(57)【要約】      （修正有）【課題】視機能を改善するためのフェントラミンを含有する方法、組成物、およびキットの提供。【解決手段】フェントラミンメシレートを含有する、視機能を改善するのに使用するための溶液であって、前記使用が、前記溶液を、患者の就寝時にまたはその近くで１日に１回前記患者の目に投与することを特徴とし、前記患者が、フェントラミンメシレートを含む前記溶液を受けていない前記患者の目の充血レベルと比較して前記患者が起きている時間中にＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される１グレード以下の目の充血の増加を体験し、フェントラミンメシレートを含む前記溶液が、少なくとも２０時間視機能の改善を提供するのに十分な量で前記患者の目に投与され、ならびにフェントラミンメシレートを含む前記溶液が、前記患者の目に点眼液として投与されるものである、前記溶液。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら前記患者の視機能を改善するのに使用するためのフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物であって、前記使用が、少なくとも２０時間視機能の改善を提供するのに十分な１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を、少なくとも連続５日間患者の就寝時にまたはその近くで１日に１回前記患者の目に投与することを特徴とし、前記患者が、前記投与量を受けていない前記患者の目の充血レベルと比較して前記患者が起きている時間中にＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される２グレード以下の目の充血の増加を体験するフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２】
前記１日投与量が少なくとも連続７日間投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記１日投与量が視機能の改善を少なくとも２４時間提供するのに十分なものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
視機能の前記改善が視力の改善である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
視機能の前記改善が暗順応条件、薄明視条件、または明所視条件下での視力の改善である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
視機能の前記改善がコントラスト感度の改善である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
視機能の前記改善が暗順応条件または薄明視条件下のコントラスト感度の改善である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
視機能の前記改善が薄明視条件下のコントラスト感度の改善である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記患者が、前記投与量を受けていない前記患者の目の充血のレベルと比較して前記患者が起きている時間中に前記ＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される１グレード以下の目の充血の増加を体験する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら前記患者の瞳孔径を減少させるのに使用するためのフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物であって、前記使用が、少なくとも２０時間瞳孔径を減少させるのに十分な１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を、少なくとも連続５日間患者の就寝時にまたはその近くで１日に１回前記患者の目に投与することを特徴とし、前記患者が、前記投与量を受けていない前記患者の目の充血レベルと比較して前記患者が起きている時間中に前記ＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される２グレード以下の目の充血の増加を体験するフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
前記１日投与量が少なくとも連続７日間投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記１日投与量が瞳孔径を少なくとも２４時間減少させるのに十分である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
（ａ）薄明視条件下での瞳孔径の前記減少が、同じ薄明視条件下であるが前記投与量を受けていない前記患者の前記瞳孔径と比較して少なくとも５％であるか、または
（ｂ）薄明視条件下での瞳孔径の前記減少が、同じ薄明視条件下であるが前記投与量を受けていない前記患者の前記瞳孔径と比較して少なくとも１０％であること
によってさらに特徴付けられる、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記患者が、同じ薄明視条件下であるが前記投与量を受けていない前記患者の瞳孔の前記直径に対して薄明視条件下に測定された時に少なくとも０．５ｍｍの瞳孔径の減少を体験する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記患者が、同じ薄明視条件下であるが前記投与量を受けていない前記患者の瞳孔の前記直径に対して薄明視条件下に測定された時に約０．６ｍｍ〜約３ｍｍの範囲の瞳孔径の減少を体験するか、または
前記患者が、同じ薄明視条件下であるが前記投与量を受けていない前記患者の瞳孔の前記直径に対して薄明視条件下に測定された時に約０．６ｍｍ〜約１．２ｍｍの範囲の瞳孔径の減少を体験する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記患者が、前記投与量を受けていない前記患者の目の充血のレベルと比較して前記患者が起きている時間中に前記ＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される１グレード以下の目の充血の増加を体験する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに使用するためのフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物であって、前記使用が、少なくとも２０時間患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに十分な１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物を、少なくとも連続５日間患者の就寝時にまたはその近くで１日に１回前記患者の目に投与することを特徴とし、前記患者が、前記投与量を受けていない前記患者の目の充血レベルと比較して前記患者が起きている時間中に前記ＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される２グレード以下の目の充血の増加を体験するフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１８】
前記１日投与量が少なくとも連続７日間投与される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記１日投与量が患者の目における散乱光線の異常焦点整合を少なくとも２４時間減少させるのに十分なものである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記使用が
（ａ）スネレン視力表を用いて測定される前記患者の視覚の少なくとも１ライン改善で特徴づけられる視力の改善をもたらすか、または
（ｂ）スネレン視力表を用いて測定される前記患者の視覚の少なくとも２ライン改善で特徴づけられる視力の改善をもたらす、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
視力の前記改善が、明所視条件下に測定される高コントラスト視力の改善である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
視力の前記改善が、薄明視条件下に測定される低コントラスト視力の改善である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記患者が、前記投与量を受けない前記患者の目の充血のレベルと比較して前記患者が起きている時間中に前記ＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される１グレード以下の目の充血の増加を体験する、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記１日投与量が前記患者の就寝時の１時間以内に投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
下記：
（ａ）フェントラミンメシレートを含み；
（ｂ）水性の薬学的に許容されるキャリアおよびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む点眼液であり；
（ｃ）水性の薬学的に許容されるキャリアおよびフェントラミンメシレートを含む点眼液であり；
（ｄ）水、マンニトール、およびフェントラミンメシレートを含む点眼液であり；
（ｅ）水、ポリオール、アルカリ金属カルボン酸塩、およびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む点眼液であり；あるいは
（ｆ）水、マンニトール、酢酸ナトリウム、およびフェントラミンメシレートを含む点眼液であること
のうちの１つによってさらに特徴付けられる、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
水、ポリオール、およびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む点眼液である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；
（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物；
（ｃ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；ならびに
（ｄ）水
を含む、水性点眼液であって、
前記点眼液が、４〜６の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない点眼液である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；
（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物；
（ｃ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；ならびに
（ｄ）水
を含む、水性点眼液であって、
前記点眼液が、４．５〜５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない点眼液である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
下記：
（ａ）前記少なくとも１つのポリオールがマンニトールであり；
（ｂ）前記点眼液が４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含み；
（ｃ）前記アルカリ金属酢酸塩が酢酸ナトリウムであり；または
（ｄ）前記点眼液が３ｍＭ酢酸ナトリウムを含むこと
のうちの１つによってさらに特徴付けられる、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；
（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール；
（ｃ）約２ｍＭ〜約４ｍＭの酢酸ナトリウム；および
（ｄ）水
を含む、水性点眼液であって、
前記点眼液が、４．５〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない点眼液である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；
（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール；
（ｃ）約２ｍＭ〜約４ｍＭの酢酸ナトリウム；および
（ｄ）水
を含む、水性点眼液であって、
前記点眼液が、４．６〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない点眼液である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；
（ｂ）約４％マンニトール；
（ｃ）約３ｍＭ酢酸ナトリウム；および
（ｄ）水
を含む、水性点眼液であって、
前記点眼液が、４．６〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない点眼液である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
点眼薬の形態で前記患者の目に送達される点眼液の形態で、患者の目に送達されるものである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年２月１日出願の米国仮特許出願第６１／７５９，５４２号明細書の利益およびそれに対する優先権を主張するものであり、その内容は、参照により本明細書によって援用される。
【０００２】
本発明は、視機能を改善するためのフェントラミンを含有する方法、組成物、およびキットを提供する。特に、本発明は、患者が起きている時間中の目の充血などの、有害な副作用の発生を最小限にしながら長期間患者の就寝時にまたはその近くで患者の目にフェントラミン溶液を連日眼科投与することによる、視力の改善などの、視機能の改善を提供する。
【背景技術】
【０００３】
視機能不全は、患者の生活の質に著しいマイナス影響を与え、例えば、通常の毎日の仕事、学校、および仕事でのパフォーマンス能力に影響を及ぼし得る。はっきり見ることができないと、通常の昼光条件中におよび、夜間などの、低光量の条件中に人に影響を与え得る。かなりの数の患者が体験する視覚問題のタイプの１つは、暗視低下である。そのような低光量の条件下ではっきり見ることができないと、患者が動力車を夜間に運転するのを困難におよび／または危険にし得る。暗視問題を体験する可能性が高い患者としては、夜間近視を患っているものを含み、赤道部皮質白内障を有し、ならびに眼内レンズを挿入するための手術を受け、および／またはＬＡＳＩＫ手術を受けている。暗視低下の例示的な症状としては、グレア、後光、スターバースト、ゴースト発生パターン、および／または奥行き知覚低下が挙げられる。
【０００４】
ある種の治療が視機能を改善するために記載されている。例えば、Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅは、視機能を改善するように設計された、パズル、立体鏡、および眼鏡などの、視覚補助具を利用するプログラムを提案している。米国特許第６，２９１，４９８号明細書は、例えば、患者の瞳孔サイズを最適化するためのフェントラミンの使用を記載している。しかし、患者の目に投与されるフェントラミンの１つの有害な副作用は、目の充血である。患者が起きている時間中にフェントラミンによって引き起こされる目の充血の発生および／または程度を最小限にしながら、患者が起きている時間中に視機能の改善を患者に提供する方法および組成物が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、患者が起きている時間中にフェントラミンによって引き起こされる目の充血の発生および／または程度を最小限にしながら視機能の改善を達成するための方法および組成物に対する前述のニーズに取り組むものであり、本発明は、他の関連利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、視機能を改善するためのフェントラミンを含有する方法、組成物、およびキットを提供する。本発明の一態様は、患者が起きている時間中の目の充血などの、有害な副作用の発生を最小限にしながら長期間患者の就寝時にまたはその近くで患者の目へのフェントラミン溶液の連日眼科投与による、視力の改善などの、視機能の改善を提供する。本方法および組成物は、通常の昼光条件中におよび、夜間などの、低光量の条件中に視機能の低下に悩まされる患者に特定の利益を提供する。就寝時に点眼液を投与することの一利益は、患者が望ましくは起きている時間中のいかなる有意な目の充血をも体験しないであろうことである。本発明によって提供される別の利益は、長期間の連日投与後でさえもフェントラミン溶液の効能の低下なしに視機能の改善が達成されることである。本発明の例示的な態様および実施形態が以下に記載される。
【０００７】
本発明の別の態様は、患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら患者の視機能を改善する方法を提供する。本方法は、少なくとも２０時間視機能の改善を提供するのに十分な１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも連続５日間患者の就寝時にまたはその近くで１日に１回患者の目に投与することを含み、ここで、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血のレベルと比較して患者が起きている時間中にＣＣＬＲＵ充血評価尺度（ＣＣＬＲＵ  Ｒｅｄｎｅｓｓ  Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）を用いて測定される２グレード以下の目の充血の増加を体験する。目の充血は、フェントラミンが目に投与される時にある種の患者が体験する望ましくない副作用である。本発明は、患者が起きている時間中に患者が体験する目の充血を最小限にしながら患者が起きている時間中に視機能の改善を提供する。
【０００８】
本発明の別の態様は、患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら患者の瞳孔径を減少させる方法を提供する。本方法は、少なくとも２０時間瞳孔径を減少させるのに十分な１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも連続５日間患者の就寝時にまたはその近くで１日に１回患者の目に投与することを含み、ここで、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血のレベルと比較して患者が起きている時間中にＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される２グレード以下の目の充血の増加を体験する。瞳孔径の減少は、視機能の改善を提供すると考えられる。
【０００９】
本発明の別の態様は、患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら患者の目における散乱光線の異常焦点整合（ａｂｅｒｒａｎｔ  ｆｏｃｕｓ）を減少させる方法を提供する。本方法は、少なくとも２０時間患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに十分な１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも連続５日間患者の就寝時にまたはその近くで１日に１回患者の目に投与することを含み、ここで、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血のレベルと比較して患者が起きている時間中にＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される２グレード以下の目の充血の増加を体験する。患者の目における散乱光線の異常焦点整合の減少は、視機能の改善を提供すると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】実施例１に記載されるように、フェントラミンメシレートの連日投与後にベースラインに対してコントラスト感度の少なくとも５０％改善を示した目の百分率を示す線グラフであり、ここで、患者のコントラスト感度は、研究の１、４、８、および１５日に当該日の用量の投与２時間後に測定された。
【図２】実施例１に記載されるように、フェントラミンメシレートの連日投与前にベースラインに対してコントラスト感度の少なくとも５０％改善を示した目の百分率を示す線グラフであり、ここで、患者のコントラスト感度は、研究の１、４、８、および１５日に当該日の用量の投与前に測定された。
【図３】実施例１に記載されるように、フェントラミンメシレートの連日投与前にベースラインに対してコントラスト感度の少なくとも５０％改善を示した目の百分率を示す線グラフであり、ここで、患者のコントラスト感度は、研究の１、４、８、１５、および３２日に当該日の用量の投与前に測定された。
【図４Ａ】実施例１に記載されるように、研究の第２期中にフェントラミンメシレートの最終投与量後にコントラスト感度が少なくとも５０％改善した目の百分率を示す棒グラフである。
【図４Ｂ】実施例１に記載されるように、研究の第２期中にフェントラミンメシレートの最終投与量後に瞳孔径が少なくとも１０％減少した目の百分率を示す棒グラフである。
【図５】実施例１に記載されるように、研究の１、４、８、および１５日にフェントラミンメシレートを受ける前後の患者の目の充血を示す多数の線グラフを図示する。
【図６】実施例１に記載されるように、薄明視低コントラスト視力（ｍＬＣＶＡ）が改善した目の百分率を示す棒グラフであり、ここで、目は、偽薬（Ｐ）または１％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレート溶液のいずれかを受けた。
【図７】実施例１に記載されるように、明所視高コントラスト視力（ｐＨＣＶＡ）が改善した目の百分率を示す棒グラフであり、ここで、目は、偽薬（Ｐ）または１％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレート溶液のいずれかを受けた。
【図８】実施例１に記載されるように、コントラスト感度が５０％以上対５０％未満改善した被験者における研究の３２日での平均視覚機能質問票（ＶＦＱ）改善評点（Ｖｉｓｕａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＶＦＱ）Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  Ｓｃｏｒｅ）を示す棒グラフであり、ここで、省略形「ＣＰＤ」は、視角１度当たりの周期を意味する。
【図９】実施例１に記載されるように、フェントラミンメシレートの連日投与後にベースラインに対して瞳孔径の減少を示す線グラフであり、ここで、患者の瞳孔径は、研究の１、４、８、および１５日に当該日の用量の投与２時間後に測定された。
【図１０】実施例１に記載されるように、フェントラミンメシレートの連日投与前にベースラインに対して瞳孔径の減少を示す線グラフであり、ここで、患者の瞳孔径は、研究の１、４、８、および１５日に当該日の用量の投与前に測定された。
【図１１】実施例１において用いられる（１）ＣＣＬＲＵ充血評価尺度、および（２）ＮＹＸ−００１充血評価尺度に従って測定されるような例示的な目の充血を図示する。
【図１２】実施例２に記載されるように、偽薬またはフェントラミンメシレート溶液を受けた０．５、１、２、４、および８時間後の患者について目の充血評点を示す線グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、視機能を改善するためのフェントラミンを含有する方法、組成物、およびキットを提供する。本発明の一利益は、患者が起きている時間中の目の充血などの、有害の副作用を最小限にしながら患者が起きている時間中に、それが視力の改善などの、視機能の改善を提供することである。別の利益は、本発明が、長期間の連日投与後でさえもフェントラミン溶液の効能の低下なしに視機能の改善を提供することである。本方法および組成物は、通常の光条件中におよび夜間などの、低光量条件中に視機能低下に悩まされる患者に特定の利益を提供する。本発明の様々な態様がセクションで下に記述されるが；１つの特定のセクションで記載される本発明の態様は、任意の特定のセクションに限定されるものではない。
【００１２】
定義
本発明の理解を容易にするために、多数の用語および語句が下に定義される。
【００１３】
用語「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本明細書で用いるところでは、「１つまたは複数の」を意味し、文脈が不適切でない限り複数形を含む。
【００１４】
本明細書で用いるところでは、用語「患者」は、本発明の方法によって治療される生体を意味する。そのような生体には、好ましくは哺乳類（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が含まれ、もっとも好ましくはヒト含まれるが、これらに限定されない。
【００１５】
本明細書で用いるところでは、用語「有効量」は、有益なまたは所望の結果を達成するのに十分な化合物の量を意味する。別段の定めがない限り、有効量は、１つもしくは複数の投与、適用または投与量で投与することができ、特定の調合物または投与ルートに限定されることを意図されない。本明細書で用いるところでは、用語「治療」は、任意の効果、例えば、病気、疾病、疾患などの改善をもたらす、軽減、低減、調節、改善もしくは排除、またはそれらの症状の改善を包含する。
【００１６】
本明細書で用いるところでは、用語「医薬組成物」は、生体内でまたは生体外で治療上の使用にとりわけ好適な組成物を作る、活性薬剤とキャリア（不活性または活性）との組み合わせを意味する。
【００１７】
本明細書で用いるところでは、用語「薬学的に許容されるキャリア」は、リン酸塩緩衝生理食塩溶液、水、エマルジョン（例えば、油／水または水／油エマルジョンなどの）、および様々なタイプの湿潤剤などの、標準的な医薬キャリアのいずれかを意味する。組成物はまた、安定剤および防腐剤を含むことができる。キャリア、安定剤および補助剤の例については、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１５版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照されたい。
【００１８】
本明細書で用いるところでは、用語「薬学的に許容される塩」は、被験者への投与時に、本発明の化合物を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）を意味する。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機もしくは有機の酸および塩基から誘導され得る。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸。トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンセンスルホン酸などが挙げられるが、それらに限定されない。シュウ酸などの、他の酸は、それら自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に用いられてもよい。
【００１９】
塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１〜４アルキルである）の化合物などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００２０】
塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられるが、それらに限定されない。塩の他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、およびＮＷ４＋（式中、Ｗは、Ｃ１〜４アルキル基である）などの好適な陽イオンと配合された本発明の化合物の陰イオンが挙げられる。
【００２１】
治療上の使用のためには、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容されると考えられる。しかし、薬学的に許容されない酸および塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製において、利用法を見いだし得る。
【００２２】
用語「アルカン酸塩」は、当該技術分野において認められており、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を意味する。
【００２３】
用語「アルキル」は、当該技術分野において認められており、長鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基などの、飽和の脂肪族基を含む。ある種の実施形態においては、直鎖もしくは分岐鎖アルキルは、その骨格中に約３０個以下（例えば、直鎖についてはＣ１〜Ｃ３０、分岐鎖についてはＣ３〜Ｃ３０）、あるいは、約２０個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、それらの環構造中に約３〜約１０個の炭素原子、あるいは環構造中に約５、６もしくは７個の炭素を有する。
【００２４】
組成物およびキットが特有の成分を有する、包含する、もしくは含むとして記載される、またはプロセスおよび方法が特有の工程を有する、包含する、もしくは含むとして記載される、本説明の全体にわたって、さらに、列挙された成分から本質的になる、もしくは成分からなる本発明の組成物およびキットが存在すると考えられ、そして列挙された処理工程から本質的になる、もしくは工程からなる本発明によるプロセスおよび方法が存在すると考えられる。
【００２５】
一般的な事柄として、百分率を明記する組成は、特に明記しない限り重量による。さらに、変数が定義を伴わない場合には、変数の以前の定義が優先される。
【００２６】
Ｉ．治療法
本発明は、視機能を改善する、瞳孔径を減少させる、および患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させる方法を提供する。本方法は、患者の就寝時のまたはその近くでの患者の目へのフェントラミン溶液の連日眼科投与を含む。フェントラミン溶液の連日眼科投与は、少なくとも連続約５または７日などの、長期間繰り返される。本治療法の様々な態様および実施形態は、下のセクションで記載される。セクションは便宜上配列され、１セクションでの情報は、当該セクションに限定されず、他のセクションでの方法に適用され得る。
【００２７】
Ａ．視機能を改善する方法
本発明の一態様は、患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら患者の視機能を改善する方法を提供する。本方法は、少なくとも２０時間視機能の改善を提供するのに十分な１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも連続５日間患者の就寝時にまたはその近くで１日に１回患者の目に投与することを含み、ここで、患者は、前記投与量をうけていない患者の目の充血レベルと比較して患者が起きている時間中にＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される２グレード以下の目の充血の増加を体験する。
【００２８】
視機能は、患者の全体的な視覚質に関連し、はっきりと見える患者の能力、ならびに物体とその背景とを区別する能力を含む。視機能の一態様は視力である。視力は、はっきりと見える患者の能力の尺度である。視力は、例えば、スネレン（Ｓｎｅｌｌｅｎ）視力表を用いて測定することができる。さらに、視力測定は、暗順応条件、薄明視条件、および／または明所視条件下で行うことができる。視機能の別の態様はコントラスト感度である。コントラスト感度は、物体とその背景とを区別する患者の能力の尺度である。コントラスト感度は、例えば、ホラデイ自動コントラスト感度システム（Ｈｏｌｌａｄａｙ  Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）を用いて測定することができる。コントラスト感度は、それぞれがグレアありまたはなしのいずれかの、例えば、明所視条件、薄明視条件、および暗順応条件などの、様々な光条件下に測定することができる。ある種の実施形態においては、コントラスト感度は、グレアありまたはなしのいずれかの薄明視条件下に測定される。
【００２９】
ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、視力の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、暗順応条件下の視力の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、薄明視条件下の視力の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、明所視条件下の視力の改善である。ある種の実施形態においては、視力の改善は、スネレン視力表を用いて測定されるような患者の視覚の２ライン改善である。ある種の他の実施形態においては、視力の改善は、スネレン視力表を用いて測定されるような患者の視覚の１ライン改善である。
【００３０】
ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、コントラスト感度の改善である。コントラスト感度の改善は、明所視条件、薄明視条件、および暗順応条件などの、様々な光条件下に測定することができる。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、明所視条件下のコントラスト感度の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、薄明視条件下のコントラスト感度の改善である。ある種の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、暗順応条件下のコントラスト感度の改善である。さらに、コントラスト感度は、グレアの存在下またはグレアの不在下で測定することができる。光条件とグレアとのすべての組み合わせが考えられる。
【００３１】
本治療法によって達成される結果は、患者のコントラスト感度の改善によって特徴づけることができる。例えば、ある種の実施形態においては、コントラスト感度の改善は、ホラデイ自動コントラスト感度システムを用いて薄明視条件下に測定される少なくとも１０％（または２０％、３０％、５０％、６０％、もしくは７０％）改善である。ある種の実施形態においては、コントラスト感度の改善は、ホラデイ自動コントラスト感度システムを用いて明所視条件下に測定される少なくとも１０％（または２０％、３０％、５０％、６０％、もしくは７０％）改善である。ある種の他の実施形態においては、コントラスト感度の改善は、ホラデイ自動コントラスト感度システムを用いて薄明視条件または暗順応条件下に測定される少なくとも１０％（または２０％、３０％、５０％、６０％、もしくは７０％）改善である。
【００３２】
ある種の他の実施形態においては、本方法によって提供される視機能の改善は、（ｉ）視力の改善（暗順応条件、薄明視条件、および／または明所視条件下などの）ならびに（ｉｉ）コントラスト感度の改善（暗順応条件、薄明視条件、および／または明所視条件下などの）の両方である。
【００３３】
目の充血の程度は、ニューサウスウェールズ大学の検眼医部（Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｏｐｔｏｍｅｔｒｙ）によって開発された角膜・コンタクトレンズ研究所充血評価尺度（Ｃｏｒｎｅａ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｌｅｎｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｕｎｉｔ（ＣＣＬＲＵ）Ｒｅｄｎｅｓｓ  Ｇｒａｄｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）などの、文献に記載されている手順を用いて評価し、特徴づけることができる。例えば、Ｔｅｒｒｙ  ｅｔ  ａｌ．  ｉｎ  Ｏｐｔｏｍ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（１９９３）ｖｏｌ．７０，ｐｐ．２３４−２４３；およびＰｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｏｐｔ．（２００８）ｖｏｌ．２８，ｐｐ．１３−２０を参照されたい。ＣＣＬＲＵ充血評価尺度は、４点スケールで目の充血を評価する：（０）目の充血なし、（１）非常にわずかな目の充血、（２）わずかな目の充血、（３）並の目の充血、および（４）重度の目の充血。目の充血スケールの例示については図１１を参照されたい。
【００３４】
ある種の実施形態においては、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血レベルと比較して患者が起きている時間中にＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される１グレード以下の目の充血の増加を体験する。
【００３５】
１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、連続５日間超投与することができる。例えば、ある種の実施形態においては、１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも連続７日間投与される。さらに他の実施形態においては、１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも連続１０、１５、２０、３０、６０、９０、もしくは１２０日間、またはより多くの連続日さえも投与される。本発明の一利益は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩が長期的に使用できる、すなわち、投与量を多くの連続日間連日投与できることである。フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の投与に関連した目の充血は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の連続連日投与で悪化しなかったし、フェントラミン溶液の効能の低下は、長期間の連日投与後にまったく観察されなかった。長期使用の例示的な継続期間としては、例えば、約４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月またはそれ以上の期間にわたっての連日使用が挙げられる。
【００３６】
１日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも２０時間視機能の改善を提供するのに十分なものである。ある種の実施形態においては、１日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも２４時間視機能の改善を提供するのに十分なものである。さらに他の実施形態においては、１日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも３６時間、４８時間、６０時間、または７２時間視機能の改善を提供するのに十分なものである。さらに他の実施形態においては、１日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、または１１日間視機能の改善を提供するのに十分なものである。ある種の実施形態においては、１日投与量は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２．０％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートを含む点眼液の片目当たり約１点眼薬である。ある種の他の実施形態においては、１日投与量は、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレート、または約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートを含む点眼液の片目当たり約１点眼薬である。
【００３７】
Ｂ．瞳孔径を減少させる方法
本発明の別の態様は、患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら患者の瞳孔径を減少させる方法を提供する。本方法は、少なくとも２０時間瞳孔径を減少させるのに十分な１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも連続５日間患者の就寝時にまたはその近くで１日に１回患者の目に投与することを含み、ここで、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血のレベルと比較して患者が起きている時間中にＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される２グレード以下の目の充血の増加を体験する。瞳孔径の減少は、患者に視機能の改善を提供すると理解される。
【００３８】
瞳孔径の減少は、例えば、ある種の光条件下に測定される瞳孔径および瞳孔のサイズのパーセント減少によって特徴づけることができる。したがって、ある種の実施形態においては、薄明視条件下での瞳孔径の減少は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも５％である。ある種の他の実施形態においては、薄明視条件下での瞳孔径の減少は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも１０％である。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に少なくとも０．５ｍｍの瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に約０．６ｍｍ〜約３ｍｍ、約０．６ｍｍ〜約２．５ｍｍ、または約０．６ｍｍ〜約２ｍｍの範囲の瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ薄明視条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して薄明視条件下に測定された時に約０．６ｍｍ〜約１．２ｍｍの範囲の瞳孔径の減少を体験する。さらに他の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって薄明視条件下に約３ｍｍ〜約５ｍｍ、約３ｍｍ〜約６ｍｍ、約４ｍｍ〜約５ｍｍ、約４ｍｍ〜約６ｍｍ、または約４ｍｍ〜約７ｍｍの直径に減少する。ある種の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって薄明視条件下に約４ｍｍ〜約６ｍｍの直径に減少する。
【００３９】
ある種の他の実施形態においては、暗順応条件下の瞳孔径の減少は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも５％である。ある種の他の実施形態においては、暗順応条件下の瞳孔径の減少は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔径と比較して少なくとも１０％である。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して暗順応条件下に測定された時に少なくとも０．５ｍｍの瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して暗順応条件下に測定された時に約０．６ｍｍ〜約３ｍｍ、約０．６ｍｍ〜約２．５ｍｍ、または約０．６ｍｍ〜約２ｍｍの範囲の瞳孔径の減少を体験する。ある種の他の実施形態においては、患者は、同じ暗順応条件下であるが水性点眼液を受けていない患者の瞳孔の直径に対して暗順応条件下に測定された時に約０．６ｍｍ〜約１．２ｍｍの範囲の瞳孔径の減少を体験する。さらに他の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって暗順応条件下に約３ｍｍ〜約５ｍｍ、約３ｍｍ〜約６ｍｍ、約４ｍｍ〜約５ｍｍ、約４ｍｍ〜約６ｍｍ、または約４ｍｍ〜約７ｍｍの直径に減少する。ある種の実施形態においては、患者の瞳孔は、水性点眼液によって暗順応条件下に約４ｍｍ〜約６ｍｍの直径に減少する。
【００４０】
１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、連続５日間超投与することができる。例えば、ある種の実施形態においては、１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも連続７日間投与される。さらに他の実施形態においては、１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも連続１０、１５、もしくは２０日間またはそれ以上投与される。本発明の一利益は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩が長期的に使用できる、すなわち、投与量を多くの連続日間連日投与できることである。フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の投与に関連した目の充血は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の連続連日投与で悪化しなかったし、フェントラミン溶液の効能の低下は、長期間の連日投与後にまったく観察されなかった。長期使用の例示的な継続期間としては、例えば、約４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月またはそれ以上の期間にわたっての連日使用が挙げられる。
【００４１】
１日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも２０時間瞳孔径を減少させるのに十分なものである。ある種の実施形態においては、１日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも２４時間視瞳孔径を減少させるのに十分なものである。さらに他の実施形態においては、１日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも３６時間、４８時間、６０時間、または７２時間瞳孔径を減少させるのに十分なものである。さらに他の実施形態においては、１日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、または１１日間瞳孔径を減少させるのに十分なものである。ある種の実施形態においては、１日投与量は、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートを含む点眼液の片目当たり約１点眼薬である。ある種の他の実施形態においては、１日投与量は、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートを含む点眼液の片目当たり約１点眼薬である。
【００４２】
ある種の実施形態においては、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血レベルと比較して患者が起きている時間中にＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される１グレード以下の目の充血の増加を体験する。
【００４３】
Ｃ．患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させる方法
本明細書に記載される治療の別の利益は、それらが、患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させることによって患者の視機能を改善できることである。したがって、本発明の一態様は、患者が起きている時間中の目の充血を最小限にしながら患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させる方法を提供する。本方法は、少なくとも２０時間患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに十分な１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を、少なくとも連続５日間患者の就寝時にまたはその近くで１日に１回患者の目に投与することを含み、ここで、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血のレベルと比較して患者が起きている時間中にＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される２グレード以下の目の充血の増加を体験する。
【００４４】
ある種の実施形態においては、患者は、前記投与量を受けない患者の目の充血のレベルと比較して患者が起きている時間中にＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される１グレード以下の目の充血の増加を体験する。
【００４５】
１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、連続５日間超投与することができる。例えば、ある種の実施形態においては、１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも連続７日間投与される。さらに他の実施形態においては、１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は、少なくとも連続１０、１５、もしくは２０日間またはそれ以上投与される。本発明の一利益は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩が長期的に使用できる、すなわち、投与量を多くの連続日間連日投与できることである。フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の投与に関連した目の充血は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の連続連日投与で悪化しなかったし、フェントラミン溶液の効能の低下は、長期間の連日投与後にまったく観察されなかった。長期使用の例示的な継続期間としては、例えば、約４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２ヶ月またはそれ以上の期間にわたっての連日使用が挙げられる。
【００４６】
１日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも２０時間患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに十分なものである。ある種の実施形態においては、１日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも２４時間患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに十分なものである。さらに他の実施形態においては、１日投与量中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも３６時間、４８時間、６０時間、または７２時間患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに十分なものである。ある種の実施形態においては、１日投与量は、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートを含む点眼液の片目当たり約１点眼薬である。ある種の他の実施形態においては、１日投与量は、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートを含む点眼液の片目当たり約１点眼薬である。
【００４７】
Ｄ．治療法についての全般的な考察
本明細書に記載される治療法（例えば、上のパートＡ〜Ｃに記載された方法）に適用され得る全般的な考察は、下に提供され、例えば、１日投与量の形態、１日投与量が投与される時刻、視機能の改善を評価するための追加の手順、および治療法から特定の利益を得る可能性がある患者集団を含む。
【００４８】
フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の１日投与量は望ましくは、点眼液の形態で患者の目に投与され、それは、点眼薬の形態で目に届けられる。標準点眼薬は典型的には、約０．０３ｍＬ〜約０．０５ｍＬの溶液を含有する。
【００４９】
上に記載された様々な方法は、患者の就寝時にまたはその近くで１日投与量の投与を必要とする。したがって、ある種の実施形態においては、１日投与量は、患者の就寝時の２時間、１．５時間、１時間、４５分、３０分、または１５分以内に投与される。ある種の実施形態においては、１日投与量は、患者の就寝時の１時間以内に投与される。
【００５０】
本方法は、スネレン視力表を用いて測定される視力の改善によってさらに特徴づけることができる。例えば、ある種の実施形態においては、本方法は、スネレン視力表を用いて測定される患者の視覚の１ライン改善で特徴づけられる視力の改善をもたらす。ある種の他の実施形態においては、本方法は、スネレン視力表を用いて測定される患者の視覚の２ライン改善で特徴づけられる視力の改善をもたらす。視力の改善は、明所視条件、薄明視条件、および／または暗順応条件下で測定することができる。さらに、視力測定は、低コントラスト視力を試験する条件下でまたは高コントラスト視力を試験する条件下で行うことができる。
【００５１】
ある種の患者集団は、本治療法に特にうまく反応し得る。患者を特徴づける一方法は、それらの虹彩にかなりの量の色素を有するものなどの、目の色による。したがって、患者の一集団は、患者の虹彩が茶色であるものである。患者集団を特徴づける別の方法は、アフリカ人の、アメリカ人の、ヒスパニック系の、およびアジア人の患者などの、人種による。
【００５２】
（例えば、セクションＡ〜Ｃなどの）本特許出願の全体にわたって記載されたすべての実施形態は様々な変形に組み合わせられてもよく、そしてすべてのそのような変形は熟慮されているとここで繰り返し言われる。例えば、セクションＡに記載された患者の視機能の改善を提供する方法は、例えば、（ｉ）セクションＣに記載された瞳孔径の変化および／または（ｉｉ）セクションＤに記載されたように患者の就寝時の１時間以内に点眼液を投与することによってさらに特徴づけられ得ると考えられる。同様に、セクションＢ〜Ｄの方法は、（ｉ）その方法が、ホラデイ自動コントラスト感度システムを用いて薄明視条件下で測定されるコントラスト感度の少なくとも少なくとも１０％（または２０％、３０％、５０％、６０％、もしくは７０％）改善をもたらす場合などの、視機能の閾値改善に関するものなどの、セクションＡに記載された実施形態によって特徴づけることができる。
【００５３】
ＩＩ．フェントラミンを含有する点眼液
本治療法は、１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。１日投与量のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩は望ましくは、点眼液の形態にある。点眼液は、患者の目への投与に好適であるように調合され、フェントラミンの即時放出を望ましくは提供する、すなわち、点眼液は、時間、日または週などの、長期間にわたってフェントラミンを届ける持続放出調合物ではない。
【００５４】
点眼液は、水性の薬学的に許容されるキャリアおよびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を望ましくは含む。点眼液は、目への投与に好適である賦形剤を含有してもよい。様々な薬学的に許容される塩が文献に記載されている。フェントラミンの好ましい塩形はフェントラミンメシレートである。したがって、本方法は、水性の薬学的に許容されるキャリアおよびフェントラミンメシレートを含む点眼液を使用してもよい。
【００５５】
したがって、ある種の実施形態においては、本方法に利用される１日投与量は、水性の薬学的に許容されるキャリアおよびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む点眼液である。ある種の他の実施形態においては、１日投与量は、水性の薬学的に許容されるキャリアおよびフェントラミンメシレートを含む点眼液である。ある種の他の実施形態においては、１日投与量は、水、ポリオール、およびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む点眼液である。ある種の他の実施形態においては、１日投与量は、水、マンニトール、およびフェントラミンメシレートを含む点眼液である。ある種の他の実施形態においては、１日投与量は、水、ポリオール、アルカリ金属カルボン酸塩、およびフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む点眼液である。ある種の他の実施形態においては、１日投与量は、水、マンニトール、酢酸ナトリウム、およびフェントラミンメシレートを含む点眼液である。
【００５６】
本発明での使用を考えられる他の点眼液としては、例えば、（ｉ）キレート剤を含まない水性点眼液、および（ｉｉ）ポリビニルピロリドン人工涙液調合物が挙げられ、それらのそれぞれは、下により詳細に記載される。
【００５７】
キレート剤を含まない水性点眼液
ある種の実施形態においては、本方法に利用される１日投与量は、キレート剤を含まない水性点眼液であって、前記点眼液が（ａ）フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩；（ｂ）２５０ｇ／モル未満の分子量を有するポリオール化合物などの、少なくとも１つのポリオール化合物；（ｃ）少なくとも１つの緩衝剤；および（ｄ）水を含む点眼液であり；ここで、点眼液はキレート剤を含有しない。本水性点眼液中の原料の量は、貯蔵安定性などの、特定の性能特性を達成し、患者の目への刺激を最小限にし、かつ、患者の目へのフェントラミンの浸透を高めるために選択され得る。
【００５８】
１つの例示的な好ましい溶液は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩；（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）の２５０ｇ／モル未満の分子量を有する少なくとも１つのポリオール化合物；（ｃ）約０．１ｍＭ〜約１０ｍＭの少なくとも１つの緩衝剤；および（ｄ）水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．０〜７．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【００５９】
本水性点眼液の例示的な成分および特徴は、下により詳細に記載される。
【００６０】
フェントラミンおよび薬学的に許容される塩
本水性点眼液は、フェントラミンまたはフェントラミンの薬学的に許容される塩を含む。例示的な薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩およびメシル酸塩が挙げられる。したがって、ある種の実施形態においては、点眼液はフェントラミン（すなわち、遊離塩基としての）を含む。ある種の他の実施形態においては、点眼液はフェントラミン塩酸塩を含む。ある種のさらに他の実施形態においては、点眼液はフェントラミンメシレートを含む。
【００６１】
水性点眼液中のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の量は、所望の性能特性を達成するために調整され得る。例えば、大量のフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）を、水性点眼液のシングル投与で患者に提供することが望ましい場合には、フェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）の濃度は、水性点眼液中で高められる。フェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）のより高い濃度を有する水性点眼液のシングル投与は、より多くのフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）が患者に投与されるので、より長い継続時間視機能の改善を患者に提供し得る。
【００６２】
したがって、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。
ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）または約０．５％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。
【００６３】
ポリオール化合物
本水性点眼液は、１つまたは複数のポリオール化合物を含む。ポリオール化合物は、少なくとも２個のヒドロキシル基（例えば、２〜約６個のヒドロキシル基）を有する有機化合物である。ポリオール化合物は、例えば、それが水性点眼液の貯蔵安定性を高めるおよび／または水性点眼液の張性を修正することができるので水性点眼液に有益である。例示的なポリオール化合物としては、例えば、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールが挙げられる。
【００６４】
水性点眼液は、シングルポリオール化合物または１つもしくは複数のポリオール化合物の混合物を含有してもよい。言い換えれば、水性点眼液は、少なくとも１つのポリオール化合物を含む。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ソルビトール、またはキシリトールである少なくとも１つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、少なくとも１つのポリオール化合物はマンニトールである。ある種の他の実施形態においては、少なくとも１つのポリオール化合物はグリセロールである。ある種の他の実施形態においては、少なくとも１つのポリオール化合物はプロピレングリコールである。ある種の他の実施形態においては、少なくとも１つのポリオール化合物はマンニトールであり、溶液はグリセロールをさらに含む。ある種の他の実施形態においては、少なくとも１つのポリオール化合物はマンニトールであり、点眼液はプロピレングリコールをさらに含む。ある種の他の実施形態においては、少なくとも１つのポリオール化合物はグリセロールであり、点眼液はプロピレングリコールをさらに含む。ある種の他の実施形態においては、上の実施形態において記載されたマンニトールはＤ−マンニトールである。
【００６５】
水性点眼液中の少なくとも１つのポリオール化合物の量は、点眼液について所望の性能特性を達成するために選択され得る。ポリオール化合物は、例えば、点眼液を患者の目への投与により好適なものにするために点眼液の貯蔵安定性を高めるおよび／または点眼液の張性を修正し得る。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約２％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）の少なくとも１つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約３．５％（ｗ／ｖ）〜約４．５％（ｗ／ｖ）の少なくとも１つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約４％（ｗ／ｖ）の少なくとも１つのポリオール化合物を含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約２％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）マンニトール、および約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１．５％（ｗ／ｖ）グリセリンを含む。ある種の実施形態においては、上の実施形態において記載されたマンニトールはＤ−マンニトールである。
【００６６】
ある種の実施形態においては、ポリオールの量は、目との等張性を達成するためにフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）およびポリオールの量の間に反比例関係があるように、フェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）の量を基準として選択され得る。例えば、水性点眼液が約２％（ｗ／ｖ）フェントラミンを含有する実施形態においては、マンニトールは約３％（ｗ／ｖ）の濃度で溶液中に存在する。水性点眼液が約１％（ｗ／ｖ）フェントラミンを含有する実施形態においては、マンニトールは約４％（ｗ／ｖ）の濃度で溶液中に存在する。この原則をさらに例示するために、水性点眼液が約０．５％（ｗ／ｖ）フェントラミンを含有する実施形態においては、マンニトールは約４．５％（ｗ／ｖ）の濃度で溶液中に存在してもよい。ある種の実施形態においては、上の実施形態において記載されたマンニトールはＤ−マンニトールである。
【００６７】
水性点眼液が、様々なポリマー材料などの、本明細書に記載される追加の原料を含有できることは十分理解される。１つのそのような実施形態は、例えば、プロピレングリコールである少なくとも１つのポリオール化合物を含み、約５，０００ｇ／モル〜約１００，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有するポリプロピレングリコールなどの、ポリプロピレングリコールをさらに含む水性点眼液である。
【００６８】
ポリ（Ｃ２〜４アルキレン）グリコールポリマー
本水性点眼液は、ポリ（Ｃ２〜４アルキレン）グリコールポリマーを任意選択的に含んでもよい。例示的なポリ（Ｃ２〜４アルキレン）グリコールポリマーは、約５，０００ｇ／モル〜約１００，０００ｇ／モル、約１０，０００ｇ／モル〜約５０，０００ｇ／モル、または約５０，０００ｇ／モル〜約１００，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有するポリプロピレングリコールなどの、ポリプロピレングリコールである。
【００６９】
デキストラン
本水性点眼液は、デキストランを任意選択的に含んでもよい。デキストランは、グルコース分子を含む商業的に入手可能な、分岐多糖である。水性点眼液中のデキストランの量は、ある種の性能特性を達成するように選択され得る。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）デキストランを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）デキストランを含む。
【００７０】
デキストランは、その重量平均分子量によってさらに特徴づけられ得る。ある種の実施形態においては、デキストランは、約６５，０００ｇ／モル〜約７５，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。ある種の他の実施形態においては、デキストランは、約７０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有する。さらに他の実施形態においては、デキストランは、約５，０００ｇ／モル〜約１００，０００ｇ／モル、約１０，０００ｇ／モル〜約５０，０００ｇ／モル、または約５０，０００ｇ／モル〜約１００，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。
【００７１】
セルロース剤
本水性点眼液は、セルロース剤を任意選択的に含んでもよい。例示的なセルロース剤としては、例えば、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。ある種の実施形態においては、セルロース剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースである。ある種の他の実施形態においては、セルロース剤は、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロースである。水性点眼液中のセルロース剤の濃度は、所望の性能特性を達成するために選択され得る。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）セルロース剤を含む。
【００７２】
セルロース剤は、その重量平均分子量によってさらに特徴づけられ得る。ある種の実施形態においては、セルロース剤は、約５，０００ｇ／モル〜約１００，０００ｇ／モル、約１０，０００ｇ／モル〜約５０，０００ｇ／モル、または約５０，０００ｇ／モル〜約１００，０００ｇ／モルの範囲の重量平均分子量を有する。
【００７３】
緩衝剤
本水性点眼液は少なくとも１つの緩衝剤を含む。緩衝剤は、緩衝能力、すなわち、元のｐＨの比較的少ない変化でまたはまったく変化なしで酸または塩基（アルカリ）のいずれかを、限界内に、中和する能力を点眼液に付与する。緩衝剤は、酸、塩基、または酸と塩基との組み合わせであってもよい。緩衝剤は、有機成分、無機成分、または有機成分と無機成分との組み合わせであってもよい。緩衝剤は、水溶液中で少なくとも部分的に解離して、例えば、酸と共役塩基とのまたは塩基と共役酸との混合物を形成すると理解されるべきである。例えば、緩衝剤は、カルボン酸とそのカルボン酸塩との組み合わせであってもよい。別の実施形態においては、緩衝剤は、酸と塩基との組み合わせであってもよく、ここで、酸および塩基は共役ではない。例えば、酸はホウ酸であってもよく、塩基はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）であってもよい。
【００７４】
例示的な緩衝剤としては、有機酸（例えば、酢酸、ソルビン酸、およびシュウ酸）、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、過ホウ酸塩、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）、ビス（２−ヒドロキシエチル）−イミノ−トリス−（ヒドロキシメチル）アミノアルコール（ビス−トリス）、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グリシン（トリセン）、Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］グリシン、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、Ｎ−（カルバモイルメチル）タウリン（ＡＣＥＳ）、アミノ酸、その塩、およびそれらの組み合わせが挙げられる。緩衝剤の塩形態は任意の好適な対イオンを含んでもよいことが理解されるべきである。例えば、酸の塩形態は、アルカリもしくはアルカリ土類金属対イオンを含んでもよい。
【００７５】
緩衝剤は、その強度、すなわち、緩衝能力によって特徴づけることができる。緩衝能力は、例えば、１リットル（標準単位）の緩衝液に添加された場合に１単位だけ緩衝液のｐＨを変化させるために必要とされる強酸もしくは塩基（またはそれぞれ、水素もしくは水酸化物イオン）のミリモル（ｍＭ）を測定することによってによって試験することができる。緩衝能力は一般に、緩衝剤成分のタイプおよび濃度に依存し、特定のｐＨ範囲においてより大きいものであり得る。例えば、緩衝剤は、緩衝剤のｐＫａ近くのｐＨ範囲で、例えば、緩衝剤のｐＫａの約１ｐＨ単位内でまたは約２ｐＨ単位内で最適緩衝能力を有し得る。ある種の実施形態においては、緩衝剤は、アルカリ金属カルボン酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）などの、弱緩衝剤である。
【００７６】
ある種の実施形態においては、緩衝剤は、次の特性の１つまたは複数を有する弱酸緩衝剤である：（ａ）約４．０〜約６．０；より好ましくは、約４．５〜約５．５のｐＫａ；および（ｂ）約−０．５０〜約１．５；より好ましくは、約−０．２５〜約１．３５の親油性値Ｌｏｇ  Ｐ。
【００７７】
緩衝剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。例えば、ある種の実施形態においては、緩衝剤は、約１０ｍＭ未満、約７ｍＭ未満、約５ｍＭ未満、約３ｍＭ未満、または約２ｍＭ未満の濃度で存在してもよい。ある実施形態においては、緩衝剤は、約１ｍＭ〜約１０ｍＭ、約１ｍＭ〜約７ｍＭ、約１ｍＭ〜約５ｍＭ、約１ｍＭ〜約３ｍＭ、約１ｍＭ〜約２ｍＭ、約２ｍＭ〜約５ｍＭ、または約２ｍＭ〜約３ｍＭの濃度で存在してもよい。さらに他の実施形態においては、緩衝剤は、約３ｍＭの濃度で存在する。
【００７８】
緩衝剤の量およびアイデンティティは、水性点眼液について一定の性能特性を達成するために選択され得る。例えば、緩衝剤の量は、水性点眼液のｐＨの実質的な変化がある前に中和され得る酸の量に影響を与え得る。また、緩衝剤の量は、水性点眼液の張性に影響を与え得る。望ましくは、緩衝剤の量およびアイデンティティは、患者の目への水性点眼液の投与によって引き起こされる可能性があるいかなる刺激をも最小限にするために選択されるべきである。したがって、ある種の実施形態においては、緩衝剤は、約２ｍＭ〜約４ｍＭの範囲の濃度で存在する。さらに他の実施形態においては、緩衝剤は、約３ｍＭの濃度で存在する。ある種の実施形態においては、緩衝剤は、アルカリ金属アルキルカルボン酸塩を含む。ある種の他の実施形態においては、緩衝剤は、アルカリ金属酢酸塩を含む。さらに他の実施形態においては、緩衝剤は酢酸ナトリウムを含む。
【００７９】
点眼液ｐＨ
本水性点眼液は、点眼液のｐＨによって特徴づけられ得る。望ましくは、水性点眼液は、４．０〜７．５の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、４．５〜７．５の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、点眼液は、４．５〜６．０の範囲のｐＨを有する。ある種の他の実施形態においては、点眼液は、４．５〜５．５の範囲のｐＨを有する。さらに他の実施形態においては、点眼液は、４．７〜５．１の範囲のｐＨを有する。
【００８０】
水性点眼液用の追加の材料
本水性点眼液は、患者の目への投与により好適な組成物を作るために追加の材料を含有してもよい。例示的な追加の材料は、下に記載され、例えば、張性調整剤、防腐剤、酸化防止剤、粘度調整剤、安定剤、角膜透過促進剤、および界面活性剤を含む。
【００８１】
Ａ．張性調整剤
本水性点眼液は、１つまたは複数の張性調整剤を任意選択的に含んでもよい。張性調整剤は、イオン形または非イオン形であってもよい。ある種の実施形態においては、張性調整剤は、塩、炭水化物、またはポリオールであってもよい。例示的な張性調整剤としては、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属ハロゲン化物（ＬｉＢｒ、ＬｉＣｌ、ＬｉＩ、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＫＩ、ＮａＢｒ、ＮａＣｌ、ＮａＩ、ＣａＣｌ２、およびＭｇＣｌ２などの）、ホウ酸、デキストラン（例えば、デキストラン７０）、シクロデキストリン、デキストロース、マンニトール、グリセリン、尿素、ソルビトール、プロピレングリコール、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８２】
張性調整剤が所望の浸透圧を提供するのに十分な量で水性点眼液に添加されてもよいことは十分理解される。ある種の実施形態においては、張性調整剤は、水性点眼液が約５０〜約１０００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約１００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、約２００〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、または約２８０〜約３８０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の浸透圧を有するように十分な量で水性点眼液中に存在する。ある種の実施形態においては、張性調整剤は、水性点眼液の、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約７％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、または約２％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在してもよい。
【００８３】
Ｂ．防腐剤
本水性点眼液は、例えば、微生物汚染を減らすまたは防ぐために１つもしくは複数の防腐剤を任意選択的に含んでもよい。例示的な防腐剤としては、ポリクオタニウム−１、セトリミド、塩化ザルコニウム、または塩化ベンゾキソニウムなどの第四級アンモニウム塩；チオマーサルなどのチオサリチル酸のアルキル水銀塩、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、またはホウ酸フェニル水銀；メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのパラベン；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、またはレゾルシノールなどのアルコール；過酸化物；二酸化塩素またはＰＵＲＩＴＥ；クロロヘキシジングルコネートまたはポリアミノプロピルビグアニドなどのグアニジン誘導体；およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８４】
防腐剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、防腐剤は、水性点眼液の約５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、防腐剤は、水性点眼液の、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、または約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
【００８５】
Ｃ．酸化防止剤
本水性点眼液は、１つまたは複数の酸化防止剤を任意選択的に含んでもよい。本明細書に記載される水性点眼液での使用のための例示的な酸化防止剤としては、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤；およびパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの油溶性酸化防止剤が挙げられる。
【００８６】
酸化防止剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、酸化防止剤は、水性点眼液の約５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、酸化防止剤は、水性点眼液の、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、または約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
【００８７】
Ｄ．粘度調整剤
本水性点眼液は、１つまたは複数の粘度調整剤を任意選択的に含んでもよい。粘度調整剤は、例えば、活性薬剤の吸収を増やすまたは目における水性点眼液の保持時間を増やすために使用され得る。例示的な粘度調整剤としては、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびその塩（例えば、ＣＭＣナトリウム塩）、ゼラチン、セルロースグリコレート、ソルビトール、ナイアシンアミド、アルファ−シクロデキストラン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、多糖、単糖、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００８８】
粘度調整剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の他の実施形態においては、粘度調整剤は、水性点眼液の１０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、粘度調整剤は、水性点眼液の、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、または約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、粘度調整剤は、約３０センチポアズ〜約１００センチポアズの範囲の粘度の水性点眼液を提供するのに十分な量で存在する。
【００８９】
Ｅ．角膜透過促進剤
本水性点眼液は、フェントラミン（またはそれらの薬学的に許容される塩）の角膜透過を高めるための１つまたは複数の試剤を任意選択的に含んでもよい。角膜透過を高めるための例示的な試剤としては、ポリマー、有機酸、有機酸のエステル（例えば、８〜１２個の炭素原子を有する脂肪酸のモノグリセリド）、シクロデキストリン、塩化ザルコニウム（ＢＡＫ）、ＥＤＴＡ、カプリル酸、クエン酸、ホウ酸、ソルビン酸、ポリオキシエチレン−２０−ステアリルエーテル（ＰＳＥ）、ポリエトキシル化ヒマシ油（ＰＣＯ）、デオキシコール酸ナトリウム塩（ＤＣ）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、ラウロカプラム、ヘキサメチレンラウラミド、ヘキサメチレンオクタンアミド、デシルメチルスルホキシド、メチルスルホン、ジメチルスルホキシド、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９０】
角膜透過促進剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、角膜透過促進剤は、水性点眼液の約１０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、角膜透過促進剤は、水性点眼液の、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）、約１％（ｗ／ｖ）〜約３％（ｗ／ｖ）、または約２％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
【００９１】
Ｆ．可溶化剤
本水性点眼液は、水性点眼液へのフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）の溶解度を向上させるための１つまたは複数の可溶化剤を任意選択的に含んでもよい。例示的な可溶化剤としては、例えば、脂肪酸グリセロールポリ−低級アルキレン（すなわち、Ｃ１〜Ｃ７、線状もしくは分岐）グリコールエステル、脂肪酸ポリ−低級アルキレングリコールエステル、ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール）、ビタミンＥのグリセロールエーテル、トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート（ＴＰＧＳ）、チロキサポール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３）、シクロデキストリン、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９２】
可溶化剤の量は、水性点眼液の所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、可溶化剤は、水性点眼液の約１０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、可溶化剤は、水性点眼液の、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、または約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
【００９３】
Ｇ．安定剤
本水性点眼液は、水性点眼液の貯蔵安定性などを向上させるために１つまたは複数の安定剤を任意選択的に含んでもよい。薬学文献に記載されている安定剤は、本明細書に記載される水性点眼液での使用に適していると考えられる。例示的な安定剤としては、アルコール（例えば、マンニトール、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、およびキシリトールなどのポリオール）、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール−非フェノールエーテル、ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールステアレート、ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリジン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、Ｎ−アセチルカルノシン（ＮＡＣ）、ソルビン酸、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。ある種の実施形態においては、安定剤は、上述のポリマーの１つなどの、ポリマーである。
【００９４】
安定剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、安定剤は、水性点眼液の約１０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、または１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、安定剤は、水性点眼液の約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、または約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約０．１％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
【００９５】
Ｈ．界面活性剤
本水性点眼液は、１つまたは複数の界面活性剤を任意選択的に含んでもよい。例示的な界面活性剤としては、ポリソルベート２０（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、ポリソルベート４０（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、ポリソルベート６０（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート）、ポリソルベート８０（すなわち、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、グリセリルステアレート、イソプロピルステアレート、ポリオキシルステアレート、プロピレングリコールステアレート、スクロースステアレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレンオキシド、ポリプロピレンオキシドコポリマー、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−８４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｐ−１０３、アルコールエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレート、アルキルグリコシド、アルキルポリグリコシド、脂肪アルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、シクロデキストリン、ポリアクリル酸、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９６】
界面活性剤の量は、水性点眼液について所望の性能特性を達成するために調整することができる。ある種の実施形態においては、界面活性剤は、水性点眼液の約１０％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、１％（ｗ／ｖ）、または０．１％（ｗ／ｖ）未満の量で存在する。ある種の他の実施形態においては、界面活性剤は、水性点眼液の、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、約０．０１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）、または約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の範囲の量で存在する。
【００９７】
Ｉ．鎮痛ポリマー
本水性点眼液は、１つまたは複数の鎮痛ポリマーを任意選択的に含んでもよい。大量の水を保持するそれらの能力のために、鎮痛ポリマーは、目の角膜を被覆するおよび角膜に潤いを与えるために有用である。例示的な鎮痛ポリマーとしては、セルロース誘導体、デキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、および液体ポリオールが挙げられる。
【００９８】
Ｊ．湿潤剤
本水性点眼液は、１つまたは複数の湿潤剤を任意選択的に含んでもよい。湿潤剤は、目の表面を湿らすために使用することができる。例示的な湿潤剤としては、ポリソルベート、ポロキサマー、チロキサポール、およびレシチンが挙げられる。
【００９９】
Ｋ．追加の材料
本水性点眼液は、アセチルシステイン、システイン、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエン、アルファ−トコフェロールアセテート、チオ尿素、チオソルビトール、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、モノチオグリセロール、ラウリン酸ソルビトールエステル、トリエタノールアミンオレエート、またはパルミチン酸エステルなどの、１つもしくは複数の追加の材料を任意選択的に含んでもよい。
【０１００】
さらに、水性点眼液は、例えば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１５版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］）に記載されている例示的なキャリアの１つまたは複数などの、キャリアを含んでもよい。キャリアは、例えば、水と水混和性溶媒（例えば、グリセリンなどのアルコール、植物油、または鉱油）との混合物であり得る。他の例示的なキャリアとしては、水と次の材料の１つまたは複数との混合物が挙げられる：ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースのアルカリ金属塩、ヒドロキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、オレイン酸エチル、ポリビニルピロリドン、アクリレートポリマー、メタクリレートポリマー、ポリアクリルアミド、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカント、カラヤゴム、キサンタンゴム、カラギーニン、寒天、アカシア、デンプン（酢酸デンプンまたはヒドロキシプロピルデンプンなどの）、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、または架橋ポリアクリル酸。
【０１０１】
例示的な水性点眼液
上に一般的に記載されている水性点眼液は、以下のより具体的な例を参考にしてより具体的にこれから記載される。以下のより具体的な例は、例示的なものであるにすぎず、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１０２】
１つのそのような例示的な溶液は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物；（ｃ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；ならびに（ｄ）水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４〜６の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【０１０３】
水性点眼液は、次の実施形態によってより具体的に定義されてもよい。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む。ある種の実施形態においては、アルカリ金属酢酸塩は酢酸ナトリウムである。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、３ｍＭ酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、（ｉ）約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｉｉ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される１つまたは複数のポリオール化合物；（ｉｉｉ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；（ｉｖ）酢酸；ならびに（ｖ）水からなり；ここで、点眼液は、４〜６の範囲のｐＨを有する。
【０１０４】
別のそのような例示的な溶液は、（ａ）０．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物；（ｃ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；ならびに（ｄ）水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．５〜５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【０１０５】
水性点眼液は、次の実施形態によってより具体的に定義されてもよい。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む。ある種の実施形態においては、アルカリ金属酢酸塩は酢酸ナトリウムである。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は３ｍＭ酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、（ｉ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｉｉ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される１つまたは複数のポリオール化合物；（ｉｉｉ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；（ｉｖ）酢酸；ならびに（ｖ）水からなり；ここで、点眼液は、４．５〜５．５の範囲のｐＨを有する。
【０１０６】
別のそのような例示的な溶液は、（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物；（ｃ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；ならびに（ｄ）水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．５〜５．５の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【０１０７】
水性点眼液は、次の実施形態によってより具体的に定義されてもよい。例えば、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、約１％（ｗ／ｖ）〜約４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含む。ある種の実施形態においては、アルカリ金属酢酸塩は酢酸ナトリウムである。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、３ｍＭ酢酸ナトリウムを含む。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、（ｉ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｉｉ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される１つまたは複数のポリオール化合物；（ｉｉｉ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；（ｉｖ）酢酸；ならびに（ｖ）水からなり；ここで、点眼液は、４．５〜５．５の範囲のｐＨを有する。
【０１０８】
さらなる例示的な水性点眼液は、下の表１〜３に提供され、ここで、各場合に点眼液は４．７〜５．１の範囲のｐＨを有する。
【０１０９】
【表１】
2019048836.tif 000002
【０１１０】
【表２】
2019048836.tif 000003
【０１１１】
【表３】
2019048836.tif 000004
【０１１２】
別の例示的な水性点眼液は、フェントラミンメシレート（例えば、１％ｗ／ｖでの）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖでの）、約７０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有するデキストラン（例えば、０．１％ｗ／ｖでの）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、０．３％ｗ／ｖでの）、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムを含み；ここで、点眼液は、約４〜約６の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、点眼液は、４．５〜５．１の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート（例えば、１％ｗ／ｖでの）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖでの）、約７０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有するデキストラン（例えば、０．１％ｗ／ｖでの）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、０．３％ｗ／ｖでの）、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムから本質的になり；ここで、点眼液は、４〜６の範囲のｐＨを有する。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート（例えば、１％ｗ／ｖでの）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖでの）、約７０，０００ｇ／モルの重量平均分子量を有するデキストラン（例えば、０．１％ｗ／ｖでの）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、０．３％ｗ／ｖでの）、塩化カリウム、精製水、ホウ酸ナトリウム、および塩化ナトリウムからなり；ここで、点眼液は、４．５〜５．１の範囲のｐＨを有する。
【０１１３】
別の例示的な水性点眼液は、フェントラミンメシレート（例えば、１％ｗ／ｖでの）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖでの）、酢酸ナトリウム（例えば、３ｍＭでの）、および水を含み、ここで、点眼液は、約４〜約６の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、点眼液は、４．５〜５．１の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート（例えば、１％ｗ／ｖでの）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖでの）、酢酸ナトリウム（例えば、３ｍＭでの）、および水から本質的になり、ここで、点眼液は、４〜６の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、１％ｗ／ｖでのフェントラミンメシレート、マンニトール４％ｗ／ｖ、３ｍＭでの酢酸ナトリウム、および水を含み、ここで、点眼液は、４．５〜５．１の範囲のｐＨを有する。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンメシレート（例えば、１％ｗ／ｖでの）、マンニトール（例えば、４％ｗ／ｖでの）、酢酸ナトリウム（例えば、３ｍＭでの）、および水からなり、ここで、点眼液は、４．５〜５．１の範囲のｐＨを有する。ある種の実施形態においては、水性点眼液は、１％ｗ／ｖでのフェントラミンメシレート、マンニトール４％ｗ／ｖ、３ｍＭでの酢酸ナトリウム、および水から本質的になり、ここで、点眼液は、４．５〜５．１の範囲のｐＨを有する。
【０１１４】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール、グリセロール、およびプロピレングリコールからなる群から選択される少なくとも１つのポリオール化合物；（ｃ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；ならびに（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４〜６の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【０１１５】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール；（ｃ）約２ｍＭ〜約４ｍＭの酢酸ナトリウム；および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．６〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【０１１６】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール；（ｃ）約２ｍＭ〜約４ｍＭの酢酸ナトリウム；および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．６〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。ある種の実施形態においては、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む水性点眼液は、キレート剤を含まない。
【０１１７】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール；（ｃ）約２ｍＭ〜約４ｍＭの酢酸ナトリウム；および（ｄ）水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．５〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【０１１８】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール；（ｃ）約２ｍＭ〜約４ｍＭの酢酸ナトリウム；および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．６〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【０１１９】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール；（ｃ）約１ｍＭ〜約４ｍＭの酢酸ナトリウム；および（ｄ）水を含む、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．６〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【０１２０】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約４％マンニトール；（ｃ）約３ｍＭ酢酸ナトリウム；および（ｄ）水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．６〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。ある種の実施形態においては、約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレートを含む水性点眼液は、キレート剤を含まない。
【０１２１】
さらに別の例示的な点眼液は、（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；（ｂ）約４％マンニトール；（ｃ）約３ｍＭ酢酸ナトリウム；および（ｄ）水を含み、キレート剤を含まない水性点眼液であり；ここで、点眼液は、４．６〜５．２の範囲のｐＨを有し、キレート剤を含有しない。
【０１２２】
水性点眼液の安定性特性
本明細書に記載される水性点眼液は、ある一定長さの時間の貯蔵後に水性点眼液中に存在するフェントラミン（またはその薬学的に許容される塩）の百分率などの、それらの安定性特性によってさらに特徴づけられ得る。上に説明されたように、本水性点眼液の利益の１つは、たとえそれらがキレート剤を持たなくても、それらが長期間にわたって良好な安定性を有することである。
【０１２３】
したがって、ある種の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の２重量％未満が２５℃で１２週間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。ある種の他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の２重量％未満が２５℃で２４週間（または３６週間もしくは４８週間）の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の７重量％未満が４０℃で１２週間（または２４、３６、もしくは４８週間）の貯蔵時に分解する。さらに他の実施形態においては、水性フェントラミン溶液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の１０重量％未満が２５℃で１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、水性フェントラミン溶液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の１０重量％未満が２〜８℃の範囲の温度で１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、水性点眼液は、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の４重量％未満（または好ましくは３重量％未満）が２５℃で１８ヶ月、２４ヶ月、または３６ヶ月間の貯蔵時に分解することで特徴づけられる。さらに他の実施形態においては、フェントラミンまたはその薬学的に許容される塩の１０重量％未満が４０℃で４、５、または６ヶ月間の貯蔵時に分解する。
【０１２４】
ポリビニルピロリドン人工涙液調合物
本発明での使用を考えられる別の点眼液としては、例えば、それらのすべてが参照により本明細書によって援用される、米国特許第５，８９５，６５４号明細書；同第５，６２７，６１１号明細書；および同第５，５９１，４２６号明細書；ならびに米国特許出願公開第２００２／００８２２８８号明細書に記載されているものなどの、ポリビニルピロリドン人工涙液調合物が挙げられる。人工涙液調合物は、湿潤性および広がりを促進し、目への良好な保持率および安定性を有し、そして望ましくは使用者へのいかなる有意な不快感をも引き起こさないと理解される。したがって、例示的なポリビニルピロリドン人工涙液組成物は、（１）好ましくは涙液の約０．１〜５重量％の量での、ポリビニルピロリドン；（２）好ましくは涙液の約０．０１〜０．１０重量％の量での、塩化ベンザルコニウム；（３）好ましくは涙液の約０．２〜１．５重量％の量での、ヒドロキシプロピルメチルセルロース；（４）好ましくは涙液の約０．２〜１．０重量％の量での、グリセリン、および（５）水を含み、ここで、本医薬組成物は、等張特性を有する水溶液である。
【０１２５】
ＩＩＩ．医療キット
本発明の別の態様は、例えば、（ｉ）本明細書に記載される点眼液、および（ｉｉ）本明細書に記載される方法に従った点眼液の投与に関する使用説明書を含む医療キットを提供する。
【実施例】
【０１２６】
これから一般的に記述される本発明は、本発明のある種の態様および実施形態を例示するという目的のために単に含められ、そして本発明を限定することを意図しない、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。
【０１２７】
実施例１
重度の暗視困難を患っている患者の目にフェントラミンメシレートを投与する臨床研究を行った。実験手順および結果を下に記載する。
【０１２８】
パートＩ−実験手順
正常昼間視（すなわち、２０／４０またはそれよりも良好）であるが重度の暗視困難を患っている６０人の患者を本研究に参加させた。研究の第１期中に、患者を３群へランダム化した。これらの群は、１５日間１日１回偽薬、０．５％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレート、または１．０％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートのどれかを受けた。患者を、フェントラミンメシレートの点眼液を投与する前に１、４、８、および１５日に観察し、次にフェントラミンメシレートの点眼液が投与された２時間後に再び観察した。研究の第２期中に、すべての６０人の患者は、各目に必要に応じて、しかし毎日１回以下フェントラミンメシレー（１％（ｗ／ｖ））の点眼液を投与するように指示された。フェントラミンメシレートの点眼液は、１％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレート、４％（ｗ／ｖ）マンニトール、３ｍＭ酢酸ナトリウム、および水を含有した。偽薬は、４％（ｗ／ｖ）マンニトール、３ｍＭ酢酸ナトリウム、および水を含有する溶液であった。
【０１２９】
研究中の患者は、次のクライテリアを満たした：（１）年齢１８〜４５歳および重度の暗視困難を患っている、（２）グレアありの薄明視室内照明下でホラデイ自動コントラスト感度システム試験を用いて、反対側の眼の照明前におよび照明中に少なくとも１つの目において５つの空間周波数（視角１度当たり１．５、３、６、１２、および１８周期）のうちの２つで０．３  ｌｏｇ改善、ならびに（３）少なくとも１つの目において２０／４０のまたはそれよりも良好な明所視距離高コントラスト視力（補正されたまたは補正されていない）。
【０１３０】
患者は、研究日数１、４、８、１５に評価のために、および第２期おける最終投与量を投与した３日以上後に投与後追跡評価のために臨床医と会うことになっていた。患者が臨床医と会った時に、次の観察が臨床医によって行われた：（１）ホラデイ自動コントラスト感度システム試験を用いるグレアありおよびなしの薄明視コントラスト感度、（２）Ｅ−ＥＴＤＲＳ視力検査（Ｅ−ＥＴＤＲＳ  Ａｃｕｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ）を用いる薄明視距離高コントラスト視力、（３）Ｅ−ＥＴＤＲＳ  Ａｃｕｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇを用いる薄明視距離低コントラスト視力、（４）Ｅ−ＥＴＤＲＳ視力検査を用いる明所視距離高コントラスト視力、および（５）ニューサウスウェールズ大学の検眼医部によって開発された角膜・コンタクトレンズ研究所充血評価尺度であるが評価尺度が次の通りであるものを用いる目の充血：（０）なし、（０．５）非常にわずかな、（１）わずかな、（２）並の、および（３）重度の。
【０１３１】
主要効能終点は、ホラデイ自動コントラスト感度システム方法論で測定される、視角１度当たり１．５、３、６、１２、および１８周期での２つ以上の周波数でグレアありの薄明視コントラスト感度の少なくとも０．３  ｌｏｇの増加（５０％以上の改善）である。
【０１３２】
パートＩＩ−結果
研究からの結果を図１〜１０に図示する。図１は、研究の８日に始まって、フェントラミンメシレートの連日投与後に検査された目の２０％超がベースラインに対してコントラスト感度測定値の少なくとも５０％改善を示したことを示す。図２は、研究の８日に始まって、当該日にフェントラミンメシレートの投与前に検査された目の２０％超がベースラインに対してコントラスト感度測定値の少なくとも５０％改善を示したことを示す。さらに、図１および２のデータは、効能の低下が１５日研究期間中にフェントラミンメシレートの繰り返し投与でまったく観察されなかったことを示す。
【０１３３】
図３は、当該日のフェントラミンメシレートの投与前に測定されるコントラスト感度が少なくとも５０％改善した目の百分率が研究の１５日から３２日まで増加したことを示す。図４Ａは、研究の第２期中のフェントラミンメシレートの最終投与量後にコントラスト感度が少なくとも５０％改善した目の百分率を示す棒グラフである。図４Ａのデータは、フェントラミンメシレートを使用する投与プロトコールがおおよそ２日の薬物動態半減期をもたらしたことを実証する。図４Ｂは、研究の第２期中のフェントラミンメシレートの最終投与量後に瞳孔径が少なくとも１０％減少した目の百分率を示す棒グラフである。図４Ｂのデータは、フェントラミンメシレートを使用する投与プロトコールがおおよそ２日の薬物動態半減期をもたらしたことをさらに実証する。
【０１３４】
図５は、目の充血測定からの結果を図示する線グラフである。図５は、目の充血がフェントラミンメシレートの投与直後に増加すること、しかし目の充血が４、８、および１５日にフェントラミンメシレート投与前に測定された時に治まっている（すなわち、ベースラインに戻る）ことを示す。
【０１３５】
図６および７は、スネレン視力表を用いて測定されるように視力の改善を実証した目の百分率を示す棒グラフである。図８は、コントラスト感度が５０％以上対５０％未満改善した被験者における研究の３２日での平均ＶＦＱ改善評点を示す棒グラフを図示する。図９および１０は、瞳孔径の観察された減少を示す線グラフである。図９は、フェントラミンメシレートの当該日の投与の２時間後に測定された時のベースラインに対する瞳孔径の減少を示す。図１０は、フェントラミンメシレートの当該日の投与前に測定された時のベースラインに対する瞳孔径の減少を示す。
【０１３６】
実施例２
少なくとも１８歳であり、薄明かり条件下で直径が少なくとも７ｍｍの瞳孔サイズの病歴を有した患者の目にフェントラミンメシレート溶液が投与される臨床研究を行った。フェントラミンメシレート溶液は、０．２％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレート、０．４％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレート、または０．８％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートのどれかを含有した。実験手順および結果を下に記載する。
【０１３７】
パートＩ−実験手順
１６人の患者を（それぞれ４被験者の）４群へランダム化した。各群を、各目にオキシメタゾリン点眼液（Ｖｉｓｉｎｅ  ＬＲ（登録商標））の一滴、引き続き各目に被験物質一滴で、少なくとも４日だけ離された３つの一連の研究訪問時に治療した。被験物質は、０．２％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレート溶液、０．４％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレート溶液、０．８％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレート溶液、または偽薬であった。被験物質は、（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｓ製の）Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  ＩＩ（登録商標）の溶液中に設計量のフェントラミンメシレートを含有した。偽薬は、単に（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｓ製の）Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  ＩＩ（登録商標）であった。（Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｓ製の）Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  ＩＩ（登録商標）は、デキストラン７０（０．１重量％）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（０．３重量％）、ポリクオタニウム−１（０．００１重量％）、塩化カリウム、水（精製された）、ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ならびにｐＨを調整するために必要に応じて塩酸および／または水酸化ナトリウムを含有する。患者の目の充血および瞳孔径を、ベースライン時に（すなわち、治療投与前に）、および被験物質の投与後３０分、１時間、２時間、４時間、および８時間で記録した。治療によって発現したいかなる有害な事象の発生をもまた記録した。全研究継続時間はおおよそ９時間であった。治療群ランダム化スケジュールを下の表１に提供する。
【０１３８】
【表４】
2019048836.tif 000005
【０１３９】
患者は、彼らが（ａ）少なくとも１８歳である、および（ｂ）薄暗がりで７ｍｍ超の文書化された瞳孔サイズを有する場合に参加の資格があった。患者は、彼らが以下の判断基準のいずれかを満たす場合には研究に参加する資格がなかった：（ａ）並の〜重度の高血圧を有した、（ｂ）心拍数異常の病歴を有した、（ｃ）スクリーニングの１４日以内に任意の試験研究中の薬を投与された、（ｄ）アドレナリン拮抗薬に対する公知の局部的または全身性過敏性を有した、または（ｅ）中心角膜病状を有した。
【０１４０】
患者の目の目充血は、ベースライン時におよび治療後の各時点で研究助手によって評価され、値０（充血なし）〜４（極端な充血）の単整数として記録された。瞳孔径は、ＮｅｕｒＯｐｔｉｃｓ（商標）瞳孔計を用いてベースライン時におよびその後の各時点で各目について０．１ｍｍ以内まで測定した。単眼高コントラスト視力は、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｂｏｘからの逆光を浴びるＰｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｖｉｓｉｏｎ（商標）Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ（１００％色合い）Ｖｉｓｕａｌ  Ａｃｕｉｔｙ  Ｃｈａｒｔ（カタログ＃２１０２）を用いて暗室中でベースライン時におよびその後の各時点で明所視条件下に各目について測定した。単眼低コントラスト視力は、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｉｌｌｕｍｉｎａｔｉｏｎ  Ｂｏｘからの逆光を浴びるＰｒｅｃｉｓｉｏｎ  ＶｉｓｉｏｎＴＭ  Ｌｏｗ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ（５％色合い）Ｖｉｓｕａｌ  Ａｃｕｉｔｙ  Ｃｈａｒｔ（カタログ＃２１８６）を用いて暗室中でベースライン時におよびその後の各時点で明所視条件下に各目について測定した。グレア時の治療の効果は、中央灯から水平におよび垂直に放射する高ワット数中央発光ダイオード（ＬＥＤ）および７つのより低いワット数赤色ＬＥＤのセット付きパネルからなる実験試験方法を用いて評価した。
【０１４１】
治療群内平均値の変化の比較は、ｐ＜０．０１（対応のある多重ｔ−検定のＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ補正）に設定された有意性閾値で両側の対応のある２標本ｔ−検定を用いて有意性について検定した。本研究にわたって瞳孔サイズについての平均値に関する治療群間の差を、（何らかのデータ点を欠いている被験者からのテータを捨てる）反復測定ＡＮＯＶＡを用いて有意性について検定した。治療群間の平均目充血の差を、クラスカル−ワリス（Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ）ノンパラメトリック検定を用いて評価した。個々の時点での治療群間の平均の差を、一元配置ＡＮＯＶＡを用いて有意性について検定した。一元配置ＡＮＯＶＡが所与の時点で有意性を示した場合には、アドホックＦｉｓｈｅｒ検定を、個々の群平均間の有意差を確認するために行った。
【０１４２】
パートＩＩ−結果
１６人の患者のうち１５人が研究を完了した。群３にランダム化された１人の患者は、３つの病院訪問のうち２つのみを完了し、０．８％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレート用量を逃した。瞳孔測定、視力検査、および目の充血の結果は、下に記載する。
【０１４３】
瞳孔測定
研究に入るための１つの判断基準は、薄明かり条件下で測定された時に７ｍｍ超の瞳孔サイズの病歴文書であった。表２は、各治療の投与の直前に記録された平均瞳孔径、瞳孔径の標準偏差、および直径の観察範囲を提供する。
【０１４４】
【表５】
2019048836.tif 000006
【０１４５】
平均ベースライン瞳孔径は、すべての４つの治療群にわたって匹敵し、平均の観察される差（表２）は統計的に有意ではなかった（Ｐ＝０．７６６）。研究中に集められた９４のベースライン瞳孔径のうち、ベースライン瞳孔径が７ｍｍの試験対象患者基準未満である１２の場合（３被験者を表す；表３）があった。７ｍｍ未満のベースライン瞳孔径は、治療群間に均一に分布していた（それぞれ、偽薬、０．２％、０．４％、および０．８％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレート治療群において２、３、４、および３つの瞳孔）。
【０１４６】
【表６】
2019048836.tif 000007
【０１４７】
すべての研究群について、平均瞳孔径は、治療後３０分で比較的変わらなかった。治療後１時間までに、平均瞳孔径は、フェントラミン治療被験者についてより低かった（Ｐ＝０．４７）。偽薬を受けた被験者についての平均瞳孔径は、８時間の治療後観察について比較的一定であった。
【０１４８】
【表７】
2019048836.tif 000008
【０１４９】
反復測定ＡＮＯＶＡは、本研究にわたって瞳孔径に関して治療群間に有意な（ｐ＜０．００１）差を示した。治療間の平均瞳孔径の有意な差は、治療後２時間（ｐ＝０．０００６）、４時間（ｐ＝０．００２７）および８時間（ｐ＝０．００１６）で一元配置ＡＮＯＶＡによって確認された。個々の群平均間の有意性のアドホックＦｉｓｈｅｒ検定は、２，４および８時間で偽薬と比較される時に任意の濃度のフェントラミンメシレートで治療された被験者の平均瞳孔径の有意な差を実証した（表５）。対照的に、あらゆる時点でフェントラミンの異なる用量間で観察される平均瞳孔径に統計的に有意な差はまったくなかった。
【０１５０】
【表８】
2019048836.tif 000009
【０１５１】
すべての治療群について、平均瞳孔径は、治療後３０分でベースラインから比較的変わらなかった（表６）。治療後１時間までに、平均瞳孔径のベースラインからの変化は、０．２％（ｗ／ｖ）、０．４％（ｗ／ｖ）、および０．８％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートで治療された被験者について有意であった（ｐ＜０．０１）。平均瞳孔径は、８時間の治療後観察にわたって偽薬を受けた被験者についてはベースラインから有意に変化しなかった。
【０１５２】
治療群の平均瞳孔径の差は、ベースラインからの直径の平均変化として表６に表されている。ベースラインからの瞳孔径の平均変化が時間の関数として評価される場合、フェントラミンメシレートを受けたそれらの被験者が本研究にわたって瞳孔サイズの有意な減少を体験したことは明らかである。
【０１５３】
【表９】
2019048836.tif 000010
【０１５４】
視力
最良矯正高コントラスト視力についての平均値は、ベースライン時に治療群間で統計的に有意差がなく、ＬｏｇＭａｒ値は、２０／１６〜２０／１８視覚の範囲に相当する、０．０４〜０．０８の範囲であった（表７）。平均ベースライン高コントラスト視力がすべての治療群について「正常」よりも上（すなわち、２０／２０よりも良好）であったという観察にもかかわらず、平均視力は、治療後３０分ですべての群について増加し、平均視力は、８時間観察期間の全体にわたってベースラインを上回ったままであった（表７）。ベースラインと比較して視力の両側の対応のある２標本ｔ−検定は、０．８％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートを除いて（偽薬を含めて）すべての治療群がベースラインと比べて視力が有意に上回っている少なくとも１時点を治療後に有することを示した（表７の肉太Ｐ値）。
【０１５５】
【表１０】
2019048836.tif 000011
【０１５６】
高コントラスト視力改善におけるフェントラミン用量−比例傾向（Ｐ＝０．１６）が反復測定ＡＮＯＶＡによって観察された。高コントラスト視力改善におけるこの傾向は、０．８％フェントラミンで治療された被験者について４および８時間で、スネレン視力表で３文字の視覚の改善にほぼ等しい、０．０６ＬｏｇＭａｒの最大平均増加で、穏やかであった。
【０１５７】
最良矯正低コントラスト視力についての平均値は、ベースライン時に治療群間で統計的に有意差がなく、ＬｏｇＭａｒ値は、２０／３８〜２０／４４視覚の範囲にほぼ等しい、−０．３４〜−０．２８の範囲であった（表８）。平均低コントラスト視力は、治療後３０分ですべての群について増加した（表８）。３０分を過ぎて、平均低コントラスト視力の改善に関してフェントラミン用量−比例の強い証拠があった。０．８％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートでの治療は、０．４％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートでの治療が治療後１、２、４、および８時間でもたらしたように、ベースラインと比較してすべての治療後時点で平均低コントラスト視力の有意な増加をもたらした。
【０１５８】
【表１１】
2019048836.tif 000012
【０１５９】
群間の低コントラスト視力の統計的な有意な（Ｐ＝０．００９１）異なる変化が、反復測定ＡＮＯＶＡによる研究で観察された）。各時点での一元配置ＡＮＯＶＡは、投与後２時間で平均低コントラスト視力間の有意な差を確認し、アドホックＦｉｓｈｅｒ検定は、０．２％（ｗ／ｖ）フェントラミン治療と０．４％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートおよび０．８％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレート治療両方との間の有意な差（Ｐ＜０．０５）を確認した。低コントラスト視力改善の大きさは、０．８％フェントラミンメシレートで治療された被験者について２時間で、スネレン視力表で６文字の視覚の改善にほぼ等しい０．１２ＬｏｇＭａｒの最大平均増加で、比較的穏やかであった。
【０１６０】
目の充血
目の充血を、集められた各時点で０（最小）〜４（最大）の整数スケールで記録した。ベースライン時の平均目の充血（表９）は、治療群間で統計的に異ならなかった（Ｐ＝０．６６２５；クラスカル−ワリスノンパラメトリック分析）。本研究にわたって、０．２％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートで治療された被験者についての平均目の充血は、偽薬とは異ならなかった。０．４％（ｗ／ｖ）または０．８％（ｗ／ｖ）フェントラミンメシレートのいずれかで治療された被験者は、治療後２および４時間で目の充血の穏やかな増加を体験し、それは８時間までに復帰した。治療群間の平均目の充血の差は、治療後４時間で有意であるにすぎなかった（Ｐ＝０．０１５２；クラスカル−ワリスノンパラメトリック分析）。図１２は、時間の関数としての目の充血を示す線グラフであり、それによれば目の充血はフェントラミンメシレートの投与後８時間以内にベースラインに戻る。
【０１６１】
【表１２】
2019048836.tif 000013
【０１６２】
参照による援用
本明細書で言及された特許文書および科学論文のそれぞれの全体開示は、あらゆる目的のために参照により援用される。
【０１６３】
均等物
本発明は、その主旨または本質的な特性から逸脱することなく他の具体的な形態で具体化され得る。前述の実施形態はそれ故、本明細書に記載される本発明を限定するよりもむしろ例証的であるとあらゆる点で考えられるべきである。本発明の範囲はしたがって、前述の説明によってよりもむしろ添付のクレームによって示され、クレームの均等物の意味および範囲内に入るすべての変更は、その中に包含されることが意図される。
【図１】
2019048836.tif 000014
【図２】
2019048836.tif 000015
【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年10月31日(2018.10.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フェントラミンメシレートを含有する、視機能を改善するのに使用するための溶液であって、前記使用が、前記溶液を、患者の就寝時にまたはその近くで１日に１回前記患者の目に投与することを特徴とし、
前記患者が、フェントラミンメシレートを含む前記溶液を受けていない前記患者の目の充血レベルと比較して前記患者が起きている時間中にＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される１グレード以下の目の充血の増加を体験し、
フェントラミンメシレートを含む前記溶液が、少なくとも２０時間視機能の改善を提供するのに十分な量で前記患者の目に投与され、ならびに
フェントラミンメシレートを含む前記溶液が、前記患者の目に点眼液として投与されるものである、前記溶液。
【請求項２】
視機能の前記改善が視力の改善である、請求項１に記載の溶液。
【請求項３】
視機能の前記改善が暗順応条件、薄明視条件、または明所視条件下での視力の改善である、請求項１に記載の溶液。
【請求項４】
視機能の前記改善が、明所視条件下で測定される高コントラスト視力の改善である、請求項１に記載の溶液。
【請求項５】
視機能の前記改善が、コントラスト感度の改善である、請求項１に記載の溶液。
【請求項６】
視機能の前記改善が暗順応条件または明所視条件下のコントラスト感度の改善である、請求項１に記載の溶液。
【請求項７】
視機能の前記改善が薄明視条件下のコントラスト感度の改善である、請求項１に記載の溶液。
【請求項８】
フェントラミンメシレートを含有する、瞳孔径を減少させるのに使用するための溶液であって、前記使用が、前記溶液を、患者の就寝時にまたはその近くで１日に１回前記患者の目に投与することを特徴とし、
前記患者が、フェントラミンメシレートを含む前記溶液を受けていない前記患者の目の充血レベルと比較して前記患者が起きている時間中に前記ＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される１グレード以下の目の充血の増加を体験し、
フェントラミンメシレートを含む前記溶液が、少なくとも２０時間瞳孔径を減少させるのに十分な量で前記患者の目に投与され、ならびに
フェントラミンメシレートを含む前記溶液が、前記患者の目に点眼液として投与されるものである、前記溶液。
【請求項９】
フェントラミンメシレートを含有する、患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに使用するための溶液であって、前記使用が、前記溶液を、患者の就寝時にまたはその近くで１日に１回前記患者の目に投与することを特徴とし、
前記患者が、フェントラミンメシレートを含む前記溶液を受けていない前記患者の目の充血レベルと比較して前記患者が起きている時間中に前記ＣＣＬＲＵ充血評価尺度を用いて測定される１グレード以下の目の充血の増加を体験し、
フェントラミンメシレートを含む前記溶液が、少なくとも２０時間患者の目における散乱光線の異常焦点整合を減少させるのに十分な量で前記患者の目に投与され、ならびに
フェントラミンメシレートを含む前記溶液が、前記患者の目に点眼液として投与されるものである、前記溶液。
【請求項１０】
水、マンニトール、およびフェントラミンメシレートを含む点眼液である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項１１】
前記患者の就寝時の１時間以内に投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項１２】
（ａ）約０．１％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；
（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール；
（ｃ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；ならびに
（ｄ）水
を含み、キレート剤を含有しない水性点眼液であって、
４〜６の範囲のｐＨを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項１３】
（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；
（ｂ）約１％（ｗ／ｖ）〜約６％（ｗ／ｖ）のマンニトール；
（ｃ）約１ｍＭ〜約６ｍＭのアルカリ金属酢酸塩；ならびに
（ｄ）水
を含み、キレート剤を含有しない水性点眼液であって、
４．５〜５．５の範囲のｐＨを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項１４】
下記：
（ａ）４％（ｗ／ｖ）マンニトールを含み；
（ｂ）前記アルカリ金属酢酸塩が酢酸ナトリウムであり；または
（ｄ）３ｍＭ酢酸ナトリウムを含むこと
のうちの１つによってさらに特徴付けられる、請求項１３に記載の溶液。
【請求項１５】
（ａ）約０．２５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；
（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール；
（ｃ）約２ｍＭ〜約４ｍＭの酢酸ナトリウム；ならびに
（ｄ）水
を含み、キレート剤を含有しない水性点眼液であって、
４．５〜５．２の範囲のｐＨを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項１６】
（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約２％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；
（ｂ）約３％（ｗ／ｖ）〜約５％（ｗ／ｖ）のマンニトール；
（ｃ）約２ｍＭ〜約４ｍＭの酢酸ナトリウム；ならびに
（ｄ）水
を含み、キレート剤を含有しない水性点眼液であって、
４．６〜５．２の範囲のｐＨを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項１７】
（ａ）約０．５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のフェントラミンメシレート；
（ｂ）約４％（ｗ／ｖ）のマンニトール；
（ｃ）約３ｍＭの酢酸ナトリウム；ならびに
（ｄ）水
を含み、キレート剤を含有しない水性点眼液であって、
４．６〜５．２の範囲のｐＨを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の溶液。
【請求項１８】
本願明細書に実質的に記載される組成物または使用。