(57)【要約】      （修正有）【課題】優れたＡβ凝集阻害作用を有し、医薬として有用な新たな化合物の提供。【解決手段】式（１）で表されるイミダゾール化合物又はその塩。2019089710.tif 000010（Ａ〜Ｃは各々独立にＨ又はＣ；Ｘ1及びＸ2は各々独立に−ＣＨ2−、−Ｏ−又は−Ｓ−；Ｒ1及びＲ2は各々独立に、置換／非置換の芳香族炭化水素基；Ｒ3はＨ又は直鎖／分岐鎖アルキル基；Ｒ4は直鎖／分岐鎖アルキル基又は環状アルキル基；Ｒ3とＲ4は隣接するＮと一緒になって飽和複素環を形成してもよい；Ｒ5は直鎖／分岐鎖アルキル基又は環状アルキル基；Ｒ6及びＲ7はいずれか一方がＨ又はアルキル基；イミダゾール環内の破線は二重結合が一個存在）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
2019089710.tif 000009
（式中、Ａ、Ｂ及びＣは、同一又は異なって、窒素原子又は炭素原子を示し；
Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって、−ＣＨ2−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示し；
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ3は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を示し；
Ｒ4は、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は環状アルキル基を示し；
Ｒ3とＲ4は隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく；
Ｒ5は、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は環状アルキル基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、いずれか一方が、水素原子又はアルキル基を示し；
イミダゾール環内の破線は、二重結合が一個存在することを示す。）
で表されるイミダゾール化合物又はその塩。
【請求項２】
Ａ及びＣが炭素原子であり、Ｂが窒素原子である請求項１記載のイミダゾール化合物又はその塩。
【請求項３】
請求項１又は２記載のイミダゾール化合物又はその塩を有効成分とするアミロイドβペプチド凝集阻害剤。
【請求項４】
請求項１又は２記載のイミダゾール化合物又はその塩を含有する医薬。
【請求項５】
アルツハイマー病予防治療薬である請求項４記載の医薬。
【請求項６】
請求項１又は２記載のイミダゾール化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はイミダゾール化合物及びこれを含有するアルツハイマー病等のアミロイド沈着が関与する疾患の予防又は治療用医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は神経細胞の変性、脱落と共に老人斑の形成と神経原線維変化の病理学的特徴を有する神経変性疾患である。アルツハイマー病は記憶、認識、思考、判断等が進行的に損失する認知症状を引き起こし、最終的に死に至らせる。
脳内に沈着した老人斑を構成する主たる蛋白質はアミロイドβペプチド（Ａβ）であり、３９−４３個のアミノ酸から成る。Ａβは細胞毒性を示し、これによりアルツハイマー病が引き起こされると考えられている（非特許文献１）。細胞から分泌されるＡβは主に４０個或いは４２個のアミノ酸から成るポリペプチドであり、特に４２個から成るＡβはより凝集性が強く早期に脳内に沈着すること、及び細胞毒性が強いことが知られている（非特許文献２）。従って、Ａβの凝集を阻害する薬剤は、アルツハイマー病予防治療薬として期待されている。
【０００３】
Ａβの部分配列であるL-[Lys-Leu-Val-Phe-Phe]は、Ａβに対して凝集阻害活性を有することが知られている（非特許文献３）。また、本発明者は、環状オリゴペプチドやピコリン酸アミド誘導体がＡβ凝集阻害活性を有することを報告した（非特許文献４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】J. Hardy, D. J. Selkoe, Science 2002, 297, 353.
【非特許文献２】J. Biol. Chem., 1995, Vol. 270, p7013
【非特許文献３】J. Biol. Chem., 1996, Vol. 271, p8545
【非特許文献４】Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 8236-8239
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、前記ペンタペプチドのＡβ凝集阻害活性は極めて弱く、さらに天然型アミノ酸からなるため、代謝安定性の低さが懸念される。また、環状オリゴペプチドやピコリン酸アミドのＡβ凝集阻害作用は、未だ十分ではなく、水溶性が低いという問題もあった。
従って、本発明の課題は、優れたＡβ凝集阻害作用を有し、医薬として有用な新たな化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そこで本発明者は、前記ペンタペプチド等よりも優れたＡβ凝集阻害活性を有する低分子化合物を見出すべく種々検討した結果、下記一般式（１）で表されるイミダゾール化合物又はその塩が優れたＡβ凝集阻害活性を有し、水溶性も高く、アルツハイマー病等のアミロイド沈着に起因する種々の疾患の予防治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、次の［１］〜［１２］を提供するものである。
〔１〕次の一般式（１）
【化１】
2019089710.tif 000002
（式中、Ａ、Ｂ及びＣは、同一又は異なって、窒素原子又は炭素原子を示し；
Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって、−ＣＨ2−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示し；
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示し；
Ｒ3は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を示し；
Ｒ4は、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は環状アルキル基を示し；
Ｒ3とＲ4は隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよく；
Ｒ5は、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は環状アルキル基を示し；
Ｒ6及びＲ7は、いずれか一方が、水素原子又はアルキル基を示し；
イミダゾール環内の破線は、二重結合が一個存在することを示す。）
で表されるイミダゾール化合物又はその塩。
〔２〕Ａ及びＣが炭素原子であり、Ｂが窒素原子である〔１〕記載のイミダゾール化合物又はその塩。
〔３〕〔１〕又は〔２〕に記載のイミダゾール化合物又はその塩を有効成分とするアミロイドβペプチド凝集阻害剤。
〔４〕〔１〕又は〔２〕記載のイミダゾール化合物又はその塩を含有する医薬。
〔５〕アルツハイマー病予防治療薬である〔４〕記載の医薬。
〔６〕〔１〕又は〔２〕記載のイミダゾール化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
〔７〕アミロイドβペプチド凝集阻害剤製造のための、〔１〕又は〔２〕記載のイミダゾール化合物又はその塩の使用。
〔８〕アルツハイマー病予防治療薬製造のための、〔１〕又は〔２〕記載のイミダゾール化合物又はその塩の使用。
〔９〕アミロイドβペプチド凝集を阻害するための〔１〕又は〔２〕記載のイミダゾール化合物又はその塩。
〔10〕アルツハイマー病を予防又は治療するための、〔１〕又は〔２〕記載のイミダゾール化合物又はその塩。
〔11〕〔１〕又は〔２〕記載のイミダゾール化合物又はその塩を投与することを特徴とするアミロイドβペプチド凝集阻害方法。
〔12〕〔１〕又は〔２〕記載のイミダゾール化合物又はその塩を投与することを特徴とするアルツハイマー病の予防又は治療方法。
【発明の効果】
【０００８】
式（１）で表されるイミダゾール化合物又はその塩は、極めて優れたＡβ凝集阻害活性を有し、水溶性にも優れるため、アミロイドの沈着に起因する疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症等の予防治療用医薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明化合物のＡβ凝集阻害活性を示す。
【図２】化合物（１−３）のＡβ凝集阻害活性の濃度依存性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
式（１）中、Ａ、Ｂ及びＣは、同一又は異なって、窒素原子又は炭素原子を示す。従って、Ａ、Ｂ及びＣを含む環には、次のベンゼン環及び複素環が含まれる。
【００１１】
【化２】
2019089710.tif 000003
【００１２】
これらの環のうち、（ａ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）がより好ましく、（ａ）、（ｃ）及び（ｄ）がさらに好ましく、（ｃ）がさらに好ましい。
【００１３】
式（１）中、Ｘ1及びＸ2は、同一又は異なって、−ＣＨ2−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示す。このうち、−ＣＨ2−又は−Ｏ−が好ましい。さらに、Ｘ1及びＸ2の一方が−Ｏ−であり、他方が−ＣＨ2−又は−Ｏ−であるのがより好ましく、Ｘ1及びＸ2の両方が−Ｏ−であるのがさらに好ましい。
【００１４】
式（１）中、Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を示す。当該芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が挙げられ、具体的にはフェニル基、インデニル基、ナフチル基、ビフェニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基が挙げられる。このうち、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基がより好ましく、フェニル基がさらに好ましい。
芳香族炭化水素基に置換し得る基としては、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、モノＣ1-4アルキルアミノ基、ジＣ1-4アルキルアミノ基及びハロゲノＣ1-4アルキル基から選ばれる１〜５個が挙げられる。ここで、炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基が挙げられる。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。モノＣ1-4アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基等が挙げられる。ジＣ1-4アルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。ハロゲノＣ1-4アルキル基としては、クロルメチル基、トリクロルメチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００１５】
Ｒ3は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を示す。Ｒ4及びＲ5は同一又は異なって、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は環状アルキル基を示す。ここで、直鎖又は分岐鎖アルキル基としては、炭素数１〜１２の直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基が好ましく、炭素数３〜８の分岐鎖アルキル基がより好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、イソヘキシル基、イソオクチル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。
環状アルキル基としては、炭素数３〜８の環状アルキル基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
【００１６】
また、Ｒ3とＲ4は隣接する窒素原子と一緒になって飽和複素環を形成してもよい。Ｒ3、Ｒ4及び窒素原子で形成される飽和複素環としては、１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子を含んでいてもよい５〜６員の飽和複素環が好ましく、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
【００１７】
Ｒ3が、水素原子であり、Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は環状アルキル基であるのが好ましい。Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、炭素数３〜８の直鎖若しくは分岐鎖アルキル基、又は炭素数３〜８の環状アルキル基であるのがより好ましい。Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、炭素数３〜８の分岐鎖アルキル基であるのがさらに好ましい。
【００１８】
Ｒ6及びＲ7は、いずれか一方が水素原子又はアルキル基を示す。ここでアルキル基としては、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。イミダゾール環の破線は、二重結合が一個存在することを示す。このイミダゾール環は、二重結合の位置により、次の構造をとり得る。
【００１９】
【化３】
2019089710.tif 000004
【００２０】
式（１）のイミダゾール化合物のうち、Ａ及びＣが炭素原子であり、Ｂが窒素原子である化合物（前記（ｃ）の構造）が好ましい。また、Ｘ1及びＸ2は、−ＣＨ2−又は−Ｏ−であるのが好ましく、特にＸ1及びＸ2の両方が−Ｏ−であるのが好ましい。Ｒ1及びＲ2は、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基が好ましく、特にフェニル基であるのがより好ましい。Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって、炭素数３〜８の分岐鎖アルキル基又は炭素数３〜８の環状アルキル基であるのが好ましく、Ｒ3が水素原子であり、Ｒ4及びＲ5が同一又は異なって炭素数３〜８の分岐鎖アルキル基であるのがより好ましい。
【００２１】
式（１）のイミダゾール化合物のうち、Ａ及びＣが炭素原子であり、Ｂが窒素原子であり；Ｘ1及びＸ2が−Ｏ−であり；Ｒ1及びＲ2がフェニル基であり；Ｒ3が水素原子であり；Ｒ4及びＲ5が炭素数３〜８の分岐鎖アルキル基である化合物がさらに好ましい。
【００２２】
式（１）のイミダゾール化合物の塩としては、薬学的に許容される塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩が挙げられる。
【００２３】
式（１）のイミダゾール化合物又はその塩は、不斉炭素原子を有する場合があり、その場合には各光学活性体及びそれらの混合物が含まれる。
【００２４】
本発明のイミダゾール化合物又はその塩の特に好ましい例は、後述の実施例に記載の化合物又はその塩である。
【００２５】
本発明のイミダゾール化合物又はその塩は、例えば、次の反応式に従って製造することができる。
【００２６】
【化４】
2019089710.tif 000005
【００２７】
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を示し、Ｂｐｉｎはピナコールボラニル基を示し、Ｒa、Ｒb及びＲcは同一又は異なってアミノ保護基を示し、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ1、Ｘ2及びＲ1〜Ｒ7は前記と同じ。ただし、ＲaとＲbはいずれか一方のみ存在する。）
【００２８】
すなわち、化合物（２）と化合物（３）とをクロスカップリングさせることにより化合物（４）を得、アミノ保護基を脱離させることにより化合物（１）が得られる。
【００２９】
化合物（２）は、公知の方法に準じて製造できる。また、化合物（３）は、例えば次の反応式に従って、イミダゾールから製造することができる。
【００３０】
【化５】
2019089710.tif 000006
【００３１】
（式中、Ｒb、Ｒc、Ｒ4及びＢｐｉｎは前記と同じ）
【００３２】
まず、イミダゾール（５）のアミノ基を保護して化合物（６）を得る。アミノ保護基としては、トリフルオロ酢酸等の酸性条件で脱離できる保護基、例えばトリメチルシリルエトキシメチル基等のシリルアルキル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。保護基を結合させる反応は、例えばハロゲン化保護基とイミダゾール（５）を強塩基の存在下に反応させることにより行うことができる。具体的には、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下、室温で１０〜２４時間反応を行えばよい。
【００３３】
化合物（６）にｎ−ブチルリチウム及び臭化銅ジメチルスルフィド錯体を反応させた後、メチルアリルブロミドのようなアルキルハライドを反応させて化合物（７）を得る。この反応は、例えば、化合物（６）にｎ−ブチルリチウムを反応させ、臭化銅ジメチルスルフィド錯体を反応させた後、メチルアリルブロミドを反応させることにより行われる。具体的には、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、−８０〜−１５０℃の温度で１時間〜１０時間反応を行えばよい。
【００３４】
化合物（７）を還元することにより化合物（８）を得る。この反応は、パラジウム／炭素等の触媒の存在下に水素化することにより行われる。具体的には、メタノール等のアルコール溶媒中、室温で１０〜４８時間反応を行えばよい。
【００３５】
化合物（８）をＮ−ブロモスクシンイミド等のハロゲン化剤を反応させることにより化合物（９）を得る。ハロゲン化は、臭素だけでなく塩素で行ってもよい。ハロゲン化反応は、クロロホルム等の溶媒中、室温で５分〜３０分行えばよい。
【００３６】
化合物（９）にｎ−ブチルリチウムを反応させ、次いでホルミル化剤を反応させることにより、化合物（１０）が得られる。ホルミル化剤としては、ジメチルホルムアミド、オルトギ酸エステル、Ｎ−エトキシメチレンアニリンなどが使用できる。反応は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、−８０℃〜室温で３０分〜３時間行えばよい。
【００３７】
化合物（１０）を還元することにより化合物（１１）が得られる。還元反応は、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。反応は、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、室温で３０分〜３時間行えばよい。
【００３８】
化合物（１１）のイミダゾール環をハロゲン化することにより化合物（１２）が得られる。ハロゲン化反応は、Ｎ−ブロモスクシンイミド等のハロゲン化剤を用いて行うことができる。反応は、クロロホルム等の溶媒中、室温で行うことができる。
【００３９】
化合物（１２）のヒドロキシ基をハロゲン化することにより化合物（１３）が得られる。このヒドロキシ基のハロゲン化反応は、塩化チオニル等のハロゲン化剤を用いて行われる。反応は、トルエン等の溶媒中、室温で行うことができる。
【００４０】
化合物（１３）をアミノ化することにより化合物（１４）が得られる。アミノ化反応は、Ｎ−ベンジルイソプロピルアミンのようなＮ−保護アルキルアミンを反応させることにより行うことができる。ここで用いられるアミノ基の保護基としては、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基等の水素化反応により脱離できる保護基が挙げられる。反応は、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、室温で１０時間〜３６時間行えばよい。
【００４１】
化合物（１４）にピナコールボランのようなホウ素化合物を反応させることにより化合物（１５）が得られる。ホウ素化合物としては、ピナコールボラン以外に鈴木宮浦クロスカップリング反応に用いられる有機ホウ素化合物が用いられる。ここで、化合物（１５）は化合物（３）の一例であり、Ｒ4、Ｒ5は適宜変更することができる。反応は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、−８０℃〜室温で行うことができる。
【００４２】
前記反応式の化合物（２）と化合物（３）の反応は、鈴木宮浦クロスカップリング反応であり、パラジウム触媒及び塩基の存在下に行われる。パラジウム触媒としては、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）等が挙げられる。塩基としては、リン酸カリウム等が用いられる。反応は、水、トルエン等の溶媒中で３０〜１００℃で行うことができる。
【００４３】
化合物（４）のアミノ保護基を脱離させることにより、化合物（１）が得られる。アミノ保護基の脱離反応は、保護基の種類により異なり、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基のような還元反応で脱離する保護基の場合には、パラジウム／炭素触媒下に水素化する等の方法により脱離できる。一方、シリルアルキル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のような酸性条件で脱離する保護基の場合には、トリフルオロ酢酸を反応させることにより脱離できる。
【００４４】
また、次の反応式によっても、化合物（１）を製造することができる。
【００４５】
【化６】
2019089710.tif 000007
【００４６】
（式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を示し、Ｒ1〜Ｒ7、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｘ1、Ｘ2、Ｈａｌ、Ｂｐｉｎ、Ｒbは前記と同じ。）
【００４７】
上記反応式中、化合物（１６）は、前記化合物（１２）に酸の存在下３，４−ジヒドロピランを反応させることによりヒドロキシ基をテトラヒドロピラニル化し、次いでこれにピナコールボランを反応させることにより得られる。
【００４８】
化合物（２）と化合物（１６）をカップリングさせることにより、化合物（１７）が得られる。この反応は、鈴木宮浦クロスカップリング反応であり、前記化合物（２）と化合物（３）の反応と同様にして行われる。
【００４９】
化合物（１７）のヒドロキシ保護基（ＴＨＰ）及びアミノ保護基（Ｒb）を脱離することにより化合物（１８）が得られる。この反応は、トリフルオロ酢酸等の酸を反応させることにより行うことができる。具体的には、ジクロロメタン等の溶媒中、室温で行うことができる。
【００５０】
化合物（１８）をデス・マーチン酸化することにより化合物（１９）を得る。デス・マーチン酸化反応には、デス−マーチンペルヨージナン（ＤＭＰ）を用いることができる。反応は、ジクロロメタン等の溶媒中、室温で容易に行うことできる。
【００５１】
化合物（１９）にトリフルオロメタンスルホン酸メチル等のメチル化剤に代表されるアルキル化剤を反応させることにより、化合物（２０）及び化合物（２１）が得られる。この反応は、ジクロロメタン等の溶媒中、−８０℃〜室温で容易に進行する。
【００５２】
化合物（２０）又は化合物（２１）は、それぞれアルキルアミン等を反応させることにより、化合物（１ａ）及び化合物（１ｂ）が得られる。この反応は、メタノール等の溶媒中、デカボラン等を添加し、室温で行うことができる。
【００５３】
本発明のイミダゾール化合物又はその塩は、後記実施例に示すように優れたＡβ凝集阻害活性を有し、Ａβ凝集阻害剤として、またヒトを含む動物のアミロイド沈着、Ａβ凝集が関与する疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症等の予防治療薬として有用である。
【００５４】
本発明のイミダゾール化合物又はその塩を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人１日当たり１mg〜１g、好ましくは１０mgから３００mgの範囲である。
【００５５】
本発明のイミダゾール化合物又はその塩を含有する医薬組成物は投与法に応じ適当な製剤を選択し、薬学的に許容される担体を用いて各種製剤の調製法にて調製できる。本発明アミド化合物又はその塩を主剤とする医薬組成物の剤形としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
【００５６】
注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また一回投与量を一の容器に収納してもよく、また多投与量を一の容器に収納してもよい。
【００５７】
また外用製剤として液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー、貼付剤等を例示できる。
【００５８】
固形製剤としては本発明アミド化合物又はその塩とともに薬学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
【実施例】
【００５９】
以下、本発明を実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明の範囲は下記実施例に限定されることはない。
【００６０】
合成例１
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（６−１）
文献報告（Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１３，１９，１１３０１）に従い、イミダゾール  ９．２５ｇから１段階にて無色油状の化合物（６−１）を得た（２２．１ｇ、収率８２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６１（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．００（９Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  １９９
【００６１】
合成例２
２−（２−メチルアリル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（７−１）
ナスフラスコ（１Ｌ）に化合物（６−１）（９．６９ｇ，４８．９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４９０ｍＬ）を加え攪拌し、−７８℃に冷却した後、ノルマルブチルリチウム２０．２ｍＬ（２．６６Ｍヘキサン溶液，５３．７ｍｍｏｌ）を滴下し３０分間攪拌した。続いて、臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体（１．００ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した後、３−ブロモ−２−メチルプロプ−１−エン（５．５０ｍＬ，５３．７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温して５時間攪拌した。エチレンジアミン四酢酸・３ナトリウム塩の飽和水溶液を加え、反応を完結させた。水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、無色油状の化合物（７−１）を得た（７．９６ｇ，収率６５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ６．９９（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１．７６（３Ｈ，ｓ），０．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），０．００（９Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ２５３
【００６２】
合成例３
２−イソブチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（８−１）
ナスフラスコ（１Ｌ）に化合物（７−１）（７．９６ｇ，３１．６ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ，１．３４ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、メタノール（３１５ｍＬ）を加え、水素雰囲気下室温にて２４時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して無色油状の化合物（８−１）を得た（７．６１ｇ）。化合物（８−１）は精製せず次の反応に用いた。
【００６３】
合成例４
５−ブロモ−２−イソブチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（９−１）
ナスフラスコ（１Ｌ）に化合物（８−１）（７．６０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）、クロロホルム（３００ｍＬ）を加え、室温にて攪拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（５．３４ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え１０分間撹拌し、水とクロロホルムを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色油状の化合物（９−１）を得た（９．７９ｇ，収率９８％（２工程））。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ６．９４（１Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２０（１Ｈ，ｍ），０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），０．００（９Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ３３３，３３５（１：１）
【００６４】
合成例５
２−イソブチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（１０−１）
ナスフラスコ（１Ｌ）に化合物（９−１）（９．７９ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）を加え撹拌し、−７８℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム（１３．３ｍＬ，２．６６Ｍヘキサン溶液，３５．３ｍｍｏｌ）を滴下し１０分間攪拌した。続いて、Ｎ−Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１１．４ｍＬ，１４７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し５０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を完結させ、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）  で精製し、無色油状の化合物（１０−１）を得た（５．５２ｇ，収率６６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．７０（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ），５．７７（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｍ），１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．００（９Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ２８３
【００６５】
合成例６
（２−イソブチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１１−１）
ナスフラスコ（１Ｌ）に化合物（１０−１）（５．５２ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加え攪拌し、水素化ジイソブチルアルミニウム（１９．６ｍＬ，１．０Ｍヘキサン溶液，１９．６ｍｍｏｌ）を滴下し１時間攪拌した。塩化酒石酸ナトリウムカリウム（ロッシェル塩）飽和水溶液を加え反応を完結させ、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、無色油状の化合物（１１−１）を得た（４．１９ｇ）。化合物（１１−１）は精製せず次の反応に用いた。
【００６６】
合成例７
（４−ブロモ−２−イソブチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１２−１）
ナスフラスコ（２００ｍＬ）に化合物（１１−１）（１．２８ｇ）、クロロホルム（４５ｍＬ）を加え室温にて攪拌した。続いてＮ−ブロモスクシンイミド（８４３ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え１０分間撹拌し、水とクロロホルムを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色油状の化合物（１２−１）を得た（１．６６ｇ，収率７６％（２工程））。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ５．２９（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１３（１Ｈ，ｍ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．００（９Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ３６３，３６５（１：１）
【００６７】
合成例８
４−ブロモ−５−（クロロメチル）−２−イソブチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１３−１）
ナスフラスコ（１００ｍＬ）に化合物（１２−１）（７７３ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、トルエン（２１ｍＬ）を加え室温にて攪拌した。塩化チオニル（１８５μＬ，２．５５ｍｍｏｌ）を加え、１５分間室温にて攪拌した。反応終了後、反応溶液を減圧留去し、黄色固体状の化合物（１３−１）を得た（７７７ｍｇ）。化合物（１３−１）は精製せずに次の反応に用いた。
【００６８】
合成例９
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（４−ブロモ−２−イソブチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）プロパン−２−アミン（１４−１）
ナスフラスコ（１００ｍＬ）に化合物（１３−１）（７７７ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）を加え室温にて攪拌した。Ｎ−ベンジルイソプロピルアミン（３．０ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２４時間攪拌し、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、その後凍結乾燥によって残存ジメチルホルムアミドと余剰のＮ−ベンジルイソプロピルアミンを留去した。残渣をヘキサンで洗浄し、ろ液を減圧留去して黄色油状の化合物（１４−１）を得た（８１６ｍｇ，収率７６％（２工程））。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．２３−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）０．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），０．００（９Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｎａ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ５１６，５１８（１：１）
【００６９】
合成例１０
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（２−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）プロパン−２−アミン（１５−１）
ナスフラスコ（１００ｍＬ）に化合物（１４−１）（８１６ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１７ｍＬ）を加え撹拌し、−７８℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム（７４５μＬ，２．６６Ｍヘキサン溶液，１．９８ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌した。２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６００μＬ，２．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し２０分間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、残渣をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧留去して黄色油状の化合物（１５−１）を得た（１．１０ｇ）。化合物（１５−１）は精製せずに次の反応に用いた。
【００７０】
合成例１１
４−ブロモ−２−イソブチル−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１６−１）
ナスフラスコ（２０ｍＬ）に化合物（１２−１）（４３．２ｍｇ，１２０μｍｏｌ）、パラトルエンスルホン酸（２．３ｍｇ，１２．０μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）を加え、室温にて攪拌した。その後３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１１．０μＬ，１３０μｍｏｌ）を加え２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水と酢酸エチルで分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、アルミナによるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、黄色油状の化合物（１６−１）を得た（２８．７ｍｇ，５４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ５．２９−５．３２（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．７３（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５８（３Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１９（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．５６（６Ｈ，ｍ），０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），０．００（９Ｈ，ｓ），
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｎａ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ４６９，４７１（１：１）
【００７１】
合成例１２
２−イソブチル−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（１６−２）
ナスフラスコ（５０ｍＬ）に化合物（１６−１）（３４４ｍｇ，７７０μｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（７．７ｍＬ）を加え撹拌し、−７８℃に冷却した。ノルマルブチルリチウム（３４５μＬ，２．６６Ｍヘキサン溶液，０．９２ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌した。２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２８０μＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し５０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をジクロロメタンで洗浄し、ろ液を減圧留去して黄色油状の化合物（１６−２）を得た（４６８ｍｇ）。化合物（１６−２）は精製せず次の反応に用いた。
【００７２】
合成例１３
２−（メチルチオ）−４，６−ジフェノキシピリミジン（２−ａ）
ナスフラスコ（５０ｍＬ）にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１８ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、フェノール（９８８ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）を加え５分間撹拌した。そこにテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解した４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（９７６ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、１０時間撹拌した。その後６０℃で９時間撹拌し、室温に冷却した。水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、白色固体状の化合物（２−ａ）を得た（１．６０ｇ，収率１０３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｎａ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ３３３
【００７３】
合成例１４
２−（メチルスルホニル）−４，６−ジフェノキシピリミジン（２−ｂ）
ナスフラスコ（１００ｍＬ）に化合物（２−ａ）（１．２０ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を加え５分間撹拌した。そこにメタクロロ過安息香酸（純度＜７７％，２．６０ｇ，約１１．６ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて１０分間撹拌し、その後水とジクロロメタンを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、ジエチルエーテル中で再結晶により精製して白色固体状の化合物（２−ｂ）を得た（１．４２ｇ，収率１０７％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｎａ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ３６５
【００７４】
合成例１５
４，６−ジフェノキシピリミジン−２−オール（２−ｃ）
ナスフラスコ（１００ｍＬ）に化合物（２−ｂ）（１．４２ｇ，４．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２０ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、加熱還流下９０分間撹拌した。室温に冷却し、１Ｍ塩酸水溶液２１ｍＬを加え、その後水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、白色固体状の化合物（２−ｃ）を得た（１．０７ｇ，収率９２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｎａ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ３０３
【００７５】
合成例１６
２−クロロ−４，６−ジフェノキシピリミジン（２−ｄ）
ナスフラスコ（５０ｍＬ）に化合物（２−ｃ）（４００ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）を加え、そこに塩化ホスホリル（６６３μＬ，７．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。１００℃に昇温して９０分間撹拌し、０℃に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。水と酢酸エチルを加えて分液操作を行い、回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、無色油状の化合物（２−ｄ）を得た（３０４ｇ，収率７１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｎａ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ３２１
【００７６】
合成例１７
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（４−（４，６−ジフェノキシピリミジン−２−イル）−２−イソブチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）プロパン−２−アミン（４−１）
スリ付き試験管（１５ｍＬ）に化合物（２−ｄ）（１０．９ｍｇ，３６．６μｍｍｏｌ）、化合物（１５−１）（３６．６μｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（２．７ｍｇ，３．６６μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（３１．１ｍｇ，１４６μｍｏｌ）を入れ、トルエン（１．０ｍＬ）、水（１００μＬ）に溶解させた。４０℃に昇温して４時間撹拌し、室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣を分取クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、無色油状の化合物（４−１）を得た（１．５ｍｇ，収率６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３−７．１３（１１Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．８０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），−０．０８（９Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ６７８
【００７７】
合成例１８
Ｎ−（（４−（４，６−ジフェノキシピリミジン−２−イル）−２−イソブチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）プロパン−２−アミン（４−２）
スリ付き試験管（１５ｍＬ）に化合物（４−１）（１．５ｍｇ，２．２１μｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ，０．２ｍｇ，０．２２１μｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）を加え、水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去して無色油状の化合物（４−２）を得た（１．２ｍｇ，収率９２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｓ），５．３０（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２５（２Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８９（８Ｈ，ｍ），−０．０２（９Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ５８８
【００７８】
合成例１９
Ｎ−（（５−（４，６−ジフェノキシピリミジン−２−イル）−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン  ビストリフルオロ酢酸塩（１−１）
ナスフラスコ（２０ｍＬ）に化合物（４−２）（３０．２ｍｇ，５１．４μｍｏｌ）、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加え、室温で９時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色粉末状の化合物（１−１）をトリフルオロ酢酸塩として得た（２７．９ｍｇ，収率７９％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）：δ  ７．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．０６（１Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：  ［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ４５８
【００７９】
合成例２０
２−（２−イソブチル−５−（（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）メチル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−４，６−ジフェノキシピリミジン（１７−１）
ナスフラスコ（５０ｍＬ）に化合物（２−ｄ）（４００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、化合物（１６−２）（１．３４ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（９８．０ｍｇ，１３４μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．１４ｇ，５．３６ｍｍｏｌ）を入れ、トルエン（１３．４ｍＬ）、水（１．３４ｍＬ）に溶解させた。６０℃に昇温して１時間撹拌し、室温に冷却後、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜１：１）で精製し、無色油状の化合物（１７−１）を得た（４３０ｍｇ，収率５１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．４４−１．５６（４Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ，ｍ），０．９６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（２Ｈ，ｍ），−０．０２（９Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：Ｍ＋Ｎａ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ６５３
【００８０】
合成例２１
（４−（４，６−ジフェノキシピリミジン−２−イル）−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（１８−１）
ナスフラスコ（２０ｍＬ）に化合物（１７−１）（１０４ｍｇ，１６５μｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で９時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣を分取クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、無色油状の化合物（１８−１）を得た（５９．３ｍｇ，収率８６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０３（１Ｈ，ｍ），０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｎａ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ４３９
【００８１】
合成例２２
４−（４，６−ジフェノキシピリミジン−２−イル）−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（１９−１）
ナスフラスコ（２０ｍＬ）に化合物（１８−１）（４１．２ｍｇ，９８．９μｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）、デス−マーチンペルヨージナン（６２．９ｍｇ，１４８μｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色油状の化合物（１９−１）を得た（３８．６ｍｇ，収率９４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：Ｍａｊｏｒ  ｔａｕｔｏｍｅｒ  δ  １０．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５６（１Ｈ，ｓ），７．４５（４Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１６（４Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｍ），０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），Ｍｉｎｏｒ  ｔａｕｔｏｍｅｒ  δ  ９．９４（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（４Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．１６（４Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０７（１Ｈ，ｍ），０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
（Ｍａｊｏｒ：Ｍｉｎｏｒ＝１．２：１．０）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｎａ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ４３７
【００８２】
合成例２３
４−（４，６−ジフェノキシピリミジン−２−イル）−２−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（２０−１），５−（４，６−ジフェノキシピリミジン−２−イル）−２−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルバルデヒド（２１−１）
ナスフラスコ（３０ｍＬ）に化合物（１９−１）（９６．２ｍｇ，２３２μｍｏｌ）、ジクロロメタン（４．６ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸メチル（２８．１μＬ，２５５μｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温まで昇温しながら３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣を分取クロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１）で精製し、無色油状の化合物（２０−１）（２７．５ｍｇ，収率２８％）、及び無色油状の化合物（２１−１）（９．５ｍｇ，収率１０％）をそれぞれ得た。
化合物（２０−１）：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．９３（１Ｈ，ｓ），７．４５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ４２９
化合物（２１−１）：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ９．９２（１Ｈ，ｓ），７．４６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｍ），０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ４２９
【００８３】
合成例２４
Ｎ−（（４−（４，６−ジフェノキシピリミジン−２−イル）−２−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）プロパン−２−アミン  ビストリフルオロ酢酸塩（１ａ−１）
ナスフラスコ（２０ｍＬ）に化合物（２０−１）（９．６ｍｇ，２２．４μｍｏｌ）、イソプロピルアミン（７．７μＬ，８９．６μＬ）、メタノール（２ｍＬ）を加え５分間撹拌した。そこにデカボラン（２．７ｍｇ，２２．４ｍｇ）を加え、室温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル６０（球状）ＮＨ2（関東化学）でのカラムクロマトグラフィー、通常のシリカゲルカラムクロマトグラフィー、そして分取ＨＰＬＣで精製し、白色粉末状の化合物（１ａ−１）をトリフルオロ酢酸塩として得た（５．１ｍｇ，収率３２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ４７２
【００８４】
合成例２５
Ｎ−（（５−（４，６−ジフェノキシピリミジン−２−イル）−２−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン  ビストリフルオロ酢酸塩（１ｂ−１）
化合物（１ａ−１）と同様の方法で、化合物（２１−１）（９．５ｍｇ，２２．２μｍｏｌ）から白色粉末状の化合物（１ｂ−１）をトリフルオロ酢酸塩として得た（７．１ｍｇ，収率４５％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ  ７．５１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．０３（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．０２（１Ｈ，ｍ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ４７２
【００８５】
合成例２６
（（５−ブロモ−１，３−フェニレン）ビス（オキシ））ジベンゼン（２−ｅ）
文献報告（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１５，５４，１３５８１）に従い、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１．９３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）から１段階にて無色油状の化合物（２−ｅ）を得た（２．２０ｇ、収率６４％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＤＡＲＴ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ３４１，３４３（１：１）
【００８６】
合成例２７
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（４−（３，５−ジフェノキシフェニル）−２−イソブチル−１−（（２−（トリメチル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）プロパン−２−アミン（４−３）
ナスフラスコ（１０ｍＬ）に、化合物（２−ｅ）（４０．８ｍｇ，１２０μｍｏｌ）、化合物（１５−１）（７３ｍｇ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（８．８ｍｇ，１２．０μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１０２ｍｇ，４８０μｍｏｌ）、トルエン（２．０ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）を加え、６０℃で９０分間攪拌した。室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、黄色油状の化合物（４−３）を得た（１１．３ｍｇ，収率１２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．４０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１−７．３０（１１Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｍ），０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），０．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．００（９Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ６７６
【００８７】
合成例２８
Ｎ−（（４−（３，５−ジフェノキシフェニル）−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）プロパン−２−アミン  ビストリフルオロ酢酸塩（１−２）
ナスフラスコ（１０ｍＬ）に化合物（４−３）（１１．３ｍｇ，１７．０μｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ，８．９ｍｇ，８．５０μｍｏｌ）、メタノール（１７０μＬ）、テトラヒドロフラン（３４０μＬ）を加え、１５時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣にジクロロメタン（４５０μＬ）、トリフルオロ酢酸（４５０μＬ）を加え、４０℃にて３６時間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色アモルファス状の化合物（１−２）をトリフルオロ酢酸塩として得た（２．５４ｍｇ，収率２工程３３％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０５（５Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．０３（１Ｈ，ｍ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ４５６
【００８８】
合成例２９
２，４，６−トリブロモピリジン
文献報告（Ｄｙｅｓ  ａｎｄ  Ｐｉｇｍｅｎｔｓ  ２０１３，９６，７０５）に従い、２，６−ジブロモピリジン（１１．４ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）から４段階にて白色固体状の２，４，６−トリブロモピリジンを得た（５．４９ｇ，収率３６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．６６（２Ｈ，ｓ）
ＤＡＲＴ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ３１６，３１８（１：１）
【００８９】
合成例３０
４−ブロモ−２，６−ジフェノキシピリジン（４−３）、２−ブロモ−４，６−ジフェノキシピリジン（４−４）
フェノール（２０ｇ）、金属ナトリウム（３００ｍｇ，１２．５ｍｍｏｌ）をマイクロ波合成装置用肉厚バイアルに入れ、６０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却し２，４，６−トリブロモピリジン（２．００ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した後、マイクロ波合成装置にセットし、マイクロ波照射下で１９５℃で２４時間撹拌した。８０℃に冷却し、１００ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中に滴下し、上澄みが透明になるまで撹拌した。溶液をろ過し、残渣を水で洗浄・乾燥した後カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエーテル＝５０：１〜２０：１）で精製し、白色固体状の化合物（４−３）（１．９１ｇ，収率８９％）、及び白色固体状の化合物（４−４）（１１８ｍｇ，収率５％）を得た。
化合物４−３：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｎａ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ３６４，３６６（１：１）
化合物４−４：1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｎａ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ３６４，３６６（１：１）
【００９０】
合成例３１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（４−（４，６−ジフェノキシピリジン−２−イル）−２−イソブチル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）プロパン−２−アミン（４−５）
ナスフラスコ（１０ｍＬ）に、化合物（４−４）（４１．０ｍｇ，１２０μｍｏｌ）、化合物（１５−１）（１２０μｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（８．８ｍｇ，１２．０μｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１０２ｍｇ，４８０μｍｏｌ）、トルエン（２．０ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）を加え、６０℃で９０分間攪拌した。室温に冷却し、水と酢酸エチルを加えて分液操作を行った。回収した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、溶液をろ過した。ろ液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、黄色油状の化合物（４−５）を得た（２６．６ｍｇ，収率３２％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．５０（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．３８（１２Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｍ），１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．００（９Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ６７７
【００９１】
合成例３２
Ｎ−（（５−（４，６−ジフェノキシピリジン−２−イル）−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）プロパン−２−アミン  ビストリフルオロ酢酸（１−３）
ナスフラスコ（１０ｍＬ）に化合物（４−５）（２６．６ｍｇ，３９．０μｍｏｌ）、パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ，２０．８ｍｇ，１９．５μｍｏｌ）、メタノール（３９０μＬ）、テトラヒドロフラン（７８０μＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣にジクロロメタン（１ｍＬ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、４０℃で３６時間攪拌した。室温冷却した後反応溶液を減圧留去し、分取ＨＰＬＣによって精製し、アモルファス状の化合物（１−３）をトリフルオロ酢酸塩として得た（１６．２ｍｇ，収率２工程９０％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ  ７．３８（５Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｍ），２．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．０３（１Ｈ，ｍ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）
ＥＳＩ  ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）：［Ｍ＋Ｈ］+  Ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ  ４５７
【００９２】
試験例１（Ａβ凝集阻害試験）
ＡβのＯ−アシルイソペプチド（１０μＭ）を含む０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４，５０μＬ）中に、被験サンプル溶液（ＤＭＳＯ溶液）を加え（サンプル終濃度５０μＭ，１％ＤＭＳＯ）、３７℃で任意の時間インキュベート後、反応液の一部（１０μＬ）を、チオフラビンＴ溶液（５０μＭチオフラビンＴ，１０μＬ）と５０ｍＭグリシン−ＮａＯＨバッファー（ｐＨ８．５，３９６μＬ）の混合溶液に加え、直ちに混合しチオフラビンＴの蛍光強度を測定した。蛍光強度測定において励起波長として４４０ｎｍ、蛍光波長として４８０ｎｍを用いた。
【００９３】
得られた結果を、コントロールに用いたＤＭＳＯ溶液の活性を１００としたときの凝集阻害比として図１に示した。
その結果、本発明の化合物（１ｂ−１）、化合物（１−２）及び化合物（１−３）は、非特許文献４記載の環状オリゴペプチドやピコリン酸アミドよりも、優れたＡβ凝集阻害作用を示した。
【００９４】
【化７】
2019089710.tif 000008
【００９５】
また、化合物（１−３）のＡβ凝集阻害活性の濃度依存性を図２に示す。
【図１】
2019089710.tif 000011
【図２】
2019089710.tif 000012