(57)【要約】      （修正有）【課題】異常な受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性と関連する増殖性疾患を防止および処置するための化合物、組成物、そのための方法および製剤の開示。【解決手段】下記のC群の構造の化合物が例示される。2019089830.tif 000038【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
添加剤、ならびに構造１の非選択的受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤化合物、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を含む、乾燥粉末である組成物であって、構造１が、次式を有する、組成物
【化１７】
2019089830.tif 000032
［式中、Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ８、置換および非置換Ｒ８基、置換および非置換尿素基、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の１つまたは複数で置換されている置換および非置換Ｒ８基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基；−（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、ならびに−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群から独立に選択され、
Ｒ８の構造は、次式を有し、
【化１８】
2019089830.tif 000033
Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−
Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Ｑ１またはＱ２の構造は、Ｂ群の構造、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃおよび−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、ならびにＣｌ（クロリド）からなる群から選択される］。
【請求項２】
前記乾燥粉末が、噴霧乾燥粉末である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物が、チャートＡ／図１に列挙されているものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記受容体チロシンキナーゼが、ＡＫＴ、ｃ−Ｋｉｔ、および血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記受容体チロシンキナーゼが、ＰＤＧＦＲである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＰＤＧＦＲが、血小板由来成長因子受容体−アルファ（ＰＤＧＦＲ−α）または血小板由来成長因子受容体−ベータ（ＰＤＧＦＲ−β）またはその両方である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＰＤＧＦＲが、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββおよびＰＤＧＦＲ−αβ、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択されるホモ二量体またはヘテロ二量体である、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
前記添加剤が、疎水性アミノ酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記疎水性アミノ酸が、トリプトファン、チロシン、ロイシン、トリロイシン、イソロイシン、およびフェニルアラニンからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記疎水性アミノ酸が、ロイシンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記疎水性アミノ酸が、Ｌ−ロイシンである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記疎水性アミノ酸が、前記組成物の１０〜９５重量％の範囲の量で存在する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
前記添加剤が、炭水化物増量剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記炭水化物増量剤が、ラクトース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、またはマルトデキストリンからなる群から選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記炭水化物増量剤が、トレハロースである、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記添加剤が、疎水性アミノ酸および炭水化物増量剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記添加剤が、ロイシンおよびトレハロースを含む、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記乾燥粉末が、約５μｍ未満またはそれに等しい空気動力学的中央粒子径を有する粒子を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記粒子の少なくとも５０％が、約５μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記粒子の少なくとも５０％が、約３μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記粒子の少なくとも５０％が、約３μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
前記乾燥粉末が、水の重量で約５％未満の含水量を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記乾燥粉末が、実質的に非晶質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記乾燥粉末が、摂氏５０度超のガラス転移温度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記乾燥粉末が、摂氏９０度超のガラス転移温度を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項２６】
再溶解した粉末のｐＨが、３超である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２７】
動脈または静脈の血漿におけるＴＭＡＸ中央値が、１〜６０分である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２８】
ＡＵＣ値の範囲が、１０００００〜４０００００ｎｇ／ｍｌ＊分である、請求項１に記載の組成物。
【請求項２９】
前記化合物の平均最大血漿濃度（ＣＭＡＸ）が、約１００〜３０００ｎｇ／ｍｌの範囲内にある、請求項１に記載の組成物。
【請求項３０】
吸入によって送達された場合の前記化合物の終末相半減期が、１００〜３００分の範囲である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３１】
放出された用量が、４０％またはそれ超である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３２】
吸入によるバイオアベイラビリティが、約１０％またはそれ超である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記塩が、塩化物、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ビスメシル酸塩、トシル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩またはビス塩酸塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３４】
遊離塩基として製剤化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３５】
構造１の前記化合物が、キナーゼ受容体について３００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３６】
前記添加剤が、リン脂質である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３７】
前記添加剤が、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３８】
前記添加剤が、許容されるガラス転移温度を得るための量の塩化カルシウムと組み合わされたＤＳＰＣである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３９】
前記粒子の少なくとも５０％が、約３μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する、請求項３７に記載の組成物。
【請求項４０】
前記乾燥粉末が、乾燥粉末吸入器によって送達される、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
疾患を処置する方法であって、
（ａ）処置を必要としている対象を選択するステップと、
（ｂ）ラクトース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン、トリプトファン、チロシン、ロイシン、トリロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、およびＤＳＰＣまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される疎水性添加剤を含む原料から調製された噴霧乾燥粒子の治療有効量の乾燥粉末製剤を投与するステップであって、前記粒子は、構造１の非選択的受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤化合物、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を含む、ステップと
を含み、構造１が、次式を有する、方法
【化１９】
2019089830.tif 000034
［式中、Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ８基、置換および非置換Ｒ８基、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の１つまたは複数で置換されている置換および非置換Ｒ８基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換尿素基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換ア
リールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基；−（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、ならびに−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群から独立に選択され、
Ｒ８の構造は、次式を有し、
【化２０】
2019089830.tif 000035
Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Ｑ１またはＱ２の構造は、Ｂ群の構造、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、および−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆからなる群から選択される］。
【請求項４２】
前記化合物が、チャートＡ／図１に列挙されているものである、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記受容体チロシンキナーゼが、ＡＫＴ、ｃ−Ｋｉｔ、および血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記受容体チロシンキナーゼが、ＰＤＧＦＲである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記ＰＤＧＦＲが、血小板由来成長因子受容体−アルファ（ＰＤＧＦＲ−α）または血小板由来成長因子受容体−ベータ（ＰＤＧＦＲ−β）またはその両方である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＰＤＧＦＲが、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββおよびＰＤＧＦＲ−αβ、ま
たはそれらの任意の組合せからなる群から選択されるホモ二量体またはヘテロ二量体である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記添加剤が、ロイシンおよびトレハロースを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記乾燥粉末が、約５μｍ未満またはそれに等しい空気動力学的中央粒子径を有する粒子を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
前記粒子の少なくとも４０％が、約３μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記乾燥粉末が、水の重量で約５％未満の含水量を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
前記乾燥粉末が、実質的に非晶質である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
再溶解した粉末のｐＨが、３超である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５３】
ＴＭＡＸ中央値が、１〜６０分またはそれ超である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５４】
ＡＵＣ中央値が、１０００００〜４０００００ｎｇ／ｍｌ＊分である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５５】
前記化合物の平均最大血漿濃度（ＣＭＡＸ）が、約１００〜３０００ｎｇ／ｍｌの範囲内にある、請求項４１に記載の方法。
【請求項５６】
吸入によって送達された場合の前記化合物の半減期が、１００〜３００分の範囲である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５７】
放出された用量が、４０％またはそれ超である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５８】
吸入によるバイオアベイラビリティが、１０％またはそれ超である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５９】
前記乾燥粉末が、カプセルに被包されている、請求項４１に記載の方法。
【請求項６０】
前記塩が、塩化物、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ビスメシル酸塩、トシル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、臭素酸塩またはビス塩酸塩である、請求項４１に記載の方法。
【請求項６１】
組成物が、遊離塩基として製剤化される、請求項４１に記載の方法。
【請求項６２】
構造１の前記化合物が、キナーゼ受容体について３００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項６３】
前記乾燥粉末組成物が、経肺投与によって前記対象に投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項６４】
前記乾燥粉末組成物を投与するために、乾燥粉末吸入器が使用される、請求項４１に記載の方法。
【請求項６５】
前記乾燥粉末吸入器が、カプセルベースの乾燥粉末吸入器である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記カプセルベースの乾燥粉末吸入器が、単回投与用の吸入器である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記疾患が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）であり、前記ＰＡＨが、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連するエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連しないエンドグリン、薬物誘発性ＰＡＨおよび毒素誘発性ＰＡＨ、全身性硬化症と関連するＰＡＨ、混合性結合組織病、ＨＩＶ、肝炎、ならびに門脈圧亢進症からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項６８】
前記ＰＡＨが、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素状態、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患による肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜疾患、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への長期曝露、発生異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明な多因子機構を伴う肺高血圧症、血液障害、骨髄増殖性障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞の組織球増殖症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、縦隔線維症、ならびに透析を受けている慢性腎不全に続発する、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記疾患が、がん、転移性がん、ＨＩＶ、肝炎、ＰＡＨ、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連するエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連しないエンドグリン、薬物誘発性ＰＡＨおよび毒素誘発性ＰＡＨ、全身性硬化症と関連するＰＡＨ、および混合性結合組織病、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素状態、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患による肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜疾患、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、ＣＯＰＤ、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への長期曝露、発生異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明な多因子機構を伴う肺高血圧症、血液障害、骨髄増殖性障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞の組織球増殖症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、縦隔線維症、ならびに透析を受けている慢性腎不全からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項７０】
前記処置が、対象の世界保健機関（ＷＨＯ）によるＰＡＨ機能分類を改善するステップを含み、前記改善が、分類ＩＶから分類ＩＩＩ、ＩＩもしくはＩへの改善、または分類ＩＩＩから分類ＩＩもしくはＩへの改善、または分類ＩＩから分類Ｉへの改善である、請求項４１に記載の方法。
【請求項７１】
前記阻害が、肺障害、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、叢状および／もしくは新生内膜病変と関連するＰＡＨ、肺線維症および／もしくは進行性血管変性症と関連するＰＡＨ、間質性肺疾患もしくは肺線維症、異常な線維芽細胞および／もしくは筋線維芽細胞増殖と関連するＰＡＨ、または異常な内皮細胞増殖と関連する肺血管障害、またはそれらの任意の組合せの１つまたは複数を処置するのに有効である、請求項４１に記載の方法。
【請求項７２】
噴霧乾燥粒子の乾燥粉末製剤を調製する方法であって、
（ａ）（ｉ）構造１の非選択的受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤化合物、前記化
合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物、ならびに
（ｉｉ）トリプトファン、チロシン、ロイシン、トリロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニン、糖、例えばラクトース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン、またはそれらの任意の組合せ、またはリン脂質、例えば塩化カルシウムを伴うもしくは伴わないＤＳＰＣからなる群から選択される疎水性添加剤
を含む原料を調製するステップと、
（ｂ）前記原料を噴霧乾燥して、製剤を提供するステップと
を含み、前記粒子が、前記疎水性添加剤、前記疎水性添加剤と糖または塩化カルシウムを伴うもしくは伴わないリン脂質の組合せ、および構造１の前記非選択的受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤化合物、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を含み、構造１が、次式を有する、方法
【化２１】
2019089830.tif 000036
［式中、Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ８、置換および非置換Ｒ８基、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の１つまたは複数で置換されている置換および非置換Ｒ８基、置換および非置換尿素基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置
換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基；−（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、ならびに−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群から独立に選択され、
Ｒ８の構造は、次式を有し、
【化２２】
2019089830.tif 000037
Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基
、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Ｑ１またはＱ２の構造は、Ｂ群の構造、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、および−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆからなる群から選択される］。
【請求項７３】
構造１の前記化合物が、チャートＡ／図１に列挙されている化合物である、請求項４１および７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
構造１の前記化合物が、チャートＡ／図１に列挙されている化合物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７５】
前記疾患が、実質性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、および肺線維症と関連する肺高血圧症からなる群から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項７６】
前記疾患が、構造１の１つまたは複数の化合物で処置される、請求項４１および７５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年１０月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／８８９，８８７号の優先権を主張し、当該出願の内容の全体は本明細書において参考として援用される。
【０００２】
政府の支援を受けた研究についての記載
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈによって与えられた登録番号１Ｒ４３ＨＬ１０２９４６−０１および２Ｒ４４１０ＨＬ２９４６−０２の下での米国政府支援によってなされた。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
【０００３】
本開示は、一般に、タンパク質キナーゼ活性と関連する疾患の処置および防止に関する。特に、本技術は、肺および血管の状態、がん、ならびに他の障害の処置または防止のための、タンパク質キナーゼ阻害剤の治療製剤および方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景技術に関する以下の議論は、単に、読者が本発明を理解する一助にするために提示されており、必ずしも従来技術を説明または構成するものではない。
【０００５】
受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞および組織の再生、リモデリング、発生および分化を調節する膜貫通ポリペプチドである。例えば、Ｍｕｓｔｏｎｅｎら、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １２９巻、８９５〜８９８頁（１９９５年）；ｖａｎ  ｄｅｒ
Ｇｅｅｒら、Ａｎｎ  Ｒｅｖ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １０巻、２５１〜３３７頁（１９９４年）参照。ＲＴＫを活性化することに加えて、ポリペプチドリガンド成長因子およびサイトカインは、受容体の二量化をもたらすＲＴＫ外部ドメインのコンフォメーション変化を誘発することができる。Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉ、Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ、Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｍｏｌ．／Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏ  Ｌａｂ  ａｎｄ  Ｄｅｐｔ．  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｈａａｒｔｍａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（１９９９年）；Ｕｌｌｒｉｃｈら、Ｃｅｌｌ  ６１巻、２０３〜２１２頁（１９９０年）。さらに、同族ＲＴＫ受容体−リガンド結合は、特定のチロシン残基における受容体トランスリン酸化、その後のキナーゼ触媒ドメインの活性化を付与し、それによって関連するシグナル伝達カスケードの基質リン酸化および活性化を可能にする。同文献。
【０００６】
しかし、異常なＲＴＫ活性は、様々な病状と関連しており、ある特定のＲＴＫ阻害剤の全身送達は、特定の病状に対して効力を示している。推定上のＲＴＫ阻害剤が治療剤として機能し得るかどうかを確認するために、マウスモノクロタリン（ＭＣＴ）モデル系を含むこの目的のためのｉｎ  ｖｉｖｏアッセイが用いられている。しかしこのような系は、ある特定のヒト疾患表現型、例えばこのような疾患に症候的に合併する新生内膜および／または叢状病変の発症を実証できないので、ＭＣＴモデルは、前臨床薬物候補の効力に関して批判されている。したがって、このモデルは、ヒト疾患の病原学的および病理学的指標を混乱させるおそれがある不完全な系である。したがって、正確で効率的な薬物開発には、新しいまたは補完的なモデル系が必要である。
第１世代のＲＴＫ阻害剤、例えばイマチニブの開発および投与に関して、ＲＴＫは、ある特定の突然変異を取得することによって阻害剤抵抗性を進化させてきた。例えば、Ｓｈａｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０５巻、３９５〜４０２頁（２００４年）参照。例えば、ある特定のキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブに対して不応性の疾患状態の患者では、疎水
性ポケット「ゲートキーパー残基」が、しばしば突然変異を有することが示されている。Ｐａｏら、ＰＬｏｓ  Ｍｅｄ．  ２巻（３号）：ｅ７３頁（２００５年）参照。このような突然変異は、ＡＢＬに関して、すなわちＴ３１５残基において、ならびにＫＩＴ、ＰＤＧＦＲα、ＥＧＦＲおよび他のキナーゼの類似の位置において同定されている。同文献。したがって、異常なＲＴＫ活性を有する疾患を防止および処置するために、ヒト疾患病理に表現型的に似ているモデル系で開発された、優れた効力を有する新しいＲＴＫ阻害剤が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍｕｓｔｏｎｅｎら、Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １２９巻、８９５〜８９８頁（１９９５年）
【非特許文献２】ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｇｅｅｒら、Ａｎｎ  Ｒｅｖ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  １０巻、２５１〜３３７頁（１９９４年）
【非特許文献３】Ｌｙｍｂｏｕｓｓａｋｉ、Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ、Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｍｏｌ．／Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏ  Ｌａｂ  ａｎｄ  Ｄｅｐｔ．  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｈａａｒｔｍａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（１９９９年）
【非特許文献４】Ｕｌｌｒｉｃｈら、Ｃｅｌｌ  ６１巻、２０３〜２１２頁（１９９０年）
【非特許文献５】Ｓｈａｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３０５巻、３９５〜４０２頁（２００４年）
【非特許文献６】Ｐａｏら、ＰＬｏｓ  Ｍｅｄ．  ２巻（３号）：ｅ７３頁（２００５年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本開示は、対象の肺障害を処置するためにキナーゼ受容体を非選択的に阻害する方法であって、対象に、治療有効量の構造１の化合物、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、化合物の薬学的に許容される塩、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはこれらの任意の混合物を投与するステップを含み、構造１が、次式を有する、方法を提供する。
【化１】
2019089830.tif 000002
【０００９】
式中、Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、置換および非置換Ｒ８基、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の１つまたは複数で置換されている置換および非置換Ｒ８基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非
置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基；−（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、ならびに−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群から独立に選択さ
れ、
Ｒ８は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｈ、存在しない、−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）基、置換および非置換ヘテロシクリル（Ｒ１０）基、置換および非置換ヘテロシクリル（Ｒ１１）基、置換および非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換および非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換および非置換ヘテロシクリル（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換および非置換ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１１）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換および非置換アリール（Ｒ９）基、置換および非置換アリール（Ｒ１０）基、置換および非置換アリール（Ｒ１１）基、置換および非置換アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換および非置換アリール（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換および非置換アリール（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換および非置換アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１１）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）（Ｒ１１）基、置換および非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ１０）（Ｒ１１）基、ならびに置換／非置換−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１１）基からなる群から選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、同じであってもまたは異なっていてもよく、存在しない、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、存在しない、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Ｑ１は、直接結合、Ｈ、Ｃ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシ基、ジメトキシ基、メトキシフェノール、メトキシフェノール基、ジメトキシフェノール、ジメトキシフェノール基、ジメトキシベンゼン、ジメトキシベンゼン基、メトキシメチルベンジル基、置換および非置換アラルキル基、−ＮＨ２、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換／非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Ｑ２は、存在しない、Ｈ、Ｑ１、Ｑ１（Ｑ３）、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基からなる群から選択され、
Ｑ３は、存在しない、直接結合、Ｈ、Ｃ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−ＯＨ、アルコキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、メトキシ基、ジメトキシ基、メトキシフェノール、メトキシフェノール基、ジメトキシフェノール、ジメトキシフェノール基、ジメトキシベンゼン、ジメトキシベンゼン基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリル基からなる群から選択される。先の段落（すなわち［０００９］）の内容は、以下「ＱＸＲ」と呼ばれる。
【００１０】
例示的な実施形態では、Ｒ８の構造は、次式を有する
【化２】
2019089830.tif 000003
［式中、Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、および−ＣＮから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択される］。先の段落（すなわち［００１０］）の内容は、以下「ＱＸＲ２」と呼ばれる。
【００１１】
例示的な実施形態では、Ｒ８の構造は、示されているＡ群から選択される。
【化３】
2019089830.tif 000004
【００１２】
例示的な実施形態では、Ｑ１またはＱ２の構造は、以下に示されているＢ群、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、および−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆから選択される。
【化４】
2019089830.tif 000005
【００１３】
一部の実施形態では、構造１の化合物は、以下のＣ群に示されている構造２、２ａ、３、４または５の化合物である。
【化５】
2019089830.tif 000006
【００１４】
例示的な実施形態では、構造１、２、２ａ、３、４または５の化合物は、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内、または吸入によって投与される。例示的な実施形態では、キナーゼ受容体は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、ＲＴＫは、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）である。例示的な実施形態では、ＰＤＧＦＲは、血小板由来成長因子受容体−アルファ（ＰＤＧＦＲ−α）または血小板由来成長因子受容体−ベータ（ＰＤＧＦＲ−β）またはその両方である。例示的な実施形態では、ＰＤＧＦＲは、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββおよびＰＤＧＦＲ−αβ、またはそれらの任意の組合せから選択されるホモ二量体またはヘテロ二量体である。例示的な実施形態では、ＰＤＧＦＲの阻害は、肺障害の処置に有効であり、肺障害は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、叢状および／もしくは新生内膜病変と関連するＰＡＨ、肺線維症および／もしくは進行性血管変性症、異常な線維芽細胞および／もしくは筋線維芽細胞増殖と関連するＰＡＨ、または異常な内皮細胞増殖と関連する肺血管障害、またはそれらの任意の組合せである。
【００１５】
例示的な実施形態では、阻害は、ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βの両方の阻害の組合せである。例示的な実施形態では、阻害は、同族基質の相互作用をモジュレートすることによって、ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βの両方の活性化を防止する。例示的な実施形態では、同族基質は、ＰＤＧＦＡＡ、ＰＤＧＦＢＢおよびＰＤＧＦＡＢ、またはそれらの任意の組合せから選択される。例示的な実施形態では、肺障害は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、叢状および／もしくは新生内膜病変と関連するＰＡＨ、肺線維症および／もしくは進行性血管変性症（ｖａｓｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、異常な線維芽細胞お
よび／もしくは筋線維芽細胞増殖と関連するＰＡＨ、ならびに異常な内皮細胞増殖と関連する肺血管障害から選択される。
【００１６】
例示的な実施形態では、ＰＡＨは、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連するエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連しないエンドグリン、薬物誘発性ＰＡＨおよび毒素誘発性ＰＡＨ、全身性硬化症と関連するＰＡＨ、混合性結合組織病、ＨＩＶ、肝炎、ならびに／または門脈圧亢進症から選択される。
【００１７】
例示的な実施形態では、ＰＡＨは、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素状態、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患による肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜疾患、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への長期曝露、発生異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明な多因子機構を伴う肺高血圧症、血液障害、骨髄増殖性障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞の組織球増殖症、リンパ脈管筋腫症（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｌｅｉｍｏｙｏｍａｔｏｓｉｓ）、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、縦隔線維症、ならびに／または透析を受けている慢性腎不全に続発する。
【００１８】
例示的な実施形態では、肺障害は、異常な右室収縮期血圧（ＲＶＳＰ）、肺圧、心拍出、右室（ＲＶ）肥大、および／または肺動脈（ＰＡ）肥大と関連する。例示的な実施形態では、構造１の化合物は、キナーゼ受容体に関して３００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。例示的な実施形態では、キナーゼ受容体は、血小板由来成長因子受容体−アルファ（ＰＤＧＦＲ−α）または血小板由来成長因子受容体−ベータ（ＰＤＧＦＲ−β）またはその両方であり、肺障害は、肺動脈高血圧症である。例示的な実施形態では、阻害は、非共有結合性の相互作用を介して生じる。例示的な実施形態では、阻害は、共有結合性の相互作用を介して生じる。
【００１９】
一態様では、本開示は、対象の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置する方法であって、対象に、構造１の化合物、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、化合物の薬学的に許容される塩、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を投与することによって、血小板由来成長因子受容体−アルファ（ＰＤＧＦＲ−α）または血小板由来成長因子受容体−ベータ（ＰＤＧＦＲ−β）またはその両方の１つまたは複数の下流標的のリン酸化状態をモジュレートするステップを含み、下流標的が、ＰＤＧＦＲ−αおよび／またはＰＤＧＦＲ−β活性化の結果としてリン酸化された任意の基質であり、ＡＫＴ、ＰＤＧＦＲ、ＳＴＡＴ３、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２、またはＰＤＧＦＲ−αおよび／もしくはＰＤＧＦＲ−βの任意の他の下流標的からなる群から選択され、構造１の化合物が、次式を有する、方法を提供する
【化６】
2019089830.tif 000007
［式中、Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、置換および非置換Ｒ８基、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の１つまたは複数で置換されている置換および非置換Ｒ８基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基；−（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、
−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、ならびに−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群から独立に選択され、
Ｒ８の構造は、次式を有し、
【化７】
2019089830.tif 000008
Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、または−ＣＮから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Ｑ１またはＱ２の構造は、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、
【化８】
2019089830.tif 000009
からなる群から選択される］。
【００２０】
先の段落（すなわち［００１９］）の内容全体は、以下「ＱＸＲ３」と呼ばれる。
【００２１】
例示的な実施形態では、Ｒ８の構造は、先の概要に記載されているＡ群の構造から選択される。例示的な実施形態では、モジュレーションは、投与前の対象におけるＰＳＲと比較して、対象におけるリン酸化ＳＴＡＴ３から全ＳＴＡＴ３への還元、二リン酸化ＥＲＫ１から全ＥＲＫ１への還元、二リン酸化ＥＲＫ２から全ＥＲＫ２への還元、一リン酸化ＥＲＫ１から全ＥＲＫ１への還元、リン酸化ＰＤＧＦＲから全ＰＤＧＦＲへの還元、またはリン酸化ＡＫＴから全ＡＫＴへの還元、またはそれらの任意の組合せである。例示的な実施形態では、構造１の化合物は、残基Ｔｈｒ３０８および／もしくはＳｅｒ４７３においてＡＫＴと相互作用し、または構造１の化合物は、ＬＹＳ６２７、ＶＡＬ６０７、ＧＬＵ６４４、ＭＥＴ６４８、ＨＩＳ８１６、ＬＥＵ８０９、ＡＳＰ８３６、ＣＹＳ８１４、ＩＬＥ８３４、ＣＹＳ８３５、ＰＨＥ９３７、ＬＹＳ６３４、ＶＡＬ６１４、ＧＬＵ６５１、ＭＥＴ６５５、ＨＩＳ８２４、ＬＥＵ８１７、ＡＳＰ８４４、ＣＹＳ８２２、ＩＬＥ８４２、ＶＡＬ６５８、ＩＬＥ６４７、ＨＩＳ８１６、ＡＲＧ８３６、ＬＹＳ６３４、ＧＬＵ６５１、ＡＬＡ６３２、ＨＩＳ８２４、ＭＥＴ６５５、ＡＲＧ８２５、ＣＹＳ８４３、ＴＨＲ８７４、ＡＲＧ８１７、ＶＡＬ８１５、ＬＥＵ６５１、ＬＥＵ８０９、ＩＬＥ６５７、ＴＨＲ６８１、ＩＬＥ６５４、ＡＲＧ８２５、ＡＳＰ８２６、ＬＥＵ６５８、ＬＥＵ８２５、ＰＨＥ８３７、ＬＥＵ６５８、ＨＩＳ８２４、ＣＹＳ８１４、ＩＬＥ６５４、ＡＳＰ８４４、ＩＬＥ８４２、および／もしくはＣＹＳ８４３、またはそれらの任意の組合せから選択されるＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、および／もしくはＰＤＧＦＲ−αβアミノ酸の１つまたは複数と相互作用する。
【００２２】
一部の実施形態では、構造１の化合物は、先の概要に記載されているＣ群の構造から選択される化合物である。例示的な実施形態では、阻害は、非共有結合性の相互作用を介して生じる。例示的な実施形態では、阻害は、共有結合性の相互作用を介して生じる。例示的な実施形態では、ＡＫＴ、ｃ−Ｋｉｔおよび／またはＰＤＧＦＲから選択される受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を非選択的に阻害することによって、過剰増殖、新形成、発育不全、過形成、異形成、化生、前進形成（ｐｒｏｓｏｐｌａｓｉａ）、線維増生、血管新生、炎症、免疫学的状態、代謝、肺機能、および心血管機能と関連する１つまたは複数の疾患を処置するための、構造１の化合物、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、化合物の薬学的に許容される塩、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物が提供され、構造１は、以下の通りである。
【化９】
2019089830.tif 000010
式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７（およびそれらに含有されているＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２）、Ｑ１およびＱ２（およびそれらに含有されているＱ３）は、先に記載の「ＸＲＱ３」から選択される。
【００２３】
例示的な実施形態では、Ｒ８の構造は、先の概要に記載されているＡ群の構造から選択される。一部の実施形態では、化合物は、先の概要に記載されているＣ群の構造から選択される構造である。
【００２４】
例示的な実施形態では、構造１の化合物は、経口、静脈内、皮下、経皮、腹腔内、または吸入によって投与される。例示的な実施形態では、疾患は、がん、転移性がん、ＨＩＶ、肝炎、ＰＡＨ、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連するエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連しないエンドグリン、薬物誘発性ＰＡＨおよび毒素誘発性ＰＡＨ、全身性硬化症と関連するＰＡＨ、および混合性結合組織病、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素状態、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患による肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜疾患、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、ＣＯＰＤ、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への長期曝露、発生異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明な多因子機構を伴う肺高血圧症、血液障害、骨髄増殖性障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞の組織球増殖症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍による閉塞症、縦隔線維症、ならびに透析を受けている慢性腎不全からなる群から選択される。
【００２５】
例示的な実施形態では、塩は、塩化物、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ビスメシル酸塩、トシル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩、またはビス塩酸塩である。例示的な実施形態では、阻害は、非共有結合性の相互作用を介して生じる。一部の実施形態では、阻害は、共有結合性の相互作用を介して生じる。一部の実施形態では、構造１の化合物は、キナーゼ受容体に関して３００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。例示的な実施形態では、処置方法は、運動能力の改善、機能的分類の改善、息切れの減少、入院の減少、肺移植の必要性の低下、心房中隔裂開術の必要性の低下、および寿命または全体的生存率の増大の１つまたは複数をもたらす。一部の実施形態では、運動能力の改善は、６分間歩行距離の増大である。適切な実施形態では、機能的分類の改善は、分類ＩＶから分類ＩＩＩ、ＩＩもしくはＩへの改善、または分類ＩＩＩから分類ＩＩもしくはＩへの改善、または分類ＩＩから分類Ｉへの改善である。
【００２６】
一部の実施形態では、疾患を処置するために有効用量が送達されるように、吸入に適した添加剤であるロイシンを含む、ＰＫ１０５７１（遊離塩基または塩形態）の噴霧乾燥粉末製剤が開示される。ある特定の実施形態では、疾患を処置するために有効用量が送達されるように、吸入に適した添加剤であるトレハロースおよびロイシンを含む、ＰＫ１０５７１（遊離塩基または塩形態）の噴霧乾燥粉末製剤が記載される。一部の実施形態では、
疾患を処置するために有効用量が送達されるように、吸入に適したロイシンまたはロイシン／トレハロースを含む製剤化噴霧乾燥粉末としての、非選択的ＰＤＧＦ受容体キナーゼ阻害剤（ＰＤＧＦＲアルファ受容体およびＰＤＧＦＲベータ受容体の両方に対して、およそ同程度強力）が記載され、疾患は、ＷＨＯ群１の肺動脈高血圧症であり、疾患は、ＷＨＯ群３のＰＡＨである（間質性（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）肺疾患または肺線維症と関連するＰＡＨ）。
【００２７】
一態様では、本発明は、添加剤、ならびに構造１の非選択的受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤化合物、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、化合物の薬学的に許容される塩、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を含む、乾燥粉末である組成物であって、構造１が、次式を有する、組成物である
【化１０】
2019089830.tif 000011
［式中、Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ８、置換および非置換Ｒ８基、置換および非置換尿素基、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の１つまたは複数で置換されている置換および非置換Ｒ８基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基；−（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、ならびに−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群から独立に選択され、Ｒ８の構造は、次式を有し、
【化１１】
2019089830.tif 000012
Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、な
らびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、Ｑ１またはＱ２の構造は、Ｂ群の構造、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃおよび−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、ならびにＣｌ（クロリド）からなる群から選択される］。
【００２８】
一部の実施形態では、乾燥粉末は、噴霧乾燥粉末である。例示的な実施形態では、化合物は、チャートＡ／図１に列挙されているものである。例示的な実施形態では、受容体チロシンキナーゼは、ＡＫＴ、ｃ−Ｋｉｔ、および血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）からなる群から選択される。例示的な実施形態では、受容体チロシンキナーゼは、ＰＤＧＦＲである。例示的な実施形態では、ＰＤＧＦＲは、血小板由来成長因子受容体−アルファ（ＰＤＧＦＲ−α）または血小板由来成長因子受容体−ベータ（ＰＤＧＦＲ−β）またはその両方である。例示的な実施形態では、ＰＤＧＦＲは、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββおよびＰＤＧＦＲ−αβ、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択されるホモ二量体またはヘテロ二量体である。例示的な実施形態では、添加剤は、疎水性アミノ酸を含む。例示的な実施形態では、疎水性アミノ酸は、トリプトファン、チロシン、ロイシン、トリロイシン、イソロイシン、およびフェニルアラニンからなる群から選択される。
【００２９】
例示的な実施形態では、疎水性アミノ酸は、ロイシンである。例示的な実施形態では、疎水性アミノ酸は、Ｌ−ロイシンである。例示的な実施形態では、疎水性アミノ酸は、組成物の２０〜６０重量％またはそれ超、および／または１０〜９５重量％の範囲の量で存在する。例示的な実施形態では、添加剤は、炭水化物増量剤を含む。例示的な実施形態では、炭水化物増量剤は、ラクトース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、またはマルトデキストリンからなる群から選択される。例示的な実施形態では、炭水化物増量剤は、トレハロースである。例示的な実施形態では、添加剤は、疎水性アミノ酸および炭水化物増量剤を含む。例示的な実施形態では、添加剤は、ロイシンおよびトレハロースを含む。例示的な実施形態では、乾燥粉末は、約５μｍ未満またはそれに等しい空気動力学的中央粒子径を有する粒子を含む。例示的な実施形態では、粒子の少なくとも５０％は、約５μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する。
【００３０】
例示的な実施形態では、粒子の少なくとも５０％は、約３μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する。例示的な実施形態では、粒子の少なくとも５０％は、約３μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する。例示的な実施形態では、乾燥粉末は、水の重量で約５％未満の含水量を有する。例示的な実施形態では、乾燥粉末は、実質的に非晶質である。例示的な実施形態では、乾燥粉末は、摂氏５０度超のガラス転移温度を有する。例示的な実施形態では、乾燥粉末は、摂氏９０度超のガラス転移温度を有する。例示的な実施形態では、再溶解した粉末のｐＨは、３超である。例示的な実施形態では、動脈または静脈の血漿におけるＴＭＡＸ中央値は、１〜６０分である。例示的な実施形態では、ＡＵＣ値の範
囲は、１０００００〜４０００００ｎｇ／ｍｌ＊分である。例示的な実施形態では、化合物の平均最大血漿濃度（ＣＭＡＸ）は、約１００〜３０００ｎｇ／ｍｌの範囲内にある。例示的な実施形態では、吸入によって送達された場合の化合物の終末相半減期は、１００〜３００分の範囲である。例示的な実施形態では、放出された用量は、４０％またはそれ超である。
【００３１】
例示的な実施形態では、吸入によるバイオアベイラビリティは、約１０％またはそれ超である。例示的な実施形態では、塩は、塩化物、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ビスメシル酸塩、トシル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩、またはビス塩酸塩である。例示的な実施形態では、組成物は、遊離塩基として製剤化される。例示的な実施形態では、構造１の化合物は、キナーゼ受容体について３００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。例示的な実施形態では、添加剤は、リン脂質である。例示的な実施形態では、添加剤は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）である。例示的な実施形態では、添加剤は、許容されるガラス転移温度を得るための量の塩化カルシウムと組み合わされたＤＳＰＣである。例示的な実施形態では、粒子の少なくとも５０％は、約３μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する。例示的な実施形態では、乾燥粉末は、乾燥粉末吸入器によって送達される。
【００３２】
一態様では、本発明は、疾患を処置する方法であって、（ａ）処置を必要としている対象を選択するステップと、（ｂ）ラクトース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン、トリプトファン、チロシン、ロイシン、トリロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、およびＤＳＰＣまたはそれらの任意の組合せからなる群から選択される疎水性添加剤を含む原料から調製された噴霧乾燥粒子の治療有効量の乾燥粉末製剤を投与するステップであって、粒子は、構造１の非選択的受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤化合物、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、化合物の薬学的に許容される塩、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を含む、ステップとを含み、構造１が、次式を有する、方法である
【化１２】
2019089830.tif 000013
［式中、Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ８基、置換および非置換Ｒ８基、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の１つまたは複数で置換されている置換および非置換Ｒ８基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換尿素基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非
置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基；−（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、ならびに−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群から独立に選択され、Ｒ８の構造は、次式を有し、
【化１３】
2019089830.tif 000014
Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、Ｑ１またはＱ２の構造は、Ｂ群の構造、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、および−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆからなる群から選択される］。
【００３３】
例示的な実施形態では、化合物は、チャートＡ／図１に列挙されているものである。例示的な実施形態では、受容体チロシンキナーゼは、ＡＫＴ、ｃ−Ｋｉｔ、および血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）からなる群から選択される。例示的な実施形態では、受容体チロシンキナーゼは、ＰＤＧＦＲである。例示的な実施形態では、ＰＤＧＦＲは、血小板由来成長因子受容体−アルファ（ＰＤＧＦＲ−α）または血小板由来成長因子受容体−ベータ（ＰＤＧＦＲ−β）またはその両方である。例示的な実施形態では、ＰＤＧＦＲは、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββおよびＰＤＧＦＲ−αβ、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択されるホモ二量体またはヘテロ二量体である。例示的な実施形態では、添加剤は、ロイシンおよびトレハロースを含む。例示的な実施形態では、乾燥粉末は、約５μｍ未満またはそれに等しい空気動力学的中央粒子径を有する粒子を含む。例示的な実施形態では、粒子の少なくとも４０％は、約３μｍ未満の空気動力学的中央粒子径を有する。例示的な実施形態では、乾燥粉末は、水の重量で約５％未満の含水量を有する。例示的な実施形態では、乾燥粉末は、実質的に非晶質である。
【００３４】
例示的な実施形態では、再溶解した粉末のｐＨは、３超である。例示的な実施形態では、ＴＭＡＸ中央値は、１〜６０分またはそれ超である。例示的な実施形態では、ＡＵＣ中央値は、１０００００〜４０００００ｎｇ／ｍｌ＊分である。例示的な実施形態では、化合物の平均最大血漿濃度（ＣＭＡＸ）は、約１００〜３０００ｎｇ／ｍｌの範囲内にある。例示的な実施形態では、吸入によって送達された場合の化合物の半減期は、１００〜３００分の範囲である。例示的な実施形態では、放出用量は、４０％またはそれ超である。例示的な実施形態では、吸入によるバイオアベイラビリティは、１０％またはそれ超である。例示的な実施形態では、乾燥粉末は、カプセルに被包されている。例示的な実施形態では、塩は、塩化物、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ビスメシル酸塩、トシル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、臭素酸塩またはビス塩酸塩である。例示的な実施形態では、組成物は、遊離塩基として製剤化される。例示的な実施形態では、構造１の化合物は、キナーゼ受容体について３００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。例示的な実施形態では、乾燥粉末組成物は、経肺投与によって対象に投与される。
【００３５】
例示的な実施形態では、乾燥粉末組成物を投与するために、乾燥粉末吸入器が使用される。例示的な実施形態では、乾燥粉末吸入器は、カプセルベースの乾燥粉末吸入器である。例示的な実施形態では、カプセルベースの乾燥粉末吸入器は、単回投与用の吸入器である。例示的な実施形態では、疾患は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）であり、ＰＡＨは、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連するエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連しないエンドグリン、薬物誘発性ＰＡＨおよび毒素誘発性ＰＡＨ、全身性硬化症と関連するＰＡＨ、混合性結合組織病、ＨＩＶ、肝炎、ならびに門脈圧亢進症からなる群から選択される。
【００３６】
例示的な実施形態では、ＰＡＨは、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素状態、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患による肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜疾患、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への長期曝露、発生異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明な多因子機構を伴う肺高血圧症、血液障害、骨髄増殖性障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞の組織球増殖症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、縦隔線維症、ならびに透析を受けている慢性腎不全に続発する。
【００３７】
例示的な実施形態では、疾患は、がん、転移性がん、ＨＩＶ、肝炎、ＰＡＨ、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連するエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連しないエンドグリン、薬物誘発性ＰＡＨおよび毒素誘発性ＰＡＨ、全身性硬化症と関連するＰＡＨ、および混合性結合組織病、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素状態、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患による肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜疾患、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、ＣＯＰＤ、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への長期曝露、発生異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明な多因子機構を伴う肺高血圧症、血液障害、骨髄増殖性障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞の組織球増殖症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、縦隔線維症、ならびに透析を受けている慢性腎不全からなる群から選択される。
【００３８】
例示的な実施形態では、処置は、対象の世界保健機関（ＷＨＯ）によるＰＡＨ機能分類を改善するステップを含み、改善は、分類ＩＶから分類ＩＩＩ、ＩＩもしくはＩへの改善、または分類ＩＩＩから分類ＩＩもしくはＩへの改善、または分類ＩＩから分類Ｉへの改善である。例示的な実施形態では、阻害は、肺障害、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）、叢状および／もしくは新生内膜病変と関連するＰＡＨ、肺線維症および／もしくは進行性血管変性症と関連するＰＡＨ、間質性肺疾患もしくは肺線維症、異常な線維芽細胞および／もしくは筋線維芽細胞増殖と関連するＰＡＨ、または異常な内皮細胞増殖と関連する肺血管障害、またはそれらの任意の組合せの１つまたは複数を処置するのに有効である。
【００３９】
一態様では、本発明は、（ａ）（ｉ）構造１の非選択的受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤化合物、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、化合物の薬学的に許容される塩、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物、ならびに（ｉｉ）トリプトファン、チロシン、ロイシン、トリロイシン、イソロイシンおよびフェニルアラニン、糖、例えばラクトース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルトデキストリン、またはそれらの任意の組合せ、またはリン脂質、例えば塩化カルシウムを伴うもしくは伴わないＤＳＰＣからなる群から選択される疎水性添加剤を含む原料を調製するステップと、（ｂ）原料を噴霧乾燥して、製剤を提供するステップとを含む、噴霧乾燥粒子の乾燥粉末製剤を調製する方法であって、粒子が、疎水性添加剤、疎水性添加剤と糖または塩化カルシウムを伴うもしくは伴わないリン脂質の組合せ、および構造１の非選択的受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤化合物、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、化合物の薬学的に許容される塩、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を含み、構造１が、次式を有する、方法である
【化１４】
2019089830.tif 000015
［式中、Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ８、置換および非置換Ｒ８基、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の１つまたは複数で置換されている置換および非置換Ｒ８基、置換および非置換尿素基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃｌ
、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基；−（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、ならびに−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群から独立に選択され、Ｒ８の構造は、次式を有し、
【化１５】
2019089830.tif 000016
Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ
、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、Ｑ１またはＱ２の構造は、Ｂ群の構造、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、および−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆからなる群から選択される］。例示的な実施形態では、構造１の化合物は、チャートＡ／図１に列挙されている化合物である。例示的な実施形態では、構造１の化合物は、チャートＡ／図１に列挙されている化合物である。例示的な実施形態では、疾患は、実質性肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、および肺線維症と関連する肺高血圧症からなる群から選択される。例示的な実施形態では、疾患は、構造１の１つまたは複数の化合物で処置される。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は、イマチニブおよびＰＫ１０４５３（構造２）のＩＣ５０濃度を図示するグラフである。図１Ａは、ＰＤＧＦＲαに対するイマチニブのＩＣ５０が、７１ｎＭであることを示しており、図１Ｂは、３５ｎＭのＰＤＧＦＲαに対するＰＫ１０４５３のＩＣ５０を示している。図１Ｃはさらに、ＰＤＧＦＲβに関するイマチニブのＩＣ５０が６０７ｎＭであることを示しており、図１Ｄは、１０．１ｎＭのＰＤＧＦＲβに対するＰＫ１０４５３のＩＣ５０を示している。
【００４１】
【図２】図２は、ヒト胎児肺線維芽細胞において、Ｓｅｒ４７３およびＴｈｒ３０８におけるＡＫＴのＰＤＧＦＢＢ刺激性リン酸化に対するＰＫ１０４５３（構造２）のＩＣ５０が、イマチニブと比較してより低いことを実証する、Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ（ＩＣＷ）アッセイのグラフおよび画像である。図２Ａ〜Ｂは、ＨＬＦにおけるｐＡＫＴ（Ｓ４７３）およびｐＡＫＴ（Ｔ３０８）のＰＤＧＦＡＡ刺激が、それぞれＰＫ１０４５３（■）およびイマチニブ（▲）によって遮断されたことを示しており、ＩＣ５０は０．３〜０．６μＭで同等であった。図２Ｃは、ｐＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）のＰＤＧＦＢＢ刺激が、ＰＫ１０４５３（■）によって遮断されたことを示しており、ＩＣ５０がイマチニブ（▲）では１．８μＭであったのと比較して０．１３μＭであった。図２Ｄは、ｐＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）のＰＤＧＦＢＢ刺激が、ＰＫ１０４５３（■）によって遮断されたことを示しており、ＩＣ５０がイマチニブ（▲）では３．２５μＭであったのと比較して０．４３μＭであった。図２Ｅは、ＰＤＧＦＡＡおよびＰＤＧＦＢＢ刺激性のＡＫＴリン酸化について、ＰＫ１０４５３対イマチニブのＩＣＷの例を示す。８００ｎｍのシグナルは、緑色に色分けされており、ホスホ−タンパク質に特異的なシグナルを表しており、７００ｎｍのシグナルは、赤色に色分けされており、総ＡＫＴからのシグナルを表している。示されている通り、８００および７００ｎｍのシグナルは、重なっている（§ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．００１）。
【００４２】
【図３】図３は、ＰＫ１０４５３（構造２）およびＩＲ７８０トレーサーを吸入して２分後の凍結ラット肺切片（右上、中央、および下の肺葉）の蛍光画像である。画像取得は、ＩＲ７８０検出のλである８００ｎｍ（緑色）で生じ、７００ｎｍ（赤色）における画像取得は、組織自己蛍光を表す。デジタル定規の間隔を示す（１ｃｍ）。
【００４３】
【図４】図４は、静脈内（ＩＶ）および吸入（ＩＮＨ）によるＰＫ１０４５３（構造２）のグラフデータを示す。図４Ａは、時間の関数としての、ＩＶ投与したＰＫ１０４５３ならびに肺および血漿における関連濃度に関する、薬物動態（ＰＫ）グラフである。図４Ｂは、時間当たりのＩＮＨ投与したＰＫ１０４５３ならびに肺および血漿における関連レベルに関するＰＫグラフである。
【００４４】
【図５】図５は、ＭＣＴおよびＭＣＴ＋ＰＮモデル系における右室（ＲＶ）収縮期血圧およびＲＶ肥大に対するＰＫ１０４５３（構造２）の効果を示す図である。図５Ａは、ＭＣＴモデルにおけるＲＶ収縮期血圧に対するＰＫ１０４５３の効果を示すグラフであり、ここでＣ（ｎ＝３）、Ｖ（ｎ＝２）、Ｄ２（ｎ＝６）、Ｄ４（ｎ＝６）、およびＤ８（ｎ＝５）は、それぞれ２週間にわたる１日３回の、対照、ビヒクル、２分の曝露、４分の曝露、および８分の曝露時間を表す。アスタリスク（＊）は、ｐ＜０．００１を示し、セクション記号（§）は、ｐ＜０．０５を示す。図５Ｂは、ＭＣＴモデルにおけるＲＶ肥大に対するＰＫ１０４５３の効果を示すグラフであり、吸入処置は、ＭＣＴを投与して３週間後に開始した。Ｃ、Ｄ２、Ｄ４、およびＤ８は、それぞれ２週間にわたる１日３回の、対照、２、４、および８分の曝露時間を表す。アスタリスク（＊）は、ｐ＜０．００１を示す。図５Ｃは、ラットＭＣＴモデルにおけるＲＶ収縮期血圧（ＲＶＳＰ）に対するＰＫ１０４５３の効果を示すグラフであり、ＰＫ１０４５３とイマチニブを比較する。＃ｐ＜０．０１。図５Ｄは、ＭＣＴモデルにおけるＰＫ１０４５３、イマチニブおよびビヒクルの管腔／中膜比を示す。ビヒクル（Ｖ、ｎ＝４）：０．５５±０．１、ＰＫ１０４５３（Ｄ８、ｎ＝１２）：０．９４±０．０８、イマチニブ（Ｉ８、ｎ＝５）：０．９９±０．０７、§ｐ＜０．０５、＃ｐ＜０．０１。
【００４５】
【図６】図６は、ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおける遠隔測定研究のグラフを示す。図６Ａは、ＭＣＴ＋ＰＮモデル系と共にＰＫ１０４５３を使用して、移動性対象において継時的に測定した肺動脈収縮期血圧を示すグラフである。Ｖ（ｎ＝５）およびＤ４（ｎ＝６）は、それぞれ１日３回の、ビヒクルおよびＰＫ１０４５３（構造２）への４分間の曝露を表す。アスタリスク（＊）は、ｐ＜０．００１を示し、セクション記号（§）は、ｐ＜０．０１を示す。図６Ｂは、ＭＣＴ＋ＰＮモデル系と共にイマチニブを使用して、移動性対象において継時的に測定した肺動脈収縮期血圧を示すグラフである。Ｖ＝ビヒクル、Ｉ＝イマチニブ（ｐ＝ＮＳ）。
【００４６】
【図７】図７は、ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおける血行動態および形態学的分析に関するグラフを表す。図７Ａは、ＲＶ収縮期血圧：Ｖ（ｎ＝９）ＲＶＳ、７５．７±７．１ｍｍＨｇ、Ｄ４群（ｎ＝１０）ＲＶＳ４０．４±２．７ｍｍＨｇ、Ｄ８（ｎ＝８）ＲＶＳ４３±３．０ｍｍＨｇ（ｐ＜０．００１Ｖ対Ｄ４およびＶ対Ｄ８）を示す。図７Ｂは、ＲＶ肥大が、ＰＫ１０４５３（構造２）による処置によって低減したことを示す。（ＲＶ＋ＩＶＳ）／ＬＶ比：Ｖ（ｎ＝１１）、Ｄ４（ｎ＝１３）、Ｄ８（ｎ＝７）、＊ｐ＜０．００１、§ｐ＜０．０５。図７Ｃは、ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルについて、Ｄ８（ｎ＝５）処置群では、ＰＫ１０４５３によるＤ４（ｎ＝６）およびビヒクル（ｎ＝６）と比較して、管腔面積／中膜面積比がより大きかったことを示す。＊ｐ＜０．０００１、Ｄ８対Ｖ、Ｄ８対Ｄ４。図７Ｄは、閉塞分析を示しており、これは管腔／中膜比分析で使用したものと同じ動物試料に対して実施した。閉塞分析は、Ｄ８群におけるグレード２（＞５０％閉塞性）病変の著しい低減を示した（＃ｐ＜０．０１）。
【００４７】
【図８】図８は、ＰＫ１０４５３で処置した被験物の肺細動脈肥大および腔内細胞増殖の４０×顕微鏡画像を介して、ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおける新生内膜病変に対するＰＫ１０４５３（構造２）の効果を示す図である。図８Ａは、新生内膜病変の顕微鏡画像を示す。図８Ｂは、ＰＫ１０４５３で処置した対象の画像を示す。図８Ｃは、ビヒクルで処置した動物のホスホＰＤＧＦＲβ（ｐＰＤＧＦＲβ）染色を示し、図８Ｄは、ＰＫ１０４５３（Ｄ８）で処置した動物のｐＰＤＧＦＲβ染色を示す。
【００４８】
【図９】図９は、管腔面積：中膜面積を示すグラフであり、ＭＣＴ＋ＰＮモデルでは、ビヒクル（ｎ＝６）と比較してＤ４（ｎ＝６）およびＤ８（ｎ＝５）処置群において増大する。記号（§）はｐ＝０．０３２であり（Ｄ４対Ｖ）、記号（‡）はｐ＝０．０２８であり（Ｄ８対Ｄ４）、アスタリスク（＊）はｐ＝０．０００１４を示す（Ｄ８対Ｖ）。
【００４９】
【図１０】図１０は、ＭＣＴ＋ＰＮ試料の免疫組織化学的評価を示す図である。図１０Ａは、ビヒクル処置により、ｐＳＴＡＴ３が、内皮細胞および血管周囲細胞の核に局在化したことを示す。図１０Ｂは、構造２で処置した対象から得た肺のｐＳＴＡＴ３核シグナルを示す。
【００５０】
【図１１】図１１は、免疫組織化学的に染色したαＳＭＣアクチン、トリクロームおよびｖＷＦ染色の、４０×におけるビヒクルで処置した動物（ＭＣＴ＋ＰＮモデル）に関する図であり、グレード０、１および２の病変の肺細動脈における新生内膜および増殖性病変を含む、内皮細胞および筋線維芽細胞の混合集団を示した。グレード０の病変は、初期腔内内皮細胞増殖および中膜における血管平滑筋細胞の存在によって特徴付けられた（図１１Ａ、αＳＭＣ染色；図１１Ｄ、トリクローム；図１１Ｇ、ｖＷＦ）。グレード１〜２の病変は、広範な腔内の筋線維芽細胞様細胞、いくつかの内皮細胞、および内側層の部分的線維症を有していた（図１１Ｂ、αＳＭＣ；図１１Ｅ、トリクローム；図１１Ｈ、ｖＷＦ）。グレード２の進行性病変は、広範な腔内の筋線維芽細胞様細胞および内皮細胞増殖、ならびに内側層の完全な線維性置換えによって特徴付けられた（図１１Ｃ、αＳＭＣ；図１１Ｆ、トリクローム；図１１Ｉ、ｖＷＦ）。長い矢印は、増殖性病変を伴う腔内空間を指し、短い矢印は、肺細動脈の内側層を指している。
【００５１】
【図１２】図１２は、ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおける４０×ＰＤＧＦＲシグナル伝達を示す図である。図１２Ａ〜Ｆは、肺細動脈のＰＤＧＦＡＡ（Ａ）、ＰＤＧＦＢＢ（Ｂ）、総ＰＤＧＦＲα（Ｃ）、総ＰＤＧＦＲβ（Ｄ）、ホスホＰＤＧＦＲα（ｐＰＤＧＦＲα；Ｅ）およびｐＰＤＧＦＲβ（Ｆ）を示す。シグナル強度は、ＰＤＧＦＡＡ、ＰＤＧＦＲα、およびｐＰＤＧＦＲαと比較して、ＰＤＧＦＢＢ、ＰＤＧＦＲβ、特にｐＰＤＧＦＲβの方が高かった。ｐＰＤＧＦＲβシグナルは、新生内膜の増殖性病変および血管周囲の病変において丸石状のパターンにおいて強烈であった。シグナル強度は、血管中膜層において相対的に小さかった。矢印は、増殖性病変を有する脈管管腔を指している（スライドはビヒクル処置から得た）。
【００５２】
【図１３】図１３は、ラットＭＣＴ＋ＰＮモデル系を使用して、より大きい肺細動脈におけるｐＰＤＧＦＲαおよびｐＰＤＧＦＲβの比較を示す図である。図１３Ａおよび１３Ｂは、それぞれ中膜におけるｐＰＤＧＦＲαシグナルの２０×および４０×免疫組織化学的検査を示しており、ここで矢印は、ｐＰＤＧＦＲαに陽性の平滑筋細胞を指している。図１３ＣおよびＤは、それぞれ２０×および４０×画像化において前述とは対照的に、ｐＰＤＧＦＲβについて中膜におけるシグナルが非常に少なかったことを示す。ｐＰＤＧＦＲβのシグナルは、血管周囲細胞（左上−図１３ＣおよびＤ）および内皮細胞において示されている。
【００５３】
【図１４】図１４は、ＭＣＴ＋ＰＮモデルで示されたＮａｎｏＰｒｏ免疫アッセイを示す図である。図１４Ａは、ビヒクル処置によるｐＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）および総ＡＫＴを示す。図１４Ｂは、ＰＫ１０４５３処置によるｐＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）および総ＡＫＴを示しており、図１４Ｃは、ビヒクル処置によるｐＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）および総ＡＫＴを示す。図１４Ｄは、ＰＫ１０４５３処置によるｐＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）および総ＡＫＴを示しており、図１４Ｅは、肺抽出物のｐＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）／ＡＫＴ比が、群間で有意に異なっていなかったことを示す（Ｖ＝ビヒクル、２週間にわたって３回／日のＤ４＝４分間の曝露、２週間にわたって３回／日のＤ８＝８分間の曝露、ｐ＝ＮＳ）。図１４Ｆは、Ｄ８群対ビヒクル（Ｖ、ｎ＝５；Ｄ４、ｎ＝４；Ｄ８、ｎ＝５）の肺抽出物におけるｐＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）／ＡＫＴ比を表す。§ｐ＜０．０５、Ｄ８対Ｖ。
【００５４】
【図１５】図１５は、ＭＣＴ＋ＰＮモデルにおけるｐＳＴＡＴ３およびＳＴＡＴ３のＮａｎｏＰｒｏ免疫アッセイｌｕｍｏｇｒａｍを用いた実験結果を明らかにする図である。図１５Ａは、ビヒクルで処置した対象のグラフである。図１５Ｂは、ＰＫ１０４５３（構造２）で処置した対象のグラフである。図１５Ｃは、ＰＫ１０４５３処置のグラフを示しており、この処置では、ＭＣＴ＋ＰＮモデル（ｎ＝４）を使用した対象の肺のｐＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ３が低下した。ここで、Ｖはビヒクルを表し、Ｄ４は１日３回の４分の曝露時間を表し、Ｄ８は２週間にわたる１日３回の８分の曝露時間を表す。２週間にわたって３回／日のＰＫ１０４５３。アスタリスク（＊）は、ｐ＝０．００９を示し、セクション記号（§）は、ｐ＝０．０２４を示す。
【００５５】
【図１６】図１６は、ＭＣＴ＋ＰＮモデルにおけるホスホＥＲＫ１／２（ｐＥＲＫ１／２）および総ＥＲＫ１／２のＮａｎｏｐｒｏ免疫アッセイｌｕｍｏｇｒａｍを使用した実験結果を示す図である。図１６Ａは、ビヒクルで処置した対象のｐＥＲＫ１／２を示す。図１６Ｂは、ＰＫ１０４５３で処置した対象のｐＥＲＫ１／２を示す。図１６Ｃは、ビヒクルで処置した対象の総ＥＲＫ１／２を示す。図１６Ｄは、ＰＫ１０４５３で処置した対象の総ＥＲＫ１／２を示し、ＰＫ１０４５３は、ｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１を低下させた。図１６Ｅは、示されている通り、対象のｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１を示す。図１６Ｆは、示されている通り、ｐＥＲＫ２／ＥＲＫ２を示す。図１６Ｇは、肺において示されている通り、ｐｐＥＲＫ２／ＥＲＫ２を示す。図１６Ｈは、肺において示されている通り、ｐＥＲＫ２／ＥＲＫ２を示す。各群ｎ＝４で、Ｖは、ビヒクルを表し、Ｄ４は、ＰＫ１０４５３（構造２）の２週間にわたる１日３回の４分の曝露時間を表し、Ｄ８は、ＰＫ１０４５３（構造２）の２週間にわたる１日３回の８分の曝露時間を表す。アスタリスク（＊）ｐ≦０．０００５；§ｐ＝０．０４５。
【００５６】
【図１７】図１７は、ヒト胎児肺線維芽細胞におけるＥＲＫ１およびＥＲＫ２のＰＤＧＦＡＡ対ＰＤＧＦＢＢ刺激性リン酸化に対する、イマチニブ、ＰＫ１０４５３（構造２）、およびＰＫ１０５７１（構造２ａ）の効果を示すグラフ表示である。図１７Ａ〜Ｄ参照。
【００５７】
【図１８−１】図１８Ａ〜Ｄは、ＰＫ化合物：ＰＫ１０４５３（構造２）、ＰＫ１０４６７（構造３）、ＰＫ１０４６８（構造４）、ＰＫ１０５６９（構造５）およびＰＫ１０５７１（構造２ａ）のグラフ表示であり、すべてのＰＫ化合物が、ヒト胎児肺線維芽細胞において、ＰＤＧＦＢＢ刺激性のＡＫＴリン酸化の阻害に関して、イマチニブと比較してより低いＩＣ５０濃度を有することを示している。
【図１８−２】図１８Ａ〜Ｄは、ＰＫ化合物：ＰＫ１０４５３（構造２）、ＰＫ１０４６７（構造３）、ＰＫ１０４６８（構造４）、ＰＫ１０５６９（構造５）およびＰＫ１０５７１（構造２ａ）のグラフ表示であり、すべてのＰＫ化合物が、ヒト胎児肺線維芽細胞において、ＰＤＧＦＢＢ刺激性のＡＫＴリン酸化の阻害に関して、イマチニブと比較してより低いＩＣ５０濃度を有することを示している。
【図１８−３】図１８Ａ〜Ｄは、ＰＫ化合物：ＰＫ１０４５３（構造２）、ＰＫ１０４６７（構造３）、ＰＫ１０４６８（構造４）、ＰＫ１０５６９（構造５）およびＰＫ１０５７１（構造２ａ）のグラフ表示であり、すべてのＰＫ化合物が、ヒト胎児肺線維芽細胞において、ＰＤＧＦＢＢ刺激性のＡＫＴリン酸化の阻害に関して、イマチニブと比較してより低いＩＣ５０濃度を有することを示している。
【００５８】
【図１９】図１９は、ビヒクル投与した対象およびＰＫ１０４５３（構造２）で処置した対象における対象の体重のグラフ表示であり、四角は、ビヒクル処置群を示し（ｎ＝１０）、三角は、ＰＫ１０４５３によるＤ４群を示し（ｎ＝１０）、ダイヤモンドは、ＰＫ１０４５３によるＤ８群を示す（ｎ＝６）。
【００５９】
【図２０】図２０は、ビヒクル（ｎ＝３）またはＰＫ１０４５３（ｎ＝３）で処置した移動性ＭＣＴ曝露対象において、全身血圧を７日間モニタするために腹部大動脈に移植した送信機から得たＰＡＣ４０遠隔測定の送信機データを表すグラフである。
【００６０】
【図２１】図２１は、ＳＤＤにおけるＰＫ１０５７１濃度を決定するために使用した較正曲線を示すグラフである。濃度はμｇ／ｍＬとして表す。
【００６１】
【図２２】図２２は、ガラス転移温度（Ｔｇ）１０１℃を示すＰＫ０４のＭＤＳＣの一例を示す図である。
【００６２】
【図２３】図２３は、ＰＫ１０５７１およびＬ−ロイシンを含有するＰＫ００４のＳＤＤの走査電子顕微鏡写真である。形態は、窪みを有する球状の形態である。
【００６３】
【図２４】図２４は、ＰＫ１０５７１とトレハロースおよびロイシン添加剤を含有するＰＫ６１９１４のＳＤＤの走査電子顕微鏡写真である。形態は、波形／畝模様を有する球状の形態である。
【００６４】
【図２５】図２５は、ＰＤＧＦＲアルファ対ベータキナーゼドメインに対するＩＣ５０を示す図である。ＰＫ１０４５３および１０５７１は、ベータイソ型に対して、イマチニブよりも強力である。
【００６５】
【図２６】図２６は、ヒト肺線維芽細胞におけるＰＤＧＦ  ＢＢ刺激性ｐＡＫＴを示す図である。各アッセイでは各濃縮を二重に実施する。ＰＫ１０４５３のＩＣ５０は０．１５μＭである。ＰＫ１０５７１のＩＣ５０は０．０５μＭである。本発明者らが肺循環について最近の刊行物において示した通り、イマチニブによるＰＤＧＦＢＢ刺激性のＡＫＴリン酸化の阻害に関するＩＣ５０は、１．８μＭであった。
【００６６】
【図２７】図２７は、ＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて肺高血圧症が発症する時間経過を、ＭＣＴだけのモデルと比較して示す図である。Ａ．ＰＫ１０４５３研究において薬物処置を開始した時間（Ｐｕｌｍ  Ｃｉｒｃ  ２０１４年８巻（１号）：８２〜１０２頁参照）。Ｂ．ＰＫ１０５７１のＳＤＤ研究においてＭＣＴ＋ＰＮモデルで処置を開始した時間。Ｃ．ＭＣＴだけのモデルに典型的な開始時間。データは、移動性ラットのＰＡ圧の遠隔測定モニタリングによって取得した。（注記：ＭＣＴ＋ＰＮモデルデータの１１日目は示していない）。
【００６７】
【図２８】図２８は、吸入ＰＫ１０５７１で処置したＭＣＴ＋ＰＮラット（ｎ＝５）の処置群における、継時的なＰＡ圧の低減を示すグラフである。ＰＡのＰＡＣ４０遠隔測定移植片から圧力データを得た。ビヒクル群はｎ＝７であったが、処置の２〜４日目に４匹のビヒクル動物が死亡した。詳細については本文参照。示されているデータは、平均±ＳＥである。＊ｐ≦０．０５。反復測定ＡＮＯＶＡ（注記：１日目のＰＫ１０５７１対ビヒクル、ｐ＝ＮＳ）；６日目のいくつかのデータファイルが、動物１匹を除いて薬物群で喪失し、したがってこのデータ点は、分析に使用できなかった。（処置の１日目＝ＭＣＴの２１日後；肺切除術の３１日後）。
【００６８】
【図２９】図２９は、ＭＣＴ＋ＰＮモデルにおけるＰＫ１０５７１を示すグラフである：投与前および投与後（およそ１時間）。１〜６日目の処置についてデータを示す。初期段階の処置において（すなわち４日目まで）、投与後に肺動脈収縮期血圧の一過性の低下が見られたが、この一過性の投与効果は、処置の後期に低下するように見え、全体的なＰＡ収縮期血圧は低下した。これらのデータは、ＰＫ１０５７１の血管拡張性効果および抗増殖性効果の両方を示唆しており、後者の方がおそらくより重要である。
【００６９】
【図３０】図３０は、ＰＡＨのＳＵ５４１６／低酸素状態／酸素正常状態モデルにおける吸入ＰＫ１０５７１の効力を示すグラフである。ＮＬ＝正常な対照；Ｈ１＝ＳＵ５４１６＋１週間の低酸素状態；Ｈ２／Ｎ２＝ＳＵ５４１６＋２週間の低酸素状態、および１２日間の酸素正常状態と１１日間の酸素正常状態中、１日２回の吸入ビヒクル（ビヒクルは、酸素正常状態の２日目に開始した）；Ｈ３／Ｎ２＝ＳＵ５４１６＋３週間の低酸素状態および２週間の酸素正常状態；Ｈ２／Ｎ２＋Ｄ＝ＳＵ５４１６＋２週間の低酸素状態および１２日間の酸素正常状態、および１１日間の酸素正常状態中、１日２回の吸入ＰＫ１０５７１による処置。（薬物処置は、酸素正常状態の２日目に開始した）。吸入ＰＫ１０５７１では、ビヒクルで処置した動物（Ｈ２／Ｎ２）と比較して、ＲＶ収縮終期血圧が有意に低下した。Ｈ２／Ｎ２群とＨ３／Ｎ２群の間に有意な差異はなかった。統計的分析：多重比較のためにボンフェローニ補正したＡＮＯＶＡ。
【００７０】
【図３１】図３１は、ＳＵ５４１６／低酸素状態（２週間）／酸素正常状態（１２日間）を示すグラフであり、ＰＡ圧を、ＰＫ１０５７１で１日２回処置したｎ＝３の動物で継続的にモニタした。処置は、低酸素チャンバから取り出した後日（２日目）に開始した。本発明者らの経験では、低酸素チャンバから取り出し、正常雰囲気に導入してから最初の２４時間に、ＰＡ圧が最初に低下する。したがって本発明者らは、低酸素チャンバから取り出して２日目に薬物処置を開始し、１０日間、処置を継続した。１２日目に動物を安楽死させ、組織を回収した。毎日の投与前のＰＡ収縮期血圧（青色）および投与のおよそ１時間後のＰＡ収縮期血圧（橙色）を示す。統計的分析は、多重比較のために反復測定ＡＮＯＶＡおよびボンフェローニ補正で実施した。＊ｐ＜０．０００１、６、７、９〜１２日目対２および４日目。他の有意な比較、１日目対２、４、５〜１２日目、ｐ＜０．０００１；５日目対１１日目、ｐ＝０．００２。
【００７１】
【図３２】図３２は、ＰＡＨのＳＵ５４１６／低酸素状態／酸素正常状態モデルにおいてナトリウムニトロプルシドで処置した後の肺動脈脈管構造の３ＤマイクロＣＴである。ビヒクルで処置した動物を左に示す。ＰＫ１０５７１で処置した動物を右に示す。解像度：２０ミクロン。
【００７２】
【図３３】図３３は、ロイシン添加剤と共に噴霧乾燥させたＰＫ１０５７１の走査電子顕微鏡写真である。
【００７３】
【図３４】図３４は、ＮＧＩカスケードインパクターを用いて決定した空気動力学的中央粒子径を示す図である。Ｔ＝「スロート」、ＰＳ＝事前分離器。１〜８＝ＮＧＩカスケードインパクターの段階。ＭＭＡＤ＝空気動力学的中央粒子径、ＧＳＤ＝幾何標準偏差。ここで、ＰＫ１０５７１を１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）と共に噴霧乾燥させ、ＰＫ０１３  ＰＫ１０５７１−ＤＰＳＣ（Ｓ１４２５３３）について観測されたガラス転移温度は、６７℃であった。
【００７４】
【図３５】図３５は、ＰＫ１０５７１とＤＳＰＣ添加剤の走査電子顕微鏡写真である。
【００７５】
【図３６】図３６は、ＰＫ１０５７１／ＤＳＰＣ噴霧乾燥粉末の粒径分布を示すグラフである。ＮＧＩカスケードインパクターを６０Ｌ／分で４秒間使用した。ＨＰＭＣカプセルを単回投与用の吸入器に充填した。ＭＭＡＤ＝２．５ミクロンＧＳＤ１．６。
【００７６】
【図３７−１】図３７は、化合物の命名法、構造および分子量（ＭＷ）を同定するチャートである。
【図３７−２】図３７は、化合物の命名法、構造および分子量（ＭＷ）を同定するチャートである。
【図３７−３】図３７は、化合物の命名法、構造および分子量（ＭＷ）を同定するチャートである。
【図３７−４】図３７は、化合物の命名法、構造および分子量（ＭＷ）を同定するチャートである。
【００７７】
【図３８】図３８は、ＰＤＧＦＲαに関する化合物のＩＣ５０データを示すグラフである。
【００７８】
【図３９】図３９は、ＰＤＧＦＲβに関する化合物のＩＣ５０データを示すグラフである。ＰＫ１０５Ｒ＝ＰＫ１０５７１ラセミ混合物、ＰＫ１０５＝ＰＫ１０５７１、ＰＫ１９＝ＰＫ１０１９、ＰＫ２３＝ＰＫ１０２３、およびＰＫ２４＝ＰＫ１０２４。
【００７９】
【図４０Ａ】図４０は、ｐＰＤＧＦｒベータ（Ｙ７５１、図４０Ａ；Ｙ１０２１、図４０Ｂ）および総ＰＤＧＦｒベータでストリップし、再プローブしたβ−アクチンを示す図である。
【図４０Ｂ】図４０は、ｐＰＤＧＦｒベータ（Ｙ７５１、図４０Ａ；Ｙ１０２１、図４０Ｂ）および総ＰＤＧＦｒベータでストリップし、再プローブしたβ−アクチンを示す図である。
【００８０】
【図４１】図４１は、ＰＫ１０５７１乾燥粉末を、モノクロタリン肺切除術によって誘発した肺線維症と関連する肺高血圧症を有するＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに吸入送達したことを示すグラフである。
【００８１】
【図４２】図４２は、ラットモノクロタリン＋肺切除術モデルにおいて、ＰＫ１０４５３で処置した動物と比較した、ビヒクルで処置した動物から得た肺切片のトリクローム染色を示す図である。青色は、コラーゲンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８２】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は、高い罹患率および死亡率と関連する奇病である。特発性ＰＡＨ（ｉＰＡＨ）を有する患者の３年生存率は、現在利用可能な標準治療を用いると８４％であるが、強皮症に続発するＰＡＨを有する患者では、わずか４９％と報告された１
〜３。ＰＡＨの血管拡張薬による治療の最近の進歩にも関わらず、より有効な処置が必要とされている４〜１５。ＰＫ１０５７１を含む本開示の化合物は、非常に強力な血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤である。ＰＤＧＦＲは、そのアゴニストによって活性化されると、細胞増殖を誘発するチロシンキナーゼ受容体である１７〜１９。ＰＤＧＦＲシグナル伝達の増大は、ＰＡＨの病変形成においてある役割を果たすことが示されており、この経路の阻害は、ＰＡＨを有する患者における心肺血行動態を改善することが示されている２０〜２２。ＰＡＨの経口イマチニブ（中程度のＰＤＧＦＲおよびＡＢＬ阻害剤）の最近の第ＩＩＩ相試験は、その主要エンドポイントを満たした２３。しかし経口投与のイマチニブは、ＧＩ副作用、骨髄抑制、および出血増大を含めた著しい全身性副作用と関連していた２４。
【００８３】
直接肺に送達するためのＰＫ１０５７１（構造Ｘ）および関係する化合物、例えば噴霧乾燥分散剤（ＳＤＤ）とも呼ばれる噴霧乾燥粉末（ＳＤＰ）の開発は、この分類の薬物に関して治療上効果的な、より低い全身用量を有する治療指標および改善された治療窓を付与する。それに応じて投与すると、肺内に存在する薬物レベルは、静脈内投与と比較して４５倍高く、すなわち４５倍の治療上の利点があった１６。ＰＫ１０５７１などの化合物は、ＰＤＧＦＲ受容体に対して、例えばＰＫ１０４５３（構造Ｙ）と類似の効能および選択性を有しており、ＰＤＧＦＢＢシグナル伝達の細胞ベースのアッセイにおいて効能がより高く、健康な肺動脈内皮透過性またはバリア機能に対して有害作用を及ぼさず、ＰＫ１０４５３よりもｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が長く、前臨床的な効力が優れている。図２１〜２６参照。
【００８４】
ＰＡＨの吸入処置のための薬物の開発では、例えば吸入されると肺内に沈着し得る吸入可能な安定な粒子を作製するように薬物生成物を製剤化しなければならないなどの特定の製剤化要件に注意する必要がある。さらにＰＡＨでは、沈着した薬物は、肺の脈管構造、特に肺動脈および細動脈に対しても効果を発揮しなければならない。またこの製剤は、肺動脈圧を低下させ、肺血管抵抗性を低下させ、または肺線維症などの肺もしくは循環における疾患の病理学的所見を低減することによって、治療効果を発揮すべきである。
【００８５】
効力は、患者において、例えばＰＤＧＦ  ＡＡ、ＰＤＧＦ  ＢＢもしくはＰＤＧＦ  ＡＢを含めたバイオマーカー、心臓カテーテル法によって測定される肺血管抵抗性および／もしくは肺高血圧症の低下、心エコー検査によって測定される肺の低下、心エコー検査もしくはＭＲＩによって測定される右室機能の改善、ＰＥＴスキャンによって測定される肺の代謝活性の低下、６分間歩行距離、心肺運動負荷試験によって測定される運動能力の増大、臨床的悪化に至るまでの時間の延長、生存率の増大、入院回数の減少、処置のために追加の医薬を加える必要性の低下、肺移植の必要性の低下、ならびに／または心房中隔裂開術の必要性の低下などの様々な指標によって示される。
【００８６】
また本開示は、とりわけ、キナーゼ阻害剤として機能する新規な分類の化合物に関する。同様に、病状の防止および処置においてこのような化合物を使用する方法も、本明細書に開示される。本開示はさらに、キナーゼ阻害剤を必要としている対象、例えば以下にさらに詳説する血管疾患、増殖性障害、がん、および関係する疾患または状態に罹患している患者の予防的および／または治療的指標を有する化合物の医薬製剤に関する。本明細書で使用される、ある特定の用語の定義を、以下に提示する。別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、一般に、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。
【００８７】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、内容によって別段明らかに示されない限り、複数の指示対象を含む。例えば、「アミノ酸（ａｎ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）」への言及は、２つまたはそれ超の核
酸の組合せ等を含む。さらに以下の略語は、本明細書で使用される場合、以下に詳説されるある特定の意味を有する。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「約」は、当業者によって理解されるものであり、それが使用される文脈に応じてある程度変わる。当業者に明らかでない、用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考慮して、「約」は、列挙されている値のプラスまたはマイナス１０％までを意味する。
【００８９】
本明細書で使用される場合、以下のＰＫ化合物および構造の命名は、本願を通して交換可能に使用される。ＰＫ１０４５３＝構造２、ＰＫ１０５７１＝構造２ａ、ＰＫ１０４６７＝構造３、ＰＫ１０４６８＝構造４、およびＰＫ１０５６９＝構造５。
【００９０】
本明細書で使用される場合、薬剤または薬物、例えば１つまたは複数のキナーゼ阻害剤化合物の、１つまたは複数の対象への「投与」は、その意図される機能を発揮させるために対象に化合物を導入または送達する任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、吸入、非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下）、直腸内、または局所を含めた任意の適切な経路によって行うことができる。投与は、自己投与および他者による投与を含む。また、記載されている医学的状態の様々な処置または予防の様式は、ある程度の生物学的または医学的に関連する結果が達成される、完全な処置または防止を含むが、完全には至らない処置または防止も含む「実質的な」ものを意味するものと理解されたい。
【００９１】
本明細書で使用される場合、２つまたはそれ超の試料、処置への応答、または薬物を比較する文脈における用語「同等の」または「対応する」は、その比較でそれぞれ使用される同じタイプの試料、応答、処置、および薬物を指す。例えば、試料におけるＡＫＴ（ｐＡＫＴ）のリン酸化状態またはレベルは、別の試料におけるリン酸化状態またはレベルと比較することができる。一部の実施形態では、同等の試料は、同じ個体から異なる時間に得ることができる。他の実施形態では、同等の試料は、異なる個体から、例えば患者および健康な個体から得ることができる。一般に、同等の試料は、対照目的で共通因子によって正規化される。
【００９２】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む生成物、ならびに特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を指す。
【００９３】
本明細書で使用される場合、用語「薬物」、「化合物」、「活性薬剤」、「薬剤」、「活性剤」、「医薬組成物」、「医薬製剤」および「薬理学的に活性な薬剤」は、交換可能に使用され、投与に適しており、有益な生物学的効果、適切には疾患または異常な生理状態の処置において治療効果を有するが、その効果は、予防的な性質であってもよい、荷電または非荷電の任意の化合物、複合物または組成物を指す。またこれらの用語は、それらに限定されるものではないが、塩、エステル、アミド、プロドラッグ、活性な代謝産物、類似体等を含めた、本明細書で具体的に列挙されている活性薬剤の、薬学的に許容される薬理学的に活性な誘導体を包含する。用語「活性薬剤」、「薬理学的に活性な薬剤」および「ＡＰＩ」（活性な薬学的成分）が使用される場合、または特定の活性薬剤が具体的に同定される場合、本出願人らは、活性薬剤それ自体、ならびに薬学的に許容される薬理学的に活性な塩、エステル、アミド、プロドラッグ、代謝産物、類似体等を含むことを企図すると理解されたい。
【００９４】
本明細書で使用される場合、組成物の「有効量」または「薬学的に有効な量」または「治療有効量」という用語は、所望の治療および／または予防効果を達成するのに十分な量、例えば処置される疾患と関連する症状を防止または低減する量である。対象に投与される本発明の組成物の量は、疾患のタイプおよび重症度、ならびに個体の特徴、例えば全体
的な健康状態、年齢、性別、体重および薬物耐性に応じて変わる。その量は、疾患の度合い、重症度およびタイプに応じても変わる。当業者は、これらおよび他の因子に応じて適切な投与量を決定することができる。また本発明の組成物は、１つまたは複数の追加の治療用化合物と組み合わせて投与することができる。
【００９５】
本明細書で使用される場合、用語「不可逆的な」または「不可逆的に」は、キナーゼ阻害剤に言及する場合、キナーゼ、チロシンキナーゼ、および／またはＲＴＫと、共有結合によって、すなわち永久的に結合または会合している、このようなキナーゼの活性の阻害剤を意味する。
【００９６】
本明細書で使用される場合、用語「新生物疾患」は、任意の種類および起源のがん、ならびにその前駆体段階を指す。したがって、用語「新生物疾患」は、用語「新形成」、「新生物」、「がん」、「前がん状態」または「腫瘍」によって同定される対象物を含む。新生物疾患は、一般に、異常な細胞分裂によって顕在化して、異常レベルの特定の細胞集団をもたらす。同様に、内皮細胞の単クローン性拡大は、肺細動脈内皮細胞の「新生物」を指すことができるので、ＰＡＨも先の用語に包含される。さらに、新生物疾患の原因となる異常な細胞分裂は、典型的に細胞に固有のものであり、感染症または炎症に対する正常な生理的応答ではない。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法を使用する診断のための新生物疾患には、癌腫が含まれる。
【００９７】
本明細書で使用される場合、用語「非選択的」は、キナーゼ阻害剤または受容体キナーゼ阻害剤に言及する場合、単一キナーゼ、受容体、チロシンキナーゼ、ＲＴＫまたはドメイン、すなわち同族の標的だけに特異的ではないが、単一キナーゼ、受容体、チロシンキナーゼ、ＲＴＫ、ドメイン等を阻害する文脈に含まれる、キナーゼ、チロシンキナーゼ、ドメイン、および／またはＲＴＫの活性の阻害剤を意味し、例えばＰＤＧＦＲでは、阻害剤は、キナーゼ、受容体、チロシンキナーゼ、ＲＴＫ、ドメイン等の親和性および／またはＩＣ５０濃度に関して非特異的である。例えば、ＰＫ１０４５３（構造２）は、ＰＤＧＦＲ−βおよびＰＤＧＦＲ−αイソ型の両方を阻害することによって非選択的にＰＤＧＦＲを標的にするが、それにもかかわらず、受容体イソ型、例えばＰＤＧＦＲ−βに関してより低いＩＣ５０を有することもある。
【００９８】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、または塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩を含む。本発明は、無機塩基の塩として、例えばアルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウムまたはアルミニウム、ならびにアンモニアを含む。本発明は、有機塩基の塩として、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンを含む。本発明は、無機酸の塩として、例えば塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を含む。本発明は、有機酸の塩として、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。本発明は、塩基性アミノ酸の塩として、例えばアルギニン、リシンおよびオルニチンを含む。酸性アミノ酸には、例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸が含まれる。
【００９９】
本明細書で使用される場合、用語「参照レベル」は、比較目的で対象とし得る物質のレベルを指す。一部の実施形態では、参照レベルは、対照対象から得た試料からの、用量レベルの平均としての特定された組成物の投与量であり得る。他の実施形態では、参照レベルは、同じ対象における異なる時間でのレベル、例えば２、４、６、８、および１０分（ｍｉｎ）等でのレベルなどの投与の時間経過であってもよい。
【０１００】
本明細書で使用される場合、用語「処置する」または「処置」または「軽減」は、治療的な処置および予防的または防止的方策の両方を指し、その目標は、標的とされる病理学的な状態または障害を防止または緩徐する（和らげる）ことである。本発明の方法に従って治療剤を投与された後、対象が特定の疾患または状態の１つまたは複数の徴候および症候の観測可能および／もしくは測定可能な低減を示すか、またはそれらを示さない場合に、対象は障害について「処置」が成功している。
【０１０１】
本明細書で使用される場合、用語「非置換アルキル」は、ヘテロ原子を含有していないアルキル基を指す。したがってこの句は、直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等を含む。またこの句は、直鎖アルキル基の分岐鎖異性体を含み、それには、限定されるものではないが、例として提供される以下のものが含まれる：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）等。またこの句は、環式アルキル基、例えばシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、ならびに先に定義の直鎖および分岐鎖アルキル基で置換されているこのような環を含む。またこの句は、多環式アルキル基、例えばそれらに限定されるものではないが、アダマンチルノルボルニル、およびビシクロ［２．２．２］オクチル、ならびに先に定義の直鎖および分岐鎖アルキル基で置換されているこのような環を含む。したがって、非置換アルキル基という句は、第一級アルキル基、第二級アルキル基、および第三級アルキル基を含む。非置換アルキル基は、親化合物における１つまたは複数の炭素原子、酸素原子、窒素原子、および／または硫黄原子に結合していてもよい。好ましい非置換アルキル基には、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基ならびに環式アルキル基が含まれる。より好ましいこのような非置換アルキル基は、１〜１０個の炭素原子を有し、さらにより好ましいこのような基は、１〜５個の炭素原子を有する。一部の実施形態では、非置換アルキル基には、１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれ、メチル、エチル、プロピル、および−ＣＨ（ＣＨ３）２が含まれる。
【０１０２】
本明細書で使用される場合、用語「置換アルキル」は、炭素（複数可）または水素（複数可）との１つまたは複数の結合が、非水素および非炭素原子、例えばそれらに限定されるものではないが、ハロゲン化物のハロゲン原子、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基の酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基、ならびにスルホキシド基などの基の硫黄原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基のケイ素原子；ならびに他の様々な基の他のヘテロ原子との結合によって置き換えられている、先に定義の非置換アルキル基を指す。また置換アルキル基には、炭素（複数可）または水素（複数可）原子との１つまたは複数の結合が、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基の酸素；イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基の窒素などのヘテロ原子との結合によって置き換えられている基が含まれる。適切な実施形態では、置換アルキル基には、とりわけ、炭素または水素原子との１つまたは複数の結合が、フッ素原
子との１つまたは複数の結合によって置き換えられているアルキル基が含まれる。置換アルキル基の一例は、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含有している他のアルキル基である。他のアルキル基には、炭素または水素原子との１つまたは複数の結合が、酸素原子との結合によって置き換えられているアルキル基が含まれ、したがって置換アルキル基は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ基、またはヘテロシクリルオキシ基を含有する。さらに他のアルキル基には、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミン、またはジヘテロシクリルアミン基を有するアルキル基が含まれる。
【０１０３】
本明細書で使用される場合、用語「非置換アリール」は、ヘテロ原子を含有していないアリール基を指す。したがってこの用語は、それらに限定されるものではないが、例えばフェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルなどの基を含む。トリルなどのアリール基は、本明細書では下記の置換アリール基であるとみなされるので、「非置換アリール」という句は、ナフタレンなどの縮合環を含有する基を含むが、環員の１つに結合したアルキルまたはハロ基などの他の基を有するアリール基を含まない。非置換アリール基は、１つまたは複数の炭素、酸素、窒素、および／または硫黄原子に結合していてもよい。
【０１０４】
本明細書で使用される場合、用語「置換アリール基」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対して有するものと同じ意味を、非置換アリール基に対して有する。しかし置換アリール基には、芳香族炭素の１つが、前述の非炭素または非水素原子の１つに結合しているアリール基も含まれ、アリール基の１つまたは複数の芳香族炭素が、本明細書で定義の置換および／または非置換アルキル、アルケニル、またはアルキニル基に結合しているアリール基も含まれる。置換アリール基は、アリール基の２つの炭素原子が、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基の２つの原子に結合して、縮合環系（例えばジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を画定する結合配置を含む。したがって、用語「置換アリール」は、それらに限定されるものではないが、とりわけトリルおよびヒドロキシフェニルを含む。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、用語「非置換アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合が２つの炭素原子間に存在することを除き、先に定義の非置換アルキル基に関して記載したものなどの、直鎖および分岐鎖および環式基を指す。非限定的な例として、とりわけビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが挙げられる。
【０１０６】
本明細書で使用される場合、用語「置換アルケニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対して有するものと同じ意味を、非置換アルケニル基に対して有する。置換アルケニル基には、非炭素または非水素原子が、もう１つの炭素に二重結合している炭素に結合しているアルケニル基、および非炭素／非水素原子の１つが、炭素の二重結合に関与していない炭素に結合しているアルケニル基が含まれる。
【０１０７】
本明細書で使用される場合、用語「非置換アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合が２つの炭素原子間に存在することを除き、先に定義の非置換アルキル基に関して記載したものなどの、直鎖および分岐鎖基を指す。例として、それらに限定されるものではないが、とりわけ−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が挙げられる。
【０１０８】
本明細書で使用される場合、用語「置換アルキニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対して有するものと同じ意味を、非置換アルキニル基に対して有する。置換アルキニル基には、非炭素または非水素原子が、もう１つの炭素に三重結合している炭素に結合しているアルキニル基、および非炭素または非水素原子が、炭素の三重結合に関与していない炭素に結合しているアルキニル基が含まれる。
【０１０９】
本明細書で使用される場合、用語「非置換アラルキル」は、非置換アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義のアリール基との結合で置き換えられている、先に定義の非置換アルキル基を指す。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、フェニル基との結合によって置き換えられている場合、例えばメチルの炭素が、ベンゼンの炭素に結合している場合、その化合物は、非置換アラルキル基、すなわちベンジル基である。したがってこの用語には、それらに限定されるものではないが、とりわけベンジル、ジフェニルメチル、および１−フェニルエチル（−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）（ＣＨ３））などの基が含まれる。
【０１１０】
本明細書で使用される場合、用語「置換アラルキル」は、置換アリール基が非置換アリール基に対して有するものと同じ意味を、非置換アラルキル基に対して有する。しかし、置換アラルキル基には、基のアルキル部分の炭素または水素結合が、非炭素または非水素原子との結合によって置き換えられている基も含まれる。置換アラルキル基の非限定的な例として、とりわけ−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ６Ｈ５）および−ＣＨ２（２−メチルフェニル）が挙げられる。
【０１１１】
本明細書で使用される場合、用語「非置換ヘテロシクリル」は、単環式、二環式、および多環式環化合物を含めた芳香族化合物および非芳香環化合物の両方、例えばそれらに限定されるものではないが、３つまたはそれ超の環員を含有し、そのうち１つまたは複数の環員が、それらに限定されるものではないが、Ｎ、ＯおよびＳなどのヘテロ原子である、キヌクリジルを指す。ヘテロシクリル基の例として、それらに限定されるものではないが、１〜４個の窒素原子を含有する不飽和の３〜８員環、例えばそれらに限定されるものではないがピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル等、テトラゾリル、例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈテトラゾリル等；１〜４個の窒素原子を含有する飽和の３〜８員環、例えばそれらに限定されるものではないが、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル；１〜４個の窒素原子を含有する不飽和の縮合複素環式基、例えばそれらに限定されるものではないが、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の３〜８員環、例えばそれらに限定されるものではないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル等；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和の３〜８員環、例えばそれに限定されるものではないが、モルホリニル；１〜２個の酸素原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、例えば２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル等；１〜３個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和の３〜８員環、例えばそれらに限定されるものではないが、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、例えば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する飽和の３〜８員環、例えばそれに限定されるものではないが、チアゾロジニル；１〜２個の硫黄原子を含有する飽和および不飽和の３〜８員環、例えばそれらに限定されるものではないが、チエニル、ジヒ
ドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン；１〜２個の硫黄原子および１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式環、例えばそれらに限定されるものではないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル等）、ジヒドロベンゾチアジニル、例えば２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニル等、複数の酸素原子を含有する不飽和の３〜８員環、例えばそれに限定されるものではないがフリル；１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環式環、例えばベンゾジオキソリル、例えば１，３−ベンゾジオキソイル等；１個の酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和の３〜８員環、例えばそれに限定されるものではないが、ジヒドロオキサチイニル；１〜２個の酸素原子および１〜２個の硫黄原子を含有する飽和の３〜８員環、例えば１，４−オキサチアン；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合環、例えばベンゾチエニル、ベンゾジチイニル；ならびに１個の酸素原子および１〜２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環式環、例えばベンゾオキサチイニルが挙げられる。またヘテロシクリル基には、環の１個または複数のＳ原子が、１個または２個の酸素原子に二重結合している（スルホキシドおよびスルホン）、前述のヘテロシクリル基が含まれる。例えば、ヘテロシクリル基には、テトラヒドロチオフェンオキシドおよびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが含まれる。好ましいヘテロシクリル基は、５または６環員を含有する。より好ましいヘテロシクリル基には、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオフェン、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１つまたは複数のＯ原子に結合しているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソオキサゾール、フラン、およびテトラヒドロフランが含まれる。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、用語「置換ヘテロシクリル」は、環員の１つまたは複数が、置換アルキル基および置換アリール基に関して先に記載したものなどの非水素原子に結合している、先に定義の非置換ヘテロシクリル基を指す。その例として、それらに限定されるものではないが、とりわけ２−メチルベンズイミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、Ｎ−アルキルピペラジニル基、例えば１−メチルピペラジニル、ピペラジン−Ｎ−オキシド、Ｎ−アルキルピペラジンＮ−オキシド、２−フェノキシ−チオフェン、および２−クロロピリジニルが挙げられる。さらに、置換ヘテロシクリル基には、非水素原子との結合が、置換および非置換アリール、置換および非置換アラルキル、または非置換ヘテロシクリル基の一部である炭素原子との結合であるヘテロシクリル基も含まれる。その例として、それらに限定されるものではないが、１−ベンジルピペリジニル、３−フェニルチオモルホリニル（ｐｈｅｎｙｔｈｉｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ）、３−（ピロリジン−１−イル）−ピロリジニル、および４−（ピペリジン−１−イル）−ピペリジニルが挙げられる。Ｎ−アルキル置換ピペラジン基、例えばＮ−メチルピペラジン、置換モルホリン基、ならびにピペラジンＮ−オキシド基、例えばピペラジンＮ−オキシドおよびＮ−アルキルピペラジンＮ−オキシドなどの基は、一部の置換ヘテロシクリル基の例である。置換ピペラジン基、例えばＮ−アルキル置換ピペラジン基、例えばＮ−メチルピペラジン等、置換モルホリン基、およびＮ−オキシド基などの基は、様々な「Ｒ」基に適した一部の置換ヘテロシクリル基の例である。
【０１１３】
本明細書で使用される場合、用語「非置換ヘテロシクリルアルキル」は、非置換アルキル基の水素または炭素結合が、先に定義のヘテロシクリル基との結合で置き換えられている、先に定義の非置換アルキル基を指す。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、ヘテロシクリル基との結合によって置き換えられている場合、例えばメチルの炭素が、ピリジンの炭素２（ピリジンのＮに結合している炭素の一方）またはピリジンの炭素３もしくは４に結合している場合、その化合物は、非置換ヘテロシクリルアルキル基である。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、用語「置換ヘテロシクリルアルキル」は、置換アラルキル基が非置換アラルキル基に対して有するものと同じ意味を、非置換ヘテロシクリルアルキル基に対して有する。しかし、置換ヘテロシクリルアルキル基には、非水素原子が、ヘテロシクリルアルキル基のヘテロシクリル基のヘテロ原子、例えばそれらに限定されるものではないが、ピペリジニルアルキル基のピペリジン環の窒素原子に結合している基も含まれる。さらに、置換ヘテロシクリルアルキル基には、基のアルキル部分の炭素結合または水素結合が、置換および非置換アリールまたは置換および非置換アラルキル基との結合によって置き換えられている基も含まれる。
【０１１５】
本明細書で使用される場合、用語「非置換アルキルアミノアルキル」は、炭素または水素結合が、水素原子および先に定義の非置換アルキル基に結合している窒素原子との結合によって置き換えられている、先に定義の非置換アルキル基を指す。例えば、メチル（−ＣＨ３）は、非置換アルキル基である。メチル基の水素原子が、水素原子およびエチル基に結合している窒素原子との結合によって置き換えられている場合、得られる化合物は、非置換アルキルアミノアルキル基である−ＣＨ２−Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、用語「置換アルキルアミノアルキル」は、すべてのアルキルアミノアルキル基の窒素原子との結合が、それ自体、すべてのアルキルアミノアルキル基が置換されるものとして条件付けるものではないことを除いて、アルキル基の一方または両方の炭素または水素原子との１つまたは複数の結合が、置換アルキル基に関して先に記載した非炭素または非水素原子との結合によって置き換えられている、先に定義の非置換アルキルアミノアルキル基を指す。
【０１１７】
本明細書で使用される場合、用語「非置換ジアルキルアミノアルキル」は、炭素結合または水素結合が、先に定義の他の２つの非置換アルキル基に結合している窒素原子との結合によって置き換えられている、先に定義の非置換アルキル基を指す。
【０１１８】
本明細書で使用される場合、用語「置換ジアルキルアミノアルキル」は、アルキル基の１つまたは複数の炭素または水素原子との１つまたは複数の結合が、置換アルキル基に関して記載の非炭素および非水素原子との結合によって置き換えられている、先に定義の非置換ジアルキルアミノアルキル基を指す。すべてのジアルキルアミノアルキル基の窒素原子との結合は、それ自体、すべてのジアルキルアミノアルキル基が置換されるものとして条件付けるものではない。
【０１１９】
本明細書で使用される場合、用語「非置換アルコキシ」は、水素原子との結合が、それ以外では先に定義の非置換アルキル基の炭素原子との結合によって置き換えられているヒドロキシル基（−ＯＨ）を指す。本明細書で使用される場合、用語「置換アルコキシ」は、水素原子との結合が、それ以外では先に定義の置換アルキル基の炭素原子との結合によって置き換えられているヒドロキシル基（−ＯＨ）を指す。
【０１２０】
本明細書で使用される場合、用語「非置換ヘテロシクリルオキシ」は、水素原子との結合が、それ以外では先に定義の非置換ヘテロシクリル基の環原子との結合によって置き換えられているヒドロキシル基（−ＯＨ）を指す。本明細書で使用される場合、用語「置換ヘテロシクリルオキシ」は、水素原子との結合が、それ以外では先に定義の置換ヘテロシクリル基の環原子との結合によって置き換えられているヒドロキシル基（−ＯＨ）を指す。本明細書で使用される場合、用語「非置換ヘテロシクリルオキシアルキル」は、炭素結合または水素結合が、非置換ヘテロシクリル基に結合している酸素結合によって置き換えられている、先に定義の非置換アルキル基を指す。
【０１２１】
本明細書で使用される場合、用語「置換ヘテロシクリルオキシアルキル」は、ヘテロシクリルオキシアルキル基のアルキル基の炭素もしくは水素基との結合が、置換アルキル基に関して先に記載した非炭素および非水素原子に結合しており、またはヘテロシクリルオキシアルキル基のヘテロシクリル基が、先に定義の置換ヘテロシクリル基である、先に定義の非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基を指す。
【０１２２】
本明細書で使用される場合、用語「非置換ヘテロシクリルアルコキシ」は、炭素結合または水素結合が、親化合物に結合している酸素原子との結合によって置き換えられており、非置換アルキル基のもう１つの炭素または水素結合が、先に定義の非置換ヘテロシクリルに結合している、先に定義の非置換アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、用語「置換ヘテロシクリルアルコキシ」は、ヘテロシクリルアルコキシ基のアルキル基の炭素もしくは水素基との結合が、置換アルキル基に関して先に記載した非炭素および非水素原子に結合しており、またはヘテロシクリルアルコキシ基のヘテロシクリル基が、先に定義の置換ヘテロシクリル基である、先に定義の非置換ヘテロシクリルアルコキシ基を指す。さらに、置換ヘテロシクリルアルコキシ基には、基のアルキル部分との炭素結合または水素結合が、１つまたは複数の追加の置換および非置換複素環で置換されていてもよい基も含まれる。
【０１２３】
本明細書で使用される場合、用語「非置換アリールアミノアルキル」は、炭素結合または水素結合が、先に定義の少なくとも１つの非置換アリール基に結合している窒素原子との結合によって置き換えられている、先に定義の非置換アルキル基を指す。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、用語「置換アリールアミノアルキル」は、すべてのアリールアミノアルキル基の窒素原子との結合が、それ自体、すべてのアリールアミノアルキル基が置換されるものとして条件付けるものではないことを除いて、アリールアミノアルキル基のアルキル基が、先に定義の置換アルキル基であるか、またはアリールアミノアルキル基のアリール基が置換アリール基である、先に定義の非置換アリールアミノアルキル基を指す。しかし、置換アリールアミノアルキル基には、基の窒素原子に結合している水素が、非炭素および非水素原子で置き換えられている基が実際に含まれる。
【０１２５】
本明細書で使用される場合、用語「非置換ヘテロシクリルアミノアルキル」は、炭素または水素結合が、先に定義の少なくとも１つの非置換ヘテロシクリル基に結合している窒素原子との結合によって置き換えられている、先に定義の非置換アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、用語「置換ヘテロシクリルアミノアルキル」は、ヘテロシクリル基が、先に定義の置換ヘテロシクリル基であり、かつ／またはアルキル基が、先に定義の置換アルキル基である、先に定義の非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基を指す。すべてのヘテロシクリルアミノアルキル基の窒素原子との結合は、それ自体、すべてのヘテロシクリルアミノアルキル基が置換されるものとして条件付けるものではない。
【０１２６】
本明細書で使用される場合、用語「非置換アルキルアミノアルコキシ」は、炭素または水素結合が、親化合物に結合している酸素原子との結合によって置き換えられており、非置換アルキル基のもう１つの炭素または水素結合が、水素原子および先に定義の非置換アルキル基に結合している窒素原子に結合している、先に定義の非置換アルキル基を指す。
【０１２７】
本明細書で使用される場合、用語「置換アルキルアミノアルコキシ」は、親化合物に結合している酸素原子に結合しているアルキル基の炭素もしくは水素原子との結合が、置換アルキル基に関して先に論じた非炭素および非水素原子との１つもしくは複数の結合によって置き換えられており、かつ／またはアミノ基に結合している水素が、非炭素および非水素原子に結合している場合、ならびに／またはアミンの窒素に結合しているアルキル基が、置換アルキル基に関して先に記載した非炭素および非水素原子に結合している場合、
先に定義の非置換アルキルアミノアルコキシ基を指す。すべてのアルキルアミノアルコキシ基におけるアミンおよびアルコキシ官能基の存在は、それ自体、すべてのこのような基を置換アルキルアミノアルコキシ基として条件付けるものではない。
【０１２８】
本明細書で使用される場合、用語「非置換ジアルキルアミノアルコキシ」は、炭素または水素結合が、親化合物に結合している酸素原子との結合によって置き換えられており、非置換アルキル基のもう１つの炭素または水素結合が、先に定義の他の２つの類似のまたは異なる非置換アルキル基に結合している窒素原子に結合している、先に定義の非置換アルキル基を指す。
【０１２９】
本明細書で使用される場合、用語「置換ジアルキルアミノアルコキシ」は、親化合物に結合している酸素原子に結合しているアルキル基の炭素もしくは水素原子との結合が、置換アルキル基に関して先に論じた非炭素および非水素原子との１つもしくは複数の結合によって置き換えられており、かつ／またはアミンの窒素に結合しているアルキル基の１つまたは複数が、置換アルキル基に関して先に記載した非炭素および非水素原子に結合している場合、先に定義の非置換ジアルキルアミノアルコキシ基を指す。すべてのジアルキルアミノアルコキシ基におけるアミンおよびアルコキシ官能基の存在は、それ自体、すべてのこのような基を置換ジアルキルアミノアルコキシ基として条件付けるものではない。
【０１３０】
ヒドロキシル基、アミン基、およびスルフヒドリル基に関する「保護された」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．；  Ｗｕｔｓ，  Ｐ．  Ｇ．
Ｍ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ（第３版、１９９９年）に記載されているものなどの、当業者に公知の保護基との望ましくない反応から保護されるこれらの官能基の形態を指し、これらは、本文書に記載の手順を使用して付加または除去することができる。保護されたヒドロキシル基の例として、それらに限定されるものではないが、シリルエーテル、例えばヒドロキシル基と、試薬、例えばそれらに限定されるものではないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランとの反応によって得られたもの；置換メチルおよびエチルエーテル、例えばメトキシメチルエーテル、メチルチオメチル（ｍｅｔｈｙｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）エーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルなど；エステル、例えばそれらに限定されるものではないが、ベンゾイルギ酸エステル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、およびトリフルオロ酢酸エステル（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ）が挙げられる。保護されたアミン基の非限定的な例として、アミド、例えばホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、およびベンズアミド；イミド、例えばフタルイミド、およびジチオスクシンイミド等が挙げられる。保護されたスルフヒドリル基の非限定的な例として、とりわけチオエーテル、例えばＳ−ベンジルチオエーテル、ならびにＳ−４−ピコリルチオエーテル；置換Ｓ−メチル誘導体、例えばヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタールが挙げられる。
概要
【０１３１】
様々な化合物が、例えばがんなどのある特定の疾患を処置するのに有用であることが見出されている。例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブメシル酸塩または「イマチニブ」）は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）の処置において効力を示している化合物である。他の実験的薬物には、腎細胞癌および白血病のそれぞれの処置のための、ソラフェニブおよびＰＮＵ−１６６１９６が含まれる。ある特定のがんを処置するための医薬組成物の開発は著しく進歩しているが、がんおよび他の疾患、例えば肺血管疾患、例えば肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を防止および／または処置す
るために、新しい化合物、組成物、処置方法、および薬物開発のためのモデル系が必要とされている。特に、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）受容体チロシンキナーゼは、ＰＡＨにとって魅力的な治療標的である。ＰＤＧＦシグナル伝達経路は、ヒト特発性ＰＡＨ（ｉＰＡＨ）および疾患の動物モデルにおいて活性化される。例えば、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβのｍＲＮＡ発現は、対照対象と比較してｉＰＡＨを有する患者の肺小動脈において増大し、ウエスタンブロット分析は、ＰＡＨの肺においてＰＤＧＦＲβのタンパク質発現が著しく増大することを示す。
【０１３２】
ＰＡＳＭＣの遊走は、ＰＤＧＦＲα阻害剤であるイマチニブによって阻害される。またイマチニブは、ＰＡＨのラットＭＣＴモデルにおいてＲＶＳＰを低下させ、生存率を改善した。難治性ＰＡＨを有する患者のいくつかの症例報告では、イマチニブに対して好ましい応答が観測されている。Ｇｈｏｆｒａｎｉら、「Ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ
ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ．」Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．第１８２巻：１１７１〜７頁（２０１０年）参照。重症のＰＡＨを有する患者におけるイマチニブの効果を調査したＩＭＰＲＥＳ試験は、６分間歩行距離および心肺血行動態の改善を示した。しかし経口投与のイマチニブは、胃腸障害および骨髄抑制を含めた全身性副作用と関連するおそれがある。Ｐａｎｉａｇｕａら、「Ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．」Ｎａｔ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ
Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ；第３巻：１９０〜１頁（２００７年）参照。本発明者らは、治療窓を改善するために、すなわち効力を増大し、全身性副作用を低減するために、ＰＡＨのためのキナーゼ阻害剤の吸入送達を用いた。
【０１３３】
さらにイマチニブは、ｉｎ  ｖｉｖｏマウスＭＣＴモデル系を使用して開発されたが、このモデル系は、少なくともある特定のヒト疾患表現型の発現に関して、例えばＰＡＨと関連する新生内膜および／または叢状病変の発症に関して信頼できないため、前臨床薬物候補の効力評価に関しては不完全な系である。Ｃｏｏｌら、「Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ
ａｎｄ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｌｅｘｉｆｏｒｍ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｃｌｅｒｏｄｅｒｍａ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．」Ｈｕｍ  Ｐａｔｈｏｌ．２８巻：４３４〜４４２頁（１９９７年）。したがって、ヒト疾患表現型を提示するより侵襲的なモデルにおいてキナーゼ阻害剤の効果を調査することは、ヒト疾患の病理をより正確に反映するために必須であり、結果的に、ヒト疾患を有効に処置するための次世代の化合物および組成物の開発のために必須である。
【０１３４】
本発明者らは、このようなモデルを用いると同時に、本化合物および治療をイマチニブとさらに比較した。以下にさらに詳説する通り、本発明者らは、マウスモノクロタリン（ＭＣＴ）＋肺切除術（ＰＮ）モデル系（ＭＣＴ＋ＰＮ）を使用して効力の研究を実施した。このモデルは、ヒト疾患、例えばＰＡＨに特徴的な新生内膜および／または叢状病変を付与する。この目的のために、例えば、ＰＡＨの病理学的サインは、小さい前毛細血管肺細動脈の求心性および叢状病変からなる。Ｃｏｏｌら（１９９７年）；およびＴｕｄｅｒら、「Ｐｌｅｘｉｆｏｒｍ  ｌｅｓｉｏｎ  ｉｎ  ｓｅｖｅｒｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｉｄ  ｌｅｓｉｏｎ．」Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５９巻：３８２〜３８３頁（２００１年）参照。求心性病変は、脈管管腔を閉塞する新生内膜細胞の増殖から生じる。これらの求心性閉塞性の新生内膜病変は、筋線維芽細胞および／または内皮細胞から構成されることが報告されている。例えば、Ｙｉら、Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ
Ｍｅｄ  １６２巻：１５７７〜８６頁（２０００年）参照。
【０１３５】
さらに、Ｔ細胞、Ｂ細胞、およびマクロファージからなる血管周囲の浸潤物が、叢化性ＰＡＨに見出されている。Ｓａｋａｇａｍｉ、「Ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｅｘ  ｖｉｖｏ  ｍｏｄｅｌｓ  ｔｏ  ａｓｓｅｓｓ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈａｌｅｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｆｏｒ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．」Ａｄｖ  Ｄｒｕｇ
Ｄｅｌｉｖ  Ｒｅｖ  ５８巻：１０３０〜１０６０頁（２００６年）参照。叢状病変はさらに、内皮細胞マーカーに対して染色される血管通路の混乱によって特徴付けられ、特発性および／または原発性ＰＡＨを有する患者から得た肺試料におけるこのような病変は、内皮細胞の単クローン性拡大からなる。Ｌｅｅら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｐｒｅｓｅｎｔ  ｉｎ
ｐｒｉｍａｒｙ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １０１巻：９２７〜９３４頁（１９９８年）。したがって、このタイプのＰＡＨは、少なくとも疾患の初期または早期段階では、正常な内皮細胞の急性アポトーシス性喪失によって、アポトーシス抵抗性内皮細胞の出現およびクローン性拡大が生じるおそれがあるので、本質的に肺細動脈内皮細胞の「がん」である（同文献参照）。Ｌｅｅら（１９９８年）。ＰＡＨと関連する新生物プロセスは、ＰＡＨのキナーゼ阻害剤処置を提供するだけでなく、新生物疾患の処置に関して、ＲＴＫ阻害の狭い選択性を有する場合がある劣ったモデル系を使用して既に作製されたキナーゼ阻害剤と比較して、優れた効力、効能およびより広範な阻害範囲を有する新しい化合物、組成物および方法の開発を、ＭＣＴ＋ＰＮのモデルによる決定を介して提供する。薬物−キナーゼ相同性モデリングは、例えばその非選択的な不可逆的誘導体を含めたこのような阻害剤が、以下にさらに記載する通り、最適な効力のために脆弱なキナーゼドメインを標的とすることを確実にする。
化合物の合成
【０１３６】
一態様では、本開示は、構造Ｉの化合物の合成を提供し、この化合物は、以下のセクションに記載され、ＷＯ２００８／０５８３４１に開示されている手順を使用して容易に合成され、この特許文書は、あたかも本明細書に完全に記載されているかのようにその全体があらゆる目的で参照によって本明細書に援用される。さらに構造Ｉの化合物は、典型的に、例えばジハロ複素環などの出発材料から調製される。最初のステップは、モノアミノ−モノハロ中間体を作製するための求核性芳香族置換である。求核性芳香族置換は、典型的に、第一級または第二級アミンを、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、エトキシエタノール、トルエンまたはキシレンなどの溶媒中でジハロゲン化複素環に付加することによって行われる。反応は、典型的に、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの過剰のアミンもしくは非求核性塩基、または炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウムなどの無機塩基の存在下で、高温で生じる。
【０１３７】
あるいは、アミノ置換基は、遷移金属触媒型のアミノ化反応によって導入することができる。このような変換のための典型的な触媒には、Ｐｄ（ＯＡｃ）２／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／ＢＩＮＡＰおよびＰｄ（ＯＡｃ）２／ＢＩＮＡＰが含まれる。これらの反応は、典型的に、トルエンまたはジオキサンなどの溶媒中、炭酸セシウムまたはナトリウムもしくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、室温から還流温度の範囲の温度で行われる。例えば、ＨａｒｔｗｉｇおよびＡｎｇｅｗ，  Ｃｈｅｍ．
Ｉｎｔ．  Ｅｄ  ３７巻、２０４６頁（１９９８年）参照。これらの化合物の合成の最初のステップで用いられるアミンは、市販で得ることができ、または当業者に周知の方法を使用して調製される。さらにα−アルキルベンジルアミンは、オキシムの還元によって調製することができる。典型的な還元剤には、水酸化アルミニウムリチウム、木炭担持パラジウム触媒の存在下の水素ガス、塩酸の存在下のＺｎ、ＴｉＣｂ、ＺｒＣＵ、ＮｉＣｌ
２およびＭｏＯ３などのルイス酸の存在下の水素化ホウ素ナトリウム、またはＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ｈ１  ５イオン交換樹脂およびＬｉＣｌを伴う水素化ホウ素ナトリウムが含まれる。またα−アルキルベンジルアミンは、対応するケトンの還元的アミノ化によって調製することができる。このような変換のための古典的な方法は、触媒条件（ＨＣＯ２ＮＨ４、［（ＣＨ３）５Ｃ５ＲｈＣｌ２］２）を有するＬｅｕｃｋａｒｔ−Ｗａｌｌａｃｈ反応であり、または他の手順、例えばＮＨ４ＯＡｃ、Ｎａ（ＣＮ）ＢＨ３）も使用される。またα−アルキルベンジルアミンは、対応するα−アルキルベンジルアルコールから調製することができる。このような方法は、メシル酸塩またはトシル酸塩のようなヒドロキシルの誘導体化、および従来の合成法を使用して第一級アミンに変換されるフタルイミドもしくはアジドなどの窒素求核試薬を用いる置換え、または光延のような条件下で適切な窒素求核試薬を用いるヒドロキシルの置換えを含む。α−アルキルベンジルアルコールは、対応するケトンを、メタノールなどの溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元することによって調製することができる。あるいは、α−アルキルベンジルアルコールは、アルキル金属種（例えばグリニャール試薬）をベンズアルデヒド誘導体に付加することによって得ることができ、これは、典型的に室温またはそれ未満で、テトラヒドロフランなどの溶媒中で実施される。高い光学純度のα−アルキルベンジルアミンは、先に概説した方法を使用して、キラルα−アルキルベンジルアルコールから調製することができる。キラルα−アルキルベンジルアルコールは、対応するケトンのキラル還元によって得ることができる。
【０１３８】
次に、前述のジハロ複素環およびアミンから形成されたモノアミノ−モノハロ中間体は、さらに官能化され得る。例えば、アミン置換基が追加の官能基を担持している場合、この官能基は、当業者に周知の方法を使用して誘導体化または官能化することができる。例えば、第一級遊離アミノ基は、アミド、スルホンアミドもしくは尿素官能基にさらに官能化することができ、またはアルキル化して、第二級もしくは第三級アミン誘導体を作製することができる。アミドを形成するための好ましい方法は、アミンを、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどのカップリング試薬を使用して、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンなどの溶媒中、カルボン酸とカップリングさせるステップを含む。あるいは、酸構成成分を、酸塩化物に変換し（塩化チオニル、塩化オキサリル、炭酸ビス（トリクロロメチル）またはシアヌル酸クロリドを使用する）、または混合無水物種に変換し（例えば、クロロギ酸ｔ−ブチルまたはクロロギ酸イソプロピルを使用する）、または活性なエステル中間体に変換し（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル、ペンタフルオロフェニルまたはｐ−ニトロフェニルエステル）、その後アミン反応を行うことによって活性化することができる。
【０１３９】
次に、モノアミノ−モノクロロ中間体を、パラジウム媒介性クロスカップリング反応において、適切に官能化されたカップリングパートナーと反応させて、ハロゲン原子を代替部分で置き換えることができる。典型的なカップリングパートナーは、有機ボロン酸または有機ボロン酸エステルである。例えば、鈴木カップリング、有機スタンナン、スティルカップリング、グリニャール試薬、熊田カップリング、有機亜鉛種、および根岸カップリングについては、それぞれＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ．９５２４５７巻（１９９５年）；Ｓｔｉｌｌｅ、Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  Ｅｎｇｌ  ２５巻、５０８頁（１９８６年）；Ｋｕｍａｄａら、Ｏｒｇ．  Ｓｙｎｔｈ．  Ｃｏｌｌ．第６巻、４０７頁（１９９８年）；およびＮｅｇｉｓｈｉ、Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．６５３巻、３４頁（２００２年）を参照されたい。鈴木カップリングは、好ましいカップリング方法であり、典型的に、ＤＭＥ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、エタノール、プロパノール、トルエン、または１，４−ジオキサンなどの溶媒中、炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウムまたはリン酸カリウムなどの塩基の存在下で実施される。反応は、高温で行うことができ、用いられるパラジウム触
媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、［ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）］、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３から選択することができる。
【０１４０】
またモノアミノ−モノクロロ中間体は、先に概説したものと類似の条件を使用して、第２の求核性芳香族置換反応に付すことができる。当業者は、先の合成について記載した反応の順序が、ある特定の環境において変更することができ、ある特定の場合には、前述の反応が妥当な収量および効率を伴って進行するのに、ある特定の官能基が誘導体化され、すなわち保護される必要があり得ることを理解されよう。保護性官能基のタイプは、当業者に周知である。前述の反応順序から形成された生成物は、当業者に周知の技術を使用して、さらに誘導体化することができる。脱離基は、Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ．」第４版、３５２〜７頁、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９２年）に開示されているものなどの、任意の適切な公知のタイプであってよい。一部の実施形態では、脱離基は、ハロゲン、例えば塩素である。
キナーゼ
【０１４１】
タンパク質キナーゼは、タンパク質における特定の残基のリン酸化を触媒する酵素ファミリーである。このような酵素は、一般に、セリンおよび／またはスレオニン残基を優先的にリン酸化する酵素、チロシン残基を優先的にリン酸化する酵素、ならびにチロシンおよびＳｅｒ／Ｔｈｒ残基の両方をリン酸化する酵素の３つの群にカテゴリ分けされる。したがってタンパク質キナーゼは、それらの受容体上のサイトカインの作用を含めた細胞外シグナルを核に伝達して、様々な生物学的事象を惹起する原因となるシグナル伝達経路において非常に重要な要素である。正常な細胞生理におけるタンパク質キナーゼの多くの役割には、増殖、分化、代謝、アポトーシス、細胞可動性、有糸分裂誘発、転写、翻訳および他のシグナル伝達プロセスを含めた細胞周期制御が含まれる。
【０１４２】
血小板由来成長因子受容体キナーゼ（ＰＤＧＦＲ）は、あるタイプのＲＴＫである。ＰＤＧＦＲの配列は、ＧｅｎＢａｎｋ、受託番号ＮＭ−００２６０９（ｍＲＮＡ）およびＮＰ−００２６００（タンパク質）に見出すことができ、少なくとも、Ｍａｔｓｕｉら、「Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃＤＮＡ  ｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｓ  ｔｈｅ  ｅｘｉｓｔｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｗｏ  ＰＤＧＦ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４３巻（４８９２号）：８００〜８０４頁（１９８９年）；Ｃｌａｅｓｓｏｎ−Ｗｅｌｓｈ，  Ｌ．ら「ｃＤＮＡ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｈｕｍａｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  （ＰＤＧＦ）  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｏｒ  Ｂ−ｃｈａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ＰＤＧＦ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．８巻（８号）：３４７６〜３４８６頁（１９８８年）；およびＧｒｏｎｗａｌｄら、ＰＮＡＳ．８５巻（１０号）：３４３５〜３４３９頁（１９８８年）に記載されている。
【０１４３】
さらに、ＰＤＧＦＲの同族の結合リガンドであるＰＤＧＦは、線維芽細胞、平滑筋細胞、およびグリア細胞などの間葉由来の細胞の強力な分裂促進因子である。ＰＤＧＦは、通常、ジスルフィド結合によって連結している２つのポリペプチド鎖ＡとＢから構成されている３２ｋＤａのタンパク質ヘテロ二量体である。ＰＤＧＦ  ＡＢヘテロ二量体に加えて、ＰＤＧＦの２つのホモ二量体形態が存在する（ＡＡおよびＢＢ）。凝血および血小板粘着中、ＰＤＧＦは、傷害を受けた血管部位において顆粒から放出されるが、このことは、ＰＤＧＦが血管を修復する上である役割を有することができることを示唆している。ＰＤＧＦは、動脈の内側から、筋細胞が増殖できる内膜層への動脈平滑筋細胞の遊走を刺激することができる。ＰＤＧＦのすべてのイソ型によって誘発される細胞増殖は、ＰＤＧＦ受容体に結合するリガンドによって媒介される。ＰＤＧＦ受容体は、クラスＩＩＩチロシン
キナーゼファミリーに属しており、先に詳説した通り、タイプＡ（またはタイプアルファ）およびタイプＢ（またはタイプベータ）と呼ばれる２つの受容体サブタイプからなる。ＰＤＧＦ受容体ファミリーの他のメンバーには、ＣＳＦ−ＩＲ、ｃＫＩＴおよびＦＬＴ３が含まれる。２つのＰＤＧＦ受容体イソ型は、それらの著しく異なるリガンド結合特異性によって区別することができる。ＰＤＧＦβ受容体は、Ｂ鎖（イソ型ＢＢおよびＡＢ）だけに結合するが、ＰＤＧＦα受容体は、すべての形態のＰＤＧＦ（Ａおよび／またはＢ鎖を含有するイソ型）に結合することができる。内皮細胞および血管平滑筋の増殖に対するＰＤＧＦに関係するプロセスが重要であると同時に、ＰＤＧＦＲβキナーゼ阻害剤が、例えば疾患の防止および処置に有用である、様々な発病プロセスが存在する。
【０１４４】
ＰＤＧＦの発現は、神経膠芽腫から前立腺癌にわたる、いくつかの異なる固形腫瘍において示されている。これらの様々な腫瘍タイプでは、ＰＤＧＦシグナル伝達の生物学的役割は、がん細胞成長の自己分泌刺激から、それよりわずかな隣接する間質および血管新生が関与するパラ分泌相互作用まで様々であり得る。したがって、小分子を用いてＰＤＧＦＲキナーゼ活性を阻害することによって、腫瘍成長、血管新生、新生物の病因を伴う疾患、免疫学的および炎症性疾患、がんおよび血管新生を伴う疾患を含む過剰増殖性疾患、腎性および腎臓疾患、骨リモデリング疾患、代謝性疾患、血管疾患、ならびに肺血管疾患、例えばＰＡＨなどを妨害することができる。ＰＤＧＦによって媒介され、したがってその同族受容体を伴う他の疾患には、例えば、血管形成術、粥腫切除術もしくはプラーク除去の他の侵襲的方法後の冠動脈再狭窄、および同じ手順後の腎動脈もしくは末梢性動脈再狭窄を含めた再狭窄；血管増殖現象および他の形態の急性傷害と関連する線維症、例えば成人呼吸窮迫症候群と関連する肺線維症、腎炎と関連する腎線維症、川崎（Ｋａｗａｓａｋｅ）病と関連する冠動脈狭窄および高安（Ｔａｋａｙａｓｈａ）病などの他の動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｄｅ）と関連する血管狭小化；静脈グラフトの狭小化の防止；移植器官における平滑筋細胞の遊走および増殖の促進、および他の線維化プロセス、例えば強皮症および筋線維症（ｍｙｏｆｉｂｒｏｓｉｓ）に起因する狭小化の防止、ならびに腫瘍細胞増殖の阻害が含まれる。
【０１４５】
ｃ−Ｋｉｔは、ＰＤＧＦ受容体ファミリーに属するもう１つの受容体チロシンキナーゼであり、普通は造血性前駆細胞、マスト細胞および胚細胞に発現する。ｃ−ｋｉｔの発現は、マスト細胞白血病、胚細胞性腫瘍、小細胞肺癌、ＧＩＳＴ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、神経芽細胞腫、黒色腫、卵巣癌、乳房癌を含めたいくつかのがんに関与している。Ｓｍｏｌｉｃｈら、Ｂｌｏｏｄ、９７巻（５号）１４１３〜２１頁。
【０１４６】
細胞外シグナル調節タンパク質キナーゼ１および２（ＥＲＫ１／２）は、細胞増殖およびアポトーシスを媒介することができるマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼスーパーファミリーのメンバーである。細胞増殖を制御するＲａｓ−Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫシグナル伝達カスケードは、十分に研究されているが、ＥＲＫ１／２媒介性細胞死に関与する機構は、ほとんど未知である。ＥＲＫ１／２は、核に転位置するが、細胞質に残る可能性もある。細胞質によってＥＲＫ１／２が保持されると、分裂促進応答の原因となる転写因子基質にアクセスできなくなる。さらに、細胞質のＥＲＫ１／２は、核内の生存および増殖シグナルの阻害に加えて、細胞質内のＤＡＰキナーゼなどのいくつかのアポトーシス促進性タンパク質の触媒活性を強める。細胞死を増強する細胞質のＥＲＫ１／２およびその細胞質の基質の機能をさらに定義付ける研究は、がんおよび慢性炎症性疾患に有効な処置を開発するためにこの経路を利用するために必須である。
【０１４７】
ＳＴＡＴ３は、サイトカインおよび成長因子に応答して典型的に機能する、ＳＴＡＴタンパク質ファミリーのメンバーである。ＳＴＡＴファミリーメンバーは、受容体関連キナーゼによってリン酸化され、次に細胞核に転位置するホモ二量体またはヘテロ二量体を形成し、そこで転写活性化因子として作用する。ＳＴＡＴ３は、ＩＦＮ、ＥＧＦ、ＩＬ５、
ＩＬ６、ＨＧＦ、ＬＩＦおよびＢＭＰ２を含めた様々なサイトカインおよび成長因子に応答してリン酸化を介して活性化される。このタンパク質は、細胞刺激に応答して様々な遺伝子の発現を媒介し、したがって細胞成長およびアポトーシスなどの多くの細胞プロセスにおいて非常に重要な役割を果たす。小さいＧＴＰａｓｅ  Ｒａｃ１は、このタンパク質の活性を結合し、調節することが示されており、ＰＩＡＳ３は、ＳＴＡＴ３を阻害することが示されている。
【０１４８】
ＡＫＴ（ＰＫＢとしても公知）は、代謝、細胞生存、運動性、転写および細胞周期の進行の調節に関与している。ＡＫＴは、ヒトにおいて５００を超えるメンバーからなるタンパク質キナーゼスーパーファミリーのＡＧＣサブファミリーに属している。ＡＫＴサブファミリーは、３つの哺乳動物イソ型、Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、およびＡｋｔ３を含み、これらは、別個の遺伝子の産物であり、３つの機能的ドメイン、Ｎ末端プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、中心キナーゼドメイン、および疎水性モチーフ（ＨＭ）リン酸化部位［ＦｘｘＦ（Ｓ／Ｔ）Ｙ］を含有するＣ末端調節ドメインを含む、保存された構造を共有する。
キナーゼ阻害剤
【０１４９】
一態様では、本開示は、対象におけるキナーゼ、例えばＲＴＫなどのチロシンキナーゼを阻害する化合物および方法、ならびに／または対象におけるキナーゼ、例えばＲＴＫなどのチロシンキナーゼによって媒介されるもしくはそれと関連する生物学的状態を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、キナーゼは、Ｃｄｃ２キナーゼ、ＡＫＴ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ＥＲＫ１／２、ＳＴＡＴ３、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβ、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＦＭＳ（ＣＳＦ−ＩＲ）、ＫＤＲ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ８、ＦＬＴｌ、ＦＬＴ４、ＨＣＫ、ＰＴＫ５、ＲＥＴ、ＳＹＫ、ＤＤＲｌ、ＤＤＲ２およびＰＡＲ−１である。同様にキナーゼは、一部の実施形態では、チロシンキナーゼ、例えばＣｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβ、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、および／またはＴｉｅ−２などである。本方法は、対象に、構造Ｉの化合物、化合物の互変異性体、化合物の薬学的に許容される塩、互変異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を投与するステップを含む。
【０１５０】
既にＷＯ０１／２９０２５、ＷＯ０１／６２２５１、およびＷＯ０１／６２２５２に開示されている通り、様々なインドリル置換化合物が、１つまたは複数のキナーゼを阻害することが示されている。同様に、様々なベンズイミダゾリル化合物が、最近、ＷＯ０１／２８９９３に開示された。このような化合物は、受容体タイプのチロシンキナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼの両方のシグナル伝達を阻害し、モジュレートし、かつ／または調節できることが報告されている。開示の化合物のいくつかは、インドリルまたはベンズイミダゾリル基に結合したキノロン断片を含有する。４−ヒドロキシキノロンおよび４−ヒドロキシキノリン誘導体の合成も、報告されている。例えば、Ｕｋｒａｉｎｅｔｓらは、３−（ベンズイミダゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリンの合成を開示している。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓら、Ｔｅｔ．  Ｌｅｔｔ．  ４２巻、７７４７〜４８頁（１９９５年）は、他の４−ヒドロキシキノロンおよびチオ類似体、例えば１Ｈ−２−オキソ−３−（２−ベンズイミダゾリル）−４−ヒドロキシキノリン（ｈｙｄｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）の合成、抗けいれん活性および抗甲状腺活性も開示している。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓら、Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｉｉ、１巻、１０５〜１０８頁（１９９３年）。さらに、例えば４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンなどの他の化合物は、内皮および腫瘍細胞増殖の両方を駆動する受容体チロシンキナーゼの阻害を呈する、経口で生体利用可能なベンズイミダゾール−キノリノンとして記載されている。ＷＯ２００５／０４７２４４に開示の通り、９つのチロシンキナーゼ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲβ、ｃ−Ｋｉｔ、ｐ６０ｓｒｃ、およびＦＬＴ−３に対して、阻害効果が示されている。しかしこの化合物は、薬学的に許容される用量では、ＥＧＦＲファミリーキナーゼもインスリン受容体キナーゼも著しく阻害しない。
【０１５１】
さらに、ＵＳ２００６／０１５４９３６に開示の４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ）は、ＵＳ２０１１／０１９０３１３に記載の通り、ＰＤＧＦＲαおよびβキナーゼ、Ａｂｌ、ＤＤＲ、ならびにｃ−ＫＩＴを阻害する。しかし、ＵＳ２０１１／０１９０３１３の段落［０１１７］は、イマチニブは、６カ月間の期間にわたって安全であり、十分に認容されるように見えたが、一次効力パラメータ（６ＭＷＤ）は、副次的エンドポイントの著しい改善にも関わらず、プラセボと比較してイマチニブに無作為化された患者では改善しなかったことを示している。したがって、以下にさらに詳説されている通り、少なくとも以前の制限、抵抗性疾患表現型、およびより有効なキナーゼ、例えばＲＴＫ阻害の必要性が原因となり、キナーゼ、例えばＲＴＫなどのチロシンキナーゼを阻害する化合物が、絶えず必要とされている。ＵＳ２００８／０２６８４６０参照。
【０１５２】
さらに、Ｆｒｅｙら（１９９８年）により報告された小分子は、受容体と共有結合によって相互作用することによって上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を不可逆的に阻害すると同時に、分子のＡＴＰ結合ポケットにおけるシステイン残基をアルキル化することが示された。実際、Ｌｅｐｒｏｕｌｔら、「Ｃｙｓｔｅｉｎｅ  Ｍａｐｐｉｎｇ  ｉｎ  Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｌｙ  Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ
Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅｓ：  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．」Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ５４巻、１３４７〜１３５５頁（２０１１年）は、不可逆的阻害剤を設計する一手法が、キナーゼのヌクレオチド結合部位に存在するシステイン残基の系統的な分析によって、標的タンパク質に存在するシステインチオール基の求核性を探求することであると開示している。このような手法は、異なるキナーゼ立体構造を考慮する場合でも容易に不可逆的に阻害することができ、したがって用量および毒性を改善することができる。同文献参照。
【０１５３】
Ｌｅｐｒｏｕｌｔら（２０１１年）のシステインマッピングは、キナーゼが、選択的な共有結合性の阻害剤の潜在的な標的であることを実証している。ベンゼン環のパラ位にクロロアセトアミド基が付加されるキナーゼ阻害剤イマチニブの一例が示されている。ペプチド阻害剤の付加物形成は、ＫｉｔおよびＰＤＧＦα受容体の両方について示されている。同文献。しかし他の化合物は、類似の共有結合性の付加物を示さなかった。システイン残基と共有結合を形成し得る求電子試薬の一例として、クロロアセトアミドが示されている。一般用語「弾頭」は、阻害剤と、標的化タンパク質キナーゼとの間に共有結合を形成する求電子性トラップを意味するために使用される。求電子試薬としてのクロロアセトアミドは、臨床的な実用性を有するには反応性が高すぎる場合があり、この理由により毒性を有するおそれがある。それにもかかわらずＬｅｐｒｏｕｌｔら（２０１１年）は、求電子試薬の最適ではない位置決めによって、反応性が低い他の弾頭との共有結合が形成しない場合がある理由を説明できたことを示唆している。
【０１５４】
本開示は、とりわけ、ＲＴＫ受容体阻害剤上の別個の弾頭の位置決めを提供する。一部
の実施形態では、Ｌｅｐｒｏｕｌｔら（２０１１年）に記載されているもの以外の求電子試薬を、効力を増大するために用いた。Ｂａｒｆら（２０１２年）およびＯｂａｌｌａら、「Ａ  ｇｅｎｅｒａｌｌｙ  ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｎｉｔｒｉｌｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．」Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  １７巻：９９８〜１００２頁（２００７年）（ニトリルを含有する求電子試薬について記載している）参照。さらに、Ｄｉｌｌｅｒら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４６巻：４６３８〜４６４７頁（２００３年）は、ＶＥＧＦＲ２に基づいてＰＤＧＦβ受容体の相同性モデルを報告している（５５％の相同性）。
【０１５５】
分子ドッキングは、本発明の一態様に関して本発明者らによって、相同な構造に基づいてＲＴＫの相同性モデルを使用することによって既に用いられており、例えばｃ−ＫｉｔとのＰＤＧＦαおよびＰＤＧＦβ受容体の相同性は、それぞれ５９％および６３％である。一部の実施形態では、ＲＴＫ阻害剤、例えばＰＤＧＦＲ阻害剤に関して様々な位置に様々な求電子試薬、足場を導入することによって、さらなる生化学的分析のための基礎が提供された。この目的のために、標的システイン残基に対する阻害剤弾頭の空間的配向を分析して、結合の自由エネルギーおよびＫｉ推定値を算出することができる。一部の実施形態では、結合の自由エネルギーが最も小さく、弾頭がシステイン残基に最も近接している化合物は、不可逆的な非選択的ＲＴＫ阻害剤を付与する。
【０１５６】
したがって、本開示は、例えばＰＤＧＦＲまたはｃ−Ｋｉｔまたはその両方などの受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と共有結合によって相互作用する、構造１の化合物、化合物の鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、化合物の薬学的に許容される塩、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を提供する。一部の実施形態では、ＰＤＧＦＲは、相同性モデル化によって実証される通り、ＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、およびＰＤＧＦＲ−αβからなる群から選択される。
医薬組成物
【０１５７】
一態様では、本開示は、構造１の化合物の少なくとも１つおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の組成物は、下記の他の治療剤を含有することができ、例えば従来の固体または液体ビヒクルまたは賦形剤、ならびに所望の投与機序に適したタイプの薬学的添加物、例えば添加剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバー等を用いることによって、医薬製剤分野で周知の技術などの技術に従って製剤化することができる。
【０１５８】
医薬組成物は、典型的に、その意図された投与経路と適合するように製剤化される。投与経路の例として、非経口（例えば静脈内、皮内、腹腔内または皮下）、経口、吸入、経皮（局所）、眼内、イオン泳動、および経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内または皮下適用で使用される溶液または懸濁液は、以下の構成成分を含むことができる。無菌賦形剤、例えば注射用の水、生理食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩、および浸透圧を調整するための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。ｐＨは、酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムを用いて調整することができる。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数用量のバイアルに封入することができる。患者または処置する医師の便宜上、投与製剤は、処置過程に必要なすべての装置を含有するキットで提供することができる。
【０１５９】
本開示の化合物は、任意の適切な手段によって、例えば、経口、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤もしくは散剤の形態で；舌下；頬側；非経口、例えば皮下、静脈内、筋肉内、皮内（経皮）、もしくは大槽内注射もしくは注入技術によって、例えば注射可能な無菌水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液として、経鼻、例えば吸入噴霧もしくは吹送によって、局所、例えばクリームもしくは軟膏の形態で、溶液もしくは懸濁液の形態で眼に、ペッサリー、タンポンもしくはクリームの形態で膣内、または直腸内、例えば坐剤の形態で、非毒性の薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤を含有する単位投与製剤で投与される。化合物は、例えば即時放出または延長放出に適した形態で投与することができる。即時放出または延長放出は、本化合物を含む適切な医薬組成物を使用することによって、または延長放出では皮下移植片もしくは浸透圧ポンプなどのデバイスを使用することによって達成することができる。
【０１６０】
呼吸器への投与、例えば鼻腔内投与を含めた吸入では、活性化合物は、呼吸器に投与するために当技術分野で用いられている方法および製剤のいずれかによって投与することができる。したがって活性化合物は、例えば溶液、懸濁液の形態で、または乾燥粉末として投与することができる。本発明のこの態様による薬剤は、エアロゾルの形態で気道に直接投与することもできる。エアロゾルとして使用するために、溶液または懸濁液中の本発明の化合物は、適切な噴霧剤、例えばプロパン、ブタンまたはイソブタンのような炭化水素噴霧剤と、従来のアジュバントと一緒に加圧エアロゾル容器にパッケージすることができる。本発明の材料はまた、ネブライザまたはアトマイザなどの非加圧形態で投与することができる。
【０１６１】
本発明に従って使用することができる噴霧剤駆動型吸入エアロゾルは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤およびｐＨ調整剤などの他の成分を含有することもできる。本発明に従って使用することができる本発明による噴霧剤駆動型吸入エアロゾルは、当技術分野で公知の吸入器、例えば定量吸入器を使用して投与することができる。もう１つの代替として、本発明の薬剤は、肺サーファクタント製剤の形態で気道に投与することができる。肺サーファクタント製剤には、外因性肺サーファクタント製剤（例えば、Ｉｎｆａｓｕｒｆ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｓｕｒｖａｎｔａ（登録商標）（Ｒｏｓｓ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、およびＣｕｒｏｓｕｒｆ（登録商標）（ＤＥＹ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）または合成肺サーファクタント製剤（例えば、Ｅｘｏｓｕｒｆ（登録商標）（ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅ  Ｉｎｃ．）およびＡＬＥＣ）が含まれ得る。これらのサーファクタント製剤は、気道滴下（すなわち挿管後）を介して、または気管内に投与される。
【０１６２】
さらなる代替として、本発明の薬剤は、吸入可能な粉末の形態で気道に投与することができる。粉末製剤は、生理的に許容される添加剤、例えば単糖（例えばグルコースまたはアラビノース）、二糖（例えばラクトース、ショ糖およびマルトース）、オリゴサッカライドおよびポリサッカライド（例えばデキストラン）、多価アルコール（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）またはこれらの添加剤の互いの混合物を含むことができる。好ましくは、単糖または二糖が使用され、排他的ではないが、特に水和物形態のラクトースまたはグルコースを使用することが好ましい。
【０１６３】
本発明による吸入可能な粉末の範囲内では、添加剤は、最大２５０μｍ、好ましくは１０〜１５０μｍ、最も好ましくは１５〜８０μｍの最大平均粒径を有する。平均粒径１〜９μｍを有するより細かい添加剤画分を、前述の添加剤に添加することが適していると思われる場合がある。また、これらのより細かい添加剤は、本明細書で先に列挙されている可能な添加剤の群から選択される。最後に、本発明による吸入可能な粉末を調製するため
に、好ましくは平均粒径０．５〜１０μｍを有する微粉末化製剤が、添加剤混合物に添加される。粉砕し、微粉末化し、最後に成分を一緒に混合することによって、本発明による吸入可能な粉末を生成するためのプロセスは、従来技術から公知である。
【０１６４】
鼻腔内製剤を含めた、呼吸器への投与を企図された製剤では、活性化合物は、典型的に微粒子化技術等によって小粒径、例えばおよそ５ミクロンまたはそれ未満を有するように構成される。一部の実施形態では、活性化合物の徐放製剤が用いられる。一部の実施形態では、活性化合物は、自由流動粉末として経口吸入によって、吸入器を介して投与される。
【０１６５】
本開示の医薬組成物および方法は、本明細書に記載されかつ／または当技術分野で公知の追加の治療上活性な化合物（第２の薬剤）をさらに含み、これらは典型的に、本開示の構造１の化合物を含む組成物と合わせて１つまたは複数の病理的状態を処置するために用いられる。治療剤の組合せは、本明細書に記載の様々な疾患、障害、および／または状態の処置または防止をもたらすように相乗的に作用する。このような第２の薬剤には、それらに限定されるものではないが、プロスタノイド、エンドセリンアンタゴニスト、細胞質キナーゼ阻害剤、受容体キナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアンブリセンタン、ボセンタン、およびシタクスセンタン、ＰＤＥ５（ＰＤＥ−Ｖ）阻害剤、例えばシルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィル、カルシウムチャネル遮断薬、例えばアムロジピン、フェロジピン、ベラパミル（ｖａｒｅｐａｍｉｌ）、ジルチアゼム、およびメントール、プロスタサイクリン、トレプロスチニル、イロプロスト、ベラプロスト、一酸化窒素、酸素、ヘパリン、ワルファリン、利尿剤、ジゴキシン、シクロスポリン、例えばシクロスポリンＡ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗体、例えばＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体（抗Ｔａｃ）、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３（ＯＫＴ−３）、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用を遮断する薬剤、例えばＣＤ４０および／もしくはｇｐ３９に特異的な抗体、すなわちＣＤ１５４、ＣＤ４０およびｇｐ３９から構築された融合タンパク質（ＣＤ４０１ｇおよびＣＤ８ｇｐ３９）、例えばＮＦ−カッパＢ機能の核移行阻害剤などの阻害剤、例えばデオキシスパガリン（ＤＳＧ）、コレステロール生合成阻害剤、例えばＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤（ロバスタチンおよびシンバスタチン）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばイブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、レフルノミド、デオキシスパガリン、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばセレコキシブ、ステロイド、例えばプレドニゾロンもしくはデキサメタゾン、金化合物、ベータアゴニスト、例えばサルブタモール、ＬＡＢＡ、例えばサルメテロール、ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカスト、抗増殖剤、例えばメトトレキサート、ＦＫ５０６（タクロリムス、Ｐｒｏｇｒａｆ）、ミコフェノール酸モフェチル、細胞傷害性薬物、例えばアザチオプリン、ＶＰ−１６、エトポシド、フルダラビン、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｎ）、アドリアマイシン、アムサクリン、カンプトテシン、シタラビン、ゲムシタビン、フルオロデオキシウリジン、メルファランおよびシクロホスファミド、代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばカンプトテシン、ＤＮＡアルキル化剤、例えばシスプラチン、キナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ、微小管毒、例えばパクリタキセル、ＴＮＦ−α阻害剤、例えばテニダップ、抗ＴＮＦ抗体もしくは可溶性ＴＮＦ受容体、ヒドロキシ尿素およびラパマイシン（シロリムスまたはラパミューン）、またはそれらの誘導体が含まれる。
【０１６６】
本発明の化合物はまた、薬学的に許容される塩として調製することができるが、薬学的に許容されない塩も、少なくともこのような塩が薬学的に許容される塩の調製における中間体として有用である程度まで、本開示の範囲に含まれることを理解されよう。薬学的に許容される塩の例として、それらに限定されるものではないが、硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ビスメシル酸塩、トシル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩、ビス塩酸塩、薬学的に許容されるカチオンの塩、例えばナトリウム、カリウム
、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム；薬学的に許容される無機酸、例えば塩酸、オルトリン酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸の酸付加塩；または薬学的に許容される有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トリハロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、吉草酸およびオロチン酸の塩が挙げられる。アミン基の塩はまた、アミノ窒素原子が、適切な有機基、例えばアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分を担持している第四級アンモニウム塩を含むことができる。塩は、従来の手段によって、例えば化合物の遊離塩基形態を、塩が不溶性である溶媒もしくは媒体中で、または真空中で除去される水などの溶媒中で、１当量もしくは複数当量の適切な酸と反応させることによって、あるいはフリーズドライによって、あるいは既存の塩のアニオンを適切なイオン交換樹脂上でもう１つのアニオンと交換することによって形成することができる。一部の実施形態では、塩は、硫酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、ビスメシル酸塩、トシル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、ビス酢酸塩、クエン酸塩、またはビス塩酸塩である。
【０１６７】
一部の実施形態では、本開示の化合物は、治療有効量で投与される。このような投与は、構造１の化合物が、臨床医によって求められる、例えば対象の細胞、組織、体液と関連する応答を誘発することを付与する。キナーゼ阻害、例えばＲＴＫ阻害によって媒介され、またはそれと関連する状態の処置または防止では、適切な投与量レベルが投与される。一部の実施形態では、１日約０．０１〜５００ｍｇ／対象の体重１ｋｇが、単回または複数回用量で投与される。それと一致して、投与レベルは、一部の実施形態では１日約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇであり、他の実施形態では、１日約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇが、対象に投与される。適切な投与量レベルには、例えば１日約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、または１日約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇが含まれる。この範囲において、一部の実施形態では、投与量は、１日約０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇである。経口投与では、組成物は、それらに限定されるものではないが、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００、および１０００ｍｇの活性成分を含めた、１．０〜１０００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。投与量は、処置を受ける対象への投与量の治療効力および／または症候性調整のために、例えばこれらの範囲のいずれかにおける任意の用量になるように選択することができる。一部の実施形態では、本開示の化合物は、例えばＵＳ８２５７７４１、ＵＳ８２６３１２８、ＷＯ２０１０／１３２８２７、ＷＯ２０１０／１０２０６６、ＷＯ２０１２／０４０５０２、ＷＯ２０１２／０３１１２９、および／またはＷＯ２０１０／１０２０６５に記載の通り、１日１〜２０、１〜１５、１〜１０、１〜５、１〜４もしくは１〜３回または１日１回もしくは２回、吸入によって投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、１日１〜５回投与される。
【０１６８】
一部の実施形態では、単位用量は、（ａ）対象に投与した場合の、対象の血漿中Ｃｍａｘ約１〜５０００ｎｇ／ｍＬの化合物、または対象の血中Ｃｍａｘ約１〜５０００ｎｇ／ｍＬの化合物、および（ｂ）対象への投与の２４時間後の対象の血漿中約１〜５０００ｎｇ／ｍＬの化合物、または対象への投与の２４時間後の対象の血中約１〜５０００ｎｇ／ｍＬの化合物の１つまたは複数を提供するのに十分である。
【０１６９】
一部の実施形態では、治療有効量の構造１の化合物、化合物の互変異性体、化合物の鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、化合物の薬学的に許容される塩、化合物の互変異
性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物は、有害な副作用と関連しない。このような有害な副作用には、それらに限定されるものではないが、投与前の対象と比較した、対象における肺機能低下、全身血圧の上昇または低下、易感染性、骨髄抑制、貧血、低酸素状態が含まれる。
疾患の防止および処置
【０１７０】
一態様では、本開示は、１つまたは複数の疾患を処置するための、本明細書に記載の構造１の化合物、化合物の互変異性体、化合物の鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、化合物の薬学的に許容される塩、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を提供する。
【０１７１】
したがって本開示は、キナーゼ、例えばチロシンキナーゼを阻害する化合物、組成物および方法、ならびにこのようなキナーゼによって媒介されるもしくはそれと関連する生物学的状態を処置する方法を提供する。例えば、本開示は、１つまたは複数のキナーゼ、例えば細胞分裂周期２キナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ）、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＡＫＴ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳと関係するＦＹＮ癌遺伝子キナーゼ（Ｆｙｎ）、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、ＩｇおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）、ＦＭＳ（ＣＳＦ−ＩＲ）、ＫＤＲ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ８、ＦＬＴｌ、ＦＬＴ４、ＨＣＫ、ＰＴＫ５、ＲＥＴ、ＳＹＫ、ＤＤＲｌ、ＤＤＲ２、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ−３）、サイクリン依存性キナーゼ２（Ｃｄｋ２）、サイクリン依存性キナーゼ４（Ｃｄｋ４）、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、チェックポイントキナーゼ１（ＣＨＫ１）、リボソームＳ６キナーゼ２（Ｒｓｋ２）、ならびにＰＡＲ−１などを阻害する方法を提供する。特に、チロシンキナーゼ、例えば細胞分裂周期２キナーゼ（Ｃｄｃ２キナーゼ）、ＥＲＫ１／２、ＳＴＡＴ３、ＡＫＴ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、ＳＲＣ、ＦＧＲ、ＹＥＳと関係するＦＹＮ癌遺伝子キナーゼ（Ｆｙｎ）、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（Ｌｃｋ）、ＩｇおよびＥＧＦ相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）、ＦＭＳ（ＣＳＦ−ＩＲ）、ＫＤＲ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ８、ＦＬＴｌ、ＦＬＴ４、ＨＣＫ、ＰＴＫ５、ＲＥＴ、ＳＹＫ、ＤＤＲｌ、ならびにＤＤＲ２などを阻害する化合物、組成物および方法が提供される。一部の実施形態では、チロシンキナーゼは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）であり、例えばＰＤＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβもしくはｃ−Ｋｉｔ、またはそれらの組合せなどが提供される。
【０１７２】
本開示はまた、Ｃｄｃ２キナーゼ、ｃ−Ｋｉｔ、ＡＫＴ、ｃ−ＡＢＬ、ＥＲＫ１／２、ＳＴＡＴ３、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＦＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβ、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＧＳＫ−３、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ４、ＭＥＫ１、ＮＥＫ−２、ＣＨＫ２、ＣＫ１ε、Ｒａｆ、ＣＨＫ１、Ｒｓｋ２、ＦＭＳ（ＣＳＦ−ＩＲ）、ＫＤＲ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ８、ＦＬＴｌ、ＦＬＴ４、ＨＣＫ、ＰＴＫ５、ＲＥＴ、ＳＹＫ、ＤＤＲｌ、ＤＤＲ２およびＰＡＲ−１を含めたキナーゼ、例えばチロシンキナーゼによって媒介され、またはそれらと関連する生物学的状態を処置する化合物、組成物および方法を提供する。特に本開示は、それらに限定されるものではないが、Ｃｄｃ２キナーゼ、ＡＫＴ、ｃ−Ｋｉｔ、ｃ−ＡＢＬ、ｐ６０ｓｒｃ、ＶＥＧＦＲ３、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβ、ＦＧＦＲ３、ＦＬＴ−３、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｔｉｅ−２、ＦＭＳ（ＣＳＦ−ＩＲ）、ＫＤＲ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＡ８、ＦＬＴｌ、ＦＬＴ４、ＨＣＫ、ＰＴＫ５、ＲＥＴ、ＳＹＫ、ＤＤＲｌ
、およびＤＤＲ２を含めたチロシンキナーゼによって媒介され、またはそれらと関連する生物学的状態を処置する化合物、組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、１つまたは複数のキナーゼによって媒介され、またはそれと関連する疾患または状態は、ＲＴＫ、例えばＰＤＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、ＰＤＧＦＲ−αβもしくはｃ−Ｋｉｔ、またはそれらの組合せなどによって媒介される。
【０１７３】
本開示の１つまたは複数のキナーゼによって媒介され、またはそれと関連する疾患または状態には、それらに限定されるものではないが、ＰＡＨ、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、ＢＭＰＲ２、ＡＬＫ１、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連するエンドグリン、遺伝性出血性毛細血管拡張症と関連しないエンドグリン、薬物誘発性ＰＡＨおよび毒素誘発性ＰＡＨ、全身性硬化症の１つまたは複数と関連するまたはそれに続発するＰＡＨ、混合性結合組織病、がん、難治性がん、転移性がん、新形成、発育不全、過形成、異形成、化生、前進形成、線維増生、血管新生疾患、肺機能障害、心血管機能障害、ＨＩＶ感染症、肝炎、門脈圧亢進症、肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素状態、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患による肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜疾患、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への長期曝露、発生異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明な多因子機構を伴う肺高血圧症、血液障害、骨髄増殖性障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞の組織球増殖症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、縦隔線維症、および透析を受けている慢性腎不全；ならびに肺高血圧症、先天性心疾患、低酸素状態、慢性溶血性貧血、新生児持続性肺高血圧症、肺静脈閉塞性疾患（ＰＶＯＤ）、肺毛細血管腫症（ＰＣＨ）、左心疾患による肺高血圧症、収縮機能障害、拡張機能障害、弁膜疾患、肺疾患、間質性肺疾患、肺線維症、住血吸虫症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への長期曝露、発生異常、慢性血栓塞栓性肺高血圧症（ＣＴＥＰＨ）、不明な多因子機構を伴う肺高血圧症、血液障害、骨髄増殖性障害、脾摘出術、全身性障害、サルコイドーシス、肺ランゲルハンス細胞の組織球増殖症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症、血管炎、代謝性障害、糖原病、ゴーシェ病、甲状腺障害、腫瘍性閉塞症、縦隔線維症、免疫学的および炎症性疾患、過剰増殖性疾患、腎性および腎臓疾患、骨リモデリング疾患、代謝性疾患、血管疾患、および透析を受けている慢性腎不全などの疾患が含まれる。
【０１７４】
一態様では、本開示は、対象に、治療有効量の本明細書に記載の構造１の化合物、化合物の互変異性体、化合物の薬学的に許容される塩、互変異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を投与することによって、対象の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）または対象のＰＡＨと関連する生物学的状態を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示の１つまたは複数のキナーゼによって媒介され、またはそれと関連する疾患または状態は、ＰＡＨ、原発性ＰＡＨ、特発性ＰＡＨ、遺伝性ＰＡＨ、難治性ＰＡＨ、薬物誘発性ＰＡＨ、毒素誘発性ＰＡＨ、および続発性疾患を伴うＰＡＨからなる群から選択される。
【０１７５】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は、肺動脈圧の著しい持続的な上昇によって特徴付けられる、生命を危うくする疾患である。この疾患は、右室（ＲＶ）不全および死亡をもたらす。慢性肺動脈高血圧症の処置のための現在の治療手法は、主に、症候からの解放、ならびに予後のいくらかの改善をもたらす。すべての処置について想定されることであるが、ほとんどの手法の直接的な抗増殖性効果の証拠は不足している。さらに、現在適用されている薬剤のほとんどの使用が、望ましくない副作用または不都合な薬物投与経路のいずれかによって妨害されている。高血圧肺動脈の病理学的変化には、血管平滑筋細胞（ＳＭＣ）の内皮傷害、増殖および過度の収縮、ならびに線維芽細胞増殖が含まれる。さらに、ＰＡＨ
の患者の状況は、当技術分野で公知の世界保健機関（ＷＨＯ）分類（ＮＹ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ後に改変）に従って評価することができる。
【０１７６】
一部の実施形態では、構造１の化合物は、特に少なくとも１つのプロスタノイド、エンドセリンアンタゴニストまたはＰＤＥ  Ｖ阻害剤を投与された後、過去の治療に失敗した患者のＰＡＨを処置または防止する。他の実施形態では、化合物は、より重度に影響を受けている患者、特に分類ＩＩ〜分類ＩＶの機能的状況、またはより重度の分類ＩＩＩまたはＩＶの機能的状況を有する患者のＰＡＨを処置または防止する。さらなる実施形態では、化合物は、ＢＭＰＲ２突然変異を有している患者のＰＡＨを処置または防止する。
【０１７７】
本開示は、特に過去のＰＡＨ治療に既に失敗した対象における、特発性もしくは原発性肺高血圧症、家族性高血圧症、それらに限定されるものではないが、結合組織疾患、先天性心臓欠損（シャント）、肺線維症、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染症、鎌状赤血球病、薬物および毒素、例えば食欲抑制因子、コカイン、慢性低酸素状態、慢性肺閉塞性疾患、睡眠時無呼吸、および住血吸虫症に続発する肺高血圧症、著しい静脈もしくは毛細血管関与と関連する肺高血圧症（肺静脈閉塞性疾患、肺毛細血管腫症）、左室機能障害の度合いと不釣り合いな二次性肺高血圧症、ならびに／または新生児の遷延性肺高血圧症に罹患している対象を防止または処置する方法を提供する。
【０１７８】
一態様では、本開示は、過剰増殖、新形成、発育不全、過形成、異形成、化生、前進形成、線維増生、血管新生、炎症、肺機能、および心血管機能と関連する１つまたは複数の疾患を処置するための、本明細書に記載の構造１の化合物、化合物の互変異性体、化合物の鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、化合物の薬学的に許容される塩、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を提供する。
【０１７９】
過剰増殖性、免疫学的および炎症性、代謝性ならびに血管疾患は、当技術分野で公知であり、このような疾患は、その全体が参照によって本明細書に援用される米国仮特許第６１／７５１，２１７号に記載されている通り、本明細書に記載の化合物および薬剤の治療標的である。
【０１８０】
本開示の別の態様は、対象に、治療有効量の本明細書に記載の構造１の化合物、化合物の互変異性体、化合物の薬学的に許容される塩、互変異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を投与することによって、対象の高い肺圧を防止または低減する方法に関する。例えば概要を参照。一部の実施形態では、構造１の化合物は、例えば、異常な右室収縮期血圧（ＲＶＳＰ）、肺圧、心拍出、右室（ＲＶ）肥大、およびＰＡ肥大などのＰＡＨと関連する生物学的状態を処置または防止する。
【０１８１】
一部の実施形態では、構造１の化合物は、投与前の対象と比較して、対象の右室（ＲＶ）機能、肺動脈（ＰＡ）収縮期血圧、および／または心拍出の１つまたは複数の増大と関連する肺圧を低減する。一部の実施形態では、肺圧の低減は、投与前の対象と比較した、対象のＲＶ肥大、ＰＡ肥大、ＲＶＳＰ、持続的ＰＡ圧、および脳卒中の危険性の１つまたは複数の低下と関連する。一部の実施形態では、低下は、少なくとも５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％の低下である。一部の実施形態では、低下は、少なくとも４０％の低下である。
【０１８２】
一部の実施形態では、肺圧の低減は、投与前の対象と比較して、対象の肺機能低下および／または全身血圧上昇と関連しない。肺機能および血圧を測定する方法は、当技術分野
で公知である。一態様では、本開示は、対象の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を処置する方法であって、対象に、本明細書に記載の構造１の化合物、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、化合物の薬学的に許容される塩、化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を投与することによって、血小板由来成長因子受容体アルファまたは血小板由来成長因子受容体ベータまたはその両方の１つまたは複数の下流標的のリン酸化状態（「ＰＳ」）をモジュレートするステップを含み、下流標的が、ＰＤＧＦＲ−αおよび／またはＰＤＧＦＲ−β活性化の結果としてリン酸化された任意の基質であり、ＡＫＴ、ＰＤＧＦＲ、ＳＴＡＴ３、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２、またはＰＤＧＦＲ−αならびに／もしくはＰＤＧＦＲ−βの任意の他の下流標的からなる群から選択される、方法を提供する。タンパク質、キナーゼ／受容体のリン酸化状態のプロファイルは、当技術分野で公知の技術、例えば例えばＺ−ｌｙｔｅキナーゼアッセイ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｓｃｒｅｅｎ（登録商標）、および当技術分野で公知の他のキナーゼアッセイを使用して確認することができる。
【０１８３】
適切な実施形態では、キナーゼ受容体活性のモジュレーションは、キナーゼ受容体活性の阻害である。ＰＤＧＦＲ、すなわちＰＤＧＦＲ−α、ＰＤＧＦＲ−β、ＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、およびＰＤＧＦＲ−αβ、および／またはｃ−Ｋｉｔは、本発明の一部の実施形態において阻害されるＲＴＫの例である。一部の実施形態では、阻害は、少なくとも０．００１、０．０１、０．１、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％の阻害である。一部の実施形態では、ＰＳＲのモジュレーションは、ＡＫＴ、ＳＴＡＴ３、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＰＤＧＦ、およびＰＤＧＦＲ、すなわちＰＤＧＦＲ−αα、ＰＤＧＦＲ−ββ、およびＰＤＧＦＲ−αβの１つまたは複数のモジュレーションである。一部の実施形態では、ＰＳのモジュレーションは、投与前の対象におけるＰＳと比較した、対象における総ＳＴＡＴ３に対するリン酸化ＳＴＡＴ３の低下である。一部の実施形態では、低下は、少なくとも０．００１、０．０１、０．１、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％の低下である。一部の実施形態では、ＰＳのモジュレーションは、投与前の対象におけるＰＳと比較した、対象における総ＥＲＫ１に対する二リン酸化ＥＲＫ１の低下である。一部の実施形態では、低下は、少なくとも０．００１、０．０１、０．１、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％の低下である。他の実施形態では、ＰＳのモジュレーションは、投与前の対象におけるＰＳと比較した、対象における総ＥＲＫ２に対する二リン酸化ＥＲＫ２の低下である。一部の実施形態では、低下は、少なくとも０．００１、０．０１、０．１、１、１０、５０、６０、７０、８０、８５、９０、または９５％の低下である。
【０１８４】
一部の実施形態では、ＰＳのモジュレーションは、投与前の対象におけるＰＳと比較した、対象における総ＥＲＫ１に対する一リン酸化ＥＲＫ１の低下である。一部の実施形態では、低下は、少なくとも０．００１、０．０１、０．１、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％の低下である。一部の実施形態では、ＰＳのモジュレーションは、投与前の対象におけるＰＳと比較した、対象における総ＰＤＧＦＲに対するリン酸化ＰＤＧＦＲの低下である。一部の実施形態では、低下は、少なくとも０．００１、０．０１、０．１、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％の低下である。一部の実施形態では、ＰＳのモジュレーションは、投与前の対象におけるＰＳと比較した、対象における総ＡＫＴに対するリン酸化ＡＫＴの低下である。一部の実施形態では、低下は、少なくとも０．００１、０．０１、０．１、１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５
、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、または９５％の低下である。
【実施例】
【０１８５】
本発明を、以下の実施例によってさらに例示するが、これらの実施例は、いかなる方式でも限定的なものと解釈されるべきではない。以下は、実施例を通して使用される材料および方法の説明であり、ＲＴＫシグナル伝達経路が、ヒトの病状、例えばＰＡＨおよび疾患の動物モデルにおいて活性化されることを示すものである。
【０１８６】
材料。ＰＫ１０４５３、（Ｓ）−Ｎ−（３−（１−（（６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピラジン−２イル）アミノ）エチル）フェニル）−５−メチルニコチンアミド、すなわち構造２は、Ｏｒｇａｎｉｘ，Ｉｎｃ．（Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）によって合成された。ヒトＰＡ平滑筋細胞および細胞培養培地は、Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．から得た。ＰＤＧＦＢＢ、パラ−トルエンスルホン酸、水酸化アンモニウム、およびＩＲ７８０は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得た。イマチニブメシル酸塩は、ＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｏｂｕｒｎ、ＭＡ）から得た。ヒト胎児肺線維芽細胞（ＨＬＦ）は、Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏから得た。ＤＭＥＭ培地は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ．）から得た。ＰＤＧＦＡＡ、ＰＤＧＦＢＢ、およびＧｌｕｔａｍａｘは、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）から得た。パラ−トルエンスルホン酸、水酸化アンモニウム、ＩＲ７８０およびモノクロタリン（Ｃ２４０１ロット０３１Ｍ１９２１ＶおよびロットＳＬＢＢ７８０２Ｖ）は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）から得た。抗ホスホ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）、抗ホスホ−ＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）、ｐａｎ−ＡＫＴ（ＣＳＴ２９２０マウスｍＡＢ、およびＣＳＴ２９６５ウサギｍＡｂ）、抗ホスホ−ＥＲＫ１／２、抗ホスホ−ＳＴＡＴ３、および総ＳＴＡＴ３抗体は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）から得た。抗総ＥＲＫ１／２抗体は、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｉｍｐｌｅ（ＣＡ）から得た。抗フォン−ヴィルブランド因子、アクチン、ホスホ−ＰＤＧＦＲα（Ｙ７５４）、およびＰＤＧＦＢＢ抗体は、ＡｂＣａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）から得た。ＰＤＧＦＡＡに対する抗体（ｓｃ−１２８）、ＰＤＧＦＲ−アルファに対する抗体（ｓｃ−３３８）、ＰＤＧＦＲ−ベータに対する抗体（ｓｃ−４３２）およびｐ−ＰＤＧＦＲ−ベータ（Ｔｙｒ１０２１）に対する抗体（ｓｃ−１２９０９）は、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＣＡ）から得た。６８０ＬＴヤギ抗−マウスＩｇＧ、ＩＲＤｙｅ  ８００Ｗヤギ抗−ウサギＩｇＧ、およびＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液は、Ｌｉｃｏｒ（Ｌｉｎｃｏｌｎ、ＮＥ）から得た。
【０１８７】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイ。Ｚ−ｌｙｔｅキナーゼアッセイを実施して、ＰＫ１０４５３（構造２）によるＰＤＧＦＲアルファおよびＰＤＧＦＲベータ媒介性リン酸化の阻害を決定した。１０点滴定曲線をモデル化して、ＩＣ５０を算出した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｓｃｒｅｅｎ（登録商標））。
【０１８８】
ＰＡＳＭＣ増殖アッセイ。ヒト肺動脈平滑筋細胞（ＰＡＳＭＣ）を、Ｃｅｌｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ．）から得、９６ウェルフォーマットで５０％コンフルエンスになるまで成長させた。細胞を無血清培地に切り替えてから２４時間後に、ＰＤＧＦＢＢ５０ｎｇ／ｍｌおよび様々な濃度のＰＫ１０４５３（構造２）で刺激した。処置の２４時間後に、Ｃｙｑｕａｎｔ  ＮＦ細胞増殖アッセイを実施し（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（登録商標））、蛍光シグナルを、Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒプレートリーダーを用いて測定した。データは、各濃度における８つの複製物の平均に基づくものである。
【０１８９】
Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ（ＩＣＷ）。ＰＤＧＦＢＢおよびＰＤＧＦＡＡ刺激性のＡＫＴリン酸化に関するＰＫ１０４５３（構造２）およびイマチニブの阻害プロファイルを比較するために、ＩＣＷに改変を加えて、Ｃｈｅｎら、「Ａ  ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ
ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ
ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｅｆｆｉｃａｃｙ．」Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；第３３８巻：１３６〜４２頁（２００５年）の方法に従って実施した。ＨＬＦを、５％ＦＢＳおよび４ｍＭのＧｌｕｔａｍａｘを含有するＤＭＥＭ中、３７℃、５％ＣＯ２で６回以下の継代により継代培養に維持した。ＨＬＦを播種し、９６ウェルプレート中７０〜８０％コンフルエンスになるまで成長させ、次に４８時間血清不足状態にした。細胞を指示濃度の薬物（ＰＫ１０４５３またはイマチニブ）で３０分間処置し、次に１０ｎｇ／ｍｌのＰＤＧＦ  ＡＡまたはＢＢに７．５分間曝露した。細胞を３．７％ホルムアルデヒドで固定し、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液で９０分間処置した。タンパク質を、リン酸化ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３またはＴｈｒ３０８）に対する１：１００希釈のウサギｍＡｂ、および総Ａｋｔ−ｐａｎ−４０４０Ｄに対する１：１００マウスｍＡｂと共に終夜インキュベートした。ＩＲＤｙｅ  ６８０ＬＴヤギ抗−マウスＩｇＧおよびＩＲＤｙｅ  ８００Ｗヤギα−ウサギＩｇＧコンジュゲート抗体を使用して、抗体を検出した。洗浄した後、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ）を使用してシグナルを定量化した。リン酸化タンパク質シグナル（８００ｎｍ）を、各ウェルから取得した総タンパク質シグナル（７００ｎｍ）に正規化し、同じプレート上の実験的な二つ組を平均し、報告した。
【０１９０】
動物。この研究のために、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（体重３２０〜３３０グラム；Ｔａｃｏｎｉｃ  Ｉｎｃ．）を使用した。動物を、１２時間の光／暗サイクルの標準ラットケージに収容し、標準ラット固形飼料および水を自由に摂取させた。動物をＮＩＨ指針に従って世話し、使用した。すべての動物プロトコールは、Ｂａｓｓｅｔｔ
Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ａｎｄ  Ｐｕｌｍｏｋｉｎｅ  ＩＡＣＵＣによって承認されたものであった。
【０１９１】
製剤およびエアロゾルの送達。ＰＫ１０４５３（構造２）を、１Ｍトシル酸中２０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。ネブライゼーションは、ＰＡＲＩネブライザを用いて１２．５ｐｓｉの空気圧で実施した。エアロゾル液滴を、エアロゾル空気流に通過させたアンモニア蒸気によって中和した。次に、粒子を、シリカビーズカートリッジのアニュラリングを通して流すことによって乾燥させた後、曝露チャンバに到達させた。６ポート曝露チャンバは、特注設計され、Ｐｏｗｅｒｓｃｏｐｅ  Ｉｎｃ．（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）によって構築された、鼻用のみの曝露系であった。各ポートの真空流速を、流量計によって別個に制御した。エアロゾル粒径を、乾燥カラムの出口ポートにおいてＡｎｄｅｒｓｏｎ（Ｍａｒｋ  ＩＩ）カスケードインパクターで測定した。空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）は２μｍであり、関連する幾何標準偏差（ＧＳＤ）は１．６であった。イマチニブメシル酸塩を水に２０ｍｇ／ｍｌで溶解し、ＰＡＲＩネブライザによって送達し、次にシリカビーズカートリッジのアニュラリングを通過させることによって乾燥させた後に吸入させた。
【０１９２】
吸入用量の推定。Ｐｏｗｅｒｓｃｏｐｅ曝露チャンバによってＰＫ１０４５３（構造２）に４分間または８分間曝露したフィルタ（各群ｎ＝６）を、アンバーガラスバイアルに入れた。１：３（ｖ／ｖ）メタノール：アセトニトリル１２ミリリットルを、フィルタを入れた各バイアルに添加して、およそ１時間、定期的な混合とそれに続く６０秒間の超音波処理を行った。次に、一定分量を、未知のフィルタ抽出物１０μＬを１：３（ｖ／ｖ）メタノール：アセトニトリル９９０μＬに添加することによって１００倍希釈した。試料を３０秒間ボルテックス混合し、次に希釈した一定分量１００μＬを、１：１メタノール
：水中１７２ｎｇ／ｍＬの化学的に関係しない内部標準（ＰＫ１８８５５）１００μＬと合わせ、ボルテックス混合し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のためにオートサンプラーバイアルに移した。フィルタ抽出物を、１００％メタノール（ＰｈａｒｍＯｐｔｉｍａ（登録商標），Ｉｎｃ．）中で調製した較正曲線に対して比較した。ＰＫ１０４５３（構造２）のエアロゾル濃度（μｇ／空気１リットル）を、４分および８分の曝露時間のフィルタ上のＰＫ１０４５３（構造２）の平均総μｇおよび各フィルタの通過流速（０．８Ｌ／分）に基づいて算出した。吸入用量を、ＰＫ１０４５３／ろ紙ｃｍ２の平均濃度（４分間および８分間の曝露の平均）、プレチスモグラフィーによって測定した平均毎分換気量（０．１５Ｌ／分）、および０．１の推定沈着分率を用いて算出した。イマチニブの８分の用量は、重量測定分析に基づくものであった。
【０１９３】
画像化。肺に吸入されたＰＫ１０４５３（構造２）の空間分布を、蛍光画像化によって評価した。近ＩＲ蛍光トレーサーであるＩＲ−７８０を、ネブライザ中の薬物溶液に添加して、乾燥エアロゾル粒子が薬物およびＩＲトレーサーの両方を含有することを確実にした。２分間曝露した後、動物を、全身麻酔下に置き、気管開口術によって挿管して、肺を切除した。ＯＣＴ／ＰＢＳを、肺動脈を介して注入し、肺に空気を吹き入れ、液体窒素の気相中で肺を凍結させた。肺のおよそ２ｍｍの連続切片を、Ｌｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ
Ｉｍａｇｅｒで画像化した。
【０１９４】
薬物動態研究。ＰＫ１０４５３（構造２）を、静脈内または吸入によって動物に投与し、次に動物を時間０、１０、２０および６０分において安楽死させた（各時点ｎ＝３）。血液試料を、心臓穿刺によって採取し、肺を切除した。肺をホモジナイズし、ＰＫ１０４５３（構造２）をアセトニトリル：メタノールの１：３混合物で抽出した。同様に、血漿をアセトニトリル：メタノールの１：３混合物で抽出した。薬物を、ＬＣ  ＭＳ／ＭＳ（ＰｈａｒｍＯｐｔｉｍａ  Ｉｎｃ．、Ｐｏｒｔａｇｅ  ＭＩ）によってアッセイした。一次指数関数曲線を、Ｅｘｃｅｌを用いてデータにフィットさせた。ＡＵＣを、積分の台形方法で決定した。
【０１９５】
ラットＭＣＴモデルにおける効力の研究−ラットＭＣＴモデルにおけるＰＫ１０４５３（構造２）用量応答研究。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、ＭＣＴ６０ｍｇ／ｋｇをＩＰ投与し、３週間後に、吸入によってＰＫ１０４５３（構造２）またはビヒクル対照を投与した。曝露時間２分（Ｄ２）、４分（Ｄ４）または８分（Ｄ８）による１日３回のビヒクル対照（４分間の曝露）およびＰＫ１０４５３（構造２）の３つの処置群の、４群について研究した。これらのレジメンを２週間投与した。ビヒクルは、前述の通り、アンモニア蒸気で中和したエアロゾル化１Ｍトシル酸からなっていた。捕捉したエアロゾル粒子を水に溶解することによって調製した溶液のｐＨを、用量ごとに測定し、一貫して５．５〜６．０の範囲にした。研究の最後に、ＲＶ収縮期血圧を測定し、心腔を解剖し、秤量した。
【０１９６】
ラットＭＣＴモデルにおける効力の研究−ラットＭＣＴモデルにおけるＰＫ１０４５３（構造２）対イマチニブ。雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、ＭＣＴ６０ｍｇ／ｋｇをＩＰ投与した。３週間後に、ビヒクル（１Ｍトシル酸）、ＰＫ１０４５３（構造２、１Ｍトシル酸中２０ｍｇ／ｍｌの遊離塩基）、またはイマチニブメシル酸塩（ネブライザ溶液中２０ｍｇ／ｍｌ）を、指定の群に、２週間にわたって１日３回、８分間吸入曝露して投与した。研究の最後に、ＲＶＳＰ圧を測定し、肺および心臓をホルマリンで固定した。ＲＶＳＰの測定のために、動物をイソフルランで鎮静させ、気管開口術によって挿管し、ＴＯＰＯＶＥＮＴ圧力調節人工呼吸器（最大吸気圧１８ｃｍＨ２Ｏ、ＰＥＥＰ５ｃｍ）で人工呼吸した。胸骨切開術の後、Ｓｃｉｓｅｎｓｅ高フィデリティーカテーテルを、ＲＶ尖部を介して挿入した。
【０１９７】
ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおける効力の研究。肺切除術およびＴＲＭ５３Ｐ遠隔測定モニタの肺動脈における移植（Ｔｅｌｅｍｅｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄ  ａｎｄ  ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）を、ラットに実施した。ＭＣＴの２週間後に、ＰＫ１０４５３（構造２）を１週間にわたって１日３回投与した。より侵襲的なこのモデルでは、動物は、ＭＣＴだけで処置した動物よりもＰＡＨをより急速に発症し、早く苦痛を発症するので（データ示さず）、ＭＣＴの３週間後ではなく２週間後に投与を始めた。２群には、ビヒクル対照またはＰＫ１０４５３（構造２）のいずれかを４分間曝露させた。室内空気（動物施設の評価（ｅｌｅｖａｔｉｏｎ）に基づいて推定大気圧７１６ｍｍＨｇ）中で移動性動物に毎朝投与する５分前に、ＰＡ圧のサンプリングを実施した。プロトコール４では（イマチニブ対ビヒクル）、動物にＤＳＩ  ＰＡＣ４０送信機を移植した後、モノクロタリン５０ｍｇ／ｋｇをＩＰ投与した（ロットＳＬＢＢ７８０２Ｖ）。６０ｍｇ／ｋｇのこのロットのＭＣＴを使用する試みによって、体重減少および頻呼吸に起因して高い割合の動物を早期に安楽死させる必要が生じたため、この研究ではより低い用量のＭＣＴを使用した。ＭＣＴをＩＰ注射した２週間後、ビヒクル（メシル酸塩３ｍｇ／ｍｌ）またはイマチニブメシル酸塩（ネブライザ溶液中２０ｍｇ／ｍｌ）を、９日間にわたって１日３回、８分間曝露して投与した。遠隔測定データを、このプロトコールで毎朝投与する前に毎日１０分間得た。
【０１９８】
ＰＶループの測定。別個のコホートの動物において、前述の通りＭＣＴ＋ＰＮモデルを生じさせ、次に薬物処置群に１日３回、４分間または８分間、ＰＫ１０４５３（構造２）を投与した。ビヒクル対照群には、４分間の曝露を１日３回行った。１４日間の処置後に、アドミッタンス系（Ｓｃｉｓｅｎｓｅ，Ｉｎｃ．）を用いて圧力体積（ＰＶ）ループを得、ラットをイソフルランおよび１００％ＦｉＯ２で全身麻酔した。さらに、または代替として、１４日間の処置後に、各群のＲＶ圧を得た。各群のサブセットにおいて、１４日間の処置後に、アドミッタンス系（高フィデリティーカテーテルＦＴＥ１９１８Ｂ、Ｓｃｉｓｅｎｓｅ，Ｉｎｃ．）を用いて圧力体積（ＰＶ）ループを得た。全身麻酔の誘発および気管開口術を介する挿管の後、ラットを圧力制御型人工呼吸器（ＴＯＰＯＶＥＮＴ）上に置いた。全身麻酔は、イソフルランおよび１００％ＦｉＯ２からなっており、最大吸気圧を１８ｃｍに設定し、ＰＥＥＰを５ｃｍＨ２Ｏに設定した。左開胸術を、ＲＶ流出路を介してＲＶにアドミッタンスカテーテルを用いて実施した。
【０１９９】
全身血圧研究。全身ＢＰに対するＰＫ１０４５３（構造２）の効果を、下行大動脈にＤＳＩ  ＰＡＣ４０送信機を移植した移動性ＭＣＴ処置ラットで研究した。ＭＣＴ６０ｍｇ／ｋｇをＩＰ投与して３週間後、動物に、７日間にわたって４分間の曝露によりＰＫ１０４５３（構造２）またはビヒクル３×／日を吸入させた。血圧を、毎朝の投与前に記録した。
【０２００】
プレチスモグラフィー。プレチスモグラフィーを、ＥＭＫＡデュアルチャンバプレチスモグラフおよびＩＯＸソフトウェアを用いて実施した。測定パラメータは、呼吸頻度、一回呼吸量、毎分換気量、最大吸気および呼気流量、ならびに気道抵抗（ＳＲａｗ）を含んでいた。動物をプレチスモグラフに３日間順化させた後、最初のデータを取得した。測定を、最初の薬物投与の前、および研究の最後に行った。
【０２０１】
組織学的検査および形態学的分析。研究の最後に、全身麻酔下にある人工呼吸した動物から心臓および肺を取り出した。ヘパリン処置した生理食塩水を、圧力下で主肺動脈に注入した。右上葉をすぐに縛り、ウエスタンブロットおよびＮａｎｏＰｒｏ  １００アッセイ分析のために液体窒素に入れた。心臓を取り出し、ＲＶ自由壁、心室中隔およびＬＶ自由壁を解剖し、秤量した。肺動脈および気管の両方を介して、圧力下で緩衝ホルマリン（１０％）を注入した。８μｍ切片のＨ＆Ｅ染色したホルマリン固定組織で、形態学的分析を実施した。肺細動脈の中膜面積および管腔面積を、処置群を盲検とした技術者が、Ｉｍ
ａｇｅ  Ｊソフトウェアを用いて測定した。測定は、切片１つ当たり２０の肺細動脈で行った。総中膜面積に対する管腔面積の比を決定した。この比によって、総肺細動脈面積の変動を正規化する。さらにＨｏｍｍａら、「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＲｈｏＡ／Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍｏｎｏｃｒｏｔａｌｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｎｅｕｍｏｎｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ．」Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．第２９５巻：Ｌ７１〜８頁（２００８年）の方法に従って、閉塞分析を、モノクロタリン＋肺切除術研究（具体的には効力の研究５）で実施した。簡潔には、前毛細血管細動脈を、新生内膜病変の証拠無しはグレード０、５０％未満の管腔閉塞はグレード１、および５０％超の閉塞はグレード２に割り当てた。Ｍａｓｓｏｎトリクローム染色を、ＭＣＴ＋ＰＮモデルから得た肺切片で実施した。
【０２０２】
ＮａｎｏＰｒｏ免疫アッセイ。リン酸化ＥＲＫ１／２およびＳＴＡＴイソ型の相対的差異を、ＮａｎｏＰｒｏ１００（登録商標）免疫アッセイ系（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｉｍｐｌｅ／Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＣＡ）で測定した。Ｆａｎら、「Ｎａｎｏｆｌｕｉｄｉｃ  ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｓｅｒｉａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ．」Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １５巻：５６６〜５７１頁（２００９年）参照。
【０２０３】
免疫組織化学的検査。抗原の検索を、クエン酸塩緩衝液（ｐＨ６．０）またはＴｒｉｓ−ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ９．０）を用いて実施した。免疫組織化学的検査を、以下の標的：ＣＤ２０（Ｂ細胞マーカー）、ＣＤ３（Ｔ細胞マーカー）、フォンビルブランド因子（ｖＷＦ）、総ＳＴＡＴ３、ホスホＳＴＡＴ３（Ｔｙｒ７０５）、総ＰＤＧＦＲ−アルファ、総ＰＤＧＦＲ−ベータ、およびホスホＰＤＧＦＲ−ベータについて実施した。競合ペプチドは、ＰＤＧＦＲ−アルファおよびホスホ−ＰＤＧＦＲ−ベータに利用可能である。シグナル検出は、ＥＸＰＯＳＥ  ＨＲＰ／ＤＡＢキット（Ａｂｃａｍ（登録商標））を用いて実施した。
【０２０４】
統計的分析。データを、別段の注記がない限り平均±ＳＥＭとして提示する。複数の群を比較するために、ボンフェローニ補正を伴う一般線形モデルを使用した（ＳＰＳＳ１４．０）。有意性は、ｐ＝０．０５レベルに設定した。
（実施例１）ＰＫ１０４５３（構造２）の特徴付け
【０２０５】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイでは、ＡＴＰ  ＫｍにおけるＰＫ１０４５３のＩＣ５０が、ＰＤＧＦＲ−αについては３５ｎＭであり、ＰＤＧＦＲ−βについては１０．１ｎＭであったことが実証された。イマチニブでは、ＡＴＰ  ＫｍにおけるＩＣ５０は、ＰＤＧＦＲ−αについては７１ｎＭであり、ＰＤＧＦＲ−ベータについては６０７ｎＭであった。図１参照。Ｓｅｒ４７３におけるＰＤＧＦＢＢ刺激性のＡＫＴリン酸化に関するＰＫ１０４５３のＩＣ５０は、図２に例示されているＩＣＷに示されている通り、イマチニブでは１．８μＭであったのと比較して、０．１３μＭであった（ｐ＜０．０１）。Ｔｈｒ３０８におけるＰＤＧＦＢＢ刺激性のＡＫＴリン酸化に関するＰＫ１０４５３のＩＣ５０は、イマチニブでは３．２５μＭであったのに対して０．４３μＭであった（ｐ＜０．００１）。ＡＫＴのＰＤＧＦＡＡ刺激性リン酸化に関するＰＫ１０４５３およびイマチニブのＩＣ５０濃度は、有意には異なっていなかった。
【０２０６】
推定吸入用量−ＰＫ１０４５３（構造２）およびイマチニブ。ＰＫ１０４５３の平均濃度は、４分間の曝露では６２．４±３．３μｇ／ろ紙ｃｍ２であり、８分間の曝露では、１３７±７．０μｇ／ｃｍ２であり、それによって、４分間の曝露ではエアロゾル濃度が
９１．６５μｇ／空気Ｌとなり、８分間の曝露では１００．６μｇ／空気Ｌとなった。重量測定分析に基づくイマチニブのエアロゾル濃度は、１６７μｇ／Ｌであった。沈着分率０．１およびラット体重３００ｇと想定した平均吸入用量（８分）は、表１に示されている通り、ＰＫ１０４５３ではおよそ２０μｇ／ｋｇであり、イマチニブでは４０μｇ／ｋｇであった。推定吸入用量は、ＰＫ１０４５３（構造２）の測定濃度、およびエアロゾル中のイマチニブの重量測定分析、測定毎分換気量（ＭＶ）、推定沈着分率０．１、ならびにラットの体重３００ｇから算出した。
【表１】
2019089830.tif 000017
【０２０７】
吸入されたＰＫ１０４５３（構造２）の肺分布および薬物動態。ＩＲ７８０トレーサーを用いたＰＫ１０４５３の吸入後の肺切片の蛍光画像を、図３に示す。ここで蛍光（ｆｌｕｒｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）強度は、肺全体に十分に分布していることが示される。より暗い色の線の網が、結合組織から生じており、したがって疾患の影響を受けている気道を表すものではない。イマチニブの空間分布は、類似していた（データ示さず）。
【０２０８】
薬物動態研究では、吸入によって投与した場合の肺内のＰＫ１０４５３（構造２）の濃度を、ＩＶ投与で達成された濃度と比較した。Ｍｏｒｅｎ「Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ：  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ．」Ａｍｓｔｅｒｄａｍ；  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ．  ｘｘ、４２９巻（１９９３年）およびＰｈａｌｅｎら、「Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ．」Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ  ５６巻：２３〜３４頁（１９８４年））に記載されている通り、静脈内投与に対する吸入の薬物動態の利点Ｒｄを、呼吸器投与およびＩＶ投与後の時間の関数としての薬物濃度のプロットのＡＵＣを比較することによって推定することが可能である。
Ｒｄ＝［（ＡＵＣｌｕｎｇ／ＡＵＣｐｌａｓｍａ）呼吸器］／［（ＡＵＣｌｕｎｇ／ＡＵＣｐｌａｓｍａ）ＩＶ］
【０２０９】
薬物動態データを、一次指数関数曲線にモデル化し、その曲線からＡＵＣを算出した（表２参照）。図４は、ＰＫ１０４５３（構造２）の吸入またはＩＶ投与後の時間の関数としての、肺および血漿中薬物レベルを示す。データは、ＩＶ投与したＰＫ１０４５３と比較して、４５倍の吸入の利点を示す（Ｒｄ＝４４．６）。
【表２】
2019089830.tif 000018
（実施例２）ＭＣＴモデルにおける効力
【０２１０】
ＲＶＳＰ値を図５Ａに示す。ビヒクル群では（ｎ＝６）、ＲＶＳＰは８０．４±２．６ｍｍＨｇであった。処置群では、Ｄ２（ｎ＝６）、５１．４±６．５；Ｄ４（ｎ＝６）、４４．４±３．８；およびＤ８（ｎ＝５）、３７．１±４．５ｍｍＨｇであった（ｐ＜０．００１）。正常な対照群のＲＶＳＰは、２８．５±２．６ｍｍＨｇであった（ｎ＝３）。ビヒクルで処置した群と比較して、Ｄ４群ではＲＶＳＰが４４％低下し、Ｄ８群ではＲＶＳＰが５４％低下した。また、（ＲＶ＋ＩＶＳ）／ＬＶ重量比によって測定された通り、ＲＶ肥大の度合いが著しく低下した。図５Ｂ参照。中隔は、ＲＶおよびＬＶによって共有されているので、データは、この比によって表される。しかし、ＲＶ／（ＩＶＳ＋ＬＶ）比の使用は、やはり類似の結果を示した。
【０２１１】
さらに、ビヒクル群の動物は６匹であったが、正確なＲＶ収縮終期血圧は、動物２匹が出血したことにより得られなかった。したがって、ＲＶ収縮期血圧は、ビヒクル群のｎ＝４に基づくものであり、５７．９±７．６ｍｍＨｇであった。ＰＫ１０４５３（構造２）群（ｎ＝１２）では、ＲＶ収縮終期血圧は、３６．３±２．６ｍｍＨｇであり、イマチニブ群（ｎ＝６）では３１．８±１．８ｍｍＨｇであった（ｐ＝０．００１、ビヒクル対ＰＫ１０４５３；ｐ＝０．００２、ビヒクル対イマチニブ、図５Ｃ）。収縮終期体積は、ＰＫ１０４５３（９９．５±１０μｌ）およびイマチニブ（８１±４．３μｌ）に対して、ビヒクル群の方が高かった（１５８±１２．６μｌ）（ｐ＝０．０５、ビヒクル対ＰＫ１０４５３；ｐ＝０．０１４、ビヒクル対イマチニブ；ｐ＝ＮＳ、ＰＫ１０４５３対イマチニブ）。以下のパラメータ：拡張終期体積、駆出分率、心拍出、一回仕事量について、群間に有意な差異はなかった。管腔と中膜の比は、ＭＣＴモデルにおいて、ビヒクルと比較してＰＫ１０４５３およびイマチニブの両方によって改善された（ビヒクル（Ｖ、ｎ＝４）：０．５５±０．１；ＰＫ１０４５３（Ｄ８、ｎ＝１２）：０．９４±０．０８；イマチニブ（Ｉ８、ｎ＝５）：０．９９±０．０７；ｐ＜０．０１、Ｄ８対Ｖ、ｐ＜０．０５、Ｉ８対Ｖ、図５Ｄ）。
（実施例３）ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおける効力の研究
【０２１２】
遠隔測定研究。ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおける遠隔測定研究の結果を記載する。処置の開始前０日目、ビヒクル群のＰＡ収縮期血圧は、４１．０±１１．７ｍｍＨｇであり、ＰＫ１０４５３（構造２）群では、４３．１±３．５ｍｍＨｇであった（ｐ＝ＮＳ）。５日間の処置後、ＰＡ収縮期血圧は、ビヒクル群で６９．４±１２．９ｍｍＨｇであり、ＰＫ１０４５３群ではそれよりも有意に低く、４７．３±３．０ｍｍＨｇであった（ｐ＜０．０１）。処置の８日目、ビヒクル群のＰＡ収縮期血圧は、８３．５±８．５であったが、ＰＫ１０４５３群では、それよりも有意に低く、４７．３±４．９ｍｍＨｇであった（ｐ＜０．００１）。
【０２１３】
ＰＫ１０４５３（構造２）の別個の遠隔測定研究では、処置を開始する前の１日目、ビヒクル群のＰＡ収縮期血圧は、４７．４±１０．２ｍｍＨｇであり、ＰＫ１０４５３群では、４３．１±３．５ｍｍＨｇであった（ｐ＝ＮＳ）。５日間の処置後、ＰＡ収縮期血圧は、ビヒクル群で６７．４±１１．４ｍｍＨｇであり、ＰＫ１０４５３群ではそれよりも有意に低く、４７．２±３．０ｍｍＨｇであった（ｐ＝０．０３）。処置の９日目、ビヒクル群のＰＡ収縮期血圧は、９２．８±９．１ｍｍＨｇであったが、ＰＫ１０４５３群では、それよりも有意に低く、５０．５±７ｍｍＨｇであった（ｐ＝０．０３）。イマチニブの遠隔測定研究（研究４）では、１日目、ビヒクル群のＰＡ収縮期血圧は、５１．４±８．９ｍｍＨｇであり、イマチニブ群では、４１．５±３．５ｍｍＨｇであった。処置の９日目、ビヒクル群のＰＡ収縮期血圧は、８０．４±１４．２ｍｍＨｇであり、イマチニブ群では、７５．１±７ｍｍＨｇであった（ｐ＝ＮＳ）。図６参照。
【０２１４】
ＭＣＴ＋ＰＮモデルにおけるＲＶ圧およびＰＶループの測定；ＰＫ１０４５３（構造２
）の用量応答研究。別個のコホートの動物において、記載の通りＭＣＴ＋ＰＮモデルを生じさせた。ＲＶ圧を、１日３回、４分間の曝露（Ｄ４）および８分間の曝露（Ｄ８）による、１４日間のビヒクルへの曝露、およびＰＫ１０４５３処置後に得た。ビヒクル群（ｎ＝９）では、ＲＶ収縮期血圧は、７５．７±７．１ｍｍＨｇであり、Ｄ４群（ｎ＝１０）では、ＲＶ収縮期血圧は、４０．４±２．７ｍｍＨｇであり、Ｄ８のＭＣＴ＋ＰＮ群では、ＲＶ収縮期血圧は、４３±３．０ｍｍＨｇであった（ｐ＜０．００１、Ｖ対Ｄ４およびＶ対Ｄ８、図７Ａ）。ＰＶループを、各群のサブセットの動物において得た（ビヒクルのｎ＝３、Ｄ４のｎ＝５、Ｄ８のｎ＝４）。
（実施例４）ＭＣＴ＋ＰＮＭＣＴ＋ＰＮモデルにおける効力
【０２１５】
ＰＶループ研究。ビヒクル対照と比較して、Ｄ４およびＤ８処置群の両方において、ＲＶ収縮終期血圧（ＥＳＰ）は、より低く、ＲＶ駆出分率（ＥＦ）は、より高かった。Ｄ８群の心拍出は、ビヒクル群と比較して増大した。表３参照。研究動物に左肺切除術を施してから７日後に、ＭＣＴ６０ｍｇ／ｋｇをＩＰ投与した。ＭＣＴ投与の２週間後、ＰＫ１０４５３（構造２）またはビヒクルを、２週間にわたって１日３回吸入によって与えた。ＰＶループを、この期間の最後に取得した。表３に関して、Ｖ＝ビヒクル；Ｄ４＝４分間の吸入、ＰＫ１０４５３；Ｄ８＝８分間の吸入、ＰＫ１０４５３；各群ｎ＝４；＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ≦０．０１、§ｐ＜０．０５対Ｖ。
【表３】
2019089830.tif 000019
【０２１６】
ＲＶ肥大に対するＰＫ１０４５３（構造２）の効果。ＰＫ１０４５３を用いた処置によって、ラットＭＣＴ＋ＰＮＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいてＲＶ肥大が著しく低下した。図７Ｂ参照。ビヒクル群（ｎ＝１１）の（ＲＶ＋ＩＶＳ）／ＬＶ比は、０．８８±０．０５であり、ＰＫ１０４５３によるＤ４群（ｎ＝１３）では、０．６２±０．０４であり、ＰＫ１０４５３によるＤ８群（ｎ＝７）では、０．６８±０．０５であった（ｐ＜０．００１、Ｄ４対Ｖ；ｐ＝０．０１２、Ｄ８対Ｖ）。
【０２１７】
肺細動脈組織学的検査および形態の分析。管腔面積と中膜面積の比（Ｌ／Ｍ）は、Ｄ４またはビヒクル群と比較して、ＰＫ１０４５３（構造２）で処置したＤ８群の方が有意に高かった。Ｄ８（ｎ＝５）、Ｌ／Ｍ０．７２±０．０５、Ｄ４（ｎ＝６）Ｌ／Ｍ０．３３±０．０６、およびビヒクル対照Ｖ（ｎ＝６）：０．２６±０．０４（ｐ＜０．０００１、Ｄ８対ＶまたはＤ８対Ｄ４）。図７Ｃ参照。閉塞分析を、管腔／中膜比測定で使用したものと同じ動物試料で実施した。閉塞分析では、ＰＫ１０４５３によるＤ８処置群においてグレード２の閉塞病変の著しい低減が実証された（Ｖ（ｎ＝６）は４１．５±７．１％、Ｄ４（ｎ＝６）は２８．５±４．２％、Ｄ８は１１．４±４．１％、ｐ＜０．０１、Ｄ８対Ｖ、図７Ｄ参照。図８Ａは、ビヒクルで処置した動物（ＭＣＴ＋ＰＮモデル）における閉塞性（グレード２）病変のＨ＆Ｅ染色を示す。比較は、ＰＫ１０４５３（Ｄ８）で処置した動物から得たグレード０の血管で行う。図８Ｂ参照。ホスホ−ＰＤＧＦＲベータについて染色したグレード２の病変の一例を、図８Ｃに示し、ＰＫ１０４５３（Ｄ８）で処置した動物（ＭＣＴ＋ＰＮモデル）から得たグレード０の病変との比較を、図８Ｄに示す。ホスホＰＤＧＦＲベータの染色は、グレード２の病変において、丸石状のパターンに強烈なシグナルを示した。
【０２１８】
肺細動脈肥大および腔内細胞増殖性病変のさらなる例を、記載の通り示し、定量的分析を、図９に表示する。管腔面積と中膜面積の比（Ｌ／Ｍ）は、ビヒクルと比較してＰＫ１０４５３で処置した群の方が有意に高く、ここでより高い用量であったＤ８（ｎ＝４）では、Ｌ／Ｍ１．１７±０．０７であり、より低い用量であったＤ４では、Ｌ／Ｍ０．７５±０．１４であり、ビヒクル対照Ｖ（ｎ＝６）では、０．３６±０．０９であった（ｐ＝０．０３２、Ｄ４対Ｖ；ｐ＝０．０００１４、Ｄ８対Ｖ；ｐ＝０．０２８、Ｄ８対Ｄ４）。内皮細胞マーカーであるｖＷＦは、主に肺細動脈内でシグナルを示した。チロシン７０５ホスホＳＴＡＴ３抗体は、内皮細胞および血管周囲細胞の核へのｐＳＴＡＴ３の局在を示した。図１０Ａおよび図１０Ｂ（ＰＫ１０４５３処置による）参照。
【０２１９】
トリクロームおよびアルファ−ＳＭＣアクチンの免疫組織化学的検査およびｖＷｆ。内皮細胞マーカーであるｖＷＦは、主に肺細動脈内でシグナルを示した。ラットＭＣＴ＋ＰＮにおいて、血管ＳＭＣ（αＳＭＣアクチン）、内皮細胞マーカー（ｖＷＦ）および肺細動脈のトリクローム染色の免疫組織化学的検査を実施して、グレード０、１、および２の病変をさらに特徴付けた。グレード０の病変は、中膜における血管ＳＭＣの貯蔵を伴う、内皮細胞（ＥＣ）の初期の新生内膜（腔内）増殖によって特徴付けられた。グレード１〜２の病変は、内側層において血管平滑筋細胞の部分的な喪失を伴う、筋線維芽細胞様細胞（ＭＦ）とＥＣとが混在した新生内膜（腔内）増殖／浸潤によって特徴付けられた。また、グレード２の進行性病変は、広範なＭＦ／ＥＣ腔内増殖と、内側層におけるＶＳＭ細胞の完全な喪失および中膜の線維性置換えによって特徴付けられた。図１１Ａ〜Ｉ参照。
（実施例５）ＰＤＧＦシグナル伝達の免疫組織化学的検査
【０２２０】
前毛細血管肺細動脈では、ＰＤＧＦＲ−β経路を介するシグナル伝達が優勢であった。ＰＤＧＦＡＡリガンドおよびＰＤＧＦＲ−αのシグナルは存在していたが、ＰＤＧＦＢＢおよびＰＤＧＦＲ−βのシグナルよりも質が低かった。リン酸化ＰＤＧＦＲ−β（ｐＰＤＧＦＲ−β）は、新生内膜細胞および血管周囲細胞において丸石状の外観を有しており、前毛細血管肺細動脈におけるホスホ−ＰＤＧＦＲ−α（ＰＤＧＦＲ−α）のシグナルよりも強かった。ｐＰＤＧＦＲ−βまたはアルファの最小シグナルが、前毛細血管肺細動脈の内側層に検出された。図１２Ａ〜Ｆ参照。より大きい（＞５０μｍ）血管では、ｐＰＤＧＦＲ−αのシグナルは、内側ＶＳＭ細胞に存在していた。それとは対照的に、ｐＰＤＧＦＲβの内側層シグナルは低かった。図１３Ａ〜Ｄ参照。
（実施例６）ＮａｎｏＰｒｏ（登録商標）免疫アッセイおよびウエスタンブロット
【０２２１】
ｐＡＫＴ／ＡＫＴのＮａｎｏｐｒｏ（登録商標）免疫アッセイは、図１４に示されており、ｐＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ３は、図１５に示されている。Ｄ４群とＤ８群の両方で、ビヒクルと比較してｐＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ３比が有意に低減した。図１６は、肺ホモジネートにおけるｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１、ｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１、ｐｐＥＲＫ２／ＥＲＫ２およびｐＥＲＫ２／ＥＲＫ２に対する吸入されたＰＫ１０４５３（構造２）の効果を示す。Ｄ４およびＤ８群において、それぞれビヒクルと比較してｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１およびｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１が有意に低減した。
（実施例７）ＰＤＧＦＡＡはＰＤＧＦＲ−αを刺激し、ＰＤＧＦＢＢはＰＤＧＦＲ−βと結合し、ＰＤＧＦＲ−βを活性化する。
【０２２２】
図１７は、ヒト胎児肺線維芽細胞におけるＥＲＫ１およびＥＲＫ２のＰＤＧＦＡＡ対ＰＤＧＦＢＢ刺激性リン酸化に対する、イマチニブ、ＰＫ１０４５３（構造２）、およびＰＫ１０５７１（構造２ａ）の効果を示す。二リン酸化ＥＲＫ１と総ＥＲＫ１の比（ｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１）は、ＰＤＧＦＡＡまたはＰＤＧＦＢＢ刺激と共に増大し、１μＭおよび１０μＭの濃度のイマチニブ、ＰＫ１０４５３、およびＰＫ１０５７１では著しく低下した。二リン酸化ＥＲＫ２と総ＥＲＫ２の比（ｐｐＥＲＫ２／ＥＲＫ２）は、ＰＤＧＦＡ
ＡまたはＰＤＧＦＢＢ刺激（１０ｎｇ／ｍｌ）と共に増大し、１ｕＭおよび１０ｕＭ濃度のイマチニブ、ＰＫ１０４５３、およびＰＫ１０５７１では著しく低下した。ＰＤＧＦ  ＢＢ刺激の後、二リン酸化ＥＲＫ１と総ＥＲＫ１の比（ｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１）および二リン酸化ＥＲＫ２と総ＥＲＫ２の比（ｐｐＥＲＫ２／ＥＲＫ２）は、イマチニブと比較して１ｕＭのＰＫ１０４５３およびＰＫ１０５７１でより有効に低下した。したがって、ＰＫ１０４５３およびＰＫ１０５７１は、イマチニブと比較して、ＰＤＧＦ  ＢＢ刺激性ＥＲＫ１およびＥＲＫ２リン酸化のより強力な阻害剤である。
【０２２３】
特に、前述の図１７Ａ〜Ｄを参照すると、ヒト胎児肺線維芽細胞のＰＤＧＦＡＡおよびＰＤＧＦＢＢ（１０ｎｇ／ｍｌ）による刺激によって、無血清培地だけの対照（ＳＦ）と比較して、ｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１およびｐｐＥＲＫ２／ＥＲＫが増大した。イマチニブ、ＰＫ１０４５３（構造２）、およびＰＫ１０５７１（構造２ａ）は、１ｕＭでＰＤＧＦ
ＡＡ刺激性ｐｐＥＲＫ１およびｐｐＥＲＫ２形成を低減するのに等しく有効であった（図１７ＡおよびＣ）。しかし、ＰＫ１０４５３およびＰＫ１０５７１は、ＰＤＧＦ  ＢＢ刺激性ｐｐＥＲＫ１およびｐｐＥＲＫ２を低減するのに、１ｕＭおよび１０ｕＭでより有効であった（図１７ＢおよびＤ）。これらのデータは、ＰＫ１０４５３およびＰＫ１０５７１が、イマチニブと比較して、ＰＤＧＦ受容体ベータを介するシグナル伝達を遮断するのにより有効であることを実証している。示されているデータは、平均±ＳＥＭである。ＰＫ１０４５３およびＰＫ１０５７１の差異的な効果は、ＥＲＫ１対ＥＲＫ２リン酸化の遮断においてより顕著であった。イマチニブは、１ｕＭではｐｐＥＲＫ１形成の阻害に対して効果がなかったが、ＰＫ１０４５３およびＰＫ１０５７１は、１ｕＭでＰＤＧＦＢＢ刺激性ｐｐＥＲＫ１の形成を低減するのに有効であった。ＰＫ１０４５３＝構造２、ＰＫ１０５７１＝構造２ａ。血小板由来成長因子受容体アルファ＝ＰＤＧＦＲ−アルファ＝ＰＤＧＦＲ−α＝ＰＤＧＦ受容体アルファ＝ＰＤＧＦアルファ受容体。血小板由来成長因子受容体ベータ＝ＰＤＧＦＲ−ベータ＝ＰＤＧＦＲ−β＝ＰＤＧＦ受容体ベータ＝ＰＤＧＦベータ受容体。
（実施例８）ＰＫ１０４５３（構造２）、ＰＫ１０４６７（構造３）、ＰＫ１０４６８（構造４）、ＰＫ１０５６９（構造５）およびＰＫ１０５７１（構造２ａ）は、線維芽細胞において、ＰＤＧＦＢＢ刺激性ＡＫＴリン酸化の阻害に関してイマチニブと比較してより低いＩＣ５０濃度を有する。
【０２２４】
細胞培養で成長したヒト胎児肺線維芽細胞を、肺動脈高血圧症、肺線維症、および関係する障害において生じる線維芽細胞増殖のモデルとして使用する。図１８Ａ〜Ｄ参照。これらのデータは、ＰＫ１０４５３、ＰＫ１０４６７、ＰＫ１０４６８、ＰＫ１０５６９、およびＰＫ１０５７１が、イマチニブと比較して、ＰＤＧＦベータ受容体を介して媒介されるシグナル伝達のより強力な阻害剤であることを強調している。これらのデータは、ＰＫ１０４５３、ＰＫ１０４６７、ＰＫ１０４６８、ＰＫ１０５６９、およびＰＫ１０５７１を用いて達成され得る、肺動脈高血圧症、肺線維症、および関係する障害の処置としてのＰＤＧＦアルファ受容体シグナル伝達に加えて、ＰＤＧＦベータ受容体シグナル伝達の有効な阻害の重要性を示している。前述において、また本願を通して使用される通り、ＰＫ化合物および構造の命名は、以下の通り交換可能に使用される。ＰＫ１０４５３＝構造２、ＰＫ１０５７１＝構造２ａ、ＰＫ１０４６７＝構造３、ＰＫ１０４６８＝構造４、およびＰＫ１０５６９＝構造５。図１８Ａ〜Ｄ参照。
（実施例９）体重、全身ＢＰ、およびプレチスモグラフィー研究
【０２２５】
処置群対ビヒクル群では、ビヒクルと比較して体重減少速度がより緩慢な傾向があった。図１９参照。処置の７日目、収縮期ＢＰは、図２０に示されている通り、ＭＣＴ  ＰＫ１０４５３群（ｎ＝３）では１３１±１０ｍｍＨｇであったのと比較して、ＭＣＴビヒクル群（ｎ＝３）では１１１±２１ｍｍＨｇであった。２チャンバプレチスモグラフィーを、ラットＭＣＴ＋ＰＮＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいてＰＫ１０４５３／ビヒクル投与の１日
目および１５日目に測定した。結果を表４に示す。ＰＫ１０４５３による処置は、ビヒクルと比較して、４分間の曝露群（Ｄ４）における毎分換気量（ＭＶ）のより緩慢な低下、ならびに最大吸気流量（ＰＩＦ）および最大呼気流量（ＰＥＦ）の著しい改善と関連していた。
【表４】
2019089830.tif 000020
（実施例１０）議論および適用実施形態
【０２２６】
ＰＤＧＦシグナル伝達経路は、ヒト肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）および疾患の動物モデルにおいて活性化されることが見出された。この研究では、新規な非選択的吸入ＰＤＧＦ受容体阻害剤であるＰＫ１０４５３（構造２）が、ＰＡＨのラットモノクロタリン（ＭＣＴ）モデルおよびラットＭＣＴ＋肺切除術（＋ＰＮ）モデルの両方において肺高血圧症を低減するはずであるという仮説について試験した。２週間にわたって１日３回、４分間（Ｄ４）および８分間（Ｄ８）曝露するために、吸入によって送達したＰＫ１０４５３は、ラットＭＣＴおよびラットＭＣＴ＋ＰＮモデルの両方において右室収縮期血圧（ＲＶＳＰ）を低下させた。ビヒクルＭＣＴ群（ｎ＝６）のＲＶＳＰは、８０．４±２．６ｍｍＨｇであり、Ｄ４のＭＣＴ群（ｎ＝６）では、４４．４±５．８ｍｍＨｇであり、Ｄ８のＭＣＴ群（ｎ＝５）では、３７．１±４．５ｍｍＨｇであり（ｐ＜０．００１対ビヒクル）、ビヒクルＭＣＴ＋ＰＮ群（ｎ＝９）のＲＶＳＰは、７５．７±７．１ｍｍＨｇであり、Ｄ４のＭＣＴ＋ＰＮ群（ｎ＝１０）では、４０．４±２．７ｍｍＨｇであり、Ｄ８のＭＣＴ＋ＰＮ群（ｎ＝８）では、４３．０±３．０ｍｍＨｇであった（ｐ＜０．００１）。また、ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルでは、肺動脈圧の継続的な遠隔測定モニタリングによって、ＰＫ１０４５３がＰＡＨの進行を防止したことが実証された。吸入投与されたイマチニブは、ＭＣＴモデルにおいて等しく有効であったが、ＭＣＴ＋ＰＮモデルでは有効ではなかった。
【０２２７】
免疫組織化学的検査によって、ＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて見出された新生内膜および血管周囲の病変のＰＤＧＦα受容体と比較した、ＰＤＧＦβ受容体の活性化の増大が実証された。イマチニブは、ＰＤＧＦα受容体に選択的であるが、ＰＫ１０４５３は、イマチニブと比較して、ＰＤＧＦα受容体およびＰＤＧＦβ受容体の両方のキナーゼ活性の阻害に関してより低いＩＣ５０を有していることが示された。ＰＫ１０４５３は、ＭＣＴ＋ＰＮ動物から得た肺抽出物におけるリン酸化ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）と総ＡＫＴの比、リン酸化ＳＴＡＴ３（Ｙ７０５）と総ＳＴＡＴ３の比、二リン酸化ＥＲＫ１と総ＥＲＫ１の比、および一リン酸化ＥＲＫ１と総ＥＲＫ１の比を低下させた。つまりＰＫ１０４５３は、吸入送達されると、ラットＭＣＴおよびＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいてＰＡＨの進行を著しく低下した。したがって、ＰＤＧＦα受容体およびＰＤＧＦβ受容体の両方の非選択的阻害は、少なくともＰＡＨおよび関係する疾患におけるＰＤＧＦＲαの選択的阻害を上回る治療上の利点を有する。
【０２２８】
したがって、新規な非選択的ＰＤＧＦ受容体阻害剤であるＰＫ１０４５３（構造２）は
、吸入投与されると、ラットＭＣＴおよびラットＭＣＴ＋ＰＮモデルの２つの疾患動物モデルにおけるＰＡＨの重症度を低減したことが、初めて示された。したがって、イマチニブはＰＤＧＦＲα受容体に選択的であるが、ＰＫ１０４５３は、ＰＤＧＦＲα受容体およびＰＤＧＦＲβ受容体の両方に対して非常に強力なので、ＰＫ１０４５３は、驚くほど優れた効力を有する。ＰＫ１０４５３およびイマチニブは、共にラットＭＣＴモデルにおいて有効であったが、吸入投与されると、ＰＫ１０４５３だけがラットＭＣＴ＋ＰＮモデルの肺高血圧症を低減した。この差異的な効果の１つの理由は、ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいてＰＤＧＦＲα受容体と比較して前毛細血管肺細動脈新生内膜病変におけるＰＤＧＦＲβ受容体を介してシグナル伝達が過剰活性化されることに起因し得る。
【０２２９】
したがって本データは、新規な非選択的ＰＤＧＦ受容体阻害剤であるＰＫ１０４５３（構造２）が、吸入送達されると、ラットＭＣＴおよびラットＭＣＴ＋ＰＮモデルの両方においてＰＡＨの進行を防止したことを実証する。これは、ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおけるＰＤＧＦ受容体阻害の効力を報告する最初の研究であることに注目すべきである。また、ＰＡ圧の持続的低減が、ＰＫ１０４５３で処置した移動性ＰＡＨ（ＭＣＴ＋ＰＮ）動物において見出された。これらのモデルにおけるＰＡおよびＲＶ収縮期血圧の著しい低減と同時に、ＲＶ肥大の低減、および肺細動脈の管腔と中膜の比の改善が実証された。圧力体積ループは、対照動物と比較して、ＰＫ１０４５３で処置した動物においてＲＶ駆出分率の改善、より高い心拍出、および一回仕事量の低下傾向を呈した。ＰＫ１０４５３で処置した動物の肺抽出物において、ｐＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）／ＡＫＴ、ｐＳＴＡＴ３／ＳＴＡＴ３、ｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１およびｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１比が著しく低減した。
【０２３０】
ＰＡＨは、実質的に肺に局在する疾患なので、吸入による標的部位への薬物の直接投与が、薬物のより高い局所的濃度（より高い効力）およびより低い全身濃度（より少ない副作用）という利点を付与するはずであるという仮説について試験した。薬物動態研究によって、ＰＫ１０４５３（構造２）の静脈内投与と比較して、吸入送達の４５倍の利点が実証された。ＰＫ１０４５３は、ラットＭＣＴモデルにおいてＲＶ収縮期血圧を５０％低下させると同時に、全身ＢＰに対する有害作用は有していなかった。さらに、吸入されたＰＫ１０４５３は、２週間の経過にわたって、肺機能に有害な影響を及ぼさなかった。
【０２３１】
本発明者は、ラットＭＣＴモデルにおいて、吸入されたＰＫ１０４５３と吸入されたイマチニブを比較し、共に等しく有効であることを見出した。これらの結果は、ＰＤＧＦ受容体阻害剤であるイマチニブが、全身送達されると、ラットＭＣＴモデルの肺高血圧症を低減したという過去の報告と一致する。Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙら、「Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｂｙ
ＰＤＧＦ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ；１１５巻：２８１１〜２１頁（２００５年）参照。しかしラットＭＣＴ＋ＰＮモデルでは、吸入されたＰＫ１０４５３は、肺圧を低下するのに有効であったが、吸入されたイマチニブは、有効でなかった。ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルは、ＭＣＴだけのモデルと比較して、より侵襲的なＰＡＨのモデルであり、ヒト疾患の病理をより正確に反映することができる。Ｗｈｉｔｅら、「Ｐｌｅｘｉｆｏｒｍ−ｌｉｋｅ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｆａｃｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．」Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ；２９３巻：Ｌ５８３〜９０頁（２００７年）。ＰＤＧＦ−αおよび−β受容体の阻害に関するＩＣ５０のｉｎ  ｖｉｔｒｏ測定は、ＰＫ１０４５３が、両方のイソ型に対してイマチニブよりも強力であったことを示し、イマチニブが、ＰＤＧＦＲβイソ型の中程度の阻害剤でしかないことを示した。免疫組織化学的検査は、ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおける新生内膜病変が、高レベルのホスホＰＤＧＦＲβを有しており、ｐＰＤＧＦＲαが低いことを実証した。これらの知見は、ＰＤＧＦＲβおよびＰＤＧＦＲαの両方の非選択的阻害が、
ＰＤＧＦＲαの選択的阻害を上回る治療上の利点をもたらした理由を説明している。
【０２３２】
本データは、高地誘発性肺高血圧症の新生仔ウシモデルに関する、Ｐａｎｚｈｉｎｓｋｉｙら、「Ｈｙｐｏｘｉａ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ａｄｖｅｎｔｉｔｉａｌ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ｂｙ
ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＰＤＧＦｂｅｔａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ＪＮＫ１  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ；９５巻：３５６〜６５頁（２０１２年）と一致する。そのモデルでは、外膜線維芽細胞の広範な血管周囲増殖が、ｐＰＤＧＦＲβの活性化と共に実証された。これらの病変は、本研究のためのラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて観測されたパターンに類似している。またこれらの知見は、ヒトＰＡＨについて報告された知見と一致する。Ｐｅｒｒｏｓら、「Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．」Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ；１７８巻：８１〜８頁（２００８年）は、ＰＡＨを有する患者の肺動脈病変におけるＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβおよびｐＰＤＧＦＲβの分布を記載している。ＰＤＧＦＲα発現は、主に肥大肺細動脈の筋肉内側層内に見出されたが、ＰＤＧＦＲβおよびｐＰＤＧＦＲβは、叢状病変の内皮細胞で優勢であった。
【０２３３】
ＰＤＧＦＲαに対するイマチニブの選択性は、ＰＡＨの研究でこれまで強調されていない。ＰＤＧＦＡＡ刺激性ＰＤＧＦＲαリン酸化のイマチニブによる阻害は、０．１μＭであると報告されたが、ＰＤＧＦＢＢ刺激性ＰＤＧＦＲβリン酸化の阻害は、０．３８μＭにおいて報告された。例えば、Ｄｅｉｎｉｎｇｅｒら、「Ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｍａｔｉｎｉｂ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔ  ｆｏｒ
ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．」Ｂｌｏｏｄ；１０５巻：２６４０〜５３頁（２００５年）参照。しかしここで、［ＡＴＰ］Ｋｍ（ａｐｐ）において、イマチニブは、ＰＤＧＦＲベータ受容体と比較して、ＰＤＧＦＲα受容体に対して選択性が１０倍高かったことが決定付けられた（ＰＤＧＦＲβに対するＩＣ５０が６０７ｎＭであったのに対して、ＰＤＧＦＲαに対するＩＣ５０は、７１ｎＭであった）。ＰＤＧＦＲ経路を調査する、ＰＡＨに関係する細胞に基づくほとんどの研究では、高用量のイマチニブ（５〜１０μＭ）を用いたので、ＰＤＧＦＲαおよびβ受容体の阻害の区別は不可能である。
【０２３４】
Ｗｕら、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｄｉｓｓｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤＧＦ−ＰＤＧＦＲ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｉｎ  ＰＤＧＦＲ  ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｃｅｌｌｓ．」ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ；３巻：ｅ３７９４頁（２００８年）は、遺伝的に定義されたマウス胚線維芽細胞（ＭＥＦ）においてＰＤＧＦＲシグナル伝達を調査した。ＭＥＦは、ＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβの両方だけを発現するか、またはどちらの受容体も発現しないように操作された。ＰＤＧＦＲα受容体およびＰＤＧＦＲβ受容体を介するシグナル伝達は、共有の経路と別々の経路の両方を有することが見出された。３３の遺伝子セットが、ＰＤＧＦＲαによって明らかに活性化され、１５の遺伝子セットが、ＰＤＧＦＲβによって活性化された。ＰＤＧＦＲα／βヘテロ二量体は、ＮＦκＢおよびＩＬ−６シグナル伝達の構成成分を活性化した。カルシウムフラックス経路は、ＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβの両方によって調節された。血管新生に関与するシグナル伝達は、ＰＤＧＦＲβ経路を介してのみ調節された。この知見は、ＭＣＴ＋ＰＮモデルを使用して前毛細血管肺細動脈の新生内膜病変で見出されたホスホＰＤＧＦＲβにおける選択的増大と適合している。
【０２３５】
ＰＤＧＦＢＢは、肺動脈平滑筋細胞および線維芽細胞のＳｅｒ４７３においてＡＫＴのリン酸化を誘発するが、肺動脈内皮細胞では誘発しないことが見出された。Ｏｇａｗａら
、「ＰＤＧＦ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｓｔｏｒｅ−ｏｐｅｒａｔｅｄ  Ｃａ２＋  ｅｎｔｒｙ  ｂｙ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ＳＴＩＭ１／Ｏｒａｉ１  ｖｉａ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｋｔ／ｍＴＯＲ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ．」Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ；３０２巻：Ｃ４０５〜１１頁（２０１２年）参照。ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）のリン酸化増大は、慢性血栓塞栓性肺動脈高血圧症を有する患者の動脈内膜切除術から得た平滑筋表現型を有する細胞においても見出された。Ｏｇａｗａら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍＴＯＲ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｓｔｏｒｅ−ｏｐｅｒａｔｅｄ  Ｃａ２＋  ｅｎｔｒｙ  ｉｎ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｏｍ  ｅｎｄａｒｔｅｒｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．」Ａｍ
Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  ｃｅｌｌｓ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ；２９７巻：Ｌ６６６〜７６頁（２００９年）参照。ＰＤＧＦＢＢ刺激は、これらの細胞におけるＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介して、貯蔵量によって操作されるカルシウム流入を増大した。同文献参照。
【０２３６】
しかし、対照およびモノクロタリンで処置したラットから得た肺動脈平滑筋細胞において、イマチニブ（０．１μＭ）は、ウシ胎仔血清刺激性Ｓｅｒ４７３  ＡＫＴのリン酸化を低減したが、Ｔｈｒ３０８２５におけるＡＫＴのリン酸化に対しては効果がなかった。この濃度では、イマチニブがＰＤＧＦα受容体を介して作用した可能性が高い。Ｗｕら（２００８年）は、５μＭのＳＴＩ−５７１（イマチニブ）が、ＰＤＧＦＲβヌルおよびＰＤＧＦＲαヌル細胞株の両方においてＰＤＧＦＢＢ刺激性のＡＫＴリン酸化（ＳＥＲ４７３）を遮断したことを見出した。本発明は、ヒト胎児肺線維芽細胞においてＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）およびＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）リン酸化のＰＤＧＦＡＡおよびＰＤＧＦＢＢ刺激を調査するために、ＩＣＷを含めた。イマチニブによる阻害を、ＰＤＧＦＡＡまたはＰＤＧＦＢＢ刺激性のＡＫＴリン酸化のＰＫ１０４５３阻害と比較し、ＰＫ１０４５３の方が強力であったことを見出した。
【０２３７】
さらに、ナノ流体プロテオミクス免疫アッセイを用いて、ＭＣＴ＋ＰＮ動物の肺抽出物におけるＡＫＴ、ＳＴＡＴ３およびＥＲＫ１／２のリン酸化種を定量化した。ビヒクルと比較して、ＰＫ１０４５３で処置した群におけるホスホ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）、ホスホ−ＳＴＡＴ３およびｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫおよびｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１の有意な低減が見出された。Ｓｃｈｅｒｍｕｌｙら（２００８年）は、ＰＡＨのラットＭＣＴモデルにおけるイマチニブによるｐＥＲＫ１／２の低減を実証した。Ｊａｓｍｉｎら、「Ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｅｌｌ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ
ｃａｖｅｏｌｉｎ−１  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｒｏｔａｌｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｉｇｈｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ．」Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ；１１４巻：９１２〜２０頁（２００６年）は、ラットＭＣＴモデルにおけるＳＴＡＴ３の活性化を示しており、Ｍａｓｒｉら、「Ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．」Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ；２９３巻：Ｌ５４８〜５４頁（２００７年）は、ＳＴＡＴ３がヒト特発性ＰＡＨにおいて活性化されたことを見出した。本発明のナノ流体プロテオミクス免疫アッセイは、ｐＳＴＡＴ３および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）のｐＥＲＫ１／２に対するイマチニブの効果を調査するために既に使用されている。Ｆａｎら、「Ｎａｎｏｆｌｕｉｄｉｃ  ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｓｅｒｉａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ．」Ｎａｔｕｒｅ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ；１５巻：５６６
〜７１頁（２００９年）参照。このアッセイは、タンパク質の一リン酸化イソ型と二リン酸化イソ型を区別するのに実用性がある。例えば、イマチニブに応答したＣＭＬを有する患者では、一リン酸化ＥＲＫ２１４レベルが明確に低減した。ここで、ＥＲＫ１イソ型、およびＥＲＫ１の二リン酸化形態とＥＲＫ１の一リン酸化形態の両方は、肺切除術を受けたＭＣＴラットの肺において優勢であった。ＰＫ１０４５３による処置は、ｐｐＥＲＫ１／ＥＲＫおよびｐＥＲＫ１／ＥＲＫ１を著しく低下させた。
【０２３８】
閉塞分析を、Ｈｏｍｍａら、「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ＲｈｏＡ／Ｒｈｏ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍｏｎｏｃｒｏｔａｌｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｎｅｕｍｏｎｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ｄｅｈｙｄｒｏｅｐｉａｎｄｒｏｓｔｅｒｏｎｅ．」Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ；２９５巻：Ｌ７１〜８頁（２００８年）の方法に従って実施した。ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルでは、吸入されたＰＫ１０４５３の用量が高いほど、グレード２の閉塞性病変が少なくなることに関連していた。次にこれらの病変を、血管平滑筋細胞および内皮細胞のマーカーを用いて免疫組織化学的検査によって特徴付け、線維化病変由来の筋肉を区別するために、トリクローム染色を実施した。グレード１〜２の新生内膜増殖性病変は、筋線維芽細胞および内皮細胞を含有していることが決定付けられた。グレード２の進行性病変では、血管中膜の線維性置換えがあった。これらの病変における筋線維芽細胞の起源は、完全には明らかになっていない。これらの筋線維芽細胞は、血管周囲線維芽細胞または周皮細胞の浸潤に由来し、循環幹細胞、常在前駆細胞に由来し、または内皮間葉移行の結果として生じ得る。Ｙｅａｇｅｒら、「Ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ．」Ｐｕｌｍ
Ｃｉｒｃ；１巻：３〜１６頁（２０１１年）参照。これらの病変が検出されたら、タイプ１の病変は、タイプ２およびタイプ３に進行し得る初期段階の病変であると提唱することが妥当である。このモデルでは、腔内内皮細胞が増殖し、筋線維芽細胞表現型に移行し（かつ／または管腔が血管周囲細胞／筋線維芽細胞によって浸潤される）、脈管管腔を着実に閉塞させる。
【０２３９】
Ｓａｋａｏら、「Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｏｒ  ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｉｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．」Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ；４３巻：６２９〜３４頁（２０１０年）は、血管筋性動脈化（ｍｕｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）の退行（逆リモデリング）と、ＰＡＨの潜在的に不可逆的な内皮細胞増殖を区別する重要性を強調している。ここで提示されているデータは、ＰＤＧＦＲα経路を介するシグナル伝達が、ＰＡＨのより大きい肺細動脈の血管リモデリングにおいて重要な役割を演じているが、ＰＤＧＦＲβ経路は、前毛細血管肺細動脈の増殖性新生内膜病変においてより重要であることを示している。このイソ型を強力に（イマチニブよりも強力に）遮断するＰＤＧＦＲ阻害剤を用いるＰＤＧＦＲβ経路の標的化は、これらの病変の進行に影響を及ぼし得る。したがってこのような病変は、完全な線維性置換えの前に処置される場合、これらの病変の血管退行可逆性が存在し得る。
【０２４０】
結論として、吸入された非選択的ＰＤＧＦ受容体阻害剤であるＰＫ１０４５３（構造２）は、ＰＡＨのＭＣＴおよびＭＣＴ＋ＰＮラットモデルの両方において有効であった。ＰＫ１０４５３による処置は、移動性動物における肺動脈圧の著しい低減、右室機能の改善、およびＲＶ肥大の低減と関連していた。組織学的分析によって、ＰＫ１０４５３で処置した動物における肺細動脈管腔と中膜の比の改善、ならびにＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）、ＳＴＡＴ３およびＥＲＫ１のリン酸化状態の低減が実証された。全身血圧に対するＰＫ１０４５３（構造２）の著しい効果はなく、肺機能に対するＰＫ１０４５３の有害作用はなかった。イマチニブとは対照的に、ＰＫ１０４５３は、ＰＤＧＦＲα受容体に選択的ではな
いが、ＰＤＧＦＲαおよびβイソ型の両方に対して非常に強力である。ＰＤＧＦＲβ経路は、ＰＡＨの叢状病変においてＰＤＧＦＲα受容体よりも高度に活性化されるので、したがって、非選択的ＰＤＧＦＲ阻害剤、例えばＰＫ１０４５３は、ＰＡＨおよび関係する疾患および疾患経路に対して効力を有する。
続きの実施例
【０２４１】
実施例Ａ：添加剤としてロイシンを伴うＰＫ１０５７１：ＰＫ１０５７１の可溶性は、ＥｔＯＨ（および１：１までのＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物）において５０ｍｇ／ｍｌであるが、中性ｐＨの水には不溶性である。Ｌ−ロイシンは、典型的に、水溶性が最大２５〜３０ｍｇ／ｍｌであり、ＥｔＯＨには不溶性である。エタノール／水混合物におけるＬ−ロイシンを伴う一連の可溶性実験では、Ｌ−ロイシンは、１：１ｖ：ｖのＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ溶液については室温で５〜１０ｍｇ／ｍｌ（溶液）沈殿したことが見出された。２：１ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物では、最大１３ｍｇ／ｍｌの、より高いロイシン濃度が得られた。ＰＫ１０５７１の可溶性が１：１ｖ：ｖＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏで５０ｍｇ／ｍｌであることを考慮すると、ＡＰＩに対するロイシン添加剤の比は、最終的な粉末において２０〜６０％またはそれ超となる。表面上の疎水性シェル形成剤（ロイシン）の量を最大限にするためには、より高い比が望ましい。
【０２４２】
所望の比のロイシンとＰＫ１０５７１を含有する噴霧乾燥粉末を製造するための様々な方法が、当業者に利用可能である。ある方法では、ＡＰＩおよび添加剤を、一方はＥＴＯＨであり、２つ目は水溶液である別個の供給ストリームでノズルに提供する内部混合手法を利用する。相対的な供給速度および／または供給濃度のいずれかを変えることによって、添加剤とＡＰＩの質量比をモジュレートする。別の方法では、噴霧乾燥される溶液を加熱して、薬物および添加剤を溶液中に保持するような、加熱および「ホットスタート」を利用する。表５は、内部混合手法の結果を示している。
【０２４３】
噴霧乾燥。噴霧乾燥機を、標的チャンバ出口温度６０〜７０℃および算出した出口の相対的飽和レベル１０％未満で操作して、残留溶媒レベルが低い粉末を生成する。アトマイザの設計および操作は、肺送達のための粒径を標的とする当業者に公知の方法に基づく。以下に示す通り、表５は、有効用量がヒトまたは動物に送達されて、肺および／または肺の脈管構造に影響を及ぼす疾患を処置することができるように、吸入可能な特徴を有する噴霧乾燥粉末を作製するために使用した様々な比のＰＫ１０５７１およびロイシンを明示している。
【０２４４】
【表５】
2019089830.tif 000021
【０２４５】
略語：ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｌｅｕ＝Ｌ−ロイシン、ＡＰＩ＝活性な薬学的成分、すなわちＰＫ１０５７１。
【０２４６】
噴霧乾燥粉末の特徴を決定するために、様々なアッセイを使用する。１つのこのようなアッセイは、噴霧乾燥粉末粒子の空気動力学的中央粒子径を決定するカスケードインパクションである。ＰＫ０１〜ＰＫ０７の粒径分布を、Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）カスケードインパクターを用いて測定した。以下の表６は、ＰＫ１０５７１およびロイシンを含有する噴霧乾燥粉末のためのＮＧＩカスケードインパクションの結果を示す。
【表６】
2019089830.tif 000022
【０２４７】
略語：Ｔ＝スロート；ＰＳ＝事前分離器；段階１〜８の結果は、ＮＧＩの各段階で沈着した粒子を溶解するために使用した、ＰＫ１０５７１マイクログラム／溶媒ｍｌで示す。ＭＭＡＤ＝空気動力学的中央粒子径であり、ミクロンで示す。ＧＳＤ＝幾何標準偏差。ＰＫ０２〜ＰＫ０７の微粒子画分は、８１〜９０％の範囲であり、カットオフ値は＜３μＭであった。
【０２４８】
実施例Ｂ。トレハロースおよびロイシン添加剤の両方と共に噴霧乾燥させたＰＫ１０５７１。この実施例では、ＰＫ１０５７１を、トレハロース２０ｍｇ／ｍｌおよびＬ−ロイシン１０ｍｇ／ｍｌと共に５０％エタノールに５０ｍｇ／ｍｌで溶解させる。溶液を４０〜４５℃に加熱し、０．２ミクロンフィルタを介してろ過し、やはり４０〜４５℃で加熱
しながら噴霧乾燥させる。噴霧乾燥粉末に関して、ＰＫ６１０１４およびＰＫ６１９１４と命名し、ＰＫ１０５７１、トレハロース、およびロイシンの５０％エタノール溶液から噴霧乾燥させる。噴霧乾燥を、Ｙａｍａｔｏ  ＡＤＬ３１１Ｓ噴霧乾燥機を用いて実施した。溶液の流速は０．５ｍｌ／分であり、入口Ｔ＝１１０℃、出口Ｔ＝６０℃であった。噴霧乾燥ガスのために、窒素ガスを圧力０．３ｍＰＡで使用した。この技術は、必ずしもそれらに限定されないが、Ｂｕｃｈｉ噴霧乾燥機、ＮＩＲＯ噴霧乾燥機、またはＡｎｈｙｄｒｏｌ噴霧乾燥機を含めた多くの異なるタイプおよびモデルの噴霧乾燥機を用いて行うことができる。
【０２４９】
ＮＧＩカスケードインパクションを、６０Ｌ／分において真空で４秒間実施した。１０〜２０ｍｇのＳＤＤを充填した番号３のＨＰＭＣカプセルを有する単回投与用の乾燥粉末吸入器を使用した。ＮＧＩカスケードインパクションによって、ＰＫ６１９１４のＭＭＡＤおよびＧＳＤは３．３±１．９であった。放出された用量は９０％超であった。３ミクロンのカットオフを有する微粒子画分は、６３％であった。噴霧乾燥粉末におけるＰＫ１０５７１の濃度を、ＨＰＬＣ  ＭＳ／ＭＳによって測定した。以下のＳＤＤを分析した。ＰＫ６１０１４、ＰＫ６１９１４、ＰＫ６２５１４、ＰＫ０３、ＰＫ０４、ＰＫ０５。以下参照。
【０２５０】
材料および方法：ＳＤＤは、Ｐｕｌｍｏｋｉｎｅによって提供され、水：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（カタログ番号：２７０７３３−４Ｌ、ロット番号：ＳＨＢＤ７０５１Ｖ）と同様に、アセトニトリルは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから得た（カタログ番号：３４８５１−４Ｌ、ロット番号：ＳＨＢＤ７８６８Ｖ）。メタノール（カタログ番号：３４８６０−４Ｌ−Ｒ、ロット番号：ＳＨＢＤ４４８３Ｖ）およびギ酸も、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した（カタログ番号：５６３０２−１０Ｘ１ＭＬ−Ｆ、ロット番号：ＢＣＢＭ１１２９Ｖ）。
【０２５１】
分析方法：電離設定は以下の通りである。機器：ＨＳＩＤアップグレードのＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ３０００  ＡＰＩ  ＭＳ、電離：エレクトロ噴霧イオン化（ＥＳＩ）、極性：陽性、電源電圧：５０００Ｖ、温度：３７５℃、カーテンガス：１０ＡＵ、衝突ガス：４ＡＵ、ネブライザガス（ＧＳ１）：１０ＡＵ、および加熱器ガス（ＧＳ２）：７０ｐｓｉ。
【０２５２】
単一反応モニタリング条件は、遷移：ＰＫ１０５７１  ４７０．０〜２３９．２ｍ／ｚ
脱クラスタリング電位（ＤＰ）：１６Ｖ；集束電位（ＦＰ）：６０Ｖ；エントランス電位（ＥＰ）：７．５Ｖ；衝突エネルギー（ＣＥ）：３０Ｖ；衝突セル出口電位（ＣＸＰ）：２２Ｖ；および滞留時間：１００ミリ秒を含んでいた。ＨＰＬＣ条件に関して、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズスタック構成を、注入体積１０μＬで用いた。オートサンプラートレイ温度を２０℃に設定し、流速０．３ｍＬ／分とした。カラムは、ガードカラムおよびインラインフィルタを備えた１００×２．１ｍｍのＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＳＢ−Ｃ１８（２．７μＭ、１２０Å）であり、カラムオーブンは４０℃であった。移動相は、Ａ−水中０．１％ギ酸、Ｂ−アセトニトリル中０．１％ギ酸であり、勾配は、０〜３分、３５％Ｂ、３〜４分、６５％Ｂ、４〜４．５分、６５％Ｂ、４．５〜４．７分、３５％Ｂ、および４．７〜６分、３５％Ｂに設定した。
【０２５３】
試料調製：標準（１００、５０、１０、５、１、０．５、０．１、０．０５、および０．０１μｇ／ｍＬ）および品質管理用試料（１７、７、および０．７μｇ／ｍｌ）を、メタノール中、１ｍｇ／ｍＬのＰＫ１０５７１原液から調製した。ＳＤＤの分析のために、適量の粉末を秤量し、標準曲線の線形範囲内で測定可能な濃度を得るために、メタノールで希釈した。図２１参照。
【０２５４】
データ分析：外部標準化を、濃度（μｇ／ｍＬ）の関数としてのＰＫ１０５７１遷移の
ピーク面積（４７０．０〜２３９．２ｍ／ｚ）をプロットすることによって実施した。最小二乗方法を使用して調製した加重１／ｘ２回帰を、標準に適用した。標準曲線を作製するための組み入れ基準を、定量化下限において、変動係数（ＣＶ％）２０％未満およびパーセント正確度±２０％以内が許容される場合を除いて、ＣＶ％１５％未満およびパーセント正確度±１５％以内と定義した。ＡＰＩ含量を、分析した全ＳＤＤの重量パーセントとして決定した。以下の表７に示されている通り、較正物質であるＰＫ１０５７１についての線形性、精度、および正確度（メタノール中）が実証され、ここで「＊」は定量化下限を表し、０．０１μｇ／ｍＬであると決定された。以下の表８に示されている通り、ＰＫ１０５７１のＡＰＩ含量分析を、作製された様々なＳＤＤについて決定した。
【表７】
2019089830.tif 000023
【表８】
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【０２５５】
モジュレート型示差走査熱量測定分析を使用して、ＰＫ１０５７１およびロイシンを含有するＳＤＤ、ならびにＰＫ１０５７１／トレハロース／ロイシンを含有するＳＤＤのガラス転移温度を測定した。
【０２５６】
モジュレート型ＤＳＣ（ＭＤＳＣ）を、冷蔵冷却系（ＲＣＳ）を備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１００示差走査熱量計を使用して実施した。パージガスは、５０ｍＬ／分の窒素であった。材料およそ３〜５ｍｇを秤量して、アルミニウム気密鍋に入れ、蓋で密封した。試料を−９０℃に冷却し、次に３００℃に加熱した。試料を、従来のＭＤＳ
Ｃを使用して、６０秒間、振幅±１．５℃、および加熱速度２℃／分で測定した。データを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ分析ソフトウェアを使用して分析した。以下の表９に示されている通り、ＰＫ１０５７１／ロイシンまたはＰＫ１０５７１／ロイシン／トレハロースを含有するＳＤＤのガラス転移温度を分析すると、単一の遷移温度によって、均一で安定なＳＤＤが示される。ガラス転移温度（Ｔｇ）１０１℃を示すＰＫ０４のＭＤＳＣの例については、図２２を参照。図２３および２４は、それぞれ、ＰＫ１０５７１およびＬ−ロイシンを含有するＰＫ００４のＳＤＤの走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）（その形態は、窪みを有する球状の形態である（図２３））、ならびにＰＫ１０５７１／トレハロース／ロイシンを含有するＰＫ６１９１４のＳＤＤのＳＥＭ（その形態は、波形／畝模様を有する球状の形態である（図２４））を示す。
【表９】
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【０２５７】
図２５は、肺動脈高血圧症を処置するためのＰＫ１０５７１および添加剤であるロイシンからなる噴霧乾燥粉末を、トレハロースと共にまたはトレハロースなしに使用する例を示し、ここでＩＣ５０は、本明細書でさらに論じる通り、ＰＤＧＦＲアルファ対ベータキナーゼドメインに対するものである。さらに図２５に示されている通り、ＰＫ１０４５３および１０５７１は、ベータイソ型に対してイマチニブよりも強力であり、ＰＫ１０５７１は、ＰＤＧＦＲアルファおよびＰＤＧＦＲベータイソ型の両方に対して強力である。図２６は、ヒト肺線維芽細胞におけるＰＤＧＦ  ＢＢ刺激性ｐＡＫＴを示す。各アッセイでは各濃縮を二重に実施する。ＰＫ１０４５３のＩＣ５０は０．１５μＭである。ＰＫ１０５７１のＩＣ５０は０．０５μＭである。本発明者らが肺循環について最近の刊行物に示した通り、イマチニブによるＰＤＧＦＢＢ刺激性のＡＫＴリン酸化の阻害に関するＩＣ５０は、１．８μＭであった。１６
【０２５８】
前臨床効力。本発明者らは、ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルにおける吸入されたＰＫ１０５７１の前臨床的効力の研究を実施した。ＭＣＴ＋ＰＮモデルでは、新生内膜肺細動脈増殖性病変が、ヒト疾患において観測される病変と類似の方式で生じるので、本発明者らはこのモデルを使用した。この実験では、薬物処置を、以前のＰＫ１０４５３の研究よりも遅く開始した。
【０２５９】
以前の研究では、ＭＣＴを注射してから２週間後にＰＫ１０４５３を開始した（肺切除術の３週間後）。ＰＫ１０５７１のＳＤＤの研究では、ＭＣＴを注射してから３週間後に処置を開始した（肺切除術の４週間後）。ＭＣＴを与えた、肺切除術を受けたラットは、ＭＣＴを注射してから２週間後に重症のＰＡＨを発症し始めることに留意されたい。（ＭＣＴだけのラットでは、ＰＡＨが発症するのにより長期間かかる（すなわち３週間））。ＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて肺高血圧症が発症する時間経過を、図２７においてＭＣＴだけのモデルと比較する。図２７は、ＭＣＴ＋ＰＮモデルにおいて肺高血圧症が発症する時間経過を、ＭＣＴだけのモデルと比較して示す。Ａ．ＰＫ１０４５３研究において薬物処置を開始した時間（Ｐｕｌｍ  Ｃｉｒｃ  ２０１４年８巻（１号）：８２〜１０２頁参照）。Ｂ．ＰＫ１０５７１のＳＤＤ研究においてＭＣＴ＋ＰＮモデルで処置を開始した時間
。Ｃ．ＭＣＴだけのモデルに典型的な開始時間。データは、移動性ラットのＰＡ圧の遠隔測定モニタリングによって取得した。（注記：ＭＣＴ＋ＰＮモデルデータの１１日目は示していない）。図２７参照。
【０２６０】
ＰＫ１０５７１のＭＣＴ＋ＰＮモデル研究設計および性能。添加剤であるロイシンおよびトレハロースを含むＰＫ１０５７１乾燥粉末を、ＣＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｅｘｐｏｓｕｒｅ塔に接続したＶｉｌｎｉｕｓ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒを介して、ラットに１日２回、鼻だけの吸入によって３０分間（平均で）投与した。推定平均ＡＰＩ用量は、肺内に０．２５ｍｇ／ｋｇ沈着し（肺切除術を受けたラットのエアロゾル濃度および毎分換気量の測定から算出した）、ヒトの用量当量（ＨＥＤ）は０．０４ｍｇ／ｋｇと推定された。ラットＭＣＴ＋ＰＮモデルは、ＰＡＨの非常に侵襲的なモデルであり、ビヒクルで処置した動物は、高い死亡率を示した。これらの動物の死亡機序は、完全には特徴付けられていないが、ＲＶ不全に関するおそれがある。本発明者らは、肺圧が、ＭＣＴの注射後の２週間にわたって徐々に着実に上昇するが、第３週目には、動物は「クライシス」相に入り、急死する場合があることに着目した。吸入されたＰＫ１０５７１を用いて処置した群では、ＰＡ圧が継時的に著しく低下した（処置群では、１日目と比較して、８日目には２２％低下し、３日目に対して８日目には３５％低下した）。この知見によって、ＰＫ１０５７１が疾患を改変する潜在的可能性が確認される。薬物処置群の動物１匹を、プリセット基準通りに、体重減少により５日目に安楽死させた。図２８参照。
【０２６１】
これらのデータは、ロイシンおよびトレハロースを含有する乾燥粉末として製剤化されたＰＫ１０５７１が、疾患の侵襲的な動物モデルにおいて、非常に重症のＰＡＨを有する動物の肺動脈圧を低下させるのに有効であることを示しており、このモデルにおける生存率の利益を示唆している。図２８参照。ＰＫ１０５７１はまた、ロイシンを含有するがトレハロースを含まない乾燥粉末として製剤化され得る。つまり図２８は、吸入ＰＫ１０５７１（ｎ＝５）で処置したＭＣＴ＋ＰＮラットの処置群における、継時的なＰＡ圧の低減を示している。ＰＡのＰＡＣ４０遠隔測定移植片から圧力データを得た。ビヒクル群はｎ＝７であったが、処置の２〜４日目に４匹のビヒクル動物が死亡した。詳細については本文参照。示されているデータは、平均±ＳＥである。＊ｐ≦０．０５。反復測定ＡＮＯＶＡ（注記：１日目のＰＫ１０５７１対ビヒクルｐ＝ＮＳ）；６日目のいくつかのデータファイルが、動物１匹を除いて薬物群について喪失し、したがってこのデータ点は、分析に使用できなかった。（処置の１日目＝ＭＣＴの２１日後；肺切除術の３１日後）。図２８参照。
【０２６２】
実施例Ｃは、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）と共に噴霧乾燥させたＰＫ１０５７１を示す。ここでＰＫ０１１は、１：５比のＰＫ１０５７１：ＤＳＰＣからなっており、エタノール中全固体１．５％であり、ＰＫ０１２は、ＰＫ１０５７１：ＤＳＰＣ：塩化カルシウムからなっていた。以下の表１０は、ＤＳＰＣ添加剤と共に噴霧乾燥させたＰＫ１０５７１のＡＰＩ含量を示しており、これはＨＰＬＣ  ＭＳ／ＭＳによって測定し、三重に実施した（ＰＫ０１１Ｓ７＝ＰＫ０１１、ＰＫ０１２Ｓ８＝ＰＫ０１２）。表１１は、添加剤としてのＤＳＰＣと共に噴霧乾燥させたＰＫ１０５７１のＭＭＡＤの概要を示す。ＭＭＡＤは、ＮＧＩカスケードインパクターの各段階においてＵＶ分光法によってＡＰＩの濃度を測定することによって決定し、空気流は、４秒間で６０Ｌ／分であった。ハイライトした部分は、単に強調するためのものである。
【表１０】
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【表１１】
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【０２６３】
またＰＫ１０５７１動物では、本発明者らは、投与前および投与後（投与のおよそ１時間後）の、ＰＡ収縮期血圧を比較した（図２９）。図２９は、ＭＣＴ＋ＰＮモデルのＰＫ１０５７１：投与前および投与後（およそ１時間）を示している。１〜６日目の処置についてデータを示す。初期段階の処置において（すなわち４日目まで）、投与後に肺動脈収縮期血圧の一過性の低下が見られたが、この一過性の投与効果は、処置の後期に低下するように見え、全体的なＰＡ収縮期血圧は低下した。これらのデータは、ＰＫ１０５７１の血管拡張性効果および抗増殖性効果の両方を示唆しており、後者の方がおそらくより重要である。
【０２６４】
実施例Ｄ−ＰＡＨのＳＵ５４１６／低酸素状態／酸素正常状態モデルにおけるＰＫ１０５７１の効力。
【０２６５】
ＰＡＨのＳＵ５４１６／低酸素状態／酸素正常状態モデルは、当分野で十分に説明されており、ＰＡＨのヒト疾患を正確に反映し、ヒトにおける薬物応答を予測するものとみなされる２５。研究動物に、ＳＵ５４１６を２０ｍｇ／ｋｇでＳＱ投与し、ＦｉＯ２＝１０％のＣＯＹ低酸素状態チャンバに入れた。動物を、１週間の低酸素状態、２週間の低酸素状態／１２日間の酸素正常状態、３週間の低酸素状態／１２日間の酸素正常状態、および３週間の低酸素状態／５週間の酸素正常状態に置いた後に研究した。研究手順の最後には、Ｓｃｉｓｅｎｓｅ  Ａｄｍｉｔｔａｎｃｅ系を用いる右室圧体積ループの取得が含まれていた。ＲＶ  ＰＶループを、イソフルラン麻酔および１００％ＦｉＯ２を用いて、人工呼吸した開胸動物で取得した。さらにサブセットの動物には、ＰＡにＤＳＩ  ＰＡＣ４０遠隔測定カテーテルを移植した。このサブセットでは、移動性動物においてＰＡ圧を継続的にモニタし、投与前および投与後のＰＡ圧の分析を、７日間の投与の間実施した。図３０〜３１参照。
【０２６６】
処置レジメン。ＰＫ１０５７１／トレハロース／ロイシン乾燥粉末またはビヒクルを、ＳＵＧＥＮ５４１６／２週間の低酸素状態／２週間の酸素正常状態の亜群においてＣＨ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ曝露系を介して１日２回投与した。結果は、ＰＫ１０５７１処置群における処置の後に、ＲＶ収縮終期血圧の著しい低減があったことを示している（図３０）。また、ある日には、投与前と比較して投与後にＰＡ収縮期血圧の著しい低下があったという点で、ＰＡ圧に対するＰＫ１０５７１の拍動的効果があった。しかし、ＰＡ圧は継時的に低下したので、この急性効果は低減された（図３１）。これらの結果は、ＰＫ
１０５７１が、急性血管拡張性効果を有しているだけでなく、より重要なことには、持続的な抗増殖性／逆リモデリング効果も有していたことを示している。
【０２６７】
図３０は、ＰＡＨのＳＵ５４１６／低酸素状態／酸素正常状態モデルにおける吸入されたＰＫ１０５７１の効力を示す。ＮＬ＝正常な対照；Ｈ１＝ＳＵ５４１６＋１週間の低酸素状態；Ｈ２／Ｎ２＝ＳＵ５４１６＋２週間の低酸素状態、および１２日間の酸素正常状態と１１日間の酸素正常状態中、１日２回の吸入ビヒクル（ビヒクルは、酸素正常状態の２日目に開始した）；Ｈ３／Ｎ２＝ＳＵ５４１６＋３週間の低酸素状態および２週間の酸素正常状態；Ｈ２／Ｎ２＋Ｄ＝ＳＵ５４１６＋２週間の低酸素状態および１２日間の酸素正常状態、および１１日間の酸素正常状態中、１日２回の吸入ＰＫ１０５７１による処置。（薬物処置は、酸素正常状態の２日目に開始した）。吸入ＰＫ１０５７１は、ビヒクルで処置した動物（Ｈ２／Ｎ２）と比較して、ＲＶ収縮終期血圧の有意な低下をもたらした。Ｈ２／Ｎ２群とＨ３／Ｎ２群の間に有意な差異はなかった。統計的分析：多重比較のためにボンフェローニ補正したＡＮＯＶＡ。
【０２６８】
図３１に示されている通り、ＳＵ５４１６／低酸素状態（２週間）／酸素正常状態（１２日間）で、ＰＡ圧を、ＰＫ１０５７１で１日２回処置したｎ＝３の動物で継続的にモニタした。処置は、低酸素チャンバから取り出した後日（２日目）に開始した。本発明者らの経験では、低酸素チャンバから取り出し、正常雰囲気に導入してから最初の２４時間に、ＰＡ圧が最初に低下する。したがって本発明者らは、低酸素チャンバから取り出して２日目に薬物処置を開始し、１０日間、処置を継続した。１２日目に動物を安楽死させ、組織を回収した。毎日の投与前のＰＡ収縮期血圧（青色）および投与のおよそ１時間後のＰＡ収縮期血圧（橙色）を示す。統計的分析は、多重比較のために反復測定ＡＮＯＶＡおよびボンフェローニ補正で実施した。＊ｐ＜０．０００１、６、７、９〜１２日目対２および４日目。他の有意な比較、１日目対２、４、５〜１２日目、ｐ＜０．０００１；５日目対１１日目、ｐ＝０．００２。
【０２６９】
またＳＵ５４１６モデルでは、本発明者らは、マイクロＣＴおよび３Ｄ再構築を用いて、肺動脈循環のｍｉｃｒｏｆｉｌ放射線不透過性鋳造を調査した。鋳造は、ヘパリン処置した生理食塩水の後、ナトリウムニトロプルシドでラットの肺循環をフラッシュして、肺動脈血管を最大限に血管拡張した後に作成した。次に、近位ＰＡが充血し、ｍｉｃｒｏｆｉｌの格子が末梢肺で目に見えるようになるまで、ｍｉｃｒｏｆｉｌを、シリンジポンプを用いて０．２ｍｌ／分で注射した。ｍｉｃｒｏｆｉｌが硬化するまで、胸を氷冷生理食塩水で充填した。予備段階の結果は図３２に示されており、図３２は、ＰＡＨのＳＵ５４１６／低酸素状態／酸素正常状態モデルにおいてナトリウムニトロプルシドで処置した後の肺動脈脈管構造の３ＤマイクロＣＴを示している。ビヒクルで処置した動物を左に示す。ＰＫ１０５７１で処置した動物を右に示す。解像度：２０ミクロン。ＰＫ１０５７１で処置した動物には、さらに第３および第４の分枝の発生が存在しているように見える。
【０２７０】
実施例Ｅ  ＳＥＭおよびＭＤＳＣデータの分析。以下の表１２に、Ｂｕｃｈｉ  Ｂｅｎｃｈトップ噴霧乾燥機を用いて実施した噴霧乾燥の条件を示す。
【表１２】
2019089830.tif 000028
【０２７１】
被験物を、非常に平坦な導電性炭素接着性タブ（ＥＭＳカタログ番号７７８２７−１２）でカバーされた被験物スタブ（ｓｔｕｂ）の表面上に乾燥粉末を分布させることによって調製した。次に、コーティングされたスタブを、金／パラジウムでスパッタリングコーティングした。画像化を、２０ｋＶビームを使用して行った。図３３および３５参照。
【０２７２】
モジュレート型ＤＳＣ（ＭＤＳＣ）を、冷蔵冷却系（ＲＣＳ）を備えたＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１００示差走査熱量計を使用して実施し、インパクト分析用標準操作手順ＳＯＰ−ＴＨＲ−０１１に従って行った。パージガスは、５０ｍＬ／分の窒素であった。材料およそ２ｍｇを秤量して、アルミニウム気密鍋に入れ、蓋で密封した。試料を−９０℃に冷却し、次に３００℃に加熱した。試料を、従来のＭＤＳＣを使用して、６０秒間、振幅±１．５℃、および加熱速度２℃／分で測定した。データを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ分析ソフトウェアを使用して分析した。以下の表１３および図３４参照。
【０２７３】
手短には、図３３は、ロイシン添加剤と共に噴霧乾燥させたＰＫ１０５７１の走査電子顕微鏡写真であり、図３４は、空気動力学的中央粒子径を、ＮＧＩカスケードインパクターを用いて決定したこと示す。Ｔ＝「スロート」、ＰＳ＝事前分離器。１〜８＝ＮＧＩカスケードインパクターの段階。ＭＭＡＤ＝空気動力学的中央粒子径、ＧＳＤ＝幾何標準偏差。ここで、ＰＫ１０５７１をＤＳＰＣと共に噴霧乾燥させ、ＰＫ０１３  ＰＫ１０５７１−ＤＰＳＣ（Ｓ１４２５３３）について観測されたガラス転移温度は、６７℃であった。
【０２７４】
さらに図３５は、ＰＫ１０５７１とＤＳＰＣ添加剤の走査電子顕微鏡写真を示し、図３６は、ＰＫ１０５７１／ＤＳＰＣ噴霧乾燥粉末の粒径分布を示すグラフである。ＮＧＩカスケードインパクターを６０Ｌ／分で４秒間使用した。ＨＰＭＣカプセルを単回投与用の吸入器に充填した。ＭＭＡＤ＝２．５ミクロンＧＳＤ１．６。
【０２７５】
図３７は、化合物の命名法、構造および分子量（ＭＷ）を同定するチャート「チャートＡ」であり、図３８は、ＰＤＧＦＲαに関する化合物のＩＣ５０データを示すグラフである。最後に図３９は、ＰＤＧＦＲβに関する化合物のＩＣ５０データを示すグラフである。ＰＫ１０５Ｒ＝ＰＫ１０５７１ラセミ混合物、ＰＫ１０５＝ＰＫ１０５７１、ＰＫ１９＝ＰＫ１０１９、ＰＫ２３＝ＰＫ１０２３、およびＰＫ２４＝ＰＫ１０２４。
【表１３】
2019089830.tif 000029
【０２７６】
実施例Ｆ  ＰＫ１０５７１は、ヒト肺線維芽細胞においてＰＤＧＦ受容体ベータのリン酸化を低減する。図４０に示されている通り、ＰＫ１０５７１は、ヒト肺線維芽細胞においてＰＤＧＦ受容体ベータのリン酸化を低減する。ここで、リン酸化ＰＤＧＦ受容体ベータ（ｐＰＤＧＦｒベータ）および総ＰＤＧＦ受容体ベータ（ＰＤＧＦｒベータ）データは、異なる濃度のＰＫ１０５７１において処置された成人肺線維芽細胞（ＨＬＦａ）を用いたウエスタンブロットによって示されている。
【０２７７】
図４０（Ａ）は、ｐＰＤＧＦｒベータ（Ｙ７５１）および総ＰＤＧＦｒベータでストリップし、再プローブしたベータ−アクチンを示す。２５ｕｇ／レーンを装填し、インキュベーション中にｐＰＤＧＦｒベータ（Ｙ７５１）抗体を１：５００希釈したことに留意されたい。レーンキーは、以下の通りである。Ｓｔｄ＝タンパク質標準ラダー；＋Ｃｔｒｌ＝１０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢで７．５分間処置したＨＬＦａの溶菌液；−Ｃｔｒｌ＝無血清培地中、ＨＬＦａの溶菌液；ＳＦ＝無血清培地中、ＨＬＦａの溶菌液；ＢＢ＝ＧＭまたはＳＦのいずれかにおいて、１０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢで７．５分間刺激したＨＬＦａの溶菌液；１０＝１０ｕＭのＰＫ１０５７１で３０分間事前処置し、次に２０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢ＋１０ｕＭのＰＫ１０５７１（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢ）で７．５分間刺激した、ＨＬＦａの溶菌液；１＝１ｕＭのＰＫ１０５７１で３０分間事前処置し、次に２０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢ＋１ｕＭのＰＫ１０５７１（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢ）で７．５分間刺激した、ＨＬＦａの溶菌液；０．１＝０．１ｕＭのＰＫ１０５７１で３０分間事前処置し、次に２０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢ＋０．１ｕＭのＰＫ１０５７１（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢ）で７．５分間刺激した、ＨＬＦａの溶菌液；および０．０１＝０．０１ｕＭのＰＫ１０５７１で３０分間事前処置し、次に２０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢ＋０．０１ｕＭのＰＫ１０５７１（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢ）で７．５分間刺激したＨＬＦａの溶菌液。
【０２７８】
図４０（Ｂ）は、ｐＰＤＧＦｒベータ（Ｙ１０２１）および総ＰＤＧＦｒベータでストリップし、再プローブしたベータ−アクチンを示す。２５ｕｇ／レーンを装填し、インキュベーション中にｐＰＤＧＦｒベータ（Ｙ１０２１）抗体を１：５００希釈したことに留意されたい。レーンキーは、以下の通りである。Ｓｔｄ＝タンパク質標準ラダー；＋Ｃｔｒｌ＝１０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢで７．５分間処置したＨＬＦａの溶菌液；−Ｃｔｒｌ＝無血清培地中、ＨＬＦａの溶菌液；ＳＦ＝無血清培地中、ＨＬＦａの溶菌液；ＢＢ＝ＧＭまたはＳＦのいずれかにおいて、１０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢで７．５分間刺激したＨＬＦａの溶菌液；１０＝１０ｕＭのＰＫ１０５７１で３０分間事前処置し、次に２０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢ＋１０ｕＭのＰＫ１０５７１（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢ）で７．５分間刺激した、ＨＬＦａの溶菌液；１＝１ｕＭのＰＫ１０５７１で３０分間事前処置し、次に２０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢ＋１ｕＭのＰＫ１０５７１（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢ）で７．５分間刺激した、ＨＬＦａの溶菌液；０．１＝０．１ｕＭのＰＫ１０５７１で３０分間事前処置し、次に２０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢ＋０．１ｕＭのＰＫ１０５７１（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  
ＢＢ）で７．５分間刺激した、ＨＬＦａの溶菌液；および０．０１＝０．０１ｕＭのＰＫ１０５７１で３０分間事前処置し、次に２０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢ＋０．０１ｕＭのＰＫ１０５７１（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ  ＢＢ）で７．５分間刺激したＨＬＦａの溶菌液。
【０２７９】
実施例Ｇ  乾燥粉末として吸入送達されたＰＫ１０５７１は、ラットモノクロタリン＋肺切除術モデルの肺機能を改善した：ラットモノクロタリン肺切除術モデルは、肺線維症と関連する肺高血圧症のモデルである。研究プロトコール：雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに左肺切除術を施し、１０日後にモノクロタリン５０ｍｇ／ｋｇをＩＰ投与した。２１日後、ＰＫ１０５７１を、Ｖｉｌｎｉｕｓ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒによって作製した乾燥粉末エアロゾルを用いて、ＣＨ技術吸入曝露塔を介して１０日間、１日２回吸入投与した。
【０２８０】
図４１に示されている通り、ＰＫ１０５７１は、ビヒクルと比較して一回呼吸量を著しく改善した。呼吸数は、ビヒクルで処置した動物においてより高かったが、一回呼吸量の低下を補い、したがって群間の毎分換気量には有意な差異はなかった。ＰＫ１０５７１で処置した動物とビヒクルで処置した動物の間に気道抵抗の有意な差異はなかった（図）。プレチスモグラフィーを、ＥＭＫＡ２チャンバボディプレチスモグラフを用いて実施し、データを、ＩＯＸソフトウェアを用いて取得した。統計的分析は、ＸＬＳＴＡＴを用いて実施した。図４１は、ＰＫ１０５７１乾燥粉末を、モノクロタリン肺切除術によって誘発した肺線維症と関連する肺高血圧症を有するＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに吸入送達したことを示す。ＰＫ１０５７１は、ビヒクルで処置した動物（ｎ＝１２）に対して一回呼吸量（ｎ＝１２）を著しく改善した；＊ｐ＝０．００６。呼吸数も、ＰＫ１０５７１で処置した動物で低下した（＊ｐ＝０．００５）。
【０２８１】
図４２に示されている通り、ラットモノクロタリン＋肺切除術モデルにおいて、ＰＫ１０４５３で処置した動物と比較した、ビヒクルで処置した動物から得た肺切片のトリクローム染色である。青色は、コラーゲンを示す。ＰＫ１０４５３で処置した動物において明らかなコラーゲン沈着は少なく、肺胞構造は、正常に見える。図４２は、モノクロタリン＋肺切除術によって誘発した肺線維症および肺高血圧症を有するビヒクルで処置したラット（左）対吸入ＰＫ１０４５３で処置したラットモノクロタリン＋肺切除術を受けたラット（右）から得た肺切片のトリクローム染色を示す。トリクロームは、コラーゲンを青色に染色する（コラーゲンは、線維症の設定において増大する）。ＰＫ１０４５３で処置した動物は、コラーゲン沈着が少なく、肺胞構造は、１０×顕微鏡対物レンズを使用すると正常に見える。
【０２８２】
参考文献
【化１６−１】
2019089830.tif 000030
【化１６−２】
2019089830.tif 000031
【図１】
2019089830.tif 000039
【図２】
2019089830.tif 000040
【図３】
2019089830.tif 000041
【図４】
2019089830.tif 000042
【図５】
2019089830.tif 000043
【図６】
2019089830.tif 000044
【図７】
2019089830.tif 000045
【図８】
2019089830.tif 000046
【図９】
2019089830.tif 000047
【図１０】
2019089830.tif 000048
【図１１】
2019089830.tif 000049
【図１２】
2019089830.tif 000050
【図１３】
2019089830.tif 000051
【図１４】
2019089830.tif 000052
【図１５】
2019089830.tif 000053
【図１６】
2019089830.tif 000054
【図１７】
2019089830.tif 000055
【図１８−１】
2019089830.tif 000056
【図１８−２】
2019089830.tif 000057
【図１８−３】
2019089830.tif 000058
【図１９】
2019089830.tif 000059
【図２０】
2019089830.tif 000060
【図２１】
2019089830.tif 000061
【図２２】
2019089830.tif 000062
【図２３】
2019089830.tif 000063
【図２４】
2019089830.tif 000064
【図２５】
2019089830.tif 000065
【図２６】
2019089830.tif 000066
【図２７】
2019089830.tif 000067
【図２８】
2019089830.tif 000068
【図２９】
2019089830.tif 000069
【図３０】
2019089830.tif 000070
【図３１】
2019089830.tif 000071
【図３２】
2019089830.tif 000072
【図３３】
2019089830.tif 000073
【図３４】
2019089830.tif 000074
【図３５】
2019089830.tif 000075
【図３６】
2019089830.tif 000076
【図３７−１】
2019089830.tif 000077
【図３７−２】
2019089830.tif 000078
【図３７−３】
2019089830.tif 000079
【図３７−４】
2019089830.tif 000080
【図３８】
2019089830.tif 000081
【図３９】
2019089830.tif 000082
【図４０Ａ】
2019089830.tif 000083
【図４０Ｂ】
2019089830.tif 000084
【図４１】
2019089830.tif 000085
【図４２】
2019089830.tif 000086
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月15日(2019.3.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
添加剤、ならびに構造１の非選択的受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤化合物、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体、前記化合物の薬学的に許容される塩、前記化合物の互変異性体、鏡像異性体、異性体もしくは立体異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の混合物を含む、乾燥粉末である組成物であって、構造１が、次式を有する、組成物
【化１７】
2019089830.tif 000087
［式中、Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８基、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ８、置換および非置換Ｒ８基、置換および非置換尿素基、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１の１つまたは複数で置換されている置換および非置換Ｒ８基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ＝Ｎ基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換ジアリールアミノ基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノ基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、置換および非置換ジヘテロシクリルアミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アルキル）アミノアルキル、置換および非置換（ヘテロシクリル）（アリール）アミノアルキル、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基；−（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ヘテロシクリル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（アリール）（ヘテロシクリル）基、置換および非置換ヘテロシクリルアミノアルキル基、置換および非置換ヒドロキシアルキル基、置換および非置換アルコキシアルキル基、置換および非置換アリールオキシアルキル基、ならびに置換および非置換ヘテロシクリルオキシアルキル基、−ＮＨ（アルキル）基、−ＮＨ（アリール）基、−Ｎ（アルキル）２基、−Ｎ（アリール）２基、−Ｎ（アルキル）（アリール）基、−ＮＨ（ヘテロシクリル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アルキル）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）（アリール）基、−Ｎ（ヘテロシクリル）２基、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルコキシ基、置換および非置換アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（アルキル）ＯＨ基、−Ｎ（アリール）ＯＨ基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アリール）Ｏ−アルキル基、−Ｎ（アルキル）Ｏ−アリール基、ならびに−Ｎ（アリール）Ｏ−アリール基からなる群から独立に選択され、
Ｒ８の構造は、次式を有し、
【化１８】
2019089830.tif 000088
Ｘは、独立に、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓまたは−ＣＮから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、同じであってもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ−Ｎ−Ｒ１２、−Ｃ≡Ｎ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、置換および非置換アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換ヘテロシクリル基、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノ基、置換および非置換アリールアミノ基、ならびに置換および非置換ジアルキルアミノ基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から独立に選択され、
Ｒ１２は、−Ｃ（＝Ｏ）−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃ、−Ｓ（＝Ｏ）２−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−基、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３、−ＯＨ、アルコキシ基、アリールオキシ基、置換および非置換アミジニル基、置換および非置換グアニジニル基、置換および非置換第一級、第二級および第三級アルキル基、置換および非置換アリール基、置換および非置換アルケニル基、置換および非置換アルキニル基、置換および非置換ヘテロシクリル基、置換および非置換アミノアルキル基、置換および非置換アルキルアミノアルキル基、置換および非置換ジアルキルアミノアルキル基、置換および非置換アリールアミノアルキル基、置換および非置換ジアリールアミノアルキル基、置換および非置換（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、置換および非置換ヘテロシクリルアルキル基、置換および非置換シアノ基、置換および非置換ピリミジニル基、置換および非置換シアノ（アリール）基、置換および非置換シアノ（ヘテロシクリル）基、ならびに置換および非置換シアノ−ピリミジニル基からなる群から選択され、
Ｑ１またはＱ２の構造は、Ｂ群の構造、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ＝Ｃおよび−Ｃ−Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｆ、ならびにＣｌ（クロリド）からなる群から選択される］。