(57)【要約】      （修正有）【課題】外陰部疼痛の治療における使用のための薬理活性化合物の提供。【解決手段】シス−（Ｅ）−４−（３−フルオロフェニル）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’［１Ｈ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミンまたはその生理学的に許容可能な塩である、薬理活性化合物。その適応症が、外陰部疼痛の汎発性ヴルヴォディニア、限局性ヴルヴォディニアまたはそれらの混合型である、薬理活性化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
外陰部疼痛の治療における使用のための薬理活性化合物であって、シス−（Ｅ）−４−（３−フルオロフェニル）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’［１Ｈ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミンまたはその生理学的に許容可能な塩である、薬理活性化合物。
【請求項２】
上記外陰部疼痛がヴルヴォディニアである、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
上記ヴルヴォディニアが、汎発性ヴルヴォディニア、限局性ヴルヴォディニアまたはそれらの混合型である、請求項２に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
上記ヴルヴォディニアが、前庭痛、陰核痛、ヘミヴルヴォディニアおよび小陰唇に局在している疼痛からなる群から選択される限局性ヴルヴォディニアである、請求項３に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
上記ヴルヴォディニアが、誘発型、非誘発型またはそれらの混合型である、請求項２〜４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【請求項６】
上記外陰部疼痛が、感染性障害、炎症性障害、新生物性障害、神経学的障害およびホルモンの不均衡から選択される障害に関連する、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
上記疼痛が、
−  外陰カンジダ症およびヘルペスからなる群から選択される感染性障害；
−  硬化性苔癬、扁平苔癬、萎縮性膣炎および免疫性水疱性障害からなる群から選択される炎症性障害；
−  パジェット病、外陰上皮内新生腫瘍および扁平上皮癌からなる群から選択される新生物性障害；
−  ヘルペス神経痛および脊髄神経圧迫から選択される神経学的障害；または
−  ホルモンの不均衡、
に関連する、請求項６に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
上記化合物が局部的に適用される、請求項１〜７のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【請求項９】
上記化合物が局所的に投与される、請求項１〜８のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
上記化合物が外陰またはその領域に投与される、請求項１〜９のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
上記化合物が外陰部組織の上皮中に浸透する、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
上記化合物が、液剤、分散剤、乳剤、懸濁剤またはそれらの混合物の形態で適用される、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
上記化合物が、液体、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤の形態に製剤化される、請求項１〜１２のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
上記化合物が１日１回、２回または３回投与される、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
シス−（Ｅ）−４−（３−フルオロフェニル）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’［１Ｈ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミンがその遊離塩基の形態で存在する、請求項１〜１４のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シス−（Ｅ）−４−（３−フルオロフェニル）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’［１Ｈ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミンを含む医薬組成物に関する。当該医薬組成物は、外陰部疼痛、例えばヴルヴォディニアの局所治療に適している。
【０００２】
女性は、種々の形態の外陰部疼痛、例えばかゆみ、灼熱、ヒリヒリ感を経験し得るか、または裂けるような感覚を経験し得る。外陰部疼痛にはまた、接触時の、例えば性交の間のおよびタンポンの挿入時の、過敏症が含まれる。経験する疼痛の程度は、座ることまたはズボンをはくことでさえも苦痛であり得るほど高度であり得る。いずれの年齢の女性も外陰部疼痛に襲われ得る。
【０００３】
外陰部疼痛には多くの原因が存在し、それらを国際Ｖｕｌｖｏｖａｇｉｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ学会は２つの診断群に分類している：
（１）特定の障害に関連する外陰部疼痛；および
（２）ヴルヴォディニア。
【０００４】
特定の障害に関連する外陰部疼痛には、外陰部疼痛を引き起こす特定の障害、例えば感染状態（例えば、外陰カンジダ症、ヘルペス等）、炎症性状態（例えば硬化性苔癬、扁平苔癬、萎縮性膣炎、免疫性水疱性障害）、新生物性状態（例えばパジェット病、扁平上皮癌、外陰上皮内新生腫瘍）、神経学的状態（例えばヘルペス神経痛、脊髄神経圧迫）またはホルモンの不均衡が含まれる。
【０００５】
ヴルヴォディニアは、疼痛が特定の原因に関連し得ない、すなわち特定の原因論が存在しないという点で特定の障害に関連する外陰部疼痛とは異なる。ヴルヴォディニアは、国際Ｖｕｌｖｏｖａｇｉｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓ学会により「明らかな所見または特定の臨床的に特定できる神経学的障害の非存在下において生じる、最も頻繁には灼熱痛として記載される外陰部の不快感」として定義されている。さらなる定義が、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｅｌｖｉｃ  Ｐａｉｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙにより、Ｊ．Ｂ．Ｂｏｒｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“２０１５  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｖｕｌｖａｒ  ｐａｉｎ”において提供されている。
【０００６】
ヴルヴォディニアは、疼痛の解剖学的部位により分類することができる。疼痛が外陰全体に及ぶ場合、このヴルヴォディニアは、汎発性ヴルヴォディニア（ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ  ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）と呼ばれる。疼痛が外陰の部分、例えば前庭、陰核および／または外陰の他の部分に及ぶ場合、このヴルヴォディニアは限局性ヴルヴォディニア（ｌｏｃａｌｉｚｅｄ  ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）と呼ばれる。限局性ヴルヴォディニアには、膣前庭痛（ｖｅｓｔｉｂｕｌｏｄｙｎｉａ）、陰核痛（ｃｌｉｔｏｒｏｄｙｎｉａ）およびヘミヴルヴォディニア（ｈｅｍｉｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）のような障害が含まれる。一部の患者は混合性のヴルヴォディニアを患っており、これは同一の患者において汎発性および限局性の形態を含む。汎発性ヴルヴォディニアおよび限局性ヴルヴォディニアは両方とも、誘発型（ｐｒｏｖｏｋｅｄ）、非誘発型（ｕｎｐｒｏｖｏｋｅｄ）または混合型（すなわち、誘発型および非誘発型）であり得る。誘発型ヴルヴォディニアは、疼痛の性的誘発、疼痛の非性的誘発または両方を含む。
【０００７】
灼熱感、突き刺すような感覚、ズキズキする感覚、うずくような痛みのような、あるいは電撃のような感覚を含むヴルヴォディニア症状の原因は、わかりにくい。様々な学理は、ヴルヴォディニアの多因子性の起源を提案している。ヴルヴォディニアが真菌および／または細菌感染、尿路感染、術後感染または局所障害の後に現れることが、多くの場合に観察される。３〜６ヶ月を超えて続く疼痛（例えば炎症状態により引き起こされる）が中枢および／または末梢神経系を感作するという仮説が存在する。一旦疼痛の当初の原因が消散すると、この感作が症状の永続化を招いているのかもしれない。
【０００８】
ヴルヴォディニアは、慢性の疼痛症候群である。さらに、ヴルヴォディニアは、神経障害性疼痛症候群であり得、神経障害性疼痛特性を有する。
【０００９】
現在、外陰部疼痛（ヴルヴォディニア）のためにはいくつかの治療オプションがあり、そこには理学療法、セックス・セラピー、心理療法、全身性薬理療法、病変内局注療法、局所療法およびさらには外科治療が含まれ、これらは通常組み合わされる。
【００１０】
外陰部疼痛（ヴルヴォディニア）の全身療法において一般に用いられる薬物は、三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリンおよびデシプラミンである。一部の三環系抗うつ薬、例えばアミトリプチリンは、疼痛コントロール、特に神経障害性疼痛のコントロールの改善を助けることができる。神経障害性疼痛および慢性疼痛からの疼痛緩和のために処方される疼痛緩和薬、例えばガバペンチンまたはプレガバリンもまた、外陰部疼痛の治療に使用される。使用される他の薬物は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤ならびにセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤である。しかしながら、外陰部疼痛の治療のために一般に処方される薬物は、相当な副作用、例えば鎮静、口渇、便秘、めまい感、体重増加および認知機能障害を有する。さらに、複数の研究が、アミトリプチリンを服用した女性の４７％だけが完全な疼痛緩和を報告したことを示している（Ｄ．Ｎｕｎｎｓ，“Ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ”，Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，２５：３，６８−７４頁）（非特許文献１）。全般的に、使用されたどの薬理学的治療も、これまでのところ、確証的で適切に管理された臨床試験において、この状態で有効であるとしては試験されていない。
【００１１】
病変内局注療法は、薬物、例えばステロイド類、ボツリヌス毒素、βメタゾンおよびリドカインの局所注射を含み、ここで注射は通常、外陰の前庭上皮にされる。上皮組織の機能の１つは、感作をもたらすことである。そのような治療の長期の効果は不明である。さらに、外陰の上記領域への注射は、追加的な痛みに伴う。
【００１２】
局所療法は、主に局所麻酔薬（例えばリドカイン）または鎮痛薬（例えばガバペンチン）の適用を含む。局所療法において、薬物は、種々の濃度で薬物を含むゲル剤または軟膏剤として適用される。しかしながら、局所麻酔薬が局部的に適用される場合、それらはチクリとし得、その結果この治療は女性にとって不快である。性交の前に局所麻酔薬を含む局所治療を用いる場合、パートナーが性交で感覚を失ってしまうかもしれない。
【００１３】
さらに、外陰部の皮膚の角質層は保護バリアとしてあまり効果的に機能しないので、外陰の皮膚は皮膚のそのほかの場所よりも容易に刺激され易く、その結果、局所剤は、望ましくない副作用、例えばアレルギー反応をより容易に引き起こし得る。また、多くの場合に、外陰部疼痛を患っている女性は過去に様々な局所剤、例えば、例えば真菌に対する処方に基づく治療、特殊な石鹸、浴用および衛生用スプレー、を使用していたかもしれず；その結果、外陰の皮膚はヴルヴォディニアの局所治療を開始する前に既に刺激されているかもしれない。さらに、特に症状が接触時の過敏を含む女性にとって、ゲル剤または軟膏剤の適用は苦痛であり得る。
【００１４】
他の治療オプションが尽きた後には、外科治療が考慮に入れられる。現在実践されている技術は、改良された前庭切除術である。しかしながら、術後の合併症、例えば膣の潤滑の減少や疼痛の悪化さえも生じ得る。さらに、外科治療は、麻酔、外科的処置自体に関連する合併症およびリスク、例えば尿路の損傷、および術後の合併症、例えば醜いまたは酷い傷跡、を伴う。
【００１５】
ＵＳ２００３／０１６２７６９（特許文献１）は、ヴルヴォディニアの治療のための医薬を開示している。上記医薬は膣坐剤の剤形であり、主要な活性成分は好ましい実施態様におけるカルシウムアンタゴニスト、ジルチアゼム塩酸塩である。
【００１６】
ＵＳ２００４／０１９８７７５は、正常および脊髄損傷患者における、疼痛性および非疼痛性の下部尿路障害および関連する尿生殖路障害、ヴルヴォディニアおよび膣前庭炎を治療するためのＣａｖ２．２サブユニットカルシウムチャネル調節剤を使用する方法に関する。
【００１７】
ＵＳ２００７／００４９６２７（特許文献２）は、患者におけるヴルヴォディニアを治療するためのＧＡＢＡアナログのプロドラッグおよびそれらの医薬組成物、ならびにヴルヴォディニアの治療に有用なＧＡＢＡアナログのプロドラッグの医薬組成物を開示している。
【００１８】
従来技術による外陰部疼痛、特にヴルヴォディニアのための治療オプションは、全ての側面で満足できるものではなく、ヴルヴォディニアの治療のための新規薬剤に対する需要が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】ＵＳ２００３／０１６２７６９
【特許文献２】ＵＳ２００７／００４９６２７
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｄ．Ｎｕｎｎｓ，“Ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ”，Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０１５，２５：３，６８−７４頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の目的は、外陰部疼痛に関連する状態および症状を改善するために、特に潜在的に痛覚過敏、異痛症、不快、過敏症等に伴う外陰部疼痛、例えばヴルヴォディニアを治療するために有用であり、従来技術と比較して利点を有する医薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
これらの目的は、特許請求の範囲の主題によって実現された。
【００２３】
本発明の第１の態様は、外陰部疼痛の治療における使用のための、本発明の薬理活性化合物に関し、ここで当該本発明の薬理活性化合物はシス−（Ｅ）−４−（３−フルオロフェニル）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’［１Ｈ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミンまたはその生理学的に許容可能な塩である。
【００２４】
本発明の薬理活性化合物であるシス−（Ｅ）−４−（３−フルオロフェニル）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’［１Ｈ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミンは、ＷＯ  ２０１２／０１３３４３から公知の鎮痛薬である。
【００２５】
本発明の薬理活性化合物は、以下の構造を有するシス−（Ｅ）−４−（３−フルオロフェニル）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’［１Ｈ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミン
【００２６】
【化１】
2019073493.tif 000002
【００２７】
またはその生理学的に許容可能な塩である。
【００２８】
本発明の薬理活性化合物の生理学的に許容可能な塩には、クエン酸塩および塩酸塩が含まれるが、これらに限定はされない。好ましくは、本発明の薬理活性化合物は、塩ではない形態、すなわちその遊離塩基の形態で存在する。それでも、本発明の薬理活性化合物を含む医薬組成物およびその構成成分のｐＨ値に応じて、酸付加塩がｉｎ  ｓｉｔｕで形成し得ることは、当業者には認識される。そのような医薬組成物の製造の過程において、本発明の薬理活性化合物は好ましくは、塩ではない形態、すなわちその遊離塩基の形態で添加される。
【００２９】
本発明の薬理活性化合物は、例えば、様々な疾患に関連し、特に無痛において役割を果たすＯＲＬ１受容体（「ＮＯＲ受容体」または「ノシセプチン−オルファニンＦＱペプチド受容体」としても呼ばれる）における活性を示す。
【００３０】
シス−（Ｅ）−４−（３−フルオロフェニル）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’［１Ｈ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミンまたはその生理学的に許容可能な塩が外陰部疼痛の治療に有利な効果を有する兆候がある。さらに、驚くべきことに、シス−（Ｅ）−４−（３−フルオロフェニル）−２’，３’，４’，９’−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２’−（１−オキソ−３−フェニル−２−プロペニル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１’［１Ｈ］−ピリド［３，４−ｂ］インドール］−４−アミンまたはその生理学的に許容可能な塩が外陰部組織の上皮中に浸透または貫入することが見出された。いずれの科学的理論にも束縛されることは望まないが、外陰部組織の上皮への本発明の薬理活性化合物の貫入が、外陰部疼痛の除去、特にヴルヴォディニアにより引き起こされる疼痛の除去をもたらすと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】図１は、本発明の薬理活性化合物を含む製剤を用いて実施した浸透／貫入ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験の結果を示す。
【００３２】
好ましい実施態様において、本発明の薬理活性化合物は、外陰部疼痛の治療において使用するためのものであり、上記外陰部疼痛は、好ましくは以下と関連するかまたは以下に付随する：
−  感染性障害（好ましくは外陰カンジダ症およびヘルペスからなる群から選択される）；
−  炎症性障害（好ましくは硬化性苔癬、扁平苔癬、萎縮性膣炎（膣萎縮）および免疫性水疱性障害からなる群から選択される）；
−  新生物性障害（好ましくはパジェット病、外陰上皮内新生腫瘍および扁平上皮癌からなる群から選択される）；
−  神経学的障害（好ましくはヘルペス神経痛および脊髄神経圧迫から選択される）；
−  性交疼痛；または
−  ホルモンの不均衡。
【００３３】
本明細書の目的に関して、語句「外陰部疼痛（ｖｕｌｖａｒ  ｐａｉｎ）」は、好ましくは、膣の疼痛、痛覚過敏、異痛症、不快、過敏症およびそれらの混合型からなる群から選択される状態である。さらに、本明細書の目的に関して、「ヴルヴォディニア（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）」は、潜在的に痛覚過敏、異痛症、不快、過敏症等を伴う。従って、本明細書の目的に関して、ヴルヴォディニアの治療はまた、それぞれ随伴する状態、例えば痛覚過敏、異痛症、不快、過敏症等の治療を伴い得る。
【００３４】
好ましい実施態様において、外陰部疼痛は中枢性の外陰部疼痛である。別の好ましい実施態様において、外陰部疼痛は末梢性の外陰部疼痛である。
【００３５】
好ましい実施態様において、外陰部疼痛は急性外陰部疼痛である。別の好ましい実施態様において、外陰部疼痛は慢性外陰部疼痛である。
【００３６】
特に好ましい実施態様において、本発明の薬理活性化合物は、ヴルヴォディニアの治療において使用するためのものである。好ましくは、ヴルヴォディニアは、汎発性ヴルヴォディニア、限局性ヴルヴォディニアまたはそれらの混合型である。好ましくは、ヴルヴォディニアは、膣前庭痛（膣前庭炎）、陰核痛、ヘミヴルヴォディニアおよび他の位置における疼痛、例えば小陰唇に局在している疼痛からなる群から選択される限局性ヴルヴォディニアである。好ましくは、本発明の薬理活性化合物は、誘発型ヴルヴォディニア、非誘発型ヴルヴォディニアまたはそれらの混合型の治療に使用するためのものである。
【００３７】
好ましくは、本発明の薬理活性化合物は、局部的に適用される。
【００３８】
好ましくは、本発明の薬理活性化合物は、局所的に投与され、より好ましくは本発明の薬理活性化合物は外陰またはその領域に投与される。
【００３９】
好ましい実施態様において、特に本発明の薬理活性化合物が汎発性ヴルヴォディニアの治療における使用のためのものである場合、本発明の薬理活性化合物は外陰全体に投与される。好ましい実施態様において、本発明の薬理活性化合物は、外陰における非角化粘膜に投与される。
【００４０】
別の好ましい実施態様において、特に本発明の薬理活性化合物が限局性ヴルヴォディニアの治療において使用される場合、本発明の薬理活性化合物は、外陰の患部、すなわち前庭、陰核および／または外陰の他の部分にのみ投与される。
【００４１】
好ましくは、本発明の薬理活性化合物は、液剤、分散剤、乳剤、懸濁剤またはそれらの混合物の形態で適用される。
【００４２】
好ましくは、本発明の薬理活性化合物は、液体、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤の形態に製剤化される。
【００４３】
好ましくは、本発明における薬理活性化合物は、医薬組成物の形態で提供され、そこから本発明の薬理活性化合物が外陰部組織の上皮中に浸透する。
【００４４】
本発明はまた、本発明の薬理活性化合物および少なくとも１種の適切な添加剤および／または補助物質および／または任意選択的にさらなる薬理活性化合物を含む医薬組成物に関する。
【００４５】
本発明の薬理活性化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、任意選択的に、適切な添加剤および／または補助物質、例えば担体、賦形剤、溶媒、希釈剤、染料および／または結合剤を含み、液体の医薬形態として、例えば注射液、滴剤またはジュース剤（ｊｕｉｃｅ）の形態で；または半固体医薬形態として、例えば顆粒剤、錠剤、ペレット剤、貼付剤、カプセル剤、硬膏／スプレープラスターまたはエアゾール剤の形態で投与することができる。さらに、本発明の医薬組成物は、液体、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤の形態で投与することができる。
【００４６】
好ましくは、上記医薬組成物は、本発明の薬理活性化合物を、液体、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤の形態で含む。
【００４７】
患者に投与されるべき本発明の薬理活性化合物の量は、患者の体重、投与様式、適応および疾患の重症度に従って変わる。０．００００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．５ｍｇ／ｋｇの本発明の薬理活性化合物が従来の様式で投与される。
【００４８】
本発明の別の態様は、外陰部疼痛に関連する状態および症状の改善において使用するための、特にヴルヴォディニアの治療において使用するための、上記のような本発明の医薬組成物に関する。これに関して、本発明はまた、外陰部疼痛に関連する状態および症状の改善において使用するための、特にヴルヴォディニアの治療において使用するための、上記のような本発明における医薬組成物、特に液体、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤の製造のための、本発明の薬理活性化合物の使用に関する。
【００４９】
さらに、本発明はまた、外陰部疼痛に関連する状態および症状を改善するための、特にヴルヴォディニアを治療するための方法であって、それを必要とする対象に、それぞれ上記のような本発明の薬理活性化合物および本発明の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００５０】
好ましくは、本発明の医薬組成物は局部的に投与される。好ましくは、本発明の医薬組成物は、局所的に、より好ましくは外陰またはその領域に投与される。
【００５１】
好ましくは、本発明の薬理活性化合物および本発明の医薬組成物は、それぞれ、必要に応じ、１日１回、２回または３回投与される。適用の頻度が、本発明の薬理活性化合物の投与される用量に、例えば医薬組成物における本発明の薬理活性化合物の濃度に、および患者が経験する疼痛の強さに依存することは、当業者に認識される。好ましくは、本発明の薬理活性化合物および本発明の医薬組成物はそれぞれ、２時間毎に、または３時間毎に、より好ましくは４時間毎に、または５時間毎に、より一層好ましくは６時間毎に、最も好ましくは１２時間毎に、特に２４時間毎に投与される。
【００５２】
別の好ましい実施態様において、本発明の薬理活性化合物および本発明の医薬組成物はそれぞれ、１日１回より低い頻度で、例えば１日おきにまたは１週に１回、投与される。
【００５３】
以下の例は、さらに本発明を説明するが、その範囲を制限するものと解釈すべきではない：
明示的に別段の記載がない限り、パーセントは全て重量パーセントである。さらに、明示的に別段の記載がない限り、ＡＰＩの全ての重量およびパーセントは、ＡＰＩの非塩形態の重量に対する当量の観点から表す。明示的に別段の記載がない限り、全ての特性は５０％相対湿度および２３℃で決定される。
【実施例】
【００５４】
例１：
以下の表に要約した成分を含む局所製剤を製造した：
【００５５】
【表１】
2019073493.tif 000003
【００５６】
例２：
ブタ膣組織における例１による製剤の浸透／貫入をｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験により評価した。
【００５７】
当該ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験は、ブタの膣組織ｉｎ  ｓｉｔｕの生理学的および解剖学的状態を模倣するために設計されたフランツ拡散セルの使用を伴った。ブタの膣組織の皮膚を、膣の上皮が薬剤を適用できるドナーコンパートメントに面するように、フランツ拡散セルの２つの個片の間に置いた。ブタの膣組織の皮膚の反対側が、水中に２０％（ｖ／ｖ）ＰＥＧ４００における２％（ｗ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ  ８０を含むレシーバー液に面した。使用したフランツセルは、約０．６ｃｍ２の平均表面積および約２．０ｍＬの体積を有していた。
【００５８】
上記製剤の組織への投薬の前に、組織の完全性を以下のように評価した：
（ｉ）ブタの膣組織をドナーおよびレシーバーコンパートメントの間に装着し、セルをＰａｒａｆｉｌｍ（登録商標）を用いて一緒に密封した。
（ｉｉ）ドナーおよびレシーバーチャンバーをＰＢＳ溶液で満たし、小さな磁気フォロワーをレシーバーコンパートメント中に置いた。
（ｉｉｉ）セルを水浴中で平衡させ、３２℃の膜温度を３０分間確保した。
（ｉｖ）ＩＳＯ−ＴＥＣＨ  ＬＣＲ８２１メーターの電極をサンプリングアームを介してレシーバーチャンバー内に置き、ＬＣＲを１００Ｈｚに設定し、抵抗のための「Ｒ」に設定した。
（ｖ）各フランツセルにおける組織の抵抗を、ＩＳＯ−ＴＥＣＨ  ＬＣＲ８２１メーター（ＳＯＰ  ３１７４）を用いて測定した。許容可能な限度未満の抵抗を有するセルを捨て、着け替えた。
【００５９】
組織完全性試験の後に、ＰＢＳ溶液を各コンパートメントから除去し、抵抗基準に合格したセルのレシーバーコンパートメントをレシーバー液で満たした。その後、各セルを平衡させ、３２℃の表面温度（外側の皮膚表面温度）を投薬の前に少なくとも３０分間確保した。追加的なフランツセルもまた装着したが、投薬しないことにより（ブランクとして作用させるため）、サンプル定量化への干渉を評価した。
【００６０】
ポジティブディスプレイスメント式ピペットを使用することにより、６〜８ｍｇの表１の製剤を組織表面に適用した。適用に先立って、各試験製剤の重量を、ポジティブディスプレイスメント式ピペットにより空のバイアルに分注された量を秤量することによって確認した（ｎ＝６）。
【００６１】
以下の時間点ｔ＝０，１，２，４，６および２４ｈにおいてレシーバー液（２００μＬ）を取り、分析のためにＨＰＬＣバイアルに移した。フレッシュな予め温めた（３７℃）レシーバー液を使用することにより、各時間点で採取したレシーバー液を置き換えた。２４時間の時間点の後に、残ったレシーバー液をフランツセルから取り、薬物を回収した。
【００６２】
膣組織における残留製剤の回収を以下のように行った：
（ｉ）全部で３つの綿棒を使用することにより、ブタ膣組織の表面から薬物を回収した。
（ｉｉ）フランツセルからドナーチャンバーを取り外した後に、１つの乾いた綿棒（Ｊｏｈｎｓｏｎ’ｓ  Ｃｏｔｔｏｎ  Ｗｏｏｌ  Ｂｕｄｓ；Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＫ）を使用することにより、ブタ膣組織の表面から全ての製剤を取り除き、綿棒を７ｍＬバイアル中に置いた。
（ｉｉｉ）その後、第２の綿棒を抽出希釈液（９０：１０ｖ／ｖ  エタノール：水）中に浸し、ブタ膣組織の表面を拭き取るために使用した；その後この綿棒を上記の第１の綿棒を含むバイアル中に置いた。
（ｉｖ）最終に乾いた綿棒を使用することによりブタ膣組織の表面を拭き取り、その後上記の２つの他の綿棒を含むガラスバイアル（ステップ（ｉｉｉ））中に置いた。
（ｖ）ブタ膣組織も表面からの最初のテープストリップを綿棒（ステップ（ｉｖ））とは別個のバイアル中に置き、２ｍＬの抽出希釈剤を添加した。
（ｖｉ）各バイアルをその後、オービタルシェーカーにおいて、周囲温度で１６〜２０時間、抽出希釈液中で振とうすることにより抽出を促進させた。
（ｖｉｉ）抽出手順に続いて（ステップ（ｖｉ））、抽出希釈剤をバイアルから取り、約１６，０６０ｇ−力で１０分間遠心分離することにより、全ての溶解しなかった物質および粒子を除去した。
（ｖｉｉｉ）各サンプルからの上清をＨＰＬＣバイアルに移し、ＨＰＬＣを用いて分析した。
【００６３】
残りのブタ膣上皮膜を以下のように処理した：
（ｉ）上皮膜を個々の組織ホモジナイザーバイアル中に入れ、１ｍＬの抽出溶媒を添加した。
（ｉｉ）ステップ（ｉ）からの組織ホモジナイザーバイアルを組織ホモジナイザー中に置き、内容物を実験室周囲温度において５，８００ＲＰＭで２ｘ２０ｓ間、均質化した。
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）からの組織ホモジナイザーバイアルの内容物を７ｍＬのガラスバイアル中に出した。
（ｉｖ）抽出希釈液（１ｍＬ）を当該空の組織ホモジナイザーバイアルに添加し、バイアルを約３０ｓ間ｖｏｒｔｅｘで混合し；内容物をその後、ステップ（ｉｉｉ）からのガラスバイアル中に出した。
（ｖ）各バイアルをその後、オービタルシェーカーにおいて、周囲温度で１６〜２０時間、抽出希釈液中で振とうすることにより抽出を促進させた。
（ｖｉ）抽出手順に続いて、抽出希釈液をバイアルから取り、約１６，０６０ｇ−力で１０分間遠心分離することにより、全ての溶解しなかった物質および粒子を除去した。
（ｖｉｉ）各サンプルからの上清をＨＰＬＣバイアルに移し、ＨＰＬＣを用いて分析した。
【００６４】
例１の製剤の適用に続いて２４時間後にブタ膣組織の上皮から回収した本発明の薬理活性化合物の平均量の合計を、以下の表に要約する：
【００６５】
【表２】
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【００６６】
図１は、本発明の製剤のブタ膣組織への適用後２４時間後の、表面から（貫入せず）、ブタ膣組織上皮から（標的組織に貫入）、およびレシーバー液から（体循環中に貫入）回収した本発明の薬理活性化合物の量（μｇ）を示す。バーは、記録した本発明の薬理活性化合物の平均レベルを示し、ここで、「±」は平均の標準誤差を意味し、繰り返し数は４〜６であった。
【００６７】
上記実験データにより、本発明の薬理活性成分はブタの膣組織の上皮中に浸透することが示される。
【図１】
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【外国語明細書】
2019073493000001.pdf