(57)【要約】      （修正有）【課題】ＰＳＭＡ活性に関連する病気若しくは状態の治療、又は、診断のための化合物の提供。【解決手段】トリウムと下記に例示される化合物とを含む金属錯体。2019073532.tif 000108トリウムは、２２７Ｔｈが好ましい。また、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現する１つ以上の組織のＸ線画像を得る方法において、ＰＳＭＡを発現する１つ以上の組織を、当該金属錯体に接触させる工程と、前記１つ以上の組織のＸ線画像を得る工程とを含む方法も提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリウムと式Ｉで表される化合物とを含む金属錯体であって、
【化１】
2019073532.tif 000093
式中、
Ａは、（ＣＨＲ１）ｍ、又は、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨＲ３］ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−、又は、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−であり，
Ｙは、−ＮＨ−、−ＮＲ２−、又は、
【化２】
2019073532.tif 000094
であり、
Ｘは、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）アリーレン、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリーレン、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、又は、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ベンジル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、又は、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリールであり、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−Ｔ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚ、ベンジル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、若しくは、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＮＲｄＲｅであるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素と一緒に、（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロアリール若しくは（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｚは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
【化３】
2019073532.tif 000095
であり、
Ｒｃは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、又は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、又は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２であり、
Ｔは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、又は、−ＮＲｄＲｅであり、
Ｒｄ及びＲｅは、各々独立に、Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は、−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレンであり、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、及び、ｒは、各々独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は、１０であり、
Ｄは、
【化４】
2019073532.tif 000096
式Ｉ中、
任意のアルキル、アルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキレンは、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、及び、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で任意に置換される、金属錯体。
【請求項２】
Ｘはフェニレンであり、ｒは１であり、Ｄは、
【化５】
2019073532.tif 000097
である、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項３】
前記化合物は、式ＩＩで表される化合物であり、
【化６】
2019073532.tif 000098
式中、
Ａは、（ＣＨＲ１）ｍ、又は、Ｃ（Ｏ）であり、
Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨＲ３］ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−、及び、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択され、
Ｙは、−ＮＨ−、−ＮＲ２−、又は、
【化７】
2019073532.tif 000099
から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ベンジル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、又は、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリールから選択され、
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−Ｔ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚ、ベンジル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＮＲｄＲｅからなる群から選択されるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合する窒素と一緒に、（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロアリール若しくは（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｚは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
【化８】
2019073532.tif 000100
から選択され、
Ｒｃは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、又は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、又は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２から選択され、
Ｔは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、又は、−ＮＲｄＲｅから選択され、
Ｒｄ及びＲｅは、各々独立に、Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は、−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレンから選択され、
ｍ、ｎ、ｐ、及び、ｑは、各々独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は、１０であり、
式ＩＩ中、任意のアルキル、アルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキレンは、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、及び、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で任意に置換される、請求項２に記載の金属錯体。
【請求項４】
Ａは（ＣＨＲ１）ｍであり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−である、請求項３に記載の金属錯体。
【請求項５】
Ｒ１は水素であり、ｍは２である、請求項４に記載の金属錯体。
【請求項６】
Ｙは、−ＮＨ−、又は、
【化９】
2019073532.tif 000101
である、請求項３に記載の金属錯体。
【請求項７】
Ｒｄ及びＲｅは、各々独立に、
【化１０】
2019073532.tif 000102
である、請求項３に記載の金属錯体。
【請求項８】
下記の式、又は、その薬学的に許容される塩、若しくは、溶媒和物である、請求項１に記載の金属錯体。
【化１１−１】
2019073532.tif 000103
【化１１−２】
2019073532.tif 000104
【化１１−３】
2019073532.tif 000105
【化１１−４】
2019073532.tif 000106
【請求項９】
前記トリウムは、２２７Ｔｈである、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項１０】
前記トリウムは、２２７Ｔｈである、請求項８に記載の金属錯体。
【請求項１１】
請求項１又は８に記載の金属錯体、又は、その薬学的に許容される塩、若しくは、溶媒和物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現する１つ以上の組織のＸ線画像を得る方法において、
ＰＳＭＡを発現する１つ以上の組織を、請求項１又は８に記載の金属錯体に接触させる工程と、
前記１つ以上の組織のＸ線画像を得る工程とを含む、方法。
【請求項１３】
下記の式、又は、その薬学的に許容される塩、若しくは、溶媒和物である金属錯体。
【化１２】
2019073532.tif 000107
【請求項１４】
前記Ｔｈは、２２７Ｔｈである、請求項１３に記載の金属錯体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１３年１月１４日に出願された米国仮特許出願番号第６１／７５２，３５０号及び２０１３年３月１４日に出願された第６１／７８５，７８８号の利益を主張するものであって、その両方を、全て本明細書に参照として含む。
【０００２】
本技術は、一般的に、放射性医薬品分野、並びに核医学におけるトレーサ、造影剤としての及び様々な病状を処置するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
多数の腫瘍は、悪性度及び予後不良の予測因子としての、特有のタンパク質を発現する。このようなタンパク質が腫瘍細胞の表面上で発現されると、このようなタンパク質を癌状態の診断用マーカーとして使用して癌状態の進行を評価し、このようなタンパク質を標的として用いて放射線治療薬を送達する特有の機会が提供される。特定の腫瘍細胞表面のタンパク質と選択的に結合する放射性分子は、非浸潤性状態で腫瘍を撮像及び処置するための魅力的な経路を提供する。特に、本発明は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）発現癌細胞の撮像又は放射線ベース治療のための薬剤として、多数の癌細胞の上で過剰に発現される、ＰＳＭＡタンパク質と特異的に結合する放射性標識リガンドを提供する。
【０００４】
１００万人以上の男性が前立腺癌に苦しんでおり、６０歳〜８０歳の米国人男性の６人に１人がこの病気に罹ると推定されている。毎年、前立腺癌と新たに診断される症例が３０万を超え、その病気による死亡率は、肺癌に次いで２番目である。現在、前立腺癌の処置としての手術、放射線療法及び薬物療法に世界的に推定２０億ドルが費やされている。再発性、転移性、アンドロゲン非依存性の前立腺癌には、現在、有効な治療法がない。前立腺癌の迅速な可視化、及び治療目的のこの癌組織の特異的標的化を可能にする新規な薬剤が現在必要とされている。
【０００５】
ヒト前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、また、葉酸ヒドロラーゼＩ（ＦＯＬＨ１）としても知られており、正常なヒト前立腺組織の上皮内で主に発現されるが、転移性の病気を含む前立腺癌内でアップレギュレートされる、膜貫通の７５０アミノ酸ＩＩ型糖タンパク質である。ＰＳＭＡは、ポリγ−グルタミン酸型葉酸に対して反応性を有する特有のエクソペプチダーゼであって、ポリγ−グルタミル末端を逐次取り除くことができる。ＰＳＭＡは、事実上全ての前立腺癌によって発現され、そしてその発現は更に、低分化型、転移性、及びホルモン難治性癌腫において増強するので、前立腺の撮像及び治療にとって極めて魅力的な標的である。したがって、ＰＳＭＡと相互作用しかつ適切な放射性核種を運ぶリガンドを開発することにより、前立腺癌の検出、処置及び管理にとって有望で新しいアプローチが提供され得る。
【０００６】
放射性免疫複合体の形態の抗ＰＳＭＡモノクローナル抗体（ｍＡｂ）７Ｅ１１は、ＰＲＯＳＴＡＳＣＩＮＴスキャンとして知られており、前立腺癌の転移及び再発を診断するために現在使用されている。最近では、ＰＳＭＡの細胞外領域と結合し、放射性核種を持つモノクローナル抗体が、動物のＰＳＭＡ陽性前立腺腫瘍モデル内に蓄積することが分かっている。しかし、モノクローナル抗体を用いた診断及び腫瘍検出は、固形腫瘍内でモノクローナル抗体の低透過性によって制限されている。そのため、低分子量の放射性医薬化合物を用いた腫瘍検出が、有望であり、そしてモノクローナル抗体の放射性複合体に対する有望な診断及び放射性治療薬代替品として研究されている。
【０００７】
撮像又は治療のいずれかの目的のために、放射性医薬品によって癌細胞を選択的に標的化することは困難な課題である。種々の放射性核種は、放射線撮像、又は、癌放射線治療に有用であることが知られており、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ、９９ｍＴｃ、１２３Ｉ、及び、１３１Ｉが挙げられる。最近、放射性核種錯体と結合した、グルタミン酸塩−尿素−グルタミン酸塩（ＧＵＧ）、又は、グルタミン酸塩−尿素−リジン（ＧＵＬ）認識要素を含むいくつかの化合物は、ＰＳＭＡに対して高親和性を示すことが分かっている。重要なことに、本発明者らは、ＧＵＬ−放射性核種複合体及びＧＵＧ−放射性核種複合体の結合活性が、ＧＵＬ若しくはＧＵＧ基を放射性核種錯体と結合するリンカー若しくはスペーサーの化学的性質及び寸法に少なくともある程度左右されることを見出した。
【０００８】
本発明は、ＧＵＬ若しくはＧＵＧ基を放射性錯体と結合するリンカーの一部として、１つ以上の任意に置換されたトリアゼン基を有するＧＵＬ−放射性錯体若しくはＧＵＧ−放射性錯体に焦点を合わせている。具体的には、本発明は、例えば、結合親和性とリンカーの長さとの関係だけでなく、結合親和性とリンカー中のピペラジニル−トリアジン−ｐ−アミノベンジル基のような任意に置換されたトリアジン部位の位置との関係を調査することにより、このようなトリアジン系リンカーの構造機能活性を調査する。また、トリアジン系放射性医薬品の合成方法、並びに癌の診断と処置のための本発明のＧＵＬ−放射性核種及びＧＵＧ−放射性核種複合体の特性評価及び使用方法も記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、放射性核種キレート基と結合したＰＳＭＡ標的部位を有する化合物、並びに本発明の化合物の放射性核種錯体に関する。具体的には、本技術は、一般構造［ＰＳＭＡ認識モチーフ］−リンカー−［放射性核種キレート基］に一致する化合物、及び本発明の化合物の放射性核種錯体の合成及び使用に焦点を合わせている。さらに後述するように、本発明の化合物及びそれらの放射性核種錯体は、リンカー中に１，３，５−トリアジン部位を含む。１，３，５−トリアジン基を組み込むと、ＰＳＭＡ認識モチーフと放射性核種キレート基とに対する３つの結合位置を提供し、また、本発明の化合物及びそれらの放射性核種錯体の薬物動態学的特性を改善するため、利点がある。
【００１０】
本発明は、また、本発明の化合物及びそれらの放射性核種錯体の薬学的に許容される製剤を提供する。このような製剤は、前立腺癌、乳癌、結腸直腸癌、脳癌、肺癌、肝臓癌、子宮体癌、骨癌、卵巣癌、精巣癌、皮膚癌、膵臓癌、子宮癌、子宮頸癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、頭頸部癌、又は、腎臓癌を含むが、これらに限定されない、様々な病状の処置に適している。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
従って、一形態では、式（Ｉ）に、また、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、及び、薬学的に許容される塩、若しくは、エステルに、一致する化合物が提供される。
【化１】
2019073532.tif 000002
【００１２】
式（Ｉ）中、Ａは、（ＣＨＲ１）ｍ又はＣ（Ｏ）であり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ３）ｔ］ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−、及び、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択される。置換基Ｙは、−ＮＨ−、−ＮＲ２−、又は、
【化２】
2019073532.tif 000003
から選択され、式（Ｉ）中のＸは−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）アリーレン、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリーレン、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−、フェニレン、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、又は、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−から選択される。
【００１３】
式（Ｉ）中のＲ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ベンジル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、又は、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリールから選択されることができる。式（Ｉ）の化合物において、Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−Ｔ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚ、ベンジル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＮＲｄＲｅ−からなる群から選択されるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合する窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、又は、Ｏから選択される１つ以上のヘテロ原子をさらに含むことができる、（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロアリール若しくは（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００１４】
式（Ｉ）中のＺは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
【化３】
2019073532.tif 000004
から選択され、置換基Ｒｃは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏベンジル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、又は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから選択されることができる。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、又は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２から選択され、置換基Ｔは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、又は、−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅは、各々独立に、Ｈ、結合、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は、−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレンから選択される。式（Ｉ）中の下付きの添字、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ、及び、ｒは、各々独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は、１０であり、Ｄ基は、
【化４】
2019073532.tif 000005
から選択される。
【００１６】
式（Ｉ）中の任意のアルキル、アルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキレンは、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｘ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＮＲｄＲｅ−、及び、−ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で任意に置換される。これらの定義によると、特定の式（Ｉ）の化合物において、Ｘはフェニレンであり、ｒは１であり、Ｄは、
【化５】
2019073532.tif 000006
である。
【００１７】
本発明は、また、制御されない細胞増殖に関連する種々の病状を処置するための治療薬として、式（ＩＩ）に、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、及び薬学的に許容される塩、若しくは、エステルに、またそれらの薬学的に許容される製剤に、一致する化合物を提供する。
【化６】
2019073532.tif 000007
【００１８】
式（ＩＩ）中、Ａは、（ＣＨＲ１）ｍ又はＣ（Ｏ）であり、置換基Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ３）ｔ］ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−、及び、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択される。
【００１９】
式（ＩＩ）中のＹ基は、−ＮＨ−、−ＮＲ２−、
【化７】
2019073532.tif 000008
から選択され、変数Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ベンジル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、又は、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリールから選択される。
【００２０】
式（ＩＩ）中、Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−Ｔ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚ、ベンジル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＮＲｄＲｅ−からなる群から選択される。また、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合する窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、又は、Ｏから選択される１つ以上のヘテロ原子をさらに含むことができる、（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロアリール若しくは（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００２１】
式（ＩＩ）中のＺは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
【化８】
2019073532.tif 000009
から選択され、置換基Ｒｃは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏベンジル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、又は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから選択される。
【００２２】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、又は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２から選択され、Ｔは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、又は、−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｒｄ及びＲｅの各々は、独立に、Ｈ、結合、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は、−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレンから選択される。
【００２３】
式（ＩＩ）中の任意のアルキル、アルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキレンは、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｘ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＮＲｄＲｅ−、及び、−ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で任意に置換されることができ、そして下付きの添字、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ、及び、ｘは、各々独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は、１０である。
【００２４】
特定の式（ＩＩ）の化合物において、Ａは（ＣＨ２）ｍであり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−であり、Ｙは、−ＮＨ−又は
【化９】
2019073532.tif 000010
である。一実施形態では、Ａは（ＣＨ２）２であり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）７−又は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１０−であり、Ｙは
【化１０】
2019073532.tif 000011
であり、Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素又はメチルであり、置換基Ｒｃは−ＯＨである。
【００２５】
一実施形態では、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素と一緒に、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、ピロリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、又は、４−（ピペリジン−４−イル）ブタン酸から選択される基である、（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００２６】
特定の他の式（ＩＩ）の化合物において、Ｒａは−Ｈであり、Ｒｂは、
【化１１】
2019073532.tif 000012
であり、Ｒｄ及びＲｅ基は、各々独立に、
【化１２】
2019073532.tif 000013
のような−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレンである。
【００２７】
また、放射性核種と、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）に従った化合物とを含む金属錯体が、本技術に包含される。使用される放射性核種は、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、１５３Ｇｄ、１５５Ｇｄ、１５７Ｇｄ、５９Ｆｅ、２２５Ａｃ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、５５Ｃｏ、６７Ｃｕ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１９２Ｉｒ、２２３Ｒａ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０５Ｒｈ、２１２Ｐｂ、２１３Ｐｂ、１４９Ｔｂ、２２７Ｔｈ、１５３Ｓｍ、８９Ｓｒ、１１７ｍＳｎ、１６９Ｙｂ、９０Ｙ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、及び、１７７Ｌｕからなる群から選択される。
【００２８】
本発明は、また、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の薬学的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、又は、プロドラッグ、並びに、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の放射性核種錯体を提供する。
【００２９】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の放射性核種錯体、及びそれらの製剤は、Ｘ線画像を取得するため、又は、前立腺癌、乳癌、結腸癌、脳癌、肺癌、肝臓癌、子宮体癌、骨癌、卵巣癌、又は、腎臓癌を含むが、それらに限定されない、多様な疾患及び病状を処置するために有用である。
【００３０】
一形態では、本発明は、（ａ）前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現する１つ以上の組織を、放射性核種と、式（ＩＩＩ）に従った化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物とを含む金属錯体に接触させる工程と、（ｂ）１つ以上の組織のＸ線画像を記録する工程とによって、ＰＳＭＡを発現する１つ以上の組織のＸ線画像を得る方法を提供する。
【化１３】
2019073532.tif 000014
【００３１】
この方法によれば、式（ＩＩＩ）中の変数Ｇは
【化１４】
2019073532.tif 000015
であり、Ｌは、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−又は
【化１５】
2019073532.tif 000016
から選択され、Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−Ｔ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚ、ベンジル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＮＲｄＲｅ−からなる群から選択される。
【００３２】
特定の式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合する窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、又は、Ｏから選択される１つ以上のヘテロ原子をさらに含むことができる、（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロアリール若しくは（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロシクロアルキルを形成する。
【００３３】
式（ＩＩＩ）中の置換基Ｚは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
【化１６】
2019073532.tif 000017
から選択され、置換基Ｒｄ及びＲｅは、各々独立に、Ｈ、結合、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は、−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレンから選択され、下付きの添字ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は、１０から選択される整数である。
【００３４】
一形態によれば、上述したように、本発明は、例えば前立腺癌のような癌と診断された被験者を処置するための治療薬として、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の放射性核種錯体を提供する。本発明の方法による処置は、トリアジニレンリンカーを含み、非ＰＳＭＡ発現組織よりも、ＰＳＭＡ発現腫瘍組織内で長い期間保持されることができる前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）結合錯体の治療有効量を被験者に投与することによって達成される。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】ＬＮＣａｐ異種移植マウスにおける、本発明による（２Ｓ）−２−（３−（１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（（２−（２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸の１７７Ｌｕ−錯体の組織生体内分布を示す。
【図２】ＬＮＣａｐ異種移植マウスにおける、本発明による（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸の１７７Ｌｕ−錯体の組織生体内分布を示す。
【図３】ＬＮＣａｐ異種移植マウスにおける、対照群として使用された、（２１Ｓ、２５Ｓ）−８，１５，２３−トリオキソ−１−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１−チオキソ−２，７，１６，２２，２４−ペンタアザヘプタコサン−２１，２５，２７−トリカルボン酸の１７７Ｌｕ−錯体の組織生体内分布を示す。
【図４】ＬＮＣａｐ異種移植マウスにおける、本発明による（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸の１７７Ｌｕ−錯体の組織生体内分布を示す。
【図５】（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸の１７７Ｌｕ−錯体による生体内のＬＮＣａＰ腫瘍増殖の阻害を示す。
【図６】前立腺癌を有する被験者に、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸の６８Ｇａ錯体を投与することにより得られるＸ線画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
２種類の放射性医薬品があり、これは、（ｉ）血流又はかん流によって厳密に定められた生体内分布を持つものであって、糸球体ろ過、食作用、肝細胞クリアランス及び骨吸収などの大容量系を対象とするもの、及び（ｉｉ）特異的な酵素又は受容体の結合相互作用によって定められた分布を持つ、低容量部位のものである。式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）に従った放射性医薬品は、２つ目の種類に属しており、またトリアジン部位を有するリンカーを用いて、放射性核種配位錯体をＰＳＭＡタンパク質に対して選択的な生物学的活性分子と接合することによって合成される。
【００３７】
用語「リンカー」、「スペーサー」、「リンカー基」、又は、「スペーサー基」は、本明細書において互換的に使用され、また、他の２つの特定基間の距離を結ぶ基又は間に「間隔が空いている」基を意味する。リンカー、又は、スペーサーは、結合、有機基、又は無機の基若しくは原子であってもよい。
【００３８】
いくつかの実施形態では、リンカー、又は、スペーサーは、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ１５）アルキレン、（Ｃ２−Ｃ１５）アルケニレン、（Ｃ２−Ｃ１５）アルキニレン基、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１５）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１５）アリーレン−（Ｃ１−Ｃ１５）アルキレン−、−Ｗ−Ｙ−（Ｃ３−Ｃ１５）ヘテロアリーレン−ＮＨ−Ｘ−（ＣＨ２）ｒ−、又は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１５）アルキレン−Ｙ−（Ｃ３−Ｃ１５）ヘテロアリーレン−ＮＨ−Ｘ−であり、変数「Ｗ」、「Ｘ」、及び、「Ｙ」は、更に後述されている。例示的な置換基としては、限定されないが、カルボキシル基、カルボキシレート、ヒドロキシル基、及びアミノ（ＮＲａＲｂ）基が挙げられる。特定の実施形態において、上述のリンカー中の（Ｃ１−Ｃ１５）アルキレン基は、（Ｃ１−Ｃ１５）ポリオール、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部位で置換されることができる。例示的なリンカー、又は、スペーサー基は、限定されないが、本明細書及び実施例全体に例示されている。
【００３９】
ここで便宜上、本明細書中及び添付の特許請求の範囲中で使用される特定の用語を定義する。
【００４０】
本明細書で使用された「約」は、当業者によって理解されているが、使用される文脈に応じてある程度異なる。使用された用語が当業者に不明瞭であると、使用された文脈を考慮し、「約」は、特定条件の±１０％までを意味する。
【００４１】
本明細書で例示的に説明される実施態様は、本明細書に具体的に開示されていない、任意の要素や際限なしに適切に実行される可能性がある。従って、例えば、用語「含む」、「包含する」、「含有する」などは、広義に解釈されるべきであって、限定されるものではない。さらに、本明細書で用いられる用語及び表現は、説明するために使用されたものであって限定されるものではなく、しかも図示されて説明された特徴と同等のもの又はその一部を排除するような用語及び表現の使用を意図するものではなく、請求された技術範囲内で様々な変更が可能であると考えられる。さらに、語句「から本質的になる」は、具体的に列挙された要素と、請求された技術の基本的及び新規の特徴に実質上影響を及ぼさない追加要素と、が包含されることが分かるであろう。語句「からなる」は、特定されていない任意の要素を除外する。
【００４２】
要素を説明する文脈における（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）、用語「１つの（ａ、ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」並びに同様の指示対象の使用は、本明細書において特に指示しないか又は文脈と明確に相反しない限り、単数形と複数形の両方を網羅するものとする。
【００４３】
本明細書で使用された用語「親油性基」及び「親油性部位」は、極性、又は、水性環境よりも非極性又は非水性環境に対する親和性が大きい、基、部位、又は、置換基を意味する。例えば、メリアム・ウェブスターのオンライン辞書には、「親油性」が「脂質（例えば、脂肪）に対して親和性を持つもの」と定義されている。例示的な親油性部位としては、脂肪族炭化水素ラジカル、例えば、アルキルラジカル、芳香族炭化水素ラジカル、及び長鎖アシルラジカルが挙げられ、それらの親油性はいずれも、構成炭素の数が増加するにつれて増大する。一般的に、親油性部位を特定の化合物に付加すると、標準的なオクタノール／水の分配係数−決定プロトコルにおける当該化合物のオクタノールに対する親和性を増加させ、このプロトコルを用いて化合物の相対的な疎水性（親油性）及び親水性を測定することも可能である。
【００４４】
用語「リガンド」は、別の種といくつかの方法で相互作用する種を意味する。一例では、リガンドは、ルイス酸と配位結合を形成することができるルイス塩基であってもよい。他の例では、リガンドは、金属イオンと配位錯体を形成する種であり、多くの場合は有機種である。生化学及び薬理学において、リガンドは、生物学的目的を果たすために、生体分子と錯体を形成する物質（通常は小分子）である。狭い意味で、リガンドは、標的タンパク質上の部位と結合する、シグナルトリガー分子である。結合は、イオン結合、水素結合、及びファンデルワールス力などの分子間力によって発生する。
【００４５】
用語「キレート剤」は、金属イオンに供与可能な非共有電子対を２個以上有する分子、多くの場合は有機分子、そして大抵はルイス塩基を意味する。金属イオンは、通常２つ以上の電子対によってキレート剤に配位される。用語「２座キレート剤」、「３座キレート剤」、及び「４座キレート剤」は、各々、当該技術分野において認識されており、当該キレート剤によって配位された金属イオンへ容易に同時供与可能な電子対を各々２つ、３つ、及び、４つ有するキレート剤を意味する。キレート剤の電子対は、通常、１個の金属イオンと配位結合を形成するが、特定の実施例では、キレート剤が、２個以上の金属イオンと配位結合を形成してもよく、可能な結合モードは多様だ。
【００４６】
用語「配位」は、１つの多電子対供与が１つの金属イオンと配位結合する（すなわち「配位する」）相互作用を意味する。
【００４７】
用語「放射性核種」は、不安定な核を有する原子を意味し、不安定な核とは、核内の新たに形成された放射線粒子、又は、原子の電子に付与可能な余剰のエネルギーを特徴とする核である。放射性核種は、放射性崩壊を受けて、その過程で亜原子イオン化粒子を放出し得る。例示的な亜原子イオン化粒子は、限定されないが、アルファ（α）粒子、ベータ（β）粒子、及び、ガンマ（γ）線である。例示的な放射性核種としては、限定されないが、ランタニド系列、アクチニド系列、並びに遷移金属の放射性同位体に属する要素が挙げられる。例示的な放射性核種としては、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、１５３Ｇｄ、１５５Ｇｄ、１５７Ｇｄ、５９Ｆｅ、２２５Ａｃ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、５５Ｃｏ、６７Ｃｕ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１９２Ｉｒ、２２３Ｒａ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０５Ｒｈ、２１２Ｐｂ、２１３Ｐｂ、１４９Ｔｂ、２２７Ｔｈ、１５３Ｓｍ、８９Ｓｒ、１１７ｍＳｎ、１６９Ｙｂ、９０Ｙ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、及び、１７７Ｌｕを挙げることができるが、これらに限定されない。しかし、前記用語は、これらの４種の放射性核種に限定されない。
【００４８】
Ｆｍｏｃは、化学基であるフルオレニルメチルオキシカルボニルの略語である。
【００４９】
本明細書で使用された語句「有効量」又は「治療有効量」は、任意の医学的処置に応用できる正当な利益／リスク比で、動物の少なくとも１種の細胞亜集団においていくつかの所望の治療効果を発揮するのに有効な本発明の化合物若しくは他の活性成分をを含む化合物、材料、又は組成物の量を意味する。本発明の化合物に関する治療有効量は、病気の処置、又は、予防において治療上の利益を提供する、治療薬単独の、又は別の治療薬と組み合わせた治療薬の量を意味する。本発明の化合物に関連して使用された前記用語は、治療全般を改善させる量、病気の症状若しくは原因を軽減又は回避する量、又は、別の治療薬の治療効果を高める量、又は別の治療薬との相乗効果を増強させる量を包含し得る。
【００５０】
本明細書で使用された、用語「処置すること」又は「処置」は、診断、予防、治療及び治癒を包含するものとする。この治療を受ける患者は、必要としている任意の動物であって、霊長類、特に、ヒト、及び、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなどの他の哺乳動物、並びに、一般に家禽及びペットが挙げられる。
【００５１】
語句「薬学的に許容される」は、本明細書では、堅実な医学的判断の範疇において過剰な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題点若しくは合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触させて使用するために適している、正当な利益／リスク比に見合った化合物、材料、組成物、及び／又は、剤形を意味するために使用される。
【００５２】
本明細書で使用された語句「薬学的に許容されるキャリア」は、対象化合物を、体の１つの器官又は一部分から体の別の器官又は一部分に、運搬又は搬送することに関与する、薬学的に許容される材料、組成物、又は、ビークル、例えば、液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、又は、溶媒封入材料を意味する。各キャリアは、製剤の他の成分と適合しかつ患者に有害ではないという意味で「許容される」べきである。薬学的に許容されるキャリアとして機能し得る材料のいくつかの例としては、（１）糖類、例えばラクトース、グルコース及びスクロース、（２）でんぷん類、例えばコーンスターチ及びジャガイモでんぷん、（３）セルロース及びその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース、（４）粉末トラガカント、（５）モルト、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤類、例えばココアバター及び座薬ワックス、（９）油類、例えばピーナツ油、綿実油、ベニバナ油、ごま油、オリーブ油、コーン油及び大豆油、（１０）グリコール類、例えばプロピレングリコール、（１１）ポリオール類、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール、（１２）エステル類、例えばオレイン酸エチル及びラウリン酸エチル、（１３）寒天、（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、（１５）アルギン酸、（１６）発熱性物質を除去した水、（１７）等張食塩水、（１８）リンガー溶液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート及び／又はポリ無水物、並びに（２２）薬学的製剤に用いられる他の非毒性相溶性物質が挙げられる。
【００５３】
「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機若しくは無機の酸又は塩基塩である。代表的な薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類塩、アンモニウム塩、水溶性塩、水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムカート、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩、アインボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシレート、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）、及び吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容される塩は、構造中に荷電原子を２個以上有することができる。この場合、薬学的に許容される塩は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１つ以上の荷電原子及び／又は１つ以上の対イオンを有することができる。
【００５４】
本明細書で使用された語句「非経口投与」及び「非経口に投与される」は、経腸投与及び局所以外に、通常、注射による投与形態を意味し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入が挙げられる。
【００５５】
本明細書で使用された語句「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」及び「末梢に投与される」は、患者の身体に入って代謝及び他の同様な過程を受けるように、中枢神経系への直接投与とは違う方法で、化合物、薬剤、又は、他の材料を投与すること、例えば、皮下投与を意味する。
【００５６】
「患者」としては、動物、例えばヒト、ウシ、ウマ、ヒツジ、子羊、豚、鶏、七面鳥、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットが挙げられる。動物は、非霊長類及び霊長類（例えば、サル及びヒト）などの哺乳動物であり得る。一実施形態では、患者は、ヒト、例えばヒト乳児、小児、青年、又は、成人である。
【００５７】
用語「プロドラッグ」は、患者へ投与されたとき、代謝過程によって化学的に転換した後、活性な薬剤となることが求められる化合物である、薬剤前駆体を意味する。式（Ｉ）に従った化合物の例示的なプロドラッグは、エステル類、好ましくはアルキルエステル類、又は、脂肪酸エステル類である。
【００５８】
用語「ヘテロ原子」は、炭素若しくは水素以外の任意の元素の原子を意味する。例示的なヘテロ原子としては、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレンが挙げられる。
【００５９】
一般に、「置換された」は、以下に定義されるような、アルキル基、アルキレン基、アルケニル基、アルケニレン基、アルキン基、アルキニレン基、アリール基、アリーレン基、シクロアルキル基、又は、シクロアルキレン基であって、その中に含まれる水素原子との１つ以上の結合が非水素原子若しくは、非炭素原子との結合で置換されたものを意味する。置換基としてはまた、炭素原子若しくは水素原子との１つ以上の結合がヘテロ原子との２重結合、又は、３重結合を含む１つ以上の結合で置換された基が挙げられる。したがって、置換基は、特に指定しない限り、１個以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、置換基は、１個、２個、３個、４個、５個、又は、６個の置換基で置換される。置換基の例としては、ハロゲン類（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）、ヒドロキシル類、アルコキシ基、アルケンオキシ基、アルキンオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、及び、ヘテロシクリルアルコキシ基、カルボニル類（オキソ）、カルボキシル類、エステル類、ウレタン類、オキシム類、ヒドロキシルアミン類、アルコキシアミン類、アラルコキシアミン類、チオール類、スルフィド類、スルホキシド類、スルホン類、スルホニル類、スルホンアミド類、アミン類、Ｎ−オキシド類、ヒドラジン類、ヒドラジド類、ヒドラゾン類、アジド類、アミド類、ウレア類、アミジン類、グアニジン類、エナミン類、イミド類、イソシアネート類、イソチオシアネート類、シアネート類、チオシアネート類、イミン類、ニトロ基、ニトリル類（すなわち、ＣＮ）、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルなどが挙げられる。
【００６０】
アルキル基は、炭素原子数が１〜１２、典型的には炭素原子数が１〜１０の直鎖及び分枝鎖アルキル基を包含し、いくつかの実施形態では、炭素原子数が１〜８、１〜６又は１〜４の直鎖及び分枝鎖アルキル基を包含する。直鎖アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、及びｎ−オクチル基などの基が挙げられる。分岐アルキル基の例としては、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、及び２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていても、非置換であってもよい。炭素原子数が特に指定されない限り、「低級アルキル」とは、上記で定義されたように、その主鎖構造中に１〜約１０個の炭素原子、或いは１〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同じく、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は同様の鎖長を有する。
【００６１】
用語「アルキレン」及び「置換アルキレン」は、各々、２価のアルキル及び２価の置換アルキルを意味する。アルキレンの例としては、限定されないが、エチレン（-ＣＨ２-ＣＨ２-）が挙げられる。「任意に置換されたアルキレン」は、アルキレン、又は、置換アルキレンを意味する。
【００６２】
用語「アルキルカルボニル」又は「アルキレンカルボニル」は、−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基又は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−基を示し、前記式中、Ｃ１−Ｃ８アルキル基におけるメチレンの少なくとも１つが、Ｃ（Ｏ）基で置換されている。代表的な例としては、アセチル基、プロピオニル基、及びＣＨ３（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−基、又は、−ＣＨ２（ＣＨ２）２Ｃ（Ｏ）−が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
用語「環式アルキル」又は「シクロアルキル」は、炭素原子数が３〜１４の飽和又は部分飽和非芳香族環式アルキル基であって、環ヘテロ原子を有さずしかも単環又は融合環系及び架橋環系を包含する多環を有するものを意味する。シクロアルキル基は、置換されていてもよく、又は非置換であってもよい。シクロアルキル基又は環式アルキル基は、環中の炭素原子数が３〜１４の単環式、二環式又は三環式アルキル基を包含し、或いはいくつかの実施態様では炭素原子数が３〜１２、３〜１０、３〜８又は３〜４、５、６若しくは７の単環式、二環式又は三環式アルキル基を包含する。代表的な単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。二環式系又は三環式系としては、架橋シクロアルキル基と融合環の両者、例えばビシクロ［２．１．１］ヘキサン、アダマンチル、デカリニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「シクロアルキレン」は、炭素原子数が３〜１４の２価の飽和又は部分飽和非芳香族環式アルキル基であって、環ヘテロ原子を有さない。
【００６５】
アルケニル基は、２個の炭素原子間に少なくとも１つの二重結合が存在すること以外には、上記で定義した直鎖及び分枝鎖のシクロアルキル基を含む。したがって、アルケニル基は、いくつかの実施形態では２〜約１２の炭素原子、他の実施形態では２〜１０の炭素原子、他の実施形態では２〜８の炭素原子を有する。例としては、ビニル、アリル、-ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、-ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、-Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、-Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、-Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、及び、ヘキサジエニル，などが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は、置換されていても、非置換であってもよい。代表的な置換アルケニル基は、一置換であっても、二置換以上であってもよく、例えば前述のものなどの置換基で一置換、二置換又は三置換されていてよいが、これらに限定されない。
【００６６】
用語「アルケニレン」は、２価のアルケンを意味する。アルケニレンの例としては、限定されないが、エテニレン（-ＣＨ＝ＣＨ-）及びそのあらゆる立体異性体及び立体配座異性体が挙げられる。「置換されたアルケニレン」は、２価置換アルケンを意味する。「任意に置換されたアルケニレン」は、アルケニレン、又は、置換アルケニレンを意味する。
【００６７】
「アルキン」又は「アルキニル」は、前記炭素原子数と少なくとも１つの３重結合とを有する直鎖及び分枝鎖の不飽和炭化水素を意味する。（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル基の例としては、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン、及び４−オクチンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は、非置換であっても、本明細書において後述する１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００６８】
用語「アルキニレン」は、２価のアルキンを意味する。アルキニレンの例としては、限定されないが、エチニレン、プロピニレンが挙げられる。「置換アルキニレン」は、２価の置換アルキンを意味する。
【００６９】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環式芳香族炭化水素である。アリール基は、単環式系、二環式系及び多環式系を含む。従って、アリール基としては、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニレニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニル基、アントラセニル基、インデニル基、インダニル基、ペンタレニル基、及びナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、当該基の環部分中に６〜１４個の炭素を含み、別の実施形態では、３〜１２又は３〜１０個の炭素原子を含む。アリール基は、置換アリール基及び非置換アリール基を含む。置換アリール基は、１置換であっても、２置換以上であってもよい。例えば、１置換アリール基としては、２−、３−、４−、５−、若しくは、６−置換のフェニル基又はナフチル基が挙げられるが、これらに限定されず、上記の挙げたものような置換基で置換されていてもよい。
【００７０】
「アリーレン」は、２価のアリールを示し、「置換アリーレン」は、置換された２価のアリールを意味する。「任意に置換されたアリーレン」は、アリーレン、又は、置換アリーレンを意味する。例示的なアリーレン基は、フェニレンである。
【００７１】
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子数が５〜１４個の、飽和又は不飽和非芳香族単環式、二環式、三環式、又は、多環式環系であって、環中に１〜３個の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、又はＮのヘテロ原子で置換されているものを意味する。ヘテロシクロアルキルは、任意に５−６個の環員のベンゾ、又は、ヘテロアリールと融合し、酸化されたＳ又はＮ、例えば、スルフィニル、スルホニル及び三級環窒素のＮ−オキシドを含む。ヘテロシクロアルキル環の結合点は、安定な環が保持されるように炭素又はヘテロ原子である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されないが、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ジヒドロベンゾフリル、及びジヒドロインドリルが挙げられる。
【００７２】
「任意に置換されたヘテロシクロアルキル」は、安定な化合物を生成するために、任意の利用可能な原子において結合した１〜３個の置換基、例えば、１個、２個、又は、３個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキルであって、置換基は、本明細書で記載された置換基であるものを示す。
【００７３】
用語「シクロアルキル」は、単環式系、二環式系、三環式系、又は、多環式系の、３〜１４員環であって、不飽和又は飽和芳香族であるものを意味する。シクロアルキル基は、任意の原子を介して結合していてもよい。シクロアルキルは、上記で定義されたアリール、又は、ヘテロアリール環とシクロアルキルが融合された融合環も意図されている。シクロアルキルの代表例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は、非置換であってもよく、又は、本明細書において後述する１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００７４】
用語「シクロアルキレン」は、２価のシクロアルキルを意味する。用語「任意に置換されたシクロアルキレン」は、安定な化合物を生成するために、任意の利用可能な原子において結合した１〜３個の置換基、例えば、１個、２個、又は、３個の置換基で置換されたシクロアルキレンであって、置換基は、本明細書で記載された置換基であるものを意味する。
【００７５】
用語「（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン」は、２価のアルキレンであって、Ｃ１−Ｃ６アルキレン基中の１つ以上の水素原子が、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール基で置換されているものを意味する。（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン基の例としては、限定されないが、１−フェニルブチレン、フェニル−２−ブチレン、１−フェニル−２−メチルプロピレン、フェニルメチレン、フェニルプロピレン、及びナフチルエチレンが挙げられる。
【００７６】
用語「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１４）アリーレン」は、２価のアリーレンであって、Ｃ３−Ｃ１４アリーレン中の１以上の水素原子が（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基で置換され、前記アルキル基の水素原子の１つが別の基で置換されているものを意味する。「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１４）アリーレン基の例としては、限定されないが、ブチレン−４−フェニレン、プロピレン−２−フェニレン、及び１−［２−メチルプロピレン］フェニレンが挙げられる。
【００７７】
用語「（Ｃ３−Ｃ１４）アリーレン−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン」は、２価のアルキレンであって、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン中の１つ以上の水素原子が、２価の（Ｃ３−Ｃ１４）アリーレン基で置換されたものを意味する。「（Ｃ３−Ｃ１４）アリーレン−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基の例としては、限定されないが、フェニレン−４−ブチレン、フェニレン−２−ブチレン、及びフェニレン−１−［２−メチルプロピレン］が挙げられる。
【００７８】
アラルキル基は、上記で定義したように、アルキル基の水素結合又は炭素結合がアリール基との結合で置換された上記で定義したようなアルキル基である。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、７〜２０個の炭素原子、７〜１４個の炭素原子、又は、７〜１０個の炭素原子を含む。
【００７９】
「ヘテロシクリル」、又は、ヘテロシクロアルキルとは、３つ以上の環員を有する非芳香族環化合物であって、その１個以上の環炭素原子が例えばＮ、Ｏ、及びＳであるがこれらに限定されないヘテロ原子で置換されたものを意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜２０個の環員を含む反面、他の実施形態では、このようなヘテロシクリル基は、３〜６，３〜１０，３〜１２、又は３〜１５個の環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニル基などの不飽和環系、部分飽和環系及び飽和環系を包含する。ヘテロシクリル基は、置換されていても、非置換であってもよい。ヘテロシクリル基としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサチアン基、ジオキシル基、ジチアニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロジチイニル（ｄｉｈｙｄｒｏｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）基、ジヒドロジチオニル基、ホモピペラジニル基、キヌクリジル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、アザインドリル（ピロロピリジル）基、インダゾリル基、インドリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ベンゾオキサジニル基、ベンゾジチイニル（ｂｅｎｚｏｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）基、ベンゾオキサチイニル（ｂｅｎｚｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）基、ベンゾチアジニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）基、トリアゾロピリジル基、イソオキサゾロピリジル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、チアナフタレニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロインダゾリル基、テトラヒドロベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾトリアゾリル基、テトラヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピラゾロピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、テトラヒドロトリアゾロピリジル基、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、置換されていても、非置換であってもよい。代表的な置換されたヘテロシクリル基は、一置換又は二置換以上であってもよく、例えば、２−置換、３−置換、４−置換、５−置換、若しくは６−置換のピリジル又はモルホリニル基、又は上記列挙された置換基ものなどの置換基で二置換されたピリジル又はモルホリニル基であってもよいが、これらに限定されない。
【００８０】
ヘテロアリール基は、５個以上の環員を含む芳香族環化合物であり、その１つ以上の環炭素原子が、例えばＮ、Ｏ、及びＳであるがこれらに限定されないヘテロ原子で置換されている。ヘテロアリール基は、置換されていても、非置換であってもよい。ヘテロアリール基としては、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル（ピロロピリジル）基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）基、ピラゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジル基、イソオキサゾロピリジル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、及びキナゾリニル基等の基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
用語「アルコキシ」は、前記炭素原子数を有するＯ−アルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ１０）アルコキシ基としては、−Ｏ−メチル（メトキシ）、−Ｏ−エチル（エトキシ）、−Ｏ−プロピル（プロポキシ）、−Ｏ−イソプロピル（イソプロポキシ）、−Ｏ−ブチル（ブトキシ）、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル（ｓｅｃ−ブトキシ）、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ブトキシ）、−Ｏ−ペンチル（ペントキシ）、−Ｏ−イソペンチル（イソペントキシ）、−Ｏ−ネオペンチル（ネオペントキシ）、−Ｏ−ヘキシル（ヘキシルオキシ）、−Ｏ−イソヘキシル（イソヘキシルオキシ）、及び−Ｏ−ネオヘキシル（ネオヘキシルオキシ）が挙げられる。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルコキシ基は、置換されていても、非置換であってもよい。
【００８２】
用語「炭素環」は、環原子が各々炭素である芳香族又は非芳香族環を意味する。
【００８３】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を意味する。
【００８４】
用語「ハロゲン」は、当該技術分野において認識されており、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は、−Ｉを意味しており、用語「スルフヒドリル」は、当該技術分野において認識されており、−ＳＨを意味しており、用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨを意味しており、用語「スルホニル」は当該技術分野において認識されており、−ＳＯ２−を意味する。「ハロゲン化物」はハロゲンの対応するアニオンを表しており、「擬似ハロゲン化物」は、コットン及びウィルキンソン著の「高等無機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」の５６０に明記された定義を有する。
【００８５】
用語「アミン又はアミノ」は、−ＮＲｄＲｅ基を意味しており、前記式中、Ｒｄ及びＲｅが各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、及び、ヘテロシクロアルキル基を意味する。Ｒｄ及びＲｅが同一窒素原子と結合する場合、それらは、窒素原子と組み合わせて５員環、６員環、又は、７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲｄＲｅは１−ピロリジニル、ピリジニル又は４−モルホリニル環を含むものである。
【００８６】
用語「アミド」は、当技術分野においてアミノ置換カルボニルと認識され、一般式-Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ基で表すことができる部位を含むものであり、前記式中、Ｒｄ及びＲｅは上記で定義された通りである。
【００８７】
用語「ニトリル又はシアノ」は、互換的に使用でき、ヘテロアリール環、アリール環及びヘテロシクロアルキル環の炭素原子と結合する−ＣＮ基を意味することもある。
【００８８】
用語「アミノアルキル」は、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基を意味し、前記式中（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基中の１つ以上の水素原子は、−ＮＲｄＲｅ基で置換されており、Ｒｄ及びＲｅは、同一又は異なっていてよく、例えば、Ｒｄ及びＲｅは、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ８）ハロアルキル基、及び、（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロキシアルキル基を意味する。アミノアルキル基の例としては、アミノメチル、アミノエチル、４−アミノブチル及び３−アミノブチリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
用語「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基を意味し、前記式中、Ｃ１−Ｃ８アルキル基中の１つ以上の水素原子は、同一又は異なっていてよい、ハロゲン原子で置換されている。ハロアルキル基の例としては、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、４−クロロブトキシ、３−ブロモプロピルオキシ、ペンタクロロエトキシ、及び１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
用語「ヒドロキシアルキル」は、前記炭素原子数のアルキル基であって、アルキル基の水素原子のうちの１つ以上が−ＯＨ基で置換されたものを意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び、その分枝形態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９１】
「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００９２】
用語「カルボキシル」及び「カルボキシレート」は、以下の一般式で表すことができるような部位を含む：
【化１７】
2019073532.tif 000018
前記式中、Ｅは結合であるか、又は、Ｏ又はＳを表し、Ｒｆ及びＲｆ’は、個別にＨ、アルキル、アルケニル、アリール、又は、薬学的に許容される塩である。ＥがＯであり、Ｒｆが、上記で定義された通りである場合、その部分は、本明細書で、カルボキシル基と呼ばれ、特にＲｆが水素である場合、前記式は「カルボン酸」を表す。一般的に、明示された酸素が硫黄で置換された場合、前記式は「チオカルボニル」基を表す。
【００９３】
置換基−ＣＯ２Ｈは、生物学的等価性置換成分、例えば
【化１８】
2019073532.tif 000019
などで置き換えてもよく、前記式中、Ｒは、本明細書で定義されたＲ’及びＲ”と同じ定義を有する。例えば、医薬品化学の実践（アカデミック・プレス発行、１９９６年、ニューヨーク）の２０３ページ参照。
【００９４】
用語「アルコキシル」又は「アルコキシ」は、上で定義した通り、酸素ラジカルが結合したアルキル基を意味する。代表的なアルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。「エーテル」は、２つの炭化水素が酸素によって共有結合されたものである。「エーテル」は、所与の基中に２個以上のエーテル基又は結合が存在し得るポリエーテルも含む。「エーテル」は、環式エーテル、及びクラウンエーテルであって、環式基の中にエーテル結合があるものも含む。
【００９５】
用語「（Ｃ５−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン」は、２価のアルキレンであって、Ｃ１−Ｃ１０のアルキレン基の１個以上の水素原子が、（Ｃ３−Ｃ１４）アリール基で置換されたものを意味する。（Ｃ３−Ｃ１４）アリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基の例としては、限定されないが、１−フェニルブチレン、フェニル−２−ブチレン、１−フェニル２−メチルプロピレン、フェニルメチレン、フェニルプロピレン、及びナフチルエチレンが挙げられる。
【００９６】
用語「（Ｃ５−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン」は、２価のアルキレンであって、前記式中、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基中の１個以上の水素原子が、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール基で置換されたものを意味する。（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン基の例としては、限定されないが、１−ピリジルブチレン、キノリニル−２−ブチレン及び１−ピリジル−２−メチルプロピレンが挙げられる。
【００９７】
用語「−（Ｃ５−Ｃ１４）ヘテロアリーレン−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−」は、２価のアルキレンであって、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基中の１以上の水素原子が、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール基で置換されており、（Ｃ３−Ｃ１４）ヘテロアリール基の水素中の１つ又はヘテロ原子中の一つが、別の基、例えば、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基と結合するものを意味する。
【００９８】
「ベンジル」は、
【化１９】
2019073532.tif 000020
であり、用語「ベンジレン」は、以下の構造で表される２価のベンジル部位を表す。
【化２０】
2019073532.tif 000021
【００９９】
ハロゲンは、塩素、臭素、フッ素、又は、ヨウ素を意味する。
【０１００】
例えば、アルキル、ｍ、ｎ、等の各表現の定義は、その表現が任意の構造中に二度以上出る場合に、同一の構造中の他の場所におけるその定義とは無関係であるものとする。
【０１０１】
用語「トリフリル、トシル、メシル、及びノナフリル」は、各々、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びノナフルオロブタンスルホニル基を意味する。用語「トリフレート、トシレート、メシレート、及びノナフレート」は、各々、当技術分野において認識されており、トリフルオロメタンスルホン酸エステル官能基、ｐ−トルエンスルホン酸エステル官能基、メタンスルホン酸エステル官能基、及びノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基、並びにその基を含む分子を意味する。略語Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、及び、Ｍｓは、各々、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表す。当業者である有機化学者が用いるより包括的な略語リストは、有機化学ジャーナルの各巻の第１号に掲載されており、このリストは、典型的には、略語の標準リストと題する表で提示されている。
【０１０２】
組成物中に含まれる特定の化合物は、具体的に幾何又は立体異性体で存在してもよい。さらに、化合物はまた、光学活性であってもよい。化合物はまた、シス及びトランス異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、及びこれらの他の混合物を含んでもよい。さらなる不斉炭素原子がアルキル基のような置換基中に含まれていてもよい。例えば、化合物の特定の鏡像異性体が求められている場合、不斉合成によって調製されてもよく、又は、キラル補助基による誘導体化によって調製されてもよく、得られたジアステレオマー混合物を分離して、キラル補助基を開裂することで純粋な所望の鏡像異性体が提供される。あるいは、分子は、例えば、アミノなどの塩基性官能基を含有するか、又は、カルボキシルなどの酸性官能基を含有する場合、適切な光学活性を有する酸又は塩基からジアステレオマー塩を形成した後、当技術分野ではよく知られている分別結晶又はクロマトグラフィ法によってこのように形成されたジアステレオマー塩を分解し、その後純粋な鏡像異性体を回収する。
【０１０３】
本明細書で使用た語句「保護基」は、望ましくない化学変換から潜在的な反応性官能基を保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、各々、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、並びにアルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールが挙げられる。保護基化学の分野についても検討されている（Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）；Ｐ．Ｇ．Ｍ．ワッツ（Ｗｕｔｓ）、「有機合成における保護基」、第３版、ワイリー、ニューヨーク、１９９９）。
【０１０４】
特に断らない限り、「立体異性体」は、化合物の１つの立体異性体であって、当該化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。したがって、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。立体異性体的に純粋な典型的な化合物は、約８０重量％を超える当該化合物の１個の立体異性体と約２０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含み、例えば、約９０重量％を超える当該化合物の１個の立体異性体と約１０重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約９５重量％を超える当該化合物の１個の立体異性体と約５重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含むか、又は約９７重量％を超える当該化合物の１個の立体異性体と約３重量％未満の当該化合物の他の立体異性体とを含む。
【０１０５】
示された構造と当該構造に付けられた名前とが矛盾する場合は、示された構造が支配する。さらに、構造又は構造の一部の立体化学が例えば太線又は破線で示されていない場合、当該構造又は当該構造の一部はその全ての立体異性体を包含するものと解釈されるものとする。
【０１０６】
前述したように、本発明は、式（Ｉ）に従った化合物に関する。
【化２１】
2019073532.tif 000022
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物において、変数Ａは（ＣＨＲ１）ｍ、又は、Ｃ（Ｏ）であり、Ｗは、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）［−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−、−Ｃ（Ｏ）−［ＣＨ（Ｒ３）ｔ］ｑ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｎ−、及び、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲａ−（ＣＨ２）ｎ−からなる群から選択される。
【０１０８】
式（Ｉ）中の変数Ｙは、−ＮＨ−、−ＮＲ２−、又は、
【化２２】
2019073532.tif 000023
から選択され、Ｘは、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）アリーレン、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリーレン、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリーレン−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−、フェニレン、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン、又は、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキレン−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−から選択される基である。特定の式（Ｉ）の化合物において、Ｘは、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリーレン、例えば、フェニレン基である。
【０１０９】
式（Ｉ）中の置換基Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ベンジル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、又は、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリールから選択されるが、基Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−Ｔ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚ、ベンジル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＮＲｄＲｅ−からなる群から選択される。特定の式（Ｉ）の化合物において、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、又は、Ｏから選択される１つ以上のヘテロ原子をさらに含むことができる、（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロアリール若しくは（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１１０】
式（Ｉ）中のＺは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
【化２３】
2019073532.tif 000024
から選択されることができ、置換基Ｒｃは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−Ｏベンジル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、又は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルから選択され、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯＯＨ、又は、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ２から選択される。
【０１１１】
式（Ｉ）中のＴは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、又は、−ＮＲｄＲｅから選択され、Ｔが−ＮＲｄＲｅである場合、置換基Ｒｄ及びＲｅは、各々独立に、Ｈ、結合、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は、−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレンから選択される。
【０１１２】
下付きの添字ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｔ、及び、ｒは、各々独立に、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、キレート基Ｄは、
【化２４】
2019073532.tif 000025
である。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物において、任意のアルキル、アルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキレンは、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｘ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＮＲｄＲｅ−、及び、−ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で任意に置換される。
【０１１４】
本発明の式（Ｉ）の化合物の一形態では、Ｘはフェニレンであり、下付きの添字「ｒ」は１であり、Ｄは、金属キレートＤＯＴＡ、
【化２５】
2019073532.tif 000026
である。これらの定量によって式（ＩＩ）の化合物は下記のように記載される。特定の式（ＩＩ）の化合物において、Ａは、（ＣＨＲ１）ｍであり、Ｗは、Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）７−基又は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）１０−基であり、Ｙは、
【化２６】
2019073532.tif 000027
である。
【化２７】
2019073532.tif 000028
【０１１５】
一実施形態では、Ａは（ＣＨＲ１）ｍであり、Ｒ１は水素であり、ｍは２である。特定の式（ＩＩ）の化合物において、Ｒａ及びＲｂは、これらが結合する窒素と一緒に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリジン、ピロリジン、イミダゾリジン、チアゾリジン、又は、オキサゾリジンから選択される（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの式（ＩＩ）の化合物において、Ｒａは−Ｈであり、Ｒｂは、
【化２８】
2019073532.tif 000029
であり、Ｒｄ及びＲｅは、各々独立に、−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレンであり、例えば、Ｒｄ及びＲｅは、各々独立に、
【化２９】
2019073532.tif 000030
である。
【０１１６】
上記の定義に適合する例示的な式（ＩＩ）の化合物を以下に示す。
【化３０】
2019073532.tif 000031
【０１１７】
他の例示的な式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物としては、限定されず、以下の表１に記載した化合物が挙げられる。いくつかの例示的な化合物を立体化学的に表しているが、本発明は、このような化合物のすべての可能な立体異性体、例えばジアステレオマーを含むと理解されるべきである。
表１
【化３１−１】
2019073532.tif 000032
【化３１−２】
2019073532.tif 000033
【化３１−３】
2019073532.tif 000034
【化３１−４】
2019073532.tif 000035
【０１１８】
上で示された本発明の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の、薬学的に許容される塩及び／又は溶媒和物はまた、本発明の範囲内である。いくつかの実施形態では、キレート基、例えば、ＤＯＴＡ基は、放射性核種と錯体を形成しない。ＤＯＴＡが錯体を形成しないと、ＤＯＴＡ基のカルボン酸基は、遊離酸の形態、又は、塩の形態であることができる。また、遊離カルボン酸基をエステル化して、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグ形態を得ることができる。好適なエステルプロドラッグとしては、飽和及び不飽和Ｃ８〜Ｃ１８脂肪酸を含む種々のアルキルエステルが挙げられる。
【０１１９】
本発明の化合物は、キレート剤基が、リンカーを介してＧＵＬ−部位、又は、ＧＵＧ−部位と接合したグルタミン酸塩−尿素−リジン（ＧＵＬ−）類似物、又は、グルタミン酸塩−尿素−グルタミン酸塩（ＧＵＧ）類似物である。
【化３２】
2019073532.tif 000036
【０１２０】
更に後述するように、リンカー基の長さ及び化学的性質は、本発明の化合物と標的組織との結合親和力に影響を及ぼすと考えられる。したがって、リンカー中にピペラジン−トリアジニル−ｐ−アミノベンジル−ＤＯＴＡ部位を有する、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の放射性核種錯体は、血液、心臓、肺、肝臓、脾臓、胃、大腸及び小腸、精巣、骨格筋、骨、脳、及び脂肪組織などの非腫瘍組織内よりも腫瘍組織内での濃度が高いことが観察された。
【化３３】
2019073532.tif 000037
【０１２１】
これらの化合物は、また、急速に腎臓によって排除された。９６時間観察すると、ピペラジン−トリアジニル−ｐ−アミノベンジル−ＤＯＴＡ−含有化合物は、初めに腎臓内で高濃度に存在したが、長い期間では急速に腎臓によって排除された。例えば、投与後４時間で、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物は、腫瘍内よりも腎臓内での濃度が高い。しかしながら、腫瘍内での本発明の化合物の濃度は、時間によって変化しなかった。したがって、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の、投与後４時間で腫瘍内の濃度は、投与後２４時間及び９６時間での腫瘍内の濃度と類似する。
【０１２２】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物が放射線造影剤又は放射性医薬品として使用されるかどうかに応じて、異なる放射性核種が当該化合物と錯体を形成する。例示的な好適な放射性核種は、遷移金属のアクチニド系列、ランタニド系列及び放射性核種から選択されるもの、例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、１５３Ｇｄ、１５５Ｇｄ、１５７Ｇｄ、５９Ｆｅ、２２５Ａｃ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、５５Ｃｏ、６７Ｃｕ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１９２Ｉｒ、２２３Ｒａ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０５Ｒｈ、２１２Ｐｂ、２１３Ｐｂ、１４９Ｔｂ、２２７Ｔｈ、１５３Ｓｍ、８９Ｓｒ、１１７ｍＳｎ、１６９Ｙｂ、９０Ｙ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、及び、１７７Ｌｕである。
【０１２３】
例示的な放射性核種１７７Ｌｕと錯体を形成した、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、又は、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の例は以下の表２に示したものである。
表２
【化３４−１】
2019073532.tif 000038
【化３４−２】
2019073532.tif 000039
【化３４−３】
2019073532.tif 000040
【化３４−４】
2019073532.tif 000041
【０１２４】
図１及び図２は、ＬＮＣａｐ異種移植マウスにおける、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）に従ったＧＵＬ−［ピペラジン−トリアジニル−ｐ−アミノベンジル］−ＤＯＴＡ−１７７Ｌｕ錯体の生体分布研究の結果を示すが、図３は、ＬＮＣａｐ異種移植マウスにおける、ＧＵＬ−［アルキレンチオ尿素］−ＤＯＴＡ−１７７Ｌｕ錯体の生体内分布の研究結果を示す。
【化３５】
2019073532.tif 000042
（Ａ）
【化３６】
2019073532.tif 000043
（Ｂ）
【化３７】
2019073532.tif 000044
（Ｃ）
【０１２５】
これらの図面に棒グラフで示すように、錯体（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）は、他の組織内よりも腎臓内及び腫瘍内での濃度が高い。実際に、投与後４時間で各錯体（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の濃度は、腫瘍内よりも腎臓内で高いことが観察された。しかし、図１〜図３に示されているように、投与後２４時間及び９６時間で、ＬＮＣａＰ腫瘍細胞における本発明のＧＵＬ−［ピペラジン−トリアジニル−ｐ−アミノベンジル］−ＤＯＴＡ−１７７Ｌｕ錯体（Ａ）及び（Ｂ）の濃度は変化しないが、対照群として用いられたＬＮＣａＰ腫瘍細胞における錯体（Ｃ）の濃度は、このような長い期間で減少した。
【０１２６】
このような結果は予想外であり、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の放射性核種錯体が、腫瘍細胞内で高濃度に存在することができることを示唆している。図１及び図２で示されるように、また、本発明の錯体（Ａ）及び（Ｂ）は、腎臓から迅速に排除される。式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の放射性核種錯体は、腫瘍内で高濃度に存在して急速に腎臓によって排除されるので、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の放射性核種錯体は、癌、例えば、前立腺癌を処置するための候補治療薬である。
【０１２７】
また、本発明の錯体はＬＮＣａＰ腫瘍内で高濃度に存在するが、ＬＮＣａＰ腫瘍保有マウスへの投与後、腎臓を含む他の組織からより迅速に排除されているというさらなる確認が、以下に示された、ＧＵＬ−［ピペラジン−トリアジニル−ｐ−アミノベンジル］−ＤＯＴＡ−１７７Ｌｕ錯体（Ｄ）を使用する、個別の拡張生体内分布の研究において得られた。
【化３８】
2019073532.tif 000045
（Ｄ）
【０１２８】
図４の棒グラフにより示されているように、本発明の錯体は、投与後の短い期間で他の組織内よりも、腎臓内及び腫瘍内での濃度が高い。例えば、腎臓及び腫瘍における（Ｄ）錯体の濃度は、時間の関数として投与後最初の８時間にわたって徐々に増加する。しかし、長い期間、例えば、２４時間〜９６時間で、腫瘍内で錯体（Ｄ）の濃度変化は観察されないが、腎臓内で錯体（Ｄ）の濃度は減少する。
【０１２９】
さらに、腫瘍保持及び腎クリアランスの薬物動態を調査するために、生体内分布の研究を、３週までに延長した。投与後１週での錯体（Ｄ）を組織分析すると、ＬＮＣａＰ腫瘍細胞におけるこの錯体の細胞内濃度は明らかに変化しなかった。投与後１週で腎内の錯体（Ｄ）の濃度は、より短い期間、例えば、投与後８時間以内、で腎内の錯体（Ｄ）の濃度よりも著しく低い。
【０１３０】
投与後３週の組織を分析すると、腫瘍内の錯体（Ｄ）の濃度が減少する。しかし、腫瘍内の本発明の錯体の濃度の減少は、腎内の錯体（Ｄ）の濃度の減少に比べて、少ない。前述したように、拡張された生体内分布の研究によると、初期の観察から、同一の期間に腫瘍内よりも腎臓内の錯体（Ｄ）の濃度がより急速に減少することが確認された。まとめると、これらの結果によると、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）に適合する本発明の放射性核種錯体は、例えば、血液、心臓、肺、肝臓、脾臓、胃、大腸及び小腸、精巣、骨格筋、骨、脳、及び脂肪組織などの非腫瘍組織よりも腫瘍細胞に対する、より高い親和性を示している。したがって、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、選択的にＬＮＣａＰ腫瘍細胞を撮像するための候補の治療薬又は造影剤である。
【０１３１】
式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を、ＰＳＭＡの既知の阻害剤である（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−７−アミノ−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸（９９ｍＴｃ−ＭＩＰ−１４０５）に対するＰＳＭＡ陽性（＋）ＬＮＣａＰ細胞を用いてヒト前立腺癌細胞競合的結合アッセイでスクリーニングし、ＩＣ５０値を算出した。
【０１３２】
手短に言えば、ＬＮＣａＰヒト前立腺癌細胞は、メリーランド州ロックビルのアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から入手した。ＬＮＣａＰ細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地内で維持した。放射性標識化合物の結合及び冷たい誘導体とＬＮＣａＰ細胞との競合は、公開されている方法に従って行った。細胞を、１２ウェルプレートに約４×１０５細胞／ウェルで播種し、３７℃／５％二酸化炭素の加湿インキュベーター中で４８時間培養してから化合物を添加した。式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の溶液を調製し、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）と３ｎＭ９９ｍＴｃ−ＭＩＰ−１４０５（既知の阻害剤）との組み合わせを含む無血清細胞培地中で希釈した。全結合は、試験化合物を含まない９９ｍＴｃ−ＭＩＰ−１４０５を培養することによって決定した。プレートを室温で１時間培養した。細胞をプレートから取り出し、エッペンドルフチューブに移した。試料を微量遠心機により１０Ｋ×ｇで１５秒間処理した。培地を吸引し、ペレットを、新鮮なアッセイ培地に分散することによって２回洗浄してから、微量遠心機で処理した。９９ｍＴｃ−ＭＩＰ−１４０５の細胞結合は、自動ガンマカウンターで細胞ペレットを計数することによって決定した。表３は、代表的な式（ＩＩ）の非放射性１７５Ｌｕ錯体のＩＣ５０値を示す。
表３
【化３９−１】
2019073532.tif 000046
【化３９−２】
2019073532.tif 000047
【化３９−３】
2019073532.tif 000048
【０１３３】
上記で示したように、本発明の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物は、前立腺癌細胞の表面で発現されるＰＳＭＡと結合しており、ＩＣ５０値はナノモル範囲内にある。従って、本発明の化合物は、前立腺癌腫瘍の増殖を阻害するための候補放射線治療薬である。上記及びこの開示の他の部分で示されたいくつかの構造では、特定の官能基と金属放射性核種との間の推定上の相互作用を示す破線又は実線が、存在しても、存在しなくてもよいことを注意する。これらの描写は、可能な結合相互作用の単なる例示であるが、決して、可能な、又は、実際の金属−リガンド相互作用が、示された特定の金属錯体のみに対して存在することとして解釈されるべきではない。例えば、１つ以上の大環式アザ基は、場合によって、金属イオンとキレートリガンドとの間の全体的な結合相互作用に寄与する可能性がある。
【０１３４】
図５は、マウスにおけるＬＮＣａＰ腫瘍の増殖を阻害するための本発明の例示的なルテチウム錯体の生体内の効果を示す。腫瘍増殖の阻止は、研究群の各マウスに、４５０μＣｉの（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸のルテチウム錯体を投与することによって決定された。対照群のマウスには、生理食塩水を投与した。試験及び対照群のマウスの腫瘍体積を毎週２回測定した。本発明によるルテチウム錯体を受けたマウスの腫瘍体積は、対照群のマウスの腫瘍体積よりも有意に低かった。
【０１３５】
実際に、図５に示すように、本発明の錯体を投与したとき、試験群のマウスのＬＮＣａＰ腫瘍体積は、研究の初期での腫瘍体積よりも低い体積まで減少することが観察された。対照的に、生理食塩水を受けたマウスでＬＮＣａＰ腫瘍の体積が増加した。これらの観察によると、本発明の式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の放射性核種錯体は、生体内での前立腺癌の増殖を阻止するのに有効であることを示す。
【０１３６】
本発明の別の実施形態によれば、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の放射性金属錯体は、被験者における前立腺癌及びこれに伴って起こる転移を撮像するために使用した。簡単に言えば、６８Ｇａは、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸と錯体を形成し、得られた錯体は、前立腺癌を有する被験者に投与した。被験者は、本発明の６８Ｇａ錯体の投与後１時間及び３時間で、例えば、６８Ｇａ−ＰＳＭＡ  ＰＥＴ／ＣＴスキャナを用いて撮像した。図６に示すように、ＰＳＭＡ特異的な病変は、前立腺組織自体に加えて、リンパ節及び骨で検出された。いくつかの造影剤が、１時間で、被験者の膀胱で見え、３時間のスキャンまでに排除された。図６のＸ線画像は、さらに、本発明の錯体が、涙腺や唾液腺、腎臓、肝臓、及び膀胱内に蓄積することを示す。全体的に、この撮像研究は、前立腺癌などの癌に対して適切な放射線造影としての、本発明の化合物の放射性金属錯体の使用を助ける。
【０１３７】
式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物及びそれらの放射性核種錯体は、１つ以上のキラル中心を有することができるので、本発明は、鏡像異性体、並びにすべてのジアステレオ異性体を包含する。また、天然アミノ酸のＬ及びＤ型は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を合成するために使用することができる。すなわち、本発明は、式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物の立体異性体、互変異性体、及びプロドラッグ、及びそれらの放射性核種錯体を含む。
【０１３８】
上述のように、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の放射性核種錯体は、制御されない、急速増殖細胞、例えば、ＰＳＭＡを発現する前立腺癌細胞、に関連する疾患の処置のための放射性造影剤として、又は、放射性治療薬として使用するのに適している１つ以上の放射性核種を含んでいてもよい。したがって、一実施形態では、金属及び式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物を含む錯体、その塩、溶媒和物、立体異性体、又は、互変異性体と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物が提供される。
【０１３９】
一般に、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の金属錯体、又は、その医薬組成物は、経口投与されてもよく、又は、非経口経路を通じて、通常は、注射によって投与されてもよい。非経口経路としては、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内注射及び注入が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、化合物、又は、その医薬組成物は、経口投与される。このような組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、半固体、粉末、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾル、又は、任意の他の適切な組成物の形態をとることができる。
【０１４０】
別の態様によれば、生体内の撮像及び放射線治療に適している医薬組成物が提供される。好適な医薬組成物は、一要素、すなわち放射性ヨウ素として、又は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の放射性金属キレート錯体としてのいずれかの放射性核種を、撮像するのに十分な量で、薬学的に許容される放射線ビークルと併せて有する放射線治療薬、又は、放射線造影剤を含有してもよい。放射線ビークルは、ヒト血清アルブミン、例えば、トリス（ヒドロメチル）アミノメタン（及びその塩）、リン酸塩、クエン酸塩、重炭酸塩、なとの水性緩衝液、滅菌水、生理食塩水、及び、塩化物及び／又はジカルボン酸塩を含有するイオンバランス溶液、若しくはカルシウム、カリウム、ナトリウム、及びマグネシウムなどの正常の血漿陽イオンのように、注射又は吸引のために適切であるべきである。
【０１４１】
放射線ビークル中の造影剤又は治療薬の濃度は、良好な画像を提供するのに十分であるべきである。例えば、水溶液を使用した場合、投与量は、約１．０から５０ミリキュリーである。しかしながら、撮像、又は、治療目的のために患者に投与される実際の用量は、処置を行う医師によって決められる。造影剤又は治療薬は、患者の中に約１時間〜２４時間留まることができるように投与する必要があるが、期間はそれより長くても短くても許容される。したがって、水溶液の１〜１０ｍＬを含む便利なアンプルを調製してもよい。
【０１４２】
撮像は、通常の方法で、例えば適切に撮像を行った後でガンマ線カメラなどの好適な装置で走査するのに十分な量の造影組成物を注射することによって行ってよい。特定の実施形態では、患者の領域を撮像する、例えば、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を発現する１つ以上の組織を撮像する方法は、（ｉ）ＰＳＭＡを発現する１つ以上の組織を、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは、式（ＩＩＩ）の化合物の放射性核種錯体に接触させるように、放射性核種と錯体を形成する、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは、式（ＩＩＩ）の化合物の診断有効量を、患者に投与する工程と、（ｉｉ）１つ以上の組織のＸ線画像を記録する工程とを含む。一実施形態では、撮像された組織は、前立腺組織、又は、前立腺癌組織である。本発明の方法によれば、撮像は、放射性核種と錯体を形成する式（Ｉ）の化合物、放射性核種と錯体を形成する式（ＩＩ）の化合物、又は放射性核種と錯体を形成する式（ＩＩＩ）の化合物、又は本発明の錯体の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の診断有効量を患者に投与することによって行うことができる。
【０１４３】
したがって、一実施形態では、撮像は、式（ＩＩＩ）の化合物の放射性核種錯体を用いて行われる。
【化４０】
2019073532.tif 000049
【０１４４】
式（ＩＩＩ）中、Ｇは
【化４１】
2019073532.tif 000050
であり、Ｌは−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−又は
【化４２】
2019073532.tif 000051
から選択され、変数Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、Ｈ、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−［ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−Ｔ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｚ、ベンジル、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン、−（Ｃ３−Ｃ１０）アリール、ハロ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＮＲｄＲｅ−からなる群から選択されるか、又は、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する窒素と一緒に、Ｎ、Ｓ、又は、Ｏから選択される１つ以上のヘテロ原子をさらに含むことができる、（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロアリール若しくは（Ｃ３−Ｃ６）−ヘテロシクロアルキルを形成する。
【０１４５】
式（ＩＩＩ）中のＺは、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、
【化４３】
2019073532.tif 000052
から選択されるが、Ｒｄ及びＲｅは、各々独立に、Ｈ、結合、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、又は、−（Ｃ３−Ｃ１０）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレンから選択される。下付きの添字「ｎ」は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は、１０から選択される整数である。式（ＩＩＩ）の化合物において、任意のアルキル、アルキレン、アリール、アリーレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、シクロアルキル、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキレンは、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アミノアルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＣＯＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ１０）ヒドロキシアルキル、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｘ、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、及び、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキレン−ＮＲｄＲｅ−、及び、−ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個、２個又は３個の置換基で任意に置換される。
【０１４６】
錯体を形成するために使用される金属は、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、１５３Ｇｄ、１５５Ｇｄ、１５７Ｇｄ、５９Ｆｅ、２２５Ａｃ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、５５Ｃｏ、６７Ｃｕ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１９２Ｉｒ、２２３Ｒａ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０５Ｒｈ、２１２Ｐｂ、２１３Ｐｂ、１４９Ｔｂ、２２７Ｔｈ、１５３Ｓｍ、８９Ｓｒ、１１７ｍＳｎ、１６９Ｙｂ、９０Ｙ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、及び、１７７Ｌｕから選択される放射性核種である。
【０１４７】
式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは、式（ＩＩＩ）の化合物、又は、放射性金属と、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）による化合物との錯体、又はその塩、溶媒和物、立体異性体、又は、互変異性体を含む製剤が患者に投与される量は、医師によって定期的に用いられるいくつかの生理的因子に依存し、これは、実行すべき撮像の性質、撮像の対象となる組織、及び、撮像される患者の体重及び病歴を含む。
【０１４８】
また、トリアジニレンリンカーを含む前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）結合錯体の治療有効量を癌と診断された患者に投与することによってこのような患者を治療するための方法について記載する。この方法の一実施形態では、トリアジニレンリンカーを含む、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）結合錯体は、放射性核種と式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは、式（ＩＩＩ）の化合物の錯体、又は、その錯体の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である。上記のように式（Ｉ）、式（ＩＩ）及び式（ＩＩＩ）の化合物の放射性核種錯体は、優先的に、腎臓、肝臓、脾臓、心臓、血液、肺、筋肉、骨、大腸、小腸、脳、又は、脂肪などの非ＰＳＭＡ発現組織内よりもＰＳＭＡ発現腫瘍組織内で保持されている。前立腺癌に加えて、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の放射性核種錯体は、乳癌、結腸癌、脳癌、肺癌、肝臓癌、又は、腎臓癌を治療するための候補治療薬である。
【０１４９】
一般的にこのように記載された本発明は、次の実施例を参照してより容易に理解されるが、実施例は例示目的で記載するものであって本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１５０】
［細胞培養のための一般的プロトコール］
ヒト前立腺癌ＬＮＣａＰ細胞は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手した。細胞培養用品は、特に断りのない限り、インビトロゲンからであった。ＬＮＣａＰ細胞を、３７℃／５％ＣＯ２の加湿インキュベーター中で、１０％ウシ胎児血清（ハイクロン社）、４ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍｇ／ｍｌのＤグルコース、及び５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地中で維持した。細胞をフラスコから取り出し、マウスで継代接種するか、又は０．２５％トリプシン／ＥＤＴＡでそれらを培養することにより、１２ウェルアッセイプレートへ転送した。
【０１５１】
［競合的結合のための一般的プロトコール］
ＬＮＣａＰ細胞内でＰＳＭＡとの結合のために、ＰＳＭＡ阻害剤を含む非放射性ルテチウムが９９ｍＴｃ−（（７Ｓ，１４Ｓ，１８Ｓ）−７−アミノ−１−（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）−２−（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）−８，１６−ジオキソ−２，９，１５，１７−テトラアザイコサン−１４，１８，２０−トリカルボン酸）と競合する能力を調べた。ＬＮＣａＰ細胞（三つの、１２ウェルプレート内の４×１０５細胞／ウェル）を、１〜１０，０００ｎＭの試験化合物の存在下で、０．５％ＢＳＡを含有するＲＰＭＩ培地内で３ｎＭの９９ｍＴｃ錯体を用いて、１時間培養した。細胞を徐徐にピペッティングすることによってエッペンドルフチューブに移し、ＲＰＭＩ＋０．５％ＢＳＡで２回洗浄し、計数した。
【０１５２】
［マウスの研究］
全ての動物研究は、動物管理及び使用委員会によって、実験動物の人道的管理及び使用に関するアメリカ公衆衛生局の政策によって定められた指針に従って承認された。マウスは、承認された施設で標準的な条件下で１２時間の明／暗サイクルで飼育し、食物及び水を自由に与えた。雄無胸腺ＮＣｒ−ｎｕ／ｎｕマウスはタコニック社から購入した。マウスに接種するために、ＬＮＣａＰ細胞を、細胞培養培地：マトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の１：１混合物中で１０７細胞／ｍｌに再懸濁した。各マウスは、０．２５ｍｌの細胞懸濁液を右脇腹に注射した。腫瘍が約１００〜４００ｍｍ３に達した時、マウスを組織分布研究のために使用した。
【０１５３】
［組織分布］
１７７Ｌｕ標識化合物の組織分布の定量分析は、ＬＮＣａＰ細胞の異種移植片を有する雄のＮＣＲ−ｎｕ／ｎｕマウスの別々のグループで行った。当該化合物を、尾静脈を介して０．０５ｍＬの一定の体積にボーラス注射（約１０μＣｉ／マウス）で投与した。動物（Ｎ＝５／時点）は、注射後の示された時点で二酸化炭素で窒息により安楽死させた。組織、例えば、血液、心臓、肺、肝臓、脾臓、腎臓、胃、大腸及び小腸（内容物を含む）、精巣、骨格筋、骨、脳、脂肪、及び腫瘍を、解剖し、切除し、湿潤秤量し、自動γカウンターで計数した。組織時間放射能レベルは、組織のグラムあたり注射用量率（％ＩＤ／ｇ）として表した。
【０１５４】
［生体内効果］
平均体積が約１００〜５００ｍｍ３であるＬＮＣａＰ異種移植片を有するマウスを、無作為に対照群、又は、処置群に割当した（ｎ＝群あたり１０匹のマウス）。試験群のマウスは、本発明の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の１７７Ｌｕ−錯体を４５０μＣｉ／マウス受けるが、対照群のマウスには、生理食塩水を投与した。各動物は、０．０５ｍＬの量で静脈内に試験物質を投与した。腫瘍の寸法は、デジタルノギスで毎週２回測定し、腫瘍体積は、式（４／３ｘΠｘ幅２ｘ長さ）／６を用いて計算した。ビークル群における腫瘍体積がＩＡＣＵＣガイドラインで許容される最大値（１，５００ｍｍ３）になるまで測定を行った。
【０１５５】
［一般的な合成方法］
式（Ｉ）の化合物の合成、及び式（Ｉ）の化合物と放射性核種との錯体形成に対する一般的な手順を記載する。ルテチウムと式（Ｉ）の化合物との錯体を形成するためのプロトコルが以下に例示されているが、他の放射性核種との錯体を形成するために、同様の合成手順が続くことができることを理解すべきである。したがって、ルテチウムを下記に記載された様々な例で具体的に示すことができるが、Ｉｎ、Ｙ、Ｚｒ、Ｇａ、Ｌｕ、Ｃｕ、Ｇｄ、Ａｃ、Ｆｅ、Ｂｉ、Ｃｏ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｉｒ、Ｒａ、Ｒｅ、Ｒｈ、Ｓｒ、又は、Ｓｍなどの他の放射性核種との錯体が、本発明の範囲内である。さらに、これらの要素の様々な同位体は、錯体を形成してもよく、例えば、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、１５３Ｇｄ、１５５Ｇｄ、１５７Ｇｄ、５９Ｆｅ、２２５Ａｃ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、５５Ｃｏ、６７Ｃｕ、１６５Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１９２Ｉｒ、２２３Ｒａ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１０５Ｒｈ、２１２Ｐｂ、２１３Ｐｂ、１４９Ｔｂ、２２７Ｔｈ、１５３Ｓｍ、８９Ｓｒ、１１７ｍＳｎ、１６９Ｙｂ、９０Ｙ、８６Ｙ、８９Ｚｒ、及び、１７７Ｌｕが挙げられることを理解すべきである。
【０１５６】
［ルテチウム錯体の形成のための一般的な実験条件］
式（Ｉ）の化合物のルテチウム錯体は、市販のＬｕＣｌ３を式（Ｉ）に従った化合物と接触させることを含む反応から便利に単離された。簡潔には、密閉バイアル内で、アセトニトリル及びリン酸緩衝液の１：１等量の体積混合物中の、所望の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の１０−６Ｍ〜１０−４Ｍ溶液を、ＬｕＣｌ３と接触させた。反応混合物を１００Ｃで、３０〜４５分間加熱した。冷却時、反応を、逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって純度及び完了について分析し、必要に応じてＲＰ−ＨＰＬＣ、又は、Ｃ１８  Ｓｅｐ−Ｐａｋカラムを用いて精製した。精製後ルテチウムと錯体を形成した製品の全体の平均収率は、約２０％〜約９９％の範囲内にあった。しかし、ＨＰＬＣ精製後の放射化学的純度（ＲＣＰ）は、一貫して、９５％以上であった。
【０１５７】
初期の結果では、１０−６Ｍ程度の低い濃度での、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の放射性標識を証明し、この試薬の濃度で放射化学的収率（ＲＣＹ）は約８０％以下であった。９５％超過の高いＲＣＹを達成するために、反応温度及び反応混合物中の試薬の濃度は、１０−４Ｍまでに増加した。
【０１５８】
他の放射性核種を組み込むために、類似の合成戦略が使用された。さらに、放射性核種の導入は、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物の脱保護の前、又は、式（Ｉ）の化合物を脱保護した後に、行うことができる。
【０１５９】
［例示的なトリアジン−ピペラジン系の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、若しくは、式（ＩＩＩ）の化合物の合成］
図解Ａ、Ｂ、及びＣは、例示的な式（Ｉ）の化合物に対する一般的な合成プロトコルを示す。簡単にいえば、ｐ−アミノベンジルＤＯＴＡを、塩化シアヌルと接触させた後、得られた生成物をアミンと反応させた。次いで、このように形成された生成物を、ＧＵＧ−、又は、ＧＵＬ−リンカー−ピペラジン部位と接触させて式（Ｉ）の化合物を得た。
【化４４】
2019073532.tif 000053
【化４５】
2019073532.tif 000054
【化４６】
2019073532.tif 000055
【０１６０】
［実施例１］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（（４−（ジメチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化４７】
2019073532.tif 000056
【０１６１】
［工程１］
（１８Ｓ，２２Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１２，２０−トリオキソ−２−オキサ−４，１３，１９，２１−テトラアザテトラコサン−１８、２２，２４−トリカルボキシレート。
【化４８】
2019073532.tif 000057
【０１６２】
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（１．９６７７ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、８−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）オクタン酸（１．８４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）（ＥＤＣＩ、（０．７７０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．５４４ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、（２．０ｍＬ））の溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発して残渣を得て、それを、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、（１８Ｓ，２２Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３、１２，２０−トリオキソ−２−オキサ−４，１３，１９，２１−テトラアザテトラコサン−１８，２２，２４−トリカルボキシレート（２．０９９ｇ，６１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），８５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
［工程２］
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−（８−アミノオクタンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート。
【化４９】
2019073532.tif 000058
【０１６４】
ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の、（１８Ｓ，２２Ｓ）−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３，１２，２０−トリオキソ−２−オキサ−４，１３，１９，２１−テトラアザテトラコサン−１８、２２，２４−トリカルボキシレート（１．９８３ｍｇ、２．３３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（４．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した後、溶媒を減圧下で、蒸発させて残渣を得て、この残渣を、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４カラム、及び溶離溶媒としてＤＣＭ：メタノールの１：１混合物に１００％ＤＣＭを用いた勾配溶離を用いてカラムクロマトグラフィーによって精製した。このように得られた生成物（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（（Ｓ）−６−（８−アミノオクタンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（１．０３９ｍｇ、７１％）を，１Ｈ  ＮＭＲ及び質量分析法を用いて特徴付けた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０５−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０−１．２２（ｍ，４９Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ），６２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
［工程３］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（ジメチルアミノ）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸。
【化５０】
2019073532.tif 000059
【０１６６】
ＤＣＭ（４．０ｍＬ）中のｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（６７．８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（１４．７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を添加した。この溶液は、室温で３時間攪拌した後、窒素気流下で溶媒を除去して残渣を得た。残渣のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−（８−アミノオクタンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（５０．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を添加した。懸濁液を室温で約２時間撹拌し、次いでジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（０．３ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を反応混合物に添加した。連続して１６時間室温で撹拌した後、反応混合物を、凍結乾燥して粗トリアジン中間体を得た。粗生成物にＴＦＡ（４．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌することにより脱保護した。窒素ガス気流を用いて溶媒を除去して、残渣を得て、この残渣を、Ｃ１８カートリッジを介してＢｉｏｔａｇｅＳＰ４を用いて精製して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（ジメチルアミノ）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（６７ｍｇ）を、白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）・７．８３−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−１．２７（ｍ，６１Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ），１０９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
［工程４］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（ジメチルアミノ）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０１６８】
固体（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（ジメチルアミノ）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（５．７ｍｇ、０．００５２２ｍｍｏｌ）に、ＬｕＣｌ３（０．００３５７ｍｍｏｌ／ｍＬの１．４６ｍＬ、０．００５２２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で１時間加熱し、次いで、凍結乾燥して（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（ジメチルアミノ）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体（６．２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），１２６３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
［実施例２］
（Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（（４−（ピペリジン−１−イル）−６−（（４−（（（Ｓ）−１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化５１】
2019073532.tif 000060
【０１７０】
［工程１］
（２Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（ピペリジン−１−イル）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸。
【化５２】
2019073532.tif 000061
【０１７１】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）（４２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（９．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で２時間攪拌した後、窒素気流を用いて溶媒を除去して残渣を得た。このように得られた残渣をＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−（８−アミノオクタンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（３１．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を加えた。懸濁液を室温で２時間攪拌し、次いで、ピペリジン（０．１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１４時間さらに撹拌し、次いで凍結乾燥してトリアジン中間体を得て、それをＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加することによって脱保護した。反応混合物を室温で４時間撹拌することにより脱保護を行った。脱保護の後、窒素気流を用いて溶媒を除去して残渣を得て、それをＣ１８カートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４により精製して、純粋な（２Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（ピペリジン−１−イル）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（２５．８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−１．２４（ｍ，６５Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ），１１３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
［工程２］
（２Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（ピペリジン−１−イル）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０１７４】
固体（２Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（ピペリジン−１−イル）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（９．２ｍｇ、０．００８１４ｍｍｏｌ）に、ＬｕＣｌ３（０．００５１３ｍｍｏｌ／ｍＬの１．６０ｍＬ、０．００８２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で１時間加熱し、次いで、凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−（３−（（Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（ピペリジン−１−イル）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体（９．４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），１３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
［実施例３］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−モルホリノ−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化５３】
2019073532.tif 000062
【０１７６】
［工程１］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−モルホリノ−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸。
【化５４】
2019073532.tif 000063
【０１７７】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）（４２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（９．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を添加した。反応物を、室温で２時間撹拌し、次いで窒素気流を用いて溶媒を除去して残渣を得た。残渣をＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）に溶解し、次いでＤＭＳＯ溶液に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−（８−アミノオクタンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（３１．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を添加した。懸濁液を、室温で２時間攪拌した後、モルホリン（０．１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１４時間さらに撹拌した。反応混合物を凍結乾燥して、トリアジン中間体を得て、それにＴＦＡ（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍｌ）を添加した。この混合物を、室温で、４時間攪拌して脱保護した後、窒素気流を用いて溶媒を除去して粗生成物の残渣を得た。ＢｉｏｔａｇｅＳＰ４及びＣ１８カートリッジを用いて精製して（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−モルホリノ−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（２９．８ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７５−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−１．２７（ｍ，６１Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ），１１３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
［工程２］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−モルホリノ−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０１７９】
固体（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−モルホリノ−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（１０．４ｍｇ、０．００９２ｍｍｏｌ）に、ＬｕＣｌ３（１．８０ｍＬ、０．００５１３ｍｍｏｌ／ｍＬ、０．００９２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．５０ｍｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で１時間加熱し、次いで凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−モルホリノ−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体（９．９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），１３０４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
［実施例４］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（４−（（４−カルボキシ−１，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化５５】
2019073532.tif 000064
【０１８１】
［工程１］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（４−（（４−カルボキシ−１，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸。
【化５６】
2019073532.tif 000065
【０１８２】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の、ｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）（４２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（９．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した。窒素気流を用いて溶媒を除去して残渣を得て、それをＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）に溶解し、次いでＤＭＳＯ溶液に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３（（Ｓ）−６−（８−アミノオクタンアミド−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（３１．４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、室温で２時間撹拌した後、ピペラジン（１００ｍｇ）を加え、室温で１６時間さらに撹拌した。次いで、粗反応物を凍結乾燥し、このように得られたトリアジン中間体にＴＦＡ（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍｌ）を添加して脱保護した。混合物を室温で一晩攪拌して脱保護した後、窒素気流を用いて溶媒を除去して、粗生成物の残渣を得て、それをＣ１８カートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４により精製して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（４−（（４−カルボキシ−１，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（１８．９ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−１．２３（ｍ，６１Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ），１１３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
［工程２］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（４−（（４−カルボキシ−１，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０１８４】
固体（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（４−（（４−カルボキシ−１，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（７．８ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ）に、ＬｕＣｌ３（０．００３８５ｍｍｏｌ／ｍＬの１．８０ｍＬ、０．００６９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を９５℃で１時間加熱し、次いで、凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（４−（（４−カルボキシ−１，７，１０−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−（ピペラジン−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体（８．３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），１３０３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
［実施例５］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（４−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−１−イル）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化５７】
2019073532.tif 000066
【０１８６】
［工程１］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（４−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−１−イル）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸。
【化５８】
2019073532.tif 000067
【０１８７】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の、ｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）（４２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（９．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、窒素気流を用いて溶媒を除去して、残渣を得て、それをＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）に溶解させた。このＤＭＳＯ溶液に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−（８−アミノオクタンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（３１．４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を、室温で２時間撹拌した後、４−（ピペリジン−４−イル）ブタン酸（３０ｍｇ）を添加した。室温で１６時間さらに撹拌した後、反応混合物を凍結乾燥してトリアジン中間体を得て、それをＴＦＡ（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍｌ）を用いて脱保護した。室温で一晩攪拌した後、窒素気流を用いて溶媒を除去して、表題の粗生成物の残渣を得た。Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４及びＣ１８カートリッジを用いて精製して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（４−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−１−イル）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（１８．８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），６０８．８（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０１８８】
［工程２］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（４−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−１−イル）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０１８９】
固体（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（４−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−１−イル）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（７．４ｍｇ、０．００６０８６ｍｍｏｌ）に、ＬｕＣｌ３（０．００３８５ｍｍｏｌ／ｍＬの１．５８ｍＬ、０．００６０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で１時間加熱し、次いで、凍結乾燥して（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（８−（４−（４−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−１−イル）−６−（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニルアミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）オクタンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体（９．０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），１３８８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
［実施例６］
（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（８，８’−（（６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（オクタノイル））ビス（アザンジイル））ビス（１−カルボキシペンタン−５，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ジペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化５９】
2019073532.tif 000068
【０１９１】
［工程１］
（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（８，８’−（（６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（オクタノイル））ビス（アザンジイル））ビス（１−カルボキシペンタン−５，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ジペンタン二酸。
【化６０】
2019073532.tif 000069
【０１９２】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の、ｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）（４２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（９．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。攪拌後、窒素気流を用いて溶媒を除去して残渣を得た。この残渣を、ＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）に溶解し、得られたＤＭＳＯ溶液に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３（（Ｓ）−６−（８−アミノオクタンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（６２．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ）を加えた。このように得られた懸濁液を室温で７２時間撹拌し、次いで凍結乾燥して、トリアジン中間体を得て、それをＴＦＡ（４．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍｌ）を用いて脱保護した。ＴＦＡ／ＤＣＭ混合物を、室温で一晩撹拌した後、窒素気流を用いて溶媒を除去して固体として表題の粗生成物を得た。粗生成物をＣ１８カートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４により精製して、純粋な（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（８，８’−（（６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（オクタノイル））ビス（アザンジイル））ビス（１−カルボキシペンタン−５，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ジペンタン二酸（１０．０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），７５３．２（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０１９３】
［工程２］
（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（８，８’−（（６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（オクタノイル））ビス（アザンジイル））ビス（１−カルボキシペンタン−５，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ジペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０１９４】
固体（（（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（８，８’−（（６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（オクタノイル））ビス（アザンジイル））ビス（１−カルボキシペンタン−５，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ジペンタン二酸（８．５ｍｇ、０．００５６４６ｍｍｏｌ）に、ＬｕＣｌ３（０．００３８５ｍｍｏｌ／ｍＬの１．４７ｍＬ、０．００５６４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、次いで凍結乾燥して、（２Ｓ，２’Ｓ）−２，２’−（（（（（１Ｓ，１’Ｓ）−（（８，８’−（（６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル））ビス（オクタノイル））ビス（アザンジイル））ビス（１−カルボキシペンタン−５，１−ジイル））ビス（アザンジイル））ビス（カルボニル））ビス（アザンジイル））ジペンタン二酸ルテチウム錯体（８．６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），１６７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
［実施例７］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化６１】
2019073532.tif 000070
【０１９６】
［工程１］
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−（１１−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート。
【化６２】
2019073532.tif 000071
【０１９７】
ジクロロエタン（ＤＣＥ、２５ｍＬ）中の、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（１．０２３ｇ、２．０９７ｍｍｏｌ）、１１−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）ウンデカン酸（０．７７ｇ、１．９０５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．４０ｇ、２．０９７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２７ｇ、２．０９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ）の溶液を室温で一晩攪拌した。翌日、溶媒を蒸発して残渣を得て、それをＢｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー及び溶離液としてＤＣＭ／メタノールの混合物を用いて精製して、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−（１１−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（１．５２ｇ、９１％）を黄色がかった固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），８７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
［工程２］
（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（１１−（ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート。
【化６３】
2019073532.tif 000072
【０１９９】
エタノール（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−６−（１１−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（１．５０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１．０ｇ）溶液に、パラジウム炭素（３００ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトのパッドを通して濾過した後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を用いてセライトパッドを洗浄した。減圧下で、溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）に溶解させた。ＤＣＭ溶液を飽和重炭酸ナトリウムを用いて洗浄し、次いで、分配して水層から有機層を分離した。減圧下で、有機層を濃縮して、黄色がかった固体として表題の生成物（１．２３４５ｇ、９７％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ），７４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
［工程３］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸。
【化６４】
2019073532.tif 000073
【０２０１】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の、ｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）（４２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（９．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。攪拌後、窒素気流下で溶媒を除去して残渣を得て、それをＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解させた後、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（１１−（ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した後、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（０．２ｍＬ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間さらに攪拌した後、凍結乾燥して、粗トリアジン中間体を得た。粗生成物を、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍｌ）を用いて、室温で一晩脱保護した。翌日、窒素気流下で溶媒を除去して残渣を得て、それをＣ１８カートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４により精製して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（２４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），６０１．２（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２０２】
［工程４］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０２０３】
固体（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（９．４ｍｇ、０．００７８３ｍｍｏｌ）に、ＬｕＣｌ３（０．００７７０ｍｍｏｌ／ｍＬの１．０２ｍＬ、０．００７８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱した後、凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体（１１．１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），１３７３．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
［実施例８］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化６５】
2019073532.tif 000074
【０２０５】
［工程１］
（（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸。
【化６６】
2019073532.tif 000075
【０２０６】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）（４２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（９．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。次いで、窒素気流を用いて溶媒を除去して残渣を得て、それをＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解させた後、ピペリジン（４．２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した後、ＤＭＳＯ溶液に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（１１−（ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を加えた。室温で１６時間さらに攪拌した後、混合物を凍結乾燥して粗トリアジン中間体を得て、それをＴＦＡ（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍｌ）を用いて脱保護した。粗生成物を、室温で一晩攪拌することによって脱保護し、翌日、窒素気流を用いて溶媒を除去して残渣を得て、それをＣ１８カートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４で精製して、（（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（２２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），６２１．２（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２０７】
［工程２］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０２０８】
固体（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（１２．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に、ＬｕＣｌ３（０．００７７０ｍｍｏｌ／ｍＬの１．３０ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、次いで凍結乾燥して（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ピペリジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体（１４．０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），１４１３．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
［実施例９］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（（２−（２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化６７】
2019073532.tif 000076
【０２１０】
［工程１］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（（２−（２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸。
【化６８】
2019073532.tif 000077
【０２１１】
ｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）（４２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（９．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．０ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、窒素気流下で溶媒を除去して残渣を得て、それをＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解させた。次いで、ＤＭＳＯ溶液にｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）プロパン酸（１１．６７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（１１−（ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌後、反応混合物を凍結乾燥し、粗トリアジン中間体を得て、それをＴＦＡ（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍｌ）を用いて脱保護した。この粗生成物を室温で一晩攪拌することにより脱保護し、翌日、窒素気流を用いて溶媒を除去して残渣を得て、それをＣ１８カートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４で精製して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（（２−（２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（２９．４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），６６７．２（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２１２】
［工程２］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（（２−（２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０２１３】
固体（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（（２−（２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（１３．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に、ＬｕＣｌ３（０．００７７０ｍｍｏｌ／ｍＬの１．３０ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を，９０℃で１時間加熱し、凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（（２−（２−（２−カルボキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体（１４．５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），１５０５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
［実施例１０］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（（２６−カルボキシ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘキサコシル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化６９】
2019073532.tif 000078
【０２１５】
［工程１］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（（２６−カルボキシ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘキサコシル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸。
【化７０】
2019073532.tif 000079
【０２１６】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の、ｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）（４２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（９．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を添加した。この反応物を室温で２時間攪拌し、攪拌後窒素気流を用いて溶媒を除去した。このように得られた残渣をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＳＯ溶液に１−アミノ３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘプタコサン−２７−オイック酸（２２．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌した後、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（１１−（ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間さらに撹拌した後、粗反応物を凍結乾燥して、トリアジン中間体を得て、それをＴＦＡ（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍｌ）を用いて室温で一晩脱保護した。粗生成物をＣ１８カートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４により精製して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（（２６−カルボキシ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘキサコシル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（３１．４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），７９９．３（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２１７】
［工程２］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（（２６−カルボキシ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘキサコシル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０２１８】
固体（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（（２６−カルボキシ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘキサコシル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（８．５ｍｇ、０．００５３２ｍｍｏｌ）に、ＬｕＣｌ３（０．００７７０ｍｍｏｌ／ｍＬの０．６９ｍＬ、０．００５３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、次いで凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（（２６−カルボキシ−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサヘキサコシル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体（８．２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），８８５．２（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２１９】
［実施例１１］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（（（Ｓ）−５−（ビス（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）アミノ）−１−カルボキシペンチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化７１】
2019073532.tif 000080
【０２２０】
［工程１］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（（（Ｓ）−５−（ビス（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）アミノ）−１−カルボキシペンチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸。
【化７２】
2019073532.tif 000081
【０２２１】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の、ｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）（４２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（９．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶媒を窒素ガス気流を用いて除去して残渣を得た。この残渣をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解し、（Ｓ）−２−アミノ−６−（ビス（（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）アミノ）ヘキサン酸（２６．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌した。翌日（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（１１−（ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間さらに撹拌した。凍結乾燥して、粗トリアジン中間体を得て、それをＴＦＡ（３．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍｌ）を用いて室温で一晩脱保護した。脱保護された最終粗生成物を、Ｃ１８カートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４により精製して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（（（Ｓ）−５−（ビス（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）アミノ）−１−カルボキシペンチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（４１．５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），７８９．６（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２２２】
［工程２］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（（（Ｓ）−５−（ビス（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）アミノ）−１−カルボキシペンチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０２２３】
固体（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（（（Ｓ）−５−（ビス（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）アミノ）−１−カルボキシペンチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（１６．３ｍｇ、０．０１０３ｍｍｏｌ）に、ＬｕＣｌ３（１．０ｍＬ、０．０１０３ｍｍｏｌ／ｍＬ、０．０１０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、次いで凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（（（Ｓ）−５−（ビス（（１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メチル）アミノ）−１−カルボキシペンチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体（１５．７ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），８７５．６（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２２４】
［実施例１２］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化７３】
2019073532.tif 000082
【０２２５】
［工程１］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸。
【化７４】
2019073532.tif 000083
【０２２６】
ｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）（４２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（９．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。窒素気流を用いて溶媒を除去して残渣を得て、それをＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−アザンジイルジアセテート（２４．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を室温で一晩撹拌し、翌日（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（１１−（ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間持続的に撹拌した。この懸濁液を凍結乾燥して、トリアジン中間体を得て、それをＴＦＡ（３．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍｌ）を用いて、室温で一晩脱保護した。脱保護された粗生成物をＣ１８カートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４により精製して（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（２７．０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），６４５．２（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２２７】
［工程２］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０２２８】
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（１１．８ｍｇ、０．００９１５ｍｍｏｌ）の固体試薬に、ＬｕＣｌ３（０．０１０３ｍｍｏｌ／ｍＬの０．８９ｍＬ、０．００９１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、次いで凍結乾燥して（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（ビス（カルボキシメチル）アミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体（１２．０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），７３１．２（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２２９】
［実施例１３］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（メチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化７５】
2019073532.tif 000084
【０２３０】
［工程１］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（メチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸。
【化７６】
2019073532.tif 000085
【０２３１】
ｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）（４２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（９．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。撹拌後、窒素ガス気流を用いて溶媒を除去して、残渣を得た。この残渣をＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解し、溶液をメタンアミン（０．１０ｍＬ、ＴＨＦ中の２．０Ｍ）及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）と接触させた。得られた懸濁液を室温で４時間撹拌した。ＤＭＳＯ溶液に（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（１１−（ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで添加し、反応混合物を室温でさらに２４時間撹拌した後、凍結乾燥して、粗トリアジン中間体を得た。ＴＦＡ（３．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍｌ）を用いて室温で一晩脱保護した後、窒素気流を用いて溶媒を除去して粗生成物を得て、それをＣ１８カートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４により精製して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（メチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（１０．８ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），５９４．２（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２３２】
［工程２］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（メチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０２３３】
固体（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（メチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（７．７ｍｇ、０．００６４９ｍｍｏｌ）に、ＬｕＣｌ３（０．０１０３ｍｍｏｌ／ｍＬの０．６３ｍＬ、０．００６４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、次いで凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（メチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体（７．９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），６８０．２（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２３４】
［実施例１４］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化７７】
2019073532.tif 000086
【０２３５】
［工程１］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸。
【化７８】
2019073532.tif 000087
【０２３６】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の、ｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）（４２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（９．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を加え、この溶液を室温で２時間撹拌した。攪拌後、窒素気流下で溶媒を除去して残渣を得て、それをＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解した後、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（１１−（ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を室温で２時間攪拌し、次いで３−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−アミン（４７ｍｇ）を添加した後、反応混合物を室温で１６時間さらに撹拌した。１６時間後、凍結乾燥して、粗トリアジン中間体を得て、それをＴＦＡ（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍｌ）を用いて、一晩、室温で脱保護した。脱保護された生成物をＣ１８カートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅＳＰ４により精製して（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（２５ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），６５０．３（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２３７】
［工程２］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０２３８】
固体（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（１０．７ｍｇ、０．００８２４ｍｍｏｌ）に、ＬｕＣｌ３（０．０１０３ｍｍｏｌ／ｍＬの０．８０ｍＬ、０．００８２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、次いで凍結乾燥して（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−５−（１１−（４−（４−（４−（３−アミノプロピル）ピペラジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）−１−カルボキシペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体（１０．２ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），７３６．２（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２３９】
［実施例１５］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化７９】
2019073532.tif 000088
【０２４０】
［工程１］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸。
【化８０】
2019073532.tif 000089
【０２４１】
ｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）（４２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（９．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２．０ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。攪拌後、窒素気流を用いて溶媒を除去して残渣を得て、それをＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解した後、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（１１−（ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）を添加した。このように得られた懸濁液を室温で２時間撹拌し、次いで反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル２−（ピペラジン−１−イル）酢酸（５０ｍｇ）を添加し、室温で１６時間持続的にさらに撹拌した。１６時間後、反応混合物を凍結乾燥して、保護された最終生成物の残渣を得た。この残渣を、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）と室温で一晩接触させて保護基を除去した後、窒素気流下で溶媒を除去して、脱保護された粗生成物を得て、それをＣ１８カートリッジを用いてＢｉｏｔａｇｅＳＰ４により精製した。表題化合物（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（１４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），６５０．８（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２４２】
［工程２］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０２４３】
固体（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（６．０ｍｇ、０．００４２６ｍｍｏｌ）に、ＬｕＣｌ３（０．０１０３ｍｍｏｌ／ｍＬの０．４５ｍＬ、０．００４６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、凍結乾燥して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体（５．６ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），７３６．８（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２４４】
［実施例１６］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（４−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【化８１】
2019073532.tif 000090
【０２４５】
［工程１］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（４−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸。
【化８２】
2019073532.tif 000091
【０２４６】
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の、ｐ−ＮＨ２−Ｂｎ−ＤＯＴＡ−テトラ（ｔ−Ｂｕ−エステル）（Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ）（４２．４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び塩化シアヌル（９．２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ）を添加した。室温で２時間攪拌後、窒素気流を用いて溶媒を除去して残渣を得て、それをＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解した後、（Ｓ）−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−１−オキソ−６−（１１−（ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ヘキサン−２−イル）ウレイド）ペンタンジオアート（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）添加した。形成された懸濁液を、室温で２時間撹拌し、次いで懸濁液に４−（ピペリジン−４−イル）ブタン酸（１６０ｍｇ）を加えた。室温で７２時間持続的に攪拌した後、反応を凍結乾燥させて停止し、保護されたトリアジン化合物を得た。ＴＦＡ（４．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍｌ）を使用して室温で一晩脱保護した後、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ４及びＣ１８カートリッジを使用して精製して、（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（４−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（１５．３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），６５０．８（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２４７】
［工程２］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（４−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体。
【０２４８】
固体（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（４−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸（６．９ｍｇ、０．００５２０ｍｍｏｌ）に、ＬｕＣｌ３（０．５０ｍＬ、０．０１０３ｍｍｏｌ／ｍＬ、０．００５２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間加熱し、凍結乾燥して（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（４−（３−カルボキシプロピル）ピペリジン−１−イル）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸ルテチウム錯体（７．９ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ），７５０．２（Ｍ／２＋Ｈ）＋。
【０２４９】
［実施例１７］
（２Ｓ）−２−（３−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−５−（１１−（４−（４−（ジメチルアミノ）−６−（（４−（（１，４，７，１０−テトラキス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−２−イル）メチル）フェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ウンデカンアミド）ペンチル）ウレイド）ペンタン二酸の６８Ｇａ標識。
【化８３】
2019073532.tif 000092
【０２５０】
６８Ｇａは、ガリウム−６８ジェネレータ（オランダ  ＩＤＢ社）を用いて合成した。最大の６８Ｇａ活性を含む（０．６ＭのＨＣｌ超純水（ｓｕｐｒａｐｕｒｅ）を用いて溶離された）ジェネレータ溶離液の１ｍＬの分画を、２μＬの対象化合物（ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液）及び１０μＬのアスコルビン酸（水中の２０％）を含む反応混合物と混合した。反応混合物のｐＨは、約２９０μＬの酢酸ナトリウム水溶液（水中の２．５Ｍ）の添加によって３．９〜３．６のｐＨ範囲に調整した。
【０２５１】
混合物を撹拌しながら９０℃で１０分間加熱した。完全な錯体形成を確認するために、反応混合物の試験サンプルをＨＰＬＣによって分析した。次いで、反応混合物を２ｍＬの生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）で希釈し、予備処理済みＰｌｅｘａカートリッジ（６０ｍｇ、バリアン、ボンド・エルトプレクサ）上にロードした。カートリッジは、２ｍＬの生理食塩水で洗浄した後、０．５ｍＬのエタノールを使用して所望の錯体を溶離した。溶離液を、注射器に取り付けられた滅菌フィルター（ミリポア、ミレックスＧＶ）を通過させた後、５ｍＬの生理食塩水及び２００μＬのリン酸緩衝液を通過させて、フィルターを洗浄した。
【０２５２】
放射性標識化合物は、（両方０．１％ＴＦＡを含む）水中の０％から１００％アセトニトリルまでの直線勾配を用いて、クロモリス（Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ）パフォーマンスＲＰ−１８ｅカラム（１００３ｍｍ  メルク社、ダルムシュタット、ドイツ）上でＨＰＬＣにより５分間分析した。ＵＶ吸光度を２１４ｎｍで検出した。これらの条件下で６８Ｇａ−ＭＩＰ−１５５８は、約２．２５分で溶離される。放射化学的収率は、７７％〜９７％の範囲であり、平均ＲＣＰ＝８７％（放射性崩壊のために補正されたデータ）であった。
【０２５３】
［等価物］
特定の実施態様について例示しかつ説明してきたが、当業者によって、以下の請求項で定義するような広義の態様の技術から逸脱することなく変更及び修正が可能であると解されるべきである。
【０２５４】
本開示は、本出願に記載された特定の実施形態の観点から限定されるものではない。当業者には明白なように、その趣旨及び範囲を逸脱することなく多くの修正及び変更が可能である。本明細書に列挙されたものに加えて、本開示の範疇に含まれる機能的に同等の方法及び組成物も前述の説明から当業者には明白であろう。このような修正及び変更は、添付の請求項の範疇に含まれるものとする。本開示は、添付の請求項に権利があるあらゆる均等物範囲に加えて、添付の請求項の条項によってのみ限定されるものである。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物又は生体系に限定されるものではなく、それらも当然変更できるものと解されるべきである。また、本明細書で使用する専門用語は、特定の実施態様のみを説明することを目的としており、限定的なものではないと解されるべきである。
【０２５５】
その上、本開示の特徴又は態様がマーカッシュグループについて説明している場合、当業者には、本開示がそれによってマーカッシュグループの各構成要素又は構成要素のサブグループについて説明していることも分かるであろう。
【０２５６】
当業者には分かるように、ありとあらゆる目的のために、特に記述説明を提示するという点で、本明細書に開示された全範囲は、ありとあらゆる考えられる部分範囲及びその部分範囲の組み合わせも網羅する。列挙した範囲はいずれも、少なくとも等分、３等分、４等分、５等分、１０等分などに分割された範囲を十分に説明しておりかつ分割可能であるものと容易にみなすことができる。非限定例として、本明細書に述べた範囲はそれぞれ、下部三分の一、中央の三分の一そして上部三分の一などに容易に分割され得る。当業者にも分かるように、「最大で」、「少なくとも」、「を上回る」、「未満」などのような言葉はいずれも、記載した数を包含し、しかも上述のように部分範囲に後から分割可能な範囲を意味する。最後に、当業者には分かるように、ある範囲には、その範囲に挙げた最初の数と最後の数を包含する各要素がそれぞれ包含される。
【０２５７】
本明細書中で参照された刊行物、特許出願、登録特許及び他の文献はいずれも、刊行物、特許出願、登録特許又は他の文献の全体がそれぞれ参照として組み込まれるように明確にかつ独立して表示されているかのように、本明細書に参照として組み込まれる。参照として組み込まれた原文に含まれる定義は、本開示における定義と矛盾する範囲を排除する。
【０２５８】
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲に記載されている。
【図１】
2019073532.tif 000109
【図２】
2019073532.tif 000110
【図３】
2019073532.tif 000111
【図４】
2019073532.tif 000112
【図５】
2019073532.tif 000113
【図６】
2019073532.tif 000114