(57)【要約】【課題】化合物及び使用方法の提供。【解決手段】本開示は、過剰な形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）活性に関連する疾患または障害を処置するための化合物及び組成物、ならびにこれらの化合物及び組成物を使用する方法を提供する。本開示はまた、１つ以上の癌免疫療法薬と組み合わせて本化合物を使用する方法を提供する。具体的に例示されている化合物に加えて、本化合物の幾何異性体（シス／トランスすなわちＥ／Ｚ異性体）、互変異性体、塩、Ｎ−オキシド、及び溶媒和化合物を含む、ありとあらゆる立体異性体を含むことも出願人らは意図し、かかる代替物がまた、開示される方法において使用され得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示に引用される各参考文献は、その全体において参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、概して、過剰な形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）活性に関連する状態の処置（療法）に有用な化合物及び組成物に関し、また、１つ以上の癌免疫療法薬と組み合わせて使用されてもよい。
【０００３】
（発明を実施するための形態）
本発明は、以下に記載されるように、化合物、その調製のためのプロセス、それを含有する薬学的組成物、ならびに過剰な形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）活性に関連する状態の処置のためにこれらの化合物及び組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００４】
ＴＧＦβは、細胞成長及び分化、胚発生及び骨発生、細胞外基質形成、造血、ならびに免疫応答及び炎症応答の多面発現調節因子である、例えば、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、及びＴＧＦβ３を含む多機能性タンパク質のスーパーファミリーに属する（Ｒｏｂｅｒｔｓ
ａｎｄ  Ｓｐｏｒｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９０）９５：４１９−５８；Ｍａｓｓａｇｕｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９０）６：５９７−６４６）。例えば、ＴＧＦβ１は、上皮細胞を含む多くの細胞型の成長を抑制するが、様々な種類の間葉系細胞の増殖を刺激する。このスーパーファミリーの他のメンバーには、アクチビン、インヒビン、骨形態形成タンパク質、及びミュラー管抑制物質が含まれる。ＴＧＦβファミリーのこれらのメンバーは、細胞内シグナル伝達経路を開始し、細胞周期を調節するか、増殖応答を制御するか、またはアウトサイド−イン細胞シグナル伝達、細胞接着、遊走、及び細胞間情報伝達を媒介する細胞外基質タンパク質に関連する遺伝子の発現を最終的に引き起こす。
【０００５】
それ故に、ＴＧＦβ細胞内シグナル伝達経路の抑制剤は、主に線維増殖性疾患の処置に有用であると認識されている。線維増殖性疾患には、未制御のＴＧＦβ活性に関連する腎障害、ならびに糸球体腎炎（ＧＮ）、例えばメサンギウム増殖性ＧＮ、免疫ＧＮ、及び半月体形成性ＧＮなどを含む過剰な線維症が含まれる。他の腎状態には、糖尿病性腎症、間質性腎線維症、シクロスポリンを受けている移植患者における腎線維症、及びＨＩＶ関連腎症が含まれる。膠原血管障害には、進行性全身性硬化症、多発性筋炎、強皮症、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、モルフェア、またはレイノー症候群の発生に関連する障害が含まれる。過剰なＴＧＦβ活性に起因する肺線維症には、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症、ならびに、全身性エリテマトーデス及び強皮症、化学物質との接触、またはアレルギーなどの自己免疫障害にしばしば関連する間質性肺線維症が含まれる。線維増殖性特徴に関連する別の自己免疫障害は、リウマチ性関節炎である。線維増殖性状態は、外科的眼科手技に関連し得る。かかる手技には、増殖性硝子体網膜症を伴う網膜復位術、眼内レンズ挿入術を伴う白内障摘出術、及び緑内障後ドレナージ手術が含まれる。
加えて、ＴＧＦβファミリーのメンバーは、様々な癌の進行に関連し（Ｍ．Ｐ．ｄｅ  Ｃａｅｓｔｅｃｋｅｒ，Ｅ．Ｐｉｅｋ，ａｎｄ  Ａ．Ｂ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９２（１７），１３８８−１４０２（２０００））、ＴＧＦβファミリーのメンバーは、多くの腫瘍において大量に発現する。Ｄｅｒｙｎｃｋ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９４，１９，５４８−５５３。例えば、ＴＧＦβ１は、おそらく非形質転換細胞の増殖の抑制により腫瘍の形成を抑制することが見出されている。しかしながら、一旦腫瘍が生じると、ＴＧＦβ１は、腫瘍の成長を促進する。Ｎ．Ｄｕｍｏｎｔ  ａｎｄ  Ｃ．Ｌ．Ａｒｔｅａｇａ，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．２，１２５−１３２（２０００）。このように、ＴＧＦβ経路の抑制剤は、肺癌、皮膚癌、及び結腸直腸癌など、多くの形態の癌の処置にも有用であると認識されている。具体的には、これらは、乳癌、膵臓癌、及び神経膠腫を含む脳癌の処置に有用であると見なされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒｏｂｅｒｔｓ  ａｎｄ  Ｓｐｏｒｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９０）９５：４１９−５８
【非特許文献２】Ｍａｓｓａｇｕｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（１９９０）６：５９７−６４６
【非特許文献３】Ｍ．Ｐ．ｄｅ  Ｃａｅｓｔｅｃｋｅｒ，Ｅ．Ｐｉｅｋ，ａｎｄ  Ａ．Ｂ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｊ．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９２（１７），１３８８−１４０２（２０００）
【非特許文献４】Ｄｅｒｙｎｃｋ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９９４，１９，５４８−５５３
【非特許文献５】Ｎ．Ｄｕｍｏｎｔ  ａｎｄ  Ｃ．Ｌ．Ａｒｔｅａｇａ，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．２，１２５−１３２（２０００）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
簡潔さ及び例示の目的で、本発明の原理は、その特定の例示的な実施形態を主に参照することにより説明される。加えて、本発明の十分な理解を提供するために、以下の説明において多くの具体的詳細が記載される。しかしながら、これらの具体的詳細に限定されることなく本発明が実践され得ることが、当業者には明らかとなるであろう。他の事例では、本発明を不必要に不明瞭にしないように、周知の方法及び構造は詳細に記載されない。
【０００８】
具体的に例示されている化合物に加えて、本化合物の幾何異性体（シス／トランスすなわちＥ／Ｚ異性体）、互変異性体、塩、Ｎ−オキシド、及び溶媒和化合物を含む、ありとあらゆる立体異性体を含むことも出願人らは意図し、かかる代替物がまた、開示される方法において使用され得る。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１０５】
2019048899.tif 000002
式中、
Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールを表し、
Ａが、Ｈ、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルを表し、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリルが、任意選択的に置換され、
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルを表し、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリルが、任意選択的に置換され、
Ａｒ２が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールを表す、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ａｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、−ＯＣＦ３、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基を有するフェニルである、項目１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３）
Ａｒ１が、
【化１０６】
2019048899.tif 000003
であり、式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が独立して、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されるアルキルから選択される、項目１または項目２に記載の前記化合物。
（項目４）
前記アルキルが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、メルカプト、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、オキソ、カルボキシル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及び−ＯＣＦ３からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換される、項目３に記載の前記化合物。
（項目５）
Ａｒ１が、
【化１０７】
2019048899.tif 000004
からなる群から選択される、項目１〜４のいずれか１項に記載の前記化合物。
（項目６）
Ａｒ１が、
【化１０８】
2019048899.tif 000005
からなる群から選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、または任意選択的に置換されるアルキルである、項目１に記載の前記化合物。
（項目７）
Ａｒ１が、
【化１０９】
2019048899.tif 000006
からなる群から選択される、項目６に記載の前記化合物。
（項目８）
Ａｒ２が、
【化１１０】
2019048899.tif 000007
からなる群から選択され、式中、Ｒ７が、任意選択的に置換されるアルキルである、項目１〜７のいずれか１項に記載の前記化合物。
（項目９）
Ａｒ２が、
【化１１１】
2019048899.tif 000008
であり、Ｘ１及びＸが独立して、ＮまたはＣＨであり、Ｒ７が、任意選択的に置換されるアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである、項目１〜７のいずれか１項に記載の前記化合物。
（項目１０）
Ｘ１が、Ｎであり、Ｘが、ＣＨであり、Ｒ７が、
【化１１２】
2019048899.tif 000009
であり、式中、（ｉ）Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、及び任意選択的に置換されるアルキルから選択されるか、または（ｉｉ）Ｒ８及びＲ９が結合して、任意選択的に置換される３〜８員のヘテロシクリルを形成する、項目９に記載の前記化合物。
（項目１１）
Ｘ１が、Ｎであり、Ｘが、ＣＨであり、Ｒ７が、オキサゾール−２−イルまたはチアゾール−２−イルである、項目９に記載の前記化合物。
（項目１２）
Ａｒ２が、
【化１１３】
2019048899.tif 000010
からなる群から選択され、式中、Ｒ７が、Ｈまたは任意選択的に置換されるアルキルである、項目１〜７のいずれか１項に記載の前記化合物。
（項目１３）
Ａｒ２が、
【化１１４】
2019048899.tif 000011
からなる群から選択される、項目１２に記載の前記化合物。
（項目１４）
式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｄ）
【化１１５】
2019048899.tif 000012
からなる群から選択される式の化合物であり、式中、
Ａが、Ｈ、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルを表し、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリルが、任意選択的に置換され、
Ｚが、Ｈ、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルを表し、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリルが、任意選択的に置換され、
Ａｒ２が、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が独立して、Ｈ、ハロゲン、及び任意選択的に置換されるアルキルから選択される、項目１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１５）
式（Ａ）の化合物である、項目１４に記載の前記化合物。
（項目１６）
前記化合物が、
【化１１６】
2019048899.tif 000013
【化１１７】
2019048899.tif 000014
からなる群から選択される式の化合物であり、式中、Ｒ７が、任意選択的に置換されるアルキルである、項目１５に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１７）
式（Ａａ）の化合物である、項目１６に記載の前記化合物。
（項目１８）
式（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａａ−３）、（Ａａ−４）、（Ａａ−５）、（Ａａ−６）、（Ａａ−７）、（Ａａ−８）、及び（Ａａ−９）
【化１１８】
2019048899.tif 000015
からなる群から選択される式の化合物である、項目１７に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１９）
式（Ａａ−１）の化合物である、項目１８に記載の前記化合物。
（項目２０）
式（Ａａ−１ａ）、（Ａａ−１ｂ）、（Ａａ−１ｃ）、（Ａａ−１ｄ）、（Ａａ−１ｅ）、（Ａａ−１ｆ）、及び（Ａａ−１ｇ）
【化１１９】
2019048899.tif 000016
からなる群から選択される式の化合物である、項目１９に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２１）
前記化合物が、式（Ａｂ−１）、（Ａｃ−１）、（Ａｄ−１）、（Ａｅ−１）、及び（Ａｆ−１）
【化１２０】
2019048899.tif 000017
からなる群から選択される式の化合物であり、
式（Ａｂ−１）中、Ｒ７が、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
式（Ａｃ−１）、（Ａｄ−１）、（Ａｅ−１）、及び（Ａｆ−１）中、Ｒ７が、Ｈまたはアルキルである、項目１５に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。（項目２２）
式（Ｂ）の化合物である、項目１４に記載の前記化合物。
（項目２３）
前記化合物が、式（Ｂａ）、（Ｂｂ）、（Ｂｃ）、（Ｂｄ）、（Ｂｅ）、及び（Ｂｆ）
【化１２１】
2019048899.tif 000018
【化１２２】
2019048899.tif 000019
からなる群から選択される式の化合物であり、
式（Ｂａ）及び（Ｂｂ）中、Ｒ７が、アルキルまたは置換アルキルであり、
式（Ｂｃ）、（Ｂｄ）、（Ｂｅ）、及び（Ｂｆ）中、Ｒ７が、Ｈまたはアルキルである、項目２２に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２４）
前記化合物が、式（Ｂａ−１）、（Ｂｂ−１）、（Ｂｃ−１）、（Ｂｄ−１）、（Ｂｅ−１）、及び（Ｂｆ−１）
【化１２３】
2019048899.tif 000020
からなる群から選択される式の化合物である、項目２３に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
Ｒ７が、
【化１２４】
2019048899.tif 000021
からなる群から選択される、項目１〜２４のいずれか１項に記載の前記化合物。
（項目２６）
Ｒ７が、
【化１２５】
2019048899.tif 000022
からなる群から選択される、項目２５に記載の前記化合物。
（項目２７）
Ａ及びＺが独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、−−ＣＨ３、−−ＮＨ２、−−ＣＦ３、
【化１２６】
2019048899.tif 000023
からなる群から選択される、項目１〜２６のいずれか１項に記載の前記化合物。
（項目２８）
Ａが、
【化１２７】
2019048899.tif 000024
からなる群から選択される、項目１〜１９または２１〜２７のいずれか１項に記載の前記化合物。
（項目２９）
Ｚが、Ｈである、項目１〜１５、２２、２５、または２６のいずれか１項に記載の前記化合物。
（項目３０）
前記化合物が、表３及び４の化合物１〜５４、もしくは２．１〜２．４８、またはそれらの立体異性体から選択される、項目１に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３１）
前記化合物が、
４−（５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
１−（（４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−オール、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−ビニルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−エチルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド、
３−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
３−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
４−（２−アミノ−６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（５−イソプロピル−２−フェニルピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド、
Ｎ−（３’−フルオロ−５−イソプロピル−２，２’−ビピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−（３’−フルオロ−５−イソプロピル−２，２’−ビピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
（４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
Ｎ−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−（２−（２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（３−クロロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（５−（プロパ−１−エン−２−イル）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド、
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］キノリン−４−アミン、
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］キノリン−５−アミン、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシブタン−２−イル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキソラン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
４−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル］キノリン−４−アミン、
Ｎ４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミン、
４−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、及び
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミドからなる群から選択される、項目３０に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３２）
前記化合物が、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−ヒドロキシブタン−２−イル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−フルオロピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−シクロブチルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−モルホリノピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２，３−ジメチルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−メチル−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（３’−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，４’−ビピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（４’−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３’−ビピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（３’−フルオロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，２’−ビピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２’−クロロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，４’−ビピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（５’−クロロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３’−ビピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（４’−クロロ−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，２’−ビピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（３’−フルオロ−５−イソプロピル−２，４’−ビピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（４’−フルオロ−５−イソプロピル−２，３’−ビピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（３’−フルオロ−５−イソプロピル−２，２’−ビピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２’−クロロ−５−イソプロピル−２，４’−ビピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（５’−クロロ−５−イソプロピル−２，３’−ビピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（４’−クロロ−５−イソプロピル−２，２’−ビピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、
Ｎ−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−アミン、
Ｎ−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン、
（４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン、
４−（２−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（６−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−３−イソプロピル−２−メトキシピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
（４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノン、
（４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（１−メチルシクロプロピル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル）キノリン−４−アミン、
Ｎ−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−（５−イソプロピル−２，４’−ビピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（メチルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（メチルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミド、
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（メチルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、
４−（５−アミノ−２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミド、及び
４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−メチルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミドからなる群から選択される、項目３０に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目３３）
Ｒ７が、
【化１２８】
2019048899.tif 000025
である、項目２０に記載の前記化合物。
（項目３４）
Ａが、
【化１２９】
2019048899.tif 000026
である、項目２１に記載の前記化合物。
（項目３５）
Ｒ７が、ＨまたはＣＨ３である、項目２３または２４に記載の前記化合物。
（項目３６）
表３及び４に提示される化合物であるが、但し、前記化合物が、化合物Ｃ−Ｅ  １、Ｃ−Ｅ  １ａ、またはＣ−Ｅ  １ｂではないことを条件とする、項目１に記載の前記化合物。
（項目３７）
項目１〜３６のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤とを含む、薬学的組成物。
（項目３８）
処置を必要とする個体に、項目１〜３６のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、過剰な形質転換する形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）活性に関連する疾患または障害を処置する方法。
（項目３９）
処置を必要とする個体に、項目３７に記載の組成物を投与することを含む、過剰な形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）活性に関連する疾患または障害を処置する方法。
（項目４０）
癌の処置を必要とする患者に、項目１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び癌免疫療法薬を投与することを含む、癌を処置する方法。（項目４１）
過剰な形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）活性に関連する疾患または障害を処置するための薬物の製造における、項目１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
（項目４２）
過剰な形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）活性に関連する疾患または障害を処置するための薬物の製造における、癌免疫療法薬と組み合わせた、項目１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
化合物
本明細書に開示される化合物は、式（Ｉ）の範囲内にあり、
【化１】
2019048899.tif 000027
式中、Ａｒ１は、任意選択的に置換されるアリール（例えば、任意選択的に置換されるフェニルなど）、または任意選択的に置換されるヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換されるピリジルなど）を表し、
Ａは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルを表し、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、置換されていてもよく、
Ｚは、Ｈ、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルを表し、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、置換されていてもよく、
Ａｒ２は、任意選択的に置換されるアリール（例えば、任意選択的に置換されるフェニルなど）、または任意選択的に置換されるヘテロアリール（例えば、任意選択的に置換されるピリジル、もしくは任意選択的に置換されるピラゾリルなど）を表す。
【００１０】
本発明はまた、かかる化合物の薬学的に許容される塩を企図する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物におけるＡｒ１は、
【化２】
2019048899.tif 000028
のうちの１つであり得、式中、Ｘは、ＮまたはＣ−Ｒ６であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり、アルキルは、置換されていてもよい。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の一実施形態では、Ａｒ１は、
【化３】
2019048899.tif 000029
であり、式中、各Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルから選択され、アルキルは、置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、メルカプト、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、オキソ、カルボキシル、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及び−ＯＣＦ３からなる群から選択される置換基で置換されている。
【００１３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル、−ＯＣＦ３、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００１４】
このように、Ａｒ１の構造の部分集合の１つは、
【化４】
2019048899.tif 000030
を含む。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態では、Ａｒ１は、以下の構造：
【化５】
2019048899.tif 000031
からなる群から選択され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５の各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、またはアルキルであり、アルキルは、置換されていてもよい。
【００１６】
このように、Ａｒ１の構造の別の部分集合は、以下の構造を含む。
【化６】
2019048899.tif 000032
【００１７】
Ａｒ２の構造の部分集合の１つは、以下の構造：
【化７】
2019048899.tif 000033
を含み、式中、Ｒ７は、アルキルまたは置換アルキルである。Ｒ７に対する特定の置換アルキルの１つは
【化８】
2019048899.tif 000034
であり、式中、Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、アルキルが、置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ８及びＲ９が結合して、任意選択的に置換される３〜８員の複素環式環（ヘテロシクリル）を形成してもよい。
【００１８】
特定の実施形態では、Ａｒ２は、
【化９】
2019048899.tif 000035
であり得、式中、Ｘ１及びＸは独立して、ＮまたはＣＨであり、Ｒ７は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。かかる一実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｒ７は、
【化１０】
2019048899.tif 000036
であり、式中、Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、アルキルが、置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ８及びＲ９が結合して、任意選択的に置換される３〜８員の複素環式（ヘテロシクリル）環を形成してもよい。別のかかる実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘは、ＣＨであり、Ｒ７は、オキサゾール−２−イルまたはチアゾール−２−イルである。
【００１９】
以下の表１は、上記の式中のＲ７として使用するのに好適な様々な置換アルキルを提示する。
【表１】
2019048899.tif 000037
【００２０】
特定の実施形態では、Ｒ７は、
【化１１】
2019048899.tif 000038
からなる群から選択される。
【００２１】
Ａｒ２の構造の別の部分集合は、以下の構造：
【化１２】
2019048899.tif 000039
を含み、式中、Ｒ７は、Ｈまたはアルキルである。
【００２２】
特定の実施形態では、Ａｒ２は、
【化１３】
2019048899.tif 000040
からなる群から選択される二環式ヘテロアリールであってよい。
【００２３】
以下の表２は、上記の式中のＡまたはＺとして使用するのに好適な様々な置換基を提示する。
【表２】
2019048899.tif 000041
【００２４】
特定の実施形態では、Ａは、
【化１４】
2019048899.tif 000042
からなる群から選択される。
【００２５】
特定の実施形態では、Ｚは、Ｈである。
【００２６】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｄ）の化合物、
【化１５】
2019048899.tif 000043
またはそれらの塩であり、式中、Ａ、Ｚ、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、式（Ｉ）に関して記載されたとおりである。いくつかの好ましい実施形態では、本化合物は、式（Ａ）の化合物である。他の好ましい実施形態では、本化合物は、式（Ｂ）の化合物である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、式（Ａ）の化合物は、式（Ａａ）、（Ａｂ）、（Ａｃ）、（Ａｄ）、（Ａｅ）、及び（Ａｆ）の化合物、
【化１６】
2019048899.tif 000044
またはそれらの塩であり、（Ａａ）、（Ａｂ）、（Ａｃ）、（Ａｄ）、（Ａｅ）、及び（Ａｆ）の各々において、置換基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は、存在する場合、式（Ｉ）に関して記載されたとおりであるか、または任意の該当するその変形形態である。好ましい実施形態では、本化合物は、式（Ａａ）の化合物である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、式（Ａａ）の化合物は、式（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａａ−３）、（Ａａ−４）、（Ａａ−５）、（Ａａ−６）、（Ａａ−７）、（Ａａ−８）、及び（Ａａ−９）の化合物、
【化１７】
2019048899.tif 000045
またはそれらの塩であり、（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａａ−３）、（Ａａ−４）、（Ａａ−５）、（Ａａ−６）、（Ａａ−７）、（Ａａ−８）、及び（Ａａ−９）の各々において、置換基Ａ及びＲ７は、式（Ｉ）に関して記載されたとおりであるか、または任意の該当するその変形形態である。好ましい実施形態では、本化合物は、式（Ａａ−１）の化合物である。
【００２９】
いくつかの実施形態では、式（Ａａ−１）の化合物は、式（Ａａ−１ａ）、（Ａａ−１ｂ）、（Ａａ−１ｃ）、（Ａａ−１ｄ）、（Ａａ−１ｅ）、（Ａａ−１ｆ）、及び（Ａａ−１ｇ）の化合物、
【化１８】
2019048899.tif 000046
【化１９】
2019048899.tif 000047
またはそれらの塩であり、（Ａａ−１ａ）、Ａａ−１ｂ）、（Ａａ−１ｃ）、（Ａａ−１ｄ）、（Ａａ−１ｅ）、（Ａａ−１ｆ）、及び（Ａａ−１ｇ）の各々において、置換基Ｒ７は、式（Ｉ）に関して記載されたとおりであるか、または任意の該当するその変形形態である。好ましい実施形態では、Ｒ７は、
【化２０】
2019048899.tif 000048
であり、式中、Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈまたはアルキルから選択され、アルキルが、置換されていてもよいか、あるいは、Ｒ８及びＲ９が結合して、任意選択的に置換される３〜８員の複素環式環（ヘテロシクリル）を形成してもよい。特定の実施形態では、Ｒ７は、
【化２１】
2019048899.tif 000049
からなる群から選択される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ａａ−１ａ）の化合物であり、式中、Ｒ７は、
【化２２】
2019048899.tif 000050
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ａａ−１ｂ）の化合物であり、式中、Ｒ７は、
【化２３】
2019048899.tif 000051
、または
【化２４】
2019048899.tif 000052
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ａａ−１ｃ）の化合物であり、式中、Ｒ７は、
【化２５】
2019048899.tif 000053
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ａａ−１ｄ）の化合物であり、式中、Ｒ７は、
【化２６】
2019048899.tif 000054
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ａａ−１ｅ）の化合物であり、式中、Ｒ７は、
【化２７】
2019048899.tif 000055
または
【化２８】
2019048899.tif 000056
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ａａ−１ｆ）の化合物であり、式中、Ｒ７は、
【化２９】
2019048899.tif 000057
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ａａ−１ｇ）の化合物であり、式中、Ｒ７は、
【化３０】
2019048899.tif 000058
である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、式（Ａｂ）、（Ａｃ）、（Ａｄ）、（Ａｅ）、及び（Ａｆ）の化合物は、式（Ａｂ−１）、（Ａｃ−１）、（Ａｄ−１）、（Ａｅ−１）、及び（Ａｆ−１）の化合物、
【化３１】
2019048899.tif 000059
またはそれらの塩であり、（Ａｂ−１）、（Ａｃ−１）、（Ａｄ−１）、（Ａｅ−１）、及び（Ａｆ−１）の各々において、置換基Ａ及びＲ７は、存在する場合、式（Ｉ）に関して記載されたとおりであるか、または任意の該当するその変形形態である。特定の実施形態では、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。
【００３２】
いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ａｂ−１）の化合物であり、式中、Ａは、
【化３２】
2019048899.tif 000060
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ａｃ−１）の化合物であり、式中、Ａは、
【化３３】
2019048899.tif 000061
、または
【化３４】
2019048899.tif 000062
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ａｄ−１）の化合物であり、式中、Ａは、
【化３５】
2019048899.tif 000063
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ａｅ−１）の化合物であり、式中、Ａは、
【化３６】
2019048899.tif 000064
、
【化３７】
2019048899.tif 000065
である。いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ａｆ−１）の化合物であり、式中、Ａは、
【化３８】
2019048899.tif 000066
である。
【００３３】
いくつかの実施形態では、式（Ｂ）の化合物は、式（Ｂａ）、（Ｂｂ）、（Ｂｃ）、（Ｂｄ）、（Ｂｅ）、及び（Ｂｆ）の化合物、
【化３９】
2019048899.tif 000067
またはそれらの塩であり、（Ｂａ）、（Ｂｂ）、（Ｂｃ）、（Ｂｄ）、（Ｂｅ）、及び（Ｂｆ）の各々において、置換基Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ７は、存在する場合、式（Ｉ）に関して記載されたとおりであるか、または任意の該当するその変形形態である。特定の実施形態では、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。
【００３４】
いくつかの実施形態では、式（Ｂａ）、（Ｂｂ）、（Ｂｃ）、（Ｂｄ）、（Ｂｅ）、及び（Ｂｆ）の化合物は、式（Ｂａ−１）、（Ｂｂ−１）、（Ｂｃ−１）、（Ｂｄ−１）、（Ｂｅ−１）、及び（Ｂｆ−１）の化合物、
【化４０】
2019048899.tif 000068
またはそれらの塩であり、（Ｂａ−１）、（Ｂｂ−１）、（Ｂｃ−１）、（Ｂｄ−１）、（Ｂｅ−１）、及び（Ｂｆ−１）の各々において、置換基Ａ及びＲ７は、存在する場合、式（Ｉ）に関して記載されたとおりであるか、または任意の該当するその変形形態である。特定の実施形態では、Ｒ７は、ＨまたはＣＨ３である。
【００３５】
本明細書に記載される実施形態及び変形形態は、該当する場合、本明細書に詳述される式のいずれの化合物にも好適である。したがって、全体にわたって詳述される式（Ｉ）の変形形態は、該当する場合、あたかも各々及び全ての変形形態が式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｄ）について具体的に列挙されているのと同じように、式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｄ）に当てはまる。全体にわたって詳述される式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、及び（Ｄ）の変形形態は、該当する場合、あたかも各々及び全ての変形形態が式（Ａａ）、（Ａｂ）、（Ａｃ）、（Ａｄ）、（Ａｅ）、及び（Ａｆ）について具体的に列挙されているのと同じように、式（Ａａ）、（Ａｂ）、（Ａｃ）、（Ａｄ）、（Ａｅ）、及び（Ａｆ）に当てはまる。全体にわたって詳述される式（Ａａ）、（Ａｂ）、（Ａｃ）、（Ａｄ）、（Ａｅ）、及び（Ａｆ）の変形形態は、該当する場合、あたかも各々及び全ての変形形態が式（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａａ−３）、（Ａａ−４）、（Ａａ−５）、（Ａａ−６）、（Ａａ−７）、（Ａａ−８）、及び（Ａａ−９）について具体的に列挙されているのと同じように、式（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａａ−３）、（Ａａ−４）、（Ａａ−５）、（Ａａ−６）、（Ａａ−７）、（Ａａ−８）、及び（Ａａ−９）に当てはまる。全体にわたって詳述される式（Ａａ−１）、（Ａａ−２）、（Ａａ−３）、（Ａａ−４）、（Ａａ−５）、（Ａａ−６）、（Ａａ−７）、（Ａａ−８）、及び（Ａａ−９）の変形形態は、該当する場合、あたかも各々及び全ての変形形態が式（Ａａ−１ａ）、（Ａａ−１ｂ）、（Ａａ−１ｃ）、（Ａａ−１ｄ）、（Ａａ−１ｅ）、（Ａａ−１ｆ）、及び（Ａａ−１ｇ）について具体的に列挙されているのと同じように、式（Ａａ−１ａ）、（Ａａ−１ｂ）、（Ａａ−１ｃ）、（Ａａ−１ｄ）、（Ａａ−１ｅ）、（Ａａ−１ｆ）、及び（Ａａ−１ｇ）に当てはまる。全体にわたって詳述される式（Ａｂ）、（Ａｃ）、（Ａｄ）、（Ａｅ）、及び（Ａｆ）の変形形態は、該当する場合、あたかも各々及び全ての変形形態が式（Ａｂ−１）、（Ａｃ−１）、（Ａｄ−１）、（Ａｅ−１）、及び（Ａｆ−１）について具体的に列挙されているのと同じように、式（Ａｂ−１）、（Ａｃ−１）、（Ａｄ−１）、（Ａｅ−１）、及び（Ａｆ−１）に当てはまる。全体にわたって詳述される式（Ｂ）の変形形態は、該当する場合、あたかも各々及び全ての変形形態が式（Ｂａ）、（Ｂｂ）、（Ｂｃ）、（Ｂｄ）、（Ｂｅ）、及び（Ｂｆ）について具体的に列挙されているのと同じように、式（Ｂａ）、（Ｂｂ）、（Ｂｃ）、（Ｂｄ）、（Ｂｅ）、及び（Ｂｆ）に当てはまる。全体にわたって詳述される式（Ｂａ）、（Ｂｂ）、（Ｂｃ）、（Ｂｄ）、（Ｂｅ）、及び（Ｂｆ）の変形形態は、該当する場合、あたかも各々及び全ての変形形態が式（Ｂａ−１）、（Ｂｂ−１）、（Ｂｃ−１）、（Ｂｄ−１）、（Ｂｅ−１）、及び（Ｂｆ−１）について具体的に列挙されているのと同じように、式（Ｂａ−１）、（Ｂｂ−１）、（Ｂｃ−１）、（Ｂｄ−１）、（Ｂｅ−１）、及び（Ｂｆ−１）に当てはまる。
【００３６】
以下に記載される特定の化合物は、限定的であるよう意図されるものではなく、むしろこれらの実施形態及び変形形態は、式（Ｉ）の範囲内の化合物の例を提供するよう意図されるものである。
定義
【００３７】
「アルキル」（一価）及び「アルキレン」（二価）は、単独で、または別の用語（例えば、アルコキシ）の一部として使用されるとき、別段の規定がない限り、最大１２個の炭素原子を有する、分岐状もしくは非分岐状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、３−ヘプチル、２−メチルヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。「低級」という用語は、アルキルまたはアルキレンを修飾するように使用されるとき、１〜４個の炭素原子を意味し、したがって、例えば、「低級アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」、及び「１〜４個の炭素原子のアルキル」という用語は同義であり、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルを意味するよう互換的に使用され得る。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、ｎ−ブチレン、及び２−メチル−ブチレンを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
「置換アルキル」という用語は、炭化水素骨格の１個以上（しばしば４個以下）の炭素原子上の１つ以上の水素を置換している置換基を有するアルキル部分を指す。かかる置換基は独立して、ハロゲン（例えば、ヨード（Ｉ）、ブロモ（Ｂｒ）、クロロ（Ｃｌ）、またはフルオロ（Ｆ）、特にフルオロ（Ｆ））、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、メルカプト、アルコキシ（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、または低級（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、例えばアルコキシアルキルを得るためのメトキシまたはエトキシなど）、アリールオキシ（例えば、アリールオキシアルキルを得るためのフェノキシなど）、ニトロ、オキソ（例えばカルボニルを形成するための（＝Ｏ））、カルボキシル（これは実際には単一の炭素原子上のオキソとヒドロキシ置換基との組み合わせである）、カルバモイル（単一の炭素原子上のオキソとアミノ（以後定義される）の置換である、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）−などのアミノカルボニル）、シクロアルキル（例えば、シクロアルキルアルキルを得るため）、アリール（例えば、ベンジルまたはフェニルエチルなどのアラルキルをもたらす）、ヘテロシクロアルキル（例えば、ヘテロシクロアルキルアルキルをもたらす）、ヘテロアリール（例えば、ヘテロアリールアルキルをもたらす）、アルキルスルホニル（メチルスルホニルなどの低級アルキルスルホニルを含む）、アリールスルホニル（例えばフェニルスルホニルなど）、及び−ＯＣＦ３（これはハロゲン置換アルコキシである）からなる群から選択される。
【００３９】
本発明は、具体的にはアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙａｌｋｙｌ）、及びヘテロアリールを含む、これらのアルキル置換基のうちのいくつかは、それら自体が、以下に提供されるそれらのそれぞれの定義の各々に関連して定義されるように、任意選択的にさらに置換されていてよいことを、さらに企図する。
【００４０】
加えて、上記のように、ある特定のアルキル置換基部分は、単一の炭素原子上のかかる置換の組み合わせから生じる。例えば、エステル部分、例えばメトキシカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアルコキシカルボニルは、かかる多重置換から生じる。具体的には、メトキシカルボニルは、メチル基（−ＣＨ３）上の、オキソ（＝Ｏ）と非置換アルコキシ、例えばメトキシ（ＣＨ３−Ｏ−）との両方の置換から生じる置換アルキルである。Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）は、メチル基（−ＣＨ３）上の、オキソ（＝Ｏ）と非置換アルコキシ、例えばｔｅｒｔ−ブトキシ（（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−）との両方の置換から生じる。両方の場合において、オキソ置換基及び非置換アルコキシ置換基は、メチル基上の３つの水素全てを置換する。同様に、アミド部分、例えばジメトリアミノカルボニル（ｄｉｍｅｔｈｌｙａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ）またはメチルアミノカルボニルなどのアルキルアミノカルボニルは、３つのメチル水素を置換する、メチル基（−ＣＨ３）上の、オキソ（＝Ｏ）と、一置換アルキルアミノまたは二置換アルキルアミノ、例えばジメチルアミノ（−Ｎ−（ＣＨ３）２）またはメチルアミノ（−ＮＨ−（ＣＨ３））との両方の置換から生じる置換アルキルである（同様に、ジフェニルアミノカルボニルなどのアリールアミノカルボニルは、メチル基（−ＣＨ３）上の、オキソ（＝Ｏ）と一置換アリール（フェニル）アミノとの両方の置換から生じる置換アルキルである）。例示的な置換アルキル基には、シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチルなどのヒドロキシアルキル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチルなどのアミノアルキル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなどのカルボキシルアルキル、２，３−ジクロロペンチル、３−ヒドロキシ−５−カルボキシヘキシル、アセチル（例えばアルカノイル（アセチルの場合、エチル基の−ＣＨ２部分上の２個の水素原子がオキソ（＝Ｏ）で置換されている））、２−アミノプロピル、ペンタクロロブチル、トリフルオロメチル、メトキシエチル、３−ヒドロキシペンチル、４−クロロブチル、１，２−ジメチル−プロピル、ペンタフルオロエチル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノ（イソ−プロピル）、シクロアルキルカルボニル（例えば、ククロプロピルカルボニル（ｃｕｃｌｏｐｒｏｐｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ））、及び２−カルバモイルオキシエチルがさらに含まれる。特定の置換アルキルは、置換メチル基である。置換メチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル（例えば、テトラヒドロピラニルオキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、カルボキシル（ここでメチル上の３個の水素原子は置換されている、すなわち、水素のうち２つはオキソ（＝Ｏ）で置換されており、もう１つの水素はヒドロキシ（−ＯＨ）で置換されている）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ここでメチル上の３個の水素原子は置換されている、すなわち、水素のうち２つはオキソ（＝Ｏ）で置換されており、もう１つの水素はｔｅｒｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３で置換されている）、ブロモメチル、及びヨードメチルなどの基が含まれる。本明細書、特に特許請求の範囲がアルキルの特定の置換基に言及するとき、その置換基は、アルキル上の置換可能な位置のうち１つ以上を潜在的に占めることができる。例えば、アルキルがフルオロ置換基を有するという記載は、アルキル部分上の一置換、二置換、及び場合によってはより高度の置換を包含する。
【００４１】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルである。「置換アルコキシ」は、−Ｏ−置換アルキルであり、ここでアルコキシのアルキル部分は、アルキルについて上に記載されたような基で同様に置換されている。置換アルコキシの１つは、エトキシ（例えば、−−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）中の水素のうち２つが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３をもたらすように、オキソ、すなわち（＝Ｏ）で置換されているアセトキシであり、別の置換アルコキシは、アルコキシ中の水素のうち１つがアリールで置換されているアラルコキシである。かかる一例は、メトキシ上の水素のうち１つがフェニルで置換されているベンジルオキシである。別の置換アルコキシは、例えばメトキシ（例えば、−Ｏ−ＣＨ３）上の水素のうち２つが、例えば−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２をもたらすように、オキソ（＝Ｏ）で置換されており、もう１つの水素がアミノ（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、または−ＮＲＲ）で置換されているカルバメートである。低級アルコキシは、−Ｏ−低級アルキルである。
【００４２】
「アルケニル」（一価）及び「アルケニレン」（二価）は、単独または別の用語の一部であるとき、１つ以上の炭素−炭素二重結合、典型的には１つまたは２つの炭素−炭素二重結合、そして通常は１つの二重結合のみを含有する、不飽和炭化水素基を意味する。別段の規定がない限り、炭化水素基は直鎖状または分岐状であり得、少なくとも２個かつ最大１２個の炭素原子を有し得る。代表的なアルケニル基には、例として、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブタ−２−エニル、ｎ−ペンタ−２−エニル、及びｎ−ヘキサ−２−エニルが含まれる。
【００４３】
「置換アルケニル」及び「置換アルケニレン」という用語は、炭化水素骨格の１個以上（しばしば４個以下）の炭素原子上の１つ以上の水素を置換している置換基を有するアルケニル及びアルケニレン部分を指す。かかる置換基は独立して、ハロ（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（例えばＣ１−Ｃ６アルコキシなど）、アリールオキシ（例えばフェノキシなど）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及び−ＯＣＦ３からなる群から選択される。
【００４４】
別段の規定がない限り、「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合、典型的には１つの炭素−炭素三重結合のみを含有する一価の不飽和炭化水素基を意味し、これは直鎖状または分岐状であり得、少なくとも２個かつ最大１２個の炭素原子を有し得る。代表的なアルキニル基には、例として、エチニル、プロパルギル、及びブタ−２−イニルが含まれる。
【００４５】
「シクロアルキル」は、単独または別の用語の一部であるとき、別段の規定がない限り、少なくとも３個かつ最大１２個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和の環状脂肪族炭化水素基（炭素環基）、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなどを意味し、１，２，３，４−テトラヒドナフタレニル（１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎｙｌ）（１，２，３，４−テトラヒドナフタレン−１−イル（１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−１−ｙｌ）、及び１，２，３，４−テトラヒドナフタレン−２−イル（１，２，３，４−ｔｅｔｒａｈｙｄｏｎａｐｈｔｈａｌｅｎ−２−ｙｌ））、インダニル（インダン−１イル、及びインダン−２−イル）、イソインデニル（イソインデン−１−イル、イソインデン−２−イル、及びイソインデン−３−イル）、ならびにインデニル（インデン−１−イル、インデン−２−イル、及びインデン−３−イル）などの縮合シクロアルキルを含む、多環式化合物をさらに含む。低級シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。
【００４６】
「置換シクロアルキル」という用語は、炭化水素骨格の１個以上（しばしば４個以下）の炭素原子上の１つ以上の水素を置換している置換基を有するシクロアルキル部分を指す。かかる置換基は独立して、ハロ（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（例えばＣ１−Ｃ６アルコキシなど）、置換アルコキシ、アリールオキシ（例えばフェノキシなど）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキル、トリフルオロメチルなどの置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及び−ＯＣＦ３からなる群から選択される。本明細書、特に特許請求の範囲がシクロアルキルの特定の置換基に言及するとき、その置換基は、シクロアルキル上の置換可能な位置のうち１つ以上を潜在的に占めることができる。例えば、シクロアルキルがフルオロ置換基を有するという記載は、シクロアルキル部分上のモノフルオロ置換、ジフルオロ置換、及びより高度のフルオロ置換を包含する。
【００４７】
「アミノ」は、一級アミン（すなわち、−ＮＨ２）、二級アミン（すなわち、−ＮＨＲ）、及び三級アミン（すなわち、−ＮＲＲ）を表し、ここでＲ基は同じかまたは異なっていてよく、様々な部分、通常はアルキル、アリール、またはシクロアルキル、特に低級アルキル及びアリール（フェニル）から選択され得る。したがって二級及び三級アミノは、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アラルキルアミノ、及びジアラルキルアミノを含む。特定の二級及び三級アミンは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、及びジソプロピルアミノ（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）である。置換アミノは、アルキル、アリール、またはシクロアルキルが、ハロ（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）、ヒドロキシ、シアノ、アルコキシ（例えばＣ１−Ｃ６アルコキシなど）、アリールオキシ（例えばフェノキシなど）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、及び−ＯＣＦ３で置換されているアミノを含む。
【００４８】
「アリール」は、単独で、または別の用語の一部として使用されるとき、縮合しているか否かを問わず、指定された炭素原子の数を有するか、または数が指定されていない場合は６個〜最大１４個の炭素原子を有する、芳香族炭素環式基を意味する。特定のアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどが含まれる（例えば、Ｌａｎｇ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ａ．，ｅｄ）１３ｔｈ  ｅｄ．Ｔａｂｌｅ  ７−２［１９８５］参照）。フェニル及びナフチル基が概して好ましく、フェニルが格別一般的に用いられるアリールである。
【００４９】
置換フェニルなどの「置換アリール」という用語は、芳香族炭化水素コアの１個以上（通常は６個以下）の炭素原子上の１つ以上の水素を置換している置換基を有するアリール部分を指す。かかる置換基は独立して、ハロゲン（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ、特に低級アルコキシなど）、置換アルコキシ、アリールオキシ（例えばフェノキシなど）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル（例えばトリフルオロメチルなど）、アリール、−ＯＣＦ３、アルキルスルホニル（低級アルキルスルホニルを含む）、アリールスルホニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から選択される。かかる置換フェニルの例は、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル；３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニルなどのモノもしくはジ（ハロ）フェニル基、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護ヒドロキシ誘導体などのモノもしくはジ（ヒドロキシ）フェニル基；３−もしくは４−ニトロフェニルなどのニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば、４−シアノフェニル；４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソ−プロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニルなどのモノもしくはジ（低級アルキル）フェニル基；モノもしくはジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル；３−もしくは４−トリフルオロメチルフェニル；モノもしくはジカルボキシフェニル、または４−カルボキシフェニルのような（保護カルボキシ）フェニル基；モノもしくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル、または３−（保護ヒドロキシメチル）フェニルもしくは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルなどの（保護ヒドロキシメチル）フェニル；モノもしくはジ（アミノメチル）フェニル、または２−（アミノメチル）フェニルもしくは２、４−（保護アミノメチル）フェニルなどの（保護アミノメチル）フェニル；あるいは３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）フェニルなどのモノもしくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルを含むが、これらに限定されない。また、二置換またはより高度の置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルにおける置換基は、同じかまたは異なっていてよい。本明細書、特に特許請求の範囲がアリールの特定の置換基に言及するとき、その置換基は、アリール上の置換可能な位置のうち１つ以上を潜在的に占めることができる。例えば、アリールがフルオロ置換基を有するという記載は、アリール部分上の一置換、二置換、三置換、四置換、及びより高度の置換を包含する。縮合アリール環は、本明細書に規定される置換基で、例えば１つ、２つ、または３つの置換基で、置換アルキル基と同じ様式で置換されていてもよい。アリール及び置換アリールという用語は、芳香族環が飽和または部分不飽和の脂肪族環と縮合している部分を含まない。
【００５０】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリールである。「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−置換アリールであり、好適な置換基は、置換アリールについて記載されたものである。
【００５１】
「複素環式環」、「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」、または「複素環」は、単独で、かつ複合基の一部分として使用されるとき、互換的に使用され、指定された原子の数を有するか、または数が具体的に指定されていない場合は５個〜約１４個の原子を環内に有する、いかなる単環式、二環式、または三環式の、飽和もしくは不飽和の、非芳香族のヘテロ原子を含有する環系を指し、ここで環原子は炭素、及び少なくとも１個のヘテロ原子、通常は４個以下のヘテロ原子（すなわち、窒素、硫黄、または酸素）である。上記の複素環式環のうちいずれかが芳香族環（すなわち、アリール（例えばベンゼン）またはヘテロアリール環）に縮合している任意の二環式基が、この定義に含まれる。特定の一実施形態では、この基は、１〜４個のヘテロ原子を組み込む。典型的には、５員環は、０〜１つの二重結合を有し、６員または７員環は、０〜２つの二重結合を有し、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択的に酸化されてよく（例えばＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、任意の窒素ヘテロ原子は、任意選択的に四級化されてよい。特定の非置換非芳香族複素環には、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、インドリニル、２，３−ジヒドインドリル（２，３−ｄｉｈｙｄｏｉｎｄｏｌｙｌ）、イソインドリニル、２，３−ジヒドイソインドリル（２，３−ｄｉｈｙｄｏｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、１−メチル−２−ピロリル、ピペラジニル、及びピペリジニルが含まれる。
【００５２】
「置換ヘテロシクロ」という用語は、ヘテロシクロ骨格の１個以上（通常は６個以下）の原子上の１つ以上の水素を置換している置換基を有するヘテロシクロ部分を指す。かかる置換基は独立して、ハロ（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（例えばＣ１−Ｃ６アルコキシなど）、置換アルコキシ、アリールオキシ（例えばフェノキシなど）、ニトロ、カルボキシル、オキソ、カルバモイル、アルキル、置換アルキル（例えばトリフルオロメチルなど）、−ＯＣＦ３、アリール、置換アリール、アルキルスルホニル（低級アルキルスルホニルを含む）、及びアリールスルホニルからなる群から選択される。本明細書、特に特許請求の範囲がヘテロシクロアルキルの特定の置換基に言及するとき、その置換基は、ヘテロシクロアルキル上の置換可能な位置のうち１つ以上を潜在的に占めることができる。例えば、ヘテロシクロアルキルがフルオロ置換基を有するという記載は、ヘテロシクロアルキル部分上の一置換、二置換、三置換、四置換、及びより高度の置換を包含する。
【００５３】
「ヘテロアリール」は、単独で、かつ複合基の一部分として使用されるとき、指定された原子の数を有するか、あるいは数が具体的に指定されていない場合、少なくとも１つの環は５員、６員、または７員環であり、環原子の総数は５〜約１４であり、かつ、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、いかなる単環式、二環式、または三環式の芳香族環系を指す。上記に包含されるかまたは以下に記載されるヘテロアリール環のうちいずれかがベンゼン環もしくは複素環の環に縮合している任意の二環式基が、この定義に含まれる。以下の環系は、「ヘテロアリール」という用語によって表されるヘテロアリール基の例である：チエニル（代替的にはチオフェニルと呼ばれる）、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジルを含む）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル）、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ［１、５−ｂ］ピリダジニル、及びプリニル。以下のベンゾ縮合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、ナフチリジン、ピリドピリミジン、フタラジニル、キノリル、イソキノリル、及びキナゾリニルがまた、ヘテロアリールの定義に包含される。
【００５４】
「置換ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール骨格の１個以上（通常は６個以下）の原子上の１つ以上の水素を置換している置換基を有するヘテロアリール部分（例えば上記に特定されたものなど、例えば置換ピリジル、または置換ピラゾリルなど）を指す。かかる置換基は独立して、ハロゲン（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ）、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アルコキシ（例えばＣ１−Ｃ６アルコキシなど）、アリールオキシ（例えばフェノキシなど）、ニトロ、メルカプト、カルボキシル、カルバモイル、アルキル、置換アルキル（例えばトリフルオロメチルなど）、−ＯＣＦ３、アリール、置換アリール、アルキルスルホニル（低級アルキルスルホニルを含む）、及びアリールスルホニルからなる群から選択される。本明細書、特に特許請求の範囲がヘテロアリールの特定の置換基に言及するとき、その置換基は、ヘテロアリール上の置換可能な位置のうち１つ以上を潜在的に占めることができる。例えば、ヘテロアリールがフルオロ置換基を有するという記載は、ヘテロアリール部分上の一置換、二置換、三置換、四置換、及びより高度の置換を包含する。
【００５５】
「ヘテロアリール」（「置換ヘテロアリール」を含む）の例には、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エタ−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリダ−２−イルＮ−オキシド、６−メトキシ−２−（ｎ−オキシド）−ピリダゾ−３−イル、６−ヒドロキシピリダゾ−３−イル、１−メチルピリド−２−イル、１−メチルピリド−４−イル、２−ヒドロキシピリミド−４−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−アス−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アストリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アストリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−ジメチル−アス−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル、８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン−６−イル、キノール−２−イル、キノール−３−イル、キノール−４−イル、キノール−５−イル、キノール−６−イル、キノール−８−イル、２−メチル−キノール−４−イル、６−フルオロ−キノール−４−イル、２−メチル，８−フルオロ−キノール−４−イル、イソキノール−５−イル、イソキノール−８−イル、イソキノール−１−イル、及びキナゾリン−４−イルが含まれ、代替的な「ヘテロアリール」の基には、５−メチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エタ−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−アス−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２−ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル、及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルが含まれる。
【００５６】
本明細書において使用される場合、「本発明の化合物（単数及び複数）」という用語は、酸性部分及び／または塩基性部分を有する化合物の薬学的に許容される塩を含むよう意図される。
【００５７】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される」、「生理的に耐えられる」という用語、及びこれらの文法的変化形は、それらが組成物、賦形剤、担体、希釈剤、及び試薬に言及するとき互換的に使用され、物質が対象または患者、特にヒト患者に安全に投与され得ることを表す。
【００５８】
「薬学的に許容される塩」は、遊離（非塩）化合物の生物活性の少なくとも一部を保持し、かつ薬物または医薬品として個体に投与され得る塩である。かかる塩には、例えば、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と共に形成されるか、または酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸などの有機酸と共に形成される酸付加塩、（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオンで置換されるか、あるいは有機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩が含まれる。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが含まれる。薬学的に許容される塩のさらなる例には、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７  Ｊａｎ；６６（１）：１−１９に列挙されるものが含まれる。薬学的に許容される塩は、製造過程において原位置で、あるいは、精製した本明細書に開示される化合物を、その遊離酸または塩基形態において、それぞれ好適な有機塩基もしくは無機塩基または酸と別々に反応させ、このように形成された塩を後続の精製の間に単離することによって調製され得る。
【００５９】
本発明によれば、本化合物及びそれらの薬学的に許容される塩はまた、それらの溶媒付加形態及び／または結晶形態、特に溶媒和化合物または多形体を含む。溶媒和化合物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、結晶化の過程中に形成されることが多い。水和物は、溶媒が水であるときに形成され、一方でアルコラートは、溶媒がアルコールであるときに形成される。多形体は、異なる結晶充填配列の同元素組成の化合物を含む。多形体は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性及び電気特性、安定性、及び溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化の速度、及び保管温度などの様々な要因が、単結晶形態を優勢にさせ得る。
【００６０】
別段の規定がない限り、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などの用語は、防止的（例えば、予防的）及び対症療法的な処置を含む。いくつかの実施形態では、「処置すること」は、防止を必要としない。
【００６１】
本明細書において使用される場合、「対象」または「患者」は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、サル、ウサギ、ラット、及びマウスを含むがこれらに限定されない、動物または哺乳動物を指す。
【００６２】
別段の規定がない限り、本明細書において使用される場合、「治療的な」という用語は、患者の望まれない状態または疾患の１つ以上の症状の寛解、防止、改善、またはその発症の遅延を指す。本発明の実施形態は、ＴＧＦβ活性を抑制することによる治療的な処置を対象とする。
【００６３】
「治療有効量」または「有効量」という用語は、本明細書において使用される場合、特定の対象または対象の集団における処置のために、単独で、または別の医薬品と併せて投与されたとき、処置されている疾患の１つ以上の症状を抑制するか、停止するか、寛解するか、減衰させるか、その発症を遅延させるか、または改善を引き起こすのに十分な、しばしば薬学的組成物の一部としての化合物またはその薬学的に許容される塩の量を意味する。例えばヒトまたは他の哺乳動物において、治療有効量は、実験室または臨床設定において実験的に決定されてもよく、あるいは、処置されている特定の疾患及び対象に関してアメリカ食品医薬品局または同等の海外機関の指針により必要とされる量であってもよい。
【００６４】
「賦形剤」という用語は、任意の薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、補助剤、または、製剤化及び／または患者への投与のために薬学的組成物中に典型的に含まれている有効活性成分（ＡＰＩ）以外の他の成分を意味する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。１つ以上の三級アミン部分が本化合物中に存在する場合、Ｎ−オキシドも提供及び記載される。例えば、例示的なＮ−オキシド化合物は、
【化４１】
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を含み得る。
【００６６】
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の同位体標識形態及び／または同位体濃縮形態を意図する。本明細書における化合物は、かかる化合物を構成する原子のうち１個以上において非天然の割合の原子同位体を含有し得る。いくつかの実施形態では、本化合物は、式（Ｉ）の同位体標識化合物または本明細書に記載されるその変形形態のように同位体標識されたものであり、１個以上の原子の一部分が同じ元素の同位体で置換されている。本発明の化合物中に組み込まれ得る例示的な同位体には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、塩素の同位体が含まれる。ある特定の同位体標識化合物（例えば３Ｈ及び１４Ｃ）は、化合物または基質組織分布研究において有用である。重水素（２Ｈ）などのより重い同位体の組み込みは、より優れた代謝的安定性、例えば、インビボの半減期の増加、または薬用量要件の低減に起因する、ある特定の治療上の利点を提供し得、故にいくつかの事例において好ましい場合がある。
【００６７】
本発明の同位体標識化合物は、概して、当業者に既知である標準的方法及び技術によって、または付随の実施例に記載される手技と同様の手技によって、対応する非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を代用することで調製され得る。
【００６８】
本発明はまた、記載される化合物のうちいずれのありとあらゆる代謝物をも意図する。この代謝物は、本化合物の代謝の中間体及び生成物など、記載される化合物のうちいずれかの生体内変換により生成されるいかなる化学種をも含み得る。
【００６９】
本発明の化合物は、対象に投与されたとき本発明の化合物を放出するように設計されている「プロドラッグ」の形態で供給されてもよい。プロドラッグ設計は当該技術分野において周知であり、本発明の任意の特定の化合物中に含有された置換基に依存する。例えば、スルフヒドリルを含有する置換基は、内在性酵素、すなわち例えば対象内の特定の受容体または位置を標的とする酵素によって除去されるまで、本化合物を生物学的に不活性にする担体にカップリングされ得る。同様に、エステル及びアミド結合を用いて本発明の範囲内の活性分子上のヒドロキシル、アミノ、またはカルボキシル基をマスクすることができ、かかる基はインビボで酵素的に開裂されて活性分子を放出することができる。
【００７０】
特定のプロドラッグの実施形態では、Ａｒ２置換基内にヒドロキシル基を有する化合物は、認知可能な速度にて生理的条件下で加水分解され得る基でアシル化またはリン酸化され得る。好適なアシル基は、置換されていてよく、かつ環状及び／またはアリール基を含み得るＣ１−Ｃ８アシル基、例えば、Ａｒ２内のヒドロキシル基のベンゾイル、アセチル、ホルミル、及びメトキシアセチルエステルを含み得る。同様に、モノ及びジ及びトリ−アルキルエステルを含む、Ａｒ２上のヒドロキシル基のリン酸塩エステルがまた、プロドラッグとして使用するのに好適であり得る。アルキル化されていないリン酸塩酸素のうちいずれも、ＯＨまたはＯＭであり得、Ｍは、薬学的に許容されるカチオンを表す。さらに、Ａｒ２のヒドロキシルは、１つのアミノ酸、または２つのアミノ酸から形成されたジペプチドのカルボン酸部分でアシル化され得、かかるエステルは、エステラーゼ活性によるインビボ加水分解を特に受けやすい。したがって、かかるエステルはしばしば、対応するアルコールをインビボで放出するプロドラッグとして働くこともできる。これらの化合物は、ＴＧＦβ活性の抑制剤としての固有活性を保持することもでき、したがって、これらはまた、それら自体が薬物として有用であり得る。
【００７１】
本発明による化合物は、典型的に、薬学的に許容される担体及び／または賦形剤を含む薬学的組成物中に提供される。「薬学的に許容される」担体または賦形剤は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない物質であり、例えば、該物質は、望ましくない生物学的作用を著しく引き起こすことなく、または、それが含有される組成物の他の構成成分のいずれとも有害な様式で相互作用することなく、個体に投与される薬学的組成物中に組み込まれ得る。薬学的に許容される担体または賦形剤は、毒性学試験及び製造試験の必要基準を満たし、かつ／またはアメリカ食品医薬品局もしくは同等の規制機関により作成された「Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ」に含まれている。
【００７２】
薬学的組成物は本発明の化合物を１つ以上含み得るが、ほとんどの事例では本発明の化合物が１つのみ薬学的組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、以下に記載されるように、他の薬理学的活性補助剤をさらに含む。
【００７３】
好ましくは、薬学的組成物中で使用するのに選択される本発明の化合物は、経口的に生体利用可能である。しかしながら、本発明の化合物はまた、非経口（例えば、静脈内）投与のために製剤化されてもよい。
【００７４】
本発明の化合物は、活性成分としての本化合物（単数または複数）を、当該技術分野において既知である薬理学的に許容される担体と合わせることによる、薬物の調製において使用され得る。薬物の治療的形態に応じて、担体は様々な形態であってよい。一変形形態では、薬物の製造は、本明細書に開示される方法のいずれかにおいて使用するためのものである。
【００７５】
本明細書において提供される方法は、有効量の本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する薬理学的組成物を、個体に投与することを含み得る。本化合物の有効量は、一態様では、約０．００１〜１００ｍｇ／総体重ｋｇ、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの用量であり得る。
【００７６】
本発明の化合物の投与及び製剤化の様式は、状態の性質、状態の重症度、処置されるべき特定の対象、及び施術者の判断に依存し、製剤化は投与の様態に依存する。
【００７７】
このように、本発明の化合物は、経口、粘膜（例えば、経鼻、舌下、経膣、頬側、または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内）、局所的、または経皮を含む、任意の利用可能な送達経路のために製剤化されてよい。化合物は、好適な担体と共に製剤化されて、錠剤、カプレット、カプセル（例えば硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルなど）、カシェ、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散液、坐薬、軟膏、パップ剤（湿布）、ペースト、粉末、包帯材、クリーム、溶液、パッチ、エアロゾル（例えば、点鼻薬または吸入器）、ゲル、懸濁液（例えば、水性もしくは非水性の液体懸濁液、水中油乳剤、または油中水液体乳剤）、溶液、及びエリキシル剤を含むがこれらに限定されない送達形態を提供することができる。
【００７８】
本発明の化合物は、活性成分としての本化合物（単数または複数）を、上記に言及されたものなどの薬学的に許容される担体と合わせることによる、薬学的組成物などの製剤の調製において使用され得る。該系の治療的形態（例えば、経皮パッチ対経口錠剤）に応じて、担体は様々な形態であってよい。加えて、薬学的組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤（ｅｍｕｌｇａｔｏｒ）、甘味剤、染料、調整剤、浸透圧の調整用の塩、緩衝液、コーティング剤、または抗酸化剤を含有し得る。本化合物を含む組成物／製剤は、有益な治療特性を有する他の物質を含有してもよい。薬学的組成物は、既知の薬学的方法によって調製され得る。好適な製剤は、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２０ｔｈ  ｅｄ．（２０００）に見出すことができる。
【００７９】
本発明の化合物は、錠剤、コーティング錠剤、硬質シェルもしくは軟質シェル内のゲルカプセル、乳剤、または懸濁液など、一般的に認められている経口組成物の形態で個体に投与され得る。かかる組成物の調製に使用され得る担体の例は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。軟質シェルを備えるゲルカプセルに許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形及び液体のポリ−オールなどである。加えて、薬学的製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤（ｅｍｕｌｇａｔｏｒ）、甘味剤、染料、調整剤、浸透圧の調整用の塩、緩衝液、コーティング剤、または抗酸化剤を含有し得る。
【００８０】
本発明の化合物は、記載される任意の剤形で錠剤状に製剤化されてよい。例えば、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇ錠剤として製剤化され得る。
【００８１】
個体（例えばヒトなど）に投与される化合物の用量は、特定の化合物またはその塩、投与の方法、及び処置されている疾患の特定の段階によって異なってよい。この量は、線維症に対する治療的または予防的な反応などの望ましい反応を生じさせるのに十分である必要がある。いくつかの実施形態では、本化合物またはその塩の量は、治療有効量である。いくつかの実施形態では、本化合物またはその塩の量は、予防有効量である。いくつかの実施形態では、化合物またはその塩の量は、毒性作用（例えば、臨床的に許容されるレベルの毒性を超える作用）を誘発するレベル未満であるか、あるいは、その組成物が個体に投与されるとき、潜在的な副作用が制御されるかまたは耐えられることができるレベルにおけるものである。
【００８２】
いくつかの実施形態では、化合物またはその塩の量は、ＴＧＦβキナーゼを抑制するか、線維症を抑制するか、癌細胞の成長及び／または増殖を抑制するか、あるいは癌細胞のアポトーシスを増加させるのに十分な量である。
【００８３】
本発明の化合物は、少なくとも約１ヶ月、少なくとも約２ヶ月、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月、または少なくとも約１２ヶ月以上など、所望の期間または持続期間にわたって、有効な投薬計画に従って個体に投与され得、この期間は、いくつかの変形形態では個体の寿命の持続期間にわたる場合がある。一変形形態では、本発明の化合物は、毎日の、または断続的なスケジュールで投与される。本化合物は、ある期間にわたって連続的に（例えば、少なくとも１日１回）個体に投与され得る。投薬頻度は、１日１回未満、例えば、およそ週１回の投薬であってもよい。投薬頻度は、１日１回超、例えば、１日２回または３回であってもよい。投薬頻度は、断続的であってもよい（例えば、７日間にわたり１日１回の投薬、続いて７日間にわたり投薬なしを、約２ヶ月、約４ヶ月、約６ヶ月以上などの任意の１４日期間にわたって繰り返してもよい）。こうした投薬頻度のうちいずれも、本明細書に記載される化合物のうちいずれかを、本明細書に記載される薬用量のうちいずれかと併せて用いることができる。
【００８４】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、錠剤、カプセル、または個別に包装された容器（例えば、アンプル、シリンジ、またはバイアル）などの単位剤形として提供される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物の１日用量を含有する。いくつかの実施形態では、単位剤形は、本化合物の１日部分用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）を含有する。
【００８６】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、２つ以上の本発明の化合物の各々の１日用量を含有する。いくつかの実施形態では、単位剤形は、２つ以上の化合物の各々の１日部分用量を含有する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、本発明の化合物の１日用量と、１つ以上の追加の化学療法剤の各々の１日用量とを含有する。いくつかの実施形態では、単位剤形は、本化合物の１日部分用量と、１つ以上の追加の化学療法剤の各々の１日部分用量とを含有する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、単位剤形は、２つ以上の本発明の化合物の各々の１日用量と、１つ以上の追加の化学療法剤の各々の１日用量とを含有する。いくつかの実施形態では、単位剤形は、２つ以上の本発明の化合物の各々の１日部分用量と、１つ以上の追加の化学療法剤の各々の１日用量とを含有する。
キット及び製造物品
【００８９】
本開示は、１つ以上の本発明の化合物、または本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む薬理学的組成物を備える、キット及び製造物品も提供する。本キットは、本明細書に開示される化合物のいずれを用いてもよい。一変形形態では、本キットは、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を用いる。
【００９０】
キットは、一般的に、好適な包装材を備える。本キットは、本明細書に記載される任意の化合物を含む１つ以上の容器を備え得る。各成分（２つ以上の成分が存在する場合）が別々の容器に包装されてもよく、あるいは、交差反応及び有効期間が許す場合、いくつかの成分が１つの容器内で合わせられてもよい。
【００９１】
本キットは、単位剤形、大量包装（例えば、複数用量包装）、または部分単位用量におけるものであり得る。例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月以上のいずれかなど、長期間にわたって個体の有効な処置を提供するために十分な薬用量の本明細書に開示される化合物、及び／または本明細書に詳述される疾患に有用な第２の薬学活性化合物を含有するキットが提供され得る。キットは複数単位用量の本化合物及び使用上の指示を含んでもよく、薬局（例えば、病院の薬局及び調剤薬局）における保管及び使用に十分な量で包装されてよい。
【００９２】
本キットは、開示される方法の構成要素（複数可）の使用に関する、一式の指示、概して書面による指示を任意選択的に含み得るが、指示を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容される。本キットと共に含まれる指示は、概して、成分及び個体へのそれらの投与に関する情報を含む。
治療的用途
【００９３】
本発明の化合物は、線維増殖に関連する障害及び状態、特にＴＧＦβの過剰な活性を特徴とする状態を処置するために使用され得る。「線維増殖障害」は、多くの組織及び臓器系に影響する線維増殖性疾患を含む。線維症が罹患率及び死亡率の主な原因である疾患には、間質性肺疾患、骨粗鬆症、骨髄線維症（骨髄化生としても知られる）、肝硬変、Ｂ型またはＣ型慢性肝炎感染に起因する肝線維症、腎疾患、心疾患、特に、梗塞及び進行性心不全後そして高血圧性脈管障害において起こる心筋繊維化、ならびに全身性硬化症が含まれる。線維増殖性障害には、鼻ポリープ、全身性及び局所性強皮症、ケロイド及び肥厚性瘢痕、粥状動脈硬化、再狭窄、ならびに、黄斑変性症ならびに網膜及び硝子体の網膜症を含む眼疾患も含まれる。追加の線維性障害には、ケロイド形成、すなわち、手術創傷及び外傷性裂傷、化学療法薬誘発性線維症、放射線誘発性線維症、ならびに傷害及び火傷を含む創傷の治癒の間に起こる過剰な瘢痕化が含まれる。線維性組織リモデリングも、癌転移に影響し、移植患者の慢性移植片拒絶を加速し得る。
【００９４】
このように、ＴＧＦβ抑制により利益を得る特定の疾患には、粥状動脈硬化、血管形成処置、または外科的切開もしくは機械的外傷に関連するうっ血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、あるいは血管狭窄などの循環器疾患；高血圧、シクロスポリンなどの薬物曝露の合併症、ＨＩＶ関連腎症、移植腎症、慢性尿管閉塞を含む、全ての病因の糸球体腎炎、糖尿病性腎症、及び間質性腎線維症の全ての原因を含む、線維症及び／または硬化症に関連する腎疾患；全ての病因に起因する硬変、胆樹の障害、及び肝炎ウイルスまたは寄生虫などの感染に起因する肝機能障害を含む、過剰な瘢痕化及び進行性硬化症に関連する肝疾患；成人呼吸促迫症候群、特発性肺線維症、または煙、化学物質、アレルゲンなどの感染病原体もしくは毒物に起因する肺線維症、あるいは自己免疫疾患を含む、ガス交換すなわち肺の中及び外に空気を効率的に移動させる能力の結果的損失を伴う肺線維症に関連する症候群；進行性全身性硬化症、多発性筋炎、強皮症、皮膚筋炎、ファシスト、またはレイノー症候群、またはリウマチ性関節炎などの関節炎状態を含む、慢性的すなわち持続性の性質の全ての膠原血管障害；あらゆる病因の増殖性硝子体網膜症、またはあらゆる種類の網膜復位術、白内障摘出術、ドレナージ手技などの眼科手術に関連する線維症を含む、線維増殖性状態に関連する眼疾患；外傷または手術創に起因する創傷治癒の間に起こる真皮内の過剰なすなわち肥厚性の瘢痕形成；クローン病または潰瘍性大腸炎、あるいは外傷もしくは手術創の結果としての癒着形成、ポリープ症すなわちポリープ手術後の状態などの、慢性炎症に関連する胃腸管の障害；子宮内膜症、卵巣疾患、腹膜透析、または手術創に関連する腹膜の慢性瘢痕化；外傷後の状態または低酸素障害、アルツハイマー病、及びパーキンソン病を含む、ＴＧＦβ産生またはＴＧＦβに対する感受性増強を特徴とする神経学的状態；機械的もしくは外科的外傷後の状態、変形性関節症、及びリウマチ性関節炎を含む、可動性を阻害するかまたは疼痛を生じさせるのに十分な瘢痕化を伴う関節の疾患；ならびに、肺癌、皮膚癌、結腸直腸癌、ならびに乳癌、膵臓癌、及び神経膠腫を含む脳癌を含む癌が含まれる。
【００９５】
ＴＧＦβによる免疫系及び炎症系の調節（Ｗａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ（１９８９）１０：２５８−６１）は、白血球動員、サイトカイン産生、及びリンパ球エフェクター機能の刺激、ならびにＴ細胞サブセット増殖、Ｂ細胞増殖、抗体形成、及び単球性呼吸性バーストの抑制を含む。ＴＧＦβは、フィブロネクチン及びコラーゲンを含む細胞外基質タンパク質の過剰産生の刺激因子である。これはまた、これらの基質タンパク質を分解する酵素の産生を抑制する。その正味の影響は、線維増殖性疾患の特徴である線維組織の蓄積である。
【００９６】
一態様では、本発明は、有効量の１つ以上の本発明の化合物またはそれらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）を、個体に投与することを含む、ＴＧＦβ受容体キナーゼ受容体を抑制する方法を提供する。本方法の一態様では、本発明の化合物またはその塩は、ＴＧＦβ受容体へのリガンドの結合を抑制し、かつ／あるいは、可逆的もしくは非可逆的な様式で、ＴＧＦβ受容体の活性を低減させるか、または排除するか、または増強させるか、または向上させるか、または模倣する。いくつかの態様では、本発明の化合物は、本明細書に記載されるアッセイによって決定されるとき、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％、あるいはこれらのうち約いずれか１つだけ、ＴＧＦβ受容体へのリガンドの結合を抑制する。いくつかの態様では、本発明の化合物は、受容体調節因子を用いた処置前の同じ対象における対応する活性と比較したとき、または本化合物を受けていない他の対象における対応する活性と比較したとき、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％、あるいはこれらのうちいずれかだけ、ＴＧＦβ受容体の活性を低減させる。一態様では、個体は、ＴＧＦβ受容体が関係する障害を有するか、または有すると考えられる。ある特定の変形形態では、本発明の化合物または組成物は、癌（例えば、神経芽細胞腫、膵臓癌、及び結腸癌）などのＴＧＦβ受容体関連障害を処置または防止するために使用される。一態様では、本方法は、本発明の化合物、例えば式Ｉ、（Ａ）〜（Ｄ）、（Ａａ）〜（Ａｆ）、（Ａａ−１）〜（Ａａ−９）、（Ａａ−１ａ）〜（Ａａ−１ｇ）、（Ａｂ−１）〜（Ａｆ−１）、（Ｂａ）〜（Ｂｆ）、（Ｂａ−１）〜（Ｂｆ−１）のうちのいずれか１つ以上による化合物、または表３もしくは４の化合物、あるいはそれらの異性体、あるいは前述のもののいずれかの塩（例えば、薬学的に許容される塩など）などを含むがこれらに限定されない、本明細書において提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を、個体に投与することを含む。一態様では、個体は、癌治療を必要とするヒトである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、個体に投与される本化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、処置前の同じ対象における対応する腫瘍の大きさ、癌細胞の数、もしくは腫瘍成長速度と比較したとき、または処置を受けていない他の対象における対応する活性と比較したとき、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のうちいずれかだけ、腫瘍の大きさを減少させるか、癌細胞の数を減少させるか、または腫瘍の成長速度を低下させるのに十分な量である。精製酵素を用いたインビトロアッセイ、細胞ベースアッセイ、動物モデル、または人体実験などの標準的な方法が、この作用の規模を測定するために使用され得る。
【００９８】
インビトロアッセイ及び細胞ベースアッセイの例は、以下の実施例に提供される。適切かつ認められている様々な動物モデルが当該技術分野で周知であり、それには、例えば、ブレオマイシン誘発性肺線維症モデル（例えば、Ｐｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ８（４），ｅ５９３４８，２０１３；Ｉｚｂｉｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．８３，１１１−１９，２００２）、結腸直腸癌モデル（例えば、Ｚｉｇｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ６（１２），ｅ２８８５８，２０１１）、及び骨転移モデル（例えば、Ｍｏｈａｍｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７１，１７５−８４，２０１１；Ｂｕｉｊｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＢｏｎｅＫＥｙ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  １，Ａｒｔｉｃｌｅ  ｎｕｍｂｅｒ：９６，２０１２）が含まれる。
【００９９】
いくつかの実施形態では、処置され得る癌は、肉腫及び癌腫などの固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、処置され得る癌は、白血病などの液性腫瘍である。本発明の方法によって処置され得る癌の例は、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、肺癌、結腸癌、脳腫瘍、胃癌、肝臓癌、甲状腺癌、子宮内膜癌、胆嚢癌、腎臓癌、副腎皮質癌、肉腫、皮膚癌、頭頸部癌、白血病、膀胱癌、結腸直腸癌、造血性癌、及び膵臓癌を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、乳癌は、乳癌腫（ＥＲネガティブまたはＥＲポジティブ）、原発性乳管癌、乳腺腺癌、乳管癌腫（ＥＲポジティブ、ＥＲネガティブ、またはＨＥＲ２ポジティブ）、ＨＥＲ２ポジティブ乳癌、管腔乳癌、またはトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態では、乳癌は、未分類である。いくつかの実施形態では、トリプルネガティブ乳癌は、基底細胞様（ｂａｓａｌ−ｌｉｋｅ）ＴＮＢＣ、間葉系ＴＮＢＣ（間葉系または間葉系幹細胞様）、免疫調節性ＴＮＢＣ、または管腔アンドロゲン受容体ＴＮＢＣである。いくつかの実施形態では、前立腺癌は、前立腺腺癌である。いくつかの実施形態では、卵巣癌は、卵巣腺癌である。いくつかの実施形態では、肺癌は、肺癌腫、非小細胞肺癌腫、腺癌、粘膜表皮性癌、未分化癌、大細胞癌、または未分類である。いくつかの実施形態では、結腸癌は、結腸腺癌、転移部位リンパ節由来の結腸腺癌、転移性結腸直腸癌、または結腸癌腫である。いくつかの実施形態では、脳腫瘍は、膠芽腫、星状細胞腫、髄芽腫（ｍｅｄｕｌｏｂｌａｓｔｏｍａ）、髄膜腫、または神経芽細胞腫である。いくつかの実施形態では、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）は、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）である。いくつかの実施形態では、肝臓癌は、肝細胞癌腫、肝芽腫、または胆管癌である。いくつかの実施形態では、肝臓癌は、Ｂ型肝炎ウイルス由来である。いくつかの実施形態では、肝臓癌は、ウイルス陰性である。いくつかの実施形態では、甲状腺癌は、甲状腺乳頭癌、濾胞性甲状腺癌、または甲状腺髄様癌である。いくつかの実施形態では、子宮内膜癌は、高悪性度類内膜（ｅｎｄｏｍｅｔｒｏｉｄ）癌、子宮乳頭漿液性癌、または子宮明細胞癌である。いくつかの実施形態では、胆嚢癌は、胆嚢腺癌または扁平細胞胆嚢癌である。いくつかの実施形態では、腎臓癌は、腎細胞癌または尿路上皮細胞癌である。いくつかの実施形態では、副腎皮質癌は、副腎皮質癌腫である。いくつかの実施形態では、肉腫は、滑膜肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫（ｒｈａｂｄｏｍｉｏｓａｒｃｏｍａ）、線維肉腫、またはユーイング肉腫である。いくつかの実施形態では、皮膚癌は、基底細胞癌、扁平上皮癌、またはメラノーマである。いくつかの実施形態では、頭頸部癌は、口腔咽頭癌、鼻咽頭癌、喉頭癌、及び気管の癌である。いくつかの実施形態では、白血病は、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、または多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、白血病は、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、マントル細胞リンパ腫、または多発性骨髄腫である。
【０１００】
本発明は、腫瘍を、有効量の１つ以上の本発明の化合物またはそれらの塩と接触させることを含む、腫瘍を処置するための方法をさらに提供する。本方法の一態様では、化合物またはその塩が、腫瘍の処置を必要とする個体に投与される。例示的な腫瘍は、乳房、前立腺、卵巣、肺、または結腸の細胞腫に由来する。一態様では、その処置は、腫瘍の大きさの低減をもたらす。別の態様では、その処置は、腫瘍の成長及び／または転移を減速あるいは防止する。
【０１０１】
本発明は、有効量の１つ以上の本発明の化合物を、それを必要とする個体に投与することを含む、造血器腫瘍を処置するための方法をさらに提供する。いくつかの実施形態では、造血器腫瘍は、急性前骨髄球性白血病である。
【０１０２】
本明細書において提供される処置の方法のいずれも、原発性腫瘍を処置するために使用され得る。本明細書において提供される処置の方法のいずれも、転移性癌（すなわち、原発性腫瘍から転移している癌）を処置するためにも使用され得る。本明細書において提供される処置の方法のいずれも、進行期の癌を処置するために使用され得る。本明細書において提供される処置の方法のいずれも、局所進行期の癌を処置するために使用され得る。本明細書において提供される処置の方法のいずれも、早期癌を処置するために使用され得る。本明細書において提供される処置の方法のいずれも、寛解期の癌を処置するために使用され得る。本明細書において提供される処置の方法のいずれかの実施形態のうちのいくつかでは、癌は、寛解後に再発したものである。本明細書において提供される処置の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、癌は、進行性癌である。
【０１０３】
本明細書において提供される処置の方法のいずれも、癌と診断されているか、または癌を有する疑いのある個体（例えば、ヒト）を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態では、個体は、癌に関連する１つ以上の症状を示すヒトであり得る。いくつかの実施形態では、個体は、進行疾患、または低い腫瘍負荷などのより低い程度の疾患を有し得る。いくつかの実施形態では、個体は、癌の早期にある。いくつかの実施形態では、個体は、癌の進行期にある。本明細書において提供される処置の方法のいずれかの実施形態のうちのいくつかでは、個体は、癌と診断されたことがあるかないかを問わず、癌を発症する遺伝的または別様の傾向がある（例えば、１つ以上のいわゆる危険因子を有する）ヒトであり得る。いくつかの実施形態では、これらの危険因子は、年齢、性別、人種、食事、既往歴、前兆疾患の存在、遺伝子的（例えば、遺伝性の）検討事項、及び環境曝露を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、癌の危険性がある個体には、例えば、この疾患を経験したことがある親類を有する個体、及び遺伝子マーカーまたは生化学マーカーの分析によって危険性が決定されている個体が含まれる。いくつかの実施形態では、個体は、Ｉ型糖尿病を有しない。いくつかの実施形態では、個体は、持続性の高血糖を伴うＩＩ型糖尿病、すなわち長期の持続期間にわたる（例えば、数年にわたる）高血糖を伴うＩＩ型糖尿病を有しない。
【０１０４】
本明細書において提供される処置の方法のいずれも、補助療法において実践され得る。いくつかの実施形態では、本明細書において提供される処置の方法のいずれも、例えば、放射線、手術、または化学療法などの１つ以上の他の療法で、以前に癌の処置をされたことがある個体を処置するために使用され得る。本明細書において提供される処置の方法のいずれも、以前に癌の処置をされたことがない個体を処置するために使用されてもよい。本明細書において提供される処置の方法のいずれも、癌を発症する危険性があるが癌と診断されていない個体を処置するために使用されてもよい。本明細書において提供される処置の方法のいずれも、一次療法として使用され得る。本明細書において提供される処置の方法のいずれも、二次療法として使用されてもよい。
【０１０５】
本明細書において提供される処置の方法のいずれも、一態様では、処置前の同じ対象における対応する症状と比較して、または本発明の化合物もしくは組成物を受けていない他の対象における対応する症状と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のいずれかだけ、癌に関連する１つ以上の症状の重症度を低下させる。
【０１０６】
本明細書において提供される処置の方法のいずれも、任意の種類もしくは段階の癌を処置し、安定化させ、防止し、かつ／または遅延させるために使用され得る。いくつかの実施形態では、個体は、少なくとも約４０歳、４５歳、５０歳、５５歳、６０歳、６５歳、７０歳、７５歳、８０歳、または８５歳のいずれかである。いくつかの実施形態では、癌の１つ以上の症状は、寛解または排除される。いくつかの実施形態では、腫瘍の大きさ、癌細胞の数、または腫瘍の成長速度は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のうちいずれかだけ減少する。いくつかの実施形態では、癌は、遅延または防止される。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、本発明の化合物または組成物の投与に関連する１つ以上の副作用を低減させるのに有用な第２の療法と併せて、癌を処置または防止するために使用され得る。いくつかの実施形態では、かかる併用療法のための第２の化合物は、２型真性糖尿病、耐糖能障害、インスリン抵抗性症候群、及び高血糖などのグルコース関連障害の処置に使用される薬剤から選択される。かかる薬剤の例には、スルホニル尿素、ビグアナイド、チアゾリジンジオン、α−グルコシダーゼ抑制剤、メグリチニド、他のインスリン抵抗性改善化合物、及び／または他の抗糖尿病剤のクラスの経口抗糖尿病化合物が含まれる。特定例は、メトホルミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミド）、スルホニル尿素など、または前述のものの塩を含む。本発明の化合物を受けている個体におけるグルコース濃度レベルの試験には、適切な場合（例えば、個体におけるグルコース濃度レベル試験の結果が、かかる併用療法がその個体に有益であること、または有益であると予想されることを示す場合）、併用療法の一部としてかかる第２の薬剤（例えば、メトホルミン）の同時投与が続いてよい。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、癌の処置に有用な第２の療法と併せて、癌を処置または予防するために使用され得る。第２の療法には、手術、放射線、及び／または化学療法が含まれる。
癌免疫療法薬と組み合わせた本発明の化合物の使用
【０１０９】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、細胞ベース療法薬（「癌ワクチン」）、抗体療法薬、サイトカイン療法薬、及びインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）などの他の免疫抑制メディエータを含む、１つ以上の癌免疫療法薬と組み合わせて患者に投与される。別段の記載がない限り、本明細書において使用される「組み合わせて」は、本発明の化合物と１つ以上の癌免疫療法薬（同じ組成物においてか、または別々の組成物においてかを問わず）との実質的に同時の投与、ならびに連続投与を含む。
【０１１０】
細胞ベース療法薬は、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、及び樹状細胞を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、前立腺癌を処置するために、シプロイセルＴ（例えば、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標））と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、ＧＭ−ＣＳＦなどの補助剤が、樹状細胞を誘引及び／または活性化させるために使用される。
【０１１１】
抗体療法薬は、上皮成長因子受容体及びＨＥＲ２などの細胞表面受容体に対する抗体、ならびに免疫チェックポイントを遮断する抗体（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、及びＣＴＬＡ−４などの分子に結合する抗体）を含むが、これらに限定されない。本明細書において使用される「抗体」という用語は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体、二重特異性抗体（例えばＢｉＴＥ）、単鎖抗体、ならびにＦａｂ、Ｆａｂ’Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂｃ、及びＦｖなどの結合断片を含む。抗体は、単独で使用されてもよく、あるいは、例えば、細胞にたいして毒性であるか（抗体薬物複合体、すなわちＡＤＣ）、または放射性であるかのいずれかである部分と複合されてもよい。抗体療法薬の例には、ピディリズマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブベドチン、セツキシマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブチウキセタン、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、及びトラスツズマブが含まれる。
【０１１２】
サイトカイン療法薬は、ＧＭ−ＣＳＦ、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１）、及びインターフェロン（例えば、インターフェロンα）を含むが、これらに限定されない。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物の例は、表３及び表４に示されている。表３の化合物を調製するための具体的な合成方法は、以下の実施例において提供される。
【０１１４】
一実施形態では、本発明は、化合物番号Ｃ−Ｅ  １、Ｃ−Ｅ  １ａ、及びＣ−Ｅ  １ｂ以外の、表３及び４に提示される化合物、ならびにそれらの使用に関する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、化合物番号１、１ａ、１ｂ、２、２ａ、２ｂ、３、３ａ、３ｂ、４、４ａ、４ｂ、５、５ａ、５ｂ、６、６ａ、６ｂ、７、７ａ、７ｂ、８、９、１０、１０ａ、１０ｂ、１１、１ａ、１１ｂ、１２、１２ａ、１２ｂ、１３、１３ａ、１３ｂ、１４、１５、１６、１６ａ、１６ｂ、１７、１７ａ、１７ｂ、１８、１９、２０、２０ａ、２０ｂ、２１、２１ａ、２１ｂ、２２、２３、２３ａ、２３ｂ、２４、２４ａ、２４ｂ、２５、２５ａ、２５ｂ、２６、２７、２８、２８ａ、２８ｂ、２９、３０、３１、３１ａ、３１ｂ、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３７ａ、３７ｂ、３８、３８ａ、３８ｂ、３９、３９ａ、３９ｂ、４０、４０ａ、４０ｂ、４１、４２、４３、４３ａ、４３ｂ、４４、４４ａ、４４ｂ、４５、４６、４６ａ、４６ｂ、４７、４７ａ、４７ｂ、４８、４９、５０、５１、５１ａ、５１ｂ、５２、５２ａ、５２ｂ、５３、５３ａ、５３ｂ、及び５４、ならびにそれらの使用に関する。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、化合物番号２．１、２．１ａ、２．１ｂ、２．２、２．２ａ、２．２ｂ、２．３、２．３ａ、２．３ｂ、２．４、２．４ａ、２．４ｂ、２．５、２．６、２．６ａ、２．６ｂ、２．７、２．７ａ、２．７ｂ、２．８、２．８ａ、２．８ｂ、２．９、２．９ａ、２．９ｂ、２．１０、２．１０ａ、２．１０ｂ、２．１１、２．１１ａ、２．１１ｂ、２．１２、２．１２ａ、２．１２ｂ、２．１３、２．１３ａ、２．１３ｂ、２．１４、２．１４ａ、２．１４ｂ、２．１５、２．１５ａ、２．１５ｂ、２．１６、２．１６ａ、２．１６ｂ、２．１７、２．１７ａ、２．１７ｂ、２．１８、２．１８ａ、２．１８ｂ、２．１９、２．１９ａ、２．１９ｂ、２．２０、２．２０ａ、２．２０ｂ、２．２１、２．２１ａ、２．２１ｂ、２．２２、２．２２ａ、２．２２ｂ、２．２３、２．２３ａ、２．２３ｂ、２．２４、２．２４ａ、２．２４ｂ、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．２９ａ、２．２９ｂ、２．３０、２．３０ａ、２．３０ｂ、２．３１、２．３１ａ、２．３１ｂ、２．３２、２．３２ａ、２．３２ｂ、２．３３、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３８ａ、２．３８ｂ、２．３９、２．４０、２．４１、２．４１ａ、２．４１ｂ、２．４２、２．４２ａ、２．４２ｂ、２．４３、２．４４、２．４５、２．４６、２．４７、及び２．４８、ならびにそれらの使用に関する。
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
2019048899.tif 000075
【０１１７】
追加のａ及びｂの項目を有する項目は、図示される構造の立体異性体を指定するよう意図される。かかる立体異性体は、それぞれの鏡像異性体へと分解され得ることが理解されている。本発明の化合物は、異性体的に純粋な形態における鏡像異性体、あるいは、ラセミ混合物または非ラセミ混合物などの２つの立体化学形態を含む、任意の比率における本発明の化合物の混合物を含む組成物中の鏡像異性体を含む。個別の鏡像異性体は、例えば、当業者に既知の技術を使用したラセミ混合物のキラル分離、または合成過程中にキラル純粋な鏡像異性体試薬を用いることのいずれかによって調製され得る。一例として、１つのキラル中心を有するラセミ化合物１は、その個別の鏡像異性体である１ａ及び１ｂへと分解され得る。
【化４２】
2019048899.tif 000076
【０１１８】
表４に図示される化合物は、表３の化合物の調製に関連して使用される技術に類似した様式で、かつしたがって、適切な類似した出発物質を使用して、以下に図示される一般的合成スキームを用いることによって調製され得る。
【表４−１】
2019048899.tif 000077
【表４−２】
2019048899.tif 000078
【表４−３】
2019048899.tif 000079
【表４−４】
2019048899.tif 000080
【表４−５】
2019048899.tif 000081
【表４−６】
2019048899.tif 000082
一般的な合成方法
【０１１９】
本発明の化合物を生成するために、いくつかの合成経路を用いることができる。概して、本化合物は、当該技術分野で既知の反応を使用して従来の出発物質から合成され得る。具体的には、化合物は、以下の一般的合成スキームにおいて概括的に、そして以降の実施例においてより具体的に記載されるように、いくつかの過程によって調製され得る。以下の過程の説明において、示される式中で記号が使用されている場合、それらは、本明細書における式に関して上に記載された基を表すと理解されるものとする。
【０１２０】
化合物の特定の異性体を得ること、または別様に反応の生成物を精製することが所望される場合、クロマトグラフィー、再結晶、及び他の従来の分離手技を中間体または最終生成物と共に使用してもよい。
【０１２１】
本明細書において以下の略語が使用される：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）、秒（ｓｅｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ノルマル（Ｎ）、水性（ａｑ．）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、保持因子（Ｒｆ）、室温（ＲＴ）、アセチル（Ａｃ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、フェニル（Ｐｈ）、パラ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、ジイソブチルアルミニウム水素化物（ＤｉＢＡＬ−Ｈ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ［Ｐ（Ｃ６Ｈ５）３］４、及び（テトラキス）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）。
【０１２２】
以下の一般的合成スキーム及び実施例は、本発明を限定するためではなく例示するために提供される。当業者であれば、記載される反応ステップの多くに精通しているであろう。特定の刊行物は、合成経路のある特定のステップの理解を助けるために提示される。末端メチル（ＣＨ３）及び末端メチレン（＝ＣＨ２）に続く反応スキームのいくつかは、一般的な慣例であり、化学技術分野の当業者に十分に理解されているように、これらの基に関する文章を提供することなく（スペース制限のため）示されている。
一般的合成スキーム１
【化４３】
2019048899.tif 000083
【０１２３】
一般的合成スキーム１では、式（Ｉ）の化合物への経路の１つは、ステップ１において、塩基媒介性ヨウ素化条件下で、ヨウ素でさらに官能化されるジ−ハロ置換ピリジンで始まる。このヨード基を、ステップ２において、パラジウム媒介性アミノ化条件下で、ここに示されるメチル４−アミノニコチネートなどのアミンで選択的に置換して、４−アミノ中間体をもたらす。別々に、ステップ３において、適切に官能化された芳香族環、または芳香族複素環を、塩基媒介性ホウ素化条件下で処理して、ボロン酸中間体を提供することができ、これは、ステップ４のＳｕｚｕｋｉカップリング条件に適用されると、位置選択的にカップリングされた生成物を提供する。ステップ５の塩基性加水分解条件は、エステル基をその酸に変換し、これを、示されている（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オールなどのキラルアミンを含む様々なアミンの存在下で、ステップ６のアミンカップリング条件に晒すと、所望の最終生成物が得られる。一般的合成スキーム１に提示される各ステップは、必要に応じて、本明細書において提供される実施形態に適する、様々な適切に官能化された試薬に適しており、当業者には周知であろう。
一般的合成スキーム２
【化４４】
2019048899.tif 000084
【０１２４】
一般的合成スキーム２は、一般的合成スキーム１におけるステップ４の生成物の類似体への経路を提示し、式（Ｉ）の置換基Ａはここで、例えばプロパ−２−エニルまたはイソプロピル基となり得る。ステップ１は、エステルを有する適切に官能化された芳香族または芳香族複素環を、メチルマグネシウムブロミドなどのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬で処理することで始まり、付加生成物である三級アルコールをもたらす。ステップ２における、一般的合成スキーム１のステップ４におけるものと同様の様々なボロン酸を用いた、パラジウム媒介性条件下の位置選択的カップリングは、カップリング生成物をもたらす。ステップ３の酸に基づく脱水条件はアルケン中間体をもたらし、これをステップ４のアミンカップリング条件に晒すと、４−アミノピリジル生成物をもたらすことができる。必要であれば、ステップ５の水素化条件下でプロペン基を還元して、プロピル置換誘導体を得ることができる。ステップ４及び５の生成物は、一般的合成スキーム１のステップ５及び６において上に記載されたように用いられ得る。
一般的合成スキーム３
【化４５】
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【０１２５】
一般的合成スキーム３は、一般的合成スキーム１におけるステップ１の生成物の他の類似体への経路を提示し、式（Ｉ）の置換基Ａはここで、例えばビニル基となり得る。ステップ１は、エステルを有する適切に官能化された芳香族または芳香族複素環の還元で始まって、一級アルコールをもたらし、これをステップ２のＳｗｅｒｎ酸化条件に晒すと、アルデヒドが得られる。このアルデヒドを、ステップ３においてメチルマグネシウムブロミドなどの様々なＧｒｉｇｎａｒｄ試薬に晒すと、二級アルコールがもたらされ、これは、ステップ４において、前の一般的合成スキームに記載された様々なボロン酸を用いた位置選択的カップリングを受けて、カップリング生成物をもたらすことができる。ステップ５において、一般的合成スキーム２のステップ３に提示されたものと同様の条件下でアルコール基を脱水させて、ビニル生成物を得ることができる。この生成物は、一般的合成スキーム１のステップ２に記載されたように用いられ得る。
一般的合成スキーム４
【化４６】
2019048899.tif 000086
【０１２６】
一般的合成スキーム４も、一般的合成スキーム１におけるステップ１の生成物の他の類似体への経路を提示し、式（Ｉ）の置換基Ａはここで、例えばメトキシ基となり得る。この経路は、ステップ１において提供された実施例において、適切に官能化された芳香族または芳香族複素環に結合したアルコール基の保護で始まり、メトキシメトキシ（「ＭＯＭ」）誘導体をもたらす。ステップ２の塩基媒介性ヨウ素化条件は、位置異性体のヨード中間体をもたらし、これを、ステップ３の酸加水分解条件にかけてアルコール基を脱保護することができ、最後にステップ４において、ヨウ化メチルなどの様々なヨウ化アルキルを用いたアルキル化が、メトキシ置換性生物をもたらす。この生成物は、一般的合成スキーム１のステップ２に記載されたように用いられ得る。
一般的合成スキーム５
【化４７】
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【０１２７】
一般的合成スキーム５も、一般的合成スキーム１におけるステップ１の生成物の他の類似体への経路を提示し、式（Ｉ）の置換基Ａはここで、例えばアミノ基となり得る。ステップ１は、適切に官能化されたメチルニコチネートエステルをその酸誘導体にする加水分解を提示し、続いてステップ２においてクルチウス転位を行って、Ｂｏｃ保護アミン基をもたらす。ステップ３の弱酸性条件下のアミンの脱保護は遊離アミンをもたらし、これを、ステップ４において、ヨウ化メチルなどの様々なハロゲン化アルキルを用いてアルキル化して、ジメチルアミノ生成物をもたらすことができる。ステップ５に提示された様々なボロン酸を用いたＳｕｚｕｋｉ条件下の位置選択的カップリングは、一般的合成スキーム１のステップ２に用いられ得る適切な中間体をもたらす。
【０１２８】
一般的合成スキーム１〜５は、当業者に明らかに周知であるステップを含む合成経路を提示し、本明細書の式（Ｉ）の化合物において記載される置換基は、提示されるステップにおいて用いられる適切な出発物質及び試薬の選択によって異なってよいことが理解される。
【実施例】
【０１２９】
比較例１．
４−［［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成。
【化４８】
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ステップ１：２−（６−ブロモ−３−ピリジル）プロパン−２−オールの合成
ジエチルエーテル（３００ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（２０ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃のヘキサン（８．８ｍＬ、２２．１６ｍｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液を添加し、この反応混合物を、同じ温度で１時間撹拌した。この撹拌反応混合物に、アセトン（８ｍＬ、１０９．７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、この反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を塩化アンモニウムの水溶液（１００ｍＬ）で反応停止させ、さらにジエチルエーテル（１０００ｍＬ）を添加することによって抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物をもたらした。この粗製生成物を、溶離剤として８％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（６−ブロモ−３−ピリジル）プロパン−２−オール（９．９ｇ）を得た。
ステップ２：（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸の合成
【０１３０】
無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（５ｇ、０．０２３８ｍｏｌ）の溶液に、−７０℃のｎ−ヘキサン（１３ｍＬ、０．０２６２ｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの２Ｍ溶液を、窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を、同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物に、トリイソプロピルボレート（４．９３ｇ、０．０２６２ｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物は白色のスラリーに変わり、これを−７０℃で３０分間さらに撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及び１Ｈ  ＮＭＲによって監視した。この反応の完了後、この混合物を６Ｎ  ＨＣｌで加水分解し、１時間撹拌し、この生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して粘着性の化合物を得、これをｎ−ペンタンで倍散して、（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（２．２ｇ）を灰白色の固形物として得た。
ステップ３：２−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］プロパン−２−オールの合成
【０１３１】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−３−ピリジル）プロパン−２−オール（１．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）及び（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（１．８１ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．１６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素で３０分間パージした。この反応混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、この反応混合物に水（７５ｍＬ）を添加し、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物をもたらした。この粗製生成物を、２０〜６０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］プロパン−２−オール（１．１ｇ）を得た。
ステップ４：２−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］プロパン−２−オールの合成
【０１３２】
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］プロパン−２−オール（２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．９５ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）を少量に分けて０℃で添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、ＤＣＭ層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで水層を減圧下で濃縮して、ＨＣｌ塩としての２−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］プロパン−２−オールのＮ−オキシド（１．９ｇ）を、灰白色の固形物としてもたらした。
ステップ５：２−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−ピリジンの合成
【０１３３】
２−［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］プロパン−２−オールのＮ−オキシド（１．９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）と、ＰＯＣｌ３（９．７ｍＬ、１０１．４ｍｍｏｌ）との混合物を、８０℃で２時間加熱還流した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、ＰＯＣｌ３を減圧下で蒸発させた。この残渣にＮａＨＣＯ３の水溶液を添加し、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡黄色の液体化合物をもたらし、これを、溶離剤として０．５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−ピリジン（６００ｍｇ）を黄色の油性液体として得た。
ステップ６：２−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−ピリジンの合成
【０１３４】
エタノール（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−ピリジン（６００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（１００ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、水素袋（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｂｌａｄｄｅｒ）を使用して４時間水素化した。反応の進行をＮＭＲによって監視した。この反応の完了後、この混合物を、セライト床を通して濾過し、このセライト床をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮して、２−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−ピリジン（５７０ｍｇ）を淡黄色の液体として得た。
ステップ７：４−［［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート酸の合成
【０１３５】
ジオキサン（３ｍＬ）中の２−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−ピリジン（５７０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びメチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（３０６ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９１８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、窒素で１時間パージした。次いで、この反応混合物に、ＢＩＮＡＰ（１７５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２を添加した。この反応混合物を、９０℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳ及びＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗製生成物をもたらした。この粗製生成物を、溶離剤として２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−［［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート酸（３６０ｍｇ）を白色の固形化合物として得た。
ステップ８：４−［［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸の合成
【０１３６】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のメチル４−［［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（７２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１時間還流にて加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＮＭＲによって監視した。この反応の完了後、この混合物を濃縮し、トルエンを添加して、ナトリウム塩としての４−［［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（３５０ｍｇ）を灰白色の固形物としてもたらした。
ステップ９：４−［［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０１３７】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−［［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（９３ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、この反応混合物に、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（１８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、この混合物を、水（５ｍＬ）の添加によって反応停止させ、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物をもたらした。この粗製生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、４−［［６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロピル−２−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド（１１．８９ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．８４〜８．６９（ｍ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝１３．７，６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１．化合物番号１、１ａ、及び１ｂの調製
４−［［５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化４９】
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ステップ１：２，５−ジブロモ−４−ヨード−ピリジンの合成
【０１３８】
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．２４ｍＬ、０．０２３ｍｏｌ）の溶液に、−７０℃のｎ−ヘキサン（１１．６ｍＬ、０．０２３ｍｏｌ）中のｎ−ＢｕＬｉの２Ｍ溶液を、窒素雰囲気下で添加した。この反応混合物を、−７０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，５−ジブロモピリジン（５ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を、−７０℃で４時間撹拌した。次いでこの反応混合物に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ素（６．９６ｇ、０．０２７４ｍｏｌ）の溶液を添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ＆１Ｈ  ＮＭＲによって監視した。反応の完了後、この混合物を、チオ硫酸ナトリウム水溶液を使用して反応停止させ、この生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２，５−ジブロモ−４−ヨード−ピリジン（７．３ｇ）を黄色の固形純粋化合物として得た。
ステップ２：メチル４−［（２，５−ジブロモ−４−ピリジル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０１３９】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２，５−ジブロモ−４−ヨード−ピリジン（３．５ｇ、０．００９６ｍｏｌ）メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（１．６１５ｇ、０．０１０６ｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（４．０９５ｇ、０．０１９３ｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で４５分間室温にてパージした。次いで、この反応混合物に、キサントホス（０．８３７ｇ、０．００１４４ｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１．３９７ｇ、０．００１４４ｍｏｌ）を添加し、窒素でのパージを１０分間続けた。この反応混合物を、１１０℃で一晩加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物を、セライト床を通して濾過し、このセライト床をＥｔＯＡｃで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これを、溶離剤として４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したシリカ（１００：２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−［（２，５−ジブロモ−４−ピリジル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの純粋化合物（１．５１０ｇ）を黄色の固形物として得た。
ステップ３：メチル４−［［５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０１４０】
トルエン（２０ｍＬ）中のメチル４−［（２，５−ジブロモ−４−ピリジル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．５ｇ、０．００３８ｍｏｌ）、（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（１．０１４ｇ、０．００５８ｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．８２３ｇ、０．００７７ｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で４５分間室温にてパージした。この反応混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２４ｇ、０．０００１９ｍｏｌ）を添加し、窒素でのパージをさらに１０分間続けた。この反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応の完了後、この混合物を水で希釈し、この生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これを、溶離剤として３５〜４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したシリカ（１００：２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋形態のメチル４−［［５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０７ｇ）を得た。ステップ４：４−［［５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸の合成
【０１４１】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル４−［［５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（６６５ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（９１ｍｇ、２．２８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、８０℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮して、粘着性の化合物を得た。この反応混合物にトルエン（３×１０ｍＬ）を添加して固形化合物を得、これをジエチルエーテル（１０ｍＬ）で倍散して、４−［［５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（５５０ｍｇ）を明黄色の固形物として得た。
ステップ５：（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸の合成
【０１４２】
無水ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（５ｇ、０．０２３８ｍｏｌ）の溶液に、−７０℃のｎ−ヘキサン（１３ｍＬ、０．０２６２モル）中のｎ−ＢｕＬｉの２Ｍ溶液を、窒素雰囲気下で添加した。この溶液を、同じ温度で３０分間撹拌し、次いで、この溶液中に、トリイソプロピルボレート（４．９３ｇ、０．０２６２ｍｏｌ）を滴下添加した。生じた白色のスラリーを−７０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、１時間撹拌した。この反応をＴＬＣ及び１Ｈ  ＮＭＲによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を６Ｎ  ＮａＯＨで加水分解し、１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して粘着性の化合物を得、これをｎ−ペンタンで倍散し、乾燥させて、（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（２．２ｇ）を灰白色の固形物として得た。
ステップ６：４−［［５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０１４３】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−［［５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（５５０ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７５５ｍｇ、１．９８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１５分間、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、この反応混合物に、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（２３３ｍｇ、３．１０４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、３５℃で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）及びブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−［［５−ブロモ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド（１１ｍｇ）を白色の固形物として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．６２（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、１．３４〜１．２３（ｄ、３Ｈ）。
実施例２．化合物番号２、２ａ、及び２ｂの調製
（Ｓ）−４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成。
【化５０】
2019048899.tif 000090
ステップ１：２−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパン−２−オールの合成
【０１４４】
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（５ｇ、０．０２４３ｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２８．３ｍＬ、０．０８４８ｍｏｌ）中のメチルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液を、窒素下で−６０℃にて滴下添加した。この反応混合物を、−６０℃〜０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ＆１Ｈ  ＮＭＲによって監視した。この反応の完了後、この混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブライン溶液洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、純粋形態の２−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパン−２−オール（４．９６ｇ）を黄色の油性物質として得た。
ステップ２：２−［４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］プロパン−２−オールの合成
【０１４５】
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏの２：１混合物（６０ｍＬ）中の、２−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパン−２−オール（４．９６ｇ、０．０２４モル）、（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（６．２８４ｇ、０．０３６ｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（４．０４５ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で４５分間パージした。次いで、この反応混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５００ｍｇ）を添加し、窒素を用いて１０分間パージを続けた。この反応混合物を、８０℃で一晩加熱した。反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、この生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、溶離剤として７％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したシリカゲル（１００：２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］プロパン−２−オール（４．９３１ｇ）の純粋化合物を灰白色の固形物として得た。
ステップ３：４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−ピリジンの合成
【０１４６】
Ｏ−キシレン（６０ｍＬ）中の２−［４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］プロパン−２−オール（４．９３１ｇ、０．０１６５ｍｏｌ）の溶液に、ＰＴＳＡ．Ｈ２Ｏ（０．３１３ｇ、０．００１６５ｍｏｌ）及びヒドロキノン（０．１８１ｇ、０．００１６５ｍｏｌ）を添加し、１６０℃で一晩、Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋ装置内で加熱した。反応の進行をＴＬＣ及び１Ｈ  ＮＭＲによって監視した。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したシリカゲル（１００：２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−ピリジン（４ｇ）の純粋化合物を得た。
ステップ４：４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０１４７】
ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−ピリジン（１ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（０．５９５ｇ、０．００３９ｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（１．５１０ｇ、０．００７１ｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で４５分間パージした。この反応混合物に、キサントホス（０．３０８ｇ、０．００５３ｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５５２ｇ、０．００５３ｍｏｌ）を添加し、窒素を用いて１０分間パージを続けた。この反応混合物を、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を、セライト床を通して濾過し、このセライト床をＥｔＯＡｃで洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、溶離剤として３０〜３５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したシリカゲル（１００：２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．７ｇ）の純粋化合物を黄色の固形物として得た。
ステップ５：メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０１４８】
エタノール（５ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（８０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、室温で１８時間、水素袋を使用して水素雰囲気下で撹拌した。反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲによって監視した。反応の完了後、この混合物を、セライト床を通して濾過し、このセライト床をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液を収集し、減圧下で濃縮して、メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（３５０ｍｇ）を粘着性の油性物質として得た。
ステップ６：（Ｓ）−４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０１４９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（８６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１０分間、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、この反応混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。この反応混合物を、５５℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩としての（Ｓ）−４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド（１３ｍｇ）を得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９〜７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３２〜３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３．化合物番号３、３ａ、及び３ｂの調製
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−５−カルボキサミドの合成
【化５１】
2019048899.tif 000091
ステップ１〜４は、実施例２におけるものと同じである。
ステップ５：（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−５−カルボキサミドの合成
【０１５０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（９２ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウム三級ブトキシド（１３８ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１０分間、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、この撹拌反応混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（３７５ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。この反応混合物を、５５℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）及びブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−５−カルボキサミド（３１ｍｇ）を白色の固形物として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．２１（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４４〜８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、４．１３〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４．化合物番号４、４ａ、及び４ｂの調製
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成
【化５２】
2019048899.tif 000092
ステップ１〜３は、実施例２におけるものと同じである。
ステップ４：４−アミノピリミジン−５−カルボン酸の合成
【０１５１】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−アミノピリミジン−５−カルボン酸（１ｇ、７．１８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃硫酸（４ｍＬ）を０℃で滴下添加した。この反応混合物を、試薬瓶内で８５℃にて一晩加熱還流した。反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲによって監視した。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。この残渣に氷水（１０ｍＬ）を添加し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加によってこの水性混合物のｐＨを中性にした。この生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（４０ｍＬ）で再度洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−アミノピリミジン−５−カルボン酸（７８０ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。
ステップ５：メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレートの合成
【０１５２】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−ピリジン（４４０ｍｇ、１．５５９ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノピリミジン−５−カルボキシレート（２６３ｍｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（三塩基性）（６６２ｍｇ、３．１１８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で３０分間パージした。次いで、この反応混合物に、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（１４３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１３５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を、窒素ガスでもう５分間パージした。この反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライト床を通して濾過した。この濾液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、最後にブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、溶離剤として２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート（３２５ｍｇ）を明黄色の固形物として得た。
ステップ６：（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成
【０１５３】
トルエン（８ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（２８ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温のヘプタン（１ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムの１Ｍ溶液を添加した。この反応混合物を、２時間還流にて加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、ＤＣＭ−ペンタン系中で沈降させることによって精製し、乾燥させて、（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド（９０ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．５６（ｓ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝６．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、４．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８〜５．６４（ｓ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｔｄ、Ｊ＝６．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、９Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４２．２（Ｍ＋１）。
実施例５．化合物番号５、５ａ、及び５ｂの調製
（Ｓ）−１−（（４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−オールの合成
【化５３】
2019048899.tif 000093
ステップ１〜７は、比較例１におけるものと同じである
ステップ８：（Ｓ）−１−（（４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）メチルアミノ）プロパン−２−オールの合成
【０１５４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のトルエン（１．２５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍ溶液を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物を、ＮＨ４Ｃｌの水溶液で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、［４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−３−ピリジル］メタノール（７０ｍｇ）を得た。
ステップ９：［４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−３−ピリジル］メチルメタンスルホネートの合成
【０１５５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の［４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−３−ピリジル］メタノール（７０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応混合物に、メタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、同じ温度で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、この混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、水（２０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、［４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−３−ピリジル］メチルメタンスルホネート（４０ｍｇ）をもたらした。
ステップ１０：１−［［４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−３−ピリジル］メチルアミノ］プロパン−２−オールの合成
【０１５６】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（３３ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＮａＨ（１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、同じ温度で３０分間撹拌した。この撹拌反応混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−３−ピリジル］メチルメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、この反応混合物を、０℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、この混合物を、氷冷水（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、１−［［４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−３−ピリジル］メチルアミノ］プロパン−２−オール（８．９ｍｇ）をもたらした。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．０９〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｍ、６Ｈ）。
実施例６．化合物番号６、６ａ、及び６ｂの調製
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミドの合成
【化５４】
2019048899.tif 000094
ステップ１〜７は、比較例１におけるものと同じである
ステップ８：（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミドの合成
【０１５７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（４５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６８ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５分間撹拌した。この反応混合物は黄色に変わった。この反応混合物に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、この反応混合物を、密閉した試薬瓶内で５５℃にて１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、この反応混合物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分離させた。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミド（４２．１２ｍｇ）を白色の固形物として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オールを用いて合成され得る。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝９．７５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１．６Ｈｚ、６Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例７ａ．化合物番号７ａの調製
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミドの合成
【化５５】
2019048899.tif 000095
ステップ１〜４は、実施例２におけるものと同じである
ステップ５：（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミドの合成
【０１５８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（４５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブトキシド（６８ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、５分間撹拌した。この反応混合物は黄色に変わった。この反応混合物に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。次いで、この反応混合物を、密閉した試薬瓶内で５５℃にて１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、この混合物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ層を分離させた。水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下でＤＣＭを除去して粗製生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ニコチンアミド（６６ｍｇ）を白色の固形物として得た。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．７８（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄｔ、Ｊ＝８．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．８４〜４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例７ｂ．化合物番号７ｂの調製
４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化５６】
2019048899.tif 000096
ステップ１〜４は、実施例２におけるものと同じである
ステップ５：（２Ｒ）−４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０１５９】
トルエン（４ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（３７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、Ｍｅ３Ａｌ（１．０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１４０℃で４時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。完了反応後、この混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物をもたらした。この粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｒ）−４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）ピリジン−３−カルボキサミド（１３．２５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ），８．０３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝１１．４、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４１．２（Ｍ＋１）。
実施例８．化合物番号８の調製
４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化５７】
2019048899.tif 000097
ステップ１〜４は、実施例２におけるものと同じである
ステップ５：４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０１６０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−アミノ−２−メチル−プロパン−１−オール（２４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム三級ブトキシド（３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で２０分間撹拌した。この撹拌反応混合物に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下添加した。この反応混合物を、５０℃で１時間加熱した。反応の完了後、水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製生成物をもたらし、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）ピリジン−３−カルボキサミド（１７．９６ｍｇ）を白色の固形物としてもたらした。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）。
実施例９．化合物番号９の調製
［４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−３−ピリジル］−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノンの合成
【化５８】
2019048899.tif 000098
ステップ１〜８は、比較例１におけるものと同じである
ステップ９：［４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−３−ピリジル］−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノンの合成
【０１６１】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２５４ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１５分間、窒素雰囲気下で撹拌した。この撹拌反応混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のピペリジン−４−オール（４１ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２×１０ｍＬ）及びブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、油性の粗製化合物を得、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、［４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−３−ピリジル］−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）メタノン（９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜４．０１（ｍ、３Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１０．化合物番号１０、１０ａ、及び１０ｂの調製
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−ビニルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミドの合成
【化５９】
2019048899.tif 000099
ステップ１：（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）メタノールの合成
【０１６２】
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチル４，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１ｇ、４．８５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）中のジイソブチルアルミニウム水素化物の１Ｍ溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃にて滴下添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、この間に反応混合物は０℃にゆっくり温まった。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、これを濾過した。この濾液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン洗浄（３０ｍＬ）を行った。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）メタノール（８２０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
ステップ２：４，６−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒドの合成
【０１６３】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．３２ｍＬ、２６．９６３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。この溶液に、ＤＭＳＯ（３．８３ｍＬ、５３．９２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下添加した。この反応混合物を、同じ温度でもう３０分間撹拌した。この反応混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）メタノール（１．６ｇ、８．９８７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでこの反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、この撹拌反応混合物に、トリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８０．８８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、同じ温度でもう３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で反応停止させた。この生成物を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）で再度洗浄し、最後にブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４，６−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド（１．５３ｇ）を明黄色の固形物として得た。
ステップ３：１−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）エタノールの合成
【０１６４】
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド（１．５３ｇ、８．６９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（５．８ｍＬ、１７．３８６ｍｍｏｌ）中のメチルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃にて滴下添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、この間にこの反応混合物は０℃にゆっくり温まった。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）で反応停止させた。この生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で再度洗浄し、最後にブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）エタノール（１．５６ｇ）を明茶色の液体として得た。
ステップ４：１−［４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］エタノールの合成
【０１６５】
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏの２：１混合物（２１ｍＬ）中の、１−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）エタノール（１．５６ｇ、８．１２３ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（２．１２ｇ、１２．１８４ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（１．３６ｇ、１６．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素ガスで４０分間パージした。この反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで窒素ガスでもう５分間パージした。この反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、水（２０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、最後にブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、溶離剤として６％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン系を使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］エタノール（１．２ｇ）を明茶色の液体として得た。
ステップ５：４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−ピリジンの合成
【０１６６】
ｏ−キシレン（１０ｍＬ）中の１−［４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］エタノール（１．２ｇ、４．１９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）及びヒドロキノン（４６ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６０℃で４８時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内で加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮して、ｏ−キシレンを除去した。この残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）及びブライン溶液（４０ｍＬ）で再度洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、溶離剤として０．５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−ピリジン（２７０ｍｇ）を明黄色の固形物として得た。
ステップ６：メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０１６７】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−ピリジン（２７０ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（１６９ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（三塩基性）（４２８ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素ガスで３０分間パージした。この反応混合物に、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びキサントホス（８７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの反応混合物を、窒素でもう５分間パージした。次いで、この反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライト床を通して濾過した。この濾液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、最後にブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、溶離剤として２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。
ステップ７：（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−ビニルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミドの合成
【０１６８】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（１４ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０℃にて添加した。この反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。次いで、この反応混合物に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。この反応混合物を、５５℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を、重炭酸ナトリウム溶液の飽和溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、最後にブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−ビニルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド（２ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７６（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｐ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２７．０（Ｍ＋１）。
実施例１１．化合物番号１１、１１ａ、及び１１ｂの調製
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−エチルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミドの合成
【化６０】
2019048899.tif 000100
ステップ１：（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）メタノールの合成
【０１６９】
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のメチル４，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１ｇ、４．８５４ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１４．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）中のジイソブチルアルミニウム水素化物の１Ｍ溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃にて滴下添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、この間にこの反応混合物は０℃にゆっくり温まった。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）で反応停止させた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、濾過した。この濾液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン洗浄（３０ｍＬ）を行った。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）メタノール（８２０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
ステップ２：４，６−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒドの合成
【０１７０】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の塩化オキサリル（２．３２ｍＬ、２６．９６３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。この溶液に、ＤＭＳＯ（３．８３ｍＬ、５３．９２２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下添加した。この反応混合物を、同じ温度でもう３０分間撹拌した。この反応混合物に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）メタノール（１．６ｇ、８．９８７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでこの反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、この撹拌反応混合物に、トリエチルアミン（１１．２ｍＬ、８０．８８３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、同じ温度でもう３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）で反応停止させた。この生成物を、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、最後にブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４，６−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド（１．５３ｇ）を明黄色の固形物として得た。
ステップ３：１−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）エタノールの合成
【０１７１】
無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリジン−３−カルバルデヒド（１．５３ｇ、８．６９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（５．８ｍＬ、１７．３８６ｍｍｏｌ）中のメチルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃にて滴下添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、この間にこの反応混合物は０℃にゆっくり温まった。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）で反応停止させた。この生成物を、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、最後にブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）エタノール（１．５６ｇ）を明茶色の液体として得た。
ステップ４：１−［４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］エタノールの合成
【０１７２】
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏの２：１混合物（２１ｍＬ）中の、１−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）エタノール（１．５６ｇ、８．１２３ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（２．１２ｇ、１２．１８４ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（１．３６ｇ、１６．２４６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素ガスで４０分間パージした。この反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物に、窒素ガスでもう５分間パージした。次いでこの反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、水（２０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、最後にブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、溶離剤として６％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン系を使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１−［４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］エタノール（１．２ｇ）を明茶色の液体として得た。
ステップ５：４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−ピリジンの合成
【０１７３】
ｏ−キシレン（１０ｍＬ）中の１−［４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］エタノール（１．２ｇ、４．１９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）及びヒドロキノン（４６ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１６０℃で４８時間、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内で加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮して、ｏ−キシレンを除去した。この残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４０ｍＬ）及びブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、溶離剤として０．５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−ピリジン（２７０ｍｇ）を明黄色の固形物として得た。
ステップ６：メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０１７４】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−ピリジン（２７０ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（１６９ｍｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（三塩基性）（４２８ｍｇ、２．０１４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素ガスで３０分間パージした。この反応混合物に、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）及びキサントホス（８７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、窒素ガスでもう５分間パージした。次いでこの反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライト床を通して濾過した。この濾液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、最後にブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、溶離剤として２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。
ステップ７：メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０１７５】
ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨの１：１混合物（６ｍＬ）中の、４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（７０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、二酸化白金（３０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、室温で一晩、水素袋を使用して水素雰囲気下で撹拌した。反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲによって監視した。反応の完了後、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（６５ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。
ステップ８：（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−エチルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミドの合成
【０１７６】
トルエン（６ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−エチル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（１９ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温のヘプタン（０．６７ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムの１Ｍ溶液を添加した。この反応混合物を、２時間還流にて加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン洗浄（１０ｍＬ）を行った。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−エチルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド（１２ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３７〜８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．５２〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｔｄ、Ｊ＝６．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２９．３（Ｍ＋１）。
実施例１２．化合物番号１２、１２ａ、及び１２ｂの調製
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成。
【化６１】
2019048899.tif 000101
ステップ１〜６は、実施例４におけるものと同じである。
ステップ７：（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成
【０１７７】
ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酸化白金（２０ｍｇ）を添加した。この反応混合物を、室温で３時間、水素袋を使用して水素雰囲気下で撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、セライト床を通して濾過した。この濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−イソプロピルピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリミジン−５−カルボキサミド（３６ｍｇ）ＴＦＡ塩を白色の固形物として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：９．６４（ｓ、１Ｈ）、９．１３（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝６．３、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．９、４．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｔｄ、Ｊ＝６．８、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、３Ｈ）、１．５９〜１．４８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４３．８（Ｍ＋１）。
実施例１３．化合物番号１３、１３ａ、及び１３ｂの調製
４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化６２】
2019048899.tif 000102
ステップ１：２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）ピリジンの合成
【０１７８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロピリジン−３−オール（２ｇ、１５．４３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．９６０ｇ、２３．２００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で０℃にて添加した。この反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のクロロ（メトキシ）メタン（１．６２ｇ、２０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。この反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。完了反応後、この混合物を、氷冷水（２０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×７５ｍＬ）及びブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（２．８ｇ）を茶色の液体として得た。
ステップ２：２−クロロ−４−ヨード−５−（メトキシメトキシ）ピリジンの合成
【０１７９】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−クロロ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（２．１ｇ、１２．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（８．３ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍ溶液を、窒素雰囲気下で−７８℃にて滴下添加した。この反応混合物を、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨウ素（３．６ｇ、１４．１８４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。この反応混合物を、−７８℃で１５分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、この混合物を、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（５０ｍＬ）及びＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）で反応停止させ、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−クロロ−４−ヨード−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（４ｇ）を黄色の固形物として得た。
ステップ３：６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−オールの合成
【０１８０】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨード−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（４．４ｇ、１４．６９１ｍｍｏｌ）の溶液と３Ｎ水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）との混合物を、６０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、この混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２００ｍＬ）を使用して塩基性化させ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール（３．７ｇ）を黄色の固形物として得た。
ステップ４：２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシ−ピリジンの合成
【０１８１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−オール（３００ｍｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化メチル（０．１ｍＬ、１．６０６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３２５ｍｇ、２．３５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×７５ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシ−ピリジン（２５０ｍｇ）を白色の固形物として得た。
ステップ５：４−アミノピリジン−３−カルボン酸の合成
【０１８２】
水性ＮＨ３（６００ｍＬ）中の４−クロロピリジン−３−カルボン酸（１５ｇ、０．０９５ｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で一晩、圧力容器内で加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮した。この反応混合物にトルエン（２×１００ｍＬ）を添加して、４−アミノピリジン−３−カルボン酸（１７ｇ）を白色の固形物として得た。
ステップ６：メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０１８３】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４−アミノピリジン−３−カルボン酸（１７ｇ、０．１２３ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４５ｍＬ）を０℃で滴下添加した。この反応混合物を、８５℃で一晩加熱還流した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、残渣をＮａ２ＣＯ３の飽和水溶液（４００ｍＬ）で塩基性化させ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（１０．３ｇ）を白色の固形物として得た。
ステップ７：メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０１８４】
ジオキサン（２００ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシ−ピリジン（５ｇ、０．０１８５ｍｏｌ）、メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（２．２６ｇ、０．０１４８ｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（７．８８ｇ、０．０３７１ｍｏｌ）の混合物に、窒素で２０分間パージした。この反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．７ｇ、０．００１８ｍｏｌ）及びキサントホス（２．１５Ｇ、０．００３７ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、窒素ガスで５分間パージした。この反応混合物を、一晩１１０℃で還流にて加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、溶離剤として７０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（４００ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
ステップ８：２（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸の合成
【０１８５】
乾燥ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（２５ｇ、０．１２２ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５３ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下で−７０℃にて滴下添加した。この反応混合物を、同じ温度で３０分間撹拌し、続いてトリイソプロピルボレート（３０．３ｍＬ、０．１３４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物は白色のスラリーに変わり、これを同じ温度で３０分間さらに撹拌した。次いで、この反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を０℃に冷却し、水性６Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、ペンタンで洗浄することにより精製して、２（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（１９．５ｇ）を白色の固形物として得た。
ステップ９：メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０１８６】
トルエン（２５ｍＬ）中のメチル４−［（２−クロロ−５−メトキシ−４−ピリジル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．２２５ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（８５３ｍｇ、４．９０２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．８５ｍＬ、６．１０６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素で２０分間パージした。この反応混合物に、テトラキス（１４２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで再度この反応混合物を５分間窒素でパージした。この反応混合物を、１００℃で１２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、溶離剤として４０％のアセトン−ヘキサン系を使用したシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ）を茶色の固形物として得た。
ステップ１０：４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０１８７】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（４８ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４６ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。この撹拌反応混合物に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、５０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、溶離剤として０．０５％の水性ＴＦＡ中５０％のＭｅＯＨを使用した逆相ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−メトキシ−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ）ＴＦＡ塩を白色の固形物として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０３〜７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、４．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｐｄ、Ｊ＝６．４、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜３．３３（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例１４．化合物番号１４の調製
Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化６３】
2019048899.tif 000103
ステップ１〜８は、比較例１におけるものと同じである
ステップ９：Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０１８８】
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３１７ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で１５分間、窒素雰囲気下で撹拌した。この反応混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド（１３２ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２−アセトアミドエチル）−４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド（１９ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、４．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝６．７、５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１５．化合物番号１５の調製
Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成。
【化６４】
2019048899.tif 000104
ステップ１〜８は、比較例１におけるものと同じである
ステップ９：Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０１８９】
ＤＣＭ：ＤＭＦの１０：１混合物（１０ｍＬ）中の、４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３１７ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で１５分間、窒素雰囲気下で撹拌した。この撹拌反応混合物に、２−アミノアセトアミド塩酸塩（１４３ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で一晩、再度撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２−アミノ−２−オキソ−エチル）−４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド（１１５ｍｇ）を白色の固形物として得た。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．６７（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。実施例１６．化合物番号１６、１６ａ、及び１６ｂの調製
（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミドの合成
【化６５】
2019048899.tif 000105
ステップ１：４，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸の合成
【０１９０】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル４，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（３．５ｇ、１６．９９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３．５６ｇ、８４．９５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、２Ｎ  ＨＣｌ（水性）の添加によって水層のｐＨを２に調整し、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（３．２ｇ）を白色の固形物として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）カルバメートの合成
【０１９１】
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（２．８ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のトリエチルアミン（２．２４ｍＬ、１６．０４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジフェニルホスホリルアジド（３．４５ｍＬ、１６．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、氷水−ＥｔＯＡｃの混合物上に注いだ。この生成物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）、最後にブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して明黄色の固形物を得、これを、乾燥トルエン（３０ｍＬ）中に溶解させ、２時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、ｔ−ブタノール（８．３６ｍＬ、８７．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、９０℃で４時間加熱した。この反応をＴＬＣによって監視した。完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、この残渣に水を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。減圧下でＥｔＯＡｃを除去して油性残渣を得、これを、溶離剤として１％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）カルバメート（３．８ｇ）を明黄色の液体として得た。
ステップ３：４，６−ジクロロピリジン−３−アミンの合成
【０１９２】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）カルバメート（３．８ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を０℃で滴下添加した。この反応混合物を室温にゆっくり温め、３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮した。この残渣に重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン溶液（３０ｍＬ）で再度洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下でＥｔＯＡｃを除去して生成物を得、これを、ｎ−ペンタンで再度洗浄し、乾燥させて、４，６−ジクロロピリジン−３−アミン（１．９ｇ）を明茶色の固形物として得た。
ステップ４：４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−ピリジン−３−アミンの合成
【０１９３】
乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリジン−３−アミン（１．４２ｇ、８．７１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉱物油中の水素化ナトリウムの６０％懸濁液（７６７ｍｇ、１９．１６６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で０℃にて添加した。この反応混合物を、この温度で５〜１０分間撹拌した。この撹拌反応混合物に、乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のヨウ化メチル（１．２ｍＬ、１９．１６６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。次いで、この反応混合物を、室温で２０分間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、この混合物を、氷水の添加によって反応停止させ、生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×２０ｍＬ）及びブライン溶液（２０ｍＬ）で再度洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−ピリジン−３−アミン（１．６ｇ）を明茶色の固形物として得た。
ステップ５：４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−３−アミンの合成
【０１９４】
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏの２：１混合物（２１ｍＬ）中の、４，６−ジクロロ−Ｎ−メチル−ピリジン−３−アミン（１．６ｇ、８．３７４ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（２．１９ｇ、１２．５６１ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（１．４ｇ、１６．７４８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素ガスで４０分間パージした。この反応混合物に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２９４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、窒素ガスでもう５分間パージした。次いで、この反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、水（２０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、最後にブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−３−アミン（１．２ｇ）を灰白色の固形物として得た。
ステップ６：メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０１９５】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ピリジン−３−アミン（９８０ｍｇ、３．４３６ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（２７２ｍｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（三塩基性）（６９３ｍｇ、３．２６４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素ガスで３０分間パージした。この反応混合物に、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（１５１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１３９ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、窒素ガスでもう５分間パージした。次いでこの反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライト床を通して濾過した。この濾液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、最後にブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、溶離剤として２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（９８ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。
ステップ７：（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミドの合成
【０１９６】
トルエン（６ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（ジメチルアミノ）−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（９８ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール（２８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温のヘプタン（０．９８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムの１Ｍ溶液を添加した。この反応混合物を、４時間還流にて加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）で洗浄し、続いてブライン洗浄（１５ｍＬ）を行った。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、溶離剤として６％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ系を使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−４−（２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ニコチンアミド（３０ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．２１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．５、４．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｂｓ、１Ｈ）、４．１４〜４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．７、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、８．０、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５（ｓ、６Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４４４．２（Ｍ＋１）。
実施例１７．化合物番号１７、１７ａ、及び１７ｂの調製
４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化６６】
2019048899.tif 000106
ステップ１：２−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパン−２−オールの合成
【０１９７】
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル４，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（５ｇ、０．０２４３ｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で−６０℃に冷却した。この反応混合物に、メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ、２８．３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパン−２−オール（４．９１ｇ）を黄色の液体として得た。
ステップ２：２（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸の合成
【０１９８】
乾燥ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（２５Ｇ、０．１２２ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、５３ｍＬ）を、窒素雰囲気下で−７０℃にて滴下添加した。この反応混合物を、同じ温度で３０分間撹拌し、続いてトリイソプロピルボレート（３０．３ｍＬ、０．１３４ｍｏｌ）をゆっくり添加した。白色のスラリーの形成が観察され、これを同じ温度で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、この混合物を０℃に冷却し、水性６Ｎ  ＨＣｌ（４００ｍＬ）で反応停止させ、室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、ペンタンで洗浄することにより精製して、２（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（１９．５ｇ）を白色の固形物として得た。
ステップ３：２−［４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］プロパン−２−オールの合成
【０１９９】
ＤＭＦ（１８ｍＬ）中のメチル２−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパン−２−オール（８００ｍｇ、３．８８２ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（１．１５０ｇ、６．５９５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（９ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（６２５ｍｇ、７．７６１ｍｍｏｌ）の溶液と混合した。この反応混合物を、窒素で１５分間パージし、続いてパラジウムジクロロジフェニルホスフィン（１３６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５分間再度パージし、１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１２５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×３００ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、溶離剤として１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、２−［４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］プロパン−２−オール（７５０ｍｇ）を淡黄色の粘着性物質として得た。
ステップ４：４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ピリジンの合成
【０２００】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２−［４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］プロパン−２−オール（１１０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（３３ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（０．０３ｍＬ、０．４８１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で０℃にて添加した。この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を氷冷水（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ピリジン（１００ｍｇ）を茶色の半固形物として得た。
ステップ５：４−アミノピリジン−３−カルボン酸の合成
【０２０１】
水性ＮＨ３（６００ｍＬ）中の４−クロロピリジン−３−カルボン酸（１５ｇ、０．０９５ｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で一晩、圧力容器内で加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮した。この反応混合物にトルエン（２×１００ｍＬ）を添加して、４−アミノピリジン−３−カルボン酸（１７ｇ）を白色の固形物として得た。
ステップ６：メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０２０２】
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の４−アミノピリジン−３−カルボン酸（１７ｇ、０．１２３ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４５ｍＬ）を０℃で滴下添加した。この反応混合物を、８５℃で一晩加熱還流した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮した。この残渣を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）で塩基性化させ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（１０．３ｇ）を白色の固形物として得た。
ステップ７：メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０２０３】
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（２７０ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間パージし、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（５８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（７４ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加し、２分間再度パージした。この反応混合物を、１００℃で２時間、マイクロ波で加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、溶離剤として２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって精製して、メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（４２ｍｇ）を得た。
ステップ８：４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸の合成
【０２０４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ中（２ｍＬ）のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、５０℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ）を黄色の固形物として得た。
ステップ９：４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２０５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で０℃にて添加した。この反応混合物を、０℃で１５分間撹拌し、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（１８ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、この混合物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）、及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ピリジン−３−カルボキサミド（１９．８ｍｇ）を白色の固形物として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、４．３、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｔｄ、Ｊ＝６．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７０（ｓ、６Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．２、３Ｈ）。
実施例１８．化合物番号１８の調製
４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化６７】
2019048899.tif 000107
ステップ１〜８は、比較例１におけるものと同じである
ステップ９：４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２０６】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、この反応混合物に、Ｎ−（２−アミノエチル）メタンスルホンアミド塩酸塩（１０７ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−（メタンスルホンアミド）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド（２５ｍｇ）を白色の固形物として得た。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、４．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７〜３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１９．化合物番号１９の調製
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化６８】
2019048899.tif 000108
ステップ１〜８は、比較例１におけるものと同じである
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボニル］アミノ］エチル］カルバメートの合成
【０２０７】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２２４ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、この反応混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート塩酸塩（１４７ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、溶離剤として８０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したシリカゲル（１００：２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボニル］アミノ］エチル］カルバメート（７５ｍｇ）を得た。
ステップ１０：Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２０８】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−［［４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボニル］アミノ］エチル］カルバメート（７５ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＮＭＲによって監視した。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、ジエチルエーテルで倍散し、乾燥させて粗製残渣を得、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド（６ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｔ、Ｊ＝６．７、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄｄ、Ｊ＝８．８、４．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝９．７５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。実施例２０．化合物番号２０、２０ａ、及び２０ｂの調製
３−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成
【化６９】
2019048899.tif 000109
【０２０９】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１１５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。次いで、この反応混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（９６ｍｇ  １．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、この混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−３−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７．０８ｍｇ）を得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．４６〜３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３０．６（Ｍ＋１）。
実施例２１．化合物番号２１、２１ａ、及び２１ｂの調製
３−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成
【化７０】
2019048899.tif 000110
【０２１０】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−３−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）に、ＰｔＯ２（２ｍｇ）及び濃ＨＣｌ（１滴）を添加し、この反応混合物を、水素袋を使用して９０分間水素化した。反応の進行をＮＭＲによって監視した。完了反応後、この混合物を、セライト床を通して濾過した。この濾液をＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製し、３−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２．１ｍｇ）を得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、（Ｒ）鏡像異性体の出発物質を用いて合成され得る。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝１０．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｔｄ、Ｊ＝６．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝１３．７、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１〜３．１５（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４３２．５（Ｍ＋１）。
実施例２２．化合物番号２２の調製
４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化７１】
2019048899.tif 000111
ステップ１〜８は、比較例１におけるものと同じである
ステップ９：４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２１１】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＰＹＢＯＰ（２５４ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で１５分間、窒素雰囲気下で撹拌した。次いで、この反応混合物に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２−アミノプロパン−１，３−ジオール（３３ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（２×１０ｍＬ）及びブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、油性の粗製化合物を得、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド（１０ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝６．６、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｐ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２〜３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．３０〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例２３．化合物番号２３、２３ａ、及び２３ｂの調製
４−［［２−アミノ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化７２】
2019048899.tif 000112
ステップ１：メチル２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０２１２】
１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）中のジメチル１，３−アセトンジカルボキシレート（５０ｇ、０．２８７ｍｏｌ）、シアナミド（３６．１７ｇ、０．８６１ｍｏｌ）、及びニッケル（ＩＩ）アセチルアセトナート（７．３７６ｇ、０．０２８７ｍｏｌ）の混合物を、１６時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、得られた残渣を濾過した。この残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と混合し、１時間撹拌し、濾過して、メチル２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−ピリジン−３−カルボキシレート（４４ｇ）を黄色の固形物として得た。
ステップ２：メチル２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０２１３】
オキシ塩化リン（２２５ｍＬ）を、窒素雰囲気下で０℃のメチル２−アミノ−４，６−ジヒドロキシ−ピリジン−３−カルボキシレート（４４ｇ、０．２３９ｍｏｌ）に添加した。この反応混合物に、同じ温度のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍＬ）を添加し、この反応混合物を、室温で３日間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、粘着性の化合物を得、これを、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌した。得られた固形物を濾去し、溶離剤として１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したシリカ（１００：２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキシレート（２０ｇ）を得た。
ステップ３：２−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパン−２−オールの合成
【０２１４】
乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中のメチル２−アミノ−４，６−ジクロロ−ピリジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液（１．５８ｍＬ、４．７５ｍｍｏｌ）を、窒素下で−６０℃にて滴下添加した。この反応混合物を、−６０℃〜０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ＆１Ｈ  ＮＭＲによって監視した。反応の完了後、この混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液を使用して反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、溶離剤として１０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したシリカ（１００：２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパン−２−オール（２６３ｍｇ）を得た。
ステップ４：２−［２−アミノ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］プロパン−２−オールの合成
【０２１５】
ＤＭＦ：Ｈ２Ｏの２：１混合物（５０ｍＬ）中の、２−（２−アミノ−４，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパン−２−オール（３．５ｇ、０．０１５８モル）、（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（４．４０９ｇ、０．０２５３ｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１０．３２ｇ、０．０３１６ｍｏｌ）の懸濁液。この混合物を、窒素で４５分間パージした。次いで、この反応混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８２９ｇ、０．００１５８ｍｏｌ）を添加し、窒素を用いてさらに１０分間パージを続けた。得られた反応混合物を、９５℃で一晩加熱した。反応の完了後、この反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、溶離剤として８％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したシリカ（１００：２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［２−アミノ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］プロパン−２−オール（１．３８ｇ）の純粋化合物を粘着性の黄色の固形物として得た。
ステップ５：４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−ピリジン−２−アミンの合成
【０２１６】
ポリリン酸（１０ｇ）中の２−［２−アミノ−４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−ピリジル］プロパン−２−オール（１．０４ｇ、０．００３３ｍｏｌ）を、１２０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物を０℃に冷却し、水で希釈し、水酸化ナトリウムの飽和水溶液（ｐＨ１０〜１２）で塩基性化させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−ピリジン−２−アミン（８５０ｍｇ）を純粋化合物として得た。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−２−ピリジル］カルバメートの合成
【０２１７】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−ピリジン−２−アミン（３．２５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３ｍＬ）、続いてＤＭＡＰ（０．２６７ｇ、０．００２１８ｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、室温で１５分間撹拌した。この反応混合物に、（ＢＯＣ）２Ｏ（３．１０４ｇ、０．０１４２５ｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブライン溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを、溶離剤として１％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したシリカゲル（１００：２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−２−ピリジル］カルバメート（３．２ｇ）を得た。
ステップ７：メチル４−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０２１８】
ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−クロロ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−２−ピリジル］カルバメート（３．２ｇ、０．００６２ｍｏｌ）、メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（１．１３７ｇ、０．００７４ｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（２．６４ｇ、０．０１２４７ｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で４５分間パージした。この反応混合物に、キサントホス（０．７２１ｇ、０．００１２４７ｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．８５６ｇ、０．０００９３ｍｏｌ）を添加し、窒素を用いて１０分間パージを続けた。得られた混合物を、１００℃で１８時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物を、セライト床を通して濾過した。この濾液を減圧下で濃縮して油性の粗製化合物を得、これを、溶離剤として２５〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したシリカゲル（１００：２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（０．８４ｇ）の純粋化合物を黄色の固形物として得た。
ステップ８：４−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸の合成
【０２１９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル４−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（５２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮して、粘着性の化合物を得た。これにトルエン（３×１０ｍＬ）を添加して固形化合物を得、これをジエチルエーテル（１０ｍＬ）で倍散して、４−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ）を明黄色の固形物として得た。
ステップ９：得られた４−［［２−アミノ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸の合成
【０２２０】
ＤＣＭ：ＤＭＦの１０：１混合物（１０ｍＬ）中の、４−［［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物を減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、ジエチルエーテルで倍散し、真空中で乾燥させて、４−［［２−アミノ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ）を得た。
ステップ１０：４−［［２−アミノ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２２１】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４−［［２−アミノ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間、窒素雰囲気下で撹拌した。この反応混合物に、（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（２４ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−［［２−アミノ−６−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（６．５ｍｇ）を白色の固形物として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ），７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３３〜７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｓ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４〜３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２４．化合物番号２４、２４ａ、及び２４ｂの調製
４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化７３】
2019048899.tif 000113
【０２２２】
トルエン（５ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール（４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘプタン（１ｍＬ、１．００５ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウム）の１Ｍ溶液を添加し、１２０℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーによって精製して、残渣を得、これを、ｎ−ペンタンで倍散し、真空下で乾燥させて、４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（４３ｍｇ）を得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（２Ｒ）−２−アミノブタン−１−オールを用いて合成され得る。ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６０〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝１１．９、７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｔｄ、Ｊ＝８．６、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５３〜１．３７（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２５ａ．化合物番号２５ａの調製
４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化７４】
2019048899.tif 000114
【０２２３】
トルエン（５ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オール（５２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘプタン（１ｍＬ、１．００５ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムの１Ｍ溶液を添加し、１２０℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（１３．８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４〜７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５〜１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例２５ｂ．化合物番号２５ｂの調製
４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化７５】
2019048899.tif 000115
【０２２４】
トルエン（５ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（（２Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−ブタン−１−オール（５２ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘプタン（１ｍＬ、１．００５ｍｍｏｌ）中のトリメチルアルミニウムの１Ｍ溶液を添加し、１２０℃で４時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離させ、水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ビニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（１４．５８ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１〜７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５〜１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．０４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例２６．化合物番号２６の調製
４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化７６】
2019048899.tif 000116
ステップ１〜４は、実施例２におけるものと同じである
ステップ５：４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２２５】
トルエン（４ｍＬ）中の２−アミノエタノール（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ナトリウムメトキシド（１３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温で５分間撹拌した。次いで、この反応混合物に、メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、５０℃で５時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、この混合物を、氷冷水（１５ｍＬ）で反応停止させ、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物をもたらした。この粗製生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−カルボキサミド（２９．２８ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２〜７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３〜５．４５（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）ＬＣＭＳ：４２５．４（ｍ−１）。
実施例２７．化合物番号２７の調製
４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化７７】
2019048899.tif 000117
ステップ１〜４は、実施例２におけるものと同じである
ステップ５：４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２２６】
トルエン（４ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、Ｍｅ３Ａｌ（１．０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、１４０℃で４時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）で反応停止させ、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製生成物をもたらした。この粗製化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−シクロプロピル−ピリジン−３−カルボキサミド（３４．８５ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝６．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４〜５．４８（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、２．９２（ｔｔ、Ｊ＝７．４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．８０〜０．６５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ：４２３．４（Ｍ＋１）。
実施例２８．化合物番号２８、２８ａ、及び２８ｂの調製
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−｛［２−フェニル−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化７８】
2019048899.tif 000118
ステップ１：２−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパン−２−オールの合成
【０２２７】
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル４，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（５ｇ、０．０２４３ｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中３Ｍ、２８．３ｍＬ）を、窒素雰囲気下で−６０℃にて滴下添加した。得られた反応混合物を室温に温めさせ、２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム溶液の飽和水溶液（２００ｍＬ）で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパン−２−オール（４．９１ｇ）を黄色の液体として得た。
ステップ２：２−（４−クロロ−６−フェニル−３−ピリジル）プロパン−２−オールの合成
【０２２８】
ＤＭＦ（２４ｍＬ）中のメチル２−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパン−２−オール（１．５ｇ、７．２７９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．１５０ｇ、９．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．５４ｇ、１４．５２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を、窒素で３０分間パージし、続いてテトラキス（６７３ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分間再度パージし、８０℃で１０時間加熱した。反応の進行をＴＬＣ＆ＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、溶離剤として１１％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（４−クロロ−６−フェニル−３−ピリジル）プロパン−２−オール（３．２ｇ）を灰白色の半固形物として得た。
ステップ３：４−クロロ−５−イソプロペニル−２−フェニル−ピリジンの合成
【０２２９】
２−（４−クロロ−６−フェニル−３−ピリジル）プロパン−２−オール（１００ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）と、ポリリン酸（ＰＰＡ、１ｇ）との混合物を、１１０℃で１時間加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、この反応混合物をＫＯＨ水溶液で塩基性化させ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−クロロ−５−イソプロペニル−２−フェニル−ピリジン（７５ｍｇ）を灰白色の粘着性の固形物として得た。
ステップ４：４−アミノピリジン−３−カルボン酸の合成
【０２３０】
水性ＮＨ３（６００ｍＬ）中の４−クロロピリジン−３−カルボン酸（１５ｇ、０．０９５ｍｏｌ）の溶液を、１５０℃で一晩、圧力容器内で加熱した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮した。この濃縮反応混合物にトルエンを（２×１００ｍＬ）に添加して、４−アミノピリジン−３−カルボン酸（１７ｇ）を白色の固形物として得た。
ステップ５：メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０２３１】
メタノール（３００ｍＬ）中の４−アミノピリジン−３−カルボン酸（１７ｇ、０．１２３ｍｏｌ）の溶液に、硫酸（４５ｍＬ）を０℃で滴下添加した。得られた反応混合物を、８５℃で一晩加熱還流した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、この残渣を炭酸ナトリウムの飽和水溶液（４００ｍＬ）で塩基性化させ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（１０．３ｇ）を白色の固形物として得た。
ステップ６：メチル４−［（５−イソプロペニル−２−フェニル−４−ピリジル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０２３２】
ジオキサン（３０ｍＬ）中の４−クロロ−５−イソプロペニル−２−フェニル−ピリジン（１．２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（７９５ｍｇ、５．２２５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３．４０ｇ、１０．４３５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で３０分間パージし、続いてＰｄ２（ｄｂａ）３（４７８ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）及びキサントホス（６０４ｍｇ、１．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で５分間再度パージした。この反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、この反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、溶離剤として２０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーとして精製して、メチル４−［（５−イソプロペニル−２−フェニル−４−ピリジル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ）を黄色の粘着性の半固形物として得た。
ステップ７：メチル４−［（５−イソプロピル−２−フェニル−４−ピリジル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０２３３】
エタノール（３０ｍＬ）中のメチル４−［（５−イソプロペニル−２−フェニル−４−ピリジル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１ｇ、２．８９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（２２５ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を、水素雰囲気下で（水素袋を使用して）７時間、室温で撹拌させた。反応の進行を１ＨＮＭＲによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を、セライト床を通して濾過した。有機層を減圧下で濃縮して、メチル４−［（５−イソプロピル−２−フェニル−４−ピリジル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（８９０ｍｇ）を茶色の半固形物として得た。
ステップ８：Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−［（５−イソプロピル−２−フェニル−４−ピリジル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２３４】
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（１６２ｍｇ、２．１５６ｍｍｏｌ）及び（１５５ｍｇ、１．３８１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌させた。この反応混合物に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル４−［（５−イソプロピル−２−フェニル−４−ピリジル）アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、５０℃で９０分間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−［（５−イソプロピル−２−フェニル−４−ピリジル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミド（５７ｍｇ）を白色の固形物として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１０．５９（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｍ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３〜７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１（ｍ、３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例２９．化合物番号２９の調製
２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（プロパン−２−イル）−Ｎ−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピリジン−４−アミンの合成
【化７９】
2019048899.tif 000119
ステップ１：２−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパン−２−オールの合成
【０２３５】
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチル４，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（５ｇ、０．０２４３ｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２８．３ｍＬ、０．０８４８ｍｏｌ）中のメチルマグネシウムブロミドの３Ｍ溶液を、窒素雰囲気下で−６０℃にて滴下添加した。得られた混合物を、−６０℃〜０℃で２時間撹拌した。この反応をＴＬＣ＆ＮＭＲによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液を使用して反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパン−２−オール（４．９６ｇ）を黄色の油として得た。
ステップ２：２，４−ジクロロ−５−イソプロペニル−ピリジンの合成
【０２３６】
２−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）プロパン−２−オール（２００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に、ＰＰＡ（２ｇ）を添加し、１２０℃で９０分間加熱した。この反応をＴＬＣ＆ＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を室温に冷却し、ＮａＯＨ溶液の飽和溶液で最大ｐＨ１２〜１４に塩基性化させ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これを、シリカ１００：２００メッシュ及び溶離剤のヘキサン中１％のＥｔＯＡｃを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，４−ジクロロ−５−イソプロペニル−ピリジン（１５０ｍｇ）を得た。
ステップ３：４−クロロ−２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロペニル−ピリジンの合成
【０２３７】
２，４−ジクロロ−５−イソプロペニル−ピリジン（９００ｍｇ、４．７８７ｍｍｏｌ）及び（３−フルオロ−２−ピリジル）ボロン酸（１．０１１ｇ、７．１８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させた。この撹拌溶液に、ＣｓＣＯ３（３．１２ｇ、９．５７４ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（２３６ｍｇ、２．３９３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）（２６．８７ｍｇ、０．１１９６ｍｍｏｌ）を、室温で５分間ゆっくり添加した。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１３２．６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を、一晩１００℃に保った。この反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応が完了したら、この反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２×１００ｍＬ）、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これを、シリカゲル１００：２００メッシュ、４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを用いた化合物溶離を使用したカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、純粋な４−クロロ−２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロペニル−ピリジン（７００ｍｇ）を得た。ステップ４：４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの合成
【０２３８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５５〜６０％）（１．５６ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。この反応混合物を、０℃〜１０℃で３０分間撹拌し、続いてＤＭＦ（５ｍＬ）中のパラ−メトキシベンジルクロリド（５．３１９ｇ、０．０３３８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この反応混合物を、０℃〜１０℃で２時間撹拌させた。この反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、氷冷水（１００ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１００ｍＬ）で再度洗浄し、最後にブライン溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン中のシリカゲル１００：２００メッシュを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製した、生成物は５％で溶離して、４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを灰白色の固形物（７ｇ）としてもたらす。
ステップ５：Ｎ−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミドの合成
【０２３９】
４−クロロ−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｇ、０．０１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４０ｍＬ）中の炭酸セシウム（２．６６ｇ、０．０２１９ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、窒素で５分間パージした。これに、キサントホス（０．６３４ｇ、０．００１０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１２ｍｇ、０．０００５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、試薬瓶内で１００℃にて一晩加熱した。この反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を、セライトを通して濾過し、このセライト床をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲル１００：２００メッシュ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。この生成物は２０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離して、Ｎ−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（２ｇ）をもたらす。
ステップ６：１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンの合成
【０２４０】
Ｎ−［１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−２−メチルの溶液に、ジオキサン（１５ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、窒素雰囲気下で０℃にて滴下添加した。この反応混合物を、１時間室温に保った。この反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を、ＮａＨＣＯ３によってｐＨ６〜７に中和した。次いで、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で再度洗浄し、最後にブライン溶液（２×７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（２．５ｇ）を得た。
ステップ７：Ｎ−［２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンの合成
【０２４１】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（４３０ｍｇ、１．６９９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロペニル−ピリジン（４２４ｍｇ、１．６９９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．１０４ｇ、３．３９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２０分間パージし、キサントホス（１４７．３０３ｍｇ、０．２５４８モル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１１．１８ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間パージした。この反応混合物を、試薬瓶内で１００℃にて一晩加熱した。この反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、混合物を、セライトを通して濾過し、このセライト床をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲル１００：２００メッシュ上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。この生成物は５５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離して、Ｎ−［２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（４９０ｍｇ）をもたらす。
ステップ８：Ｎ−［２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンの合成
【０２４２】
エタノール（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（０．４ｍＬ）中のＮ−［２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（４８０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（１００ｍｇ）を、室温で、水素袋を使用してＨ２雰囲気下で添加した。この反応物を、一晩連続的に撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳ及びＮＭＲによって監視した。反応が完了したら、この反応混合物を、セライト床を通して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−［２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンを得たが得られた（４５０ｍｇ）。
ステップ９：Ｎ−［２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンの合成：
【０２４３】
ＴＦＡ（８ｍＬ）中のＮ−［２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（４５０ｍｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）を、トリフリン酸（３ｍＬ）に添加し、この反応物を、６０℃で１時間加熱した。反応の完了をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応が完了したら、この反応混合物を減圧下で濃縮して油性化合物を得、これを、水性飽和ＮａＨＣＯ３によって中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで再度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（９５ｍｇ）を灰白色の固形物として得た。これを、エタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解させ、減圧下で濃縮して、Ｎ−［２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン塩酸塩（９６ｍｇ）を灰白色の固形物としてもたらした。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４８（Ｍ＋１）。
実施例３０．化合物番号３０の調製
２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（プロパン−２−イル）−Ｎ−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピリジン−４−アミンの合成
【化８０】
2019048899.tif 000120
ステップ１〜８：Ｎ−［２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
【０２４４】
実施例２９を参照されたい。
ステップ９：Ｎ−［２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
【０２４５】
ＴＦＡ（５ｍＬ）及びトリフリン酸（２．５ｍＬ）中のＮ−［２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２９０ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で５時間加熱した。この反応の進行をＴＬＣ＆ＬＣＭＳによって監視した。この反応の完了後、この反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して油性化合物を得、これを、水性飽和重炭酸ナトリウムを使用して中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−（３−フルオロ−２−ピリジル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝６．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ：３４９（Ｍ＋１）。
実施例３１．化合物番号３１、３１ａ、及び３１ｂの調製
４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化８１】
2019048899.tif 000121
ステップ１：２，４−ジクロロ−５−シクロプロピル−ピリジンの合成
【０２４６】
５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリジン（１．５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．１４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２．１ｇ、１９．８２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン：水（２０：５ｍＬ）中に溶解させた。窒素ガスを１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（２７０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、１００℃で３時間加熱した。生成物の形成をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって確認した。次いで、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。この粗製生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにかけて、７００ｍｇの２，４−ジクロロ−５−シクロプロピル−ピリジンを得た。
ステップ２：４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジンの合成
【０２４７】
２，４−ジクロロ−５−シクロプロピル−ピリジン（７００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（１．３ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、及び重炭酸ナトリウム（６２６ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ：水（１０：５ｍＬ）中に溶解させ、窒素を１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２．Ｃｌ２、そして９０℃で１２時間加熱した。生成物の形成をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって確認した。次いで、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。この粗製生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにかけて、４００ｍｇの４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジンを得た。
ステップ３：４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０２４８】
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（２４４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（５６６ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させた。窒素ガスを１０分間パージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（３１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波反応器内で３０分間、１８０℃で加熱した。生成物の形成をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって確認した。次いで、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。この粗製生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにかけて、２００ｍｇのメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートを得た。
ステップ４：４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２４９】
メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−１−アミノプロパン−２−オール（２２７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、１２０℃で４時間加熱した。生成物の形成をＬＣＭＳによって確認した。次いで、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。この粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにかけて、４５ｍｇの４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１０．５８（ｂｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｂｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ）。
実施例３２．化合物番号３２の調製
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピル−Ｎ−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル｝ピリジン−４−アミンの合成
【化８２】
2019048899.tif 000122
【０２５０】
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−ピリジン（２００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン（１８９ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（３７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解させた。窒素ガスを１０分間パージした。次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（２１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波反応器内で３０分間、１８０℃で加熱した。生成物の形成をＬＣＭＳによって確認した。次いで、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。この粗製生成物を逆相ＨＰＬＣにかけて、５０ｍｇのＮ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−４−ピリジル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１０．５８（ｂｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｂｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ）。
実施例３３．化合物番号３３の調製
４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化８３】
2019048899.tif 000123
ステップ１：４，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸の合成
【０２５１】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル４，６−ジクロロピリジン−３−カルボキシレート（１５ｇ、０．０７２８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（５０ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（８．７３７ｇ、０．３６４ｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。この反応をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、２Ｎ  ＨＣｌ（水性）の添加によって水層のｐＨを２に調整し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、４，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（１３．５ｇ）を白色の固形物として得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）カルバメートの合成
【０２５２】
乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（８．４ｇ、４３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のトリエチルアミン（６．５ｍＬ、４８．１２ｍｍｏｌ）、続いてジフェニルホスホリルアジド（１０．３７ｍＬ、４８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で１時間撹拌し、氷水−ＥｔＯＡｃの混合物上に注いだ。この生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（２×１００ｍＬ）、重炭酸ナトリウムの飽和溶液（５０ｍＬ）、最後にブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して明黄色の固形物を得、これを、８０ｍＬの乾燥トルエン中に溶解させ、２時間加熱還流した。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、ｔ−ブタノール（２５．１ｍＬ、２６２．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、９０℃で４時間加熱した。この反応をＴＬＣによって監視した。完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、この残渣に水を添加し、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。減圧下でＥｔＯＡｃを除去して油性残渣を得、これを、溶離剤として１％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）カルバメート（６．９ｇ）を明黄色の液体として得た。
ステップ３：４，６−ジクロロピリジン−３−アミンの合成
【０２５３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４，６−ジクロロ−３−ピリジル）カルバメート（６．９ｇ、０．０２６２ｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を０℃で滴下添加した。この反応混合物を室温にゆっくり温め、９０分間撹拌した。この反応をＴＬＣによって監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。この残渣に重炭酸ナトリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン溶液（３０ｍＬ）で再度洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下でＥｔＯＡｃを除去して生成物を得、これを、ｎ−ペンタンで再度洗浄し、乾燥させて、４，６−ジクロロピリジン−３−アミン（３．８ｇ）を明茶色の固形物として得た。
ステップ４：２，４−ジクロロ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジンの合成
【０２５４】
乾燥ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリジン−３−アミン（３．９ｇ、０．０２３９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（１．９１４ｇ、０．０４７８ｍｏｌ、鉱物油中の６０％懸濁液）を、窒素雰囲気下で０℃にて添加した。この反応混合物を、この温度で３０分間撹拌した。次いで、１，４−ジブロモブタン（４．１３４ｇ、０．０１９１ｍｏｌ）を滴下添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この反応物を、氷水（５０ｍＬ）の添加によって反応停止させ、この生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）及びブライン溶液（５０ｍＬ）で再度洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して油性残渣を得、これを、０．５〜１％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，４−ジクロロ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン（３．７１１ｇ）を灰白色の固形物として得た。
ステップ５：４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピリジンの合成
【０２５５】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン（３．５ｇ、０．０１６１ｍｏｌ）、（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（３．３６ｇ、０．０１９６３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１５ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（２．７ｇ、０．０３２２ｍｏｌ）の懸濁液を添加し、窒素を３０分間パージした。次いで、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５６６ｍｇ、０．０００８０６ｍｍｏｌ）をこの反応混合物を添加し、それ全体に窒素ガスをもう５分間パージした。次いでこの反応混合物を、８０℃で一晩加熱した。この反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）をこの反応混合物に添加し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、最後にブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得、これを、ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ溶離を使用したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン（１．６１５ｇ）を灰白色の固形物として得、また、未反応の出発物質（２，４−ジクロロ−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン、１．８ｇ）を回収した。
ステップ６：メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０２５６】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−ピリジン（１．２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、メチル４−アミノピリジン−３−カルボキシレート（６４５ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（三塩基性）（１．６３５ｇ、７．７１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、窒素で３０分間パージした。次いで、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（３５３ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（３３５ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に添加した。それ全体に窒素ガスをもう５分間パージした。次いで、得られた反応混合物を、１００℃で一晩加熱した。この反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を、セライト床を通して濾過した。このセライト床をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。この濾液を減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、溶離剤として２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン系を使用したＣｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０５６ｇ）を明黄色の固形物として得た。
ステップ７：得る４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２５７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及び２−アミノプロパン−１，３−ジオール（１２８ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、得られた反応混合物を、９０℃で５時間加熱した。この反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド（７５ｍｇ）を灰白色の固形物として得、これを、エタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に溶解させ、減圧下で濃縮して、４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−ピロリジン−１−イル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミド（７６ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ（ｐｐｍ）：８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｑｄ、Ｊ＝１１．２、５．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．４７（ｍ、４Ｈ）、１．９９（ｍ、４Ｈ）。ＬＣＭＳ：４８６（Ｍ＋１）。
実施例３４．化合物番号３４の調製
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−４−イル］ピリジン−４−アミンの合成
【化８４】
2019048899.tif 000124
【０２５８】
メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．７６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（１．２５ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１時間、マイクロ波反応器内で加熱した。この反応の進行をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（５×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、逆相精製によって精製して、２００ｍｇの２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−カルボニル）ピリジン−４−イル］ピリジン−４−アミンを得た。
１ＨＮＭＲ：（遊離塩基、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：９．１５（ｂｓ、１Ｈ）８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）５．１８（ｓ、１Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）。
実施例３５．化合物番号３５の調製
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−Ｎ−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピリジン−４−アミンの合成
【化８５】
2019048899.tif 000125
ステップ１：Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
【０２５９】
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−ピリジン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．３５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）リン酸カリウム（２．２５ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解させ、窒素ガスを２０分間パージした。それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びキサントホス（４１８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、再度、窒素で２０分間脱気し、この反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）を、一晩加熱還流した。この反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。この反応塊を、小さなセライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物をもたらし、これを、クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋なＮ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５３０ｍｇ）を得た。
ステップ２：Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
【０２６０】
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、エタノールとＥｔＯＡｃとの溶液（１：１）（１０ｍＬ）中に溶解させ、それに、酸化白金（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応塊を、水素ガス袋を用いて３時間、水素によりパージし、水素雰囲気下で一晩保った。この反応をＮＭＲによって監視した。この反応塊を、小さなセライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋なＮ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３４０ｍｇ）を得た。
ステップ３：２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−Ｎ−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピリジン−４−アミンの合成
【０２６１】
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−７−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）中に溶解させ、それに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍＬ）を添加し、この反応塊を、１２０℃で５０分間、マイクロ波で加熱した。この反応をＬＣＭＳによって監視した。この反応塊を、氷冷の飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で塩基性化させ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィー（移動相（ＤＣＭ中０〜５％のメタノール）によって精製して、その生成物（１２０ｍｇ）を得た。この生成物を、逆相ＨＰＬＣで再度精製して、純粋生成物である２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−Ｎ−｛７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピリジン−４−アミンを遊離塩基（１５ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．８（ｂｓ  １Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．６（ｓ、１Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）。
実施例３６．化合物番号３６の調製
２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−Ｎ−｛１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピリジン−４−アミンの合成
【化８６】
2019048899.tif 000126
ステップ１：Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
【０２６２】
４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−ピリジン（２．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（４．５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中に溶解させ、この混合物を窒素ガスで２０分間パージした。これに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（４１８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、再度、窒素で２０分間脱気し、この反応塊を、一晩加熱還流した。この反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。この反応塊を、小さなセライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮して粗製生成物をもたらし、これを、クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋なＮ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．１ｇ）を得た。ステップ２：Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成
【０２６３】
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、エタノールとＥｔＯＡｃとの溶液（１：１）（２０ｍＬ）中に溶解させ、それに、酸化白金（９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応塊を、袋により３時間、水素ガスでパージし、水素雰囲気下で一晩保った。この反応をＮＭＲによって監視した。この反応塊を、小さなセライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋形態のＮ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６５０ｍｇ）を得た。
ステップ３：２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−Ｎ−｛１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピリジン−４−アミンの合成
【０２６４】
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］−１−［（４−メトキシフェニル）メチル］ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）中に溶解させ、それに、トリフルオロメタンスルホン酸（０．２ｍＬ）を添加し、この反応塊を、１２０℃で５０分間、マイクロ波で加熱した。この反応をＬＣＭＳによって監視した。この反応塊を、氷冷の飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で塩基性化させ、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィー（移動相（ＤＣＭ中０〜５％のメタノール）によって精製して、その生成物（２７０ｍｇ）を得た。これを、逆相ＨＰＬＣで再度精製して、純粋生成物である２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）−Ｎ−｛１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピリジン−４−アミンをギ酸塩（５２ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１３．８〜１３．６（ｂｓ、１Ｈ）１０．０〜９．８（ｂｓ、１Ｈ）８．８（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、８．１４〜８．０（ｂｓ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｍ、１Ｈ）、１．２（ｄ、６Ｈ）。
実施例３７．化合物番号３７、３７ａ、及び３７ｂの調製
４−｛［２−（２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化８７】
2019048899.tif 000127
ステップ１：４−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２６５】
（Ｓ）−１−アミノ−２−プロパノール（２．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管内のメチル−４−アミノニコチネート（３．０ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）に添加し、得られた混合物を、１２０℃で１．５時間、マイクロ波反応器内で加熱した。生成物の形成をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって確認した。この粗製生成物を、クロマトグラフィーによって精製して、１．０３ｇの生成物である４−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドを白色の結晶として得た。
ステップ２：４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロペニル−ピリジンの合成
【０２６６】
１００ｍＬのネジ口瓶に、２，４−ジクロロ−５−イソプロペニル−ピリジン（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（３．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を充填し、窒素で１５分間脱気した。それに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２．Ｃｌ２（３６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でもう１０分間脱気した。得られた混合物を、１００℃で３時間加熱した。この反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。次いで、この反応混合物をセライト床に通し、水（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン）によって精製して、１．２４ｇの生成物である４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロペニル−ピリジンを白色の結晶として得た。
ステップ３：４−［［２−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２６７】
２５ｍＬのネジ口瓶に、４−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロペニル−ピリジン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（４３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８４９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填し、窒素で２０分間脱気した。次いで、キサントホス（１７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、再度、窒素でさらに１５分間脱気した。得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。生成物の形成をＬＣＭＳによって確認した。次いで、この反応混合物をセライト床に通し、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣで精製して、８５ｍｇの生成物である４−［［２−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、ステップ１において（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：１０．４３（ｂｓ、１Ｈ）、８．８３−８．８１（ｍ、２Ｈ）、８．４７（ｍ、１Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｂｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ）。
実施例３８．化合物番号３８、３８ａ、及び３８ｂの調製
４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化８８】
2019048899.tif 000128
ステップ１：４−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２６８】
実施例３７を参照されたい。
ステップ２：４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロペニル−ピリジンの合成
【０２６９】
１００ｍＬのネジ口瓶に、ＤＭＥ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の２，４−ジクロロ−５−イソプロペニル−ピリジン（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（１．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（３．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を充填し、窒素で１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２．Ｃｌ２（３６４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、再度、窒素でもう１０分間脱気した。得られた混合物を、１００℃で３時間加熱した。この反応をＬＣＭＳ形成ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。次いで、この反応混合物をセライト床に通し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにかけて、１．４１ｇの生成物である４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロペニル−ピリジンを白色の結晶として得た。
ステップ３：４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２７０】
２５ｍＬのネジ口瓶に、４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロペニル−ピリジン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（４３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（８４９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填し、窒素で３０分間脱気した。次いで、キサントホス（１７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素をさらに１５分間パージした。得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。この反応をＬＣＭＳによって監視した。次いで、この反応混合物をセライト床に通し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣで精製して、１６９ｍｇの生成物である４−［［２−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、ステップ１において（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１０．５８（ｂｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｂｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ）。
実施例３９．化合物番号３９、３９ａ、及び３９ｂの調製
４−｛［２−（３−クロロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化８９】
2019048899.tif 000129
ステップ１：４−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２７１】
実施例３７を参照されたい。
ステップ２：４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−５−イソプロペニル−ピリジンの合成
【０２７２】
１００ｍＬのネジ口瓶に、ＤＭＥ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の２，４−ジクロロ−５−イソプロペニル−ピリジン（１．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（８３７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（２．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を充填し、窒素で１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２．Ｃｌ２（２８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、そして再度、窒素でもう１０分間脱気した。得られた混合物を、１００℃で３時間加熱した。この反応をＬＣＭＳによって監視した。次いで、この反応混合物をセライト床に通し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィーにかけて、９３５ｍｇの生成物である４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−５−イソプロペニル−ピリジンを無色の濃厚液として得た。
ステップ３：４−｛［２−（３−クロロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２７３】
２５ｍＬのネジ口瓶に、４−クロロ−２−（３−クロロフェニル）−５−イソプロペニル−ピリジン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（４３３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（８４９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填し、窒素で１５分間脱気した。次いで、キサントホス（１７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でさらに１５分間脱気した。得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。生成物の形成をＬＣＭＳによって確認した。次いで、この反応混合物をセライト床に通し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣで精製して、５２ｍｇの４−［［２−（３−クロロフェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドを白色の固形物として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、ステップ１において（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１０．５８（ｂｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、６．９２（ｂｓ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈ）、１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ）。
実施例４０．化合物番号４０、４０ａ、及び４０ｂの調製
Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−｛［５−（プロパ−１−エン−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化９０】
2019048899.tif 000130
ステップ１：４−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２７４】
実施例３７を参照されたい。
ステップ２：４−クロロ−５−イソプロペニル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジンの合成
【０２７５】
１００ｍＬのネジ口瓶に、ＤＭＥ（５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）との混合物中の２，４−ジクロロ−５−イソプロペニル−ピリジン（８００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（６０６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を充填し、窒素で１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２．Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、そして再度、窒素でもう１０分間脱気した。得られた混合物を、１００℃で３時間加熱した。この反応をＬＣＭＳによって監視した。次いで、この反応混合物をセライト床に通し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィーによって精製して、その生成物（２５０ｍｇ）を油として得た。
ステップ３：Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］−４−｛［５−（プロパ−１−エン−２−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル］アミノ｝ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２７６】
２５ｍＬのネジ口瓶に、４−クロロ−５−イソプロペニル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３５６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填し、窒素で１５分間脱気した。次いで、キサントホス（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でさらに１５分間脱気した。得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。生成物の形成をＬＣＭＳによって確認した。次いで、この反応混合物をセライト床に通し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物である４−［［２−（３−クロロフェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドを白色の固形物（４０ｍｇ）として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、ステップ１において（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オールを用いて合成され得る。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１０．４７（ｂｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｍ、２Ｈ），８．４〜８．３（ｍ、２Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、７．７４〜７．７２０（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）４．７８（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）。
実施例４１．化合物番号４１の調製
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］キノリン−４−アミンの合成
【化９１】
2019048899.tif 000131
【０２７７】
キノリン−４−アミン（５００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−ピリジン（１．１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジオキサン中に溶解させた。Ｎ２ガスを１０分間パージした。酢酸パラジウム（７８ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、キサントホス（２００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．２ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。再度、Ｎ２ガスを１０分間パージした。この反応物に、３０分間１８０℃の温度で照射した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を３０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］キノリン−４−アミンの１５０ｍｇの遊離塩基を得た。
１ＨＮＭＲ：（遊離塩基、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｂｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。
実施例４２．化合物番号４２の調製
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］キノリン−５−アミンの合成
【化９２】
2019048899.tif 000132
【０２７８】
キノリン−５−アミン（３００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−ピリジン（６４４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジオキサン中に溶解させた。Ｎ２ガスを１０分間パージした。酢酸パラジウム（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．３４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を添加した。再度、Ｎ２ガスを１０分間パージした。この反応物に、３０分間１８０℃の温度で照射した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を３０ｍＬの水で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製生成物を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］キノリン−５−アミンの２５ｍｇの遊離塩基を得た。
１ＨＮＭＲ：（遊離塩基、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）：８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｍ、３Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
実施例４３．化合物番号４３、４３ａ、及び４３ｂの調製
４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化９３】
2019048899.tif 000133
ステップ１：メチル２−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０２７９】
２５０ｍＬのネジ口瓶に、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−ピリジン（５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、メチル２−アミノピリジン−３−カルボキシレート（４．０ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１１．２ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）を充填した。得られた混合物を窒素で１５分間脱気した。それに、Ｐｄ２ｄｂａ３（８１１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１．０２ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、再度、窒素で１５分間脱気した。この反応塊を、１００℃で１２時間加熱した。この反応をＬＣＭＳによって監視した。この反応塊を室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、小さなセライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、純粋なメチル２−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（２．１ｇ）を得た。
ステップ２：２−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２８０】
メチル２−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オールとの不均一混合物に、１２０℃で１時間、マイクロ波を照射した。この反応塊は、均一な溶液になった。この反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによって監視した。この反応塊を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用したクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中５％のメタノール）によって精製して、２−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ）を得た。
ステップ３：４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２８１】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中の２−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（９０ｍｇ  ０．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間、水素ガスを通気した。この反応を１Ｈ  ＮＭＲ及びＴＬＣによって監視した。この反応塊を、セライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中３％のメタノール）によって２回精製して、純粋な４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−１−ヒドロキシブタン−２−イル］ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）を得た。この化合物をＨＣｌ塩（４６ｍｇ）に変換した。その（Ｒ）鏡像異性体は、ステップ２において（Ｒ）−２−アミノブタン−１−オールを用いて合成され得る。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１１．５（ｂｓ、１Ｈ）、９．０（ｓ、１Ｈ）、８．９（ｄ、１Ｈ）、８．８（ｓ  １Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｍ、１Ｈ）、１．５（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｄ、６Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）。実施例４４．化合物番号４４、４４ａ、及び４４ｂの調製
４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化９４】
2019048899.tif 000134
ステップ１：４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの合成
【０２８２】
２口丸底フラスコ（１００ｍＬ）に、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）ボロン酸（１．０４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）、及び水（４ｍＬ）を充填し、窒素で１５分間脱気した。それに、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、再度、窒素で１０分間脱気した。この反応塊を、９０℃で９０分間加熱した。この反応をＬＣＭＳによって監視した。この反応塊を室温に冷却し、小さなセライト床を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再度抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン）によって精製して、１．２ｇの純粋な４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。
ステップ２：４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２８３】
２５ｍＬのネジ口瓶に、４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド（４６９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（１．０２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を充填した。得られた混合物を窒素で１５分間脱気した。それに、Ｐｄ２ｄｂａ３（７４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びキサントホス（９３ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加し、再度、窒素で１５分間脱気した。この反応塊を、１００℃で１２時間加熱した。この反応をＬＣＭＳによって監視した。この反応塊を室温に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、小さなセライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィーによって、かつ逆相ＨＰＬＣで精製して、純粋な４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ）を得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミドを用いて合成され得る。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）：８．８６〜８．８４（ｄ、１Ｈ）、８．４（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｓ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．４３〜３．４１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ、３Ｈ）。
実施例４５．化合物番号４５の調製
４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化９５】
2019048899.tif 000135
【０２８４】
メチル２−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と３−オキセタンアミン（１ｍＬ）との不均一混合物に、１２０℃で１時間、マイクロ波を照射した。この反応塊は、均一な溶液になった。この反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによって監視した。この反応塊を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈを使用したクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中５％のメタノール）によって精製して生成物を得、これを、ＥｔＯＡｃで倍散して、純粋な４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（３５ｍｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１０．３（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、４．７（ｍ、２Ｈ）、４．６（ｍ、２Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）。
実施例４６．化合物番号４６、４６ａ、及び４６ｂの調製
４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキソラン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化９６】
2019048899.tif 000136
【０２８５】
メチル２−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン−３−アミン）との不均一混合物に、１２０℃で１時間、マイクロ波を照射した。この反応塊は、均一な溶液になった。この反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによって監視した。この反応塊を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（溶離剤：ＤＣＭ中５％のメタノール）を使用したクロマトグラフィーによって精製して生成物を得、これを、ＥｔＯＡｃで倍散して、純粋な４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキソラン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（１７ｍｇ）をラセミ体として得た。キラルＨＰＬＣは、鏡像異性体を個別の（Ｒ）形態と（Ｓ）形態とに分解する。
１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１０．３（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、１Ｈ）、８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．５（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、２Ｈ）、５．４８（ｓ、１Ｈ）、５．２（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｂｓ、１Ｈ）、３．８６〜３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、１Ｈ）、２．１（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｓ、３Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）。
実施例４７．化合物番号４７、４７ａ、及び４７ｂの調製
４−（｛２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化９７】
2019048899.tif 000137
ステップ１：４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−イソプロペニル−ピリジンの合成
【０２８６】
１００ｍＬのネジ口瓶に、ＤＭＥ（５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）との混合物中の２，４−ジクロロ−５−イソプロペニル−ピリジン（８００ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ［４−フルオロ−３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（６０６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を充填し、窒素で１５分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２．Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、そして再度、窒素でもう１０分間脱気した。得られた混合物を、１００℃で３時間加熱した。この反応をＬＣＭＳによって監視した。次いで、この反応混合物をセライト床に通し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−イソプロペニル−ピリジン（２５０ｍｇ）を油として得た。
ステップ２：４−（｛２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２８７】
２５ｍＬのネジ口瓶に、４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−イソプロペニル−ピリジン（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３５６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填し、窒素で１５分間脱気した。次いで、キサントホス（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、窒素で１５分間脱気した。得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。生成物の形成をＬＣＭＳによって確認した。この反応混合物をセライト床に通し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣで精製して、４−（｛２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドを遊離塩基（１５ｍｇ）として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−２−アミノブタン−１−オールを用いて合成され得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１０．４２（ｂｓ、１Ｈ）、８．８６（ｍ、２Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、８．４（ｄ、２Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、５．４４（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）４．７８（ｄ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．０７（ｄ、３Ｈ）。
実施例４８．化合物番号４８の調製
４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化９８】
2019048899.tif 000138
ステップ１：メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレートの合成
【０２８８】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中のメチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（３９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間、水素ガスを通気した。この反応を１Ｈ  ＮＭＲ及びＴＬＣによって監視した。この反応塊を、セライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ）を得た。ステップ２：４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２８９】
メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と３−オキシタンアミン（１ｍＬ）との不均一混合物に、１２０℃で１時間、マイクロ波を照射した。この反応塊は、均一な溶液になった。この反応をＬＣＭＳ及びＴＬＣによって監視した。この反応塊を、クロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製して生成物を得、これを、ＥｔＯＡｃで倍散して、４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イル）ピリジン−３−カルボキサミド（１０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１０．５（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、１Ｈ）、８．９（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、１Ｈ）、８．０（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ）、４．８（ｔ、２Ｈ）、４．６０（ｔ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）。
実施例４９．化合物番号４９の調製
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル］キノリン−４−アミンの合成
【化９９】
2019048899.tif 000139
【０２９０】
Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］キノリン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ２ガスで１０分間パージした。ＰｔＯ２（２０ｍｇ）を添加し、この混合物を、今度はＨ２ガスで１０分間パージした。この反応物を、室温で５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、ＰｔＯ２を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。この残渣を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］キノリン−４−アミンの７０ｍｇの遊離塩基を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（遊離塩基、ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｍ、６Ｈ）。
実施例５０．化合物番号５０の調製
２−Ｎ−［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］−２−Ｎ−メチルピリジン−２，４−ジアミンの合成
【化１００】
2019048899.tif 000140
【０２９１】
窒素ガスを、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−ピリジン（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−２−メチルピリジン−２，４−ジアミン（１５７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（三塩基性）（４４９ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の混合物中に、１５分間パージした。次いで、トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム（０）（９７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びキサントホス（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に添加した。それ全体に窒素ガスをもう５分間パージした。この反応混合物に、１８０℃で１時間、マイクロ波を照射した。この反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。反応の完了後、この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライト床を通して濾過した。この濾液を水（２５ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得、これを、逆相精製によって精製して、Ｎ−２−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］−Ｎ−２−メチル−ピリジン−２，４−ジアミン（ピーク１）を半固形物（２６ｍｇ）として得、Ｎ４−［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］−Ｎ２−メチル−ピリジン−２，４−ジアミン（ピーク２）（４４ｍｇ）を白色の固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：８．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｄ、１Ｈ）、５．７０（ｍ、３Ｈ）、５．１５（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）。
実施例５１．化合物番号５１、５１ａ、及び５１ｂの調製
４−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１０１】
2019048899.tif 000141
ステップ１：２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
【０２９２】
２５０ｍＬのネジ口瓶に、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１，４−ジフルオロ−ベンゼン（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロンカーボネート、及び酢酸カリウム（１．５２ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）を充填し、窒素で２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（６３４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、再度、窒素でもう１０分間脱気した。得られた混合物を、１００℃で一晩加熱した。この反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。この反応混合物をセライト床に通し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィーによって精製して、２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５００ｍｇ）を半固形物として得た。
ステップ２：４−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−イソプロペニル−ピリジンの合成
【０２９３】
１００ｍＬのネジ口瓶に、２，４−ジクロロ−５−イソプロペニル−ピリジン（１．５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を充填し、それに、ＤＭＥ（１５ｍＬ）と水（７ｍＬ）との混合物中の２−（２，５−ジフルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．２９ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．５３ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、窒素で２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２．Ｃｌ２（２７９ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を、再度、窒素でもう１０分間脱気した。得られた混合物を、１００℃で３時間加熱した。この反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。次いで、この反応混合物をセライト床に通し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーで精製して、４−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−イソプロペニル−ピリジン（１．０ｇ）を半固形物として得た。
ステップ３：４−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２９４】
３０ｍＬのマイクロ波バイアルに、４−クロロ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−イソプロペニル−ピリジン（５００ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）、４−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（４００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（７９７ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を充填し、この混合物を、窒素で２０分間脱気した。次いで、キサントホス（１６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１７２ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でさらに１０分間脱気した。得られた混合物を、マイクロ波で１４０℃にて加熱した。生成物の形成をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって確認した。この反応混合物をセライト床に通し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、逆相ＨＰＬＣによって精製して、４−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドを遊離塩基（７０ｍｇ）として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−鏡像異性試薬を用いて合成され得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１０．４５（ｂｓ、１Ｈ）、８．８２（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｂｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）。
実施例５２．化合物番号５２、５２ａ、及び５２ｂの調製
４−｛［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパン−２−イル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１０２】
2019048899.tif 000142
【０２９５】
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）及びエタノール（５ｍＬ）中の４−［［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−イソプロペニル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、酸化白金（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間、水素ガスを通気した。この反応を１Ｈ  ＮＭＲ及びＴＬＣによって監視した。この反応塊を、セライト床を通して濾過し、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）によって精製して、４−［［２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−イソプロピル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（２０ｍｇ）を得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−２−アミノブタン−１−オールを用いて合成され得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：１０．３９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｂｓ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｄ、６Ｈ）、１．２１（ｄ、３Ｈ）。
実施例５３．化合物番号５３、５３ａ、及び５３ｂの調製
４−（｛２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１０３】
2019048899.tif 000143
ステップ１：４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソプロペニル−ピリジンの合成
１００ｍＬのネジ口瓶に、ＤＭＥ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の２，４−ジクロロ−５−イソプロペニル−ピリジン（１．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（１．６５ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（１．６８ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）を充填し、この混合物を、窒素で２０分間脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２．Ｃｌ２（１８６ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、そして再度、窒素でもう１０分間脱気した。得られた混合物を、１００℃で３時間加熱した。この反応をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視した。次いで、この反応混合物をセライト床に通し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、クロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソプロペニル−ピリジン（５００ｍｇ）を半固形物として得た。ステップ２：４−（｛２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【０２９６】
３０ｍＬのマイクロ波バイアルに、４−クロロ−２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−イソプロペニル−ピリジン（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミド（３４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（６６９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を充填し、窒素で２０分間脱気した。次いで、キサントホス（１３７ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１４４ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素でさらに１０分間脱気した。得られた混合物を、マイクロ波によって１４０℃で加熱した。生成物の形成をＴＬＣ及びＬＣＭＳによって確認した。次いで、この反応混合物をセライト床に通し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物を得、これを、ＨＰＬＣによって精製して、４−（｛２−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−４−イル｝アミノ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル］ピリジン−３−カルボキサミドを遊離塩基（３０ｍｇ）として得た。その（Ｒ）鏡像異性体は、このステップにおいて（Ｒ）−２−アミノブタン−１−オールを用いて合成され得る。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１０．４５（ｂｓ、１Ｈ）、８．８２（ｍ、２Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｂｓ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、１Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、３Ｈ）。
実施例５４．化合物番号５４の調製
４−｛［２−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−シクロプロピルピリジン−４−イル］アミノ｝−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成
【化１０４】
2019048899.tif 000144
【０２９７】
メチル４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−４−ピリジル］アミノ］ピリジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）及び２−アミノプロパン−１，３−ジオール（９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、マイクロ波で１．５時間、１２０℃で加熱した。生成物の形成をＬＣＭＳによって確認した。次いで、この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた沈降物を濾過し、乾燥させた。この粗製生成物を、クロマトグラフィーによって精製して、２０ｍｇの４−［［２−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−シクロプロピル−４−ピリジル］アミノ］−Ｎ−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）：１０．７８（ｂｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、１Ｈ）、４．７０（ｔ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、２Ｈ）、０．７５（ｍ、２Ｈ）。
実施例Ｐ１．化合物番号２．１〜２．３５の調製
【０２９８】
化合物番号２．１〜２．３５は、適切に官能化された出発物質及び試薬を使用して、本明細書に提示される方法に従って合成され得る。
実施例Ｂ１：ｐ−ＳＭＡＤ２抑制
【０２９９】
以下のプロトコルを使用し、ウェスタンブロット分析を使用して、ｐ−ＳＭＡＤ２の抑制について本発明の化合物をスクリーニングした。１日目、ＤＭＥＭ、加えて抗生物質（ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐｔｏ））、加えて１０％のＦＢＳを使用して、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞を１２ウェルプレート内に１５０，０００細胞／ウェルで播種した。２日目、培地を無血清版（ＤＭＥＭに加えてＡｂ）に変更し、一晩置いた。３日目、これらの細胞を、０．１μＭ及び０．５μＭ（無血清培地を用いて調製）の２つの濃度の本発明の化合物で、３０分間処理（前処理）した。次いで、１．５時間にわたり、２ｎｇ／ｍＬの最終濃度になるまでＴＧＦβを添加した。
【０３００】
ウェスタンブロット分析：溶解緩衝液、加えてプロテアーゼ及びリン酸塩化抑制剤を、細胞（１００μＬ）に添加し、次いで、これらの細胞をセルスクレーパーで収集し、Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ管内に入れた。この試料を３分間超音波処理し、次いで、４℃で１３，０００ｒｐｍにおいて１５分間遠心分離した。このタンパク質を、ＢＣＡタンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ、２３２２５番）で数量化し、１０％のアクリルアミドゲルを用いたＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動を使用して、この試料を分離させた（２０μｇのタンパク質を投入）。このタンパク質を、５０ｍＡ及び４℃でＰＤＶＦ膜内に一晩移し、次いでこの膜を、５％の乳溶液で１時間ブロッキングした。一次抗体（ｐ−ＳＭＡＤ２、Ｃｅｌｌ
Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ３１０８番；ＳＭＡＤ２、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ３１０３番；またはβアクチン、Ｓｉｇｍａ  Ａ５４４１番）を、４℃で一晩、または室温で２時間にわたり添加した。この膜を、１０分間かけてＴＢＳ−ＴＷＥＥＮ（登録商標）（０．１％）で３回洗浄した。二次抗体を１時間にわたり室温で添加し、次いでこの膜を再度ＴＢＳ−ＴＷＥＥＮ（登録商標）（０．１％）で１０分間洗浄した。ＥＣＬウェスタンブロット基質（Ｐｉｅｒｃｅ  ３２１０６番）を使用してシグナル現像を行い、Ｇｅｌ  Ｌｏｇｉｃ  ６０００  Ｐｒｏを使用して画像を取得した。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して数量化を行い、平均抑制％を得、表Ｂ１に提示した。
【表Ｂ１】
2019048899.tif 000145
実施例Ｂ２：インビトロキナーゼアッセイ−ＡＬＫ１／２／３／４／５／６キナーゼの抑制
【０３０１】
Ｓｅｒ／ＴｈｒキナーゼのＴＧＦβファミリーのいくつかのメンバーに対するインビトロキナーゼアッセイにおいて、本発明の化合物をスクリーニングした。試験されたキナーゼは、ＡＬＫ１（ＡＣＶＲＬ１）、ＡＬＫ２（ＡＣＶＲ１）、ＡＬＫ３（ＢＭＰＲ１Ａ）、ＡＬＫ４（ＡＣＶＲ１Ｂ）、ＡＬＫ５（ＴＧＦＢＲ１）、及びＡＬＫ６（ＢＭＰＲ１Ｂ）であった。標準的なキナーゼ試験条件及び技術を用いた。各事例につき、特異的なキナーゼ／基質の対を、必要な補助因子と併せて、反応緩衝液中で調製した。本発明の化合物をこの反応物に送達し、続いて、１５〜２０分後にＡＴＰと３３Ｐ  ＡＴＰとの混合物を添加し、１０μＭの最終濃度にした。室温で１２０分間にわたって反応を実施し、続いて、この反応物を、Ｐ８１イオン交換濾紙上にスポッティングした。０．７５％のリン酸中で濾紙を十分に洗浄することにより、未結合のリン酸塩を除去した。キナーゼ活性データを、ビヒクルと比較して試験試料中に残存するキナーゼ活性のパーセントとして表した。ＩＣ５０値を、複数の濃度で行われた活性値から生成し、その結果を表Ｂ２に提示する。
【表Ｂ２−１】
2019048899.tif 000146
【表Ｂ２−２】
2019048899.tif 000147
【表Ｂ２−３】
2019048899.tif 000148
実施例Ｂ３：本発明の化合物の薬物動態及び生体利用能
【０３０２】
雄マウスにおける化合物の薬物動態及び生体利用能を、静脈内（２ｍｇ／ｋｇ）または経口（１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかで単一用量を投与した後に決定した。化合物を、５０％のＰＥＧ−４００または２０％のＨＰβＣＤ中に１ｍｇ／ｍＬで配合した。重みなしのＷｉｎＮｏｎｌｉｎノンコンパートメント解析を使用してパラメータを生成し、表Ｂ３ａ及びＢ３ｂに提示する。
【表Ｂ３ａ】
2019048899.tif 000149
【表Ｂ３ｂ−１】
2019048899.tif 000150
【表Ｂ３ｂ−２】
2019048899.tif 000151
【０３０３】
０．５時間及び１時間における化合物の血漿濃度及び脳内濃度も分析し、表Ｂ３ｃ及びＢ３ｄに提示する。
【表Ｂ３ｃ】
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【表Ｂ３ｄ】
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【０３０４】
前述の実施例及び上に記載された実施形態は例示のみを目的とすること、ならびに、それを踏まえた様々な改変または変更が当業者に連想され、本出願の主旨及び範囲内ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれることが理解される。
【外国語明細書】
2019048899000001.pdf