(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒトおよび動物に投与するのに特に有用なα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの製造プロセスの提供。【解決手段】式（ＩＩＩ）の化合物、式（Ｖ）の化合物および式（ＩＶ）の対応する塩を調製するための方法及びプロセス。すなわち、式（Ｉ）の置換酢酸エステルを脱プロトン化試薬と反応させて，式（Ｉａ）の中間体を生成し、次いで、式（ＩＩ）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルと反応させて，式（ＩＩＩ）の化合物を製造する。これをアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は酸化物で処理して式（ＩＶ）の化合物を製造する。又、式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解してジカルボン酸末端とするプロセスの提供。2019048838.tif 000318【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
【化１】
2019048838.tif 000274
（式中、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｎおよびｍは、それぞれ独立に、０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｉ）：
【化２】
2019048838.tif 000275
の置換酢酸エステルを含む溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（Ｉａ）：
【化３】
2019048838.tif 000276
（式中、Ｍ２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成することと、
（ｂ）式（Ｉａ）の前記中間体を、式（ＩＩ）：
【化４】
2019048838.tif 000277
（式中、Ｘはハロである）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成することと
を含む、プロセス。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の前記化合物の有機溶液を単離するために、ステップ（ｂ）の前記溶液の水性ワークアップ（aqueous work-up）を行うステップをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）の粗化合物をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または酸化物の水溶液で処理するステップをさらに含む、請求項１または２に記載のプロセス。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化５】
2019048838.tif 000278
（式中、Ｍ１はＣａまたはＫであり、かつｘは１または２である）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩を有機溶媒の存在下で析出させるステップをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
有機層を蒸発により除去して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物の形態で得るステップをさらに含み、前記アルコール溶媒和物または水和物がテトラヒドロフランと一緒に撹拌され、次いで１種以上の逆溶媒が添加されて、式（ＩＶ）の前記α，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の結晶形態が得られる、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
式（ＩＶ）の前記α，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの前記塩が不溶であるように、１種以上の逆溶媒を添加するステップをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
析出物を加湿して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩を得るステップをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の前記化合物を加水分解して、式（Ｖ）
【化６】
2019048838.tif 000279
の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
水混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を塩基の水溶液で処理するステップであって、前記水混和性溶媒が、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、メタノール、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される、ステップ；または水不混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を塩基の水溶液で処理するステップであって、前記水不混和性溶媒が、トルエン、キシレン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される、ステップを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）の前記化合物が、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）
【化７】
2019048838.tif 000280
である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）：
【化８】
2019048838.tif 000281
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）置換酢酸エステル：
【化９】
2019048838.tif 000282
を含む溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体：
【化１０】
2019048838.tif 000283
（式中、Ｍ２はＬｉまたはＺｎである）を生成することと、
（ｂ）ステップ（ａ）の前記中間体を、α，ω−ハロ末端ジアルカンエーテル：
【化１１】
2019048838.tif 000284
（式中、Ｘはハロである）を含む溶液と反応させることと、
（ｃ）粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルを加水分解して、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）を生成することと
を含む、プロセス。
【請求項１２】
６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウム：
【化１２】
2019048838.tif 000285
の結晶を調製するためのプロセスであって、
（ａ）イソ酪酸エチル：
【化１３】
2019048838.tif 000286
の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、化合物：
【化１４】
2019048838.tif 000287
（式中、Ｍ２はＬｉまたはＺｎである）を生成することと、
（ｂ）ステップ（ａ）のリチオ酪酸エチルをビス（４−クロロブチルエーテル）：
【化１５】
2019048838.tif 000288
の溶液と反応させることと、
（ｃ）粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチル：
【化１６】
2019048838.tif 000289
の有機溶液を単離するために、ステップ（ｂ）の前記溶液の水性ワークアップを行うことと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の前記粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理して、６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムを生成することと、
（ｅ）ステップ（ｄ）の前記６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウム：
【化１７】
2019048838.tif 000290
を有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得ることと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の固体に、６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムが不溶である１種以上の逆溶媒を添加することと、
（ｇ）ステップ（ｆ）から得られた析出物を加湿して、６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶を得ることと
を含む、プロセス。
【請求項１３】
式（４８）：
【化１８】
2019048838.tif 000291
（式中、
Ｒ２１はアルキルであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｍは０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（４６）：
【化１９】
2019048838.tif 000292
の化合物の第１溶液をハロゲン供給源と反応させて、式（４７）：
【化２０】
2019048838.tif 000293
（式中、Ｘ２４はＦ、ＣｌまたはＩである）の化合物を生成することと、
（ｂ）式（４６）の化合物の第２溶液を式（４７）の中間体と塩基の存在下で反応させて、式（４８）の化合物を生成することと
を含む、プロセス。
【請求項１４】
式（４５）：
【化２１】
2019048838.tif 000294
の化合物の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式（４６）の中間体を生成するステップをさらに含む、請求項１３に記載のプロセス。
【請求項１５】
式（４３ａ）：
【化２２】
2019048838.tif 000295
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）の中間体を、式（４４）：
Ｒ２３・Ｘ２３  ４４
（式中、Ｘ２３はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４５）の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項１３または１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
式（４３）：
【化２３】
2019048838.tif 000296
の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４３ａ）の中間体を生成するステップをさらに含む、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
式（４１ａ）：
【化２４】
2019048838.tif 000297
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を、式（４２）：
Ｒ２２・Ｘ２２  ４２
（式中、Ｘ２２はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４３）の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
式（４１）：
【化２５】
2019048838.tif 000298
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４１ａ）の中間体を生成するステップをさらに含む、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
式（４８）の前記化合物を加水分解して、式（４９）
【化２６】
2019048838.tif 000299
の化合物を生成するステップをさらに含む、請求項１３〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２０】
式（４８）の前記化合物が、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）
【化２７】
2019048838.tif 000300
のジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルである、請求項１３〜１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２１】
式（４８）：
【化２８】
2019048838.tif 000301
（式中、
Ｒ２１はアルキルであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｍは０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（４１）：
【化２９】
2019048838.tif 000302
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４１ａ）：
【化３０】
2019048838.tif 000303
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成することと、
（ｂ）式（４１ａ）の前記中間体を、式（４２）：
Ｒ２２・Ｘ２２  ４２
（式中、Ｘ２２はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４３）：
【化３１】
2019048838.tif 000304
の化合物を生成することと、
（ｃ）式（４３）の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４３ａ）：
【化３２】
2019048838.tif 000305
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成することと、
（ｄ）式（４３ａ）の前記中間体を、式（４４）：
Ｒ２３・Ｘ２３  ４４
（式中、Ｘ２３はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４５）：
【化３３】
2019048838.tif 000306
の化合物を生成することと、
（ｅ）式（４５）の化合物の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式（４６）：
【化３４】
2019048838.tif 000307
の中間体を生成することと、
（ｆ）式（４６）の化合物の溶液をハロゲン供給源と反応させて、式（４７）：
【化３５】
2019048838.tif 000308
（式中、Ｘ２４はＦ、ＣｌまたはＩである）の中間体を生成するステップと、
（ｇ）式（４６）の化合物の溶液を式（４７）の前記中間体と塩基の存在下で反応させて、式（４８）：
【化３６】
2019048838.tif 000309
の化合物を生成することと、
（ｈ）式（４８）の化合物の溶液を希酸と反応させて、（４９）：
【化３７】
2019048838.tif 000310
を生成することと
を含む、プロセス。
【請求項２２】
式（４８）の化合物が、
【化３８】
2019048838.tif 000311
である、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
以下のステップ：
（ｉ）ステップ（ｈ）の式（４９）の化合物を、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップ、
（ｊ）式（５０）：
【化３９】
2019048838.tif 000312
（式中、Ｍ１はＣａまたはＫであり、かつｘは１または２である）の化合物を有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式（５０）の塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップ、
（ｋ）ステップ（ｊ）の固体に、式（５０）の前記化合物が不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップ、および
（ｌ）ステップ（ｋ）から得られた析出物を加湿して、式（５０）の化合物の結晶を得るステップ
のいずれかをさらに含む、請求項２１または２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
式（４５）：
【化４０】
2019048838.tif 000313
（式中、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｍは０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（４１）：
【化４１】
2019048838.tif 000314
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４１ａ）：
【化４２】
2019048838.tif 000315
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成することと、
（ｂ）式（４１ａ）の前記中間体を、式（４２）：
Ｒ２２・Ｘ２２  ４２
（式中、Ｘ２２はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４３）：
【化４３】
2019048838.tif 000316
の化合物を生成することと、
（ｃ）式（４３）の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４３ａ）：
【化４４】
2019048838.tif 000317
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成することと、
（ｄ）式（４３ａ）の前記中間体を、式（４４）：
Ｒ２３・Ｘ２３  ４４
（式中、Ｘ２３はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４５）の化合物を生成することと
を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１４年１１月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／０７９，８９４号の優先権を主張するものであり、その開示内容全体が参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
α，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルは、動物およびヒトの両方に対し、Ｌｐ（ａ）、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロールおよびＬＤＬコレステロールを含む幾つかの種類の血中脂質を低下させる作用を有している。米国特許出願公開第２０１０／０２５６２０９号を参照されたい。この化合物はインスリン感受性を上昇させることも分かっている。米国特許出願公開第２０１０／０２５６２０９号を参照されたい。特に、米国一般名（ＵＳＡＮ名）：ゲムカベン（gemcabene）を有する６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）（６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸としても知られる）およびそのカルシウム塩（ゲムカベンカルシウム）は様々な臨床試験において、低・高比重リポ蛋白（ＨＤＬ）血症および高・低比重リポ蛋白（ＬＤＬ）血症の患者を治療するための脂質低下剤として精力的に研究されてきた。Bays, H. E., et al., Amer. J. Cardiology, 2003, 92, 538-543を参照されたい。ゲムカベンは、脂質低下作用以外にも、降圧剤および抗糖尿病剤として臨床的に試験されてきた。
【０００３】
６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）および他のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルを調製するための合成法が、Bisgaier, C. L.らに付与された米国特許第５，６４８，３８７号（その全内容が参照により本明細書に援用される）に記載されている。さらに、脂質異常症、血管疾患および糖尿病の治療に使用される６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウム（ゲムカベンカルシウム）のアルコール溶媒和物および水和物の調製および特性評価が、米国特許第６，８６１，５５５号に開示されている（その全内容が参照により本明細書に援用される）。また、Zhang, Yらは、J Label Compd Radiopharm 2007, 50, 602-604において、Ｃ−１４およびトリチウムで標識したゲムカベン同類物の小規模合成について報告している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
先に開示した合成をそのまま１ｋｇを超える規模にスケールアップすると安全性および環境に関する懸念が増大する。したがって、α，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルを大規模に調製するための安全かつ環境適合性の高いプロセスが依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
上述の要求および他の要求は、α，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルおよびその塩を調製するための一般的方法および工業規模に拡大可能な方法を提供する本開示によって実現される。
【０００６】
本開示は、式（ＩＩＩ）：
【化１】
2019048838.tif 000002
の化合物、式（Ｖ）：
【化２】
2019048838.tif 000003
の化合物および式（ＩＶ）：
【化３】
2019048838.tif 000004
の対応する塩（式中、Ｍ１は、アルカリ土類金属またはアルカリ金属である）を調製するためのプロセスを提供する。
【０００７】
本発明の方法およびプロセスにより製造される化合物は、ヒトおよび動物に投与するのに特に有用である。
【０００８】
本発明の一態様は、式（ＩＩＩ）：
【化４】
2019048838.tif 000005
（式中、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｎおよびｍは、それぞれ独立に、０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｉ）：
【化５】
2019048838.tif 000006
の置換酢酸エステルを含む溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（Ｉａ）：
【化６】
2019048838.tif 000007
（式中、Ｍ２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｂ）式（Ｉａ）の中間体を、式（ＩＩ）：
【化７】
2019048838.tif 000008
（式中、Ｘはハロゲンである）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成するステップと
を含む、プロセスである。
【０００９】
本発明の他の態様は、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2019048838.tif 000009
（式中、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｎおよびｍは、それぞれ独立に、０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＸ）：
【化９】
2019048838.tif 000010
のα−ブロモ酢酸エステルを含む溶液を金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を、式（ＩＩ）：
【化１０】
2019048838.tif 000011
（式中、Ｘはハロである）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成するステップと
を含むプロセスである。
【００１０】
他の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、加水分解されて、式（Ｖ）：
【化１１】
2019048838.tif 000012
の化合物を生成する。
【００１１】
幾つかの態様において、式（Ｖ）の化合物は、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）である。他の態様において、式（ＩＶ）の塩は、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）のカルシウム塩である。
【００１２】
幾つかの態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（４８）
【化１２】
2019048838.tif 000013
の化合物である。
【００１３】
幾つかの態様において、式（Ｖ）の化合物は、式（４９）
【化１３】
2019048838.tif 000014
の化合物である。
【００１４】
幾つかの態様において、式（ＩＶ）の塩は、式（５０）
【化１４】
2019048838.tif 000015
の塩である。
【００１５】
さらなる態様は、式（４８）：
【化１５】
2019048838.tif 000016
（式中、
Ｒ２１はアルキルであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｍは０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（４６）：
【化１６】
2019048838.tif 000017
の化合物の第１溶液をハロゲン供給源と反応させて、式（４７）：
【化１７】
2019048838.tif 000018
（式中、Ｘ２４は、Ｆ、ＣｌまたはＩであり、Ｒ２１はアルキルである）の中間体を生成するステップと；
（ｂ）式（４６）の化合物の第２溶液を式（４７）の中間体と塩基の存在下で反応させて、式（４８）の化合物を生成するステップと
を含む、プロセスを開示する。
【００１６】
幾つかの実施形態において、ステップ（ａ）は、トリフェニルホスフィンの存在下で行われる。
【００１７】
一実施形態において、式（４６）の第１化合物および式（４６）の第２化合物は、置換基Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３が同一であり、ｍも同一である。他の実施形態では、これらは異なっている。
【００１８】
他の態様において、式（４８）の化合物は、加水分解されて、式（４９）：
【化１８】
2019048838.tif 000019
の化合物を生成する。
【００１９】
幾つかの態様において、式（４９）の化合物は、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）である。他の態様において、式（５０）の化合物は、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）のカルシウム塩である。
【００２０】
さらなる態様において、式（４８）：
【化１９】
2019048838.tif 000020
（式中、
Ｒ２１はアルキルであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｍは０〜４である）の化合物であって、
（ａ）式（４１）：
【化２０】
2019048838.tif 000021
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４１ａ）：
【化２１】
2019048838.tif 000022
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｂ）式（４１ａ）の中間体を、式（４２）：
Ｒ２２・Ｘ２２  ４２
（式中、Ｘ２２はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４３）：
【化２２】
2019048838.tif 000023
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（４３）の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４３ａ）：
【化２３】
2019048838.tif 000024
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｄ）式（４３ａ）の中間体を、式（４４）：
Ｒ２３・Ｘ２３  ４４
（式中、Ｘ２３はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４５）：
【化２４】
2019048838.tif 000025
の化合物を生成するステップと、
（ｅ）式（４５）の化合物の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式（４６）：
【化２５】
2019048838.tif 000026
の中間体を生成するステップと、
（ｆ）式（４６）の化合物の溶液をハロゲン供給源とトリフェニルホスフィンの存在下で反応させて、式（４７）：
【化２６】
2019048838.tif 000027
（式中、Ｘ２４は、Ｆ、ＣｌまたはＩである）の中間体を生成するステップと、
（ｇ）式（４６）の化合物の溶液を式（４７）の中間体と塩基の存在下で反応させて、式（４８）：
【化２７】
2019048838.tif 000028
の化合物を生成するステップと、
（ｈ）式（４８）の化合物の溶液を希酸と反応させて、（４９）：
【化２８】
2019048838.tif 000029
を生成するステップと
を含む。
【００２１】
さらなる態様は、式（４５）：
【化２９】
2019048838.tif 000030
（式中、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｍは０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（４１）：
【化３０】
2019048838.tif 000031
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４１ａ）：
【化３１】
2019048838.tif 000032
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｂ）式（４１ａ）の中間体を、式（４２）：
Ｒ２２・Ｘ２２  ４２
（式中、Ｘ２２はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４３）：
【化３２】
2019048838.tif 000033
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（４３）の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４３ａ）：
【化３３】
2019048838.tif 000034
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｄ）式（４３ａ）の中間体を、式（４４）：
Ｒ２３・Ｘ２３  ４４
（式中、Ｘ２３はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４５）の化合物を生成するステップと
を含む、プロセスである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
略号および定義
全体を通して、以下の略号および用語は以下の意味を有する。
【００２３】
【表１】
2019048838.tif 000035
【００２４】
記号「−」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味する。
【００２５】
化学構造が図示または説明されている場合、特に指定しない限り、炭素は全てその原子価である４に一致する個数の水素で置換されることが想定されている。例えば、下図に示す左側の構造では、９個の水素が存在することが暗示されている。この９個の水素を右側の構造に図示する。場合により、構造内の特定の原子が、１個または複数個の置換基としての水素（明示的に定義された水素）を有するものとして、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−のように文字式で記載する。上述の表記法は、その表記法を用いなければ複雑化する構造を簡潔かつ分かりやすく表記するものとして化学技術分野において一般的であることを当業者は理解している。
【化３４】
2019048838.tif 000036
【００２６】
「アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を有する１価の直鎖飽和炭化水素基または３個〜６個の炭素原子を有する１価の分岐飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体を含む）またはペンチル（全ての異性体を含む）等を意味する。
【００２７】
「アルキルアミノ」は−ＮＨＲ基を意味し、Ｒは本明細書に定義するアルキルである。
【００２８】
「アルキルシリル」は、少なくとも１個の本明細書に定義するシリル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００２９】
「アミノ」は−ＮＨ２を意味する。
【００３０】
「アミノアルキル」は、少なくとも１個、具体的には１、２または３個のアミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００３１】
「アリール」は、１価の６員環〜１４員環の単環式炭素環または二環式炭素環であり、単環が芳香族であり、二環の少なくとも１個の環が芳香族であるものを意味する。特に指定しない限り、その基の遊離原子価（valency）は、原子価規則（valency rule）の許す範囲内で、その基に含まれる任意の環の任意の原子上に位置することができる。代表的な例として、フェニル、ナフチル、インダニル等が挙げられる。
【００３２】
「アリールアルキル」は、１個または２個の本明細書に定義するアリール基、例えば、ベンジル、フェネチル等で置換された、本明細書に定義するアルキル基を意味する。
【００３３】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の環員炭素原子を有する単環式または縮合二環式の、飽和または部分不飽和（芳香族ではない）の１価炭化水素基を意味する。縮合二環式炭化水素基には架橋環系が含まれる。特に指定しない限り、基の遊離原子価は、原子価規則の許す範囲内で、その基に含まれる任意の環の任意の原子上に位置することができる。１個または２個の環員炭素原子が−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｓ）−基または−Ｃ（＝ＮＨ）−基に置き換わっていてもよい。より具体的には、シクロアルキルという語は、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシ−３−エニル等が挙げられる。
【００３４】
「シクロアルキルアルキル」は、少なくとも１個、具体的には１個または２個の本明細書に定義するシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００３５】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲＲ’基（式中、ＲおよびＲ’は本明細書に定義するアルキルである）またはそのＮ−オキシド誘導体または保護された誘導体、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−メチルエチルアミノ等を意味する。
【００３６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００３７】
「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン、具体的には１〜５個のハロ原子で置換されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、２，２−ジフルオロエチル等を意味する。
【００３８】
「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環員原子を有する単環式、縮合二環式または縮合三環式の１価の基であって、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ−（ｎは、０、１または２）、−Ｎ−、−Ｎ（Ｒｘ）−から独立に選択される１個以上、具体的には１、２、３または４個の環員ヘテロ原子を含み、残りの環員原子は炭素であり、単環式基を含む環は芳香族であり、二環式基または三環式基を含む縮合環の少なくとも１個は芳香族である、基を意味する。二環式基または三環式基を構成する任意の非芳香族環の１個または２個の環員炭素原子が−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｓ）−基または−Ｃ（＝ＮＨ）−基に置き換わっていてもよい。Ｒｘは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルまたはアルキルスルホニルである。縮合二環式基には架橋環系が含まれる。特に指定しない限り、遊離原子価は、原子価規則の許す範囲内で、ヘテロアリール基の任意の環の任意の原子上に位置することができる。遊離原子価が窒素上に位置する場合、Ｒｘは存在しない。より具体的には、ヘテロアリールという語は、これらに限定されるものではないが、１，２，４−トリアゾリル、１，３，５−トリアゾリル、フタルイミジル、ピリジニル、ピロリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、インドリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル等）、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキソール−４−イル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インドリジニル、ナフチリジン−３−イル、フタラジン−３−イル、フタラジン−４−イル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、テトラゾイル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル（例えば、テトラヒドロイソキノリン−４−イル、テトラヒドロイソキノリン−６−イル等）、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル（例えば、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル等）、ベンゾピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニルおよびこれらの誘導体またはこれらのＮ−オキシドもしくは保護された誘導体が挙げられる。
【００３９】
「ヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１個、具体的には１個または２個の本明細書に定義するヘテロアリール基で置換された、本明細書に定義するアルキル基を意味する。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキル」は、１個以上、具体的には１、２、３または４個の環員ヘテロ原子が、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２）、Ｎ、Ｎ（Ｒｙ）（式中、Ｒｙは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルまたはアルキルスルホニルである）から独立に選択され、残りの環員原子が炭素である、３〜８個の環員原子を有する飽和もしくは部分不飽和（芳香族ではない）の１価の単環式基、または５〜１２個の環員原子を有する飽和もしくは部分不飽和（芳香族ではない）の１価の縮合二環式基を意味する。１個または２個の環員炭素原子が−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（＝ＮＨ）−基に置き換わっていてもよい。縮合二環式基には架橋環系が含まれる。特に指定しない限り、この基の遊離原子価は、原子価規則の許す範囲内で、この基内の任意の環の任意の原子上に位置することができる。遊離原子価が窒素原子上に位置する場合、Ｒｙは存在しない。より具体的には、ヘテロシクロアルキルという語は、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、モルホリニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソピペリジニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、ペルヒドロアゼピニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、デカヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリルおよびテトラヒドロピラニルならびにこれらの誘導体およびそのＮ−オキシドまたは保護された誘導体を含む。
【００４１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、１個または２個の本明細書に定義するヘテロシクロアルキル基、例えば、モルホリニルメチル、Ｎ−ピロリジニルエチル、３−（Ｎ−アゼチジニル）プロピル等で置換された、本明細書に定義するアルキルを意味する。
【００４２】
本明細書において使用される「シリル」という語は、トリ−低級アルキルシリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ−ｔ−ブチルシリル基およびトリイソプロピルシリル基等）；１個または２個のアリール基で置換されたトリ−低級アルキルシリル基（ジフェニルメチルシリル基、ブチルジフェニルブチルシリル基、ジフェニルイソプロピルシリル基、フェニルジイソプロピルシリル基等）を含む。好ましくは、シリル基は、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基またはｔ−ブチルジフェニルシリル基、より好ましくはトリメチルシリル基である。
【００４３】
「任意選択的な」または「任意選択的に」は、それに続いて記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいことと、その記載が、上記事象または状況が起こる例および起こらない例を含むこととを意味する。１個以上の任意的な置換基を含むものとして記載されている任意の分子に関しては、立体的に実現可能および／または合成可能な化合物のみを包含することを意味していることを当業者は理解するであろう。「任意選択的に置換された」は、その語に含まれる、後に続くあらゆる修飾基を対象とする。したがって、例えば、「任意選択的に置換されたアリールＣ１〜８アルキル」という語には、置換されていても、されていなくてもよい分子の「Ｃ１〜８アルキル」部分および「アリール」部分の両方が任意的に置換されていてもよいことを指す。任意的な置換の例示的な一覧を、後述する「置換された」という定義において示す。
【００４４】
「任意選択的に置換されたアルキル」とは、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シアノ、シアノアルキルアミノカルボニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、アルケニル−Ｓ（Ｏ）０〜２−、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニル−ＮＲｃ−（式中、Ｒｃは、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシまたはシアノアルキルである）、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、アルキルアミノアルキルオキシ、ジアルキルアミノアルキルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、アルコキシアルキルオキシおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、アルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニルオキシまたはシアノアルキルである）から独立に選択される１個以上の基、具体的には１、２、３、４または５個の基で任意選択的に置換された、本明細書に定義したアルキル基を意味する。
【００４５】
「任意選択的に置換されたアミノ」は、−Ｎ（Ｈ）Ｒ基または−Ｎ（Ｒ）Ｒ基を指し、式中、Ｒは、それぞれ独立に、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルコキシ、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、−Ｓ（Ｏ）２−（任意選択的に置換されたアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−任意選択的に置換されたアリール）、−Ｓ（Ｏ）２−（任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（任意選択的に置換されたヘテロアリール）および−Ｓ（Ｏ）２−（任意選択的に置換されたヘテロアリール）から選択される基である。例えば、「任意選択的に置換されたアミノ」には、ジエチルアミノ、メチルスルホニルアミノおよびフラニルオキシスルホアミノが含まれる。
【００４６】
「任意選択的に置換されたアミノアルキル」は、少なくとも１個、具体的には１個または２個の任意選択的に置換された本明細書に定義するアミノ基で置換された、本明細書に定義するアルキル基を意味する。
【００４７】
「任意選択的に置換されたアリール」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシから独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換された、本明細書に定義するアリール基を意味するか、またはアリールはペンタフルオロフェニルである。「アリール」上の任意的な置換基に含まれる、単独であるかまたは他の基の一部であるアルキルおよびアルケニル（例えば、アルコキシカルボニル中のアルキル等）は、独立に、１、２、３、４または５個のハロで任意選択的に置換されている。
【００４８】
「任意選択的に置換されたアリールアルキル」は、任意選択的に置換された本明細書に定義するアリールで置換された、本明細書に定義するアルキル基を意味する。
【００４９】
「任意選択的に置換されたシクロアルキル」は、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ニトロ、アルコキシアルキルオキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、カルボキシおよびシアノから独立に選択される１、２または３個の基で置換された、本明細書に定義するシクロアルキル基を意味する。上述の「シクロアルキル」上の任意的な置換基に含まれるアルキルおよびアルケニル（単独であるかまたはシクロアルキル環上の他の置換基の一部である）は、独立に、１、２、３、４または５個のハロで任意選択的に置換されており、例えば、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルケニルオキシまたはハロアルキルスルホニルである。
【００５０】
「任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル」は、少なくとも１個、具体的には１または２個の任意選択的に置換された本明細書に定義するシクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００５１】
「任意選択的に置換されたヘテロアリール」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシおよびジアルキルアミノアルコキシから独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換されたヘテロアリール基を意味する。「ヘテロアリール」上の任意的な置換基に含まれる、単独であるかまたは他の基の一部であるアルキルおよびアルケニル（例えば、アルコキシカルボニルのアルキル等）は、独立に、１、２、３、４または５個のハロで任意選択的に置換されている。
【００５２】
「任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル」は、少なくとも１個、具体的には１個または２個の任意選択的に置換された本明細書に定義するヘテロアリール基で置換された、本明細書に定義するアルキル基を意味する。
【００５３】
「任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル」は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたアルケニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、シアノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノアルコキシから独立に選択される１、２または３個の置換基で任意選択的に置換された、本明細書に定義するヘテロシクロアルキル基を意味するか、またはアリールはペンタフルオロフェニルである。「ヘテロシクロアルキル」上の任意的な置換基に含まれる、単独であるかまたは他の基の一部であるアルキルおよびアルケニル（例えば、アルコキシカルボニル中のアルキル等）は、独立に、１、２、３、４または５個のハロで任意選択的に置換されている。
【００５４】
「任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル」は、少なくとも１個、具体的には１個または２個の任意選択的に置換された本明細書に定義するヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書に定義するアルキル基を意味する。
【００５５】
本明細書において使用される「６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）」および「６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸」は、以下の同一の化学構造（３）を表し、したがって、これらは互換的に使用される。
【化３５】
2019048838.tif 000037
【００５６】
より詳細には、本発明において「６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウム」、「６−（５−カルボキシ−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸モノカルシウム塩」、「ＣＩ−１０２７」、「ゲムカベン」（ＵＳＡＮ命名法）および「化合物３」という語は、同一の化学構造の名称であると理解すべきである。したがって、これらの名称も互換的に使用されると理解すべきである。
【００５７】
実施形態
一態様において、式（ＩＩＩ）の化合物および対応する塩は、スキーム１に従い調製される。
【化３６】
2019048838.tif 000038
【００５８】
スキーム１において、式（Ｉ）のエステルを脱プロトン化試薬と反応させて、式（Ｉａ）の中間体を生成する。
【００５９】
他の態様では、式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｖ）：
【化３７】
2019048838.tif 000039
の化合物を生成する。
【００６０】
式（Ｉ）のエステルは市販されている（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin）。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のエステルは、公知の合成法によって、例えば、イソ酪酸（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsinより市販）をエステル化することにより調製される。
【００６１】
幾つかの実施形態において、Ｒ１はアルキルである。より詳細には、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルである。より詳細には、Ｒ１はエチルである。
【００６２】
幾つかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択される。幾つかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される。一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は両方共Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。より詳細には、Ｒ２およびＲ３は両方共メチルである。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は両方共フェニルである。他の実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はｏ−トリルである。一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は同一である。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は異なっている。
【００６３】
幾つかの実施形態において、Ｍ１はアルカリ土類金属またはアルカリ金属である。より詳細には、Ｍ１はＣａまたはＫである。
【００６４】
一実施形態において、ｘは１または２である。
【００６５】
幾つかの実施形態において、ｎおよびｍは、それぞれ独立に、０〜４である。一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は同一である。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は異なっている。一実施形態において、ｎおよびｍは、独立に、１または２である。他の実施形態において、ｎは０であり、ｍは１である。他の実施形態において、ｎは１であり、ｍは２である。他の実施形態において、ｎは２であり、ｍは３である。他の実施形態において、ｎは３であり、ｍは４である。他の実施形態において、ｎおよびｍは両方共０である。他の実施形態において、ｎおよびｍは両方共１である。他の実施形態において、ｎおよびｍは両方共２である。他の実施形態において、ｎおよびｍは両方共３である。他の実施形態において、ｎおよびｍは両方共４である。
【００６６】
幾つかの実施形態において、脱プロトン化試薬は有機金属試薬である。より詳細には、有機金属試薬は（Ｒ）ｐ−Ｍ２（式中、Ｍ２は金属であり、ｐは金属の価数（Ｌｉの場合は１、Ｚｎの場合は２等）である）である。Ｍ２は、例えば、Ｚｎ、Ｎａ、Ｌｉおよびグリニャール試薬の−Ｍｇ−ハロから選択される。より詳細には、ハロはヨード、ブロモおよびクロロからなる群から選択される。
【００６７】
幾つかの実施形態において、Ｒは、任意選択的に置換されたアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキル、任意選択的に置換されたシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキル、任意選択的に置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、任意選択的に置換されたアリール、任意選択的に置換されたアリールアルキル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたヘテロアリールアルキル、任意選択的に置換されたアミノ、任意選択的に置換されたアルキルアミノ、任意選択的に置換されたアミノアルキル、任意選択的に置換されたジアルキルアミノまたは任意選択的に置換されたアルキルシリルである。
【００６８】
一実施形態において、脱プロトン化剤はアルキル金属塩基である。アルキル金属塩基は、式（２）のビスハライドに対し０．５ｅｑ〜等モル量をわずかに上回る比率で使用することができる。
【００６９】
（Ｒ）ｐ−Ｍ２等の有機金属試薬は市販されている（Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin、FMC Lithium Lithco Product List等）。幾つかの実施形態において、有機金属試薬は公知の方法により調製することができる（Kharasch et al., Grignard Reactions of Non-Metallic Substances; Prentice-Hall, Englewood Cliffs, NJ, pp. 138-528 (1954)およびHartley; Patai, The Chemistry of the Metal-Carbon Bond, Vol. 4, Wiley:New York, pp. 159-306 and pp. 162-175 (1989)）。
【００７０】
幾つかの実施形態において、金属エノラート（リチオエノラート等）を生成するための（Ｒ）ｐ−Ｍ２有機金属試薬と式（Ｉ）のエステルとの反応は、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992, pp. 920-929およびEicher, Patai, The Chemistry of the Carbonyl Group, pt. １, pp. 621-693; Wiley: New York, (1966)に記載されている一般的な手順を用いて実施することができる。他の実施形態では、Comins, D. et al., Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1085に記載されている合成手順を用いることができる。
【００７１】
一実施形態において、この反応は、式（Ｉ）のエステルを含む溶液を冷却（約０℃〜約−８０℃）して撹拌しながら、（Ｒ）ｐ−Ｍ２（約０．５ｅｑ〜約１．５ｅｑ）の有機溶液を添加することにより実施される。幾つかの実施形態において、このステップは、窒素ガスまたはアルゴンガス等の不活性雰囲気中で実施される。より詳細には、（Ｒ）ｐ−Ｍ２は、反応混合物の温度が式（Ｉ）のエステルの初期温度に対し約１〜５℃以内に維持されるような速度で添加される。
【００７２】
好適な有機金属試薬の非限定的な例としては、
ｉ．アルキル金属塩基、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、フェニルナトリウム、フェニルカリウム、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−ヘプチルリチウムおよびｎ−オクチルリチウム；
ｉｉ．金属アミド塩基、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびリチウムヘキサメチルジシラジド；
ｉｉｉ．ヒドリド塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カリウム；
ｉｖ．金属アミド塩基、例えば、リチウムジイソプロピルアミド；ならびに
ｖ．非自然発火性リチウム誘導体、例えば、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−ヘプチルリチウムおよびｎ−オクチルリチウム
が挙げられる。
【００７３】
より詳細には、有機金属試薬は、様々なモル濃度（但し２Ｍ以上）のヘキサン溶液中のｎ−ブチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−ヘプチルリチウムおよびｎ−オクチルリチウムから選択される。これらは、商業的な業者から、例えば、Sigma-Aldrich  FMC Lithium Lithco Product Listからバルク量で市販されている。
【００７４】
幾つかの実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＩＩＩ）または式（Ｖ）の化合物および式（ＩＶ）の対応する塩の大規模生産に用いられる。一実施形態において、大規模プロセスにおける有機金属試薬は、ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−ヘプチルリチウムおよびｎ−オクチルリチウムから選択される。
【００７５】
式（Ｉ）のエステルと脱プロトン化剤との反応に好適な有機溶媒としては、これらに限定されるものではないが、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等）およびこれらの混合物が挙げられる。
【００７６】
より詳細には、幾つかの実施形態において、有機溶媒または溶媒混合物は、Gossage, R. A. et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1448-1454に記載されているように、リチオエノラートへの変換の最適化に好ましい影響を与えるように、生成するリチウム凝集体［（ＲＬｉ）ｘ（−ＬｉＸ）ｙ］の濃度が調整されるように選択される。より詳細には、溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランおよびこれらの混合物から選択される。一実施形態において、大規模プロセスにおけるリチウム試薬／溶媒系は、ｎ−ヘキシルリチウムおよびヘキサンである（Stoufferらに付与された米国特許第６，２３９，３００号参照）。
【００７７】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のエステルと脱プロトン化剤との反応は、添加剤の存在下で行われる。例えば、リチウムオリゴマーを分解し、リチオ化された中間体を安定化させることによってリチオ化の選択性を向上させるために、添加剤を添加することができる。具体的には、ＤＭＳＯ等の溶媒またはジアミン、テトラアルキル尿素、環状アルキル尿素等のキレート剤が使用される。この種のキレート剤の非限定的な例としては、これらに限定されるものではないが、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）およびビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）エーテルが挙げられる。例示的な手順が、Wu, J.-P. et al., Tetrahedron Letters 2009, 50, 5667-5669（ＬＤＡおよびビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）エーテルを使用した大規模リチオ化)、van der Veen, R. H. et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 342-346（ＬＤＡ−ＨＭＰＴ連続反応の場合）、Dehmlow, E. V. et al., Synthetic Communications 1998, 18, 487−494 (“Phase Transfer Catalytic Preparation of the Dipolar Aprotic Solvents DMI and DMPU”)、Beck, A. K. et al., “N,N’-Dimethylpropyleneurea”, in Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis., New York; John Wiley & Sons, 2001、Mukhopadhyay, T. et al., Helvetica Chimica Acta 1982, 65, 385-391 (“Substituion of HMPT by the Cyclic Urea DMPU as a Cosolvent for highly Reactive Nucleophiles and Bases”)に記載されている。
【００７８】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）のエステルと脱プロトン化剤との反応は、（Ｒ）ｐ−Ｍ２（約０．５ｅｑ〜約１．５ｅｑ）の有機溶液を冷却（約２０℃〜約−８０℃）して撹拌しながら、式（Ｉ）のエステルを含む溶液を加えることにより実施することができる。幾つかの実施形態において、この反応は、窒素またはアルゴンガス等の不活性雰囲気中で行うことができる。好ましくは、式（Ｉ）のエステルを含む溶液は、反応混合物の温度がエステル溶液の初期温度に対し約１〜５℃以内に維持されるような速度で添加される。ｎ−ブチルリチウムを用いた低温で行われる大規模なメタル化について説明した例示的な手順がAshwood, M. S. et al., Organic Process Research & Development 2004, 192-200に公開されている。
【００７９】
一実施形態において、有機溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたはこれらの混合物である。
【００８０】
他の実施形態において、メタル化試薬は、ＬＤＡ、ｎ−ヘキシルリチウムおよびｎ−ヘプチルリチウムから選択される．
【００８１】
メタル化試薬がｎ−ヘキシルリチウムである例示的な手順は、Baenziger, M. et al. Org. Proc. Res. Dev. 1997, 1, 395、Bishop, B.らによる米国特許出願公開第２００６／０１４９０６９Ａｌ号（国際公開第２００４０７８１０９号）およびLi, G.らによる米国特許出願公開第２００７／０１０５８５７号（国際公開第２００７０４４４９０号）に記載されている。使用されるメタル化試薬がヘキシルリチウムおよびｎ−ヘプチルリチウムから選択される例示的な手順は、Harmata, M. et al., Chem. Commun. 2003, 2492-2493, 2492-2493に記載されている。リチオエステルの調製が記載されているLochmann, L.らの米国特許第３，９７１，８１６号；Lipton, M. F. et. al., Organic Process Research & Development 2003, 7, 385-392も参照されたい。
【００８２】
全ての例において、反応の進行は薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー等の適切な分析法を用いて追跡することができる。
【００８３】
幾つかの実施形態にでは、脱プロトン化ステップを行った後、適切な溶媒中の式（ＩＩ）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを式（Ｉａ）の中間体に添加することにより、式（ＩＩＩ）の化合物が生成する。幾つかの実施形態において、式（ＩＩ）のジアルカンエーテルは、冷却および撹拌しながら添加する。より詳細には、この添加は、温度変動がエステルの初期温度に対し５℃以内になるような速度で行われる。
【００８４】
幾つかの実施形態にでは、反応混合物を水溶液（塩化ナトリウム、塩化アンモニウム等）で反応停止することができ、生成物を典型的なワークアップ法により単離することができる。式（ＩＩＩ）の化合物を可溶化するのに適した溶媒としては、これらに限定されるものではないが、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等）およびこれらの混合物が挙げられる。
【００８５】
一実施形態にでは、適切な分析法を用いることにより反応が実質的に完結していると見なされた後、式（ＩＩＩ）の化合物を含む反応混合物はアルカリ土類金属の塩もしくは塩基もしくは酸化物またはアルカリ金属の塩もしくは塩基の存在下で加水分解される。塩の生成は、アルコール還流下に式（ＩＩＩ）の化合物を酸化物、塩基または塩で２〜９６時間処理することにより達成される。典型的な例としては、これらに限定されるものではないが、ＤＭＳＯおよび水の混合物を還流させながらＫ２ＣＯ３で加水分解することが挙げられる。さらなる好適な手順については、Houben-Weyl, Methoden der Organische Chemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart 1964, vol. XII/2, pp. 143-210 and 872-879またはAnderson, N. G., Practical Process Research & Development, Academic Press, London, 2000, pp. 93-94 and 181-182を参照されたい。
【００８６】
さらなる他の実施形態において、本発明のプロセスは、水混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を塩基の水溶液で処理することを含む。より詳細には、水混和性溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、メタノール、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される。
【００８７】
さらなる他の実施形態において、本発明のプロセスは、水混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を塩基の水溶液で処理することを含む。より詳細には、水不混和性溶媒は、トルエン、キシレン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される。
【００８８】
さらなる他の実施形態において、本発明のプロセスは、水混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムの水溶液で処理することを含む。より詳細には、水混和性溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、メタノール、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される。
【００８９】
他の実施形態において、本発明のプロセスは、ステップ（ｂ）の溶液から式（ＩＩＩ）の化合物の有機画分を単離するために水性ワークアップ（aqueous work-up）を行うことをさらに含む。
【００９０】
他の実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＩＩＩ）の粗化合物を、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または酸化物で処理するステップをさらに含む。
【００９１】
他の実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩を有機溶媒の存在下で析出させるステップをさらに含む。
【００９２】
他の実施形態において、本発明のプロセスは、有機層を蒸発により除去して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップをさらに含む。
【００９３】
他の実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩が不溶化するように１種以上の逆溶媒を固体に添加するステップをさらに含む。
【００９４】
他の実施形態において、本発明のプロセスは、析出物を加湿して、式（ＩＶ）α，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩を得るステップをさらに含む。
【００９５】
さらなる実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩の数キログラム（ｍｕｌｔｉ−ｋｉｌｏｇｒａｍ）スケールの調製をさらに含み、このプロセスは、
（ａ）式（Ｉ）の置換酢酸エステルを含む溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（Ｉａ）の中間体を生成するステップと、
（ｂ）式（Ｉａ）の中間体を式（ＩＩ）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させるステップと、
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物の有機溶液を単離するためにステップ（ｂ）の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の式（ＩＩＩ）の粗化合物を、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または酸化物で処理するステップと、
（ｅ）式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩を有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物の形態で得るステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の固体に、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩が不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップと、
（ｇ）ステップ（ｆ）から得られた析出物を加湿して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩を得るステップと
を含む。
【００９６】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの金属塩は、特定の安定的に再現可能な（consistently reproducible）多形体で単離される。
【００９７】
他の実施形態において、本発明のプロセスは、α，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの調製をさらに含み、このプロセスは、
（ａ）式（Ｉ）の置換された酢酸エステルを含む溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（Ｉａ）の中間体を生成するステップと、
（ｂ）式（Ｉａ）の中間体を式（ＩＩ）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させるステップと、
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物の有機溶液を単離するために、ステップ（ｂ）の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の式（ＩＩＩ）の粗化合物を、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または酸化物で処理するステップと
を含む。
【００９８】
さらなる実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩の調製をさらに含み、このプロセスは、
（ｅ）式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩を有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物の形態で得るステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の固体に、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩が不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップと、
（ｇ）ステップ（ｆ）から得られた析出物を加湿して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩を得るステップと
を含む。
【００９９】
特定の実施形態において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶を調製するための方法であって、このプロセスは、
（ａ）式（ＩＸａ）：
【化３８】
2019048838.tif 000040
のイソ酪酸エチルの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（Ｘ）：
【化３９】
2019048838.tif 000041
の化合物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）のリチオ酪酸エチルを式（ＸＩ）：
【化４０】
2019048838.tif 000042
のビス（４−クロロブチルエーテル）の溶液と反応させるステップと、
（ｃ）式（３）：
【化４１】
2019048838.tif 000043
の粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルの有機溶液を単離するために、ステップ（ｂ）の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の式（３）の粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと、
（ｅ）式（４）：
【化４２】
2019048838.tif 000044
の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の固体に、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムが不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップと、
（ｇ）ステップ（ｆ）から得られた析出物を加湿して、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶を得るステップと
を含む、方法を提供する。
【０１００】
幾つかの実施形態において、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムは特定の安定的に再現可能な多形体で単離される。
【０１０１】
さらなる実施形態において、式（３）の化合物および対応する（４）の塩はスキーム２に従い調製される。
【化４３】
2019048838.tif 000045
【０１０２】
他の実施形態において、本発明は、α，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルを調製するための方法であって、このプロセスは、
（ａ）式（ＩＸ）のイソ酪酸エチルを脱プロトン化試薬と反応させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）のリチオ酪酸エチルを式（ＸＩ）のビス（４−クロロブチルエーテル）の溶液と反応させるステップと、
（ｃ）式（３）の粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルの有機溶液を単離するために、ステップ（ｂ）の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）から得られた式（３）の粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと
を含む、方法を提供する。
【０１０３】
さらなる実施形態において、本発明のプロセスは、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの調製をさらに含み、このプロセスは、
（ｅ）式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の固体に、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムが不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップと、
（ｇ）ステップ（ｆ）から得られた析出物を加湿して、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶を得るステップと
を含む。
【０１０４】
他の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物および対応する塩は、レフォルマトスキー反応を利用したスキーム３に従い、特定の条件下で調製することができる。スキーム２において、式（ＸＶ）のα−ブロモ酢酸エステルを式（ＩＩ）のビス（ハロアルキル）エーテルおよび金属と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物が得られる。レフォルマトスキー反応の例がJun, I. Molecules 2012, 17, 14249-14259に記載されている。レフォルマトスキー反応の例示的な手順がウェブサイト：Organic Chemistry Portal (www.organic-chemistry.org/namedreactions/reformatsky-reaction.shtm、最終訪問日：２０１４年１１月１２日）に集められている。
【化４４】
2019048838.tif 000046
【０１０５】
他の態様にでは、式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｖ）：
【化４５】
2019048838.tif 000047
の化合物を生成する。
【０１０６】
式（Ｖ）の幾つかの実施形態において、Ｒ１はアルキルである。より詳細には、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１はメチルまたはエチルである。より詳細には、Ｒ１はエチルである。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。幾つかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択される。一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は両方共Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。より詳細には、Ｒ２およびＲ３は両方共メチルである。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は両方共フェニルである。他の実施形態において、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はｏ−トリルである。一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は同一である。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は異なっている。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、ｘは１または２である。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、ｎおよびｍは、それぞれ独立に、０〜４である。一実施形態において、Ｒ２およびＲ３は同一である。他の実施形態において、Ｒ２およびＲ３は異なっている。一実施形態において、ｎおよびｍは、独立に、１または２である。他の実施形態において、ｎは０であり、ｍは１である。他の実施形態において、ｎは１であり、ｍは２である。他の実施形態において、ｎは２であり、ｍは３である。他の実施形態において、ｎは３であり、ｍは４である。他の実施形態において、ｎおよびｍは両方共０である。他の実施形態において、ｎおよびｍは両方共１である。他の実施形態において、ｎおよびｍは両方共２である。他の実施形態において、ｎおよびｍは両方共３である。他の実施形態において、ｎおよびｍは両方共４である。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、Ｍ１はアルカリ土類金属またはアルカリ金属である。より詳細には、Ｍ１はＣａまたはＫである。
【０１１１】
一実施形態において、反応は、亜鉛、マグネシウム、マンガンおよびインジウムから選択される金属の存在下で行われる。より詳細には、反応は亜鉛の存在下で行われる。
【０１１２】
一実施形態において、反応は、トルエン、キシレン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテルおよび２−メチルテトラヒドロフランから選択される溶媒を用いて行われる。他の実施形態にでは、Bieber, L. W., J. Org. Chem. 1997, 62, 9061-9064に記載されているように、塩化カルシウムまたは塩化アンモニウムの水溶液が任意選択的に使用される。
【０１１３】
幾つかの実施形態にでは、開始剤および／または触媒が使用される。開始剤および触媒の例としては、これらに限定されるものではないが、ヨウ素が挙げられる（Zitsman, J. et al. Tetrahedron Letters 1971, 44, 4201-4204およびJohnson, P. Y. et al., J, Org. Chem. 1973, 38, 2346-2350参照）。ＭＣＰＢＡおよびＭＭＰＰに関しては、Bieber, L. W. J. Org. Chem. 1997, 62, 9061-9064を参照されたい。
【０１１４】
一実施形態において、式（ＸＶ）のα−ブロモエステルは−２０℃〜０℃に冷却される。幾つかの実施形態において、反応は窒素またはアルゴンガス等の不活性雰囲気中で行われる。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、式（ＸＶ）のα−ブロモエステルは、溶媒中で約１〜２．５ｅｑの金属、より詳細には１ｅｑの金属でさらに処理される。より詳細には、溶媒はテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたはトルエンである。
【０１１６】
一例にでは、金属が基本的に溶解するまで懸濁液を撹拌する。
【０１１７】
一実施形態にでは、必要に応じて、反応開始剤として触媒が添加される。次いで式（ＩＩ）のビス（ハロ）エーテルが、添加中の温度が０〜１０℃に維持されるような流量で添加される。別法として、メタル化された式（ＸＶ）のα−ブロモエステルの溶液が、式（ＩＩ）のビス（ハロ）エーテルの適切な溶媒中の溶液に滴下される。
【０１１８】
次いで反応混合物は室温に加温される。適切な分析法により反応が完結していないと確認された場合、混合物を４０〜６０℃で数時間、具体的には５０℃で４時間加熱する。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、反応混合物は、所望の生成物への変換が完了するまで数時間または２日間までの間激しく撹拌しながら維持される。
【０１２０】
適切な分析法を用いて反応が実質的に完結したと見なされた後、式（ＩＩＩ）の化合物を含む反応混合物のワークアップを行い、有機溶媒で抽出することができる。
【０１２１】
粗生成物を、アルカリ土類金属の塩もしくは塩基、酸化物またはアルカリ金属の塩もしくは塩基の存在下で加水分解して、スキーム２の例に記載されているように式（ＩＶ）の二酸を得ることができる。
【０１２２】
幾つかの実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＩＩＩ）の化合物の有機画分を単離するために溶液の水性ワークアップを行うステップをさらに含む。
【０１２３】
一実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＩＩＩ）の粗化合物を、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または酸化物で処理するステップをさらに含む。
【０１２４】
一実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩を有機溶媒の存在下で析出させるステップをさらに含む。
【０１２５】
他の実施形態において、本発明のプロセスは、有機層を蒸発により除去して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップをさらに含む。
【０１２６】
一実施形態において、本発明のプロセスは、固体に、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩が不溶化するように１種以上の逆溶媒を添加するステップをさらに含む。
【０１２７】
一実施形態において、本発明のプロセスは、析出物を加湿して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩を得るステップをさらに含む。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、本発明のプロセスは、式（ＩＩＩ）または式（Ｖ）の化合物および式（ＩＶ）の対応する塩の大規模生産に使用される。
【０１２９】
さらなる他の実施形態において、本発明のプロセスは、水混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を塩基の水溶液で処理するステップを含む。より詳細には、水混和性溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、メタノール、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される。
【０１３０】
さらなる他の実施形態において、本発明のプロセスは、水混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を塩基の水溶液で処理するステップを含む。より詳細には、水不混和性溶媒は、トルエン、キシレン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される。
【０１３１】
さらなる他の実施形態において、本発明のプロセスは、水混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムの水溶液で処理するステップを含む。より詳細には、水混和性溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、メタノール、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される。
【０１３２】
さらなる他の実施形態において、本発明のプロセスは、水混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムの水溶液で処理するステップを含む。より詳細には、水不混和性溶媒は、トルエン、キシレン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される。
【０１３３】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物の塩を調製するためのプロセスは、
（ａ）式（ＸＶ）：
【化４６】
2019048838.tif 000048
のα−ブロモ酢酸エステルを含む溶液を金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を、式（ＩＩ）：
【化４７】
2019048838.tif 000049
（式中、Ｘはハロである）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させるステップと、
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物の有機画分を単離するために、ステップ（ｂ）の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の式（ＩＩＩ）の粗化合物を、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または酸化物で処理するステップと、
（ｅ）式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩を有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の固体に、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩が不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップと、
（ｇ）ステップ（ｆ）から得られた析出物を加湿して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩を得るステップと
を含む。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルは、特定の安定的に再現可能な多形体で単離される。
【０１３５】
特定の実施形態において、本発明は、α，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルを調製するための方法であって、このプロセスは、
（ａ）式（ＸＶ）：
【化４８】
2019048838.tif 000050
のα−ブロモ酢酸エステルを含む溶液を金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を、式（ＩＩ）：
【化４９】
2019048838.tif 000051
（式中、Ｘはハロである）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させるステップと、
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物の有機画分を単離するために、ステップ（ｂ）の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の式（ＩＩＩ）の粗化合物を、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または酸化物で処理するステップと
を含む、方法を提供する。
【０１３６】
一実施形態において、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩を調製するための本発明のプロセスは、
（ｅ）式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩を有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の固体に、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩が不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップと、
（ｇ）ステップ（ｆ）から得られた析出物を加湿して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩を得るステップと
を含む。
【０１３７】
一実施形態において、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶を調製するためのプロセスは、
（ａ）好適な溶媒または溶媒混合物中の式（ＸＸ）：
【化５０】
2019048838.tif 000052
のα−ブロモイソ酪酸エステルの溶液を不活性雰囲気中で金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を、好適な溶媒または溶媒混合物中で式（ＸＸＩ）：
【化５１】
2019048838.tif 000053
のビス（４−クロロブチルエーテル）の溶液と反応させるステップと、
（ｃ）式（４）：
【化５２】
2019048838.tif 000054
の粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルの有機溶液を単離するために、ステップ（ｂ）の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の式（４）の粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと、
（ｅ）式（４）：
【化５３】
2019048838.tif 000055
の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の固体に、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムが不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップと、
（ｇ）ステップ（ｆ）から得られた析出物を加湿して、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶を得るステップと
を含む。
【０１３８】
特定の実施形態において、本発明は、α，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルを調製するための方法であって、このプロセスは、
（ａ）好適な溶媒または溶媒混合物中の式（ＸＸ）のα−ブロモイソ酪酸エステルの溶液を不活性雰囲気中で金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を、好適な溶媒または溶媒混合物中の式（ＸＸＩ）のビス（４−クロロブチルエーテル）の溶液と反応させるステップと、
（ｃ）式（４）の粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルの有機溶液を単離するために、ステップ（ｂ）の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の式（４）の粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと
を含む、方法を提供する。
【０１３９】
さらなる実施形態において、本発明のプロセスは、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの調製をさらに含み、このプロセスは、
（ｅ）式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の固体に、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムが不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップと、
（ｇ）ステップ（ｆ）から得られた析出物を加湿して、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶を得るステップと
を含む。
【０１４０】
さらなる態様は、式（４８）：
【化５４】
2019048838.tif 000056
（式中、
Ｒ２１はアルキルであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｍは０〜４である）の化合物を、ウィリアムソンエーテル合成を用いて調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（４６）：
【化５５】
2019048838.tif 000057
の化合物の第１溶液をハロゲン供給源と反応させて、式（４７）：
【化５６】
2019048838.tif 000058
（式中、Ｘ２４はＦ、ＣｌまたはＩである）の化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（４６）の化合物の第２溶液を、式（３７）の中間体と、塩基の存在下で反応させて、式（４８）の化合物を生成するステップと、を含む、プロセスである。
【０１４１】
幾つかの実施形態において、ステップ（ａ）は、トリフェニルホスフィンの存在下で行われる。
【０１４２】
さらなる態様は、ウィリアムソンエーテル合成を用いて、式（４８ａ）：
【化５７】
2019048838.tif 000059
（式中、
Ｒ２１はアルキルであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｍおよびｎは、それぞれ０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（４６ａ）：
【化５８】
2019048838.tif 000060
の化合物の溶液をハロゲン供給源と反応させて、式（４７）：
【化５９】
2019048838.tif 000061
（式中、Ｘ２４はＦ、ＣｌまたはＩである）の化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（４６ｂ）：
【化６０】
2019048838.tif 000062
の化合物の溶液を式（４７）の中間体と塩基の存在下で反応させて、式（４８ａ）の化合物を生成するステップと
を含む、プロセスである。
【０１４３】
幾つかの実施形態において、式（４６ａ）の化合物は式（４６ｂ）の化合物とは異なる。幾つかの実施形態において、式（４６ａ）の化合物は化合物（４６ｂ）と同一である。
【０１４４】
幾つかの実施形態は、式（４５）：
【化６１】
2019048838.tif 000063
の化合物の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式（４６）の中間体を生成するステップをさらに含む。
【０１４５】
幾つかの実施形態は、式（４３ａ）：
【化６２】
2019048838.tif 000064
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）の中間体を、式（４４）：
Ｒ２３・Ｘ２３  ４４
（式中、Ｘ２３はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４５）の化合物を生成するステップをさらに含む。
【０１４６】
幾つかの実施形態は、式（４３）：
【化６３】
2019048838.tif 000065
の化合物の溶液を脱プロトン化試薬の溶液と反応させて、式（４３ａ）の中間体を生成するステップをさらに含む。
【０１４７】
幾つかの実施形態は、式（４１ａ）：
【化６４】
2019048838.tif 000066
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を、式（４２）：
Ｒ２２・Ｘ２２  ４２
（式中、Ｘ２２はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４３）の化合物を生成するステップをさらに含む。
【０１４８】
幾つかの実施形態は、式（４１）：
【化６５】
2019048838.tif 000067
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４１ａ）の中間体を生成するステップをさらに含む。
【０１４９】
幾つかの実施形態は、式（４８）の化合物を加水分解して、式（４９）：
【化６６】
2019048838.tif 000068
の化合物を生成するステップをさらに含む。
【０１５０】
幾つかの実施形態において、式（４８）の化合物は、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）：
【化６７】
2019048838.tif 000069
である。
【０１５１】
他の態様は、式（４９）：
【化６８】
2019048838.tif 000070
（式中、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｍは０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（４１）：
【化６９】
2019048838.tif 000071
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４１ａ）：
【化７０】
2019048838.tif 000072
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）の中間体と反応させるステップと、
（ｂ）式（４１ａ）の中間体を、式（４２）：
Ｒ２２・Ｘ２２  ４２
（式中、Ｘ２２はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４３）：
【化７１】
2019048838.tif 000073
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（４３）の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４３ａ）：
【化７２】
2019048838.tif 000074
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｄ）式（４３ａ）の中間体を、式（４４）：
Ｒ２３・Ｘ２３  ４４
（式中、Ｘ２３はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４５）：
【化７３】
2019048838.tif 000075
の化合物を生成するステップと、
（ｅ）式（４５）の化合物の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式（４６）：
【化７４】
2019048838.tif 000076
（式中、Ｒ２１はｔｅｒｔ−ブチルである）の中間体を生成するステップと、
（ｆ）式（４６）の化合物の溶液をハロゲン供給源と反応させて、式（４７）：
【化７５】
2019048838.tif 000077
（式中、Ｘ２４はＦ、ＣｌまたはＩである）の中間体を生成するステップと、
（ｇ）式（４６）の化合物の溶液を式（４７）の中間体と塩基の存在下で反応させて、式（４８）：
【化７６】
2019048838.tif 000078
の化合物を生成するステップと、
（ｈ）式（４８）の化合物の溶液を希酸と反応させて、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）（４９）：
【化７７】
2019048838.tif 000079
を生成するステップと
を含む、プロセスである。
【０１５２】
幾つかの実施形態において、ステップ（ｆ）は、ピリジンもしくはトリアルキルアミン中、トリフェニルホスフィン、ＳＯＣｌ２もしくはＳＯＢｒ２の存在下で、または臭化リン（ＩＩＩ）もしくはヨウ化リン（ＩＩＩ）の存在下で行われる。
【０１５３】
より詳細には、一実施形態において、ステップ（ｆ）はトリフェニルホスフィンの存在下で行われる。
【０１５４】
幾つかの実施形態は、
（ｉ）ステップ（ｈ）の式（４９）の粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップをさらに含む。
【０１５５】
幾つかの実施形態は、
（ｊ）式（５０）：
【化７８】
2019048838.tif 000080
の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式（５０）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップをさらに含む。
【０１５６】
幾つかの実施形態は、
（ｋ）ステップ（ｊ）の固体に、式（５０）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムが不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップをさらに含む。
【０１５７】
幾つかの実施形態は、
（ｌ）ステップ（ｋ）から得られた析出物を加湿して、式（５０）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶を得るステップをさらに含む。
【０１５８】
他の態様は、式（４８）：
【化７９】
2019048838.tif 000081
（式中、
Ｒ２１はアルキルであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｍおよびｎは、それぞれ独立に、０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（４１）：
【化８０】
2019048838.tif 000082
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４１ａ）：
【化８１】
2019048838.tif 000083
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｂ）式（４１ａ）の中間体を、式（４２）：
Ｒ２２・Ｘ２２  ４２
（式中、Ｘ２２はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４３）：
【化８２】
2019048838.tif 000084
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（４３）の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４３ａ）：
【化８３】
2019048838.tif 000085
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｄ）式（４３ａ）の中間体を、式（４４）：
Ｒ２３・Ｘ２３  ４４
（式中、Ｘ２３はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４５）：
【化８４】
2019048838.tif 000086
の化合物を生成するステップと、
（ｅ）式（４５）の化合物の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式（４６）：
【化８５】
2019048838.tif 000087
（式中、Ｒ２１はアルキルである）の中間体を生成するステップと、
（ｆ）式（４６）の化合物の溶液をハロゲン供給源と反応させて、式（４７）：
【化８６】
2019048838.tif 000088
（式中、Ｘ２４はＦ、ＣｌまたはＩであり、Ｒ２１はアルキルである）の中間体を生成するステップと、
（ｇ）式（４６）の化合物の溶液を式（４７）の中間体と塩基の存在下で反応させて、式（４８）の化合物を生成するステップと
を含む、プロセスである。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、ステップ（ｆ）はトリフェニルホスフィンの存在下で行われる。
【０１６０】
他の実施形態は、式（４３）の化合物の有機溶液を単離するために、ステップ（ｂ）の溶液の水性ワークアップを行うステップをさらに含む。
【０１６１】
他の実施形態は、式（４５）の化合物の有機溶液を単離するために、ステップ（ｄ）の溶液の水性ワークアップを行うステップをさらに含む。
【０１６２】
他の実施形態は、式（４６）の化合物の有機溶液を単離するために、ステップ（ｅ）の溶液の水性ワークアップを行うステップをさらに含む。
【０１６３】
他の実施形態は、式（４７）の化合物の有機溶液を単離するために、ステップ（ｆ）の溶液の水性ワークアップを行うステップをさらに含む。
【０１６４】
他の実施形態は、式（４８）の化合物を加水分解して、式（４９）：
【化８７】
2019048838.tif 000089
の化合物を生成するステップをさらに含む。
【０１６５】
他の実施形態は、式（４８）の化合物の溶液を希酸で処理するステップをさらに含む。
【０１６６】
幾つかの実施形態は、水混和性溶媒中の式（４８）の化合物の溶液を希酸で処理するステップであって、水混和性溶媒が、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等）およびこれらの混合物から選択される、ステップをさらに含む。
【０１６７】
他の実施形態は、式（４８）の化合物の溶液を、トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される希酸で処理するステップをさらに含む。
【０１６８】
他の実施形態は、式（４８）の化合物の有機溶液を単離するために、ステップ（ｇ）の溶液の水性ワークアップを行うステップをさらに含む。
【０１６９】
幾つかの実施形態において、Ｘ２２およびＸ２３は、それぞれ独立に、Ｆ、ＣｌまたはＩである。
【０１７０】
幾つかの実施形態において、Ｒ２１はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、Ｒ２２はメチル、エチルまたはメチルフェニルである。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、Ｒ２２はメチルである。
【０１７３】
幾つかの実施形態において、Ｒ２３はメチル、エチルまたはメチルフェニルである。
【０１７４】
幾つかの実施形態において、Ｒ２３はメチルである。
【０１７５】
他の実施形態において、式（４８）の化合物は、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化８８】
2019048838.tif 000090
である。
【０１７６】
他の態様は、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）：
【化８９】
2019048838.tif 000091
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）環状ラクトン：
【化９０】
2019048838.tif 000092
の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体：
【化９１】
2019048838.tif 000093
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の中間体を、ハロゲン化アルキル：
Ｈ３Ｃ−Ｘ２２  ５２
（式中、Ｘ２２はハロである）の溶液と反応させて、化合物：
【化９２】
2019048838.tif 000094
を生成するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体：
【化９３】
2019048838.tif 000095
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）を生成するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の中間体を、ハロゲン化アルキル：
Ｈ３Ｃ−Ｘ２３  ５４
（式中、Ｘ２３はハロである）の溶液と反応させて、化合物：
【化９４】
2019048838.tif 000096
を生成するステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）の化合物の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、中間体：
【化９５】
2019048838.tif 000097
を生成するステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の化合物の第１溶液をハロゲン供給源と反応させて、中間体：
【化９６】
2019048838.tif 000098
（式中、Ｘ２４は、ＦＣｌまたはＩである）を生成するステップと、
（ｇ）ステップ（ｅ）の化合物の第２溶液をステップ（ｆ））の中間体と塩基の存在下で反応させて、化合物：
【化９７】
2019048838.tif 000099
を生成するステップと、
（ｈ）ステップ（ｇ）の化合物の溶液を希酸と反応させて、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）：
【化９８】
2019048838.tif 000100
を生成するステップと
を含む、プロセスである。
【０１７７】
さらなる態様は、６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウム：
【化９９】
2019048838.tif 000101
の結晶を調製するためのプロセスであって、
（ａ）環状ラクトン：
【化１００】
2019048838.tif 000102
の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体：
【化１０１】
2019048838.tif 000103
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の中間体を、ハロゲン化アルキル：
Ｈ３Ｃ−Ｘ２２  ５２
（式中、Ｘ２２はハロである）の溶液と反応させて、化合物：
【化１０２】
2019048838.tif 000104
を生成するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体：
【化１０３】
2019048838.tif 000105
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）を生成するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の中間体を、ハロゲン化アルキル：
Ｈ３Ｃ−Ｘ２３  ５４
（式中、Ｘ２３はハロである）の溶液と反応させて、化合物：
【化１０４】
2019048838.tif 000106
を生成するステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）の化合物の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、中間体：
【化１０５】
2019048838.tif 000107
を生成するステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の化合物の第１溶液をハロゲン供給源と反応させて、中間体：
【化１０６】
2019048838.tif 000108
（式中、Ｘ２４はＦ、ＣｌまたはＩである）を生成するステップと、
（ｇ）ステップ（ｅ）の化合物の第２溶液をステップ（ｆ））の中間体と塩基の存在下で反応させて、化合物：
【化１０７】
2019048838.tif 000109
を生成するステップと、
（ｈ）ステップ（ｇ）の化合物の溶液を希酸で処理して、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）：
【化１０８】
2019048838.tif 000110
を生成するステップと、
（ｉ）ステップ（ｈ）の粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと、
（ｊ）ステップ（ｉ）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウム：
【化１０９】
2019048838.tif 000111
を有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
（ｋ）ステップ（ｊ）の固体に、６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムが不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップと、
（ｌ）ステップ（ｋ）から得られた析出物を加湿して、６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶を得るステップと
を含む、プロセスである。
【０１７８】
幾つかの実施形態にでは、ステップ（ｆ）はトリフェニルホスフィンの存在下で行われる。
【０１７９】
幾つかの実施形態にでは、ステップ（ｊ）で得られたアルコール溶媒和物または水和物がテトラヒドロフランと一緒に撹拌され、次いで１種以上の逆溶媒が添加されて、ステップ（ｋ）に記載した６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶が得られる。
【０１８０】
さらなる態様は、式（４５）：
【化１１０】
2019048838.tif 000112
（式中、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｍは０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（４１）：
【化１１１】
2019048838.tif 000113
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４１ａ）：
【化１１２】
2019048838.tif 000114
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｂ）式（４１ａ）の中間体を、式（４２）：
Ｒ２２・Ｘ２２  ４２
（式中、Ｘ２２はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４３）：
【化１１３】
2019048838.tif 000115
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（４３）の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４３ａ）：
【化１１４】
2019048838.tif 000116
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｄ）式（４３ａ）の中間体を、式（４４）：
Ｒ２３・Ｘ２３  ４４
（式中、Ｘ２３はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４５）の化合物を生成するステップと
を含む、プロセスである。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、ｍは１である。
【０１８２】
幾つかの実施形態において、Ｒ２２およびＲ２３は同一である。他の実施形態において、Ｒ２３およびＲ２２は異なっている。
【０１８３】
他の実施形態
実施形態１：式（ＩＩＩ）：
【化１１５】
2019048838.tif 000117
（式中、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｎおよびｍは、それぞれ独立に、０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｉ）：
【化１１６】
2019048838.tif 000118
の置換酢酸エステルを含む溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（Ｉａ）：
【化１１７】
2019048838.tif 000119
（式中、Ｍ２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｂ）式（Ｉａ）の中間体を、式（ＩＩ）：
【化１１８】
2019048838.tif 000120
（式中、Ｘはハロである）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成するステップと
を含む、プロセス。
【０１８４】
実施形態２：実施形態１のプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物の有機溶液を単離するために、ステップ（ｂ）の溶液の水性ワークアップを行うステップをさらに含む、プロセス。
【０１８５】
実施形態３：実施形態１〜２のいずれかのプロセスであって、式（ＩＩＩ）の粗化合物をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または酸化物の水溶液で処理するステップをさらに含む、プロセス。
【０１８６】
実施形態４：実施形態１〜３のいずれかのプロセスであって、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩を有機溶媒の存在下で析出させるステップをさらに含む、プロセス。
【０１８７】
実施形態５：実施形態１〜４のいずれかのプロセスであって、有機層を蒸発により除去して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物の形態で得るステップをさらに含む、プロセス。
【０１８８】
実施形態６：実施形態１〜５のプロセスであって、アルコール溶媒和物または水和物がテトラヒドロフランと一緒に撹拌され、次いで１種以上の逆溶媒が添加されて、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の結晶が得られる、プロセス。
【０１８９】
実施形態７：実施形態１〜６のいずれかのプロセスであって、１種以上の逆溶媒を添加して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩を不溶化するステップをさらに含む、プロセス。
【０１９０】
実施形態８：実施形態１〜７のいずれかのプロセスであって、析出物を加湿して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩を得るステップをさらに含む、プロセス。
【０１９１】
実施形態９：実施形態１〜８のいずれかのプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｖ）：
【化１１９】
2019048838.tif 000121
の化合物を生成するステップをさらに含む、プロセス。
【０１９２】
実施形態１０：実施形態１〜９のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を塩基の水溶液で処理するステップを含み、水混和性溶媒が、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、メタノール、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される、プロセス。
【０１９３】
実施形態１１：実施形態１〜１０のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を塩基の水溶液で処理するステップを含み、水不混和性溶媒が、トルエン、キシレン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される、プロセス。
【０１９４】
実施形態１２：実施形態１〜１１のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムの水溶液で処理するステップを含み、水混和性溶媒が、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトン、メタノール、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される、プロセス。
【０１９５】
実施形態１３：実施形態１〜１２のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムの水溶液で処理するステップを含み、水不混和性溶媒が、トルエン、キシレン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される、プロセス。
【０１９６】
実施形態１４：実施形態１〜１３のいずれかのプロセスであって、ステップ（ａ）が不活性雰囲気中で実施される、プロセス。
【０１９７】
実施形態１５：実施形態１〜１４のいずれかのプロセスであって、脱プロトン化試薬がヘキシルリチウムおよびヘプチルリチウムから選択される、プロセス。
【０１９８】
実施形態１６：実施形態１〜１５のいずれかのプロセスであって、ステップ（ａ）の溶媒が、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等）およびこれらの混合物から選択される、プロセス。
【０１９９】
実施形態１７：実施形態１〜１６のいずれかのプロセスであって、ステップ（ｂ）の溶媒が、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等）およびこれらの混合物から選択される、プロセス。
【０２００】
実施形態１８：実施形態１〜１７のいずれかのプロセスであって、ＸがＦ、ＣｌまたはＩである、プロセス。
【０２０１】
実施形態１９：実施形態１〜１８のいずれかのプロセスであって、ＸがＣｌである、プロセス。
【０２０２】
実施形態２０：実施形態１〜１９のいずれかのプロセスであって、Ｒ１がメチルまたはエチルである、プロセス。
【０２０３】
実施形態２１：実施形態１〜２０のいずれかのプロセスであって、Ｒ１がエチルである、プロセス。
【０２０４】
実施形態２２：実施形態１〜２１のいずれかのプロセスであって、Ｒ２がメチル、エチルまたはフェニルであるプロセス。
【０２０５】
実施形態２３：実施形態１〜２２のいずれかのプロセスであって、Ｒ２がメチルである、プロセス。
【０２０６】
実施形態２４：実施形態１〜２３のいずれかのプロセスであって、Ｒ３がメチル、エチルまたはフェニルである、プロセス。
【０２０７】
実施形態２５：実施形態１〜２４のいずれかのプロセスであって、Ｒ３がメチルである、プロセス。
【０２０８】
実施形態２６：実施形態１〜２５のいずれかのプロセスであって、ｎおよびｍが同一である、プロセス。
【０２０９】
実施形態２７：実施形態１〜２６のいずれかのプロセスであって、ｎおよびｍが異なっている、プロセス。
【０２１０】
実施形態２８：実施形態１〜２７のいずれかのプロセスであって、ｎおよびｍがそれぞれ１である、プロセス。
【０２１１】
実施形態２９：実施形態１〜２８のいずれかのプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物が、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）（化合物３）
【化１２０】
2019048838.tif 000122
である、プロセス。
【０２１２】
実施形態３０：６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）：
【化１２１】
2019048838.tif 000123
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＸａ）：
【化１２２】
2019048838.tif 000124
の置換酢酸エステルを含む溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（Ｘ）：
【化１２３】
2019048838.tif 000125
（式中、Ｍ２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｂ）式（Ｘ）の中間体を、式（ＸＩ）：
【化１２４】
2019048838.tif 000126
（式中、Ｘはハロである）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させるステップと、
（ｃ）粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルを加水分解して、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）を生成するステップと
を含む、プロセス。
【０２１３】
実施形態３１：式（４）：
【化１２５】
2019048838.tif 000127
の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（ＩＸ）：
【化１２６】
2019048838.tif 000128
のイソ酪酸エチルの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（Ｘ）：
【化１２７】
2019048838.tif 000129
の化合物を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）のリチオ酪酸エチルを、式（ＸＩ）：
【化１２８】
2019048838.tif 000130
のビス（４−クロロブチルエーテル）の溶液と反応させるステップと、
（ｃ）式（３）：
【化１２９】
2019048838.tif 000131
の粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルの有機溶液を単離するために、ステップ（ｂ）の溶液の水性ワークアップを行うステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の式（３）の粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと、
（ｅ）式（４）：
【化１３０】
2019048838.tif 000132
の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の固体に、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムが不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップと、
（ｇ）ステップ（ｆ）から得られた析出物を加湿して、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶を得るステップと
を含む、プロセス。
【０２１４】
実施形態３２：実施形態３１のプロセスであって、ステップ（ｆ）から得られたアルコール溶媒和物または水和物がテトラヒドロフランと一緒に撹拌され、次いで１種以上の逆溶媒を添加して、ステップ（ｇ）に記載した６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶が得られる、プロセス。
【０２１５】
実施形態３３：実施形態３１〜３２のいずれかのプロセスであって、ステップ（ｄ）に従い得られた固体がテトラヒドロフランと一緒に撹拌され、次いで１種以上の逆溶媒が添加されて、ステップ（ｇ）に記載した６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶が得られる、プロセス。
【０２１６】
実施形態３４：実施形態３１〜３２のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（３）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）エチルの溶液を塩基の水溶液で処理するステップを含み、水混和性溶媒が、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトン、メタノール、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される、プロセス。
【０２１７】
実施形態３５：実施形態３１〜３２のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（３）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）エチルの溶液を塩基の水溶液で処理するステップを含み、水不混和性溶媒が、トルエン、キシレン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される、プロセス。
【０２１８】
実施形態３６：実施形態３１〜３２のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（３）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）エチルの溶液を水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムの水溶液で処理するステップを含み、水混和性溶媒が、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトン、メタノール、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される、プロセス。
【０２１９】
実施形態３７：実施形態３１〜３２のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（３）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）エチルの溶液を水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムの水溶液で処理するステップを含み、水不混和性溶媒が、トルエン、キシレン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される、プロセス。
【０２２０】
実施形態３８：式（ＩＩＩ）：
【化１３１】
2019048838.tif 000133
（式中、
Ｒ１はアルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｎおよびｍは、それぞれ独立に、０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（ＸＶ）：
【化１３２】
2019048838.tif 000134
のα−ブロモ酢酸エステルを含む溶液を金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を、式（ＩＩ）：
【化１３３】
2019048838.tif 000135
（式中、Ｘはハロである）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物を生成するステップと
を含む、プロセス。
【０２２１】
実施形態３９：実施形態３８のプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物の有機溶液を単離するために、ステップ（ｂ）の溶液の水性ワークアップを行うステップをさらに含む、プロセス。
【０２２２】
実施形態４０：実施形態３８〜３９のいずれかのプロセスであって、式（ＩＩＩ）の粗化合物をアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物または酸化物で処理するステップをさらに含む、プロセス。
【０２２３】
実施形態４１：実施形態３８〜４０のいずれかのプロセスであって、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩を有機溶媒の存在下で析出させるステップをさらに含む、プロセス。
【０２２４】
実施形態４２：実施形態３８〜４１のいずれかのプロセスであって、有機層を蒸発により除去して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物の形態で得るステップをさらに含む、プロセス。
【０２２５】
実施形態４３：実施形態３８〜４２のいずれかのプロセスであって、アルコール溶媒和物または水和物がテトラヒドロフランと一緒に撹拌され、次いで１種以上の逆溶媒が添加されて、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩の結晶が得られる、プロセス。
【０２２６】
実施形態４４：実施形態３８〜４３のいずれかのプロセスであって、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの塩が不溶化するように１種以上の逆溶媒を添加するステップをさらに含む、プロセス。
【０２２７】
実施形態４５：実施形態３８〜４４のいずれかのプロセスであって、析出物を加湿して、式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの結晶性塩を得るステップをさらに含む、プロセス。
【０２２８】
実施形態４６：実施形態３８〜４５のプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｖ）：
【化１３４】
2019048838.tif 000136
の化合物を生成するステップをさらに含む、プロセス。
【０２２９】
実施形態４７：実施形態３８〜４６のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を塩基の水溶液で処理するステップを含み、水混和性溶媒が、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、メタノール、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される、プロセス。
【０２３０】
実施形態４８：実施形態３８〜４７のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を塩基の水溶液で処理するステップを含み、水不混和性溶媒が、トルエン、キシレン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される、プロセス。
【０２３１】
実施形態４９：実施形態３８〜４８のいずれかのプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物を水混和性溶媒に溶解した溶液を水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムの水溶液で処理するステップを含み、水混和性溶媒が、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトン、メタノール、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される、プロセス。
【０２３２】
実施形態５０：実施形態３８〜４９のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムの水溶液で処理するステップを含み、水不混和性溶媒が、トルエン、キシレン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される、プロセス。
【０２３３】
実施形態５１：実施形態３８〜５０のいずれかのプロセスであって、ステップ（ａ）が不活性雰囲気中で実施される、プロセス。
【０２３４】
実施形態５２：実施形態３８〜５１のいずれかのプロセスであって、脱プロトン化試薬がアルキルリチウム、アリールリチウム、ジアルキル亜鉛またはヘキサメチルジシリラザンズ（hexamethyldisililazanes）のアルカリ金属塩から選択される、プロセス。
【０２３５】
実施形態５３：実施形態３８〜５２のいずれかのプロセスであって、ステップ（ａ）の溶媒が、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフランまたはトルエンから選択される、プロセス。
【０２３６】
実施形態５４：実施形態３８〜５３のいずれかのプロセスであって、ＸがＦ、ＣｌまたはＩである、プロセス。
【０２３７】
実施形態５５：実施形態３８〜５４のいずれかのプロセスであって、ＸがＣｌであるプロセス。
【０２３８】
実施形態５６：実施形態３８〜５５のいずれかのプロセスであって、Ｒ１がメチルまたはエチルである、プロセス。
【０２３９】
実施形態５７：実施形態３８〜５６のいずれかのプロセスであって、Ｒ１がエチルであるプロセス。
【０２４０】
実施形態５８：実施形態３８〜５７のいずれかのプロセスであって、Ｒ２がメチル、エチルまたはフェニルである、プロセス。
【０２４１】
実施形態５９：実施形態３８〜５８のいずれかのプロセスであって、Ｒ２がメチルであるプロセス。
【０２４２】
実施形態６０：実施形態３８〜５９のいずれかのプロセスであって、Ｒ３がメチル、エチルまたはフェニルである、プロセス。
【０２４３】
実施形態６１：実施形態３８〜６０のいずれかのプロセスであって、Ｒ３がメチルであるプロセス。
【０２４４】
実施形態６２：実施形態３８〜６１のいずれかのプロセスであって、ｎおよびｍが同一である、プロセス。
【０２４５】
実施形態６３：実施形態３８〜６２のいずれかのプロセスであって、ｎおよびｍが異なっている、プロセス。
【０２４６】
実施形態６４：実施形態３８〜６３のいずれかのプロセスであって、ｎおよびｍがそれぞれ１である、プロセス。
【０２４７】
実施形態６５：実施形態３８〜６４のいずれかのプロセスであって、金属が、亜鉛、マグネシウムおよびインジウムからなる群から選択される、プロセス。
【０２４８】
実施形態６６：実施形態３８〜６５のいずれかのプロセスであって、ステップ（ａ）において触媒または開始剤が任意的に使用される、プロセス。
【０２４９】
実施形態６７：実施形態３８〜６６のいずれかのプロセスであって、触媒または開始剤が、過酸化ベンゾイル、３−クロロ過安息香酸またはモノペルオキシフタル酸マグネシウムからなる群から選択される、プロセス。
【０２５０】
実施形態６８：実施形態３８〜６７のいずれかのプロセスであって、式（ＩＩＩ）の化合物が６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）（化合物３）：
【化１３５】
2019048838.tif 000137
であるプロセス。
【０２５１】
実施形態６９：６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）：
【化１３６】
2019048838.tif 000138
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（ＸＸ）：
【化１３７】
2019048838.tif 000139
のα−ブロモ酢酸エステルを含む溶液を金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を、式（ＸＸＩ）：
【化１３８】
2019048838.tif 000140
（式中、Ｘはハロである）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルを含む溶液と反応させるステップと、
（ｃ）粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルを加水分解して、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）を生成するステップと
を含む、プロセス。
【０２５２】
実施形態７０：式（４）：
【化１３９】
2019048838.tif 000141
の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（ＸＸ）：
【化１４０】
2019048838.tif 000142
のα−ブロモイソ酪酸エステルの好適な溶媒または溶媒混合物中の溶液を不活性雰囲気下で金属と、金属が基本的に溶解するまで反応させるステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の溶液を、式（ＸＸＩ）：
【化１４１】
2019048838.tif 000143
のビス（４−クロロブチルエーテル）の好適な溶媒または溶媒混合物中の溶液と反応させるステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の溶液を、式４：
【化１４２】
2019048838.tif 000144
の粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルの有機溶液を単離するために水性ワークアップを行うステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと、
（ｅ）式（４）：
【化１４３】
2019048838.tif 000145
の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の固体に、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムが不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップと、
（ｇ）ステップ（ｆ）から得られた析出物を加湿して、式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶を得るステップと
を含む、プロセス。
【０２５３】
実施形態７１：実施形態７０のプロセスであって、ステップ（ｆ）で得られたアルコール溶媒和物または水和物がテトラヒドロフランと一緒に撹拌され、次いで１種以上の逆溶媒が添加されて、ステップ（ｇ）に記載した６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶が得られる、プロセス。
【０２５４】
実施形態７２：実施形態７０〜７１のいずれかのプロセスであって、ステップ（ｄ）に従い得られた固体がテトラヒドロフランと一緒に撹拌され、次いで１種以上の逆溶媒が添加されて、ステップ（ｇ）に記載した６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶が得られる、プロセス。
【０２５５】
実施形態７３：実施形態７０〜７２のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）エチルの溶液を塩基の水溶液で処理するステップを含み、水混和性溶媒が、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトン、メタノール、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される、プロセス。
【０２５６】
実施形態７４：実施形態７０〜７２のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）エチルの溶液を塩基の水溶液で処理するステップを含み、水不混和性溶媒が、トルエン、キシレン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される、プロセス。
【０２５７】
実施形態７５：実施形態７０〜７２のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）エチルの溶液を水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムの水溶液で処理するステップを含み、水混和性溶媒が、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトン、メタノール、イソプロピルアルコールおよびエタノールから選択される、プロセス。
【０２５８】
実施形態７６：実施形態７０〜７２のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（４）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）エチルの溶液を水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムの水溶液で処理するステップを含み、水不混和性溶媒が、トルエン、キシレン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンから選択される、プロセス。
【０２５９】
実施形態７７：式（４８）：
【化１４４】
2019048838.tif 000146
（式中、
Ｒ２１は、アルキルであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｍは０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（４１）：
【化１４５】
2019048838.tif 000147
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４１ａ）：
【化１４６】
2019048838.tif 000148
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｂ）式（４１ａ）の中間体を、式（４２）：
Ｒ２２・Ｘ２２  ４２
（式中、Ｘ２２はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４３）：
【化１４７】
2019048838.tif 000149
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（４３）の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４３ａ）：
【化１４８】
2019048838.tif 000150
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｄ）式（４３ａ）の中間体を、式（４４）：
Ｒ２３・Ｘ２３  ４４
（式中、Ｘ２３はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４５）：
【化１４９】
2019048838.tif 000151
の化合物を生成するステップと、
（ｅ）式（４５）の化合物の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式（４６）：
【化１５０】
2019048838.tif 000152
（式中、Ｒ２１はアルキルである）の中間体を生成するステップと、
（ｆ）式（４６）の化合物の溶液をハロゲン供給源と反応させて、式（４７）：
【化１５１】
2019048838.tif 000153
（式中、Ｘ２４は、Ｆ、ＣｌまたはＩであり、Ｒ２１はアルキルである）の中間体を生成するステップと、
（ｇ）式（４６）の化合物の溶液を式（４７）の中間体と塩基の存在下で反応させて、式（４８）の化合物を生成するステップと
を含む、プロセス。
【０２６０】
実施形態７８：実施形態７７のプロセスであって、式（４３）の化合物の有機溶液を単離するために、ステップ（ｂ）の溶液の水性ワークアップを行うステップをさらに含む、プロセス。
【０２６１】
実施形態７９：実施形態７７〜７８のいずれかのプロセスであって、式（４５）の化合物の有機溶液を単離するために、ステップ（ｄ）の溶液の水性ワークアップを行うステップをさらに含む、プロセス。
【０２６２】
実施形態８０：実施形態７７〜７９のいずれかのプロセスであって、式（４６）の化合物の有機溶液を単離するために、ステップ（ｅ）の溶液の水性ワークアップを行うステップをさらに含む、プロセス。
【０２６３】
実施形態８１：実施形態７７〜８０のいずれかのプロセスであって、式（４７）の化合物の有機溶液を単離するために、ステップ（ｆ）の溶液の水性ワークアップを行うステップをさらに含む、プロセス。
【０２６４】
実施形態８２：実施形態７７〜８１のいずれかのプロセスであって、式（４８）の化合物を加水分解して、式（４９）：
【化１５２】
2019048838.tif 000154
の化合物を生成するステップをさらに含む、プロセス。
【０２６５】
実施形態８３：実施形態７７〜８２のいずれかのプロセスであって、式（４８）の化合物の溶液を希酸で処理するステップを含む、プロセス。
【０２６６】
実施形態８４：実施形態７７〜８３のいずれかのプロセスであって、水混和性溶媒中の式（４８）の化合物の溶液を希酸で処理するステップを含み、水不混和性溶媒が、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等）およびこれらの混合物から選択される、プロセス。
【０２６７】
実施形態８５：実施形態７７〜８４のいずれかのプロセスであって、式（４８）の化合物の溶液を、トリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸および硫酸からなる群から選択される希酸で処理するステップを含む、プロセス。
【０２６８】
実施形態８６：実施形態７７〜８５のいずれかのプロセスであって、式（４８）の化合物の有機溶液を単離するために、ステップ（ｇ）の溶液の水性ワークアップを行うステップをさらに含む、プロセス。
【０２６９】
実施形態８７：実施形態７７〜８６のいずれかのプロセスであって、Ｘ２２およびＸ２３が、それぞれ独立に、Ｆ、ＣｌまたはＩである、プロセス。
【０２７０】
実施形態８８：実施形態７７〜８７のいずれかのプロセスであって、Ｒ２１がｔｅｒｔ−ブチルである、プロセス。
【０２７１】
実施形態８９：実施形態７７〜８８のいずれかのプロセスであって、Ｒ２２がメチル、エチルまたはメチルフェニルである、プロセス。
【０２７２】
実施形態９０：実施形態７７〜８９のいずれかのプロセスであって、Ｒ２２がメチルである、プロセス。
【０２７３】
実施形態９１：実施形態７７〜９０のいずれかのプロセスであって、Ｒ２３がメチル、エチルまたはメチルフェニルである、プロセス。
【０２７４】
実施形態９２：実施形態７７〜９１のいずれかのプロセスであって、Ｒ２３がメチルである、プロセス。
【０２７５】
実施形態９３：実施形態７７〜９２のいずれかのプロセスであって、式（３８）の化合物が、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化１５３】
2019048838.tif 000155
である、プロセス。
【０２７６】
実施形態９４：６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）：
【化１５４】
2019048838.tif 000156
を調製するためのプロセスであって、
（ａ）環状ラクトン：
【化１５５】
2019048838.tif 000157
の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体：
【化１５６】
2019048838.tif 000158
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の中間体を、ハロゲン化アルキル：
Ｈ３Ｃ−Ｘ２２  ５２
（式中、Ｘ２２はハロである）の溶液と反応させて、化合物：
【化１５７】
2019048838.tif 000159
を生成するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体：
【化１５８】
2019048838.tif 000160
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）を生成するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の中間体を、ハロゲン化アルキル：
Ｈ３Ｃ−Ｘ２３  ５４
（式中、Ｘ２３はハロである）の溶液と反応させて、化合物：
【化１５９】
2019048838.tif 000161
を生成するステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）の化合物の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、中間体：
【化１６０】
2019048838.tif 000162
を生成するステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の化合物の第１溶液をハロゲン供給源と反応させて、中間体：
【化１６１】
2019048838.tif 000163
（式中、Ｘ２４はＦ、ＣｌまたはＩである）を生成するステップと、
（ｇ）ステップ（ｅ）の化合物の第２溶液をステップ（ｆ））の中間体と塩基の存在下で反応させて、化合物：
【化１６２】
2019048838.tif 000164
を生成するステップと、
（ｈ）ステップ（ｇ）の化合物の溶液を希酸と反応させて、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）：
【化１６３】
2019048838.tif 000165
を生成するステップと
を含む、プロセス。
【０２７７】
実施形態９５：６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウム（４）：
【化１６４】
2019048838.tif 000166
の結晶を調製するためのプロセスであって、
（ａ）環状ラクトン：
【化１６５】
2019048838.tif 000167
の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体：
【化１６６】
2019048838.tif 000168
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）を生成するステップと、
（ｂ）ステップ（ａ）の中間体をハロゲン化アルキル
Ｈ３Ｃ−Ｘ２２  ５２
（式中、Ｘ２２はハロである）の溶液と反応させて、化合物：
【化１６７】
2019048838.tif 000169
を生成するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、中間体：
【化１６８】
2019048838.tif 000170
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）を生成するステップと、
（ｄ）ステップ（ｃ）の中間体をハロゲン化アルキル：
Ｈ３Ｃ−Ｘ２３  ５４
（式中、Ｘ２３はハロである）の溶液と反応させて、化合物：
【化１６９】
2019048838.tif 000171
を生成するステップと、
（ｅ）ステップ（ｄ）の化合物の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、中間体：
【化１７０】
2019048838.tif 000172
を生成するステップと、
（ｆ）ステップ（ｅ）の化合物の第１溶液をハロゲン供給源と反応させて、中間体：
【化１７１】
2019048838.tif 000173
（式中、Ｘ２４は、Ｆ、ＣｌまたはＩである）を生成するステップと、
（ｇ）ステップ（ｅ）の化合物の第２溶液をステップ（ｆ））の中間体を塩基の存在下で反応させて、化合物：
【化１７２】
2019048838.tif 000174
を生成するステップと、
（ｈ）ステップ（ｇ）の化合物の溶液を希酸と反応させて、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）：
【化１７３】
2019048838.tif 000175
を生成するステップと、
（ｉ）ステップ（ｈ）の粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと、
（ｊ）ステップ（ｉ）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウム：
【化１７４】
2019048838.tif 000176
を有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
（ｋ）ステップ（ｊ）の固体に、６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムが不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップと、
（ｌ）ステップ（ｋ）から得られた析出物を加湿して、６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウム（４）の結晶を得るステップと
を含む、プロセス。
【０２７８】
実施形態９６：実施形態９５のプロセスであって、ステップ（ｊ）で得られたアルコール溶媒和物または水和物がテトラヒドロフランと一緒に撹拌され、次いで１種以上の逆溶媒が添加されて、ステップ（ｋ）に記載した６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶が得られる、プロセス。
【０２７９】
実施形態９７：式（４８）：
【化１７５】
2019048838.tif 000177
（式中、
Ｒ２１は、アルキルであり、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｍは０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（４６）：
【化１７６】
2019048838.tif 000178
の化合物の第１溶液をハロゲン供給源と反応させて、式（４７）：
【化１７７】
2019048838.tif 000179
（式中、Ｘ２４はＦ、ＣｌまたはＩである）の化合物を生成するステップと、
（ｂ）式（４６）の化合物の第２溶液を式（４７）の中間体と塩基の存在下で反応させて、式（４８）の化合物を生成するステップと
を含む、プロセス。
【０２８０】
実施形態９８：実施形態９７のプロセスであって、式（４５）：
【化１７８】
2019048838.tif 000180
の化合物の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式（４６）の中間体を生成するステップをさらに含む、プロセス。
【０２８１】
実施形態９９：実施形態９７〜９８のプロセスであって、式（４３ａ）：
【化１７９】
2019048838.tif 000181
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）の中間体を、式（４４）：
Ｒ２３・Ｘ２３  ４４
（式中、Ｘ２３はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４５）の化合物を生成するステップをさらに含む、プロセス。
【０２８２】
実施形態１００：実施形態９７〜９９のプロセスであって、式（４３）：
【化１８０】
2019048838.tif 000182
の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４３ａ）の中間体を生成するステップをさらに含む、プロセス。
【０２８３】
実施形態１０１：実施形態９７〜１００のプロセスであって、式（４１ａ）：
【化１８１】
2019048838.tif 000183
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を、式（４２）：
Ｒ２２・Ｘ２２  ４２
（式中、Ｘ２２はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４３）の化合物を生成するステップをさらに含む、プロセス。
【０２８４】
実施形態１０２：実施形態９７〜１０１のプロセスであって、式（４１）：
【化１８２】
2019048838.tif 000184
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４１ａ）の中間体を生成するステップをさらに含む、プロセス。
【０２８５】
実施形態１０３：実施形態９７〜１０２のいずれかのプロセスであって、式（４８）の化合物を加水分解して、式（４９）：
【化１８３】
2019048838.tif 000185
の化合物を生成するステップをさらに含む、プロセス。
【０２８６】
実施形態１０４：実施形態９７〜１０３のいずれかのプロセスであって、式（３８）の化合物が、６，６’−オキシ−ビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル：
【化１８４】
2019048838.tif 000186
である、プロセス。
【０２８７】
実施形態１０５：式（４５）：
【化１８５】
2019048838.tif 000187
の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（４１）：
【化１８６】
2019048838.tif 000188
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４１ａ）：
【化１８７】
2019048838.tif 000189
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｂ）式（４１ａ）の中間体を、式（４２）：
Ｒ２２・Ｘ２２  ４２
（式中、Ｘ２２はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４３）：
【化１８８】
2019048838.tif 000190
の化合物を生成するステップと
（ｃ）式（４３）の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４３ａ）：
【化１８９】
2019048838.tif 000191
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｄ）式（４３ａ）の中間体を、式（４４）：
Ｒ２３・Ｘ２３  ４４
（式中、Ｘ２３はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４５）：
【化１９０】
2019048838.tif 000192
の化合物を生成するステップを含む、プロセス。
【０２８８】
実施形態１０６：実施形態９７〜１０３のいずれかのプロセスであって、
（ｅ）ステップ（ｈ）の式（４９）の粗６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）ジエチルを、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップと、
（ｆ）式（５０）：
【化１９１】
2019048838.tif 000193
の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムを有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式（５０）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップと、
（ｇ）ステップ（ｊ）の固体に、式（５０）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムが不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップと、
（ｈ）ステップ（ｋ）から得られた析出物を加湿して、式（５０）の６，６’−オキシビス（２，２−ジメチル−４−ヘキサン酸）カルシウムの結晶を得るステップと
をさらに含む、プロセス。
【０２８９】
実施形態１０７：式（４８）：
【化１９２】
2019048838.tif 000194
の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（４１）：
【化１９３】
2019048838.tif 000195
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４１ａ）：
【化１９４】
2019048838.tif 000196
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）を生成するステップと、
（ｂ）式（４１ａ）の中間体を、式（４２）：
Ｒ２２・Ｘ２２  ４２
（式中、Ｘ２２はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４３）：
【化１９５】
2019048838.tif 000197
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（４３）の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４３ａ）：
【化１９６】
2019048838.tif 000198
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｄ）式（４３ａ）の中間体を、式（４４）：
Ｒ２３・Ｘ２３  ４４
（式中、Ｘ２３はハロである）ハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４５）：
【化１９７】
2019048838.tif 000199
の化合物を生成するステップと、
（ｅ）式（４５）の化合物の溶液をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドと反応させて、式（４６）：
【化１９８】
2019048838.tif 000200
の中間体を生成するステップと、
（ｆ）式（４６）の化合物の溶液をハロゲン供給源と反応させて、式（４７）：
【化１９９】
2019048838.tif 000201
（式中、Ｘ２４はＦ、ＣｌまたはＩである）の中間体を生成するステップと、
（ｇ）式（４６）の化合物の溶液を式（４７）の中間体と塩基の存在下で反応させて、式（４８）：
【化２００】
2019048838.tif 000202
の化合物を生成するステップと、
（ｈ）式（４８）の化合物の溶液を希酸と反応させて、（４９）：
【化２０１】
2019048838.tif 000203
を生成するステップと
を含むプロセス。
【０２９０】
実施形態１０８：実施形態１０７のプロセスであって、式（４８）の化合物が、
【化２０２】
2019048838.tif 000204
である、プロセス。
【０２９１】
実施形態１０９：実施形態１０７〜１０８のプロセスであって、以下のステップ：
（ｉ）ステップ（ｈ）の式（４９）の化合物を、好適な溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化カルシウムまたは酸化カルシウムで処理するステップ；
（ｊ）式（５０）：
【化２０３】
2019048838.tif 000205
（式中、Ｍ１はＣａまたはＫであり、ｘは１または２である）の化合物を有機溶媒の存在下で析出させるか；または代替的に、有機層を蒸発により除去して、式（５０）の塩の粗製結晶をアルコール溶媒和物または水和物として得るステップ；
（ｋ）ステップ（ｊ）の固体に、式（５０）の化合物が不溶である１種以上の逆溶媒を添加するステップ；および
ステップ（ｋ）で得られた析出物を加湿して、式（５０）の化合物の結晶を得るステップ
のいずれかをさらに含む、プロセス。
【０２９２】
さらなる態様は、式（４５）：
【化２０４】
2019048838.tif 000206
（式中、
Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立に、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、かつ
ｍは０〜４である）の化合物を調製するためのプロセスであって、
（ａ）式（４１）：
【化２０５】
2019048838.tif 000207
の環状ラクトンの溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４１ａ）：
【化２０６】
2019048838.tif 000208
（式中、Ｍ２２はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｂ）式（４１ａ）の中間体を、式（４２）：
Ｒ２２・Ｘ２２  ４２
（式中、Ｘ２２はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４３）：
【化２０７】
2019048838.tif 000209
の化合物を生成するステップと、
（ｃ）式（４３）の化合物の溶液を脱プロトン化試薬と反応させて、式（４３ａ）：
【化２０８】
2019048838.tif 000210
（式中、Ｍ２３はＬｉまたはＺｎである）の中間体を生成するステップと、
（ｄ）式（４３ａ）の中間体を、式（４４）：
Ｒ２３・Ｘ２３  ４４
（式中、Ｘ２３はハロである）のハロゲン化アルキルの溶液と反応させて、式（４５）の化合物を生成するステップと
を含む、プロセスである。
【０２９３】
幾つかの実施形態において、ｍは１である。
【０２９４】
幾つかの実施形態において、Ｒ２２およびＲ２３は同一である。他の実施形態において、Ｒ２３およびＲ２２は異なっている。
【０２９５】
α，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルの一般的な合成
α，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテルを調製するための４種の異なる方法論：（１）レフォルマトスキー反応；（２）酸触媒によるエーテル合成；（３）アルキル化；および（４）ウィリアムソンエーテル合成を提示する。
【０２９６】
（１）レフォルマトスキー反応：
スキーム４に従うレフォルマトスキー反応を用いることによって、式（ＩＩＩ）の化合物および対応する塩を特定の条件下で調製することができる。２−ブロモイソ酪酸エチルＸＶおよびハロブチルエーテルＩＩの反応における様々な条件には、溶媒（ＴＨＦ、メチルｔ−ブチルエーテル、エチルエーテル等）および亜鉛（触媒量のヨウ素またはクロロトリメチルシランを併用しせた亜鉛粉末、または高活性Rieke（登録商標）亜鉛等）およびを含む下において、０℃〜７０℃の温度または溶媒を還流させることが含まれる。この種の手順はCui, H.; et al.; Org. & Biomed. Chem. 2013, 10 (14), 2862-2869およびGaudemar-Bardone, F.; et al.; Synthesis, 1987, 12, 1130-1133に記載されている。
【化２０９】
2019048838.tif 000211
【０２９７】
（２）酸触媒によるエーテル合成
スキーム５に従う酸触媒によるエーテル合成反応を用いて、式（ＩＩＩ）の化合物ならびに対応する酸および塩を調製することができる。例えば、スキーム７に記載する反応経路を用いてタイプ５２のアルコールを二量化して、タイプ５３のエステルを合成することができる。このアルコール５２は、当該技術分野において知られている方法により調製される（例えば、ｎ＝３の場合、ベンジルで保護された４−ブロモブタノール（Sigma-Aldrichより市販）をイソ酪酸アルキル（Sigma-Aldrich等の様々な供給業者より市販）でアルキル化し、続いて水素化することによる２段階で調製される）。
【化２１０】
2019048838.tif 000212
【０２９８】
（３）アルキル化法：
スキーム６に従うアルキル化法を用いて、式（ＩＩＩ）の化合物および対応する塩を調製することができる。スキーム６に記載する一般的な合成を用いたアルキル化に関する試験結果を表１に示す。
【化２１１】
2019048838.tif 000213
【０２９９】
【表２】
2019048838.tif 000214
【０３００】
ｎ−ヘキシルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムを用いてＬＤＡを生成することにより、類似の結果が得られた。ｎ−ヘキシルリチウムの使用は安全かつ環境適合性が高いことが分かっており、したがってこの方法論は数キログラムのバッチにスケールアップすることができる。ＬｉＨＭＤＳでは生成物は全く得られなかった。最後に、より大きな基である（ｐ−トリル）をエステル上で使用してもアルキル化反応は阻害されなかった。
【０３０１】
（４）ウィリアムソンエーテル合成：
スキーム７に従いウィリアムソンエーテル合成を用いて、式（ＩＩＩ）の化合物および対応する塩を調製することができる。スキーム７に記載する一般的な合成を用いたウィリアムソンエーテル合成により様々な化合物を生成した結果を表２に列挙する。
【化２１２】
2019048838.tif 000215
【０３０２】
【表３】
2019048838.tif 000216
【０３０３】
ウィリアムソンエーテル合成の最中に、エチルエステルの大部分がエステル交換生成物となった。エチルエステルをｔ−ブチルエステルに換えることによりエステル交換が起こらなくなった。安価かつ安全な出発物質から出発する代表的な方法の概要をスキーム７ａに示す。
【化２１３】
2019048838.tif 000217
【０３０４】
アルコール４６の調製は、例えば、ＬＤＡおよびヨードメタンを用いた６−カプロラクトンのアルキル化から開始され、続いてカリウムｔ−ブトキシドによる開環が行われる。他のアルキル化方法論、例えば、６−カプロラクトンのｔ−ブトキシドによる開環等を用いることもできる。式（４７）のヨウ化物または臭化物はアルコールから直接調製することができ、ウィリアムソンエーテル合成方法論によりカップリングさせることができる。
【０３０５】
このような方法により調製することができる例示的な化合物および中間体を表３に示す。
【０３０６】
【表４】
2019048838.tif 000218
【０３０７】
【表５】
2019048838.tif 000219
【０３０８】
【表６】
2019048838.tif 000220
【０３０９】
ゲムカベンの一般的合成
アルキル化手法：
ゲムカベンの代表的な合成をスキーム８に示す。この代表例にでは、４−クロロブチルエーテルを、アセトン中、ＮａＩを用いることにより９５％の収率で４−ヨードブチルエーテル１に変換した。このヨウ化アルキルを、ＬＤＡ（ジイソプロピルアミン／ｎ−ヘキシルリチウムまたはｎ−ブチルリチウムから新たに調製）の存在下でイソ酪酸エチルで処理することにより、ジエステル２を高収率で得た。別の例において、ブチルリチウムまたはヘキシルリチウムのいずれかを用いてＬＤＡを調製したところ、収率は同程度であった。ジエステル２を鹸化することにより二酸３を得た後、ゲムカベンカルシウム４に変換した。
【化２１４】
2019048838.tif 000221
【０３１０】
予期せぬことに、４−クロロブチルエーテルおよび４−ブロモブチルエーテルを用いた実験では、イソ酪酸エチルのα−アルキル化によるジエステル２の生成は起こらなかった。４−クロロブチルエーテルを出発物質として用いた場合、カップリング生成物が存在する証拠は見出だせなかった（スキーム９）。
【化２１５】
2019048838.tif 000222
【０３１１】
出発物質として４−ブロモブチルエーテルを使用したところ、ジエステル２が生成したが、異なる反応挙動（reaction kinetics）も観測された（スキーム１０）。
【化２１６】
2019048838.tif 000223
【０３１２】
レフォルマトスキー手法：
２−ブロモイソ酪酸エチルおよび４−チャロブチル（chalobutyl）エーテルのレフォルマトスキーカップリング反応を用いて様々な条件下でゲムカベンを調製することができる（スキーム１１）。これらの条件には、様々な溶媒（ＴＨＦ、メチル−ｔ−ブチルエーテル、エチルエーテル等）、様々なタイプの亜鉛（触媒量のヨウ素またはクロロトリメチルシランを組み合わせた亜鉛粉末または高活性Rieke（登録商標）亜鉛）および様々な反応温度（０℃〜７０℃）が含まれる。
【化２１７】
2019048838.tif 000224
【０３１３】
酸触媒によるエーテル合成：
アルコール（以下のアルコール７等）をスキーム１２に記載する反応経路を用いて二量化して、ゲムカベンを調製することができる。アルコール７はベンジル保護された４−ブロモブタノールをイソ酪酸アルキルでアルキル化し、次いで水素化を行う２段階で調製した。
【化２１８】
2019048838.tif 000225
【０３１４】
アルコール７を、有機溶媒（エーテル、炭化水素等）中、様々な酸触媒（硫酸、nalfion NR50（酸性樹脂）等）の存在下で二量化して、ゲムカベンを生成することができる。このプロセスによりエステル交換に起因する生成物の複雑な混合物が生成する可能性がある（スキーム１３）。
【化２１９】
2019048838.tif 000226
【０３１５】
ウィリアムソンエーテル合成：
ゲムカベンを調製するための他の代表的な例をスキーム１４のウィリアムソンエーテル合成に示す。アルコール７を対応する臭化物８の存在下で水素化ナトリウムで処理した。臭化物８は、１，４−ジブロモブタンをイソ酪酸エチルでアルキル化することにより調製した。
【化２２０】
2019048838.tif 000227
【０３１６】
予想された置換反応ではなくエステル交換が起こる場合、この反応を行う前に臭化物８をヨウ化物に変換することができる。
【０３１７】
エステル交換生成物を低減し、所望の生成物をより高い収率で得るために、エチルエステルを立体障害エステル、例えば、これらに限定されるものではないが、ｔ−ブチルエステルに換えることができる。このプロセスの代表例をスキーム１５に示す。この例にでは、中間体６を加水分解して酸９を生成した後、ｔ−ブチル化を例えばイソ尿素１０の存在下で行うことによりｔ−ブチルエステルを生成する。保護されたｔ−ブチルエステル１１を水素化することにより、アルコール１２を定量的な収率で生成することができる（スキーム１５）。
【化２２１】
2019048838.tif 000228
【０３１８】
対応する臭化物１３は、１，４−ジブロモブタンをイソ酪酸ｔ−ブチルでアルキル化することにより調製することができる。イソ酪酸ｔ−ブチルは、文献に記載されている手順に従い、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いたイソ酪酸メチルのエステル交換によって収率５１％で調製することができる（スキーム１６）。
【化２２２】
2019048838.tif 000229
【０３１９】
アルコール１２を、非プロトン性双極性溶媒（例えば、これらに限定されるものではないが、ＤＭＦ）中、水素化剤（例えば、これらに限定されるものではないが、水素化ナトリウム）の存在下で、臭化物１３と反応させた。この代表的な例にでは、臭化物１３をアルコール１２と、水素化ナトリウムおよびＤＭＦの存在下で５℃で反応させた後、室温に加温して２０時間撹拌することによりゲムカベンジ−ｔ−ブチルエステルを得た（スキーム１７）。
【化２２３】
2019048838.tif 000230
【０３２０】
予期せぬことに、エステル交換生成物の存在は示唆されなかった。粗生成物のＮＭＲを測定したところ、若干の未反応アルコール１２および臭化物１３が、若干の臭化物の脱離生成物と一緒に存在していた。しかしながら、１当量を超える水素化ナトリウムおよび臭化物を用いて、より長時間反応させることによって、収率および転化率が向上した。
【０３２１】
臭化物１３をヨウ化ナトリウムと一緒にアセトン中で還流することによりヨウ化物に変換した。さらに、スキーム１８に記載されているようにヨウ化物１５をアルコール１２と反応させた。
【化２２４】
2019048838.tif 000231
【０３２２】
この実験により、臭化物を用いた場合よりもわずかに収率が高くなった。この場合も同様に、エステル交換による副生成物は粗生成物中に存在しなかった。脱離による副生成物がより多量に存在していた。残部は未反応のアルコール１２および少量のヨウ化物１５であった。ゲムカベンｔ−ブチルジエステルを、ジクロロメタン中１０％ＴＦＡでゲムカベン二酸３に変換した。
【０３２３】
アルキル化法：他のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル
６，６’−オキシビス（２−メチル−２−（ｐ−トリル）ヘキサン酸）の合成
スキーム１９に示すように、他のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル、例えば、６，６’−オキシビス（２−メチル−２−（ｐ−トリル）ヘキサン酸）１８を生成するために、アルキル化法によるスキーム８のアルキル化プロセスを使用することができる。ｐ−トリル酢酸エチルをＬＤＡの存在下でヨードメタンでα−メチル化することによりエステル１６を得、次いでＬＤＡと一緒に４−ヨードブチルエーテルでα−アルキル化することによりジエステル１７を得た。エタノール中、７を水性ＫＯＨで鹸化することによりジカルボン酸１８を得た。
【化２２５】
2019048838.tif 000232
【０３２４】
ゲムカベンジエチルエステルの５−５、５−４、４−３類縁体のシセシス（sythesis）
アルキル化法により、適切な二臭化物を用いて３種のゲムカベンジエチルエステル類縁体（スキーム２０の化合物１９、２０、２１）を調製した。
【化２２６】
2019048838.tif 000233
【０３２５】
各類縁体は二臭化物を変更したことを除いて同様の方法で調製した。化合物２１を調製するための代表的な手順をスキーム１７に示す。
【化２２７】
2019048838.tif 000234
【０３２６】
この類縁体２１を製造するための代表例にでは、プロパンジオールをＴＨＰ基で保護することにより保護されたアルコール２２を調製した。この保護されたアルコールを水素化ナトリウムの存在下で１，４−ジブロモブタンと反応させ、ＴＨＦ中で２０時間還流させることにより臭化物２３を調製した。多量の未反応アルコール２２を回収した。反応をＤＭＦ中で行うことにより収率が向上する可能性がある。臭化物２３に存在するＴＨＰ基をメタノール中でｐ−トルエンスルホン酸と一緒に撹拌することにより除去し、アルコール２４を調製した。このアルコールを四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンで処理することによって臭化物に変換することにより二臭化物２５を９１％の収率で得た。調製した二臭化物を、スキーム４のゲムカベンの場合と同様にして、イソ酪酸エチルをアルキル化した。イソ酪酸エチルをＬＤＡにより−７８℃で脱プロトン化した後、二臭化物２６を添加し、次いで反応物を室温に加温することによりジエステル２１を得た。化合物１９および２０についてもこの手順を繰り返した。化合物１９の場合は二臭化物２６（スキーム２２）でアルキル化することによりジエステル１９を得た。
【化２２８】
2019048838.tif 000235
【０３２７】
イソ酪酸エチルを用いたアルキル化によって類縁体２０を調製した場合、収率は僅かに低かったが同程度であった。いずれの類縁体についても、アルキル化によって好ましい収率で所望の類縁体が得られた。
【実施例】
【０３２８】
合成例
実施例１：スキーム２３に従いイソ酪酸エチルからゲムカベンカルシウムを調製した。
【化２２９】
2019048838.tif 000236
【０３２９】
反応の第１ステップにでは、イソ酪酸エチルを好適な非自然発火性リチウム誘導体（ｎ−ヘキシルリチウム、ｎ−ヘプチルリチウム、ｎ−オクチルリチウム等）の存在下で脱プロトン化する。この反応は、好適な溶媒中でリチオ化剤に式（６）のハロエステルを添加するか、あるいは、それとは逆に、好適な溶媒中のハロエステルの溶液にリチオ化剤を添加するかのいずれかによって行われる。好適な有機溶媒中のイソ酪酸エチルの溶液に、窒素またはアルゴ（argo）ガス等の不活性雰囲気中、約１〜約２．２ｅｑのリチウム誘導体（濃度約２．５Ｍ）を撹拌しながら約１．５モル／時の速度で添加する。この溶液を約−７８℃〜約−１０℃の範囲の一定温度に維持する。任意選択的に、塩基を添加前に好適な有機溶媒で希釈する。好適な有機溶媒としては、これらに限定されるものではないが、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチテトラヒドロフラン（methytetrahydrofuran）、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、炭化水素溶媒（ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等）およびこれらの混合物が挙げられる。塩基を添加した後、反応混合物を約１時間〜約１２時間撹拌する。次いで好適な溶媒に溶解したビス（ハロブチル）エーテルを、好ましくは反応混合物の温度が初期反応混合物に対し約１〜５℃以内に維持される速度で添加する。好適なビス（ハロブチル）エーテルは、ビス（クロロ）、ビス（ブロモ）またはビス（ヨード）エーテルである。これらの化合物は、例えば、FCH Group Reagents for Synthesisより商業的に入手可能であるか、あるいは、例えば、Mueller R.et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 5183-5197に記載されている方法に従い調製することができる。添加完了後、反応混合物の温度を約−２０℃〜室温付近の温度範囲、好ましくは室温前後に調整することができる。反応混合物を、反応が実質的に完結するまで（薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー等の適切な分析法を用いて決定）撹拌する。次いで反応混合物の反応を停止し、式（７）のジエステル化合物をワークアップにより単離する。次いで式（ＩＶ）のα，ω−ジカルボン酸末端ジアルカンエーテル塩を生成するための上述の手順に従い、式（７）のジエステルを金属塩、塩基または酸化物と反応させることによりゲムカベンを合成する。
【０３３０】
実施例２：スキーム２４に従う式（１０）のα−ブロモイソ酪酸エチルからのゲムカベンの調製
【化２３０】
2019048838.tif 000237
【０３３１】
典型的な手順にでは、窒素またはアルゴンガス等の不活性雰囲気中、０℃で、式（１０）のα−ブロモイソ酪酸エチルを１ｅｑの亜鉛粉末で処理する。混合物を約０℃〜約１０℃で、殆どの亜鉛が反応するまで（約３時間）撹拌する。別法として、ヨウ素を添加することにより反応を開始させる。式（６）のビス（ハロブチル）エーテル（０．５ｅｑ）をフラスコに１時間かけて滴下し、混合物を数時間かけて２５℃まで加温した後、混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで冷却する。水性塩化アンモニウムを混合物に添加し、水層を有機溶媒で抽出し、乾燥剤で乾燥させ、蒸発させることにより粗生成物を得る。
【０３３２】
実施例３：７，７’−オキシビス（２，２−ジメチルヘプタン酸）ジエチル
【化２３１】
2019048838.tif 000238
上述の実施例１または２のプロセスに従い、ビス（ハロペンチル）エーテルを式（２）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルとして用いて、７，７’−オキシビス（２，２−ジメチルヘプタン酸）ジエチルを調製することができる。
【０３３３】
実施例４：７−（（６−エトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキシル）オキシ）−２，２−ジメチルヘプタン酸エチル
【化２３２】
2019048838.tif 000239
上述の実施例１または２のプロセスに従い、１−クロロ−５−（４−クロロブトキシ）ペンタンを式（２）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルとして用いて、７−（（６−エトキシ−５，５−ジメチル−６−オキソヘキシル）オキシ）−２，２−ジメチルヘプタン酸エチルを調製することができる。
【０３３４】
実施例５：６−（（５−エトキシ−４，４−ジメチル−５−オキソペンチル）オキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸エチル
【化２３３】
2019048838.tif 000240
上述の実施例１または２のプロセスに従い、１−ハロ−４−（３−クロロプロポキシ）ブタンを式（２）のα，ω−ハロ末端ジアルカンエーテルとして用いて、６−（（５−エトキシ−４，４−ジメチル−５−オキソペンチル）オキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸エチルを調製することができる。
【０３３５】
実施例６：６，６’−オキシビス（２−メチル−２−（ｐ−トリル）ヘキサン酸）ジエチル
【化２３４】
2019048838.tif 000241
上述の実施例１のプロセスに従い、２−ｏ−トリル−プロピオン酸エチルを式（Ｉ）の化合物として用いて、６，６’−オキシビス（２−メチル−２−（ｐ−トリル）ヘキサン酸）ジエチルを調製することができる。上述の実施例２のプロセスに従い、２−ブロモ−２−ｏ−トリル−プロピオン酸エチルを式（９）の化合物として用いて、６，６’−オキシビス（２−メチル２−ｏ−トリル−ヘキサン酸）ジエチルを調製することができる。
【０３３６】
実施例７：４−ヨードブチルエーテル（１）
【化２３５】
2019048838.tif 000242
アセトン（予め４Åモレキュラーシーブ２００ｍＬで乾燥）を４−クロロブチルエーテル（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２４．９ｇ、１６６ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ．）の混合物に撹拌しながら加え、混合物を還流下に４８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、濾過した。無機固体をアセトン（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣にＭＴＢＥ（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を水（２００ｍＬ）、２％チオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、次いで減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（４０：１）で溶出）で精製することにより所望の生成物を黄色油状物として得た（１８．３ｇ、収率９５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２２（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．９１（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ）。
【０３３７】
実施例８：６−（５−エトキシカルボニル−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステル（２）
【化２３６】
2019048838.tif 000243
ジイソプロピルアミン（１．１９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をドライアイス浴で冷却し、撹拌しながらヘキシルリチウム（２．３Ｍ、５．１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０分間撹拌した。イソ酪酸エチル（１．３７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分後、４−ヨードブチルエーテル（１．６３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。添加終了後、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物を冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、次いでＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合一し、２％チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（４０：１→１０：１）でグラジエント溶出）で精製することにより所望のジエステルを無色油状物として得た（１．４０ｇ、収率９１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５２（ｍ，８Ｈ），１．２９（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１６（ｓ，１２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７７．９８，７０．６８，６０．１３，４２．１１，４０．４８，３０．１７，２５．０５，２１．５９，１４．２１。
【０３３８】
実施例９：６−（５−カルボキシル−５−メチルヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸（３）
【化２３７】
2019048838.tif 000244
６−（５−エトキシカルボニル−５−メチルヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステル（２．６８ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍＬ）溶液を撹拌しながらＫＯＨ水溶液（２．２Ｍ、３４ｍＬ、７４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下に濃縮してエタノールを除去した。残留している混合物をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を廃棄した。水層を３Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）で徐々に酸性化した。得られた混合物をＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合一して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（４：１→２：１）で溶出）で精製することにより所望の生成物を白色固体として得た（１．５３ｇ、収率８４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．４９（ｍ，８Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｓ，１２Ｈ）。
【０３３９】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルからの合成の別法：
ゲムカベンのジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で２０時間撹拌した。２０時間後、溶液を濃縮し、重量が一定になるまで高真空下で乾燥させた。この実験により所望の二酸が無色固体として生成した（１０５ｍｇ、収率９７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．２３（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．４９（ｍ，８Ｈ），１．３５（ｍ，４Ｈ），１．１９（ｓ，１２Ｈ）。
【０３４０】
実施例１０：ゲムカベンカルシウム（４）
【化２３８】
2019048838.tif 000245
６−（５−カルボキシル−５−メチル−ヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸（１．３４ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながらＣａＯ（０．２５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を撹拌しながら２日間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で希釈した後、２時間撹拌した。混合物を３０分間沈降させた後、濾過した。粒状物（ｃｒｏｐ）（４．３２ｇ）を８０℃で２４時間高真空下で乾燥させることにより白色固体を得た（１．２９ｇ）。この固体にＤＩＵＦ水（０．２６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で５時間撹拌した後、９５℃の高真空下で１時間、次いで室温で一晩乾燥させることにより所望の生成物を白色固体として得た（１．２４ｇ、収率８２％、ＨＰＬＣ純度９９．９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ−ＴＳＰ）δ３．５１（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｍ，４Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｓ，１２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ−１，４−ジオキサン）δ１８８．０５，７０．５１，４３．３６，４０．７１，２９．２５，２５．４３，２１．２７。
【０３４１】
実施例１１：４−ブロモブチルエーテル（５）
【化２３９】
2019048838.tif 000246
封管に磁気撹拌子、臭化リチウム（２．２１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、臭化テトルブチル（tetrbutyl）アンモニウム（０．８２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）、水（０．０２２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および４−クロロブチルエーテル（１．９９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を装入した。混合物を９５℃で４８時間撹拌した。混合物をヘプタン（３０ｍｌ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、層分離させた。有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（４０：１）で溶出）で精製することにより、４−ブロモブチルエーテルを無色油状物として得た（１．２９ｇ、収率４５％、４−ブロモブチル４−クロロブチルエーテル約３０％含有）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４４（ｔ，８Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．９７（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ）。
【０３４２】
実施例１２：６−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルヘキサン酸エチルエステル（６）
【化２４０】
2019048838.tif 000247
イソ酪酸エチル（４．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）をアルゴン中、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。フラスコをドライアイス／アセトン浴で冷却し、２ＭのＬＤＡ（２１ｍｌ、４２ｍｍｏｌ）を５〜１０分間かけて滴下した。溶液を３０分間撹拌し、ベンジル４−ブロモブチルエーテル（８．０ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。室温で１８時間後、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を一緒に加えた。層分離させ、酢酸エチル層を５％塩酸溶液（５０ｍｌ）、次いで食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をシリカゲル（２００ｇ、酢酸エチル／ヘプタン（１：２０）で溶出）で精製した。この実験により、６−ベンジルオキシ−２、２−ジメチルヘキサン酸エチルエステルを透明油状物として得た（８．６ｇ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４０−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６４−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）
【０３４３】
実施例１３：６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルヘキサン酸エチルエステル（７）
【化２４１】
2019048838.tif 000248
６−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルヘキサン酸エチルエステル（９．６ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、２０％パラジウム／炭素（０．８ｇ）に加えた。混合物をParr装置内で水素圧を４０ｐｓｉとして２４時間水素化した。次いで混合物を窒素置換し、セライトパッドで濾過して濃縮した。この実験により、６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステルを透明油状物として得た（５．８ｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．５１−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，５Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）
【０３４４】
実施例１４：６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサン酸エチルエステル（８）
【化２４２】
2019048838.tif 000249
イソ酪酸エチル（１０．０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）をアルゴン中、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。フラスコをドライアイス／アセトン浴で冷却し、２ＭのＬＤＡ（５１．８ｍｌ、１０３．６ｍｍｏｌ）を５〜１０分間かけて滴下した。溶液を３０分間撹拌し、１，４−ジブロモブタン（２２．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。室温で１８時間後、水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）を一緒に加えた。層分離させ、酢酸エチル層を５％塩酸溶液（１００ｍｌ）、次いで食塩水（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をシリカゲル（２００ｇ、酢酸エチル／ヘプタン（１：１０）で溶出）で２回精製した。この実験により、６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサン酸エチルエステルを透明油状物として得た（１２．２ｇ、収率５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５６．９Ｈｚ），１．８８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１８（ｓ，６Ｈ）
【０３４５】
実施例１５：６−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルヘキサン酸（９）
【化２４３】
2019048838.tif 000250
６−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルヘキサン酸エチルエステル（７．４０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に水酸化カリウム（７．４０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）および水（４０ｍＬ）と一緒に溶解した。この溶液を５０〜６０℃で一晩加熱した。１８時間後、溶液を室温に冷却し、濃縮してエタノールを除去した。水（１５０ｍＬ）を加え、溶液をヘプタン（１００ｍＬ）で抽出した。層分離させ、水層を濃塩酸でｐＨ＝２に酸性化した。生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。酢酸エチル抽出液を合一して食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。この実験により、６−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルヘキサン酸を白色固体として得た（４．７２ｇ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６４−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．４０−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｓ，６Ｈ）
【０３４６】
実施例１６：６−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１）
【化２４４】
2019048838.tif 000251
６−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルヘキサン酸（２．５０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）にｔ−ブチル−ジシクロヘキシルイソ尿素（４．５０ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）と一緒に溶解した。混合物をアルゴン中、室温で７２時間撹拌した。７２時間後、混合物を濾過してＤＣＵ（ジシクロヘキシル尿素）を除去した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。ジクロロメタンを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物を１０％酢酸エチル／ヘプタンと一緒にシリカゲル（３０ｇ）で濾過した。この実験により、６−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明油状物として得た（２．２０ｇ、収率７２％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６２−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ）
【０３４７】
実施例１７：６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルヘキサン酸ｔ−ブチルエステル（１２）
【化２４５】
2019048838.tif 000252
６−ベンジルオキシ−２，２−ジメチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム／炭素（１．３５ｇ）に加えた。この混合物をＰａｒｒ装置内で水素圧を４０ｐｓｉとして４８時間水素化した。次いでこの混合物を窒素置換し、セライトパッドで濾過して濃縮した。この実験により、６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ヘキサン酸ｔ−ブチルエステルを透明油状物として得た（１．６０ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５８−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ）
【０３４８】
実施例１８：６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）
【化２４６】
2019048838.tif 000253
イソ酪酸ｔ−ブチル（１．９０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）をアルゴン中、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。フラスコをドライアイス／アセトン浴で冷却し、２ＭのＬＤＡ（７．２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を５〜１０分間かけて滴下した。溶液を３０分間撹拌し、１，４−ジブロモブタン（８．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。室温で１８時間後、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を一緒に加えた。層分離させ、酢酸エチル層を５％塩酸溶液（５０ｍｌ）、次いで食塩水（５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をシリカゲル（３０ｇ、酢酸エチル／ヘプタン（１：２０）で溶出）で２回精製した。この実験により、の６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサン酸ｔ−ブチルエステルが透明油状物として生成した（１．０ｇ、収率２８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８８−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．１４（ｓ，６Ｈ）
【０３４９】
実施例１９：６−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−メチルヘキシルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）
【化２４７】
2019048838.tif 000254
水素化ナトリウム（６０％、５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン中、ＤＭＦ（５ｍＬ）と混合した。フラスコを水／氷浴で冷却し、６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルヘキサン酸ｔ−ブチルエステル（０．２６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃で１０〜２０分間撹拌し、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサン酸ｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温までゆっくりと加温し、アルゴン中で一晩撹拌した。室温で２０時間後、水（２０ｍＬ）を加え、生成物をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合一し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物を精製（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）した。この実験により、ゲムカベンのｄ−ｔ−ブチルエステルが透明油状物として生成した（０．１７ｇ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５５−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，１２Ｈ）
【０３５０】
別の手順：
水素化ナトリウム（６０％、５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をアルゴン中、ＤＭＦ（５ｍＬ）と混合した。フラスコを水／氷浴で冷却し、６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルヘキサン酸ｔ−ブチルエステル（０．２６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５℃で３０〜４０分間撹拌し、６−ヨード−２，２−ジメチルヘキサン酸ｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温までゆっくりと加温し、アルゴン中、一晩撹拌した。室温で２０時間後、水（２０ｍＬ）を加え、生成物をジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出液を合一し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物を精製（シリカゲル、１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）した。この実験により、ゲムカベンのｄ−ｔ−ブチルエステルが透明油状物として生成した（０．２０ｇ、収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５５−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｓ，１８Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，４Ｈ），１．１１（ｓ，１２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４３２．３６８４；実測値４３２．３６９６
【０３５１】
実施例２０：６−ヨード−２，２−ジメチルヘキサン酸ｔ−ブチルエステル（１５）
【化２４８】
2019048838.tif 000255
６−ブロモ−２，２−ジメチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）をヨウ化ナトリウム（０．９０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）と一緒にアセトン（３０ｍＬ）に溶解した。混合物をアルゴン中で２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濾過して濃縮した。ヘプタン（３０ｍＬ）を水（３０ｍＬ）と一緒に加えた。層分離させ、ヘプタンを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。この実験により、６−ヨード−２，２−ジメチルヘキサン酸ｔ−ブチルエステルを無色油状物として得た（０．７１ｇ、収率９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）
【０３５２】
実施例２１：２−ｐ−トリルプロピオン酸エチル（１６）
【化２４９】
2019048838.tif 000256
ｐ−トリル酢酸エチル（１．７８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をドライアイス浴で冷却し、撹拌しながらリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．４２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。添加終了後、反応混合物の撹拌を−７８℃で３０分間継続し、次いで室温で一晩撹拌した。冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を停止し、得られた混合物をＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合一し、２％チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（６０：１）で溶出）することにより所望の生成物を淡黄色油状物として得た（１．３７ｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【０３５３】
実施例２２：６，６’−オキシビス（２−メチル−２−（ｐ−トリル）ヘキサン酸）ジエチル（１７）
【化２５０】
2019048838.tif 000257
ジイソプロピルアミン（０．６８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液をドライアイス浴で冷却し、撹拌しながらヘキシルリチウム（２．３Ｍ、２．９ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０分間撹拌した。２−ｐ−トリルプロピオン酸エチル（１．３０ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分後、４−ヨードブチルエーテル（０．９３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、反応混合物を室温までゆっくりと加温し、３日間撹拌した。反応混合物を冷１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）に注ぎ、次いでＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合一し、２％チオ硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（４０：１→１０：１）でグラジエント溶出）することにより所望のジエステルを淡黄色油状物として得た（１．１０ｇ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１１（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｍ，４Ｈ），１．１８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７６．３２，１４１．１０，１３６．０６，１２８．９８，１２５．８２，７０．６２，６０．６２，４９．８０，３９．０８，３０．２１，２２．７０，２１．４４，２０．９０，１４．０８
【０３５４】
実施例２３：６，６’−オキシビス（２−メチル−２−（ｐ−トリル）ヘキサン酸）（１８）
【化２５１】
2019048838.tif 000258
ジエチル６，６’−オキシビス（２−メチル−２−（ｐ−トリル）ヘキサン酸）ジエステル（１．０７ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍＬ）溶液を撹拌しながらＫＯＨ水溶液（２．２Ｍ、９．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、減圧下に濃縮することによりエタノールを除去した。残留混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した後、３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で徐々に酸性化した。得られた白濁混合物をＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出液を合一して硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製（シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル（６：１→２：１）で溶出）した後、凍結乾燥させることにより、所望のジカルボン酸を無色油状物として得た（０．５６ｇ、収率６４％、ＨＰＬＣ純度９８．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８２．６０，１８２．３９，１４１．２５，１４１．０４，１３６．４３，１２９．１０，１２５．９２，１２５．８１，６９．９９，６９．９６，５０．３８，５０．３１，３８．９５，３８．３９，３０．２５，３０．２３，２４．０９，２３．７１，２２．０６，２０．９０
【０３５５】
実施例２４：３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オール（２２）
【化２５２】
2019048838.tif 000259
１，３−プロパンジオール（３４．２ｇ、０．４５ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に溶解した。フラスコを氷浴で冷却し、３，４−ジヒドロピラン（１２．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）を２０〜３０分間かけて滴下した。２時間撹拌した後、氷浴を取り除き、反応物を室温で２時間撹拌した。２時間後、反応物を炭酸カリウム（１２ｇ）を含む水（５００ｍＬ）にゆっくりと注いだ。生成物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合一し、水（２×２５０ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル（３：１）で溶出）で精製した。この手順により、３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オールを無色油状物として得た（７．２４ｇ、収率３２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．９８−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１．９０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，４Ｈ）
【０３５６】
実施例２５：２−［３−（４−ブロモブトキシ）−プロポキシ］−テトラヒドロピラン（２３）
【化２５３】
2019048838.tif 000260
３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オール（７．２４ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン中、６０％水素化ナトリウム（３．６ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）と一緒に乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で３０分間撹拌した。１，４−ジブロモブタン（１２．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）を加えて混合物を還流下に２２時間加熱した。２２時間後、溶液を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００ｇ、５％→５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）で精製した。この手順により、２−［３−（４−ブロモブトキシ）−プロポキシ］−テトラヒドロピランを無色油状物として得た（２．７１ｇ、収率２０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．８８−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，８Ｈ），２．００−１．５２（ｍ，１２Ｈ）
【０３５７】
実施例２６：３−（４−ブロモブトキシ）−プロパン−１−オール（２４）
【化２５４】
2019048838.tif 000261
２−［３−（４−ブロモブトキシ）−プロポキシ］−テトラヒドロピラン（２．７０ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）をアルゴン中、室温でメタノール（６０ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５．２１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えて室温で一晩撹拌した。１８時間後、溶液を減圧下に濃縮した。残留油状物に酢酸エチル（８０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）を少量ずつ加えた。２０分間撹拌した後、層分離させ、酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０ｇ、２０％→５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）で精製した。この手順により、３−（４−ブロモブトキシ）−プロパン−１−オールを無色油状物として得た（１．５９ｇ、収率８２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．７７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５０−３．４２（ｍ，４Ｈ），２．００−１．６８（ｍ，６Ｈ）
【０３５８】
実施例２７：１−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）ブタン（２５）
【化２５５】
2019048838.tif 000262
３−（４−ブロモブトキシ）−プロパン−１−オール（１．５９ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）をアルゴン中、室温でＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解した。フラスコを水浴に装入し、室温に維持した。四臭化炭素（３．７５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．９４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。ヘプタン（３０ｍＬ）を加え、混合物を濾過して濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、４％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）で精製した。この実験により、１−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）ブタンを透明油状物として得た（１．８２ｇ、収率９１％）。  １Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５５−３．４２（ｍ，８Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ）
【０３５９】
実施例２８：６−（４−エトキシカルボニル−４−メチルペンチルオキシ）−２，２−ジメチルヘキサン酸エチルエステル（２１）
【化２５６】
2019048838.tif 000263
イソ酪酸エチル（１．６０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をアルゴン中、乾燥ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶解した。フラスコをドライアイス／アセトン浴で冷却し、２ＭのＬＤＡ（６．５ｍＬ）を５〜１０分間かけて滴下した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。１−ブロモ−４−（３−ブロモプロポキシ）ブタン（６９３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。１８時間後、水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）を一緒に加えた。層分離させた後、酢酸エチル抽出液を１０％塩酸溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、５％→１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）精製した。この実験により、６−（４−エトキシカルボニル−４−メチルペンチルオキシ）−２，２−ジメチル−ヘキサン酸エチルエステルを無色油状物として得た（０．７４ｇ、収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１０（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３９−３．３５（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，８Ｈ），１．３−１．２（ｍ，８Ｈ），１．１６（ｍ，１２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．２９４８；実測値３７３．２９４８
【０３６０】
実施例２９：５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペンタン−１−オール（２７）
【化２５７】
2019048838.tif 000264
１，５−ペンタンジオール（４０．９ｇ、０．４５ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６６ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）の混合物に溶解した。フラスコを氷浴で冷却し、３，４−ジヒドロピラン（１２．０ｇ、０．１４ｍｏｌ）を２０〜３０分間かけて滴下した。２時間撹拌した後、氷浴を取り除き、反応物を室温で２時間撹拌した。２時間後、反応物を炭酸カリウム（１２ｇ）を含む水（５００ｍＬ）中にゆっくりと注いだ。生成物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を合一して水（２×２５０ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５０ｇ、ヘプタン／酢酸エチル（３：１）で溶出）で精製した。この手順により、５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペンタン−１−オールを無色油状物として得た（２０．４ｇ、収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝．６Ｈｚ），３．５４−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．４２（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，１２Ｈ）
【０３６１】
実施例３０：２−［５−（５−ブロモペンチルオキシ）−ペンチルオキシ］−テトラヒドロピラン（２８）
【化２５８】
2019048838.tif 000265
５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペンタン−１−オール（３．７６ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をアルゴン中、６０％水素化ナトリウム（０．８８ｇ、２２ｍｍｏｌ）と一緒に乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を３０分間室温で撹拌した。１，５−ジブロモペンタン（４．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２時間加熱還流させた。２２時間後、溶液を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００ｇ、５％→５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）で精製した。この手順により、２−［５−（５−ブロモペンチルオキシ）−ペンチルオキシ］−テトラヒドロピランを無色油状物として得た（１．４９ｇ、収率２１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．８９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３５（ｍ，８Ｈ），１．９１−１．３９（ｍ，１８Ｈ）
【０３６２】
実施例３１：５−（５−ブロモペンチルオキシ）−ペンタン−１−オール（２９）
【化２５９】
2019048838.tif 000266
２−［５−（５−ブロモペンチルオキシ）−ペンチルオキシ］−テトラヒドロピラン（１．４０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）をアルゴン中、室温でメタノール（３０ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２．３８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。１８時間後、溶液を減圧下に濃縮した。残留油状物に酢酸エチル（１００ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）を少量ずつ加えた。２０分間混合した後、層分離させ、酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０ｇ、２０％→５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）で精製した。この手順により、５−（５−ブロモペンチルオキシ）−ペンタン−１−オールを無色油状物として得た（１．０ｇ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．４０（ｍ，１０Ｈ）
【０３６３】
実施例３２：１−ブロモ−５−（５−ブロモペンチルオキシ）−ペンタン（３０）
【化２６０】
2019048838.tif 000267
５−（５−ブロモペンチルオキシ）−ペンタン−１−オール（２．７４ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）をアルゴン中、室温でＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した。フラスコを水浴に装入して室温に維持した。四臭化炭素（５．３８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．２６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、混合物を濾過して濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、４％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）で精製した。この実験により、１−ブロモ−５−（５−ブロモペンチルオキシ）−ペンタンを透明油状物として得た（１．８２ｇ、収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４５−３．３９（ｍ，８Ｈ），１．９４−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．４８（ｍ，８Ｈ）
【０３６４】
実施例３３：７−（６−エトキシカルボニル−６−メチルヘプチルオキシ）−２，２−ジメチルヘプタン酸エチルエステル（１９）
【化２６１】
2019048838.tif 000268
イソ酪酸エチル（１．６０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をアルゴン中、乾燥ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶解した。フラスコをドライアイス／アセトン浴で冷却し、２ＭのＬＤＡ（６．２ｍＬ）を５〜１０分間かけて滴下した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。１−ブロモ−５−（５−ブロモペンチルオキシ）−ペンタン（８００ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。１８時間後、水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。層分離させ、酢酸エチル抽出液を１０％塩酸溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、５％→１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）で精製した。この実験により、７−（６−エトキシカルボニル−６−メチルヘプチルオキシ）−２，２−ジメチルヘプタン酸エチルエステルを無色油状物として得た（０．８７ｇ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１２（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３８（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５８−１．４９（ｍ，８Ｈ），１．３８−１．２（ｍ，１４Ｈ），１．１６（ｓ，１２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．３１０５；実測値３８７．３１０８
【０３６５】
実施例３４：２−［５−（４−ブロモブトキシ）−ペンチルオキシ］−テトラヒドロピラン（３１）
【化２６２】
2019048838.tif 000269
５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ペンタン−１−オール（６．０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）をアルゴン中、６０％水素化ナトリウム（２．６０ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）と一緒に乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で３０分間撹拌した。１，４−ジブロモブタン（９．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２２時間加熱還流させた。２２時間後、溶液を室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下に濃縮した。粗生成油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２００ｇ、５％→５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）で精製した。この手順により、２−［５−（４−ブロモブトキシ）−ペンチルオキシ］−テトラヒドロピランを無色油状物として得た（２．４１ｇ、収率２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．８９−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４７（ｍ，８Ｈ），１．９９−１．３８（ｍ，１６Ｈ）
【０３６６】
実施例３５：５−（４−ブロモブトキシ）−ペンタン−１−オール（３５）
【化２６３】
2019048838.tif 000270
２−［５−（４−ブロモブトキシ）−ペンチルオキシ］−テトラヒドロピラン（２．４１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）をアルゴン中、室温でメタノール（６０ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４．２５ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。１８時間後、溶液を減圧下に濃縮した。残留油状物に酢酸エチル（８０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）を少量ずつ加えた。２０分間混合した後、層分離させ、酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、２０％→５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）で精製した。この手順により、５−（４−ブロモブトキシ）−ペンタン−１−オールを無色油状物として得た（１．６２ｇ、収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４７−３．３９（ｍ，６Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．３２（ｍ，６Ｈ）
【０３６７】
実施例３６：１−ブロモ−５−（４−ブロモブトキシ）−ペンタン（３２）
【化２６４】
2019048838.tif 000271
５−（４−ブロモブトキシ）−ペンタン−１−オール（１．６２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）をアルゴン中、室温でＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。フラスコを水浴に装入し、室温に維持した。四臭化炭素（３．３６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．６６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。ヘプタン（５０ｍＬ）を加え、混合物を濾過して濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、４％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）で精製した。この実験により、１−ブロモ−５−（４−ブロモブトキシ）−ペンタンを透明油状物として得た（１．４０ｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．４７−３．３９（ｍ，８Ｈ），２．０−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．４７（ｍ，６Ｈ）
【０３６８】
実施例３７：７−（５−エトキシカルボニル−５−メチルヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘプタン酸エチルエステル（３３）
【化２６５】
2019048838.tif 000272
イソ酪酸エチル（１．６０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をアルゴン中、乾燥ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶解した。フラスコをドライアイス／アセトン浴で冷却し、２ＭのＬＤＡ（６．５ｍＬ）を５〜１０分間かけて滴下した。溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。１−ブロモ−５−（４−ブロモブトキシ）−ペンタン（７６５ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温までゆっくりと加温し、一晩撹拌した。１８時間後、水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。層分離させ、酢酸エチル抽出液を１０％塩酸溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、５％→１０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）で精製した。この実験により、７−（５−エトキシカルボニル−５−メチルヘキシルオキシ）−２，２−ジメチルヘプタン酸エチルエステルを無色油状物として得た（０．７４ｇ、収率７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．１４（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４３−３．３８（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５５（ｍ，８Ｈ），１．４０−１．２（ｍ，１２Ｈ），１．１９（ｍ，１２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．２９４８；実測値３７３．２９４８
【０３６９】
実施例３８：３，３−ジメチル−オキセパン−２−オン（２５）
【化２６６】
2019048838.tif 000273
カプロラクトン（２．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をアルゴン中、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。フラスコをドライアイス／アセトン浴で冷却し、２ＭのＬＤＡ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を５〜１０分間かけて滴下した。溶液を−７８℃で５０分間撹拌した。ヨードメタン（２．９ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を加え、アセトン浴を取り除いて氷／水浴に交換することにより溶液をゆっくりと加温した。１時間後、氷／水浴をドライアイス／アセトン浴に交換し、２ＭのＬＤＡ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を５〜１０分間かけて滴下した。溶液を−７８℃で５０分間撹拌した。ヨードメタン（５．８ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を２時間かけてゆっくりと０℃まで加温した。水（５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（２５ｍＬ）を加えた。層分離させ、エーテル抽出液を１０％塩酸溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残留油状物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、４０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出）で精製した。この実験により、３，３−ジメチル−オキセパン−２−オンを無色油状物として得た（０．４０ｇ、収率１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．６５−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）
【０３７０】
他の実施形態
上述の開示内容は、明瞭化および理解を深めることを目的として、例示および実施例を用いてある程度詳細に説明したものである。本発明を様々な特定のおよび好ましい実施形態および技法を参照しながら説明した。しかしながら、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく多くの変形形態および修正形態が可能であることを理解すべきである。添付の特許請求の範囲を逸脱することなく変更形態および修正形態をなし得ることが当業者には明らかである。したがって、上述の説明は例示を目的とするものであり、限定を目的とするものではないことを理解されたい。
【０３７１】
したがって、本発明の範囲は、上述の記載に照らして定めるべきではなく、以下の添付の特許請求の範囲と、権利が与えられるこの特許請求の範囲の均等物の全範囲とに照らして定めるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月28日(2018.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粗化合物（２）：
【化１】
2019048838.tif 000319
を作製するためのプロセスであって、
（ａ）イソ酪酸エチルをリチウムジイソプロピルアミドと約−７８℃〜約−１０℃の第一の温度で反応させて、イソ酪酸エチルのリチウムエノラートを生成すること、
（ｂ）イソ酪酸エチルのリチウムエノラートを式（１）：
【化２】
2019048838.tif 000320
の化合物と約−２０℃〜０℃の第二の温度で反応させて、反応混合物を得ること、および
（ｃ）反応混合物を有機溶媒抽出による水性ワークアップに付して、粗化合物（２）を生成すること
を含み、
工程（ａ）および工程（ｂ）がＤＭＳＯまたはキレート添加剤の非存在下で行われ、粗化合物（２）はそれ以上精製されない、プロセス。
【請求項２】
化合物（３）：
【化３】
2019048838.tif 000321
を作製するためのプロセスであって、
（ａ）請求項１に記載のプロセスを行うこと、
（ｂ）粗化合物（２）をアルカリ金属の塩基で加水分解すること、および
（ｃ）ステップ（ｂ）の生成物を酸性化して、化合物（３）を生成すること
を含む、プロセス。
【請求項３】
アルカリ金属の塩基が水酸化カリウムである、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
化合物（４）：
【化４】
2019048838.tif 000322
を作製するためのプロセスであって、
請求項２に記載のプロセスを行うこと、および
化合物（３）をＣａＯと反応させて、化合物（４）を生成すること
を含む、プロセス。
【請求項５】
化合物（３）を還流させた無水エタノール中のＣａＯと反応させて、エタノール混合物中の化合物（４）を生成する、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
エタノール混合物を室温に冷却すること、
エタノール混合物をメチルｔ−ブチルエーテルで希釈して、エタノールおよびメチルｔ−ブチルエーテルの混合物を生成すること、
化合物（４）をエタノールおよびメチルｔ−ブチルエーテルの混合物から析出させること、および
化合物（４）をエタノールおよびメチルｔ−ブチルエーテルの混合物から濾過して、濾過化合物（４）を生成すること
の工程をさらに含む、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
化合物（４）の水和物を作製するためのプロセスであって、
請求項６に記載のプロセスを行うこと、
濾過化合物（４）を乾燥すること、および
濾過化合物（４）を水和して、化合物（４）の水和物を生成すること
を含む、プロセス。
【請求項８】
１００℃で水和を実施する、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
リチウムジイソプロピルアミドがジイソプロピルアミンおよびｎ−ヘキシルリチウムから生成される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
第二の温度が約−２０℃である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
第二の温度が０℃である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
粗化合物（２）が１ｋｇを超える規模で作製される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
粗化合物（２）を水混和性溶媒中のＣａＯまたはＣａ（ＯＨ）２の水溶液と反応させて、化合物（４）：
【化５】
2019048838.tif 000323
を生成することをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１４】
水混和性溶媒がＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、メタノール、エタノールまたはイソプロピルアルコールである、請求項１３に記載のプロセス。
【外国語明細書】
2019048838000001.pdf