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は、水和物であってもよい。別の実施形態は、１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：９．５、２０．４、２４．３、２６．５および２８．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸水和物（式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉ）である。ディフラクトグラムは、１１．５、１２．８、１３．２、１５．９、１８．５および１９．０°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを含む。式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉは、図７に実質的に示されているとおりの、その全Ｘ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：９．５、１１．５、１２．８、１３．２、１４．１、１５．９、１７．１、１７．２、１８．５、１９．０、１９．８、２０．４、２２．８、２３．０、２４．３、２４．６、２５．０、２５．６、２６．５、２６．８、２８．７、２９．１および３０．６°２θ±０．２°２θを含む。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉは、約２５２℃において吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＤＳＣ曲線は、約８９℃において吸熱をさらに含む。式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉは、図８に実質的に示されているとおりの、その全ＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０２６６】
一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物は、無水物であってもよい。別の実施形態は、１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：８．７、１５．２、２１．５および２３．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（式（Ｄ）の化合物の形態Ｉ）である。ディフラクトグラムは、１２．４、１４．０、１４．１、１７．４および２６．２°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを含む。式（Ｄ）の化合物の形態Ｉは、図１０に実質的に示されているとおりの、その全Ｘ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉのディフラクトグラムは、以下のピーク：８．７、１２．４、１４．０、１４．１、１５．２、１７．４、１７．９、１８．２、２０．５、２１．５、２２．３、２２．７、２３．３、２３．８、２４．４、２６．２、２８．１、２８．４および２９．２°２θ±０．２°２θを含む。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉは、約２５２℃において吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。式（Ｄ）の化合物の形態Ｉは、図１
１に実質的に示されているとおりの、その全ＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０２６７】
別の実施形態は、１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：８．４、１３．６および１５．５°２θ±０．２°２θを含む、算出されたＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩ）である。算出されたディフラクトグラムは、９．８、１３．６および２５．４°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを含む。式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩと式（Ｄ）の化合物の形態Ｉとの混合物は、図１８に実質的に示されているとおりの、その全Ｘ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉの算出されたディフラクトグラムは、以下のピーク：５．２、８．４、９．８、１０．４、１３．２、１３．６、１４．４、１５．５、１９．５、２５．０、２５．４および２７．５°２θ±０．２°２θを含む。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉと式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩとの混合物は、約２５２℃において吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＤＳＣ曲線は、約１３１℃において吸熱をさらに含む。式（Ｄ）の化合物の形態Ｉと式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩとの混合物は、図１７に実質的に示されているとおりの、その全ＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【０２６８】
別の実施形態は、１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：１０．３、１７．１、１８．０および２５．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩ）である。ディフラクトグラムは、２０．６、２４．２、２４．６および２５．２°２θ±０．２°２θにおいてさらなるピークを含む。式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩは、図１３に実質的に示されているとおりの、その全Ｘ線粉末ディフラクトグラムによっても特徴付けられる。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩのディフラクトグラムは、以下のピーク：８．６、１０．３、１３．８、１４．０、１７．１、１８．０、２０．６、２１．３、２４．２、２４．６、２５．２、２５．７、２６．３、２６．７、２８．２および２９．６°２θ±０．２°２θを含む。一部の実施形態では、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩは、約２５３℃において吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＤＳＣ曲線は、約１６４℃において吸熱をさらに含む。式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩは、図１４に実質的に示されているとおりの、その全ＤＳＣ曲線によって特徴付けられる。
【実施例】
【０２６９】
本開示の化合物は、本明細書に開示の方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すると明らかになるその日常的な改変を使用して調製することができる。本明細書の教示に加えて、従来の周知の合成法を使用することができる。本明細書に記載の化合物の合成は、以下の実施例に記載のとおり達成することができる。利用可能な場合、試薬は、例えばＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質供給者から商業的に購入することができる。別段の注記がない限り、以下の反応の出発材料は、商業的供給源から得ることができる。
【０２７０】
（実施例１）
化合物（Ａ）の合成
【化１２８】
2019048859.tif 000132
【０２７１】
化合物（Ｈ）を形成するための化合物（Ｊ）のヒドロキシトシル化
【化１２９】
2019048859.tif 000133
【０２７２】
Ｋｏｓｅｒ試薬、ＰｈＩ（ＯＨ）ＯＴｓ（１．０当量）およびアセトニトリル（５体積）をフラスコに投入する。シクロプロピルメチルケトン（化合物（Ｊ）、１．２当量）を投入し、混合物を約７０℃〜約７５℃に加熱する。反応が完了したら、内容物を冷却し、濃縮する。残留物をジクロロメタン（約２．５体積）で希釈し、水（２×約１〜２体積）で洗浄する。有機相をおよそ１．５体積に濃縮し、生成物をヘキサン（約１．５〜２体積）と共に摩砕し、濃縮して、ジクロロメタンを除去し、蒸留体積をヘキサンで置き換える。スラリーを約２時間かき混ぜ、濾過し、ヘキサンで洗浄する。固体を約４０℃において真空下で乾燥させて、化合物（Ｈ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．８２  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ４．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５−０．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９−０．８２  （ｍ，  ２Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ２０２．３９，  １４５．６０，  １３２．７６，  １３０．５７，  １２８．１２，  ７２．９８，  ２１．５２，  １７．４１，  １１．３９．
【０２７３】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、Ｋｏｓｅｒ試薬の代わりに、代替の試薬には、以下に限定されるものではないが、（ジアセトキシヨード）ベンゼン有機スルホン酸、（ジアセトキシヨード）ベンゼンおよびｐ−トルエンスルホン酸、ヨードシルベンゼン／ｐ−トルエンスルホン酸、ｍ−クロロ過安息香酸／ｐ−トルエンスルホン酸、ポリ（４−ヒドロキシトシルオキシヨード）スチレン、Ｎ−メチル−Ｏ−トシルヒドロキシルアミン、デス−マーチンペルヨージナン／ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＩＯ３／ｐ−トルエンスルホン酸、ならびにｏ−ヨードキシ安息香酸／ｐ−トルエンスルホン酸が含まれ得る。トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、およびクロロホルムなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約２０℃〜約１００℃の範囲の温度で行うことができる。
【０２７４】
化合物（Ｇ）を形成するための化合物（Ｉ）を用いる化合物（Ｈ）のアルキル化
【化１３０】
2019048859.tif 000134
【０２７５】
トルエン（５体積）中の化合物（Ｉ）（１．０当量）および化合物（Ｈ）（１．１当量）の混合物に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２．１当量）を投入する。混合物を約９０〜約１００℃に加熱し、約１０時間未満寝かせる。完了したら、混合物を冷却し、水（約５〜約６体積）で希釈する。二相性混合物を分離し、有機溶液を、逐次的に、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約２
７ｗｔ％、約２〜約３体積）、ＮａＨＣＯ３水溶液（約９ｗｔ％、約２〜約３体積）、およびＮａＣｌ水溶液（約１５ｗｔ％、約１体積）で洗浄する。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、トルエン（約２〜約３体積）で洗浄する。溶液を、約４５℃において真空下で濃縮し、残留物を、約２０℃〜約２５℃においておよび約１０℃〜約１５℃においてヘキサンを添加することによって結晶化する。スラリーを濾過し、冷却したイソプロパノール（約１体積）で洗浄し、約３７℃〜約４３℃において真空下で乾燥させて、化合物（Ｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ６．５１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝
８．０  Ｈｚ），  ５．２７  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ４．１７
（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ２．２１−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），
２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９６−０．８６  （ｍ，  ４Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ２０８．１７，  １５１．６３，  １４９．３２，  １４３．９９，  １４３．９７，  １２３．８１，  １２３．７４，  １１８．１３，  １１７．９０，  １１２．８７，  １０５．０９，  １０４．８８，  ５３．７２，  １８．３３，  １７．４３，  １７．４２，  １０．８５．
【０２７６】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、以下に限定されるものではないが、有機塩基（例えば、ＤＢＵおよびＤＭＡＰ）、アルカリ金属塩基（例えば、ＮａＨ）、ヘキサメチルジシラザン塩基（例えば、ナトリウム、カリウムおよびリチウムヘキサメチルジシラジド）、炭酸塩塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを含む、代替の塩基。ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、２−ＭｅＴＨＦ、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約−７８℃〜約１００℃の範囲の温度で行うことができる。
【０２７７】
化合物（Ｆ）を形成するための化合物（Ｇ）のホルミル化
【化１３１】
2019048859.tif 000135
【０２７８】
無水酢酸（４当量）を、ギ酸水溶液（約３〜約４体積）に約０℃〜約５℃で添加し、混合物をかき混ぜる。ＤＣＭ（約３体積）中化合物（Ｇ）（１．０当量）を投入する。反応物を、完了したとみなされるまで、約０〜約５℃において寝かせる。反応が完了したら、水（約４体積）を投入し、内容物温度を約０℃〜約１５℃の間に維持しながら、混合物を、４０〜５０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによって約ｐＨ８〜９に調節する。二相性混合物を分離し、水溶液をジクロロメタン（約６体積）で抽出する。有機溶液を飽和ＮａＣｌ水溶液（約４体積）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過する。化合物（Ｆ）を、さらなる精製なしにジクロロメタン溶液として次のステップに供する。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  （アミド回転異性体の混合物）  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ７．３３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝
１２．０  Ｈｚ），  ４．８７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１２−２．０３  （ｍ，
１Ｈ），  ０．９８−０．８５  （ｍ，  ４Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  Ｍ
Ｈｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ２０６．６８  （２０４．８５），  １６３．７１  （１６３．２２），  １５８．９５  （１５８．６９），  １５６．５１  （１５６．３５），  １３９．０９  （１３９．０２），  １３８．６１  （１３８．５３），  １３７．５８  （１３７．５５），  １３３．３５  （１３３．３４），  １３２．４５，  １１９．０２  （１１８．７９），  １１８．５８  （１１８．３６），  １０５．３５  （１０５．０３），  １０４．７７  （１０４．５５），  ５８．６８，  ５５．４０，  １７．８４  （１７．７７）．
【０２７９】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、無水酢酸およびギ酸の代わりに、酢酸一無水物を炭酸と共に、またはトリフルオロ無水酢酸をギ酸と共に使用することができる。クロロホルム、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、またはＴＨＦなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約−１０℃〜約４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０２８０】
化合物（Ｅ）を形成するためのイミダゾール環化
【化１３２】
2019048859.tif 000136
【０２８１】
化合物（Ｆ）（１．０当量）のＤＣＭ溶液に、酢酸（約５体積）を投入する。溶液を、約３５℃において真空下で濃縮して、ＤＣＭの大部分を除去し、酢酸アンモニウム（３．９当量）を添加する。混合物を約１１０℃〜約１１５℃に加熱し、反応が完了したとみなされるまでかき混ぜる。反応物を冷却し、水（約１０体積）およびｉＰｒＯＡｃ（約６体積）で希釈する。混合物を、４０〜５０％ＮａＯＨ水溶液を添加することによって約ｐＨ８〜９に調節する。二相性混合物を分離する。塩化ナトリウム（化合物（Ｆ）に対して約０．３ｗｔ当量）を水層に投入し、水層をｉＰｒＯＡｃ（約２体積）で抽出する。有機溶液を水（約５体積）およびＮａＣｌ水溶液（約１０ｗｔ％、約４〜約５体積）で洗浄する。溶液を真空下で濃縮し、溶媒を約２〜３体積のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）に交換する。水（約５〜約６体積）を投入して、化合物（Ｅ）をスラリーとして得る。スラリーを濾過し、逐次的に、ＤＭＡｃ／水、水、およびヘキサンで洗浄する。得られた固体を、約５５℃において真空下で乾燥させて、化合物（Ｅ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８１−０．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７０−０．６６  （２Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １５９．１１，  １５６．６７，  １５６．６７，  １４３．９４，  １３７．３６，  １３６．１９，  １３６．１１，  １３４．４４，  １３４．４１，  １３１．２１，  １３１．２０，  １１９．０５，  １１８．８２，  １１６．２１，  １０５．５６，  １０５．３４，  １７．７２，  １７．７１，  ９．２６，  ７．４４．
【０２８２】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、酢酸アンモニウムの代わりに、以下に限定されるものではないが、ギ酸アンモニウムおよび水酸化アンモニウムを含む、代替のアンモニア源を使用することができる。トルエン、ベ
ンゼン、およびイソプロパノールなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約８０℃〜約１２０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０２８３】
化合物（Ｄ）を形成するための化合物（Ｅ）のカルボキシル化
【化１３３】
2019048859.tif 000137
【０２８４】
ＴＨＦ（約１５体積）中の化合物（Ｅ）（１．０当量）の混合物を、約−１０〜約０℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．２当量）を、内部温度を約５℃より低く維持するようにゆっくり投入した。混合物を約−５〜約５℃で約１時間撹拌し、その後、ＣＯ２を混合物中にゆっくりと入れて泡立たせた（発熱性）。発熱がおさまるまで添加を続け、内部温度は、典型的には、添加後、約１５〜約２５℃に上昇する。反応が完了したら、混合物を真空下でおよそ３体積に濃縮し、水（約６〜約７体積）を添加し、その後、約１体積の６Ｍ  ＨＣｌを添加する。ＭＴＢＥ（約１０体積）を添加し、二相性混合物を分離する。６Ｍ  ＨＣｌの溶液を水層にゆっくり添加して、ｐＨ（最初は１０超）をおよそ４．８に調節する。混合物に、上記で概説した手順に従って形成された化合物（Ｄ）を（必要に応じて）種晶として加え、得られたスラリーを約０℃〜約５℃にゆっくり冷却し、寝かせる。スラリーを濾過し、水（約４体積）、イソプロパノール（約４体積）、その後、ｎ−ヘプタン（約６体積）で洗浄する。固体を、約４０℃において真空下で乾燥させて、化合物（Ｄ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６７  （ｄ，
１Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８１−０．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７１−０．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １６４．５２，  １６４．４８，  １６１．６８，  １５９．１２，  １４３．９５，  １４１．６３，  １４１．５３，  １３７．３４，  １３３．２１，  １３３．１８，  １２９．７０，  １１９．８５，  １１９．６１，  １１８．０８，  １１７．９７，  １１６．２５，  １８．０２，  ９．２１，  ７．４８．
【０２８５】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、以下に限定されるものではないが、有機リチウム塩基（例えば、ＭｅＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、およびｓｅｃ−ＢｕＬｉ）およびグリニャール塩基（例えば、ＭｅＭｇＣｌ、ｎ−ＢｕＭｇＣｌ、およびＰｈＭｇＣｌ）を含む、代替の塩基。２−ＭｅＴＨＦ、ジオキサン、ＭＴＢＥ、およびＥｔ２Ｏなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、最初は約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度で行い、次に、約−１０℃〜約５０℃の範囲の温度で続けることができる。
【０２８６】
化合物（Ｄ−ａ）を形成するための化合物（Ｄ）の変換
【化１３４】
2019048859.tif 000138
【０２８７】
約１５℃〜約２５℃におけるメタノール（約４体積）中の化合物（Ｄ）（１．０当量）の混合物に、濃ＨＣｌ（化合物（Ｄ）に対して１．１当量）を投入する。混合物を、化合物（Ｄ）のほとんどが溶解するまで寝かせ、上記で概説した手順に従って形成された化合物（Ｄ−ａ）（０．００５当量）を種晶として加え、ＭＴＢＥ（種晶の量に対して約３体積）をゆっくり投入する。スラリーを寝かせ、濾過し、ＭＴＢＥ（５体積）ですすぎ、固体を、約４０℃において真空下で乾燥させて、化合物（Ｄ−ａ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００
（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．５４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．０５−１．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９２−０．８８  （ｍ，  ２Ｈ）．      １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００
ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １６４．０８，  １６４．０５，  １６２．７３，  １６０．１４，  １４２．１１，  １４２．０１，  １３７．１１，  １３５．９１，  １３１．１４，  １３１．１１，  １３０．７３，  １２０．１９，  １１９．９６，  １１８．７８，  １１８．３９，  １１８．２７，  １７．７１，  ８．２４，  ６．１３．
【０２８８】
化合物（Ｄ）水和物を形成するための化合物（Ｅ）のカルボキシル化
【化１３５】
2019048859.tif 000139
【０２８９】
ＴＨＦ（約１５体積）中の化合物（Ｅ）（１．０当量）の混合物を約−１０〜約０℃に冷却し、ｉＰｒＭｇＣｌの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．２当量）を、内部温度を約５℃より低く維持するようにゆっくり投入した。混合物を約−５〜約５℃で約１時間撹拌し、その後、ＣＯ２を混合物中にゆっくりと入れて泡立たせた（発熱性）。発熱がおさまるまで添加を続け、内部温度は、典型的には、添加後、約１５〜約２５℃に上昇する。反応が完了したら、混合物を真空下でおよそ３体積に濃縮し、水（約６〜約７体積）を添加し、その後、約１体積の６Ｍ  ＨＣｌを添加する。ＭＴＢＥ（約１０体積）を添加し、二相性混合物を分離する。６Ｍ  ＨＣｌの溶液を水層にゆっくり添加して、ｐＨ（最初は１０超）をおよそ４．８に調節する。混合物に、上記で概説した手順に従って形成された化合物（Ｄ）を（必要に応じて）種晶として加え、得られたスラリーを約０℃〜約５℃にゆっくり冷却し、寝かせる。スラリーを濾過し、水（約４体積）で洗浄する。固体を、約４０℃において真空下で乾燥させて、化合物（Ｄ）水和物を得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ，
Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８１−０．
７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７１−０．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １６４．５２，  １６４．４８，  １６１．６８，  １５９．１２，  １４３．９５，  １４１．６３，  １４１．５３，  １３７．３４，  １３３．２１，  １３３．１８，  １２９．７０，  １１９．８５，  １１９．６１，  １１８．０８，  １１７．９７，  １１６．２５，  １８．０２，  ９．２１，
７．４８．
【０２９０】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、以下に限定されるものではないが、有機リチウム塩基（例えば、ＭｅＬｉ、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、およびｓｅｃ−ＢｕＬｉ）およびグリニャール塩基（例えば、ＭｅＭｇＣｌ、ｎ−ＢｕＭｇＣｌ、およびＰｈＭｇＣｌ）を含む、代替の塩基。２−ＭｅＴＨＦ、ジオキサン、ＭＴＢＥ、およびＥｔ２Ｏなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、最初は約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度で行い、次に、約−１０℃〜約５０℃の範囲の温度で続けることができる。
【０２９１】
化合物（Ｂ）を形成するための化合物（Ｄ−ａ）を使用する酸塩化物形成
【化１３６】
2019048859.tif 000140
【０２９２】
化合物（Ｄ−ａ）（１．０当量）、ＤＣＭ（約１０体積）およびＤＭＦ（０．１当量）の混合物に、塩化オキサリル（約１．７当量）の溶液を、内部温度を約３０℃より低く維持するようにゆっくり投入した。混合物を約２０℃で約１時間撹拌し、その後、混合物を全体積が約４体積になるまで蒸留する。ＤＣＭ（約５体積）を繰り返し投入し、混合物を全体積が約４体積になるまで蒸留する。次にＤＣＭを投入して、全体積が約１２体積の化合物（Ｂ）にする。溶液を、さらなる精製なしに次のステップに供する。
【０２９３】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、化合物（Ｄ−ａ）の代わりに、化合物（Ｄ）を使用することができる。さらに、塩化オキサリルおよびＤＭＦの代わりに、塩化チオニル、ＰＣｌ５、およびＰＣｌ３を使用することができる。ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、およびＭＴＢＥなどの様々な溶媒を用いることができる。一部の実施形態では、以下に限定されるものではないが、塩化トリメチルシリル（ｔｒｉｍｈｅｔｙｌｓｉｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、水、ＨＣｌ、または塩化テトラブチルアンモニウムを含む、添加剤を使用することができる。反応は、約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０２９４】
化合物（Ｂ）を形成するための化合物（Ｄ）水和物を使用する酸塩化物形成
【化１３７】
2019048859.tif 000141
【０２９５】
化合物（Ｄ）水和物（１．０当量）、ＤＣＭ（約１０体積）およびＤＭＦ（０．１当量）の混合物に、塩化オキサリル（１．２当量）の溶液を、内部温度を約３０℃より低く維持するようにゆっくり投入した。混合物を約２０℃で約１時間撹拌し、その後、混合物を全体積が約４体積になるまで蒸留する。ＤＣＭ（約５体積）を繰り返し投入し、混合物を全体積が約４体積になるまで蒸留する。次いでＤＣＭを投入して、全体積が約１２体積の化合物（Ｂ）にする。溶液を、さらなる精製なしに次のステップに供する。
【０２９６】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、化合物（Ｄ）水和物の代わりに、化合物（Ｄ）を使用することができる。さらに、塩化オキサリルおよびＤＭＦの代わりに、塩化チオニル、ＰＣｌ５、およびＰＣｌ３を使用することができる。ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、およびＭＴＢＥなどの様々な溶媒を用いることができる。一部の実施形態では、以下に限定されるものではないが、塩化トリメチルシリル、水、ＨＣｌ、または塩化テトラブチルアンモニウムを含む、添加剤を使用することができる。反応は、約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０２９７】
化合物（Ａ）を形成するためのアミド結合形成
【化１３８】
2019048859.tif 000142
【０２９８】
化合物（Ｃ）は、その全体が参照により本明細書に援用される、米国特許第８，７４２，１２６号に記載のとおり合成した。
【０２９９】
化合物（Ｂ）の溶液（約１２体積のＤＣＭ中約１当量）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．０当量）、その後、化合物（Ｃ）（１．０５当量）を投入した。反応が完了したら、５％水酸化ナトリウム水溶液（約５体積）を添加し、二相性混合物の層を分離する。１０％クエン酸水溶液（約２体積）を有機層に投入し、二相性混合物の層を分離する。水（約５体積）を有機層に投入し、二相性混合物の層を分離する。有機溶液を濾過し、溶液の溶媒を、約４５℃において真空下でＥｔＯＨ中約１５％ＤＣＭに取り換える。混合物に、米国特許第８，７４２，１２６号によって記載のとおりに合成した約０．００１当量の化合物（Ａ）を種晶として加え、得られたスラリーを約４５℃で寝かせる。追加の２〜３体積の溶媒を真空で蒸留し、次にヘプタン（約１０体積）をゆっくり投入し、スラリーを寝かせ、約２０℃に冷却し、濾過し、１：２  ＥｔＯＨ：ヘプタン（約３体積）で洗浄す
る。固体を、約４０℃において真空下で乾燥させて、化合物（Ａ）を得る。化合物（Ａ）についての特徴データは、米国特許第８，７４２，１２６号において開示されているものと一致する。
【０３００】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、以下に限定されるものではないが、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、およびＤＭＡＰを含む、代替の塩基を使用することができる。２−ＭｅＴＨＦ、トルエン、ＭＴＢＥ、およびクロロホルムなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約０℃〜約４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０３０１】
化合物（Ｂ）の代わりに、化合物（Ｄ）またはその活性化エステルを用いることができる。カップリング試薬を用いることもでき、このような試薬の非限定的な例として、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＥＤＣ／ＨＯＢｔまたは他のイミドカップリング試薬、クロロギ酸イソブチル（イソブチルエステルを生じさせるため）、および塩化ピバロイル（ｐｉｖｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ピバリン酸エステルを生じさせるため）が挙げられる。
【０３０２】
（実施例２）
化合物（Ｄ）の代替合成
【化１３９−１】
2019048859.tif 000143
【０３０３】
化合物（Ｄ）を提供するための化合物（Ｋ）および化合物（Ｌ−ａ）のカップリング
【化１３９−２】
2019048859.tif 000144
【０３０４】
化合物（Ｌ−ａ）（１．０当量）、化合物（Ｋ）（１．５当量）、リン酸カリウム（５．０当量）、酸化銅（Ｉ）（０．０５当量）、および８−ヒドロキシキノリン、化合物２−２（０．２当量）を、脱気したＤＭＳＯ（約６体積）と合わせた。反応混合物を約９５℃〜約１０５℃に加熱し、約２２時間撹拌した。反応が完了してから、混合物を周囲温度に冷却し、水（約６体積）および酢酸イソプロピル（約５体積）で希釈した。水層を酢酸イソプロピル（約５体積）で洗浄し、８Ｍ  ＨＣｌを添加することによってｐＨを約６に調節した。溶液に、米国特許第８，７４２，１２６号に記載のとおり合成した約０．００
３当量の化合物（Ｄ）を種晶として加え、ｐＨをさらに約４．８に調節した。得られたスラリーを約０℃に約２時間冷却し、濾過し、冷希ＨＣｌ（ｐＨ約４．８、約２体積）および冷イソプロピルアルコール（約２体積）で洗浄して、化合物（Ｄ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝
２．０  Ｈｚ），  ７．６７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４０
（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），
０．８１−０．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７１−０．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １６４．５２，  １６４．４８，  １６１．６８，  １５９．１２，  １４３．９５，  １４１．６３，  １４１．５３，  １３７．３４，  １３３．２１，  １３３．１８，  １２９．７０，  １１９．８５，  １１９．６１，  １１８．０８，  １１７．９７，  １１６．２５，  １８．０２，  ９．２１，  ７．４８．
【０３０５】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、以下に限定されるものではないが、炭酸塩塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、およびＮａ２ＣＯ３）を含む、代替の塩基を使用することができる。Ｃｕ２Ｏの代わりに、代替の触媒、例えばＣｕＯＡｃ、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、および［（ＣｕＯＴｆ）２−ベンゼン錯体］を使用することができる。代替の配位子の非限定的な例として、フェナントロリン配位子（例えば、４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（化合物２−１）および１，１０−フェナントロリン）、アミノアレーンチオール（例えば、２−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゼンチオール）、オキシム−ホスフィンオキシド、ホスホルアミダイト、２−アミノピリミジンジオール（例えば２−アミノピリミジン−４，６−ジオール）、およびオキシム−ホスフィンオキシド（例えば２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム）が挙げられる。一部の実施形態では、以下に限定されるものではないが、ポリエチレングリコールおよび／または水、Ｅｔ４ＮＨＣＯ３、ならびに臭化セチルトリメチルアンモニウムを含む、添加剤を使用することができる。
【０３０６】
化合物（Ｌ−ａ）の代わりに、以下に限定されるものではないが、５−ブロモ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸、２−フルオロ−４−メチル−５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）安息香酸、および２−フルオロ−４−メチル−５−（トシルオキシ）安息香酸を含む、代替の出発材料を使用することができる。さらに、化合物（Ｋ）の遊離塩基の代わりに、化合物（Ｋ）の様々な塩、例えばベシル酸塩を使用することができる。
【０３０７】
以下に限定されるものではないが、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ブチロニトリル、キシレン、ＥｔＣＮ、ジオキサン、およびトルエンを含む、様々な溶媒を使用することができる。反応は、約８０℃〜約１５０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０３０８】
化合物（Ｄ）を提供するための化合物（Ｌ−ｂ）の化合物（Ｋ）とのカップリング
【化１４０】
2019048859.tif 000145
【０３０９】
化合物（Ｌ−ｂ）（１当量）、化合物（Ｋ）（１．２当量）、およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１当量）に、メタノール（約２０体積）を添加し、その後、ピリジン（２．２当量）を
添加した。次に、混合物を、約２３℃で約１６時間、次に約４５℃で約４時間撹拌した。反応混合物をメタノール（約６０体積）で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、真空で濃縮して、化合物（Ｄ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ７．６７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８１−０．７７  （ｍ，  ２Ｈ），
０．７１−０．６７  （ｍ，  ２Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １６４．５２，  １６４．４８，  １６１．６８，  １５９．１２，
１４３．９５，  １４１．６３，  １４１．５３，  １３７．３４，  １３３．２１，
１３３．１８，  １２９．７０，  １１９．８５，  １１９．６１，  １１８．０８，
１１７．９７，  １１６．２５，  １８．０２，  ９．２１，  ７．４８．
【０３１０】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、化合物（Ｌ−ｂ）の代わりに、２−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸を使用することができる。化合物（Ｋ）の代わりに、化合物（Ｋ）のベシル酸塩を使用することができる。
【０３１１】
Ｃｕ（ＯＴｆ）２、Ｃｕ２Ｏ、およびＣｕＢｒなどの様々な銅試薬を用いることができる。代替の塩基には、以下に限定されるものではないが、トリエチルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが含まれる。ＤＣＭおよびＤＭＦなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約２３℃〜約１００℃の範囲の温度および酸素または窒素雰囲気下で行うことができる。
【０３１２】
（実施例３）
化合物（Ｃ）の代替合成
【化１４１】
2019048859.tif 000146
【０３１３】
化合物（Ｍ）を形成するための化合物（Ｏ）の化合物（Ｎ−ａ）とのカップリング
【化１４２】
2019048859.tif 000147
【０３１４】
化合物（Ｏ）（１．０当量）、化合物（Ｎ−ａ）（１．６当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６５ｍｏｌ％）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０当量）、およびＣｕＩ（４．７ｍｏｌ％）の混合物に、ジオキサン（１０ｍＬ）を投入した。混合物を脱気し、次に、約９５℃〜約１０５℃に加熱した。約２０時間の後、混合物を周囲温度に冷却した。反応混合物をＥ
ｔＯＡｃ（約１０体積）で希釈し、水（約１０体積）で洗浄し、二相性混合物の層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物（Ｍ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６−８．０４  （ｍ，
２Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ５．３４  （七重線，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ），  １．５０  （ｄ，  ６Ｈ，  ６．６  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １４９．９０，  １４９．５８，  １４８．３６，  １４４．１１，  １４１．６２，  １２５．２７，  １２２．９２，  ４８．９１，  ２３．４２．
【０３１５】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の触媒は、以下に限定されるものではないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２ｄｂａ３／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｆ、Ｐｄ２ｄｂａ３／ｄｐｐｐ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｅ、Ｐｄ２ｄｂａ３／ｄｐｐｆを含む、トリアルキルまたはトリアリールホスフィン配位子との他のＰｄ（ＩＩ）錯体またはＰｄ（０）錯体であり得る。炭酸塩塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３）などの様々な塩基を使用することができる。ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ブチロニトリル、およびＮＭＰなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約８０℃〜約１５０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０３１６】
化合物（Ｃ）を形成するための化合物（Ｍ）の変換
【化１４３】
2019048859.tif 000148
【０３１７】
化合物（Ｍ）（１．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．０ｍｏｌ％）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３．０ｍｏｌ％）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．４当量）の混合物に、ジオキサン（約９体積）、その後、ベンゾフェノンイミン（２．０当量）を投入した。混合物を脱気し、密封し、次に、窒素下で約７５℃〜約８５℃に加熱した。約２０時間の後、混合物を周囲温度に冷却し、反応混合物のｐＨが約１〜約２になるまで、ＨＣｌ（６Ｍ、約８体積）を投入した。溶液を周囲温度で約１５分間維持し、次に、反応混合物のｐＨが約８〜９になるまで、ＮａＯＨ（３０ｗｔ．％、約１〜約２体積）を投入した。反応混合物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ（約２２体積）中でスラリー化し、濾過して総固体を除去し、これを、ＭｅＯＨ（２×約３体積）で洗浄した。得られた溶液を真空で濃縮し、セライトに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物（Ｃ）を得た。ＬＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０４．０８。
【０３１８】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の触媒は、以下に限定されるものではないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２ｄｂａ３／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｆ、Ｐｄ２ｄｂａ３／ｄｐｐｐ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｅ、Ｐｄ２ｄｂａ３／ｄｐｐｆ、Ｐｄ２ｄｂａ３／ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ、Ｐｄ２ｄｂａ３／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３を含む、トリアルキルまたはトリアリールホスフィン配位子との他のＰｄ（ＩＩ）錯体またはＰｄ（０）錯体であり得る。ＬｉＨＭＤＳまたは水酸化アンモニウムなどの様々なアンモニア源を使用することができる。様々な炭酸塩塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３）またはリン酸塩
基、例えばＫ３ＰＯ４を使用することができる。ＴＨＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、およびＮＭＰなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約７５℃〜約１５０℃の範囲の温度および約１５〜約５０ｐｓｉｇの範囲の圧力で行うことができる。
【０３１９】
（実施例４）
化合物（Ｃ）の代替合成
【化１４４】
2019048859.tif 000149
【０３２０】
化合物（Ｃ）を形成するための化合物（Ｏ）の化合物（Ｐ−ａ）とのカップリング
【化１４５】
2019048859.tif 000150
【０３２１】
化合物（Ｏ）（１．０当量）、化合物（Ｐ−ａ）（１．０当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０ｍｏｌ％）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０当量）、およびＣｕＩ（４．７ｍｏｌ％）の混合物に、ジオキサン（約２０体積）を投入した。混合物を脱気し、次に、約９５℃〜約１０５℃に加熱した。約２０〜約４０時間の後、混合物を周囲温度に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（約４０体積）で希釈し、有機層を水（約４０体積）で洗浄した。二相性混合物の層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（約４０体積）で抽出した。合わせた有機相を真空で濃縮した。残留物にＩＰＡ（約２０体積）を投入し、得られた懸濁液を約４０℃〜約５０℃で約１時間撹拌し、次に周囲温度で約１６時間撹拌した。懸濁液を約５℃に冷却し、濾過し、冷ＩＰＡ（約４体積）で洗浄した。得られた固体を約４０℃で乾燥させて、化合物（Ｃ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ６．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ
＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５３  （七重線，  １Ｈ，
Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  １．４２  （ｄ，  ６Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ）．  
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １５９．５９，  １５１．１８，  １４６．２５，  １４２．９７，  １３８．４１，  １１１．９０，  １０８．８８，  ４８．１２，  ２３．５５．
【０３２２】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の触媒は、以下に限定されるものではないが、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ２ｄｂａ３／ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｆ、Ｐｄ２ｄｂａ３／ｄｐｐｐ；Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＰＰｈ３；Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ｄｐｐｅ；Ｐｄ２ｄｂａ３／ｄｐｐｆ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／（ｍ−トリル）３Ｐ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／ＪｏｈｎＰｈｏｓ；ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／（ｏ−トリル）３Ｐ；ＰｄＣｌ２（ＡｍＰｈｏｓ）２；Ｐｄ（ＯＡｃ）２／（シクロヘキサニル（ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｌｙｌ））３Ｐを含む、トリアルキル
またはトリアリールホスフィン配位子との他のＰｄ（ＩＩ）錯体またはＰｄ（０）錯体であり得る。炭酸塩塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＮａ２ＣＯ３）などの様々な塩基を使用することができる。ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ブチロニトリル、およびＮＭＰなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約８０℃〜約１５０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０３２３】
化合物（Ｃ）を形成するための化合物（Ｏ）の化合物（Ｐ−ｂ）とのカップリング
【化１４６】
2019048859.tif 000151
【０３２４】
化合物（Ｏ）（１．０当量）のＴＨＦ（約２０体積）溶液を、窒素で脱気した。溶液を約−５５℃〜約−７０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、１．０当量）を、約１５〜約２０分間かけて添加した。懸濁液を約−５５℃〜約−６０℃で約１５〜約２５分間撹拌し、その後、ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、１当量）をゆっくり添加した。懸濁液を約３０分間撹拌し、周囲温度に加温した。別個のフラスコに、ジオキサン（約２０体積）中の化合物（Ｐ−ｂ）（１．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、４．４ｍｏｌ％）を投入した。混合物を脱気し、有機亜鉛中間体を含有するフラスコに移した。混合物を密封し、約１１５℃〜約１２５℃に約１５時間加熱し、次に、周囲温度に冷却した。反応混合物を、周囲温度において真空で濃縮し、ＭＴＢＥ（約１０ｍＬ）と共に摩砕して、化合物（Ｃ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ
＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．１８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ），  ６．５３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５３  （七重線，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  １．４２  （ｄ，  ６Ｈ，  Ｊ
＝  ８．０  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：
１５９．５９，  １５１．１８，  １４６．２５，  １４２．９７，  １３８．４１，
１１１．９０，  １０８．８８，  ４８．１２，  ２３．５５．
【０３２５】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、メタル化には、ｎ−ＢｕＬｉの代わりに、他の有機リチウム試薬（例えば、ｔ−ＢｕＬｉ、ＭｅＬｉ、およびｓ−ＢｕＬｉ）またはグリニャール試薬（例えば、ｉＰｒＭｇＣｌおよびＰｈＭｇＣｌ）を使用することができる。１当量のＺｎＣｌ２の代わりに、０．５当量のＺｎＣｌ２またはＺｎＣｌ２をＬｉＣｌ、ＺｎＢｒ２、またはＺｎＩ２とともに使用することができる。ＴＨＦに対する代替の溶媒には、２−ＭｅＴＨＦ、ＭＴＢＥ、またはＥｔ２Ｏが含まれ得、この反応は、約−７８℃〜約−４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０３２６】
さらに、カップリング反応中に、代替の触媒は、トリアルキルまたはトリアリールホスフィン配位子との他のＰｄ（ＩＩ）錯体またはＰｄ（０）錯体、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４であり得る。ＮＭＰ、ＴＨＦ、ブチロニトリル、およびトルエンなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約８０℃〜約１４０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０３２７】
（実施例５）
化合物（Ｄ）の代替合成
【化１４７】
2019048859.tif 000152
【０３２８】
化合物（Ｑ）を形成するためのカルボアルコキシ化
【化１４８】
2019048859.tif 000153
【０３２９】
反応フラスコに、１−ブタノール（７体積）を添加した。化合物（Ｅ）（１当量）を添加し、その後、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２当量）を添加し、反応物をＣＯ雰囲気下に置いた。反応混合物を、反応が完了するまで約９０℃で加熱した。反応内容物を周囲温度に冷却し、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して固体を除去し、次に、ＥｔＯＡｃで洗い込んだ。母液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物（Ｑ）を得た。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、化合物（Ｑ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３  （ｔｔ，  Ｊ  ＝
６．７，  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｔｑ，  Ｊ  ＝  ７．３，  ７．４  Ｈｚ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７９  （ｍ，  ２Ｈ）；Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｆ［Ｍ＋Ｈ］厳密な質量、３１７．２。［Ｍ＋Ｈ］実測値、３１７。
【０３３０】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の触媒を使用することができる。非限定的な例として、トリアルキルまたはトリアリールホスフィン配位子との他のＰｄ（ＩＩ）錯体またはＰｄ（０）錯体、例えば、ＰＰｈ３、キサントホス、ｔＢｕ３Ｐ−ＨＢＦ４、ｄｐｐｅ、ｄｐｐｂ、ｄｐｃｂ、ｔＢｕ−ｄｐｐｆ、および（Ａｄ）２Ｐ（ｎＢｕ）を伴うＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）またはＰｄ（ＯＡｃ）２が挙げられる。他の炭酸塩塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、およびＮａ２ＣＯ３）、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、または有機塩基、例えば、ＴＭＥＤＡ、Ｅｔ３Ｎ、およびｉＰｒ２ＮＥｔなどの代替の塩基を使用することができる。他の共溶媒（例えば、ＤＭＦ）を伴う１−ブタノールなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約７０℃〜約１１５℃の範囲の温度および約５〜約５０ｐｓｉｇのＣＯ圧で行うことができる。
【０３３１】
化合物（Ｑ）の化合物（Ｄ）への加水分解
【化１４９】
2019048859.tif 000154
【０３３２】
反応フラスコに、化合物（Ｑ）（１．０当量）およびＭｅＯＨ（７体積）を添加した。次に、２５％ＮａＯＨ溶液（５当量）を滴下添加した。約１．５時間後に化合物（Ｄ）の消費が認められ、その時点で、溶液のｐＨを、６Ｎ  ＨＣｌを添加することによって約１に慎重に調節した。メタノールを真空下で除去して固体を得、それを濾過によって単離した。粗製生成物を最初にＴＨＦ中で摩砕し、次に濾過した。次に、この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）中で摩砕し、濾過した。母液の濃縮により、化合物（Ｄ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），
７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），
７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９６  （ｍ，  １Ｈ），  １．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８１  （ｍ，  ２Ｈ）；ＬＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｆ［Ｍ＋Ｈ］質量算出値、２６１．１。［Ｍ＋Ｈ］実測値、２６１。
【０３３３】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、以下に限定されるものではないが、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、およびＣｓＯＨを含む、代替の水酸化物塩基を、ＮａＯＨの代わりに使用することができる。ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、および２−プロパノールなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約０℃〜約５０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０３３４】
（実施例６）
化合物（Ａ）の代替合成
【化１５０】
2019048859.tif 000155
【０３３５】
化合物（Ｅ）（１当量）、化合物（Ｃ）（１当量）、ＤＭＦ（約１６体積）、Ｅｔ３Ｎ（１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２当量）、およびＡｄ２Ｐ（ｎ−Ｂｕ）（０．０４当量）を合わせ、内容物を、Ｎ２、その後、ＣＯでパージし、次に、ＣＯ（２０ｐｓｉ）で加圧した。反応混合物を約９５℃〜約１０５℃に加熱した。約２４時間後、反応物を約２０℃〜約３０℃に冷却させて、化合物（Ａ）を得た。
【０３３６】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替の触媒を使用することができる。非限定的な例として、トリアルキルまたはトリアリールホスフィン配位子との他のＰｄ（ＩＩ）錯体またはＰｄ（０）錯体、例えば、ＰｄＣｌ
２（ＰＰｈ３）２、ＰＰｈ３を伴うＰｄＣｌ２（Ａ−Ｐｈｏｓ）２またはＰｄ（ＯＡｃ）２が挙げられる。以下に限定されるものではないが、他の有機塩基（例えば、ｉＰｒ２ＮＥｔおよびＴＭＥＤＡ）および無機塩基（例えば、ＮａＯＡｃ、ＫＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、およびＣｓ２ＣＯ３）を含む、代替の塩基を使用することができる。様々な溶媒、ＮＭＰ、ジオキサン、およびトルエンを用いることができる。反応は、約９０℃〜約１２０℃の範囲の温度および約２０ｐｓｉｇ〜約６０ｐｓｉｇのＣＯ圧で行うことができる。
【０３３７】
（実施例７）
化合物（Ａ）の代替合成
【化１５１】
2019048859.tif 000156
【０３３８】
化合物（Ｄ）（１．０当量）、化合物（Ｃ）（１．０５当量）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．０当量）、酢酸エチル（約４体積）およびジイソプロピルエチルアミン（１．２当量）を合わせ、得られたスラリーに、Ｔ３Ｐ（登録商標）を酢酸エチル中５０ｗｔ％溶液（２．０当量）として、約２０℃で約３分間かけて投入した。添加中、わずかな発熱が認められた。混合物を約２０℃で約２４時間撹拌した。反応が完了した後、０．５Ｍ塩酸水溶液（約５体積）を添加し、混合物を約１５分間撹拌した。次に、撹拌を停止し、相を分離させた。次に、水相を反応器に再導入した。次に、水溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムの５ｗｔ％水溶液（約１２体積）で約７に調節した。得られたスラリーを約２０℃で約１２時間撹拌し、次に濾過し、反応器を水（約３体積）で洗い込んだ。濾過ケーキをイソプロパノール（２体積）で洗浄し、得られた固体を約４５℃において真空下で乾燥させて、化合物（Ａ）を得た。
【０３３９】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、Ｔ３Ｐ（登録商標）の代わりに、以下に限定されるものではないが、１，１’−カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸イソブチル、塩化ピバロイル、ＥＤＣ−ＨＣｌ／ＨＯＢｔ、塩化チオニル、および４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリドを含む、他のカップリング試薬を使用することができる。以下に限定されるものではないが、有機アミン（例えば、トリアルキルアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）、Ｎ−メチルモルホリンなど）および炭酸塩（例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなど）を含む、代替の塩基を使用することができる。ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、酢酸エチル、ＭＴＢＥ、トルエン、ＮＭＰ、ＤＭＡｃ、アセトニトリル、ジクロロエタン、２−ＭｅＴＨＦ、およびシクロペンチルメチルエーテルなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約−１０℃〜約６０℃または約０℃〜約３０℃の範囲の温度で行うことができる。
【０３４０】
（実施例８）
化合物（Ｃ）の代替合成
【化１５２】
2019048859.tif 000157
【０３４１】
化合物（８−ａ）および化合物（８−ｂ）の混合物を、約１０体積のプロセス水に溶解させる。溶液を約８０℃に加熱し、溶液を約６時間寝かせる。反応が完了したら、溶液を約６０℃に冷却する。反応混合物に、適切な手段によって得られた０．００１当量の化合物（Ｃ）を種晶として加え、約０℃に冷却する。化合物（Ｃ）を冷水溶液から濾過して、生成物を得る。
【０３４２】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、化合物（８−ａ）および（８−ｂ）の混合物の代わりに、化合物（８−ａ）または化合物（８−ｂ）で反応を行うことができる。さらに、以下に限定されるものではないが、酢酸およびトリフルオロ酢酸を含む、他の有機酸を使用することができる。トルエン、ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ、および２−ＭｅＴＨＦなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約８０℃〜約１１０℃または約１００℃の範囲の温度で行うことができる。
【０３４３】
（実施例９）
化合物（Ｃ）の代替合成
【化１５３】
2019048859.tif 000158
【０３４４】
化合物（Ｃ）は、米国特許第８，７４２，１２６号に記載のとおり合成することができ、これは、その全体が参照により本明細書に援用される。さらに、化合物（９−ａ）から出発した場合、化合物（Ｃ）は、２つの追加の中間体、化合物（９−ｂ）および化合物（９−ｃ）を介して形成され得ることが分かった。化合物（９−ｂ）のＬＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｆ［Ｍ＋Ｈ］質量計算値、２３５．１；［Ｍ＋Ｈ］実測値、２３５．９。化合物（９−ｃ）のＬＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｆ［Ｍ＋Ｈ］質量計算値、２０７．１；［Ｍ＋Ｈ］実測値、２０８。
【０３４５】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、酢酸の代わりに、以下に限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸を含む、他の有機酸を使用することができる。トルエン、ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ、２−ＭｅＴＨＦ、酢酸、および水などの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約８０℃〜約１１０℃または約１００℃の範囲の温度で行うことができる。
【０３４６】
（実施例１０）
化合物（Ｃ）の代替合成
【化１５４】
2019048859.tif 000159
【０３４７】
化合物（１０−ａ）（１当量）、トルエン（約２０体積）、Ｎ−イソプロピルホルムアミド（３．００当量）、イソプロピルアミン（３．００当量）およびトリフルオロ酢酸（２．５０当量）を、逐次的に合わせた。バイアルを密封し、約１００℃に加熱した。約２２時間後、バイアルを室温に冷却し、内容物をＨＰＬＣによって分析した。ＨＰＬＣによって化合物（Ｃ）が認められた。
【０３４８】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、以下に限定されるものではないが、酢酸を含む、他の有機酸を使用することができる。ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ、および酢酸などの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約８０℃〜約１１０℃または約１００℃の範囲の温度で行うことができる。
【０３４９】
（実施例１１）
化合物（Ｃ）の代替合成
【化１５５】
2019048859.tif 000160
【０３５０】
化合物（１０−ａ）（１．０当量）、トルエン（約１２体積）、７９ｗｔ％（Ｅ）−Ｎ’−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（３．０当量）、イソプロピルアミン（３．０当量）およびトリフルオロ酢酸（２．５当量）を合わせ、約１００℃に加
熱した。約２２時間後、反応混合物を室温に冷却した。混合物に、適切な手段によって得られた化合物（Ｃ）を種晶として加え、約０℃に冷却した。約３０分後、不均一混合物を濾過し、バイアルをトルエン（約２５体積）で洗い込んだ。固体を収集し、約４０℃において真空下で乾燥させて、化合物（Ｃ）を得た。
【０３５１】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、以下に限定されるものではないが、酢酸を含む、有機酸を使用することができる。酢酸、ジメチルアセトアミド、およびＮＭＰなどの様々な溶媒を用いることができる。代替の有機アミンを添加することもできる。反応は、約８０℃〜約１１０℃または約９０℃〜約１００℃の範囲の温度で行うことができる。
【０３５２】
（実施例１２）
化合物（Ｃ）の代替合成
【化１５６】
2019048859.tif 000161
【０３５３】
還流冷却器が装着された適切な反応器に、アシルヒドラジド（１当量）、トルエン（６体積）、イソプロピルアミン（７．２０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジプロピルアセタール（２．７０当量）を投入した。得られたスラリーに、酢酸（１．５０当量）を約２分間かけて約２０℃で投入した。添加中、発熱が認められた。混合物を約９５℃に約２０時間加熱した。反応が完了した後、混合物を、約８０℃において真空下で濃縮した。混合物を水（１０体積）で希釈し、得られた二相性溶液を、約８０℃において真空下で濃縮した。水を添加し（３体積）、溶液を約８５℃に加熱する。得られた溶液を約６０℃に冷却し、適切な手段によって得られた化合物（Ｃ）を種晶として加えた。得られたスラリーを約３０分間寝かせ、次に、約１時間かけて約２０℃に冷却し、約１５時間寝かせた。得られたスラリーを約５℃に冷却し、約３時間寝かせた。冷スラリーを濾過し、反応器を冷水（１５ｍＬ）で洗い込む。得られた固体を、約４０℃において真空下で乾燥させて、化合物（Ｃ）を得た。
【０３５４】
先に開示のものに対する代替の試薬および反応条件を用いることもできる。例えば、代替のホルムアミド試薬、例えば、ジメチルホルムアミドジエチルアセタール、ジメチルホルムアミドジイソプロピルアセタール、ジメチルホルムアミドジｓｅｃ−ブチルアセタール、ジメチルホルムアミドジイソブチルアセタールなどを使用することができる。以下に限定されるものではないが、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、およびメタンスルホン酸を含む、他の有機酸を使用することができる。酢酸、ジメチルアセトアミド、２−ＭｅＴＨＦ、ＮＭＰ、酢酸イソブチル、イソブタノール、水、および酢酸イソプロピルなどの様々な溶媒を用いることができる。反応は、約７５℃〜約１１０℃または約１００℃の範囲の温度で行うことができる。
【０３５５】
（実施例１３）
化合物（Ｄ）の形態
【０３５６】
化合物（Ｄ）の結晶形態ならびにその塩および水和物を、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって分析した。ＸＲＰＤパターンを、大部分が下記の実験設定を使用し、ＰＡＮａ
ｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計で収集した：４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°２θ、ステップ幅０．０１６７°２θ。ＤＳＣ分析は、約２〜約３ｍｇの材料、（−３０℃）〜３００℃の範囲にわたる１０℃／分の加熱速度を使用し、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００示差走査熱量計で行った。ＴＧＡデータは、約２〜約５ｍｇの材料、２５〜３５０℃の範囲にわたる１０℃／分の加熱速度を使用し、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９５０およびＱ５０００熱重量分析計で得た。
【０３５７】
１．１  式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉ
式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉは、実施例１に記載のとおり調製され、ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（１：４）溶媒系から得られた無水結晶形態である。式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって特徴付けた。ＸＲＰＤパターンを図１に提示する。ＴＧＡは、約１５０℃未満ではいかなる重量損失も示さず、約１５０〜約２００℃において約６％の重量損失が認められ、約２００〜約２４０℃において約６．４％の重量損失が認められ、その後、分解が認められた（図３）。この重量損失は、ＨＣｌの損失に対応し得る（１当量のＨＣｌ＝１２．３％）。ＤＳＣサーモグラムは、約２１０℃で出現する可能な吸熱を示した（図２）。式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉは、動力学的形態であり、これは、スラリー平衡後、最終的に、式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩの熱力学的により安定な化合物に変換する。
【０３５８】
１．２  式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩ
式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩは、実施例１に記載のとおり調製され、ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（１：４）溶媒混合物から約１５時間の平衡後に得られた無水結晶形態である。式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩを、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡによって特徴付けた。ＸＲＰＤパターンを図４に提示する。ＴＧＡは、約１５０℃未満ではいかなる重量損失も示さず、約１５０〜約１９０℃において約７．５％の重量損失が認められ、約１９０〜約２２０℃においてＨＣｌの損失に最も対応している可能性がある約８．２％の重量損失（１当量よりわずかに多い）が認められ、その後、分解が認められた（図６）。ＤＳＣサーモグラムは、約２１７℃で出現する可能な吸熱を示した（図５）。式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩは、式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉよりも熱力学的に安定な形態であり、これは、ＭｅＯＨ中およびＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（１：４）中、室温での競合的スラリー実験によって確認された。
【０３５９】
２．１  式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉ
式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉは、現行プロセスの式（Ｄ）の化合物の両性イオンから単離され、水中ｐＨ約５へのｐＨ調節によって得られた。式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの初期特徴付けは、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ、ＴＧＡおよびＫＦを使用して実施した。ＸＲＰＤパターンは、ある好ましい配向を有する結晶性であった（図７）。ＴＧＡは、約５０〜約１１０℃において約４．０％ステップ重量損失を示した（図９）。ＤＳＣは、溶媒損失に対応する、約８９℃で出現する広域吸熱、その後、約２５２℃で出現する鋭い吸熱を示した（図８）。ＫＦ分析は、約０．５当量の水に対応する約３．３％の水を示した。この材料を、式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉと指定した。
【０３６０】
式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの安定形態スクリーニングを、異なる有機溶媒中の式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの安定性を決定するための試みにおいて実施した。表１は、実験詳細および結果をまとめたものである。式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉ（約５０〜約６０ｍｇ）を、約１ｍＬの選択された溶媒中でスラリー化した。固体を、室温で約１日および約２週間の平衡後、ＸＲＰＤによって分析した。約１日撹拌した後、すべての水混和性溶媒（ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、アセトン、およびＴＨＦ）により、形態Ｉを得た。ＤＣＭ中の固体は、式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉと一致した。２−
ＭｅＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、およびＩＰＡｃからの固体のＸＲＰＤパターンは、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉおよび式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの混合物を示した。約２週間の平衡後、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉを、先に言及した溶媒に加えて、ＥｔＯＡｃおよびＩＰＡｃ中でも得た。ＤＣＭ中で形態変化は認められなかった。式（Ｄ）の化合物の形態Ｉおよび式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの混合物は、２−ＭｅＴＨＦ中で依然として認められた。これらのデータは、水和形態（式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉ）が、水混和性溶媒中で簡単に無水形態（式（Ｄ）の化合物の形態Ｉ）に変換され得ることを示唆している。
【０３６１】
２．２  式（Ｄ）の化合物の形態Ｉおよび式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩの水和物スクリーニング
式（Ｄ）の化合物の水和物スクリーニングを、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩおよび式（Ｄ）の化合物の形態Ｉの無水形態の混合物ならびに異なる水分活性を有するＥｔＯＨ／水溶媒混合物を使用して実施した（表１）。式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩおよび式（Ｄ）の化合物の形態Ｉ（約２０〜約４０ｍｇ）を、約１ｍＬのＥｔＯＨ／水または水中でスラリー化した。試料を、室温で約１日および約２週間の平衡後、分析した。約０．２〜約０．４の水分活性を有する混合物中で１日後、純粋な無水の式（Ｄ）の化合物の形態Ｉを得た。しかしながら、２週間の平衡後、０．４の水分活性を有するＥｔＯＨ／水中で新たな形態を得た。この形態を、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩと指定した。約０．５〜約１．０の水分活性を有する溶媒中で１日後および約２週間後、式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉを得た。
【表１】
2019048859.tif 000162
【０３６２】
２．３  式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの安定形態スクリーニング
式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの安定形態スクリーニングを、異なる有機溶媒中の式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの安定性を決定するための試みにおいて実施した。表２は、実験詳細および結果をまとめたものである。式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉ（約５０〜約６０ｍｇ）を、１ｍＬの選択された溶媒中でスラリー化した。固体を、室温で１日および２週間の平衡後、ＸＲＰＤによって分析した。１日撹拌した後、すべての水混和性溶媒（ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、アセトン、およびＴＨＦ）により、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉを得た。ＤＣＭ中の固体は、式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉと一致した。２−ＭｅＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、およびＩＰＡｃからの固体のＸＲＰＤパターンは、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉおよび式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの混合物を示した。約２週間の平衡後、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉを、先に言及した溶媒に加えて、ＥｔＯＡｃおよびＩＰＡｃ中でも得た。ＤＣＭ中で形態変化は認められなかった。式（Ｄ）の化合物の形態Ｉおよび式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの混合物は、２−ＭｅＴＨＦ中で依然と
して認められた。これらのデータは、水和形態（式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉ）が、水混和性溶媒中で簡単に無水形態（式（Ｄ）の化合物の形態Ｉ）に変換され得ることを示唆している。
【表２】
2019048859.tif 000163
【０３６３】
２．４  式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩおよび形態Ｉの競合的スラリー
式（Ｄ）の化合物の３つの無水形態が現在までに認められた：式（Ｄ）の化合物の形態Ｉ、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩ、および式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩ。式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩは、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉよりも安定性の低い形態であることが分かった。式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩは、上記で論じたとおり、約０．２〜約０．４の水分活性を有するＥｔＯＨ／水中で、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉに変わった。
【０３６４】
しかしながら、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉは、０．４の水分活性を有するＥｔＯＨ／水中、２週間の平衡後、別の無水形態である式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩに変わった。式（Ｄ）の化合物の形態Ｉおよび式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩの安定性を確認する試みにおいて、競合的スラリー実験を、アセトンを溶媒として使用して行った。固体を、室温で１日および８日の撹拌後、ＸＲＰＤによって分析した。形態式（Ｄ）の化合物の形態Ｉおよび式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩの混合物が、１日後に認められた。しかしながら、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉから式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩへの完全変換は８日後に認められ、このことは、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩが、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉよりも熱力学的に安定な形態であることを示唆している。
【０３６５】
２．５  式（Ｄ）の化合物の形態Ｉ
式（Ｄ）の化合物の形態Ｉは、約１５０℃における式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの等温保持後に得られた。ＸＲＰＤパターンを図１０に提示する。式（Ｄ）の化合物の形態Ｉを、約１８０℃における式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩおよび式（Ｄ）の化合物の形態ＩのＫＦ分析後にも得た。水混和性有機溶媒中の式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉのスラリーにより、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉ（ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、アセトン、およびＴＨＦ）も得た。ＴＧＡは、約１５０℃未満で約０．２％連続重量損失を示した（図１０）。ＤＳＣサーモグラムにより、約２５２℃で出現する単一の吸熱が得られた（図１１）。ＤＶＳ分析は、形態Ｉが、わずかに吸湿性であり、９０％ＲＨにおいてたった約０．５％しか吸湿しなかったことを示した。ＤＶＳ後に形態変化は認められなかった。
【０３６６】
式（Ｄ）の化合物の形態Ｉは、安定な無水形態であり、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩよ
りも安定である。しかしながら、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩを有する競合的スラリーは、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉが、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩよりも安定性が低いことを示した。形態Ｉは、０．５〜１．０の水分活性のＥｔＯＨ／水中で式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉに変わる。
【０３６７】
２．６  式（Ｄ）の化合物の形態Ｉおよび式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩ
式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩを、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉとの混合物中、式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの約７０℃における真空乾燥後に得た。ＸＲＰＤパターンを図１８に提示する。式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩの下記特徴的ピークは、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉのピークを混合物から減算することによって検出された：５．２、８．４、９．８、１０．４、１３．２、１３．６、１４．４、１５．５、１９．５、２５．０、２５．４、および２７．５°２θ±０．２°２θ。ＴＧＡは、約１５０℃未満で約０．２％連続重量損失を示した（図１６）。ＤＳＣサーモグラムにより、形態変換に対応している可能性が最も高い、約１３１℃で出現する小さい吸熱、および約２５２℃で出現する鋭い吸熱が得られた（図１７）。約１１０℃における式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩおよび式（Ｄ）の化合物のＩのＫＦ分析は、０％水を示した。１１０℃におけるＫＦ後に形態変換は認められなかった。約１８０℃におけるＫＦ分析は、０．０８％水を示した。１８０℃におけるＫＦ後の固体のＸＲＰＤパターンは、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉと一致した。
【０３６８】
式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩは、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉよりも安定性の低い無水形態である。式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩは、１５０℃超に加熱した後、および０．２〜０．４の水分活性のＥｔＯＨ／水中でのスラリー後、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉに完全に変わる。式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩは、０．５〜１．０の水分活性のＥｔＯＨ／水中、式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉに変わる。
【０３６９】
２．７  式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩ
式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩを、ＥｔＯＨ／水（０．４の水分活性）混合物から、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩおよび式（Ｄ）の化合物の形態Ｉの２週間のスラリー後に得た。形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを図１３に提示する。ＴＧＡは、約１５０℃未満で約０．３％連続重量損失を示す（図１５）。ＤＳＣサーモグラムにより、形態変換に対応している可能性が最も高い、約１６４℃で出現する吸熱、および約２５３℃で出現する鋭い吸熱が得られた（図１４）。約１１０℃におけるＫＦは、０％水を示し、形態変換を示さなかった。約２００℃におけるＫＦは、０．２７％水を示し、そして、このＫＦにより、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉと一致するＸＲＰＤパターンを有する固体を得た。
【０３７０】
しかしながら、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩは、アセトン中の式（Ｄ）の化合物の形態Ｉおよび式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩの競合的スラリーに基づいて、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉよりも安定であることが分かった。式（Ｄ）の化合物の形態Ｉから式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩへの完全変換は、室温で８日間のスラリー後に認められた。スラリー実験は、式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩが、ＥｔＯＨ／水（０．９の水分活性）中、終夜で式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉに変わることを示した。
【０３７１】
２．８  式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの乾燥研究
ＸＲＰＤデータに基づいて、１１０℃におけるＫＦ分析後に、式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉについて形態変換が認められた。ＴＧＡ乾燥研究は、表３にまとめるとおりに実施した。式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉの試料を、１０℃／分で最大１５０℃に加熱し、この温度で１０分間保持し、その後、室温に冷却し、ＸＲＰＤ分析した。この材料のＸＲＰＤパターンは、いくつかの欠落しているピークがあるが、水和物形態ＩのＫＦ後に得られた固体のＸＲＰＤパターンとほぼ一致し（１１０℃において）、これを式（Ｄ）の化合物の形態Ｉと指定した。
【０３７２】
式（Ｄ）の化合物の形態Ｉをスケールアップする試みにおいて、式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉを、７０℃において真空下で３日間（週末にかけて）乾燥させた。ＸＲＰＤパターンにより、式（Ｄ）の化合物の形態Ｉおよび式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩの混合物を得た。
【表３】
2019048859.tif 000164
【０３７３】
本開示は、本開示のいくつかの実施形態を例示することを企図される実施例に開示の具体的な実施形態によってある範囲に制限されず、本開示の範囲に含まれる機能的に等価な任意の実施形態によっても制限されない。実際、本明細書に示され、記載されているものに加えて、本開示の様々な改変が、当業者には明らかとなり、それらは添付の特許請求の範囲内に含まれることが企図される。この目的を達成するために、１個または複数の水素原子またはメチル基は、このような有機化合物の許容されている略記法と一致する図示の構造から省略できることができ、有機化学の当業者によって、それらの存在が容易に理解されることに留意されたい。
【０３７４】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ａ）の化合物
【化１５７】
2019048859.tif 000165
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化１５８】
2019048859.tif 000166
を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化１５９】
2019048859.tif 000167
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｂ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化１６０】
2019048859.tif 000168
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化するステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化１６１】
2019048859.tif 000169
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、方法。
（項２）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、塩基を含む、上記項１に記載の方法。
（項３）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、上記項１に記載の方法。
（項４）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、約−２０℃〜約４０℃の第１の温度および約−１０℃〜約５０℃の第２の温度を含む、上記項１に記載の方法。
（項５）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、塩素化試薬を含む、上記項１に記載の方法。
（項６）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、上記項１に記載の方法。
（項７）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、約−２０℃〜約４０℃の温度を含む、上記項１に記載の方法。
（項８）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、有機塩基を含む、上記項１に記載の方法。
（項９）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、上記項１に記載の方法。
（項１０）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、約０℃〜約４０℃の温度を含む、上記項１に記載の方法。
（項１１）
式（Ａ）の化合物
【化１６２】
2019048859.tif 000170
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｆ）の化合物
【化１６３】
2019048859.tif 000171
を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化１６４】
2019048859.tif 000172
を形成するのに十分な反応条件下で、環化するステップと、
（ｂ）式（Ｅ）の化合物またはその塩を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化１６５】
2019048859.tif 000173
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｃ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化１６６】
2019048859.tif 000174
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化するステップと、
（ｄ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化１６７】
2019048859.tif 000175
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、方法。
（項１２）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、アンモニウム試薬を含む、上記項１１に記載の方法。
（項１３）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、酢酸、トルエン、ベンゼン、およびイソプロパノールからなる群から選択される溶媒を含む、上記項１１に記載の方法。
（項１４）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、約８０℃〜約１２０℃の温度を含む、上記項１１に記載の方法。
（項１５）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、塩基を含む、上記項１１に記載の方法。
（項１６）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、上記項１１に記載の方法。
（項１７）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、約−２０℃〜約４０℃の第１の温度および約−１０℃〜約５０℃の第２の温度を含む、上記項１１に記載の方法。
（項１８）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、塩素化試薬を含む、上記項１１に記載の方法。
（項１９）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、上記項１１に記載の方法。
（項２０）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、約−２０℃〜約４０℃の温度を含む、上記項１１に記載の方法。
（項２１）
ステップ（ｄ）の前記反応条件が、有機塩基を含む、上記項１１に記載の方法。
（項２２）
ステップ（ｄ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラントルエン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、上記項１１に記載の方法。
（項２３）
ステップ（ｄ）の前記反応条件が、約０℃〜約４０℃の温度を含む、上記項１１に記載の方法。
（項２４）
式（Ａ）の化合物
【化１６８】
2019048859.tif 000176
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｇ）の化合物
【化１６９】
2019048859.tif 000177
を、式（Ｆ）の化合物
【化１７０】
2019048859.tif 000178
を形成するのに十分な反応条件下で、ホルミル化するステップと、
（ｂ）式（Ｆ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化１７１】
2019048859.tif 000179
を形成するのに十分な反応条件下で、環化するステップと、
（ｃ）式（Ｅ）の化合物またはその塩を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化１７２】
2019048859.tif 000180
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｄ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化１７３】
2019048859.tif 000181
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化するステップと、
（ｅ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化１７４】
2019048859.tif 000182
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、方法。
（項２５）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、無水酢酸およびギ酸、酢酸一無水物および炭酸、ならびにトリフルオロ酢酸無水物およびギ酸からなる群から選択される試薬を含む、上記項２４に記載の方法。
（項２６）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む、上記項２４に記載の方法。
（項２７）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、約−１０℃〜約４０℃の温度を含む、上記項２４に記載の方法。
（項２８）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、アンモニウム試薬を含む、上記項２４に記載の方法。
（項２９）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、酢酸、トルエン、ベンゼン、およびイソプロパノールからなる群から選択される溶媒を含む、上記項２４に記載の方法。
（項３０）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、約８０℃〜約１２０℃の温度を含む、上記項２４に記載の方法。
（項３１）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、塩基を含む、上記項２４に記載の方法。
（項３２）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、上記項２４に記載の方法。
（項３３）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、約−２０℃〜約４０℃の第１の温度および約−１０℃〜約５０℃の第２の温度を含む、上記項２４に記載の方法。
（項３４）
ステップ（ｄ）の前記反応条件が、塩素化試薬を含む、上記項２４に記載の方法。
（項３５）
ステップ（ｄ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、上記項２４に記載の方法。
（項３６）
ステップ（ｄ）の前記反応条件が、約−２０℃〜約４０℃の温度を含む、上記項２４に記載の方法。
（項３７）
ステップ（ｅ）の前記反応条件が、有機塩基を含む、上記項２４に記載の方法。
（項３８）
ステップ（ｅ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラントルエン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、上記項２４に記載の方法。
（項３９）
ステップ（ｅ）の前記反応条件が、約０℃〜約４０℃の温度を含む、上記項２４に記載の方法。
（項４０）
式（Ａ）の化合物
【化１７５】
2019048859.tif 000183
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｈ）の化合物
【化１７６】
2019048859.tif 000184
を、式（Ｉ）の化合物
【化１７７】
2019048859.tif 000185
と、式（Ｇ）の化合物
【化１７８】
2019048859.tif 000186
を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）式（Ｇ）の化合物を、式（Ｆ）の化合物
【化１７９】
2019048859.tif 000187
を形成するのに十分な反応条件下で、ホルミル化するステップと、
（ｃ）式（Ｆ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化１８０】
2019048859.tif 000188
を形成するのに十分な反応条件下で、環化するステップと、
（ｄ）式（Ｅ）の化合物またはその塩を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化１８１】
2019048859.tif 000189
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｅ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化１８２】
2019048859.tif 000190
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化するステップと、
（ｆ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化１８３】
2019048859.tif 000191
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、方法。
（項４１）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、塩基を含む、上記項４０に記載の方法。
（項４２）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択される溶媒を含む、上記項４０に記載の方法。
（項４３）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、約−７８℃〜約１００℃の温度を含む、上記項４０に記載の方法。
（項４４）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、無水酢酸およびギ酸、酢酸一無水物および炭酸、ならびにトリフルオロ酢酸無水物およびギ酸からなる群から選択される試薬を含む、上記項４０に記載の方法。
（項４５）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む、上記項４０に記載の方法。
（項４６）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、約−１０℃〜約４０℃の温度を含む、上記項４０に記載の方法。
（項４７）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、アンモニウム試薬を含む、上記項４０に記載の方法。
（項４８）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、酢酸、トルエン、ベンゼン、およびイソプロパノールからなる群から選択される溶媒を含む、上記項４０に記載の方法。
（項４９）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、約８０℃〜約１２０℃の温度を含む、上記項４０に記載の方法。
（項５０）
ステップ（ｄ）の前記反応条件が、塩基を含む、上記項４０に記載の方法。
（項５１）
ステップ（ｄ）の前記反応条件が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、上記項４０に記載の方法。
（項５２）
ステップ（ｄ）の前記反応条件が、約−２０℃〜約４０℃の第１の温度および約−１０℃〜約５０℃の第２の温度を含む、上記項４０に記載の方法。
（項５３）
ステップ（ｅ）の前記反応条件が、塩素化試薬を含む、上記項４０に記載の方法。
（項５４）
ステップ（ｅ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、上記項４０に記載の方法。
（項５５）
ステップ（ｅ）の前記反応条件が、約−２０℃〜約４０℃の温度を含む、上記項４０に記載の方法。
（項５６）
ステップ（ｆ）の前記反応条件が、有機塩基を含む、上記項４０に記載の方法。
（項５７）
ステップ（ｆ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、上記項４０に記載の方法。
（項５８）
ステップ（ｆ）の前記反応条件が、約０℃〜約４０℃の温度を含む、上記項４０に記載の方法。
（項５９）
式（Ａ）の化合物
【化１８４】
2019048859.tif 000192
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｊ）の化合物
【化１８５】
2019048859.tif 000193
を、式（Ｈ）の化合物
【化１８６】
2019048859.tif 000194
を形成するのに十分な反応条件下で、トシルオキシ化するステップと、
（ｂ）式（Ｈ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物
【化１８７】
2019048859.tif 000195
と、式（Ｇ）の化合物
【化１８８】
2019048859.tif 000196
を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｇ）の化合物を、式（Ｆ）の化合物
【化１８９】
2019048859.tif 000197
を形成するのに十分な反応条件下で、ホルミル化するステップと、
（ｄ）式（Ｆ）の化合物を、式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化１９０】
2019048859.tif 000198
を形成するのに十分な反応条件下で、環化するステップと、
（ｅ）式（Ｅ）の化合物またはその塩を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化１９１】
2019048859.tif 000199
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｆ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化１９２】
2019048859.tif 000200
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化するステップと、
（ｇ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化１９３】
2019048859.tif 000201
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、方法。
（項６０）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、Ｋｏｓｅｒ試薬を添加することを含む、上記項５９に記載の方法。
（項６１）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、アセトニトリル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、上記項５９に記載の方法。
（項６２）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、約２０℃〜約１００℃の温度を含む、上記項５９に記載の方法。
（項６３）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、塩基を含む、上記項５９に記載の方法。
（項６４）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、トルエン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトニトリル、ジオキサン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択される溶媒を含む、上記項５９に記載の方法。
（項６５）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、約−７８℃〜約１００℃の温度を含む、上記項５９に記載の方法。
（項６６）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、無水酢酸およびギ酸、酢酸一無水物および炭酸、ならびにトリフルオロ酢酸無水物およびギ酸からなる群から選択される試薬を含む、上記項５９に記載の方法。
（項６７）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、およびテトラヒドロフランからなる群から選択される溶媒を含む、上記項５９に記載の方法。
（項６８）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、約−１０℃〜約４０℃の温度を含む、上記項５９に記載の方法。
（項６９）
ステップ（ｄ）の前記反応条件が、アンモニウム試薬を含む、上記項５９に記載の方法。
（項７０）
ステップ（ｄ）の前記反応条件が、酢酸、トルエン、ベンゼン、およびイソプロパノールからなる群から選択される溶媒を含む、上記項５９に記載の方法。
（項７１）
ステップ（ｄ）の前記反応条件が、約８０℃〜約１２０℃の温度を含む、上記項５９に記載の方法。
（項７２）
ステップ（ｅ）の前記反応条件が、塩基を含む、上記項５９に記載の方法。
（項７３）
ステップ（ｅ）の前記反応条件が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、上記項５９に記載の方法。
（項７４）
ステップ（ｅ）の前記反応条件が、約−２０℃〜約４０℃の第１の温度および約−１０℃〜約５０℃の第２の温度を含む、上記項５９に記載の方法。
（項７５）
ステップ（ｆ）の前記反応条件が、塩素化試薬を含む、上記項５９に記載の方法。
（項７６）
ステップ（ｆ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、上記項５９に記載の方法。
（項７７）
ステップ（ｆ）の前記反応条件が、約−２０℃〜約４０℃の温度を含む、上記項５９に記載の方法。
（項７８）
ステップ（ｇ）の前記反応条件が、有機塩基を含む、上記項５９に記載の方法。
（項７９）
ステップ（ｇ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、上記項５９に記載の方法。
（項８０）
ステップ（ｇ）の前記反応条件が、約０℃〜約４０℃の温度を含む、上記項５９に記載の方法。
（項８１）
式（Ａ）の化合物
【化１９４】
2019048859.tif 000202
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、前記方法は、
（ａ）式（Ｋ）の化合物またはその塩
【化１９５】
2019048859.tif 000203
を、式（Ｌ）の化合物
【化１９６】
2019048859.tif 000204
と、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化１９７】
2019048859.tif 000205
を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップと、
（ｂ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、式（Ｂ）の化合物またはその塩
【化１９８】
2019048859.tif 000206
を形成するのに十分な反応条件下で、塩素化するステップと、
（ｃ）式（Ｂ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化１９９】
2019048859.tif 000207
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップとを含み、式中、Ｚは脱離基である、
方法。
（項８２）
Ｚが、ハロゲン、トリフレート、トシレート、ボロン酸エステル、またはボロン酸である、上記項８１に記載の方法。
（項８３）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、塩基を含む、上記項８２に記載の方法。
（項８４）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、触媒を含む、上記項８２に記載の方法。
（項８５）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ブチロニトリル、キシレン、プロピオニトリル、ジオキサン、およびトルエンからなる群から選択される溶媒を含む、上記項８２に記載の方法。
（項８６）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、約８０℃〜約１５０℃の温度を含む、上記項８２に記載の方法。
（項８７）
Ｚが、ボロン酸エステルまたはボロン酸を含む、上記項８２に記載の方法。
（項８８）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、銅試薬および塩基を含む、上記項８７に記載の方法。
（項８９）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、メタノール、ジクロロメタン、およびジメチルホルムアミドからなる群から選択される溶媒を含む、上記項８７に記載の方法。
（項９０）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、約２３℃〜約１００℃の温度を含む、上記項８７に記載の方法。
（項９１）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、塩素化試薬を含む、上記項８１に記載の方法。
（項９２）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、上記項８１に記載の方法。
（項９３）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、約−２０℃〜約４０℃の温度を含む、上記項８１に記載の方法。
（項９４）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、有機塩基を含む、上記項８１に記載の方法。
（項９５）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびクロロホルムからなる群から選択される溶媒を含む、上記項８１に記載の方法。
（項９６）
ステップ（ｃ）の前記反応条件が、約０℃〜約４０℃の温度を含む、上記項８１に記載の方法。
（項９７）
式（Ｃ）の化合物の調製が、
（ｄ）式（Ｍ）の化合物
【化２００】
2019048859.tif 000208
を、式（Ｃ）の化合物またはその塩を形成するのに十分な反応条件下で、変換するステップ
を含む、上記項８１に記載の方法。
（項９８）
式（Ｍ）の化合物の調製が、
（ｅ）式（Ｏ）の化合物
【化２０１】
2019048859.tif 000209
を、式（Ｎ）の化合物
【化２０２】
2019048859.tif 000210
と、式（Ｍ）の化合物を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップを含み、式中、Ｘはハロゲン、トリフレート、またはトリフルオロメタンスルホネートである、
上記項９７に記載の方法。
（項９９）
ステップ（ｅ）の前記反応条件が、触媒を含む、上記項９８に記載の方法。
（項１００）
ステップ（ｅ）の前記反応条件が、塩基を含む、上記項９８に記載の方法。
（項１０１）
ステップ（ｅ）の前記反応条件が、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ブチロニトリル、およびＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から選択される溶媒を含む、上記項９８に記載の方法。
（項１０２）
ステップ（ｅ）の前記反応条件が、約８０℃〜約１５０℃の温度を含む、上記項９８に記載の方法。
（項１０３）
式（Ｃ）の化合物の調製が、
（ｄ）式（Ｏ）の化合物
【化２０３】
2019048859.tif 000211
を、式（Ｐ）の化合物
【化２０４】
2019048859.tif 000212
と、式（Ｃ）の化合物またはその塩を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップを含み、式中、Ｙはハロゲン、トリフレート、またはトリフルオロメタンスルホネートである、
上記項８１に記載の方法。
（項１０４）
ステップ（ｄ）の前記反応条件が、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ブチロニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、テトラヒドロフラン、ブチロニトリル、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、およびトルエンからなる群から選択される溶媒を含む、上記項１０３に記載の方法。
（項１０５）
ステップ（ｄ）の前記反応条件が、約８０℃〜約１５０℃の約温度の温度または約−７８℃〜約４０℃の第１の温度および約８０℃〜約１４０℃の第２の温度を含む、上記項１０３に記載の方法。
（項１０６）
式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化２０５】
2019048859.tif 000213
を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化２０６】
2019048859.tif 000214
を、式（Ｑ）の化合物
【化２０７】
2019048859.tif 000215
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボアルコキシ化するステップと、
（ｂ）式（Ｑ）の化合物を、式（Ｄ）の化合物を形成するのに十分な反応条件下で、加水分解するステップと
を含む、方法。
（項１０７）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、触媒および塩基を含む、上記項１０６に記載の方法。
（項１０８）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、ブタノール、ジメチルホルムアミド、およびそれらの混合物からなる群から選択される溶媒を含む、上記項１０６に記載の方法。
（項１０９）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、約７０℃〜約１１５℃の温度を含む、上記項１０６に記載の方法。
（項１１０）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、約５ｐｓｉｇ〜約５０ｐｓｉｇの一酸化炭素圧を含む、上記項１０６に記載の方法。
（項１１１）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、塩基を含む、上記項１０６に記載の方法。
（項１１２）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、メタノール、テトラヒドロフラン、エタノール、プロパノール、およびブタノールからなる群から選択される溶媒を含む、上記項１０６に記載の方法。
（項１１３）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、約１０℃〜約６０℃の温度を含む、上記項１０６に記載の方法。
（項１１４）
式（Ａ）の化合物
【化２０８】
2019048859.tif 000216
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化２０９】
2019048859.tif 000217
を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化２１０】
2019048859.tif 000218
と、式（Ａ）の化合物を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップ
を含む、方法。
（項１１５）
前記反応条件が、触媒を含む、上記項１１４に記載の方法。
（項１１６）
前記反応条件が、塩基を含む、上記項１１４に記載の方法。
（項１１７）
前記反応条件が、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジオキサン、およびトルエンからなる群から選択される溶媒を含む、上記項１１４に記載の方法。
（項１１８）
前記反応条件が、約９０℃〜約１２０℃の温度を含む、上記項１１４に記載の方法。
（項１１９）
前記反応条件が、約２０ｐｓｉｇ〜約６０ｐｓｉｇの一酸化炭素圧を含む、上記項１１４に記載の方法。
（項１２０）
式（Ａ）の化合物
【化２１１】
2019048859.tif 000219
またはその塩もしくは溶媒和物を調製する方法であって、
（ａ）式（Ｅ）の化合物またはその塩
【化２１２】
2019048859.tif 000220
を、式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩
【化２１３】
2019048859.tif 000221
を形成するのに十分な反応条件下で、カルボキシル化するステップと、
（ｂ）式（Ｄ）の化合物またはその水和物、溶媒和物もしくは塩を、プロピルホスホン酸無水物と、式（Ｒ）の化合物
【化２１４】
2019048859.tif 000222
を形成するのに十分な反応条件下で、接触させるステップと、
（ｃ）式（Ｒ）の化合物またはその塩を、式（Ｃ）の化合物またはその塩
【化２１５】
2019048859.tif 000223
と、式（Ａ）の化合物を得るのに十分な反応条件下で、接触させるステップと
を含む、方法。
（項１２１）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、塩基を含む、上記項１２０に記載の方法。
（項１２２）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびジエチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、上記項１２０に記載の方法。
（項１２３）
ステップ（ａ）の前記反応条件が、約−２０℃〜約４０℃の第１の温度および約−１０℃〜約５０℃の第２の温度を含む、上記項１２０に記載の方法。
（項１２４）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジクロロエタン、２−メチルテトラヒドロフラン、およびシクロペンチルメチルエーテルからなる群から選択される溶媒を含む、上記項１２０に記載の方法。
（項１２５）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、約−１０℃〜約６０℃の温度を含む、上記項１２０に記載の方法。
（項１２６）
ステップ（ｂ）の前記反応条件が、少なくとも１つの有機塩基を含む、上記項１２０に記載の方法。
（項１２７）
１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：７．３、２２．３、２３．４、２３．９、および２６．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸塩酸塩（式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉ）。
（項１２８）
前記ディフラクトグラムが、１１．５、１３．４、２０．９、および２２．０°２θ±０．２°２θにおいてピークをさらに含む、上記項１２７に記載の式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉ。
（項１２９）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１に示されているとおりである、上記項１２７に記載の式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉ。
（項１３０）
約２１０℃において吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項１２７に記載の式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉ。
（項１３１）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図２に示されているとおりである、上記項１２７に記載の式（Ｄ−ａ）の化合物の形態Ｉ。
（項１３２）
１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：８．７、１２．１、２５．７、および２６．３°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸塩酸塩（式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩ）。
（項１３３）
前記ディフラクトグラムが、１７．３、１９．０、２２．４、２８．６、および２９．７°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む、上記項１３２に記載の式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩ。
（項１３４）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図４に示されているとおりである、上記項１３２に記載の式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩ。
（項１３５）
約２１７℃において吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項１３２に記載の式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩ。
（項１３６）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図５に示されているとおりである、上記項１３２に記載の式（Ｄ−ａ）の化合物の形態ＩＩ。
（項１３７）
１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：９．５、２０．４、２４．３、２６．５、および２８．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸水和物（式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉ）。
（項１３８）
前記ディフラクトグラムが、１１．５、１２．８、１３．２、１５．９、１８．５、および１９．０°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む、上記項１３７に記載の式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉ。
（項１３９）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図７に示されているとおりである、上記項１３７に記載の式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉ。
（項１４０）
約２５２℃において吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項１３７に記載の式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉ。
（項１４１）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図８に示されているとおりである、上記項１３７に記載の式（Ｄ）の化合物の水和物形態Ｉ。
（項１４２）
１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：８．７、１５．２、２１．５、および２３．８°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１
Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（式（Ｄ）の化合物の形態Ｉ）。
（項１４３）
前記ディフラクトグラムが、１２．４、１４．０、１４．１、１７．４、および２６．２°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む、上記項１４２に記載の式（Ｄ）の化合物の形態Ｉ。
（項１４４）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１０に示されているとおりである、上記項１４２に記載の式（Ｄ）の化合物の形態Ｉ。
（項１４５）
約２５２℃において吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項１４２に記載の式（Ｄ）の化合物の形態Ｉ。
（項１４６）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図１１に示されているとおりである、上記項１４２に記載の式（Ｄ）の化合物の形態Ｉ。
（項１４７）
１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：８．４、１３．６、および１５．５°２θ±０．２°２θを含む算出されたＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩ）。
（項１４８）
１．５４０６Åの波長のＣｕ−Ｋα放射線を使用する回折計で決定される場合、以下のピーク：１０．３、１７．１、１８．０、および２５．７°２θ±０．２°２θを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、結晶性５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−１−２−フルオロ−４−メチル安息香酸（式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩ）。
（項１４９）
前記ディフラクトグラムが、２０．６、２４．２、２４．６、および２５．２°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む、上記項１４８に記載の式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩ。
（項１５０）
前記ディフラクトグラムが、実質的に図１３に示されているとおりである、上記項１４８に記載の式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩ。
（項１５１）
約２５３℃において吸熱を含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる、上記項１４８に記載の式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩ。
（項１５２）
前記ＤＳＣ曲線が、実質的に図１４に示されているとおりである、上記項１４８に記載の式（Ｄ）の化合物の形態ＩＩＩ。
【図１】
2019048859.tif 000225
【図２】
2019048859.tif 000226
【図３】
2019048859.tif 000227
【図４】
2019048859.tif 000228
【図５】
2019048859.tif 000229
【図６】
2019048859.tif 000230
【図７】
2019048859.tif 000231
【図８】
2019048859.tif 000232
【図９】
2019048859.tif 000233
【図１０】
2019048859.tif 000234
【図１１】
2019048859.tif 000235
【図１２】
2019048859.tif 000236
【図１３】
2019048859.tif 000237
【図１４】
2019048859.tif 000238
【図１５】
2019048859.tif 000239
【図１６】
2019048859.tif 000240
【図１７】
2019048859.tif 000241
【図１８】
2019048859.tif 000242