(57)【要約】【課題】医薬品、食品等に利用することのできる足の皮膚常在細菌叢改善剤の提供。【解決手段】クロロゲン酸類を有効成分とする足の皮膚常在細菌叢改善剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロロゲン酸類を有効成分とする足の皮膚常在細菌叢改善剤。
【請求項２】
クロロゲン酸類として１日あたり１０〜１００００ｍｇの量で摂取される、請求項１記載の足の皮膚常在細菌叢改善剤。
【請求項３】
足の皮膚において、表皮ブドウ球菌は抑制せず、黄色ブドウ球菌を抑制するものである、請求項１又は２記載の足の皮膚常在細菌叢改善剤。
【請求項４】
クロロゲン酸類を有効成分とする足の皮膚常在細菌叢改善用食品組成物。
【請求項５】
クロロゲン酸類として１日あたり１０〜１００００ｍｇの量で摂取される、請求項４記載の足の皮膚常在細菌叢改善用食品組成物。
【請求項６】
足の皮膚において、表皮ブドウ球菌は抑制せず、黄色ブドウ球菌を抑制するものである、請求項４又は５記載の足の皮膚常在細菌叢改善用食品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、足の皮膚の常在細菌叢を改善させる足の皮膚常在細菌叢改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの皮膚には皮膚常在菌と呼ばれる共生微生物が集団を形成していて、これらの微生物群は外界との接点に棲み、宿主である皮膚の外部からの病原菌の進入を防ぐ防御機能を有している。
皮膚常在細菌叢は特に部位差があるものの、一般に、皮膚表層には主として好気性のブドウ球菌属菌（例えば、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）が、毛包や脂腺には嫌気性のアクネ桿菌（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）が常在菌として生息している（非特許文献１〜４）。
皮膚表層において表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）は病原性が低く、同じブドウ球菌で病原性が高い黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）より優位である。表皮ブドウ球菌は、皮脂や汗から脂肪酸を産生し、アクネ桿菌が産生する脂肪酸とともに皮膚表面を弱酸性に保ち、弱アルカリ性を好む黄色ブドウ球菌や真菌（カビ）等の増殖を抑えている。
【０００３】
しかし、皮膚に何らかの、例えば、外傷、病気等による全身状態の不良、精神的なストレス、寒冷、乾燥、不適切な洗浄や不適切な塗布剤（化粧品や薬剤等）による変化があり適正な菌叢バランスが崩れると、常在菌の過剰増殖や他の病原菌の進入や増殖が起こり、その結果として様々な皮膚症状が発生する可能性がある。例えば、外傷等により患部で体液が溶出して皮膚ｐＨが高くなると、黄色ブドウ球菌等の病原菌の増殖が容易な状態になるため、膿皮症やとびひ等の化膿性炎症が起こる可能性があることや、黄色ブドウ球菌が増殖した異常な状態がアトピー性皮膚炎を引き起こす可能性があることが報告されている（非特許文献５）。
そのため、皮膚を健康な状態に保ち、また、不良な皮膚状態を健康な状態にするためには、皮膚の常在細菌叢のバランス、特にブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属）のバランス制御が重要と考えられる。
【０００４】
一方、クロロゲン酸類は、生コーヒー豆等に見出されるポリフェノールの一つである。クロロゲン酸類は、抗酸化作用、血圧降下作用、脂質燃焼促進作用等の様々な生理機能を有することが報告されている（特許文献１）。
しかしながら、クロロゲン酸類が足の皮膚の常在細菌叢に対して如何なる作用を有するのかは何ら報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１０−２４１８００号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Noble, J. Med. Microbol., 17, p1-12(1984)
【非特許文献２】Tomida S. et al., mBio., Vol.4, Issue 3, e00003-13(2013)
【非特許文献３】Oh J. et al., Cell, Vol.165, p854-866 (2016)
【非特許文献４】武田、香粧会誌、Vol.27, No.1, p29-32(2003)
【非特許文献５】平田ら、日皮会誌、Vol.104(11)，p1353-1359(1994)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、医薬品、食品等に利用することのできる足の皮膚常在細菌叢改善剤を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、足の皮膚の常在細菌叢に対するクロロゲン酸類の作用を検討した結果、クロロゲン酸類を摂取すると、表皮ブドウ球菌に悪影響を与えずに、黄色ブドウ球菌等の病原菌を選択的に抑制でき、クロロゲン酸類が足の皮膚の常在細菌叢の改善に有効であることを見出した。
【０００９】
すなわち、本発明は、クロロゲン酸類を有効成分とする足の皮膚常在細菌叢改善剤を提供するものである。
また、本発明は、クロロゲン酸類を有効成分とする足の皮膚常在細菌叢改善用食品組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、足の皮膚の常在細菌叢を改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】試験飲料摂取前後の菌数測定の結果を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明において使用される足の皮膚の常在細菌叢改善のための有効成分はクロロゲン酸類である。
クロロゲン酸類の例としては、３−カフェオイルキナ酸、４−カフェオイルキナ酸及び５−カフェオイルキナ酸を含むモノカフェオイルキナ酸；３−フェルロイルキナ酸、４−フェルロイルキナ酸及び５−フェルロイルキナ酸を含むモノフェルロイルキナ酸が挙げられる。
クロロゲン酸類は、上記に挙げた化合物のいずれか１種または２種以上の組み合わせであり得る。クロロゲン酸類は上記６種を含むのが好ましい。本明細書において、クロロゲン酸類の含有量は上記６種の合計量に基づいて定義される。
【００１３】
クロロゲン酸類は、これを含有する天然物、特に植物から抽出することもでき、化学合成により工業的に製造することもできる。クロロゲン酸類には、立体異性体が存在し、本発明では、それらの純粋な立体異性体またはそれらの立体異性体の混合物を用いることができる。
【００１４】
クロロゲン酸類は、好ましくはそれらを含有する植物から抽出することができる。クロロゲン酸類を含有する植物の例としては、コーヒー、キャベツ、レタス、アーチチョーク、トマト、ナス、ジャガイモ、ニンジン、リンゴ、ナシ、プラム、モモ、アプリコット、チェリー、ヒマワリ、モロヘイヤ、カンショ、南天の葉、ブルーベリー、小麦等が挙げられる。
【００１５】
より好ましくは、クロロゲン酸類は、コーヒー生豆、浅焙煎コーヒー豆、南天の葉、リンゴ未熟果、ヒマワリ種等より抽出することができる。例えば、アカネ科コーヒー（Coffee arabica LINNE）の種子より、温時アスコルビン酸、クエン酸酸性水溶液または熱水で抽出した後、必要に応じて、ろ過、活性炭及びイオン交換樹脂処理することでクロロゲン酸類を含む生コーヒー豆抽出物を調製することができる。あるいは浅焙煎コーヒー豆からクロロゲン酸類を含む抽出物を調製しても良い。該浅焙煎コーヒー豆のＬ値は、クロロゲン酸類含量等の観点から、２７以上が好ましく、３５以上がより好ましく、４０以上がさらに好ましく、また、風味の観点から、６２未満が好ましく、６０以下がより好ましく、５５以下がさらに好ましい。ここで、本明細書において「Ｌ値」とは、黒をＬ値０とし、また白をＬ値１００として、焙煎コーヒー豆の明度を色差計で測定したものである。または、本発明では、市販の生コーヒー豆抽出物、リンゴ抽出物、ヒマワリ種抽出物を、クロロゲン酸類として用いることができる。
【００１６】
クロロゲン酸類は遊離の形態でもよく、塩の形態でもよい。塩にすることにより水溶性を向上させ、生理学的有効性を増大させることができる。本発明で用いられるクロロゲン酸類の塩としては、薬学的に許容される塩であればよい。このような塩形成用の塩基物質としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；水酸化アンモニウム等の無機塩基；アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基が用いられるが、このうち、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物が好ましい。
【００１７】
後記実施例に示すように、クロロゲン酸類を経口摂取すると、摂取前に比べて、足皮膚の全菌数が減少した。その菌種、特にブドウ球菌属菌種をみると、皮膚有益菌である表皮ブドウ球菌の生息には影響がなかった一方で、皮膚病原菌である黄色ブドウ球菌等は抑制された。また、足皮膚表面のｐＨが低下した。
従って、クロロゲン酸類は、足の皮膚の常在細菌叢の改善に有効であり、クロロゲン酸類は、足の皮膚常在細菌叢改善剤となり得、足の皮膚の常在細菌叢を改善するために使用することができる。また、足の皮膚常在細菌叢改善剤を製造するために使用することができる。
ここで、本発明において、「足の皮膚常在細菌叢改善」とはクロロゲン酸類を摂取することによって、足皮膚における常在細菌叢のバランスの崩れを予防又は正常化することを意味する。好ましくは常在細菌叢のバランスは、ブドウ球菌属菌のバランスであり、ブドウ球菌属菌のバランスの崩れの予防又は正常化は、皮膚有益菌である表皮ブドウ球菌は抑制せず、皮膚病原菌である黄色ブドウ球菌等は抑制である。抑制は、細菌を死滅させる殺菌や滅菌、細菌の発生、発育、増殖を抑える静菌や制菌を含む。皮膚病原菌は、黄色ブドウ球菌の他、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ  ｓｕｂｓｐ．、レンサ球菌等が挙げられる。
足は、足首のくるぶしから先の部分を指し、足の甲（足背）、足の裏（足底）、踵、つま先（足指）等の部位を含む。足の皮膚の常在細菌叢の改善は、好ましくは足の裏（足底）、踵、つま先（足指）の常在細菌叢の改善である。
皮膚有益菌である表皮ブドウ球菌は抑制せずに、皮膚病原菌である黄色ブドウ球菌等を抑制することで、足皮膚環境の正常化が図られ、足の皮膚を健康な状態に保ち、また、不良な皮膚状態を健康な状態とすることができる。
斯様に、クロロゲン酸類は、足の皮膚の常在細菌叢の改善のために使用することができ、尚且つ、足の皮膚の常在細菌叢の改善を介して、足の皮膚を健康な状態に保つために、また、不良な皮膚状態を健康な状態とするために使用することができる。
「使用」とは、ヒトを含む動物への投与又は摂取であり得、また治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
【００１８】
本発明の足の皮膚常在細菌叢改善剤は、ヒトを含む動物に投与又は摂取した場合に足皮膚常在細菌叢改善効果を発揮する医薬品、医薬部外品又は食品となり、また、当該足の皮膚常在細菌叢改善剤は、当該医薬品、医薬部外品又は食品に配合して使用される素材又は製剤となり得る。
【００１９】
当該食品には、足の皮膚の常在細菌叢改善を訴求とし、必要に応じてその旨の表示が許可された食品（特定保健用食品、機能性表示食品）が含まれる。表示例としては、「足の雑菌が気になる人に」等がある。機能表示が許可された食品は、一般の食品と区別することができる。
【００２０】
上記医薬品（医薬部外品も含む）の投与形態としては、固形、半固形又は液状であり得、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、液剤、シロップ剤、ドリンク剤等による経口投与；注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、外用剤等による非経口投与が挙げられる。好ましくは経口投与である。
このような種々の剤型の製剤は、必要に応じて、薬学的に許容される担体、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、浸透圧調整剤、ｐＨ調整剤、乳化剤、防腐剤、安定剤、保存剤、増粘剤、流動性改善剤、嬌味剤、発泡剤、香料、被膜剤、希釈剤等や、クロロゲン酸類以外の薬効成分を適宜組み合わせて調製することができる。
医薬又は医薬部外品におけるクロロゲン酸類の含有量は、その使用形態により異なるが、ドリンク剤等の液状製剤の形態では、好ましくは０．０１〜９０質量％、より好ましくは０．０５〜７０質量％、更に好ましくは０．１〜５０質量％である。錠剤や非経口投与剤等の固形製剤の形態では一般的に、１質量％以上であり、また、好ましくは５０質量％以下である。
【００２１】
上記食品の形態としては、固形、半固形又は液状であり得、各種食品組成物（パン類、ケーキ類、麺類、菓子類、ゼリー類、冷凍食品、アイスクリーム類、乳製品、飲料等）、さらには、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、トローチ剤等の固形製剤）の栄養補給用組成物が挙げられる。好ましくは飲料である、飲料は、清涼飲料水、茶系飲料、コーヒー飲料、果汁飲料、炭酸飲料等が挙げられる。
種々の形態の食品は、必要に応じて、他の食品材料、例えば、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、酸味料、甘味料、苦味料、ｐＨ調整剤、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、流動性改善剤、発泡剤、香科、調味料等や、クロロゲン酸類以外の有効成分を適宜組み合わせて調製することができる。
食品におけるクロロゲン酸類の含有量は、その使用形態により異なるが、飲料の形態では、好ましくは０．０１〜９０質量％、より好ましくは０．０５〜７０質量％、更に好ましくは０．１〜５０質量％である。
【００２２】
錠剤や加工食品等の固形食品の形態では、クロロゲン酸類の含有量は、１質量％以上であり、また、好ましくは５０質量％以下である。
【００２３】
本発明の足の皮膚常在細菌叢改善剤の投与量又は摂取量は、投与又は摂取対象者の体重、性別、年齢、状態又はその他の要因に従って変動し得る。投与の用量、経路、間隔、及び摂取の量や間隔は、当業者によって適宜決定され得るが、通常、成人１人（６０ｋｇ）に対して１日あたり、クロロゲン酸類として、好ましくは１０〜１００００ｍｇ、より好ましくは５０〜５０００ｍｇ、更に好ましくは１００〜１０００ｍｇである。
本発明では斯かる量を１日に１回〜複数回、好ましくは１日に１回で投与又は摂取するのが好ましい。
【００２４】
上記製剤は、任意の計画に従って投与又は摂取され得る。
投与又は摂取期間は特に限定されないが、反復・連続して投与又は摂取することが好ましく、２週間以上、更に４週間以上、更に８週間以上、連続して投与又は摂取することが好ましい。
投与又は摂取対象者としては、それを必要とする若しくは希望するヒト又は非ヒト動物等であれば特に限定されない。対象の好ましい例として、ヒトが挙げられる。
【実施例】
【００２５】
［試験飲料］
生コーヒー豆の粉砕物を熱水で抽出後、濃活性炭で処理することで生コーヒー豆抽出物を得た。
生コーヒー豆抽出物を酸味料、甘味料およびその他材料と配合して、クロロゲン酸類を含む飲料（以下、試験飲料）を調製した。
調製した飲料中のクロロゲン酸類定量にはＨＰＬＣ（日立製作所（株）製）を使用した。ＨＰＬＣでは、試料１ｇを精秤後、溶離液にて１０ｍＬにメスアップし、メンブレンフィルター（ＧＬクロマトディスク２５Ａ，孔径０．４５μｍ、ジーエルサイエンス（株））にて濾過後、分析に供した。５−カフェオイルキナ酸を標準物質として、３−カフェオイルキナ酸、４−カフェオイルキナ酸、５−カフェオイルキナ酸、３−フェルロイルキナ酸、４−フェルロイルキナ酸及び５−フェルロイルキナ酸を定量した。
試験飲料１００ｍＬにおけるクロロゲン酸類（３−カフェオイルキナ酸、４−カフェオイルキナ酸、５−カフェオイルキナ酸、３−フェルロイルキナ酸、４−フェルロイルキナ酸及び５−フェルロイルキナ酸）の合計量は２７０ｍｇであった。
【００２６】
試験例１
〔試験概要〕
（１）被験者及び方法
２０歳から６３歳の健常男女各４名計８名（被験者識別子としてアルファベットと数字を組み合わせてサンプル管理を行った）を対象に試験を実施した。試験では、被験者に試験飲料を１日１本（１００ｍＬ）、８週間、自由な時間に摂取させた。試験飲料摂取前と摂取４週間目、摂取８週間目に、被験者の足裏のｐＨをｐＨメーター（ハンナインスツルメント社製ＨＩ９９１８１Ｎ）にて測定した。また、被験者には、未抗菌木綿靴下を供給し、試験飲料摂取前と摂取４週間目、摂取８週間目に、それぞれ朝から夜までの日中活動時に足に履かせたものを回収して菌検査した。
回収した靴下からつま先部分を約２ｇ前後切り出し後、生理食塩水にて１０％ｗ／ｗに調製し、スタマッカーにて４分間抽出した。抽出液を原液・１０倍希釈・１００倍希釈にて各試料３濃度調整後、標準培地に塗布したのち、３６℃２日間培養を行い、コロニーをカウントした。また、一部の試料については、菌種毎に採集して、テクノスルガ（株）にてＰＣＲ解析によるｒＤＮＡ依頼解析にて菌種同定を行った。
【００２７】
（２）結果
男女別の菌数測定の結果を図１に示す。また、試験飲料摂取前に皮膚病原菌が多く検出された被験者B3を解析対象者とした菌種同定解析の結果を表１に示し、同対象者B3の試験飲料摂取前後の足裏のｐＨを測定した結果を表２に示す。
【００２８】
【表１】
2019073485.tif 000002
【００２９】
【表２】
2019073485.tif 000003
【００３０】
図１のとおり、試験飲料の摂取によって、男女ともに足皮膚の全菌数が減少した。
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ属菌種をみると、表１のとおり、試験飲料の摂取によって、皮膚有益菌である表皮ブドウ球菌の生息には影響がなかった一方で、試験飲料摂取前に多く検出された皮膚病原菌は抑制された。足裏のｐＨの低下も認められた。
【図１】
2019073485.tif 000004