(57)【要約】      （修正有）【課題】心血管疾患、平滑筋関連疾患、線維性疾患等の治療のための新規化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、立体異性体、互変異性体又は医薬上許容される塩。2019073521.tif 000640［ＭはＮ；Ｌは−ＣＲ４Ｒ４Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＲ６−；Ｒ１はＮＲ５Ｒ５、炭素環、ヘテロ環；Ｒ２〜Ｒ５はアルキル、炭素環、ヘテロ環等；Ｒ６はＨ、Ｃ１−４アルキル］。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019073521.tif 000630
［式中、
Ｍは、ＮおよびＣＲ１０から選択され；
Ｌは、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲ６−から選択され；
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ３−１０炭素環および４〜１５員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されており；
Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されており；
Ｒ４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されており；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択される、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されているか；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１５員ヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されているか；あるいは
Ｒ８およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、０〜４つのＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、４〜１０員ヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および（ＣＨ２）ｎ−５〜６員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；各環部分は、０〜２つのＲｄで置換されている；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ならびにヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３および４から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される；
但し、
ＬがＮＨＣ（Ｏ）である場合、Ｒ１は、
【化２】
2019073521.tif 000631
（式中、Ｘは、Ｎであるか、あるいは置換または非置換炭素原子である）以外であり；
ＬがＮＲ６である場合、Ｒ１は１〜４つのＲ７により置換されたヘテロ環である］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｍが、ＣＲ１０であり；
Ｌが、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ３−１０炭素環および４〜１５員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ３が、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ４が、Ｈであり；
Ｒ５が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されており；あるいは、
Ｒ５およびＲ５が、それらに結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１５員ヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されており；
Ｒ８が、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９が、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ１０が、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
ｎが、各々独立して、０、１、２、３、および４から選択され；ならびに
ｐが、各々独立して、０、１、および２から選択される、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化３】
2019073521.tif 000632
［式中、
Ｍは、ＮおよびＣＲ１０から選択され；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されているか；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ  Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、４〜１０員ヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および（ＣＨ２）ｎ−５〜６員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され；各環部分は、０〜２つのＲｄで置換されており；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ならびにヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１、および２から選択される］
を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体またはその医薬的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（
【化４】
2019073521.tif 000633
から選択される）から選択され；前記アルキル、シクロアルキル、アリールは、１〜４つのＲ７により置換されている、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５およびＲ５が、それらに結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化５】
2019073521.tif 000634
から選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されており；
Ｒ８が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されているか；あるいは、
Ｒ８およびＲ８が、それらに結合している窒素原子と共に一緒になって、０〜４つのＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；ならびに
Ｒ９が、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒａが、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａが、それらに結合している窒素原子と共に一緒になって、４〜１０員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒｂが、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃが、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニルおよび（ＣＨ２）ｎ−５〜６員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）からなる群から選択され；各環部分は、０〜２つのＲｄで置換されており；ならびに、
Ｒｄが、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）ならびにヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択される、
請求項３記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＩ）：
2019073521.tif 000635
［式中、
Ｍは、ＮおよびＣＲ１０から選択され；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されているか；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３、および４から選択され；ならびに
ｐは、各々独立して、０、１、および２から選択される］
を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｌが、−ＮＲ６−であり；
Ｒ１が、１〜４つのＲ７で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている、
請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが、−ＮＲ６−であり；かつ
Ｒ１が、
【化６】
2019073521.tif 000636
から選択される、
請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＶ）：
【化７】
2019073521.tif 000637
［式中、
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ３−１０炭素環および５〜１０員ヘテロ環から選択され、前記炭素環およびヘテロ環が１〜４つのＲ７で置換されており；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されているか；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されており；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１、および２から選択される］
を有する化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩である、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
【化８】
2019073521.tif 000638
【化９】
2019073521.tif 000639
［式中、
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されており；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されるか；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、０〜４つのＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；ならびに
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択される、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、４〜１０員ヘテロ環を形成し、前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニルおよび（ＣＨ２）ｎ−５〜６員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され；各環部分は、０〜２つのＲｄで置換されており；ならびに
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ならびにヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択される］
から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＮＲ５Ｒ５であり；
Ｒ５およびＲ５が、それらに結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；
Ｒ７が、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む）から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されており；
Ｒ８が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されており；ならびに
Ｒ９が、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択されており、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されている、
請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項記載の１以上の化合物、ならびに医薬上許容し得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
異常なＲｈｏキナーゼ活性と関連のある疾患の予防および／または治療のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
疾患が、心血管疾患、平滑筋関連疾患、線維性疾患、炎症性疾患、神経障害性疾患、腫瘍疾患および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
心血管疾患が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管性疾患、狭窄症、血管痙攣、高血圧症および肺高血圧症からなる群から選択される、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
平滑筋関連疾患が、緑内障、勃起不全および気管支喘息からなる群から選択される、請求項１５記載の使用。
【請求項１８】
自己免疫疾患が、リウマチ関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、過敏性大腸症候群および全身性硬化症からなる群から選択される、請求項１５記載の使用。
【請求項１９】
（ａ）標的細胞および請求項１に記載の化合物を含む組成物を提供すること；ならびに
（ｂ）標的細胞が組成物と結合して標的細胞内のＲｈｏキナーゼ活性を阻害できるような条件下において、標的細胞を組成物に暴露することを特徴とする、
Ｒｈｏキナーゼ活性を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、一般的に、Ｒｈｏキナーゼの阻害剤である新規フタラジノンおよびイソキノリノン化合物ならびにそれらのアナログ、それらを含有する組成物ならびにそれらを使用する方法（例えば、異常なＲｈｏキナーゼ活性と関連のある疾患を治療または予防する方法）に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
Ｒｈｏキナーゼ(ＲＯＣＫ)は、セリン−スレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ＲＯＣＫは、2つの異性体形態、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の形態にて存在する(Ishizaki, T. et al., EMBO J., 15:1885−1893 (1996))。ＲＯＣＫは、複数の細胞性シグナル伝達経路において重要な役割を担う低分子ＧＴＰ−結合タンパク質(Ｇタンパク質)であるＲｈｏＡのエフェクター分子として同定されている。ＲＯＣＫおよびＲｈｏＡは、複数の組織にわたり普遍的に発現している。ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、様々な細胞機能、例えばACTIN(登録商標)組織化、細胞付着、細胞移動およびサイトカイン生成(Riento, K. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 4:446−456 (2003))に関与している。それは、平滑筋収縮を調節する際にも直接関与している(Somlyo, A.P., Nature, 389:908−911(1997))。その受容体の活性化により、ＲｈｏＡは活性化されて、その後にＲＯＣＫを活性化する。活性化したＲＯＣＫは、ミオシン軽鎖ホスファターゼのミオシン−結合サブユニットをリン酸化して、ホスファターゼ活性を阻害して、収縮をもたらす。血管系における平滑筋の収縮により、血圧が上昇して、高血圧症へと至る。
【０００３】
文献には、ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路が、幾つかの血管作動ファクター、例えばアンジオテンシンＩＩ(Yamakawa, T. et al., Hypertension, 35:313−318 (2000))、ウロテンシンII(Sauzeau, V. et al., Circ. Res., 88:1102−1104 (2001))、エンドセリン−１(Tangkijvanich, P. et al., Hepatology, 33:74−80 (2001))、セロトニン(Shimokawa, H., Jpn. Circ. J., 64:1−12 (2000))、ノルエピネフリン(Martinez, M.C. et al., Am. J. Physiol., 279:H1228−H1238(2000))および血小板誘導性成長因子(ＰＤＧＦ)(Kishi, H. et al., J. Biochem., 128:719−722(2000))により開始されるシグナル伝達経路において重要な役割を担うという相当数の証拠が存在している。これらの多くのファクターは、心血管疾患(cardiovascular disease)の発症機序に関与する。
【０００４】
文献における追加試験は、既知のＲＯＣＫ阻害剤ファスジル(Asano, T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 241:1033−1040(1987))またはY−27632(Uehata, M. et al., Nature, 389:990−994(1997))を用いる幾つかの試験は、ＲＯＣＫと心血管疾患との関係をさらに説明する。例えば、ＲＯＣＫ発現および活性は、自然発生的高血圧ラットにおいて上昇しており、これらの動物における高血圧症の発症との関係を示唆している(Mukai, Y. et al., FASEB J., 15:1062−1064(2001))。ＲＯＣＫ阻害剤 Y−27632(Uehata, M. et al., Nature, ibid.)は、３匹のラットの高血圧症モデル（自発性高血圧ラット、腎臓高血圧ラットおよび酢酸デオキシコルチゾン塩の高血圧ラットモデルを含む）における血圧が有意に低下することを示したが、一方でコントロールラットにおいて血圧に対して殆ど効果を示さなかった。この事実は、ＲＯＣＫと高血圧症との関連性を強める。
【０００５】
その他の研究は、ＲＯＣＫとアテローム性動脈硬化症との関連を示唆している。例えば、ＲＯＣＫのドミナントネガティブ形態の遺伝子転移により、ブタ大腿部動脈でのバルーン傷害後の新生内膜形成が抑制された(Eto, Y. et al., Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 278:H1744−H1750(2000))。類似モデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤Y−27632は、ラットにおける新生内膜形成も阻害した(Sawada, N. et al., Circulation, 101:2030−2033(2000))。ＩＬ−１β誘導性冠動脈狭窄症のブタモデルにおいて、ＲＯＣＫ阻害剤であるファスジルによる長期治療は、冠動脈狭窄症を徐々に減少させて、冠動脈狭窄症リモデリングの退縮を促進することが示された(Shimokawa, H. et al., Cardiovascular Res., 51:169−177 (2001))。
【０００６】
別の研究は、ＲＯＣＫ阻害剤が、他の心血管疾患を治療する際に有用であるということを示唆している。例えば、ラットの卒中モデルにおいて、ファスジルは、梗塞面積および神経障害の双方を減少させることを示した(Toshima, Y., Stroke, 31:2245−2250(2000))。ＲＯＣＫ阻害剤Y−27632は、Ｄａｈｌ塩感受性ラットのうっ血性心不全のモデルにおいて心室肥大、線維化および機能を改善することを示した(Kobayashi, N. et al., Cardiovascular Res., 55:757−767(2002))。
【０００７】
その他の動物試験または臨床試験は、別の疾患、例えば冠動脈血管痙攣(Shimokawa, H. et al., Cardiovasc. Res., 43:1029−1039(1999))、脳血管痙攣(Sato, M. et al., Circ. Res., 87:195−200 (2000))、虚血/再灌流傷害(Yada, T. et al., J. Am. Coll. Cardiol., 45:599−607(2005))、肺高血圧症(Fukumoto, Y. et al., Heart, 91:391−392(2005))、狭心症(Shimokawa, H. et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 39:319−327(2002))、腎臓疾患(Satoh, S. et al., Eur. J. Pharmacol., 455:169−174 (2002))および勃起不全(Gonzalez−Cadavid, N.F. et al., Endocrine, 23:167−176 (2004))とＲＯＣＫとの関与を含意している。
【０００８】
別の試験において、ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路を阻害することにより、単球の有益な遊走を妨害する複数の競合葉状仮足を形成させることが実証された(Worthylake, R.A. et al., J. Biol. Chem., 278:13578−13584(2003))。また、Ｒｈｏキナーゼの低分子阻害剤が、インビトロでのＭＣＰ−１媒介性の走化作用を阻害できることも報告された(Iijima, H., Bioorg. Med. Chem., 15:1022−1033 (2007))。ＲｈｏＡ/ＲＯＣＫシグナル伝達経路により免疫細胞の遊走が変化することから、Ｒｈｏキナーゼの阻害により、疾患、例えばリウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患についての恩恵を提供するはずであると予測される。
【０００９】
上記試験により、ＲＯＣＫと、心血管疾患、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、卒中、心不全、冠動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血/再灌流傷害、肺高血圧症および狭心症、ならびに腎臓疾患および勃起不全などとの関係についての証拠が提供されている。平滑筋に対するＲＯＣＫの実証効果が示されているため、ＲＯＣＫ阻害剤は平滑筋反応亢進に関与する他の疾患、例えば喘息および緑内障(Shimokawa, H. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 25:1767−1775(2005))においても有用であり得る。さらに、Ｒｈｏキナーゼは、種々の他の疾患、例えば気道炎症および過敏症(Henry, P.J. et al., Pulm. Pharmacol Ther., 18:67−74 (2005))、癌(Rattan, R. et al., J. Neurosci. Res., 83:243−255(2006)；Lepley, D. et al., Cancer Res., 65:3788−3795 (2005))、線維性疾患(Jiang, C. et al., Int. J. Mol. Sci., 13:8293−8307(2012)；Zhou, L. et al., Am. J. Nephrol., 34:468−475 (2011))、ならびに神経障害、例えば脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中および神経障害性疼痛(Mueller, B.K. et al., Nat. Rev. Drug Disc., 4:387−398 (2005)；Sun, X. et al., J. Neuroimmunol., 180:126−134(2006))を治療するための薬物標的として示される。
【００１０】
心血管疾患を治療するための新規薬物に対する医学的要求は依然として充たされていない。米国心臓学会(Circulation, 125:e2−e220(2012))における２０１２年の心疾患最新情報および卒中統計学において、心血管疾患は、米国の全死亡者のうちの３２.８％と計上され、また冠動脈心疾患は米国において死者６名のうちの〜１として計上されることが報告された。これらの数字に基づくと、米国成人人口の〜３３.５％は高血圧であることが判り、２０１０年には〜６.６百万人の米国成人が心不全に罹患していたことが推定された。それ故に、心血管疾患（ＣＶＤ）を治療するために利用できる数多くの薬物療法、例えば、利尿剤、β遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン遮断薬およびカルシウムチャンネルブロッカーにも拘わらず、ＣＶＤは多くの患者に対して現行の薬物療法に対して、依然として制御されていないか、または抵抗性である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
研究中(例えば、US 2012/0122842 A1、US 2010/0041645 A1、US 2008/0161297 A1、およびHu, E. et al., Exp. Opin. Ther. Targets, 9:715−736(2005)を参照されたい)のＲＯＣＫ阻害剤に関する多くの報告が存在するにも拘わらず、現在、ファスジルが唯一市販されるＲＯＣＫ阻害剤である。静脈製剤は、脳血管痙攣の治療用として日本で認可された。心血管疾患、癌、神経学的疾患、腎臓疾患、線維性疾患、気管支喘息、勃起不全および緑内障の治療のための新規治療法（例えば、ＲＯＣＫ阻害剤）についての必要性が依然として存在している。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、Ｒｈｏキナーゼの選択的阻害剤として有用である新規フタラジノンおよびイソキノリノン化合物ならびにそのアナログ、例えばその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を提供する。
【００１３】
本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
【００１４】
本発明は、医薬上許容し得る担体および少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物も提供する。
【００１５】
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性と関連のある症状の治療および／または予防において使用され得る。
【００１６】
本発明の化合物は、治療において使用され得る。
【００１７】
本発明の化合物は、異常なＲＯＣＫ活性と関連のある症状の治療および／または予防のための医薬品の製造において使用され得る。
【００１８】
別の態様において、本発明は、心血管または関連疾患の治療方法に関するもので、この方法は、かかる治療が必要な患者に、上記したような本発明の化合物を投与することを特徴とする。処置され得るかかる疾患の例には、例えば、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄症、卒中、心不全、腎臓不全、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、冠動脈痙攣、脳血管痙攣、虚血/再灌流傷害、肺高血圧症、狭心症、勃起不全および腎臓疾患が挙げられる。
【００１９】
別の態様において、本発明は、喘息、勃起不全および緑内障を含めた平滑筋過敏症に関する疾患の治療方法に関し、この方法はかかる処置が必要な患者に、上記したような本発明の化合物を投与することを特徴とする。
【００２０】
別の態様において、本発明は、Ｒｈｏキナーゼにより少なくとも部分的に媒介された疾患、例えば、線維性疾患、腫瘍、脊髄傷害、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中、神経障害性疼痛、リウマチ性関節炎、乾癬および炎症性腸疾患の治療方法に関し、この方法は、かかる処置が必要な患者に、上記したような本発明の化合物を投与することを特徴とする。
【００２１】
また別の態様において、本発明は、上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の製造方法およびこの方法に使用される中間体に関する。
【００２２】
本発明の化合物は、単独で、本発明の別の化合物との組合せ、または1以上、好ましくは１〜２つの別の薬剤との組合せを使用できる。
【００２３】
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、本開示の継続として拡張された形態にて下記に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（発明の詳細な説明）
Ｉ.本発明の化合物
一態様において、本発明は、特に式(Ｉ)の化合物を提供する:
【化１】
2019073521.tif 000002
［式中、
Ｍは、ＮおよびＣＲ１０から選択され；
Ｌは、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲ６−から選択され；
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ３−１０炭素環および４〜１５員ヘテロ環（炭素原子とＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；ここで前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４つのＲ７で置換されている；
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子とＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４つのＲ７で置換されている；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１５員ヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子とＮ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０〜４つのＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニルおよび−（ＣＨ２）ｎ−５〜６員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；ここで各環部分は、０〜２つのＲｄで置換されている；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ならびにヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含有する）から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１、および２から選択される；
但し、
１）ＬがＮＨＣ（Ｏ）である場合、Ｒ１は、
【化２】
2019073521.tif 000003
（式中、ＸはＮであるか、または置換または非置換炭素原子である）
以外であり；
２）ＬがＮＲ６である場合、Ｒ１は１〜４つのＲ７で置換されたヘテロ環である］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する：
ここで、
Ｍは、ＣＲ１０であり；
Ｌは、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ３−１０炭素環および４〜１５員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；ここで前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されている；
Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ４はＨであり；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されている；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１５員ヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、−ＮＲ８Ｒ８、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシから選択され；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３、および４から選択され；ならびに
ｐは、各々独立して、０、１、および２から選択され；
他の可変基は、上記式（Ｉ）に規定される。
【００２６】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
【化３】
2019073521.tif 000004
［式中、
Ｍは、ＮおよびＣＲ１０から選択され；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、および−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されている；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および（ＣＨ２）ｎ−５〜６員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され：ここで各環部分は、０〜２つのＲｄで置換されている；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ならびにヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１、および２から選択され；
他の可変基は、上記式（Ｉ）に規定されたものと同じである］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（
下記
【化４】
2019073521.tif 000005
から選択される）から選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリールは、１〜４つのＲ７で置換されている；ならびに
他の可変基は、上記式（ＩＩ）に規定されたとおりである、
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩ）：
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化５】
2019073521.tif 000006
から選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０〜４つのＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；ならびに
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、ならびに−（ＣＨ２）ｎ−５〜６員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；ここで各環部分は、０〜２つのＲｄで置換されている；ならびに
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ならびにヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；
他の可変基は、上記式（ＩＩ）に規定されたとおりである、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）：
【化６】
2019073521.tif 000007
［式中、
Ｍは、ＮおよびＣＲ１０から選択され；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、および（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４つのＲ７で置換されている；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３、および４から選択され；ならびに
ｐは、各々独立して、０、１、および２から選択され；
他の可変基は、上記式（Ｉ）に規定されたとおりである］
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Ｌは−ＮＲ６−であり；
Ｒ１は、１〜４つのＲ７で置換されたヘテロアリールである；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
他の可変基は、上記式（Ｉ）に規定されるとおりである、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Ｌは−ＮＲ６−であり；
Ｒ１は、
【化７】
2019073521.tif 000008
から選択され；
他の可変基は、上記式(Ｉ)に規定されるとおりである］
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３２】
さらに別の態様において、本発明は、式(IV):
【化８】
2019073521.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ３−１０炭素環ならびに５〜１０員ヘテロ環から選択される、ここで前記炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されている；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４つのＲ７で置換されている；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１、および２から選択され；
他の可変基は、上記式（Ｉ）に規定されるとおりである］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３３】
更に別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
Ｒ１は、
【化９】
2019073521.tif 000010
【化１０】
2019073521.tif 000011
から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０〜４つのＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；および
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ，およびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、およびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および（ＣＨ２）ｎ−５〜６員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；ここで各環部分は、０〜２つのＲｄで置換されている；ならびに
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）ならびにヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；
他の可変基は、上記式（ＩＶ）に規定されたとおりである、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３４】
更に別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）：
Ｒ１はＮＲ５Ｒ５であり；
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；および
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；ならびに、
他の可変基は、上記式（ＩＶ）に規定されたとおりである、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Ｍは、ＮおよびＣＲ１０から選択され；
Ｌは、１〜２つのＲ４で置換されたＣ１−２アルキレンから選択され、ここで１つまたは両方の炭素原子およびそれらに結合している基が、Ｏ、ＮＲ６およびＣ（Ｏ）により置換されている；
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ３−１０炭素環および４〜１５員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；ここで前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されている；
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２，炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されている；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１５員ヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロ環を形成し、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒ１０は、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および（ＣＨ２）ｎ−５〜６員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；ここで各環部分は、０〜２つのＲｄで置換されている；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）ならびにヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１、および２から選択される；
但し、
（１）ＬがＮＨＣ（Ｏ）である場合、Ｒ１は、
【化１１】
2019073521.tif 000012
以外であり、ここでＸはＮであるか、または置換または非置換炭素原子であり；
（２）ＬがＮＨである場合、Ｒ１は、
【化１２】
2019073521.tif 000013
以外であり；
（３）ＬがＯである場合、Ｒ１は
【化１３】
2019073521.tif 000014
以外である、
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）：
【化１４】
2019073521.tif 000015
［式中、
Ｌは、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲ６−から選択され；
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ３−１０炭素環および４〜１５員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；ここで前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されている；
Ｒ２は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシから選択される、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ４は、各々独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ２、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、−ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキル、炭素環およびヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されている；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１５員ヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロ環を形成し、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａおよび−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および（ＣＨ２）ｎ−５〜６員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）；ここで各環部分は、０〜２つのＲｄで置換されている；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ならびにヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１、および２から選択される；
但し、
（１）ＬがＮＨＣ（Ｏ）である場合、Ｒ１は、
【化１５】
2019073521.tif 000016
以外であり、ＸはＮであるか、または置換または非置換炭素原子であり；
（２）ＬがＮＲ６である場合、Ｒ１は１〜４つのＲ７で置換されたヘテロアリールである］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３７】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化１６】
2019073521.tif 000017
［式中、
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されている；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、ＲａおよびＲａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および（ＣＨ２）ｎ−５〜６員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；ここで各環部分は、０〜２つのＲｄで置換されている；
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ならびにヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１、および２から選択され；
他の可変基は、上記式（Ｖ）に規定されたとおりである］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３８】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（ここで、
【化１７】
2019073521.tif 000018
から選択される）から選択され；ここで前記アルキル、シクロアルキル、アリールは、１〜４つのＲ７で置換されている；ならびに
他の可変基は、上記式（Ｖ）に規定されたとおりである］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００３９】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化１８】
2019073521.tif 000019
から選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０〜４つのＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２Ｒｃ、およびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２Ｒｃ、およびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および（ＣＨ２）ｎ−５〜６員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；ここで各環部分は、０〜２つのＲｄで置換されている；および
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ならびにヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；
他の可変基は、上記式（ＶＩ）に規定されたとおりである］
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４０】
別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）：
【化１９】
2019073521.tif 000020
［式中、
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されている；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３、および４から選択され；ならびに
ｐは、各々独立して、０、１、および２から選択され；
他の可変基は、上記式（Ｖ）に規定されたとおりである］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４１】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）：
Ｌは−ＮＲ６−であり；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
他の可変基は、上記式（Ｖ）に規定されたとおりである］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４２】
別の態様において、本発明は、式（Ｖ）：
Ｌは、−ＮＲ６−であり；ならびに
Ｒ１は、
【化２０】
2019073521.tif 000021
から選択され；
他の可変基は、上記式(V)に規定されたとおりである］
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４３】
更に別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
【化２１】
2019073521.tif 000022
［式中、
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ３−１０炭素環および５〜１０員ヘテロ環から選択される、前記炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されている；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されている；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、各々独立して、ＨおよびＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４  アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルケニル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
ｎは、各々独立して、０、１、２、３、および４から選択され；
ｐは、各々独立して、０、１、および２から選択され；
他の可変基は、上記式（Ｖ）に規定されたとおりである］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４４】
更に別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
Ｒ１は、
【化２２】
2019073521.tif 000023
【化２３】
2019073521.tif 000024
から選択され；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ８Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環、−ＮＨＣＯ−炭素環、−ＮＨＣＯ−ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；あるいは、
Ｒ８およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、０〜４つのＲ９で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；および
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｃ１−４アルキレン−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、Ｒｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択されるか；あるいは、
ＲａおよびＲａは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロ環を形成し、ここで前記アルキル、アルキレンおよびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；
Ｒｂは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ（Ｃ１−４ハロアルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−Ｒｃ、ＣＯＲｃ、ＣＯ２ＲｃおよびＣＯＮＨＲｃから選択され；
Ｒｃは、各々独立して、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−６シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および（ＣＨ２）ｎ−５〜６員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；ここで各環部分は、０〜２つのＲｄで置換されている；および
Ｒｄは、各々独立して、＝Ｏ、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、ならびにヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、Ｏ、およびＳ（Ｏ）ｐからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；
他の可変基は、上記式（ＶＩＩＩ）に規定されたとおりである］
の化合物を提供する、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４５】
更に別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）：
Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ５であり；
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；
Ｒ８は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）炭素環、Ｃ（Ｏ）ヘテロ環、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−炭素環、Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環、ＳＯ２アルキル、ＳＯ２炭素環、ＳＯ２ヘテロ環、ＳＯ２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、および（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている；および
Ｒ９は、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲａＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロ環、−Ｏ（ＣＨ２）（２−４）ＮＲａＲａ、−（ＣＲ１０Ｒ１０）ｎ−４〜１０員ヘテロ環から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲｂで置換されており；そして
他の可変基は、上記式（ＶＩＩＩ）に規定されたとおりである］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４６】
一実施形態において、本発明は、Ｍが、ＮまたはＣＲ１０であり；Ｌが、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ−であり；Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ３−１０炭素環および４〜１２員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；ここで前記アルキル、炭素環およびヘテロ環が１〜４つのＲ７で置換される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４７】
一実施形態において、本発明は、Ｌが、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｒ１が、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ３−１０炭素環および４〜１２員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；ここで前記アルキル、炭素環およびヘテロ環が１〜４つのＲ７で置換される、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、Ｌが、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲ６−から選択され；Ｒ１が、４〜１２員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）および１〜４つのＲ７により置換される、式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００４９】
一実施形態において、本発明は、Ｌが−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−またはＮＲ６−から選択され；Ｒ１が、
【化２４】
2019073521.tif 000025
から選択される、式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５０】
一実施形態において、本発明は、Ｌが−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ１が１〜４つのＲ７により置換されたＣ３−１０炭素環である、式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５１】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩＩＩ）：
Ｌは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｒ１は、１〜４つのＲ７により置換されたＣ３−６シクロアルキルまたは１〜４つのＲ７により置換されたアリールであり；Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５２】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩＩＩ）：
Ｌは、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニル（各々１〜４つのＲ７により置換された）であり；Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）：
Ｌは−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ５であり；Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されている、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５４】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）：
Ｌは、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ５であり；Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−１０炭素環、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、−（ＣＨ２）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（これは、
【化２５】
2019073521.tif 000026
から選択される）から選択される］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５５】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）：
Ｌは、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｒ１はＮＲ５Ｒ５であり；Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）を形成して、ここで前記ヘテロ環は１〜４つのＲ７により置換される、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）：
Ｌは、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｒ１はＮＲ５Ｒ５であり；Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化２６】
2019073521.tif 000027
から選択されるヘテロ環を形成し；
Ｒ７は、各々独立して、Ｈ、＝Ｏ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｒ８、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）３Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２ＮＨ２、−ＮＨＣＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣＯ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−炭素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、アルコキシル、炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ９で置換されている、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）：
Ｌは、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１は、
【化２７】
2019073521.tif 000028
から選択される、
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５８】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）：
Ｌは、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−から選択され；Ｒ１は、ＮＲ５Ｒ５、Ｃ３−１０炭素環および４〜１２員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；ここで前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４つのＲ７で置換されている；Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され、前記アルキル、炭素環およびヘテロ環は、１〜４つのＲ７で置換されている；あるいは、Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、１〜４つのＲ７で置換された４〜１０員ヘテロ環を形成する、
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００５９】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）：
Ｌは、−ＣＲ４Ｒ４Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−および−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）−から選択され；
Ｒ１は、Ｃ３−１０炭素環および４〜１２員ヘテロ環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、ＯおよびＳ（Ｏ）ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む）から選択され；ここで前記炭素環およびヘテロ環は１〜４つのＲ７で置換されている；
Ｒ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、１〜４つのＲ７で置換された−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−Ｃ３−１０炭素環および−（ＣＲ６Ｒ６）ｎ−４〜１０員ヘテロ環（これは、
【化２８】
2019073521.tif 000029
から選択される）から選択されるか；あるいは、
Ｒ５およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と共に一緒になって、
【化２９】
2019073521.tif 000030
から選択されたヘテロ環を形成する］
の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、本出願において例示した化合物のサブセットリスから選択される化合物を提供する。
【００６１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ ＩＣ５０値＜１０μｍを有する。
【００６２】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ ＩＣ５０値＜１μｍを有する。
【００６３】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ ＩＣ５０値＜０.１μｍを有する。
【００６４】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ ＩＣ５０値＜０.０５μｍを有する。
【００６５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ＲＯＣＫ ＩＣ５０値＜０.０１μｍを有する。
【００６６】
ＩＩ．本発明の他の実施態様
別の実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、医薬上許容し得る担体および少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、医薬上許容し得る担体ならびに治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩または溶媒和物を含む、医薬組成物を提供する。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
【００７１】
別の実施形態において、本発明は、別の治療剤をさらに含む医薬組成物を提供する。
【００７２】
別の実施形態において、本発明は、異常なＲＯＣＫ活性と関連のある症状を治療および／または予防するための方法を提供するものであり、かかる治療および／または予防が必要な患者に、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を投与することを特徴とする。本明細書中で用いられるとおり、用語「患者」とは、全ての哺乳類を包含する。
【００７３】
本明細書中で用いられるように、「治療すること」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、後記を含む：（ａ）疾患状態の阻害、即ちその進行を止めること；および／または（ｂ）疾患状態の緩和、即ち、疾患状態の退行を引き起こすこと。
【００７４】
本明細書中で用いられるように、「予防」または「防止」は、哺乳類、特にヒトにおける、臨床的な疾患状態を発症する可能性の低減を目的とした亜臨床的な疾患状態の予防的治療が挙げられる。患者は、一般集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防的」療法は、（a）１次予防および（b）二次予防に分類される。１次予防は、未だ臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療として定義され、二次予防とは同一または同様の臨床的な疾患状態の２回目の発症の防止として定義される。別の実施形態において、本発明は、治療において同時、別々に、または連続的に使用するための本発明の化合物と別の治療薬との配合剤を提供する。
【００７５】
本発明は、本発明の精神または本質から逸脱することなしに別の具体的な形態で例示されてもよい。本発明は本明細書に記載される本発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のいずれかのおよび全ての実施態様が、いずれの他の実施態様（単数または複数）と組み合わされて、別のさらなる実施態様が記載されることは明らかであろう。実施態様の個々の各要素がそれ自体独立した実施態様であることも明らかである。さらに、ある実施態様のいずれの要素も、いずれの実施態様のいずれかのまたは全ての要素と組み合わされてさらなる実施態様が記載される。
【００７６】
ＩＩ．化学
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物（かかる異性体が存在する場合）を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物のなかに存在し得、かかる全ての安定な異性体は本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ形態の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離することができる。プロセスの条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離（中性）または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
【００７７】
用語「立体異性体」とは、空間的にその原子の配置において異なる同一構成成分の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例示である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像体であり、かつ重ね合わせることが出来ない一組の分子種の内の１つをいう。用語「ジアステレオマー」とは、鏡画像ではない立体異性体をいう。用語「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマー種の等量からなる組成物をいい、ここで該組成物は光学活性はない。
【００７８】
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子を中心とした置換基の立体配置を示す。異性体記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、中心分子に相対して原子の立体配置を示すために、本明細書に記載したとおりに使用されて、文献に規定されたとおりに使用されることが意図される(IUPAC Recommendations 1996, Purea and Appied Chemistry, 68:2193−2222 (1996))。
【００７９】
用語「キラル」とは、それを、その鏡像画像と重ね合わせることが出来ない分子の構造特性をいう。用語「ホモキラル」とは、エナンチオマー純度の状態をいう。用語「光学活性」とは、キラル分子のホモキラル分子または非ラセミ混合物が偏光面を回転する程度をいう。
【００８０】
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ10アルキル」または「Ｃ１−10アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むと意図される。さらに、例えば「Ｃ１−Ｃ6アルキル」または「Ｃ１−6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、別の化学基により置換される少なくとも１つの水素で置換されていなくても、または置換されていてもよい。アルキル基の例示には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられるが、これらに限定するものではない。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が使用される場合には、それは直接結合を示すことを意図される。
【００８１】
「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る特定数の炭素原子および１以上、好ましくは１〜２の炭素-炭素の二重結合を有する直接または分枝鎖立体配置のいずれかの炭化水素を包含することを意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）とは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例示には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが包含されるが、これらに限定するものではない。
【００８２】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖に沿った任意の安定な結合点でおこり得る１以上、好ましくは１〜３つの炭素−炭素の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の立体配置のいずれかの炭化水素鎖を包含すると意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」または「Ｃ２−６アルキニル」（またはアルキニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキニル基；例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを含むことを意図する。
【００８３】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基をいい。「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を包含すると意図される。アルコキシ基の例示には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ)およびｔ−ブトキシが挙げられるが、これに限定するものではない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄架橋を介して結合した規定数の炭素原子を有する上記に規定したとおりのアルキル基を意味する；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−。
【００８４】
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ(Ｆ)、クロロ(Ｃｌ)、ブロモ(Ｂｒ)およびヨード(Ｉ)が挙げられる。「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例示には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例示には、１またはそれ１以上のフッ素原子で置換された所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される「フルオロアルキル」も挙げられる。
【００８５】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」とは、酸素による架橋を介して結合した炭素原子の数を示す上記に規定したようなハロアルキル基をいう。例えば、「Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を包含すると意図される。ハロアルコキシの例示は、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロエトキシが挙げられるが、これらに限定するものではない。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した提示の炭素原子数を有する上記規定したとおりのハロアルキル基を指す；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
【００８６】
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環の環系を包含する環状アルキル基を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」または「Ｃ３−７シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルといった分枝のシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に包含される。
【００８７】
本明細書において使用されるとおり、「炭素環」または「炭素環式基」は、任意の安定な３−、４−、５−、６−、７−または８員の単環式または二環式あるいは７−、８−、９−、１０−、１１−、１２−または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味すると意図される、そのいずれも飽和でも、一部不飽和でも、不飽和でも、または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例示は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるが、これらに限定するものではない。上記に示したとおり、架橋環は、炭素環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン)の規定に含まれる。好ましい炭素環には、別段の記載が無ければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「炭素環」が使用される場合には、「アリール」を含むと意図される。有橋環は、１以上の炭素原子が、２個の隣接していない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２つの炭素原子である。架橋により、常に単環式環が三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のための置換基は、該架橋上にも存在し得る。
【００８８】
本明細書において使用されるとおり、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、２つの融合環を含有し、かつ炭素原子からなる安定な９または１０員炭素環式環系を意味する。２つの融合環のうち、第２の環に融合した１つの環はベンゾ環である；ならびに、第２の環は飽和、部分不飽和または不飽和である５または６員の炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造をもたらす任意の炭素原子でそのペンダント基と結合し得る。本明細書中の二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定であればいずれの炭素上で置換されていてもよい。二環式炭素環式基の例示には、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００８９】
「アリール」基は、単環式または二環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、ナフチルおよびフェナントラニル(phenanthranyl)である。アリール部分は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)に記載される。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。別段の記載が無ければ、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６−１０アリール」または「芳香族性残基」は、１〜５つの基、好ましくは１〜３つの基、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２ＣＨ３で置換されていても、または置換されていなくてもよい。
【００９０】
本明細書中で使用されるとおり、用語「ベンジル」は、メチル基上の水素原子の１つが、フェニル基で置換されたものをいい、ここで前記フェニル基は、所望により１〜５つの基、好ましくは１〜３つの基の、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ，およびＣＯ２ＣＨ３により置換されていてもよい。
【００９１】
本明細書において使用されるとおり、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」は、飽和、一部不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからからなる群より独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の二環式ヘテロ環式環を意味し；そして、上記規定のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合したいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲ；ここでＲはＨであるか、または指定された場合は他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造が得られるあらゆるヘテロ原子または炭素原子にてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、結果として得られる化合物が安定であるなら、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は、所望により四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」を用いる場合には、ヘテロアリールを包含することが意図される。
【００９２】
ヘテロ環の例示には、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル（azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、上記ヘテロ環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
【００９３】
５〜１０員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００９４】
５〜６員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば上記と同義のヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物もまた、包含される。
【００９５】
本明細書中で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味すると意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、各々第２の環と縮合される。第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、かつ５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環（但し、第２の環が炭素環である場合には、第１の環はベンゾではない）を含む５または６員単環式環である。
【００９６】
二環式ヘテロ環基は、安定な構造をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子でもそのペンダント基に結合され得る。得られる化合物が安定であるならば、本明細書に記載の二環式ヘテロ環基は、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。
【００９７】
二環式ヘテロ環基の例は、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００９８】
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、例えば硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および二環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換されているか、または非置換である。窒素原子は、置換されているか、または置換されていない(即ち、ＮまたはＮＲ；ここでＲはＨであるか、または定義された場合、別の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ；ここでｐは０、１または２である)。
【００９９】
有橋環は、ヘテロ環の定義にも含まれる。１以上の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接していない炭素または窒素原子に結合する場合に、有橋環が生じる。有橋環の例示には、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定するものではない。架橋により、常に単環式環が三環式環に変わることに注目される。環が架橋される場合には、該環のために置換基は、該架橋上に存在し得る。
【０１００】
用語「対イオン」は、塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオンおよび硫酸イオンなどの負に荷電した種類の意味に用いられる。
【０１０１】
点で描画した環が環構造の中で使用された場合、環構造が、飽和、部分飽和または不飽和されていてもよいことを示す。
【０１０２】
本明細書中で用いられるように、用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味する、ただし、通常の原子価は維持され、置換により安定な化合物が得られるものとする。置換基がケトである場合(即ち、=O)、原子上で２つの水素が置換される。ケト置換基は芳香族部分上に存在しない。環系(例えば、炭素環式またはヘテロ環)はカルボニル基または二重結合により置換され、カルボニル基または二重結合が環の一部である(即ち、環内)ことが意図される。環の二重結合は、本明細書中で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
【０１０３】
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合（例えば、アミン類）、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）を用いる処理によりＮ−オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、提示かつ請求の範囲に記載の窒素原子は、この提示された窒素原子およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると見做される。
【０１０４】
任意の変数が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、各々における規定は本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が、０〜３個のＲで置換されていることが示される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜置換されていてもよく、Ｒ基の各々はＲの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
【０１０５】
置換基への結合が、環内の２個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、かかる置換基はその環上の任意の原子と結合され得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分とかかる置換基が結合している原子を指定することなく記載されている場合、かかる置換基は、置換基中のいずれの原子によっても結合され得る。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
【０１０６】
用語「医薬的に許容される」は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益/リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応および／または他の問題もしくは合併症を伴わずにヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適した、化合物、物質、組成物および/または剤形を示すように用いられる。
【０１０７】
本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基塩を製造することにより修飾された、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられるが、これに限定するものではない。医薬的に許容される塩とは、形成された親化合物の一般的な無毒な塩または四級アンモニウム塩（例えば、無毒な無機または有機酸から形成された塩）を含む。例えば、かかる一般的な無毒な塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸など）から得られる塩；および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸など）から得られる塩である。
【０１０８】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を有する親化合物から一般的な化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中（通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといった非水性溶媒が好ましい）で反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見出され、この開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０９】
さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態で存在してもよい。インビボで変換されて生理活性薬剤（即ち、式Ｉの化合物）を提供するいずれの薬剤もプロドラッグであり、本発明の範囲および精神に包含される。様々な形態のプロドラッグが周知である。例えば、かかるプロドラッグ誘導体については下記を参照されたい：
a)            Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985) および Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309−396, Academic Press (1985)；
b)            Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard−Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113−191, Harwood Academic Publishers (1991)；
c)            Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1−38 (1992)；
d)            Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988)；and
e)            Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).。
【０１１０】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例示には、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル)、ならびに、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられるその他の公知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
【０１１１】
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry：Principles および Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley−VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)に記載される。
【０１１２】
本発明は、本願化合物中においておこる原子の全ての同位体を包含することが意図される。同位体には、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子が挙げられる。一般例に従い、また制限せずに、水素の同位体には、デュートリウムおよびトリチウムが挙げられる。デュートリウムは、核内に１つの陽子および１つの中性子を有しており、通常の水素の質量の２倍を有する。デュートリウムは、例えば「２Ｈ」または「Ｄ」の記号により示されうる。それ自体で、または化合物または基を修飾するために使用される本明細書における用語「デュートリウム化」とは、炭素原子に結合された１以上の水素原子をデュートリウム原子で置換することをいう。炭素の同位体は、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。
【０１１３】
本発明の同位体標識された化合物は、一般に当業者に公知の慣用法によるか、または本明細書に記述した方法と同様の方法により、別途用いられる非標識試薬に代えて、適当な同位体標識試薬を使用して製造できる。かかる化合物は、例えば、医薬化合物候補が標的タンパク質または受容体に結合する能力を決定する際の、あるいはインビボまたはインビトロの生物学的受容体と結合する本発明の化合物をイメージングするための標準物および試薬として、様々な使用可能性を有する。
【０１１４】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物から有用な程度の純度までの単離および有効な治療薬への製剤化に耐えるのに十分強い化合物を示すことを意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
【０１１５】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は分離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列および／または無秩序な配列にて存在する。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒分子を含んでよい。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例は、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートが挙げられるが、これらに限定するものではない。溶媒和の方法は技術分野で周知である。
【０１１６】
本明細書中で用いられる略語を以下のとおり規定する：「１ｘ」：１回、「２ｘ」：２回、「３ｘ」：３回、「℃」：摂氏、「ｅｑ」：当量、「ｇ」：グラム、「ｍｇ」：ミリグラム、「Ｌ」：リットル、「ｍＬ」：ミリリットル、「μＬ」：マイクロリットル、「Ｎ」：規定濃度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモル、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間（複数を含む）、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」：濃縮、「ｓａｔ」：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高解像度、「ＨＲＭＳ」：高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」：高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」：核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロード、「Ｈｚ」：ヘルツ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」：当業者に周知の立体化学の記号。
【０１１７】
【表１−１】
2019073521.tif 000031
【表１−２】
2019073521.tif 000032
【表１−３】
2019073521.tif 000033
【表１−４】
2019073521.tif 000034
本発明の化合物を、有機合成の分野における技術者には既知の多くの方法で製造できる。
【０１１８】
ＩＶ．生物学
インビトロアッセイ
ＲＯＣＫ阻害剤としての本発明の化合物の有効性を、20 mM ＨＥＰＥＳ(pH 7.5)、20 mM ＭｇＣｌ2、0.015% Brij−35、4 mM ＤＴＴ, 5 μｍ ＡＴＰおよび1.5 μｍ ペプチド基質(FITC−AHA−AKRRRLSSLRA−OH)を含むアッセイ(30 μL)で決定できる。ＤＭＳＯの終濃度が＜2%となるように、化合物をＤＭＳＯに溶解して、Ｒｈｏキナーゼ変種を用いて反応を開始した。インキュベーション後に、反応を、ＥＤＴＡを加えてクエンチし、リン酸化および非リン酸化ペプチドを、LABCHIP(登録商標) 3000 Reader(Caliper Life Sciences)を用いて分離した。コントロールは、化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは、酵素および基質を含有するが、キナーゼ活性を阻害するために反応開始時からＥＤＴＡを含むアッセイで構成される。化合物を、用量反応形式で試験して、キナーゼ活性の阻害を、化合物の各濃度で計算した。阻害データを、曲線適合プログラムを用いて適合させてＩＣ５０を決定した；即ち、５０％のキナーゼ活性を阻害するために必要な化合物の濃度。
【０１１９】
代表的な実施例を、上記したＲＯＣＫアッセイにおいて試験して、ＲＯＣＫ阻害活性を有することを見出した。ＲＯＣＫ阻害活性(ＩＣ５０値)の範囲が＜50 μｍ (50000 nM)であることを観察した。次の表Aは、以下の実施例について測定したＲＯＣＫ ＩＣ５０値を挙げたものである。ＲＯＣＫに対するＩＣ５０範囲は次のとおりである：＋＋＋＝0.1〜100 nM；＋＋＝101〜1000 nM；＋＝1001〜50000 nM。
【０１２０】
表Ａ
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【０１２１】
Ｖ．医薬組成物、製剤および組合せ
本発明の化合物を、錠剤、カプセル剤(この各々には、徐放性放出または時間放出性製剤)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液としてかかる経口投薬形態で投与できる。それらは、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下または筋肉内形態、医薬品分野において当業者に周知の数多くの投薬形態を用いる全ての形態において投与され得る。それらは、単独で投与されるが、選択された投与経路および標準的な医薬的実施に基づいて、一般的には医薬担体と共に投与される。
【０１２２】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つの更なる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な薬剤を送達する分野で一般的に受け入れられている媒体、例えば、即ち、アジュバント、賦形剤または媒体（例えば、希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤補助剤（dispensing agent）など）であり、投与方法および投与剤形の性質に依存する。医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの要因に従って製剤化される。これらは、例えば、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；意図される組成物の投与経路；ならびに、標的とする治療指標が挙げられるが、これらに限定するものではない。医薬的に許容される担体は、水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる追加成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる要因に関する記述は、多くの容易に入手可能な情報源、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990)などに見られる。
【０１２３】
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；併用する治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果に依存して異なる。医師または獣医は、疾患の進行を、防止、相殺または停止させるために必要な有効量を決定および処方することができる。
【０１２４】
一般的なガイダンスとして、各活性成分の１日当たりの投与量は、目的とする効果のために使用した場合、約０.００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／体重の範囲、好ましくは約０.０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／体重／日、および最も好ましくは約０.１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴において約０.００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回投与でもよく、あるいは１日あたりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した投与量にて投与されてもよい。
【０１２５】
本発明の化合物は、非経口投与(例えば、静脈注射、動脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射）により投与することもできる。静脈注射または動脈内注射を投与する場合、その投薬量を、連続的または間欠的に投与される。さらに、有効医薬成分の徐放性放出を確実にする製剤は、筋肉内および皮下送達用として開発され得る。
【０１２６】
本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用、または経皮経路を介して、経皮皮膚パッチを用いて、鼻腔内形態で投与され得る。経皮送達系の形態にて投与される場合、投薬は、当然のことながら、投与計画全体をとおして間欠的というよりもむしろ連続的である。
【０１２７】
化合物は、一般的には、適切な医薬希釈剤、賦形剤または担体（医薬担体として本明細書中において総称される）と共に、前混合物にて投与される。目的の投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤およびシロップならびに従来の医薬実施との調和に関して適切に選択される。
【０１２８】
例えば、錠剤またはカプセルの形態において経口投与のために、有効な薬剤成分を、経口にて非毒性の医薬上許容し得る不活性担体、例えば乳糖、デンプン、ショ糖、グルコース、メチル セルロース、ステアリン酸マグネシウム、二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどと共に組合され得る；液体形態での経口投与のために、該経口薬成分を、任意の経口の無毒性医薬上許容し得る不活性担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと共に組合され得る。さらに、所望のまたは必要な場合に、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を、混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ乳糖、コーン糖、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形態において使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、アガー、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物は、リポソーム送達系の形態、例えば小分子単層ベシクル、大分子単層ベシクルおよび多重膜ベシクルで投与され得る。リポソームを、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはフォスファチジルコリンから形成できる。
【０１３０】
本発明の化合物を、標的可能な薬剤担体として可溶性ポリマーと結合させてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンを含むことができる。さらに、本発明の化合物は、薬剤の制御放出、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートならびにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーを達成するのに有用な生分解可能なポリマー類と結合され得る。
【０１３１】
投与のために適切な投薬形態(医薬組成物)は、約1 ｍｇ〜約1000ｍｇ 活性成分/投薬単位を含有してもよい。これらの医薬粗成物において、活性成分は、組成物の全重量に基づいて、約0.1〜95重量％の量で通常存在する。
【０１３２】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分および粉末化担体、例えば乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有し得る。類似の希釈剤を、使用して、圧縮錠剤を製造した。錠剤およびカプセル剤双方を、徐放性放出生成物として製造して、数時間にわたり医薬成分の連続放出を提供する。圧縮錠剤を、あらゆる望ましくない味を遮蔽して、大気から錠剤を保護するか、または胃腸管における選択的崩壊のために腸溶性被覆するために糖衣するか、またはフィルムコートできる。
【０１３３】
経口投与のために液体投薬形態は、患者の許容を増強させるために着色剤および香味剤を含有できる。
【０１３４】
一般には、水、適切な油、生理食塩水、デキストロース(グルコース)水溶液および関係する糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液に適切な担体である。非経口投与のための溶液は、好ましくは活性成分水可溶性塩、適切な安定化剤および必要であれば緩衝物質を含有する。抗酸化剤、例えばナトリウムビスルフェート、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸は、単独または併用のいずれかで、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩およびナトリウムＥＤＴＡもまた使用される。さらに、非経口溶液は、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルまたはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールを含有できる。
【０１３５】
本発明の化合物は、単独または１以上の別の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組合せて投与される」または「組合せ治療」により、本発明の化合物および1以上の別の治療薬が、処理される哺乳類に同時に投与されることを意味する。組合せて投与される場合、各成分は、同時または異なる時点で任意の順番にて連続的に投与される。従って、各成分は、別々に、しかし所望の治療効果を提供できるように十分に近接した時間内にて投与され得る。
【０１３６】
本発明の化合物は、標準または参照化合物として、例えばＲＯＣＫの阻害に関与する試験またはアッセイにおける品質標準または対照として有用である。かかる化合物は、市販のキットにおいて、例えばＲＯＣＫに関与する医薬探索にて使用するために提供されてもよい。例えば、本発明の化合物を、その既知の活性と未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおける参照として使用することができる。これは、アッセイが適切に実施されることを確実とし、比較のための基準を提供する（特に、試験化合物が参照化合物の誘導体である場合）。新規アッセイまたはプロトコールを開発する場合、本発明の化合物を使用して、その効果を試験できる。
【０１３７】
本発明は、製造物品も包含する。本明細書において使用したとおり、製造物品には、例えば、キットおよびパッケージが含まれるが、これらに限定するものではないと意図される。本発明の製造物品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物、ここで該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含めた第１の治療薬を含む；および（ｃ）心血管および／または炎症疾患(先に規定したとおり)の治療に該医薬組成物を用いることができることが記載されたパッケージ挿入物を含む。別の実施形態において、パッケージ挿入物には、医薬組成物が、心血管および／または炎症疾患を治療するために第二の治療薬と組合せて(先に規定したとおり)使用することが記述されている。製造物品は、さらに（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、および構成要素（ｃ）は第２の容器内または外に位置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその境界内に保持することを意味する。
【０１３８】
第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる貯蔵容器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム剤用）、または医薬製品の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられるいずれの別の容器をも包含すると意図される。
【０１３９】
第２の容器は、第１の容器、および適宜、パッケージ挿入物を保持することに用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、厚紙またはプラスティック）、木箱、ダンボール箱、袋（例えば、紙製またはプラスティックの袋）、ポーチおよびサックである。パッケージ挿入物は、第１の容器の外側に物理的に、例えば、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で取付けてもよく、あるいは、第１の容器に物理的接着方法で取付けることなく第２の容器内に存在してもよい。別法として、パッケージ挿入物は、第２の容器の外側に位置していてもよい。第２の容器の外側に位置する場合、パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で物理的に取付けられていることが望ましい。別法として、それは、物理的に接触されずに第２の容器の外側に近接して、あるいは接触して存在していてもよい。
【０１４０】
パッケージ挿入物は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を統括する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定される。好ましくは、パッケージ挿入物には、特にどの医薬組成物が認可されているかの表示が記載される。パッケージ挿入物は、その上またはその内部に含まれる情報が読めるなら、いずれの素材で出来ていてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、目的の情報が、素材上に形成される（例えば、印刷または貼付）ような印刷可能な素材（例えば、紙、プラスティック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙または片面粘着プラスティックなど）である。
【０１４１】
本発明の別の特性は、以下の実施例の記載により明らかとなるが、それらは本発明の説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。以下の実施例は、本明細書に記載方法を用いて、製造、単離および特徴付与される。
【０１４２】
ＶＩ．スキームを含めた一般的な合成
本発明の化合物は、有機化学の当業者に利用できる方法により合成され得る(Maffrand, J.P. et al., Heterocycles, 16(1):35−37(1981))。本発明の化合物を製造するための一般的な合成スキームを以下に説明する。これらのスキームは、説明のためのものであり、本明細書に開示した化合物を製造するために使用できる当分野の技術の可能性を制限することを意味しない。本発明の化合物を製造するための様々な方法は、当業者には明らかであろう。さらに、合成における様々な工程を、目的とする化合物または化合物を得るために別の順番にて実施してもよい。
【０１４３】
一般的スキームに記述した方法により製造した本発明の化合物の例を、後記の中間体および実施例のセクションに示した。ホモキラルの例示の製造を、当業者には既知の技術により実施した。例えば、ホモキラル化合物を、ラセミ生成物の、キラル相分取ＨＰＬＣによる分離により製造できる。別法として、実施例の化合物を、既知の方法により製造して、エナンチオマーを多く含む生成物を得ることができる。これらのものは、変換に関するジアステレオ選択性を制御するように機能するラセミ中間体へキラル助剤官能基の導入することにより、キラル助剤の解裂によりエナンチオを多く含む生成物を提供する。
【０１４４】
本発明の化合物を、有機合成の分野において当業者には既知の多くの方法で製造できる。本発明の化合物を、有機合成分野において周知の合成方法または当業者には認識されるようなその変法と共に、以下に記述した方法を用いて合成できる。好ましい方法を、下記に述べるがこれらに限定するものではない。反応は、試薬および用いられる物質に適切で、かつ有効な変換のために適切な溶媒または溶媒混合物中で実施される。分子に存在する官能基が、提示された変換に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解されるであろう。これにより、本発明の目的の化合物を得るために、合成工程の順序を改変する判断か、またはさらに別の1つの特定のプロセススキームを選択する判断が、しばしば必要とされうる。
【０１４５】
また、この分野のいずれの合成経路の計画においても別の主流の判断が、本願に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護のために用いられる保護基の賢明な選択であることが認識されるであろう。Greeneら(Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley−Interscience(2006))により、熟練した実践者のための多くの別法についての信頼できる説明が記載されている。
【０１４６】
【化３０】
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スキーム１は、共通する中間体１ｄからの一般化合物１ｅ、１ｆ、１ｇの合成を示す。塩基、例えばＫ３ＰＯ４および触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下にて、アリールハライド１ａおよびボロン酸またはボロネートエステル（１ｂ）との鈴木−宮浦カップリングにより、中間体１ｃを得た。保護基の解裂により、例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合にジオキサン中でＴＦＡまたはＨＣｌを用いて、アリールアミン中間体１ｄを得る。中間体１ｄを、イソシアネートまたは塩化カルバモイルを用いる処理により、尿素の標的１ｅに変換する。中間体１ｄを、塩基、例えばピリジンまたはＤＩＥＡの存在下において、酸塩化物を用いる処理によりアミドの標的１ｆに変換する。別法として、標的１ｆを、カップリング試薬、例えばＨＡＴＵまたはＢＯＰおよび塩基、例えばＤＩＥＡの存在下で、中間体１ｄをカルボン酸とカップリングして製造する。中間体１ｄを、塩基、例えばＤＩＥＡまたはＴＥＡの存在下においてクロロホルメートを用いる処理により、カルバメートの標的１ｇに変換した。
【０１４７】
【化３１】
2019073521.tif 000049
別法として、標的１ｅ−ｇを、スキーム２に示したとおりに製造できる。アリールハライドの２ａ（購入し得るか、または文献の方法により製造する）を、ジオキサンまたはＤＭＳＯ中で、塩基、例えば酢酸カリウムおよび触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下において、ビス（ピナコラト）ジボロンを用いるカップリングにより、アリールボロン酸またはボロネートエステルの２ｂに変換する。塩基、例えばＫ３ＰＯ４および触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下において、アリールハライドの１ａとボロン酸またはボロネートエステル（２ｂ）との鈴木−宮浦カップリングにより、標的化合物の１ｅ−ｇを得た。
【０１４８】
【化３２】
2019073521.tif 000050
別法として、標的１ｅを、イソシアネートの３ａ（購入し得るか、またはホスゲン（または等価物）および適切な塩基、例えばＴＥＡを用いる処理によりアニリン前駆体から製造できる）から開始するスキーム３に示したように製造できる。中間体３ａを、アミン（３ｂ）と反応して、尿素の３ｃを得る。塩基、例えばＫ３ＰＯ４および触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下において、アリールハライドの１ａおよびボロン酸またはボロネートエステル（３ｃ）との鈴木−宮浦カップリングにより、標的化合物の１ｅを得た。
【０１４９】
【化３３】
2019073521.tif 000051
スキーム４は、クロロホルメートの４ａ（購入し得るか、または適切なハロフェノールのホスゲンまたはホスゲン等価物による処置により製造される）から開始するカルバメートの標的４ｅの合成を示す。中間体４ａを、塩基、例えばＴＥＡの存在下において、アミン（４ｂ）と反応させて、カルバメートの４ｃを得る。アリールハライドの４ｃを、ジオキサンまたはＤＭＳＯ中で、塩基、例えば酢酸カリウムおよび触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下において、ビス（ピナコラト）ジボロンを用いるカップリングにより、アリールボロン酸またはボロネートエステルの４ｄに変換する。塩基、例えばＫ３ＰＯ４および触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下において、アリールハライドの１ａおよびボロン酸またはボロネートエステル（４ｄ）との鈴木−宮浦カップリングにより、標的化合物４ｅを得る。
【０１５０】
【化３４】
2019073521.tif 000052
スキーム５は、ボロン酸／エステル５ａ（購入し得るか、またはアリールハライド前駆体から製造され得る）を用いて開始するアミド標的５ｅの合成を示す。塩基、例えばＫ３ＰＯ４および触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下において、アリールハライド１ａおよびボロン酸またはボロネートエステル（５ａ）との鈴木−宮浦カップリングにより、中間体５ｂを得た。アルカリ加水分解（または、適切な他の試薬）による保護基（ＰＧ）の解裂により、カルボン酸５ｃを得る。カップリング試薬、例えばＨＡＴＵまたはＢＯＰおよび塩基、例えばＤＩＥＡの存在下において、中間体５ｃとアミン５ｄとのカップリングにより、標的５ｅを得た。
【０１５１】
【化３５】
2019073521.tif 000053
スキーム６は、酸６ａから開始する標的５ｅへの別の合成方法を示す。カップリング試薬、例えばＨＡＴＵまたはＢＯＰ、および塩基、例えばＤＩＥＡの存在下で、中間体６ａとアミン６ｂとのカップリングにより、中間体アミドの６ｃを得た。アリールハライド６ｃを、ジオキサンまたはＤＭＳＯ中で、塩基、例えば酢酸カリウムおよび触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）の存在下において、ビス（ピナコラト）ジボロンとのカップリングにより、アリールボロン酸またはボロネートエステルの６ｄに変換する。塩基、例えばＫ３ＰＯ４および触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下において、アリールハライド１ａおよびボロン酸またはボロネートエステル（６ｄ）の鈴木−宮浦カップリングにより、標的化合物５ｅを得る。
【０１５２】
【化３６】
2019073521.tif 000054
スキーム７は、中間体アニリン１ｄを用いて開始する標的７ｂの合成を示す。アニリン１ｄを、発熱ＳＮＡｒ条件下で、塩基、例えばＤＩＥＡおよび溶媒、例えばＤＭＦの存在下において、ヘテロアリールハライド７ａを用いてカップリングして、７ｂを得る。別法として、１ｄおよび７ａを、塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３、触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３および適切なリガンドを用いて、ブッフバルト・ハートウィッグのＮ−アリール化条件下でカップリングして、７ｂを得てもよい。
【０１５３】
【化３７】
2019073521.tif 000055
スキーム８は、中間体８ａ（購入し得るか、または文献方法により製造できる）から開始する標的７ｂの合成別法を示す。適切な保護基を、塩基、例えば炭酸カリウムおよび保護試薬、例えばパラ−メトキシベンジルクロリドを用いる処理により導入して、８ｂを得る。臭化アリール８ｂと、アジ化ナトリウム、Ｃｕ２Ｏおよびリガンド（例えば、プロリン）との処置により、アニリン８ｃを得た。アニリン８ｃを、溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で、発熱ＳＮＡｒ条件下で、塩基（例えばＤＩＥＡ）の存在下において、ヘテロアリールハライド７ａを用いてカップリングして、中間体８ｄを得る。別法として、８ｃおよび７ａを、塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３、触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３および適切なリガンドを用いて、ブッフバルト・ハートウィッグＮ−アリール化条件下でカップリングして、中間体８ｄを得てもよい。適切な条件下において、保護基の解裂（パラ−メトキシベンジル保護基の場合にはＴＦＡ）により、標的７ｂを得る。
【０１５４】
【化３８】
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スキーム９は、臭化アリール８ｂから開始する標的７ｂの別の合成方法を示す。塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３、触媒、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３および適切なリガンドを用いるブッフバルト・ハートウィッグ反応のＮ−アリール化条件下において、中間体８ｂとヘテロアリールアミン９ａとのカップリングにより、中間体８ｄを得た。適切な条件（パラ−メトキシベンジル保護基の場合にはＴＦＡ）の下での保護基の解裂により、標的７ｂを得る。
【０１５５】
【化３９】
2019073521.tif 000057
スキーム１０は、中間体１ａ（ここで、Ｘ＝Ｎ）の合成を示す。フラン−２，５−ジオンの１０ａを、試薬、例えばヒドラジンを用いて処理して、中間体１０ｂに変換できる。中間体１０ｂを、試薬、例えばＰＯＣｌ３による処理により塩素化して、ジクロロ中間体１０ｃを得る。試薬、例えばＡｃＯＨを用いて１０ｃを部分的に加水分解することにより、中間体１ａを得る。
【０１５６】
【化４０】
2019073521.tif 000058
スキーム１１は、中間体１ａ（ここで、Ｘ＝ＣＲ）の合成を示す。中間体１１ａを、試薬（例えば、ＮＢＳ）により臭素化して、中間体１ａを得る。
【０１５７】
中間体および最終生成物の精製を、順相または逆相クロマトグラフィーのいずれかにより実施した。順相系クロマトグラフィーは、別段の記載が無ければ、充填済みのＳｉＯ２カートリッジを用い、ヘキサンとＥｔＯＡｃのグラジエントあるいはＤＣＭとＭｅＯＨのグラジエントのいずれかにより溶出して行なった。逆相分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８カラムを用い、溶媒Ａ(90%H2O, 10% MeOH, 0.1% TFA)と溶媒Ｂ(10% H2O, 90% MeOH, 0.1% TFA, UV 220 nm)のグラジエントあるいは溶媒Ａ(90% H2O, 10% ACN, 0.1% TFA)と溶媒Ｂ(10% H2O, 90% ACN, 0.1% TFA, UV 220 nm)のグラジエントあるいは溶媒Ａ(98% H2O, 2% ACN, 0.05% TFA)と溶媒Ｂ(98% ACN, 2% H2O, 0.05% TFA, UV 220 nm)のグラジエントにより溶出して行われ、(または)SunFire Prep C18 OBD, 5μ 30x100mm, 25分 0〜100% Bのグラジエント.A＝H2O/ACN/TFA 90:10:0.1. B＝ACN/H20/TFA 90:10:0.1；(または)Waters XBridge C18, 19 x 200 mm, 5μｍ 粒子；ガードカラム:Waters XBridge C18, 19 x 10 mm, 5μｍ 粒子；溶媒A：水（20 mM 酢酸アンモニウム；溶媒B：95:5 アセトニトリル:水 (20 mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント:25〜65% B(20分かけて）、次いで5分間100% Bで保持；流速：20 mL/分により行われた。
【０１５８】
別段の記載が無ければ、最終生成物の分析は、逆相分析HPLCにより実施した。
【０１５９】
方法Ａ：SunFire C18 column(3.5 μｍ C18, 3.0 x 150 mm)。１０分かけて１０〜１００％溶媒Ｂ、その後５分間１００％溶媒Ｂのグラジエント溶出（１.０ｍＬ／分）を使用した。溶媒Ａは（95%水, 5%アセトニトリル, 0.05%TFA)であり、溶媒Ｂは(5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFA, UV 254 nm)である。
【０１６０】
方法Ｂ：XBridge Phenyl column(3.5 μｍ C18, 3.0 x 150 mm)。１０分かけて１０〜１００％溶媒Ｂ、その後５分間１００％溶媒Ｂのグラジエントによる溶出(1.0 mL/分)を用いた。溶媒Ａは(95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFA)であり、溶媒Ｂは(5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFA, UV 254 nm)である。
【０１６１】
方法Ｃ：Waters BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μｍ 粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：４０℃；グラジエント：０％Ｂで０.５分間保持、４分かけて０〜１００％Ｂ、その後０.５分間１００％Ｂで保持；流速：１ｍＬ／分。
【０１６２】
方法Ｄ：Waters BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μｍ 粒子；移動相 Ａ：５：９５メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 Ｂ：９５：５メタノール：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：４０℃；グラジエント：０％Ｂで０.５分間保、４分かけて０〜１００％Ｂ、その後０.５分間１００％Ｂで保持；流速：０.５ｍＬ／分。
【０１６３】
方法Ｅ：Waters BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μｍ 粒子；移動相 Ａ：５：９５アセトニトリル：水（0.05%TFAを含む)；移動相 Ｂ：９５：５アセトニトリル：水（0.05%TFAを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分にわたり０〜１００％Ｂ；流速：１.１１ｍＬ／分。
【０１６４】
方法Ｆ：Waters BEH C18, 2.1 x 50 mm, 1.7μｍ 粒子；移動相 Ａ：５：９５アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相 Ｂ：９５：５アセトニトリル：水(10 mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：５０℃；グラジエント：３分かけて０〜１００％Ｂ；流速：１.１１ｍＬ／分。
【実施例】
【０１６５】
中間体１：２−（４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）フェニル）酢酸
【化４１】
2019073521.tif 000059
中間体１Ａ：エチル ２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセテート
【化４２】
2019073521.tif 000060
ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル ２−（４−ブロモフェニル）アセテート（１ｇ，  ４．１１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２５ｇ，４.９４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１.２１ｇ，１２.３ｍｍｏｌ）の脱気済（３ｘ 真空／Ａｒ）混合液を入れたバイアルに、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０.０９０ｇ，０.１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を脱気して、密閉して、１１０℃で１６時間加熱した。この混合液を、水で希釈して、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、中間体１Ａ［１.１ｇ（９２％）］を得た。MS(ESI) m/z：291.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.84−7.71 (m, 2H), 7.34−7.28 (m, J=8.0 Hz, 2H), 4.15 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 1.27 (s, 12H), 1.26−1.22 (m, 3H).
【０１６６】
中間体１Ｂ：エチル ２−（４−（４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル）フェニル）アセテート
【化４３】
2019073521.tif 000061
４−クロロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ，１.１１ｍｍｏｌ）、中間体１Ａ（３８６ｍｇ，１.３３ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５８８ｍｇ，２.７７ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（９ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。混合液を、脱気した（エバキュエートし、Ａｒ（５ｘ）でフラッシュした）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６４.０ｍｇ，０.０５５ｍｍｏｌ）を加えて、次いで混合液を脱気した（２ｘ）。反応バイアルを密封して、１５０℃で３０分間、マイクロ波反応器内で加熱した。該反応混合液を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、中間体１Ｂ［２１８ｍｇ（４６％）］を得た。MS(ESI) m/z：309.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.46−8.28 (m, 1H), 7.99−7.82 (m, 2H), 7.69 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.59−7.54 (m, 2H), 7.45 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.12 (qd, J=7.1, 1.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.22 (td, J=7.0, 1.9 Hz, 3H).
【０１６７】
中間体１：
【化４４】
2019073521.tif 000062
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１Ｂ（２１０ｍｇ，０.６８１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（３.４１ｍＬ，３.４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を、室温で終夜攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、ＴＦＡで酸性化して、次いでＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに溶解して、分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体１［１７０ｍｇ（８９％）］を得た。MS(ESI) m/z：281.0 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.42−8.21 (m, 1H), 7.99−7.82 (m, 2H), 7.77−7.62 (m, 1H), 7.59−7.50 (m, 2H), 7.49−7.37 (m, J=8.3 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H).
【０１６８】
中間体２：５−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)イソインドリン，３ＴＦＡ
【化４５】
2019073521.tif 000063
中間体２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチルジ(プロパ−２−イン−１−イル)カルバメート
【化４６】
2019073521.tif 000064
室温で、ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の２−プロピン−１−アミンおよびＮ−２−プロピニル(１.１１０ｍＬ，１０.７４ｍｍｏｌ)の溶液に、ＢＯＣ２Ｏ(２.５８ｇ，１１.８１ｍｍｏｌ)を加えた。この混合液に、ＴＥＡ(０.１５０ｍＬ，１.０７４ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で１４時間攪拌した。反応混合液を、油状物に濃縮した。この油状物を、０.２Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機相を、Ｈ２Ｏで洗浄して、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水、乾燥して(Ｎａ２ＳＯ４)、１''パッドのＳｉＯ２を通して濾過し、濃縮して、中間体２Ａ［２.４０ｇ(１００％)］を黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z：216.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.17 (br. s., 4H), 2.22 (t, J=2.4 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０１６９】
中間体２Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−(ヒドロキシメチル)イソインドリン−２−カルボキシレート
【化４７】
2019073521.tif 000065
５０℃でトルエン(５ｍＬ)中のプロパ−２−イン−１−オール(０.９６１ｍＬ，１６.１１ｍｍｏｌ)の脱気した(エバキュエートして、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)溶液に、中間体２Ａ(１.２０ｇ，５.３７ｍｍｏｌ)／脱気したトルエン(５ｍＬ)およびトリス(トリフェニルホスフィン)ロジウム(Ｉ)クロリド(０.１２４ｇ，０.１３４ｍｍｏｌ)を１０分間隔で５分割して加えた。最終添加後に、褐色混合液を、５０℃で１.２５時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、次いでＣＨＣｌ３(２ｘ)と共に同時に蒸発させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン，７５％ＥｔＯＡｃで溶出)、中間体２Ｂ［１.１５ｇ(８６％収率)］を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：521.3(M＋H)＋；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.33−7.21 (m, 3H), 4.63 (dd, J=5.6, 3.2 Hz, 4H), 4.60 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
【０１７０】
中間体２Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)イソインドリン−２−カルボキシレート
【化４８】
2019073521.tif 000066
ＤＣＭ(１０ｍＬ)中の中間体２Ｂ(５００ｍｇ，２.００６ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ＤＩＥＡ(０.４２０ｍＬ，２.４０７ｍｍｏｌ)およびＭｓ−Ｃｌ(０.１７２ｍＬ，２.２０６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、０℃で１.５時間攪拌した。混合液を、ＤＣＭで希釈して、次いで半飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄した。有機相を、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、中間体２Ｃ［６５５ｍｇ(１００％)］を褐色油状物として得た。この物質を、さらなる精製をせずに次工程にて使用した。MS(ESI) m/z：272.0 (M−t−Bu＋2H)＋.
【０１７１】
中間体２Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル ５−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)イソインドリン−２−カルボキシレート
【化４９】
2019073521.tif 000067
アセトン(１０ｍＬ)中の中間体２Ｃ(６５７ｍｇ，２.００７ｍｍｏｌ)の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３(４１６ｍｇ，３.０１ｍｍｏｌ)および１−メチル ピペラジン(０.５５６ｍＬ，５.０２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で２.５時間、次いで１時間５０℃で攪拌した。この混合液を濃縮して、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏとの間を分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ(２ｘ)で抽出した。有機相を合わせて、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、中間体２Ｄを褐色油状物として得た。MS(ESI) m/z：332.2(M＋H)＋；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.30−7.21 (m, 3H), 4.63 (dd, J=5.5, 2.0 Hz, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.50 (br. s., 8H), 2.27 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
【０１７２】
中間体２：
【化５０】
2019073521.tif 000068
中間体２Ｄを、ジオキサン(５ｍＬ，２０.００ｍｍｏｌ)中の４Ｎ ＨＣｌで洗浄して、得られる懸濁液を、１時間攪拌して、次いで濃縮した。混合液を、ＴＦＡ(１０ｍＬ)に再溶解して、室温で２０分間攪拌した。混合液を、濃縮した。褐色の油状物を、ＤＣＭ(２ｘ)、エーテル、ＭｅＯＨおよびＣＨ３ＣＮと共に同時蒸発させて、中間体２［１.３６ｇ(１００％収率，〜８５％純度)］を褐色半固体として得て、さらなる精製をせずに使用した。MS(ESI) m/z：232.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.49−7.40 (m, 3H), 4.62 (s, 4H), 3.82 (s, 2H), 3.34 (br. s., 4H), 2.89 (s, 3H), 2.90 (br. s, 4H).
【０１７３】
中間体３：４−(４−アミノフェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン,ＴＦＡ塩
【化５１】
2019073521.tif 000069
中間体３Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル (４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)カルバメート
【化５２】
2019073521.tif 000070
４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(１１８ｍｇ，０.６５３ｍｍｏｌ)、(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ボロン酸(１７０ｍｇ，０.７１９ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(３４７ｍｇ，１.６３４ｍｍｏｌ)に、ジオキサン(９ｍＬ)および水(１ｍＬ)を加えた。混合液を、脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３７.８ｍｇ，０.０３３ｍｍｏｌ)を加えて、次いで混合液を脱気した(２ｘ)。この反応バイアルを密封して、１５０℃で３５分間マイクロ波反応器内にて加熱した。反応混合液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体３Ａ［１５０ｍｇ(６８％)］を得た。MS(ESI) m/z：338.1 (M＋H)＋.
【０１７４】
中間体3:
【化５３】
2019073521.tif 000071
ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)中の中間体３Ａ(１５０ｍｇ，０.４４５ｍｍｏｌ)に、ＴＦＡ(２ｍＬ)を加えた。混合液を、室温で２時間攪拌して、次いで濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体３［６２ｍｇ(５９％)］を得た。MS(ESI) m/z：238.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 8.44 (dt, J=4.7, 2.3 Hz, 1H), 7.97−7.87 (m, 2H), 7.81−7.75 (m, 1H), 7.71−7.61 (m, 2H), 7.41−7.30 (m, 2H).
【０１７５】
中間体４：２−(２−フルオロ−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１−(イソインドリン−２−イル)エタノン
【化５４】
2019073521.tif 000072
中間体４Ａ：２−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)−１−(イソインドリン−２−イル)エタノン
【化５５】
2019073521.tif 000073
ＤＭＦ(５ｍＬ)中の２−(４−ブロモ−２−フルオロフェニル)酢酸(３００ｍｇ，１.２８７ｍｍｏｌ)、イソインドリン(０.１６１ｍＬ，１.４１６ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(５８７ｍｇ，１.５４５ｍｍｏｌ)に、ＤＩＥＡ(０.４５０ｍＬ，２.５７ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で１時間攪拌した。得られる均質混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、その後Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機相を、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過して、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)により精製して、中間体４Ａ［１４７ｍｇ(３４％)］を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：333.9 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34−7.30 (m, 3H), 7.30−7.22 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.73 (s, 2H)
【０１７６】
中間体４：
【化５６】
2019073521.tif 000074
反応バイアル中の中間体４Ａ(１４６ｍｇ，０.４３７ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１３３ｍｇ，０.５２４ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１２９ｍｇ，１.３１ｍｍｏｌ)の混合液に、ジオキサン(３ｍＬ)を加えた。混合液を、脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(３ｘ)でフラッシュした)。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(９.６ｍｇ，０.０１３ｍｍｏｌ)を加えて、次いで反応混合液を、脱気した(３ｘ 真空／Ａｒ)。バイアルを、密封して、次いで１１０℃で２時間加熱した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、次いでＨ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機相を、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)、中間体４［１２０ｍｇ(７２％)］を黄色の固体として得た。MS(ESI) m/z：386.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.32−7.22 (m, 4H), 4.84 (s, 4H), 3.80 (s, 2H), 1.33 (s, 12H).
【０１７７】
中間体５：２−(３−フルオロ−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１−(イソインドリン−２−イル)エタノン
【化５７】
2019073521.tif 000075
中間体５Ａ：２−(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)−１−(イソインドリン−２−イル)エタノン
【化５８】
2019073521.tif 000076
ＤＭＦ(５ｍＬ)中の２−(４−ブロモ−３−フルオロフェニル)酢酸(３００ｍｇ，１.２８７ｍｍｏｌ)、イソインドリン(０.１６１ｍＬ，１.４１６ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(７３４ｍｇ，１.９３１ｍｍｏｌ)の混合液に、ＤＩＥＡ(０.４５０ｍＬ，２.６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、次いでＨ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄した。有機相を、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、ＳｉＯ２の１''パッドを通して濾過して、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)、中間体５Ａ［３７９ｍｇ(８８％)］を、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z：333.9 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 (dd, J=8.0, 7.4 Hz, 1H), 7.33−7.22 (m, 4H), 7.14 (dd, J=9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.83 (s, 4H), 3.72 (s, 2H).
【０１７８】
中間体５：
【化５９】
2019073521.tif 000077
反応バイアル内の中間体５Ａ(２００ｍｇ，０.５９８ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１８２ｍｇ，０.７１８ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１７６ｍｇ，１.８０ｍｍｏｌ)の混合液に、ジオキサン(５ｍＬ)を加えた。混合液を、脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(３ｘ)でフラッシュした)。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１３ｍｇ，０.０１８ｍｍｏｌ)を加えて、次いで反応混合液を脱気した(３ｘ 真空／Ａｒ)。バイアルを、密封して、次いで１１０℃で２時間加熱した。追加の触媒(１３ｍｇ)を加えて、反応混合液を、１１０℃で２時間以上攪拌した。反応混合液を、室温に冷却して、次いで濾過して、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)、中間体５［２０８ｍｇ(９１％)］を黄色の固体として得た。MS(ESI) m/z：386.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (t, J=6.9 Hz, 1H), 7.35−7.20 (m, 4H), 7.13 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 1.35 (s, 12H).
【０１７９】
中間体６：４−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン
【化６０】
2019073521.tif 000078
ＤＭＦ(２ｍＬ)中のイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(１０５ｍｇ，０.７２３ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮＢＳ(１４２ｍｇ，０.７９６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で２時間攪拌して、次いで濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体６［１１０ｍｇ(６８％)］を得た。
MS(ESI) m/z：223.9 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 11.57 (br. s., 1H), 8.24 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.88−7.83 (m, 1H), 7.79−7.75 (m, 1H), 7.61 (ddd, J=8.0, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H). 
【０１８０】
中間体７：２−(４−ブロモフェニル)−１−(イソインドリン−２−イル)エタノン
【化６１】
2019073521.tif 000079
ＤＭＦ(５ｍＬ)中の２−(４−ブロモフェニル)酢酸(３００ｍｇ，１.３９５ｍｍｏｌ)、イソインドリン(１８３ｍｇ，１.５３５ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(７９６ｍｇ，２.０９３ｍｍｏｌ)の混合液に、ＤＩＥＡ(０.４８７ｍＬ，２.７９ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で終夜攪拌した。この反応混合液を、水でクエンチして、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、１０％ＬｉＣｌ、塩水で洗浄して、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、中間体７［３９０ｍｇ(８８％)］を得た。MS(ESI) m/z：316.0 (M＋H)＋.
【０１８１】
中間体８：(４−(２−(イソインドリン−２−イル)アセチル)フェニル)ボロン酸
【化６２】
2019073521.tif 000080
ジオキサン(１ｍＬ)中の中間体７(３０ｍｇ，０.０９５ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(２４ｍｇ，０.０９５ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(２７.９ｍｇ，０.２８５ｍｍｏｌ)の混合液を、脱気した(３ｘ真空／Ａｒ)。次いで、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.０８３ｍｇ，２.８５μｍｏｌ)を加えて、反応混合液を、再度脱気して(３ｘ真空／Ａｒ)、バイアルで密封して、１１０℃で２時間加熱した。この反応液を、分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体８［１４ｍｇ(５３％)］を得た。MS(ESI) m/z：282.1 (M＋H)＋.
【０１８２】
中間体９：１−(イソインドリン−２−イル)−２−(４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)エタノン
【化６３】
2019073521.tif 000081
中間体８の製造に類似した方法に従って、中間体７(４００ｍｇ，１.２７ｍｍｏｌ)を、フラッシュクロマトグラフィー(０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント)後に、中間体９［４０６ｍｇ(８８％)］を得た。MS(ESI) m/z：364.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.82−7.77 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.39−7.33 (m, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J=0.6 Hz, 3H), 7.27−7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.38−1.31 (m, 12H).
【０１８３】
中間体１０：Ｎ−(４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)インドリン−１−カルボキサミド
【化６４】
2019073521.tif 000082
中間体１０Ａ：Ｎ−(４−ブロモフェニル)インドリン−１−カルボキサミド
【化６５】
2019073521.tif 000083
ＣＨ２Ｃｌ２(５ｍＬ)中の１−ブロモ−４−イソシアナトベンゼン(３００ｍｇ，１.５１５ｍｍｏｌ)およびインドリン(１９９ｍｇ，１.６６７ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で１時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈して、次いで１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエント)、中間体１０Ａ［４７０ｍｇ(９８％)］を黄色の泡沫状物として得た。MS(ESI) m/z：317.0 (M＋H)＋；1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49−7.42 (m, 2H), 7.41−7.35 (m, 2H), 7.22−7.17 (m, 2H), 6.99 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.47 (br. s., 1H), 4.15−4.05 (m, 2H), 3.25 (t, J=8.5 Hz, 2H).
【０１８４】
中間体１０：
【化６６】
2019073521.tif 000084
ジオキサン(２０ｍＬ)中の中間体１０Ａ(４７０ｍｇ，１.４８２ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(４５２ｍｇ，１.７７８ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(４３６ｍｇ，４.４５ｍｍｏｌ)の混合液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３２.５ｍｇ，０.０４４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、脱気して(３ｘ真空／Ａｒ)、バイアルに密封して、１１０℃で３時間加熱した。この反応を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃ(２ｘ３０ｍＬ)で洗浄した。有機層を合わせて、塩水で洗浄して、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント)、中間体１０［４３０ｍｇ(８０％)］を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：365.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.81−7.77 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.52−7.48 (m, 2H), 7.23−7.18 (m, 2H), 7.01−6.94 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.17−4.04 (m, 2H), 3.25 (t, J=8.5 Hz, 2H), 1.39−1.32 (m, 12H).
【０１８５】
中間体１１：２−(４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)プロパン酸
【化６７】
2019073521.tif 000085
中間体１１Ａ：エチル ２−(４−ブロモフェニル)プロパノエート
【化６８】
2019073521.tif 000086
−７８℃でＴＨＦ(３ｍＬ)中のエチル ２−(４−ブロモフェニル)アセテート(１５０ｍｇ，０.６１７ｍｍｏｌ)溶液に、１.５Ｍ ＬＤＡ(０.５１４ｍＬ，０.９２６ｍｍｏｌ)を加えた。この混合液を、−７８℃で２０分間攪拌して、次いでヨードメタン(１７５ｍｇ，１.２３ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を、室温まで温めて、終夜攪拌した。反応混合液を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント)、中間体１１Ａ［１２０ｍｇ(７６％)］を黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z：257.0 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.47−7.42 (m, 2H), 7.21−7.16 (m, 2H), 4.12 (dddd, J=17.6, 10.4, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 3.67 (q, J=7.3 Hz, 1H), 1.48 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０１８６】
中間体１１Ｂ：エチル ２−(４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)プロパノエート
【化６９】
2019073521.tif 000087
ジオキサン(４ｍＬ)中の中間体１１Ａ(１２０ｍｇ，０.４６７ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１４２ｍｇ，０.５６ｍｍｏｌ)、および酢酸カリウム(１３７ｍｇ，１.４０ｍｍｏｌ)の混合液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１０ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、密閉して、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合液を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント)、中間体１１Ｂ［１２０ｍｇ(８５％)］を黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z：327.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.81−7.75 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.35−7.29 (m, J=8.0 Hz, 2H), 4.11 (dddd, J=17.8, 10.6, 7.1, 3.6 Hz, 2H), 3.77−3.66 (m, 1H), 1.49 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.37−1.30 (m, 12H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０１８７】
中間体１１Ｃ：エチル ２−(４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)プロパノエート
【化７０】
2019073521.tif 000088
４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(７０ｍｇ，０.３８８ｍｍｏｌ)、中間体１１Ｂ(１１８ｍｇ，０.３８８ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(２０６ｍｇ，０.９６９ｍｍｏｌ)に、ジオキサン(３ｍＬ)および水(０.３３３ｍＬ)を加えた。混合液を、脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２２.４０ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ)を加えて、次いでこの混合液を脱気した(２ｘ)。この反応バイアルを密封して、１５０℃で３０分間、マイクロ波反応器内で加熱した。反応混合液を濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエント)、中間体１１Ｃ［１００ｍｇ(８０％)］を黄色の泡沫状物として得た。MS(ESI)m/z：323.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.41−8.31 (m, 1H), 7.98−7.84 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.20−4.02 (m, 2H), 3.91 (d, J=6.9 Hz, 1H), 1.46 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０１８８】
中間体１１：
【化７１】
2019073521.tif 000089
ＴＨＦ(３ｍＬ)中の中間体１１Ｃ(１００ｍｇ，０.３１０ｍｍｏｌ)の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ(０.６２０ｍＬ，０.６２０ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、３時間室温で攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体１１［９０ｍｇ(９９％)］を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：295.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.42−8.23 (m, 1H), 7.99−7.82 (m, 2H), 7.78−7.66 (m, 1H), 7.61−7.52 (m, J=8.0 Hz, 2H), 7.50−7.40 (m, J=8.0 Hz, 2H), 3.80 (q, J=7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J=6.9 Hz, 3H).
【０１８９】
中間体１２：６−メトキシ−Ｎ−(４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)インドリン−１−カルボキサミド
【化７２】
2019073521.tif 000090
中間体１２Ａ：Ｎ−(４−ブロモフェニル)−６−メトキシインドリン−１−カルボキサミド
【化７３】
2019073521.tif 000091
１−ブロモ−４−イソシアナトベンゼン(１４６ｍｇ，０.７３７ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(３ｍＬ)中の６−メトキシインドリン(１１０ｍｇ，０.７３７ｍｍｏｌ)と混合して、室温で２時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈して、次いで１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄して、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘのグラジエント)、中間体１２Ａ(２３０ｍｇ，０.６６２ｍｍｏｌ，９０％収率)を紫色固体として得た。MS(ESI) m/z：346.9 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.43−7.34 (m, 2H), 7.34−7.28 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.60 (br. s., 1H), 6.50 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 3.98 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.82−3.72 (m, 3H), 3.07 (t, J=8.4 Hz, 2H).
【０１９０】
中間体１２：
【化７４】
2019073521.tif 000092
ジオキサン(２０ｍＬ)中の中間体１２Ａ(２３０ｍｇ，０.６６２ｍｍｏｌ)、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ(１，３，２−ジオキサボロラン)(２０２ｍｇ，０.７９５ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１９５ｍｇ，１.９９ｍｍｏｌ)の混合液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１４.５ｍｇ，０.０２０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、脱気して(３ｘ真空／Ａｒ)、バイアルを密閉して、１１０℃で３時間加熱した。混合液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ(２ｘ３０ｍＬ)で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗浄して、乾燥して(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(０〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘのグラジエント)により、中間体１２(２３０ｍｇ，８８％収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：395.1 (M＋H)＋.
【０１９１】
中間体１３：４−(４−ブロモフェニル)−２−(４−メトキシベンジル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化７５】
2019073521.tif 000093
４−(４−ブロモフェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン(１.５０ｇ，４.９８ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１.３８ｇ，９.９６ｍｍｏｌ)および乾燥ＤＭＦ(２５ｍＬ)を、丸底フラスコに加えた。上記混合液に、１−(クロロメチル)−４−メトキシベンゼン(１.３５ｍＬ，９.９６ｍｍｏｌ)を、室温で５分間攪拌しながら滴加した。次いで、反応混合液を、５０℃で２時間攪拌した。反応混合液を、室温に冷却して、水(１５０ｍＬ)およびＥｔＯＡｃ(２５０ｍＬ)で希釈した。有機相を、分離して、水(３ｘ１００ｍＬ)、塩水(１ｘ５０ｍＬ)で洗浄して、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。ＥｔＯＡｃを、減圧除去して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)。この物質を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(７：３；〜１００ｍＬ)から再結晶化し、ヘキサンで洗浄して、乾燥させて、中間体１３(１.３９ｇ，６６.２％収率)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z：421.0 (M＋H)＋；1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.56−8.49 (m, 1H), 7.75 (quind, J=7.4, 1.3 Hz, 2H), 7.69−7.62 (m, 3H), 7.47 (t, J=7.9 Hz, 4H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
【０１９２】
中間体１４：４−(４−アミノフェニル)−２−(４−メトキシベンジル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化７６】
2019073521.tif 000094
中間体１３(０.５００ｇ，１.１８７ｍｍｏｌ)、Ｌ−プロリン(０.１７８ｇ，１.５４３ｍｍｏｌ)および酸化第一銅(０.１７０ｇ，１.１９ｍｍｏｌ)を、圧力バイアル(２０ｍＬ)内に置き、ＤＭＳＯ(８ｍＬ)を加えた。反応混合液を、攪拌しながら脱気して(３ｘ真空／Ａｒ)、アジ化ナトリウム(０.１５４ｇ，２.３７ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合液を、再度脱気して(２ｘ真空／Ａｒ)、Ａｒ下にて１００℃で５時間攪拌した。反応混合液を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、ＥｔＯＡｃ(２００ｍＬ)および水(１００ｍＬ)で希釈した。有機相を、飽和Ｎａ２ＣＯ３(２ｘ)、水、塩水で洗浄して、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。この生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)により精製して、中間体１４(０.３８６ｇ，９１％収率)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z：421.0 (M＋H)＋；1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.54−8.46 (m, 1H), 7.84−7.77 (m, 1H), 7.77−7.66 (m, 2H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.41−7.35 (m, 2H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.77 (s, 3H)
【０１９３】
中間体１５：１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化７７】
2019073521.tif 000095
中間体１５Ａ：エチル １−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化７８】
2019073521.tif 000096
エチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(７５ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ)および２，２−ジメチルオキシラン(０.０８８ｍＬ，０.９９ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、アセトニトリル(１.５ｍＬ)を加えた。この混合液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１９３ｍｇ，０.５９１ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを密閉して、混合液を、９０℃で２.５時間攪拌した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏの間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄して、乾燥して(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)、中間体１５Ａ(４５ｍｇ，４３.５％収率)を無色油状物として得た。MS(ESI)m/z：263.1(M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.24 (dt, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.58−7.52 (m, 1H), 7.50−7.43 (m, 1H), 7.32 (ddd, J=8.0, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 4.52 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.73 (s, 1H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.26 (s, 6H).
【０１９４】
中間体１５：
【化７９】
2019073521.tif 000097
ＴＨＦ(１ｍＬ)中の中間体１５Ａ(４５ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ)の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液(０.２０ｍＬ，０.２０ｍｍｏｌ)、続いてＭｅＯＨ(０.３ｍＬ)を加えた。均質混合液を、室温で１.５時間攪拌した。追加の１ＭＬｉＯＨ水溶液(０.１ｍＬ，０.１ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を、室温で１４時間攪拌した。反応混合液を、部分蒸発させて、揮発性溶媒を除去した。該溶液を、Ｈ２Ｏで希釈して、次いで１Ｎ ＨＣｌ(〜０.３ｍＬ)で酸性化した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した(３ｘ)。有機相を合わせて、塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、中間体１５(４０ｍｇ，１００％収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z：235.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.27 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.41−7.31 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).
【０１９５】
中間体１６：１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化８０】
2019073521.tif 000098
中間体１６Ａ：メチル １−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
【化８１】
2019073521.tif 000099
メチル １Ｈ−インドール−３−カルボキシレート(２００ｍｇ，１.１４ｍｍｏｌ)および２，２−ジメチルオキシラン(０.２５４ｍＬ，２.８５ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、アセトニトリル(３ｍＬ)を加えた。この混合液に、Ｃｓ２ＣＯ３(５５８ｍｇ，１.７１ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを、密封して、混合液を、９０℃で２.５時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏとの間に分配した。水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄して、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)、中間体１６Ａ(２７４ｍｇ，１.１０８ｍｍｏｌ，９７％収率)を、白色固体として得た。MS(ESI) m/z：248.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.26−8.11 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49−7.38 (m, 1H), 7.31−7.23 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.48 (s, 1H), 1.29 (s, 6H).
【０１９６】
中間体１６：
【化８２】
2019073521.tif 000100
ＴＨＦ(５ｍＬ)中の中間体１６Ａ(２７２ｍｇ，１.１０ｍｍｏｌ)溶液に、１ＭＬｉＯＨ水溶液(１.２ｍＬ，１.２ｍｍｏｌ)に続いて、ＭｅＯＨ(１ｍＬ)を加えた。均質混合液を、室温で１.５時間攪拌した。追加の１ＭＬｉＯＨ水溶液(１.０ｍＬ，１.０ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を、室温で１４時間攪拌した。反応混合液を、５０℃で２４時間攪拌し、次いで６０℃で９時間攪拌した。反応混合液を、部分的に濃縮して、有機溶媒を除去した。この一部不溶性の混合液を、Ｈ２Ｏで希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。有機相を、Ｈ２Ｏ(２ｘ)で抽出した。水相を合わせて、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ３に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した(３ｘ)。有機相を合わせて、塩水で洗浄して、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、中間体１６(２５５ｍｇ，９９％収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z：234.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.27−8.20 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49−7.42 (m, 1H), 7.34−7.26 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 1.30 (s, 6H).
【０１９７】
中間体１７：１−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化８３】
2019073521.tif 000101
中間体１８：２−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化８４】
2019073521.tif 000102
中間体１７Ａ：メチル １−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
中間体１７Ｂ：メチル ２−(２−(ジメチルアミノ)エチル)−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化８５】
2019073521.tif 000103
【０１９８】
密閉管内で、エチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(５０ｍｇ，０.２６３ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(５ｍＬ)中にて、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン(１２０ｍｇ，０.７８９ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(１８２ｍｇ，１.３１４ｍｍｏｌ)と混合し、８０℃で終夜(ｏ／ｎ)攪拌した。濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製した。２つの画分を集めて、第１分画物を濃縮して、中間体１７Ａ(２９ｍｇ，４５％収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：248.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) d 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.65−7.59 (m, 1H), 7.58−7.52 (m, 1H), 7.43−7.36 (m, 1H), 4.96 (t, J=6.4 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.81 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 6H).
【０１９９】
第２分画物を濃縮して、中間体１７Ｂ(１９ｍｇ，２９％収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：248.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.38-7.29 (m,1H), 5.35 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.80 (t,J=6.1 Hz,2H), 3.00 (s, 6H).
【０２００】
中間体１７：
【化８６】
2019073521.tif 000104
中間体１７Ａ(２８ｍｇ，０.１１３ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２ｍＬ)に溶解して、１Ｍ 水酸化リチウム(０.２８３ｍＬ，０.２８３ｍｍｏｌ)を加えて、室温でｏ／ｎで攪拌した。濃縮して、ＴＦＡで酸性化して、ＡＣＮに溶解して、分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体１７(２３ｍｇ，８７％収率)を得た。MS(ESI) m/z：234.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.20 (dt, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.79−7.73 (m, 1H), 7.57 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 4.97−4.91 (m, 2H), 3.89−3.81 (m, 2H), 3.04 (s, 6H).
【０２０１】
中間体１８：
【化８７】
2019073521.tif 000105
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いた中間体１７ｂ(１９ｍｇ)のケン化により中間体１８(１６ｍｇ，８９％)を得た。MS(ESI) m/z：234.1；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.10 (dt, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dt, J=8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J=8.6, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 7.34−7.28 (m, 1H), 5.38−5.32 (m, 2H), 3.89−3.81 (m, 2H), 3.02 (s, 6H).
【０２０２】
中間体１９：２−(オキセタン−３−イルメチル)−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化８８】
2019073521.tif 000106
中間体２０：１−(オキセタン−３−イルメチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化８９】
2019073521.tif 000107
中間体１９Ａ：エチル ２−(オキセタン−３−イルメチル)−２Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
中間体１９Ｂ：エチル １−(オキセタン−３−イルメチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化９０】
2019073521.tif 000108
アセトニトリル(２ｍＬ)中のエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(５０ｍｇ，０.２６３ｍｍｏｌ)を含むバイアルに、３−(ブロモメチル)オキセタン(５９.５ｍｇ，０.３９４ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(１２８ｍｇ，０.３９４ｍｍｏｌ)を加えた。このバイアルを、密封して、混合液を、９０℃で３時間攪拌した。ＤＣＭを加えて、濾過して、濃縮し、残留物を、１０ｇのカラムでＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ(０〜６０％)により溶出した；２０％ＥｔＯＡｃで第１ピークを集めて、濃縮し、中間体１９Ａ(２７ｍｇ，４０％収率)を得た。MS(ESI) m/z：261.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.03 (dt, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.77 (dt, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.40−7.33 (m, 1H), 7.33−7.28 (m, 1H), 5.24 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.81 (dd, J=7.9, 6.4 Hz, 2H), 4.67 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.50 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.80−3.64 (m, 1H), 1.51 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０２０３】
３５％ＥｔＯＡｃで第２ピークを集めて、濃縮して、中間体１９Ｂ(３０ｍｇ，４４％収率)を得た。MS(ESI) 261.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.23 (dt, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.54−7.44 (m, 2H), 7.33 (ddd, J=8.1, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 4.85−4.76 (m, 4H), 4.59−4.55 (m, 2H), 4.54−4.48 (m, 2H), 3.70 (tt, J=7.5, 5.8 Hz, 1H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２０４】
中間体１９：
【化９１】
2019073521.tif 000109
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体１９ａ(２７ｍｇ)のケン化により、中間体１９(２４ｍｇ，９９％)を得た。MS(ESI) 233.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.39 (dt, J=8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.91−7.87 (m, 2H), 7.65 (ddd, J=8.5, 5.4, 2.3 Hz, 1H), 5.18 (dd, J=14.1, 8.4 Hz, 1H), 4.97 (dd, J=13.9, 5.3 Hz, 1H), 4.90 (dd, J=11.6, 8.3 Hz, 1H), 4.69 (dd, J=11.6, 5.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.69 (tt, J=8.3, 5.3 Hz, 1H).
【０２０５】
中間体20:
【化９２】
2019073521.tif 000110
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体１９ｂ(３０ｍｇ)のケン化により、中間体２０(２２ｍｇ，８２％)を得た。MS(ESI) 233.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.15 (dt, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (dt, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 4.93−4.85 (m, 2H), 4.61 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.76−3.60 (m, 1H).
【０２０６】
中間体２１：１−((１−((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化９３】
2019073521.tif 000111
中間体２１Ａ：メチル １−((１−((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化９４】
2019073521.tif 000112
アセトニトリル(５ｍＬ)中のエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(１００ｍｇ，０.５２６ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、ベンジル ４−(ブロモメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(２４６ｍｇ，０.７８９ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(２５７ｍｇ，０.７８９ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを、密封して、混合液を、９０℃で１２時間攪拌して、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。２つの画分を集めて、第１分画物を濃縮して、中間体２１ａ(８０ｍｇ，３７％収率)を白色固体として得た。MS(ESI) 408.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 9.62 (br. s., 1H), 8.24 (dt, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.51−7.43 (m, 2H), 7.40−7.30 (m, 6H), 5.17−5.10 (m, 2H), 4.36 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.30−4.15 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.86−2.66 (m, 2H), 2.30 (ddt, J=15.4, 7.8, 3.8 Hz, 1H), 1.67−1.50 (m, 2H), 1.30 (qd, J=12.4, 4.1 Hz, 2H).
【０２０７】
中間体２１：
【化９５】
2019073521.tif 000113
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体２１Ａ(８０ｍｇ)のケン化により、中間体２１(４６ｍｇ，６０％)を得た。MS(ESI) 394.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.15 (dt, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.34−7.24 (m, 6H), 4.87 (br. s., 2H), 4.38 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.11 (d, J=13.6 Hz, 2H), 2.76 (br. s., 2H), 2.25 (ddt, J=15.2, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 1.52 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.25 (qd, J=12.4, 4.4 Hz, 2H).
【０２０８】
中間体２２：１−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化９６】
2019073521.tif 000114
中間体２２Ａ：メチル １−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化９７】
2019073521.tif 000115
ＤＭＦ(２ｍＬ)中のエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(１５０ｍｇ，０.７８９ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、４−(ブロモメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン(２１２ｍｇ，１.１８ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(３８５ｍｇ，１.１８ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを、密封して、混合液を、９０℃で３時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製した。２つの画分を集めて、第１分画物を濃縮して、中間体２２Ａ(７６ｍｇ，３５％収率)を白色固体として得た。MS(ESI) 275.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.23 (dt, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.50−7.47 (m, 2H), 7.34 (ddd, J=8.1, 4.6, 3.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J=7.5 Hz, 2H), 4.09−3.99 (m, 5H), 3.47−3.33 (m, 2H), 2.46−2.30 (m, 1H), 1.55−1.45 (m, 4H).
【０２０９】
中間体２２：
【化９８】
2019073521.tif 000116
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムによる中間体２２Ａ(７８ｍｇ)のケン化により、中間体２２(６６ｍｇ，８９％)を得た。MS(ESI) 261.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.21−8.11 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (td, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J=7.3 Hz, 2H), 3.88 (dt, J=11.3, 3.2 Hz, 2H), 3.39−3.33 (m, 2H), 2.29 (dt, J=15.1, 7.6 Hz, 1H), 1.48−1.36 (m, 4H).
【０２１０】
中間体２３：１−((３−メチルオキセタン−３−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化９９】
2019073521.tif 000117
中間体２３Ａ：エチル １−((３−メチルオキセタン−３−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１００】
2019073521.tif 000118
中間体１９Ｂの製造方法に従って、エチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(２００ｍｇ)と、３−(ブロモメチル)−３−メチルオキセタンとのアルキル化により、中間体２３Ａ(１８３ｍｇ，６３％)を得た。MS(ESI) 275.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.26−8.20 (m, 1H), 7.49−7.44 (m, 2H), 7.35−7.28 (m, 1H), 4.80 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56−4.47 (m, 2H), 4.45−4.36 (m, 2H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H).
【０２１１】
中間体２３：
【化１０１】
2019073521.tif 000119
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムによる中間体２３Ａ(１８３ｍｇ)のケン化により、中間体２３(１４５ｍｇ，８８％)を得た。MS(ESI) 247.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.16 (dt, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 4.83 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.38 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H).
【０２１２】
中間体２４：１−((テトラヒドロフラン−３−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１０２】
2019073521.tif 000120
中間体２４Ａ：エチル １−((テトラヒドロフラン−３−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１０３】
2019073521.tif 000121
中間体１９Ｂの製造方法に従って、３−(ブロモメチル)テトラヒドロフランを用いるエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(２００ｍｇ)のアルキル化により、中間体２４Ａ(１４０ｍｇ，４９％)を得た。MS(ESI) 275.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.23 (dt, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.52−7.41 (m, 2H), 7.35−7.28 (m, 1H), 4.53 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.45 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.97 (td, J=8.4, 5.5 Hz, 1H), 3.80−3.70 (m, 2H), 3.67−3.58 (m, 1H), 3.14−3.00 (m, 1H), 2.01 (dtd, J=12.9, 7.9, 5.6 Hz, 1H), 1.80−1.67 (m, 1H), 1.49 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２１３】
中間体２４：
【化１０４】
2019073521.tif 000122
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムによる中間体２４Ａ(１４０ｍｇ)のケン化により、中間体２４(１２０ｍｇ，９５％)を得た。MS(ESI) 247.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.28−7.19 (m, 1H), 4.40 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.86 (td, J=8.1, 5.5 Hz, 1H), 3.70−3.61 (m, 2H), 3.56 (dd, J=8.9, 5.4 Hz, 1H), 2.94−2.82 (m, 1H), 2.00−1.84 (m, 1H), 1.75−1.58 (m, 1H).
【０２１４】
中間体２５：１−((テトラヒドロフラン−３−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(エナンチオマー１)
【化１０５】
2019073521.tif 000123
中間体２６：１−((テトラヒドロフラン−３−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(エナンチオマー２)
【化１０６】
2019073521.tif 000124
【０２１５】
中間体２４(６４ｍｇ)のエナンチオマーを、以下の条件に従って分離した：
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ(登録商標) ＡＤ−Ｈ，４.６ｘ２５０ｍｍ，５μ
移動相：１５％ ＭｅＯＨ／８５％ＣＯ２
フロー条件：２.０ｍＬ／分，１５０ Ｂａｒ，３５℃
検出器の波長：２２０ｎｍ
インジェクション詳細：１０μＬ〜１ｍｇ／ｍＬ(ＭｅＯＨ中)
第１異性体：中間体２５(２４ｍｇ，３８％). MS(ESI) 247.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.93 (td, J=8.1, 5.5 Hz, 1H), 3.82−3.71 (m, 2H), 3.62 (dd, J=8.9, 5.2 Hz, 1H), 3.05−2.86 (m, 1H), 2.12−1.90 (m, 1H), 1.87−1.66 (m, 1H).
【０２１６】
第２異性体：中間体２６(２５ｍｇ，３９％). MS(ESI) 247.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.93 (td, J=8.1, 5.5 Hz, 1H), 3.82−3.71 (m, 2H), 3.62 (dd, J=8.9, 5.2 Hz, 1H), 3.05−2.86 (m, 1H), 2.12−1.90 (m, 1H), 1.87−1.66 (m, 1H).
【０２１７】
中間体２７：１−(オキセタン−２−イルメチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１０７】
2019073521.tif 000125
中間体２７Ａ：エチル １−(オキセタン−２−イルメチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１０８】
2019073521.tif 000126
中間体１９Ｂの製造方法に従って、２−(ブロモメチル)オキセタンによるエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(１６０ｍｇ)のアルキル化により、中間体２７Ａ(１００ｍｇ，４６％)を得た。MS(ESI) 247.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.21 (dt, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (dt, J=8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.36−7.27 (m, 1H), 5.33−5.21 (m, 1H), 4.82−4.66 (m, 2H), 4.64−4.48 (m, 3H), 4.23 (dt, J=9.1, 6.0 Hz, 1H), 2.80−2.64 (m, 1H), 2.64−2.46 (m, 1H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２１８】
中間体２７：
【化１０９】
2019073521.tif 000127
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムによる中間体２７Ａ(１００ｍｇ)のケン化  により、中間体２７(９０ｍｇ，９９％)を得た。MS(ESI) 233.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.14 (dt, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.80−7.69 (m, 1H), 7.44 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.37−7.25 (m, 1H), 5.25 (dtd, J=7.7, 6.4, 3.7 Hz, 1H), 4.81−4.64 (m, 2H), 4.55 (ddd, J=8.6, 7.3, 5.7 Hz, 1H), 4.28 (dt, J=9.1, 6.0 Hz, 1H), 2.74 (dtd, J=11.4, 8.2, 6.3 Hz, 1H), 2.61−2.51 (m, 1H).
【０２１９】
中間体２８：１−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１１０】
2019073521.tif 000128
中間体２８Ａ：エチル １−(２−メトキシエチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１１１】
2019073521.tif 000129
中間体１９Ｂの製造方法に従って、１−ブロモ−２−メトキシエタンによるエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(１５０ｍｇ)のアルキル化により、中間体２８Ａ(１０４ｍｇ，５３％)を得た。MS(ESI) 249.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.20 (dt, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=8.0, 7.0, 0.8 Hz, 1H), 4.63 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.52 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.48 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０２２０】
中間体２８：
【化１１２】
2019073521.tif 000130
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体２８Ａ(１０４ｍｇ)のケン化により、中間体２８(９０ｍｇ，９８％)を得た。MS(ESI) 221.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.14 (dt, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.67 (dt, J=8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.8 Hz, 1H), 4.64 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.27−3.20 (m, 3H).
【０２２１】
中間体２９：１−(２−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１１３】
2019073521.tif 000131
中間体２９Ａ：メチル １−(２−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１１４】
2019073521.tif 000132
ＤＭＦ(３ｍＬ)中のエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(２００ｍｇ，１.０５２ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、２−メチルオキシラン(１２２ｍｇ，２.１０３ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(４１１ｍｇ，１.２６２ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを、密封して、混合液を、８０℃でｏ／ｎ攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応の完了が示された。水を用いてクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を１０％ＬｉＣｌ、塩水で洗浄して、濃縮し、残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体２９Ａ(３５ｍｇ，１４％)を得た。MS(ESI) 235.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.19 (dt, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58−7.52 (m, 1H), 7.43 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=8.0, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 4.50−4.35 (m, 3H), 4.03−3.94 (m, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.85 (d, J=0.4 Hz, 2H), 1.37−1.24 (m, 3H).
【０２２２】
中間体２９：
【化１１５】
2019073521.tif 000133
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウによる中間体２９Ａ(３５ｍｇ)のケン化により、中間体２９(２５ｍｇ，８１％)を得た。MS(ESI) 221.1(M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.15 (dt, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.73−7.65 (m, 1H), 7.46 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.8 Hz, 1H), 4.48−4.42 (m, 2H), 4.29 (td, J=6.4, 5.4 Hz, 1H), 1.28−1.18 (m, 3H).
【０２２３】
中間体３０：１−(３−(ベンジルオキシ)−２−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１１６】
2019073521.tif 000134
ＤＭＦ(３ｍＬ)中のエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(２００ｍｇ，１.０５２ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、２−((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン(３４５ｍｇ，２.１０３ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(５１４ｍｇ，１.５７７ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを、密封して、混合液を、８０℃でｏ／ｎ攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが示された。水を用いてクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を１０％ＬｉＣｌ、塩水で洗浄して、濃縮して、残留液を、分取ＨＰＬＣにより精製して、第１分画物を濃縮して、中間体３０(１２０ｍｇ，３５％収率)を白色固体として得た。MS(ESI)327.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.46−7.37 (m, 1H), 7.36−7.27 (m, 6H), 4.63−4.57 (m, 2H), 4.51−4.48 (m, 2H), 4.45−4.36 (m, 1H), 3.59−3.41 (m, 4H).
【０２２４】
中間体３１：１−(２，３−ジヒドロキシプロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１１７】
2019073521.tif 000135
中間体３０(９０ｍｇ，０.２７６ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ(３ｍＬ)に溶解して、脱気して、１０％Ｐｄ／Ｃ(２０ｍｇ)を加えた。Ｈ２バルーン下で３時間攪拌して、濾過して、真空下で濃縮して、中間体３１を無色油状物(５８ｍｇ，８９％)として得た。MS(ESI) 237.1 (M＋H)＋；1H NMR(400MHz, メタノール−d4) δ 8.17−8.10 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=8.0, 7.0, 0.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J=14.3, 4.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=14.3, 7.3 Hz, 1H), 4.16 (dq, J=7.3, 5.0 Hz, 1H), 3.66−3.53 (m, 2H).
【０２２５】
中間体３２：１−(２−(２−メトキシエトキシ)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１１８】
2019073521.tif 000136
中間体３２Ａ：エチル １−(２−(２−メトキシエトキシ)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１１９】
2019073521.tif 000137
中間体１９Ｂの製造方法に従って、１−ブロモ−２−(２−メトキシエトキシ)エタンによるエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(１５０ｍｇ)のアルキル化により、中間体３２Ａ(１０５ｍｇ，４６％)を得た。MS(ESI) 293.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.20 (dt, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.63−7.57 (m, 1H), 7.42 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 4.67 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.53 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.97 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.56−3.48 (m, 2H), 3.43−3.37 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２２６】
中間体３２：
【化１２０】
2019073521.tif 000138
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムによる中間体３２Ａ(１０５ｍｇ))のケン化により、中間体３２(９３ｍｇ，９８％)を得た。MS(ESI) 265.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 8.12 (dt, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.72−7.62 (m, 1H), 7.42 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.8 Hz, 1H), 4.62 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.93 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.49−3.43 (m, 2H), 3.37−3.32 (m, 2H), 3.17 (s, 3H).
【０２２７】
中間体３３：１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アゼチジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１２１】
2019073521.tif 000139
中間体３３Ａ：エチル １−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アゼチジン−３−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１２２】
2019073521.tif 000140
中間体１９Ｂの製造方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ３−(ブロモメチル)アゼチジン−１−カルボキシレートによるエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(１５０ｍｇ)のアルキル化により、中間体３３Ａ(１８０ｍｇ，４８％)を得た。MS(ESI)360.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.56−7.43 (m, 2H), 7.32 (ddd, J=8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.57−4.44 (m, 2H), 4.02 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.80 (dd, J=8.9, 5.2 Hz, 2H), 3.24 (ddd, J=7.9, 5.1, 2.6 Hz, 1H), 1.48 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H).
【０２２８】
中間体３３：
【化１２３】
2019073521.tif 000141
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムによる中間体３３Ａ(１８０ｍｇ)のケン化により、中間体３３(１５５ｍｇ，９３％)を得た。MS(ESI) 332.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.16 (dt, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J=8.5, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (ddd, J=8.0, 7.0, 0.8 Hz, 1H), 4.72 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.06−3.96 (m, 2H), 3.84 (br. s., 2H), 3.27−3.17 (m, 1H), 1.41 (s, 9H).
【０２２９】
中間体３４：１−(２−(ベンジルオキシ)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１２４】
2019073521.tif 000142
中間体３４Ａ：エチル １−(２−(ベンジルオキシ)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１２５】
2019073521.tif 000143
中間体１９Ｂの製造方法に従って、((２−ブロモエトキシ)メチル)ベンゼンによる、エチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(１２０ｍｇ)のアルキル化により、中間体３４Ａ(１２０ｍｇ，５９％)を得た。MS(ESI) 325.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) d 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.32−7.27 (m, 1H), 7.25−7.20 (m, 3H), 7.11−7.06 (m, 2H), 4.66 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.52 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.47 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０２３０】
中間体３４：
【化１２６】
2019073521.tif 000144
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムによる中間体３４Ａ(１２０ｍｇ)のケン化により、中間体３４(１００ｍｇ，９１％)を得た。MS(ESI) 297.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) d 8.15 (dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J=8.5, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.33−7.25 (m, 1H), 7.20−7.13 (m, 3H), 7.05−6.90 (m, 2H), 4.65 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.91 (t, J=5.1 Hz, 2H).
【０２３１】
中間体３５：１−(２−ヒドロキシエチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１２７】
2019073521.tif 000145
中間体３４(８４ｍｇ，０.２８３ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ(２ｍＬ)に溶解して、脱気して、１０％Ｐｄ／Ｃ(１５ｍｇ)を得て、Ｈ２バルーン下で２時間攪拌した。濾過して、濃縮して、中間体３５(５５ｍｇ，９４％)を白色固体として得た。MS(ESI) 207.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.14 (dt, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.72−7.62 (m, 1H), 7.45 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 4.64−4.53 (m, 2H), 4.07−3.97 (m, 2H).
【０２３２】
中間体３６：１−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１２８】
2019073521.tif 000146
中間体３６Ａ：エチル １−(２−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)エチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１２９】
2019073521.tif 000147
中間体１９Ｂの製造方法に従って、４−(２−ブロモエチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランによるエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(１２０ｍｇ)のアルキル化により、中間体３６Ａ(９０ｍｇ，４７％)を得た。MS(ESI) 303.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) d 8.23 (dt, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.54−7.42 (m, 2H), 7.31 (ddd, J=8.0, 5.9, 1.8 Hz, 1H), 4.62−4.43 (m, 4H), 4.01−3.87 (m, 2H), 3.34 (td, J=11.8, 2.1 Hz, 2H), 1.98−1.85 (m, 2H), 1.65 (dd, J=12.9, 1.9 Hz, 2H), 1.54 (dd, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.41−1.29 (m, 2H).
【０２３３】
中間体３６：
【化１３０】
2019073521.tif 000148
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムによる中間体３６Ａ(９０ｍｇ)のケン化により、中間体３６(８０ｍｇ，９８％)を得た。MS(ESI) 275.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.22−8.12 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J=8.4, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.7 Hz, 1H), 4.51 (t, J=7.3 Hz, 2H), 3.96−3.81 (m, 2H), 3.38−3.24 (m, 2H), 1.86 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.72−1.60 (m, 2H), 1.54−1.42 (m, 1H), 1.37−1.24 (m, 2H).
【０２３４】
中間体３７：１−(３−(ベンジルオキシ)プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１３１】
2019073521.tif 000149
中間体３７Ａ：エチル １−(３−(ベンジルオキシ)プロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１３２】
2019073521.tif 000150
中間体１９Ｂの製造方法に従って、((３−ブロモプロポキシ)メチル)ベンゼンによるエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(１２０ｍｇ)のアルキル化により、中間体３７Ａ(１０５ｍｇ，４９％)を得た。MS(ESI) 339.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.22 (dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.53−7.47 (m, 1H), 7.43−7.37 (m, 1H), 7.37−7.25 (m, 6H), 4.66−4.60 (m, 2H), 4.56−4.48 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.40 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.35−2.21 (m, 2H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２３５】
中間体３７：
【化１３３】
2019073521.tif 000151
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムによる中間体３７Ａ(１０５ｍｇ)のケン化により、中間体３７(８８ｍｇ，９１％)を得た。MS(ESI) 339.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.31−7.20 (m, 7H), 4.54 (t, J=6.7 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.41−3.36 (m, 2H), 2.25−2.10 (m, 2H).
【０２３６】
中間体３８：１−(３−ヒドロキシプロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１３４】
2019073521.tif 000152
中間体３７(８０ｍｇ，０.２５８ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ(３ｍＬ)に溶解して、脱気して、１０％Ｐｄ／Ｃ(２０ｍｇ)を加えた。Ｈ２バルーン下で３時間攪拌して、濾過して、真空下で濃縮して、中間体３８を無色油状物(５０ｍｇ，７５％)として得た。MS(ESI) 221.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) d 8.17−8.13 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.46 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J=8.0, 7.1, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.55 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.14 (t, J=6.3 Hz, 2H).
【０２３７】
中間体３９：１−(３−メトキシプロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１３５】
2019073521.tif 000153
中間体３９Ａ：エチル １−(３−メトキシプロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１３６】
2019073521.tif 000154
中間体１９Ｂの製造方法に従って、１−ブロモ−３−メトキシプロパンによるエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(８０ｍｇ)のアルキル化により、中間体３９Ａ(５０ｍｇ，４５％)を得た。MS(ESI) 263.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) d 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.32−7.27 (m, 1H), 7.25−7.20 (m, 3H), 7.11−7.06 (m, 2H), 4.66 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.52 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.47 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０２３８】
中間体３９：
【化１３７】
2019073521.tif 000155
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体３９Ａ(５０ｍｇ)のケン化により、中間体３９(４４ｍｇ，９９％)を得た。MS(ESI) 235.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.14 (dt, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49−7.41 (m, 1H), 7.29 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.8 Hz, 1H), 4.61−4.54 (m, 2H), 3.28 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.16 (t, J=6.1 Hz, 2H).
【０２３９】
中間体４０：１−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１３８】
2019073521.tif 000156
中間体４０Ａ：エチル １−(ピリジン−４−イルメチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１３９】
2019073521.tif 000157
中間体１９Ｂの製造方法に従って、４−(ブロモメチル)ピリジンを用いるエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(７０ｍｇ)のアルキル化により、中間体４０Ａ(５０ｍｇ，４８％)を得た。MS(ESI) 282.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) d 8.61−8.42 (m, 2H), 8.26 (dt, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.47−7.37 (m, 1H), 7.35−7.31 (m, 1H), 7.31 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.06−6.99 (m, 2H), 5.70 (s, 2H), 4.54 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２４０】
中間体４０：
【化１４０】
2019073521.tif 000158
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体４０Ａ(５０ｍｇ)のケン化により、中間体４０(４５ｍｇ，９５％)を得た。MS(ESI) 254.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.56−8.44 (m, 2H), 8.28−8.13 (m, 1H), 7.70−7.57 (m, 1H), 7.48 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.26−7.15 (m, 2H), 5.84 (s, 2H).
【０２４１】
中間体４１：１−(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１４１】
2019073521.tif 000159
中間体４１Ａ：エチル １−(ピリジン−２−イルメチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１４２】
2019073521.tif 000160
中間体１９Ｂの製造方法に従って、２−(ブロモメチル)ピリジンによるエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(７０ｍｇ)のアルキル化により、中間体４１Ａ(８８ｍｇ，８５％)を得た。MS(ESI) 282.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) d 8.61−8.54 (m, 1H), 8.24 (dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.45 (dt, J=8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.35−7.29 (m, 1H), 7.20−7.14 (m, 1H), 6.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.54 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.49 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２４２】
中間体４１：
【化１４３】
2019073521.tif 000161
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体４１Ａ(８８ｍｇ)のケン化により、中間体４１(１０５ｍｇ，９１％)を得た。MS(ESI) 254.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.67 (dd, J=5.4, 0.8 Hz, 1H), 8.21 (dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.12 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.74−7.61 (m, 2H), 7.51 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H).
【０２４３】
中間体４２：１−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１４４】
2019073521.tif 000162
【０２４４】
中間体４２Ａ：エチル １−(ピリジン−３−イルメチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１４５】
2019073521.tif 000163
中間体１９Ｂの製造方法に従って、３−(ブロモメチル)ピリジンを用いるエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(７０ｍｇ)のアルキル化により、中間体４２Ａ(１８ｍｇ，１８％)を得た。MS(ESI) 282.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) d 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.25 (dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.54−7.47 (m, 1H), 7.45−7.30 (m, 3H), 7.22 (ddd, J=7.9, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.55 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２４５】
中間体４２：
【化１４６】
2019073521.tif 000164
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体４２Ａ(１８ｍｇ)のケン化により、中間体４２(２３ｍｇ，９８％)を得た。MS(ESI) 254.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) d 8.94−8.84 (m, 1H), 8.78 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.49−8.37 (m, 1H), 8.18 (dt, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 8.02−7.92 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J=8.1, 7.2, 0.7 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H).
【０２４６】
中間体４３：６−フルオロ−１−(２−メチルプロパ−１−エン−１−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１４７】
2019073521.tif 000165
中間体４４：６−フルオロ−１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１４８】
2019073521.tif 000166
ＤＭＦ(３ｍＬ)中のメチル ６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(２００ｍｇ，１.０３０ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、２，２−ジメチルオキシラン(０.４５８ｍＬ，５.１５ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(４０３ｍｇ，１.２３６ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを、密封して、混合液を、８０℃で３時間攪拌した。水を用いてクエンチして、１Ｎ ＨＣｌにより酸性化した。ＥｔＯＡｃで抽出して、この有機層を濃縮して、カラム(１０ｇ)に重層して、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した。２つの画分を集めた：第１分画物：５％ＭｅＯＨ；第２分画物：８％ＭｅＯＨ. 
【０２４７】
第１分画物により中間体４３(２６ｍｇ，１１％)を得た。MS(ESI) 235.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 13.78 (br. s., 1H), 8.05 (dd, J=9.1, 5.5 Hz, 1H), 7.55 (dt, J=9.9, 1.1 Hz, 1H), 7.44−7.32 (m, 1H), 7.21 (td, J=9.3, 2.3 Hz, 1H), 1.93 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.79 (d, J=1.4 Hz, 3H).
【０２４８】
第２分画物により中間体４４(９０ｍｇ，３６％)を得た。MS(ESI) 253.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.10 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=9.5, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (td, J=9.1, 2.1 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 1.24 (s, 6H).
【０２４９】
中間体４５：５−フルオロ−１−(２−メチルプロパ−１−エン−１−イル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１４９】
2019073521.tif 000167
中間体４６：５−フルオロ−１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１５０】
2019073521.tif 000168
ＡＣＮ(３ｍＬ)中のメチル ５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(２００ｍｇ，１.０３ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、２，２−ジメチルオキシラン(０.４５８ｍＬ，５.１５ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(４０３ｍｇ，１.２４ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを、密封して、混合液を、８０℃で３時間攪拌した。濾過して、濃縮して、残留物を、１０ｇのカラムに重層して、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ(０〜６０％)で溶出した；４０％ＥｔＯＡｃで第１画分を収集した。次いで、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０〜１０％)で溶出した；１０％ＭｅＯＨで第２画分を収集した。
【０２５０】
第２分画物を濃縮して、中間体４５(２０ｍｇ，８％)を得た。MS(ESI) 235.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 7.84−7.70 (m, 1H), 7.63 (ddd, J=9.4, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.29 (dt, J=3.1, 1.5 Hz, 1H), 7.21 (td, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 1.98 (d, J=1.3 Hz, 3H), 1.76 (d, J=1.3 Hz, 3H).
【０２５１】
第１分画物を濃縮して、中間体４６Ａ(１３０ｍｇ，４８％)を得た。MS(ESI)267.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) d 7.81−7.76 (m, 1H), 7.58−7.52 (m, 1H), 7.18 (td, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.02−3.97 (m, 3H), 1.26 (s, 6H).
【０２５２】
中間体４６：
【化１５１】
2019073521.tif 000169
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体４６Ａ(１３０ｍｇ)のケン化により、中間体４６(１１５ｍｇ，９３％)を白色固体として得た。MS(ESI) 253.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) d 7.77−7.68 (m, 2H), 7.32−7.20 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 1.30−1.21 (m, 6H).
【０２５３】
中間体４７：１−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１５２】
2019073521.tif 000170
中間体４７Ａ：エチル １−((テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１５３】
2019073521.tif 000171
中間体１９Ｂの製造方法に従って、２−(ブロモメチル)テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いるエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(１５０ｍｇ)のアルキル化により、中間体４７Ａ(１６３ｍｇ，７２％)を得た。MS(ESI) 267.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) d 8.20 (dt, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.63−7.57 (m, 1H), 7.43 (ddd, J=8.4, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=8.0, 6.9, 0.9 Hz, 1H), 4.62−4.45 (m, 4H), 4.00−3.81 (m, 2H), 3.33 (td, J=11.6, 2.5 Hz, 1H), 1.91−1.80 (m, 1H), 1.68−1.59 (m, 1H), 1.57−1.44 (m, 6H), 1.42−1.28 (m, 1H).
【０２５４】
中間体４７：
【化１５４】
2019073521.tif 000172
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体４７Ａ(４６ｍｇ)のケン化により、中間体４７(３０ｍｇ，７２％)を白色固体として得た。MS(ESI) 261.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.13 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.75−7.62 (m, 1H), 7.52−7.40 (m, 1H), 7.40−7.25 (m, 1H), 4.59−4.41 (m, 2H), 3.94−3.80 (m, 2H), 1.93−1.78 (m, 1H), 1.65 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.59−1.42 (m, 3H), 1.41−1.26 (m, 1H).
【０２５５】
中間体４８：１−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１５５】
2019073521.tif 000173
中間体４８Ａ：メチル １−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１５６】
2019073521.tif 000174
ＤＭＦ(３ｍＬ)中のメチル １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート(１２０ｍｇ，０.６８１ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、２，２−ジメチルオキシラン(０.３０３ｍＬ，３.４１ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(２６６ｍｇ，０.８１７ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを、密封して、混合液を、８０℃で３時間攪拌した。水を用いてクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出して、濃縮して、残留液を、１０ｇのカラムに重層して、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ(０〜６０％)で溶出した；４０％ＥｔＯＡｃで画分を収集した。濃縮して、中間体４８Ａ(１３４ｍｇ，７９％)を得た。MS(ESI) 249.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) d 8.45 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.24 (dd, J=7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.24 (s, 6H).
【０２５６】
中間体４８：
【化１５７】
2019073521.tif 000175
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体４８Ａ(１３４ｍｇ)のケン化により、中間体４８(１２７ｍｇ，９９％)を白色固体として得た。MS(ESI)235.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.47 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.23 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 1.17 (s, 6H).
【０２５７】
中間体４９：５−フルオロ−１−((テトラヒドロフラン−３−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１５８】
2019073521.tif 000176
中間体４９Ａ：メチル ５−フルオロ−１−((テトラヒドロフラン−３−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１５９】
2019073521.tif 000177
中間体１９Ｂの製造方法に従って、３−(ブロモメチル)テトラヒドロフランを用いるエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(１００ｍｇ)のアルキル化により、中間体４９Ａ(６６ｍｇ，４６％)を得た。MS(ESI) 279.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) d 7.87−7.81 (m, 1H), 7.46−7.41 (m, 1H), 7.22 (td, J=8.9, 2.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.06−4.00 (m, 3H), 3.97−3.92 (m, 1H), 3.80−3.67 (m, 2H), 3.60 (dd, J=9.1, 4.7 Hz, 1H), 3.11−2.95 (m, 1H), 2.08−1.96 (m, 1H), 1.74−1.64 (m, 1H).
【０２５８】
中間体４９：
【化１６０】
2019073521.tif 000178
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体４９Ａ(６８ｍｇ)のケン化により、中間体４９(６３ｍｇ，９８％)を白色固体として得た。MS(ESI) 265.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) d 7.74−7.67 (m, 2H), 7.26 (td, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.92 (td, J=8.3, 5.5 Hz, 1H), 3.77−3.69 (m, 2H), 3.60 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 3.01−2.87 (m, 1H), 2.08−1.95 (m, 1H), 1.80−1.69 (m, 1H).
【０２５９】
中間体５０：６−フルオロ−１−((テトラヒドロフラン−３−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化１６１】
2019073521.tif 000179
中間体５０Ａ：メチル ６−フルオロ−１−((テトラヒドロフラン−３−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化１６２】
2019073521.tif 000180
中間体１９Ｂの製造方法に従って、３−(ブロモメチル)テトラヒドロフランを用いるエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(１００ｍｇ)のアルキル化により、中間体５０Ａ(６８ｍｇ，４７％)を得た。MS(ESI) 279.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) d 8.22−8.15 (m, 1H), 7.18−7.04 (m, 2H), 4.37 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (td, J=8.3, 5.4 Hz, 2H), 3.82−3.72 (m, 2H), 3.61 (dd, J=9.0, 4.8 Hz, 1H), 3.09−2.95 (m, 1H), 2.02 (dtd, J=12.9, 8.0, 5.5 Hz, 1H), 1.74−1.63 (m, 1H).
【０２６０】
中間体５０：
【化１６３】
2019073521.tif 000181
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体５０Ａ(６８ｍｇ)のケン化により、中間体５０(５０ｍｇ，７７％)を白色固体として得た。MS(ESI) 265.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) d 8.12 (dd, J=8.7, 5.1 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=9.4, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (td, J=9.1, 2.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.93 (td, J=8.2, 5.4 Hz, 1H), 3.84−3.71 (m, 2H), 3.61 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1H), 3.04−2.83 (m, 1H), 2.12−1.93 (m, 1H), 1.84−1.65 (m, 1H).
【０２６１】
中間体５１：６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１６４】
2019073521.tif 000182
中間体５１Ａ：エチル ６−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１６５】
2019073521.tif 000183
エチル ６−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート(１３０ｍｇ，０.５９ｍｍｏｌ)を、三臭化アルミニウム(７８７ｍｇ，２.９５ｍｍｏｌ)／ＥｔＳＨ(２ｍＬ)と混合して、室温で２ｈ攪拌した。０℃に冷却して、ＭｅＯＨを滴加して、濃縮して、残留物を、１０ｇのカラム上に重層して、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ(０〜４０％)で溶出した；３０％ＥｔＯＡｃで画分分を収集して、濃縮して、中間体５１Ａ(５０ｍｇ，４１％)を得た。MS(ESI) 207.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.25 (s, 1H), 8.15 (dd, J=2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=9.5, 0.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.35 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２６２】
中間体５１Ｂ：エチル ６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１６６】
2019073521.tif 000184
アセトニトリル(３ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)中の中間体５１Ａ(５０ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１３４ｍｇ，０.９７０ｍｍｏｌ)および２，２−ジメチルオキシラン(０.６４６ｍＬ，７.２７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、ＭＷにより３５分間１２０℃に加熱して、ＬＣＭＳにより、反応は目的物が形成して完了したということが示された。分取ＨＰＬＣにより濾過および精製して、中間体５１Ｂ(５１ｍｇ，７６％)を得た。MS(ESI) 279.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) d 8.35 (s, 1H), 8.34−8.31 (m, 1H), 8.11−8.04 (m, 1H), 7.29 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.39 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.45−1.39 (m, 9H)
【０２６３】
中間体５１：
【化１６７】
2019073521.tif 000185
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体５１Ｂ(５１ｍｇ)のケン化により、中間体５１(２５ｍｇ，５５％)を白色固体として得た。MS(ESI) 251.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) d 8.33 (dd, J=2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.03 (dd, J=9.6, 0.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.35 (s, 6H)
【０２６４】
中間体５２：６−(２−メトキシエトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１６８】
2019073521.tif 000186
中間体５２Ａ：エチル ６−(２−メトキシエトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１６９】
2019073521.tif 000187
ＣＨ３ＣＮ(３ｍＬ)中の中間体５１Ａ(３０ｍｇ，０.１４５ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、１−ブロモ−２−メトキシエタン(３０.３ｍｇ，０.２１８ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(９５ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを、密封して、混合液を、７０℃で３時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応が完了したことが示された。濾過して、濃縮した。この残留物を、１０ｇのカラム上に重層して、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ(０〜５０％)により溶出した；３０％ＥｔＯＡｃで画分を収集して、濃縮して、中間体５２Ａ(２５ｍｇ，６５％)を得た。MS(ESI) 265.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) d 8.35 (dd, J=2.2, 0.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.03−7.99 (m, 1H), 7.34 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.35 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.22−4.15 (m, 2H), 3.82−3.74 (m, 2H), 3.50−3.41 (m, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２６５】
中間体５２：
【化１７０】
2019073521.tif 000188
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体５２Ａ(２５ｍｇ)のケン化により、中間体５２(１２ｍｇ，５４％)を白色固体として得た。MS(ESI) 237.1 (M＋H)＋.
【０２６６】
中間体５３：６−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１７１】
2019073521.tif 000189
中間体５３Ａ：エチル ６−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１７２】
2019073521.tif 000190
中間体５２Ａの製造方法に従って、１−(２−ブロモエチル)ピロリジンを用いる中間体５１Ａ(３６ｍｇ)のアルキル化により、中間体５３Ａ(２９ｍｇ，５５％)を白色固体として得た。MS(ESI) 304.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) d 8.39−8.25 (m, 3H), 8.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=9.7, 2.2 Hz, 1H), 4.44−4.38 (m, 3H), 4.38−4.33 (m, 1H), 4.06−3.94 (m, 2H), 3.69−3.62 (m, 2H), 3.05 (d, J=9.7 Hz, 2H), 2.17 (d, J=4.0 Hz, 4H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２６７】
中間体５３：
【化１７３】
2019073521.tif 000191
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体５３Ａ(２９ｍｇ)のケン化により、中間体５３(１６ｍｇ，６１％)を白色固体として得た。MS(ESI) 276.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.41 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.47−4.40 (m, 2H), 3.80 (d, J=7.5 Hz, 2H), 3.76−3.68 (m, 2H), 3.25 (br. s., 2H), 2.21−2.12 (m, 2H), 2.09 (br. s., 2H).
【０２６８】
中間体５４：６−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１７４】
2019073521.tif 000192
中間体５４Ａ：エチル ６−(２−(ジメチルアミノ)エトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１７５】
2019073521.tif 000193
中間体５２Ａの製造方法に従って、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミンを用いる中間体５１Ａ(３５ｍｇ)のアルキル化により、中間体５４Ａ(２０ｍｇ，４３％)を白色固体として得た。MS(ESI) 278.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) d 8.47 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (dd, J=9.6, 0.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.52−4.42 (m, 2H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.70−3.61 (m, 2H), 3.06−2.99 (m, 6H), 1.45−1.35 (m, 3H).
【０２６９】
中間体５４：
【化１７６】
2019073521.tif 000194
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体５４Ａ(１８ｍｇ)のケン化により、中間体５４(８ｍｇ，６１％)を白色固体として得た。MS(ESI) 250.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) d 8.47 (dd, J=2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11−8.07 (m, 1H), 7.41 (dd, J=9.6, 2.2 Hz, 1H), 4.49−4.40 (m, 2H), 3.71−3.60 (m, 2H), 3.02 (s, 6H).
【０２７０】
中間体５５：６−(２−モルホリノエトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１７７】
2019073521.tif 000195
中間体５５Ａ：エチル ６−(２−モルホリノエトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１７８】
2019073521.tif 000196
中間体５２Ａの製造方法に従って、４−(２−ブロモエチル)モルホリンを用いる中間体５１Ａ(４０ｍｇ)のアルキル化により、中間体５５Ａ(４７ｍｇ，７６％)を白色固体として得た。MS(ESI) 320.3 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) d 8.30 (s, 1H), 8.13−8.10 (m, 1H), 8.02 (dd, J=9.7, 0.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=9.7, 2.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.77−3.69 (m, 4H), 2.83 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.61−2.53 (m, 4H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２７１】
中間体５５：
【化１７９】
2019073521.tif 000197
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体５５Ａ(４７ｍｇ)のケン化により、中間体５５(５８ｍｇ，９７％)を白色固体として得た。MS(ESI) 320.3 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.38 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (dd, J=9.7, 0.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=9.7, 2.2 Hz, 1H), 4.51−4.43 (m, 2H), 3.97 (br. s., 4H), 3.72−3.64 (m, 2H), 3.61−3.35 (m, 4H).
【０２７２】
中間体５６：５−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１８０】
2019073521.tif 000198
中間体５６Ａ：エチル ５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１８１】
2019073521.tif 000199
エチル ５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート(３００ｍｇ，１.３６ｍｍｏｌ)を、三臭化アルミニウム(１８１７ｍｇ，６.８１ｍｍｏｌ)／ＥｔＳＨ(５ｍＬ)と共に混合して、室温で３時間攪拌した。０℃に冷却して、ＭｅＯＨ、次いで水を滴加した。ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮して、残留液を、２４ｇのカラム上に重層して、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ(０〜４０％)で溶出した；３０％ＥｔＯＡｃで画分を収集して、濃縮して、中間体５６Ａ(９０ｍｇ，３２％)を得た。MS(ESI) 207.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.42 (dd, J=7.5, 0.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.41−7.27 (m, 1H), 6.67 (dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２７３】
中間体５６Ｂ：エチル ５−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１８２】
2019073521.tif 000200
アセトニトリル(３ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)中の中間体５６Ａ(２２ｍｇ，０.１０７ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(５９.０ｍｇ，０.４２７ｍｍｏｌ)および２，２−ジメチルオキシラン(０.１４２ｍＬ，１.６００ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、３０分間マイクロウェーブにより１２０℃に加熱した。追加の２，２−ジメチルオキシラン(０.１４２ｍＬ，１.６０ｍｍｏｌ)を加えて、混合液を、１２０℃で３０分攪拌した。混合液を濃縮して、残留物を、１０ｇのカラム上に重層して、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ(０〜４０％)で溶出した；３０％ＥｔＯＡｃで生成物を収集して、濃縮して、中間体５６Ｂ(２７ｍｇ，９１％)を得た。MS(ESI) 279.3 (M＋H)＋.
【０２７４】
中間体５６：
【化１８３】
2019073521.tif 000201
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体５６Ｂ(２７ｍｇ)のケン化により、中間体５６(１９ｍｇ，７８％)を白色固体として得た。MS(ESI) 251.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.54−8.42 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.35 (s, 6H).
【０２７５】
中間体５７：５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１８４】
2019073521.tif 000202
中間体１７の製造方法に従って、エチル ５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート(１９ｍｇ)のケン化により、中間体５７(１６ｍｇ，９７％)を白色固体として得た。MS(ESI) 193.1 (M＋H)＋.
【０２７６】
中間体５８：５−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１８５】
2019073521.tif 000203
中間体５８Ａ：エチル ５−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１８６】
2019073521.tif 000204
ＤＭＦ(３ｍＬ)中の中間体５６Ａ(４５ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、１−(２−ブロモエチル)ピロリジン臭化水素酸塩(８５ｍｇ，０.３３ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(２１３ｍｇ，０.６５５ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを、密封して、混合液を、７０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより、反応は完了したことが示された。濾過して、濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体５８Ａ(４８ｍｇ，７３％)を得た。MS(ESI) 304.3 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) d 8.55 (dd, J=7.4, 0.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=7.7, 2.8 Hz, 1H), 4.55−4.47 (m, 2H), 4.36 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.84−3.73 (m, 4H), 3.29−3.19 (m, 2H), 2.21 (br. s., 2H), 2.08 (br. s., 2H), 1.46−1.33 (m, 3H).
【０２７７】
中間体５８：
【化１８７】
2019073521.tif 000205
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる、中間体５８Ａ(４８ｍｇ)のケン化により、中間体５８(３４ｍｇ，５５％)を白色固体として得た。MS(ESI)276.3 (M＋H)＋；1H NMR (500 MHz, メタノール−d4) d ppm 8.54 (1 H, dd, J=7.57, 0.69 Hz), 8.29 (1 H, s), 7.5(1 H, d, J=2.75 Hz), 6.85 (1 H, dd, J=7.43, 2.75 Hz), 4.44−4.56 (2 H, m), 3.71−3.84 (4 H, m),3.26−3.28 (2 H, m), 2.21 (2 H, br. s.), 2.07 (2 H, br. s.).
【０２７８】
中間体５９：５−(２−メトキシエトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１８８】
2019073521.tif 000206
中間体５９Ａ：エチル ５−(２−メトキシエトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１８９】
2019073521.tif 000207
中間体５８Ａの製造方法に従って、１−ブロモ−２−メトキシエタンを用いる中間体５６Ａ(３５ｍｇ)のアルキル化により、中間体５９Ａ(３７ｍｇ，８２％)を白色固体として得た。MS(ESI) 265.3 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) d 8.31 (dd, J=7.4, 0.5 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=7.4, 2.8 Hz, 1H), 4.35 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.28−4.17 (m, 2H), 3.85−3.74 (m, 2H), 3.51−3.42 (m, 3H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２７９】
中間体５９：
【化１９０】
2019073521.tif 000208
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体５９Ａ(３７ｍｇ)のケン化により、中間体５９(２８ｍｇ，８５％)を白色固体として得た。MS(ESI)237.3 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.47 (dd, J=7.6, 0.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H), 4.31−4.19 (m, 2H), 3.90−3.75 (m, 2H), 3.47−3.39 (m, 3H).
【０２８０】
中間体６０：５−(２−モルホリノエトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１９１】
2019073521.tif 000209
中間体６０Ａ：エチル ５−(２−モルホリノエトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１９２】
2019073521.tif 000210
中間体５８Ａの製造方法に従って、４−(２−ブロモエチル)モルホリンを用いる中間体５６Ａ(４０ｍｇ)のアルキル化により、中間体６０Ａ(５１ｍｇ，８２％)を白色固体として得た。MS(ESI) 320.3 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) d 8.30 (dd, J=7.5, 0.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.19 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.78−3.67 (m, 4H), 2.83 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.61−2.53 (m, 4H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０２８１】
中間体６０：
【化１９３】
2019073521.tif 000211
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体６０Ａ(５１ｍｇ)のケン化により、中間体６０(６０ｍｇ，９３％)を白色固体として得た。MS(ESI) 292.3 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.53 (dd, J=7.6, 0.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=7.5, 2.6 Hz, 1H), 4.58−4.51 (m, 2H), 4.05 (br. s., 2H), 3.88 (br. s., 2H), 3.78−3.70 (m, 2H), 3.65−3.48 (m, 2H), 3.45−3.34 (m, 2H).
【０２８２】
中間体６１：５−(２−ヒドロキシプロポキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１９４】
2019073521.tif 000212
中間体６１Ａ：エチル ５−(２−ヒドロキシプロポキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１９５】
2019073521.tif 000213
アセトニトリル(３ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)中の中間体５６Ａ(４１ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１３７ｍｇ，０.９９４ｍｍｏｌ)および２−メチルオキシラン(０.４１７ｍＬ，５.９７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、ＭＷ上で１２０℃に３０分間加熱した。反応が完了した。残留物を濃縮して、１０ｇのカラム上に重層して、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ(０〜５０％)で溶出した；３０％ＥｔＯＡｃで画分を収集して、濃縮して、中間体６１Ａ(２６ｍｇ，５０％)を得た。MS(ESI) 265.2 (M＋H)＋.
【０２８３】
中間体６１：
【化１９６】
2019073521.tif 000214
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体６１Ａ(２６ｍｇ)のケン化により、中間体６１(２１ｍｇ，８２％)を白色固体として得た。MS(ESI) 265.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.46 (dd, J=7.6, 0.6 Hz, 1H), 8.27−8.23 (m, 1H), 7.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.84−6.75 (m, 1H), 4.17 (td, J=6.5, 4.0 Hz, 1H), 4.08−3.90 (m, 2H), 1.38−1.23 (m, 3H).
【０２８４】
中間体６２：５−(２−ヒドロキシエトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１９７】
2019073521.tif 000215
中間体６２Ａ：メチル ５−(２−(ベンジルオキシ)エトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化１９８】
2019073521.tif 000216
中間体５８Ａの製造方法に従って、((２−ブロモエトキシ)メチル)ベンゼンを用いるメチル ５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート(４３ｍｇ)のアルキル化により、中間体６２Ａ(７１ｍｇ，９９％)を得た。MS(ESI) 327.3 (M＋H)＋.
【０２８５】
中間体６２Ｂ：５−(２−(ベンジルオキシ)エトキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化１９９】
2019073521.tif 000217
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体６２Ａ(７５ｍｇ)のケン化により、中間体６２Ｂ(４６ｍｇ，６４％)を白色固体として得た。MS(ESI) 313.2 (M＋H)＋.
【０２８６】
中間体６２：
【化２００】
2019073521.tif 000218
中間体６２Ｂ(４３ｍｇ，０.１３８ｍｍｏｌ)を、ＭｅＯＨ(５ｍＬ)と混合して、脱気して、１０％Ｐｄ／Ｃ(約２０ｍｇ)を加えて、Ｈ２バルーンｏ／ｎ下で１６時間攪拌した。濾過して、濃縮して、中間体６２(２６ｍｇ，８５％)を得た。MS(ESI) 223.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) d 8.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.42 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=7.6, 2.8 Hz, 1H), 4.25−4.14 (m, 2H), 3.97−3.87 (m, 2H).
【０２８７】
中間体６３：５−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
【化２０１】
2019073521.tif 000219
中間体６３Ａ：エチル ５−(２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポキシ)ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート
【化２０２】
2019073521.tif 000220
アセトニトリル(３ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)中の中間体５６Ａ(３８ｍｇ，０.１８４ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(１０２ｍｇ，０.７３７ｍｍｏｌ)および２−(メトキシメチル)オキシラン(４８７ｍｇ，５.５３ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、ＭＷ上で３５分間１２０℃に加熱して、ＬＣＭＳにより、この反応は目的の生成物の形成と共に完了したことが示された。分取ＨＰＬＣにより濾過および精製して、中間体６３Ａ(３０ｍｇ，５５％)を得た。MS(ESI) 295.2 (M＋H)＋.
【０２８８】
中間体６３：
【化２０３】
2019073521.tif 000221
中間体１７の製造方法に従って、水酸化リチウムを用いる中間体６３Ａ(６０ｍｇ)のケン化により、中間体６３(４７ｍｇ，８７％)を白色固体として得た。MS(ESI) 267.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 8.48−8.45 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.43 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=7.4, 2.8 Hz, 1H), 4.24−4.06 (m, 3H), 3.60−3.53 (m, 2H), 3.46−3.38 (m, 3H).
【０２８９】
中間体６６：４−(４−アミノフェニル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン,ＴＦＡ
【化２０４】
2019073521.tif 000222
４−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(１６６ｍｇ，０.７４１ｍｍｏｌ)、(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ボロン酸(１７６ｍｇ，０.７４１ｍｍｏｌ)およびＫ３ＰＯ４(３９３ｍｇ，１.８５ｍｍｏｌ)に、ジオキサン(９ｍＬ)および水(１ｍＬ)を加えた。混合液を脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４３ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ)を加えて、次いで混合液を脱気した(２ｘ)。反応バイアルを密封して、マイクロ波反応器内において１５０℃で４０分間加熱した。この反応混合液を濃縮して、次いで残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)。生成物を、ＤＣＭ(２ｍＬ)に溶解して、次いでＴＦＡ(１ｍＬ)で処理した。この混合液を、室温で１時間攪拌して、濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体６６(１１７ｍｇ，４５％収率)を得た。MS(ESI) m/z：237.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 8.41 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.5 Hz, 1H), 7.61−7.50 (m, 5H), 7.49−7.42 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.35 (s, 1H).
【０２９０】
中間体６７：２−(４−(１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル)酢酸
【化２０５】
2019073521.tif 000223
中間体６７Ａ：エチル ２−(４−(１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル)アセテート
【化２０６】
2019073521.tif 000224
４−ブロモイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(１６６ｍｇ，０.７４１ｍｍｏｌ)、中間体１Ａ(２１５ｍｇ，０.７４１ｍｍｏｌ)およびＫ３ＰＯ４(３９３ｍｇ，１.８５ｍｍｏｌ)に、ジオキサン(９ｍＬ)および水(１ｍＬ)を加えた。混合液を脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４３ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ)を加えて、次いで混合液を脱気した(２ｘ)。この反応バイアルを密封して、マイクロ波反応器内にて、１５０℃で４０分間加熱した。反応混合液を濃縮して、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体６７Ａ(２１ｍｇ，９.２％収率)を得た。MS(ESI) m/z：308.1 (M＋H)＋.
【０２９１】
中間体６７：
【化２０７】
2019073521.tif 000225
ＴＨＦ中の中間体６７Ａ(２１ｍｇ，０.０６８ｍｍｏｌ)の溶液を、１Ｍ 水酸化リチウム(０.２ｍＬ，０.２００ｍｍｏｌ)で処理した。混合液を、室温で１６時間攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体６７(１３ｍｇ，６８％収率)を得た。MS(ESI) m/z：280.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.40 (br. s., 1H), 11.43 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J=8.1, 7.0, 1.4 Hz, 1H), 7.57−7.49 (m, 2H), 7.42−7.33 (m, 5H), 7.08 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.31 (br. s., 2H).
【０２９２】
中間体６８：４−ブロモ−６，７−ジメトキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オン
【化２０８】
2019073521.tif 000226
ＡｃＯＨ(２ｍＬ)中の６，７−ジメトキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(２０５ｍｇ，１.００ｍｍｏｌ)の溶液に、ＡｃＯＨ(１ｍＬ)中の臭素(１９２ｍｇ，１.１９９ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で１時間攪拌して、次いで氷上に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄して、次いで濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)により精製して、中間体６８(２３０ｍｇ，０.８１ｍｍｏｌ，８１％収率)を、白色泡沫状物として得た。MS(ESI) m/z：283.9 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6)δ1.42 (br. s., 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (br. s., 1H), 7.13 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
【０２９３】
中間体６９：６−イソプロポキシインドリン
【化２０９】
2019073521.tif 000227
中間体６９Ａ：６−(ベンジルオキシ)インドリン
【化２１０】
2019073521.tif 000228
ＥｔＯＨ(５ｍＬ)中の６−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール(５８０ｍｇ，２.６０ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(３２６ｍｇ，５.２０ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で１６時間攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例６９Ａ(２８０ｍｇ；３２％収率)を黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z：226.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 10.54 (br. s., 2H), 7.46−7.32 (m, 5H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.97−3.84 (m, 2H), 3.23 (t, J=7.6 Hz, 2H).
【０２９４】
中間体６９Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−(ベンジルオキシ)インドリン−１−カルボキシレート
【化２１１】
2019073521.tif 000229
中間体６９Ａ(２７０ｍｇ，１.２０ｍｍｏｌ)およびＢｏｃ２Ｏ(０.３３４ｍＬ，１.４４ｍｍｏｌ)の混合液に、室温でＴＨＦ、触媒ＤＭＡＰを加えた。得られる混合液を、室温で１６時間攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)により精製して、中間体６９Ｂ(１５０ｍｇ；３９％収率)を得た。MS(ESI) m/z：326.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.54−7.46 (m, 2H), 7.45−7.37 (m, 2H), 7.36−7.31 (m, 1H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.10−3.91 (m, 2H), 3.04 (t, J=8.7 Hz, 2H), 1.71−1.55 (m, 9H).
【０２９５】
中間体６９Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−ヒドロキシインドリン−１−カルボキシレート
【化２１２】
2019073521.tif 000230
ＭｅＯＨ(５ｍＬ)中の中間体６９Ｂ(１４０ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ)の脱気した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(３０ｍｇ)を加えた。混合液を、Ｈ２(バルーン)下にて４時間攪拌した。混合液を濾過して、濃縮して、中間体６９Ｃ(９０ｍｇ；８９％収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：236.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 7.32−7.12 (m, 1H), 6.93−6.85 (m, 1H), 6.41−6.30 (m, 1H), 3.95−3.85 (m, 2H), 3.01−2.88 (m, 2H), 1.54 (br. s., 9H).
【０２９６】
中間体６９Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−イソプロポキシインドリン−１−カルボキシレート
【化２１３】
2019073521.tif 000231
中間体６９Ｃ(４５ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ(３ｍＬ)中の２−ヨードプロパン(１６３ｍｇ，０.９５６ｍｍｏｌ)、Ｃｓ２ＣＯ３(９３ｍｇ，０.２８７ｍｍｏｌ)と混合した。混合液を、８０℃で１６時間攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)により精製して、中間体６９Ｄ(３５ｍｇ；６６％収率)を、無色泡沫状物として得た。MS(ESI) m/z：277.9 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 7.50−7.26 (m, 1H), 7.01−6.95 (m, 1H), 6.46 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.50 (dt, J=11.9, 6.0 Hz, 1H), 3.99−3.83 (m, 2H), 3.03−2.92 (m, 2H), 1.64−1.48 (m, 9H), 1.32−1.25 (m, 6H).
【０２９７】
中間体６９：
【化２１４】
2019073521.tif 000232
中間体６９Ｄ(３５ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ)を、ＴＦＡ(０.５ｍＬ)およびＤＣＭ(１ｍＬ)と混合して、２０分間攪拌した。混合液を濃縮して、中間体６９(３６ｍｇ；９９％収率)を、無色泡沫状物として得た。MS(ESI) m/z：177.9 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 7.40−7.31 (m, 1H), 7.05−6.95 (m, 2H), 4.61 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.86 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.24 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.34−1.27 (m, 6H).
【０２９８】
中間体７０：１−(イソインドリン−２−イル)−２−(３−メチル−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)エタノン
【化２１５】
2019073521.tif 000233
中間体７０Ａ：２−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)−１−(イソインドリン−２−イル)エタノン
【化２１６】
2019073521.tif 000234
ＤＭＦ(３ｍＬ)中の２−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)酢酸(２００ｍｇ，０.８７ｍｍｏｌ)、イソインドリン(０.１０９ｍＬ，０.９６ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.３０５ｍＬ，１.７５ｍｍｏｌ)の溶液に、ＨＡＴＵ(３９８ｍｇ，１.０５ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で１９時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、次いでＨ２Ｏ、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄した。有機相を、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体７０Ａ(１２８ｍｇ，４４％収率)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI) 329.9 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.32−7.27 (m, 3H), 7.25−7.20 (m, 2H), 7.01 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.82 (d, J=5.3 Hz, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
【０２９９】
中間体７０：
【化２１７】
2019073521.tif 000235
ジオキサン(２ｍＬ)中の中間体７０Ａ(１２８ｍｇ，０.３８８ｍｍｏｌ)、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ(１，３，２−ジオキサボロラン)(１１８ｍｇ，０.４６５ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１１４ｍｇ，１.１６ｍｍｏｌ)の脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(３ｘ)でフラッシュした)混合液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１５.８ｍｇ，０.０１９ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、脱気して(２ｘ)、バイアルを密封して、１１０℃で２.５時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄した。有機相を、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、１''パッドのＳｉＯ２により濾過して、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)により精製して、中間体７０(１２６ｍｇ，８６％収率)を黄色の固体として得た。MS(ESI) 378.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32−7.23 (m, 3H), 7.21−7.10 (m, 3H), 4.82 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.32 (s, 12H).
【０３００】
中間体７１：１−(インドリン−１−イル)−２−(３−メチル−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)エタノン
【化２１８】
2019073521.tif 000236
インドリンをイソインドリンの代わりに置き換えて中間体７０の製造方法に従い、中間体７１を得た。MS(ESI) 378.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.26 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23−7.07 (m, 4H), 7.04−6.96 (m, 1H), 4.01 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.13 (t, J=8.5 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.33 (s, 12H).
【０３０１】
中間体７２：２−(３−フルオロ−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１−(インドリン−１−イル)エタノン
【化２１９】
2019073521.tif 000237
インドリンをイソインドリンの代わりに置き換えて中間体５の製造方法に従い、中間体７２を得た。MS(ESI) 382.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=7.5, 6.6 Hz, 1H), 7.23−7.13 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.06−6.99 (m, 2H), 4.03 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.16 (t, J=8.5 Hz, 2H), 1.35 (s, 12H).
【０３０２】
中間体７３：４−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オン
【化２２０】
2019073521.tif 000238
ＤＭＦ(２ｍＬ)中の６−メトキシイソキノリン−１(２Ｈ)−オン(１１２ｍｇ，０.６３９ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮＢＳ(１３７ｍｇ，０.７６７ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、終夜室温で攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体７３(１２０ｍｇ，７４％収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：253.9 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 11.41 (br. s., 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.99−3.87 (m, 3H).
【０３０３】
中間体７４：１−(インドリン−６−イルオキシ)−２−メチルプロパン−２−オール,ＴＦＡ
【化２２１】
2019073521.tif 000239
中間体７４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)インドリン−１−カルボキシレート
【化２２２】
2019073521.tif 000240
アセトニトリル(１ｍＬ)中の中間体６９Ｃ(１２ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)および２，２−ジメチルオキシラン(３７ｍｇ，０.５１ｍｍｏｌ)の混合液に、水(０.１ｍＬ)中のＫ２ＣＯ３(３５ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、密閉チューブ内で１００℃にて３時間攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体７４Ａ(１２ｍｇ，６４％収率)を得た。MS(ESI) m/z：308.2 (M＋H)＋. 1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.61−7.46 (m, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 3.99 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.07−2.96 (m, 2H), 1.59 (d, J=18.4 Hz, 9H), 1.33 (s, 6H).
【０３０４】
中間体７４：
【化２２３】
2019073521.tif 000241
中間体７４Ａ(１２ｍｇ，０.０３９ｍｍｏｌ)を、ＴＦＡ(０.５ｍＬ)およびＤＣＭ(０.５ｍＬ)と共に２０分間攪拌して、次いで濃縮して、中間体７４(１２ｍｇ，９６％収率)を得た。MS(ESI) m/z：208.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 7.41−7.32 (m, 1H), 7.07−6.97 (m, 2H), 3.84 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.24 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H).
【０３０５】
中間体７５：６−(ピリジン−３−イルメトキシ)インドリン，２ＴＦＡ
【化２２４】
2019073521.tif 000242
中間体７５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−(ピリジン−３−イルメトキシ)インドリン−１−カルボキシレート
【化２２５】
2019073521.tif 000243
ＴＨＦ(３ｍＬ)中のピリジン−３−イルメタノール(２６.４ｍｇ，０.２４２ｍｍｏｌ)、中間体６９Ｃ(３８ｍｇ，０.１６２ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(１０６ｍｇ，０.４０４ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＥＡＤ(０.０６４ｍＬ，０.４０４ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を、室温で終夜攪拌した。この混合液を、分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体７５Ａ(４２ｍｇ，５９％収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：327.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 15.42 (br. s., 1H), 8.91 (s, 1H), 8.81 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.0, 5.5 Hz, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.00 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.04 (t, J=8.5 Hz, 2H), 1.56 (br. s., 9H).
【０３０６】
中間体７５：
【化２２６】
2019073521.tif 000244
中間体７５Ａ(４５ｍｇ，０.１０２ｍｍｏｌ)を、室温で２０分間、ＴＦＡ(１ｍＬ)およびＤＣＭ(２ｍＬ)と共に攪拌して、次いで濃縮して、中間体７５(４７ｍｇ，１００％収率)を黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z：227.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 9.01 (s, 1H), 8.85 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J=8.0, 5.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.94−3.85 (m, 2H), 3.28 (t, J=7.7 Hz, 2H).
【０３０７】
中間体７６：６−(ピリジン−２−イルメトキシ)インドリン，２ＴＦＡ
【化２２７】
2019073521.tif 000245
ピリジン−２−イルメタノールをピリジン−３−イルメタノールの代わりに置き換えて中間体７５の製造方法に従い、中間体７６を得た。MS(ESI) m/z：227.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 8.82 (dd, J=5.5, 0.8 Hz, 1H), 8.48 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.98−7.82 (m, 1H), 7.46 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.35−7.14 (m, 2H), 5.56−5.39 (m, 2H), 3.93−3.82 (m, 2H), 3.30−3.25 (m, 2H).
【０３０８】
中間体７７：６−(ピリジン−４−イルメトキシ)インドリン，２ＴＦＡ
【化２２８】
2019073521.tif 000246
ピリジン−４−イルメタノールをピリジン−３−イルメタノールの代わりに置き換えて中間体７５の製造方法に従い、中間体７７を得た。MS(ESI) m/z：227.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 8.94−8.84 (m, 2H), 8.22−8.15 (m, 2H), 7.48−7.41 (m, 1H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.93−3.87 (m, 2H), 3.28 (t, J=7.7 Hz, 2H).
【０３０９】
中間体７８：(Ｒ)−６−((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)インドリン,ＴＦＡ
【化２２９】
2019073521.tif 000247
(Ｓ)−テトラヒドロフラン−３−オールをピリジン−３−イルメタノールの代わりに置き換えて中間体７５の製造方法に従い、中間体７８を得た。MS(ESI) m/z：206.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 5.03 (qd, J=4.0, 1.5 Hz, 1H), 4.02−3.79 (m, 6H), 3.25 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.32−2.21 (m, 1H), 2.12−2.04 (m, 1H).
【０３１０】
中間体７９：(Ｓ)−６−((テトラヒドロフラン−３−イル)オキシ)インドリン,ＴＦＡ
【化２３０】
2019073521.tif 000248
(Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−オールをピリジン−３−イルメタノールの代わりに置き換えて中間体７５の製造方法に従い、中間体７９を得た。MS(ESI) m/z：206.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 7.40−7.35 (m, 1H), 7.08−6.97 (m, 2H), 4.05−3.81 (m, 6H), 3.25 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.38−2.23 (m, 1H), 2.17−2.03 (m, 1H).
【０３１１】
中間体８０：(Ｒ)−６−((１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ)インドリン，２ＴＦＡ
【化２３１】
2019073521.tif 000249
(Ｓ)−１−メチルピロリジン−３−オールをピリジン−３−イルメタノールの代わりに置き換えて中間体７５の製造方法に従い、中間体８０を得た。MS(ESI) m/z：219.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 7.46−7.39 (m, 1H), 7.17−7.11 (m, 1H), 7.10−7.03 (m, 1H), 5.24 (br. s., 1H), 3.98−3.79 (m, 4H), 3.50−3.35 (m, 1H), 3.27 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.01 (br. s., 3H), 2.68 (br. s., 1H), 2.49−2.33 (m, 1H), 2.27 (br. s., 1H).
【０３１２】
中間体８１：(Ｓ)−６−((１−メチルピロリジン−３−イル)オキシ)インドリン，２ＴＦＡ
【化２３２】
2019073521.tif 000250
(Ｒ)−１−メチルピロリジン−３−オールをピリジン−３−イルメタノールの代わりに置き換えて中間体７５の製造方法に従い、中間体８１を得た。MS(ESI) m/z：219.1 (M＋H)＋.
【０３１３】
中間体８２：２−(インドリン−６−イルオキシ)−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン，２ＴＦＡ
【化２３３】
2019073521.tif 000251
２−(ジメチルアミノ)エタノールをピリジン−３−イルメタノールの代わりに置き換えて中間体７５の製造方法に従い、中間体８２を得た。MS(ESI) m/z：207.2 (M＋H)＋.
【０３１４】
中間体８３：６−((１−メチルピペリジン−４−イル)オキシ)インドリン，２ＴＦＡ
【化２３４】
2019073521.tif 000252
１−メチルピペリジン−４−オールを、ピリジン−３−イルメタノールの代わりに置き換えて中間体７５の製造方法に従い、中間体８３を得た。MS(ESI) m/z：233.2 (M＋H)＋.
【０３１５】
中間体８４：メチル ２−(インドリン−６−イルオキシ)アセテート
【化２３５】
2019073521.tif 000253
メチル ２−ブロモアセテートを２−ヨードプロパンの代わりに置き換えて中間体６９の製造方法に従い、中間体８４を得た。MS(ESI) m/z：208.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.86 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.78−3.75 (m, 3H), 3.24 (t, J=7.7 Hz, 2H).
【０３１６】
中間体８５：６−(オキセタン−３−イルメトキシ)インドリン,ＴＦＡ
【化２３６】
2019073521.tif 000254
３−(ブロモメチル)オキセタンをピリジン−３−イルメタノールの代わりに置き換えて中間体７５の製造方法に従い、中間体８５を得た。MS(ESI) m/z：206.1(M＋H)＋.
【０３１７】
中間体８６：６−(２−(ピロリジン−１−イル)エトキシ)インドリン，２ＴＦＡ
【化２３７】
2019073521.tif 000255
メチル １−(２−ブロモエチル)ピロリジン臭化水素酸塩を、２−ヨードプロパンの代わりに置き換えて中間体６９の製造方法に従い、中間体８６を得た。MS(ESI) m/z：233.1 (M＋H)＋.
【０３１８】
中間体８７：１−(６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)インドリン−１−イル)−２−(４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)エタノン
【化２３８】
2019073521.tif 000256
中間体８７Ａ：２−(４−ブロモフェニル)−１−(６−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ)インドリン−１−イル)エタノン
【化２３９】
2019073521.tif 000257
ＤＭＦ(５ｍＬ)中の２−(４−ブロモフェニル)酢酸(９２ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ)、中間体７４(１３８ｍｇ，０.４３ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(２４５ｍｇ，０.６４４ｍｍｏｌ)の混合液に、ＤＩＥＡ(０.３７５ｍＬ，２.１５ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で１６時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)により精製して、中間体８７Ａ(１６２ｍｇ，９３％収率)を無色泡沫状物として得た。MS(ESI) m/z：404.0 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.49−7.44 (m, 2H), 7.20−7.14 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 4.11−4.02 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.10 (t, J=8.4 Hz, 2H), 1.36−1.28 (m, 6H).
【０３１９】
中間体８７：
【化２４０】
2019073521.tif 000258
ジオキサン(４ｍＬ)中の中間体８７Ａ(１６３ｍｇ，０.４０３ｍｍｏｌ)、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ(１，３，２−ジオキサボロラン)(１２３ｍｇ，０.４８４ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１１９ｍｇ，１.２１ｍｍｏｌ)の混合液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)のＣＨ２Ｃｌ２の付加物(８.９ｍｇ，０.０１２ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、バイアルに密閉して、１１０℃で２時間加熱した。この反応混合液を水で希釈して、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)により精製して、中間体８７(１７８ｍｇ，９８％収率)を得た。MS(ESI) m/z：452.2(M＋H)＋；1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.95 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81−7.77 (m, J=8.3 Hz, 2H), 7.34−7.30 (m, J=8.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.05 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.80 (d, J=13.2 Hz, 4H), 3.07 (t, J=8.3 Hz, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.24−1.22 (m, 6H).
【０３２０】
中間体８８：Ｎ，Ｎ−ジメチルインドリン−６−カルボキサミド,ＴＦＡ
【化２４１】
2019073521.tif 000259
中間体８８Ａ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド
【化２４２】
2019073521.tif 000260
ＤＭＦ(３ｍＬ)中の、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸(１１０ｍｇ，０.６８３ｍｍｏｌ)、ジメチルアミン,ＨＣｌ(８３ｍｇ，１.０２４ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(３８９ｍｇ，１.０２４ｍｍｏｌ)の混合液に、ＤＩＥＡ(０.５９６ｍＬ，３.４１ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で２時間攪拌して、次いで濃縮した。この混合液を、分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体８８Ａ(１２５ｍｇ，９７％収率)を得た。MS(ESI) m/z：189.0 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 9.56 (br. s., 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38−7.34 (m, 1H), 7.24−7.19 (m, 1H), 7.12 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.53−6.48 (m, 1H), 3.27−3.05 (m, 3H), 2.99 (br. s., 3H).
【０３２１】
中間体８８：
【化２４３】
2019073521.tif 000261
ＡｃＯＨ(３ｍＬ)中の中間体８８Ａ(１２５ｍｇ，０.６６４ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃でシアノ水素化ホウ素ナトリウム(８３ｍｇ，１.３２８ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、０℃で５分間攪拌して、室温まで昇温させて、５時間攪拌した。反応混合液を、２０％ＮａＯＨを用いて０℃で塩基性として、次いでＤＣＭ(３ｘ７０ｍＬ)で抽出した。有機層を、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体８８(１５５ｍｇ，０.５０９ｍｍｏｌ，７７％収率)を黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z：191.1 (M＋H)＋；1H NMR  (500MHz, メタノール−d4) δ 7.60−7.53 (m, 1H), 7.52−7.46 (m, 2H), 3.89 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.36 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (s, 3H).
【０３２２】
中間体８９：インドリン−６−イル(４−メチルピペラジン−１−イル)メタノン，２ＴＦＡ
【化２４４】
2019073521.tif 000262
１−メチルピペラジンをジメチルアミン,ＨＣｌの代わりに置き換えて中間体８８の製造方法に従い、中間体８９を得た。MS(ESI) m/z：246.1 (M＋H)＋.
【０３２３】
中間体９０：(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(インドリン−５−イル)メタノン
【化２４５】
2019073521.tif 000263
ピペリジン−４−オールをジメチルアミン,ＨＣｌの代わりに置き換えて、かつ１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに置き換えて中間体８８の製造方法に従い、中間体９０を得た。
MS(ESI) m/z：247.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.16−7.12 (m, 1H), 7.03 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 3.84 (tt, J=8.3, 4.0 Hz, 2H), 3.64−3.41 (m, 4H), 3.19 (ddd, J=13.2, 9.5, 3.3 Hz, 2H), 2.99 (t, J=8.5 Hz, 2H), 1.88−1.73 (m, 2H), 1.57−1.41 (m, 2H).
【０３２４】
中間体９１：(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)(インドリン−６−イル)メタノン,ＴＦＡ
【化２４６】
2019073521.tif 000264
ピペリジン−４−オールをジメチルアミン,ＨＣｌの代わりに置き換えて中間体８８の製造方法に従い、中間体９１を得た。MS(ESI) m/z：247.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 7.57 (dd, J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.51−7.47 (m, 2H), 4.16 (br. s., 1H), 3.95−3.88 (m, 3H), 3.60 (br. s., 1H), 3.37 (t, J=7.8 Hz, 3H), 3.28−3.17 (m, 1H), 2.02−1.88 (m, 1H), 1.82 (br. s., 1H), 1.57 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 1H).
【０３２５】
中間体９２：インドリン−６−イル(モルホリノ)メタノン,ＴＦＡ
【化２４７】
2019073521.tif 000265
モルホリンをジメチルアミン,ＨＣｌの代わりに置き換えて中間体８８の製造方法に従い、中間体９２を得た。MS(ESI) m/z：233.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 12.19 (br. s., 3H), 7.42 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.93 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.77 (br. s., 4H), 3.60 (br. s., 2H), 3.42−3.24 (m, 4H).
【０３２６】
中間体９３：インドリン−５−イル(モルホリノ)メタノン
【化２４８】
2019073521.tif 000266
モルホリンをジメチルアミン,ＨＣｌの代わりに置き換えて、かつ１Ｈ−インドール−５−カルボン酸を１Ｈ−インドール−６−カルボン酸の代わりに置き換えて中間体８８の製造方法に従い、中間体９３を得た。MS(ESI) m/z：233.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.19 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.11−7.06 (m, 1H), 6.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.04 (br. s., 1H), 3.76−3.54 (m, 10H), 3.02 (t, J=8.6 Hz, 2H).
【０３２７】
中間体９４：４−(４−アミノ−２−メチルフェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン,ＴＦＡ
【化２４９】
2019073521.tif 000267
中間体９４Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル (４−ブロモ−３−メチルフェニル)カルバメート
【化２５０】
2019073521.tif 000268
ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)中の４−ブロモ−３−メチルアニリン(２.０ｇ，１０.８ｍｍｏｌ)およびＢｏｃ２Ｏ(２.８２ｇ，１２.９ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸ナトリウム(２.５１ｇ，２３.７ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、５時間室温で攪拌した。別のＢｏｃ２Ｏ(０.２８ｇ，１.３ｍｍｏｌ)を加えて、この混合液を、室温で２０時間攪拌した。反応混合液を濾過して、無機塩を除去した。濾液を濃縮して、白色固体を得て、これをＥｔＯＡｃ(〜１００ｍＬ)に懸濁した。懸濁液を、ＳｉＯ２の１''パッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、中間体９４Ａ(３.０３ｇ，９８％収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：307.9 (M＋Na)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 2.36 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).
【０３２８】
中間体９４Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル (４−(５，５−ジメチル−１，３，２−ジオキサボリナン−２−イル)−３−メチルフェニル)カルバメート
【化２５１】
2019073521.tif 000269
中間体９４Ａ(１.５ｇ，５.２４ｍｍｏｌ)、５，５，５'，５'−テトラメチル−２，２'−ビ(１，３，２−ジオキサボリナン)(１.３０ｇ，５.７７ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１.５４ｇ，１５.７ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、ジオキサン(１５ｍＬ)を加えた。混合液を、脱気して(エバキュエートし、Ａｒ(３ｘ)でフラッシュした)、次いでＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.２１４ｇ，０.２６２ｍｍｏｌ)を加えた。この混合液を、脱気して(３ｘ)、次いでバイアルを密閉して、１１０℃で２.５時間加熱した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏとの間を分配した。有機相を、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄して、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、１''パッドのＳｉＯ２を通して濾過して、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)、中間体９４Ｂ(１.５４５ｇ，４.８４ｍｍｏｌ，９２％収率)をオレンジ色の泡沫状物として得た。MS(ESI) m/z：250.2 (M(ボロン酸)−H)−；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.67 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.11 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.41 (br. s., 1H), 3.75 (s, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.02 (s, 6H).
【０３２９】
中間体９４Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル (３−メチル−４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)カルバメート
【化２５２】
2019073521.tif 000270
４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(４００ｍｇ，２.２２ｍｍｏｌ)、中間体９４Ｂ(７７８ｍｇ，２.４４ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム塩(１１７５ｍｇ，５.５４ｍｍｏｌ)に、ジオキサン(６ｍＬ)および水(０.６６７ｍＬ)を加えた。混合液を、脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１２８ｍｇ，０.１１１ｍｍｏｌ)を加えて、次いで混合液を脱気した(２ｘ)。この反応バイアルを密封して、マイクロ波反応器内にて１５０℃で４０分間加熱した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏとの間に分配した。有機相を、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄して、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)、中間体９４Ｃ(５４０ｍｇ，１.５４ｍｍｏｌ，６９％収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：352.0 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.46−8.40 (m, 1H), 7.91−7.80 (m, 2H), 7.47−7.35 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.54 (s, 9H).
【０３３０】
中間体９４：
【化２５３】
2019073521.tif 000271
ＤＣＭ(５ｍＬ)中の中間体９４Ｃ(５４０ｍｇ，１.５４ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＴＦＡ(２ｍＬ)を加えた。混合液を、室温で２時間攪拌した。この反応混合液を濃縮して、ＤＣＭ(３ｘ)と共に同時蒸発させて、中間体９４(７２３ｍｇ，９８％収率)を固体として得た。MS(ESI) m/z：252.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.45 (dd, J=7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.93−7.82 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38−7.27 (m, 3H), 2.19 (s, 3H).
【０３３１】
中間体９５：４−(ジメチルアミノ)−Ｎ−(インドリン−６−イル)ベンズアミド，２ＴＦＡ
【化２５４】
2019073521.tif 000272
中間体９５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−ニトロインドリン−１−カルボキシレート
【化２５５】
2019073521.tif 000273
ＴＨＦ中の６−ニトロインドリン(３００ｍｇ，１.８３ｍｍｏｌ)およびＢｏｃ２Ｏ(０.５０９ｍＬ，２.１９ｍｍｏｌ)の混合液に、室温で、触媒ＤＭＡＰを加えた。得られる混合液を、室温でｏ／ｎ攪拌した。反応混合液を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体９５Ａ(４８０ｍｇ，９９％収率)を得た。MS(ESI) m/z：287.0 (M＋Na)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 8.51 (br. s., 1H), 7.81 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.12−4.02 (m, 2H), 3.25−3.16 (m, 2H), 1.67−1.49 (m, 9H).
【０３３２】
中間体９５Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−アミノインドリン−１−カルボキシレート
【化２５６】
2019073521.tif 000274
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中の中間体９５Ａ(４５０ｍｇ，１.７０ｍｍｏｌ)の脱気した混合液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。混合液を、Ｈ２(バルーン)下において室温で２時間攪拌した。この反応混合液を濾過して、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体９５Ｂ(３００ｍｇ，７５％収率)を得た。MS(ESI) m/z：235.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.78−7.14 (m, 1H), 6.54−6.42 (m, 2H), 3.90 (br. s., 2H), 3.61−3.40 (m, 2H), 2.96 (t, J=8.5 Hz, 2H), 1.71−1.46 (m, 9H).
【０３３３】
中間体９５Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル ６−(４−(ジメチルアミノ)ベンズアミド)インドリン−１−カルボキシレート
【化２５７】
2019073521.tif 000275
０℃で、ＤＣＭ(２ｍＬ)中の４−(ジメチルアミノ)ベンゾイルクロリド(２２ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ)および中間体９５Ｂ(２３ｍｇ，０.０９８ｍｍｏｌ)の混合液に、ＤＩＥＡ(０.０５１ｍＬ，０.３０ｍｍｏｌ)を加えた。この混合液を、室温で１時間攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体９５Ｃ(１７ｍｇ，４５.４％収率)を得た。MS(ESI) m/z：382.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.17−8.02 (m, 1H), 7.91−7.82 (m, 2H), 7.60 (br. s., 1H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.07−3.97 (m, 2H), 3.19−3.14 (m, 6H), 3.12−3.05 (m, 2H), 1.58 (br. s., 9H)
【０３３４】
中間体９５：
【化２５８】
2019073521.tif 000276
中間体９５Ｃ(１７ｍｇ，０.０４５ｍｍｏｌ)を、ＴＦＡおよびＤＣＭと共に２０分間攪拌して、次いで濃縮して、中間体９５(１９ｍｇ)を得た。MS(ESI) m/z：282.1 (M＋H)＋：1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 7.94−7.85 (m, 3H), 7.76−7.67 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.90−6.81 (m, 2H), 3.93−3.87 (m, 2H), 3.35 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 6H).
【０３３５】
中間体９６：４−(４−アミノ−２−クロロフェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化２５９】
2019073521.tif 000277
中間体９６Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル (４−ブロモ−３−クロロフェニル)カルバメート
【化２６０】
2019073521.tif 000278
ＭｅＯＨ(２０ｍＬ)中の４−ブロモ−３−クロロアニリン(１.５ｇ，７.３ｍｍｏｌ)およびＢｏｃ２Ｏ(２.３８ｇ，１０.９ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸ナトリウム(１.６９４ｇ，１５.９８ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で１６時間攪拌した。この反応混合液を濃縮した。残留物を、水に懸濁して、ＤＣＭで抽出した。有機相を、濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体９６Ａ(２.０ｇ，６.５２ｍｍｏｌ，９０％収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.46 (br. s., 1H), 1.53−1.51(m, 9H).
【０３３６】
中間体９６Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル (３−クロロ−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)カルバメート
【化２６１】
2019073521.tif 000279
ジオキサン(１０ｍＬ)中の中間体９６Ａ(１.９６ｇ，６.３９ｍｍｏｌ)、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ(１，３，２−ジオキサボロラン)(１.７９ｇ，７.０３ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１.８８ｇ，１９.２ｍｍｏｌ)の混合液に、その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(０.１４ｇ，０.１９ｍｍｏｌ)を加えて、この反応混合液を、脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、バイアルに密閉して、１１０℃で１６時間加熱した。この反応液を、水を用いてクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出して、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)を介して精製して、中間体９６Ｂ(１.４０ｇ，６２％収率)を得た。MS(ESI) m/z：298.1 (M−(t−Bu)＋2H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.40−1.33 (m, 12H).
【０３３７】
中間体９６Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル (３−クロロ−４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)カルバメート
【化２６２】
2019073521.tif 000280
４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(１００ｍｇ，０.５５４ｍｍｏｌ)、中間体９６Ｂ(２０６ｍｇ，０.５８１ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム塩(２９４ｍｇ，１.３８ｍｍｏｌ)に、ジオキサン(５ｍＬ)および水(０.５５６ｍＬ)を加えた。混合液を脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３２ｍｇ，０.０２８ｍｍｏｌ)を加えて、次いで混合液を、脱気した(２ｘ)。この反応バイアルを密封して、１５０℃で３０分間マイクロ波反応器内において加熱した。反応混合液を濃縮して、次いでフラッシュクロマトグラフィー(０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)により精製して、中間体９６Ｃ(２００ｍｇ，９７％収率)を得た。(ESI) m/z：372.0 (M＋H)＋.
【０３３８】
中間体９６：
【化２６３】
2019073521.tif 000281
中間体９６Ｃ(２００ｍｇ，０.５３８ｍｍｏｌ)を、室温で３０分間ＴＦＡ(２ｍＬ)およびＤＣＭ(３ｍＬ)と共に攪拌した。反応混合液を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体９６(１２０ｍｇ，８２％収率)を得た。MS(ESI) m/z 272.0 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 12.73 (s, 1H), 8.36−8.22 (m, 1H), 7.93−7.78 (m, 2H), 7.41−7.24 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H).
【０３３９】
中間体９７：Ｎ−(３−メチル−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)インドリン−１−カルボキサミド
【化２６４】
2019073521.tif 000282
中間体９７Ａ：Ｎ−(４−ブロモ−３−メチルフェニル)インドリン−１−カルボキサミド
【化２６５】
2019073521.tif 000283
ＣＨ２Ｃｌ２(１ｍＬ)中の１−ブロモ−４−イソシアナト−２−メチルベンゼン(１１１ｍｇ，０.５２３ｍｍｏｌ)の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２(１ｍＬ)中のインドリン(６８.６ｍｇ，０.５７６ｍｍｏｌ)を加えた。この混合液を、室温で１時間攪拌して、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体９７Ａ(１７０ｍｇ，０.５１３ｍｍｏｌ，９８％収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：331.0 (M＋H)＋.
【０３４０】
中間体９７：
【化２６６】
2019073521.tif 000284
ジオキサン(１０ｍＬ)中の中間体９７Ａ(１７０ｍｇ，０.５１３ｍｍｏｌ)、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ(１，３，２−ジオキサボロラン)(１４３ｍｇ，０.５６５ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１５１ｍｇ，１.５４ｍｍｏｌ)の混合液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１１.２７ｍｇ，０.０１５ｍｍｏｌ)を加えて、反応混合液を、脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、バイアルに密閉して、１１０℃で３時間加熱した。反応液を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、濃縮して、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体９７(１００ｍｇ，０.２６４ｍｍｏｌ，５１.５％収率)を得た。MS(ESI) m/z：379.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.89 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.26−7.16 (m, 3H), 7.01−6.93 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.08 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.23 (t, J=8.6 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.35 (s, 12H).
【０３４１】
中間体９８：メチル ２−(３−((４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)カルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)アセテート
【化２６７】
2019073521.tif 000285
中間体９８Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル ３−((４−ブロモフェニル)カルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【化２６８】
2019073521.tif 000286
ＤＭＦ(３ｍＬ)中の４−ブロモアニリン(６３.０ｍｇ，０.３６６ｍｍｏｌ)、１−(Ｉ−ブトキシカルボニル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸(９６ｍｇ，０.３６６ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(１４６ｍｇ，０.３８４ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＩＥＡ(０.３２ｍＬ，１.８３ｍｍｏｌ)を加えた。この反応混合液を、室温で１６時間攪拌して、次いで水で希釈した。この混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、１０％ＬｉＣｌおよび塩水で洗浄して、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体９８Ａ(１１８ｍｇ，７７％収率)を得た。MS(ESI) m/z：416.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.98 (s, 1H), 8.48 (dt, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.72−7.65 (m, 2H), 7.63−7.56 (m, 1H), 7.54−7.48 (m, 2H), 7.45 (ddd, J=8.1, 7.1, 0.9 Hz, 1H), 1.78 (s, 9H).
【０３４２】
中間体９８Ｂ：Ｎ−(４−ブロモフェニル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２６９】
2019073521.tif 000287
中間体９８Ａ(１１８ｍｇ，０.２８３ｍｍｏｌ)を、３０分間室温でＴＦＡ(１ｍＬ)およびＤＣＭ(２ｍＬ)と共に攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体９８Ｂ(６５ｍｇ，０.２０６ｍｍｏｌ，７２.５％収率)を黄色の固体として得た。MS(ESI) m/z：316.0 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 13.80 (br. s., 1H), 10.49 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.99−7.84 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57−7.49 (m, 2H), 7.46 (ddd, J=8.3, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 7.34−7.24 (m, 1H).
【０３４３】
中間体９８Ｃ：メチル ２−(３−((４−ブロモフェニル)カルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)アセテート
【化２７０】
2019073521.tif 000288
ＤＭＦ(３ｍＬ)中の中間体９８Ｂ(６５ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、メチル ２−ブロモアセテート(３８ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(４３ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを、密封して、混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、残留物を、水およびＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体９８Ｃ(７０ｍｇ，８８％収率)を黄色の固体として得た。MS(ESI) m/z：388.0 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.80 (s, 1H), 8.44 (dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.70−7.60 (m, 2H), 7.55−7.45 (m, 3H), 7.41−7.32 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.79 (s, 3H).
【０３４４】
中間体９８：
【化２７１】
2019073521.tif 000289
ジオキサン(１０ｍＬ)中の中間体９８Ｃ(７２ｍｇ，０.１９ｍｍｏｌ)、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ(１，３，２−ジオキサボロラン)(５１.８ｍｇ，０.２０４ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(５４.６ｍｇ，０.５５６ｍｍｏｌ)の混合液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４.１ｍｇ，５.６μｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、バイアルに密閉して、１１０℃で３時間加熱した。反応液を、水で希釈して、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮して、次いで生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体９８(８０ｍｇ，９９％収率)を無色油状物として得た。MS(ESI) m/z：388.0 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.89 (s, 1H), 8.46 (dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.89−7.82 (m, 2H), 7.81−7.73 (m, 2H), 7.53−7.43 (m, 1H), 7.35 (td, J=8.1, 1.0 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.36 (s, 12H).
【０３４５】
中間体９９：メチル ３−(３−((４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)カルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)プロパノエート
【化２７２】
2019073521.tif 000290
メチル ３−ブロモプロパノエートをメチル ２−ブロモアセテートの代わりに置き換えて中間体９８の製造方法に従い、中間体９９を得た。MS(ESI) m/z:450.3 (M＋H)＋.
【０３４６】
中間体１００：１−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−Ｎ−(４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２７３】
2019073521.tif 000291
中間体１００Ａ：メチル ３−(３−((４−ブロモフェニル)カルバモイル)−１Ｈ−インダゾール−１−イル)プロパノエート
【化２７４】
2019073521.tif 000292
ＤＭＦ(３ｍＬ)中の中間体９８Ｂ(１５０ｍｇ，０.４７４ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、メチル ３−ブロモプロパノエート(９５ｍｇ，０.５６９ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(９８ｍｇ，０.７１２ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを、密封して、混合液を、室温で３時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、残留物を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体１００Ａ(１８０ｍｇ，９４％収率)を得た。MS(ESI) m/z：402.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 8.80 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68−7.63 (m, 2H), 7.56−7.44 (m, 4H), 7.32 (ddd, J=8.0, 6.9, 0.8 Hz, 1H), 4.71 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.73−3.66 (m, 3H), 3.05 (t, J=6.7 Hz, 2H).
【０３４７】
中間体１００Ｂ：Ｎ−(４−ブロモフェニル)−１−(３−ヒドロキシ−３−メチルブチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
【化２７５】
2019073521.tif 000293
中間体１００Ａ(８５ｍｇ，０.２１１ｍｍｏｌ)を、０℃で、３M  メチルマグネシウム  クロリド(０.７０４ｍＬ，２.１１ｍｍｏｌ)で処理して、中間体１００Ｂ(６８ｍｇ，８０％収率)を無色油状物として得た。MS(ESI) m/z：402.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.84 (s, 1H), 8.40 (dt, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.71−7.63 (m, 2H), 7.52−7.40 (m, 4H), 7.31 (ddd, J=8.1, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 4.64−4.52 (m, 2H), 2.20−2.09 (m, 2H), 1.34 (s, 6H).
【０３４８】
中間体１００：
【化２７６】
2019073521.tif 000294
ジオキサン(１０ｍＬ)中の中間体１００Ｂ(７０ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ)、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ(１，３，２−ジオキサボロラン)(４９ｍｇ，０.１９１ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(５１ｍｇ，０.５２ｍｍｏｌ)の混合液に、その後ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３.８ｍｇ，５.２２μｍｏｌ)を加えて、反応混合液を脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、バイアルに密閉して、１１０℃で３時間加熱した。反応の進行を、水を用いてクエンチさせて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)により精製して、中間体１００(７８ｍｇ，１００％収率)を得た。MS(ESI)m/z：450.3.
【０３４９】
中間体１０１：１−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化２７７】
2019073521.tif 000295
ｔｅｒｔ−ブチル ４−(ブロモメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート臭化水素酸塩をベンジル ４−(ブロモメチル)ピペリジン−１−カルボキシレートの代わりに置き換えて中間体２１の製造方法に従い、中間体１０１を得た。MS(ESI) m/z：360.3 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.47−7.40 (m, 1H), 7.31−7.25 (m, 1H), 4.36 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.06−3.97 (m, 2H), 2.66 (br. s., 2H), 2.21 (ddt, J=11.2, 7.5, 3.8 Hz, 1H), 1.53−1.45 (m, 2H), 1.44−1.35 (m, 9H), 1.26−1.17 (m, 2H).
【０３５０】
中間体１０２：４−(４−アミノ−２−メトキシフェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン,ＴＦＡ
【化２７８】
2019073521.tif 000296
中間体１０２Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル (４−ブロモ−３−メトキシフェニル)カルバメート
【化２７９】
2019073521.tif 000297
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中の４−ブロモ−３−メトキシアニリン,ＨＣｌ(０.６ｇ，２.５ｍｍｏｌ)およびＢｏｃ２Ｏ(０.８２４ｇ，３.７７ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸ナトリウム(０.８０ｇ，７.５５ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で３時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体１０２Ａ(５５０ｍｇ，７２％収率)を得た。MS(ESI) m/z：302.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.63 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.49 (br. s., 1H), 3.91 (s, 3H), 1.55−1.48 (m, 9H).
【０３５１】
中間体１０２Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル (３−メトキシ−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)カルバメート
【化２８０】
2019073521.tif 000298
ジオキサン(８ｍＬ)中の中間体１０２Ａ(３４０ｍｇ，１.１３ｍｍｏｌ)、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ(１，３，２−ジオキサボロラン)(３１４ｍｇ，１.２４ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(３３１ｍｇ，３.３８ｍｍｏｌ)の混合液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２４.７ｍｇ，０.０３４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、バイアルに密閉して、１１０℃で３時間加熱した。この反応液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体１０２Ｂ(２００ｍｇ，５１％収率)を無色泡沫状物として得た。MS(ESI) m/z：350.3 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, クロロホルム−d) δ 7.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 6.81 (br. s., 1H), 6.75 (dd, J=8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.54−1.48 (m, 9H), 1.36−1.31 (m, 12H).
【０３５２】
中間体１０２Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル (３−メトキシ−４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)カルバメート
【化２８１】
2019073521.tif 000299
ジオキサン(３ｍＬ)中の中間体１０２Ｂ(１５５ｍｇ，０.４４３ｍｍｏｌ)の溶液を入れたマイクロウェーブ用バイアル(５ｍＬ)に、三塩基性リン酸カリウム(２３５ｍｇ，１.１０７ｍｍｏｌ)、ジオキサン(３ｍＬ)、水(０.３ｍＬ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(３６.２ｍｇ，０.０４４ｍｍｏｌ)をＲＴで加えた。この反応液を、窒素でパージして、次いでマイクロウェーブにより１３０℃で１５分加熱した。反応混合液を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体１０２Ｃ(８８ｍｇ，５４％収率)を得た。MS(ESI) m/z：368.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 9.83 (s, 1H), 8.47 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.84−7.63 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.45−7.34 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
【０３５３】
中間体１０２：
【化２８２】
2019073521.tif 000300
中間体１０２Ｃ(８５ｍｇ，０.２３１ｍｍｏｌ)を、ＴＦＡ(１ｍＬ)およびＤＣＭ(２ｍＬ)と共に室温で３０分間攪拌して、濃縮して、中間体１０２(７８ｍｇ，８８％収率)を得た。MS(ESI) m/z：268.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, メタノール−d4) δ 8.42−8.37 (m, 1H), 7.83 (quind, J=7.3, 1.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.37−7.33 (m, 1H), 7.17 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 3.82−3.76 (m, 3H).
【０３５４】
中間体１０３：４−(４−アミノ−２−エトキシフェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化２８３】
2019073521.tif 000301
４−ブロモ−３−エトキシアニリンを４−ブロモ−３−メトキシアニリン,ＨＣｌの代わりに置き換えて中間体１０２の製造方法に従い、フラッシュクロマトグラフィー(０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)の後に、中間体１０３を得た。MS(ESI) m/z：282.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ 12.57 (s, 1H), 8.33−8.13 (m, 1H), 7.90−7.72 (m, 2H), 7.44−7.33 (m, 1H), 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.97−3.81 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.0 Hz, 3H).
【０３５５】
中間体１０４：４−(４−アミノ−３−メトキシフェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化２８４】
2019073521.tif 000302
４−ブロモ−２−メトキシアニリン,ＨＣｌを４−ブロモ−３−メトキシアニリン,ＨＣｌの代わりに置き換えて中間体１０２の製造方法に従い、フラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)の後に、中間体１０４を得た。MS(ESI) m/z：268.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, THF) δ 11.64 (br. s., 1H), 8.43−8.34 (m, 1H), 7.87−7.81 (m, 1H), 7.77−7.69 (m, 2H), 7.01 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.9, 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
【０３５６】
中間体１０５：４−(４−アミノ−３−ヒドロキシフェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化２８５】
2019073521.tif 000303
中間体１０５Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル (２−メトキシ−４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)カルバメート
【化２８６】
2019073521.tif 000304
４−ブロモ−２−メトキシアニリン,ＨＣｌを４−ブロモ−３−メトキシアニリン,ＨＣｌの代わりに置き換えて中間体１０２Ｃの製造方法に従い、中間体１０５Ａを得た。
【０３５７】
中間体１０５：
【化２８７】
2019073521.tif 000305
ＤＣＭ(２ｍＬ)中の中間体１０５Ａ(２５ｍｇ，０.０６８ｍｍｏｌ)の溶液に、三臭化ホウ素(０.３４ｍＬ，０.３４ｍｍｏｌ)を加えた。この混合液を、室温ｏ／ｎで攪拌して、次いで水で希釈して、Ｎａ２ＣＯ３を用いて塩基性とした。混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出して、次いで有機相を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体１０５(８ｍｇ，４６％収率)を得た。MS(ESI) m/z：254.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 7.21−7.15 (m, 1H), 6.72−6.65 (m, 1H), 6.64−6.57 (m, 2H), 5.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.70−5.58 (m, 2H).
【０３５８】
中間体１０６：メチル ５−アミノ−２−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)ベンゾエート
【化２８８】
2019073521.tif 000306
中間体１０６Ａ：メチル ２−ブロモ−５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾエート
【化２８９】
2019073521.tif 000307
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中のメチル ５−アミノ−２−ブロモベンゾエート(０.４５ｇ，１.９６ｍｍｏｌ)およびＢｏｃ２Ｏ(０.６４ｇ，２.９３ｍｍｏｌ)の溶液に、炭酸ナトリウム(０.４５６ｇ，４.３０ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で１６時間攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機相を、濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体１０６Ａ(５４０ｍｇ，８４％収率)を得た。MS(ESI) m/z：330.1 (M＋H)＋.
【０３５９】
中間体１０６Ｂ：メチル ５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンゾエート
【化２９０】
2019073521.tif 000308
ジオキサン(３ｍＬ)中の中間体１０６Ａ(３６０ｍｇ，１.０９ｍｍｏｌ)、４，４，４'，４'，５，５，５'，５'−オクタメチル−２，２'−ビ(１，３，２−ジオキサボロラン)(３０５ｍｇ，１.２０ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(３２１ｍｇ，３.２７ｍｍｏｌ)の混合液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２４ｍｇ，０.０３３ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、バイアル内で密閉して、１１０℃で３時間加熱した。反応混合液を、水で希釈して、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体１０６Ｂ(３１０ｍｇ，７５％収率)を黄色の油状物として得た。MS(ESI) m/z：376.3 (M＋H)＋；1H NMR (400 MHz, クロロホルム−d) d ppm 7.95 (1 H, d, J=1.98 Hz), 7.54 (1 H, dd, J=8.14,1.76 Hz), 7.40 (1 H, d, J=7.92 Hz), 7.03 (1 H, s), 3.87 (3 H, s), 1.50 (9 H, s), 1.39 (12 H, s).
【０３６０】
中間体１０６Ｃ：メチル ５−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)ベンゾエート
【化２９１】
2019073521.tif 000309
ジオキサン(３ｍＬ)中の中間体１０６Ｂ(９２ｍｇ，０.２４ｍｍｏｌ)の溶液を入れたミクロウェーブ用バイアル(５ｍＬ)に、ＲＴで、４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(４０ｍｇ，０.２２ｍｍｏｌ)、三塩基性リン酸カリウム(１１８ｍｇ，０.５５４ｍｍｏｌ)、水(０.３ｍＬ)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１８.０９ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を、窒素でパージして、密閉して、次いでマイクロ波反応器内にて１３０℃で１５分間加熱した。反応混合液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体１０６Ｃ(３８ｍｇ，４３％収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：396.3 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.44−8.38 (m, 1H), 8.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.88−7.76 (m, 3H), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.37−7.31 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
【０３６１】
中間体１０６：
【化２９２】
2019073521.tif 000310
中間体１０６Ｃ(６６ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ)を、ＴＦＡ(１ｍＬ)およびＤＣＭ(１ｍＬ)と共に室温で３０分間攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体１０６(４７ｍｇ，９５％収率)を得た。MS(ESI) m/z：296.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.48−8.36 (m, 1H), 7.87−7.75 (m, 2H), 7.46−7.38 (m, 1H), 7.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H).
【０３６２】
中間体１０７：４−(４−アミノ−３−フルオロフェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン,ＴＦＡ
【化２９３】
2019073521.tif 000311
中間体１０７Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル (２−フルオロ−４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)カルバメート
【化２９４】
2019073521.tif 000312
４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(１００ｍｇ，０.５５４ｍｍｏｌ)、(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−３−フルオロフェニル)ボロン酸(１５５ｍｇ，０.６０９ｍｍｏｌ)および三塩基性リン酸カリウム(２９４ｍｇ，１.３８ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、ジオキサン(１.８ｍＬ)および水(０.２ｍＬ)を加えた。混合液を、脱気して(エバキュエートし、Ａｒ(３ｘ)でフラッシュした)、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(３２ｍｇ，０.０２８ｍｍｏｌ)で処理した。混合液を、脱気して(３ｘ)、次いでバイアルを密閉して、マイクロ波反応器内において１５０℃で３０分間加熱した。この混合液を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏとの間に分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄して、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)、中間体１０７Ａを白色固体として得た(124 mg, 63%収率)。MS(ESI) m/z：356.1 (M＋H)＋；1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.40−8.48 (m, 1H), 8.06 (t, J=8.36 Hz, 1H), 7.86−7.96 (m, 2H), 7.81−7.86 (m, 1H), 7.35−7.43 (m, 2H), 1.56 (s, 9H)；19F NMR (376 MHz, メタノール−d4) δ −129.38 (s, 1F).
【０３６３】
中間体１０７：
【化２９５】
2019073521.tif 000313
ＤＣＭ(２ｍＬ)中の中間体１０７Ａ(１２３ｍｇ，０.３４６ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ＴＦＡ(２ｍＬ)を加えた。この得られた黄色溶液を、室温で１.２５時間攪拌して、次いで濃縮して、中間体１０７(１２８ｍｇ，１００％収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：256.1 (M＋H)＋；1H NMR (400 MHz, メタノール−d4) δ 8.39−8.46 (m, 1H), 7.82−7.96 (m, 3H), 7.25 (dd, J=1.98, 11.88 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.98, 8.14 Hz, 1H), 6.94−7.04 (m, 1H).
【０３６４】
中間体１０８：４−(４−アミノ−２−(ヒドロキシメチル)フェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化２９６】
2019073521.tif 000314
ＴＨＦ(１ｍＬ)中の中間体１０６Ｃ(２２０ｍｇ，０.５５６ｍｍｏｌ)の溶液に、室温にて２.０Ｍ 水素化ホウ素リチウム(ＴＨＦ中)(０.６８４ｍＬ，１.３７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、室温にて１６時間攪拌して、次いでＭｅＯＨでクエンチして、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜９０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、ｔｅｒｔ−ブチル (３−(ヒドロキシメチル)−４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)カルバメート(８８ｍｇ，５９％収率)を得た。材料を、ＴＦＡ(１ｍＬ)およびＤＣＭ(１ｍＬ)と共に３０分間攪拌して、次いで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)、中間体１０８(８８ｍｇ，５９％収率)を得た。MS(ESI) m/z：268.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.48−8.36 (m, 1H), 7.83 (quind, J=7.3, 1.5 Hz, 2H), 7.54−7.41 (m, 1H), 7.23−7.15 (m, 2H), 6.93 (dd, J=7.9, 2.6 Hz, 1H), 4.42 (br. s., 2H).
【０３６５】
中間体１０９：１−((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
【化２９７】
2019073521.tif 000315
中間体１０９Ａ：エチル １−((テトラヒドロフラン−２−イル)メチル)−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
【化２９８】
2019073521.tif 000316
アセトニトリル(３ｍＬ)中のエチル １Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート(２００ｍｇ，１.０５ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、２−(ブロモメチル)テトラヒドロフラン(２２６ｍｇ，１.３７ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(５１４ｍｇ，１.５８ｍｍｏｌ)を加えた。バイアルを、密封して、混合液を、７０℃で終夜攪拌した。反応混合液を、水で希釈して、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、１０％ＬｉＣｌおよび塩水と共に洗浄して、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体１０９Ａ(１９９ｍｇ，６９％収率)を得た。MS(ESI) m/z：275.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 8.19 (dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.63−7.57 (m, 1H), 7.41 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 4.64−4.47 (m, 4H), 4.40 (qd, J=6.3, 4.5 Hz, 1H), 3.81−3.63 (m, 2H), 2.05−1.94 (m, 1H), 1.88−1.64 (m, 3H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３６６】
中間体１０９：
【化２９９】
2019073521.tif 000317
ＴＨＦ(３ｍＬ)中の中間体１０９Ａ(２０５ｍｇ，０.７４７ｍｍｏｌ)の溶液に、１Ｍ 水酸化リチウム(２.２４２ｍＬ，２.２４２ｍｍｏｌ)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応混合液を濃縮して、次いで残留物を、水およびＥｔＯＡｃにとり、次いで１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この相を分離して、次いで水相を、ＥｔＯＡｃ(３ｘ)で抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄して、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮して、中間体１０９(１７５ｍｇ，９５％収率)を無色油として得た。MS(ESI) m/z：247.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 8.15 (dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (dt, J=8.6, 0.9 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J=8.4, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J=8.1, 7.0, 0.9 Hz, 1H), 4.65−4.52 (m, 2H), 4.46−4.33 (m, 1H), 3.87−3.62 (m, 2H), 2.16−1.94 (m, 1H), 1.93−1.65 (m, 3H).
【０３６７】
中間体１１０：４−(４−アミノフェニル)−７−メトキシフタラジン−１(２Ｈ)−オン,ＴＦＡ
【化３００】
2019073521.tif 000318
中間体１１０Ａ：エチル ２−(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾイル)−５−メトキシベンゾエート
【化３０１】
2019073521.tif 000319
(４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ボロン酸(９１５ｍｇ，３.８６ｍｍｏｌ)、エチル ２−ブロモ−５−メトキシベンゾエート(５００ｍｇ，１.９３０ｍｍｏｌ)、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰＲ触媒(６５.８ｍｇ，０.０９６ｍｍｏｌ)およびＣｓ２ＣＯ３(１８８６ｍｇ，５.７９ｍｍｏｌ)をバイアルに入れた。ＰｈＣｌ(１０ｍＬ)を加えて、バイアルを、エバキュエートして、ＣＯガスで再度充填した(３ｘ)。混合液を、ＣＯのバルーン下にて２０時間８０℃で攪拌しながら加熱した。大部分のＰｈＣｌを、減圧下で除去して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体１１０Ａ(３０８ｍｇ，４０％収率)を琥珀色の油状物として得て、これを静置して固体させた。MS(ESI) m/z：400.2 (M＋H)＋；1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 9.78 (s, 1H), 7.67−7.57 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３６８】
中間体１１０Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル (４−(６−メトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)カルバメート
【化３０２】
2019073521.tif 000320
中間体１１０Ａ(３０８ｍｇ，０.７９９ｍｍｏｌ)を、圧力バイアル内に置いて、ジオキサン(４ｍＬ)およびヒドラジン水和物(０.５８１ｍＬ，１２.０ｍｍｏｌ)を順に加えた。この反応混合液を、室温で１５分間攪拌して、次いで１００℃で３時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈して、水(３ｘ)、塩水で洗浄して、乾燥させた(Ｎａ２ＳＯ４)。有機相を、濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(５〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)、中間体１１０Ｂ(１７２ｍｇ，５９％収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：368.1 (M＋H)＋；1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.69 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.71 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.49−7.42 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
【０３６９】
中間体１１０：
【化３０３】
2019073521.tif 000321
中間体１１０Ｂ(１７２ｍｇ，０.４６８ｍｍｏｌ)を、ＴＦＡ(２ｍＬ)に溶解して、反応混合液を、室温で１５分間攪拌した。ＴＦＡを、減圧下にて除去して、残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、中間体１１０(１７１ｍｇ，９６％収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z：268.1 (M＋H)＋；1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.65 (s, 1H), 7.71 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).
【０３７０】
中間体１１１：Ｎ−(４−(３−(ジシクロプロピルメチル)−４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化３０４】
2019073521.tif 000322
中間体１１１Ａ：４−(４−ブロモフェニル)−２−(ジシクロプロピルメチル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化３０５】
2019073521.tif 000323
Ｐｈ３Ｐ(４.３５ｇ，１６.６０ｍｍｏｌ)を、乾燥ＴＨＦ(４０ｍＬ)に溶解して、攪拌した反応混合液を０℃に冷却した。その後、ＤＩＡＤ(３.２３ｍＬ，１６.６０ｍｍｏｌ)を、５分間かけて滴加して、反応混合液を、０℃で１５分間攪拌した(粘性懸濁液が形成した)。次いで、乾燥ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の４−(４−ブロモフェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン(２.０００ｇ，６.６４ｍｍｏｌ)およびジシクロプロピルメタノール(０.９７９ｍＬ，８.３０ｍｍｏｌ)の懸濁液を加えて、反応混合液を室温に昇温させて、１６時間室温で攪拌した。反応混合液を、ＭｅＯＨ(５ｍＬ)でクエンチして、ＥｔＯＡｃ(２５０ｍＬ)で希釈した。次いで、ＣＥＬＩＴＥ(登録商標)を加えて、溶媒を減圧除去して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製して、中間体１１１Ａ［１.３９６ｇ(５３.２％)］を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：395.1 (M＋H)＋；1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.56−8.47 (m, 1H), 7.85−7.72 (m, 3H), 7.71−7.63 (m, 2H), 7.59−7.48 (m, 2H), 3.81 (t, J=9.2 Hz, 1H), 1.63−1.56 (m, 2H), 0.75−0.63 (m, 2H), 0.57−0.46 (m, 2H), 0.43−0.30 (m, 4H).
【０３７１】
中間体１１１Ｂ：４−(４−アミノフェニル)−２−(ジシクロプロピルメチル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化３０６】
2019073521.tif 000324
以下の反応を、ブラストシールドの裏側で行なう。中間体１１１Ａ(１.３９６ｇ，３.５３ｍｍｏｌ)、Ｌ−プロリン(０.５２９ｇ，４.５９ｍｍｏｌ)および酸化第一銅(０.５０５ｇ，３.５３ｍｍｏｌ)を、丸底フラスコに置いて、ＤＭＳＯ(２０ｍＬ)を加えた。反応混合液を、攪拌しながら脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、アジ化ナトリウム(０.４５９ｇ，７.０６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、再度脱気して(２ｘ 真空／Ａｒ)、アルゴン下において１００℃で３時間攪拌した。反応混合液を室温に冷却して、ＮＨ４Ｃｌ(ｓｔｄ.  ａｑ，１０ｍＬ)でクエンチして、ＥｔＯＡｃ(５００ｍＬ)および水(２００ｍＬ)で希釈した。有機相を、分離して、Ｎａ２ＣＯ３(標準水溶液，２ｘ５０ｍＬ)、水(１ｘ１００ｍＬ)、塩水(１ｘ５０ｍＬ)で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過した。ＥｔＯＡｃを、減圧除去して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、中間体１１１Ｂ(０.７４２ｇ，６３.４％収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z：332.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 8.34 (dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.97−7.81 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J=8.6 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.67 (t, J=9.0 Hz, 1H), 1.58−1.45 (m, 2H), 0.70−0.60 (m, 2H), 0.55 (dq, J=9.4, 4.9 Hz, 2H), 0.40−0.29 (m, 2H), 0.18 (dq, J=9.4, 4.9 Hz, 2H).
【０３７２】
中間体１１１：
【化３０７】
2019073521.tif 000325
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸(０.３０１ｇ，２.６９ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(２０ｍＬ)に懸濁して、ＤＭＦ液滴を加えた。次いで、シュウ酸クロリド(ＤＣＭ中で２Ｍ)(５.６０ｍＬ，１１.１９ｍｍｏｌ)を、滴加して、反応混合液を、２時間室温で攪拌した(反応混合液は均一となった)。次いで、ＤＣＭを、減圧除去して、得られる酸塩化物(白色固体)を次の工程で使用した。別のフラスコにおいて、ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の中間体１１１Ｂ(０.７４２ｇ，２.２３９ｍｍｏｌ)の溶液に、トリメチルシリルシアニド(２.９９ｍＬ，２２.３９ｍｍｏｌ)を加えた。得られる溶液を、室温で１０分間攪拌して、次いで、上記のとおりに得られるＴＨＦ(５ｍＬ)中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸クロリド溶液で処理した。この混合液を、５０℃で１.５時間攪拌した。この後に、反応混合液を濃縮して、次いでトリフルオロエタノール(１０ｍＬ)を加えた。混合液を、７０℃で１５分間攪拌して、次いで濃縮した。得られる残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)、中間体１１１［０.７８１ｇ(８２％)］を得た。MS(ESI) m/z：426.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δ ppm 13.29 (br. s., 1H), 10.01 (s, 1H), 8.37 (dd, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 8.27 (br. s., 1H), 7.99−7.87 (m, 4H), 7.87−7.81 (m, 1H), 7.66 (d, J=8.6 Hz, 2H), 3.70 (t, J=9.2 Hz, 1H), 1.61−1.47 (m, 2H), 0.72−0.61 (m, 2H), 0.57 (dq, J=9.5, 4.8 Hz, 2H), 0.42−0.31 (m, 2H), 0.20 (dq, J=9.6, 4.9 Hz, 2H)
【０３７３】
中間体１１２：５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化３０８】
2019073521.tif 000326
中間体１１２Ａ：エチル ５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
【化３０９】
2019073521.tif 000327
０℃でアセトニトリル(６ｍＬ)中のアニリン(０.３３ｇ，３.５４ｍｍｏｌ)溶液に、亜硝酸イソアミル(０.５２４ｍＬ，３.９０ｍｍｏｌ)、続いてアジドトリメチルシラン(０.５１３ｍＬ，３.９０ｍｍｏｌ)を滴加した。５分後に、冷浴をはずして、この反応を、室温で１０分攪拌して、エチル ブタ−２−イノエート(０.７９５ｇ，７.０９ｍｍｏｌ)を加えて、この反応液を、密閉管内において８０℃で２０時間攪拌して、室温に冷却した。反応混合液を濃縮して、次いで残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体１１２Ａ(５０ｍｇ，６％収率)を得た。MS(ESI) m/z：232.0 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.63−7.55 (m, 3H), 7.49−7.41 (m, 2H), 4.47 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３７４】
中間体１１２：
【化３１０】
2019073521.tif 000328
中間体１１２Ａ(３６ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２ｍＬ)およびＭｅＯＨ(２ｍＬ)中で１Ｍ 水酸化リチウム(０.３ｍＬ，０.３ｍｍｏｌ)と混合して、室温で２時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体１１２(２６ｍｇ，８２％収率)を得た。MS(ESI) m/z：204.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 7.70−7.61 (m, 3H), 7.60−7.52 (m, 2H), 2.59−2.54 (m, 3H).
【０３７５】
中間体１１３：１−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化３１１】
2019073521.tif 000329
中間体１１３Ａ：エチル １−(４−メトキシフェニル)−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
中間体１１３Ｂ：エチル １−(４−メトキシフェニル)−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート
【化３１２】
2019073521.tif 000330
アセトニトリル(６ｍＬ)中の４−メトキシアニリン(０.３１ｇ，２.５ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、亜硝酸イソアミル(０.３７２ｍＬ，２.７７ｍｍｏｌ)、続いてアジドトリメチルシラン(０.３６４ｍＬ，２.７７ｍｍｏｌ)を滴加した。５分後に、冷浴を取り外して、反応液を、室温で１０分間攪拌して、次いでエチル ブタ−２−イノーエト(０.５６４ｇ，５.０３ｍｍｏｌ)を加えて、この反応液を、８０℃で密封管内にて攪拌した。反応液を、８０℃で２０時間攪拌して、室温まで冷却した。反応混合液を濃縮して、次いで残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体１１３Ａ(６０ｍｇ，９％収率)および中間体１１３Ｂ(２２ｍｇ，３％収率)を得た。
【０３７６】
中間体１１３Ａ：MS(ESI) m/z：262.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.36−7.30 (m, 2H), 7.06−7.00 (m, 2H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３７７】
中間体１１３Ｂ：MS(ESI) m/z：262.2 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, クロロホルム−d) δ 7.37−7.31 (m, 2H), 7.03−6.97 (m, 2H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H).
【０３７８】
中間体１１３：
【化３１３】
2019073521.tif 000331
中間体１１３Ａ(６０ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１ｍＬ)およびＭｅＯＨ(１ｍＬ)中の１Ｍ 水酸化リチウム(０.５ｍＬ，０.５ｍｍｏｌ)と混合した。反応混合液を、室温で３時間攪拌した。この反応混合液を濃縮して、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、中間体１１３(４８ｍｇ，９０％収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：234.0 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 7.48−7.41 (m, 2H), 7.17−7.11 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.52 (s, 3H).
【０３７９】
中間体１１４：１−(４−メトキシフェニル)−４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸
【化３１４】
2019073521.tif 000332
中間体１１３Ｂ(２２ｍｇ，０.０８４ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１ｍＬ)およびＭｅＯＨ(１ｍＬ)中の１Ｍ 水酸化リチウム(０.２ｍＬ，０.２ｍｍｏｌ)と混合して、室温で２時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、残留物を、ＴＦＡで酸性化した。この混合液を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)、中間体１１４を得た。MS(ESI) m/z：234.0 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, メタノール−d4) δ 7.45−7.24 (m, 2H), 7.08−6.90 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
【０３８０】
実施例１：４−(４−(２−(イソインドリン−２−イル)−２−オキソエチル)フェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化３１５】
2019073521.tif 000333
４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(９.９ｍｇ，０.０５５ｍｍｏｌ)、中間体８(１４ｍｇ，０.０５０ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(２６.４ｍｇ，０.１２５ｍｍｏｌ)に、ジオキサン(３ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)を加えた。混合液を、脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(２.９ｍｇ，２.５μｍｏｌ)を加えて、次いで混合液を脱気した(２ｘ)。この反応バイアルを密封して、マイクロ波反応器内において１５０℃で２５分間加熱した。反応混合液を濃縮して、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１［４.４ｍｇ(１８％)］を得た。
MS(ESI) m/z：382.20 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.42−8.29 (m, 1H), 7.96−7.84 (m, 2H), 7.77−7.67 (m, 1H), 7.61−7.52 (m, 2H), 7.52−7.43 (m, 2H), 7.41−7.36 (m, 2H), 7.36−7.27 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.89 (s, 2H)；分析的ＨＰＬＣ ＲＴ＝１.５１分(方法Ｅ)，１.５２分(方法Ｆ).
【０３８１】
実施例２：４−(４−(２−(５−フルオロイソインドリン−２−イル)−２−オキソエチル)フェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化３１６】
2019073521.tif 000334
イソインドリンを５−フルオロイソインドリンで置換して実施例１の製造に類似した方法に従って、実施例２を得た。MS(ESI) m/z：400.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.38−8.31 (m, 1H), 7.93−7.86 (m, 2H), 7.74−7.69 (m, 1H), 7.66−7.36 (m, 5H), 7.23 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.18−7.10 (m, 1H), 4.95 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.68 (d, J=16.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H)；分析HPLC RT＝1.53分(方法E), 1.52分(方法F).
【０３８２】
実施例３：４−(４−(２−(５−メトキシイソインドリン−２−イル)−２−オキソエチル)フェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化３１７】
2019073521.tif 000335
ＤＭＦ(３ｍＬ)中の中間体１(２５ｍｇ，０.０８９ｍｍｏｌ)の溶液に、５−メトキシイソインドリン(２０ｍｇ，０.１３４ｍｍｏｌ)、ＰｙＢＯＰ(６９.６ｍｇ，０.１３４ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.０７８ｍＬ，０.４４６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で２時間攪拌して、その後分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例３［２８.１ｍｇ(５９％)］を得た。MS(ESI) m/z：412.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.36−8.31 (m, 1H), 7.93−7.86 (m, 2H), 7.73−7.68 (m, 1H), 7.55 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.26 (dd, J=8.3, 4.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=11.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 4.95−4.86 (m, 2H), 4.69−4.59 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)；分析HPLC RT＝1.61分 (方法E), 1.61分 (方法F).
【０３８３】
表１中の以下の実施例を、実施例３に示したものと同じ方法を用いて行なった。中間体１を、適切なアミンとカップリングした。様々なカップリング試薬、実施例３に記載したもの以外の試薬、例えばＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔまたはＨＡＴＵを使用できる。
【０３８４】
表１
【表３−１】
2019073521.tif 000336
【表３−２】
2019073521.tif 000337
【表３−３】
2019073521.tif 000338
【表３−４】
2019073521.tif 000339
【表３−５】
2019073521.tif 000340
【表３−６】
2019073521.tif 000341
【表３−７】
2019073521.tif 000342
【表３−８】
2019073521.tif 000343
【表３−９】
2019073521.tif 000344
【表３−１０】
2019073521.tif 000345
【表３−１１】
2019073521.tif 000346
【表３−１２】
2019073521.tif 000347
【表３−１３】
2019073521.tif 000348
【０３８５】
実施例３６：２−(２−フルオロ−４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−１−(イソインドリン−２−イル)エタノン
【化３１８】
2019073521.tif 000349
中間体４(３４.８ｍｇ，０.０９１ｍｍｏｌ)、４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(１５ｍｇ，０.０８３ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(４４ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、ジオキサン(０.９ｍＬ)および水(０.１ｍＬ)を加えた。混合液を、脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(３ｘ)でフラッシュした)。この混合液に、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(４.８ｍｇ，４.２μｍｏｌ)を加えた。混合液を、脱気して(３ｘ)、次いでバイアルを密閉した。バイアルを、マイクロ波反応器内において１５０℃で２５分間加熱した。この混合液を、濃縮して、次いで１：１ ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ(４ｍＬ)を得た。ＴＦＡ(０.１ｍＬ)を加えて、次いで懸濁液を濾過して、固体を収集した。この固体を、Ｈ２Ｏ(〜５ｍＬ)、次いでＭｅＯＨ(〜５ｍＬ)で洗浄して、吸引乾燥して、真空乾燥させて、実施例３６［３４.８ｍｇ(４２％)］を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：400.0 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.89 (s, 1H), 8.38−8.32 (m, 1H), 7.92 (quind, J=7.1, 1.7 Hz, 2H), 7.76−7.71 (m, 1H), 7.51 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=10.5, 1.4 Hz, 1H), 7.41−7.37 (m, 3H), 7.35−7.30 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.92 (s, 2H)；HPLC RT＝7.96 分 (方法A), 8.02 分 (方法B).
【０３８６】
実施例３７：４−(２−フルオロ−４−(２−(イソインドリン−２−イル)−２−オキソエチル)フェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化３１９】
2019073521.tif 000350
中間体５(３４.８ｍｇ，０.０９１ｍｍｏｌ)、４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(１５ｍｇ，０.０８３ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(４４.１ｍｇ，０.２０８ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、ジオキサン(０.９ｍＬ)および水(０.１ｍＬ)を加えた。この混合液を脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(３ｘ)でフラッシュした)。混合液に、Ｐｄ(Ｐｈ３Ｐ)４(４.８ｍｇ，４.１５μｍｏｌ)を加えた。この混合液を、脱気して(３ｘ)、次いでバイアルを密閉した。バイアルを、マイクロ波反応器内において１５０℃で２５分間加熱した。この反応混合液は、冷却時に２相に分離した。この有機相を集めて、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例３７［１１.７ｍｇ(３５％)］を得た。MS(ESI) m/z：400.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.94 (br. s., 1H), 8.37−8.29 (m, 1H), 7.92−7.86 (m, 2H), 7.65−7.49 (m, 4H), 7.45−7.28 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.93 (s, 2H)；HPLC RT＝1.56分 (方法E), 1.52分 (方法F).
【０３８７】
実施例３８：４−(４−(２−(イソインドリン−２−イル)−２−オキソエチル)フェニル)イソキノリン−１(２Ｈ)−オン
【化３２０】
2019073521.tif 000351
実施例３６の製造方法に従って、中間体６(３０ｍｇ，０.１３ｍｍｏｌ)および中間体９(５１ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ)のカップリングにより、実施例３８［１７ｍｇ(３３％)］を得た。MS(ESI) m/z：381.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 11.43 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J=8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61−7.51 (m, 2H), 7.44−7.35 (m, 6H), 7.33−7.28 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.84 (s, 2H)；HPLC RT＝8.20分 (方法A), 7.53分 (方法B).
【０３８８】
実施例４２：４−(４−(１−(インドリン−１−イル)−１−オキソプロパン−２−イル)フェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化３２１】
2019073521.tif 000352
実施例３の製造方法に従って、ＨＡＴＵを用いる中間体１１(１３ｍｇ，０.０４４ｍｍｏｌ)とインドリン(７.９ｍｇ，０.０６６ｍｍｏｌ)のカップリングにより、実施例４２［８.２ｍｇ(４６％)］を得た。MS(ESI) m/z：396.15 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.38−8.30 (m, 1H), 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.92−7.84 (m, 2H), 7.74−7.68 (m, 1H), 7.62−7.55 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.55−7.49 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.02−6.94 (m, 1H), 4.37 (td, J=10.4, 6.4 Hz, 1H), 4.23 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.91−3.75 (m, 1H), 3.16−3.00 (m, 2H), 1.46 (d, J=6.4 Hz, 3H)；HPLC RT＝1.77分 (方法E), 1.75分 (方法F).
【０３８９】
実施例４３：４−(４−(１−(イソインドリン−２−イル)−１−オキソプロパン−２−イル)フェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化３２２】
2019073521.tif 000353
実施例３の製造方法に従って、ＨＡＴＵを用いる中間体１１(１３ｍｇ，０.０４４ｍｍｏｌ)およびイソインドリン(7.9 mg, 0.066 mmol)のカップリングにより、実施例43［9.0 mg (52%)］を得た。MS(ESI) m/z：396.15 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, 1:1 CD3OD/CDCl3) δ 8.49−8.43 (m, 1H), 7.90−7.83 (m, 2H), 7.83−7.78 (m, 1H), 7.61−7.58 (m, 2H), 7.57−7.52 (m, 2H), 7.35−7.23 (m, 4H), 5.04 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.92−4.85 (m, 1H), 4.83−4.77 (m, 1H), 4.66 (d, J=13.9 Hz, 1H), 4.09 (q, J=6.9 Hz, 1H), 1.58 (d, J=6.9 Hz, 3H).
【０３９０】
実施例４４：Ｎ−(４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド
【化３２３】
2019073521.tif 000354
実施例４４Ａ：Ｎ−(４−ブロモフェニル)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド
【化３２４】
2019073521.tif 000355
ＤＭＦ(３ｍＬ)中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸(１４１ｍｇ，０.８７２ｍｍｏｌ)の溶液に、４−ブロモアニリン(１５０ｍｇ，０.８７２ｍｍｏｌ)、ＰｙＢＯＰ(４９９ｍｇ，０.９５９ｍｍｏｌ)、およびＤＩＥＡ(０.４５７ｍＬ，２.６２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で１６時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃに溶解して、１０％ＬｉＣｌ、１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例４４Ａ［９０ｍｇ(３３％)］を得た。MS(ESI) m/z：316.0 (M＋H)＋.
【０３９１】
実施例４４Ｂ：Ｎ−(４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド
【化３２５】
2019073521.tif 000356
ジオキサン(３ｍＬ)中の実施例４４Ａ(６２ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(７４.７ｍｇ，０.２９４ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(５７.７ｍｇ，０.５８８ｍｍｏｌ)の混合液を、脱気した(３ｘ 真空／Ａｒ)。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４.３ｍｇ，５.９μｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、再度脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、バイアルに密封して、１１０℃で２時間加熱した。反応混合液を濾過して、濃縮して、実施例４４Ｂ［４０ｍｇ(５６％)］を得て、これを、そのまま下記工程で使用した。MS(ESI) m/z：364.2 (M＋H)＋.
【０３９２】
実施例４４：
【化３２６】
2019073521.tif 000357
４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(２８.３ｍｇ，０.１５７ｍｍｏｌ)、実施例４４Ｂ(４０ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(７６ｍｇ，０.３６ｍｍｏｌ)に、ジオキサン(３ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)を加えた。この混合液を、脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(８.２ｍｇ，７.１μｍｏｌ)を加えて、次いで混合液を脱気した(２ｘ)。この反応バイアルを密封して、マイクロ波反応器内において１５０℃で２５分加熱した。この反応混合液を濃縮して、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例４４［１７.１ｍｇ(２４％)］の収量を得た。MS(ESI) m/z：382.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.79 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.38−8.31 (m, 1H), 7.93−7.85 (m, 2H), 7.84−7.79 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.76−7.69 (m, 1H), 7.59−7.50 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.24 (dd, J=5.1, 3.4 Hz, 2H), 7.15 (dd, J=5.4, 3.2 Hz, 2H), 3.46 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.21 (dd, J=8.4, 3.2 Hz, 4H)；HPLC RT＝1.67分 (方法E), 1.66分 (方法F).
【０３９３】
実施例４５：Ｎ−(４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)−２−(ピリジン−４−イル)チアゾール−４−カルボキサミド
【化３２７】
2019073521.tif 000358
ＴＨＦ(１ｍＬ)中の中間体３(２５ｍｇ，０.１０５ｍｍｏｌ)、２−(ピリジン−４−イル)チアゾール−４−カルボン酸(４４ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ)およびＨＡＴＵ(６０ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)の混合液に、ＤＩＥＡ(０.０４６ｍＬ，０.２６ｍｍｏｌ)およびＤＭＦ(１ｍＬ)を加えた。混合液を、２時間室温で攪拌して、次いで濃縮した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例４５［２５ｍｇ(３６％)］を得た。MS(ESI) m/z：426.0 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.84 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.86 (d, J=4.1 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.44−8.32 (m, 1H), 8.25 (d, J=6.1 Hz, 2H), 8.12−8.02 (m, 2H), 7.97−7.86 (m, 2H), 7.82−7.76 (m, 1H), 7.68−7.60 (m, 2H)；HPLC RT＝5.13分 (方法A), 5.69分 (方法B).
【０３９４】
表２中の以下の実施例を、実施例４５に示したものと同じ方法を用いて行なった。中間体３を、適切なカルボン酸とカップリングした。様々なカップリング試薬、実施例４５に記載したもの以外の試薬、例えばＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ、ＥＤＣ／ＨＯＢｔまたはＴ３Ｐを使用できる。
【０３９５】
表２
【表４−１】
2019073521.tif 000359
【表４−２】
2019073521.tif 000360
【表４−３】
2019073521.tif 000361
【表４−４】
2019073521.tif 000362
【表４−５】
2019073521.tif 000363
【表４−６】
2019073521.tif 000364
【表４−７】
2019073521.tif 000365
【表４−８】
2019073521.tif 000366
【０３９６】
実施例６８：４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル イソインドリン−２−カルボキシレート
【化３２８】
2019073521.tif 000367
実施例６８Ａ：４−ブロモフェニル イソインドリン−２−カルボキシレート
【化３２９】
2019073521.tif 000368
ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)中のイソインドリン(１６７ｍｇ，１.４０１ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.４４５ｍＬ，２.５５ｍｍｏｌ)の溶液に、４−ブロモフェニルカルボノクロリデート(３００ｍｇ，１.２７４ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、１ｈ室温で攪拌して、水でクエンチした。この混合液を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈して、次いで１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例６８Ａ［３１０ｍｇ(７６％)］を得た。MS(ESI) m/z：318.0 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.53−7.48 (m, 2H), 7.36−7.29 (m, 4H), 7.13−7.07 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.84 (s, 2H).
【０３９７】
実施例６８Ｂ：(４−((イソインドリン−２−カルボニル)オキシ)フェニル)ボロン酸
【化３３０】
2019073521.tif 000369
ジオキサン(３ｍＬ)中の実施例６８Ａ(１００ｍｇ，０.３１４ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１０４ｍｇ，０.４０９ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(９３ｍｇ，０.９４３ｍｍｏｌ)の混合液を、脱気した(３ｘ 真空／Ａｒ)。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(６.９０ｍｇ，９.４３μｍｏｌ)を加えて、次いで反応混合液を、再度脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、バイアル内で密閉して、１１０℃で２時間加熱した。この反応液を濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例６８Ｂ［７５ｍｇ(８４％)］を得た。MS(ESI) m/z：284.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.83−7.76 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.40−7.28 (m, 4H), 7.24−7.10 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.78 (s, 2H).
【０３９８】
実施例６８：
【化３３１】
2019073521.tif 000370
４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(１８.２４ｍｇ，０.１０１ｍｍｏｌ)、実施例６８Ｂ(２６ｍｇ，０.０９２ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(４８.７ｍｇ，０.２３０ｍｍｏｌ)に、ジオキサン(３ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)を加えた。混合液を、脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５.３１ｍｇ，４.５９μｍｏｌ)を加えて、次いで混合液を脱気した(２ｘ)。この反応バイアルを密封して、マイクロ波反応器内において１５０℃で２５分間加熱した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例６８［９ｍｇ(２０％)］を得た。MS(ESI) m/z：384.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.45−8.29 (m, 1H), 7.92 (qd, J=7.3, 5.8 Hz, 2H), 7.75−7.69 (m, 1H), 7.67−7.59 (m, 2H), 7.46−7.37 (m, 4H), 7.36−7.28 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.76 (s, 2H)；HPLC RT＝1.77分 (方法E), 1.78分 (方法F).
【０３９９】
実施例６９：４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル ３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
【化３３２】
2019073521.tif 000371
実施例６９Ａ：４−ブロモフェニル ３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
【化３３３】
2019073521.tif 000372
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)中の３−フェニルピロリジン(１４１ｍｇ，０.９５６ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.２２３ｍＬ，１.２７４ｍｍｏｌ)の混合液に、４−ブロモフェニルカルボノクロリデート(１５０ｍｇ，０.６３７ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で１時間攪拌した。この反応混合液を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)を加えた。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例６９Ａ［２１０ｍｇ(９５％)］を得た。MS(ESI) m/z：345.9 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.56−7.44 (m, 2H), 7.40−7.34 (m, 2H), 7.31−7.26 (m, 3H), 7.09−6.99 (m, 2H), 4.12−3.94 (m, 1H), 3.89−3.73 (m, 1H), 3.64 (td, J=10.2, 6.7 Hz, 1H), 3.60−3.40 (m, 3H), 2.36 (ddtd, J=18.5, 12.4, 6.3, 2.6 Hz, 1H), 2.18−2.01 (m, 1H).
【０４００】
実施例６９Ｂ：４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル ３−フェニルピロリジン−１−カルボキシレート
【化３３４】
2019073521.tif 000373
ジオキサン(５ｍＬ)中の実施例６９Ａ(２１０ｍｇ，０.６０７ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１８５ｍｇ，０.７２８ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１７９ｍｇ，１.８２０ｍｍｏｌ)の混合液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１３.３１ｍｇ，０.０１８ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、バイアル内で密封して、１１０℃で２時間加熱した。この反応混合液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮して、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、実施例６９Ｂ［２２０ｍｇ(９２％)］を得た。MS(ESI) m/z：394.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J=7.8, 3.7 Hz, 2H), 7.42−7.35 (m, 2H), 7.33−7.26 (m, 3H), 7.22 (t, J=7.0 Hz, 2H), 4.13−3.99 (m, 1H), 3.92−3.77 (m, 1H), 3.72−3.41 (m, 3H), 2.38 (t, J=13.1 Hz, 1H), 2.19−2.07 (m, 1H), 1.37 (s, 12H).
【０４０１】
実施例６９：
【化３３５】
2019073521.tif 000374
４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(２８ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)、実施例６９Ｂ(７９ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(８２ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ)に、ジオキサン(３ｍＬ)および水(０.３３ｍＬ)を加えた。混合液を、脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(９.０ｍｇ，７.８μｍｏｌ)を加えて、次いで混合液を脱気した(２ｘ)。この反応バイアルを密封して、マイクロ波反応器内において１５０℃で３５分間加熱した。この反応混合液を濃縮して、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例６９［８.２ｍｇ(１０％)］を得た。MS(ESI) m/z：412.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.85 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.99−7.86 (m, 2H), 7.70 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 2H), 7.44−7.30 (m, 6H), 7.29−7.19 (m, 1H), 4.13−3.97 (m, 1H), 3.97−3.76 (m, 1H), 3.72−3.59 (m, 1H), 3.55−3.42 (m, 2H), 2.42−2.26 (m, 1H), 2.17−1.99 (m, 1H)；HPLC RT＝1.73分 (方法E), 1.74分 (方法F).
【０４０２】
実施例７０：４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル ５−メトキシイソインドリン−２−カルボキシレート
【化３３６】
2019073521.tif 000375
実施例７０Ａ：４−ブロモフェニル ５−メトキシイソインドリン−２−カルボキシレート
【化３３７】
2019073521.tif 000376
ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)中の５−メトキシイソインドリン(８０ｍｇ，０.５４ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.１８ｍＬ，１.０２ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、４−ブロモフェニルカルボノクロリデート(１２０ｍｇ，０.５１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、室温で１時間攪拌して、水でクエンチした。この混合液を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈した。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例７０Ａ［１１２ｍｇ(６３％)］を得た。MS(ESI) m/z：348.0 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.55−7.45 (m, 2H), 7.19 (dd, J=12.2, 8.4 Hz, 1H), 7.13−7.03 (m, 2H), 6.88 (dd, J=8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.87 (d, J=16.2 Hz, 2H), 4.78 (d, J=17.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
【０４０３】
実施例７０Ｂ：４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル ５−メトキシイソインドリン−２−カルボキシレート
【化３３８】
2019073521.tif 000377
ジオキサン(１０ｍＬ)中の実施例７０Ａ(１１２ｍｇ，０.３２２ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(９８ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(９５ｍｇ，０.９７ｍｍｏｌ)の混合液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(７.１ｍｇ，９.７μｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、バイアルに密閉して、１１０℃で２時間加熱した。この反応液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例７０Ｂ［１００ｍｇ(７９％)］を得た。MS(ESI) m/z：396.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25−7.15 (m, 3H), 6.92−6.80 (m, 2H), 4.89 (d, J=16.5 Hz, 2H), 4.79 (d, J=18.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.44−1.32 (m, 12H).
【０４０４】
実施例７０：
【化３３９】
2019073521.tif 000378
４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(１３ｍｇ，０.０７２ｍｍｏｌ)、実施例７０Ｂ(２９.９ｍｇ，０.０７６ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(３８.２ｍｇ，０.１８０ｍｍｏｌ)に、ジオキサン(３ｍＬ)および水(０.３３ｍＬ)を加えた。この混合液を、脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(４.２ｍｇ，３.６μｍｏｌ)を加えて、次いで混合液を脱気した(２ｘ)。この反応バイアルを密封して、マイクロ波反応器内において１５０℃で２５分間加熱した。反応混合液を濃縮して、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例７０［９ｍｇ(２３％)］を得た。MS(ESI) m/z：414.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.35 (dd, J=7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.98−7.88 (m, 2H), 7.76−7.70 (m, 1H), 7.68−7.61 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.43−7.36 (m, J=8.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.81−3.72 (m, 3H)；HPLC RT＝9.48分 (方法A), 8.98分 (方法B).
【０４０５】
実施例７１：４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル ５−フルオロイソインドリン−２−カルボキシレート
【化３４０】
2019073521.tif 000379
実施例７１Ａ：４−ブロモフェニル ５−フルオロイソインドリン−２−カルボキシレート
【化３４１】
2019073521.tif 000380
０℃でＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)中の５−フルオロイソインドリン(１４１ｍｇ，１.０３ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.３２６ｍＬ，１.８７ｍｍｏｌ)の混合液に、４−ブロモフェニルカルボノクロリデート(２２０ｍｇ，０.９３４ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で１時間攪拌して、次いで水でクエンチした。この混合液を、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈して、次いで１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、実施例７１Ａ［１９０ｍｇ(６１％)］を得た。MS(ESI) m/z：414.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.56−7.46 (m, 2H), 7.34−7.21 (m, 1H), 7.16−7.07 (m, 2H), 7.05−6.97 (m, 2H), 4.92 (d, J=14.0 Hz, 2H), 4.82 (d, J=14.0 Hz, 2H).
【０４０６】
実施例７１Ｂ：４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル ５−フルオロイソインドリン−２−カルボキシレート
【化３４２】
2019073521.tif 000381
ジオキサン(４ｍＬ)中の実施例７１Ａ(１８２ｍｇ，０.５４１ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１６５ｍｇ，０.６５ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１５９ｍｇ，１.６２ｍｍｏｌ)の混合液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１１.９ｍｇ，０.０１６ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、バイアル内に密閉して、１１０℃で２時間加熱した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏとの間に分配した。有機相を濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例７１Ｂ［１５０ｍｇ(７２％)］を得た。MS(ESI) m/z：384.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.88−7.83 (m, 2H), 7.28−7.19 (m, 3H), 7.09−6.95 (m, 2H), 4.93 (d, J=14.3 Hz, 2H), 4.82 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1.43−1.34 (m, 12H).
【０４０７】
実施例７１：
【化３４３】
2019073521.tif 000382
４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(２０ｍｇ，０.１１ｍｍｏｌ)、実施例７１Ｂ(４４.６ｍｇ，０.１１６ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(５８.８ｍｇ，０.２７７ｍｍｏｌ)に、ジオキサン(３ｍＬ)および水(０.３３ｍＬ)を加えた。混合液を脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(６.４ｍｇ，５.５μｍｏｌ)を加えて、次いで混合液を脱気した(２ｘ)。この反応バイアルを密封して、マイクロ波反応器内において１５０℃で２５分間加熱した。この反応混合液を濃縮して、残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例７１［５ｍｇ(８％)］を得た。MS(ESI) m/z：402.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.39−8.32 (m, 1H), 7.95−7.89 (m, 2H), 7.75−7.69 (m, 1H), 7.66−7.60 (m, 2H), 7.44−7.35 (m, 4H), 7.29−7.15 (m, 4H), 4.94 (d, J=17.3 Hz, 2H), 4.74 (d, J=17.1 Hz, 2H)；HPLC RT＝9.62分 (方法A), 9.15分 (方法B).
【０４０８】
実施例７２：４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル ５−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)イソインドリン−２−カルボキシレート，２ＴＦＡ
【化３４４】
2019073521.tif 000383
実施例７２Ａ：４−ブロモフェニル ５−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)イソインドリン−２−カルボキシレート，２ＴＦＡ
【化３４５】
2019073521.tif 000384
ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)中の中間体２(１９６ｍｇ，０.８４９ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.２９７ｍＬ，１.７０ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、４−ブロモフェニルカルボノクロリデート(２００ｍｇ，０.８４９ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で１時間攪拌した。この反応混合液を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で希釈した。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、飽和Ｎａ２ＣＯ３および塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュクロマトグラフィー、その後の分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例７２Ａ［２８０ｍｇ(５０％)］を得た。MS(ESI) m/z：430.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, CD3OD) δ 7.60−7.51 (m, 2H), 7.49−7.38 (m, 3H), 7.21−7.10 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.49 (br. s., 4H), 3.30−3.19 (m, 4H), 2.94 (s, 3H).
【０４０９】
実施例７２Ｂ：４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル ５−((４−メチルピペラジン−１−イル)メチル)イソインドリン−２−カルボキシレート
【化３４６】
2019073521.tif 000385
ジオキサン(１０ｍＬ)中の実施例７２Ａ(７０ｍｇ，０.１０６ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(３２.４ｍｇ，０.１２８ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(３１.３ｍｇ，０.３１９ｍｍｏｌ)の混合液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(２.３ｍｇ，３.２μｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、バイアル内で密閉して、１１０℃で２時間加熱した。この反応液を、水を用いてクエンチして、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮して、実施例７２Ｂ［８０ｍｇ］を得て、これをそのまま、更なる精製をせずに使用した。MS(ESI) m/z：478.4 (M＋H)＋.
【０４１０】
実施例７２：
【化３４７】
2019073521.tif 000386
４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(２２ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ)、実施例７２Ｂ(８０ｍｇ，０.１０６ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(６４.６ｍｇ，０.３０５ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、ジオキサン(３ｍＬ)および水(０.３３ｍＬ)を加えた。混合液を、脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(７.０ｍｇ，６.１μｍｏｌ)を加えて、次いで混合液を脱気した(２ｘ)。この反応バイアルを密封して、マイクロ波反応器内において１５０℃で２５分間加熱した。反応混合液を濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例７２［２２ｍｇ(２５％)］を得た。MS(ESI) m/z：496.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.86 (s, 1H), 8.43−8.31 (m, 1H), 8.02−7.86 (m, 2H), 7.71 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.47−7.34 (m, 4H), 7.30 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.76 (br. s., 2H), 3.65 (br. s., 2H), 2.99 (br. s., 4H), 2.77 (br. s., 3H), 2.36 (br. s., 2H)；HPLC RT＝4.32分 (方法A), 5.17分 (方法B).
【０４１１】
実施例７３：４−(４−((５−フェニルオキサゾール−２−イル)アミノ)フェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化３４８】
2019073521.tif 000387
実施例７３Ａ：Ｎ−(４−ブロモフェニル)−５−フェニルオキサゾール−２−アミン
【化３４９】
2019073521.tif 000388
ジオキサン(４ｍＬ)中の２−アジド−１−フェニルエタノン(Angew. Chem. Int. Ed.,46:4489-4491 (2007))(１２６ｍｇ，０.７８２ｍｍｏｌ)および１−ブロモ−４−イソチオシアネートベンゼン(１６７ｍｇ，０.７８２ｍｍｏｌ)の溶液に、８０℃で、トリフェニルホスフィン(２０５ｍｇ，０.７８２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、８５℃で３０分間攪拌して、次いで室温に冷却した。この反応混合液を濃縮した。固体を、熱ＣＨ３Ｃｌ(〜５ｍＬ)から再結晶化した。沈殿物を、ＥｔＯＡｃ(〜３ｍＬ)に懸濁して、濾過して、収集して、実施例７３Ａ［１３４ｍｇ(５４％)］を白色固体として得た。MS(ESI)m/z：315.0 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.62−7.57 (m, 2H), 7.51−7.46 (m, 2H), 7.46−7.41 (m, 2H), 7.39 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.26 (dt, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H).
【０４１２】
実施例７３Ｂ：５−フェニル−Ｎ−(４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)オキサゾール−２−アミン
【化３５０】
2019073521.tif 000389
実施例７３Ａ(１３６ｍｇ，０.４３２ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１６４ｍｇ，０.６４７ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１２７ｍｇ，１.３０ｍｍｏｌ)を入れたバイアルに、ジオキサン(２ｍＬ)を加えた。混合液を脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(３ｘ)でフラッシュした)。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１７.６ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ)を加えて、次いで混合液を脱気して(２ｘ)、次いで密閉した。この混合液を、１１０℃で２時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄して、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント)、実施例７３Ｂ［１２２ｍｇ(７８％)］を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：363.1 (M＋H)＋；1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8.3, 1.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.42−7.36 (m, 2H), 7.29−7.23 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 1.35 (s, 12H).
【０４１３】
実施例７３：
【化３５１】
2019073521.tif 000390
ジオキサン(３ｍＬ)および水(０.５ｍＬ)中の４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(３６.７ｍｇ，０.２０３ｍｍｏｌ)、実施例７３Ｂ(６７ｍｇ，０.１８５ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(９８ｍｇ，０.４６ｍｍｏｌ)に、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(１０.７ｍｇ，９.２５μｍｏｌ)を加えた。混合液を、脱気して(３ｘ)、次いで反応バイアルを密閉して、マイクロ波反応器内において１５０℃で２５分間加熱した。粗製生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例７３［９.７ｍｇ(１１％)］を得た。MS(ESI) m/z：381.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.40−8.30 (m, 1H), 7.96−7.87 (m, 2H), 7.84−7.73 (m, 3H), 7.62 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.33−7.24 (m, 1H)；HPLC RT＝8.99分 (方法A), 8.46分 (方法B).
【０４１４】
実施例７４：４−(４−((４−フェニルチアゾール−２−イル)アミノ)フェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化３５２】
2019073521.tif 000391
実施例７４Ａ：Ｎ−(４−ブロモフェニル)−４−フェニルチアゾール−２−アミン
【化３５３】
2019073521.tif 000392
２−ブロモ−１−フェニルエタノン(１０５ｍｇ，０.５２８ｍｍｏｌ)および１−(４−ブロモフェニル)チオウレア(１２２ｍｇ，０.５２８ｍｍｏｌ)を、グリセロール(５ｍＬ)中で混合して、９０℃で２時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃおよび水に分配した。有機相を、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)、実施例７４Ａ［１６５ｍｇ(９４％)］を得た。MS(ESI) m/z：331.0 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.87−7.82 (m, 2H), 7.44−7.38 (m, 4H), 7.36−7.31 (m, 1H), 7.29−7.22 (m, 2H), 6.84 (s, 1H).
【０４１５】
実施例７４Ｂ：４−フェニル−Ｎ−(４−(４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル)チアゾール−２−アミン
【化３５４】
2019073521.tif 000393
ジオキサン(１０ｍＬ)中の実施例７４Ａ(１６０ｍｇ，０.４８３ｍｍｏｌ)、ビス(ピナコラト)ジボロン(１４７ｍｇ，０.５８０ｍｍｏｌ)および酢酸カリウム(１４２ｍｇ，１.４５ｍｍｏｌ)の混合液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１０.６ｍｇ，０.０１４ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、脱気して(３ｘ 真空／Ａｒ)、バイアルに密閉して、１１０℃で２時間加熱した。この反応液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、濃縮して、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、実施例７４Ｂ［１３０ｍｇ(７１％)］を得た。MS(ESI) m/z：379.0 (M＋H)＋.
【０４１６】
実施例７４：
【化３５５】
2019073521.tif 000394
４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(１８ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ)、実施例７４Ｂ(４５.２ｍｇ，０.１２０ｍｍｏｌ)およびリン酸カリウム(５３ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ)に、ジオキサン(３ｍＬ)および水(０.３３ｍＬ)を加えた。この混合液を、脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(５.８ｍｇ，５.０μｍｏｌ)を加えて、次いで混合液を脱気した(２ｘ)。反応バイアルを密封して、マイクロ波反応器内において１５０℃で３５分間加熱した。反応混合液を濃縮して、次いで分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例７４［２.０ｍｇ(３.９％)］を得た。MS(ESI)m/z：397.0 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 8.39−8.31 (m, 1H), 8.01−7.86 (m, 6H), 7.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.48−7.38 (m, 3H), 7.37−7.30 (m, 1H)；HPLC RT＝1.85分 (方法E), 1.90分 (方法F).
【０４１７】
実施例７５：４−(４−(ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ)フェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化３５６】
2019073521.tif 000395
中間体３(３５ｍｇ，０.１００ｍｍｏｌ)、２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール(０.０１５ｍＬ，０.１３０ｍｍｏｌ)およびＤＩＥＡ(０.０８７ｍＬ，０.４９８ｍｍｏｌ)を、ＮＭＰ(１ｍＬ)に溶解して、反応混合液を、キャップを閉めたバイアル内において１５０℃で１８時間加熱した。この反応混合液を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例７５［５.０ｍｇ(１４％)］を得た。MS(ESI) m/z：355.05 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.83 (s, 1H), 10.90 (br. s., 1H), 8.39−8.30 (m, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.93−7.87 (m, 2H), 7.80−7.76 (m, 1H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (dd, J=16.6, 7.7 Hz, 2H), 7.28−7.22 (m, 1H), 7.19−7.14 (m, 1H)；HPLC RT＝1.58分 (方法E), 1.64分 (方法F).
【０４１８】
実施例７６：Ｎ−(４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)インドリン−１−カルボキサミド
【化３５７】
2019073521.tif 000396
４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(２９ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ)、中間体１０およびリン酸カリウム(８５ｍｇ，０.４０ｍｍｏｌに、ジオキサン(３ｍＬ)および水(０.３３ｍＬ)を加えた。混合液を、脱気した(エバキュエートし、Ａｒ(５ｘ)でフラッシュした)。Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(９.２８ｍｇ，８.０３μｍｏｌ)を加えて、次いで混合液を脱気した(２ｘ)。この反応バイアルを密封して、マイクロ波反応器内において１５０℃で３０分間加熱した。この反応混合液を濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例７６［６.１ｍｇ(９.４％)］を得た。MS(ESI) m/z：383.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.34 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1H), 8.00−7.85 (m, 3H), 7.76 (d, J=8.9 Hz, 3H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.92 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.20 (t, J=8.7 Hz, 2H)；HPLC RT＝1.65分 (方法E), 1.66分(方法F).
【０４１９】
実施例７７：Ｎ−(４−(１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル)インドリン−１−カルボキサミド
【化３５８】
2019073521.tif 000397
実施例７６の製造方法に従って、中間体６(２８ｍｇ，０.１２５ｍｍｏｌ)および中間体１０(５４.６ｍｇ，０.１５０ｍｍｏｌ)をカップリングさせて、実施例７７［７.５ｍｇ(１６％)］を得た。MS(ESI) m/z：382.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 11.41 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.75−7.66 (m, 3H), 7.59−7.51 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.21 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.17 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.20 (t, J=8.3 Hz, 2H)；HPLC RT＝1.77分(方法E), 1.73分(方法F).
【０４２０】
実施例７８：４−｛４−［(キナゾリン−２−イル)アミノ］フェニル｝−１，２−ジヒドロフタラジン−１−オン,ＴＦＡ
【化３５９】
2019073521.tif 000398
実施例７５の製造方法に従って、中間体３(３５ｍｇ，０.１００ｍｍｏｌ)を、２−クロロキナゾリンと１５０℃で４０時間反応させて、実施例７８［４.１ｍｇ(８.６％)］を得た。MS(ESI) m/z：366.2 (M＋H)＋；1H−NMR：(500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 12.78 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.38−8.31 (m, 1H), 8.19 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.93−7.87 (m, 2H), 7.84−7.78 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.3 Hz, 1H)；HPLC RT＝1.45分(方法E), 1.70分(方法F).
【０４２１】
実施例７９：４−(４−(キナゾリン−２−イルアミノ)フェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン,ＴＦＡ
【化３６０】
2019073521.tif 000399
実施例７６の製造方法に従って、４−クロロフタラジン−１(２Ｈ)−オン(２５ｍｇ，０.１４ｍｍｏｌ)および中間体１２(６０.０ｍｇ，０.１５２ｍｍｏｌ)のカップリングにより、実施例７９［２.５ｍｇ(４.３％)］を得た。MS(ESI) m/z：413.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) d 12.79 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.38−8.30 (m, 1H), 8.01−7.86 (m, 2H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 3H), 7.60−7.49 (m, 3H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.12 (t, J=8.5 Hz, 2H)；HPLC RT＝1.67分(方法E), 1.67分(方法F).
【０４２２】
実施例８０：６−メトキシ−Ｎ−(４−(１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル)フェニル)インドリン−１−カルボキサミド
【化３６１】
2019073521.tif 000400
実施例７６の製造方法に従って、中間体６(２９ｍｇ，０.１２９ｍｍｏｌ)および中間体１２(６１.２ｍｇ，０.１５５ｍｍｏｌ)のカップリングにより、実施例８０［５.９ｍｇ(１１％)］を得た。MS(ESI) m/z：412.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 11.42 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75−7.66 (m, 3H), 7.60−7.51 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11−7.03 (m, 2H), 6.48 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.18 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.11 (t, J=8.5 Hz, 2H)；HPLC RT＝1.47分(方法E), 1.48分(方法F).
【０４２３】
実施例８１：(Ｒ)−Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)−２−(４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)アセトアミド
【化３６２】
2019073521.tif 000401
実施例３の製造方法に従って、中間体１(２５ｍｇ，０.０８９ｍｍｏｌ)と(Ｒ)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン(１４.３ｍｇ，０.１０７ｍｍｏｌ)とのカップングにより、実施例８１［１３.７ｍｇ(３８％)］を得た。MS(ESI) m/z：396.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.38−8.32 (m, 1H), 7.94−7.85 (m, 2H), 7.74−7.68 (m, 1H), 7.58−7.52 (m, 2H), 7.50−7.45 (m, 2H), 7.29−7.24 (m, 1H), 7.24−7.14 (m, 3H), 5.29 (q, J=7.8 Hz, 1H), 3.64−3.54 (m, 2H), 2.99−2.90 (m, 1H), 2.86−2.76 (m, 1H), 2.46−2.37 (m, 1H), 1.81 (dq, J=12.7, 8.4 Hz, 1H)；HPLC RT＝1.58分(方法E), 1.60分(方法F).
【０４２４】
実施例８２：(Ｓ)−Ｎ−(２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル)−２−(４−(４−オキソ−３，４−ジヒドロフタラジン−１−イル)フェニル)アセトアミド
【化３６３】
2019073521.tif 000402
実施例３の製造方法に従って、中間体１(２５ｍｇ，０.０８９ｍｍｏｌ)と(Ｓ)−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミン(１４.３ｍｇ，０.１０７ｍｍｏｌ)とのカップリングにより、実施例８２［１９.７ｍｇ(５６％)］を得た。MS(ESI) m/z：396.2 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.53 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.38−8.31 (m, 1H), 7.94−7.86 (m, 2H), 7.75−7.68 (m, 1H), 7.58−7.52 (m, 2H), 7.50−7.45 (m, 2H), 7.28−7.24 (m, 1H), 7.24−7.14 (m, 3H), 5.29 (q, J=7.9 Hz, 1H), 3.65−3.54 (m, 2H), 2.99−2.91 (m, 1H), 2.81 (dt, J=16.0, 8.3 Hz, 1H), 2.46−2.37 (m, 1H), 1.81 (dq, J=12.5, 8.4 Hz, 1H)；HPLC RT＝1.63分(方法E), 1.63分(方法F).
【０４２５】
実施例８３：４−(４−(２−(６−(ベンジルオキシ)インドリン−１−イル)−２−オキソエチル)フェニル)フタラジン−１(２Ｈ)−オン
【化３６４】
2019073521.tif 000403
実施例３の製造方法に従って、中間体１(５６ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ)と６−(ベンジルオキシ)インドリン(７１.２ｍｇ，０.２１ｍｍｏｌ)のカップリングにより、実施例８３［３８ｍｇ(３８％)］を得た。 MS(ESI) m/z：488.1 (M＋H)＋；1H NMR (500MHz, DMSO−d6) δ 12.83 (s, 1H), 8.40−8.30 (m, 1H), 7.99−7.81 (m, 3H), 7.76−7.69 (m, 1H), 7.60−7.53 (m, 2H), 7.50−7.44 (m, J=8.0 Hz, 2H), 7.44−7.40 (m, 2H), 7.39−7.34 (m, 2H), 7.34−7.26 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.24 (t, J=8.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.10 (t, J=8.3 Hz, 2H)；HPLC RT＝10.56分(方法A), 9.34分(方法B).
【０４２６】
実施例８４
【化３６５】
2019073521.tif 000404
中間体１３(５０ｍｇ，０.１２ｍｍｏｌ)、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン(１７.８뷯螽볯邼醼볯馼뷯趽뷯貽膀苣銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ銼貼볯➔볯隼銈菣ꪃ苣붂菣궃菣ꮃ裢鎼볯隼裢뢂菣袃苣랂裢뮼볯貼볯➑裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ鮃苣閃苣뎃鞼隼뷯螽볯邼邼볯隼뷯趽뷯貽膀볯蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢蒽뷯膽㰩畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵⠾볯⺓볯趽뷯貼볯⺓볯캖趽뷯貽誁苣뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵⠾볯鎼뷯螽볯邼醼볯趽뷯辽뷯⦌苣膀鳥鮊菣ꒂ苣ꮃ臣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥늶苣膀蓨鞰臣ꚁ鎼뷯ₘ鳧목볯ꆼ뷯⦒胣ꆬ臣ꞁ뷯ꊼ뷯꾼볯⢨볯趽볯⦬臣袂臣ꆼ뷯꾼볯⢨볯뒻銂諥袁臣芀觥風迥鲿럦袐뛦銂胣趆뫥놄냦鞁臣膀苣ꎃ菣鞃苣視苣ꚁ胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩ꪔ详鞁臣芀臣꺁迥鲿럦袐뛦銂胣궼뷯꾼볯込볯궼볯꾼苣ꢔ臣ꚁ룥袇臣ꚁ胣뺿臩鞁臣膀裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀볯銈钼裢⢒菣뎃苣뮼뷯붼菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎菣Ꞃ菣ꮃ銈볯銈钼裢ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣⦫菣뾂菣뢂菣銈볯⢑볯ꢼ銈苣뎃钼볯⺕볯趽뷯貼볯馼볯躏軧⦇苣膀駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀卍䔨䥓洩稯볯㒚ㄹㄮ⠠讼⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭〱㜮‷戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸸㠳⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㜠㤮‹搨‬㵊⸷‹穈‬䠲Ⱙ㜠㤮′搨‬㵊⸳″穈‬䠲Ⱙ㜠㠮‵搨‬㵊⸷‷穈‬䠲Ⱙ㜠㘮銈⸷㘵⠠Ɑ㌠⥈‬⸷㔳⠠Ɽ䨠㘽㈮䠠ⱺ㌠⥈‬⸷㤱⠠ⱴ䨠㜽〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸶〹⠠Ɽ䨠㜽㤮䠠ⱺ㈠⥈‬⸵㈳⠠牢‮⹳‬䠲Ⱙ㌠㜮‱猨‬䠳芀껦馕觧銂胣咁䅆㌨趽볯⦬臣뚺꟨鞁臣膀菣ꒂ苣ꮃ苣蚯雩鞁臣膀菣ꒂ苣궃돦趏뿥ꢙ蛥ꮁ臣蒁臣ㆦ〵蓢ꞁ〳裥鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥늶苣膀苣邃菣것菣袃臣ꚁ胣蚈迥䢖䱐ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣龮雦设㐸볯㊻㌮洠⁧㘨⤥볯銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉洠稯볯㎚ㄷㄮ⠠讼⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍銈㱤畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰶猯扵⤾츠₴灰⁭㈱㠮‰猨‬䠱Ⱙㄠ⸰㈷⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㔳⠠Ɽ䨠㜽㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠹⠠Ɽ䨠㠽㔮䠠ⱺ㈠⥈‬⸷㐹裢㞒㠮‹洨‬䠲Ⱙ㜠㠮‵搨‬㵊⸸‰穈‬䠱Ⱙ㜠㜮‹搨‬㵊⸷‷穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‵搨‬㵊⸸‰穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‱搨‬㵊⸸‵穈‬䠲Ⱙ㜠㌮‶琨‬㵊⸷‷穈‬䠱Ⱙ㜠ㄮ‹琨‬㵊⸷‶穈‬䠱鮼偈䍌删鶼⸱㠶裥⢆雦閳⥅‬⸱㐸裥⢆雦閳⥆ਮ䐼噉邀볯钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤颼볯骼볯銈钼裢⢒菣뾂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣龃菣⦎菣Ꞃ菣ꮃ閃苣ꦃ苣뎃裢醼銼볯⦨裢ꪂ菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩㸢〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㔰⼼���⼼䥄㹖ਊ†껥붖뻤颼볯꺁ꏨꂀ雦閳臣鎾臣ꚁ胣궸雩鎽볯鎼閼볯趽뷯貼볯⺐볯銼뷯趽뷯貽誁苣뎁볯銈苣궃菣閃苣ꦃ苣뎃銼볯⺕볯趽뷯貼볯⺐볯閼볯趽뷯辽뷯⦌臣ꮂ菣鞃菣뎃苣誁苣뎁蓨鶿귨꺁뻥ꮁ胣龮雦设볯閼볯隼隼뷯螽钼볯薼붼苣鞾臣芀卍䔨䥓 ⽭骼㘳⸶‱䴨볯䢋㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰ㄠ⸲ㄸ⠠ⱳㄠ⥈‬⸹㤳⠠ⱳㄠ⥈‬⸹〲⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㔶⠠Ɽ䨠㠽〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㘳⠠Ɽ䨠㜽㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㘱⠠Ɽ䨠㠽㌮䠠ⱺ㈠⥈‬⸸㤰裢㢒〮‵洨‬䠱Ⱙ㠠〮″搨‬㵊⸷‷穈‬䠱Ⱙ㠠〮銈⸷㜹⠠Ɑㄠ⥈‬⸷㘹裢㞒㠮‸洨‬䠲Ⱙ㜠㠮‴搨‬㵊⸷‷穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‱搨‬㵊⸸‵穈‬䠲鮼偈䍌删鶼⸱㜰裥⢆雦閳⥅‬⸱〴裥⢆雦閳⥆ਮ䐼噉邀볯钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤颼볯骼볯銈뷯钼裢뮼閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢馃菣뺂苣궂苣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣⦫苣龃菣붼菣Ꞃ菣ꮃ뷯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣뾂菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰〴㰶愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯隼臣붣胩릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣馃菣뺂볯蒽볯ꪂ苣떂苣벃菣⢫볯閼邼볯趽뷯貼볯⺐볯钼볯趽뷯辽뷯⦌臣袂臣궸雩鎽볯銼鎼볯趽뷯貼볯⺐볯邼뷯趽뷯貽꺁苣莃菣ꪃ菣낂臣袂苣膀껥붖뻤颼볯뮼볯⺖볯趽뷯⢇볯颼볯⦅볯銂뻥龁胣䶂⡓卅⥉洠稯볯㒚㤶㈮⠠讼⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰱猯灵䠾丠前⠠〵䴰穈‬䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 ⁤㈱㠮‰戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸸㐳⠠Ɽ䨠㜽㜮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㜹裢㞒㠮‴洨‬䠴Ⱙ㜠㜮‸搨‬㵊⸷‷穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‱搨‬㵊⸸‰穈‬䠲Ⱙ㜠㌮‸搨‬㵊⸸‰穈‬䠱Ⱙ㜠㈮‹猨‬䠱Ⱙ㘠㤮‶搨‬㵊⸸″穈‬䠱Ⱙ㈠㌮‸猨‬䠳鮼偈䍌删鶼⸱㔷裥⢆雦閳⥅‬⸱ㄸ裥⢆雦閳⥆ਮ䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤颼볯骼볯銈钼裢⢒閼裢閃苣讃菣銈볯貼볯貼볯銈菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣⦫菣뾂菣뢂菣銈볯⢑볯ꢼ銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰〴㰷愯㰾䐯噉ਾ 궸雩鎽볯钼閼볯趽뷯貼볯⺐볯钼뷯趽뷯貽誁苣뎁볯銈苣궃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢膃苣뢂苣뺂菣ꮃ鎼볯趽뷯貼볯⺐볯鞼뷯趽뷯貽銂胣뺹蟧뒼볯ꚼ銼뷯겼ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣겼뷯ꢼ볯꒼볯⢳볯ꢼ볯궸臣醼볯⦭邼鎼볯钼뷯겼볯邼鎼볯钼뷯趽뷯貽銂胣ꪔ详趏뿥랷郥늶臣뒻諥鞁臣芀迥鲿럦袐뛦銂胣閼볯莄臣醼駦鎖铦貋臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥늶苣膀껥ꦸ臣랆跥鞁臣膀볯薽볯ꢼ醼뷯겼銂铧蒁臣꾂苣뎃菣鞁臣膀룦Ꞝ룤ꮁ臣蒁臣莿룧���臣芀껦馕觧銂胣뒼볯ꆼ鎼뷯겼ꮁ蛥ꚺ뫦ꎧ臣ꚁ胣龃苣궃苣Ꞃ菣隃藧蒰룤ꮁ臣蒁臣醼볯邼蓢ꞁ볯閼裥鎖铦貋臣龁胣뒼볯ꆼ苣ꢂ菣鶃菣벃菣鞁臣膀곦蒁臣议闧ꦉ苣膀裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀껥붖뻤颼볯뮼볯钼醼뷯螽銼볯薼붼苣鞾臣芀卍䔨䥓 ⽭骼㤴⸸‱䴨볯䢋㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰ㄠ⸲〸⠠ⱳㄠ⥈‬〱㜮‹戨⹲猠Ⱞㄠ⥈‬⸸㔳⠠Ɽ䨠㜽㐮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠹裢㞒㠮‷洨‬䠴Ⱙ㜠㠮‵搨‬㵊⸸‰穈‬䠲Ⱙ㜠㜮‸搨‬㵊⸷‷穈‬䠱Ⱙ㜠㘮‱搨‬㵊⸸‰穈‬䠲Ⱙ㜠㔮銈⸷㠴⠠Ɑ㌠⥈볯䢛䱐⁃呒볯㆝㘮蚈릖돦䖕Ⱙㄠ㘮蚈릖돦䚕⸩㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯颼볯钼裢⢒볯銈⠨볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃꊂ菣躃閃苣讃菣⦫菣뾂菣뢂菣銈볯⢑볯ꢼ銈苣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰〴㰸愯㰾䐯噉ਾ 龮雦设볯鞼臣붣胩릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀룤鎖뷤醼볯⢔볯邼뷯螽볯邼醼볯銼뷯趽뷯貽誁苣뎁볯銈苣궃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣ꊂ苣벃菣⢫볯隼鎼뷯螽볯邼醼볯钼뷯趽뷯貽꺁苣莃菣ꪃ菣낂臣袂苣膀볯ꚼ볯놄뿤랭臣袂臣ꢼ볯겼볯뺲ꏨ꺁뻥ꮁ껥붖뻤颼볯뮼볯⺑볯趽뷯⢇볯薼붼苣鞾臣芀卍䔨䥓 ⽭骼㤳⸷′䴨볯䢋㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ⼼畳㹰⁈䵎⁒㔨〰䴠穈‬䵄体裢撒猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎瀠浰ㄠ⸲㠷⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙㄠ⸰㤵⠠牢‮⹳‬䠱Ⱙ㠠㌮‴搨‬㵊⸷′穈‬䠱Ⱙ㜠㤮銈⸷㜸⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㔸裢㞒㜮‶洨‬䠳Ⱙ㜠㜮‴猨‬䠱Ⱙ㜠㔮‶搨‬㵊⸷‷穈‬䠴Ⱙ㜠㐮‰琨‬㵊⸷′穈‬䠲Ⱙ㜠㌮銈⸷㐲⠠Ɑㄠ⥈볯䢛䱐⁃呒볯㆝㜮蚈릖돦䖕Ⱙㄠ㤮蚈릖돦䚕⸩㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 ꢡ볯궸臣ꖻ룤꺁껥붖뻤銂胣龮雦设볯閼臣몤臣龁苣꺁臣貐臣릖돦銂铧蒁臣財臣ꎁ臣芀룤鎖뷤鎼苣膀臩螈臣ꮂ菣鲃菣뢅臣ꮂ菣鞃菣뎃苣鞁臣芀꟦薀臣ꮂ菣鞃菣뎃苣ꚩ雨膀껥붖뻤钼볯ꮁ꣨覼臣龁苣꺁믤隤臣ꚩ雨膀뻤袁臣ꊼ볯낼胣낼뷯ꊼ뷯邽胣ꖼ볯ꎼ볯ꢼ볯ꊼ뷯뺁臣꾁볯鎼볯銂뷤ꢔ臣趁苣芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰〴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰ㄴ㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰ㄴ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰ㄴ㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰ㄴ㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄���愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰ㄴ㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰ㄴ㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰ㄴ㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰ㄴ㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩㸢〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㠱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰ㄴ㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩㸢〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩ꃂ〰㐰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰㈴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩㸢〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰㈴㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩㸢〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰㈴㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩㸢〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰㈴㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩㸢〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰㈴㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩㸢〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩ꃂ〰㐰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀ꇨ閼裢銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㌷㈵⸱楴≦㈾㄰〹㌷㈵⸱楴쉦゠〰㌴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣ꢡ볯銈볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩㸢〲㤱㜰㔳ㄲ琮晩ꃂ〰㐰㈳⼼㹡⼼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