(57)【要約】【課題】透過率が高く、コレステロールを含有し、涙液油層安定化効果を有する眼科用組成物、及びコレステロールを有効成分として含有する涙液油層安定化剤を提供する。【解決手段】（Ａ）コレステロール、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤を含有する眼科用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）コレステロール、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤を含有する眼科用組成物。
【請求項２】
（Ａ）、（Ｂ−１）及び（Ｂ−２）の配合質量比が、（（Ｂ−１）＋（Ｂ−２））／（Ａ）≧１０である請求項１記載の眼科用組成物。
【請求項３】
（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油を必須成分として含有する請求項１又は２記載の眼科用組成物。
【請求項４】
（Ｂ−１）成分と非イオン界面活性剤の配合質量比が、（Ｂ−１）／非イオン界面活性剤≧０．９である請求項３記載の眼科用組成物。
【請求項５】
波長６００ｎｍの透過率が８０〜１００％である請求項１〜４のいずれか１項記載の眼科用組成物。
【請求項６】
（Ａ）コレステロール、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤を含有する、涙液油層安定化剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コレステロールを含有する眼科用組成物及び涙液油層安定化剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
コレステロールはステロールの一種であり、動物細胞にとっては生体膜の構成物質であり、さまざまな生命現象に関わる重要な化合物である。また、化粧品・医薬品等・液晶の原材等に利用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特表２００３−５１７４３９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
涙液油層は、涙の最表面に存在しているワックスエステル、コレステロールエステル、コレステロール、リン脂質等の油性成分からなる層である。この涙液油層の主な役割は、涙の水分の蒸発を防ぐというものである。この役割を果たすために、涙液油層は安定に存在することが必要である。本発明者はコレステロールが涙液油層の安定化に寄与することを見出した。
【０００５】
しかしながら、コレステロールを含有する眼科用組成物の課題として、コレステロールの可溶化が困難であり、白濁した不安定な製剤となってしまうことを見出した。白濁した不安定な製剤である場合、（１）使用感が悪い（目の前が白くなる、ぼやける）、（２）製造性が悪い、（３）使用時に成分のムラが発生し、涙液油層安定化の効果が発揮しづらい等の課題が挙げられる。
以上のことから、本発明は、透過率が高く、コレステロールを含有し、涙液油層安定化効果を有する眼科用組成物、及びコレステロールを有効成分として含有する涙液油層安定化剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、（Ａ）コレステロールを含有する眼科用組成物に、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤を配合することで、眼科用組成物の透過率を向上させることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【０００７】
また、界面活性剤を配合した水性組成物は泡立ちやすいことが知られており、製造時又は市場流通時において、振動又は衝撃を与えることにより泡が発生する場合があった。製品として泡立ちは少ない方がよい。また、製造時に溶解状態を確認する場合において、泡が発生し、泡の消える速度が遅いと、配合成分又は異物と泡との見分けがつき難いために、溶解確認、異物検査の工程等で長時間を要し、製造が効率的に行えない等、製造性が悪くなる課題があった。これに対して、ポリオキシエチレンヒマシ油を配合することで、眼科用組成物の泡立ちを抑制し、消泡性が良好であることを知見した。
【０００８】
さらに、点眼後、涙液による希釈によりコレステロールを涙液油層に移行させやすくすることで、涙液油層安定化効果を高めるために、（Ｂ−１）成分と非イオン界面活性剤の配合質量比を、（Ｂ−１）／非イオン界面活性剤≧０．９とすることが好ましいことを見出した。
【０００９】
従って、本発明は下記発明を提供する。
[１]．（Ａ）コレステロール、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤を含有する眼科用組成物。
[２]．（Ａ）、（Ｂ−１）及び（Ｂ−２）の配合質量比が、（（Ｂ−１）＋（Ｂ−２））／（Ａ）≧１０である[１]記載の眼科用組成物。
[３]．（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油を必須成分として含有する[１]又は[２]記載の眼科用組成物。
[４]．（Ｂ−１）成分と非イオン界面活性剤の配合質量比が、（Ｂ−１）／非イオン界面活性剤≧０．９である[３]記載の眼科用組成物。
[５]．波長６００ｎｍの透過率が８０〜１００％である[１]〜［４］のいずれかに記載の眼科用組成物。
[６]．（Ａ）コレステロール、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤を含有する、涙液油層安定化剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、眼科用組成物の透過率が高く、コレステロールを含有し、涙液油層安定化効果を有する眼科用組成物、及び涙液油層安定化剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に説明する。
［（Ａ）成分］
（Ａ）コレステロールは涙液油層安定化効果を有するが、眼科用組成物（以下、組成物と記載する場合がある）の白濁化という課題を生じる。（Ａ）成分の配合量は、組成物中０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％（質量／容量％，ｇ／１００ｍＬ）が好ましく、０．０１〜０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましい。０．００１Ｗ／Ｖ％以上とすることで、涙液油層安定化効果がより高く、０．５Ｗ／Ｖ％以下とすることで、透過率がより高い組成物を得ることができる。
【００１２】
［（Ｂ）成分］
（Ｂ）成分は（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤である。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。これら特定の非イオン界面活性剤を用いることで、本発明の目的とする、眼科用組成物の透過率が高く、コレステロールを含有し、涙液油層安定化効果を有するという効果を得ることができる。
【００１３】
（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油（ＰＯＥヒマシ油）
ポリオキシエチレンヒマシ油は、ヒマシ油に酸化エチレン（ＥＯ）を付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレンヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、３〜６０モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレンヒマシ油３（ＥＯ平均付加モル数３）、ポリオキシエチレンヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレンヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレンヒマシ油３５（ＥＯ平均付加モル数３５）、ポリオキシエチレンヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレンヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレンヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）等が挙げられる。中でも、使用感の点から、ポリオキシエチレンヒマシ油３５を用いることが好ましい。
【００１４】
（Ｂ−１）の配合量は、組成物中０．０１〜２５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１５〜１５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．２〜１０Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。０．０１Ｗ／Ｖ％以上とすることで、透過率がより高いものを得ることができ、２５Ｗ／Ｖ％以下とすることで、消泡性をより高くすることができる。また、眼科用組成物が、点眼後に涙液に希釈されることにより、コレステロールと界面活性剤とが分離し、コレステロール同士の合一を促進させることで、コレステロールが水面に遊離すること（以下、希釈放出性という場合もある。）をより高くすることができる。希釈放出性がより高くなることで、涙液油層安定化効果もより向上する。
【００１５】
（Ｂ−２）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル）としては、モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノパルミチン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート４０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、トリステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が挙げられる。中でも、使用感の観点から、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）が好ましい。
【００１６】
（Ｂ−２）の配合量は、組成物中０．０１〜２５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１５〜１５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．１〜５Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。０．０１Ｗ／Ｖ％以上とすることで、透過率がより高いものを得ることができ、２５Ｗ／Ｖ％以下とすることで、消泡性及び希釈放出性をより高くすることができる。
【００１７】
中でも消泡性の点から、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油を必須成分として含有することが好ましい。
【００１８】
（Ｂ−１）成分と（Ｂ−２）成分の合計配合量は、組成物中０．０１〜２５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１５〜１５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．２〜１０Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。０．０１Ｗ／Ｖ％以上とすることで、透過率がより高いものを得ることができ、２５Ｗ／Ｖ％以下とすることで、消泡性及び希釈放出性をより高くすることができる。
【００１９】
本発明の効果を損なわない範囲で、（Ｂ−１）成分及び（Ｂ−２）成分以外の非イオン界面活性剤（Ｂ−３）を配合することができる。このような界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポロクサマーに代表されるポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）に代表されるモノステアリン酸ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００２０】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ＰＯＥ硬化ヒマシ油）は、水添したヒマシ油に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油における酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５〜１００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５（ＥＯ平均付加モル数５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０（ＥＯ平均付加モル数２０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油３０（ＥＯ平均付加モル数３０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＥＯ平均付加モル数５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＥＯ平均付加モル数６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０（ＥＯ平均付加モル数８０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００（ＥＯ平均付加モル数１００）等が挙げられる。
【００２１】
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ＰＯＥＰＯＰグリコール）は、ポリオキシエチレン鎖（ＰＯＥ）とポリオキシプロピレン鎖（ＰＯＰ）からなるブロック共重合体であり、酸化エチレン（ＥＯ）と酸化プロピレン（ＰＯ）の平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーにおける酸化エチレンと酸化プロピレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、平均付加モル数５〜２００モルが例示される。具体的にはポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール（ＥＯ平均付加モル数２００、ＰＯ平均付加モル数７０）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（ＥＯ平均付加モル数１９６、ＰＯ平均付加モル数６７）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（ＥＯ平均付加モル数１６０、ＰＯ平均付加モル数３０）、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール（ＥＯ平均付加モル数１２０、ＰＯ平均付加モル数４０）、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（ＥＯ平均付加モル数４２、ＰＯ平均付加モル数６７）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（ＥＯ平均付加モル数５４、ＰＯ平均付加モル数３９）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（ＥＯ平均付加モル数２０、ＰＯ平均付加モル数２０）等が挙げられる。
【００２２】
モノステアリン酸ポリエチレングリコールは、ステアリン酸に酸化エチレンを付加重合することによって得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数が異なるいくつかの種類が知られている。モノステアリン酸ポリエチレングリコールにおける酸化エチレンの平均付加モル数については、特に限定はないが、５〜１００モルが例示される。具体的にはモノステアリン酸ポリエチレングリコール１０（ＥＯ平均付加モル数１０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール２５（ＥＯ平均付加モル数２５）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４０（ＥＯ平均付加モル数４０）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール４５（ＥＯ平均付加モル数４５）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール５５（ＥＯ平均付加モル数５５）、モノステアリン酸ポリエチレングリコール１００（ＥＯ平均付加モル数１００）等が挙げられる。
【００２３】
涙液希釈によるコレステロールの水面への遊離性を高め、ひいては涙液油層安定化効果を高めるためには、（Ｂ−１）成分と非イオン界面活性剤（（Ｂ−１）＋（Ｂ−２）＋（Ｂ−３））の配合質量比が、（Ｂ−１）／非イオン界面活性剤≧０．９であることが好ましく、≧０．９５であることがより好ましく、１．０がさらに好ましい。なお、上記配合質量比はＷ／Ｖ％比であるが、質量比と同じである。なお、非イオン界面活性剤の合計量は、組成物中０．０１〜２５Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０１５〜１５Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．２〜１０Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００２４】
高い透過率を得る点から、（Ａ）、（Ｂ−１）及び（Ｂ−２）の配合質量比は、（（Ｂ−１）＋（Ｂ−２））／（Ａ）≧１０が好ましく、≧１５がより好ましい。消泡性及び希釈放出性の点から、≦５０が好ましく、≦３０が好ましく、≦２５がさらに好ましい。
【００２５】
［その他成分］
本発明の組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の成分を適量配合することができる。その他の成分としては、油性成分、防腐剤、糖類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、安定化剤、多価アルコール、粘稠剤、清涼化剤、薬物等が挙げられる。これらの成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて配合することができる。
【００２６】
コレステロール以外の油性成分としては、オリーブ油、ゴマ油、ヒマシ油、ダイズ油、ラッカセイ油、アルモンド油、小麦胚芽油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヒマワリ油、ヤシ油、綿実油等の植物油、中鎖脂肪酸トリグリセリド、流動パラフィン、軽質流動パラフィン等の鉱油、ワセリン、ラノリン、ミックストコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、レチノールパルミチン酸エステル等が挙げられる。油性成分を配合する場合、その配合量は、組成物中０．１Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．０１Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、０．００１Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましく、実質的に含まないことが特に好ましい。
【００２７】
防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、チメロサール、フェニルエチルアルコール、アルキルアミノエチルグリシン、クロルヘキシジングルコン酸、パラオシキ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。コレステロールが涙液油層へ移行されにくくなるため、防腐剤を配合する場合、その配合量は、組成物中１．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、０．０１Ｗ／Ｖ％以下がより好ましく、０．００１Ｗ／Ｖ％以下がさらに好ましく、実質的に含まないことが特に好ましい。
【００２８】
糖類としては、例えば、グルコース、シクロデキストリン、キシリトール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。なお、これらは、ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。糖類を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％が好ましい。
【００２９】
緩衝剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。緩衝剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％が好ましい。
【００３０】
ｐＨ調整剤としては、無機酸又は無機アルカリ剤が挙げられる。例えば、無機酸としては（希）塩酸が挙げられる。無機アルカリ剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。組成物のｐＨは３．５〜８．０が好ましい。なお、ｐＨの測定は、２５℃でｐＨメータ（ＨＭ−２５Ｒ、東亜ディーケーケー（株））を用いて行う。
【００３１】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。組成物の対生理食塩水浸透圧比は０．６０〜２．００が好ましい。なお、浸透圧の測定は、２５℃で自動浸透圧計（Ａ２Ｏ、アドバンスドインストルメンツ社）を用いて行う。
【００３２】
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物、シクロデキストリン、亜硫酸塩等が挙げられる。安定化剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％が好ましい。
【００３３】
多価アルコールとしては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。多価アルコールを配合する場合、多価アルコールの配合量は、組成物中０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％が好ましい。
【００３４】
粘稠剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリアクリル酸、アルギン酸ナトリウム、ジェランガム、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。粘稠剤を配合する場合、その配合量は、組成物中０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％が好ましい。
【００３５】
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール等が挙げられる。ｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。清涼化剤を配合する場合の配合量は、組成物中０．０００１〜１Ｗ／Ｖ％が好ましく、０．０００５〜０．２Ｗ／Ｖ％がより好ましく、０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００３６】
薬物（薬学的有効成分）としては、例えば、充血除去成分（例えば、エピネフリン、塩酸エピネフリン、エフェドリン塩酸塩、塩酸テトラヒドロゾリン、ナファゾリン塩酸塩、ナファゾリン硝酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩等）、消炎・収斂剤（例えば、ネオスチグミンメチル硫酸塩、イプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、ベルベリン塩化物水和物、ベルベリン硫酸塩水和物、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、リゾチーム塩酸塩等）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩等）、水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、ピリドキシン塩酸塩、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム等）、アミノ酸類（例えば、Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤等が挙げられる。薬物を配合する場合、薬物の含有量は、各薬物の有効な適性量を選択することができるが組成物中０．００１〜１．０Ｗ／Ｖ％が好ましい。
【００３７】
［製造方法］
本発明の眼科用組成物の製造方法は特に限定されないが、例えば下記の方法が挙げられる。コレステロールと非イオン界面活性剤を混合した小物を予め調製する。調製温度は５０〜９０℃が好ましい。混合方法は、一般的な混合方法を用いることができ、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いて適宜行われる。得られた小物を、水性成分を溶解した水溶液に添加する。その時の温度は５０〜９０℃が好ましく、混合方法は、一般的な混合方法を用いることができ、パルセーター、プロペラ羽根、パドル羽根、タービン羽根等を用いたり、高圧ホモジナイザー等を用いて適宜行われる。
【００３８】
［眼科用組成物］
本発明の組成物は、「水性眼科用組成物」であることが好ましい。本発明において、「水性眼科用組成物」とは、媒質が水である眼科用組成物をいう。なお、水の配合量は、涙液との混合を容易にし、涙液希釈によりコレステロールの涙液油層に移行させ、コレステロールの涙液油層安定化効果を高める点から、組成物中８５．０〜９９．５Ｗ／Ｖ％が好ましく、９０．０〜９９．０Ｗ／Ｖ％がより好ましく、９５．０〜９８．０Ｗ／Ｖ％がさらに好ましい。
【００３９】
本発明の眼科用組成物の透過率は、分光光度計（ＵＶ−１８００、（株）島津製作所）を用いて測定した波長６００ｎｍの透過率が、８０〜１００％が好ましく、９０〜１００％がより好ましく、９５〜１００％がさらに好ましい。
【００４０】
本発明の組成物は目への適応を容易にする点から液体が好ましく、２５℃における粘度は、涙液との混合を容易にし、コレステロール移行遅延を防ぎ、涙液油層安定化効果をより得る点から、２０ｍＰａ・ｓ以下が好ましく、１０ｍＰａ・ｓ以下がより好ましく、５ｍＰａ・ｓ以下がさらに好ましい。なお、粘度の測定方法はコーンプレート型粘度計（ＤＶ２Ｔ、英弘精機（株））を用いて行う。
【００４１】
本発明の組成物は、眼科用組成物、コンタクトレンズ用眼科用組成物等の公知のものに使用でき、特に限定されない。中でも、点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤、洗眼剤等として好適に使用できるが、涙液希釈倍率が高く、コレステロールからの界面活性剤の離脱がより促進され、コレステロールの涙液油層への送達が効率的に行われる点から特に点眼剤、コンタクトレンズ用点眼剤（コンタクトレンズ装着者用点眼剤）として好適に使用できる。コンタクトレンズとしては、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ、シリコーンハイドロゲルソフトコンタクトレンズ、Ｏ2ハードコンタクトレンズ、カラーコンタクトレンズ等特に限定されない。
【００４２】
点眼剤又はコンタクトレンズ用点眼剤として使用する場合、１回につき１０〜６０μＬ、１〜３滴点眼、１日につき３〜６回点眼することが好ましい。涙液による希釈倍率が高くなり、コレステロール送達が効率的に行われる点から、１回につき１０〜３０μＬ点眼が好ましく、１回につき１０〜１５μＬ点眼がより好ましい。
【００４３】
［涙液油層安定化剤］
本発明は上記効果を有する点から、（Ａ）コレステロール、（Ｂ−１）ポリオキシエチレンヒマシ油及び（Ｂ−２）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選ばれる１種以上の非イオン界面活性剤を含有する、涙液油層安定化剤を提供する。好適な成分、配合量等は上記眼科用組成物と同様である。
【００４４】
コレステロールは、単に涙液油層に油を補給するものやマイボーム腺からの油成分の産生を促進するものではない。単純に油成分の産生を促進するのでは、飽和脂質まで増加してむしろ症状を悪化させる要因となり、涙液油層に油を補給するだけでは不安定化した涙液油層を安定化できない。
【００４５】
上記の点から、マイボーム腺機能不全患者用、ドライアイ患者用、眼疲労患者用、特に涙液油層不安定化又はマイボーム腺機能不全によって引き起こされるドライアイ患者用、涙液油層不安定化又はマイボーム腺機能不全によって引き起こされる眼疲労患者用として有用である。なお、コンタクトレンズ装着はマイボーム腺機能不全を助長することから、コンタクトレンズ装用者用、特にソフトコンタクトレンズ装用者用とすることが好ましい。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」はＷ／Ｖ％（ｇ／１００ｍＬ）、比率は質量比を示す。
【００４７】
［実施例、比較例］
コレステロールと非イオン界面活性剤、油性成分を９０℃で混合した小物と、水性成分を水に９０℃で溶解した水溶液を予め調製した。次に、水溶液に小物を添加し、プロペラ羽根を用いて撹拌し、眼科用組成物を得た。得られた眼科用組成物について下記評価を行った。結果を表中に併記する。なお、実施例及び比較例の眼科用組成物の２５℃のｐＨは７．１であった。
【００４８】
［透過率］
分光光度計（ＵＶ−１８００、（株）島津製作所）を用い、製造直後の製剤の波長６００ｎｍ透過率を測定した。得られた透過率を下記評価基準で示す。
〈評価基準〉
◎：９５％以上
○：９０％以上９５％未満
△：８０％以上９０％未満
×：８０％未満
【００４９】
［消泡性］
１５ｍＬの遠沈管（高さ１２ｃｍ）に各サンプルを５ｍＬずつ添加し、約４０ｃｍの振幅で１８０回／分で振とうした。振とう５分後、３時間後の泡の高さ（ｃｍ）を測定した。下記式に従って各サンプルの消泡率を測定し、次の評価基準にて評価を行った。
消泡率（％）＝（１−（振とうから３時間後の泡の高さ（ｃｍ））／（振とうから５分後の泡の高さ（ｃｍ）））×１００
〈評価基準〉
＋＋＋＋：３０％以上
＋＋＋：３０％未満２０％以上
＋＋：２０％未満１０％以上
＋：１０％未満
【００５０】
［涙液希釈放出性（希釈によるコレステロールの水面への遊離性試験）］
ヒトの涙液は平均７μＬと言われており点眼剤３０〜６０μＬを点眼した場合、約１．１２〜１．２３倍希釈されることになる。本試験では眼科用組成物の涙液希釈によるコレステロールの水面への遊離性を評価するため、モデル涙液として生理食塩水を使用し、希釈倍率約１．２倍で希釈した時の水面上へのコレステロール遊離を観察した。観察を容易にするため開口部の狭いメスフラスコを使用した。具体的には、５０ｍＬメスフラスコに生理食塩水１０ｍＬを加え、さらに評価する組成物を開口部まで注いだ。なお、開口部まで注いだときの希釈率が１．２倍となるメスフラスコを使用し、開口部の面積は１５０ｍｍ2であった。水面上のコレステロールの観察は、蛍光灯を光源として光を液面にあて、液面に浮かんでいる油の干渉光を観察し、以下の基準で評価した。干渉光が観察された場合には、涙液希釈によりコレステロールが点眼剤から遊離し、涙液油層に移行し涙液油層を安定化できる。また、水面の干渉光の面積が広いほど安定化効果が高いことが考えられる。なお、いずれの実施例と比較例においても、非希釈の場合は油の干渉光は観察されなかった。
［評価基準］
＋＋＋：水面面積の３０％以上に油の干渉光が観察される
＋＋  ：水面面積の１０％以上３０％未満に油の干渉光が観察される
＋    ：水面面積の１０％未満に油の干渉光が観察される
【００５１】
［涙液油層安定性試験］
涙液油層安定性の評価を、ドライアイ観察装置ＤＲ−１（興和株式会社製）を用いて涙液油層のＢＵＴ（ｂｒｅａｋ  ｕｐ  ｔｉｍｅ）を測定することで行った。ＤＲ−１は涙液油層表面と涙液水層との境界面で反射される光の干渉像を測定できる装置である。健常眼では、均一な灰色または白色の干渉像が観察され、涙液油層が崩壊すると干渉像が消失する。被験者に各点眼剤３０μＬを点眼し１０分経過後、数度瞬目し、その瞬目から涙液油層の崩壊までの時間（油層ＢＵＴ）を測定した。被験者は点眼前の油層ＢＵＴが１０秒以下の人７名１３眼を選択した。１０秒以下であった油層ＢＵＴは日内や日間変動、コレステロールを含まない点眼剤においては１０秒を超えることはなく、１０秒以上への改善は十分な有用性があるものと判断した。
各実施例の眼科用組成物の涙液油層安定性試験を行った結果、いずれも１０秒以上への改善が見られた。実施例２、４及び９の結果を表５に示す。
【００５２】
【表１】
2019048799.tif 000002
【００５３】
【表２】
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【００５４】
【表３】
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【００５５】
【表４】
2019048799.tif 000005
【００５６】
【表５】
2019048799.tif 000006
【００５７】
［処方例］
実施例と同様の方法で下記組成の眼科用組成物を得た。得られた眼科用組成物について実施例と同様の評価を行ったところ、実施例と同等の効果が得られた。なお、処方例の眼科用組成物の２５℃のｐＨは７．１であった。
【００５８】
【表６】
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【００５９】
【表７】
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【００６０】
【表８】
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【００６１】
【表９】
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【００６２】
上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
コレステロール（和光純薬工業（株）製）
ポリオキシエチレンヒマシ油（ポリオキシエチレンヒマシ油３５：ユニオックスＣ３５、日油（株）製）
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０、レオドール  ＴＷ−Ｏ１２０Ｖ  花王（株）製）
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０：ＨＣＯ６０、日本サーファクタント工業（株）製）
モノステアリン酸ポリエチレングリコール（モノステアリン酸ポリエチレングリコール（１０）：ＭＹＳ１０Ｖ、日本サーファクタント工業（株）製）
ホウ酸（小堺製薬（株）製）
トロメタモール（関東化学（株）製）
エデト酸ナトリウム水和物（クレワットＮ、ナガセケムテックス（株）製）
塩化ナトリウム（富田製薬（株）製）
水酸化ナトリウム（和光純薬工業（株）製）