(57)【要約】      （修正有）【課題】質量分析に供しうる試料である測定対象物の完溶液を、安全で簡便に調製する方法の提供。【解決手段】金属酸化物を含む測定対象物と酸化剤とフッ化物とを圧力容器に入れ、マイクロ波を照射し、測定対象物の完溶液を得ることを含む、質量分析で測定対象物中の元素不純物を測定するための試料を調製する方法又試料調整方法で得られた試料が完溶液になっていることを確認する工程を含んでいてもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属酸化物を含む測定対象物と酸化剤とフッ化物とを圧力容器に入れ、マイクロ波を照射し、測定対象物の完溶液を得ることを含む、質量分析で測定対象物中の元素不純物を測定するための試料を調製する方法。
【請求項２】
酸化剤が硝酸、塩酸、及び硫酸から選択される１種又は２種以上の組み合わせである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
酸化剤が硝酸である請求項１又は請求項２に記載の方法。
【請求項４】
フッ化物が式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒは少なくとも１個のフッ素原子で置換されたアルキル基である）で示されるフルオロ有機酸である請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
フッ化物がトリフルオロ酢酸である請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
酸化剤とフッ化物との配合割合が容量比で３．９５：０．０５〜３．００：１．００である請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
酸化剤とフッ化物との配合割合が容量比で３．９５：０．０５〜３．５０：０．５０である請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
金属酸化物が酸化チタン、タルク、二酸化ケイ素、酸化鉄、シリコーンエラストマー、シメチコン、シメチコンエマルジョン、ジメチコン、シリコーンゲル、及びジメチルポリシロキサンから選択される１種又は２種以上の組み合わせである請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
質量分析が誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）である請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
測定対象物が医薬品製剤である請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
測定対象物が固形製剤である請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
測定対象物が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、口腔用錠剤、吸入粉末剤、点鼻粉末剤、又は腟錠である請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、元素不純物測定用試料の調製方法に関する。本発明はまた、質量分析のための元素不純物測定用試料の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品規制に関するガイドラインを科学的・技術的な観点から作成する国際会議として、日米ＥＵ三極医薬品承認審査ハーモナイゼーション国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ、ＩＣＨ）が開催されている。今般、ＩＣＨが、医薬品製剤中の元素不純物の管理を行う新たなガイドラインとして、「医薬品の元素不純物ガイドライン（コード：ＩＣＨ−Ｑ３Ｄ）」を発表した。
【０００３】
医薬品製剤に含まれる元素不純物を分析する手法としては、誘導結合プラズマ質量分析（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ  Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｐｌａｓｍａ−Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：ＩＣＰ−ＭＳ）、誘導結合プラズマ発光分光分析（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ  Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｐｌａｓｍａ−Ａｔｏｍｉｃ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：ＩＣＰ−ＡＥＳ）、又は原子吸光分析（Ａｔｏｍｉｃ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ：ＡＡＳ）を用いる方法等が挙げられるが、ガイドライン上、閾値が低く設定されている元素不純物で、定量的な試験を行う場合にはＩＣＰ−ＭＳを用いるのが望ましいとされている。
【０００４】
ＩＣＰ−ＭＳ等を用いて医薬品製剤等に含まれる元素不純物を測定する際には、測定対象物を完全に溶液化した完溶液を取得しなければならないが、添加剤等として金属酸化物を含有する医薬品製剤等を溶解させるには、フッ化水素酸と硝酸との混合液に、医薬品製剤等を浸漬させ溶解させる酸分解法を採用する必要がある（非特許文献１参照）。
【０００５】
しかしながら、酸分解法で用いるフッ化水素酸は非常に毒性が高く、取扱い時には細心の注意を払う必要のあることが知られている。
【０００６】
フッ化水素酸は、トリフルオロ酢酸の熱分解により発生することが知られている（非特許文献２−５）。また、フッ化水素酸は、フッ化ナトリウムを元に発生すること等が知られている（非特許文献６）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍａｎａｍｉ  Ｔａｎｉｍｏｔｏ等、分析化学（ＢＵＮＳＥＫＩ  ＫＡＧＡＫＵ）、１９９６、４５（４）：ｐ．３５７−３６１
【非特許文献２】Ｐ．  Ｇ．  Ｂｌａｋｅ等、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー・Ｂ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｂ）、１９６７、０：ｐ．２８２−２８６
【非特許文献３】Ｄａｖｉｄ  Ｍ．  Ｊｏｌｌｉｅ等、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティー，パーキン・トランザクション・２（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ２）、１９９７、８：ｐ．１５７１−１５７６
【非特許文献４】Ｌｙｄｉａ  Ｌ．  Ｌｉｆｏｎｇｏ等、インターナショナル・ジャーナル・オブ・ザ・フィジカル・サイエンシズ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、２０１０、５（６）：ｐ．７３８−７４７
【非特許文献５】Ｅ．ｓ．  Ｖａｓｉｌｉｅｖ等、ケミカル・フィジクス・レターズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２０１１、５１２：ｐ．１７２−１７７
【非特許文献６】Ｋａｚｕｈｉｋｏ  Ｓａｋａｍｏｔｏ等、ジャーナル・オブ・ジャパン・ソサイエティー・オブ・エア・ポリューション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ａｉｒ  Ｐｏｌｌｕｔｉｏｎ）、１９９４、２９（５）：ｐ．２７８−２８５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
測定対象物中の元素不純物を質量分析で測定するための試料の調製方法において、フッ化水素酸それ自体を用いずに、酸化剤とフッ化物とを用いてフッ化水素酸を発生させ、安全で簡便に測定対象物を完溶液とする試料の調製方法は、これまでのところ知られていない。
本発明は、酸化剤とフッ化物とからフッ化水素酸を発生させ、且つ、発生させたフッ化水素酸と酸化剤とを用いて、質量分析に供しうる試料である測定対象物の完溶液を、安全で簡便に調製する方法の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決するための手段は以下の通りである。
［１］
金属酸化物を含む測定対象物と酸化剤とフッ化物とを圧力容器に入れ、マイクロ波を照射し、測定対象物の完溶液を得ることを含む、質量分析で測定対象物中の元素不純物を測定するための試料を調製する方法。
［２］
酸化剤が硝酸、塩酸、及び硫酸から選択される１種又は２種以上の組み合わせである［１］に記載の方法。
［３］
酸化剤が硝酸である［１］又は［２］に記載の方法。
［４］
フッ化物が式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒは少なくとも１個のフッ素原子で置換されたアルキル基である）で示されるフルオロ有機酸である［１］から［３］のいずれか１つに記載の方法。
［５］
フッ化物がトリフルオロ酢酸である［１］から［４］のいずれか１つに記載の方法。
［６］
酸化剤とフッ化物との配合割合が容量比で３．９５：０．０５〜３．００：１．００である［１］から［５］のいずれか１つに記載の方法。
［７］
酸化剤とフッ化物との配合割合が容量比で３．９５：０．０５〜３．５０：０．５０である［１］から［６］のいずれか１つに記載の方法。
［８］
金属酸化物が酸化チタン、タルク、二酸化ケイ素、酸化鉄、シリコーンエラストマー、シメチコン、シメチコンエマルジョン、ジメチコン、シリコーンゲル、及びジメチルポリシロキサンから選択される１種又は２種以上の組み合わせである［１］から［７］のいずれか１つに記載の方法。
［９］
質量分析が誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）である［１］から［８］のいずれか１つに記載の方法。
［１０］
測定対象物が医薬品製剤である［１］から［９］のいずれか１つに記載の方法。
［１１］
測定対象物が固形製剤である［１］から［１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１２］
測定対象物が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、口腔用錠剤、吸入粉末剤、点鼻粉末剤、又は腟錠である［１］から［１１］のいずれか１つに記載の方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、圧力容器内で、酸化剤とフッ化物とからフッ化水素酸を発生させ、且つ、発生させたフッ化水素酸と酸化剤とを用いて、質量分析に供しうる試料である測定対象物の完溶液を、安全で簡便に調製する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明の試料調製方法について詳細に説明する。
【００１２】
本発明の試料調製方法は、金属酸化物を含む測定対象物を、質量分析で測定し得る試料に調製する方法であり、金属酸化物を含む測定対象物と酸化剤とフッ化物とを圧力容器に入れて、マイクロ波を照射し、測定対象物の完溶液を得ることを含む。
【００１３】
本発明の試料調製方法によれば、圧力容器内でフッ化水素酸を発生させ、且つ、発生させたフッ化水素酸と酸化剤との混合液に、金属酸化物を含む測定対象物を浸漬させることで、該測定対象物の完溶液を安全かつ簡便に調製し得る。
また、該完溶液を使用することにより、質量分析を用いて、測定対象物中に含まれる元素不純物を測定することが可能になる。
本発明の試料調製方法は、必要に応じて更に他の工程を含んでもよい。
【００１４】
本発明の試料調製方法においては、圧力容器内で、金属酸化物を含む測定対象物、酸化剤、及びフッ化物をマイクロ波照射によって加熱し、測定対象物の完溶液を得ることができればよく、その限りにおいて、その方法は特に他の操作等の工程を含むことを制限しない。
【００１５】
圧力容器内で金属酸化物を含む測定対象物と酸化剤とフッ化物とをマイクロ波を照射することによって加熱する方法としては、金属酸化物を含む測定対象物の完溶液を得ることができるのであれば、その方法は特に制限されるものではない。
例えば、圧力容器内の圧力は、酸化剤とフッ化物との反応が阻害される圧力でなければよく、特に制限されるものではない。圧力容器内の圧力としては、例えば、０−５０ＭＰａ、２ＭＰａ−４０ＭＰａ、及び４ＭＰａ−３０ＭＰａ等が挙げられる。酸化剤とフッ化物との反応を促進し、且つフッ化物の熱分解を促すという観点から、圧力容器内の圧力は、４ＭＰａ−２５ＭＰａが好ましく、６ＭＰａ−２２ＭＰａがより好ましく、８ＭＰａ−２０ＭＰａが更に好ましい。
【００１６】
マイクロ波としては、特に制限されるものではないが、出力４００Wから１５００Wのマイクロ波、出力５００Wから１５００Wのマイクロ波、又は出力６００Wから１５００Wのマイクロ波等を使用することができる。なかでも、試料分解の進行の観点より、出力８００Wから１５００Wのマイクロ波を使用することが好ましく、出力９００Wから１５００Wのマイクロ波を使用することがより好ましく、出力１０００Wから１５００Wのマイクロ波を使用することが更に好ましい。
【００１７】
マイクロ波の照射時間は、使用するマイクロ波の波長及び測定対象物等によって変わり得るが、金属酸化物を含む測定対象物の完溶液を得ることができるのであれば、制限されるものではない。
例えば、マイクロ波の照射時間は、１分から１４４０分、５分から６２０分、及び５分から１２０分等が挙げられる。中でも、フッ化物の熱分解の進行の観点より、マイクロ波の照射時間は、２０分から５０分が好ましく、２５分から４５分がより好ましく、３０分から４０分が更に好ましい。
【００１８】
また、マイクロ波分解装置を用いて測定対象物を含む圧力容器を加熱する際の圧力容器内の温度は特に制限されるものではないが、例えば、２５℃から３００℃、及び２５℃から２９０℃等が挙げられる。中でも、フッ化物の熱分解の進行の観点より、マイクロ波を照射することによって加熱した直後の圧力容器内の温度は、２５℃から２８０℃が好ましく、２５℃から２７０℃がより好ましく、２５℃から２６０℃が更に好ましい。
【００１９】
金属酸化物を含む測定対象物と酸化剤とフッ化物は、圧力容器内に入れる前に、その各量を測定することが好ましい。金属酸化物を含む測定対象物を質量分析で測定するためには、質量分析に供する試料を完溶液にする必要があるが、金属酸化物を含む測定対象物の種類に応じて、酸化剤とフッ化物とを特定の配合割合にすることで、より澄明な試料の調製方法を提供することができる。
金属酸化物を含む測定対象物と酸化剤とフッ化物の量を測定する方法としては、精密にその質量を測定することができるのであれば、その測定方法は特に制限されるものではない。
【００２０】
本発明の試料調製方法で得られた完溶液は、質量分析での測定に供することができる。完溶液を質量分析で測定する方法は、特に制限されるものではない。例えば、完溶液に水を加えて、全容量を５０ｍＬとして、それを試料溶液として使用することができる。
試料溶液の他に、後述する空試験溶液及び標準溶液を調製することで、適切な検量線を作成することができ、測定対象物中に含まれる元素不純物の量を正確に測定することが可能になる。なお、測定する元素不純物は、測定対象物や測定対象物に含まれる各成分を製造する際に混入した不純物、及び測定対象物に含まれる各成分の原料に含まれ、且つ測定対象物中に残存している不純物等を意味し、例えば測定対象物の成分として意図して配合したものではない不純物等を意味する。具体的にはＩＣＨ−Ｑ３Ｄガイドラインの「表５．１：リスクアセスメントにおいて考慮すべき元素」に記載の不純物等を意味し、例えばカドミウム、鉛、ヒ素、水銀、コバルト、バナジウム及びニッケルが挙げられる。一方、本明細書において、測定対象物中に含まれる添加剤として使用される金属酸化物、及び測定対象物の製造工程で試薬として使用される金属酸化物等に含まれる金属元素についても、元素の種類により測定の対象となり得る。
空試験液の調製方法は、特に制限されるものではない。例えば、酸化剤とフッ化物と水とを、全容量が５０ｍＬとなるよう調製し、それを空試験溶液として使用することができる。
また、標準溶液の調製方法は、特に制限されるものではない。例えば、市販のＩＣＰ−ＭＳ分析用混合標準溶液と酸化剤とフッ化物と水とを全容量が５０ｍＬとなるよう調製し、それを標準原液として使用する。その後、例えば、５種類の濃度に標準原液を希釈し、５種類の濃度からなる溶液を調製し、それを標準溶液として使用することができる。
【００２１】
質量分析方法は、質量分析計を用いて各種イオン化法で物質を原子又は分子レベルの微細なイオンにし、その質量数と数とを測定することにより、物質の同定や定量を行う分析方法である。
質量分析計を用いたイオン化法としては、例えば、電子イオン化法、化学イオン化法、及びＩＣＰ−ＭＳ法等があるが、本発明においては、ＩＣＨ−Ｑ３Ｄにおける元素不純物管理の観点より、ＩＣＰ−ＭＳ法を用いることが好ましい。
【００２２】
本発明の試料調製方法は、測定対象物が完溶液となったことを確認する工程を含んでいてもよい。本発明の試料調製方法で得られた試料が完溶液となっていることを確認する方法は、特に制限されるものではない。例えば、不溶性異物測定装置や不溶性微粒子測定装置等のパーティクルカウンターで検出する方法、及び目視により確認する方法等を挙げることができるが、操作の簡便さの観点より、本発明においては目視による確認が好ましい。目視で確認したときに、試料が有色又は無色の澄明な状態であれば完溶液であると判断する。
【００２３】
測定対象物としては、金属酸化物を含有するものであれば、特に制限されるものではない。例えば、医薬品原薬、医薬品製剤、食品添加物、及び医薬品添加物等が挙げられる。なお、本発明において測定対象物としては、医薬品原薬、医薬品製剤、及び医薬品添加物が好ましく、ＩＣＨ−Ｑ３Ｄで元素不純物の測定が求められている医薬品製剤がより好ましい。
医薬品原薬としては、特に限定されるものではない。例えば、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物、カナグリフロジン水和物、フィンゴモリド塩酸塩、及びベポタスチンベシル酸塩等が挙げられる。
医薬品製剤としては、特に限定されるものではない。例えば、上述した医薬品原薬を有効成分として含有する固形製剤が挙げられる。固形製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、口腔用錠剤、吸入粉末剤、点鼻粉末剤、及び腟錠等が挙げられる。
【００２４】
試料を調製する際の測定対象物の量は、測定対象物の種類や使用するマイクロ波分解装置の種類等に応じて設定することができる。例えば、マイルストーンゼネラル社製のマイクロ波分解装置（型番：ＵｌｔｒａＷＡＶＥ）を使用する場合には、測定対象物として１００ｍｇから３０００ｍｇを使用することができ、２００ｍｇから１０００ｍｇを使用することが好ましく、２５０ｍｇから３００ｍｇを使用することがより好ましい。また、測定対象物中の金属酸化物の量は特に制限されるものではなく、例えば測定対象物の質量に対して０．１質量％〜１５質量％、０．２５質量％〜１０質量％、０．５質量％〜５質量％、又は０．７５質量％〜３質量％等であってよい。
【００２５】
測定対象物に含まれる金属酸化物としては、特に制限されるものではない。例えば、添加剤として使用される金属酸化物、及び製造工程で試薬として使用される金属酸化物等が挙げられる。本発明においては、医薬品の添加剤として使用される金属酸化物であることが好ましい。医薬品の添加剤として使用される金属酸化物としては、例えば酸化チタン、タルク、二酸化ケイ素、酸化鉄、シリコーンエラストマー、シメチコン、シメチコンエマルジョン、ジメチコン、シリコーンゲル、及びジメチルポリシロキサンから選択される１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。
【００２６】
酸化剤としては、その種類は特に制限されるものではない。例えば、酸化剤としては、硝酸（例えば濃硝酸、希硝酸、及び発煙硝酸等）、塩酸（例えば濃塩酸及び希塩酸等）、硫酸（例えば濃硫酸、希硫酸、及び発煙硫酸等）、並びに過塩素酸（例えば濃過塩素酸等）等の無機酸；メタクロロ過安息香酸等の有機酸；並びに次亜塩素酸ナトリウム等の次亜塩素酸塩から選択される１種又は２種以上の組み合わせが挙げられる。本発明において、酸化剤としては、測定時の利便性の観点から無機酸が好ましく、より好ましくは硝酸、塩酸、及び硫酸から選択される１種又は２種以上の組み合わせが挙げられ、硝酸が最も好ましい。これらの試薬の濃度やグレードは特に制限されるものではなく、測定対象物や測定条件等によって適宜選択することができる。
【００２７】
フッ化物としては、酸化剤と反応してフッ化水素酸を発生しうるものであれば、その種類は特に制限されるものではないが、フッ化水素酸自体は含まない。例えば、フッ化物としては、フルオロ有機酸等のフッ化有機物、および金属フッ化物等のフッ化無機物が挙げられる。本発明において、フッ化物としては、純度及び入手のし易さの観点から、好ましくは、フッ化有機物が挙げられ、より好ましくは、式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒは少なくとも１個（例えば１〜３個）のフッ素原子で置換されたアルキル基である）で示されるフルオロ有機酸が挙げられ、さらに好ましくはモノフルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、モノフルオロプロピオン酸、ジフルオロプロピオン酸、およびトリフルオロプロピオン酸が挙げられ、トリフルオロ酢酸が最も好ましい。
【００２８】
本明細書で用語「アルキル」とは、炭素数１〜６（Ｃ１〜Ｃ６）、例えば炭素数１〜４（Ｃ１〜Ｃ４）の直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、及びこれらの各種分枝鎖異性体が挙げられ、メチル及びエチルが好ましい。
【００２９】
酸化剤とフッ化物との配合割合は、酸化剤とフッ化物が反応してフッ化水素酸を発生しうるものであれば特に制限されるものではないが、必要量のフッ化水素酸を発生させ得るという観点から、酸化剤とフッ化物との配合割合は、容量比で通常は３．９５：０．０５から３．００：１．００であり、３．９５：０．０５から３．５０：０．５０であることが好ましく、３．７５：０．２５から３．５０：０．５０であることがより好ましく、３．７５：０．２５から３．６０：０．４０が更に好ましく、３．７５：０．２５から３．７０：０．３０が最も好ましい。
【００３０】
酸化剤の圧力容器への添加量は、測定対象物、酸化剤又はマイクロ波分解装置の種類等に応じて設定することができる。例えば、マイルストーンゼネラル社製のマイクロ波分解装置（型番：ＵｌｔｒａＷＡＶＥ）を用いて、酸化剤として硝酸を使用し、２５０ｍｇの測定対象物から試料を調製する場合には、酸化剤として、０．５ｍＬから２０．０ｍＬを添加することができ、１．０ｍＬから１０．０ｍＬを添加することが好ましく、３．０ｍＬから５．０ｍＬを添加することがより好ましい。
【００３１】
フッ化物の圧力容器への添加量は、測定対象物、酸化剤、フッ化物又はマイクロ波分解装置の種類等に応じて設定することができる。例えば、マイルストーンゼネラル社製のマイクロ波分解装置（型番：ＵｌｔｒａＷＡＶＥ）を用いて、酸化剤として硝酸を使用し、フッ化物としてトリフルオロ酢酸を使用し、２５０ｍｇの測定対象物から試料を調製する場合には、フッ化物として、０．０５ｍLから１．０ｍLを添加することができ、０．１ｍLから０．５ｍLを添加することが好ましく、０．２ｍLから０．３ｍLを添加することがより好ましい。
【００３２】
圧力容器としては、酸化剤とフッ化物との反応が阻害されることのない圧力を実現できるものであれば、その種類は特に限定されない。例えば、マイルストーンゼネラル社製のマイクロ波分解装置（型番：ＵｌｔｒａＷＡＶＥ）に付属の圧力容器を使用することができる。
【００３３】
マイクロ波は、マイクロ波分解装置等を用いて発生させることができる。マイクロ波分解装置の種類は特に制限されるものではないが、例えば、マイルストーンゼネラル社製のマイクロ波分解装置（型番：ＵｌｔｒａＷＡＶＥ）を使用することができる。
【００３４】
質量分析に用いる質量分析計としては、測定対象物に含まれる元素不純物の金属イオンの有無を測定することができる装置であれば、その種類は特に制限されるものではない。例えば、質量分析法として誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）を使用することができ、この場合、例えばアジレントテクノロジー社製の試料分析計（型番：Ａｇｉｌｅｎｔ  ８８００  Ｓｅｒｉｅｓ）等を使用することができる。
【実施例】
【００３５】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
【００３６】
実施例１
酸化剤とフッ化物の必要量の検討
金属酸化物と硝酸（多摩化学工業、ＴＡＭＡＰＵＲＥ−ＡＡ−１００、濃度６８％、以下同様）とトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（和光純薬工業、高速液体クロマトグラフ用、純度：９９．８％、以下同様）とをマイクロ波分解装置（型式：ＵｌｔｒａＷＡＶＥ、マイルストーンゼネラル社製）付属の圧力容器に入れ、マイクロ波分解装置を用い２５℃―２６０℃、１２ＭＰａ―１５ＭＰａで３５分加熱した。冷却後、目視にて金属酸化物が完溶しているか確認した。
なお、添加した金属酸化物の種類、金属酸化物の添加量、硝酸の添加量及びトリフルオロ酢酸の添加量はそれぞれ以下の表中に示した。
【００３７】
結果を表１から表４に示す。
各表に示す結果より、本発明にかかる試料の調製方法を使用することにより、金属酸化物を含む測定対象物の完溶液を、安全かつ簡便に調製できることが明らかになった。
【表１】
2019066249.tif 000002
【表２】
2019066249.tif 000003
【表３】
2019066249.tif 000004
【表４】
2019066249.tif 000005
【００３８】
実施例２
テネリグリプチン錠の元素不純物測定用試料の調製及び質量分析
測定試料であるテネリグリプチン錠（テネリグリプチン錠２０ｍｇ錠として２錠、テネリグリプチンとして４０ｍｇ、測定対象物として２５０ｍｇ）と硝酸３．７５ｍＬとトリフルオロ酢酸０．２５ｍＬとをマイクロ波分解装置（型式：ＵｌｔｒａＷＡＶＥ、マイルストーンゼネラル社製）付属の圧力容器に入れ、マイクロ波分解装置を用い２５℃―２６０℃、１２ＭＰａ―１５ＭＰａで３５分加熱した。冷却後、目視にて金属酸化物が完溶していることを確認し、水を加えて正確に５０ｍＬとし、試料溶液を調製した。
次いで、硝酸３．７５ｍＬとトリフルオロ酢酸０．２５ｍＬのみを圧力容器に入れ、マイクロ波分解装置を用い２５℃―２６０℃、１２ＭＰａ―１５ＭＰａで３５分加熱、分解した。冷却後、水を加えて正確に５０ｍＬとし、空試験溶液を調製した。
さらに、市販のＩＣＰ−ＭＳ分析用混合標準溶液、ＸＳＴＣ‐２０４６‐５００（西進商事社）（カドミウム５ｐｐｍ、鉛５ｐｐｍ、ヒ素１５ｐｐｍ、水銀３０ｐｐｍ、コバルト５０ｐｐｍ、バナジウム１００ｐｐｍ、及びニッケル２００ｐｐｍを含有）５ｍＬを正確に量り、硝酸０．５ｍＬを加えた後、水を加えて正確に５０ｍＬとし、標準原液を調製した。標準原液０．２５ｍＬ、０．７５ｍＬ、１．２５ｍＬ、２．５ｍＬ及び３ｍＬずつを正確に量り、それぞれに硝酸３．７５ｍＬ、トリフルオロ酢酸０．２５ｍＬ及び水を加えて正確に５０ｍＬとし、標準溶液（１）、標準溶液（２）、標準溶液（３）、標準溶液（４）及び標準溶液（５）を調製した。
以下に示す条件で、試料溶液、空試験溶液及び標準溶液（１）、標準溶液（２）、標準溶液（３）、標準溶液（４）及び標準溶液（５）それぞれについて、機器名Ａｇｉｌｅｎｔ  ８８００  Ｓｅｒｉｅｓ（アジレントテクノロジー社製）を用いて誘導結合プラズマ質量分析（ＩＣＰ−ＭＳ）試験を行った。
【００３９】
分析条件
＜ＩＣＰ−ＭＳ条件＞
ＩＣＰ−ＭＳ機器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ８８００  Ｓｅｒｉｅｓ（アジレントテクノロジー社製）コリジョン・リアクションセル導入ガスとしてヘリウムを使用
ＲＦパワー：１５５０ｋＷ
サンプリング位置：７．７ｍｍ
キャリアガス：１．１２Ｌ／ｍｉｎ
ペリスタリックポンプ回転速度：０．１０ｒｐｓ
スプレーチャンバー（Ｓ／Ｃ）の温度：２℃
ヘリウムガス流量：５．０ｍＬ／ｍｉｎエネルギーディスクリミネーション：３．０Ｖ
【００４０】
試料溶液の分析結果から空試験溶液の分析結果をバックグラウンドの補正のため差し引いた。その値と標準溶液の分析結果から、試料溶液中の元素の含量を比例計算し、次式によりカドミウム、鉛、ヒ素、水銀、コバルト、バナジウム及びニッケルの含量を算出した。
各元素の含量（ｐｐｍ）＝（Ｃａ−Ｃｂｌｋ） × Ｆ × 1 ／ Ｍ ×１ ／ ２０ 
Ｃａ：試料溶液の各元素の濃度（ｎｇ／ｍＬ）
Ｃｂｌｋ：空試験溶液の各元素の濃度（ｎｇ／ｍＬ）
なお、Ｃｂｌｋが０未満の場合、減算を行わない。
Ｆ（ファクター）：各元素の標準溶液の成績値（ｍｇ／Ｌ）／設定濃度（ｍｇ／Ｌ）
Ｍ：本品の秤取量（ｇ）
【００４１】
テネリグリプチン錠２０ｍｇ錠の測定結果を表５に示す。
表５に示す結果より、測定対象物中の元素不純物量はいずれも限度値以下であり、本発明にかかる試料の調製方法を使用することにより、金属酸化物を含む測定対象物の完溶液を安全かつ簡便に調製でき、質量分析による元素不純物測定に供することができることが明らかになった。
【表５】
2019066249.tif 000006
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明によれば、質量分析に供しうる試料である測定対象物の完溶液を、安全で簡便に調製する方法を提供することができる。