(57)【要約】【課題】本発明は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物、それらの調製のための方法及び中間体、並びにヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患の治療におけるそれらの使用方法を与える。【解決手段】本発明は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物、ヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患を治療する方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019048893.tif 000280
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｌ１０は、任意選択で置換されているメチレン又は、好ましくは結合であり；
環Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環のそれぞれは、１〜４つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルにより任意選択で置換されており、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルにより任意選択で置換されており；或いは、
環Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキル及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により任意選択で置換されており；
環Ｂは、５〜１０員のヘテロアリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記ヘテロアリール及び前記複素環のそれぞれは、１〜４つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び／又は−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており、或いは
環Ｂは：
【化２】
2019048893.tif 000281
であり、式中、前記−Ｎ−ＣＯ−部分を含む環Ｂ’は、窒素、酸素、及び硫黄、並びにＮ及びＳの酸化された形態から選択される３つまでのヘテロ原子を含む５〜６員の複素環であり、式中、前記ヘテロアリール及び前記複素環のそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６ア
ルキル基により任意選択で置換されており；
【化３】
2019048893.tif 000282
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘ及びＹのそれぞれは、独立に、（ＣＲ２０Ｒ２１）ｅ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ２０であり；ｅは、１から４、好ましくは１であり；Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、或いは、ＸとＹの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方がＣＯではなく、且つＸ及びＹが両方ともは、ヘテロ原子でもその酸化された形態でもないという条件で、ＣＲ２０Ｒ２１はＣ＝Ｏであり；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；或いは
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１、ＮＲ５Ｒ６により任意選択で置換されており、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分であり；式中、前記アルキルは、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、それは、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯＯＲ３であり；
Ｒ３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し：
【化４】
2019048893.tif 000283
式中、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方がＮＨであるという条件で、且つ、Ｖ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないという条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；ｑは、１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、１〜３つのＯＨ基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＶ５はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２
、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、環ＣがＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている４〜１０員のヘテロシクリルである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールを除外することを条件とし；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている４〜１０員の複素環ではないことを条件とする）。
【請求項２】
式（Ｘ−Ｉ）の化合物：
【化５】
2019048893.tif 000284
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
（式中、
環Ａは、１〜３つのハロ及び／若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているフェニルであるか、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、任意選択で置換されており、又は
【化６】
2019048893.tif 000285
であり、式中、Ｒ７は、３〜５つのフルオロ基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ｂは、
【化７】
2019048893.tif 000286
からなる群から選択され、式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分であり、式中、前記ピリジル環は、ハロ又はＮＲ２５（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ２５）２基により任意選択で置換されており、式中、各Ｒ２５は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
【化８】
2019048893.tif 000287
は、単結合又は二重結合であり；
環Ｃは、フェニル又は６員の窒素含有ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
各Ｒ１は、水素又はプロドラッグ部分Ｒであり；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し：
【化９】
2019048893.tif 000288
式中、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方がＮＨであるという条件で、且つ、Ｖ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないという条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；ｑは、１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
式中、Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている４〜１０員のヘテロシクリルである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールを除外することを条件とし；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている４〜１０員の複素環ではないことを条件とする）。
【請求項３】
Ｖ１及びＶ２が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２が、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し：
【化１０】
2019048893.tif 000289
式中、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方がＮＨであるという条件で、且つ、Ｖ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないという条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれが、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；ｑが、１又は２であり；各Ｖ５が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔが、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２がＣ＝Ｖであり、式中、ＶがＯであり、式中、残りの変数が請求項中に定義されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の式の、請求項３に記載の化合物：
【化１１】
2019048893.tif 000290
（式中、残りの変数は請求項２に定義されている）。
【請求項５】
式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、及び（ＩＩＣ）から選択される、請求項３又は４に記載の化合物：
【化１２】
2019048893.tif 000291
（式中、
Ｒ９は、水素、−ＯＲ１、１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはその酸化された形態から選択される５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ１２は、−ＯＲ１であり；
式中、Ｒ１は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである）。
【請求項６】
環Ａが、１〜３つのハロ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより置換されているフェニル又は１〜３つのヘテロ原子を含むＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルであり、式中、前記複素環が１〜３つのハロにより任意選択で置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
【化１３】
2019048893.tif 000292
が
【化１４】
2019048893.tif 000293
からなる群から選択される、請求項３〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
【化１５】
2019048893.tif 000294
が、
【化１６】
2019048893.tif 000295
である、請求項３〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
環Ａが、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール又はヘテロアリールのそれぞれが、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキル及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており；
環Ｂが：
【化１７】
2019048893.tif 000296
であり、式中、前記−Ｎ−ＣＯ−部分を含む環Ｂ’が、窒素、酸素、及び硫黄、並びにＮ及びＳの酸化された形態から選択される３つまでのヘテロ原子を含む５〜６員の複素環であり、式中、前記ヘテロアリール及び前記複素環のそれぞれが、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキル基により任意選択で置換されており；
Ｘ及びＹのそれぞれが、独立に、ＣＲ２０Ｒ２１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ２０であり；Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれが、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、或いは、ＸとＹの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方がＣＯではなく、且つ、Ｘ及びＹが両方ともは、ヘテロ原子でもその酸化された形態でもないという条件で、ＣＲ２０Ｒ２１がＣ＝Ｏであり；
環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれが、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６により任意選択で置換されており、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分であり；式中、前記アルキルが、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、それが、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、前記ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記ヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯＯＲ３であり；
Ｒ３が、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｖ１及びＶ２が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２が、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し：
【化１８】
2019048893.tif 000297
式中、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方がＮＨであるという条件で、且つ、Ｖ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないという条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれが、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；ｑが、１又は２であり；各Ｖ５が、独立に、１〜３つのＯＨ基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＶ５がＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔが、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２がＣ＝Ｖであり、式中、Ｖが、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０が、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２が、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３が、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４が、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている４〜１０員のヘテロシクリルである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールを除外することを条件とし；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている４〜１０員の複素環ではないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＣＶ１Ｖ２がＣ＝Ｖであり、式中、ＶがＯであり、残りの変数が請求項１０の通り定義されている、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式の、請求項１０に記載の化合物：
【化１９】
2019048893.tif 000298
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩（式中、残りの変数は請求項９の通り定義されている）。
【請求項１２】
式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）の、請求項１０又は１１に記載の化合物：
【化２０】
2019048893.tif 000299
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩
（式中、
環Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
環Ｂは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環のそれぞれは、１〜４つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ４は、ハロ、オキソ、−ＯＲ１８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＯＲ５、及び／又はＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ１８は、水素、置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分Ｒであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯＯＲ３であり；且つ
Ｒ３は、ＣＯＯＲ３が窒素原子に結合しないという条件で水素であるか、又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【請求項１３】
環Ｂが、
【化２１】
2019048893.tif 000300
からなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化２２】
2019048893.tif 000301
【化２３】
2019048893.tif 000302
【化２４】
2019048893.tif 000303
【化２５】
2019048893.tif 000304
【化２６】
2019048893.tif 000305
【化２７】
2019048893.tif 000306
若しくはそのプロドラッグ、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
下記からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化２８】
2019048893.tif 000307
【化２９】
2019048893.tif 000308
若しくはそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
請求項３〜８及び１０〜１５のいずれか一項に記載の化合物、並びに少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【請求項１７】
被験者のヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある被験
者に、治療上有効な量の請求項３〜８及び１０〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１６に記載の組成物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
鎌状赤血球貧血に関連する酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の請求項３〜８及び１０〜１５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１６に記載の組成物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物、それらの調製のための方法及び中間体、並びにヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患の治療におけるそれらの使用方法を与える。
【背景技術】
【０００２】
鎌状赤血球症は、特にアフリカ系及び地中海系の人々に見られる赤血球の疾患である。鎌状赤血球症の根本は鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）にあり、それはヘモグロビン（Ｈｂ）の優勢なペプチド配列に対して点突然変異を含む。
【０００３】
ヘモグロビン（Ｈｂ）は、肺から体中の種々の組織及び器官に酸素分子を運ぶ。ヘモグロビンは、配座変化により酸素と結合したり、酸素を放出したりする。鎌状ヘモグロビン（ＨｂＳ）は、グルタミン酸がバリンにより置換されている点突然変異を含み、ＨｂＳが重合を起こしやすく、ＨｂＳを含む赤血球にその特徴的な鎌状の形状を与える。鎌状の細胞は、正常な赤血球より堅くもあり、柔軟性がないので血管の閉塞につながることがある。米国特許第７，１６０，９１０号明細書は、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤である化合物を開示している。しかし、Ｈｂ又はＨｂＳなどの異常なＨｂにより媒介される疾患を治療できる追加の治療剤が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、全般的には、ヘモグロビンのアロステリック修飾剤として好適な化合物及び医薬組成物に関する。いくつかの態様において、本発明は、ヘモグロビンにより媒介される疾患並びに組織及び／又は細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患を治療する方法に関する。
【０００５】
本発明の特定の態様において、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019048893.tif 000002
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される（式中、Ｌ１０は、任意選択で、置換されたメチレン、又は好ましくは結合であり；
【化２】
2019048893.tif 000003
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘ及びＹのそれぞれは、独立に、（ＣＲ２０Ｒ２１）ｅ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ２０であり；ｅは、１から４、好ましくは１であり；Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれは、独立に、水素、又は任意選択で１〜３つのハロ、ＯＨ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、或いは、ＸとＹの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合に他方がＣＯでなく、且つＸとＹが両方ともはヘテロ原子でもその酸化された形態でもないという条件で、ＣＲ２０Ｒ２１はＣ＝Ｏであり；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
【化３】
2019048893.tif 000004
式中、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合に他方がＮＨであるという条件で、且つＶ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないと条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれは、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであり；ｑは１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、任意選択で１〜３つのＯＨ基により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＶ５はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４は、任意選択で選択されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、本明細書に提供される化合物が、米国特許出願第１３／７３０，７３０号明細書及び同第１３／７３０，６７４号明細書に開示されているものを除外することを条件とし；且つ
本明細書に提供される化合物が、以下の表１にあるものを除外することを条件とし；
Ａ、Ｂ、及びＣは、以下の通り定義される）。
【０００６】
一事例において、
環Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれは、好ましくは１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキル及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により、任意選択で置換されており；
環Ｂは：
【化４】
2019048893.tif 000005
であり、式中
−Ｎ−ＣＯ−部分を含む環Ｂ’は、窒素、酸素、及び硫黄、並びにＮ及びＳの酸化された形態から選択される３つまでのヘテロ原子を含む５〜６員の複素環であり、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、好ましくは１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキル基により任意選択で置換されており；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、好ましくは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１、及びＮＲ５Ｒ６により任意選択で置換されており、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分であり；式中、アルキルは、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、それは、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯＯＲ３であり；
Ｒ３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている４〜１０員のヘテロシクリルである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールを除外することを条件とし；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールである場合；
環Ａは、任意選択で置換されている４〜１０員の複素環でないことを条件とする。
【０００７】
別の事例において：
環Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環のそれぞれは、好ましくは１〜４つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルにより任意選択で置換されており；
環Ｂは、５〜１０員のヘテロアリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、好ましくは１〜４つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び／又は−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており、
【化５】
2019048893.tif 000006
は、単結合又は二重結合であり；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、好ましくは１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
Ｒ１は、水素又はプロドラッグ部分であり；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている４〜１０員のヘテロシクリルである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールを除外することを条件とし；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている４〜１０員の複素環ではないことを条件とする。
【０００８】
本発明の特定の態様において、式（Ｘ−Ｉ）の化合物：
【化６】
2019048893.tif 000007
そのＮ−オキシド、若しくはそのそれぞれの互変異性体、又は上記のそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される
（式中、
環Ａは、１〜３つのハロ及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているフェニルであるか、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、任意選択で置換されており、或いは
【化７】
2019048893.tif 000008
であり；
式中、Ｒ７は、３〜５つのフルオロ基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ｂは、
【化８】
2019048893.tif 000009
からなる群から選択され；
式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分であり、式中、ピリジル環は、ハロ又はＮＲ２５（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ２５）２基により任意選択で置換されており、式中、各Ｒ２５は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
【化９】
2019048893.tif 000010
は、単結合又は二重結合であり；
環Ｃは、フェニル又は６員の窒素含有ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
各Ｒ１は、水素又はプロドラッグ部分Ｒであり；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成し：
【化１０】
2019048893.tif 000011
式中、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方はＮＨであるという条件で、且つ、Ｖ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないという条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；ｑは、１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
式中、Ｒ８０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている４〜１０員のヘテロシクリルである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールを除外することを条件とし；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている４〜１０員の複素環ではないことを条件とし；
但し、本明細書に提供される化合物が、米国特許出願第１３／７３０，７３０号明細書及び同第１３／７３０，６７４号明細書に開示されているものを除外することを条件とし；且つ
但し、本明細書に提供される化合物が、以下の表１にあるものを除外することを条件とする）。
【０００９】
好ましくは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成する：
【化１１】
2019048893.tif 000012
【００１０】
いくつかの実施形態において、Ｖ１及びＶ２は、独立にＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に、以下の式の環を形成する：
【化１２】
2019048893.tif 000013
（式中、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合に他方がＮＨであるという条件で、且つＶ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないと条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；ｑは、１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、ＶはＯであり、式中、残りの変数は本明細書に定義されている）。
【００１１】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物が提供される：
【化１３】
2019048893.tif 000014
（式中、残りの変数は本明細書に定義されている）。
【００１２】
特定の実施形態において、式（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、及び（ＩＩＣ）から選択される化合物が提供される：
【化１４】
2019048893.tif 000015
（式中、
Ｒ９は、水素、−ＯＲ１、１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはその酸化された形態から選択される５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり；
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、ハロ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ１２は−ＯＲ１であり；
式中、Ｒ１は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである）。
【００１３】
本発明の特定の態様において、
Ｌ１０が、任意選択で置換されているメチレン又は、好ましくは結合であり；
環Ａが、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、又はヘテロアリールのそれぞれが、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキル及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により任意選択で置換されており；
環Ｂが：
【化１５】
2019048893.tif 000016
であり、
式中、−Ｎ−ＣＯ−部分を含む環Ｂ’が、窒素、酸素、及び硫黄、並びにＮ及びＳの酸化された形態から選択される３つまでのヘテロ原子を含む５〜６員の複素環であり、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれが、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキル基により任意選択で置換されており；
Ｘ及びＹのそれぞれが、独立に、（ＣＲ２０Ｒ２１）ｅ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ２０であり；ｅが、１から４、好ましくは１であり；Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれが、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、或いは、ＸとＹの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方がＣＯではなく、且つＸ及びＹが両方ともは、ヘテロ原子でもその酸化された形態でもないという条件で、ＣＲ２０Ｒ２１がＣ＝Ｏであり；
環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれが、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６により任意選択で置換されており、
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分であり；式中、アルキルが、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、それが５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリールが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯＯＲ３であり；
Ｒ３が、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｖ１及びＶ２が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２が、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し：
【化１６】
2019048893.tif 000017
式中、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方がＮＨであるという条件で、且つ、Ｖ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないという条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれが、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであり；ｑが、１又は２であり；各Ｖ５が、独立に、１〜３つのＯＨ基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＶ５はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔが、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２がＣ＝Ｖであり、式中、Ｖが、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０が、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２が、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３が、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４が、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている４〜１０員のヘテロシクリルである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールを除外することを条件とし；
且つ、環ＣがＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
環Ｂが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている４〜１０員の複素環ではないことを条件とする、式（Ｉ）の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００１４】
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載される化合物のいずれか及び少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
【００１５】
本発明のなおさらなる態様において、被験者のヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させ
る方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【００１６】
本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球貧血に関連した酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
本明細書及び添付される特許請求の範囲では、文脈上そうでないとする明確な指示がない限り、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、及び「ｔｈｅ（その）」が複数の指示対象を含むことに留意されたい。そのため、例えば、「１種の溶媒」への言及は、複数のそのような溶媒を含む。
【００１８】
本明細書では、用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、その組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味するものとする。組成物及び方法の定義に使用される「〜から本質的になる」は、述べられた目的のための組み合わせにとって本質的な重要性のある他の要素を除外することを意味するものとする。そのため、本明細書に定義される要素から本質的になる組成物又はプロセスならば、特許請求される発明の基本的で新規な特性に実質的に影響しない他の材料又は工程を除外しないであろう。「〜からなる」は、微量元素を超える他の成分及び実質的な方法工程を除外することを意味するものとする。これらの移行語のそれぞれにより定義される実施形態は、本発明の範囲内にある。
【００１９】
特記されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で使用される成分、反応条件などの量を表す全数字は、全ての場合で用語「約」により修飾されていると理解すべきである。したがって、そうでないと示されない限り、以下の明細書及び添付される特許請求の範囲に述べられる数値パラメーターは近似値である。各数値パラメーターは、報告される有効桁数に照らして、通常の丸め技術を適用して、少なくとも解釈されるべきである。数値の名称、例えば、範囲を含む、温度、時間、量、及び濃度の前に使用される用語「約」は、（＋）又は（−）１０％、５％、又は１％変動し得る近似値を示す。
【００２０】
本明細書では、基の前に使用されるＣ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、又はＣ１〜Ｃ６などのＣｍ〜Ｃｎは、基がｍからｎの炭素原子を含むことを指す。
【００２１】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指す。
【００２２】
用語「アルキル」は、１から１２の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ１２アルキル）又は１から８の炭素原子（すなわちＣ１〜Ｃ８アルキル）、又は１から４の炭素原子を有する一価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、例としては、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、及びネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）などの直鎖及び分岐鎖ヒドロカルビル基を含む。
【００２３】
用語「アリール」は、６〜１０の環炭素原子を有する一価の芳香族単環式又は二環式の環を指す。アリールの例には、フェニル及びナフチルがある。縮合環は、結合点が芳香族炭素原子にあるという条件で、芳香族のことも芳香族でないこともある。例えば、非限定
的に、下記はアリール基である：
【化１７】
2019048893.tif 000018
【００２４】
用語「−ＣＯ２Ｈエステル」は、−ＣＯ２Ｈ基と、アルコール、好ましくは脂肪族アルコールの間に形成されたエステルを指す。好ましい例には、−ＣＯ２ＲＥが含まれたが、式中、ＲＥは、アミノ基により任意選択で置換されているアルキル又はアリール基である。
【００２５】
用語「キラル部分」は、キラルである部分を指す。そのような部分は、１つ以上の不斉中心を有する。好ましくは、キラル部分はエナンチオマー的に富化されており、より好ましくは単一のエナンチオマーである。キラル部分の非限定的な例には、キラルなカルボン酸、キラルなアミン、天然のアミノ酸などのキラルなアミノ酸、キラルなステロイドを含むキラルなアルコールなどがある。
【００２６】
用語「シクロアルキル」は、３〜１２の環炭素原子を有する一価の好ましくは飽和のヒドロカルビル単環、二環、又は三環式の環を指す。シクロアルキルは、好ましくは飽和のヒドロカルビル環を本明細書では指すが、それは１〜２つの炭素−炭素二重結合を含む環も含む。シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルなどがある。縮合環は、結合点がシクロアルキル炭素原子にあるという条件で、非芳香族ヒドロカルビル環のことも、そうでないこともある。例えば、非限定的に、下記はシクロアルキル基である：
【化１８】
2019048893.tif 000019
【００２７】
用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び／又はＩを指す。
【００２８】
用語「ヘテロアリール」は、環が少なくとも５つの環原子を含むという条件で、２〜１６の環炭素原子並びに好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰ、並びにＮ、Ｓ、及びＰの酸化された形態から選択される１〜８つの環ヘテロ原子を有する一価の芳香族単環、二環、又は三環式の環を指す。ヘテロアリールの非限定的な例には、フラン、イミダゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピリジン、キノリンなどがある。縮合環は、結合点がヘテロアリール原子であるという条件で、ヘテロ原子含有芳香環のこともそうでないこともある。例えば、非限定的に、下記はヘテロアリール基である：
【化１９】
2019048893.tif 000020
【００２９】
用語「ヘテロシクリル」又は複素環は、環が少なくとも３つの環原子を含むという条件
で、２〜１２の環炭素原子並びに好ましくはＮ、Ｏ、Ｓ、及びＰ、並びにＮ、Ｓ、及びＰの酸化された形態から選択される１〜８つの環ヘテロ原子を含む非芳香族の単環、二環、又は三環式の環を指す。ヘテロシクリルは、好ましくは、飽和の環系を指すが、それは、環が非芳香族であるという条件で１〜３つの二重結合を含む環系も含む。ヘテロシクリルの非限定的な例には、アズラクトン、オキサゾリン、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルがある。縮合環は、結合点がヘテロシクリル基であるという条件で、非芳香族ヘテロ原子含有環を含むことも、含まないこともある。例えば、非限定的に、下記はヘテロシクリル基である：
【化２０】
2019048893.tif 000021
【００３０】
用語「加水分解すること」は、好ましくは、分解される結合にわたって水を加えることにより、ＲＨ−Ｏ−ＣＯ−、ＲＨ−Ｏ−ＣＳ−、又はＲＨ−Ｏ−ＳＯ２−部分をＲＨ−ＯＨに分解することを指す。加水分解することは、当業者に周知である種々の方法を利用して実施され、その非限定的な例には、酸性及び塩基性の加水分解がある。
【００３１】
用語「オキソ」は、Ｃ＝Ｏ基、及び２つのジェミナル水素原子のＣ＝Ｏ基による置換を指す。
【００３２】
用語「任意選択で置換されている」は、他に定義されない限り、置換又は非置換の基を指す。基は、１つ以上の置換基、例えば、１、２、３、４、又は５つの置換基により置換されていてよい。好ましくは、置換基は、オキソ、ハロ、−ＣＮ、ＮＯ２、−Ｎ２＋、−ＣＯ２Ｒ１００、−ＯＲ１００、−ＳＲ１００、−ＳＯＲ１００、−ＳＯ２Ｒ１００、−ＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２、−ＳＯ２ＮＲ１０１Ｒ１０２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＲ１００＝Ｃ（Ｒ１００）２、−ＣＣＲ１００、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、及びＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールからなる群から選択されるが、式中、各Ｒ１００は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル；Ｃ６〜Ｃ１２アリール；若しくはＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；式中、各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１〜３つのハロ、１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜３つのＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、又は１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により任意選択で置換されている。好ましくは、置換基は、クロロ、フルオロ、−ＯＣＨ３、メチル、エチル、ｉｓｏ−プロピル、シクロプロピル、ビニル、エチニル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、及び−ＯＣＨＦ２からなる群から選択される。
【００３３】
Ｒ１０１及びＲ１０２は、独立に、水素；−ＣＯ２Ｈ又はそのエステルにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、オキソ、−ＣＲ１０３＝Ｃ（Ｒ１０３）２、−ＣＣＲ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、又はＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールであり、式中、各Ｒ１０３は、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル；Ｃ３〜Ｃ１０ヘテロシクリル；Ｃ６〜Ｃ１２アリール；又はＣ２〜Ｃ１２ヘテロアリールであり；式中、各シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、１〜３つのアルキル基又は１〜３つのハロ基により任意選択で置換されているか、或いは、Ｒ１０１とＲ１０２は、それらが結合している窒素原子と共に、５〜７員の複素環を形成する。
【００３４】
用語「薬学的に許容できる」は、インビボの、好ましくはヒトの投与に安全で非毒性であることを指す。
【００３５】
用語「薬学的に許容できる塩」は、薬学的に許容できる塩を指す。
【００３６】
用語「塩」は、酸と塩基の間に形成されるイオン性化合物を指す。本明細書に提供される化合物が酸性官能基を含む場合、そのような塩には、非限定的に、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、及びアンモニウム塩がある。本明細書では、アンモニウム塩には、プロトン化された窒素塩基及びアルキル化窒素塩基を含む塩がある。薬学的に許容できる塩に有用な例示的で非限定的なカチオンには、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、ＮＨ４、Ｃａ、Ｂａ、イミダゾリウム、及び天然アミノ酸に基づくアンモニウムカチオンがある。本明細書に利用される化合物が塩基性官能基を含む場合、そのような塩には、非限定的に、カルボン酸及びスルホン酸などの有機酸の塩、並びにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの鉱酸の塩がある。薬学的に許容できる塩に有用な例示的で非限定的なアニオンには、オキサラート、マレアート、アセタート、プロピオナート、スクシナート、タルトラート、クロリド、スルファート、バイスルファート、一塩基性、二塩基性、及び三塩基性ホスファート、メシラート、トシラートなどがある。
【００３７】
用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書では、疾病若しくは病態又はその１つ以上の症状を軽減、減少、又は改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根源的な代謝的な原因を改善又は予防すること、疾病若しくは病態を阻害すること、例えば、疾病若しくは病態の進展を停止又は抑制すること、疾病若しくは病態を緩和すること、疾病若しくは病態の後退を起こすこと、疾病若しくは病態により起こった状態を緩和すること、又は疾病若しくは病態の症状を抑制することを含み、予防を含むものとする。その用語は、疾病又は病態を緩和すること、例えば、臨床症状の後退を起こすことも含む。その用語は、治療効果及び／又は予防効果を達成することも含む。治療効果とは、治療される根源的な疾患の根絶又は改善を意味する。また、治療効果は、個人が根源的な疾患にまだ悩んでいるにもかかわらず改善が個人に観察されるように、根源的な疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶又は改善により達成される。予防効果のためには、組成物は、特定の疾病を起こす危険性のある個人に、又は疾病の１つ以上の生理学的症状を報告している個人に、この疾病の診断がまだなされていないとしても投与される。
【００３８】
用語「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」又は「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾病又は疾患を得る危険性の低減を指す（すなわち、疾病に曝されるか、又は罹りやすい可能性があるが、その疾病の症状を経験していないか、又は示していない被験者に、疾病の臨床的症状の少なくとも１つが起こらないようにする）。その用語は、例えば、そのような疾病又は疾患を患う危険性がある被験者に、臨床症状が起こらないようにし、それにより実質的に疾病又は疾患の発症を回避することをさらに含む。
【００３９】
用語「有効量」は、本明細書に記載される化合物又は組成物の鼻腔内投与による、病態又は疾患の治療のために有効な量を指す。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される組成物又は剤形のいずれかの有効量は、ヘモグロビンにより媒介される疾患又は組織及び／若しくは細胞の酸素供給により利益を受けるであろう疾患を治療するために利用される、その必要のある被験者への本明細書に記載される組成物又は剤形のいずれかの量である。
【００４０】
本明細書の用語「担体」は、細胞、例えば、赤血球又は組織への化合物の組み込みを促進する比較的非毒性の化学化合物又は作用物質を指す。
【００４１】
本明細書では、「プロドラッグ」は、投与後に、代謝又は他の方法で転化されて、少なくとも１つの性質に関して活性又はより活性な形態になる化合物である。プロドラッグを製造するには、薬学的に活性な化合物を化学的に修飾して、それをより低活性又は不活性にすることができるが、化学修飾は、活性な形態の化合物が代謝又は他の生物学的プロセスにより生じるようなものである。プロドラッグは、薬物に比べて、変化した代謝安定性又は輸送特性、より少ない副作用又はより低い毒性を有し得る。例えば、参照文献Ｎｏｇｒａｄｙ，１９８５，Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２を参照されたい。プロドラッグは、薬物でない化合物を利用しても調製できる。
【００４２】
化合物
本発明の特定の態様において、式（Ｉ）の化合物：
【化２１】
2019048893.tif 000022
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される
（式中、
Ｌ１０は、任意選択で置換されているメチレン又は、好ましくは結合であり；
環Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環のそれぞれは、１〜４つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルにより任意選択で置換されており；或いは
環Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキル及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により任意選択で置換されており；
環Ｂは、５〜１０員のヘテロアリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、１〜４つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び／又は−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており、或いは、環Ｂは：
【化２２】
2019048893.tif 000023
であり、
式中、−Ｎ−ＣＯ−部分を含む環Ｂ’は、窒素、酸素、及び硫黄、並びにＮ及びＳの酸化された形態から選択される３つまでのヘテロ原子を含む５〜６員の複素環であり、式中、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキル基により任意選択で置換されており；
【化２３】
2019048893.tif 000024
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘ及びＹのそれぞれは、独立に、（ＣＲ２０Ｒ２１）ｅ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ２０であり；ｅは、１から４、好ましくは１であり；Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであるか、或いは、ＸとＹの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方がＣＯではなく、且つ、Ｘ及びＹが両方ともは、ヘテロ原子でもその酸化された形態でもないという条件で、ＣＲ２０Ｒ２１はＣ＝Ｏであり；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；或いは
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１、ＮＲ５Ｒ６により任意選択で置換されており、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分であり；式中、アルキルは、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、それは、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯＯＲ３であり；
Ｒ３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し：
【化２４】
2019048893.tif 000025
式中、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方がＮＨであるという条件で、且つ、Ｖ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないという条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；ｑは、１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、１〜３つのＯＨ基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＶ５はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている４〜１０員のヘテロシクリルである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールを除外することを条件とし；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている４〜１０員の複素環ではないことを条件とする）。
【００４３】
本発明の特定の態様において、式（Ｘ−Ｉ）の化合物：
【化２５】
2019048893.tif 000026
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される
（式中、
環Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリー
ル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環のそれぞれは、１〜４つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルにより任意選択で置換されており；環Ｂは、５〜１０員のヘテロアリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、１〜４つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び／又は−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており、
【化２６】
2019048893.tif 000027
は、単結合又は二重結合であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
Ｒ１は、水素又はプロドラッグ部分であり；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し：
【化２７】
2019048893.tif 000028
式中、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方がＮＨであるという条件で、且つ、Ｖ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないという条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；ｑは、１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている４〜１０員のヘテロシクリルである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールを除外することを条件とし；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている４〜１０員の複素環ではないことを条件とする）。
【００４４】
本発明の特定の態様において、
環Ａが、１〜３つのハロ及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているフェニルであるか、或いは５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、任意選択で置換されており、或いは
【化２８】
2019048893.tif 000029
であり、
式中、Ｒ７が、３〜５つのフルオロ基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ｂが、
【化２９】
2019048893.tif 000030
からなる群から選択され、
式中、Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分であり；
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
【化３０】
2019048893.tif 000031
が、単結合又は二重結合であり；
環Ｃが、フェニル又は６員の窒素含有ヘテロアリールであり、そのそれぞれが、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ
各Ｒ１が、水素又はプロドラッグ部分Ｒであり；
Ｖ１及びＶ２が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり；或いは、Ｖ１とＶ２が、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し：
【化３１】
2019048893.tif 000032
式中、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方がＮＨであるという条件で、且つ、Ｖ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないという条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれが、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；ｑが、１又は２であり；各Ｖ５が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０が、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔが、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２がＣ＝Ｖであり、式中、Ｖが、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０が、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２が、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３が、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８４が、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている４〜１０員のヘテロシクリルである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールを除外することを条件とし；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている４〜１０員の複素環ではないことを条件とする、式（Ｘ−Ｉ）の化合物、若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００４５】
好ましくは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成する：
【化３２】
2019048893.tif 000033
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成する：
【化３３】
2019048893.tif 000034
（式中、
Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方がＮＨであるという条件で、且つ、Ｖ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないという条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれは、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであり；ｑは、１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、ＶはＯであり、残りの変数は本明細書に定義されている）。
【００４７】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３４】
2019048893.tif 000035
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される
（式中、
環Ａは、１〜３つのハロ及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているフェニルであるか、或いは５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、任意選択で置換されており、或いは
【化３５】
2019048893.tif 000036
であり、
式中、Ｒ７は、３〜５つのフルオロ基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、或いはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
環Ｂは、
【化３６】
2019048893.tif 000037
からなる群から選択され、
式中、Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
【化３７】
2019048893.tif 000038
は、単結合又は二重結合であり；
環Ｃは、フェニル又は６員の窒素含有ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ１、及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環により任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；且つ、
各Ｒ１は、水素又はプロドラッグ部分Ｒであり；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し：
【化３８】
2019048893.tif 000039
式中、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方がＮＨであるという条件で、且つ、Ｖ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないという条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれは、独立にＯ、Ｓ、又はＮＨであり；ｑは、１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている４〜１０員のヘテロシクリルである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールを除外することを条件とし；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている４〜１０員の複素環ではないことを条件とする）。
【００４８】
特定の実施形態において、ｔは０である。特定の実施形態において、ｔは１である。特定の実施形態において、ｔは２である。特定の実施形態において、ｔは３である。一実施形態において、−Ｘ−Ｙ−は−ＣＨ２−Ｏ−である。別の実施形態において、−Ｘ−Ｙは−Ｏ−ＣＨ２−である。
【００４９】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、及び（ＩＩＩＣ）から選択される化合物が提供される：
【化３９】
2019048893.tif 000040
（式中、
Ｒ９は、水素、−ＯＲ１、１〜３つのＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルコキシ、又はＮ、Ｏ、Ｓ、若しくはその酸化された形態から選択される５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり；
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ１２は、−ＯＲ１であり；
式中、Ｒ１は、水素又はプロドラッグ部分Ｒである）。
【００５０】
特定の実施形態において、環Ａは
１〜３つのハロ若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより置換されているフェニル、又は１〜３つのヘテロ原子を含むＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルであり、式中、複素環は１〜３つのハロにより任意選択で置換されている。
【００５１】
特定の実施形態において、環Ａは、本明細書で定義される通り任意選択で置換されているピリジルである。
【００５２】
特定の実施形態において、
【化４０】
2019048893.tif 000041
が
【化４１】
2019048893.tif 000042
からなる群から選択される、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、及び（ＩＩＩＣ）の化合物が提供される。
【００５３】
特定の実施形態において、
【化４２】
2019048893.tif 000043
が、
【化４３】
2019048893.tif 000044
である、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、及び（ＩＩＩＣ）の化合物が提供される。
【００５４】
特定の実施形態において、
【化４４】
2019048893.tif 000045
【化４５】
2019048893.tif 000046
【化４６】
2019048893.tif 000047
からなる群から選択される化合物、若しくはそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００５５】
特定の実施形態において、
【化４７】
2019048893.tif 000048
からなる群から選択される化合物、若しくはそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００５６】
本発明の特定の態様において、
【化４８】
2019048893.tif 000049
【化４９】
2019048893.tif 000050
【化５０】
2019048893.tif 000051
からなる群から選択される化合物、若しくはそのプロドラッグ、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される。本発明の他の化合物は、実施例の項に説明される。
【００５７】
本発明の特定の態様において、式（Ｉ）の化合物：
【化５１】
2019048893.tif 000052
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される
（式中、
Ｌ１０は、任意選択で置換されているメチレン又は、好ましくは結合であり；
環Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキル及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により任意選択で置換されており；
環Ｂは：
【化５２】
2019048893.tif 000053
であり、式中、−Ｎ−ＣＯ−部分を含む環Ｂ’は、窒素、酸素、及び硫黄、並びにＮ及びＳの酸化された形態から選択される３つまでのヘテロ原子を含む５〜６員の複素環であり、式中、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキル基により任意選択で置換されており；
Ｘ及びＹのそれぞれは、独立に、（ＣＲ２０Ｒ２１）ｅ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ２０であり；ｅは、１から４、好ましくは１であり；Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、或いは、ＸとＹの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方がＣＯではなく、且つＸ及びＹが両方ともは、ヘテロ原子でもその酸化された形態でもないという条件で、ＣＲ２０Ｒ２１はＣ＝Ｏであり；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６により任意選択で置換されており、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分であり；式中、アルキルは、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、それは、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯＯＲ３であり；
Ｒ３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し：
【化５３】
2019048893.tif 000054
式中、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方がＮＨであるという条件で、且つ、Ｖ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないという条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、；ｑは、１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、１〜３つのＯＨ基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＶ５はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、
又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている４〜１０員のヘテロシクリルである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールを除外することを条件とし；
但し、環Ｃが、Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている４〜１０員の複素環ではないことを条件とする）。
【００５８】
本発明の特定の態様において、式（ＩＶ）の化合物：
【化５４】
2019048893.tif 000055
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される
（式中、
環Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
環Ｂは：
【化５５】
2019048893.tif 000056
であり、
式中、−Ｎ−ＣＯ−部分を含む環Ｂ’は、窒素、酸素、及び硫黄、並びにＮ及びＳの酸化された形態から選択される３つまでのヘテロ原子を含む５〜６員の複素環であり、式中、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキル基により任意選
択で置換されており；
Ｘ及びＹのそれぞれは、独立に、ＣＲ２０Ｒ２１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１０であり；Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれは、独立に、水素、又は１〜３つのハロ、ＯＨ、若しくはＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、或いは、ＸとＹの一方がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、他方がＣＯではなく、且つＸ及びＹが両方ともは、ヘテロ原子でもその酸化された形態でもないという条件で、ＣＲ２０Ｒ２１はＣ＝Ｏであり；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６により任意選択で置換されており、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分であり；式中、アルキルは、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、それは、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯＯＲ３であり；
Ｒ３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｖ１及びＶ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであるか；或いは、Ｖ１とＶ２は、それらが結合している炭素原子と共に以下の式の環を形成し：
【化５６】
2019048893.tif 000057
式中、Ｖ３とＶ４の一方がＳである場合、他方がＮＨであるという条件で、且つ、Ｖ３及びＶ４が両方ともはＮＨでないという条件で、Ｖ３及びＶ４のそれぞれは、独立に、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり；ｑは、１又は２であり；各Ｖ５は、独立に、１〜３つのＯＨ基により任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＶ５はＣＯ２Ｒ６０であり、式中、各Ｒ６０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又は水素であり；ｔは、０、１、２、又は４であり；或いは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、Ｖは、Ｏ、ＮＯＲ８０、又はＮＮＲ８１Ｒ８２であり；
Ｒ８０は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８１及びＲ８２は、独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ８３、又はＣＯ２Ｒ８４からなる群から選択され；
Ｒ８３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり；且つ
Ｒ８４は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【００５９】
特定の実施形態において、環Ｃは、ハロ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６から選択される少なくとも１つの置換基により置換されている。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｘは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＨである。特定の実施形態において、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２である。好ましくは、ＸはＯであり、残りの変数は本明細書に定義されている。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｙは、ＣＲ２０Ｒ２１、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１０であり；式中、Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、ＹはＣＲ２０Ｒ２１であり、式中、Ｒ２０及びＲ２１のそれぞれは、独立に、水素又はＣ１〜Ｃ３アルキルである。好ましくは、ＹはＣＨ２であり、残りの変数は本明細書に定義されている。
【００６２】
特定の実施形態において、ｔは０である。特定の実施形態において、ｔは１である。特定の実施形態において、ｔは２である。特定の実施形態において、ｔは３である。
【００６３】
好ましくは、ＣＶ１Ｖ２はＣ＝Ｖであり、式中、ＶはＯであり、残りの変数は本明細書に定義されている。
【００６４】
特定の実施形態において、式（Ｖ）の化合物：
【化５７】
2019048893.tif 000058
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される
（式中、
環Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキル及び／又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基により任意選択で置換されており；
環Ｂは：
【化５８】
2019048893.tif 000059
であり、
式中、−Ｎ−ＣＯ−部分を含む環Ｂ’は、窒素、酸素、及び硫黄、並びにＮ及びＳの酸化された形態から選択される３つまでのヘテロ原子を含む５〜６員の複素環であり、式中、ヘテロアリール及び複素環のそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキル基により任意選
択で置換されており；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
環Ｃは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、そのそれぞれは、１〜４つのハロ、オキソ、−ＯＲ１、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６により任意選択で置換されており、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分Ｒであり；式中、アルキルは、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、それは、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリールにより任意選択で置換されており、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯＯＲ３であり；且つ
Ｒ３は、水素又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【００６５】
特定の実施形態において、式（ＶＩ）若しくは（ＶＩＩ）の化合物：
【化５９】
2019048893.tif 000060
若しくはその互変異性体、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩を提供する
（式中、
環Ａは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５〜１０員のヘテロアリールであり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール又はヘテロアリールのそれぞれは、１〜４つのＣ１〜Ｃ６アルキルにより任意選択で置換されており；
環Ｂは、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、又は５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され、式中、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又は複素環のそれぞれは、１〜４つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシにより任意選択で置換されており、式中、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜５つのハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、及び／又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルにより任意選択で置換されており；
Ｒ４は、ハロ、オキソ、−ＯＲ１８、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＣＯＯＲ５、及び／又はＮＲ５Ｒ６であり；
Ｒ１８は、水素、置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又はプロドラッグ部分Ｒであり；Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＣＯＯＲ３であり；且つ
Ｒ３は、ＣＯＯＲ３が窒素原子に結合していないという条件で水素であるか、又は任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【００６６】
一実施形態において、Ｒ４は、−ＯＨである。別の実施形態において、Ｒ４は、ＮＨ２である。一実施形態において、Ｒ４は、ＮＨ（ＣＨ３）である。一実施形態において、Ｒ４は、Ｎ（ＣＨ３）２である。一実施形態において、Ｒ４は、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。一実施形態において、Ｒ４は、ＣＯＯＨである。一実施形態において、Ｒ４は、任意選択で置換されているジオキソランである。一実施形態において、Ｒ４は、置換されているピリジンである。本明細書では、Ｒ３は、ＣＯＯＲ３が窒素原子に結合していないという条件で水素である。
【００６７】
特定の実施形態において、環Ｂは
【化６０】
2019048893.tif 000061
からなる群から選択される。
【００６８】
特定の実施形態において、
【化６１】
2019048893.tif 000062
が、
【化６２】
2019048893.tif 000063
である、式（Ｖ）の化合物が提供される。
【００６９】
特定の実施形態において、先に開示された式（ＩＶ）の化合物が、
環ＣがＣ６〜Ｃ１０アリールであり；
且つ、環Ｂが、任意選択で置換されている４〜１０員のヘテロシクリルである場合；
環Ａが、任意選択で置換されている５〜１０員のヘテロアリールを除外することを条件として、提供される。
【００７０】
特定の実施形態において、
【化６３】
2019048893.tif 000064
からなる群から選択される化合物、若しくはそのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩が提供される。
【００７１】
本明細書に提供される化合物には、実施例の項にあるものが含まれる。
【００７２】
プロドラッグ部分
一態様において、Ｒは、水素、ホスファート若しくはジホスファート含有部分、又は別のプロモイエティ（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）若しくはプロドラッグ部分である。好ましくはプロドラッグ部分は、活性部分（Ｒが水素である）に、少なくとも２倍、より好ましくは４倍の増大された溶解度及び／又はバイオアベイラビリティを与え、より好ましくは、インビボで加水分解される。プロモイエティは、構造的及び機能的に本明細書において定義される。
【００７３】
一実施形態において、Ｒは、−ＣＯＲ９０、ＣＯ２Ｒ９１、又はＣＯＮＲ９２Ｒ９３であり、式中、Ｒ９０及びＲ９１は、独立に、それぞれ少なくとも１つの塩基性窒素部分を含む、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；且つ
Ｒ９２及びＲ９３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；それぞれ少なくとも１つの塩基性窒素部分を含む、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、Ｒ９２とＲ９３は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基により置換されている４〜９員の複素環を形成する。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、又はＣＯＮ（Ｒ１３）２であり、
各Ｒ３１は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであり；且つ
各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；少なくとも１つの塩基性窒素部分を含むＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜９員の複素環、又は５〜１０員のヘテロアリールであるか；或いは、両Ｒ１３は、それらが結合する窒素原子と共に、少なくとも１つのアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基により置換されている４〜９員の複素環を形成する。
【００７５】
一態様において、Ｒは、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ３１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ３１、又はＣＯＲ３１であり、式中、Ｒ３１は本明細書に定義される通りである。
【００７６】
一実施形態において、Ｒ３１は、式（ＣＲ３２Ｒ３３）ｅＮＲ３４Ｒ３５の基であり、式中、Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリールであるか、或いは、Ｒ３２とＲ３３は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール環系を形成するか、或いは、２つの隣接するＲ３２部分又は２つの隣接するＲ３３部分は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール環系を形成し；
Ｒ３４及びＲ３５のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであるか、或いは、Ｒ３４とＲ３５は、それらが結合している窒素原子と共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又はＣ３〜Ｃ９ヘテロシクリル環系を形成し；
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ＯＨ、アミノ、及びカルボキシル基により任意選択で置換されており；且つ
ｅは、１から４の整数である。
【００７７】
いくつかのあまり好ましくない実施形態において、Ｒ３４及びＲ３５は水素であり得る。
【００７８】
一実施形態において、下付き文字ｅは好ましくは２であり、Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、好ましくは、Ｈ、ＣＨ３、及びＲ３２とＲ３３が共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又は１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ｌΔ６−チオピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成する要素からなる群から独立に選択される。
【００７９】
プロドラッグ基に関して、好ましい実施形態は、ＮＲ３４Ｒ３５がモルホリノである化合物である。
【００８０】
一実施形態において、Ｒは
【化６４】
2019048893.tif 000065
であり、式中、
Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるか、或いは、任意選択で、両方が同じ置換基上に存在する場合、共に、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール環系を形成する。
【００８１】
この実施形態の中で、Ｒ３２及びＲ３３のそれぞれは、独立に、Ｈ、ＣＨ３であるか、或いは共に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−ｌλ６−チオピラン−４−イル、又はテトラヒドロピラン−４−イル基を形成する。
【００８２】
好ましい実施形態において、活性分子の残りへのプロドラッグ部分の連結は、プロドラッグの血清半減期が約８から約２４時間であるほど安定である。
【００８３】
本発明の一実施形態において、プロドラッグ部分は、生理学的ｐＨである７．５に近いｐＫａを有する三級アミンを含む。７．５の１単位以内にｐＫａを有するあらゆるアミンが、この目的のための好適な選択肢のアミンである。アミンは、モルホリノ基のアミンにより与えられ得る。６．５から８．５のこのｐＫａ範囲により、かなりな濃度の基本的な中性（ｂａｓｉｃ  ｎｅｕｔｒａｌ）アミンが弱アルカリ性の小腸に存在することができる。基本的な中性形態のアミンプロドラッグは親油性であり、小腸の壁を通って血液中に吸収される。血流への吸収の後、プロドラッグ部分は、血清に天然に存在するエステラーゼにより切断され、活性化合物を放出する。
【００８４】
Ｒの例には、非限定的に下記がある：
【化６５】
2019048893.tif 000066
【化６６】
2019048893.tif 000067
【００８５】
別の実施形態において、Ｒは以下で表にされた通りである。
【００８６】
【表１】
2019048893.tif 000068
【００８７】
そのＮオキシド、又はそのそれぞれの薬学的に許容できる塩。
【００８８】
別の態様において、Ｒは、
【化６７】
2019048893.tif 000069
であり、式中、Ｒ３６は、低級アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）である。
【００８９】
さらに別の態様において、Ｒは、
【化６８】
2019048893.tif 000070
であり、式中、Ｘ１、Ｙ１、及びＸ２は本明細書に定義される通りである。
【００９０】
一実施形態において、Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ３７からなる群から選択され、式中、Ｒ３７は、水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｙ１は、−Ｃ（Ｒ３８）２又は糖部分であり、式中、各Ｒ３８は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；
Ｘ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ジアシルグリセロール、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ＰＥＧ部分、胆汁酸部分、糖部分、アミノ酸部分、ジ−又はトリ−ペプチド、ＰＥＧカルボン酸、及び−Ｕ−Ｖからなる群から選択され、式中、Ｕは、Ｏ又はＳであり；且つ
Ｖは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ
６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ（Ｗ２）Ｘ３、ＰＯ（Ｘ３）２、及びＳＯ２Ｘ３からなる群から選択され；
式中、Ｗ２は、Ｏ又はＮＲ３９であり、
式中、Ｒ３９は、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；且つ
各Ｘ３は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、ＰＥＧ部分、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ４０）ＣＨ２Ｘ４Ｒ４０であり、
式中：
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及びＳＯ２からなる群から選択され；且つ
各Ｒ４０は、独立に、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、又はＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンである。
【００９１】
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及びカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、以下のＹ１基を利用する：ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＨ（イソプロピル）、ＣＨ（ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ（Ｍｅ）２、Ｃ（Ｅｔ）２、Ｃ（イソプロピル）２、及びＣ（プロピル）２。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、以下のＸ２基を利用する：
【化６９】
2019048893.tif 000071
−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、Ｏ−イソブチル、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ＣＯＭｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（イソプロピル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（イソブチル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＭｅ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＭｅ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ（Ｒ４１）−ＣＯ２Ｅｔ（式中、Ｒ４１は、必須アミノ酸に存在する側鎖基から選択される側鎖Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロシクリル基である）；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＭｅ）２、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−イソプロピル）２、及び−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−イソブチル）２。各複素環は、１つ以上の、好ましくは、１〜３つのＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【００９４】
別の実施形態において、一実施形態において、Ｒは
【化７０】
2019048893.tif 000072
である（式中、
Ｘ３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；且つ
Ｒ４２は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
【００９５】
各複素環は、１つ以上の、好ましくは、１〜３つのＣ１〜Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ、及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【００９６】
一実施形態において、Ｒは
【化７１】
2019048893.tif 000073
である（式中、
各Ｘ３は、独立に、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、胆汁酸系アルコキシ基、糖部分、ＰＥＧ部分、及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＲ４０）ＣＨ２Ｘ４Ｒ４０であり、
式中：
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、及びＳＯ２からなる群から選択され；且つ
各Ｒ４０は、独立に、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ８アルキレン、又はＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキレンであり；且つ
Ｒ４２は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４２は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり；且つ、各Ｘ３は、独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ
３〜Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミノ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルチオである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒは以下の構造により表される：
【化７２】
2019048893.tif 000074
【化７３】
2019048893.tif 000075
（式中、上記の例において、Ｒ４３は、Ｃ１０〜Ｃ２２アルキル又はアルキレンであり、Ｒ４４は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＲ４５は、天然のαアミノ酸に存在する側鎖アルキル基を表す）；
【化７４】
2019048893.tif 000076
（式中、Ｒ４６は（ＣＨ２）ｎであり、ｆ＝２−４、且つ、ＣＯ−Ｒ４７−ＮＨ２はアミノアシル基を表す）；又は
【化７５】
2019048893.tif 000077
（式中、Ｒ４６は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝２−４、Ｒ４７は（ＣＨ２）ｎであり、ｎ＝１−３、且つ、Ｒ４９はＯ又はＮＭｅである）。
【００９９】
一実施形態において、Ｒは
【化７６】
2019048893.tif 000078
である。
【０１００】
一態様において、Ｒは、−Ｃ（Ｒ２００Ｒ２０１）Ｏ（Ｒ２０２Ｒ２０３）Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０４ＮＲ２０５Ｒ２０６であり、式中、各Ｒ２００、Ｒ２０１、Ｒ２０２、Ｒ２０３、Ｒ２０４、Ｒ２０５、及びＲ２０６は、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロアリールであり、式中、各アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、任意選択で置換されている。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、Ｒは、−ＣＨ（Ｒ２０１）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０４ＮＨＲ２０６であり、式中、Ｒ２０１はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、Ｒ２０４は、任意選択で置換されているフェニルである。一実施形態において、Ｒ２０６は−ＣＨＲ２０７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０８であり、式中、Ｒ２０７は、天然のアミノ酸側鎖及びその−ＣＯ２Ｈエステルからなる群から選択され、Ｒ２０８はＣ１〜Ｃ８アルキルである。一実施形態において、Ｒ２０６は、１〜３つの、ＣＯ２Ｈ、ＳＨ、ＮＨ２、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、及びＣ２〜Ｃ１０ヘテロアリールにより任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０２】
一実施形態において、Ｒは
【化７７】
2019048893.tif 000079
である。
【０１０３】
一実施形態において、Ｒは
【化７８】
2019048893.tif 000080
である（式中、Ｙ１は−Ｃ（Ｒ３８）２であり、式中、各Ｒ３８は、独立に、水素、又はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、若しくはＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
【０１０４】
種々のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分及び本発明の化合物の製造に利用又は適
合可能なそれに関する合成方法は、米国特許第６，６０８，０７６号明細書；同第６，３９５，２６６号明細書；同第６，１９４，５８０号明細書；同第６，１５３，６５５号明細書；同第６，１２７，３５５号明細書；同第６，１１１，１０７号明細書；同第５，９６５，５６６号明細書；同第５，８８０，１３１号明細書；同第５，８４０，９００号明細書；同第６，０１１，０４２号明細書及び同第５，６８１，５６７号明細書に記載されている。
【０１０５】
一実施形態において、Ｒは
【化７９】
2019048893.tif 000081
である（式中、
Ｒ５０は、−ＯＨ又は水素であり；
Ｒ５１は、−ＯＨ又は水素であり；
Ｗは、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｗ１であり；
式中、Ｗ１は、生理学的ｐＨで、任意選択で負に帯電している部分を含む置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル基であり、
前記部分は、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５２）（ＯＨ）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５２）（ＯＨ）、及びＯＳＯ３Ｈからなる群から選択され、
式中、Ｒ５２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
【０１０６】
複素環及びヘテロアリール環系のそれぞれは、１つ以上の、好ましくは１〜３つのＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＨ、アミノ及び／又はカルボキシル基により任意選択で置換されている。
【０１０７】
一実施形態において、Ｒは
【化８０】
2019048893.tif 000082
である（式中、Ｒ５３は、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【０１０８】
別の態様において、ＲはＳＯ３Ｈである。
【０１０９】
別の態様において、Ｒは、切断可能なリンカーであり、式中、用語「切断可能なリンカー」は、インビボで短い半減期を有するリンカーを指す。化合物中のリンカーＺが分解すると、活性化合物が放出されたり、発生したりする。一実施形態において、切断可能なリンカーは、１０時間未満の半減期を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、１時間未満の半減期を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーの半減期は、１から１５分である。一実施形態において、切断可能なリンカーは、構造：Ｃ＊−Ｃ（＝Ｘ＊）Ｘ＊−Ｃ＊（式中、Ｃ＊は置換又は非置換のメチレン基であり、Ｘ＊はＳ又はＯである）と少なくとも１つの結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つのＣ＊−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ＊結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つのＣ＊−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−Ｃ＊結合を有する。一実施形態において、切断可能なリンカーは、少なくとも１つの−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ＊−Ｃ＊−ＳＯ２−Ｎ＊−結合を有する（式中、Ｎ＊は、−ＮＨ−又はＣ１〜Ｃ６アルキルアミノである）。一実施形態において、切断可能なリンカーは、エステラーゼ酵素により加水分解される。
【０１１０】
一実施形態において、リンカーは、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅの米国特許公開第２００２／０１４７１３８号明細書；ＰＣＴ出願第ＵＳ０５／０８１６１号明細書及び国際公開第２００４／０８７０７５号パンフレットに開示されるものなど、自壊性リンカー（ｓｅｌｆ−ｉｍｍｏｌａｔｉｎｇ  ｌｉｎｋｅｒ）である。別の実施形態において、リンカーは、酵素の基質である。全般的には、Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５６：５３−１０２を参照されたい。
【０１１１】
医薬組成物
本発明のさらなる態様において、本明細書に記載される化合物のいずれか及び少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物が提供される。
【０１１２】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される化合物のいずれか及び薬学的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。
【０１１３】
そのような組成物は、様々な投与経路用に製剤できる。経口送達に好適な組成物が恐らく最も頻繁に使用されるであろうが、利用可能な他の経路には、経皮、静脈内、動脈内、肺、直腸、鼻腔内、膣内、舌、筋肉内、腹腔内、皮内、頭蓋内、及び皮下経路がある。本明細書に記載される化合物のいずれかの投与に好適な剤形には、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、エアゾール剤、坐剤、非経口薬品、並びに懸濁剤、液剤、及び乳剤を含む経口液剤がある。持続放出剤形も、例えば、経皮パッチ形態で使用できる。剤形は全て、当技術分野において標準的である方法を利用して調製できる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ｅｄ．，Ａ．Ｏｓｌｏ  ｅｄｉｔｏｒ，Ｅａｓｔｏｎ  Ｐａ．１９８０を参照されたい）。
【０１１４】
薬学的に許容できる賦形剤は、非毒性であり、投与を助け、本発明の化合物の治療効果に悪影響を与えない。そのような賦形剤は、どのような固体、液体、半固体でもよく、エアゾール組成物の場合、一般的に当業者に利用可能である気体の賦形剤でもよい。本発明による医薬組成物は、当技術分野に公知である方法を利用して従来の手段により調製される。
【０１１５】
本明細書に開示される組成物は、医薬調製物に通常利用されるビヒクル及び賦形剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性溶媒、油類、パラフィン誘導体、グリコールなどのいずれとも一緒に利用できる。着色剤及び着香剤を、調製物に、特に経口投与用の調製物に加えることもできる。液剤は、水、又はエタノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪族アルコール、トリグリセリド、グリセリンの部分エステルなどの生理学的に適合する有機溶媒を使用して調製できる。
【０１１６】
固体の医薬賦形剤には、スターチ、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどがある。液体及び半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、及び、石油系、動物系、植物系、又は合成の油を含む種々の油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択できる。特定の実施形態において、本明細書に提供される組成物は、α−トコフェロール、アラビアゴム、及び／又はヒドロキシプロピルセルロースの１つ以上を含む。
【０１１７】
一実施形態において、本発明は、有効量の本明細書に提供される化合物を含む、薬物デポ（ｄｒｕｇ  ｄｅｐｏｔｓ）又はパッチなどの持続放出製剤を提供する。別の実施形態において、パッチは、α−トコフェロールが存在する状態で、アラビアゴム又はヒドロキシプロピルセルロースを別々に、又は組み合わせてさらに含む。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースは、１０，０００から１００，０００の平均ＭＷを有する。より好ましい実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロースは、５，０００から５０，０００の平均ＭＷを有する。
【０１１８】
本発明の化合物及び医薬組成物は、単独でも、他の化合物との組み合わせでも使用できる。他の薬剤と共に投与される場合、共投与は、両方の薬理学的効果が同時に患者において明らかであるようなどのような方法でもよい。そのため、共投与は、単一の医薬組成物
、同じ剤形、又は同じ投与経路ですら、本発明の化合物と他の薬剤の両方の投与に利用されることを必要とせず、２つの薬剤が正確に同時に投与されることも必要でない。しかし、共投与は、最も簡便には、同じ剤形及び同じ投与経路により、実質的に同時に達成されるであろう。明らかに、そのような投与は、本発明による新規な医薬組成物において両有効成分を同時に送達することにより、最も好都合に進行する。
【０１１９】
治療の方法
本発明の態様において、組織及び／又は細胞の酸素供給を増加させる方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１２０】
本発明の態様において、被験者におけるヘモグロビンＳの酸素親和性を増加させる方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１２１】
本発明の態様において、酸素欠乏に関連する病態を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１２２】
本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球貧血に関連する酸素欠乏を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかを投与することを含む方法が提供される。
【０１２３】
本発明のさらなる態様において、鎌状赤血球症を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかの化合物を投与することを含む方法が提供される。本発明のなおさらなる態様において、癌、肺疾患、脳卒中、高山病、潰瘍、褥瘡、アルツハイマー病、急性呼吸器疾患症候群、及び創傷を治療する方法であって、その必要のある被験者に、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物又は組成物のいずれかの化合物を投与することを含む方法が提供される。
【０１２４】
合成方法
本明細書に記載される化合物を製造する特定の方法も提供される。反応は、好ましくは、本開示を読めば当業者には明らかであろう好適な不活性な溶媒中で、薄層クロマトグラフィー、１Ｈ−ＮＭＲなどにより観察して反応の実質的な完了を確実にするのに充分な期間実施される。反応を加速する必要がある場合、当業者に周知である通り反応混合物を加熱できる。最終化合物及び中間化合物は、必要な場合、本開示を読めば当業者には明らかであろう通り、結晶化、沈殿、カラムクロマトグラフィーなどの、当技術分野に公知である種々の方法により精製される。
【０１２５】
式（Ｉ）の化合物を合成する、例示的で非限定的な方法が、以下に概略的に示される。
【０１２６】
以下のスキームにおいて、
【化８１】
2019048893.tif 000083
は、本明細書に記載される環Ａ、Ｂ、及びＣを指し；
Ａ５及びＢ５は、独立に、ＮＲ１４、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＮＢｏＣ、ＣＨ２、ＣＨＲ１４、Ｃ（Ｒ１４）２であるが、但し、Ａ５とＢ５の両方が１つの環に存在する場合、両方
ともがＣＨ２、ＣＨＲ１４、Ｃ（Ｒ１４）２ではなく、１つのＡ５又はＢ５のみが１つの環に存在する場合、Ａ５又はＢ５は、ＣＨ２、ＣＨＲ１４、Ｃ（Ｒ１４）２でないという条件であり；
Ｒ１４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ１５、又はＣＯＯＲ１５であり；式中、Ｒ１５は、任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択で置換されているＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択で置換されている５つまでの環ヘテロ原子を含む５〜１０員のヘテロアリール、又は任意選択で置換されている５つまでの環ヘテロ原子を含む４〜１０員の複素環であり、式中、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、並びにＮ及びＳの酸化された形態からなる群から選択され；
Ｘ及びＸ５は、それぞれ脱離基を表し、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩから独立に選択される。
Ｘ６は、ＣＲ、Ｎ、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘを表し；式中、ｘは、０、１、又は２であり；
Ｒ７１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｙ５は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２Ｒ１７、及びＯＳＯ２Ａｒから選択される脱離基を表し；
Ａｒは、１〜３つのハロ及び／又はＣ１〜Ｃ４アルキルにより任意選択で置換されているフェニルであり；
ｎは、０、１、又は２であり；且つ
上記で構造中に既に使用された変数がスキーム中で使用される場合、変数が何を指すのかに関して、文脈がそれを明瞭にする。
【０１２７】
全般的な合成スキーム
【化８２】
2019048893.tif 000084
置換されたメチレンアルコール（１）及びヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）から、アリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（４ａ／４ｂ）を調製する全般的方法Ａ（スキーム１）。無水ＴＨＦ（１〜１０ｍＬ）中の置換されたメチレンアルコール（１）（０．８から１．２当量）及びＰＰｈ３（１〜１．５当量）との、ヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）（０．１〜２ｍｍｏｌ）混合物を、完全な溶解まで窒素下で撹拌した。溶液を氷浴上で０℃に冷却し、ＴＨＦ又はトルエン中のＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ（１．１当量）を、１〜２０分の期間をか
けて滴加した。氷冷浴を放置して９０分かけて効果がなくなるようにし、混合物を室温で２〜４８時間撹拌した。混合物を１０分間撹拌し、次いでシリカのパッドに通して濾過した。シリカを、酢酸エチル２〜２０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を高真空（ｈｉｇｈｖａｃ）で乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２８】
置換されたメチレンハライド（２）及びヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）から、アリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（４ａ／４ｂ）を調製する全般的方法Ａ（スキーム１）。ヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）（０．１〜２ｍｍｏｌ、１〜４当量）、置換された塩化メチレン又は臭化メチレン（２）（１当量）、及びＫ２ＣＯ３（２〜５当量）（触媒量のＮａＩ又はＢｕ４ＮＩを加えてもよい）のＤＭＦ又はアセトニトリル（１から１０ｍＬ）中の混合物を、室温で、又は１２０℃まで加熱して、０．５〜８時間、窒素雰囲気下で撹拌した。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを、適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を使用して自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２９】
置換された塩化メチレン（２ａ）を調製する全般的方法Ｃ。置換されたメチレンアルコール（１）（０．１から２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１〜１０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２を（２当量から５当量）を０℃又は室温で滴加した。反応混合物を室温で１０分から６時間、又は反応が完了したと判断される（ＬＣ／ＭＳ）まで、撹拌した。反応混合物を、ロータバップで濃縮乾固させる。粗製の塩化物残渣をトルエンに懸濁させ、超音波処理し、濃縮乾固させた。プロセスを３回繰り返し、真空下で乾燥させると、置換された塩化メチレン（２）を、通常灰白色の固体として与え、それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。或いは、次いで、１ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液を加えると、ｐＨおよそ８の溶液が生じる。混合物をＤＣＭ（３×１０〜５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製の置換された塩化メチレン（２ａ）にしたが、次いで、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製する。
【０１３０】
置換された臭化メチレン（２ｂ）を調製する全般的方法Ｄ。置換されたメチレンアルコール（１）（０．１から２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１〜１０ｍＬ）溶液に、Ｐｈ３ＰＢｒ２を（２当量から５当量）を０℃又は室温で滴加した。反応混合物を、室温で１０分から２時間、又は反応が完了したと判断される（ＬＣ／ＭＳ）まで、撹拌した。反応混合物を、ロータバップで、濃縮乾固させる。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製すると、純粋な臭化物２ｂを与えた。
【化８３】
2019048893.tif 000085
【０１３１】
複素環式メチレン誘導体９、１０、１２及び１３を調製する全般的方法Ｅ（スキーム２）。複素環式ケトンアナログ５とクロロギ酸エステル又は炭酸ジアルキルとの縮合は、（ヘテロ）環式β−ケトンエステル６を与える（工程１）。ケトンエステル６は、ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下でトリフラート化剤（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物）により処理して、トリフラート中間体７に転化される（工程２）。トリフラート７とボロン酸又はエステルとの鈴木カップリングは、ヘテロシクロヘキセンカルボキシラート８を与える（工程３）。その後ＬＡＨ又はＤＩＢＡＬによりエステル基を還元すると、対応するアルコール９−ＯＨを与える（工程４）。アルコール９−ＯＨを塩化チオニル、Ｐｈ３ＰＢｒ２（又はＣＢｒ４−Ｐｈ３Ｐ若しくはＰＢｒ３）、又はアルキル／アリールスルホニルクロリドとさらに反応させると、対応する１０−Ｘクロリド、ブロミド、又はスルホナートが生成する（工程５）。
【０１３２】
或いは、ヘテロシクロヘキセンカルボキシラート８の二重結合が還元されて、パラジウムにより触媒される水素化条件下でシス−ヘテロシクロヘキサン１１−シスカルボキシラートを与える（工程６）。１１−シスのエステル基をＬＡＨ又はＤＩＢＡＬにより還元すると、シス−アルコール１２−ＯＨ−シス（工程８）を与える。アルコール１２−ＯＨ−シスのそのクロリド、ブロミド、又はスルホナート（メシラート、トシラートなど）１３−Ｘ−シスへの転化は、塩化チオニル、又はＰｈ３ＰＢｒ２、又はスルホニルクロリド（メシルクロリド又はトシルクロリドなど）との反応より達成できる（工程９）。シス−シクロヘキサンカルボキシラート１１−シスは、アルコール性アルコキシド（例えば、エト
キシド）溶液による処理により、熱力学的により安定なトランス−異性体１１−トランスに異性化できる。同様に、１１−トランスエステルの１２−トランスアルコール及び１３−Ｘ−トランスハライドへの変換は、対応するシス−異性体の条件に類似の工程８及び工程９（スキーム２）の条件を適用して達成される。
【化８４】
2019048893.tif 000086
【０１３３】
全般的方法Ａ又はＢによる（ヘテロ）環式メチレン誘導体９、１０、１２、及び１３とヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（３ａ／３ｂ）とのカップリング（スキーム３）は、対応するアリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（４ｃ及び４ｄ）を与える。
【０１３４】
同様に、Ｎ−連結複素環式アナログ（化合物５、スキーム４）も、ブッフバルト及びハートウィグにより開発されたアミノ化手順から合成できる。
【化８５】
2019048893.tif 000087
【０１３５】
エステルプロドラッグの合成は、三級アミンを有する遊離カルボン酸で始まる。遊離の酸は、エステル形成のために非プロトン性溶媒中で活性化され、次いで遊離のアルコール基と、トリエチルアミンなどの不活性な塩基の存在下で反応して、エステルプロドラッグを与える。カルボン酸の活性化条件には、任意選択で触媒量のジメチルホルムアミドを含む非プロトン性溶媒中での塩化オキサリル又は塩化チオニルを使用する酸クロライドの形成、それに続いて蒸発がある。非プロトン性溶媒の例には、塩化メチレン、テトラヒドロ
フランなどがあるが、これらに限定されない。或いは、活性化は、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−ｌ−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどの試薬を用い（Ｎａｇｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６３７３−６３７６参照）、それに続く遊離アルコールとの反応によりインサイチュで実施できる。エステル生成物の単離は、弱酸性水溶液に対する酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；それに続いて酸性水相を塩基性にするための塩基処理；それに続いて、例えば酢酸エチル又は塩化メチレンなどの有機溶媒による抽出；有機溶媒層の蒸発；及びエタノールなどの溶媒からの再結晶化により達成され得る。任意選択で、溶媒は、ＨＣｌ又は酢酸などの酸により酸性化されて、その薬学的に許容できる塩を与えることができる。或いは、粗反応物を、プロトン化された形態のスルホン酸基を有するイオン交換カラムに通して、脱イオン水で洗浄し、アンモニア水溶液により溶離し；それに続いて蒸発させることもできる。
【０１３６】
三級アミンを有する好適な遊離酸は、２−（Ｎ−モルホリノ）−プロピオン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンなど市販されている。市販されていない酸は、標準的な文献手順により直接的に合成できる。
【０１３７】
カーボナート及びカルバマートプロドラッグは、同様の方法で調製できる。例えば、アミノアルコール及びジアミンを、ホスゲン又はカルボニルジイミダゾールなどの活性化剤により活性化して、活性化されたカーボナートを与えることができ、それを本明細書で利用される化合物上のアルコール及び／又はフェノール性ヒドロキシ基と反応させると、カーボナート及びカルバマートプロドラッグを与えることができる。
【０１３８】
本発明の化合物の製造に利用又は改変できる種々の保護基及びそれらに関連する合成方法を、参照文献、Ｔｅｓｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，Ｊｕｎｅ  ２００３，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，４１９−５３４及びＢｅａｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．２００３，４：４６１−８５から改変できる。
【０１３９】
以下のスキーム５は、参照文献、Ｓｏｂｏｌｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７：４０１−４１０の方法の改変により、アシルオキシメチル版のプロドラッグを合成する方法を与える。
【化８６】
2019048893.tif 000088
（式中、Ｒ５１はＣ１〜Ｃ６アルキルである）。
【０１４０】
以下のスキーム６は、Ｍａｎｔｙｌａ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：１８８−１９５の方法の改変により、ホスホノオキシメチル版のプロドラッグを合成する方法を与える。
【化８７】
2019048893.tif 000089
【０１４１】
以下のスキーム７は、アルキルオキシメチル版のプロドラッグを合成する方法を与える。
【化８８】
2019048893.tif 000090
（式中、Ｒ５２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又はＣ３〜Ｃ９ヘテロアリールである）。
【化８９】
2019048893.tif 000091
【０１４２】
構造１７の化合物は、全般的な合成スキーム８により合成できる。カルボン酸誘導体１４の還元は、ヒドロキシメチル（ｈｙｄｒｘｏｙｍｅｔｈｙｌ）アナログを与えるが、これは、銅触媒によるＮ−アリール化反応により（ＣｕＩ、Ａｒ−Ｉ、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン及びリン酸カリウムなどの塩基、熱）Ｎ誘導体化（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｔｉｚｅｄ）されて、重要なヒドロキシメチル中間体１５を与えることができる。１５をフェノールアルデヒド１６とカップリングすると、トリフェニルホスフィン又はポリマー担持トリフェニルホスフィンのいずれかを使用する典型的な光延条件により、所望のアルデヒドアナログ１７を与える。
【０１４３】
全般的な方法工程１−カルボン酸誘導体１４のメチルアルコール１５への還元：カルボン酸１４（１〜１０ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（２〜１０ｍＬ）中の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（１．５当量）を加えた。室温で１〜１２時間撹拌した後、濃縮して溶媒を全て除き、高真空下で乾燥させると対応するメチル又はエチルエステルを与えた。エステルをＭｅＯＨ又はＥｔＯＨ（５〜３０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、０℃のＮａＢ
Ｈ４（１〜４当量）を加え、混合物を室温に温め、さらに１〜２４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、不溶物を濾去し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、対応するヒドロキシメチレン化合物１５を与えた。
【０１４４】
全般的な方法工程２−Ｎ−アルキル化（１４ａから１４ｂへ）：カルボキシラート１４ａ（Ｒ１＝Ｈ）を、最初にアルキル化し、次いで還元してＮ−アルキルヒドロキシメチレンアナログ１４ｂ（Ｒ１＝アルキル）を与えることができる。典型的な手順において、カルボキシラート１４ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）を最初にＤＭＦ（２〜２０ｍＬ）に溶解させる。次いで、これに、ＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３などの塩基（１〜１．２当量）を加え、それに続いてハロゲン化アルキル（例えば、ＢｎＢｒ）（０．９〜１．５当量）を加えた。反応を、室温で、４０から１１５℃に加熱して、０．５から２４時間進行させた。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で加えて、ｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した、反応に適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）。
【０１４５】
全般的な方法工程３−１５ａから１５ｃへの銅触媒によるＮ−アリール化：環式アミン（Ｘ＝Ｈ、Ｈ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物１５ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とアリール／ヘテロヨージド（１〜１．５当量）のｉＰｒＯＨ（０．５〜１０ｍＬ）溶液に、エチレンジオール（１．３当量）とＣｕＩ（６．７ｍｏｌ％）を加え、それに続いてＫ３ＰＯ４（１．３当量）を加え、次いで脱気して８８℃で６〜２４時間加熱した。或いは、ラクタム（Ｘ＝Ｏ）の場合、ヒドロキシメチレン化合物１５ａ（１〜１０ｍｍｏｌ）とアリール／ヘテロヨージド（１〜１．５当量）のジオキサン（２〜２０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．１７当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．１７当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．７当量）を加え、次いで、それを脱気して、１００℃で６〜４８時間加熱した。
【０１４６】
両手順の後処理：反応混合物を室温に冷却し、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製するとＮ−アリール／ヘテロアリール化合物１５ｃを与えた。
【０１４７】
全般的方法Ｃ−光延条件。置換されたメチレンアルコール（１６）（０．８から１．２当量）と（ポリマー担持）ＰＰｈ３（１〜１．５当量）とのヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（１７）（０．１〜２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１〜１０ｍＬ）中の混合物を、完全な溶解まで窒素下で撹拌した。溶液を氷浴上で０℃に冷却し、ＴＨＦ又はトルエン中のＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ（１．１当量）を１〜２０分の期間をかけて滴加した。氷冷浴を放置して９０分かけて効果がなくなるようにし、混合物を室温で２〜４８時間撹拌した。混合物を、シリカのパッドに通して濾過した。シリカを酢酸エチル２〜２０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【化９０】
2019048893.tif 000092
【０１４８】
鈴木カップリング反応による、置換されたメチレンアルコール（２）を調製する全般的方法工程１（スキーム９）。（２−クロロピリジン−３−イル）メタノール又は（２−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（１〜１００ｍｍｏｌ）と適切なボロン酸又はエステル（０．８から１．５当量）のジオキサン（２〜２００ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（３当量）の水（１〜１００ｍＬ）溶液を加え、それに続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５から１０ｍｏｌ％）を加えた。１００℃で４〜２４時間加熱した後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４９】
置換された塩化メチレン（３ａ）を調製する全般的方法工程２（スキーム９）。置換されたメチレンアルコール（２）（０．１から２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１〜１０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２を（２当量から５当量）０℃又は室温で滴加した。反応混合物を、室温で１０分から６時間、又は反応が完了したと判断される（ＬＣ／ＭＳ）まで撹拌した。反応混合物を、ロータバップで濃縮乾固させる。粗製の塩化物残渣をトルエンに懸濁させ、超音波処理し、濃縮乾固させた。プロセスを３回繰り返し、真空下で乾燥させると、置換された塩化メチレン（３ａ）を、通常灰白色固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。或いは、次いで、１ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液を加えると、ｐＨがおよそ８の溶液が生じる。混合物をＤＣＭ（３×１０〜５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗製の置換された塩化メチレン（３ａ）になり、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製する（０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）。
【０１５０】
置換された臭化メチレン（３ｂ）を調製する全般的方法２（スキーム９）。置換されたメチレンアルコール（２）（０．１から２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１〜１０ｍＬ）溶液に、Ｐｈ３ＰＢｒ２（２当量から５当量）を０℃又は室温で滴加した。反応混合物を、室温で１０分から２時間、又は反応が完了したと判断される（ＬＣ／ＭＳ）まで撹拌した。反応混合物をロータバップで濃縮乾固させる。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル−ヘキサン）により精製すると、純粋な臭化物３ｂを与えた。
【０１５１】
置換されたメチレンアルコール（２）及びヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（４）から、アリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（５）を調製する全般的な方法工程３（スキーム９）。置換されたメチレンアルコール（２）（０．８から１．２当量）と（ポリマー担持）／ＰＰｈ３（１〜１．５当量）とのヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（４）（０．１〜２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１〜１０ｍＬ）中の混合物を、完全な溶解まで窒素下で撹拌した。溶液を氷浴上で０℃に冷却し、Ｔ
ＨＦ又はトルエン中のＤＩＡＤ又はＤＥＡＤ（１．１当量）を、１〜２０分の期間をかけて滴加した。氷冷浴を放置して９０分かけて効果がなくなるようにし、混合物を室温で２〜４８時間撹拌した。混合物を１０分間撹拌し、次いで、シリカのパッドに通して濾過した。シリカを酢酸エチル２〜２０ｍＬで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、残渣を高真空で乾燥させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１５２】
置換されたメチレンハライド（３）及びヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（４）から、アリールオキシ／ヘテロアリールエーテルアナログ（５）を調製する全般的方法工程４（スキーム９）。ヒドロキシル（ヘテロ）アリールアルデヒド誘導体（４）（０．１〜２ｍｍｏｌ、１〜４当量）、置換された塩化メチレン又は臭化メチレン（３）（１当量）と、Ｋ２ＣＯ３（２〜５当量）（触媒量のＮａＩ又はＢｕ４ＮＩを加えてもよい）のＤＭＦ、アセトニトリル、ＮＭＰ、又はＤＭＳＯ（１から１０ｍＬ）中の混合物を、室温で、又は１２０℃に加熱して、１〜２４時間窒素雰囲気下で撹拌した。後処理Ａにおいて、水を反応混合物に加え、沈殿した生成物を回収し、水で洗浄し、次いで、分取ＨＰＬＣ又はフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー精製に付した。後処理Ｂ（沈殿しない生成物の場合）において、希ＨＣｌ又はＮＨ４Ｃｌ水溶液を０℃で加えてｐＨをおよそ７に調整し、反応混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタンと、塩化ナトリウム水溶液の間で分配し、有機層を分離し、乾燥させ、溶媒を真空下で除去すると粗生成物を与え、それを、適切な溶媒混合物（例えば、酢酸エチル／ヘキサン）を使用して自動化シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【実施例】
【０１５３】
以下の実施例並びに本願全体を通して、以下の略語は以下の意味を有する。定義されていない場合、用語は、その一般的に受け入れられている意味を有する。
℃＝セルシウス度
ＲＴ＝室温
ｍｉｎ＝分
ｈ＝時間
μＬ＝マイクロリットル
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｅｑ＝当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｐｐｍ＝百万分率
ａｔｍ＝気圧
ＭＳ＝質量分析法
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
Ｓａｔ．／ｓａｔ．飽和
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸
Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＰＢｒ３＝三臭化リン
Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｐｈ３ＰＢｒ２＝トリフェニルホスフィンジブロミド
ＣＢｒ４テトラブロモメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＬＡＨ／ＬｉＡｌＨ４＝水素化アルミニウムリチウム
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
Ｔｆ２Ｏ＝トリフルオロメタンスルホン酸（トリフリック）無水物
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、錯体
【０１５４】
以下の実施例は、本発明の種々の実施形態を説明する目的で与えられ、本発明を決して限定するものではない。本実施例は、本明細書に記載される方法と共に、好ましい実施形態を現在表しており、例示的であり、本発明の範囲に対する限定であるとは意図されない。請求項の範囲により定義される本発明の趣旨の中に包含されるその中の変化及び他の用途を、当業者は思いつくであろう。
【０１５５】
中間体のための実験手順
（Ｅ）−１−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（ＩＮＴ−１）
【化９１】
2019048893.tif 000093
工程１
【化９２】
2019048893.tif 000094
（２−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（２０．０ｇ、１０６．４ｍｍｏｌ、１当量；実施例１４参照）とイミダゾール（１４．５ｇ、２１２．８ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（５０．０ｍＬ）中の混合物に、ＴＢＳＣｌ（１９．２ｇ、１５０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の混合物で希釈した。有機層をＮＨ４Ｃｌ（飽和）溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、２−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン（３０．１ｇ、９４％）を無色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５６】
工程２
【化９３】
2019048893.tif 000095
２−ブロモ−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン（３０．１ｇ、１００．０ｍｍｏｌ、１当量）とＺｎ（ＣＮ）２（２３．５ｇ、２００．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＭＦ（１００．０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２で５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５．７８ｇ、５．０ｍｍｏｌ、０．０５当量）に加えた。混合物を１２０℃で２時間Ｎ２下で加熱し、冷却し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピコリノニトリル（２０．４ｇ、８２％）を無色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５７】
工程３：
【化９４】
2019048893.tif 000096
メチルマグネシウムブロミド（３Ｍ／エーテル、４１．０ｍＬ、１２３．４ｍｍｏｌ）を、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピコリノニトリル（２０．４ｇ、８２．２５ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（１００．０ｍＬ）中の撹拌されている溶液に加えた。反応混合物を室温に温め、クエン酸水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（飽和）溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）エタノン（１２．９ｇ、５９％）を無色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５８】
工程４：
【化９５】
2019048893.tif 000097
ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５．０ｍＬ）中の１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）エタノン（１０．８ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）を、３日間還流加熱した。混合物を濃縮し、さらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５９】
３−（クロロメチル）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（ＩＮＴ−２）の調製
【化９６】
2019048893.tif 000098
工程１：
【化９７】
2019048893.tif 000099
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）中の（３，３，３−トリフルオロエチル）ヒドラジン（２５ｇ、水中５０重量％、１５３．５ｍｍｏｌ、１当量）に、ＨＣｌ（１２Ｎ、２５．６ｍＬ、３０７．０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を濃縮すると、（３，３，３−トリフルオロエチル）ヒドラジン二塩酸塩（１．０７ｇ）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６０】
工程２：
【化９８】
2019048893.tif 000100
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（上記の粗製物、５．９１ｇ、１８．４４ｍｍｏｌ、１当量）に、（３，３，３−トリフルオロエチル）ヒドラジン二塩酸塩（４．１３ｇ、上記の粗製物、２２．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和）溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（１−（３，３，３−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（５．９０ｇ；２工程で８６％）を与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６１】
工程３：
【化９９】
2019048893.tif 000101
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（１−（３，３，３−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（５．９１ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（４Ｎ、８．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和）溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、（２−（１−（３，３，３−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（４．１ｇ、定量的収率）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），１．７６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６２】
工程４：
【化１００】
2019048893.tif 000102
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（４０８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（１．５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮乾固させた。粗製の固体をトルエンに懸濁させ、濃縮乾固させた。プロセスを３回繰り返し、真空下で乾燥させると、３−（クロロメチル）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン塩酸塩（４９８ｍｇ）を灰白色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１６３】
３−（クロロメチル）−２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（ＩＮＴ−３）の調製
【化１０１】
2019048893.tif 000103
工程１：
【化１０２】
2019048893.tif 000104
ベンジルヒドラジンカルボキシラート（５．０ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、１当量）とＤＩＥＡ（１５．０ｍＬ、９０．９ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、３，３，３−トリフルオロプロピルブロミド（１０．７ｇ６０．６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えた。混合物を８０℃で２０時間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、ベンジル２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヒドラジンカルボキシラート（４．２ｇ；５３％）を白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｑｔ，Ｊ＝１０．８，７．３Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６４】
工程２：
【化１０３】
2019048893.tif 000105
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）の混合物中のベンジル２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヒドラジンカルボキシラート（１．７ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１当量）に、Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）及びＨＣｌ（１２Ｎ、２．０ｍＬ）を加えた。混合物にＨ２（６０ｐｓｉ）を飽和させ、室温で１時間撹拌し、濾過し、濃縮すると、（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヒドラジン二塩酸塩（１．０７ｇ）を黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６５】
工程３：
【化１０４】
2019048893.tif 000106
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（上記の粗製物、１．７３ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１当量）に、（３，３，３−トリフルオロプロピル）ヒドラジン二塩酸塩（１．３０ｇ、上記の粗製物、６．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加えた。混合物を８０℃で１時間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和）溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（１−（３，３，３−トリフルオロ
プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（１．５８ｇ；２工程で７６％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．４５−４．３３（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６１（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｓ，８Ｈ），−０．００（ｓ，５Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６６】
工程４：
【化１０５】
2019048893.tif 000107
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（１．５８ｇ、４．１ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ（４Ｎ、４．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和）溶液（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、（２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（１．１ｇ、９９％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６７】
工程５：
【化１０６】
2019048893.tif 000108
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２−（１−（２，２，２−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（１４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（２．０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮乾固させた。粗製の固体をトルエンに懸濁させ、濃縮乾固させた。プロセスを３回繰り返し、真空下で乾燥させると、３−（クロロメチル）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン塩酸塩（４９８ｍｇ）を灰白色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１６８】
３−（クロロメチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（ＩＮＴ−４）の調製
【化１０７】
2019048893.tif 000109
工程１：ピラゾールボロナート（９．０ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリジン（５．４７ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム）（１．３９ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、５％ｍｏｌ）、及び炭酸水素ナトリウム（９．６１ｇ、１１４．４ｍｍｏｌ、３当量）を含む５００ｍＬフラスコに、１００ｍＬのジオキサン及び３０ｍＬの水を加えた。混合物を窒素下１００℃で１２時間加熱した。次いで、溶媒を、ロータバップで４０℃で真空下で除いた。得られた茶色の残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（６０ｍＬ）に懸濁させ、シリカゲル（１５ｇ）のパッドに通して濾過し；２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（４×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮すると、茶色の油を与えた（１３ｇ）。残渣を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｂｉｏｔａｇｅ  １００ｇ  ｓｎａｐ  ＳｉＯ２カラムに入れて、０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶離した。（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノールが薄茶色の油として得られた（３．３２ｇ、４０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１６９】
工程２：（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノール）（４４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（２当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、濃縮乾固させた。粗製の固体をトルエンに懸濁させ、濃縮乾固させた。プロセスを３回繰り返し、真空下で乾燥させると、３−（クロロメチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン塩酸塩（４３２ｍｇ）を灰白色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３６．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７０】
３−（クロロメチル）−２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（ＩＮＴ−５）の調製
【化１０８】
2019048893.tif 000110
工程１：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（粗製物、３．２０５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）に、シクロペンチルヒドラジンＨＣｌ塩（１．６３９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、位置異性体の混合物を与え、極性の低い（２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノールが薄茶
色の油として得られた（４４０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７１】
工程２：（２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（３０１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（３当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌し（筋肉反応は、ＬＣＭＳにより１０分で終了した）、濃縮乾固させた。粗製の固体を、トルエンに懸濁させ、濃縮乾固させた。プロセスを３回繰り返し、真空下で乾燥させると、３−（クロロメチル）−２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン塩酸塩（３０５ｍｇ）を灰白色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７２】
５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）イソニコチンアルデヒド（ＩＮＴ−６）の調製
【化１０９】
2019048893.tif 000111
工程１
【化１１０】
2019048893.tif 000112
６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−オール（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％；０．６ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を０〜５℃で少量ずつ加えた。添加が完了すると、混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し続け、クロロメチルメチルエーテル（０．８８ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）に加え、０〜５℃でさらに２０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、２−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（２．１ｇ、８７％）を無色の油として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７３】
工程２
【化１１１】
2019048893.tif 000113
ＥｔＯＨ中の２−（ベンジルオキシ）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（１．８ｇ、８．７１ｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（１．０ｇ）を加えた。混合物にＨ２（１５ｐｓｉ）を飽和させ、室温で４５分間撹拌し、濾過し、濃縮すると、５−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−オール（１．３５ｇ、定量的収率）を薄黄色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７４】
工程３
【化１１２】
2019048893.tif 000114
５−（メトキシメトキシ）ピリジン−２−オール（１．３５ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１当量）とＫ２ＣＯ３（６．０１ｇ、４３．６ｍｍｏｌ、５．０当量）のＤＭＦ（３０．０ｍＬ）中の混合物に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（３．６１ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱し、冷却し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（５００ｍｇ、２７％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７５】
工程４
【化１１３】
2019048893.tif 000115
２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（１．３４ｇ、６．３ｍｏｌ、１当量）とジイソプロピルアミン（１７．５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、０．０２当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、メチルリチウム（１．６Ｍ／ＴＨＦ、７ｍＬ、１１．３ｍｏｌ、１．８当量）を−４０℃で加えた。添加が完了すると、混合物を０℃に温め、０℃で３時間撹拌し続け、再び−４０℃に冷却し、ＤＭＦ（０．８３ｍＬ、１１．３ｍｏｌ、１．８当量）にゆっくりと加えた。次いで、混合物を−４０℃で１時間
撹拌し、ＨＣｌ（１２Ｎ、１２ｍＬ）とＴＨＦ（２８ｍＬ）の混合物でクエンチし、室温に温め、水（２０ｍＬ）に加えた。混合物のｐＨを、固体のＫ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒドと２−（２−メトキシエトキシ）−５−（メトキシメトキシ）ニコチンアルデヒドの混合物（５／１、１．２７ｇ、８３．６％）を薄黄色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）及び１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，Ｊ＝５．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７６】
工程５
【化１１４】
2019048893.tif 000116
２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド（１．２７ｇ、５．２９ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３Ｎ、４ｍＬ）を加えた。反応物を５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈した。混合物を固体のＫ２ＣＯ３でｐＨ７〜８に中和し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を使用してシリカゲルで精製すると、５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）イソニコチンアルデヒド（６３０ｍｇ、６０％）及び５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ニコチンアルデヒド（１２０ｍｇ、１１％）を与えた。及び５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）イソニコチンアルデヒドのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．３９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ１９８．１．５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ニコチンアルデヒドのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｂｒ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７７】
２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（ＩＮＴ−７）の調製
【化１１５】
2019048893.tif 000117
３０００ｍＬ三口丸底フラスコに、ＡｌＣｌ３（２４０ｇ、１．８０ｍｏｌ、３．００当量）のジクロロメタン（１２００ｍＬ）溶液を入れた。２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（１００ｇ、６０１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（８００ｍｌ）溶液を、反応混合物に０℃で滴加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、２００ｍＬの希ＨＣｌ（２Ｍ）でクエンチした。生じた溶液を、２×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２００−１：５０）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、４０ｇ（４８％）の２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒドを黄色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．２５（ｓ，２Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７８】
５−ヒドロキシ−２−メトキシイソニコチンアルデヒド（ＩＮＴ−８）の調製
【化１１６】
2019048893.tif 000118
工程１：６−メトキシピリジン−３−オール（２０ｇ、０．１６ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％；９．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）を０〜５℃で少量ずつ加えた。添加が完了すると、混合物を０〜５℃で１５分間撹拌し続け、それに続いて、クロロメチルメチルエーテルを加えた。混合物を０〜５℃でさらに２０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液としてシリカゲルで精製すると、２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（２４．１ｇ、８９．３％）を無色の油として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）７．９７（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７９】
工程２：２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）ピリジン（３０ｇ、０．１７８ｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（５０７μＬ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の混合物に、メチルリチウム（１．６Ｍ／ＴＨＦ、２００ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を−４０℃で加えた。添加が完了すると、混合物を０℃に温め、０℃で３時間撹拌し続けた。次いで、反応混合物を再び−４０℃に冷却し、それに続いてＤＭＦ（２４．７ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を−４０℃で１時間撹拌し、ＨＣｌ（１２Ｎ、１２０ｍＬ）とＴＨＦ（２８０ｍＬ）の混合物でクエンチした。水（２００ｍＬ）を加え、混合物のｐＨを固体のＫ２ＣＯ３でｐＨ８〜９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド（３３．５ｇ、９５
．７％）を茶色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．９０（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８０】
工程３：２−メトキシ−５−（メトキシメトキシ）イソニコチンアルデヒド（３３．５ｇ、０．１７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３Ｎ、２５０ｍＬ）を加えた。反応物を５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈した。混合物を固体のＫ２ＣＯ３でｐＨ７〜８に中和した。薄黄色の固体を回収し、水で洗浄し、真空オーブン（４０℃）中で一晩乾燥させると、５−ヒドロキシ−２−メトキシイソニコチンアルデヒドを与えた（１７．９ｇ、７４．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）δ＝１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８１】
実施例の実験手順：
ＧＢＴ５２７  ２−メトキシ−５−［［２−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
ＧＴＢ５２７を、全般的方法Ｂを利用して、５−ヒドロキシ−２−メトキシイソニコチンアルデヒド及びＩＮＴ−２から調製した。
【化１１７】
2019048893.tif 000119
【０１８２】
ＧＢＴ５７６  ２−オキソ−５−［［２−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］メトキシ］−１Ｈ−ピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
【化１１８】
2019048893.tif 000120
工程１：
【化１１９】
2019048893.tif 000121
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロプ−２−エン−１−オン（粗製物、１．０３ｇ、３．２２ｍｍｏｌ、１当量；ＩＮＴ−１）に、イソプロピルヒドラジン塩酸塩（４３０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、冷却し、ＨＣｌ（６Ｎ、０．５ｍＬ）に加え、一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（飽和）（１０ｍＬ）溶液で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃを溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（５００ｍｇ、７１％）及び（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−５−イル）メタノール（５５ｍｇ、２５％）を薄黄色の油として与えた。２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノールのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ１Ｈ），１．９８−２．０５（ｂｒ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ２１８．１
（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−５−イル）メタノ
ールのデータ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｓｅｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８３】
工程２：
【化１２０】
2019048893.tif 000122
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（５６０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）に、ＳＯＣｌ２（３．０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濃縮乾固させた。粗製の固体をトルエンに懸濁させ、濃縮乾固させた。プロセスを３回繰り返し、真空下で乾燥させると、３−（クロロメチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン塩酸塩（７００ｍｇ）を灰白色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０１８４】
工程３：
【化１２１】
2019048893.tif 000123
５−ヒドロキシ−２−メトキシイソニコチンアルデヒド（３９５ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）、３−（クロロメチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン塩酸塩（７００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）、及びＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ、４当量）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の混合物を、７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製すると、５−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド（５９０ｍｇ、６５％）を灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８５】
水（５．０ｍＬ）に懸濁している５−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド（５９０ｍｇ）にＨＣｌ（６Ｎ、４ｍＬ）を加えた。混合物が均質溶液に変わると、−７８℃で冷凍して固体にし、一晩高真空下でポンプを使用した。黄色の固体に４５℃で２０時間ポンプを使用し、水（２．０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（２Ｎ）でｐＨ１１に塩基性化した。水層をＤＣＭで３回洗浄し、混合物のｐＨをｐＨ６〜７に調整した。固体を回収し、乾燥させると、２−オキソ−５−［［２−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］メトキシ］−１Ｈ−ピリジン−４−カルボアルデヒドを黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３（ｓ，１Ｈ），８．８（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），６．６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９（ｓ，２Ｈ），４．７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８６】
ＧＢＴ７７９  ２−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−５−［［２−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
ＧＴＢ７７９を、全般的方法Ｂに従い、５−ヒドロキシ−２−（２−モルホリノエトキシ）イソニコチンアルデヒド及びＩＮＴ−４から調製した。
【化１２２】
2019048893.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１０．３３（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，０Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８７】
ＧＢＴ８３２  ２−（２−メトキシエトキシ）−５−［［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
ＧＴＢ８３２を、全般的方法Ｂに従い、５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）イソニコチンアルデヒド（ＩＮＴ−５）及びＩＮＴ−２から調製した。
【化１２３】
2019048893.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．３９−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８８】
ＧＢＴ８３５  ６−メチル−３−［［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−カルボアルデヒドの調製
ＧＴＢ８３５を、全般的方法Ｂに従い、３−ヒドロキシ−６−メチルピコリンアルデヒド及びＩＮＴ−２から調製した。
【化１２４】
2019048893.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１８９】
ＧＢＴ８３６  ６−メチル−３−［［２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−カルボアルデヒドの調製
ＧＴＢ８３６を、全般的方法Ｂに従い、３−ヒドロキシ−６−メチルピコリンアルデヒド及びＩＮＴ−３から調製した。
【化１２５】
2019048893.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６１−４．４４（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９０】
ＧＢＴ８３９  ３−［［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−カルボアルデヒドの調製
ＧＴＢ８３９を、全般的方法Ｂに従い、３−ヒドロキシピコリンアルデヒド及びＩＮＴ−２から調製した。
【化１２６】
2019048893.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９１】
ＧＢＴ８４０  ３−［［２−［２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−２−カルボアルデヒドの調製
ＧＴＢ８３９を、全般的方法Ｂに従い、３−ヒドロキシピコリンアルデヒド及びＩＮＴ−３から調製した。
【化１２７】
2019048893.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ
，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．４９−４．４０（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．６４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９２】
ＧＢＴ８４１  ３−クロロ−５−［［２−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
ＧＴＢ８４１を、全般的方法Ｂに従い、３−クロロ−５−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド及びＩＮＴ−４から調製した。
【化１２８】
2019048893.tif 000130
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９３】
ＧＢＴ８４４  ３−クロロ−５−［［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
ＧＴＢ８４４を、全般的方法Ｂに従い、３−クロロ−５−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド及びＩＮＴ−２から調製した。
【化１２９】
2019048893.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１−５．１０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９４】
ＧＢＴ８６０  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（４−ホルミル−６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートの調製
【化１３０】
2019048893.tif 000132
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（２．０ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５４ｍｌ、８．８４ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（１．３６ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、次いで、温度を室温に温め、溶液を室温で１．５時間撹拌し、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキシラートを与え、それを精製せずに次の工程に使用した。
【化１３１】
2019048893.tif 000133
【０１９５】
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキシラート（１．４９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）と（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（０．５７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．１８ｇ、１１．１０）の水（３ｍｌ）溶液を加え、混合物をＮ２で５分間脱気し、１００℃で１５時間加熱し、室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮すると、粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製すると、所望の生成物８３０ｍｇ（６２％）を与えた。
【化１３２】
2019048893.tif 000134
【０１９６】
工程３：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキシラート（４５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４９ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、反応物を−２０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗製の油を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から４０：６０）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３７０ｍｇ、９１％）を与えた。
【化１３３】
2019048893.tif 000135
【０１９７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン臭素アダクト（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌後、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラムにより精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１８ｍｇ）を与えた。
【化１３４】
2019048893.tif 000136
【０１９８】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）−５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）と５−ヒドロキシ−２−メトキシイソニコチンアルデヒド（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、それを、水及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（４−ホルミル−６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７．２ｍｇ）を与えた。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｐｐｍ）１０．３９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．１１
（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６６（ｂｓ，２Ｈ），２．４６（ｂｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４３（ｄ，６．４Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１９９】
ＧＢＴ８６１  ２−ヒドロキシ−６−（（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化１３５】
2019048893.tif 000137
工程１：エチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（１．０８ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、次いでそれを室温に温め、室温で２時間撹拌し、溶液をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、エチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラートを粗生成物として与えた（２ｇ）。
【化１３６】
2019048893.tif 000138
【０２００】
工程２：エチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（工程１の粗製物）と１−イソプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．３７ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び水（６ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．８５ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で５分間脱気し、１００℃で１５時間加熱し、室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製すると、エチル５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（８５０ｍｇ）を与えた。
【化１３７】
2019048893.tif 000139
【０２０１】
工程３：エチル５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（６００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、２．７２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、反応物を−２０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗製の油を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から２０：８０）により精製すると、（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（５００ｍｇ）を与えた。
【化１３８】
2019048893.tif 000140
【０２０２】
工程４：（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン（６３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌後、それをＤＣＭで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製すると、５−（４−（ブロモメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（３６０ｍｇ）を与えた。
【化１３９】
2019048893.tif 000141
【０２０３】
工程５：５−（４−（ブロモメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、それを水及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製すると、２−ヒドロキシ−６−（（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（９０ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１１．８９（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０４】
ＧＢＴ８６３  ２−メトキシ−５−［［５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メトキシ］ピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
【化１４０】
2019048893.tif 000142
５−（４−（ブロモメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（ＧＢＴ８６１の合成参照）と５−ヒドロキシ−２−メトキシイソニコチンアルデヒド（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、それを水及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製すると、５−（（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド（２６ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０５】
ＧＢＴ８６４  ６−メチル−３−［［５−（２−プロパン−２−イルピラゾール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］メトキシ］ピリジン−２−カルボアルデヒドの調製
【化１４１】
2019048893.tif 000143
５−（４−（ブロモメチル）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）（ＧＢＴ８６１の合成参照）と３−ヒドロキシ−６−メチルピコリンアルデヒド（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、それを水及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４０：６０）により精製すると、５−（（５−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド（３７ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１０．３０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２０６】
ＧＢＴ８６７  ２−ヒドロキシ−６−［（５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ］ベンズアルデヒドの調製
【化１４２】
2019048893.tif 000144
工程１：エチル５−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１．７７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（１．４２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び水（４．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．８５ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２で５分間脱気し、１００℃で１５時間加熱し、室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製すると、エチル５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１．０５ｇ、７８％）を与えた。
【化１４３】
2019048893.tif 000145
【０２０７】
工程２：エチル５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（１．０５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、５．４２ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、反応物を−２０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗製の油を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から３５：６５）により精製すると、（５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（７２０ｍｇ）を与えた。
【化１４４】
2019048893.tif 000146
【０２０８】
工程３：（５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（３６０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ジブロモトリフェニルホスホラン（８８０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌後、それをＤＣＭで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製すると、４−（ブロモメチル）−５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３８０ｍｇ）を与えた。
【化１４５】
2019048893.tif 000147
【０２０９】
工程４：４−（ブロモメチル）−５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、それを水及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製すると、２−ヒドロキシ−６−（（５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１２０ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９．
【０２１０】
ＧＢＴ８６８  ３−メトキシ−５−［［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
【化１４６】
2019048893.tif 000148
３−ヒドロキシ−５−メトキシイソニコチンアルデヒド（０．１３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、３−（クロロメチル）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（０．２４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）（ＩＮＴ−２）及び炭酸カリウム（０．４９ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱した（６０℃）。３時間後、反応混合物をシリカのプラグに通して濾過した（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０〜２０％）。生じた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製すると、２−メトキシ−６−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１２ｍｇ、収率５％）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．２８−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１１】
ＧＢＴ８７０  ２−メトキシ−５−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
【化１４７】
2019048893.tif 000149
工程１：５０ｍＬ丸底フラスコに、（２−クロロピリジン−３−イル）メタノール（５００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の、ジオキサンとＨ２Ｏ（１０／１０ｍＬ
）の溶媒混合物中の溶液を入れた。（２−メトキシフェニル）ボロン酸（５３２ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸水素ナトリウム（８８２ｍｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２８６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．１０当量）を反応混合物に加えた。生じた溶液を１００℃で２時間撹拌し、次いで、それを１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。生じた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、６５０ｍｇ（８７％）の［２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メタノールを黄色の固体として与えた。
【０２１２】
工程２：５０ｍＬ丸底フラスコに、［２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メタノール（６００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化チオニル（１０ｍＬ）溶液を入れた。生じた溶液を２時間還流加熱し、次いでそれを真空下で濃縮した。これにより、６００ｍｇ（９２％）の３−（クロロメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリジンが黄色の固体として生じた。
【０２１３】
工程３：１００ｍＬ丸底フラスコに、３−（クロロメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン（３０６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を入れた。５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン−４−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（３６４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＫＩ（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．２０当量）を反応混合物に加えた。生じた溶液を６０℃で５時間撹拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０１０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．１％ＨＣＯＯＨを含む水及びＭｅＣＮ（１０分で１０．０％ＭｅＣＮから４０．０％まで、２分で９５．０％まで、２分で１０．０％に減少）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２５４５  ＵｖＤｅｃｔｏｒ  ２５４及び２２０ｎｍ。これにより、６５ｍｇ（９％）の２−メトキシ−５−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−４−カルボアルデヒドビス（トリフルオロ酢酸）を黄色の固体として得た。化合物は、１０５〜１０７℃の融点を示した。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１４】
ＧＢＴ８７１  ２−メトキシ−５−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
【化１４８】
2019048893.tif 000150
工程１：窒素の不活性な雰囲気でパージされ維持されている５０ｍＬ丸底フラスコに、（３−メトキシフェニル）ボロン酸（１．６ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、
（２−クロロピリジン−３−イル）メタノール（１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸水素ナトリウム（１．７ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５７ｇ、０．１０当量）の、ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の溶媒混合物中の溶液を入れた。生じた溶液を１００℃で１．５時間撹拌し、次いで、それを２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。生じた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０−１：１）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、１．３ｇ（８７％）の［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メタノールが無色の油として生じた。
【０２１５】
工程２：５０ｍＬ丸底フラスコに、［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メタノール（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化チオニル（２０ｍＬ）溶液を入れた。生じた溶液を２時間還流状態で撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮すると、６００ｍｇ（５５％）の３−（クロロメチル）−２−（３−メトキシフェニル）ピリジンを白色の固体として与えた。
【０２１６】
工程３：１００ｍＬ丸底フラスコに、３−（クロロメチル）−２−（３−メトキシフェニル）ピリジン（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン−４−カルボアルデヒド（１５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び炭酸カリウム（２７８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液を入れた。生じた溶液を７０℃で４時間撹拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０１０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．１％ＴＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分で２０％ＭｅＣＮから４０％まで、２分で９５％まで、１分で２０％に減少）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２５４５  ＵｖＤｅｃｔｏｒ  ２５４及び２２０ｎｍ。これにより、１００．８ｍｇ（１７％）の２−メトキシ−５−［［２−（３−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−４−カルボアルデヒドビス（トリフルオロ酢酸）が黄色の固体として生じた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ）３．８０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１７】
ＧＢＴ８７４  ２−ヒドロキシ−６−［（１−メチル−５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）メトキシ］ベンズアルデヒドの調製
【化１４９】
2019048893.tif 000151
工程１：丸底フラスコ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル
−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の固体に、ジオキサン（６ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌを室温で加え、１時間撹拌した後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させると、（５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノールをＨＣｌ塩として与えた。
【化１５０】
2019048893.tif 000152
【０２１８】
工程２：（５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール塩酸塩（２３０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてホルマリン（３４０ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間撹拌した後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４４０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）に加え、３０分間撹拌し、混合物を濃縮してＡＣＮのほとんどを除去し、残渣をＣＨＣｌ３で希釈し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１）により精製すると、（１−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール（１４０ｍｇ）を与えた。
【化１５１】
2019048893.tif 000153
【０２１９】
工程３：（１−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール（１３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（１．１６ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、室温で３０分間撹拌した後、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させると、４−（クロロメチル）−１−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを粗製のＨＣｌ塩として与えた。
【化１５２】
2019048893.tif 000154
【０２２０】
工程４：Ｋ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の懸濁液に、４−（クロロメチル）−１−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加え、混合物を５０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濃縮すると粗製の油を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１、それに続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製すると、２−ヒドロキシ−６−（（１−メチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（５５ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１１．９２（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２１】
ＧＢＴ８７５  ２−メトキシ−５−［［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
【化１５３】
2019048893.tif 000155
工程１：窒素の不活性な雰囲気でパージされ維持されている５０ｍＬ丸底フラスコに、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（１．６ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（２−クロロピリジン−３−イル）メタノール（１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸水素ナトリウム（１．７ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５７ｇ、０．１０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の溶媒混合物中の溶液を入れた。生じた溶液を１００℃で１．５時間撹拌し、次いで、それを２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。生じた溶液を２×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０−１：１）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、１ｇ（６７％）の［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メタノールを無色の油として与えた。
【０２２２】
工程２：５０ｍＬ丸底フラスコに、［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メタノール（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化チオニル（２０ｍＬ）溶液を入れた。生じた溶液を還流状態で２時間撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮すると６００ｍｇ（５５％）の３−（クロロメチル）−２−（４−メトキシフェニル）ピリジンを白色の固体として与えた。
【０２２３】
工程３：５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（クロロメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリジン（２３４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン−４−カルボアルデヒド（１５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び炭酸カリウム（２７８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、２．００当量）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を入れた。生じた溶液を７０℃で４時間撹拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０１０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラ
ム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．１％ＴＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分で２０．０％ＭｅＣＮから５０．０％まで、２分で９５．０％まで、１分で２０．０％に減少）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２５４５  ＵｖＤｅｃｔｏｒ  ２５４及び２２０ｎｍ。これにより、２６５．１ｍｇ（４６％）の２−メトキシ−５−［［２−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ］ピリジン−４−カルボアルデヒド；ビス（トリフルオロ酢酸）が茶色の油として生じた；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２４】
ＧＢＴ８７７  ５−［［２−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ］−２−メトキシピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
【化１５４】
2019048893.tif 000156
工程１：５０ｍＬ丸底フラスコに、（２−クロロフェニル）ボロン酸（１．６ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（２−クロロピリジン−３−イル）メタノール（１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及び炭酸水素ナトリウム（１．７ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）の、ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）溶媒混合物中の溶液を入れた。生じた溶液を７０℃で３時間撹拌し、次いで、それを２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。生じた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００−１：５）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、１ｇ（６５％）の［２−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］メタノールを白色の固体として与えた。
【０２２５】
工程２：２５ｍＬ丸底フラスコに、［２−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］メタノール（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化チオニル（５ｍＬ）溶液を入れた。生じた溶液を還流状態で１時間撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮すると、１ｇ（９２％）の３−（クロロメチル）−２−（２−クロロフェニル）ピリジンを白色固体として与えた。
【０２２６】
工程３：５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（クロロメチル）−２−（２−クロロフェニル）ピリジン（３０９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン−４−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び炭酸カリウム（３６１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＣＨ３ＣＮ（
２０ｍＬ）溶液を入れた。生じた溶液を７０℃で４時間撹拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。これにより、８６．２ｍｇ（１１％）の５−［［２−（２−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ］−２−メトキシピリジン−４−カルボアルデヒド；ビス（トリフルオロ酢酸）が茶色の油として生じた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０６（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２７】
ＧＢＴ８７８  ２−［（１−アセチル−５−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）メトキシ］−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの調製
【化１５５】
2019048893.tif 000157
工程１：（５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メタノール塩酸塩（９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（０．０４ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）溶液を加え、１５分間撹拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、１−（４−（ヒドロキシメチル）−５−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オンを粗生成物（９５ｍｇ）として与えた。
【化１５６】
2019048893.tif 000158
【０２２８】
工程２：１−（４−（ヒドロキシメチル）−３−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（８６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．６７ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を与えた。室温で１５分間撹拌した後、混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３及びＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗製
の油を与え、それを、カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から２５：７５）により精製すると、１−（４−（クロロメチル）−５−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（３５ｍｇ）を与えた。
【化１５７】
2019048893.tif 000159
【０２２９】
工程３：Ｋ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の懸濁液に、１−（４−（クロロメチル）−５−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、混合物を５０℃で３時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると粗製の油を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製すると、２−（（１−アセチル−５−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（１７ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＮＭＲは回転異性体が存在することを示し、１組のシグナルのみを報告した）δ（ｐｐｍ）１１．９３（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３０】
ＧＢＴ８８１  ２−［（１−アセチル−４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−５−イル）メトキシ］−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの調製
【化１５８】
2019048893.tif 000160
工程１：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−オキソピペリジン−１，３−ジカルボキシラート（２．５０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．０３ｍＬ、１１．６６ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（１．８０ｍＬ、１０．６９ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、次いで、それを室温に温め、さらに２時間撹拌し、溶液をＤＣＭで希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシラートを粗生成物（４．４ｇ）として与えた
。
【化１５９】
2019048893.tif 000161
【０２３１】
工程２：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシラート（１．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（１．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２及びＮａ２ＣＯ３（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）溶液を加え、Ｎ２で５分間脱気した後、反応物を１００℃で１５時間加熱し、混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製すると、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシラート（７４０ｍｇ）を与えた。
【化１６０】
2019048893.tif 000162
【０２３２】
工程３：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１，３（２Ｈ）−ジカルボキシラート（７４０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．２ｍＬ）溶液に、−２０℃のＴＨＦ中の１ＭのＬｉＡｌＨ４（２．８０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）を滴加し、−２０℃で３０分間撹拌した後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それを、カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０：４０）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（５１２ｍｇ）を与えた。
【化１６１】
2019048893.tif 000163
【０２３３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（５１０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（３ｍｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、濃縮すると、（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）メタノールＨＣｌ塩として与えた。
【化１６２】
2019048893.tif 000164
【０２３４】
工程５：（４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（１１０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（０．０５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、１５分後に、それを水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮し、生じた粗製の油をカラム（ＥｔＯＡｃ、それに続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１）により精製すると、１−（５−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（８８ｍｇ）を与えた。
【化１６３】
2019048893.tif 000165
【０２３５】
工程６：１−（３−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．６７ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１５分間撹拌した後、溶液を濃縮してＳＯＣｌ２を除き、高真空下で乾燥させると、１−（５−（クロロメチル）−４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オンを粗生成物として与えた。
【化１６４】
2019048893.tif 000166
【０２３６】
工程７：１−（３−（クロロメチル）−４−フェニル−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１１０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２時間加熱した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると粗製の油を与え、それを分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏで溶離）により精製すると、２−（（１−アセチル−４−フェニル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）メト
キシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（２６ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＮＭＲは回転異性体が存在することを示し、１組のシグナルのみを報告した）δ（ｐｐｍ）１１．９７（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３７】
ＧＢＴ８８７  ２−（（２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒドの調製
【化１６５】
2019048893.tif 000167
３−（クロロメチル）−２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン塩酸塩（４４．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、４当量）と、炭酸カリウム（４１．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、１ｍＬの無水ＤＭＦを加えた。混合物を４０分間８０℃に加熱した。ＬＣＭＳによると反応はほとんど終了した。溶媒を、ロータバップで、５０℃で除去した。水３ｍＬ及び０．３ｍＬのギ酸を、生じた茶色の残渣に加え、混合物を超音波処理して、確実に全ての炭酸塩を中和した。次いで、溶媒を、ロータバップで、４５℃で除去した。ＤＣＭ（４×１ｍｌ）を黄色の残渣に加え、混合物を超音波処理し、濾過した。濾液を濃縮すると粗生成物を黄色−薄茶色の膜として与えた。それは、生成物２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒドと、いくらかの出発塩化物を含み、ビス−アルキル化生成物は観察されなかった。残渣を２ｍｌのＤＣＭに溶かし、濾過し、４ｇ  ＺＡＰ  ＳｉＯ２カラムに入れた。それを、５％−１００％ＥｔＯＡｃで溶離させるＢｉｏｔａｇｅ
Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｏｎｅ  ｓｙｓｔｅｍにより精製した（生成物は、２５％ＥｔＯＡｃ付近で出現した、第二のピーク；第一のピークはジヒドロキシベンズアルデヒドである）。溶媒を除去した後に、黄色の膜としての生成物を得て、残渣を０．３ｍＬのＣＨ３ＣＮに再溶解させ、これに０．５ｍＬの水を加えた。この懸濁液を冷凍し、週末にかけて凍結乾燥器にかけた。生成物が、薄茶色の膜として得られた（１８．６ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．７９−４．６７（ｍ，１Ｈ），２．１８−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３８】
ＧＢＴ８８８  ２−ヒドロキシ−６−［［（２Ｓ）−１−フェニルピロリジン−２−イル］メトキシ］ベンズアルデヒドの調製
【化１６６】
2019048893.tif 000168
工程１：（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノール（１．５２ｇ、１５ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（１９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、（ＣＨ２ＯＨ）２（１．１１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（２．０４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（４．２５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２で脱気した後、混合物を８８℃で１５時間加熱した。水及びエーテルを加え、有機層を分離し、水層をエーテルでさらに抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、生じた粗製の油をカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製すると、（Ｓ）−（１−フェニルピロリジン−２−イル）メタノール（１．６ｇ）を与えた。
【０２３９】
工程２：（Ｓ）−（１−フェニルピロリジン−２−イル）メタノール（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、ＰＰｈ３（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、それに続いてＤＩＡＤ（９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分間撹拌した後、混合物を濃縮し、残渣をカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９：１）により精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−フェニルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１４ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３（ｐｐｍ）１１．９６（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８．４
【０２４０】
ＧＢＴ８９２  ５−［［２−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ］−２−メトキシピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
【化１６７】
2019048893.tif 000169
工程１：５０ｍＬ丸底フラスコに、（３−クロロフェニル）ボロン酸（１．６ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（２−クロロピリジン−３−イル）メタノール（１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及び炭酸水素ナトリウム（１．７ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）の、ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の溶媒混合物中の溶液を入れた。生じた溶液を７０℃で３時間撹拌し、次いで、それを２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。生じた溶液を２×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００−１：５）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、１．２ｇ（７８％）の［２−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］メタノールを白色の固体として与えた。
【０２４１】
工程２：５０ｍＬ丸底フラスコに、［２−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］メタノール（６００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化チオニル（１０ｍＬ）溶液を入れた。生じた溶液を還流状態で１時間撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（７７％）の３−（クロロメチル）−２−（３−クロロフェニル）ピリジンが白色の固体として生じた。
【０２４２】
工程３：５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（クロロメチル）−２−（３−クロロフェニル）ピリジン（３０９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン−４−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び炭酸カリウム（３６１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、２．００当量）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を入れた。生じた溶液を７０℃で４時間撹拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０１０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分で２０．０％ＭｅＣＮから６０．０％まで、２分で９５．０％まで、１分で２０．０％に減少）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２５４５  ＵｖＤｅｃｔｏｒ  ２５４及び２２０ｎｍ。これにより、７１ｍｇ（９％）の５−［［２−（３−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ］−２−メトキシピリジン−４−カルボアルデヒド；ビス（トリフルオロ酢酸）が黄色の固体として生じた。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，４Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／
ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４３】
ＧＢＴ８９３  ５−［［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ］−２−メトキシピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
【化１６８】
2019048893.tif 000170
工程１：１００ｍＬ丸底フラスコに、（４−クロロフェニル）ボロン酸（１．６ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（２−クロロピリジン−３−イル）メタノール（１ｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及び炭酸水素ナトリウム（１．７ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）の、ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の溶媒混合物中の溶液を入れた。生じた溶液を７０℃で４時間撹拌し、次いで、それを１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。生じた溶液を２×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１００−１：５）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、１ｇ（６５％）の［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］メタノールが浅黄色の油として生じた。
【０２４４】
工程２：２５ｍＬ丸底フラスコに、［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］メタノール（１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の塩化チオニル（５ｍＬ）溶液を入れた。生じた溶液を還流状態で１時間撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１ｇ（９２％）の３−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）ピリジンが白色の固体として生じた。
【０２４５】
工程３：５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（クロロメチル）−２−（４−クロロフェニル）ピリジン（３０９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）、５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン−４−カルボアルデヒド（２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）、及び炭酸カリウム（３６１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、２．００当量）のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）溶液を入れた。生じた溶液を７０℃で４時間撹拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０１０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分で２０．０％ＭｅＣＮから６０．０％まで、２分で９５．０％まで、１分で２０．０％に減少）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２５４５  ＵｖＤｅｃｔｏｒ  ２５４及び２２０ｎｍ。これにより、１４８．２ｍｇ（２０％）の５−［［２−（４−クロロフェニル）ピリジン−３−イル］メトキシ］−２−メトキシピリジン−４−カルボアルデヒド；ビス（トリフルオロ酢酸）が黄色の固体として生じた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４６】
ＧＢＴ９０３
【化１６９】
2019048893.tif 000171
ＧＢＴ９０３−（Ｒ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−フェニルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの調製。化合物を、スキーム８、反応工程３及び４に従って、（Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール及びヨードベンゼンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９６（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｔｄ，Ｊ＝８．４，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７７−６．６４（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｑｔ，Ｊ＝１３．０，６．４，２．８Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ３に対する実測値：２９８．２．
【０２４７】
ＧＢＴ９０４
【化１７０】
2019048893.tif 000172
ＧＢＴ９０４−２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドの調製。化合物を、スキーム９、反応工程１、２、及び４に従って、（２−クロロピリジン−３−イル）メタノール及び１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから調製した。工程４において、２−ヒドロキシ−６−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドを使用した；ＭＯＭエーテル保護基は、反応後に外れて最終生成物を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）
，７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ３Ｏ３に対する実測値：３１０．３．
【０２４８】
ＧＢＴ９０７及びＧＢＴ９０８
【化１７１】
2019048893.tif 000173
ＧＢＴ９０７及びＧＢＴ９０８−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（ＧＢＴ９０７）及び２−ヒドロキシ−６−（（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（ＧＢＴ９０８）の調製。スキーム８に従った（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールと２−ヨードアニソールの反応、及びその後の光延反応は、ＧＢＴ９０７とＧＢＴ９０８の３：２の比率の混合物を与えたが、それを逆相分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０２４９】
ＧＢＴ９０７−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９６（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．３７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．７，８．４，０．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｔｔ，Ｊ＝８．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝９．９，４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｐ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．７，９．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４に対する実測値：３２８．３）．
【０２５０】
ＧＢＴ９０８−２−ヒドロキシ−６−（（１−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（４０ｍｇ、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９１（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８０（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｔｔ，Ｊ＝７．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．１，７．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．８６（ｍ，３Ｈ），ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４に対する実測値：３２８．３）．
【０２５１】
ＧＢＴ９１２
【化１７２】
2019048893.tif 000174
ＧＢＴ９１２−２−（（（３Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物を、−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンと２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（ＩＮＴ−７）から、全般的方法Ａ（光延条件）を利用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９０（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２ＮＯ４に対する実測値：３７６．３．
【０２５２】
−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンの調製
【化１７３】
2019048893.tif 000175
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）メタノール塩酸塩（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、溶液をＤＣＭで希釈し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、１−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンを粗生成物（１７５ｍｇ）として与えた。
【０２５３】
ＧＢＴ９１３及びＧＢＴ９１４
【化１７４】
2019048893.tif 000176
ＧＢＴ９１３及びＧＢＴ９１４−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（ＧＢＴ９１３）及び２−ヒドロキシ−６−（（１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド（ＧＢＴ９１４）の調製。スキーム８に従った（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールと３−ヨードアニソールの反応、及びその後の光延反応は、ＧＢＴ９１３とＧＢＴ９１４の５：４の比率の混合物を与えたが、それを逆相分取ＨＰＬＣにより分離した。
【０２５４】
ＧＢＴ９１３−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｔ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｑ，Ｊ＝８．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６−６．２４（ｍ，３Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，４Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，５．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．１７−１．９８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋  Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４に対する実測値：３２８．３
ＧＢＴ９１４−２−ヒドロキシ−６−（（１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル）オキシ）ベンズアルデヒド１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９４（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．２５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝８．４，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４８−６．３７（ｍ，３Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４に対する実測値：３２８．４）．
【０２５５】
ＧＢＴ９１６
【化１７５】
2019048893.tif 000177
ＧＢＴ９１６−２−ヒドロキシ−６−（（２−（２−メトキシフェニル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物を、（２−クロロピリジン−３−イル）メ
タノール及び（２−メトキシフェニル）ボロン酸から、スキーム９、反応工程１、２、及び４に従って調製した。工程４、２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒドによるアルキル化において、生成物のＴＦＡ塩がＨＰＬＣ精製の後に得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．７１（ｓ，１Ｈ），９．９９（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ）６．３８（ｍ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３６［Ｍ＋１］＋．
【０２５６】
ＧＢＴ９１７
【化１７６】
2019048893.tif 000178
ＧＢＴ９１７−２−ヒドロキシ−６−（（２’−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物を、（２−クロロピリジン−３−イル）メタノール及び（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から、スキーム９、反応工程１、２、及び４に従って調製した。工程４、２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒドによるアルキル化において、生成物ＴＦＡ塩がＨＰＬＣ精製の後に得られた。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１１．９１（ｓ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｔ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋１］＋
【０２５７】
ＧＢＴ９３０
【化１７７】
2019048893.tif 000179
ＧＢＴ９３０−２−（（２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物を、（２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（Ａ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（ＩＮＴ３）の光延反応（スキーム９、工程３）により調製した。生成物は、薄黄色の固体として得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１１．９５（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋１］＋
【化１７８】
2019048893.tif 000180
【０２５８】
中間体Ａの調製。中間体Ａを、以下のスキームに従ってピラゾールから３工程で調製した。
【化１７９】
2019048893.tif 000181
【０２５９】
工程１：５００ｍＬ丸底フラスコに、１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、１４６．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９５．９ｇ、２９４．３３ｍｍｏｌ、２．００当量）とブロモシクロブタン（２９．７ｇ、２２０．００ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）溶液を入れた。生じた溶液を８０℃で一晩撹拌し、次いで、それを真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４００−１：２００）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、８ｇ（４５％）の１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾールが無色の液体として生じた。
【０２６０】
工程２：２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール（６．５ｇ、５３．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を入れた。それに続いて、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２２．７ｍＬ、１．１０当量）を−３０℃で撹拌しながら滴加した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。これに、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，２−ジオキサボロラン（１４．９ｇ、８０．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を−７８℃で撹拌しながら滴加した。生じた溶液を、−７８℃で３時間撹拌し、次いで、それを３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。生じた溶液を２×２００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２００−１：３０）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、６．２ｇ（４７％）の１−シクロブチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールが無色の油として生じた。
【０２６１】
工程３：１００ｍＬ丸底フラスコに、１−シクロブチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７９１ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）、（２−ブロモピリジン−３−イル）メタノール（５００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、及び炭酸ナトリウム（６７０ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ、３．００当量）の、ジオキサン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の溶媒混合物中の溶液を入れた。生じた溶液を８０℃で２時間撹拌した。生じた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３−１：１）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、２００ｍｇ（３３％）の［２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル］メタノー
ルを黄色の油として与えた。
【０２６２】
ＧＢＴ９３４
【化１８０】
2019048893.tif 000182
ＧＢＴ９３４−２−（（２’−エトキシ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物を、スキーム９、反応工程１、２、及び４に従って（２−クロロピリジン−３−イル）メタノールと（（２−エトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から調製した。工程４、２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（ＩＮＴ３）によるアルキル化において、白色固体としての生成物ＴＦＡ塩がＨＰＬＣ精製の後に得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１１．９１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，２Ｈ），８．９７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ：）３５１．１［Ｍ＋１］＋
【０２６３】
ＧＢＴ９４８
【化１８１】
2019048893.tif 000183
ＧＢＴ９４８−３−クロロ−２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物を、スキーム９の全般的反応工程４を利用して、３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（Ｂ）の３−（クロロメチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（Ａ）によるＯ−アルキル化と、ＴＨＦ中６ＮのＨＣｌ水溶液で処理することによるＭＯＭエーテルのその後の脱保護により調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１２．４９（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋１］＋
【化１８２】
2019048893.tif 000184
【０２６４】
ＭＯＭ保護されたフェノールアルデヒド中間体Ｂは、以下の合成スキームに従って調製した。
【化１８３】
2019048893.tif 000185
【０２６５】
工程１：２０００ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロベンゼン−１，３−ジオール（５０．０ｇ、３４５．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）と炭酸カリウム（９５ｇ、６８７．３６ｍｍｏｌ、２．００当量）のアセトン（１０００ｍＬ）溶液を入れた。それに続いてＭＯＭＢｒ（４０ｇ、３２０．１０ｍｍｏｌ、０．９０当量）を撹拌しながら滴加した。生じた溶液を室温で６０時間撹拌した。固体を濾去した。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０−１：２）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、４９ｇ（７５％）の４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェノールを無色の油として与えた。
【０２６６】
工程２：１０００ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロ−３−（メトキシメトキシ）フェノール（４９．０ｇ、２５９．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）と炭酸カリウム（５７．４ｇ、４１５．３１ｍｍｏｌ、１．６０当量）のアセトン（５００ｍＬ）溶液を入れた。それに続いて、ＢｎＢｒ（５５ｇ、３２１．５８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を撹拌しながら４０分で滴加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾去した。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９９−１：１０−１：２）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、４０．０ｇ（５５％）の４−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼンを無色の油として与えた。
【０２６７】
工程３：５００ｍＬ三口丸底フラスコに、ビス（プロパン−２−イル）アミン（２９．７ｇ、２９３．５１ｍｍｏｌ、５．００当量）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を入れた。それに続いてＢｕＬｉ（１００ｍＬ、３．００当量）を、−７８℃で、撹拌しながら滴加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで０℃で１０分間撹拌した。これに、４−（ベンジルオキシ）−１−クロロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン（２３．３ｇ、８３．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を、−７８℃で、撹拌しながら滴加した。混合物を、−４０℃で１時間撹拌した。混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８．３ｇ、２５０．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）を、−７８℃で、撹拌しながら滴加した。生じた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、反応物を５０ｍＬのＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加によりクエンチした。生じた溶液を５０ｍＬの水で希釈した。生じた溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、８．８
ｇ（３４％）の６−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドが黄色の固体として生じた。
【０２６８】
工程４：５００ｍＬ丸底フラスコに、６−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（８．８ｇ、２８．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液を入れた。Ｒｈ／Ｃ（１．０ｇ）を反応物に加えた。生じた溶液を、室温で１気圧の水素ガスの下で、２０時間撹拌した。固体を濾去した。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、５．２ｇ（８４％）の３−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドが薄黄色の固体として生じた。
【０２６９】
ＧＢＴ９５４
【化１８４】
2019048893.tif 000186
ＧＢＴ９５４−４−ヒドロキシ−２−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物を、以下のスキームに従い、２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒド（Ａ）と（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（Ｂ）の光延反応（スキーム９、工程３）及びＴＨＦ中の６ＮのＨＣｌ水溶液による処理によるＭＯＭエーテルのその後の脱保護により調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：１０．７０（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，６Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋１］＋
【化１８５】
2019048893.tif 000187
【０２７０】
中間体２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドの調製
【化１８６】
2019048893.tif 000188
１００ｍＬ丸底フラスコに、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭＯＭＢｒ（３．２ｇ、２５．６０ｍｍｏｌ、１．２０当
量）、及び炭酸カリウム（３．９ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ、１．３０当量）のアセトン（２０ｍＬ）溶液を入れた。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。生じた溶液を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。生じた溶液を３×２０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５０−１：３０）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、２．６ｇ（６６％）の２−ヒドロキシ−４−（メトキシメトキシ）ベンズアルデヒドが白色固体として生じた。
【０２７１】
ＧＢＴ９６７
【化１８７】
2019048893.tif 000189
ＧＢＴ９６７−２−（（２’，６’−ジメトキシ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物を、スキーム９、反応工程１、２、及び４に従って、（２−クロロピリジン−３−イル）メタノールと２，６−ジメトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンから調製した。工程４、２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒドによるアルキル化において、白色固体としての生成物のＴＦＡ塩が、ＨＰＬＣ精製の後に得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：１０．０４（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋１］＋
【０２７２】
ＧＢＴ０００９８５
【化１８８】
2019048893.tif 000190
ＧＢＴ９８５−３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化１８９】
2019048893.tif 000191
３−（ジフルオロメチル）−５−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．８ｍｌ）に溶解させた。次いで、３−（クロロメチル）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン塩酸塩（０．１９５ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、６０℃のヒートブロック中で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、８６ｍｇ（３６％）の３−（ジフルオロメチル）−１−メチル−５−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．６６，７．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝５３．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１．７８Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７３】
ＧＢＴ９８６
【化１９０】
2019048893.tif 000192
ＧＢＴ９８６−１−メチル−５−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド
【化１９１】
2019048893.tif 000193
５−ヒドロキシ−１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒド（１００ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍｌ）に溶解させた。次いで、３−（クロロメチル）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン塩酸塩（０．１７７ｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２１３ｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃のヒートブロックで１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、８６ｍｇ（３６％）の１−メチル−５−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボアルデヒドを灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．６４，７．８４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｑ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７４】
ＧＢＴ１０６５
【化１９２】
2019048893.tif 000194
ＧＢＴ１０６５−４−フルオロ−７−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）。化合物を、スキーム９、反応工程３に従って、４−フルオロ−７−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンと［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］メタノールの光延反応により調製した。白色固体としての生成物ＴＦＡ塩を、ＨＰＬＣ精製の後に得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：８．７２（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋１］＋
【化１９３】
2019048893.tif 000195
【０２７５】
ＧＢＴ１１３３
【化１９４】
2019048893.tif 000196
ＧＢＴ１１３３−２−（（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンズアルデヒド。化合物を、以下の反応スキームに従って、エチル２−（ブロモメチル）ベンゾニトリルから２工程で調製した。
【化１９５】
2019048893.tif 000197
【０２７６】
工程１：１００ｍＬ丸底フラスコに、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を入れた。それに続いて、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５．５ｍＬ、１．１０当量）を０℃で加えた。生じた溶液を０℃で３．５時間撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬの５％ＨＢｒを０℃で加えてクエンチした。生じた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、５００ｍｇ（４９％）の２−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドが緑色の油として生じた。
【０２７７】
工程２：５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）溶液を入れた。２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−オール（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＫＩ（４０ｍｇ、０．３０当量）を反応物に加えた。生じた溶液を６時間還流加熱し、次いで、それを室温に冷却した。生じた溶液を２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、次いで、それを３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１×３０ｍＬのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０１０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（８分で３８．０％ＭｅＣＮから５５．０％）；検出
器、ｎｍ。これにより、９８．６ｍｇ（４１％）の２−［（［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］オキシ）メチル］ベンズアルデヒドが薄黄色の固体として生じた；１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７９（ｍ，６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．６９−４．７８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋１］＋
【０２７８】
ＧＢＴ１１９７
【化１９６】
2019048893.tif 000198
ＧＢＴ１１９７−２−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド。化合物を、２−ヒドロキシベンズアルデヒドの３−（クロロメチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン（ＩＮＴ−４）によるＯ−アルキル化により調製した。白色固体としての生成物のＴＦＡ塩をＨＰＬＣ精製の後に得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１０．４９（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３２２［Ｍ＋１］＋
【０２７９】
ＧＢＴ１２５２
【化１９７】
2019048893.tif 000199
ＧＢＴ１２５２−２−（（６−ブロモ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物を、スキーム９、反応工程３に従って、（６−ブロモ−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（中間体Ａ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（ＩＮＴ−３）の光延反応により調製した。白色固体としての生成物を、フラッシュカラム精製の後で得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：１１．７０（ｓ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６５−４．５５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ：）４１８．１［Ｍ＋１］＋
【化１９８】
2019048893.tif 000200
【０２８０】
中間体Ａの調製。中間体Ａを、以下の合成スキームに従って、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸から、５工程で調製した。
【化１９９】
2019048893.tif 000201
【０２８１】
工程１：５００ｍＬ丸底フラスコに、２，６−ジクロロピリジン−３−カルボン酸（２５ｇ、１３０．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（３５０ｍＬ）溶液を入れた。それに続いて、ｔ−ＢｕＯＫ（４３．８ｇ、３９０．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で少量ずつ加えた。生じた溶液を３日間還流加熱した。生じた混合物を真空下で濃縮し、次いで、それを４００ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨ値を塩酸で１に調整した。固体を濾過により回収した。固体を、減圧下のオーブン中で乾燥させた。これにより、２０．５ｇ（８４％）の２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−カルボン酸が白色固体として生じた。
【０２８２】
工程２：１００ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−カルボン酸（１１．３ｇ、６０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のメタノール（５０ｍＬ）溶液を入れた。それに続いて、ＳＯＣｌ２（２６ｍＬ、５．００当量）を０℃で、撹拌しながら滴加した。生じた溶液を室温で１時間撹拌し、還流状態でさらに２時間撹拌した。生じた溶液を１００ｍＬの水で希釈した。溶液のｐＨ値を２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で１０に調整した。生じた溶液を３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。生じた混合物を、１×１５０ｍＬの水及び１×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、７．８ｇ（６４％）のメチル２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−カルボキシラートを白色固体として与えた。
【０２８３】
工程３：窒素の不活性な雰囲気でパージされ維持されている１００ｍＬ丸底フラスコに
、メチル２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−カルボキシラート（３．２９ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−（プロパン−２−イル）−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４．６３ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、トルエン（４５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）、炭酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中２Ｍ）（１５ｍＬ）を入れた。それに続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（ＤＣＭ）Ｃｌ２（６６５ｍｇ、０．０５当量）を入れた。生じた溶液を９０℃で２０時間撹拌した。次いで、反応物を、２０ｍＬの水及び１００ｍＬの酢酸エチルの添加によりクエンチした。生じた混合物を、２×５０ｍＬの水及び１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２５−１：１５）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、３．８３ｇ（８５％）のメチル６−メトキシ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボキシラートを浅黄色の油として与えた。
【０２８４】
工程４：２５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル６−メトキシ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボキシラート（３．６ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃ６Ｈ６（６０ｍＬ）、Ｈ３ＰＯ４（８５％）（１５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＰｙＨＢｒ（２０８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＰＯＢｒ３（１１．５ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。生じた溶液を４０時間還流加熱した。反応混合物を氷浴で０℃に冷却した。溶液のｐＨ値を炭酸カリウム飽和溶液により１０に調整した。生じた溶液を３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。生じた混合物を２×５０ｍＬの水及び１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０−１：８）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライした。これにより、２．６２ｇ（６２％）のメチル６−ブロモ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボキシラートが黄色の油として生じた。
【０２８５】
工程５：５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル６−ブロモ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボキシラート（２．６２ｇ、８．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を入れた。それに続いて、ＬｉＢＨ４（３５０ｍｇ、１６．０７ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で加えた。生じた溶液を０℃で３０分間撹拌し、室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を氷浴で０℃に冷却した。次いで、反応物を、２０ｍＬの水の添加によりクエンチした。生じた溶液を３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。生じた混合物を２×５０ｍＬの水及び１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：８−１：５）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、１．９７ｇ（８２％）の［６−ブロモ−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］メタノールを浅黄色の固体として与えた。
【０２８６】
ＧＢＴ９３３
【化２００】
2019048893.tif 000202
ＧＢＴ９３３−４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
工程１：２５０ｍＬ丸底フラスコに、３，５−ジメトキシアニリン（１）（４．６ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）と炭酸カリウム（１４．６ｇ、１０５．６４ｍｍｏｌ、４．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液を入れた。それに続いて、ＳＯ２（ＯＭｅ）２（８．４ｇ、６６．６７ｍｍｏｌ、２．００当量）を、０℃で撹拌しながら滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。生じた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、それを１００ｍＬの水の添加によりクエンチした。生じた溶液を２×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１×５０ｍＬの水及び１×５０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（３０：１−１０：１）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、２．８ｇ（５１％）の３，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２）を白色の固体として与えた。
【０２８７】
工程２：５０ｍＬ丸底フラスコに、３，５−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２）（２．４ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液を入れた。それに続いて、ＰＯＣｌ３（２．５７ｇ、１６．７６ｍｍｏｌ、１．３０当量）を０℃で、撹拌しながら滴加した。生じた溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、それを１００ｍＬの水酸化ナトリウム（水溶液）の添加によりクエンチした。溶液のｐＨ値を、水酸化ナトリウム（水溶液）により１２に調整した。生じた溶液を３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１×６０ｍＬの水及び１×６０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１−１：０）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、２．０８ｇ（７５％）の４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（３）を白色の固体として与えた。
【０２８８】
工程３：５０ｍＬ丸底フラスコに、４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジメトキシベンズアルデヒド（３）（６３０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を入れた。ＡｌＣｌ３（６ｇ、４５．１１ｍｍｏｌ、１２．５０当量）を反応物に加えた。生じた溶液を、２４時間還流加熱した。溶液のｐＨ値を炭酸水素ナトリウム（水溶液）で８〜９に調整した。生じた溶液を３×８０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１×６０ｍＬの水及び１×６０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、３８３ｍｇ（７０％）の４−（ジ
メチルアミノ）−２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４）を浅黄色の固体として与えた。
【０２８９】
工程４：２５ｍＬ丸底フラスコに、［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］メタノール（５）（１３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−（ジメチルアミノ）−２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（４）（１１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＰＰｈ３（２０７．３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．３０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を入れた。ＤＩＡＤ（１６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．３０当量）を、０℃で、反応物に滴加した。生じた溶液を０℃で１０分間撹拌し、室温でさらに２時間撹拌した。次いで、反応物を１０ｍＬの水でクエンチした。生じた溶液を３×４０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を３×２０ｍＬの水及び１×２０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０１０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分で３０．０％ＭｅＣＮから６０．０％まで、４分で９５．０％まで、２分で３０．０％に減少）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２５４５  ＵｖＤｅｃｔｏｒ  ２５４及び２２０ｎｍ。これにより、６０ｍｇ（２６％）の４−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−６−（［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ）ベンズアルデヒド（ＧＢＴ９３３）が薄黄色の固体として生じた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１２．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．８７（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．５８−４．５１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ：）３８１．２［Ｍ−２ＣＦ３ＣＯＯＨ＋１］＋
【０２９０】
ＧＢＴ９５３
【化２０１】
2019048893.tif 000203
ＧＢＴ９５３−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
工程１：２５０ｍＬ丸底フラスコに、メチル３−ヒドロキシベンゾアート（３ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）溶液を入れた。ウロトロピン（５．５ｇ、３９．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）を反応物に加えた。生じた溶液を２時間還流加熱した。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、０．５ｇ（１４％）のメチル２−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾアートを黄色の固体として与えた。
【０２９１】
工程２：１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル２−ホルミル−３−ヒドロキシベンゾアート（４００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）溶液を入れた。３−（クロロメチル）−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン（５２３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸カリウム（９２７ｍｇ、６．７１ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＫＩ（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏ
ｌ、０．１０当量）を反応物に加えた。生じた溶液を、６０℃で２時間撹拌し、次いで、それを２００ｍＬのＥＡで希釈した。生じた混合物を２×１００ｍＬのブラインで洗浄し、次いで、それを真空下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（５９％）のメチル２−ホルミル−３−（［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ）ベンゾアートが黄色の油として生じた。
【０２９２】
工程３：１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル２−ホルミル−３−（［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ）ベンゾアート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を入れた。それに続いて、水酸化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、２．００当量）の水（３ｍＬ）溶液を、０℃で、撹拌しながら滴加した。生じた溶液を室温で３時間撹拌した。溶液のｐＨ値を塩化水素（３ｍｏｌ／Ｌ）により６に調整した。生じた溶液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０１０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分で３０％ＭｅＣＮから６０％まで、３分で９５％まで、２分で３０％に減少）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２５４５  ＵｖＤｅｃｔｏｒ  ２５４及び２２０ｎｍ。これにより、３０ｍｇ（１９％）の２−ホルミル−３−（［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ）安息香酸；ビス（トリフルオロ酢酸）が白色の固体として生じた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋１］＋
【０２９３】
ＧＢＴ９６３
【化２０２】
2019048893.tif 000204
ＧＢＴ９６３−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
工程１：（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）とヨードベンゼン（０．４９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の懸濁液に、ＣｕＩ（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で２４時間加熱した後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮し、カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から０：１００）により精製すると、（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニルピロリジン−２−オン（２８０ｍｇ）を与えた。
【０２９４】
工程２：（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニルピロリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．０９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（ポリマー担持、６５０
ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１６ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、それをＡｃＣＮで希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（８６ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９１（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），９．９３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．１８（ｍ，６Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．１，９．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．５，５．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ４に対する実測値：３１２．３．
【０２９５】
ＧＢＴ９９８
【化２０３】
2019048893.tif 000205
ＧＢＴ９９８−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（５−オキソ−１−フェニルピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
工程１：（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と１−ヨード−２−メトキシベンゼン（０．５６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の懸濁液に、ＣｕＩ（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．８５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で２４時間加熱した後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮し、カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から０：１００）により精製すると、（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−オン（１１０ｍｇ）を与えた。
【０２９６】
工程２：（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−フェニルピロリジン−２−オン（１１５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（ポリマー担持、６７５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１６ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、それをＡｃＣＮで希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮し、カラム（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（１−（２−メトキシフェニル）−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（５３ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｔ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄｑ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．１８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｔｄ，Ｊ＝９．０，５．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，９．６，８．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６−２．０２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ  Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ５に対する実測値：３４２．３．
【０２９７】
ＧＢＴ１００４
【化２０４】
2019048893.tif 000206
ＧＢＴ１００４−２−アミノ−４−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ニコチンアルデヒド
工程１：２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロピリジン−２−アミン（１０ｇ、７７．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液を入れた。それに続いて、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ）（１５６ｍＬ）を、０℃で撹拌しながら滴加した。混合物を０℃で２０分間撹拌した。これに、Ｂｏｃ２Ｏ（１７．０２ｇ、７７．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。生じた溶液を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を、１００ｍＬのＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチした。生じた溶液を２×２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせた。生じた混合物を１×１５０ｍＬのブラインで洗浄した。生じた混合物を真空下で濃縮し、２×２０ｍＬのＥＡ／ヘキサン（３：７）で洗浄した。これにより、１２．５ｇ（７０％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）カルバマートが白色固体として生じた。
【０２９８】
工程２：１００ｍＬ三口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）カルバマート（２ｇ、８．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を入れた。それに続いて、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）（７．０ｍＬ、２．００当量）を−７８℃で、２０分で撹拌しながら滴加した。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ、３．００当量）を、−７８℃で、撹拌しながら５分で滴加した。生じた溶液を、−７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を、３ｍＬの塩化水素（１２Ｍ）の添加によりクエンチした。生じた混合物を真空下で濃縮した。生じた溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。生じた混合物を１×４０ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム及び１×３０ｍＬのブラインで洗浄した。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（１：４）によりシリカゲルカラムにアプライした。これにより、１．４６ｇ（６５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバマートが黄色の固体として生じた。
【０２９９】
工程３：１００ｍＬ丸底フラスコに、［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］メタノール（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を入れた。それに続いて、水素化ナトリウム（１９０ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ、２．５０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。これに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロ−３−ホルミルピリジン−２−イル）カルバマート（５００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。生じた溶液を室温で一晩撹拌し、次いで、それを、５０ｍＬの水の添加によりクエンチした。生じた溶液を８×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、５０６ｍｇ（５９％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−ホルミル−４−（［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ）ピリジン−２−イル］カルバマートが黄色の油として生じた。
【０３００】
工程４：１００ｍＬ丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−ホルミル−４−（［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ）ピリジン−２−イル］カルバマート（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。生じた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（５００ｍｇ）を、以下の条件で分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０１０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、０．０５％ＴＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分で５．０％ＭｅＣＮから２６．０％まで、２分で９５．０％まで、２分で５．０％に減少）；検出器、Ｗａｔｅｒｓ２５４５  ＵｖＤｅｃｔｏｒ  ２５４及び２２０ｎｍ。これにより、１２２．９ｍｇ（３２％）の２−アミノ−４−（［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ）ピリジン−３−カルボアルデヒドが黄色の固体として生じた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３３８［Ｍ＋１−３ＣＦ３ＣＯＯＨ］＋
【０３０１】
ＧＢＴ１００６
【化２０５】
2019048893.tif 000207
ＧＢＴ１００６−４−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−（メチルアミノ）ニコチンアルデヒド
工程１：１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）カルバマート（３．０ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を入れた。それに続いて、水素化ナトリウム（６３１ｍｇ、２６．２９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で２０分間撹拌した。これに、ヨードメタン（２．２４ｇ、１５．７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を撹拌しながら滴加した。生じた溶液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応物を３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。生じた溶液を３×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。これにより、３．０１ｇ（９５％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルカルバマートが黄色の油として生じた。
【０３０２】
工程２：１００ｍＬ三口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルカルバマート（１．５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を入れた。それに続いて、ＢｕＬｉ（２．５Ｍ）（３．０ｍＬ、１．２０当量）を−７８℃で、撹拌しながら滴加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ、３．００当量）を−７８℃で、撹拌しながら滴加した。生じた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を２．５ｍＬの塩化水素（１２Ｍ）の添加によりクエンチした。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を４０ｍＬのＥＡに溶解させた。生じた混合物を、１×３０
ｍＬの５％炭酸水素ナトリウム及び１×２０ｍＬのブラインで洗浄した。生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥＡ：ＰＥ（１：４）によりシリカゲルカラムにアプライした。これにより、０．９７ｇ（９２％）の４−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−カルボアルデヒドが黄色の固体として生じた。
【０３０３】
工程３及び４：１００ｍＬ丸底フラスコに、［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］メタノール（１．１５ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液を入れた。それに続いて、水素化ナトリウム（５３０ｍｇ、１３．２５ｍｍｏｌ、２．５０当量、６０％）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌した。これに、４−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−カルボアルデヒド（９００ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を、３０ｍＬの水の添加によりクエンチした。生じた溶液を５×３０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、真空下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の条件により分取ＨＰＬＣにより精製した（Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ−０２０）：カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍ、１９×１００ｍｍ；移動相、０．１％ＴＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（５分で３．０％ＭｅＣＮから２０．０％まで、２分で９５．０％まで、１分で３．０％に減少）；検出器、ｗａｔｅｒｓ２４８９  ２５４及び２２０ｎｍ。これにより、１０７．１ｍｇ（６％）の２−（メチルアミノ）−４−（［２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル］メトキシ）ピリジン−３−カルボアルデヒドが黄色の固体として生じた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，ｐｐｍ）：８．７２（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，３Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５２．１［Ｍ＋１］＋
【０３０４】
ＧＢＴ１００７
【化２０６】
2019048893.tif 000208
ＧＢＴ１００７−２−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノール
【化２０７】
2019048893.tif 000209
２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０．４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、プロパン−１，２，３−トリオール（５．８ｍｌ、７９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５ｍｌ）の溶液に溶解させた。アンバーリスト１５樹脂（８０ｍｇ）及び３Ａモレキュラーシーブ（１
ｇ）を加え、混合物を７０℃のヒートブロック中で１８時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、酢酸エチル（２００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）に溶解させた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、水（５０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜９０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製すると、アセトニトリル／水からの凍結乾燥の後で０．１１８ｇ（２４％）の２−（４−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェノールを灰白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７４−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｓ，０．６Ｈ），８．１８−８．１２（ｍ，０．４Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ），６．４２−６．３６（ｍ，１Ｈ），６．３１−６．２３（ｍ，１．６Ｈ），５．９５−５．８９（ｍ，０．４Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．７１−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．２８（ｍ，１．５Ｈ），４．２４−４．１７（ｍ，０．６Ｈ），４．１０−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，０．６Ｈ），３．７３−３．６５（ｍ，０．６Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０９，２０．１８Ｈｚ，１Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０５】
ＧＢＴ１０９０
【化２０８】
2019048893.tif 000210
ＧＢＴ１０９０−（Ｓ）−２−（（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド
工程１：（Ｓ）−メチル５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（７００ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．９７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（０．５９ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１５時間加熱した後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４０：６０）により精製すると、メチル（Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（２４０ｍｇ）を与えた。メチル（Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−カルボキシラート（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃ層を合わせ、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、（Ｓ）−１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１７０ｍｇ）を与えた。
【０３０６】
工程２：（Ｓ）−１−ベンジル−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（１７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．１５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（ポリマー担持、１．０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．２４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次
いで、それを室温に温め、１時間撹拌し、ＡｃＣＮを加えて混合物を希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−（（１−ベンジル−５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（９５ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９３（ｔ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．１７（ｔ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．１８（ｍ，５Ｈ），６．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．８，７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４に対する実測値：３２６．４．
【０３０７】
ＧＢＴ１０９３
【化２０９】
2019048893.tif 000211
ＧＢＴ１０９３−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（５−オキソ−４−フェニルモルホリン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
工程１：（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノアート塩酸塩（５ｇ、２１．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水（１／１、８０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．９５ｇ、６４．７４ｍｍｏｌ）及びクロロアセチルクロリド（２．９２ｍＬ、３６．６９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌した後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、ベンジル（２−クロロアセチル）−Ｌ−セリナート（５ｇ）を与えた。
【０３０８】
工程２：（Ｓ）−ベンジル２−（２−クロロアセトアミド）−３−ヒドロキシプロパノアート（２．５５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、ｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（３．１６ｇ、２８．１７ｍｍｏｌ）に室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を０℃の６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、イソプロピル（２−クロロアセチル）−Ｌ−セリナートを粗生成物として与えた。
【０３０９】
工程３：（Ｓ）−ベンジル５−オキソモルホリン−３−カルボキシラートのＥｔＯＨ（７ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１５０ｍｇ）を０℃で加え、室温で３時間撹拌した後、それをＮＨ４Ｃｌ（０．６ｍＬの水中２２０ｍｇ）でクエンチし、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮し、カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：０から８０：２０）により精製すると、（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−３−オン（１００ｍｇ）を与えた。
【０３１０】
工程４：（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）モルホリン−３−オン（１００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と３−ヨードピリジン（０．５７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中の懸濁液に、ＣｕＩ（０．０８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジア
ミン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．８５ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で２４時間加熱した後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮し、カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から０：１００）により精製すると、（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（５５ｍｇ）を与えた。
【０３１１】
工程５：（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−（ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．０５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（ポリマー担持、３６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．０９ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いで、それを室温に温め、１時間撹拌し、ＡｃＣＮを加えて混合物を希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製すると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（５−オキソ−４−フェニルモルホリン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（２９ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．８８（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），９．９４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄｔ，Ｊ＝８．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  Ｃ１８Ｈ１７ＮＯ５に対する実測値：３２８．３．
【０３１２】
ＧＢＴ１１２３
【化２１０】
2019048893.tif 000212
ＧＢＴ１１２３−ｔｅｒｔ−ブチル（２−ホルミル−３−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）カルバマート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−メトキシフェニル）カルバマート（０．５１７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を乾燥ジエチルエーテル（１２ｍｌ）に溶解させ、溶媒浴中で−４０℃に冷却した。ｔ−ブチルリチウム（４．１ｍＬの１．７Ｍペンタン溶液、６．９５ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を放置して−２０℃まで温め、さらに２時間撹拌した。反応物をおよそ−７８℃に冷却し、ＤＭＦ（０．５４ｍｌ、６．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を放置して、１６時間かけて徐々に２５℃まで温めた。反応混合物を氷浴中で冷却し、塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）を加えた。反応物を酢酸エチル（３×８０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、０．４６ｇ（７９％）のｔｅｒｔ−ブチル（２−ホルミル−３−
メトキシフェニル）カルバマートを、薄い色の固体として与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（２−ホルミル−３−メトキシフェニル）カルバマート（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解させ、塩化アルミニウム（１ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、氷浴中で撹拌しながら滴加した。次いで、帯黄色の溶液を、５０℃のヒートブロック中で撹拌した。４時間後、氷及び水を加え、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、水（３０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、粗製の残渣を、次の工程に直接運んだ。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１４】
工程３：２−アミノ−６−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．２０７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解させた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間撹拌した。溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、５０ｍｇ（１４％）のｔｅｒｔ−ブチル（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）カルバマートを与えた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）カルバマート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び３−（クロロメチル）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−１−イウムクロリド（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解させた。溶液をＡｒガスでパージした。炭酸カリウム（１１６ｍｇ０．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃のヒートブロック中で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、水（５０ｍｌ）及び酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製すると、アセトニトリル／水からの凍結乾燥後に５ｍｇ（５％）のｔｅｒｔ−ブチル（２−ホルミル−３−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）カルバマートを白色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．８１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．５１Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，６Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１６】
ＧＢＴ１１３１
【化２１１】
2019048893.tif 000213
ＧＢＴ１１３１−（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（６−オキソ−１−フェニルピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
工程１：（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸（１．０ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の０℃のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（０．６１ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、それを濃縮して全溶媒を除き、高真空下で乾燥させると、対応するエチルエステルを与えた。エステルをＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃のＮａＢＨ４（３００ｍｇ）に加え、混合物を室温に温め、さらに１５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、不溶物を濾去し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０：１０）により精製すると、（Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン（４５０ｍｇ）を白色固体として与えた。
【０３１７】
工程２：（Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とヨードベンゼン（０．３５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中の懸濁液に、ＣｕＩ（０．０９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（０．０４ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４９ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で２４時間加熱した後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０から０：１００）により精製すると、（Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−フェニルピペリジン−２−オン（８５ｍｇ）を与えた。
【０３１８】
工程３：（Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−１−フェニルピペリジン−２−オン（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（０．０８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（ポリマー担持、５５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．１３ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温に温め、２時間さらに撹拌した後、それをＡｃＣＮで希釈し、不溶物質を濾去し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにかけると、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（（６−オキソ−１−フェニルピペリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（３１ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１１．９０（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．０８（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．４３（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑｄ，Ｊ＝５．７，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２９−１．８７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ４に対する実測値：３２６．５．
【０３１９】
ＧＢＴ００１７１７
【化２１２】
2019048893.tif 000214
ＧＢＴ１７１７−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド。化合物を、スキ
ーム９、反応工程４に従って、６−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（Ａ）と３−（クロロメチル）−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン塩酸塩（ＩＮＴ−２）のＯ−アルキル化により調製した。白色固体としての生成物は、フラッシュカラム精製の後で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１０．４９（ｔ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４に対する実測値：３８２．５．
【化２１３】
2019048893.tif 000215
【０３２０】
中間体Ａの調製
【化２１４】
2019048893.tif 000216
工程１：３，４−ジメトキシフェノール（２．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）の周囲温度のジヒドロピラン（２ｍＬ、２１．８７ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、１滴の濃ＨＣｌを加えた。１時間撹拌した後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６５：３５）により精製すると、２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．９ｇ）を与えた。
【０３２１】
工程２：２−（３，４−ジメトキシフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＴＭＥＤＡ（０．７２ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ）及びＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．０２ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間撹拌した後、ＤＭＦ（１．３ｍＬ）に加えた。１時間撹拌した後、混合物を６ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）に加え、周囲温度で１時間撹拌し、追加の１２ＮのＨＣｌ（２ｍＬ）を加えて、反応が完了するように促進した。溶液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると粗生成物を与え、それをカラムクロマトグラフィーにより精製すると、６−ヒドロキシ−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（４９０ｍｇ）を与えた。
【０３２２】
ＧＢＴ００１６５９
【化２１５】
2019048893.tif 000217
ＧＢＴ１６５９−２，３−ジヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド
【化２１６】
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６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１Ｍ、０．５ｍＬ）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した後、混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、２，３−ジヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（１０ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．０１（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ４に対する実測値：３５４．４．
【０３２３】
ＧＢＴ００１７１８
【化２１７】
2019048893.tif 000219
ＧＢＴ１７１８−２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド
【化２１８】
2019048893.tif 000220
６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２，３−ジメトキシベンズアルデヒド（５０．００ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）の周囲温度のＤＣＭ（０．８ｍＬ）溶液に、三臭化ホウ素（０．１３ｍｌ；１．００ｍｏｌ／ｌ）を加えた。５分間撹拌した後、赤い混合物を濃縮して、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド（１５ｍｇ）を与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ１２．１５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）  Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ４に対する実測値：３６８．４．
【０３２４】
ＧＢＴ００１７２３
【化２１９】
2019048893.tif 000221
ＧＢＴ００１７２３−２−（（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド。化合物を、スキーム９、反応工程３に従って、（６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（Ａ）と２，６−ジヒドロキシベンズアルデヒド（ＩＮＴ−３）の光延カップリングにより調製した。緑色の油としての生成物は、フラッシュカラム精製の後で得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：１１．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．９０−４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ：）４３８．４［Ｍ＋１］＋
【化２２０】
2019048893.tif 000222
【０３２５】
中間体Ａを、以下のスキームに従って調製した：
【化２２１】
2019048893.tif 000223
【０３２６】
工程１：２５ｍＬ丸底フラスコに、メチル６−ブロモ−２−［１−（プロパン−２−イ
ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボキシラート（１．３ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を入れた。ＤＩＰＥＡ（１．５５ｇ、３．００当量）及び［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミン（２．４ｇ、２３．４９ｍｍｏｌ、５．００当量）を反応混合物に加えた。生じた溶液を２４時間還流加熱し、次いで、それを３０ｍＬの水でクエンチした。生じた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１×８０ｍＬの水及び１×８０ｍＬのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（３０：１−１５：１）を溶離液としてシリカゲルカラムにアプライすると、１．２２ｇ（８８％）のメチル６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボキシラートを薄黄色の油として与えた。
【０３２７】
工程２．１００ｍＬ丸底フラスコに、メチル６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−カルボキシラート（１．２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を入れた。それに続いて、ＬＡＨ（３３０ｍｇ、８．７０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を、少量ずつ０℃で加えた。生じた溶液を室温で４時間撹拌した。反応物を、０．５ｍＬの水、０．５ｍＬの２．５Ｍ水酸化ナトリウム（水溶液）の添加によりクエンチした。生じた溶液を５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。固体を濾去し、ＴＨＦで３回洗浄した。生じた混合物を、真空下で濃縮した。これにより、１．１ｇ（１００％）の（６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−２−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ピリジン−３−イル）メタノールが無色の油として生じた。
【０３２８】
上記のことから、本発明の具体的な実施形態が説明のために本明細書に記載されてきたが、本発明の趣旨及び範囲から逸脱せずに種々の改良がなされ得ることを認識するであろう。
【０３２９】
本発明の記載全体にわたって、種々の特許出願及び刊行物が参照されるが、そのそれぞれは引用により本明細書にその全体として組み込まれる。
【０３３０】
本明細書では、表１は、以下に記載の化合物、若しくはその互変異性体、又は薬学的に許容できる塩を含む。
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド、
２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルメトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド、
２−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド、
５−メトキシ−２−（キノリン−５−イルメトキシ）ベンズアルデヒド、
５−メトキシ−２−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
５−メトキシ−２−（（８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
２−（（１Ｈ−インダゾール−４−イル）メトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド、５−メトキシ−２−（ピリジン−３−イルメトキシ）ベンズアルデヒド、
２−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−メトキシベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
２−（（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）オキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド、
２−（（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンジル）オキシ）−６−ヒドロキシベンズアルデヒド、
メチル４−（（２−ホルミルフェノキシ）メチル）ベンゾアート、
４−（（２−ホルミルフェノキシ）メチル）安息香酸、
メチル３−（（２−ホルミルフェノキシ）メチル）ベンゾアート、
２−ブロモ−３−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−（２，２，２−トリフロオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
２−ヒドロキシ−６−（（２−（１−（３，３，３−トリフロオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
２−フルオロ−６−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
２−フルオロ−６−（（２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、
２−フルオロ−６−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド、及び
１−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェネチル）ピペリジン−４−カルボン酸、若しくはその互変異性体、又は薬学的に許容できる塩。
【０３３１】
【表２】
2019048893.tif 000224
【０３３２】
【表３】
2019048893.tif 000225
【０３３３】
【表４】
2019048893.tif 000226
【０３３４】
【表５】
2019048893.tif 000227
【０３３５】
【表６】
2019048893.tif 000228
【０３３６】
【表７】
2019048893.tif 000229
【０３３７】
【表８】
2019048893.tif 000230
【０３３８】
【表９】
2019048893.tif 000231
【０３３９】
【表１０】
2019048893.tif 000232
【０３４０】
【表１１】
2019048893.tif 000233
【０３４１】
【表１２】
2019048893.tif 000234
【０３４２】
【表１３】
2019048893.tif 000235
【０３４３】
【表１４】
2019048893.tif 000236
【０３４４】
【表１５】
2019048893.tif 000237
【０３４５】
【表１６】
2019048893.tif 000238
【０３４６】
【表１７】
2019048893.tif 000239
【０３４７】
【表１８】
2019048893.tif 000240
【０３４８】
【表１９】
2019048893.tif 000241
【０３４９】
【表２０】
2019048893.tif 000242
【０３５０】
【表２１】
2019048893.tif 000243
【０３５１】
【表２２】
2019048893.tif 000244
【０３５２】
【表２３】
2019048893.tif 000245
【０３５３】
【表２４】
2019048893.tif 000246
【０３５４】
【表２５】
2019048893.tif 000247
【０３５５】
【表２６】
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【０３５６】
【表２７】
2019048893.tif 000249
【０３５７】
【表２８】
2019048893.tif 000250
【０３５８】
【表２９】
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【０３５９】
【表３０】
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【０３６０】
【表３１】
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【０３６１】
【表３２】
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【０３６２】
【表３３】
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【０３６３】
【表３４】
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【０３６４】
【表３５】
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【０３６５】
【表３６】
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【０３６６】
【表３７】
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【０３６７】
【表３８】
2019048893.tif 000260
【０３６８】
【表３９】
2019048893.tif 000261
【０３６９】
【表４０】
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【０３７０】
【表４１】
2019048893.tif 000263
【０３７１】
【表４２】
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【０３７２】
【表４３】
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【０３７３】
【表４４】
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【０３７４】
【表４５】
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【０３７５】
【表４６】
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【０３７６】
【表４７】
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【０３７７】
【表４８】
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【０３７８】
【表４９】
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【０３７９】
【表５０】
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【０３８０】
【表５１】
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【０３８１】
【表５２】
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【０３８２】
【表５３】
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【０３８３】
【表５４】
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【０３８４】
【表５５】
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【０３８５】
【表５６】
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【０３８６】
【表５７】
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【０３８７】
化合物は、５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）イソニコチンアルデヒド（化合物２１８）、５−ヒドロキシ−２−（２−メトキシエトキシ）ニコチンアルデヒド（化合物２１９）、５−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボアルデヒド（化合物２２０）、５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボアルデヒド（化合物２２１）、若しくはその互変異性体、又はその薬学的に許容できる塩から選択される。
５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
２−メトキシ−５−（（５−メチルピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
５−（イソキノリン−１−イルメトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
２−メトキシ−５−（キノリン−２−イルメトキシ）イソニコチンアルデヒド、
２−メトキシ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）イソニコチンアルデヒド、
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−６−メチルピコリンアルデヒド、
メチル２−（（４−ホルミル−６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキシラート、
２−メトキシ−５−（（３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
５−（（２−ブロモピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
５−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
５−（（５−ブロモピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
２−メトキシ−５−（（５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
５−（（４−ホルミル−６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）ニコチン酸、２−メトキシ−５−（キノリン−３−イルメトキシ）イソニコチンアルデヒド、
２−メトキシ−５−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）メトキシ）イソニ
コチンアルデヒド、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−ホルミル−６−メチルピリジン−３−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシラート、
６−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メトキシ）ピコリンアルデヒド、
６−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）メトキシ）ピコリンアルデヒド、
３−（イソキノリン−１−イルメトキシ）−６−メチルピコリンアルデヒド、
５−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−４−イルメトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
３−（（１，５−ナフチリジン−４−イル）メトキシ）−６−メチルピコリンアルデヒド、
６−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メトキシ）ピコリンアルデヒド、
６−メチル−３−（キノリン−５−イルメトキシ）ピコリンアルデヒド、
２−メトキシ−５−（キノリン−５−イルメトキシ）イソニコチンアルデヒド、
２−メトキシ−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
２−メトキシ−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
５−（（２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
２−メトキシ−５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
５−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）イソキノリン−４−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
５−（（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
５−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
５−（（２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
５−（（２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
５−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）イソニコチンアルデヒド、
２−メトキシ−５−（（２−フェニルピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
５−（（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−４−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
５−（［２，３’−ビピリジン］−３−イルメトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
２−メトキシ−５−（（２−ｏ−トリル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
２−メトキシ−５−（（２’−メトキシ−［２，３’−ビピリジン］−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
４−（（（２−ホルミル−６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）安息香酸、４−（（（２−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）安息香酸、
メチル３−（（（４−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾアート、
メチル３−（（（２−ホルミル−６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ベンゾアート、
３−（（（４−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）安息香酸、
３−（（（２−ホルミル−６−メチルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）安息香酸、３−（（（２−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）安息香酸、
２−メトキシ−５−（（２−（１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
２−メトキシ−５−（（２−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
２−メトキシ−５−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
５−（（２−（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
３−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ピコリンアルデヒド、
３−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イルメトキシ）−６−メチルピコリンアルデヒド、
２−（ジフルオロメトキシ）−５−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
５−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−イルメトキシ）−２−（２−メトキシエトキシ）イソニコチンアルデヒド、
５−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−（２−メトキシエトキシ）イソニコチンアルデヒド、
５−（（３−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
３−（（４−ホルミル−６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピコリナート、
５−（（２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
２−（２−メトキシエトキシ）−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
２−（２−メトキシエトキシ）−５−（（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）ニコチンアルデヒド、
３−ヒドロキシ−５−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
３−（ベンジルオキシ）−５−ヒドロキシイソニコチンアルデヒド、
３−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−メトキシイソニコチンアルデヒド、
５−（（２−（２−イソプロピル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
５−（（２−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
５−（（２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
６−（（（４−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピコリン酸、
２，２，２−トリフルオロ酢酸：６−（（（４−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピコリン酸（１：１）、
２−メトキシ−５−（（２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド
、
５−（（２−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−オキソ−１，２，−ジヒドロピリジン−４−カルボアルデヒド、
５−（（２−（１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
５−（（２−（１−シクロへキシル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
５−（（２−（１−（シクロへキシルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
５−（（２−（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−２−メトキシイソニコチンアルデヒド、
２−（５−（３−（（４−ホルミル−６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸、
メチル３−（５−（３−（（（４−ホルミル−６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート、
３−（３−（３−（（４−ホルミル−６−メトキシピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸、
３−（５−（３−（（（４−ホルミル−６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸、
３−（（（４−ホルミル−６−メトキシピリジン−３−イル）オキシ）メチル）安息香酸、
６−（（（４−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ニコチノニトリル２，２，２−トリフルオロ酢酸塩、
６−（（（４−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ニコチン酸、
６−（（（４−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ニコチン酸塩酸塩、
６−（（（４−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチンアミド、
２，２，２−トリフルオロ酢酸：６−（（（４−ホルミルピリジン−３−イル）オキシ）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ニコチンアミド（２：１）、
２−（２−メトキシエトキシ）−５−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアミド、
２−メトキシ−５−（（２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
２−（２−メトキシエチル）−５−（（２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
２−メチル−５−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
２−メチル−５−（（２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
３−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
３−（（２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
３−クロロ−５−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
３−（（２−（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）−５−メチルイソニコチンアルデヒド、
３−クロロ−５−（（２−（１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、及び
３−メチル−５−（（２−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）メトキシ）イソニコチンアルデヒド、
若しくはその互変異性体、又は薬学的に許容できる塩。