(57)【要約】      （修正有）【課題】パーキンソン病の治療に使用するための、ＬＲＲＫ２の強力かつ選択的な阻害薬である化合物又は薬学的に許容できるその塩の提供。【解決手段】５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンで例示される化合物又は薬学的に許容できるその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2019073522.tif 000092
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアル
キル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる４員〜７員ヘ
テロシクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含
んでいる５員〜６員ヘテロアリールであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアル
キル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員〜６員ヘテロアリールは、１個〜３
個のＲ６で置換されていてもよく、
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素と合わせて、Ｎ、ＯおよびＳから選
択される１個〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、１個の二重結合を含んでい
てもよい４員〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜２個の
追加のヘテロ原子を含んでいてもよい６員〜１１員ヘテロビシクロアルキル、またはＮ、
ＯおよびＳから選択される１個〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい６員〜１２
員ヘテロスピロシクロアルキルであり、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、６員〜１１員
ヘテロビシクロアルキル、または６員〜１２員ヘテロスピロシクロアルキルは、１個〜３
個のＲ７で置換されていてもよく、
Ｒ３は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含ん
でいる５員〜１０員ヘテロアリールであり、フェニルおよび５員〜１０員ヘテロアリール
は、１個〜３個のＲ９で置換されていてもよく、フェニルは、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル
、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでおり、オキソで
置換されていてもよい５員〜６員ヘテロシクロアルキルと縮合していてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ６は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜
３個のヘテロ原子を含んでいる４員〜７員ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
Ｒ７は、出現するごとに、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ
Ｒｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択
される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員〜６員ヘテロアリールから独立に選択さ
れ、または２つのＲ７は、同じ炭素に結合しているとき、合わせて、オキソになる場合も
あり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、および５員〜６員ヘテロアリールは、１個〜３個
のＲ８で置換されていてもよく、
Ｒ８は、出現するごとに、独立に、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、
ＮＲａＲｂ、１個〜３個のハロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ７
シクロアルキル、シアノで置換されていてもよいフェノキシ、またはＮ、ＯおよびＳから
選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでおり、１個もしくは２個のハロまたはＣ１〜
Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５員〜６員ヘテロアリールオキシであり、
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ
−、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、１個〜３個のハロもしくはヒ
ドロキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、または１個〜３個のハロもしくは
ヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、
ＲａおよびＲｂは、出現するごとに、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３
〜Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容で
きるその塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、アゼチジン−１−イル、ピ
ロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−
４−イル、６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、
【化２】
2019073522.tif 000093
であり、これらはそれぞれ、１個〜３個のＲ７で置換されていてもよい、請求項２に記載
の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、それぞれが、ヒドロキシ、
メチル、または５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルで置換されていて
もよい、ピペリジン−１−イルもしくはモルホリン−４−イルである、請求項３に記載の
化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、メチルまたは５−メチル−
１，２，４−オキサジアゾール−３−イルで置換されていてもよいモルホリン−４−イル
である、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルシクロプロピルアミノ、またはピラゾリルアミノであ
り、これらはそれぞれ、１個〜３個のＲ６で置換されていてもよい、請求項２に記載の化
合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ３が、１個または２個のＲ９で置換されているフェニルであり、各Ｒ９が、シアノ、フルオロ、クロロ、またはメトキシから独立に選択される、請求項３に記載の化合物また
は薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ３が、それぞれが１個のＲ９で置換されていてもよいピラゾリル、イソチアゾリル、もしくはピリジニルであり、Ｒ９がシアノまたはメチルである、請求項３に記載の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、
【化３】
2019073522.tif 000094
からなる群から選択されるものであり、
Ｒ３が、１−メチルピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−シアノピ
リジン−６−イル、３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル、５−シアノ−１−メチ
ルピロール−３−イル、３−メチルピリジン−５−イル、３−シアノフェニル、２−フル
オロフェニル、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−５
−クロロフェニル、２−フルオロ−３−シアノフェニルまたは２−メトキシ−５−フルオ
ロフェニルであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、
【化４】
2019073522.tif 000095
から選択される基であり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、
【化５】
2019073522.tif 000096
である、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ３が、３−シアノフェニル、１−メチルピラゾール−４−イル、または５−シアノ−
１−メチルピロール−３−イルである、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容で
きるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、ピペリジニルまたは３−ヒ
ドロキシピペリジニルであり、
Ｒ３が、１−メチルピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−シアノピ
リジン−６−イル、３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル、３−メチルピリジン−
５−イル、３−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，３
−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−フルオロ−３−シアノ
フェニルまたは２−メトキシ−５−フルオロフェニルであり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］ベンゾニトリル；
６−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］ピリジン−２−カルボニトリル；
３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベ
ンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
（３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）メタノール；
４−（モルホリン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］ベンゾニトリル；
｛３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］
フェニル｝メタノール；
３−［４−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］ベンゾニトリル；
１−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−
３−カルボキサミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
；
［１−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン
−４−イル］メタノール；
１−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボニトリル；
１−［５−（３−シアノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
］ピペリジン−３−カルボニトリル；
４−（３，５−ｃｉｓ−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−メトキシ−３−［４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−
４−メトキシベンゾニトリル；
５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（９−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−
イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ３−［５−（３−シアノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンアミド；
３−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（（３Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−（４−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
３−［４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
Ｎ−｛１−［５−（３−シアノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−
イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−フルオロフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−
イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルピ
ペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−（ピリジン−３−イル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−（５−メチルピリジン−３−
イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ
］ピリジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ
］ピリジン−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル｝フェノール；
４−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル｝ベンズアミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル｝フェノール；
５−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペ
リジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル｝ベンズアミド；
３−［４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル｝安息香酸；
３−［４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベン
ゾニトリル；
３−［４−（３，５−ｃｉｓ−ジメチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−メトキシベンゾニトリル；
４−メトキシ−３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−
２−フルオロベンゾニトリル；
３−［４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］ベンゾニトリル；
３−［４−（（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−
４−フルオロベンゾニトリル；
３−［４−（ジエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベ
ンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−
５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］ベンゾニトリル；
５−（３−クロロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン；
５−（２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
｛２−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル］フェニル｝メタノール；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン；
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（モルホリン−４−イル）−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−クロロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン；
５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン；
｛２−フルオロ−５−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル］フェニル｝メタノール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン；
｛３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−
イル］フェニル｝メタノール；
５−（２−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン；
５−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（モルホリン−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン；
４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］イソキノリン；
５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン
−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン
−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］ベンゾニトリル；
４−メトキシ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４
−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−メトキシ−５−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（チオモルホリン−４−イル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−イル］モルホリン−２−イル｝メタノール；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−｛［（６−メチルピリジ
ン−３−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−［４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（２−｛［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−
イル］メチル｝モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−
イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（３−ヒドロキシフェニル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モ
ルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニト
リル；
３−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−（４−｛２−［（３−シアノフェノキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
１−［５−（３−シアノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
］ピペリジン−３−カルボキサミド；
３−［４−（２−エチルモルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（ピリミジン−４−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モ
ルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニト
リル；
３−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−（４−｛２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］
モルホリン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニ
トリル；
３−｛４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン
−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−
５−メトキシベンゾニトリル；
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（６−メトキシピラジン−２−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
１−［５−（３−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］ピペリジン−３−オール；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［２−（５−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン；
２−フルオロ−３−［４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−５−（２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；
１−［５−（５−メチルピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イル］ピペリジン−３−オール；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−［５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
１−［５−（２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ル］ピペリジン−３−オール；
２−フルオロ−３−｛４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イ
ル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベン
ゾニトリル；
２−フルオロ−３−｛４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５−（５−メチルピリジン−３−
イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロフェニル）−４−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−メトキシフェニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−アミン；
２−フルオロ−３−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−５−（２−メトキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−フルオロ−３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン
−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−３−｛４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（３−フルオロピペリジン−１−イ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロフェニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−フルオロ−３−［４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジ
ン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−３−｛４−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベン
ゾニトリル；
５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［２−（（５Ｒ）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニ
トリル；
３−｛４−［２−（（５Ｓ）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニ
トリル；
３−｛４−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］ベンゾニトリル；
６−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］ピリジン−２−カルボニトリル；
３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−（モルホリン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン；
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−｛４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−｛４−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベン
ゾニトリル；
５−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；および
３−｛４−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン
−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
３−［６−（ジフルオロメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（モルホリン−４−イル）−５−［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル
）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［２−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）モルホリン−４−イ
ル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
２−メチル−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］ベンゾニトリル；
４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）−４−（モルホリン−
４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
ｒｅｌ−３−｛４−［（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピ
ロール−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリ
ル；
ｒｅｌ−３−｛４−［（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピ
ロール−５（３Ｈ）−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベン
ゾニトリル；
ｒｅｌ−３−｛４−［（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］
オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
｝ベンゾニトリル；
４−［５−（３−シアノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
］モルホリン−２−カルボニトリル；
３−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］チオフェン−２−カルボニトリル；
５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−３−｛４−［２（Ｒ）−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
｝ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−｛４−［２（Ｓ）−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
５−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
｝ベンゾニトリル；
６−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（モルホリン−４−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）−４−（モ
ルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［２−（１，２−オキサゾール−５−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；
４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］チオフェン−２−カルボニトリル；
４−（モルホリン−４−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１，５−ジメチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
１−メチル−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル；および
３−｛４−［２−（シアノメチル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１８】
その必要のある患者に治療有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、患者におけるパーキンソン病を治療する方法。
【請求項１９】
パーキンソン病の治療に使用するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）の低分子阻害薬に関する。本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、低分子ＬＲＲＫ２阻害薬の投与によってＬＲＲＫ２を阻害する方法に関する。本発明はまた、ＬＲＲＫ２阻害薬による、ヒトを含めた哺乳動物におけるパーキンソン病（ＰＤ）および他の神経変性障害および／または神経障害の治療に関する。より詳細には、本発明は、ＰＤ、アルツハイマー病（ＡＤ）、他のＬＲＲＫ２関連障害などの神経変性障害および／または神経障害の治療に有用な４−（置換アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＬＲＲＫ２は、複雑な多ドメイン構造を有し、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫ）との構造相同性を有する、ＲＯＣＯタンパク質ファミリーの２８６ｋＤａの活性タンパク質キナーゼである。ＬＲＲＫ２は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでモエイシン（Ｔｈｒ５５８において）、エズリン、およびラディキシンをリン酸化することが示されている。ＬＲＲＫ２は、脳の様々な領域、ならびに心臓、肺、脾臓、および腎臓において見出されている。ＬＲＲＫ２タンパク質について確立されている独立したドメインとしては、アンキリン様（ＡＮＫ）ドメイン、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）ドメイン、複合体のＲａｓ（レニン−アンギオテンシン系）（ＲＯＣ）ドメイン、ＲＯＣのＣ末端（ＣＯＲ）ドメイン、キナーゼ（キナーゼ）ドメイン、およびＣ末端ＷＤ４０ドメインが挙げられる。ＲＯＣドメインは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）を結合し、ＣＯＲドメインは、ＲＯＣドメインのＧＴＰａｓｅ活性の調節因子となりうる。
【０００３】
ＬＲＲＫ２は、多ドメインならびに活性キナーゼおよびグアノシントリホスファターゼ（ＧＴＰａｓｅ）の両方の活性を備え、いくつもの細胞プロセスにおいて複雑な役割を果たすと思われる。たとえば、ＬＲＲＫ２は、免疫系におけるＮＦＡＴ阻害と関連付けられており、小胞輸送、シナプス前恒常性、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）シグナル伝達、乳頭状腎細胞癌および甲状腺癌における受容体チロシンキナーゼＭＥＴを介したシグナル伝達、細胞骨格力学、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）経路、Ｗｎｔ経路、および自食作用と結び付けられている。
最近の全ゲノム関連（ＧＷＡ）遺伝子研究では、ＬＲＲＫ２の、ＰＤ、炎症性腸疾患（クローン病）、がん、ハンセン病などの種々のヒト疾患の病因との関連が示唆されている（Ｌｅｗｉｓ，Ｐ．Ａ．およびＭａｎｚｏｎｉ，Ｃ．、Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ２０１２、５（２０７）、ｐｅ２）。
【０００４】
パーキンソン病は、ドーパミン産生ニューロンの進行性に減少する結果として生じ、８０才を超える人口の４％までが罹患する、比較的一般的な加齢性神経変性障害である。ＰＤは、安静時の震え、硬直、無動、および体位の不安定性などの運動性および非運動性両方の症状、ならびに認知、睡眠、および嗅覚の機能障害などの非運動症状を特徴とする。全ゲノム関連研究では、ＬＲＲＫ２はＰＤと関連付けられており、ＬＲＲＫ２に点突然変異のある多くの患者が、特発性ＰＤの患者と区別不能である症状を呈する。２０を越えるＬＲＲＫ２突然変異が、常染色体優性パーキソニズムと関連付けられており、Ｒ１４４１Ｃ、Ｒ１４４１Ｇ、Ｒ１４４１Ｈ、Ｙ１６９９Ｃ、Ｇ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、およびＮ１４３７Ｈミスセンス突然変異は、病原性であると考えられる。ＬＲＲＫ２  Ｒ１４４１Ｇ突然変異は、トランスジェニックマウスからの小神経膠細胞において炎症性サイトカインの放出を増大させ（より高レベルのＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１２、およびより低レベルのＩＬ−１０）、したがって、ニューロンに対して直接毒性となりうることが示されている（Ｇｉｌｌａｒｄｏｎ，Ｆ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１２、２０８、４１〜４８）。マウスの神経炎症モデルでは、小膠細胞におけるＬＲＲＫ２の誘導が認められ、低分子ＬＲＲＫ２阻害薬（ＬＲＲＫ２−ＩＮ−１もしくはスニチニブ）によるＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害またはＬＲＲＫ２ノックアウトの結果、ＴＮＦ−α分泌および一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）誘導が減衰している（Ｍｏｅｈｌｅ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１２、３２（５）、１６０２〜１６１１）。ＬＲＲＫ２突然変異の最も一般的なものであるＧ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２突然変異を有するＰＤ患者の８５％より多くに存在する。ＬＲＲＫ２キナーゼドメインに存在するこの突然変異は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増強につながる。ヒト脳では、ＬＲＲＫ２発現は、ＰＤによる影響を受けるのと同じ脳の領域において最も高く、ＬＲＲＫ２は、ＰＤの証明であるレビー小体に見出される。最近の研究は、ＬＲＲＫ２のための強力な脳浸透性選択的キナーゼ阻害薬であれば、ＰＤの治療処置となりうることを示している。
【０００５】
認知症は、多種多様な特有の病理学的過程の結果として生じる。認知症を引き起こす最も一般的な病理学的過程は、ＡＤ、脳アミロイド血管症（ＣＭ）、およびプリオンによる疾患である（たとえば、Ｈａａｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．１９９０、９２（４）：３０５〜３１０；Ｇｌｅｎｎｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．１９８９、９４：１〜２８を参照されたい）。ＡＤは、記憶障害および認知機能障害を特徴とする、進行性の神経変性障害である。米国人口の最も急速に増加している部分である、８５才過ぎのすべての国民のほぼ半分が、ＡＤに罹患する。そのため、米国におけるＡＤ患者の数は、２０５０年までに約４００万人から約１４００万人に増加することが予想される。ＬＲＲＫ２突然変異は、ＡＤ様病理と関連付けられており、ＡＤとＰＤの神経変性経路に部分的な一致がありうることが示唆される（Ｚｉｍｐｒａｃｈ，Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ  ２００４、４４、６０１〜６０７）。加えて、ＬＲＲＫ２  Ｒ１６２８Ｐ変異体（ＣＯＲドメイン）は、おそらくはアポトーシスおよび細胞死の増加の結果として起こる、ある特定の集団におけるＡＤの発生率の増加とも関連付けられている（Ｚｈａｏ，Ｙ．ら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ２０１１、３２、１９９０〜１９９３。
【０００６】
腎臓がん、乳がん、肺がん、前立腺がんなどのある特定の非皮膚がん、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の発生率の増加が、ＬＲＲＫ２  Ｇ２０１９Ｓ突然変異を有するパーキンソン病患者で報告されている（Ｓａｕｎｄｅｒｓ−Ｐｕｌｌｍａｎ，Ｒ．ら、Ｍｏｖｅｍｅｎｔ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、２０１０、２５（１５）、２５３６〜２５４１）。Ｇ２０１９Ｓ突然変異は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増大と関連付けられるので、この活性の阻害は、腎臓、乳房、肺、前立腺、および血液のがんなどのがんの治療において有用となりうる。
【０００７】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）またはクローン病（ＣＤ）は、複雑な疾患であり、腸管における微生物叢に対する不適切な免疫反応の結果として起こると考えられている。全ゲノム関連研究によって、ＬＲＲＫ２、詳細にはＷＤ４０ドメインにおけるＭ２３９７Ｔ多型が、クローン病の主要な感受性遺伝子であることが、最近になって確認された（Ｌｉｕ，Ｚ．ら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１、１２、１０６３〜１０７０）。最近の研究において、ＬＲＲＫ２欠損マウスは、野生型対応動物より、デキストラン硫酸ナトリウム誘発による大腸炎に罹りやすいことがわかっており、ＬＲＲＫ２が、ＩＢＤの病理発生において役割を果たしうることが示唆される（Ｌｉｕ，Ｚ．およびＬｅｎａｒｄｏ，Ｍ．、Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１２、１〜３）。
【０００８】
ＬＲＲＫ２阻害活性を有する、非選択的および選択的両方の低分子化合物、たとえば、スタウロスポリン、スニチニブ、ＬＲＲＫ２−ＩＮ−１、ＣＺＣ−２５１４６、ＴＡＥ６８４、ならびにＷＯ２０１１／１４１７５６、ＷＯ２０１２／０２８６２９、およびＷＯ２０１２／０５８１９３にある化合物が記載されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
好都合な薬物動態学的プロファイルおよび血液脳関門通過能を備えた、ＬＲＲＫ２の強力かつ選択的な阻害薬である化合物を提供することが望ましい。したがって、本発明は、ＬＲＲＫ２阻害活性を有する新規な４−（置換アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物、およびＰＤを含めた神経変性疾患などの、ＬＲＲＫ２と関連する疾患の治療におけるこうした化合物の使用を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第一の態様の第１の実施形態は、式Ｉの化合物
【００１１】
【化１】
2019073522.tif 000002
または薬学的に許容できるその塩である（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる４員〜７員ヘテロシクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員〜６員ヘテロアリールであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員〜６員ヘテロアリールは、１個〜３個のＲ６で置換されていてもよく、またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素と合わせて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、１個の二重結合を含んでいてもよい４員〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい６員〜１１員ヘテロビシクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい６員〜１２員ヘテロスピロシクロアルキルであり、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、６員〜１１員ヘテロビシクロアルキル、または６員〜１２員ヘテロスピロシクロアルキルは、１個〜３個のＲ７で置換されていてもよく、Ｒ３は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員〜１０員ヘテロアリールであり、フェニルおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個〜３個のＲ９で置換されていてもよく、フェニルは、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでおり、オキソで置換されていてもよい５員〜６員ヘテロシクロアルキルと縮合していてもよく、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、Ｒ６は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる４員〜７員ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、Ｒ７は、出現するごとに、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員〜６員ヘテロアリールから独立に選択され、または２つのＲ７は、同じ炭素に結合しているとき、合わせて、オキソになる場合もあり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、および５員〜６員ヘテロアリールは、１個〜３個のＲ８で置換されていてもよく、Ｒ８は、出現するごとに、独立に、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲａＲｂ、１個〜３個のハロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノで置換されていてもよいフェノキシ、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでおり、１個もしくは２個のハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５員〜６員ヘテロアリールオキシであり、Ｒ９は、出現するごとに、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ−、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、１個〜３個のハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、または１個〜３個のハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ＲａおよびＲｂは、出現するごとに、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである）。
【００１２】
本発明の第一の態様の第２の実施形態は、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である、第一の態様の第１の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１３】
本発明の第一の態様の第３の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、
【００１４】
【化２】
2019073522.tif 000003
であり、これらはそれぞれ、１個〜３個のＲ７で置換されていてもよい、第一の態様の第２の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１５】
本発明の第一の態様の第４の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、それぞれが、ヒドロキシ、メチル、または５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルで置換されていてもよい、ピペリジン−１−イルもしくはモルホリン−４−イルである、第一の態様の第３の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１６】
本発明の第一の態様の第５の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、メチルまたは５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルで置換されていてもよいモルホリン−４−イルである、第一の態様の第４の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１７】
本発明の第一の態様の第６の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルシクロプロピルアミノ、またはピラゾリルアミノであり、これらはそれぞれ、１個〜３個のＲ６で置換されていてもよい、第一の態様の第２の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１８】
本発明の第一の態様の第７の実施形態は、Ｒ３が、１個または２個のＲ９で置換されているフェニルであり、各Ｒ９が、シアノ、フルオロ、クロロ、またはメトキシから独立に選択される、第一の態様の第３の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００１９】
本発明の第一の態様の第８の実施形態は、Ｒ３が、それぞれが１個のＲ９で置換されていてもよいピラゾリル、イソチアゾリル、もしくはピリジニルであり、Ｒ９がシアノまたはメチルである、第一の態様の第３の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００２０】
本発明の第一の態様の第９の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、
【００２１】
【化３】
2019073522.tif 000004
からなる群から選択されるものであり、
Ｒ３が、１−メチルピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−シアノピリジン−６−イル、３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル、５−シアノ−１−メチルピロール−３−イル、３−メチルピリジン−５−イル、３−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−フルオロ−３−シアノフェニルまたは２−メトキシ−５−フルオロフェニルであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素またはメチルである、第一の態様の第１の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００２２】
本発明の第一の態様の第１０の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、
【００２３】
【化４】
2019073522.tif 000005
から選択される基であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である、第９の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００２４】
本発明の第一の態様の第１１の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、
【００２５】
【化５】
2019073522.tif 000006
である、第一の態様の第１０の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００２６】
本発明の第一の態様の第１２の実施形態は、Ｒ３が、３−シアノフェニル、１−メチルピラゾール−４−イル、または５−シアノ−１−メチルピロール−３−イルである、第一の態様の第１１の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００２７】
本発明の第一の態様の第１３の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、ピペリジニルまたは３−ヒドロキシピペリジニルであり、Ｒ３が、１−メチルピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−シアノピリジン−６−イル、３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル、３−メチルピリジン−５−イル、３−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−フルオロ−３−シアノフェニルまたは２−メトキシ−５−フルオロフェニルであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素またはメチルである、第一の態様の第１の実施形態の化合物または薬学的に許容できる
その塩である。
【００２８】
本発明の第一の態様の第１４の実施形態は、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
６−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
（３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）メタノール；
４−（モルホリン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
｛３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝メタノール；
３−［４−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
１−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
［１−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
１−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボニトリル；
１−［５−（３−シアノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
４−（３，５−ｃｉｓ−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−メトキシ−３−［４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−メトキシベンゾニトリル；
５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（９−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ３−［５−（３−シアノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンアミド；
３−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（（３Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−（４−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
３−［４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
Ｎ−｛１−［５−（３−シアノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−フルオロフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェノール；
４−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンズアミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェノール；
５−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンズアミド；
３−［４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝安息香酸；
３−［４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（３，５−ｃｉｓ−ジメチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−メトキシベンゾニトリル；
４−メトキシ−３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；
３−［４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−フルオロベンゾニトリル；
３−［４−（ジエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−５−フルオロベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（３−クロロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
｛２−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝メタノール；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（モルホリン−４−イル）−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−クロロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
｛２−フルオロ−５−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝メタノール；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
｛３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝メタノール；
５−（２−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−［３−（メチルスルファニル）フェニル］−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（モルホリン−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］イソキノリン；
５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−クロロ−５−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−メチルフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−メチル−５−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−クロロ−５−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
４−メトキシ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−メトキシ−５−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（チオモルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［（２Ｒ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
｛４−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン−２−イル｝メタノール；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（２−｛［（６−メチルピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−［４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（２−｛［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチル｝モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（１，３−チアゾール−２−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（３−ヒドロキシフェニル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−（４−｛２−［（３−シアノフェノキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
１−［５−（３−シアノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
３−［４−（２−エチルモルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（ピリミジン−４−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−（４−｛２−［（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］モルホリン−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
３−｛４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−５−メトキシベンゾニトリル；
５−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（６−メトキシピラジン−２−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
１−［５−（３−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−３−［４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−５−（２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；
１−［５−（５−メチルピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−［５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
１−［５−（２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
２−フルオロ−３−｛４−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−｛４−［２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロフェニル）−４−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−メトキシフェニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−フルオロ−３−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−フルオロ−３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−３−｛４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロフェニル）−４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−フルオロ−３−［４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−３−｛４−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
５−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（４−メチルピリジン−２−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
５−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−クロロ−３−フルオロ−６−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（４−メトキシピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［２−（（５Ｒ）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（（５Ｓ）−５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
からなる群から選択される、第一の態様の第１の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００２９】
本発明の第一の態様の第１５の実施形態は、
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
６−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル；
３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−（モルホリン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−｛４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−｛４−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
５−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；および
３−｛４−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
からなる群から選択される、第一の態様の第１の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００３０】
本発明の第一の態様の第１６の実施形態は、
３−［６−（ジフルオロメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−（モルホリン−４−イル）−５−［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［２−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
２−メチル−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
ｒｅｌ−３−｛４−［（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
ｒｅｌ−３−｛４−［（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
ｒｅｌ−３−｛４−［（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−［５−（３−シアノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］モルホリン−２−カルボニトリル；
３−［４−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
５−（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−３−｛４−［２（Ｒ）−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−｛４−［２（Ｓ）−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
６−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（モルホリン−４−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
５−（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［２−（１，２−オキサゾール−５−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
１−メチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；
４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］チオフェン−２−カルボニトリル；
４−（モルホリン−４−イル）−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１，５−ジメチル−４−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
１−メチル−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル；および
３−｛４−［２−（シアノメチル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
からなる群から選択される、第一の態様の第１の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００３１】
本発明の第二の態様の第１の実施形態は、治療有効量の、本発明の第一の態様の第１から第１６の実施形態のいずれか一つに従う化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物である。
【００３２】
本発明の第三の態様の第１の実施形態は、その必要のある患者に、治療有効量の、本発明の第一の態様の第１から第１６の実施形態のいずれか一つに従う化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、患者におけるパーキンソン病の治療方法である。
【００３３】
本発明の別の態様は、パーキンソン病の治療において使用するための、本発明の第一の態様の第１から第１６の実施形態のいずれか一つに従う化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００３４】
本発明の別の態様は、ＬＲＲＫ２キナーゼを阻害するための、前述の式Ｉの化合物およびその組成物のいずれかの使用である。別の実施形態では、式Ｉの化合物またはその組成物は、神経変性疾患の治療に有用である。さらに別の実施形態では、神経変性疾患は、パーキンソン病である。
【００３５】
したがって、本発明は、パーキンソン病などの、ＬＲＲＫ２キナーゼが関与する疾患について、治療有効量の、式Ｉの実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を投与することにより、患者（好ましくはヒト）を治療する方法も対象とする。
【００３６】
本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を、その必要のある哺乳動物または患者に投与することにより、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を阻害する方法も対象とする。本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を、その必要のある哺乳動物または患者に投与することにより、神経障害（特に、パーキンソン病）、ある特定のがん、ある特定の免疫障害（たとえば、クローン病やハンセン病）などの、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害に対して反応を示す障害を治療する方法も対象とする。
【００３７】
本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼが関与する、中枢神経系の状態または疾患および神経障害、特にパーキンソン病（しかし、偏頭痛；てんかん；アルツハイマー病；脳損傷；卒中；脳血管疾患（脳動脈硬化症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、および脳低酸素症−虚血を含める）；認知障害（健忘、老年認知症、ＨＩＶ関連認知症、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、薬物関連認知症、遅発性ジスキネジー、間代性筋痙攣、ジストニー、譫妄、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ疾患、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、てんかん、筋痙縮、および振戦を含む筋肉の痙縮または衰弱を伴う障害、ならびに軽度認知障害を含める）；精神薄弱（痙縮、ダウン症候群、および脆弱Ｘ症候群を含める）；睡眠障害（過眠症、概日リズム睡眠障害、不眠症、睡眠時異常行動、および睡眠遮断を含める）を包含しうる他の神経疾患も含める）、および精神障害、たとえば、不安（急性ストレス障害、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、外傷後ストレス障害、広場恐怖、および強迫性障害を含める）；虚偽性精神障害（急性幻覚性躁病を含める）；衝動制御障害（強迫性賭博および間欠性爆発性障害を含める）；気分障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、躁病、混合情動状態（ｍｉｘｅｄ  ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｓｔａｔｅ）、大うつ病、慢性うつ病、季節性うつ病、精神
病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群（ＰＭＳ）  月経前不快気分障害（ＰＤＤ）、および産後うつ病を含める）；精神運動障害；精神障害（統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様、および妄想障害を含める）；薬物依存症（麻薬依存症、アルコール中毒、アンフェタミン依存症、コカイン嗜癖、ニコチン依存症、および薬物禁断症候群を含める）；摂食障害（食欲不振症、過食症、気晴らし食い障害、多食症、肥満、強迫性摂食障害、および氷食症を含める）；性機能不全障害；尿失禁；ニューロン損傷障害（眼損傷、眼の網膜症または黄斑変性、耳鳴、聴覚障害および損失、ならびに脳浮腫を含める）；ならびに小児精神障害（注意欠陥障害、注意欠陥／多動性障害、行為障害、および自閉症を含める）を、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法も対象とする。
【００３８】
Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版のテキスト改訂版（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００、アメリカ精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．）には、本明細書に記載の障害の多くを識別するための診断ツールが提供されている。当業者なら、ＤＭＳ−ＩＶ−ＴＲに記載のものを含めて、本明細書に記載の障害の代替命名法、疾病分類学、および分類体系が存在すること、ならびに術語および分類体系が、医学の科学的進歩と共に発展することは理解されよう。
【００３９】
好ましい方法は、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて、神経障害、最も好ましくはパーキンソン病（のみならず、他の神経障害、たとえば、偏頭痛；てんかん；アルツハイマー病；ニーマン・ピック病Ｃ型；脳損傷；卒中；脳血管疾患；認知障害；睡眠障害も）、または精神障害（たとえば、不安；虚偽性精神障害；衝動制御障害；気分障害；精神運動障害；精神障害；薬物依存症；摂食障害；および小児精神障害）を治療するための、前記哺乳動物に、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含むものである。加えて、式Ｉの化合物および薬学的に許容できるその塩は、クローン病、ハンセン病、ある特定のがん、たとえば、腎臓、乳房、肺、前立腺、肺、および血液のがんなどの、ＬＲＲＫ２と関連する他の障害の治療方法において用いてもよい。
【００４０】
本明細書では、薬学的有効量の本明細書に記載の化合物の１種または複数と、薬学的に許容できる賦形剤、担体、または医薬添加剤とを含む組成物も提供する。
【００４１】
本発明は、式ＩのＬＲＲＫ２阻害薬化合物と、薬学活性のある追加の１種または複数の薬剤の組合せの使用も対象とする。
【００４２】
本発明の他の特色および利点は、本発明を説明する本明細書および付随する請求項から明らかとなろう。
【００４３】
定義
用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素の除去によって得られる置換基）、一実施形態では、１個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、別の実施形態では、１個〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ３アルキル）を指す。このような置換基の例としては、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルおよびイソプロピルを含める）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを含める）、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００４４】
用語「アルコキシ」とは、ひいては酸素原子に結合している、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基（すなわち、炭化水素から水素の除去によって得られる置換基）、一実施形態では、１個〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、別の実施形態では、１個〜３個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ）を指す。このような置換基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシを含める）、ブトキシ（ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを含める）、ペントキシなどが挙げられる。
【００４５】
用語「シクロアルキル」とは、飽和炭素環分子から水素の除去によって得られ、指定の数の炭素原子を有する、炭素環置換基を指す。一実施形態では、シクロアルキル置換基は、３個〜７個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。用語「シクロアルキル」は、一、二、および三環式飽和炭素環、ならびに架橋および縮合環炭素環、ならびにスピロ縮合環系を包含する。
【００４６】
一部の例において、１個または複数のヘテロ原子を含んでいる環式置換基（すなわち、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル）中の原子の数は、接頭辞「ｘ〜ｙ員」（ｘは、置換基の環状部分を形成する原子の最小数であり、ｙは、最大数である）によって示される。用語「ヘテロシクロアルキル」とは、指定の数の環原子を含んでおり、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される、飽和または部分的飽和の環構造から水素の除去によって得られる置換基を指す。ヘテロシクロアルキル置換基の方が、基または置換基で置換される場合、基または置換基は、適宜、窒素ヘテロ原子に結合してもよく、または環炭素原子に結合してもよい。本明細書で使用するとき、本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、指定のとおりのヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでいる単環系を指す。したがって、たとえば、「４員〜７員ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロシクロアルキルの環状部分中に、１個または複数のヘテロ原子を含めて４〜７個の原子を含んでいる、ヘテロシクロアルキルを指す。本明細書で使用する用語「ヘテロビシクロアルキル」とは、指定のとおりのヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでいる非スピロ二環系を指す。したがって、たとえば、「６員〜１２員ヘテロビシクロアルキル」とは、ヘテロビシクロアルキルの環状部分中に１個または複数のヘテロ原子を含めて６〜１２個の原子を含んでいる、ヘテロビシクロアルキルを指す。本明細書で使用する用語「ヘテロスピロシクロアルキル」とは、指定のとおりのヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含んでいるスピロ環式の環系を指す。たとえば、「６員〜１２員ヘテロスピロシクロアルキル」とは、指定のとおりの少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいる６員〜１２員スピロ環系を意味する。
【００４７】
用語「水素」は、水素置換基を指し、−Ｈと示す場合もある。
【００４８】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨを指す。１つまたは複数のヒドロキシ置換基が結合している炭素を有する化合物として、たとえば、アルコール、エノール、およびフェノールが挙げられる。
【００４９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（−Ｆと示す場合もある）、クロロ（−Ｃｌと示す場合もある）、ブロモ（−Ｂｒと示す場合もある）、またはヨード（−Ｉと示す場合もある）を指す。
【００５０】
用語「ヘテロアリール」とは、指定の数の環原子を含んでおり、環原子の少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、または硫黄）であり、残りの環原子が炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群から独立に選択される、芳香族の環構造を指す。５員〜６員ヘテロアリールは、５個または６個の環原子を有し、環原子の少なくとも１個がＮ、ＯまたはＳである、芳香族環系である。同様に、５員〜１０員ヘテロアリールは、５個〜１０個の環原子を有し、環原子の少なくとも１個がＮ、ＯまたはＳである、芳香族環系である。ヘテロアリールは、単環でも、または縮合した２つの環でもよい。ヘテロアリール置換基の例としては、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルなどの６員環置換基；トリアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリル、イソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、アントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；およびキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環が挙げられる。ヘテロアリール置換基を有する基において、その基に結合する、ヘテロアリール置換基の環原子は、少なくとも１個のヘテロ原子でもよく、または環炭素原子でもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあってもよい。同様に、今度はヘテロアリール置換基が基または置換基で置換される場合、基または置換基は、少なくとも１個のヘテロ原子に結合してもよく、または環炭素原子に結合してもよく、環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と同じ環にあってもよく、または環炭素原子は、少なくとも１個のヘテロ原子と異なる環にあってもよい。用語「ヘテロアリール」は、ピリジルＮ−オキシド、およびピリジンＮ−オキシド環を含む基も包含する。
【００５１】
単環ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
【００５２】
２縮合環ヘテロアリールの例としては、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニル、またはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含める）、プテリジニル、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサゾリル、インドキサジニル、アントラニリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾイソキサジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、およびイミダゾチアゾリルが挙げられる。
【００５３】
縮合環ヘテロアリールの他の例として、インドリル、イソインドリル、インドレニニル、イソインダゾリル、ベンゾアジニル（キノリニルまたはイソキノリニルを含める）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニルまたはキナゾリニルを含める）などのベンゾ縮合ヘテロアリールが挙げられる。
【００５４】
前述の基は、上で挙げた基から導かれるとき、それが可能である場合、Ｃ結合型でも、またはＮ結合型でもよい。たとえば、ピロールから導かれる基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）またはピロール−３−イル（Ｃ結合型）の場合がある。さらに、イミダゾールから導かれる基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）またはイミダゾール−２−イル（Ｃ結合型）の場合がある。
【００５５】
置換基について、群から「独立に選択」されると記載する場合、置換基の各例は、他のものと無関係に選択される。したがって、各置換基は、他の置換基と同一でも、または異なってもよい。
【００５６】
本明細書で使用するとき、用語「式Ｉ（ｆｏｒｍｕｌａ  Ｉ）」または「式Ｉ（Ｆｏｒｍｕｌａ  Ｉ）」は、「本発明の化合物」と呼ぶ場合もある。このような用語はまた、その水和物、溶媒和物、異性体、結晶質および非晶質形態、同形体、多形体、および代謝産物を含めて、式Ｉの化合物のすべての形態を包含すると定義される。たとえば、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態および溶媒和した形態で存在する場合がある。溶媒または水が密接に結合しているとき、錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論性を有する。しかし、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右される。このような場合では、非化学量論性が常となる。
【００５７】
本発明の化合物は、クラスレートまたは他の錯体として存在する場合がある。本発明の範囲内には、クラスレート、すなわち、薬物およびホストが化学量論量または非化学量論量で存在する薬物−ホスト包接錯体などの錯体が含まれる。化学量論量でも非化学量論量でもよい２種以上の有機および／または無機の構成要素を含有する本発明の化合物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化していても、部分的にイオン化していても、イオン化していなくてもよい。このような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００５８】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する場合もある。本発明の化合物の炭素−炭素結合は、本明細書では、実線（
【００５９】
【化６】
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）、くさび形実線（
【００６０】
【化７】
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）、またはくさび形点線（
【００６１】
【化８】
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）を使用して示すことがある。不斉炭素原子への結合を示すのに実線が使用されると、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体（たとえば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）が含まれることを示す意味になる。不斉の炭素原子への結合を示すのに実線または点線いずれかのくさび形が使用されると、示された立体異性体だけが含まれる意味であることを示す意味になる。式Ｉの化合物が、２つ以上の不斉炭素原子を含んでいる場合があることも考えられる。こうした化合物において、不斉炭素原子への結合を示すのに実線が使用されると、考えられるすべての立体異性体が含まれる意味であることを示す意味になる。たとえば、別段記載しない限り、式Ｉの化合物が、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはそのラセミ体および混合物として存在しうることになる。式Ｉの化合物における１つまたは複数の不斉炭素原子への結合を示すのに実線が使用され、同じ化合物中の他の不斉の炭素原子への結合を示すのに実線または点線のくさび形が使用されると、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示す意味になる。
【００６２】
式Ｉの立体異性体には、１種類を越える異性を示す化合物を含めた、本発明の化合物のシスおよびトランス異性体、光学異性体、たとえば、ＲおよびＳ鏡像異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、および互変異性体、ならびにその混合物（ラセミ体やジアステレオ異性体対など）が含まれる。また、対イオンが光学活性を有するもの、たとえば、Ｄ−乳酸もしくはＬ−リシン、またはラセミ体、たとえば、ＤＬ−酒石酸もしくはＤＬ−アルギニンである、酸付加塩または塩基付加塩も含まれる。
【００６３】
いずれかのラセミ体が結晶するとき、異なる２種類の結晶が考えられる。一つ目の種類は、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する均質な一形態の結晶が生じる、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。二つ目の種類は、それぞれが単一の鏡像異性体を含む二形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または集成物である。
【００６４】
本発明は、本発明の化合物の互変異性体型を含む。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能である場合、互変異性体の異性（「互変異性」）が存在しうる。この異性は、たとえば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる本発明の化合物ではプロトン互変異性、または芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとりうる。これは、単一化合物が１種類を越える異性を示すこともあるということである。固体および液体形態の互変異性体の種々の比率は、分子上の種々の置換基、ならびに化合物の単離に使用する特定の結晶化技術に応じて決まる。
【００６５】
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から導かれる塩の形で使用することもできる。化合物の塩は、特定の化合物に応じて、異なる温度および湿度における薬学的安定性の向上や、水または油への望ましい溶解性などの、塩の物理的性質の１つまたは複数により、有利となる場合がある。一部の例では、化合物の塩は、化合物の単離、精製、および／または分割における助剤として使用することもできる。
【００６６】
塩を（たとえば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用するのとは対照的に）患者に投与しようとする場合、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。用語「薬学的に許容できる塩」とは、式Ｉの化合物を、そのアニオンが一般にヒトによる消費に適するとみなされる酸、またはそのカチオンが一般にヒトによる消費に適するとみなされる塩基と組み合わせることにより調製される塩を指す。薬学的に許容できる塩は、親化合物より水への溶解性が高いために、本発明の方法の生成物として特に有用である。医薬品における使用では、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容できる塩」である。用語「薬学的に許容できる塩」の範囲内に含まれる塩とは、遊離塩基を適切な有機酸または無機酸と反応させることにより一般に調製される、本発明の化合物の非毒性の塩を指す。
【００６７】
可能な場合、本発明の化合物の薬学的に許容できる適切な酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、ホウ酸、フルオロホウ酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、硫酸などの無機酸、および酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イソチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、コハク酸、トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸から導かれる塩が含まれる。適切な有機酸としては、一般に、たとえば、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロ環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸が挙げられる。
【００６８】
適切な有機酸の詳細な例としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタルスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。
【００６９】
さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合では、薬学的に許容できるその適切な塩として、アルカリ金属塩、すなわち、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえば、カルシウムまたはマグネシウム塩、および適切な有機配位子に対して形成される塩、たとえば、第四級アンモニウム塩を含めることができる。別の実施形態では、塩基塩は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リシン、メグルミン、オールアミン、トロメタミン、および亜鉛の塩を含めて、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。
【００７０】
有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインなどの第二級、第三級、または第四級アミン塩から生成することができる。窒素を含んだ塩基性基は、ハロゲン化低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）（たとえば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（すなわち、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（たとえば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、ハロゲン化アリールアルキル（たとえば、臭化ベンジルおよびフェネチル）他などの試剤で四級化することができる。
【００７１】
一実施形態では、酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成することもできる。
【００７２】
本発明の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。したがって、それ自体で薬理活性をほとんどまたは全くもたなくてもよい本発明の化合物のある特定の誘導体は、身体中または身体上に投与されたとき、たとえば、加水分解による切断によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換しうる。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ）、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、アメリカ薬学会編）で見ることができる。本発明によるプロドラッグは、たとえば、式Ｉのいずれかの化合物中に存在する適当な官能基を、たとえば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載のとおりに、当業者に「プロ部分」として知られているある特定の部分で置き換えることにより製造することができる。
【００７３】
本発明はまた、式Ｉとして挙げたものと同一であるが、１個または複数の原子が自然界で通常見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含んだ本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容できる塩は、本発明の範囲内である。ある特定の同位体標識された本発明の化合物、たとえば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている本発明の化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製しやすく、検出性があるために、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる、ある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投薬必要量の減少をもたらす場合があり、したがって、状況によっては好ましいこともある。同位体標識された本発明の式Ｉの化合物およびそのプロドラッグは、スキーム、および／または以下の実施例および調製例に開示の手順を、同位体標識されていない試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いて実施することにより調製できる。
【発明を実施するための形態】
【００７４】
通常、本発明の化合物は、本明細書に記載のとおりの状態の治療に有効な量で投与する。本発明の化合物は、適切ないずれかの経路によって、そのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量で投与する。医学的状態の進行を治療するのに必要となる化合物の治療上有効な用量は、医薬品業界でよく知られている前臨床的および臨床的手法を使用して、当業者の手で容易に突き止められる。
【００７５】
本明細書で使用する用語「治療する」とは、別段指摘しない限り、このような用語が適用される障害もしくは状態またはそのような障害もしくは状態の１つまたは複数の症状を逆転させ、緩和し、進行を阻止し、または予防することを意味する。本明細書で使用する用語「治療」とは、別段指摘しない限り、治療する行為を指し、「治療する」は、直前で定義している。用語「治療する」は、対象のアジュバント治療およびネオアジュバント治療も包含する。
【００７６】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るような嚥下を伴うものでもよいし、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与を用いてもよい。
【００７７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適するデバイスには、針（微細針を含める）注射器、無針注射器、および注入技術が含まれる。
【００７８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち、皮膚上に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与してもよい。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣内投与することができる。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与することもできる。
【００７９】
化合物および／または化合物を含有する組成物の投薬計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いる特定の化合物の活性を始めとする、様々な要素に基づく。したがって、投薬計画は変化に富む。体重１キログラムあたり１日約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度の投薬量レベルが、上で示した状態の治療において有用である。一実施形態では、（単一用量または分割用量で投与される）本発明の化合物の合計日用量は、通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。別の実施形態では、本発明の化合物の合計日用量は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態では、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。一実施形態では、投薬は、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態では、投薬は、０．１〜１．０ｍｇ／ｋｇ／日である。投薬量単位組成物は、日用量を構成するこのような量またはその約数を含有するものでよい。多くの例において、化合物の投与は、日中に複数回繰り返される（通常は４回以下）。所望であれば、１日あたり多数回の用量を使用して、合計日用量を増やしてもよい。
【００８０】
経口投与については、組成物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形で提供することができる。静脈内については、用量は、定速注入の際、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲でよい。
【００８１】
本発明に従う適切な対象には、哺乳動物対象が含まれる。本発明に従う哺乳動物としては、限定はしないが、イヌ、ネコ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、げっ歯動物、ウサギ、霊長類などが挙げられ、子宮内の哺乳動物が含まれる。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、どちらの性でもよく、どの発育段階にあってもよい。
【００８２】
別の実施形態では、本発明は、本明細書で列挙する状態を治療する医薬を調製するための、１種または複数の本発明の化合物の使用を含む。
【００８３】
上で言及した状態を治療するために、本発明の化合物は、化合物それ自体として投与することができる。別法として、薬学的に許容できる塩も、親化合物より水への溶解性が高いために、医学的用途に適する。
【００８４】
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。このような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体と共に提供される本発明の化合物を含む。担体は、固体、液体、または両方でよく、０．０５重量％〜９５重量％の活性化合物を含有してよい、単位用量組成物、たとえば、錠剤としての化合物に配合することができる。本発明の化合物は、目標設定可能な薬物担体としての適切なポリマーと結合させることもできる。薬理活性のある他の物質が存在してもよい。
【００８５】
本発明の化合物は、適切ないずれかの経路によって、好ましくは、そのような経路に適合させた医薬組成物の形で、目的の治療に有効な用量で投与することができる。活性化合物および組成物は、たとえば、経口、直腸、非経口、または局所投与することができる。
【００８６】
固体用量形態の経口投与は、たとえば、硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、口中錠、錠剤などの、それぞれが所定の量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する別個の単位で提供することができる。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態にすることができる。別の実施形態では、経口用量形態は、たとえば口中錠などの舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物は、普通、１種または複数の佐剤と組み合わせられる。このようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有する場合もある。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合において、剤形は、緩衝剤を含むこともあり、または腸溶コーティングを施して調製されることもある。
【００８７】
別の実施形態では、経口投与は、液体用量形態にすることができる。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤（たとえば水）を含有する、薬学的に許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、風味料（たとえば甘味剤）、および／または着香剤などの佐剤を含む場合もある。
【００８８】
別の実施形態では、本発明は、非経口用量形態を含む。「非経口投与」は、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射製剤（たとえば、注射用の水性または油性滅菌懸濁液）は、適切な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤することができる。
【００８９】
別の実施形態では、本発明は、局所用量形態を含む。「局所投与」は、たとえば、経皮パッチやイオン導入法デバイスを介すなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を包含する。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用ゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所製剤は、皮膚または他の患部を介した活性成分の吸収または浸透を強化する化合物を含む場合もある。本発明の化合物を経皮的デバイスによって投与するとき、投与は、レザバーおよび多孔質膜型または固体基材の取合わせのいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤として、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散粉剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェーハ、植込錠、スポンジ、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルションが挙げられる。リポソームを使用することもできる。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤を混ぜることもできる。たとえば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
【００９０】
眼への局所投与に適する製剤としては、たとえば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁している点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化された懸濁液または溶液の液滴の形でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏、生分解性（たとえば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（たとえば、シリコーン）の植込錠、ウェーハ、レンズ、および微粒子またはベシクル系、たとえば、ニオソームやリポソームが挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、たとえば、（ヒドロキシプロピル）メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえば、ゲランガムなどのポリマーは、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に組み込むことができる。このような製剤は、イオン導入法によって送達することもできる。
【００９１】
鼻腔内投与または吸入による投与について、本発明の活性化合物は、患者によって圧搾もしくはポンピングされるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形で、または適切な噴射剤を使用して、加圧容器もしくはネブライザーからエアロゾルスプレー体裁として、好都合に送達される。鼻腔内投与に適する製剤は、通常、（単独、たとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合した混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、もしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレーとして投与される。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含む場合もある。
【００９２】
別の実施形態では、本発明は、直腸用量形態を含む。そのような直腸用量形態は、たとえば、坐剤の形にすることができる。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代用品を適宜用いてもよい。
【００９３】
医薬業界で知られている他の担体材料および投与方式を使用することもできる。本発明の医薬組成物は、有効な製剤および投与手順などの、よく知られている薬学技術のいずれかによって調製することができる。有効な製剤および投与手順に関する上記留意事項は、当技術分野でよく知られており、標準教本に記載されている。薬物の製剤については、たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、アメリカ薬学会、ワシントン州、１９９９において論述されている。
【００９４】
本発明の化合物は、種々の状態または病態の治療において、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と他の治療薬は、（同じ剤形または別個の剤形で）同時に、または順次に投与することができる。
【００９５】
２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次に投与することができる。加えて、同時投与は、投与前に化合物を混合する、または同じ時点であるが、異なる解剖学的部位に、もしくは異なる投与経路を使用して化合物を投与することにより実施してもよい。
【００９６】
表現「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物が組み合わされて投与されることを意味する。
【００９７】
本発明は、式Ｉで示したとおりのＬＲＲＫ２阻害薬化合物と、薬学的に活性のある１種または複数の追加薬剤の組合せの使用を包含する。活性薬剤の組合せを投与する場合、活性薬剤は、別個の剤形で、または単一剤形に組み合わせて、順次または同時投与することができる。したがって、本発明は、一定量の（ａ）式Ｉの化合物または化合物の薬学的に許容できる塩を含む第一の薬剤と、（ｂ）薬学的に活性のある第二の薬剤と、（ｃ）薬学的に許容できる担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物も包含する。
【００９８】
治療する疾患、障害、または状態に応じて、式Ｉの化合物と併せて使用する、薬学的に活性のある様々な薬剤を選択することができる。たとえば、パーキンソン病の治療において使用する医薬組成物は、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を、ドーパミン（レボドパ、単独またはドーパ脱炭酸酵素阻害薬合剤）、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬、カテコールＯ−メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害薬、もしくは抗コリン薬、またはこれらのいずれかの組合せなどの、別の薬剤と共に含む場合がある。パーキンソン病の治療において使用するために、式Ｉの化合物と組み合わせるのに特に好ましい薬剤としては、レボドパ、カルビドパ、トルカポン、エンタカポン、セレギリン、ベンズトロピン、およびトリヘキシフェニジル、またはこれらのいずれかの組合せが挙げられる。式Ｉの化合物およびその組成物と組み合わせて使用することのできる、薬学的に活性のある薬剤として、限定はせず、以下のものが挙げられる。
（ｉ）単独またはドーパ脱炭酸酵素阻害薬（たとえば、カルビドパ（ＳＩＮＥＭＥＴ、ＣＡＲＢＩＬＥＶ、ＰＡＲＣＯＰＡ）、ベンセラジド（ＭＡＤＯＰＡＲ）、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはｍ−ヒドロキシベンジルヒドラジン）との組合せのレボドパ（またはそのメチルもしくはエチルエステル）、
（ｉｉ）抗コリン薬、たとえば、アミトリプチリン（ＥＬＡＶＩＬ、ＥＮＤＥＰ）、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン（ＣＯＧＥＮＴＩＮ）、トリヘキシフェニジル（ＡＲＴＡＮＥ）、ジフェンヒドラミン（ＢＥＮＡＤＲＹＬ）、オルフェナドリン（ＮＯＲＦＬＥＸ）、ヒヨスチアミン、アトロピン（ＡＴＲＯＰＥＮ）、スコポラミン（ＴＲＡＮＳＤＥＲＭ−ＳＣＯＰ）、スコポラミンメチルブロミド（ＰＡＲＭＩＮＥ）、ジシクロベリン（ＢＥＮＴＹＬ、ＢＹＣＬＯＭＩＮＥ、ＤＩＢＥＮＴ、ＤＩＬＯＭＩＮＥ）、トルテロジン（ＤＥＴＲＯＬ）、オキシブチニン（ＤＩＴＲＯＰＡＮ、ＬＹＲＩＮＥＬ  ＸＬ、ＯＸＹＴＲＯＬ）、ペンチエナートブロミド、プロパンテリン（ＰＲＯ−ＢＡＮＴＨＩＮＥ）、シクリジン、イミプラミン塩酸塩（ＴＯＦＲＡＮＩＬ）、イミプラミンマレイン酸塩（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、ロフェプラミン、デシプラミン（ＮＯＲＰＲＡＭＩＮ）、ドキセピン（ＳＩＮＥＱＵＡＮ、ＺＯＮＡＬＯＮ）、トリミプラミン（ＳＵＲＭＯＮＴＩＬ）、グリコピロレート（ＲＯＢＩＮＵＬ）、
（ｉｉｉ）カテコールＯ−メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害薬、たとえば、ニテカポン、トルカポン（ＴＡＳＭＡＲ）、エンタカポン（ＣＯＭＴＡＮ）、トロポロン、
（ｉｖ）モノアミン酸化酵素（ＭＡＯ）阻害薬、たとえば、セレギリン（ＥＭＳＡＭ）、セレギリン塩酸塩（ｌ−デプレニル、ＥＬＤＥＰＲＹＬ、ＺＥＬＡＰＡＲ）、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン（ＮＡＲＤＩＬ）、トラニルシプロミン（ＰＡＲＮＡＴＥ）、モクロベミド（ＡＵＲＯＲＩＸ、ＭＡＮＥＲＩＸ）、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド（ＭＡＲＰＬＡＮ）、ニアラミド（ＮＩＡＭＩＤ）、ラサギリン（ＡＺＩＬＥＣＴ）、イプロニアジド（ＭＡＲＳＩＬＩＤ、ＩＰＲＯＺＩＤ、ＩＰＲＯＮＩＤ）、イプロクロジド、トロキサトン（ＨＵＭＯＲＹＬ、ＰＥＲＥＮＵＭ）、ビフェメラン、デソキシペガニン、ハルミン（テレパチンまたはバナステリンとしても知られる）、ハルマリン、リネゾリド（ＺＹＶＯＸ、ＺＹＶＯＸＩＤ）、パルギリン（ＥＵＤＡＴＩＮ、ＳＵＰＩＲＤＹＬ）、
（ｖ）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル塩酸塩（ＡＲＩＣＥＰＴ（登録商標）、ＭＥＭＡＣ）、サリチル酸フィゾスチグミン（ＡＮＴＩＬＩＲＩＵＭ（登録商標））、硫酸フィゾスチグミン（ＥＳＥＲＩＮＥ）、ガンスチグミン、リバスチグミン（ＥＸＥＬＯＮ（登録商標））、ラドスチギル、ＮＰ−０３６１、ガランタミン臭化水素酸塩（ＲＡＺＡＤＹＮＥ（登録商標）、ＲＥＭＩＮＹＬ（登録商標）、ＮＩＶＡＬＩＮ（登録商標））、タクリン（ＣＯＧＮＥＸ（登録商標））、トルセリン、メモクイン、フペルジンＡ（ＨＵＰ−Ａ、Ｎｅｕｒｏ−Ｈｉｔｅｃｈ）、フェンセリン、ビスノルシムセリン（ＢＮＣとしても知られる）、ＩＮＭ−１７６、
（ｖｉ）アミロイドβ（またはその断片）、たとえば、ＨＬＡ  ＤＲ結合性エピトープ（ＰＡＤＲＥ（登録商標））と複合化したＡβ１−１５、ＡＣＣ−００１（Ｅｌａｎ／Ｗｙｅｔｈ）、Ａｆｆｉｔｏｐｅ、
（ｖｉｉ）アミロイドβ（またはその断片）に対する抗体、たとえば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ（ＡＡＢ−００１としても知られる）、ＡＡＢ−００２（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）、ガンテネルマブ、静脈内Ｉｇ（ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ（登録商標））、ＬＹ２０６２４３０（ヒト化ｍ２６６、Ｌｉｌｌｙ）、ならびに国際特許公開第ＷＯ０４／０３２８６８号、ＷＯ０５／０２５６１６号、ＷＯ０６／０３６２９１号、ＷＯ０６
／０６９０８１号、ＷＯ０６／１１８９５９号、米国特許公開第ＵＳ２００３／００７３６５５号、ＵＳ２００４／０１９２８９８号、ＵＳ２００５／００４８０４９号、ＵＳ２００５／００１９３２８号、欧州特許公開第ＥＰ０９９４７２８号および１２５７５８４号、および米国特許第５，７５０，３４９号で開示されているもの；
（ｖｉｉｉ）アミロイドを低減または阻害する薬剤（アミロイド産生、蓄積、および線維化を低減するものを含める）、たとえば、エプロジセート、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール（ＰＢＴ１としても知られる）、ＰＢＴ２（Ｐｒａｎａ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、フルルビプロフェン（ＡＮＳＡＩＤ（登録商標）、ＦＲＯＢＥＮ（登録商標））およびそのＲ−鏡像異性体タレンフルルビル（ＦＬＵＲＩＺＡＮ（登録商標））、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン（ＦＥＮＯＰＲＯＮ、ＮＡＬＦＯＮ（登録商標））、イブプロフェン（ＡＤＶＩＬ（登録商標）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）、ＮＵＲＯＦＥＮ（登録商標））、イブプロフェンリシン塩、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム（ＭＥＣＬＯＭＥＮ（登録商標））、インドメタシン（ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標））、ジクロフェナクナトリウム（ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標））、ジクロフェナクカリウム、スリンダク（ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標））、スリンダク硫化物、ジフルニサル（ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標））、ナプロキセン（ＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標））、ナプロキセンナトリウム（ＡＮＡＰＲＯＸ（登録商標）、ＡＬＥＶＥ（登録商標））、インスリン分解酵素（インスリシンとしても知られる）、イチョウ抽出物ＥＧｂ−７６１（ＲＯＫＡＮ（登録商標）、ＴＥＢＯＮＩＮ（登録商標））、トラミプロセート（ＣＥＲＥＢＲＩＬ（登録商標）、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（登録商標））、ＫＩＡＣＴＡ（登録商標））、ネプリライシン（中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）としても知られる）、シロイノシトール（シリトールとしても知られる）、アトルバスタチン（ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））、シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（登録商標））、メシル酸イブタモレン、ＢＡＣＥ阻害薬、たとえば、ＬＹ４５０１３９（Ｌｉｌｌｙ）、ＢＭＳ−７８２４５０、ＧＳＫ−１８８９０９；γセクレターゼ修飾薬および阻害薬、たとえば、ＥＬＮＤ−００７、ＢＭＳ−７０８１６３（アバガセスタット）、ＤＳＰ８６５８（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）；ＲＡＧＥ（終末糖化産物の受容体）阻害薬、たとえば、ＴＴＰ４８８（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）およびＴＴＰ４０００（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）や、ＰＴＩ−７７７を含めた米国特許第７，２８５，２９３号で開示されているもの、
（ｉｘ）α−アドレナリン受容体作動薬およびβ−アドレナリン受容体遮断薬（β遮断薬）、抗コリン薬、抗痙攣薬、抗精神病薬、カルシウムチャネル遮断薬、カテコールＯ−メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害薬、中枢神経系刺激薬、副腎皮質ステロイド、ドーパミン受容体作動薬および拮抗薬、ドーパミン再取込み阻害薬、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）受容体作動薬、免疫抑制薬、インターフェロン、ムスカリン受容体作動薬、神経保護薬、ニコチン受容体作動薬、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取込み阻害薬、キノリン、栄養性因子、
（ｘ）ヒスタミン３（Ｈ３）拮抗薬、たとえば、ＰＦ−３６５４７４６、ならびに米国特許公開第ＵＳ２００５−００４３３５４号、ＵＳ２００５−０２６７０９５号、ＵＳ２００５−０２５６１３５号、ＵＳ２００８−００９６９５５号、ＵＳ２００７−１０７９１７５号、およびＵＳ２００８−０１７６９２５号、国際特許公開第ＷＯ２００６／１３６９２４号、ＷＯ２００７／０６３３８５号、ＷＯ２００７／０６９０５３号、ＷＯ２００７／０８８４５０号、ＷＯ２００７／０９９４２３号、ＷＯ２００７／１０５０５３号、ＷＯ２００７／１３８４３１号、およびＷＯ２００７／０８８４６２号、米国特許第７，１１５，６００号で開示されているもの、
（ｘｉ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬、たとえば、メマンチン（ＮＡＭＥＮＤＡ、ＡＸＵＲＡ、ＥＢＩＸＡ）、アマンタジン（ＳＹＭＭＥＴＲＥＬ）、アカンプロセート（ＣＡＭＰＲＡＬ）、ベソンプロジル、ケタミン（ＫＥＴＡＬＡＲ）、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、ＣＰ−２８３０９７、ヒマンタン、イダンタドール、イペノキサゾン、Ｌ−７０１２５２（Ｍｅｒｃｋ）、ランシセミン、レボルファノール（ＤＲＯＭＯＲＡＮ）、メサドン、（ＤＯＬＯＰＨＩＮＥ）、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン（ＳＴＡＢＬＯＮ）、ジゾシルピン（ＭＫ−８０１としても知られる）、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール（ＲＩＬＵＴＥＫ）、アプチガネル（ＣＥＲＥＳＴＡＴ）、ガベスチネル、レマシミド、
（ｘｉｉ）（ａ）ＰＤＥ１阻害薬、（ｂ）ＰＤＥ２阻害薬、（ｃ）ＰＤＥ３阻害薬、（ｄ）ＰＤＥ４阻害薬、（ｅ）ＰＤＥ５阻害薬、（ｆ）ＰＤＥ９阻害薬（たとえば、ＰＦ−０４４４７９４３、ＢＡＹ７３−６６９１（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）、および米国特許公開第ＵＳ２００３／０１９５２０５号、ＵＳ２００４／０２２０１８６号、ＵＳ２００６／０１１１３７２号、ＵＳ２００６／０１０６０３５号、および（２００８年５月９日出願の）ＵＳＳＮ１２／１１８，０６２号で開示されているもの）、および（ｇ）ＰＤＥ１０阻害薬、たとえば、２−（｛４−［１−メチル−４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェノキシ｝メチル）キノリン（ＰＦ−２５４５９２０）を始めとする、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害薬、
（ｘｉｉｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）受容体拮抗薬、たとえば、スピペロン、ｌｅｖｏ−ピンドロール、レコゾタン、
（ｘｉｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）２Ｃ（５−ＨＴ２ｃ）受容体作動薬、たとえば、バビカセリン、ジクロナピン；セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）４（５−ＨＴ４）受容体作動薬／拮抗薬、たとえば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ）およびＰＦ−０４９９５２７４、
（ｘｖ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）３Ｃ（５−ＨＴ３ｃ）受容体拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ）、
（ｘｖｉ）セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）６（５−ＨＴ６）受容体拮抗薬、たとえば、ミアンセリン（ＴＯＬＶＯＮ、ＢＯＬＶＩＤＯＮ、ＮＯＲＶＡＬ）、メチオテピン（メチテピンとしても知られる）、リタンセリン、ＳＢ−２７１０４６、ＳＢ−７４２４５７（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、Ｌｕ  ＡＥ５８０５４（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ）、ＳＡＭ−７６０、ＰＲＸ−０７０３４（Ｅｐｉｘ）、
（ｘｖｉｉ）セロトニン（５−ＨＴ）再取込み阻害薬、たとえば、アラプロクラート、シタロプラム（ＣＥＬＥＸＡ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ）、エスシタロプラム（ＬＥＸＡＰＲＯ、ＣＩＰＲＡＬＥＸ）、クロミプラミン（ＡＮＡＦＲＡＮＩＬ）、デュロキセチン（ＣＹＭＢＡＬＴＡ）、フェモキセチン（ＭＡＬＥＸＩＬ）、フェンフルラミン（ＰＯＮＤＩＭＩＮ）、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン（ＰＲＯＺＡＣ）、フルボキサミン（ＬＵＶＯＸ）、インダルピン、ミルナシプラン（ＩＸＥＬ）、パロキセチン（ＰＡＸＩＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ）、セルトラリン（ＺＯＬＯＦＴ、ＬＵＳＴＲＡＬ）、トラゾドン（ＤＥＳＹＲＥＬ、ＭＯＬＩＰＡＸＩＮ）、ベンラファキシン（ＥＦＦＥＸＯＲ）、ジメリジン（ＮＯＲＭＵＤ、ＺＥＬＭＩＤ）、ビシファジン、デスベンラファキシン（ＰＲＩＳＴＩＱ）、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、テソフェンシン、
（ｘｖｉｉｉ）グリシン輸送体１阻害薬、たとえば、パリフルチン、ＯＲＧ−２５９３５、ＯＲＧ−２６０４１、およびｍＧｌｕＲ修飾薬、たとえば、ＡＦＱ−０５９、アマンチジン、
（ｘｉｘ）ＡＭＰＡ型グルタミン酸受容体修飾薬、たとえば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、ＧＳＫ−７２９３２７、Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−（５−シアノチオフェン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロフラン−３−イル｝プロパン−２−スルホンアミド、
（ｘｘ）Ｐ４５０阻害薬、たとえば、リトナビル、
（ｘｘｉ）ｔａｕ治療ターゲット、たとえば、ダブネチド
など。
【００９９】
本発明は、上述の治療方法の実施において使用するのに適するキットをさらに含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を含む第一の剤形と、投薬のための容器とを、本発明の方法を実施するのに十分な量で収容する。
【０１００】
別の実施形態では、本発明のキットは、１種または複数の本発明の化合物を含む。
【０１０１】
一般合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下で述べる方法、ならびに有機化学業界で知られている合成方法、または当業者によく知られている改変および変換によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販品として入手可能であり、または当技術分野で知られている型通りの方法［Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、第Ｉ〜ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準参考書籍に記載の方法など］によって調製することもできる。好ましい方法としては、限定はしないが、以下に記載のものが挙げられる。
【０１０２】
以下の合成順序のいずれかの際に、問題の分子のいずれかにある、敏感または反応性である基を保護することが必要かつ／または望ましい場合もある。これは、参照により本明細書に援用される、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１；Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９１；ならびにＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９９９に記載のものなどの、従来の保護基によって実現することができる。
【０１０３】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、本明細書において以下で論述する反応スキームに従って調製することができる。別段指摘しない限り、スキーム中の置換基は、上で定義したとおりである。生成物の単離および精製は、通常の化学者に知られている標準手順によって実現される。
【０１０４】
多くの場合において、スキーム１から４における化合物が、ジアステレオ異性体および／または鏡像異性体の混合物として生成され、これらを、合成スキームの種々の段階において、限定はしないが、結晶化、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、キラルクロマトグラフィーなどの、従来技術またはそうした技術の組合せを使用して分離すると、本発明の単一鏡像異性体を得ることができることは、当業者の認めるところとなる。
【０１０５】
スキーム、方法、および実施例において使用する種々の記号、上付き文字、および下付き文字は、表示の都合上、かつ／またはこれらがスキームで採用される順序を反映させるのに使用しており、添付の請求項における記号、上付き文字、または下付き文字に必ずしも対応するものでないことは、当業者に理解されよう。スキームは、本発明の化合物の合成において有用な方法の典型である。スキームは、本発明の範囲に一切制約を課さない。
【０１０６】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成業者が容易に選択することのできる適切な溶媒中で実施することができる。適切な溶媒は、反応を実施する温度、たとえば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲となりうる温度で、出発材料（反応物）、中間体、または生成物と実質的に反応性でないものでよい。所与の反応は、１種の溶媒中または２種以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに適する溶媒を、当業者が選択することができる。
【０１０７】
反応は、当技術分野で知られている適切などんな方法に従ってモニターしてもよい。たとえば、生成物の生成は、核磁気共鳴分光法（たとえば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光側光法（たとえば、ＵＶ可視）、質量分析などの分光学的手段によって、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によってモニターすることができる。
【０１０８】
発明の詳細な説明
式Ｉの化合物およびその中間体は、以下の反応スキームおよび付随する解説に従って調製することができる。別段指摘しない限り、反応スキームおよびそれに続く解説におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上文で規定したとおりである。一般に、本発明の化合物は、特に、本明細書に含まれる記述に照らして、化学業界で知られているものと類似した工程を含む工程によって製造することができる。本発明の化合物およびその中間体を製造するためのある特定の工程を、本発明のさらなる特色として提供し、以下の反応スキームによって例示する。他の工程は、実験の部において記載する場合もある。本明細書で提供するスキームおよび実施例（対応する解説を含める）は、例示のためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定する意図はない。
【０１０９】
スキーム１は、式Ｉの化合物の調製に関連している。スキーム１に関して、式１−１および１−２の化合物［式中、Ｘは、ＢｒやＩなどの脱離基であり、Ｐｇは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、ｐ−トルエンスルホニル（トシル）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などの適切な保護基である］は、市販品として入手可能であり、または本明細書に記載の方法または当業者によく知られている他の方法によって生成することができる。
【０１１０】
式１−３の化合物は、たとえば、式１−１の化合物と式１−２の化合物の混合物を、ｎ−ブタノールなどの適切な溶媒中にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、５０℃〜２００℃の間の範囲の温度で加熱することによって、式１−１の化合物を式１−２の化合物と結合させることにより調製できる。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。別法として、（パラジウムまたは銅触媒を使用するなど）金属を触媒とした結合を用いて、前述の結合を実現することもできる。結合のこの変形形態において、式１−１の化合物と式１−２の化合物の混合物は、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中にて、塩基［炭酸セシウムなど］、金属触媒［パラジウム触媒、たとえば、酢酸パラジウム（ＩＩ）など］、および配位子［１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビス（ジフェニルホスファン）（ＢＩＮＡＰ）など］の存在下、５０℃〜１２０℃の間の範囲の温度で加熱することができる。適切な反応時間は、通常は３０分〜４８時間である。
【０１１１】
引き続いて、式１−３の化合物を、（パラジウム触媒を使用するなど）金属を触媒とする結合反応によって、式Ｒ３−Ｍの化合物［式中、Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ＯＲ）２（各Ｒは、独立に、ＨもしくはＣ１〜６アルキルであり、または２つの（ＯＲ）基が、これらが結合しているＢ原子と一緒になって、１個または複数のＣ１〜６アルキルで置換されていてもよい５〜１０員ヘテロ環を形成している）、またはトリアルキルスズ部分などでよい］と反応させると、式１−４の化合物を得ることができる。式Ｒ３−Ｍの化合物は、市販品として入手可能であり、または化学分野において記載されているものと類似の方法によって調製することができる。別法として、式１−３の化合物は、式１−５の化合物［式中、Ｍは上で規定したとおりである］に変換することもできる。次いで、式１−５の化合物を、（パラジウム触媒を使用するなど）金属を触媒とする結合反応によって、式Ｒ３−Ｘの化合物［式中、Ｘは上で規定したとおりである］と反応させると、式Ｉの化合物を得ることができる。式Ｒ３−Ｘの化合物は、市販品として入手可能であり、または化学分野において記載されているものと類似の方法によって調製することができる。用いる反応のタイプは、ＸおよびＭの選択に応じて決まる。たとえば、Ｘがハロゲンまたはトリフレートであり、Ｒ３−Ｍ試薬がボロン酸またはボロン酸エステルであるとき、鈴木反応を使用することができる［Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９、５７６、１４７〜１６８；Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５、２４５７〜２４８３；Ａ．Ｆ．Ｌｉｔｔｋｅら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００、１２２、４０２０〜４０２８］。別法として、Ｘがハロゲンまたはトリフレートであり、Ｍがトリアルキルスズであるとき、スティルカップリングを用いることができる［Ｖ．Ｆａｒｉｎａら、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  １９９７、５０、１〜６５２］。ＸがＢｒ、Ｉ、またはトリフレートであり、ＭがＺｎまたはＭｇである場合では、根岸カップリングまたは熊田カップリングを使用することができる［Ｅ．Ｅｒｄｉｋ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９２、４８、９５７７〜９６４８；Ｔ．Ｂａｎｎｏら、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００２、６５３、２８８〜２９１］。当業者によく知られている条件下で式１−４の化合物から保護基を除去すると、式Ｉの化合物が得られる。
【０１１２】
【化９】
2019073522.tif 000010
【０１１３】
スキーム２も、式Ｉの化合物の調製に関連している。スキーム２に関して、式Ｉの化合物は、ステップの順序が異なることを除き、スキーム１に記載のものと類似した化学変換を利用して調製することができる。（スキーム１のとおりの）式１−１の化合物は、スキーム１に記載のものと類似した方法を使用して、直接、または式２−２の化合物に変換した後、式２−１の化合物に変換することができる。次いで、式２−１の化合物を、スキーム１のとおりに式１−２の化合物と結合させると、式１−４の化合物を生成することができる。用いる結合条件は、スキーム１で式１−３の化合物の調製について記載したのと類似したものでよい。
【０１１４】
【化１０】
2019073522.tif 000011
【０１１５】
スキーム３は、式１−１の化合物の調製に関連している。スキーム３に関して、式３−１の化合物は、市販品として入手可能であり、または本明細書に記載の方法もしくは当業者によく知られている他の方法によって生成できる。式３−１の化合物は、強塩基で処理することができ、引き続いて中間体を求電子剤と反応させると、式１−１の化合物を得ることができる。この反応に適する反応条件の例としては、テトラヒドロフランなどの適切な反応溶媒中で、式３−１の化合物を、リチウムジイソプロピルアミドなどの適切な塩基と混合するものが挙げられる。これに続いて、ヨウ化または臭化アルキルなどの求電子剤を加える。前述の反応に適する温度は、通常は−７８℃〜３０℃の間である。適切な反応時間は、通常は２０分〜４８時間である。式１−１の化合物は、スキーム１および２に記載の化学事象を使用して、式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１６】
【化１１】
2019073522.tif 000012
【０１１７】
スキーム４は、式４−５の化合物（式中、Ｘは、ＢｒやＩなどの脱離基である）の調製に関連している。スキーム４に関して、式４−１（式中、各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルである）および式４−２の化合物は、市販品として入手可能であり、または本明細書に記載の方法もしくは当業者によく知られている他の方法によって生成できる。
【０１１８】
式４−３の化合物は、たとえば、エタノールなどの適切な溶媒中にて、ナトリウムメトキシドなどの塩基の存在下、式４−１の化合物および式４−２の化合物を５０℃〜１００℃の間の範囲の温度で加熱して、式４−１の化合物を式４−２の化合物と縮合させることにより調製できる。適切な反応時間は、通常は１時間〜２４時間の間である。式４−３の化合物は、適切な溶媒の存在下または無希釈にて、７０℃〜１２０℃の間の範囲の温度、および１時間〜２４時間の間の反応時間で、オキシ塩化リンなどの塩素化剤によって処理することにより、式４−４の化合物に変換することができる。次いで、式４−４の化合物を、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中にてＮ−ヨードスクシンイミドなどの適切なハロゲン化剤で処理して、式４−５の化合物を生成することができる。適切な反応温度は、０℃〜５０℃の範囲であり、適切な反応時間は、通常は３０分〜２４時間である。式４−５の化合物は、当技術分野でよく知られている方法によって保護することができ（すなわち、ピロール環窒素が保護される）、次いで、対応する保護された化合物を、スキーム１、２および３に記載の化学事象を使用して、式Ｉの化合物に変換することができる。
【０１１９】
【化１２】
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【実施例】
【０１２０】
実験手順および作業実施例
以下では、本発明の種々の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内にある追加の化合物は、こうした実施例において例示する方法を、単独で使用するか、または当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて使用して、調製することができる。
【０１２１】
実験は、特に、酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、一般に不活性雰囲気（窒素またはアルゴン）中で実施した。市販の溶媒および試薬は、適切な場合では無水溶媒を含めて、一般にそれ以上精製せずに使用した。一部の場合では、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌ（商標）製品を使用した。他の場合では、市販の溶媒は、水に関する次の品質管理基準、すなわち、ａ）ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびテトラヒドロフランについては１００ｐｐｍ未満、ｂ）メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、およびジイソプロピルアミンについては１８０ｐｐｍ未満に到達するまで、４Å分子ふるいを装填したカラムに通した。極度に不安定な反応については、溶媒を金属ナトリウム、水素化カルシウム、または分子ふるいでさらに処理し、使用直前に蒸留した。
【０１２２】
生成物は、一般に、さらなる反応へと続行する、または生物学的試験にかける前に、真空下で乾燥させた。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）、またはガスクロマトグラフィー−質量分析（ＧＣＭＳ）計測から報告する。核磁気共鳴（ＮＭＲ）データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率（ｐｐｍ、δ）で表示する。
【０１２３】
他の実施例または方法における手順を参考とする合成について、反応条件（反応長さおよび温度）は、様々となりうる。一般に、反応は、薄層クロマトグラフィーまたは質量分析によって追跡し、適切な場合、後処理にかけた。精製は、実験によって様々な場合があり、一般に、溶離液／勾配に使用する溶媒および溶媒比率は、適切なＲｆまたは保持時間が得られるように選択した。
【０１２４】
調製例Ｐ１
５−ヨード−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ１）
【０１２５】
【化１３】
2019073522.tif 000014
ステップ１．  ４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１）の合成
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％、１．５４ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）で３回に分けて処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌しておいた後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（６．４ｇ、３８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で反応を失活させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：１０：１の石油エーテル／酢酸エチル）にかけると、生成物が白色の固体として得られた。収率：８ｇ、２０ｍｍｏｌ、５７％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.69 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.51 (t, J=8Hz, 2H), 0.82(t, J=8Hz, 2H), -0.10 (s, 9H).
【０１２６】
ステップ２．  ５−ヨード−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチル
シリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ１）の合成
４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１）（１０．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のｎ−
ブタノール（３００ｍＬ）溶液に、モルホリン（２．４５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）および
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６３ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混
合物を還流温度で１８時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。塩酸水溶液（０．１Ｍ、１
００ｍＬ）を加え、得られる固体を濾過によって収集し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空
乾燥して、生成物を黄色の固体として得た。収率：８．０ｇ、１７ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 461.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.39 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.80-3.86 (m, 4H),3.46-3.53 (m, 6H), 0.77-0.84 (m, 2H), -0.10 (s, 9H).
【０１２７】
調製例Ｐ２
４−（モルホリン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ２）
【０１２８】
【化１４】
2019073522.tif 000015
５−ヨード−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ１）（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５４３ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９９．７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４３９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、５１．８ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜３０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率：４１５ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、８３％。LCMS m/z 461.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.87-3.93 (m, 4H),3.68-3.74 (m, 4H), 3.49-3.56 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.87-0.93 (m, 2H), -0.06(s, 9H).
【０１２９】
調製例Ｐ３
５−ブロモ−４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ３）
【０１３０】
【化１５】
2019073522.tif 000016
５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６．３４ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のアセトン（７０ｍＬ）懸濁液に、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５．２１ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加えた。水酸化ナトリウム水溶液（水１５ｍＬ中１．１１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで混合物を水（１２５ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、濾過した。固体を集めて水で洗浄して、生成物を固体として得た。収率：８．８８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 385.9, 387.9, 389.8 [M+H+]. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.84 (s, 1H), 8.42 (s,1H), 8.06 (br d, J=8.4Hz, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 2.37 (br s, 3H).
【０１３１】
調製例Ｐ４
７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ４）
【０１３２】
【化１６】
2019073522.tif 000017
トリエチルアミン（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１５のラセミ型、実施例７を参照のこと）（１．４４ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６４ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、窒素を５分間通気することにより、混合物を脱気した。次いで、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ、１３７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４６ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を９５℃で１８時間加熱した。冷却した後、混合物を綿で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜７５％のヘプタン中酢酸エチル）にかけると、生成物が固体として得られた。収率：１．２５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、７９％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.41 (s, 1H), 8.10 (br d, J=8.4Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.30 (br d,J=8.6Hz, 2H), 4.28 (br d, J=13Hz, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 2.99 (ddd, J=13, 11,4Hz, 1H), 2.70 (dd, J=12.9, 10.9Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.77-1.85 (m, 1H),
1.56-1.70 (m, 4H), 1.35 (s, 12H), 0.88 (d, J=6.6Hz, 3H).
【０１３３】
調製例Ｐ５
５−ヨード−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ５）
【０１３４】
【化１７】
2019073522.tif 000018
実施例７で５−ブロモ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１５）の合成について記載した方法を使用して、４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１）を生成物に変換した。収率：７．３８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、８０％。LCMS m/z 473.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.42 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.06-4.17 (m, 2H),3.50-3.57 (m, 2H), 2.91 (ddd, J=12.6, 11.5, 3.5Hz, 1H), 2.58 (dd, J=12.6,10.8Hz, 1H), 1.95-2.07 (m, 1H), 1.76-1.95 (m, 3H), 1.11-1.23 (m, 1H), 0.96 (d,J=6.8Hz, 3H), 0.88-0.94 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
【０１３５】
調製例Ｐ６
４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ６）
【０１３６】
【化１８】
2019073522.tif 000019
ステップ１．  ４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ２）の合成
４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１）（４．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン水溶液に溶かした溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素パージし、この手順を合計３回実施した。還流温度で１８時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜１０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製すると、生成物が白色の固体として得られた。収率：２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ、５５％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.66 (s, 1H), 7.68 (d, J=0.5Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H),5.68 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.54-3.59 (m, 2H), 0.91-0.97 (m, 2H), -0.03 (s,9H).
【０１３７】
ステップ２．  ４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ６）の合成
実施例２で３−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（２）の合成について記載した方法を使用して、４−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ２）を生成物に変換した。この場合では、黄色の固体として得た生成物を、分取ＨＰＬＣではなく、酢酸エチルからの再結晶によって精製した。収率：１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、２ステップで４３％。LCMS m/z 234.0 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.66 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.63 (d, J=0.7Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
【０１３８】
調製例Ｐ７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｐ７）
【０１３９】
【化１９】
2019073522.tif 000020
５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン［Ｃ３、４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１）から、実施例５で３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（５）の合成について記載した方法に従って調製したもの］を、調製例Ｐ２で４−（モルホリン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ２）の合成について記載した方法に従って、生成物に変換した。生成物は、黄色の固体として得られた。収率：３４２ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ、６９％。LCMS m/z 419.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.37 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.25(s, 6H), 1.36 (s, 12H), 0.86-0.94 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).
【０１４０】
（実施例１）
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１）
【０１４１】
【化２０】
2019073522.tif 000021
ステップ１．  ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ４）の合成
５−ヨード−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ１）（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２７２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）をエタノールと水の混合物（４：１、１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４１ｍｇ、５８μｍｏｌ）および炭酸カリウム（４４７ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素パージし、この手順を合計３回実施した。次いでそれを１００℃で１８時間加熱した。真空中で濃縮した後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：１：１の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収率：２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、４４％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.39 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.57 (s,2H), 3.90 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 6H), 3.20-3.27 (m, 4H), 0.83 (dd, J=8.0,7.9Hz, 2H), -0.09 (s, 9H).
【０１４２】
ステップ２．  ［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メタノール（Ｃ５）の合成
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ４）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１４３】
ステップ３．  ５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１）の合成
［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メタノール（Ｃ５）（先行ステップからの材料、０．４８ｍｍｏｌ以下）のメタノール（５ｍＬ）溶液を、固体炭酸カリウムを加えることで、１２より高いｐＨにした。反応混合物を３０分間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％の水中ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル、溶離液：１３％のＢ）によって精製すると、生成物が黄色の固体として得られた。２ステップでの収率：９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 285.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.96 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d,J=2.5Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.53-3.59 (m, 4H), 3.45-3.51 (m, 4H).
【０１４４】
（実施例２）
３−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（２）
【０１４５】
【化２１】
2019073522.tif 000022
ステップ１．  ４−クロロ−５−ヨード−６−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ６）の合成
−７８℃の４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１）（１５．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍのヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン溶液、１８３ｍＬ、３６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−２０℃で２時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却し直した。−７８℃でヨードメタン（５２．１ｇ、３６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−２０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて水（１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：１０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率：１０ｇ、２４ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 424.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.58 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 0.88-0.95(m, 2H), -0.05 (s, 9H).
【０１４６】
ステップ２．  ３−（４−クロロ−６−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（Ｃ７）の合成
４−クロロ−５−ヨード−６−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ６）（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）および（３−シアノフェニル）ボロン酸（１０４ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタンと水の混合物（５：１、１０ｍＬ）に溶かした溶液に、炭酸カリウム（１９３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、２３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素パージし、この手順を合計３回実施した。還流温度で１８時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜２０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率：１４０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、５０％。LCMS m/z 399.2 [M+H+].
【０１４７】
ステップ３．  ３−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（Ｃ８）の合成
３−（４−クロロ−６−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（Ｃ７）（１４０ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（５ｍＬ）溶液に、モルホリン（３０．６ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０．９ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱し、次いで真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収率：１２５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、７９％。LCMS m/z 450.3 [M+H+].
【０１４８】
ステップ４．  ３−［７−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（Ｃ９）の合成
３−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（Ｃ８）（１２５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体（１２５ｍｇ）として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z 349.9 [M+H+].
【０１４９】
ステップ５．  ３−［６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（２）の合成
３−［７−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（Ｃ９）（先行ステップより、１２５ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ以下）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を、固体炭酸カリウムを加えることで、１１より高いｐＨに調整した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  ＯＤＳ−Ｈ、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％の水中ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：１９％〜３９％のＢ）によって精製すると、生成物が黄色の固体として得られた。収率：５４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２ステップで６１％。LCMS m/z 319.9 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.17 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.65-7.74 (m,2H), 3.27-3.33 (m, 4H), 2.98-3.06 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
【０１５０】
（実施例３）
６−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（３）
【０１５１】
【化２２】
2019073522.tif 000023
ステップ１．  ６−［４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ１０）の合成
６−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および４−（モルホリン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ２）（２４１ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１ｍｇ、４４μｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射のもと１２０℃で１５分間加熱し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製すると、生成物が褐色の油状物として得られた。収率：１１０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、５７％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.52 (s, 1H), 7.84-7.93 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (dd, J=7.0,1.2Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.56-3.65 (m, 6H), 3.34-3.40 (m, 4H), 0.93 (dd,J=8.3, 8.0Hz, 2H), -0.05 (s, 9H).
【０１５２】
ステップ２．  ６−［７−（ヒドロキシメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ１１）の合成
６−［４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ１０）（１１０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０１５３】
ステップ３．  ６−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（３）の合成
６−［７−（ヒドロキシメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（Ｃ１１）（先行ステップより、８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ以下）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を、固体炭酸カリウムを加えることで、１２より高いｐＨにした。室温で３０分経過後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍ
ｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：水中アンモニア、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：１０％〜５０％のＢ）によって精製すると、生成物が白色の固体として得られた。収率：１５．２ｍｇ、４９．６μｍｏｌ、２ステップで２０％。LCMS m/z 307.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.38 (s, 1H), 8.13 (dd, J=8.1, 7.7Hz, 1H), 7.96 (br d, J=8Hz, 1H),7.89 (br d, J=8Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.50-3.55 (m, 4H), 3.19-3.24 (m, 4H).
【０１５４】
（実施例４）
３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（４）
【０１５５】
【化２３】
2019073522.tif 000024
ステップ１．  ３−（４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（Ｃ１２）の合成
４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１）（８．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、（３−シアノフェニル）ボロン酸（３．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタンと水の混合物（４：１の比率、２５０ｍＬ）に混ぜた撹拌した混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、次いで窒素を投入し、この手順を合計３回実施した。反応混合物を還流温度で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率：５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ、６０％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.75 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 2H),7.68 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.60 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 2H), 0.86(dd, J=8.0, 8.0Hz, 2H), -0.08 (s, 9H).
【０１５６】
ステップ２．  ３−［４−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（Ｃ１３）の合成
３−（４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（Ｃ１２）（３．８ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物（４ｇ、１００％を上回る質量回収率）を黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１５７】
ステップ３．  ３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（Ｃ１４）の合成
３−［４−クロロ−７−（ヒドロキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（Ｃ１３）（先行ステップより４ｇ、９．９ｍｍｏｌ以下）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を、固体炭酸カリウムを加えることで、１２より高いｐＨに調整した。真空中で溶媒を除去し、残渣を水（１００ｍＬ）と混合した。得られる固体を濾過によって単離し、水で洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収率：１．３ｇ、５．１ｍｍｏｌ、２ステップで５２％。LCMS m/z 255.0 [M+H+].
【０１５８】
ステップ４．  ３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（４）の合成
３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（Ｃ１４）（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１００ｍＬ）溶液に、モルホリン（８７１ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で３時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：１：１の酢酸エチル／石油エーテル）を使用して精製した。引き続いて、酢酸エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから再結晶させると、生成物が白色の固体として得られた。収率：７７０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２６％。LCMS m/z 306.0 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ1
2.34 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99-8.02 (m, 1H), 7.89 (br d, J=8Hz, 1H), 7.76 (br d, J=7.5Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (dd, J=7.8, 7.8Hz,1H), 3.44-3.50 (m, 4H), 3.11-3.17 (m, 4H).
【０１５９】
（実施例５）
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（５）
【０１６０】
【化２４】
2019073522.tif 000025
３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（Ｃ１４）（１５７ｍｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（１８９ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１８２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１２ｍＬ）中混合物を、マイクロ波照射のもと１５０℃で２５分間加熱した。真空中で濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：水中アンモニア、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：２５％〜６５％のＢ）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収率：７２．１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、４４％。LCMS m/z 263.8 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.15 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.78 (br d,J=7.8Hz, 1H), 7.73 (br d, J=7.8Hz, 1H), 7.62 (br dd, J=8.0, 7.8Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 2.73 (s, 6H).
【０１６１】
（実施例６）
３−｛４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル（６）
【０１６２】
【化２５】
2019073522.tif 000026
３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（Ｃ１４）（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）および（２Ｓ）−２−メチルモルホリン（５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５２ｍｇ、１．１８ｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：水中アンモニア、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：２７％〜４７％のＢ）によって精製すると、生成物が白色の固体として得られた。収率：１７．５ｍｇ、５４．８μｍｏｌ、１４％。LCMS m/z 320.2 [M+H+].  1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.71 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.73-7.89 (m, 2H), 7.51-7.69 (m,2H), 7.28 (s, 1H, 推定;  溶媒ピークにより一部不明確),  3.56-3.77 (m, 3H),  3.39-3.54 (m, 2H),  2.86-2.98 (m, 1H),2.53-2.65 (m, 1H), 0.93-1.03 (m, 3H).
【０１６３】
（実施例７）
（３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）メタノール（７）
【０１６４】
【化２６】
2019073522.tif 000027
ステップ１．  ５−ブロモ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１５）の合成
実施例６で３−｛４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル（６）の調製について記載した方法に従って、５−ブロモ−４−クロロ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ３）を、（３Ｓ）−３−メチルピペリジンの塩酸塩と反応させた。この場合では、精製をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：５：１の石油エーテル／酢酸エチル）で実施して、生成物を白色の固体として得た。収率：４．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ、９２％。
【０１６５】
ステップ２．  （３−｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）メタノール（Ｃ１６）の合成
５−ブロモ−７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１５）（０．２２５ｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（０．１０４ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１５９ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３６ｍｇ、５１μｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に混ぜた混合物を、１５分間のマイクロ波照射のもと１５０℃に加熱した。反応液を真空中で濃縮して、生成物（０．３５ｇ、１００％超）を得、これをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
【０１６６】
ステップ３．  （３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）メタノール（７）の合成
先行ステップからの（３−｛７−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）メタノール（Ｃ１６）（０．５０ｍｍｏｌ未満）の２−プロパノール（２０ｍＬ）溶液を撹拌したものに、水酸化リチウム一水和物（０．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および水（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。真空中で濃縮した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ；移動相Ａ：０．１％の水中アンモニア；移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：４４％〜６０％のＢ）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収率：１３０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、２ステップで８０％。LCMS m/z 323.4 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.24 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.30 (br d, J=6Hz,1H), 7.23 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.89 (br d, J=13Hz, 1H), 3.79 (br d, J=12Hz,1H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.27 (dd, J=12.0, 11.0Hz, 1H), 1.62-1.71 (m, 1H),1.30-1.52 (m, 3H), 0.87-1.01 (m, 1H), 0.60 (d, J=6.5Hz, 3H).
【０１６７】
（実施例８）
４−（モルホリン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン  ギ酸塩（８）
【０１６８】
【化２７】
2019073522.tif 000028
ステップ１．  １−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ１７）の合成
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（５．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１．１７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間９０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分配し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製すると、生成物が白色の固体として得られた。収率：１３．４ｇ、４８．２ｍｍｏｌ、９４％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.41 (dd, J=9.5, 2.5Hz, 1H), 4.01-4.08(m, 1H), 3.65-3.74 (m, 1H), 1.98-2.18 (m, 3H), 1.6-1.76 (m, 3H), 1.32 (s, 12H).
【０１６９】
ステップ２．  ４−クロロ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１８）の合成
４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１）（２．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（Ｃ１７）（１．９１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０ｇ、８７μｍｏｌ）からなる混合物を、窒素で数回脱気し、マイクロ波合成装置において１３０℃で１．５時間照射にかけた。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（６０ｍＬ）とに分配し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：１０％〜８０％の石油エーテル中酢酸エチル）にかけると、生成物が褐色の油状物として得られた。収率：１．３３ｇ、３．０６ｍｍｏｌ、６２％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.67 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.68 (s,2H), 5.46 (dd, J=9.4, 2.9Hz, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.57(dd, J=8.3, 8.0Hz, 2H), 2.04-2.24 (m, 3H), 1.61-1.79 (m, 3H), 0.94 (dd, J=8.3,8.3Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).
【０１７０】
ステップ３．  ４−（モルホリン−４−イル）−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１９）の合成
４−クロロ−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１８）（３．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．９９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１５ｍＬ）溶液を、マイクロ波合成装置において１００℃で３０分間照射にかけた。真空中で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、生成物を褐色の油状物として得た。収率：２．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ、７１％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.50 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.62 (s,2H), 5.44 (dd, J=6.5, 6.0Hz, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H),
3.62-3.67 (m, 4H), 3.58 (dd, J=8.5, 8.0Hz, 2H), 3.33-3.39 (m, 4H), 2.06-2.19
(m, 3H), 1.62-1.79 (m, 3H), 0.93 (dd, J=8.5, 7.5Hz, 2H), -0.04 (s, 9H).
【０１７１】
ステップ４．  ４−（モルホリン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ２０）の合成
４−（モルホリン−４−イル）−５−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１９）（４．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）の混合物中に注いだ。水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：１０％〜８０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率：２．１８ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、６６％。LCMS m/z 401.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.51 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.56-3.66(m, 6H), 3.34-3.40 (m, 4H), 0.91-0.98 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
【０１７２】
ステップ５．  ［４−（モルホリン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メタノール（Ｃ２１）の合成
４−（モルホリン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ２０）（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去すると、生成物（１００ｍｇ）が褐色の固体として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LCMS m/z 301.2 [M+H+].
【０１７３】
ステップ６．  ４−（モルホリン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン  ギ酸塩（８）の合成
［４−（モルホリン−４−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メタノール（Ｃ２１）（先行ステップより、０．１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ以下）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて真空中で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％の水中ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：０％〜１７％のＢ）によって精製すると、生成物が淡色の固体として得られた。収率：３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２ステップで３４％。LCMS m/z 271.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.72 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.19 (s, 1H),3.60-3.67 (m, 4H), 3.41-3.48 (m, 4H).
【０１７４】
（実施例９）
３−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（９）
【０１７５】
【化２８】
2019073522.tif 000029
ステップ１．  ４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ２２）の合成
４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５３７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を褐色の固体として得た。収率：３３０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４７％。LCMS m/z 293.8 [M+H+].
【０１７６】
ステップ２．  ４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ２３）の合成
調製例Ｐ１において４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１）の合成に使用した方法に従って、４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ２２）を生成物に変換した。生成物は、黄色の油状物として得られた。収率：４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、８４％。LCMS m/z 424.0 [M+H+].
【０１７７】
ステップ３．  ５−ヨード−２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ２４）の合成
生成物は、４−クロロ−５−ヨード−２−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ２３）から、実施例６で３−｛４−［（２Ｓ）−２−メチルモルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル（６）の合成について記載した方法に従って調製した。この場合では、精製をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって実施して、生成物を黄色の油状物として得た。収率：３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、６７％。LCMS m/z 475.2 [M+H+].
【０１７８】
ステップ４．  ３−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（Ｃ２５）の合成
５−ヨード−２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ２４）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（３−シアノフェニル）ボロン酸（６２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をエタノールと水の混合物（４：１、５ｍＬ）に溶かした溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５ｍｇ、２１μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を脱気し、窒素パージし、この手順を合計３回実施した。反応混合物を９０℃で３時間加熱しておいた後、それを冷まし、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の石油エーテル／酢酸エチル）によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率：５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５７％。LCMS m/z 451.3 [M+H+].
【０１７９】
ステップ５．  ３−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（９）の合成
実施例１で５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１）の合成について記載した方法を使用して、３−［２−メチル−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（Ｃ２５）を生成物に変換した。この場合では、分取ＨＰＬＣ精製は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  カラム、８μｍ；移動相Ａ：水中アンモニア、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：３０％〜５０％のＢを使用して実施した。生成物は、白色の固体として得られた。収率：１７．３ｍｇ、５４．２μｍｏｌ、２ステップで４５％。LCMS m/z 320.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.91-7.93 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.60-7.69 (m, 2H), 7.38 (s,1H), 3.51-3.55 (m, 4H), 3.24-3.28 (m, 4H), 2.59 (s, 3H).
【０１８０】
（実施例１０）
｛３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝メタノール（１０）
【０１８１】
【化２９】
2019073522.tif 000030
ステップ１．  ｛３−［４−（ジメチルアミノ）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝メタノール（Ｃ２６）の合成
５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（Ｃ３）（４１８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（２２８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６２５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）に溶かした溶液を、窒素パージし、次いでマイクロ波照射のもと１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：２％〜１７％の石油エーテル中酢酸エチル）にかけると、生成物が褐色の油状物として得られた。収率：３６９ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ、９３％。LCMS m/z 399.0 [M+H+].
【０１８２】
ステップ２．  ３−［４−（ジメチルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンジルトリフルオロアセテート（Ｃ２７）の合成
｛３−［４−（ジメチルアミノ）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝メタノール（Ｃ２６）（３９７ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物（４００ｍｇ）を褐色の油状物として得た。この材料をそのまま次のステップに持ち込んだ。LCMS m/z 395.1 [M+H+].
【０１８３】
ステップ３．  ｛３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝メタノール（１０）の合成
３−［４−（ジメチルアミノ）−７−（ヒドロキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンジルトリフルオロアセテート（Ｃ２７）（先行ステップより、４００ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ以下）および炭酸カリウム（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：水中アンモニア、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：２１％〜３３％のＢ）によって精製すると、生成物が白色の固体として得られた。収率：７７．７ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、２ステップで２９％。LCMS m/z 268.9 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ10.83 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H),7.29-7.34 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.84 (s, 6H).
【０１８４】
（実施例１９８）
３−［６−（ジフルオロメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（１９８）
【０１８５】
【化３０】
2019073522.tif 000031
ステップ１．  ４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（Ｃ２８）の合成
ジイソプロピルアミン（２．９ｇ、２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１１．６ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１）（８．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃で１時間撹拌を続けた。−７８℃の反応混合物に、ギ酸エチル（２．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した後、それを室温に温め、１８時間撹拌した。次いでそれを０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応を失活させ、次いで酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜２５％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率：５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ、５５％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ10.11 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.55-3.62 (m, 2H), 0.89-0.96 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
【０１８６】
ステップ２．  ５−ヨード−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（Ｃ２９）の合成
４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（Ｃ２８）（５．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、モルホリン（１．０９ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で１６時間撹拌し、その後それを冷却し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（勾配：０％〜２０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収率：４．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ、７４％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.92-3.98 (m, 4H),3.70-3.75 (m, 4H), 3.58-3.65 (m, 2H), 0.91-0.96 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
【０１８７】
ステップ３．  ３−［６−ホルミル−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（Ｃ３０）の合成
実施例２で３−（４−クロロ−６−メチル−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（Ｃ７）の合成について記載した方法を使用して、５−ヨード−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド（Ｃ２９）を生成物に変換した。生成物は、黄色の固体として得られた。収率：１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ、７８％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ9.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 1H),7.67 (br dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.66-3.71 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 4H),3.23-3.28 (m, 4H), 0.94-1.01 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
【０１８８】
ステップ４．  ３−［６−（ジフルオロメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（Ｃ３１）の合成
３−［６−ホルミル−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（Ｃ３０）（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（２７６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１：１の酢酸エチル／石油エーテル）によって精製すると、生成物が黄色の固体として得られた。収率：１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、７２％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.58 (s, 1H), 7.76 (ddd, J=7.3, 1.6, 1.5Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H),7.61-7.70 (m, 2H), 6.74 (t, JHF=52.5Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.65-3.72(m, 2H), 3.34-3.42 (m, 4H), 3.15-3.21 (m, 4H), 0.95-1.02 (m, 2H), -0.02 (s,9H).
【０１８９】
ステップ５．  ３−［６−（ジフルオロメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（１９８）の合成
３−［６−（ジフルオロメチル）−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（Ｃ３１）（１０ｍｇ、２１μｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、５μｍ、溶離液：０．２２５％のギ酸を含有する２２％の水中アセトニトリル）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収率：２．０ｍｇ、５．６μｍｏｌ、２７％。LCMS m/z 355.9 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ13.06 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (ddd, J=6.7, 2.1, 1.7Hz, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.02 (t, JHF=52.5Hz, 1H),3.22-3.30 (m, 4H), 3.03-3.10 (m, 4H).
【０１９０】
（実施例１９９および実施例２００）
５−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１９９）および５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００）
【０１９１】
【化３１】
2019073522.tif 000032
ステップ１．  ３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（Ｃ３２）の合成
−７８℃の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、６．４ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌しておいた後、それをジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１．６１ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温に温め、１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）で反応を失活させ、水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）にかけると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率：２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１５％。LCMS m/z 254.0 [M+H+].
【０１９２】
ステップ２．  ３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（Ｃ３３）の合成
３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（Ｃ３２）（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１３４ｍｇ、１．５４ｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０５ｍｇ、２．３６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間加熱した。真空中で濃縮した後、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：９％〜２９％のＢ）にかけると、生成物が白色の固体として得られた。収率：１８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、７５％。LCMS m/z 305.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3+ D2O) δ8.73 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.92-4.03(m, 4H), 3.74-3.88 (m, 4H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 2.07-2.16 (m,1H), 1.88-2.06 (m, 2H), 1.57-1.68 (m, 1H).
【０１９３】
ステップ３．  ５−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１９９）および５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２００）の合成
３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（Ｃ３３）（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を１０分かけて加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後それを真空中で濃縮した。分取逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  ＯＤＳ−Ｈ、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％のギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：１１％〜３１％のＢ）にかけると、１９９が白色の固体（収率：１１．３ｍｇ、３９．５μｍｏｌ、３０％）として、２００も白色の固体（収率：７．０ｍｇ、２４μｍｏｌ、１８％）として得られた。
１９９：LCMS m/z 287.0 [M+H+]. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.97 (br s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.87-5.93 (m, 1H), 4.30-4.36 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 6H), 3.36-3.43 (m, 4H), 2.21-2.29 (m, 2H).
２００：LCMS m/z 287.0 [M+H+]. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.83 (br s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 4H), 3.40-3.46 (m, 4H), 2.29-2.36 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H).
【０１９４】
（実施例２０１）
４−（モルホリン−４−イル）−５−［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０１）
【０１９５】
【化３２】
2019073522.tif 000033
ステップ１．  ３−［４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（Ｃ３４）の合成
調製例Ｐ１で４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１）の合成について記載した方法を使用して、３−［４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（４）を生成物に変換した。生成物は、黄色の固体として得られた。収率：０．９０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、７０％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.55 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.79 (br d, J=7.6Hz, 1H), 7.63 (br d,J=7.6Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.67 (s, 2H),3.58-3.64 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.27-3.32 (m, 4H), 0.92-0.98 (m, 2H),
-0.03 (s, 9H).
【０１９６】
ステップ２．  Ｎ’−ヒドロキシ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゼンカルボキシミドアミド（Ｃ３５）の合成
３−［４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル（Ｃ３４）（４３６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３１８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で２時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、水（２５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収率：２８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、６０％。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ9.67 (s, 1H),  8.43 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (brd, J=7.8Hz, 1H), 7.53 (br d, J=7.8Hz, 1H), 7.46 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 5.89(br s, ~1.6H), 5.61 (s, 2H), 3.53-3.61 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 4H), 3.13-3.21(m, 4H), 0.81-0.88 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).
【０１９７】
ステップ３．  ４−（モルホリン−４−イル）−５−［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２０１）の合成
０℃のＮ’−ヒドロキシ−３−［４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゼンカルボキシミドアミド（Ｃ３５）（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、オルトギ酸トリエチル（７６０ｍｇ、５．１ｍｏｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３７０ｍｇ、２．６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１８時間加熱し、次いで水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：アンモニア水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：３０％〜５０％のＢ）によって精製すると、生成物が黄色の固体として得られた。収率：６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１４％。LCMS m/z 349.0 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.77 (s, 1H), 8.40 (s, 
1H), 8.24 (br s, 1H), 7.98 (br d, J=7.5Hz,1H), 7.82 (br d, J=7.3Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 4H), 3.13-3.20(m, 4H).
【０１９８】
（実施例２０２）
３−｛４−［２−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル（２０２）
【０１９９】
【化３３】
2019073522.tif 000034
ステップ１．  ４−ベンジル−２−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）モルホリン−２−オール（Ｃ３６）の合成
２−ブロモ−１−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）エタノン（２．５０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および２−（ベンジルアミノ）エタノール（３．７０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液を、３５℃で１８時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）を使用して精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収率：１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ、３６％。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.27-7.38 (m, 5H), 6.22 (s, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 3.76-3.84 (m,1H), 3.60 (AB四重線 JAB=13.0Hz, ΔνAB=13.2Hz, 2H), 2.99 (br d, J=11.0Hz,1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.55 (d, J=11.0Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=11.7, 11.5, 3.6Hz,
1H), 2.29 (s, 3H).
【０２００】
ステップ２．  ４−ベンジル−２−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）モルホリン（Ｃ３７）の合成
４−ベンジル−２−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）モルホリン−２−オール（Ｃ３６）（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間加熱した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで、反応混合物をｐＨ約５〜６に調整した。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した後、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配：０％〜５０％の石油エーテル中酢酸エチル）によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率：５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、４３％。LCMS m/z 258.9 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.27-7.37 (m, 5H), 6.07 (s, 1H), 4.75 (dd, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 3.96(ddd, J=11.3, 2.8, 2.4Hz, 1H), 3.81 (ddd, J=11.3, 10.8, 2.5Hz, 1H), 3.52-3.61(m, 2H), 3.02 (br d, J=11.4Hz, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27-2.37(m, 2H).
【０２０１】
ステップ３．  ２−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）モルホリン（Ｃ３８）の合成
４−ベンジル−２−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）モルホリン（Ｃ３７）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水（５：１混合物、６ｍＬ）溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（４４２ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー（溶離液：１０：１のジクロロメタン／メタノール）にかけると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率：４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、６２％。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ6.11 (s, 1H), 4.79 (dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 4.01 (ddd, J=11.8, 2.5, 2.4Hz, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.35 (dd, J=12.7, 2.5Hz, 1H), 2.99-3.07 (m, 3H),2.30 (s, 3H).
【０２０２】
ステップ４．  ３−｛４−［２−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル（２０２）の合成
２−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）モルホリン（Ｃ３８）（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（７ｍＬ）溶液に、３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（Ｃ１４）（３６．２ｍｇ、０．１４２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を封管に入れ、マイクロ波反応器において１５
０℃で２時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％のギ酸を含有する水；移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：３３％〜５３％のＢ）によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収率：０．７８ｍｇ、２．０μｍｏｌ、２％。 LCMS m/z 387.0 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク:δ12.45 (br s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.85 (br d, J=8Hz, 1H), 7.76 (br d, J=8Hz, 1H),7.72 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.58-4.63 (m,1H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 1H), 2.20 (s, 3H).
【０２０３】
方法
方法Ａ
塩化物置換による３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリルへの４−アミノ置換基の導入
【０２０４】
【化３４】
2019073522.tif 000035
適切なアミン（１５０μｍｏｌ）を含有するバイアルに、３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル（Ｃ１４）のジメチルスルホキシド溶液（０．１Ｍ、５００μＬ、５０μｍｏｌ）を加えた。フッ化セシウム（２３ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を１００℃で１６時間振盪し、次いで、次の系、すなわち、１）カラム：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．１％の水中トリフルオロ酢酸；移動相Ｂ：アセトニトリル、２）カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  ＯＤＳ−Ｈ、５μｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８、４μｍまたはＡｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％の水中ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリルの一方を用いた、適切な勾配を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２０５】
方法Ｂ
鈴木反応による５−置換−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
【０２０６】
【化３５】
2019073522.tif 000036
ステップ１．鈴木反応
適切なボロン酸エステルを１，４−ジオキサン水溶液（１：５ｖ／ｖの水／１，４−ジオキサン）に溶かした溶液（０．３Ｍ、４００μＬ、１２０μｍｏｌ）を、５−ヨード−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ５）（１：５の水／１，４−ジオキサン中０．２５Ｍ、４００μＬ、１００μｍｏｌ）と合わせた。溶液を炭酸セシウム（６５ｍｇ、２００μｍｏｌ）で処理し、窒素を通気することにより脱気した。反応混合物に［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、５μｍｏｌ）を加え、これを再び窒素で脱気し、次いで１５０℃で４時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）濃縮装置を使用して溶媒を除去した後、生成物を適切な溶媒系での分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、次のステップに送った。
【０２０７】
ステップ２．脱保護
先行ステップからの生成物をトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液（１：５ｖ／ｖ、２ｍＬ）で処理し、反応混合物を３０℃で２時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）を使用して濃縮した後、残渣を水酸化アンモニウムのメタノール溶液（１：４ｖ／ｖ、２ｍＬ）で処理し、３０℃で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）で溶媒を除去し、生成物を、適切な勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、５μｍまたはＡｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％の水中ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル）によって精製した。
【０２０８】
方法Ｃ
鈴木反応による５−置換−４−（モルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
【０２０９】
【化３６】
2019073522.tif 000037
ステップ１．鈴木反応
５−ヨード−４−（モルホリン−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｐ１）の１，４−ジオキサン溶液（０．２０Ｍ、４００μＬ、８０μｍｏｌ）を、適切なボロン酸の１，４−ジオキサン溶液（０．５０Ｍ、２００μＬ、１００μｍｏｌ）と合わせた。リン酸カリウムの水溶液（０．８０Ｍ、２００μＬ、１６０μｍｏｌ）を加えた後、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間振盪した。混合物を濾過し、濾液をＳｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、水層をジクロロメタン（２×１ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）を使用して濃縮して粗生成物を得、これをそのまま次のステップで使用した。
【０２１０】
ステップ２．脱保護
先行反応の生成物を濃塩酸のエタノール溶液（１：６ｖ／ｖ、１ｍＬ）で処理し、反応混合物を８０℃で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）で溶媒を除去した後、残渣を、次の系、すなわち、１）カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｅｔｅｒｎｉｔｙ−５−Ｃ１８、５μｍまたはＢｏｓｔｏｎ  Ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  ＯＤＳ−Ｈ、５μｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８、４μｍ；移動相Ａ：０．２２５％の水中ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル、２）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍ；移動相Ａ：水酸化アンモニウム水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリルの一方を用いた、適切な勾配を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２１１】
方法Ｄ
塩化物置換による７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンへの４−アミノ置換基の導入
【０２１２】
【化３７】
2019073522.tif 000038
適切なアミンのジメチルスルホキシド溶液（０．８Ｍ、２００μＬ、１６０μｍｏｌ）に、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン基体のジメチルスルホキシド溶液（０．５Ｍ、２００μＬ、１００μｍｏｌ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、７００μｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）を使用して溶媒を除去した後、生成物を、次の系、すなわち、１）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、８μｍもしくはＡｇｅｌａ  Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：水酸化アンモニウム水溶液、ｐＨ１０；移動相Ｂ：アセトニトリル、または２）カラム：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、５μｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８、４μｍ；移動相Ａ：０．２２５％の水中ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリルの一方を用いた、適切な勾配を使用する分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２１３】
方法Ｅ
４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンからの４−アミノ置換された５−置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成
【０２１４】
【化３８】
2019073522.tif 000039
ステップ１．アミン置換反応
適切なアミン（１５０μｍｏｌ）に、４−クロロ−５−ヨード−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｃ１）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．２５Ｍ、５００μＬ、１２５μｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（３５μＬ、２５０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間振盪した。この溶液をそのまま次のステップで使用した。
【０２１５】
ステップ２．鈴木反応
先行ステップからの生成物溶液（１２５μｍｏｌ以下）を適切なボロン酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．２５Ｍ、５００μＬ、１２５μｍｏｌ）と混合した。炭酸セシウムの水溶液（１．２５Ｍ、２００μＬ、２５０μｍｏｌ）を加えた後、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．６ｍｇ、２．５μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で４時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）を使用して溶媒を除去すると残渣が得られ、これをそのまま次のステップで使用した。
【０２１６】
ステップ３．脱保護
先行ステップからの生成物（１２５μｍｏｌ以下）を、濃塩酸のエタノール溶液（１：６ｖ／ｖ、２ｍＬ）で処理し、反応混合物を８０℃で１６時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）で溶媒を除去した後、残渣を、水酸化アンモニウム（３０％水溶液）のメタノール溶液（１：４ｖ／ｖ、２ｍＬ）に溶かした。混合物を３０℃で１６時間振盪し、Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）で濃縮し、適切な勾配を使用する分取ＨＰＬＣ（カラム：ＤＩＫＭＡ  Ｄｉａｍｏｎｓｉｌ（２）Ｃ１８、５μｍまたはＡｇｅｌｌａ  Ｖｅｎｕｓｉｌ  ＡＳＢ  Ｃ１８、５μｍ；移動相Ａ：０．２２５％の水中ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル）によって精製した。
【０２１７】
方法Ｆ
鈴木反応による５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンへの５−置換基の導入
【０２１８】
【化３９】
2019073522.tif 000040
ステップ１．鈴木反応
適切なハロゲン化アリールまたはヘテロアリール（１００μｍｏｌ）に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン基体の１，４−ジオキサン溶液（０．１Ｍ、１ｍＬ、１００μｍｏｌ）を加えた。炭酸セシウムの水溶液（１．０Ｍ、２００μＬ、２００μｍｏｌ）を加えた後、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３ｍｇ、２．０μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で４時間振盪した。Ｓｐｅｅｄｖａｃ（登録商標）を使用して溶媒を除去すると残渣が得られ、これをそのまま次のステップで使用した。
【０２１９】
ステップ２．脱保護
保護基の除去および精製は、方法Ｅの最終ステップに記載のとおりに行った。
【０２２０】
以下の表（表１）に、本発明の実施例１１〜１９７および実施例２０３〜２２５、化合物の構造、調製方法の典拠、ならびに化合物の特性決定データを示す。表に示した化合物のいくつかは、ラセミであり、その他は、示すとおりの絶対立体化学を有する単一鏡像異性体として表記する。ある特定の場合では、単一鏡像異性体の絶対立体化学が決定されていないことがあるとしても、ラセミ化合物は、個々の鏡像異性体に分離されている。表において、分離された個々の鏡像異性体は、ＥＮＴ−１またはＥＮＴ−２と呼ぶ場合があり、これらは、それぞれ、分離された鏡像異性体１および鏡像異性体２の略語である。ＥＮＴ−１またはＥＮＴ−２と呼ばれる化合物の一方は、キラル中心において（Ｒ）絶対立体化学を有し、他方は、（Ｓ）絶対立体化学を有すると理解される。
【０２２１】
【表１−１】
2019073522.tif 000041
【０２２２】
【表１−２】
2019073522.tif 000042
【０２２３】
【表１−３】
2019073522.tif 000043
【０２２４】
【表１−４】
2019073522.tif 000044
【０２２５】
【表１−５】
2019073522.tif 000045
【０２２６】
【表１−６】
2019073522.tif 000046
【０２２７】
【表１−７】
2019073522.tif 000047
【０２２８】
【表１−８】
2019073522.tif 000048
【０２２９】
【表１−９】
2019073522.tif 000049
【０２３０】
【表１−１０】
2019073522.tif 000050
【０２３１】
【表１−１１】
2019073522.tif 000051
【０２３２】
【表１−１２】
2019073522.tif 000052
【０２３３】
【表１−１３】
2019073522.tif 000053
【０２３４】
【表１−１４】
2019073522.tif 000054
【０２３５】
【表１−１５】
2019073522.tif 000055
【０２３６】
【表１−１６】
2019073522.tif 000056
【０２３７】
【表１−１７】
2019073522.tif 000057
【０２３８】
【表１−１８】
2019073522.tif 000058
【０２３９】
【表１−１９】
2019073522.tif 000059
【０２４０】
【表１−２０】
2019073522.tif 000060
【０２４１】
【表１−２１】
2019073522.tif 000061
【０２４２】
【表１−２２】
2019073522.tif 000062
【０２４３】
【表１−２３】
2019073522.tif 000063
【０２４４】
【表１−２４】
2019073522.tif 000064
【０２４５】
【表１−２５】
2019073522.tif 000065
【０２４６】
【表１−２６】
2019073522.tif 000066
【０２４７】
【表１−２７】
2019073522.tif 000067
【０２４８】
【表１−２８】
2019073522.tif 000068
【０２４９】
【表１−２９】
2019073522.tif 000069
【０２５０】
【表１−３０】
2019073522.tif 000070
【０２５１】
【表１−３１】
2019073522.tif 000071
【０２５２】
【表１−３２】
2019073522.tif 000072
【０２５３】
【表１−３３】
2019073522.tif 000073
【０２５４】
【表１−３４】
2019073522.tif 000074
【０２５５】
【表１−３５】
2019073522.tif 000075
【０２５６】
生物学的アッセイ
ＬＲＲＫ２アッセイ
ＬＲＲＫ２キナーゼ活性は、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＬａｎｔｈａ  Ｓｃｒｅｅｎ技術を使用して測定した。ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＧＳＴタグ付き切断型ＬＲＲＫ２（カタログ番号ＰＶ４８７４）を、化合物の用量反応液の存在下、ＬＲＲＫｔｉｄｅとしても知られているエズリン／ラディキシン／モエシン（ＥＲＭ）を主体とするペプチド基質をフルオレセインで標識したもの（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＲ８９７６Ａ）と共にインキュベートした。完了した後、アッセイを中断し、テルビウム標識抗ホスホＥＲＭ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号ＰＲ８９７５Ａ）で検出した。アッセイは、次のプロトコールに従って実施した。アッセイ緩衝液（２ｍＭのＤＴＴおよび０．０１％のＢｒｉｊ３５を新たに加えた、５０ｍＭのＨＥＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ２）中に調製した基質の標準溶液（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（２３３ｎＭのＬＲＲＫｔｉｄｅ、１１７μＭのＡＴＰ）３μＬを、低用量Ｇｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェルプレートに加えた。化合物用量反応液は、化合物を１００％ＤＭＳＯで３．１６ｍＭの最高濃度に希釈することにより調製し、ＤＭＳＯ中に１１回半対数連続希釈した。１００％ＤＭＳＯ用量反応液の分割量（３．５μＬ）を４６．５μＬの水と混合し、次いで、この混合物１μＬを、３８４ウェルプレート中の３μＬの基質混合物に加えた。４μｇ／ｍＬの濃度のＬＲＲＫ２酵素の標準溶液３μＬによってキナーゼ反応を開始した。最終反応液濃度は、１００ｎＭのＬＲＲＫｔｉｄｅ、５０μＭのＡＴＰ、１．７μｇ／ｍＬのＬＲＲＫ２酵素、および最高用量３２μＭの化合物用量反応液であった。室温で２時間反応を進行させ、次いで７μＬの検出緩衝液（２０ｍＭのＴｒｉｓ  ｐＨ７．６、０．０１％のＮＰ−４０、０．０２％のＮａＮ３、６ｍＭのＥＤＴＡ、２ｎＭのテルビウム標識抗ホスホＥＲＭ）を加えて停止させた。室温で１時間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎにおいて、３４０ｎｍの励起波長、５２０ｎｍおよび４９５ｎｍの読取り発光でプレートを読み取った。５２０ｎｍの発光と４９５ｎｍの発光の比を使用してデータを解析した。
【０２５７】
突然変異体Ｇ２０１９Ｓ  ＬＲＲＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ４８８１）の阻害を、正確な同じ方法で測定した。基質ＡＴＰおよび酵素の最終濃度はすべて同じとした。しかし、突然変異体酵素は活性がより高いので、反応時間を９０分に短縮して、基質の枯渇が起こりうる前に確実に定常状態で阻害を測定した。
【０２５８】
以下で、表２に、本発明の化合物についてのＬＲＲＫ２  ＩＣ５０データを示す。
【０２５９】
【表２−１】
2019073522.tif 000076
【０２６０】
【表２−２】
2019073522.tif 000077
【０２６１】
【表２−３】
2019073522.tif 000078
【０２６２】
【表２−４】
2019073522.tif 000079
【０２６３】
【表２−５】
2019073522.tif 000080
【０２６４】
【表２−６】
2019073522.tif 000081
【０２６５】
【表２−７】
2019073522.tif 000082
【０２６６】
【表２−８】
2019073522.tif 000083
【０２６７】
【表２−９】
2019073522.tif 000084
【０２６８】
【表２−１０】
2019073522.tif 000085
【０２６９】
【表２−１１】
2019073522.tif 000086
【０２７０】
【表２−１２】
2019073522.tif 000087
【０２７１】
【表２−１３】
2019073522.tif 000088
【０２７２】
本発明の化合物のいくつかを、ヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を組織として用いる、市販品として入手可能なＡｃｔｉｖｅＸ標的化キナーゼプローブを使用して、キナーゼ選択性についてアッセイした。試験化合物をＡｃｔｉｖＸ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．（１１０２５  Ｎｏｒｔｈ  Ｔｏｒｒｅｙ  Ｐｉｎｅｓ  Ｒｏａｄ，Ｓｕｉｔｅ  １２０；ＬａＪｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ９２０３７）に提供した。化合物を、ＡｃｔｉｖＸ独自開発キナーゼアッセイにかけ、１μＭ（２、４および６列）および０．１μＭ（３、５および７列）の化合物試験濃度で結果を得た。実施例１、４および２１７の化合物について得られた阻害パーセントとしての結果を、以下で表３に示す。
【０２７３】
【表３−１】
2019073522.tif 000089
【０２７４】
【表３−２】
2019073522.tif 000090
【０２７５】
【表３−３】
2019073522.tif 000091
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月23日(2019.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2019073522.tif 000097
または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる４員〜７員ヘテロシクロアルキル；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員〜６員ヘテロアリールであり、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、４員〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員〜６員ヘテロアリールは、１個〜３個のＲ６で置換されていてもよく；
またはＲ１およびＲ２は、これらが結合している窒素と合わせて、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、１個の二重結合を含んでいてもよい４員〜７員ヘテロシクロアルキル；Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜２個の
追加のヘテロ原子を含んでいてもよい６員〜１１員ヘテロビシクロアルキル；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜２個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい６員〜１２員ヘテロスピロシクロアルキルであり；４員〜７員ヘテロシクロアルキル、６員〜１１員ヘテロビシクロアルキル、または６員〜１２員ヘテロスピロシクロアルキルは、１個〜３個のＲ７で置換されていてもよく；
Ｒ３は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員〜１０員ヘテロアリールであり；フェニルおよび５員〜１０員ヘテロアリールは、１個〜３個のＲ９で置換されていてもよく、フェニルは、Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキル、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでおり、オキソで
置換されていてもよい５員〜６員ヘテロシクロアルキルと縮合していてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり；
Ｒ６は、出現するごとに、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含んでいる４員〜７員ヘテロシクロアルキルから独立に選択され；
Ｒ７は、出現するごとに、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでいる５員〜６員ヘテロアリールから独立に選択され、または２つのＲ７は、同じ炭素に結合しているとき、合わせて、オキソになる場合もあり；Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、および５員〜６員ヘテロアリールは、１個〜３個のＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ８は、出現するごとに、独立に、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲａＲｂ、１個〜３個のハロで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、シアノで置換されていてもよいフェノキシ、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子を含んでおり、１個もしくは２個のハロまたはＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよい５員〜６員ヘテロアリールオキシであり；
Ｒ９は、出現するごとに、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル−Ｓ−、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、１個〜３個のハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル、または１個〜３個のハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルコキシであり；
ＲａおよびＲｂは、出現するごとに、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル、
【化２】
2019073522.tif 000098
であり、これらはそれぞれ、１個〜３個のＲ７で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、ヒドロキシ、メチル、または５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルで置換されていてもよい、ピペリジン−１−イルである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルシクロプロピルアミノ、またはピラゾリルアミノであり；これらはそれぞれ、１個〜３個のＲ６で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ３が、１個または２個のＲ９で置換されているフェニルであり；各Ｒ９が、シアノ、フルオロ、クロロ、またはメトキシから独立に選択される、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ３が、それぞれが１個のＲ９で置換されていてもよいピラゾリル、イソチアゾリル、もしくはピリジニルであり；Ｒ９がシアノまたはメチルである、請求項３に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している窒素と合わせて、ピペリジニルまたは３−ヒドロキシピペリジニルであり；
Ｒ３が、１−メチルピラゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−シアノピリジン−６−イル、３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル、３−メチルピリジン−５−イル、３−シアノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−５−クロロフェニル、２−フルオロ−３−シアノフェニルまたは２−メトキシ−５−フルオロフェニルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素またはメチルである；
請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
（３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）メタノール；
｛３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝メタノール；
３−［４−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
１−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−フェニル−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
［１−（５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタノール；
１−｛５−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−カルボニトリル；
１−［５−（３−シアノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル；
４−（３，５−ｃｉｓ−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−メトキシ−３−［４−（３−メチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−メトキシベンゾニトリル；
５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−｛４−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（９−メチル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（３−メトキシピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
Ｎ３−［５−（３−シアノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニンアミド；
３−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−｛４−［（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（３−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（（３Ｒ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−（４−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンゾニトリル；
３−［４−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
Ｎ−｛１−［５−（３−シアノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−４−イル｝アセトアミド；
５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゼンスルホンアミド；
５−（２−フルオロフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
６−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン；
４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−５−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
４−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェノール；
４−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンズアミド；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェノール；
５−（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）−４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンズアミド；
３−［４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝安息香酸；
３−［４−（メチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（３，５−ｃｉｓ−ジメチルピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−メトキシベンゾニトリル；
４−メトキシ−３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
２−フルオロ−３−｛４−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；
３−［４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−４−フルオロベンゾニトリル；
３−［４−（ジエチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−５−フルオロベンゾニトリル；
３−［４−（（３Ｓ）−３−メチルピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（チオモルホリン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
３−［４−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（３−アミノピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（４−オキソピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
１−［５−（３−シアノフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−カルボキサミド；
３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
３−｛４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
３−［４−（ジメチルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−５−メトキシベンゾニトリル；
３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
１−［５−（３−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
２−フルオロ−３−［４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−５−（２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
３−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロベンゾニトリル；
１−［５−（５−メチルピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
１−［５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
１−［５−（２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
４−（アゼチジン−１−イル）−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−フルオロ−３−｛４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−５−（２−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（２−メトキシフェニル）−４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−フルオロ−３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
２−フルオロ−３−［４−（ピロリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−４−［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；
２−フルオロ−３−｛４−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）モルホリン−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
３−［４−（ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
１−［５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン−３−オール；
２−フルオロ−３−［４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］ベンゾニトリル；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
ｒｅｌ−３−｛４−［（３ａＳ，６ａＳ）−ヘキサヒドロ−５Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピロール−５−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
ｒｅｌ−３−｛４−［（３ａＲ，６ａＳ）−テトラヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロール−５（３Ｈ）−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
ｒｅｌ−３−｛４−［（４ａＲ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝ベンゾニトリル；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物。
【請求項１３】
その必要のある患者に治療有効量の請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、患者におけるパーキンソン病を治療する方法。
【請求項１４】
パーキンソン病の治療に使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【外国語明細書】
2019073522000001.pdf