(57)【要約】      （修正有）【課題】血管治療組成物及び血管の状態を治療するためにこれらの組成物を使用する方法の提供。【解決手段】ｔ−ブチルアクリレート、ｔ−ブチルアクリルアミド、ｎ−オクチルメタクリレート、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、又はヒドロキシブチルメタクリレートを含む第１のモノマーとアミノプロピルメタクリルアミド又はアミノエチルメタクリレートを含む第２のモノマーとによって調製される生体適合性ポリマー、非生理的ｐＨの水溶液、及びヨウ素化合物又は硫酸バリウムから選択される可視化剤を含む液体塞栓性組成物。前記組成物は、搬送デバイスを介して血管に注入され、即座に前記生体適合性ポリマーを沈殿させ、かつ固体ポリマー塊を形成する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｔ−ブチルアクリレート、ｔ−ブチルアクリルアミド、ｎ−オクチルメタクリレート、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、又はヒドロキシブチルメタクリレートを含む第１のモノマーとアミノプロピルメタクリルアミド又はアミノエチルメタクリレートを含む第２のモノマーとによって調製される生体適合性ポリマー、
非生理的ｐＨの水溶液、及び
ヨウ素化合物又は硫酸バリウムから選択される可視化剤を含み、
液体塞栓性組成物は、搬送デバイスを介して血管に注入される、液体塞栓性組成物。
【請求項２】
前記可視化剤は、約５％から約６５％の濃度を有する、請求項１に記載の液体塞栓性組成物。
【請求項３】
前記生体適合性ポリマーは、約１％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗの濃度を有する、請求項１に記載の液体塞栓性組成物。
【請求項４】
前記液体塞栓性組成物を前記搬送デバイスを介して注入する前に、前記搬送デバイスは、生理的ｐＨを有する、治療が必要な領域に案内され、前記生理的ｐＨは、６超８未満である、請求項１に記載の液体塞栓性組成物。
【請求項５】
一旦前記搬送デバイスが、治療が必要な領域に案内されると、前記液体塞栓性組成物は、前記搬送デバイスを介して血管に注入され、それによって即座に前記生体適合性ポリマーを沈殿させ、かつ固体ポリマー塊を形成する、請求項４に記載の液体塞栓性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１２年６月１４日に出願された、米国仮特許出願第61/659,916号の優先権の利益を主張し、その全開示内容を参照をもってここに組み込む。
【０００２】
本発明は、血管治療組成物及び血管の状態を治療するためにこれらの組成物を使用する方法に関する。組成物は、組織又は管腔において一般的に見出さされる生理的ｐＨに従って液体から固体に変化するポリマーを含み得る。
【背景技術】
【０００３】
塞栓形成は、動脈瘤、動静脈奇形、瘻孔、及び腫瘍などの血管奇形を治療するために広く用いられる。これらの奇形は、金属コイル、ポリマー−金属ハイブリッドコイル、微粒子、接着剤、及び発泡体を含む異なる様々な製品で治療され得る。しかしながら、塞栓形成に関連するリスクを最小限に抑えることができる製品の必要性が残ったままである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ポリマー、例えば水溶液のような非生理的ｐＨを有する溶液及び可視化剤を含む治療組成物が記載され、ポリマーは、非生理的ｐＨ溶液に溶解し、かつ生理的ｐＨに不溶である。いくつかの実施形態において、ポリマーは生体適合性である。
【０００５】
ここに記載の組成物を搬送する方法は、ポリマー、非生理的ｐＨを有する溶液及び可視化剤を含む液体塞栓性組成物を、搬送デバイスを介して生理的ｐＨを有する場所に注入することを含み、ポリマーが生理的ｐＨに達したときポリマーは沈殿し、血管障害を治療することも記載されている。
【０００６】
血管障害の治療方法は、ポリマー、非生理的ｐＨを有する溶液及び可視化剤を含む液体塞栓組成物を、搬送デバイスを介して生理的ｐＨ環境を有する血管に注入することを含み、ポリマーが生理的ｐＨに達したときポリマーは沈殿し、血管障害を治療することも記載されている。
【０００７】
可視化剤は、粒子状であり得、約５％ｗ／ｗから約６５％ｗ／ｗまでの濃度を有し得る。本発明の組成物と共に使用される画像処理のタイプに応じて、可視化剤は、ヨウ素化合物、金属粒子、硫酸バリウム、超常磁性酸化鉄、ガドリニウム分子又はそれらの組み合わせであり得る。
【０００８】
ポリマーは、２つ以上の異なるモノマーの反応生成物、又は３つの異なるモノマーの反応生成物である得る。他の実施形態において、ポリマーは、１つ以上の異なるモノマーの反応生成物であり得る。ポリマーは、約１％ｗ／ｗ及び約３５％ｗ／ｗの間の濃度を有し得る。また、いくつかの実施形態において、ポリマーは生体適合性であり得る。
【０００９】
非生理的ｐＨを有する溶液は、水性であり得、約７未満のｐＨを有し得る。他の実施形態において、溶液は約８を超えるｐＨを有する。
【００１０】
１つの実施形態において、非生理的ｐＨを有する溶液に約１％から３５％までの濃度で溶解し、かつ生理的ｐＨ水溶液に不溶な生体適合性ポリマー、非生理的ｐＨを有する溶液、及び約２０％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗまでの濃度の粒子状の可視化剤を含む、血管障害を治療するための組成物が記載されている。
【００１１】
他の実施形態において、血管障害を治療する方法は、ポリマー、非生理的ｐＨを有する溶液及び可視化剤を含む液体塞栓組成物を提供する工程であって、ポリマーは非生理的ｐＨを有する溶液に溶解し、かつ生理的ｐＨ環境においては不溶である工程、搬送デバイスを血管又は組織に挿入する工程、搬送デバイスを処置が必要な生理的ｐＨを有する領域に案内する工程、液体塞栓性ポリマー組成物を血管の治療が必要な領域に搬送デバイスを介して注入する工程であって、それによって即座にポリマーを沈殿させ、固体ポリマー塊を形成する工程、及び血管の状態を治療する工程を含むことが記載されている。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例５により投与されたポリマーで治療された腎臓の１ヶ月のフォローアップ血管造影を示す。
【図２】図２は、実施例５により治療された切除された腎臓のＸ線画像を示す。
【図３】図３は、液体塞栓性ポリマーで満たされた腎動脈の組織切片を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、実施例６による豚の網状組織の治療前の血管造影を示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、実施例６による豚の網状組織の治療後の血管造影を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、可視化の比較のための実施例７によるウサギの治療後の腎血管系の血管造影を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、可視化の比較のための実施例７によるウサギの治療後の腎血管系の治療後のＣＴ血管造影を示す。
【図６】図６は、実施例８により硫酸バリウムを使用したウサギの腎血管系の治療後の血管造影を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、可視化の比較のための実施例８によりタンタルを使用したウサギの腎血管系の治療後の血管造影を示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、可視化の比較のための実施例８によりタンタルを使用したウサギの腎血管系の治療後のＭＲ血管造影を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（ｉ）非生理的ｐＨにおいて溶液に溶解し、かつ生理的ｐＨにおいて又は生理的ｐＨにさらされたときに溶解し得ないポリマー、（ｉｉ）非生理的ｐＨを有する水溶液、及び（ｉｉｉ）インビボで可視化を可能にし得る不透明化剤を含む血管治療組成物が、概してここに記載されている。これらの組成物は、液体状態で搬送デバイスを介して導入され、体内で一旦生理的ｐＨにさらされると固体状態へと変化する。１つの実施形態において、水溶液は、有機溶媒を含まない。
【００１４】
ポリマーが可溶である場合、それは搬送デバイスを介して展開され得る。搬送デバイスは、ここに記載された液体塞栓性ポリマーを搬送するのに適した任意のデバイスであり得る。例えば、搬送デバイスは、搬送部位及び／又は治療部位に展開されるカテーテル又はマイクロカテーテルであり得る。しかしながら、一旦溶液から沈殿すると、ポリマーは、展開することがかなり困難になり得る。例えば、一旦沈殿すると、いくつかの例においてポリマーは、搬送デバイスを介したポリマーの搬送能力を低減し得る。このように、ここに記載の組成物及び方法は、治療部位に展開され得、かつ興味ある場所で一旦沈殿するポリマー治療溶液を提供し得、沈殿した生成物は概して搬送され得ない。
【００１５】
ここで使用される治療部位及び／又は搬送部位は、生物内の任意の部位であり得る。いくつかの実施形態において、生物はヒトなどの哺乳動物である。ヒトの部位は、血管、腎臓管腔、脂肪組織、筋肉、結合組織、脳脊髄液、脳組織、レパートリー組織、神経組織、皮下組織、心房組織、胃腸組織、などを含み得る。当業者が理解するように、ヒトなどの哺乳類の身体内の種々の組織及び管腔の生理的ｐＨは変化し得る。ポリマー溶液は、特定の搬送部位のｐＨ用にカスタマイズし得る。ポリマー溶液を、ｐＨが酸性を示す傾向がある胃に搬送する場合、ポリマー溶液は、アルカリ溶液として形成され得る。
【００１６】
例えば、液体塞栓性ポリマーのようなポリマーの機能は、治療を意図する部位において、生理的ｐＨで血液または他の生理的液体と接触すると沈殿することであり得る。いくつかの実施形態において、血流の生理的ｐＨは、約７．０、約７．１、約７．２、約７．３、約７．４、約７．５、約７．６、約７．７又は約７．８のｐＨであり得る。他の実施形態において、胃の生理的ｐＨは、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４又は約４．５のｐＨであり得る。さらなる他の実施形態において、腸の生理的ｐＨは、腸内の位置に依存し得るが、一般的には約５．５、約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５、約６．６、約６．７、約６．８、約６．９又は約７．０のｐＨであり得る。任意のｐＨの範囲は、上記列挙された値同士の間で作られ得る。生理的ｐＨでのポリマーの沈殿は、生物学的構造及び／又は組織を塞ぐために用いられ得る。液体塞栓性ポリマーの溶解度の制御は、ポリマーの組成物の選択により達成され得る。
【００１７】
血管治療組成物は、非生理的ｐＨである溶液を含み得る。溶液は水性であり得る。溶液は、非生理的ｐＨである溶液に溶解するが、生理的ｐＨにおいては溶解しないポリマーを含み得る。さらに、可視化剤が溶液に含まれ得る。溶解度におけるこの変化は、溶液中のポリマーの粘度の変化をもたらし得る。他の実施形態において、溶解度におけるこの変化は、溶液中のポリマーの密度の変化をもたらし得る。
【００１８】
ポリマーは、イオン化可能な部分を有するモノマーを用いて調製され得る。いくつかの実施形態において、ポリマーは、２つの異なるモノマー、３つの異なるモノマーは、４つの異なるモノマー、５つの異なるモノマー又はそれ以上の反応生成物であり得る。疎水性ポリマーは、ポリマーが非生理的ｐＨ溶液に溶解するのに最小限の量のイオン化可能な部分を用いて構成され得る。イオン化可能な部分を備えるモノマーと他のモノマーとの比率は、モノマーの構造に依拠し得、実験的に決められ得る。
【００１９】
アミン含有液体塞栓性ポリマーは、低ｐＨ溶液に溶解し得、アミンは、実質的にプロトン化され得、ポリマーの溶解度を高めることができる。得られた溶液は、生理的ｐＨにおける条件に置かれ得、アミンは、脱プロトン化し、ポリマーを不溶性にし得る。逆に、カルボン酸含有ポリマーは、高ｐＨ溶液に溶解し得、カルボン酸は、実質的に脱プロトン化され得、ポリマーの溶解度を高めることができる。得られた溶液は、生理的ｐＨを有する条件に置かれ得、カルボン酸は、プロトン化し、ポリマーを不溶性にし得る。
【００２０】
イオン化可能な部分を有するモノマーは、重合可能な部分を含み得、かつイオン化可能な部分を含み得る。重合可能な部分は、限定されないが、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニル基、これらの組み合わせ及びこれらの誘導体を含むフリーラジカル重合を可能にするものであり得る。あるいは、限定されないが、求核剤／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、求核剤／ハロゲン化物、ビニルスルホン/アクリレート、又はマレイミド／アクリレートのように、他の反応性の化学物質は、ポリマーを重合するために採用され得る。重合可能な部分は、アクリレート及び/又はアクリルアミドであり得る。
【００２１】
イオン化する部分は、ポリマーにｐＨ感受性溶解度を付与するために加えられ得る。イオン化可能な部分は、カルボン酸、アミン、及びこれらの誘導体を含み得る。代替的に又は追加的に、例えばｔ−Ｂｏｃのような適切な技術を使用して保護されたアミンは、液体塞栓性ポリマーの合成において使用され得る。重合可能かつイオン化可能部分を含む分子は、アクリル酸、メタクリル酸、アミノプロピルメタクリルアミド、アミノエチルメタクリルアミド、Ｎ−（３−メチルピリジン）アクリルアミド、Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）エチル）アクリルアミド、Ｎ−（４−アミノベンジル）アクリルアミド、Ｎ−（２−（４−イミダゾリル）エチル）アクリルアミド、これらの誘導体及びこれらの組み合わせを含み得る。
【００２２】
他のモノマーは、重合可能な部分を含み、溶解又は沈殿における所望の性能を容易にする構造を有し得る。重合可能な部分は、アクリレート、メタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、ビニル基、及びその誘導体などを含むフリーラジカル重合を可能にするものであり得る。代替的に又は追加的に、限定されないが、求核剤／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、求核剤／ハロゲン化物、ビニルスルホン/アクリレート、又はマレイミド／アクリレートのような、他の反応性の化学物質が、ポリマーを重合するために採用され得る。１つの実施形態において、重合可能な部分は、アクリレート及びアクリルアミドであり得る。一般に、任意のモノマーは、記載された液体塞栓性ポリマーを形成するために利用され得る。
【００２３】
より低い疎水性のモノマーは、所望の溶解度特性を有するようにそれと共重合される、より低いイオン化可能なモノマーを必要とし得る。同様に、より高い疎水性のモノマーは、所望の溶解度特性を有するようにそれと共重合される、より高いイオン化可能なモノマーを必要とし得る。ヒドロキシル基などの水素結合し得る部分を含有するモノマーは、沈殿したポリマーの凝集性を高めることができる。使用されるモノマーは、アルキルアクリレート、アルキルアルカクリレート（alkyl alkacrylates）、アルキルアルカクリルアミド（alkyl alkacrylamides）、及びアルキルアクリルアミドのようなアクリレート及びアクリルアミドを含み得る。アクリレート及びアクリルアミドは、限定されないが、ｔ−ブチルアクリレート、ｔ−ブチルアクリルアミド、ｎ−オクチルメタクリレート、メチルメタクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシブチルメタクリレート、これらの誘導体及びこれらの組み合わせを含み得る。
【００２４】
１つの実施形態において、液体塞栓性ポリマーは、溶液、混合物、イオン化可能な部分を有するモノマーのプレポリマー溶液及び他のモノマーから重合し得る。モノマーを溶解するために使用される溶媒は、選択されたモノマーを溶解又は実質的に溶解する任意の溶媒であり得る。溶媒は、メタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドを含み得る。
【００２５】
重合開始剤は、溶液中のモノマーの重合を開始するために用いられ得る。重合は、還元−酸化、放射線、熱、又は当該分野で公知の任意の他の方法によって開始され得る。モノマー溶液の放射線架橋は、紫外線、適切な開始剤と可視光、又は開始剤を用いない電離放射線（例えば電子ビーム又はガンマ線）を用いて達成され得る。重合は、熱を適用することによって達成され得、従来の加熱装置(heating well)のような熱源を用いて溶液を温めたり、又はモノマー溶液に赤外光を適用することのいずれかによって達成され得る。
【００２６】
１つの実施形態において、重合開始剤は、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）又は水溶性ＡＩＢＮ誘導体（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロリド）であり得る。他の開始剤は、Ν，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、過酸化ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル及びこれらの組み合わせを含み得る。開始剤濃度は、約０．２５％ｗ／ｗから約２％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗから約１％、約０．２５％、約０．５％ｗ／ｗ、約０．７５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．２５％ｗ／ｗ、約１．５０％ｗ／ｗ、約１．７５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗの溶液中のモノマー重量又は列挙されたパーセンテージ内の範囲若しくは値にし得る。重合反応は、約３０℃〜約２００℃、約５０℃〜約１００℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃又は約１００℃の高温で行われ得る。重合が終わった後、ポリマーを非溶媒中の沈殿によって回収され得、真空下で乾燥され得る。
【００２７】
非生理的ｐＨの水溶液は、液体塞栓性ポリマーを溶解し得る。１つの実施形態では、水溶液、有機溶媒を含まない。水溶液中のポリマーの濃度は、約２．５％から約２５％、約５％から約１５％、約２．５％、約５％、約７．５％、約１０％、約１２．５％、約１５％、約１７．５％、約２０％、約２２．５％、約２５％又は上記パーセンテージによって境界づけられる任意のパーセンテージ若しくはパーセンテージの範囲にし得る。水溶液は、液体塞栓性ポリマーの溶解後の非生理的ｐＨを維持する最小量の緩衝液を含み得るが、それは投与後の患者のｐＨに悪い影響を与えない。緩衝液濃度は、約１ｍＭから約２００ｍＭ、約１０ｍＭから約１００ｍＭ、約２０ｍＭから約８０ｍＭ、約３０ｍＭから約７０ｍＭ、約４０ｍＭから約６０ｍＭ、約４５ｍＭから約５５ｍＭ、約１０ｍＭ、約２０ｍＭ、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、又は列挙された値内の濃度若しくは濃度範囲であり得る。他の実施形態において、緩衝液濃度は約１ｍＭ未満、又は使用しないこともあり得る。１つの実施形態において、緩衝液の濃度は、約２５ｍＭであり得る。
【００２８】
アミンを含む液体塞栓性ポリマーについて、緩衝液はクエン酸塩及び酢酸塩を含み得、溶液のｐＨは、約３から約６、約３から約５、約３、約４、約５又は約６であり得る。カルボン酸を含む液体塞栓性ポリマーについて、緩衝液は、炭酸塩、Ｎ−シクロヘキシル−２−アミノエタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、Ｎ−シクロヘキシル−２−ヒドロキシル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＣＡＭＰＳＯ）、Ｎ−シクロヘキシル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、３−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］プロパンスルホン酸（ＨＥＰＰＳ又はＥＰＰＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、及び２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＡＭＰ）を含み得、溶液のｐＨは、約８から約１１、約８から約１０、約８、約９、約１０又は約１１であり得る。
【００２９】
可視化粒子及び／又は1又は複数の不透明化剤は、蛍光透視法、コンピュータ断層撮影、又は核磁気共鳴技術のような医学的に関連する画像化技術を用いて画像化される場合、液体塞栓性ポリマーに可視性を付与し得る。蛍光透視法の下でポリマーの可視化は、バリウム、ビスマス、タンタル、白金、金、及び液体塞栓性ポリマーの非生理的ｐＨの溶液中に懸濁される他の高密度の金属のような放射線不透過性材料の固体粒子を組み込むことによって付与され得る。１つの実施形態において、蛍光透視法における可視化剤は、硫酸バリウムであり得る。コンピュータ断層撮影のポリマーの可視化は、バリウムまたはビスマスの固体粒子を組み込むことによって付与され得る。１つの実施形態において、コンピュータ断層撮影のための可視化剤は、硫酸バリウムであり得る。蛍光透視法及びコンピュータ断層撮影を用いて、液体塞栓を可視化するための硫酸バリウムの濃度は、約１０％から約３０％、約２０％から約３０％、約３０％から約５０％ｗ／ｗ、約４０％から約４５％ｗ／ｗ、約１０％、約１３％、約１５％、約１７％、約２０％、約２３％、約２５％、約２７％、約３０％、約３３％、約３５％、約３７％、約４０％、約４３％、約４５％、約４７％、約５０％の非生理的ｐＨ溶液又は列挙された値内の濃度若しくは濃度範囲であり得る。
【００３０】
他の実施形態において、蛍光透視法ための可視化剤は、タンタルであり得る。蛍光透視法及び／又はコンピュータ断層撮影を用いて、液体塞栓を可視化するためのタンタルの濃度は、約１０％から約３０％、約２０％から約３０％、約３０％から約５０％ｗ／ｗ、約４０％から約４５％ｗ／ｗ、約１０％、約１３％、約１５％、約１７％、約２０％、約２３％、約２５％、約２７％、約３０％、約３３％、約３５％、約３７％、約４０％、約４３％、約４５％、約４７％、約５０％の非生理的ｐＨ溶液又は列挙された値内の濃度若しくは濃度範囲であり得る。
【００３１】
核磁気共鳴画像法における液体塞栓性ポリマーの可視化は、ポリマー構造体中に重合化された又は一度沈殿したポリマー構造体中に包み込まれた超常磁性酸化鉄又はガドリニウム分子の固体粒子を組み込むことによって付与され得る。核磁気共鳴のための可視化剤の一例は、１０ミクロンの粒子サイズを有する超常磁性酸化鉄であり得る。核磁気共鳴画像法を用いてヒドロゲルを可視化する超常磁性酸化鉄粒子の濃度は、重合溶液の約０．０１％ｗ／ｗから約１％、約０．０５％ｗ／ｗから約０．５％ｗ／ｗ、又は約０．１％ｗ／ｗから約０．６％ｗ／ｗの範囲である。
【００３２】
また、ヨウ素化合物は、蛍光透視法又はコンピュータ断層撮影法を使用して画像化するとき液体塞栓性ポリマーの可視性を付与するために用いられ得る。非生理的ｐＨの水溶液におけるイオヘキソール、イオタラメート、ジアトリゾエート、メトリゾエート、イオキサグレート、イオパミドール、イオキシラン、イオプロミド、又はイオジキサノールの溶解は、放射線不透過性にし得る。非生理的ｐＨの水溶液におけるエチオドールの懸濁液、ヨードフェニルウンデシル酸の懸濁液、又はその両方の懸濁液は、液体塞栓性ポリマーを放射線不透過性にし得る。
【００３３】
他の実施形態において、ケシ油のヨウ化脂肪酸のエチルエステルを含み得るリピオドールウルトラフルード（Lipiodol ultra fluid）は、約４８％（すなわち、ｍＬ当たり４８０ｍｇ）のヨウ素含有量で、１アンプルに適量まで入れられる。加えて、いくつかの実施形態において、ヨウ素化合物が拡散、又はさもなければインビボプロセスによって塞栓部位から運び出され得るので、ヨウ素化合物の使用は、ポリマーの一時的な放射線不透過性を提供し得る。
【００３４】
核磁気共鳴画像法によるポリマー可視化は、超常磁性酸化鉄又は水溶性ガドリニウム化合物の固体粒子を組み込むことによって付与され得る。１つの実施形態において、核磁気共鳴のための可視化剤は、約５μｍ、約１０μｍ又は約１５μｍの粒径を有する超常磁性酸化鉄であり得る。核磁気共鳴画像法を用いて液体塞栓を可視化する上記粒径サイズのいずれかを有する超常磁性酸化鉄粒子の濃度は、約０．１％ｗ／ｗから約１％ｗ／ｗ、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２％ｗ／ｗ、約０．３％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．６％ｗ／ｗ、約０．７％ｗ／ｗ、約０．８％ｗ／ｗ、約０．９ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗの非生理学ｐＨ溶液又は列挙された値内の濃度若しくは濃度範囲であり得る。
【００３５】
粒子状可視化剤が利用される場合、それは、非生理的ｐＨの水溶液中で液体塞栓性ポリマーを溶解し、粒子状物質を添加することにより調製され得る。溶解性可視化剤が使用される場合、それは、非生理的ｐＨの水溶液中で液体塞栓性ポリマー及び水溶性可視化剤を溶解することにより調製され得る。
【００３６】
ここに記載されている液体塞栓性ポリマー、溶液及び混合物は、実質的にポリマーを劣化させることなく殺菌され得る。滅菌後、少なくともポリマーの約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％又は約１００％が無傷のままであり得る。１つの実施形態において、殺菌方法は、オートクレーブであり得、ポリマーの投与の前に利用され得る。
【００３７】
液体塞栓性ポリマー製剤は、針及びシリンジを用いてバイアルから取り除かれ得、シリンジは後に搬送カテーテルに接続される。早まった液体塞栓性ポリマーの堆積を防ぐために、搬送カテーテルは、液体塞栓性ポリマーを溶解するのに用いられたのと同じ非生理的ｐＨの水溶液のボーラスを提供され得る。このフラッシングは、液体塞栓性ポリマーの搬送カテーテルの目詰まりを防止し得る。液体塞栓性製剤を含むシリンジは、マイクロカテーテル、カニューレなどの搬送カテーテルの近位端に接続され得、所望の血管又は他の体の構造部位に配置され得る。
【００３８】
液体塞栓性製剤が注入されると、それは、マイクロカテーテルの外に非生理的ｐＨフラッシング溶液の水溶液を押し出し得る。注入速度により、沈殿量及び／又は沈殿性能が異なる。例えば、より遅い注入速度は、液体塞栓性ポリマーのより遠位端までの浸透を達成し得、より速い注入速度は、より近位の浸透を達成し得る。他の実施形態において、逆も真であり得る。さらに他の実施形態において、より速い注入速度がより少ない沈殿をもたらすのに対し、より遅い注入速度がより多い沈殿をもたらし得る。他の実施形態において、逆の効果が発生し得る。沈殿速度を速くし得、場合によっては、例えば人間の目が認識することができるよりも速く即時にし得る。他の実施形態において、ポリマーは、約６０秒未満、約５０秒、約４０秒、約３０秒、約２０秒、約１０秒、約５秒、約４秒、約３秒、約２秒、約１秒、約０．７５秒、約０．５秒、約０．２５秒、約０．１秒、約０．０５秒、約０．０１秒、約０．００１秒、又はこれらの値のいずれかによって包含される任意の範囲で沈殿し得る。例えば、１つの実施形態において、ポリマーは、約０．０１秒から約３０秒の間に沈殿し得る。
【００３９】
身体の組織及び体液の増大な緩衝能力の結果として、水溶液のｐＨは、生理的ｐＨに急速に変化し得る。また、溶液の低い緩衝強度は、ｐＨの急激な変化をもたらし得る。搬送カテーテル内部の液体塞栓性製剤の進行は、選択された１又は複数の粒子状薬剤に適合する画像化技術を用いて観察し得る。継続的注入により、液体塞栓性製剤は、標的搬送部位または治療部位に侵入し得る。
【００４０】
身体の組織の増大な緩衝能力は、流体が急速に液体塞栓性ポリマー上に存在するイオン化可能な部分を脱プロトン化又はプロトン化することを引き起こし得、こうして液体塞栓性ポリマーの溶解度を低下させ、それが溶液から沈殿することを引き起こす。沈殿した液体塞栓性ポリマーは粒状物質を捕捉し得、標的部位の閉塞を提供し得る。
【００４１】
沈殿した液体塞栓性ポリマーは、沈殿物の固体塊であり得る。いくつかの実施形態において、その塊は、約２０％、約１０％、約５％、約１％、約０．１％、約０．０１、又は約０．００１％未満しか断片化されない。いくつかの実施形態において、沈殿したポリマーは、凝集性であり得、実質的に固体塊のままであり得る。
【００４２】
沈殿した液体塞栓性ポリマーは、一旦詰め込まれると実質的に安定した状態を保ち得る。例えば、液体塞栓性ポリマーは、約５日、約２週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約６ヶ月、約９ヶ月、約１年、約２年、約５年、約１０年又は約２０年後に約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、約９５％超、約９９％超又は約１００％無傷のままであり得る。
【００４３】
しかしながら、いくつかの実施形態において、何時間もかけて劣化することが沈殿した液体塞栓性ポリマーにとって望ましい。このような実施形態において、液体塞栓性ポリマーは、約５日、約２週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約６ヶ月、約９ヶ月、約１年、約２年、約５年、又は約１０年後に約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、又は約１％未満が無傷まで劣化し得る。
【００４４】
さらに、一旦沈殿した液体塞栓性ポリマーは、組織にくっつく及び／又は組織との摩擦により所定の位置にとどまるのに十分な凝集性を有し得る。他の実施形態において、沈殿したポリマーは、血液自体の流量及び圧力により血管内に固定された栓として作用し得る。
【００４５】
（実施例１）ポリマーの調製
３ｍＬのメタノールに、１．６ｇのｔ−ブチルアクリレート、０．４ｇのアミノエチルメタクリレート、及び１０ｍｇのアゾビスイソブチロニトリルを加えた。完全に溶解したら、溶液を８時間８０℃に置いた。そして、室温まで冷却した後、ポリマーをエチルエーテル中で沈殿させて回収し、真空下で乾燥させた。
【００４６】
（実施例２）水溶液の調製
蒸留水１Ｌに、９ｇの塩化ナトリウムと６．８１ｇのリン酸二水素カリウムとを添加した。完全に溶解して、溶液のｐＨをリン酸を用いて３に調整した。
【００４７】
（実施例３）液体塞栓性ポリマー製剤の調製
９ｇの実施例２の液体に、１ｇの実施例１のポリマーを加えた。ポリマーの溶解は、２４時間５５℃でインキュベートすることによって支援された。完全に溶解した後、３ｇの硫酸バリウムを添加した。そして、液体塞栓性ポリマー製剤は、バイアルに小分けされ、蓋をされた。バイアルは、１５分間１２１℃でオートクレーブされた。
【００４８】
（実施例４）モノマー濃度の溶解度への影響
実施例１及び２に記載された技術を用いて、表１に記載のポリマーを調製した。ｐＨ３（非生理的）及びｐＨ７．４（生理的）における水溶液において、ポリマーの溶解度を調べた。
【００４９】
【表１】
2019089768.tif 000003
【００５０】
表１の結果は、ポリマー中に存在するイオン化可能な部分の量によって、液体塞栓性ポリマーの溶解度がどのくらい制御され得るかを表す。
【００５１】
（実施例５）ウサギ腎臓における液体塞栓性ポリマーのインビボ評価
実施例１、２及び３の技術に従って調製された液体塞栓性ポリマー製剤は、５羽のウサギの腎臓の塞栓に利用された。血管造影的な閉塞は、５つの全ての腎臓において得られた。１ヶ月（ｎ＝２の場合、図１）及び３ヶ月（ｎ＝３）におけるフォローアップ評価で、腎臓は、血管造影的に閉塞したままであった。腎臓の組織学的評価では、液体塞栓性ポリマーによる血液供給の除去から血管系及び実質的な組織破壊への液体塞栓性ポリマーの良好な浸透を示した（図２及び図３）。
【００５２】
（実施例６）ブタの網状組織で液体塞栓性ポリマーのインビボ評価
実施例１、２及び３の技術に従って調製された液体塞栓性ポリマー製剤は、急性豚の網状組織の塞栓に利用された。手順の最後に、網状組織の血管造影的な閉塞が得られ、図４Ａの処置前の血管造影と図４Ｂの処置後の血管造影とを比較して見られる。
【００５３】
（実施例７）液体塞栓性ポリマーのＣＴ評価
実施例１、２及び３の技術に従って調製された液体塞栓性ポリマー製剤は、ウサギの腎臓の血管系の塞栓に利用された。液体塞栓性製剤は、硫酸バリウムを用いて不透明化された。手順の最後に、ＣＴスキャナを用いてウサギを画像化し、図５Ａの処置前の血管造影と図５Ｂの処置後のＣＴ血管造影とを比較して、違いが見られた。
【００５４】
（実施例８）液体塞栓性ポリマーのＭＲ評価
実施例１、２及び３の技術に従って調製された液体塞栓性ポリマー製剤は、ウサギの腎臓の血管系の塞栓に利用された。液体塞栓性製剤は、タンタルまたは硫酸バリウムを用いて不透明化された。手順の最後に、ＭＲスキャナを用いてウサギを画像化し、図６及び図７Ａの処置前の血管造影と図７Ｂの処置後のＭＲ血管造影とを比較して、違いが見られた。
【００５５】
（実施例９）凝集度が増大したポリマーの調製
３ｍＬのメタノールに、０．５ｇのｔ−ブチルアクリレート、１．２ｇのヒドロエチルメタクリレート、０．３ｇのアミノエチルメタクリレート、及び１０ｍｇのアゾビスイソブチロニトリルを加えた。全ての成分の溶解の際、溶液を８時間８０℃に置いた。室温に冷却後、ポリマーをエチルエーテル中で沈殿させて回収し、真空下で乾燥させた。
【００５６】
（実施例１０）非生理的ｐＨ及び可溶性ヨウ素の水溶液の調製
１Ｌの蒸留水に、９ｇの塩化ナトリウム、６．８１ｇのリン酸二水素カリウム、及び２００ｇのイオヘキソールを加えた。全ての成分の溶解の際、溶液のｐＨをリン酸を用いて３に調整した。
【００５７】
（実施例１１）液体塞栓ポリマー製剤の調製
９ｇの実施例１１の液体に、１ｇの実施例１０のポリマーを加えた。ポリマーの溶解は、数時間５５℃でインキュベートすることによって支援された。液体塞栓性ポリマーが溶解した後、液体塞栓性ポリマー製剤は、バイアルに小分けし、蓋をした。バイアルを１５分間１２１℃でオートクレーブした。
【００５８】
（実施例１２）液体塞栓性ポリマー製剤沈殿の比較
実施例３及び１１の液体塞栓性ポリマー製剤は、ｐＨ７．４の過剰リン酸緩衝生理的食塩水に各製剤を滴下して加えることによって評価された。沈殿速度及び沈殿物の凝集性を評価した。結果は、表２に含まれる。
【００５９】
【表２】
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【００６０】
（実施例１３）塩基性ｐＨ環境での使用のための液体塞栓
３ｍＬのメタノールに、１．６ｇのｔ−ブチルアクリレート、０．４ｇのアミノエチルメタクリレート、及び１０ｍｇのアゾビスイソブチロニトリルを加えた。成分の溶解の際、溶液を８時間８０℃に置いた。室温に冷却後、ポリマーをエチルエーテル中で沈殿させて回収し、真空下で乾燥させた。１Ｌの蒸留水に、９ｇの塩化ナトリウム及び６．８１ｇのリン酸二水素カリウムを添加した。成分の溶解の際、溶液のｐＨをリン酸を用いて３に調整した。
【００６１】
９ｇの液体に、１ｇのポリマーを加えた。ポリマーの溶解は、２４時間５５℃でインキュベートすることによって支援された。液体塞栓性ポリマーが溶解した後、７ｇの硫酸バリウムをの溶液に添加した。液体塞栓性製剤は、バイアルに小分けし、蓋をした。バイアルを３０分間１２１℃でオートクレーブした。
【００６２】
ポリマーが沈殿する腸又は他の高ｐＨ環境にこのような液体塞栓性製剤が、ここに記載されているように、埋め込まれ得る。
【００６３】
（実施例１４）酸性ｐＨ環境での使用のための液体塞栓
３ｍＬのメタノールに、０．５ｇのｎ−オクチルメタクリレート、１．５ｇのメタクリル酸、及び１０ｍｇのアゾビスイソブチロニトリルを加えた。成分の溶解の際、溶液を８時間８０℃に置いた。室温に冷却後、ポリマーをエチルエーテル中で沈殿させて回収し、真空下で乾燥させた。１Ｌの蒸留水、９ｇの塩化ナトリウム及び４．２ｇの重炭酸ナトリウムを添加した。成分の溶解の際、溶液のｐＨを、水酸化ナトリウムを用いて１０に調整した。
【００６４】
９ｇの液体に、１ｇのポリマーを加えた。ポリマーの溶解は、２４時間５５℃でインキュベートすることによって支援された。液体塞栓性ポリマーが溶解した後、７ｇの硫酸バリウムを溶液に添加した。液体塞栓性製剤は、バイアルに小分けし、蓋をした。バイアルを３０分間１２１℃でオートクレーブした。
【００６５】
ポリマーが沈殿する胃又は他の低ｐＨ環境にこのような液体塞栓性製剤が、ここに記載されているように、埋め込まれ得る。
【００６６】
特に断らない限り、明細書及び特許請求の範囲に使われている分子量、反応条件等の成分の量及び特性を表す全ての数字は、全ての例において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。従って、反対に示されない限り、明細書及び添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。最低限でも、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも報告された有効数字の数に照らし、通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。本発明の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメータが近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に示される数値は、できるだけ正確に報告されている。しかしながら、任意の数値は、必然的にそれぞれの試験測定において見出される標準偏差から生じる特定の誤差を含む。
【００６７】
特にここに明記又は明らかに文脈と矛盾しないかぎり、本発明を説明する文脈（特に次の特許請求の範囲の文脈において）で使用される用語 "a"、"an"、"the"及び類似の指示物は、単数及び複数の両方をカバーするように解釈されるべきである。ここの値の範囲の列挙は、その範囲内に入るそれぞれ別個の値を個々に参照する簡便な方法として仕えることを意図している。本明細書に示されない限り、各値が個々に本明細書に記載されているかのように、各個々の値は明細書に組み込まれる。本明細書において示され又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、本明細書に記載のすべての方法は、任意の適切な順序で行われ得る。本明細書に提供される任意及び全ての実施例、又は例示的な言葉（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を限定するものではない。明細書中の用語は、本発明の実施に不可欠な特許請求の範囲に未記載の要素を示すものと解釈されるべきではない。
【００６８】
ここに開示された発明の代替要素又は実施形態の群化は、制限と解釈されるべきではない。各群のメンバーは、個別に、又は群の他のメンバー若しくはここに見いだされる他の要素との組み合わされて参照又はクレームされる。群の１以上のメンバーが、便宜及び／又は特許性の理由のグループに含まれ又は削除され得ることが予想される。そのような含有又は削除が発生した場合、明細書は、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのマーカッシュ群の記載を満たすように修正された群を含むとみなされる。
【００６９】
本発明の特定の実施形態は、本発明を実施するために発明者に知られている最良の形態を含むように、明細書中に記載されている。もちろん、これらの記載された実施形態のバリエーションは、上述の説明を読めば当業者に明らかになるであろう。発明者は当業者が適宜このようなバリエーションを採用することを期待し、発明者は、ここに具体的に記載された以外の方法で実施される発明を意図している。従って、本発明は、適用される法が許容するように、明細書に添付の特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変及び均等物を含む。さらに、ここにおいて示され又は文脈に明らかに矛盾しない限り、全ての可能なバリエーションにおける上記要素の任意の組み合わせは、本発明によって包含される。
【００７０】
最後に、明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例示するものであると理解されるべきである。採用され得る他の改変例は、本発明の範囲内である。従って、限定ではなく、例として、本発明の代替的な構成は、明細書の教示に従って利用され得る。従って、本発明は、表され及び説明された発明に正確に限定されるものではない。
【００７１】
［付記］
［付記１］
ポリマー、
非生理的ｐＨの水溶液、及び
可視化剤を含み、
前記生物適合性ポリマーは、前記水溶液に可溶であり、治療部位における生理的ｐＨにおいて不溶である、組成物。
【００７２】
［付記２］
前記可視化剤は、粒子である、付記１に記載の組成物。
【００７３】
［付記３］
前記可視化剤は、約５％から約６５％の濃度を有する、付記１に記載の組成物。
【００７４】
［付記４］
前記可視化剤は、ヨウ素化合物、硫酸バリウム、超常磁性酸化鉄、ガドリニウム分子又はこれらの組み合わせである、付記１に記載の組成物。
【００７５】
［付記５］
前記ポリマーは、２つの異なるモノマーの反応生成物である、付記１に記載の組成物。
【００７６】
［付記６］
前記ポリマーは、３つの異なるモノマーの反応生成物である、付記１に記載の組成物。
【００７７】
［付記７］
前記非生理的ｐＨ溶液は、水性である、付記１に記載の組成物。
【００７８】
［付記８］
前記非生理的ｐＨ溶液は、約６未満のｐＨを有する、付記１に記載の組成物。
【００７９】
［付記９］
前記非生理的ｐＨ溶液は、約８超のｐＨを有する、付記１に記載の組成物。
【００８０】
［付記１０］
前記ポリマーは、約１％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗの濃度を有する、付記１に記載の組成物。
【００８１】
［付記１１］
非生理的ｐＨの第１水溶液、
約１％から３５％ｗ／ｗの濃度で、非生理的ｐＨの前記第１水溶液に可溶であり、生理的ｐＨの第２水溶液に不溶なポリマー、及び
約２０％ｗ／ｗから約６０％ｗ／ｗの濃度の粒子状可視化剤を含む、組成物。
【００８２】
［付記１２］
搬送デバイスを介して、ポリマー、非生理的ｐＨ溶液及び可視化剤を含む液体塞栓性組成物を、生理的ｐＨ環境の場所に注入することを含み、
前記ポリマーが生理的ｐＨに達したとき、前記ポリマーが沈殿する、組成物を搬送する方法。
【００８３】
［付記１３］
前記可視化剤は、粒子である、付記１２に記載の方法。
【００８４】
［付記１４］
前記可視化剤は、約５％から約６５％の濃度を有する、付記１２に記載の方法。
【００８５】
［付記１５］
前記可視化剤は、ヨウ素化合物又は硫酸バリウムである、付記１２に記載の方法。
【００８６】
［付記１６］
前記ポリマーは、２つの異なるモノマーの反応生成物である、付記１２に記載の方法。
【００８７】
［付記１７］
前記ポリマーは、３つの異なるモノマーの反応生成物である、付記１２に記載の方法。
【００８８】
［付記１８］
前記非生理的ｐＨ溶液は、水性である、付記１２に記載の方法。
【００８９】
［付記１９］
前記非生理的ｐＨ溶液は、約５未満のｐＨを有する、付記１２に記載の方法。
【００９０】
［付記２０］
前記非生理的ｐＨ溶液は、約８超のｐＨを有する、付記１２に記載の方法。
【００９１】
［付記２１］
前記ポリマーは、約１％ｗ／ｗから約３５％ｗ／ｗの濃度を有する、付記１２に記載の方法。
【００９２】
［付記２２］
生体適合性ポリマー、非生理的ｐＨ溶液及び可視化剤を含む液体塞栓性組成物を提供する工程であって、前記生体適合性ポリマーは、前記非生理的ｐＨ溶液に可溶であり、生理的ｐＨにおいて不溶である工程、
血管に搬送デバイスを挿入する工程、
治療を必要とする領域に前記搬送デバイスを案内する工程であって、前記領域は生理的ｐＨを有する工程、
治療を必要とする前記領域における血管へ前記搬送デバイスを介して前記液体塞栓性ポリマー組成物を注入する工程であって、それによって即座に前記ポリマーを沈殿させ、かつ固体ポリマー塊を形成する、工程、及び
血管の状態を治療する工程を含む、血管障害を治療する方法。
【００９３】
［付記２３］
付記１から２２のいずれか１つに記載の組成物又は方法により血管障害を治療する方法。
【００９４】
［付記２４］
ここに記載されている血管障害を治療する方法。
【００９５】
［付記２５］
ここに記載されている液体塞栓性ポリマーを製造する方法。
【００９６】
［付記２６］
ここに記載されている液体塞栓性ポリマー溶液を製造する方法。
【００９７】
［付記２７］
ここに記載されている液体塞栓性組成物。
【００９８】
［付記２８］
ここに記載されているポリマー組成物。
【図１】
2019089768.tif 000005
【図２】
2019089768.tif 000006
【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
2019089768.tif 000010
【図５Ｂ】
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【図６】
2019089768.tif 000012
【図７Ａ】
2019089768.tif 000013
【図７Ｂ】
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