(57)【要約】      （修正有）【課題】微小成型装置を提供する。【解決手段】微小成型装置は、カテーテル本体４４６およびカテーテル微小先端部４１２を中に受容するようにサイズ決めされ構成された成型キャビティ５１６であって、前記微小先端部４１２の少なくとも１つの流体チャネルが、前記カテーテル本体４４６の対応する流体ライン内部に少なくとも部分的に配される、成型キャビティ５１６と、１つまたは複数の成型チャネル５１４であって、前記成型チャネル５１４を通って、成型流体が注入されて前記成型キャビティ５１６を満たし、前記微小先端部４１２を前記カテーテル本体４４６に固定することができ、前記微小先端部４１２の前記少なくとも１つの流体チャネルは、前記カテーテル本体４４６の前記少なくとも１つの流体ラインと流体連通する、１つまたは複数の成型チャネル５１４と、を含む。【選択図】図１３
2019048096.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微小成型装置において、
カテーテル本体およびカテーテル微小先端部を中に受容するようにサイズ決めされ構成された成型キャビティであって、前記微小先端部の少なくとも１つの流体チャネルが、前記カテーテル本体の対応する流体ライン内部に少なくとも部分的に配される、成型キャビティと、
１つまたは複数の成型チャネルであって、前記成型チャネルを通って、成型流体が注入されて前記成型キャビティを満たし、前記微小先端部を前記カテーテル本体に固定することができ、前記微小先端部の前記少なくとも１つの流体チャネルは、前記カテーテル本体の前記少なくとも１つの流体ラインと流体連通する、１つまたは複数の成型チャネルと、
を含む、装置。
【請求項２】
請求項１に記載の装置において、
前記装置は、前記成型キャビティ内部に配された前記成型流体を硬化させるために、前記装置をＵＶ光が通過することができるよう透明である、装置。
【請求項３】
請求項２に記載の装置において、
前記成型キャビティは、前記微小先端部の上、および前記成型キャビティの中に受容される外側シースの少なくとも一部分の上に、弾丸状ノーズ部分を形成するようにサイズ決めされ構成される、装置。
【発明の詳細な説明】
【開示の内容】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本出願は、２０１２年１２月１８日に出願された米国仮特許出願第６１／７３８，８５０号、および２０１３年６月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／８３５，９１２号の優先権を主張し、これらはそれぞれ、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〔分野〕
本発明は、治療薬を患者に送達する対流強化送達システム（convection-enhanced delivery systems）などの送達システムにおいて、逆流を低減または防止するシステムおよび方法に関する。
【０００３】
〔背景〕
対流強化送達（ＣＥＤ）では、薬剤は、組織に挿入された針、カニューレ、またはマイクロカテーテルを通じて、その組織内に局所的に注入される。注入された物質の輸送は、対流によって支配されており、これは、散布を介した送達または全身送達と比べて、標的組織内への薬剤の浸透を高める。
【０００４】
ＣＥＤは、いくつかの疾患の治療のための、主要な治験送達技術（leading investigational delivery technique）として現れた。既存の装置を使用する臨床試験では、種々の結果が示され、治療の結果は、注入速度、ＣＥＤ中の対流と放出との相対的比率、および標的組織のさまざまな特性によって決まる、標的組織内への薬剤の浸透および分布の程度に強く依存していることが、示唆されている。
【０００５】
注入速度が増大するにつれて、注入された流体が、マイクロカテーテルの外部と周辺組織との間を、挿入経路に沿って逆流する傾向が存在し得る。可撓性マイクロカテーテルのデザインが、この薬剤含有流体の逆流を減らすように構築されてきた。しかしながら、ＣＥＤ治療中の流体の逆流は、臨床診療において依然として重大な問題のままである。これは、脳内のＣＥＤの場合に特に当てはまり、それは、脳組織の多孔質弾性の性質（poroelastic nature）が、逆流または環流（reflux）の一因となるためである。したがって、改善されたＣＥＤ装置、例えば、注入された流体が装置の外部と周辺組織との間で逆流するのを低減または排除するＣＥＤ装置が必要とされている。
【０００６】
〔概要〕
逆流を低減または防止するさまざまな特徴を備えたＣＥＤ装置を概して伴うシステムおよび方法が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＥＤ装置は、遠位流体出口の近位に配された組織受容空間を含む。装置が患者の標的領域に挿入されると、組織は、組織受容空間内へと圧縮されるか、または組織受容空間によって締め付けられ／ピン留めされることができ、それにより、出口からから排出された流体が組織受容空間を越えて近位へ逆流するのを低減または防止するシールが形成される。いくつかの実施形態では、ＣＥＤ装置は、遠位流体出口の近位に、弾丸型ノーズを含む。この弾丸型ノーズは、周辺組織との良好なシールを形成し、注入された流体の逆流を低減または防止するのに役立つ。
【０００７】
いくつかの実施形態では、対流強化送達（ＣＥＤ）装置が提供され、これは、近位部分と、中央部分と、遠位部分と、近位部分、中央部分、および遠位部分に沿って延びる少なくとも１つの流体チャネルと、を有する、微小先端部を含み、少なくとも１つの流体チャネルは、その遠位端部には出口ポートを、その近位端部には入口ポートを有している。装置はまた、微小先端部の遠位部分の上に同軸に配された第１の外側シースであって、微小先端部の遠位部分は、第１の外側シースの遠位端部から突出する、第１の外側シースと、微小先端部の外表面と第１の外側シースの遠位端部の内表面との間に画定された第１の組織受容空間と、微小先端部から近位に延びるカテーテル本体と、を含み、微小先端部の少なくとも１つの流体チャネルは、カテーテル本体のそれぞれの内側内腔と流体連通する。装置は、少なくとも微小先端部の中央部分上に配され、かつ第１の外側シースとカテーテル本体との間に延びる、ノーズ部分も含み、ノーズ部分は、第１の外側シースの外径に対応する遠位小径（reduced distal diameter）から、カテーテル本体の外径に対応する近位拡径（enlarged proximal diameter）までテーパー状になる、外表面を画定する。
【０００８】
組織受容空間は、装置が組織を通って前進する際に、組織受容空間内に受容された組織を圧縮するように構成され得る。組織受容空間により圧縮された組織は、少なくとも１つの流体チャネルの出口ポートから排出された流体が組織受容空間を越えて近位に逆流するのを低減させるシールを形成することができる。装置は、第１の外側シースの上に配された第２の外側シースを含んでよく、第２の組織受容空間が、第１の外側シースの外表面と第２の外側シースの遠位端部の内表面との間に画定される。第１の外側シースの遠位端部の内表面は、装置が組織を通って前進する際に、内表面の中に受容された組織を圧縮するように成形され得る。第１の外側シースの遠位端部の内表面は、円錐形、凸状、および／または凹状であってよい。
【０００９】
第１の外側シースの遠位端部の内径は、微小先端部の遠位部分の外径より約１μｍ〜約２００μｍ大きくてよい。第１の外側シースの遠位端部の内径は、微小先端部の遠位部分の外径より約１０％〜約１００％大きくてよい。第１の外側シースは、円形の外側断面を有し得る。少なくとも１つの流体チャネルは、パリレン組成物、シラスティック組成物、ポリウレタン組成物、およびＰＴＦＥ組成物のうち少なくとも１つから形成され得る。装置は、カテーテル本体の内側内腔と流体連通していて、かつ正圧下で内側内腔に流体を供給するように構成された、流体貯蔵器を含み得る。微小先端部は、可撓性であってよい。微小先端部は、埋め込みマイクロセンサーを含み得る。
【００１０】
埋め込みマイクロセンサーは、問い合わせ可能センサー（interrogatable sensor）、圧力センサー、グルタメートセンサー（glutamate sensor）、ｐＨセンサー、温度センサー、イオン濃度センサー、二酸化炭素センサー、酸素センサー、およびラクテートセンサー（lactate sensor）のうちの少なくとも１つを含むことができる。微小先端部の遠位端部は、外傷を生じずに組織を貫通するように構成された、非外傷性の形状を有し得る。微小先端部は、ある量の薬剤を収容することができ、薬剤でコーティングされることができ、かつ／または、薬剤が染み込んでいることができる。薬剤は、抗菌剤、抗炎症薬、コルチコステロイド、およびデキサメタゾンのうちの少なくとも１つを含み得る。微小先端部は、基板を含んでよく、基板上には少なくとも１つの流体チャネルが形成されている。基板は、矩形の横方向断面を有し得る。カテーテル本体は、剛性材料から形成されてよい。カテーテル本体の各内側内腔は、可撓性材料から形成されたスリーブによって画定され得る。カテーテル本体は、セラミック、ＰＥＥＫ、およびポリウレタンのうちの少なくとも１つから形成され得る。各スリーブは、ポリイミド、ペバックス、ＰＥＥＫ、ポリウレタン、シリコーン、および溶融石英のうちの少なくとも１つから形成され得る。カテーテル本体は、可撓性材料から形成され得る。第１の外側シースの上にノーズ部分を成型してノーズ部分を形成し、ノーズ部分の近位端部内に微小先端部を挿入し、微小先端部の近位部分をカテーテル本体に連結し、ノーズ部分に形成された入口ポートを通して流動性材料を注入してノーズ部分の内部を満たし、かつ微小先端部およびカテーテル本体をノーズ部分に固定することによって、装置を組み立てることができる。
【００１１】
いくつかの実施形態では、対流強化送達（ＣＥＤ）装置が提供され、これは、近位端部および遠位端部を有する流体導管と、流体導管上に同軸に配された第１の外側シースであって、流体導管が第１の外側シースの遠位端部から延出する、第１の外側シースと、流体導管の外表面と第１の外側シースの遠位端部の内表面との間に画定された第１の組織受容空間と、を含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、微小成型装置（micro-molding device）が提供され、これは、カテーテル本体およびカテーテル微小先端部を中に受容するようにサイズ決めされ構成された成型キャビティを含み、微小先端部の少なくとも１つの流体チャネルは、カテーテル本体の対応する流体ライン内部に少なくとも部分的に配される。装置は、１つまたは複数の成型チャネルも含み、この成型チャネルを通って、成型流体が注入されて成型キャビティを満たし、微小先端部をカテーテル本体に固定することができ、微小先端部の少なくとも１つの流体チャネルは、カテーテル本体の少なくとも１つの流体ラインと流体連通する。装置は、成型キャビティ内部に入れられた成型流体を硬化させるために、ＵＶ光を通すように透明であってよい。成型キャビティは、微小先端部の上、および成型キャビティ内に受容された外側シースの少なくとも一部分の上に、弾丸状ノーズ部分を形成するようにサイズ決めされ、構成されることができる。
【００１３】
いくつかの実施形態では、患者に治療薬を送達する方法が提供される。この方法は、第１の外側シースが周囲に配された流体導管を、組織内に前進させて、流体導管の外表面と第１の外側シースの遠位端部の内表面との間に画定された第１の組織受容空間内に組織を圧縮することを含む。この方法は、治療薬を含有する流体を、正圧下で、流体導管を通して、流体導管の遠位端部に隣接した組織の一部分の中へと送達することも含む。
【００１４】
この方法は、治療薬を含有する流体を送達する前に、流体導管を通してシールゲル（sealing gel）を送達して、流体導管と組織との間にある１つまたは複数の隙間を満たすことを含み得る。第１の組織受容空間内に圧縮された組織は、流体導管の遠位端部から排出された流体が組織受容空間を越えて近位に逆流するのを低減する、シールを形成することができる。この方法は、第１の外側シース上に配された第２の外側シースを組織の中に前進させることを含んでよく、組織は、第１の外側シースの外表面と第２の外側シースの遠位端部の内表面との間に画定された第２の組織受容空間内に圧縮される。第１の外側シースの遠位端部の内表面は、円筒形、円錐形、凸状、および凹状のうちの少なくとも１つであってよい。この方法は、流体導管に埋め込まれたマイクロセンサーの出力に基づいて、流体導管を通じた流体の送達を制御することを含み得る。この方法は、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、難治てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中（stroke）、リソソーム蓄積症、慢性脳損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、平衡障害、聴覚障害、および海綿状奇形から選択される少なくとも１つの病気を治療するのに使用され得る。流体導管を前進させることは、ノーズ部分を組織と接触させることを含んでよく、ノーズ部分は、第１の外側シースと近位カテーテル本体との間に延びており、ノーズ部分は、第１の外側シースの外径に対応する遠位小径から、カテーテル本体の外径に対応する近位拡径までテーパー状になっている。流体導管は、可撓性カテーテルの遠位端部に連結されてよく、方法は、切開部を通してカテーテルを挿入することと、定位標的化（stereotactic targeting）を用いて組織の一部分の近くに流体導管を位置付けることと、カテーテルを通して挿入されたスタイレットを取り外すことと、カテーテルの近位端部を、患者の頭皮の下にもぐらせることと、カテーテルの１つまたは複数の近位流体コネクタを、流体送達システムに連結することと、を含み得る。
【００１５】
本発明は、請求項で述べるような装置、システム、および方法をさらに提供する。
【００１６】
本発明は、添付図面と併せて解釈される以下の詳細な説明から、さらに十分に理解されるであろう。
【００１７】
〔詳細な説明〕
本明細書に開示する方法、システム、および装置の構造、機能、製造、および使用の原理を全体的に理解できるよう、ある例示的な実施形態を説明する。これらの実施形態の１つまたは複数の実施例は、添付図面に示されている。本明細書に具体的に記載され添付図面に例示された方法、システム、および装置が、非限定的な例示的実施形態であること、ならびに、本発明の範囲が、請求項によってのみ定められることを、当業者は理解するであろう。１つの例示的な実施形態に関連して例示または説明された特徴は、他の実施形態の特徴と組み合わせられてよい。そのような改変および変形は、本発明の範囲に含まれることを意図している。
【００１８】
逆流を低減または防止するためのさまざまな特徴を備えたＣＥＤ装置を一般的に伴うシステムおよび方法が、本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、ＣＥＤ装置は、遠位流体出口より近位に配された組織受容空間を含む。組織は、装置が患者の標的領域に挿入されたときに、組織受容空間内に圧縮されるか、または組織受容空間によって締め付けられ／ピン留めされることができ、これによって、出口から排出される流体が組織受容空間を越えて近位に逆流するのを低減または防止するシールを形成する。いくつかの実施形態では、ＣＥＤ装置は、遠位流体出口の近位に弾丸型ノーズを含む。弾丸型ノーズは、周辺組織との良好なシールを形成し、注入された流体の逆流を低減または防止するのを助ける。
【００１９】
図１は、ＣＥＤ装置１０の１つの例示的な実施形態を示す。装置１０は、概して、流体導管１２と、外側シース１４と、を含む。外側シース１４は、流体導管１２の上に同軸に配されてよく、流体導管１２は、外側シース１４の遠位端部１６から延出する。流体導管１２および外側シース１４は、組織受容空間１８が流体導管１２の外表面と外側シース１４の遠位端部１６の内表面との間に形成されるように、サイズ決めおよび寸法決めされる。
【００２０】
流体導管１２は、装置１０の中心長さ方向軸に対して概ね平行に延びる、１つまたは複数の流体内腔を画定することができる。流体導管１２は、流体入口ポート（図１には不図示）および流体出口ポート２０を含み得る。単一の流体出口ポート２０が、例示された実施形態では示されているが、装置が、複数の流体出口ポート、ならびに、複数の流体入口ポート、および流体出口ポートと流体入口ポートとの間に延びる複数の流体内腔を含み得ることが、理解されるであろう。流体入口ポートは、装置１０の近位端部に位置付けられてよく、例えば、１つまたは複数のカテーテル、ポンプ、計器、バルブ、または他の適切な制御装置を介して、流体導管１２を流体貯蔵器と流体連通させることができる。そのような制御装置は、流体が装置１０に供給される圧力、または、装置１０に供給される流体の速度もしくは容量を調節するのに使用され得る。
【００２１】
流体入口ポートを通じて導管１２に供給された流体は、導管１２の１つまたは複数の内側内腔を通じて方向づけられ、また、１つまたは複数の流体出口ポート２０を通じて放出されることができる。流体出口ポート２０は、流体のさまざまな放出パラメータを制御するように、サイズ決めされ、成形され、かつ／または位置付けられることができる。例えば、流体出口ポート２０は、流体が装置１０から放出される方向、標的組織内部の流体の分布、および流体が放出される速さもしくは圧力を制御するように構成され得る。例示的な実施形態では、流体出口ポートのサイズは、装置１０の遠位端部に向かって次第に増大してよく、これにより、装置の長さに沿って生じる圧力損失を有利に相殺することができ、流体は、実質的に同じ圧力で複数の流体出口ポートそれぞれから放出される。流体出口ポートはまた、流体導管１２の周辺部の周りのさまざまな地点に位置付けられてよく、あるいは、流体の放出方向を制御するように成形され得る。
【００２２】
流体導管１２および／または外側シース１４は、円形の外側断面を有してよく、これにより、有利なことに、装置１０は、外傷を引き起こしたり、逆流を増大させ得る大きな隙間を装置の外部と周辺組織との間に形成したりせずに、組織内部で回転することができる。流体導管１２は、流体導管が挿入される組織と共に動くことができるように可撓性であってもよい。概ね円筒形の流体導管１２が示されているが、流体導管１２は、非円筒形または多角形の断面を有してもよい。例えば、図７に関して以下で説明するように、流体導管１２は、微小加工先端部であってよく、微小加工先端部は、１つまたは複数の流体チャネルが配された、正方形もしくは矩形の断面を有する基板を含む。外側シース１４の内部は、流体導管１２の断面に実質的に対応するように成形され得る。あるいは、外側シース１４は、流体導管１２の外部断面形状とは異なる、内部断面形状を有してもよい。例えば、外側シース１４は、その遠位端部に、実質的に円筒形の内部断面形状を有し得るが、流体導管１２は、実質的に正方形もしくは矩形の外部断面形状を有してよく、それにより、流体導管１２の外部と外側シース１４の内部との間に、組織受容空間１８が画定される。
【００２３】
前述のとおり、外側シース１４は、流体導管１２の上に同軸に配されてよく、流体導管１２は、外側シース１４の遠位端部１６から延出している。流体導管１２の外表面とシース１４の内表面との間の隙間空間が、組織受容空間１８を画定し得る。例えば、図２に示すように、流体導管１２は、外側シース１４の内径Ｄ２より小さい外径Ｄ１を有し得る。直径Ｄ２が直径Ｄ１を超える程度で、組織受容空間１８内に圧縮されるか、または組織受容空間１８によって締め付けられる組織の量が決まり得る。
【００２４】
いくつかの実施形態では、接着剤または他の充填剤が、流体導管１２とシース１４との間に入れられて、流体導管を、シースに対して固定された長さ方向位置に保持し、流体導管をシースの中心に保つことができる（例えば、組織受容空間１８は、流体導管の周辺部の周りに均一の幅を有する）。例えば、組織受容空間１８は、シース１４の遠位端部１６から第１の距離だけ近位に延びてよく、その地点より後ろで、流体導管１２とシース１４との間の隙間空間が満たされ得る。いくつかの実施形態では、シース１４は、段付き、テーパー状、または他の同様に成形された内部を有してよく、そうすると、隙間空間が、シース１４の遠位部分に沿って存在し、シース１４の近位部分に沿った隙間空間はない。
【００２５】
例示的な実施形態では、外側シース１４の遠位端部１６の内径は、流体導管１２の外径より、約１μｍ〜約１０００μｍ、約１μｍ〜約５００μｍ、約１μｍ〜約２００μｍ、または約１μｍ〜約２０μｍ大きくてよい。例示的な実施形態では、外側シース１４の遠位端部１６の内径は、流体導管１２の外径より、約５％〜約５００％、約５％〜約２５０％、約１０％〜約１００％、または約１０％〜約２０％大きくてよい。例示的な実施形態では、直径Ｄ１は、約５０μｍ〜約２０００μｍ、約５０μｍ〜約１０００μｍ、または約５０μｍ〜約２００μｍであってよい。例示的な実施形態では、直径Ｄ２は、約５１μｍ〜約５０００μｍ、約５５μｍ〜約１０００μｍ、または約５５μｍ〜約２００μｍであってよい。組織受容空間１８は、外側シース１４の全長に沿って、あるいは、外側シースの一部分のみに沿って（例えば、外側シースの最遠位部分の、約１ｍｍ〜約１００ｍｍ、約１ｍｍ〜約５０ｍｍ、または約１ｍｍ〜約１０ｍｍに沿って）延びてよい。
【００２６】
流体導管１２および外側シース１４は、パリレン組成物、シラスティック組成物、ポリウレタン組成物、ＰＴＦＥ組成物、シリコーン組成物などを含む、さまざまな材料のうちのいずれかから形成され得る。
【００２７】
いくつかの実施形態では、装置１０は、支持足場（不図示）に取り付けられて、装置に構造的剛性を与え、標的組織への挿入を容易にすることができる。例示的な支持足場は、「MULTI-DIRECTIONAL MICROFLUIDIC DRUG DELIVERY DEVICE」の名称で２０１２年８月１日に出願された米国特許出願公開第２０１３／００３５５６０号に例示および説明され、この内容の全体が、参照により本明細書に組み込まれる。組織の貫通および通り抜け（navigation）を助けるため、流体導管１２の遠位端部および／または足場の遠位端部は、テーパー状であり、尖っており、かつ／または鋭利にされていてよい。いくつかの実施形態では、流体導管１２および／または足場は、丸い非外傷性先端部を備えて、組織に外傷を引き起こさずに組織を通じた挿入を容易にすることができる。支持足場は、剛性または半剛性であってよく、また、分解性の熱可塑性ポリマー、例えば、分解性の熱可塑性ポリエステルもしくは分解性の熱可塑性ポリカーボネートから形成されてよい。いくつかの実施形態では、支持足場は、ポリ（乳酸‐ｃｏ‐グリコール酸）（ＰＬＧＡ）から形成されてよく、標的組織内部で生分解するように構成され得る。これにより、有利には、装置１０がいったん標的組織内部に位置付けられたら支持足場を取り除く必要性がなくなり得るので、流体導管１２の位置付けを妨害する可能性がなくなる。当技術分野で既知のケイ素またはさまざまなセラミック、金属、およびプラスチックを含め、さまざまな他の材料のうち任意のものを使用して、支持足場を形成することもできる。足場は、約１００μｍ〜約２００μｍの幅を有してよく、標的組織に応じて（例えば、標的組織が位置する深さに応じて）変化する長さを有し得る。一実施形態では、足場は、２ｃｍ〜３ｃｍの長さである。水滴の表面張力、接着剤および／または生体適合性のワセリンなど、さまざまな技術を使用して、流体導管１２および／または外側シース１４を支持足場に連結することができる。
【００２８】
流体導管１２、外側シース１４および／または支持足場のうちのいずれかが、ある量の薬剤を収容するか、または、ある量の薬剤を染み込ませられることができる。あるいは、または、これに加えて、これらの構成要素の表面が、薬剤でコーティングされてもよい。例示的な薬剤は、抗炎症成分、薬剤の浸透性を高める成分、遅延放出性コーティングなどを含む。いくつかの実施形態では、装置１０の１つまたは複数の構成要素が、注入部位周辺の膨張、およびそのような膨張により生じ得る流体送達パターンの乱れを防ぐことができる、デキサメタゾンなどのコルチコステロイドでコーティングされるか、またはそれを染み込ませられることができる。
【００２９】
装置１０は、流体導管１２、シース１４、もしくは足場の中または上に取り付けられた、１つまたは複数のセンサー２２を含んでもよい。センサー２２は、温度センサー、ｐＨセンサー、圧力センサー、酸素センサー、張力センサー、問い合わせ可能センサー、グルタメートセンサー、イオン濃度センサー、二酸化炭素センサー、ラクテートセンサー、神経伝達物質センサー、または、さまざまな他のセンサータイプのうちのいずれかを含んでよく、また、制御回路にフィードバックを与えることができ、制御回路は、その結果、感知した１つまたは複数のパラメータに基づいて、装置１０を通る流体の送達を調節することができる。１つまたは複数の電極２４は、流体導管１２、シース１４、または足場の中または上に設けられてもよく、これは、電気エネルギーを標的組織に送達するため、例えば、標的組織を刺激するか、または、標的組織を切除するために、使用され得る。一実施形態では、電気エネルギーは、電極２４を通じて送達され、薬剤が同時に、流体導管１２を通って送達される。
【００３０】
図３は、装置１０を含む薬剤送達システム２６の概略図である。システム２６は、薬剤含有流体の貯蔵器２８を含み、貯蔵器２８は、制御バルブ３２を介してポンプ３０に連結される。制御バルブ３２が開くと、貯蔵器２８内の流体が、ポンプ３０により圧力下で圧力調整器３４に供給され、圧力調整器３４は、流体を装置１０に供給する圧力を調節することができる。制御バルブ３２、ポンプ３０、調整器３４は、コントローラ３６に動作可能に連結されてよく、コントローラ３６は、マイクロプロセッサおよびメモリを含んでよく、また、非一時的コンピュータ可読記憶媒体に記憶された薬剤送達制御プログラムを実行するように構成されてよい。コントローラ３６は、バルブ３２を開閉するように、ポンプ３０をオンまたはオフにするように、ポンプ３０の出力圧力を変化させるように、かつ／または調整器３４の圧力設定点を調節するように、構成され得る。コントローラ３６はまた、装置１０の中または上に取り付けられた１つまたは複数のセンサー２２を含むフィードバックループを介して、感知したパラメータを示す情報を受信することもできる。よって、装置１０と共に植え込まれた１つまたは複数のセンサー２２からのフィードバックに応じて、コントローラ３６は、装置１０への流体の流れを開始または停止させ、流体が装置１０に供給される圧力を増加または減少させるなどすることができる。一実施形態では、装置１０は、装置１０の近くで流体圧力を測定する圧力センサー２２を含み、コントローラ３６は、圧力センサー２２からのフィードバックに基づいて、流体供給圧力を実質的に一定のレベルに保つように構成される。
【００３１】
装置１０は、脳、脊椎、耳、神経組織、またはヒトもしくは動物の体の他の部分の疾患を治療するために、薬剤のＣＥＤのために使用されることができる。脳内で使用される場合、装置１０は、正圧下で組織内に直接薬剤を注入することによって、血液脳関門（ＢＢＢ）を迂回することができる。装置１０は、以下のようないくつかの利点をもたらすことができる：１）ＣＥＤで使用される従来の針に比べて断面積が小さい；２）従来の針に比べ、脳内に挿入される際の組織への障害が少ない；３）挿入された部分の外側に沿った逆流または還流が低減または排除され、これにより、従来の針と比べて、装置１０における薬剤送達速度を高めることができる；４）脳内への挿入中の流体送達導管１２の閉塞が最小限となるか、または起こらない；５）別個の流体（薬剤）をそれぞれが送る複数の内腔が、流体導管１２を通って設けられることができ、これにより、複数の物質の、同時送達、連続送達、またはプログラムされた送達が可能となる；６）装置１０が、薬剤送達システムとして、また圧力、ｐＨ、イオン特異的濃度（ion-specific concentrations）、場所、および他のパラメータなどであるが、これらに制限されない局所組織特徴を測定するためのセンサー搭載プローブとして、同時に役立つ可能性を有する；７）装置１０が、薬剤放出パターンの方向制御を可能にする。
【００３２】
使用中、以下でさらに説明するように、装置１０は、カニューレまたは針といった、長くて細い挿入媒体の遠位端部に機能的に取り付けられることができ、その挿入媒体の中または上で、装置の流体導管１２の流体入口ポートに対して流体付着（fluid attachment）が行われ得る。これは、比較的厚い組織の貫通、例えばヒトの頭蓋骨を通る挿入、を伴う適用において、特に有利となり得る。
【００３３】
薬剤含有流体の送達に加え、装置１０は、組織透過性を変え、かつ標的組織内の薬剤分布を改善するために、酵素または他の材料を送達するのに使用されることもできる。例えば、脳組織内への薬剤含有ナノ粒子の浸透は、少なくとも１つの脳細胞外基質成分の酵素消化、および脳組織へのナノ粒子の頭蓋内注入により、高められ得る。別の実施形態では、少なくとも１つの酵素が、酵素消化工程中にナノ粒子の表面に固定され得る。装置１０は、例えば薬剤送達部位を変化させ得る、酵素材料および／または他の材料、ならびに治療物質を、事実上任意の順序、順位付け（sequencing）および／またはタイミングで送達する能力をもたらすことができ、これは、異なる送達装置の使用を必要とせず、また、それを行う上で潜在的な複雑さを伴わない。
【００３４】
装置１０は、例えば、流体導管１２を通して標的部位までスタイレットまたは把持用具を通過させて、その後、生検標本が中に入ったスタイレットまたは把持用具を標的部位から引き抜くことによって、組織に生検を行うのに使用されることもできる。いくつかの実施形態では、流体導管１２は、生検目的で、その内部を通って延びる大径の内腔を有してよく、より小さい流体内腔が、その内腔の周囲に形成される。
【００３５】
装置１０は、正圧下で、標的組織領域まで薬剤含有流体を送達するのに使用され得る。図４は、患者の脳内の標的組織４０への薬剤の対流強化送達の例示的な方法を示している。部位が適切に準備され洗浄された後で、組織開口部が、患者の頭皮および頭蓋骨を通って形成されて、脳組織４０を露出させることができる。組織開口部の形成前または後で、台座が、オプションとして患者に取り付けられて、装置１０が挿入される間に装置１０を支持することができ、これは、長期間の植え込みにおいて特に有用となり得る。
【００３６】
装置１０は、オプションとして、装置１０と噛み合うための微細加工インターフェースによって、カニューレ（不図示）に連結されることができる。ガイド手術において定位フレーム（stereotactic frame）と結合するように構成された標準的カニューレを含め、さまざまなカニューレのうちのいずれかを使用することができる。いくつかの実施形態では、カニューレは、長期（例えば、３０日）の植え込みに適した可撓性カテーテルを含み得る。カテーテルは、約１５ｃｍの長さで、直径が約２ｃｍであってよい。カニューレは、長さが約１．８３ｍ（約６フィート）の管部分を含んでよく、近位端部には、流体とバイオセンサーとの接点（fluid and biosensor interface）のためのコネクタがある。
【００３７】
装置１０は、組織開口部を通って、脳組織４０内へと前進することができる。図示のとおり、組織受容空間１８は、装置１０が組織４０を通って前進する際に組織受容空間１８の中に受容された組織を圧縮するか、または締め付けるように構成され得る。組織受容空間１８により圧縮された組織は、流体導管１２の出口２０から排出された流体が組織受容空間１８を越えて近位に逆流するのを低減する、シールを形成することができる。具体的には、流体導管１２の出口２０から排出された流体が流体導管１２の外表面と周辺組織４０との間を近位に逆流すると、流体は、組織受容空間１８内に圧縮された組織３８の肩部に出くわす。組織受容空間１８の壁に対する組織３８の圧縮により、流体がさらに近位方向に流れるのを阻止するシールが形成され、これにより、注入された流体が組織の標的領域を離れる望ましくない逆流が、低減または防止される。
【００３８】
前述のとおり、装置１０は、標的領域に向かって脳組織を貫通するのを容易にする支持足場を含み得る。１つまたは複数の放射線不透過性マーカーが、装置１０に含まれて、放射線撮像を可能にする（例えば、標的組織内部またはその近傍に装置１０が適切に設置されたことを確認する）ことができる。分解可能な足場が使用される実施形態では、足場は、挿入の直後に分解して、流体導管１２および外側シース１４のみを残すことができる。いくつかの実施形態では、流体導管１２および／またはシース１４は、脳組織４０が頭蓋骨内部を移動すると装置１０が脳組織４０と共に動くことができるように、可撓性であってよい。これにより、有利なことに、装置１０に隣接した脳組織が局所的に変形するのを防ぐことができ、この変形は、剛性装置で起こる場合があるものである。このような変形により、装置の表面に沿って、加圧流体の逆流が生じることがあり、流体が標的組織に到達するのを不必要に妨げてしまう。
【００３９】
いったん装置１０が標的組織内部に、またはこれに隣接して位置付けられたら、注入された媒体（例えば、薬剤含有流体）は、正圧下で装置１０の流体入口ポートを通じて装置１０まで供給され得る。次に、注入された媒体は、流体導管１２を通って流れ、組織の標的領域において出口ポート２０から圧力を受けて放出される。送達プロファイルは、出口ポートのサイズ、出口ポートの形状、流体導管のサイズ、流体導管の形状、流体供給圧力、流体速度などといったパラメータを変えることにより、調節され得る。いくつかの実施形態では、装置１０は、約５μＬ／分〜約２０μＬ／分の流速で流体を送達するように構成され得る。いくつかの実施形態では、装置１０は、チャネル１つにつき１分に５０〜１００μＬを送達するように構成されてよく、各チャネルは、６８９．４８ｋＰａ（１００ｐｓｉ）超の圧力に耐える（support）ように構成され得る。
【００４０】
いくつかの実施形態では、薬剤含有流体を注入する前に、ゲルまたは他の材料が、装置１０を通じて注入されて、組織のシールを増強することができる。例えば、シールゲルが、装置１０を通じて注入され、装置の外部に沿って逆流することができ、装置と周辺組織との間、特に組織受容凹部１８内部に存在し得る空隙を満たしてシールする。例示的なシール材料は、シアノアクリレート、タンパク質接着剤（protein glues）、組織シーラント、凝固性接着剤（coagulative glues）（例えば、フィブリン／トロンビン／タンパク質系の凝固性接着剤）、および全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「SPLITABLE TIP CATHETER WITH BIORESORBABLE ADHESIVE」の名称で２００４年６月９日に出願された米国特許出願公開第２００５／０２７７８６２号に開示されたものなどの材料を含む。
【００４１】
本明細書に開示する方法および装置が、逆流がほとんどないか、またはまったくない状態で、機能的物質を直接、患者の標的組織へ対流強化送達することをもたらし得ることが、前述したことから理解されるであろう。この対流強化送達は、広範囲の疾患、健康状態、外傷、病気などを治療するのに使用され得る。本明細書で使用される用語「薬剤」は、ヒトまたは動物の患者に送達され得る、あらゆる機能的物質を指し、これには、ホルモン、幹細胞、遺伝子治療剤（gene therapies）、化学物質、化合物、小分子および大分子、染料、抗体、ウイルス、治療薬などが含まれる。
【００４２】
いくつかの実施形態では、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍は、抗体（例えば、抗上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体モノクローナル抗体）または核酸構成物（nucleic acid construct）（例えば、リボ核酸干渉（ＲＮＡｉ）物質、アンチセンスオリゴヌクレオチド、もしくはアデノウイルス、アデノ随伴ウイルスベクター、もしくは他のウイルスベクター）を、罹患組織に送達することにより、治療され得る。てんかんは、抗痙攣薬を脳内の標的領域に送達することによって治療され得る。パーキンソン病は、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）などのたんぱく質を脳に送達することによって、治療され得る。ハンチントン病は、リボ核酸干渉（ＲＮＡｉ）物質もしくはアンチセンスオリゴヌクレオチドなどの核酸構成物を脳に送達することによって、治療され得る。ニューロトロフィンが、脳卒中を治療するため、正圧下で脳に送達され得る。リソソーム酵素などのたんぱく質が、リソソーム蓄積症を治療するため、脳に送達され得る。アルツハイマー病は、脳に正圧下で抗アミロイド（anti-amyloids）および／または神経成長因子（ＮＧＦ）を送達することによって、治療され得る。筋萎縮性側索硬化症は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）または毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）などのたんぱく質を、正圧下で脳、脊柱管、または中枢神経系のどこかに送達することによって治療され得る。慢性脳損傷は、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）および／または繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）などのたんぱく質を、正圧下で脳に送達することにより、治療され得る。
【００４３】
本明細書に開示される装置、および関連するさまざまな治療方法の使用は、患者の脳に制限されるものではないことが、認識されるであろう。むしろ、これらの方法および装置は、脊椎を含む患者の身体の任意の部分に薬剤を送達するのに使用され得る。さらなる実施例として、平衡障害または聴覚障害は、患者の耳の一部分に薬剤含有流体を直接注入することによって治療され得る。ヒトの無調遺伝子（human atonal gene）を含め、耳を治療するのに、さまざまな薬剤のいずれかを使用することができる。本明細書に開示する方法および装置は、胎児、または胎児を身ごもっている患者に治療用物質（幹細胞など）を送達するために使用されることもできる。本明細書に開示する方法および装置は、例えば、１つまたは複数の血管新生阻害因子を海綿状奇形に送達することにより、海綿状奇形を治療するのに使用され得る。
【００４４】
本明細書に記載したさまざまな治療のいずれかは、装置に染み込ませたコルチコステロイド、装置上にコーティングされたコルチコステロイド、および／または増殖促進酵素などの補因子を、標的組織に送達することをさらに含み得る。加えて、本明細書に記載するさまざまな治療のいずれかは、長期の治療および療法を容易にするために、装置の長期植え込み（例えば、数時間または数日間）をさらに含み得る。
【００４５】
装置１０に対するいくつかの変形体を以下に記載する。示したものを除き、これらの変形体の構造および動作は、装置１０と同じであるので、簡潔にするため、詳細な説明はここでは省略する。
【００４６】
いくつかの実施形態では、装置１０は、複数の組織受容空間１８を含み得る。図５は、第１の組織受容空間１８Ａおよび第２の組織受容空間１８Ｂを備えた実施形態を示す。図示のとおり、第１の外側シース１４Ａが、流体導管１２の上に配されて、第１の組織受容空間１８Ａを画定している。第２の外側シース１４Ｂが、第１の外側シース１４Ａの上に配されて、第２の組織受容空間１８Ｂを画定している。具体的には、第２の組織受容空間１８Ｂは、第１の外側シース１４Ａの外表面と第２の外側シース１４Ｂの遠位端部１６Ｂの内表面との間に形成される。２つの組織受容空間が示されているが、追加のシース層を加えることによって、任意の数の組織受容空間（例えば、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上）が設けられてよいことが、認識されるであろう。単一のシース層は、例えば、それぞれが中に組織受容空間を画定している１つまたは複数の段付き領域を備えたシース層を形成することによって、複数の組織受容空間を提供するように構成されることもできる。図５に示すものなどの多段階装置（Multi-stage devices）は、最遠位の主要シール領域より近位に、追加のシール領域を提供することができる。これら二次的、三次的などのシール領域を設けることは、主要シールを増強するか、または、主要シールが損なわれた場合の予備（backup）として作用することができる。
【００４７】
図６Ａ〜図６Ｃに示すように、外側シース１４の遠位端部１６の内壁は、組織受容空間１８の寸法と、組織が組織受容空間１８内で圧縮されたときにもたらされるシールのタイプと、を変えるように成形され得る。図６Ａは、シース１１４の遠位端部１１６の内表面が凹状の湾曲を有する装置１００を示す。図６Ｂは、シース２１４の遠位端部２１６の内表面が円錐形である装置２００を示す。図６Ｃは、シース３１４の遠位端部３１６の内表面が凸状の湾曲を有する装置３００を示す。これらの構成により、装置１０の円筒形の組織受容空間１８と比べるとシースの周辺部においてより鋭い前縁をもたらすことができ、また、組織受容空間内に圧縮されるか、または組織受容空間により締め付けられ／ピンで留められる組織の量、ならびに圧縮の程度を増やすことができる。よって、図６Ａ〜図６Ｃの構成を使用する場合には、より強固なシールを得ることができる。しかしながら、円筒形の組織受容空間の場合であっても、シースの前縁は、鋭利にされて、組織を組織受容空間内へとそらし、これによって、より良いシールを形成することができることに注意されたい。組織受容空間のサイズおよび形状は、装置が挿入されるべき組織のタイプを含め、さまざまなパラメータに基づいて選択され得る。複数の組織受容空間がある実施形態では、組織受容空間はそれぞれ、同じ構成（例えば、すべてが円筒形、すべてが円錐形、すべてが凸状、またはすべてが凹状）を有し得る。あるいは、複数の組織受容空間のうちの１つまたは複数は、異なる構成を有してよい。よって、例えば、１つまたは複数の組織受容空間は、円筒形であってよく、１つまたは複数の他の組織受容空間は、凸状となる。
【００４８】
本明細書に開示する装置の組織受容凹部は、装置と周辺組織またはゲルとの間に形成されたシールを増強するために、さまざまな表面特徴部または処理部を含み得る。例えば、組織受容凹部は、生体適合性接着剤でコーティングされてよく、あるいは、組織またはゲルとの、よりぴったりしたシールを形成するために、ざらざらした表面を有することができる。
【００４９】
図７は、微小先端部４１２の形態の流体導管と、外側シース４１４とを概して含む、ＣＥＤ装置４００の例示的な実施形態を示す。微小先端部４１２は、基板４４２を含み、基板４４２は、ケイ素を含むさまざまな材料から形成され得る。基板４４２は、図示するような正方形または矩形の断面を含む、さまざまな断面形状のいずれかを有し得る。１つまたは複数の流体チャネル４４４を、基板４４２上に形成することができる。流体チャネル４４４は、パリレンを含む、さまざまな材料から形成されてよい。図７に示すものなどの、微小加工先端部の構造、動作、および製造に関するさらなる詳細は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる「MULTI-DIRECTIONAL MICROFLUIDIC DRUG DELIVERY DEVICE」の名称で２０１２年８月１日に出願された米国特許出願公開第２０１３／００３５５６０号で見ることができる。
【００５０】
外側シース４１４は、微小先端部４１２の上に同軸に配されて、外側シース４１４と微小先端部４１２との間に組織受容空間４１８を形成することができる。いくつかの実施形態では、微小先端部４１２は、実質的に矩形の外部断面を有してよく、外側シース４１４は、実質的に円筒形の内部断面を有してよい。他の実施形態では、微小先端部４１２および外側シース４１４は、間に隙間空間が画定された、対応する断面形状を有し得る。外側シース４１４の近位端部は、カテーテル４４６に連結され得る。カテーテル４４６は、剛性でも可撓性でもよく、あるいは、剛性部分および可撓性部分を含んでもよい。ノーズ部分４４８（本明細書では「弾丸状ノーズ」または「弾丸状ノーズ部分」と呼ばれることもある）が、外側シース４１４とカテーテル４４６との間に配されてよく、あるいは、外側シース４１４とカテーテル４４６との間の接合点の上に配されてよい。図示のとおり、ノーズ部分４４８は、シース４１４の外径に対応する遠位小径から、カテーテル４４６の外径に対応する近位拡径まで、テーパー状になってよい。ノーズ部分４４８によってもたらされるテーパー状の移行部は、有利なことに、応力除去をもたらすことができ、これは、シース４１４からカテーテル本体４４６までの滑らかな移行部として作用することができ、流体が逆流する経路を作り得る、周辺組織に対する不均等な圧力が防止されるためである。ノーズ部分４４８は、図示のとおり、円錐形にテーパー状になってよく、あるいは、凸状または凹状の湾曲に沿ってテーパー状になってもよい。円錐形部分、凸状部分、および／または凹状部分を含む、さまざまな複合的形状を使用することもできる。ノーズ部分４４８は、装置４００の長さ方向軸に対して垂直に延びる、尖っていない肩部に置き換えられることもできる。さまざまなテーパー角度のいずれかを、ノーズ部分４４８に使用することができる。例えば、ノーズ部分４４８は、装置４００の長さ方向軸に対して約１０°〜約９０°の範囲、装置の長さ方向軸に対して約２０°〜約７０°の範囲、および／または装置の長さ方向軸に対して約３０°〜約５０°の範囲の角度で、テーパー状になることができる。例えば、ノーズ部分４４６は、装置４００の長さ方向軸に対して約３３°の角度でテーパー状になることができる。いくつかの実施形態では、例えば、図５について前述したように、追加のシースを設けることができる。
【００５１】
図８に示すように、カテーテル４４６は、装置４００の挿入深さを示すために、長さマークまたは目盛４５０を含み得る。いくつかの実施形態では、カテーテル４４６は、短時間で定位標的化する（acute stereotactic targeting）ようにサイズ決めされ構成された、まっすぐな剛性カテーテルであってよい。カテーテル４４６は、可撓性材料、剛性材料、セラミック、プラスチック、ポリマー材料、ＰＥＥＫ、ポリウレタンなど、およびそれらの組み合わせを含む、さまざまな材料のうちいずれかから形成され得る。例示的な実施形態では、カテーテル４４６は、約１０ｃｍ〜約４０ｃｍ、例えば約２５ｃｍの長さを有する。カテーテル４４６は、その中を通って延びる１つまたは複数の流体ラインを含み得る。流体ラインは、カテーテル本体自体によって画定され得るか、または、カテーテル本体内部に配された１つまたは複数の内側スリーブもしくは裏打ちによって画定され得る。可撓性材料、剛性材料、ポリイミド、ペバックス、ＰＥＥＫ、ポリウレタン、シリコーン、溶融石英の管など、およびそれらの組み合わせといった、さまざまな材料のうちのいずれかを用いて、内側スリーブまたは裏打ちを形成することができる。
【００５２】
図９に示すように、１つまたは複数の標準的なルアーコネクタまたは他のコネクタ４５２は、カテーテル４４６の近位端部に連結されて、図３に示すタイプの流体送達システムとの接続を容易にすることができる。例示された実施形態では、システム４００は、２つのコネクタ４５２を含み、これらは、カテーテル４４６および微小先端部４１２に形成された２つの流体チャネルそれぞれに対するものである。しかしながら、任意の数の流体チャネルおよび対応する近位カテーテルコネクタを設けてよいことが、認識されるであろう。システム４００はまた、所望の挿入深さを設定し、過挿入を防ぐための深さ停止部として作用するように、カテーテル４４６の上に配されたカラー４５４を含み得る。カラー４５４は、カテーテル４４６に対して長さ方向にスライド可能であってよく、また、カテーテルに対して固定された長さ方向位置にカラーを固定するためにカテーテルに係合する、つまみねじ４５６を含み得る。システム４００は、定位フレーム固定物への挿入中に微小先端部４１２への損傷を防ぐための先端部プロテクター４５８を含むこともできる。例示的な先端部プロテクターは、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、「METHODS AND DEVICES FOR PROTECTING CATHETER TIPS」の名称で２０１３年６月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／８３５，９０５号に開示されている。
【００５３】
図１０に示すように、システム４００は、カテーテル４４６の近位コネクタ４５２と図３に示すタイプの流体送達システムとの間に流体経路を設けるために、１本の延長管４６０を含み得る。例示された実施形態では、二重チャネルが剥がれた延長ライン（dual-channel peel-away extension lines）４６０が図示されている。システム４００を使用する例示的な方法では、切開部を患者に形成することができ、カテーテル４４６が、その切開部を通して挿入されて、組織の標的領域（例えば、患者の脳もしくは中枢神経系の領域）に植え込まれることができる。カテーテル４４６は、数分、数時間、数日、数週間、数ヶ月間などの間、標的領域に残され得る。可撓性カテーテル４４６の場合、カテーテルの近位端部は、患者の頭皮の下にもぐることができ、近位コネクタ４５２は切開部から延出する。カテーテル４４６は、シースを通して挿入されて、定位標的化のためにカテーテルを堅く、かつまっすぐに保つことができる。あるいは、または加えて、スタイレットが、カテーテルを通して挿入されて、定位標的化のためにカテーテルを堅く、かつまっすぐに保つことができる。いくつかの実施形態では、スタイレットは、カテーテルに形成された補助内腔を通して挿入されてよく、主要流体送達内腔は、カテーテル挿入中に流体を注入され得る。よって、第１および第２の流体内腔を備えるカテーテルの場合、第３の内腔が、スタイレットを受容するために含まれ得る。
【００５４】
図１１は、例示的な微小先端部４１２の拡大図である。図示のとおり、微小先端部４１２は概して、中央本体部分４６２を含み、第１および第２の脚部もしくは尾部４６４がそこから近位に延び、かつ先端部分４６６がそこから遠位に延びている。第１および第２の微小流体チャネル４４４は、微小先端部４１２の中または上に形成されて、それらのチャネルは、近位脚部４６４に沿って、中央本体部分４６２を横切って、遠位先端部分４６６を延びている。チャネル４４４はそれぞれ、（例えば、近位端部における）１つまたは複数の流体入口ポート、および（例えば、遠位端部における）１つまたは複数の流体出口ポートを含み得る。前述のとおり、図１１に示すものなどの微小加工先端部の構造、動作、および製造に関するさらなる詳細は、内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、「MULTIDIRECTIONAL MICROFLUIDIC DRUG DELIVERY DEVICE」の名称で２０１２年８月１日に出願された米国特許出願公開第２０１３／００３５５６０号で見ることができる。
【００５５】
ＣＥＤ装置４００を製造し、かつ／または組み立てるシステムおよび方法が、図１２〜図１５に示される。一般的にいえば、微小先端部４１２が作製された後、これは、成型または鋳造システムの中に位置付けられて、１つまたは複数のシース４１４を微小先端部に連結し、ノーズ部分４４８を形成し、かつ／またはカテーテル４４６の流体ラインを微小先端部の流体チャネル４４４に連結することができる。
【００５６】
図１２は、成型システム５００の例示的な実施形態を示す。システム５００は、受台５０４を備えたベースプレート５０２を含み、受台５０４の中においてカテーテル４４６の近位部分が支持される。上方成型ブロック５０６および下方成型ブロック５０８が、１つまたは複数のねじ５１２を備えたクランプブロック５１０により、ベースプレート５０２に連結される。ねじ５１２は、注入プロセス中に成型ブロック５０６、５０８を適所にロックするために締められてよく、ＣＥＤ装置の構成要素を挿入または除去するために成型ブロックを開けることができるよう、取り外されることができる。システム５００はまた、入口ポート５１４を含み、入口ポート５１４を通して、流動性材料が、鋳型内に、注入、ポンプ供給などされることができる。
【００５７】
図１３〜図１５に示すように、下方成型ブロック５０８は、カテーテル本体４４６の下半分が配され得る凹部と、シース４１４の下半分が配され得る凹部と、を含む。実質的にはノーズ部分４４８の下半分と反対の凹凸を持つもの（negative）である成型キャビティ５１６が、凹部間に形成される。これらの凹部は、カテーテル本体４４６およびシース４１４が、成型キャビティ５１６内に注入された流動性材料の漏れを防ぐために成型ブロック５０８とのシールを形成するように、サイズ決めされ得る。１つまたは複数の注入ポートまたはチャネル５１４が、成型ブロック５０８に形成されて、流動性材料をキャビティ５１６内に注入させる。図示されてはいないが、上方成型ブロック５０６が下方成型ブロック５０８と同様に構成され、カテーテル本体４４６およびシース４１４の上半分を受容することのできる凹部と、実質的にノーズ部分４４８の上半分と反対の凹凸を持つものである成型キャビティ５１６と、を備えることが、認識されるであろう。
【００５８】
使用中、微小先端部４１２は、近位脚部４６４がカテーテル本体４４６に形成されたそれぞれの流体ライン内部に配されるように、かつ微小先端部の遠位先端部分４６６がシース４１４の内側内腔内部に位置付けられるように、位置付けられる。前述のように、いくつかの実施形態では、カテーテル流体ラインが、カテーテル本体４４６を画定する外側ハウジング（例えば、セラミックハウジング）内に入れられた、内側裏打ち（例えば、溶融石英チューブ）によって形成され得る。内側裏打ちは、外側ハウジングが割れたり損傷されたりした場合に、漏れを防ぎ、カテーテル本体４４６を共に保持することができる。微小先端部４１２、カテーテル本体４４６、およびシース４１４は、上方成型ブロック５０６と下方成型ブロック５０８との間に挟まれ、流動性材料が、成型チャネル５１４を通じて注入されて、成型キャビティ５１６内部でノーズ部分４４８を形成し、カテーテル４４６の流体ラインを微小先端部の流体チャネル４４４に連結する。例示的な流動性材料は、ＵＶ樹脂、ポリマー、例えばポリウレタン、アクリル樹脂（acrylics）、ＰＴＦＥ、ｅＰＴＦＥ、ポリエステルなどを含む。
【００５９】
流動性材料は、低速で注入されて、キャビティ５１６を満たすことができる。ＵＶ樹脂を使用する実施形態では、上方成型ブロック５０６および下方成型ブロック５０８は、ＵＶ光でＵＶ樹脂を硬化させられるように透明な材料で作られ得る。ＵＶ樹脂が微小成型キャビティ５１６内に注入されると、ＵＶ樹脂は、微小先端部の尾部４６４の上、かつ尾部より上に位置する流体ラインの下で、逃げ（wick）／上に流れ（flow up）始めることができる。いったん樹脂が流体ラインに流れ込むと、樹脂は、ＵＶ光で照らされて、樹脂を適所で「凝固させ」、過剰に逃げ／流れるのを防ぐことができる（そして、尾部４６４および尾部の先端部上の入口穴を完全には封入しない）。材料が硬化した後、成型ブロック５０６、５０８は、分離されてよく、ＣＥＤ装置４００は、成型システム５００から取り外され得る。
【００６０】
上述したシステムおよび方法は、本開示の範囲から逸脱せずに、いくつかの方法で変更され得ることが、認識されるであろう。例えば、成型プロセスは、流体ラインを連結するためだけに使用されてもよく、弾丸状ノーズ部分は、流体接続がいったん行われたら異なるプロセスを使用して形成されてもよい。また、流体ラインの結合が形成されるメカニズムとして、本明細書では逃げ（wicking）を説明したが、これらの結合は、充填圧力、タイミング、および他の成型変数により制御されてもよいことが、認識されるであろう。弾丸状ノーズは、微小先端部上に直接オーバーモールドされ得る。例示的な微小先端部および例示的なカテーテル本体が図示されたが、本明細書に開示する微小成型方法および装置が、さまざまな先端部および／またはカテーテルのうちのいずれかと共に使用され得ることが、認識されるであろう。
【００６１】
ＣＥＤ装置４００を製造し、かつ／または組み立てる代替的なシステムおよび方法が、図１６〜図２１に示される。図１６〜図１９に示すように、弾丸状ノーズおよび１つまたは複数のシースもしくはオーバーチューブが、成型部４７０を作るために、以下に記載するようなオーバーモールドプロセスを用いて別々に組み立てられ得る。システム４００を組み立てるために、微小先端部４１２の近位脚部４６４が、（例えば、外側カテーテルハウジング内部に配されたそれぞれの裏打ちに各脚部を挿入することによって）カテーテル本体４４６の遠位端部に挿入される。次に、流動性材料（例えば、ＵＶ硬化性接着剤などの接着剤）が、脚部４６４に塗布されて、各脚部の流体チャネルを、カテーテル本体４４６の、対応する流体ラインに結合させることができる。成型部４７０は、次に、微小先端部４１２の遠位端部の上をスライドすることができ、微小先端部の中央本体部分４６２は、成型部の中空内部に配され、微小先端部の先端部分４６６は、成型部を通って延び、かつその遠位端部から突出する。
【００６２】
成型部４７０は、肩部を含んでよく、肩部は、カテーテル本体４４６の遠位先端部に形成されたメス型皿穴４７４内に噛み合う、近位オス型部分４７２を画定している。あるいは、カテーテル本体４４６が、オス型部分を画定してよく、成型部４７０は、メス型皿穴を含むことができる。ねじ式インターフェース、スナップ嵌めインターフェース、キーとスロットのインターフェース、または、成型部とカテーテル本体との間の整列および／または重なり合いをもたらす、任意の他のインターロックインターフェースなど、カテーテル本体４４６を成型部４７０に噛み合わせる他の方法を使用してよいことも認識されるであろう。いくつかの実施形態では、皿穴４７４は、セラミックのカテーテル本体４４６の遠位端部内に凹部を機械加工することによって、形成され得る。次に、カテーテルの内側裏打ちは、セラミックの外側ハウジングに挿入されてよく、内側裏打ちの末端部は、皿穴４７４の底と同じ高さである。成型部４７０は、流動性材料（例えば、ＵＶ接着剤）を用いてカテーテル本体４４６に取り付けられてよく、この流動性材料は、構成要素を組み立てる前に皿穴４７４および／またはオス型部分４７２に塗布されてよく、あるいは、構成要素が組み立てられるか、もしくは乾燥嵌合された（dry fit）後で、成型部の側壁に形成された１つまたは複数の開口部４７６を通じて塗布されてよい。流動性材料は、流体ライン間にシールを形成するため、およびＣＥＤ装置４００の構成要素を互いに対して固定するために、硬化することができる。
【００６３】
弾丸状ノーズを形成し、弾丸状ノーズを１つまたは複数のオーバーチューブに連結して成型部４７０を形成するための、例示的なオーバーモールドシステム６００が、図２０に示される。モールドシステム６００は、上方プレート６０２および下方プレート６０４を含み、これらのプレートは、１つまたは複数のオーバーチューブを挟み、共に、弾丸状ノーズと反対の凹凸を持つものを画定する。プレート６０２、６０４はまた、最終組み立て中に、前述したように後から満たされ得る中空構造体として弾丸状ノーズを形成するためのプラグを画定する。流動性材料は、１つまたは複数のオーバーチューブの上に中空の弾丸状ノーズを形成するために、注射器またはポンプを用いてプレート６０２、６０４に形成された注入ポート６０６を通じて注入され得る。いくつかの実施形態では、流動性材料は、圧力下で注入される高温樹脂であり、硬化時に、オーバーチューブとの強いホールドを形成する。オーバーチューブは、溶融石英の管を含む、さまざまな材料のうちのいずれかから形成され得る。
【００６４】
例示的な成型部４７０の縮尺拡大図が、図２１において、代表的な寸法で図示されている。本明細書に記載するノーズ部分および／またはシースのうちいずれかは、同じかまたは同様の外形寸法に形成され得る。別段の指示がない限り、図２１に示す寸法は、インチで記載されている。
【００６５】
図２２〜図２３は、第１および第２の流体チャネルを有する、本明細書に記載するタイプのＣＥＤ装置を通じて、組織を模倣するように設計されたゲルに染料を注入することによって行われた、ゲル研究（gel study）の例示的な結果を示す。図２２に示すように、５、１０、１２μＬ／分の流速（両方のチャネルを合わせた流速の合計）では、ほとんど、またはまったく逆流は生じていない。図２３に示すように、５μＬ／分の流速は、時間と共に、染料の均一な分布を結果として生じ、逆流はほとんど、またはまったく起こらなかった。
【００６６】
図２４〜図２９は、本明細書に記載したタイプのＣＥＤ装置を用いて複数の解剖学的構造に注入が行われた、インビボのブタモデルを使用して行われた、動物研究の例示的な結果を示している。ＣＥＤのための典型的な臨床的流速よりはるかに速い流速では、カテーテルの進路に沿った逆流は、ほとんど、またはまったく観察されなかった。この研究により、本明細書に開示するタイプのＣＥＤ装置を用いて小分子、中分子、および大分子を注入する能力が示され、また、独立した流動チャネルの機能性が確認された。数時間の急な注入（multi-hour acute infusion）の間、気泡の妨害または導入は生じなかった。装置は、磁気共鳴画像法および他の定位外科処置と適合性があることが分かった。漏れ、付着の破損、または他のカテーテルの問題は、観察されなかった。
【００６７】
図２４に示すように、ブタの脳に挿入されると、セラミックのカテーテル本体、および弾丸状ノーズは、磁気共鳴（ＭＲ）画像では、黒い太線に見える。注入されたガドリニウム（Ｇｄ）は、ＭＲ画像では、明るい雲（bright cloud）に見える。微小先端部は、そのサイズが小さいため、ＭＲ画像で容易に見ることができない。
【００６８】
図２５は、１、３、５、１０、２０μＬ／分の流速でブタの脳の白質にガドリニウムを注入したところを示す、一連のＭＲ画像を例示している。図示のとおり、セラミックのカテーテルシャフトの進路に沿って、注入液の逆流は生じていない。注入による雲（infusion cloud）が大きくなりすぎると、注入液は、カテーテルの進路に沿って逆流するのではなく、周囲の解剖学的構造の中にあふれてしまい、システムが逆流を低減または防止する能力が強調されている。最大で２０μＬ／分の流速が示されているが、３０μＬ／分以上の流速でも同様の結果が得られると予測される。このような速い流速は、被験体の脳がガドリニウムでいっぱいになってしまったため、動物研究中に試験することはできなかった。
【００６９】
図２６は、１、３、５、１０、２０μＬ／分の流速でブタの脳の視床にガドリニウムを注入したところを示す、一連のＭＲ画像を例示している。図示のとおり、セラミックのカテーテルシャフトの進路に沿って、注入液の逆流は生じていない。約２０μＬ／分では弾丸状ノーズを横切ってわずかな逆流があるが、これは、典型的な臨床的ＣＥＤ流速（概ね約５μＬ／分）より著しく速い流速である。
【００７０】
図２７は、１、２、５、１０、１５μＬ／分の流速でブタの脳の被殻にガドリニウムを注入したところを示す、一連のＭＲ画像を例示している。注入液が傾斜を付けた注入（ramped infusion）の間中、球形のままであったため、図示のとおり、セラミックのカテーテルシャフトの進路に沿って、注入液の逆流は生じていない。
【００７１】
前述した逆流の研究により、速い流速（最大で、白質では２０μＬ／分、視床では５〜２０μＬ／分、被殻では５〜１５μＬ／分）でカテーテルシャフトに沿った逆流は最小であることが示された。これらの流速は、典型的な臨床的ＣＥＤ流速（例えば、約５μＬ／分）よりはるかに速い。本明細書に含まれるＭＲ画像に基づくだけでなく、注入の３Ｄ分析を用いて、逆流が生じたかどうかの判断が行われた。さまざまな解剖学的構造において行われた合計１１回の注入において、逆流が観察されたものはなかった。
【００７２】
図２８は、１、９、１６、２４、５０分の注入期間の後、５μＬ／分の流速でブタの脳の白質にガドリニウムを注入したところを示す、一連のＭＲ画像を例示している。下段の組の画像は、分布の重なりを含んでいる。図示のとおり、長時間の注入であっても、また、大量の注入液が送達された場合に、逆流のない均一な分布が観察される。ブタの脳の視床および被殻に注入した場合にも、同様の結果が観察された。
【００７３】
図２９は、本明細書に記載するタイプのＣＥＤ装置が、第１の流体チャネルを通じてガルブミン（galbumin）（ユーロピウムが混ざった、ガドリニウム標識アルブミン）を、また第２の流体チャネルを通じてＩＶＩＳ染料を、同時に注入するのに使用された場合の、ブタの脳の視床のＭＲ画像およびインビボ撮像システム（ＩＶＩＳ）画像を示す。図示のとおり、２つの異なる注入液が、２つの独立したチャネルから、首尾よく注入された。２つの注入液の均一な分布は、所望のとおりに先端部出口で混合されたことを示している。くも膜下の漏れの形跡は観察されなかった。このことは、システムを使用して、Ｇｄトレーサーおよび薬剤もしくは他の分子を送達すると共に、薬剤もしくは他の分子の分布を観察するためにＭＲ下でＧｄトレーサーを観察できることを示している。
【００７４】
図３０〜図３１は、本明細書に記載するタイプのＣＥＤ装置で取った測定値と、従来の０．３ｍｍカテーテルの模擬測定値との比較を示している。図３０に示すように、本明細書に記載するタイプのＣＥＤ装置では、従来の０．３ｍｍカテーテルと比べて、白質内の注入されたコロイド状Ｇｄの濃度がより均一になっている。図３１に示すように、本明細書に記載するタイプのＣＥＤ装置を用いた場合、白質組織の細胞外拡張が、弾丸状ノーズおよびチューブの段により、先端部エリアに制限されており、これにより、カテーテルの進路に沿った逆流を防ぐ。一方、従来の０．３ｍｍカテーテルでは、注入圧力により、カテーテルの進路に沿って生じる細胞外拡張が増大し、逆流が結果として起こる。
【００７５】
前述した注入研究は、カテーテルの進路に沿った逆流なしで、白質および視床内に１５０μＬの注入液が送達され得たことを示した。この研究は、組織内の注入液分布の濃度プロファイルが、実質内薬剤送達の典型的な範囲内であったことも示した。コロイド状Ｇｄ（３０〜５０ｎｍの大分子）の注入がうまくいったことも、証明された。
【００７６】
本明細書に開示した装置は、さまざまな技術のいずれかを用いて製造され得る。例えば、装置は、複数本の管を互いに重ねて組み立てることにより、複数本の管を微小機械加工することにより、組織受容空間を収容する段もしくはノーズ特徴部を流体導管上に成型することにより、または、リソグラフィー微小加工プロセスを用いて装置の１つまたは複数の部分を基板上に構築することにより、製造され得る。
【００７７】
ＣＥＤ方法および装置、ならびに、関連する製造技術、例示的な微小先端部、および例示的なカテーテルに関するさらなる詳細は、以下の参考文献に開示されており、文献それぞれの内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる：
「MULTIDIRECTIONAL MICROFLUIDIC DRUG DELIVERY DEVICE」の名称で２０１２年８月１日に出願された米国特許出願公開第２０１３／００３５５６０号；
「MICROFLUIDIC DRUG DELIVERY DEVICES WITH VENTURI EFFECT」の名称で２０１２年８月１日に出願された米国特許出願公開第２０１３／００３５５７４号；
「MULTIDIRECTIONAL MICROFLUIDIC DRUG DELIVERY DEVICES WITH CONFORMABLE BALLOONS」の名称で２０１２年８月１日に出願された米国特許出願公開第２０１３／００３５６６０号；
「METHODS AND DEVICES FOR PROTECTING CATHETER TIPS」の名称で２０１３年６月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／８３５，９０５号；
「DRUG DELIVERY SYSTEMS」の名称で２０１３年７月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／８６０，４０２号；
「CONVECTION ENHANCED DELIVERY APPARATUS, METHOD, AND APPLICATION」の名称で２００９年７月３１日に出願された米国特許出願公開第２０１０／００９８７６７号；
「ULTRASOUND-ASSISTED CONVECTION ENHANCED DELIVERY OF COMPOUNDS IN VIVO WITH A TRANSDUCER CANNULA ASSEMBLY」の名称で２０１２年１１月７日に出願された米国特許出願公開第２０１３／００４６２３０号。
【００７８】
本発明は特定の実施形態を参照して説明されてきたが、説明された発明の概念の趣旨および範囲内で、多くの変更を行い得ることを理解されたい。したがって、本発明は、記載した実施形態に制限されず、請求項の文言により定められるすべての範囲を有することが意図されている。
【００７９】
〔実施の態様〕
（１）  対流強化送達（ＣＥＤ）装置において、
近位部分、中央部分、遠位部分、ならびに前記近位部分、中央部分、および遠位部分に沿って延びる少なくとも１つの流体チャネルを有する微小先端部であって、前記少なくとも１つの流体チャネルは、その遠位端部に出口ポートを、その近位端部に入口ポートを有する、微小先端部と、
前記微小先端部の前記遠位部分の上に同軸に配された第１の外側シースであって、前記微小先端部の前記遠位部分は、前記第１の外側シースの遠位端部から突出する、第１の外側シースと、
前記微小先端部の外表面と前記第１の外側シースの前記遠位端部の内表面との間に画定された第１の組織受容空間と、
前記微小先端部から近位に延びるカテーテル本体であって、前記微小先端部の前記少なくとも１つの流体チャネルは、前記カテーテル本体のそれぞれの内側内腔と流体連通している、カテーテル本体と、
前記微小先端部の少なくとも前記中央部分の上に配され、前記第１の外側シースと前記カテーテル本体との間に延びるノーズ部分であって、前記ノーズ部分は、前記第１の外側シースの外径に対応する遠位小径から、前記カテーテル本体の外径に対応する近位拡径まで、テーパー状になっている外表面を画定する、ノーズ部分と、
を含む、装置。
（２）  実施態様１に記載の装置において、
前記組織受容空間は、前記装置が組織を通って前進する際に、前記組織受容空間内に受容される組織を圧縮するように構成される、装置。
（３）  実施態様２に記載の装置において、
前記組織受容空間により圧縮された組織は、前記少なくとも１つの流体チャネルの前記出口ポートから排出された流体が前記組織受容空間を越えて近位に逆流するのを低減する、シールを形成する、装置。
（４）  実施態様１に記載の装置において、
前記第１の外側シースの上に配された第２の外側シースをさらに含み、第２の組織受容空間が、前記第１の外側シースの外表面と前記第２の外側シースの遠位端部の内表面との間に画定される、装置。
（５）  実施態様１に記載の装置において、
前記第１の外側シースの前記遠位端部の前記内表面は、前記装置が組織を通って前進する際に、前記内表面の中に受容された組織を圧縮するように成形される、装置。
【００８０】
（６）  実施態様５に記載の装置において、
前記第１の外側シースの前記遠位端部の前記内表面は、円錐形である、装置。
（７）  実施態様５に記載の装置において、
前記第１の外側シースの前記遠位端部の前記内表面は、凸状である、装置。
（８）  実施態様５に記載の装置において、
前記第１の外側シースの前記遠位端部の前記内表面は、凹状である、装置。
（９）  実施態様１に記載の装置において、
前記第１の外側シースの前記遠位端部の内径は、前記微小先端部の前記遠位部分の外径より、約１μｍ〜約２００μｍ大きい、装置。
（１０）  実施態様１に記載の装置において、
前記第１の外側シースの前記遠位端部の内径は、前記微小先端部の前記遠位部分の外径より、約１０％〜約１００％大きい、装置。
【００８１】
（１１）  実施態様１に記載の装置において、
前記第１の外側シースは、円形の外側断面を有する、装置。
（１２）  実施態様１に記載の装置において、
前記少なくとも１つの流体チャネルは、パリレン組成物、シラスティック組成物、ポリウレタン組成物、およびＰＴＦＥ組成物のうちの少なくとも１つから形成される、装置。
（１３）  実施態様１に記載の装置において、
前記カテーテル本体の前記内側内腔と流体連通しており、正圧下で前記内側内腔に流体を供給するように構成された、流体貯蔵器をさらに含む、装置。
（１４）  実施態様１に記載の装置において、
前記微小先端部は、可撓性である、装置。
（１５）  実施態様１に記載の装置において、
前記微小先端部は、埋め込みマイクロセンサーを含む、装置。
【００８２】
（１６）  実施態様１５に記載の装置において、
前記埋め込みマイクロセンサーは、問い合わせ可能センサー、圧力センサー、グルタメートセンサー、ｐＨセンサー、温度センサー、イオン濃度センサー、二酸化炭素センサー、酸素センサー、およびラクテートセンサーのうちの少なくとも１つを含む、装置。
（１７）  実施態様１に記載の装置において、
前記微小先端部の前記遠位端部は、外傷を生じさせずに組織を貫通するように構成された、非外傷性形状を有する、装置。
（１８）  実施態様１に記載の装置において、
前記微小先端部は、ある量の薬剤を収容しているか、薬剤でコーティングされているか、または、薬剤が染み込んでいる、装置。
（１９）  実施態様１８に記載の装置において、
前記薬剤は、抗菌剤、抗炎症薬、コルチコステロイド、およびデキサメタゾンのうちの少なくとも１つを含む、装置。
（２０）  実施態様１に記載の装置において、
前記微小先端部は、前記少なくとも１つの流体チャネルが形成された基板を含む、装置。
【００８３】
（２１）  実施態様２０に記載の装置において、
前記基板は、矩形の横方向断面を有する、装置。
（２２）  実施態様１に記載の装置において、
前記カテーテル本体は、剛性材料から形成され、前記カテーテル本体の各内側内腔は、可撓性材料から形成されたスリーブにより画定される、装置。
（２３）  実施態様２２に記載の装置において、
前記カテーテル本体は、セラミック、ＰＥＥＫ、およびポリウレタンのうちの少なくとも１つから形成され、
各スリーブは、ポリイミド、ペバックス、ＰＥＥＫ、ポリウレタン、シリコーン、および溶融石英のうちの少なくとも１つから形成される、装置。
（２４）  実施態様１に記載の装置において、
前記カテーテル本体は、可撓性材料から形成される、装置。
（２５）  実施態様１に記載の装置を組み立てる方法において、
前記第１の外側シースの上に前記ノーズ部分を成型することにより前記ノーズ部分を形成することと、
前記ノーズ部分の近位端部に前記微小先端部を挿入することと、
前記微小先端部の前記近位部分を前記カテーテル本体に連結することと、
前記ノーズ部分に形成された入口ポートを通じて流動性材料を注入して前記ノーズ部分の内部を満たし、前記微小先端部およびカテーテル本体を前記ノーズ部分に固定することと、
を含む、方法。
【００８４】
（２６）  対流強化送達（ＣＥＤ）装置において、
近位端部および遠位端部を有する流体導管と、
前記流体導管の上に同軸に配された第１の外側シースであって、前記流体導管は、前記第１の外側シースの遠位端部から延出する、第１の外側シースと、
前記流体導管の外表面と前記第１の外側シースの前記遠位端部の内表面との間に画定された第１の組織受容空間と、
を含む、装置。
（２７）  微小成型装置において、
カテーテル本体およびカテーテル微小先端部を中に受容するようにサイズ決めされ構成された成型キャビティであって、前記微小先端部の少なくとも１つの流体チャネルが、前記カテーテル本体の対応する流体ライン内部に少なくとも部分的に配される、成型キャビティと、
１つまたは複数の成型チャネルであって、前記成型チャネルを通って、成型流体が注入されて前記成型キャビティを満たし、前記微小先端部を前記カテーテル本体に固定することができ、前記微小先端部の前記少なくとも１つの流体チャネルは、前記カテーテル本体の前記少なくとも１つの流体ラインと流体連通する、１つまたは複数の成型チャネルと、
を含む、装置。
（２８）  実施態様２７に記載の装置において、
前記装置は、前記成型キャビティ内部に配された成型流体を硬化させるために、前記装置をＵＶ光が通過することができるよう透明である、装置。
（２９）  実施態様２７に記載の装置において、
前記成型キャビティは、前記微小先端部の上、および前記成型キャビティの中に受容される外側シースの少なくとも一部分の上に、弾丸状ノーズ部分を形成するようにサイズ決めされ構成される、装置。
（３０）  治療薬を患者に送達する方法において、
第１の外側シースが周囲に配された流体導管を組織の中に進めて、前記流体導管の外表面と前記第１の外側シースの遠位端部の内表面との間に画定される第１の組織受容空間内に組織を圧縮することと、
前記治療薬を含有する流体を、正圧下で、前記流体導管を通じて、前記流体導管の遠位端部に隣接した前記組織の一部分の中へ送達することと、
を含む、方法。
【００８５】
（３１）  実施態様３０に記載の方法において、
前記治療薬を含有する流体を送達する前に前記流体導管を通じてシールゲルを送達して、前記流体導管と前記組織との間に存在する１つまたは複数の隙間を満たすことをさらに含む、方法。
（３２）  実施態様３０に記載の方法において、
前記第１の組織受容空間内に圧縮された組織は、前記流体導管の前記遠位端部から排出された流体が前記組織受容空間を越えて近位に逆流するのを低減するシールを形成する、方法。
（３３）  実施態様３０に記載の方法において、
前記第１の外側シースの上に配された第２の外側シースを前記組織内に進めることをさらに含み、組織は、前記第１の外側シースの外表面と前記第２の外側シースの遠位端部の内表面との間に画定された第２の組織受容空間の中に圧縮される、方法。
（３４）  実施態様３０に記載の方法において、
前記第１の外側シースの前記遠位端部の前記内表面は、円錐形、凸状、および凹状のうちの少なくとも１つである、方法。
（３５）  実施態様３０に記載の方法において、
前記流体導管に埋め込まれたマイクロセンサーの出力に基づいて、前記流体導管を通る流体の送達を制御することをさらに含む、方法。
【００８６】
（３６）  実施態様３０に記載の方法において、
前記方法は、中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍、難治てんかん、パーキンソン病、ハンチントン病、脳卒中、リソソーム蓄積症、慢性脳損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、平衡障害、聴覚障害、および海綿状奇形から選択された少なくとも１つの病気を治療するのに使用される、方法。
（３７）  実施態様３０に記載の方法において、
前記流体導管を進めることは、ノーズ部分を組織と接触させることを含み、前記ノーズ部分は、前記第１の外側シースと近位カテーテル本体との間に延び、前記ノーズ部分は、前記第１の外側シースの外径に対応する遠位小径から、前記カテーテル本体の外径に対応する近位拡径までテーパー状になる、方法。
（３８）  実施態様３０に記載の方法において、
前記流体導管は、可撓性カテーテルの遠位端部に連結され、
前記方法は、
切開部を通して前記カテーテルを挿入することと、
定位標的化を用いて前記組織の前記一部分の近くに前記流体導管を位置付けることと、
前記カテーテルを通して挿入されたスタイレットを取り外すことと、
前記患者の頭皮の下に前記カテーテルの近位端部をもぐらせることと、
前記カテーテルの１つまたは複数の近位流体コネクタを流体送達システムに連結することと、
をさらに含む、方法。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】ＣＥＤ装置の１つの例示的な実施形態の斜視図である。
【図２】装置の長さ方向軸に垂直な平面で取った、図１の装置の断面図である。
【図３】図１の装置を含む流体送達システムの概略図である。
【図４】組織に挿入された図１の装置の概略図である。
【図５】ＣＥＤ装置の別の例示的な実施形態の斜視図である。
【図６Ａ】ＣＥＤ装置の別の例示的な実施形態の平面図である。
【図６Ｂ】ＣＥＤ装置の別の例示的な実施形態の平面図である。
【図６Ｃ】ＣＥＤ装置の別の例示的な実施形態の平面図である。
【図７】ＣＥＤ装置の別の例示的な実施形態の斜視図である。
【図８】図７のＣＥＤ装置の別の斜視図である。
【図９】深さ停止部および先端部プロテクターを備えた、図７のＣＥＤ装置の斜視図である。
【図１０】１本の延長チューブを備えた、図７のＣＥＤ装置の平面図である。
【図１１】図７のＣＥＤ装置の微小先端部の斜視図である。
【図１２】成型システムの例示的な実施形態の斜視図である。
【図１３】図１２の成型システムを用いて製造されている、図７のＣＥＤ装置の斜視図である。
【図１４】図１２の成型システムを用いて製造されている、図７のＣＥＤ装置の上面図である。
【図１５】図１２の成型システムを用いて製造されている、図７のＣＥＤ装置の別の斜視図である。
【図１６】ＣＥＤ装置の別の例示的な実施形態の部分分解断面斜視図である。
【図１７】図１６のＣＥＤ装置の部分分解斜視図である。
【図１８】図１６のＣＥＤ装置の斜視図である。
【図１９】図１６のＣＥＤ装置のノーズ部分の成型充填時間のマップである。
【図２０】図１６のＣＥＤ装置のノーズ部分を形成するための成型システムの例示的な実施形態の斜視図である。
【図２１】図１６のＣＥＤ装置のノーズ部分の例示的な実施形態の縮尺拡大図である。
【図２２】組織を模倣するように設計されたゲル内に、ＣＥＤ装置を用いて染料が注入されたところを示す、一連の画像である。
【図２３】組織を模倣するように設計されたゲル内に、ＣＥＤ装置を用いて染料が注入されたところを示す、別の一連の画像である。
【図２４】ＣＥＤ装置が挿入され、ガドリニウム染料（gadolinium dye）が注入された、ブタの脳の磁気共鳴画像である。
【図２５】ＣＥＤ装置を用いて１、３、５、１０、２０μＬ／分の流速でブタの脳の白質にガドリニウムが注入されたところを示す一連の磁気共鳴画像である。
【図２６】ＣＥＤ装置を用いて１、３、５、１０、２０μＬ／分の流速でブタの脳の視床にガドリニウムが注入されたところを示す一連の磁気共鳴画像である。
【図２７】ＣＥＤ装置を用いて１、２、５、１０、１５μＬ／分の流速でブタの脳の被殻にガドリニウムが注入されたところを示す一連の磁気共鳴画像である。
【図２８】１、９、１６、２４、５０分の注入時間後に、ＣＥＤ装置を用いて５μＬ／分の流速でブタの脳の白質にガドリニウムが注入されたところを示す一連の磁気共鳴画像である。
【図２９】ガルブミンおよびＩＶＩＳ染料を同時に注入するためにＣＥＤ装置が用いられた場合の、ブタの脳の視床の磁気共鳴画像およびインビボ撮像システム画像である。
【図３０】本明細書に記載したタイプのＣＥＤ装置を用いた注入液濃度と、従来のカテーテルを用いた模擬注入液濃度との比較である。
【図３１】本明細書に記載したタイプのＣＥＤ装置を用いた組織拡大と、従来のカテーテルを用いた模擬組織拡大との比較である。
【図１】
2019048096.tif 000003
【図２】
2019048096.tif 000004
【図３】
2019048096.tif 000005
【図４】
2019048096.tif 000006
【図５】
2019048096.tif 000007
【図６Ａ】
2019048096.tif 000008
【図６Ｂ】
2019048096.tif 000009
【図６Ｃ】
2019048096.tif 000010
【図７】
2019048096.tif 000011
【図８】
2019048096.tif 000012
【図９】
2019048096.tif 000013
【図１０】
2019048096.tif 000014
【図１１】
2019048096.tif 000015
【図１２】
2019048096.tif 000016
【図１３】
2019048096.tif 000017
【図１４】
2019048096.tif 000018
【図１５】
2019048096.tif 000019
【図１６】
2019048096.tif 000020
【図１７】
2019048096.tif 000021
【図１８】
2019048096.tif 000022
【図１９】
2019048096.tif 000023
【図２０】
2019048096.tif 000024
【図２１】
2019048096.tif 000025
【図２２】
2019048096.tif 000026
【図２３】
2019048096.tif 000027
【図２４】
2019048096.tif 000028
【図２５】
2019048096.tif 000029
【図２６】
2019048096.tif 000030
【図２７】
2019048096.tif 000031
【図２８】
2019048096.tif 000032
【図２９】
2019048096.tif 000033
【図３０】
2019048096.tif 000034
【図３１】
2019048096.tif 000035