(57)【要約】【課題】  アプレピタントを有効成分とする医薬錠剤を提供することであって、カプセル製剤と同等の速やかな溶出性を示す錠剤を提供することを課題とする。【解決手段】  アプレピタントを有効成分とする医薬錠剤であって、賦形剤としてマンニトールを含有する医薬錠剤を用いることにより、優れた溶出性を有する錠剤を提供することができる。マンニトールは、崩壊剤等と共に予め造粒された賦形剤造粒物として適用することが好ましい。アプレピタントは水溶性高分子担体との固体分散体で適用することが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アプレピタントを有効成分とする医薬錠剤であって、賦形剤としてマンニトールを含有する医薬錠剤。
【請求項２】
マンニトールが、マンニトールを含む賦形剤造粒物である請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項３】
賦形剤造粒物が、マンニトール及び崩壊剤を含有する賦形剤造粒物である請求項２に記載の医薬錠剤。
【請求項４】
賦形剤造粒物が、マンニトール、カルメロース、クロスポビドン及び結晶セルロースを含む賦形剤造粒物である請求項２又は３に記載の医薬錠剤。
【請求項５】
アプレピタント１質量部に対し、前記賦形剤造粒物を１質量部以上５質量部以下で含有する請求項２乃至４の何れか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項６】
更に崩壊剤を含有する請求項１乃至５の何れか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項７】
アプレピタントを水溶性高分子担体との固体分散体で含有する請求項１乃至６の何れか一項に記載の医薬錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出性に優れるアプレピタントを有効成分とする医薬錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アプレピタントは、化学名を５−｛［（２Ｒ,３Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）モルフォリン−４−イル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オンとする、一般式（１）で示される構造を有する化合物である。
【化１】
2019073488.tif 000002
抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心・嘔吐（ＣＩＮＶ）は、延髄の最後野に存在する化学受容器引金帯が刺激を受けることにより発現するが、抗悪性腫瘍剤投与により延髄外側網様体の孤束核でのサブスタンスＰの分泌が亢進し、嘔吐中枢のニューロキニン１（ＮＫ１）受容体に結合することで嘔吐を誘発することが知られている。
アプレピタントは、選択的にＮＫ１受容体を拮抗し制吐作用を有する。このため、ＣＩＮＶに対する新規作用機序の予防薬として用いられており、イメンド（登録商標）カプセルの商品名にて提供されている。
【０００３】
アプレピタントは水にほとんど溶けない物性（０．０００５５ｍｇ／ｍＬ（２５℃））であるが、弱塩基性化合物であることから、水に対する溶解度はｐＨに大きく依存し、酸性水溶液中ではある程度の溶解度を有する。アプレピタントのｐＨ依存的な水溶出性は、経口投与した際の有効成分の溶出性や吸収性に大きく影響するものと想定される。すなわち、アプレピタントを有効成分とする医薬製剤を経口投与すると、酸性環境であるｐＨ１〜４の胃内では良好な水溶解度を有することから医薬製剤から十分な溶出がなされ、有効成分も十分に吸収され得る溶液状態となると考えられる。一方、小腸はｐＨ４〜８であり、有効成分の溶出性が著しく低下する。その結果、有効成分のバイオアベイラビリティが低下して、充分な薬効が得られない問題がある。
このため、アプレピタントを有効成分とする医薬製剤は、経口的に服用した場合に良好なバイオアベイラビリティを得るため、酸性環境であるｐＨ１〜４の胃内において、良好な崩壊を示し、良好な溶解を示すことが重要である。
【０００４】
アプレピタントの経口投与によるバイオアベイラビリティを向上させるための速やかな溶出性を有する医薬製剤を提供するためには、有効成分の溶出性を高める工夫が必要である。特許文献１に、表面安定化剤を施してナノ粒子化したアプレピタントを調製して製剤化することが記載されている。また別法として、アプレピタントと担体の溶液を調製し、これから溶媒を除去して得られる固体分散体を用いることが報告されている。例えば、特許文献２にポビドン、コポリビドン又はポリビニルカプロカクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを担体として用いた固体分散体が開示されている。また、特許文献３にはミリスチルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトールを含むアプレピタントの固体分散体が記載されている。
これらの先行技術文献に記載の溶出性を向上させたアプレピタント組成物は、賦形剤、崩壊剤等の製剤添加物と共に混合してカプセル充填し、カプセル剤として用いられることが記載されている。
しかしながら、カプセル剤は嚥下困難な製剤形であるとされている。特に臨床で用いられているアプレピタント製剤（イメンド（登録商標）カプセル）は１号及び２号カプセルと比較的大型形状の製剤で提供されている。アプレピタントは化学療法を受けている患者が対象で、悪心・嘔吐を抑制する目的で使用されている事から、比較的服用し易い医薬錠剤としての提供が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００５−５１６００３号公報
【特許文献２】国際公開２０１６／１２００１３号
【特許文献３】国際公開２０１６／１１４６０２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、アプレピタントを有効成分とする医薬錠剤を提供することであって、カプセル製剤と同等の速やかな溶出性を示す錠剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、アプレピタントを有効成分とする医薬錠剤であって、賦形剤としてマンニトールを含有する医薬錠剤を用いることにより、圧縮成型して調製される医薬錠剤であってもカプセル剤と同等若しくはそれ以上の溶出性を有することが可能となることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下の［１］〜［７］を要旨とする。
【０００８】
［１］  アプレピタントを有効成分とする医薬錠剤であって、賦形剤としてマンニトールを含有する医薬錠剤。
［２］  マンニトールが、マンニトールを含む賦形剤造粒物である前記［１］に記載の医薬錠剤。
［３］  賦形剤造粒物が、マンニトール及び崩壊剤を含有する賦形剤造粒物である前記［２］に記載の医薬錠剤。
［４］  賦形剤造粒物が、マンニトール、カルメロース、クロスポビドン及び結晶セルロースを含む賦形剤造粒物である前記［２］又は［３］に記載の医薬錠剤。
［５］  アプレピタント１質量部に対し、前記賦形剤造粒物を１質量部以上５質量部以下で含有する前記［２］乃至［４］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
本発明のマンニトールを賦形剤として用いて調製したアプレピタント錠剤は、優れた溶出性を示す。マンニトールを賦形剤造粒物の形態で用いることにより特に優れた溶出性を有する医薬錠剤とすることができる。該賦形剤造粒物は、マンニトール、並びに任意の１種以上の崩壊剤、結合剤等の医薬製剤添加物を含んで予め造粒された顆粒状物である。
［６］  更に崩壊剤を含有する前記［１］乃至［５］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
本発明は、アプレピタントと前記賦形剤造粒物に、更に崩壊剤を用いることで、更に溶出性を速めることができる。
［７］  アプレピタントを水溶性高分子担体との固体分散体で含有する前記［１］乃至［６］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
本発明は、アプレピタントを固体分散体として用いることで、アプレピタントの水系媒体における溶出性向上と溶解度を高めることができる。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のアプレピタントを有効成分とする医薬錠剤は、賦形剤としてマンニトールを含有する医薬錠剤とすることで、優れた溶出性を有する錠剤とすることが可能となる。したがって、当該医薬製剤は、経口的に服用した場合に消化管環境下で速やかに溶出できるため、良好なバイオアベイラビリティを得ることができる。また、当該医薬錠剤は従来の大型カプセル製剤と比較して服用し易い利点を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本願発明は、アプレピタントを有効成分とする医薬錠剤であり、賦形剤としてマンニトールを含有する医薬錠剤に関する。以下にその詳細について説明する。
【００１１】
本発明は、有効成分としてアプレピタントを用いる。アプレピタントは、化学名を５−｛［（２Ｒ,３Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３,５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）モルフォリン−４−イル］メチル｝−１,２−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オンである。当該化合物は、特表平０９−５０６６２８号公報にて開示されており、それに記載の方法により合成することができる。
アプレピタントは医薬品の有効成分として用いることができる品質レベルの化合物を用いることが望ましい。
有効成分であるアプレピタントは、当該医薬錠剤総量に対し１０質量％以上５０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上４０質量％以下である。
【００１２】
本発明は、医薬錠剤の賦形剤として、マンニトールを用いることを特徴とする。当該マンニトールは、医薬品添加剤として用いられる品質のものであれば、特に制限することなく用いることができる。
マンニトールは、当該医薬錠剤総量に対し５質量％以上５０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上４０質量％以下である。
【００１３】
本発明の医薬錠剤を調製するに当たり、マンニトールは、マンニトールを含む賦形剤造粒物を用いることが好ましい。賦形剤造粒物とは、マンニトールや乳糖等の賦形剤を予め所定の粒径に造粒した添加剤である。これらは、粒子径で数１０マイクロメートル〜数１００マイクロメートルの顆粒状造粒物である。本発明では、マンニトールの賦形剤造粒物を用いることが好ましく、例えば、グラニュトール（登録商標）や、マンニトールとトウモロコシデンプンを構成成分とするペアリトールフラッシュ（登録商標）等として入手可能である。本発明において、これらの口腔内崩壊錠の調製に用いられる導水型崩壊性を有する賦形剤造粒物を用いることが好ましく、これら市販の賦形剤造粒物を用いても良い。
【００１４】
本発明では、賦形剤造粒物として、マンニトール及び崩壊剤を含有する賦形剤造粒物を用いることがより好ましい。すなわち賦形剤であるマンニトール、並びに崩壊剤、及び任意の結合剤等の製剤添加物を予め混合し、造粒して調製された所謂プレミックス型添加剤である。これらは、粒子径で数１０マイクロメートル〜数１００マイクロメートルの顆粒状造粒物である。これらのマンニトール及び崩壊剤等の製剤用添加剤を含有するプレミックス型の賦形剤造粒物として、口腔内崩壊錠用の製剤用添加剤として用いられるものが知られている。例えば、Ｄ−マンニトール、カルメロース、クロスポビドン、結晶セルロースを構成成分とするプレミックス型添加剤（グランフィラーＤ（登録商標））、Ｄ−マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールを構成成分とするプレミックス型添加剤（ＳｍａｒｔＥｘ（登録商標））、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルアセテート、ポビドンを構成成分とするプレミックス型添加剤（ルディフラッシュ（登録商標））、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを構成成分とするプレミックス型添加剤（パーテックＯＤＴ（登録商標））等が入手可能である。本発明において、これらの口腔内崩壊錠の調製に用いられる導水型崩壊性を有するプレミックス型添加剤を用いることが好ましく、これら市販の賦形剤造粒物を用いても良い。
【００１５】
本発明においてマンニトール及び崩壊剤を含有する賦形剤造粒物を用いることが好ましい。マンニトール及び崩壊剤を含む賦形剤造粒物は、優れた導水性による速やかな崩壊性をもたらすことができることから好ましい。崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。
例えば、Ｄ−マンニトール、カルメロース、クロスポビドン、結晶セルロースを構成成分とするプレミックス型添加剤（グランフィラーＤ（登録商標））、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルアセテート、ポビドンを構成成分とするプレミックス型添加剤（ルディフラッシュ（登録商標））、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを構成成分とするプレミックス型添加剤（パーテックＯＤＴ（登録商標））等が入手可能であり、これら市販の賦形剤造粒物を用いても良い。
【００１６】
本発明は、マンニトール及び崩壊剤に、更に結合剤を含む賦形剤造粒物を用いることが特に好ましい。結合剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。
例えば、Ｄ−マンニトール、カルメロース、クロスポビドン、結晶セルロースを構成成分とするプレミックス型添加剤（グランフィラーＤ（登録商標））、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルアセテート、ポビドンを構成成分とするプレミックス型添加剤（ルディフラッシュ（登録商標））等が入手可能であり、これら市販の賦形剤造粒物を用いることが特に好ましい。
【００１７】
本発明の医薬錠剤において、前記賦形剤造粒物は１０質量％以上７０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２０質量％以上５０質量％以下である。
また、アプレピタント１質量部に対し、前記賦形剤造粒物が１質量部以上１０質量部以下で含有する錠剤であることが好ましい。賦形剤造粒物が１質量部より少ない場合、溶出性が十分に確保できない懸念がある。一方、賦形剤造粒物が１０質量部より多い場合、錠剤中のアプレピタント含量が低下するため、当該医薬錠剤の服用量が増大して服薬コンプライアンスの低下をもたらすため好ましくない。アプレピタント１質量部に対し、前記賦形剤造粒物が１質量部以上５質量部以下で含有する錠剤であることが好ましい。
【００１８】
アプレピタントはＣＩＮＶに対する予防薬として経口的に服用されて用いられる。
本発明は錠剤や口腔内崩壊錠といった錠剤形態である。すなわち本発明の医薬錠剤は、有効成分としてアプレピタントとマンニトール若しくはマンニトールを含む賦形剤造粒物を用い、これに任意の崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等の製剤用添加剤と併せて混合し、成型することで調製される錠剤である。
当該錠剤を調製するためには、任意に崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、可溶化剤、結合剤、流動化剤、コーティング剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着色剤等の、医薬製剤を調製するための通常の医薬製剤用添加剤を用いても良い。
【００１９】
本発明において崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。より好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられ、これらからなる群から選択される１種以上の崩壊剤であって、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
当該崩壊剤の使用量は、当該医薬製剤における崩壊剤の含有率が１質量％以上２０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬製剤中に４質量％以上１２質量％以下で用いることである。
【００２０】
本発明において賦形剤としては、マンニトール、乳糖、マルトース、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、トウモロコシデンプン等が挙げられる。
賦形剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し５質量％以上５０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上４０質量％以下である。
【００２１】
本発明において滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
滑沢剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上３質量％以下である。
【００２２】
本発明において可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ油、ラウロマクロゴール等が挙げられる。可溶化剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上２質量％以下である。
【００２３】
本発明において結合剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。結合剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し２質量％以上５０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上４０質量％以下である。
【００２４】
本発明において流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。
本発明においてコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース等が挙げられる。
本発明において安定化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、亜硫酸塩等が挙げられる。
本発明において保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類等が挙げられる。
本発明において矯味剤としては、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
本発明において着色剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、タルク、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。
これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
【００２５】
本発明のアプレピタントを有効成分とする医薬錠剤は、アプレピタントと水溶性高分子担体を含む固体分散体を用いることが好ましい。
固体分散体とは、固体状態で高分子担体中に医薬有効成分が分散して存在するものであり、当該固体分散体とは、アプレピタントが高分子担体と略均一に混同されて分散された固体状態物質を意味する。固体分散体中のアプレピタントは特に限定されるものではないが、非晶質状態である事が好ましい。
【００２６】
固体分散体を調製するための水溶性高分子担体としては、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー等が挙げられる。水溶性高分子担体としては、アプレピタントの水溶解度を高めるとともに、飽和溶液状態での結晶析出を抑制できる物性であることが好ましく、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドンを用いることが特に好ましい。ポビドン又はヒドロキシプロピルセルロースを用いることが殊更好ましい。
ポビドンはコリドン２５、コリドン３０（ＢＡＳＦジャパン株式会社製）として入手可能である。ヒドロキシプロピルセルロースはＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ  Ｌ、ＨＰＣ  ＳＬ、ＨＰＣ  ＳＳＬ等の各グレード（日本曹達株式会社製）として入手可能である。コポリビドンは、コリドンＶＡ６４（ＢＡＳＦジャパン株式会社製）として入手可能である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ＴＣ−５のＥタイプ、Ｒタイプ、Ｓタイプ（信越化学工業株式会社製）として入手可能である。ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーはソルプラス（登録商標、ＢＡＳＦジャパン株式会社製）として入手可能である。固体分散体に用いる水溶性高分子担体は、これら市販品をそのまま用いてもよい。
【００２７】
前記固体分散体において、水溶性高分子担体はアプレピタント１質量部に対して０．１質量部以上１０質量部以下で用いることが好ましい。より好ましくは、アプレピタントと同質量部以上の水溶性高分子担体を用いることが好ましく、アプレピタント１質量部に対して１質量部以上１０質量部以下で用いることであり、アプレピタントに対する水溶性高分子担体の質量含有比が、１：１〜１０（ｗ／ｗ）で用いる処方である。特に好ましくは、アプレピタント１質量部に対して１質量部以上４質量部以下で用いることであり、アプレピタントに対する水溶性高分子担体の質量含有比が、１：１〜４（ｗ／ｗ）で用いる処方である。
当該固体分散体は、有効成分であるアプレピタントが当該医薬錠剤総量に対し１０質量％以上５０質量％以下、好ましくは１０質量％以上４０質量％以下の含有量で適用することが好ましい。該固体分散体は、当該医薬錠剤総量に対し２０質量％以上８０質量％以下で使用することが好ましく、好ましくは２５質量％以上７０質量％以下である。
【００２８】
固体分散体の製造方法としては、有効成分と高分子担体とを液体状態で混合し、これを固化することで調製することができ、例えば、溶融法、溶媒溶解法等による調製方法が知られている。本発明において固体分散体の調製方法は特に限定されるものではないが、アプレピタントと水溶性高分子担体を適当な溶媒を用いて溶解し、これから溶媒を除去することにより調製することが好ましい。例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の有機溶媒、若しくは水から選択される溶剤を、これらの単独使用又は２種以上の混合溶媒を用いて、アプレピタントと水溶性高分子担体を含む溶液を調製し、これから溶媒を留去することで固体分散体を調製することができる。
溶液調製は室温で行っても良く、溶解を促すために当該溶媒の沸点以下の温度に加温して溶液調製しても良い。
溶媒を留去する方法は、大気圧雰囲気下で蒸留留去しても良く、減圧下で溶媒留去しても良い。また、噴霧乾燥法により溶媒留去しても良い。アプレピタント及び水溶性高分子担体の安定性を考慮して適宜条件を設定するべきである。
【００２９】
本発明はアプレピタントを有効成分とし、賦形剤としてマンニトールを含有する経口投与用の医薬錠剤に関するが、その製剤型は、裸錠、フィルムコーティング錠、分散錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠等の形態の何れの態様であっても良い。
当該医薬錠剤は、アプレピタント及びマンニトール、並びに任意の崩壊剤、結合剤、滑沢剤等の医薬製剤用添加剤を配合して、場合によって任意に顆粒体を調製した後、これを圧縮成型することにより医薬錠剤を調製することができる。圧縮成型する前に、滑沢剤を別に添加して錠剤形に成型しても良い。
マンニトールを含有する賦形剤造粒物を用いる場合も同様に、アプレピタント、並びに任意の添加剤と共に配合して、圧縮成型することで当該医薬錠剤を調製することができる。
アプレピタントを固体分散体として用いる場合も同様に、アプレピタントを含む固体分散体、並びにマンニトール及び／又はマンニトールを含有する賦形剤造粒物、並びに任意の添加剤と共に配合して、圧縮成型することで当該医薬錠剤を調製することができる。
フィルムコーティング錠を調製する場合は、前記の圧縮成型した医薬錠剤に、コーティング剤及び、任意の可塑剤、隠蔽剤や着色剤を、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水性溶剤にて溶解又は懸濁させたコーティング剤水性溶液を、スプレー等により錠剤表面付着させ、その後、熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、調製することができる。
【００３０】
本発明の医薬錠剤は、ポリソルベート８０を０．５％添加した９００ｍＬのｐＨ１．２の水性溶液中における、３７℃で５０ｒｐｍの条件下、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法において、アプレピタントの溶出率が１０分後に５％以上、１５分後に１０％以上、２０分後に２０％以上、３０分後に４０％以上、６０分後に７０％以上、１２０分後に９０％以上であることを特徴とする。
【００３１】
前記溶出試験におけるｐＨ１．２の水性溶液は、日本薬局方や厚生労働省通知に記載又は準拠した試験溶液を用いることが好ましい。すなわち、日本薬局方溶出試験第１液、等が挙げられる。
前記の試験溶液９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法により、本発明により調製される医薬錠剤から有効成分を試験溶液中へ溶出させ、紫外可視吸光度計もしくは液体クロマトグラフィーを用いて試験液への溶出率を評価することで、本発明の特徴である速やかな溶出性を確認することができる。
【００３２】
本発明の医薬錠剤は、速やかな溶出性を有することを特徴とする。好ましくは、ナノ微粒子化等の溶解促進手段を用いたアプレピタントのカプセル製剤と同等若しくはそれ以上の速い溶出性を発揮させることができる。したがって、当該医薬錠剤は、経口的に服用した場合に消化管環境下で速やかに溶出するため、良好なバイオアベイラビリティを得ることができる。また、カプセル製剤と比較して服用し易い錠剤形態であるため、飲みやすく服薬コンプライアンスが向上することが期待できる。
【実施例】
【００３３】
以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
アプレピタント１ｇ、ポビドン（コリドン３０、ＢＡＳＦジャパン株式会社製）１ｇを混合した。この混合物に、無水エタノール（甘糟化学工業株式会社製）４０ｍＬを加え超音波を照射し、アプレピタント及びポビドンの溶解を確認した。この混合溶液を、エバポレーター（日本ビュッヒ株式会社製）を用いて減圧乾燥した。この混合物を乳鉢に入れ、乳棒を用いて粉砕して固体分散体１を調製した。
この固体分散体１を１．１２５ｇ、Ｄ−マンニトール−カルメロース−クロスポビドン−結晶セルロースを構成成分とするプレミックス賦形剤（グランフィラーＤ（登録商標）ＤＮＦ−Ｄ２１５、ダイセルファインケム株式会社製）０．８７８ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、ＤＦＥ  ｐｈａｒｍａ製）０．２２５ｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方ステアリン酸マグネシウム、日油株式会社製）０．０２３ｇを加えて打錠することで、実施例１に係る錠剤を調製した。
【００３４】
［実施例２］
アプレピタント１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ  Ｌ、日本曹達株式会社製、ＧＰＣ法による分子量が１４０，０００以下、２０℃における２％水溶液の粘度が６〜１０ｍＰａ・ｓ）１ｇを混合した。この混合物に、無水エタノール（甘糟化学工業株式会社製）４０ｍＬを加え超音波を照射し、アプレピタント及びヒドロキシプロピルセルロースの溶解を確認した。この混合溶液を、エバポレーター（日本ビュッヒ株式会社製）を用いて減圧乾燥した。この混合物を乳鉢に入れ、乳棒を用いて粉砕して固体分散体２を調製した。
この固体分散体２を１．８３８ｇ、Ｄ−マンニトール−カルメロース−クロスポビドン−結晶セルロースを構成成分とするプレミックス賦形剤（グランフィラーＤ（登録商標）ＤＮＦ−Ｄ２１５、ダイセルファインケム株式会社製）１．４３３ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、ＤＦＥ  ｐｈａｒｍａ製）０．３６８ｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方ステアリン酸マグネシウム、日油株式会社製）０．０３７ｇを加えて打錠することで、実施例２に係る錠剤を調製した。
【００３５】
［実施例３］
アプレピタント２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ  ＳＬ、日本曹達株式会社製、ＧＰＣ法による分子量が１００，０００以下、２０℃における２％水溶液の粘度が３〜５．９ｍＰａ・ｓ）２ｇを混合した。この混合物に、無水エタノール（甘糟化学工業株式会社製）８０ｍＬを加え超音波を照射し、アプレピタント及びヒドロキシプロピルセルロースの溶解を確認した。この混合溶液を、エバポレーター（日本ビュッヒ株式会社製）を用いて減圧乾燥した。この混合物を乳鉢に入れ、乳棒を用いて粉砕して固体分散体３を調製した。
この固体分散体３を１．８３８ｇ、Ｄ−マンニトール−カルメロース−クロスポビドン−結晶セルロースを構成成分とするプレミックス賦形剤（グランフィラーＤ（登録商標）ＤＮＦ−Ｄ２１５、ダイセルファインケム株式会社製）１．４３３ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、ＤＦＥ  ｐｈａｒｍａ製）０．３６８ｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方ステアリン酸マグネシウム、日油株式会社製）０．０３７ｇを加えて打錠することで、実施例３に係る錠剤を調製した。
【００３６】
［実施例４］
アプレピタント２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ  ＳＳＬ、日本曹達株式会社製、ＧＰＣ法による分子量が４０，０００以下、２０℃における２％水溶液の粘度が２〜２．９ｍＰａ・ｓ）２ｇを混合した。この混合物に、無水エタノール（甘糟化学工業株式会社製）８０ｍＬを加え超音波を照射し、アプレピタント及びヒドロキシプロピルセルロースの溶解を確認した。この混合溶液を、エバポレーター（日本ビュッヒ株式会社製）を用いて減圧乾燥した。この混合物を乳鉢に入れ、乳棒を用いて粉砕して固体分散体４を調製した。
この固体分散体４を１．８３８ｇ、Ｄ−マンニトール−カルメロース−クロスポビドン−結晶セルロースを構成成分とするプレミックス賦形剤（グランフィラーＤ（登録商標）ＤＮＦ−Ｄ２１５、ダイセルファインケム株式会社製）１．４３３ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、ＤＦＥ  ｐｈａｒｍａ製）０．３６８ｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方ステアリン酸マグネシウム、日油株式会社製）０．０３７ｇを加えて打錠することで、実施例４に係る錠剤を調製した。
【００３７】
［比較例１］
実施例１に記載の固体分散体１を１．１２５ｇ、無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ  Ｔａｂ（登録商標）  ２１  ＡＮ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）０．８７８ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、ＤＦＥ  ｐｈａｒｍａ製）０．２２５ｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方ステアリン酸マグネシウム、日油株式会社製）０．０２３ｇを加えて打錠することで、比較例１に係る錠剤を調製した。
【００３８】
［比較例２］
実施例１に記載の固体分散体１を０．５５０ｇ、無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ  Ｔａｂ（登録商標）  ２１  ＡＮ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）０．３７４ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、ＤＦＥ  ｐｈａｒｍａ製）０．１６５ｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方ステアリン酸マグネシウム、日油株式会社製）０．０１１ｇを加えて打錠することで、比較例２に係る錠剤を調製した。
【００３９】
［比較例３］
実施例１に記載の固体分散体１を０．５５０ｇ、無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ  Ｔａｂ（登録商標）  ２１  ＡＮ、ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）０．１４３ｇ、結晶セルロース（セオラス（登録商標）  ＰＨ−２００、旭化成ケミカルズ株式会社製）０．２８６ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ（登録商標）、ＤＦＥ  ｐｈａｒｍａ製）０．１１０ｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方ステアリン酸マグネシウム、日油株式会社製）０．０１１ｇを加えて打錠することで、比較例３に係る錠剤を調製した。
【００４０】
［比較例４］
アプレピタントの市販製品であるイメンド（登録商標）カプセル１２５ｍｇを用いた。
【００４１】
実施例１〜４及び比較例１〜３の一錠当たりの処方を表１に示す。
【表１】
2019073488.tif 000003
＊１  ；Ｄ−マンニトール−カルメロース−クロスポビドン−結晶セルロースを構成成分とするプレミックス賦形剤造粒物（ダイセルファインケム株式会社製）
【００４２】
［試験例１］
実施例１〜４並びに比較例１〜３の錠剤を、０．５％のポリソルベート８０（日本薬局方  ポリソルベート８０、純正化学株式会社製）を添加した日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ１．２の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。
溶出試験器（ＮＴＲ−６４００Ａ、富山産業株式会社製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍとして溶出率を評価した。
経時点は５分、１０分、１５分、２０分、３０分、６０分、１２０分とし、サンプリング量を３ｍＬとし、液体クロマトグラフィーにて測定した。
定量分析用の標準溶液試料として、アプレピタント１３．８ｍｇをメタノール（高速液体クロマトグラフ用、和光純薬工業株式会社製）２ｍＬに溶解し、精製水に２．２％のポリソルベート８０（日本薬局方  ポリソルベート８０、純正化学株式会社製）を添加した溶液で１００ｍＬとなるように希釈したアプレピタント溶液（濃度１２５ｍｇ／９００ｍＬ）を用いた。
得られた結果を表２に示す。
【００４３】
【表２】
2019073488.tif 000004
【００４４】
実施例１の錠剤は、アプレピタントの溶出率が１０分後に５％以上、１５分後に１０％以上、２０分後に２０％以上、３０分後に４０％以上、６０分後に７０％以上、１２０分後に９０％以上であることが確認された。実施例２〜４は更に速い溶出性を示した。これに対し、比較例１〜３は溶出が遅い結果であった。本発明の医薬錠剤は、既存のカプセル製剤と同等若しくはそれより速い溶出性を有するアプレピタント製剤であることが示された。
【００４５】
本願発明のアプレピタントを有効成分とする医薬錠剤は、賦形剤としてマンニトールを含有する医薬錠剤とすることにより、速い溶出性を示す錠剤とすることが可能となることが明らかとなった。本発明は、経口的に服用した場合に消化管環境下で速やかに溶出するため、良好なバイオアベイラビリティを得ることができる医薬製剤を提供することができる。また、従来のカプセル製剤より嚥下しやすい錠剤であることから、悪心・嘔吐の懸念のある患者に対して飲みやすい製剤を提供することができる。