(57)【要約】      （修正有）【課題】ＶＭＡＴ２活性の阻害化合物および該化合物を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】下式の化合物、またはその塩もしくは立体異性体。2019048829.tif 000109（Ｒ１〜Ｒ１９およびＲ２１〜Ｒ３９はＨ又はＤで、少なくとも１つはＤ）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＩＩ
【化１】
2019048829.tif 000058
（式中、Ｒ１〜Ｒ１９およびＲ２１〜Ｒ３９は、水素および重水素からなる群から独立して選択され、
Ｒ１〜Ｒ１９およびＲ２１〜Ｒ３９の少なくとも１つは重水素である）
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体。
【請求項２】
前記化合物が（＋）−アルファ立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が（−）−アルファ立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が（＋）−ベータ立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が（−）−ベータ立体異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１〜Ｒ１９およびＲ２１〜Ｒ３９の少なくとも１つが独立して約１０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１〜Ｒ１９およびＲ２１〜Ｒ３９の少なくとも１つが独立して約５０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１〜Ｒ１９およびＲ２１〜Ｒ３９の少なくとも１つが独立して約９０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１〜Ｒ１９およびＲ２１〜Ｒ３９の少なくとも１つが独立して約９８％以上の重水素濃縮を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、
【化２】
2019048829.tif 000059
【化３】
2019048829.tif 000060
【化４】
2019048829.tif 000061
【化５】
2019048829.tif 000062
【化６】
2019048829.tif 000063
【化７】
2019048829.tif 000064
【化８】
2019048829.tif 000065
【化９】
2019048829.tif 000066
【化１０】
2019048829.tif 000067
【化１１】
2019048829.tif 000068
【化１２】
2019048829.tif 000069
【化１３】
2019048829.tif 000070
【化１４】
2019048829.tif 000071
【化１５】
2019048829.tif 000072
【化１６】
2019048829.tif 000073
【化１７】
2019048829.tif 000074
【化１８】
2019048829.tif 000075
【化１９】
2019048829.tif 000076
【化２０】
2019048829.tif 000077
【化２１】
2019048829.tif 000078
【化２２】
2019048829.tif 000079
【化２３】
2019048829.tif 000080
【化２４】
2019048829.tif 000081
【化２５】
2019048829.tif 000082
【化２６】
2019048829.tif 000083
【化２７】
2019048829.tif 000084
【化２８】
2019048829.tif 000085
【化２９】
2019048829.tif 000086
【化３０】
2019048829.tif 000087
【化３１】
2019048829.tif 000088
【化３２】
2019048829.tif 000089
【化３３】
2019048829.tif 000090
【化３４】
2019048829.tif 000091
【化３５】
2019048829.tif 000092
【化３６】
2019048829.tif 000093
【化３７】
2019048829.tif 000094
【化３８】
2019048829.tif 000095
からなる群から選択される構造式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化３９】
2019048829.tif 000096
からなる群から選択される構造式を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｄで表される各位置が約１０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｄで表される各位置が約５０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｄで表される各位置が約９０％以上の重水素濃縮を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄで表される各位置が約９８％以上の重水素濃縮を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、
【化４０】
2019048829.tif 000097
からなる群から選択される構造式を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、
【化４１】
2019048829.tif 000098
からなる群から選択される構造式を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化４２】
2019048829.tif 000099
からなる群から選択される構造式を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、
【化４３】
2019048829.tif 000100
からなる群から選択される構造式を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、構造式：
【化４４】
2019048829.tif 000101
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、構造式：
【化４５】
2019048829.tif 000102
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、構造式：
【化４６】
2019048829.tif 000103
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が、構造式：
【化４７】
2019048829.tif 000104
を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、構造式：
【化４８】
2019048829.tif 000105
を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、構造式：
【化４９】
2019048829.tif 000106
を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、構造式：
【化５０】
2019048829.tif 000107
を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
構造式ＩＩＩ
【化５１】
2019048829.tif 000108
（式中、Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または生理的条件下で切断可能な基からなる群から選択され、前記アルキルまたはＣ１〜６アルキルは、任意選択で、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、およびインドリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換され、任意のＲ２０置換基はさらに、任意選択で、重水素によって置換される）
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体。
【請求項２８】
前記化合物が（＋）−アルファ立体異性体である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が（−）−アルファ立体異性体である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が（＋）−ベータ立体異性体である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が（−）−ベータ立体異性体である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１に記載の化合物と一緒に、薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
ＶＭＡＴ２媒介性障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項３４】
前記障害が、慢性多動性運動障害、ハンチントン病、片側バリズム、ハンチントン病に関連する舞踏病、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、うつ病、癌、関節リウマチ、精神病、多発性硬化症、喘息、パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア、運動障害、および反抗挑戦性障害からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
付加的な治療薬の投与をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記付加的な治療薬が、オランザピンおよびピモジドからなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記付加的な治療薬が、ベンゾジアゼピンおよび抗精神病薬からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記ベンゾジアゼピンが、アルプラゾラム、アジナゾラム、ブロマゼパム、カマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エスティゾラム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ピナゼパム、プラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、テマゼパム、およびクロルジアゼポキシドからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗精神病薬が、クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、アセプロマジン、トリフルプロマジン、シアメマジン、クロルプロエタジン、ジキシラジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパザート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニソン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、テトラベナジン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、レボスルピリド、リチウム、プロチペンジル、リスペリドン、クロチアピン、モサプラミン、ゾテピン、プリピプラゾール、およびパリペリドンからなる群から選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変動の減少と、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記化合物の平均血漿レベルの増大と、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの低下と、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増大と、
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記被験者の治療中の臨床効果の改善と
からなる群から選択される少なくとも１つの効果をさらにもたらす、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
ａ）非同位体濃縮化合物と比較して、前記化合物またはその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変動の減少と、
ｂ）非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記化合物の平均血漿レベルの増大と、
ｃ）非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの低下と、
ｄ）非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの増大と、
ｅ）非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記被験者の治療中の臨床効果の改善と
からなる群から選択される少なくとも２つの効果をさらにもたらす、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
前記方法が、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、前記被験者における少なくとも１つの多形的に発現されたシトクロムＰ４５０アイソフォームによる、その投与量単位あたりの前記化合物の代謝の減少をもたらす、請求項３３に記載の方法。
【請求項４３】
前記シトクロムＰ４５０アイソフォームが、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記化合物が、非同位体濃縮化合物と比較して、その投与量単位あたりの、前記被験者における少なくとも１つのシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害の減少を特徴とする、請求項３３に記載の方法。
【請求項４５】
前記シトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームが、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、ＣＹＰ５１、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢからなる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記方法が、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、診断上の肝胆機能のエンドポイントにおける有害な変化を低減する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４７】
前記診断上の肝胆機能のエンドポイントが、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」、「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質からなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
薬剤として使用するための、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年１月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／７５８，８６１号明細書の優先権の利益を主張し、その開示は、その全体が本明細書中に記載されたものとして、参照によって本明細書中に援用される。
【０００２】
新規のベンゾキノロン化合物および組成物、ならびに障害の治療のための医薬品としてのこれらの用途が本明細書に開示される。また、慢性多動性運動障害、ハンチントン病、片側バリズム、ハンチントン病に関連する舞踏病、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、うつ病、癌、関節リウマチ、精神病、多発性硬化症、喘息、パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア、運動障害、および反抗挑戦性障害などの障害の治療のための、被験者におけるＶＭＡＴ２活性の阻害方法も提供される。
【背景技術】
【０００３】
ＮＢＩ−９８８５４（ＣＡＳ番号１０２５５０４−５９−９）、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノアートは、ＶＭＡＴ２阻害剤である。ＮＢＩ−９８８５４は、遅発性ジスキネジアを含む運動障害の治療のために現在研究中である。国際公開第２００８０５８２６１号パンフレット、国際公開第２０１１１５３１５７号パンフレット、および米国特許第８，０３９，６２７号明細書。ＮＢＩ−９８８５４、（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンのバリンエステルは、ヒトにおいて、ゆっくり加水分解されて（＋）−α−ジヒドロテトラベナジンになるが、これは、ハンチントン病の治療のために現在使用されているテトラベナジンの活性代謝産物である。Ｓａｖａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００７，６８（１０），７９７、およびＫｅｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００６，６（１），７−１７。
【化１】
2019048829.tif 000002
【０００４】
ＮＢＩ−９８８５４のバリンエステルの加水分解によって形成されるジヒドロテトラベナジンは、メトキシ基のＯ−脱メチル化、およびイソブチル基のヒドロキシル化を含む広範な酸化的代謝を受ける（Ｓｃｈｗａｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９６６，１５，６４５−６５５）。ＮＢＩ−９８８５４の投与に潜在的に関連する有害作用としては、神経弛緩薬性悪性症候群、眠気、疲労、神経過敏、不安、不眠、興奮、混乱、起立性低血圧、悪心、眩暈、うつ病、およびパーキンソニズムが挙げられる。
【０００５】
重水素の動的同位体効果
治療薬などの異物を排除するために、動物の体は、シトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼ、およびモノアミンオキシダーゼなどの種々の酵素を発現し、これらの異物と反応して、腎排泄のためにより極性の中間体または代謝産物に変換する。このような代謝反応は、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合から炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π結合のいずれかへの酸化を含むことが多い。結果として生じる代謝産物は生理的条件下で安定なことも不安定なこともあり、親化合物と比べて、実質的に異なる薬物動態学的、薬力学的、ならびに急性および長期的な毒性プロファイルを有し得る。大部分の薬物について、このような酸化は通常急速であり、最終的に、複数回または多量の日々の投与につながる。
【０００６】
活性化エネルギーと反応速度との間の関係は、アレニウス式ｋ＝Ａｅ−Ｅａｃｔ／ＲＴによって定量化することができる。アレニウス式は、所与の温度において、化学反応の速度が活性化エネルギー（Ｅａｃｔ）に指数関数的に依存することを示す。
【０００７】
反応における遷移状態は反応経路に沿った一時的な状態であり、その間に、元の結合はその限界まで伸長される。定義によると、反応の活性化エネルギーＥａｃｔは、その反応の遷移状態に到達するために必要とされるエネルギーである。遷移状態に到達したら、分子は元の反応物に戻るか、あるいは新しい結合を形成して、反応生成物を生じさせることができる。触媒は、遷移状態に通じる活性化エネルギーを低下させることにより、反応プロセスを促進する。酵素は、生物学的な触媒の例である。
【０００８】
炭素−水素結合の強度は、結合の基底状態の振動エネルギーの絶対値に正比例する。この振動エネルギーは結合を形成する原子の質量に依存し、結合を形成する原子の一方または両方の質量が増大するにつれて増大する。重水素（Ｄ）はプロチウム（１Ｈ）の２倍の質量を有するので、Ｃ−Ｄ結合は対応するＣ−１Ｈ結合よりも強力である。化学反応の律速段階（すなわち、最大の遷移状態エネルギーを有する段階）の間にＣ−１Ｈ結合が破断する場合、そのプロチウムの重水素による置換は、反応速度の低下を引き起こすであろう。この現象は、重水素の動的同位体効果（ＤＫＩＥ）として知られている。ＤＫＩＥの大きさは、Ｃ−１Ｈが破断される所与の反応の速度と、重水素によりプロチウムを置換した場合の同じ反応の速度との間の比として表すことができる。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果なし）から非常に大きい数、例えば５０以上までの範囲であり得る。トリチウムによる水素の置換は、重水素よりもさらに強力な結合をもたらし、数値的により大きい同位体効果を与える。
【０００９】
重水素（２ＨまたはＤ）は、水素の最も一般的な同位体であるプロチウム（１Ｈ）の約２倍の質量を有する、水素の安定性かつ非放射性の同位体である。酸化重水素（Ｄ２Ｏまたは「重水」）はＨ２Ｏと同様の外観および味であるが、異なる物理特性を有する。
【００１０】
純粋なＤ２Ｏが齧歯類に与えられると、容易に吸収される。毒性を誘発するのに必要とされる重水素の量は非常に高い。体内水分の約０〜１５％がＤ２Ｏにより置換された場合、動物は健康であるが、対照（未処置）群ほど速く体重を増やすことができない。体内水分の約１５〜２０％がＤ２Ｏにより置換された場合、動物は興奮しやすくなる。体内水分の約２０〜２５％がＤ２Ｏにより置換された場合、動物は非常に興奮しやすくなり、刺激されると頻繁にけいれんを起こすようになる。皮膚病変、足および鼻口部の潰瘍、ならびに尾部の壊死が現れる。また動物は非常に攻撃的になる。体内水分の約３０％がＤ２Ｏにより置換された場合、動物は食べることを拒絶し、昏睡状態になる。動物の体重は急激に低下し、代謝速度は正常よりもはるかに低下し、Ｄ２Ｏによる約３０〜約３５％の置換では死に至る。以前の体重がＤ２Ｏによって３０％を超えて減少しない限り、効果は可逆的である。また研究により、Ｄ２Ｏの使用は癌細胞の増殖を遅延させ、特定の抗悪性腫瘍薬の細胞毒性を増強し得ることも示された。
【００１１】
薬物動態学（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、および毒性プロファイルを改善するための医薬品の重水素化は、以前にいくつかの種類の薬物で実証されている。例えば、ＤＫＩＥを使用して、おそらく塩化トリフルオロアセチルなどの反応種の生成を制限することにより、ハロタンの肝毒性が減少された。しかしながら、この方法は、薬物の全ての種類に適用可能なわけではない。例えば、重水素の取込みは、代謝スイッチングを引き起こし得る。代謝スイッチングは、第Ｉ相酵素によって隔絶された異種物質（ｘｅｎｏｇｅｎ）が一過性に結合し、化学反応（例えば、酸化）の前に様々な立体構造で再結合する場合に生じる。代謝スイッチングは、多数の第Ｉ相酵素における比較的大きいサイズの結合ポケットと、多数の代謝反応の乱雑性とによって可能になる。代謝スイッチングは、異なる割合の既知の代謝産物、そして全く新規の代謝産物をもたらすことができる。この新規の代謝プロファイルは、多かれ少なかれ毒性を付与し得る。このような落とし穴は明らかでなく、薬物の任意の種類に対して先験的に予測不能である。
【００１２】
ＮＢＩ−９８８５４は、ＶＭＡＴ２阻害剤である。ＮＢＩ−９８８５４の炭素−水素結合は、天然に存在する水素同位体の分布、すなわち１Ｈまたはプロチウム（約９９．９８４４％）、２Ｈまたは重水素（約０．０１５６％）、および３Ｈまたはトリチウム（１０１８のプロチウム原子当たり約０．５〜６７の範囲のトリチウム原子）を含有する。重水素の取込みレベルを増大させると、天然に存在するレベルの重水素を有する化合物と比較して、このようなＮＢＩ−９８８５４の薬物動態学的、薬理学的および／または毒素学的プロファイルに影響を与え得る検出可能な重水素の動的同位体効果（ＤＫＩＥ）が生じ得る。
【００１３】
我々の研究所でなされた発見に基づいて、また文献を考慮して、ＮＢＩ−９８８５４は、イソブチルおよびメトキシ基においてヒト中で代謝される。現在のアプローチはこれらの部位における代謝を防止する可能性を有する。分子上の他の部位も、まだ知られていない薬理学／毒物学を有する代謝産物をもたらす変換を受ける可能性がある。これらの代謝産物の生成を制限することは、このような薬物の投与の危険性を低減する可能性を有し、さらに、投与量の増大および／または効力の増大も可能にし得る。これらの変換は全て多形的に発現された酵素を介して生じ、患者間の変動を悪化させ得る。さらに、いくつかの障害は、被験者が２４時間体制で、または長期間にわたって投薬される場合に最良に治療される。前述の理由全てから、より長い半減期を有する医薬品は、より大きい効力およびコストの削減をもたらし得る。種々の重水素化パターンは、（ａ）望まれない代謝産物を低減または排除するために、（ｂ）親薬物の半減期を増大するために、（ｃ）所望の効果を達成するために必要とされる投与の回数を低減するために、（ｄ）所望の効果を達成するために必要とされる投与の量を低減するために、（ｅ）活性代謝産物の形成（いずれかが形成される場合）を増大するために、（ｆ）特定の組織における有害な代謝産物の生成を低減するために、そして／あるいは（ｇ）多剤併用が意図的であるかどうかに関係なく、多剤併用のためにより有効な薬物および／またはより安全な薬物を作製するために使用することができる。重水素化アプローチは、ＮＢＩ−９８８５４の代謝を遅くし、患者間の変動を少なくする強力な可能性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
新規の化合物および医薬組成物（そのいくつかは、ＶＭＡＴ２を阻害することが見出された）が、本化合物の投与により患者のＶＭＡＴ２媒介性障害を治療する方法を含む、本化合物の合成および使用方法と共に発見された。
【００１５】
本発明の特定の実施形態では、化合物は、構造式Ｉ：
【化２】
2019048829.tif 000003
を有するか、あるいはその塩であり、式中、
Ｒ１〜Ｒ１９およびＲ２１〜Ｒ２９は、水素および重水素からなる群から独立して選択され、
Ｒ２０は、水素、重水素、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または生理的条件下で切断可能な基からなる群から選択され、前記アルキルまたはＣ１〜６アルキルは、任意選択で、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、およびインドリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換され、そして任意のＲ２０置換基はさらに任意選択で重水素によって置換され、そして
Ｒ１〜Ｒ２９の少なくとも１つは重水素であるか、あるいは重水素を含有する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本明細書に開示される特定の化合物は有用なＶＭＡＴ２阻害活性を有し、ＶＭＡＴ２が積極的な役割を担う障害の治療または予防において使用され得る。従って、特定の実施形態は、本明細書に開示される１つまたは複数の化合物を、薬学的に許容可能な担体と共に含む医薬組成物、ならびに本化合物および組成物の製造および使用方法も提供する。特定の実施形態は、ＶＭＡＴ２を阻害するための方法を提供する。他の実施形態は、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療を必要としている患者においてそれを治療するための方法を提供し、本方法は、治療的に有効な量の本発明に従う化合物または組成物を前記患者に投与することを含む。また、ＶＭＡＴ２の阻害によって改善される障害の予防または治療のための薬剤の製造において使用するための、本明細書に開示される特定の化合物の使用も提供される。
【００１７】
また本明細書に開示される化合物は、他の元素に対して頻度の低い同位体を含有することができ、炭素については１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄については３３Ｓ、３４Ｓ、または３６Ｓ、窒素については１５Ｎ、そして酸素については１７Ｏまたは１８Ｏが含まれるが、これらに限定されない。
【００１８】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物中のＣ−Ｄ結合の全てが代謝されてＤ２ＯまたはＤＨＯとして放出されると仮定すると、本明細書に開示される化合物は、患者を最大約０．０００００５％のＤ２Ｏまたは約０．００００１％のＤＨＯに暴露し得る。特定の実施形態では、動物において毒性を引き起こすことが示されたＤ２Ｏのレベルは、本明細書に開示される重水素濃縮化合物の投与により引き起こされる最大暴露限界よりもさらにはるかに高い。従って、特定の実施形態では、本明細書に開示される重水素濃縮化合物は、薬物代謝時に、Ｄ２ＯまたはＤＨＯの形成による付加的な毒性をまったく引き起こさないはずである。
【００１９】
特定の実施形態では、本明細書に開示される重水素化化合物は、対応する非同位体濃縮分子の有益な態様を保持するが、最大耐用量を実質的に増大させ、毒性を低下させ、半減期（Ｔ１／２）を増大させ、最小有効用量（ＭＥＤ）の最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を低下させ、有効用量を低下させ、従って、機序に関連しない毒性を低下させ、そして／あるいは薬物間の相互作用の確率を低下させる。
【００２０】
特定の実施形態では、
構造式ＩＩ：
【化３】
2019048829.tif 000004
の化合物、またはその塩もしくは立体異性体が本明細書において開示されており、式中、
Ｒ１〜Ｒ１９およびＲ２１〜Ｒ３９は、水素および重水素からなる群から独立して選択され、
Ｒ１〜Ｒ１９およびＲ２１〜Ｒ３９の少なくとも１つは重水素である。
【００２１】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、（＋）−アルファ立体化学を有する。
【００２２】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、（−）−アルファ立体化学を有する。
【００２３】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、（＋）−ベータ立体化学を有する。
【００２４】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、（−）−ベータ立体化学を有する。
【００２５】
本発明の特定の実施形態では、化合物は、構造式ＩＩＩ：
【化４】
2019048829.tif 000005
を有するか、あるいはその塩または立体異性体であり、式中、
Ｒ２０は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、または生理的条件下で切断可能な基からなる群から選択され、前記アルキルまたはＣ１〜６アルキルは、任意選択で、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−ＳＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、フェニル、−ＯＨ、４−ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、およびインドリルからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換され、そして任意のＲ２０置換基はさらに、任意選択で、重水素によって置換される。
【００２６】
またさらなる実施形態では、式Ｉの化合物は、アルファおよびベータ立体異性体の混合物である。またさらなる実施形態では、アルファ／ベータ立体異性体の比率は、少なくとも１００：１、少なくとも５０：１、少なくとも２０：１、少なくとも１０：１、少なくとも５：１、少なくとも４：１、少なくとも３：１、または少なくとも２：１である。またさらなる実施形態では、ベータ／アルファ立体異性体の比率は、少なくとも１００：１、少なくとも５０：１、少なくとも２０：１、少なくとも１０：１、少なくとも５：１、少なくとも４：１、少なくとも３：１、または少なくとも２：１である。
【００２７】
本明細書中に援用される全ての刊行物および参考文献は、参照によってその全体が本明細書中に明白に援用される。しかしながら、援用された刊行物または参考文献と、本明細書中で明確に提示または定義されたものとの両方において見出されるあらゆる類似または同一の用語に関して、全ての態様において、本明細書において明確に提示される用語の定義または意味が支配するものとする。
【００２８】
本明細書で使用される場合、以下の用語は、指示される意味を有する。
【００２９】
単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に特に記載されない限り、複数の冠詞を指すことができる。
【００３０】
「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、本明細書で使用される場合、それが修飾する数値を限定することが意図され、誤差の許容範囲内で可変である値を指す。データのチャートまたは表で与えられる平均値に対して標準偏差などの特定の誤差の許容範囲が記載されていない場合、「約」という用語は、記載される値を包含し得る範囲、および有効数字を考慮してその数値の切り上げまたは切り捨てによって含まれ得る範囲を意味すると理解されるべきである。
【００３１】
値の範囲が開示され、「ｎ１から・・・ｎ２まで」または「ｎ１〜ｎ２」（ここで、ｎ１およびｎ２は数値である）という表記が使用される場合、他に規定されない限り、この表記は、数値自体および数値の間の範囲を含むことが意図される。この範囲は整数であっても、その間の連続した値であってもよく、両端の値を含む。
【００３２】
「重水素濃縮」という用語は、分子内の所与の位置において、水素の代わりに重水素が取り込まれている割合を指す。例えば、所与の位置における１％の重水素濃縮は、所与のサンプル中の分子の１％が特定の位置に重水素を含有することを意味する。天然に存在する重水素の分布は約０．０１５６％であるため、濃縮されていない出発材料を用いて合成される化合物中の任意の位置における重水素濃縮は約０．０１５６％である。重水素濃縮は、質量分析および核磁気共鳴分光法を含む当業者に知られている従来の分析方法を用いて決定することができる。
【００３３】
分子構造の図中の所与の位置を表すために使用される場合のＲ１〜Ｒ２９または記号「Ｄ」など、分子内の所与の位置を説明するために使用される際の「重水素である」という用語は、その特定の位置が、天然に存在する重水素の分布を超えて重水素で濃縮されていることを意味する。一実施形態では、特定の位置における重水素濃縮は、約１％以上、別の実施形態では約５％以上、別の実施形態では約１０％以上、別の実施形態では約２０％以上、別の実施形態では約５０％以上、別の実施形態では約７０％以上、別の実施形態では約８０％以上、別の実施形態では約９０％以上、または別の実施形態では約９８％以上の重水素である。
【００３４】
「同位体濃縮」という用語は、分子内の所与の位置において、元素のより高頻度の同位体の代わりに、その元素のより低頻度の同位体が取り込まれている割合を指す。
【００３５】
「非同位体濃縮」という用語は、種々の同位体の割合が、天然に存在する割合と実質的に同じである分子を指す。
【００３６】
本明細書に開示される化合物には不斉中心が存在する。これらの中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の立体配置に応じて、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって指定される。本発明が、ジアステレオマー型、エナンチオマー型、およびエピマー型、ならびにｄ−異性体およびｌ−異性体、そしてこれらの混合物を含む全ての立体化学的異性体を包含することは理解されるべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製することもできるし、あるいは、エナンチオマー生成物の混合物を調製し、その後、ジアステレオマー混合物への変換とその後の分離もしくは再結晶、クロマトグラフィ技術、キラルクロマトグラフィカラムにおけるエナンチオマーの直接分離、または当該技術分野で知られている任意の他の適切な方法などの分離を行うことによって調製することもできる。特定の立体化学の出発化合物は市販のものでもよいし、あるいは当該技術分野において既知の技術によって製造および分離させることもできる。さらに、本明細書に開示される化合物は、幾何異性体として存在することもある。本発明には、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、ならびにこれらの適切な混合物の全てが含まれる。さらに、化合物は、互変異性体として存在することもあり、全ての互変異性体が本発明によって提供される。さらに、本明細書に開示される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との非溶媒和形態および溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であると考えられる。
【００３７】
「アルファ−ジヒドロテトラベナジン」、「α−ジヒドロテトラベナジン」という用語、あるいはジヒドロテトラベナジンに適用される用語「アルファ」もしくは「アルファ立体異性体」または記号「α」は、以下に示される構造式を有するジヒドロテトラベナジン立体異性体のいずれかまたはその混合物を指す。
【化５】
2019048829.tif 000006
【００３８】
式Ｉの化合物に適用される用語「アルファ」もしくは「アルファ立体異性体」または記号「α」は、以下に示される式Ｉの化合物の立体異性体のいずれかまたはその混合物を指す。
【化６】
2019048829.tif 000007
【００３９】
「ベータ−ジヒドロテトラベナジン」、「β−ジヒドロテトラベナジン」という用語、あるいはジヒドロテトラベナジンに適用される用語「ベータ」もしくは「ベータ立体異性体」または記号「β」は、以下に示される構造式を有するジヒドロテトラベナジン立体異性体のいずれかまたはその混合物を指す。
【化７】
2019048829.tif 000008
【００４０】
式Ｉの化合物に適用される用語「ベータ」もしくは「ベータ立体異性体」または記号「β」は、以下に示される式Ｉの化合物の立体異性体のいずれかまたはその混合物を指す。
【化８】
2019048829.tif 000009
【００４１】
「結合（ｂｏｎｄ）」という用語は、２つの原子の間の共有結合、または結合によって結び付けられる原子がより大きい部分構造の一部であると考えられる場合には２つの部分の間の共有結合を指す。結合は、他に規定されない限り、単結合、二重結合、または三重結合であり得る。分子の図中の２つの原子間の破線は、その位置に付加的な結合が存在してもしなくてもよいことを示す。
【００４２】
「障害」という用語は、本明細書で使用される場合、「疾患」、「症候群」および「状態（病状などの場合）」という用語と一般的に同義であることが意図され、これらの用語と交換可能に使用される。ここで、これらは全て、正常の機能を損ない、特徴的な兆候および症状によって通常明らかになる、ヒトまたは動物の体またはその器官の１つの異常な状態を反映する。
【００４３】
「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、障害または障害に関連する症状の１つもしくは複数を軽減または抑制すること、あるいは障害の原因自体を軽減または根絶することを含むことを意味する。本明細書で使用される場合、障害の「治療」への言及は、予防を含むことが意図される。「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防している（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、障害および／またはその付随の症状の発生を遅延または防止する、被験者の障害の獲得を阻止する、あるいは被験者が障害を獲得する危険性を低減する方法を指す。
【００４４】
「治療的に有効な量」という用語は、投与されたときに、治療下にある障害の１つまたは複数の症状の発生を防止する、またはある程度まで軽減するために十分な化合物の量を指す。また、「治療的に有効な量」という用語は、研究者、獣医、医者、または臨床医が探求している細胞、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するために十分な化合物の量も指す。
【００４５】
「被験者」という用語は、霊長類（例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラなど）、齧歯類（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、フェレットなど）、ウサギ類、ブタ類（例えば、ブタ、ミニブタ）、ウマ類、イヌ類、ネコ類などを含むが、これらに限定されない動物を指す。「被験者」および「患者」という用語は、例えば、哺乳類被験者（例えば、ヒト患者など）に関連して本明細書では交換可能に使用される。
【００４６】
「併用療法」という用語は、本開示において記載される治療障害を治療するための２つ以上の治療薬の投与を意味する。このような投与は、実質的に同時的な方法で（例えば、固定比率の活性成分を有する単一のカプセルにおいて、あるいは各活性成分のための複数の別々のカプセルにおいて）行われるこれらの治療薬の同時投与を包含する。さらに、このような投与は、逐次的な方法における各タイプの治療薬の使用も包含する。何れの場合も、治療計画は、本明細書に開示される障害の治療において薬物併用の有益な効果を提供するであろう。
【００４７】
「常同的（ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｅｄ）」という用語は、わずかな変動と共に繰り返して現れるか、あるいは一般的ではないが複雑な一連の動きとして現れる反復挙動を指す。
【００４８】
「反抗挑戦性障害」または「ＯＤＤ」という用語は、攻撃性と、故意に他者を困惑およびいらいらさせる傾向とを特徴とする精神医学的障害を指す。診断ガイドラインによると、反抗挑戦性障害は、権威のある人に対する挑戦的、反抗的、敵意のある、そして否定的な行動の繰り返しパターンを特徴とする。一実施形態では、反抗挑戦性障害は、少なくとも６か月間起こる。一実施形態では、反抗挑戦性障害は、同じ発達レベルにある他の子供よりも頻繁に起こる。一実施形態では、反抗挑戦性障害であると診断するためには、子供は、以下の症状のうちの４つ以上を示さなければならない：（１）しばしば癇癪を起す、（２）しばしば大人と口論する、（３）しばしば大人の要求または規則に従うことを積極的に反抗または拒否する、（４）しばしば自分の不作法または間違いを他者のせいにする、（５）しばしば神経過敏であるか、または他者によって容易に苛立つ、（６）しばしば怒り、憤慨する、あるいは（７）しばしば意地が悪く執念深い。一実施形態では、反抗挑戦性障害の子供から予測され得る行動は、以下を含む：（１）口論、（２）否定的な行動の結果として権利を失うことについて気にしないことを主張する、（３）絶えず他者のせいにする、（４）行為に対する責任を認めない、（５）命令を無視する、（６）大人が互いに争うように仕向ける（例えば、親および教師）、（７）「タイムアウト」になることを拒否する、（８）指図に対する抵抗、（９）頑固、（１０）限界を試す、および（１１）大人または仲間と妥協、降参、または交渉する気がない。
【００４９】
「パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア」、「レボドパ誘発性ジスキネジア」または「ＬＩＤ」は、無秩序または過度の動き（「多動」または「ジスキネジア」と呼ばれる）、または緩慢さ、または運動不足（「運動低下」、「運動緩徐」、または「無動」と呼ばれる）のいずれかを特徴とする異常な筋肉活動の障害を指す。レボドパ投与とのその関係性に基づいて、レボドパ誘発性ジスキネジアは、ピークドーズ（ｐｅａｋ−ｄｏｓｅ）、二相性、オフ状態、オン状態、およびヨーヨージスキネジアに分類される。ピークドーズジスキネジアはＬＩＤの最も一般的な形態であり、レボドパのピーク血漿（およびおそらく高線条体）レベルに関連する。これらには、頭、体幹、および四肢、そして時には呼吸筋が含まれる。用量の減少により改善することができるが、パーキンソニズムの悪化を犠牲にすることが多い。ピークドーズジスキネジアは通常舞踏病様であるが、後期にはジストニアが重ねられることもある。二相性ジスキネジアは、血漿レボドパレベルが上昇または降下している（ピークレベルではない）場合に発生する。これらは、Ｄ−Ｉ−Ｄ（ジスキネジア−改善−ジスキネジア）とも呼ばれる。Ｄ−Ｉ−Ｄは、一般に、本質的にジストニア様であるが、舞踏病または混合パターンが起こることもある。これらは、レボドパ用量の減少に応答せず、むしろ高用量のレボドパにより改善される。「オフ」状態ジストニアは、血漿レボドパレベルが低い場合（例えば、朝）に起こる。これらは、通常、一方の足の有痛性の痙攣として起こる純粋なジストニアである。これらは、レボドパ療法に応答する。ＬＩＤの稀な形態には、「オン」状態ジストニア（より高いレボドパレベルの際に起こる）およびヨーヨージスキネジア（完全に予測不可能なパターン）が含まれる。
【００５０】
「ＶＭＡＴ２」という用語は、モノアミン（特に、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニン、およびヒスタミンなどの神経伝達物質）を細胞サイトゾルからシナプス小胞へ輸送する作用をする膜内在性タンパク質である小胞モノアミントランスポーター２を指す。
【００５１】
「ＶＭＡＴ２媒介性障害」という用語は、異常なＶＭＡＴ２活性、または調節されると他の異常な生物学的プロセスの改善をもたらすＶＭＡＴ２活性を特徴とする障害を指す。ＶＭＡＴ２媒介性障害は、ＶＭＡＴ２の調節によって全体的または部分的に媒介され得る。特に、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、ＶＭＡＴ２の阻害が、根本的な障害に対していくらかの効果をもたらすものであり、例えば、ＶＭＡＴ２阻害剤の投与は、治療下にある患者の少なくとも一部においていくらかの改善をもたらす。
【００５２】
「ＶＭＡＴ２阻害剤」、「ＶＭＡＴ２を阻害する」、または「ＶＭＡＴ２の阻害」という用語は、本明細書に開示される化合物がＶＭＡＴ２の機能を変更する能力を指す。ＶＭＡＴ２阻害剤は、阻害剤とＶＭＡＴ２との間に可逆的または不可逆的な共有結合を形成することによって、あるいは非共有結合の複合体の形成によって、ＶＭＡＴ２の活性を遮断または低減する。このような阻害は特定の細胞型だけに現れてもよいし、あるいは特定の生物学的事象に付随してもよい。「ＶＭＡＴ２阻害剤」、「ＶＭＡＴ２を阻害する」、または「ＶＭＡＴ２の阻害」という用語は、ＶＭＡＴ２と天然基質との間に複合体が形成される確率を低下させることによって、ＶＭＡＴ２の機能を変更することも指す。いくつかの実施形態では、ＶＭＡＴ２の調節は、国際公開第２００５０７７９４６号パンフレット；国際公開第２００８／０５８２６１号パンフレット；欧州特許第１７１６１４５号明細書；Ｋｉｌｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９５，（２７８），２４９−２５２；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，（３９），１９１−１９６；Ｓｃｈｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８８，５０（４），１１３１−３６；Ｋｉｌｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎａｐｓｅ  ２００２，４３（３），１８８−１９４；Ｋｉｌｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９７，３３１（２−３），１６１−６８；およびＥｒｉｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５，６（４），２７７−８７に記載される方法を用いて評価され得る。
【００５３】
「治療的に許容可能」という用語は、過剰の毒性、刺激作用、アレルギー応答、免疫原性を伴わずに患者の組織との接触における使用に適しており、妥当な利益／リスク比に相応し、そしてその対象とする使用のために有効である化合物（または塩、プロドラッグ、互変異性体、両性イオン形態など）を指す。
【００５４】
「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理学的に許容可能な担体」、または「生理学的に許容可能な賦形剤」という用語は、薬学的に許容可能な材料、組成物、または媒体、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料などを指す。各成分は、医薬品製剤の他の成分と適合性であるという意味で「薬学的に許容可能」でなければならない。また、妥当な利益／リスク比に相応して、過剰の毒性、刺激作用、アレルギー応答、免疫原性、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織または臓器と接触させて使用するのに適していなければならない。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ：２００５；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ；Ａｓｈ  ａｎｄ  Ａｓｈ  Ｅｄｓ．、Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，Ｇｉｂｓｏｎ  Ｅｄ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ：Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００４）を参照されたい。
【００５５】
「活性成分」、「活性化合物」、および「活性物質」という用語は、障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するために、単独で、あるいは１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤または担体と組み合わせて、被験者に投与される化合物を指す。
【００５６】
「薬物」、「治療薬」、および「化学療法剤」という用語は、障害の１つまたは複数の症状を治療、予防、または改善するために被験者に投与される化合物、またはその医薬組成物を指す。
【００５７】
「放出制御型賦形剤」という用語は、従来の即時放出型剤形と比較して、剤形からの活性物質の放出の期間または場所を変更することがその主要な機能である賦形剤を指す。
【００５８】
「非放出制御型賦形剤」という用語は、従来の即時放出型剤形と比較して、その主要な機能が、剤形からの活性物質の放出の期間または場所の変更を含まない賦形剤を指す。
【００５９】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書に開示される化合物の化合物機能性誘導体を指し、生体内で容易に親化合物に変換可能である。プロドラッグは、状況によっては親化合物よりも容易に投与することができるので有用であることが多い。これらは、例えば、親化合物がそうでない場合でも、経口投与によって生体利用可能なこともある。またプロドラッグは、親化合物よりも医薬組成物中の溶解度が増強されていることもある。プロドラッグは、酵素プロセスおよび代謝加水分解を含む種々のメカニズムによって親薬物に変換され得る。Ｈａｒｐｅｒ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９６２，４，２２１−２９４；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７；“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，”Ｒｏｃｈｅ  Ｅｄ．，ＡＰＨＡ  Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８７；“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ  １９９９，５，２６５−２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９７，２７，２３５−２５６；Ｍｉｚｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９９８，１１，３４５−３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６７１−６９６；Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ  ｉｎ“Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１８５−２１８，２０００；Ｂａｌａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．１９９０，１５，１４３−５３；Ｂａｌｉｍａｎｅ  ａｎｄ  Ｓｉｎｋｏ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１８３−２０９；Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７，２０，１−１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍ．１９７９，８６，１−３９；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  １９８７，１７，１７９−９６；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９２，８，１−３８；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１１５−１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５，１１２，３６０−３８１；Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８３，７２，３２４−３２５；Ｆｒｅｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９１，８７５−８７７；Ｆｒｉｉｓ  ａｎｄ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．���９９６，４，４９−５９；Ｇａｎｇｗａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．Ｐｒｏｐ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  Ａｎａｌｏｇｓ，１９７７，４０９−４２１；Ｎａｔｈｗａｎｉ  ａｎｄ  Ｗｏｏｄ，Ｄｒｕｇｓ  １９９３，４５，８６６−９４；Ｓｉｎｈａｂａｂｕ  ａｎｄ  Ｔｈａｋｋｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，２４１−２７３；Ｓｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  １９８５，２９，４５５−７３；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，１１７−１５１；Ｔａｙｌｏｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９６，１９，１３１−１４８；Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ  ａｎｄ  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １９９７，２，１４８−１５５；Ｗｉｅｂｅ  ａｎｄ  Ｋｎａｕｓ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９９９，３９，６３−８０；Ｗａｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．１９８９，２８，４９７−５０７を参照されたい。
【００６０】
本明細書に開示される化合物は、治療的に許容可能な塩として存在することができる。「治療的に許容可能な塩」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義されるように治療的に許容可能である、本明細書に開示される化合物の塩または両性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終の単離および精製中に調製することもできるし、あるいは適切な化合物を適切な酸または塩基と反応させることによって別に調製することもできる。治療的に許容可能な塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。塩の調製および選択のより完全な議論については、“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，”Ｓｔａｈ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｅｄ．；（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ａｎｄ  ＶＨＣＡ，Ｚｕｒｉｃｈ，２００２）ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１−１９が参照される。
【００６１】
薬学的に許容可能な塩の調製において使用するのに適した酸には、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ホウ酸、（＋）−ショウノウ酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、過塩素酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、および吉草酸が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
薬学的に許容可能な塩の調製において使用するのに適した塩基には、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化亜鉛、または水酸化ナトリウムなどの無機塩基と、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、イソプロピルアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リジン、モルホリン、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、メチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、プロピルアミン、ピロリジン、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、ピリジン、キヌクリジン、キノリン、イソキノリン、第２級アミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、およびトロメタミンを含む、第１級、第２級、第３級、および第４級の脂肪族および芳香族アミンなどの有機塩とが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
本発明の化合物は未加工の化学薬品として投与されることも可能であり得るが、医薬組成物として提供することも可能である。従って、本明細書には、１つまたは複数の本明細書に開示される特定の化合物、またはその１つもしくは複数の薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物を、その１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体と一緒に、そして場合により１つまたは複数の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物が開示される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。周知の技術、担体、および賦形剤はどれも、適切であるように、そして当該技術分野において理解されるように（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野において知られている任意の方法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠の製造、研和（ｌｅｖｉｇａｔｉｎｇ）、乳化、封入、捕捉または圧縮プロセスによって製造することができる。また医薬組成物は、遅延型、延長型、長期型、持続型、パルス型、制御型、加速型および高速型、標的化型、プログラム放出型を含む、変更放出型剤形として、および胃貯留剤形として処方され得る。これらの剤形は、当業者に知られている従来の方法および技術に従って調製することができる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｓｕｐｒａ；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒａｔｈｂｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｖｏｌ．１２６を参照）。
【００６４】
本組成物は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内、関節内、および髄内を含む）、腹腔内、経粘膜、経皮、直腸および局所的（皮膚、頬側、舌下および眼内を含む）投与に適したものを含むが、最も適切な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。本組成物は、単位剤形において便利に提供することができ、薬学技術分野において周知の方法のいずれかによって調製することができる。通常、これらの方法には、本発明の化合物またはその薬学的な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物（「活性成分」）と、１つまたは複数の補助成分を構成する担体とを関連させるステップが含まれる。一般に、本組成物は、活性成分と、液体担体または微粉化固体担体またはその両方とを均一および本質的に関連させ、そして必要であれば、次に生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００６５】
経口投与に適した本明細書に開示される化合物の製剤は、カプセル、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）または錠剤などの所定量の活性成分をそれぞれが含有する別箇の単位として、粉末または顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油液体エマルションもしくは油中水液体エマルションとして提供され得る。また活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストで提供され得る。
【００６６】
経口的に使用することができる医薬品には、錠剤、ゼラチン製のプッシュフィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトールなど）で作られたソフト密封カプセルが含まれる。錠剤は、任意選択で１つまたは複数の補助成分と共に、圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠剤は、適切な機械において、任意選択で、結合剤、不活性希釈剤、または潤滑剤、界面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって調製され得る。成形錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することによって製造され得る。錠剤は、任意選択で、被覆されてもあるいは切れ目が入れられてもよく、その中の活性成分のゆっくりしたまたは制御された放出を提供するように処方され得る。経口投与のための全ての製剤は、このような投与に適した投与量でなければならない。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、そして任意選択で安定剤と混合して、活性成分を含有することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体中に溶解または懸濁され得る。さらに、安定剤が添加されてもよい。糖衣錠コアには、適切なコーティングが提供される。この目的のために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択で含有し得る濃縮糖溶液が使用され得る。識別のため、あるいは活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに色素または顔料が添加されてもよい。
【００６７】
本化合物は、注射による、例えばボーラス注射または持続注入による、非経口投与のために処方され得る。注射のための製剤は、防腐剤が添加された単位剤形、例えば、アンプルまたは複数回用量容器において提供され得る。本組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションなどの形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤などの処方剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含有し得る。製剤は、単位用量または複数回用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルにおいて提供することができ、使用の直前に無菌の液体担体（例えば、生理食塩水または発熱物質を含まない無菌水）の添加だけが必要とされる粉末形態またはフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することもできる。上記した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤から、即時注射溶液および懸濁液を調製することができる。
【００６８】
非経口投与のための製剤には、酸化防止剤、緩衝液、静菌薬、および対象とするレシピエントの血液と製剤を等張性にする溶質を含有し得る、活性化合物の水性および非水性（油性）無菌注射溶液と、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液とが含まれる。適切な親油性溶媒または媒体には、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが含まれる。水性注射懸濁液は、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増大させる物質を含有し得る。任意選択で、懸濁液は、適切な安定剤、または化合物の溶解度を増大させて高濃縮溶液の調製を可能にする薬剤も含有し得る。
【００６９】
上記の製剤に加えて、化合物は、デポー調製物として処方されてもよい。このような長時間作用する製剤は、注入（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与され得る。従って、例えば、本化合物は、適切な高分子または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂と共に、あるいは溶解性の低い誘導体として、例えば、溶解性の低い塩として処方され得る。
【００７０】
頬側または舌下投与のためには、本組成物は、従来の方法で処方される、錠剤、ロゼンジ、トローチ、またはゲルの形態を取り得る。このような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの風味付けされた基剤中に、活性成分を含むことができる。
【００７１】
本化合物は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する、坐薬または停留浣腸などの直腸組成物において処方されてもよい。
【００７２】
本明細書に開示される特定の化合物は、局所的に、すなわち非全身性投与によって投与され得る。これには、化合物が血流中にあまり入らないように、本明細書に開示される化合物の表皮または頬側口腔への外側からの適用と、化合物の耳、眼および鼻への滴下注入とが含まれる。対照的に、全身性投与は、経口、静脈内、腹腔内および筋肉内投与を指す。
【００７３】
局所投与に適した製剤には、ゲル、リニメント、ローション、クリーム、軟膏またはペーストなどの、皮膚を通って炎症部位まで浸透するのに適した液体または半液体調製物と、眼、耳または鼻への投与に適した点滴剤とが含まれる。
【００７４】
吸入による投与の場合、化合物は、吸入器、ネブライザー加圧パック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の便利な手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投与量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。あるいは、吸入またはガス注入による投与の場合、本発明に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態を取ることができる。粉末組成物は、吸入具または吸入器の助けにより粉末が投与され得る単位剤形、例えばカプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックで提供され得る。
【００７５】
好ましい単位製剤は、本明細書において以下に記載されるような有効量の活性成分、またはその適切な画分を含有するものである。
【００７６】
本化合物は、１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的にまたは注射によって投与され得る。成人の用量範囲は、一般に、５ｍｇ〜２ｇ／日である。別個の単位で提供される錠剤または他の提示の形態は、このような投与量で有効であるか、あるいはその複数倍で有効である量の１つまたは複数の化合物を便利に含有することができ、例えば、単位は５ｍｇ〜５００ｍｇ、通常は約１０ｍｇ〜２００ｍｇを含有する。
【００７７】
単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は治療される宿主および特定の投与方式に応じて異なるであろう。
【００７８】
本化合物は、種々の方式で、例えば、経口的に、局所的に、または注射により投与することができる。患者に投与される化合物の正確な量は、主治医の責任となり得る。任意の特定の患者に対する明確な用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排泄速度、薬物の併用、治療下にある正確な障害、および治療下にある障害の重症度を含む様々な因子に依存し得る。また投与経路は、障害およびその重症度に応じて異なり得る。
【００７９】
患者の状態が改善しない場合、患者の障害の症状を改善させるか、そうでなければ制御または制限するために、医師の裁量で、本化合物の投与は慢性的に、すなわち長期間（患者の生涯全体を含む）行われてもよい。
【００８０】
患者の状況が改善する場合には、医師の裁量で、本化合物の投与は連続的に行われてもよいし、あるいは一定の期間、一時的に中止されてもよい（すなわち、「休薬期間」）。
【００８１】
患者の状態の改善が見られたら、必要であれば維持量が投与される。その後症状に応じて、投与量もしくは投与頻度またはその両方を障害の改善が維持されるレベルまで低減することができる。しかしながら、何らかの症状が再発したら、患者は長期的に断続的な治療を必要とし得る。
【００８２】
本明細書には、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療方法が開示されており、本方法は、このような障害を有するかまたはその疑いのある被験者に、治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００８３】
ＶＭＡＴ２媒介性障害には、慢性多動性運動障害、ハンチントン病、片側バリズム、ハンチントン病に関連する舞踏病、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、トゥレット症候群、うつ病、癌、関節リウマチ、精神病、多発性硬化症、喘息、パーキンソン病レボドパ誘発性ジスキネジア、運動障害、および反抗挑戦性障害、ならびに／またはＶＭＡＴ２阻害剤の投与によって減少、軽減または防止され得る任意の障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
運動障害には、運動失調、皮質基底核変性症、ジスキネジア（発作性）、ジストニア（全身性、分節性、局部性）（眼瞼痙攣、痙性斜頸（頸部ジストニア）、書痙（四肢ジストニア）、咽頭ジストニア（痙攣性発声障害）、および顎口腔ジストニアを含む）、本態性振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症（シャイ・ドレーガー症候群）、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、レット症候群、脳卒中による痙縮、脳性麻痺、多発性硬化症、脊髄または脳損傷、シデナム舞踏病、遅発性ジスキネジア／ジストニア、チック、トゥレット症候群、およびウィルソン病が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療方法は、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、（１）化合物またはその代謝産物の血漿レベルの個体間変動の減少、（２）投与量単位あたりの、化合物の平均血漿レベルの増大または化合物の少なくとも１つの代謝産物の平均血漿レベルの低下、（３）被験者における少なくとも１つのシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害および／またはそれによる代謝の減少、（４）被験者における少なくとも１つの多形的に発現されたシトクロムＰ４５０アイソフォームによる代謝の減少、（５）少なくとも１つの統計的に有意に改善された障害制御および／または障害根絶のエンドポイント、（６）障害の治療における臨床効果の改善、（７）再発の防止、または主要な臨床的有用性として異常な栄養もしくは肝臓パラメータの減少もしくは出現の遅延、あるいは（８）任意の診断上の肝胆機能のエンドポイントにおける有害な変化の減少または除去に影響を与えるように、治療的に有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを被験者に投与することを含む。
【００８６】
特定の実施形態では、対応する非同位体濃縮化合物と比較して、約５％を超えて、約１０％を超えて、約２０％を超えて、約３０％を超えて、約４０％を超えて、または約５０％を超えて、本明細書に開示される化合物、またはその代謝産物の血漿レベルにおける個体間変動が減少される；本明細書に開示される化合物の平均血漿レベルが増大される；本明細書に開示される化合物の代謝産物の平均血漿レベルが低下される；本明細書に開示される化合物によるシトクロムＰ４５０またはモノアミンオキシダーゼアイソフォームの阻害が減少される；あるいは、少なくとも１つの多形的に発現されたシトクロムＰ４５０アイソフォームによる本明細書に開示される化合物の代謝が減少される。
【００８７】
本明細書に開示される化合物またはその代謝産物の血漿レベルは、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ  ２００５，１９，１９４３−１９５０；Ｊｉｎｄａｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  １９８９，４９３（２），３９２−７；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９６６，１５（５），６４５−５５；Ｍｅｈｖａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  １９８７，１５（２），２５０−５；Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  １９８１，２２６（１），１７５−８２；およびこれらの中で引用される任意の参考文献によって記載される方法、またはこれらから成された任意の修正方法を用いて測定され得る。
【００８８】
哺乳類被験者におけるシトクロムＰ４５０アイソフォームの例としては、ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ａ１３、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１８、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ２Ｇ１、ＣＹＰ２Ｊ２、ＣＹＰ２Ｒ１、ＣＹＰ２Ｓ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ３Ａ５、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ１、ＣＹＰ３Ａ５Ｐ２、ＣＹＰ３Ａ７、ＣＹＰ４Ａ１１、ＣＹＰ４Ｂ１、ＣＹＰ４Ｆ２、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｘ１、ＣＹＰ４Ｚ１、ＣＹＰ５Ａ１、ＣＹＰ７Ａ１、ＣＹＰ７Ｂ１、ＣＹＰ８Ａ１、ＣＹＰ８Ｂ１、ＣＹＰ１１Ａ１、ＣＹＰ１１Ｂ１、ＣＹＰ１１Ｂ２、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２１、ＣＹＰ２４、ＣＹＰ２６Ａ１、ＣＹＰ２６Ｂ１、ＣＹＰ２７Ａ１、ＣＹＰ２７Ｂ１、ＣＹＰ３９、ＣＹＰ４６、およびＣＹＰ５１が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
哺乳類被験者におけるモノアミンオキシダーゼアイソフォームの例としては、ＭＡＯＡ、およびＭＡＯＢが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
シトクロムＰ４５０アイソフォームの阻害は、Ｋｏら（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，４９，３４３−３５１）の方法によって測定される。ＭＡＯＡアイソフォームの阻害は、Ｗｅｙｌｅｒら（Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．１９８５，２６０，１３１９９−１３２０７）の方法によって測定される。ＭＡＯＢアイソフォームの阻害は、Ｕｅｂｅｌｈａｃｋら（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１９９８，３１，１８７−１９２）の方法によって測定される。
【００９１】
哺乳類被験者における多形的に発現されたシトクロムＰ４５０アイソフォームの例としては、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、およびＣＹＰ２Ｄ６が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
肝ミクロソーム、シトクロムＰ４５０アイソフォーム、およびモノアミンオキシダーゼアイソフォームの代謝活性は、本明細書に記載される方法によって測定される。
【００９３】
改善された障害制御および／または障害根絶のエンドポイント、または改善された臨床効果の例としては、統一ハンチントン病の評定尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＵＨＤＲＳ）の舞踏病スコアのベースラインからの変化が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９４】
改善された障害制御および／または障害根絶エンドポイント、または改善された臨床効果の例としては、
ａ．  統一パーキンソン病評定尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）のスコアの改善、
ｂ．  異常な不随意運動の尺度（Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ  Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ）のスコアの改善、
ｃ．  ゲッツジスキネジア評定尺度（Ｇｏｅｔｚ  Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）のスコアの改善、
ｄ．  統一ジスキネジア評定尺度（Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）のスコアの改善、
ｅ．  ＰＤＱ−３９パーキンソン病質問票（ＰＤＱー３９  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）のスコアの改善、および
ｆ．  包括的な霊長類ジスキネジア評定尺度（Ｇｌｏｂａｌ  Ｐｒｉｍａｔｅ  Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）のスコアの改善
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９５】
反抗挑戦性障害の治療において、改善された障害制御および／または障害根絶エンドポイント、または改善された臨床効果の例としては、
ａ．  攻撃性の低下、
ｂ．  癇癪を起す出来事の割合または重症度の低下、
ｃ．  大人と口論する出来事の割合または重症度の低下、
ｄ．  大人の要求または規則に従うことに対する反抗または拒否の出来事の割合または重症度の低下、
ｅ．  自分の不作法または間違いを他者のせいにする出来事の割合または重症度の低下、
ｆ．  神経過敏または他者によって容易に苛立つことの減少、
ｇ．  怒りおよび／または憤慨の減少、
ｈ．  意地悪および／または執念深さの低下、
ｉ．  口論の出来事の割合または重症度の低下、
ｊ．  否定的な行動の結果として権利を失うことについて気にしないことを主張する出来事の割合または重症度の低下、
ｋ．  他者のせいにする出来事の割合または重症度の低下、
ｌ．  行為に対する責任を認めない出来事の割合または重症度の低下、
ｍ．  命令を無視する出来事の割合または重症度の低下、
ｎ．  大人が互いに争うように仕向ける出来事の割合または重症度の低下、
ｏ．  「タイムアウト」になることを拒否する出来事の割合または重症度の低下、
ｐ．  指図に対して抵抗する出来事の割合または重症度の低下、
ｑ．  頑固さの低減、
ｒ．  限界を試す出来事の割合または重症度の低下、および
ｓ．  大人または仲間と妥協、降参、または交渉する気がない出来事の割合または重症度の低下
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
診断上の肝胆機能のエンドポイントの例としては、アラニンアミノトランスフェラーゼ（「ＡＬＴ」）、血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（「ＳＧＰＴ」）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（「ＡＳＴ」または「ＳＧＯＴ」）、ＡＬＴ／ＡＳＴ比、血清アルドラーゼ、アルカリホスファターゼ（「ＡＬＰ」）、アンモニアレベル、ビリルビン、ガンマ−グルタミルトランスペプチダーゼ（「ＧＧＴＰ」、「γ−ＧＴＰ」、または「ＧＧＴ」）、ロイシンアミノペプチダーゼ（「ＬＡＰ」）、肝生検、肝臓超音波検査、肝臓核スキャン、５’−ヌクレオチダーゼ、および血液タンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。肝胆機能のエンドポイントは、“Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍｏｓｂｙ，１９９９に示されるような規定正常レベルと比較される。これらのアッセイは、公認の研究所により標準プロトコルに従って実行される。
【００９７】
ヒトの治療に有用であることに加えて、本明細書に開示される特定の化合物および製剤は、哺乳類、齧歯類などを含む、コンパニオンアニマル、新奇な動物および家畜の獣医学的治療のためにも有用であり得る。より好ましい動物には、ウマ、イヌ、およびネコが含まれる。
【００９８】
併用療法
また本明細書に開示される化合物は、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療において有用な他の薬剤と組み合わせる、あるいは組み合わせて使用することができる。あるいは、単なる例として、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、補助剤の投与によって増強され得る（すなわち、補助剤は、それ自体は最小限の治療的有用性しか有することがでないが、別の治療薬と組み合わせられると、患者に対する全体的な治療的有用性が増強される）。
【００９９】
このような他の薬剤、補助剤、または薬物は、これらのために一般に使用される経路および量において、本明細書に開示される化合物と同時に、または連続して投与され得る。本明細書に開示される化合物が１つまたは複数の他の薬物と同時に使用される場合、本明細書に開示される化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物が利用されてもよいが、必須ではない。
【０１００】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、レボドパを含むがこれに限定されない、１つまたは複数のドーパミン前駆体と組み合わせることができる。
【０１０１】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、カルビドパを含むがこれに限定されない、１つまたは複数のＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤と組み合わせることができる。
【０１０２】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、エンタカポンおよびトルカポンを含むがこれに限定されない、１つまたは複数のカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤と組み合わせることができる。
【０１０３】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アポモルフィン、ブロモクリプチン、ロピニロール、およびプラミペキソールを含むがこれに限定されない、１つまたは複数のドーパミン受容体アゴニストと組み合わせることができる。
【０１０４】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、セレギリン（ｓｅｌｅｇｅｌｉｎｅ）およびリルゾールを含むがこれに限定されない、１つまたは複数の神経保護薬と組み合わせることができる。
【０１０５】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アマンチジン（ａｍａｎｔｉｄｉｎｅ）を含むがこれに限定されない、１つまたは複数のＮＭＤＡアンタゴニストと組み合わせることができる。
【０１０６】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、クロルプロマジン、レボメプロマジン、プロマジン、アセプロマジン、トリフルプロマジン、シアメマジン、クロルプロエタジン、ジキシラジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロパザート、トリフルオペラジン、アセトフェナジン、チオプロペラジン、ブタペラジン、ペラジン、ペリシアジン、チオリダジン、メソリダジン、ピポチアジン、ハロペリドール、トリフルペリドール、メルペロン、モペロン、ピパンペロン、ブロムペリドール、ベンペリドール、ドロペリドール、フルアニソン、オキシペルチン、モリンドン、セルチンドール、ジプラシドン、フルペンチキソール、クロペンチキソール、クロルプロチキセン、チオチキセン、ズクロペンチキソール、フルスピリレン、ピモジド、ペンフルリドール、ロキサピン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、テトラベナジン、スルピリド、スルトプリド、チアプリド、レモキシプリド、アミスルプリド、ベラリプリド、レボスルピリド、リチウム、プロチペンジル、リスペリドン、クロチアピン、モサプラミン、ゾテピン、プリピプラゾール（ｐｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、およびパリペリドンを含むがこれに限定されない、１つまたは複数の抗精神病薬と組み合わせることができる。
【０１０７】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アルプラゾラム、アジナゾラム、ブロマゼパム、カマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、ジアゼパム、ロフラゼプ酸エチル、エスティゾラム（ｅｓｔｉｚｏｌａｍ）、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、ハラゼパム、ケタゾラム、ロラゼパム、メダゼパム、ダゾラム（ｄａｚｏｌａｍ）、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ピナゼパム、プラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、テマゼパム、およびクロルジアゼポキシドを含むがこれに限定されない、１つまたは複数のベンゾジアゼピン（「マイナーな精神安定剤」）と組み合わせることができる。
【０１０８】
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、オランザピンまたはピモジドと組み合わせることができる。
【０１０９】
また本明細書に開示される化合物は、アトモキセチンなどのノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）；メチルフェニデートなどのドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＡＲＩ）；ミルナシプランなどのセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）；ジアゼファム（ｄｉａｚｅｐｈａｍ）などの鎮静薬；ブプロピオンなどのノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＮＤＲＩ）；ベンラファキシンなどのセロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン−再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）；セレギリンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤；視床下部リン脂質；ホスホラミドンなどのエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤；トラマドールなどのオピオイド；イフェトロバン（ｉｆｅｔｒｏｂａｎ）などのトロンボキサン受容体アンタゴニスト；カリウムチャネル開口薬；ヒルジンなどのトロンビン阻害剤；視床下部リン脂質；ＰＤＧＦ活性の修飾薬などの成長因子阻害剤；血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブドキシマブ（ａｂｄｘｉｍａｂ）、エプチフィバチド、およびチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジンおよびＣＳ−７４７）、およびアスピリンなどの抗血小板薬；ワルファリンなどの抗凝固薬；エノキサパリンなどの低分子量ヘパリン；第ＶＩＩａ因子阻害剤および第Ｘａ因子阻害剤；レニン阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；オマパトリラトおよびゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）などのバソペプシダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）；プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（別名、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））、およびＺＤ−４５２２（別名、ロスバスタチン、またはアタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ））などのＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤；フィブラート；クエストランなどの胆汁酸捕捉剤；ナイアシン；ＡＣＡＴ阻害剤などの抗アテローム硬化性薬；ＭＴＰ阻害剤；ベシル酸アムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；カリウムチャネル活性化剤；アルファ−ムスカリン性薬；カルベジロールおよびメトプロロールなどのベータ−ムスカリン性薬；抗不整脈剤；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン（ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、フロセニルド（ｆｕｒｏｓｅｎｉｌｄｅ）、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、およびスピロノラクトンなどの利尿薬；組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤複合体（ＡＰＳＡＣ）などの血栓溶解剤；ビグアナイ���（例えば、メトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インスリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、およびグリピジド）、チアゾリジンジオン（ｔｈｉｏｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、およびＰＰＡＲ−ガンマアゴニストなどの抗糖尿病薬；スピロノラクトンおよびエプレレノンなどのミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト；成長ホルモン分泌促進物質；ａＰ２阻害剤；ＰＤＥ  ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）およびＰＤＥ  Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル）などのホスホジエステラーゼ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；抗炎症薬；メトトレキセート、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ（Ｐｒｏｇｒａｆ））、ミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖剤；化学療法剤；免疫抑制剤；抗癌剤および細胞毒性薬（例えば、窒素マスタード、アルキルスルホン酸塩、ニトロソ尿素、エチレンイミン、およびトリアゼンなどのアルキル化剤）；葉酸アンタゴニスト、プリン類似体、およびピリジン類似体などの代謝拮抗薬；アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、およびプリカマイシンなどの抗生物質；Ｌ−アスパラギナーゼなどの酵素；ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン薬、アンドロゲン／抗アンドロゲン薬、プロゲスチン、および黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、ならびに酢酸オクトレオチドなどのホルモン剤；エクテイナシジンなどの微小管攪乱剤；パシタキセル（ｐａｃｉｔａｘｅｌ）、ドセタキセル、およびエポチロンＡ−Ｆなどの微小管安定化剤；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、およびタキサンなどの植物由来製品；およびトポイソメラーゼ阻害剤；プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；およびシクロスポリン；プレドニゾンおよびデキサメタゾンなどのステロイド；アザチプリン（ａｚａｔｈｉｐｒｉｎｅ）およびシクロホスファミドなどの細胞毒性薬物；テニダップなどのＴＮＦ−アルファ阻害剤；エタネルセプト、ラパマイシン、およびレフルニミド（ｌｅｆｌｕｎｉｍｉｄｅ）などの抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体；およびセレコキシブおよびロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；およびヒドロキシ尿素、プロカルバジン、ミトタン、ヘキサメチルメラミン、金化合物、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、サトラプラチン、およびカルボプラチンなど）などの種々の薬剤を含むがこれに限定されない、他の種類の化合物と組み合わせて投与することもできる。
【０１１０】
従って、別の態様では、特定の実施形態は、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療を必要としているヒトまたは動物の被験者において、それを治療するための方法を提供しており、本方法は、被験者において前記障害を低減または防止するために有効な量の本明細書に開示される化合物を、当該技術分野で知られている前記障害の治療のための少なくとも１つの付加的な薬剤と組み合わせて、前記被験者に投与することを含む。関連の態様では、特定の実施形態は、少なくとも１つの本明細書に開示される化合物を、ＶＭＡＴ２媒介性障害の治療のための１つまたは複数の付加的な薬剤と組み合わせて含む治療組成物を提供する。
【０１１１】
化合物を調製するための一般的な合成方法
同位体水素は、重水素化試薬を用いる合成技術（取込み率が予め決定される）によって、そして／あるいは交換技術（取込み率は平衡条件によって決定され、反応条件に応じて大きく異なり得る）によって、本明細書に開示される化合物中に導入することができる。既知の同位体含量を有するトリチウム化または重水素化試薬によってトリチウムまたは重水素が直接かつ特異的に挿入される合成技術は、高いトリチウムまたは重水素存在量をもたらすことができるが、必要とされる化学によって制限され得る。一方、交換技術は、より低いトリチウムまたは重水素の取込みをもたらし、多くの場合、同位体は、分子の多数の部位に分配され得る。
【０１１２】
本明細書に開示される化合物は、当業者に既知の方法およびそのルーチン的な修正方法によって、そして／あるいは本明細書中の実施例部分に記載されるものと同様の以下の手順およびそのルーチン的な修正手順によって、そして／あるいは国際公開第２００５０７７９４６号パンフレット；国際公開第２００８／０５８２６１号パンフレット；欧州特許第１７１６１４５号明細書；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，（３９），１９１−１９６；Ｋｉｌｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１９９７，（９），５９−６２；Ｂｏｌｄｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００９，（３９），３５７４−３５８５；Ｒｉｓｈｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００９，（７４），４００１−４００４；ＤａＳｉｌｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．，１９９３，４４（４），６７３−６７６；Ｐｏｐｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７８，６７（６），８７１−８７３；Ｉｖａｎｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００１，５５（８），１５６９−１５７２；米国特許第２，８３０，９９３号明細書；米国特許第３，０４５，０２１号明細書；国際公開第２００７１３０３６５号パンフレット；米国特許出願公開第２０１００１３０４８０号明細書、米国特許第８，０３９，６２７号明細書、国際公開第２０１１１５３１５７号パンフレット、米国特許出願公開第２０１２０００３３３０号明細書（これらは、参照によってその全体が本明細書中に援用される）、およびその中で引用される参考文献において見出される手順およびそのルーチン的な修正手順によって調製することができる。また本明細書に開示される化合物は、以下のスキームおよびそのルーチン的な修正スキームの何れかに示されるように調製することもできる。
【０１１３】
以下のスキームは、本発明を実施するために使用することができる。水素として示される任意の位置は、任意選択で、重水素によって置換され得る。
【化９】
2019048829.tif 000010
【０１１４】
化合物１は、ニトロメタンなどの適切な溶媒中、酢酸アンモニウムなどの適切な酸の存在下、温度で化合物２と反応されて、化合物３を生じる。化合物３は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、高温で化合物４と反応されて、化合物５を与える。化合物５は、テトラヒルドフランなどの適切な溶媒中、高温で水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元試薬と反応されて、化合物６を生じる。化合物６は、トリフルオロ酢酸などの適切な酸の存在下、酢酸などの適切な溶媒中、高温で化合物７と反応されて、化合物８を生じる。化合物９は、メタノールなどの適切な溶媒中、高温で化合物１０および化合物１１と反応されて、化合物１２を与える。化合物１２は、酢酸エチルなどの適切な溶媒中、ヨウ化メチルなどの適切なメチル化剤と反応されて、化合物１３を生じる。化合物８は、エタノールなどの適切な溶媒中、高温で化合物１３と反応されて、化合物１４を生じる。化合物１４は、メタノールなどの適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤と反応されて、式Ｉの化合物１５を生じる。
【０１１５】
重水素は、スキームＩに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、Ｒ１〜Ｒ６の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物４を使用することができる。Ｒ７〜Ｒ９の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物１を使用することができる。Ｒ１０およびＲ１２の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、重水素化アルミニウムリチウムを使用することができる。Ｒ１１に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物２を使用することができる。Ｒ１３〜Ｒ１４の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物１０を使用することができる。Ｒ１５に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物７を使用することができる。Ｒ１６〜Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２１〜Ｒ２９の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物９を使用することができる。Ｒ１８に重水素を導入するために、重水素化ホウ素ナトリウムを使用することができる。
【０１１６】
重水素は、プロトン−重水素平衡交換によって、ヒドロキシルＯ−Ｈなどの交換可能なプロトンを有する種々の位置に取り込ませることができる。例えば、Ｒ２０に重水素を導入するために、このプロトンは、当該技術分野において既知のプロトン−重水素交換方法により、選択的または非選択的に重水素で置換され得る。
【化１０】
2019048829.tif 000011
【０１１７】
化合物１４は、エタノールなどの適切な溶媒中、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムなどの適切な還元剤と反応されて、式Ｉの化合物１６および１７の混合物を生じる。化合物１６および１７は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、五塩化リンなどの適切な脱水試薬と反応されて、化合物１８および１９の混合物を与える。化合物１８および１９は、テトラヒルドフランなどの適切な溶媒中でボラン−テトラヒドロフラン複合体などの適切なヒドロホウ素化試薬と反応され、次に、水酸化ナトリウムおよび過酸化水素の混合物により酸化されて、式Ｉの化合物２０および２１を生じる。化合物１６および１７または２０および２１の混合物は、キラル分取クロマトグラフィにより、モッシャーエステルの調製（ここで、混合物は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、Ｒ−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパン酸、塩化オキサリルなどの適切な塩素化剤、および４−ジメチルアミノピリジンなどの適切な塩基により処理されて、Ｒ−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパン酸エステルのエピマー混合物を生じる）によって分離することができる。このモッシャーエステルは、クロマトグラフィにより単離させ、次に、加水分解により所望のアルコールに変換することが可能である（モッシャーエステルは、メタノールなどの適切な溶媒中で水酸化ナトリウムなどの適切な塩基により処理されて、式Ｉの所望の化合物を生じる）。
【０１１８】
重水素は、スキームＩＩに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、Ｒ１〜Ｒ１７およびＲ２１〜Ｒ２９の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物１４を使用することができる。Ｒ１８に重水素を導入するために、重水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素リチウムを使用することができる。Ｒ１９に重水素を導入するために、トリ重水素ボラン（ｔｒｉｄｅｕｔｅｒｏｂｏｒａｎｅ）を使用することができる。
【０１１９】
重水素は、プロトン−重水素平衡交換によって、ヒドロキシルＯ−Ｈなどの交換可能なプロトンを有する種々の位置に取り込ませることができる。例えば、Ｒ２０に重水素を導入するために、このプロトンは、当該技術分野において既知のプロトン−重水素交換方法により、選択的または非選択的に重水素で置換され得る。
【化１１】
2019048829.tif 000012
【０１２０】
化合物１８および１９（スキームＩＩに示されるように調製）は、過塩素酸などの適切な酸の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸などの適切な過酸化剤と反応されて、化合物２２および２３を生じる。化合物２２および２３は、テトラヒルドフランなどの適切な溶媒中でボラン−テトラヒドロフラン複合体などの適切な還元剤と反応され、次に、水酸化ナトリウムおよび過酸化水素の混合物により加水分解されて、式Ｉの化合物２４および２５を生じる。化合物２４および２５の混合物は、キラル分取クロマトグラフィにより、モッシャーエステルの調製（ここで、混合物は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、Ｒ−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパン酸、塩化オキサリルなどの適切な塩素化剤、および４−ジメチルアミノピリジンなどの適切な塩基により処理されて、Ｒ−（＋）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパン酸エステルのエピマー混合物を生じる）によって分離することができる。このモッシャーエステルは、クロマトグラフィにより単離させ、次に加水分解により所望のアルコールに変換することが可能である（モッシャーエステルは、メタノールなどの適切な溶媒中で水酸化ナトリウムなどの適切な塩基により処理されて、式Ｉの所望の化合物を生じる）。
【０１２１】
重水素は、スキームＩＩＩに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、Ｒ１〜Ｒ１８およびＲ２１〜Ｒ２９の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物１８および１９を使用することができる。Ｒ１９に重水素を導入するために、トリ重水素ボランを使用することができる。
【０１２２】
重水素は、プロトン−重水素平衡交換によって、ヒドロキシルＯ−Ｈなどの交換可能なプロトンを有する種々の位置に取り込ませることができる。例えば、Ｒ２０に重水素を導入するために、このプロトンは、当該技術分野において既知のプロトン−重水素交換方法により、選択的または非選択的に重水素で置換され得る。
【化１２】
2019048829.tif 000013
【０１２３】
化合物１５は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリホスゲンなどの適切なホスゲン等価物と反応されて、化合物２６を生じる。化合物２６は、４−ジメチルアミノピリジンなどの適切な塩基の存在下、化合物２７などの適切なアルコールと反応されて、式Ｉの化合物２８を生じる（式中、Ｒ２２は−Ｃ（Ｏ））−アルキルである）。
【０１２４】
重水素は、スキームＩＶに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、Ｒ１〜Ｒ１９およびＲ２１〜Ｒ２９の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物１６を使用することができる。Ｒ２０に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物２７を使用することができる。
【化１３】
2019048829.tif 000014
【０１２５】
化合物２９は、テトラヒドロフランおよび水の混合物などの適切な溶媒中、炭酸ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルなどの適切な保護剤と反応されて、化合物３０を生じる。化合物３０は、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、１８−クラウン−６などの適切な触媒を存在させて、アセトンなどの適切な溶媒中で化合物４と反応されて、化合物３１を与える。化合物３１は、酢酸エチルなどの適切な溶媒中、塩化水素などの適切な脱保護剤と反応されて、化合物６を生じる。化合物６は高温で化合物３２と反応されて、化合物３３を生じる。化合物３３は高温でオキシ塩化リンなどの適切な脱水剤と反応されて、化合物８を与える。化合物８は、メタノールなどの適切な溶媒中、高温で化合物１３と反応されて、化合物１４を生じる。
【０１２６】
重水素は、スキームＶに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、Ｒ１〜Ｒ６の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物４を使用することができる。Ｒ７〜Ｒ１２の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物２９を使用することができる。Ｒ１５に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物３２を使用することができる。Ｒ１３〜Ｒ１４、Ｒ１６〜Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２１〜Ｒ２９の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物１３を使用することができる。
【化１４】
2019048829.tif 000015
【０１２７】
化合物９は、エタノールなどの適切な溶媒中、塩酸などの適切な酸の存在下、高温で化合物１１および化合物３４（パラホルムアルデヒドおよび／またはホルムアルデヒド）と反応されて、化合物１２を生じる。化合物１２は、酢酸エチルなどの適切な溶媒中、ヨウ化メチルなどの適切なメチル化剤と反応されて、化合物１３を生じる。化合物８は、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で化合物１３と反応されて、化合物１３を生じる。
【０１２８】
重水素は、スキームＶＩに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、Ｒ１３〜Ｒ１４の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物１０を使用することができる。Ｒ１６〜Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２１〜Ｒ２９の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物９を使用することができる。
【化１５】
2019048829.tif 000016
【０１２９】
化合物３５は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、ヨウ化第一銅などの適切な触媒、およびヘキサメチルリン酸トリアミドなどの適切な共溶媒の存在下で化合物３６と反応され、次に、塩化トリメチルシリルなどの適切な保護剤、およびトリエチルアミンなどの適切な塩基と反応されて、化合物３７を生じる。化合物３７は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、Ｎ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムヨージドなどの適切なマンニッヒ塩基と反応されて、化合物１２を与える。化合物１２は、ジエチルエーテルなどの適切な溶媒中、ヨウ化メチルなどの適切なメチル化剤と反応されて、化合物１３を生じる。
【０１３０】
重水素は、スキームＶＩＩに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、Ｒ１６〜Ｒ１７、Ｒ１９、およびＲ２１〜Ｒ２２の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物３５を使用することができる。Ｒ２３〜Ｒ２９の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物３６を使用することができる。
【化１６】
2019048829.tif 000017
【０１３１】
化合物３８は、エタノールなどの適切な溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤と反応されて、主として（約４：１）アルファ立体化学を有する式Ｉの化合物３９を生じる。アルファ立体異性体は、エタノールなどの適切な溶媒からの再結晶によってさらに濃縮させることができる。
【０１３２】
重水素は、スキームＩに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、Ｒ１〜Ｒ１７、Ｒ９９、およびＲ２１〜Ｒ２９の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物３８を使用することができる。Ｒ１８に重水素を導入するために、重水素化ホウ素ナトリウムを使用することができる。
【０１３３】
重水素は、プロトン−重水素平衡交換によって、ヒドロキシルＯ−Ｈなどの交換可能なプロトンを有する種々の位置に取り込ませることができる。例えば、Ｒ２０に重水素を導入するために、このプロトンは、当該技術分野において既知のプロトン−重水素交換方法により、選択的または非選択的に重水素で置換され得る。
【化１７】
2019048829.tif 000018
【０１３４】
化合物３８は、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、水素化トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウム（Ｋ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）などの適切な還元剤と反応されて、ベータ立体化学を有する式Ｉの化合物４０を生じる。
【０１３５】
重水素は、スキームＩに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、Ｒ１〜Ｒ１７、Ｒ９９、およびＲ２１〜Ｒ２９の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物３８を使用することができる。Ｒ１８に重水素を導入するために、トリ−ｓｅｃ−ブチルホウ素カリウムを使用することができる。
【０１３６】
重水素は、プロトン−重水素平衡交換によって、ヒドロキシルＯ−Ｈなどの交換可能なプロトンを有する種々の位置に取り込ませることができる。例えば、Ｒ２０に重水素を導入するために、このプロトンは、当該技術分野において既知のプロトン−重水素交換方法により、選択的または非選択的に重水素で置換され得る。
【化１８】
2019048829.tif 000019
【０１３７】
化合物４０は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などの適切なカップリング剤、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの適切な触媒の存在下、ジクロロメタンなどの適切な適切な溶媒中、化合物４１（式中、Ｐ．Ｇ．は、カルボキシベンゾイルなどの適切な保護基である）と反応されて、化合物４２を生じる。化合物４２は、メタノールなどの適切な溶媒中、水素およびパラジウム炭素などの適切な触媒の組み合わせなどの適切な脱保護剤と反応されて、式Ｉの化合物４３を生じる。
【０１３８】
重水素は、スキームＩに示される合成手順に従い、適切な重水素化中間体を用いることによって、異なる位置に合成的に取り込ませることができる。例えば、Ｒ１〜Ｒ１９およびＲ２１〜Ｒ２９の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物４０を使用することができる。Ｒ３０〜Ｒ３７の１つまたは複数の位置に重水素を導入するために、対応する重水素置換を有する化合物４１を使用することができる。
【０１３９】
重水素は、プロトン−重水素平衡交換によって、ヒドロキシルＯ−ＨまたはアミンＮ−Ｈなどの交換可能なプロトンを有する種々の位置に取り込ませることができる。例えば、Ｒ２０およびＲ３８〜Ｒ３９に重水素を導入するために、これらのプロトンは、当該技術分野において既知のプロトン−重水素交換方法により、選択的または非選択的に重水素で置換され得る。
【０１４０】
本発明は、以下の実施例によってさらに説明される。ＩＵＰＡＣ名は全て、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ’ｓ  ＣｈｅｍＤｒａｗ  １０．０を用いて作成した。
【実施例】
【０１４１】
以下の化合物は、一般に、上記の方法を用いて作製することができる。これらの化合物は作製されると、上記の例に記載されるものと同様の活性を有することが予想される。
【化１９】
2019048829.tif 000020
【化２０】
2019048829.tif 000021
【化２１】
2019048829.tif 000022
【化２２】
2019048829.tif 000023
【化２３】
2019048829.tif 000024
【化２４】
2019048829.tif 000025
【化２５】
2019048829.tif 000026
【化２６】
2019048829.tif 000027
【化２７】
2019048829.tif 000028
【化２８】
2019048829.tif 000029
【化２９】
2019048829.tif 000030
【化３０】
2019048829.tif 000031
【化３１】
2019048829.tif 000032
【化３２】
2019048829.tif 000033
【化３３】
2019048829.tif 000034
【化３４】
2019048829.tif 000035
【化３５】
2019048829.tif 000036
【化３６】
2019048829.tif 000037
【化３７】
2019048829.tif 000038
【化３８】
2019048829.tif 000039
【化３９】
2019048829.tif 000040
【化４０】
2019048829.tif 000041
【化４１】
2019048829.tif 000042
【化４２】
2019048829.tif 000043
【化４３】
2019048829.tif 000044
【化４４】
2019048829.tif 000045
【化４５】
2019048829.tif 000046
【化４６】
2019048829.tif 000047
【化４７】
2019048829.tif 000048
【化４８】
2019048829.tif 000049
【化４９】
2019048829.tif 000050
【化５０】
2019048829.tif 000051
【化５１】
2019048829.tif 000052
【化５２】
2019048829.tif 000053
【０１４２】
本明細書に開示される化合物の代謝特性の変化は、その同位体濃縮されていない類似体と比較して、以下のアッセイを用いて示すことができる。まだ作製および／または試験されていない上記の化合物は、これらのアッセイのうちの１つまたは複数によって示される代謝特性の変化を有することが予測される。
【０１４３】
生物活性アッセイ
インビトロヒト肝ミクロソーム安定性アッセイ
アッセイにおけるさらなる希釈のために試験化合物を５０％アセトニトリル／５０％Ｈ２Ｏ中に溶解させる。ＮＡＤＰＨ再生系（ＮＲＳ）の存在下、二度繰り返して、３７℃のインキュベーションのために、指示される種の肝臓から得られたミクロソームと試験化合物を混ぜ合わせた。重水素化されていない試験化合物については、内部標準は重水素化された類似体であった。重水素化された試験化合物については、内部標準は重水素化されていない形態であった。次のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、サンプルを−７０℃で貯蔵した。
【０１４４】
試験化合物を０．２５μＭの濃度で４ｍｇ／ｍＬのヒト肝ミクロソームと共に６０分間インキュベートし、０、１５、３０、４５および６０分にサンプルを採取する。各時点で、内部標準を含有する１００μＬのアセトニトリルの添加により反応を停止させる。ボルテックスの後、サンプルを１４，０００ｒｐｍ（ＲＴ）で１０分間遠心分離し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために上清をＨＰＬＣバイアルに移す。
【０１４５】
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８、２５Ｘ４．６ｍｍ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって分析物を分離する。ＬＣ移動相は０．１％ギ酸（Ａ）およびメタノール（Ｂ）である。流速は１ｍＬ／分であり、注入容積は１０μＬである。
【０１４６】
【表１】
2019048829.tif 000054
【０１４７】
分析物をクロマトグラフィで分離した後、正の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで４０００  ＱＴｒａｐ  ＡＢＩ  ＭＳ／ＭＳ検出器を用いて定量化を実施する。
【０１４８】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（バージョン５．２、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いてノンコンパートメント薬物動態分析を実行し、終末相の半減期（ｔ１／２）を算出する。
【０１４９】
インビトロヒト肝Ｓ９フラクションアッセイ
アッセイにおけるさらなる希釈のために試験化合物を５０％アセトニトリル／５０％Ｈ２Ｏ中に溶解させる。ＮＡＤＰＨ再生系（ＮＲＳ）の存在下、二度繰り返して、上記のような３７℃で６０分間のインキュベーションのために、試験化合物を肝Ｓ９フラクションまたは肝サイトゾルと混ぜ合わせる。重水素化されていない試験化合物については、内部標準は重水素化された類似体である。重水素化された試験化合物については、内部標準は重水素化されていない形態である。次のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、サンプルを−７０℃で貯蔵する。
【０１５０】
試験化合物を０．２５μＭの濃度で４ｍｇ／ｍＬのヒト肝Ｓ９フラクションと共に６０分間インキュベートし、０、１５、３０、４５および６０分にサンプルを採取する。各時点で、内部標準を含有する１００μＬのアセトニトリルの添加により反応を停止させる。ボルテックスの後、サンプルを１４，０００ｒｐｍ（ＲＴ）で１０分間遠心分離し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために上清をＨＰＬＣバイアルに移す。
【０１５１】
分析方法１−Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８、２５Ｘ４．６ｍｍ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって分析物を分離する。ＬＣ移動相は０．１％ギ酸（Ａ）およびメタノール（Ｂ）である。流速は１ｍＬ／分であり、注入容積は１０μＬである。
【０１５２】
【表２】
2019048829.tif 000055
【０１５３】
分析物をクロマトグラフィで分離した後、正の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで４０００  ＱＴｒａｐ  ＡＢＩ  ＭＳ／ＭＳ検出器を用いて定量化を実施する。
【０１５４】
分析方法２−Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＢＤ  Ｃ１９＊１５０カラムを用いる逆相ＨＰＬＣによって分析物を分離する。ＬＣ移動相は、水中０．１％のギ酸（Ａ）およびＡＣＮ中０．１％のギ酸（Ｂ）である。流速は１ｍＬ／分であり、注入容積は１０μＬである。
【０１５５】
【表３】
2019048829.tif 000056
【０１５６】
分析物をクロマトグラフィで分離した後、正の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで４０００  ＱＴｒａｐ  ＡＢＩ  ＭＳ／ＭＳ検出器を用いて定量化を実施する。各分析物のＭＲＭ遷移パラメータおよび内部標準は以下に要約される。
【０１５７】
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ（バージョン５．２、Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ）を用いてノンコンパートメント薬物動態分析を実行し、終末相の半減期（ｔ１／２）を算出する。
【０１５８】
ヒトシトクロムＰ４５０酵素を用いるインビトロ代謝
アッセイにおけるさらなる希釈のために５０％アセトニトリル／５０％Ｈ２Ｏ中に試験化合物を溶解させる。ＮＡＤＰＨ再生系（ＮＲＳ）の存在下、３７℃で０、１５、３０、４５または６０分間のインキュベーションのために、０．２５μＭの最終濃度の試験化合物を、バキュロウイルスに感染した昆虫細胞由来のミクロソーム（ＳｕｐｅｒｓｏｍｅｓＴＭ、Ｇｅｎｔｅｓｔ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）中の組換えヒトＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ３Ａ４またはＣＹＰ２Ｄ６と混ぜ合わせる。ＣＹＰアイソザイムの濃度は、２５〜２００ｐｍｏｌ／ｍＬの範囲である。各時点で、内部標準を含有する１００μＬのＡＣＮの添加により反応を停止させる。重水素化された試験化合物については、内部標準は重水素化されていない形態である。ボルテックスの後、サンプルを１４，０００ｒｐｍ（室温）で１０分間遠心分離し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために上清をＨＰＬＣバイアルに移す。次のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、サンプルを−７０℃で貯蔵する。
【０１５９】
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８、２５Ｘ４．６ｍｍ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって分析物を分離する。ＬＣ移動相は０．１％ギ酸（Ａ）およびメタノール（Ｂ）である。流速は１ｍＬ／分であり、注入容積は１０μＬである。
【０１６０】
【表４】
2019048829.tif 000057
【０１６１】
分析物をクロマトグラフィで分離した後、正の多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで４０００  ＱＴｒａｐ  ＡＢＩ  ＭＳ／ＭＳ検出器を用いて定量化を実施する。
【０１６２】
モノアミンオキシダーゼＡの阻害および酸化的代謝回転
Ｗｅｙｌｅｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８５，２６０，１３１９９−１３２０７（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載される方法を用いて、手順を実行する。モノアミンオキシダーゼＡ活性は、４−ヒドロキシキノリンの形成を伴うキヌラミンの酸化について、３１４ｎｍの吸光度の増大をモニターすることによって分光光度的に測定される。０．２％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含有する５０ｍＭのＮａＰｉ緩衝液、ｐＨ７．２（モノアミンオキシダーゼアッセイ緩衝液）に、１ｍＭのキヌラミン、および所望の量の酵素を加えた総容積１ｍＬの溶液中、３０℃で測定を実行した。
【０１６３】
モノアミンオキシダーゼＢの阻害および酸化的代謝回転
Ｕｅｂｅｌｈａｃｋ，Ｐｈａｒｍａｃｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９８，３１（５），１８７−１９２（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されるように手順を実行する。
【０１６４】
ＨＰＬＣによるテトラベナジンおよび活性代謝産物の決定
Ｒｏｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  １９８１，２２６（１），１７５−８２（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されるように手順を実行する。
【０１６５】
ヒトおよびラットにおけるテトラベナジンおよびその主要な代謝産物の薬物動態アッセイ
Ｍｅｈｖａｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  １９８７，１５（２），２５０−５（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されるように手順を実行する。
【０１６６】
動物およびヒトにおけるテトラベナジン代謝産物の検出
Ｓｃｈｗａｒｔｚ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９６６，１５（５），６４５−５５（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されるように手順を実行する。  ．
【０１６７】
テトラベナジンの質量分析決定
Ｊｉｎｄａｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  １９８９，４９３（２），３９２−７（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されるように手順を実行する。
【０１６８】
インビトロ放射性リガンド結合アッセイ
Ｓｃｈｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８８，５０（４），１１３１−３６（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されるように手順を実行する。
【０１６９】
インビトロ放射性リガンド結合アッセイ
Ｋｉｌｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎａｐｓｅ  ２００２，４３（３），１８８−１９４（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されるように手順を実行する。
【０１７０】
インビトロ放射性リガンド結合アッセイ
Ｋｉｌｂｏｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９７，３３１（２−３），１６１−６８（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されるように手順を実行する。
【０１７１】
３Ｈ−ヒスタミン輸送アッセイ
Ｅｒｉｃｋｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １９９５，６（４），２７７−８７（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されるように手順を実行する。
【０１７２】
ラットおよびイヌにおける薬物動態学的評価
米国特許第８，０３９，６２７号明細書（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されるように手順を実行する。
【０１７３】
ＶＭＡＴ２結合アッセイ
米国特許第８，０３９，６２７号明細書（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されるように手順を実行する。
【０１７４】
受容体選択性結合アッセイ
米国特許第８，０３９，６２７号明細書（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されるように手順を実行する。
【０１７５】
ＶＭＡＴ２阻害剤に誘発される自発運動活性の低下
米国特許第８，０３９，６２７号明細書（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されるように手順を実行する。
【０１７６】
ＶＭＡＴ２阻害剤に誘発される下垂症アッセイ
米国特許第８，０３９，６２７号明細書（参照によってその全体が本明細書に援用される）に記載されるように手順を実行する。
【０１７７】
上記の記載から、当業者は本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、そして、その趣旨および範囲から逸脱することなく、本発明の種々の変化および修正を行い、種々の使用および条件に適合させることができる。
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月22日(2018.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
2019048829000001.pdf
2019048829000002.pdf
2019048829000003.pdf