(57)【要約】      （修正有）【課題】非レセプターチロシン−プロテインキナーゼ２（ＴＹＫ２）を阻害する化合物、前記化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、及び種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法の提供。【解決手段】式Ｉで表される化合物及びその薬学的に受容可能な組成物。2019048885.tif 000362［Ｘ及びＹは各々独立に、＝Ｃ（Ｒ６）−又は＝Ｎ−であり、ただし、ＸとＹとが同時には＝Ｃ（Ｒ６）−にならず；Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、各々独立にＨ等；環Ａ及びＲ３は、各々独立にフェニル等；Ｌ１は共有結合等］【選択図】図１
2019048885.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、非レセプターチロシン−プロテインキナーゼ２（「ＴＹＫ２」）（チロシンキナーゼ２としても公知）を阻害するために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
新たな治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素または他の生体分子の構造のよりよい理解によって、大いに助けられている。広範な研究の主題である酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内での種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、これらの構造および触媒機能の保存に起因して、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼが、類似の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含む。これらのキナーゼは、これらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）によって、ファミリーにカテゴリー化され得る。
【０００４】
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへの、ホスホリル移動を起こすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を変調または調節し得る、分子オン／オフスイッチとして働く。これらのリン酸化事象は、最終的に、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して、誘発される。このような刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線放射、細菌性内毒素、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する、１またはより多くの細胞応答に影響を与え得る。
【０００５】
多くの疾患が、キナーゼ媒介性事象により誘発される、異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝病、神経学的疾患および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有用であるプロテインキナーゼ阻害剤を見出す必要性が残っている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
2019048885.tif 000003
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、一般式Ｉにおいて、各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
【０００７】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＴＹＫ２酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＴＹＫ２阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、化合物Ｉ−１３６を使用するＴ−ＡＬＬ細胞増殖阻害アッセイの結果を図示する。
【図２】図２は、化合物Ｉ−１６５を使用するＴ−ＡＬＬ細胞増殖阻害アッセイの結果を図示する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。
【００１０】
ＴＹＫ２の結合ポケットは、複数の水和部位を含み、これらの水和部位の各々は、１分子の水によって占有される。これらの水分子の各々は、それに関連する安定性評価（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｒａｔｉｎｇ）を有する。本明細書中で使用される場合、用語「安定性評価」とは、各水分子に関連するエンタルピー値、エントロピー値、および自由エネルギー値を含む数値計算をいう。この安定性評価は、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子の相対的安定性の、測定可能な決定を可能にする。
【００１１】
２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子は、「不安定な水」と呼ばれる。
【００１２】
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、不安定な水分子（すなわち、２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する水分子）の移動または破壊、あるいは安定な水（すなわち、１ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満の安定性評価を有する水分子）の阻害剤による置き換えは、この阻害剤のより固い結合をもたらすと考えられる。従って、１個またはより多くの不安定な水分子（すなわち、いずれの公知の阻害剤によっても移動させられない不安定な水分子）を移動させるように設計された阻害剤は、より固い結合剤であり、従って、不安定な水分子を移動させない阻害剤と比較して、より強力な阻害剤である。
【００１３】
驚くべきことに、提供される化合物は、１個またはより多くの不安定な水分子を移動させるかまたは破壊することが見出された。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、少なくとも２個の不安定な水分子を移動させるかまたは破壊する。
【００１４】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2019048885.tif 000004
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＸおよびＹの各々は独立して、＝Ｃ（Ｒ６）−または＝Ｎ−であり、ただし、ＸとＹとが同時には＝Ｃ（Ｒ６）−にならず；
環Ａは、フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環；または４員〜６員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環であり；ここで環Ａは、ｍ個の例のＲ７で置換されており；
Ｒ１およびＲ１’の各々は独立して、水素、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ１’は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員のスピロ縮合環を形成し；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される基であり；ここでＲ３は、ｎ個の例のＲ８で置換されており；
Ｒ４は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される基であり；ここでＲ５は、ｐ個の例のＲ９で置換されており；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の各例は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−
ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ９の各例は独立して、オキソ、Ｃ１〜６ヒドロキシ脂肪族、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜６の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて独立して置き換えられており、ただし、Ｌ１が共有結合である場合、Ｒ５は非置換アルキルではなく；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
ｐは、０〜３であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の、飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
２．化合物および定義：
【００１５】
本発明の化合物は、本明細書中に一般的に記載された化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用される。本発明の目的で、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【００１６】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜２個の脂肪族
炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個〜１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
【化３】
2019048885.tif 000005
が挙げられる。
【００１８】
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１９】
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
【００２０】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはより多くを意味する。
【００２１】
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１〜８（もしくはＣ１〜６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
【００２３】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個またはより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００２４】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造：
【化４】
2019048885.tif 000006
の二価のシクロプロピル基をいう。
【００２６】
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００２７】
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個〜１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個〜７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
【００２８】
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、５個〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて
１個〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点がその複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員〜７員の単環式、または７員〜１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはより多く、好ましくは１個〜４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
【００３０】
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
【００３２】
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
【００３３】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５員〜６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
【００３４】
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００３５】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
【００３６】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００３７】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
【００３８】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、
−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００３９】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
【００４０】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００４１】
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより
置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。特定の実施形態において、与えられる化合物の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）部分Ｒ１は、１個またはより多くのジュウテリウム原子を含む。特定の実施形態において、提供される化合物の環Ｂは、１個またはより多くのジュウテリウム原子で置換され得る。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＴＹＫ２を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００４３】
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３−環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２−５７によって記載されるものが挙げられる。
【００４４】
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
【００４５】
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン−酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体−酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
【００４６】
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、Ｂ
ＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
【００４８】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＴＹＫ２プロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
【００４９】
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化５】
2019048885.tif 000007
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＸおよびＹの各々は独立して、＝Ｃ（Ｒ６）−または＝Ｎ−であり、ただし、ＸとＹとが同時には＝Ｃ（Ｒ６）−にならず；
環Ａは、フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選
択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環；または４員〜６員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環であり；ここで環Ａは、ｍ個の例のＲ７で置換されており；
Ｒ１およびＲ１’の各々は独立して、水素、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ１’は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員のスピロ縮合環を形成し；
各Ｒ２は独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される基であり；ここでＲ３は、ｎ個の例のＲ８で置換されており；
Ｒ４は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される基であり；ここでＲ５は、ｐ個の例のＲ９で置換されており；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の各例は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ９の各例は独立して、オキソ、Ｃ１〜６ヒドロキシ脂肪族、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜６の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて独立して置き換えられており、ただし、Ｌ１が共有結合である場合、Ｒ５は非置換アルキルではなく；
ｍは、０〜４であり；
ｎは、０〜４であり；
ｐは、０〜３であり；そして
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置
換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の、飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する。
【００５０】
上で一般的に定義されたように、ＸおよびＹの各々は、＝Ｃ（Ｒ６）−または＝Ｎ−であり、ただし、ＸとＹとが同時には＝Ｃ（Ｒ６）−にならない。いくつかの実施形態において、ＸとＹとの両方が＝Ｎ−である。いくつかの実施形態において、Ｘは＝Ｎ−であり、そしてＹは＝Ｃ（Ｒ６）−である。いくつかの実施形態において、Ｘは＝Ｃ（Ｒ６）−であり、そしてＹは＝Ｎ−である。
【００５１】
上で一般的に定義されたように、環Ａは、フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環；または独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；ここで環Ａは、ｍ個の例のＲ７で置換されている。
【００５２】
いくつかの実施形態において、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールである。環Ａは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ａは、１個〜４個の窒素を有する６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、環Ａはピリジルである。いくつかの実施形態において、環Ａはピラゾリルである。
【００５３】
当業者は、環Ａが５員〜６員のヘテロアリール環である場合、複数の位置異性体が可能であることを理解する。他に記載されない限り、全ての位置異性体が包含されることが意図される。いくつかの実施形態において、環Ａは２−ピリジルである。いくつかの実施形態において、環Ａは３−ピリジルである。いくつかの実施形態において、環Ａは３−ピラゾリルである。いくつかの実施形態において、環Ａは４−ピラゾリルである。
【００５４】
同様に、環Ａがフェニルである場合、複数の結合点が可能である。いくつかの実施形態において、環Ａがフェニルである場合、Ｌ１は、その分子の残部への結合の位置に対してパラである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、その分子の残部への結合の位置に対してメタである。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、その分子の残部への結合の位置に対してオルトである。いくつかの実施形態において、環Ａがフェニルであり、そして−Ｌ１Ｒ５が一緒になったものがＣ１〜６脂肪族である場合、この−Ｌ１Ｒ５基は、その分子の残部への結合の位置に対してパラである。
【００５５】
上で一般的に定義されたように、式Ｉのｎ基は０〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１〜４である。特定の実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。特定の実施形態において、ｎは３である。特定の実施形態において、ｎは４である。
【００５６】
上で一般的に定義されたように、Ｒ１およびＲ１’の各々は独立して、水素、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ
）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいはＲ１およびＲ１’は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員のスピロ縮合環を形成する。
【００５７】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１’の各々は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ１’の各々は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ１’の各々はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ１’のうちの一方はメチルであり、そして他方は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ１’は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員のスピロ縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ１’は、これらの間にある原子と一緒になって、必要に応じて置換された３員〜７員のスピロ縮合炭素環式環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ１’は、これらの間にある原子と一緒になって、必要に応じて置換されたスピロシクロプロピル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ１’は、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員のスピロ縮合複素環式環を形成する。
【００５８】
上で一般的に定義されたように、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される基であり；ここでＲ３は、ｎ個の例のＲ８で置換されている。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される基である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ３はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｘが＝Ｎ−である場合、Ｒ３はフェニルである。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はピロリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はピペリジニルである。
【００６２】
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はピリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｃ３
〜６の飽和または部分不飽和の炭素環式環である。例示的なＲ３基としては、表１に記載されるものが挙げられる。
【００６３】
上で一般的に定義されたように、Ｒ４は、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、非置換Ｃ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、必要に応じて置換されたＣ３〜６シクロアルキルである。
【００６４】
上で一般的に定義されたように、Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜６の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ１が共有結合である場合、Ｒ５は非置換アルキルではない。いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。他の実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１〜６の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ２〜６の二価分枝炭化水素である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ３〜６の二価分枝アルキレン鎖である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ２の二価炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である（ここでこのカルボニルがＲ５に隣接している）。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、共有結合または−Ｃ（Ｏ）−である。例示的なＬ１基としては、表１に記載されるものが挙げられる。
【００６６】
上で一般的に定義されたように、Ｒ５は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される基であり；ここでＲ５は、ｐ個の例のＲ９で置換されている。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＯＲ、−ＮＲ２、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、ＮＨＥｔ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ５は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、−ＮＨＥｔまたは−ＮＨｉＰｒである。例示的なＲ５基としては、表
１に記載されるものが挙げられる。
【００６８】
上で一般的に定義されたように、Ｒ６の各例は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンまたは−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は−ＣＮである。
【００６９】
上で一般的に定義されたように、Ｒ８の各例は独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はフッ素である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は塩素である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、１個またはより多くのハロゲンによって置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はＣＦ３である。いくつかの実施形態において、各Ｒ８はハロゲンである。いくつかの実施形態において、各Ｒ８は、フッ素、塩素、メチル、またはＣＦ３である。
【００７０】
当業者は、Ｒ３の飽和炭素上のＲ８置換基がキラル中心を形成することを理解する。いくつかの実施形態において、このキラル中心は、（Ｒ）配置である。他の実施形態において、このキラル中心は、（Ｓ）配置である。
【００７１】
上で一般的に定義されたように、Ｒ９の各例は独立して、オキソ、Ｃ１〜６ヒドロキシ脂肪族、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
【００７２】
いくつかの実施形態において、Ｒ９はオキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は−Ｒ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＣ１〜６ヒドロキシ脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ９はヒドロキシメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はヒドロキシエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はヒドロキシシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はヒドロキシシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９はＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、−ＯＨ、−ＯＥｔ、−ＮＨ２、ＮＨＥｔ、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロフラニルから選択される。いくつかの実施形態において、Ｌ１が存在しない場合、少なくとも１個のＲ９はオキソである。
【００７３】
上で一般的に定義されたように、ｍは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１〜４である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。
【００７４】
上で一般的に定義されたように、ｎは０〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１〜４である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは０〜１である。いくつかの実施形態において、ｎは、０〜２である。いくつかの実施形態において、ｎは０〜３である。
【００７５】
上で一般的に定義されたように、ｐは０〜３である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは、１〜３である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは０〜６である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。いくつかの実施形態において、ｐは５である。いくつかの実施形態において、ｐは６である。
【００７６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｘが＝Ｎ−である場合、Ｒ３がフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００７７】
特定の実施形態において、本発明は、
ＸおよびＹの各々が独立して、＝Ｃ（Ｒ６）−または＝Ｎ−であり、ただし、ＸとＹとが同時には＝Ｃ（Ｒ６）−にならず；
環Ａが、フェニル；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環；独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜６員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環；または４員〜６員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環であり；ここで環Ａは、ｍ個の例のＲ７で置換されており；
Ｒ１およびＲ１’の各々が独立して、水素、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであるか；あるいは
Ｒ１およびＲ１’が、これらの間にある原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員〜７員のスピロ縮合環を形成し；
各Ｒ２が独立して、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり；
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、および独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される基であり；ここでＲ３は、ｎ個の例のＲ８で置換されており；
Ｒ４が、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ５が、水素、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される基であり；ここでＲ５は、ｐ個の例のＲ９で置換されており；
ただし、Ｒ３がフェニル以外である場合、Ｌ１が共有結合であるとき、Ｒ５は水素でも非置換アルキルでもなく；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の各例が独立して、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ９の各例が独立して、オキソ、Ｃ１〜６ヒドロキシ脂肪族、−Ｒ２、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｌ１が、共有結合、またはＣ１〜６の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて独立して置き換えられており；
ｍが、０〜４であり；
ｎが、０〜４であり；
ｐが、０〜６であり；そして
各Ｒが独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基が、これらの間にある原子と一緒になって、この窒素に加えて、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の、飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成する、
式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００７８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ１’がそれぞれ水素であり、これによって、式ＩＩ：
【化６】
2019048885.tif 000008
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉの化合物を提供し、ここでＸ
、Ｙ、環Ａ、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００７９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｘが＝Ｎ−でありかつＹが＝Ｃ（Ｒ６）−であるか；Ｘが＝Ｃ（Ｒ６）−であり；かつＹが＝Ｎ−であるか；またはＸおよびＹの各々が＝Ｎ−であり、これによって、それぞれ式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、もしくはＩＩＩ−ｃ：
【化７】
2019048885.tif 000009
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉの化合物を提供し、ここで環Ａ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００８０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ１’が各々水素であり、これによって、それぞれ式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、およびＩＶ−ｂ：
【化８】
2019048885.tif 000010
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、またはＩＩＩ−ｃの化合物を提供し、ここで環Ａ、Ｌ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素である、式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂの化合物を提供する。
【００８２】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピラゾール−４−イルである、式Ｉの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、フェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピラジニル、ピリダジニル、またはピラゾール−４−イルであり、そしてＬ１が、−Ｎ（Ｒ４）−に対してパラであり、これによって、それぞれ式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、およびＶ−ｆ：
【化９】
2019048885.tif 000011
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉの化合物を提供し、ここでＸ、Ｙ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびｍの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、ｍが０である、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、およびＶ−ｆのうちのいずれか１つの化合物を提供する。
【００８４】
特定の実施形態において、本発明は、Ｘが＝Ｃ（Ｒ６）−であり、かつＹが＝Ｎ−であり、これによって、それぞれ式Ｖ−ａ−ｉ、Ｖ−ｂ−ｉ、Ｖ−ｃ−ｉ、Ｖ−ｄ−ｉ、Ｖ−ｅ−ｉ、およびＶ−ｆ−ｉ：
【化１０】
2019048885.tif 000012
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、およびＶ−ｆのうちの１つの化合物を提供し、ここでＬ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、およびｍの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００８５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であり、これによって、式ＶＩ：
【化１１】
2019048885.tif 000013
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉの化合物を提供し、ここでＸ、Ｙ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００８６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｘが＝ＣＨ−であり、かつＹが＝Ｎ−であり、これによって、式ＶＩ−ｉ：
【化１２】
2019048885.tif 000014
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＶＩの化合物を提供し、ここで環Ａ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００８７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３がフェニルであり、これによって、式ＶＩ−ｉｉ：
【化１３】
2019048885.tif 000015
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＶＩの化合物を提供し、ここで環Ａ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｐの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００８８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が共有結合であり、Ｒ５が、ピロリジニルまたはピペリジニルであり、そしてＲ９の１つの例がオキソであり、これによって、式ＶＩＩ−ａおよびＶＩＩ−ｂ：
【化１４】
2019048885.tif 000016
のいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉの化合物を提供し、ここでｐは０〜２であり、そしてＸ、Ｙ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００８９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｘが＝Ｃ（Ｒ６）−でありかつＹが＝Ｎ−であり、これによって、それぞれ式ＶＩＩ−ａ−ｉおよびＶＩＩ−ｂ−ｉ：
【化１５】
2019048885.tif 000017
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＶＩＩ−ａおよびＶＩＩ−ｂのうちの１つの化合物を提供し、ここでｐは０〜２であり、そして環Ａ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００９０】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３がフェニルであり、これによって、それぞれ式ＶＩＩ−ａ−ｉｉおよびＶＩＩ−ｂ−ｉｉ：
【化１６】
2019048885.tif 000018
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＶＩＩ−ａおよびＶＩＩ−ｂのうちの１つの化合物を提供し、ここでｐは０〜２であり、そしてＸ、Ｙ、環Ａ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００９１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フェニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、これによって、それぞれ式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＶＩＩＩ−ｃ：
【化１７】
2019048885.tif 000019
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉの化合物を提供し、ここでＸ、Ｙ、環Ａ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、およびｎの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、式Ｉについて上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００９２】
特定の実施形態において、本発明は、環Ａ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、およびｎの各々が、単独でと組み合わせてとの両方で、式Ｉについて上で定義され、そし
て本明細書中の実施形態において記載されるとおりである、式ＶＩＩＩ−ａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ｎが１〜３である、式ＶＩＩＩ−ａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、少なくとも１個のＲ８置換基は、結合点に対してオルトである。特定の実施形態において、本発明は、ｎが１である、式ＶＩＩＩ−ａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ｎが２である、式ＶＩＩＩ−ａの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【００９３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｘが＝Ｃ（Ｒ６）−であり、かつＹが＝Ｎ−であり、これによって、それぞれ式ＶＩＩＩ−ａ−ｉ、ＶＩＩＩ−ｂ−ｉ、またはＶＩＩＩ−ｃ−ｉ：
【化１８】
2019048885.tif 000020
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、およびＶＩＩＩ−ｃのうちの１つの化合物を提供し、ここで環Ａ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、およびｎの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、式Ｉについて上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００９４】
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が共有結合であり、かつＲ５が−ＯＲであり、これによって、式ＩＸ：
【化１９】
2019048885.tif 000021
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉの化合物を提供し、ここでＸ、Ｙ、環Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、およびＲ４の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００９５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｘが＝Ｃ（Ｒ６）−であり、かつＹが＝Ｎ−であり、これによって、式ＩＸ−ｉ：
【化２０】
2019048885.tif 000022
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＩＸの化合物を提供し、ここで
環Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ６の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００９６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３が、フェニル、ピロリジニル、またはピペリジニルであり、これによって、それぞれ式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、もしくはＸ−ｃ：
【化２１】
2019048885.tif 000023
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＩＸの化合物を提供し、ここでＸ、Ｙ、環Ａ、Ｌ１、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ４、Ｒ８、およびｎの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、式Ｉについて上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００９７】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒが水素である、式ＩＸ、ＩＸ−ｉ、Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、およびＸ−ｃのうちのいずれか１つの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｒが、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である、式ＩＸ、ＩＸ−ｉ、Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、およびＸ−ｃのうちのいずれか１つの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｒが必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である、式ＩＸ、ＩＸ−ｉ、Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、およびＸ−ｃのうちのいずれか１つの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｒが必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである、式ＩＸ、ＩＸ−ｉ、Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、およびＸ−ｃのうちのいずれか１つの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｒがメチルである、式ＩＸ、ＩＸ−ｉ、Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、およびＸ−ｃのうちのいずれか１つの化合物を提供する。
【００９８】
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が共有結合または−Ｃ（Ｏ）−であり、これによって、式ＸＩもしくはＸＩＩ：
【化２２】
2019048885.tif 000024
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式Ｉの化合物を提供し、ここでＸ、Ｙ、環Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００９９】
特定の実施形態において、本発明は、Ｘが＝Ｃ（Ｒ６）−であり、かつＹが＝Ｎ−であり、これによって、式ＸＩ−ｉもしくはＸＩＩ−ｉ：
【化２３】
2019048885.tif 000025
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＸＩまたはＸＩＩの化合物を提供し、ここで環Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１００】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ３がフェニルであり、これによって、式ＸＩ−ｉｉもしくはＸＩＩ−ｉｉ：
【化２４】
2019048885.tif 000026
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成する、式ＸＩまたはＸＩＩの化合物を提供し、ここで環Ａ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、およびｎの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１０１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ１およびＲ１’の各々が水素である、式Ｉ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ａ−ｉ、Ｖ−ｂ−ｉ、Ｖ−ｃ−ｉ、Ｖ−ｄ−ｉ、ＶＩ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＩＸ、ＩＸ−ｉ、Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩ−ｉ、ＸＩＩ−ｉ、ＸＩ−ｉｉ、およびＸＩＩ−ｉｉのうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１０２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｘが＝Ｎ−であり、そしてＹが＝Ｃ（Ｒ６）−である、式Ｉ、ＩＩ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＩＸ、Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、およびＸ−ｃのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｘが＝Ｎ−であり、そしてＹが＝ＣＨ−である、式Ｉ、ＩＩ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＩＸ、Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、ＸＩ、およびＸＩＩのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１０３】
特定の実施形態において、本発明は、Ｘが＝Ｃ（Ｒ６）−であり、そしてＹが＝Ｎ−である、式Ｉ、ＩＩ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＩＸ、Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、ＸＩ、お
よびＸＩＩのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｘが＝ＣＨ−であり、そしてＹが＝Ｎ−である、式Ｉ、ＩＩ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＩＸ、Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、ＸＩ、およびＸＩＩのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１０４】
特定の実施形態において、本発明は、ＸとＹとの両方が＝Ｎ−である、式Ｉ、ＩＩ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩ、ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、ＩＸ、Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、ＸＩ、およびＸＩＩのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１０５】
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であるか；またはＬ１が共有結合であり、かつＲ５が、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＶＩＩＩ−ｃのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であるか；またはＬ１が共有結合でありかつＲ５がピロリジニルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＶＩＩＩ−ｃのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であるか；またはＬ１が共有結合でありかつＲ５がピペリジニルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＶＩＩＩ−ｃのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−であるか；またはＬ１が共有結合でありかつＲ５がピロリジニルであり、かつ少なくとも１個のＲ９がオキソである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＶＩＩＩ−ｃのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１０６】
特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が共有結合でありかつＲ５が−ＯＲである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＶＩＩＩ−ｃのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が共有結合でありかつＲ５が−ＯＲであり、この例においてＲは水素である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＶＩＩＩ−ｃのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が共有結合でありかつＲ５が−ＯＲであり、この例においてＲは、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式、ならびに独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＶＩＩＩ−ｃのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が共有結合でありかつＲ５が−ＯＲであり、この例においてＲは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ−ａ、Ｉ
ＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＶＩＩＩ−ｃのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が共有結合でありかつＲ５が−ＯＲであり、この例においてＲは必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＶＩＩＩ−ｃのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｌ１が共有結合でありかつＲ５が−ＯＲであり、この例においてＲはメチルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＶＩＩＩ−ｃのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１０７】
特定の実施形態において、本発明は、一緒になったＬ１Ｒ５が、少なくとも１個のカルボニル（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−）基を含む、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、もしくはＶＩＩＩ−ｃのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１０８】
特定の実施形態において、本発明は、ｎが１〜３である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩＩＩ−ａのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ｎが１〜３であり、そして各Ｒ８が、ハロゲンまたはＣＦ３である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、ＶＩＩＩ−ａのうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１０９】
本発明の例示的な化合物は、以下の表１に記載されている。
【表１−１】
2019048885.tif 000027
【表１−２】
2019048885.tif 000028
【表１−３】
2019048885.tif 000029
【表１−４】
2019048885.tif 000030
【表１−５】
2019048885.tif 000031
【表１−６】
2019048885.tif 000032
【表１−７】
2019048885.tif 000033
【表１−８】
2019048885.tif 000034
【表１−９】
2019048885.tif 000035
【表１−１０】
2019048885.tif 000036
【表１−１１】
2019048885.tif 000037
【表１−１２】
2019048885.tif 000038
【表１−１３】
2019048885.tif 000039
【表１−１４】
2019048885.tif 000040
【表１−１５】
2019048885.tif 000041
【表１−１６】
2019048885.tif 000042
【表１−１７】
2019048885.tif 000043
【表１−１８】
2019048885.tif 000044
【表１−１９】
2019048885.tif 000045
【表１−２０】
2019048885.tif 000046
【表１−２１】
2019048885.tif 000047
【表１−２２】
2019048885.tif 000048
【表１−２３】
2019048885.tif 000049
【表１−２４】
2019048885.tif 000050
【表１−２５】
2019048885.tif 000051
【表１−２６】
2019048885.tif 000052
【表１−２７】
2019048885.tif 000053
【表１−２８】
2019048885.tif 000054
【表１−２９】
2019048885.tif 000055
【表１−３０】
2019048885.tif 000056
【表１−３１】
2019048885.tif 000057
【表１−３２】
2019048885.tif 000058
【表１−３３】
2019048885.tif 000059
【表１−３４】
2019048885.tif 000060
【表１−３５】
2019048885.tif 000061
【表１−３６】
2019048885.tif 000062
【表１−３７】
2019048885.tif 000063
【表１−３８】
2019048885.tif 000064
【表１−３９】
2019048885.tif 000065
【表１−４０】
2019048885.tif 000066
【表１−４１】
2019048885.tif 000067
【表１−４２】
2019048885.tif 000068
【表１−４３】
2019048885.tif 000069
【表１−４４】
2019048885.tif 000070
【表１−４５】
2019048885.tif 000071
【表１−４６】
2019048885.tif 000072
【表１−４７】
2019048885.tif 000073
【表１−４８】
2019048885.tif 000074
【表１−４９】
2019048885.tif 000075
【表１−５０】
2019048885.tif 000076
【表１−５１】
2019048885.tif 000077
【表１−５２】
2019048885.tif 000078
【０１１０】
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を使用する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と一緒に含有する薬学的組成物を提供する。
【０１１１】
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分の、目的の水への近接は、この阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分による、この水の移動または破壊を容易にすると考えられる。いくつかの実施形態において、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分によって、移動させられるかまたは破壊される水分子は、不安定な水分子である。
【０１１２】
特定の実施形態において、この方法は、ＴＹＫ２と阻害剤とを含む複合体を使用し、こ
の複合体において、ＴＹＫ２の少なくとも１個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。いくつかの実施形態において、選択された少なくとも２個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。
４．本発明の化合物を提供する一般方法
【０１１３】
本発明の化合物は、類似の化合物について当業者に公知である合成方法および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、一般に調製または単離され得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、本発明の式ＩＩの化合物は、スキーム１に記載される方法に従って調製される。
スキーム１  −  式ＩＩの化合物の合成
【化２５】
2019048885.tif 000079
【化２６】
2019048885.tif 000080
【０１１５】
上記スキーム１に図示されるように、工程Ｓ−１において、一般式Ａ−１の容易にアクセス可能な出発物質が、式Ａ−１’のアミンで、塩基の存在下で処理されて、中間体Ａ−２を形成する。いくつかの実施形態において、この塩基はアミンである。いくつかの実施形態において、このアミンはＤＩＰＥＡである。
【０１１６】
工程Ｓ−２において、中間体Ａ−２は、式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸と、Ｓｕｚｕｋｉ条件下で接触させられて、式Ａ−３の化合物を形成する。
【０１１７】
工程Ｓ−３において、中間体Ａ−３は、酸化剤と接触させられて、そのメチル基をカルボキシアルデヒドに酸化され、これによって、式Ａ−４の中間体を提供する。いくつかの実施形態において、この酸化剤は二酸化セレンである。
【０１１８】
工程Ｓ−４において、中間体Ａ−４は、２，４−ジメトキシベンジルアミンと、還元的アミノ化条件下で接触させられ、これによって、式Ａ−５の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、この還元剤はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１１９】
工程Ｓ−５において、中間体Ａ−５の２，４−ジメトキシベンジル保護基が除去され、これによって、式ＩＩの最終化合物を提供する。いくつかの実施形態において、この脱保護は、トリフルオロ酢酸によって行われる。
【０１２０】
置換基Ｒ１および／またはＲ１’を有する式Ｉの化合物は、類似の手順によって、例えば、カルボキシアルデヒドＡ−４のイミンを、基Ｒ１および／またはＲ１’に対応する適切な求核試薬で処理することによって、生成され得る。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
【０１２１】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
【０１２２】
用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０１２３】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、それが一緒に処方される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸のグリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素蓋ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２４】
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントに投与されると、直接または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残渣を与えることができる、本発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０１２５】
本明細書中で使用される場合、用語「その阻害活性代謝産物または残渣」とは、その代謝産物または残渣が、ＴＹＫ２プロテインキナーゼ、またはその変異体の阻害剤でもあることを意味する。
【０１２６】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に
、経鼻的に、頬的に、膣的に、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射技術または注入技術を包含する。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野において公知である技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。
【０１２７】
この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの固定油が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油の、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョン）と同様に、注射可能物質の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な剤形（エマルジョンおよび懸濁剤が挙げられる）の処方において一般的に使用される類似の分散剤）を含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤）もまた、処方の目的で使用され得る。
【０１２８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口で受容可能な剤形（カプセル剤、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望であれば、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
【０１２９】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、この剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であることにより、直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３０】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合（眼、皮膚、または下方腸管の疾患が挙げられる）に特に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について、容易に調製される。
【０１３１】
下方腸管のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物で行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
【０１３２】
局所適用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはより多くのキャリアに懸濁または分散した活性成分を含有する、適切な軟膏剤に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が
挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはより多くの薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３３】
眼用途のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の微細化懸濁物として、または好ましくは、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコニウムクロリドなどの防腐剤ありまたはなしのいずれかで、処方され得る。あるいは、眼用途のために、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中に処方され得る。
【０１３４】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、製薬処方の分野において周知である技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、ならびに／あるいは他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
【０１３５】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。このような処方物は、食物を伴って投与されても伴わずに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴って投与される。
【０１３６】
単回剤形で処方物を製造するためにキャリア物質と合わせられ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与様式に依存して変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【０１３７】
任意の特定の患者についての具体的な投薬量および処置計画は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することもまた理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
【０１３８】
本明細書中に記載される化合物および組成物は、１種以上の酵素のキナーゼ活性の阻害のために、大いに有用である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および方法によって阻害されるキナーゼは、ＴＹＫ２である。
【０１３９】
ＴＹＫ２は、プロテインキナーゼのＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの非レセプターチロシンキナーゼメンバーである。哺乳動物ＪＡＫファミリーは、４つのメンバー、すなわちＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３からなる。ＪＡＫタンパク質（ＴＹＫ２を含めて）は、サイトカインシグナル伝達のために統合される。ＴＹＫ２は、Ｉ型およびＩＩ型のサイトカインレセプター、ならびにインターフェロンＩ型およびＩＩＩ型のレセプターの細胞質ドメインと会合し、そしてサイトカイン構築のときに、これらのレセプターによって活性化される。ＴＹＫ２活性化に関与するサイトカインとしては、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−κ、ＩＦＮ−δ、ＩＦＮ−ε、ＩＦＮ−τ、ＩＦＮ−ω、およびＩＦＮ−ζ（リミチンとしても公知）、ならびに
インターロイキン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−３１、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、カルジオトロフィン１、カルジオトロフィン様サイトカイン、およびＬＩＦ）が挙げられる。Ｖｅｌａｓｑｕｅｚら，「Ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ
ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  α／β  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ」，Ｃｅｌｌ（１９９２）７０：３１３；  Ｓｔａｈｌら，「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｋ−Ｔｙｋ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｂｙ  ＣＮＴＦ−ＬＩＦ−ＯＳＭ−ＩＬ−６β  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ」，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （１９９４）  ２６３：９２；  Ｆｉｎｂｌｏｏｍら，「ＩＬ−１０  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｙｋ２  ａｎｄ  Ｊａｋ１  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｏｆ  Ｓｔａｔ１  ａｎｄ  Ｓｔａｔ３  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ」，Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （１９９５）  １５５：１０７９；  Ｂａｃｏｎら，  「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １２  （ＩＬ−１２）  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｋ２  ａｎｄ  Ｔｙｋ２：  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ
ｆａｍｉｌｙ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｂｙ  ＩＬ−２  ａｎｄ  ＩＬ−１２」，  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  （１９９５）  １８１：３９９；  Ｗｅｌｈａｍら，  「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１３  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ：  ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−４  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ」，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  （１９９５）  ２７０：１２２８６；  Ｐａｒｈａｍら，  「Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ
ｔｈｅ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＩＬ−２３  ｉｓ  ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ  ＩＬ−１２Ｒβ１  ａｎｄ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ，  ＩＬ−２３Ｒ」，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （２００２）  １６８：５６９９。次いで、活性化したＴＹＫ２は、さらなるシグナル伝達タンパク質（例えば、ＳＴＡＴファミリーのメンバーであり、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、およびＳＴＡＴ６が挙げられる）のリン酸化に進む。
【０１４０】
ＩＬ−２３によるＴＹＫ２活性化は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、および潰瘍性大腸炎と結び付けられている。Ｄｕｅｒｒら，「Ａ  Ｇｅｎｏｍｅ−Ｗｉｄｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ＩＬ２３Ｒ  ａｓ  ａｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｇｅｎｅ」，  Ｓｃｉｅｎｃｅ
（２００６）  ３１４：１４６１−１４６３。ＩＬ−２３の下流エフェクターとして、ＴＹＫ２はまた、乾癬、強直性脊椎炎、およびベーチェット病において役割を果たす。Ｃｈｏら，「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ  ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｕｔｏ−ｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ」，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ  （２０１１）  ３６５：１６１２−１６２３；  Ｒｅｍｍｅｒｓら，「Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ，  ＩＬ１０，  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ−ＩＬ１２ＲＢ２  ｒｅｇｉｏｎｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ
Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」，  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  （２０１０）  ４２：６９８−７０２。２，６２２人の乾癬を有する個体のゲノムワイド関連解析は、疾患の感受性とＴＹＫ２との間の関連を同定した。Ｓｔｒａｎｇｅら，「Ａ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｎｅｗ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｉ  ａｎｄ  ａｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ＨＬＡ−Ｃ  ａｎｄ  ＥＲＡＰ１」，  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  （２０１０）  ４２：９８５−９９２。ＴＹＫ２のノックアウトまたはチルホスチン阻害は、ＩＬ−２３誘導およびＩＬ−２２誘導の両方の皮膚炎を有意に減少させる
。Ｉｓｈｉｚａｋｉら，「Ｔｙｋ２  ｉｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ
ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ｌｉｋｅ  ｓｋｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」，  Ｉｎｔｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （２０１３），  ｄｏｉ：  １０．１０９３／ｉｎｔｉｍｍ／ｄｘｔ０６２。
【０１４１】
ＴＹＫ２はまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺がん、および嚢胞性線維症などの呼吸疾患において、役割を果たす。杯細胞過形成（ＧＣＨ）および粘液過分泌は、ＴＹＫ２のＩＬ−１３誘導活性化によって媒介され、これは次に、ＳＴＡＴ６を活性化する。Ｚｈａｎｇら，「Ｄｏｃｋｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇａｂ２  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ
ｍｕｃｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｏｂｌｅｔ  ｃｅｌｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＴＹＫ２／ＳＴＡＴ６  ｐａｔｈｗａｙ」，  ＦＡＳＥＢ
Ｊ．  （２０１２）  ２６：１−１１。
【０１４２】
低下したＴＹＫ２活性は、コラーゲン抗体誘導関節炎（ヒト関節リウマチのモデル）からの関節の保護をもたらす。機構的には、低下したＴｙｋ２活性は、Ｔｈ１／Ｔｈ１７関連サイトカインおよびマトリックスメタロプロテアーゼ、ならびに他の主要な炎症マーカーの産生を低下させた。Ｉｓｈｉｚａｋｉら，「Ｔｙｋ２  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｊｏｉｎｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎｔｉ−ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」，  Ｉｎｔｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （２０１１）  ２３（９）：５７５−５８２。
【０１４３】
ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、コントロールと比較して、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデル）において、完全な抵抗性を示し、脊髄へのＣＤ４  Ｔ細胞の浸潤がなかった。このことは、ＴＹＫ２が、ＭＳにおける病原性のＣＤ４媒介性の疾患の発症のために必須であることを示唆する。Ｏｙａｍａｄａら，「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ２  Ｐｌａｙｓ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ＣＤ４  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ」，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （２００９）
１８３：７５３９−７５４６。これは、増大したＴＹＫ２発現とＭＳ感受性とを結び付ける、以前の研究の確証となる。Ｂａｎら，「Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ＴＹＫ２  ａｓ  ａ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ」，  Ｅｕｒ  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  （２００９）  １７：１３０９−１３１３。ＴＹＫ２における機能変異の損失は、減少した脱髄およびニューロンの増加した髄鞘再形成をもたらし、ＭＳおよび他のＣＮＳ脱髄障害の処置におけるＴＹＫ２阻害剤の役割をさらに示唆する。
【０１４４】
ＴＹＫ２は、ＩＬ−１２とＩＬ−２３とに共通する、単一のシグナル伝達メッセンジャーである。ＴＹＫ２ノックアウトは、マウスにおいて、メチル化ＢＳＡ注射誘導足蹠厚さ（ｆｏｏｔｐａｄ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）、イミキモッド誘導乾癬様皮膚炎症、およびデキストラン硫酸ナトリウムまたは２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸誘導大腸炎を減少させた。
【０１４５】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ、自己免疫障害）を用いる、種々のＩ型ＩＦＮシグナル伝達遺伝子の関節連結および結合研究（Ｊｏｉｎｔ  ｌｉｎｋａｇｅ  ａｎｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ）は、ＴＹＫ２に対する機能変異の損失と、罹患した構成員を含む家族におけるＳＬＥの有病率の低下との間の、強い有意な相関を示した。Ｓｉｇｕｒｄｓｓｏｎら，「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ２  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｆａｃ
ｔｏｒ  ５  Ｇｅｎｅｓ  Ａｒｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ
Ｌｕｐｉｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  （２００５）  ７６：５２８−５３７。ＳＬＥを有する個体の、罹患していないコホートに対するゲノムワイド関連解析は、ＴＹＫ２座とＳＬＥとの間の非常に有意な相関を示した。Ｇｒａｈａｍら，「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＣＦ２，  ＩＫＺＦ１，
ＩＲＦ８，  ＩＦＩＨ１，  ａｎｄ  ＴＹＫ２  ｗｉｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」，  ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  （２０１１）  ７（１０）：ｅ１００２３４１。
【０１４６】
ＴＹＫ２は、腫瘍サーベイランスの維持において重要な役割を果たすことが示されており、そしてＴＹＫ２ノックアウトマウスは、損なわれた細胞傷害性Ｔ細胞応答、および加速した腫瘍発症を示した。しかし、これらの影響は、ナチュラルキラー（ＮＫ）および細胞傷害性Ｔリンパ球の十分な抑制に結び付けられており、このことは、ＴＹＫ２阻害剤が、自己免疫障害または移植拒絶の処置のために非常に適切であることを示唆する。他のＪＡＫファミリーメンバー（例えば、ＪＡＫ３）は、免疫系において類似の役割を有するが、ＴＹＫ２は、より少ない、より密接に関連したシグナル伝達経路に関与して、より少ないオフターゲット効果をもたらすので、より優れた標的であると示唆されている。Ｓｉｍｍａら．  「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ
Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ２  ｉｎ  ＣＴＬ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ」，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  （２００９）  ６９：２０３−２１１。
【０１４７】
しかし、Ｓｉｍｍａらによって観察された、減少した腫瘍サーベイランスとは矛盾して、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）における研究は、Ｔ−ＡＬＬが、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ２のアップレギュレーションによってがん細胞の生存を維持するために、ＳＴＡＴ１媒介性のシグナル伝達を介するＴＹＫ２を介して、ＩＬ−１０に高度に依存することを示す。ＴＹＫ２のノックダウンは、細胞増殖を減少させたが、他のＪＡＫファミリーメンバーのノックダウンは、細胞増殖を減少させなかった。がん細胞の生存を促進する、ＴＹＫ２に対する特定の活性化突然変異としては、ＦＥＲＭドメイン（Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、およびＲ４２５Ｈ）、ＪＨ２ドメイン（Ｖ７３１Ｉ）、ならびにキナーゼドメイン（Ｅ９５７ＤおよびＲ１０２７Ｈ）に対する活性化突然変異が挙げられる。しかし、ＴＹＫ２のキナーゼ機能は、増大したがん細胞生存のために必要とされることもまた同定された。なぜなら、活性化突然変異（Ｅ９５７Ｄ）に加えて、キナーゼデット変異（ｋｉｎａｓｅ−ｄｅａｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）（Ｍ９７８ＹまたはＭ９７８Ｆ）を特徴とするＴＹＫ２酵素は、形質転換の失敗をもたらしたからである。Ｓａｎｄａら．「ＴＹＫ２−ＳＴＡＴ１−ＢＣＬ２  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ａｃｕｔｅ  Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ」，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃ．  （２０１３）  ３（５）：５６４−５７７。
【０１４８】
従って、ＴＹＫ２の選択的阻害は、ＩＬ−１０および／またはＢＣＬ２中毒の腫瘍（例えば、成人Ｔ細胞白血病の症例のうちの７０％）のための適切な標的であることが示唆されている。Ｆｏｎｔａｎら．「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ  Ｗｈａｔ  Ｍａｋｅｓ  ＳＴＡＴ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＴＹＫ  ｉｎ  Ｔ−ＡＬＬ」，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃ．  （２０１３）  ３：４９４−４９６。
【０１４９】
ＴＹＫ２媒介性のＳＴＡＴ３シグナル伝達はまた、アミロイド−β（Ａβ）ペプチドにより引き起こされるニューロン細胞死を媒介することが示されている。Ａβ投与後の、ＳＴＡＴ３の低下したＴＹＫ２リン酸化は、低下したニューロン細胞死をもたらし、そしてＳＴＡＴ３の増大したリン酸化が、アルツハイマー病の患者の死後の脳において観察されている。Ｗａｎら．  「Ｔｙｋ／ＳＴＡＴ３  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  
β−Ａｍｙｌｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  （２０１０）  ３０（２０）：６８７３−６８８１。
【０１５０】
従って、ＴＹＫ２の活性を阻害する化合物（特に、ＪＡＫ２を超える選択性を有するもの）は、有利である。このような化合物は、本明細書中に記載される状態のうちの１つまたはより多くを、ＪＡＫ２の阻害に関連する副作用なしで、好ましく処置する薬理学的応答を誘導するはずである。
【０１５１】
ＴＹＫ２阻害剤は当該分野において公知であるにもかかわらず、より効果的または優れた薬学的に関連する特性を有する、新規な阻害剤を提供することが、依然として必要とされている。例えば、増大した活性、他のＪＡＫキナーゼ（特にＪＡＫ２）を超える選択性、およびＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排出、および／または毒性）特性を有する化合物である。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、ＪＡＫ２を超える選択性を示す、ＴＹＫ２の阻害剤を提供する。
【０１５２】
本発明において利用される化合物の、ＴＹＫ２またはその変異体の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株内で、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化したＴＹＫ２またはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、この阻害剤がＴＹＫ２に結合する能力を定量する。阻害剤結合は、結合前の阻害剤を放射線標識し、阻害剤／ＴＹＫ２複合体を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤結合は、新規阻害剤が、既知の放射性リガンドに結合したＴＹＫ２と一緒にインキュベートされる、競合実験を行うことによって、決定され得る。ＴＹＫ２阻害剤を評価する際に有用な、代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとしては、例えば、に記載および開示されるものが挙げられ、その各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。本発明において、ＴＹＫ２またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
【０１５３】
本明細書中で使用される場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書中に記載されるような、疾患または障害、あるいはその１つまたはより多くの症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害をいう。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたはより多くの症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮して、そして／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられ得る。
【０１５４】
提供される化合物は、ＴＹＫ２の阻害剤であるので、ＴＹＫ２またはその変異体の活性に関連する１つまたはより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２媒介性の障害を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
【０１５５】
本明細書中で使用される場合、用語「ＴＹＫ２媒介性」の障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが既知である、１つまたはより多
くの疾患を処置するか、またはその疾患の重篤度を低下させることに関する。このようなＴＹＫ２媒介性の障害としては、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害および移植に関連する障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはより多くの障害を処置する方法を提供し、ここでこれらの障害は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、および移植に関連する障害から選択され、この方法は、この処置を必要とする患者に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、この障害は、自己免疫障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、１型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、ベーチェット病、ＰＯＥＭＳ症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、この障害は、炎症性障害である。いくつかの実施形態において、この炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患である。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、この障害は、増殖性障害である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、血液学的がんである。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、白血病である。いくつかの実施形態において、この白血病は、Ｔ細胞白血病である。いくつかの実施形態において、このＴ細胞白血病は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、真性赤血球増加症、骨髄線維症、本態性または血小板増加症である。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、この障害は、内分泌性障害である。いくつかの実施形態において、この内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、この障害は、神経学的障害である。いくつかの実施形態において、この神経学的障害は、アルツハイマー病である。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたはより多くの活性化突然変異に関連する。いくつかの実施形態において、ＴＹＫ２における活性化突然変異は、ＦＥＲＭドメイン、ＪＨ２ドメイン、またはキナーゼドメインに対する変異である。いくつかの実施形態において、ＴＹＫ２における活性化突然変異は、Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、Ｒ４２５Ｈ、Ｖ７３１Ｉ、Ｅ９５７Ｄ、およびＲ１０２７Ｈから選択される。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、この障害は、移植に関連する。いくつかの実施形態において、この移植に関連する障害は、移植拒絶、または対宿主性移植片病である。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、この障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、またはＩＬ−２３シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＩＬ−１０シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＩＬ−１２シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＩＬ−２３シグナル伝達に関連する。
【０１６５】
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態（例えば、乾癬、接触皮
膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡）、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
【０１６６】
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態（例えば、炎症成分を有する疾患または状態）の処置（例えば、目の疾患および状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎）、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するか、または自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性突発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ  ｃｈａｎｇｅ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）が挙げられる）を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症  腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗（ｍｕｓｃｌｅｗａｓｔｉｎｇ）、異化障害（ｃａｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、中程度、中等度、重篤、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘導される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の減少、気道炎症、気管支過活動、再造形もしくは疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘導される肺損傷、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、もしくは２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口��炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、もしくは外陰炎が挙げられる）の処置）のために使用され得る。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性突発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症から選択される。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、Ｔｈ１またはＴｈ１７媒介性疾患である。いくつかの実施形態において、このＴｈ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病また
は潰瘍性結腸炎が挙げられる）から選択される。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、目の状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎）、ならびに鼻に影響を与える疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）から選択される。
【０１７０】
さらに、本発明は、本明細書中の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、自己免疫障害、炎症性障害、もしくは増殖性障害、または移植に関連して一般におこる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
併用療法
【０１７１】
処置されるべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態のために適切である」として公知である。
【０１７２】
特定の実施形態において、提供される組み合わせ物またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
【０１７３】
本発明の組み合わせ物がまた組み合わせられ得る剤の例としては、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤（例えば、アリセプト（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；ＨＩＶの処置剤（例えば、リトナビル）；パーキンソン病の処置剤（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトザントロン）；喘息の処置剤（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病を処置するための剤（例えば、ジプレクサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスパダール、リスパダール、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤）；心臓血管疾患を処置するための剤（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、増殖因子および成長因子）；薬物速度論を延長または改善する剤（例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル））、ならびに免疫不全障害を処置するための剤（例えば、γグロブリン）が挙げられる。
【０１７４】
特定の実施形態において、本発明の併用療法またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。
【０１７５】
これらのさらなる剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一投薬組成物として混合された、単一剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２つの活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内で（通常、互いから５時間以内で）与えられ得る。
【０１７６】
本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「組み合わせられた」、および関連する用語は、本発明による複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の組み合わせ物は、別の治療剤と、同時にか、別々の単位剤形中で順番にか、または単一の単位剤形中で一緒に投与され得る。
【０１７７】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含有する組成物中で通常投与される量より多くない。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、その剤を唯一の治療上活性な剤として含有する組成物中に通常存在する量の、約５０％〜１００％の範囲である。
【０１７８】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を含有する組成物を提供する。この治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与され得るか、または式Ｉの化合物の投与前もしくは投与後に投与され得る。適切な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、この治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与され得る。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、この治療剤の５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後までに投与され得る。
【０１７９】
別の実施形態において、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このようなさらなる治療剤は、低分子または組換え生物学的剤であり得、そして例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）もしくはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗−ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））お
よびアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）もしくはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ））、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）もしくはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈ���ｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ヴァイデックス（登録商標））、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ラミブジン（エピビル（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（コンビビル（登録商標））、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ゼリット（登録商標））、およびザルシタビン（ハイビッド（登録商標）））、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、デラビルジン（レスクリプター（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ビラミューン（登録商標））およびエトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、テノホビル（ビリアード（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（レイアタッツ（登録商標））、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル
（レクシヴァ（登録商標））、インジナビル（クリキシバン（登録商標））、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）およびリトナビル（カレトラ（登録商標））、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標））、リトナビル（ノービア（登録商標））、サキナビル（フォートベイス（登録商標）もしくはインビラーゼ（登録商標））、ならびにチプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、あるいはこれらの任意の組み合わせ物（単数または複数）が挙げられる。
【０１８０】
別の実施形態において、本発明は、関節リウマチを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））ならびに「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））ならびに「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））から選択される。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本発明は、変形性関節症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））ならびにモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非
ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））ならびに抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、ならびに抗コリン作用薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））などの鎮痙薬）、抗ＴＮＦ治療剤、ステロイド、ならびに抗生物質（例えば、フラジールもしくはシプロフロキサシン）から選択される。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、本発明は、喘息を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ならびにＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）
、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される。
【０１８６】
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
【０１８７】
別の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
【０１８８】
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この血液学的悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｃａｕｓａｔｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２），７月１７日にオンラインで公開され、その全体は本明細書中に参考として援用される）である。
【０１８９】
別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される。
【０１９０】
別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物および１種またはより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される。
【０１９１】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーヴズ病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症（Ｌｙｍｅ  ｎｅｕｒｏｂｏｒｒｅｌｉｏｓｉｓ）、ギヤン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群（ｏｐｓｏｃｌｏｎｕｓ−ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドバスチャー症候群、突発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、表在性の刺激あるいは灼熱感を訴える慢性の外陰病変（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、過剰増殖性疾患、移植された器官もしくは組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、対宿主性移植片病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、もしくはゴキブリ腎杯に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラスマ細胞骨髄腫としても公知）、非ホジ��ンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラスマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病が挙げられる）、ベーチェット病、
シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移が挙げられるが、これらに限定されない）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多発内分泌腺疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（自己免疫性多発内分泌腺症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドバスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性突発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギヤン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流障害）、ならびにグレーヴズ病から選択される。
【０１９２】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、がん、神経変性障害、脈管形成障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される。
【０１９３】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の良性もしくは悪性の腫瘍、癌腫もしくは固形腫瘍；肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫もしくは胃腸がん（特に、結腸癌もしくは結腸腺腫または頭頚部腫瘍）、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮特徴の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンもしくはホジキン病とも呼ばれる）が挙げられる）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット−ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｄｏｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン−ゾナナ症候群（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方を含めた、あらゆる型または発生の喘息、中程度喘息、中等度喘息、重篤な喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺動脈疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道
の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（急性、アラキン酸、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性の気管支炎が挙げられるが、これらに限定されない）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により発症する、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ肺塵症、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症が挙げられる）、レフラー症候群、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症が挙げられる）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群が挙げられる）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害）の結果であるかまたは同時に存在する、気道の好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症が挙げられる）を伴うかまたは伴わないもの）が挙げられる）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物およびＢｃｌ−２阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、増殖性障害、狼瘡、またはループス腎炎である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、慢性リンパ性白血病、びまん性大Ｂ細胞型リンパ腫、ホジキン病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液学的新生物、または固形腫瘍である。
【０１９５】
これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害を処置するため、またはその重篤度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同
時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０１９６】
本発明の、薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。
【０１９７】
経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
【０１９８】
注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。
【０１９９】
注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２００】
本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０２０１】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。
【０２０２】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０２０３】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
【０２０４】
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。
【０２０５】
本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御され
た化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
【０２０６】
１つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、生物学的サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
【０２０７】
別の実施形態によれば、本発明は、ＴＹＫ２、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。特定の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０２０８】
別の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２を、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３のうちの１つまたはより多くを超えて選択的に阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の２倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の５倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の１０倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の５０倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の１００倍より高く選択的である。
【０２０９】
用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられる。
【０２１０】
ＴＹＫ２（またはその変異体）の活性の、生物学的サンプルにおける阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
本発明の別の実施形態は、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２１２】
別の実施形態によれば、本発明は、患者においてＴＹＫ２、またはその変異体の活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、患者においてＴＹＫ２、またはその変異体のうちの１つまたはより多くの活性を可逆的または非可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２、またはその変異体により媒介される障害の処置を必要とする患者において、その障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
【０２１３】
処置されるべき特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤も、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書において、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている疾患または状態にとって適切なもの」として知られている。
【０２１４】
本発明の化合物はまた、他の治療化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。いくつかの実施形態において、これらの他の治療化合物は、他の抗増殖化合物である。このような抗増殖化合物としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗男性ホルモン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物的反応修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的化、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−ジメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（テモダール（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲン産生（例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの転換）を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド（特に、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ））、ならびに特に、非ステロイド（特に、アミノグルテチミド、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾール）を包含するが、これらに限定されない。エキセメスタンは、商品名アロマシンＴＭのもとで市場に出ている。フォルメスタンは、商品名レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。ファドロゾールは、商品名アフェマＴＭのもとで市場に出ている。アナストロゾールは、商品名アリミデックスＴＭのもとで市場に出ている。レトロゾールは、商品名フェマーラＴＭまたはフェマール（Ｆｅｍａｒ）ＴＭのもとで市場に出てい��。アミノグルテチミドは、商品名オリメテン（Ｏｒｉｍｅｔｅｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、ホルモンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。
【０２１５】
用語「抗エストロゲン」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲンの効果をエストロゲンレセプターレベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを包含するが、これらに限定されない。タモキシフェンは、商品名ノバルデックスＴＭのもとで市場に出ている。塩酸ラロキシフェンは、商品名エビスタＴＭのもとで市場に出て
いる。フルベストラントは、商品名ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）ＴＭのもとで投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、エストロゲンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。
【０２１６】
用語「抗男性ホルモン」は、本明細書中で使用される場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害し得る任意の物質に関し、そしてビカルタミド（カソデックスＴＭ）が挙げられるが、これに限定されない。用語「ゴナドレリンアゴニスト」としては、本明細書中で使用される場合、アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられるが、これらに限定されない。ゴセレリンは、商品名ゾラデックスＴＭのもとで投与され得る。
【０２１７】
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、トポテカン、ジャイマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合体ＰＮＵ−１６６１４８を包含するが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、カンプトサー（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）ＴＭの商品名のもとでその市場に出ている形態で、投与され得る。トポテカンは、商品名ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。
【０２１８】
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（セリックス（Ｃａｅｌｙｘ）ＴＭなどのリポソーム処方物を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ））、アントラキノンであるミトザントロンおよびロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを包含するが、これらに限定されない。エトポシドは、商品名エトホス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）ＴＭのもとで市場に出ている。テニポシドは、商品名ＶＭ  ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市場に出ている。ドキソルビシンは、商品名アクリバスタチン（Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ）ＴＭまたはアドリアマイシンＴＭのもとで市場に出ている。エピルビシンは、商品名ファルモルビシンＴＭのもとで市場に出ている。イダルビシンは、商品名ザベドス（Ｚａｖｅｄｏｓ）ＴＭのもとで市場に出ている。ミトザントロンは、商品名ノバントロンのもとで市場に出ている。
【０２１９】
用語「微小管活性剤」は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、タキサン類（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）；ビンカアルカロイド類（例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン）；ディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）ならびにこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルは、商品名タキソールＴＭのもとで市場に出ている。ドセタキセルは、商品名タキソテールＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンブラスチンは、商品名ビンブラスチンＲ．ＰＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンクリスチンは、商品名ファルミスチン（Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。
【０２２０】
用語「アルキル化剤」は、本明細書中で使用される場合、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵもしくはグリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ））を包含するが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、商品名シクロスチン（Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。イホスファミドは、商品名ホロキサン（Ｈｏｌｏｘａｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。
【０２２１】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセ
チラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられるが、これに限定されない。
【０２２２】
用語「抗腫瘍性代謝拮抗物質」は、５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ））、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ））を包含するが、これらに限定されない。カペシタビンは、商品名ゼローダＴＭのもとで市場に出ている。ゲムシタビンは、商品名ジェムザールＴＭのもとで市場に出ている。
【０２２３】
用語「プラチン化合物」は、本明細書中で使用される場合、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）およびオキサリプラチンを包含するが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、カルボプラット（Ｃａｒｂｏｐｌａｔ）ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。
【０２２４】
用語「タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはタンパク質または脂質のホスファターゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはさらなる抗血管形成化合物」は、本明細書中で使用される場合、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤（例えば、ａ）血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＰＤＧＦレセプターを阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体であり、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子レセプター（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｃ）インスリン様成長因子レセプターＩ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＩＧＦ−Ｉレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉレセプターもしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、イマチニブ）；ｈ）Ｃ−ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼ（これは、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ−Ｋｉｔレセプターを阻害する化合物であり、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体であり、例えば、イマチニブもしくはニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ  ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（ＢＭＳ−３５４８２５））；ｊ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化、減少また
は阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリン）が挙げられる；さらなる化合物の例としては、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、ＢＡＹ  ４３−９００６、ブリオスタチン（Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）１、ペリホシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；ｌｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる）；ｋ）プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、メシル酸イマチニブ（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）ＴＭ）またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ  ９９；チルホスチンＡＧ  ２１３；チルホスチンＡＧ  １７４８；チルホスチンＡＧ  ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ  ５５５；ＡＧ  ４９４；チルホスチンＡＧ  ５５６、ＡＧ９５７）およびアダフォスチン（ａｄａｐｈｏｓｔｉｎ）（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ  ６８０４１０、アダフォスチン）が挙げられる）；ｌ）レセプターチロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１  ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、上皮増殖因子レセプターファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼファミリー（例えば、ＥＧＦレセプター、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４）のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンド（ＣＰ  ３５８７７４、ＺＤ  １８３９、ＺＭ  １０５１８０）に結合する、化合物、タンパク質または抗体である；トラスツズマブ（ハーセプチンＴＭ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）ＴＭ）、イレッサ、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体）；ｍ）ｃ−Ｍｅｔレセプターの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ−Ｍｅｔレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するかもしくはＨＧＦに結合する抗体））、ｎ）１種またはより多くのＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ−ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ（ｂ��ｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ）、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンドレセプター（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（シクロパミン（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）、ビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、イトラコナゾール、エリスモデギブ（ｅｒｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、およびＩＰＩ−９２６（サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ））が挙げられるが、これらに限定されない）を包含するが、これらに限定されない。
【０２２５】
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーの１種またはより多くの酵素（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７が挙げられるが、これらに限定されない）に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用であるＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
用語「ＢＴＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２７】
用語「ＳＹＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ−０６２６０７、およびフォスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２８】
用語「Ｂｃｌ−２阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されず、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ−Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照のこと）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（ｏｂａｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ならびにベネトクラックス（ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、このＢｃｌ−２阻害剤は、低分子治療剤である。いくつかの実施形態において、このＢｃｌ−２阻害剤は、ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）である。
【０２２９】
ＢＴＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０２３０】
ＳＹＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０２３１】
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、
ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０２３２】
ＪＡＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０２３３】
さらなる抗血管形成化合物としては、その活性について別の機構（例えば、タンパク質または脂質のキナーゼ阻害に無関係）を有する化合物（例えば、サリドマイド（サロミド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ）ＴＭ）およびＴＮＰ−４７０）が挙げられる。
【０２３４】
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用であるプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ−３−ｇａｌｌａｔｅ）（ＥＧＣＧ）、サリノスピラミドＡ（ｓａｌｉｎｏｓｐｏｒａｍｉｄｅ  Ａ）、カルフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３５】
タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
【０２３６】
細胞分化プロセスを誘導する化合物としては、レチン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロールもしくはδ−トコフェロール、またはα−トコトリエノール、γ−トコトリエノールもしくはδ−トコトリエノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３７】
用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、本明細書中で使用される場合、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（例えば、セレコキシブ（セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）ＴＭ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（バイオックス（Ｖｉｏｘｘ）ＴＭ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ））、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸（例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸）、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）を包含するが、これらに限定されない。
【０２３８】
用語「ビスホスホネート」は、本明細書中で使用される場合、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ）酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含するが、これらに限定されない。エチドロン酸は、商品名ダイドロネルＴＭのもとで市場に出ている。クロドロン酸は、商品名ボネフォス（Ｂｏｎｅｆｏｓ）ＴＭのもとで市場に出ている。チルドロン酸は、商品名スケリッド（Ｓｋｅｌｉｄ）ＴＭのもとで市場に出ている。パミドロン酸は、商品名アレディアＴＭのもとで市場に出ている。アレンドロン酸は、商品名フォサマックＴＭのもとで市場に出ている。イバンドロン酸は、商品名ボンドラナト（Ｂｏｎｄｒａｎａｔ）ＴＭのもとで市場に出ている。リセドロン酸は、商品名アクトネルＴＭのもとで市場に出ている。ゾレドロン酸は、商品名ゾメタＴＭのもとで市場に出ている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物（例えば、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ラパミューン（
Ｒａｐａｍｕｎｅ）（登録商標））、エベロリムス（サーティカン（Ｃｅｒｔｉｃａｎ）ＴＭ）、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８）に関する。
【０２３９】
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、硫酸ヘパリン分解を標的化、減少または阻害する化合物をいう。この用語は、ＰＩ−８８を包含するが、これに限定されない。用語「生物的反応修飾物質」とは、本明細書中で使用される場合、リンホカインまたはインターフェロンをいう。
【０２４０】
用語「Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓ）は、本明細書中で使用される場合、Ｒａｓのがん遺伝子活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（ＺａｒｎｅｓｔｒａＴＭ）などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」）をいう。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、テロメラーゼレセプターを阻害する化合物（例えば、テロメスタチン（ｔｅｌｏｍｅｓｔａｔｉｎ））である。
【０２４１】
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ベンガミド（ｂｅｎｇａｍｉｄｅ）またはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４２】
用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ボルテゾミブ（ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）ＴＭ）およびＭＬＮ  ３４１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
用語「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）は、本明細書中で使用される場合、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）およびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）（ＮＳＣ  ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を包含するが、これらに限定されない。
【０２４４】
用語「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」は、本明細書中で使用される場合、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤（これらは、ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物である）；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ＡＬＫ阻害剤（これらは、未分化リンパ腫キナーゼ（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｋｉｎａｓｅ）を標的化、減少または阻害する化合物である）、ならびにＢｃｌ−２阻害剤を包含するが、これらに限定されない。
【０２４５】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物は特に、Ｆｌｔ−３Ｒレセプターキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８）である。
【０２４６】
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴ
Ｐａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（ＨＳＰ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を分解、標的化、減少または阻害する化合物を包含するが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、１７−アリルアミノ，１７−脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）およびＨＤＡＣ阻害剤）である。
【０２４７】
用語「抗増殖性抗体」は、本明細書中で使用される場合、トラスツズマブ（ハーセプチンＴＭ）、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）ＴＭ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を包含するが、これらに限定されない。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０２４８】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。具体的には、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ならびに／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物（例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトザントロン、イダルビシン、カルボプラチナム（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）およびＰＫＣ４１２）と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、ＩＴＤおよび／またはＤ８３５Ｙの変異に関連するＡＭＬを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を、１つまたはより多くのＦＬＴ３阻害剤と一緒に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、これらのＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、（ＡＣ２２０）、スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリンまたはレスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ））、ソラフェニブ、タンズチニブ（ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）、ＬＹ−２４０１４０１、ＬＳ−１０４、ＥＢ−１０、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）、ＮＯＶ−１１０３０２、ＮＭＳ−Ｐ９４８、ＡＳＴ−４８７、Ｇ−７４９、ＳＢ−１３１７、Ｓ−２０９、ＳＣ−１１０２１９、ＡＫＮ−０２８、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、トザセルチブ（ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ）、およびスニチニブから選択される。いくつかの実施形態において、これらのＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択される。
【０２４９】
他の抗白血病化合物としては、例えば、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジンアナログ（これは、デオキシシチジンの２’−α−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である）が挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチン（Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ、ならびに米国特許第６，５５２，０６５号に開示される化合物（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩（特に、乳酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。ソ
マトスタチンレセプターアンタゴニストとは、本明細書中で使用される場合、ソマトスタチンレセプターを標的化、処置または阻害する化合物（例えば、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０）をいう。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチをいう。上記および本明細書中以下に記載される、用語「電離放射線」とは、電磁線（例えば、Ｘ線およびγ線）または粒子（例えば、α粒子およびβ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されないが、放射線治療において提供され、そして当該分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａら編，第４版，第１巻，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）を参照のこと。
【０２５０】
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書中で使用される場合、リンパ球再循環を調節する免疫抑制薬のクラス（例えば、ＦＴＹ７２０）をいう。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、ピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログ（フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない）をいう。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は特に、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０２５１】
特に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；アンギオスタチン（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）ＴＭ；エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）ＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦレセプター抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、マクゴン（Ｍａｃｕｇｏｎ））；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ  ４６１０）およびベバシズマブ（アバスチンＴＭ）などの、ＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
【０２５２】
光ダイナミック療法とは、本明細書中で使用される場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として既知である特定の化学物質を使用する治療をいう。光ダイナミック療法の例としては、ビスダイン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ）ＴＭおよびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
【０２５３】
止血性ステロイドとは、本明細書中で使用される場合、血管新生を遮断または阻害する化合物（例えば、アネコルタブ（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ）、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール（１１−α−ｅｐｉｈｙｄｒｏｃｏｔｉｓｏｌ）、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾン）をいう。
【０２５４】
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物をいう。
【０２５５】
他の化学療法化合物としては、植物アルカロイド、ホルモン性化合物およびアンタゴニスト；生物的反応修飾物質（好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン）；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機構もしくは未知の作用機構を有する化
合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５６】
本発明の化合物はまた、特に、本明細書中で先に記載されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質（例えば、抗炎症物質、気管支拡張物質または抗ヒスタミン薬物物質）と組み合わせて使用するための共治療化合物として有用である（例えば、このような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低下させる手段として）。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合され得るか、または他の薬物物質とは別に、その前にか、同時にか、もしくは後に投与され得る。従って、本発明は、本明細書中で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症物質、気管支拡張物質、抗ヒスタミン物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを包含し、この本発明の化合物およびこの薬物物質は、同じ薬学的組成物中または異なる薬学的組成物中にある。
【０２５７】
適切な抗炎症薬としては、ステロイド（特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン））；非ステロイド性糖質コルチコイドレセプターアゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７、ＳＢ  ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルーカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにβ−２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、ならびに特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。適切な気管支拡張薬物としては、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
【０２５８】
適切な抗ヒスタミン薬物質としては、塩酸塩セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）およびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。
【０２５９】
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカインレセプター（例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５）のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−５アンタゴニスト（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト（例えば、Ｎ−
［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）））との組み合わせである。
【０２６０】
コード番号、一般名または商品名により識別される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
【０２６１】
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス（例えば、ホルモンまたは放射線の投与）と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態において、提供される化合物は、放射線増感剤として（特に、放射線治療に対して乏しい感度を示す腫瘍の処置のために）使用される。
【０２６２】
本発明の化合物は、単独で投与されても、１種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与されてもよく、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種以上の他の治療化合物との投与が交互であるか、もしくは互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種以上の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与され得る。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの観点で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍回帰後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えば危険がある患者における化学防御治療である。
【０２６３】
これらのさらなる剤は、個々の化合物含有化合物とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一の組成物に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２種の活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内（通常、互いから５時間以内）に与えられ得る。
【０２６４】
本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「併用」、および関連する用語は、本発明に従う、複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の化合物は、別の単位剤形中でかまたは単一の単位剤形中で一緒に、別の治療剤と同時にかまたは順番に投与され得る。従って、本発明は、本発明の化合物、さらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、単一の剤形を提供する。
【０２６５】
単一の剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物とさらなる治療剤との両方の（上記のようなさらなる治療剤を含有する組成物中での）量は、処置される宿主、および特定の投与形態に依存して変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように、処方されるべきである。
【０２６６】
さらなる治療剤を含有する組成物において、そのさらなる治療剤および本発明の化合物は、相乗作用し得る。従って、このような組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、０．０１μｇ／ｋｇ体重／日〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤が投与され得る。
【０２６７】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶ。
【０２６８】
本発明の化合物またはその薬学的組成物はまた、装具、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたはその他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
【実施例】
【０２６９】
例示
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。本発明の化合物の合成を記載するが、以下の一般方法および当業者に公知である他の方法が、全ての化合物、ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
【０２７０】
実施例１。２−（４−（（２−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸エチル，Ｉ−１の合成。
【化２７】
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【０２７１】
化合物１．２の合成。１（５０ｇ，０．５６ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（２６０ｍｌ）中の溶液に、塩化オキサリル（８７ｍｌ）を滴下により、その温度を１０℃未満に維持しながら添加した。この混合物を６０℃で１８時間加熱した。過剰な塩化オキサリルおよび１，２−ジクロロエタンを減圧下で除去し、そして得られた油性残渣を、９０℃（１ｍｍＨｇ）での高真空蒸留によりさらに精製した。これにより、２０ｇの１．２を、１，２−ジクロロエタン中５０％の溶液として得た。これをそのまま次の工程で使用した。
【０２７２】
化合物１．３の合成。３−アミノクロトン酸メチルエステル（２０ｇ，０．１７３９ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の乾燥ジエチルエーテル（１２０ｍｌ）中の溶液に、乾燥ジエチルエーテル（２５ｍｌ）中の１．２の溶液（１，２−ジクロロエタン中５０％の溶液，２０ｇ，０．１７３９ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）を０〜５℃で滴下により添加した。この混合物を０〜５℃で４時間撹拌した。出発物質の消費後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、純粋な化合物１．３（１６ｇ，４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２３１．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
化合物１．４の合成。１．３（１６ｇ，０．０６９５６ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）の、２５％のトリエチルアミン（１０５ｍＬ）中の溶液を、出発物質が消費されるま７０℃で加熱した。その後、この反応を止め、そしてこの混合物を酢酸で酸性にした。その固体の白色結晶を濾別し、そして減圧下で乾燥させて、純粋な化合物１．４（１２．１ｇ，９４．５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ  １８５．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
化合物１．５の合成。１．４（１２．１ｇ，０．０６５７６ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のオキシ塩化リン（１２０ｍｌ）中の溶液を１１０℃で２時間加熱した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を氷中でクエンチした。その粗製生成物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、これにより、純粋な化合物１．５（１０．２ｇ，７０．２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
化合物１．６の合成。１．５（２．３７ｇ，０．０１０７２ｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．８１ｍＬ，０．０２１４４ｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）および２−（４−アミノフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，．００９６４８ｍｏｌ，０．９ｅｑｕｉｖ）を添加した。この混合物を１００℃で４時間加熱した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして水と共に摩砕して、固体を得た。その沈殿物を集め、そして減圧下で乾燥させて、純粋な化合物１．６（２．４５ｇ，５８．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
化合物１．７の合成。化合物１．６（０．３５ｇ，０．９６４１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の溶液に、２−クロロフェニルボロン酸（０．１６５ｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ）および２ＭのＫ２ＣＯ３溶液（２．０ｍＬ）を添加した。この混合物を、アルゴンガスを使用して１０〜１５分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４９ｇ，０．０６７４１ｍｍｏｌ，０．０７ｅｑｕｉｖ）を添加し、そして混合物を再度アルゴン下で５分間脱気した。この混合物を１０５℃で２時間加熱した。この反応の完了後、この混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な化合物１．７（０．１３５ｇ，３２．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
化合物１．８の合成。化合物１．７（０．１３５ｇ，０．３０７５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）および二酸化セレン（０．０６８ｇ，０．６１２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液を１００℃で出発物質の消費まで加熱した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１．８（０．１４ｇ）を得、これを次の工程にそのまま使用した。
【０２７８】
化合物１．９の合成。化合物１．８（０．１４ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中の溶液に、２
，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０５６７ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ）を添加した。この溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０７７ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，４．０ｅｑｕｉｖ）を０℃で添加し、そして一晩撹拌した。完了後、この混合物を水に注ぎ、そしてその生成物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．９（０．０９７ｇ，５５．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７３．６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
化合物Ｉ−１の合成。化合物１．９（０．０９７ｇ，０．１６９５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）中の溶液を８０℃で４時間加熱した。完了後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、Ｉ−１を白色固体として得た（０．０４６ｇ，６４．５６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２２．８６（Ｍ＋Ｈ）＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８６（ｓ，  １Ｈ），  ７．７８−７．７４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ，  ），７．２５−７．２３（ｄ，  ２Ｈ）  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．０６（ｑ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１８−１．１５（ｔ，  ３Ｈ）。
【０２８０】
実施例２：２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸，Ｉ−２の合成
【化２８】
2019048885.tif 000082
【０２８１】
化合物２．２の合成。化合物２．１（５ｇ，３５．９７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（２．１１ｇ，３９．５６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を、トルエン（１００ｍｌ）に懸濁させた。トリメチルアルミニウムの溶液（２．０Ｍ，１９．５ｍｌ，３９．５６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を上記反応混合物に室温で滴下により添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、そしてその後、１６時間還流させた。この反応の完了後、トルエンをエバポレートし、そして残渣をＣＨ２Ｃｌ２中１０％のメタノール（１００ｍＬ）で希
釈した。シリカゲル（５．０ｇ）を混合物に添加し、そして周囲温度で３０分間撹拌した。３０分後、スラリーを濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／メタノールで洗浄した。その濾液を減圧下４５℃で濾過して、粗製物質を得、これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチル（５０ｍｌ）との摩砕を使用して精製した。得られた固体を濾別し、そして減圧下で乾燥させて、純粋な化合物２．２（４．５ｇ，８０．３５％）を得た。ＬＣＭＳ：９９．２７％。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
化合物２．３の合成。化合物２．２（４．５ｇ，２８．８ｍｍｏｌ，）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ジエチルエチリデンマロネート（４．７６ｇ，２５．９６ｍｍｏｌ，０．９ｅｑ）を添加し、その後、ナトリウムエトキシド（３．４４ｇ，５２．２０ｍｍｏｌ，１．８１ｅｑ）を添加した。この混合物をアルゴン下で２時間加熱還流させた。この反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物２．３（５．５ｇ，６４．４％）を得た。ＬＣＭＳ：９５．１２％，ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
化合物２．４の合成。化合物２．３（４．０ｇ，１３．５０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．８０ｇ，２０．２０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＮＢＳ（２．４０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および過酸化ベンゾイル（０．６５ｇ，２．７０ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。この混合物を出発物質が消費されるまで加熱還流させた。この反応の完了後、水を添加し、そして生成物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、そして有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、純粋な化合物２．４（３．９０ｇ，９８．２％）を得た。ＬＣＭＳ：９９．５％  ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
化合物２．５の合成。化合物２．４（３．０ｇ，１．００ｅｑｕｉｖ）の、ジクロロエタン（３０ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（３０ｍｌ）中の溶液を３時間加熱還流させた。この反応の完了後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を氷でクエンチした。得られた生成物をジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、そして得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物２．５（２．０ｇ，６２．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
化合物２．６の合成。化合物２．５（１．０ｇ，３．１９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、２−（４−アミノフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６６１ｇ，３．１９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（１．３２ｇ，９．５７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液を９０℃で１２時間加熱した。完了したら、この混合物を室温まで冷却し、そして水に注いだ。その生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物２．６（１．１０ｇ，７１．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
化合物２．７の合成。化合物２．７（１．１ｇ，２．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、二酸化セレン（０．５０ｇ，４．５５ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の溶液を１００℃〜１０５℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、得られた溶液をセライトで濾過し、そして１，４−ジオキサンで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、所望の化合物１．６（１．０ｇ，１００％）を明黄色の半固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
化合物２．８の合成。化合物１．７（１．０ｇ，２．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の、ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールの混合物（１０ｍＬ，２：８）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（２，４−ｄｉｍｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌａｍｉｎｅ）（０．４３ｇ，２．６１ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）を室温で添加した。この混合物を最初に、３０分間撹拌した。３０分後、ＮａＣＮＢＨ３（０．５０ｇ，８．０４ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）を０〜１０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。完了後、この反応物を水で希釈し、そして酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、その後、ブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２．８（０．９５ｇ，７８．５％）を黄色がかった固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
化合物Ｉ−２の合成。化合物２．８（０．９５ｇ，１．５７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中の溶液を還流温度で４時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮した。その粗製物質をジエチルエーテル／メタノール（９．５：０．５）溶液と共に摩砕して、Ｉ−２（０．５ｇ，８１．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．２２（ｓ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ）．  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５７  （ｍ，  １Ｈ，  ），  ７．２９−７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０２８９】
実施例３：２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸エチル，Ｉ−３の合成
【化２９】
2019048885.tif 000083
【０２９０】
化合物３．１の合成。化合物１．５（２．４ｇ，１０．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．８１ｍＬ，２１．４４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）およびエチル−２−（４−アミノフェニル）アセテート（２．０ｇ，９．６４ｍｍｏｌ，０．９ｅｑｕｉｖ）を室温で添加した。この混合物を１００℃で４時間加熱した。完了後、この混合物を減圧下で濃縮し、そして水と共に摩砕して、固体を得た。その沈殿物を濾別して、純粋な３．１（２．４ｇ，５８．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
化合物３．２の合成。化合物３．２（０．２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ
）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の溶液に、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１７ｇ，１．１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）、水（２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，４．０ｅｑｕｉｖ）を添加した。この混合物を、アルゴンガスを使用して１０〜１５分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６３ｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ）を添加し、そして懸濁物を再度、アルゴン下で５分間脱気した。この混合物をマイクロ波オーブン内１２０℃で２時間加熱した。完了したら、この混合物を水に注ぎ、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、所望の化合物３．２（０．２４ｇ，２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
化合物３．３の合成。化合物３．２（０．２４ｇ，０．５４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）および二酸化セレン（０．１２０ｇ，１．０８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の溶液を出発物質の消費まで１１０℃まで加熱した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、粗製の３．３（０．２４ｇ）を得、これを次の工程にそのまま使用した。
【０２９３】
化合物３．４の合成。３．３（０．２４ｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の、ジクロロメタン（８ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１ｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１．３ｅｑｕｉｖ）を添加し、そして室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３ｇ，２．０８ｍｍｏｌ，４．０ｅｑｕｉｖ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌した。完了後、この混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その溶媒を減圧下で除去し、そしてその粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．４（０．１７ｇ，５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
化合物Ｉ−３の合成。化合物３．４（０．１７ｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の溶液を７０℃で４時間加熱した。完了後、この混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−３（０．０７０ｇ，５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２５．１５（Ｍ＋Ｈ）＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０７（ｓ，  １Ｈ），  ８．８９（ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ，  ），７．２９−７．２３（ｍ，  ４Ｈ）  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９−４．０４（ｑ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１９−１．１６（ｔ，  ３Ｈ）。
【０２９５】
実施例４。２−（４−（（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸エチルＩ−４，Ｉ−４の合成
【化３０】
2019048885.tif 000084
【０２９６】
化合物４．１の合成。化合物３．１（０．２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の溶液に、（２−クロロ−６−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１９ｇ，１．１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）、水（２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，４．０ｅｑｕｉｖ）を添加した。この混合物を、アルゴンガスを使用して１５分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６３ｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ）を添加し、そしてこの懸濁物をアルゴン下で５分間脱気した。この混合物をマイクロ波オーブン内１２０℃で１時間加熱した。完了したら、この混合物を水に注ぎ、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な化合物４．１（０．１５ｇ，５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
化合物４．２の合成。４．１（０．１５ｇ，０．３２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）および二酸化セレン（０．０７２ｇ，０．６５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液を１００℃で出発物質の消費まで加熱した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、粗製の化合物４．２（０．１５ｇ）を得、これを次の工程にそのまま使用した。
【０２９８】
化合物４．３の合成。４．２（０．１５ｇ，０．３１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の、ジクロロメタン（６ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０６９ｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．３ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｙｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（０．０８０ｇ，１．２７ｍｍｏｌ，４．０ｅｑｕｉｖ）を０℃で添加し、そして室温で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４．３（０．１１ｇ，５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
化合物Ｉ−４の合成。４．３（０．１１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）中の溶液を８０℃で３時間加熱した。完了したら、この混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより精製して、Ｉ−４（０．０４０ｇ，４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４０．７［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．１１（ｓ，  １Ｈ），  ８．９１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６５
（ｄ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．５７  （ｍ，  １Ｈ，  ），７．４９−７．４７（ｄ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３７（ｔ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２２（ｄ，  ２Ｈ）  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０９−４．０３（ｑ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１９−１．１５（ｔ，  ３Ｈ）。
【０３００】
実施例５。２−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸エチル，Ｉ−５の合成
【化３１】
2019048885.tif 000085
【０３０１】
化合物５．１の合成。化合物３．１（０．２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の溶液に、２，６−ジクロロフェニルボロン酸（０．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）、水（２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，４．０ｅｑｕｉｖ）を添加した。この混合物をアルゴンガス下で１０〜１５分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６３ｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ）を添加し、そしてこの懸濁物をアルゴン下で５分間脱気した。この混合物をマイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。完了したら、この混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去して、粗製物質を得、これを分取ＨＰＬＣを使用して精製して、化合物５．１（０．１７０ｇ，６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
化合物５．２の合成。５．１（０．１７ｇ，０．３５９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）および二酸化セレン（０．０８０ｇ，０．７１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液を１１０℃で出発物質の消費まで加熱した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、粗製の５．２（０．１７ｇ）を得、これを次の工程にそのまま使用した。
【０３０３】
化合物５．３の合成。化合物５．２（０．１７ｇ，０．３４９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の、ジクロロメタン（６ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０７５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．３ｅｑｕｉｖ）を添加し、そして室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６５ｇ，
１．０４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ）を０℃で添加し、そして１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を減圧下で除去して、粗製生成物を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、５．３（０．１３０ｇ，６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
化合物Ｉ−５の合成。化合物５．３（０．１３０ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）中の溶液を８０℃で３時間加熱した。完了後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−５（０．０７７ｇ，８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．１３（ｓ，  １Ｈ），  ８．９１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５４−７．５０  （ｍ，  １Ｈ，  ），７．２４−７．２１（ｄ，  ２Ｈ）  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０８−４．０３（ｑ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１８−１．１５（ｔ，  ３Ｈ）。
【０３０５】
実施例６。２−（４−（（２−（２，６−ジクロロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸，Ｉ−６の合成
【化３２】
2019048885.tif 000086
【０３０６】
化合物６．１の合成。１．５（５．０ｇ，２２．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ，６７．８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ）および２−（４−アミノフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６８ｇ，２２．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）を添加した。この反応混合物を１００℃で１．５時間まで加熱した。完了後、この反応を止め、そしてその溶媒を除去した。その粗製物質を水と共に摩砕して、化合物６．１（８．５ｇ，９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９２．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
化合物６．２の合成。６．１（０．２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の溶液に、２，６−ジクロロ−フェニルボロン酸（０．１９４ｇ，１．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）、水（２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，ｅｑｕｉｖ）を添加した。この混合物をアルゴンガス下で１５分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５９ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ）を添加し、そしてこの懸濁物をマイクロ波オーブン内１２０
℃で２時間加熱した。出発物質の消費後、この混合物を水に注ぎ、そしてその生成物を酢酸エチルで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。その粗製バッチを分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物６．２（０．１４０ｇ，８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
化合物６．３の合成。化合物６．２（０．１４ｇ，０．２７９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）および二酸化セレン（０．０６１ｇ，０．５５８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を１００℃で出発物質が消費されるまで加熱した。この混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、粗製の化合物６．２（０．１４ｇ）を得、これを次の工程にそのまま使用した。
【０３０９】
化合物６．４の合成。化合物６．３（０．１４ｇ，０．２７８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０５１ｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５２ｇ，０．８３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ）を０℃で添加し、そして１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６．４（０．０８９ｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
化合物Ｉ−６の合成。６．４（０．０８９ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）中の溶液を７０℃で３時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その溶媒を減圧下で除去して、粗製物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−６（０．０３２ｇ，５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２９［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３（ｓ，  １Ｈ），  ９．１２（ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５３−７．４９  （ｍ，  １Ｈ，
），  ７．２３−７．２  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２
（ｓ，  ２Ｈ）。
【０３１１】
実施例７。実施例１：２−（４−（（２−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸，Ｉ−７の合成
【化３３】
2019048885.tif 000087
【０３１２】
化合物Ｉ−７の合成。化合物Ｉ−１（０．０３２ｇ，０．０７５８２ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．００７４ｇ，０．２２７４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ）の水（１．０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を希ＨＣｌで酸性にし、そしてその生成物を酢酸エチルで２回抽出して粗製物質を得、これを分取ＨＰＬＣに
より精製して、Ｉ−７を得た。（０．０１６ｇ，５５．１７％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ
３９４．８６（Ｍ＋Ｈ）＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ  １２．３０  （ｓ，１Ｈ）  ９．０２（ｓ，  １Ｈ），  ８．８５（ｓ，１Ｈ），７．７３−７．７８（ｍ，  ３Ｈ），  ７．５９−７．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４６  （ｍ，  ２Ｈ，  ），７．２５−７．２３（ｄ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５４（ｓ，  ２Ｈ）。
【０３１３】
実施例８。２−（４−（（２−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド，Ｉ−８の合成
【化３４】
2019048885.tif 000088
【０３１４】
化合物Ｉ−８の合成。１（０．０９ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の溶液に、０〜５℃で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（０．０６５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を添加し、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。上記反応混合物に、塩化アンモニウム（０．１１６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（０．１４１ｇ，１．１ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）を０〜５℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−８（０．０３２ｇ，３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ  ９．０１（ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１−７．５９  （ｄｄ，  １Ｈ，  ），  ７．５３−７．４５
（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４−７．２  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３１５】
実施例９。２−（４−（（２−（２，６−ジクロロ−４−シアノフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸  Ｉ−９の合成
【化３５】
2019048885.tif 000089
【化３６】
2019048885.tif 000090
【０３１６】
化合物９．２の合成。化合物９．１（７．０ｇ，２９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の水（３５ｍＬ）中の懸濁物に、濃塩酸（１４ｍＬ）を添加した。この懸濁物を０℃まで冷却し、次いで水（７ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．２ｇ，３１．９６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ）を０℃で滴下により添加し、そしてこの反応混合物を３０分間撹拌した。別のフラスコ内で、シアン化銅（Ｉ）（３．１１ｇ，３７．８６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ）およびシアン化ナトリウム（２．１３ｇ，４３．５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ）の水（３５ｍＬ）中の溶液を７０℃まで加熱した。このジアゾニウム塩混合物を固体の重炭酸ナトリウムにより中和し、そしてこのシアン化物混合物に７０℃で少しずつ添加した。この混合物を７０℃で３０分間加熱した。完了したら、この混合物を室温まで冷却し、そしてトルエンで抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９．２（１．６ｇ，４８％）を得た。
【０３１７】
化合物９．３の合成。化合物９．２（１．６ｇ，６．３７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のトルエン（２８ｍＬ）中の溶液に、塩化アンモニウム（１．７ｇ，３１．８ｍｍｏｌ，５．０ｅｑｕｉｖ）を室温で添加した。トリメチルアルミニウム溶液（トルエン中２Ｍ）（２．２９ｇ，３１．８ｍｍｏｌ，５．０ｅｑｕｉｖ）を窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。この混合物を１１０℃で４８時間加熱した。完了したら、この反応混合物を室温まで冷却し、そしてシリカを添加し、その後、クロロホルム（５０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁物を３０分間撹拌し、濾過し、そしてそのフィルターケーキをジクロロメタン中２０％のメタノールで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをヘキサン中１０％の酢酸エチルと共に摩砕して、化合物９．３（１．６ｇ，９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
化合物９．４の合成。化合物９．３（１．３ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ
）および２−エチリデンマロン酸ジエチル（０．９ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のエタノール（１３ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシド（０．５９ｇ，８．７４ｍｍｏｌ，１．８ｅｑｕｉｖ）を室温で添加した。この混合物を３時間還流させ、次いでその溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９．４（２．６ｇ，６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
化合物９．５の合成。化合物９．４（２．６ｇ，６．３７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．１３ｇ，６．３７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）、炭酸カリウム（１．３１ｇ，９．５５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ）、過酸化ベンゾイル（０．２３ｇ，０．９５５ｍｍｏｌ，０．１５ｅｑｕｉｖ）を添加した。この混合物を１００℃で６時間加熱した。完了後、反応混合物を水に注ぎ、希ＨＣｌで酸性にし、そして酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶媒を除去し、そして粗製物質をヘキサンと共に摩砕して、化合物９．５（２．３ｇ，８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ
４０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
化合物９．６の合成。化合物９．５（２．３ｇ，５．６６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のトルエン（２３ｍＬ）中の溶液に、オキシ塩化リン（２３ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を１００℃で４５分間加熱した。完了したら、この混合物を氷水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物９．６（１．１ｇ，４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２４．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
化合物９．７の合成。化合物９．６（１．１ｇ，２．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８１ｇ，６．２５ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ）および２−（４−アミノフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１ｇｇ，２．４６ｍｍｏｌ，０．９５ｅｑｕｉｖ）を添加した。この混合物を９０℃で２４時間加熱した。完了したら、この混合物を減圧下で濃縮し、そして水と共に摩砕し、そして酢酸エチルで抽出して粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９．７（０．７ｇ，４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
化合物９．８の合成。９．７（０．６ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の溶液に、シアン化亜鉛（０．１０２ｇ，１．０ｍｍｏｌ，０．９ｅｑｕｉｖ）を添加した。この混合物をアルゴンで１５分間脱気した。この反応混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７２ｇ，０．０８ｍｍｏｌ，０．０８ｅｑｕｉｖ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．０６０ｇ，０．０８ｍｍｏｌ，０．０８ｅｑｕｉｖ）を添加した。この混合物を再度１５分間脱気し、次いで１３０℃で８時間加熱した。完了したら、この混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９．８（０．２８ｇ，５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
化合物９．９の合成。化合物９．８（０．１７ｇ，０．３１４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）および二酸化セレン（０．０６９ｇ，０．６２８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液を１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の化合物９．９（０
．１７ｇ）を得、これを次の工程にそのまま使用した。
【０３２４】
化合物９．１０の合成。１．８（０．１７ｇ，０．３０６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）およびメタノール（０．８ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０５６ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ）を添加し、そして室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５９ｇ，０．９１ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ）を０℃で添加し、そして１６時間撹拌した。完了したら、この混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９．１０（０．１ｇ，４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
化合物Ｉ−９の合成。化合物９．１０（０．０９８ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中の溶液を７０℃で５時間加熱した。完了後、この混合物を濃縮し、そしてその残渣を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その溶媒を減圧下で除去して、粗製物質を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−９（０．０２４ｇ，５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ）  ＋，  ＬＣＭＳ純度：  １００  ％，ＨＰＬＣ純度：  ９９％，１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３（ｓ，  １Ｈ），  ９．１９（ｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．５８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．２０  （ｄ，  ２Ｈ，  ），  ４．５
（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３２６】
実施例１０。２−（４−（（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸，Ｉ−１０の合成
【化３７】
2019048885.tif 000091
【０３２７】
化合物Ｉ−１０の合成。化合物Ｉ−４から出発して、化合物Ｉ−１０を、実施例７に記載されるプロトコルと同じプロトコルを使用して、６９％の収率で得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１３［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：
δ  １２．３３  （ｓ，１Ｈ），  ９．０（ｓ，  １Ｈ），  ８．５１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５８−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），７．４８−７．４６（ｄ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３６（ｔ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２０（ｍ，  ２Ｈ）  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３２８】
実施例１１。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド，Ｉ−１１の合成
【化３８】
2019048885.tif 000092
【０３２９】
化合物１１．１の合成。Ｉ−２（６０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（４３．５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２４．５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を０〜５℃で添加し、そして同じ温度で２０分間撹拌した。上記反応混合物に、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（７８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）を０〜５℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして２４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を氷冷水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１１．１  ４８ｍｇ（５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
化合物Ｉ−１１の合成。化合物１１．１（４８ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして３０分間撹拌した。この反応の完了後、その溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。得られた粗製物質をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、そしてテトラアルキルアンモニウムカーボネート（ポリマー担持）を、ｐＨ＝７が得られるまで添加した。この反応混合物をＭｉｌｌｉｐｏｒｅフィルタ漏斗で濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去して、４０ｍｇ（９８％）の化合物Ｉ−１１をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１−８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５６  （ｍ，  １Ｈ，  ），  ７．２８−７．２１  （ｍ  ４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．２５−３．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２−２．７７  （ｔ，  ２Ｈ），  １．８２−１．７９  （ｄ，  ２Ｈ），  １．５２−１．４４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３３１】
実施例１２。Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド  Ｉ−１２の合成
【化３９】
2019048885.tif 000093
【化４０】
2019048885.tif 000094
【０３３２】
化合物Ｉ−１２を、化合物Ｉ−２から、実施例１１に記載される同じ手順を使用して、２９％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ）．  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６５  （ｄ，  ２Ｈ，  ），  ７．６１−７．６０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８３−３．８２  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  １Ｈ）。
【０３３３】
実施例１３。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アセトアミド，Ｉ−１３の合成
【化４１】
2019048885.tif 000095
【０３３４】
化合物Ｉ−１３を、化合物Ｉ−２から、実施例１１に記載される同じ手順を使用して、７８％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ）．  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６６−７．５８  （ｍ，  ３Ｈ，  ），  ７．２８−７．２０  （ｍ  ４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３６−３．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．８７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．３６−２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５３−１．５０  （ｄ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３３５】
実施例１４。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）アセトアミド，Ｉ−１４の合成
【化４２】
2019048885.tif 000096
【０３３６】
化合物Ｉ−１４を、化合物Ｉ−２から、実施例１１に記載される同じ手順を使用して、７８％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９１［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ）．  ８．２３−８．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６−７．５８  （ｍ，  ３Ｈ，  ），  ７．２８−７．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１８  （ｄ，  ２Ｈ）  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８−３．９７  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．０５−１．９９  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０３３７】
実施例１５。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１５の合成
【化４３】
2019048885.tif 000097
【０３３８】
化合物Ｉ−１５を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載される手順を使用して、４８％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）  ＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ）．  ７．６８−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５７  （ｍ，
１Ｈ，  ），  ７．２８−７．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１８  （ｍ，
２Ｈ），  ４．９８−４．７３  （ｍ，  １Ｈ）  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７１−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．７６  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３３９】
実施例１６。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−（２−（ヒドロキシ−メチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５，Ｉ−１６の合成
【化４４】
2019048885.tif 000098
【０３４０】
化合物Ｉ−１６を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載される手順を使用して、６１％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，
１Ｈ）．  ７．６８−７．５９  （ｍ，  ３Ｈ），７．２８−７．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．９８−４．７３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７５−４．７２  （ｔ，  １Ｈ）  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．６５（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４７−３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．７７  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０３４１】
実施例１７。化合物Ｉ−１７の合成。
【化４５】
2019048885.tif 000099
【０３４２】
化合物Ｉ−１７を、化合物Ｉ−１８から、実施例７に記載されるプロトコルを使用して得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９８［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２５  （ｓ，１Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５（ｓ，  １Ｈ），  ８．０７−８．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，  ３Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３４３】
実施例１８。化合物２−（５−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）酢酸メチルＩ−１８の合成
【化４６】
2019048885.tif 000100
【０３４４】
化合物１８．２の合成。化合物１８．１（２．５ｇ，１５．８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑｕｉｖ）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０
％の懸濁物）（１．４５ｇ，３６．２ｍｍｏｌ，２．３ｅｑ．）を添加し、そしてこの懸濁物を室温で３０分間撹拌した。マロン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３．３ｇ，１８．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ．）を、上記反応混合物に０℃で滴下により添加した。この反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した。次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８．２（２．４ｇ，５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
化合物１８．３の合成。Ｐｄ−Ｃ（２５０ｍｇ，１０ｍｏｌ％）のメタノール中の懸濁物に、１８．２（２．４ｇ，８．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）を窒素雰囲気下室温で添加した。水素ガスを、この反応の完了まで、この反応混合物に吹き込んだ。この反応の完了後、この混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄した。その溶媒を減圧下で除去して、化合物１８．３（２．０５ｇ，９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
化合物１８．４の合成。４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル（０．２６ｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９７．０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）、炭酸セシウム（０．４ｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）、および化合物１８．３（０．２２ｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をアルゴン雰囲気下で添加した。この混合物をアルゴン下で１５分間脱気した。この反応混合物を９０℃で４時間加熱した。この反応の完了後、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で室温で希釈し、そしてセライトで濾過した。その有機層を水およびブライン溶液で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８．４（２４０ｍｇ，５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
化合物１８．５の合成。化合物１８．４（０．３ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、二酸化セレン（０．１２ｇ，１．１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を１００℃で３時間加熱した。この反応の完了後、混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１８．５（０．３ｇ）を得、これをさらに精製せずに、次の工程にそのまま使用した。
【０３４８】
化合物１８．６の合成。１８．５（１．２ｇ，２．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の、ジクロロメタン（１０．０ｍＬ）およびメタノール（５．０ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３６ｇ，２．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を添加した。この反応物を室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ，６．４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を上記反応混合物に０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。完了後、反応混合物を高真空下で濃縮した。得られた残渣を水（２５ｍＬ）に注ぎ、そして生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、移動相としてヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１８．６（４３０ｍｇ，３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
化合物Ｉ−１８の合成。化合物１８．６（０．４３ｇ，０．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のトリフルオロ酢酸（４．３ｍＬ）中の溶液を８０℃で７時間加熱した。この反応の完
了のときに、その溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１８（１８０ｍｇ，６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３０（ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  ２Ｈ）．  ８．１４−８．１１  （ｄｄ，
１Ｈ），７．６２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９−７．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｔ，  ２Ｈ）  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３５０】
実施例１９。化合物２−（５−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド  Ｉ−１９の合成。
【化４７】
2019048885.tif 000101
【０３５１】
化合物Ｉ−１９を、化合物Ｉ−１９から、実施例１１に記載される同じ手順を使用して、８５％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８０［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８
（ｓ，  １Ｈ）．  ８．８４−８．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１−８．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０５−８．０２  （ｄｄ，  １Ｈ，  ），  ７．６１−７．５７  （ｍ  １Ｈ），  ７．３０−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），
３．６６−３．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０２−２．９９  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．５８  （ｔ，  ２Ｈ），  １．７４−１．７１  （ｄ，  ２Ｈ），  １．３７−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３５２】
実施例２０。２−（４−（（２−（２−クロロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−エチルアセトアミド  Ｉ−２０の合成
【化４８】
2019048885.tif 000102
【０３５３】
化合物Ｉ−２０を、化合物Ｉ−７から、実施例８に記載されるプロトコルを使用して、６３％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２２［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．００（ｓ，  １Ｈ），  ８．８５
（ｓ，  １Ｈ），  ８．０１−８．００  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５−７．７３  （ｄ，  ３Ｈ），  ７．６１−７．５９  （ｄ，  １Ｈ，  ），  ７．５３−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．２１  （ｄ，  ２Ｈ）  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０６−３．０３  （ｑ，  ２Ｈ），  １．０２−０．９８（ｔ，  ３Ｈ）。
【０３５４】
実施例２１。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（ｐ−トリルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２１の合成
【化４９】
2019048885.tif 000103
【０３５５】
化合物２１．１の合成。化合物２．５（０．２ｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７４．０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５８ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）、炭酸セシウム（０．３１ｇ，０．９６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）、および４−メチルアニリン（７５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）をアルゴン雰囲気下で添加した。この混合物をアルゴン下で１５分間脱気した。この反応混合物を９０℃で４時間加熱した。この反応の完了のときに、この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で室温で希釈し、そしてセライトで濾過した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、純粋な２１．１（７０ｍｇ，２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
化合物２１．２の合成。化合物２１．１（７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、二酸化セレン（４１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液を１００℃で３時間加熱した。この反応の完了後、混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粗製の２１．２（７ｍｇ，９６％）を得、これをさらに精製せずに、次の工程にそのまま使用した。
【０３５７】
化合物２１．３の合成。化合物２１．２（７０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（３２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を添加し、そして室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を上記反応混合物に０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。完了したら、この混合物を高真空下で濃縮した。得られた残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ、そして生成物を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２１．３を黄色固体として得た（３９ｍｇ，４４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
化合物Ｉ−２１の合成。２１．３（３９ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中の溶液を８０℃で５時間加熱した。この反応の完了のときに、この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２１（２５ｍｇ，９１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．００（ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ）．  ７．６２−７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），７．２９−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１５  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３５９】
実施例２２。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド  Ｉ−２２の合成
【化５０】
2019048885.tif 000104
【０３６０】
化合物Ｉ−２２を、化合物Ｉ−２から、実施例１１に記載されるプロトコルを使用して、９４％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９３［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．８９
（ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１７  （ｍ，  ４Ｈ，  ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１７−３．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．７３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６８−１．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．４０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３６１】
実施例２３。２−（５−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド  Ｉ−２３の合成
【化５１】
2019048885.tif 000105
【０３６２】
化合物Ｉ−２３を、化合物Ｉ−１７から、実施例８に記載される手順を使用して、４１％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２５［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，
１Ｈ），  ８．８４８−８．８４２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０７−８．０２  （ｍ，
２Ｈ），  ７．６３−７．５５  （ｍ，  １Ｈ，  ），  ７．３０−７．２３  （ｍ，
３Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０−３．０３  （ｑ，  ２Ｈ），  １．０３−０．９９  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０３６３】
実施例２４。（Ｒ）−２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）アセトアミド，Ｉ−６１の合成
【化５２】
2019048885.tif 000106
【０３６４】
化合物２４．１の合成。化合物Ｉ−２（０．１５ｇ，０．３７８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、０〜５℃で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（０．１０８ｇ，０．５６８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．６１ｇ，０．４５３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を添加し、そしてこの溶液を２０分間撹拌した。上記反応混合物に、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１３ｇ，０．５６７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ，１．８９ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）を０〜５℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして２４時間撹拌した。この反応が完了したときに、この混合物を氷冷水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物２４．１（０．０８７ｇ，３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
化合物Ｉ−６１の合成。化合物２４．１（０．０８７ｖｇ，０．１５０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン−ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして３０分間撹拌した。この反応の完了後、混合物を高真空下で濃縮した。得られた粗製塩をメタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、そしてテトラ−アルキルアンモニウムカーボネート（ポリマー担持）を、中性のｐＨが得られるまで添加した。この反応混合物をガラスフリットで濾過し、そしてその溶媒を減圧下４５℃で除去して、純粋なＩ−６１（０．０７０ｇ，９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７９．２６［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０−８．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２１  （ｍ  ４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７−３．４３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．４１−３．３９（ｓ，  ２Ｈ），  ２．９８−２．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３−２．４（ｍ，１Ｈ），  １．７４−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７−１．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７−１．１４（ｍ，  １Ｈ），  １．１６−１．１１  （ｍ，  １Ｈ），  １．０９−１．０７  （ｄ，  １Ｈ）。
【０３６６】
実施例２５。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−オキソ−２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）エチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン  Ｉ−６２
の合成
【化５３】
2019048885.tif 000107
【０３６７】
化合物Ｉ−６２を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載される手順を使用して、３７％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋，％，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５８（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１８  （ｄ，
２Ｈ），  ４．６６−４．６４（ｍ，  ４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｓ，  ２Ｈ）。
【０３６８】
実施例２６。（Ｒ）−２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド  Ｉ−６３の合成。
【化５４】
2019048885.tif 000108
【０３６９】
化合物Ｉ−６３を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載されるプロトコルを使用して、４７％の収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６４
（ｄ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．５７（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６６（ｓ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２３−３．２１
（ｍ，  １Ｈ），  １．０２−１．００（ｄ，  ３Ｈ）。
【０３７０】
実施例２７。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−（３−メチルモルホリノ）−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−６４の合成
【化５５】
2019048885.tif 000109
【０３７１】
化合物Ｉ−６４を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載されるプロトコルを使用して、３７％の収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５６（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３６（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．０６−４．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８１−３．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４１−３．３８  （ｄ，
１Ｈ），  ３．２４−３．２２  （ｄ，  ２Ｈ），  １．１２−１．０８（ｍ，  ３Ｈ）。
【０３７２】
実施例２８。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド，Ｉ−６５の合成
【化５６】
2019048885.tif 000110
【０３７３】
化合物Ｉ−６５を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載されるプロトコルを使用して、３７％の収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８０．１６［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４（ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．５９（ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２３  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．７９（ｄ，  ２Ｈ），  ３．７２（ｂｓ，  １Ｈ），  ３．３４−３．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６９−１．６６（ｄ，  ２Ｈ），  １．３８  （ｂｓ，  ２Ｈ）。
【０３７４】
実施例２９。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−６６の合成
【化５７】
2019048885.tif 000111
【０３７５】
化合物Ｉ−６６を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載されるプロトコルを使用して、３４％の収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ）．  ７．６９−７．６７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５７（ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．１９（ｄ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．４２  （ｍ，  ８Ｈ）。
【０３７６】
実施例３０。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−６７の合成。
【化５８】
2019048885.tif 000112
【０３７７】
化合物Ｉ−６７を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載される手順を使用して、４４％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ）．  ７．６８−７．６６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５７（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１８（ｄ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．２３  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３７８】
実施例３１。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸，Ｉ−７１の合成。
【化５９】
2019048885.tif 000113
【化６０】
2019048885.tif 000114
【０３７９】
化合物３１．２の合成。３１．１（２ｇ，１７．６８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（４．８８ｇ，３５．３７ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１４ｇ，２１．２２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これにより、純粋な化合物３１．２（４ｇ，９９．５％）を得た。
【０３８０】
化合物３１．３の合成。３１．２（２．５ｇ，１１．１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のメタノール（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ，１０％ｗ／ｗ）を添加し、反応混合物を水素ガス下で３時間吹き込んだ。出発物質の消費後、この混合物をセライト床で濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、３１．３（２ｇ，９２．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
化合物３１．４の合成。４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル，２．５（０．５ｇ，１．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のアセトニトリル（７ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．８２ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ）および２−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８４ｇ，１．４４ｍｍｏｌ，０．９ｅｑｕｉｖ）を添加した。この混合物を１００℃で１５時間加熱した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを
カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３１．４（０．５５０ｇ，７２．６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
化合物３１．５の合成。化合物３１．４（０．５５０ｇ，１．１６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）および二酸化セレン（０．２５７ｇ，２．３２０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を９０℃で出発物質が消費されるまで加熱した。この混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の３１．５（０．５４０ｇ）を得、これを次の工程にそのまま使用した。
【０３８３】
化合物３１．６の合成。化合物３１．５（０．５５０ｇ，１．１２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２０６ｇ，１．２３９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ）を添加し、そして室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２１２ｇ，３．３８１ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ）を０℃で添加し、そして反応物を一晩撹拌した。完了したら、この混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３１．６（０．３５０ｇ，５２．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５９３．２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
化合物Ｉ−７１の合成。化合物３１．６（０．３５０ｇ，０．５９０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）中の溶液を７０℃で５時間加熱した。完了後、反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルと共に摩砕して、固体化合物を得、これをさらにペンタンで洗浄した。得られた固体を減圧中で乾燥させて、２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸，化合物Ｉ−７１（０．１２５ｇ，５０．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．０２（ｓ，  １Ｈ），  ９．２９（ｓ，  １Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５７  （ｍ，  １Ｈ，  ），  ７．２８−７．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０３８５】
実施例３２。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（１−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−６８の合成。
【化６１】
2019048885.tif 000115
【０３８６】
化合物Ｉ−６８の合成。１（０．０５０ｇ，０．１２９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）の乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液に、１−エチル−３−（３ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（０．０３７ｇ，０．１９４２ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ヒドロキシベンゾト
リアゾール（０．０２３ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。上記反応混合物に、（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（０．０１７ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，１．３ｅｑｕｉｖ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（０．０６６ｇ，０．５１８ｍｍｏｌ，４ｅｑｕｉｖ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、その後、ブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（１−（２−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，化合物Ｉ−６８を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２８（ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９−７．５７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８３−７．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５６  （ｍ，  １Ｈ，  ），  ７．２８−７．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ５．０８−５．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．９７−４．９６  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．７２（ｂｓ，  １Ｈ），  ４．７３（ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．０５（ｄ，１Ｈ），  ３．９１（ｂｓ，  １Ｈ），  ３．４５−３．４２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ），  １．９４−１．８０（ｍ，  ４Ｈ）。
【０３８７】
実施例３３。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド，Ｉ−６９の合成。
【化６２】
2019048885.tif 000116
【０３８８】
化合物Ｉ−６９を、化合物Ｉ−７１から、実施例３２に記載されるプロトコルを使用して、１８％の収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２９（ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７−８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，
１Ｈ，  ），  ７．５９（ｂｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ４．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．９−３．６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７（ｂｓ，  ２Ｈ），  １．００（ｔ，  ３Ｈ）。
【０３８９】
実施例３４。（Ｒ）−２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド，Ｉ−７０の合成。
【化６３】
2019048885.tif 000117
【０３９０】
化合物Ｉ−７０を、化合物Ｉ−７１から、実施例３２に記載される手順を使用して、１７．４％の収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２８（ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５−７．９３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ，  ），  ７．６１−７．５８（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．７５−４．７１（ｍ，  ３Ｈ），  ４．４３（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５−３．７２（ｍ，  １Ｈ），  ３．２６−３．２２（ｍ，１Ｈ），  １．０３−１．０１（ｄ，  ２Ｈ）。
【０３９１】
実施例３５。Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−フェニル）アセトアミド，Ｉ−７２の合成。
【化６４】
2019048885.tif 000118
【０３９２】
化合物Ｉ−７２を、化合物Ｉ−２から、実施例１１に記載されるプロトコルを使用して、５９％の収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ）．  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０−３．７６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５６−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６−３．２３（ｔ，  ２Ｈ），  ２．８４−２．８２  （ｂｓ，  ２Ｈ）。
【０３９３】
実施例３６。（Ｒ）−２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキ
ソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド，Ｉ−７３の合成。
【化６５】
2019048885.tif 000119
【０３９４】
化合物Ｉ−７３を、化合物Ｉ−２から、実施例２４に記載される手順を使用して、９６％の収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０−８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．５６  （ｍ，  １Ｈ，  ），  ７．２８−７．２０  （ｍ  ４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．０７（ｂｓ，  １Ｈ），  ３．３４（ｓ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．５４（ｍ，１Ｈ），  ２．９６−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），
１．５５−１．５０  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３９５】
実施例３７。（Ｓ）−２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（１ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド，Ｉ−７４の合成。
【化６６】
2019048885.tif 000120
【０３９６】
化合物Ｉ−７４を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載される手順を使用して、５５％の収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５４．２１［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４−７．８２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．５７（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．７−１．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４−３．７０（ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２−１．００（ｄ，  ３Ｈ）。
【０３９７】
実施例３８。（Ｓ）−２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）アセトアミド，Ｉ−７５の合成。
【化６７】
2019048885.tif 000121
【０３９８】
化合物Ｉ−７５を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載されるプロトコルを使用して、５４％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９−７．９６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５７（ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６７−４．６６（ｄ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９−０．９８  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０３９９】
実施例３９。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）アセトアミド，Ｉ−７６の合成。
【化６８】
2019048885.tif 000122
【０４００】
化合物Ｉ−７６を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載される手順を使用して、４５％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６４  （ｄ，
２Ｈ），  ７．６１−７．５７（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４７−４．４３  （ｄ，  ３Ｈ），  ３．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０１−３．００  （ｄ，  ２Ｈ），  １．０１  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０４０１】
実施例４０。（Ｒ）−２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−プロピル）アセトアミド，Ｉ−７７の合成。
【化６９】
2019048885.tif 000123
【０４０２】
化合物Ｉ−７７を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載される手順を使用して、６１％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９−７．９６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．５８（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２１  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６８−４．６６（ｄ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０−２．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９−０．９７  （ｄ，  ３Ｈ）。
【０４０３】
実施例４１。４−（（４−（２−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−７８の合成。
【化７０】
2019048885.tif 000124
【０４０４】
化合物Ｉ−７８を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載される手順を使用して、５４％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５２９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５６（ｍ，
１Ｈ），  ７．２８−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１８  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．２６−５．９８（ｍ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６
（ｓ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７５−２．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．４２  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４０５】
実施例４２。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）アセトアミド，Ｉ−７９の合成。
【化７１】
2019048885.tif 000125
【０４０６】
化合物Ｉ−７９を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載される手順を使用して、３８％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６６−７．６４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．５６（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．６８−１．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４−３．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１−３．０１（ｍ，  ２Ｈ）。
【０４０７】
実施例４３。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−エチルアセトアミド，Ｉ−８０の合成。
【化７２】
2019048885.tif 000126
【０４０８】
化合物Ｉ−８０を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載される手順を使用して、５６％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［４２４．１０］［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８
（ｓ，  １Ｈ），  ７．９９（ｍ，１Ｈ），  ７．６６−７．６４  （ｄ，  ２Ｈ），
７．６１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２（ｓ，２Ｈ），  ３．０８−３．０１  （ｑ，  ２Ｈ），  １．０  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０４０９】
実施例４４。（Ｒ）−２−（４−（（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド，Ｉ−８１の合成。
【化７３】
2019048885.tif 000127
【０４１０】
化合物Ｉ−８１を、化合物Ｉ−４から、実施例１１に記載される手順を使用して、８９％の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［４８１．２１］［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ）．  ８．２６−８．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６２
（ｄ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４１−７．３７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２０  （ｄ，
２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６−３．３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１８−２．９６  （ｍ，  ３Ｈ），２．７８−２．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７−１．６３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４１１】
実施例４５。２−（４−（（２−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸，Ｉ−８２の合成
【化７４】
2019048885.tif 000128
【０４１２】
化合物４５．２の合成。化合物４５．１（２ｇ，１０．５７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．５８ｇ，１１．６３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）をトルエン（４０ｍｌ）に溶解させた。トリメチルアルミニウムの溶液（トルエン中２．０Ｍの溶液）（５．８ｍｌ，１１．６３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を上記反応混合物に室温で滴下により添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで一晩還流させた。反応の完了後、トルエンをエバポレートし、そして残渣をジクロロメタン中１０％のメタノール（４０ｍｌ）で希釈し、シリカゲル（２．０ｇ）をこの反応混合物に添加し、そして周囲温度で３０分間撹拌した。３０分後、スラリーを濾過し、そしてジクロロメタンおよびメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチル（５０ｍＬ）との摩砕を使用して精製した。得られた固体を濾別し、そして減圧下で乾燥させて、化合物４５．２（２．０ｇ，９１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［２０７］［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
化合物４５．３の合成。化合物４５．２（２．０ｇ，９．７ｍｍｏｌ，）のエタノール（４０ｍｌ）中の溶液に、ジエチルエチリデンマロネート（１．６３ｇ，８．７ｍｍｏｌ，０．９ｅｑ）を添加し、その後、ナトリウムエトキシド（１．２ｇ，１７．５ｍｍｏｌ，１．８１ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で２時間加熱還流させた。この反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４５．３（２．１ｇ，６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［３４７］［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
化合物４５．４の合成。化合物４５．３（２．０ｇ，５．７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．２ｇ，８．６５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０ｇ，５．７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および過酸化ベンゾイル（０．２８ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を、出発物質が消費されるまで加熱還流させた。この反応の完了後、水を
添加し、そして生成物を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、そして有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、純粋な化合物４５．４（１．５ｇ，７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［３４５］［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
化合物４５．５の合成。化合物４５．４（０．２２ｇ，１．００ｅｑｕｉｖ）の、ジクロロエタン（２ｍｌ）およびオキシ塩化リン（２ｍＬ）中の溶液を３時間加熱還流させた。この反応の完了後、この混合物を濃縮し、そして残渣を滴下により氷でクエンチした。得られた生成物をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４５．５（０．１５ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［３６３．７］［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
化合物４５．６の合成。化合物４５．５（０．１５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、２−（４−アミノフェニル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｇ，１．２４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の溶液を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして水に注いだ。生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムにより精製して、化合物４５．６（０．１５ｇ，６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［５３４．２］［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
化合物４５．７の合成。化合物４５．６（０．１５ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、二酸化セレン（０．０６２ｇ，０．５６ｍｍｏｌ，２．００ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を１００℃〜１０５℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、得られた溶液をセライトで濾過し、そして１，４−ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物４５．７（０．１５ｇ，定量的）を明黄色の半固体として得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［５４８．５］［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
化合物４５．８の合成。化合物４５．７（０．１５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）の、ジクロロメタン：メタノールの混合物（１０ｍＬ，２：８）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０６ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）を室温で添加し、そして３０分間撹拌した。３０分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６８ｇ，１．０９２ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）を０〜１０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。完了後、この反応物を水で希釈し、そして生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物４５．８（０．０１５ｇ，８．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［６５３．２］［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
化合物Ｉ−８２の合成。４５．８（０．０１５ｇ，０．２２９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の溶液を還流温度で３〜４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を減圧下４０℃で濃縮した。その残渣をジエチルエーテル：メタノール（９．５：０．５）溶液と共に摩砕して、純粋な２−（４−（（２−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸，化合物Ｉ−８２（０．０５０ｇ，４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［４４７］［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ）．  ８．９３
（ｓ，  １Ｈ），  ７．７８−７．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２−７．６０  （ｄ，  ２Ｈ，  ），  ７．２１−７．１９  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０４２０】
実施例４６。２−（４−（（２−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド  Ｉ−８３の合成。
【化７５】
2019048885.tif 000129
【化７６】
2019048885.tif 000130
【０４２１】
化合物Ｉ−８３を、化合物Ｉ−４から、実施例１１に記載される手順を使用して、７９％の収率で調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［５２９．１８］［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６−８．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９３−７．８８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．７５−７．７２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６０−７．５８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．１８  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），
３．７５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９１−２．８５  （ｔ，  ２Ｈ），  １．８５−１．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４２２】
実施例４７。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−２−オキソエチル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−８４の合成。
【化７７】
2019048885.tif 000131
【０４２３】
化合物Ｉ−８４を、化合物Ｉ−２から、実施例８に記載される手順を使用して、５７％
の収率で合成した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［５１４．１７］［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０６（ｓ，  １Ｈ），  ８．８９
（ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．６８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），
３．８７  （ｂｓ，  ４Ｈ），  ３．１４−３．１０  （ｄ，  ４Ｈ），  ２．９６−２．９４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４２４】
実施例４８。２−（４−（（２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸  Ｉ−８５の合成。
【化７８】
2019048885.tif 000132
【０４２５】
化合物４８．２の合成。６．１（０．１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、３，５−ジフルオロ−４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．１３４ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．３０ｅｑ）および酸化銅（０．００３ｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，０．１０ｅｑ）の１，４−ジオキサン中の溶液をアルゴンガスで３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を反応混合物に添加し、そして再度２０分間脱気した。次いで、反応混合物を１２０℃で３０分間、マイクロ波に供した。この反応の完了後、水を添加し、そして生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物４８．２（０．０３８ｇ，５４．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／Ｚ［４７１．２１］［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
化合物４８．３の合成。４８．２（０．２５０ｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、二酸化セレン（０．１１８ｇ，１．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加し、そしてこれを１００℃で６時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物をセライトパッド（ｂａｄ）で濾過して無機不純物を除去した。濾液を濃縮して粗製の化合物４８．３を得、これをそのまま次の工程で使用した。（０．２５ｇ，９７．１１％）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８４．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
化合物４８．４の合成。４８．３（０．２５ｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）の、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）およびメタノール（１．２５ｍＬ）中の溶液を室温で５分間撹拌した。２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０９４ｇ，０．５６ｍｍｏｌ，
１．１ｅｑ）をこれに添加し、そして反応物を３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃で冷却し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウムをこれにゆっくりと添加し、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、そして生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物４８．４を得た。（０．１９ｇ，６１．０％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［６０４．２３］［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
化合物Ｉ−８５の合成。化合物４８．４（０．１８ｇ，０．４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）中の溶液を還流温度で４時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテル：メタノール（９．５：０．５）溶液と共に摩砕して、２−（４−（（２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）酢酸，化合物Ｉ−８５を得た。（０．０４５ｇ，３７．９％）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［３９８．０９］［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３０３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６１
（１Ｈ，  ｓ），  ８．９５６  （１Ｈ，  Ｓ），  ８．７３５  （２Ｈ，  ｓ），  ７．６６０−７．６８１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２３１−７．２５２  （１Ｈ，  ｄ），  ４．５０２  （１Ｈ，  ｓ），  ３．５５４  （２Ｈ，  ｓ）。
【０４２９】
実施例４９。化合物２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，中間体４９．８の合成。
【化７９】
2019048885.tif 000133
【化８０】
2019048885.tif 000134
【０４３０】
化合物４９．２の合成。４９．１（２ｇ，９．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の溶液を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解させた。これを−７８℃まで冷却し、そして１５分間撹拌した。
リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの、ＴＨＦ中１Ｍの溶液（２０ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ，２．１ｅｑ）を添加し、そして反応混合物を−５０℃〜−２０℃で１時間撹拌した。２−ブロモアセトニトリル（１．３７ｇ，１１．４８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を−２０℃で添加した。次いで、反応混合物をアルゴン雰囲気下−１０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、水を添加し、そして生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、そして有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を精製して、純粋な化合物４９．２（０．５ｇ，２１．０７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［２４６．９２］［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
化合物４９．３の合成。化合物４９．３（２．３ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の、エタノール性アンモニア（２０ｍｌ）中の溶液に、Ｒａｎｅｙニッケル（２ｇ）を添加した。反応混合物を３０ｐｓｉの水素下で２４時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、純粋な化合物４９．３（１．１ｇ，６１．２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［１７７．１］［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
化合物４９．５の合成。４−クロロ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル，２．５（０．２５０ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および化合物４９．３（０．１２６ｇ，０．７６ｍｍｏｌ，０．９ｅｑ）のアセトニトリル（２．５ｍＬ）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０９ｇ，２．３ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を添加した。反応混合物を２４時間加熱還流させた。この反応の完了後、水を添加し、そして生成物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物４９．５（０．１７５ｇ，４８．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／Ｚ［４５３．１６］［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
化合物４９．６の合成。化合物４９．４（０．１９ｇ，０．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、二酸化セレン（０．０９３ｇ，０．８４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。反応物を１００℃で６時間加熱還流させた。この反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過して、無機不純物を除去した。濾液を濃縮して粗製の化合物４９．６を得、これをそのまま次の工程で使用した。（０．１９ｇ，９７．０％）；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［４６６．１５］［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
化合物４９．７の合成。４９．６（０．３６ｇ，０．７７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）の、１０Ｖのジクロロメタン（３．６ｍＬ）およびメタノール（１．８ｍＬ）中の溶液を室温で５分間撹拌した。２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１４２ｇ，０．８５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）をこれに添加し、そして３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃で冷却し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウムをこれにゆっくりと添加し、そして反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、そして生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の化合物４９．７を得、これをそのまま次の工程で使用した。（０．３６ｇ，９７％），ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／Ｚ［５７２．３］［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
化合物４９．８の合成。化合物４９．７（０．１８ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のトリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）中の溶液を還流温度で３〜４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をジエチルエーテル：メタノール（９．５：０．５）溶液と共に摩砕して、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，４９．８（０．０１６ｇ，１２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２２．１［Ｍ−Ｈ］＋，ＬＣＭＳ純度：１
００％，ＨＰＬＣ純度：９８．７９％，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７８４−７．８０５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５４２−７．５７４  （ｔ，  １Ｈ）．  ７．２８０−７．３０１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１２７−７．１６８  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．５１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６７−３．７１１  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４２９−３．４７３  （ｑ，  ２Ｈ），  ２．６１６−２．６８０  （ｑ，  １Ｈ），  ２．１７５−２．２６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０９  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９０５−０．９３８  （ｔ，  １Ｈ）。
【０４３６】
実施例５０。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−８６の合成。
【化８１】
2019048885.tif 000135
【０４３７】
化合物Ｉ−８６を、化合物４９．８のキラル精製により得て、所望の純粋なエナンチオマーを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［４２２．１］［Ｍ＋Ｈ］＋，キラルＨＰＬＣ純度：９７．６％，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７８１−７．８０２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５１７−７．５９１  （ｍ，  １Ｈ）．  ７．２７７−７．２９８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１２４−７．１６４  （ｔ，
２Ｈ），  ４．５０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６３−３．７０８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４２６−３．５２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８２−２．６６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６５−２．２６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０８  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９０４−０．９２１  （ｔ，  １Ｈ）。
【０４３８】
実施例５１。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−  Ｉ−８７の合成。
【化８２】
2019048885.tif 000136
【０４３９】
化合物Ｉ−８７を、化合物４９．８のキラル精製から白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ［４２２．１］［Ｍ＋Ｈ］＋，キラルＨＰＬＣ純度：９７．６％，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．７７９−７．８０１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５１６−７．５９０  （ｍ，  １Ｈ）．  ７．２７５−７．２９７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１１４−７．１７１  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．５０４  （ｓ，  ２Ｈ
），  ３．６６２−３．７０７  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４２５−３．５２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５８１−２．６６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６３−２．２５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０８  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９０３−０．９２０  （ｔ，  １Ｈ）。
【０４４０】
実施例５２。（Ｓ）−４−（２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセチル）モルホリン−３−カルボン酸メチル，Ｉ−１１１の合成
【化８３】
2019048885.tif 000137
【０４４１】
化合物Ｉ−２（０．０８ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１１５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）をアルゴン雰囲気下０℃で添加した。溶液を０℃で１時間撹拌した。（Ｓ）−モルホリン−３−カルボン酸メチル（０．０４１ｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｇ，０．６０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ×３）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下４０℃で除去し、そして粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−１１１（０．０２５ｇ，２３．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／Ｚ  ５２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−Ｄ６）：  δ  ９．０６４  （ｓ，  １Ｈ），
８．８８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１５−７．７０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６２−７．５９９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２４６−７．２８７（ｔ，  ２Ｈ），  ７．１５５−７．２１９  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ４．９０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４７９
（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８２−４．２２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８０  （ｓ，
４Ｈ），  ３．６５２−３．６８０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．５３５−３．５７１  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３８４−３．３９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３６−３．２７５
（ｍ，  １Ｈ）。
【０４４２】
実施例５３。（Ｓ）−４−（２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセチル）モルホリン−３−カルボン酸，Ｉ−１１２の合成
【化８４】
2019048885.tif 000138
【０４４３】
化合物Ｉ−１１１（０．０２５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．０５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌した。この反応の完了後、希ＨＣｌを使用して、ｐＨを５に調整した。混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下４０℃で濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−１１２（０．０１０ｇ，４１．１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／Ｚ  ５３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．１０９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７１
（ｓ，  １Ｈ），  ７．６４８−７．６９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６１−７．６１４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２４４−７．２８４（ｔ，  ２Ｈ），  ７．１５５−７．２２７  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ４．７４６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４７７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２０５−４．２７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７９−４．０１３  （ｄ，
０．５Ｈ），  ３．６７４−３．７８８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３２１−３．５３８
（ｍ，  ３Ｈ），  ２．８６２−３．８９１  （ｔ，  ０．５Ｈ）。
【０４４４】
実施例５４。２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（（４−（２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１１３の合成
【化８５】
2019048885.tif 000139
【０４４５】
化合物５４．２の合成。化合物５４．１（０．５４ｇ，１．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の乾燥ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、３−（４−アミノフェニル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４５０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（０．５２７ｇ，４．０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、そして酢酸エチル（１００×２）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５４．２（０．５５０ｇ，５８．９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
化合物５４．３の合成。化合物５４．２（０．５５０ｇ，０．８８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン（１０．０ｍＬ）中の溶液に、二酸化セレン（０．１９５ｇ，１．７６
ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を９０℃の温度で６時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の化合物５４．３（５３０ｍｇ，９４．０５％）を得、これを次の工程でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
化合物５４．４の合成。化合物５４．３（０．５３０ｇ，０．８５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ジクロロメタン（５．３ｍＬ，１０Ｖ）およびメタノール（２．１ｍＬ，５Ｖ）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１５７ｇ，０．９４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を室温で添加した。混合物を３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃で冷却し、そしてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６１ｇ，２．５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）をゆっくりと添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応の完了後、水を添加し、そして生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５４．４を得た。（０．３８８ｇ，７２．５８％）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／Ｚ［６８８．７］［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４８】
化合物Ｉ−１１３の合成。化合物５４．４（０．３８８ｇ）の、ＨＢｒ／ＣＨ３ＣＯＯＨ中の溶液（３３％，５ｍｌ）を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−１１３（１３０ｍｇ，４６．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ７．７７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５２  （ｓ，  １Ｈ），
７．４８５−７．５４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０３−７．４４１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２６９−７．２９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６４４−３．７９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３４４−３．４９８  （ｍ，  ２Ｈ），
２．５７４−２．６９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５８−２．２３２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４４９】
実施例５５。（Ｒ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（（４−（２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１１４の合成
【化８６】
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【０４５０】
化合物Ｉ−１１４を、化合物Ｉ−１１３のキラル分離により得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋  ；  キラルＨＰＬＣ：  １００％．  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ７．７７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０５−７．５１９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０３−７．４２１
（ｄ，  １Ｈ），  ７．２６９−７．２９１  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．５１２  （ｓ，
１Ｈ），  ３．６５６−３．６７９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．４１９−３．４６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６０３−２．６２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７６−２．２０９
（ｍ，  １Ｈ）。
【０４５１】
実施例５６。（Ｓ）−２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（（４−（２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１１５の合成
【化８７】
2019048885.tif 000141
【０４５２】
化合物Ｉ−１１５を、化合物Ｉ−１１３のキラル分離により得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。キラルＨＰＬＣ：９８．１１％。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ７．７７３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５２  （ｓ，
１Ｈ），  ７．４８４−７．５４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０２−７．４２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２３７−７．２９１  （ｔ，  ３Ｈ），  ４．５１２  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６５６−３．７００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１９−３．４６６  （ｍ，
２Ｈ），  ２．５９２−２．６２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１７６−２．２１２  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４５３】
実施例５７。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（３−（２−メトキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１１６の合成
【化８８】
2019048885.tif 000142
【０４５４】
化合物５７．２の合成。化合物５７．１（０．４００ｇ，１．９４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．４０４ｇ，２．９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）および炭酸セシウム（１．２６ｇ，３．８
ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加した。反応物を、１５０℃で１５分間、マイクロ波照射した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして酢酸エチル（ｔｔｈｙｌ  ａｃｅｔａｔｅ）（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５７．２（０．１９ｇ，３７．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６５．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
化合物５７．３の合成。Ｐｄ−Ｃ（０．０５０ｇ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を添加した。ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の化合物５７．２（０．１９ｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加した。懸濁物をＨ２ガスで３０分間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５７．３を得た。（０．０５０ｇ）、ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３５．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５６】
化合物５７．５の合成。化合物５７．３（０．０５０ｇ，０．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の乾燥ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の溶液に、化合物５７．４（０．０８８ｇ，０．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｇ，０．６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、そして混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物５７．５（０．０５８ｇ，４３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６３０．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５７】
化合物Ｉ−１１６の合成。化合物５７．５（０．０５８ｇ）の、ＨＢｒ／ＣＨ３ＣＯＯＨ（３３％，２ｍｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして生成物を酢酸エチル（２５ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去した。この粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物Ｉ−１１６（１７ｍｇ，３８．４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８０．６１［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＨ３ＯＤ）：  δ  ７．８２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９０−７．５８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１３３−７．１７４  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．５１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６０１−２．６４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０７−２．６２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１８−２．２９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４６−２．１００  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４５８】
実施例５８。４−（（４−（１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１１７の合成
【化８９】
2019048885.tif 000143
【０４５９】
化合物５８．２の合成。５８．１（１．１ｇ  ３．１２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の、乾燥させたジオキサン中の塩酸溶液（４．０Ｍ）（５．０ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、そしてジクロロメタン（１５ｍＬ×２）を使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてそのまま（濃縮なしで）使用した。
【０４６０】
化合物５８．３の合成。化合物５８．３（０．６５ｇ，２．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジクロロメタン中の溶液に、シクロブタノン（０．１８ｇ，２．５ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）を室温で１０分間添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加し（８１６ｍｇ，３．８６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）、そして周囲温度で１６時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、そして重炭酸塩（２０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下４５℃で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物５８．３（０．４９ｇ，７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６１】
化合物５８．４の合成。活性炭担持パラジウム（２００ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中の懸濁物に、化合物５８．３（４９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物をＨ２（気体）で室温で２時間フラッシュした。反応の完了後、混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、化合物５８．４（３８０ｍｇ，９５．３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６２】
化合物５８．５の合成。化合物５７．４（３００ｍｇ  ０．６９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の１−ブタノール（８．０ｍＬ）中の溶液に、化合物５８．４（１６０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（２２４ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）を室温で添加した。反応物を８５〜９５℃で２時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物５８．５（３０２ｍｇ，６９．４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６２６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
化合物Ｉ−１１７の合成。化合物５８．５（３０２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の臭化水素酸／ＣＨ３ＣＯＯＨ溶液（３３％，５ｍｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−１１７（１７０ｍｇ，７４．０７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７６．４［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．１７  （ｄ，  ２Ｈ），
４．４７  （Ｓ，  １Ｈ），  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４６４】
実施例５９。（Ｒ）−４−（（４−（１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オンＩ−１１８の合成。
【化９０】
2019048885.tif 000144
【０４６５】
化合物Ｉ−１１８を、化合物Ｉ−１１７のキラル分離により得た。キラルＨＰＬＣ純度：１００％，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０−７．５８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２９−７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０  （ｂｓ，  ４Ｈ），  １．６５−１．５７  （ｍ，  ２Ｈ）  １．２４−１．１７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４６６】
実施例６０。（Ｓ）−４−（（４−（１−シクロブチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１１９の合成
【化９１】
2019048885.tif 000145
【０４６７】
化合物Ｉ−１１９を、化合物Ｉ−１１７のキラル分離により得た。キラルＨＰＬＣ純度：９９．２３％，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９−７．６７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２３  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．１７  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６３−３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０  （ｂｓ，  １Ｈ）  １．６８−１．６１  （ｍ，  １Ｈ）。
【０４６８】
実施例６１。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−エチル−２−メチルプロパンアミド，Ｉ−１２０の合成
【化９２】
2019048885.tif 000146
【０４６９】
化合物６１．２の合成。活性炭担持パラジウム（８０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中の懸濁物に、化合物６１．１（２００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）を不活性雰囲気下で添加した。上記反応混合物をＨ２（気体）で室温で２時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、化合物６１．２（１５０ｍｇ，８５．９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７０】
化合物６１．３の合成。化合物５７．４（２００ｍｇ  ０．４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の１−ブタノール（６．０ｍＬ）中の溶液に、化合物６１．２（９５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１４９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）を室温で添加した。反応混合物を８５〜９０℃で３時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な化合物６１．３（２０４ｍｇ，７３．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
化合物Ｉ−１２０の合成。化合物６１．２（２０４ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の臭化水素／ＣＨ３ＣＯＯＨ溶液（３３％，５ｍｌ）中の溶液を室温で４５分間撹拌した。反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチル（７５ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、粗製物質を得、これを、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な化合物Ｉ−１２０（１１５ｍｇ，７５．１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ−４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ
ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），
８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３５−７．３２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０４−２．９９  （ｑ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ６Ｈ），  ０．９５−０．９１  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０４７２】
実施例６２。化合物２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１２１の合成
【化９３】
2019048885.tif 000147
【０４７３】
化合物６２．２の合成。モルホリン（２．０ｇ，２．１９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（４．５ｇ，２．５４ｍｍｏｌ，１．１６ｅｑ）および乾燥Ｋ２ＣＯ３（６．０４ｇ，４．３８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を乾燥ジメチルホルムアミド中で撹拌し、そして１２０℃で５時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、そして水（２００ｍｌ×２）で洗浄し、次いでブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下４５℃で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６２．２（０．６５０ｇ，１４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：
δ  ４．６６０−４．６８６  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６８６−３．７３８  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５２８−３．３．５８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５４−３．５７７  （ｔ，  ６Ｈ），  １．２１６−１．２５２  （ｔ，  ６Ｈ）。
【０４７４】
化合物６２．３の合成。化合物６２．２（０．６５０ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の溶液を２時間還流させた。この反応の完了後、反応混合物を室温で放冷し、そしてジクロロメタン（５０ｍＬ）をこれに添加した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして化合物６２．３の収率を１００％とみなして（０．４１３ｇ，１００％）次の工程でそのまま使用した。
【０４７５】
化合物６２．４の合成。化合物５８．２（０．８ｇ，３．１７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジクロロメタン中の溶液に、化合物６２．３（０．４１ｇ，３．１７ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）を室温で添加し、そして１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２ｇ，４．７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を少しずつ添加し、そして室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、そして重炭酸塩（２０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下４５℃で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６２．４（０．２３ｇ，２２．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
化合物６２．５の合成。Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中の懸濁物に、化合物６２．５（２３０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物をＨ２（気体）で室温で２時間パージした。反応の完了後、混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、化合物６２．５（１８０ｍｇ，８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０４７７】
化合物６２．６の合成。化合物５７．４（２９６ｍｇ  ０．６８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の１−ブタノール（１０．０ｍＬ）中の溶液に、化合物６２．５（１９８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（２２１ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）を室温で添加した。反応混合物を８５〜９０℃で３時間加熱した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物６２．６（３８５ｍｇ，８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６８５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７８】
化合物Ｉ−１２１の合成。化合物６２．６（３８５ｇ，粗製）の、ＨＢｒ／ＣＨ３ＣＯＯＨ溶液（３３％，７ｍｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチル（７５ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去し、そして得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物Ｉ−１２１（２４５ｍｇ，８１．５％）を得た。ＭＳ（
ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．４９  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４１−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４−２．３４  （ｍ，  ６Ｈ）  １．９３−１．８８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４７９】
実施例６３。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１２２の合成
【化９４】
2019048885.tif 000148
【０４８０】
化合物Ｉ−１２２を、化合物Ｉ−１２１のキラル分離により得た。キラルＨＰＬＣ純度：１００％，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｂｓ，  ６Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１−２．３０  （ｍ，  ６Ｈ）  １．９２−１．９０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４８１】
実施例６４。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１２３の合成
【化９５】
2019048885.tif 000149
【０４８２】
化合物Ｉ−１２３を、化合物Ｉ−１２１のキラル分離により得た。キラルＨＰＬＣ純度：９８．５７％，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．６９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６１−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｂｓ，  ６Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４−３．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４０−２．３３  （ｍ，  ６Ｈ）  １．９２−１．９１  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０４８３】
実施例６５。化合物２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（３−メチル−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）
フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１２４の合成
【化９６】
2019048885.tif 000150
【０４８４】
化合物６５．１の合成。化合物５８．２の溶液に、（０．７８ｇ，３．１２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．３１ｇ，３．１２ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）を室温で１０分間添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ，４．６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を少しずつ添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、そして重炭酸塩（２０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下４５℃で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６５．１（０．５ｇ，５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８５】
化合物６５．２の合成。化合物１２６．１（０．５ｇ，１．７１ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）の乾燥ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨ（６０％）（１０５ｍｇ，２．５７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を０℃で添加し、そして２０分間撹拌した。上記反応混合物に、ヨウ化メチル（２９０ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を滴下により添加し、そして０〜１０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍｌ×３）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下４５℃でで除去して、粗製物質を得、粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物６５．２（０．４ｇ，７６．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８６】
化合物６５．３の合成。Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中の懸濁物に、化合物６５．２（１１４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）を窒素雰囲気下で添加した。上記反応混合物をＨ２（気体）で室温で２時間パージした。この反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、化合物６５．３（９
８ｍｇ，９５．３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
化合物６５．４の合成。化合物５７．４（１５７ｇ  ０．３６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の１−ブタノール（５．０ｍＬ）中の溶液に、化合物６５．３（９８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（１１７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）を室温で添加した。反応物を８５〜９０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液によりで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフにより精製して、純粋な化合物６５．４（２０３ｍｇ，８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６７０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８８】
化合物Ｉ−１２４の合成。化合物６５．４（２０３ｍｇ，粗製）の、ＨＢｒ．ＣＨ３ＣＯＯＨ溶液（３３％，５ｍｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去して粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な化合物Ｉ−１２４（１５０ｍｇ，９５．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣＭＳ純度：９５．９７％，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４９  （Ｓ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４−４．０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２１−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．２７  （ｍ，  １Ｈ）  ２．０８−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．４６  （Ｔ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４８９】
実施例６６。化合物（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（３−メチル−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１２５の合成
【化９７】
2019048885.tif 000151
【０４９０】
化合物Ｉ−１２５を、化合物Ｉ−１２４のキラル分離により得た。キラルＨＰＬＣ純度：９５．１３％，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４７  （Ｓ，  １Ｈ），  ４．０５−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２２−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．２７
（ｍ，  １Ｈ）  ２．０８−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．４６  （Ｔ，  ２Ｈ），  １．３７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４９１】
実施例６７。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（３−メチル−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン  Ｉ−１２６の合成
【化９８】
2019048885.tif 000152
【０４９２】
化合物Ｉ−１２６を、化合物Ｉ−１２４のキラル分離により得た。ＨＰＬＣ純度：９０．２２％，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６９  （ｄ，  ２Ｈ），
７．６２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４−７．３２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４９  （Ｓ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，
２Ｈ），  ４．０４−４．０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．２１−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），
２．５０−２．２７  （ｍ，  １Ｈ）  ２．０８−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５２−１．４６  （Ｔ，  ２Ｈ），  １．３７
（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４９３】
実施例６８。４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド  Ｉ−１２７の合成
【化９９】
2019048885.tif 000153
【化１００】
2019048885.tif 000154
【０４９４】
化合物６８．２の合成。４−ニトロベンゾイルクロリド（０．２ｇ  １．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。トリ
エチルアミン（２１８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）および２−モルホリノエタン−１−アミン（２１０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を同じ温度で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンを使用して抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物６８．２（０．１７ｇ，５６．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９５】
化合物６８．３の合成。活性炭担持パラジウム（８０ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）中の懸濁物に、化合物６８．２（１７０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）を添加した。この反応混合物をＨ２（気体）で室温で２時間パージした。この反応の完了後、混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、化合物６８．３（１４０ｍｇ，９２．５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
化合物６８．４の合成。化合物５７．４（１５０ｍｇ  ０．３４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の１−ブタノール（５．０ｍＬ）中の溶液に、４−アミノ−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ベンズアミド（８６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）を室温で添加した。反応物を８５〜９０℃で３時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物６８．４（１６０ｍｇ，７１．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６４５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９７】
化合物Ｉ−１２７の合成。化合物６８．４（１６０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の、ＨＢｒ．ＣＨ３ＣＯＯＨ溶液（３３％，５ｍｌ）中の溶液を室温で４５分間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチル（７５ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な化合物Ｉ−１２７（８０ｍｇ，６５．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ−４９５．５［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００
ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９５  （ｓ，
１Ｈ），  ８．３４−８．３１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６４−７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２７  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５７−３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３９−３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４５−２．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４１−２．３３  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０４９８】
実施例６９。化合物４−（（４−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１２８の合成
【化１０１】
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【０４９９】
化合物６９．２の合成。化合物６９．１（４ｇ  １８．５１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（１．４４ｇ，２２．２２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を室温で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、純粋な化合物６９．２（３．２ｇ，９７．０１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：電離なし［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
化合物６９．３の合成。化合物６９．２（４．０３ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）をメタノール（６．３ｍＬ）および水（６．３ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、トリメチルシリルアセチレン（３．３３ｇ，３３．９３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、炭酸カリウム（３．７４ｇ，２７．１４ｍｍｏｌ，１．２ｑ）、硫酸銅（１．１２ｇ，４．５２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）およびアスコルビン酸ナトリウム（１．７９ｇ，９．０４８ｍｍｏｌ，０．４ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、ａｑ．水酸化アンモニウムをこの反応物に添加し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物６９．３（０．８ｇ，１７．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０１】
化合物６９．４の合成。活性炭担持パラジウム（０．８００ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）中の懸濁物に、化合物６９．３（０．８ｇ，３．９１７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を、Ｈ２（気体）を使用して室温で３時間パージした。反応の完了後、混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、化合物６９．４（０．６４０ｇ，９３．７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０２】
化合物６９．５の合成。化合物５７．４（２５０ｍｇ  ０．０．５７８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の溶液に、化合物６９．４（０．１１０ｇ，０．６３６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍｌ，０．１．７３６ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）を室温で。この反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラム
クロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物６９．５（０．１７９ｇ，５４．２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０３】
化合物Ｉ−１２８の合成。化合物６９．５（０．１７９ｇ，０．３１４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の臭化水素／酢酸溶液（３３％，４ｍｌ）中の溶液を室温で４５分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチル（７５ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去した。この粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な化合物Ｉ−１２８（２８ｍｇ，２１．２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ−４２０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６０
（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０５０４】
実施例７０。（１ｒ，３ｒ）−３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタン−１−カルボン酸メチル，Ｉ−１２９の合成
【化１０２】
2019048885.tif 000156
【０５０５】
化合物７０．１の合成。化合物５７．４（１００ｍｇ  ０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のアセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の溶液に、（１ｒ，３ｒ）−３−アミノシクロブタン−１−カルボン酸メチル（３９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびジイソプロピルエチルアミン（７５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）を室温で添加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、ジエチルエーテルとの摩砕により精製して、純粋な化合物７０．１（１００ｍｇ，８２．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ
５２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０６】
化合物Ｉ−１２９の合成。化合物７０．１（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）の、チオアニソール（５０ｍｇ，５０％）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）中の溶液を７０℃で９時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチル（７５ｍｌ×２）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下４５℃で除去し、そして粗製物質を分取ＴＬＣにより精製して、純粋な化合物Ｉ−１２９（１２ｍｇ，１６．８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．５７−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８−３．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．４６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５０７】
実施例７１。化合物（１ｒ，３ｒ）−３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−
５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブタン−１−カルボン酸，Ｉ−１３０の合成
【化１０３】
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【０５０８】
化合物Ｉ−１３０の合成。化合物７０．１（１００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）の、チオアニソール（５０ｍｇ，５０％）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）中の溶液を７０℃で９時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチル（７５ｍｌ×２）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下４５℃で除去し、そして粗製物質を分取ＴＬＣにより精製して、化合物Ｉ−１３０（８ｍｇ，１１．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ７．５５−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１４−３．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５３−２．４５  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５０９】
実施例７２。化合物（１ｒ，３ｒ）−３−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチルシクロブタン−１−カルボキサミド，Ｉ−１３１の合成
【化１０４】
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【０５１０】
化合物７２．１の合成。化合物７０．１（３００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）の乾燥ＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の溶液に、エチルアミン（０．４２ｍｌ，１．５ｅｑ．ＴＨＦ中２Ｍの溶液）およびジイソプロピルエチルアミン（１４７ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を窒素雰囲気下室温で添加した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてトリメチルアルミニウム（０．８６ｍｌ，３．０ｅｑ，トルエン中２Ｍの溶液）を同じ温度で添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を飽和重炭酸塩に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物７２．１（２２０ｍｇ，７１．５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１１】
化合物Ｉ−１３１の合成。化合物７２．１（２２０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）の、トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）およびトリエチルシラン（１４２ｍｇ，１．２ｍｍ
ｏｌ，３．０ｅｑ．）中の溶液を７０℃で９時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を濃縮し、そして残渣を飽和重炭酸塩に注いだ。その生成物を酢酸エチル（７５ｍｌ×２）で抽出し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下４５℃で除去して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な化合物Ｉ−１３１（１１０ｍｇ，１１．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２０  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．８３−４．８１
（ｍ，  １Ｈ），  ４．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０７−３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．００−０．９７  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０５１２】
実施例７３。化合物２−（６−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）酢酸メチル，Ｉ−１３２の合成
【化１０５】
2019048885.tif 000159
【０５１３】
化合物７３．２の合成。化合物７３．１（０．１ｇ，０．４２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン：水（８：２）中の溶液に、２，６−ジフルオロフェニルボロン酸（０．１３５ｇ，０．８５４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ，４．０ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応混合物をアルゴンガス下で５〜１０分間脱気し、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｇ，０．０４２７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ）を添加した。混合物をアルゴンガス下でさらに５分間脱気した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で８時間加熱した。この反応の完了のときに、混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な７３．２（０．０４５ｇ，５９．８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１２．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１４】
化合物７３．３の合成。化合物７３．２（０．３７５ｇ，１．２０１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）および二酸化セレン（０．２６６ｇ，２．４０２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉ
ｖ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液を１１０℃で出発物質が消費されるまで（約４８時間）加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粗製の化合物７３．３（０．３７５ｇ）を得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１５】
化合物７３．４の合成。化合物７３．３（０．３７５ｇ，０．１．１５３ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の、ジクロロメタン（８ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．２５０ｇ，１．４９９ｍｍｏｌ，１．３ｅｑｕｉｖ）を添加し、そして室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２９０ｇ，４．６１２ｍｍｏｌ，４．０ｅｑｕｉｖ）を０℃で添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７３．４（０．１９０ｇ，３６．６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
化合物７３．６の合成。化合物７３．４（０．１６０ｇ，０．３７２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）および化合物７３．５（０．１０９ｇ，２６６．２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１２８ｍＬ，０．９３０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応混合物をアルゴンガス下で５〜１０分間脱気し、そしてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０３７２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０４３ｇ，０．０７４４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑｕｉｖ）を添加した。混合物を、アルゴンを使用してさらに５分間脱気した。反応混合物を１００℃で８時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な化合物７３．６（０．２１０ｇ，８５．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１７】
化合物Ｉ−１３２の合成。化合物７３．６（０．０２５ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の溶液を７０℃で８時間加熱した。この反応の完了後、混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−１３２を得た。（０．０１０ｇ，６２．５％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１１．４［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８９（ｓ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２２  （ｄ，  １Ｈ  ），  ７．７０−７．６７（ｄｄ，  １Ｈ），７．６２−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８（ｔ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１５（ｄ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８
（ｓ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５１８】
実施例７４。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１３３の合成
【化１０６】
2019048885.tif 000160
【０５１９】
化合物７４．２の合成。化合物７４．１（１０ｇ，０．０５８４ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のエタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を滴下により添加した。反応物を還流温度で４時間撹拌した。この反応の完了後、溶媒をエバポレートし、そして水を添加した。混合物を、酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）を使用して抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（７０ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下４５℃で濃縮して、化合物７４．２（８ｇ，６８．７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
化合物７４．３の合成。水素化ナトリウム（０．７２ｇ，０．０１８０ｍｏｌ，１．２ｅｑ）のＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の懸濁物に、化合物７４．２（３ｇ，０．０１５０ｍｏｌ，１ｅｑ．）を１０℃で添加した。懸濁物を２０分間撹拌した。（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１４ｇ，０．０１８ｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を少しずつ添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、その後、ブライン溶液（５０ｍｌ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下４５℃で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７４．３（０．４２０ｇ，９．４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２１】
化合物７４．４の合成。化合物７４．３（４２０ｍｇ，１．４１８９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンを添加した。懸濁物をアルゴン下で３０分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２９ｍｇ，０．１４１８ｍｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を添加し、そして懸濁物をアルゴン下でさらに３０分間脱気した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍの溶液（４．２ｍｌ，４．２５６ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）を添加し、そして９０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物７４．４（２２０ｍｇ，５６．０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２２】
化合物７４．５の合成。化合物７３．４（０．３１ｇ，０．７２０ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）および化合物７４．４（０．２２ｇ，０．７９３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）の１，４−
ジオキサン（５ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２４３ｇ，１．８０２ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物をアルゴン下で１０〜１５分間脱気し、次いでｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０８３ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０６６ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を添加した。懸濁物をアルゴン下でさらに１５分間脱気した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。この反応の複雑な状況の後に、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７４．５（０．３５ｇ，７２．４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６７２．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２３】
化合物Ｉ−１３３の合成。化合物７４．５（０．３５ｇ，０．５２１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の臭化水素酸／ＣＨ３ＣＯＯＨ溶液（３３％，３ｍｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして生成物を酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、粗製物質を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、純粋な化合物Ｉ−１３３（７３ｍｇ，３３．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６−８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８９  （Ｓ，  １Ｈ），  ７．６７−７．６４  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．６０−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２４（ｔ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１５（ｄ，  １Ｈ），  ４．４３（Ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５３（ｔ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２７（ｍ，  １Ｈ），  ２．４６−２．４５（ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．０８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５２４】
実施例７５。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−９１の合成
【化１０７】
2019048885.tif 000161
【０５２５】
化合物Ｉ−９１を、化合物Ｉ−１３３のキラル分離により得た。キラルＨＰＬＣ純度：１００％，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７（ｓ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．６５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｔ，
２Ｈ），  ７．１９−７．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３４−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１６−２．０９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５２６】
実施例７６。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（２−オキソピロリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−９２の合成
【化１０８】
2019048885.tif 000162
【０５２７】
化合物Ｉ−９２を、化合物Ｉ−１３３のキラル分離により得た。キラルＨＰＬＣ純度：１００％，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３−８．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６−７．６５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｔ，
２Ｈ），  ７．１８−７．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．５３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．３２−３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４６−２．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．０９  （ｍ，  １Ｈ）。
【０５２８】
実施例７７。４−（（５−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１３４の合成
【化１０９】
2019048885.tif 000163
【０５２９】
化合物７７．２の合成。化合物７７．１（１．０ｇ，５．７ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）およびトリフェニルホスフィン（２．１ｇ，８．８ｍｏｌ，１．４ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ中の溶液に、２−ブロモエタン−１−オール（０．８６ｇ，６．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ）、およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．９ｇ，９．９７ｍｍｏｌ，１．７ｅｑｕｉｖ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７７．２（１．０ｇ，６１．９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３０】
化合物７７．３の合成。アゼチジン塩酸塩（０．２５０ｇ，３．５１ｍｍｏｌ，２ｅｑｕｉｖ）および水素化ナトリウム（５０％）（０．１２２ｇ，２．６６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、化合物７７．２（０．５ｇ，１．７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物７７．３（０．２ｇ，４３．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
化合物７７．４の合成。化合物７７．３（０．２ｇ，０．７７８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）およびジフェニルメタンイミン（０．１８３ｇ，１．０１ｍｍｏｌ，１．３ｅｑｕｉｖ）のトルエン中の溶液に、酢酸カリウム（０．２６ｇ，２．３０ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応混合物をアルゴンガスで５〜１０分間脱気し、そしてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７１ｇ，０．０７７８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ）およびＢＩＮＡＰ（０．０９６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．２ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な７７．４（０．０６ｇ，４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３２】
化合物７７．５の合成。化合物７３．４（０．１０ｇ  ０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ジオキサン（５．０ｍＬ）中の溶液に、化合物７７．４（５０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（０．０９５ｇ，０．６０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を室温で添加した。上記反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２６ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を添加した。懸濁物を、アルゴンを使用して１０分間脱気した。反応混合物を１０５℃の温度で３〜４時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な化合物７７．５（０．０６ｇ，３８．４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６１１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３３】
化合物Ｉ−１３４の合成。化合物７７．５（１００ｍｇ）の臭化水素酸：酢酸溶液（３３％，５ｍｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和し、そして生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、粗製物質を得、これを精製して、Ｉ−１３４を得た。（２０ｍｇ，５０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６（ｄ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．２７−３．１３  （ｍ，
４Ｈ），  ２．７１−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−１．９４  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５３４】
実施例７８。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１３５の合成
【化１１０】
2019048885.tif 000164
【０５３５】
化合物７８．２の合成。化合物７８．１（１．０ｇ，６．３６ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）および２−ブロモアセトニトリル（１．０ｇ，８．２ｍｏｌ，１．３ｅｑｕｉｖ）のアセトニトリル中の溶液に、炭酸カリウム（２．１ｇ，１５．９ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物７８．２（０．９６ｇ，７．８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３６】
化合物７８．３の合成。化合物７８．２（０．８ｇ，４．９９ｍｍｏｌ，１ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ）（１２ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物７８．３（０．５ｇ，６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３７】
化合物７８．５の合成。７８．４（０．５ｇ，２．４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の乾燥ジオキサン（５．０ｍＬ）中の溶液に、７８．３（４０４ｍｇ，２．４６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）および炭酸カリウム（１．０１ｇ，７．３８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を室温で、アルゴンパージ下で１５分間で添加した。上記反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）をアルゴンパージ下で１０分間で添加した。反応混合物を１０５℃で４時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な７８．５（０．３ｇ，４２．５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３８】
化合物７８．６の合成。活性炭担持パラジウム（８０ｍｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中の懸濁物に、７８．５（０．３０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）を窒素雰囲気下で添加した。上記反応混合物を水素で室温で２時間パージした。この反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、化合物７８．６（０．２０ｇ，７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
化合物７８．７の合成。７３．４（０．１０ｇ  ０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ジオキサン（５．０ｍＬ）中の溶液に、７８．６（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、炭酸カリウム（０．０９５ｇ，０．６０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を室温で、アルゴン吹き込み下で１５分間で添加した。上記反応混合物にＰｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（２６ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）をアルゴンパージ下で１０分間で添加した。反応混合物を１０５℃の温度で３〜４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な７８．７（０．０８ｇ，５３．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６５１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４０】
化合物Ｉ−１３５の合成。７８．７（８０ｍｇ）の臭化水素酸／酢酸溶液（３３％，５ｍｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｉ−１３５（５０ｍｇ，８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５０１．５８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７３
（ｄ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．９９（ｄ，１Ｈ），  ５．５０（ｔ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．１１（ｑ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．００−１．９５  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０５４１】
実施例７９。化合物６−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチルニコチンアミド，Ｉ−１３６の合成
【化１１１】
2019048885.tif 000165
【０５４２】
化合物７９．２の合成。７９．１（０．２ｇ  １．４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（８２６ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）、ジイソプロピルエチルアミン（５６０ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）およびエチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（１．４４ｍｌ，２．８９，２．０ｅｑ．）を０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をジエチルエーテルと共に摩砕して、化合物７９．２（０．１１ｇ，４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
化合物７９．３の合成。７３．４（０．１ｇ  ０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ジオキサン（３．０ｍＬ）中の溶液に、化合物７９．２（０．０４６ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）、炭酸カリウム（０．０６４ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を室温で、アルゴンガスパージ下で１５分間で添加した。上記反応混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を、アルゴンパージ下でさらに１０分間で添加した。反応混合物を１０５℃の温度で４時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な化合物７９．３（７３ｍｇ，５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４４】
Ｉ−１３６の合成。７９．３（７３ｍｇ）の、ＨＢｒ／ＣＨ３ＣＯＯＨ溶液（３３％，５ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を用いた。溶媒を減圧下４５℃で除去して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物Ｉ−１３６（３８ｍｇ，７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．９６
（ｓ，  １Ｈ），  ８．７９８−８．７９３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９−８．４６  （ｔ，  １Ｈ），  ８．１６−８．１３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．２４  （ｑ，  ２Ｈ），  １．１３−１．１０  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０５４５】
実施例８０。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン  Ｉ−１３７の合成
【化１１２】
2019048885.tif 000166
【０５４６】
化合物８０．２の合成。７８．４（０．２５ｇ  １．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の溶液に、４−メチルピペリジン−４−オール（０．１７ｇ，１．４７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）、炭酸カリウム（０．６８ｇ，４．９２ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（８８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で３０分間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ×３）溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８０．２（０．１９ｇ，６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
化合物８０．３の合成。Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中の懸濁物に、８０．２（０．１９ｇ，０．８１ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）を窒素雰囲気下で添加した。上記反応混合物をＨ２（気体）で２時間パージした。この反応の完了後、混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下４５℃で除去して、化合物８０．３（０．１４ｇ，８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４８】
化合物８０．４の合成。７３．４（０．１７ｇ  ０．３９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ジオキサン（３．０ｍＬ）中の溶液に、８０．３（９０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）、炭酸カリウム（０．１１ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を室温で、アルゴンパージ下で１５分間で添加した。上記反応混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を、アルゴンパージ下で１０分間で添加した。反応混合物を１０５℃の温度で４時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物８０．４（０．１６５ｇ，６９．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４９】
化合物Ｉ−１３７の合成。８０．４（０．１６５ｇ，０．２７ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）の、ＨＢｒ．ＣＨ３ＣＯＯＨ溶液（３３％，５ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し溶媒を減圧下４５℃で除去して、粗製物質を得、これを、メタノール（５ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４ｅｑ）で室温で４時間処理した。溶媒を減圧下４０℃でエバポレートした。残渣を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物Ｉ−１３７（８０ｍｇ，６４．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２−８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２３  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２８−３．２５  （ｍ，  ２Ｈ），
３．１２−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５４−１．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５５０】
実施例８１。６−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド，Ｉ−１３８の合成
【化１１３】
2019048885.tif 000167
【０５５１】
化合物８１．１の合成。７９．１（１．０ｇ  ７．２４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４．１３ｇ，１０．８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）、ジイソプロピルエチルアミン（２．８ｇ，２１．７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）およびイソプロピルアミン（６１５ｍｇ，８．６９，１．２ｅｑ．）を０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をメタノールと共
に摩砕して、化合物８１．１（０．５１ｇ，３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５２】
化合物８１．２の合成。７３．４（１５０ｍｇ  ０．３４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ジオキサン（４．０ｍＬ）中の溶液に、８１．１（７５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（９  ６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を室温で、アルゴンパージ下で１５分間で添加した。上記反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０）（０．０３２ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０４０ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を、アルゴンパージ下で１０分間で添加した。反応混合物を１０５℃の温度で４時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物８１．２（０．１３ｇ，６５．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５３】
Ｉ−１３８の合成。８１．２（１３０ｍｇ）の、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ溶液（３３％，５ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−１３８（８５ｍｇ，８８．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０９−８．８０４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５−８．２３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１７−８．１４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１０−４．０５  （ｍ，
１Ｈ），  １．１６−１．１４  （ｄ，  ６Ｈ）。
【０５５４】
実施例８２。化合物６−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ニコチンアミド，Ｉ−１３９の合成
【化１１４】
2019048885.tif 000168
【０５５５】
化合物８２．１の合成。７９．１（０．２ｇ  １．４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（８２６ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）、ジイソプロピルエチルアミン（５６０ｍｇ，４．３４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩（０．２４，２．１６，２．０ｅｑ．）を０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をジエチルエーテルと共に摩砕して、化合物８２．１（０．１０ｇ，３１．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２０．１［Ｍ−Ｈ］−。
【０５５６】
化合物８２．２の合成。７３．４（０．１５ｇ  ０．３４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ジオキサン（５．０ｍＬ）中の溶液に、８２．１（０．０８３ｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）、炭酸カリウム（０．１４ｇ，１．２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を室温で、アルゴンパージ下で１５分間で添加した。上記反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３１ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０３５ｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を、アルゴン吹き込み下で１０分間で添加した。反応混合物を１０５℃の温度で４時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物８２．２（７５ｍｇ，３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５６０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５７】
化合物Ｉ−１３９の合成。８２．２（７５ｍｇ）の臭化水素酸／酢酸（３３％，５ｍｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムで中和し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋なＩ−１３９（２５ｍｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９６  （
ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．６７
（ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８−８．１５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３０−７．２５（ｍ，  ３Ｈ），  ４．４６
（ｓ，  ２Ｈ），  ４．００−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−３．８６  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．７４  （ｍ，
２Ｈ）  １．５８−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５５８】
実施例８３。６−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド，Ｉ−１４０の合成
【化１１５】
2019048885.tif 000169
【０５５９】
８３．１の合成。７９．１（０．６ｇ，０．４．３４３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２．４７ｇ，６．５１６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．３３ｍｌ，１３．０３３ｍｍｏｌ，３ｅｑｕｉｖ）および（０．１６２ｇ，１．０８３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ）、２，２，２−トリフルオロエタン−１−アミン（０．５１ｇ，５．２１３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉｖ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了したときに、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な８３．１（０．４ｇ，４２．０２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２０．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６０】
化合物８３．２の合成。７３．４（０．２ｇ，０．４６４５ｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、８３．１（０．１０７ｇ，０．５１０９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｕｉｖ）および炭酸カリウム（０．１６０ｇ，１．１６１ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４２ｇ，０．０４６４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０５３ｇ，０．０９２９ｍｍｏｌ，０．２ｅｑｕｉｖ）を添加した。懸濁物をさらに５分間脱気し、次いで、この反応物を１００℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、
カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な８３．２（０．２ｇ，７０．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６１４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６１】
Ｉ−１４０の合成。化合物８３．２（０．２ｇ）を酢酸中のＨＢｒ（２ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物Ｉ−１４０（０．０７０ｇ，４６．３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６４．３２［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨＺ）：  １０．０１５（ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｔ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ  ），  ８．８５（ｄ，  １Ｈ），８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５９（ｍ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４６（ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１（ｍ，  ２Ｈ）。
【０５６２】
実施例８４。６−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）ニコチンアミドＩ−１４１の合成
【化１１６】
2019048885.tif 000170
【０５６３】
化合物８４．１の合成。７９．１（０．３００ｇ，２．１７３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液を、反応塊中のＨＡＴＵ（１．２３５ｇ，３．２５６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑｕｉｖ）に添加し、そして室温で１５分間撹拌し、次いで２−メトキシエタン−１−アミン（０．１９５ｇ，２．６０８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑｕｉ．）およびＤＩＰＥＡ（１．１１５ｇ，６．５１９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、反応を水でクエンチし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物８４．１（０．１００ｇ，２３．５８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６４】
化合物８４．２の合成。７３．４（０．１ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）および８４．１（０．０４５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ．）の１，４−
ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．０８ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応混合物をアルゴンガス下で１０分間脱気し、そしてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１８ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑｕｉｖ）およびｘａｎｔｈｐｏｓ（０．０２０ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑｕｉｖ．）を添加した。懸濁物をさらに、アルゴンを使用して５分間脱気した。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、８４．２（０．１１２ｇ，８１．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６５】
化合物Ｉ−１４１の合成。８４．２（０．１１２ｇ，１．９０４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の、酢酸中のＨＢｒ（２ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を水で希釈し、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−１４５を得た。（０．０２２ｇ，２６．３６％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９６（ｓ，  １Ｈ），  ８．９６（ｓ，  １Ｈ），  ８．８０（ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ  ），  ８．５５（ｄ，  １Ｈ），  ８．１７−８．１５
（ｄ，  １Ｈ），  ７．５９（ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２６（ｍ，  ３Ｈ），
４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．４２  （ｔ，  ４Ｈ），  ３．２６（ｓ，  ３Ｈ）。
【０５６６】
実施例８５。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（４−モルホリノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１４２の合成
【化１１７】
2019048885.tif 000171
【化１１８】
2019048885.tif 000172
【０５６７】
化合物８５．１の合成。７８．４（０．２０ｇ  ０．９８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の溶液に、４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン（０．２ｇ，１．１８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（０．４ｇ，３．０ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（３６ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，０．２ｅｑｕｉｖ．）を周囲温度で添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で１時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン（２５ｍｌ×３）溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な化合物８５．１（０．２ｇ，６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ
２９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６８】
化合物８５．２の合成。活性炭担持パラジウム（８０ｍｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中の懸濁物に、８９．１（０．１９ｇ，０．６５ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、水素ガスを使用してパージし、そして周囲温度で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、化合物８５．２（０．１４ｇ，８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６９】
化合物８５．３の合成。７３．４（０．１５ｇ  ０．３９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ジオキサン（３．０ｍＬ）中の溶液に、８５．２（１１８ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（０．１４ｇ，１．０２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を室温で添加した。懸濁物を、アルゴンを使用して１５分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（３５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑｕｉｖ．）を添加し、混合物をさらに１０分間脱気した。反応混合物を１０５℃の温度で４時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な化合物８５．３（０．１４０ｇ，６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７０】
化合物Ｉ−１４２の合成。８５．３（０．１４ｇ，０．２７ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）の、ＨＢｒ／酢酸溶液（３３％，５ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、粗製物質を得た。この粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物Ｉ−１４２（５２ｍｇ，４８．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６０−７．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６７−７．４４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，
２Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．８２
（ｓ，  ４Ｈ），  １．８６−１．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１−１．４６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０５７１】
実施例８６。（Ｓ）−４−（（５−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１４３の合成
【化１１９】
2019048885.tif 000173
【０５７２】
化合物８６．１の合成。７８．４（０．２５ｇ  １．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２４６ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（０．６８ｇ，４．９２ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ．）およびテトラブチルアンモニウムヨージド（８８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で３０分間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ×３）溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な８６．１（０．２４ｇ，６０．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７３】
化合物８６．２の合成。Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中の懸濁物に、８６．１（０．２４ｇ，０．７４ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）を窒素雰囲気下で添加した。上記反応混合物をＨ２（気体）で室温で２時間パージした。この反応の完了後、混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、化合物８６．２（０．１８ｇ，８２．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７４】
化合物８６．３の合成。７３．４（０．１ｇ  ０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ジオキサン（３．０ｍＬ）中の溶液に、８６．２（０．０７５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（０．０６４ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を添加した。懸濁物をアルゴンで１５分間パージした。上記反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を添加した。反応混合物を１０５℃の温度で４時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物８６．３（０．１７５ｇ，粗製）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６８７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
化合物Ｉ−１４３の合成。８６．３（０．１７５ｇ，粗製）の、ＨＢｒ／ＣＨ３ＣＯＯＨ（３３％，５ｍｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を用いた。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−１４３を得た。（７４ｍｇ，９７．０３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３７．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，
１Ｈ），  ８．０４−８．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．４４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５３−３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３−３．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９１−２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．７７  （ｍ，  １Ｈ）  １．６１−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．４７  （ｍ，  １Ｈ）を得た。
【０５７６】
実施例８７。化合物４−（（５−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１４８の合成
【化１２０】
2019048885.tif 000174
【０５７７】
化合物８７．１の合成。７８．４（０．４ｇ  １．９７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中の溶液に、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．４１ｇ，２．１４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（０．５４ｇ，３．９４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を添加した。混合物をアルゴンで１５分間パージした。上記反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．２２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を、アルゴン吹き込み下で１０分間で添加した。反応混合物を還流温度で８時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物８７．１（０．１８ｇ，４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７８】
化合物８７．２の合成。Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中の懸濁物に、８７．１（０．１８ｇ，０．８１ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物をＨ２（気体）で室温で２時間パージした。この反応の完了後、反応混合物
をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去して、化合物８７．２（０．１３ｇ，８３．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
化合物８７．３の合成。７３．４（０．６ｇ，１．３９ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）の、ＨＢｒ／ＣＨ３ＣＯＯＨ（３３％，５ｍｌ）中の溶液を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして生成物をエチルアセテート（５０ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で除去して粗製物質を得、これをジエチルエーテルと共に摩砕して、純粋な化合物８７．３（０．４ｇ，８８．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８０】
化合物Ｉ−１４４の合成。８７．３（０．１ｇ  ０．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中の溶液に、８７．２（５９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）、Ｋ３ＰＯ４（０．１３ｇ，０．６１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を、アルゴンパージ下で１５分間で添加した。この混合物に、Ｘ−ｐｈｏｓ−プレ触媒（４５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を、アルゴンパージ下で１０分間で添加した。反応混合物を９０℃で２０分間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質を、カラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣにより精製して、化合物Ｉ−１４４（１６ｍｇ，１１．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．４５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，
１Ｈ），  ７．６３−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９８−６．９５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｓ，  ４Ｈ），  ４．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ４Ｈ）。
【０５８１】
実施例８８。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−メチルプロパン酸，Ｉ−１０９の合成
【化１２１】
2019048885.tif 000175
【０５８２】
化合物８８．１の合成。２．５（０．５ｇ，１．６０ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、２−（４−アミノフェニル）−２−メチルプロパン酸エチル（０．３３１ｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．６１９ｇ，４．８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の溶液を１００℃で２４時間加熱し、完了したら、反応混合物を
室温まで冷却し、水に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物８８．１（０．５ｇ，６４％）を得た。ＬＣＭＳ−９３％，ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
化合物８８．２の合成。８８．１（０．２５ｇ，０．５１７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、二酸化セレン（０．１４３ｇ，１．２９ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液を１００℃〜１０５℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、得られた溶液をセライトで濾過し、そして１，４−ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、８８．２（０．２５０ｇ，定量的）を明黄色の半固体として得た。次の工程に粗製のまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８４】
化合物８８．３の合成。８８．２（０．２５ｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）の、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの混合物（５ｍＬ，１：４）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０９２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を室温で添加した。溶液を３０分間撹拌した。３０分後、ＮａＣＮＢＨ３（０．０９８ｇ，１．５１ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０〜１０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして１６時間撹拌した。完了後、この反応物を水で希釈し、そして生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、８８．３（０．０９０ｇ，３０％）を黄色がかった固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８５】
化合物８８．４の合成。８８．３（０．０９ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の溶液を８０℃で２．５時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物８８．４（０．０６８ｇ，９９％）を得た。ＬＣＭＳ−９４％，ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
化合物Ｉ−１０９の合成。８８．４（０．１２０ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）の濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中の溶液を１００℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物Ｉ−１０９（０．０４５ｇ，４０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．３１  （ｓ，１Ｈ），  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），
８．９  （ｓ，１Ｈ），  ７．７３−７．７０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４８（ｓ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０５８７】
実施例８９。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１１０の合成
【化１２２】
2019048885.tif 000176
【０５８８】
化合物８９．１の合成。２．５（０．３ｇ，０．９５ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、４−メトキシアニリン（０．１４１ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．２６２ｇ，１．９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中の溶液を９０℃で１時間加熱した。完了したら、反応混合物を室温まで冷却し、そして水に注ぎ、そして酢酸エチル（２５ｍＬ×３）を用いた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物８９．１（０．２８ｇ，７６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８９】
化合物８９．２の合成。８９．１（０．２８ｇ，０．７６ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）、二酸化セレン（０．１６９ｇ，１．５２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液を１００℃で１時間撹拌した。この反応の完了後、得られた溶液をセライトで濾過し、そして１，４−ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、８９．２（０．２８０ｇ，定量的）を明黄色の半固体として得た。次の工程に粗製のまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
化合物８９．４の合成。８９．２（０．２８ｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）の、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの混合物（５ｍＬ，１：４）中の溶液に、８９．３（０．１４７ｇ，０．８８ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）を室温で添加し、そして３０分間撹拌した。３０分後、ＮａＣＮＢＨ３（０．１７２ｇ，２．６８ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）を０〜１０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。完了後、この反応物を水で希釈し、そして生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物８９．４（０．０９ｇ，２６％）を黄色がかった固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９１】
化合物Ｉ−１１０の合成。８９．４（０．０９０ｇ，０．１７３ｍｍｏｌ，１．００ｅｑ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の溶液を８０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−１１０（０．０２５ｇ，３９％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６９［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ
，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．９６（ｓ，  １Ｈ），  ８．８３（ｓ，１Ｈ），  ７．６４−７．５７（ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７−７．２３（ｔ，  ２Ｈ），  ６．９３−６．９１  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．４６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ）。
【０５９２】
実施例９０。２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１４５の合成
【化１２３】
2019048885.tif 000177
【０５９３】
化合物９０．２の合成。化合物９０．１（０．６０ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）および５−メトキシピリジン−２−アミン（０．０３３ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）の１，４−ジオキサン中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０３６ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑｕｉｖ）を添加した。反応混合物をアルゴンガス下で５〜１０分間脱気した。Ｘａｎｔｈｐｏｓプレ触媒（０．０１９ｇ，０．０２６８ｍｍｏｌ，０．２ｅｑｕｉｖ）を添加し、そして懸濁物をアルゴン下でさらに５分間脱気した。反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物９０．２（０．０５２ｇ，７２．４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
化合物Ｉ−１４５の合成。９０．２（０．０５２ｇ，０．９７１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑｕｉｖ）の、ＨＢｒ／酢酸（１ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を水で希釈した。粗製物質をＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−１４５（０．０２３ｇ，６１．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．６２（ｓ，  １Ｈ），  ８．８４（ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８−８．０７  （ｄ，  １Ｈ  ），  ７．５６−７．４７（ｍ，  １Ｈ），７．４５−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．３６（ｔ，  １Ｈ），  ７．１９−７．１７（ｄ，  １Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０５９５】
実施例９１。６−（（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチルニコチンアミド，Ｉ−１４６の合成
【化１２４】
2019048885.tif 000178
【０５９６】
化合物９１．１の合成。９０．１（７５ｍｇ  ０．１６７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ジオキサン（２．０ｍＬ）中の溶液に、６−アミノ−Ｎ−エチルニコチンアミド（３３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（４６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を周囲温度で添加した。懸濁物をアルゴン下で１５分間パージした。懸濁物に、Ｘ−ｐｈｏｓ−プレ触媒（２４ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を添加し、反応混合物をアルゴンでさらに１０分間パージし、次いで９０℃で２０分間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９１．１（０．７８ｇ，５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９７】
化合物Ｉ−１４６の合成。９１．１（７８ｇ，粗製）の、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３３％，５ｍｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で除去した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−１４６（２８ｍｇ，９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２６．８［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８−８．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７−８．４４  （ｔ，  １Ｈ），  ８．１５−８．１３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６０−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．３３  （ｔ，
１Ｈ），  ７．２６−７．２４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．２４  （ｑ，  ２Ｈ），  １．１５−１．０９  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０５９８】
実施例９２。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１４７の合成
【化１２５】
2019048885.tif 000179
【０５９９】
化合物９２．１の合成。７８．４（１．０ｇ，４．９２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）とピペリジン−４−オール（１．０ｇ，９．８５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）との混合物をマイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル（２００ｖｍＬ×２）を使用して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、９２．１（０．２５ｇ，１８．６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６００】
化合物９２．２の合成。Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）中の懸濁物に、９２．１（０．２５ｇ，１．１２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁物をＨ２ガスで室温で１時間パージした。この反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、９２．２（０．１２ｇ，６７．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０１】
化合物９２．３の合成。９２．２（０．０５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）の乾燥１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の溶液に、７３．４（０．１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を、アルゴンガスを使用して１５分間脱気した。反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加し、そして懸濁物を２０分間パージした。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル（２５ｍＬ×２）を使用して抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、９２．３（０．０９０ｇ，６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
化合物Ｉ−１４７の合成。９２．３（０．０９ｇ，１．３９ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）の、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ溶液（３３％，３ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をＫ２ＣＯ３／ＭｅＯＨで処理し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−１４７（０．０４２ｇ，６２．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．４９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１７−８．０２
４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５５０−７．５９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３３−７．４６３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２３６−７．２７６  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．０６２−７．０８５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６８６−４．６９７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５８４−３．６２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６８−３．５０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９７−２．８６１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８１−１．８１２  （ｔ，  ２Ｈ），  １．４３１−１．５０８  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６０３】
実施例９３。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１４８の合成
【化１２６】
2019048885.tif 000180
【０６０４】
化合物９３．１の合成。７８．４（０．８ｇ  ３．９４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の乾燥トルエン（８．０ｍＬ）中の溶液に、２−モルホリノエタン−１−オール（０．５１６ｇ，３．９４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ，１１．８２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。懸濁物をアルゴンで１５分間パージした。上記反応混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．３６ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を、アルゴン吹き込み下で１０分間で添加した。反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×２）を使用して抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、９３．１（０．３ｇ，３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０５】
化合物９３．２の合成。９３．１（０．１５ｇ，０．５９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（０．１６５ｇ，２．９５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．１５７ｇ，２．９５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）および水（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を６８℃で２時間加熱した。反応の完了後、混合物をセライトで濾過した。濾液を水に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を使用して抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下４５℃で濃縮して、９３．２（０．０４ｇ，３０．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
化合物９３．３の合成。７３．４（０．０８ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および９３．２（０．０４１ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン
（２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０５１ｇ，０．５８０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴンガス下で１５分間脱気し、そしてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１６ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０１０ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。懸濁物を、アルゴンを使用してさらに１５分間脱気した。反応混合物を９０℃で４時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、９３．３（０．８０ｇ，３９．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０７】
化合物Ｉ−１４８の合成。９３．３（０．８ｇ，０．１２９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ溶液（３３％，２ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そして酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｉ−１４８（０．０４０ｇ，６６．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣＭＳ純度：９８．７５％，ＨＰＬＣ純度：９８．０８％，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．６０  （ｓ，１Ｈ），  ８．８４（ｓ，１Ｈ），  ８．３８（ｓ，１Ｈ），  ８．０８−８．０７  （ｄ，１Ｈ），  ７．６１−７．７５（ｍ，１Ｈ），  ７．４７−７．４４  （ｍ，１Ｈ），  ７．２８−７．２３  （ｓ，２Ｈ），  ７．１８−７．１６  （ｄ，１Ｈ），  ４．４２  （ｓ，２Ｈ），  ４．１４−  ４．１１  （ｔ，２Ｈ），  ３．５８−３．５５  （ｔ，４Ｈ），  ２．６８−２．６６  （ｔ，２Ｈ），  ２．４５  （ｔ，  Ｈ）。
【０６０８】
実施例９４。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン  Ｉ−１４９の合成
【化１２７】
2019048885.tif 000181
【０６０９】
化合物９４．１の合成。５８．１（２．５ｇ，７．０９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を添加した。Ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液を添加して、ｐＨを８に調整した。有機層を分離し、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして別の丸底フラスコに移した。２−（ベンジルオキシ）アセトアルデヒド（１．０６ｇ，７
．０９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加し、その後、ＮａＣＮＢＨ３（０．８９１ｇ，１４．１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を少しずつ添加した。この反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、化合物９４．１（０．５２ｇ，２１．５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
化合物９４．２の合成。化合物９４．１（０．５２ｇ，１．５３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解させ、そして７０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮して、過剰なトリフルオロ酢酸を除去し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、９４．２を得た。（０．２５０ｇ，６５．４％），ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１１】
化合物９４．３の合成。Ｐｄ／Ｃ（０．０５０ｇ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の懸濁物に、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の９４．２（０．２５ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加した。懸濁物をＨ２ガスで３０分間パージした。この反応の完了後、混合物をセライトで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９４．３を得た。（０．１ｇ，４５．４％），ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１２】
化合物９４．４の合成。９４．３（０．１５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の乾燥１−ブタノール（２ｍＬ）中の溶液に、５７．４（０．３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１ｅｑおよびＤＩＰＥＡ（２．６７ｇ，２．０７ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９４．４（０．１１ｇ，２５．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６１６．７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１３】
化合物Ｉ−１４９の合成。９４．４（０．１１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）およびトリエチルシラン（０．２０７ｇ，１．８ｍｍｏｌ，１０ｅｑ）中の溶液を、５５℃の温度で８時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、そして生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋なＩ−１４９（０．０５２ｇ，６２．５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．７６５  （ｓ，１Ｈ），  ７．７７９−７．８００  （ｄ，２Ｈ），  ７．３８７−７．４６０  （ｍ，１Ｈ），  ７．２９５  （ｓ，１Ｈ），  ７．２７４  （ｓ，１Ｈ），  ７．０２４，  ７．０６４  （ｔ，２Ｈ），  ６．２４３  （ｓ，１Ｈ），  ４．５２７  （ｓ，２Ｈ），  ３．８５３−３．８６５  （ｄ，２Ｈ），  ３．７１５−３．７５９  （ｔ，  １Ｈ），  ３．５０６−３．７１５  （ｍ，４Ｈ），  ２．５２６−２．６１０  （ｍ，１Ｈ），  ２．１４−２．２３。
【０６１４】
実施例９５。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１５０の合成
【化１２８】
2019048885.tif 000182
【０６１５】
化合物９５．１の合成。ＮａＨ（０．４８４ｇ，１２．１ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、５７．１（０．５ｇ，２．４２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加し、そして３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．０３ｇ，７．２６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０℃で添加し、そして反応物を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を氷中でクエンチし、そして生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９５．１（０．３５ｇ，６１．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３５．１１］Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１６】
化合物９５．２の合成。Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の懸濁物に、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の１０３．１（０．３５ｇ，１．４９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加した。懸濁物をＨ２ガスで３０分間パージした。この反応の完了後、混合物をセライトで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを精製して、化合物９５．２を得た。（０．０９ｇ，２９．５％），ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１７】
化合物９５．３の合成。９５．２（０．８５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の乾燥１−ブタノール（２ｍＬ）中の溶液に、５７．４（０．１８ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１．６２ｇ，１．２６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。反応物を１２０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）をこの反応物に添加し、そして混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９５．３（０．１５５ｇ，６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６００．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
化合物Ｉ−１５０の合成。９５．３（０．１５５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ溶液（３３％，３ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し溶媒を減圧下で除去し、そして得られた粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｉ−１５０（０．０７０ｇ，６０．２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５０．４２［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ０．０５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９９−７．７２１  （ｄ，２Ｈ），  ７．５８４−７．６２７  （ｍ，１Ｈ），  ７．３２４−７．３４６  （ｄ，２Ｈ），  ７．２５６−７．２９６  （ｔ，２Ｈ
），  ４．４７９  （ｓ，２Ｈ），  ３．２４７−３．３３９  （ｍ，２Ｈ），  ２．７８５  （ｓ，３Ｈ），  ２．２９１−２．３５３  （ｍ，１Ｈ），  ２．０４６−２．１１５  （ｓ，１Ｈ），  １．３７９  （ｓ，３Ｈ）。
【０６１９】
実施例９６。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１５１の合成
【化１２９】
2019048885.tif 000183
【０６２０】
化合物９６．１の合成。化合物９６．１を、９５．１のキラル分離により得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋  キラルＨＰＬＣ：９８．１７％。
【０６２１】
化合物９６．２の合成。Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の懸濁物に、９６．１（０．０８０ｇ，０．３４１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）。懸濁物をＨ２ガスで３０分間パージした。この反応の完了後、混合物をセライトで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９６．２（０．７３ｇ，９３．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ
２０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋，キラルＨＰＬＣ：１００％。
【０６２２】
化合物９６．３の合成。９６．２（０．６６ｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の乾燥１−ブタノール（２ｍＬ）中の溶液に、５７．４（０．１４ｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．１２３ｇ，０．９６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。反応物を１２０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）をこの反応物に添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、９６．３（０．０９８ｇ，５０．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６００．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２３】
化合物Ｉ−１５１の合成。９６．３（０．０９５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１ｅｑ）の、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ溶液（３３％，２ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｉ−１５１（０．０４８ｇ，６３．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５０．４２［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６９８−７．７１９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５６８−７．６４２  （ｍ，  １Ｈ）
，  ７．３２２−７．３４３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２５６−７．２９７  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２２６−３．３９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２８９−２．３５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４３−２．１１３  （ｓ，  １Ｈ），  １．３７６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０６２４】
実施例９７。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１，３−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１５２の合成
【化１３０】
2019048885.tif 000184
【０６２５】
化合物９７．１の合成。化合物９７．１を、９５．１のキラル分離により得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３８．３１［Ｍ＋Ｈ］＋，キラルＨＰＬＣ：９４．８７％。
【０６２６】
化合物９７．２の合成。Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の懸濁物に、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の９７．１（０．１１ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加した。懸濁物をＨ２ガスで３０分間パージした。この反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９７．２（０．５３ｇ，５５．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋，キラルＨＰＬＣ：９５．８％。
【０６２７】
化合物９７．３の合成。９７．２（０．０５４ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の乾燥１−ブタノール（２ｍＬ）中の溶液に、５７．４（０．１１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０４ｇ，０．８１ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。反応物を１２０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却した。水（１００ｍＬ）をこの反応物に添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９７．３（０．０７０ｇ，４５．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６００．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２８】
化合物Ｉ−１５２の合成。９７．３（０．０７０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ溶液（３３％，２ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で除去して粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−１５２（０．０４０ｇ，７６．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０２  （ｓ，  １
Ｈ），  ７．６９９−７．７２１  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５６８−７．６４３（ｍ，  １Ｈ），  ７．３２４−７．３４６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２５６−７．２９７  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４７９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２５４−３．３４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９１−２．３５３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４６−２．１１５  （ｓ，  １Ｈ），  １．３７９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０６２９】
実施例９８。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−オキソピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１５３の合成
【化１３１】
2019048885.tif 000185
【化１３２】
2019048885.tif 000186
【０６３０】
化合物９８．２の合成。ＮａＨ（１．１４ｇ，２８．７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）のＤＭＳＯ（３５ｍＬ）中の懸濁物に、０℃で２−（４−ニトロフェニル）酢酸エチル（４．０ｇ，１９．１３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を添加し、そして１０分間撹拌した。次いで、（３−ブロモプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１０ｇ，１７．２２ｍｍｏｌ，０．９ｅｑ）をこの反応混合物に、ＤＭＳＯ中の溶液として添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を氷でクエンチし、そして酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、９８．２（３．５ｇ，４９．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３１】
化合物９８．３の合成。９８．２（３．５ｇ，９．５６２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、酢酸エチル中のＨＣｌ（３５ｍＬ）中の溶液を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の９８．３（４．６３ｇ）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６７．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３２】
化合物９８．４の合成。９８．３（４．６３ｇ，１７．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．８８ｇ，２０．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加した。反応物を８０℃で１時間加熱した。この反応の完了後、エタノールをエバポレートした。水をこの反応混合物に添加し、そして酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、純粋な９８．４（１．７ｇ，４４．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３３】
化合物９８．５の合成。ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させた化合物９８．４（０．６ｇ，２．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）に、トリエチルアミン（０．５７ｍＬ，４．０９０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）およびジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７１３ｇ，３．２７２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加した。反応物を７０℃で３時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９８．５（０．３８ｇ，４３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
化合物９８．６の合成。９８．５（０．３８ｇ，１．１８７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０３８ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応物を水素で３時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９８．６（０．３２０ｇ，９２．９１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３５】
化合物９８．７の合成。９８．６（０．５ｇ，１．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、２．５（０．４１８ｇ，１．４４ｍｍｏｌ，０．９ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ，４．８０７ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。反応物を９０℃で６時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、９８．７（０．４９０ｇ，５４．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３６】
化合物９８．８の合成。９８．７（０．４９０ｇ，０．８６５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ＳｅＯ２（０．２４ｇ，２．１６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を９０℃の温度で６時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を濾過し、そして濃縮して、粗製の９８．８（０．４９ｇ，９７％）を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０６３７】
化合物９８．９の合成。９８．８（０．４９ｇ，０．８４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４．９ｍｌ）およびメタノール（２．５ｍＬ，）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１５ｇ，０．９２９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を室温で添加し、そして３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＮａＣＮＢＨ３（０．１５９ｇ，２．５３４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）をゆっくりとこれに添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９８．９（０．１６ｇ，２７．６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／Ｚ  ６８７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
化合物Ｉ−１５３の合成。９８．９（０．１６ｇ，０．２３３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）中の溶液を９０℃で３時間加熱した。この反応の完了後、トリフルオロ酢酸を減圧中で除去した。水を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和重炭酸塩水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−１５３（０．０７０ｇ，６８．９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／Ｚ  ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨＺ）：  ９．０４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９５  （ｓ，
１Ｈ），  ７．５６２−７．７１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  ２Ｈ），
７．１６  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ｓＨ），  ３．４４３−３．５０８
（ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−３．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６３９】
実施例９９。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−オキソピペリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１５４の合成
【化１３３】
2019048885.tif 000187
【０６４０】
化合物Ｉ−１５４を、化合物Ｉ−１５３のキラル分離により得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４４  （ｓ，１Ｈ），  ８．８８７  （ｓ，１Ｈ），  ７．５７−７．６７  （ｍ，４Ｈ），  ７．２６  （ｔ，２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，２Ｈ），  ４．４７
（ｓ，２Ｈ），  ３．４４−３．４８  （ｍ，１Ｈ），  ３．２３  （ｍ，２Ｈ），  ２．０  （ｍ  ２Ｈ），  １．７４  （ｍ，４Ｈ）。
【０６４１】
実施例１００。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−オキソピペリジン−３−イル）フェニル）−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１５５の合成
【化１３４】
2019048885.tif 000188
【０６４２】
化合物Ｉ−１５３を、化合物Ｉ−１５５のキラル分離により得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ
９．０４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８７  （ｓ，１Ｈ），  ７．５８１−７．６７４  （ｍ，４Ｈ），  ７．２６  （ｔ，２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，２Ｈ），  ４．４７
（ｓ，２Ｈ），  ３．４４３−  ３．４８２  （ｍ，１Ｈ），  ３．２１−３．２６（ｍ，２Ｈ），  ２．０２２  （ｍ，１Ｈ），  １．６５−１．８２  （ｍ  ３Ｈ）。
【０６４３】
実施例１０１。４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）安息香酸，Ｉ−１５６の合成
【化１３５】
2019048885.tif 000189
【０６４４】
化合物１０１．１の合成。２．５（０．６０ｇ，１．９１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に、４−アミノ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３７ｇ，１．９１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および炭酸セシウム（０．９３５，２．８７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３  ０．１７５ｇ，０．１９１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．２２ｇ，０．３８３ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を９０℃で３時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１．１（０．３２０ｇ，３５．５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４５】
化合物１０１．２の合成。化合物１０１．１（０．３２ｇ，０．６７９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、二酸化セレン（０．１５０ｇ，１．３５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を１００℃〜１０５℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、得られた溶液をセライトで濾過し、そして１，４−ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製の化合物１０１．２（０．２８９ｇ，８７．７１）を明黄色の半固体として得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
化合物１０１．３の合成。化合物１０１．２（０．２８９ｇ，０．５９７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの混合物（１０ｍＬ，８：２）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１２９９ｇ，０．７７ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）を室
温で添加した。溶液を３０分間撹拌した。３０分後、ＮａＣＮＢＨ３（０．１５ｇ，２．３９ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）を０〜１０℃で添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして４８時間撹拌した。完了後、この反応物を水で希釈し、そして生成物を酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０１．３（０．１５ｇ，４３．７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４７】
化合物Ｉ−１５６の合成。１０１．３（０．１５４ｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の溶液を５５℃で８時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を減圧下５５℃で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１５６（０．０６３ｇ，６２．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８３．３３］Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  １２．７９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ９．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ  ），  ７．９０  （ｓ，  ４Ｈ），  ７．６６−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１（  ｓ，  ２Ｈ）。
【０６４８】
実施例１０２。４−（（４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）フェニル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン  Ｉ−１５７の合成
【化１３６】
2019048885.tif 000190
【０６４９】
Ｉ−１５６（０．０３ｇ，０．０７８４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（０．０２２５４ｇ，０．１１７６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（０．０１２７ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。１５分後、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（０．０１６３ｇ，０．０８６２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ，０．３１３ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を、この反応混合物に０℃で添加した。反応物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｉ−１５７（０．０１０ｇ，２７．５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ
ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨＺ）：  ９．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  ２Ｈ  ），  ７．６３−７．６０  （ｍ，
３Ｈ），  ７．３１−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６６（  ｓ，  ４Ｈ），  ４．５１（  ｓ，  ４Ｈ），  ４．１９（  ｓ，  ２Ｈ）。
【０６５０】
実施例１０３。４−（（４−（アゼチジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１５８の合成
【化１３７】
2019048885.tif 000191
【０６５１】
化合物１０３．１の合成。５７．４（０．２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１−ブタノール（５ｍＬ）中の溶液に、（４−アミノフェニル）（アゼチジン−１−イル）メタノン（０．１ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。この反応混合物を１２０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の１０３．１を得、これを、その後の工程にそのまま使用した。（０．１ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５２】
化合物Ｉ−１５８の合成。１０３．１（０．１ｇ，０．１７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液を６０℃で３時間加熱した。この反応の完了後、トリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。水を添加し、そして生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和重炭酸塩水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｉ−１５８（０．０４５ｇ，６１．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／Ｚ  ４２２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨＺ）：  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  ３Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３２−４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０３−４．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．２２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０６５３】
実施例１０４。化合物（Ｒ）−４−（（５−（３−アミノピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１５９の合成。
【化１３８】
2019048885.tif 000192
【０６５４】
化合物１０４．１の合成。７８．４（０．２ｇ，０．９８５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（０．０３６，０．０９８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、（Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２３６ｇ，１．１８２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（０．４０８ｇ，２．９５５ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。この反応の完了のときに、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０４．１（０．１５０ｇ，４７．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５５】
化合物１０４．２の合成。１０４．１（０．１５ｇ，０．４６５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０１５ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁物を水素ガスで１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１０４．２（０．１２０ｇ，８８．２％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９３．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５６】
化合物１０４．３の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、１０４．２（０．０８１ｇ，０．２７８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３  ０．０２１ｇ，０．０２３２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度、懸濁物を５分間脱気した。この反応物を９０℃で４時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１０４．３（０．０７５ｇ，４７．０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６８７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５７】
化合物Ｉ−１５９の合成。化合物１０４．３（０．０７５ｇ，０．１０９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。こ
の反応の完了後、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１５９（０．０４６ｇ，９６．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３７．５［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨＺ）：  ９．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１
（ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ  ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５９−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２７−７．２３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２（ｄ，  １Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９４−２．９２（  ｍ，  １Ｈ），  ２．７６−２．６７（  ｍ，  １Ｈ），  ２．６１−２．５６（  ｍ，  ２Ｈ），
１．８６−１．８２（  ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．７２（  ｍ，  １Ｈ），  １．５７−１．５４（  ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．２３（  ｍ，  １Ｈ）。
【０６５８】
実施例１０５。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン  Ｉ−１６０の合成
【化１３９】
2019048885.tif 000193
【０６５９】
化合物１０５．１の合成。５７．４（０．２ｇ  ０．４６３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０４４９ｇ，０．４６３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．２４２ｍｌ，１．３８９ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で３０分間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１０５．１（０．１４０ｇ，６１．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６０】
化合物Ｉ−１６０の合成。１０５．１（０．１４ｇ，０．２８４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の溶液を７０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチル（７５ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｉ−１６０（０．０４５ｇ，４６．２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ−３４３．５［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０６６１】
実施例１０６。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１６１の合成
【化１４０】
2019048885.tif 000194
【０６６２】
化合物１０６．１の合成。５８．１（１．５ｇ，０．４．２５ｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサンＨＣｌ（１５ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧で濃縮し、次いでジクロロメタン（２０ｍｌ）を添加し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして別の３つ口フラスコに移した。モレキュラーシーブを添加し、その後、２−オキソ酢酸エチル（０．４０５ｇ，１．９８７ｍｍｏｌ，０．７ｅｑ）を添加し、そして混合物を１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９０２ｇ，４．２５８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を３０分間かけて少しずつ。次いで、この反応混合物を室温で５時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０６．１（０．７２６ｇ，５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６３】
化合物１０６．２の合成。Ｐｄ／Ｃ（８０ｍｇ）のＭｅＯＨ１０ｍｌ）中の懸濁物に、１０６．１（０．７２ｇ，０．ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁物をＨ２（気体）で室温で２時間パージした。この反応の完了後、混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、１０６．２（０．６３ｇ，９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６４】
化合物１０６．３の合成。１０６．２（０．６３ｇ，２．４２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３ｍｌ：１０ｍｌ）中の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．３３３ｇ，３．１５ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）、クロロギ酸ベンジル（０．３５ｍｌ，２．４２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０６．３（０．５ｇ，５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ
／ｚ  ３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６５】
化合物１０６．４の合成。１０６．３（０．５ｇ，１．２６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（８．４１ｍｌ，２５．２ｍｍｏｌ，２０ｅｑ）を０℃で添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物をｓａｔｄ  ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１０６．４（０．１６５ｇ，３４．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
化合物１０６．５の合成。Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ１０ｍｌ）中の懸濁物に、１０６．４（０．１６０ｇ，０．４１８６ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁物をＨ２（気体）で室温で２時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、化合物１０６．５（０．０６５ｇ，６２．５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６７】
化合物１０６．６の合成。５７．４（０．１ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のブタノール（２ｍｌ）中の溶液に、１０６．５（０．０６３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍｌ，０．６９４ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で１．５時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０６．６（０．０７０ｇ，４６．９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６８】
化合物Ｉ−１６１の合成。１０６．６（０．０６０ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、トリエチルシラン（０．０３２ｇ，０．２７９６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）およびＴＦＡ（０．６ｍｌ，１０ｖｏｌ）中の溶液を７０℃で２時間加熱した。完了後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、Ｉ−１６１（０．０２２ｇ，４７．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨＺ）：  ９．０７（ｓ，  １Ｈ），  ８．９（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．７０（ｄ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．６１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２０−７．２８（ｍ，  ４Ｈ），  ４．５６（ｓ，  １Ｈ），  ４．４７（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．６７（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．５３（ｄ，  １Ｈ），  ３．２０−３．２４（ｄ，  １Ｈ），  ３．０６−３．０９（ｄ，  １Ｈ），  ２．３３−２．３８（ｍ，  １Ｈ），  １．９７−２．０２（ｍ，  １Ｈ），  １．０７−１．０８（ｓ，  ６Ｈ）。
【０６６９】
実施例１０７。化合物２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１６２の合成
【化１４１】
2019048885.tif 000195
【０６７０】
化合物１０７．１の合成。７８．４（１．０ｇ，４．９２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｂｕ４ＮＩ（０．１８ｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３７ｇ，７．３８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３６ｇ，９．８５ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱した。完了したときに、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１０７．１（１．２ｇ，７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
化合物１０７．２の合成。１０７．１（１．２ｇ，３．８９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（１２０ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物をＨ２ガスで３時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１０７．２（０．８ｇ，７３％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
化合物１０７．３の合成。７３．４（０．１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、１０７．３（０．０７１ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンガスを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。この反応物を１１０℃で２．５時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１０７．３（０．０８０ｇ，５１．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６７３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７３】
化合物Ｉ−１６２の合成。化合物１０７．３．（０．０８ｇ，０．１１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗
製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、Ｉ−１６２（０．０２０ｇ，３９．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨＺ）：  ９．５４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ  ），  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ），７．５３−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４８（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２８（ｔ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５（ｂｒ，  ４Ｈ），  ２．９８（ｂｒ，  ４Ｈ）。
【０６７４】
実施例１０８。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１６３の合成
【化１４２】
2019048885.tif 000196
【０６７５】
化合物Ｉ−１６２（０．１５０ｇ，０．３５５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＨＦ  ５ｍｌ）に溶解させ、その後、酢酸（０．５ｍＬ）およびパラホルムアルデヒド（０．０２０ｇ，０．５３３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物にＮａＣＮＢＨ３（０．２２６ｇ，１．０６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を少しずつ添加し、そして反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−１６３（０．０２２ｇ，１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨＺ）：  ９．５９（ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ  ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），７．５３−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．２８（ｔ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１−３．８４（ｄ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．５２  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．１７  （ｄ，  ２Ｈ），
２．９４−３．０  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．８５（ｓ，  ３Ｈ）。
【０６７６】
実施例１０９。６−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド，Ｉ−１６４の合成
【化１４３】
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【化１４４】
2019048885.tif 000198
【０６７７】
化合物１０９．１の合成。７９．１（０．３００ｇ，２．１７３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（１．２３５ｇ，３．２５９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加し、そして室温で１５分間撹拌した。この混合物に、２−メトキシエタン−１−アミン（０．１９５ｇ，２．６０８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（１．１１５ｇ，６．５１９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を添加し、そして反応物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１０９．１（０．１０ｇ，２３．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
化合物１０９．２の合成。７３．４（０．１ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）および１０９．１（０．０４５ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．０８ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴンガス下で５〜１０分間脱気し、そしてＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１８ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２０ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を添加した。反応混合物を９０℃で４時間加熱し、完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１０９．２（０．１１２ｇ，８１．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７９】
化合物１０９．３の合成。１０９．２（０．１１２ｇ，１．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、酢酸中のＨＢｒ（２ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を水で希釈し、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１０９．３（０．０１２ｇ，１３．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８０】
化合物Ｉ−１６４の合成。１０９．３（０．０１２ｇ，０．０２５６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０１０５９ｍｇ，０．０７６８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、そして残渣を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、ジエチルエーテル（０．５ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）中での摩砕により精製して、Ｉ−１６４（０．００６ｇ，５５．０９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．９６（ｓ，  １Ｈ），  ８．９６（ｓ，  １Ｈ），  ８．８１−８．８０  （ｄ，  １Ｈ  ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９−８．４７
（ｍ，  １Ｈ），  ８．１７−８．１５  （ｍ，  １Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，
１Ｈ），  ７．３４−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ４
．４６（ｓ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｓ，  ２Ｈ）。
【０６８１】
実施例１１０。化合物Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド，Ｉ−１６５の合成
【化１４５】
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【０６８２】
化合物１１０．１の合成。７９．１（１．０ｇ，７．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（２．０８ｇ，１０．８６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．４６ｇ，１０．８６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１５分間撹拌した。１５分後、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．７９４ｇ，１０．８６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２．７２ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ）をこの反応混合物に０℃で添加した。反応物を周囲温度で４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２３．１（１．０ｇ，７１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８３】
化合物１１０．２の合成。７３．４（０．１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、１２３．１（０．０４９ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。次いで、反応物を１１０℃で４時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１０．２（０．１２０ｇ，８７．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８８．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８４】
化合物Ｉ−１６５の合成。化合物１１０．２（０．０８ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を、酢酸中のＨＢｒ（２ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで
抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを精製して、Ｉ−１６５（０．０５０ｇ，８３．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３８．４６［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨＺ）：  ９．９３（ｓ，  １Ｈ），  ８．９６（ｓ，  １Ｈ），  ８．７７（ｓ，  １Ｈ），  ８．６６（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１−８．１３（ｄ，  １Ｈ），  ７．８１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６０（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２９（ｍ，  ３Ｈ），  ４．４６（ｓ，  ２Ｈ），  １．３６（ｓ，  ９Ｈ）。
【０６８５】
実施例１１１。２−（５−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）酢酸メチル，Ｉ−１６６の合成
【化１４６】
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【化１４７】
2019048885.tif 000201
【０６８６】
化合物１１１．２の合成。マロン酸エステル（３．９３ｇ  ２．２５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてＮａＨ（油中６０％）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１１１．１（３．０，１８．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加し、そして反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、そして酢酸エチル（５０ｍＬ×２）を使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製の化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１１．２（２．８ｇ，５０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８７】
化合物１１１．３の合成。１１１．２（０．８ｇ，２．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＮＨ４Ｃｌ（０．８４ｇ，１３．４ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）の水（８ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、Ｆｅ粉末（０．７５ｇ，１３．４ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物をセライト床で濾過し、水（５０ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１１１．３（０．７ｇ，９７．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８８】
化合物１１１．４の合成。化合物１１１．３（０．５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中
の溶液を０℃で冷却した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で滴下により添加し、そして反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去して、１１１．４（０．２５ｇ，７９．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８９】
化合物１１１．５の合成。５７．４（０．２５０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のジオキサン（８．０ｍＬ）中の溶液に、１２４．４（０．０９６ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（０．１６０ｇ，１．１６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を室温で添加した。反応物を５〜１０分間脱気し、その後、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０６７ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５３ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加し、反応物を５〜１０分間脱気し、次いで９０〜１００℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルを使用して抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１１．５（０．１７０ｇ，５２．２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５６２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
化合物Ｉ−１６６の合成。１１１．５（０．１７０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＦＡ（１６ｍｌ）中の溶液を７０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で除去して粗製の化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１６６（０．０５２ｇ，４１．７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９−７．６３
（ｍ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  ２Ｈ），  ９．５２  （ｓ，１Ｈ）。
【０６９１】
実施例１１２。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１６７の合成
【化１４８】
2019048885.tif 000202
【０６９２】
化合物１１２．２の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、１８０．１（０．０３１ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８０ｇ，０．５８０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。この反応物を１００℃で２時間加熱した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで
抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを精製して、１１２．２（０．０８０ｇ，６６．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５１９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９３】
化合物Ｉ−１６７の合成。化合物１１２．２（０．０８０ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１６７（０．０５０ｇ，８８．０３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ
ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨＺ）：  ９．６０（ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ  ），  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ），７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２６（ｔ，  ２Ｈ），  ７．１９（ｄ，  １Ｈ），  ４．４２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０６９４】
実施例１１３。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン  Ｉ−１６８の合成
【化１４９】
2019048885.tif 000203
【０６９５】
化合物１１３．２の合成。１１３．１（１．０ｇ  ５．４３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５．０ｍＬ）中の溶液に、アゼチジン−３−オール（４７６ｍｇ，６．５２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を０℃で添加した。トリエチルアミン（１．６４ｇ，１６．４３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を同じ温度で滴下により添加した。この反応混合物を室温まで温め、そして１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ×２）を使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１１３．２（０．４ｇ，３３．４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９６】
化合物１１３．３の合成。Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の懸濁物に、１１３．２（４００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）を窒素雰囲気下で添加した。上記反応混合物をＨ２（気体）で室温で２時間パージした。この反応の完了後、混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、１１３．３（３００ｍｇ，８６．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９７】
化合物１１３．４の合成。５７．４（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のｎ−ブタノール（５．０ｍＬ）中の溶液に、１２９．３（９０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１４９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）を室温で添加した。反応混合物を８５℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１１３．４（１７５ｍｇ，６４．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
化合物Ｉ−１６８の合成。１１３．４（１７５ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＦＡ（２ｍｌ）中の溶液に、トリエチルシラン（１１３ｍｇ，０．８９７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加し、そして５５℃で４時間加熱した。この反応の完了後、混合物を減圧下４５℃で濃縮した。得られた残渣を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で除去して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−１６８（６５ｍｇ，５１．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣＭＳ純度：９７．７５％，ＨＰＬＣ純度：９６．３０％，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６−７．８４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３１−７．２７  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．５１−４．４８  （ｄ，  ４Ｈ），  ４．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７８−３．７６  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０６９９】
実施例１１４。２−（５−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド，Ｉ−１６９の合成
【化１５０】
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【化１５１】
2019048885.tif 000205
【０７００】
化合物１１４．２の合成。マロン酸エステル（５．２ｇ，３０．０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液を０℃で冷却し、そしてＮａＨ（油中６０％）（２．３ｇ，５７．０ｍｍｏｌ，２．３ｅｑ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１１４．１（４．０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加し、そして反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）を使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１４．２  ５．５ｇ，６０．３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０１】
化合物１１４．３の合成。化合物１１４．２（５．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＮＨ４Ｃｌ（５．７９ｇ，９２．０ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）の水（５５ｍＬ）中の溶液を添加し、その後、Ｆｅ粉末（５．１８ｇ，９２．０ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物をセライト床で濾過し、水（５０ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１１４．３（４．０ｇ，８０．８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
化合物１１４．４の合成。１１４．３（２．７ｇ，７．１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を中の溶液０℃で冷却した。トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で滴下により添加し、そして反応混合物を室温まで温め、そして２時間撹拌した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去して、１１４．４（１．２ｇ，５９．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０３】
化合物１１４．５の合成。１１４．４（１．２ｇ，７．１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ  ＴＨＦ中のＥｔ３Ｎ（１０．７ｍＬ，２１．５５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ，１４．３７ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃で冷却し、そしてＭｅ３Ａｌ（１０．７ｍＬ，２１．５５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０℃で滴下により添加した。反応混合物を６５℃まで加熱し、
そして２時間撹拌した。この反応の完了後、反応を冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中２０％のＭｅＯＨでクエンチした。反応物をセライトで濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中２０％のＭｅＯＨで洗浄した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１４．５（０．４３０ｇ，３３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０４】
化合物１１４．６の合成。５７．４（０．５７９ｇ，１．３４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のジオキサン（１２．０ｍＬ）中の溶液に、１１４．５（０．１４５ｇ，０．８０ｍｍｏｌ，０．６ｅｑ．）およびＫ２ＣＯ３（０．２７８ｇ，２．０１ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を室温で添加した。反応物を５〜１０分間脱気し、そしてＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１５５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１２２ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加した。反応物を５〜１０分間脱気し、そして９０〜１００℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１１４．６（０．４００ｇ，５１．８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０５】
化合物Ｉ−１６９の合成。化合物１１４．６（０．４００ｇ）の、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１２ｍｌ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１６９（０．０６４ｇ，２１．６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２５．４（Ｍ＋Ｈ）＋  ；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２４（ｔ，  ２Ｈ），  ４．５０  （ｓ，２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０９−３．０６  （ｑ，  ２Ｈ），  １．０４−１．００  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０７０６】
実施例１１５。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５，６−ジメトキシピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１７０の合成
【化１５２】
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【０７０７】
化合物１１５．２の合成。７３．４（０．１０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、１３１．１（０．０３９ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。次いで、この反応物を１１０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃ
で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１１５．２（０．０７０ｇ，５４．９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５４９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０８】
化合物Ｉ−１７０の合成。化合物１１５．２（０．０７０ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−１７０（０．０２３ｇ，４５．２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９９．３７［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．４８（ｓ，  １Ｈ），  ８．８２
（ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ  ），  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），７．３７  （ｄ，１Ｈ），  ７．２４（ｔ，  ２Ｈ），  ６．７４（ｄ，  １Ｈ），  ４．４１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０７０９】
実施例１１６。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１７１の合成
【化１５３】
2019048885.tif 000207
【化１５４】
2019048885.tif 000208
【０７１０】
化合物１１６．１の合成。７８．４（１．０ｇｇ，４．９３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、モルホリン（０．５１４ｇ，５．９１１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１２０℃で２時間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１１６．１（０．３９０ｇ，３７．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１１】
化合物１１６．２の合成。１１６．１（０．３９ｇ，１．８６４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０３９ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁物を水素ガスで１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、
そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１１６．２（０．２１０ｇ，６２．８７％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１２】
化合物１１６．３の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、１１６．２（０．０４５ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８０ｇ，０．５８０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１２ｇ，０．０２３２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１１０℃で２時間加熱した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１１６．３（０．０８０ｇ，６０．０９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１３】
化合物Ｉ−１７１の合成。化合物１１６．３（０．０８０ｇ，０．１３９ｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をＨｂｒ／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１７１（０．０３５ｇ，５９．３％）にした。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．５３（ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ  ），  ８．０７  （ｄ，  １Ｈ），７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４１（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３（ｔ，  ４Ｈ），  ３．０９  （ｔ，４Ｈ）。
【０７１４】
実施例１１７。５−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン，Ｉ−１７２の合成
【化１５５】
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【０７１５】
化合物１１７．２の合成。１１７．１（１０ｇ，６．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、炭酸アンモニウム（４０．９７ｇ，４５．５８ｍｍｏｌ，７．５８ｅｑ）の、ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中の懸濁物に、ＮａＣＮ（３．９６ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）を室温で添加した。この反応塊を４５℃で５時間超音波処理した。この反応混合物をｄｉｌ．ＨＣｌ（１．２Ｌ）で酸性にした。得られた固体を濾過し、そして２４時間風乾させて、１１７．２（１２ｇ，８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ電離なし［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１６】
化合物１１７．３の合成。１１７．２（２．０ｇ，８．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２．２５ｇ，４２．５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を添加し、その後、Ｆｅ粉末（２．４ｇ，４２．５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を１時間で添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１１７．３（１．５ｇ，８５．９％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１７】
化合物１１７．４の合成。５７．４（０．２ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１−ブタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１３６．３（０．１５９ｇ，０．７６４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。次いで、この反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の１１７．４（０．２５ｇ）を得、これをそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
化合物Ｉ−１７２の合成。化合物１１７．４（０．２５ｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して
、純粋なＩ−１７２（０．１４ｇ，７４．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  １０．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８（ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２７（ｔ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），
１．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０７１９】
実施例１１８。化合物（Ｓ）−５−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン，Ｉ−１７３の合成
【化１５６】
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【０７２０】
化合物１１８．１の合成。１１７．３のラセミ混合物（０．３００ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣを使用して分離して、純粋な１１８．１（７５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣＭＳ純度：１００％，キラルＨＰＬＣ：１００％。
【０７２１】
化合物１１８．２の合成。５７．４（０．１２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１−ブタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１１８．１（０．０７５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。反応物を１００℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の１１８．２（０．０９ｇ）を得、これをそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２２】
化合物Ｉ−１７３の合成。化合物１１８．２（０．０９ｇ，）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−１７３（０．０６ｇ，８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  １０．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３
（ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７（ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  ２
Ｈ），  ７．２７（ｔ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０７２３】
実施例１１９。化合物（Ｒ）−５−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−５−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン，Ｉ−１７４の合成
【化１５７】
2019048885.tif 000211
【化１５８】
2019048885.tif 000212
【０７２４】
化合物１１９．１の合成。１１７．３のラセミ混合物（０．３００ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣを使用して分離して、純粋な１１９．１（７５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ
２０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋，ＬＣＭＳ純度：１００％，キラルＨＰＬＣ：１００％。
【０７２５】
化合物１１９．２の合成。５７．４（０．１２ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１−ブタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１１９．１（０．０７５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。反応物を１００℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の１１９．２（０．０９ｇ）を得、これをそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
化合物Ｉ−１７４の合成。化合物１１９．２（０．０９ｇ，）をＨＢｒ／ＨＯａＡｃ（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−１７４（０．０６ｇ，８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  １０．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７（ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２７（ｔ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０７２７】
実施例１２０。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（３−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ
［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１７５の合成
【化１５９】
2019048885.tif 000213
【化１６０】
2019048885.tif 000214
【０７２８】
化合物１２０．１の合成。５７．１（０．３２５ｇ  １．５０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてＮａＨを油中６０％として（０．１６１ｇ，３．９ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）、少しずつ添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。ヨウ化エチル（０．２７ｇ，１．７３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を滴下により添加し、そして反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）を使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２０．１（０．１８５ｇ，５０．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ
２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２９】
化合物１２０．２の合成。１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、化合物１２０．１（０．１８５ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を室温で添加した。水素ガスを反応混合物に２〜３時間吹き込んだ。この反応の完了後、この混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、化合物１２０．２（０．１００ｇ，６１．９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３０】
化合物１２０．３の合成。化合物５７．４（０．１７５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、１４２．２（０．０８３ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で３０分間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）を使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２０．３（０．１２０ｇ，４９．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５９９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３１】
化合物Ｉ−１７５の合成。１２０．３（０．１２０ｇ，０．２００ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液を７０℃で８時間加熱した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で除去して粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１７５（０．０４８ｇ，６９．８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９
．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７１  （ｍ，
３Ｈ），  ７．６４−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４３  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２５  （ｔ，  ２Ｈ），  ５．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２０−３．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７４  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０７３２】
実施例１２１。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（３−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン  Ｉ−１７６の合成
【化１６１】
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化合物Ｉ−１７６を、化合物Ｉ−１７５のキラル分離により得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ
７．８１−７．７９  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，
１Ｈ），  ３．３８−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５６−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０５−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２−０．８６  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０７３３】
実施例１２２。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（３−エチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１７７の合成
【化１６２】
2019048885.tif 000216
【０７３４】
化合物Ｉ−１７７を、化合物Ｉ−１７５のキラル分離により得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４９．４［ｐＭ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ
７．８１−７．７８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４９−７．４７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），４．５１
（ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  １Ｈ），  ３．３８−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），
２．０５−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２−０．８６  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０７３５】
実施例１２３。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル
）−２−メチルプロパン酸エチル，Ｉ−１７８の合成
【化１６３】
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【０７３６】
化合物８８．３（０．２２０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＦＡ（２．０ｍｌ）中の溶液を７０℃で３時間加熱した。この反応の完了後、この混合物を冷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で除去して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１７８を得た：（０．０６８ｇ，４３．８９％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５３．１１［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ７．７７−７．７５  （ｄ，２Ｈ），  ７．５６−７．５２  （ｍ，１Ｈ），  ７．３５−７．３２
（ｍ，２Ｈ），  ７．１６−７．１２  （ｍ，２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，２Ｈ），  ４．１４−４．０８  （ｑ，２Ｈ），  １．５５  （ｓ，６Ｈ），  １．２０−１．１６
（ｔ，３Ｈ）。
【０７３７】
実施例１２４。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１７９の合成
【化１６４】
2019048885.tif 000218
【０７３８】
化合物１２４．１の合成。２．５（０．３００ｇ，９．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、アニリン（０．０９３ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ，１．９２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を９０℃で３〜４時間撹拌した。反応の完了後、混合物を室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）をこの混合物に添加し、そしてＥｔＯＡｃ（２０×２）で抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２４．１（０．３００ｇ，８４．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３９】
化合物１２４．２の合成。１２４．１（０．３００ｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｓｅ２Ｏ（０．１８０ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の化合物１２４．２（３００ｍｇ，９６．４％）を得、これを次の工程でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４０】
化合物１２４．３の合成。１２４．２（０．３００ｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１７７ｇ，１．０６ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）を室温で添加し、そして３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃で冷却し、そしてＮａＣＮＢＨ３（０．２０５ｇ，３．２ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）を少しずつ添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、水を添加し、そして生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下４５℃で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２４．３（０．１９０ｇ，４９．７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／Ｚ（４８８．４）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４１】
化合物Ｉ−１７９の合成。１２４．３（０．１９０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＴＦＡ（５ｍｌ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を冷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で除去して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−１７９（０．０９ｍｇ，６８．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３８．１６［Ｍ＋Ｈ］＋１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０８  （ｓ，１Ｈ），  ８．９０  （ｓ，１Ｈ），  ７．７７−７．７５  （ｄ，２Ｈ），  ７．６４−７．５６  （ｍ，１Ｈ），  ７．３８−７．３４  （ｔ，２Ｈ），  ７．３０−７．２４  （ｍ，２Ｈ），  ７．１３−７．０９  （ｔ，１Ｈ），  ４．４８  （ｓ，２Ｈ）。
【０７４２】
実施例１２５。４−（（４−クロロフェニル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１８０の合成
【化１６５】
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【０７４３】
化合物１２５．１の合成。２．５（０．３００ｇ，９．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、４−クロロアニリン（０．１４６ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ，１．９２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を９０℃で３〜４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）を添加し、そして混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２５．１（０．１４８ｇ，３８．２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４４】
化合物１２５．２の合成。１２５．１（０．１４８ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン（３．０ｍＬ）中の溶液に、ＳｅＯ２（０．０７６ｇ，０．６９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の化合物１２５．２（０．１４８ｇ，９６．６５％）を得、これを次の工程でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４５】
化合物１２５．３の合成。１２５．２（０．１４８ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０６５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃で冷却し、そしてＮａＣＮＢＨ３（０．０６６ｇ，１．０６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）をゆっくりと添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応の完了後、水を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２５．３を得た。（０．０７ｇ，３７．７９％），ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／Ｚ（５２２．１３）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４６】
化合物Ｉ−１８０の合成。１２５．３（０．０７ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液を９０℃で５時間加熱した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出した。溶媒
を減圧下で除去して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−１８０（０．０２５ｇ，５０．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３７２．７［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０６  （ｓ，１Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  Ｈ），  ７．８０−７．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．５６  （ｍ，１Ｈ），  ７．４２−７．４０  （ｄ，２Ｈ），  ７．２７２  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ  ２Ｈ）。
【０７４７】
実施例１２６。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−イソプロポキシフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１８１の合成
【化１６６】
2019048885.tif 000220
【０７４８】
化合物１２６．１の合成。２．５（０．３０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の乾燥ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、４−イソプロポキシアニリン（０．１４５ｇ，０．９６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）をこの混合物に添加し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２６．１（０．３００ｇ，７３．１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４９】
化合物１２６．２の合成。１２６．１（０．３０ｇ，０．７０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＳｅＯ２（０．２３３ｇ，２．１０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を１００℃の温度で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の化合物１２６．２（０．３０ｇ，９６．８％）を得、これを次の工程でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５０】
化合物１２６．３の合成。１２６．２（０．３０ｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１４７ｇ，０．８８ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）を室温で添加し、そして３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃で冷却し、そしてＮａＣＮＢＨ
３（０．１３６ｇ，２．０３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）をこれにゆっくりと添加し、そしてこの混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応の完了後、水を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下４５℃で濃縮し粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２６．３（０．１０８ｇ，２９．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／Ｚ（５４７．５）［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
化合物Ｉ−１８１の合成。１２６．２（０．１０８ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＴＦＡ酸（５ｍＬ）中の溶液を８５℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×２）で抽出した。溶媒を減圧下で除去して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−１８１（０．０４ｇ，５１．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．９５  （ｓ，１Ｈ），  ８．８４  （ｓ，１Ｈ），  ７．６１−７．５６  （ｍ，３Ｈ），
７．２７−７．２３  （ｍ，２Ｈ），  ６．９０−６．８８  （ｄ，２Ｈ），  ４．５８−４．５５  （ｑ，１Ｈ），  ４．４５  （ｓ，２Ｈ），  １．２４−１．２３  （ｄ，６Ｈ）。
【０７５２】
実施例１２７。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１８２の合成
【化１６７】
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【化１６８】
2019048885.tif 000222
【０７５３】
化合物１２７．１の合成。７８．４（０．１５ｇ，０．７３８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．０２７ｇ，０．０７３８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、４，４−ジフルオロピペリジン（０．１２ｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（０．３０５ｇ，０．００２２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をマイクロ波内１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２７．１（０．０７０ｇ，３８．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５４】
化合物１２７．２の合成。１２７．１（０．０７０ｇ，０．２８７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．００７０ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁物をＨ２ガスで１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１２７．２（０．０４５ｇ，７３．３２％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
化合物１２７．３の合成。７３．４（０．０９ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、１２７．２（０．０４５ｇ，０．２１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８７ｇ，０．６３３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１９ｇ，０．０２１１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２４ｇ，０．０４２２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。反応物を１１０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２７．３（０．０７０ｇ，５５．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５６】
化合物Ｉ−１８２の合成。化合物１２７．３（０．０７ｇ，０．１１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１８２（０．０３８ｇ，７２．１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．５４  （ｓ，１Ｈ），  ８．８２
（ｓ，１Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ  ），  ８．１０  （ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５３  （ｍ，２Ｈ），  ７．２８−７．２４（ｔ，２Ｈ），  ７．１３−７．１１（ｄ，１Ｈ），  ４．４１  （ｓ，２Ｈ），  ２．０５−１．９９（ｍ，４Ｈ），  １．２３−１．１６（ｍ，４Ｈ）。
【０７５７】
実施例１２８。化合物２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１８３の合成
【化１６９】
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【０７５８】
化合物１２８．１の合成。１．５（０．７７０ｇ，３．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中の溶液に、室温で４−メトキシアニリン（０．４７３ｇ，３．８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．７１ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。この反応の完了後、水をこの混合物に添加し、濾過し、水で洗浄した、固体生成物をヘキサンと共に摩砕して、１２８．１（１．０ｇ，９３．２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５９】
化合物１２８．２の合成。１２８．１（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のキシレン（３０ｍＬ）中の溶液に、２，６−ジメチルピペリジン（０．７３６ｇ，６．５ｍｍｏｌ，２ｅｑ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０９２ｇ，０．４８ｍｍｏｌ，０．１５ｅｑ）を添加した。反応物を１４０℃で３６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２８．２（０．４４０ｇ，３５．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６０】
化合物１２８．３の合成。１２８．２（０．４４０ｇ，１．１４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン（３．０ｍｌ）中の溶液に、ＳｅＯ２（０．２５４ｇ，２．２９ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加した。反応物を１００℃で９時間加熱した。反応の完了後、この混合物をセライト床で濾過した。溶媒を減圧下で除去して、１２８．３（０．０８０ｇ，１７．５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９８．４．［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６１】
化合物１２８．４の合成。１２８．３（０．０８ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍｌ）中の溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．０２７ｇ，０．１６０ｍｍｏｌ，０．８ｅｑ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０６４ｇ，０．３０１ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を室温で少しずつ添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去して、１２８．４（０．０６０ｇ，５７．７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５１７．４．［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６２】
化合物Ｉ−１８３の合成。１２８．４（０．０６ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３．０ｍｌ）中の溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応の完了後、混合物をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去して、純粋なＩ−１８３（０．０１８ｇ，４２．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６７．４，［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９１  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．８８  （ｓ，
２Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９１−１．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５０−１．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７−１．２１  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０７６３】
実施例１２９。化合物２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１８４の合成
【化１７０】
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【化１７１】
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【０７６４】
化合物１２９．１の合成。２．５（０．２５０ｇ  ０．８０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．１４１ｇ，０．８０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で８時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２９．１（０．２１ｇ，５８．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６５】
化合物１２９．２の合成。１２９．１（０．２１２ｇ，０．４６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン（４．０ｍＬ）中の溶液に、室温でＳｅＯ２（０．１０ｇ，０．９４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を９０℃で３〜４時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物をセライト床で濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。１２９．２（０．１８０ｇ，８２．３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６６】
化合物１２９．３の合成。１２９．２（０．１８０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．０６４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を室温で滴下により添加した。ＮａＣＮＢＨ３（０．０７２ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を少しずつ添加した。反応物を１６時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１２９．３（０．１２６ｇ，５７．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６７】
化合物Ｉ−１８４の合成。１２９．３（０．１２６ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＦＡ（２．０ｍｌ）中の溶液を７０℃で３時間加熱した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１８４（０．０３８ｇ，４２．９３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，１Ｈ），  ７．８９−７．８７  （ｍ，２Ｈ），  ７．６３−７．５８  （ｍ，１Ｈ），  ７．３８−７．３６  （ｄ，２Ｈ），  ７．２９−７．２５
（ｍ，２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０７６８】
実施例１３０。化合物２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１８５の合成
【化１７２】
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【０７６９】
化合物１３０．２の合成。１３０．１（２．０ｇ，１４．１  ８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、２−メトキシエタン−１−オール（７．０ｇ，９２．１３ｍｍｏｌ，６．５ｅｑ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４３，１２．８ｍｍｏｌ，０．９５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１３０．２（１．５ｇ，５３．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７０】
化合物１３０．３の合成。Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ，）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の懸濁物に、化合物１３０．２（１．５ｇ，７．６１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物をＨ２（気体）で室温で２時間パージした。この反応の完了後、混合物をセライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、化合物１３０．３（１．２ｇ，９４．３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７１】
化合物１３０．４の合成。２．５（０．３００ｇ，０．９６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、４−（２−メトキシエトキシ）アニリン（０．１４４ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，０．９ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ，２．８８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３０．４（０．３６０ｇ，８４．６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７２】
化合物１３０．５の合成。化合物１３０．４（０．３６０ｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＳｅＯ２（０．１８０ｇ，１．６２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液を９０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、得られた溶液をセライトで濾過し、そして１，４−ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、化合物１３０．５（０．３６０ｇ，９６．９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７３】
化合物１３０．６の合成。化合物１３０．５（０．３６０ｇ，０．７８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．１４４ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を室温で添加し、そして３０分間撹拌した。３０分後、ＮａＣＮＢＨ３（０．１４８ｇ，２．３６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０〜１０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。完了後、この反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、そしてブラインで洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１３０．６（０．１６０ｇ，３６．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７４】
化合物Ｉ−１８５の合成。１３０．６（０．１６０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＦＡ（２ｍＬ）を中の溶液９０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮した。粗製の化合物をジエチルエーテルおよびペンタンと共に摩砕して、純粋なＩ−１８５（０．０６０ｇ，５１．１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ
８．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６３−７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２７−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９４−６．９２  （ｄ，
２Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０７７５】
実施例１３１。化合物２−（６−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）酢酸，Ｉ−１８６の合成
【化１７３】
2019048885.tif 000227
【０７７６】
化合物１３１．１の合成。７３．４（０．１７ｇ，０．３９５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、２−（６−アミノピリジン−３−イル）酢酸メチル（０．０６５５ｇ，０．３９４５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．１３６，０．９８６２ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３６ｇ，０．０３９４５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０４５６ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。この反応物を１１０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３１．１（０．１２０ｇ，５２．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７７】
化合物１３１．２の合成。１３１．２（０．１２ｇ，０．２１４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＦＡ（３ｍＬ）中の溶液を６０℃で３時間加熱した。反応の完了後、トリフルオロ酢酸をエバポレートした。水を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和重炭酸塩水溶液で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをｃｏｍｂｉｆｌａｓｈにより精製して、１３１．２（０．１２０ｇ，５２．２６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７８】
化合物Ｉ−１８６の合成。化合物１３１．２（０．０７０ｇ，０．１７０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＨＦ（２ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に溶解させた。水酸化リチウム（０．０２０ｇ，０．５１１ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）をこの混合物に添加し、そしてこれを室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｄｉｌ．ＨＣｌ溶液で酸性にした。生成物を乾式濾過し、そしてｎ−ペンタンを使用する摩砕によりさらに精製して、純粋なＩ−１８６（０．０３５ｇ，５１．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨＺ）：  ９．７４  （ｓ，１Ｈ），  ８．８９  （ｓ，１Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  Ｈ  ），  ８．２２  （ｄ，１Ｈ），  ７．７０−７．６７  （ｄｄ，１Ｈ），  ７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），  ７．２８−７．２４（ｔ，２Ｈ），  ７．１７−７．１５  （ｄ，１Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，２Ｈ）。
【０７７９】
実施例１３２。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ−［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−１８７の合成
【化１７４】
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【０７８０】
化合物１３２．１の合成。７８．４（０．５ｇ，２．４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、２−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（０．２７５ｇ，２．４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ，７．３８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３  ０．２２５ｇ，０．２４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．２８４ｇ，０．４９ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。この反応物を１００℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１３２．１（０．３ｇ，５１．９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８１】
化合物１３２．２の合成。１３２．１（０．３ｇ，１．２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁物を水素で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１３２．１（０．１５０ｇ，５７．３４％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０４．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８２】
化合物Ｉ−１８７の合成。１３２．３（０．２ｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、１３２．２（０．１３６ｇ，０．６７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．１１６ｇ，１．２３ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン下で１０分間脱気し、次いで４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０９１ｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。次いで、反応物を１００℃で２０分間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、純粋なＩ−１８７（０．０１１ｇ，３．９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（  ＭｅＯＤ，  ４００  ＭＨＺ）：  ８．５６  （ｓ，  ￥２Ｈ），  ８．３１  （ｓ，１Ｈ），  ７．６５  （ｓ，１Ｈ），  ７．５３  （ｍ，１Ｈ），  ７．１５−７．１１  （ｍ，２Ｈ），  ７．０
３  （ｓ，２Ｈ），  ４．４６  （ｓ，２Ｈ），  ４．３２  （ｓ，４Ｈ），  ４．０９
（ｓ，４Ｈ），  ２．８９  （ｓ，３Ｈ）。
【０７８３】
実施例１３３。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン酸メチル，Ｉ−１８８の合成
【化１７５】
2019048885.tif 000229
【０７８４】
化合物１３３．１の合成。２．５（０．５０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）中の溶液に、２−（４−アミノフェニル）プロパン酸メチル（０．２８５ｇ，１．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．８２ｍＬ，４．８０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、そして酢酸エチル（２０ｍｌ×２）を使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３３．１（０．５０ｇ，６８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８５】
化合物１３３．２の合成。化合物１３３．１（０．５０ｇ，１．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン（６．０ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＳｅＯ２（０．３０４ｇ，２．７４ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、１３３．２（０．５００ｇ，９７．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８６】
化合物１３３．３の合成。１３３．２（０．５００ｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．１９５ｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を室温で滴下により添加した。ＮａＣＮＢＨ３（０．１９９ｇ，３．１ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を少しずつ添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し；残渣を水で希釈し、そしてＥｔＯＡＣに抽出した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３３．３（０．２５０ｇ，４０．８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７８７】
化合物Ｉ−１８８の合成。化合物１３３．３（０．２５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＦＡ（３．０ｍｌ）中の溶液を７０℃で２．５時間加熱した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した
。溶媒を減圧下で除去して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１８８を得た。（０．１８０ｇ，９７．４８％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０７  （ｓ，１Ｈ），  ８．９１  （ｓ，１Ｈ），  ７．７２−７．６９  （ｄ，２Ｈ），  ７．６２−７．５８  （ｍ，１Ｈ），  ７．２９−７．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４８  （ｓ，２Ｈ），  ３．８０−３．７５  （ｑ，１Ｈ），  ３．５７  （ｓ，３Ｈ），  １．３８−１．３６  （ｄ，３Ｈ）。
【０７８８】
実施例１３４。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン酸，Ｉ−１８９の合成
【化１７６】
2019048885.tif 000230
【０７８９】
Ｉ−１８８（０．０８０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣｏｎｃ．ＨＣｌ（３．０ｍＬ）中の溶液を８０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去して粗製のＩ−１８９（０．０４４ｇ，５６．８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ
９．０６  （ｓ，１Ｈ），  ８．８９  （ｓ，１Ｈ），  ７．７１−７．６９  （ｄ，２Ｈ），  ７．６３−７．５６  （ｍ，１Ｈ），  ７．３３−７．２５  （ｍ，４Ｈ），
４．４７  （ｓ，２Ｈ），  ３．６７−３．６２  （ｑ，１Ｈ），  １．３５−１．３４  （ｄ，３Ｈ）。
【０７９０】
実施例１３５。（Ｒ）−２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン酸，Ｉ−１９０の合成
【化１７７】
2019048885.tif 000231
【０７９１】
化合物Ｉ−１９０を、化合物Ｉ−１８９のキラル分離により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １２．２１  （ｓ，１Ｈ），  ９．０６  （ｓ，１Ｈ），  ８．９０  （ｓ，１Ｈ），  ７．７０−７．６８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５８  （ｍ，１Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｍ，４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，２Ｈ），  ３．６４−３．６２  （ｍ，１Ｈ），  １．３３−１．３２  （ｄ，３Ｈ）。
【０７９２】
実施例１３６。（Ｓ）−２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパン酸  Ｉ−２１４の合成
【化１７８】
2019048885.tif 000232
【０７９３】
化合物Ｉ−１９１を、化合物Ｉ−１８９のキラル分離により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋，％，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４  （ｓ，１Ｈ），  ８．８９  （ｓ，１Ｈ），  ７．６７−７．５７  （ｍ，３Ｈ），  ７．２９−７．２４  （ｍ，４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，２Ｈ），  ３．５７−３．５６  （ｑ，１Ｈ），  １．３２−１．３０  （ｄ，３Ｈ）。
【０７９４】
実施例１３７。化合物５−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）チアゾリジン−２，４−ジオン，Ｉ−１９２の合成
【化１７９】
2019048885.tif 000233
【化１８０】
2019048885.tif 000234
【０７９５】
化合物１３７．２の合成。化合物１３７．１（３．０ｇ，１４．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＣｌ４（３０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（３．０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）およびＡＩＢＮ（０．０８２ｇ，１．４３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加し、反応物を１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物１３７．２（２．８ｇ，６６．４７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７５．０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９６】
化合物１３７．３の合成。化合物１３７．２（２．８ｇ，１０．２１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、チオ尿素（０．８５４ｇ，１１．２３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を７０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質に、濃ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。反応物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な化合物１３７．３（２．０ｇ，８２．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９７】
化合物１３７．４の合成。化合物１３７．３（０．５ｇ，２．１０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＤＭＡＰ（０．０１２ｇ，０．２１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）およびＥｔ３Ｎ（０．４２４ｇ，４．２０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応物を１０分間撹拌した。上記反応混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（０．６８６ｇ，３．１５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の化合物１３７．４（０．５ｇ，７０．４１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９８】
化合物１３７．５の合成。１３７．４（０．５ｇ，１．４７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＥｔＯＨ（６ｍｌ）および水（２ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ粉末（０．４１４ｇ，７．３ｍｍｏｌ．５．０ｅｑ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．４５９ｇ，７．３ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１時間加熱した。この反応の完了後、混合物をセライトで濾過した。反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。合わせた層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、化合物１３７．５（０．３ｇ，６５．８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９９】
化合物１３７．６の合成。２．５（０．２５０ｇ  ０．８０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の溶液に、化合物１３７．５（０．１４１ｇ，０．８０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を室温で添加し、そして反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）を使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３７．６（０．１７０ｇ，３６．３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８００】
化合物１３７．７の合成。１３７．６（０．１７０ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン（４．０ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＳｅＯ２（０．１０２ｇ，０．８
７３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を９０℃で６時間撹拌した。この反応の完了後、混合物をセライト床で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、化合物１３７．７（０．１５０ｇ，８７．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０１】
化合物１３７．８の合成。１３７．７（０．１５０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の溶液（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．０４６ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を室温で滴下により添加した。ＮａＣＮＢＨ３（０．０５０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を少しずつ添加し、そして反応物を室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１３７．８（０．０８０ｇ，４５．３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ７０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０２】
化合物Ｉ−１９２の合成。１３７．８（０．０８０ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＦＡ（２．０ｍｌ）中の溶液を７０℃で３時間加熱した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＡＯｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１９２を得た：（０．０２５ｇ，４８．５％）ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５４．１１［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ７．８９−７．８７  （ｄ，２Ｈ），  ７．６０−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４２  （ｄ，２Ｈ），
７．１８−７．１３  （ｍ，２Ｈ），  ５．６３  （ｓ，１Ｈ），  ４．５２  （ｓ，２Ｈ）。
【０８０３】
実施例１３８。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド，Ｉ−１９３の合成。
【化１８１】
2019048885.tif 000235
【０８０４】
化合物Ｉ−２（０．０８０ｇ  ０．２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却した。１−ＥＤＣＩ（０．０５７ｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（０．０３２ｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、次いで２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オール（０．０２７，０．２６ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ，４．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１９３（０．０６ｇ，６１．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８１．５［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５  （ｓ，１Ｈ），  ８．８８  （ｓ，１Ｈ），  ７．６９−７．５７  （ｍ，３Ｈ），  ７．２８−７．１７  （ｍ，４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，２Ｈ），  ３．７２−３．６７  （ｄ，２Ｈ），  ３．３３−３．２７  （ｍ，２Ｈ），  
３．０９  （ｓ，２Ｈ），  ２．９０  （ｓ，２Ｈ），  １．１２−１．０９  （ｄ，３Ｈ），  １．０１  （ｓ，３Ｈ）。
【０８０５】
実施例１３９。（Ｒ）−４−（２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセチル）モルホリン−３−カルボン酸，Ｉ−１９４の合成
【化１８２】
2019048885.tif 000236
【０８０６】
化合物１３９．１の合成。Ｉ−２（０．０８０ｇ，０．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、（Ｒ）−モルホリン−３−カルボン酸メチル（０．０３４ｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７７ｇ，０．６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）およびＨＡＴＵ（０．１１５ｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３９．１（０．０７０ｇ，６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５２４．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０７】
化合物Ｉ−１９４の合成。化合物１３９．１（０．０６３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ（０．０５１ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌した。この反応の完了後、混合物を、ＨＯＡｃを使用して中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−１９４（０．００２ｇ，３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／Ｚ  ５１０．２２［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ７．７５−７．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２４−７．３０  （ｍ，２Ｈ），  ７．１２−７．１６  （ｔ，２Ｈ），  ４．９４  （ｓ，１Ｈ），  ４．３７−４．５５  （ｍ，３Ｈ），
３．７３−３．９１（ｍ，３Ｈ），  ３．５３−３．６７（ｍ，２Ｈ），  ３．３８−３．４２（ｍ，１Ｈ），  ３．１１−３．１５  （ｍ，１Ｈ）。
【０８０８】
実施例１４０。４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチルベンズアミド，Ｉ−１９５の合成
【化１８３】
2019048885.tif 000237
【化１８４】
2019048885.tif 000238
【０８０９】
化合物１４０．１の合成。２．５（０．１５０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、４−アミノ−Ｎ−エチルベンズアミド（０．０７４，０．４５６ｍｍｏｌ，０．９５ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０９ｇ，０．７１ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１０分間脱気し、そしてＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０５５，０．０９５ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４４ｇ，０．０４７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４０．１（０．２１０ｇ，９９．３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１０】
化合物１４０．２の合成。１４０．１（０．２１０ｇ，０．４７６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジオキサン（４．０ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＳｅＯ２（０．１０５ｇ，０．９５３ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物をセライトパッド（ｂａｄ）で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、１４０．２（０．１８０ｇ，８３．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１１】
化合物１４０．３の合成。化合物１４０．２（０．１８０ｇ，０．３９６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、（２，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（０．０６６ｇ，０．３９６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）を室温で滴下により添加した。ＮａＣＮＢＨ３（０．０７４ｇ，１．１８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を少しずつ添加し、そして反応物を室温で一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去して、１４０．３（０．１１０ｇ，４６．６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１２】
化合物Ｉ−１９５の合成。１４０．３（０．１１０ｇ，０．１９６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＦＡ（２．６ｍｌ）中の溶液を７０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−１９５（０．０３８ｇ，４７．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ７．９６−７．９４  （ｄ，２Ｈ），  ７．８５−７．８３  （ｄ，２Ｈ），  ７．６０−７．５６  （ｍ，１Ｈ），  ７．１９−７．１９  （ｍ，２Ｈ），  ４．５３  （ｓ，２Ｈ），  ３．４４−３．３９  （ｑ，２Ｈ），  １．２５−１．２１  （ｔ，３Ｈ）。
【０８１３】
実施例１４１。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１９６の合成
【化１８５】
2019048885.tif 000239
【０８１４】
化合物１４１．２の合成。１４１．１（２．０ｇ，９．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＩ（３．３７ｇ，２３．９ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。ＴＨＦ中１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（２８ｍＬ，２８．５ｍｍｏｌ，かつ３．０ｅｑ）を反応混合物に添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４１．２（１．６ｇ，７０．５３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３８．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１５】
化合物１４１．３の合成。１４１．２（０．６ｇ，２．５２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の溶液に、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（１０ｍｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１４１．３（０．４ｇ，７５．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１６】
化合物１４１．４の合成。１４１．３（０．３ｇ，１．４３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（０．３５６ｇ，１．８６ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）、ＨＯＢｔ（０．２５１ｇ，１．８６ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。ピロリジン（０．１２１ｇ，１．７１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．５５ｇ，４．３０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）をこの反応混合物に０℃で添加した。反応物を室温で４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを精製して、化合物１４１．４（０．３２０ｇ，６３．８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６３．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１７】
化合物１４１．５の合成。１４１．４（０．３２０ｇ，１．２１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０３２ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これを水素で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１４１．５（０．２７０ｇ，９５．２６％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１８】
化合物１４１．６の合成。５７．４（０．２ｇ  ０．４６３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の溶液に、１４１．５（０．１０７ｇ，０．４６３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．２４２ｍｌ，１．３８９ｍｍｏｌ，３ｅｑ．）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で３０分間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１４１．６（０．１２０ｇ，４１．２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６２８．６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１９】
化合物Ｉ−１９６の合成。１４１．６（０．１２０ｇ，０．１９１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＴＦＡ（２ｍＬ）中の溶液を７０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下４５℃で除去して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−１９６（０．０６０ｇ，６５．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ−４７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１（ｓ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７５  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．１６  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３７−３．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７０−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．５８  （ｍ，
２Ｈ），  １．５０−１．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０８２０】
実施例１４２。４−（（４−シクロヘキシルフェニル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン  Ｉ−１９７の合成
【化１８６】
2019048885.tif 000240
【０８２１】
化合物１４２．１の合成。化合物５７．４（０．１３０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、４−シクロヘキシルアニリン（０．０５０ｇ，０．２８０ｍｍｏｌ，０．９５ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４２．１（０．０７０ｇ，４０．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２２】
化合物Ｉ−１９７の合成。１４２．１（０．０７０ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ，１ｅｑ）
のＴＦＡ（６ｍｌ）中の溶液を７０℃で８時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−１９７（０．０３６ｇ，６９．８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０１  （ｓ，
Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５−７．５７  （ｍ，３Ｈ），  ７．２９−７．１９  （ｍ，４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，２Ｈ），  ３．７５−３．７４  （ｍ，１Ｈ），  ２．５１−２．４６  （ｍ，１Ｈ），  １．７８−１．６７  （ｍ，５Ｈ），  １．３９−１．２９  （ｍ，４Ｈ）。
【０８２３】
実施例１４３。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−１９８の合成
【化１８７】
2019048885.tif 000241
【０８２４】
Ｉ−１８９（０．０２０ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（０．０１４ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）およびＨＯＢｔ（０．００８ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。１５分後、ピペリジン（０．００５ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１９ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０℃で添加した。この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、Ｉ−１９８（０．００４ｇ，１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７８．５６［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨＺ）：  δ  ７．７６−７．７９  （ｄ，２Ｈ），  ７．５３−７．５９  （ｍ，１Ｈ），  ７．２６−７．２８  （ｄ，２Ｈ），
７．１２−７．１６（ｔ，２Ｈ），  ４．６１  （ｓ，１Ｈ），  ４．５１（ｓ，２Ｈ），  ４．０５−４．１０  （ｑ，１Ｈ），  ３．７４−３．７９  （ｍ，１Ｈ），  ３．４５−３．５０  （ｍ，１Ｈ），  ３．３８−３．４１（ｍ，１Ｈ），  １．５５−１．６１（ｍ，３Ｈ），  １．３５−１．４２  （ｍ，３Ｈ），  １．３０  （ｄ，３Ｈ）。
【０８２５】
実施例１４４。２−（６−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド，Ｉ−８８の合成
【化１８８】
2019048885.tif 000242
Ｉ−１８６（０．０１３ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（０．０２２ｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）をアルゴン雰囲気下０℃で添加し、そして０℃で３０分間撹拌した。エチルアミン（０．０２ｍＬ，０．０３９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加し、その後、ＤＩＰＥＡ（０．０１ｇ，０．０８２ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈し、そして水（５０ｍｌ×３）で洗浄し、次いでブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−８８（０．００５ｇ，３６．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／Ｚ  ４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨＺ）：  ９．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０９−３．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０２−０．９９  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０８２６】
実施例１４５。２−（６−（（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド  Ｉ−１９９の合成
【化１８９】
2019048885.tif 000243
【０８２７】
化合物１４５．２の合成。２−（６−アミノピリジン−３−イル）酢酸メチル（０．２５０ｇ，１．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、エチルアミン（０．０４４ｇ，０．２６０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ，３．２８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を０℃で冷却し、次いでＡｌＭｅ３（４．２ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を添加した。次いで、この反応物を７０℃で３時間加熱した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１４５．２（０．０７５ｇ，２７．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １７９．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２８】
化合物１４５．３の合成。化合物９０．１（０．１００ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）中の溶液に、化合物１４５．２（０．０７１ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．８ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０３２ｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を９０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを精製して、純粋な１４５．３（０．０８５ｇ，６４．４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５９０．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２９】
化合物Ｉ−１９９の合成。化合物１４５．３（０．０８５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１９９（０．０２５ｇ，３７．５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  ８．７０  （ｓ，１Ｈ），  ８．２６  （ｓ，１Ｈ），  ７．７３−７．７１  （ｄｄ，１Ｈ），  ７．５５−７．５１  （ｍ，１Ｈ），  ７．４６−７．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３１−７．２７  （ｔ，１Ｈ），  ７．１１−７．０９  （ｄ，１Ｈ），  ４．５２  （ｓ，２Ｈ），  ３．４８  （ｓ，２Ｈ），  ３．２４−３．１８  （ｑ，２Ｈ），  １．１４−１．１１  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０８３０】
実施例１４６。２−（６−（（２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）酢酸メチル，Ｉ−２００の合成
【化１９０】
2019048885.tif 000244
【０８３１】
化合物１４６．１の合成。化合物９０．１（０．０６ｇ，０．１３４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、２−（６−アミノピリジン−３−イル）酢酸メチル（０．０４４ｇ，０．２６０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０３７ｇ，０．２６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０１９ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を９０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１４６．１（０．０３５ｇ，４５．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７８．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３２】
化合物Ｉ−２００の合成。化合物１４６．１（０．０３６ｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２００（０．０１０ｇ，３９．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋，
１Ｈ  ＮＭＲ（  ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨＺ）：  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５４−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ２Ｈ）。
【０８３３】
実施例１４７。４−（２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセチル）モルホリン−３−カルボン酸メチル，Ｉ−２０１の合成
【化１９１】
2019048885.tif 000245
【０８３４】
化合物Ｉ−２（０．０８０ｇ  ０．２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてＨＡＴＵ（０．１１５ｇ，０．３０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌した。モルホリン−３−カルボン酸メチル（０．０３４，０．２４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０１ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーで精製して、Ｉ−２０１（０．０７ｇ，６６．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ
９．０６  （ｓ，１Ｈ），  ９．０５  （ｓ，１Ｈ），  ７．７０−７．５６  （ｍ，３Ｈ），  ７．２８−７．１５  （ｍ，４Ｈ），  ４．９０  （ｓ，１Ｈ），  ４．４８
（ｓ，２Ｈ），  ４．２２−４．１８  （ｍ，１Ｈ），  ３．８３−３．７６  （ｍ，３Ｈ），  ３．７１−３．６７  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５８−３．５４  （ｍ，１Ｈ），  ３．２７−３．２０  （ｍ，１Ｈ）。
【０８３５】
実施例１４８。４−（２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ−［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセチル）モルホリン−３−カルボン酸，Ｉ−２０２の合成
【化１９２】
2019048885.tif 000246
【０８３６】
Ｉ−２０１（０．０６３ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（０．０１５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）の水（２ｍＬ）中の溶液を室温で添加した。反応混合物を１５分間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を酢酸で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）を使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−２０２（０．０６ｇ，９７．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），
７．６８−７．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８−７．２２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１６−７．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３４−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７６−３．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４６−３．３６  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０８３７】
実施例１４９。２−（４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−エチルアクリルアミド，Ｉ−２０３の合成
【化１９３】
2019048885.tif 000247
【０８３８】
化合物１４９．１の合成。１１７．１（５．０ｇ，３０．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣＮ（４．５５ｍＬ，３６．３４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加し、その後、ＴｉＣｌ４（１．１４ｇ，６．０５ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を室温で滴下により添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を氷／冷水でクエンチし、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１４９．１（５．８ｇ，９９．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ電離なし［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３９】
化合物１４９．２の合成。１４９．１（５．８ｇ，３０．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（５０ｍＬ，ｅｑ）を添加した。反応混合物を１２０℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１４９．２（４．７ｇ，７３．７％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１０［Ｍ−Ｈ］＋。
【０８４０】
化合物１４９．３の合成。１４９．３（４．７ｇ，２２．２６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、エチルアミン（１３．４ｍＬ，２６．７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（７．６２ｍＬ，４４．５３ｍｍｏｌ，２ｅｑ）およびＨＡＴＵ（１０．１６ｇ，２６．７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１４９．３（３．６ｇ，６７．８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４１】
化合物１４９．４の合成。化合物１４９．３（３．６ｇ，１５．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、そして１０％のＰｄ／Ｃに添加した。反応混合物をＨ２ガスで２時間パージした。この反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、１４９．４（３．１２ｇ，９９．１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４２】
化合物１４９．５の合成。５７．４（０．３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１−ブタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１４９．４（０．１６ｇ，０．７６４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ，２．０８３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。次いで、この反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、１４９．５（０．３５ｇ，８３．４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４３】
化合物Ｉ−２０３の合成。１４９．５（０．０４０ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＦＡ（２．０ｍｌ）中の溶液を８０℃で３時間加熱した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋なＩ−２０３（０．０１５ｇ，５２．０３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０−８．１８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７８−７．７６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．５７  （ｍ，１Ｈ），
７．４２−７．４０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７３（ｓ，  １Ｈ），  ５．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２２−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０９−１．０２  （ｔ，  ３Ｈ）。
【０８４４】
実施例１５０。２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２０４の合成
【化１９４】
2019048885.tif 000248
【０８４５】
化合物１５０．１の合成。化合物９０．１（０．０９ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン（０．０６５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０５５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０２９ｇ，０．０４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を９０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な１５０．１（０．０６８ｇ，５８．８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７３．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４６】
化合物Ｉ−２０４の合成。化合物１５０．１（０．０６８ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、そして７０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋なＩ−２０４（０．０３５ｇ，６９．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，１Ｈ），  ８．１７  （ｓ，１Ｈ），  ７．７０８−７．７０１  （ｓ，１Ｈ），  ７．５８−７．４７  （ｍ，２Ｈ），  ７．４１−７．３７
（ｍ，１Ｈ），  ７．１１−７．０４  （ｍ，２Ｈ），  ４．４６  （ｓ，２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ４Ｈ），  １．９３  （ｓ，４Ｈ）。
【０８４７】
実施例１５１。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２０５の合成
【化１９５】
2019048885.tif 000249
【０８４８】
化合物１５１．１の合成。７８．４（１．０ｇ，４．９０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）中の溶液に、ピロリジン（０．３５０ｇ，４．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを精製して、１５１．１（０．５５０ｇ，５７．７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４９】
化合物１５１．２の合成。１５１．１（０．５５ｇ，２．８４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０５５ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応物をＨ２ガスで３時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１５１．２（０．３５ｇ，７５．３％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５０】
化合物１５１．３の合成。化合物７３．４（０．０８５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、１７４．２（０．０３４ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６５ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１０ｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２１ｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度、懸濁物を５分間脱気した。この反応物を９０℃で２．５時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１５１．３（０．０４５ｇ，４０．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５５７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５１】
化合物Ｉ−２０５の合成。化合物１５１．３（０．０４５ｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解させ、そして５５℃で８時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、そしてＥｔ
ＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２０５（０．０２４ｇ，７２．９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．４１  （ｓ，１Ｈ），  ８．７８  （ｓ，１Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，１Ｈ），  ７．５８−７．５５  （ｍ，１Ｈ），  ７．２７−７．２３  （ｍ，２Ｈ），  ７．１０−７．０４  （ｍ，２Ｈ），  ４．４０  （ｓ，  Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ４Ｈ），  １．９４  （ｓ，４Ｈ）。
【０８５２】
実施例１５２。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２０６の合成
【化１９６】
2019048885.tif 000250
Ｉ−１９０（０．０１７ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣＩ（０．０１１ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（０．００７ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を０℃で添加した。この反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。１５分後、ピペリジン（０．００５ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１６ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）をこの反応混合物に０℃で添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを分取ＴＬＣにより精製して、純粋なＩ−２０６（０．００３ｇ，１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７８．４３［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＭｅＯＤ，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ７．７６−７．７９（ｄ，２Ｈ），  ７．５３−７．５８（ｍ，１Ｈ），  ７．２６−７．２８（ｄ，２Ｈ），  ７．１２−７．１７（ｔ，２Ｈ），  ４．６４（ｓ，１Ｈ），  ４．５１（ｓ，２Ｈ），  ４．０５−４．１０（ｑ，１Ｈ），  ３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），  ３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），  ３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），  １．５５  （ｂｒｓ，３Ｈ），  １．３７−１．４２（ｍ，６Ｈ）。
【０８５３】
実施例１５３。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１−オキソ−１−（ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２０７の合成
【化１９７】
2019048885.tif 000251
化合物Ｉ−２０７を、化合物Ｉ−１９１から、実施例１５２に記載される手順と同じ手
順を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７８．６１［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ７．７６−７．７８（ｄ，２Ｈ），  ７．５２−７．５９（ｍ，１Ｈ），  ７．２６−７．２８（ｄ，２Ｈ），  ７．１２−７．１６（ｔ，  Ｈ），  ４．５１（ｓ，２Ｈ），  ４．０５−４．１０（ｑ，１Ｈ），  ３．７４−３．７９（ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．５０（ｍ，１Ｈ），  ３．３８−３．４１（ｍ，１Ｈ），  １．５５（ｂｒｓ，３Ｈ），  １．３５−１．４５（ｍ，４Ｈ），  １．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０８５４】
実施例１５４。２−（４−（（２−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−エチルアセトアミド，Ｉ−２０８の合成
【化１９８】
2019048885.tif 000252
【０８５５】
Ｉ−８５（０．３０５ｇ，０．７６ｍｍｏｌ，１ｅｑ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液を０℃で冷却し、ＨＡＴＵ（０．４３７ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌しＤＩＰＥＡ（０．３９ｍＬ，２．３０ｍｍｏｌ，３ｅｑ）、およびエチルアミン（０．０５９ｇ，０．９２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加し、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去して得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２０８（０．２５ｇ，６６．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．１４  （ｓ，１Ｈ），  ８．９６  （ｓ，１Ｈ），  ８．７３
（ｓ，２Ｈ），  ８．４９  （ｓ，１Ｈ），  ８．０２  （ｓ，１Ｈ），  ７．６５−７．６３  （ｄ，２Ｈ），  ７．２３−７．２１  （ｄ，２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．０７−３．０１  （ｑ，２Ｈ），  ２．０２−１．９７  （ｍ，１Ｈ），
１．０２−０．９８  （ｔ，３Ｈ）。
【０８５６】
実施例１５５。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２０９の合成
【化１９９】
2019048885.tif 000253
【０８５７】
化合物１５５．２の合成。１５５．１（１．０ｇ，４．７２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の溶液に、ＭｅＩ（０．７５ｇ，５．２５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、１８−クラウン−６（０．３１５ｇ，１．１９ｍｍｏｌ，０．２５ｅｑ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間冷却した。この溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５９０ｇ，５．２５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を−７８℃で冷却し、ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５５．２（１．０ｇ，９３．７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５８】
化合物１７８．３の合成。１５５．２（０．９ｇ，４．７２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（０．５７１ｇ，４．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、ＡＩＢＮ（０．０６６ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を７８℃で一晩加熱した。この反応混合物に、ＮＢＳ（０．５７１ｇ，４．８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、ＡＩＢＮ（０．０６６ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加した。反応混合物を７８℃で５〜６時間加熱した。完了したときに、混合物を濾過し、そしてヘキサンで洗浄した。濾液をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５５．３（０．５ｇ，４１．０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５９】
化合物１５５．４の合成。１５５．３（０．１ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の溶液に、ジメチルエチルアミン（０．０２８ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加した。次いで、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを精製して、純粋な１５５．４（０．０６８ｇ，７８．０３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６０】
化合物１５５．５の合成。１５５．４（０．０６８ｇ，０．２５８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０２４ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これを水素ガスで１．５時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１５５．５（０．０５９ｇ，９７．９１％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３３．２
３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６１】
化合物１５５．６の合成。５７．４（０．１１０ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のｔ−ブタノール（５ｍｌ）中の溶液に、１５５．５（０．０５９ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｇ，０．６２ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を室温で添加した。反応物を８５℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層をブライン溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１５５．６（０．１３０ｇ，８１．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６２８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６２】
化合物Ｉ−２０９の合成。１５５．６（０．１３０ｇ）の、ＨＯＡｃ中のＨＢｒ（６ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌した。この反応の完了後、混合物を減圧下４５℃で濃縮した。得られた残渣を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質を分取ＴＬＣにより精製して、純粋なＩ−２０９（０．０７９ｇ，７９．８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）；  δ  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２９−３．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０８６３】
実施例１５６。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２１０の合成
【化２００】
2019048885.tif 000254
【０８６４】
化合物Ｉ−２１０を、化合物Ｉ−２０９のキラル分離により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６３−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４０−７．３８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．５１−３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０−３．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０８６５】
実施例１５７。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１，２，４−トリメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２１１の合成
【化２０１】
2019048885.tif 000255
【０８６６】
化合物Ｉ−２０９を、化合物Ｉ−２１１のキラル分離により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０５  （ｓ，１Ｈ），  ８．９１  （ｓ，１Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｄ，２Ｈ），  ７．６４−７．５７  （ｍ，１Ｈ），  ７．４０−７．３８  （ｄ，２Ｈ），  ７．３０−７．２６  （ｍ，２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，２Ｈ），  ３．５３−３．４７  （ｍ，２Ｈ），  ３．３０−３．２４  （ｍ，２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，３Ｈ），  ２．０３  （ｓ，３Ｈ），  １．５０  （ｓ，３Ｈ）。
【０８６７】
実施例１５８。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２１２の合成
【化２０２】
2019048885.tif 000256
【０８６８】
化合物１５８．１の合成。７９．１（０．５ｇ，３．６２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、モルホリン（０．３８０ｇ，４．３４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．０ｇ，５．４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．８ｍｌ，１０．８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１５８．１（０．２００ｇ，２６．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６９】
化合物１５８．２の合成。７３．４（０．１９０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、７９．１（０．１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．１８０ｇ，１．３２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０５ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。反応物を１１０℃で４時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な１５８．２（０．１００ｇ，１４．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７０】
化合物Ｉ−２１２の合成。化合物１５８．２（０．１００ｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２１２（０．０４０ｇ，５３．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．９３  （Ｓ，１Ｈ），  ８．９５  （Ｓ，１Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２−８．４１  （ｄ，１Ｈ），  ７．８４−７．８１  （ｍ，１Ｈ），  ７．６２−７．５５  （ｍ，１Ｈ），  ７．２９−７．２３  （ｍ，３Ｈ），  ４．４６  （ｓ，２Ｈ），  ３．６０−３．５２  （ｍ，８Ｈ）。
【０８７１】
実施例１５９。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２１３の合成
【化２０３】
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【０８７２】
化合物１５９．２の合成。１８２．１（０．４ｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を１０分間脱気した。ＬＨＭＤＳ（７．５ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１３ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、およびＪｏｈｎＰｈｏｓ（０．０１１ｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添
加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応の完了後、混合物を氷冷水でクエンチし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１５９．２（０．１３０ｇ，４２．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７３】
化合物１５９．３の合成。５７．４（０．０５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１−ブタノール（５ｍｌ）中の溶液に、１５９．３（０．０２３ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍｌ，０．３３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。この反応物を１００℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な１５９．３（０．０４ｇ，５７．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７４】
化合物Ｉ−２１３の合成。１５９．３（０．０４ｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）とＨＢｒ／ＨＯＡｃ（５ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３溶液を使用して中和し、そしてＥＴＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２１３（０．０１５ｇ，５０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ９．０６  （ｓ，１Ｈ），  ８．８９  （ｓ，１Ｈ），  ７．９２  （ｓ，１Ｈ），  ７．６９−７．６７  （ｄ，２Ｈ），  ７．６２−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２８−７．２０  （ｍ，４Ｈ），  ４．４７  （ｓ，２Ｈ），  ３．７９−３．７４  （ｔ，１Ｈ），  ２．３３−２．２７  （ｍ，１Ｈ），  １．９１−１．８５  （ｍ，１Ｈ），  １．２９−１．１８  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０８７５】
実施例１６０。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２１４の合成
【化２０４】
2019048885.tif 000258
【０８７６】
化合物１６０．１の合成。７８．４（０．４ｇ，１．９７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤ
ＭＳＯ（３ｍｌ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．０７２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、アゼチジン−３−オール（０．２５９ｇ，２．３６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（０．８１ｇ，５．９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを精製して、純粋な１６０．１（０．２ｇ，５２．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７７】
化合物１６０．２の合成。１６０．１（０．２ｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これを水素ガスで１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１６０．２（０．１４０ｇ，７０．８２％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １６５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７８】
化合物１６０．３の合成。７３．４（０．２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、１８３．２（０．１ｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．２５０ｇ，１．８０ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５５ｇ，０．０６０ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０７０ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。次いで、この反応物を１１０℃で６時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを精製して、純粋な１６０．３（０．１ｇ，３８．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５５９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７９】
化合物Ｉ−２１４の合成。化合物１６０．３（０．１ｇ，０．１７８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２１４（０．００５ｇ，６．８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋ １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨＺ）：  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，１Ｈ），  ７．５８−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２１  （ｍ，２Ｈ），  ７．０６−７．０４  （ｄ，１Ｈ），  ６．９７−６．９５  （ｄ，１Ｈ），  ４．５４−４．５３  （ｍ，１Ｈ），  ４．３８  （ｓ，２Ｈ），  ４．０９−４．０５  （ｍ，２Ｈ），  ３．６８−３．６９  （ｄ，１Ｈ），
３．５１−３．４８  （ｍ，２Ｈ）。
【０８８０】
実施例１６１。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２１５の合成
【化２０５】
2019048885.tif 000259
【化２０６】
2019048885.tif 000260
【０８８１】
化合物１６１．２の合成。１６１．１（５ｇ，２０．５７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＣＣｌ４（２５ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（２．９１ｇ，２４．６９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）およびＡＩＢＮ（０．１ｇ，０．６１ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ．）を添加した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。ＮＢＳ（２．９１ｇ，２４．６９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）およびＡＩＢＮ（０．１ｇ，０．６１ｍｍｏｌ，０．０３ｅｑ．）を再度添加し、そして反応混合物を８０℃でさらに６時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ×３）で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製の化合物１６１．２（６ｇ，９０．６３％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０８８２】
化合物１６１．３の合成。１６１．２（６ｇ，１８．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の溶液に、エタン−１，２−ジアミン（５．６ｇ，９３．１ｍｍｏｌ．５．０ｅｑ．）を添加し、そして室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、溶媒をエバポレートし、そして反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質を、ヘキサン中での摩砕により精製して、純粋な１６１．３（４．５ｇ，９５．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８３】
化合物１６１．４の合成。１６１．３（５．３ｇ，２０．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２（５０．０ｍＬ）中の溶液に、ｂｏｃ無水物（９ｇ，４１．５ｍｍｏｌ，
２．０ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ×３）を使用して抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質を、ヘキサン中での摩砕により精製して、純粋な１６１．４（４．７ｇ，６４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８４】
化合物１６１．５の合成。ＮａＨ（鉱油中６０％の分散物（２．６４ｇ，６６．１ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の懸濁物に、１６１．４（４．７ｇ，１３．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、そしてこれにＭｅＩ（９．４ｇ，６６．１ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を氷水に注ぎ、３０分間撹拌した。固体を濾過し、そして水で洗浄した。粗製物質を摩砕により精製して、１６１．５（４ｇ，８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８５】
化合物１６１．６の合成。１６１．５（２ｇ，５．２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）の１−４ジオキサン（２０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）およびベンジルアミン（０．８４ｇ，７．８ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を添加し、そしてアルゴン下で３０分間脱気した。２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（０．４１ｇ，１．０ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４７ｇ，０．５２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を１２０℃で３時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１６１．６（１ｇ，４６．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８６】
化合物１６１．７の合成。Ｐｄ（ＯＨ）２（１．１ｇ）のＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中の懸濁物に、１８４．６（１ｇ，２．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を添加した。水素ガスを、室温で３時間吹き込んだ。この反応の完了後、混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１６１．７（０．５ｇ，６４．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８７】
化合物１６１．８の合成。５７．４（０．１５ｇ，０．３４８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のｎ−ブタノール（１．０ｍＬ）中の溶液に、１６１．７（０．１１ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を添加した。ＤＩＰＥＡ（０．０９ｇ，０．６９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１６１．８（０．２ｇ，８０．６４％）を得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ７１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８８】
化合物Ｉ−２１５の合成。１６１．８（０．２ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３３％）（１．５ｍｌ）中の溶液を室温で４５分間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去した。この粗製物質をヘキサンとの摩砕により精製して、Ｉ−２１５（６５ｍｇ，５０．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ−４６５．１７［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．０４  （ｓ，１Ｈ），  ８．９０  （ｓ，１Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｄ，２Ｈ），  ７．６２−７．５８  （ｍ，１Ｈ），  ７．４７−７．４５  （ｄ，２Ｈ），  ７．３０−７．２
６  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，２Ｈ），  ３．１８−３．１６  （ｄ，２Ｈ），  ３．１１−３．０９  （ｄ，２Ｈ），  ２．８６  （ｓ，３Ｈ），  １．４１  （ｓ，３Ｈ）。
【０８８９】
実施例１６２。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２１６の合成
【化２０７】
2019048885.tif 000261
【０８９０】
化合物Ｉ−２１６を、Ｉ−２１５のキラル分離により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ７．８１−７．７９  （ｄ，２Ｈ），  ７．５９−７．５２  （ｍ，１Ｈ），  ７．４６−７．４４  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．１３
（ｔ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８−３．５１（ｍ，  １Ｈ），  ３．３０−３．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０８９１】
実施例１６３。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（２，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２１７の合成
【化２０８】
2019048885.tif 000262
【０８９２】
化合物Ｉ−２１７を、Ｉ−２１５のキラル分離により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ８．００−７．９８  （ｄ，２Ｈ），  ７．５９−７．５３  （ｍ，１Ｈ），  ７．４９−７．４７  （ｄ，２Ｈ），  ７．１７−７．１３  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．５４  （ｓ，２Ｈ），  ３．９６−３．９２  （ｍ，１Ｈ），  ３．７７−３．７２  （ｍ，１Ｈ），  ３．６７−３．６２  （ｍ，１Ｈ），  ３．５０−３．４３  （ｍ，１Ｈ），  ３．１４  （ｓ，３Ｈ），  １．９６  （ｓ，３Ｈ）。
【０８９３】
実施例１６４。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２１８の合成
【化２０９】
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【０８９４】
化合物１６４．１の合成。化合物１６４．１を、化合物１５９．２のキラル分離により調製した。
【０８９５】
化合物１６４．２の合成。５７．４（０．１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１−ブタノール（２ｍＬ）中の溶液に、１８７．１（０．０４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．１２ｇ，０．６９ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。次いで、この反応混合物を１００℃で３時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１６４．２（０．０５ｇ，３６．０１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９６】
化合物Ｉ−２１８の合成。１６４．２（０．０５ｇ，０．０８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）とＨＢｒ／ＨＯＡｃ（５ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３溶液を使用して中和し、そして酢酸エチル（２５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋なＩ−２１８（０．０２０ｇ，５３．３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４９．７［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ８．８１  （ｓ，１Ｈ），  ７．８０−７．７８  （ｄ，２Ｈ），  ７．４６−７．４０  （ｍ，１Ｈ），  ７．３１−７．２９  （ｄ，２Ｈ），  ７．０７−７．０２  （ｍ，２Ｈ），  ６．２０  （ｓ，１Ｈ），  ５．７４  （ｓ，１Ｈ），  ４．５６  （ｓ，２Ｈ），  ３．８８−３．８３  （ｔ，１Ｈ），  ２．４８−２．４２  （ｔ，１Ｈ），  ２．１０−２．０３  （ｔ，１Ｈ），  １．３９−１．３８  （ｄ，６Ｈ）。
【０８９７】
実施例１６５。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（５，５−ジメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン  Ｉ−２１９の合成
【化２１０】
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【０８９８】
化合物１６５．１の合成。化合物１６５．１を、化合物１５９．２のキラル分離により調製した。
【０８９９】
化合物１６５．２の合成。化合物１６５．２を、化合物１６４．２の調製について記載された等価なプロトコルを使用して調製した（０．０５ｇ，３６．０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９００】
化合物Ｉ−２１９の合成。化合物Ｉ−２１９を、化合物Ｉ−２１８の調製について記載された手順を使用して調製した（０．０２ｇ，５３．４％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ８．７９  （ｓ，１Ｈ），  ７．８０−７．７８  （ｄ，２Ｈ），  ７．４５−７．４１  （ｍ，１Ｈ），  ７．３１−７．２９  （ｄ，２Ｈ），  ７．０６−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２７  （ｓ，１Ｈ），  ５．７９  （ｓ，１Ｈ），  ４．５４  （ｓ，２Ｈ），  ３．８８−３．８３  （ｍ，１Ｈ），  ２．４８−２．４２  （ｍ，１Ｈ），  ２．１０−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．３８  （ｄ，６Ｈ）。
【０９０１】
実施例１６６。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１，３，５，５−テトラメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２２０の合成
【化２１１】
2019048885.tif 000265
【化２１２】
2019048885.tif 000266
【０９０２】
化合物１６６．１の合成。エチル１６１．１（５．０ｇ，２０．６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（ｐｒｅｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）（０．９３８ｇ，２４．６９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加し、その後、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．５７１ｇ，２．０５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（６．２ｇ，４５．２６ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ）を添加した。この反応物を６０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水でクエンチし、そして生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１６６．１（２．５ｇ，４７．６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：２５６．４  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０３】
化合物１６６．２の合成。１６６．１（２．５ｇ，９．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に、２−ニトロプロパン（１．０ｇ，１．２ｅｑ）およびＤＢＵ（１．８ｇ，１．１７ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１６６．２（２．０ｇ，５４．８３％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３７３．２１［Ｍ−Ｈ］＋。
【０９０４】
化合物１６６．３の合成。１６６．２（２．０ｇ，６．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、亜鉛（０．６９ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）、Ｃｏｎｃ  ＨＣｌ（５．２ｍｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物をエチルＥｔＯＡｃで希釈し、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１６６．３（１．８ｇ，９０．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０５】
化合物１６６．４の合成。１６６．３（１．８ｇ，６．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｍｅ３Ａｌ（６ｍｌ，１２．１２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｍｌ，１２．１２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応の完了後、混合物を氷冷水でクエンチし、そして生成物をエチルＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１６６．４（１．３ｇ，９２．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０６】
化合物１６６．５の合成。１６６．４（０．８ｇ，２．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（油中６０％）（０．７２０ｇ，１４．９ｍｍｏｌ
，５．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２．１ｇ，１４．９ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を０℃で滴下により添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を氷冷水でクエンチし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１６６．５（０．６ｇ，６７．９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０７】
化合物１６６．６の合成。１６６．５（０．４ｇ，１．４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のｔＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液を１０分間脱気した。ＬＨＭＤＳ（０．５ｍｌ，０．５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、および（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．０１１ｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を氷冷水でクエンチし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１６６．６（０．２ｇ，６３．７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０８】
化合物１６６．７の合成。５７．４（０．０５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１−ブタノール（２ｍＬ）中の溶液に、１８９．６（０．０２６ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，３ｅｑ）を添加した。次いで、この反応混合物を１００℃で３時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１６６．７（０．０６ｇ，８２．５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０９】
化合物Ｉ−２２０の合成。１６６．７（０．０６ｇ，０．０９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）とＨＢｒ／ＨＯＡｃ（５ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３を使用して中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２２０（０．０１５ｇ，３２．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ９．０３  （ｓ，１Ｈ），  ８．９０  （ｓ，１Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｄ，２Ｈ），  ７．６２−７．５２  （ｍ，１Ｈ），  ７．３５−７．３３  （ｄ，２Ｈ），  ７．３０−７．２５  （ｍ，２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，２Ｈ），  ２．７１  （ｓ，３Ｈ），  ２．４０−２．３７  （ｄ，１Ｈ），  ２．０３−２．００  （ｄ，１Ｈ），  １．３９  （ｓ，３Ｈ），  １．２４  （ｓ，３Ｈ），  ０．９５  （ｓ，３Ｈ）。
【０９１０】
実施例１６７。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１，３，５，５−テトラメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２２１の合成
【化２１３】
2019048885.tif 000267
【０９１１】
化合物１６７．１の合成。化合物１６７．１を、化合物１６６．６のキラル分離により調製した。
【０９１２】
化合物１６７．２の合成。５７．４（０．１ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１−ブタノール（２ｍＬ）中の溶液に、１６７．１（０．０５３ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｇ，０．９２ｍｍｏｌ，４ｅｑ）を添加した。次いで、この反応混合物を１００℃で３時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１６７．２（０．０８ｇ，５５．０４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１３】
化合物Ｉ−２２１の合成。１６７．２（０．０８ｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）とＨＢｒ／ＨＯＡｃ（５ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して中和し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２２１（０．０３５ｇ，５７．５１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ９．０３  （ｓ，１Ｈ），  ８．９０  （１Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｄ，２Ｈ），  ７．６４−７．５７  （ｍ，１Ｈ），  ７．３５−７．３３  （ｄ，２Ｈ），  ７．３０−７．２５  （ｍ，２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，２Ｈ），  ２．８２  （ｓ，３Ｈ），  ２．４０−２．３７  （ｄ，１Ｈ），  ２．０３−１．９９  （ｄ，１Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１−１．２７  （ｍ，３Ｈ），  ０．９５  （ｓ，３Ｈ）。
【０９１４】
実施例１６８。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（１，３，５，５−テトラメチル−２−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２２２の合成
【化２１４】
2019048885.tif 000268
【０９１５】
化合物１６８．１の合成。化合物１６８．１を、化合物１６６．６のキラル分離により調製した。
【０９１６】
化合物１６８．２の合成。化合物１６８．２を、化合物１６５．２の調製について記載された等価なプロトコルを使用して調製した（０．０５ｇ，３６．０％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝６２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１７】
化合物Ｉ−２２２の合成。化合物Ｉ−２２２を、化合物Ｉ−２２１の調製について記載された等価なプロトコルを使用して調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７８．７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ９．０３  （ｓ，１Ｈ），  ８．９０  （ｓ，１Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｄ，２Ｈ），  ７．６４−７．５７  （ｍ，１Ｈ），  ７．３５−７．３３  （ｄ，２Ｈ），  ７．３０−７．２５  （ｍ，２Ｈ），  ４．４７  （ｓ，２Ｈ），  ２．７１  （ｓ，３Ｈ），  ２．４０−２．３７  （ｄ，１Ｈ），  ２．０３−１．９９  （ｄ，１Ｈ），  １．３９  （ｓ，３Ｈ），  ０．９５  （ｓ，３Ｈ）。
【０９１８】
実施例１６９。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（２，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２２３の合成
【化２１５】
2019048885.tif 000269
【０９１９】
化合物１６９．１の合成。１６９．１（５．０ｇ，２９．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、硫酸（１．９ｍｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物をＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃを使用して抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６９．２（５．０ｇ，９２．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２０】
化合物１６９．３の合成。１６９．２（５．０ｇ，２７．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）中の溶液に、ＡＩＢＮ（０．０５ｇ）およびＮＢＳ（４．８５ｇ，２７．２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６９．３（５．５ｇ，７７．１９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２１】
化合物１６９．４の合成。１６９．３（５．０ｇ，１８．９３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＥｔＯＨ（４５ｍｌ）中の溶液に、エチレンジアミン（６．３ｍｌ，９４．７ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ）を室温で添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃに抽出した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１６９．４（２．５ｇ，６２．４９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２２】
化合物１６９．５の合成。１６９．４（１．０ｇ，４．７２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中の溶液に、Ｂｏｃ−無水物（１．０ｇ，４．８３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０〜１０℃で添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し；残渣を水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２に抽出した。溶媒を減圧下で除去して、１６９．５（１．０ｇ，６７．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２３】
化合物１６９．６の合成。ＮａＨ（０．３８４ｇ，９．６１ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）中の溶液を０℃まで冷却した。化合物１６９．５（１．０ｇ，３．８
４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）を０℃で添加し、そして反応混合物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．８ｍｌ，１１．５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０℃で滴下により添加し、そして反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去して、１６９．６（０．６８ｇ，６２．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３１２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２４】
化合物１６９．７の合成。１６９．６（０．５７２ｇ，１．６８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の脱気溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５４ｇ，０．１７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（０．１１８ｇ，０．３３７ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そしてＬＨＭＤＳ（０．８４５ｇ，５．０６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を７０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１６９．７（０．２８０ｇ，５１．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２５】
化合物１６９．８の合成。７３．４の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、１６９．７（０．０８１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１１０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１６９．８（０．１２０ｇ，７２．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ７１５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２６】
化合物Ｉ−２２３の合成。化合物１６９．８（０．１２０ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２２３（０．０４０ｇ，５１．０３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，１Ｈ），  ８．６０  （ｓ，１Ｈ），  ８．３８  （ｓ，１Ｈ），  ７．８９−７．８６  （ｍ，１Ｈ），  ７．６２−７．５４  （ｍ，１Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．１３  （ｄ，１Ｈ），  ４．４３  （ｓ，２Ｈ），  ３．４４−３．３８  （ｍ，１Ｈ），  ３．１８−３．１５  （ｍ，１Ｈ），  ３．８７  （ｓ，３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．６７−３．６５  （ｍ，１Ｈ），  １．４７  （ｓ，３Ｈ）。
【０９２７】
実施例１７０。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（２，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２２４の合成
【化２１６】
2019048885.tif 000270
【０９２８】
化合物Ｉ−２２４を、化合物Ｉ−２２３のキラル分離により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８−８．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８６  （ｍ，
２Ｈ），  ７．６２−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４４−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９−３．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６７−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０９２９】
実施例１７１。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（２，４−ジメチル−３−オキソピペラジン−２−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２２５の合成
【化２１７】
2019048885.tif 000271
【０９３０】
化合物Ｉ−２２５を、化合物Ｉ−２２３のキラル分離により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．７３  （ｓ，１Ｈ），  ８．９０  （ｓ，１Ｈ），  ８．６０  （ｓ，１Ｈ），  ８．３８−８．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８９−７．８６  （ｍ，１Ｈ），  ７．６２−７．５６  （ｍ，１Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｍ，２Ｈ），  ７．１５−７．１３  （ｄ，１Ｈ），  ４．４３  （ｓ，２Ｈ），  ３．４４−３．３４  （ｍ，１Ｈ），  ３．２９−３．１４  （ｍ，１Ｈ），  ２．８７  （ｓ，３Ｈ），  ２．８２  （ｓ，１Ｈ），  ２．６７−２．６０  （ｍ，１Ｈ），  １．４６  （ｓ，３Ｈ）。
【０９３１】
実施例１７２。化合物Ｎ−（シクロプロピルメチル）−６−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ニコチンアミド，Ｉ−２２６の合成。
【化２１８】
2019048885.tif 000272
【０９３２】
化合物１７２．１の合成。７９．１（０．５ｇ，３．６２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、シクロプロピルメタンアミン（０．３１ｇ，４．３４ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＨＡＴＵ（２．８ｇ，７．２４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃で冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．８ｍｌ，１０．８６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１７２．１（０．２２０ｇ，３１．７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３３】
化合物１７２．２の合成。７３．４（０．１５０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の溶液に、１９６．１（０．０７ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．１２０ｇ，０．８７ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３１ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０４ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１１０℃で３時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１７２．２（０．０８９ｇ，４３．６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３４】
化合物Ｉ−２２６の合成。化合物１７２．２（０．０８９ｇ，０．１５２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解させ、そして室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２２６（０．０４５ｇ，６８．００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ
４３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．９６  （ｓ，１Ｈ），  ８．９５  （ｓ，１Ｈ），  ８．８２  （ｓ，１Ｈ），  ８
．６６  （ｓ，１Ｈ），  ８．５８−８．５６  （ｍ，１Ｈ），  ８．１８−８．１５  （ｍ，１Ｈ），  ７．６３−７．５５  （ｍ，１Ｈ），  ７．３０−７．２５  （ｍ，３Ｈ），  ４．４６  （ｓ，２Ｈ），  ３．１５−３．１２  （ｔ，２Ｈ），  １．０３−１．００  （ｍ，１Ｈ），  ０．４５−０．４４  （ｍ，４Ｈ）。
【０９３５】
実施例１７３。４−（（５−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２２７の合成
【化２１９】
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【化２２０】
2019048885.tif 000274
【０９３６】
化合物１７３．１の合成。７８．４（０．３５０ｇ，１．７２ｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（０．１２７ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン（０．２９３ｓｇ，２．０６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（０．７１３ｇ，５．１７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をマイクロ波内１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７３．１（０．３０ｇ，６５．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３７】
化合物１７３．２の合成。１７３．１（０．３００ｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０６０ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これを水素で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１７３．２（０．２６３ｇ，９８．８８％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３８】
化合物１７３．３の合成。７３．４（０．１２０ｇ，０．２７９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、１７３．２（０．０７８ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）
を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０３２ｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で８時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７３．３（０．１２０ｇ，６８．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６２９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３９】
化合物Ｉ−２２７の合成。化合物１７３．３（０．１２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２２７（０．０６９ｇ，７５．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．５２  （ｓ，１Ｈ），  ８．８２  （ｓ，１Ｈ），  ８．３９  （ｓ，１Ｈ），  ８．０２  （ｓ，１Ｈ），
７．６１−７．５３  （ｍ，１Ｈ），  ７．４６−７．４５  （ｄ，１Ｈ），  ７．２７−７．２４  （ｍ，２Ｈ），  ７．１１−７．０９  （ｄ，１Ｈ），  ４．４０  （ｓ，２Ｈ），  ３．０１−２．９９  （ｍ，４Ｈ），  ２．６７  （ｍ，２Ｈ），  １．２３−１．２２  （ｍ，２Ｈ），  １．０５  （ｓ，９Ｈ）。
【０９４０】
実施例１７４。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２２８の合成
【化２２１】
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【０９４１】
化合物１７４．１の合成。７８．４（０．１５０ｇ，０．７３ｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（０．０５３ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）、３−メチルアゼチジン−３−オール（０．１００ｇ，０．８０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（０．３０２ｇ，２１．９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をマイクロ波内１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１７４．１（０．０６８ｇ，４３．９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０９．２［
Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４２】
化合物１７４．２の合成。１７４．１（０．０６８ｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０２０ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これを水素で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１７４．２（０．０４０ｇ，６８．６６％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４３】
化合物１７４．３の合成。７３．４（０．０８７ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、１７４．２（０．０４０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２０ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２５ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１００℃で８時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７４．３（０．０８９ｇ，７６．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４４】
化合物Ｉ−２２８の合成。化合物１７４．３（０．１２０ｇ，０．１９１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＦＡ（５ｍｌ）に溶解させ、そして７０℃で６時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２２８（０．０１９ｇ，２８．９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．４５  （ｓ，１Ｈ），  ８．７８  （ｓ，１Ｈ），  ８．２９  （ｓ，１Ｈ），  ７．６１−７．５４  （ｍ，２Ｈ），  ７．２７−７．２３  （ｍ，２Ｈ），  ７．０７−７．０５  （ｄ，１Ｈ），  ６．９８−６．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５２  （ｓ，１Ｈ），  ４．４０  （ｓ，２Ｈ），  ３．７７−３．７５  （ｄ，２Ｈ），  ３．６１−３．５９  （ｄ，２Ｈ），  １．４４  （ｓ，３Ｈ）。
【０９４５】
実施例１７５。４−（（５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン  Ｉ−２２９の合成
【化２２２】
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【化２２３】
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【０９４６】
化合物１７５．１の合成。７８．４（０．３００ｇ，１．４７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＡＩ（０．１０９ｇ，０．２５９ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．２０９ｇ，１．６２５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（０．６１１ｇ，４．４３３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を１１０℃で２．５時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注いで、固体生成物を得た。この固体生成物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させ、そしてカラムクロマトグラフィーおよびｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製して、純粋な１７５．１（０．０６５ｇ，２０．４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４７】
化合物１７５．２の合成。１７５．１（０．０６５ｇ，０．３１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０２０ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これを水素で１．５時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１７５．２（０．０５０ｇ，８９．３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４８】
化合物１７５．３の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、化合物１７５．２（０．０４７ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８０ｇ，０．５８１ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６５ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１７５．３（０．１２０ｇ，８９．２１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７９．５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４９】
化合物Ｉ−２２９の合成。化合物１７５．３（０．１１０ｇ，０．１８９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＦＡ（１．５ｍｌ）に溶解させ、そして７０℃で７時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２２９（０．０５０ｇ，６１．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２９．３８［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．５３（ｓ，１Ｈ），
８．８１  （ｓ，１Ｈ），  ８．３６  （ｓ，１Ｈ），  ７．７５−７．７４  （ｄ，１Ｈ），  ７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），  ７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），  ７
．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），  ５．７６  （ｓ，１Ｈ），  ４．４１（ｓ，２Ｈ），
４．３２−４．２６  （ｔ，４Ｈ）。
【０９５０】
実施例１７６。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−メトキシフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２３０の合成
【化２２４】
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【０９５１】
化合物１７６．１の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、４−メトキシアニリン（０．０３１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６３ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１１０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１７６．１（０．１２０ｇ，９９．０９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５１８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５２】
化合物Ｉ−２２０の合成。化合物１７６．１（０．１２０ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２３０（０．０５５ｇ，６４．５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ８．７６  （ｓ，１Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４９  （ｍ，１Ｈ），  ７．２９−７．２７  （ｄ，２Ｈ），  ７．２０−７．１６  （ｍ，２Ｈ），  ６．９９−６．９７  （ｄ，２Ｈ），  ６．７４  （ｓ，１Ｈ），  ４．３７  （ｓ，２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，３Ｈ）。
【０９５３】
実施例１７７。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（モルホリン−４−カルボニル）−フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２３１の合成
【化２２５】
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【０９５４】
化合物１７７．２の合成。１７７．１（０．５ｇ，３．７２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、モルホリン（０．４０９ｇ，４．７４ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）およびＨＡＴＵ（２．８ｇ，７．２９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．８ｍｌ，３２．８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了したときに、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを、カラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋な１７７．２（０．３５０ｇ，４６．５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５５】
化合物１７７．３の合成。７３．４（０．１５０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、１７７．２（０．０７２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０９６ｇ，０．７０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３２ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０４ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１１０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１７７．３（０．１１０ｇ，５２．６０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５６】
Ｉ−２３１の合成。化合物１７７．３（０．１１０ｇ，０．１８３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解させ、そして室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２３１（０．０７５ｇ，９０．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５１．５［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ
ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．１６  （ｓ，１Ｈ），  ８．
７７  （ｓ，１Ｈ），  ７．５６−７．５２  （ｍ，１Ｈ），  ７．５０−７．４１  （ｍ，４Ｈ），  ７．２４−７．２０  （ｍ，３Ｈ），  ４．４１  （ｓ，２Ｈ），  ３．５９−３．４９  （ｍ，８Ｈ）。
【０９５７】
実施例１７８。４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド，Ｉ−２３２の合成
【化２２６】
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【０９５８】
化合物１７８．１の合成。１７７．１（０．６ｇ，４．３７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、イソプロピルアミン（０．７３ｍＬｌ，８．７５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）、ＨＡＴＵ（２．４９ｇ，６．５５ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（１．４ｍｌ，８．７４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了のとき、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを精製して、純粋な１７８．１（０．３０ｇ，３８．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５９】
化合物１７８．２の合成。７６．４（０．１５０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、１７８．１（０．０９２ｇ，０．５２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．１１０ｇ，０．８６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を、アルゴンガスを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３１ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０４２ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応物を１１０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１７８．２（０．１１０ｇ，５５．１８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６０】
化合物Ｉ−２３２の合成。化合物１７８．２（０．１１０ｇ，０．１８３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）に溶解させ、そして室温で２時間撹拌した。こ
の反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２３２（０．０２５ｇ，３０．８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，１Ｈ），  ８．１７−８．１５  （ｄ，１Ｈ），  ７．８８−７．８６  （ｄ，２Ｈ），  ７．５６−７．５２  （ｍ，１Ｈ），  ７．４４−７．４２  （ｄ，２Ｈ），  ７．２５−７．１９  （ｍ，３Ｈ），  ４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１−４．０６  （ｍ，１Ｈ），  １．１６−１．１４  （ｄ  ６Ｈ）。
【０９６１】
実施例１７９。４−（（５−（５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２３３の合成
【化２２７】
2019048885.tif 000281
【０９６２】
化合物１７９．１の合成。７８．４（０．３ｇ，１．４７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（３ｍｌ）中の溶液に、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．１０９ｇ，０．２９ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）、５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（０．１９６ｇ，１．４７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、およびＫ２ＣＯ３（０．６１１ｇ，４．４３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をマイクロ波内１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１７９．１（０．０８０ｇ，２４．６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６３】
化合物１７９．２の合成。１７９．１（０．０８０ｇ，０．３６５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０３０ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これを水素で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の２１４．２（０．０５３ｇ，７６．７５％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６４】
化合物１７９．３の合成。７３．４（０．１２０ｇ，０．２７８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、２１４．２（０．０５３ｇ，０．２７８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０９６ｇ，０．６９５ｍｍｏｌ，３．０
ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５ｇ，０．０２７８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０３２ｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１００℃で４時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１７９．３（０．１２０ｇ，７３．８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６５】
化合物Ｉ−２３３の合成。化合物１７９．３（０．１２０ｇ，０．２０５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２３３（０．０３８ｇ，７２．１１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．５４（ｓ，１Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，１Ｈ），  ８．１０  （ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５３  （ｍ，  Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｔ，  Ｈ），  ７．１３−７．１１  （ｄ，２Ｈ），  ４．４１  （ｓ，２Ｈ），  ２．０５−１．９９  （ｍ，４Ｈ），  １．２３−１．１６  （ｍ，４Ｈ）。
【０９６６】
実施例１８０。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２３４の合成
【化２２８】
2019048885.tif 000282
【０９６７】
化合物１８０．１の合成。７６．４（０．１００ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、５−フルオロピリジン−２−アミン（ｅは０．０３１ｇ，０．２７８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑであった）およびＫ２ＣＯ３（０．０７９ｇ，０．０５７７ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応物を１１０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８０．１（０．０９０ｇ，７６．９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５０６．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６８】
化合物Ｉ−２３４の合成。１８０．１（０．０９０ｇ，０．１７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって、ｐＨを７に調整した。その生成物をＥｔＯＡｃで抽
出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下４５℃で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２３４（０．０３０ｇ，４７．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５６．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．７９  （ｓ，
１Ｈ），  ８．９０  （ｓ，１Ｈ），  ８．４６  （ｓ，１Ｈ），  ８．３５−８．３４  （ｄ，１Ｈ），  ７．７７−７．７２  （ｔｄ，１Ｈ），  ７．６０−７．５６  （ｍ，１Ｈ），  ７．３１−７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４４  （ｓ，２Ｈ）。
【０９６９】
実施例１８１。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２３５の合成
【化２２９】
2019048885.tif 000283
【０９７０】
化合物１８１．１の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の溶液に、４−フルオロアニリン（０．０２８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６３ｇ，０．４６ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２７ｇ，０．０４６４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応物を１１０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８１．１（０．０９１ｇ，７７．７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５０５．５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７１】
化合物Ｉ−２３５の合成。１８１．１（０．０９１ｇ，０．１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって、ｐＨを７に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２３５（０．０４２ｇ，６６．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５５．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ８．９５  （ｓ，１Ｈ），
８．７１  （ｓ，１Ｈ），  ７．５６−７．４９  （ｍ，１Ｈ），  ７．４２−７．３８  （ｍ，２Ｈ），  ７．２７−７．１８  （ｍ，４Ｈ），  ６．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ４．３８  （ｓ，２Ｈ）。
【０９７２】
実施例１８２。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２３６の合成
【化２３０】
2019048885.tif 000284
【０９７３】
化合物１８２．１の合成。５７．４（０．１００ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）中の溶液に、４−（（トリフルオロメチル）スルホニル）アニリン（０．０５２ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびｃｏｎｃ．ＨＣｌ（触媒量）を添加した。次いで、この反応物を７０℃で６時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１８２．１（０．１００ｇ，６９．５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６２０．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７４】
化合物Ｉ−２３６の合成。１８２．１（０．１００ｇ，０．１６１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって、ｐＨを７に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２３６（０．０３５ｇ，４６．１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４７０．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．７２  （ｓ，１Ｈ），  ９．０６  （ｓ，１Ｈ），  ８．２８−８．２６  （ｄ，２Ｈ），  ８．１０−８．０７  （ｄ，２Ｈ），  ７．６８−７．６１  （ｍ，１Ｈ），  ７．３２−７．２８  （ｔ，２Ｈ），  ４．５６  （ｓ，２Ｈ）。
【０９７５】
実施例１８３。Ｎ−（６−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）アセトアミド，Ｉ−２３７の合成
【化２３１】
2019048885.tif 000285
【化２３２】
2019048885.tif 000286
【０９７６】
化合物１８３．１の合成。７８．４（０．５００ｇ，２．４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液に、アセトアミド（０．１７４ｇ，２．９５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６ｇ，７．３８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２２５ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．２８４ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応物をマイクロ波中１４０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１８３．１（０．２１０ｇ，４７．０６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １８１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７７】
化合物１８３．２の合成。１８３．１（０．２１０ｇ，１．１６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０４０ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これを水素で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１８３．２（０．１８ｇ，９９．８６％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １５１．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７８】
化合物１８４．３の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、２２４．２（０．０３８ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０７９ｇ，０．５７７ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。反応物を１１０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８４．３（０．０９０ｇ，７１．０８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５４６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７９】
化合物Ｉ−２３７の合成。化合物１８３．３（０．０９０ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２３７（０．０１５ｇ，２３．０７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  １０．０８  （ｓ，１Ｈ），  ９．６８  （ｓ，１Ｈ），  ８．８７  （ｓ，１Ｈ），  ８．４９−８．４８  （ｄ，１Ｈ），  ８．４２  （ｓ，１Ｈ），  ７．９９−７．９６  （ｍ，１Ｈ），  ７．
６１−７．５４  （ｍ，１Ｈ），  ７．２８−７．２３  （ｍ，２Ｈ），  ７．１８−７．１６  （ｄ，１Ｈ），  ４．４２  （ｓ，２Ｈ），  ２．０５  （ｓ．３Ｈ）。
【０９８０】
実施例１８４。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２３８の合成
【化２３３】
2019048885.tif 000287
【０９８１】
化合物１８４．２の合成。１８４．１（０．５ｇ，３．１６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中の溶液に、モルホリン（０．３３ｇ，３．７９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＥｔ３Ｎ（０．９６ｇ，９．４９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８４．２（０．６５ｇ，９８．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８２】
化合物１８４．３の合成。１８４．２（０．６５０ｇ，０．３６５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．２００ｇ）を窒素下で添加した。これをＨ２で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１８４．３（０．５０ｇ，８９．８％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １７９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８３】
化合物１８４．４の合成。７３．４（０．１１ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、１８４．３（０．０４５ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０７０ｇ，０．５００ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４６ｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２８ｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１８４．４（０．０９５ｇ，６４．８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８４】
化合物Ｉ−２３８の合成。化合物１８４．４（０．０９５ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２３８（０．０４３ｇ，６１．３２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ８．６６−８．６２  （ｄ，２Ｈ），  ８．１３  （ｓ，１Ｈ），  ７．５８−７．４８  （ｍ，２Ｈ），  ７．１９−７．１５  （ｔ，２Ｈ），  ６．９０−６．８８  （ｄ，１Ｈ），  ６．５９  （ｓ，１Ｈ），  ４．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０−３．６８  （ｍ，２Ｈ），  ３．４４−３．４１  （ｍ，２Ｈ）。
【０９８５】
実施例１８５。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン  Ｉ−２３９の合成
【化２３４】
2019048885.tif 000288
【化２３５】
2019048885.tif 000289
【０９８６】
化合物１８５．１の合成。７３．４（０．２００ｇ，０．４６５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（０．０１７０ｇ，０．６９７ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を０℃で添加した。反応物を３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．０７２６ｇ，０．５１１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）をこの反応混合物に添加し、そしてこれを１．５時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を冷水に注いだ。その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８５．１（０．０８０ｇ，３８．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４４．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８７】
化合物１８５．２の合成。１８５．１（０．０８０ｇ，０．１８０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の溶液に、５−メトキシピリジン−２−アミン（０．０２６ｇ，０．２１６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０４９ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間
脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１６４ｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２０８ｇ，０．０３６０ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応物を１００℃で３．５時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８５．２（０．０６４ｇ，６６．８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５３２．５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８８】
化合物Ｉ−２３９の合成。１８５．２（０．０６４ｇ，０．１２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、ＮａＨＣＯ３溶液の添加によって、ｐＨを７に調整した。その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２３９（０．０３８ｇ，８２．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８２．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．５８  （ｓ，１Ｈ），  ８．９２  （ｓ，１Ｈ），  ８．３８  （ｓ，１Ｈ），  ８．０８−８．０７  （ｄ，１Ｈ），  ７．５９−７．５５  （ｍ，１Ｈ），  ７．４６−７．４３  （ｄｄ，１Ｈ），  ７．２８−７．２３  （ｍ，２Ｈ），  ７．１９−７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６５−４．６０  （ｑ，１Ｈ），  ３．８８  （ｓ，３Ｈ），  １．４０  （ｓ，３Ｈ）。
【０９８９】
実施例１８６。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２４０の合成
【化２３６】
2019048885.tif 000290
【０９９０】
化合物Ｉ−２４０を、化合物Ｉ−２３９のキラル分離により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３８２．３７［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ  ８．６５  （ｓ，１Ｈ），  ８．１２−８．１１  （ｄ，１Ｈ），  ７．６７−７．６１  （ｍ，１Ｈ），  ７．４９−７．４６  （ｍ，１Ｈ），  ７．２５−７．１８（ｍ，３Ｈ），  ４．８５−４．７９  （ｑ，１Ｈ），  ３．８８  （ｓ，３Ｈ），  １．３２  （ｓ，３Ｈ）。
【０９９１】
実施例１８７。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−７−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２４１の合成
【化２３７】
2019048885.tif 000291
【０９９２】
化合物Ｉ−２４１を、Ｉ−２３９のキラル分離により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ
３８２．３７［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）：  δ
８．６７  （ｓ，１Ｈ），  ８．１２  （ｄ，１Ｈ），  ７．６７−７．６３  （ｍ，１Ｈ），  ７．５０−７．４７  （ｍ，１Ｈ），  ７．２６−７．１９  （ｍ，３Ｈ），
４．８７−４．８２  （ｑ，１Ｈ），  ３．８７  （ｓ，３Ｈ），  １．３２  （ｓ，３Ｈ）。
【０９９３】
実施例１８８。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（４−イソプロピル−２−オキソピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２４２の合成
【化２３８】
2019048885.tif 000292
【化２３９】
2019048885.tif 000293
【０９９４】
化合物１８８．１の合成。７８．４（１．０ｇ，４．９２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の溶液に、３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ，５．９１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．２ｇ，９．８５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．４５０ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ，０．
１ｅｑ）およびｘａｎｔｐｈｏｓ（０．５６０ｇ，０．９８５ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１８８．１（０．７６０ｇ，４７．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２３．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９５】
化合物１８８．２の合成。１８８．１（０．７６０ｇ，２．３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ジオキサン中のＨＣｌ（５ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製の１８８．２（０．５１ｇ，９８．６％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９６】
化合物１８８．３の合成。１８８．３（０．２１０ｇ，０．９４５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、アセトン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、酢酸（０．１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１５分間撹拌した。ＮａＣＮＢＨ３（０．１１９ｇ，１．８９ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＡＯｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８８．３（０．１０５ｇ，４２．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９７】
化合物１８８．４の合成。１８８．４（０．１０５ｇ，０．３７８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０２５ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これを水素で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１８８．４（０．０８ｇ，８５．９４％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９８】
化合物１８８．５の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の溶液に、１８８．４（０．０５９ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６４ｇ，０．４６４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応物を１１０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８８．５（０．０９０ｇ，６１．６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６２９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９９】
化合物Ｉ−２４２の合成。化合物１８８．５（０．０９０ｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２４２（０．０３８ｇ，５５．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋，
１Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．８１  （ｓ，１Ｈ），  ８．９１  （ｓ，１Ｈ），  ８．５４  （ｓ，１Ｈ），  ８．３３−８．３２  （ｄ，１
Ｈ），  ７．７９−７．７７  （ｍ，１Ｈ），  ７．６０−７．５６  （ｍ，１Ｈ），  ７．２８−７．２２  （ｍ，３Ｈ），  ４．４４  （ｓ，２Ｈ），  ３．６５−３．６３
（ｍ，２Ｈ），  ３．２４  （ｓ，２Ｈ），  ２．８１−２．７４  （ｍ，２Ｈ），  １．２３−１．１４  （ｍ，１Ｈ），  １．０３−１．０１  （ｄ，６Ｈ）。
【１０００】
実施例１８９。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２４３の合成
【化２４０】
2019048885.tif 000294
【化２４１】
2019048885.tif 000295
【１００１】
化合物１８９．２の合成。１−イソプロピルピペラジン（０．３５ｇ，２．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．１２ｇ，８．１ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中の化合物１８９．１（０．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をこの反応混合物に滴下により添加した。次いで、反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８９．２（０．４６０ｇ，６１．５６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００２】
化合物１８９．３の合成。１８９．２（０．４６０ｇ，１．６６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１８ｇ）を窒素下で添加した。これをＨ２ガスで１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１８９．３（０．３５ｇ，８５．３％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００３】
化合物１８９．４の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、１８９．３（０．０６３ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８０ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。反応物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応物を１００℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そし
て減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８９．４（０．０９ｇ，６０．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６４１．７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００４】
化合物Ｉ−２４３の合成。化合物１８９．４（０．０９ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２４３（０．０５５ｇ，７９．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４９１．５［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．１６  （ｓ，１Ｈ），  ８．７７  （ｓ，１Ｈ），  ７．５６−７．５０  （ｍ，１Ｈ），  ７．４２  （ｓ，４Ｈ），  ７．２４−７．２０  （ｍ，３Ｈ），  ４．４１  （ｓ，２Ｈ），  ３．５２−３．４４  （ｍ，４Ｈ），  ２．６９−２．６０  （ｍ，１Ｈ），  ２．５１−２．５０  （ｍ，４Ｈ），  ０．９７−０．９５  （ｄ，６Ｈ）。
【１００５】
実施例１９０。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２４４の合成
【化２４２】
2019048885.tif 000296
【１００６】
化合物１９０．１の合成。７８．４（０．２ｇ，０．９８５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、３−メチルモルホリン（０．１１９ｇ，１．１８２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９６０ｇ，２．９５５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９０ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．１１３ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を９０℃で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９０．１（０．１２７ｇ，５７．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００７】
化合物１９０．２の合成。１９０．１（０．１２７ｇ，０．５６９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１００ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。懸濁物をＨ２ガスで１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１９０．２（０．０８ｇ，７２．８％）を得、これを次の工程でそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００８】
化合物１９０．３の合成。７３．４（０．１５０ｇ，０．３４８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、１９０．２（０．０６７ｇ，０．３４８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．１４４ｇ，１．０４６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３１ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０４ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応物を９０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１９０．３（０．１２ｇ，５８．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８７．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００９】
化合物Ｉ−２４４の合成。化合物１９０．３（０．１２０ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（５ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｉ−２４４（０．０６６ｇ，７３．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋，１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ９．５３  （ｓ，１Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，１Ｈ），  ８．３３−８．３２  （ｄ，１Ｈ），  ７．６０−７．５５  （ｍ，１Ｈ），  ７．４４−７．４１  （ｍ，１Ｈ），  ７．２７−７．２３  （ｔ，２Ｈ），  ７．１３−７．１０  （ｄ，１Ｈ），  ４．４１  （ｓ，２Ｈ），  ３．７８−３．７０  （ｍ，２Ｈ），  ３．６３−３．５５  （ｍ，２Ｈ），  ３．１８−２．９９  （ｍ，２Ｈ），  ０．９６−０．９５  （ｄ，  ３Ｈ）。
【１０１０】
実施例１９１。（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２４５の合成
【化２４３】
2019048885.tif 000297
【１０１１】
化合物Ｉ−２４５を、化合物Ｉ−２４４のキラル分離により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ９．５３  （ｓ，１Ｈ），  ８．８２  （ｓ，１Ｈ），  ８．３９  （ｓ
，１Ｈ），  ７．９９−７．９８  （ｄ，１Ｈ），  ７．５９−７．５５  （ｍ，１Ｈ），  ７．４４−７．４２  （ｍ，１Ｈ），  ７．２８−７．２３  （ｔ，２Ｈ），  ７．１３−７．１０  （ｄ，１Ｈ），  ４．４１  （ｓ，２Ｈ），  ３．７８−３．７３  （ｍ，２Ｈ），  ３．７０−３．５５  （ｍ，２Ｈ），  ３．１５−２．９６  （ｍ，２Ｈ），  ０．９６−０．９４  （ｄ，３Ｈ）。
【１０１２】
実施例１９２。（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（３−メチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２４６の合成
【化２４４】
2019048885.tif 000298
【１０１３】
化合物Ｉ−２４６を、化合物Ｉ−２４４のキラル分離により調製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３７．３５［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ９．５３  （ｓ，１Ｈ），  ８．８１  （ｓ，１Ｈ），  ８．３９  （ｓ，１Ｈ），  ７．９９−７．９８  （ｄ，１Ｈ），  ７．５９−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４２  （ｍ，１Ｈ），  ７．２７−７．２３  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．１０  （ｄ，１Ｈ），  ４．４１  （ｓ，２Ｈ），  ３．７８−３．７３
（ｍ，２Ｈ），  ３．７１−３．５５  （ｍ，２Ｈ），  ３．１８−２．９７  （ｍ，２Ｈ），  ０．９６−０．９５  （ｄ，３Ｈ）。
【１０１４】
実施例１９３。４−（（５−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２４７の合成
【化２４５】
2019048885.tif 000299
【化２４６】
2019048885.tif 000300
【１０１５】
化合物１９３．２の合成。２，２−ジフルオロエタノール（０．４０７ｍｌ，６．４３７ｍｍｏｌ，１．１９ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に、無水Ｅｔ３Ｎ（１．３３ｍｌ，９．６１０ｍｍｏｌ，１．７９ｅｑ．）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２６ｍｌ，７．５１６ｍｍｏｌ，１．４０ｅｑ．）を０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した。１９３．１（１．０ｇ，５．３７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の溶液をこの反応混合物に添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９３．２（０．３９ｇ，２９．０２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５０．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１６】
化合物１９３．３の合成。１９３．２（０．３９ｇ，１．５５８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＨＣｌ中の１，４−ジオキサン（５ｍｌ，４Ｍ）中の溶液を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、そしてその生成物をＨＣｌ塩として集めた。生成物をジエチルエーテルと共に摩砕して、純粋な１９３．３（０．２０８ｇ，８８．８９％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １５０．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１７】
化合物１９３．４の合成。７８．４（０．２５ｇ，１．２３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の溶液に、１９３．３（０．２０３ｇ，１．３５４ｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．８ｇ，２．４６３ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１２ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ビフェニル（０．０９６ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応物を１００℃で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９３．４（０．１９８ｇ，５９．０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１８】
化合物１９３．５の合成。１９３．４（０．１９８ｇ，０．７２７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０８ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これを水素で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１９３．５（０．１４４ｇ，８１．７３％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４２．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１９】
化合物１９３．６の合成。７３．４（０．１２５ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の溶液に、１９３．５（０．０７７ｇ，０．３１９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．１ｇ，０．７２６ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２６ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０３３ｇ，０．０５８ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で３時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９３．６（０．１２０ｇ，６４．９７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６３５．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２０】
化合物Ｉ−２４７の合成。化合物１９３．６（０．１２０ｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、水をこの混合物に添加し、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２４７（０．０７０ｇ，７６．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４８６．４７［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  δ  ９．５２  （ｓ，１Ｈ），  ８．８２  （ｓ，１Ｈ），  ８．３９  （ｓ，１Ｈ），  ８．０２  （ｄ，１Ｈ），  ７．６０−７．５３  （ｍ，１Ｈ），  ７．４９−７．４４  （ｄｄ，１Ｈ），  ７．２８−７．２３  （ｍ，２Ｈ），  ７．１１−７．０９  （ｄ，１Ｈ），  ６．３３−６．０４  （ｄｔ，１Ｈ），  ４．３９  （ｓ，２Ｈ），  ３．１５−３．１１  （ｔ，４Ｈ），  ２．８２−２．７３  （ｔｄ，２Ｈ），  ２．６７−２．６５  （ｔ，３Ｈ）。
【１０２１】
実施例１９４。４−（６−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）モルホリン−３−オン，Ｉ−２４８の合成
【化２４７】
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【１０２２】
化合物１９４．１の合成。７８．４（０．６ｇ，２．９５５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）モルホリン−３−オン（０．２９８ｇ，２．９５５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９２１ｇ，５．９１１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２７０ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびｘａｎｔｐｈｏｓ（０．３４１ｇ，０．５９１ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を１２０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９４．１（０．５５０ｇ，８３．３７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２３】
化合物１９４．２の合成。１９４．１（０．４ｇ，１．７９２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１００ｇ）をＮ２下で添加した。反応物を水素で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１９４．２（０．２９５ｇ，８５．２％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９３．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２４】
化合物１９４．３の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、１９４．２（０．０４４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６４ｇ，０．４６４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２ｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを精製して１９４．３（０．０８５ｇ，６２．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８７．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２５】
化合物Ｉ−２４８の合成。化合物１９４．３（０．０８５ｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、水をこの混合物に添加し、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２４８（０．０３５ｇ，５５．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３７．４１［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ９．８２  （ｓ，１Ｈ），  ８．９１  （ｓ，１Ｈ），  ８．５５  （ｓ，１Ｈ），  ８．３９  （ｄ，１Ｈ），  ７．８６−７．８３  （ｄｄ，１Ｈ），  ７．６０−７．５４  （ｍ，１Ｈ），  ７．２８−７．２５  （ｔ，３Ｈ），  ４．４５  （ｓ，２Ｈ），  ４．２２  （ｓ，２Ｈ），  ３．９９−３．９６  （ｔ，３Ｈ），  ３．７７−３．７４  （ｔ，２Ｈ）。
【１０２６】
実施例１９５。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２４９の合成
【化２４８】
2019048885.tif 000302
【１０２７】
化合物１９５．２の合成。１９５．１（１．０ｇ，３．５２２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＴＨＦ（７ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（９ｍｌ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．２２５ｇ，３．５２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を−７８℃で添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンをこの反応混合物に−７８℃で添加し、そしてこの反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物１９５．２（０．２１ｇ，２３．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２８】
化合物１９５．３の合成。化合物１９５．２（０．２１０ｇ，０．８１３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７４ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）および２−ビフェニリル［ビス（２−メチル−２−プロパニル）］ホスフィン（０．０５６ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。反応物を１５分間脱気し、次いでＬＨＭＤ
Ｓ（２．５ｍｌ）を添加した。この反応物を８０℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９５．３（０．０９５ｇ，６０．１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２９】
化合物１９５．４の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、１９５．３（０．０４ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０９６ｇ，０．６９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で６時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＡＯｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９５．４（０．０５ｇ，３６．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８８．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３０】
化合物Ｉ−２４９の合成。化合物１９５．４（０．０５ｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＦＡに溶解させ、そして７０℃で１時間加熱した。この反応の完了後、水を添加し、飽和ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。得られた粗製物質をカラムクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣにより精製して、Ｉ−２４９（０．００６ｇ，１６．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２０．４２［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ９．７９  （ｓ，１Ｈ），  ８．９１  （ｓ，１Ｈ），  ８．６０  （ｓ，１Ｈ），  ８．４４−８．４３  （ｄ，１Ｈ），  ７．９０−７．８７  （ｄｄ，１Ｈ），  ７．６０−７．５６  （ｍ，１Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｔ，３Ｈ），  ７．１９−７．１７  （ｄ，１Ｈ），  ６．３１  （ｓ，１Ｈ），  ４．４４  （ｓ，２Ｈ），  ４．２２−４．２１  （ｄ，２Ｈ），  ３．８２−３．８０  （ｔ，２Ｈ），  ２．４５  （ｓ，２Ｈ）。
【１０３１】
実施例１９６。３，５−ジフルオロ−４−（４−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド，Ｉ−２５０の合成
【化２４９】
2019048885.tif 000303
【１０３２】
化合物１９６．２の合成。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．２１６ｍｌ，１５．８１４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させ、そして−３０℃で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ）（６．３２ｍｌ，１５．８ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）をこの混合物に添加し、そして反応物を−３０℃で１５分間撹拌した。この反応混合物を−７８℃でで冷却し、そして３，５−ジフルオロベンゾニトリル（２．０ｇ，１４．３７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をこの反応混合物に入れた。反応物を−７８℃でさらに４５分間撹拌した。塩化トリブチルスズ（４．２８ｍｌ，１５．８１４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）をこの反応混合物に−７８℃で添加し、そしてこれを４５分間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９６．２（２．５ｇ，４０．６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４２８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３３】
化合物１９６．３の合成。化合物７８．４（１．０ｇ，４．９２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をモルホリン（５ｍＬ）に溶解させた。反応混合物をマイクロ波内１２０℃で３時間加熱した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９６．３（０．６ｇ，５８．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０９．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３４】
化合物１９６．４の合成。１９６．３（０．６ｇ，２．８７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．１０ｇ）を窒素下で添加した。これをＨ２ガスで１．５時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得
られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製の１９６．４（０．４７ｇ，９１．４％）を得、これを次の工程にそのまま使用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １７９．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３５】
化合物１９６．６の合成。化合物１９６．５（０．３３０ｇ，０．９３７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の溶液に、１９６．２（０．６０ｇ，１．４０ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）およびＣｕＩ（０．０３５ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３７ｇ，０．０９ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加した。反応物をマイクロ波中１２０℃で２０分間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９６．６（０．１ｇ，２３．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５５．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３６】
化合物１９６．７の合成。化合物１９６．６（０．０７５ｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の溶液に、１９６．４（０．０３２ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．１３４ｇ，０．４１ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０１９ｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして懸濁物を再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で１．５時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９６．７（０．０４５ｇ，４５．６９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５９８．６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３７】
化合物Ｉ−２５０の合成。化合物１９６．７（０．０４５ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）に溶解させ、そしてこの反応物を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、水を混合物に添加し、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そして混合物をＥｔＡＯｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これを分取ＴＬＣおよびカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２５０（０．００６ｇ，１７．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６６．４５［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００
ＭＨｚ）：  δ  ９．５５  （ｓ，１Ｈ），  ８．８４  （ｓ，１Ｈ），  ８．４１  （ｓ，１Ｈ），  ８．２３  （ｓ，１Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，１Ｈ），  ７．７３−７．７１  （ｄ，２Ｈ），  ７．４９−７．４６  （ｄｄ，２Ｈ），  ７．１４−７．１２  （ｄ，１Ｈ），  ４．４２  （ｓ，２Ｈ），  ３．７３−３．７２  （ｄ，４Ｈ），  ３．１１−３．０８  （ｔ，４Ｈ）。
【１０３８】
実施例１９７。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２５１の合成
【化２５０】
2019048885.tif 000304
【１０３９】
化合物１９７．１の合成。１９５．１（１．０ｇ，３．５２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（６ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．２２５ｇ，３．５２２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を−７８℃で添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．３５ｇ，３．５２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をこの反応混合物に−７８℃で添加し、そしてこの反応物を２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、１９７．１（０．２１ｇ，２３．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５８．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４０】
化合物１９７．２の合成。化合物１９７．１（０．２１０ｇ，０．８１３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７４ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸｐｈｏｓ（０．０５６ｇ，０．１６２ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。この反応混合物を１５分間脱気し、次いでＬＨＭＤＳ（２．５ｍｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で４時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９７．２（０．０９５ｇ，６０．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ
１９４．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４１】
化合物Ｉ−２５１の合成。８７．３（０．２００ｇ，０．６１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、１９７．２（０．１２ｇ，０．６１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６ｇ，１．８４６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１２ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．０２９ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１００℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２５１（０．００７ｇ，２．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３８．４３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  δ  ９．７３  （ｓ，１Ｈ），  ８．８９  （ｓ，１Ｈ），  ８．５８  （ｓ，１Ｈ），  ８．４３−８．４２  （ｄ
，１Ｈ），  ７．８８−７．８５  （ｄｄ，１Ｈ），  ７．６０−７．５８  （ｍ，１Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｔ，２Ｈ），  ７．１６−７．１４  （ｄ，１Ｈ），  ５．１５  （ｓ，１Ｈ），  ４．４３  （ｓ，２Ｈ），  ３．８１−３．６７  （ｍ，４Ｈ），  ２．００−１．９３  （ｍ，２Ｈ），  １．５８−１．５５  （ｄ，２Ｈ）。
実施例１９８。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（４，４−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２５２の合成
【化２５１】
2019048885.tif 000305
【化２５２】
2019048885.tif 000306
【１０４２】
化合物１９８．１の合成。８３．１（０．２５０ｇ，１．２３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、４，４−ジメチルピペリジン塩酸塩（０．１８４ｇ，１．２３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２３６ｇ，２．４６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を添加した。反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１１２ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０９６ｇ，０．２４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、次いで再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１００℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９８．１（０．１６０ｇ，５５．２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３５．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４３】
化合物１９８．２の合成。１９８．１（０．１６ｇ，０．６８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０１ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これをＨ２ガスで１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１９８．２（０．０９０ｇ，６４．４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０５．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４４】
化合物１９８．３の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、１９８．２（０．０５７ｇ，０．２７８
ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８０ｇ，０．５７９ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１００℃で２時間加熱した。完了後、反応物を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１９８．３（０．０９ｇ，６４．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５９９．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４５】
化合物Ｉ−２５２の合成。化合物１９８．３（０．０９ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２５２（０．０３ｇ，４４．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４９．５１［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．４９  （ｓ，１Ｈ），  ８．８１  （ｓ，１Ｈ），  ８．３５  （ｓ，１Ｈ），  ８．０３−８．０２  （ｄ，１Ｈ），  ７．５７−７．５５  （ｍ，１Ｈ），  ７．４６−７．４３  （ｄｄ，１Ｈ），  ７．２７−７．２３  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．０８−７．０６  （ｄ，１Ｈ），  ４．４０  （ｓ，２Ｈ），  ３．１７−３．１０  （ｍ，４Ｈ），  １．４４−１．４１（ｔ，４Ｈ），  ０．９４  （ｓ，６Ｈ）。
【１０４６】
実施例１９９。４−（（５−（１，４−オキサゼパン−４−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２５３の合成
【化２５３】
2019048885.tif 000307
【１０４７】
化合物１９９．１の合成。８３．１（０．３０ｇ，１．４７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の溶液に、１，４−オキサゼパン（０．１４９ｇ，１．４８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０８ｇ，２．９５５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）およびテトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド（０．０５４ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を添加した。次いで、この反応物を１００℃で２時間撹拌した。この反応の完
了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１９９．１（０．１３５ｇ，４０．９２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２３．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４８】
化合物１９９．２の合成。１９９．１（０．１３５ｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０１０ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これを水素で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１９９．２（０．１０５ｇ，８９．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９３．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４９】
化合物１９９．３の合成。７３．４（０．１０ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の溶液に、１９９．２（０．０５３ｇ，０．２７８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８ｇ，０．５８ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１００℃で２時間加熱した。完了後、反応物を減圧下で濃縮して粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１９９．３（０．０７ｇ，５１．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８７．６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５０】
化合物Ｉ−２５３の合成。化合物１９９．３（０．０７０ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍｌ）に溶解させ、そして室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２５３（０．０２０ｇ，３８．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３７．４５［Ｍ＋Ｈ］＋，  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．４１  （ｓ，１Ｈ），  ８．７７  （ｓ，１Ｈ），  ８．３０  （ｓ，１Ｈ），  ７．９０−７．８９  （ｄ，１Ｈ），  ７．５８−７．５４  （ｍ，１Ｈ），  ７．２８−７．２３  （ｄｄ，３Ｈ），  ７．０６−７．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３９  （ｓ，２Ｈ），  ３．７１−３．６８  （ｍ，２Ｈ），  ３．５８−３．５４  （ｍ，６Ｈ），  １．８９−１．８４  （ｍ，２Ｈ）。
【１０５１】
実施例２００。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−３−フルオロ−４−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２５４の合成
【化２５４】
2019048885.tif 000308
【１０５２】
化合物Ｉ−２５４の合成。化合物Ｉ−１７１（０．０２ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、そしてこの反応物を０℃で冷却した。Ｓｅｌｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒ（０．０３３ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を添加し、そし
て反応物を室温で２４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２５４（０．０１５ｇ，７１．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４１．４１［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００
ＭＨｚ）：  ９．６７  （ｓ，１Ｈ），  ８．８９  （ｓ，１Ｈ），  ８．２３  （ｓ，１Ｈ），  ７．６２−７．５７  （ｍ，２Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｔ，２Ｈ），  ７．１５−７．１３  （ｄ，１Ｈ），  ４．４３  （ｓ，２Ｈ），  ３．７４−３．７１  （ｔ，４Ｈ），  ２．９９−２．９６  （ｔ，４Ｈ）。
【１０５３】
実施例２０１。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（３−メチルオキセタン−３−イル）フェニル）−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オン，Ｉ−２５５の合成
【化２５５】
2019048885.tif 000309
【１０５４】
化合物２０１．１の合成。７３．４（１．０ｇ，２．３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、メタンチオール酸ナトリウム（０．３２４ｇ，４．６４ｍｍｏｌ，２ｅｑ）を添加した。この反応物を室温で６時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０１．１（０．７０ｇ，６８．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４３．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５５】
化合物２０１．２の合成。化合物２０１．１（０．７０ｇ，１．５８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０１．２（０．３１ｇ，６７．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５６】
化合物２０１．３の合成。化合物２０１．２（０．１２５ｇ，０．４２６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解させ、そして０℃で冷却した。ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．３６７ｇ，２．１３３ｍｍｏｌ，５．０ｅｑ．）をこの反応混
合物に添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。この粗製物質をジエチルエーテルと共に摩砕して、純粋な２０１．３（０．０７０ｇ，６．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３２５．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５７】
化合物Ｉ−２５５の合成。化合物２０１．３（０．０７ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、そして４−（３−メチルオキセタン−３−イル）アニリン（０．０３５ｇ，０．２１５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）をこの反応混合物に添加した。反応物を２時間還流させた。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２５５（０．０３５ｇ，３９．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０８．４１［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．０７  （ｓ，１Ｈ），  ８．９１  （ｓ，１Ｈ），  ７．７６−７．７３  （ｄ，２Ｈ），  ７．６０−７．５８  （ｍ，１Ｈ），  ７．２９−７．２３  （ｍ，４Ｈ），  ４．７９−４．７７  （ｄ，２Ｈ），  ４．５１−４．４８  （ｍ，４Ｈ），  １．６１  （ｓ，３Ｈ）。
【１０５８】
実施例２０２。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン  Ｉ−２５６の合成
【化２５６】
2019048885.tif 000310
【１０５９】
化合物２０２．１の合成。８３．１（０．２０ｇ，０．９９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の溶液に、１−イソプロピルピペラジン（０．１５１ｇ，１．１８２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）および炭酸セシウム（０．９４ｇ，２．９６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０７７ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。次いで、この反応物を９０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２０２．１（０．０８３ｇ，３３．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２５０．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６０】
化合物２０２．２の合成。２０２．１（０．０８３ｇ，０．３３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０１０ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これを水素で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２０２．２（０．０５２ｇ，７１．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２２０．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６１】
化合物２０２．３の合成。７３．４（０．０９０ｇ，０．２０９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、２０２．２（０．０３９ｇ，０．２０９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８６ｇ，０．６２７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１９ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２４ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。次いで、この反応物を９０℃で２時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２０２．３（０．０８９ｇ，６９．３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６１４．７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６２】
化合物Ｉ−２５６の合成。化合物２０２．３（０．０８９ｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２５６（０．０４４ｇ，６５．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４６４．５２［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．５１  （ｓ，１Ｈ），  ８．８２  （ｓ，１Ｈ），  ８．３８  （ｓ，１Ｈ），  ８．０１  （ｄ，１Ｈ），  ７．６０−７．５３  （ｍ，１Ｈ），  ７．４６−７．４３  （ｄｄ，１Ｈ），
７．２７−７．２２  （ｔ，２Ｈ），  ７．１０−７．０８  （ｄ，１Ｈ），  ４．４１  （ｓ，２Ｈ），  ３．１０  （ｍ，４Ｈ），  ２．５１  （ｔ，４Ｈ），  １．０９−１．０７（ｄ，６Ｈ）。
【１０６３】
実施例２０３。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）−アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２５７の合成
【化２５７】
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【１０６４】
化合物２０３．２の合成。２０３．１（１．０ｇ，７．２８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４．１４ｇ，１０．９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を添加した。この反応物を室温で１５分間撹拌した。さらなるピペリジン（０．７４３ｇ，８．７３ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２．８２０ｇ，２．１８３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）をこの反応物に添加し、そしてこの反応物を同じ温度で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２０３．２（１．０ｇ，６７．１３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６５】
化合物２０３．３の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、２０３．２（０．０４７ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．１０ｇ，０．６９７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。次いで、この反応物を９０℃で２時間加熱した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０３．３（０．０８０ｇ，５７．５７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５９８．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６６】
化合物Ｉ−２５７の合成。化合物２０３．３（０．０８０ｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２５７（０．０４２ｇ，７０．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４８．４７［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．１５  （ｓ，１Ｈ），  ８．
７７  （ｓ，１Ｈ），  ７．５５−７．５２  （ｍ，１Ｈ），  ７．４１  （ｓ，４Ｈ），  ７．２３−７．１９  （ｍ，３Ｈ），  ４．４１  （ｓ，２Ｈ），  ３．５１−３．３５  （ｓ，２Ｈ），  １．６０  （ｓ，２Ｈ），  １．５０  （ｓ，４Ｈ）。
【１０６７】
実施例２０４。３−フルオロ−２−（４−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリル，Ｉ−２５８の合成
【化２５８】
2019048885.tif 000312
【１０６８】
化合物２０４．１の合成。７３．１（４．０ｇ，１８．１８１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＣｌ４（４０ｍｌ）中の溶液に、ＮＢＳ（９．７１ｇ，５４．５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）および過安息香酸（０．８８ｇ，３．６４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を８５℃で１４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２０４．１（１．３ｇ，２３．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９８．９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６９】
化合物２０４．２の合成。２０４．１（１．３ｇ，３．６６１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（０．８６ｇ，７．３２ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を添加した。次いで、この反応物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物をセライトで濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２０４．２（０．８５ｇ，１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７０】
化合物２０４．３の合成。２０４．２（０．８５ｇ，２．９２０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の溶液に、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．４８７ｇ，２．９２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８６ｇ，８．７６ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を添加した。次いで、この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応の完了後、水をこの反応混合物に添加し、そしてこれをｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３でクエンチした。その化合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０４．３（０．７ｇ，５４．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７１】
化合物２０４．４の合成。化合物２０４．３（０．７ｇ，１．９８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２０４．４（０．４５ｇ，７７．７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２９１．９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７２】
化合物２０４．５の合成。２０４．４（０．２３０ｇ，０．７８４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の溶液に、３−フルオロ−２−（トリブチルスタンニル）ベンゾニトリル（０．３５４ｇ，０．８６３ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびヨウ化銅（０．０２９ｇ，０．１５６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で２０分間脱気し、次いでＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０５５ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。次いで、この反応物をマイクロ波中で２０分間加熱した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去して粗製物質を得、これをｐｒｅｐ  ＨＰＬＣにより精製して、純粋な２０４．５（０．０５ｇ，１９．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３３２．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７３】
化合物Ｉ−２５８の合成。２０４．５（０．０５０ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、５−メトキシピリジン−２−アミン（０．０２２ｇ，０．１８１ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびリン酸カリウム（０．０９６ｇ，０．４５３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでプレ触媒（０．０２２ｇ，０．０３０ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。次いで、この反応物を９０℃で３時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−２５８（０．００６，１０．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３７５．３６［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．６５  （ｓ，１Ｈ），  ９．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，１Ｈ），  ８．０８−８．０７  （ｄ，１Ｈ），  ７．８９−７．８７  （ｄｄ，１Ｈ），  ７．８１−７．７２  （ｍ，２Ｈ），  ７．４７−７．４４
（ｄｄ，１Ｈ），  ７．２３−７．２１  （ｄ，１Ｈ），  ４．４３  （ｓ，２Ｈ），
３．８０  （ｓ，３Ｈ），  １．６０  （ｓ，２Ｈ），  １．５０  （ｓ，４Ｈ）。
【１０７４】
実施例２０５。４−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド，Ｉ−２５９の合成
【化２５９】
2019048885.tif 000313
【１０７５】
化合物２０５．１の合成。２０３．１（１．０ｇ，７．２４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４．１３ｇ，１０．８６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を添加した。この反応物を室温で１５分間撹拌した。さらなるジエチルアミン（０．７９５ｇ，１０．８６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２．８０４ｇ，２１．７３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）をこの反応混合物に室温で添加し、そしてこの反応物を２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な１．１（１．０ｇ，７１．３３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １９２．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７６】
化合物２０５．２の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、２０５．１（０．０５３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０９６ｇ，０．６９７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０５．２（０．０７２ｇ，５２．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８６．６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７７】
化合物Ｉ−２５９の合成。化合物２０５．２（０．０７２ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２５９（０．
０２５ｇ，４６．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４３６．４６［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，１Ｈ），  ７．５６−７．５１  （ｍ，１Ｈ），  ７．４２−７．３６
（ｄｄ，４Ｈ），  ７．２３−７．１９  （ｔ，３Ｈ），  ７．１７  （ｓ，１Ｈ），
４．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｓ，６Ｈ）。
【１０７８】
実施例２０６。５−（（２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチルピコリンアミド，Ｉ−２６０の合成
【化２６０】
2019048885.tif 000314
【１０７９】
化合物２０６．２の合成。２０６．１（４．０ｇ，３３．６１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の濃Ｈ２ＳＯ４（２０ｍｌ）中の溶液を１００℃で２時間加熱した。さらなる水（２０ｍｌ）をこの反応混合物に添加し、そしてこれを１００℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、そして生成物を濾過して、純粋な２０６．２（３．０ｇ，６４．６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １３８．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８０】
化合物２０６．３の合成。５−アミノピコリン酸（１．０ｇ，７．２４６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＦ  １０ｍｌ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（４．１３ｇ，１０．８６ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ．）を添加した。この反応物を室温で１５分間撹拌した。さらなるエチルアミン（０．３９１ｇ，８．６９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２．８０４ｇ，２１．７３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）をこの反応混合物に室温で添加し、そしてこの反応物を２時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０６．３（０．６５０ｇ，５４．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １６５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８１】
化合物２０６．４の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、２０６．３（０．０４２ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８０ｇ，０．５８１ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１００℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水に注
ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０６．４（０．０９１ｇ，７０．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５５９．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８２】
化合物Ｉ−２６０の合成。化合物２０６．４（０．０９１ｇ，０．２１１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２６０（０．０５ｇ，７５．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４０９．４０［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，１Ｈ），  ８．７５−８．７２  （ｔ，１Ｈ），  ８．６６−８．６５  （ｄ，１Ｈ），  ８．０１−７．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．５０  （ｍ，１Ｈ），  ７．２３−７．１８  （ｍ，３Ｈ），  ４．４３  （ｓ，２Ｈ），  ３．３２−３．２７  （ｄｄ，２Ｈ），  １．１３−１．０９  （ｔ，３Ｈ）。
【１０８３】
実施例２０７。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２６１の合成
【化２６１】
2019048885.tif 000315
【１０８４】
化合物２０７．２の合成。２０７．１（６．０ｇ，５３．５１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の濃Ｈ２ＳＯ４（６０ｍｌ）中の溶液を０℃でで冷却した（Ａ）。さらに、別のフラスコ内で、過酸化水素（１３ｍｌ）を濃硫酸に０℃で添加した（Ｂ）。さらに、溶液（Ａ）を溶液（Ｂ）に０℃で滴下により添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてエバポレートして、純粋な化合物２０７．２（３．０ｇ，３９．４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １４２．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８５】
化合物２０７．３の合成。化合物２０７．２（３．０ｇ，２１．１２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の溶液に、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペリジン（４．７７ｇ，４２．２５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（２７．２ｇ，０．２１１ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）を添加した。この反応物を１００℃で４８時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。
有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２０７．３（０．４００ｇ，８．０５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３５．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８６】
化合物２０７．４の合成。２０７．３（０．４ｇ，１．７００ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０１０ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これを水素で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２０７．４（０．１７２ｇ，４９．２８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０５．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８７】
化合物２０７．５の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、２０７．４（０．０５７ｇ，０．２７９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０９６ｇ，０．６９７ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、そして再度５分間脱気した。次いで、この反応物を１００℃で２時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２０７．５（０．０９０ｇ，６４．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ
５９９．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８８】
化合物Ｉ−２６１の合成。化合物２０７．５（０．０９０ｇ，０．１５０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍｌ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２６１（０．０４５ｇ，６６．７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４９．５１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．７０  （ｓ，１Ｈ），  ８．８７  （ｓ，１Ｈ），  ８．５０  （ｓ，１Ｈ），  ８．０２  （ｄ，１Ｈ），  ７．６２−７．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｔ，２Ｈ）。
【１０８９】
実施例２０８。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２６２の合成
【化２６２】
2019048885.tif 000316
【化２６３】
2019048885.tif 000317
【１０９０】
化合物２０８．２の合成。Ｎ−ｂｏｃピペラジン（１．０ｇ，５．３７５ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびメタノール（３ｍｌ）中の溶液を０℃まで冷却した。３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．３０１ｇ，２．６８７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（２ｍｌ）中の溶液をこの反応混合物に０℃で添加した。この反応混合物に、酢酸（０．１６ｍｌ，２．６８７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびＮａＣＮＢＨ３（０．１７ｇ，２．６８７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を０℃で添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２０８．２（０．４ｇ，２６．３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２８２．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９１】
化合物２０８．３の合成。化合物２０８．２（０．４ｇ，１．４１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）のジオキサンＨＣｌ（１３ｍｌ）中の溶液を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＮａＨＣＯ３およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２０８．３（０．３０６ｇ，１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１８．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９２】
化合物２０８．４の合成。５−ブロモ−２−ニトロピリジン（０．３ｇ，１．４７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、２０８．３（０．３２０ｇ，１．４７７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびカリウム第三級ブトキシド（０．３５４ｇ，３．６９４ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ．）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３５ｇ，０．１４７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．１１６ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加した。この反応混合物を１５分間脱気し、そしてさらに、１１０℃で２時間加熱した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０８．４（０．２ｇ，４４．４８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３０４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９３】
化合物２０８．５の合成。２０８．４（０．２ｇ，０．６５７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０２０ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これを水素で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２０８．５（０．１６２ｇ，１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２４７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９４】
化合物２０８．６の合成。７３．４（０．１２ｇ，０．２７９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の溶液に、２０８．５（０．０８４ｇ，０．３０６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０９６ｇ，０．６９７ｍｍｏｌ，２．５ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５ｇ，０．０２７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０３２ｇ，０．０５５ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１２０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２０８．６（０．１２０ｇ，６４．４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６６８．６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９５】
化合物Ｉ−２６２の合成。化合物１０８．６（０．１２０ｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍｌ）に溶解させ、そして室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２６２（０．０７５ｇ，８０．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５１８．４９［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨｚ）：  ９．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，１Ｈ），  ８．３８  （ｓ，１Ｈ），  ８．０３−８．０２  （ｄ，１Ｈ），  ７．６０−７．５３  （ｍ，１Ｈ），  ７．４８−７．４５  （ｄｄ，１Ｈ），
７．２７−７．２３  （ｔ，２Ｈ），  ７．１１−７．０８  （ｄ，１Ｈ），  ４．４１  （ｓ，２Ｈ），  ３．１２−３．１０  （ｍ，４Ｈ），  ３．５４−３．５１  （ｍ，６Ｈ）。
【１０９６】
実施例２０９。化合物２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリノ）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン  Ｉ−２６３の合成。
【化２６４】
2019048885.tif 000318
【１０９７】
化合物２０９．２の合成。２０９．１（１０．０ｇ，１３３．３３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の溶液に、１−ヒドロキシプロパン−２−オン（１１．８５ｇ，１６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）およびＰｔＯ２（０．１ｇ）を添加した。この反応物を水素下で２４時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物をセライトで濾過し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これは、純粋な２０９．２（７．０ｇ，３９．４８％）を与えた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １３３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９８】
化合物２０９．３の合成。２０９．２（７．０ｇ，５２．５５６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の濃Ｈ２ＳＯ４（７５ｍＬ）中の溶液を１８０℃で６時間加熱した。反応の完了後、混合物を水に注ぎ、ＫＯＨでクエンチし、そしてセライトで濾過し、そして水で洗浄した。合わせた濾液を蒸留し、蒸留物を６ＮのＨＣｌで酸性にし、そして水を減圧下で除去して、２０９．３（１．８ｇ，２９．７４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １５１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９９】
化合物２０９．４の合成。２０９．３（１．８ｇ，１５．６５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の水中の溶液に、ＮａＯＨ（１．３７ｇ，３４．４ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ．）およびＢＯＣ無水物（３．７５ｇ，１７．２１ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を滴下により添加した。この反応物を室温で１０時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、得たものをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２０９．４（０．８１ｇ，３１．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２１５．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１００】
化合物２０９．６の合成。２０９．４（０．８１ｇ，３．７ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサンＨＣｌ（２ｍｌ）中の溶液を０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、溶媒を減圧下で除去して２０９．６（０．６００ｇ，９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １５１．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０１】
化合物２０９．７の合成。２０９．６（０．６００ｇ，３．９５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、５−フルオロ−２−ニトロピリジン（０．５６１ｇ，３．９５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（５．１０ｇ，３９．５５ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）を添加した。反応物を１００℃で３時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２０９．７（０．０５５ｇ，１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ
２３７．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０２】
化合物２０９．８の合成。２０９．７（０．０５５ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（０．０１０ｇ）を窒素雰囲気下で添加した。これを水素で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そしてメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、純粋な２０９．７（０．０４ｇ，８３．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０３】
化合物２０９．９の合成。７３．４（０．０７５ｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中の溶液に、１．６（０．０３６ｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０７２ｇ，０．５２２ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１５ｇ，０．０１７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２０ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。次いで、反応物を９０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２０９．９（０．０６０ｇ，５７．２９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ６０１．６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０４】
化合物Ｉ−２６３の合成。化合物２０９．９（０．０６０ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋なＩ−２６３（０．０３０ｇ，６６．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５１．４８［Ｍ＋Ｈ］＋；
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００ＭＨＺ）：  ９．６５  （ｓ，１Ｈ），  ８．８５  （ｓ，１Ｈ），  ８．４９  （ｓ，１Ｈ），  ８．０６−８．０５  （ｄ，１Ｈ），  ７．６１−７．５４  （ｍ，１Ｈ），  ７．５０−７．４７  （ｄｄ，１Ｈ），
７．２８−７．１４  （ｔ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．１２  （ｄ，１Ｈ），  ４．４２  （ｓ，２Ｈ），  ３．８２−３．７９  （ｄｄ，２Ｈ），  ３．４８−３．４４  （ｍ，２Ｈ），  ３．４３−３．３４  （ｍ，２Ｈ），  １．３０−１．２１  （ｍ，２Ｈ），  ０．８３−０．８２  （ｄ，６Ｈ）。
【１１０５】
実施例２１０。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチル−モルホリノ）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２６４の合成
【化２６５】
2019048885.tif 000319
【１１０６】
化合物Ｉ−２６４を、化合物２１０．１から、実施例２０９に記載されたような正確な合成手順を使用して調製した。（０．０２ｇ，７６．２％）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４５１．４８［Ｍ＋Ｈ］＋；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ９．６８  （ｓ，１Ｈ），  ８．８８  （ｓ，１Ｈ），  ８．５０  （ｓ，１Ｈ），  ８．０７  （ｓ，１Ｈ），  ７．６０−７．５６  （ｍ，１Ｈ），  ７．５２−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．２５  （ｔ，２Ｈ），  ７．１６−７．１４  （ｄ，１Ｈ），  ４．４３  （ｓ，２Ｈ），  ３．８２−３．８０  （ｍ，２Ｈ），  ３．４７−３．４２  （ｍ，２Ｈ），  ３．４１−３．３３  （ｍ，２Ｈ），  １．５７−１．５０  （ｍ，２Ｈ），  ０．８４−０．８３  （ｄ，６Ｈ）。
【１１０７】
実施例２１１。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２６５の合成
【化２６６】
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【１１０８】
化合物２１１．２の合成。２１１．１（２０．０ｇ，１２８．０４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１８．０４ｇ，０．２８１ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ）を０℃で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。ＨＭＰＴ（５０．４７ｇ，０．２８１ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ）をこの反応混合物に−７８℃で添加し、そしてこの反応物を−７８℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させたさらなるＳ−（−）−プロピレンオキシド（１５．２４ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ，２．０５ｅｑ）をこの反応混合物に−７８℃で添加し、そしてこの反応物を室温で７２時間撹拌した。この反応の完了後、混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１１．２（１５．２ｇ，４３．５９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２７２．３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０９】
化合物２１１．３の合成。２１１．２（１５．２ｇ，５５．８０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のピリジン（９５ｍＬ）中の溶液を０℃で冷却した。０℃でピリジン（９５ｍＬ）に溶解させたｐ−トルエンスルホニルクロリド（２３．４ｇ，０．１２２ｍｍｏｌ，２．２ｅｑ）を、この反応混合物に同じ温度で添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物をジエチルエーテルに注ぎ、固体の沈殿物をセライトで濾過し、そして濾液を減圧下でエバポレートして、粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２１１．３（１８．２ｇ，５６．１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５８０．７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１０】
化合物２１１．４の合成。２１１．３（１８．２ｇ，３１．３３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のベンジルアミン（１５０ｍＬ）中の溶液を４時間還流させた。この反応の完了後、ベンジルアミンを減圧下で除去し、そして反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２１１．４（８．０ｇ，７４．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ３４３．４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１１】
化合物２１１．５の合成。２１１．４（８．０ｇ，２３．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール中の溶液を１５分間還流させた。ナトリウム水銀アマルガム（１０．０ｇ）を、この反応混合物に２時間かけて少しずつ添加し、そしてこの反応混合物を１２時間還流させた。この反応の完了後、混合物をセライトで濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２１１．５（３．９ｇ，８２．３５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０３．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１２】
化合物２１１．６の合成。２１１．５（３．９ｇ，１９．１８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール中の溶液をＰｄＯＨ（１．２ｇ）（メタノール中に懸濁）に添加した。反応物を水素で２時間パージした。この反応の完了後、混合物をセライトで濾過し、そしてメタノール中のＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物質を摩砕により精製して、２１１．６（２．１２ｇ，７３．８５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  １４９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１３】
化合物２１１．７の合成。化合物５−フルオロ−２−ニトロピリジン（０．６００ｇ，４．００８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の溶液に、２１１．６（０．５６９ｇ，４．００８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．５２ｇ，４．０ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ）を添加した。この反応物を１００℃で４時間加熱した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２１１．７を得た。（０．１４０ｇ，１４．０９％），ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２３５．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１４】
化合物２１１．８の合成。２１１．７（０．１４０ｇ，０．５９５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ  ０．０１０ｇ，メタノール中に懸濁）に窒素雰囲気下で添加した。反応物をＨ２で１時間パージした。反応混合物をセライトで濾過し、そして得られた濾液を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２１１．８（０．１００ｇ，８１．８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ２０５．３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１５】
化合物２１１．９の合成。７３．４（０．１００ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、２１１．８（０．０４７ｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）およびＫ２ＣＯ３（０．０６４ｇ，０．４６４ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いでＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０２６ｇ，０．０４６ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをｃｏｍｂｉ  ｆｌａｓｈにより精製して、２１１．９（０．０９０ｇ，６４．６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ５９９．６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１６】
化合物Ｉ−２６５の合成。化合物２１１．９（０．０９０ｇ，０．１５０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３３％，３ｍＬ）に溶解させ、そして室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に注ぎ、そして飽和重炭酸塩溶液で塩基性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２６５（０．０１９ｇ，２８．１６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ４４９．５１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）：  ８．６２  （ｓ，
１Ｈ），  ８．０８  （ｓ，１Ｈ），  ７．５６−７．５０  （ｍ，２Ｈ），  ７．１７−７．１３  （ｔ，２Ｈ），  ７．０７−７．０４  （ｄ，１Ｈ），  ７．２８−７．２４  （ｔ，２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，２Ｈ），  ３．５２−３．４８  （ｍ，２Ｈ），  １．９６−１．８９  （ｍ，２Ｈ），  １．７０−１．６４  （ｍ，２Ｈ），  １．５５−１．４７  （ｍ，１Ｈ），  ０．９６−０．９０  （ｄ，  ６Ｈ）。
【１１１７】
実施例２１２。２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（（５−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オン，Ｉ−２６６の合成㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㠴㠸⸵楴≦㈾㄰〹㠴㠸⸵楴쉦゠〰㈳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯躼볯꺁郥邈胣颼볯躼볯袼볯躼볯螽볯醼볯钼볯鞼뷯趽뷯貽볯醼볯邼뷯醽볯꺁볯궼볯꾼볯閼뷯貽볯궸臣뚺뛦ꮁ胣鎼볯鎼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꪂ菣ꮃ볯邼볯醼볯邼뷯貼볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯薽뷯躼볯膀볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯醼볯螽볯钼볯钼볯鎼뷯趽뷯貽볯鎼볯邼뷯醽볯覼臣袂臣蚃菣ꦃ뷯銈菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣ꢃ菣뢂菣袼볯躼볯閼볯螽볯邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯邼볯醼뷯醽볯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯銼볯莄臣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣趏뿥꺁껥蚺뻥膀럦袐觧銂냦ꮁ돦躁胣鶁臣ꚁ铧邈觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀臣鞁臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀닧붣觧ꪳ苣鞾胣鎁苣銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯醼볯躼볯袼볯躼볯銼볯螽볯閼볯躼볯钼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯覼볯趽볯骽†볯閼볯躼볯馼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯躼볯꺁郥邈胣銼볯銼볯醼볯邼볯銼볯邼뷯貼볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯薽뷯覼臣ꆃ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯궸臣뚺뛦ꮁ胣醼볯薼臣낼뷯込볯袼볯躼볯醼볯螽볯銂ꫧꂴ鯩늛냦许臣뮷諥鞁臣芀臣貂苣뒰듧ꞁ볯芙雩醃菣뢂臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣膀臣鞁臣鞾苣貂臣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣膀臣鞁臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣钴닧ꪁ볯醼볯躼볯袼볯躼볯颼볯螽볯馼볯躼볯邼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯覼볯趽볯骽†볯㲒牢ਾ볯醼볯鎼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯醼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧銼볯銼볯鎼臣袐裦芀볯鎼볯钼볯邼볯醼볯邼뷯貼볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯薽뷯覼臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯鎼뷯貽볯궸臣뚺뛦ꮁ胣銼볯銼볯銼볯邼볯邼볯醼뷯貼볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯薽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯邼볯隼뷯貼볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯薽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐觧銂胣ꊂ菣뒂菣낛鯥鞰룤ꞁ볯邼裥鎖蓨鞰臣膀곦蒁臣낼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯芽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯邼볯醼뷯貼볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯薽뷯覼臣袂臣뢼뷯躽뷯邽뷯辽뷯袼볯躼볯銼볯螽볯邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯邼볯銼뷯醽볯銂럦ꂊ臣膀蛥ꚺ볯蚈雩놄냦鞁臣芀곦蒁臣膀臣꺁迥鲿觧銂볯邼볯莄臣鎼駦鎖諥놆臣龁胣鎁臣趏뿥꺁껥蚺뻥膀럦袐觧銂냦ꮁ돦躁胣鶁臣ꚁ铧邈觧銂藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣袐苣鮁胣鶁臣ꚁ볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣膀臣鞁臣鮸鳥许臣莿룧鞁臣膀닧붣觧ꪳ苣鞾胣鎁苣銂苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯醼볯躼볯袼볯躼볯馼볯螽볯隼볯躼볯颼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯ꖼ볯覼볯趽볯骽†볯醼볯躼볯颼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯銈볯隼볯꺁郥邈胣隌郥ꦉ볯醼볯躼볯袼볯躼볯颼볯螽볯邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯醼볯邼뷯醽볯銂菣ꪃ菣ꮃ苣궃藩뢅볯鎼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣鮁胣鶁臣ꚁ볯邼蓢ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀臣꺁迥鲿臣貮뫤貾胣袃菣閃菣ꪂ菣ꊅ藩銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀臣鞁臣閁苣ꪁ苣궼뷯꾼볯袼볯趽볯覼臣袂臣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀菣뾂菣벃菣銂룦Ꞝ룤ꞁ駩뮎臣膀臣鞁臣뒰苣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ臣뮷諥鞁臣芀臣꺁铧邈觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣覜ꧦ꒱苣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鶁臣ꚁ룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣鞲ꏨꦉ돨銂뻥膀臣貂苣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꦼ裢銼볯隼볯邼볯邼볯閼뷯貼볯鞼볯颼볯薼볯銂뻥龁胣궼볯袼볯뎼볯骼뷯込뷯ₚ钼볯閼볯閼볯뮼볯讼볯붼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯ₛ㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₌钼볯邼†볯ꢼ뷯覼볯ₚ츠₴馼볯钼볯ₘ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯醼볯覼볯₌颼볯鎼볯ₖ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼裢鞼볯馼볯ₙ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼裢鞼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯鎼裢鞼볯钼볯ₐ袼뷯蒽볯₌醼볯覼볯₌鞼볯銼볯銈볯躼볯鎼†볯钽볯銼볯覼볯₌鞼볯邼볯銈볯躼볯钼†볯蒽볯醼볯覼볯₌钼볯隼볯銈볯躼볯邼†볯蒽볯醼볯覼볯₌钼볯钼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼裢鎼볯鎼볯ₑ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼裢鎼볯銼볯ₐ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼裢鎼볯醼볯ₕ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯馼裢銼볯鞼볯ₒ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼裢醼볯隼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼裢醼볯閼볯ₙ袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯芀볯뎼볯銈볯銈볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢銃菣궃苣랂裢鎼볯鎼裢뢂菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯ꦼ裢銼볯鞼臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㐰㠸㔸琮晩㸢〲㤱㐰㠸㔸琮晩ꃂ〰㌰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧ꦼ裢銼볯鞼苣膀賥袐觧ꦼ裢銼볯隼臣궂菣ꮃ裥ꊛ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯覼볯趽볯骽†볯隼볯躼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼†볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵貼†볯邼볯ₐ궼볯骽볯骼†듎†볯躼볯颼†볯鎽볯₌醼볯覼볯₌颼볯鞼볯ₙ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯鎽볯醼볯覼볯₌颼볯邼볯銈볯躼볯馼†볯蒽볯醼볯覼볯₌鞼볯閼볯銈볯躼볯閼볯趽볯醼볯覼볯₌鞼볯钼볯銈볯躼볯邼†볯蒽뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼裢鞼볯銼볯ₓ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯隼裢鞼볯邼볯ₔ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼裢钼볯閼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼戼㹲 袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼裢鎼볯醼볯ₕ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯颼裢銼볯鞼볯ₓ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯钼裢醼볯閼볯ₙ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯閼†볯趽†볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼戼㹲 膽뷯蒽†볯躼볯邼†볯鎽볯隼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†껥붖뻤銼볯钼胣袼볯覼裢銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢钼裢袼볯閼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼苣龃菣覼裢隼볯鞼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣궃볯鎼볯钼裢芽볯钃菣뢂菣銈볯銈苣뎃볯ꦼ裢銼볯颼臣袐裦㲐牢ਾ䐼噉邀賥銼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㐰㠸㔸琮晩㸢〲㤱㐰㠸㔸琮晩ꃂ〰㌰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†賥袐觧ꦼ裢銼볯颼苣膀賥袐觧ꦼ裢銼볯隼臣궂菣ꮃ裥ꊛ臣袂苣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯ꖼ볯覼볯趽볯骽†볯隼볯躼볯邼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼†볯ꢼ†볯궼볯₲袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯₌钼볯邼볯ꢼ볯覼볯ₚ츠₴馼볯钼볯ₘ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯醼볯覼볯₌颼볯鎼볯ₖ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼裢鞼볯馼볯ₙ袼뷯貼†볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼†볯趽볯醼볯覼볯₌鞼볯钼볯銈볯躼볯邼†볯蒽뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼裢鞼볯銼볯ₓ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯鞼裢鞼볯邼볯ₔ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯醼裢钼볯隼볯ₐ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯邼†볯鎽볯銼볯覼볯₌鎼볯钼볯銈볯躼볯閼†볯趽볯鎼볯覼볯₌銼볯鞼볯銈볯躼볯閼†볯趽볯醼볯覼볯₌醼볯鞼볯銈볯躼볯馼†볯趽볯銼볯覼볯₌醼볯銼볯ₔ袼뷯貼볯ꢼ볯貼†볯躼볯銼†뷯躽뷯₄邼볯馼볯ₐ袼뷯貼†볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 龮雦设볯醼볯芀볯銈볯銼볯隼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯銈볯鎼裢銃菣궃苣랂菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢閼볯銈菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼菣ꪃ苣뎃裢閼裢ꪂ菣貼볯銈볯隼볯꺁郥邈戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㠴㠸⸵楴≦㈾㄰〹㠴㠸⸵楴쉦゠〰㈳㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 隌郥ꦉ볯醼볯躼볯꺁郥邈胣颼볯躼볯袼볯躼볯螽볯醼볯钼볯鞼뷯趽뷯貽볯醼볯邼뷯醽볯꺁戼㹲꒼볯뎼볯袼볯趽뷯覼룤꺁뫦늶臣膀菣骃菣뢂菣銈볯銈苣벃菣袼볯躼볯钼볯螽볯醼볯钼볯鞼뷯趽뷯貽볯醼볯邼뷯醽볯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯閼볯馼뷯貼볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯貼볯躼볯薽뷯躼볯誁苣뎁菣袃菣躽裢隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ菣벃苣覃볯邼볯邼볯钼뷯貼볯躼볯钼볯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