(57)【要約】      （修正有）【課題】５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの新規結晶形及び製造方法の提供。【解決手段】１０．２°±０．２°、１７．０°±０．２°、２７．３°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする下記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａ。2019089822.tif 000011【選択図】図１
2019089822.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０．２°±０．２°、１７．０°±０．２°、２７．３°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする下記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａ。
【化１】
2019089822.tif 000010
【請求項２】
１５．７°±０．２°、２１．６°±０．２°、２４．５°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形Ａ。
【請求項３】
１５．５°±０．２°、２０．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項１又は２に記載の結晶形Ａ。
【請求項４】
実質的に図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形Ａ。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物の粉末を、１種以上の溶媒からなる溶媒系に溶解し、懸濁撹拌、冷却晶析、濃縮晶析、逆溶媒順添加または逆溶媒逆添加の晶析方法によって結晶を得ることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの製造方法。
【請求項６】
前記溶媒系はケトン系溶媒、またはケトン系溶媒とアルキルニトリルとの混合溶媒系である請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
前記ケトン系溶媒は１−メチルピロリドンである請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記アルキルニトリルはアセトニトリルである請求項６に記載の製造方法。
【請求項９】
有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶形Ａ及び薬学的に許容される医薬用賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１０】
前記結晶形Ａは痛風および高尿酸血症の治療薬製剤の製造に使用可能であることを特徴とする請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
痛風および高尿酸血症を治療するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶形Ａの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化学医薬分野、特に５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールの結晶形Ａ及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トピロキソスタットは、化学名が５−（２−シアノ−４−ピリジル）−３−（４−ピリジル）−１，２，４−トリアゾールであり、日本の株式会社富士薬品により開発されたキサンチンオキシドレダクターゼ（ＸＯＲ）阻害薬である。トピロキソスタットは痛風および高尿酸血症の治療薬として、２０１３年６月２８日に日本で承認を取得して販売されている。この薬物の化学構造は下記式（Ｉ）で表される。
【化１】
2019089822.tif 000003
【０００３】
薬物結晶多形（ｄｒｕｇ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）とは、薬物には、異なる２以上の結晶形の物質状態が存在することをいう。結晶多形現象は薬物において広く存在している。同じ薬物でも、結晶形によって、溶解度、融点、密度、安定性等が大いに異なるため、薬物の安定性、均一性、生物学的利用能、効能及び安全性に様々な程度で影響を及ぼす。したがって、薬物開発において結晶多形のスクリーニングを全面的かつ系統的に行い、開発に最も適する結晶形を選択することは、無視できない重要な研究内容の一つである。
【０００４】
研究によると、トピロキソスタットにも結晶多形現象が存在する。先発メーカーは特許ＷＯ２０１４０１７５１５Ａ１においてトピロキソスタットのＩ型結晶、ＩＩ型結晶、水和物結晶という３つの結晶形を権利化しているが、その特許には３つの結晶形の吸湿性、安定性等の物理化学的性質に関する記載はなく、Ｉ型結晶は水溶性が良好であるとの言及しかない。しかし、薬物開発において、結晶多形のスクリーニングを全面的かつ系統的に行い、開発に最も適する結晶形を選択することは、無視できない重要な研究内容の一つである。そこで、今後の薬物開発のために、より多くより良い選択肢を提供すべく、式（Ｉ）で表される化合物の結晶多形のスクリーニングをさらに行い、安定性が良好で、吸湿性が低く、工業生産に適する無水結晶形を見出す必要がある。
【０００５】
本発明の発明者らは鋭意検討した結果、安定性が良好で、溶解度、吸湿性が医薬用に適する式（１）で表される化合物の新たな結晶形を見出した。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の目的の一つは、結晶形Ａという、式（Ｉ）で表される化合物の新たな結晶形を提供することである。
【０００７】
本発明によって提供する結晶形Ａは、１０．２°±０．２°、１７．０°±０．２°、２７．３°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。
【０００８】
さらに、本発明によって提供する結晶形Ａはまた、１５．７°±０．２°、２１．６°±０．２°、２４．５°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。
【０００９】
さらに、本発明によって提供する結晶形Ａはまた、１５．７°±０．２°、２１．６°±０．２°、２４．５°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。
【００１０】
さらに、本発明によって提供する結晶形Ａはまた、１５．５°±０．２°、２０．６°±０．２°の２θ値のうちの１箇所又は２箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。
【００１１】
さらに、本発明によって提供する結晶形Ａはまた、１５．５°±０．２°、２０．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする。
【００１２】
好ましくは、本発明によって提供する結晶形Ａは、１０．２°±０．２°、１７．０°±０．２°、２７．３°±０．２°、１５．７°±０．２°、２１．６°±０．２°、２４．５°±０．２°、１５．５°±０．２°、２０．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１３】
さらに、本発明によって提供する結晶形Ａはまた、実質的に図１に示すような粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする。
【００１４】
さらに、本発明によって提供する結晶形Ａは、示差走査熱量測定では、３２６℃付近に加熱した際に吸熱ピークが現れ、実質的に図２に示すような示差走査熱量測定パターンを有することを特徴とする。
【００１５】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）で表される化合物の粉末を、１種以上の溶媒からなる混合溶媒系に溶解し、懸濁撹拌、冷却晶析、濃縮晶析、逆溶媒順添加または逆溶媒逆添加の晶析方法によって結晶を得ることを特徴とする結晶形Ａの製造方法を提供することである。
【００１６】
さらに、上記溶媒系は、ケトン系溶媒、またはケトン系溶媒とアルキルニトリルとの混合溶媒系であるのが好ましい。
【００１７】
さらに、上記ケトン系溶媒は、１−メチルピロリドンであるのがより好ましく、上記アルキルニトリルはアセトニトリルであるのがより好ましい。
【００１８】
本発明の別の目的は、有効治療量の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａおよび医薬用賦形剤を含む医薬組成物を提供することである。一般的には、治療上有効な量の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａを、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と混合または接触させて、薬学分野で周知の方法により医薬組成物または製剤を作製する。
【００１９】
上記医薬組成物は、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）、直腸、経皮、経鼻、膣などの適切な経路で投与するための剤形に製剤化することができる。経口投与に適した剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤が挙げられ、必要に応じて医薬活性成分の即時放出性、遅延放出性または調節放出性とすることができる。非経口投与に適した剤形としては、水性または非水性滅菌注射用溶液、エマルジョンまたは懸濁液が挙げられる。直腸投与に適した剤形としては、坐剤または浣腸剤が挙げられる。経皮投与に適した剤形としては、軟膏、クリーム、パッチが挙げられる。経鼻投与に適した剤形としては、エアロゾル、スプレー、点鼻薬が挙げられる。膣内投与に適した剤形としては、坐剤、栓、ゲル、ペーストまたはスプレーが挙げられる。本発明の結晶形は、驚くべき低い吸湿性と、水中またはエタノール水溶液中での安定性を有するため、特に錠剤、懸濁剤、カプセル剤、崩壊錠剤、即時放出性、徐放出性および制御放出性の錠剤とするのが好ましく、その中でも錠剤、懸濁剤、カプセル剤とするのがさらに好ましい。
【００２０】
上記医薬組成物中の薬学的に許容される賦形剤としては、固体経口剤形の場合には、例えばデンプン、アルファ化デンプン、乳糖、粉末セルロース、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、リン酸三カルシウム、マンニトール、ソルビトール、糖などの希釈剤；例えばアラビアゴム、グアーガム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどのバインダー；例えばデンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、アルファ化デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイドシリカなどの崩壊剤；例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの滑沢剤；例えばコロイドシリカなどの流動促進剤；例えば各グレードのシクロデキストリンや樹脂などの複合体形成剤；例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、メチルメタクリレート、ワックスなどの放出速度制御剤が挙げられるが、これらに限定されない。使用され得る他の薬学的に許容される賦形剤としては、フィルム形成剤、可塑剤、着色剤、香味剤、粘度調整剤、防腐剤、酸化防止剤などが挙げられるが、これらに限定されない。所望により、例えばシェラックコーティング、糖コーティングまたはポリマーコーティングなどのコーティング層を錠剤に形成することができ、コーティング層中のポリマーとしては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、メタクリル酸系ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースまたはデンプンが挙げられ、さらに、シリカ、タルクなどのアンチブロッキング剤、二酸化チタンなどの乳化剤、酸化鉄系着色剤などの着色剤も含むことができる。液体経口剤形の場合には、適切な賦形剤として、水、油系、アルコール系、グリコール系、香味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが挙げられる。水性または非水性滅菌懸濁剤は、沈降防止剤や増粘剤を含んでもよい。水性懸濁剤に適した賦形剤としては、例えばアラビアゴム、キサンタンガムなどの天然ゴム又は合成ゴム、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。非経口剤形の場合には、水性または非水性滅菌注射液の賦形剤としては通常、滅菌水、生理食塩水またはグルコース水溶液が挙げられ、緩衝剤、酸化防止剤、静菌剤、およびかかる医薬組成物を血液と等張化できる溶質を含んでもよい。各賦形剤は、許容されるものであって、製剤中の他の成分と適合性があり、かつ患者にとって無害なものでなければならない。
【００２１】
上記医薬組成物は、従来の技術として当業者に周知されている方法により調製することができる。医薬組成物を調製する際、本発明の結晶形Ａと、１種以上の薬学的に許容される賦形剤とを混合し、所望により１種以上の他の医薬活性成分とさらに混合する。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤は、混合、造粒、打錠またはカプセル充填などの工程によって調製することができる。粉末剤は、適切なグレードに粉砕した医薬活性成分と賦形剤とを混合することによって調製される。液剤及びシロップは、医薬活性成分を、適宜味付けした水または水性溶液に溶解することによって調製することができる。懸濁剤は、薬学的に許容される担体中に医薬活性成分を分散させることによって調製することができる。
【００２２】
特に固体製剤の湿式造粒法について、錠剤の湿式造粒を例に説明すれば、製造工程は次のようなプロセスとなる。活性成分、充填剤、バインダーなどの乾燥固体を混合し、水やアルコールなどの湿潤剤により湿潤させ、湿潤した固体を凝集体または顆粒にし、所望の均一な粒子径となるまで湿式造粒を続け、続いて顆粒を乾燥させる。次いで、得られた乾燥顆粒を崩壊剤、滑沢剤、アンチブロッキング剤などと混合し、打錠機で打錠する。所望により、適切な被覆粉末で被覆する。
【００２３】
本発明によって提供する式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として使用することができ、本発明の結晶形は、投与の量によってキサンチンオキシダーゼの活性を調節することができる。結晶形Ａは、個体（例えば、患者）のキサンチンオキシダーゼ関連疾患または症状の治療に使用することができ、治療上有効な量または治療上有効な用量の本発明の化合物の結晶形またはその医薬組成物を、このような治療を要する個体に投与することによって、治療を行う。本発明によって提供する式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａは、高尿酸血症、および高尿酸血症に起因する痛風の治療にも使用できる。
【００２４】
本発明の有利な効果は以下のとおりである。
本発明によって提供する結晶形Ａは、安定性が良く、吸湿性が低く、薬物の保存中及び開発中における結晶転移の発生を確実に防ぐことができるため、生物学的利用能や効能の変化を防止することができる。
本発明によって提供する結晶形Ａは、高い溶解度を有し、生物学的利用能および効能の要求を満足する。
【００２５】
本発明の結晶形Ａの製造方法において、「特許結晶形」とは、先行技術であるＷＯ２０１４０１７５１５に記載の結晶形を指す。
【００２６】
本発明でいう「有効治療量」や「治療上有効な量」とは、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて研究者、獣医、医師、または他の臨床医が求める生物学的応答または薬物応答を引き起こす活性化合物または薬剤の量を指す。
【００２７】
本発明でいう「治療」とは、下記の１つまたは複数を指す。（１）例えば疾患、症状または障害に罹患する傾向があっても、この疾患の病変や症状が発症・出現していない個体においてこの疾患、症状または障害を予防するという疾患の予防。（２）例えばこの疾患、症状または障害の病変や症状が発症・出現した個体において、この疾患、症状または障害を抑制するという疾患の抑制。（３）例えばこの疾患、症状または障害の病変や症状が発症・出現した個体において、この疾患、症状または障害を改善し（すなわち、病変及び／または症状を逆転し）、例えば疾患の重篤度を軽減するという疾患の改善。
【００２８】
本発明でいう「結晶多形」とは、同じ化合物の異なる結晶形を指し、同じ化合物を含有する水和物および溶媒和物の他の固体分子形態を含むが、これらに限定されない。  同一の薬物分子に多くの結晶形が存在することを薬物結晶多形という。薬物結晶多形は固体薬物においてよく見られる現象である。このような結晶多形を有する医薬化合物は、それらの異なる物理化学的性質に起因して、薬理学的活性、溶解性、生物学的利用能および安定性に影響を及ぼすことが知られている。したがって、薬物として有用な化合物に結晶多形が存在する場合には、これらの結晶多形から有用性の高い結晶性化合物を製造することが望まれている。
【００２９】
本発明でいう「粉末Ｘ線回折パターン」とは、実験で観察された回折パターンまたはそれによるパラメータを指す。粉末Ｘ線回折パターンは、ピーク位置およびピーク強度によって特徴付けられる。
本発明でいう「結晶」又は「結晶形」とは、示されるＸ線回折パターンの特徴によって確認されるものを指す。当業者なら、本発明において言及する物理化学的性質は特定可能なものであり、その実験誤差は機器の条件、試料の準備および試料の純度に依存することを理解できる。特に、Ｘ線回折パターンが一般に装置の条件によって変化することは、当業者には周知である。特に、Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化し得るため、ピーク強度の順番は唯一のまたは決定的な要素として考えるべきではない。また、ピーク角度の実験誤差は通常５％以下であり、これらの角度の誤差も考慮に入れなければならず、通常±０．２°の誤差が許容される。さらに、サンプルの高さなどの実験的要素のために、ピーク角度の全体的なオフセットが生じる可能性があり、通常はある程度のオフセットを許容する。したがって、本発明における１つの結晶形のＸ線回折パターンは、本明細書で言及する例のＸ線回折パターンと必ずしも一致しないことは、当業者には理解できる。これらのスペクトルにおける特徴ピークと同一または類似のパターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に属する。当業者は、本発明のスペクトルと未知の結晶形のスペクトルを比較することにより、２組のスペクトルにより表されるものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は結晶形ＡのＸＲＰＤパターンである。
【図２】図２は結晶形ＡのＤＳＣパターンである。
【図３】図３は結晶形Ａの１Ｈ−ＮＭＲパターンである。
【図４】図４は結晶形ＡのＤＶＳパターンである。
【図５】図５は結晶形ＡのＤＶＳ前とＤＶＳ後のＸＲＰＤパターン対比を示すものである。
【図６】図６は結晶形Ａ、５℃で１５日保存後、２５℃／６０％ＲＨで１５日保存後、４０℃／７５％ＲＨで１５日保存後のＸＲＰＤオーバーレイを示すものである（上から順に初期結晶形Ａ、５℃で１５日保存後、２５℃／６０％ＲＨで１５日保存後、４０℃／７５％ＲＨで１５日保存後のＸＲＰＤパターンである）。
【図７】図７は結晶形Ａ、５℃で３０日保存後、２５℃／６０％ＲＨで３０日保存後、４０℃／７５％ＲＨで３０日保存後のＸＲＰＤオーバーレイを示すものである（上から順に初期結晶形Ａ、５℃で３０日保存後、２５℃／６０％ＲＨで３０日保存後、４０℃／７５％ＲＨで３０日保存後のＸＲＰＤパターンである）。
【図８】図８は結晶形Ａ、５℃で９０日保存後、２５℃／６０％ＲＨで９０日保存後、４０℃／７５％ＲＨで９０日保存後のＸＲＰＤオーバーレイを示すものである（上から順に初期結晶形Ａ、５℃で９０日保存後、２５℃／６０％ＲＨで９０日保存後、４０℃／７５％ＲＨで９０日保存後のＸＲＰＤパターンである）。
【図９】図９は結晶形Ａを１時間平衡化した固体のＸＲＰＤパターンである（上から順に初期結晶形Ａ、５℃、２５℃、５０℃で１時間平衡化後のＸＲＰＤパターンである）。
【図１０】図１０は特許Ｉ型結晶を１時間平衡化した固体のＸＲＰＤパターンである（上から順に初期Ｉ型結晶、５℃、２５℃、５０℃で１時間平衡化後のＸＲＰＤパターンである）。
【図１１】図１１は特許Ｉ型結晶と結晶形Ａの転移関係を示すものである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
以下、本発明を具体的な実施例により更に説明するが、本発明が下記実施例に限定されるものではない。当業者は特許請求の範囲内で製造方法及び使用装置を改良してもよく、これらの改良も本発明の権利範囲に属する。したがって、本発明特許の権利範囲は添付の請求項によるものである。
【００３２】
本発明において使用する略語の意味は下記のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
１ＨＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴スペクト
【００３３】
本発明における粉末Ｘ線回折パターンはＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末Ｘ線回折装置により取得する。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線回折条件：Ｃｕ，Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８；Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４５千ボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
【００３４】
本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンはＴＡ Ｑ２０００により取得する。本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
シールドガス：窒素ガス
【００３５】
実施例１
［式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの製造方法］
式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基７．４ｍｇを１−メチルピロリドン０．１８ｍＬに溶解して、溶液を撹拌し、アセトニトリル２．０ｍＬを上記溶液に滴下して、室温でさらに１時間撹拌し、ろ過した。得られた固体は測定した結果、結晶形Ａである。
本実施例で得られた結晶形の粉末Ｘ線回折データは表１に示すとおりである。ＸＲＰＤパターンは図１に示すとおりである。本実施例で得られた結晶形の粉末Ｘ線回折データは表１のデータを含むが、これらに限定されない。ＤＳＣパターンは図２、１ＨＮＭＲパターンは図３に示すとおりである。
【００３６】
【表１】
2019089822.tif 000004
【００３７】
実施例２
［式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの製造方法］
式（Ｉ）で表される化合物の遊離塩基７．４ｍｇを１−メチルピロリドン０．１８ｍＬに溶解し、撹拌しながらこの溶液をアセトニトリル２．０ｍＬに滴下し、室温でさらに１時間撹拌し、ろ過した。得られた固体は測定した結果、結晶形Ａである。
本実施例で得られた結晶形Ａの粉末Ｘ線回折データは表２に示すとおりである。
【００３８】
【表２】
2019089822.tif 000005
【００３９】
実施例３
［式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの吸湿性試験］
２５℃の条件において、本発明の結晶形Ａを約１０ｍｇ量って動的水分吸着測定（ＤＶＳ）により吸湿性を測定した。実験結果は表３に示すとおりである。結晶形ＡのＤＶＳパターンは図４に示すとおりである。ＤＶＳ前とＤＶＳ後のＸＲＰＤパターン対比は図５に示すとおりであり、図中、上のパターンはＤＶＳ前、下のパターンはＤＶＳ後である。
【００４０】
【表３】
2019089822.tif 000006
【００４１】
［吸湿性特徴の記述と吸湿性重量増加の定義］（中国薬典２０１０年版付録ＸＩＸ  Ｊ医薬物吸湿性試験指導原則、実験条件：２５℃±１℃、８０％相対湿度）
潮解性：十分な水分を吸収すると、液体となる。
高吸湿性：吸湿による重量増加が１５％以上である。
吸湿性：吸湿による重量増加が１５％未満で２％以上である。
低吸湿性：吸湿による重量増加が２％未満で０．２％以上である。
無吸湿性又は実質的に無吸湿性：吸湿による重量増加が０．２％未満である。
【００４２】
結果によれば、本発明の結晶形Ａは８０％相対湿度で保存して平衡になった際の重量増加が１．００％であり、低吸湿性である。この特性から、当該結晶形は湿度により影響されたり潮解したりする可能性が低く、長期保存に有利であるといえる。また、この結晶形は吸湿性が低いため、製造時に特別な乾燥条件が不要になり、製造及び後処理のプロセスをある程度で簡素化でき、工業生産が容易になる。この結晶形は種々の湿度条件において含水率の変化がほとんどないため、厳しい保存条件を求めず、製品の保存及び品質管理のコストを大幅に削減でき、高い経済的価値を持っている。
【００４３】
実施例４
［式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａと特許ＩＩ型結晶との溶解度の比較研究］
実施例１で製造した結晶形Ａと、特許ＩＩ型結晶の試料をそれぞれＳＧＦ（模擬胃液）、ｐＨ５．０  ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）、ｐＨ６．５  ＦａＳＳＩＦ（空腹状態の模擬腸液）及び純水により室温で飽和溶液を調製し、１時間後、４時間後及び２４時間後の飽和溶液における試料の含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。実験結果は表４に示すとおりである。
【００４４】
【表４】
2019089822.tif 000007
【００４５】
上記比較結果から、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ中に１時間、４時間、２４時間保存した本発明の新規結晶形Ａは特許ＩＩ型結晶に比較して溶解度がより高く、ＳＧＦ（模擬胃液）及びｐＨ５．０ＦｅＳＳＩＦ（摂食状態の模擬腸液）において、結晶形Ａの溶解度は特許ＩＩ型結晶の約３倍となり、ｐＨ６．５ＦａＳＳＩＦ（空腹状態の模擬腸液）において、結晶形Ａの溶解度は特許ＩＩ型結晶の約１．３倍となることが分かった。このように、溶解度が著しく高くなり、生物学的利用能の向上に資する。
【００４６】
実施例５
［式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａの安定性及び純度に関する研究］
本発明で得られた新たな結晶形Ａを５℃、２５℃／ＲＨ６０％、４０℃／ＲＨ７５％で９０日保存し、１５日目、３０日目、９０日目にそれぞれ１回サンプリングしてサンプルの結晶形のＸＲＰＤ変化を測定するとともに、ＨＰＬＣにより化学純度を測定した。実験結果から、結晶形Ａは良好な物理的安定性及び高い化学純度を有することが分かった。純度データの結果は表５に示すとおりである。図６、７、８はそれぞれ、結晶形Ａを５℃、２５℃／ＲＨ６０％、４０℃／ＲＨ７５％で１５日、３０日、９０日保存後のＸＲＰＤ結果を示している。（図６では、上から順に初期結晶形Ａ、５℃で１５日保存後、２５℃／６０％ＲＨで１５日保存後、４０℃／７５％ＲＨで１５日保存後のＸＲＰＤパターンである。図７では、上から順に初期結晶形Ａ、５℃で３０日保存後、２５℃／６０％ＲＨで３０日保存後、４０℃／７５％ＲＨで３０日保存後のＸＲＰＤパターンである。図８では、上から順に初期結晶形Ａ、５℃で９０日保存後、２５℃／６０％ＲＨで９０日保存後、４０℃／７５％ＲＨで９０日保存後のＸＲＰＤパターンである。）
【００４７】
【表５】
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【００４８】
結果によれば、式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａは５℃、長期安定性試験（２５℃／６０％ＲＨ）及び加速安定性試験（４０℃／７５％ＲＨ）の条件において、保存中に試料が安定し、純度の変化はほとんどない。上記実験結果から、本発明によって提供する式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａは良好な安定性及び高い純度を有することが分かる。
【００４９】
実施例６
適量の式（Ｉ）で表される化合物の結晶形Ａ及び特許Ｉ型結晶を量り、適量のメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）を加えて懸濁液を調製し、５℃、２５℃、５０℃でそれぞれ保存して１時間平衡化し、遠心分離した。液体は高速液体クロマトグラフィーにより濃度を測定し、固体はＸＲＰＤで測定した。結果は表６に示すとおりである。図９、１０はそれぞれ、結晶形ＡとＩ型結晶を１時間平衡化した固体のＸＲＰＤパターンである。（図９では、上から順に平衡化前の結晶形ＡのＸＲＰＤパターン、５℃、２５℃、５０℃で１時間平衡化後のＸＲＰＤパターンである。図１０では、上から順に平衡化前のＩ型結晶のＸＲＰＤパターン、５℃、２５℃、５０℃で１時間平衡化後のＸＲＰＤパターンである。）
【００５０】
【表６】
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【００５１】
上記表中のＩ型結晶及び結晶形Ａの溶解度及び温度のデータに基づき、ヴァンホーブ方程式に従って描いたＩ型結晶と結晶形Ａの転移関係図は図１１に示すとおりである。転移関係を研究した結果、結晶形Ａは５℃より大きい条件では、常にＩ型結晶より安定していることが分かった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【外国語明細書】
2019089822000001.pdf