(57)【要約】【課題】  本発明は、医薬・農薬・電子材料等の中間体として有用である光学活性アミン化合物の新規な製造方法を提供することを課題とする。【解決手段】  式（４）で表される、トリフルオロメチル基の様なＣ１〜Ｃ３パーフルオロアルキル基で置換されたエナミン化合物を出発原料にして、光学活性ルテニウム錯体触媒の存在下、アルコール溶媒中で水素ガスと反応させることにより、アミノ基に対しての保護基を導入する工程及び脱保護工程を必要とせずに、光学活性アミン化合物を製造する方法。  【化１】2019073442.tif 000030【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（４）：
【化１】
2019073442.tif 000026
［式中、Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ３パーフルオロアルキル基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシを表す。］で表されるエナミン化合物を、光学活性ルテニウム錯体触媒の存在下、アルコール溶媒中で水素ガスと反応させることによる、
式（２−Ｒ）又は式（２−Ｓ）：
【化２】
2019073442.tif 000027
［式中、Ｒｆ及びＲ１は前記と同じ意味を表す。］で表される光学活性アミン化合物の製造方法。
【請求項２】
光学活性ルテニウム錯体触媒が、Ru(OCOCH3)2(L)、Ru(OCOCF3)2(L)、Ru2Cl4(L)2NEt3、[Ru(L)](BF4)2、[Ru(L)](ClO4)2、[Ru(L)](PF6)2、[Ru(L)](BPh4)2、[Ru(L)](OSO2CF3)2、[RuCl(benzene)(L)]Cl、[RuBr(benzene)(L)]Br、[RuI(benzene)(L)]I、[RuCl(p-cymene)(L)]Cl、[RuBr(p-cymene)(L)]Br、[RuI(p-cymene)(L)]I、[Me2NH2][{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、[Et2NH2][{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、[Me2NH2][{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、[Et2NH2][{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、[Me2NH2][{RuI(L)}2(μ-I)3]、[Et2NH2][{RuI(L)}2(μ-I)3]、RuCl2(L)、RuBr2(L)、RuI2(L)、RuCl2(L)(pyridine)、RuBr2(L)(pyridine)及びRuI2(L)(pyridine)［式中、(L)は、式（ａ−Ｓ）、式（ａ−Ｒ）、式（ｂ−Ｓ）、式（ｂ−Ｒ）、式（ｃ−Ｓ）、式（ｃ−Ｒ）、式（ｄ−Ｓ）、式（ｄ−Ｒ）、式（ｅ−Ｓ）、式（ｅ−Ｒ）、式（ｆ−Ｓ）又は式（ｆ−Ｒ）
【化３】
2019073442.tif 000028
で表される光学活性ホスフィン配位子を表す。］からなる群より選ばれる光学活性ルテニウム錯体触媒である請求項１に記載の光学活性アミン化合物の製造方法。
【請求項３】
光学活性ルテニウム錯体触媒が、Ru(OCOCH3)2(L)、[RuCl(p-cymene)(L)]Cl又は[Me2NH2][{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]［式中、(L)は、式（ｃ−Ｓ）、式（ｃ−Ｒ）、式（ｅ−Ｓ）、式（ｅ−Ｒ）、式（ｆ−Ｓ）又は式（ｆ−Ｒ）：
【化４】
2019073442.tif 000029
で表される光学活性ホスフィン配位子を表す。］である請求項２に記載の光学活性アミン化合物の製造方法。
【請求項４】
Ｒｆが、トリフルオロメチルである、請求項１乃至３の何れか１項に記載の光学活性アミン化合物の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１が、メトキシ又はエトキシである、請求項１乃至４の何れか１項に記載の光学活性アミン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬・農薬・電子材料等の中間体として有用である光学活性アミン化合物の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性アミン化合物の一つである、式（１−Ｒ）又は式（１−Ｓ）：
【０００３】
【化１】
2019073442.tif 000002
で表されるβ位がトリフルオロメチル基で置換された光学活性β−アミノ酸エステル化合物は、医薬・農薬・電子材料等の中間体として有用な化合物である（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
従来、式（１−Ｒ）又は式（１−Ｓ）で表される光学活性β−アミノ酸エステル化合物を製造する方法として、β−ケトエステル化合物を出発原料として、ベンジルアミンと反応させることでエナミン化合物とし、パラジウムカーボンを触媒として用いる水素添加反応により、β−アミノ酸エステル化合物のラセミ体にした後、酒石酸を用いて光学分割する方法が報告されている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００５】
一方、キラルテンプレートとして光学活性フェネチルアミン化合物を用いる［１，３］−プロトンシフト反応が報告されている（例えば、非特許文献２参照)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００６／０３６６６４号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】ジャーナル オブ フルオリン ケミストリー、２００７年、１２８巻、８８９−８９５頁
【非特許文献２】ジャーナル オブ オルガニック ケミストリー、１９９７年、６２巻、７５３８−７５３９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
非特許文献１では、光学純度の高いアミン化合物を得る為には、再結晶による精製操作を繰り返す必要がある。また、非特許文献２では、キラルテンプレートの導入及び除去により工程が増加し、更には不斉源の導入に当量以上の光学活性アミン化合物が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、トリフルオロメチル基の様なＣ１〜Ｃ３パーフルオロアルキル基で置換されたエナミン化合物を出発原料にして、光学活性ルテニウム錯体触媒の存在下、アルコール溶媒中で水素ガスと反応させることにより、アミノ基に対しての保護基を導入する工程及び脱保護する工程を必要とせずに、Ｃ１〜Ｃ３パーフルオロアルキル基で置換された光学活性アミン化合物を製造する方法を見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は、下記の〔１〕〜〔５〕に関するものである。
【００１０】
〔１〕
式（４）：
【化２】
2019073442.tif 000003
［式中、Ｒｆは、Ｃ１〜Ｃ３パーフルオロアルキル基を表し、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又はＣ１〜Ｃ４アルコキシを表す。］で表されるエナミン化合物を、光学活性ルテニウム錯体触媒の存在下、アルコール溶媒中で水素ガスと反応させることによる、
式（２−Ｒ）又は式（２−Ｓ）：
【化３】
2019073442.tif 000004
［式中、Ｒｆ及びＲ１は前記と同じ意味を表す。］で表される光学活性アミン化合物の製造方法。
〔２〕
光学活性ルテニウム錯体触媒が、Ru(OCOCH3)2(L)、Ru(OCOCF3)2(L)、Ru2Cl4(L)2NEt3、[Ru(L)](BF4)2、[Ru(L)](ClO4)2、[Ru(L)](PF6)2、[Ru(L)](BPh4)2、[Ru(L)](OSO2CF3)2、[RuCl(benzene)(L)]Cl、[RuBr(benzene)(L)]Br、[RuI(benzene)(L)]I、[RuCl(p-cymene)(L)]Cl、[RuBr(p-cymene)(L)]Br、[RuI(p-cymene)(L)]I、[Me2NH2][{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、[Et2NH2][{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、[Me2NH2][{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、[Et2NH2][{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、[Me2NH2][{RuI(L)}2(μ-I)3]、[Et2NH2][{RuI(L)}2(μ-I)3]、RuCl2(L)、RuBr2(L)、RuI2(L)、RuCl2(L)(pyridine)、RuBr2(L)(pyridine)及びRuI2(L)(pyridine)［式中、(L)は、式（ａ−Ｓ）、式（ａ−Ｒ）、式（ｂ−Ｓ）、式（ｂ−Ｒ）、式（ｃ−Ｓ）、式（ｃ−Ｒ）、式（ｄ−Ｓ）、式（ｄ−Ｒ）、式（ｅ−Ｓ）、式（ｅ−Ｒ）、式（ｆ−Ｓ）又は式（ｆ−Ｒ）
【化４】
2019073442.tif 000005
で表される光学活性ホスフィン配位子を表す。］からなる群より選ばれる光学活性ルテニウム錯体触媒である上記〔１〕に記載の光学活性アミン化合物の製造方法。
〔３〕
光学活性ルテニウム錯体触媒が、Ru(OCOCH3)2(L)、[RuCl(p-cymene)(L)]Cl又は[Me2NH2][{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]［式中、(L)は、式（ｃ−Ｓ）、式（ｃ−Ｒ）、式（ｅ−Ｓ）、式（ｅ−Ｒ）、式（ｆ−Ｓ）又は式（ｆ−Ｒ）：
【化５】
2019073442.tif 000006
で表される光学活性ホスフィン配位子を表す。］である上記〔２〕に記載の光学活性アミン化合物の製造方法。
〔４〕
Ｒｆが、トリフルオロメチルである、上記〔１〕乃至〔３〕の何れか１つに記載の光学活性アミン化合物の製造方法。
〔５〕
Ｒ１が、メトキシ又はエトキシである、上記〔１〕乃至〔４〕の何れか１つに記載の光学活性アミン化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、医薬・農薬・電子材料等の中間体として有用である光学活性アミン化合物の新規な製造方法に関して、従来技術と比較して収率、反応に必要な工程数、光学純度、転化率、副生物の抑制などの観点から、優れた製造法を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００１３】
本明細書における「ｎ−」はノルマル、「ｓ−」はセカンダリー、「ｔ−」はターシャリー、「＊」は不斉炭素原子、「ｐ−」はパラ、「Ａｃ」はアセチル、「Ｍｅ」はメチル、「Ｅｔ」はエチル、「ｔＢｕ」はターシャリーブチル、「Ｐｈ」はフェニルを意味する。
【００１４】
本明細書における化学構造の記載に用いる用語を説明する。本明細書における「（Ｒ）」及び「（Ｓ）」は、中心性キラリティー又は軸性キラリティーが存在するキラルな分子の立体配置を表す。また本明細書における「（Ｚ）」はＺ体、「（Ｅ）」はＥ体の立体化学を表す。
【００１５】
本明細書における「Ｃ１〜Ｃ３パーフルオロアルキル」の表記は、例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロイソプロピル等が具体例として挙げられる。
【００１６】
「Ｃａ〜Ｃｂアルキル」の表記は、炭素原子数がａ〜ｂ個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を表し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が具体例として挙げられ、各々の指定の炭素原子数の範囲で選択される。
【００１７】
「Ｃａ〜Ｃｂアルコキシ」の表記は、前記の「Ｃａ〜Ｃｂアルキル」が、酸素と結合した形の一価の基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等が具体例として挙げられる。
【００１８】
以下、本発明の反応について詳細に説明する。
【００１９】
本発明の原料物質であるエナミン化合物について、以下に説明する。
式（４）：
【化６】
2019073442.tif 000007
で表される化合物［以下、化合物（４）と略称する。］の記載において、波線の結合は、式（４−Ｚ）で表されるＺ体のエナミン化合物［以下、化合物（４−Ｚ）と略称する。］及び式（４−Ｅ）で表されるＥ体のエナミン化合物［以下、化合物（４−Ｅ）と略称する。］の幾何異性体を含むことを表している。
【化７】
2019073442.tif 000008
【００２０】
本発明で使用できる化合物（４）は、化合物（４−Ｚ）又は化合物（４−Ｅ）であるか、若しくはこれらの化合物の任意の比率による混合物を表す。
【００２１】
また、ここで用いられる化合物（４）は公知化合物であり、一部は市販化合物として入手でき、例えばアルドリッチ社、東京化成工業株式会社等より入手できる。また、それ以外のものも公知化合物に関する文献記載の一般的な合成方法に準じて合成することができる。
【００２２】
本発明の製造方法の例を下記のスキーム１及びスキーム２に示し、以下にその詳細を説明する。
【化８】
2019073442.tif 000009
【００２３】
化合物（４）を、光学活性ルテニウム錯体触媒の存在下、アルコール溶媒中で水素ガスと反応させることにより、式（２−Ｒ）又は式（２−Ｓ）［以下、化合物（２−Ｒ）又は化合物（２−Ｓ）と略称する。］で表される光学活性アミン化合物を製造することができる。
【００２４】
本発明で使用することができる光学活性ルテニウム錯体触媒について、以下に説明する。光学活性ルテニウム錯体触媒は公知化合物であり、例えば、ジャーナル オブ ケミカル ソサエティ ケミカル コミュニケーション、１９８５年、９２２頁に記載の方法に準じて調製することができる。また一部は市販化合物として、例えば、高砂香料株式会社、Strem Chemicals社、Sigma-Aldrich社、東京化成工業株式会社等より入手できる。
【００２５】
本発明で使用する光学活性ルテニウム錯体触媒は、例えば、Ru(OCOCH3)2(L)、Ru(OCOCF3)2(L)、Ru2Cl4(L)2NEt3、[Ru(L)](BF4)2、[Ru(L)](ClO4)2、[Ru(L)](PF6)2、[Ru(L)](BPh4)2、[Ru(L)](OSO2CF3)2、[RuCl(benzene)(L)]Cl、[RuBr(benzene)(L)]Br、[RuI(benzene)(L)]I、[RuCl(p-cymene)(L)]Cl、[RuBr(p-cymene)(L)]Br、[RuI(p-cymene)(L)]I、[Me2NH2][{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、[Et2NH2][{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]、[Me2NH2][{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、[Et2NH2][{RuBr(L)}2(μ-Br)3]、[Me2NH2][{RuI(L)}2(μ-I)3]、[Et2NH2][{RuI(L)}2(μ-I)3]、RuCl2(L)、RuBr2(L)、RuI2(L)、RuCl2(L)(pyridine)、RuBr2(L)(pyridine)、RuI2(L)(pyridine)［式中、(L)は、式（ａ−Ｓ）、式（ａ−Ｒ）、式（ｂ−Ｓ）、式（ｂ−Ｒ）、式（ｃ−Ｓ）、式（ｃ−Ｒ）、式（ｄ−Ｓ）、式（ｄ−Ｒ）、式（ｅ−Ｓ）、式（ｅ−Ｒ）、式（ｆ−Ｓ）又は式（ｆ−Ｒ）
【化９】
2019073442.tif 000010
で表される光学活性ホスフィン配位子を表す。］で表される化合物等が挙げられる。
【００２６】
好ましい光学活性ルテニウム錯体触媒としては、Ru(OCOCH3)2(L)、[RuCl(p-cymene)(L)]Cl又は[Me2NH2][{RuCl(L)}2(μ-Cl)3]［式中、(L)は、式（ｃ−Ｓ）、式（ｃ−Ｒ）、式（ｅ−Ｓ）、式（ｅ−Ｒ）、式（ｆ−Ｓ）又は式（ｆ−Ｒ）
【化１０】
2019073442.tif 000011
で表される光学活性ホスフィン配位子を表す。］で表される化合物が挙げられる。
【００２７】
更に好ましい光学活性ルテニウム錯体触媒としては、式（１０−ｃ−Ｓ）［以下、化合物（１０−ｃ−Ｓ）、Ru(OAc)2[(S)-xylbinap]と略称する。］、式（１０−ｃ−Ｒ）［以下、化合物（１０−ｃ−Ｒ）、Ru(OAc)2[(R)-xylbinap]と略称する。］、式（１１−ｅ−Ｓ）［以下、化合物（１１−ｅ−Ｓ）、Ru(OAc)2[(S)-dm-segphos]と略称する。］、式（１１−ｅ−Ｒ）［以下、化合物（１１−ｅ−Ｒ）、Ru(OAc)2[(R)-dm-segphos]と略称する。］、式（１２−ｅ−Ｓ）［以下、化合物（１２−ｅ−Ｓ）、[NH2Me2][(RuCl((S)-dm-segphos))2(μ-Cl)3]と略称する。］又は式（１２−ｅ−Ｒ）［以下、化合物（１２−ｅ−Ｒ）、[NH2Me2][(RuCl((R)-dm-segphos))2(μ-Cl)3]と略称する。］
【化１１】
2019073442.tif 000012
で表される化合物が挙げられる。
【００２８】
スキーム１に記載した化合物（１−Ｒ）を得るためには、光学活性ホスフィン配位子(L)の軸性キラリティーが、（Ｓ）である化合物が望ましく、例えば、式（ａ−Ｓ）、式（ｂ−Ｓ）、式（ｃ−Ｓ）、式（ｄ−Ｓ）、式（ｅ−Ｓ）、式（ｆ−Ｓ）等で表される化合物が挙げられる。一方、スキーム２に記載した化合物（１−Ｓ）を得るためには、光学活性ホスフィン配位子(L)の軸性キラリティーが、（Ｒ）である化合物が望ましく、例えば、式（ａ−Ｒ）、式（ｂ−Ｒ）、式（ｃ−Ｒ）、式（ｄ−Ｒ）、式（ｅ−Ｒ）、式（ｆ−Ｒ）等で表される化合物が挙げられる。
【００２９】
本発明で使用するアルコール溶媒について説明する。アルコール溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、低級アルコール、Ｃ２〜Ｃ１２フルオロアルコール等が挙げられる。
【００３０】
低級アルコールの具体例としては、メタノール、エタノール、エチレングリコール、２−プロパノール等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノールが挙げられる。
【００３１】
またＣ２〜Ｃ１２フルオロアルコールとは、炭素数が２乃至１２で構成されるアルコール中の（炭素−水素結合）の一部が、（炭素−フッ素結合）に置換されたアルコールを言う。その具体例としては、２，２，２−トリフルオロエタノール、２，２−ジフルオロエタノール、２−フルオロエタノール、３，３，３−トリフルオロプロパノール、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパノール、２，２，３，３−テトラフルオロプロパノール、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール、２−メチル−３，３，３−トリフルオロエタノール、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブタノール、４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンタノール、５，５，６，６，６−ペンタフルオロヘキサノール、３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキサノール、１，３−ビス（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンゼン等が挙げられる。
【００３２】
より好ましくは、炭素原子数が２又は３個よりなるＣ２〜Ｃ３フルオロアルコールであり、具体的には２，２，２−トリフルオロエタノールが挙げられる。
【００３３】
これらの溶媒は、単独で用いても、２種類以上を混合して用いてもよい。低級アルコールとＣ２〜Ｃ１２フルオロアルコールの混合溶媒としては、例えば、メタノールと２，２，２−トリフルオロエタノールの混合溶媒、エタノールと２，２，２−トリフルオロエタノールの混合溶媒等が挙げられる。
【００３４】
２種類以上の溶媒を混合する場合の混合比（質量比）を、エタノールと２，２，２−トリフルオロエタノールの混合溶媒を例に説明する。その混合の質量比は、反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、エタノールと２，２，２−トリフルオロエタノールの質量比は、好ましくはエタノール：２，２，２−トリフルオロエタノール＝０：１００乃至９０：１０である。より好ましい質量比は、エタノール：２，２，２−トリフルオロエタノール＝１０：９０乃至６０：４０である。
【００３５】
反応温度は、反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、好ましくは６０℃〜１３０℃であり、より好ましくは９０℃〜１１０℃である。
【００３６】
本発明においては、添加剤を使用することができる。添加剤としては、反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ギ駿、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、３−メチルブタン、２メチル酪酸、ピバル酸、ヘキサン酸、４−メチル吉草酸、２−エチル酪酸、２，２−ジメチル酪酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、シリスチン酸、パルミチン酸、ヘプタデカン酸、ステアリン酸、イコサン酸、ベヘン酸、セロチン酸、トリアコンタン酸等が挙げられる。
【００３７】
それらの中でも、ギ駿、酢酸、プロピオン酸又は酪酸がより好ましく、酢酸が更により好ましい。
【実施例】
【００３８】
以下に合成例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３９】
実施例のプロトン核磁気共鳴（1H NMR）ケミカルシフト値は、日本電子（JEOL）社製JNM-ECP300又は日本電子（JEOL)社製JNM-ECX300を用いて重溶媒中で測定し、化学シフトは、テトラメチルシランを内部標準（0.0ppm）としたときのδ値（ppm）で示した。
【００４０】
NMRスペクトルの記載において、「s」はシングレット、「d」はダブレット、「t」はトリプレット、「q」はカルテット、「dd」はダブルダブレット、「m」はマルチプレット、「br」はブロード、「J」はカップリング定数、「Hz」はヘルツ、「CDCl3」は重クロロホルム、「DMSO-d6」は重ジメチルスルホキシドを意味する。
【００４１】
［実施例１］
（Ｒ）−エチル  ３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタノアート［以下、化合物（６−Ｒ）と略称する。］の製造
【化１２】
2019073442.tif 000013
４，４，４−トリフルオロ−３−アミノ−２−ブテン酸エチル（５０．５６ｇ，２７６．０９ｍｍｏｌ）、式（１２−ｅ−Ｓ）
【化１３】
2019073442.tif 000014
で表される[NH2Me2][(RuCl((S)-dm-segphos))2(μ-Cl)3]（７６５．０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ，触媒量０．１５ｍｏｌ％）及びトリフルオロエタノール（５０ｇ）を、順次耐圧用の反応容器に添加した。添加終了後、２０℃〜２５℃にて、反応容器内の空気を水素ガスに置換した後、水素ガスの圧力を０．７ＭＰａに調整した。次に反応容器を１００℃に昇温した後、同温度にて該反応混合物を１４時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を２０℃〜２５℃まで冷却することで反応を停止させた後、反応容器内の水素ガスを排気した。該反応混合物の一部をサンプリングし、ガスクロマトグラフィーによる分析（以下、ＧＣ分析と略称する。）を行った結果、転化率は＞９９％であり、化合物（６−Ｒ）の光学純度は９９％ｅｅであった。なお、該ＧＣ分析は、下記に記載の分析条件Ａに準じて行った。
【００４２】
一方、別の反応容器に（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシこはく酸（４０．９８ｇ，２７３．０４ｍｍｏｌ）及びエタノール（２５０ｇ）を順次添加した。添加終了後、該反応混合物を５０℃に昇温した。該エタノール溶液に、先の反応混合物を撹拌下にて滴下した。滴下終了後、該反応混合物を５０℃にて１．５時間撹拌し、さらに２０℃〜２５℃で１時間撹拌を継続した。反応終了後、該反応混合物中の固体をろ別した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより、目的化合物（６−Ｒ）の塩である式（７−Ｒ）：
【化１４】
2019073442.tif 000015
で表される化合物［以下、化合物（７−Ｒ）と略称する。］８５．５０ｇを白色固体として得た（収率９２％）。得られた白色固体を分析条件Ａで分析した結果、光学純度は９９％ｅｅであった。
【００４３】
＜分析条件Ａ＞
キラルカラム：Supelco β-DEX 225（長さ30m，内径0.25mmID，膜厚0.25μm）
検出器：FID
注入口温度：220℃
検出器温度：230℃
オーブン温度：100℃（30分）→20℃/分で昇温→220℃（4分）
キャリアガス：ヘリウム
制御モード：圧力
線速度：28.9cm/秒
スプリット比：40
保持時間：
９．４分［化合物（６−Ｓ）］、１０．３分［化合物（６−Ｒ）］
９．４分［化合物（７−Ｓ）］、１０．３分［化合物（７−Ｒ）］
上記の保持時間は、ジャーナル  オブ  フルオリン  ケミストリー、２００７年、１２８巻、８８９−８９５頁に記載の方法に準じて、化合物（６−Ｓ）及び化合物（６−Ｒ）
【化１５】
2019073442.tif 000016
を合成した後、それぞれの化合物のＧＣ分析を行い決定した。
【００４４】
更に化合物（７−Ｓ）及び化合物（７−Ｒ）
【化１６】
2019073442.tif 000017
の保持時間についても、文献のジャーナル  オブ  フルオリン  ケミストリー、２００７年、１２８巻、８８９−８９５頁に記載の方法に準じて合成した後、それぞれの化合物のＧＣ分析を行い決定した。酒石酸を除いた化合物（７−Ｓ）のフリー体は、化合物（６−Ｓ）であり、同様に化合物（７−Ｒ）のフリー体は、化合物（６−Ｒ）であるため、保持時間がそれぞれ一致する結果になった。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 化合物（７−Ｒ）:
δ4.31(s, 2H), 4.10(q, J=7.1Hz, 2H), 3.70-3.55(m, 1H), 2.65(dd, J=15.6, 4.6Hz, 1H), 2.42(dd, J=15.6, 9.1Hz, 1H), 1.21(t, J=7.4Hz, 3H).
【００４５】
なお、本実施例に使用した出発原料である４，４，４−トリフルオロ−３−アミノ−２−ブテン酸エチルの1H NMRを以下に記載する。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):
δ7.67(br, 2H), 4.88(s, 1H), 4.09(q, J=7.0Hz, 2H), 1.20(t, J=7.1Hz, 3H).
【００４６】
［実施例２］
（Ｓ）−エチル  ３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタノアート［以下、化合物（６−Ｓ）と略称する。］の製造
【化１７】
2019073442.tif 000018
実施例１にて使用した４，４，４−トリフルオロ−３−アミノ−２−ブテン酸エチル（１．８０６ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）、式（１２−ｅ−Ｒ）
【化１８】
2019073442.tif 000019
で表される[NH2Me2][(RuCl((R)-dm-segphos))2(μ-Cl)3]（４６．８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，触媒量０．２５ｍｏｌ％）及びトリフルオロエタノール（２ｍＬ）を、順次耐圧用の反応容器に添加した。添加終了後、２０℃〜２５℃にて、反応容器内の空気を水素ガスに置換した後、反応容器内の水素ガスの圧力を０．７ＭＰａに調整した。調整終了後、該反応混合物を１００℃に昇温した後、同温度にて７時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を２０℃〜２５℃まで冷却することにより反応を停止させた。反応終了後、反応容器内の水素ガスを排気した。該反応混合物の一部をサンプリングし、ＧＣ分析を行った結果、転化率は＞９９％であり、化合物（６−Ｓ）の光学純度は９９％ｅｅであった。なお、該ＧＣ分析は、分析条件Ａに準じて行った。該反応混合物を、エタノール（５ｍＬ）を用いて、別の反応容器に移した後、エタノール（５ｍＬ）、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ジヒドロキシこはく酸（１．４８ｇ，９．８６ｍｍｏｌ）を順次添加した。添加終了後、該反応混合物を８０℃に昇温させた後、同温度にて１時間撹拌した後、２０℃〜２５℃に冷却した。次に、この反応混合物に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、２０℃〜２５℃で１時間１０分撹拌した。反応混合物をろ過して得られた粗生成物を、酢酸エチル（１５ｍｌ）で洗浄した後、５０℃にて１時間３０分真空乾燥することにより、エタノールを含有する目的化合物（６−Ｓ）の塩である式（７−Ｓ）：
【化１９】
2019073442.tif 000020
で表される化合物［以下、化合物（７−Ｓ）と略称する。］３．１４６ｇを白色固体として得た。1H NMR分析より、収率８９％であった。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) 化合物（７−Ｓ）:
δ4.31(s, 2H), 4.10(q, J=7.1Hz, 2H), 3.70-3.55(m, 1H), 2.65(dd, J=15.6, 4.6Hz, 1H), 2.42(dd, J=15.6, 9.1Hz, 1H), 1.21(t, J=7.4Hz, 3H).
【００４７】
［実施例３−１］
（Ｓ）−エチル  ３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタノアート［化合物（６−Ｓ）］の製造
【化２０】
2019073442.tif 000021
４，４，４−トリフルオロ−３−アミノ−２−ブテン酸エチル（４５８．０ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）、式（１１−ｅ−Ｒ）
【化２１】
2019073442.tif 000022
で表されるRu(OAc)2[(R)-dm-segphos]（１１７．８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，触媒量５ｍｏｌ％）、トリフルオロエタノール（２．４ｍＬ）及び添加剤として酢酸（１４４μＬ，２．５０ｍｍｏｌ）を順次、耐圧用の反応容器に添加した。添加終了後、２０℃〜２５℃にて反応容器内の空気を水素ガスに置換した後、該反応容器内の水素ガスの圧力を０．７ＭＰａに調整した。調整終了後、該反応混合物を１００℃に昇温させた後、同温度にて９時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を２０℃〜２５℃まで冷却することにより反応を停止させた。反応終了後、該反応容器内の水素ガスを排気した。該反応混合物を減圧下にて濃縮した。濃縮後、得られた残渣に２ｍｏｌ／Ｌの塩酸を添加し、ジエチルエーテルにて分液した。得られた水層を２ｍｏｌ／Ｌの炭酸ナトリウム水溶液により中和し、続いてジクロロメタンで抽出した。得られた有機層に無水硫酸ナトリウムにより脱水・乾燥後、硫酸ナトリウムをろ別した後、得られた有機層を減圧下にて濃縮することにより、目的化合物２９６．２ｍｇを淡桃白色透明のオイル状として得た（収率６４％）。目的化合物のＧＣ分析を行った結果、化合物（６−Ｓ）の光学純度は９７％ｅｅであった。なお、該ＧＣ分析は、分析条件Ａに準じて行った。
1H NMR(300MHz, CDCl3) 化合物（６−Ｓ）:
δ4.20(q, J=6.8Hz, 2H), 3.73(br, 1H), 2.72(dd, J=15.9, 3.7Hz, 1H), 2.46(dd, J=17.0, 7.6Hz, 1H), 1.29(t, J=7.3Hz, 3H).
【００４８】
なお、本実施例に使用した出発原料である４，４，４−トリフルオロ−３−アミノ−２−ブテン酸エチルの1H NMRを以下に記載する。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6):
δ7.67(br, 2H), 4.88(s, 1H), 4.09(q, J=7.1Hz, 2H), 1.20(t, J=7.1Hz, 3H).
【００４９】
［実施例３−２〜３−５］
触媒、触媒の使用量、溶媒及び添加剤として酢酸を使用するか否かの反応条件以外は、実施例３−１に記載の反応条件に準じて反応を実施した。使用した触媒、触媒の使用量、溶媒、添加剤として酢酸を使用するか否か、転化率、光学純度、収率及び外観についての実験結果を、実施例３−２〜実施例３−５として、第１表に示す。第１表において、式（１０−ｃ−Ｒ）で表される触媒［化合物（１０−ｃ−Ｒ）］を下記に示す。
【化２２】
2019073442.tif 000023
【００５０】
〔第１表〕
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
触媒       触媒       溶媒      酢酸    転化率  光学純度   収率  
実施例               使用量                        (%)     (%ee)      (%)  
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
3−2  化合物(11-e-R)  5mol%    CF3CH2OH   未使用    >99      95       71** 
3−3  化合物(10-c-R)  5mol%    CF3CH2OH     使用    >99      96       --   
3−4  化合物(12-e-R)  2.5mol%  CF3CH2OH     使用    >99      99       68** 
3−5  化合物(12-e-R)  2.5mol%  CF3CH2OH   未使用    >99     >99       --   
――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
【００５１】
第１表の「--」は、転化率と光学純度のみを決定したことを意味し、「**」は、単離した化合物の外観が淡黄白色透明のオイル状であったことを意味する。
【００５２】
［実施例４−１］
（Ｓ）−エチル  ３−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタノアート［化合物（６−Ｓ）］の製造
【化２３】
2019073442.tif 000024
実施例１にて使用した４，４，４−トリフルオロ−３−アミノ−２−ブテン酸エチル（０．９１６ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、式（１２−ｅ−Ｒ）
【化２４】
2019073442.tif 000025
で表される[NH2Me2][(RuCl((R)-dm-segphos))2(μ-Cl)3]（２３．４ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，触媒量０．２５ｍｏｌ％）及びトリフルオロエタノール（１ｍＬ）を、順次耐圧用の反応容器に添加した。添加終了後、２０℃〜２５℃にて、反応容器内の空気を水素ガスに置換した後、反応容器内の水素ガスの圧力を０．７ＭＰａに調整した。調整終了後、該反応混合物を１００℃に昇温した後、同温度にて５時間撹拌した。撹拌終了後、該反応混合物を２０℃〜２５℃まで冷却することにより反応を停止させた。反応終了後、反応容器内の水素ガスを排気した。該反応混合物の一部をサンプリングし、ＧＣ分析を行った結果、転化率は＞９９％であり、化合物（６−Ｓ）の光学純度は＞９９％ｅｅであった。なお、該ＧＣ分析は、分析条件Ａに準じて行った。
【００５３】
［実施例４−２〜４−５］
式（１２−ｅ−Ｒ）で表される触媒を使用して、触媒の使用量、溶媒及び添加剤として酢酸を使用するか否かの反応条件以外は、実施例４−１に記載の反応と同様の条件で反応を実施した。触媒の使用量、溶媒、添加剤として酢酸を使用するか否か、転化率及び光学純度についての実験結果を、実施例４−２〜実施例４−５として、第２表に示す。
【００５４】
〔第２表〕
―――――――――――――――――――――――――――――――――
触媒         溶媒        酢酸     転化率   光学純度  
実施例    使用量                              (%)      (%ee)   
―――――――――――――――――――――――――――――――――
4−2    0.5mol%       CF3CH2OH    未使用     >99        99     
4−3    0.5mol%       CH3CH2OH    未使用     >99        98     
4−4    0.25mol%      CH3CH2OH    未使用      20        95     
4−5    0.25mol%      CH3CH2OH      使用***   21        86     
―――――――――――――――――――――――――――――――――
【００５５】
第２表の「***」は、酢酸（２８９μＬ，５．００ｍｍｏｌ）を使用したことを意味する。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明は、医農薬等の中間体として有用な光学活性アミン化合物の製造方法として有用である。