(57)【要約】【課題】  アプレピタントを有効成分とする医薬組成物であって、中性域（ｐＨ６．８）でのアプレピタントの溶解度の向上及び過飽和状態の維持を可能とする医薬組成物を提供することを課題とする。【解決手段】  アプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを含む固体分散体が、中性域（ｐＨ６．８）においてアプレピタントの溶解度を向上させ、且つ過飽和状態を長期間に亘り維持できた。また、当該固体分散体を含有する医薬製剤も、中性域におけるアプレピタントの溶解度向上と過飽和状態の維持を達成した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを含む固体分散体。
【請求項２】
アプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを質量部比で１：１〜１０で含む請求項１に記載の固体分散体。
【請求項３】
ヒドロキシプロピルセルロースが、２％水溶液の２０℃での粘度測定において粘度２〜１０ｍＰａ・ｓである、請求項１又は２に記載の固体分散体。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか一項に記載の固体分散体を含有する医薬製剤。
【請求項５】
アプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを含む溶液から、溶剤を除去することによるアプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを含む固体分散体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アプレピタントを有効成分とする医薬組成物であって、特に溶解度の向上及び過飽和状態の維持に優れた医薬製剤を調製するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アプレピタントは、化学名を５−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）モルフォリン−４−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンとする、下記一般式（１）で示される構造を有する化合物である。
【化１】
2019073445.tif 000002
【０００３】
抗悪性腫瘍剤投与に伴う悪心・嘔吐（ＣＩＮＶ）は、延髄の最後野に存在する化学受容器引金帯が刺激を受けることにより発現するが、抗悪性腫瘍剤投与により延髄外側網様体の孤束核でのサブスタンスＰの分泌が亢進し、嘔吐中枢のニューロキニン１（ＮＫ１）受容体に結合することで嘔吐を誘発する。
アプレピタントは、選択的にＮＫ１受容体を拮抗し制吐作用を有するため、ＣＩＮＶに対する新規作用機序の予防薬として、イメンド（登録商標）カプセルの商品名にて用いられている。
【０００４】
アプレピタントは水にほとんど溶けない物性（０．０００５５ｍｇ／ｍＬ（２５℃））であるが、弱塩基性化合物である事から水に対する溶解度はｐＨに大きく依存する。
アプレピタントのｐＨ依存的な水溶解性は、経口投与した際の有効成分の溶出性や吸収性に大きく影響すると想定される。すなわち、アプレピタントを有効成分とする医薬製剤を経口投与すると、酸性環境であるｐＨ１〜４の胃内では良好な水溶解度を有して、医薬製剤から十分な溶出がなされ、有効成分も十分に吸収され得る溶液状態を維持できるものと考えられる。しかしながら、最も高い薬剤吸収部位として考えられる小腸はｐＨ４〜８であり、有効成分の溶出性が低下したり、溶出された有効成分が溶液状態から析出して吸収されなくなったりする懸念がある。その結果、有効成分のバイオアベイラビリティが低下して、薬物動態が大きく変化してしまう問題がある。このため、アプレピタントを有効成分とする医薬製剤は、中性域（ｐＨ６．８）での溶解度を向上させること及び過飽和状態を維持させることが重要である。
【０００５】
アプレピタントの溶解性を向上させる方法として、アプレピタントと担体の溶液を調製し、これから溶媒を除去して得られる固体分散体を用いることが報告されている。例えば、特許文献１にポビドン、コポリビドン又はポリビニルカプロカクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーを担体として用いた固体分散体が開示されている。また、特許文献２にはミリスチルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトールを含むアプレピタントの固体分散体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開２０１６／１２００１３号
【特許文献２】国際公開２０１６／１１４６０２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、アプレピタントを有効成分とする医薬組成物であって、中性域（ｐＨ６．８）におけるアプレピタントの溶解度を向上させ、且つ当該溶液におけるアプレピタントの過飽和状態を維持することができる医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、アプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを含む固体分散体が、それを用いた医薬製剤の中性域（ｐＨ６．８）におけるアプレピタントの溶解度を向上させ、且つ長期間に亘り結晶析出を抑制して溶液状態を維持し、当該溶液の過飽和状態の維持が可能となることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下の［１］〜［５］を要旨とする。
【０００９】
［１］  アプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを含む固体分散体。
［２］  アプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを質量部比で１：１〜１０で含む前記［１］に記載の固体分散体。
［３］  ヒドロキシプロピルセルロースが、２％水溶液の２０℃での粘度測定（日本薬局方）において粘度２〜１０ｍＰａ・ｓである、前記［１］又は［２］に記載の固体分散体。
アプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを含む固体分散体は、中性域（ｐＨ６．８）における溶解度の向上及び過飽和状態の維持が可能となる。
【００１０】
［４］  前記［１］〜［３］の何れか一項に記載の固体分散体を含有する医薬製剤。
前記［１］乃至［３］に係る固体分散体を用いた医薬製剤は、中性域（ｐＨ６．８）における溶解度の向上及び過飽和状態の維持が可能となる。例えば、ポリソルベート８０を０．５％添加した９００ｍＬのｐＨ１〜７の水性溶液中における、３７℃で５０ｒｐｍの条件下、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法において、溶出率が６６％以上である。
また、前記医薬製剤は、ポリソルベート８０を０．５％添加した９００ｍＬのｐＨ６．８の水性溶液中における、３７℃で５０ｒｐｍの条件下、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法において、溶出率が６６％以上である。
【００１１】
本発明は、前記［１］〜［３］に係る固体分散体の製造方法も含む。
［５］  アプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを含む溶液から、溶剤を除去することによるアプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを含む固体分散体の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のアプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを含む固体分散体は、それを用いた医薬製剤の中性域（ｐＨ６．８）におけるアプレピタントの溶解度を向上させることができ、当該溶液から結晶析出を抑制してその溶液状態を長期間に亘り維持し、過飽和状態の維持が可能となる。したがって、当該固体分散体を用いた医薬製剤は、経口的に服用した場合に消化管環境下で速やかに溶出するとともに、有効成分の結晶析出を抑制できるため、良好なバイオアベイラビリティを得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本願発明は、アプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを含む固体分散体、並びに当該固体分散体を用いた医薬製剤に関する。以下にその詳細について説明する。
【００１４】
本発明は、有効成分としてアプレピタントを用いる。アプレピタントは、化学名を５−｛［（２Ｒ，３Ｓ）−２−｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］エトキシ｝−３−（４−フルオロフェニル）モルフォリン−４−イル］メチル｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンである。当該化合物は、特表平０９−５０６６２８号公報にて開示されており、それに記載の方法により合成することができる。
アプレピタントは医薬品の有効成分として用いることができる品質レベルの化合物を用いることが望ましい。
【００１５】
本発明は、医薬製剤用添加剤として、ヒドロキシプロピルセルロースを用いることを特徴とする。当該ヒドロキシプロピルセルロースは、医薬品添加剤として用いられる品質のものであれば、特に制限することなく用いることができる。ヒドロキシプロピルセルロースは一般的にＧＰＣ法による重量平均分子量、並びに２０℃における２％水溶液の粘度（日本薬局方）によりその規格が規定される。本発明において、ＧＰＣ法による重量平均分子量が９１０，０００以下のものを用いることが好ましい。若しくは、２０℃における２％水溶液の粘度（日本薬局方）が１，０００ｍＰａ・ｓ以下であるヒドロキシプロピルセルロースを用いることが好ましい。
これらのヒドロキシプロピルセルロースとしては医薬製剤用添加剤として認可されており、市販品として入手することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースとして、グレードＳＳＬ（粘度２〜２．９ｍＰａ・ｓ、分子量４０，０００）、グレードＳＬ（粘度３〜５．９ｍＰａ・ｓ、分子量１００，０００）、グレードＬ（粘度６〜１０ｍＰａ・ｓ、分子量１４０，０００）、グレードＭ（粘度１５０〜４００ｍＰａ・ｓ、分子量６２０，０００）、グレードＨ（粘度１，０００〜４，０００ｍＰａ・ｓ、分子量９１０，０００）等があり、これらを用いることができる。
【００１６】
当該ヒドロキシプロピルセルロースは、ＧＰＣ法による重量平均分子量が４０，０００〜１４０，０００以下であるヒドロキシプロピルセルロースを用いることが好ましい。また、２０℃における２％水溶液の粘度（日本薬局方）が２〜１０ｍＰａ・ｓであることが好ましい。すなわち、市販品ヒドロキシプロピルセルロースとして、グレードＳＳＬ（粘度２〜２．９ｍＰａ・ｓ、分子量４０，０００）、グレードＳＬ（粘度３〜５．９ｍＰａ・ｓ、分子量１００，０００）、グレードＬ（粘度６〜１０ｍＰａ・ｓ、分子量１４０，０００）を用いることが好ましい。特に好ましくはＧＰＣ法による重量平均分子量が１４０，０００以下で、２０℃における２％水溶液の粘度（日本薬局方）が６〜１０ｍＰａ・ｓであるヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
【００１７】
本発明の固体分散体において、前記ヒドロキシプロピルセルロースは、アプレピタント１質量部に対して０．１質量部以上１０質量部以下で用いることが好ましい。より好ましくは、アプレピタントと同質量部以上のヒドロキシプロピルセルロースを用いることが好ましく、アプレピタント１質量部に対して１質量部以上１０質量部以下で用いることであり、アプレピタントに対するヒドロキシプロピルセルロースの質量含有比が、１：１〜１０（ｗ／ｗ）で用いる処方である。特に好ましくは、アプレピタント１質量部に対して１質量部以上４質量部以下で用いることであり、アプレピタントに対するヒドロキシプロピルセルロースの質量含有比が、１：１〜４（ｗ／ｗ）で用いる処方である。
【００１８】
本発明は、アプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを含む固体分散体を要旨とする。固体分散体とは、固体状態で高分子担体中に医薬有効成分が分散して存在するものであり、当該固体分散体とは、アプレピタントが高分子担体であるヒドロキシプロピルセルロースと略均一に混同されて分散された固体状態物質を意味する。固体分散体中のアプレピタントは特に限定されるものではないが、非晶質状態である事が好ましい。
固体分散体の製造方法としては、有効成分と高分子担体とを液体状態で混合し、これを固化することで調製することができ、例えば、溶融法、溶媒溶解法等により調製できることが知られている。本発明において固体分散体の調製方法は特に限定されるものではないが溶媒溶解法が好ましく、アプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを適当な溶媒を用いて溶解し、これから溶媒を除去することにより調製することが好ましい。例えば、メタノール、エタノール、１‐プロパノール、２‐プロパノール等のアルコール類、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の有機溶媒、若しくは水を、これらの単独使用又は２種以上の混合溶媒を用いて、アプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを共に溶解して溶液を調製し、これから溶媒を留去することで固体分散体を調製することができる。
溶液調製は室温で行っても良く、溶解を促すために当該溶媒の沸点以下の温度に加温して溶液調製しても良い。
溶媒を留去する方法は、大気圧雰囲気下で蒸留留去しても良く、減圧下で溶媒留去しても良い。また、噴霧乾燥法により溶媒留去しても良い。アプレピタント及びヒドロキシプロピルセルロースの安定性を考慮して適宜条件を設定するべきである。
【００１９】
本発明の固体分散体には、アプレピタントの溶解性や溶解度を妨げない範囲で賦形剤や可溶化剤など任意の医薬製剤用添加剤を加えても良い。任意の添加剤の賦形剤としては、乳糖、マルトース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、トウモロコシデンプン等が挙げられる。可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ油、ラウロマクロゴール等が挙げられる。これら添加剤は、固体分散体のアプレピタントの溶解性や溶解度を妨げない範囲で適宜用いて良い。
【００２０】
次に、前記固体分散体を用いた医薬製剤について説明する。
本発明は前記固体分散体から調製される、アプレピタントを有効成分とする医薬製剤を包含する。アプレピタントは経口的に投与されてＣＩＮＶに対する予防薬として提供されることから、本発明に係る医薬製剤も経口用製剤であることが好ましい。経口用の製剤形としては、錠剤、分散錠、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤、ドロップ剤等が挙げられる。当該固体分散体を製剤処方成分として、これと任意の医薬品添加剤を混合することにより、経口用製剤を調製することができる。
【００２１】
当該医薬製剤は、錠剤や口腔内崩壊錠といった錠剤形態であることが好ましい。すなわち本発明の医薬製剤は、有効成分として前記のアプレピタントとヒドロキシプロピルセルロースを含む固体分散体を用い、これに賦形剤、崩壊剤、滑沢剤等の製剤用添加剤と併せて混合し、成型することで調製される錠剤形であることが好ましい。
錠剤形を調製するためには、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、可溶化剤、結合剤、流動化剤、コーティング剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着色剤等の、医薬製剤を調製するための通常の医薬製剤用添加剤を用いても良い。
【００２２】
本発明において賦形剤としては、乳糖、マルトース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、トウモロコシデンプン等が挙げられる。
本発明の医薬製剤において賦形剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し５質量％以上５０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上４０質量％以下である。
【００２３】
本発明において崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。より好ましくは、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられ、これらからなる群から選択される１種以上の崩壊剤であって、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
当該崩壊剤の使用量は、当該医薬製剤における崩壊剤の含有率が１質量％以上２０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬製剤中に４質量％以上１２質量％以下で用いることである。
【００２４】
本発明において滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ等が挙げられ、これらの単独使用、若しくは２種以上を組み合せて用いることが好ましい。
本発明の医薬製剤において、滑沢剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上３質量％以下である。
【００２５】
本発明において可溶化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ダイズ油、ラウロマクロゴール等が挙げられる。本発明の医薬製剤において可溶化剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上２質量％以下である。
【００２６】
本発明において結合剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポビドン、コポリビドン、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。本発明の医薬製剤において結合剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し２質量％以上５０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上４０質量％以下である。
【００２７】
本発明の医薬製剤を調製するに当たり、賦形剤、崩壊剤、結合剤等が予め混合されたプレミックス型添加剤を用いても良い。例えば、Ｄ−マンニトール、カルメロース、クロスポビドン、結晶セルロースを構成成分とするプレミックス型添加剤（グランフィラーＤ（登録商標））、Ｄ−マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールを構成成分とするプレミックス型添加剤（ＳｍａｒｔＥｘ（登録商標））、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルアセテート、ポビドンを構成成分とするプレミックス型添加剤（ルディフラッシュ（登録商標））、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを構成成分とするプレミックス型添加剤（パーテックＯＤＴ（登録商標））を用いても良い。本発明の医薬製剤において賦形剤、崩壊剤、結合剤が予め混合されたプレミックス型添加剤を用いる場合は、当該プレミックス型添加剤の組成や物性を考慮して添加量を適宜調整して用いるべきである。医薬製剤の成型性や崩壊性を調製するために、更に結合剤や崩壊剤を加えても良い。
プレミックス型添加剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し５質量％以上６０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上５０質量％以下である。
【００２８】
本発明において流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。
本発明においてコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、エチルセルロース等が挙げられる。
本発明において安定化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、亜硫酸塩等が挙げられる。
本発明において保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類等が挙げられる。
本発明において矯味剤としては、白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。
本発明において着色剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、タルク、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。
【００２９】
これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
【００３０】
本発明の医薬組成物及び医薬製剤は、ポリソルベート８０を０．５％添加した９００ｍＬのｐＨ６．８の水性溶液中における、３７℃で５０ｒｐｍの条件下、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法において、３６０分後のアプレピタントの溶出率が６６％以上であることを特徴とする。
【００３１】
前記溶出試験におけるｐＨ６．８の水性溶液は、日本薬局方や厚生労働省通知に記載又は準拠した試験溶液を用いることが好ましい。すなわち、日本薬局方溶出試験第２液等が挙げられる。
前記の試験溶液９００ｍＬを用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）による溶出試験法により、本発明により調製される医薬組成物から有効成分を試験溶液中へ溶出させ、紫外可視吸光度計もしくは液体クロマトグラフィーを用いて試験液への溶出率を評価することで、本発明の特徴である中性域（ｐＨ６．８）における溶解度の向上及び過飽和状態の維持を確認することができる。
【００３２】
アプレピタントは溶解度のｐＨ依存性が高く、その溶解度に対応して当該製剤における溶出性もｐＨ依存性が高い事が知られている。本発明の医薬組成物は、中性域（ｐＨ６．８）における溶解度の向上及び過飽和状態の維持が可能であることを特徴とする。すなわち、溶出性におけるｐＨ依存性が小さく、吸収性に優れた医薬製剤を提供することができる。
【実施例】
【００３３】
以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
アプレピタント１ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ  Ｌ、日本曹達株式会社製、ＧＰＣ法による重量平均分子量が１４０，０００以下、２０℃における２％水溶液の粘度が６〜１０ｍＰａ・ｓ）１ｇを混合した。この混合物に、無水エタノール（甘糟化学工業株式会社製）４０ｍＬを加え超音波を照射し、アプレピタント及びヒドロキシプロピルセルロースの溶解を確認した。この混合溶液を、エバポレーター（日本ビュッヒ株式会社製）を用いて減圧乾燥した。この混合物を乳鉢に入れ、乳棒を用いて粉砕して実施例１に係る固体分散体を調製した。
【００３４】
［実施例２］
アプレピタント２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ  ＳＬ、日本曹達株式会社製、ＧＰＣ法による重量平均分子量が１００，０００以下、２０℃における２％水溶液の粘度が３〜５．９ｍＰａ・ｓ）２ｇを混合した。この混合物に、無水エタノール（甘糟化学工業株式会社製）８０ｍＬを加え超音波を照射し、アプレピタント及びヒドロキシプロピルセルロースの溶解を確認した。この混合溶液を、エバポレーター（日本ビュッヒ株式会社製）を用いて減圧乾燥した。この混合物を乳鉢に入れ、乳棒を用いて粉砕して実施例２に係る固体分散体を調製した。
【００３５】
［実施例３］
アプレピタント２ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ  ＳＳＬ、日本曹達株式会社製、ＧＰＣ法による重量平均分子量が４０，０００以下、２０℃における２％水溶液の粘度が２〜２．９ｍＰａ・ｓ）２ｇを混合した。この混合物に、無水エタノール（甘糟化学工業株式会社製）８０ｍＬを加え超音波を照射し、アプレピタント及びヒドロキシプロピルセルロースの溶解を確認した。この混合溶液を、エバポレーター（日本ビュッヒ株式会社製）を用いて減圧乾燥した。この混合物を乳鉢に入れ、乳棒を用いて粉砕して実施例３に係る固体分散体を調製した。
【００３６】
［比較例１］
アプレピタント１ｇ、ポビドン（コリドン２５、ＢＡＳＦジャパン株式会社製）４ｇを混合した。この混合物に、無水エタノール（甘糟化学工業株式会社製）４０ｍＬを加え超音波を照射し、アプレピタント及びポビドンの溶解を確認した。この混合溶液を、エバポレーター（日本ビュッヒ株式会社製）を用いて減圧乾燥した。この混合物を乳鉢に入れ、乳棒を用いて粉砕して比較例１に係る固体分散体を調製した。
【００３７】
［比較例２、３及び５〜７］
比較例１において、ポビドン（コリドン２５、ＢＡＳＦジャパン株式会社製）４ｇに代えて表１に挙げる担体成分を用い、その他は比較例１と同様の操作を行うことにより比較例２、３及び５〜７に係る固体分散体を調製した。
【００３８】
【表１】
2019073445.tif 000003
＊１；２０℃における２％水溶液の粘度（日本薬局方）
【００３９】
［比較例４］
アプレピタント２ｇ、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ソルプラス（登録商標）、ＢＡＳＦジャパン株式会社製）２ｇを混合した。この混合物に、無水エタノール（甘糟化学工業株式会社製）８０ｍＬを加え超音波を照射し、アプレピタント及びソルプラスの溶解を確認した。この混合溶液を、エバポレーター（日本ビュッヒ株式会社製）を用いて減圧乾燥した。この混合物を乳鉢に入れ、乳棒を用いて粉砕して比較例４に係る固体分散体を調製した。
【００４０】
［比較例８］
アプレピタント１ｇ、ポビドン（コリドン３０、ＢＡＳＦジャパン株式会社製）１ｇを混合した。この混合物に、無水エタノール（甘糟化学工業株式会社製）４０ｍＬを加え超音波を照射し、アプレピタント及びポビドンの溶解を確認した。この混合溶液を、エバポレーター（日本ビュッヒ株式会社製）を用いて減圧乾燥した。この混合物を乳鉢に入れ、乳棒を用いて粉砕して比較例８に係る固体分散体を調製した。
【００４１】
［試験例１］
実施例１〜３及び比較例４の固体分散体２５０ｍｇ（アプレピタント含量１２５ｍｇ）と、比較例１〜３及び比較例５〜７の固体分散体６２５ｍｇ（アプレピタント含量１２５ｍｇ）を、０．５％のポリソルベート８０（日本薬局方  ポリソルベート８０、純正化学株式会社製）を添加した日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ６．８の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。
溶出試験器（ＮＴＲ−６４００Ａ、富山産業株式会社製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍとして溶出率を評価した。
経時点は５分、１０分、１５分、２０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分とし、サンプリング量を３ｍＬとし、液体クロマトグラフィーにて測定した。
定量分析用の標準溶液試料として、アプレピタント１３．８ｍｇをメタノール（高速液体クロマトグラフ用、和光純薬工業株式会社製）２ｍＬに溶解し、精製水に２．２％のポリソルベート８０（日本薬局方  ポリソルベート８０、純正化学株式会社製）を添加した溶液で１００ｍＬとなるように希釈したアプレピタント溶液（濃度１２５ｍｇ／９００ｍＬ）を用いた。
得られた結果を表２に示す。
【００４２】
【表２】
2019073445.tif 000004
【００４３】
実施例１〜３はｐＨ６．８試験溶液中で速やかにアプレピタントを溶出し、３６０分で有効成分含量の６６％以上が溶解状態として維持されていることが確認された。これに対し、比較例は溶出が遅く、また３６０分における溶解量は低い結果であった。例えばポビドンを用いた比較例１及び２は１５〜３０分で速やかな溶出が認められるものの、その後、溶解量の低下が認められ過飽和状態を維持できなかった。
【００４４】
［実施例４］
実施例１の固体分散体１．８３８ｇ、マンニトール‐カルメロース‐クロスポビドン‐結晶セルロースを構成成分とするプレミックス賦形剤（グランフィラーＤ（登録商標）ＤＮＦ−Ｄ２１５、ダイセルファインケム株式会社製）１．４３３ｇ、クロスカルメロースナトリウム（Ｐｒｉｍｅｌｌｏｓｅ、ＤＦＥ  ｐｈａｒｍａ製）０．３６８ｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方ステアリン酸マグネシウム、日油株式会社製）０．０３７ｇを加えて、打錠することで実施例４に係る錠剤を調製した。
【００４５】
［実施例５及び６、並びに比較例９及び１０］
実施例４において、実施例１の固体分散体１．８３８ｇに代えて、表３に挙げる固体分散体を用い、その他は実施例４と同様の操作を行うことにより実施例５及び６、並びに比較例９及び１０の錠剤を調製した。
【００４６】
【表３】
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＊１；ポリビニルカプロラクタム−ポリビニル酢酸−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（ソルプラス（登録商標）、ＢＡＳＦジャパン株式会社製）
＊２；ポビドン（コリドン３０、ＢＡＳＦジャパン株式会社製）
【００４７】
［試験例２］
実施例４〜６並びに比較例９，１０の錠剤を、０．５％のポリソルベート８０（日本薬局方  ポリソルベート８０、純正化学株式会社製）を添加した日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ６．８の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。
溶出試験器（ＮＴＲ−６４００Ａ、富山産業株式会社製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍとして溶出率を評価した。
経時点は５分、１０分、１５分、２０分、３０分、６０分、１２０分、２４０分、３６０分とし、サンプリング量を３ｍＬとし、液体クロマトグラフィーにて測定した。
定量分析用の標準溶液試料として、アプレピタント１３．８ｍｇをメタノール（高速液体クロマトグラフ用、和光純薬工業株式会社製）２ｍＬに溶解し、精製水に２．２％のポリソルベート８０（日本薬局方  ポリソルベート８０、純正化学株式会社製）を添加した溶液で１００ｍＬとなるように希釈したアプレピタント溶液（濃度１２５ｍｇ／９００ｍＬ）を用いた。
得られた結果を表４に示す。
【００４８】
【表４】
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【００４９】
実施例４〜６の錠剤はｐＨ６．８試験溶液中で速やかにアプレピタントを溶出し、３６０分で有効成分含量の６６％以上が溶解状態として維持されていることが確認された。これに対し、比較例は溶出が遅く、また３６０分における溶解量は低い結果であった。
【００５０】
試験例１、２の結果が示す通り、本願発明に係る固体分散体並びにそれを用いて調製された医薬錠剤は、中性域（ｐＨ６．８）で速やかな溶出性を示し、アプレピタントの溶解度を著しく向上させるとともに、その溶液での結晶析出を抑制して長期間に亘り過飽和状態を維持することができることが明らかとなった。経口投与により提供される医薬品は、主たる吸収部位である小腸における溶出性並びに溶解性の確保が、当該医薬のバイオアベイラビリティを確保するために重要である。すなわち、小腸のｐＨ環境である中性域における速やかな溶出性と、高濃度の有効成分含量で溶液状態として存在させ、且つ溶出した有効成分の結晶析出を長期間に亘り抑制することが重要である。本発明は、小腸のｐＨ環境における速やかな溶出性と高濃度溶解状態の維持をするための優れた特性を提供することができた。