(57)【要約】      （修正有）【課題】インターロイキン−６（ＩＬ−６）および／または血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）の発現の制御に有用な新規化合物、ならびに心血管疾患および炎症性疾患ならびに関連疾患状態、例えば、アテローム性動脈硬化症、喘息、関節炎、癌、多発性硬化症、乾癬、および炎症性腸疾患、ならびに自己免疫疾患などの治療および／または予防におけるそれらの使用方法の提供。【解決手段】下記式の化合物。2019048837.tif 000242［式中：ＱおよびＶは、ＣＨおよび窒素から独立して選択され；Ｕは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、ＳＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１ＯＲ２、およびＣＲ１ＳＲ２から選択される。]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法であって、少なくとも１つの式Ｉ：
【化１】
2019048837.tif 000196
（Ｉ）
［式中：
ＱおよびＶは、ＣＨおよび窒素から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、ＳＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１ＯＲ２、およびＣＲ１ＳＲ２から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ヘテロ環、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、ここでＲａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
【化２】
2019048837.tif 000197
は３〜８員環系を表し、ここで：
Ｗは、炭素および窒素から選択され；
Ｚは、ＣＲ６Ｒ７、ＮＲ８、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、および−ＳＯ２−から選択され；
該環系は、シクロアルキル、ヘテロ環、およびフェニルから選択される別の環に任意に縮合しており、ここで該環系は、構造
【化３】
2019048837.tif 000198
を有する環から任意に選択され；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、アミノ、およびアミドから独立して選択され；かつ、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、アシル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；かつ、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヒドロキシル、スルホニル、およびアシルから独立して選択されるが、
ただし、
Ｑ＝ＣＨである場合、Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｚ＝ＮＡｃである場合、Ｒａ１、Ｒａ２、またはＲａ３の１つのみが水素であり、かつ、Ｒａ１は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅではなく；かつ、
Ｒａ１およびＲａ３が共にＯＭｅである場合、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨではない］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項２】
【化４】
2019048837.tif 000199
が
【化５】
2019048837.tif 000200
であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；かつ、
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、アシル、およびＣ１−Ｃ６アルキニルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
【化６】
2019048837.tif 000201
が
【化７】
2019048837.tif 000202
であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；かつ、
Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、スルホニル、カルバメート、カルボキサミド、およびアシルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
【化８】
2019048837.tif 000203
が
【化９】
2019048837.tif 000204
であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；かつ、
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、アシル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ＵがＣ＝Ｏであり
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、水素、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
【化１０】
2019048837.tif 000205
が
【化１１】
2019048837.tif 000206
から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび水素から選択され；かつ、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、水素、アシル、およびスルホニルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ＵがＣ＝Ｏであり
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３が、メトキシ、水素、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
【化１２】
2019048837.tif 000207
が
【化１３】
2019048837.tif 000208
から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、水素およびメチルから独立して選択され；
Ｒ８が、水素、ヒドロキシエチル、ブチル、アセチル、イソプロピル、４−ヘキサノイル、４−イソブチリル、ベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−ピコリノイル、４−ニコチノイル、４−イソニコチノイル、チオフェン−２−カルボニル、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル、３，３，３−トリフルオロプロパノイル、２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル、シクロプロパンカルボニル、４−フルオロベンジル、ベンジル、２，２，２−トリフルオロエチル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、およびホルミルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、水素、メチル、シクロプロピルメチル、およびアセチルから独立して選択され；かつ、
Ｒ１１およびＲ１２が、水素、アセチル、メタンスルホニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法であって、
５，７−ジメトキシ−２−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
３−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１，１−ジメチルウレア；
２−（４−（４−ヘキサノイルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−イソニコチノイルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
５−クロロ−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソプロピル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（４−（４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−（５−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（６−（４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルバルデヒド；
２−（４−（２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
から選択される少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項８】
対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法であって、少なくとも１つの式ＩＩ：
【化１４】
2019048837.tif 000209
（ＩＩ）
［式中：
ＱおよびＶは、ＣＨおよび窒素から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、ＳＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１ＯＲ２、およびＣＲ１ＳＲ２から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｎ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；かつ、
Ｒｎ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、アルケニル、スルホニルおよびアシルから選択され、ここで、Ｒｎ１および／またはＲｎ２は、Ｒｂ３および／またはＲｂ５と結合して５または６員ヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；かつ、
Ｒｎ１およびＲｎ２の両方がメチルまたはエチルとなることはないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項９】
ＱがＣＨであり、かつ、Ｖが窒素であり；
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３がそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
Ｒｎ１が水素であり；
Ｒｎ２が、スルホニル、ヘテロ環、およびアリールから選択され；かつ、
Ｒｂ５が、水素から選択され、またはＲｎ２と結合してヘテロ環を形成してもよい、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＱがＣＨであり、かつ、Ｖが；
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３がそれぞれメトキシであり；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
Ｒｎ１が水素であり；
Ｒｎ２が、メタンスルホニル、ピリジン−４−イル、４−メチルフェニル、およびピリジン−３−イルから選択され；かつ、
Ｒｂ５が、水素から選択され、またはＲｎ２と結合して（２−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、および２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロール−５−イルから選択されるヘテロ環を形成してもよい、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法であって、
２−（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ｐ−トリルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
から選択される少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項１２】
対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法であって、少なくとも１つの式ＩＩＩ：
【化１５】
2019048837.tif 000210
（ＩＩＩ）
［式中：
Ｑは、ＣＲ１２および窒素から選択され；
Ｖは、ＣＨおよび窒素から選択され；
Ｕは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、ＳＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１ＯＲ２、およびＣＲ１ＳＲ２から選択され；
Ｘは、酸素、硫黄、ＳＲ１、窒素、ＮＲ６Ｒ７、およびＣＲ６Ｒ７から選択され；
Ｚは、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ならびにＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、ヒドロキシル、アミノ、およびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｇは、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロ環、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；かつ、
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ１およびＲａ３がＯＭｅであり、かつ、Ｑ＝ＣＨである場合、
【化１６】
2019048837.tif 000211
は
【化１７】
2019048837.tif 000212
ではなく；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；かつ、
Ｒａ２またはＲａ３がクロロである場合、Ｒａ１は水素ではないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項１３】
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｑが、ＣＲ１２および窒素から選択され；
Ｖが窒素から選択され；
Ｚが非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒｃが、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒａ２が、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヘテロ環から独立して選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｘが、酸素およびＣＨ２から選択され；
ｎが、０、１、２、３、および４から選択され；かつ、
Ｇが、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｑが、ＣＲ１２および窒素から選択され；
Ｖが窒素から選択され；
Ｒ１２が、メトキシおよび塩素から選択され；
Ｒｃが、水素および（ピロリジン−１−イル）プロピルから選択され；
Ｒａ２が、水素およびメトキシから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３が、水素、メチル、塩素、フッ素、メトキシ、イソプロポキシ、およびピロリジン−１−イルから独立して選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５が、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
【化１８】
2019048837.tif 000213
が、（Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド）−４−オキシ、１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ、２−（イソインドリン−２−イル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ、（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、（ピペリジン−１−イル）エトキシ、（１−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン）−３−エトキシ、（５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン）−３−エトキシ、（イミダゾリジン−２，４−ジオン）−３−メチル、（２−アゼパン−１−イル）エトキシ、（２−アゼチジン−１−イル）エトキシ、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）アセトアミド−１−エトキシ、（イソインドリン−１，３−ジオン）−２−エトキシ、（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−メチル）アセトアミド−１−メチル、（４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル、（ピロリジン−２，５−ジオン）エトキシ、および（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル
から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法であって、
３−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
７−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−２，４−ジメトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（イソインドリン−２−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジクロロ−２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（３−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−１−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
２−（３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
３−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジイソプロポキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（４−（６，８−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジイソプロポキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン；
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−４−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−（４−（（４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
２−（４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン
から選択される少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項１６】
対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法であって、少なくとも１つの式ＩＶ：
【化１９】
2019048837.tif 000214
（ＩＶ）
［式中：
Ｑ１は、窒素およびＣ−Ｒａ１から選択され；
Ｑ２は、窒素およびＣ−Ｒａ２から選択され；
Ｑ３は、窒素およびＣ−Ｒａ３から選択され；
Ｖは、ＣＨおよび窒素から選択され；
Ｕは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、ＳＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１ＯＲ２、およびＣＲ１ＳＲ２から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アミド、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；かつ、
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、メチル、エチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ３がアルコキシである場合、Ｒａ１は水素ではなく；
Ｒａ２が
【化２０】
2019048837.tif 000215
である場合、Ｒｂ３は水素ではなく；かつ、
Ｒｂ２、Ｒｂ５、およびＲｂ６が水素である場合、Ｒｂ３は−ＣＨ２ＯＨではないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項１７】
ＵがＣ＝Ｏであり
Ｖが窒素であり；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび水素から独立して選択され；
Ｑ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび水素から選択され；かつ、
Ｑ１およびＱ３が、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｖが窒素であり；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５が、メチルおよび水素から独立して選択され；
Ｑ２が、水素、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、モルホリノエチル、モルホリノメチル、および（ピロリジン−１−イル）エチルから選択され；かつ、
Ｑ１およびＱ３が、水素、ベンジルオキシエトキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、（ピロリジン−１−イル）エトキシ、フェノキシエトキシ、およびイソプロポキシエトキシから独立して選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法であって、
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ピロリジン−２，５−ジオン；
７−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メトキシ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシ−７−（２−フェノキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メトキシ−５−（２−フェノキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（２−イソプロポキシエトキシ）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ビス（２−イソプロポキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（２−イソプロポキシエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから選択される少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項２０】
対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法であって、少なくとも１つの式Ｖ：
【化２１】
2019048837.tif 000216
（Ｖ）
［式中：
Ｑは、ＣＲ６および窒素から選択され；
Ｕは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、ＳＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１ＯＲ２、およびＣＲ１ＳＲ２から選択され；
Ｙは、酸素、窒素、硫黄、ＮＲ６、およびＣＲ６Ｒ７から選択され；
ＡはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで該アルキル鎖は、Ｙ、Ｄ、Ｒｂ３および／またはＲｂ５と結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｄは非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は−ＯＲ１、および−ＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、スルホンアミド、カルボキサミド、アシル、およびニトリルから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；かつ、
Ｒｂ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；かつ、
Ｒａ１およびＲａ３が共に水素であり、かつ、Ｙ＝窒素である場合、Ｒａ２は水素、−ＯＡｃ、および−ＯＭｅではないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項２１】
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ２が、水素およびアミノから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３が、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＱがＣＨであり；
Ｒｂ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｙが酸素から選択され；
ＡがＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｄが非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は、ヒドロキシ、ヘテロ環、およびＮＲ１Ｒ２から選択され；かつ、
Ｒ１およびＲ２が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ２が、水素およびアミノから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３が、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＱがＣＨであり；
Ｒｂ３が、水素、メチル、およびメトキシから選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｙが酸素から選択され；
Ａが、メチルおよびエチルから選択され；
Ｄが非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合はヒドロキシ、ピロリジン−１−イル、およびＮＲ１Ｒ２から選択され；かつ、
Ｒ１およびＲ２が、水素およびアセチルから独立して選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法であって、
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（３−メトキシ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（３−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）エチル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イルアミノ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
５，７−ジメトキシ−２−（３−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
から選択される少なくとも１つの化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法。
【請求項２４】
化合物の治療的有効量が、少なくとも１つの医薬的に許容される担体と共に医薬的に許容される組成物にて投与される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
ＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１増殖から選択される炎症のマーカーの発現の変化によって特徴付けられる、心血管疾患および炎症性疾患ならびに関連疾患状態を治療および／または予防することをさらに含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
疾患がＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１増殖によって媒介される心血管疾患および炎症性疾患から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
対象がヒトである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｉ：
【化２２】
2019048837.tif 000217
（Ｉ）
［式中：
ＱおよびＶは、ＣＨおよび窒素から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ＝ＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｗは、炭素および窒素から選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ヘテロ環、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、ここでＲａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
【化２３】
2019048837.tif 000218
は３〜８員環系を表し、ここで：
Ｗは、炭素および窒素から選択され；
Ｚは、ＣＲ６Ｒ７、ＮＲ８、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、および−ＳＯ２−から選択され；
該環系は、シクロアルキル、ヘテロ環、およびフェニルから選択される別の環に任意に縮合しており、ここで該環系は、構造
【化２４】
2019048837.tif 000219
を有する環から任意に選択され；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、および−ＣＮから独立して選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびアシルから選択され；かつ、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヒドロキシル、スルホニル、およびアシルから独立して選択されるが、
ただし、
Ｑ＝ＣＨである場合、Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｚ＝ＮＡｃである場合、Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の１つのみが水素であり、かつ、Ｒａ１は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅではなく；
Ｒａ１およびＲａ３が共にＯＭｅである場合、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨではなく；
さらに、式Ｉの化合物は、５，７−ジメトキシ−２−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および２−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンではないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項２９】
【化２５】
2019048837.tif 000220
が
【化２６】
2019048837.tif 000221
であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；かつ、
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、アシル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
【化２７】
2019048837.tif 000222
が
【化２８】
2019048837.tif 000223
であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；かつ、
Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、スルホニル、カルバメート、カルボキサミド、およびアシルから独立して選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
【化２９】
2019048837.tif 000224
が
【化３０】
2019048837.tif 000225
であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；かつ、
Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、スルホニル、カルバメート、カルボキサミド、およびアシルから独立して選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
【化３１】
2019048837.tif 000226
が
【化３２】
2019048837.tif 000227
であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；かつ、
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、アシル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
ＵがＣ＝Ｏであり
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、水素、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
【化３３】
2019048837.tif 000228
が
【化３４】
2019048837.tif 000229
から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および水素から選択され；かつ、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、水素、アシル、およびスルホニルから独立して選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
ＵがＣ＝Ｏであり
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３が、メトキシ、水素、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
【化３５】
2019048837.tif 000230
が
【化３６】
2019048837.tif 000231
から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、水素およびメチルから独立して選択され；
Ｒ８が、水素、ヒドロキシエチル、ブチル、アセチル、イソプロピル、４−ヘキサノイル、４−イソブチリル、ベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−ピコリノイル、４−ニコチノイル、４−イソニコチノイル、チオフェン−２−カルボニル、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル、３，３，３−トリフルオロプロパノイル、２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル、シクロプロパンカルボニル、４−フルオロベンジル、ベンジル、２，２，２−トリフルオロエチル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、およびホルミルから選択され；かつ、
Ｒ９およびＲ１０が、水素、メチル、シクロプロピルメチル、およびアセチルから独立して選択され；かつ、
Ｒ１１およびＲ１２が、水素、アセチル、メタンスルホニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択される、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
３−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１，１−ジメチルウレア；
２−（４−（４−ヘキサノイルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−イソニコチノイルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
５−クロロ−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソプロピル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（４−（４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−（５−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（６−（４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルバルデヒド；
２−（４−（２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩および水和物。
【請求項３６】
式ＩＩ：
【化３７】
2019048837.tif 000232
（ＩＩ）
［式中：
ＱおよびＶは、ＣＨおよび窒素から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ＝ＯおよびＳ＝Ｏから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５および／もしくはＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｎ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；かつ、
Ｒｎ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、アルケニル、アミノ、およびスルホニルから選択され、ここで、Ｒｎ１および／またはＲｎ２は、Ｒｂ３および／またはＲｂ５と結合して５または６員ヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；かつ、
Ｒｎ１およびＲｎ２の両方が水素、メチル、エチル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨとなることはないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項３７】
ＱがＣＨであり；
ＶがＮであり；
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３がそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
Ｒｎ１が水素であり；
Ｒｎ２が、スルホニル、ヘテロ環、およびアリールから選択され；かつ、
Ｒｂ５が、水素から選択され、またはＲｎ２と結合してヘテロ環を形成してもよい、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ＱがＣＨであり；
ＶがＮであり；
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３がそれぞれメトキシであり；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
Ｒｎ１が水素であり；
Ｒｎ２が、メタンスルホニル、ピリジン−４−イル、４−メチルフェニル、およびピリジン−３−イルから選択され；かつ、
Ｒｂ５が、水素から選択され、またはＲｎ２と結合して（２−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、および２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロール−５−イルから選択されるヘテロ環を形成してもよい、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ｐ−トリルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンから選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩および水和物。
【請求項４０】
式ＩＩＩ：
【化３８】
2019048837.tif 000233
（ＩＩＩ）
［式中：
Ｑは、ＣＲ１２および窒素から選択され；
Ｖは、ＣＨおよび窒素から選択され；
Ｕは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、およびＳＯ２から選択され；
Ｘは、酸素、窒素、硫黄、ＮＲ６Ｒ７、およびＣＲ６Ｒ７から選択され；
Ｚは、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ならびにＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、ヒドロキシル、アミノ、およびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｇは、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択され；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；かつ、
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｘ＝酸素であり、かつ、ｎが３である場合、Ｒｃは水素であり；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒａ２またはＲａ３がクロロである場合、Ｒａ１は水素ではなく
Ｒａ１およびＲａ３がＯＭｅであり、かつ、Ｑ＝ＣＨである場合、
【化３９】
2019048837.tif 000234
は
【化４０】
2019048837.tif 000235
ではなく；
Ｒａ１およびＲａ３がＯＭｅであり、かつ、Ｒａ２が水素である場合、
【化４１】
2019048837.tif 000236
は
【化４２】
2019048837.tif 000237
ではなく；さらに、式ＩＩＩの化合物は、
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン、３−（３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、２−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
５，７−ジメトキシ−２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および
５，７−ジメトキシ−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンではないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項４１】
Ｑが、ＣＲ１２および窒素から選択され；
Ｖが窒素から選択され；
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから選択され；
Ｒｃが、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒａ２が、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヘテロ環から独立して選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｘが、酸素およびＣＨ２から選択され；
ｎが、０、１、２、３、および４から選択され；かつ、
Ｇが、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択される、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｑが、ＣＲ１２および窒素から選択され；
Ｖが窒素から選択され；
Ｒ１２が、メトキシおよび塩素から選択され；
Ｒｃが、水素および（ピロリジン−１−イル）プロピルから選択され；
Ｒａ２が、水素およびメトキシから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３が、水素、メチル、塩素、フッ素、メトキシ、イソプロポキシ、およびピロリジン−１−イルから独立して選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５が、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
【化４３】
2019048837.tif 000238
が、（Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド）−４−オキシ、１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ、２−（イソインドリン−２−イル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ、（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、（ピペリジン−１−イル）エトキシ、（１−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン）−３−エトキシ、（５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン）−３−エトキシ、（イミダゾリジン−２，４−ジオン）−３−メチル、（２−アゼパン−１−イル）エトキシ、（２−アゼチジン−１−イル）エトキシ、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）アセトアミド−１−エトキシ、（イソインドリン−１，３−ジオン）−２−エトキシ、（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−メチル）アセトアミド−１−メチル、（４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル、（ピロリジン−２，５−ジオン）エトキシ、および（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルから選択される、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（イソインドリン−２−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジクロロ−２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（３−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−１−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
２−（３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
３−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジイソプロポキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（４−（６，８−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジイソプロポキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−４−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−（４−（（４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ピロリジン−２，５−ジオン、
から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩および水和物。
【請求項４４】
式ＩＶ：
【化４４】
2019048837.tif 000239
（ＩＶ）
［式中：
Ｑ１は、窒素およびＣ−Ｒａ１から選択され；
Ｑ２は、窒素およびＣ−Ｒａ２から選択され；
Ｑ３は、窒素およびＣ−Ｒａ３から選択され；
Ｖは、ＣＨおよび窒素から選択され；
Ｕは、Ｃ＝ＯおよびＳ＝Ｏから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アミド、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；かつ、
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、メチル、エチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素であり；
Ｒａ３がアルコキシである場合、Ｒａ１は水素ではなく；
Ｒａ２が
【化４５】
2019048837.tif 000240
である場合、Ｒｂ３は水素ではなく；
Ｒｂ２、Ｒｂ５、およびＲｂ６が水素である場合、Ｒｂ３は−ＣＨ２ＯＨではなく；かつ、
Ｒｂ３およびＲｂ５の１つは水素ではないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項４５】
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｖが窒素であり；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび水素から独立して選択され；
Ｑ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび水素から選択され；かつ、
Ｑ１およびＱ３が、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｖが窒素であり；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５が、メチルおよび水素から独立して選択され；
Ｑ２が、水素、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、モルホリノエチル、モルホリノメチル、および（ピロリジン−１−イル）エチルから選択され；かつ、
Ｑ１およびＱ３が、水素、ベンジルオキシエトキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、（ピロリジン−１−イル）エトキシ、フェノキシエトキシ、およびイソプロポキシエトキシから独立して選択される、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
７−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メトキシ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシ−７−（２−フェノキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メトキシ−５−（２−フェノキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（２−イソプロポキシエトキシ）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ビス（２−イソプロポキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（２−イソプロポキシエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩および水和物。
【請求項４８】
式Ｖ：
【化４６】
2019048837.tif 000241
（Ｖ）
［式中：
Ｑは、ＣＲ６および窒素から選択され；
Ｕは、Ｃ＝ＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｙは、酸素、窒素、硫黄、ＮＲ６、およびＣＲ６Ｒ７から選択され；
ＡはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで該アルキル鎖は、Ｙ、Ｄ、Ｒｂ３および／またはＲｂ５と結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｄは非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は−ＯＲ１、および−ＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、スルホンアミド、カルボキサミド、アシル、およびニトリルから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；かつ、
Ｒｂ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒａ１およびＲａ３が共に水素であり、かつ、Ｙ＝窒素である場合、Ｒａ２は水素、−ＯＡｃ、および−ＯＭｅではなく；さらに、式Ｖの化合物は
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および
２−（３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンではないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項４９】
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ２が、水素およびアミノから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３が、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＱがＣＨであり；
Ｒｂ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｙが酸素から選択され；
ＡがＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｄが非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は、ヒドロキシ、ヘテロ環、およびＮＲ１Ｒ２から選択され；かつ、
Ｒ１およびＲ２が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ２が、水素およびアミノから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３が、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＱがＣＨであり；
Ｒｂ３が、水素、メチル、およびメトキシから選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｙが酸素から選択され；
Ａが、メチルおよびエチルから選択され；
Ｄが非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合はヒドロキシ、ピロリジン−１−イル、およびＮＲ１Ｒ２から選択され；かつ、
Ｒ１およびＲ２が、水素およびアセチルから独立して選択される、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（３−メトキシ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（３−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）エチル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イルアミノ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
５，７−ジメトキシ−２−（３−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン
から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩および水和物。
【請求項５２】
請求項２８〜５１のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５３】
対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させる方法であって、請求項２８〜５１に記載の少なくとも１つの化合物の治療的有効量または請求項５２に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項５４】
ＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１増殖から選択される炎症のマーカーの発現の変化によって特徴付けられる、心血管疾患および炎症性疾患ならびに関連疾患状態を治療および／または予防することをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
疾患がＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１によって媒介される心血管疾患および炎症性疾患から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項５６】
対象がヒトである、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
ＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１によって媒介される心血管疾患および炎症性疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項２８〜５１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００９年３月１８日に出願された米国仮出願第６１／１６１，０８９号の利益を主張するものであって、その内容は全体において参照することによって援用される。
【０００２】
本発明は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）および／または血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）の発現の制御に有用な新規化合物、ならびに心血管疾患および炎症性疾患ならびに関連疾患状態、例えば、アテローム性動脈硬化症、喘息、関節炎、癌、多発性硬化症、乾癬、および炎症性腸疾患、ならびに自己免疫疾患などの治療および／または予防におけるそれらの使用に関する。本発明は、該新規化合物を含む医薬組成物、およびそれらの製造方法も含む。
【背景技術】
【０００３】
冠動脈心疾患（ＣＨＤ）は依然として先進工業国における死亡の主な原因である。ＣＨＤの第一要因はアテローム性動脈硬化症であり、これは動脈血管壁において脂質が沈着し、血管の狭窄をもたらし、最終的には血管系の硬化をもたらすことによって特徴付けられる疾患である。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症は動脈内皮への局所傷害で開始し得、次いで内側層から血管内膜層へ動脈平滑筋細胞が増殖し、病変における脂質の沈着および泡沫細胞の蓄積が伴う、ということが一般的に受け入れられている。アテローム硬化性プラークが発症するにつれて、罹患した血管がより進行的に閉塞し、最終的に虚血または梗塞をもたらしうる。それゆえ、治療を必要としている患者におけるアテローム性動脈硬化症の進行を阻害または予防するための治療を開発するための継続的な努力がなされている。
【０００５】
心血管疾患はいくつかの原因要素、例えば高コレステロール血症、高脂血症、および血管内皮細胞における血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）の発現と関連している。ＶＣＡＭ−１は、リンパ球、単球、好酸球、および好塩基球の接着を促進する。特定のメラノーマ細胞はＶＣＡＭ−１を内皮へ接着するために使用することができ、さらに、ＶＣＡＭ−１はアテローム硬化部位への単球の動員に関与しうる。その結果、ＶＣＡＭ−１は薬物標的として興味深い。
【０００６】
ＶＣＡＭ−１遺伝子は免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーのメンバーであり、サイトカイン活性化内皮細胞によって発現される細胞表面シアロ糖タンパク質をコードしている。この１型膜タンパク質は白血球内皮細胞接着およびシグナル伝達を媒介し、アテローム性動脈硬化症および関節リウマチの発症において役割を果たしうる。ＶＣＡＭ−１はＣＤ１０６としても知られており、免疫系においていくつかの役割を有している。ＶＣＡＭ−１タンパク質は６または７個の免疫グロブリンドメインを含有しており、内皮細胞がサイトカインによって刺激された後にのみ大血管および小血管の両方で発現される。
【０００７】
内皮への白血球の接着は、多くの炎症状態、例えばアテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、ならびに細菌およびウイルス感染における基礎的な初期の現象を表す。内皮への白血球の動員は、内皮細胞の表面上の誘導性の接着分子受容体が、免疫細胞上のそれらのカウンター受容体と相互作用する時に開始する。血管内皮細胞は、特定の接着分子、例えばＶＣＡＭ−１、細胞内接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）、およびＥ−セレクチンを選択的に発現することによってどの型の白血球（例えば、単球、リンパ球、好中球）が動員されるかを決定する。
【０００８】
アテローム硬化性病変の初期の段階では、ＶＣＡＭ−１の局所的内皮発現およびインテグリンカウンター受容体ＶＬＡ−４を発現する単核白血球の選択的動員がある。好中球ではなく単球およびリンパ球上のＶＬＡ−４の選択的発現のために、ＶＣＡＭ−１は単核白血球の選択的接着の媒介に重要である。続く白血球の泡沫状マクロファージへの変換は、成熟アテローム硬化性プラークの特徴である白血球および血小板の動員、平滑筋細胞増殖、内皮細胞活性化、ならびに細胞外マトリックス合成を拡大する助けとなる非常に様々な炎症性サイトカイン、増殖因子、および化学誘引物質の合成をもたらす。
【０００９】
ＶＣＡＭ−１は炎症性疾患のメディエーターでもある。例えば、喘息においてＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１の発現が増加することが知られている（Pilewski et al. (1995) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 1-3; Ohkawara et al. (1995) Am J. Respir. Cell Mol. Biol. 12, 4-12）。ＶＣＡＭ−１によって媒介される非心血管炎症性疾患のさらなる例は、関節リウマチおよび骨関節炎、喘息、皮膚炎、ならびに多発性硬化症を含む。ＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１についてのインテグリン受容体（それぞれＶＬＡ−４およびＬＦＡ−１）を遮断すると、オボアルブミン感作ラットモデルにおいてアレルギー性気道応答の初期および後期の両応答が抑制される（Rabb et al. (1994) Am. J. Respir. Care Med. 149, 1186-1191）。リウマチ滑膜の微小血管系においては、ＶＣＡＭ−１を含む内皮接着分子の発現の増加ももたらす（Koch et al. (1991) Lab. Invest. 64, 313-322; Morales-Ducret et al. (1992) Immunol. 149, 1421-31）。
【００１０】
ＶＣＡＭ−１またはそのカウンター受容体であるＶＬＡ−４に対する中和抗体は、疾患を自発的に発症するマウスモデル（ＮＯＤマウス）の糖尿病の発症を遅延させることができる（Yang et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10494-10498; Burkly et al. (1994) Diabetes 43, 523-534; Baron et al. (1994) J. Clin. Invest. 93, 1700-1708）。ＶＣＡＭ−１に対するモノクローナル抗体は動物モデルの同種移植拒絶においても有益な効果を有しうるが、これはＶＣＡＭ−１発現の阻害剤が移植拒絶の予防においても有用性を有しうることを示唆している（Oroez et al. (1992) Immunol. Lett. 32, 7-12）。
【００１１】
ＶＣＡＭ−１は膜結合型および可溶型の両方で細胞によって発現される。可溶型はインビトロで血管内皮細胞の走化性を誘導し、ラット角膜で血管形成応答を刺激することが示されている（Koch et al. (1995) Nature 376, 517-519）。可溶性ＶＣＡＭ−１の発現の阻害剤は、腫瘍増殖および転移を含む血管形成成分を有する疾患の治療に潜在的な治療的価値を有する（Folkman & Shing (1992) Biol. Chem. 10931-10934）。
【００１２】
心血管疾患および炎症性疾患は現在、先進国世界における死亡および能力障害の主な原因であるため、その治療のための新たな方法および医薬品を同定する強い要求がある。それゆえ、炎症過程のメディエーター、例えばＶＣＡＭ−１などの発現に影響しうる合成化合物を同定および操作する必要がある。
【００１３】
インターロイキン−６（ＩＬ−６）は２２〜２７ｋＤａの分泌型糖タンパク質で、増殖刺激性および炎症促進性活性を示す。ＩＬ−６はインターフェロン−β２（ＩＦＮ−β２）、ＩＬ−１誘導性の２６ｋＤａのタンパク質、肝細胞刺激因子、細胞傷害性Ｔ細胞分化因子、およびＢ細胞刺激性因子とも呼ばれている（Trikha et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9, 4653-4665）。ＩＬ−６は単球／マクロファージ、線維芽細胞、および内皮細胞で最初に同定された。
【００１４】
ＩＬ−６は様々な細胞型によって分泌され、２つの膜糖タンパク質、すなわちＩＬ−６と低親和性で結合する８０ｋＤａの受容体成分（ＩＬ−６Ｒ）およびそれ自身はＩＬ−６と結合しないが複合体によるＩＬ−６の高親和性結合に必要な１３０ｋＤａのシグナル伝達成分（ｇｐ１３０としても知られている）からなる高親和性受容体複合体に結合することによってその活性を発揮する。ＩＬ−６Ｒは膜貫通メタロプロテイナーゼによって切断することができ、可溶性ＩＬ−６Ｒを生じる。
【００１５】
ＩＬ−６レベルは、感染、外傷、および免疫学的攻撃によって刺激される他のサイトカインの合成の増加と関連して、多数の感染性、炎症性、自己免疫疾患、およびいくつかの癌における血液循環において急速に上昇する（Trikha et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9, 4653-4665）。ＩＬ−６は様々な疾患および障害、例えば多発性骨髄腫（Rossi et al. (2005) Bone Marrow Transplantation 36, 771-779）、リンパ腫（Emilie et al. (1994) Blood 84, 2472-2479）、神経障害、例えば神経変性、星状細胞増加症、および脳血管形成（Campbell et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10061-10065）、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ）、炎症性疾患、アルツハイマー病、心筋梗塞、パジェット病、骨粗鬆症、固形腫瘍、前立腺および膀胱癌（Trikha et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9, 4653-4665）、敗血症ショック、移植、中枢神経系の急性感染、心臓粘液腫（Wijdenes et al. (1991) Mol. Immunol. 28, 1183-1192）、腫瘍誘発悪液質（Cahlin et al. (2000) Cancer Res. 60, 5488-5489）、癌関連うつ、および脳腫瘍に続発する脳浮腫（Musselman et al. (2001) Am. J. Psychiatry 158, 1252-1257）に関係している。炎症およびＩＬ−６は現在、特に心臓発作に関連すると考えられている（Taubes (2002) Science 296, 242）。
【００１６】
一般的に、ＩＬ−６はいくつかの炎症、自己免疫、および新生物疾患（neoplasmic diseases）において異常に産生されることが知られている。ＩＬ−６の異常産生はこれらの疾患のメカニズムの一態様であることが提唱されている（Hirano et al. (1990) Immunol. Today, 11, 443-449; Sehgal (1990) Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 195, 183-191; Grau (1990) Eur. Cytokine Net 1, 203-210; Bauer et al. (1991) Ann. Hematol. 62, 203-210; Campbell et al. (1991) J. Clin. Invest. 7, 739-742; Roodman et al. (1992) J. Clin. Invest. 89, 46-52）。特に、ＩＬ−６は神経病理学的過程と関連し、その血中レベルは中枢神経系を侵す疾患において増加することが知られている。ＩＬ−６は、神経細胞におけるタウタンパク質の認知症関連リン酸化を刺激することによってタウエピトープ（tau epitope）のレベルを増加させることが発見されている（Quintanilla et al. (2004) Exp. Cell Res. 295, 245-257）。ＩＬ−６が欠損しているマウスはグルタミン酸毒性に対する抵抗性が増強され、神経細胞の生存率が増加する（Fisher et al. (2001) J. Neuroimmunol. 119, 1-9）。ＩＬ−６は、電位感受性カルシウムチャネルを通じて、神経伝達物質Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）のためのカルシウム流入シグナルを増幅することも発見されているが、これはＩＬ−６レベルの増加が中枢神経系疾患における病理学的変化の誘発において役割を果たしうることのいくつかの証拠を提供するものである（Qiu et al. (1998) 18,10445-10456）。ＩＬ−６の異常な発現は他の疾患、例えば心臓粘液腫、子宮癌（Kishimoto et al. (1988) Ann. Rev. Immunol. 6, 485）、多発性骨髄腫、組織球腫（Taga et al. (1987) J. Exp. Med. 166, 967）、形質細胞腫、血液病、例えば形質細胞疾患、白血病、およびリンパ腫（Kishimoto (1989) Blood 74, 1; Taga et al. (1987) J. Exp. Med. 166, 967; Klein et al. (1991) Blood 78, 1198-1204）、増殖性糸球体腎炎、活性型多クローン性Ｂ細胞（Ｉ〜ＩＶ型）アレルギー性疾患、関節リウマチ（Hirano et al. (1988) Eur. J. Immunol. 18, 1797）、糖尿病（Campbell et al.(1991) J. Clin. Invest. 87, 739-742）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、敗血症ショック、細菌感染、ウイルス感染、骨粗鬆症（Roodman et al. (1992) J. Clin. Invest. 89, 46-52; Jilka et al. (1992) Science 257, 88-91）、慢性免疫不全症候群および自己免疫不全症候群、例えばＡＩＤＳ（Med. Immunol. (1988) 15, 195-201）、ならびに炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）（ＷＯ９９／４７１７０）における発症メカニズムであることも報告されている。ＩＬ−６はいくつかの中枢神経系疾患と関連することが知られている（Frei et al. (1991) J. Neuroimmunol. 31, 147）。
【００１７】
インターロイキン−６は多くの進行癌、例えばホルモン非依存性前立腺癌によって分泌され、該癌についての増殖因子であると信じられている。さらに、癌細胞によるＩＬ−６の分泌は、進行癌の特徴である悪液質、すなわち消耗症候群の原因になると信じられている。それゆえ、ＩＬ−６のレベルを減少させることは、該癌の治療に有用となりうる。ＩＬ−６はＢ細胞発生においても重要な役割を果たす。有意な抗体成分を有する自己免疫疾患、例えば関節リウマチなどは、ＩＬ−６レベルの減少によって治療されうる。Ｂ細胞増殖を引き起こす障害、例えば多発性骨髄腫およびＢ細胞リンパ腫なども、ＩＬ−６活性を減少させることによって治療されうる。さらに、ＩＬ−６は、骨吸収を促進することによって骨再形成において重要な役割を果たす。ＩＬ−６活性の減少は骨吸収を減少させる効果を有するであろうし、骨粗鬆症を治療するために用いられうる。
【００１８】
したがって、これらの様々な疾患および状態の発症メカニズムと関連すると信じられているＩＬ−６のレベルを減少するための様々な試みがなされている。ステロイド製剤は当該技術分野でサイトカインを抑制するために用いられているが、該医薬は長期間投与されれば重篤な副作用、例えば消化性潰瘍などの原因となりうる。
【００１９】
抗ＩＬ−６抗体は、いくつかの疾患および障害の治療に効果的であることが示されている。例えば、抗ＩＬ−６モノクローナル抗体は、インビボおよびインビトロの両方で骨髄腫細胞の増殖を遮断することが示されている（Rossi et al. (2005) Bone Marrow Transplantation 36, 771-779）。慢性関節リウマチ患者への抗ＩＬ−６抗体の投与は、該疾患の症状を軽減することが発見された（Wendling et al. (1993) J. Rheumatol. 20, 259-262）。抗ＩＬ−６抗体は、ＡＩＤＳ関連リンパ腫（Emilie et al. (1994) Blood 84, 2472-2479）、および転移性腎臓細胞癌（Blay et al. (1997) Int. J. Cancer 72, 424-430）の治療に効果的であることも示されている。様々な他の疾患および障害を治療するための抗ＩＬ−６抗体の投与を含む臨床結果は、Trikha et al. (2003) Clin. Cancer Res. 9, 4653-4665に概説されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
それゆえ、本発明は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）および血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）の発現を制御するために有用な非天然化合物、ならびに心血管疾患および炎症性疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、喘息、関節炎、癌、多発性硬化症、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫疾患などの治療および予防のための該化合物の使用を提供する。
【００２１】
理論に束縛されることを望むものではないが、本発明の化合物は該化合物を摂取する対象においてＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害することによって作用すると信じられる。しかしながら、作用メカニズムにかかわらず、１つ以上の本発明の化合物の投与は対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１のレベルを減少させ、結果として心血管および／または炎症性疾患を治療しまたはその発生率を減少させるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明の１つの態様は、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法であって、それを必要としている該対象に、少なくとも１つの式Ｉ：
【化１】
2019048837.tif 000002
（Ｉ）
［式中：
ＱおよびＶは、ＣＨおよび窒素から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、ＳＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１ＯＲ２、およびＣＲ１ＳＲ２から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ヘテロ環、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、ここでＲａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
【化２】
2019048837.tif 000003
は３〜８員環系を表し、ここで：
Ｗは、炭素および窒素から選択され；
Ｚは、ＣＲ６Ｒ７、ＮＲ８、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、および−ＳＯ２−から選択され；
該環系は、シクロアルキル、ヘテロ環、およびフェニルから選択される別の環に任意に縮合しており、ここで該環系は、例えば、以下の構造
【化３】
2019048837.tif 000004
を有する環から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＣＮ、アミノ、スルホニル、アシル、およびアミドから独立して選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、アシル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；かつ、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、ヒドロキシル、スルホニル、およびアシルから独立して選択されるが、
ただし、
Ｑ＝ＣＨである場合、Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｚ＝ＮＡｃである場合、Ｒａ１、Ｒａ２、またはＲａ３の１つのみが水素であり、かつ、Ｒａ１は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅではなく；かつ、
Ｒａ１およびＲａ３が共にＯＭｅである場合、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨではない］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む方法を提供する。
【００２３】
特定の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、少なくとも１つの式ＩＩ：
【化４】
2019048837.tif 000005
（ＩＩ）
［式中：
ＱおよびＶは、ＣＨおよび窒素から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、ＳＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１ＯＲ２、およびＣＲ１ＳＲ２から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｎ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；かつ、
Ｒｎ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、アルケニル、スルホニル、およびアシルから選択され、ここで、Ｒｎ１および／またはＲｎ２は、Ｒｂ３および／またはＲｂ５と結合して５または６員ヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；かつ、
Ｒｎ１およびＲｎ２の両方がメチルまたはエチルとなることはないものとする（Rn1 and Rn2 are not both methyl or ethyl）］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【００２４】
他の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、少なくとも１つの式ＩＩＩ：
【化５】
2019048837.tif 000006
（ＩＩＩ）
［式中：
Ｑは、ＣＲ１２および窒素から選択され；
Ｖは、ＣＨおよび窒素から選択され；
Ｕは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、ＳＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１ＯＲ２、およびＣＲ１ＳＲ２から選択され；
Ｘは、酸素、硫黄、ＳＲ１、窒素、ＮＲ６Ｒ７、およびＣＲ６Ｒ７から選択され；
Ｚは、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ならびにＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、ヒドロキシル、アミノ、およびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｇは、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロ環、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；かつ、
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ１およびＲａ３がＯＭｅであり、かつ、Ｑ＝ＣＨである場合、
【化６】
2019048837.tif 000007
は
【化７】
2019048837.tif 000008
ではなく；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；かつ、
Ｒａ２またはＲａ３がクロロである場合、Ｒａ１は水素ではないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【００２５】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、少なくとも１つの式ＩＶ：
【化８】
2019048837.tif 000009
（ＩＶ）
［式中：
Ｑ１は、窒素およびＣ−Ｒａ１から選択され；
Ｑ２は、窒素およびＣ−Ｒａ２から選択され；
Ｑ３は、窒素およびＣ−Ｒａ３から選択され；
Ｖは、ＣＨおよび窒素から選択され；
Ｕは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、ＳＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１ＯＲ２、およびＣＲ１ＳＲ２から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アミド、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；かつ、
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、メチル、エチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ３がアルコキシである場合、Ｒａ１は水素ではなく；
Ｒａ２が
【化９】
2019048837.tif 000010
である場合、Ｒｂ３は水素ではなく；かつ、
Ｒｂ２、Ｒｂ５、およびＲｂ６が水素である場合、Ｒｂ３は−ＣＨ２ＯＨではないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【００２６】
さらなる実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、少なくとも１つの式Ｖ：
【化１０】
2019048837.tif 000011
（Ｖ）
［式中：
Ｑは、ＣＲ６および窒素から選択され；
Ｕは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、ＳＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１ＯＲ２、およびＣＲ１ＳＲ２から選択され；
Ｙは、酸素、窒素、硫黄、ＮＲ６、およびＣＲ６Ｒ７から選択され；
ＡはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで該アルキル鎖は、Ｙ、Ｄ、Ｒｂ３および／またはＲｂ５と結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｄは非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は−ＯＲ１、および−ＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、スルホンアミド、カルボキサミド、アシル、およびニトリルから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；かつ、
Ｒｂ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；かつ、
Ｒａ１およびＲａ３が共に水素であり、かつ、Ｙ＝窒素である場合、Ｒａ２は水素、−ＯＡｃ、および−ＯＭｅではないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【００２７】
本発明は、１つ以上の本発明の化合物（すなわち、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、および式Ｖの化合物、ならびに式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物の立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物）を少なくとも１つの医薬的に許容される担体、アジュバント、および／または賦形剤と共に含む医薬組成物も提供する。さらに、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、および式Ｖの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、および医薬的に許容される塩および水和物を製造する方法が本発明に包含される。
【００２８】
本発明は、それを必要としている対象に１つ以上の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖの化合物、または式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、および式Ｖの化合物の互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与することによって、心血管疾患および炎症性疾患ならびに関連疾患状態を治療および／または予防する方法をさらに提供する。本発明は対象、例えばヒトなどのインターロイキン−６（ＩＬ−６）および血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）の発現を制御する方法であって、本明細書に記載されている本発明の化合物のいずれかの治療的有効量または１つ以上の本発明の化合物を含む医薬的に許容される組成物を投与する工程を含む方法も含む。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
定義
本明細書で用いられている下記の単語、語句および記号は、それらが用いられている文脈において別段の指示がある範囲を除いて、一般的に下記の意味を有することが意図されている。下記の略語および用語は、全体にわたって示された意味を有する：
【００３０】
本明細書で用いられている「心血管疾患」は、ＶＣＡＭ−１および／またはＩＬ−６によって媒介される心臓および循環系の疾患、障害および状態を指す。代表的な心血管疾患、例えばコレステロールまたは脂質関連障害は、限定されるものではないが、急性冠症候群、狭心症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、アテローム性頸動脈硬化症、脳血管疾患、脳梗塞、うっ血性心不全、先天性心疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、冠動脈プラーク安定化、脂質異常症、異常リポタンパク血症、内皮機能障害、家族性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、低αリポタンパク血症、高トリグリセリド血症、高βリポタンパク血症、高コレステロール血症、高血圧症、高脂血症、間欠性跛行、虚血、虚血再灌流傷害、虚血性心疾患、心虚血、代謝症候群、多発脳梗塞性認知症、心筋梗塞、肥満症、末梢血管疾患、再灌流傷害、再狭窄、腎動脈アテローム硬化症、リウマチ心疾患、脳卒中、血栓障害、一過性虚血発作、ならびにアルツハイマー病、肥満症、糖尿病、シンドロームＸ、インポテンス、多発性硬化症、パーキンソン病および炎症性疾患と関連するリポタンパク異常症を含む。
【００３１】
本明細書で用いられている「炎症性疾患」は、ＶＣＡＭ−１および／またはＩＬ−６によって媒介される疾患、障害および状態を指す。代表的な炎症性疾患は、限定されるものではないが、関節炎、喘息、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植後後期および慢性固形臓器拒絶（post transplantation late and chronic solid organ rejection）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性脈管障害、眼炎症、ブドウ膜炎、鼻炎、虚血再灌流傷害、血管形成後再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糸球体腎炎、グレーブス病、胃腸アレルギー、結膜炎、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、狭心症、ならびに小動脈疾患を含む。
【００３２】
「対象」は、治療、観察、または実験の目的物であり、または目的物となるであろう動物、例えば哺乳類を指す。本明細書に記載されている方法は、ヒト治療および獣医学的適用の両方で有用でありうる。１つの実施態様では、対象はヒトである。
【００３３】
本明細書で用いられている「治療」または「〜を治療すること」は、疾患もしくは障害、またはその少なくとも１つの識別可能な症状の改善を指す。別の実施態様では、「治療」または「〜を治療すること」は、必ずしも患者によって識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な身体的パラメーターの改善を指す。さらに別の実施態様では、「治療」または「〜を治療すること」は、疾患または障害の進行を身体的に阻害すること、例えば、識別可能な症状の安定化をもたらすこと、生理的に阻害すること、例えば、身体的パラメーターの安定化をもたらすこと、またはその両方を指す。さらに別の実施態様では、「治療」または「〜を治療すること」は、疾患または障害の発症を遅延させることを指す。例えば、コレステロール障害を治療することは、血中コレステロールレベルを減少させることを含んでよい。
【００３４】
本明細書で用いられている「予防」または「〜を予防すること」は、特定の疾患または障害に罹患するリスクの減少を指す。
【００３５】
２つの文字または記号の間に用いられているのではないダッシュ（「−」）は、置換基についての結合点を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を通じて結合している。
【００３６】
「任意の」または「任意に」は、その後に記載されている現象または状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、該記載は該現象または該状況が生じた場合および生じない場合を含む。例えば「任意に置換されたアリール」は、以下で定義する「アリール」および「置換アリール」の両方を包含する。当業者であれば理解できるであろうが、１つ以上の置換基を含有するいずれかの基について、該基は立体的に非実用的、合成的に実行不可能および／または本質的に不安定ないずれかの置換または置換パターンを導入することは意図していない。
【００３７】
本明細書で用いられている用語「水和物」は、化学量論量または非化学量論量の水が結晶構造に取り込まれている結晶形を指す。
【００３８】
本明細書で用いられている用語「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールに結合したカルボニルラジカルを指す。代表的なアシル基は、限定されるものではないが、アセチル、ホルミル、プロピオニル、およびベンゾイルなどを含む。
【００３９】
本明細書で用いられている用語「アルデヒド」または「ホルミル」は、−ＣＨＯを指す。
【００４０】
本明細書で用いられている用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和直鎖状または分岐状炭化水素を指し、例えば本明細書でそれぞれ（Ｃ２−Ｃ２２）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルと表記される、２〜２２、２〜８、または２〜６個の炭素原子の直鎖状または分岐状の基などを指す。代表的なアルケニル基は、限定されるものではないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、および４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルを含む。
【００４１】
本明細書で用いられている用語「アルコキシ」は、酸素に結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル−）を指す。「アルコキシ」基は、酸素に結合したアルケニル基（「アルケニルオキシ」）または酸素に結合したアルキニル基（「アルキニルオキシ」）基も含む。代表的なアルコキシ基は、限定されるものではないが、本明細書でそれぞれ（Ｃ１−Ｃ２２）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、および（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシと表記される１〜２２、１〜８、または１〜６個の炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する基を含む。代表的なアルコキシ基は、限定されるものではないが、メトキシおよびエトキシを含む。
【００４２】
本明細書で用いられている用語「アルキル」は、飽和直鎖状または分岐状炭化水素を指し、例えば本明細書でそれぞれ（Ｃ１−Ｃ２２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと表記される１〜２２、１〜８、または１〜６個の炭素原子の直鎖状または分岐状の基などを指す。代表的なアルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルを含む。
【００４３】
本明細書で用いられている用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和直鎖状または分岐状炭化水素を指し、例えば本明細書でそれぞれ（Ｃ２−Ｃ２２）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルと表記される２〜２２、２〜８、または２〜６個の炭素原子の直鎖状または分岐状の基を指す。代表的なアルキニル基は、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルを含む。
【００４４】
本明細書で用いられている用語「アミド」は、−ＮＲａＣ（Ｏ）（Ｒｂ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃの形態であって、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から独立して選択される形態を指す。アミドは炭素、窒素、Ｒｂ、またはＲｃを通じて別の基に結合していてよい。アミドは環式であってもよく、例えばＲｂおよびＲｃは、結合して３〜１２員環、例えば３〜１０員環または５もしくは６員環を形成していてよい。用語「アミド」は、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、およびその環式バージョンなどの基を包含する。用語「アミド」は、カルボキシ基に結合したアミド基、例えば、−アミド−ＣＯＯＨまたは塩、例えば−アミド−ＣＯＯＮａなど、カルボキシ基に結合したアミノ基（例えば、−アミノ−ＣＯＯＨまたは塩、例えば−アミノ−ＣＯＯＮａなど）も包含する。
【００４５】
本明細書で用いられている用語「アミン」または「アミノ」は、−ＮＲｄＲｅまたは−Ｎ（Ｒｄ）Ｒｅ−の形態であって、ＲｄおよびＲｅがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から独立して選択される形態を指す。アミノは窒素を通じて親分子基に結合していてよい。アミノは環式であってもよく、例えばＲｄおよびＲｅのいずれか２つが結合して、またはＮと共に３〜１２員環（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）を形成していてよい。用語アミノは、いずれかのアミノ基の対応する第４級アンモニウム塩も含む。代表的なアミノ基は、ＲｄまたはＲｅの少なくとも１つがアルキル基であるアルキルアミノ基を含む。
【００４６】
本明細書で用いられている用語「アリール」は、単環式、二環式、または他の多環式の炭素環である芳香族環系を指す。アリール基は、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の環と任意に縮合していてよい。本発明のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される基で置換されていてよい。代表的なアリール基は、限定されるものではないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびにベンゾ縮合した炭素環部分、例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどを含む。代表的なアリール基は、限定されるものではないが、環が６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリール」と表記される単環式芳香族環系も含む。
【００４７】
本明細書で用いられている用語「アリールアルキル」は、少なくとも１つのアリール置換基を有するアルキル基（例えば、−アリール−アルキル−）を指す。代表的なアリールアルキル基は、限定されるものではないが、環が６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリールアルキル」と表記される単環式芳香族環系を有するアリールアルキルを含む。
【００４８】
本明細書で用いられている用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合したアリール基を指す。代表的なアリールオキシ基は、限定されるものではないが、環が６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリールオキシ」と表記される単環式芳香族環系を有するアリールオキシを含む。
【００４９】
本明細書で用いられている用語「アリールチオ」は、硫黄原子に結合したアリール基を指す。代表的なアリールチオ基は、限定されるものではないが、環が６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリールチオ」と表記される単環式芳香族環系を有するアリールチオを含む。
【００５０】
本明細書で用いられている用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基に結合したアリール基、例えば、−Ｓ（Ｏ）２−アリール−を指す。代表的なアリールスルホニル基は、限定されるものではないが、環が６個の炭素原子を含み、本明細書で「（Ｃ６）アリールスルホニル」と表記される単環式芳香族環系を有するアリールスルホニルを含む。
【００５１】
本明細書で用いられている用語「ベンジル」は、−ＣＨ２−フェニル基を指す。
【００５２】
本明細書で用いられている用語「二環式アリール」は、別の芳香族または非芳香族の炭素環またはヘテロ環と縮合したアリール基を指す。代表的な二環式アリール基は、限定されるものではないが、ナフチルまたはその部分的還元型、例えばジ−、テトラ−、またはヘキサヒドロナフチルを含む。
【００５３】
本明細書で用いられている用語「二環式ヘテロアリール」は、別の芳香族または非芳香族の炭素環またはヘテロ環と縮合しているヘテロアリール基を指す。代表的な二環式ヘテロアリールは、限定されるものではないが、１つまたは両方の環がヘテロ原子を含有する５，６または６，６縮合系を含む。用語「二環式ヘテロアリール」は、１つまたは両方の環が環ヘテロ原子を含有する縮合芳香族系の還元型または部分的還元型も包含する。該環系は、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される最大３個のヘテロ原子を含有していてよい。該二環式系は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される１つ以上の基で任意に置換されていてよい。代表的な二環式ヘテロアリールは、限定されるものではないが、キナゾリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピリジニル、およびベンゾフラニルを含む。
【００５４】
本明細書で用いられている用語「カルバメート」は、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）−、−ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉの形態であって、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉがそれぞれアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から独立して選択される形態を指す。代表的なカルバメートは、限定されるものではないが、アリールカルバメートまたはヘテロアリールカルバメート（例えば、Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉの少なくとも１つがアリールまたはヘテロアリールから独立して選択されるもの、例えばピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンなど）を含む。
【００５５】
本明細書で用いられている用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００５６】
本明細書で用いられている用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその対応するカルボン酸塩（例えば、−ＣＯＯＮａ）を指す。用語カルボキシは「カルボキシカルボニル」、例えばカルボニル基に結合したカルボキシ基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは塩、例えば−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａなども含む。
【００５７】
本明細書で用いられている用語「シアノ」は、−ＣＮを指す。
【００５８】
本明細書で用いられている用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合したシクロアルキル基を指す。
【００５９】
本明細書で用いられている用語「シクロアルキル」は、シクロアルカンに由来する３〜１２個の炭素、または本明細書で「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」と表記される３〜８個の炭素の飽和または不飽和の環式、二環式、または架橋二環式炭化水素基を指す。代表的なシクロアルキル基は、限定されるものではないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、およびシクロペンテンを含む。シクロアルキル基はアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンで置換されていてよい。シクロアルキル基は他の飽和もしくは不飽和シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリル基と縮合していよい。
【００６０】
本明細書で用いられている用語「ジカルボン酸」は、少なくとも２つのカルボン酸基を含有する基、例えば飽和および不飽和炭化水素のジカルボン酸ならびにその塩を指す。代表的なジカルボン酸はアルキルジカルボン酸を含む。ジカルボン酸はアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンで置換されていてよい。ジカルボン酸は、限定されるものではないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）／（−）−リンゴ酸、（＋）／（−）酒石酸、イソフタル酸、およびテレフタル酸を含む。ジカルボン酸はそのカルボン酸誘導体、例えば無水物、イミド、ヒドラジド（例えば、コハク酸無水物およびコハク酸イミド）をさらに含む。
【００６１】
用語「エステル」は、構造−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−、−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒｊ−、または−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−であって、Ｏが水素に結合しておらず、かつ、ＲｊおよびＲｋがアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから独立して選択されてよい構造を指す。Ｒｋは水素であってよいが、Ｒｊは水素になることはできない。エステルは環式であってよく、例えば炭素原子とＲｊ、酸素原子とＲｋ、またはＲｊとＲｋが結合して３〜１２員環を形成していてよい。代表的なエステルは、限定されるものではないが、ＲｊまたはＲｋの少なくとも１つがアルキルであるアルキルエステル、例えば−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、および−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−を含む。代表的なエステルは、例えばＲｊまたはＲｋの少なくとも１つがヘテロアリール基、例えばピリジン、ピリダジン、ピリミジンまたはピラジンであるアリールまたはヘテロアリールエステル、例えばニコチン酸エステルも含む。代表的なエステルは、酸素が親分子に結合している構造−ＲｋＣ（Ｏ）Ｏ−を有する逆エステル（reverse esters）も含む。代表的な逆エステル（reverse esters）はスクシネート、Ｄ−アルギニナート、Ｌ−アルギニナート、Ｌ−リシネート、およびＤ−リシネートを含む。エステルはカルボン酸無水物および酸ハロゲン化物も含む。
【００６２】
用語「エーテル」は、構造−ＲｌＯ−Ｒｍ−であって、ＲｌおよびＲｍが独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびエーテルであってよい構造を指す。エーテルはＲｌまたはＲｍを通じて親分子基に結合していてよい。代表的なエーテルは、限定されるものではないが、アルコキシアルキルおよびアルコキシアリール基を含む。エーテルはポリエーテル、例えば、ＲｌおよびＲｍの１つまたは両方がエーテルであるものも含む。
【００６３】
本明細書で用いられている用語「ハロ」、「ハロゲン」または「Ｈａｌ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを指す。
【００６４】
本明細書で用いられている用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を指す。「ハロアルキル」は１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルケニルまたはアルキニル基も包含する。
【００６５】
本明細書で用いられている用語「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子、例えば１〜３個のヘテロ原子、例えば窒素、酸素、または硫黄を含有する単環式、二環式、または他の多環式の芳香族環系を指す。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロアリールは非芳香族環と縮合していてもよい。ヘテロアリール基の説明に役立つ実例は、限定されるものではないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、およびオキサゾリルを含む。代表的なヘテロアリール基は、限定されるものではないが、本明細書で「（Ｃ２−Ｃ５）ヘテロアリール」と表記される環が２〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含む単環式芳香族環を含む。
【００６６】
本明細書で用いられている用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の３、４、５、６、または７員環を指す。ヘテロ環は芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってよい。ヘテロ環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換されていてよい。ヘテロ環は、上記ヘテロ環のいずれかがアリール、シクロアルキル、およびヘテロ環から独立して選択される１または２個の環と縮合している二環式、三環式、および四環式基も含む。代表的なヘテロ環は、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリアゾリルを含む。
【００６７】
本明細書で用いられている用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、−ＯＨを指す。
【００６８】
本明細書で用いられている用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合したヒドロキシを指す。
【００６９】
本明細書で用いられている用語「ヒドロキシアリール」は、アリール基に結合したヒドロキシを指す。
【００７０】
本明細書で用いられている用語「ケトン」は、構造−Ｃ（Ｏ）−Ｒｎ（例えばアセチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）または−Ｒｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｏ−を指す。ケトンはＲｎまたはＲｏを通じて別の基に結合していてよい。ＲｎまたはＲｏはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはアリールであってよく、またはＲｎおよびＲｏは結合して３〜１２員環を形成していてよい。
【００７１】
本明細書で用いられている用語「モノエステル」は、カルボン酸の１つがエステルとして官能化されており、かつ、もう一方のカルボン酸が遊離のカルボン酸またはカルボン酸の塩であるジカルボン酸の類似体を指す。モノエステルの例は、限定されるものではないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸、およびマレイン酸のモノエステルを含む。
【００７２】
本明細書で用いられている用語「ニトロ」は、−ＮＯ２を指す。
【００７３】
本明細書で用いられている用語「パーフルオロアルコキシ」は、全ての水素原子がフッ素原子に交換されているアルコキシ基を指す。
【００７４】
本明細書で用いられている用語「パーフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフッ素原子に交換されているアルキル基を指す。代表的なパーフルオロアルキル基は、限定されるものではないが、Ｃ１−Ｃ５パーフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチルを含む。
【００７５】
本明細書で用いられている用語「パーフルオロシクロアルキル」は、全ての水素原子がフッ素原子に交換されているシクロアルキル基を指す。
【００７６】
本明細書で用いられている用語「フェニル」は、６員の炭素環式芳香族環を指す。フェニル基はシクロヘキサンまたはシクロペンタン環と縮合していてもよい。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンを含む１つ以上の置換基で置換されていてよい。
【００７７】
本明細書で用いられている用語「ホスフェート」は、構造−ＯＰ（Ｏ）Ｏ２−、−ＲｘＯＰ（Ｏ）Ｏ２−、−ＯＰ（Ｏ）Ｏ２Ｒｙ−、または−ＲｘＯＰ（Ｏ）Ｏ２Ｒｙ−であって、ＲｘおよびＲｙがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または水素であってよい構造を指す。
【００７８】
本明細書で用いられている用語「スルフィド」は、構造−ＲｚＳ−であって、Ｒｚがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであってよい構造を指す。スルフィドは環式であってよく、３〜１２員環を形成していてよい。本明細書で用いられている用語「アルキルスルフィド」は、硫黄原子に結合したアルキル基を指す。
【００７９】
本明細書で用いられている用語「スルフィニル」は、構造−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−ＲｐＳ（Ｏ）Ｏ−、−ＲｐＳ（Ｏ）ＯＲｑ−、または−Ｓ（Ｏ）ＯＲｑ−であって、ＲｐおよびＲｑがアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはヒドロキシルであってよい構造を指す。代表的なスルフィニル基は、限定されるものではないが、ＲｐまたはＲｑの少なくとも１つがアルキル、アルケニル、またはアルキニルであるアルキルスルフィニルを含む。
【００８０】
本明細書で用いられている用語「スルホンアミド」は、構造−（Ｒｒ）−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓ−または−Ｒｔ（Ｒｒ）−Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｓであって、Ｒｔ、Ｒｒ、およびＲｓが、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであってよい構造を指す。代表的なスルホンアミドは、アルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアルキル）、アリールスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアリール）、シクロアルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがシクロアルキル）、およびヘテロシクリルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがヘテロシクリル）を含む。
【００８１】
本明細書で用いられている用語「スルホネート」は、−ＯＳＯ３−を指す。スルホネートは、−ＯＳＯ３Ｎａおよび−ＯＳＯ３Ｋなどの塩および酸の−ＯＳＯ３Ｈを含む。
【００８２】
用語「スルホン酸」は、−ＳＯ３Ｈ−ならびにその対応する塩（例えば、−ＳＯ３Ｋ−および−ＳＯ３Ｎａ−）を指す。
【００８３】
本明細書で用いられている用語「スルホニル」は、構造ＲｕＳＯ２−であって、Ｒｕがアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル（例えば、アルキルスルホニル）であってよい構造を指す。本明細書で用いられている用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したアルキル基を指す。「アルキルスルホニル」基は任意にアルケニルまたはアルキニル基を含有していてよい。
【００８４】
用語「チオケトン」は、構造−Ｒｖ−Ｃ（Ｓ）−Ｒｗ−を指す。ケトンは、ＲｖまたはＲｗを通じて別の基に結合していてよい。ＲｖまたはＲｗはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、もしくはアリールであってよく、またはＲｖおよびＲｗは結合して３〜１２員環を形成していてよい。
【００８５】
「アルキル」基はアルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ケトン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイド、およびＮから選択される少なくとも１つの基で置換され、分断され、または分岐されていてよい。置換基は分岐し、置換または非置換のヘテロ環またはシクロアルキルを形成していてよい。
【００８６】
「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アミノ」および「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイド、およびＮから選択される少なくとも１つの基で置換され、分断され、または分岐されていてよい。置換基は分岐し、置換または非置換のヘテロ環またはシクロアルキルを形成していてよい。
【００８７】
本明細書で用いられている「適切な置換基」は、本発明の化合物またはこれらを製造するために有用な中間体の合成的または医薬的有用性を無効にしない基を指す。適切な置換基の例は、限定されるものではないが：Ｃ１−２２、Ｃ１−８、およびＣ１−６のアルキル、アルケニルまたはアルキニル；Ｃ１−６アリール、Ｃ２−５ヘテロアリール；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−２２、Ｃ１−８、およびＣ１−６アルコキシ；Ｃ６アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ、カルボキシ；アミノ、例えば−ＮＨ（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、またはＣ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、およびＣ１−６アルキル）２、−ＮＨ（（Ｃ６）アリール）、または−Ｎ（（Ｃ６）アリール）２；ホルミル；ケトン、例えば−ＣＯ（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、およびＣ１−６アルキル）、−ＣＯ（（Ｃ６アリール）エステル、例えば−ＣＯ２（Ｃ１−２２、Ｃ１−８、およびＣ１−６アルキル）ならびに−ＣＯ２（Ｃ６アリール）を含む。当業者であれば、本発明の化合物の安定性ならびに薬理学的および合成的活性に基づいて適切な置換基を容易に選択することができるであろう。
【００８８】
本明細書で用いられている「〜を阻害すること」は、ＩＬ−６  ｍＲＮＡおよび／もしくはＶＣＡＭ−１  ｍＲＮＡの発現、ならびに／またはタンパク質のレベルを遮断、抑制、または他のいずれかの方法で減少させることを指す。
【００８９】
本明細書で用いられている「〜を減少させること」は、例えば、ＩＬ−６  ｍＲＮＡおよび／もしくはＶＣＡＭ−１  ｍＲＮＡの発現、ならびに／またはタンパク質のレベルを阻害、除去、および／または修飾することによって、ＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の全体レベルを減少させることを指す。
【００９０】
本明細書で用いられている用語「医薬的に許容される担体」は、医薬的投与に適合するあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤および吸収遅延剤などを指す。医薬活性物質のための該媒体および薬剤の使用は、当該技術分野で周知である。組成物は、補助的機能、追加的機能、または治療機能の増強を提供する他の活性化合物を含有してもよい。
【００９１】
本明細書で用いられている用語「医薬的に許容される組成物」は、１つ以上の医薬的に許容される担体と共に製剤化される、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物を指す。
【００９２】
本明細書で用いられている用語「医薬的に許容されるプロドラッグ」は、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応がなくヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切であり、合理的なベネフィット／リスク比に比例し、かつ、それらの意図された使用に効果的な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、可能であれば、本発明の化合物の双性イオン型を表す。その考察は、Higuchi et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series, Vol. 14、およびRoche, E.B., ed. Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、その両文献は参照することによって本明細書に援用される。
【００９３】
用語「医薬的に許容される塩」は、本組成物中に用いられる化合物に存在してよい酸性または塩基性基の塩を指す。本組成物に含まれる塩基性化合物は、様々な無機および有機酸と様々な塩を形成することができる。該塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を製造するために用いられてもよい酸は、限定されるものではないが、硫酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩（matate）、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、糖酸塩（saccharate）、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））を含む無毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩を形成する酸である。アミノ部分を含む本組成物に含まれる化合物は、上記の酸に加えて、様々なアミノ酸と医薬的に許容される塩を形成してよい。本組成物に含まれる酸性の化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンと塩基塩（base salts）を形成することができる。該塩の例はアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩を含む。
【００９４】
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含有してよく、それゆえ、立体異性体、例えば幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してよい。本明細書で用いられている用語「立体異性体」は、全ての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーからなる。これらの化合物は、立体炭素原子（stereogenic carbon atom）の周りの置換基の立体配置に依存して、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって示されてよい。本発明は、これらの化合物の様々な立体異性体およびその混合物を包含する。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」で示されてよいが、当業者であれば構造が黙示的なキラル中心を含有してよいことを認識できるであろう。
【００９５】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉もしくは立体中心を含有する市販の出発物質から合成的に製造することができ、または、ラセミ混合物を製造し、次いで当業者に周知の分割方法を用いることによって製造することができる。これらの分割方法は、限定されるものではないが、（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助基に付着し、生じたジアステレオマーの混合物を再結晶もしくはクロマトグラフィーによって分離し、補助基から光学的に純粋な生成物を遊離させる方法、（２）光学活性な分割剤を利用して塩形成を行う方法、または（３）キラルクロマトグラフィーカラムを用いて光学エナンチオマーの混合物の直接分離を行う方法、を含む。立体異性体の混合物は、周知の方法、例えば、限定されるものではないが、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体として化合物を結晶化する方法、および／またはキラル溶媒中で化合物を結晶化する方法などによってそれらの構成成分の立体異性体に分割することもできる。立体異性体は、周知の不斉合成法によって立体異性体的に純粋な（stereomerically-pure）中間体、試薬、および触媒から得ることもできる。
【００９６】
本発明の化合物に幾何異性体が存在してもよい。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環周りの置換基の配置に起因する様々な幾何異性体およびその混合物を包含する。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」立体配置として示され、用語「Ｚ」および「Ｅ」はＩＵＰＡＣ標準名に従って用いられる。特に示さない限り、二重結合を描写している構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を包含する。
【００９７】
あるいは、炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と表記されてもよく、ここで「シス」は二重結合の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側にある置換基を表す。炭素環周りの置換基の配置は、「シス」または「トランス」として示される。用語「シス」は環の面の同じ側にある置換基を表し、用語「トランス」は環の面の反対側にある置換基を表す。置換基が環の面の同じ側と反対側の両方に配置された化合物の混合物は、「シス／トランス」と示される。
【００９８】
本明細書で開示される化合物は互変異性体として存在してよく、互変異性体構造の１つのみが描写されている場合であっても、本発明の範囲に両互変異性型が包含されることが意図されている。例えば、下記の化合物Ａに対するいずれかの請求は、互変異性体構造Ｂを含み（逆の場合も同じ）、さらにその混合物を含むと理解されるべきである。
【化１１】
2019048837.tif 000012
【００９９】
代表的な実施態様
式Ｉ  方法および化合物
特定の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、少なくとも１つの式Ｉ：
【化１２】
2019048837.tif 000013
（Ｉ）
［式中：
【化１３】
2019048837.tif 000014
は
【化１４】
2019048837.tif 000015
であり；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；かつ、
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、アシル、およびＣ１−Ｃ６アルキニルから選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１００】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、
【化１５】
2019048837.tif 000016
が
【化１６】
2019048837.tif 000017
であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；かつ、
Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、スルホニル、カルバメート、カルボキサミド、およびアシルから独立して選択される、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１０１】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、
【化１７】
2019048837.tif 000018
が
【化１８】
2019048837.tif 000019
であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；かつ、
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、アシル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１０２】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、水素、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
【化１９】
2019048837.tif 000020
が
【化２０】
2019048837.tif 000021
から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび水素から選択され；かつ、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、水素、アシル、およびスルホニルから独立して選択される、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１０３】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３が、メトキシ、水素、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
【化２１】
2019048837.tif 000022
が
【化２２】
2019048837.tif 000023
から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、水素およびメチルから独立して選択され；
Ｒ８が、水素、ヒドロキシエチル、ブチル、アセチル、イソプロピル、４−ヘキサノイル、４−イソブチリル、ベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−ピコリノイル、４−ニコチノイル、４−イソニコチノイル、チオフェン−２−カルボニル、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル、３，３，３−トリフルオロプロパノイル、２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル、シクロプロパンカルボニル、４−フルオロベンジル、ベンジル、２，２，２−トリフルオロエチル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、およびホルミルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、水素、メチル、シクロプロピルメチル、およびアセチルから独立して選択され；かつ、
Ｒ１１およびＲ１２が、水素、アセチル、メタンスルホニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択される、
少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１０４】
特定の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、
５，７−ジメトキシ−２−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド；
３−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１，１−ジメチルウレア；
２−（４−（４−ヘキサノイルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−イソニコチノイルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
５−クロロ−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソプロピル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（４−（４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−（５−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（６−（４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルバルデヒド；
２−（４−（２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
から選択される少なくとも１つの式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１０５】
本発明の別の態様は、式Ｉ：
【化２３】
2019048837.tif 000024
（Ｉ）
［式中：
ＱおよびＶは、ＣＨおよび窒素から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ＝ＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｗは、炭素および窒素から選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、ヘテロ環、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され、ここでＲａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
【化２４】
2019048837.tif 000025
は３〜８員環系を表し、ここで：
Ｗは、炭素および窒素から選択され；
Ｚは、ＣＲ６Ｒ７、ＮＲ８、酸素、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−、および−ＳＯ２−から選択され；
該環系は、シクロアルキル、ヘテロ環、およびフェニルから選択される別の環に任意に縮合しており、ここで該環系は、例えば、以下の構造
【化２５】
2019048837.tif 000026
を有する環から選択され；
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、および−ＣＮから独立して選択され；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびアシルから選択され；かつ、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヒドロキシル、スルホニル、およびアシルから独立して選択されるが，
ただし、
Ｑ＝ＣＨである場合、Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｚ＝ＮＡｃである場合、Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の１つのみが水素であり、かつ、Ｒａ１は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅではなく；
Ｒａ１およびＲａ３が共にＯＭｅである場合、Ｒ８は−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨではなく；
さらに、式Ｉの化合物は、５，７−ジメトキシ−２−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および２−（４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）フェニル）−３−メチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンではないものとする］
の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１０６】
いくつかの実施態様では、
【化２６】
2019048837.tif 000027
が
【化２７】
2019048837.tif 000028
であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；かつ、
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、アシル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される、
式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１０７】
他の実施態様では、
【化２８】
2019048837.tif 000029
が
【化２９】
2019048837.tif 000030
であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；かつ、
Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、スルホニル、カルバメート、カルボキサミド、およびアシルから独立して選択される、
式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１０８】
さらに他の実施態様では、
【化３０】
2019048837.tif 000031
が
【化３１】
2019048837.tif 000032
であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；かつ、
Ｒ９およびＲ１０が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、スルホニル、カルボキサミド、カルバメート、およびアシルから独立して選択される、
式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１０９】
特定の実施態様では、
【化３２】
2019048837.tif 000033
が
【化３３】
2019048837.tif 000034
であり；
Ｒ３およびＲ４が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリールオキシ、アリール、ヒドロキシル、アミノ、アミド、オキソ、−ＣＮ、およびスルホンアミドから独立して選択され；かつ、
Ｒ８が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、アシル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択される、
式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１１０】
いくつかの実施態様では、
ＵがＣ＝Ｏであり
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、水素、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
【化３４】
2019048837.tif 000035
が
【化３５】
2019048837.tif 000036
から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、および水素から選択され；かつ、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、およびＲ１２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、水素、およびスルホニルから独立して選択される、
式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１１１】
他の実施態様では、
ＵがＣ＝Ｏであり
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３が、メトキシ、水素、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｂ５、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
【化３６】
2019048837.tif 000037
が
【化３７】
2019048837.tif 000038
から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、水素およびメチルから独立して選択され；
Ｒ８が、水素、ヒドロキシエチル、ブチル、アセチル、イソプロピル、４−ヘキサノイル、４−イソブチリル、ベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、４−ピコリノイル、４−ニコチノイル、４−イソニコチノイル、チオフェン−２−カルボニル、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル、３，３，３−トリフルオロプロパノイル、２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル、シクロプロパンカルボニル、４−フルオロベンジル、ベンジル、２，２，２−トリフルオロエチル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、およびホルミルから選択され；
Ｒ９およびＲ１０が、水素、メチル、シクロプロピルメチル、およびアセチルから独立して選択され；かつ、
Ｒ１１およびＲ１２が、水素、アセチル、メタンスルホニル、ジメチルアミノカルボニル、ベンゾイル、ベンジル、エチル、およびイソプロピルから独立して選択される、
式Ｉの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１１２】
１つの実施態様では、
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
３−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１，１−ジメチルウレア；
２−（４−（４−ヘキサノイルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−イソニコチノイルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミド；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
５−クロロ−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソプロピル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
２−（４−（４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−（５−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド；
２−（６−（４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルバルデヒド；
２−（４−（２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
から選択される式Ｉの化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１１３】
式ＩＩ  方法および化合物
特定の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、少なくとも１つの式ＩＩ：
【化３８】
2019048837.tif 000039
（ＩＩ）
［式中：
ＱはＣＨであり；
ＶはＮであり；
ＵはＣ＝Ｏであり；
Ｒｃは水素であり；
Ｒａ２は水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３はそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ６はそれぞれ水素であり；
Ｒｎ１は水素であり；
Ｒｎ２は、スルホニル、ヘテロ環、およびアリールから選択され；かつ、
Ｒｂ５は、水素から選択され、またはＲｎ２と結合してヘテロ環を形成してもよい］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１１４】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、
ＱがＣＨであり；
ＶがＮであり；
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３がそれぞれメトキシであり；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
Ｒｎ１が水素であり；
Ｒｎ２が、メタンスルホニル、ピリジン−４−イル、４−メチルフェニル、およびピリジン−３−イルから選択され；かつ、
Ｒｂ５が、水素から選択され、またはＲｎ２と結合して（２−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、および２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロール−５−イルから選択されるヘテロ環を形成してもよい、
少なくとも１つの式ＩＩの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１１５】
特定の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、
２−（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ｐ−トリルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
から選択される少なくとも１つの式ＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１１６】
本発明の別の態様では、式ＩＩ：
【化３９】
2019048837.tif 000040
（ＩＩ）
［式中：
ＱおよびＶは、ＣＨおよび窒素から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ＝ＯおよびＳ＝Ｏから選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５および／もしくはＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｎ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；かつ、
Ｒｎ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、アルケニル、アシル、およびスルホニルから選択され、ここで、Ｒｎ１および／またはＲｎ２は、Ｒｂ３および／またはＲｂ５と結合して５または６員ヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；かつ、
Ｒｎ１およびＲｎ２の両方が水素、メチル、エチル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨとなることはないものとする（Rn1 and Rn2 are not both hydrogen, methyl, ethyl, or -CH2CH2OH）］
の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１１７】
別の実施態様では、
ＱがＣＨであり；
ＶがＮであり；
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３がそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
Ｒｎ１が水素であり；
Ｒｎ２が、スルホニル、ヘテロ環、およびアリールから選択され；かつ、
Ｒｂ５が、水素から選択され、またはＲｎ２と結合してヘテロ環を形成してもよい、
式ＩＩの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１１８】
別の実施態様では、
ＱがＣＨであり；
ＶがＮであり；
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３がそれぞれメトキシであり；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
Ｒｎ１が水素であり；
Ｒｎ２が、メタンスルホニル、ピリジン−４−イル、４−メチルフェニル、およびピリジン−３−イルから選択され；かつ、
Ｒｂ５が、水素から選択され、またはＲｎ２と結合して（２−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、および２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロール−５−イルから選択されるヘテロ環を形成してもよい、
式ＩＩの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１１９】
１つの実施態様では、
２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ｐ−トリルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
から選択される式ＩＩの化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１２０】
式ＩＩＩ  方法および化合物
特定の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、少なくとも１つの式ＩＩＩ：
【化４０】
2019048837.tif 000041
（ＩＩＩ）
［式中：
ＵはＣ＝Ｏであり；
Ｑは、ＣＲ１２および窒素から選択され；
Ｖは窒素から選択され；
Ｚは非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから選択され；
Ｒｃは、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒａ２は、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヘテロ環から独立して選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６は共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｘは、酸素およびＣＨ２から選択され；
ｎは、０、１、２、３、および４から選択され；かつ、
Ｇは、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１２１】
他の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させるために用いられてよい式ＩＩＩの化合物において、
ＵはＣ＝Ｏであり
Ｑは、ＣＲ１２および窒素から選択され；
Ｖは窒素から選択され；
Ｒ１２は、メトキシおよび塩素から選択され；
Ｒｃは、水素および（ピロリジン−１−イル）プロピルから選択され；
Ｒａ２は、水素およびメトキシから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３は、水素、メチル、塩素、フッ素、メトキシ、イソプロポキシ、およびピロリジン−１−イルから独立して選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６は共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素およびメチルから独立して選択され；
【化４１】
2019048837.tif 000042
は、（Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド）−４−オキシ、１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ、２−（イソインドリン−２−イル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ、（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、（ピペリジン−１−イル）エトキシ、（１−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン）−３−エトキシ、（５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン）−３−エトキシ、（イミダゾリジン−２，４−ジオン）−３−メチル、（２−アゼパン−１−イル）エトキシ、（２−アゼチジン−１−イル）エトキシ、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）アセトアミド−１−エトキシ、（イソインドリン−１，３−ジオン）−２−エトキシ、（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−メチル）アセトアミド−１−メチル、（４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル、（ピロリジン−２，５−ジオン）エトキシ、および（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルから選択される。
【０１２２】
特定の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、
３−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
７−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−２，４−ジメトキシ−１，６−ナフチリジン−５（６Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（イソインドリン−２−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジクロロ−２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（３−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−１−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
２−（３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
３−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジイソプロポキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（４−（６，８−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジイソプロポキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン；
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−４−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−（４−（（４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ピロリジン−２，５−ジオン、
から選択される少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１２３】
本発明の別の態様では、式ＩＩＩ：
【化４２】
2019048837.tif 000043
（ＩＩＩ）
［式中：
Ｑは、ＣＲ１２および窒素から選択され；
Ｖは、ＣＨおよび窒素から選択され；
Ｕは、Ｃ＝Ｏ、Ｓ＝Ｏ、およびＳＯ２から選択され；
Ｚは、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ならびにＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、ヒドロキシル、アミノ、およびハロゲンから選択される１つ以上の基で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｘは、酸素、窒素、硫黄、ＮＲ６Ｒ７、およびＣＲ６Ｒ７から選択され；
ｎは、０、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｇは、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択され；
Ｒ６、Ｒ７、およびＲ１２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；かつ、
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｘ＝酸素であり、かつｎが３である場合、Ｒｃは水素であり；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒａ２またはＲａ３がクロロである場合、Ｒａ１は水素ではなく；
Ｒａ１およびＲａ３がＯＭｅであり、かつ、Ｑ＝ＣＨである場合、
【化４３】
2019048837.tif 000044
は
【化４４】
2019048837.tif 000045
ではなく；
Ｒａ１およびＲａ３がＯＭｅであり、かつＲａ２が水素である場合、
【化４５】
2019048837.tif 000046
は
【化４６】
2019048837.tif 000047
ではなく；さらに、式ＩＩＩの化合物は、
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
２−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン、３−（３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６，８−ジメトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、２−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
５，７−ジメトキシ−２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および
５，７−ジメトキシ−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンではないものとする］
の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１２４】
いくつかの実施態様では、
Ｑが、ＣＲ１２および窒素から選択され；
Ｖが窒素から選択され；
Ｒ１２が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびハロゲンから選択され；
Ｒｃが、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒａ２が、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびヘテロ環から独立して選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｘが、酸素およびＣＨ２から選択され；
ｎが、０、１、２、３、および４から選択され；かつ、
Ｇが、ヘテロ環、シクロアルキル、およびアリールから選択される、
式ＩＩＩの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１２５】
いくつかの実施態様では、
Ｑが、ＣＲ１２および窒素から選択され；
Ｖが窒素から選択され；
Ｒ１２が、メトキシおよび塩素から選択され；
Ｒｃが、水素および（ピロリジン−１−イル）プロピルから選択され；
Ｒａ２が、水素およびメトキシから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３が、水素、メチル、塩素、フッ素、メトキシ、イソプロポキシ、およびピロリジン−１−イルから独立して選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５が、水素およびメチルから独立して選択され；かつ、
【化４７】
2019048837.tif 000048
が、（Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド）−４−オキシ、１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ、２−（イソインドリン−２−イル）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ、４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ、（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ、（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ、（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、（ピペリジン−１−イル）エトキシ、（１−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン）−３−エトキシ、（５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン）−３−エトキシ、（イミダゾリジン−２，４−ジオン）−３−メチル、（２−アゼパン−１−イル）エトキシ、（２−アゼチジン−１−イル）エトキシ、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）アセトアミド−１−エトキシ、（イソインドリン−１，３−ジオン）−２−エトキシ、（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ、（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−メチル）アセトアミド−１−メチル、（４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル、（ピロリジン−２，５−ジオン）エトキシ、および（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルから選択される、
式ＩＩＩの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１２６】
１つの実施態様では、
４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド；
２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（イソインドリン−２−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジクロロ−２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（３−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−１−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
２−（３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
３−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジイソプロポキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
８−クロロ−２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（４−（６，８−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジイソプロポキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−４−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド；
２−（４−（（４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ピロリジン−２，５−ジオン、
から選択される式ＩＩＩの化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１２７】
式ＩＶ  方法および化合物
特定の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、少なくとも１つの式ＩＶ：
【化４８】
2019048837.tif 000049
（ＩＶ）
［式中：
ＵはＣ＝Ｏであり；
Ｖは窒素であり；
Ｒｂ２およびＲｂ６は共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび水素から独立して選択され；
Ｑ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび水素から選択され；かつ、
Ｑ１およびＱ３は、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１２８】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させるために用いられてよい式ＩＶの化合物において、
ＵはＣ＝Ｏであり
Ｖは窒素であり；
Ｒｂ２およびＲｂ６は共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５は、メチルおよび水素から独立して選択され；
Ｑ２は、水素、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、モルホリノエチル、モルホリノメチル、および（ピロリジン−１−イル）エチルから選択され；かつ、
Ｑ１およびＱ３は、水素、ベンジルオキシエトキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、（ピロリジン−１−イル）エトキシ、フェノキシエトキシ、およびイソプロポキシエトキシから独立して選択される。
【０１２９】
１つの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、
７−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メトキシ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシ−７−（２−フェノキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メトキシ−５−（２−フェノキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（２−イソプロポキシエトキシ）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ビス（２−イソプロポキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（２−イソプロポキシエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
から選択される少なくとも１つの式ＩＶの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１３０】
本発明の別の態様では、式ＩＶ：
【化４９】
2019048837.tif 000050
（ＩＶ）
［式中：
Ｑ１は、窒素およびＣ−Ｒａ１から選択され；
Ｑ２は、窒素およびＣ−Ｒａ２から選択され；
Ｑ３は、窒素およびＣ−Ｒａ３から選択され；
Ｖは、ＣＨおよび窒素から選択され；
Ｕは、Ｃ＝ＯおよびＳ＝Ｏから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アミノ、アミド、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；かつ、
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、メチル、エチル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素であり；
Ｒａ３がアルコキシである場合、Ｒａ１は水素ではなく；
Ｒａ２が
【化５０】
2019048837.tif 000051
である場合、Ｒｂ３は水素ではなく；
Ｒｂ２、Ｒｂ５、およびＲｂ６が水素である場合、Ｒｂ３は−ＣＨ２ＯＨではなく；かつ、
Ｒｂ３およびＲｂ５の１つは水素ではないものとする］
の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１３１】
他の実施態様では、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｖが窒素であり；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび水素から独立して選択され；
Ｑ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび水素から選択され；かつ、
Ｑ１およびＱ３が、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択される、
式ＩＶの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１３２】
別の実施態様では、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｖが窒素であり；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｒｂ３およびＲｂ５が、メチルおよび水素から独立して選択され；
Ｑ２が、水素、（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル、モルホリノエチル、モルホリノメチル、および（ピロリジン−１−イル）エチルから選択され；かつ、
Ｑ１およびＱ３が、水素、ベンジルオキシエトキシ、メトキシ、メトキシエトキシ、（ピロリジン−１−イル）エトキシ、フェノキシエトキシ、およびイソプロポキシエトキシから独立して選択される、
式ＩＶの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１３３】
１つの実施態様では、
７−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メトキシ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシ−７−（２−フェノキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メトキシ−５−（２−フェノキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（２−イソプロポキシエトキシ）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ビス（２−イソプロポキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
７−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（２−イソプロポキシエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
から選択される式ＩＶの化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１３４】
式Ｖ  方法および化合物
特定の実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、少なくとも１つの式Ｖ：
【化５１】
2019048837.tif 000052
（Ｖ）
［式中：
ＵはＣ＝Ｏであり；
Ｒａ２は、水素およびアミノから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３は、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＱはＣＨであり；
Ｒｂ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６は共に水素であり；
Ｙは酸素から選択され；
ＡはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｄは非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は、ヒドロキシ、ヘテロ環、およびＮＲ１Ｒ２から選択され；かつ、
Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１３５】
いくつかの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ２が、水素およびアミノから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３が、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＱがＣＨであり；
Ｒｂ３が、水素、メチル、およびメトキシから選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｙが酸素から選択され；
Ａが、メチルおよびエチルから選択され；
Ｄが非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合はヒドロキシ、ピロリジン−１−イル、およびＮＲ１Ｒ２から選択され；かつ、
Ｒ１およびＲ２が、水素およびアセチルから独立して選択される、
少なくとも１つの式Ｖの化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１３６】
１つの実施態様では、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現を阻害し、またはこれらを減少させる方法は、
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（３−メトキシ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（３−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）エチル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イルアミノ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
５，７−ジメトキシ−２−（３−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
から選択される少なくとも１つの式Ｖの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を投与する工程を含む。
【０１３７】
本発明の別の態様では、式Ｖ：
【化５２】
2019048837.tif 000053
（Ｖ）
［式中：
Ｑは、ＣＲ６および窒素から選択され；
Ｕは、Ｃ＝ＯおよびＳＯ２から選択され；
Ｙは、酸素、窒素、硫黄、ＮＲ６、およびＣＲ６Ｒ７から選択され；
ＡはＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここで該アルキル鎖は、Ｙ、Ｄ、Ｒｂ３および／またはＲｂ５と結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｄは非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は−ＯＲ１、および−ＮＲ１Ｒ２から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、スルホンアミド、カルボキサミド、アシル、およびニトリルから独立して選択され、ここで、Ｒ１およびＲ２は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒ６およびＲ７は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンから独立して選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２ならびに／またはＲａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択され；かつ、
Ｒｂ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシル、およびアミノから選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３ならびに／またはＲｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒａ１およびＲａ３が共に水素であり、かつ、Ｙ＝窒素である場合、Ｒａ２は水素、−ＯＡｃ、および−ＯＭｅではなく；さらに、式Ｖの化合物は２−（３，５−ジメトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、および
２−（３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンではないものとする］
の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１３８】
いくつかの実施態様では、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ２が、水素およびアミノから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３が、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＱがＣＨであり；
Ｒｂ３が、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｙが酸素から選択され；
ＡがＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｄが非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合は、ヒドロキシ、ヘテロ環、およびＮＲ１Ｒ２から選択され；かつ、
Ｒ１およびＲ２が、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される、
式Ｖの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１３９】
いくつかの実施態様では、
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒａ２が、水素およびアミノから選択され；
Ｒａ１およびＲａ３が、水素およびＣ１−Ｃ６アルコキシから独立して選択され；
ＱがＣＨであり；
Ｒｂ３が、水素、メチル、およびメトキシから選択され；
Ｒｂ２およびＲｂ６が共に水素であり；
Ｙが酸素から選択され；
Ａが、メチルおよびエチルから選択され；
Ｄが非存在であってよく、または存在していてもよく、存在する場合はヒドロキシ、ピロリジン−１−イル、およびＮＲ１Ｒ２から選択され；かつ、
Ｒ１およびＲ２が、水素およびアセチルから独立して選択される、
式Ｖの化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１４０】
１つの実施態様では、
２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（３−メトキシ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（３−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）エチル）アセトアミド；
２−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イルアミノ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
５，７−ジメトキシ−２−（３−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
から選択される式Ｖの化合物、ならびにその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、および水和物を提供する。
【０１４１】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物の少なくとも１つを含み、１つ以上の医薬的に許容される担体と共に製剤化される。これらの製剤は、経口、直腸、局所、頬側および非経口（例えば皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）投与に適切なものを含む。いずれか特定の場合の最も適切な投与形態は、治療される状態の程度および重症度、ならびに用いられる特定の化合物の性質に依存するであろう。
【０１４２】
経口投与に適切な製剤は分離した単位（discrete units）、例えばそれぞれ粉末もしくは顆粒として本発明の化合物の所定量を含有するカプセル剤、カシュ剤、ロゼンジ剤、または錠剤にて存在してよく；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として存在してよく；または、水中油型もしくは油中水型乳剤として存在してよい。示したように、該製剤は、活性化合物としての少なくとも１つの本発明の化合物と、担体または賦形剤（１つ以上の補助的な成分を構成してよい）を会合させるステップを含む薬学のいずれかの適切な方法によって製造されてよい。担体は製剤の他の成分に適合するという意味で許容されなければならず、かつ、受容者に有害であってはならない。担体は固体もしくは液体、またはその両方であってよく、活性化合物として本明細書に記載されている少なくとも１つの化合物と共に単位用量製剤に製剤化されてよく、例えば、約０.０５％〜約９５重量％の少なくとも１つの活性化合物を含有してよい錠剤に製剤化されてよい。他の化合物を含む他の薬理活性物質が存在してもよい。本発明の製剤は、本質的に成分を混合することからなる薬学の周知技術のいずれかによって製造されてよい。
【０１４３】
固体組成物用の通常の無毒性固体担体は、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、および炭酸マグネシウムなどを含む。薬理学的に投与可能な液体組成物は、例えば本明細書に記載されている少なくとも１つの本発明の活性化合物および任意の医薬アジュバントを、賦形剤、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、またはエタノールなどの中で溶解または分散し、それによって溶液または懸濁液を形成することによって製造することができる。一般に、適切な製剤は、少なくとも１つの本発明の活性化合物を液体もしくは微粉化した固体担体、またはその両方と均一かつ密接に混合し、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって製造されてよい。例えば、錠剤は、任意に１つ以上の補助的な成分が併用されてよい少なくとも１つの本発明の化合物の粉末または顆粒を圧縮または成形することによって製造されてよい。圧縮錠剤は、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤と混合されてよい自由流動形態（free-flowing form）、例えば粉末または顆粒の形態にある少なくとも１つの本発明の化合物を、適切な機械内で圧縮することによって製造されてよい。成形錠剤は、粉末形態の少なくとも１つの本発明の化合物を不活性液体希釈剤で湿らす適切な機械内で成形することによって製造されてよい。
【０１４４】
頬側（舌下）投与に適切な製剤は、風味付けされた基剤（flavored base）、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカント中に少なくとも１つの本発明の化合物を含むロゼンジ剤、ならびに不活性基剤（inert base）、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴム中に少なくとも１つの化合物を含むパステル剤（pastilles）を含む。
【０１４５】
非経口投与に適切な本発明の製剤は、対象とする受容者の血液とほぼ等張である式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物の少なくとも１つの無菌水性調製液（sterile aqueous preparations）を含む。これらの調製液（preparations）は、皮下、筋肉内、または皮内注射による投与もなされてよいが、静脈内投与される。該調製液（preparations）は、本明細書で記載されている少なくとも１つの化合物を水と混合し、得られた溶液を無菌にし、かつ、血液と等張にすることによって都合よく製造されてよい。本発明の注射用組成物は、約０.１〜約５％ｗ／ｗの活性化合物を含有してよい。
【０１４６】
直腸投与に適切な製剤は、単位用量坐剤として存在する。これらは本明細書で記載されている少なくとも１つの化合物を１つ以上の通常の固体担体、例えば、ココアバターと混合し、次いで生じた混合物を成形することによって製造されてよい。
【０１４７】
皮膚への局所適用に適切な製剤は、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、噴霧剤、エアロゾル、または油の形態を取ってよい。用いられてもよい担体および賦形剤は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびそれらの２つ以上の組み合わせを含む。活性化合物（すなわち、少なくとも１つの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物）は、一般的に組成物の約０.１％〜約１５％ｗ／ｗの濃度で、例えば、約０.５〜約２％の濃度で存在する。
【０１４８】
投与される活性化合物の量は、治療される対象、対象の体重、投与様式、および処方医師の判断に依存してよい。例えば、投薬スケジュールは、知覚投与量（perceived dosage）約１μｇ〜約１０００ｍｇのカプセル化化合物の１日１回（daily）または１日２回投与を含んでよい。別の実施態様では、例えば月単位または年単位で、カプセル化化合物の１用量の間欠投与が利用されてよい。カプセル化は作用部位への接近を促進し、有効成分の同時投与を可能にし、理論的には相乗効果を生じる。標準的な投与計画に従って、医師は容易に最適投与量を決定し、該投与量を達成するために投与を容易に修正することができるであろう。
【０１４９】
本明細書で開示されている化合物または組成物の治療的有効量は、化合物の治療有効性によって測定することができる。しかしながら、投与量は、患者の要求、治療される状態の重症度、および用いられる化合物に依存して変化してよい。１つの実施態様では、本明細書で開示されている化合物の治療的有効量は、最大血漿濃度を達成するために十分な量である。予備的用量（Preliminary doses）は、例えば動物試験に従って決定され、ヒト投与のための投与量のスケーリングは当該技術分野の慣例に従って行われる。
【０１５０】
毒性および治療効果は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％を死に致らしめる用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療効果のある用量）を決定するための細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手順によって決定することができる。毒性効果および治療効果の間の用量比は治療係数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療係数を示す組成物が好ましい。
【０１５１】
細胞培養アッセイまたは動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための投与量の範囲を公式化するために用いることができる。１つの動物モデルにて達成される治療効果のある投与量は、ヒトを含む別の動物に使用するために当該技術分野で周知の換算係数を用いて換算することができる（例えば、Freireich et al., Cancer Chemother. Reports 50(4):219-244 (1966)および等価表面積投与量係数（Equivalent Surface Area Dosage Factors）についての表１を参照のこと）。
【表１】
2019048837.tif 000054
【０１５２】
該化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどないか、または毒性がないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、利用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で変化してよい。一般的に、治療的有効量は、対象の年齢、状態、および性別、ならびに対象の医学的状態の重症度によって変化してよい。投与量は医師によって決定されてよく、観察された治療効果に適合するように必要に応じて調整されてよい。
【０１５３】
１つの実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物は、別の治療薬と組み合わせて投与される。本発明の化合物単独の投与と比較して、他の治療薬は付加的または相乗的価値を提供することができる。治療薬は、例えば、スタチン；ＰＰＡＲアゴニスト、例えば、チアゾリジンジオンもしくはフィブラート；ナイアシン、ＲＶＸ、ＦＸＲもしくはＬＸＲアゴニスト；胆汁酸再取り込み阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；コレステロール合成阻害剤；コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）、イオン交換樹脂；抗酸化剤；アシルＣｏＡコレステロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤（ＡＣＡＴ阻害剤）；チロホスチン；スルホニル尿素ベースの薬物；ビグアナイド；α−グルコシダーゼ阻害剤；アポリポタンパク質Ｅ制御因子；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質；ＬＤＬ低下薬（LDL-lowing drug）；ＨＤＬ上昇薬（HDL-raising drug）；ＨＤＬエンハンサー；アポリポタンパク質Ａ−ＩＶおよび／もしくはアポリポタンパク質遺伝子の制御因子；またはいずれかの心血管薬であってよい。
【０１５４】
別の実施態様では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物は、１つ以上の抗炎症剤と組み合わせて投与される。抗炎症剤は、免疫抑制剤、ＴＮＦ阻害剤、副腎皮質ステロイド、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）、および疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）などを含んでよい。代表的な抗炎症剤は、例えば、プレドニゾン；メチルプレドニゾロン（メドロール（Medrol（登録商標）））、トリアムシノロン、メトトレキセート（リウマトレックス（Rheumatrex（登録商標））、トレキソール（Trexall（登録商標）））、ヒドロキシクロロキン（プラキニル（Plaquenil（登録商標）））、スルファサラジン（アザルフィジン（Azulfidine（登録商標）））、レフルノミド（アラバ（Arava（登録商標）））、エタネルセプト（エンブレル（Enbrel（登録商標）））、インフリキシマブ（レミケード（Remicade（登録商標）））、アダリムマブ（ヒュミラ（Humira（登録商標）））、リツキシマブ（リツキサン（Rituxan（登録商標）））、アバタセプト（オレンシア（Orencia（登録商標）））、インターロイキン−１、アナキンラ（キネレット（Kineret（商標）））、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサラート、オルサラジンまたはスルファサラジンを含む。
【０１５５】
治療方法
１つの実施態様では、ＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１増殖などの炎症のマーカーの発現の変化によって特徴付けられる心血管疾患および炎症性疾患ならびに関連疾患状態を治療または予防する方法は、少なくとも１つの本発明の化合物、すなわち、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶの化合物、またはその互変異性体、立体異性体、医薬的に許容される塩もしくは水和物の治療的有効量を、対象（例えば哺乳類、例えばヒトなど）に投与する工程を含む。別の実施態様では、少なくとも１つの本発明の化合物は、１つ以上の本発明の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬的に許容される組成物として投与されてよい。
【０１５６】
１つの実施態様では、炎症性疾患ならびに関連疾患状態は、ＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１増殖の阻害が望ましい状態のことである。
【０１５７】
いくつかの実施態様では、本発明の方法は、心血管疾患および炎症性疾患ならびに関連疾患状態、例えば、アテローム性動脈硬化症、喘息、関節炎、癌、多発性硬化症、乾癬、および炎症性腸疾患、ならびに自己免疫疾患などに対する予防策として、対象、例えばヒトなどに少なくとも１つの本発明の化合物を投与する工程を含む。
【０１５８】
１つの実施態様では、少なくとも１つの本発明の化合物は、心血管疾患および炎症性疾患ならびに関連疾患状態、例えば、家族性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、異常リポタンパク血症、関節炎、癌、多発性硬化症、またはアルツハイマー病などに対する遺伝的素因を有する対象、例えばヒトなどに予防策として投与される。
【０１５９】
別の実施態様では、少なくとも１つの本発明の化合物は、心血管疾患または炎症性疾患を含む疾患に対する非遺伝的素因を有する対象、例えばヒトなどに予防策として投与される。該非遺伝的素因の例は、心臓バイパス手術およびＰＴＣＡ（再狭窄をもたらしうる）、アテローム性動脈硬化症の加速化形態、女性における糖尿病（多嚢胞卵巣をもたらしうる）、および心血管疾患（インポテンスをもたらしうる）を含む。したがって、本発明の組成物は、１つの疾患または障害の予防と同時に、別の疾患または障害の治療のために用いられてよい（例えば、多嚢胞卵巣を予防する一方で糖尿病を治療する；インポテンスを予防する一方で心血管疾患を治療する）。
【０１６０】
血管形成および心臓切開手術、例えば冠動脈バイパス手術は、心血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症を治療するために必要となりうる。これらの外科手術は侵襲的な外科装置および／または移植片を用いることを必要とし、再狭窄および血栓症の高リスクと関連する。したがって、本発明の化合物は、心血管疾患の治療に用いられる侵襲的手法と関連する再狭窄および血栓症のリスクを減少させるために、外科装置（例えば、カテーテル）および移植片（例えば、ステント）上のコーティングとして用いられてもよい。
【０１６１】
別の実施態様では、本発明の化合物は、１つの疾患または障害を予防する一方で、同時に別の疾患または障害を治療するために用いられてよい（例えば、多嚢胞卵巣を予防する一方で糖尿病を治療する；インポテンスを予防する一方で心血管疾患を治療する）。
【０１６２】
実施例
本発明は、下記の非限定的実施例によってさらに説明されるが、ここで下記の略語は下記の意味を有するものとする。略語が定義されていない場合、それは一般的に受け入れられている意味を有するものとする。
ＡｃＯＨ        ＝  酢酸
ＢＩＮＡＰ      ＝  ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ          ＝  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＴＢＤＭＳ      ＝  ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｄｂａ          ＝  ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ          ＝  ジクロロメタン
ＤＭＡＰ        ＝  ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ          ＝  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ＝  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ        ＝  １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＨ        ＝  エタノール
ＥｔＯＡｃ      ＝  酢酸エチル
ＩＢＸ          ＝  １，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン−１−ヒドロキシ−１−オキシド
ＭｅＯＨ        ＝  メタノール
ＨＯＢｔ        ＝  Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＨＦ          ＝  テトラヒドロフラン
ＴＥＡ          ＝  トリエチルアミン
ｐ−ＴＳＡ      ＝  ｐ−トルエンスルホン酸
ＴＢＡＦ        ＝  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＤＭＡ          ＝  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ  ＝  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＴＰＡＰ        ＝  過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
ＮＭＯ          ＝  Ｎ−メチルモルホリン  Ｎ−オキシド
ＤＤＱ          ＝  ２，３−ジシアノ−５，６−ジクロロ−パラベンゾキノン
ＤＭＥ          ＝  １，２−ジメトキシエタン
ＴＦＡ          ＝  トリフルオロ酢酸
ＤＰＰＦ        ＝  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  ＝  酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
【０１６３】
実施例１．２−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２）の製造
【化５３】
2019048837.tif 000055
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１）（０.６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０.６８ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（０.６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、２を得た。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５０％〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出した。生成物を逆相クロマトグラフィーによってさらに精製し、１０％〜９０％のＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ中溶液で溶出し、表題化合物（０.０２５ｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.４５（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｓ，１Ｈ），６.４６（ｓ，１Ｈ），４.３０−４.５５（ｍ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.４３−３.６７（ｍ，２Ｈ），３.１０−３.４３（ｍ，７Ｈ），２.７７−３.０４（ｍ，１Ｈ），２.３１−２.６４（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
実施例２．２−（４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（７）の製造
【化５４】
2019048837.tif 000056
１−（Ｎ−ブチル）−ピペラジン（３）（７.０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（４）（８.４３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８.４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１２０℃まで５時間加熱し、水で希釈した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（５）を得た。
【０１６５】
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（６）（１.１９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に、４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（５）（１.０９ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（１.３０ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（０.１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１５５℃まで４時間加熱し、室温まで冷却した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１０％〜５０％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出し、化合物７（０.０６ｇ、１３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７６（ｓ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｓ，１Ｈ），６.４７（ｓ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.１７−３.４２（ｍ，４Ｈ），２.３９−２.５８（ｍ，４Ｈ），２.２３−２.３７（ｍ，２Ｈ），１.３７−１.５６（ｍ，２Ｈ），１.２６−１.３７（ｍ，２Ｈ），０.８４−０.９４（ｍ，３Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例３．２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１３）の製造
【化５５】
2019048837.tif 000057
２−（４−ブロモフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（８）（３.２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９.６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.３２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９）（３.２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、１１０℃まで一晩加熱した。得られた溶液を真空濃縮し、該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０）を得た。
【０１６７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１０）（０.３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を窒素でパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０１６ｇ）を加えた。混合物を１気圧の水素下で一晩攪拌した。次いで、ＭｅＯＨ洗浄しながら溶液をセライト濾過し、濾液を真空濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１）を得た。
【０１６８】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１）（０.４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温で５時間攪拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、得られた物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、化合物５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１２）を得た。
【０１６９】
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.３２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０.１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で一晩攪拌した。溶液を真空濃縮し、ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水および食塩水で洗浄した。該物質を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、表題化合物１３（０.０２０ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.９３（ｓ，１Ｈ），８.１１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），６.７３（ｓ，１Ｈ），６.５３（ｓ，１Ｈ），４.４２−４.６４（ｍ，１Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.０６−３.２１（ｍ，１Ｈ），２.７７−２.９４（ｍ，１Ｈ），２.５４−２.６８（ｍ，１Ｈ），２.０３（ｓ，３Ｈ），１.７３−１.９１（ｍ，２Ｈ），１.５６−１.７３（ｍ，１Ｈ），１.３６−１.５６（ｍ，１Ｈ），１.０６−１.３６（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例４．２−（４−（３−（シクロプロピルメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１５）の製造
【化５６】
2019048837.tif 000058
２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１４）（０.２１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）懸濁液をＰｔＯ２（０.０５０ｇ）で処理し、次いでシクロプロパンカルバルデヒド（０.１００ｍＬ）で処理した。反応を１気圧の水素下で２４時間攪拌し、エタノール洗浄しながらセライト濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、溶出し、表題化合物１５を得た。
【０１７１】
実施例５．２−（４−（２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１９）の製造
【化５７】
2019048837.tif 000059
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−アセトアミド（１６）（３.５７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（２０ｗｔ％、０.２０ｇ）および濃ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０ｐｓｉにて４０℃で２時間水素化し、次いで濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を収集し、溶媒を蒸発させ、Ｎ−アゼチジン−３−イル−アセトアミド（１７）を得た。
【０１７２】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−アセトアミド（１７）（１.９９ｍｍｏｌ）および２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１８）（１.００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素下にて室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（５０ｍＬ）を加え、沈殿した固体を濾別した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液として０〜５％の７ＮアンモニアのメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２中溶液）によって精製し、表題化合物１９を白色固体として得た。
【０１７３】
実施例６．２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−（２−イソプロポキシエトキシ）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２３）の製造
【化５８】
2019048837.tif 000060
２−イソプロポキシエタノール（２１）（５７.０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、窒素下にて室温で、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、２８.５４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２０）（２.８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、粗生成物（２２）を白色固体として得た。
【０１７４】
２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−（２−イソプロポキシ−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２２）（９６０ｍｇ、２.５８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。ナトリウムメトキシド（メタノール中の２５％溶液、１２.９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を６０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物２３を白色固体として得た。
【０１７５】
実施例７．２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化５９】
2019048837.tif 000061
４−フルオロ−ベンズアルデヒド（３.０ｇ、０.０２４ｍｏｌ）および１−（２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−エタノン（３.０ｇ、０.０１９ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６.６ｇ、０.０４８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１３０℃まで３２時間加熱した。ＤＭＦを除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；２：１の酢酸エチルおよびジクロロメタンで溶出）によって精製し、４−（４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒドを淡黄色固体（２.３１ｇ、４６.２％）として得た。
【０１７６】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ニコチンアミド（０.２５ｇ、１.２６ｍｍｏｌ）、４−（４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（０.４３ｇ、１.６４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.５３ｍｇ、２.７７ｍｍｏｌ）および亜硫酸水素ナトリウム（０.４５ｇ、２.５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５.０ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下にて１３５℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を減圧濃縮乾固した。残渣に水（４０ｍＬ）を加え、０.５時間攪拌した。沈殿物を濾過し、固体を水ですすぎ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ジクロロメタン中の２.５％メタノールで溶出）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：９０ｍｇ（１６.３％）。ＭＰ２７９〜２７９.８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.１８（ｓ，１Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.２０（ｓ，１Ｈ），４.７８（ｂｓ，１Ｈ），４.１２（ｓ，３Ｈ），４.０２（ｓ，３Ｈ），３.７０（ｄ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，２Ｈ）  ３.１１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ），２.１８（ｓ，３Ｈ），１.４０（ｂｓ，６Ｈ）。
【０１７７】
実施例８．２−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６０】
2019048837.tif 000062
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ニコチンアミド（０.６０ｇ、３.０ｍｍｏｌ）、４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（０.８１ｇ、３.９ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１.２５ｇ、６.６ｍｍｏｌ）および亜硫酸水素ナトリウム（１.０６ｇ、６.０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８.０ｍＬ）中の混合物をＮ２下にて１３５℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を減圧濃縮乾固した。残渣に水（４０ｍＬ）を加え、０.５時間攪拌した。沈殿物を濾過し、固体を水ですすぎ、風乾した。粗固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ジクロロメタン中の４％メタノールで溶出）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：０.２９ｇ（２５.２％）。ＭＰ２８４〜２８６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２.０９（ｓ，１Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.３２（ｓ，１Ｈ），４.７３（ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ，１Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.７２（ｍ，３Ｈ），３.０５（ｍ，２Ｈ），１.８０（ｍ，２Ｈ），１.４３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３８３.０６（Ｍ＋１）。
【０１７８】
実施例９．２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６１】
2019048837.tif 000063
２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンズアミド（０.６６ｇ、３.８４ｍｍｏｌ）および４−（４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアルデヒド（１.００ｇ、３.８４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中攪拌溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、１.０４ｇ、５.７６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.８８ｇ、４.６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、水を加え、沈殿した固体を濾別し、２−［４−（４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０１７９】
２−［４−（４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.６６ｇ、１.６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％、３.５ｍＬ、１６.０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化し、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥し、粗化合物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ジクロロメタン中の２％メタノール溶液で溶出）によってさらに精製し、２−［４−（４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを淡黄色固体として得た。
【０１８０】
２−メトキシ−エタノール（１.００ｇ、１３.４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、０.５０ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。この反応混合物に２−［４−（４−アセチル−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.５７ｇ、１.３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で２４時間攪拌した。水を加えた。混合物を酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化し、沈殿した固体を濾過し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ジクロロメタン中の２％メタノールで溶出）によって精製した。生じた混合物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１４０ｇ（２３.２％）。ＭＰ２２５〜２２７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８.１０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.０８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），４.５０（ｂｓ，１Ｈ），４.２３（ｍ，２Ｈ），４.１４（ｂｓ，１Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.８１（ｍ，２Ｈ），３.６９（ｍ，２Ｈ），３.３２（ｓ，３Ｈ），２.９９（ｂｓ，２Ｈ），２.０７（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｂｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：４８１.１１（Ｍ＋＋１）。
【０１８１】
実施例１０．２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６２】
2019048837.tif 000064
４−フルオロベンズアルデヒド（０.２４２ｇ、１.９５ｍｍｏｌ）、１−イソプロピルピペラジン（０.３３５ｍＬ、２.３４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（０.３２３ｇ、２.３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２.４４ｍＬ）中混合物を、１２０℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液（３×７５ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。揮発物を真空下で除去し、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０.５０４ｇ）を橙色固体として得、さらに精製することなく用いた。
【０１８２】
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.１００ｇ、０.５１０ｍｍｏｌ）、上記で得られたアルデヒド（０.１１８ｇ、０.５１０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（９４％、０.０５６５ｇ、０.５１０ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.００９７ｇ、０.０５１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３.４０ｍＬ）中混合物を１時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、１０％ＬｉＣｌ水溶液（３×７５ｍＬ）および食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。生じた残渣をシリカゲル（１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、表題化合物（０.０６３２ｇ、３０％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７４（ｓ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝９.０５Ｈｚ，２Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝９.０５Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝２.３１Ｈｚ，１Ｈ），６.４７（ｄ，Ｊ＝２.３１Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.３１−３.２４（ｍ，４Ｈ），２.７４−２.６３（ｍ，１Ｈ），２.６１−２.５３（ｍ，４Ｈ），１.０１（ｄ，Ｊ＝６.５２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１８３】
実施例１１．２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６３】
2019048837.tif 000065
実施例１０に記載されている製法にしたがって、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒドを１−アセチルピペラジンから製造し、橙色油状物として収率６７％にて単離した。実施例１０に記載されている製法にしたがって、表題化合物を４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒドから製造し、５時間還流した。表題化合物を黄色固体として収率２０％にて単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７６（ｓ，１Ｈ），８.１１（ｄ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，２Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，２Ｈ），６.６９（ｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，１Ｈ），６.４７（ｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.６２−３.５３（ｍ，４Ｈ），３.４１−３.２５（ｍ，４Ｈ），２.０５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０９［Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４＋Ｈ］+。
【０１８４】
実施例１２．５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６４】
2019048837.tif 000066
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１.３４ｇ、５.７７ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（１.０３ｇ、５.２４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中混合物を、ｐ−ＴｓＯＨ（０.１００ｇ、０.５２４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ３（０.５７８ｇ、５.５５ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５５℃で６時間加熱し、室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈し、濾過し、褐色固体を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、濃縮し、濾過ケーキから得られた褐色固体と合わせた。合わせた固体をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出し、２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを黄色固体（１.９ｇ、９０％）として得た。
【０１８５】
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１.９３ｇ、４.７ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）の混合物を、９時間加熱還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８まで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、９２：７：１〜６：３：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出し、表題化合物（１.１３ｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.０８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.４７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.１９−３.２３（ｍ，４Ｈ），２.８１−２.８４（ｍ，４Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例１３．Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造
【化６５】
2019048837.tif 000067
エチル  ４−フルオロベンゾエート（１６.５ｇ、９８.１ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−オール（１０.０ｇ、９８.８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を、窒素下にて１２０℃で４８時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（４００ｍＬ）に注ぎ、固体を濾別し、水で洗浄し、次いでヘキサンで洗浄し、エチル  ４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾエート（２０.０ｇ、８２％）を得た。
【０１８７】
エチル  ４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾエート（８.０ｇ、３２.１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、窒素下でＥｔ３Ｎ（２３ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｓＣｌ（５.６ｇ、４８.９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間攪拌し、水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、エチル  ４−（４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−イル）ベンゾエートを黄褐色固体（１０.５ｇ、１００％）として得た。
【０１８８】
エチル  ４−（４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−イル）ベンゾエート（１０.５ｇ、３２.１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（４.１７ｇ、６４.２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間加熱し、室温まで冷却し、食塩水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、エチル  ４−（４−アジドピペリジン−１−イル）ベンゾエートを黄色固体（７.６２ｇ、８７％）として得た。
【０１８９】
エチル  ４−（４−アジドピペリジン−１−イル）ベンゾエート（７.６２ｇ、２７.８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１９０ｍＬ）溶液に、酢酸（２７ｍＬ）および水（５４ｍＬ）を加えた。次いで、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.７５０ｇ）を加え、混合物を１気圧の水素下で５時間水素化した。混合物をセライト濾過し、濃縮し、０.５Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）を加えた。溶液を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で洗浄し、水相を水酸化アンモニウムでｐＨ１２まで塩基性化した。水相を塩化ナトリウムで飽和させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、エチル  ４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ベンゾエートを得た。
【０１９０】
エチル  ４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ベンゾエート（１.６５ｇ、６.６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１.３５ｇ、１３.３ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アセチル（０.５７３ｇ、７.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間攪拌し、食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、エチル  ４−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）ベンゾエートを白色固体として（１.９ｇ、１００％）得た。
【０１９１】
エチル  ４−（４−アセトアミドピペリジン−１−イル）ベンゾエート（０.１２３ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、窒素下にて−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中の１.０Ｍ溶液、０.９５０ｍＬ、０.９５ｍｍｏｌ）でシリンジによって滴下処理した。２０分後、混合物を室温まで温め、１時間攪拌し、１０％ロッシェル塩でクエンチした。１０分間攪拌後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加え、攪拌をさらに１５分間継続した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１００％酢酸エチル〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出し、Ｎ−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドを白色固体（０.０２５ｇ、２４％）として得た。
【０１９２】
Ｎ−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０.３８０ｇ、１.５３ｍｍｏｌ）、ＴＰＡＰ（０.０２６ｇ、０.０８ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（０.２６８ｇ、２.３０ｍｍｏｌ）、およびモレキュラ・シーブス（３オングストローム、０.３００ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物を、室温で１９時間攪拌した。混合物をセライト濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１００％酢酸エチル〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出し、Ｎ−（１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドを白色固体として（０.２８０ｇ、７４％）得た。
【０１９３】
Ｎ−（１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０.２８０ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.２２４ｇ、１.１４ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ（０.０２２ｇ、０.１１４ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＳＯ３（０.１２５ｇ、１.２１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ中混合物を、１５５℃で６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／（９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出した。逆相ＨＰＬＣによるさらなる精製で、１０％〜９０％のＣＨ３ＣＮの０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中溶液で溶出し、表題化合物を黄色固体（０.１４０ｇ、２９％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７４（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，１Ｈ），７.０１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.７−３.８９（ｍ，９Ｈ），２.９２−３.００（ｍ，２Ｈ），１.７６−１.８５（ｍ，５Ｈ），１.３６−１.４８（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例１４．Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミドの製造
【化６６】
2019048837.tif 000068
２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１０５ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（０.０３５ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０.０５７ｇ、０.５６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中混合物を、窒素下にて室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）に再溶解し、２Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ８に調整し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／（９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出した。逆相ＨＰＬＣによるさらなる精製で、１０％〜９０％のＣＨ３ＣＮの０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中溶液で溶出し、表題化合物を黄色固体（０.０７５ｇ、５８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７５（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，１Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.６６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８１−３.９４（ｍ，８Ｈ），３.３４−３.４７（ｍ，１Ｈ），２.９０（ｍ，６Ｈ），１.８７−１.９５（ｍ，２Ｈ），１.４２−１.５４（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
実施例１５．３−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−１，１−ジメチルウレアの製造
【化６７】
2019048837.tif 000069
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０.２５０ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物を、２４時間加熱還流した。混合物を２Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ８まで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンを黄色固体（０.２１５ｇ、９６％）として得た。
【０１９６】
２−（４−（４−アミノピペリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１０５ｇ、０.２８ｍｍｏｌ）、ジメチルカルバミン酸クロリド（０.０３２ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０.０８５ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物を、室温で１８時間攪拌した。次いで、混合物を２４時間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。反応混合物をｐＨ８に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨに溶解し、濃縮し、次いでＣＨ３ＣＮを加え、濃縮し、表題化合物を白色固体（０.０６５ｇ、５１％）として得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１.７２（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.７８（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），５.９９（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），３.９０−３.９４（ｍ，２Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.６６−３.６９（ｍ，１Ｈ），２.８８−２.９３（ｍ，２Ｈ），２.７６（ｓ，６Ｈ），１.７５−１.８０（ｍ，２Ｈ），１.４５−１.５２（ｍ，２Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
実施例１６．２−（４−（４−ヘキサノイルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６８】
2019048837.tif 000070
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１２０ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.０６ｍＬ、０.４８ｍｍｏｌ）およびヘキサノイルクロリド（０.０３ｍＬ、０.２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を真空濃縮した。該物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、表題化合物（０.０５０ｇ、３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７９（ｓ，１Ｈ），８.１１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｓ，１Ｈ），６.４７（ｓ，１Ｈ），３.７５−４.０５（ｍ，６Ｈ），３.４７−３.７３（ｍ，４Ｈ），３.１７−３.４３（ｍ，４Ｈ），２.２０−２.４０（ｍ，２Ｈ），１.４１−１.６２（ｍ，２Ｈ），１.１５−１.３８（ｍ，４Ｈ），０.７６−０.９８（ｍ，３Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
実施例１７．２−（４−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化６９】
2019048837.tif 000071
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１５０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.０８ｍＬ、０.６０ｍｍｏｌ）および塩化イソブチリル（０.０３ｍＬ、０.３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、２％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製し、０％〜５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（０.０８０ｇ、５０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７８（ｓ，１Ｈ），８.１１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｓ，１Ｈ），６.４７（ｓ，１Ｈ），３.７６−３.９２（ｍ，６Ｈ），３.５２−３.７１（ｍ，４Ｈ），３.１６−３.４４（ｍ，４Ｈ），２.８３−３.００（ｍ，１Ｈ），１.０２（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例１８．２−（４−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７０】
2019048837.tif 000072
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１５０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.０８ｍＬ、０.６０ｍｍｏｌ）および塩化ベンゾイル（０.０４ｍＬ、０.３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を真空濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（０.１１０ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７９（ｓ，１Ｈ），８.１１（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.３７−７.５４（ｍ，５Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｓ，１Ｈ），６.４７（ｓ，１Ｈ），３.６１−４.０３（ｍ，８Ｈ），３.２３−３.６２（ｍ，６Ｈ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例１９．２−（４−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７１】
2019048837.tif 000073
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１５０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.０８ｍＬ、０.６０ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゾイルクロリド（０.０４ｍＬ、０.３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（０.０８０ｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７９（ｓ，１Ｈ），８.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.４４−７.６２（ｍ，２Ｈ），７.２１−７.３９（ｍ，２Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｓ，１Ｈ），６.４７（ｓ，１Ｈ），３.６４−３.９４（ｍ，８Ｈ），３.２２−３.６０（ｍ，６Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
実施例２０．Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミドの製造
【化７２】
2019048837.tif 000074
エチル  ４−（４−アミノピペリジン−１−イル）ベンゾエート（３.０ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、窒素下でＥｔ３Ｎ（２.４５ｇ、２４.２ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化ベンゾイル（１.７０ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた固体をヘキサンでトリチュレートし、エチル  ４−（４−ベンズアミドピペリジン−１−イル）ベンゾエートを黄色固体（４.２ｇ、１００％）として得た。
【０２０２】
エチル  ４−（４−ベンズアミドピペリジン−１−イル）ベンゾエート（４.２ｇ、１１.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を、窒素下で０℃まで冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＴＨＦ中の１.０Ｍ溶液、４７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。次いで、反応混合物をロッシェル塩（１０％水溶液）でクエンチし、濃縮してＴＨＦを除去し、食塩水（３００ｍＬ）を加え、有機相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、Ｎ−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミドを黄色固体として得、さらに精製することなく用いた。
【０２０３】
Ｎ−（１−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（１.１ｇ、３.５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、ＴＰＡＰ（０.１２３ｇ、０.３５ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（０.６２３ｇ、５.３ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、混合物をセライト濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチルで溶出し、Ｎ−（１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミドを白色固体（０.３５０ｇ、３２％）として得た。
【０２０４】
Ｎ−（１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド（０.３５０ｇ、１.１０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.１８０ｇ、１.７０ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ（０.０２２ｇ、０.１１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.２２３ｇ、１.１０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中混合物を、１５０℃で一晩加熱した。混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｈ２Ｏおよび食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１０％〜５０％のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出し、表題化合物（０.０５０ｇ、１０％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７５（ｓ，１Ｈ），８.２６（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.８３（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，２Ｈ），７.４４−７.４９（ｍ，３Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｓ，１Ｈ），６.４６（ｓ，１Ｈ），３.９３−４.１７（ｍ，３Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），２.９１−３.０８（ｍ，２Ｈ），１.８２−１.９３（ｍ，２Ｈ），１.５２−１.７２（ｍ，２Ｈ）；ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例２１．５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７３】
2019048837.tif 000075
ピコリン酸（０.０６６ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（０.０７９ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.１１３ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０.０８ｍＬ、０.５９ｍｍｏｌ）および５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２００ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を真空濃縮し、得られた固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５０％〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出し、表題化合物（０.１６０ｇ、６２％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.６９（ｓ，１Ｈ），８.５３−８.７０（ｍ，１Ｈ），８.１１（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.８６−８.０４（ｍ，１Ｈ），７.６４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.４４−７.５７（ｍ，１Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），６.６９（ｓ，１Ｈ），６.４７（ｓ，１Ｈ），３.７４−３.９７（ｍ，８Ｈ），３.５３−３.６８（ｍ，２Ｈ），３.４１−３.５３（ｍ，２Ｈ），３.２３−３.３９（ｍ，２Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例２２．５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７４】
2019048837.tif 000076
ニコチン酸（０.０６６ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（０.０７９ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.１１３ｇ、０.５９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０.０８ｍＬ、０.５９ｍｍｏｌ）および５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２００ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を真空濃縮し、得られた固体をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１０％〜６０％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出し、表題化合物（０.０５０ｇ、１９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７９（ｓ，１Ｈ），８.５９−８.７８（ｍ，２Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.８２−７.９９（ｍ，１Ｈ），７.３７−７.６０（ｍ，１Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），６.６９（ｓ，１Ｈ），６.４７（ｓ，１Ｈ），３.６３−３.９７（ｍ，８Ｈ），３.２０−３.６３（ｍ，６Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
実施例２３．２−（４−（４−イソニコチノイルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７５】
2019048837.tif 000077
イソニコチン酸（０.０８３ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（０.０９９ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.１４１ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０.１０ｍＬ、０.７４ｍｍｏｌ）および５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２５０ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を真空濃縮し、得られた物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１０％〜６０％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出し、表題化合物（０.１１０ｇ、３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７９（ｓ，１Ｈ），８.５８−８.７９（ｍ，２Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.４５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.６９（ｓ，１Ｈ），６.４７（ｓ，１Ｈ），３.６４−４.０６（ｍ，９Ｈ），３.２２−３.５４（ｍ，５Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例２４．５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−（チオフェン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７６】
2019048837.tif 000078
２−チオフェンカルボン酸（０.０８７ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（０.０９９ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０.１４１ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０.１０ｍＬ、０.７４ｍｍｏｌ）および５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２５０ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。溶液を真空濃縮した。該物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０％〜５０％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出し、表題化合物（０.１００ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７８（ｓ，１Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.７５−７.８４（ｍ，１Ｈ），７.４６−７.５３（ｍ，１Ｈ），７.１２−７.２０（ｍ，１Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），６.６９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.４７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.７４−３.９２（ｍ，４Ｈ），３.３７−３.４９（ｍ，４Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例２５．２−（４−（４−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７７】
2019048837.tif 000079
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１５０ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニルクロリド（０.０７３ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中混合物にＥｔ３Ｎ（０.０８６ｍＬ、０.６２ｍｍｏｌ）を加え、反応を窒素下にて室温で１時間攪拌した。残渣を濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、７０％ＣＨ２Ｃｌ２／（９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）〜１００％（９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）で溶出し、表題化合物を白色固体（０.１５９ｇ、７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７８（ｓ，１Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.７７（ｓ，１Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），６.６９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.４７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８０−３.８７（ｍ，６Ｈ），３.６３−３.８０（ｍ，４Ｈ），３.３８−３.４４（ｍ，４Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
実施例２６．５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−（３，３，３−トリフルオロプロパノイル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７８】
2019048837.tif 000080
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２００ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０.１０５ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.０７４ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０.０８ｍＬ、０.５４ｍｍｏｌ）およびトリフルオロプロピオン酸（０.０７０ｇ、０.５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で４時間攪拌し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、２０％〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出し、表題化合物（０.１３５ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７８（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.４７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.７０−３.７８（ｍ，２Ｈ），３.６０−３.６７（ｍ，４Ｈ），３.３４−３.３８（ｍ，４Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
実施例２７．２−（４−（４−（２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化７９】
2019048837.tif 000081
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１５０ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）および２，５−ジクロロチオフェン−３−カルボニルクロリド（０.０８８ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中混合物にＥｔ３Ｎ（０.０８６ｍＬ、０.６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下にて室温で３０分間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、７０％ＣＨ２Ｃｌ２／（９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）〜１００％（９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）で溶出し、表題化合物を淡黄色固体（０.１７７ｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.８０（ｓ，１Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.２７（ｓ，１Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.６９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.４８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.７３−３.８２（ｍ，２Ｈ），３.３８−３.４４（ｍ，６Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例２８．２−（４−（４−（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８０】
2019048837.tif 000082
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１５０ｇ、０.４０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０.０８ｍＬ、０.６０ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（０.０３ｍＬ、０.３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を真空濃縮し、該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０％〜５０％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出し、表題化合物（０.１００ｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７８（ｓ，１Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ），６.６３−６.７４（ｍ，１Ｈ），６.３９−６.５２（ｍ，１Ｈ），３.７３−３.９５（ｍ，８Ｈ），３.５１−３.７３（ｍ，２Ｈ），３.２１−３.４９（ｍ，４Ｈ），１.９３−２.１０（ｍ，１Ｈ），０.５６−０.８３（ｍ，４Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例２９．２−（４−（４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８１】
2019048837.tif 000083
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２００ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンジルブロミド（０.０７ｍＬ、０.５５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０.１５ｇ、１.１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏで希釈し、固体を濾別し、表題化合物（０.１７ｇ、６５％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.２６−７.５２（ｍ，２Ｈ），７.０８−７.２５（ｍ，２Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｓ，１Ｈ），６.４６（ｓ，１Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.５１（ｓ，２Ｈ），３.０８−３.４１（ｍ，４Ｈ），２.２３−２.６８（ｍ，４Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
実施例３０．２−（４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８２】
2019048837.tif 000084
上記の実施例２９に記載された方法に従って、表題化合物をベンジルブロミドから収率４５％にて製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７６（ｓ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），７.２６−７.４３（ｍ，５Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｓ，１Ｈ），６.４６（ｓ，１Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.５３（ｓ，２Ｈ），３.２３−３.４０（ｍ，４Ｈ），２.３８−２.６３（ｍ，４Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
実施例３１．２−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８３】
2019048837.tif 000085
２−アミノベンズアミド（１.０ｇ、７.３５ｍｍｏｌ）および４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１.７１ｇ、７.３５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６０ｍＬ）中混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ（０.１４０ｇ、０.７３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ３（０.８４１ｇ、８.１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で２１時間加熱し、半量まで濃縮し、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１００％（９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ）で溶出し、２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを黄色固体（２.２７ｇ、８９％）として得た。
【０２１６】
２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２.２７ｇ、６.５ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ８まで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを淡黄色固体（１.８ｇ、９０％）として得た。
【０２１７】
２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.３２５ｇ、１.０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中混合物にヒューニッヒ塩基（０.１９２ｇ、１.４８ｍｍｏｌ）を加え、次いで２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（０.２９５ｇ、１.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５時間加熱還流し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜１００％酢酸エチルで溶出し、表題化合物をオフホワイト固体（０.３８５ｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２.２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.１０−８.１４（ｍ，３Ｈ），７.７６−７.８２（ｍ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.４２−７.４７（ｍ，１Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），３.２１−３.３４（ｍ，６Ｈ），２.７３−２.７８（ｍ，４Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
実施例３２．２−（４−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８４】
2019048837.tif 000086
４−フルオロベンズアルデヒド（１.５６ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）、１−（１，４−ジアゼパン−１−イル）エタノン（１.５ｇ、１０.５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１.７４ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で２０時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチルで溶出し、４−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアルデヒド（１.８ｇ、７０％）を得た。
【０２１９】
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.３７７ｇ、１.９２ｍｍｏｌ）および４−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ベンズアルデヒド（０.５２０ｇ、２.１１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中混合物にＮａＨＳＯ３（０.２４０ｇ、２.３ｍｍｏｌ）を加え、次いでｐ−ＴｓＯＨ（０.０３７ｇ、０.１９２ｍｍｏｌ）を加え、反応を１５０℃で６時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出し、表題化合物（０.３３３ｇ、４１％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.１２（ｓ，１Ｈ），７.８８−７.９１（ｍ，２Ｈ），６.７８−６.８２（ｍ，３Ｈ），６.４２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），３.６２−３.８０（ｍ，６Ｈ），３.３６−３.４８（ｍ，２Ｈ），１.９８−２.１２（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２０】
実施例３３．２−（４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８５】
2019048837.tif 000087
２−（４−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１３５ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物を、１００℃で４時間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、ｐＨ８まで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（８×１２５ｍＬ）で抽出した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出し、表題化合物（０.０４０ｇ、３３％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８.９８（ｓ，１Ｈ），７.８６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.７６−６.７９（ｍ，３Ｈ），６.４０（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.９２（ｓ，３Ｈ），３.６１−３.６９（ｍ，５Ｈ），３.０５（ｔ，Ｊ＝４.９Ｈｚ，２Ｈ），２.８３（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ），１.９２（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ−Ｈ］−。
【０２２１】
実施例３４．５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８６】
2019048837.tif 000088
２−（４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１５０ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３I（０.０６７ｇ、０.４７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０.１３８ｍＬ、０.７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１.５時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出し、表題化合物（０.０３５ｇ、２３％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.６６（ｓ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.７８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.４４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.５７−３.５９（ｍ，２Ｈ），３.５２（ｔ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，２Ｈ），２.６０−２.６４（ｍ，２Ｈ），２.４５−２.５０（ｍ，２Ｈ），２.２６（ｓ，３Ｈ），１.８９−１.９９（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例３５．Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−エチルアセトアミドの製造
【化８７】
2019048837.tif 000089
４−アセトアミドピペリジン（２.５ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（２.２ｇ、１７.５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２.９ｇ、２１.２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１２０℃で４時間加熱し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＨ２Ｏおよび食塩水で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、Ｎ−（１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（３.１ｇ、９２％）を得た。
【０２２３】
ＮａＨ（０.１１３ｇ、２.８ｍｍｏｌ）の６０％油中懸濁液を、０℃のＮ−（１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０.７００ｇ、２.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に加え、３５分間攪拌した。この混合物にＥｔＩ（０.２３ｍＬ、２.８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温まで２時間温め、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０％〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０.４９０ｇ、６４％）を得た。
【０２２４】
Ｎ−エチル−Ｎ−（１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０.３８５ｇ、１.４０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.１６２ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（０.０２４ｇ、０.１２ｍｍｏｌ）の混合物を、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.２５０ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応を１５０℃で４時間攪拌し、次いで室温まで一晩冷却した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、２％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、表題化合物（０.３００ｇ、５５％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：回転異性体の混合物  δ１１.７６（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），６.６７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.２９−４.３３（ｍ，０.５Ｈ），３.９９−４.０３（ｍ，２Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.１２−３.２５（ｍ，２Ｈ），２.８１−２.９３（ｍ，２Ｈ），２.０７（ｓ，１.５Ｈ），２.０１（ｓ，１.５Ｈ），１.５９−１.７４（ｍ，４.５Ｈ），１.１０（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１.５Ｈ），０.９９（ｔ，Ｊ＝６.７Ｈｚ，１.５Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
実施例３６．２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８８】
2019048837.tif 000090
４−フルオロベンズアルデヒド（２.０ｇ、１６.１ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチルピペラジン（２.２ｇ、１９.３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２.７ｇ、１９.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で４時間加熱した。次いで、反応をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、３％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（２.０ｇ、５７％）を得た。
【０２２６】
４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１.０ｇ、４.６ｍｍｏＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０.６４ｍＬ、４.６ｍｍｏｌ）で処理し、次いで塩化アセチル（０.３３ｍＬ、４.６ｍｍｏｌ）で処理した。反応を３０分間攪拌し、次いで真空濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、４−（４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１.０ｇ、８３％）を得た。
【０２２７】
４−（４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０.５８０ｇ、２.２０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.２６０ｇ、２.４０ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（０.０３９ｇ、０.２０ｍｍｏｌ）の混合物を、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.４００ｇ、２.２０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応を１２０℃で４時間攪拌し、次いで室温まで一晩冷却した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、２％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、表題化合物（０.４００ｇ、４６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.０１−４.６４（ｍ，２Ｈ），３.７１−３.９５（ｍ，８Ｈ），２.８７−３.０７（ｍ，２Ｈ），２.０６（ｓ，３Ｈ），１.２５（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
実施例３７．２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化８９】
2019048837.tif 000091
２−（４−（４−アセチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１５０ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＨＣｌ溶液を、還流温度で３日間加熱した。反応を室温まで冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０％〜１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、次いでさらなる精製で、３０％〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出し、表題化合物（０.０４０ｇ、３０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.００（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.７３−３.７６（ｍ，２Ｈ），２.７８−２.８１（ｍ，２Ｈ），２.１９−２.２６（ｍ，２Ｈ），１.０３（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例３８．２−（４−（４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９０】
2019048837.tif 000092
４−フルオロベンズアルデヒド（２.０ｇ、１６.１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、２−メチルピペラジン（１.９ｇ、１９.３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２.７ｇ、１９.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１２０℃で６時間加熱し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（２.３ｇ、６９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.７７（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.９０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），３.６７−３.８３（ｍ，２Ｈ），３.０７−３.１８（ｍ，１Ｈ），２.８１−３.０６（ｍ，３Ｈ），２.５０−２.６２（ｍ，１Ｈ），１.４６−１.７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１.０ｇ、４.８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、Ｅｔ３Ｎ（０.６８ｍＬ、４.８９ｍｍｏｌ）で処理し、次いで塩化アセチル（０.３４ｍＬ、４.８９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を０℃で２０分間攪拌し、次いで真空濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０％〜５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、４−（４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０.８８ｇ、７３％）を得た。
【０２３１】
４−（４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０.４００ｇ、１.６２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液に、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.３４９ｇ、１.７８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.２０１ｇ、１.９４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（０.０３０ｇ、０.１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１５５℃まで５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５０％〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出し、表題化合物（０.１５０ｇ、２１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：回転異性体の混合物  δ１１.５７（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），６.９０−７.１４（ｍ，２Ｈ），６.６８（ｓ，１Ｈ），６.４６（ｓ，１Ｈ），４.４２−４.７５（ｍ，０.５Ｈ），４.０３−４.４２（ｍ，１Ｈ），３.６１−４.０２（ｍ，８Ｈ），３.４１−３.６０（ｍ，１Ｈ），２.８５−３.１３（ｍ，２Ｈ），２.６３−２.８５（ｍ，０.５Ｈ），１.８８−２.１３（ｍ，３Ｈ），１.０４−１.３１（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
実施例３９．Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）アセトアミドの製造
【化９１】
2019048837.tif 000093
２−（４−（３−アミノピロリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.１５０ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液をＥｔ３Ｎ（０.１１４ｍＬ、０.８２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却し、塩化アセチル（０.０２９ｍＬ、０.４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出した。混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製し、９：１の塩化メチレン／メタノールで溶出し、表題化合物（０.１３０ｇ、７８％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.６７（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，１Ｈ），８.１４（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），６.６６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.６０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.４４（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.３６−４.３９（ｍ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.１３−３.５９（ｍ，５Ｈ），２.１５−２.２２（ｍ，１Ｈ），１.９０−１.９４（ｍ，１Ｈ），１.８２（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例４０．２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９２】
2019048837.tif 000094
２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（２.０ｇ、１１.９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（２.７ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１.９ｇ、１４.３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１.６ｍＬ、１４.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で２時間攪拌し、次いでＮＨ４ＯＨ（１ｍＬ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を加えた。一晩攪拌後、反応をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。固体をＥｔ２Ｏに懸濁し、濾別し、２−アミノ−３−メトキシベンズアミド（１.１ｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ７.７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.１９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，１Ｈ），６.４５−６.５３（ｍ，１Ｈ），６.２６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ）。
【０２３４】
４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０.５６２ｇ、２.４０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.３１０ｇ、２.９０ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（０.０４６ｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の混合物を、２−アミノ−３−メトキシベンズアミド（０.４００ｇ、２.４０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１５ｍＬ）溶液に加えた。反応を１２０℃で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、表題化合物（０.１４０ｇ、１５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２.２７（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.６４−７.７０（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.３９（ｍ，２Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），３.２７−３.３２（ｍ，４Ｈ），２.６４−２.７５（ｍ，１Ｈ），２.５６−２.５９（ｍ，４Ｈ），１.００（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例４１．Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの製造
【化９３】
2019048837.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５.０ｇ、２５.０９ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液に、イソプロピルアミン（１.０７ｍＬ、１２.５４ｍｍｏｌ）、酢酸（０.９４ｍＬ、１６.３０ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１.０ｇ、１６.３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次いで水でクエンチした。溶液を真空濃縮し、エチルエーテルに再溶解した。有機物を０.１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。水性抽出液を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し（ｐＨ＞８）、エチルエーテルで抽出した。有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１.２ｇ、４１％）を透明な液体として得た。
【０２３６】
０℃のｔｅｒｔ−ブチル  ４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１.２ｇ、５.１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（１.４４ｍＬ、１０.３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化アセチル（０.５５ｍＬ、７.７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２.５時間攪拌し、次いで真空濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０％〜５％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（０.８８ｇ、５９％）を得た。
【０２３７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（０.８８０ｇ、３.０９ｍｍｏｌ）の塩化水素（１，４−ジオキサン中の４.０Ｍ溶液、１０ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。得られた溶液を真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５０％〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製し、１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出し、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸（０.２６０ｇ、４５％）を透明な液体として得た。
【０２３８】
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド塩酸（０.２６０ｇ、１.４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、４−フルオロベンズアルデヒド（０.１８ｍＬ、１.６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０.２３３ｇ、１.６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１２０℃まで一晩加熱し、冷却した。冷却した溶液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０％〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、Ｎ−（１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（０.２９０ｇ、７１％）を得た。
【０２３９】
Ｎ−（１−（４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（０.３００ｇ、１.０４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.２０４ｇ、１.０４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.１２９ｇ、１.２４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（０.０１９ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１５５℃まで一晩加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３０％〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出し、表題化合物（０.１００ｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：回転異性体の混合物  δ１１.６６（ｓ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），６.８９−７.１５（ｍ，２Ｈ），６.６７（ｓ，１Ｈ），６.４６（ｓ，１Ｈ），３.９０−４.１１（ｍ，３Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），２.８０−３.０２（ｍ，２Ｈ），２.３９−２.６６（ｍ，１Ｈ），１.９２−２.０６（ｍ，３Ｈ），１.６３−１.８２（ｍ，２Ｈ），１.３２−１.４７（ｍ，１Ｈ），１.２１−１.３２（ｍ，３Ｈ），１.０８−１.２１（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２４０】
実施例４２．５−クロロ−２−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９４】
2019048837.tif 000096
２−アミノ−６−クロロベンズアミド（０.３１４ｇ、１.８５ｍｍｏｌ）および４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０.４３０ｇ、１.８５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２５ｍＬ）溶液をｐ−ＴｓＯＨ（０.０３５ｇ、０.１８５ｍｍｏｌ）およびＮａＨＳＯ３（０.２１２ｇ、２.０４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１４０℃で１８時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ〜１００％の６：３：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出した。得られた固体を９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで再クロマトグラフし、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２.２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.１１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.６６−７.７１（ｍ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，１Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，２Ｈ），３.２８−３.３４（ｍ，４Ｈ），２.６４−２.７３（ｍ，１Ｈ），２.５５−２.５９（ｍ，４Ｈ），１.０１（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
実施例４３．２−（４−（（３Ｒ，５Ｓ）−４−イソプロピル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９５】
2019048837.tif 000097
４−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（１.０ｇ、４.６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１.３ｇ、９.２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物に２−ヨードプロパン（２.３ｍＬ、２２.９ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流温度で一晩攪拌した。２−ヨードプロパン（２.３ｍＬ、２２.９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１.３ｇ、９.２ｍｍｏｌ）をさらに加え、反応を継続して一晩還流した。混合物を真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、４−（４−イソプロピル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０.５５０ｇ、４６％）を得た。
【０２４２】
４−（４−イソプロピル−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（０.４００ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.１９５ｇ、１.８０ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（０.０３０ｇ、０.１５ｍｍｏｌ）の混合物を、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.４００ｇ、２.４０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に加えた。反応を１４０℃で４時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、次いで逆相クロマトグラフィーで、１０％〜９０％のＣＨ３ＣＮのＨ２Ｏ中溶液で溶出し、表題化合物（０.１１４ｇ、１７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.６８（ｓ，１Ｈ），８.０９（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），６.７８（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.６６（ｓ，１Ｈ），６.４４（ｓ，１Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.４１−３.４４（ｍ，２Ｈ），３.１１−３.２３（ｍ，５Ｈ），１.００−１.０３（ｍ，１２Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
実施例４４．５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９６】
2019048837.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０.２１０ｇ、０.４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液を加えた。得られた溶液を室温で５時間攪拌した。次いで、混合物を真空濃縮し、得られた物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、０％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製し、１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出し、次いで１００％の６：３：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出し、表題化合物（０.０３０ｇ、１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.１１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.３７（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，２Ｈ），６.７３（ｓ，１Ｈ），６.５３（ｓ，１Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），２.９２−３.２０（ｍ，２Ｈ），２.５６−２.８１（ｍ，３Ｈ），２.３５−２.５７（ｍ，２Ｈ），１.６７−１.８８（ｍ，２Ｈ），１.３８−１.６７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
実施例４５．５，７−ジメトキシ−２−（４−（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化９７】
2019048837.tif 000099
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０.５００ｇ、１.１８ｍｍｏｌ）および２Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間加熱し、冷却し、ｐＨ９まで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ〜６：３：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出し、表題化合物（０.２１０ｇ、４７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），６.６５（ｓ  １Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），６.４３（ｓ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.４６−３.４９（ｍ，１Ｈ），３.３８−３.４２（ｍ，１Ｈ），３.２６−３.２８（ｍ，２Ｈ），３.０７−３.１０（ｍ，１Ｈ），２.３１（ｓ，３Ｈ），２.０８−２.１１（ｍ，１Ｈ），１.８１−１.８４（ｍ，１Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
実施例４６．Ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化９８】
2019048837.tif 000100
２−（４−ブロモフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１.１ｇ、３.２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１.３ｇ、９.６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.２６１ｇ、０.３２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１.０ｇ、３.２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を、１１０℃まで一晩加熱した。得られた溶液を真空濃縮し、該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製し、０％〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーでさらに精製し、１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０.０３０ｇ、４９％）を淡黄色固体として得た。
【０２４６】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０.１６０ｇ、０.３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を窒素でパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０１６ｇ）を加えた。混合物を１気圧の水素下で一晩攪拌した。次いで、ＭｅＯＨ洗浄しながら溶液をセライト濾過し、濾液を真空濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３０％〜７０％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出し、表題化合物（０.１６０ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.９１（ｓ，１Ｈ），８.１１（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），６.７３（ｓ，１Ｈ），６.５３（ｓ，１Ｈ），４.００−４.２２（ｍ，２Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），２.６５−２.９７（ｍ，３Ｈ），１.６８−１.８８（ｍ，２Ｈ），１.４８−１.６８（ｍ，２Ｈ），１.４２（ｓ，９Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
実施例４７．Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
【化９９】
2019048837.tif 000101
４−フルオロベンズアルデヒド（２.０１ｇ、１６.２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）アセトアミド（１.９２ｇ、１３.５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液をＫ２ＣＯ３（２.２４ｇ、１６.２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素下にて１２０℃で１８時間加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１００％酢酸エチル〜１０％メタノール／酢酸エチルで溶出し、Ｎ−（１−（４−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。
【０２４８】
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.７９７ｇ、４.０７ｍｍｏｌ）およびＮ−（１−（４−ホルミルフェニル）ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（１.０ｇ、４.０７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７５ｍＬ）溶液をＮａＨＳＯ３（０.４６６ｇ、４.５ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（０.０７８ｇ、０.４１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５０℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出し、表題化合物（１.５ｇ、８８％）を淡褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.６８（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.５５−６.６７（ｍ，３Ｈ），６.４４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），４.６７−５.２２（ｍ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.４３−３.６０（ｍ，２Ｈ），３.２２−３.２６（ｍ，２Ｈ），２.７６−２.８９（ｍ，３Ｈ），１.９１−２.２７（ｍ，５Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
実施例４８．２−（４−（４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１００】
2019048837.tif 000102
Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（０.１３０ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＨＣｌ（８ｍＬ）溶液を加熱還流し、一晩攪拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し（ｐＨ１４）、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３０％〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出し、表題化合物（０.０６０ｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.０７（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），６.６７（ｓ，１Ｈ），６.４６（ｓ，１Ｈ），３.７５−３.９５（ｍ，８Ｈ），２.８１−２.９９（ｍ，３Ｈ），２.６９−２.７９（ｍ，１Ｈ），１.７９−１.９２（ｍ，２Ｈ），１.１４−１.３７（ｍ，３Ｈ），０.９７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例４９．５，７−ジメトキシ−２−（４−（３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１０１】
2019048837.tif 000103
２−（４−（４−アセチル−３−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.３４０ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）溶液を加熱還流し、３日間攪拌した。次いで、得られた溶液を室温まで冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、真空濃縮した。該物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５０％〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出し、表題化合物（０.０３ｇ、９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０.７６（ｓ，１Ｈ），８.０８（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），６.６７（ｓ，１Ｈ），６.４６（ｓ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.６２−３.７９（ｍ，２Ｈ），２.９０−３.０４（ｍ，１Ｈ），２.５７−２.８５（ｍ，４Ｈ），２.２０−２.３９（ｍ，１Ｈ），１.０３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
実施例５０．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−（５−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミドの製造
【化１０２】
2019048837.tif 000104
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１０.０ｇ、５０.２ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（２.７ｍＬ、２５.１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にＨＯＡｃ（１.９ｍＬ、３２.６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮａＣＮＢＨ３（２.０ｇ、３２.６ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩攪拌した。生じた混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、真空濃縮した。残渣を０.１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。次いで水層を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８.１ｇ、５６％）を得た。
【０２５２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（８.１ｇ、２８.０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７.８ｍＬ、５６.０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に塩化アセチル（２.４ｍＬ、３３.５ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で一晩攪拌し、次いで真空濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、３０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（９.３ｇ、９９％）を得た。
【０２５３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（Ｎ−ベンジルアセトアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（９.３ｇ、２８.０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（１４.０ｍＬ、５６.０ｍｍｏｌ）溶液を室温で一晩攪拌し、次いで真空濃縮した。残渣を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド（４.４ｇ、６７％）を得た。
【０２５４】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド（１.５ｇ、６.３ｍｍｏｌ）および２−（６−クロロピリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１.０ｇ、３.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（０.８７５ｇ、６.３ｍｍｏｌ）を加え、反応を還流温度で一晩加熱した。生じた混合物を真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、表題化合物（０.５００ｇ、３０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.８４（ｓ，１Ｈ），８.８６（ｓ，１Ｈ），８.２２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３３−７.３７（ｍ，１Ｈ），７.１４−７.２７（ｍ，４Ｈ），６.８８−６.９６（ｍ，１Ｈ），６.６６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ），４.４４−４.５８（ｍ，４.５Ｈ），４.１０−４.２０（ｍ，０.５Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），２.８６−２.９８（ｍ，２Ｈ），２.２５（ｓ，１.５Ｈ），１.９５（ｓ，１.５Ｈ），１.４５−１.７７（ｍ，４Ｈ）。ＥＳＩ／ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
実施例５１．２−（６−（４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１０３】
2019048837.tif 000105
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−（５−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０.２００ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）溶液を、３日間還流した。生じた混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１０％〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出し、表題化合物（０.１１０ｇ、６０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.８９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），８.２２−８.２６（ｍ，１Ｈ），７.２８−７.３７（ｍ，４Ｈ），７.１８−７.２３（ｍ，１Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，１Ｈ），６.６７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），４.２７−４.３１（ｍ，２Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.７６（ｓ，２Ｈ），３.００−３.１１（ｍ，２Ｈ），２.６２−２.６９（ｍ，１Ｈ），１.８８−１.９１（ｍ，２Ｈ），１.２５−１.３１（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
実施例５２．４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルバルデヒドの製造
【化１０４】
2019048837.tif 000106
ギ酸メチル（７５ｍＬ）および５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.３００ｇ、０.８２ｍｍｏｌ）の混合物を、４８時間加熱還流した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出し、表題化合物（０.３２０ｇ、９９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.１０−８.１９（ｍ，３Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝９.１Ｈｚ，２Ｈ），６.６９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.４８（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.４６−３.５９（ｍ，４Ｈ），３.３２−３.３８（ｍ，４Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３［Ｍ−Ｈ］−。
【０２５７】
実施例５３．５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−オキソピペリジン−１−イル）フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１０５】
2019048837.tif 000107
２−［４−（４−ヒドロキシ−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１６０ｍｇ、０.４１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４.０ｍＬ）溶液に１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン−１−ヒドロキシ−１−オキシド（ＩＢＸ）（１７８ｍｇ、０.６３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間維持した。水を加え、沈殿した固体を濾過し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ジクロロメタン中の３％メタノールで溶出）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：０.７０ｇ（４４.０％）。ＭＰ＞３５０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２.１５（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ），７.０２（ｄ，Ｊ＝９.２Ｈｚ，２Ｈ），６.３３（ｓ，１Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），３.７７（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，４Ｈ），２.４５（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，４Ｈ）。
【０２５８】
実施例５４．２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１０６】
2019048837.tif 000108
Ｎ−（４−ホルミル−フェニル）−アセトアミド（１.２５ｇ、７.６７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸タリウム（ＩＩＩ）（５.００ｇ、９.２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム（１.１９ｇ、７.９５ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。色は暗紫色に変化し、大量の固体が形成された。室温で１６時間攪拌を継続した。体積が半分になるように溶媒を蒸発させ、水（５０ｍＬ）を加えた。４Ｎ  ＮａＯＨ溶液でおよそｐＨ１３に調整した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた固体を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄し、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、Ｎ−（４−ホルミル−２−ヨード−フェニル）−アセトアミドをオフホワイト固体として得た。収量：０.７６０ｇ（３４％）。
【０２５９】
脱気したＮ−（４−ホルミル−２−ヨード−フェニル）−アセトアミド（０.７６０ｇ、２.６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９０ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０.０３ｇ、０.１３ｍｍｏｌ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１.５１ｇ、１３.１ｍｍｏｌ）、およびプロパルギルアルコール（０.２１０ｇ、３.６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで窒素下にて８０℃で２４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（２×１００ｍＬ）で逆洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で逆洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液としてヘキサン中の６０％酢酸エチル）によって精製し、２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを淡黄色固体として得た。収量：０.１０ｇ（２２％）。
【０２６０】
２−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（９０ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.１５ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％）（０.１４ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１２０℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。水（２０ｍＬ）を加えた。分離した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％メタノール）によって精製し、表題化合物をオフホワイト固体として得た。収量：０.０６ｇ（３３％）。ＭＰ２６４〜２６５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１.３６（ｓ，１Ｈ），８.３９（ｓ，１Ｈ），７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.６ and １.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ），６.７３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.４９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４１（ｓ，１Ｈ）。５.３４（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ），４.６３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ）。
【０２６１】
実施例５５．２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１０７】
2019048837.tif 000109
４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル（１１.１ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）のピリジン（８０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下にて０℃で塩化アセチル（３.３０ｇ、４２.０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌を継続した。氷浴を除去し、室温で１６時間攪拌を継続した。ピリジンを減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に入れた。有機相を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去によって４−アセチルアミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステルを白色固体として得た。収量：１２.７１ｇ（９９％）。
【０２６２】
水素化アルミニウムリチウム（２.４３ｇ、６４.１ｍｍｏｌ）を、乾燥した三つ口の丸底フラスコに入れた。無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）を加え、−１０℃まで冷却した。４−アセチルアミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル（１０.２ｇ、３２.０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を、窒素下にて−１０℃で４５分間にわたって滴下した。−１０℃で１時間攪拌を継続した。反応混合物を飽和硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。固体をメタノールで洗浄した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた。粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノール）によって精製し、Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２−ヨード−フェニル）−アセトアミドを白色固体として得た。収量：６.３６ｇ（６８％）。
【０２６３】
ＩＢＸ（０.９３ｇ、３.３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３.５ｍＬ）溶液にＮ−（４−ヒドロキシメチル−２−ヨード−フェニル）−アセトアミド（０.８７ｇ、３.０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、固体を濾過によって分離し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を収集し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去によってＮ−（４−ホルミル−２−ヨード−フェニル）−アセトアミドを淡褐色固体として得た。収量：０.８２ｇ（９５％）。
【０２６４】
脱気したＮ−（４−ホルミル−２−ヨード−フェニル）−アセトアミド（０.８１０ｇ、２.８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（５ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０.１０ｇ、０.１４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０.１６ｇ、０.８５ｍｍｏｌ）を加えた。脱気したブト−３−イン−１−オール（０.２７ｇ、０.２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ）溶液を、窒素下にて８０℃で１時間にわたって加えた。添加後、反応混合物を８０℃で４時間攪拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去によって、Ｎ−［４−ホルミル−２−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−フェニル］−アセトアミドを褐色固体として得た。粗収量：０.８５ｇ（１００％）。粗物質をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０２６５】
Ｎ−［４−ホルミル−２−（４−ヒドロキシ−ブト−１−イニル）−フェニル］−アセトアミド（０.８５ｇ、およそ２.８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（６.０ｍＬ、６.０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下で３６時間還流攪拌し、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に入れた。有機相を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をsimpliflashシステム（溶出液としてヘキサン中の５０％酢酸エチル）によって精製し、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを黄色固体として得た。収量：０.３１ｇ（２ステップで５８％）。
【０２６６】
２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（０.３００ｇ、１.５８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.３７０ｇ、１.９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％）（０.３５０ｇ、１.９０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１２０℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。水（２０ｍＬ）を加え、固体を濾過によって分離し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液として５：２０：７５のメタノール／酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、表題化合物をオフホワイト固体として得た。収量：０.２２ｇ（３８％）。ＭＰ２３７〜２３８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１.２０（ｓ，１Ｈ），８.３４（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３７（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ），６.７３（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.４８（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.３０（ｓ，１Ｈ），４.８１（ｔ，Ｊ＝５.１Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.７５（ｑ，Ｊ＝６.６３Ｈｚ，２Ｈ），２.８９（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２６７】
実施例５６．５，７−ジメトキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１０８】
2019048837.tif 000110
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１.０ｇ、４.２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１.１ｇ、５.９ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０.６２ｇ、４.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０.６５ｍＬ、５.９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ピロリジン（０.７３ｍＬ、８.８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下にて室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を加え、０.５時間攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、空気中で乾燥し、（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノンを淡黄色固体として得た。収量：１.２ｇ（９５％）。
【０２６８】
０℃の（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（０.５３ｇ、１.８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に水素化アルミニウムリチウム（０.２０Ｇ、５.４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を窒素下にて０℃でしばらくの間攪拌し、冷却槽を室温まで温めた。次いで、混合物を室温で１７時間攪拌した。水（０.２ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０.２ｍＬ）、および水（０.６ｍＬ）を注意深く連続的に滴下することによって、反応をクエンチした。固体を濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮乾固し、真空乾燥し、５−ブロモ−２−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドールを白色固体として得た。収量：０.４５ｇ（９０％）。
【０２６９】
０℃の水素化カリウム（鉱油中の３０ｗｔ％分散液）（９６ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）懸濁液に、５−ブロモ−２−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール（０.２０ｇ、０.７２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ溶液（ペンタン中の１.７Ｍ溶液；０.９３ｍＬ、１.５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１５分間攪拌し、次いで−２０℃でおよそ３分間攪拌し、次いで再び−７８℃まで冷却した。ＤＭＦを加えた。混合物を窒素下にて−７８℃でしばらくの間攪拌し、冷却槽を室温まで温めた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（およそ５ｍＬ）を加えた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固し、所望の生成物と出発物質の混合物を約１：１の比（ＮＭＲスペクトルより）で得た。粗生成物（およそ０.２ｇ）は、さらに精製することなく次の反応に用いた。
【０２７０】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.２０ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、粗２−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（０.２３ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.３８ｇ、２.０ｍｍｏｌ）、および亜硫酸水素ナトリウム（０.４２ｇ、４.０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）中混合物をＮ２下にて１１５℃で１７時間攪拌し、室温まで冷却した。混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、減圧濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２：７.０Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液（９５：５）で溶出し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：８７ｍｇ（２２％）。ＭＰ１６８〜１６９.５℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.０５（ｓ，１Ｈ），８.２２（ｓ，１Ｈ），７.８５（ｄ，１Ｈ），７.４３（ｄ，１Ｈ），６.８４（ｓ，１Ｈ），６.４５（ｓ，１Ｈ），６.４３（ｓ，１Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），３.９２（ｓ，３Ｈ），３.８１（ｓ，２Ｈ），２.５７（ｍ，４Ｈ），１.８１（ｍ，４Ｈ）。
【０２７１】
実施例５７．２−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１０９】
2019048837.tif 000111
亜硝酸ナトリウム（２０.０ｇ、２９０.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）溶液に、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（５.００ｇ、２８.５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７０ｍＬ）を０℃で滴下した。室温で３日間攪拌後、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させた。残渣をSimpliflashシステム（溶出液としてヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチル）によって精製し、３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得た。収量：１.４７ｇ、（２５％）。
【０２７２】
３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０.３７ｇ、１.８０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、１.８０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを黄色固体として得た。収量：０.３２ｇ（８７％）。
【０２７３】
３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０.３２ｇ、１.５５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタンおよびＴＨＦ（２：１、６０ｍＬ）混合溶液に、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（０.０８ｇ、０.３１ｍｍｏｌ）を加え、次いで３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０.１９ｇ、２.３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去によって３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを黄色ゴム状物質として得た。収量：０.５５ｇ（粗生成物）。この生成物は、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０２７４】
３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（０.５３ｇの粗生成物、およそ１.５５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れ、−１０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１.０Ｍ溶液、０.１２ｇ、３.１０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下にて−１０℃で１５分間にわたって滴下した。攪拌を−１０℃で１時間継続し、次いで反応を室温まで温め、室温で１６時間攪拌を継続した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で注意深くクエンチした。次いで、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−メタノールを黄色ゴム状物質として得た。収量：０.４０ｇ（粗生成物）。この生成物は、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０２７５】
［３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−メタノール（０.４０ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液にＩＢＸ（０.４２ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下にて室温で３時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、分離した固体を濾過し、固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を収集し、有機相を分離し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去によって３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒドをオフホワイト固体として得た。収量：０.３３ｇ（８４％）。
【０２７６】
３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−カルバルデヒド（０.３２ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.２４ｇ、１.２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、０.２７ｇ、１.４８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.０５ｇ、０.２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。残渣をSimpliflashシステム（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％メタノール）によって精製し、表題化合物をオフホワイト固体として得た。収量：３０ｍｇ（７％）。ＭＰ２６４〜２６６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８.６０（ｓ，１Ｈ），８.１０（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，１Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），５.０５（ｓ，２Ｈ），３.９６（ｓ，６Ｈ）。
【０２７７】
実施例５８．５，７−ジメトキシ−２−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１１０】
2019048837.tif 000112
４−アミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル（１１.１ｇ、４０.０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（８０ｍＬ）中攪拌溶液に、窒素下にて０℃で塩化アセチル（３.３０ｇ、４２.０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間攪拌を継続した。氷浴を除去し、室温で１６時間攪拌を継続した。ピリジンを減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に入れた。有機相を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去によって４−アセチルアミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステルを白色固体として得た。収量：１２.７ｇ（９９％）。
【０２７８】
ブト−３−イン−１−オール（４０.０ｇ、５７０.０ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４８.０ｇ、５７０.０ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３５０ｍＬ）溶液に、ピリジニウム  ｐ−トルエンスルホネート（pyridium p-toluenesulfonate）（０.４５ｇ、１.８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空蒸留によって精製し、２−ブト−３−イニルオキシ−テトラヒドロ−ピランを淡黄色液体として得た。収量：６０.０ｇ（６８％）。
【０２７９】
脱気した４−アセチルアミノ−３−ヨード−安息香酸メチルエステル（４１.４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）およびトリエチルアミン（４０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３.９９ｇ、５.６８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７.４３ｇ、３９.０ｍｍｏｌ）を加えた。脱気した２−ブト−３−イニルオキシ−テトラヒドロ−ピラン（３０.１ｇ、１９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ）溶液を窒素下にて８０℃で１時間にわたって加えた。添加後、反応混合物を８０℃で２時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル溶液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を濃縮乾固し、６６.８ｇの粗４−アセチルアミノ−３−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブト−１−イニル］−安息香酸メチルエステルを得た。これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０２８０】
粗４−アセチルアミノ−３−［４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ブト−１−イニル］−安息香酸メチルエステル（３３.４ｇ、およそ６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を、１.０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（１１０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）と混合し、反応混合物を窒素下にて９０℃で４時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に入れた。有機相を水（３００ｍＬ）で洗浄し、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサンおよび酢酸エチル（３：１）で溶出し、２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。収量：１４.９ｇ（７６％）。
【０２８１】
水素化アルミニウムリチウム（３.３８ｇ、８９.０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−３０℃まで冷却した。２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル（１３.５ｇ、４４.５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を−２０℃で１時間攪拌し、次いで室温で４時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、水（６ｍＬ）をゆっくりと加えた。塩化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノールを白色固体として得た。収量：１１.５０ｇ（９４％）。
【０２８２】
｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノール（１１.５ｇ、４１.７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（４５ｍＬ）溶液にＩＢＸ（１２.３ｇ、４３.８ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、有機相を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンで溶出し、２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを白色固体として得た。収量：８.５０ｇ（７５％）。
【０２８３】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（６.１０ｇ、３１.１ｍｍｏｌ）および２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（８.５０ｇ、３１.１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、６.０８ｇ、３４.２ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（０.６０ｇ、３.１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１５℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、固体を収集し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と混合し、エーテル（１００ｍＬ）と混合し、次いで濾過し、５，７−ジメトキシ−２−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オンおよび２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの混合物を白色固体として得、さらに精製することなく次のステップに用いた。収量：７.５０ｇ（粗生成物）。
【０２８４】
５，７−ジメトキシ−２−｛２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−３Ｈ−キナゾリン−４−オンおよび２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（７.５０ｇ、１６.６ｍｍｏｌ）の混合物を、無水メタノール（６０ｍＬ）に溶解した。１.０Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液（４２ｍＬ）を加え、反応を室温で２時間攪拌した。固体を濾過し、母液を蒸発乾固させ、残渣を固体と合わせた。炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。分離した固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空乾燥し、２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：６.２ｇ（５５％；３ステップ）。
【０２８５】
２−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６.２０ｇ、１６.９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（６.４７ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５.１１ｇ、１９.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１６時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、水（１５０ｍＬ）を加えた。分離した固体を濾過し、エーテル（１５０ｍＬ）と混合し、１０分間加熱した。固体を濾過し、真空乾燥し、２−［２−（２−ブロモ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：６.１ｇ（８４％）。
【０２８６】
２−［２−（２−ブロモ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６.１０ｇ、１４.２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４５ｍＬ）溶液にピロリジン（６.０７ｇ、８５.４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５℃で１５時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を水（１５０ｍＬ）に入れ、３０分間攪拌した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ、ジクロロメタン中の５％の７.０Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：３.４ｇ（５７％）。ＭＰ２１５〜２１７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７９（ｓ，１Ｈ），１１.２１（ｓ，１Ｈ），８.３１（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｄｄ，Ｊ＝８.８ and １.６Ｈｚ，１Ｈ），７.３５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），６.７１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.２８（ｓ，１Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），２.８９（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），２.７４（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），２.４８（ｍ，４Ｈ），１.６７（ｍ，４Ｈ）。
【０２８７】
実施例５９．２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１１１】
2019048837.tif 000113
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２.４０ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（２.１１ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１.４９ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２.０Ｍ溶液、１５ｍＬ、３０.０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に入れ、水（２００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥し、５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミドをオフホワイト固体として得た。収量：２.５６ｇ（９６％）。
【０２８８】
５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジメチルアミド（１.３４ｇ、５.００ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れ（懸濁液）、−２０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１.０Ｍ溶液、１０.０ｍＬ、１０.０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下にて−２０℃で１５分間にわたって滴下し、１０℃まで温め、攪拌を１０℃で１時間継続した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ジメチルアミンをオフホワイト固体として得た。収量：１.２７ｇ（粗生成物）。
【０２８９】
水素化カリウム（鉱油中の懸濁液、０.７９ｇ、５.９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イルメチル）−ジメチルアミン（１.２４ｇ、４.９０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を窒素下にて０℃で１５分間にわたって滴下した。攪拌を０℃で３０分間継続し、次いで−１０℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１.６Ｍ溶液、７.４ｍＬ、１１.７ｍｍｏｌ）を急速に加えた。攪拌を−１０℃で１時間継続した。次いで、無水ＤＭＦ（５.０ｍＬ）を加え、混合物を２時間以上かけて室温まで温めた。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、２−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドを橙色ゴム状物質として得た。収量：０.９１ｇ（粗生成物）。この生成物は、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０２９０】
２−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（０.８８ｇの粗生成物、４.３５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.８５ｇ、４.３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、０.９５ｇ、５.２２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.９９ｇ、５.２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１２０℃で５時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、減圧濃縮した。次いで３０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。分離した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２中の７Ｎアンモニアのメタノール５％溶液）によって精製し、表題化合物をオフホワイト固体として得た。収量：０.８３ｇ（５０％）。ＭＰ１８７〜１８８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.８２（ｓ，１Ｈ），１１.３４（ｓ，１Ｈ），８.３８（ｓ，１Ｈ），７.９３（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.５９Ｈｚ，１Ｈ），６.７３（ｓ，１Ｈ），６.４９（ｓ，１Ｈ），６.４０（ｓ，１Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.５７（ｓ，２Ｈ），２.２１（ｓ，６Ｈ）。
【０２９１】
実施例６０．Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドの製造
【化１１２】
2019048837.tif 000114
４−ブロモベンズアルデヒド（０.２５０ｇ、１.４０ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０.１５４ｇ、１.６２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０.０５１０ｇ、０.２７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０.０２８０ｇ、０.２７０ｍｍｏｌ）、および三塩基性リン酸カリウム（０.７１６ｇ、３.３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５.００ｍＬ）中混合物を、１６時間還流攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで飽和ＬｉＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせて、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−（４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド（０.１６１ｇ、５８％）を黄色油状物として得た。
【０２９２】
Ｎ−（４−ホルミルフェニル）メタンスルホンアミド（０.１６１ｇ、０.０８００ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.１５９ｇ、０.０８００ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（９４％、０.００４６０ｇ、０.０２４０ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０１２５ｇ、０.１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１.００ｍＬ）中混合物を、１５５℃で１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲル（１２ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、表題化合物（０.０３４１ｇ、１１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.９４（ｓ，１Ｈ），１０.２１（ｓ，１Ｈ），８.１６（ｄ，Ｊ＝８.７６Ｈｚ，２Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝８.７６Ｈｚ，２Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ，１Ｈ），６.５２（ｄ，Ｊ＝２.２５Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.０９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７６［Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ５Ｓ＋Ｈ］+。
【０２９３】
実施例６１．５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１１３】
2019048837.tif 000115
化合物２−（４−ブロモフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン）（０.２００ｇ、０.５５４ｍｍｏｌ）、４−アミノピリジン（０.０５７３ｇ、０.６０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.００２５ｇ、０.００２８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０.００１８ｇ、０.００３１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（０.２５３ｇ、０.７７６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２.２２ｍＬ）中混合物を、窒素下にて１０５℃で２日間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。生じた残渣をシリカゲル（１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製し、表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.９０（ｓ，１Ｈ），９.１９（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｄ，Ｊ＝６.２９Ｈｚ，２Ｈ），８.１７（ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ，２Ｈ），７.３０（ｄ，Ｊ＝８.７５Ｈｚ，２Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝６.２９Ｈｚ，２Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，１Ｈ），６.５１（ｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３７５［Ｃ２１Ｈ１８Ｎ４Ｏ３＋Ｈ］+。
【０２９４】
実施例６２．５，７−ジメトキシ−２−（４−（ｐ−トリルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１１４】
2019048837.tif 000116
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０.０１１２ｇ、０.０１６６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＡＰ（０.０１５５ｇ、０.０２４９ｍｍｏｌ）の混合物に脱気したトルエン／ｔ−ＢｕＯＨ（５：１、３.００ｍＬ）の溶液を加え、混合物を１００℃で１分間加熱した。第２のフラスコ中にて、２−（４−ブロモフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン）（０.３００ｇ、０.８３１ｍｍｏｌ）および脱気したトルエン／ｔ−ＢｕＯＨ（５：１、４.００ｍＬ）を１００℃で１分間加熱し、ｔ−ＢｕＯＫ（０.１３０ｇ、１.１７ｍｍｏｌ）を加え、固体の大部分が溶解するまで混合物を加熱した。次いで、この混合物を冷却し、さらにｔ−ＢｕＯＫ（０.１３０ｇ、１.１７ｍｍｏｌ）を加え、次いでｐ−トルイジン（０.１０７ｇ、０.９９７ｍｍｏｌ）を加え、Ｐｄ触媒／リガンド混合物を加え、さらにトルエン／ｔ−ＢｕＯＨ（５：１、３.００ｍＬ）を加えた。反応を１０５℃で３日間加熱し、次いで室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。生じた残渣をシリカゲル（４ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、表題化合物（０.０２１２ｇ、６％）を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７１（ｓ，１Ｈ），８.５４（ｓ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝８.８２Ｈｚ，２Ｈ），７.１８−６.９９（ｍ，６Ｈ），６.６７（ｄ，Ｊ＝２.２１Ｈｚ，１Ｈ），６.４７（ｄ，Ｊ＝２.２１Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３８８［Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ３＋Ｈ］+。
【０２９５】
実施例６３．５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１１５】
2019048837.tif 000117
２−（４−ブロモフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.２００ｇ、０.５５ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（０.０５７ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.２５３ｇ、０.７７６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０.００２ｇ、０.００３ｍｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０.００３ｇ、０.００３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物を窒素下にてマイクロ波管内で合わせて、３００Ｗ、１０５℃で３０分間照射した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、フラスコに３００Ｗ、１０５℃で１時間照射した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出した。残渣を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製し、１０％〜９０％のＣＨ３ＣＮの０.１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中溶液で溶出し、表題化合物（０.１０５ｇ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.８３（ｓ，１Ｈ），８.８２（ｓ，１Ｈ），８.４４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），８.１１−８.１６（ｍ，３Ｈ），７.５９−７.６２（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.３５（ｍ，１Ｈ），７.１３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），６.６８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
実施例６４．４−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミドの製造
【化１１６】
2019048837.tif 000118
４−ヒドロキシピペリジン（５.０ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１４.４ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）およびジメチルカルバミルクロリド（９.０ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を室温で１.５時間攪拌した。白色沈殿物を濾別し、ＴＨＦで洗浄した。ＴＨＦ溶液を濃縮乾固し、次いでカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１９）で精製し、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミドを無色油状物として得た。収量：７.８ｇ（９４％）。
【０２９７】
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（１.４５ｇ、８.４０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゼンアルデヒド（１.０２ｇ、８.４０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３.３１ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中で攪拌した。反応混合物にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２.５１ｍＬ、１２.６ｍｍｏｌ）を室温で５分間にわたって滴下した。混合物を室温で２１時間攪拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜未希釈の（neat）酢酸エチル）によって精製し、４−（４−ホルミルフェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミドを白色固体として得た。収量：０.７ｇ（３０％）。
【０２９８】
１００ｍＬの丸底フラスコに、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（１９６ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、４−（４−ホルミルフェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド（３００ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２１ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（２１６ｍｇ、１.２０ｍｍｏｌ）およびジメチルアセトアミド（５ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２下にて１１５℃で１７時間攪拌し、室温まで冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、０.５時間攪拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、風乾した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、未希釈の（neat）酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール＝１９：１、次いでＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝１９：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：１１０ｍｇ（２４％）。ＭＰ２４８〜２４９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.９１（ｓ，１Ｈ），８.１５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.１０（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.７２（ｓ，１Ｈ），６.５１（ｓ，１Ｈ），４.７１−４.６９（ｍ，１Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.４４−３.３９（ｍ，２Ｈ），３.０６−２.９９（ｍ，２Ｈ），２.７４（ｓ，６Ｈ），２.００−１.９６（ｍ，２Ｈ），１.６４−１.５９（ｍ，２Ｈ）。
【０２９９】
実施例６５．２−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１１７】
2019048837.tif 000119
４−ヒドロキシピペリジン（５.００ｇ、４９.４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）溶液に、塩化アセチル（３.５２ｍＬ、４９.４ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温でさらに２時間攪拌した。形成された固体を濾過し、母液を濃縮し、５.０ｇの粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュ）によって精製し、溶出液としてジクロロメタン中の５％メタノールを用いて、１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノンを得た。収量：２.４０ｇ（３４％）。
【０３００】
１−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エタノン（１.００ｇ、６.９０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０.８５４ｇ、６.９０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１.８３ｇ、６.９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１.４１ｇ、６.９０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＴＨＦを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、溶出液としてジクロロメタン：酢酸エチル：メタノール（１：２：０.０５）を用いて、４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドを得た。収量：０.４０ｇ（２３％）。
【０３０１】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.２０ｇ、１.０ｍｍｏｌ）および４−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（０.２５ｇ、１.０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（０.２０ｇ、１.１ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（２０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを減圧下で除去した。残渣を水で希釈し、固体を収集し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２３０−４００メッシュ）によって精製し、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールを用いて、表題化合物を得た。収量：０.２ｇ（４７％）。ＭＰ２７５〜２７７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１.９４（ｓ，１Ｈ），８.１６（ｄ，２Ｈ），７.１０（ｄ，２Ｈ），６.７０（ｄ，１Ｈ），６.５０（ｄ，１Ｈ），４.７６（ｍ，１Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），３.７０（ｍ，１Ｈ），３.３０（ｍ，２Ｈ），３.２０（ｍ，１Ｈ），２.０４（ｓ，３Ｈ），１.９５（ｍ，２Ｈ），１.６４（ｍ，１Ｈ），１.５２（ｍ，１Ｈ）。
【０３０２】
実施例６６．２−（４−（２−（イソインドリン−２−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１１８】
2019048837.tif 000120
２−［４−（２−ブロモエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.５０ｇ、１.１５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（９ｍＬ）懸濁液にイソインドリン（０.４１ｍＬ、３.４６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下にて室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）でトリチュレートした。分離した固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、真空乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.４５ｇ（８３％）。ＭＰ２０２〜２０２.５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.７７（ｓ，２Ｈ），７.２２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），４.１１（ｓ，４Ｈ），４.０３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），３.２２（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.４２（ｓ，６Ｈ）。
【０３０３】
実施例６７．２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１１９】
2019048837.tif 000121
２−アミノ−６−メトキシ−安息香酸（３.００ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＥＤＣＩ（７.８９ｇ、４１.１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７.９５ｇ、５１.９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌し、次いでＮ−メチルモルホリン（６.１５ｇ、６０.０ｍｍｏｌ）および５０％ｖ／ｖ  ＮＨ４ＯＨ水溶液（１２ｍＬ、１７１.４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、２−アミノ−６−メトキシ−ベンズアミドをオフホワイト固体として得た。収量：１.９０ｇ、（６５％）。
【０３０４】
２−アミノ−６−メトキシ−ベンズアミド（１.００ｇ、６.０１ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（１.２８ｇ、６.５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、０.６８ｇ、６.５０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（０.２３ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で２０時間加熱し、室温まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌し、次いで濾過した。固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁し、１時間攪拌し、濾過し、真空乾燥し、２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンをオフホワイト固体として得た。収量：１.１ｇ（５５％）。
【０３０５】
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５−メトキシ３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１.１０ｇ、３.２０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０.９２ｇ、３.５０ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１.１７ｇ、３.５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の３％メタノール）によって精製し、２−［４（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５−メトキシ３Ｈ−キナゾリン−４−オンをオフホワイト固体として得た。収量：０.６０ｇ（４６％）。
【０３０６】
２−［４（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５−メトキシ３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.５０ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にピロリジン（０.５３ｇ、７.４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２５ｇ（５２％）。ＭＰ１５７〜１５８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.９５（ｓ，１Ｈ），７.８９（ｓ，２Ｈ），７.７０（ｔ，Ｊ＝８.１９Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ），６.９９（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），３.９１−３.８９（ｍ，２Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），２.８２（ｔ，Ｊ＝６.２Ｈｚ  ２Ｈ），２.５３−２.５０（ｍ，４Ｈ），２.３０（ｓ，６Ｈ），１.６９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３９４.６１（Ｍ＋１）。
【０３０７】
実施例６８．５，７−ジクロロ−２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１２０】
2019048837.tif 000122
２−アミノ−４，６−ジクロロ−安息香酸（４.１２ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（４.２２ｇ、２２.０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２.７０ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２.２２ｇ、２２.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで５０％（ｖ／ｖ）ＮＨ４ＯＨ水溶液（２.８ｍＬ、４０.０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に入れ、水（２００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥し、２−アミノ−４，６−ジクロロ−ベンズアミドをオフホワイト固体として得た。収量：３.８３ｇ（９３％）。
【０３０８】
２−アミノ−４，６−ジクロロ−ベンズアミド（１.５４ｇ、７.５０ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（１.４６ｇ、７.５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、１.５１ｇ、８.２５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.２８ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１２０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。水（１００ｍＬ）を加えた。分離した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。粗化合物をエーテルでさらに洗浄し、真空乾燥し、５，７−ジクロロ−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：２.４２ｇ（８５％）。
【０３０９】
５，７−ジクロロ−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１.１４ｇ、３.００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（１.１０ｇ、３.３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリフェニルホスフィン（０.８６ｇ、３.３０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を窒素下にて室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジクロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：０.４６ｇ（３５％）。
【０３１０】
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジクロロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.４４ｇ、１.００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ピロリジン（０.２８ｇ、４.００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。水（５０ｍＬ）を加えた。分離した固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノール（７.０Ｍアンモニアを含有する））によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.３１ｇ（７２％）。ＭＰ２０９〜２１０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２.３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.９０（ｓ，２Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），３.９１（ｔ，Ｊ＝５.８５Ｈｚ，２Ｈ），２.８３（ｔ，Ｊ＝６.０５Ｈｚ，２Ｈ），２.５５（ｍ，４Ｈ），２.３１（ｓ，６Ｈ），２.０１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３２.５４（１００％），４３４.４９（９０％）。
【０３１１】
実施例６９．２−（３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１２１】
2019048837.tif 000123
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.７０ｇ、２.１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１.６９ｇ、６.４３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−プロパノール（０.６０ｇ、４.３４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.４２ｇ、３.２２ｍｍｏｌ）を加えた。この攪拌溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（１.１３ｇ、６.４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて室温で４８時間攪拌した。酢酸エチル（４００ｍＬ）を加え、有機相を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をSimpliflashシステム（溶出液として５：９５の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、２−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３−（３−ブロモ−プロピル）−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：０.７６５ｇ（６３％）。
【０３１２】
２−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３−（３−ブロモ−プロピル）−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.７６ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ピロリジン（０.７７ｇ、１０.７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、水を加え、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１２ｇ（１６％）。ＭＰ１０９〜１１１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８.１６（ｓ，２Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），４.７１（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），３.８７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.７５（ｍ，４Ｈ），２.６０（ｍ，８Ｈ），２.３７（ｓ，６Ｈ），２.１６（ｍ，２Ｈ），２.０５（ｍ，２Ｈ），１.８２（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：５４９.７５（Ｍ＋１）。Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ４・０.５Ｈ２Ｏ（ＦＷ５５７.７３）の分析計算値，％：Ｃ，６８.９１；Ｈ，８.１３；Ｎ，１０.０５。実測値，％：Ｃ，６８.７１；Ｈ，８.５６；Ｎ，９.７４。
【０３１３】
実施例７０．２−（４−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１２２】
2019048837.tif 000124
２−［４−（２−ブロモエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３５ｇ、０.８１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（９ｍＬ）懸濁液に１−アセチルピペラジン（０.３１ｇ、２.４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下にて室温で３２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）を加えた。分離した固体を濾過し、水およびエーテルで洗浄し、真空乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２８ｇ（７２％）。ＭＰ２１３〜２１４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.７４（ｓ，２Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.９５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），３.６９（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ），３.５３（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ），２.８４（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），２.６２（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ），２.５７（ｔ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，２Ｈ），２.３９（ｓ，６Ｈ），２.１１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４７９.６５（１００％，Ｍ−１）。
【０３１４】
実施例７１．２−（４−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１２３】
2019048837.tif 000125
２−［４−（２−ブロモエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.１２ｇ、０.２７ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（０.１８ｇ、２.７０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０.２６ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の３％メタノール）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.０４ｇ（３５％）。ＭＰ２１８〜２１９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.８３（ｓ，２Ｈ），７.７２（ｓ，１Ｈ），７.２９（ｓ，１Ｈ），６.９２（ｓ，１Ｈ），６.７０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），４.３６（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ），４.０２（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.８１（ｓ，３Ｈ），２.０６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：４１９.５７（Ｍ−１）。
【０３１５】
実施例７２．２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１２４】
2019048837.tif 000126
２−アミノ−４−メトキシ−安息香酸（３.００ｇ、１７.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中攪拌溶液にＥＤＣＩ（７.８９ｇ、４１.１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（７.９５ｇ、５１.９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（６.１５ｇ、６０.０ｍｍｏｌ）および５０％（ｖ／ｖ）ＮＨ４ＯＨ水溶液（１２ｍＬ、１７１.４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、２−アミノ−４−メトキシ−ベンズアミドをオフホワイト固体として得た。収量：１.８０ｇ（６０％）。
【０３１６】
２−アミノ−４−メトキシ−ベンズアミド（１.００ｇ、６.０１ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（１.２８ｇ、６.５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）溶液にＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、０.６８ｇ、６.５０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（０.２３ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１６時間攪拌し、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌し、次いで濾過した。固体をジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁し、１時間攪拌し、濾過し、真空乾燥し、２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンをオフホワイト固体として得た。収量：１.２０ｇ（５８％）。
【０３１７】
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１.２０ｇ、３.５２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１.００ｇ、３.８０ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１.２７ｇ、３.８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の３％メタノール）によって精製し、２−［４（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−７−メトキシ３Ｈ−キナゾリン−４−オンをオフホワイト固体として得た。収量：０.３７ｇ（２６％）。
【０３１８】
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−７−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３０ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にピロリジン（０.３１ｇ、４.３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１３ｇ（４４％）。ＭＰ２１８〜２２０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２.１３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.０３（ｄ，Ｊ＝８.９８Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（ｓ，２Ｈ），７.１６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），７.０７（ｄｄ，Ｊ＝８.９ and ２.７Ｈｚ，１Ｈ），３.９２−３.８９（ｍ，５Ｈ），２.８３（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ），２.５４−２.５０（ｍ，４Ｈ），２.３１（ｓ，６Ｈ），１.７３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３９４.６２（Ｍ＋１）。
【０３１９】
実施例７３．２−（３，５−ジメチル−４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１２５】
2019048837.tif 000127
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.１７ｇ、０.３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０.５ｍＬ）溶液にＮ−メチルピペラジン（０.４４ｍＬ、３.９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：６０ｍｇ（３３.８％）。ＭＰ１８０〜１８２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７６（ｓ，１Ｈ），７.８９（ｓ，２Ｈ），６.７３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.５１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），３.８８（ｍ，５Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），２.６８（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），２.５０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２.３２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２.３０（ｓ，６Ｈ），２.１５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４５３.２１（Ｍ＋１）。
【０３２０】
実施例７４．２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１２６】
2019048837.tif 000128
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３４ｇ、０.７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ピペリジン（０.２７ｇ、３.１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、水を加え、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.３３ｇ（９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.８７（ｓ，２Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｍ，６Ｈ），３.８２（ｓ，２Ｈ），２.６３（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），２.４２（ｍ，４Ｈ），２.２８（ｓ，６Ｈ），１.５０（ｍ，４Ｈ），１.３７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ  ４３８.６３（Ｍ＋１）。
【０３２１】
実施例７５．５，７−ジメトキシ−２−（３−メチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１２７】
2019048837.tif 000129
４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１.１０ｇ、８.０８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２.２３ｇ、１６.１６ｍｍｏｌ）およびエチレンカーボネート（１.４２ｇ、１６.１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた赤橙色懸濁液を窒素下にて１１０℃で６時間攪拌した。ＤＭＦを除去し、残渣を水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチルベンズアルデヒドを褐色油状物として得た。収量：１.４６ｇ（１００％）。
【０３２２】
４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチルベンズアルデヒド（１.４６ｇ、８.０８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（１.５８ｇ、８.０８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、２.２０ｇ、１２.１２ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.３８ｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）でトリチュレートした。得られたスラリーを濾過し、固体を水、エーテル、およびヘキサンで洗浄し、２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンをベージュ色固体として得た。収量：２.７５ｇ（９５％）。
【０３２３】
テトラブロモメタン（３.２６ｇ、９.８２ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（２.５８ｇ、９.８２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で加えた。次いで２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１.７５ｇ、４.９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、固体をエーテルでトリチュレートした。得られたスラリーを濾過し、エーテルで数回洗浄し（トリフェニルホスフィンオキシドを除去するため）、最後にジクロロメタン−エーテル（１：１）の溶液で洗浄し、２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンをオフホワイト固体として得た。収量：０.７０ｇ（３４％）。
【０３２４】
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３−メチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.７０ｇ、１.６７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（９ｍＬ）懸濁液にピロリジン（０.５５ｍＬ、６.６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下にて室温で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の９％メタノール）によって精製し、表題化合物をオフホワイト固体として得た。収量：０.６２ｇ（９０.６％）。ＭＰ２３０〜２３１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.９１−７.８９（ｍ，２Ｈ），６.９３（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），４.２１（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），３.９８（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），２.９８（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.６９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２.３２（ｓ，３Ｈ），１.８４−１.８１（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ−）  ｍ／ｚ  ４０８.１３（Ｍ−１，１００％），ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４１０.１４（Ｍ＋１，７５％）。
【０３２５】
実施例７６．３−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−１−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【化１２８】
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尿素（５.００ｇ、８３.０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１３ｍＬ）中混合物に塩化クロロアセチル（６.６ｍＬ、８３.０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、トルエンを濾過によって除去した。得られた固体をトルエン（１０ｍＬ）でさらに洗浄し、水（１００ｍＬ）と混合した。固体を濾過し、冷水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、（２−クロロアセチル）−尿素を白色固体として得た。収量：１０.３ｇ（９１％）。
【０３２６】
（２−クロロアセチル）−尿素（０.６８ｇ、５.００ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアミン（０.８６ｍＬ、１０.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を室温で６時間攪拌し、次いで１３５℃まで４時間加熱した。ＤＭＦを真空下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ヘキサン：ジクロロメタン：酢酸エチル  ２.５：１.０：０.５で溶出）によって精製し、１−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを白色固体として得た。収量：０.２０ｇ（２８％）。
【０３２７】
１−イソプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（０.１０ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、３１ｍｇ、０.７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間攪拌した。次いで、２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３２ｇ、０.７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で１６時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注いだ。固体を濾過し、乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；２：１の酢酸エチルおよびジクロロメタンで溶出し）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.０９ｇ（２６.０％）。ＭＰ２１９〜２２１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９.６４（ｓ，１Ｈ），７.６９（ｓ，２Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），４.４２（ｍ，１Ｈ），４.０２（ｍ，２Ｈ），３.９８（ｍ，２Ｈ），３.９６（ｓ，３Ｈ），３.９２（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，２Ｈ），２.３２（ｓ，６Ｈ）  １.２２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４９５.１６（Ｍ＋１）。
【０３２８】
実施例７７．２−（３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１２９】
2019048837.tif 000131
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（５.０ｇ、３３.２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、３−ブロモプロパン−１−オール（５.５６ｇ、３９.９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６.２４ｇ、５０.０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。次いで、水を加え、生成物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去によって４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを無色液体として得た。収量：５.３８ｇ（７７％）。
【０３２９】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（１.３ｇ、６.６３ｍｍｏｌ）および４−（３−ヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（１.３８ｇ、６.６３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液にＮａＨＳＯ３（１.３０ｇ、７.３ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴＳＡ（２５２ｍｇ、１.３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で２６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。次いで、水（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。分離した固体を濾過し、乾燥した。固体をジエチルエーテルで再び洗浄し、粗生成物２−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンをオフホワイト固体として得た。収量：１.６９ｇ（６６％）。
【０３３０】
２−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１.３９ｇ、３.６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１.０４ｇ、３.９８ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（１.３２ｇ、３.９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテルおよび酢酸エチルでトリチュレートした。固体を乾燥し、Simpliflashシステムによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２中の２％メタノールを用いて、２−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：９４０ｍｇ（５８％）。
【０３３１】
２−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（３４０ｍｇ、０.７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ピロリジン（４３３ｍｇ、６.０８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、水を加え、固体を濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。収量：３０７ｍｇ（９２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.８０（ｓ，１Ｈ），７.８７（ｓ，２Ｈ），６.７１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.４９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｍ，５Ｈ），２.５９（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），２.４２（ｍ，４Ｈ），２.２６（ｓ，６Ｈ），１.８９（ｍ，２Ｈ），１.６７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：４３８.１６（Ｍ＋１）。
【０３３２】
実施例７８．５，７−ジメトキシ−２−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１３０】
2019048837.tif 000132
四臭化炭素（０.２６ｇ、０.７７ｍｍｏｌ）を、トリフェニルホスフィン（０.２４ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。次いで２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.２１ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、固体残渣をエーテルでトリチュレートした。得られたスラリーを濾過し、エーテルで数回洗浄し（トリフェニルホスフィンオキシドを除去するため）、最後にジクロロメタン−エーテル（１：４）の溶液で洗浄し、２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンをオフホワイト固体として得た。収量：０.２５ｇ（定量的）。
【０３３３】
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.２５ｇ、０.６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液にピロリジン（０.２０ｍＬ、２.４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下にて室温で約２０時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体残渣を水でトリチュレートした。得られたスラリーを濾過し、エーテルおよびヘキサンで洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の１０％メタノール）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１１ｇ（４４％）。ＭＰ２２６〜２２７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.０７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.０６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），６.８１（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），６.４５（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），４.２１（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），３.９９（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），２.９７（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），２.６８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），１.８４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  １９８.６５（１００％），３９６.１０（Ｍ＋１，７０％）。
【０３３４】
実施例７９．２−（３，５−ジメチル−４−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１３１】
2019048837.tif 000133
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.８０ｇ、４.００ｍｍｏｌ）および４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.９８ｇ、５.１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）溶液にＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、０.８０ｇ、４.４０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（０.１５５ｇ、０.８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを減圧下で除去した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌し、次いで濾過し、水で洗浄した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製し、２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンをオフホワイト固体として得た。収量：１.１０ｇ（７３％）。
【０３３５】
２−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１.００ｇ、２.７０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０.７８ｇ、３.００ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１.００ｇ、３.００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の３％メタノール）によって精製し、２−［４−（３−ブロモ−プロピル）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンをオフホワイト固体として得た。収量：０.６０ｇ（５１％）。
【０３３６】
２−［４−（３−ブロモ−プロピル）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.４０ｇ、０.９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にピロリジン（０.３９ｇ、５.５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の５％メタノール  アンモニア）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２７ｇ（６９％）。ＭＰ１９４〜１９６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.８１（ｓ，２Ｈ），６.７２（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５０（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.００（ｓ，３Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），２.６７−２.６３（ｍ，２Ｈ），２.４９−２.４６（ｍ，６Ｈ），２.３３（ｓ，６Ｈ），１.７０−１.６７（ｍ，４Ｈ），１.５９−１.５３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４２２.１７（Ｍ＋１）。
【０３３７】
実施例８０．２−（３，５−ジメチル−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１３２】
2019048837.tif 000134
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（５.００ｇ、３３.３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−ブタン−１−オール（６.１１ｇ、３９.９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６.２ｇ、５０.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をSimpliflashシステムによって精製し、溶出液としてヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いて、４−（４−ヒドロキシブトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒドを無色液体として得た。収量：０.６６ｇ（７％）。
【０３３８】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（４９７ｍｇ、２.５３ｍｍｏｌ）および４−（４−ヒドロキシブトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（６６０ｍｇ、２.５３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、４９６ｍｇ、２.７９ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（９６ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。水（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。分離した固体を濾過し、乾燥した。固体をジエチルエーテルでさらに洗浄し、生成物２−［４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：１.６９ｇ（８２％）。
【０３３９】
２−［４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６７５ｍｇ、１.６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（４８９ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（６１９ｍｇ、１.８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテルおよび酢酸エチルでトリチュレートした。固体を乾燥し、次いでSimpliflashシステムによって精製し、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノールを用いて、２−［４−（４−ブロモ−ブトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：４９４ｍｇ（６３％）。
【０３４０】
２−［４−（４−ブロモ−ブトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（４９４ｍｇ、１.０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ピロリジン（６０９ｍｇ、８.５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た。収量：２７８ｍｇ（５７％）。ＭＰ１８０〜１８１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.６８（ｓ，２Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.９２（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），２.５６（ｍ，６Ｈ），２.３６（ｓ，６Ｈ），１.８８（ｍ，２Ｈ），１.７９（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：４５２.２１（Ｍ＋１）。
【０３４１】
実施例８１．２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−８−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１３３】
2019048837.tif 000135
２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（５.００ｇ、２９.９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（６.８８ｇ、３５.９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４.８５ｇ、３５.９ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（３.６０ｇ、３５.９ｍｍｏｌ）、およびアンモニア水溶液（５０％ｖ／ｖ、３０ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で４８時間攪拌した。次いで、水を加え、生成物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去によって生成物２−アミノ−３−メトキシ−ベンズアミドを淡橙色固体として得た。収量：１.７０ｇ（３４％）。
【０３４２】
２−アミノ−３−メトキシ−ベンズアミド（７００ｍｇ、４.２２ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（８２３ｍｇ、４.２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、８４１ｍｇ、４.６４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（１６０ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１５℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。水（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。分離した固体を濾過し、乾燥した。固体をジエチルエーテルでさらに洗浄し、粗生成物２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−８−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンをオフホワイト固体として得た。収量：１.２ｇ（８４％）。
【０３４３】
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−８−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１.２０ｇ、３.５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１.０２ｇ、３.８８ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（１.２９ｇ、３.８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテルおよび酢酸エチルでトリチュレートした。固体を真空乾燥し、Simpliflashシステムによって精製し、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の２％メタノールを用いて、２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−８−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：０.５４７ｇ（３８％）。
【０３４４】
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−８−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５３７ｍｇ、１.３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ピロリジン（７５８ｍｇ、１０.６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、分離した固体を濾過し、真空乾燥した。固体をエーテルでトリチュレートし、乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。収量：２３２ｍｇ（４４％）。ＭＰ２３１〜２３２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.３０（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｄｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８０６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７.４２（ｔ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），４.０４（ｓ，３Ｈ），３.９５（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），２.９３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.６５（ｍ，４Ｈ），２.４０（ｓ，６Ｈ），１.８４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：３９４.１５（Ｍ＋１）。
【０３４５】
実施例８２．３−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−５−フェニルイミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【化１３４】
2019048837.tif 000136
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.５０ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に５−フェニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（０.２４ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０.３５ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）を加え、次いでジエチルアゾジカルボキシレート（０.４３ｍＬ、２.７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよびエーテルで洗浄した。残渣を酢酸に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物をジクロロメタンおよびエーテル（１：１、２０ｍＬ）でさらに洗浄し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.０７ｇ（１０％）。ＭＰ２１９.６〜２２１.４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.８１（ｓ，１Ｈ），７.８６（ｓ，２Ｈ），７.３７（ｍ，５Ｈ），６.７１（ｓ，１Ｈ），６.４８（ｓ，１Ｈ），３.９４（ｍ，４Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），２.１８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：５２９.２９（Ｍ＋＋１）。
【０３４６】
実施例８３．３−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオンの製造
【化１３５】
2019048837.tif 000137
ヒダントイン（０.８０ｇ、８.００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、８８ｍｇ、２.２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。４−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０.４０ｇ、２.００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２.５日間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を加えた。混合物を濃縮乾固した。水（１０ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノール）によって精製し、４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−ベンズアルデヒドを白色固体として得た。収量：０.２８ｇ（６４％）。
【０３４７】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.１９ｇ、０.９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）溶液に、４−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−ベンズアルデヒド（０.１９ｇ、０.８９ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、０.２４ｇ、１.３０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３４ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下にて１１５℃で１７時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾過し、メタノールで洗浄し、水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄し、空気中で乾燥した。固体を熱ＤＭＳＯ（およそ３ｍＬ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（およそ３ｍＬ）および水を加えた。固体を濾過し、水で洗浄し、次いでメタノールで洗浄し、風乾し、表題化合物を淡黄色固体として得た。収量：０.１６ｇ（４６％）。ＭＰ３１７〜３１８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２.０５（ｓ，１Ｈ），８.１７（ｓ，１Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.５４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.６１（ｓ，２Ｈ），４.０２（ｓ，２Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３９５.０９（Ｍ＋１）。
【０３４８】
実施例８４．２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１３６】
2019048837.tif 000138
２−アミノ−５−メトキシ−安息香酸（５.００ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７.５０ｇ、３９.０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４.５０ｇ、３３.０ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（３.６ｍＬ、３３.０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、５０％ＮＨ３水溶液（８ｍＬ、１０５.０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄し、２−アミノ−５−メトキシ−ベンズアミドを白色固体として得た。収量：２.６２ｇ（５３％）。
【０３４９】
２−アミノ−５−メトキシ−ベンズアミド（２.６２ｇ、１５.８０ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（３.２３ｇ、１６.６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中攪拌溶液に亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、３.４４ｇ、１９.００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.６０ｇ、３.２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、水（５０ｍＬ）を加え、分離した固体を濾過した。固体をエーテルでトリチュレートし、２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：３.５６ｇ（６６％）。
【０３５０】
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１.５０ｇ、４.４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）懸濁液に、四臭化炭素（１.６０ｇ、４.８５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１.３０ｇ、４.８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、生成物をSimpliflashシステムによって精製し、溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の１〜２％メタノールを用いて、２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：１.７７ｇ（定量的）。
【０３５１】
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−６−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１.９４ｇ、４.８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液にピロリジン（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、水（５０ｍＬ）を加え、分離した固体を濾過した。固体をエーテルで洗浄し、表題化合物を淡褐色固体として得た。収量：０.３０ｇ（１６％）。ＭＰ２０１.２〜２０３.１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.７３（ｍ，４Ｈ），７.３９（ｍ，１Ｈ），３.９８（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），２.９７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.６９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２.４１（ｓ，６Ｈ），１.８６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：３９４.２１（Ｍ＋＋１）。
【０３５２】
実施例８５．２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１３７】
2019048837.tif 000139
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ニコチンアミド（０.６０ｇ、３.００ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（０.５９ｇ、３.００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、０.５９ｇ、３.３０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（０.２２ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４５〜１４８℃まで１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを減圧下で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、分離した固体を濾過し、真空乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製し、２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体として得た。収量：０.５０ｇ（４９％）。
【０３５３】
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０.５０ｇ、１.３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（０.５３ｇ、１.６１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０.４２ｇ、１.６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを白色固体として得た。収量：０.２３ｇ（４０％）。
【０３５４】
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（０.２０ｇ、０.４６ｍｍｏｌ）のピロリジン（２ｍＬ）溶液を、室温で３時間攪拌した。過剰なピロリジンを減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；２％の２.０Ｍアンモニアのメタノール溶液およびジクロロメタンで溶出）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１７ｇ（８７％）。ＭＰ２２８〜２３０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.０６（ｓ，１Ｈ），７.８３（ｓ，２Ｈ），６.２２（ｓ，１Ｈ），４.１２（ｓ，３Ｈ），４.００（ｓ，３Ｈ），３.９５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.９３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.６４（ｍ，４Ｈ），２.３７（ｓ，６Ｈ），１.８０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４２５.１９（Ｍ＋１）。
【０３５５】
実施例８６．２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−７−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１３８】
2019048837.tif 000140
２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンズアミド（０.９６ｇ、５.６０ｍｍｏｌ）、４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−ベンズアルデヒド（１.０９ｇ、５.６０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、１.００ｇ、５.６０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１.４４ｇ、７.０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）中混合物を１２０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、５，７−ジフルオロ−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：１.５５g（７９％）。
【０３５６】
５，７−ジフルオロ−２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１.５４ｇ、４.４４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１.５２ｇ、５.７８ｍｍｏｌ）、およびＣＢｒ４（１.９２ｇ、５.７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中混合物を、室温で３６時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、水（１００ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥し、２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを淡黄色固体として得た。収量：１.３８ｇ（粗生成物）。この生成物は、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３５７】
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１.３８ｇ、粗生成物）およびピロリジン（１０ｍＬ）の溶液を、室温で１６時間攪拌した。過剰なピロリジンを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてヘキサン中の３０〜５０％酢酸エチル）によって精製した。化合物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：２６０ｍｇ（２ステップで１３％）。ＭＰ２０６.６〜２０６.８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.８５（ｓ，１Ｈ），６.６３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６.５１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３.９０（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２.８３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２.５０（ｓ，６Ｈ），２.３０（ｓ，４Ｈ），１.８９（ｓ，４Ｈ），１.７０（ｓ，４Ｈ）。
【０３５８】
実施例８７．５−クロロ−２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１３９】
2019048837.tif 000141
２−アミノ−６−クロロ安息香酸（２.００ｇ、１１.６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、４−メチルモルホリン（１.４０ｍＬ、１２.８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１.７３ｇ、１２.８２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（２.４５ｇ、１２.８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。５０％（ｖ／ｖ）水酸化アンモニウム溶液（１０ｍＬ、１３２.０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２３時間攪拌した。約２０ｍＬになるまで溶媒を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（７×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、２−アミノ−６−クロロベンズアミドを白色固体として得た。収量：１.６５ｇ（８３％）。
【０３５９】
４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（０.７０ｇ、３.５８ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−クロロベンズアミド（０.６０ｇ、３.５１ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（０.７１ｇ、３.８６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.１３３ｇ、０.６９９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４ｍＬ）溶液を、窒素下にて１２０℃で２３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、白色固体を水（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、乾燥し、５−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンを白色固体として得た。収量：０.７７ｇ（６４％）。
【０３６０】
５−クロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.４０ｇ、１.１６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（０.４２ｇ、１.２７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０.３３ｇ、１.２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２７時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発乾固させ、残渣をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）でトリチュレートし、２−（４−（２−ブロモエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.４２ｇ）を得た。これをさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲは約４５％の純度を示した。
【０３６１】
２−（４−（２−ブロモエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５−クロロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.４０ｇ、粗生成物）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にピロリジン（０.３６ｍＬ、４.３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下にて室温で２５時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発乾固させた。残渣を水（５０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、褐色固体をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の６％メタノール）によって精製し、次いで逆相ＨＰＬＣ（溶出液として０.１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル）によって精製し、白色固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（４.５ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４.５ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.０９１ｇ（２ステップで２１％）。ＭＰ１７９〜１８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２.３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.８９（ｓ，２Ｈ），７.７７−７.６６（ｍ，１Ｈ），７.６６−７.６０（ｍ，１Ｈ），７.４７（ｄ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｔ，Ｊ＝５.８５Ｈｚ，２Ｈ），２.８０（ｔ，Ｊ＝５.８５Ｈｚ，２Ｈ），２.５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２.３０（ｓ，６Ｈ），１.６８（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３９８.１１（１００％），４００.１３，４０１.０７。
【０３６２】
実施例８８．２−（４−（２−（アゼパン−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１４０】
2019048837.tif 000142
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.２２ｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）懸濁液にヘキサメチレンイミン（アゼパン）（０.２２ｍＬ、２.０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加え、２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、さらに０.５時間攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.２２ｇ（９５％）。ＭＰ１９８〜１９９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７.７０（ｓ，２Ｈ），６.７９（ｓ，１Ｈ），６.５５（ｓ，１Ｈ），３.９７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），３.９２（ｓ，３Ｈ），３.９１（ｓ，３Ｈ），２.９８（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.８２（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，４Ｈ），２.３７（ｓ，６Ｈ），１.７２（ｍ，４Ｈ），１.６６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４５２.２７（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４（４５１.５６）の分析計算値，％：Ｃ  ６９.１６，Ｈ  ７.３７，Ｎ  ９.３１。実測値，％：Ｃ  ６８.９４，Ｈ  ６.９０，Ｎ  ９.３０。
【０３６３】
実施例８９．２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジフルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１４１】
2019048837.tif 000143
２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンズアミド（０.８０ｇ、４.６０ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンズアルデヒド（１.１４ｇ、４.６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、１.２５ｇ、６.９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３.５０ｇ、１８.４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下にて１４５℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。水（５０ｍＬ）を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した。有機相を蒸発させ、残渣をヘキサン／エーテル（９０：１０、１００ｍＬ）で洗浄した。固体を濾過し、真空乾燥し、表題化合物を褐色固体として得た。収量：１.４８ｇ（８０％）。ＭＰ２３４〜２３５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２.３６（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），７.３２（ｍ，２Ｈ），３.９１（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２.８３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），２.５５（ｓ，４Ｈ），２.３１（ｓ，６Ｈ），１.７０（ｓ，４Ｈ）。
【０３６４】
実施例９０．２−（４−（２−（アゼチジン−１−イル）エトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１４２】
2019048837.tif 000144
２−［４−（２−ブロモエトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２１６ｍｇ、０.５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、アゼチジン（１５４ｍｇ、２.７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌した。固体を濾過によって収集し、メタノールで洗浄し、酢酸エチルで洗浄し、水で洗浄し、真空乾燥し、表題化合物を白色固体として得た。収量：５８ｍｇ（２８％）。ＭＰ２０４〜２０５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７.８５（ｓ，２Ｈ），６.７１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.８１（ｓ，１Ｈ），３.７０（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），３.１８（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，４Ｈ），２.７０（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.２６（ｓ，６Ｈ），１.９７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：４１０.２０（Ｍ＋１）（１００％）。
【０３６５】
実施例９１．Ｎ−（１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）アゼチジン−３−イル）アセトアミドの製造
【化１４３】
2019048837.tif 000145
Ｎ−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イル）−アセトアミド（１.００ｇ、３.５７ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム／炭素（２０ｗｔ％、０.２０ｇ）および濃ＨＣｌ（０.６ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０ｐｓｉにて４０℃で２時間水素化した。次いで、固体を濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を収集し、溶媒を蒸発させ、Ｎ−アゼチジン−３−イル−アセトアミドを緑色ゴム状物質として得た。収量：０.４０ｇ（粗生成物）。この生成物は、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３６６】
Ｎ−アゼチジン−３−イル−アセトアミド（０.３０ｇの粗生成物、１.９９ｍｍｏｌ）および２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.４３ｇ、１.００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素下にて室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、水（５０ｍＬ）を加え、沈殿した固体を濾過した。水相を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液として０〜５％の７ＮアンモニアのメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２中溶液）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.３０ｇ（６３％）。ＭＰ１１１.８〜１１３.６℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.６９（ｓ，２Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），６.１０（ｄ，Ｊ＝７.８１Ｈｚ，１Ｈ），４.７１−４.４４（ｍ，１Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），３.８５−３.６７（ｍ，４Ｈ），３.２６−３.１３（ｍ，２Ｈ），２.９０（ｔ，Ｊ＝５.４６Ｈｚ，２Ｈ），２.３６（ｓ，６Ｈ），２.０１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４６７.２０（Ｍ＋１）。
【０３６７】
実施例９２．２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジイソプロポキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１４４】
2019048837.tif 000146
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジイソプロポキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.７３ｇ、１.７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（０.４９ｇ、１.８７ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（０.６２ｇ、１.８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をエーテルおよび酢酸エチルでトリチュレートした。固体を乾燥し、Simpliflashシステム（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の２％メタノール）によって精製し、２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジイソプロポキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：０.３９ｇ（４７％）。
【０３６８】
２−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジイソプロポキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３９ｇ、０.７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ピロリジン（０.４５ｇ、６.３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。次いで、水を加え、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.３２ｇ（８３％）。ＭＰ６５〜６８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.６３（ｓ，２Ｈ），６.７８（ｓ，１Ｈ），６.４２（ｓ，１Ｈ），４.７０（ｍ，１Ｈ），４.６３（ｍ，１Ｈ），３.９４（ｍ，２Ｈ），２.９４（ｍ，２Ｈ），２.６４（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２.３８（ｓ，６Ｈ），１.８４（ｍ，４Ｈ），１.４６（ｍ，３Ｈ），１.４２（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：４８０.２９（Ｍ＋１）。
【０３６９】
実施例９３．８−クロロ−２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１４５】
2019048837.tif 000147
２−アミノ−３−クロロ−安息香酸（２.５７ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（３.１６ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２.２３ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１.６７ｇ、１６.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで５０％（ｖ／ｖ）ＮＨ４ＯＨ水溶液（４.２ｍＬ、６０.０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に入れた。水（１００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、真空乾燥し、２−アミノ−３−クロロ−ベンズアミドを白色固体として得た。収量：２.０７ｇ（８１％）。
【０３７０】
２−アミノ−３−クロロ−ベンズアミド（０.８５ｇ、５.００ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンズアルデヒド（１.２３ｇ、５.００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、１.３７ｇ、７.５０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３.８０ｇ、２０.０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１４０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でおよそｐＨ８まで中和した。分離した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜５％メタノール、次いで５％の７.０ＭアンモニアのメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２中溶液）によって精製し、表題化合物を褐色固体として得た。収量：０.４９ｇ（２５％）。ＭＰ２１６〜２１７℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.０７（ｄ，Ｊ＝７.８１Ｈｚ，１Ｈ），８.０１−７.８７（ｍ，３Ｈ），７.４３（ｔ，Ｊ＝７.８１Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｔ，Ｊ＝５.８５Ｈｚ，２Ｈ），２.８１（ｔ，Ｊ＝５.８５Ｈｚ，２Ｈ），２.５３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２.３０（ｓ，６Ｈ），１.７５−１.６０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３９８.１１（１００％），４００.１３（４０％）。
【０３７１】
実施例９４．２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１４６】
2019048837.tif 000148
クロラール水和物（１５.２９ｇ、９２.４２ｍｍｏｌ）を水（３３５ｍＬ）に入れた。硫酸ナトリウム（７８.１４ｇ、５５０.１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８.３５ｇ、２６４.０６ｍｍｏｌ）、３.５−ジメチルアニリン（１０.０ｇ、８２.５２ｍｍｏｌ）および濃塩酸（３６.５％、１０ｍＬ）の懸濁液を加えた。混合物を４５℃で１.５時間加熱し、次いで７５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。沈殿した褐色固体を濾過し、冷水（５０ｍＬ）で洗浄し、ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。粗化合物を真空乾燥し、Ｎ−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドを褐色固体として得た。収量：１３.７ｇ（８６％）。粗化合物は、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０３７２】
Ｎ−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（１３.７ｇ、７１.３ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬフラスコ中の濃硫酸（７０ｍＬ）に加えた。次いで、反応混合物を８０℃で３０分間加熱し、次いで室温まで冷却し、氷水（２００ｍＬ）に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを橙色固体として得た。収量：５.５３ｇ（４４％）。
【０３７３】
４，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１.００ｇ、５.７１ｍｍｏｌ）の３３％水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）中の加熱した（浴温７０℃）深紅色溶液に、３５％過酸化水素（３.３３ｇ、３４.３ｍｍｏｌ）を５分間にわたって加えた。反応混合物をさらに１５分間加熱し、次いで室温まで冷却し、氷を加えた。０℃にて、濃ＨＣｌでおよそｐＨ８に調整し、さらに氷酢酸でおよそｐＨ６まで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、冷水でよく洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥し、２−アミノ−４，６−ジメチル−安息香酸を淡褐色固体として得た。収量：０.３５ｇ（３７％）。
【０３７４】
２−アミノ−４，６−ジメチル−安息香酸（０.３５ｇ、２.０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（０.８０ｇ、４.１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.８０ｇ、５.２２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−モルホリン（０.７ｍＬ、６.２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで水酸化アンモニウム（５０％ｖ／ｖ、２.５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去によって粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の３％メタノール）によって精製し、２−アミノ−４，６−ジメチル−ベンズアミドを得た。収量：０.２０ｇ（５９％）。
【０３７５】
２−アミノ−４，６−ジメチル−ベンズアミド（０.２０ｇ、１.２２ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンズアルデヒド（０.３６ｇ、１.４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、０.５５ｇ、３.０５ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（０.４６ｇ、２.４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃まで２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを減圧下で除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で希釈し、分離した固体を濾過し、真空乾燥した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の６％メタノール）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１４５ｇ（３０％）。ＭＰ１８１〜１８２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０.６２（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｓ，２Ｈ），７.４４（ｓ，１Ｈ），７.０３（ｓ，１Ｈ），３.９５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.９４（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.８５（ｓ，３Ｈ），２.６５（ｓ，４Ｈ），２.４４（ｓ，３Ｈ），２.３９（ｓ，６Ｈ），１.８４（ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３９２.１３（Ｍ＋１）。
【０３７６】
実施例９５．２−（２−（４−（６，８−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
【化１４７】
2019048837.tif 000149
３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−６，８−ジメトキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（０.８０ｇ、２.１６ｍｍｏｌ）、イソインドール−１，３−ジオン（０.３５ｇ、２.３８ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０.８５ｇ、３.２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液にジエチルアゾジカルボキシレート（０.５６ｇ、３.２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をエーテルで洗浄し、表題化合物をオフホワイト固体として得た。収量：１.１１ｇ（粗生成物）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８.３４（ｓ，１Ｈ），７.８９（ｍ，２Ｈ），７.７７（ｍ，２Ｈ），７.２１（ｓ，２Ｈ），６.４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６.４４（ｓ，１Ｈ），４.１６（ｍ，２Ｈ），４.０８（ｍ，２Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），２.２５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：４９９.０６（Ｍ＋１）（１００％）。
【０３７７】
実施例９６．２−（３，５−ジメチル−４−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−５，７−ジイソプロポキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１４８】
2019048837.tif 000150
２−アミノ−４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（７.０ｇ、３８.０４ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（１４.２２ｇ、８３.６９ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１１.５６ｇ、８３.６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）懸濁液を６０℃で４８時間加熱し、次いで室温まで冷却し、濾過した。濾液に水（４００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物をSimpliflashによって精製し、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを用いて、２−アミノ−４，６−ジイソプロポキシ−ニコチン酸メチルエステルを無色油状物として得た。収量：１.３０ｇ（１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６.９１（ｓ，２Ｈ），５.５７（ｓ，１Ｈ），５.１９（ｍ，１Ｈ），４.５９（ｍ，１Ｈ），３.６６（ｓ，３Ｈ），１.２３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，６Ｈ），１.２１（ｄ，Ｊ＝１.２Ｈｚ，６Ｈ）。
【０３７８】
２−アミノ−４，６−ジイソプロポキシ−ニコチン酸メチルエステル（１.６ｇ、５.９７ｍｍｏｌ）のメタノール（９.０ｍＬ）および水（１.０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（７５０ｍｇ、１７.９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃まで８時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌで中和した。生成物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、粗２−アミノ−４，６−ジイソプロポキシ−ニコチン酸を淡黄色固体として得た。収量：１.４８ｇ（９８％、粗生成物）。
【０３７９】
２−アミノ−４，６−ジイソプロポキシ−ニコチン酸（１.４８ｇ、５.８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣＩ（１.３４ｇ、６.９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０.９４ｇ、６.９９ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０.７０ｇ、６.９９ｍｍｏｌ）および液体ＮＨ３（１０ｍＬ）を加えた。次いで、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、水（１００ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒の除去によって、粗２−アミノ−４，６−ジイソプロポキシ−ニコチンアミドを黄色油状物として得た。収量：４５０ｍｇ（２６％、粗生成物）。
【０３８０】
２−アミノ−４，６−ジイソプロポキシ−ニコチンアミド（４５０ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンズアルデヒド（４４０ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（７９０ｍｇ、４.４４ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（８４５ｍｇ、４.４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。次いで、水（１００ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。分離した固体を濾過し、乾燥し、粗生成物を得、Simpliflashシステムによって精製し、ジクロロメタン中の２％メタノールを用いて、黄色油状物を得、エーテルに溶解した。エーテル中の２Ｎ  ＨＣｌを加え、分離した固体を濾過し、乾燥し、表題化合物の塩酸塩を黄色固体として得た。収量：５９ｍｇ（６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０.７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.８８（ｓ，２Ｈ），６.３１（ｓ，１Ｈ），５.４１（ｍ，１Ｈ），４.８０（ｍ，１Ｈ），４.１４（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ），３.６１（ｍ，２Ｈ），３.１６（ｍ，４Ｈ），２.３４（ｓ，６Ｈ），２.０３（ｍ，２Ｈ），１.９１（ｍ，２Ｈ），１.３２（ｓ，６Ｈ），１.３０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：４８１.１８（Ｍ＋１）。
【０３８１】
実施例９７．（Ｓ）−２−（３，５−ジメチル−４−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１４９】
2019048837.tif 000151
（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（３.８５ｇ、３３.５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、窒素下でＰＰｈ３（９.１６ｇ、３４.８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで冷却し、ＣＢｒ４（１１.５５ｇ、３４.８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中の溶液として１５分間以上かけて滴下した。次いで、反応混合物を室温まで温め、１８時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、ヘプタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。１時間攪拌後、固体を濾過し、１：１のヘプタン／水（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１００％ＣＨＣｌ３〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出し、（Ｓ）−５−（ブロモメチル）ピロリジン−２−オンを白色固体（３.１５ｇ、５３％）として得た。
【０３８２】
４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアルデヒド（２.６５ｇ、１７.７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３.６６ｇ、２６.６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下にて室温で３０分間攪拌した。次いで、（Ｓ）−５−（ブロモメチル）ピロリジン−２−オン（３.１５ｇ、１７.７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を加え、混合物を１６時間加熱還流した。次いで、混合物を濃縮し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、有機相を水（２×１５０ｍＬ）、および食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、１００％酢酸エチル〜１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチルで溶出し、次いで第２のクロマトグラフィーで、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出し、（Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒドを白色固体として得た（０.２００ｇ、５％）。
【０３８３】
（Ｓ）−３，５−ジメチル−４−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（０.２００ｇ、０.８１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.１５９ｇ、０.８１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.０９３ｇ、０.８９ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（０.０１５ｇ、０.０８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中混合物を、１５０℃で４８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨ〜６：３：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨで溶出し、表題化合物をオフホワイト固体（０.１０８ｇ、３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.８５（ｓ，１Ｈ），７.７９−７.９１（ｍ，３Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.５２（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），３.８８−３.９４（ｍ，４Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.６３−３.７５（ｍ，２Ｈ），２.３０（ｓ，６Ｈ），２.０９−２.２７（ｍ，３Ｈ），１.９１−２.００（ｍ，１Ｈ）。ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
実施例９８．２−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１５０】
2019048837.tif 000152
４−（ブロモエチル）ベンズアルデヒド（０.２００ｇ、１.０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０.２７７ｇ、２.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物にＮ−イソプロピルピペラジン（０.１２９ｇ、１.０ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で５時間攪拌し、次いで真空濃縮した。生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアルデヒド（０.２４０ｇ、９７％）を得た。
【０３８５】
４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）ベンズアルデヒド（０.２４０ｇ、０.９７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.１５５ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（０.０１９ｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の混合物を、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.１９０ｇ、０.９７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（７ｍＬ）溶液に加えた。反応を１３０℃で一晩攪拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、２％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、表題化合物（０.１２２ｇ、３０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２.０２（ｓ，１Ｈ），８.１２（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），６.７４（ｓ，１Ｈ），６.５３（ｓ，１Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.５１（ｓ，２Ｈ），２.５４−２.７１（ｍ，１Ｈ），２.２７−２.４４（ｍ，８Ｈ），０.９５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
実施例９９．Ｎ−（１−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミドの製造
【化１５１】
2019048837.tif 000153
４−（ブロモエチル）ベンズアルデヒド（０.８４０ｇ、４.２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１.７５ｇ、１２.６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物にＮ−イソプロピル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド（０.９２ｇ、４.２ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で５時間攪拌し、次いで真空濃縮した。生じた混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、Ｎ−（１−（４−ホルミルベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（０.７７０ｇ、６１％）を得た。
【０３８７】
Ｎ−（１−（４−ホルミルベンジル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（０.７７０ｇ、２.５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０.３５０ｇ、３.３ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ（０.１００ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）の混合物を、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.５００ｇ、２.５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応を１３０℃で５時間攪拌し、真空濃縮した。残渣をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１％〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、表題化合物（０.６７０ｇ、５６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２.０２（ｓ，１Ｈ），８.１３（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，２Ｈ），７.４３（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），６.７４（ｄ，Ｊ＝１.９Ｈｚ，１Ｈ），６.５４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.８５−３.９５（ｍ，７Ｈ），３.４３−３.７１（ｍ，３Ｈ），２.５５−３.００（ｍ，３Ｈ），１.９７−２.０９（ｍ，５Ｈ），１.７０−１.７７（ｍ，１Ｈ），１.５８−１.６１（ｍ，１Ｈ），１.２５−１.３０（ｍ，４Ｈ），１.１１−１.１３（ｍ，３Ｈ）。ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
実施例１００．２−（４−（（４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１５２】
2019048837.tif 000154
２−（４−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（０.４７０ｇ、０.９８ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）溶液を、３日間還流した。生じた混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、３０％〜１００％の９２：７：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ４ＯＨのＣＨ２Ｃｌ２中溶液で溶出し、表題化合物（０.０９０ｇ、２１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.１２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.４２（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，２Ｈ），６.７３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），６.５３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.５０（ｓ，２Ｈ），２.８６−２.９２（ｍ，１Ｈ），２.７３−２.７７（ｍ，２Ｈ），１.８５−２.０１（ｍ，２Ｈ），１.７２−１.７７（ｍ，２Ｈ），１.０９−１.３８（ｍ，４Ｈ），０.９４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ）。ＥＳＩ／ＡＰＣＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
実施例１０１．２−（４−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１５３】
2019048837.tif 000155
４−シアノメチル安息香酸メチルエステル（２.６３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１００ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（１.９５ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン塩酸塩（４.１３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１００℃で２４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（２×１００ｍＬ）で抽出した。水層を濃ＨＣｌでおよそｐＨ４まで酸性化した。白色固体を濾別し、水で洗浄し、４０℃で一晩真空乾燥し、メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ベンゾエート（２.８８ｇ、８８％）をオフホワイト固体として得た。
【０３９０】
水素化アルミニウムリチウム（０.１４２ｇ、３.７５ｍｍｏｌ）を、還流冷却器を装着した乾燥した三つ口のフラスコに入れた。無水エーテル（１０ｍＬ）を加えた。メチル−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ベンゾエート（０.６５４ｇ、３.０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。添加終了後、混合物を２時間加熱還流した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）および１５％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を慎重に添加することによってクエンチした。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで室温まで温めた。水相をｐＨ４まで酸性化し、２日間放置した。白色沈殿物が形成され、濾別し、水で洗浄し、真空乾燥し、［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−メタノールを白色固体として得た。収量：０.２９０ｇ（５１％）。
【０３９１】
ＩＢＸ（０.４３７ｇ、１.５６２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−フェニル］−メタノール（０.２７０ｇ、１.５６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて室温で４時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加えた。白色沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空乾燥した。粗化合物をメタノール（２０ｍＬ）と混合し、３０分間攪拌し、その後濾過した。濾液を濃縮し、４−（１Ｈ−テトラゾール−５イルメチル）−ベンズアルデヒドを白色固体として得た。収量：０.２６７ｇ（９９％）。２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.１５７ｇ、０.８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、４−（１Ｈ−テトラゾール−５イルメチル）−ベンズアルデヒド（０.２６０ｇ、１.４ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５％、０.１５９ｇ、０.８８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１９ｍｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。次いで水（４０ｍＬ）を加えた。黄色沈殿物が形成され、濾別し、水および少量のメタノールで洗浄した。それをエーテル中の１０％メタノールでトリチュレートし、０.１０７ｇの固体を得、それを分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、表題化合物（０.０８２ｇ、２８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：３６５.１（Ｍ＋１）。ＭＰ２９５〜２９６℃。
【０３９２】
実施例１０２．１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ピロリジン−２，５−ジオンの製造
【化１５４】
2019048837.tif 000156
２−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.５０ｇ、１.３５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（０.５３ｇ、２.０２ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２，５−ジオン（０.２０ｇ、２.０２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.４４ｇ、３.３８ｍｍｏｌ）を加えた。この攪拌溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（０.３５ｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて室温で８時間攪拌した。酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をSimpliflashシステム（溶出液として４：９６のメタノール：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.３ｇ（４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.６６（ｓ，２Ｈ），６.８２（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４６（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），３.９９（ｓ，３Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.９２（ｓ，４Ｈ），２.７８（ｓ，４Ｈ），２.３１（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：４５２.５１（Ｍ＋１）（１００％）。
【０３９３】
実施例１０３．７−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−５−メトキシ−２−（ピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１５５】
2019048837.tif 000157
２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンズアミド（０.５０ｇ、２.９ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−カルバルデヒド（０.３５ｇ、３.２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中攪拌溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（０.６３ｇ、３.５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.０６ｇ、０.３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、水を加え、沈殿した固体を濾別し、５，７−ジフルオロ−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに用いた。収量：０.４ｇ（５３％）。
【０３９４】
５，７−ジフルオロ−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.２０ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０.４３ｇ、８.０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化し、沈殿した固体を濾別し、７−フルオロ−５−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを黄色がかった固体として得た。収量：０.２０ｇ（８３％）。
【０３９５】
２−ベンジルオキシ−エタノール（２ｍＬ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（０.３０ｇ、７.４ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。この混合物に７−フルオロ−５−メトキシ−２−ピリジン−４−イル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.２０ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。水を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化し、沈殿した固体を濾別し、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を淡黄色固体として得た。収量：０.１２ｇ（４０％）。ＭＰ２２８.２〜２２９.９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２.２９（ｓ，１Ｈ），８.７７（ｄ，２Ｈ），８.０８（ｄ，２Ｈ），７.３６（ｍ，５Ｈ），６.８２（ｓ，１Ｈ），６.６２（ｓ，１Ｈ），４.５８（ｓ，２Ｈ），４.３２（ｔ，２Ｈ），３.８７（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４０４.５１（Ｍ＋１）。
【０３９６】
実施例１０４．２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１５６】
2019048837.tif 000158
２，６−ルチジン  Ｎ−オキシド（２４.０ｇ、０.２０ｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下にて室温でトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２９.６ｇ、０.２０ｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、粗生成物１−メトキシ−２，６−ジメチル−ピリジニウムテトラフルオロボレートを得た。
【０３９７】
粗生成物をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に溶解し、窒素下で加熱還流した。次いで、過硫酸アンモニウム（１４.２ｇ、０.０６ｍｏｌ）の水（５７ｍＬ）溶液を加えた。混合物を還流下で１６時間攪拌すると、ＴＬＣは反応終了を示した。溶媒の半分を真空中で除去し、次いで１０％ＮａＯＨ水溶液でクエンチしてｐＨ７にし、真空中で蒸発乾固させた。残渣をメタノールに溶解し、濾過し、濾液を真空濃縮し、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５〜１５％メタノール）によって精製し、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチルピリジンを白色固体として得た。収量：１１.０ｇ（４０.０％）。
【０３９８】
４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチルピリジン（１.００ｇ、７.２８ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、活性ＭｎＯ２（２.２４ｇ、２１.８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１７時間還流した。混合物を冷却し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、２，６−ジメチル−４−ピリジンカルボキシアルデヒドを黄色油状物として得た。収量：０.１４ｇ（１４％）。
【０３９９】
２，６−ジメチルピリジン−４−カルバルデヒド（０.１４ｇ、１.００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.２０ｇ、１.００ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（０.２１ｇ、２.００ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（０.２８ｇ、１.５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１１０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、および食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の２〜５％メタノール）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：０.０３０ｇ（１０％）。ＭＰ２９１〜２９２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９.８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.６０（ｓ，２Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），６.５３（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ），３.９９（ｓ，３Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），２.６６（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：３１２.５０（Ｍ＋１）（１００％）。
【０４００】
実施例１０５．２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１５７】
2019048837.tif 000159
２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（１.００ｇ、７.３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）懸濁液に、１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン−１−ヒドロキシ−１−オキシド（ＩＢＸ）（２.００ｇ、７.３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間還流した。固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を真空蒸発させ、２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルバルデヒドを褐色液体として得た。収量：０.８１ｇ（８２％）。
【０４０１】
２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンズアミド（１.０３ｇ、６.００ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルバルデヒド（０.８１ｇ、６.００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、１.３１ｇ、７.２０ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.１１ｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、水を加え、沈殿した固体を濾過し、２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに用いた。収量：０.７２ｇ（４２％）。
【０４０２】
２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.７２ｇ、２.５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％、１.３６ｇ、２５.１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化し、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥し、２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを淡黄色固体として得た。収量：０.２８ｇ（３７％）。
【０４０３】
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、０.４０ｇ、９.４０ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物に２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.２８ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。水を加え、酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化し、沈殿した固体を濾過し、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１２ｇ（３６％）。ＭＰ２２８.８〜２３０.４℃。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：３５６.０５（Ｍ＋＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.４５（ｓ，１Ｈ），７.６５（ｓ，２Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），６.６１（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），４.２７（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｔ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，２Ｈ），３.４９（ｓ，３Ｈ），２.６６（ｓ，６Ｈ）。
【０４０４】
実施例１０６．２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１５８】
2019048837.tif 000160
２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（１.００ｇ、７.３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）懸濁液に１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン−１−ヒドロキシ−１−オキシド（ＩＢＸ）（２.００ｇ、７.３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６時間還流した。固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を真空蒸発させ、２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルバルデヒドを褐色液体として得た。収量：０.８１ｇ（８２％）。
【０４０５】
２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンズアミド（１.０３ｇ、６.００ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルバルデヒド（０.８１ｇ、６.００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、１.３１ｇ、７.２０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.１１ｇ、０.６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１５℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、水を加え、沈殿した固体を濾過し、２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに用いた。収量：０.７２ｇ（４２％）。
【０４０６】
２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.７２ｇ、２.５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％、１.３６ｇ、２５.１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化し、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥し、２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを淡黄色固体として得た。収量：０.２８ｇ（３７％）。
【０４０７】
２−メトキシエタノール（３ｍＬ）のジメチルスルホキシド（８ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、０.４０ｇ、９.４０ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物に２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.２８ｇ、０.９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化し、沈殿した固体を濾過し、粗生成物を得、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た。収量：０.０３ｇ（８％）。ＭＰ１４９.８〜１５１.４℃。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：４００.１３（Ｍ＋＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.５４（ｓ，２Ｈ），６.８５（ｓ，１Ｈ），６.６１（ｓ，１Ｈ），４.２４（ｍ，４Ｈ），３.８７（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ），３.８１（ｔ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ），３.４９（ｂｒ  ｓ，６Ｈ），２.６５（ｓ，６Ｈ）。
【０４０８】
実施例１０７．２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メトキシ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１５９】
2019048837.tif 000161
２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルバルデヒド（０.９９ｇ、７.３２ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４，６−ジフルオロベンズアミド（１.２６ｇ、７.３２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、１.５９ｇ、８.７８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.２１ｇ、１.０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１１５℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させた。水（５０ｍＬ）を加え、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥し、２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを黄色固体として得た。収量：０.６３ｇ（３０％）。
【０４０９】
２−ピロリジン−１−イル−エタノール（５.０９ｇ、４４.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、０.８８ｇ、２２.１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物に２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.６３ｇ、２.２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ６まで中和した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜４％メタノール）によって精製し、２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを黄色固体として得た。収量：０.６１ｇ（７２％）。
【０４１０】
２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３０ｇ、０.８０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％、０.４３ｇ、８.００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却後、水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ６まで中和した。溶媒を蒸発させ、残渣をSimpliflashシステム（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の２％メタノール、次いで４％の７.０ＭアンモニアのメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２中溶液）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：０.１００ｇ（３２％）。ＭＰ１９０〜１９１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.５９（ｓ，２Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），６.５３（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，１Ｈ），４.２５（ｔ，Ｊ＝６.０５Ｈｚ，２Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），３.０３（ｔ，Ｊ＝６.２４Ｈｚ，２Ｈ），２.６９（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），２.６４（ｓ，６Ｈ），１.９３−１.７０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３９５.２２（Ｍ＋１） and ２９８.１２（１００％）。
【０４１１】
実施例１０８．２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１６０】
2019048837.tif 000162
５−メチル−２−ニトロ安息香酸（４５.０ｇ、０.２４８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３８.２ｇ、１.０ｍｏｌ）のアセトニトリル（７００ｍＬ）中混合物に、ヨウ化メチル（７８ｍＬ、１.２５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで溶液を濾過した。濾液を減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、水および食塩水で洗浄した。粗５−メチル−２−ニトロ安息香酸メチルエステルは、さらに精製することなく次のステップに用いた。収量：２７.１ｇ（５６％）。
【０４１２】
５−メチル−２−ニトロ安息香酸メチルエステル（２７.１ｇ、１３８.８ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（５００ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２９.６ｇ、１６６.６ｍｍｏｌ）を加え、次いで過酸化ベンゾイル（６.７２ｇ、２７.７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を照射し、穏やかに４時間還流した。次いで、混合物を冷却し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてヘキサン中の１０％酢酸エチル）によって精製し、５−ブロモメチル−２−ニトロ安息香酸メチルエステルを得た。収量：１７.９ｇ（４７％）。
【０４１３】
５−ブロモメチル−２−ニトロ安息香酸メチルエステル（３.００ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３.３０ｇ、３３.０ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（３.３０ｇ、３３.０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下にて５０℃で１６時間加熱し、次いで濃縮し、粗５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ安息香酸メチルエステルを得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の１〜５％メタノール）によって精製した。収量：３.０ｇ（９３％）。それをさらに１Ｍ  ＨＣｌのエーテル溶液中で攪拌することによってその塩酸塩（３.７ｇ）に変換し、濾過によって単離した。
【０４１４】
５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２−ニトロ安息香酸メチルエステル塩酸塩（３.７０ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液に鉄粉（１.８０ｇ、３２.１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間攪拌すると、ＴＬＣは反応終了を示した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣を７Ｎアンモニアのメタノール（５０ｍＬ）溶液に入れ、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の５〜１０％メタノール）によって精製した。収量：４.３ｇ（粗生成物）。粗２−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）安息香酸メチルエステルは、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０４１５】
２−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）安息香酸メチルエステル（４.３０ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に水酸化リチウム（１.２６ｇ、３０.０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。付加量の水酸化リチウム（０.６ｇ、１５.０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１５時間加熱すると、ＴＬＣは反応終了を示した。混合物を冷却し、濃縮し、６Ｎ  ＨＣｌで残渣をｐＨ〜５に調整し、蒸発乾固させ、粗２−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）安息香酸を得た。収量：６.２ｇ（無機塩と共に）。これをさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０４１６】
２−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）安息香酸（１.２８ｇの粗生成物、３.００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）およびＤＭＦ（７ｍＬ）懸濁液に、ＥＤＣＩ（０.７７ｇ、４.００ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（０.５０ｇ、３.３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（０.３３ｇ、３.３０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（５０％ｖ／ｖ水溶液、３.５０ｍＬ、５０.０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液として５〜１０％の２Ｍアンモニアのメタノールおよびジクロロメタン溶液）によって精製し、２−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミドを白色固体として得た。収量：０.４１６ｇ（２ステップで５５％）。
【０４１７】
２，６−ジメチルピリジン−４−カルバルデヒド（０.１４ｇ、１.００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍＬ）溶液に、２−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）ベンズアミド（０.２５ｇ、１.００ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（０.１８ｇ、１.２０ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（０.０５７ｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１１５℃で２０時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液として２〜３％の７Ｍアンモニアのメタノールおよびジクロロメタン溶液）によって精製し、表題化合物を得た。収量：０.０３５ｇ（９.６％）。ＭＰ２２９〜２３０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８.３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.８８（ｓ，２Ｈ），７.８４（ｍ，２Ｈ），３.６６（ｓ，２Ｈ），２.７２（ｓ，６Ｈ），２.５０（ｂｒ  ｓ、８Ｈ），２.３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：３６４.１７（Ｍ＋１），１８２.６７（１００％）。
【０４１８】
実施例１０９．２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシ−７−（２−フェノキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１６１】
2019048837.tif 000163
２−フェノキシ−エタノール（０.９０ｇ、６.５０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、０.１６ｇ、４.００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を窒素下にて室温で１時間攪拌した。２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.２０ｇ、０.６７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１７時間攪拌を継続した。次いで反応を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％メタノール）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：７０ｍｇ（２５％）。ＭＰ２２３〜２２４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１.３５（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｓ，２Ｈ），７.３２（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），７.０２−６.９７（ｍ，３Ｈ），６.９１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.６０（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ），４.４９−４.４７（ｍ，２Ｈ），４.４１−４.３９（ｍ，２Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），２.６７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４１８.０８（Ｍ＋１）。
【０４１９】
実施例１１０．２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メトキシ−５−（２−フェノキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１６２】
2019048837.tif 000164
２，６−ルチジン  Ｎ−オキシド（４１.６ｇ、０.３３７ｍｏｌ、１.０当量）の乾燥ＤＣＭ（６５０ｍＬ）溶液をトリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（５０.０ｇ、０.３３７ｍｏｌ、１.０当量）を含有するフラスコに窒素雰囲気下にて室温で加えた。混合物を室温で３.０時間攪拌し、次いで真空濃縮し、７８ｇの粗４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチルピリジンを得た。粗生成物をメタノール（５００ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素雰囲気下にて加熱還流し、次いで過硫酸アンモニウム（２４.６ｇ、０.１０１ｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を１６時間還流攪拌すると、ＴＬＣは反応終了を示した。溶媒の半分を真空中で除去し、次いで１０％ＮａＯＨ溶液でクエンチしておよそｐＨ７にし、蒸発乾固させた。残渣をメタノールに溶解し、濾過し、濾液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（メタノール：ＤＣＭ＝５〜１５％で溶出）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：２４.７ｇ（５２％）。
【０４２０】
４−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチルピリジン（２４.７ｇ、１８０ｍｍｏｌ、１.０当量）をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）に溶解し、ＩＢＸ（５３.０ｇ、１８９ｍｍｏｌ、１.０５当量）を分割して加え、混合物を室温で２時間攪拌すると、ＴＬＣは反応終了を示した。混合物を濾過し、水およびエーテルで洗浄した。濾液をエーテル（４×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（溶出液としてヘキサン中の２０％エーテル）によって精製し、２，６−ジメチル４−ピリジンカルボキシアルデヒドを黄色油状物として得た。収量：２０.０ｇ（８２％）。
【０４２１】
２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルバルデヒド（５.０ｇ、３６.５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４，６−ジフルオロベンズアミド（６.２８ｇ、３６.５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８０ｍＬ）溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（７.９５ｇ、４３.８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.７ｇ、３.６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にて１１５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、沈殿物を濾過によって収集し、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、真空乾燥し、２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：２.８２ｇ（２６.８％）。
【０４２２】
２−フェノキシエタノール（４.８１ｇ、３４.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、０.７０ｇ、１７.４ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物に２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.５０ｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１ｍＬ）を加え、酢酸でおよそｐＨ６〜７まで中和し、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％酢酸エチル、次いでＤＣＭ中の５％メタノールで溶出）によって精製し、２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−（２−フェノキシエトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを淡黄色固体として得た。収量：０.５９ｇ（８３％）。
【０４２３】
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−（２−フェノキシエトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.５９ｇ、１.４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％、３.１５ｇ、１４.５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をおよそ７０〜８０℃で４８時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。水（１ｍＬ）を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ６〜７まで中和し、濃縮し、ＤＣＭに溶解し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、残渣をカラムに通し（ＤＣＭ中の２％メタノールで溶出）、０.１２ｇの所望の生成物を得た。粗生成物をアセトニトリルで洗浄し、次いでジオキサン中で可溶化し、水を加えることによって沈殿させ、表題化合物を白色固体として得た。収量：７０ｍｇ（１１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２.０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.７７（ｓ，２Ｈ），７.３１（ｔ，Ｊ＝７.８１Ｈｚ，２Ｈ），７.０４（ｄ，Ｊ＝８.２０Ｈｚ，２Ｈ），６.９６（ｔ，Ｊ＝７.４２Ｈｚ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，１Ｈ），６.６９（ｓ，１Ｈ），４.４０−４.５３（ｍ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），３.３３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４１８.１４（Ｍ＋１）＋；ＭＰ１７２.３〜１７３.２℃。
【０４２４】
実施例１１１．２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−メトキシ−５−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１６３】
2019048837.tif 000165
２−メトキシエタノール（２.６５ｇ、３４.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３８ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、０.７０ｇ、１７.４ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応混合物を室温で０.５時間攪拌した。この混合物に２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.５０ｇ、１.７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１.５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ６〜７まで中和し、濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄し、２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン）を蒼白色固体として得た。収量：０.５２ｇ（８７％）。
【０４２５】
２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−（２−メトキシエトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.４２ｇ、１.２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％、２.８ｇ、１２.８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。水（１ｍＬ）を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ６まで中和し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、０.３０ｇの粗化合物を得た。アセトン：Ｅｔ２Ｏ（１：３）中の結晶化によるさらなる精製によって、表題化合物を白色固体として得た。収量：９１ｍｇ（１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.０８（ｂｒ  ｓ、１Ｈ），７.６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，２Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，２Ｈ），４.２５（ｔ，Ｊ＝４.８８Ｈｚ，２Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｄ，Ｊ＝４.２９Ｈｚ，２Ｈ），３.４４（ｓ，３Ｈ），２.６４（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３５６.１１（Ｍ＋１）+
【０４２６】
実施例１１２．２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシ−７−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１６４】
2019048837.tif 000166
２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（６.００ｇ、０.０４３ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）懸濁液に、１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン−１−ヒドロキシ−１−オキシド（ＩＢＸ）（１４.８ｇ、０.０５０３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流した。固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を真空蒸発させ、２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルバルデヒドを褐色液体として得た。収量：４.３０ｇ（７２.７％）。
【０４２７】
２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンズアミド（４.００ｇ、０.０２３７ｍｏｌ）および２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルバルデヒド（３.２０ｇ、０.０２３７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、５.０５ｇ、０.０２８４ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.９０ｇ、４.７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、水を加え、沈殿した固体を濾過し、２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに用いた。収量：３.７０ｇ（４２％）。
【０４２８】
２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２.７０ｇ、９.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％、６.０ｇ、２８.２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化し、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥し、粗２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２.４０ｇ）を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ジクロロメタン中の２％メタノール溶液で溶出）によってさらに精製し、純粋な化合物を淡黄色固体として得た。収量：０.３５ｇ（１２.４％）。
【０４２９】
２−ピロリジン−１−イル−エタノール（１.１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、０.２０ｇ、５.０ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。この反応混合物に２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３０ｇ、１.０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で１６時間攪拌した。反応混合物をカラムに添加し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ジクロロメタン中の５％の７.０Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１６３ｇ（４１.３％）。ＭＰ２２７〜２２９℃。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：３９５.１５（Ｍ＋＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.７８（ｓ，２Ｈ），６.８７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.５８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），４.２５（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），２.９７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.６６（ｓ，６Ｈ），２.６３（ｍ，４Ｈ），１.８３（ｍ，４Ｈ）。
【０４３０】
実施例１１３．２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（２−イソプロポキシエトキシ）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１６５】
2019048837.tif 000167
２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.９７ｇ、３.３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％、１.０９ｇ、２０.３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物が透明になった。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でおよそｐＨ６まで中和した。分離した固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥し、オフホワイト固体を得た。収量：０.９４ｇ（９３％）。
【０４３１】
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、０.２４ｇ、６.００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）懸濁液に、窒素下にて室温で２−イソプロポキシ−エタノールを加えた。混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３０ｇ、１.００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルおよびＴＨＦ（４：１、２００ｍＬ）の混合液で抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液として３：１５：８２のメタノール、酢酸エチルおよびジクロロメタン）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：１２７ｍｇ（３３％）。ＭＰ１８８〜１８９℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１.１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.７２（ｓ，２Ｈ），６.８６（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），６.５９（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），４.３５−４.１５（ｍ，２Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.８９−３.７９（ｍ，２Ｈ），３.７８−３.６４（ｍ，１Ｈ），２.６６（ｓ，６Ｈ），１.２３（ｄ，Ｊ＝５.８５Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３８４.２０（１００％）。
【０４３２】
実施例１１４．２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５，７−ビス（２−イソプロポキシエトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１６６】
2019048837.tif 000168
実施例１１３に記載された製法を用いて、表題化合物を白色固体として単離した。収量：１２４ｍｇ（２７％）。ＭＰ１２４〜１２５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.６０（ｓ，２Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），６.６３（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），４.２３（ｔ，Ｊ＝４.８８Ｈｚ，４Ｈ），３.８５（ｄｔ，Ｊ＝１０.５４ and ５.２７Ｈｚ，４Ｈ），３.８０−３.６４（ｍ，２Ｈ），２.６４（ｓ，６Ｈ），１.２３（ｄ，Ｊ＝６.２４Ｈｚ，６Ｈ），１.１７（ｄ，Ｊ＝６.２４Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４５６.１７（１００％）。
【０４３３】
実施例１１５．７−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１６７】
2019048837.tif 000169
２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−メタノール（６.００ｇ、０.０４３ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）懸濁液に、１，２−ベンズヨードキソール−３（１Ｈ）−オン−１−ヒドロキシ−１−オキシド（ＩＢＸ）（１４.８ｇ、０.０５０３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流した。固体を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を真空蒸発させ、２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルバルデヒドを褐色液体として得た。収量：４.３０ｇ（７２.７％）。
【０４３４】
２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンズアミド（４.００ｇ、０.０２３７ｍｏｌ）および２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルバルデヒド（３.２０ｇ、０.０２３７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中攪拌溶液に、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、５.０５ｇ、０.０２８４ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.９０ｇ、４.７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、水を加え、沈殿した固体を濾過し、２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを黄色固体として得、さらに精製することなく次のステップに用いた。収量：３.７０ｇ（５４.３％）。
【０４３５】
２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２.７０ｇ、９.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％、６.０ｇ、２８.２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加え、酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化し、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥し、粗２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２.４０ｇ）を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ジクロロメタン中の２％メタノール溶液で溶出）によってさらに精製し、純粋な化合物を淡黄色固体として得た。収量：０.３５ｇ（１２.４％）。
【０４３６】
２−ベンジルオキシ−エタノール（１.１５ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、０.２０ｇ、５.０ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。この反応混合物に２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−メトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３０ｇ、１.０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で２４時間攪拌した。水を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ４〜５まで酸性化し、沈殿した固体を濾過し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ヘキサンおよび酢酸エチル  １０：１で溶出）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１４０ｇ（３２.４％）。ＭＰ１７８〜１８０℃。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：４３２.１８（Ｍ＋＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.９０（ｓ，１Ｈ），７.６９（ｓ，２Ｈ），７.２９−７.４０（ｍ，５Ｈ），６.８５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.５９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.６６（ｓ，２Ｈ），４.２９（ｍ，２Ｈ），３.９７（ｓ，３Ｈ），３.８９（ｍ，２Ｈ），２.６６（ｓ，６Ｈ）。
【０４３７】
実施例１１６．２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（２−モルホリノエチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１６８】
2019048837.tif 000170
２−アミノ−５−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンズアミド（０.１８ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にて２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルバルデヒド（０.１０ｇ、０.７０ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、０.１５ｇ、１.４０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.３４ｇ、１.８０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１２０℃で１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗橙色固体（０.２１ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液として９５：５の塩化メチレンおよびＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：０.１１ｇ（４２％）。ＭＰ２４８.５〜２４９.３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１１.６（ｓ，１Ｈ），８.１８（ｓ，１Ｈ），７.８７−７.７６（ｍ，３Ｈ），７.７６−７.６５（ｍ，１Ｈ），３.７６（ｔ，Ｊ＝４.４９Ｈｚ，４Ｈ），２.９９（ｔ，Ｊ＝８.０１Ｈｚ，４Ｈ），２.７１（ｓ，６Ｈ），２.７５−２.６５（ｍ，２Ｈ），２.５６（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３６３.１６（Ｍ＋１）。
【０４３８】
実施例１１７．２−（２−メチルピリジン−４−イル）−６−（モルホリノメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１６９】
2019048837.tif 000171
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１.６Ｍ溶液、６.３２ｍＬ、１２.６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、−７８℃まで冷却した。４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（２.００ｇ、１１.６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。生じた混合物を５分間攪拌し、次いで無水Ｎ，Ｎ  ジメチルホルムアミド（３.３９ｇ、４６.４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃で９０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を室温まで温めた。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、２−メチル−ピリジン−４−カルバルデヒドを得た。収量：１.２０ｇ、（８５％）。
【０４３９】
２−アミノ−５−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアミド（０.５８ｇ、２.４ｍｍｏｌ）および２−メチル−ピリジン−４−カルバルデヒド（０.３ｇ、２.４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、０.４８ｇ、２.７ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（０.２３ｇ、１.２ｍｍｏｌ）を加えた、反応混合物を１１５℃で１６時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ジクロロメタン中の４％メタノール性アンモニアで溶出）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：０.１８ｇ（２２％）。ＭＰ２６７〜２６８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１.７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.７７（ｄ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ），８.２９（ｓ，１Ｈ），８.０７（ｓ，１Ｈ），７.９４−７.８３（ｍ，３Ｈ），３.７５（ｔ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，４Ｈ），３.７４（ｓ，２Ｈ），２.７７（ｓ，６Ｈ），２.５３−２.４６（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３３７.４１（Ｍ＋１）。
【０４４０】
実施例１１８．５−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１７０】
2019048837.tif 000172
２−アミノ−４，６−ジフルオロ−ベンズアミド（０.７１ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）および２−メチル−ピリジン−４−カルバルデヒド（０.５０ｇ、４.１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、１.００ｇ、５.７０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（０.１６ｇ、０.０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１５℃で３０時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ジクロロメタン中の５％メタノール）によって精製し、５，７−ジフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを淡黄色固体として得た。収量：０.３０ｇ（２６％）。
【０４４１】
５，７−ジフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３０ｇ、１.０９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２５ｗｔ％、０.５９ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。水を加え、酢酸で混合物をおよそｐＨ５まで酸性化し、沈殿した固体を濾過し、真空乾燥し、７−フルオロ−５−メトキシ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを淡黄色固体として得た。収量：０.２４ｇ（７６％）。
【０４４２】
２−メトキシ−エタノール（０.６４ｇ、８.４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、０.１２ｇ、５.００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物に、７−フルオロ−５−メトキシ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.２４ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を８０℃で３時間攪拌し、次いで室温まで冷却し、エーテル（５００ｍＬ）で希釈した。固体を濾過し、エーテルで洗浄した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ジクロロメタン中の４％メタノール）によって精製した。化合物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：６０ｍｇ（２１％）。ＭＰ２６０〜２６２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８.６２（ｄ，Ｊ＝５.０７Ｈｚ，１Ｈ），７.９８（ｓ，１Ｈ），７.８８（ｄ，Ｊ＝５.０７Ｈｚ，１Ｈ），６.８０（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），６.６１（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），４.２５（ｔ，Ｊ＝４.６８Ｈｚ，２Ｈ），３.８６（ｓ，３Ｈ），３.７１（ｔ，Ｊ＝３.９０Ｈｚ，２Ｈ），３.３３（ｓ，３Ｈ），２.５７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：３４２.０７（Ｍ＋１）（１００％）。
【０４４３】
実施例１１９．２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−６−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１７１】
2019048837.tif 000173
１Ｈ−ベンゾトリアゾール（１０.０ｇ、８３.９ｍｍｏｌ）の水（８４ｍＬ）懸濁液に、ピロリジン２（６.３ｍＬ、２２６.６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間勢いよく攪拌した後、３７％ホルムアルデヒド水溶液を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、次いで沈殿物を濾別し、水で洗浄し、１−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールをオフホワイト固体として得た。収量：１４.５８ｇ（８５.９％）。
【０４４４】
亜鉛粉末（１.０５ｇ、１６.０５ｍｍｏｌ）および１−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２.９５ｇ、１４.５９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中混合物に、窒素雰囲気下、５−ブロモメチル−２−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４.０ｇ、１４.５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、氷冷した２５％水酸化アンモニウム水溶液（１０８ｍＬ）で０℃にてクエンチした。固体の大部分が溶解するまで攪拌を継続した。不溶解固体を濾別し、濾液をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高真空下で濃縮し、２−ニトロ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−安息香酸メチルエステルを橙色油状物として得た。収量：１.３ｇ（３２％）。粗物質は、さらに精製することなく次のステップに用いた。
【０４４５】
２−ニトロ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−安息香酸メチルエステルのＴＨＦ（１６ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−チャコール（０.２３ｇ）を加えた。得られた反応混合物を４０ｐｓｉ下で２時間水素化し、次いで触媒を濾別し、濾液を高真空下で濃縮し、２−アミノ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−安息香酸メチルエステルを黄色油状物として得た。収量：１.０４ｇ（８９.６％）。粗物質をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０４４６】
２−アミノ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−安息香酸メチルエステル（１.０４ｇ、４.１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合液中の溶液に水酸化リチウム（０.３６ｇ）を加え、次いで水（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで４時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を濃縮した。２Ｎ塩酸水溶液でおよそｐＨ５に調整し、残渣を蒸発乾固させ、２−アミノ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−安息香酸を塩化物塩として得た。収量：１.８４ｇ。粗物質をさらに精製することなく次のステップに用いた。
【０４４７】
２−アミノ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−安息香酸（０.４１ｇ、１.７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５.１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１.７５ｍＬ）の混合液中の溶液に、ＥＤＣＩ（０.８４ｇ、４.３７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨＯＢｔ（０.７１ｍＬ、５.２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、Ｎ−メチルモルホリン（０.６７ｍＬ、６.１２ｍｍｏｌ）を加え、次いで５０％水酸化アンモニウム水溶液（１.２ｍＬ、１７.５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで、溶媒を減少させ、残渣を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を高真空下で蒸発させた後、粗橙色油状物（０.７２ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてＭｅＯＨ中の５／９５の塩化メチレン／７Ｎアンモニア）によって精製し、純粋な２−アミノ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミドを淡黄色粘性油状物として得た。収量：０.１６ｇ（３９.２％）。
【０４４８】
２−アミノ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド（０.１６ｇ、０.６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルバルデヒド（０.０９ｇ、０.６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで亜硫酸水素ナトリウム（０.１４ｇ、１.３６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０.３２ｇ、１.７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１２０℃で一晩加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水で抽出した。炭酸水素ナトリウムを加えることによって水層のｐＨを塩基性にし、次いで該層を塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、高真空下で蒸発させた。粗黄色固体（０.０９ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液として９５／５の塩化メチレン／ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：５４ｍｇ（２３％）。ＭＰ２１２.３〜２１３.２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８.１９（ｓ，１Ｈ），８.１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.８３−７.７７（ｍ，１Ｈ），７.７６−７.７０（ｍ，３Ｈ），３.０−３.１５（ｍ，２Ｈ），２.７８−２.８８（ｍ，２Ｈ），２.７（ｓ，６Ｈ），２.５８−２.６８（ｍ，４Ｈ），１.８−１.９５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３４７.１１（Ｍ＋１）。
【０４４９】
実施例１２０．２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−７−（２−メトキシエトキシ）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１７２】
2019048837.tif 000174
２−ピロリジン−１−イル−エタノール（５.０９ｇ、４４.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、０.８８ｇ、２２.１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物に２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−５，７−ジフルオロ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.６３ｇ、２.２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ６まで中和した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。粗化合物をSimpliflashシステム（溶出液としてＣＨ２Ｃｌ２中の０〜４％メタノール）によって精製し、２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを黄色固体として得た。収量：０.６１ｇ（７２％）。
【０４５０】
２−メトキシ−エタノール（１.３５ｇ、１７.８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁液、０.３６ｇ、８.８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物に２−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イル）−７−フルオロ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３４ｇ、０.８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０〜８０℃で１６時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸でおよそｐＨ６まで中和した。溶媒を蒸発させ、残渣をSimpliflashシステム（溶出液として２〜５％の７.０ＭアンモニアのメタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２中溶液）によって精製した。化合物を分取ＨＰＬＣによってさらに精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：７２ｍｇ（１８％）。ＭＰ６０.４〜６２.３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８.５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７.６０（ｓ，２Ｈ），６.７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６.４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４.３５（ｍ，２Ｈ），４.２１（ｍ，２Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），３.４７− ３.３８（ｍ，６Ｈ），２.６４（ｓ，６Ｈ），１.９９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｚ：４３７.０９（Ｍ−１）（１００％）。
【０４５１】
実施例１２１．２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１７３】
2019048837.tif 000175
水素化ナトリウム（０.４２６ｇ、１０.７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、室温で３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１.００ｇ、８.２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いで（２−ブロモ−エトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（４.４ｍＬ、２０.５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を窒素下にて６０℃で１４時間攪拌し、室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）によって精製し、３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンズアルデヒドを得た。これをＴＨＦ（５０ｍＬ）に再溶解し、１Ｎフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液と混合し、室温で８時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）によって精製し、３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒドを無色油状物として得た。収量：０.６８ｇ（２ステップで５０％）。
【０４５２】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（１９５ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズアルデヒド（１６６ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３８ｍｇ、０.２０ｍｍｏｌ）、および亜硫酸水素ナトリウム（２６４ｍｇ、１.５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）中混合物を窒素下にて１３０℃で１４時間攪拌し、室温まで冷却し、０.２Ｎ炭酸カリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。固体残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解し、酢酸エチル（１５ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で沈殿させた。これを濾過し、ヘキサンで洗浄し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：７０ｍｇ（２０％）。ＭＰ２４４.８〜２４６.０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.６４（ｄ，１Ｈ），７.６０（ｄ，１Ｈ），７.４５（ｔ，１Ｈ），７.１２（ｄｄ，１Ｈ），６.８４（ｄ，１Ｈ），６.４８（ｄ，１Ｈ），４.２１（ｔ，２Ｈ），４.０３（ｔ，２Ｈ），３.９９（ｓ，３Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３４３.５５（Ｍ＋１）。
【０４５３】
実施例１２２．２−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１７４】
2019048837.tif 000176
３，５−ジメチル−フェノール（３.０００ｇ、２４.５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）溶液に、窒素下で炭酸カリウム（１６.９６ｇ、１２２.７ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（７.９０ｍＬ、３６.８ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを２０時間加熱還流し、次いで、溶媒を高真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、溶液を０.２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で逆洗浄し、水で逆洗浄し、次いで食塩水で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗物質（５.６９ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液として塩化メチレン）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチルシランを淡黄色油状物として得た。収量：３.７２ｇ（４７％）。
【０４５４】
ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−エトキシ］−ジメチルシラン（２.２２ｇ、７.９１ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５０ｍＬ）溶液に、窒素下でＮ−ブロモコハク酸イミド（１.５７ｇ、８.７０ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０.３８ｇ、１.５８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を太陽灯によって同時照射（simultaneous illumination）しながら３時間加熱還流した。沈殿物を濾別し、濾液を減圧濃縮した。粗物質（３.９９ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液として１／０〜４／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、［２−（３−ブロモメチル−５−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランを淡黄色油状物として得た。収量：２.１７ｇ（７５％）。
【０４５５】
窒素下で［２−（３−ブロモメチル−５−メチル−フェノキシ）−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（２.１７ｇ、６.０４ｍｍｏｌ）の２−ニトロプロパン（２.０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液に、ナトリウムエトキシド（０.６２０ｇ、９.０６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を９０℃で１５時間加熱し、次いで酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水および食塩水で逆洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗物質（１.８１ｇ）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液として１／０〜４／１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−メチル−ベンズアルデヒドを黄色油状物として得た。収量：０.９７ｇ（５５％）。
【０４５６】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（０.３５０ｇ、１.７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）溶液に、窒素下で３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−メチル−ベンズアルデヒド（０.５２０ｇ、１.７８ｍｍｏｌ）を加え、次いで亜硫酸水素ナトリウム（０.２７０ｇ、２.６７ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（０.０３３ｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を１２０℃で２４時間加熱し、次いで溶媒を５ｍＬまで減圧濃縮し、水を加えて沈殿物を得、濾別し、Ｅｔ２Ｏおよび塩化メチレンで洗浄した。得られた固体を熱ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶解し、次いでＥｔ２Ｏを加えることによって沈殿させ、分取薄層クロマトグラフィー（DC-Fertigplatten SIL G-100 UV、溶出液として９／１の塩化メチレン／ＭｅＯＨ）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た。収量：８１ｍｇ（１３％）。ＭＰ１０６.９〜１０９.１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７.８６（ｓ，１Ｈ），７.４１（ｄ，２Ｈ），６.８２（ｓ，１Ｈ），６.５７（ｓ，１Ｈ），４.１５−４.１３（ｍ，２Ｈ），３.９４−３.９０（ｍ，８Ｈ），２.４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３５７.５３（Ｍ＋１）。
【０４５７】
実施例１２３．５，７−ジメトキシ−２−（３−メトキシ−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１７５】
2019048837.tif 000177
１.０Ｌの三つ口フラスコに、ナトリウムエタンチオレート（８０％、２８.５ｇ、２７１.０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２２５ｍＬ）を加えた。混合物を１４５℃まで１.５時間加熱した。次いで、３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（１５.０ｇ、９０.０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液を８分間にわたって加えた。反応を１４５℃でさらに１時間維持し、次いで室温まで冷却した。飽和塩化ナトリウム溶液（２.５Ｌ）およびホルマリン（３７％、２４０ｍＬ）を酢酸（５００ｍＬ）と共に加えた。得られた溶液を酢酸エチルで完全に抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ジクロロメタンおよび酢酸エチル  ７：１で溶出）によって精製し、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドを白色固体として得た。収量：１２.０ｇ（８８％）。
【０４５８】
３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１２.０ｇ、７８.９ｍｍｏｌ）および［１，３］ジオキソラン−２−オン（１３.９ｇ、１５７.０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２１.６ｇ、１５７.０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を１１０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。固体炭酸カリウムを濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を収集し、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ジクロロメタンおよび酢酸エチル  ７：１で溶出）によって精製し、３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−ベンズアルデヒドを褐色液体として得た。収量：１０.０ｇ（６５％）。
【０４５９】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（７.５０ｇ、３８.２ｍｍｏｌ）および３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（７.５０ｇ、３８.２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、４.３７ｇ、４２.０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（０.７２ｇ、３.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１５〜１２０℃まで１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、収集し、エーテル（５０ｍＬ）と混合し、次いで濾過し、真空乾燥し、２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：１０ｇ（７０％）。
【０４６０】
２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（８.００ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（９.８０ｇ、２９.５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７.７８ｇ、２９.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で７時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。有機相を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をエーテルおよびジクロロメタンの混合液（２０：１、２００ｍＬ）で３回洗浄し、２−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（５）を白色固体として得た。収量：８.９ｇ（９５％）。
【０４６１】
２−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（７.１０ｇ、１６.０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ピロリジン（１１.３８ｇ、１６０.０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；ジクロロメタン中の５％の２.０Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：３.２ｇ（４７％）。ＭＰ１５９〜１６０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０.６６（ｓ，１Ｈ），７.２５（ｍ，２Ｈ），６.８４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），６.６７（ｔ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），６.４５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），４.２１（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），３.９５（ｓ，３Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），２.９３（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ），２.６４（ｍ，４Ｈ），１.８０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４２６.２０（Ｍ＋１）。
【０４６２】
実施例１２４．Ｎ−（２−（３−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−５−メトキシフェノキシ）エチル）アセトアミドの製造
【化１７６】
2019048837.tif 000178
１.０Ｌの三つ口フラスコに、ナトリウムエタンチオレート（８０％、２８.５ｇ、２７１.０ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＦ（２２５ｍＬ）を加えた。混合物を１４５℃まで１.５時間加熱し、次いで３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（１５.０ｇ、９０.０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３５０ｍＬ）溶液を８分間にわたって加えた。反応を１４５℃で１時間維持し、次いで室温まで冷却した。飽和塩化ナトリウム溶液（２.５Ｌ）およびホルマリン（３７％、２４０ｍＬ）を、酢酸（５００ｍＬ）と共に加えた。得られた溶液を酢酸エチルで完全に抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；７：１のジクロロメタンおよび酢酸エチルで溶出）によって精製し、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドを白色固体として得た。収量：１２.０ｇ（８８％）。
【０４６３】
３−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１２.０ｇ、７８.９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、［１，３］ジオキソラン−２−オン（１３.９ｇ、１５７.０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１.６ｇ、１５７.０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１１０℃まで１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。固体炭酸カリウムを濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を収集し、溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；７：１のジクロロメタンおよび酢酸エチルで溶出）によって精製し、３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−ベンズアルデヒドを褐色液体として得た。収量：１０.０ｇ（６５％）。
【０４６４】
２−アミノ−４，６−ジメトキシ−ベンズアミド（７.５０ｇ、３８.２ｍｍｏｌ）および３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（７.５０ｇ、３８.２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＨＳＯ３（５８.５ｗｔ％、４.３７ｇ、４２.０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（０.７２ｇ、３.８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１５〜１２０℃まで１６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを減圧下で除去し、残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、収集し、エーテル（５０ｍＬ）と混合し、濾過し、真空乾燥し、２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：１０ｇ（７０％）。
【０４６５】
２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（８.００ｇ、２１.５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、四臭化炭素（９.８０ｇ、２９.５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７.７８ｇ、２９.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で７時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、ジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えた。有機相を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をエーテルおよびジクロロメタン（２０：１、２００ｍＬ）の混合液で３回洗浄し、２−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを白色固体として得た。収量：８.９ｇ（９５％）。
【０４６６】
２−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０.３７ｇ、０.８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（０.１４ｇ、２.１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で７時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の３０〜４０％酢酸エチル）によって精製し、白色固体を得た。収量：０.２３ｇ（６９％）。
【０４６７】
２−［３−（２−アジド−エトキシ）−５−メトキシ−フェニル］−５，７−ジメトキシ−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（９０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）をチオ酢酸（２ｍＬ）に入れ、反応混合物を室温で２時間攪拌した。チオ酢酸を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の３.５％メタノール）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。収量：４５ｍｇ（４９％）。ＭＰ２６４〜２６５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２.０５（ｓ，１Ｈ），８.１３（ｔ，Ｊ＝５.８６Ｈｚ，１Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝１.５６Ｈｚ，２Ｈ），６.７６（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），６.６９（ｔ，Ｊ＝２.１５Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝２.３４Ｈｚ，１Ｈ），４.０７（ｔ，Ｊ＝５.６７Ｈｚ，２Ｈ），３.９０（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.４３（ｑ，Ｊ＝５.４７Ｈｚ，２Ｈ），１.８４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：４１４.１１（Ｍ＋１）。
【０４６８】
実施例１２５．２−（３，５−ジメトキシフェニル）−６−（ピリジン−４−イルアミノ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１７７】
2019048837.tif 000179
２−アミノ−５−ニトロ−安息香酸（１２.９ｇ、８１.９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（１７.３ｇ、９０.１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１２.２ｇ、９０.１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中混合物に、４−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（９.９１ｍＬ、９０.１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、水酸化アンモニウム（５０％ｖ／ｖ、５０ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下にて室温で１７時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。水を加えた。分離した固体を濾過し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、水で洗浄し、空気中で乾燥し、２−アミノ−５−ニトロ−ベンズアミドを黄色固体として得た。収量：９.８８ｇ（６６％）。
【０４６９】
２−アミノ−５−ニトロ−ベンズアミド（１.８１ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシ−ベンズアルデヒド（１.８３ｇ、１１.０ｍｍｏｌ）、亜硫酸水素ナトリウム（５８.５ｗｔ％、３.９４ｇ、２２.０ｍｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０.３８ｇ、２.００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）中混合物を窒素下にて１５０℃で１７時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（およそ１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮乾固した。水（８０ｍＬ）を加え、０.５時間攪拌し、濾過した。固体を風乾した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液として酢酸エチル）によって精製し、６−アミノ−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを黄色固体として得た。収量：１.５０ｇ（５０％）。
【０４７０】
６−アミノ−２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２９７ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（１９４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジルジエンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１７ｍｇ、０.０３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３０ｍｇ、２.４０ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）を、電子レンジ（１５０Ｗ）中にて１４０℃で１時間加熱した。混合物を減圧濃縮乾固した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メッシュ；溶出液としてジクロロメタン中の５％メタノール、次いで１０％の２Ｎ  ＮＨ３のメタノールおよびジクロロメタン中溶液）によって精製し、表題化合物を褐色／ベージュ色固体として得た。収量：１７６ｍｇ（４７％）。ＭＰ２８９〜２９０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９.２４（ｓ，１Ｈ），８.２９（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.３８（ｓ，２Ｈ），７.０３（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，２Ｈ），６.６９（ｓ，１Ｈ），３.８５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ：３７５.１３（Ｍ＋１）。
【０４７１】
実施例１２６．５，７−ジメトキシ−２−（３−メトキシフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オンの製造
【化１７８】
2019048837.tif 000180
２−アミノ−４，６−ジメトキシベンズアミド（０.０６００ｇ、０.３０６ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンズアルデヒド（０.３０６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（９４％、０.０４７４ｇ、０.４２８ｍｍｏｌ）、およびｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（０.０１７５ｇ、０.０９１８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３.０６ｍＬ）中混合物を、１４０℃で２０時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（３×７５ｍＬ）で洗浄し、次いで食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル（４０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製し、生成物をＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥し、表題化合物（６９％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２.０４（ｓ，１Ｈ），７.８２−７.７０（ｍ，２Ｈ），７.４３（ｔ，Ｊ＝７.９８Ｈｚ，１Ｈ），７.１３（ｄｄ，Ｊ＝８.１９，２.４６Ｈｚ，１Ｈ），６.７６（ｄ，Ｊ＝２.１９Ｈｚ，１Ｈ），６.５５（ｄ，Ｊ＝２.１９Ｈｚ，１Ｈ），３.９２−３.８２（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）  ｍ／ｚ  ３１３［Ｃ１７Ｈ１６Ｎ２Ｏ４＋Ｈ］+。
【０４７２】
実施例１２７．ｈＩＬ−６  ｍＲＮＡの定量化
この実施例では、組織培養細胞中のｈＩＬ−６  ｍＲＮＡを定量化して、本発明の化合物で処理した場合のｈＩＬ−６の転写阻害を測定した。
【０４７３】
９６ウェルプレートに、１００μＬ  ＲＰＭＩ−１６４０中のヒト白血病性単球リンパ腫細胞株（Ｕ９３７）を蒔き（３.２×１０５細胞／ウェル）、興味のある化合物の添加前に３日間分化させた。大腸菌由来のリポ多糖（lipolysaccharide）で刺激する前に、細胞を試験化合物で１時間前処理した。細胞を収集する前に、細胞を３７℃で３時間インキュベートした。収集時に、細胞から使用済み培地を除去し、細胞を２００μＬ  ＰＢＳ中ですすいだ。細胞溶解溶液（７０μＬ）を各ウェル内の細胞に加え、室温で５〜１０分間インキュベートし、完全に細胞を溶解および剥離させた。次いでｍＲＮＡを、供給されたプロトコールに従って「ｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレート」（インビトロジェン）を用いて調製した。最後の洗浄後、ウェルを乾燥させることなくできるだけ多くの洗浄緩衝液を吸引した。次いで溶出緩衝液（Ｅ３、７０μＬ）を各ウェルに加えた。次いでｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレートを溶出緩衝液と共に６８℃で５分間インキュベートすることによってｍＲＮＡを溶出し、その後直ちにプレートを氷上に置いた。
【０４７４】
次いで、単離した溶出ｍＲＮＡを、アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）プライマープローブミックスと共にＵｌｔｒａ  Ｓｅｎｓｅ  Ｋｉｔのコンポーネントを用いるワンステップ定量的リアルタイムＰＣＲ反応に用いた。コントロールと比較した各未知サンプルの誘導倍率（fold induction）を決定する前に、内部コントロールに対するｈＩＬ−６についてのＣｔ値を正規化し、リアルタイムＰＣＲデータを分析した。
【０４７５】
表２において、活性化合物とは、濃度１０μＭ以下でＩＬ−６  ｍＲＮＡの≧２０％阻害をもたらす化合物である。
【表２−１】
2019048837.tif 000181
【表２−２】
2019048837.tif 000182
【表２−３】
2019048837.tif 000183
【表２−４】
2019048837.tif 000184
【表２−５】
2019048837.tif 000185
【表２−６】
2019048837.tif 000186
【表２−７】
2019048837.tif 000187
【表２−８】
2019048837.tif 000188
【表２−９】
2019048837.tif 000189
【０４７６】
実施例１２８．ｈＶＣＡＭ  ｍＲＮＡの定量化
この実施例では、組織培養細胞中のｈＩＬ−６  ｍＲＮＡを定量化し、本発明の化合物で処理した場合のｈＶＣＡＭの転写阻害を測定した。
【０４７７】
１００μＬ  ＥＧＭ培地中のヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣｓ）を９６ウェルプレート（４.０×１０３細胞／ウェル）に蒔き、興味のある化合物の添加前に２４時間インキュベートした。腫瘍壊死因子αで刺激する前に、細胞を試験化合物で１時間前処理した。細胞を収集する前に、細胞をさらに２４時間インキュベートした。収集時に、ＨＵＶＥＣｓから使用済み培地を除去し、２００μＬ  ＰＢＳ中ですすいだ。次いで細胞溶解溶液（７０μＬ）を各ウェル内の細胞に加え、室温で〜５〜１０分間インキュベートし、完全に細胞を溶解および剥離させた。次いでｍＲＮＡを、供給されたプロトコールに従って「ｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレート」（インビトロジェン）を用いて調製した。最後の洗浄後、ウェルを乾燥させることなくできるだけ多くの洗浄緩衝液を吸引した。次いで溶出緩衝液（Ｅ３、７０μＬ）を各ウェルに加えた。次いでｍＲＮＡ  Ｃａｔｃｈｅｒ  ＰＬＵＳプレートを溶出緩衝液と共に６８℃で５分間インキュベートすることによってｍＲＮＡを溶出し、その後直ちにプレートを氷上に置いた。
【０４７８】
次いで単離した溶出ｍＲＮＡを、アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）プライマープローブミックスと共にＵｌｔｒａ  Ｓｅｎｓｅ  Ｋｉｔのコンポーネントを用いるワンステップ定量的リアルタイムＰＣＲ反応に用いた。コントロールと比較した各未知サンプルの誘導倍率（fold induction）を決定する前に、内部コントロールに対するｈＶＣＡＭについてのＣｔ値を正規化し、リアルタイムＰＣＲデータを分析した。
【０４７９】
表３において、活性化合物とは、１０μＭ以下の濃度でＶＣＡＭ−１  ｍＲＮＡの≧２０％阻害をもたらす化合物である。
【表３−１】
2019048837.tif 000190
【表３−２】
2019048837.tif 000191
【表３−３】
2019048837.tif 000192
【表３−４】
2019048837.tif 000193
【表３−５】
2019048837.tif 000194
【表３−６】
2019048837.tif 000195
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月30日(2018.11.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１を減少させるための医薬組成物であって、
少なくとも１つの式ＩＩ：
【化１】
2019048837.tif 000243
（ＩＩ）
［式中：
ＱおよびＶは、ＣＨおよび窒素から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ２、Ｓ＝Ｏ、ＳＲ１、ＣＲ１Ｒ２、ＣＲ１ＯＲ２、およびＣＲ１ＳＲ２から選択され；
Ｒ１およびＲ２は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、シクロアルキル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２、ならびに／または、Ｒａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３、ならびに／または、Ｒｂ５およびＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｎ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；かつ、
Ｒｎ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、アルケニル、スルホニル、およびアシルから選択され、ここで、Ｒｎ１および／またはＲｎ２は、Ｒｂ３および／またはＲｂ５と結合して５または６員ヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；かつ、
Ｒｎ１およびＲｎ２の両方がメチルまたはエチルとなることはないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物の治療的有効量を含有する、該医薬組成物。
【請求項２】
ＱがＣＨであり；
Ｖが窒素であり；
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３がそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
Ｒｎ１が水素であり；
Ｒｎ２が、スルホニル、ヘテロ環、およびアリールから選択され；かつ、
Ｒｂ５が、水素から選択され、またはＲｎ２と結合してヘテロ環を形成してもよい、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＱがＣＨであり；
Ｖが窒素であり；
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３がそれぞれメトキシであり；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
Ｒｎ１が水素であり；
Ｒｎ２が、メタンスルホニル、ピリジン−４−イル、４−メチルフェニル、およびピリジン−３−イルから選択され；かつ、
Ｒｂ５が、水素から選択され、またはＲｎ２と結合して（２−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、および２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロール−５−イルから選択されるヘテロ環を形成してもよい、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式ＩＩで示される化合物が、
２−（４−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−イル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ｐ−トリルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式ＩＩ：
【化２】
2019048837.tif 000244
（ＩＩ）
［式中：
ＱおよびＶは、ＣＨおよび窒素から独立して選択され；
Ｕは、Ｃ＝ＯおよびＳ＝Ｏから選択され；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒａ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、およびヒドロキシルから独立して選択され；
Ｒａ２およびＲａ３は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、アミド、ヒドロキシル、およびヘテロ環から独立して選択され、ここで、Ｒａ１およびＲａ２、ならびに／または、Ｒａ２およびＲａ３は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｂ２およびＲｂ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され；
Ｒｂ３およびＲｂ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシル、およびアミノから独立して選択され、ここで、
Ｒｂ２およびＲｂ３、ならびに／または、Ｒｂ５および／もしくはＲｂ６は、結合してシクロアルキルまたはヘテロ環を形成してもよく；
Ｒｎ１は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され；かつ、
Ｒｎ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、アルケニル、アミノ、およびスルホニルから選択され、ここで、Ｒｎ１および／またはＲｎ２は、Ｒｂ３および／またはＲｂ５と結合して５または６員ヘテロ環を形成してもよいが、
ただし、
Ｒａ１、Ｒａ２、およびＲａ３の少なくとも１つは水素ではなく；かつ、
Ｒｎ１およびＲｎ２の両方が水素、メチル、エチル、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨとなることはないものとする］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物。
【請求項６】
ＱがＣＨであり；
Ｖが窒素であり；
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３がそれぞれＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
Ｒｎ１が水素であり；
Ｒｎ２が、スルホニル、ヘテロ環、およびアリールから選択され；かつ、
Ｒｂ５が、水素から選択され、またはＲｎ２と結合してヘテロ環を形成してもよい、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
ＱがＣＨであり；
Ｖが窒素であり；
ＵがＣ＝Ｏであり；
Ｒｃが水素であり；
Ｒａ２が水素であり；
Ｒａ１およびＲａ３がそれぞれメトキシであり；
Ｒｂ２、Ｒｂ３、およびＲｂ６がそれぞれ水素であり；
Ｒｎ１が水素であり；
Ｒｎ２が、メタンスルホニル、ピリジン−４−イル、４−メチルフェニル、およびピリジン−３−イルから選択され；かつ、
Ｒｂ５が、水素から選択され、またはＲｎ２と結合して（２−ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２−（ピロリジン−１−イル−イルエチル）−１Ｈ−ピロール−５−イル、および２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロール−５−イルから選択される、
請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩの化合物が、
２−（２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（２−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（２−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ｐ−トリルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；および
５，７−ジメトキシ−２−（４−（ピリジン−３−イルアミノ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン、
から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは水和物である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
請求項５乃至８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、もしくは水和物を含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
心血管疾患、炎症性疾患、および癌から選ばれる疾患を治療および／または予防することをさらに含み、該疾患がＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現の変化によって特徴付けられる、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項５乃至８のいずれか１つに記載の化合物を含有する、対象のＩＬ−６および／またはＶＣＡＭ−１の発現の変化によって特徴付けられる疾患を治療および／または予防するための医薬組成物。
【請求項１２】
疾患が、心血管疾患、炎症性疾患、および癌から選ばれる、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
炎症性疾患が、関節炎、関節リウマチ、喘息、皮膚炎、乾癬、嚢胞性線維症、移植後後期および慢性固形臓器拒絶、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性脈管障害、眼炎症、ブドウ膜炎、鼻炎、虚血再灌流傷害、血管形成後再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、糸球体腎炎、グレーブス病、胃腸アレルギー、および結膜炎から選ばれる、請求項１０および１２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
癌が、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、固形腫瘍、前立腺および膀胱癌、心臓粘液腫、腫瘍誘発悪液質、癌関連うつ、脳腫瘍に続発する脳浮腫、ホルモン非依存性前立腺癌、Ｂ細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、および転移性腎臓細胞癌から選ばれる、請求項１０および１２のいずれかに記載の医薬組成物。