(57)【要約】      （修正有）【課題】特定の７，８−置換フラボン誘導体の提供。【解決手段】７，８−ジヒドロキシフラボンおよびアナログのプロドラッグである７，８−置換フラボン誘導体。該誘導体は、ＢＤＮＦおよびＴｒｋＢ活性と関連する疾患または状態、例えば、精神障害、鬱病、心的外傷後ストレス障害、および自閉症圏障害、脳卒中、レット症候群、パーキンソン病、およびアルツハイマー病等の処置または予防に使用することができる。【選択図】図１
2019089817.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2019089817.tif 000019
を有する化合物またはその塩において、式中、
Ｘは、Ｏであり；
ＵおよびＹは、各々、Ｏ、ＮＨ、またはＮアルキルであり；
Ｚは、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよい、水素、アミノ、ジアミノアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ１は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々個別に独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立して選択される、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ１５は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１６で置換されていてもよく；および
Ｒ１６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
謝辞
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）によって授与された助成金番号ＲＯ１ＤＣ０１０２０４の下で政府支援によりなされたものである。政府は本発明において一定の権利を有している。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年１１月５日に出願された米国仮特許出願第６１／７２２，３３９号明細書および２０１３年７月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／８４５，３９９号明細書に対する優先権を主張するものであり、両方ともその全体が参照により本明細書に援用される。
【０００３】
特定の実施形態において、本開示は、７，８−ジヒドロキシフラボンおよび７，８−置換フラボン誘導体（例えば、本明細書に示される式によって記述されるもの）、薬学的組成物、およびそれらに関連する方法に関する。特定の実施形態において、本開示は、ＢＤＮＦおよびＴｒｋＢ活性と関連する疾患または状態（例えば、精神障害、鬱病、心的外傷後ストレス障害、および自閉症圏障害、脳卒中、レット症候群、パーキンソン病、およびアルツハイマー病）を、ＢＤＮＦおよびＴｒｋＢ活性と関連する疾患または状態の処置または予防を必要としている被験体に本明細書に開示される化合物を含む有効量の薬学的組成物を投与することにより処置または予防する方法に関する。特定の実施形態において、本明細書に開示される７，８−置換フラボン誘導体は、７，８−ジヒドロキシフラボンおよびアナログのプロドラッグであることが企図される。
【背景技術】
【０００４】
ニューロトロフィンは、末梢および中枢神経系の発達および維持を調節する成長因子である。脳由来神経栄養（ｎｅｕｔｒｏｔｒｏｐｈｉｃ）因子（ＢＤＮＦ）は、神経成長因子（ＮＧＦ）、ＮＴ−３およびＮＴ−４／５を含むニューロトロフィンファミリーのメンバーである。ＢＤＮＦのその同系受容体（ｃｏｇｎａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）であるＴｒｋＢへの結合は、それの構造変化による二量体化およびチロシン残基の自己リン酸化を引き起こして、３つの主要なシグナル伝達経路、すなわち、分裂促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰＫ）、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびホスホリパーゼＣ−γ１（ＰＬＣ−γ１）の活性化を結果としてもたらす。様々な研究が、鬱病、統合失調症、強迫性障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、レット症候群、および認知症、加えて神経性食思不振症および神経性大食症などの状態とＢＤＮＦおよびＴｒｋＢとの間の関連を明らかにしている。Ｄｗｉｖｅｄｉ，Ｎｅｕｔｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，２００９，５：４３３−４９；Ｘｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２００９，３３（８）：１５０８−１２；Ｍａｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２０１０，１２２（１−２）：１７４−８；Ｚｕｃｃａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００９，５（６）：３１１−２２；Ｚａｊａｃ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ２０（５）：６２１−３６；Ｚｅｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００９，７２（１４）：１２４２−７；Ａｒａｎｃｉｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，１７（３）：３２５−３０；Ｍｅｒｃａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｂｉｏｌｏｇｙ，２００７，５６（４）：１８５−９０；Ｋａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅａｔｉｎｇ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，２００８  ４１（１）：２２−８を参照されたい。ＢＤＮＦシグナル伝達の後成的増強は、老化におけるシナプス可塑性を助ける。Ｚｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３１（４９）：１７８００−１７８１０を参照されたい。７，８−ジヒドロキシフラボンは、アルツハイマー病のマウスモデルにおいて記憶欠如およびＢＡＣＥ１亢進を逆転させる。Ｄｅｖｉ  ＆  Ｏｈｎｏ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１２，３７（２）：４３４−４４を参照されたい。
【０００５】
特定の７，８−ジヒドロキシフラボン誘導体が神経発生を促進し、強い抗鬱作用を示すことが報告されている。Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２０１０，５３（２３），ｐｐ  ８２７４−８２８６を参照されたい。また、国際公開第２０１０／０１１８３６号パンフレット、国際公開第２０１０／１０７８６６号パンフレット、および国際公開第２０１１／１５６４７９号パンフレットも参照されたい。７，８−ジヒドロキシフラボン誘導体はカテコールおよびフェニルを含有する化合物であるので、それらは、酸化、グルクロン酸化、硫酸化、またはメチル化に続いて循環系において取り除かれる傾向がある。したがって、改善された薬物動態学的特性を有する改良されたフラボン誘導体を特定する必要性が存在する。
【０００６】
神経保護特性および抗癌特性をはじめとするフラボノイド化合物の健康利益が、数多くの参考文献において報告されている。Ｃｈｉｒｕｔａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５５，３７８−８９；Ｓｏｕｓａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１，１３２−４３；Ｓｉｖａｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ出願米国特許出願公開第２０１０／０１７９２１０号明細書を参照されたい。３−ヒドロキシキノロン化合物の誘導体もまた以前に合成されており、それらの蛍光性および生物活性の報告が開示されている。Ｙｕｓｈｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，４７，９０５−８；Ｋｒｅｊｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＣＴ出願米国特許出願公開第２０１０／００２２５８７号明細書を参照されたい。
【０００７】
プロドラッグは、投与された後に、通常の代謝過程によって活性な薬理学的薬剤に変換される薬理学的物質である。エステルベースのプロドラッグの生物変換には、酵素が関与する。Ｌｉｅｄｅｒｅｒ  ＆，Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，２００６，９５（６）：１１７７−９５を参照されたい。
【０００８】
本明細書に引用される参考文献は、従来技術を認めるものではない。
【発明の概要】
【０００９】
特定の実施形態において、本開示は、７，８−ジヒドロキシフラボンおよび７，８−置換フラボン誘導体、例えば、本明細書に示される式によって記述されるもの、薬学的組成物、およびそれらに関連する方法に関する。特定の実施形態において、本開示は、ＢＤＮＦおよびＴｒｋＢ活性と関連する疾患または状態、例えば、精神障害、鬱病、心的外傷後ストレス障害、および自閉症圏障害、脳卒中、レット症候群、パーキンソン病、およびアルツハイマー病を、ＢＤＮＦおよびＴｒｋＢ活性と関連する疾患または状態の処置または予防を必要としている被験体に本明細書に開示される化合物を含む有効量の薬学的組成物を投与することにより処置または予防する方法に関する。特定の実施形態において、本明細書に開示される７，８−置換フラボン誘導体は、７，８−ジヒドロキシフラボンおよびアナログのプロドラッグであることが企図される。
【００１０】
特定の実施形態において、本開示は、式Ｉ：
2019089817.tif 000003
を含む化合物またはその塩であって、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ＵおよびＹは、各々、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎアルキル、またはＣＨ２であり；
Ｚは、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよい、水素、アミノ、ジアミノアルキル、またはヘテロシクリル、例えば、ピロリジニルであり；
Ｒ１は、独立して選択される、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ１は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々個別に独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立して選択される、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ１５は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１６で置換されていてもよく；および
Ｒ１６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである
化合物またはその塩に関する。
【００１１】
特定の実施形態において、本開示は、９０重量％、９５重量％、または９８重量％より高い純度で本明細書に開示される化合物を含む組成物を企図する。
【００１２】
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含むことを特徴とする薬学的組成物に関する。特定の実施形態において、薬学的組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、または注射用溶液の形態である。特定の実施形態において、薬学的組成物は、０．１重量％、１重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、または５０重量％より多くの本明細書に開示される化合物を含むことが企図される。
【００１３】
特定の実施形態において、本開示は、ＢＤＮＦおよびＴｒｋＢ関連疾患または状態の予防または処置を必要としている被験体に有効量の本明細書に開示される薬学的組成物を投与する工程を含むことを特徴とする、ＢＤＮＦおよびＴｒｋＢ関連疾患または状態を予防または処置する方法に関する。一部の実施形態において、被験体は、当該疾患もしくは状態と診断されている、当該疾患もしくは状態の症状を示している、または当該疾患もしくは状態の危険性がある。一部の実施形態において、疾患または状態は、鬱病、統合失調症、強迫性障害、神経性食思不振症、神経性大食症、不安、筋委縮性側索硬化症（ａｍｙｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、自閉症圏障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、レット症候群、癲癇、パーキンソン病、認知症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、肥満、末梢神経損傷、疼痛、または脳卒中である。
【００１４】
特定の実施形態において、疾患は鬱病であり、当該薬学的組成物は抗鬱薬（例えば、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、またはビラゾドン）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ベンラファキシン）、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗鬱薬（例えば、ミアンセリンおよびミルタザピン）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（例えば、アトモキセチン、マジンドール、レボキセチン、ビロキサジン）、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロピオン）、選択的セロトニン再取り込み促進剤（例えば、チアネプチンおよびアミネプチン）、ノルエピネフリン−ドーパミン脱阻害剤（ｄｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、アゴメラチン）、三環系抗鬱薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリン、トラニルシプロミン））と組み合わせて投与される。
【００１５】
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される７，８−ジヒドロキシフラボンおよび誘導体を、認知症薬（例えば、レボドパ、カルビドパ、プラミペキソール、ロチゴチン、ロピニロール、アルタン、コゲンチン、アマンタジン、デプレニル、ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン、タクリン、およびビタミンＥ）と組み合わせて投与することによる、認知症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病の処置または予防を企図する。特定の実施形態において、本開示は、これらの治療薬の組み合わせを含む薬学的薬剤を企図する。
【００１６】
一部の実施形態において、本開示は、ＢＤＮＦおよびＴｒｋＢ関連疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造におけるものであることを特徴とする、本明細書に開示される化合物の使用に関する。
【００１７】
特定の実施形態において、本開示は、出発物質と７，８−ジヒドロキシフラボンまたは誘導体とを本明細書に開示される化合物が形成されることとなるような条件下において混合する工程を含む、本明細書に開示される化合物を製造する方法を企図する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、本開示の様々な実施形態を図示するものである。
【図２】図２は、本開示の実施形態を調製する方法を図式的に図示するものである。
【図３】図３は、本開示の様々な実施形態を図示するものである。
【図４】図４は、Ｒ１３が７，８−ＤＨＦ経口バイオアベイラビリティおよび脳濃度を改善することを示すデータを示すものである。上段、親化合物またはＲ１３プロドラッグの経口投与後の脳内７，８−ＤＨＦ濃度。中段および下段、親化合物またはＲ１３の経口投与後の７，８−ＤＨＦの血漿濃度および脳内濃度の比較。
【図５】図５は、Ｒ７の投与後の血漿７，８−ＤＨＦ濃度が経口投与による親７，８−ＤＨＦよりも高いことを示すデータを示すものである。２ヶ月齢のマウスに７８ｍｇ／ｋｇのＲ７を経口投与し、マウスを異なる時点で犠牲にし（ｎ＝３）、次いで血漿を採取し、ＨＰＬＣ／ＭＳによって分析した。親薬物に対するＲ７のＡＵＣｌａｓｔ比は、７．２倍である。
【図６】図６は、Ｒ７投与が、マウス脳においてＴｒｋＢの活性化およびその下流のＡｋｔシグナル伝達の活性化を引き起こすことを示すデータを示すものである。Ｒ７（約５０ｍｇ／ｋｇの７，８−ＤＨＦに相当する７８ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。マウスを異なる間隔で犠牲にした。脳溶解産物を、ｐ−ＴｒｋＢ  ８１６、全ＴｒｋＢ、ｐ−Ａｋｔおよび全Ａｋｔを含む様々な抗体を用いた免疫ブロットによって分析した。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
用語
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中の用語について複数の定義が存在する場合には、別段の記述がない限り、本項における定義が優先する。
【００２０】
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記述するためだけのものであり、限定するように意図されるものではないことも理解されるべきである。というのは、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものであるからである。
【００２１】
本開示を読んだときに当業者に明らかになるように、本明細書において説明および図示される個々の実施形態の各々は、本開示の範囲または趣旨から逸脱することなく他のいくつもの実施形態の任意のものの特徴と容易に分け得るまたは組み合わせ得る別個の構成要素および特徴を有する。
【００２２】
本開示の実施形態は、別段の指摘がない限り、当該技術分野の技能の範囲内にある、合成有機化学、生化学、生物学、分子生物学、薬理学などの技術を用いることになる。そのような技術は、文献において十分に説明されている。
【００２３】
明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別のことを指示しない限り、複数の指示対象を含むことが特に言及されなければならない。本明細書および後に続く特許請求の範囲において、反する意図が明らかでない限り以下の意味を有すると定義されるものとする、多くの用語に言及するであろう。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「フラボン」は、２−フェニル−４Ｈ−クロメン−４−オン環系を含む任意の化合物をいう。
【００２５】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、非環式の直鎖または分岐の不飽和または飽和の炭化水素（例えば、１個〜１０個の炭素原子、典型的には１個〜６個の炭素原子を含有するもの）を意味する。任意の実施形態内において、本明細書においてアルキルは、１個〜６個の炭素を有するアルキル（Ｃ１〜６アルキル）をいい得る。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−へキシル、ｎ−セプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルなどが挙げられ；一方、飽和分岐アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子の間に少なくとも１個の二重結合または三重結合を含有する（それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と称される）。代表的な直鎖および分岐のアルケニルとしては、エチルエニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチルエニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられ；一方、代表的な直鎖および分岐のアルキニルとしては、アセチルエニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
【００２６】
非芳香族の単環式または多環式のアルキルは、本明細書において、「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」基と称される。代表的な飽和炭素環としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシルなどが挙げられ；一方、不飽和炭素環としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００２７】
「ヘテロ炭素環」または「ヘテロカルボシクリル」基は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和（しかしながら芳香族ではない）の単環式または多環式であり得る炭素環であって、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は第４級化されていてもよい、炭素環である。ヘテロ炭素環としては、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロプリミジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【００２８】
「アリール」とは、芳香族炭素環式の単環式環または多環式環（例えば、フェニルまたはナフチル）を意味する。多環式環系は、環のうちの１つが芳香族である限り、１つ以上の非芳香族環を含有し得るが、そうである必要はない。
【００２９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素原子を含有する、単環式環系および多環式環系の両方を含む芳香族ヘテロ炭素環をいう。多環式環系は、環のうちの１個が芳香族である限り、１個以上の非芳香族環を含有し得るが、そうである必要はない。代表的なヘテロアリールは、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルである。用語「ヘテロアリール」の使用は、Ｎ−アルキル化誘導体（例えば、１−メチルイミダゾール−５−イル置換基）を包含することが企図される。
【００３０】
本明細書で使用される場合、「複素環」または「ヘテロシクリル」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素原子を含有する、単環式環系および多環式環系をいう。単環式環系および多環式環系は、芳香族環、非芳香族環、または芳香族環と非芳香族環との混合物であり得る。複素環には、ヘテロ炭素環、ヘテロアリールなどが含まれる。
【００３１】
「アルキルチオ」とは、示された数の炭素原子が硫黄橋を介して結合された、上で定義されたとおりのアルキル基をいう。アルキルチオの一例は、メチルチオ（すなわち、−Ｓ−ＣＨ３）である。
【００３２】
「アルコキシ」とは、示された数の炭素原子が酸素橋を介して結合された、上で定義されたとおりのアルキル基をいう。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｓ−ペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。好ましいアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシである。
【００３３】
「アルキルアミノ」とは、アミノ橋を介して結合された上で定義されたとおりのアルキル基をいう。アルキルアミノの一例は、メチルアミノ（すなわち、−ＮＨ−ＣＨ３）である。
【００３４】
「アルキルオキシカルボニル」とは、カルボキシ橋を介して結合された上で定義されたとおりのアルキル（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）Ｏアルキルをいう。
【００３５】
「アルキルカルバモイル」とは、カルボニル橋を介して結合された上で定義されたとおりのアルキル（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル）をいう。
【００３６】
「アルカノイル」とは、カルボニル橋を介して結合された上で定義されたとおりのアルキル（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル）をいう。
【００３７】
「アルキルスルホニル」とは、スルホニル橋を介して結合された上で定義されたとおりのアルキル（すなわち、−Ｓ（＝Ｏ）２アルキル）（例えば、メシルなど）をいい、「アリールスルホニル」とは、スルホニル橋を介して結合されたアリール（すなわち、−Ｓ（＝Ｏ）２アリール）をいう。
【００３８】
「アルキルスルホンアミド」とは、スルファモイル橋を介して結合された上で定義されたとおりのアルキル（すなわち、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨアルキル）をいい、「アリールスルホンアミド」とは、スルファモイル橋を介して結合されたアルキル（すなわち（すなわち、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨアリール）をいう。
【００３９】
「アルキルスルフィニル」とは、スルフィニル橋を介して結合された定義されたとおりのアルキル（すなわち、−Ｓ（＝Ｏ）アルキル）をいう。
【００４０】
用語「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
【００４１】
用語「置換（されている）」とは、少なくとも１個の水素原子が置換基に置き換えられている分子をいう。置換されている場合、基のうちの１個以上が「置換基」である。分子は多重に置換され得る。オキソ置換基（「＝Ｏ」）の場合には、２個の水素原子が置き換えられる。この文脈内での実例の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＮＲｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（＝Ｏ）２Ｒａおよび−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲａが挙げられ得る。この文脈におけるＲａおよびＲｂは、同じかまたは異なり得、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボシクリル、カルボシクロアルキル、ヘテロカルボシクリル、ヘテロカルボシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり得る。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「置換されていてもよい」とは、置換が任意選択であり、したがって、指定された原子が非置換であることも可能であることを意味する。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「塩」とは、親化合物が修飾されてその酸塩または塩基塩をなしている、開示される化合物の誘導体をいう。塩の例としては、塩基性残基（例えば、アミン、アルキルアミン、またはジアルキルアミン）の鉱酸塩または有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、塩は、生成される親化合物と非毒性の無機または有機酸との第４級アンモニウム塩を含む従来の非毒性の薬学的に許容可能な塩である。好ましい塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など）に由来する塩；および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸など）から調製される塩が挙げられる。
【００４４】
「被験体」とは、あらゆる動物、好ましくは、ヒト患者、家畜、または家庭用愛玩動物をいう。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「予防する」および「予防すること」は、再発、蔓延、または発症の予防を包含する。本開示が完全な予防に限定されることは意図されていない。一部の実施形態においては、発症が遅らされるか、または疾患の重症度が軽減される。
【００４６】
本明細書で使用される場合、用語「処置する」および「処置すること」は、被験体（例えば、患者）が治療され、疾患が根絶される場合に限定されるものではない。むしろ、本開示の実施形態は、症状を単に軽減する、および／または疾患の進行を遅らせる処置も企図する。
【００４７】
本明細書で使用される場合、さらなる処置を伴う投与を記述するために使用される場合の用語「との組み合わせ」とは、薬剤が、さらなる処置の前に、さらなる処置と一緒に、もしくはさらなる処置の後に、またはそれらの組み合わせにおいて投与され得ることを意味する。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「誘導体」とは、特定されたアナログの機能的属性を十分に保持する構造的に類似した化合物をいう。誘導体は、それが１個以上の原子を欠いているか、置換されているか、塩であるか、異なる水和／酸化状態にあるか、または、分子内の１個以上の原子が交換されている（例えば、これらに限定されないが、酸素原子が硫黄原子に置き換えられているまたはアミノ基がヒドロキシル基に置き換えられている）がゆえに、構造的に類似したものであり得る。誘導体は、プロドラッグであり得る。誘導体は、合成または有機化学の教科書に示される任意の種々の合成方法または適切な変法（例えば、参照により本明細書に援用される、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｗｉｌｅｙ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００７）Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．ＳｍｉｔｈまたはＤｏｍｉｎｏ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ（２００６）Ｌｕｔｚ  Ｆ．Ｔｉｅｔｚｅに示されるもの）によって調製され得る。
【００４９】
「賦形剤」とは、化合物の投与をさらに容易にするために薬学的組成物に添加される不活性物質をいう。賦形剤の例としては、限定するものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖および種々の型のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００５０】
化合物
特定の実施形態において、本開示は、式Ｉ：
2019089817.tif 000004
の化合物またはその塩において、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
ＵおよびＹは、各々、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮアルキルまたはＣＨ２であり；
Ｚは、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよい、水素、アミノ、ジアミノアルキル、またはヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）であり；
Ｒ１は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ１は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々個別に独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立して選択される、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ１５は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１６で置換されていてもよく；および
Ｒ１６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである
ことを特徴とする化合物またはその塩に関する。
【００５１】
特定の実施形態において、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｕ−Ｒ１および／または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｙ−Ｒ２は、アミノ酸エステルまたはポリペプチドエステルである。
【００５２】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ９は、その一方または両方が、ハロゲンである。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｚは、水素であるか、または窒素ヘテロ原子を介してフェニル環に結合された非芳香族ヘテロシクリルである。
【００５５】
特定の実施形態において、ＵおよびＹは、酸素である。
【００５６】
特定の実施形態において、ＵおよびＹは、ＮＨまたはＮアルキルであり；ならびに、Ｒ１およびＲ２は、アルキルである。
【００５７】
特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素である。
【００５８】
特定の実施形態において、化合物は：
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルビス（メチルカルバメート）；
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルジプロピオネート；
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）；
ジエチル（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイル）ジカーボネート；
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルビス（エチルカルバメート）；
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルビス（ジメチルカルバメート）；および
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルビス（３−メチルブタノエート）またはそれらの塩
から選択される。
【００５９】
特定の実施形態において、本開示は、式ＩＩ：
2019089817.tif 000005
の化合物またはその塩において、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｚは、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよい、水素、アミノ、ジアミノアルキル、またはヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）であり；
Ｒ１およびＲ２は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよいヘテロシクリルであるか；あるいは
Ｒ１は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ１は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々個別に独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立して選択される、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ１５は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１６で置換されていてもよく；および
Ｒ１６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである
ことを特徴とする化合物またはその塩に関する。
【００６０】
特定の実施形態において、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１および／または−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２は、アミノ酸エステルまたはポリペプチドエステルである。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。
【００６２】
特定の実施形態において、Ｒ７およびＲ９は、その一方または両方が、ハロゲンである。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｚは、水素であるか、または窒素ヘテロ原子を介してフェニル環に結合された非芳香族ヘテロシクリルである。
【００６４】
特定の実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、ピリジニルである。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、水素である。
【００６６】
特定の実施形態において、化合物は、４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルジイソニコチネートである。
【００６７】
特定の実施形態において、本開示は、式ＩＩＩ：
2019089817.tif 000006
の化合物またはその塩において、式中、
ｎは、各々個別に独立して、１〜２２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｚは、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよい、水素、アミノ、ジアミノアルキル、またはヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々個別に独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々個別に独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立して選択される、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ１５は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１６で置換されていてもよく；および
Ｒ１６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ２０およびＲ３０は、各々個別に独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２０およびＲ３０は、１つ以上の同じまたは異なるＲ４０で置換されていてもよく；
Ｒ４０は、独立して選択される、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ４０は、１つ以上の同じまたは異なるＲ４１で置換されていてもよく；および
Ｒ４１は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである
ことを特徴とする化合物またはその塩に関する。
【００６８】
特定の実施形態において、ｎは、各々個別に独立して、１、２、または３である。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｒ１０およびＲ１１ならびに結合した原子は一緒になって、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３ならびに結合した原子は一緒になって、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成する。
【００７１】
特定の実施形態において、本開示は、式ＩＶ：
2019089817.tif 000007
の化合物またはその塩において、式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｚは、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよい、水素、アミノ、ジアミノアルキル、またはヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々個別に独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、各々個別に独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ１０およびＲ１１ならびに結合した原子は一緒になって、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１２およびＲ１３ならびに結合した原子は一緒になって、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよいヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５は、独立して選択される、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ１５は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１６で置換されていてもよく；および
Ｒ１６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである
ことを特徴とする化合物またはその塩に関する。
【００７２】
特定の実施形態において、本開示は、式Ｖ：
2019089817.tif 000008
の化合物またはその塩において、式中、
破線は、二重結合であってもよく；
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１〜２２であり；
Ｗは、各存在において、ＣＨ２、ＣＨＲ１４、ＣＲ１４２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ，またはＮＲ１４であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｙは、各存在において、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨ、ＣＨＲ１４、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、またはＮＲ１４から選択され；
Ｚは、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよい、水素、アミノ、ジアミノアルキル、またはヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々個別に独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１４は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立して選択される、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ１５は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１６で置換されていてもよく；および
Ｒ１６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである
ことを特徴とする化合物またはその塩に関する。
【００７３】
特定の実施形態において、ｎは、０または１である。
【００７４】
特定の実施形態において、ｍは、０または１である。
【００７５】
特定の実施形態において、ｐは、０、１、または２である。
【００７６】
特定の実施形態において、Ｗは、ｐが０である場合は結合であり、またはｐが１もしくは２である場合はＣＨ２である。
【００７７】
特定の実施形態において、ＸはＯである。
【００７８】
特定の実施形態において、Ｙは、ＮＨまたはＮＲ１４である。
【００７９】
特定の実施形態において、ＺはＨである。
【００８０】
特定の実施形態において、本開示は、式ＶＩ：
2019089817.tif 000009
の化合物またはその塩において、式中、
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｙは、各存在において、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２、ＣＨＲ１４、Ｃ＝Ｏ、ＮＨ、またはＮＲ１４から選択され；
Ｚは、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよい、水素、アミノ、ジアミノアルキル、またはヘテロシクリル（例えば、ピロリジニル）であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々個別に独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１４は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１４は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立して選択される、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ１５は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１６で置換されていてもよく；および
Ｒ１６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである
ことを特徴とする化合物またはその塩に関する。
【００８１】
特定の実施形態において、ｎは、０または１である。
【００８２】
特定の実施形態において、ｍは、０または１である。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｘは、Ｏである。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｙは、ＮＨまたはＮＲ１４である。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｚは、Ｈである。
【００８６】
処方物
本明細書に開示される薬学的組成物は、以下に一般的に説明されるように、薬学的に許容可能な塩の形態であり得る。好適な薬学的に許容可能な有機酸および／または無機酸のいくつかの好ましいが非限定的な例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸およびクエン酸、ならびにそれ自体公知の他の薬学的に許容可能な酸（これについては以下に言及される参考文献が参照される）である。
【００８７】
本開示の化合物が酸性基および塩基性基を含有する場合は、本開示の化合物は内部塩も形成し得、そのような化合物は本開示の範囲内にある。化合物が、水素供与性ヘテロ原子（例えば、ＮＨ）を含有する場合、塩は、分子内の塩基性基または原子への前記水素原子の移動によって形成される異性体を対象として含むことが企図される。
【００８８】
当該化合物の薬学的に許容可能な塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩（ｅｄｉｓｙｌａｔｅ）、エシル酸塩（ｅｓｙｌａｔｅ）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物塩、臭化水素酸塩／臭化物塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が挙げられる。好適な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基の半塩（例えば、半硫酸塩および半カルシウム塩）もまた、形成され得る。好適な塩についての概説については、参照により本明細書に援用される、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  ＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。
【００８９】
本明細書に記載される化合物は、プロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグは、哺乳動物被験体に投与された際に活性親薬物を放出する共有結合されたキャリアを含み得る。プロドラッグは、当該化合物中に存在する官能基を、修飾物が常套的操作またはインビボのいずれかで親化合物へと切断されることとなるように修飾することにより調製され得る。プロドラッグは、例えば、ヒドロキシル基が、哺乳動物被験体に投与された際に切断されて遊離ヒドロキシル基を形成する任意の基に結合されている、化合物を包含する。プロドラッグの例としては、当該化合物中のアルコール官能基の酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。化合物をプロドラッグとして構築する方法は、Ｔｅｓｔａ  ａｎｄ  Ｍａｙｅｒ，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｗｉｌｅｙ（２００６）の本において見出され得る。典型的なプロドラッグは、加水分解酵素によるプロドラッグの変換、すなわち、アミド、ラクタム、ペプチド、カルボン酸エステル、エポキシドの加水分解または無機酸のエステルの切断により、活性代謝産物を形成する。
【００９０】
本開示における使用のための薬学的組成物は、典型的に、有効量の化合物と好適な薬学的に許容可能なキャリアとを含む。調製物は、少なくとも１種の本開示に従う化合物と１種以上の薬学的に許容可能なキャリアとを、所望であれば他の薬学的活性化合物と組み合わせて、必要な場合は無菌条件下において混合することを通常含む、それ自体公知の方法で調製され得る。この場合もまた、米国特許第６，３７２，７７８号明細書、米国特許第６，３６９，０８６号明細書、米国特許第６，３６９，０８７号明細書および米国特許第６，３７２，７３３号明細書ならびに上述のさらなる参考文献、加えて標準的な参考書（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版）が参照される。
【００９１】
一般的に、薬学的使用のためには、当該化合物は、少なくとも１種の化合物、少なくとも１種の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤もしくは賦形剤および／または佐剤、ならびに任意選択で１種以上のさらなる薬学的に活性な化合物を含む製剤として処方され得る。
【００９２】
本開示の製剤は、好ましくは、単位剤形であり、例えば箱、ブリスター、バイアル、瓶、小袋、アンプル、または任意の他の好適な単回用量もしくは複数回用量の（適切にラベル標示され得る）入れ物もしくは容器中に；任意選択で製品情報および／または取扱説明を含有する１つ以上のリーフレットと共に、好適に包装され得る。一般的に、そのような単位調剤は、少なくとも１種の本開示の化合物を１〜１０００ｍｇの間、通常は５〜５００ｍｇの間（例えば、単位調剤当たり約１０、２５、５０、１００、２００、３００または４００ｍｇ）含有するであろう。
【００９３】
当該化合物は、使用される具体的な調製物に主として依存して、経口経路、眼経路、直腸経路、経皮経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、または鼻腔内経路を含む様々な経路によって投与され得る。当該化合物は、一般的に「有効量」で投与されるであろう。「有効量」とは、化合物が投与される被験体において所望される治療効果または予防効果を適切な投与時に達成するのに十分な、任意の化合物量を意味する。通常、予防されるまたは処置されるべき状態よび投与経路に依存して、そのような有効量は、通常、１日当たり患者の体重１キログラム当たり０．０１〜１０００ｍｇの間、より多くの場合、１日当たり患者の体重１キログラム当たり０．１〜５００ｍｇの間（例えば、１〜２５０ｍｇの間（例えば、約５、１０、２０、５０、１００、１５０、２００または２５０ｍｇ））であるだろう。これは、単回１日用量として、１回以上の１日用量に分けて投与され得る。投与されるべき量（１つまたは複数）、投与経路、およびさらなる処置レジメンは、患者の年齢、性別および全身状態ならびに処置されるべき疾患／症状の性質および重症度などの要因に依存して、処置する臨床医によって決定され得る。この場合もまた、米国特許第６，３７２，７７８号明細書、米国特許第６，３６９，０８６号明細書、米国特許第６，３６９，０８７号明細書および米国特許第６，３７２，７３３号明細書ならびに上述のさらなる参考文献、加えて標準的な参考書（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓの最新版）が参照される。
【００９４】
導入様式に依存して、本明細書に記載される化合物は様々な方法で処方され得る。１種以上の阻害剤を含有する処方物は、様々な薬学的形態（例えば、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤、散剤、制御放出処方物、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、膏薬、ローション剤、またはエアゾール剤など）で調製され得る。好ましくは、これらの処方物は、正確な投薬量を簡単にかつ好ましくは経口的に投与するのに好適な固体剤形で使用される。経口投与用の固体剤形としては、錠剤、軟もしくは硬ゼラチンまたは非ゼラチンカプセル剤、およびキャプレッツ剤が挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、液体剤形（例えば、水剤、シロップ剤、懸濁剤、シェイク剤（ｓｈａｋｅ）など）もまた利用され得る。別の実施形態において、処方物は、局所的に投与される。好適な局所処方物としては、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、およびゲル剤が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、局所処方物は、ゲル剤である。別の実施形態において、処方物は、鼻腔内投与される。
【００９５】
本明細書に記載される化合物のうちの１種以上を含有する処方物は、安全かつ有効と見なされる材料であって、望ましくない生物学的副作用または好ましくない相互作用を引き起こすことなく個体に投与され得る材料からなる薬学的に許容可能なキャリアを用いて調製され得る。キャリアは、１種または複数の有効成分以外の薬学的処方物中に存在する全ての成分である。本明細書で一般的に使用される場合、「キャリア」としては、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、増量剤、ｐＨ改変剤、保存剤、酸化防止剤、溶解度増強剤、およびコーティング組成物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
キャリアにはまた、可塑剤、顔料、着色料、安定剤、および流動促進剤を含み得るコーティング組成物の全ての成分が含まれる。遅延放出、長期放出および／またはパルス放出投薬処方物は、標準的な参考文献（例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ  ｔａｂｌｅｔｓ”，ｅｄｓ．Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ．ａｌ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８９）、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ”，２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２０００、および“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，（Ｍｅｄｉａ，ＰＡ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５））に記載されるように調製され得る。これらの参考文献は、錠剤およびカプセル剤ならびに錠剤、カプセル剤および顆粒剤の遅延放出剤形を調製するための、キャリア、材料、装置および方法に関する情報を提供する。
【００９７】
好適なコーティング材料の例としては、セルロースポリマー（例えば、フタル酸酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート）；ポリビニルアセテートフタレート、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｔｈ  Ｐｈａｒｍａ，Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）という商品名で市販されているメタクリル樹脂、ゼイン、シェラック、ならびに多糖が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９８】
さらに、コーティング材料は、従来のキャリア（例えば、可塑剤、顔料、着色料、流動促進剤、安定剤、細孔形成剤、および界面活性剤）を含有し得る。
【００９９】
薬物を含有する錠剤、ビーズ、顆粒剤または粒子の中に存在する任意選択の薬学的に許容可能な賦形剤としては、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、安定剤、および界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。「増量剤」とも称される希釈剤は、典型的に、錠剤の圧縮またはビーズおよび顆粒剤の形成のために実用的な大きさが与えられるように固体剤形の嵩を増すのに必要である。好適な希釈剤としては、リン酸二カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解デンプン、アルファ化デンプン（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  ｓｔａｒｃｈ）、二酸化シリコーン、酸化チタン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよび粉糖が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１００】
結合剤は、固体投薬処方物に結合特性を付与するために使用され、したがって、剤形の形成後に錠剤またはビーズもしくは顆粒剤が完全な状態のままであることを確実にする。好適な結合剤材料としては、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールを含む）、ポリエチレングリコール、蝋、天然および合成ゴム（例えば、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、セルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースを含む）およびｖｅｅｇｕｍ）、および合成ポリマー（例えば、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸ならびにポリビニルピロリドン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
滑沢剤は、錠剤製造を容易にするために使用される。好適な滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、タルク、および鉱油が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０２】
崩壊剤は、投与後の剤形の崩壊または「分解」を容易にするために使用され、一般的に、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、粘土、セルロース、アルギニン、ゴムまたは架橋ポリマー（例えば、架橋ＰＶＰ（ＧＡＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｒｐからのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ））を包含するが、これらに限定されない。
【０１０３】
安定剤は、薬物分解反応（例として酸化反応が挙げられる）を阻害するまたは遅らせるために使用される。
【０１０４】
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性の界面活性剤であり得る。好適なアニオン性界面活性剤としては、カルボン酸イオン、スルホン酸イオン、および硫酸イオンを含有するものが挙げられるが、これらに限定されない。アニオン性界面活性剤の例としては、長鎖アルキルスルホネートおよびアルキルアリールスルホネートのナトリウム、カリウム、アンモニウム（例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム）；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム（例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム）；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム（例えば、ビス−（２−エチルチオキシル）−スルホコハク酸ナトリウム）；ならびにアルキル硫酸塩（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。カチオン性界面活性剤としては、第４級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレンおよびココナッツアミンが挙げられるが、これらに限定されない。非イオン性界面活性剤の例としては、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−４−オレエート、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、ＰＥＧ−１５０ラウレート、ＰＥＧ−４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン水素化獣脂アミドが挙げられる。両性界面活性剤の例としては、Ｎ−ドデシル−β−アラニンナトリウム、Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテート（ｍｙｒｉｓｔｏａｍｐｈｏａｃｅｔａｔｅ）、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが挙げられる。
【０１０５】
所望される場合は、錠剤、ビーズ、顆粒剤、または粒子は、少量の非毒性補助物質（例えば、湿潤剤、乳化剤、色素、ｐＨ緩衝剤、または保存剤）も含有し得る。
【０１０６】
キャリアおよび／または他の物質に対する阻害剤の濃度は、約０．５から約１００ｗｔ．％（重量パーセント）まで様々であり得る。経口用途については、薬学的処方物は、一般的に、約５〜約１００重量％の活性物質を含有するであろう。他の用途については、薬学的処方物は、一般的に、約０．５〜約５０ｗｔ．％の活性物質を有するであろう。
【０１０７】
本明細書に記載される組成物は、改変または制御された放出のための処方物であり得る。制御放出剤形の例としては、長期放出剤形、遅延放出剤形、パルス放出剤形、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０８】
長期放出処方物は、一般的に、例えば“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｙ”（２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２０００）に記載されているように、拡散系または浸透系として調製される。拡散系は、典型的に、レザバーおよびマトリックスの２つの型のデバイスからなり、当該技術分野においてよく知られ、説明されている。マトリックスデバイスは、一般的に、ゆっくりと溶解するポリマーキャリアと共に薬物を圧縮して錠剤形態にすることによって調製される。マトリックスデバイスの調製において使用される３つの主な種類の材料は、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪族化合物である。プラスチック材料としては、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。親水性ポリマーとしては、セルロース系ポリマー（例えば、メチルおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４、ポリエチレンオキシド、ならびにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族化合物としては、種々の蝋（例えば、カルナウバ蝋およびトリステアリン酸グリセリル）および蝋型の物質（水素化ヒマシ油または水素化植物油を含む）またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０９】
特定の好ましい実施形態において、プラスチック材料は、薬学的に許容可能なアクリルポリマー（アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマーポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、ならびにメタクリル酸グリシジルコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない）である。
【０１１０】
特定の好ましい実施形態において、アクリルポリマーは、１種以上のアンモニオメタクリレートコポリマーからなる。アンモニオメタクリレートコポリマーは当該技術分野においてよく知られており、低含量の第４級アンモニウム基を有する、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの重合コポリマーである。
【０１１１】
１つの好ましい実施形態において、アクリルポリマーは、アクリル樹脂ラッカー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）という商品名でＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されているもの）である。さらなる好ましい実施形態において、アクリルポリマーは、それぞれＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄという商品名でＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されている２種のアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含量の第４級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性（メタ）アクリル酸エステルとのモル比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄにおいては１：２０であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄにおいては１：４０である。平均分子量は、約１５０，０００である。Ｅｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００もまた好ましい。ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）というコード表示は、これらの薬剤の透過性特性を示す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水および消化液に不溶性である。しかしながら、同じものを含むように形成される多粒子系は、水溶液および消化液中で膨潤性および透過性である。
【０１１２】
上に記載したＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳなどのポリマーは、望ましい溶解プロファイルを有する持続放出処方物を最終的に得るために、任意の所望の比で一緒に混合され得る。望ましい持続放出多粒子系は、例えば、１００％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよび５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、ならびに１０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよび９０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳから得られ得る。他のアクリルポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌなど）もまた使用され得ることを、当業者は認識するであろう。
【０１１３】
あるいは、長期放出処方物は、浸透系を用いて、または剤形に半透過性コーティングを適用することにより調製され得る。後者の場合は、所望の薬物放出プロファイルは、好適な割合で低透過性および高透過性のコーティング材料を組み合わせることにより達成され得る。
【０１１４】
上に記載した異なる薬物放出機構を有するデバイスは、単一または複数の単位を含む最終剤形において組み合され得る。複数単位の例としては、多層錠剤、および錠剤、ビーズまたは顆粒剤を含有するカプセル剤が挙げられるが、これらに限定されない。コーティングまたは圧縮プロセスを用いて長期放出コアの上に即時放出層を適用するか、複数単位系（例えば、長期放出ビーズおよび即時放出ビーズを含有するカプセル剤）中に適用するかのいずれかによって、即時放出部分が長期放出系に加えられ得る。
【０１１５】
親水性ポリマーを含有する長期放出錠剤は、当該技術分野におい一般的に知られている技術（例えば、直接圧縮法、湿式造粒法、または乾式造粒法）によって調製される。それらの処方物は、通常、薬学的有効成分に加えて、ポリマー、希釈剤、結合剤、および滑沢剤も含む。通常の希釈剤としては、不活性な粉末物質（例えば、デンプン、粉末セルロース、特に結晶および微結晶セルロース、糖（例えば、フルクトース、マンニトールおよびスクロース）、穀粉および同様の食用粉末）が挙げられる。典型的な希釈剤としては、例えば、種々の型のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）および粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体もまた有用である。典型的な錠剤結合剤としては、デンプン、ゼラチンおよび糖（例えば、ラクトース、フルクトース、およびグルコース）などの物質が挙げられる。天然および合成ゴム（アラビアゴム、アルギネート、メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含む）もまた使用され得る。ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロースおよび蝋もまた結合剤として機能し得る。滑沢剤は、錠剤およびパンチがダイ中に固着することを防止するために錠剤処方物において必要である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ならびに水素化植物油などの滑り易い固体から選択される。
【０１１６】
蝋材料を含有する長期放出錠剤は、一般的に、直接ブレンド法、凝固法、および水性分散体法などの当該技術分野において知られている方法を用いて調製される。凝固法においては、薬物は、蝋材料と混合され、噴霧凝固または凝固および選別のいずれかが行われ、加工される。
【０１１７】
遅延放出処方物は、胃の酸性環境においては不溶性で小腸の中性環境においては可溶性であるポリマーフィルムで固体剤形を被覆することにより生成される。
【０１１８】
遅延放出投薬単位は、例えば、選ばれたコーティング材料で薬物または薬物含有組成物を被覆することにより調製され得る。薬物含有組成物は、例えば、カプセル剤への組み込みのための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとしての使用のための錠剤、または錠剤もしくはカプセル剤のいずれかへの組み込みのための複数の薬物含有ビーズ、粒子もしくは顆粒剤であり得る。好ましいコーティング材料は、生体侵食性、漸次加水分解性、漸次水溶性、および／または酵素分解性のポリマーを包含し、従来の「腸溶性」ポリマーであり得る。当業者には理解されるように、腸溶性ポリマーは、下部胃腸管のより高いｐＨ環境において可溶性になるか、または剤形が胃腸管を通過するにつれてゆっくりと侵食され、一方、酵素分解性ポリマーは、下部胃腸管、特に結腸中に存在する細菌酵素により分解される。遅延放出をもたらすための好適なコーティング材料は、セルロース系ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから好ましくは形成される、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ；Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）という商品名で市販されている他のメタクリル樹脂（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５およびＬ１００−５５（ｐＨ５．５以上で可溶性）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００（ｐＨ６．０以上で可溶性）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（より高いエステル化度の結果として、ｐＨ７．０以上で可溶性）、およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ、ＲＬおよびＲＳ（異なる程度の透過性および膨張性を有する水不溶性ポリマー）を含む）；ビニルポリマーおよびコポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、酢酸ビニルフタレート、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー）；酵素分解性ポリマー（例えば、アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロースおよびグアーガム）；ゼインおよびシェラックが挙げられるが、これらに限定されない。異なるコーティング材料の組み合わせもまた使用され得る。異なるポリマーを用いた多層コーティングもまた適用され得る。
【０１１９】
特定のコーティング材料についての好ましいコーティング重量は、異なる量の種々のコーティング材料を用いて調製された錠剤、ビーズおよび顆粒剤についての個々の放出プロファイルを評価することにより、当業者によって容易に決定され得る。所望の放出特性を生み出すのは、材料、適用方法および適用形態の組み合わせであり、これは、臨床試験からのみ決定され得る。
【０１２０】
コーティング組成物は、従来の添加剤（例えば、可塑剤、顔料、着色料、安定剤、流動促進剤など）を含み得る。可塑剤は、通常、被膜の脆弱性を低減するために存在し、一般的に、ポリマーの乾燥重量を基準として約１０ｗｔ．％〜５０ｗｔ．％であろう。典型的な可塑剤の例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油およびアセチル化モノグリセリドが挙げられる。安定剤は、分散体中の粒子を安定させるために好ましくは使用される。典型的な安定剤は、非イオン性乳化剤（例えば、ソルビタンエステル、ポリソルベートおよびポリビニルピロリドン）である。流動促進剤は、フィルム形成および乾燥の間の固着作用を低減するために推奨され、一般的に、コーティング溶液中のポリマー重量のおよそ２５ｗｔ．％〜１００ｗｔ．％であろう。１つの有効な流動促進剤は、タルクである。他の流動促進剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびモノステアリン酸グリセロール）もまた使用され得る。顔料（例えば、二酸化チタン）もまた使用され得る。少量の消泡剤（例えば、シリコーン（例えば、シメチコン））もまた、コーティング組成物に添加され得る。
【０１２１】
当該処方物は、１種以上の阻害剤のパルス送達を提供し得る。「パルス」とは、複数の薬物用量が、一定の間隔を置いて離れた時間ごとに放出されることを意味する。一般的に、剤形を摂取した際、初期用量の放出はほぼ即時であり、すなわち、第１の薬物放出の「パルス」は摂取後約１時間以内に起こる。この初期パルスの後に第１の時間間隔（ラグタイム）が続き、この間、剤形から薬物がほとんどまたは全く放出されず、その後、次いで第２の用量が放出される。同様に、第２および第３の薬物放出パルスの間の第２の薬物放出のほとんどない間隔が設計され得る。薬物放出のほとんどない時間間隔の持続期間は、例えば１日２回の投与プロファイル、１日３回の投与プロファイルなど、剤形設計によって異なるであろう。１日２回の投薬プロファイルを提供する剤形については、薬物放出のほとんどない間隔は、第１および第２の用量の間におよそ３時間〜１４時間の持続期間を有する。１日３回のプロファイルを提供する剤形については、薬物放出のほとんどない間隔は、３つの用量の各々の間におよそ２時間〜８時間の持続期間を有する。
【０１２２】
１つの実施形態において、パルス放出プロファイルは、少なくとも２つの薬物含有「投薬単位」を収容した密閉されかつ好ましくはシールされたカプセル剤である剤形を用いて達成され、ここで、当該カプセル剤内の各投薬単位は、異なる薬物放出プロファイルを提供するものである。遅延放出投薬単位（１つまたは複数）の制御は、投薬単位上の制御放出ポリマーコーティングによって、または制御放出ポリマーマトリックスへの活性薬剤の組み込みによって成し遂げられる。各投薬単位は、圧縮または成形された錠剤を含み得、ここで、カプセル剤内の各錠剤は、異なる薬物放出プロファイルを提供するものである。１日２回の投与プロファイルを模倣する剤形については、第１の錠剤は、剤形の摂取後にほぼ即時に薬物を放出し、一方、第２の錠剤は、剤形の摂取のおよそ３時間〜１４時間未満後に薬物を放出する。１日３回の投与プロファイルを模倣する剤形については、第１の錠剤は、剤形の摂取後にほぼ即時に薬物を放出し、第２の錠剤は、剤形の摂取のおよそ３時間〜１０時間未満後に薬物を放出し、第３の錠剤は、剤形の摂取の少なくとも５時間〜およそ１８時間後に薬物を放出する。剤形は４種以上の錠剤を含むことが可能である。一般的に、剤形は、第３の錠剤より多くの錠剤を含まないであろうが、４種以上の錠剤を収容した剤形が利用され得る。
【０１２３】
あるいは、カプセル剤中の各投薬単位は、複数の薬物含有ビーズ、顆粒剤または粒子を含み得る。当該技術分野において知られているように、薬物含有「ビーズ」とは、薬物と１種以上の賦形剤またはポリマーとを用いて作製されたビーズをいう。薬物含有ビーズは、不活性な支持体に薬物を適用することにより（例えば、薬物が被覆された不活性糖ビーズ）、または薬物および１種以上の賦形剤の両方を含む「コア」を生成することにより製造され得る。同じく知られているように、薬物含有「顆粒剤」および「粒子」は、１種以上のさらなる賦形剤またはポリマーを含んでいても含んでいなくてもよい薬物粒子を含む。薬物含有ビーズとは対照的に、顆粒剤および粒子は、不活性支持体を含有しない。顆粒剤は、一般的に、薬物粒子を含み、さらなる加工を必要とする。一般的に、粒子は、顆粒剤よりも小さく、それ以上加工されない。ビーズ、顆粒剤および粒子は即時放出を提供するように処方され得るが、一般的に、ビーズおよび顆粒剤は遅延放出を提供するために使用される。
【０１２４】
１つの実施形態において、当該化合物は、局所投与のために処方される。好適な局所剤形としては、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤およびゲル剤が挙げられる。「ゲル剤」は、液体ビヒクル中に溶解または懸濁させられた増粘剤またはポリマー材料の作用によって半固体にされた、液体ビヒクル中に活性薬剤（すなわち、阻害剤）の分散体を含有する半固体系である。当該液体は、親油性成分、水性成分またはその両方を含み得る。一部の乳剤は、ゲル剤であり得るか、またはそうでなければゲル成分を含み得る。しかしながら、一部のゲル剤は、それらが不混和性成分の均質化ブレンドを含有しないため乳剤ではない。ローション剤、クリーム剤、軟膏剤およびゲル剤を調製するための方法は、当該技術分野においてよく知られている。
【０１２５】
本明細書に記載される化合物は、他の活性化合物と組み合わせて投与され得る。これらの化合物としては、鎮痛薬、抗炎症薬、解熱薬、抗鬱薬、抗癲癇薬、抗ヒスタミン薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗不安薬、鎮静薬、睡眠薬、抗精神病薬、気管支拡張薬、抗喘息薬、心血管薬、コルチコステロイド、ドーパミン作動薬、電解質、胃腸薬、筋弛緩薬、栄養剤、ビタミン、副交感神経興奮薬、刺激薬、食欲抑制薬および抗睡眠薬が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
当該化合物と共に補助的に投与され得る化合物の具体例としては、アセクロフェナク、アセトアミノフェン、アドメキセチン（ａｄｏｍｅｘｅｔｉｎｅ）、アルモトリプタン、アルプラゾラム、アマンタジン、アムシノニド、アミノシクロプロパン、アミトリプチリン、アモロジピン（ａｍｏｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アモキサピン、アンフェタミン、アリピプラゾール、アスピリン、アトモキセチン、アザセトロン、アザタジン、ベクロメタゾン、ベナクチジン、ベノキサプロフェン、ベルモプロフェン、ベタメタゾン、ビシファジン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブプレノルフィン、ブプロピオン、ブスピロン、ブトルファノール、ブトリプチリン、カフェイン、カルバマゼピン、カルビドパ、カリソプロドール、セレコキシブ、クロルジアゼポキシド、クロルプロマジン、サリチル酸コリン、シタロプラム、クロミプラミン、クロナゼパム、クロニジン、クロニタゼン、クロラゼペート、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、コデイン、コルチコステロン、コルチゾン、シクロベンザプリン、シプロヘプタジン、デメキシプチリン、デシプラミン、デソモルフィン、デキサメタゾン、デキサナビノール、硫酸デキストロアンフェタミン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジアゼパム、ジベンゼピン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴタミン、ジヒドロモルフィン、ジメタクリン、ジバルプロキセクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｘｅｘ）、ジザトリプタン（ｄｉｚａｔｒｉｐｔａｎ）、ドラセトロン、ドネペジル、ドチエピン、ドキセピン、デュロキセチン、エルゴタミン、エスシタロプラム、エスタゾラム、エトスクシミド、エトドラク、フェモキセチン、フェナメート、フェノプロフェン、フェンタニル、フルジアゼパム、フルオキセチン、フルフェナジン、フルラゼパム、フルルビプロフェン、フルタゾラム、フルボキサミン、フロバトリプタン、ガバペンチン、ガランタミン、ジェピロン、ギンコ・ビルボア（ｇｉｎｋｏ  ｂｉｌｂｏａ）、グラニセトロン、ハロペリドール、フペルジンＡ、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルホン、ヒドロキシジン、イブプロフェン、イミプラミン、インディプロン、インドメタシン、インドプロフェン、イプリンドール、イプサピロン、ケタセリン（ｋｅｔａｓｅｒｉｎ）、ケトプロフェン、ケトロラック、レソピトロン、レボドパ、リパーゼ、ロフェプラミン、ロラゼパム、ロキサピン、マプロチリン、マジンドール、メフェナム酸、メラトニン、メリトラセン、メマンチン、メペリジン、メプロバメート、メサラミン、メタプラミン、メタキサロン、メタドン、メタドン、メタンフェタミン、メトカルバモール、メチルドパ、メチルフェニデート、メチルサリチレート、メチセルジド、メトクロプラミド、ミアンセリン、ミフェプリストン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モクロベミド、モダフィニル（抗睡眠薬）、モリンドン、モルヒネ、モルヒネ塩酸塩、ナブメトン、ナドロール、ナプロキセン、ナラトリプタン、ネファゾドン、ノイロンチン、ノミフェンシン、ノルトリプチリン、オランザピン、オルサラジン、オンダンセトロン、オピプラモール、オルフェナド���ン、オキサフロザン、オキサプラジン（ｏｘａｐｒａｚｉｎ）、オキサゼパム、オキシトリプタン、オキシコドン、オキシモルホン、パンクレリパーゼ、パレコキシブ、パロキセチン、ペモリン、ペンタゾシン、ペプシン、ペルフェナジン、フェナセチン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェニルブタゾン、フェニトイン、ホスファチジルセリン、ピモジド、ピルリンドール、ピロキシカム、ピゾチフェン、ピゾチリン、プラミペキソール、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレガバリン、プロパノロール、プロピゼピン、プロポキシフェン、プロトリプチリン、クアゼパム、キヌプラミン、レボキシチン（ｒｅｂｏｘｉｔｉｎｅ）、レセルピン、リスペリドン、リタンセリン、リバスチグミン、リザトリプタン、ロフェコキシブ、ロピニロール、ロチゴチン、サルサラート、セルトラリン、シブトラミン、シルデナフィル、スルファサラジン、スリンダク、スマトリプタン、タクリン、テマゼパム、テトラベノジン（ｔｅｔｒａｂｅｎｏｚｉｎｅ）、チアジド類、チオリダジン、チオチキセン、チアプリド、チアシピロン（ｔｉａｓｉｐｉｒｏｎｅ）、チザニジン、トフェナシン、トルメチン、トロキサトン、トピラマート、トラマドール、トラゾドン、トリアゾラム、トリフルオペラジン、トリメトベンズアミド、トリミプラミン、トロピセトロン、バルデコキシブ、バルプロ酸、ベンラファキシン、ビロキサジン、ビタミンＥ、ジメルジン、ジプラシドン、ゾルミトリプタン、ゾルピデム、ゾピクロン、ならびにそれらの異性体、塩、および組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２７】
さらなる活性薬剤は、即時放出、制御放出、またはそれらの組み合わせのために処方され得る。
【０１２８】
使用方法
特定の実施形態において、本開示は、ＢＤＮＦおよびＴｒｋＢ関連疾患または状態の予防または処置を必要とする被験体に本明細書に開示される７，８−ジヒドロキシフラボンなどの化合物、プロドラッグ、および他の化合物を含む有効量の薬学的組成物を投与する工程を含むことを特徴とする、ＢＤＮＦおよびＴｒｋＢ関連疾患または状態を予防または処置する方法に関する。一部の実施形態において、被験体は、当該疾患または状態と診断されている、当該疾患または状態の症状を示している、または当該疾患または状態の危険性がある。一部の実施形態において、疾患または状態は、鬱病、不安、筋委縮性側索硬化症（ａｍｙｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、アルツハイマー病、自閉症圏障害、ハンチントン病、レット症候群、癲癇、パーキンソン病、心的外傷後ストレス障害、認知症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、肥満、または脳卒中である。
【０１２９】
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、被験体におけるＴｒｋＢ受容体の活性化と関連する障害（神経学的障害、神経精神医学的障害、および代謝障害を含む）を処置するまたはその危険性を低減する方法を含む。神経学的障害および神経精神医学的障害の例としては、鬱病、不安、アルツハイマー、ＣＮＳ損傷などが挙げられる。代謝障害の例としては、肥満および過食症が挙げられる。この方法は、神経学的障害、神経精神医学的障害、または肥満に罹っているまたはそれらに罹る危険性がある被験体を選択する工程と、治療有効量の本明細書に開示される化合物をその被験体に投与する工程とを含む。当該化合物は、全身的に（例えば、経口的に、非経口的に（例えば、静脈内に）、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に（例えば、貼付剤により）、体外的に、局所的に、吸入により、皮下になど）、中枢神経系に（例えば、脳に（脳内にまたは脳室内に）、脊髄に、または脳脊髄液に）投与することにより、またはそれらの任意の組み合わせにより投与され得る。
【０１３０】
ＴｒｋＢ受容体の活性化と関連する障害の処置またはその危険性の低減を必要としている被験体は、鬱病または不安を患っていると診断された患者であり得る。これらの疾患およびそれらの診断は、アメリカ精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ−ＩＶ）」において非常に明確に定義されている。この手引き書は、精神障害の分類および診断を導くための診断基準、説明および他の情報を示しており、神経精神医学の分野において一般的に使用されている。特定の実施形態において、患者は、抗鬱薬または抗不安薬が投与されているものである。特定の実施形態において、患者は、メンタルヘルス専門家（例えば、精神科医）によって、不安または抑鬱障害と診断されたものである。不安は、根底にある健康問題（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心不全、または心臓不整脈）の症状であり得る。
【０１３１】
ＴｒｋＢ受容体の活性化と関連する障害の処置またはその危険性の低減を必要としている被験体は、過体重または肥満であると診断された患者であり得る。過体重および肥満であることは、患者の体型指数（ＢＭＩ）（体重と身長とを比較する測定値）が２５ｋｇ／ｍ〜３０ｋｇ／ｍ２の間である場合に、および肥満は、それが３０ｋｇ／ｍ２を超える場合に、医療専門家または栄養専門家（例えば、医師、看護師、栄養士など）によって診断され得る。
【０１３２】
被験体において神経保護を促進する方法もまた提供される。この方法は、神経保護を必要としている被験体を選択する工程と、治療有効量の本明細書に開示される化合物をその被験体に投与する工程とを含む。神経保護を必要としている被験体は、例えば、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）または中枢神経系損傷を有する被験体であり得る。中枢神経系損傷には、例えば、脳損傷、脊髄損傷、または脳血管事象（例えば、脳卒中）が含まれる。方法は、本明細書に開示される化合物の有効性を試験する工程をさらに含み得る。有効性を試験する工程としては、画像化（例えば、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ））および機能測定（例えば、生存または臨床症状（例えば、言語パターン、論理、理解、記憶、気分、および適応の分析））が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１３３】
特定の実施形態において、本開示は、有効量の本明細書に開示される化合物を投与することによる他の精神障害または状態の処置を企図する。企図される精神障害および状態としては、急性ストレス障害、適応障害、思春期反社会的行為、成人反社会的行為、加齢性認知低下、広場恐怖症、アルコール関連障害、アルツハイマー、健忘性障害、神経性食思不振症、不安、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、自食症、死別反応、蔵書癖、無茶食い障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性大食症、概日リズム睡眠障害、コカイン添加（ｃｏｃａｉｎｅ−ａｄｄｉｔｉｏｎ）、気分変調、露出症、性同一性障害、ハンチントン病、心気症、多重人格障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、強迫性人格障害（ＯＣＰＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、レット症候群、サドマゾヒズム、および構音障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３４】
鬱病
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される化合物での鬱病の処置を企図した。最も一般的な心理学的状態が鬱病である。鬱病は、いくつかの種類に分けられ得る。大鬱病は、最も深刻な形態の鬱病であり、活力低下、睡眠習慣の変化、落ち着きのない行動、集中困難、食欲不振、罪悪感または絶望感、および深刻な場合には精神病の症状（例えば、幻覚、妄想、さらには自殺思考）を伴う、深刻な持続的な抑鬱気分および通常の活動における興味または喜びの喪失によって特徴付けられる。大鬱病の診断をするためには、個体は、典型的に、持続的な悲哀気分、かつては楽しんでいた活動における興味または喜びの喪失、および罪悪感または絶望感、落ち着きのない行動、集中困難、さらには自殺思考の（２週間を超える）病歴を有している。Ｂｅｃｋ’ｓ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｓｃａｌｅ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ、または鬱病のための他のスクリーンテストが、鬱病を診断するのに役立ち得る。
【０１３５】
大鬱病は、投薬および／またはカウンセリングにより処置され得る。研究により、精神療法と組み合わせた抗鬱薬治療が、どちらか一方の治療のみよりも良好な結果を有するようであることが示されている。使用される薬物としては、三環系抗鬱薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、選択的セロトニン取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、およびいくつかの新しい抗鬱薬（例えば、ブプロピオン、レボキセチン、トラゾドン、ベンラファキシン、およびミトラザピン（ｍｉｔｒａｚａｐｉｎｅ））が挙げられるが、これらに限定されない。抗精神病薬投薬は、より深刻な精神病症状形態（例えば、妄想または幻覚）を患っている患者に必要とされる。鬱病を処置するのに特に有効であることが分かっている精神療法の種類には、対人関係療法、集団療法、および認知行動療法が含まれる。
【０１３６】
代替的な治療方法には、慢性的状態（例えば、不安および鬱病を含む精神障害）の管理のためのハーブ製品の使用が含まれる。さらに、セイント・ジョーンズ・ワート（オトギリソウ）が、米国において補助的な抗鬱薬として近年人気を得ている。国立衛生研究所は、近年、大鬱病に罹っている３００名の患者において、５０〜１５０ｍｇ／日のセルトラリン（Ｚｏｌｏｌｏｆｔ）、９００〜１８００ｍｇ／日のセイント・ジョーンズ・ワート、およびプラセボを比較したオトギリソウ臨床試験（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ）を後援した。この研究の結論は、セイント・ジョーンズ・ワートが中程度の重症度の大鬱病を処置するのにはプラセボと同様有効ではないというものであった（ＮＩＨ  Ｎｅｗｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ，Ａｐｒ．９，２００２）。セイント・ジョーンズ・ワートの副作用は軽度であり、主として胃腸症状および疲労を含む。したがって、大鬱病の処置のためにより効果的でありかつより少ない副作用と関連する代替的な処置の必要性が、当該技術分野において存在する。
【０１３７】
鬱病の第２の形態は、気分変調としても知られる慢性的な軽度の鬱病である。気分変調は、２年以上の期間にわたってほとんどいつも存在し、その期間において、個体は、彼／彼女の活力、食欲、および睡眠の全般的なレベルの低下を経験し、加えて低い自尊心および絶望の感覚を有している。これらの症状は苦痛を引き起こし、個体は日常の活動において機能するのに困難を有する。しかしながら、これらの症状は、大鬱病において経験される症状ほど深刻ではない。これらの症状の原因および持続は、多くの場合、以下の問題のうちの１つによる：友人の喪失、職場または家庭におけるかなりの失望、長期的または慢性的な病気、およびアルコールまたは薬物の乱用。気分変調を患っている人々には、大鬱病の発病の増大した危険性がある。これは、「二重鬱病」と呼ばれる行動パターンを生じ、この二重鬱病においては、個体はほとんどいつも軽度に憂鬱であり、定期的に大鬱病の症状を示す。
【０１３８】
最も深刻度の低い形態の鬱病は、抑鬱気分である。これは、活力の欠如を伴い得る悲哀感、陰鬱感または空虚感によって特色付けられる情動状態である。抑鬱気分は、通常、不幸なまたはストレスの多い事象に対する一時的な反応である。そのような状態のための処置は、軽度の抑鬱性障害のための処置において上で述べたのと同じである。
【０１３９】
自閉症圏障害
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される化合物での自閉症圏障害の処置を企図した。アスペルガー症候群をはじめとする自閉症圏障害は、３つの核となる行動特徴、すなわち反復性行動、社会的欠損、および認知欠損における機能不全によって特徴付けられる、一連の神経発達障害である。反復性行動の範囲には、強迫行動、物に対する異常な愛着、決まってすることまたは儀式への頑固な固執、および反復運動癖（例えば、常同症および自己刺激行動）が含まれる。社会的欠損特徴には、相互的な社会的相互作用の欠損、視線交差の欠如、会話を実行する能力の低下、損なわれた日常相互作用技能が含まれる。認知欠損には、言語異常が含まれ得る。
【０１４０】
本明細書に開示される化合物の投与は、小児または幼児が自閉症圏障害または他の異常な社会的もしくは行動的発達の徴候の初期徴候を示したとき、あるいは自閉症圏障害または他の異常なもしくは行動的発達の初期徴候を示す幼児または小児における発達の目印（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｌａｎｄｍａｒｋ）のときあたりであり得る。この期間において投与される治療的介入は、小児の発育軌道をリセットして二次社会的障害の獲得を防ぎ得るであろう。
【０１４１】
双極性障害
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される化合物での双極性障害の処置を企図した。双極性障害は、男性および女性が等しく罹り、典型的に１５歳〜２５歳の間に発現する。単極性の大鬱病とは対照的に、双極性障害の発生率は、世界中で大きく変化しない。正確な原因は分かっていないが、これは気分を調節する脳の領域と関連付けられ、強い遺伝的要素を有する。アメリカ精神医学会の「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」は、Ｉ型およびＩＩ型の２種類の双極性障害について記載している。Ｉ型（以前は躁鬱病性障害として知られていた）、少なくとも１つの完全な躁病の発病がある。しかしながら、この型に罹っている人々は、大鬱病の発病もまた経験し得る。ＩＩ型障害においては、「軽躁病」の期間はより弱い（重症度のより低い）躁病症状を含み、これは少なくとも１つの大鬱病の発病と交互に起こる。患者が急性の悪化を示す場合は、患者は躁病状態、鬱病状態、または混合状態にあり得る。躁病期は、上昇した気分、多動、活動への過剰参加、膨張した自尊心、容易に気が散る傾向、または睡眠の必要性がほとんどないことによって特徴付けられる。鬱病期においては、自尊心の喪失、引きこもり、悲哀、または自殺の危険性がある。躁病の発病または鬱病の発病のいずれかが顕著であって少数の気分変動を生じ得るか、または気分変動のパターンが周期的であり得る。いずれかの期にある間に、患者はアルコールまたは他の物質を乱用し得、これが症状を悪化させる。
【０１４２】
双極性障害を処置するための方法は、患者の状態によって異なる。急性期の間は、症状を制御するために入院が必要とされ得る。躁病、軽躁病または急速交代（ｒａｐｉｄ  ｃｙｃｌｉｎｇ）への転換の危険性を低減するために、気分安定剤（例えば、リチウム；バルプロ酸塩）および／または抗鬱薬（例えば、ブプロピオン）の組み合わせが、双極性障害を制御するために利用される。リチウムはしばしば躁病および鬱病の再発を制御することにおいて利用されるのであるが、塩分摂取量を維持すること、非ステロイド性抗炎症薬を回避すること、および減量用食事を行うことと共に慎重な医学的監視が、腎不全の可能性を低減するために、典型的に行われる。バルプロ酸塩もまた、吐き気、嘔吐、食欲不振、胸やけ、および下痢を含む深刻な副作用によって特徴付けられる。最後に、双極性障害を抑制するための抗鬱薬の使用は、典型的に、症状寛解を達成するためにモニタリングされる。したがって、より安全な治療方法が、現行の双極性障害の処置と関連する深刻な副作用を低減するために、当該技術分野において必要とされる。
【０１４３】
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される化合物での気分循環障害の処置を企図した。気分循環障害は、双極性障害と類似しているが、それほど極端ではない。気分循環障害は、軽度の鬱病および興奮状態（軽躁病）の段階を含む軽度の気分変化の段階によって特徴付けられる。気分の変化は非常に不規則かつ唐突であるが、転換の深刻度はより低い。循環気質は、多くの場合それほど集中的にではないが、双極性障害と同じように処置される。したがって、より安全な処置が、当該技術分野において必要とされる。
【０１４４】
不安障害
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される化合物での不安障害の処置を企図した。不安障害、パニック発作、および広場恐怖症は、原発性気分障害（例えば、鬱病）の徴候として起こる状態である。不安は、個体の持続的で絶え間なく続くストレスの知覚によっていつまでも残る心配または恐怖の感覚である。不安は、典型的に、様々な身体症状（引きつり、震え、筋肉緊張、頭痛、発汗（例えば、寝汗）、口内乾燥、または嚥下困難を含む）を伴う。一部の人々は、眩暈、速いもしくは不規則な心拍数、呼吸数の増加、下痢、または頻繁な排尿の必要も、彼／彼女らが不安になった時に報告する。疲労、怒りっぽい気分、睡眠困難、集中力低下、性的問題、または悪夢もまた一般的である。一部の人々は、ストレスに対してより敏感であり、したがって不安障害に罹る可能性がより高い。不安発作に屈する傾向は、遺伝的素因のせいであり得るか、または特定のストレスへの以前（例えば、幼少期）の曝露により得る。
【０１４５】
不安障害の処置には、血液差動（ｂｌｏｏｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ）および甲状腺機能についての診断試験ならびに心電図（ＥＫＧ）が含まれる。気に掛かる身体徴候または症状がいずれも不安に伴うものではない場合は、メンタルヘルスケア専門家への照会が推奨される。神経系における主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の作用を促進するベンゾジアゼピンという薬物と一緒にした精神療法（例えば、認知行動療法（ＣＢＴ））は、不安の深刻な症例において最も有効である。これらの処置に加えて、抗鬱薬（例えば、イミプラミンおよび選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）パロキセチン）の使用は、不安患者に対して抗不安利益をもたらすことが示されている。しかしながら、ベンゾジアゼピンでの処置は、疲労、眠気、および不安定を伴う。ベンゾジアゼピンでの継続的な処置後、患者が薬物への依存を起こすことがしばしばあるので、慎重な医学的モニタリングが必要とされる。したがって、副作用および費用の減少と共により少ない薬物依存をもたらす処置に対する必要性が、当該技術分野において存在する。
【０１４６】
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される化合物でのパニック障害の処置を企図した。パニック障害は、不安障害のうちの１つであり、強い恐怖および不安の、反復的かつ突発的な発作によって特徴付けられる。パニック発作は、通常、特定の状況とは関連しておらず、典型的に、それらの開始後１０分以内に「ピーク」に達する。パニック障害の正確な原因は分かっていないが、それは複数の生理学的要因と関連付けられる。パニック障害は、広場恐怖症を伴っても伴わずにも起こり得るが、広場恐怖症は、症例の３分の１で発症する。
【０１４７】
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される化合物での広場恐怖症の処置を企図した。広場恐怖症は、特に脱出または助力が即時に得られない場合に、人ごみ、ならびに広所および公共の場を回避することよって特徴付けられる障害である。広場恐怖症の発生には、学習行動が関与し得る。というのはそれは、保護されていない環境でパニック発作を経験することへの恐怖、および場合によってはパニック発作が起こった場所とパニック発作との関連付けを反映するからである。パニック障害は、小児において起こり得るが、発症の平均年齢は２５歳である。パニック障害は、中高年の成人も罹る。研究により、女性が罹る可能性は２〜３倍高いことが示されている。
【０１４８】
パニック障害の症状としては、息切れ、眩暈、動悸、震え、発汗、息詰まり、吐き気、痺れ、胸痛、火照りもしくは寒気、死への恐怖、自制心を失うことへの恐怖、または気が狂うことへの恐怖が挙げられる。広場恐怖症の症状としては、脱出が困難であり得る場所にいることへの不安、一人でいることへの恐怖、公共の場において自制心を失うことへの恐怖、無力感、または孤立感が挙げられる。両方の障害のための処置は、不安の処置と類似している。抗鬱薬（パキシルなどのＳＳＲＩを含む）が、典型的に、パニック障害および広場恐怖症に罹っている多くの人々の処置のために使用される。行動療法（リラクセーション法、心地よい心的イメージ、および特定の状況の歪んだ有害な解釈を再構築するための認知行動療法を含む）もまた、薬物療法と共に使用される。
【０１４９】
注意欠陥障害（ＡＤＤ）
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される化合物での注意欠陥障害（ＡＤＤ）の処置を企図した。症状としては、発達上不適切なレベルの注意力、集中力、活動、転導性、および衝動性が挙げられる。注意欠陥障害の３つの下位区分が存在する：（１）複合型の注意欠陥／多動障害；（２）主として不注意である型の注意欠陥／多動障害；および（３）主として多動性または衝動性である型の注意欠陥／多動障害。
【０１５０】
ＡＤＤのための典型的な処置戦略は、向精神薬（例えば、Ｄｅｘｅｄｉｎｅ（デキストロアンフェタミン）、Ｒｉｔａｌｉｎ（メチルフェニデート）、およびＣｙｌｅｒｔ（マグネシウムペモリン））を用いることである。抗鬱薬（例えば、アミトリプチリンまたはフルオキセチン）、精神安定剤（例えば、チオニダジン（ｔｈｉｏｎｉｄａｚｉｎｅ））、α−アドレナリン作動性アゴニスト（クロニジン）、およびカフェインもまた、ＡＤＤを処置するために試されてきた。これらの薬物の不利点は、ＡＤＤの小児の認知的および情緒的発達に対してこれらの薬物が及ぼす影響についての長期的な情報の欠如である。さらに、抗鬱薬、精神安定剤、およびカフェインなどの薬物は、ほとんど成功を収めていない。心理学的治療処置（例えば、随伴性管理（例えば、タイムアウト）、認知行動処置（例えば、自己監視、言語的自己教示、問題解決戦略、および自己強化）、親へのカウンセリング、および個人精神療法）を調べる著しい量の研究が行われてきた。これらの技術を用いた研究は複雑な結果をもたらし、心理学的介入と刺激薬投薬とを組み合わせた研究は行われていない。したがって、親は、症状を管理し、子供の活力を建設的および教育的方向に方向付けるように指導される。
【０１５１】
睡眠障害
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される化合物での睡眠障害の処置を企図した。睡眠障害は、入眠困難もしくは睡眠持続困難、不適切な時間における入眠、総睡眠時間過多、または睡眠と関連する異常な行動を含み得る、破壊的な睡眠パターンである。１００種を超える異なる睡眠および覚醒の障害が存在する。それらは４つの主要な区分に分類され得る：睡眠持続および入眠に関する問題（例えば、不眠症）、覚醒したままでいることに関する問題（例えば、睡眠状態誤認）、規則正しい睡眠スケジュールに従うことに関する問題（例えば、過眠症（例えば、ナルコレプシー））、および睡眠破壊的行動（例えば、睡眠時遊行症）。不眠症および睡眠破壊的行動の両方が、患者が心理学的障害（例えば、鬱病または不安）を患っていることの直接の結果であり得るであろう。
【０１５２】
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される化合物での不眠症の処置を企図した。不眠症には、入眠困難、睡眠持続困難、間欠的覚醒状態、および早朝覚醒の任意の組み合わせが含まれ、以下の障害に繋がり得る：精神生理学的な睡眠相後退症候群、睡眠薬依存性障害、および刺激薬依存性睡眠障害。発病は、一時的（２〜３週間）または慢性的のいずれかであり得る。不眠症と関連する一般的な要因は、鬱病、不安、ストレス、病気、カフェイン、アルコールの乱用、薬物、病気、身体的不快、および逆効果の睡眠習慣（例えば、早い就寝時刻および日中の居眠り）である。不眠症の処置は、原因と関連している。明白な身体的または心理的原因（例えば、鬱病）が存在する場合は、それが処置の第１の焦点である。
【０１５３】
睡眠破壊的行動には、睡眠驚愕障害、睡眠時遊行症、またはレム睡眠行動障害（レム睡眠の欠如および夢の欠如に関連する精神病の一種）が含まれる。睡眠破壊的行動の症状は、抑鬱気分、不安、無気力、集中困難、焦燥感、日中疲労、眠気、および入眠困難である。この場合もまた、睡眠破壊的行動の処置は、多くの場合、原因と関連している。明白な身体的または心理的原因が存在する場合は、それが処置の第１の焦点である。
【０１５４】
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）
本開示の一態様において、処置されるべき精神障害はＰＴＳＤである。ＰＴＳＤは、外傷性事象への曝露に続いて個体が罹り得る不安障害としてＤＳＭ−ＩＶによって定義されており、（１）外傷性事象を再経験すること（例えば、繰り返される悪夢、事象の侵入的回想、フラッシュバック、事象と関係がある内的または外的手がかりに対する生理的および心理的反応など）；（２）事象と関連する思考、人々または場所の持続的回避；（３）全般的な反応性の麻痺（例えば、感情に左右されないこと、制限された情動、または活動への関心の喪失）；および（４）高まった興奮の持続（例えば、誇大な驚愕反応、過剰警戒、焦燥感、または睡眠困難など）によって特徴付けられる。米国においては、ＰＴＳＤの生涯罹患率は少なくとも１％であり、危険度の高い個体群（例えば、戦闘退役軍人または犯罪的暴力の犠牲者）においては、罹患率は、３〜５８％の間であると報告されている。したがって、ＰＴＳＤは、公衆衛生の大きな関心事である。
【０１５５】
統合失調症
特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示される化合物での統合失調症の処置を企図した。統合失調症は、思考過程の崩壊および乏しい情動反応性によって特徴づけられ、一般的に、社会的または職業的機能不全を伴う。これは、多くの場合、陽性症状および陰性症状の観点から説明される。陽性症状には、妄想、支離滅裂な発言および思考、ならびに精神病の徴候と典型的に見なされる幻触、幻聴、幻視、幻嗅、および幻味が含まれ得る。陽性症状は、一般的に、薬物によく反応する。陰性症状は、通常の情動反応の欠如または他の思考過程の欠如であり、薬物にそれほどよく反応しない。陰性症状には、一般的に、不活発なまたは鈍い感情および情動、会話の貧困、喜びを経験することができないこと、関係を築きたいという欲望の欠如、および意欲の欠如が含まれる。陰性症状の方が、乏しい生活の質、機能障害、および他人への負担に対して陽性症状よりも大きく寄与することが、研究によって示唆される。顕著な陰性症状を有する個体は、多くの場合、病気の発症前に乏しい適応の病歴を有しており、薬物への反応は、多くの場合、限定される。
【０１５６】
統合失調症の症状の発症は、典型的に若年成人期に起こる。診断は、典型的に、３つの基準を満たす患者を含む。第１は、特徴的な症状であり、患者は１ヶ月より長い間、２つ以上の症状（妄想、幻覚、支離滅裂な発言、緊張病性行動、および陰性症状を含む）を経験する。第２は、社会的または職業的機能不全である。第３は、著しい期間であり、一般的には約６ヶ月である。処置は、一般的に、抗精神病薬投薬であり、多くの場合、心理的および社会的支援と組み合わされる。
【０１５７】
本開示の方法による処置を受ける被験体は、精神障害と関連する１つ以上の症状の改善を示し得る。関連する症状の説明については、例えば、参照により本明細書に援用されるＤＳＭ−ＩＶ（（１９９４）Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第４版，アメリカ精神医学会，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．））を参照されたい。本開示の方法の有効性は、特定の精神障害の１つ以上の症状の軽減を測定するための臨床的に認識されている任意の評価方法を用いて評価され得る。そのような評価方法の例は、例えば、ＰＣＴ出願国際公開第０２／０７８６２９号パンフレットの実験７に記載されている。行動障害の文脈における「症状の緩和」とは、当該技術分野において受け入れられている任意の手段によって評価される、患者の社会的または心理的な機能または健康の改善をいう。好ましくは、「症状の緩和」は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（アメリカ精神医学会，２０００）に記載される症状の、臨床的に認識され得る減少である。患者の心理社会的機能は、ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（アメリカ精神医学会，２００１）に示されている標準的な手段（例えば、機能の全体的評定尺度（Ｇｌｏｂａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）および社会的職業的機能評定尺度（Ｓｏｃｉａｌ  ａｎｄ  Ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ））を用いて評価され得る。
【実施例】
【０１５８】
置換フラボン誘導体を、＞９５％の純度（１Ｈ  ＮＭＲ、ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ、２５４ｎｍ）による）で調製した（図１参照）。合成経路を下記のスキームに図示する。出発物質は、典型的に、商業的供給源から購入した。
【０１５９】
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルジアセテートの調製のための手順
2019089817.tif 000010
化合物１（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のＫ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をエチルエーテルで洗浄して、白色固体として生成物を得た（７１ｍｇ、収率：５３．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δｐｐｍ  ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．純度：９９．８％（２５４ｎｍ）；ＭＳ：３３９．０［Ｍ＋１］＋
【０１６０】
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルビス（２，２−ジメチルプロパノエート）化合物Ｒ５の調製
2019089817.tif 000011
化合物１（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のＫ２ＣＯ３（３４１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびピバロイルクロリド（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をエチルエーテルで洗浄して、赤色固体として生成物を得た（５２ｍｇ、収率：２０．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．純度：９９．６％（２５４ｎｍ）；ＭＳ：４４５．１［Ｍ＋１］＋
【０１６１】
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルビス（３−メチルブタノエート）化合物Ｒ１２の調製
2019089817.tif 000012
化合物１（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のＫ２ＣＯ３（３４１ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）およびイソバレリルクロリド（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をエチルエーテルで洗浄して、白色固体として生成物を得た（５７ｍｇ、収率：２３．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．０９−１．１１（ｍ，１２Ｈ）．純度：９９．６％（２５４ｎｍ）；ＭＳ：４４５．０［Ｍ＋１］＋
【０１６２】
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルビス（ジメチルカルバメート）化合物Ｒ７の調製
2019089817.tif 000013
化合物１（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のＫ２ＣＯ３（４５８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバモイルクロリド（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をエチルエーテルで洗浄して、白色固体として生成物を得た（５３ｍｇ、収率：１５．９％、ロット番号：ＭＣ０７７７−３８−１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３４（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）．純度：９８．２％（２５４ｎｍ）；ＭＳ：３９７．０［Ｍ＋１］＋
【０１６３】
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルジプロピオネート化合物Ｒ４の調製
2019089817.tif 000014
化合物１（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のＫ２ＣＯ３（４５８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびプロピオニルクロリド（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をエチルエーテルで洗浄して、黄色固体として生成物を得た（５１ｍｇ、収率：１７．４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．純度：９５．５％（２５４ｎｍ）；ＭＳ：３６７．０［Ｍ＋１］＋
【０１６４】
ジエチル（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイル）ジカルボネート化合物Ｒ３の調製
2019089817.tif 000015
化合物１（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のＫ２ＣＯ３（４５８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をエチルエーテルで洗浄して、白色固体として生成物を得た（５０ｍｇ、収率：１５．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．３５−４．４３（ｍ，４Ｈ），１．４１−１．４４（ｍ，６Ｈ）．純度：９６．０％（２５４ｎｍ）；ＭＳ：３９９．０［Ｍ＋１］＋
【０１６５】
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルビス（エチルカルバメート）化合物Ｒ６の調製
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化合物１（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中のＫ２ＣＯ３（４５８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸エチル（０．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。室温で一晩撹拌後、混合物を濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をエチルエーテルで洗浄して、白色固体として生成物を得た（７０ｍｇ、収率：２２．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．４５−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．２３（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．５４（ｍ，４Ｈ），１．２３−１．３０（ｍ，６Ｈ）．純度：９９．８％（２５４ｎｍ）；ＭＳ：３９７．１［Ｍ＋１］＋
【０１６６】
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルジイソニコチネート化合物Ｒ１１の調製
2019089817.tif 000017
ＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）中の化合物１１−１（６００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で一晩還流した。次いで、結果として生じた混合物を減圧下でエバポレートしてＳＯＣｌ２を除去し、残渣をさらなる精製なしに直接次の工程のために使用した。
【０１６７】
化合物１（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および化合物１１−２（６９０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、減圧下でエバポレートした。残渣をエチルエーテルで洗浄して、白色固体として生成物を得た（８０ｍｇ、収率：２１．９％）。生成物を、ＨＰＬＣ、ＬＣＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲにより確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δｐｐｍ  ８．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−８．００（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ）．純度：９３．７％（２５４ｎｍ）；ＭＳ：４６５．０［Ｍ＋１］＋
【０１６８】
アミノ酸エステルの調製
図２は、特定のアミノ酸誘導体の調製を図示するものである。１０ｍｌの無水ピリジン中の２ｍｍｏｌの７，８−ジヒドロキシフラボン（１）の溶液に、４ｍｍｏｌの２を添加した。氷浴中で冷却後、ＤＣＣ（４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を２４時間継続した。ジクロロメタンを添加し、不溶性の副生物を濾別した。濾液を３５℃未満でロータリーエバポレーションによって濃縮し、次いでトルエンから２回エバポレートして、全ての残留ピリジンを除去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６５／３５）でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、白色泡沫体または固体として３を得た。
【０１６９】
１０ｍｌのＴＨＦ中の０．５ｍｍｏｌの３の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを１０ｍｌ添加した。一晩撹拌後、４０ｍｌのエーテルを添加し、真空濾過により固体を収集して、ジまたはモノＨＣｌ塩として４を得た。
２ａ：Ｒ＝Ｎ−Ｂｏｃグリシン
２ｂ：Ｒ＝Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン
２ｃ：Ｒ＝Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン
２ｄ：Ｒ＝Ｎ−Ｂｏｃ−サルコシン
２ｅ：Ｒ＝Ｎ−Ｂｏｃ−ｂ−アラニン
２ｆ：Ｒ＝Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−ｂ−アラニン
３ａ：Ｒ＝Ｎ−Ｂｏｃグリシン（２５％収率）
３ｂ：Ｒ＝Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（６０％収率）
３ｃ：Ｒ＝Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（４４％収率）
３ｄ：Ｒ＝Ｎ−Ｂｏｃ−サルコシン（３０％収率）
３ｅ：Ｒ＝Ｎ−Ｂｏｃ−ｂ−アラニン（８０％収率）
３ｆ：Ｒ＝Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−ｂ−アラニン（３５％収率）
４ａ：Ｒ＝グリシン（８９％収率）
４ｂ：Ｒ＝Ｌ−アラニン（９０％収率）
４ｃ：Ｒ＝Ｌ−バリン（６６％収率）
４ｄ：Ｒ＝サルコシン（９２％収率）
４ｅ：Ｒ＝ｂ−アラニン（９３％収率）
４ｆ：Ｒ＝Ｎ−メチル−ｂ−アラニン（９６％収率）
【０１７０】
上に示されたのと同じまたは類似の方法によって調製された化合物
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイル−ビス（２−アミノアセテート）ジヒドロクロリド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．９５（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．７４（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｓ，１５Ｈ），４．４５（ｄ，２Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ  ９０％；ＭＳ：計算値：３６８．３４；実測値：３９６．１（Ｍ＋１）．元素分析：計算値  Ｃ：４９．６９，実測値  Ｃ：４９．６２；ＭＳ：計算値  Ｈ：４．３９，実測値  Ｈ：４．４５，ＬＣ：計算値  Ｎ  ６．１０，実測値：６．１０，計算値  Ｃｌ：１５．４４，実測値  Ｃｌ：１５．３６。
【０１７１】
（２Ｓ，２’Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイル−ビス（２−アミノプロパノエート）ジヒドロクロリド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｄ，３Ｈ），１．７６（ｄ，３Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ：０．１３  アラニン．ＭＳ：計算値：３９６．３６，実測値：３９７．１（Ｍ＋１）．元素分析：計算値  Ｃ：５２．７３，実測値  Ｃ：５２．８３；ＭＳ：計算値  Ｈ：４．８５，実測値  Ｈ：４．７９，ＬＣ：計算値  Ｎ  ５．８６，実測値：５．８２，計算値  Ｃｌ：１４．８２，実測値  Ｃｌ：１４．９０。
【０１７２】
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイル−ビス（３−アミノプロパノエート）ジヒドロクロリド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．７３（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｍ，Ｈ），３．３９（ｍ，４Ｈ），３．３７４（ｄ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ：１００％．ＭＳ：計算値：３９６．３６，実測値：３９７．１（Ｍ＋１）．元素分析：計算値  Ｃ：５２．７３，実測値  Ｃ：５２．５５；ＭＳ：計算値  Ｈ：４．８５，実測値  Ｈ：４．８０，ＬＣ：計算値  Ｎ  ５．８６，実測値：５．９２，計算値  Ｃｌ：１４．８２，実測値  Ｃｌ：１４．９９。
【０１７３】
（２Ｓ，２’Ｓ）−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイル−ビス（２−アミノ−３−メチルブタノエート）ジヒドロクロリド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，Ｈ），４．４９（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，９Ｈ），１．０６（ｍ，４Ｈ）．ＬＣ：０．１５当量のバリン．ＭＳ：計算値：４５２．５，実測値：４５３．２（Ｍ＋１）．元素分析：計算値  Ｃ：５５．０７，実測値  Ｃ：５４．８７；ＭＳ：計算値  Ｈ：５．９５，実測値  Ｈ：４５．８２，ＬＣ：計算値  Ｎ  ５．１４，実測値：５．２２，計算値  Ｃｌ：１３．００，実測値  Ｃｌ：１３．０８。
【０１７４】
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイル−ビス（３−メチルアミノプロパノエート）ジヒドロクロリド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｍ，Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２８（ｄ，２Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ）．２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ：１００％．ＭＳ：計算値：４２４．４５，実測値：４２５．２（親＋１）．元素分析：計算値  Ｃ：５２．８５，実測値  Ｃ：５３．０９；ＭＳ：計算値  Ｈ：５．４４，実測値  Ｈ：５．１８，ＬＣ：計算値  Ｎ  ５．３６，実測値：５．３０，計算値  Ｃｌ：１４．９２，実測値  Ｃｌ：１４．９６。
【０１７５】
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイル−ビス（２−（メチルアミノ）アセテート）ジヒドロクロリド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，２Ｈ），２．９３（ｄ，７Ｈ）．ＬＣ：９０％．ＭＳ：計算値：３９６．３６，実測値：フラグメント化．ＮＭＲ：元素分析：計算値  Ｃ：５３．７４，実測値  Ｃ：５３．５８；計算値  Ｈ：４．７２，実測値  Ｈ：４．６９，ＬＣ：計算値  Ｎ  ５．９７，実測値：５．９０，計算値  Ｃｌ：１５．１１，実測値  Ｃｌ：１５．０２。
【０１７６】
４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルビス（ピペラジン−１−カルボキシレート）および４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルビス（４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート）
2019089817.tif 000018
化合物Ａ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルビス（４−メチルピペラジン−１−カルボキシレート）。乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−メチルピペラジン（３．９ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でトリホスゲン（３．９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで温めた。溶媒を真空下で除去し、次いで残渣にアセトン（１００ｍＬ）、水（１０ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）を添加した。混合物を再び０℃まで冷却し、化合物１（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）を添加し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製して、淡黄色固体として化合物Ａ（０．４０ｇ、収率２０．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）８．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．５８（ｍ，８Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，８Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）；２１４ｎｍで＞９８％，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
化合物２．手順は上記と同じであり、白色固体として０．８１ｇを得た（３０．４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：（ｐｐｍ）８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．７８−３．４５（ｍ，１６Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０１７８】
化合物Ｂ−４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７，８−ジイルビス（ピペラジン−１−カルボキシレート）ジヒドロクロリド．ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物２（０．５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、次いでＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄して、白色固体として化合物Ｂ（２７０．０ｍｇ、収率４８．５％、２当量のＨＣｌ塩）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（ｐｐｍ）９．７８−９．４５（ｂｒ，４Ｈ），７．９９−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．７０（ｍ，８Ｈ），３．２７−３．１４（ｍ，８Ｈ）；２１４ｎｍで＞９８％，ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７９】
代謝研究
代謝研究により、カテコール基が肝臓においてグルクロン酸化、硫酸化およびメチル化によって抱合されることが示される。これは、経口投与時に乏しい経口バイオアベイラビリティに繋がる。Ｃ５７ＢＬ６マウスにおけるＰＫ研究は、７，８−ＤＨＦがおよそ５％の経口バイオアベイラビリティを示すことを明らかにする。７，８−ＤＨＦのほとんどが、３０分以内に抱合されて代謝される。７，８−ＤＨＦ中のカテコール基上に種々の部分を有する誘導体を合成した。これらの誘導体を、腸ミクロソーム安定性、肝臓ミクロソーム安定性および血漿安定性についてモニタリングした。さらに、有利な化学安定性およびＣａｃｏ−２透過性を有する化合物を調査した。
【０１８０】
注目すべきは、Ｒ７は、ｐＨ１．２および７．４の緩衝液の両方において安定であることであり、このことは、この誘導体が望ましい化学安定性を有することを示している。Ｒ７およびＲ１３を、それらのインビボＰＫプロファイルを分析するために選択した。脳内の７，８−ＤＨＦの濃度を、７２．５ｍｇ／ｋｇ（これは、７，８−ＤＨＦ５０ｍｇ／ｋｇの分子当量である）を経口投与した後の異なる時点で調査した。血漿において、７，８−ＤＨＦは、Ｒ１３についてはおよそ１００分の時点でピークに達したが、親化合物７，８−ＤＨＦの投与は１０分の時点で起こった。Ｒ１３の経口バイオアベイラビリティはおよそ１０％であった。プロドラッグＲ１３は、７，８−ＤＨＦの脳アベイラビリティを著しく延長し、最大濃度は４時間の時点で起こったのに対して、親７，８−ＤＨＦは４時間後には検出され得なかった（図４）。
【０１８１】
カルブメート（ｃａｒｂｍａｔｅ）Ｒ７を試験した。Ｒ７は、およそ３５％の経口バイオアベイラビリティを示す。経口投与すると、Ｒ７（７８ｍｇ／ｋｇ  約５０ｍｇ／ｋｇの親化合物投薬量）からの７，８−ＤＨＦ血漿濃度は、親化合物７，８−ＤＨＦ（５０ｍｇ／ｋｇＰ．Ｏ．）よりも高い。７，８−ＤＨＦは、８時間の時点で血漿において検出され得たのであるが、このことは、このプロドラッグが、循環系において７，８−ＤＨＦを持続的に放出し得るということを示している。したがって、その半減期ｔ１／２は約１９５分であり、Ｔｍａｘ＝６０分である。親（７，８−ＤＨＦ）についてのＣｍａｘ血漿［７，８−ＤＨＦ］は７０ｎｇ／ｍｌであるのに対して、Ｒ７は２６２ｎｇ／ｍｌである。ＡＵＣｌａｓｔのＲ７／親化合物の比は、４６９４９／６５００＝７．２である。
【０１８２】
マウス脳内のＴｒｋＢシグナル伝達を、インビボＰＫ研究からモニタリングした。免疫ブロット分析は、血漿中の７，８−ＤＨＦ濃度と密接に相関して、ＴｒｋＢおよびその下流のｐ−Ａｋｔシグナル伝達がＲ７の経口投与により強力に活性化されたことを実証する。薬力学的（ＰＤ）研究は、インビボＰＫデータとよく一致し、Ｒ７から放出される７，８−ＤＨＦが、マウス脳において長く続くＴｒｋＢシグナル伝達をもたらすことを明確に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年3月6日(2019.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
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を有する化合物またはその塩において、式中、
Ｘは、Ｓ、またはＮＨであり；
ＵおよびＹは、各々、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎアルキル、またはＣＨ２であり；
Ｚは、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよい、水素、アミノ、ジアミノアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ１は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ２は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ２は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々個別に独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立して選択される、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ１５は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１６で置換されていてもよく；および
Ｒ１６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物において、ＵおよびＹが、ＮＨまたはＮアルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物において、ＵおよびＹが、酸素であることを特徴とする化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、アルキルであることを特徴とする化合物。
【請求項５】
式ＩＩ：
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を有する化合物またはその塩において、式中、
Ｘは、Ｓ、またはＮＨであり；
Ｚは、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよい、水素、アミノ、ジアミノアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ１およびＲ２は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよいヘテロシクリルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、各々個別に独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１５で置換されていてもよく；
Ｒ１５は、独立して選択される、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、（アルキル）２アミノ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボシクリル、またはアリールであり、ここで、Ｒ１５は、１つ以上の同じまたは異なるＲ１６で置換されていてもよく；および
Ｒ１６は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、カルボシクリル、アリール、またはヘテロシクリルである
ことを特徴とする化合物またはその塩。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物において、Ｒ１およびＲ２が、ピリジニルであることを特徴とする化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含むことを特徴とする薬学的組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の薬学的組成物において、前記薬学的組成物が、錠剤、カプセル剤、丸剤、または注射用溶液の形態であることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項９】
請求項７または８に記載の薬学的組成物において、前記薬学的組成物が、必要としている被験体のＢＤＮＦおよびＴｒｋＢ関連疾患または状態を予防または処置するためのものであることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の薬学的組成物において、前記被験体が、前記疾患もしくは状態と診断されている、前記疾患もしくは状態の症状を示している、または前記疾患もしくは状態の危険性があることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項９に記載の薬学的組成物において、前記疾患または状態が、鬱病、統合失調症、強迫性障害、神経性食思不振症、神経性大食症、不安、筋委縮性側索硬化症、自閉症圏障害、心的外傷後ストレス障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、レット症候群、癲癇、パーキンソン病、認知症、糖尿病性神経障害、末梢神経障害、肥満、または脳卒中であることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の薬学的組成物において、前記疾患が鬱病であり、前記薬学的組成物が抗鬱薬と組み合わせて投与されることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の薬学的組成物において、前記抗鬱薬が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗鬱薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み促進剤、ノルエピネフリン−ドーパミン脱阻害剤、三環系抗鬱薬、または、モノアミンオキシダーゼ阻害剤であることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の薬学的組成物において、前記選択的セロトニン再取り込み阻害剤が、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、およびビラゾドンから選択されることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１３に記載の薬学的組成物において、前記セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルナシプラン、およびベンラファキシンから選択されることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項１６】
請求項１３に記載の薬学的組成物において、前記ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗鬱薬が、ミアンセリンおよびミルタザピンから選択されることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項１３に記載の薬学的組成物において、前記ノルエピネフリン再取り込み阻害剤が、アトモキセチン、マジンドール、レボキセチン、およびビロキサジンから選択されることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項１３に記載の薬学的組成物において、前記ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤が、ブプロピオンであることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１３に記載の薬学的組成物において、前記選択的セロトニン再取り込み促進剤が、チアネプチンおよびアミネプチンから選択されることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項１３に記載の薬学的組成物において、前記ノルエピネフリン−ドーパミン脱阻害剤が、アゴメラチンであることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項１３に記載の薬学的組成物において、前記三環系抗鬱薬が、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、トリミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、およびプロトリプチリンから選択されることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項１３に記載の薬学的組成物において、前記モノアミンオキシダーゼ阻害剤が、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン、セレギリン、およびトラニルシプロミンから選択されることを特徴とする薬学的組成物。
【請求項２３】
ＢＤＮＦおよびＴｒｋＢ関連疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。