(57)【要約】      （修正有）【課題】キャリア粒子をゲスト粒子で被覆するための装置の提供。【解決手段】軸線周りに回転可能で粒子を受容するためのチャンバ３を画定する固体壁を有した円筒状処理管２と、円筒状処理管の軸線に沿って少なくとも部分的にチャンバ内で延びる気体流入口５に結合された気体流経路を画定する中空シャフト４と、を備える装置。中空シャフトは、気体流経路とチャンバとの間の流体連通を可能とする、１つまたは複数の軸線方向に延びる穴、または、開口部９の列、を備える。キャリア粒子をゲスト粒子で被覆するための工程であって、円筒状処理管によって画定されたチャンバに粒子を付加することと、その軸線周りで円筒状処理管を回転させることと、中空シャフト内の気体流経路に沿って気体流入口から１つまたは複数の軸線方向に延びる穴または１つまたは複数の軸線方向に延びる開口部の列を通してチャンバへと気体を流すことと、を含む工程において使用される装置。【選択図】図１
2019089072.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キャリア粒子をゲスト粒子で被覆するための装置であって、
その軸線周りに回転可能で前記粒子を受容するためのチャンバを画定する固体壁を有した円筒状処理管と、
前記円筒状処理管の前記軸線に沿って少なくとも部分的に前記チャンバ内で延びる中空シャフトであって気体流入口に結合された気体流経路を画定する前記中空シャフトと
を備え、
前記中空シャフトが、前記気体流経路と前記チャンバとの間の流体連通を可能とする、１つまたは複数の軸線方向に延びる穴、または、１つまたは複数の軸線方向に延びる開口部の列を備えた装置。
【請求項２】
前記１つまたは複数の穴が、１つまたは複数の軸線方向または螺旋状に延びる、周方向に離間された穴である
請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記列またはそれぞれの列における前記開口部が、軸線方向に配列され且つ軸線方向に延びる列、または、螺旋状に延びる列において構成された
請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記中空シャフトの外周の周りで等しく離間される複数の周方向に離間された穴／開口部の列を備えた
先行請求項のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
前記中空シャフト及び前記気体流経路が前記円筒状処理管の前記軸線の全長に沿って気体流出口へと延びる
先行請求項のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
４０００ｒｐｍまでの速度で前記円筒状処理管の回転を駆動するための駆動モーターをさらに備えた
先行請求項のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
温度センサをさらに備えた
先行請求項のいずれか１項に記載の装置。
【請求項８】
圧力モニターをさらに備えた
先行請求項のいずれか１項に記載の装置。
【請求項９】
前記気体流入口に結合され、前記気体流入口において８０ｐｓｉまでの圧力の気体を提供するように適合された気体源をさらに備えた
先行請求項のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１０】
前記気体流入口の前に前記気体を加熱するための気体加熱器をさらに備えた
請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記チャンバに電磁放射を提供するための電磁放出器を備えた
先行請求項のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１２】
キャリア粒子をゲスト粒子で被覆するための工程であって、
先行請求項のいずれか１項に記載の装置を提供するステップと、
前記円筒状処理管によって画定された前記チャンバに前記粒子を付加するステップと、
その軸線周りで前記円筒状処理管を回転させるステップと、
前記中空シャフト内の前記気体流経路に沿って前記気体流入口から前記１つまたは複数の軸線方向に延びる穴または１つまたは複数の軸線方向に延びる開口部の列を通して前記チャンバへと気体を流すステップと
を含む工程。
【請求項１３】
前記１つまたは複数の穴が、１つまたは複数の軸線方向または螺旋状に延びる、周方向に離間された穴であり、前記工程が、前記中空シャフト内の前記気体流経路に沿って前記気体流入口から、前記軸線方向または螺旋状に延びる、周方向に離間された穴を通して前記チャンバへと気体を流すことを含む
請求項１２に記載の工程。
【請求項１４】
前記列またはそれぞれの列における前記開口部が、軸線方向に配列され且つ軸線方向に延びる列、または、螺旋状に延びる列において構成され、前記工程が、前記中空シャフト内の前記気体流経路に沿って前記気体流入口から前記軸線方向に配列され且つ軸線方向に延びる列、または、前記螺旋状に延びる列を通して前記チャンバへと気体を流すことを含む
請求項１２に記載の工程。
【請求項１５】
前記中空シャフトの前記外周の周りで等しく離間される複数の周方向に離間された穴／開口部の列があり、前記工程が、前記中空シャフト内の前記気体流経路に沿って前記気体流入口から前記複数の周方向に離間された穴／開口部の列を通して前記チャンバへと気体を流すことを含む
請求項１２から１４のいずれか１項に記載の工程。
【請求項１６】
４０００ｒｐｍまでの速度で前記円筒状処理管を回転させることを含む
請求項１２から１５のいずれか１項に記載の工程。
【請求項１７】
前記中空シャフト内の前記気体流経路に沿って前記気体流入口から、前記１つまたは複数の軸線方向に延びる穴または１つまたは複数の軸線方向に延びる開口部の列を通して前記チャンバへと、８０ｐｓｉまでの圧力で窒素を流すことをさらに含む
請求項１２から１６のいずれか１項に記載の工程。
【請求項１８】
前記気体流入口の前に前記窒素を加熱することを含む
請求項１７に記載の工程。
【請求項１９】
電磁放射を用いて前記チャンバ内で前記粒子を加熱することを含む
請求項１２から１８のいずれか１項に記載の工程。
【請求項２０】
溶剤を前記チャンバに付加することを含む
請求項１２から１９のいずれか１項に記載の工程。
【請求項２１】
前記キャリア粒子が前記ゲスト粒子の少なくとも４倍の粒子寸法を有する
請求項１２から２０のいずれか１項に記載の工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キャリア粒子をゲスト粒子で被覆（ｃｏａｔｉｎｇ）するための装置及び工程に関する。
【背景技術】
【０００２】
キャリア及び／またはゲスト粒子の物理的または化学的特性を変更するためにキャリア（コア／ホスト）粒子をゲスト粒子で被覆することが知られている。
【０００３】
粒子において高せん断の、機械的な圧縮力を生成する装置の使用によって、ゲスト粒子のキャリア粒子に対する付着力（ａｄｈｅｓｉｏｎ）を、それらがキャリア粒子の表面へと組み込まれる程度まで増加させることが可能となる。これらの装置は、最初にゲスト粒子を分解（ｄｅ−ａｇｇｌｏｍｅｒａｔｅ）しなければならず、次いでゲスト粒子及びキャリア粒子を混合し、最後に高せん断の、機械的な圧縮力を用いてゲスト粒子をキャリア粒子に付着させる。
【０００４】
初期の装置（メカノフュージョン高せん断ミル（Ｍｅｃｈａｎｏｆｕｓｉｏｎ  ｈｉｇｈ  ｓｈｅａｒ  ｍｉｌｌ）及びハイブリダイザードライ衝撃器（Ｈｙｂｒｉｄｉｚｅｒ
ｄｒｙ  ｉｍｐａｃｔｏｒ）等）は、必要な大きな力を生成することができたが、キャリア粒子の摩耗を生じさせることが多く、または破砕さえ生じさせた。さらに、それらは熱を生じさせ、したがって熱不安定性の粒子での使用に適さなかった。
【０００５】
ＵＳ６１９７３６９Ｂは、粒子を含む内側円筒部を有し、内側円筒部の内側壁に向かって粒子に力を付与するために回転される回転流動床リアクターを開示する。内側円筒部は、空気流入口を有するケーシング内に含まれる。空気は、ケーシングからの径方向内側から内側円筒部へと、内側円筒部壁内の穴を通って流れ、空気の流れによって遠心力が等しくされたときに粒子は流動化される。この装置における機械的なせん断力は、初期の装置より低く、したがってホスト粒子のキャリア粒子に対する付着力は、低減される。さらに、内側円筒部壁内の穴を通過するように（または穴の上のメッシュを通るように）粒子寸法は十分に小さくなくてはならないため、粒子寸法は制限される。
【０００６】
磁性的に支援されたインパクション被覆（ｉｍｐａｃｔｉｏｎ  ｃｏａｔｉｎｇ）は、最小限の熱生成で高せん断力の使用を可能とするが、深刻な汚染の危険を誘発する磁性粒子が付加され、次いで被覆された粒子から取り除かれなければならないという不利な点を有する。
【０００７】
低減されたキャリア粒子の摩耗でゲスト粒子のキャリア粒子に対する強い付着力を生じさせるように高せん断の、機械的な圧縮力を付与するために使用され得るものであり、熱不安定性の粒子に適し、生成される被覆された粒子の汚染の危険性を回避する装置及び工程を提供することが本発明の目的である。
【発明の概要】
【０００８】
第１の態様において、本発明は、キャリア粒子をゲスト粒子で被覆するための装置であって、その軸線周りに回転可能で該粒子を受容するためのチャンバを画定する固体壁を有した円筒状処理管と、円筒状処理管の軸線に沿って少なくとも部分的に該チャンバ内で延びる中空シャフトであって気体流入口に結合された気体流経路を画定する中空シャフトと、を備え、中空シャフトが、気体流経路とチャンバとの間の流体連通を可能とする、１つまたは複数の軸線方向に延びる穴、または、１つまたは複数の軸線方向に延びる開口部の
列、を備えた、装置を提供する。
【０００９】
第２の態様において、本発明は、キャリア粒子をゲスト粒子で被覆するための工程であって、第１の態様に係る装置を提供することと、円筒状処理管によって画定されたチャンバに粒子を付加することと、その軸線周りで円筒状処理管を回転させることと、中空シャフト内の気体流経路に沿って気体流入口から１つまたは複数の軸線方向に延びる穴または１つまたは複数の軸線方向に延びる開口部の列を通してチャンバへと気体を流すことと、を含む、工程を提供する。
【００１０】
使用時、粒子を含む円筒状処理管は、（遠心力の結果としての）処理管の固体（穴のない）壁の内側表面に対する粒子の衝突が任意のゲスト粒子の破損を生じさせ、次いでキャリア粒子に対するゲスト粒子の露出及び付着を可能とするように、その軸線周りで回転される。１つまたは複数の軸線方向に延びる穴／開口部の列を備えた中空の軸線方向に延びる中空シャフトの構成は、気体が径方向に外側方向へと出るのを可能とする。径方向に外側方向の気体流は、遠心力と一致し、したがって強化させる（こうして同様に分解、露出及び付着を増加させる衝突力を増加させる）。穴または開口部の列は軸線方向に延び、径方向外側の空気流は、少なくとも１つの軸線方向に延びる気体のシートまたは「ブレード」を形成し、粒子におけるせん断力を増加させる。したがって、装置は、いかなる顕著な熱生成もなく、且ついかなる汚染リスクもなく、キャリア粒子に対するゲスト粒子の強い付着力を可能とする。
【００１１】
本発明に係る付加的な特徴がここで提示される。これらは単独でまたは本発明に係る任意の態様との任意の組み合わせにおいて適用可能である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、１つまたは複数の穴は、１つまたは複数の軸線方向または螺旋状に延びる、周方向に離間された穴であっても良く、工程は、中空シャフト内の気体流経路に沿って気体流入口から軸線方向または螺旋状に延びる、周方向に離間された穴を通してチャンバへと気体を流すことを含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、列またはそれぞれの列における開口部は、軸線方向に配列され且つ軸線方向に延びる列、または、螺旋状に延びる列において構成されても良く、工程は、中空シャフト内の気体流経路に沿って気体流入口から軸線方向に配列され且つ軸線方向に延びる列、または、螺旋状に延びる列を通してチャンバへと気体を流すことを含んでも良い。
【００１４】
その列または１つまたは複数の列における開口部は、選択的に遮断されても良い。これは、列の一端または両端における開口部をたとえば遮断することによって気体シート／ブレードの軸線方向の範囲を変更するため、及び／または、たとえば別の列の開口部を遮断することによってシート／ブレードにおける気体流の流れ特性を変更するために使用されても良い。
【００１５】
その列または１つまたは複数の列における任意のまたは全ての開口部の寸法は調整可能であっても良い。たとえば、開口部は、環状であっても良く、調整可能な径を有しても良い。これは、圧力を調整してチャンバに入る気体を拡散させるためにチャンバへの気体流の集中を可能とする。たとえば、縮径された開口部は、空気流の増加及びより層の気体シート／ブレードを生じさせ、チャンバ内のせん断力を増加させる。より大きい径の開口部は、気体の圧力を低減させ、より発散した気体シート／ブレードとなり、チャンバにおけるせん断力を減少させる。チャンバにおいてせん断力を変更させる機能は、装置が異なる密着性及び異なる摩耗特性の異なる材料の幅広い範囲で使用されるのを可能とする。
【００１６】
軸線方向の端部の一端または両端へと配置されるその列のまたは１つまたは複数の列の１つまたは複数の開口部は、気体の流体をチャンバの軸線方向の端部に向かってチャンバへと角度付けるための流れ配向器（ｆｌｏｗ  ｄｉｒｅｃｔｏｒ）を含んでも良い。これは、気体シート／ブレードが全チャンバを通して有効になり、軸線方向の端部においてデッドスペースがないことを確実とする。
【００１７】
複数（たとえば４つ）の周方向に離間された穴／開口部の列があっても良い。好適には、穴／開口部の列は、中空シャフトの外周周りで等しく離間される。したがって、方法は、中空シャフト内の気体流経路に沿って気体流入口から複数の（任意に等しく離間された）周方向に離間された穴／開口部の列を通してチャンバへと気体を流すことを含んでも良い。
【００１８】
複数の穴または列が存在する場合、１つまたは複数の穴または列は、選択的に遮断されても良い。これは、中空シャフトからチャンバへと流れる気体の強度の制御を可能とする。チャンバ内の最大せん断力が要求される場合、１つの開放された穴／列を通して流れる気体の圧力が最大化されるように１つの穴／列以外は遮断される。チャンバ内の最小せん断力が要求される場合、全ての穴／列がそれぞれの穴／列を通して流れる気体の圧力を最小化するために遮断解除されても良い。容易に理解されるように、中間せん断力は、たとえば、１つまたは２つの穴／列のいくつかを遮断することによって得られ得る。
【００１９】
いくつかの実施形態において、中空シャフト、及び、したがって気体流経路は、円筒状処理管の軸線の全長に沿って延びる。
【００２０】
いくつかの実施形態において、気体流経路は、気体流出口、気体流出口及びそれらの間で延びる気体流経路を備えた円筒状処理管の対向する軸線方向端部に提供される気体流入口と流体連通する。気体流出口は、チャンバ内の気体圧力を制御するように調整可能である。
【００２１】
いくつかの実施形態において、装置は、円筒状処理管の回転を駆動するための駆動モーターをさらに備える。駆動モーターは、協働して円筒状処理管の１つの軸線方向端部に対して固定されたハブを回転させても良く、中空シャフトは、ハブの軸線方向中心を通過する。
【００２２】
好適な実施形態において、駆動モーターは、１００から４０００ｒｐｍまでの速度で、好適には８００から４０００ｒｐｍまでの速度で円筒状処理管を回転させるように適合される。これらの実施形態において、工程は、８００から４０００ｒｐｍまでの速度で円筒状処理管を回転させることを含む。
【００２３】
「固体壁」という語は、気体流経路からチャンバ内へと通過する気体が処理管の壁を通過し得ないような孔のない壁に関することを意図される。いくつかの実施形態において、円筒状処理管の壁は、金属またはプラスチック材料、たとえば、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）またはアクリル（あるいはカーボンめっきされたアクリルシリンダ）で形成されても良い。円筒状処理管の壁の内側表面は、好適には滑らかである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、中空シャフトは、金属、たとえば、ステンレス鋼またはアルミニウムで形成されても良い。
【００２５】
いくつかの実施形態において、装置は、チャンバ内の温度を監視するための温度センサ、たとえば、赤外線監視センサをさらに備える。
【００２６】
いくつかの実施形態において、装置は、レーザー光、赤外線エネルギーまたはマイクロ波エネルギーを放出するための電磁放出器をさらに備え、方法は、レーザー光、赤外線エネルギーまたはマイクロ波エネルギーのような電磁放射を用いてチャンバを加熱することを含む。
【００２７】
いくつかの実施形態において、装置は、チャンバ内の圧力を調整するための圧力調整システムをさらに備える。調整システムは、ゲスト及びキャリア粒子の流体化に悪影響を及ぼす気体圧力が増加しないことを確実とするようにチャンバ内の圧力を監視する圧力センサを含む。
【００２８】
駆動モーターにおける温度センサ、圧力調整システム及び回転センサは、コンピュータシステム、たとえば、ＬａｂＶＩＥＷソフトウェアを実行するコンピュータシステムにフィードバックを提供するように適合されても良い。
【００２９】
いくつかの実施形態において、装置は、気体流入口に結合された気体源をさらに備える。気体源は窒素源であっても良い。気体源は、気体流入口において８０ｐｓｉまでの、たとえば、２０〜８０ｐｓｉの間の圧力で気体を提供するように適合されても良い。これは、３０００〜１２０００ｃｍ3／秒の間の気体流を付与する。いくつかの実施形態におい
て、装置は、チャンバ内へのその流入の前に気体源からの気体を加熱するための気体加熱器をさらに備える。
【００３０】
これらの実施形態において、工程は、選択的に８０ｐｓｉまでの圧力、たとえば、２０〜８０ｐｓｉの間の圧力で、中空シャフト内の気体流経路に沿って気体流入口から１つまたは複数の軸線方向に延びる穴または１つまたは複数の軸線方向に延びる開口部の列を通してチャンバへと気体（たとえば窒素）を流すことを含む。窒素の使用は、粒子とのいかなる相互作用または気体の酸化も回避する。気体（たとえば、窒素）は、気体流経路に沿ったその流れの前に加熱されても良い。
【００３１】
いくつかの実施形態において、方法は、溶剤、たとえば、水、アルコールのような有機溶剤（たとえばエタノール）または無機溶剤をチャンバ内へ案内することをさらに含む。
【００３２】
工程の好適な実施形態において、キャリア粒子は、（粒子容積を計測するレーザー回折粒子寸法分析器を用いて計測したときに）ゲスト粒子の少なくとも４倍の粒子寸法を有する。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ゲスト粒子またはキャリア粒子は、たとえばイブプロフェンのようなＮＳＡＩＤといった薬学的な活性種、または、テオフィリンのような呼吸器用薬剤であっても良い。
【００３４】
いくつかの実施形態において、ゲスト粒子またはキャリア粒子は、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）のような高分子のキャリア粒子であっても良い。
【００３５】
いくつかの実施形態において、ゲスト及びキャリア粒子は、異なる粒子寸法を備えつつもいくつかの化学的同一性を有しても良く、たとえば、キャリア粒子が（粒子体積を計測するレーザー回折粒子寸法分析器を用いて計測されたときに）ゲスト粒子の少なくとも４倍の粒子寸法を有しても良い。これは、より微細なゲスト粒子がより大きいキャリア粒子の表面に付着されるときに材料の流動性を促進することがわかっている。
【００３６】
本発明に係る実施形態は、添付図面を参照しつつ実例によってここで説明される。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】本発明に係る第１の態様による装置の第１の実施形態の概略図を示す。
【図２】ＭＣＣ／イブプロフェン物理的混合及び合成の溶出速度を示す。
【図３】ＭＣＣ／イブプロフェン合成の溶出速度の濃度依存性を示す。
【図４】ＭＣＣ／イブプロフェン合成の溶出速度の濃度依存性を示す。
【図５】図５Ａ及び図５Ｂは、テオフィリンキャリア粒子の表面に付着されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ゲスト粒子のＳＥＭ写真を示す。
【図６】ＭＣＣ／イブプロフェン物理的混合及び合成の粒子寸法の分布を示す。
【図７】ＭＣＣ／イブプロフェン物理的混合及び合成のＦＴＩＲスペクトルを示す。
【図８】様々なポリマー／イブプロフェン物理的混合及び合成の溶出速度を示す。
【図９】様々なポリマー／テオフィリン物理的混合及び合成の溶出速度を示す。
【図１０】ローダミン粒子で被覆されたＭＣＣの共焦点顕微鏡写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
図１は、キャリア粒子をゲスト粒子で被覆するための装置１の第１の実施形態を示す。装置は、アクリルで形成されて滑らかな内側壁を有する円筒状処理管２を備える。管２は、その軸線周りに回転可能であり、チャンバ３を画定し、おおよそ５００ｃｍ3の体積を
有した固体壁を有する。中空シャフト４は、管２の軸線に沿ってチャンバ３内に延びるステンレス鋼で形成される。中空シャフトは、管２の１つの軸線方向端部６において配置された気体流入口５に結合され、且つ、管２の対向する軸線方向端部８において気体流出口７に結合された気体流経路を画定する。
【００３９】
中空シャフト４は、シャフト周りで周方向に離間された軸線方向に配列された開口部９の４つの列を備える。開口部９は、中空シャフト４内の気体流経路からチャンバ３へと延びる。
【００４０】
開口部の列は、処理の間１つ、２つまたは３つの列が遮断され得るように選択的に遮断可能である。
【００４１】
開口部９は、チャンバ３へと気体流を集中させるように調整可能な径を有し、且つ、中空シャフト４の軸線方向端部に向かう開口部９’は、それぞれの流れ配向器（図示せず）を含み、これは気体流をチャンバ３の軸線方向端部へと角度付ける。
【００４２】
装置１は、管２の回転を駆動するための駆動モーター１０をさらに備える。駆動モーター１０は、ベルト１２を介して気体流入口５に隣接した管２の軸線方向端部６に固定されたハブ１１に連結される。中空シャフト４は、ハブ１１の軸線方向中心を通過する。
【００４３】
駆動モーター１０は、４０００ｒｐｍまでの速度でベルト１２を介して管２及びハブ１１を回転させるように適合される。駆動モーターは、中空シャフト４の回転速度を監視して維持するための回転センサ（図示せず）を含む。
【００４４】
装置１は、チャンバ内の温度を監視するためにチャンバの外部に取り付けられた赤外線温度センサ１３をさらに備える。
【００４５】
装置１は、チャンバ３内の圧力が増加しない（ｎｏ  ｂｕｉｌｄ−ｕｐ）ことを確実とするようにチャンバ内の圧力を調整するための圧力調整システム１４をさらに備える。
【００４６】
回転センサ、温度センサ１３及び圧力調整システム１４は、ＬａｂＶＩＥＷソフトウェアを実行するコンピュータシステム（図示せず）にフィードバックを提供する。
【００４７】
装置１は、気体流入口５に結合された窒素源１５をさらに備える。気体源１５は、気体流入口５において８０ｐｓｉまでの圧力、たとえば、２０〜８０ｐｓｉの間の圧力で窒素を提供するように適合される。
【００４８】
装置１を使用するため、キャリア粒子及びゲスト粒子は、管２のチャンバ３内に配置される。これらは、中空シャフトが（ステンレス鋼ガスケットを用いて）チャンバに適合されてシールされる前にチャンバのいずれかの端部に案内される。
【００４９】
キャリア粒子は、（粒子容積を計測するレーザー回折粒子寸法分析器を用いて計測したときに）ゲスト粒子の少なくとも４倍の粒子寸法を有する。好適には、キャリア粒子の数の５倍の数のゲスト粒子がある。
【００５０】
気体流入口５は、窒素気体供給源１５に結合される。
【００５１】
管２は、管２の軸線方向端部６に固定されたハブ１１を回転させる駆動モーター１０及びベルト１２によって４０００ｒｐｍまでの速度で回転される。
【００５２】
管２が回転するとき、粒子は、遠心力を受け、これは、管２の壁の滑らかな内側表面へとそれらに力を付与する。
【００５３】
窒素源１５からの窒素は、気体流経路に沿って中空シャフト４を通して気体流入口５へと流れる。残りの気体は、開口部の列９の４つの列を通してチャンバ３へと通過する。
【００５４】
開口部９を通過する気体は、径方向に外側方向へと発散し、これは、遠心力と一致し、したがって管の固体壁の内側表面に対する粒子の衝突力を増加させる。これは、同様にゲスト粒子がキャリア粒子へと組み込まれる力を増加させ、したがって２つの粒子間の付着力を増加させる。
【００５５】
開口部９が中空シャフト４に沿って軸線方向に延びる列にあるとき、中空シャフト４に存在する空気は、粒子に付与されるせん断力を増加させる、軸線方向に延びる「空気ブレード（ａｉｒ  ｂｌａｄｅｓ）」を形成し、したがって粒子間の付着力をさらに増加させる。
【００５６】
以下に説明するように様々なキャリア及びゲスト粒子を用いた実験が実施されてきた。
【００５７】
実施例１−ＭＣＣ／イブプロフェン合成における検証
微結晶性セルロース（ＭＣＣ）は、薬剤、特に経口薬剤において最も幅広く用いられる添加剤の１つである。
【００５８】
イブプロフェンは、痛みを軽減し、熱及び炎症を低減させるために幅広く用いられる非ステロイド系抗炎症性薬である。
【００５９】
溶出速度
制御サンプルとしてＭＣＣ及びイブプロフェンの物理的混合（１０％ｗ／ｗ／イブプロフェン）が準備された。粒子は５分間激しい手動混合によって物理的に混合された。
【００６０】
ＭＣＣ／イブプロフェン合成は本発明に係る装置／工程を用いて生成された。ＭＣＣキャリア粒子（１８０−２５０ミクロンの粒子寸法）及びイブプロフェンゲスト粒子（微粉形式、３８〜５３ミクロン粒子寸法）が円筒状処理管のチャンバに付加され、管は１５００ｒｐｍの速度で６０分間４０ｐｓｉの窒素圧力で回転された。
【００６１】
イブプロフェン粉のみ、ＭＣＣ／イブプロフェン物理的混合（ＩＢＵ−  ＭＣＣ−ＰＨＹ）及びＭＣＣ／イブプロフェン合成の溶出速度は、３７℃のｐＨ７．２におけるリン酸緩衝液において計測される５０ｒｐｍでＵＰＳバスケット法を用いて決定された。結果は図２に示される。
【００６２】
物理的混合がイブプロフェン粉より低速の溶出速度を有するが、３０分で９０％より多い溶出が実現されることが示され得る。３０分で、ＭＣＣ／ＩＢＵ合成の溶出は、おおよそ７０％のみだった。
【００６３】
物理的混合と比較した合成からの遅い解放は、イブプロフェンゲスト粒子のＭＣＣキャリア粒子に対する強い付着力に起因する。
【００６４】
濃度依存性
次に、（上述の方法を用いて）溶出速度の濃度依存性が計測され、結果が図３及び図４に示される。
【００６５】
イブプロフェンの溶出速度は、おそらくそれぞれのＭＣＣキャリア粒子におけるイブプロフェンゲスト粒子の増加の結果として濃度の増加に伴い低減された。
【００６６】
摩耗検証
本発明の装置及び工程を用いて、キャリア粒子の摩耗の範囲を測定するためにレーザー回折技術を用いて実験が実行された。結果は表１及び図６に示される。
【表１】
2019089072.tif 000003
【００６７】
ＶＭＤは、体積平均径（ｖｏｌｕｍｅ  ｍｅａｎ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）であり、Ｘ１０、Ｘ５０及びＸ９０の値は、粒子の最小１０％、５０％及び９０％の平均粒子寸法である。
【００６８】
結果は、ＭＣＣ／イブプロフェン合成粒子が対応する物理的混合より大きいＸ１０値を有することを示し、したがってキャリア粒子の摩耗がないことを示唆する。
【００６９】
図６において、物理的混合の、２つのピークがゲスト及びキャリア粒子に対応して示される。合成のため、１つのピークは、微粒子がより大きいキャリア粒子に組み込まれたことを示す。
【００７０】
赤外線検証
図７は、Ｃ＝０伸張から現れる１７０８．２７ｃｍ−１におけるカルボニルピークが合成ＭＣＣ／イブプロフェン粒子の強度を低減されることを示す一連のＦＴＩＲスペクトルを示す。これは、イブプロフェンカルボニル群とＭＣＣのヒドロキシル群との間の水素結
合の構成の結果である。
【００７１】
実施例２−ポリマー／イブプロフェン合成における検証
実施例１は、ＭＣＣの代わりに以下のポリマーを用いて繰り返された：ＨＰＭＣ１００Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ−Ｎ−１０、ＭＣＣ−ＰＨ−２００、Ｓｔａｒｃａｐ１５００及びＥｔｈｏｃｅｌ  ＳＴ４。
【００７２】
ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、制御された薬剤送達システムにおいて単独でまたはＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）のような他の親水性ポリマーとの組み合わせにおいて幅広く使用される。これらの実例において用いられたグレードは、７５，０００〜１４０，０００ｍＰａ・ｓ（２０℃における２％水溶液）の間の粘度範囲を有するＫ１００Ｍプレミアム、高粘度ポリマーであった。メトキシル置換は、１９〜２４％、ヒドロキシプロピル置換は７〜１２％、この実験に用いられた粒子寸法範囲は、１８０〜２５０μｍであった。
【００７３】
ＰＯＬＹＯＸ（登録商標）は、浸透性ポンプ技術、親水性基質、胃保持投薬形式（ｇａｓｔｒｏ−ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ）及び経皮的且つ粘膜接着的技術のような他の薬剤送達システムの拡張された解放用途において用いられる非イオンポリ−（エチレンオキサイド）ポリマーである。ＰＯＬＹＯＸ−Ｎ−１０は、低い分子量及び粘度の水溶性樹脂であり、この実験において使用された粒子寸法範囲は１８０〜２５０μｍである。
【００７４】
Ｓｔａｒｃａｐ１５００は持続放出製剤に用いられるｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｓｅｄ  ｃｏｒｎ  ｓｔａｒｃｈであり、投薬が親水性放出製剤から放出される（ｄｕｍｐｉｎｇ）のを防ぐために含まれる。用いられた粒子寸法範囲は１８０〜２５０μｍであった
【００７５】
Ｅｔｈｏｃｅｌ  ＳＴ４は、マイクロカプセル化及びミクロスフェアにおける錠剤の結合剤、基材形成材料としての用途を有する疎水性（エチル置換）セルロースエーテルである。置換の程度は、２．２５〜２．８１の範囲であり、エトキシ内容物は４４〜５２．５％の間の範囲である。この実施例において、粒子寸法は、２５０〜３５５μｍの範囲であった。
【００７６】
ＭＣＣ  Ａｖｉｃｅｌ−ＰＨ２００は直接圧縮及び湿式造粒法の両方のための、固形調剤形式で用いられた微晶質セルロースである。本実施例において用いられた粒子寸法範囲は１８０〜２５０μＭであった。
【００７７】
結果は以下の表２及び図８に示される。
【表２】
2019089072.tif 000004
【００７８】
結果は試験された全てのポリマーにおいて物理的混合と比較したときにイブプロフェン
の解放が妨げられたことを示す。
【００７９】
実施例３−ポリマー／テオフィリン合成における検証
テオフィリンは、呼吸器系疾患の治療において幅広く用いられる。
【００８０】
以下のキャリアポリマーが用いられる：ＨＰＭＣ  １００Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ−Ｎ−１０、ＭＣＣ−ＰＨ−２００、及びＥｔｈｏｃｅｌ  ＳＴ４。
【００８１】
ポリマー及びテオフィリンの物理的混合（１０％  ｗ／ｗ  テオフィリン）は、制御サンプルとして準備された。粒子は５分間激しい手動混合によって物理的に混合された。
【００８２】
ポリマー／テオフィリン合成は、本発明に係る装置／工程を用いて生成された。ポリマーキャリア粒子（２５０〜３５５ミクロン粒子寸法）及びテオフィリンゲスト粒子（微粉形式、３８〜５３ミクロン粒子寸法）が円筒状処理管のチャンバに付加され、管は１５００ｒｐｍの速度で６０から１８０分までの処理時間６０ｐｓｉの窒素圧力で回転された。
【００８３】
テオフィリン粉のみ、ポリマー／テオフィリン物理的混合及びポリマー／テオフィリン合成の溶出速度は、ｐＨ７．２及び３７℃におけるリン酸緩衝液において計測された５０ｒｐｍにおけるＵＳＰバスケット法を用いて決定された。結果は、表３及び図９に示される。
【表３】
2019089072.tif 000005
【００８４】
実施例４−二酸化ケイ素／イブプロフェン合成における検証
二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）／イブプロフェン合成は、本発明に係る装置／工程を用いて生成された。イブプロフェンキャリア粒子（４５ミクロン粒子寸法）及び二酸化ケイ素ゲスト粒子（１２ｎｍ粒子寸法）は、円筒状処理管のチャンバに付加され、管は、２分から１０分までの処理時間、４０ｐｓｉの窒素圧力により２０００ｒｐｍの速度で回転された。
【００８５】
粉体の流れ特性は体積密度及び静止角（ＡＯＲ）の計測によって検証された。結果は表４に示される。
【表４】
2019089072.tif 000006
【００８６】
結果は、５分後に体積密度が２１．５％増加した乾燥粉被覆による体積密度の増加を実証し、３１．４９％増加した続く１０分の処理でさらに改良された。
【００８７】
結果は流れ特性が合成粒子において改良されたことをさらに示す（反応角の減少によって確証される）。
【００８８】
実施例５−共焦点レーザースキャン顕微鏡検証
キャリア粒子におけるゲスト粒子の被覆の範囲を観測するため、ゲスト粒子としてのローダミンＢ（既知の蛍光プローブ）及びキャリア粒子としてのＭＣＣを用いた検証。
【００８９】
ＭＣＣ／ローダミン合成は、本発明に係る装置／工程を用いて生成された。ＭＣＣキャリア粒子（３００ミクロン粒子寸法）及びローダミンＢゲスト粒子（微粉１８ミクロン粒子寸法の形式）が円筒状処理管のチャンバに付加され、管は２０分の処理時間、４５ｐｓｉの窒素圧力により２０００ｒｐｍの速度で回転された。
【００９０】
粒子は次いでライカマイクロシステム共焦点顕微鏡（ＴＣＳ  ＳＰ５  ＩＩ）において観測され、合成粒子の蛍光顕微鏡は、ローダミンＢ蛍光発光の観測に適した、調節可能な多光子レーザーｚ−スタッキング及びレティーガ２０００Ｒカメラ、及び励起、二色性の、エミッションフィルタを装備された共焦点顕微鏡を用いて得られた。
【００９１】
図１０は、合成粒子の共焦点顕微鏡写真を示す。蛍光性ゲスト粒子を備えたＭＣＣキャリア粒子の範囲が存在することも示され得る。
【００９２】
実施例６−ＳＥＭ検証
テオフィリンキャリア粒子の表面に付着されたＨＰＭＣゲスト粒子のＳＥＭ写真は、図５Ａ及び図５Ｂに示される。
【００９３】
これらの写真は、テオフィリン／ＨＰＭＣ合成（図５Ｂ）におけるテオフィリンキャリア粒子の表面がＨＭＰＣゲスト粒子で被覆されることを示す一方で、物理的混合（図５Ａ）におけるテオフィリンキャリア粒子がいかなるＨＰＭＣ粒子も運ばないことを示す。
【００９４】
上述した例示的実施形態と共に本発明が説明されてきたが、多くの均等な変更及び変形
は本開示を提供したときに当業者にとって明らかとなる。したがって、上述された本発明に係る例示的実施形態は、例示的であり限定するものではないものとみなされる。説明された実施形態に対する様々な変化が本発明に係る精神及び範囲から逸脱することなく成される。
【００９５】
上述の全ての参照は、参照により本発明に組み込まれる。
【図１】
2019089072.tif 000007
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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