(57)【要約】      （修正有）【課題】急性心不全及び慢性心不全の治療薬であるオメカムチブメカルビルの、効果的な持続放出製剤の提供。【解決手段】オメカムチブメカルビルを含む薬物層と、膨潤剤層と、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜コーティングとを含む医薬製剤。前記薬物層が、薬物層ポリマーと、潤滑剤とを含み、前記膨潤剤層が、膨潤剤層ポリマーと、浸透圧剤と、希釈剤と、潤滑剤とを含み、前記半透膜コーティングが、不溶性ポリマーと、孔形成性ポリマーとを含むことが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を含む薬物層と；
膨潤剤層と；
少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜コーティングと
を含む、医薬製剤。
【請求項２】
前記薬物層が、
オメカムチブメカルビル、またはその任意の薬学的に許容される塩、もしくは薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物と；
薬物層ポリマーと；
潤滑剤と
を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記膨潤剤層が、
膨潤剤層ポリマーと；
浸透圧剤と；
希釈剤と；
潤滑剤と
を含む、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記半透膜コーティングが、
不溶性ポリマーと；
孔形成性ポリマーと
を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
オメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物；
薬物層ポリマー；及び
潤滑剤
を含む、薬物層と；
膨潤剤層ポリマー；
浸透圧剤；
希釈剤；及び
潤滑剤
を含む、膨潤剤層と；
不溶性ポリマー；
及び
孔形成性ポリマー
を含む、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜コーティングと
を含む、医薬製剤。
【請求項６】
オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物；
薬物層ポリマー；及び
潤滑剤
を含む、薬物層と；
膨潤剤層ポリマー；
浸透圧剤；
希釈剤；及び
潤滑剤
を含む、膨潤剤層と；
不溶性ポリマー；
及び
孔形成性ポリマー
を含む、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜コーティングと
を含む、医薬製剤。
【請求項７】
ヒトにおける投薬の２〜１２時間後のオメカムチブメカルビルへの曝露が４０〜７０ｎｇ／ｍｌである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
ヒトにおける投薬の２〜１２時間後のオメカムチブメカルビルへの曝露が４０〜５５ｎｇ／ｍｌである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記オメカムチブメカルビルが、以下の間隔：
≦３０％の用量が１時間で溶解；
３０〜７５％の用量が３時間で溶解；及び
≧８０％の用量が１２時間で溶解
で放出される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記オメカムチブメカルビルが、以下の間隔：
≦３０％の用量が２時間で溶解；
３０〜７５％の用量が６時間で溶解；及び
≧８０％の用量が１６時間で溶解
で放出される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬製剤をそれを必要とする患者へ投与する工程を含む、急性心不全及び慢性心不全から選択される疾患を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８５，４９２号の利益が主張され、その全体は参照として援用される。
【０００２】
オメカムチブメカルビル（ｏｍｅｃａｍｔｉｖ  ｍｅｃａｒｂｉｌ）、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物（オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物等）を含む薬学的製剤が提供される。
【背景技術】
【０００３】
心筋サルコメアは心臓における筋収縮の基本単位である。心筋サルコメアは、心筋ミオシン、アクチン及び調節タンパク質のセットからなる高度な秩序のある細胞骨格構造である。低分子の心筋ミオシン活性化因子の解明及び開発は、急性心不全及び慢性心不全ための有望な治療をもたらすだろう。心筋ミオシンは心筋細胞内の細胞骨格モータータンパク質である。それは化学エネルギーを力学エネルギーへと変換することに直接関与し、心筋収縮を生じる。
【０００４】
現在の強心薬（βアドレナリン作動性受容体アゴニストまたはホスホジエステラーゼ活性の阻害剤等）は、細胞内カルシウムの濃度を増加させ、それによって心筋サルコメア収縮性を増加させる。しかしながら、カルシウム濃度の増加により心筋収縮の速さは増加し、収縮期の駆出時間を短縮し、それは生命を脅かす可能性のある副作用につながる。これとは対照的に、心筋ミオシン活性化因子は、細胞内カルシウム濃度を増加させずに、心筋ミオシンモータータンパク質の活性を直接刺激する機構によって作動する。それらはミオシンの酵素的サイクルの律速的工程を加速し、エネルギーを産生する状態を優先するようにシフトさせる。心収縮の速さを増加させるのではなく、代わりにこの機構は収縮期の駆出時間を延長し、それは潜在的により酸素効率の良い様式で心筋収縮性及び心拍出量の増加を生じる。
【０００５】
米国特許第７，５０７，７３５号（参照として本明細書に援用される）は、構造
【化１】
2019048830.tif 000002
を有するオメカムチブメカルビル（ＡＭＧ  ４２３、ＣＫ−１８２７４５２）を含む化合物属を開示する。
【０００６】
オメカムチブメカルビルは画期的新薬であり、心臓ミオシン（心収縮を引き起こすモータータンパク質）の直接的活性化因子である。オメカムチブメカルビルは、静脈内投与製剤及び経口製剤の両方で可能性のある心不全の治療薬として評価されており、病院内及び外来患者の設定において患者のためのケアを連続させることを新たな目標としている。
【０００７】
オメカムチブメカルビルの静脈内送達を提供する臨床試験は、安全に効果的に送達できることを薬物の血漿レベルから示した。しかしながら、標準的な放出製剤及びいくつかの持続放出製剤が与えるピーク対トラフ比は高すぎて、慢性または予防の設定において薬物を必要とする患者へ安全かつ効果的な量のオメカムチブメカルビルを提供することができない（図３を参照）。したがって、効果的な持続放出製剤は患者の安全性及び有効性を増加させるために所望されるだろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第７，５０７，７３５号明細書
【発明の概要】
【０００９】
オメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を含む薬物層と；
膨潤剤層と；
少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜コーティングと
を含む、医薬製剤が提供される。
【００１０】
かかる医薬製剤の調製のための方法も提供される。
【００１１】
心不全の治療のためのかかる医薬製剤の使用のための方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】オメカムチブメカルビル（２５ｍｇ）の即時放出（ＩＲ）錠剤の調製のためのフローチャートである。
【図２】オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物２５ｍｇのＭＲ膨潤可能コア（Ｆ１及びＦ２）錠剤の調製のためのフローチャートである。
【図３】断食（上部）及び食事（下部）をした健康なボランティアの、即時放出（ＩＲ）組成物及び本明細書において記述される異なる放出プロファイルを備えた２つの医薬製剤についての曝露（血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）対時刻（時間））を示す（膨潤可能コア錠剤−放出プロファイル１＝ＳＣＴ−Ｆ１、膨潤可能コア錠剤−放出プロファイル２＝ＳＣＴ−Ｆ２）。試験は、健康な成体被験体における無作為化非盲検４期クロスオーバー不完備ブロック計画試験であった。・６０名の被験体；米国中の１施設・合計１２治療（各々の治療は２０回服用される）・様々な製剤；各々を断食または食事をして服用する・各々の被験体は１つの順序に無作為化される・各々の被験体は１２の可能な治療のうちの４つの治療を受ける・各々の期間は〜７日間；試験継続期間：２７日間（期間４：５日間）
【図４】即時放出組成物及び本明細書において記述される２つの医薬製剤についての薬物動態学のデータの表である。
【図５】形状ＡについてのＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図６】変動させた相対湿度条件でのオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩形状のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図７】変動させた温度でのオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド含水塩形状のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤ）を示す。
【図８】オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド塩の形状Ａ、Ｂ及びＣについてのＸＲＰＤパターンのオーバーレイを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
特別の定めのない限り、以下の定義を明細書及び請求項中で見出される用語へ適用する。
【００１４】
「治療」または「治療すること」は患者における疾患の任意の治療を意味し、ａ）疾患を防止すること、すなわち、疾患の臨床的病徴を発症させないこと；ｂ）疾患を阻害すること；ｃ）臨床的病徴の発症を減速または阻止すること；及び／またはｄ）疾患を緩和すること、すなわち、臨床的病徴の退行を引き起こすことを含む。本明細書における疾患及び障害の治療は、防止的治療を必要すると（例えば慢性心不全等）考えられる被験体（すなわち動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒト）への本明細書において記述される医薬製剤の予防的投与を含むことも意図される。
【００１５】
「治療法上効果的な量」という用語は、ヒトまたは非ヒト患者へ投与された場合に疾患を治療するのに効果的な量を意味し、例えば、治療法上効果的な量は、ミオシン活性化へ応答性の疾患または障害を治療するのに十分な量であろう。治療法上効果的な量は、例えば実験的には化学物質の血中濃度のアッセイによって、または理論的には生物学的利用能の計算によって、確認することができる。
【００１６】
「薬学的に許容される塩」には、無機酸との塩（ヒドロクロレート（すなわち塩酸塩）、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩及び同種の塩等）に加えて；有機酸との塩（リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩及びアルカン酸塩（ｎが０〜４である場合、酢酸塩及びＨＯＯＣ−−（ＣＨ２）ｎ−−ＣＯＯＨ等）ならびに同種の塩等）が含まれるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム及びアンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。当業者は、使用できる様々な合成の方法論により非毒性の薬学的に許容される付加塩が調製されることを認識するだろう。
【００１７】
「水和物」という用語は、水と化合物の相互作用によって形成される化学物質を指し、例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などが含まれる。
【００１８】
「結晶性形状」、「多形」及び「新規の形状」は本明細書において互換的に使用することができ、化合物のすべての結晶性形状及び非晶性形状を含み、特定の結晶性形状または非晶性形状が参照されない限り、例えば、多形、疑似多形、溶媒和物、水和物、非溶媒和多形（無水物を含む）、立体配座的多形及び非晶性形状に加えて、その混合物を含むことを意味する。
【００１９】
明細書及び請求項は、「．．．及び．．．から選択される」及び「．．．または．．．である」という文言を使用して、種類のリストを含有する（時折マーカッシュ群と称される）。この文言が本出願中で使用される場合、特別の指示の無い限り、全体としての群、またはそのうちの任意の単一メンバー、またはそのうちの任意の下位群を含むことが意味される。この文言の使用は単に簡便目的のためであり、必要に応じて個別の要素または下位群を除去することを限定するとは決して意味されない。
【００２０】
オメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物（オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物等）を含む薬学的製剤が提供される。
【００２１】
本明細書において記述される医薬製剤は血漿濃度揺らぎの減少を示し（図４中で示されるように）、副作用の減少ならびに安全性及び有効性の改善をもたらすことが予想される。本明細書において記述される医薬製剤は、投薬頻度を減少させることによって患者コンプライアンスを改善するであろうことも期待される。加えて、本明細書において記述される医薬製剤は物理化学的に安定的である。
【００２２】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、本明細書において記述される医薬製剤は使用環境への導入後に薬物をすぐに放出し始める。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、医薬製剤は、使用環境への導入後の２時間内に、薬物のうちの少なくとも５重量％（薬物のうちの少なくとも１０重量％等）を放出し、そこでこれらのパーセンテージは、コア中に元来存在する薬物の合計質量と比較してコアから放出された薬物の質量に対応する。迅速に薬物の放出を開始することによって、投薬形状は、使用環境における最高薬物濃度を達成するのに要求される時間を短縮し、薬物が使用環境中に存在する時間の合計量を増加させ、吸収の増加及びより大きな生物学的利用能を生じる。
【００２３】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、医薬製剤は制御された様式で（実質的に一定速度等で）薬物を放出する。したがって、いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、医薬製剤は、使用環境への導入後の２時間内に、薬物のうちの約６０重量％以下（例えば薬物のうちの約５０重量％以下）を使用環境の中へ放出する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、医薬製剤からの薬物の放出速度は、送達されて血流の中へ吸収される薬物の実質的な割合を可能にする時間フレーム内で薬物の放出を可能にするほどに十分に高いものである。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、医薬製剤は、使用環境への導入後の１６時間内に、薬物のうちの少なくとも６０重量％（薬物のうちの少なくとも７０重量％等）を使用環境へ放出する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、医薬製剤は医薬製剤中に含有される実質的な量の薬物を放出し、２４時間後に比較的少ない残存量の薬物を残す。
【００２６】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、医薬製剤は二重層を含み、オメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物（オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物等）は、１層の親水性ポリマーマトリックス（すなわち薬物層）中で分散され、より粘稠なグレードのポリマーを含有する第２の層（膨潤剤層）を備えている。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、二重層は送達ポートを含む半透膜によりコーティングされる。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、薬物の放出速度は、錠剤のコアの中への膜を介する水の取り込みによって修飾され、それは親水性層の膨潤及び結果として生ずる粘稠さが少なくなった薬物層の送達ポートを介する押出しを生じる。
【００２７】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、製剤は、コアの中への水取り込みのより遅い速度（すなわち透過性の減少）に起因して、より遅いインビトロの放出速度を有し、それはコーティング組成物及び重量によって修飾される。
【００２８】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、ヒトにおける投薬の２〜１２時間後のオメカムチブメカルビルへの曝露は４０〜７０ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、ヒトにおける投薬の２〜１２時間後のオメカムチブメカルビルへの曝露は４０〜５５ｎｇ／ｍｌである。
【００２９】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、オメカムチブメカルビルは、以下の間隔で、
≦３０％の用量が１時間で溶解；
３０〜７５％の用量が３時間で溶解；及び
≧８０％の用量が１２時間で溶解
して放出される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、オメカムチブメカルビルは、以下の間隔で、
≦３０％の用量が２時間で溶解；
３０〜７５％の用量が６時間で溶解；及び
≧８０％の用量が１６時間で溶解
して放出される。
【００３１】
オメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を含む薬物層と；
膨潤剤層と；
少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜コーティングと
を含む、医薬製剤も提供される。
【００３２】
オメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物；
薬物層ポリマー；及び
潤滑剤
を含む、薬物層と；
膨潤剤層ポリマー；
浸透圧剤；
希釈剤；及び
潤滑剤
を含む、膨潤剤層と；
不溶性ポリマー；
及び
孔形成性ポリマー
を含む、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜コーティングと
を含む、医薬製剤も提供される。
【００３３】
オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物；
薬物層ポリマー；及び
潤滑剤
を含む、薬物層と；
膨潤剤層ポリマー；
浸透圧剤；
希釈剤；及び
潤滑剤
を含む、膨潤剤層と；
不溶性ポリマー；
及び
孔形成性ポリマー
を含む、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜コーティングと
を含む、医薬製剤も提供される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、医薬製剤は、
１０〜２０（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物；４０〜６０（ｗ／ｗ％）のポリエチレンオキシド；及び０〜２％（ｗ／ｗ％）の潤滑剤を含む、薬物層と；
１２〜３０（ｗ／ｗ％）のポリエチレンオキシド；２〜１０（ｗ／ｗ％）の浸透圧剤；１〜８（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース；及び０．１〜２（ｗ／ｗ％）の潤滑剤を含む、膨潤剤層と；
５〜１５（ｗ／ｗ％）の酢酸セルロース；０．３〜５（ｗ／ｗ％）のポリエチレングリコールを含む、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜と
を含む。
【００３５】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、医薬製剤は、
１４〜１７（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物；４８〜５５（ｗ／ｗ％）のポリエチレンオキシド；及び０．１〜０．５％（ｗ／ｗ％）の潤滑剤を含む、薬物層と；
１８〜２５（ｗ／ｗ％）のポリエチレンオキシド；４〜９（ｗ／ｗ％）の浸透圧剤；３〜６（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース；及び０．１〜０．５（ｗ／ｗ％）の潤滑剤を含む、膨潤剤層と；
８〜１０（ｗ／ｗ％）の酢酸セルロース；０．５〜３（ｗ／ｗ％）のポリエチレングリコールを含む、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜と
を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、医薬製剤は、
１０〜２０（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物；４０〜６０（ｗ／ｗ％）のポリエチレンオキシド；及び０〜２％（ｗ／ｗ％）のステアリン酸マグネシウムを含む、薬物層と；
１２〜３０（ｗ／ｗ％）のポリエチレンオキシド；２〜１０（ｗ／ｗ％）の塩化ナトリウム；１〜８（ｗ／ｗ％）の微結晶性セルロース；及び０．１〜２（ｗ／ｗ％）のステアリン酸マグネシウムを含む、膨潤剤層と；
５〜１５（ｗ／ｗ％）の酢酸セルロース；０．３〜５（ｗ／ｗ％）のポリエチレングリコール３３５０を含む、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜と
を含む。
【００３７】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、医薬製剤は、
１５〜１６（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物；５０〜５２（ｗ／ｗ％）のＰｏｌｙＯｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０；及び０．１〜０．５％（ｗ／ｗ％）のステアリン酸マグネシウムを含む、薬物層と；
２０〜２３（ｗ／ｗ％）のＰｏｌｙＯｘ（商標）ＷＳＲ凝固剤；４〜９（ｗ／ｗ％）の塩化ナトリウム；３〜６（ｗ／ｗ％）のＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ２００；及び０．１〜０．５（ｗ／ｗ％）の潤滑剤を含む、膨潤剤層と；
８〜１０（ｗ／ｗ％）の酢酸セルロース；０．５〜３（ｗ／ｗ％）のポリエチレングリコール３３５０を含む、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜と
を含む。
【００３８】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、医薬製剤は、
１５〜１６（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物；５０〜５２（ｗ／ｗ％）のＰｏｌｙＯｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０；及び０．１〜０．５％（ｗ／ｗ％）のステアリン酸マグネシウムを含む、薬物層と；
２０〜２３（ｗ／ｗ％）のＰｏｌｙＯｘ（商標）ＷＳＲ凝固剤；４〜９（ｗ／ｗ％）の塩化ナトリウム；３〜６（ｗ／ｗ％）のＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ２００；及び０．１〜０．５（ｗ／ｗ％）の潤滑剤を含む、膨潤剤層と；
８〜９（ｗ／ｗ％）の酢酸セルロース；２〜３（ｗ／ｗ％）のポリエチレングリコール３３５０を含む、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜と
を含む。
【００３９】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、医薬製剤は、
１５〜１６（ｗ／ｗ％）のオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物；５０〜５２（ｗ／ｗ％）のＰｏｌｙＯｘ（商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０；及び０．１〜０．５％（ｗ／ｗ％）のステアリン酸マグネシウムを含む、薬物層と；
２０〜２３（ｗ／ｗ％）のＰｏｌｙＯｘ（商標）ＷＳＲ凝固剤；４〜９（ｗ／ｗ％）の塩化ナトリウム；３〜６（ｗ／ｗ％）のＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ２００；及び０．１〜０．５（ｗ／ｗ％）の潤滑剤を含む、膨潤剤層と；
９〜１０（ｗ／ｗ％）の酢酸セルロース；０．５〜２（ｗ／ｗ％）のポリエチレングリコール３３５０を含む、少なくとも１つの送達ポートを有する半透膜と
を含む。
【００４０】
オメカムチブメカルビル
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、製剤はオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド塩を含む。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、製剤はオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物を含む。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、製剤はオメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物の形状Ａを含む。
【００４１】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、形状Ａは実施例において説明されるように得られて、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴づけることができ、ＣｕＫα照射を使用して、約６．６、１４．９、２０．１、２１．４及び２６．８±０．２°２θでのピークを有する。形状Ａは任意でＸ線粉末回折パターンによってさらに特徴づけることができ、ＣｕＫα照射を使用して、約８．４、２４．２、２６．０、３３．３±０．２°２θでの追加のピークを有する。形状Ａは任意でＸ線粉末回折パターンによってなおさらに特徴づけることができ、ＣｕＫα照射を使用して、約６．２、９．７、１３．２、１４．３、１５．４、１６．３、１６．９、１８．９、１９．５、２０．７、２１．８、２２．８、２３．６、２５．１、２７．３、２７．７、２８．４、２９．４、３０．２、３１．２、３１．５、３１．９、３３．９、３４．５、３４．９、３６．１、３６．８、３７．７、３８．５及び３９．７±０．２°２θでの追加のピークを有する。様々な事例において、形状ＡはＸＲＰＤパターンによって特徴づけることができ、ＣｕＫα照射を使用して、約６．２、６．６、８．４、９．７、１３．２、１４．３、１４．９、１５．４、１６．３、１６．９、１８．９、１９．５、２０．１、２０．７、２１．４、２１．８、２２．８、２３．６、２４．３、２５．１、２６．０、２６．８、２７．３、２７．７、２８．４、２９．４、３０．２、３１．２、３１．５、３１．９、３３．３、３３．９、３４．５、３４．９、３６．１、３６．８、３７．７、３８．５及び３９．７±０．２°２θでのピークを有する。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、形状ＡはＸ線粉末回折パターンによって図５中で図示されるように実質的に特徴づけることができる。スペクトルにおける相対的ピーク高は多数の因子（サンプル調製及び器具の形状等）に依存するが、ピーク位置は実験的細部事項に比較的影響されないことはＸＲＰＤの分野において周知である。
【００４２】
図６中で指摘されるように、オメカムチブメカルビルの形状Ｂ及び形状Ｃの多形は準安定無水ジヒドロクロリド形状であり、様々な水和条件下で形成することができる。ＣｕＫα照射を使用した特徴的な形状Ｂの２θ値は、６．８、８．８、１４．７、１７．７及び２２．３±０．２°２θを含み、ＣｕＫα照射を使用して、９．６、１３．５、１９．２、２６．２±０．２°２θでのピークを加えて含み得る。形状ＢはＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができ、ＣｕＫα照射を使用して、６．２、６．８、８．８、９．６、１３．５、１４．４、１４．７、１５．４、１６．３、１７．０、１７．７、１８．３、１９．２、１９．９、２０．５、２０．８、２１．８、２２．３、２２．７、２３．０、２４．８、２５．１、２５．５、２６．２、２６．４、２６．８、２７．５、２８．５、３０．２、３０．６、３１．１、３１．５、３２．１、３２．７、３４．１、３４．４、３５．５、３５．９、３８．１、３８．９±０．２°２θでのピークがある。ＣｕＫα照射を使用した特徴的な形状Ｃの２θ値は、６．７、１４．８、１７．４、２０．６及び２６．２±０．２°２θを含み、ＣｕＫα照射を使用して、８．７、２２．０、２７．１及び２７．７±０．２°２θでのピークを加えて含み得る。形状ＣはＸＲＰＤパターンにより特徴づけることができ、ＣｕＫα照射を使用して、６．２、６．７、８．７、９．６、１３．５、１４．５、１４．８、１５．４、１６．４、１７．１、１７．４、１８．４、１９．３、１９．５、１９．９、２０．６、２０．８、２１．８、２２．０、２２．５、２２．８、２４．３、２４．７、２５．１、２５．６、２６．２、２６．５、２７．１、２７．３、２７．７、２８．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．２、３２．８、３４．１、３５．２、３６．０、３６．９及び３８．８±０．２°２θでのピークがある。
【００４３】
図７（温度を変動させたＸＲＰＤデータ）、図６（相対湿度を変動させたＸＲＰＤデータ）及び図８（オーバーレイ）も参照されたい。
【００４４】
薬物層ポリマー
薬物層ポリマーは一般的には高い水可溶性を有し、操作において少なくとも５０センチポアズ（ｃｐ）の粘度を備えた水溶液、及び、いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、２００ｃｐ以上の粘度を備えた水溶液を形成する材料である。
【００４５】
薬物層ポリマーは単一材料または材料の混合物であり得る。かかる材料の例には、ポリオール及びポリエーテルのオリゴマー（エチレングリコールオリゴマーまたはプロピレングリコールオリゴマー等）が含まれる。加えて、多官能性有機酸及びカチオン性材料（アミノ酸等）または多価塩（カルシウム塩等）の混合物を使用することができる。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、薬物層ポリマーは、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリビニルアルコール、ＰＶＰ、セルロース化合物（ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ＨＰＭＣ、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）等）、ゼラチン、キサンタンガム、または上でリストされたポリマーの粘度に類似する粘度を備えた水溶液を形成する他の水溶性ポリマーである。
【００４６】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、薬物層ポリマーはポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、薬物層ポリマーは非架橋ＰＥＯまたは上でリストされた他の材料とＰＥＯの混合物である。
【００４８】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、薬物層ポリマーはポリエチレンオキシドＮ−８０である。
【００４９】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、薬物層ポリマーはＰｏｌｙＯｘ  ＷＳＲ  Ｎ−８０である。
【００５０】
薬物層中に存在する薬物層ポリマーの量は、薬物含有組成物のうちの約２０重量％〜約９８重量％の範囲であり得る。
【００５１】
潤滑剤
潤滑剤には、ステアリン酸、水素添加植物油、水素添加大豆油ならびに水素添加大豆油及びカスターワックス、ステアリルアルコール、ロイシン、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、コロイダルシリカならびにその混合物が含まれる。
【００５２】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、潤滑剤はステアリン酸マグネシウムから選択される。
【００５３】
他の賦形剤
薬物層は、他の従来の賦形剤（性能、錠剤化または投薬形状の加工を促進するもの等）も含むことができる。かかる賦形剤には、希釈剤、界面活性剤、水溶性ポリマー、ｐＨ調整剤、充填剤、結合剤、色素、浸透剤（ｏｓｍａｇｅｎｔ）、崩壊剤及び潤滑剤が含まれる。例示的な賦形剤には、微結晶性セルロース；酸の金属塩（ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム及びステアリン酸亜鉛等）；脂肪酸、炭化水素及び脂肪アルコール（ステアリン酸、パルミチン酸、液体パラフィン、ステアリルアルコール及びパルミトール等）；脂肪酸エステル（（モノ及びジ）ステアリン酸グリセリル、トリグリセリド、グリセリルエステル（パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル）、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸サッカロース、パルミチン酸サッカロース及びステアリルフマル酸ナトリウム等）；アルキル硫酸塩（ラウリル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸マグネシウム等）；ポリマー（ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール及びポリテトラフルオロエチレン等）；及び無機材料（タルク及びリン酸二カルシウム等）が含まれる。
【００５４】
膨潤剤層
膨潤剤層が使用環境からコーティングを介して水を吸収するにつれて、膨潤剤層は膨張する。膨潤剤層が膨張するにつれて、膨潤剤層はコア内で圧力を増加させ、使用の環境の中への送達ポート（複数可）を介する薬物層の押出しを引き起こす。
【００５５】
膨潤剤層それ自体の膨潤度はその膨潤比の測定によって評価することができる。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、膨潤剤層は少なくとも約２の膨潤比を有する。
【００５６】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、薬物層対膨潤剤層の質量比は約２対１である。
【００５７】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、膨潤剤層は、膨潤剤層ポリマーと；浸透圧剤と；希釈剤と；潤滑剤とを含む。
【００５８】
Ａ．膨潤剤層ポリマー
膨潤剤層ポリマーは、一般的には水の存在下において膨張する水膨潤可能なポリマーである。膨潤剤層ポリマーの膨潤度はその膨潤比の測定によって査定することができる。膨潤剤層に好適な膨潤剤層ポリマーは一般的には少なくとも約２．０の膨潤比を有する親水性ポリマーである。
【００５９】
一般に、膨潤剤層ポリマーのために選択されるポリマーの分子量は薬物層ポリマーとして使用される類似のポリマーよりも大きく、その結果、薬物放出の間の所定の時間で、膨潤剤層は、水を吸収した後、薬物層と比較して、より粘稠であり、より流動性が低く、及びより弾性のある傾向がある。いくつかの事例において、膨潤剤層ポリマーは、さらに実質的にまたはほとんど完全に非水溶性であり、その結果、操作の間に部分的に水で膨潤される場合、それは多量の水で膨潤された弾性粒子を構成することができる。
【００６０】
例示的な膨潤剤層ポリマーには、ポリオキソマー（ｐｏｌｙｏｘｏｍｅｒ）（ＰＥＯ等）、セルロース化合物（ＨＰＭＣ及びＨＥＣ等）及びイオン性ポリマーが含まれる。
【００６１】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、膨潤剤層ポリマーは約８００，０００ダルトンの分子量を備えたＰＥＯを含むか、またはそれ以上（例えば３，０００，０００〜８，０００，０００ダルトンの分子量）が使用される。
【００６２】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、膨潤剤層ポリマーはポリエチレンオキシドから選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、膨潤剤層ポリマーはＰｏｌｙＯｘ  ＷＳＲ凝固剤である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、膨潤剤層は膨潤剤層のうちの約３０〜１００重量％の範囲の量で膨潤剤層ポリマーを含む。
【００６５】
Ｂ．浸透圧剤
膨潤剤層は層の中への水取り込みを促進する浸透圧剤を含む。
【００６６】
浸透圧剤には、塩化ナトリウム、グリシン、クエン酸、リン酸水素二ナトリウム、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、グルコース、ショ糖及び果糖ならびにその混合物が含まれる。
【００６７】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、浸透圧剤は塩化ナトリウムから選択される。
【００６８】
Ｃ．希釈剤
膨潤剤層は希釈剤を含む。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、希釈剤は膨潤剤層のうちの５〜５０重量％の量で存在する。
【００６９】
一般に、希釈剤は良好な圧縮特性を備えた親水性材料である。例示的な希釈剤には、糖（ラクトース、特に商標名ＦＡＳＴＦＬＯＷ  ＬＡＣＴＯＳＥ下で販売される噴霧乾燥バージョン、またはキシリトール等）、ポリマー（微結晶性セルロース、ＨＰＣ、ＭＣまたはＨＰＭＣ等）が含まれる。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、希釈剤は、微結晶性セルロース（商標名ＡＶＩＣＥＬ下で販売される標準グレード、及び商標名ＰＲＯＳＯＬＶ及びＨＰＣ下で販売されるケイ酸化されたバージョンの両方）である。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、希釈剤は微結晶性セルロースから選択される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、希釈剤はＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ２００である。
【００７１】
希釈剤の量は、コアが良好に圧縮するように十分に多いが、膨潤剤層が少なくとも２の膨潤比をなお有するように十分に少なく選択される。典型的には、量は少なくとも２０重量％であるが６０重量％未満である。
【００７２】
Ｄ．色素
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、膨潤剤層は色素も含み、例えばそれは送達ポートドリリングの間の側面の選択を促進することができる。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、色素はＡｌｕ  Ｌａｋｅから選択される。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、色素はＦＤ＆Ｃ  Ｂｌｕｅ＃２  Ｌａｋｅ（Ｅ１３２）から選択される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、色素は０．１〜２（ｗ／ｗ％）（０．１〜０．５（ｗ／ｗ％）等）の量で存在する。
【００７４】
Ｅ．他の賦形剤
膨潤剤層は、可溶性促進剤、または薬物層に関連する上記と同じタイプの安定性、錠剤化もしくは投薬形状の加工を促進する賦形剤も含むことができる。しかしながら、一般的にはかかる賦形剤は膨潤剤層のわずかな部分に含まれる。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、膨潤剤層は潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム等）を含有する。
【００７５】
半透膜コーティング
半透膜コーティングは水がコアに侵入する速度を制御するように選択され、したがって薬物が使用環境へ送達される速度を少なくとも部分的に制御する。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、高透過性コーティングを使用して錠剤を許容できるほどに小さく維持する一方で所望される薬物放出プロファイルを達成する。高強度により、コアが水を吸収するにつれて膨潤する場合にコーティングが張り裂けて使用環境へのコア内容物の制御されない送達をもたらさないことが保証される。
【００７６】
さらに、半透膜コーティングは薬物含有組成物の放出の間は非溶解性及び非腐食性であり、コーティングを介する透過経由の送達とは対照的に、半透膜コーティングが、薬物が送達ポート（複数可）を介して実質的に完全に送達されるほど十分に非水溶性であることを一般的には意味する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、半透膜コーティングは、不溶性ポリマーコーティングと；孔形成性ポリマーとを含む。
【００７８】
不溶性ポリマーコーティング
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、不溶性ポリマーコーティングには、可塑化または非可塑化されたセルロースエステル、エーテル及びエステル−エーテルが含まれる。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、適切な不溶性ポリマーには、酢酸セルロース（「ＣＡ」）、酢酸酪酸セルロース及びエチルセルロースが含まれる。
【００７９】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、不溶性ポリマーコーティングは２５〜４２％のアセチル含有量を有する酢酸セルロースである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、不溶性ポリマーコーティングは酢酸セルロースから選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、不溶性ポリマーコーティングは酢酸セルロースＣＡ−３９８−１０である。
【００８２】
孔形成性ポリマー
ポリマーがコーティングの形成に使用される条件で実質的に可溶性のままである限り、及びコーティングが水透過性のままであり十分な強度を有する限り、半透膜コーティングは、任意の量で孔形成性ポリマーも含むことができる。孔形成性ポリマー、及びコーティングの製造におけるそれらの使用は、米国特許第５，６１２，０５９号及び第５，６９８，２２０号（それらの関連する開示は本明細書に援用される）中で記載される。「孔形成性ポリマー」という用語は、本明細書において使用される時、コーティング溶液へ添加される材料を指し、孔形成性ポリマーは溶媒と比較して揮発性が低いかまたは無く、その結果、それはコーティングプロセスに続いてコーティングの一部として残るが、水性の使用環境において、水で満たされているかまたは水で膨潤された溝または孔を提供して水の通過を可能にするように十分に水で膨潤可能であるかまたは水溶性であり、それによってコーティングの透水性を増強する。
【００８３】
適切な孔形成性ポリマーには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＶＰ、ＰＥＯ、ＨＥＣ、ＨＰＭＣ及び他の水性の可溶性セルロース化合物、ポリアクリル酸及び様々なコポリマーならびにこれらの水溶性または水で膨潤可能なポリマーの混合物が含まれる。腸溶性のポリマー（酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）及びＨＰＭＣＡＳ等）は、このクラスのポリマーの中に含まれる。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、孔形成性ポリマーは１０００〜８０００ダルトンの平均分子量を有するＰＥＧである。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、ＣＡ：ＰＥＧの重量比は約６．５：３．５〜約９：１の範囲であるべきである。
【００８４】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、ポア形成剤はポリエチレングリコール３３５０である。
【００８５】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、ポア形成剤はＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）３３５０である。
【００８６】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、半透膜コーティングは９０％の不溶性ポリマーコーティング及び１０％の孔形成性ポリマーを含む。
【００８７】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、半透膜コーティングは９０％のＣＡ及び１０％のＰＥＧを含む。
【００８８】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、半透膜コーティングは８０％の不溶性ポリマーコーティング及び２０％の孔形成性ポリマーを含む。
【００８９】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、半透膜コーティングは８０％のＣＡ及び２０％のＰＥＧを含む。
【００９０】
送達ポート
コーティングは、投薬形状の外部への薬物含有組成物の放出を可能にする、コーティングの内部及び外部と連絡する少なくとも１つの送達ポートを含有する。送達ポートはおよそ薬物粒子のサイズからのサイズの範囲であり、したがって直径１〜１００ミクロンほどの小ささであり、最大で直径約５０００ミクロンで、孔と称することができる。ポートの形状は、実質的に環状、スリットの形状、または製造及び加工を容易にする他の好都合な形状であり得る。ポート（複数可）は、後コーティング機械的手段もしくは熱手段によって、または光線（例えばレーザー）、粒子のビームもしくは他の高エネルギー源により形成することができるか、またはコーティングの小さな部分の破裂によってｉｎ  ｓｉｔｕで形成することができる。かかる破裂は、コーティングの中へ比較的小さい弱い部分を意図的に取り込むことによって制御することができる。送達ポートは、水溶性材料のプラグの腐食によって、またはコア中の刻み目を覆うコーティングのより薄い部分の破裂によっても、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成することができる。送達ポートは、１つまたは複数の小さな領域がコーティングなしのままであるように、コアをコーティングすることによって形成することができる。加えて、送達ポートは、米国特許第５，６１２，０５９号及び第５，６９８，２２０号（それらの開示は参照として援用される）中で開示されるタイプの非対称膜コーティングの事例でのように、コーティングの間に形成される多数の穴または孔であり得る。送達経路が孔である場合、１μｍ〜１００μｍを超えるサイズの範囲で多数のかかる孔が存在することができる。操作の間に、かかる孔のうちの１つまたは複数は操作の間に生成される静水圧の影響下で拡大し得る。送達ポートの数は１〜１０またはそれ以上で変動し得る。少なくとも１つの送達ポートは薬物層の側面に形成されるべきであり、その結果、薬物層は膨潤剤層の膨潤作用によって送達ポートから押出されるだろう。総体として、送達ポートによって曝露されるコアの合計表面面積は５％未満及びより典型的には１％未満である。
【００９１】
調製の方法
本明細書において記述される医薬製剤の調製のためのプロセスも提供される。いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、プロセスは、
オメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を含む薬物層；及び
膨潤剤層
を含む、二重層コア錠剤を提供することと；
二重層コア錠剤へ半透過性のコーティングを適用することと；
該半透過性のコーティング中に少なくとも１つの送達ポートを形成することと
を含む。
【００９２】
いくつかの実施形態において、他の上記または下記の実施形態と併用して、二重層コア錠剤は、
オメカムチブメカルビル、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、もしくは薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を含む薬物層ブレンドを提供することと；
膨潤剤層ポリマー；浸透圧剤；希釈剤；及び潤滑剤を含む膨潤剤層ブレンドを提供することと；
薬物層ブレンド及び膨潤剤層ブレンドを圧縮して二重層コア錠剤を形成することと
を含むプロセスによって調製される。
【００９３】
使用の方法
急性（または非代償性）鬱血性心不全、及び慢性鬱血性心不全；特に収縮期の心機能不全と関連した疾患が含まれるが、これらに限定されない心不全の治療のためのかかる医薬製剤の使用のための方法も提供される。
【実施例】
【００９４】
試薬及び溶媒は商業的供給源から受け取った状態で使用された。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは４００ＭＨｚスペクトロメーターで記録した。化学シフトは、溶媒共鳴（ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６）により内部基準としてのテトラメチルシランからのｐｐｍで報告される。データは以下の通り報告される。化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝幅広線、ｍ＝多重線）、カップリング定数（Ｈｚ）及び積分。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは完全プロトンデカップリングにより１００ＭＨｚスペクトロメーターで記録した。化学シフトは、溶媒（ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６）と共に内部参照としてのテトラメチルシランからのｐｐｍで報告される。溶媒充填はすべて出発の２−フルオロ−３−ニトロトルエンに関して行われる。Ｘ線粉末回析データ（ＸＲＰＤ）は、リアルタイム複数ストリップ（ＲＴＭＳ）検出器を取り付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ'Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、Ａｌｍｅｌｏ、オランダ）を使用して得た。使用した照射はＣｕＫα（１．５４Å）であり、電圧及び電流はそれぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡで設定した。データは０．０３３４°のステップサイズにより５〜４５°２θで室温にて収集した。サンプルは低バックグラウンドサンプルホルダー上で調製し、２秒の回転時間により回転させるサンプルステージ上に配置した。
【００９５】
あるいは、ＸＲＰＤデータは、ＲＴＭＳ検出器を取り付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ'Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、Ａｌｍｅｌｏ、オランダ）を使用して得た。使用した照射はＣｕＫα（１．５４Å）であり、電圧及び電流はそれぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡで設定した。データは０．０３３４°のステップサイズにより５〜４０°２θで室温にて収集した。サンプルは低バックグラウンドサンプルホルダー上で調製し、２秒の回転時間により回転させるサンプルステージ上に配置した。
【００９６】
あるいは、ＸＲＰＤデータは、ＲＴＭＳ検出器を取り付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ'Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、Ａｌｍｅｌｏ、オランダ）を使用して得た。使用した照射はＣｕＫα（１．５４Å）であり、電圧及び電流はそれぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡで設定した。データは０．０１６７°のステップサイズにより５〜４０°２θで室温にて収集した。サンプルは低バックグラウンドサンプルホルダー上で調製し、２秒の回転時間により回転させるサンプルステージ上に配置した。
【００９７】
あるいは、ＸＲＰＤデータは、ＲＴＭＳ検出器を取り付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ'Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ、Ａｌｍｅｌｏ、オランダ）を使用して得た。使用した照射はＣｕＫα（１．５４Å）であり、電圧及び電流はそれぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡで設定した。データは０．００８°のステップサイズにより３〜４０°２θで室温にて収集した。サンプルは低バックグラウンドサンプルホルダー上で調製し、２秒の回転時間のサンプルステージ上に配置した。
【００９８】
あるいは、ＸＲＰＤデータは、電動ｘｙｚサンプルステージ及びＧＡＤＤＳ面検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  Ｘ線回析システム（Ｂｒｕｋｅｒ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を使用して得た。使用した照射はＣｕＫα（１．５４Å）であり、電圧及び電流はそれぞれ４５ｋＶ及び４０ｍＡで設定した。平板ガラスプレート上の固体サンプルをマッピングし、各々のサンプルについては、１ｍｍ２の面積を５〜４８°２θで３分間の振動モードでスキャンした。
【００９９】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、標準的なＤＳＣモード（ＤＳＣ  Ｑ２００、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して収集した。１０℃／分の加熱速度を４０℃〜３００℃の温度範囲にわたって用いた。分析は窒素下で実行し、サンプルを標準的な気密状態で密封したアルミニウムパン中にロードした。インジウムを校正標準として使用した。
【０１００】
あるいは、ＤＳＣデータは、温度調節ＤＳＣモード（ＤＳＣ  Ｑ２００、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、ＤＥ）を使用して収集した。サンプルを２０℃で５分間平衡化させた後に、３℃／分の加熱速度を２０℃〜２００℃の温度範囲にわたって±０．７５℃／分の調節により用いた。分析は窒素下で実行し、サンプルを標準的なクリンプしてないアルミニウムパン中にロードした。インジウムを校正標準として使用した。
【０１０１】
オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物の製造
オメカムチブメカルビルへの合成経路
【化２】
2019048830.tif 000003
【０１０２】
ＡＰＩ  ＳＭピペラジンニトロ-ＨＣｌの合成
【化３】
2019048830.tif 000004
【０１０３】
ＦＮ−臭化物
５Ｎ  ＮａＯＨ溶液により満たされた、還流／帰還コンデンサー及びスクラバーを装備した、６０Ｌの反応器（露出したステンレス鋼、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）または他の金属部品を含有しない）中で、ＦＮ−トルエン（２．０ｋｇ、１２．８９ｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．９ｋｇ、２１．９２ｍｏｌ、１．７０当量）、ベンゾイルペルオキシド（１２５．０ｇ、０．０３当量、０．３９ｍｏｌ、２５重量％の水を含有）及び酢酸（７．０Ｌ、３．５体積）の機械的に撹拌された混合物を、窒素雰囲気下で８５℃へ７時間加熱した。別個の槽中で調製したＨ３ＰＯ３（１０６．０ｇ、１．２９ｍｏｌ、０．１当量）及び酢酸（２００ｍＬ、０．１体積）の溶液を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌し、アリコートの分析からベンゾイルペルオキシドの完全な分解が確認された（ＨＰＬＣ２５４ｎｍで、検出されない）。反応混合物を２２℃へ冷却した。脱イオン水（８．０Ｌ、４体積）及びトルエン（１６．０Ｌ、８体積）をチャージし、二相性混合物を撹拌し（２０分間）、層を分離させた。１．６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１４．０Ｌ、７．０体積）を、バッチ温度が２５℃の下でとどまるようにする速度で有機層へ添加し、生じた水相のｐＨを測定した（≧１１）。二相性混合物を、５μｍテフロン（登録商標）カートリッジラインを介して濾過し、層を分離させた。フィルターラインを別の２Ｌのトルエンにより洗浄した。
【０１０４】
アッセイ収率は、２．５％のＦＮ−トルエン、６２．３％のＦＮ−臭化物及び３０．０％の二臭化物であった。トルエン溶液はベンゾイルペルオキシド、スクシンイミドまたはα−ブロモ酢酸を含有せず、ＫＦ滴定によって水分含有量は１０３０ｐｐｍであった（アッセイ収率の変化なしに室温で＞１２時間窒素下でこの溶液を保持することができた）。
【０１０５】
この溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（８８０．０ｇ、６．６３ｍｏｌ、０．５３当量）、続いてメタノール（４６０ｍＬ、１１．２８ｍｏｌ、０．８８当量）を室温で添加し、４０℃へ加熱した。メタノール（４６０ｍＬ、１１．２８ｍｏｌ、０．８８当量）中の亜リン酸ジエチル（８２０．０ｇ、５．６３ｍｏｌ、０．４６当量）の溶液を調製し、バッチ温度が４０±５℃内であるような速度で１時間の期間にわたって滴下漏斗を介して４０℃で反応混合物へ添加した。内容物を添加のスタートから３時間の期間４０℃で撹拌し、室温へ冷却し、窒素雰囲気下で１２時間維持した。反応混合物のアッセイ収率は、２．５％のＦＮ−トルエン、９２．０％のＦＮ−臭化物及び０．２％の二臭化物であった。この溶液はアルキル化工程にそのまま使用される。
【０１０６】
最終的な生産物混合物の成分についての特徴づけ（純粋化合物について収集された）。
【０１０７】
２−フルオロ−３−ニトロトルエン（ＦＮ−トルエン）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２．３７（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  １４．３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２３．３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１２３．６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２８．２（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），１３６．７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１３７．５（ブロード），１５３．７（ｄ，Ｊ＝２６１Ｈｚ）；１−（ブロモメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（ＦＮ−臭化物）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ４．５６（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０５（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２３．６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２４．５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２６．１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１２８．５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１３６．５（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），１３７．７（ブロード），１５３．３（ｄ，Ｊ＝２６５Ｈｚ）．ＤＳＣ：５３．５９℃で単一融解物。正確な質量［Ｃ７Ｈ５ＢｒＦＮＯ２＋Ｈ］＋：計算値＝２３３．９５６６、測定値＝２３３．９５６１；１−（ジブロモメチル）−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（二臭化物）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ６．９７（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ  ２９．２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１２４．９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２７．１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１３２．１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），１３５．７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），１３７．２（ブロード），１４９．８（ｄ，Ｊ＝２６６Ｈｚ）．ＤＳＣ：４９．０３℃で単一融解物。正確な質量［Ｃ７Ｈ４Ｂｒ２ＦＮＯ２＋Ｈ］＋：計算値＝３１１．８６７１、測定値＝３１１．８６６６。
【０１０８】
ピペラジンニトロ−ＨＣｌ：
窒素雰囲気下で２２℃の６０Ｌの反応器中のＦＮ−臭化物（前の工程から調製された）の機械的に撹拌されたトルエン溶液（９体積）へ、ジイソプロピルエチルアミン（１．９０ｋｇ、１４．６９ｍｏｌ、１．１４当量）をチャージした。この混合物へ、トルエン（１．０Ｌ、０．５体積）中のピペラジンカルボキシレートメチルエステル（ピペラジンカルボキシレート）（２．０３ｋｇ、１４．０５ｍｏｌ、１．０９当量）の溶液を、バッチ温度が３０．０℃（発熱性）の下でとどまるようにする速度で添加した。添加の間に、ジャケット温度は３０℃より下のバッチ温度を維持するように５℃へ調整した。混合物を２２℃で３時間撹拌し、アリコートの分析からアルキル化反応の完了が確認された（ＨＰＬＣ２５４ｎｍで、＜１．０  ＬＣＡＰ  ＦＮ−臭化物）。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０重量％、１０．０Ｌ、５体積；２．０ｋｇのＮＨ４Ｃｌ及び１０．０Ｌの脱イオン水から調製した）により処理し、二相性混合物を撹拌し（３０分間）、層を分離させた。有機層を、ＮａＨＣＯ３水溶液（９重量％、１０．０Ｌ、５体積；０．９０ｋｇのＮａＨＣＯ３及び１０．０Ｌの脱イオン水から調製した）により連続して洗浄した。有機層を、５μｍテフロン（登録商標）カートリッジラインを介して濾過し、ドラム中に移し、別の１．０Ｌのトルエンによりフィルターラインを洗浄し、合わせたトルエン溶液（１０．０体積）を計量し、アッセイして（ＨＰＬＣ）ピペラジンニトロ遊離塩基を定量化した。ピペラジンニトロ遊離塩基についてのアッセイ収率は８９．０％であり、ＦＮ−トルエンは２．５％及びＦＮ−臭化物は０．２％であり、ＦＮ−臭化物は検出されない。水性洗浄に対する産物の合計の損失は＜１．０％である。窒素雰囲気下でこの溶液は１２時間を超えて安定的である。
【０１０９】
窒素雰囲気下で２２℃の６０Ｌの反応器中のピペラジンニトロ遊離塩基（上述のように調製した）の機械的に撹拌されたトルエン溶液へ、ＩＰＡ（１９．４Ｌ、９．７体積）及び脱イオン水（１．０Ｌ、０．５体積）をチャージした。混合物を５５℃へ加熱し、１．４当量の２０％濃ＨＣｌ（使用の前に滴定し、力価に基づいた電荷；２７６．０ｍＬ、３．２１ｍｏｌ）をチャージした。内容物を１５分間撹拌し、ピペラジンニトロＨＣｌシード（１３０．０ｇ、０．３９ｍｏｌ、０．０３当量）をＩＰＡ（４００ｍＬ、０．２体積）中の懸濁液としてチャージした。混合物を３０分間撹拌し、残りの濃ＨＣｌ（チャージの８０％、１．１０Ｌ、１２．８２ｍｏｌ）を、４時間の期間にわたって添加した。混合物を５５℃で１時間撹拌し、１．５時間にわたって直線状様式で２０℃へ冷却し、この温度で１２時間撹拌した。ピペラジンニトロＨＣｌの上清濃度を測定した（２．８ｍｇ／ｇ）。混合物を、５μｍテフロン（登録商標）クロスを装備したオーロラフィルターを介して濾過した。母液を清浄なドラムへ移しアッセイした。フィルターケーキをＩＰＡ（１１．２Ｌ、５．６体積）により２回洗浄し、真空及び窒素スイープ（１４時間）によりフィルター上で一定の重量（２時間の期間にわたって２回の連続したＴＧＡ測定について≦１．０％重量損失として定義される）へ乾燥した。母液及び洗浄液中のピペラジンニトロＨＣｌの合わせた損失は２．５％であった。ピペラジンニトロＨＣｌは、８７．６％の補正収率、＞９９．５重量％及び９９．０％のＬＣＡＰ純度で３．５９ｋｇ単離された。
【０１１０】
メチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（ピペラジンニトロＨＣｌ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ  ３．２５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），３．５２−３．６６（ｍ，８Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），７．４４−７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．３４（ｍ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ）δｐｐｍ  ５０．３，５１．４，５２．８，１１９．６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１２５．１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１２７．９，１３７．４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１３９．８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），１５２．２，１５４．７，１５５．７．ＤＳＣ：２４８．４℃で融解が開始する。正確な質量［Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ３Ｏ４＋Ｈ］＋：計算値＝２９８．１２０３、測定値＝２９８．１１９８。
【０１１１】
ピペラジンニトロ遊離塩基：
還流／帰還コンデンサーを装備した６０Ｌの反応器中で、ピペラジンニトロＨＣｌ（２．０ｋｇ、５．９９ｍｏｌ、１．０当量）及び酢酸イソプロピル（６．０Ｌ、３．０体積）の混合物を窒素雰囲気下の周囲温度で機械的に撹拌した。別個の槽中で調製した炭酸水素ナトリウム（６２９ｇ、７．４９ｍｏｌ、１．２５当量）及び水（７．５Ｌ、３．７５体積）の溶液を添加した。二相性混合物を撹拌し（１５分間）、層を分離させた。上部有機層（産物を含有する）を別個の槽へ移し、一方で反応器を水及びイソプロパノールによりリンスした。次いで有機層をインラインの５μｍテフロン（登録商標）カートリッジを介して清浄な６０Ｌの反応器の中へ戻した。フィルターラインは、６０Ｌの反応器の中への４．０Ｌのイソプロパノール（２．０体積）により洗浄した。追加の１２．０Ｌのイソプロパノール（６．０体積）を６０Ｌの反応器へ添加し、４０℃へ加熱した。減圧（５０ｔｏｒｒ）下でバッチをおよそ６Ｌ（３．０体積）まで濃縮した。溶液は１０分間にわたって直線状様式で２７℃から２０℃へ冷却した。水（４．０Ｌ、２．０体積）を３０分間にわたって２０℃で添加し、ピペラジンニトロ遊離塩基シード（１８ｇ、０．０６ｍｏｌ、０．０１当量）を続けて添加した。混合物を５分間放置し、残りの水（２４．０Ｌ、１２．０体積）を９０分間にわたって添加した。２０℃で一晩保持した後に、ピペラジンニトロ遊離塩基の上清濃度を測定した（＜１０ｍｇ／ｍＬ）。混合物を、１２μｍテフロン（登録商標）クロスを装備したオーロラフィルターを介して濾過した。フィルターケーキを水（３．３Ｌ、１．６５体積）及びイソプロパノール（７００ｍＬ、０．３５体積）の混合物により洗浄し、真空及び窒素スイープ（４８時間）によりフィルター上で一定の重量（２時間の期間にわたって２回の連続したＴＧＡ測定について≦１．０％重量損失として定義される）へ乾燥した。母液及び洗浄液中のピペラジンニトロ遊離塩基を合わせた損失はおよそ７．５％であった。ピペラジンニトロ遊離塩基は、９２．５％の補正収率、１００．０重量％及び９９．４％のＬＣＡＰ純度で１．６７ｋｇ単離された。
【０１１２】
ＡＰＩ  ＳＭフェニルカルバメート-ＨＣｌの合成
【化４】
2019048830.tif 000005
【０１１３】
窒素雰囲気下の２０℃で設定され、スクラバーを介して通気される、ガラス内張りのジャケット付きの６０Ｌの反応器（５Ｎ  ＮａＯＨを含有する）へ、２．５ｋｇのアミノピリジン（１．０当量、２３．１モル）、続いて２５Ｌ（１９．６ｋｇ、１０体積）のアセトニトリルをチャージした。アミノピリジンの撹拌及び（吸熱性）溶解の開始後に、槽に１２．５ＬのＮ−メチル−２−ピロリジノン（１２．８ｋｇ、５体積）をチャージした。滴下漏斗に１．８Ｌ（０．６当量、１３．９モル）のフェニルクロロギ酸をチャージし、次いでそれをアミノピリジンの溶液へ６８分間にわたって添加し、内部温度を≦３０℃で維持した。反応物を２０±５℃の内部温度で＞３０分間撹拌した。次いで槽に２００ｍＬアセトニトリル中の懸濁液として６１±１ｇのシードをチャージし、≧３０分間で放置した。滴下漏斗に１．２５Ｌ（０．４５当量、９．７モル）のフェニルクロロギ酸をチャージし、次いでそれを反応懸濁物へ５３分間にわたって添加し、その間再び内部温度を≦３０℃で維持した。反応器の内容物を２０±５℃で≧３０時間放置した。上清をアッセイした（産物及び出発材料の両方について≦１５ｍｇ／ｇ）後に、固体を１２μｍテフロンクロスを装備したオーロラフィルターを使用して濾過した。母液を第２のガラス内張りのジャケット付きの６０Ｌの反応器へ移した。反応器及びケーキを１×１０Ｌの５：１０のＮＭＰ／ＡＣＮ及び１×１０ＬのＡＣＮによりリンスした。洗浄液を同様に第２の反応器へ転送した。ケーキを窒素流れと共に真空下で≧２４時間乾燥させて、９８．８重量％、９９．２％のＬＣＡＰ純度で灰白色固体として５．６５ｋｇ（９０．２％の収率）の産物フェニルカルバメートＨＣｌを得た。
【０１１４】
フェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート塩酸塩（フェニルカルバメート-ＨＣｌ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １１．２４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  １５１．６６，１５０．０１，１４７．５１，１３６．１４，１３３．７９，１２９．９９，１２９．４９，１２７．７５，１２５．８７，１２１．７０，１８．５５：ＨＲ−ＭＳ：Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ２についての計算値：２２８．０８９９、Ｍ＋Ｈ＋＝２２９．０９７２；観察された質量：２２９．０９６１
【０１１５】
ＧＭＰ工程
メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（ピペラジンアニリン）
【化５】
2019048830.tif 000006
【０１１６】
ジャケット付きのガラス内張りの１００のＬ反応器へ、メチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（２．００ｋｇ、１．００当量）及び酢酸イソプロピル（６．００Ｌ、出発材料に対して３．００体積）を添加した。生じた懸濁液を窒素スイープ下で撹拌した。混合物へ、７．７％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム水溶液（６２９ｇ、炭酸水素ナトリウムの１．２５当量を７．５０Ｌの水中で溶解した）を４５±３０分間にわたって１滴ずつ添加し、ジャケット制御によって２０±５℃の内部温度を維持した（注：添加は吸熱性であり、最大１当量の二酸化炭素ガスを放出させ得る）。混合物を≧１５分間撹拌し、清澄な二相性混合物を生ずる。撹拌を停止し、層を沈降させた。
【０１１７】
下部（水）層を排出し、ｐＨ試験紙によって分析して層がｐＨ＞６であることを保証する。上部（有機）層の定量的ＨＰＬＣ分析から、メチル４−（２−フルオロ−３−ニトロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート遊離塩基（１．７３〜１．７８ｋｇ）が９７〜１００％のアッセイ収率であることが示された。上部（有機）層を、２０ＬのＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）水素化装置の中へインラインフィルターを介して移し、１００Ｌの反応器及びラインを酢酸イソプロピル（２．００Ｌ、１．００体積）の追加のアリコートによりリンスした。水素化装置を窒素によりパージし、大気圧へ通気した。反応混合物へ、酢酸イソプロピル（４００ｍＬ）中の５．０重量％のパラジウム炭素（２０．０ｇ、Ｓｔｒｅｍ／ＢＡＳＦ  Ｅｓｃａｔ（商標）１４２１、約５０％の水）の懸濁液、続いて４００ｍＬリンスを添加した。生じた反応混合物を、酢酸イソプロピル（１．２Ｌ；合計の酢酸イソプロピル量は１０．０Ｌ、５．００体積である）の追加のアリコートにより希釈した。水素化装置を窒素により３回パージし（６０±１０ｐｓｉｇへ加圧し、次いで大気圧へ通気した）、次いで水素により６０±５ｐｓｉｇへ加圧した。反応が完了したと考えられるまで、＞２時間６０±５ｐｓｉｇの水素を維持しながら、反応混合物を３０±５℃で＜１００ｒｐｍで撹拌した。この温度及び圧力は２０Ｌの水素化装置中での約０．４０の測定されたｋＬａ値に対応する。反応の終了は、反応の発熱の軽減が同時に起こる水素消費の劇的な減少によって決定される。二量体不純物の可能性を制御するために、反応プロファイルにおけるこの変化後に反応を少なくとも３０分間継続し、ＨＰＬＣ分析は実行してヒドロキシルアミンのアニリンへの＞９９．５％の変換が達成されたことを確認する。
【０１１８】
反応の終了時に、水素化装置を窒素により３回パージした（６０±１０ｐｓｉｇへ加圧し、次いで大気圧へ通気した）。粗製反応混合物を、５μｍフィルター、連続で続いて０．４５μｍフィルターを介して４０Ｌのガラス内張りの反応器の中へ濾過した。水素化装置及びラインを酢酸イソプロピル（２．００Ｌ）の追加のアリコートにより洗浄した。粗製反応混合物の定量的ＨＰＬＣ分析から、９５〜１００％のアッセイ収率（１．５２〜１．６０ｋｇのアニリン産物）が示された。合計の反応体積がおよそ８．００Ｌ（４．００体積）になるまで、反応混合物を５０±５℃のバッチ温度で減圧（典型的には２５０〜３００ｍｂａｒ）下で蒸留した。バッチへのヘプタンの添加によって５０±５℃、２５０〜３００ｍｂａｒで一定体積で蒸留を行って、合計のバッチ体積を制御した。およそ８．００Ｌ（４．００体積）のヘプタンを添加した後に、ＧＣの分析から、溶媒組成物がおよそ５０％酢酸イソプロピル、５０％ヘプタンであることが示された。減圧を中断し、内部バッチ温度を５０±５℃で維持した。反応混合物へシードの懸濁液（８０ｍＬヘプタン及び２０ｍＬ酢酸イソプロピルの溶媒混合物中の２０．０グラムの産物メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート）を添加した。生じた懸濁液を５０±５℃で２±１時間撹拌し、次いで２．５±１．０時間にわたって２０±５℃へ冷却した。追加のヘプタン（２４．０Ｌ、１２．０体積）を２時間にわたって１滴ずつ添加し、２０±５℃で≧１時間（典型的には一晩）バッチを撹拌した。この濾過された上清の定量的ＨＰＬＣ分析から溶液中で＜５ｍｇ／ｍＬの産物が示され、産物結晶は５０〜４００μｍの複屈折性のロッドであった。反応懸濁液をフィルタークロスの上で２０℃にて濾過し、ケーキをヘプタン（６．００Ｌ、２．００体積）により置換洗浄した。サンプルの乾燥がＬＯＤ分析によって確認されるまで、窒素スイープ下でケーキをフィルター上で周囲温度にて＞４時間乾燥した（＜１．０重量％損失を示す）。産物メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．５６ｋｇ）は、８６％の収率、ＨＰＬＣによって９９．８重量％、１００．０のＬＣＡＰ２１０で、淡黄色粉末として単離された。［合わせた濾液及び洗浄液の分析から、１０８グラムの産物（７．０％）が母液へ損失したことが示された。残りの質量バランスは、反応器中で維持される産物（付着物）からなる。］１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，７．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，３７６ＭＨｚ）δ：−１４０．２．１３Ｃ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，１２５ＭＨｚ）δ：１５５．０，１５０．５，１４８．２，１３６．２（ｍ），１２３．７（ｍ），１１７．６，１１５．１，７３．７，５４．９（ｍ），５２．１（ｍ），４３．４．ｍｐ＝８９．２℃。
【０１１９】
オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物手順
【化６】
2019048830.tif 000007
【０１２０】
ガラス内張りの１５Ｌの反応器へ、メチル４−（３−アミノ−２−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１，２０２ｇ、４．５０ｍｏｌ）、フェニル（６−メチルピリジン−３−イル）カルバメート塩酸塩（１，４４４ｇ、５．４０ｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４．８１Ｌ）をチャージした。生じた懸濁液を窒素スイープ下で撹拌し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１，０１９Ｌ、５．８５ｍｏｌ）を懸濁液へチャージし、それにより茶色溶液を生じた。＜１％のＡＵＣのピペラジンアニリンがＨＰＬＣ分析によって残存するまで、溶液の温度を６５℃へ増加させて２２時間間撹拌した。
【０１２１】
バッチを５０℃へ冷却し、真空圧の調整によって５０℃より下で槽の内部温度を維持しながら減圧下で蒸留した。１５Ｌの反応器中で一定体積を維持する速度で残留真空により２−プロパノールを添加した。ＧＣによって＜５％のＴＨＦを達成するには、合計１０．５ｋｇの２−プロパノールが要求された。次いで水（２．７７ｋｇ）を反応器へチャージし、続いて６０℃より下で内部温度を維持する速度で６Ｎ  ＨＣｌ（１．９８ｋｇ）を添加する。反応器は窒素スイープ下で周囲圧力にされた。次いで溶液を６０℃へ加熱し、インラインのフィルターを介してガラス内張りの６０Ｌの反応器へ移した。次いで１５Ｌの反応器を１：１水／２−プロパノール（１．２Ｌ）によりリンスし、それを６０Ｌの反応器へインラインのフィルターを介して送った。
【０１２２】
６０Ｌの反応器を４５℃へ調整し、２−プロパノール（０．３５Ｌ）中のシードの懸濁液（１１４ｇ、０．２３ｍｏｌ）を反応器へ添加し、懸濁液をもたらした。バッチを４５℃で１時間放置し、続いて２時間にわたってインラインのフィルターを介して２−プロパノール（３．９７ｋｇ）を添加した。バッチを１時間にわたって５５℃へ加熱し、０．２５時間保持し、次いで１時間にわたって４５℃へ再度冷却し、４５℃で一晩保持した。次いで２−プロパノール（１１．７１ｋｇ）を３時間にわたってインラインのフィルターを介してバッチへ添加した。バッチを１時間放置し、次いで２時間にわたって２０℃へ冷却し、２０℃で０．５時間保持した。バッチは次いで、さらなる粒子サイズ減少が顕微鏡検査によって観察されなくなるまで、２．１５時間５６Ｈｚで操作される１−ミディアム及び２−ファインのローター−ステーターを取り付けた湿式ミルを介して再循環させた。
【０１２３】
次いでバッチを、１２μｍフィルタークロスを取り付けた２０インチのＨａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）フィルターを介して５００ｔｏｒｒの真空下で濾過した。９５：５の２−プロパノール：水の洗浄溶液（１．８２Ｌ）を６０Ｌの反応器へインラインのフィルターを介して、次いでフィルターの上へチャージした。２−プロパノールの第２の洗浄液（２．８５Ｌ）を６０Ｌの反応器へインラインのフィルターを介して、次いでフィルターの上へチャージした。次いで、＜５，０００ｐｐｍの２−プロパノール及び２．５〜５％の水が残存するまで、バッチを５ｐｓｉの加湿窒素圧下で乾燥させた。最終的な固体をフィルターから排出して、灰白色結晶固体として２．０９ｋｇのメチル４−（２−フルオロ−３−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）ウレイド）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレートを、８９％の収率、ＨＰＬＣによって９９．８８重量％、１００．０％のＡＵＣで得た。液に対する合計の損失は０．１０ｋｇ（４．７％）であった。
【０１２４】
ＤＳＣ：Ｔｏｎｓｅｔ＝６１．７℃、Ｔｍａｘ＝９５．０℃；ＴＧＡ＝２．２％、分解開始＝２２２℃；１Ｈ  ＨＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｂｒｓ，６Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＨＭＲ（Ｄ２Ｏ，１５０ＭＨｚ）δ１５６．８，１５４．２，１５３．９（Ｊ＝２４９Ｈｚ），１４７．８，１３６．３，１３６．１，１３０．１，１２９．４，１２８．０，１２７．２，１２５．５（Ｊ＝１１．８Ｈｚ），１２５．１（Ｊ＝４．２Ｈｚ），１１６．１（Ｊ＝１３．５Ｈｚ），５３．５４，５３．５２，５３．４９，５０．９，４０．５，１８．２．
【０１２５】
実施例１：即時放出製剤
【表１】
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【０１２６】
実施例２：オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物２５ｍｇのＭＲ膨潤可能コア錠剤の組成物
ＳＣＴ錠剤製造プロセスの簡潔な記述
オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物２５ｍｇのＭＲ膨潤可能コア錠剤は、乾式造粒プロセスを薬物層ブレンドのために、及び直接圧縮プロセスを膨潤剤層ブレンドのために使用して製造される。乾式造粒プロセスは、製剤中での薬物物質の均一な分布を達成し、ブレンドの流動特性を改善し、回転式の二重層錠剤プレスにおける錠剤製造のために許容される圧縮性を維持することが見出された。錠剤コーティングは溶媒処理の可能なパンコーティング装置中で行われる。ＣＯ２レーザーシステムはＣＡ／ＰＥＧ錠剤コーティング中に穴を生成する。
【０１２７】
オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物２５ｍｇのＭＲ膨潤可能コア錠剤の製造は、二重層コア錠剤の製造から開始される。膨潤剤層ブレンド及び薬物層ブレンドを調製及び圧縮して、二重層錠剤を形成する。次いで不溶性で半透過性のコーティングを錠剤へ適用する。次いでレーザードリル穴を錠剤の薬物層側面上に作製して、浸透圧に基づく薬物の放出を促進する。
【０１２８】
工程の記述
工程１。タンブルブレンダーを使用して、ポリエチレンオキシドＷＳＲ凝固剤、塩化ナトリウム、微結晶性セルロース及びＦＤ＆Ｃ  ＃２  Ｂｌｕｅ  Ｌａｋｅから膨潤剤層ブレンドを作製する。
【０１２９】
工程２。工程１からの膨潤剤層ブレンドを、０．０４５インチの丸穴のふるいを装備したコニカルミルにより脱凝集する。
【０１３０】
工程３。工程２からの膨潤剤層ブレンドをタンブルブレンダーへ戻し、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。二重層錠剤圧縮のための準備ができるまで、膨潤剤層ブレンドを保持する。
【０１３１】
工程４。タンブルブレンダーを使用して、オメカムチブメカルビルジヒドロクロリド水和物及びポリエチレンオキシドＷＳＲ  Ｎ−８０から開始する薬物層ブレンドを調製する。
【０１３２】
工程５。工程４からのブレンドを、０．０４５インチの丸穴のふるいを装備したコニカルミルを使用して脱凝集する。
【０１３３】
工程６。工程５からのブレンドをタンブルブレンダーへ戻し、ブレンドする。
【０１３４】
工程７。ステアリン酸マグネシウムをタンブルブレンダーへチャージし、ブレンドする。
【０１３５】
工程８。工程７からの薬物層ブレンドをローラー圧縮機を使用してローラー圧縮する。スループットをプロセスの間にモニターする。
【０１３６】
工程９。０．０４０インチの格子ふるいを装備したコニカルミルを使用して、工程８から生じた圧縮物を小粒へと乾式整粒する。
【０１３７】
工程１０。工程９からの小粒をタンブルブレンダー中に配置し、ステアリン酸マグネシウムとブレンドする。二重層錠剤圧縮のための準備ができるまで、薬物層ブレンドを保持する。
【０１３８】
工程１１。回転式プレスを二重層錠剤圧縮のために構成し、膨潤剤層ブレンド及び薬物層ブレンドを単一の二重層錠剤へと圧縮する。薬物層重量、合計の錠剤重量、厚み、硬度及び外観を、圧縮を通して定期的にモニターする。最終的に、二重層錠剤を除粉末し、金属チェッカーを通過させた。
【０１３９】
工程１２。アセトン及び精製水中での酢酸セルロース及びポリエチレングリコールの溶解によって、非水溶性半透膜コーティングを溶液タンク中で調製する。
【０１４０】
工程１３。標的パーセント重量を獲得するまで、パンコーティング装置を使用して半透膜コーティングを二重層錠剤へ適用する。
【０１４１】
工程１４。工程１３からのコートされた二重層錠剤を二次的な乾燥のためにオーブンの中へ配置して、残留溶媒を除去する。インプロセス試験を使用して許容される残留溶媒レベルを確認する。
【０１４２】
工程１５。錠剤の薬物層側面上の半透過性のコーティングを介してレーザードリルを使用して、単一のオリフィスをドリリングする。錠剤を検査する。
【０１４３】
工程１６。錠剤をパッケージングする。
【表２】
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【０１４４】
実施例３
【表３】
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【０１４５】
前述のものは、本発明の単なる例示であり、本発明を開示した製剤へ限定するとは意図されない。当業者にとって明らかな変動及び変化は、添付の請求項中で定義される本発明の範囲及び本質内であることが意図される。
【０１４６】
前述の記述から、当業者は、容易に本発明の必須の特徴を確認することができ、その趣旨及び範囲から逸脱せずに、本発明の様々な変化及び修飾を行って様々な使用及び条件へ適合させることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
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