(57)【要約】【課題】複素環式化合物および使用方法の提供。【解決手段】本願は、代謝障害および過剰増殖性障害を治療するための化合物およびそれらの化合物を使用する方法であって、ホルモン受容体拮抗薬とあわせて化合物を投与することを含む方法を提供する。本開示は、概して、過剰増殖性障害、代謝障害、および膵炎の治療のための治療法に関する。本開示は、後述するように、良性および悪性過剰増殖性障害、ならびに代謝障害および膵炎を治療するための化合物およびそれらの化合物を使用する方法を提供する。本発明の化合物はがんの治療でも使用できる可能性がある。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年８月２８日に出願されたインド国特許出願第２８１６／ＭＵＭ／２０１３号および２０１３年１１月４日に出願されたインド国特許出願第３４９７／ＭＵＭ／２０１３号に対する優先権を主張する。
【０００２】
本開示は概して、過剰増殖性障害、代謝障害、および膵炎の治療のための治療法に関する。
【０００３】
ステロール調節因子結合タンパク質（ＳＲＥＢＰ）は、コレステロール、脂肪酸、およびトリグリセリドの生合成を調節する主な転写因子である。それらは脂質生成および取り込みに関与する重要な遺伝子の発現を制御する。ＳＲＥＢＰ経路の阻害は脂質生合成を低下させることができ、したがって代謝疾患、例えばＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、脂肪肝およびアテローム性動脈硬化症を治療するための方策であり得る［Xiao,  et  al.  Acta  Biochim.  Biophys.  Sin  (2013)  45:1,  pp  2-10］。ほ乳類では、ＳＲＥＢＰ−１ａ、ＳＲＥＢＰ−１ｃ、およびＳＲＥＢＰ−２と指定される３つのＳＲＥＢＰイソ型が知られている。ＳＲＥＢＰ−１ａは、脂肪酸、トリグリセリド、リン脂質およびコレステロールの産生を含む広範囲のＳＲＥＢＰ標的を制御する。ＳＲＥＢＰ−１ｃは脂肪酸およびトリグリセリド代謝の遺伝子を優先的に活性化し、一方、ＳＲＥＢＰ−２はコレステロール代謝の遺伝子を優先的に活性化し、どちらもヒトおよびマウスモデル［Horton,  et  al.  J.  Clin.  Invest.  (2002)  109:9,  pp  1125-1131］、ならびにショウジョ
ウバエ［Rawson.  Nature  Rev.  Mol.  Cell  Biol.  (2003)  4:8,  pp  631-640］で
研究されている。
【０００４】
最近の研究はまた、脂質合成の上方調節と前立腺がんとの間の関連も示している［Suburu,  et  al.  Prostaglandins  Other  Lipid  Mediat.  (2012)  98:0,  pp  1-10］。異化代謝から同化代謝への代謝シフトはがん細胞の特質である。多くのがんは脂肪酸の合成を必要とし、そしてコレステロールおよびアンドロゲンなどの他の脂質は前立腺がんに関与する。ＳＲＥＢＰ−１ｃは脂肪酸合成経路における酵素の主な転写調節因子であり、そしてその発現は前立腺がん細胞ではアンドロゲンおよび上皮成長因子（ＥＧＦ）によって刺激することができる。ＳＲＥＢＰ−１ｃの過剰発現は、発がん性および前立腺がん細胞の浸潤を引き起こすのに充分である。ＳＲＥＢＰ−１はまた、活性酸素種（ＲＯＳ）の顕著なプロデューサーかつ前立腺がん細胞成長のレギュレーターであるＮＯＸ５の発現を増加させることもできる［Brar,  et  al.  Am.  J.  Physiol.  Cell  Physiol.  (2003)  285:2,  pp  C353-369、  Huang,  et  al.  Mol.  Cancer  Res.  (2012)  10:1,  pp  133-142、  Huang,  et  al.  Cancer  Research  (2012)  72:8,  SUPPL.  1、  Huang,  et  al.  Mol.Cancer  Res.  (2014)  13:4,  pp  855-866］。
【０００５】
アンドロゲン合成のレギュレーターであるＳＲＥＢＰ−２も、それ自体、アンドロゲンによって調節され、アンドロゲン産生の調節のための直接フィードバック回路を示す。ＳＲＥＢＰ−２発現は疾患の進行中に増大し、そして去勢後で有意に高くなる。この転写因子はまた、前立腺がん細胞では、前立腺がんにおけるコレステロールおよびアンドロゲン合成に対する役割に関係するそのフィードバック阻害が欠如している［Eberle,  et  al.
Biochimie  (2004)  86:11,  pp  839-848、  Ettinger,  et  al.  Cancer  Res.  (2004),  64:6,  pp2212-2221、  Chen,  et  al.  Int.  J.Cancer  (2001),  91:1,  pp
41-45］。
【０００６】
病状に関連するＳＲＥＢＰ機能の阻止は、したがって代謝疾患およびがんの進行で起こる膜産生において、ならびにウイルス病原性において、脂質／コレステロール合成を制限するための重要な治療的アプローチである［Naar,  et  al.  Clin.  Lipidol.  (2012)
7:1,  pp  27-36］。それぞれラパマイシン、メトホルミン、またはレスベラトロルを
含む、ｍＴＯＲ、ＡＭＰＫまたはＳＩＲＴ１などの代謝調節剤に影響を及ぼす小分子治療法は、ＳＲＥＢＰの転写活性に影響を及ぼし得る。近年、２つの非ステロール小分子であるファトスタチンおよびベツリンはＳＲＥＢＰプロセッシングを阻害することが判明した［Kamisuki,  et  al.  Chem.  Biol.  (2009)  16:8,  pp  882-892、  Tang,  et  al.
Cell.  Metab.  (2011)  13:1,  pp  44-56］。ＳＲＥＢＰ阻害剤を使用する、乳がん
細胞などのｐ５３突然変異を有するがんの治療方法が提示されている［Freed-Pastorら、
国際公開第２０１３−１１０００７Ａ１号］。
【０００７】
ファトスタチンアナログが最近、代謝障害の治療のための潜在的な治療法として記載された［Uesugiら、米国特許第８，２０７，１９６号］。この文献で提示されている重要な化合物は式Ｘ、
【化１】
2019089854.tif 000002
（式中、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＢｚ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨｉＰｒ、ＮＨＣＯＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｍｅ、ＮＨ［ベンジル］、ＮＨ［シクロプロピル］、ＮＨ［ｔｅｒｔブチルオキシカルボニル］、ＮＨ［シクロヘキシル］、ＮＨ［トシル］、ＮＨ［キノリン−８−イル］、およびＮＨ［チオフェン−２−イル］に基づく。特に、ＲがＮＨＳＯ２Ｍｅである前記ファトスタチンのメタンスルホンアミド誘導体である１つの化合物（ＦＧＨ１００１９）が主な候補として記載されている［Kamisuki,  et  al.  J.  Med.  Chem.  (2011)  54:13,  pp  4923-4927］。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本開示は、概して、過剰増殖性障害、代謝障害、および膵炎の治療のための治療法に関する。本開示は、後述するように、良性および悪性過剰増殖性障害、ならびに代謝障害および膵炎を治療するための化合物およびそれらの化合物を使用する方法を提供する。本発明の化合物はがんの治療でも使用できる可能性がある。
【０００９】
本明細書中で提示するのは、パーハロアルキルスルホンアミド部分を有する新規化合物である。そのような化合物は、非常に効果的なＳＲＥＢＰ阻害剤であることに加えて、生体内で予想外に高度に生物学的に利用可能でもある。スルホンアミド基を有するヘテロ芳香族化合物は、固有ｐＫａ値に基づいていくつかのイオン状態になりやすい。水溶液中に入れた場合、それらはその溶液のｐＨによって中性、両性イオン性またはアニオン性形態で存在し得る。これらの形態の各々は、大幅に異なる溶解度を有する可能性があり、そして生体内暴露を最大にするために複雑な製剤処方研究を必要とする可能性がある。そのような研究は、固体分散体、微粒子化、共沈、塩選択（salt  selection）、脂質乳化剤、
共溶媒、錯体形成担体、溶解度増強賦形剤などを必要とする可能性があり、そのそれぞれは、それ自体の課題、資源要件および予測不可能性を提示する［例えば、Julemont,  et
al.  J.  Med.  Chem.  (2004)  47:27,  pp6749-6759、  Anand,  et  al.  米国特許公開第２０１４−１２８４３１Ａ１号、  Patel,  et  al.  国際公開第２０００−０７
２８８４号を参照のこと］。パーハロアルキルスルホンアミドは、概して非フッ素化アルキルスルホンアミドよりも低いｐＫａおよび高い酸性度を有し、分子中の残存する官能性に応じて生理的ｐＨでアニオンを形成する可能性がある。パーハロアルキルスルホンアミドを含有する化合物をどのようにして医薬として処方できるかということのこの予測不可能性のために、典型的にはそれらは熟練した医薬品化学者にとって魅力のないものになる。本明細書中で提示するように、本発明の化合物の高いバイオアベイラビリティは、化合物について見いだされる予想外に低いｐＫａ値に起因し、治療的応用のために最適な特性を化合物に提供する。
【００１０】
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示する化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、
【化２】
2019089854.tif 000003
またはその薬剤的に許容される塩に含まれ、式中、
Ａは、
ｉ．アリールまたはヘテロアリールであって、それぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしく分枝状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換された環を１つだけ有するもの、あるいは
ｉｉ．アリールまたはヘテロアリールであって、それぞれ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で場合によって置換されていてもよい複数の環を有するもの、
のいずれかであり、
各ＲＣ４、ＲＣ５、およびＲＣ６は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＨＣＯＮＨ２であり、
あるいはＲＣ７と一緒になって部分
【化３】
2019089854.tif 000004
を形成し、
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’であり、あるいはＲＣ４、ＲＣ５またはＲＣ６の１つと一緒になって、部分
【化４】
2019089854.tif 000005
を形成し、
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、存在する場合、独立して水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し、
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子、あるいはＮＲＢであり、式中、ＲＢは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、および
各ｍおよびｎは、１、２、または３である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示する化合物は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）、
【化５】
2019089854.tif 000006
またはその薬剤的に許容される塩に含まれ、式中、
Ａは、
【化６−１】
2019089854.tif 000007
【化６−２】
2019089854.tif 000008
【化６−３】
2019089854.tif 000009
（式中、Ｘを含む環は、環Ａ上の任意の利用可能な位置で環Ａに結合する）からなる群から選択される部分であり、
各ＲＣ４、ＲＣ５、およびＲＣ６は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＨＣＯＮＨ２である、
あるいはＲＣ７と一緒になって部分
【化７】
2019089854.tif 000010
を形成し、
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である、またはＲＣ４、ＲＣ５もしくはＲＣ６の１つと一緒になって、部分
【化８】
2019089854.tif 000011
を形成し、
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し、
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子、またはＮＲＢであり、式中、ＲＢは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、および
各ｍおよびｎは、１、２、または３である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示する化合物は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）、
【化９】
2019089854.tif 000012
またはその薬剤的に許容される塩に含まれ、式中、
Ａは、
【化１０−１】
2019089854.tif 000013
【化１０−２】
2019089854.tif 000014
からなる群から選択される部分であり、
各ＲＣ４、ＲＣ５、およびＲＣ６は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＨＣＯＮＨ２である、あるいはＲＣ７と一緒になって、部分
【化１１】
2019089854.tif 000015
を形成し、
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である、またはＲＣ４、ＲＣ５もしくはＲＣ６の１つと一緒になって、部分
【化１２】
2019089854.tif 000016
を形成し、
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
各Ｒ９ａおよびＲ９ｂは、存在する場合、独立して水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し、
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子、またはＮＲＢであり、式中、ＲＢは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、および
各ｍおよびｎは、１、２、または３である。
【００１３】
１つの態様において、化合物番号１〜１５２からなる群から選択される化合物などの本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、もしくはＮ−オキシドを表１に記載する。
【００１４】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で記載する任意のバリエーション，あるいはその塩と、薬剤的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１５】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で記載する任意のバリエーション、あるいはその塩と、使用説明書とを含むキットをさらに提供する。
【００１６】
さらに提供するのは、それを必要とするヒトなどの個体において、過剰増殖性障害、代謝障害および／または膵炎の１つ以上を治療する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で記載する任意のバリエーション、あるいはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法である。
【００１７】
さらに提供するのは、ＳＲＥＢＰの調節が有益であると考えられるか、または有益である任意の疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする個体に治療有効量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で記載する任意のバリエーション、あるいはその薬剤的に許容される塩を投与することを含む方法である。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、
【化４８】
2019089854.tif 000017
の化合物、またはその薬剤的に許容される塩
（式中、
Ａは、
ｉ．アリールまたはヘテロアリールであって、各々が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された環を１つだけ有するもの、あるいは
ｉｉ．アリールまたはヘテロアリールであって、各々が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１、２、もしくは３個の置換基で場合によって置換されていてもよい複数の環を有するもの
のいずれかであり、
ＲＣ４、ＲＣ５、およびＲＣ６の各々は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＨＣＯＮＨ２である、
あるいはＲＣ７と一緒になって部分
【化４９】
2019089854.tif 000018
を形成し、
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である、あるいはＲＣ４、ＲＣ５またはＲＣ６の１つと一緒になって部分
【化５０】
2019089854.tif 000019
を形成し、
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである、
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂの各々は、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているＮと一緒になって形成するＣ３〜Ｃ６複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し、
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子、またはＮＲＢであり、式中、ＲＢは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、および
各ｍおよびｎは、１、２、または３である）。
（項目２）
化合物が式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）、
【化５１】
2019089854.tif 000020
の化合物またはその薬剤的に許容される塩であり、式中、
Ａが、
【化５２−１】
2019089854.tif 000021
【化５２−２】
2019089854.tif 000022
（式中、Ｘを含む環は、環Ａ上の任意の利用可能な位置で環Ａに結合する）からなる群から選択される部分であり、
ＲＣ４、ＲＣ５、およびＲＣ６の各々が独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＨＣＯＮＨ２であり、あるいはＲＣ７と一緒になって部分
【化５３】
2019089854.tif 000023
を形成し、
ＲＣ７が、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である、あるいはＲＣ４、ＲＣ５またはＲＣ６の１つと一緒になって、部分
【化５４】
2019089854.tif 000024
を形成し、
ＲＣ８が、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＲＣ８’が、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂの各々が、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１が独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し、
Ｘが、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子、またはＮＲＢであり、式中、ＲＢは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、および
各ｍおよびｎが１、２、または３である、
項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａが、
【化５５−１】
2019089854.tif 000025
【化５５−２】
2019089854.tif 000026
【化５５−３】
2019089854.tif 000027
からなる群から選択される部分である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ａが、
【化５６】
2019089854.tif 000028
からなる群から選択される部分である項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ａが、
【化５７】
2019089854.tif 000029
からなる群から選択される部分である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
ＸがＳである、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目７）
ＸがＮＲＢであり、ＲＢが直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目１〜４のいずれかに記載の化合物。
（項目８）
ＲＢが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルからなる群から選択される直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目７に記載の化合物。（項目９）
ＲＢが、イソプロピル、イソペンチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
前記基ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８を含む前記フェニル環が、
【化５８】
2019089854.tif 000030
から選択される部分である、項目１〜９のいずれかに記載の化合物。
（項目１１）
前記基ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８を含む前記フェニル環が、
【化５９】
2019089854.tif 000031
から選択される部分である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の各々が独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＨＣＯＮＨ２である、あるいはＲＣ７と一緒になって部分
【化６０】
2019089854.tif 000032
を形成する、項目１〜１１のいずれかに記載の化合物。
（項目１３）
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の少なくとも１つが水素である、項目１〜１２のいずれかに記載の化合物。
（項目１４）
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つが水素である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の各々が水素である、項目１３に記載の化合物。
（項目１６）
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の少なくとも１つがハロゲンである、項目１〜１２のいずれかに記載の化合物。
（項目１７）
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つがハロゲンである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の各々がハロゲンである、項目１６に記載の化合物。
（項目１９）
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つが水素であり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の残りの２つがハロゲンである、項目１〜１２のいずれかに記載の化合物。
（項目２０）
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つが水素であり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の残りの１つがハロゲンである、項目１〜１２のいずれかに記載の化合物。
（項目２１）
ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６が各々ハロゲンである、項目１〜１２のいずれかに記載の化合物。
（項目２２）
Ａが、
【化６１】
2019089854.tif 000033
から選択される部分であり、
ＸがＳであり、および
前記基ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８を含む前記フェニル環が、
【化６２】
2019089854.tif 000034
から選択される部分である、項目１または６〜２１のいずれかに記載の化合物。
（項目２３）
式中、Ａが
【化６３】
2019089854.tif 000035
から選択される部分であり、
ＸはＳであり、および
前記基ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８を含む前記フェニル環が、
【化６４】
2019089854.tif 000036
から選択される部分である、項目１または６〜２１のいずれかに記載の化合物。
（項目２４）
Ａが
【化６５】
2019089854.tif 000037
であり、
ＸがＳであり、および
前記基ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８を含む前記フェニル環が
【化６６】
2019089854.tif 000038
から選択される、項目１〜２３のいずれかに記載の化合物。
（項目２５）
前記化合物が式（ＩＩａ）の化合物である、項目１〜２４のいずれかに記載の化合物。（項目２６）
前記化合物が式（ＩＩｂ）の化合物である、項目１〜２４のいずれかに記載の化合物。（項目２７）
前記化合物が式（ＩＩａ）の化合物であり、式中、
Ａが
【化６７】
2019089854.tif 000039
であり、
ＸがＳであり、
前記基ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８を含む前記フェニル環が
【化６８】
2019089854.tif 000040
から選択される、項目１〜２５のいずれかに記載の化合物。
（項目２８）
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（３−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１，２−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（６−（ブチルアミノ）−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（６−（ジブチルアミノ）−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（６−アミノ−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２’−プロピル−２，４’−ビチアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２’−プロピル−２，５’−ビチアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−イソブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（４−フルオロ−３−イソブチルフェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−イソプロピルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−エチニル−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−３−エチニル−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−６−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−６−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチル−２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−（１−メチル−２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（メチルスルホンアミド）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−ネオペンチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
６−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛２−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メトキシフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−メタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロフェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ナフタレン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−フェニルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（イソキノリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（キノリン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
２−（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチルアセテート、
（２−（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エトキシ）メチルアセテート、
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−（２−｛［４−（３−  クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２λ５−ジオキサホスフィナン−２−イル］オキシ｝エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）メチルアセテート、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−（｛［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２λ５−ジオキサホスフィナン−２−イル］オキシ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル（トリフルオロメチルスルホニル）カルバミン酸メチル、
（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）メチルリン酸ナトリウム、
１−（Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチルイソブチレート、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（４，６−ジプロピルピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（４−プロピルピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２，６−ジプロピルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（（トリフルオロメチルスルホニル）メチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（４−（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される化合物。
（項目２９）
前記化合物が、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛２−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メトキシフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−メタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロフェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ナフタレン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−フェニルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（イソキノリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（キノリン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
前記化合物が、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
化合物Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド。
（項目３２）
項目１〜３１のいずれかに記載の化合物と薬剤的に許容されるビヒクルとを含む医薬組成物。
（項目３３）
それを必要とする個体に治療有効量の項目１〜３１のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、代謝障害の治療方法。
（項目３４）
それを必要とする個体に治療有効量の項目１〜３１のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、過剰増殖性障害を治療する方法。
（項目３５）
前記過剰増殖性障害ががんである、項目３４に記載の前記方法。
（項目３６）
前記がんが乳がん、前立腺がん、または卵巣がんである、項目３５に記載の前記方法。（項目３７）
代謝障害または過剰増殖性障害を治療するための薬剤の製造における項目１〜３１のいずれかに記載の化合物の使用。
（項目３８）
代謝障害または過剰増殖性障害を治療するための項目１〜３１のいずれかに記載の化合物の使用。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、ＨｅｐＧ２細胞：細胞生存能力およびＳＲＥＢＰ−２切断における化合物番号３７のウェスタンブロットおよび用量反応曲線（ＩＣ５０値）である。
【図２】図２は、ヒトＬｎＣａｐ異種移植片に対する化合物番号３７の効果を示すグラフである。
【図３】図３は、化合物番号３７のセルラインパネルＩＣ５０データである。
【図４Ａ】図４Ａは、化合物番号３７の薬物動態パラメータ（マウス）である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、化合物番号３７の薬物動態パラメータ（イヌ）である。
【図５】図５は、ヒト生体内ＭＤＡ−ＭＢ−４５３異種移植片に対する化合物番号３７の効果を示すグラフである。
【図６Ａ】図６Ａはヒト生体内ＬＮＣａＰ異種移植片に対する化合物番号３７の効果を示すグラフである。図６Ａは、３種の濃度での腫瘍体積である。
【図６Ｂ】図６Ｂはヒト生体内ＬＮＣａＰ異種移植片に対する化合物番号３７の効果を示すグラフである。図６Ｂは、いくつかの用量での腫瘍体積の変化率（倍）である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義
本明細書中での使用に関して、特に明確に指示しない限り、「ａ」、「ａｎ」などの語の使用は複数を指す。
【００２０】
本明細書中で用いられる場合、本明細書中のある値またはパラメータの「約」についての言及は、その値またはパラメータ自体に関する実施形態を包含（そして記載）する。例えば、「約Ｘ」に関する記述は「Ｘ」の記述を包含する。
【００２１】
「アルキル」は、飽和直鎖状または分枝状一価炭化水素構造およびそれらの組み合わせを指し、そして包含する。特定のアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するもの（「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）である。特定の数の炭素を有するアルキル残基を命名する場合、その炭素数を有する全ての幾何異性体を含み、記述することが意図される、したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを包含することが意図される、「プロピル」は、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを包含する。この語は、例えばメチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチル、オクチルなどの基によって例示される。
【００２２】
「アルケニル」は、少なくとも１つのオレフィン性不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有し）、そして好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜８個の炭素原子を有する不飽和炭化水素基を指す。アルケニルの例としては、エテニル「−ＣＨ＝ＣＨ２」、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３および−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
「アルキニル」は、少なくとも１つのアセチレン性不飽和部位を有し（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ≡Ｃの部分を有し）、そして好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらに好ましくは２〜８個の炭素原子を有するなどの不飽和炭化水素基を指す。アルキニルの例としては、エチニル「−Ｃ≡ＣＨ」、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３および−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
「シクロアルキル」は、環状一価炭化水素構造を指し、包含する。シクロアルキルは、シクロヘキシルなど１つの環からなる可能性があるか、またはアダマンチルなど複数の環からなる可能性がある。複数の環を含むシクロアルキルは、縮合、スピロもしくは架橋していてもよいし、またはそれらの組み合わせであってもよい。好ましいシクロアルキルは、３〜１３個の環状炭素原子を有する飽和環状炭化水素である。さらに好ましいシクロアルキルは、３〜６個の環状炭素原子を有する飽和環状炭化水素（「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」）である。シクロアルキル基の例としては、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つのオレフィン性不飽和の部位を有する（すなわち、少なくとも１つの式Ｃ＝Ｃの部分を有する）シクロアルキル中の不飽和炭化水素基を指す。シクロアルケニルは、シクロヘキシルなど１つの環からなる可能性があるか、またはノルボルネニルなどの複数の環からなる可能性がある。さらに好ましいシクロアルケニルは、３〜８個の環状炭素原子を有する不飽和環状炭化水素（「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル」）である。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００２６】
「複素環」、「ヘテロ環状」、または「ヘテロシクリル」は、単環もしくは多環式縮合環を有し、そして１〜１０個の環状炭素原子および１〜４個の環状ヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素などを有する、飽和または不飽和非芳香族基を指す。複数の環を含む複素環は、縮合、スピロもしくは架橋、またはそれらの任意の組み合わせであってよい。縮合環系では、１つ以上の環はアリールまたはヘテロアリールであり得る。少なくとも１つの環が芳香族である複数の環を有する複素環は、非芳香環位置または芳香環位置のいずれかで親構造に結合していてもよい。１つのバリエーションでは、少なくとも１つの環が芳香族である複数の環を有する複素環は、非芳香環位置で親構造に結合している。
【００２７】
「アリール」は、本明細書中で用いる場合、単環を有する不飽和芳香族炭化水素基（例えばフェニル）または多環式縮合環を有し、その縮合環が芳香族であっても、もしくは芳香族でなくてもよい不飽和芳香族炭素環式基（例えば、ナフチルもしくはアンスリル）を指す。アリール基は、独立して１つ以上の本明細書中で記載する置換基で場合によって置換されていてもよい。特定のアリール基は、６〜１４個の環状（すなわち、環）炭素原子（「Ｃ６〜Ｃ１４アリール」）を有するものである。少なくとも１つの環が非芳香族である複数の環を有するアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のいずれかで親構造に結合していてもよい。１つのバリエーションでは、少なくとも１つの環が非芳香族である複数の環を有するアリール基は、芳香環位置で親構造に結合している。
【００２８】
「ヘテロアリール」は、本明細書中で用いる場合、１〜１４個の環状（すなわち、環）炭素原子と、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子を包含するが、これらに限定されない少なくとも１つの環状ヘテロ原子とを有する不飽和芳香族環状基を指す。ヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル、フリル）または多環式縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチエニル）を有していてもよく、この縮合環は芳香族であっても、または芳香族でなくてもよい。ヘテロアリール基は、独立して１つ以上の本明細書中で記載する置換基で置換されていてもよい。特定のヘテロアリール基は、１〜１２個の環状（すなわち、環）炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜６個の環状（すなわち、環）ヘテロ原子とを有する５〜１４員環、１〜８個の環状炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子とを有する５〜１０員環、ならびに１〜５個の環状炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子とを有する５、６もしくは７員環である。１つのバリエーションでは、ヘテロアリールには、１〜６個の環状炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個の環状ヘテロ原子とを有する単環式芳香族５、６もしくは７員環が含まれる。別のバリエーションでは、ヘテロアリールは、１〜１２個の環状炭素原子と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜６個の環状ヘテロ原子とを有する多環式芳香環を含む。少なくとも１つの環が非芳香族である複数の環を有するヘテロアリール基は、芳香環位置または非芳香環位置のいずれかで親構造に結合していてもよい。１つのバリエーションでは、少なくとも１つの環が非芳香族である複数の環を有するヘテロアリール基は芳香環位置で親構造に結合している。
【００２９】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を指し、一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００３０】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキル−ＯＨ基を指し、一例として、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロプ−１−イル、２−ヒドロキシプロプ−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシルなどが挙げられる。
【００３１】
「ハロゲン」は、原子番号９〜８５を有する１７族の元素を指す。好ましいハロ基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のラジカルが挙げられる。残基が複数のハロゲンで置換されている場合、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭語を使用することによって記述することができ、例えば、ジハロアリール、ジハロアルキル、トリハロアリールなどは、２個（「ジ」）または３個（「トリ」）のハロ基で置換されたアリールおよびアルキルを指し、ハロ基は必ずしも同じハロゲンでなくてもよい、したがって、４−クロロ−３−フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内に含まれる。各Ｈがハロ基で置換されているアルキル基を「パーハロアルキル」と称する。各々のＨがハロ基で置換されているアルケニル基を「パーハロアルケニル」と称する。各々のＨがハロ基で置換されているアルキニル基を「パーハロアルキニル」と称する。好ましいパーハロアルキル基はトリフルオロアルキル（−ＣＦ３）である。同様に、「パーハロアルコキシ」は、ハロゲンがアルコキシ基のアルキル部分を構成する炭化水素中の各々のＨと置換するアルコキシ基を指す。パーハロアルコキシ基の一例はトリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ３）である。
【００３２】
本明細書中で記載する化合物の幾何異性体（シス／トランスまたはＥ／Ｚ異性体）、互変異性体、塩、Ｎ−オキシド、および溶媒和物を包含するすべての立体異性体を開示する方法で使用することができる。本願は、そのような化合物を作製する方法も提供する。
【００３３】
化合物
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示する化合物は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）、
【化１３】
2019089854.tif 000041
またはその薬剤的に許容される塩に含まれ、式中、
Ａは、
ｉ．アリールまたはヘテロアリールであって、各々が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換された環を１つだけ有するもの、あるいは
ｉｉ．アリールまたはヘテロアリールであって、各々が、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルメチル、−（ＣＨ２）ｍＣＦ３、＝Ｏ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、および−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１からなる群から選択される１、２、もしくは３個の置換基で置換されていてもよい複数の環を有するもの
のいずれかであり、
各ＲＣ４、ＲＣ５、およびＲＣ６は、独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＨＣＯＮＨ２であり、
あるいはＲＣ７と一緒になって、部分
【化１４】
2019089854.tif 000042
を形成し、
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である、あるいはＲＣ４、ＲＣ５またはＲＣ６の１つと一緒になって、部分
【化１５】
2019089854.tif 000043
を形成し、
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂの各々は、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し、
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子、またはＮＲＢであり、式中、ＲＢは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、および
各ｍおよびｎは、１、２、または３である。
【００３４】
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示する化合物は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）、
【化１６】
2019089854.tif 000044
に含まれるか、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中、
Ａは、
【化１７−１】
2019089854.tif 000045
【化１７−２】
2019089854.tif 000046
【化１７−３】
2019089854.tif 000047
（式中、Ｘを含む環は、環Ａ上の任意の利用可能な位置で環Ａに結合する）からなる群から選択される部分であり、
ＲＣ４、ＲＣ５、およびＲＣ６の各々は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＨＣＯＮＨ２である、あるいはＲＣ７と一緒になって部分
【化１８】
2019089854.tif 000048
を形成し、
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’である、あるいはＲＣ４、ＲＣ５またはＲＣ６の１つと一緒になって、部分
【化１９】
2019089854.tif 000049
を形成し、
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂの各々は、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し、
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子、またはＮＲＢであり、式中、ＲＢは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、および
各ｍおよびｎは、１、２、または３である。
【００３５】
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示する化合物は、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）、
【化２０】
2019089854.tif 000050
に含まれるか、またはその薬剤的に許容される塩であり、式中、
Ａは、
【化２１−１】
2019089854.tif 000051
【化２１−２】
2019089854.tif 000052
からなる群から選択される部分であり、
ＲＣ４、ＲＣ５、およびＲＣ６の各々は独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ３直鎖状もしくは分枝状アルコキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＨＣＯＮＨ２であり、あるいはＲＣ７と一緒になって部分
【化２２】
2019089854.tif 000053
を形成し、
ＲＣ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状ヒドロキシアルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１、−ＣＯ２−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＳＯ２ＲＣ８’であり、あるいはＲＣ４、ＲＣ５またはＲＣ６の１つと一緒になって、部分
【化２３】
2019089854.tif 000054
を形成し、
ＲＣ８は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
ＲＣ８’は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルであり、
Ｒ９ａおよびＲ９ｂの各々は、存在する場合、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキルであり、
Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、−ＳＯ２ＲＣ８’、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである、あるいはそれらが結合しているＮと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６複素環、ピロリジノン、ピペリジノン、オキサゾリジノン、オキサジナノン、イミダゾリジノン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオン、１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオン、または１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成し、
Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子、またはＮＲＢであり、式中、ＲＢは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、および
各ｍおよびｎは、１、２、または３である。
【００３６】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかのバリエーションにおいて、Ａは、
【化２４】
2019089854.tif 000055
からなる群から選択される部分である。
【００３７】
式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかのバリエーションにおいて、Ａは、
【化２５】
2019089854.tif 000056
からなる群から選択される部分である。
【００３８】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかのバリエーションにおいて、ＸはＳである。いくつかのバリエーションにおいて、ＸはＯである。いくつかのバリエーションにおいて、ＸはＮＲＢであり、式中、ＲＢは水素である。いくつかのバリエーションにおいて、ＸはＮＲＢであり、式中、ＲＢは直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。これらのバリエーションにおいて、ＲＢは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルから選択される直鎖状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。特定のバリエーションにおいて、ＲＢはメチルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＢは、イソプロピル、イソペンチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００３９】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８を含むフェニル環は、
【化２６】
2019089854.tif 000057
から選択される部分である。
【００４０】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の特定のバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８を含むフェニル環は、
【化２７】
2019089854.tif 000058
から選択される部分である。
【００４１】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上は水素である。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上はハロゲンである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上はＣＮである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上はＣＦ３である。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上はＯＨである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上はＣ１〜Ｃ３直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上はＣ２〜Ｃ３アルケニルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上はＣ２〜Ｃ３アルキニルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上はＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上はＣ１〜Ｃ３直鎖状または分枝状アルコキシである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上は−ＣＯＮ（ＣＨ３）２である。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上は−ＣＯ２Ｈである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上は−ＣＯＮＨ２である。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上は−ＮＨＣＯＮＨ２である。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上は−ＣＯＮＨＣＨ３である。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上はＲＣ７と一緒になって部分
【化２８】
2019089854.tif 000059
を形成する。
【００４２】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは水素である。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つは水素である。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の各々は水素である。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上はメトキシである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つ以上はＯＨである。
【００４３】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つはハロゲンである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つはハロゲンである。いくつかのバリエーションにおいて、各ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６はハロゲンである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つは水素であり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の残りの２つはハロゲンである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つは水素であり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の残りの１つはハロゲンである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６は各々ハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つはフルオロ、クロロまたはブロモである。いくつかの実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の２つはフルオロ、クロロまたはブロモである。いくつかの実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つはクロロである。いくつかの実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つはクロロであり、ＲＣ４、ＲＣ５およびＲＣ６の１つはブロモである。いくつかの実施形態において、ＲＣ４はクロロである。いくつかの実施形態において、ＲＣ５はクロロである。いくつかの実施形態において、ＲＣ４はブロモである。いくつかの実施形態において、ＲＣ５はブロモである。
【００４４】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ７は水素である。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ７はＣ１〜Ｃ６直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ７はＣ１〜Ｃ６直鎖状または分枝状ヒドロキシアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ７は−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＮＲ１０Ｒ１１である。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ７は−ＣＯ２−アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ７は−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ−アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ７は−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯＰＯ３Ｎａ２である。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ７は−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ−アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ７は−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ７は−（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｍＯ（ＣＲ９ａＲ９ｂ）ｎＯ（Ｃ＝Ｏ）−アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ７は−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ７は−ＳＯ２ＲＣ８’である。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ７はＲＣ４、ＲＣ５またはＲＣ６の１つと一緒になって、部分
【化２９】
2019089854.tif 000060
を形成する。
【００４５】
すべての実施形態において、ＲＣ８は、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態において、ＲＣ８は直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキルはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキルは、
【化３０】
2019089854.tif 000061
から選択される。
好ましい実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキルは−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、ＲＣ８は少なくとも２個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＣ８は、
【化３１】
2019089854.tif 000062
から選択される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、ＲＣ８は直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニルである。いくつかの実施形態において、ＲＣ８は直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニルである。いくつかの実施形態において、ＲＣ８は、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＣ８は、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態において、ＲＣ８は、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ＲＣ８’は直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニル、直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、または少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状もしくは分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態において、ＲＣ８’は直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６パーハロアルキルはＣ１〜Ｃ６パーフルオロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキルは
【化３２】
2019089854.tif 000063
から選択される。
好ましい実施形態において、Ｃ１〜Ｃ６パーフルオロアルキルは−ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、ＲＣ８’は、少なくとも２個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＣ８’は、
【化３３】
2019089854.tif 000064
から選択される。
【００４８】
いくつかの実施形態において、ＲＣ８’は直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルケニルである。いくつかの実施形態において、ＲＣ８’は直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６パーハロアルキニルである。いくつかの実施形態において、ＲＣ８’は、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＣ８’は、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態において、ＲＣ８’は、少なくとも１個のハロゲン原子を有する直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである。
【００４９】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかのバリエーションにおいて、Ｒ９ａおよびＲ９ｂはどちらも水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ９ａは水素であり、Ｒ９ｂはＣ１〜Ｃ６直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９ａおよびＲ９ｂはどちらもＣ１〜Ｃ６直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９ａは水素であり、Ｒ９ｂはメチルである。
【００５０】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方は水素である。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方は−ＳＯ２ＲＣ８’である。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方はＣ１〜Ｃ６直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方はＣ２〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルケニルである。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方はＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。
【００５１】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になってＣ３〜Ｃ６複素環を形成する。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になってピロリジン−２−オンまたはピロリジン−３−オンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になってピペリジン−２−オンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になってピペリジン−３−オンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になってピペリジン−４−オンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になってオキサゾリジノンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になってオキサジナノンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になってイミダゾリジノンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になってテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になって１λ６，２−チアゾリジン−１，１−ジオンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になって１，２λ６，３−オキサチアゾリジン−２，２−ジオンを形成する。いくつかのバリエーションにおいて、Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合しているＮと一緒になって１λ６，２，５−チアジアゾリジン−１，１−ジオンを形成する。
【００５２】
いくつかのバリエーションにおいて、化合物は式（Ｉａ）または（ＩＩａ）の化合物であり、式中、Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子、またはＮＲＢであり、式中、ＲＢは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＸはＳである。いくつかのバリエーションにおいて、ＸはＯである。いくつかのバリエーションにおいて、ＸはＮＲＢであり、式中、ＲＢは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＸはＮＲＢであり、式中、ＲＢはＣ１〜Ｃ６直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＸはＮＲＢであり、式中、ＲＢはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００５３】
いくつかのバリエーションにおいて、化合物は式（Ｉｂ）または（ＩＩｂ）の化合物であり、式中、Ｘは、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子、またはＮＲＢであり、式中、ＲＢは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＸはＳである。いくつかのバリエーションにおいて、ＸはＯである。いくつかのバリエーションにおいて、ＸはＮＲＢであり、式中、ＲＢは、水素、Ｃ１〜Ｃ６直鎖状もしくは分枝状アルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＸはＮＲＢであり、式中、ＲＢはＣ１〜Ｃ６直鎖状または分枝状アルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＸはＮＲＢであり、式中、ＲＢはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００５４】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかのバリエーションにおいて、ｍおよびｎはどちらも１である。いくつかのバリエーションにおいて、ｍは１であり、ｎは２である。いくつかのバリエーションにおいて、ｍは１であり、ｎは３である。いくつかのバリエーションにおいて、ｍは２であり、ｎは１である。いくつかのバリエーションにおいて、ｍおよびｎはどちらも２である。いくつかのバリエーションにおいて、ｍは２であり、ｎは３である。いくつかのバリエーションにおいて、ｍは３であり、ｎは１である。いくつかのバリエーションにおいて、ｍは３であり、ｎは２である。いくつかのバリエーションにおいて、ｍおよびｎはどちらも３である。
【００５５】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかのバリエーションにおいて、Ａは、
【化３４】
2019089854.tif 000065
から選択される部分であり、
ＸはＳであり、基ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８を含むフェニル環は、
【化３５】
2019089854.tif 000066
から選択される部分である。
【００５６】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかのバリエーションにおいて、Ａは
【化３６】
2019089854.tif 000067
から選択される部分であり、
ＸはＳであり、および基ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８を含むフェニル環は
【化３７】
2019089854.tif 000068
から選択される部分である。
【００５７】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のいくつかのバリエーションにおいて、Ａは
【化３８】
2019089854.tif 000069
であり、
ＸはＳであり、基ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８を含むフェニル環は、
【化３９】
2019089854.tif 000070
から選択され、式中、ＲＣ４、ＲＣ５、およびＲＣ６は水素またはハロゲンであり、ＲＣ７は水素であり、ＲＣ８はパーフルオロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ８は−ＣＦ３である。
【００５８】
いくつかのバリエーションにおいて、化合物は式（Ｉａ）の化合物であり、式中、Ａは、
【化４０】
2019089854.tif 000071
から選択される部分であり、
ＸはＳであり、基ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８を含むフェニル環は、
【化４１】
2019089854.tif 000072
から選択される部分である。
【００５９】
特定のバリエーションにおいて、化合物は式（Ｉａ）の化合物であり、式中、Ａは
【化４２】
2019089854.tif 000073
であり、
ＸはＳであり、基ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、および−ＮＲＣ７ＳＯ２ＲＣ８を含むフェニル環は
【化４３】
2019089854.tif 000074
から選択され、式中、ＲＣ４、ＲＣ５、およびＲＣ６は水素またはハロゲンであり、ＲＣ７は水素であり、ＲＣ８はパーフルオロアルキルである。いくつかのバリエーションにおいて、ＲＣ８は−ＣＦ３である。
【００６０】
式（Ｉａ）および（Ｉｂ）について記載されるＡ、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ８’、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、ｍ、およびｎのあらゆるバリエーションは、存在する場合、あらゆる組み合わせが個々に記載されているかのように、Ａ、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ８’、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、ｍ、およびｎのあらゆるバリエーションと組み合わせてもよいことを意味し、そしてそのように理解される。
【００６１】
いくつかの実施形態において、化合物は、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（３−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１，２−ジプロピル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（６−（ブチルアミノ）−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（６−（ジブチルアミノ）−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（６−アミノ−２−イソブチルピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−アミノピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（プロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（ジブチルアミノ）ピリミジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２’−プロピル−２，４’−ビチアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２’−プロピル−２，５’−ビチアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−イソブチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（４−フルオロ−３−イソブチルフェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−シクロプロピル−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−イソプロピルフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−エチニル−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−３−エチニル−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−６−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−６−メチルフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−（１−メチル−２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−（１−メチル−２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−２−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（メチルスルホンアミド）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−ネオペンチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
６−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−（トリフルオロメチルスルホニル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，２，２，２−ペンタフルオロエタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛２−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メトキシフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−メタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロフェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ナフタレン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−フェニルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（イソキノリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（キノリン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソイミダゾリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
２−（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチルアセテート、
（２−（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エトキシ）メチルアセテート、
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−（２−｛［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２λ５−ジオキサホスフィナン−２−イル］オキシ｝エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）メチルアセテート、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（メトキシメチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−（｛［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３，２λ５−ジオキサホスフィナン−２−イル］オキシ｝メチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル（トリフルオロメチルスルホニル）カルバミン酸メチル、
（Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）メチルリン酸ナトリウム、
１−（Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメチルスルホンアミド）エチルイソブチレート、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）エチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（４，６−ジプロピルピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（４−プロピルピリジン−２−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２，６−ジプロピルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（（トリフルオロメチルスルホニル）メチル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド、
５−（４−（２−クロロ−４−（トリフルオロメチルスルホンアミド）フェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロベンズアミド、
Ｎ−（４−（２−（１Ｈ−インドール−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（２−ブロモ−５−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
Ｎ−（２−ブロモ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、化合物は：
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛２−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２−メトキシフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−アミノピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−メタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−４−［２−（２−プロピルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［２−（２，２−ジメチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロフェニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ナフタレン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−フェニルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（イソキノリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（キノリン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、化合物は：
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド、および
Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド
からなる群から選択される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、化合物は、化合物＃３７：Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドである。
【００６５】
後述の化合物は限定的であることを意図するのではなく、これらの実施形態およびバリエーションは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の範囲内の化合物の例を提供することを目的とする
【００６６】
代表的な化合物を表１に提示する。
【表１−１】
2019089854.tif 000075
【表１−２】
2019089854.tif 000076
【表１−３】
2019089854.tif 000077
【表１−４】
2019089854.tif 000078
【表１−５】
2019089854.tif 000079
【表１−６】
2019089854.tif 000080
【表１−７】
2019089854.tif 000081
【表１−８】
2019089854.tif 000082
【表１−９】
2019089854.tif 000083
【表１−１０】
2019089854.tif 000084
【００６７】
いくつかの実施形態において、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、または１５２である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、化合物は、１、２、３、４、５、３７、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、または９４である。
【００６９】
中間体および最終化合物を含む、本明細書中で開示する化合物の代表例を表１および本明細書の他の箇所で示す。１つの態様では、妥当な場合、単離することができ、かつ個体に投与することができる中間体化合物を含む化合物いずれも、本明細書中で詳述する方法で使用することができると理解される。
【００７０】
本明細書中で示す化合物は、塩が示されていなくても塩として存在する可能性があり、本明細書中で提示する組成物および方法は、当業者にはよく理解されるように、本明細書中で示す化合物のすべての塩および溶媒和物、ならびに化合物の非塩および非溶媒和物形態を包含すると理解される。いくつかの実施形態において、本明細書中で提供される化合物の塩は薬剤的に許容される塩である。
【００７１】
１つの実施形態において、化合物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物の薬剤的に許容される塩、あるいは本明細書中で提示される任意のバリエーション、またはその薬剤的に許容される塩である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本明細書中で提示されるある化合物は、本明細書中の他の化合物の「プロドラッグ」形態であるとみなされる。プロドラッグは、患者に投与すると生体内で代謝を受け、例えば加水分解されて化合物−「親」化合物の活性形態を放出する前駆体誘導体である。プロドラッグ形態はそれ自体、不活性であるか、または親よりも活性が低い。プロドラッグは、バイオアベイラビリティを改善するように、または肝臓などの特定の臓器への選択的投与を改善するように設計する［例えば、Erion,  et  al.  PNAS  (2007)  104:39,  pp  15490-15495、  Erion,  et  al.  J.  Pharmacol.  Exp.  Ther.  (2005)  312:2,  pp  554-560、  Meyer,  et  al.  米国特許公開第２００６−
０２８１６９５Ａ１号を参照］。例えば、化合物番号１０６〜１１１などの本明細書中で提供する化合物は、「親」化合物番号５の考えられるプロドラッグ形態であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書中で提示される化合物のプロドラッグ形態を提供する。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、“Design  of
Prodrugs”,  ed.  H.  Bundgaard,  Elsevier,  1985、  Beaumont、  K.  et  al.  Curr.  Drug  Metab.  (2003)  4,  pp  461-485、  Mizen,  L,  et  al.  Pharm.  Biotechnol.  (1998)  11,  pp  345-365で記載されている。プロドラッグに加えて、本発明は、記載された化合物の塩、エステル、アミド、および他の保護形態または誘導化形態を提供する。
【００７３】
上述のように、分子の固有ｐＫａは、当業者に公知の電位差測定法によって、典型的にはＵＶ分光光度法によって評価することができる［例えば、Julemont,  et  al.  J.  Med.  Chem.  (2002),  45,  pp  5182-5185を参照］。コンピュータを使用する方法（In-silico  method）を予測ツールとして使用することができ、ソフトウェアが、例えば、ACD/Labs、Molecular  Discovery、ChemAxon、および他の業者から市販されている。理論に
よって拘束されないが、本明細書中で提供される化合物は、トリフルオロメチルスルホンアミド部分の存在および提供される化合物の残存する構造全体としての酸性度に対するその効果に起因する予想外の物理化学的特性を有することが示される。本明細書中で提供する化合物は、例えば、トリフルオロメチルスルホンアミド窒素原子、チアゾール環窒素原子、「環Ａ」ピリジン窒素原子などをはじめとするいくつかのイオン化可能な中心を含む。
【００７４】
理論を説明するための一例として、化合物番号３７は以下の形態で存在し得る：
【化４４】
2019089854.tif 000085
他のイオン化形態が考えられるが、本明細書中で提示されるものは、プロトン化形態、中性または内部両性イオン性形態、およびアニオン性形態である。どの形態が存在するかは、化合物がその中にある水溶液または生理溶液のｐＨによって左右される。化合物番号３７［I-Lab  2.0(ACD/Labs,  Inc.)によって提供］のｐＫａ計算値は３．４および５．
４の２つの値で得られる。これらの値は電位差測定法および分光光度法［Pion,  Inc.の
厚意による］で実験的に得られるものと類似し、３．０９および５．２７であることが判明した。ＣＦ３基がＣＨ３基で置換されている場合、ｐＫａ計算値は５．１および７．５になり、どちらも著しく高い。ＣＦ３基の電気的陰性が高いほど、化合物の酸性が高くなると仮定する。本明細書中で請求するトリフルオロメチルスルホンアミド含有化合物のｐＫａ計算値／測定値に基づいて、６〜８のｐＨで、これらの化合物は主にアニオン性形態で存在する可能性が高く、前記平衡は高いｐＨ値で右側にある。アニオン性形態のために化合物をより水溶性になり、したがってより良好に吸収される。溶解度の研究［Pion,  Inc.の厚意による］は、ｐＨ６．０で１３μｇ／ｍＬ、ｐＨ７．０で１０４μｇ／ｍＬ、
そしてｐＨ８．０で１３０μｇ／ｍＬ超の平均溶解度を示す。化合物を経口投与する場合、ほとんどの吸収はｐＨが６〜８の範囲である腸で起こる。したがって、本明細書中で請求するトリフルオロメチルスルホンアミド含有化合物は、経口投与した場合にアニオン性形態が中性／両性イオン性形態と比較してｐＨ６〜８で有意に低い程度で存在するメチルスルホンアミドよりも有意に良好な溶解度および吸収を有する）。
【００７５】
パーハロアルキルスルホンアミド基の例は本明細書中で先に提示している。パーハロアルケニルスルホンアミド基、パーハロアルキニルスルホンアミド基、または１個以上のハロゲン原子を有するアルキルスルホンアミド基を有する化合物もいくつかの実施形態で提供する。そのような化合物には、例えば、以下のものが含まれ得る：
【化４５】
2019089854.tif 000086
理論によって拘束されないが、これらの特定の基の各々、およびそのバリエーションは様々な程度の電気陰性度を有し、ｐＫａのわずかな変化をもたらし、そして当業者によって求められる場合は、本発明の化合物に対する酸性度の同調を可能にすると予想される。
【００７６】
薬剤的に許容される塩
「薬剤的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物学的活性の少なくとも一部を保持し、そして薬物または医薬として個体に投与できる塩である。そのような塩としては、例えば：（１）例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または例えば、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸で形成される酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンで置換されているか、または有機塩基に配位する場合に形成される塩が挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが挙げられる。許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。薬剤的に許容される塩のさらなる例としては、Berge  et  al.,  Pharmaceutical  Salts,  J.  Pharm.  Sci.  1977
Jan、  66(1):1-19で列挙されているものが挙げられる。薬剤的に許容される塩は、製
造過程でその場で、あるいは別々に本明細書中で開示する精製された化合物をその遊離酸または塩基形態で好適な有機または無機塩基または酸とそれぞれ反応させ、その後の精製の間にこのようにして生じる塩を単離することによって調製できる。１つの実施形態において、薬剤的に許容される塩としては、溶媒付加形態もしくはその結晶形態、特に溶媒和物または多形体が挙げられる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含み、多くの場合、結晶化の過程で生じる。溶媒が水である場合に水和物は生じ、または溶媒がアルコールの場合はアルコラートが生じる。多形体としては、異なる結晶充填配列（crystal  packing  arrangement）の同じ元素組成の化合物が挙げられる。多形体は、通常
、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形、光学特性および電気特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保管温度などの様々な因子が、単結晶形が優勢になる原因となり得る。
【００７７】
医薬組成物
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、典型的には、薬剤的に許容される担体および／または賦形剤を含む医薬組成物で提供される。「薬剤的に許容される」担体または賦形剤は、生物学的またはその他で望ましくなくはない物質であり、例えばその物質は、個体に投与される医薬組成物中に、重大な望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または組成物の他の成分が含まれる場合にはそのいずれとも有害な方法で相互作用することなく、組み入れることができる。薬剤的に許容される担体または賦形剤は、毒性および製造テストの必要な基準を満たす、ならびに／またはアメリカ食品医薬品局によって作成された不活性成分指針に含まれる。
【００７８】
医薬組成物は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の１つ以上の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを含み得る。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、後述するような化学療法剤をさらに含む。
【００７９】
好ましくは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、経口投与可能である。しかしながら、化合物は、非経口（例えば、静脈内）投与用に処方することもできる。
【００８０】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、活性成分としての１つの化合物または複数の化合物と当該技術分野で公知の薬理学的に許容される担体とを組み合わせることによって、薬剤の調製で使用することができる。薬物治療の治療薬形態に応じて、担体は様々な形態であってよい。１つのバリエーションでは、薬剤の製造は、本明細書中で開示する方法のいずれかで使用するためである。
【００８１】
本明細書中で提供する方法は、個体に、有効な量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーション、および薬剤的に許容される担体を含む薬理組成物を投与することを含み得る。有効な量の化合物は、１つの態様では、約０．０１〜約１００ｍｇの用量であってよい。
【００８２】
化合物は、経口、粘膜（例えば、鼻、舌下、膣、頬もしくは直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下もしくは静脈内）、局所または経皮送達形態をはじめとする任意の利用可能な送達経路のために処方することができる。化合物を好適な担体と配合して、限定されるものではないが、錠剤、カプレット、カプセル（例えば硬ゼラチンカプセルもしくは軟ゼラチンカプセル）、カシェー、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散液、坐剤、軟膏、パップ剤（湿布）、ペースト、散剤、包帯剤、クリーム、溶液、貼付剤、エアゾル（例えば、鼻スプレーもしくは吸入剤）、ゲル、懸濁液（例えば、水性もしくは非水性液体懸濁液、水中油エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョン）、溶液およびエリキシルをはじめとする送達形を提供することができる。
【００８３】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、活性成分としての１つの化合物または複数の化合物を上述のものなどの薬剤的に許容される担体と組み合わせることにより、製剤処方などの処方の調製において使用することができる。系の治療薬形態（例えば、経皮貼付剤対経口錠剤）に応じて、担体はさまざまな形態であってよい。加えて、製剤処方は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤（ｒｅ−ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、乳化剤（ｅｍｕｌｇａｔｏｒ）、甘味料、染料、調整剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含んでもよい。化合物を含む処方は、有益な治療特性を有する他の物質も含んでもよい。製剤処方は、公知調剤法によって調製することができる。好適な処方は、例えば、参照により本明細書中に組み込まれるRemington’s  Pharmaceutical  Sciences,  Mack  Publishing  Company,  Philadelphia,  PA,  20th  ed.  (2000)で見出すことができる。
【００８４】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、錠剤、被覆錠、硬もしくは軟シェル中のゲルカプセル、エマルジョンまたは懸濁液などの一般に認められている経口組成物の形態で個体に投与することができる。そのような組成物の調製のために使用できる担体の例は、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアレートまたはその塩などである。軟シェルを有するゲルカプセルの許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。加えて、製剤処方は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、染料、調整剤、浸透圧を調節するための塩、緩衝液、コーティング剤または抗酸化剤を含んでもよい。
【００８５】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、記載した任意の投与形態の錠剤に配合することができる。例えば、本明細書中に記載する化合物またはその薬剤的に許容される塩を１０ｍｇ錠剤として処方することができる。
【００８６】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを個体に、有効な投与計画にしたがって、例えば少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月以上などの時間もしくは期間で投与することができ、この期間は、いくつかのバリエーションでは、個体の生存期間である可能性がある。１つのバリエーションでは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを毎日または間欠スケジュールで投与する。化合物を個体に連続して（例えば、少なくとも１日１回）ある期間にわたって投与することができる。投与頻度は、１日１回未満、例えば毎週ほぼ１回の投薬でもあり得る。投与頻度は１日１回超、例えば１日２回または３回であり得る。投与頻度は断続的でもあり得る（例えば、７日間にわたって１日１回投薬し、続いて７日間にわたって投薬せず、１４日周期で、例えば約２ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月またはそれ以上繰り返す）。いずれの投薬頻度も、本明細書中に記載する任意の化合物を本明細書中に記載する任意の投与量とあわせて用いることができる。
【００８７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物を、錠剤、カプセル、または個別包装した容器（例えば、アンプル、シリンジ、もしくはバイアル）などの単位投与形態として提供する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、単位投与形態は、１日用量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを含む。いくつかの実施形態において、単位投与形態は１日用量未満の化合物を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態において、単位投与形態は１日用量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の２以上の化合物の各々、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを含む。いくつかの実施形態において、単位投与形態は１日用量以下の２以上の化合物の各々を含む。
【００９０】
いくつかの実施形態において、単位投与形態は、１日用量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションと、１日用量の１以上の化学療法剤の各々とを含む。いくつかの実施形態において、単位投与形態は、１日用量以下の化合物および１日用量以下の１以上の化学療法剤の各々を含む。
【００９１】
いくつかの実施形態において、単位投与形態は、１日用量の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の２以上の化合物の各々、または本明細書中で提示する任意のバリエーションと、１日用量の１以上の化学療法剤の各々とを含む。いくつかの実施形態において、単位投与形態は、１日用量以下の２以上の化合物の各々と、１日用量の１以上の化学療法剤の各々とを含む。
【００９２】
キットおよび製造品
本願は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の１以上の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを含むキットおよび製造品、あるいは、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを含む薬理組成物も提供する。キットは本明細書中で開示する化合物のいずれかを用いることができる。１つのバリエーションでは、キットは本明細書中に記載する化合物またはその薬剤的に許容される塩を用いる。
【００９３】
キットは概して好適な包装材料を含む。キットは、本明細書中で記載する任意の化合物を含む１以上の容器を含んでもよい。各成分（複数の成分がある場合）を別個の容器中に包装することができるか、または交差反応性および保存可能期間が許す場合は一部の成分を１つの容器中にまとめることができる。
【００９４】
キットは、単位投与形態、バルク包装体（bulk  package）（例えば、複数回投与パッ
ケージ（multi-dose  package））またはサブユニット用量であってよい。例えば、１週
間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月またはそれ以上のいずれかなどの長期間、個体の有効な治療を提供するために充分な投与量の本明細書中で開示される化合物および／または本明細書中で詳述する疾患に有用な第２の薬剤活性化合物を含むキットを提供してもよい。キットは、複数単位用量の化合物および使用説明書も含んでもよく、保管のため、また薬局（例えば、病院の薬局および調剤薬局）での使用のために充分な量で包装することもできる。
【００９５】
キットは、開示された成分の使用に関する使用説明を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容されるが、使用説明書のセット、概して書面の使用説明書を含んでもよい。キットとともに含まれる使用説明は、成分およびそれらの個体への投与に関する情報を概して含む。
【００９６】
治療上の使用
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションは、過剰増殖性障害を治療するために使用できる。「過剰増殖性障害」は、ある程度の異常な細胞増殖に関連する障害である。過剰増殖性障害は良性（前がん性障害（pre-cancerous  disorder）を含む）または悪性であり得る。
【００９７】
いくつかの実施形態において、過剰増殖性障害は、良性、例えば良性前立腺肥大、神経線維腫症、光線性角化症、異常肥大光線性角化症（hypertrophic  actinic  keratosis）、ボーエノイド光線性角化症、ヒ素角化症、炭化水素角化症、熱角化症（thermal  keratosis）、放射線角化症、慢性瘢痕角化症（chronic  scar  keratosis）、ウイルス性角化症、光線口唇炎、ボーエン病、ケーラー紅色肥厚症、経口紅板症、白板症、表皮内上皮腫、乾癬、ポリープ、バレット食道、萎縮性胃炎、子宮頚部異形成、良性髄膜腫、および良性卵巣上皮腫瘍（例えば、漿液性線腫、粘液線腫、ブレンナー腫瘍）である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、過剰増殖性障害は、悪性、例えば腺がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、胆管がん、ＣＮＳ癌（例えば、星状細胞腫、デンドロマ（dendroma）、上衣腫、神経膠腫、悪性髄膜腫、髄芽腫、神経芽細胞腫、神経膠腫（neuroglioma）、
乏突起膠腫）、消化管がん（例えば、消化管間質がん、結腸直腸がん）、腎臓がん、白血病（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病）、肝臓がん（例えば、肝がん、肝細胞がん）、肺がん（例えば、肺扁平上皮がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、中皮腫）、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、黒色腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫、形質細胞腫）、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、腎がん、甲状腺がん、および子宮がんなどの悪性である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、乳がんは、ＡＲ＋、ＥＲ＋、およびＨｅｒ２＋である。いくつかの実施形態において、乳がんは、ＡＲ＋、ＥＲ＋、およびＰＲ＋である。いくつかの実施形態において、乳がんは、ＡＲ＋、ＥＲ＋、Ｈｅｒ２＋、およびＰＲ＋である。いくつかの実施形態において、乳がんは、ＡＲ−、ＥＲ＋、およびＨｅｒ２＋である。いくつかの実施形態において、乳がんは、ＡＲ−、ＥＲ＋、およびＰＲ＋である。いくつかの実施形態において、乳がんは、ＡＲ−、ＥＲ＋、Ｈｅｒ２＋、およびＰＲ＋である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、乳がんは乳管上皮内癌である。いくつかの実施形態において、乳がんは侵襲性腺管がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（例えば、基底様１型（basal-like  type  1）（ＢＬ１）、基底様
２型（ＢＬ２）、免疫調節性（ＩＭ）、間充織（Ｍ）、間充織幹様（mensenchymal  stem-like）（ＭＳＬ）、および管腔アンドロゲン受容体（ＬＡＲ）サブタイプ）である。い
くつかの実施形態において、乳がんは炎症性乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんはＢＲＣＡ１関連乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、髄様乳がん、化生性乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、特殊な組織型の乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは内分泌療法に対して抵抗性である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、前立腺がんは、ホルモン感受性前立腺がんである。いくつかの実施形態において、前立腺がんは去勢抵抗性前立腺がんである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、卵巣がんは上皮癌である。いくつかの実施形態において、卵巣がんは肺細胞腫瘍である。いくつかの実施形態において、卵巣がんは卵巣間質腫（例えば、顆粒膜卵胞膜腫およびセルトリー・ライディッヒ細胞腫）である。
【０１０３】
本明細書中で開示する化合物はまた、遺伝因子（例えば、ニーマン・ピック病、ファブリー病、ゴーシェ病、フォーブス病、タンジャー病）ならびに環境因子（例えば、脂肪および／または糖を多く含む食事）が関与する代謝障害をはじめとする様々な代謝障害を治療するためにも使用できる。化合物は、心臓血管疾患、非アルコール性肝脂肪変性、脂質異常症、および肥満などの代謝疾患の合併症の治療でも有用であり得る。
【０１０４】
本明細書中で開示する化合物は、膵炎を治療するために使用することもできる。
【０１０５】
治療計画
化合物は、単独または他の治療的介入とあわせて投与することができる。開示した化合物は、細胞膜および細胞分裂の必須成分であるコレステロールおよび脂肪酸の合成を減少させ、したがって化合物の投与は細胞分裂の速度を低下させるはずである。これらの効果は、脂質が介在する細胞シグナリング経路における変化と相まって細胞死を誘導する。
【０１０６】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションの投与は、別の治療的介入「とあわせて」以下のレジメンのいずれかを含み得る。
【０１０７】
投薬および投与方法
個体（例えばヒト）に投与する化合物の用量は、特定の化合物またはその塩、投与方法、および治療する特定の過剰増殖または代謝障害の段階によって異なり得る。治療目的で、「有効用量」または「有効量」は、単独または組み合わせで、研究者、獣医、医師、または他の臨床医が求めている、組織系、動物、またはヒトにおいて、治療する疾患または障害の軽減を含む生物学的または薬物反応を誘発する各活性化合物または医薬品の量を指す。予防目的のために（すなわち、障害の予防または障害の開始もしくは進行を阻害するために）、「有効用量」または「有効量」という用語は、対象において、研究者、獣医、医師、または他の臨床医が求めている障害の開始または進行を阻害する、各活性化合物または医薬品の量を指し、その障害の遅延にＳＲＥＢＰ機能の阻止が少なくとも部分的に関与する。量は、障害に対する治療的または予防的反応などの望ましい反応をもたらすために充分でなければならない。いくつかの実施形態において、化合物またはその塩の量は治療有効量である。いくつかの実施形態において、化合物またはその塩の量は予防上有効な量である。いくつかの実施形態において、化合物またはその塩の量は、毒性効果（例えば、毒性の臨床的に許容できるレベルを上回る効果）を誘導するレベル以下であるか、または組成物を個体に投与した場合に潜在的副作用を制御または許容できるレベルである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、化合物またはその塩の量は、がん細胞成長および／もしくは増殖を阻害するため、またはがん細胞のアポトーシスを増加させるために充分な量である。
【０１０９】
化合物の有効量は、１つの態様では、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇの間の用量であり得る。
【０１１０】
本明細書中で提供する方法のいずれも、１つの態様では、有効な量の本明細書中で提供する化合物またはその塩と薬剤的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む。
【０１１１】
本明細書中で提供する化合物または組成物を、有効な投与計画にしたがって、所望の時間もしくは期間、例えば少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、もしくは少なくとも約１２ヶ月またはそれ以上個体に投与することができ、この期間は、いくつかのバリエーションでは、個体の寿命であり得る。１つのバリエーションでは、化合物を毎日または間欠スケジュールで投与する。化合物は、個体に連続して（例えば、少なくとも１日１回）ある期間にわたって投与することができる。投与頻度はまた、１日１回未満、例えばおよそ１週間に１回の投与でもあり得る。投与頻度は、１日１回超、例えば１日に２回または３回であり得る。投与頻度はまた、断続的（例えば、１日１回投与を７日間、続いて７日間投与せず、１４日周期で、例えば約２ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月またはそれ以上繰り返す）でもあり得る。いずれの投薬頻度も、本明細書中で記載する任意の化合物を本明細書中で記載する任意の投与量と合わせて用いることができる。
【０１１２】
本明細書中で提供する化合物またはその塩は、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経口および経皮をはじめとする様々な経路により個体に投与することができる。
【０１１３】
１つの態様では、個体におけるがんを治療する方法であって、前記個体（例えば、ヒト）に有効な量の化合物またはその塩を非経口投与することによる方法を提供する。いくつかの実施形態において、投与経路は、静脈内、動脈内、筋肉内、または皮下である。いくつかの実施形態において、投与経路は経口である。さらに別の実施形態では、投与経路は経皮である。１つの態様では、がん（例えば、前立腺がん）などの過剰増殖または代謝障害の治療での使用のために本明細書中で記載する組成物（医薬組成物を含む）を提供する。
【０１１４】
がんの治療、予防、ならびに／またはがんの開始および／もしくは発生の遅延、ならびに本明細書中で記載する他の方法での使用のために本明細書中で記載するような組成物（医薬組成物を含む）も提供する。ある実施形態において、組成物は、単位投与形態で存在する製剤処方を含む。
【０１１５】
本明細書中で記載する方法で使用するための好適なパッケージ中に本明細書中で提供する化合物またはその塩、組成物、および本明細書中に記載する単位投与形態を含む製造品も提供する。好適なパッケージは当該技術分野で公知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ビン、ジャー、フレキシブルパッケージなどが挙げられる。製造品をさらに殺菌および／または密封してもよい。
抗増殖剤
【０１１６】
「抗増殖剤」は、過剰増殖細胞のアポトーシスを増加させる介入である。いくつかの実施形態において、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）の化合物、または本明細書中で提示する任意のバリエーションを、化学療法剤である抗増殖剤と組み合わせて使用する。化学療法剤は、米国でＦＤＡによって（または他の場所で任意の他の取締機関によって）、がんをはじめとする過剰増殖性障害の薬物治療として使用するために現在認可されているか、または臨床試験計画の一部として実験的に現在使用されている任意の薬剤を含む。
一般的合成法
【０１１７】
化合物は、一般的合成スキームと、さらに詳細には以下の実施例で概ね後述する多くの方法によって調製することができる。以下の方法の説明で、記号は、示された式で使用する場合、本明細書中の式に関して上述した基を表すと理解すべきである。
【０１１８】
クロマトグラフィー、再結晶および他の通常の分離法も、化合物の特定の異性体を得ること、またはそうでなければ反応の生成物を精製することが望ましい場合は、中間体または最終生成物に関して使用することもできる。
【０１１９】
以下の略語を本明細書中で使用する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）、秒（ｓｅｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、規定度（Ｎ）、水性（ａｑ．）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、保持因子（Ｒｆ）、室温（ＲＴ）。
【０１２０】
以下の一般的合成スキームおよび実施例は、例示のために提供し、本発明を限定するものではない。当業者は記載した反応ステップの多くに精通している。特定の刊行物を提示して、合成経路のあるステップを支援する。
一般的合成スキーム１
【０１２１】
一般的合成スキーム１は、本明細書中で提示するチアゾールまたはイミダゾールＢ環を有する化合物を調製するための方法を提供する。置換基Ｒ１〜Ｒ６は後述する実施例で例示するとおりである。本明細書中で提示するものなどの三環式置換チアゾール、オキサゾールおよびイミダゾールの合成は、当業者にはよく知られている。置換チアゾールの合成を説明する一例を以下に提示する。本明細書中で提示する化合物の合成の完全な詳細を実施例で提供する。
【化４６】
2019089854.tif 000087
【０１２２】
一般的手順：対応する置換ピリジン−４−カルボチオアミドまたはイソニコチンアミドおよび対応する置換２−ブロモアセチルベンゼンをＥｔＯＨ中に溶解させる。結果としての反応混合物を室温から７０℃の間で３０分から２時間の間で撹拌する。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニターする。反応混合物を室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィー／ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得る。
【実施例】
【０１２３】
実施例１  化合物番号１の調製
０℃、窒素下のピリジン（０．０２ｍＬ、０．２４８ミリモル）を無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．０５ｍＬ、０．２９７ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に添加した。１５分後、４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）アニリン（７０ｍｇ、０．２３６ミリモル）を０℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中に滴加した。反応物を室温でさらに３０分間撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１７ｍｇの１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（黄色固体）を得た。これを塩形成のために２Ｎのａｑ．ＨＣｌで処理した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．７７
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例２  化合物番号２の調製
【０１２４】
２−プロピルピリジン−４−カルボチオアミド（５０ｍｇ、０．１１８ミリモル）およびＮ−（３−（２，２−ジブロモアセチル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１６．９ｍｇ、０．０９ミリモル）を酢酸（１ｍＬ）中に入れ、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターし、酢酸を真空下で蒸発させた。逆相クロマトグラフィーを使用して粗反応混合物を精製して、２．４ｍｇの１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（３−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．５９  （ｄ，  Ｊ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９９−２．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０３  （ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例４  化合物番号４の調製
【０１２５】
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３２ミリモル）および２−プロピルピリジン−４−カルボチオアミド（２３．８ｍｇ、０．１３２ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。収率：１７ｍｇのＴＦＡ塩。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＴＦＡ塩、ＣＤ３ＯＤ）
δ  （ｐｐｍ）：  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０４  （ｔ，  Ｊ＝７．８  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｓ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
実施例５  化合物番号５の調製
【０１２６】
２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−カルボチオアミド（１００ｍｇ、０．２６ミリモル）およびＮ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５１ｍｇ、０．２６ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に入れ、反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターし、次いでＥｔＯＨを真空下で蒸発させた。逆相クロマトグラフィーを使用して反応混合物を精製して、４３ｍｇのＮ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＨＣｌ塩、ＣＤ３ＯＤ）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  （ｓ，  ９Ｈ）．
実施例６  化合物番号５７の調製
【０１２７】
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛２−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミドの合成
ステップ−１：３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリドの合成
３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（５）（３ｇ）および塩化チオニル（１０ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温にし、一晩還流加熱した。塩化チオニルを蒸発させ、氷を反応混合物に添加した。有機層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）中に抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、６ｇの３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリドを得た。
【０１２８】
ステップ−２：１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）エタノンの合成
無水塩化マグネシウム（９３２ｍｇ、９．８ミリモル）のトルエン（１３ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（４．７ｍＬ、３３．４ミリモル）およびマロン酸ジエチル（２．７ｍＬ、１６．７４ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。最後に、３−メトキシ−４−ニトロベンゾイルクロリド（６）（３ｇ、１３．９ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。濃塩酸（１０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。ＤＭＳＯ（１１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を２時間還流加熱した。反応混合物を室温にし、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機相を連続して飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、濃縮して、２．５ｇの１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）エタノンを得た。
【０１２９】
ステップ−３：１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）エタノンの合成
１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）エタノン（２ｇ、１０．２５ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に入れた。鉄粉（１．７２ｇ、３０．７６ミリモル）を添加し、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を一定して撹拌しながら滴加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱した。鉄粉をろ過で除去し、ＭｅＯＨを濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、有機層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、１．２ｇの１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）エタノンを得た。
【０１３０】
ステップ−４：Ｎ−（４−アセチル−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６ｍｌ  ３．６ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、ピリジンを一定して撹拌しながら滴加した。１５分後、１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）エタノン（５００ｍｇ、３．０３ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物を室温にし、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。水（１５ｍＬ）を添加し、有機層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）中に抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、７００ｍｇのＮ−（４−アセチル−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。
【０１３１】
ステップ−５：Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アセチル−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（７００ｍｇ、２．３５ミリモル）をクロロホルム（５０ｍＬ）中に入れ、反応混合物を０℃まで冷却した。液体臭素（０．１２５ｍＬ、２．３５ミリモル）を滴加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）を添加し、クロロホルム層を単離し、減圧下で濃縮して、５２５ｍｇのＮ−（４−（２−ブロモアセチル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。
ステップ−６：１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミドの合成
【０１３２】
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３３ミリモル）および２−イソブチルピリジン−４−カルボチオアミド化合物（２０．６ｍｇ、０．１０ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）中に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１６ｍｇの１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−｛２−［２−（２−メチルプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）
：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  −  ７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１２  （ｔｄ，  Ｊ
＝  １４．０，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ０．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ４７３．２  （Ｍ＋１）．
実施例７  化合物番号５８の調製
ステップ１〜５：Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
【０１３３】
実施例６を参照。
ステップ−６：Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成：
【０１３４】
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３３ミリモル）および２−プロピルピリジン−４−カルボチオアミド（１８ｍｇ、０．１ミリモル）をエタノール（１０ｍＬ）中に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１７ｍｇのＮ−（２−メトキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４イル）フェニル）メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  ：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，
１Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，
Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０１
（ｍ，  ２Ｈ），  １．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４
Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋１）  ４５８．３．
実施例８  化合物番号５９の調製
ステップ１〜５：Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
【０１３５】
実施例６を参照。
ステップ−６：Ｎ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
【０１３６】
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３３ミリモル）および２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−カルボチオアミド（２０．６ｍｇ、０．１０ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）中に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１５ｍｇのＮ−（４−（２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．２，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋１）  ４７２．５．
実施例９  化合物番号６０の調製
【０１３７】
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１，トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６３モル）および２−ベンジルピリジン−４−カルボチオアミド（５４．１ｍｇ、０．２３７モル）をエタノール（５ｍＬ）中に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。黄色固体反応混合物を得、これを濾過し、残留物をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄して、Ｎ−｛４−［２−（２−ベンジルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（３３ｍｇ）を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．８５−８．６８
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５５−８．３９  （ｍ，  ２Ｈ），
８．０３  （ｄ，  Ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．３１  （ｍ，  ７Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１０．１．
実施例１０  化合物番号６１の調製
【０１３８】
ステップ−１：２−アミノピリジン−４−カルボチオアミドの合成
２−アミノイソニコチンアミド（１００ｍｇ、０．０７２９モル、１当量）のピリジン（３ｍＬ）中溶液に、五硫化リン（８３ｍｇ、０．０３６５モル、０．５当量）を添加した。反応を１００℃で３時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。完了後、ピリジンを減圧下で濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）中に溶解させ、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を一緒にまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３３ｍｇの２−アミノピリジン−４−カルボチオアミドを黄色固体として得た。
【０１３９】
ステップ−２：２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドの合成
氷浴中に入れた二口ＲＢＦ（１リットル）に、２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（５０ｇ、０．２４８モル、１当量）を入れた。塩化チオニル（１１０ｍＬ、１．５１モル、６．１当量）を０℃で滴加した。反応混合物を室温にし、次いで還流加熱した。還流を一晩続けた。塩化チオニルを蒸発させ、氷（約１５０ｇ）を反応混合物に添加した。水性反応物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物をまとめて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、５０ｇ（９１．７％）の２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドを明黄色液体として得た。
【０１４０】
ステップ−３：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）エタノンの合成
無水塩化マグネシウム（４７ｇ、０．２１４モル、０．７当量）のトルエン（３００ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（７５．０４ｍＬ、０．５３５モル、２．５当量）およびマロン酸ジエチル（４１．０９ｇ、０．２５７モル、１．２当量）で処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。これに２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（４）（４７ｇ、０．２１４モル、１当量）を滴加した（添加中に５０℃までの発熱反応が観察された）。２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドを反応混合物に完全に移すためにトルエン（５０ｍＬ）を使用した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＴＣＬおよびＮＭＲによってモニターした。出発物質が完全に消費された後、濃塩酸（３５％溶液）（３００ｍＬ）を添加し、上側のトルエン層を分離した。トルエンを減圧下、５０℃未満で蒸発させた。濃縮後の残留物に、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１６０℃で１２時間加熱した。反応をＴＣＬおよびＮＭＲによってモニターした。反応混合物を室温にし、水（４０ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を一緒にまとめ、食塩水溶液（３×３００ｍＬ）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮して、４３ｇ（１００％）の１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）エタノンを黄色液体として得、これは冷却すると凝固した。
【０１４１】
ステップ−４：１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）エタノンの合成
１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）エタノン（１２６ｇ、０．６３モル  １当量）をＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中に溶解させた。鉄粉（１０５．８ｇ、１．８９モル、３当量）を溶液に添加した。濃ＨＣｌ（１３０ｍＬ、１．８９モル、３当量）を一定して撹拌しながら滴加した。反応混合物を次いで７０℃で１２時間加熱した。反応をＴＣＬおよびＮＭＲによってモニターした。反応混合物は出発物質の存在を示した。同じ量の鉄粉および濃ＨＣｌを再度７０℃で添加し、加熱を７０℃で４時間続けた。反応混合物をＴＬＣおよびＮＭＲによって再度モニターした。反応完了後、鉄粉をセライト床で濾過し、ＭｅＯＨろ液を濃縮した。水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５×３００ｍＬ）中に抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を一緒にまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、１００ｇの粗生成物を得た。７１ｇの粗生成物を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として使用してシリカカラム（＃１００〜２００）により精製して、３８．６ｇ（５２．５％）の１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）エタノン（６）をピンク色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ
（ｐｐｍ）：  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝８．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０１４２】
ステップ−５：Ｎ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７５．１ｇ、０．２６６モル、１．５当量）のＤＣＭ（６００ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却した。ピリジン（２１．４ｍＬ、０．２６６モル、１．５当量）を一定して撹拌しながら３０分にわたって滴加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）エタノン（３０ｇ、０．１７７モル、１当量）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液を、一定して撹拌しながら温度を０℃に維持して４５分にわたって滴加した。反応混合物を室温にし、室温で１時間撹拌した。反応をＴＣＬおよびＮＭＲによってモニターした。完了したら、氷水（５００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で再度抽出した。ＤＣＭ抽出物を一緒にまとめ、氷水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、４０℃未満で濃縮して、粗生成物を得た。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）およびペンタン（６００ｍＬ）を反応混合物中に添加し、３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を濃縮し、ペンタン中で摩砕して、２８ｇ（５２．８％）のＮ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを薄いピンク色固体として得た。
【０１４３】
ステップ−６：Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（２１ｇ、０．０７モル、１当量）のクロロホルム（６００ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却した。クロロホルム（４００ｍＬ）中に溶解させた液体臭素（２．９ｍＬ、０．００４モル、０．８当量）を、温度を０〜１０℃の間で維持して４０分にわたって滴加した。反応混合物を室温にし、室温で１８時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターし、ＴＬＣおよびＮＭＲは出発物質および所望の化合物が若干量のＮ−（３−クロロ−４−（２，２−ジブロモアセチル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（ジブロモ不純物）とともに存在することを示した。チオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）の飽和溶液を添加し、クロロホルム層を分離した。水層をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。主なクロロホルム層およびクロロホルム抽出物を一緒にまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。透明な液体が残留物として得られた。これに、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）およびペンタン（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、母液を濃縮した。得られた粗生成物をペンタン（約５０ｍＬ）で摩砕して、白色固体を得た。得られた白色固体を濾過し、真空下で乾燥して、ＮＭＲによると約３５％の出発物質、すなわちＮ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを含む、２０ｇのＮ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。両者の混合物を次のステップで直接使用した。
【０１４４】
ステップ−７：Ｎ−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成：
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３２ミリモル、１当量）および２−アミノピリジン−４−カルボチオアミド（３２．８ｍｇ、０．１３２ミリモル、１当量）をエタノール（５ｍＬ）中に入れ、反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーによって精製して、６．８ｍｇのＮ−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  −  ７．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．４０（ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．２
Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  （Ｍ＋１）  ４３５．１．
実施例１１  化合物番号６２の調製
ステップ１〜７：Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−メタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
【０１４５】
実施例１０を参照
ステップ−８：Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−（メチルスルホンアミド）ピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
【０１４６】
Ｎ−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１５ミリモル、１当量）をピリジン（３ｍＬ）中に入れた。反応混合物を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．０１ｍＬ、０．１１５モル、１当量）を一定して撹拌しながら滴加した。反応混合物を室温にし、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ピリジンを蒸発させ、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）中に抽出した。一緒にまとめた有機層を濃縮し、逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、１．３ｍｇのＮ−（３−クロロ−４−（２−（２−（メチルスルホンアミド）ピリジン−４−イル）チアゾール−５−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．６，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．２  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ５１３  （Ｍ＋１）．
実施例１２  化合物番号６３の調製
ステップ１〜６：Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４  イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成：
【０１４７】
実施例７を参照。
ステップ−７：１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【０１４８】
１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７ｍｇ、０．０３７ミリモル、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に加え、反応混合物を０℃で冷却した。三臭化ホウ素の１Ｍ溶液（０．１２ｍＬ、０．１１ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温にし、室温で１２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣを用いて粗反応混合物を精製して、（１．５ｍｇ）の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−４−（２−（２−プロピルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドをＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１３  −  ８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  −  ７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｐ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４４４．４．
実施例１３  化合物番号６４の調製
【０１４９】
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２６３モル）および２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−カルボチオアミド（５５．５ｍｇ、０．２３７モル）をエタノール（５ｍＬ）中に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。結果としての反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（２７ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）
δ  （ｐｐｍ）：  ８．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３
（ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４２  （ｍ  ２Ｈ），  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５１６．１．
実施例１４  化合物番号６５の調製
ステップ１〜５：Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−２−メトキシフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドの合成
【０１５０】
実施例６を参照
ステップ−６：１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２−ネオペンチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの合成
【０１５１】
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３３ミリモル）および２−ネオペンチルピリジン−４−カルボチオアミド（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）をエタノール（５ｍＬ）中に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１４ｍｇの１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−４−（２−（２−ネオペンチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  −  ８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  １．０６
（ｓ，  ９Ｈ）．  ＬＣＭＳ：  ４８６  （Ｍ＋１）．
実施例１５  化合物番号６６の調製
【０１５２】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０３ｍｌ、０．１７ミリモル、１．５当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却した。ピリジン（０．０１ｍＬ、０．１７ミリモル、１．５当量）を一定して撹拌しながら３０分にわたって滴加した。Ｎ−（４−（２−（２−アミノピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１５ミリモル、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を、一定して撹拌しながら温度を０℃に維持しつつ５分にわたって滴加した。反応混合物を室温にし、室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳおよびＮＭＲによってモニターした。完了したら、氷水（１０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ層を分離した。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で再度抽出した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し、逆相クロマトグラフィーを使用して精製して、９．２６ｍｇのＮ−｛３−クロロ−４−［２−（２−トリフルオロメタンスルホンアミドピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．４０  −  ８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．６，  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝６．６，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５６６．８．
実施例１６  化合物番号６７の調製
【０１５３】
Ｎ−［４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロ−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、０．７１ミリモル、１当量）、［４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］ボロン酸（２３３ｍｇ、１．４当量）および炭酸ナトリウム（１８９ｍｇ、１ｍＬの水中２．５当量）を２５ｍＬのガラス瓶中の５ｍＬのＤＭＦに入れ、窒素ガスを７分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２．５ｍｇ、０．１ミリモル）を添加した後、混合物を３分間さらにパージし、１００℃まで一晩加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで放冷し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（４×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（２０７ｍｇ）を遊離塩基としての白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）  δ
（ｐｐｍ）：  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，
１Ｈ），  ６．９８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．７２  （ｓ，  ４Ｈ），  １．５５  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５３０．１．
実施例１７  化合物番号６８の調製
【０１５４】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４７６１ミリモル）および１−イソペンチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１５０．９ｍｇ、０．５７１４ミリモル）、炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．９５２ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ、０．０４７６ミリモル）を添加した後、混合物を１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで放冷し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１３５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｍ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４７９．１．
実施例１８  化合物番号６９の調製
ステップ−１：Ｎ−［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミドの合成
【０１５５】
３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５０６ｍｇ、１ミリモル、１当量）をＤＣＭ（１８ｍＬ）中に懸濁させ、次いでＴＥＡ（８０８ｍｇ、４当量）を添加し、５分間室温で撹拌した。混合物を氷浴条件で維持し、塩化メシル（４５８ｍｇ、２当量）を滴加し、同じ温度で２時間撹拌した。反応を１Ｈ−ＮＭＲによってモニターした。反応完了後、溶媒を蒸発させて、所望の生成物を固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ−２：４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンの合成
【０１５６】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の２，４−ジブロモチオフェン（１５０ｍｇ、０．６２ミリモル）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２４２ｍｇ、１．５当量）および炭酸ナトリウム（１６４ｍｇ、１．５４ミリモル、１．０ｍＬの水中２．５当量）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスを８分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５ｍｇ、０．０５ミリモル）およびキサントホス（３５．８ｍｇ、０．１当量）を添加した後、混合物を３分間さらにパージし、１００℃まで一晩加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで放冷し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンを得、これをさらに精製することなく次のステップのためにそのまま使用した。
ステップ−３：Ｎ−［４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピリジル）−３−チエニル］−３−クロロ−フェニル］メタンスルホンアミドの合成
【０１５７】
４−（４−ブロモ−２−チエニル）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジン（１７０ｍｇ、０．５７６ミリモル、１当量）、Ｎ−［３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド（２８６ｍｇ、１．５当量）および炭酸ナトリウム（１５２ｍｇ、２．５当量）を２５ｍＬのガラス瓶中でＤＭＦ（５ｍＬ）中に入れ、窒素ガスを７分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６６ｍｇ、０．１ミリモル）を添加した後、混合物を３分間さらにパージし、１００℃まで一晩加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温にし、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛４−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−イル）チオフェン−３−イル］−３−クロロフェニル｝メタンスルホンアミド（６４ｍｇ）をギ酸塩としての明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４２１．１．
実施例１９  化合物番号７０の調製
【０１５８】
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．５２７モル）および２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−カルボチオアミド（１１１．２ｍｇ、０．４７５モル）をエタノール（１０ｍＬ）中に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。結果としての反応混合物を減圧下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロヘキシルメチル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（４５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４６−８．３６  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  ｊ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  （ｍ，  Ｊ  ＝  １０．９Ｈｚ，  １Ｈ），  １．７６  （ｍ  ５Ｈ），  １．３５  （ｍ，  ５Ｈ）．  ＬＣＭＳ
（Ｍ＋１）：  ５１６．１．
実施例２０  化合物番号７１の調製
【０１５９】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）およびナフタレン−１−イル−ボロン酸（６１．３ｍｇ、０．３５７１ミリモル）、炭酸セシウム（１５５ｍｇ、０．４７６ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ナフタレン−１−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（４０ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．６９−８．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝
６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４−７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５３  （ｄ，
Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４６９．０．
実施例２１  化合物番号７２の調製
【０１６０】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および１Ｈ−インドール−６−イル−ボロン酸（５７．４ｍｇ、０．３５７ミリモル）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、反応混合物を１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（４３ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４５７．９．
実施例２２  化合物番号７３の調製
【０１６１】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１０５．７ｍｇ、０．３５７ミリモル）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（４−｛２−［３−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１０ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．０６−７．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１−７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６７  （ｄ，
Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５−７．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８−７．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８−７．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５９３．２．
実施例２３  化合物番号７４の調製
【０１６２】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）およびビフェニル−２−イルボロン酸（７０ｍｇ、０．３５７ミリモル）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．２３８モル）を添加した後、混合物を１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−フェニルフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１８ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７２−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３
（ｄ，  Ｊ  ＝２．２  Ｈｚ  １Ｈ），  ７．４３−７．３５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２８  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４９５．
実施例２４  化合物番号７５の調製
【０１６３】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）およびイソキノリン−４−イルボロン酸（６１．７ｍｇ、０．３５７ミリモル）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（イソキノリン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１８ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，
メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ９．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８−８．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｍ，  １Ｈ）），  ７．５８  （ｓ，  １Ｈ），
７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４６９．９．
実施例２５  化合物番号７６の調製
【０１６４】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（１０８ｍｇ、０．３５７ミリモル）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５４．２ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４，
Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝１４．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６７
（ｄ，  Ｊ  ＝１２．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２２
（ｄ，  Ｊ  ＝１０．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９９  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ
（Ｍ＋１）：  ５１８．０６．
実施例２６  化合物番号７７の調製
【０１６５】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および３，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（７９．６ｍｇ、０．３５７ミリモル）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（ジメチル−１，２−オキサゾール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（３．２ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４３７．９．
実施例２７  化合物番号７８の調製
【０１６６】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および４−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（１３３ｍｇ、０．３５７ミリモル）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛３−［４−（２−クロロ−４−トリフルオロメタンスルホンアミドフェニル）−１，３−チアゾール−２−イル］フェニル｝−４−メチルベンゼン−１−スルホンアミド（３５．２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）：  １０．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８−７．６６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ
＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５８８．
実施例２８  化合物番号７９の調製
【０１６７】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸（６４．９ｍｇ、０．３５７１ミリモル）、炭酸セシウム（１５５ｍｇ、０．４７６ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１１ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ
（４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．７０  （ｄ，  Ｊ
＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝
２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０（ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４７９．０．
実施例２９  化合物番号８０の調製
【０１６８】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および１Ｈ−インドール−４−イル−ボロン酸（５７．５ｍｇ、０．３５７１ミリモル）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（３０ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝
８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝
７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｔ，  Ｊ  ＝２．
８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８
Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４５７．７．
実施例３０  化合物番号８１の調製
ステップ−１：４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
【０１６９】
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．５２８ミリモル）の濃硫酸（１．２ｍＬ）および氷酢酸（０．８ｍＬ）中溶液を１２０℃で０．５時間加熱し、ＴＬＣによってモニターした。反応物を水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、８０ｍｇの４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを灰白色固体として得た。
ステップ−２：４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミドの合成
【０１７０】
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５００ｍｇ、２．４１４ミリモル）およびローソン試薬（１．９５ｇ、４．８２１ミリモル）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液を８０℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応物を水（３０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー（シリカ−ゲル、２３０〜４００メッシュ）によってこれを精製して、１００ｍｇの４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミドを黄色粘着性化合物として得た。
ステップ−３：Ｎ−［３−クロロ−４−［２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−４−イル］フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホンアミドの合成
【０１７１】
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボチオアミド（５０ｍｇ、０２２４ミリモル）およびＮ−［４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロ−フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（１７０ｍｇ、０．４４６ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を７０℃で４０分間加熱し、ＴＬＣによってモニターした。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−クロロ−４−［２−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−４−イル］フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（２２ｍｇ）を灰白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）：  δ
（ｐｐｍ）：  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，
５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ３．０  Ｈｚ，
２Ｈ），  ７．５３  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．６  Ｈｚ  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ）．
実施例３１  化合物番号８２の調製
【０１７２】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−ボロン酸（５８．５ｍｇ、０．３５７１ミリモル）、炭酸カリウム（６５ｍｇ、０．４７６ミリモル）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を二口丸底フラスコ中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで放冷し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４６０．６．
実施例３２  化合物番号８３の調製
【０１７３】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および［３−（ブロモメチル）フェニル］ボロン酸（６１．３ｍｇ、０．２６１ミリモル）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ミリモル）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（９ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９７  −  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４３  （ｍ，
２Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４４８．９．
実施例３３  化合物番号８４の調製
【０１７４】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および［２−（ブロモメチル）フェニル］ボロン酸（５６ｍｇ、０．２６１ミリモル）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ミリモル）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（２５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）：
８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），
７．８１  −  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  −  ７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．５，  １．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ３．７，  １．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
８．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．８７  （ｓ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４４９．１．
実施例３４  化合物番号８５の調製
【０１７５】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および［２−（１−ピペリジル）−４−ピリジル］ボロン酸（５３ｍｇ、０．２６１ミリモル）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ミリモル）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５６ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．２３  −  ８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．  ３８  （ｓ，  １Ｈ）  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  −７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｄｔ，  Ｊ  ＝
９．７，  ５．７  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５０４．０．
実施例３５  化合物番号８６の調製
【０１７６】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および（３−メチル−４−ピリジル）ボロン酸（３５ｍｇ、０．０．２６１ミリモル）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．０．５９５ミリモル）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（３−メチルピリジン−４−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１３ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ
＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４３４．４．
実施例３６  化合物番号８７の調製
【０１７７】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６３ｍｇ、０．０．２６１ミリモル）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ミリモル）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（３７ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，
１Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，
Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４５９．５．
実施例３７  化合物番号３７の調製
【０１７８】
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１３２ミリモル）および２−イソブチルピリジン−４−カルボチオアミド（２５．３４ｍｇ、０．１３２ミリモル）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に入れ、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。（収率：１７ｍｇ  ＴＦＡ塩）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＴＦＡ塩、ＣＤ３ＯＤ）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝５．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９４  （ｄ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｄ，  Ｊ＝６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
化合物番号３７の完全合成
【化４７】
2019089854.tif 000088
ステップ１：２−イソブチルピリジン−４−カルボニトリル（２）の合成
【０１７９】
４−シアノピリジン（１）（３０ｇ、０．２８８モル、１当量）の水（２１０ｍＬ）中懸濁液に、温度を２０〜２５℃で維持しながら濃硫酸（１５．３ｍＬ、０．２８８モル、１当量）を滴加した。透明な溶液が生じた後、ＡｇＮＯ３（４．９ｇｍ０．０２８ミリモル、０．０００１当量）とそれに続いてイソ吉草酸（１６０ｍＬ、１．４７モル、５当量）を反応混合物中に添加した。白濁溶液が生じた。水（９０ｍＬ）中に溶解させたペルオキシ二硫酸アンモニウム（６６ｇ、０．２８８モル、１当量）を次いで添加した。透明黒色溶液が生じた。反応混合物を次いで１００℃で３時間還流加熱した。反応をＴＬＣによってモニターした。完了後、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を用いて反応混合物を塩基性にし（ｐＨ＝７〜８）、ＥｔＯＡｃ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめ、食塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ヘキサン中０〜６％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：＃１００〜２００）によって精製して、２−イソブチルピリジン−４−カルボニトリル（２）（１５ｇ（収率３２．５％））を淡黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．７８  −  ８．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３５  −  １．２３  （ｍ，
１Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
ステップ２：２−イソブチルピリジン−４−カルボキサミド（３）の合成
【０１８０】
２−イソブチルピリジン−４−カルボニトリル（２）（１５ｇ、０．０９３モル、１当量）およびＫＯＨ（１５．７ｇ、０．２８１モル、３当量）をｔｅｒｔ−ブタノール（１６０ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を７０℃で９０分間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。完了後、ｔｅｒｔ−ブタノールを減圧下で除去し、残留物を水中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×２７５ｍＬ）で抽出した。抽出物を一緒にまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をｎ−ヘキサン（３×２００ｍＬ）で摩砕した。残留物に、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加し、減圧下で濃縮して、２−イソブチルピリジン−４−カルボキサミド（３）（１３．５ｇ（収率８１．３％））を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｓ，
１Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４（ｓ，  １Ｈ），  ５．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
ステップ３：２−イソブチルピリジン−４−カルボチオアミド（４）の合成
【０１８１】
２−イソブチルピリジン−４−カルボキサミド（３）（１３．５ｇ、０．０７５モル、１当量）のピリジン（１３５ｍＬ）中溶液に、Ｐ２Ｓ５（８．４５ｇ、０．０３７モル、０．５当量）を添加した。反応物を１００℃で３時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。完了後、ピリジンを減圧下で蒸発させ、残留物を水（１００ｍＬ）中に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を一緒にまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をｎ−ヘキサン（３×２００ｍＬ）で摩砕して、２−イソブチルピリジン−４−カルボチオアミド（４）（８ｇ（収率５４．４％））を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．６４  （ｂｒｏａｄ，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２  −  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．
ステップ４：２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（６）の合成
【０１８２】
氷浴中に入れた二口フラスコ（１Ｌ）に２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（５）（５０ｇ、０．２４８モル、１当量）を入れた。塩化チオニル（１１０ｍＬ、１．５１モル、６．１当量）を０℃で滴加した。反応混合物を室温にし、次いで還流加熱した。加熱を一晩続けた。塩化チオニルを蒸発させ、氷（約１５０ｇ）を反応混合物に添加した。水性反応混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ抽出物をまとめて無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（６）（５０ｇ（収率９１．７％））を明黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），
８．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ）．
ステップ５：１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）エタノン（７）の合成
【０１８３】
無水塩化マグネシウム（４７ｇ、０．２１４モル、０．７当量）のトルエン（３００ｍＬ）中懸濁液をトリエチルアミン（７５．０４ｍＬ、０．５３５モル、２．５当量）およびマロン酸ジエチル（４１．０９ｇ、０．２５７モル、１．２当量）で処理した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。これに２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリド（６）（４７ｇ、０．２１４モル、１当量）を滴加した（添加中に５０℃までの発熱反応が観察された）。２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロリドを反応混合物に完全に移すためにトルエン（５０ｍＬ）を使用した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＴＣＬおよびＮＭＲによってモニターした。出発物質が完全に消費された後、濃塩酸（３５％溶液）（３００ｍＬ）を添加し、上側のトルエン層を分離した。トルエンを減圧下、５０℃未満で蒸発させた。残留物にＤＭＳＯ（２００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１６０℃で１２時間加熱した。反応をＴＣＬおよびＮＭＲによってモニターした。反応混合物を室温にし、水（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を一緒にまとめ、食塩水溶液（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮して、１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）エタノン（７）（４３ｇ（収率８４％））を黄色液体として得、これは冷却すると凝固した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ６：１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）エタノン（８）の合成
【０１８４】
１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）エタノン（８７．８ｇ、０．４３モル、１当量）をメタノール（６００ｍＬ）中に入れた。反応混合物を７０℃まで加熱し、濃ＨＣｌ（１３１ｍＬ、１．２９モル、３当量）を一定して撹拌しながら滴加した。添加完了後、鉄粉（９８．２ｇ、１．７５モル、４当量）を４回に分けて５分間隔で添加した。反応混合物を７０℃で７時間加熱し、ＴＬＣおよびＮＭＲによって反応をモニターした。反応完了後、混合物を室温にし、次いでセライト床で濾過した。ろ液を減圧下で濃縮し、セライト床をＥｔＯＡｃで洗浄して、さらなる粗生成物を得た。両部分をまとめ、水（２００ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、粗生成物（５７ｇ）を得た。この粗生成物をペンタン中で沈殿させて、１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）エタノン（８）（５０ｇ（収率６７％））をピンク色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  （ｐｐｍ）：  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ６．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝８．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ７：Ｎ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（９）の合成
【０１８５】
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（７５．１ｇ、０．２６６モル、１．５当量）のＤＣＭ（６００ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却した。ピリジン（２３．４ｍＬ、０．２６６モル、１．５当量）を一定して撹拌しながら３０分にわたって滴加した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）エタノン（８）（３０ｇ、０．１７７モル、１当量）のＤＣＭ（４００ｍＬ）中溶液を、一定して撹拌しつつ４５分にわたって０℃で温度を維持しながら滴加した。反応混合物を室温にし、室温で１時間撹拌した。反応をＴＣＬおよびＮＭＲによってモニターした。完了したら、氷冷水（５００ｍＬ）を添加し、ＤＣＭ層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で再度抽出した。ＤＣＭ抽出物をまとめて、氷冷水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下、４０℃未満で濃縮して、粗生成物を得た。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）およびペンタン（６００ｍＬ）を混合物に添加し、これを次いで３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ろ液を濃縮し、ペンタンで摩砕して、Ｎ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（９）（２８ｇ（収率５２．８％））を薄いピンク色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  （ｐｐｍ）：  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．２１（ｍ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ）．
ステップ８：Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１０）の合成
【０１８６】
Ｎ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（９）（２１ｇ、０．０７モル、１当量）のクロロホルム（６００ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却した。クロロホルム（４００ｍＬ）中に溶解させた液体臭素（２．９ｍＬ、０．００４モル、０．８当量）を、反応温度を０〜１０℃に維持しながら４０分間にわたって滴加した。混合物を室温にし、次いで室温で１８時間撹拌した。反応をＴＣＬおよびＮＭＲによってモニターした。出発物質および所望の化合物が若干量のＮ−（３−クロロ−４−（２，２−ジブロモアセチル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（ジブロモ不純物）とともに存在することが示された。チオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）の飽和溶液を添加し、クロロホルム層を分離した。水層をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出した。主なクロロホルム層とクロロホルム抽出物とをまとめ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。透明な液体が残留物として得られた。これに、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）およびペンタン（２５０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた粗生成物をペンタン（約５０ｍＬ）で摩砕して、白色固体を得た。この白色固体を濾過し、真空下で乾燥して、Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１０）（２０ｇ）を得、これはＮＭＲによると約３５％の出発物質、すなわち、Ｎ−（４−アセチル−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（９）を含んでいた。生成物の混合物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  クロロホルム−ｄ）：  δ  （ｐｐｍ）：  ７．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０  −７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ）．
ステップ９：Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１１）の合成
【０１８７】
Ｎ−（４−（２−ブロモアセチル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１０）（１５．５ｇ、０．０４１モル、１当量）および２−イソブチルピリジン−４−カルボチオアミド（５．２ｇ、０．０２７モル、０．６５当量）をエタノール（４０ｍＬ）中に入れ、反応混合物を８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、０℃で３０分間撹拌した。得られた固体をろ過によって単離し、冷エタノール（２×５ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥して、Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１１）（１０．２ｇ（収率５３．６％））を臭化水素酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），
８．５７  −  ８．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｍ，１Ｈ），  １．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６
Ｈｚ，  ６Ｈ）．ＵＰＬＣ：方法において、カラムタイプ：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  ＳＨＩＥＬＤ  Ｃ１８、カラムＩＤ：２．１＊５０ｍｍ、１．７μ、流速−０．３５ｍＬ／分、移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ、移動相Ｂ：アセトニトリル。勾配：１分で１０％Ｂから５０％Ｂ、０．５分間保持、０．１分で５０％Ｂから９０％Ｂ、１分間保持、０．４分で９０％Ｂから１０％Ｂ、２．６６分の保持時間で化合物を溶出。
ステップ１０：Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド−遊離塩基（１２）の合成
【０１８８】
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド臭化水素酸塩（１１）（８８．５．ｇ）をフラスコに入れ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３００ｍＬ）を、ｐＨが若干塩基性（ｐＨ＝７〜８）になるように添加した。ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）を添加し、混合物が透明になるまで反応混合物を室温で撹拌した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して、Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１２）（４６．３ｇ（収率６１％））を遊離塩基として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ）：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ  ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．０６  （ｓ  ，  ３Ｈ），  ２．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ６．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８８  −  １．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，３Ｈ）．
ステップ１１：Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド塩酸塩（１３）の合成
【０１８９】
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド遊離塩基（１２）（４６．４ｇ、０．０９７モル、１当量）をアセトン（１．５Ｌ）中に入れ、透明な溶液が得られるまで室温で５〜１０分間撹拌した。濃塩酸［約３５％ｖ／ｖ］（１３．３ｍＬ、０．１２６モル、１．３当量）のアセトン（８５ｍＬ）中溶液を一定して撹拌しながら滴加した。添加後、反応混合物のｐＨは１〜２であった。反応混合物を３０分間室温で撹拌した。得られた固体を真空下でろ過し、アセトン（３×１００ｍＬ）で洗浄した（真空を使用せずに洗浄を実施し、アセトンが固体に吸収されたら、溶媒を真空ろ過によって除去した）。ろ液が無色になるまで洗浄を繰り返した。得られた明黄色固体を５０℃にて減圧下で２時間乾燥して、Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（２−イソブチルピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド塩酸塩（１３）（４４ｇ（８８％収率））を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）：  δ  （ｐｐｍ）：  ８．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５８  −  ８．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｄ，
Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．０６  （ｄ，
Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ６Ｈ）．  融点：１６５℃〜１７３℃（ＦＢ）。ＬＣＭＳ−（Ｍ＋１）：４７５．９（９９．５％）。方法において、カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＳＩＬＧＯＬＤ，Ｃ１８、カラムＩＤ：４．６＊５０ｍｍ、５μ、移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．０１％ギ酸。勾配：０．２〜２分間で１０％Ｂから９０％Ｂ、２．５分間保持、０．１分で１０％Ｂ。流速：０．７ｍＬ／分。所望の化合物は４．５１４分のＲＴを有する。ＵＰＬＣ−方法において、カラムタイプ：ACQUITY  BEH  C18、カラムＩＤ：２．１＊５０ｍｍ、１．７μ、流速：０．３５ｍＬ／分。移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡ  移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：２．５分で１０％Ｂから９０％Ｂ、１分間保持、０３分で９０％Ｂから１０％Ｂ。所望の化合物は２．７９３分のＲＴを有する。融点：２２０℃〜２２７℃（塩酸塩）。
実施例３８  化合物番号８８の調製
【０１９０】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および［３−（１−ピペリジル）フェニル］ボロン酸（５３ｍｇ、０．０．２６１ミリモル）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ミリモル）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ酢酸塩（８ｍｇ、０．０３５ミリモル）およびキサントホス（２７．５ｍｇ、０．０４７６ミリモル）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［３−（ピペリジン−１−イル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（２５ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  −  ７．９４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７１  −  ７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，
４Ｈ），  ２．０１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ４Ｈ），  １．８０  （ｑ，
Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５０２．５．
実施例３９  化合物番号８９の調製
【０１９１】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および［５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−トリイソプロピル−シラン（１０９ｍｇ、０．０．２６１ミリモル）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ミリモル）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−クロロ−４−（２−｛５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（３５ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  （ｐｐｍ）：  １２．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４７７．１．
実施例４０  化合物番号９０の調製
【０１９２】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）およびベンゾチオフェン−３−イルボロン酸（４７ｍｇ、０．２６１ミリモル）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ミリモル）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛４−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］−３−クロロフェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（５９ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４７５．
実施例４１  化合物番号９１の調製
【０１９３】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および１−［［５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピロリジン（８０ｍｇ、０．２６１ミリモル）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ミリモル）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［４−フルオロ−２−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（８０ｍｇ）を淡赤色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．１１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ５．４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４
Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４３  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．２５  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９７  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５２１．４．
実施例４２  化合物番号９２の調製
【０１９４】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）およびＮ−シクロペンチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（７６ｍｇ、０．０．２６１ミリモル）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ミリモル）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［２−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−４−イル］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（９６ｍｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．６，  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝
１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  −  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．２，
６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），
１．７１  （ｔｔ，  Ｊ  ＝  ２４．６，  １１．７，  ６．０  Ｈｚ，  ４Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ５０３．８．
実施例４３  化合物番号９３の調製
【０１９５】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（６４ｍｇ、０．２６１ミリモル）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を２分間さらにパージし、１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］フェニル｝−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（４２ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ８．２４  −  ８．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４５８．３．
実施例４４  化合物番号９４の調製
【０１９６】
Ｎ−（４−（２−ブロモチアゾール−４−イル）−３−クロロフェニル）−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２３８０ミリモル）および４−キノリルボロン酸（６１．７ｍｇ、０．３５７１モル）、炭酸ナトリウム（６３ｍｇ、０．５９５ミリモル）、ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）、水（１．０ｍＬ）を２５ｍＬのガラス瓶中に入れ、窒素ガスを５分間通した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２７．４ｍｇ、０．０２３８ミリモル）を添加した後、混合物を２分間再パージし、１００℃まで１８時間加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にまとめた有機層を水（４×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［３−クロロ−４−［２−（４−キノリル）チアゾール−４−イル］フェニル］−１，１，１−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（３７ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  メタノール−ｄ４）  δ  （ｐｐｍ）：  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  −  ７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６４  （ｓ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ＋１）：  ４４５．３．
実施例４５  化合物番号６〜３６、３８〜５６、および９５〜１５２の調製
【０１９７】
化合物番号６〜３６、３８〜５６、および９５〜１５２は、上記一般的方法および実施例の両方においてと同様の条件を用いて調製することができる。
実施例Ｂ１  ＨＥＰＧ２細胞におけるＳＲＥＢＰ２切断および細胞生存能力に対する化合物の影響
【０１９８】
ＨＥＰＧ２細胞における平均ＳＲＥＢＰ２切断を、表１で示した化合物の存在下で測定した。ＨｅｐＧ２細胞を、６ウェルプレート中、１０％ＦＢＳを追加したＤＭＥＭ中に５００，０００細胞／ウェルで播種した。２日後、細胞を、ＦＢＳを含まないＤＭＥＭ中、化合物（２０μＭ）で１日間処理した。ウェスタンブロットをアクチンに関して標準化した。
【０１９９】
生存能力測定のために、ＨｅｐＧ２細胞を、１０％ＦＢＳを追加したＤＭＥＭ中、９６ウェルプレート中０００細胞／ウェルで播種した。培養中１日後、細胞を、ＦＢＳを含まないＤＭＥＭ中、３日間化合物（２０μＭおよび５μＭ）で処理した。生存能力をＭＴＳによって測定した。化合物（２０μＭおよび５μＭ）での処理は、ＦＢＳを含まない培地中で実施し、生存能力をＭＴＳによって測定した。
【０２００】
結果を、表３では２０μＭでの阻害率（パーセント）として、表４では５μＭでの阻害率（パーセント）として示す。
【表３】
2019089854.tif 000089
【表４】
2019089854.tif 000090
【０２０１】
化合物番号３７をいくつかの濃度でさらに試験して、図１で示すような、４．６μＭのＳＲＥＢＰ２切断および２．１５μＭの生存能力のＩＣ５０を得た。
実施例Ｂ２  ヒトＬｎＣａｐ異種移植片に対する化合物の効果
【０２０２】
ＬｎＣａｐ細胞をオスヌードマウスに接種した。腫瘍サイズが１００ｍｍ３に達したら、動物を３つの治療群（１群あたりｎ＝１０）にランダムに分けた。１群を経口胃管栄養法によりビヒクル溶液で１日２回処置し、もう１つの群を４０ｍｇ／ｋｇ／ｐｏ／ｂｉｄにて化合物番号３７で処置した。実験の過程（４週間）で１週間に２回カリパス測定によって腫瘍体積を測定した。結果を図２に示す。
実施例Ｂ３．様々なセルラインにおける化合物の影響
細胞毒性およびＩＣ５０測定
【０２０３】
細胞板：細胞を、１０％の標準的ＦＢＳを含む培地中で培養した。細胞を対数増殖期中に各々収集し、Ｃｏｕｎｔｓｔａｒを使用して計数した。細胞を２セットに分割した：１セットを培地＋５％の標準的ＦＢＳ中で培養し、他のセットを培地＋５％のＬＤＦＢＳ（脂質減少ＦＢＳ）中で培養した。細胞濃度を３日ＣＴＧアッセイのために各培養培地で２．２２×１０４細胞／ｍＬに調節した（細胞密度を実際の試験前に最適化した、試験で使用する細胞密度はセルラインによって異なり得る）。各血清条件について、９０μｌの細胞懸濁液を２つの９６ウェルプレート（プレートＡおよびＢ）に２×１０３細胞／ウェルの最終細胞密度で３日ＣＴＧアッセイのために添加した（細胞密度を実際の試験前に最適化した、試験で使用する細胞密度はセルラインごとに異なり得る）。Ｔ０測定のために１０μｌの培養培地をプレートＡ群の各ウェルに添加した。すべてのプレートを一晩加湿インキュベータ中３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした（ＡおよびＢ群）。
【０２０４】
０日：Ｔ０測定値：プレートＡ群について、CellTiter-Glo（登録商標）Reagentを各ウェル中に存在する細胞培養培地と等しい体積で添加した（例えば、９６ウェルプレートの１００μｌの細胞含有培地に対して１００μｌの試薬を添加）。内容物をオービタルシェーカー上で２分間混合して、細胞溶解を促進した。プレートを室温で１０分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させた。注：温度勾配、細胞の不均一な播種またはマルチウォールプレートにおける周辺効果のために標準的プレート内で不均一な発光シグナルが発生する可能性がある。バックシール黒色ステッカーを各プレートの底部に取り付けた。EnVision  Multi  Label  Readerを使用して発光を記録した（Ｔ０）。
【０２０５】
０日：化合物処置：試験化合物および陽性対照を、被験物質希釈マップで表示した濃度でストック溶液としてＰＢＳで溶解させた。５００×溶液をＤＭＳＯ中で調製し、次いで適切な培養培地で希釈して（１：５０）、１０×希釈標準溶液にした。１０μｌ（１０×）の薬物溶液をプレート接種マップにしたがってプレートＢ群の各ウェル中に（各薬物濃度について３連で）分配した。試験プレートを加湿インキュベータ中、３７℃、５％ＣＯ２で３日間インキュベートした。
【０２０６】
３日：プレートＢ群測定値。CellTiter-Glo（登録商標）Reagentを各ウェル中に存在する細胞培養培地と等体積で添加した（例えば、９６ウェルプレートについて１００μｌの細胞含有培地に１００μｌの試薬を添加する）。内容物を２分間オービタルシェーカー上で混合して、細胞溶解を誘導した。プレートを室温で１０分間インキュベートして、発光シグナルを安定化させた。注：温度勾配、細胞の不均一な播種またはマルチウォールプレートにおける周辺効果のために標準的プレート内で不均一な発光シグナルが発生する可能性がある。バックシール黒色ステッカーを各プレートの底部に取り付けた。EnVision  Multi  Label  Readerを使用して発光を記録した。各セルラインについて各化合物のＩＣ５０値を算出した。結果を図３で化合物番号３７について示す。
実施例Ｂ４．代表的な化合物のＰＫデータ
【０２０７】
標準的なＰＫパラメータをマウスおよびイヌにおいて化合物番号３７について集めた（マウス（図４Ａ）およびイヌ（図４Ｂ））。さらなる化合物のデータを集め、表Ｂ４で提示する：
【表Ｂ４】
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実施例Ｂ５  ヒト生体内ＭＤＡ−ＭＢ−４５３異種移植片に対する化合物の効果
【０２０８】
セルライン：ヒト乳がんセルラインＭＤ−ＭＢ−４５３をATCC（Manassas,  VA）から
購入した。１０％ウシ胎仔血清、ペニシリンストレプトマイシン、Ｌ−グルタミン、およびピルビン酸ナトリウムを含むＬ−１５培地中、大気ＣＯ２で細胞を成長させた。細胞を遠沈させ、添加剤を含まない無血清培地中６．０Ｅ０７細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させ、次いでMatrigel（商標）（Trevigen,  Gaithersburg,  MD）と１：１で組み合わせた。
【０２０９】
ＤＨＴペレットの外科的移植：去勢の１週間後、動物をイソフルランと酸素との混合物で麻酔し、ヨウ素およびアルコールを用いて手術部分を消毒した。各動物に耳と肩の間の首の側面で１２．５ｍｇの５α−ＤＨＴ６０日徐放性ペレット（Innovative  Research  of  America,  Sarasota,  FL）を移植した。皮膚を６−０絹縫合糸で閉じた。
【０２１０】
同所性細胞（orthotopic  cell）の注射：ペレット移植の２日後、４番乳腺脂肪体の乳頭下にマウス１匹あたり２００μＬ（６．０Ｅ０６細胞）の新たに調製したＭＤ−ＭＢ−４５３：Matrigel混合物を注射することによってマウスに接種した。すべての手順をＨＥＰＡフィルター付層流フード中で実施した。
【０２１１】
研究デザイン：腫瘍が約１００ｍｍ３の平均体積に達したら、確立した腫瘍および中程度の体重を有する６０匹の動物をランダムに６つの治療群に分けた（１〜６群、それぞれｎ＝１０匹のマウス）。１群は１日１回ビヒクル（２０％ＨＰＢＣＤ）で処置した。２〜５群は、１日１回（それぞれ）１、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号３７で処置した。６群は１０ｍｇ／ｋｇの化合物番号３７で１日２回（約８〜１０時間間隔で）処置した。すべての治療薬は経口胃管栄養法（ＰＯ）として５ｍＬ／ｋｇの投与体積（dose  volume）で投与した。投薬は、病期診断日に開始して４２日間継続した（０〜４１日）。
【０２１２】
腫瘍体積をカリパス測定によって、実験の過程で１週間に２回（４週間）測定した。結果を図５に示す。
実施例Ｂ６  生体内ＬｎＣＡＰヒト前立腺がん異種移植片に対する化合物の効果
【０２１３】
ＳＣＩＤマウスにおけるＬｎＣａｐがん異種移植片に対する化合物番号３７の有効性試験はＭｕｒｉＧｅｎｉｃｓ，  Ｉｎｃ．によって実施された。
【０２１４】
実験動物ｓ：９５匹のオスベージュ色重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスをCharles
River（Hollister,  CA）から６〜７週齢マウスとして購入した。到着後、電子天秤（Ohaus  SCOUT（登録商標）PRO,  Parsippany,  NJ）を用いて動物を計量し、動物が良好な状態であることを保証する臨床検査が得られたら、１つのケージあたり５匹で収容した。動物を、Modular  Animal  Caging  System（ＭＡＣＳ）完全換気齧歯類飼育システム（Alternative  Design,  Arkansas）中、ＨＥＰＡフィルター付環境で維持した。動物飼育
室コントロールは、温度および相対湿度をそれぞれ２２℃±４℃および５０％±２０％に維持するように設定した。飼育室を１２：１２明／暗サイクルにおいた。ケージをオートクレーブ処理した。水をオートクレーブ処理し、水ビンから各ケージに不断供給した。照射した2016  Teklad  Global  16%  Protein  Rodent  DietおよびSaniChip  照射寝わら7090AをHarlan  Teklad(Hayward,  CA)から入手した。
【０２１５】
化合物処方：化合物番号３７の薬物懸濁液を２０％ＨＰＣＤ中、５．０、１５．０、５０．０、および１５０ｍｇ／ｍＬで配合した（それぞれ１、３、１０、および３０ｍｇ／ｋｇ（ｍｇ／ｋｇ）での投与について）。特に、ビヒクルを、一定量の被験物質粉末を含むバイアル中に分配し、バイアルをボルテックスし、被験物質が完全に懸濁されるまで、約５〜１５分間超音波処理した。バイアル内容物を次いで、ビヒクルを追加して必要とされる体積にし、溶液をボルテックスし、さらに２〜５分間超音波処理した。薬物懸濁液（２０％ＨＰＣＤ中被験物質）を新たに調整し、配合１時間以内に使用した。
【０２１６】
セルライン：ヒト前立腺腫がんセルラインＬｎＣａＰをＡＴＣＣ（Manassas,  VA）か
ら購入した。１０％ウシ胎仔血清を含む１６４０ＲＰＭＩ中で細胞を成長させた。細胞を遠沈させ、添加剤を含まない無血清培地中に５．０Ｅ０７細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させ、次いでMatrigel（商標）（Trevigen,  Gaithersburg,  MD）と１：１で組み合わせた。
【０２１７】
細胞の注入：計画された投薬開始前約５週間で、イソフルラン麻酔下で、左脇腹にマウス１匹あたり２００μＬ（５．０Ｅ０６細胞）の新たに調製したＬｎＣａＰ：Ｍａｔｒｉｇｅｌ混合物（５０：５０）を注射することによって、各マウスに移植した。すべての処置は、ＨＥＰＡフィルター付層流フード中で実施した。
【０２１８】
研究デザイン：全ての群の研究デザインおよび治療をＢ６に示す。
【表Ｂ６】
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【０２１９】
腫瘍が約１００ｍｍ３の平均体積に達したら、確立した腫瘍および中程度の体重を有する６０匹の動物を６つの治療群にランダムに分けた（群１〜６、各々ｎ＝１０のマウス）。群１を１日１回ビヒクルで処置した。群２〜５を１日１回、（各々）１、３、１０、または３０ｍｇ／ｋｇの化合物番号３７で処置した。群６を１日２回（約８〜１０時間間隔で）１０ｍｇ／ｋｇの化合物番号３７で処置した。すべての処置は経口胃管栄養法（ＰＯ）として５ｍＬ／ｋｇの投与体積で施した。投薬は、病期診断日から開始して、４０日間続けた（０〜３９日）。
【０２２０】
電子天秤（Ohaus  SCOUT（登録商標）PRO）を使用して体重を１週間につき２回測定し
た。マイクロカリパス（Mitutoyo,  Aurora,  Illinois）を使用して腫瘍サイズを１週間につき２回測定して、垂直方向の短い方の寸法（Ｗ）および長い方の寸法（Ｌ）を測定した。式Ｌ×Ｗ×Ｈ／２を使用して腫瘍体積（ｍｍ３）を算出した。
【０２２１】
３９日の最終投与後１時間で、動物を末端心臓穿刺（terminal  cardiocentesis）に付し、安楽死させた。各動物について、Ｋ２ＥＤＴＡ血漿として血液を集め、２つのアリコート（各々最低５０μＬ）に分割し、−８０℃で凍結した。各動物から得た１つのアリコートを被験物質暴露の評価のためにIntegrated  Analytical  Solutions,  Inc.(Berkeley,  CA)に提出し、残りのアリコートをクライアントからさらなる指示があるまで−８０
℃にてMuriGenicsで保持した。剖検で、最終体重を記録し、腫瘍を切除し、秤量し、２つの分割した。各試料の２分割した各々をドライアイス上でフラッシュ凍結し、さらなる分析まで−８０℃で保存するか、または１０％中性緩衝ホルマリン（ＮＢＦ）中で滴加固定（drop-fixed）した。
【０２２２】
統計分析：記述的および推論分析は、Excel  2010(Microsoft,  Redmond,  WA)の対応
する関数を使用して実施した。推論分析はビヒクル投与した（群１）動物から得られたデータに対するｔ試験比較からなっていた（両側、異分散性が想定される）。ｐ≦０．０５の値を統計的に有意とみなした。腫瘍体積に対する化合物番号３７の効果に関する結果を図６Ａおよび６Ｂで提示する。
実施例Ｂ７．マウス脂肪肝モデルにおける化合物の効果
【０２２３】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）マウススクリーニングモデルにおける本発明の化合物の効果は、Physiogenexにより測定され、提供される。８週令のオスＣ５７ＢＬ／
６Ｊマウス（ｎ＝４０）に高脂肪／コレステロール／コール酸食（「Paigen」食）を最高で２１日間給餌し、本発明の化合物を５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇで１日１回投与する。測定するパラメータとしては、血漿生化学（ＡＬＴ、ＡＳＴ、トリグリセリド、総コレステロール、脂肪酸、ＩＬ−６）、肝臓生化学（トリグリセリド、総コレステロール、脂肪酸、脂質代謝を評価するためのＲＴ−ｑＰＣＲによる１５遺伝子発現、コレステロール代謝、ＳＲＥＢＰタンパク質分解、ＥＲストレス、酸化的ストレス、炎症、および繊維症）、ならびに肝組織像（Ｈ／Ｅ、Ｒｅｄ  Ｏｉｌで定量化）が挙げられる。肝臓重量、コレステロール、トリグリセリド、脂肪酸、および酵素における変化を評価する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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