(57)【要約】      （修正有）【課題】腫瘍性障害を処置するための、コエンザイムQ10（CoQ10）を含む医薬組成物の提供。【解決手段】腫瘍性障害を処置するための、（a）CoQ10を対象に投与すること、（b）CoQ10の投与を中止すること、（c）CoQ10による投与が中止された後に、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与すること、などの方法に使用する医薬組成物。【選択図】図１
2019089791.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において腫瘍性障害を処置する方法であって、腫瘍性障害が処置されるように、
（a）コエンザイムQ10（CoQ10）を対象に投与すること、
（b）CoQ10の投与を中止すること、
（c）CoQ10による投与が中止された後に、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与すること
を含む方法。
【請求項２】
対象において腫瘍性障害を処置する方法であって、腫瘍性障害が処置されるように、
（a）コエンザイムQ10（CoQ10）を対象に投与すること、
（b）CoQ10の投与が開始された後に、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与すること、
（c）少なくとも1つの化学療法剤の投与が開始された後に、CoQ10による処置を継続すること
を含む方法。
【請求項３】
CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも24時間にわたり投与される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項４】
CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも48時間にわたり投与される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項５】
CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも1週間にわたり投与される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項６】
CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも2週間にわたり投与される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項７】
CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも3週間にわたり投与される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項８】
CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも4週間にわたり投与される、請求項1に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも1つの化学療法剤の投与が、CoQ10の投与が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10の投与が開始された1週間以上後に、CoQ10の投与が開始された2週間以上後に、CoQ10の投与が開始された3週間以上後に、CoQ10の投与が開始された4週間以上後に、CoQ10の投与が開始された5週間以上後に、CoQ10の投与が開始された6週間以上後に、CoQ10の投与が開始された7週間以上後に、又はCoQ10の投与が開始された8週間以上後に開始される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項１０】
処置に対する腫瘍性障害の応答が、少なくとも1つの化学療法剤単独[すなわち、対象へのCoQ10の投与の非存在下]による処置に比して改善される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項１１】
応答が、少なくとも1つの化学療法剤単独による処置に比して、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％又は少なくとも50％改善される、請求項10に記載の方法。
【請求項１２】
応答が、腫瘍組織量の低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の阻害、処置前の進行性腫瘍性障害を有する対象において安定な腫瘍性障害を達成すること、腫瘍性障害の進行までの時間の増加、及び生存時間の増加のうちのいずれか1つ以上を含む、請求項10又は11に記載の方法。
【請求項１３】
CoQ10が局所投与される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項１４】
CoQ10が吸入により投与される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項１５】
CoQ10が注射又は注入により投与される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項１６】
CoQ10が静脈内投与により投与される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項１７】
CoQ10が持続静脈内注入により投与される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項１８】
用量が24時間かけて持続注入により投与される、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される、請求項15から18のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０】
化学療法処置レジメンの開始前に、十分な期間にわたり腫瘍性障害を有する対象をコエンザイムQ10（CoQ10）で前処置することを含む、対象における腫瘍性障害のための化学療法処置レジメンを改善する方法であって、腫瘍性障害の応答が、化学療法処置レジメン単独による処置に比して改善されるように、化学療法処置レジメンが1つ以上の化学療法剤の投与を含む、方法。
【請求項２１】
対象が、化学療法処置レジメンの開始前に少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間又は少なくとも4週間にわたりCoQ10で前処置される、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
化学療法処置レジメンが、CoQ10による前処置が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10による前処置が開始された1週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された2週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された3週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された4週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された5週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された6週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された7週間以上後に、又はCoQ10による前処置が開始された8週間以上後に開始される、請求項20に記載の方法。
【請求項２３】
応答が、化学療法処置レジメン単独による処置に比して、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％又は少なくとも50％改善される、請求項10に記載の方法。
【請求項２４】
応答が、腫瘍組織量の低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の阻害、処置前の進行性腫瘍性障害を有する対象において安定な腫瘍性障害を達成すること、腫瘍性障害の進行までの時間の増加、及び生存時間の増加のうちのいずれか1つ以上を含む、請求項20から23のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２５】
CoQ10が局所投与される、請求項20に記載の方法。
【請求項２６】
CoQ10が吸入により投与される、請求項20に記載の方法。
【請求項２７】
CoQ10が注射又は注入により投与される、請求項20に記載の方法。
【請求項２８】
CoQ10が静脈内投与により投与される、請求項20に記載の方法。
【請求項２９】
CoQ10が持続静脈内注入により投与される、請求項20に記載の方法。
【請求項３０】
CoQ10が24時間かけて持続注入により投与される、請求項20に記載の方法。
【請求項３１】
CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される、請求項27から30のいずれか1項に記載の方法。
【請求項３２】
対象において腫瘍性障害を処置する方法であって、腫瘍性障害が処置されるように、
（a）コエンザイムQ10（CoQ10）を対象に投与すること、
（b）少なくとも1つの化学療法剤を、腫瘍性障害を処置するのに使用される化学療法剤の標準的な投与量よりも低い投与量で対象に投与すること
を含む方法。
【請求項３３】
CoQ10の投与が、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与する前に中止される、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
CoQ10の投与が、対象への少なくとも1つの化学療法剤の投与後に継続される、請求項32に記載の方法。
【請求項３５】
CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の投与前に少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間又は少なくとも4週間にわたり投与される、請求項32に記載の方法。
【請求項３６】
少なくとも1つの化学療法剤が、CoQ10の投与が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10の投与が開始された1週間以上後に、CoQ10の投与が開始された2週間以上後に、CoQ10の投与が開始された3週間以上後に、CoQ10の投与が開始された4週間以上後に、CoQ10の投与が開始された5週間以上後に、CoQ10の投与が開始された6週間以上後に、CoQ10の投与が開始された7週間以上後に、又はCoQ10の投与が開始された8週間以上後に投与される、請求項32に記載の方法。
【請求項３７】
CoQ10が局所投与される、請求項32に記載の方法。
【請求項３８】
CoQ10が吸入により投与される、請求項32に記載の方法。
【請求項３９】
CoQ10が注射又は注入により投与される、請求項32に記載の方法。
【請求項４０】
CoQ10が静脈内投与により投与される、請求項32に記載の方法。
【請求項４１】
CoQ10が持続静脈内注入により投与される、請求項32に記載の方法。
【請求項４２】
CoQ10が24時間かけて持続注入により投与される、請求項32に記載の方法。
【請求項４３】
CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される、請求項39から42のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４４】
少なくとも1つの化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金化合物及び代謝拮抗物質からなる群から選択される化学療法剤を含む、請求項1から43のいずれか1項に記載の方法。
【請求項４５】
少なくとも1つの化学療法剤が、トポイソメラーゼII阻害剤を含む、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
トポイソメラーゼII阻害剤が、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、エトポシド及びテニポシドのうちの少なくとも1つを含む、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
少なくとも1つの化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤を含む、請求項44に記載の方法。
【請求項４８】
トポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカン、トポテカン、9-ニトロカンプトテシン、カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体のうちの少なくとも1つを含む、請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
少なくとも1つの化学療法剤が、代謝拮抗物質を含む、請求項44に記載の方法。
【請求項５０】
代謝拮抗物質が、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサート及びエダトレキサートのうちの少なくとも1つを含む、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
少なくとも1つの化学療法剤が、アルキル化剤を含む、請求項44に記載の方法。
【請求項５２】
アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド及びメルファランのうちの少なくとも1つを含む、請求項51に記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも1つの化学療法剤が、白金化合物を含む、請求項44に記載の方法。
【請求項５４】
白金化合物が、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンのうちの少なくとも1つを含む、請求項53に記載の方法。
【請求項５５】
少なくとも1つの化学療法剤が、有糸分裂阻害剤を含む、請求項44に記載の方法。
【請求項５６】
有糸分裂阻害剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン及びポドフィロトキシン誘導体のうちの少なくとも1つを含む、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
少なくとも1つの化学療法剤が、アミホスチン（エチオール）、シスプラチン、ダカルバジン（DTIC）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（BCNU）、ロムスチン（CCNU）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシンリポ剤（ドキシル）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポ剤（ダウノキソーム）、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル（5-FU）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT-I 1、10-ヒドロキシ-7-エチルカンプトテシン（SN38）、ダカルバジン、S-Iカペシタビン、フトラフール、5'デオキシフルオロウリジン、UFT、エニルウラシル、デオキシシチジン、5-アザシトシン、5-アザデオキシシトシン、アロプリノール、2-クロロアデノシン、トリメトレキサート、アミノプテリン、メチレン-10-デアザアミノプテリン（MDAM）、オキサプラチン（oxaplatin）、ピコプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、白金-DACH、オルマプラチン、CI-973、JM-216、及びそれらの類縁体、エピルビシン、エトポシドリン酸塩、9-アミノカンプトテシン、10,11-メチレンジオキシカンプトテシン、カレニテシン、9-ニトロカンプトテシン、TAS 103、ビンデシン、L-フェニルアラニンマスタード、イホスファミド、メホスファミド（ifosphamidemefosphamide）、ペルホスファミド、トロホスファミドカルムスチン、セムスチン、エポチロンA-E、トムデックス、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、アムサクリン、エトポシドリン酸塩、カレニテシン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン、ジドブジン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ペントスタチン、トリメトレキサート、クラドリビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、リュープロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、シスプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル（タキソール）、ブレオマイシン、mTor、上皮増殖因子受容体（EGFR）及び線維芽細胞増殖因子（FGF）、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法剤を含む、請求項1から56のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５８】
少なくとも1つの化学療法剤が、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、シスプラチン、カペシタビン、メトトレキサート、エダトレキサート、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びイリノテカンのうちの少なくとも1つを含む、請求項1から57のいずれか1項に記載の方法。
【請求項５９】
腫瘍性障害が、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫及び白血病からなる群から選択される、請求項1から58のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６０】
腫瘍性障害が、膵癌、乳癌、肝癌、皮膚癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、胃癌、口及び口腔癌、神経芽細胞腫、精巣癌、子宮癌及び外陰癌からなる群から選択される、請求項1から59のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６１】
皮膚癌が、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌及び皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
腫瘍性障害が、トリプルネガティブ乳癌である、請求項1から61のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６３】
対象がヒトである、請求項1から62のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６４】
少なくとも1つの化学療法剤が、ゲムシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン及び5-フルオロウラシルのうちの少なくとも1つを含む、請求項1から63のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６５】
約100mg/kgのゲムシタビン〜約10mg/kgのゲムシタビンを、1週間の休止を伴って1週間につき1回で3週間投与することを含む、請求項64に記載の方法。
【請求項６６】
5mg/kgのドセタキセル、1mg/kgのドキソルビシン及び35mg/kgのシクロホスファミドを、3週間毎に6サイクル、対象に投与することを含む、請求項64に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2013年4月8日に出願された米国特許仮出願第61/809,840号の優先権を主張し、その内容は全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、概して、コエンザイムQ10（CoQ10）及び化学療法剤の投与を含む、腫瘍性障害の処置のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
現在、癌は、先進国における死亡の主因の1つである。癌の診断は、伝統的には、深刻な合併症を伴う。癌は、変形、慢性若しくは急性の疼痛、病変、臓器不全、又はさらには死さえ引き起こすことがある。一般的に診断される癌には、膵癌、乳癌、肺癌、黒色腫、リンパ腫、癌腫、肉腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、子宮内膜癌、結腸直腸癌、前立腺癌、及び膀胱癌が挙げられる。伝統的には、多くの癌（例えば、乳癌、白血病、肺癌など）は、外科手術、化学療法、放射線、又はそれらの組み合わせで治療される。癌の治療に使用される化学療法剤は、患者にいくつかの深刻であり、不快な副作用を生じさせることが知られている。例えば、一部の化学療法剤は、ニューロパシー、腎毒性（例えば、高脂血症、蛋白尿、低タンパク血症、それらの併発など）、口内炎、粘膜炎（mucositisemesis）、脱毛症、食欲不振、食道炎、無月経、免疫低下、貧血、高音難聴、心毒性、疲労、ニューロパシー、又はこれらの組み合わせを引き起こす。癌を含む腫瘍性疾患を治療するための改善された方法、並びに疾患及び他の症状の治療に役立つ生物活性剤を送達することができる組成物が依然として望まれている。
【０００４】
コエンザイムQ10（本明細書中では、CoQ10、ユビキノン、又はユビデカレノンとも称される）は、よく知られた栄養補助剤であり、CoQ10の還元型であるユビキノールの抗酸化特性を介して免疫系を保護するのを助けるビタミン様栄養補助剤として、栄養剤の店、健康食品店、薬局などで、カプセル剤形で見出すことができる。CoQ10は、ヒト身体の大多数の組織及び他の哺乳動物の組織にわたって見出され、ミトコンドリアに濃縮されている。CoQ10は非常に親油性が高く、大部分が水に不溶である。不溶性は、以下のCoQ10の構造に示されている通り、炭化水素性の50個の炭素原子のイソプレノイド側鎖に関連する：
【化１】
2019089791.tif 000003
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、腫瘍性障害（oncological disorders）が処置されるように、CoQ10及び少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与することにより、対象において腫瘍性障害を処置する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
いくつかの実施形態では、上記方法は、腫瘍性障害が処置されるように、（a）コエンザイムQ10（CoQ10）を対象に投与すること、（b）CoQ10の投与を中止すること、（c）CoQ10による投与が中止された後に、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与することを含む。他の実施形態では、上記方法は、腫瘍性障害が処置されるように、（a）コエンザイムQ10（CoQ10）を対象に投与すること、（b）CoQ10の投与が開始された後に、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与すること、（c）少なくとも1つの化学療法剤の投与が開始された後に、CoQ10による処置を継続することを含む。
【０００７】
ある特定の実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の最初の用量の投与前に投与される。好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも24時間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも48時間にわたり投与される。さらに好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも1週間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも2週間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも3週間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも4週間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも5週間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも6週間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも7週間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも8週間にわたり投与される。
【０００８】
他の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に約24時間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に約48時間にわたり投与される。さらに好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に約1週間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に約2週間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に約3週間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に約4週間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に約5週間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に約6週間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に約7週間にわたり投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に約8週間にわたり投与される。
【０００９】
ある特定の実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤の投与が、CoQ10の投与が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10の投与が開始された1週間以上後に、CoQ10の投与が開始された2週間以上後に、CoQ10の投与が開始された3週間以上後に、CoQ10の投与が開始された4週間以上後に、CoQ10の投与が開始された5週間以上後に、CoQ10の投与が開始された6週間以上後に、CoQ10の投与が開始された7週間以上後に、又はCoQ10の投与が開始された8週間以上後に開始される。
【００１０】
上述の方法の好ましい実施形態では、処置に対する腫瘍性障害の応答が、少なくとも1つの化学療法剤単独による処置、すなわち、対象へのCoQ10の投与の非存在下での処置に比して改善される。さらに好ましい実施形態では、応答が、少なくとも1つの化学療法剤単独による処置に比して、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、少なくとも15％、少なくとも16％、少なくとも17％、少なくとも18％、少なくとも19％、少なくとも20％、少なくとも21％、少なくとも22％、少なくとも23％、少なくとも24％、少なくとも25％、少なくとも26％、少なくとも27％、少なくとも28％、少なくとも29％、少なくとも30％、少なくとも31％、少なくとも32％、少なくとも33％、少なくとも34％、少なくとも35％、少なくとも36％、少なくとも37％、少なくとも38％、少なくとも39％、少なくとも40％、少なくとも41％、少なくとも42％、少なくとも43％、少なくとも44％、少なくとも45％、少なくとも46％、少なくとも47％、少なくとも48％、少なくとも49％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％又は少なくとも100％改善される。
【００１１】
ある特定の実施形態では、応答が、腫瘍組織量（tumor burden）の低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の減速、RECIST基準の改善、処置前の進行性腫瘍性障害を有する対象において安定な腫瘍性障害を達成すること、腫瘍性障害の進行までの時間の増加、及び生存時間の増加のうちの任意の1つ以上を含む。
【００１２】
上述の方法の好ましい実施形態では、CoQ10が局所投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、吸入により投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、注射又は注入により投与される。別の好ましい実施形態では、CoQ10が、静脈内投与により投与される。さらに好ましい実施形態では、CoQ10が、持続静脈内注入により投与される。さらなる好ましい実施形態では、CoQ10の用量が、24時間かけて持続注入により投与される。
【００１３】
ある特定の実施形態では、CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される。
【００１４】
本発明はまた、化学療法処置レジメンの開始前に十分な期間にわたり、腫瘍性障害を有する対象をコエンザイムQ10（CoQ10）で前処置することを含む、対象における腫瘍性障害のための化学療法処置レジメンを改善する方法であって、腫瘍性障害の応答が、化学療法処置レジメン単独による処置に比して改善されるように、化学療法処置レジメンが1つ以上の化学療法剤の投与を含む方法を提供する。上述の方法のある特定の実施形態では、化学療法処置レジメンは、CoQ10の投与を含まない。上述の方法のいくつかの実施形態では、CoQ10による前処置が、化学療法処置レジメンの開始前に停止される。
【００１５】
上述の方法の好ましい実施形態では、対象が、化学療法処置レジメンの開始前に少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、又は少なくとも8週間にわたり、CoQ10で前処置される。別の好ましい実施形態では、対象が、化学療法処置レジメンの開始前に約24時間、約48時間、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、又は約8週間にわたり、CoQ10で前処置される。
【００１６】
上述の方法の別の好ましい実施形態では、化学療法処置レジメンは、CoQ10による前処置が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10による前処置が開始された1週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された2週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された3週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された4週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された5週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された6週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された7週間以上後に、又はCoQ10による前処置が開始された8週間以上後に開始される。
【００１７】
上述の方法のある特定の実施形態では、応答が、化学療法処置レジメン単独による処置に比して、少なくとも2％、少なくとも3％、少なくとも4％、少なくとも5％、少なくとも6％、少なくとも7％、少なくとも8％、少なくとも9％、少なくとも10％、少なくとも11％、少なくとも12％、少なくとも13％、少なくとも14％、少なくとも15％、少なくとも16％、少なくとも17％、少なくとも18％、少なくとも19％、少なくとも20％、少なくとも21％、少なくとも22％、少なくとも23％、少なくとも24％、少なくとも25％、少なくとも26％、少なくとも27％、少なくとも28％、少なくとも29％、少なくとも30％、少なくとも31％、少なくとも32％、少なくとも33％、少なくとも34％、少なくとも35％、少なくとも36％、少なくとも37％、少なくとも38％、少なくとも39％、少なくとも40％、少なくとも41％、少なくとも42％、少なくとも43％、少なくとも44％、少なくとも45％、少なくとも46％、少なくとも47％、少なくとも48％、少なくとも49％、少なくとも50％、少なくとも55％、少なくとも60％、少なくとも65％、少なくとも70％、少なくとも75％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％又は少なくとも100％改善される。
【００１８】
上述の方法のある特定の実施形態では、応答が、腫瘍組織量の低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の阻害、腫瘍増殖の減速、RECIST基準の改善、処置前の進行性腫瘍性障害を有する対象において安定な腫瘍性障害を達成すること、腫瘍性障害の進行までの時間の増加、及び生存時間の増加のうちの任意の1つ以上を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、CoQ10が局所投与される。他の実施形態では、CoQ10が、吸入により投与される。他の実施形態では、CoQ10が、注射又は注入により投与される。別の実施形態では、CoQ10が、静脈内投与により投与される。
【００２０】
さらなる実施形態では、CoQ10が、持続静脈内注入により投与される。さらなる実施形態では、CoQ10の用量が、24時間かけて持続注入により投与される。
【００２１】
ある特定の実施形態では、CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される。
【００２２】
本発明はまた、対象において腫瘍性障害を処置する方法であって、腫瘍性障害が処置されるように、（a）CoQ10を対象に投与すること、（b）少なくとも1つの化学療法剤を、腫瘍性障害を処置するのに使用される化学療法剤の標準的な投与量よりも低い投与量で対象に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、CoQ10の投与が、少なくとも1つの化学療法剤を対象へ投与する前に中止される。他の実施形態では、CoQ10の投与が、対象への少なくとも1つの化学療法剤の投与後に継続される。
【００２３】
上述の方法のある特定の実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の投与前に少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、又は少なくとも8週間にわたり投与される。上述の方法の他の実施形態では、CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の投与前に約24時間、約48時間、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、約6週間、約7週間、又は約8週間にわたり投与される。
【００２４】
上述の方法の他の実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤が、CoQ10の投与が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10の投与が開始された1週間以上後に、CoQ10の投与が開始された2週間以上後に、CoQ10の投与が開始された3週間以上後に、CoQ10の投与が開始された4週間以上後に、CoQ10の投与が開始された5週間以上後に、CoQ10の投与が開始された6週間以上後に、CoQ10の投与が開始された7週間以上後に、又はCoQ10の投与が開始された8週間以上後に投与される。
【００２５】
上述の方法のある特定の実施形態では、CoQ10が局所投与される。他の実施形態では、CoQ10が、吸入により投与される。他の実施形態では、CoQ10が、注射又は注入により投与される。他の実施形態では、CoQ10が、静脈内投与により投与される。他の実施形態では、CoQ10が、持続静脈内注入により投与される。他の実施形態では、CoQ10の用量が、24時間かけて持続注入により投与される。
【００２６】
上述の方法のある特定の実施形態では、CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される。
【００２７】
上述の方法のある特定の実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金化合物及び代謝拮抗物質（antimetabolite）からなる群から選択される化学療法剤を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤が、トポイソメラーゼII阻害剤を含む。好ましい実施形態では、トポイソメラーゼII阻害剤が、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、エトポシド及びテニポシドのうちの少なくとも1つを含む。他の実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤を含む。
【００２８】
好ましい実施形態では、トポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカン、トポテカン、9-ニトロカンプトテシン、カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体のうちの少なくとも1つを含む。他の実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤が、代謝拮抗物質を含む。好ましい実施形態では、代謝拮抗物質が、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサート及びエダトレキサートのうちの少なくとも1つを含む。他の実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤が、アルキル化剤を含む。
【００２９】
好ましい実施形態では、アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド及びメルファランのうちの少なくとも1つを含む。他の実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤が、白金化合物を含む。好ましい実施形態では、白金化合物が、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンのうちの少なくとも1つを含む。他の実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤が、有糸分裂阻害剤を含む。好ましい実施形態では、有糸分裂阻害剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン及びポドフィロトキシン誘導体のうちの少なくとも1つを含む。
【００３０】
上述の方法のある特定の実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤が、アミホスチン（エチオール）、シスプラチン、ダカルバジン（DTIC）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（BCNU）、ロムスチン（CCNU）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシンリポ剤（ドキシル）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポ剤（ダウノキソーム）、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル（5-FU）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT-I 1、10-ヒドロキシ-7-エチルカンプトテシン（SN38）、ダカルバジン、S-Iカペシタビン、フトラフール、5'デオキシフルオロウリジン、UFT、エニルウラシル、デオキシシチジン、5-アザシトシン、5-アザデオキシシトシン、アロプリノール、2-クロロアデノシン、トリメトレキサート、アミノプテリン、メチレン-10-デアザアミノプテリン（MDAM）、オキサプラチン（oxaplatin）、ピコプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、白金-DACH、オルマプラチン、CI-973、JM-216、及びそれらの類縁体、エピルビシン、エトポシドリン酸塩、9-アミノカンプトテシン、10,11-メチレンジオキシカンプトテシン、カレニテシン、9-ニトロカンプトテシン、TAS 103、ビンデシン、L-フェニルアラニンマスタード、イホスファミド、メホスファミド（ifosphamidemefosphamide）、ペルホスファミド、トロホスファミドカルムスチン、セムスチン、エポチロンA-E、トムデックス、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、アムサクリン、エトポシドリン酸塩、カレニテシン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン、ジドブジン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ペントスタチン、トリメトレキサート、クラドリビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、リュープロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、シスプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル（タキソール）、ブレオマイシン、mTor、上皮増殖因子受容体（EGFR）及び線維芽細胞増殖因子（FGF）、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法剤を含む。
【００３１】
上述の方法の好ましい実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤が、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、シスプラチン、カペシタビン、メトトレキサート、エダトレキサート、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びイリノテカンのうちの少なくとも1つを含む。
【００３２】
上述の方法のある特定の実施形態では、腫瘍性障害が、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫及び白血病からなる群から選択される。好ましい実施形態では、腫瘍性障害が、膵癌、乳癌、肝癌、皮膚癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、胃癌、口及び口腔癌、神経芽細胞腫、精巣癌、子宮癌及び外陰癌からなる群から選択される。さらに好ましい実施形態では、皮膚癌が、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌及び皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）からなる群から選択される。別の好ましい実施形態では、腫瘍性障害が、トリプルネガティブ乳癌である。
【００３３】
上述の方法のある特定の実施形態では、腫瘍性障害が、難治性障害である。上述の方法のある特定の実施形態では、腫瘍性障害が、少なくとも1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、又はそれ以上の前処置に応答することができなかったものである。上述の方法のある特定の実施形態では、腫瘍性障害が、末期癌である。上述の方法のある特定の実施形態では、上記方法は、処置に関して難治性腫瘍性障害を有する対象を選択することをさらに含む。上述の方法のある特定の実施形態では、上記方法は、処置に関して少なくとも1回、2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、又はそれ以上の前処置に応答することができなかった腫瘍性障害を有する対象を選択することをさらに含む。上述の方法のある特定の実施形態では、上記方法は、処置に関して末期癌を有する対象を選択することをさらに含む。
【００３４】
上述の方法の好ましい実施形態では、対象がヒトである。
【００３５】
上述の方法のある特定の実施形態では、化学療法剤が、ゲムシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン及び5-フルオロウラシルのうちの少なくとも1つを含む。
【００３６】
上述の方法の好ましい実施形態では、上記方法は、約100mg/kgのゲムシタビン〜約10mg/kgのゲムシタビンを、1週間の休止を伴って1週間につき1回で3週間投与することを含む。
【００３７】
上述の方法の別の好ましい実施形態では、上記方法は、5mg/kgのドセタキセル、1mg/kgのドキソルビシン及び35mg/kgのシクロホスファミドを、3週間毎に6サイクル、対象に投与することを含む。
【００３８】
上述の方法のある特定の実施形態では、化学療法剤がSN38であり、腫瘍性障害が前立腺癌であるか、化学療法剤がSN38であり、腫瘍性障害が肝癌であるか、化学療法剤がドキソルビシンであり、腫瘍性障害が乳癌であるか、化学療法剤がドキソルビシンであり、腫瘍性障害が膵癌であるか、化学療法剤がドキソルビシンであり、腫瘍性障害が肝癌であるか、化学療法剤が5-フルオロウラシルであり、腫瘍性障害が乳癌であるか、化学療法剤が5-フルオロウラシルであり、腫瘍性障害がトリプルデガティブ乳癌であるか、化学療法剤が5-フルオロウラシルであり、腫瘍性障害が肝癌であるか、化学療法剤がシスプラチンであり、腫瘍性障害が肺癌であるか、化学療法剤が4-HCPであり、腫瘍性障害が乳癌であるか、化学療法剤が4-HCPであり、腫瘍性障害がトリプルデガティブ乳癌であるか、化学療法剤が4-HCPであり、腫瘍性障害が乳癌であるか、化学療法剤が4-HCPであり、腫瘍性障害が卵巣癌であるか、化学療法剤がタモキシフェンであり、腫瘍性障害が乳癌であるか、化学療法剤がゲムシタビンであり、腫瘍性障害が肺癌であるか、化学療法剤がフルタミドであり、腫瘍性障害が前立腺癌であるか、又は化学療法剤がゴセレリンであり、腫瘍性障害が前立腺癌である。
【００３９】
CoQ10が、静脈内CoQ10製剤中に供給されるいくつかの実施形態では、静脈内CoQ10製剤は、（1）水溶液、（2）粒子のナノ分散液へと分散されるCoQ10、並びに（3）分散安定化剤及びオプソニン化低減剤（opsonization reducer）のうちの少なくとも1つ、を含み、ここで、CoQ10のナノ分散液は、200nm未満の平均粒径を有するナノ粒子へと分散される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、分散安定化剤は、PEG付加ヒマシ油、Cremophor EL、Cremophor RH 40、PEG付加ビタミンE、ビタミンE TPGS及びジミリストイルホスファチジルコリン（DMPC）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、分散安定化剤は、好ましくはDMPCである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、オプソニン化低減剤は、ポロキサマー及びポロキサミンからなる群から選択される。いくつかの好ましい実施形態では、オプソニン化低減剤は、ポロキサマー188である。いくつかの好ましい実施形態では、オプソニン化低減剤は、ポロキサマー188であり、分散安定化剤は、DMPCである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、CoQ10製剤は、それぞれ、4％、3％及び1.5％w/v（容量当たりの重量）のCoQ10、DMPC及びポロキサマー188を有する。
【００４３】
いくつかの実施形態では、CoQ10は、局所用CoQ10製剤中に供給され、ここで、局所用CoQ10製剤は、（1）組成物の約4.0％w/wの安息香酸C12〜15アルキル、組成物の約2.00％w/wのセチルアルコール、約1.5％w/wのステアリルアルコール、約4.5％w/wのPEG-100及びステアリン酸グリセリルを有する相A、（2）約2.00％w/wのグリセリン、約1.5％w/wのプロピレングリコール、約5.0％w/wのエトキシジグリコール、約0.475％w/wのフェノキシエタノール、約40％w/wのカルボマー分散液、約16.7％w/wの精製水を有する相B、（3）約1.3％w/wのトリエタノールアミン、約0.5％w/wの乳酸、約2.0％w/wの乳酸ナトリウム溶液、約2.5％w/wの水を有する相C、（4）約1.0％w/wの二酸化チタンを有する相D、及び（5）約15.0％w/wのCoQ10 21％濃縮物を有する相E、を含む3％ CoQ10クリームである。
【００４４】
ある特定の実施形態では、CoQ10は、吸入用の製剤中に供給され、ここで上記製剤は、連続的なエアロゾル化に適したリポソーム粒子の分散液を含む医薬組成物を含み、上記組成物は、約30〜500nmの平均直径を有するリポソーム粒子の分散液を含み、各リポソーム粒子は、疎水性生理活性剤、リン脂質及び水性分散液ビヒクルを含み、ここで疎水性生理活性剤:リン脂質の比は、約5:1〜約1:5であり、疎水性生理活性剤は、組成物の約0.1〜30％w/wであり、リン脂質は、組成物の約0.1〜30％w/wであり、リポソーム粒子は、水性分散液ビヒクル内に分散され、対象への投与時に、組成物は、治療用量の疎水性生理活性剤を対象に供給するのに十分な連続的なエアロゾル化を特徴とする。ある特定の実施形態では、水性分散液ビヒクルは、水又は塩水溶液を含む。ある特定の実施形態では、リポソーム粒子の分散液は、リポソーム粒子の分散液を含有し、且つ約1〜5μmの空気動力学的中央粒子径（MMAD）を有する複数の水性液滴を含む連続的な呼吸用エアロゾルの形態で存在する。ある特定の実施形態では、上記組成物は、少なくとも15分の連続的なエアロゾル化にわたって約50〜100％の平均透過率％（APT）を特徴とする。ある特定の実施形態では、複数の液滴は、少なくとも15分の連続的なエアロゾル化にわたって約1〜5μmのMMAD有する。
【００４５】
化学療法剤としては、シクロホスファミド、タキサン（例えば、パクリタキセル又はドセタキセル）、ブスルファン、シスプラチン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル、タモキシフェン、タキソール、エトポシド（VP-16）、アドリアマイシン、5-フルオロウラシル（5FU）、カンプトテシン、アクチノマイシン-D、マイトマイシンC、シスプラチン（CDDP）、コンブレタスタチン（複数可）及びイリノテカン、並びにそれらの誘導体及びプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。化学療法剤は、抗血管新生剤を含む。抗血管新生剤としては、アンジオスタチン、エンドスタチン、エンドスタチン、16kDaのプロラクチン断片、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、組織メタロプロテイナーゼインヒビター（TIMP1、2、3、4）、プラスミノーゲン活性化因子インヒビター（PAI-1、-2）、腫瘍壊死因子アルファ、TGF-β1、インターフェロン（IFN-α、-β、-γ）、ELR-CXCケモカイン:IL-12、SDF-1、MIG、血小板因子4（PF-4）、IP-10、トランボスポンジン（TSP）、SPARC、2-メトキシエストラジオールプロリフェリン関連タンパク質、スラミン、サリドマイド、コルチゾン、フマギリン（AGM-1470、TNP-470）、タモキシフェン、韓国ヤドリギ抽出物（ビスカムアルブムコロラツム（Viscum album coloratum））、レチノイド、CM101、デキサメタゾン及び白血病阻害因子（LIF）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる化学療法剤が本明細書中に提供される。
【００４６】
いくつかの実施形態では、代謝拮抗物質は、プリン又はピリミジン類似体のうちの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態では、代謝拮抗物質は、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサート及びエダトレキサートのうちの少なくとも1つを含む。いくつかの好ましい実施形態では、代謝拮抗物質は、ゲムシタビンである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、アントラサイクリン系抗生物質は、トポイソメラーゼII阻害剤である。いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼII阻害剤は、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、エトポシド及びテニポシドのうちの少なくとも1つを含む。いくつかの好ましい実施形態では、トポイソメラーゼII阻害剤は、ドキソルビシンである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、化学療法剤は、トポイソメラーゼI阻害剤である。いくつかの実施形態では、トポイソメラーゼI阻害剤は、イリノテカン、トポテカン、9-ニトロカンプトテシン、カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体のうちの少なくとも1つを含む。
【００４９】
化学療法剤の投与経路及び方法は、当該技術分野で公知である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、上記方法は、対象に、1週間の休止を伴って1日1回で3週間、少なくとも約50mg/kg/用量の静脈内CoQ10製剤が静脈内投与され、1サイクルに関して化学療法剤と共投与されるレジメンを含む。
【００５１】
いくつかの実施形態では、上記方法は、対象に、1週間の休止を伴って1日2回で3週間、少なくとも約50mg/kg/用量の静脈内CoQ10製剤が静脈内投与され、1サイクルに関して化学療法剤と共投与されるレジメンを含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、上記方法は、対象に、1週間の休止を伴って1日3回で3週間、少なくとも約50mg/kg/用量の静脈内CoQ10製剤が静脈内投与され、1サイクルに関して化学療法剤と共投与されるレジメンを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、上記方法は、対象に、1週間の休止を伴って1日1回で3週間、少なくとも約75mg/kg/用量の静脈内CoQ10製剤が静脈内投与され、1サイクルに関して化学療法剤と共投与されるレジメンを含む。
【００５４】
いくつかの実施形態では、上記方法は、対象に、1週間の休止を伴って1日2回で3週間、少なくとも約75mg/kg/用量の静脈内CoQ10製剤が静脈内投与され、1サイクルに関して化学療法剤と共投与されるレジメンを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、上記方法は、対象に、1週間の休止を伴って1日3回で3週間、少なくとも約75mg/kg/用量の静脈内CoQ10製剤が静脈内投与され、1サイクルに関して化学療法剤と共投与されるレジメンを含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、上記方法は、対象に、1週間の休止を伴って1日1回で3週間、少なくとも約50mg/kg/用量の静脈内CoQ10製剤が静脈内投与され、続いて1サイクルに関して化学療法剤と共に投与されるレジメンを含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、上記方法は、対象に、1週間の休止を伴って1日2回で3週間、少なくとも約50mg/kg/用量の静脈内CoQ10製剤が静脈内投与され、続いて1サイクルに関して化学療法剤とともに投与されるレジメンを含む。
【００５８】
いくつかの実施形態では、上記方法は、対象に、1週間の休止を伴って1日3回で3週間、少なくとも約50mg/kg/用量の静脈内CoQ10製剤が静脈内投与され、続いて1サイクルに関して化学療法剤とともに投与されるレジメンを含む。
【００５９】
いくつかの実施形態では、上記方法は、対象に、1週間の休止を伴って1日1回で3週間、少なくとも約75mg/kg/用量の静脈内CoQ10製剤が静脈内投与され、続いて1サイクルに関して化学療法剤とともに投与されるレジメンを含む。
【００６０】
いくつかの実施形態では、上記方法は、対象に、1週間の休止を伴って1日2回で3週間、少なくとも約75mg/kg/用量の静脈内CoQ10製剤が静脈内投与され、続いて1サイクルに関して化学療法剤とともに投与されるレジメンを含む。
【００６１】
いくつかの実施形態では、上記方法は、対象に、1週間の休止を伴って1日3回で3週間、少なくとも約75mg/kg/用量の静脈内CoQ10製剤が静脈内投与され、続いて1サイクルに関して化学療法剤とともに投与されるレジメンを含む。
【００６２】
ある特定の実施形態では、CoQ10は、3週間間隔の1週間の休止を伴わずに毎日投与される。ある特定の実施形態では、CoQ10は、制限毒性が観察されるまで毎日投与される。
【００６３】
いくつかの実施形態では、上記方法は、対象に、化学療法剤の投与前に持続注入によりCoQ10が静脈内投与されるレジメンを含む。いくつかの実施形態では、持続注入は、化学療法剤の投与前に、24時間である。
【００６４】
ある特定の実施形態では、化学療法剤の投与は、CoQ10の用量の投与の完了の24時間以内に開始される。ある特定の実施形態では、化学療法剤の投与は、CoQ10の用量の投与の完了の18時間以内に開始される。ある特定の実施形態では、化学療法剤の投与は、CoQ10の用量の投与の完了の12時間以内に開始される。ある特定の実施形態では、化学療法剤の投与は、CoQ10の用量の投与の完了の6時間以内に開始される。ある特定の実施形態では、化学療法剤の投与は、CoQ10の用量の投与の完了の4時間以内に開始される。ある特定の実施形態では、化学療法剤の投与は、CoQ10の用量の投与の完了の3時間以内に開始される。ある特定の実施形態では、化学療法剤の投与は、CoQ10の用量の投与の完了の2時間以内に開始される。ある特定の実施形態では、化学療法剤の投与は、CoQ10の用量の投与の完了の1時間以内に開始される。
【００６５】
ある特定の実施形態では、CoQ10による前処置後に、CoQ10による処置が化学療法剤による処置中に継続される。
【００６６】
CoQ10が化学療法剤の前に投与されるいくつかの実施形態では、化学療法剤の2サイクル以上（例えば、2、3、4、5、6、7、8サイクル等）の投与前に、CoQ10の2サイクル以上 （例えば、2、3、4、5、6、7、8サイクル等）が投与される。
【００６７】
ある特定の実施形態では、CoQ10は、CoQ10の定常状態を達成するのに十分な時間及び量で、化学療法剤の投与前に投与される。
【００６８】
ある特定の実施形態では、CoQ10の負荷用量は、化学療法剤による処置の開始前に投与される。
【００６９】
CoQ10が化学療法剤の前に投与されるいくつかの実施形態では、CoQ10の1サイクルは、化学療法剤の1サイクルの投与前に投与される。ある特定の実施形態では、CoQ10は、各処置サイクルにおける化学療法剤の各用量の前に投与される。ある特定の実施形態では、CoQ10の複数サイクルが、化学療法剤のサイクルと交互に投与される。ある特定の実施形態では、CoQ10は、各処置サイクルにおける化学療法剤の各用量の前に投与される。ある特定の実施形態では、CoQ10は、化学療法剤の各用量の前に、及び各用量と同時に投与される。ある特定の実施形態では、CoQ10は、化学療法剤の投与の各サイクル前に、及び各サイクルと同時に投与される。
【００７０】
CoQ10が化学療法剤の前に投与されるいくつかの実施形態では、CoQ10の1サイクルは、化学療法剤の2サイクル以上（例えば、2、3、4、5、6、7、8サイクル等）の投与前に投与される。
【００７１】
化学療法剤は、カクテル中で頻繁に投与されることが理解されよう。本明細書中で使用する場合、化学療法剤は、1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ、8つ等）の化学療法剤として理解されるべきである。さらに、複数回サイクルの化学療法剤が投与される場合、サイクルそれぞれで使用される特定の投薬レジメン及び/又は化学療法剤が同じである必要はないことが理解されよう。しかしながら、ある特定の実施形態では、化学療法剤及びそれらの投薬レジメンは、全てのサイクルに関して同じである。
【００７２】
ある特定の実施形態では、CoQ10は、化学療法剤と同じ投与経路により投与される。ある特定の実施形態では、CoQ10は、化学療法剤と異なる投与経路により投与される。
【００７３】
いくつかの実施形態では、対象は、膵癌、乳癌、皮膚癌、肝癌、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫又は白血病のうちの少なくとも1つを含む腫瘍性障害に関して処置される。ある特定の実施形態では、対象は、固形腫瘍を含む腫瘍性障害に関して処置される。ある特定の実施形態では、対象は、非固形腫瘍を含む腫瘍性障害に関して処置される。
【図面の簡単な説明】
【００７４】
【図１】ヒト膵腫瘍MIAPaCa-2細胞を使用した膵癌の異種マウスモデルにおける生存時間に対する、単独での又はゲムシタビンと組み合わせた静脈内CoQ10による1日1回の投薬の効果（日数）を示すグラフである。グラフでは、1日目は、処置が開始された日を示す。
【図２】ヒト膵腫瘍MIAPaCa-2細胞を使用した膵癌の異種マウスモデルにおける死亡時の腫瘍サイズに対する、単独での又はゲムシタビンと組み合わせた静脈内CoQ10による1日1回の投薬の効果を示す写真である。群1の腫瘍は、処置の開始の20日後に収集した。群2の腫瘍は、処置の開始の50〜60日後に収集した。群3の腫瘍は、処置の開始の40〜50日後に収集した。群4の腫瘍は、処置の開始の50〜60日後に収集した。
【図３】ヒト膵腫瘍MIAPaCa-2細胞を使用した膵癌の異種マウスモデルにおける死亡時の腫瘍サイズに対する、単独での又はゲムシタビンと組み合わせた静脈内CoQ10による1日1回の投薬の効果を示すグラフである。群1の腫瘍は、処置の開始の20日後に収集した。群2の腫瘍は、処置の開始の50〜60日後に収集した。群3の腫瘍は、処置の開始の40〜50日後に収集した。群4の腫瘍は、処置の開始の50〜60日後に収集した。
【図４】ヒト膵腫瘍MIAPaCa-2細胞を使用した膵癌の異種マウスモデルにおける生存時間（日数）に対する、単独での又はゲムシタビンと組み合わせた静脈内CoQ10による1日2回の投薬の効果を示すグラフである。グラフでは、1日目は、処置が開始された日を示す。
【図５】図５Ａ：ゲムシタビン、CoQ10、CoQ10の静脈内製剤、又はゲムシタビンと組み合わせたCoQ10の静脈内製剤による6時間の処置のin vitroでのMIAPaCa-2膵癌細胞の生存率に対する効果を示すグラフである。図５Ｂ：ゲムシタビン、CoQ10、CoQ10の静脈内製剤、又はゲムシタビンと組み合わせたCoQ10の静脈内製剤による6時間の処置のin vitroでのSK-Br3乳癌細胞の生存率に対する効果を示すグラフである。
【図６】図６Ａ：ドキソルビシン、CoQ10、CoQ10の静脈内製剤、又はドキソルビシンと組み合わせたCoQ10の静脈内製剤による6時間の処置のin vitroでのMIAPaCa-2膵癌細胞の生存率に対する効果を示すグラフである。図６Ｂ：ドキソルビシン、CoQ10、CoQ10の静脈内製剤、又はドキソルビシンと組み合わせたCoQ10の静脈内製剤による6時間の処置のin vitroでのSK-Br3乳癌細胞の生存率に対する効果を示すグラフである。
【図７】ヒト膵腫瘍MIAPaCa-2膵癌細胞を使用した膵癌の異種マウスモデルにおける生存時間に対する、ドキソルビシンとの静脈内CoQ10、又はドキソルビシン単独による1日1回の投薬の効果を示すグラフである。
【図８】ヒト膵腫瘍MIAPaCa-2細胞を使用した膵癌の異種マウスモデルにおける生存時間に対する、単独での又はゲムシタビンと組み合わせたCoQ10の静脈内製剤による指示用量での1日3回の腹腔内投薬の効果を示すグラフである。グラフでは、1日目は、処置が開始された日を示す。
【図９Ａ】単独での又はCoQ10（100μM）と組み合わせた化学療法剤イリノテカン（SN38）による処置のin vitroでのHep3B肝癌細胞の生存率に対する効果を示すグラフである。生存率は、生細胞の計数により評価した。値は、CoQ10でも化学療法剤でも処置していない細胞の数に対して正規化する。
【図９Ｂ】単独での又はCoQ10（100μM）と組み合わせた化学療法剤シスプラチンによる処置のin vitroでのHep3B肝癌細胞の生存率に対する効果を示すグラフである。生存率は、生細胞の計数により評価した。値は、CoQ10でも化学療法剤でも処置していない細胞の数に対して正規化する。
【図９Ｃ】単独での又はCoQ10（100μM）と組み合わせた化学療法剤5-フルオロウラシルによる処置のin vitroでのHep3B肝癌細胞の生存率に対する効果を示すグラフである。生存率は、生細胞の計数により評価した。値は、CoQ10でも化学療法剤でも処置していない細胞の数に対して正規化する。
【図１０】単独での又はCoQ10（100μM）と組み合わせた化学療法剤ドキソルビシンによる処置のin vitroでのHep3B肝癌細胞の生存率に対する効果を示すグラフである。生存率は、生細胞の計数により評価する。値は、CoQ10でも化学療法剤でも処置していない細胞の数に対して正規化する。
【図１１】単独で、又はCoQ10（100μM）と組み合わせてゲムシタビンで処置したMia-PaCa2膵癌細胞の画像を示す。コエンザイムQ10は、（Ａ）化学療法の添加の6時間前に、又は（Ｂ）化学療法と同時に添加した。
【図１２Ａ】MIAPaCa2膵癌細胞が、単独で、又はCoQ10（100μM）と組み合わせてゲムシタビンで処置された細胞死アッセイの増殖阻害/促進からの結果のグラフである。コエンザイムQ10は、（Ａ）化学療法の添加の6時間前に、又は（Ｂ）化学療法と同時に添加した。増殖阻害/細胞死の促進は、生細胞の計数により評価した。値は、CoQ10でも化学療法剤でも処置していない細胞の数に対して正規化する。
【図１２Ｂ】MIAPaCa2膵癌細胞が、単独で、又はCoQ10（100μM）と組み合わせてゲムシタビンで処置された細胞死アッセイの増殖阻害/促進からの結果のグラフである。コエンザイムQ10は、（Ａ）化学療法の添加の6時間前に、又は（Ｂ）化学療法と同時に添加した。細胞死の増殖阻害/促進は、生細胞の計数により評価した。値は、CoQ10でも化学療法剤でも処置していない細胞の数に対して正規化する。
【図１３】生細胞を染色する細胞トレーサー色素CFSEを使用したフローサイトメトリー分析による増殖の評価前に、MIAPaCa2膵癌細胞が、単独で、又はCoQ10と組み合わせてゲムシタビンで処置された増殖アッセイからの結果を示すグラフである。値は、CoQ10でも化学療法剤でも処置していない細胞の数に対して正規化する。
【図１４】死細胞を染色するヨウ化プロピジウムを使用したフローサイトメトリー分析による残存する付着細胞のアポトーシスの評価前に、MIAPaCa2膵癌細胞が、単独で、又はCoQ10と組み合わせてゲムシタビンで処置されたアッセイからの結果を示すグラフである。値は、CoQ10でも化学療法剤でも処置していない細胞の数に対して正規化する。
【図１５】ヒト膵腫瘍MIAPaCa-2膵癌細胞を使用した膵癌の異種マウスモデルにおける生存時間に対する、ゲムシタビン（150mg/kg/用量、3週毎に1回）と組み合わせたCoQ10の静脈内製剤（75mg/kg/用量）による1日3回の腹腔内投薬の効果を示すグラフである。CoQ10の投与は、ゲムシタビンによる処置の開始の0、1、2又は3週間前に開始された。グラフでは、1日目は、処置が開始された日を示す。
【図１６】in vitroでの各種腫瘍細胞株の生存率に対するCoQ10処置の効果を示す。細胞は、100μM CoQ10で48〜72時間処置した。
【図１７】in vitroでの乳癌細胞（MDA-MB231及びSKBR-3）並びに非腫瘍原性対照細胞（MCF12A）における基礎酸素消費率（OCR）、細胞外酸性化率（ECAR）及び活性酸素種（ROS）に対する、CoQ10処置の効果を示す。細胞は、100μM CoQ10で24時間処置した。
【図１８】乳癌細胞（MDA-MB231及びSKBR-3）におけるカスパーゼ3活性に対する、CoQ10処置の効果を示す。
【図１９】CoQ10及び各種化学療法剤の組合せによる、A549、PC3及びSKOV3癌細胞における共処置対前処置の効果を示す。
【図２０−１】CoQ10（100μM）及び化学療法剤（5-フルオロウラシル、5-FU;ドキソルビシン、Doxo;SN38、イリノテカン活性代謝産物）による共処置、又はCoQ10（6時間）による前処置、続く化学療法剤との共インキュベーションのいずれかに付されたMDA-MB231及びSkBr-3乳癌細胞並びにMCF12A対照細胞を示す。生存細胞の数は、48時間後に評価した。p値は、二元ANOVAによる相互作用を示す。*化学療法剤単独と比較してp<0.05。
【図２０−２】図２０−１の続き。
【図２１】トリプルネガティブ乳癌（TNBC）異種移植片を保有し、75mg/kg体重のCoQ10（BPM 31510）を用いて及び用いずにTACレジメン（5mg/kgのドセタキセル、1mg/kgのドキソルビシン及び35mg/kgのシクロホスファミド）で処置したマウスに関する生存曲線を示す。TACは、3週ごとに6週サイクル付与した。
【図２２】100μM CoQ10（BPM 31510）及び100ng/mlのドキソルビシンで共処置したSkBr-3乳癌細胞を示す。カスパーゼ3活性は、切断性蛍光基質を使用して、経時的にモニタリングした。
【図２３】増加用量のCoQ10（BPM 31510）で処置したMDA-MB231及びSkBr-3乳癌細胞並びにMCF12A非腫瘍原性対照細胞を示す。生存細胞の数は、48時間後に評価した。EC50値は、非線形回帰分析を使用して算出した。
【図２４】100μM CoQ10（BPM 31510）で48時間処置したMDA-MB231及びSkBr-3乳癌細胞並びにMCF12A非腫瘍原性対照細胞を示す。ヨウ化プロピジウム（PI）及びCFSE細胞トレーサーを使用して、CoQ10で処置した細胞において、それぞれ細胞死及び増殖を測定した。
【図２５】100μM CoQ10（BPM 31510）で24時間処置したMDA-MB231及びSkBr-3乳癌細胞並びにMCF12A非腫瘍原性対照細胞を示す。ミトコンドリア機能は、Seahorse XF96分析計においてミトコンドリア毒素（オリゴマイシン、CCCP及びロテノン）の逐次注射を使用して評価した。DCF蛍光もまた、同じ様式で処置した細胞における活性酸素種生産の指標として測定した。*対照と比較してp<0.05。N.S.は、統計学的有意性なしを意味する。
【図２６】100μM CoQ10（BPM 31510）によるヒト膵癌細胞（PcCa2）の前処置、続くゲムシタビン（0.1、1及び5μM）による処置、又はCoQ10及びゲムシタビンによるこれらの細胞の共処置を示す。前処置及び共処置はともに、ゲムシタビン単独と比較して、生存細胞の数を有意に減少させた（*p<0.05）。
【図２７】ヒト膵癌の異種移植片マウスモデルにおける動物生存に対する、単独での、又はゲムシタビンと組み合わせたCoQ10（BPM 31510）の効果を評価するための3つの処置レジメンを示す。
【図２８】ヒト膵癌の異種移植片マウスモデルにおける動物生存に対する、CoQ10（API 31510）及びゲムシタビンによるレジメン2（図27に記載）処置の効果を示す。ゲムシタビン単独対ゲムシタビン+CoQ10（50mg/kg）p=7.3E-8。
【図２９】ヒト膵癌の異種移植片マウスモデルにおける動物生存に対する、CoQ10（API 31510）及びゲムシタビンによるレジメン3（図27に記載）処置の効果を示す。ゲムシタビン単独対ゲムシタビン+CoQ10（50mg/kg）p=7.3E-8。
【図３０】ヒト膵癌の異種移植片マウスモデルにおける経時的な動物生存に対するCoQ10（BPM 31510）の各種濃度の効果（日数）を示す。200mg/kgでのCoQ10の持続注入は、50mg/kgでのCoQ10と比較して、生存を有意に改善した（p<0.00001）。例えば、200mg/kg CoQ10で処置したマウスは、300日目に最高の生存率（生存確率）を有し、50mg/kg CoQ10で処置したマウスは、300日目に最低の生存率（生存確率）を有し、100mg/kg CoQ10で処置したマウスは、300日目に、他の2つの処置群の間に見られる生存率（生存確率）を有した。
【図３１】ヒト膵癌のマウス異種移植片モデルにおける経時的な動物生存に対するCoQ10及びゲムシタビンの効果（日数）を示す。ゲムシタビン+CoQ10による処置の開始の60日前のCoQ10（200mg/kg）による前処置は、ヒト膵癌のマウス異種移植片モデルにおいて処置レジメンの開始からのゲムシタビン+CoQ10による処置と比較して、生存を改善した。例えば、200日目に、ゲムシタビンの開始の60日前にCoQ10で処置して、CoQ10を継続したマウスは、最高の生存率（生存確率）を有し、開始からゲムシタビン及びCoQ10で処置したマウスは、次に高い生存率を有し、開始からCoQ10で処置したマウスは、次に高い生存率を有し、対照マウスは、最低の生存率を示した。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
I.定義
本明細書の開示に従って、本明細書中で用いる場合、特に明示しない限り、以下の用語は下記の意味を有すると定義される。
【００７６】
本明細書で使用する、「製薬上許容される」成分は、合理的なベネフィット/リスク比に見合った、過度の有害な副作用（例えば、毒性、刺激、及びアレルギー応答など）を伴わずに、ヒト及び/又は動物における使用に適したものである。
【００７７】
「治療（処置）」とは、障害の発症を予防するか又は病状、症状若しくは兆候を変化させることを意図して行なわれる介入である。したがって、「処置（治療）」とは、治療的処置と予防（prophylactic、preventive）手段の両方を意味する。処置が必要な対象としては、既に障害を有する対象並びに障害を予防すべき対象が挙げられる。本明細書中で用いる場合、「処置」とは、標準化された値（例えば、健常患者又は個体で得られた値）に近づいている症状又は兆候を意味し、例えば、標準化された値と50％未満異なるものであり、一実施形態では、標準化された値と25％未満異なり、他の実施形態では、標準化された値と10％未満異なり、また他の実施形態では、慣用の統計試験を用いて決定した場合に、症状の存在が標準化された値と有意に異ならないことを意味する。本明細書で使用する場合、処置（治療）には、腫瘍組織量の低減、腫瘍増殖の阻害、処置（治療）前に進行性疾患を有する対象における安定な疾患の誘導、進行までの時間の増加（延長）、又は生存時間の増加（延長）などが含まれ得る。増加は、適当な対照又は予想される結果と比較して判定することができる。本明細書で使用する場合、処置（治療）には、適当な対照と比較した場合の、腫瘍組織量の低下を伴う又は伴わない対象の生存の増加が含まれ得る。処置（治療）は治癒的である必要はない。
【００７８】
本明細書で使用する「サイクル」は、CoQ10又は化学療法剤の投与のために用いられるレジメンと理解される。典型的には、化学療法剤は、単一の処置として、又は持続する規則的間隔（例えば、毎日、毎週）での処置として投与されない。サイクルには、化学療法処置の時間と、その後の次の処置前の休止（回復するようにする）が含まれる。例えば、サイクルは、4週間持続し、1日目、2日目及び3日目に処置を行い、続いて、4日目から28日目までは何も行わないものとすることができる。その後、サイクルを再度開始する。あるいは、別の例として、3週サイクルは、1日目及び8日目に処置を行い、2日目から7日目まで及び9日目から21日目までは何も行わないものとすることができる。いくつかの実施形態において、サイクルは、同じ又は異なるスケジュールでの化学療法剤の組み合わせによる処置と、その後の回復するようにする非処置期間（window）を含むことができる。
【００７９】
いくつかの実施形態において、少なくとも1つの化学療法剤の少なくとも1サイクルの投与の前に、CoQ10の1サイクルを投与する。他の実施形態において、少なくとも1つの化学療法剤の少なくとも1サイクルの投与の前に、CoQ10の2又はそれ以上のサイクルを投与する。さらなる実施形態において、化学療法剤の少なくとも1サイクルの投与の前に、CoQ10の3又はそれ以上のサイクルを投与する。またさらなる実施形態において、化学療法剤の少なくとも1サイクルの投与の前に、CoQ10の4又はそれ以上のサイクルを投与する。
【００８０】
本明細書で使用するとき、「持続注入」は、少なくとも24時間にわたり連続して、治療薬を投与するものとして理解される。持続注入は、典型的には、ポンプ、場合により移植可能なポンプを使用することによって行われる。持続注入は、処置サイクルの関係内で投与することができる。例えば、治療薬の1用量を、毎週、週に1回、24時間にわたる持続注入によって投与することができる。持続注入による処置は、処置期間全体にわたる対象への治療薬の注入を要するものではない。
【００８１】
持続注入は、投与の短時間の中断、例えば投与するコエンザイムQ10の容器を変更するための中断を含んでもよいことが理解される。連続投与は、典型的にはポンプの使用により容易に行われる。持続注入は、設計による投与の有意な中断を含むことなく行われる。本明細書で使用する、患者の安全性を確保するために行うバイタルサインの評価及び／又は研究室評価の実施のための中断であって、許容できない有害事象を引き起こさない中断は、有意な中断とはみなされない。機器の故障、例えばポンプの故障により生じる中断は、設計による中断ではない。
【００８２】
用語「腫瘍性障害」、「癌」又は「腫瘍」は、当該技術分野において周知であり、例えば、対象において、癌を引き起こす細胞に典型的である特徴、例えば、制御されない増殖、不死、転移能、急速な成長及び増殖速度、細胞死/アポトーシスの減少、並びにある種の特徴的な形態学的特徴を保持している細胞の存在を指す。
【００８３】
本明細書で使用するとき、「腫瘍性障害」、「癌」又は「腫瘍」とは、ヒトに見られる、あらゆる種類の癌又は新生物又は悪性腫瘍を指し、限定されないが、白血病、リンパ腫、黒色腫、癌腫及び肉腫が含まれる。本明細書で使用するとき、「腫瘍性障害」、「癌」、「新生物」及び「腫瘍」なる用語又は言葉は、互換的に、及び単数又は複数形で使用され、これらを宿主生物に対して病的にする悪性形質転換を受けた細胞を指す。原発性癌細胞（すなわち、悪性形質転換部位の近傍から得られた細胞）は、十分に確立された技術、特に組織学的検査により、非癌性細胞と容易に区別することができる。癌細胞の定義は、本明細書で使用するとき、原発性癌細胞だけでなく、癌幹細胞、並びに癌前駆細胞又は癌細胞の祖先に由来する任意の細胞も含む。これは、転移した癌細胞、癌細胞由来のインビトロ培養物及び細胞株を含む。
【００８４】
「固形腫瘍」は、例えば、CATスキャン、MRイメージング、X線、超音波若しくは触診などの手法によって腫瘍塊を基準にして検出可能であり、及び/又は患者から得ることができる試料中の1種以上の癌特異的抗原の発現に起因して検出可能である腫瘍である。腫瘍は、測定可能な寸法を有する必要はない。
【００８５】
通常は固形腫瘍として出現する癌のタイプに関して、「臨床的に検出可能」な腫瘍とは、腫瘍体積に基づいて（例えば、CATスキャン、MRイメージング、X線、超音波若しくは触診などの手順により）検出可能であるもの、及び/又は患者から取得可能な試料中の1種以上の癌特異的抗原の発現により検出可能なものである。
【００８６】
本明細書で使用する「検出可能な腫瘍」とは、例えば、画像化方法（例として、x線、CTスキャン、造影剤を用いる若しくは用いない磁気共鳴画像法、超音波）、触診若しくは他の身体検査法、及び／又は外科手法若しくは生検による直接観察、典型的には固形腫瘍の場合には組織学的分析と組み合わせて；あるいは血液サンプルの分析、例えば非固形腫瘍（例として白血病）の場合には全血算又は組織学的分析により、対象に存在することを確認することができる腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、いくつかのマーカーの存在に基づいて検出することができる。腫瘍の診断及び検出には複数の試験及び診断法が含まれ得ることが理解される。
【００８７】
「肉腫」との用語は、概して、胎児性結合組織様の物質で構成される腫瘍を意味し、一般的には線維状又は均一な物質に埋め込まれた密に詰まった細胞から構成される。IV製剤でのCoQ10のコロイド分散液を用いて処置することができる肉腫の例としては、例えば、以下のものが挙げられる：軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー肉腫（Abemethy’s sarcoma）、脂肪肉腫（adipose sarcoma）、脂肪肉腫（liposarcoma）、歯槽軟部肉腫（alveolar soft part sarcoma）、エナメル芽細胞肉腫（ameloblastic sarcoma）、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫（chloroma sarcoma）、絨毛膜肉腫（chorio carcinoma）、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫（fascial sarcoma）、線維芽細胞肉腫（fibroblastic sarcoma）、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、B細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、T細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血病肉腫（leukosarcoma）、悪性間葉腫肉腫、傍骨性肉腫（parosteal sarcoma）、網状赤血球肉腫（reticulocytic sarcoma）、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫（serocystic sarcoma）、滑膜肉腫、及び毛細管拡張性肉腫（telangiectaltic sarcoma）。
【００８８】
「黒色腫」との用語は、皮膚及び他の器官の色素細胞系から生じた腫瘍を意味するものと理解される。IV製剤でのCoQ10のコロイド分散液を用いて処置することができる黒色腫の例としては、例えば、以下のものが挙げられる：末端性黒子性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫（Cloudman's melanoma）、S91黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫（subungal melanoma）、及び表在拡大型黒色腫。
【００８９】
「癌腫」（carcinoma）との用語は、周囲組織に浸潤しやすく、転移を生じやすい、上皮細胞から構成される悪性新生物を意味する。IV製剤でのCoQ10のコロイド分散液を用いて処置することができる癌腫としては、例えば、以下のものが挙げられる：細葉細胞癌、腺房細癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺腫様癌（carcinoma adenomatosum）、副腎皮質癌、肺胞上皮癌、肺胞細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌（carcinoma basocellulare）、類基底細胞癌、基底有棘細胞癌、気管支肺胞癌（bronchioalveolar carcinoma）、細気管支癌、気管支癌、脳状癌腫（cerebriform carcinoma）、胆管細胞癌、絨毛膜癌、膠様癌、面皰癌（comedo carcinoma）、子宮体癌（corpus carcinoma）、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱上皮癌（cylindrical carcinoma）、円柱細胞癌、腺管癌、硬性癌（carcinoma durum）、胎児性癌、脳様癌（encephaloid carcinoma）、類表皮癌（epiermoid carcinoma）、腺様上皮癌（carcinoma epitheliale adenoides）、外向発育癌（exophytic carcinoma）、潰瘍癌（carcinoma ex ulcere）、線維性癌（carcinoma fibrosum）、膠様癌（gelatiniform carcinoma、gelatinous carcinoma）、巨細胞癌（giant cell carcinoma、carcinoma gigantocellulare）、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母体癌、血様癌（hematoid carcinoma）、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子様癌（hyaline carcinoma）、副腎様癌（hypemephroid carcinoma）、小児胎児性癌（infantile embryonal carcinoma）、上皮内癌、表皮内癌、上皮内癌、Krompecher癌、Kulchitzky細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（lenticular carcinoma、carcinoma lenticulare）、脂肪性癌（lipomatous carcinoma）、リンパ上皮癌、髄様癌（carcinoma medullare、medullary carcinoma）、黒色癌（melanotic carcinoma）、軟性癌（carcinoma molle）、メルケル細胞癌、粘液性癌（mucinous carcinoma）、粘液腺癌（carcinoma muciparum）、粘液細胞癌（carcinoma mucocellulare）、粘液性類表皮癌、粘液癌（carcinoma mucosum）、粘液性癌（mucous carcinoma）、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌（carcinoma ossificans）、類骨癌（osteoid carcinoma）、乳頭癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、粥状癌（pultaceous carcinoma）、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌腫（carcinoma sarcomatodes）、シュナイダー癌、スキルス癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌（solanoid carcinoma）、球状細胞癌、紡錘細胞癌、海綿状癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、ストリング癌（string carcinoma）、毛細管拡張性癌（carcioma telangiectaticum）、毛細血管拡張症様癌（carcinoma telangiectodes）、移行上皮癌、結節癌（carcinoma tuberosum）、結節性癌（tuberous carcinoma）、いぼ状癌及び絨毛状癌。
【００９０】
癌の病期分類のための具体的な基準は、腫瘍サイズ、組織学的特徴、腫瘍マーカー、及び当業者に公知の他の基準に基づいて具体的な癌のタイプに応じて異なる。一般的に、癌のステージを以下のように説明することができる。
【００９１】
ステージ0  原位置における癌腫
ステージI、ステージII、及びステージIII  より高い数は、より広範な疾患:より大きな腫瘍サイズ、並びに/又は癌が最初に発症した臓器を超えて隣接したリンパ節及び/若しくは原発腫瘍の場所に隣接した組織若しくは臓器への癌の広がりを示す
ステージIV  癌は遠方組織又は臓器に広がっている
【００９２】
本明細書で使用するとき、用語「処置する」、「処置すること」又は「処置」は、好ましくは、有益な又は所望の臨床結果、例えば、限定されないが、疾患又は状態の1つ以上の兆候若しくは症状の軽減又は改善（例えば、部分又は完全退行）、疾患程度の減少、疾患の安定（すなわち、悪化しない、安定疾患の達成）状態、疾患状態の改善又は緩和、進行速度又は進行までの時間の減少、及び寛解（部分又は全体）を得るための作用を指す。癌の「処置」はまた、処置していない場合に期待される生存と比較して、生存期間の延長を意味することができる。処置は根治である必要はない。特定の実施形態において、処置は、有資格者、例えば、処置する医師によって、例えば、疼痛及び生活の質（QOL）の承認された評価ツールを用いて判断されるように、疼痛の減少又はQOLにおける増加の1つ以上を含む。特定の実施形態において、処置は、有資格者、例えば、処置する医師によって、例えば、疼痛及びQOLの承認された評価ツールを用いて判断されるように、疼痛の減少又は生活の質（QOL）の増加の1つ以上を含まない。
【００９３】
RECIST基準は、固形腫瘍測定に標準的なアプローチを提供するために使用される臨床的に承認された評価基準であり、臨床試験において使用するために、腫瘍サイズの変化を客観的に評価するための定義を提供する。このような基準はまた、固形腫瘍に対して処置を受けている個体の応答をモニターするために用いることができる。RECIST1.1基準は、参照により本明細書に組み込まれる、Eisenhauer et al., New response evaluation criteria in solid tumors: Revised RECIST guideline （version 1.1）.  Eur. J. Cancer. 45:228-247, 2009において詳細に検討されている。標的病変に関する応答基準は以下を含む。
【００９４】
完全応答（CR）:すべての標的病変の消失。任意の病理学的なリンパ節（標的又は非標的）は、短軸が<10mmに減少していることが必要である。
【００９５】
部分応答（PR）:ベースラインの合計した直径を基準として採用した場合、標的病変の直径の合計における少なくとも30％の減少。
【００９６】
進行性疾患（PD）:研究において最小の合計（これは、それが研究において最小である場合のベースライン合計を含む）を基準として採用した場合、標的病変の直径の合計の少なくとも20％の増加。20％の相対的増加に加えて、合計はまた、少なくとも5mmの絶対的増加を示さなければならない（注記:1つ以上の新たな病変の出現もまた進行と考える）。
【００９７】
安定疾患（SD）:研究中に最小の合計した直径を基準として採用した場合、PRと見なすには十分な収縮がなく、PDと見なすには十分な増加がない。
【００９８】
RECIST 1.1基準はまた、測定可能であり得るが、測定されることを要せず、所望の時間点で定量的にアッセイされるだけでよい病変として定義される非標的病変を考慮する。非標的病変についての応答基準は以下を含む。
【００９９】
完全応答（CR）:すべての非標的病変の消失と腫瘍マーカーレベルの正常化。すべてのリンパ節はサイズにおいて非病理学的でなければならない（短軸が<10mm）。
【０１００】
非CR/非PD:1つ以上の非標的病変の持続及び/又は正常限界を超える腫瘍マーカーレベルの維持。
【０１０１】
進行性疾患（PD）:既存の非標的病変の明確な進行（原文において強調）。1つ以上の新たな病変の出現もまた進行とみなされる。非標的疾患に基づいて「明確な進行」を達成するために、非標的疾患の実質的な悪化の全体的なレベルがなければならず、それにより、標的疾患におけるSD又はPRの存在下でさえ、全体的な腫瘍組織量が処置の中止に値するまでに十分に増加している。1つ以上の非標的病変のサイズの少量の「増加」は、通常、明確な進行状況と見なすには十分ではない。したがって、標的疾患におけるSD又はPRの面で非標的疾患の変化にのみ基づき全体的な進行を指定することは極めて稀である。
【０１０２】
急性白血病における処置に対する応答の臨床的に許容される基準は以下の通りである：  完全寛解（CR）：患者は、白血病に関連するすべての症候を有しない必要があり、絶対好中球数>1.0×109/L、血小板数> 100×109/Lと、< 5％芽球（blast）を有しアウエル小体なしの正常な骨髄を有する。
不完全な血球回復を伴う完全寛解（Cri）：CEのようであるが、残存血小板減少症（血小板数< 100×109/L）又は残存好中球減少症（絶対好中球数< 1.0×109/L）を伴う。
部分寛解 （PR）：骨髄芽球の > 50％減少から骨髄中の5〜25％異常細胞；あるいはアウエル小体が存在する場合の< 5％芽球を有するCR。
治療不成功：CR、Cri、又はPRを達成するには治療は不成功であった。再帰（Recurrence）。
CRを確認後の再発（relapse）：末梢血中の白血病性芽球の出現、あるいは他の原因（例えば統合療法後の骨髄再生）によらない骨髄中の> 5％の芽球又は新たな異形成変化の出現。
【０１０３】
「化学療法剤」は、癌の処置のために使用される薬物を指す。化学療法剤としては、限定されないが、小分子、ホルモン及びホルモン類似体、並びに生物製剤（例えば、抗体、ペプチド薬物、核酸薬物）が挙げられる。一実施形態において、化学療法はホルモン及びホルモン類似体を含まない。
【０１０４】
「化学療法レジメン」は、特定のスケジュールに沿って、特定量で対象に1つ以上の化学療法剤を投与することを含む、癌の処置のための臨床的に承認された投与プロトコールである。特定の実施形態において、化学療法剤は、臨床試験中の薬物とすることができる。
【０１０５】
本明細書で使用するとき、「共投与」又は「併用療法」は、別々の製剤若しくは単一の医薬製剤を用いて、2つ以上の活性薬剤を投与するもの、又は両方の（若しくはすべての）活性薬剤が同時にそれらの生物活性を発揮する期間が存在するように、任意の順番で連続投与するものとして理解される。本明細書では、1つの活性剤（例えばCoQ10）が、第2の作用剤の活性を改善することができ、例えば、標的細胞（例えば癌細胞）を第2の作用剤の活性に対して感受性としうることが考えられる。共投与は、薬剤が、同時に、同じ頻度で、又は同じ投与経路で投与されることを必要としない。本明細書で使用するとき、「共投与」又は「併用療法」には、1つ以上の追加の抗癌剤、例えば化学療法剤とともにCoQ10化合物を投与すること、又は2つ以上のCoQ10化合物を投与することが含まれる。化学療法剤を含む抗癌剤の例が本明細書に提供されている。
【０１０６】
好ましい実施形態において、本明細書において提供される処置方法においてCoQ10と併用して投与される追加の抗癌剤、例えば化学療法剤又は化学療法レジメンは、CoQ10を含まない、すなわちCoQ10を除く。
【０１０７】
化学療法レジメンは、癌の処置のための1以上の作用剤による投与と非投与の間隔を含む所定の「サイクル」での薬物の投与を含みうる。例えば、作用剤は、連続する3週間にわたって1週当たり1回以上投与し、続いて作用剤を投与しない1週間を行って、4週サイクルを提供するものとすることができる。サイクルは反復することができ、その結果、対象を、所望のサイクル数にわたって、処置の3週間、非処置の1週間、処置の3週間、非処置の1週間などに供する。特定の実施形態において、治療効力及び臨床検査値（例えば、肝酵素、血球数、腎機能）を、各サイクル又は膈サイクルの終わりに評価する。
【０１０８】
「化学療法レジメンに失敗している対象」は、RECIST 1.1基準（Eisenhauer et al., 2009参照、上述）に基づき、化学療法レジメンを用いた処置に応答しない、若しくは応答しなくなる癌を患っている対象、すなわち、標的病変において少なくとも安定な疾患（すなわち、安定な疾患、部分応答若しくは完全応答）を達成しない;又は、単独で、若しくは可能である場合に化学療法を併用して臨床的に指示されることが多い、外科手術及び/若しくは放射線療法を併用して、化学療法レジメン中又は完了後に、非標的病変の少なくとも非CR/非PD（すなわち、非CR/非PD若しくは完全応答）を達成しない、癌を患っている対象である。化学療法レジメンの失敗は、例えば、腫瘍増殖、腫瘍組織量の増大、及び/又は腫瘍転移をもたらす。一部の実施形態において、化学療法レジメンの失敗は、本明細書で使用するとき、解決されて、毒性を引き起こした化学療法剤又はレジメンを用いた処置の継続又は再開を可能にすることができない用量制限毒性、例えば、グレードIII又はグレードIV毒性に起因して終了された処置レジメンを含む。一部の実施形態において、化学療法レジメンの失敗は、長期間、例えば、少なくとも1カ月、少なくとも2カ月、少なくとも3カ月、少なくとも4カ月、少なくとも5カ月、少なくとも6カ月、少なくとも12カ月、少なくとも18カ月、又は臨床的に定義される治癒よりも短い任意の期間にわたり、すべての標的及び非標的病変について、少なくとも安定疾患に至らない処置レジメンを含む。一部の実施形態において、化学療法レジメンの失敗は、化学療法剤を用いた処置中に少なくとも1つの標的病変の進行性疾患をもたらすか、又は処置レジメンの完了後、2週間未満、1カ月未満、2カ月未満、3カ月未満、4カ月未満、5カ月未満、6カ月未満、12カ月未満、若しくは18カ月未満、又は臨床的に定義される治癒よりも短い任意の期間に進行性疾患をもたらす処置レジメンを含む。
【０１０９】
化学療法レジメンの失敗は、癌に対して処置された対象が、臨床的に定義される治癒、例えば、処置レジメンの終了後の5年の完全応答を達成し、かつ、その後、対象が、例えば、処置レジメンの終了から5年を超えた後、6年を超えた後、7年を超えた後、8年を超えた後、9年を超えた後、10年を超えた後、11年を超えた後、12年を超えた後、13年を超えた後、14年を超えた後、又は15年を超えた後、別の癌であると診断される処置レジメンを含まない。例えば、小児癌を患った対象は、小児癌が治癒された後、その後の人生で癌を発症する場合がある。このような対象において、小児癌を処置するための化学療法レジメンは成功したとみなされる。
【０１１０】
「難治性癌」は、外科手術が有効でない悪性腫瘍であり、初期に、化学療法若しくは放射線療法に応答しないか、又は経時的に化学療法若しくは放射線療法に応答しなくなる悪性腫瘍である。
【０１１１】
「治療有効量」は、対象における疾患を処置するのに十分な量である。治療有効量は、1回以上の投与で投与することができる。
【０１１２】
用語「投与する」、「投与すること」又は「投与」には、対象の全身に又は対象内若しくは対象上の特定の領域に医薬組成物又は薬剤を送達する任意の方法を含む。特定の実施形態において、薬剤は経口的に送達される。特定の実施形態において、薬剤は非経口的に投与される。特定の実施形態において、薬剤は注射又は注入によって送達される。特定の実施形態において、薬剤は、局所的に、例えば経粘膜的に送達される。特定の実施形態において、薬剤は吸入により送達される。本発明の特定の実施形態において、薬剤は、非経口送達、例えば、静脈内、筋内、皮下、髄内注射、並びに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、又は眼内注射によって投与される。一実施形態において、本明細書において提供される組成物は、腫瘍に直接注射することによって投与し得る。いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、静脈内注射又は静脈内注入によって投与し得る。特定の実施形態において、本発明の製剤は、持続注入によって投与することができる。特定の実施形態において、投与は経口ではない。特定の実施形態において、投与は全身性である。特定の実施形態において、投与は局所的である。いくつかの実施形態では、1つ以上の投与経路を組み合わせてもよく、例えば、静脈内と腫瘍内、又は静脈内と経口（peroral）、又は静脈内と経口（oral）、静脈内と局所、又は静脈内と経皮若しくは経粘膜などが挙げられる。薬剤の投与は、協調して働く多数の人々によって達成することができる。薬剤の投与には、例えば、対象に投与されるべき薬剤を処方すること、及び/又は、自己送達によって、例えば、経口送達、皮下送達、正中線からの静脈内送達などによって;又は、訓練を受けた専門家による送達、例えば、静脈内送達、筋内送達、腫瘍内送達などに関して、直接的に若しくは他を通じて、特定の薬剤を摂取するための指示書を提供することが含まれる。
【０１１３】
「有害事象」又は「AE」は、重症度に応じたグレードによって特徴付けられる。いくつかのAE（例えば、悪心、低血球数、疼痛、血液凝固の減少）は、特定の化学療法レジメンが継続又は再開され得るように処置することができる。いくつかの有害事象（例えば、心機能、肝機能、又は腎機能の喪失;悪心）は、薬物による処置の終了を必要とし、処置が可能でない場合がある。AEグレードの決定及び適切な介入は、当業者によって決定することができる。有害事象共通用語基準v4.0（CTCAE）（発行日:2009年5月28日）は、以下のように有害事象についての評価尺度を提供する。
【０１１４】
グレード1  軽度;無症候性又は軽度の症状;臨床的又は診断的所見のみ;介入は示されない。
【０１１５】
グレード2  中程度;最小の、局所的な又は非侵襲性介入が示される;年齢に応じた手段的日常生活動作（ADL）の制限。
【０１１６】
グレード3  重症又は医学的に重大であるが即座に致命的ではない;入院又は入院の延長が示される;セルフケアADLの不能、制限。
【０１１７】
グレード4  致命的な結果;緊急介入が示される。
【０１１８】
グレード5  有害事象に関連して死亡。
【０１１９】
本明細書で使用するとき、用語「生存」は、ある疾患又は状態、例えば、癌に対して処置されている対象の生命の継続を指す。生存期間は、臨床試験へのエントリーの時間、先行処置レジメンの完了又は失敗からの時間、診断からの時間などの任意の点から定義することができる。
【０１２０】
本明細書中で用いる場合、「オプソニン化」とは、本明細書中に記載された親油性生体活性薬剤が、食細胞による摂取及び破壊のためにマーキングされるプロセスを意味する。オプソニン化は、生体活性薬剤へのオプソニンの結合を含む。オプソニンが膜に結合した後、食細胞が活性薬剤に誘引される。オプソニンは、食作用の過程に対する結合増強剤として機能するいずれかの分子である。
【０１２１】
本明細書中で用いる場合、「オプソニン化低減剤」との用語は、活性薬剤と協働して、オプソニンが食作用の過程に対する結合増強剤として機能する能力を低減させるいずれかの薬剤を意味する。
【０１２２】
本明細書中で用いる場合、「分散液」とは、いずれかの性質（例えば、固体、液体又は気体）のコロイド粒径の粒子が、異なる組成又は状態の連続相に分散している系を意味する。静脈内薬物送達では、連続相は実質的に水であり、分散している粒子は固体（懸濁液）又は不混和性液体（エマルジョン）であり得る。
【０１２３】
本発明の方法により処置される「対象」とは、ヒト又は非ヒト動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを意味し得る。いくつかの実施形態において、対象は、本発明の方法を用いて処置を開始する前に検出可能な腫瘍を有する。いくつかの実施形態において、対象は、本発明の方法を用いて処置を開始する時点で検出可能な腫瘍を有する。
【０１２４】
本明細書で使用するとき、「安全かつ治療有効量」なる用語は、本開示の様式で用いる場合、合理的なベネフィット/リスク比に見合った、過度の有害な副作用（毒性、刺激、又はアレルギー応答など）を伴わずに、所望の治療応答を得るのに十分な成分の量を指す。  
【０１２５】
「治療的有効量」は、疾患を処置するために患者に投与される場合に、該疾患の処置に効果を及ぼすのに十分な化合物の量を意味する。疾患を予防するために投与される場合には、該量は疾患の開始を回避又は遅延するのに十分なものである。「治療的有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度、並びに処置される患者の年齢、体重等に依存して変化するであろう。治療的有効量は、治癒的である必要はない。治療的有効量は、疾患又は症状が今後起こらないよう防止する必要はない。代わりに、治療的有効量は、疾患又は症状の開始、重篤度又は進行を少なくとも遅延させる又は低減させるであろう量である。疾患の進行は、例えば、腫瘍組織量、進行までの時間、寿命又は当該分野で用いられる他の臨床的尺度の1以上により、モニターすることができる。
【０１２６】
用語「治療効果」は、動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトにおいて、薬理学的に活性な物質によって生じる局所性効果又は全身性効果を指す。したがって、この用語は、疾患の診断、治癒、緩和、治療若しくは予防における使用、又は動物若しくはヒトにおける所望の身体的若しくは精神的な発達及び状態の増強における使用を意図する任意の物質を意味する。語句「治療有効量」は、いずれかの処置に適用可能な合理的なベネフィット/リスク比で、いくらかの所望の局所性又は全身性効果を生じさせる物質の量を意味する。特定の実施形態において、化合物の治療有効量は、その治療指数、溶解度などに依存する。
【０１２７】
「予防する」又は「予防」とは、疾患又は障害を獲得するリスクの低減を指す（すなわち、疾患に曝されている（exposed to）又はその素因があるが疾患の症候をまだ経験していない又は示していない患者において、疾患の臨床兆候又は症候の少なくとも1つを発症しないようにする）。予防は、対象において疾患又は症状が必ず起こらないようにする又は再発しないようにすることを要するものではない。
【０１２８】
「障害」及び「疾患」との用語は、包括的に用いられ、身体のいずれかの部分、器官若しくは系（又はそのいずれかの組み合わせ）の正常構造又は機能からの逸脱を意味する。特定の疾患は、生物学的、化学的及び物理的変化をはじめとする特徴的な症状及び徴候を呈し、多くの場合、限定するものではないが、人口統計学的因子、環境的因子、雇用上の因子、遺伝学的因子及び病歴因子を含む様々な他の因子に関連する。一部の特徴的な徴候、症状、及び関連因子を種々の方法によって定量化して、重要な診断情報を得ることができる。
【０１２９】
本出願中、一連の記載された数値が出現するすべての箇所で、記載された数値のうちのいずれかが数値範囲の上限又は下限である場合があることが理解されるべきである。さらに、本発明は、すべてのそのような数値範囲（すなわち、上限数値及び下限数値の組み合わせを有する範囲であって、上限及び下限のそれぞれについての数値が、本明細書中に記載されたいずれかの数値であり得る範囲）を包含することが理解されるべきである。本明細書において提供する範囲は、その範囲内の全ての値を含むと理解されるべきである。例えば、1〜10は、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10の値、並びに適当な場合には小数値の全てを含むと理解される。ある値「まで（up to）」（最大）として表される範囲、例えば5まで（最大5）、とは、その範囲の上限を含むすべての値、例えば0、1、2、3、4及び5と適当な場合にはその小数値を含むと理解される。1週間まで又は1週間内とは、0.5、1、2、3、4、5、6又は7日を含むと理解される。同様に、「少なくとも」により範囲が定められる範囲は、示された下限値とそれより高い数のすべてを含むと理解される。
【０１３０】
すべてのパーセントの語句は、他に示さない限りw/wである。
【０１３１】
本明細書で使用する「約」とは、平均の3標準偏差内、又は特定分野における許容の標準範囲内に含まれるものと理解される。いくつかの実施形態において、約は0.5以下の変動と理解される。
【０１３２】
冠詞「1つの（a）」及び「1つの（an）」は、物品の文法上の目的語の1つ以上（すなわち、少なくとも1つ）を指すために本明細書で使用される。例として、「1つの要素（an element）」は1つの要素又は1つを超える要素を意味する。
【０１３３】
用語「含む」は、語句「限定されないが含む」を意味するように本明細書で使用され、それと互換的に使用される。
【０１３４】
用語「又は」は、文脈から他に明示がなければ、用語「及び/又は」を意味するように本明細書で使用され、それと互換的に使用される。
【０１３５】
用語「などの」は、語句「例えば、限定されないが」を意味するように本明細書で使用され、それと互換的に使用される。
【０１３６】
本明細書において使用される用語「標準投与量」とは、障害の処置に一般的に使用される治療薬の投与量を指す。例えば、治療薬の製造業者による製品挿入物に記載された治療薬の推奨投与量は標準投与量とみなされるだろう。化学療法剤の標準投与量の例を表3に示している。
【０１３７】
例えば、表3に示されるように、卵巣癌の治療用の静脈内用途でのゲムシタビンの標準用量は、21日サイクルのそれぞれの第1日及び第8日に30分間にわたる1000 mg/m2であり、乳癌の治療用の静脈内用途でのゲムシタビンの標準用量は、21日サイクルのそれぞれの第1日及び第8日に30分間にわたる1250 mg/m2であり、非小細胞肺癌の治療用の静脈内用途でのゲムシタビンの標準用量は、28日サイクルのそれぞれの第1日、第8日及び第15日に30分間にわたる1000 mg/m2又は21日サイクルのそれぞれの第1日及び第8日に30分間にわたる1250 mg/m2であり、そして膵癌の治療用の静脈内用途でのゲムシタビンの標準用量は、最初の7週間では週に1回30分間にわたる1000 mg/m2、続いて1週間の休止、続いて28日サイクルのそれぞれの3週間では週1回である。
【０１３８】
II.コエンザイムQ10化合物
本発明で提供される方法のすべては、コエンザイムQ10の代わりに、任意の他のコエンザイムQ10化合物又はその組み合わせの投与を含むことができることが理解されるだろう。コエンザイムQ10化合物は、CoQ10化合物クラスを含むことが意図される。本明細書に記載されている方法に有効なコエンザイムQ10化合物には、CoQ10、CoQ10の代謝産物、CoQ10の生合成前駆体、CoQ10の類似体、CoQ10の誘導体、及びCoQ10関連化合物が含まれる。CoQ10の類似体には、イソプレニルリピートを有しない又は少なくとも1個を有する類似体が含まれる。CoQ10は、以下の構造を有する:
【０１３９】
【化２】
2019089791.tif 000004
【０１４０】
式中、xは10である。本発明において、CoQ10化合物は、xが4〜10個のイソプレニル単位のいずれかの数であり、又は6〜10個のイソプレニル単位のいずれかの数であり、又は8〜10個のイソプレニル単位若しくは9〜10個のイソプレニル単位のいずれかの数であるCoQ10の誘導体を含むことができる。CoQ10には、ユビキノンとしても知られる完全に酸化されたバージョン、セミキノン若しくはユビセミキノンとしても知られる部分的に酸化されたバージョン、又はユビキノールとしても知られる完全に還元されたバージョン;又はそれらのいずれかの混合物若しくは組み合わせが含まれる。特定の実施形態において、癌を処置するためのCoQ10化合物はユビキノンである。特定の実施形態において、癌を処置するためのCoQ10化合物はユビキノールである。
【０１４１】
本発明の特定の実施形態において、治療剤はコエンザイムQ10（CoQ10）である。コエンザイムQ10はまた、本明細書中でCoQ10と呼ばれ、ユビキノン、又はユビデカレノンとしても知られている。CoQ10は、当該技術分野において認識され、さらに、国際公開WO2005/069916（出願番号PCT/US2005/001581）、WO2008/116135（出願番号PCT/US08/57786）、WO2010/132507（出願番号PCT/US2010/034453）、WO2011/112900（出願番号PCT/US2011/028042）、及びWO2012/174559（出願番号PCT/US2012/043001）に記載され、これらの各々の全内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。CoQ10は、真核細胞のミトコンドリア電子伝達系に存在する一連のポリプレニル2,3-ジメトキシ-5-メチルベンゾキノン（ユビキノン）の1つである。ヒト細胞は、もっぱらCoQ10を生成し、CoQ10は、細胞内及びすべてのヒト細胞のミトコンドリア膜に見出され、肝臓及び心臓などエネルギー要求性の高い臓器で最も高いレベルを示す。CoQ10の体内プールは、約2グラムであり、そのうちの50％超が内因性であると見積もられている。約0.5グラムのCoQ10が、毎日、食事又は生合成から必要とされる。CoQ10は、全世界の栄養補助剤市場によりトン単位で製造され、パサデナ（テキサス州）及び高砂市（日本）に工場を有するカネカ社から入手することができる。
【０１４２】
コエンザイムQ10に関連した化合物としては、限定されないが、ベンゾキノン、イソプレノイド、ファルネソール、ファルネシルアセテート、ファルネシルピロホスフェート、l-フェニルアラニン、d-フェニルアラニン、dl-フェニルアラニン、l-チロシン、d-チロシン、dl-チロシン、4-ヒドロキシ-フェニルピルベート、4-ヒドロキシ-フェニルラクテート、4-ヒドロキシ-シンナメート、チロシン又はフェニルアラニンのジペプチド及びトリペプチド、3,4-ジヒドロキシマンデレート、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、3-メトキシ-4-ヒドロキシマンデレート、バニリン酸、フェニルアセテート、ピリドキシン、S-アデノシルメチオニン、パンテノール、メバロン酸、イソペンチルピロホスフェート、フェニルブチレート、4-ヒドロキシ-ベンゾエート、デカプレニルピロホスフェート、ベータ-ヒドロキシブチレート、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタレート、アセチルカルニチン、アセトアセチルカルニチン、アセチルグリシン、アセトアセチルグリシン、カルニチン、酢酸、ピルビン酸、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルカルニチン、セリン、アラニン、システイン、グリシン、スレオニン、ヒドロキシプロリン、リジン、イソロイシン、及びロイシンのすべての異性体、カルニチン及びグリシンの偶数の炭素数を有するC4〜C8脂肪酸（酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、及びステアリン酸）塩、例えば、パルミトイルカルニチン及びパルミトイルグリシン、並びに4-ヒドロキシ-ベンゾエートポリプレニルトランスフェラーゼ、これらの化合物の任意の塩、並びにそれらの任意の組み合わせなどが挙げられる。特定の実施形態において、このような薬剤は、本明細書に提供される方法に係る癌の処置に使用することができる。
【０１４３】
CoQ10の代謝産物及び生合成前駆体には、限定されないが、チロシンとアセチル-CoAのユビキノールへの化学的/生物学的変換の間に形成される化合物が含まれる。コエンザイム生合成経路の中間体には、チロシン、アセチル-CoA、3-ヘキサプレニル-4-ヒドロキシベンゾエート、3-ヘキサプレニル-4,5-ジヒドロキシベンゾエート、3-ヘキサプレニル-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾエート、2-ヘキサプレニル-6-メトキシ-1,4-ベンゾキノン、2-ヘキサプレニル-3-メチル-6-メトキシ-1,4-ベンゾキノン、2-ヘキサプレニル-3-メチル-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-1,4-ベンゾキノン、3-オクタプレニル-4-ヒドロキシベンゾエート、2-オクタプレニルフェノール、2-オクタプレニル-6-メトキシフェノール、2-オクタプレニル-3-メチル-6-メトキシ-1,4-ベンゾキノン、2-オクタプレニル-3-メチル-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-1,4-ベンゾキノン、2-デカプレニル-3-メチル-5-ヒドロキシ-6-メトキシ-1,4-ベンゾキノン、2-デカプレニル-3-メチル-6-メトキシ-1,4-ベンゾキノン、2-デカプレニル-6-メトキシ-1,4-ベンゾキノン、2-デカプレニル-6-メトキシフェノール、3-デカプレニル-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾエート、3-デカプレニル-4,5-ジヒドロキシベンゾエート、3-デカプレニル-4-ヒドロキシベンゾエート、4-ヒドロキシフェニルピルベート、4-ヒドロキシフェニルラクテート、4-ヒドロキシ-ベンゾエート、4-ヒドロキシシンナメート、及びヘキサプレニルジホスフェートが含まれる。特定の実施形態において、このような薬剤は、本明細書に提供される方法に係る癌の処置に使用することができる。
【０１４４】
III.組成物
本開示は、癌の処置及び予防のためのCoQ10化合物、例えばコエンザイムQ10を含有する組成物を提供する。本開示の組成物は、それ自体で、又は適切な担体若しくは賦形剤（単数若しくは複数）と混合された医薬組成物として、患者に投与することができる。腫瘍性障害を示す患者の処置において、治療有効量のCoQ10化合物が投与される。
【０１４５】
本発明の組成物の適切な投与経路としては、非経口送達、例えば、数例を挙げると、静脈内、筋内、皮下、髄内注射、並びに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内、又は眼内注射を挙げることができる。一実施形態では、本明細書において提供される組成物は、腫瘍に直接注射することによって投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の製剤は、静脈内注射又は静脈内注入によって投与し得る。いくつかの実施形態において、本製剤は持続注入によって投与される。一実施形態において、本発明の組成物は静脈内注射によって投与される。一実施形態において、本発明の組成物は静脈内注入によって投与される。投与経路が、例えば静脈内注入である場合、IV注入剤が、活性薬剤、例えば、CoQ10を約40mg/mL濃度で含む実施形態が本明細書において提供される。組成物をIV注入によって投与する場合、リン酸緩衝生理食塩水又は通常の生理食塩水などの製薬上許容される水溶液中に希釈することができる。いくつかの実施形態において、例えば、静脈内と腫瘍内、又は静脈内と腹腔内（peroral）、又は静脈内と経口（oral）、又は静脈内と局所、経皮若しくは経粘膜などの1種以上の投与経路を組み合わせてもよい。
【０１４６】
本明細書に記載の組成物は、任意の適切な製剤で対象に投与し得る。これらとしては、例えば、液体、半固体、及び固形投与剤形、例えば、液体溶液（例えば、注射用及び注入用溶液）、分散液又は懸濁液、錠剤、丸薬、散剤、クリーム、ローション、リニメント、軟膏、又はペースト、目、耳、若しくは鼻に投与するための滴剤、リポソーム、及び坐剤が挙げられる。好ましい形態は、意図する投与様式及び治療用途に依存する。
【０１４７】
特定の実施形態において、CoQ10化合物、例えばCoQ10は、急速な放出から保護する担体を用いて調製することができ、インプラント、経皮パッチ、及びマイクロカプセル化送達系を含む徐放製剤などが挙げられる。生分解性、生体適合性ポリマーを用いることができ、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などが挙げられる。このような製剤を調製するための多くの方法が特許にされ、又は当業者に一般に知られている。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978を参照されたい。
【０１４８】
例えば、CoQ10化合物、例えばCoQ10は、非経口送達用、例えば、皮下、静脈内、筋内、又は腫瘍内注射のために製剤化することができる。組成物は、単回ボーラス、複数回注射で、又は持続注入（例えば、静脈内に又は腹膜透析による）によって投与されてもよい。非経口投与用に、組成物は、無菌発熱物質不含形態で製剤化されてもよい。
【０１４９】
本発明を実施するための、全身性投与に適した投薬へと本明細書に開示されている化合物を製剤化するための製薬上許容される担体の使用は、本開示の範囲内である。担体の適切な選択及び適した製造実施を用いれば、本開示の組成物、特に溶液剤として製剤化されたものは、静脈内注射によるなどして、非経口的に投与し得る。
【０１５０】
このような化合物の毒性及び治療有効性は、例えば、LD50（集団の50％に対して致死的な投与量）及びED50（集団の50％で治療有効な投与量）を決定するための、細胞培養物又は実験動物での標準的な薬学手法によって決定することができる。毒性効果と治療効果と間の用量比は治療指数であり、LD50/ED50比として表すことができる。大きな治療指数を示す化合物が望ましい場合がある。これらの細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトでの使用のための一定範囲の投薬量を製剤化するのに用いることができる。このような化合物の投薬量は、毒性がほとんどないか又は全くないED50を含む循環濃度の範囲内であり得る。投薬量は、用いる投与剤形及び利用する投与経路に応じて、この範囲内で変更してもよい。
【０１５１】
本発明における使用に適切な医薬組成物としては、有効成分がその意図された目的を達成するのに有効な量で含有されている組成物が挙げられる。有効量の決定は、特に本明細書において提供される詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。有効成分に加えて、これらの医薬組成物は、製薬上用いることができる調製物への活性化合物の加工を容易にする賦形剤及び添加剤を含む、適切な製薬上許容される担体を含有し得る。静脈内投与用に製剤化された調製物は、コロイド分散状態の溶液剤の形態であり得る。
【０１５２】
非経口投与用の医薬組成物としては、水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射用懸濁液として調製されてもよい。適した親油性溶媒又はビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル若しくはトリグリセリド、又はリポソームが挙げられる。水性注射用懸濁液は、懸濁液の粘性を高める物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランを含有し得る。場合により、懸濁液はまた、適切な安定化剤、又は化合物の可溶性を高めて高濃縮溶液の調製を可能にする剤を含有し得る。
【０１５３】
IV.製剤
活性薬剤、例えば、CoQ10化合物、例としてCoQ10は、所望の投与経路用に任意の製薬上許容される担体で送達することができる。本明細書で使用するとき、CoQ10化合物を含む製剤は、他に明示されない限り、任意の投与経路用に製剤化される。好ましい実施形態において、製剤は、注射、注入、又は局所投与による投与用である。特定の実施形態において、CoQ10化合物は経口的に送達されない。
【０１５４】
本発明の方法において使用するための好ましい治療用製剤は、例えば、静脈内投与用に、微粒子形成の活性薬剤（例えば、CoQ10化合物、例としてCoQ10）を含む。このような静脈内製剤は、例えば、その全内容が参照により本明細書に明示的に組み込まれるWO2011/112900（出願番号PCT/US2011/028042）において提供され、WO2011/112900（出願番号PCT/US2011/028042）に記載されている典型的な静脈内製剤は、以下の実施例に使用されている。高圧ホモジナイゼーションを通じて、活性薬剤（例えば、CoQ10化合物、例としてCoQ10）粒子を粉砕し、200nm滅菌フィルターを通過させるのに十分小さい粒子を生成させる。200nm滅菌フィルターを通過させるのに十分小さい粒子は、静脈内に注射することができる。これらの粒子は、血球よりもはるかに小さく、したがって、毛細血管に塞栓を生じさせない。例えば、赤血球は6ミクロン×2ミクロンの円盤である。粒子は、安定化剤に分散され、及び安定化剤に包まれている又はこれに囲まれている。いかなる理論に拘泥することも望まないが、安定化剤は疎水性治療薬剤に引き寄せられ、それにより疎水性治療薬剤の分散された粒子が安定化剤によって囲まれ、懸濁液又はエマルジョンを形成すると考えられる。懸濁液又はエマルジョン中に分散された粒子は、安定化剤表面と、固体粒子形態（懸濁液）又は不混和性液体形態（エマルジョン）の疎水性治療薬剤、例えばCoQ10化合物、例としてCoQ10からなるコアとを含む。分散された粒子は、リポソームの親油性領域に取り込まれ得る。
【０１５５】
分散されたコロイド系は、共溶媒を使用せずに、製剤中の高い薬物充填量を可能にする。さらに、内在性の低密度リポタンパク質担体に依存することなく、高い、比較的再現性のよい血漿レベルが達成される。さらに重要なことに、製剤は、疎水性治療薬剤のコロイド粒子の受動的蓄積により、固形腫瘍中に持続的な高い薬物レベルを可能にする。
【０１５６】
好ましい静脈内投与用製剤は、実質的に、水及び分散された固体（懸濁液）又は分散された不混和性液体（エマルジョン）の連続相を含む。粒子が、活性薬剤（薬物）それ自体から大部分構成される、分散されたコロイド系は、系が十分に安定にされ得る場合、連続的溶解系よりも単位体積あたりにより多くの薬物を送達することができることが多い。
【０１５７】
製剤化媒体として、水溶液としては、非経口送達用製剤に適切なpH及び浸透圧を達成するために、ハンクス液、リンゲル液、リン酸緩衝生理食塩水（PBS）、生理食塩緩衝液又は他の適切な塩若しくは組み合わせが挙げられる。水溶液を用いて、投与用に製剤を所望の濃度に希釈することができる。例えば、水溶液を用いて、静脈内投与用に製剤を約4％w/vの濃度からより低濃度に希釈して、より低い用量のCoQ10の投与を促進することができる。水溶液は、溶液の粘性を高める物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランを含有してもよい。
【０１５８】
活性薬剤（例えば、CoQ10化合物、例としてCoQ10）は、疎水性治療薬剤のナノ分散粒子が分散安定化剤によって覆われ又は包まれ又は取り囲まれて活性薬剤（例えば、CoQ10化合物、例としてCoQ10）粒子のナノ分散物を形成しているコロイド分散液が形成されるように、水溶液中に分散される。ナノ分散された活性薬剤（例えば、CoQ10化合物、例としてCoQ10）粒子は、疎水性治療薬剤により形成されるコアを有し、それが安定化剤により取り囲まれている。同様に、特定の態様において、安定化剤は、親水性部分及び親油性部分の両方を有するリン脂質である。リン脂質は、ホモジナイズされるとリポソーム又は他のナノ粒子を形成する。特定の態様において、これらのリポソームは二重層を有する単層リポソームであり、一方、他の実施形態において、リポソームは二重層を有する多層リポソームである。分散された活性薬剤（例えば、CoQ10化合物、例としてCoQ10）粒子は、リン脂質により形成されたリポソームの二重層構造の親油性部分に分散される。特定の他の態様において、リポソームのコアは、活性薬剤（例えば、CoQ10化合物、例としてCoQ10）粒子のナノ分散物のコアと同様に、疎水性治療薬剤により形成され、外層はリン脂質の二重層構造により形成される。特定の実施形態において、コロイド分散液は、凍結乾燥法により処理され、それにより、ナノ粒子分散物は乾燥した粉末に変換される。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、使用される注射又は注入用の製剤は、WO2011/112900において調製された通りの、ナノ懸濁液にCoQ10を含有する4％滅菌水性コロイド分散液である。特定の実施形態において、製剤は、水溶液;分散されて粒子のコロイドナノ分散液を形成する疎水性活性薬剤、例えば、CoQ10、CoQ10前駆体若しくは代謝産物又はCoQ10関連化合物;並びに分散安定化剤及びオプソニン化抑制剤の少なくとも1つを含み、ここで、活性薬剤のコロイドナノ分散物は200nm未満の平均粒径を有するナノ分散物粒子に分散されている。
【０１６０】
特定の実施形態において、分散安定化剤としては、限定されないが、PEG化ヒマシ油、Cremphor(登録商標)EL、Cremophor(登録商標)RH 40、PEG化ビタミンE、ビタミンE TPGS、及びジミリストイルホスファチジルコリン（DMPC）が挙げられる。
【０１６１】
特定の実施形態において、オプソニン化抑制剤はポロキサマー又はポロキサミンである。
【０１６２】
特定の実施形態において、コロイドナノ分散液は、懸濁液又はエマルジョンである。場合により、コロイドナノ分散液は、結晶形態又は過冷却溶融物形態である。
【０１６３】
特定の実施形態において、注射又は注入用の製剤は、限定されないが、ラクトース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ラフィノース、ノイラミン酸、グルコサミン、ガラクトサミン、N-メチルグルコサミン、マンニトール、ソルビトール、アルギニン、グリシン及びスクロース、又はそれらの任意の組み合わせを含む栄養糖などのリオプロテクタントを含む。
【０１６４】
特定の実施形態において、注射又は注入用の製剤は、水溶液;分散されて粒子のコロイドナノ分散物を形成する疎水性活性薬剤;並びに分散安定化剤及びオプソニン化抑制剤の少なくとも1つを含む。活性薬剤のコロイドナノ分散物は、200nm未満のサイズ（粒径）を有するナノ分散粒子に分散されている。いくつかの実施形態において、分散安定化剤は、天然又は半合成のリン脂質から選択される。例えば、適した安定化剤としては、ポリエトキシ化（a/k/a PEG化）ヒマシ油（Cremophor(登録商標)EL）、ポリエトキシ化水素化ヒマシ油（Cremophor(登録商標)RH 40）、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート（PEG化ビタミンE、ビタミンE TPGS）、ソルビタン脂肪酸エステル（Spans(登録商標)）、胆汁酸及び胆汁酸塩又はジミリストイルホスファチジルコリン（DMPC）が挙げられる。いくつかの実施形態において、安定化剤はDMPCである。
【０１６５】
特定の実施形態において、製剤は、静脈内、腹腔内、同所（orthotopical）、頭蓋内、筋内、皮下、髄内注射、並びに髄腔内、直接脳室内、鼻腔内、又は眼内注射を含む非経口投与に適している。特定の実施形態において、製剤は、CoQ10、ジミリストイルホスファチジルコリン、及びポロキサマー188を、それぞれ4:3:1.5の比率で含有する。これは、粒子のナノ懸濁液を安定化するために設計されたものである。いくつかの実施形態において、製剤は、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸カリウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム及び注射用水を含有するリン酸緩衝生理食塩水を含む。特定の実施形態において、ナノ懸濁液中にCoQ10を含有する4％滅菌水性コロイド分散液は、リン酸緩衝生理食塩水により、例えば1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20又は任意の2つの値により囲まれた他の適切な比率を与えるように希釈される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、製剤は局所製剤である。CoQ10化合物の局所製剤は、例えば、WO2010/132507（PCT出願番号PCT/US2010/034453）、WO2008116135（PCT出願番号PCT/US2008/116135）、及びWO2005/069916（PCT出願番号PCT/US2005/001581）に提供されており、これらのそれぞれの全内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０１６７】
局所投与に適した製剤としては、リニメント、ローション、クリーム、軟膏又はペーストなどの皮膚を通した浸透に適した液体又は半液体調製物、並びに目、耳又は鼻への投与に適した滴剤が挙げられる。本開示の滴剤としては、滅菌された水性又は油性の溶液又は懸濁液が挙げられ、有効成分を殺細菌剤及び/又は殺真菌剤及び/又は他の適切な保存剤の適切な水溶液、並びにいくつかの実施形態において界面活性剤を含む適切な水溶液に溶解することによって調製し得る。次に、得られた溶液を濾過により清澄化及び滅菌して、無菌技術により容器に移す。滴剤に含有させるのに適した殺細菌剤及び殺真菌剤の例は、硝酸フェニル水銀又は酢酸フェニル水銀（0.002％）、塩化ベンザルコニウム（0.01％）及び酢酸クロルヘキシジン（0.01％）である。油性溶液の調製に適切な溶媒としては、グリセロール、希アルコール及びプロピレングリコールが挙げられる。
【０１６８】
本開示のローションとしては、皮膚又は眼への適用に適したものが挙げられる。点眼剤は、場合により殺細菌剤を含有する滅菌水溶液を含み、滴剤の調製と同様の方法によって調製し得る。また、皮膚に適用するためのローション又はリニメントは、アルコールなどの乾燥を促進して皮膚を冷却するための薬剤、及び/又はグリセロールなどの保湿剤又はヒマシ油若しくは落花生油などの油を含んでもよい。
【０１６９】
本発明の方法において有用なクリーム、軟膏又はペーストは、有効成分の外部適用のための半固体製剤である。それらは、微細に粉砕された形態又は粉末の形態の有効成分を、単独で又は水性若しくは非水性液体における溶液若しくは懸濁液中に、適切な機械を用いて、グリース状の又はグリース状でない基剤と混合することにより製造し得る。基剤としては、炭化水素、例えば硬、軟若しくは液体パラフィンなど、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸;ゴム糊; 天然起源の油、例えばアーモンド油、コーン油、落花生油、ヒマシ油又はオリーブ油など;羊毛脂若しくはその誘導体、又はプロピレングリコール若しくはマクロゲル（macrogel）などのアルコールとともに用いるステアリン酸若しくはオレイン酸などの脂肪酸を挙げることができる。製剤には、ソルビタンエステル又はそのポリオキシエチレン誘導体などのアニオン性、カチオン性又は非イオン性界面活性剤などの任意の適切な界面活性剤を組み入れることができる。また、天然ゴム、セルロース誘導体、又はケイ素シリカ（silicaceous silica）などの無機材料などの懸濁化剤、及びラノリンなどの他の成分を含んでもよい。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、局所送達ビヒクルの残りの成分は、水又は水相、例えば精製水、例えば脱イオン水、グリセリン、プロピレングリコール、エトキシジグリコール、フェノキシエタノール、及び架橋アクリル酸ポリマーであり得る。このような送達ビヒクル組成物は、組成物の総重量に対して約50〜約95％の量の水又は水相を含有し得る。しかし、存在する水の具体的な量は重要でなく、所望の粘度（通常約50cps〜約10,000cps）及び/又は他の成分の濃度を得るために調節することができる。局所送達ビヒクルは、少なくとも約30センチポイズの粘度を有し得る。
【０１７１】
また、局所製剤は、油相を含んでもよく、油相は、例えば、皮膚軟化剤、脂肪アルコール、乳化剤、それらの組み合わせなどを含み得る。例えば、油相は、C12〜15アルキルベンゾエート（FINSOLV(商標)TNとしてFinetex Inc.（Edison, N.J.）より市販されている）、カプリン酸-カプリル酸トリグリセリド（MIGLYOL(商標)812としてHulsより市販されている）などの皮膚軟化剤を含み得る。利用し得る他の適切な皮膚軟化剤としては、植物由来の油（コーン油、ベニバナ油、オリーブ油、マカダミアナッツ油等）;カプリン酸エステル、リノール酸エステル、ジリノール酸エステル、イソステアリン酸エステル、フマル酸エステル、セバシン酸エステル、乳酸エステル、クエン酸エステル、ステアリン酸エステル、パルミチン酸エステル等を含む種々の合成エステル;合成中鎖トリグリセリド、シリコーン油又はポリマー;セチルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコール、ラウリルアルコール、それらの組み合わせ等などの脂肪アルコール;及びグリセリルステアレート、PEG-100ステアレート、グリセリルステアレート（Glyceryl Stearate）、グリセリルステアレートSE（Glyceryl Stearate SE）、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸等を含む、中和又は部分中和された脂肪酸を含む乳化剤;脂肪酸を含有する植物油抽出物、セテアレス(登録商標)-20、セテス(登録商標)-20、PEG-150ステアレート、PEG-8ラウレート、PEG-8オレエート、PEG-8ステアレート、PEG-20ステアレート、PEG-40ステアレート、PEG-150ジステアレート、PEG-8ジステアレート、それらの組み合わせなど;又は当業者の権限の範囲で皮膚軟化剤として使用される化粧品製造上又は製薬上許容される他の無極性材料、それらの組み合わせなどが挙げられる。
【０１７２】
局所製剤はまた、例えば、リン脂質、例えば、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、PEG-ホスファチジルエタノールアミン、PVP-ホスファチジルエタノールアミン、及びそれらの組み合わせを含むリポソーム濃縮物、少なくとも1つの親油性生物活性剤、並びに少なくとも1つの可溶化剤を含み得る。リポソーム濃縮物は、少なくとも1つの透過促進剤を組成物の約0.5重量％〜約20重量％の量で有する少なくとも1つの製薬上許容される担体と組み合わせてもよい。リン脂質は、組成物の約2重量％〜約20重量％の量で組成物中に存在することができ、生物活性剤は組成物の約0.5重量％〜約20重量％の量で存在し得る。
【０１７３】
また、CoQ10の送達を促進するために経皮皮膚透過促進剤を使用することもできる。実例としては、スルホキシド、例えば、エトキシジグリコール、1,3-ブチレングリコール、イソペンチルジオール、1,2-ペンタンジオール、プロピレングリコール、2-メチルプロパン-2-オール、プロパン-2-オール、エチル-2-ヒドロキシプロパノエート、ヘキサン-2,5-ジオール、ジ(2-ヒドロキシプロピル)エーテル、ペンタン-2,4-ジオール、アセトン、ポリオキシエチレン(2)メチルエーテル、2-ヒドロキシプロピオン酸、2-ヒドロキシオクタン酸、プロパン-1-オール、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ブタン-1,4-ジオール、プロピレングリコールジペラルゴネート、ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル、オクチルアルコール、オレイルアルコールのポリオキシエチレンエステル、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、ジオクチルアジペート、ジカプリルアジペート、ジイソプロピルアジペート、ジイソプロピルセバケート、ジブチルセバケート、ジエチルセバケート、ジメチルセバケート、ジオクチルセバケート、ジブチルスベレート、ジオクチルアゼレート、ジベンジルセバケート、ジブチルフタレート、ジブチルアゼレート、エチルミリステート、ジメチルアゼレート、ブチルミリステート、ジブチルスクシネート、ジデシルフタレート、デシルオレエート、エチルカプロエート、エチルサリチレート、イソプロピルパルミテート、エチルラウレート、2-エチル-ヘキシルペラルゴネート、イソプロピルイソステアレート、ブチルラウレート、ベンジルベンゾエート、ブチルベンゾエート、ヘキシルラウレート、エチルカプレート、エチルカプリレート、ブチルステアレート、ベンジルサリチレート、2-ヒドロキシオクタン酸、ジメチルスルホキシド、メチルスルホニルメタン、n,n-ジメチルアセトアミド、n,n-ジメチルホルムアミド、2-ピロリドン、1-メチル-2-ピロリドン、5-メチル-2-ピロリドン、1,5-ジメチル-2-ピロリドン、1-エチル-2-ピロリドン、ホスフィンオキシド、糖エステル、テトラヒドロフルフラルアルコール、尿素、ジエチル-m-トルアミド、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン、及びそれらの組み合わせがある。
【０１７４】
可溶化剤、特に局所投与のための可溶化剤としては、限定されないが、ポリオキシアルキレンデキストラン、サッカロースの脂肪酸エステル、オリゴグルコシドの脂肪アルコールエーテル、グリセロールの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンの脂肪酸エステル、ソルビタンのポリエトキシ化脂肪酸エステル、ポリ(エチレンオキシド)の脂肪酸エステル、ポリ(エチレンオキシド)の脂肪アルコールエーテル、ポリ(エチレンオキシド)のアルキルフェノールエーテル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、エトキシ化油、及びそれらの組み合わせを挙げることができる。
【０１７５】
局所製剤は、限定されないが、C12〜15アルキルベンゾエート、カプリン酸-カプリル酸トリグリセリド、植物由来の油、カプリン酸エステル、リノール酸エステル、ジリノール酸エステル、イソステアリン酸エステル、フマル酸エステル、セバシン酸エステル、乳酸エステル、クエン酸エステル、ステアリン酸エステル、パルミチン酸エステル、合成中鎖トリグリセリド、シリコーン油、ポリマー及びそれらの組み合わせを含む皮膚軟化剤を含むことができ;脂肪アルコールは、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコール、ラウリルアルコール及びそれらの組み合わせからなる群より選択され;乳化剤は、グリセリルステアレート、ポリエチレングリコール100ステアレート、中和された脂肪酸、部分中和された脂肪酸、ポリエチレングリコール150ステアレート、ポリエチレングリコール8ラウレート、ポリエチレングリコールオレエート、ポリエチレングリコール8ステアレート、ポリエチレングリコール20ステアレート、ポリエチレングリコール40ステアレート、ポリエチレングリコール150ジステアレート、ポリエチレングリコール8ジステアレート、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【０１７６】
局所製剤は、水、アミン、乳酸ナトリウム、及び乳酸のうちの1つ以上を含む中和相を含み得る。
【０１７７】
水相は、さらに、場合により、架橋されたアクリル酸ポリマー、プルラン、マンナン、スクレログルカン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、グアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、キサンタンガム、アカシアガム、アラビアガム、トラガカント、ガラクタン、カロブガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、カラギーニン（carrageenin）、ペクチン、アミロペクチン、寒天、クインスシード、米デンプン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、コムギデンプン、藻類抽出物、デキストラン、サクシノグルカン、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチルアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリエチレンイミン、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトナイト、及び無水ケイ酸からなる群から選択される粘度調節剤と組み合わせて、場合により透過促進剤を含む1つ以上の水相を含んでもよい。
【０１７８】
また、局所製剤は二酸化チタンなどの顔料を含み得る。
【０１７９】
一実施形態において、本発明の方法において使用するための局所製剤は、C12〜15アルキルベンゾエート又はカプリン酸/カプリル酸トリグリセリド、セチルアルコール、ステアリルアルコール、グリセリルステアレート、及びポリエチレングリコール100ステアレートを含む油相を組成物の約5重量％〜約20重量％の量;グリセリン、プロピレングリコール、エトキシジグリコール、フェノキシエタノール、水、及び架橋されたアクリル酸ポリマーを含む水相を組成物の約60重量％〜約80重量％の量;水、トリエタノールアミン、乳酸ナトリウム、及び乳酸を含む中和相を組成物の約0.1重量％〜約15重量％の量;二酸化チタンを含む顔料を組成物の約0.2重量％〜約2重量％の量;並びにソルビタンのポリエトキシ化脂肪酸エステル、コエンザイムQ10、ホスファチジルコリンレシチン、フェノキシエタノール、プロピレングリコール、及び水を含むリポソーム濃縮物を組成物の約0.1重量％〜約30重量％の量で含み、ここで、プロピレングリコールとエトキシジグリコールが合計で組成物の3重量％〜約15重量％の量で存在し、コエンザイムQ10が組成物の約0.75重量％〜約10重量％の量で存在する。本発明の方法において使用するための他の製剤は、例えば、WO2008/116135（PCT出願番号PCT/US08/57786）及びWO2010/132507（PCT/US2010/034453）に提供されており、これらのそれぞれの全内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【０１８０】
一実施形態において、本発明の方法において使用するための局所製剤は、US2011/0027247に記載されている通りの3％CoQ10クリームであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態において、3％CoQ10は、以下を含む。
【０１８１】
（1）組成物の約4.0％w/wのC12〜15アルキルベンゾエート又はカプリン酸/カプリル酸トリグリセリド、組成物の約2.00％w/wのセチルアルコール、約1.5％w/wのステアリルアルコール、約4.5％w/wのグリセリルステアレート及びPEG-100を有するA相;
（2）約2.00％w/wのグリセリン、約1.5％w/wのプロピレングリコール、約5.0％w/wのエトキシジグリコール、約0.475％w/wのフェノキシエタノール、約40％w/wのカルボマー分散物、約16.7％w/wの精製水を有するB相;
（3）約1.3％w/wのトリエタノールアミン、約0.5％w/wの乳酸、約2.0％w/wの乳酸ナトリウム溶液、約2.5％w/wの水を有するC相;
（4）約1.0％w/wの二酸化チタンを有するD相;及び
（5）約15.0％w/wのCoQ10 21％濃縮物を有するE相。
【０１８２】
CoQ10 21％濃縮組成物（上記の3％のクリーム中のE相）は、下記のようにA相とB相を合わせることによって調製することができる。A相は、21％w/wのユビデカレノンUSP（CoQ10）と25％w/wのポリソルベート80 NFを含む。B相は、10.00％w/wのプロピレングリコールUSP、0.50％w/wのフェノキシエタノールNF、8.00％w/wのレシチンNF（ホスホリポン85G）及び35.50％w/wの精製水USPを含む。すべての重量パーセントは、全CoQ10 21％濃縮組成物の重量に対するものである。パーセンテージ及びさらなる詳細を以下の表に示す。
【０１８３】
【表１】
2019089791.tif 000005
【０１８４】
フェノキシエタノール及びプロピレングリコールを適切な容器に入れ、透明になるまで混合する。必要量の水を第二の容器（混合タンク1）に添加する。混合タンク1を混合しながら45〜55℃に加熱する。フェノキシエタノール/プロピレングリコール溶液を水に添加し、透明かつ均一になるまで混合する。混合タンク1内の水相の内容物が45〜55℃の範囲内にある場合、低から中程度で混合しながらホスホリポンGを添加する。いずれもの発泡を避けながら、ホスホリポン85Gが均一に分散されるまで、混合タンク1の内容物を混合する。ポリソルベート89を適切な容器（混合タンク2）に添加し、50〜60℃に加熱する。次に、ユビデカレノンを混合タンク2に添加する。温度を50〜60℃に維持しながら、すべてのユビデカレノンが溶解するまで混合タンク2を混合する。すべてのユビデカレノンが溶解した後、水相を混合タンク2にゆっくりと移す。すべての材料を合わせる場合、分散物が滑らかかつ均一になるまで、内容物をホモジナイズする。過熱しないように注意しながら、温度を50〜60℃に維持する。次に、ホモジナイゼーションを停止し、混合タンク2の内容物を保存に適した容器に移す。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、本発明において使用するための任意の投与経路用の製剤は、約0.001％〜約20％(w/w)のCoQ10、より好ましくは約0.01％〜約15％、さらにより好ましくは約0.1％〜約10％(w/w)のCoQ10を含んでもよい。特定の実施形態において、本発明において使用するための任意の投与経路用の製剤は、約1％〜約10％(w/w)のCoQ10を含んでもよい。特定の実施形態において、本発明において使用するための任意の投与経路用の製剤は、約2％〜約8％(w/w)のCoQ10を含んでもよい。特定の実施形態において、本発明において使用するための任意の投与経路用の製剤は、約2％〜約7％(w/w)のCoQ10を含んでもよい。特定の実施形態において、本発明において使用するための任意の投与経路用の製剤は、約3％〜約6％(w/w)のCoQ10を含んでもよい。特定の実施形態において、本発明において使用するための任意の投与経路用の製剤は、約3％〜約5％(w/w)のCoQ10を含んでもよい。特定の実施形態において、本発明において使用するための任意の投与経路用の製剤は、約3.5％〜約4.5％(w/w)のCoQ10を含んでもよい。特定の実施形態において、本発明において使用するための任意の投与経路用の製剤は、約3.5％〜約5％(w/w)のCoQ10を含んでもよい。一実施形態において、製剤は約4％(w/w)のCoQ10を含む。一実施形態において、製剤は約8％(w/w)のCoQ10を含む。様々な実施形態において、製剤は、約0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％若しくは20％(w/w)のCoQ10、又は列挙された任意の2つの値により囲まれた任意の範囲のCoQ10を含む。特定の実施形態において、製剤は、重量/重量パーセント以外に、重量/体積パーセントとして表され得る。製剤に応じて、CoQ10の濃度は、w/w及びw/vパーセント製剤において同じであってもよく、又はほぼ同じであってもよい。CoQ10は、Kaneka Q10よりKaneka Q10（USPユビデカレノン）として、粉末の形態で入手することができる（パサデナ、テキサス州、米国）。本明細書に例示される方法に使用されるCoQ10は、以下の特徴を有する:残留溶媒はUSP 467要件を満たし;水含有量は、0.0％未満、0.05％未満、又は0.2％未満であり;強熱残分は0.0％、0.05％未満、又は0.2％未満であり;重金属含有量は0.002％未満、又は0.001％未満であり;純度は98〜100％又は99.9％又は99.5％である。
【０１８６】
特定の実施形態において、製剤中のCoQ10濃度は1mg/mL〜150mg/mLである。一実施形態において、製剤中のCoQ10濃度は5mg/mL〜125mg/mLである。一実施形態において、製剤中のCoQ10濃度は10mg/mL〜100mg/mLである。一実施形態において、製剤中のCoQ10濃度は20mg/mL〜90mg/mLである。一実施形態において、CoQ10濃度は30mg/mL〜80mg/mLである。一実施形態において、CoQ10濃度は30mg/mL〜70mg/mLである。一実施形態において、CoQ10濃度は30mg/mL〜60mg/mLである。一実施形態において、CoQ10濃度は30mg/mL〜50mg/mLである。一実施形態において、CoQ10濃度は35mg/mL〜45mg/mLである。上限又は下限として前記の値の任意の1つを有する別の範囲、例えば、10mg/mL〜50mg/mL、又は20mg/mL〜60mg/mLもまた、この発明の一部であることが意図されると理解されるべきである。
【０１８７】
特定の実施形態において、製剤中のCoQ10濃度は、約10、15、20、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90又は95mg/mLである。一実施形態において、製剤中のCoQ10濃度は約50mg/mLである。一実施形態において、製剤中のCoQ10濃度は約60mg/mLである。一実施形態において、製剤中のCoQ10濃度は約30mg/mLである。好ましい実施形態において、製剤中のCoQ10濃度は約40mg/mLである。上限又は下限としてこれらの値の任意の1つを有する範囲、例えば、37mg/mL〜47mg/mL、又は31mg/mL〜49mg/mLもまた、この発明の一部であることが意図されると理解されるべきである。
【０１８８】
CoQ10前駆体、代謝産物、及び関連化合物を含有する製剤は同様に調製することができると理解される。
【０１８９】
IV. 併用（組み合わせ）療法
本明細書には、CoQ10及び少なくとも1つの化学療法剤をその必要がある対象に共投与（co-administering）することにより対象において腫瘍性障害を処置する方法を提供する。本明細書で使用する用語「共投与」とは、化学療法剤の投与の前、投与と同時若しくは実質的に同時に、投与に続いて、又は投与と断続的に、CoQ10を投与することを指す。いくつかの実施形態において、CoQ10は、化学療法剤の前及び同時に投与される。いくつかの実施形態において、CoQ10は、化学療法剤の前であるが同時ではなく投与される、すなわち、CoQ10投与は、化学療法剤の投与による処置の開始前に中止される。一実施形態において、静脈内（IV）CoQ10製剤は、本発明の方法にしたがって少なくとも1つの他の化学療法剤との併用療法において用いることができる。一実施形態において、局所用CoQ10製剤は、本発明の方法にしたがって少なくとも1つの他の化学療法剤との併用療法において用いることができる。一実施形態において、吸入用CoQ10製剤は、本発明の方法にしたがって少なくとも1つの他の化学療法剤との併用療法において用いることができる。CoQ10及び／又はその医薬製剤と他の化学療法剤は、相加的に、又はより好ましくは相乗的に作用しうる。一実施形態において、CoQ10及び／又はその製剤は、別の化学療法剤の投与と同時に投与される。別の実施形態において、CoQ10及び／又はその医薬製剤は、別の化学療法剤の投与前又は投与後に投与される。一実施形態において、CoQ10及びさらなる化学療法剤は相乗的に作用する。いくつかの実施形態において、相乗的な結果は、腫瘍性障害の処置におけるものである。他の実施形態において、相乗的な結果は、化学療法剤に関連した毒性の調節におけるものである。一実施形態において、CoQ10及びさらなる治療剤は相加的に作用する。一実施形態において、CoQ10は、腫瘍性障害、癌又は癌細胞を別の化学療法剤による処置に対して感受性とする。一実施形態において、化学療法剤による処置の前のCoQ10による前処置は、腫瘍性障害、癌又は癌細胞を別の化学療法剤による処置に対して感受性とする。一実施形態において、化学療法剤による処置の前のCoQ10による前処置及び該処置の停止は、腫瘍性障害、癌又は癌細胞を別の化学療法剤による処置に
対して感受性とする。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、CoQ10は、静脈内CoQ10製剤、吸入用CoQ10製剤、又は局所用CoQ10製剤の剤形で存在する。静脈内CoQ10製剤は、2011年3月11日出願のWO2011/112900号に開示されている。WO2011/112900の開示内容はその全体が本明細書に取り込まれる。局所用CoQ10製剤は、2010年5月11日出願のUS特許出願公開US2011/0027247号に開示されている。US2011/0027247の開示内容はその全体が本明細書に取り込まれる。吸入用CoQ10製剤は、2012年6月18日出願のUS特許公開20120321698号及び2008年12月5日出願のUS特許公開20110142914号に開示されている。CoQ10及び化学療法剤は、同じ投与経路で送達する必要はない。いくつかの実施形態において、CoQ10は経口投与されない。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、静脈内CoQ10製剤と化学療法剤との共投与による腫瘍性障害の処置のための方法を提供する。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、ゲムシタビン、ドキソルビシン、シスプラチン、5-フルオロウラシル、及びイリノテカンである。いくつかの実施形態において、化学療法剤は、代謝拮抗物質又はアントラサイクリンである。化学療法剤は、概して、例えば、以下を含む様々なクラスに属する。1.トポイソメラーゼII阻害剤（細胞傷害性抗生物質）、例えば、アントラサイクリン/アントラセンジオン、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びネモルビシン、アントラキノン、例えば、ミトキサントロン及びロソキサントロン、並びにポドフィロトキシン、例えば、エトポシド及びテニポシド;2.微小管形成に影響を及ぼす薬剤（分裂阻害剤）、例えば、植物アルカノイド（例えば、生物学的に活性かつ細胞傷害性である、植物由来のアルカリ性含窒素分子のファミリーに属する化合物）、例えば、タキサン、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル、及びビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン、並びにポドフィロトキシンの誘導体;3.アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル及びアルキル化作用を有する他の化合物、例えば、ニトロソ尿素、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド及びメルファラン;4.代謝拮抗物質（ヌクレオシド阻害剤）、例えば、葉酸塩、例えば、葉酸、フルオロピリミジン、プリン又はピリミジンアナログ、例えば、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサート及びエダトレキサート;5.トポイソメラーゼI阻害剤、例えば、トポテカン、イリノテカン、及び9-ニトロカンプトテシン、及びカンプトテシン誘導体;並びに6.白金化合物/錯体、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン。
【０１９２】
本発明の方法において使用するための例示的な化学療法剤は、限定されないが、以下を含む:アミホスチン（エチオール）、シスプラチン、ダカルバジン（DTIC）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（carrnustine）（BCNU）、ロムスチン（CCNU）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシンリポ（ドキシル）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポ（ダウノキソーム）、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル（5-FU）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT-I1、10-ヒドロキシ-7-エチル-カンプトテシン（SN38）、ダカルバジン、S-Iカペシタビン、フトラフール、5'デオキシフルオロウリジン、UFT、エニルウラシル、デオキシシチジン、5-アザシトシン、5-アザデオキシシトシン、アロプリノール、2-クロロアデノシン、トリメトレキサート、アミノプテリン、メチレン-10-デアザアミノプテリン（MDAM）、オキサプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、白金-DACH、オルマプラチン、CI-973、JM-216、及びそれらの類似体、エピルビシン、エトポシドリン酸塩、9-アミノカンプトテシン、10,11-メチレンジオキシカンプトテシン、カレニテシン、9-ニトロカンプトテシン、TAS 103、ビンデシン、L-フェニルアラニンマスタード、イホスファミド、メホスファミド（ifosphamidemefosphamide）、ペルホスファミド、トロホスファミド、カルムスチン、セムスチン、エポチロンA〜E、トムデックス、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、アムサクリン、エトポシドリン酸塩、カレニテシン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン、ジドブジン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ペントスタチン、トリメトレキサート、クラドリビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、シスプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル（タキソール）、ブレオマイシン、mTor、上皮成長因子受容体（EGFR）及び線維芽細胞成長因子（FGF）、並びに特定の腫瘍又は癌の治癒に適切な標準に基づいて、当業者に容易に明らかであるそれらの組み合わせ。
【０１９３】
特定の実施形態において、本発明の併用療法において使用するための追加の化学療法剤は生物学的薬剤である。生物学的薬剤（生物製剤とも称される）とは、生物系、例えば、生物、細胞、又は組換え系の製品である。このような生物学的薬剤の例としては、核酸分子（例えば、アンチセンス核酸分子）、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、抗体、例えば、モノクローナル抗体、抗血管新生剤、及びサイトカインが挙げられる。例示的な生物学的薬剤は、下記でより詳細に議論され、概して、例えば以下の様々なクラスに属する:1.ホルモン、ホルモン類似体、及びホルモン複合体、例えば、エストロゲン及びエストロゲン類似体、プロゲステロン、プロゲステロン類似体及びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイド、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、抗テストステロン、副腎ステロイド阻害剤、及び抗黄体化ホルモン;並びに2.酵素、タンパク質、ペプチド、ポリクローナル及び/又はモノクローナル抗体、例えば、インターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子など。
【０１９４】
一実施形態において、生物製剤はインターフェロンである。インターフェロン（IFN）は、身体内で天然に存在する生物学的薬剤の種類である。インターフェロンはまた、研究所でも製造され、生物療法で癌患者に投与される。インターフェロンは、癌患者の免疫系が癌細胞に対して作用する様式を改善することが示されている。
【０１９５】
インターフェロンは、癌細胞に直接的に作用して、それらの成長を遅らせることができ、又は、癌細胞をより正常な挙動を示す細胞へと変化させることができる。いくつかのインターフェロンはまた、ナチュラルキラー（NK）細胞、T細胞、及びマクロファージを刺激することもでき、これらの細胞は癌細胞に対抗するのを助ける血流中の白血球の種類である。
【０１９６】
一実施形態において、生物製剤はインターロイキンである。インターロイキン（IL）は、多くの免疫細胞の成長及び活性を刺激する。それらは、身体内で天然に存在するタンパク質（サイトカイン及びケモカイン）であるが、研究所でも製造することができる。いくつかのインターロイキンは、癌細胞を破壊するために機能する、リンパ球などの免疫細胞の成長及び活性を刺激する。
【０１９７】
別の実施形態において、生物製剤はコロニー刺激因子である。コロニー刺激因子（CSF）は、骨髄中の幹細胞を活発化して、より多くの血液細胞を生成させるために、患者に与えられるタンパク質である。特に癌が存在する場合には、身体は、新しい白血球、赤血球、及び血小板を絶え間なく必要とする。CSFは、免疫系を強化するのを助けるために、化学療法とともに与えられる。癌患者が化学療法を受けている場合、骨髄が新しい血球を生成する能力が抑えられ、患者をさらに感染症に罹りやすくする。免疫系の一部分は、血球なしでは機能することができず、したがって、コロニー刺激因子が骨髄幹細胞を活発化して、白血球、血小板、及び赤血球を生成させる。適正な細胞産生によって、他の癌治療は、患者がさらに高用量の化学療法を安全に受けることを可能にし続けることができる。
【０１９８】
別の実施形態において、生物製剤は抗体である。抗体、例えば、モノクローナル抗体は、癌細胞に結合する物質であり、研究所で製造される。
【０１９９】
モノクローナル抗体剤は、健康な細胞を破壊しない。モノクローナル抗体は、様々なメカニズムを介してその治療効果を達成する。それらは、アポトーシス又はプログラムされた細胞死をもたらすことに直接的な作用を有することができる。それらは、成長因子受容体を遮断して、腫瘍細胞の増殖を効果的に阻止することができる。モノクローナル抗体を発現する細胞において、それらは、抗イディオタイプ抗体形成を引き起こすことができる。
【０２００】
本発明の併用治療で使用し得る抗体の例としては、限定されないが、セツキシマブ、トシツモマブ、リツキシマブ、及びイブリツモマブなどの抗CD20抗体が挙げられる。抗HER2抗体もまた、癌の処置のためにコエンザイムQ10と組み合わせて使用し得る。一実施形態において、抗HER2抗体はトラスツズマブ（ハーセプチン）である。癌の処置のためにコエンザイムQ10と組み合わせて使用し得る抗体の他の例としては、抗CD52抗体（例えば、アレムツズマブ）、抗CD22抗体（例えば、エプラツズマブ）、及び抗CD33抗体（例えば、ゲムツズマブ・オゾガマイシン）が挙げられる。抗VEGF抗体もまた、癌の処置のためにコエンザイムQ10と組み合わせて使用し得る。一実施形態において、抗VEGF抗体はベバシズマブである。他の実施形態において、生物学的薬剤は、抗EGFR抗体、例えば、セツキシマブである抗体である。別の例は、抗糖タンパク質17-1A抗体であるエドレコロマブである。多数の他の抗腫瘍抗体が当該技術分野で公知であり、本発明に包含されることが当業者によって理解される。
【０２０１】
別の実施形態において、生物製剤はサイトカインである。サイトカイン療法は、タンパク質（サイトカイン）を用いて、対象の免疫系が、癌性である細胞を認識し、破壊するのを助ける。サイトカインは、免疫系により身体内で天然に生成されるが、研究所で製造することもできる。この療法は、進行型黒色腫に用いられ、アジュバント（補助）療法（主要な癌治療の後又はそれに加えて施される療法）とともに用いられる。サイトカイン療法は、身体のすべての部分に到達し、癌細胞を殺し、腫瘍が成長するのを防ぐ。
【０２０２】
別の実施形態において、生物製剤は融合タンパク質である。例えば、組換えヒトApo2L/TRAIL（GENETECH）を併用療法において使用し得る。Apo2/TRAILは、初めての二重プロアポトーシス受容体アゴニストであり、アポトーシス（プログラムされた細胞死）の調節に関与するプロアポトーシス受容体であるDR4及びDR5の両方を活性化するように設計されている。
【０２０３】
一実施形態において、生物製剤は治療用核酸分子である。核酸療法は、当該技術分野において周知である。核酸療法には、細胞における標的配列に相補的な一本鎖と二本鎖の核酸（すなわち、少なくとも15ヌクレオチド長の相補領域を有する核酸療法）が含まれる。治療用核酸は、細胞における原則的に任意の標的核酸配列に対するものとすることができる。特定の実施形態において、核酸療法は、血管新生の刺激因子、例えば、VEGF、FGF、又は腫瘍増殖の刺激因子、例えば、EGFRをコードする核酸配列に対して標的化される。
【０２０４】
アンチセンス核酸療法剤は、一本鎖核酸療法剤であり、典型的には、約16〜30ヌクレオチド長であり、培養又は生物のいずれかにおいて、標的細胞の標的核酸配列に対して相補的である。
【０２０５】
別の態様において、薬剤は、一本鎖アンチセンスRNA分子である。アンチセンスRNA分子は、標的mRNA内の配列に相補的である。アンチセンスRNAは、mRNAと塩基対を形成し、物理的に翻訳機構を妨害することによって、化学量論的に翻訳を阻害することができる。Dias, N. et al., (2002) Mol Cancer Ther 1:347-355を参照されたい。アンチセンスRNA分子は、標的mRNAに相補的である約15〜30ヌクレオチドを有していてもよい。アンチセンス核酸、化学修飾、及び治療的使用に関する特許は、例えば、化学的に修飾されたRNAを含む治療用化合物に関する米国特許第5,898,031号、治療剤としてこれらの化合物を使用する方法に関する米国特許第6,107,094号、一本鎖の化学的に修飾されたRNA様化合物を投与することによって患者を治療する方法に関する米国特許第7,432,250号;及び一本鎖の化学的に修飾されたRNA様化合物を含む医薬組成物に関する米国特許第7,432,249号において与えられている。米国特許第7,629,321号は、複数のRNAヌクレオシドと少なくとも1つの化学修飾を有する一本鎖オリゴヌクレオチドを用いて、標的mRNAを切断する方法に関する。この段落に列挙された特許のそれぞれの全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０６】
本発明の方法において使用するための核酸治療剤はまた、二本鎖核酸治療薬を含む。「RNAi剤」、「二本鎖RNAi剤」、二本鎖RNA（dsRNA）分子は、「dsRNA剤」、「dsRNA」、「siRNA」、「iRNA剤」とも呼ばれ、本明細書において互換的に使用され、以下に定義される通りに、2つの逆平衡であり、実質的に相補的である核酸鎖を含む二本鎖構造を有するリボ核酸分子の複合体を指す。本明細書で使用するとき、RNAi剤は、dsiRNAを含み得る（例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許公開第20070104688号を参照されたい）。一般に、それぞれの鎖の大半のヌクレオチドはリボヌクレオチドであるが、本明細書に記載されるように、それぞれ又は両方の鎖はまた、1つ以上の非リボヌクレオチド、例えば、デオキシリボヌクレオチド及び/又は修飾ヌクレオチドを含むことができる。さらに、本明細書で使用されるとき、「RNAi剤」は、化学修飾を有するリボヌクレオチドを含んでもよく;RNAi剤は、複数のヌクレオチドで実質的な修飾を含んでもよい。このような修飾は、本明細書に開示されるか又は当該技術分野で公知のすべての種類の修飾を含み得る。任意のこのような修飾は、siRNA型分子で使用され、本明細書及び特許請求の範囲の目的のために「RNAi剤」に包含される。本発明の方法において使用されるRNAi剤としては、例えば、それぞれの全内容が参照により本明細書に組み込まれる、2011年11月18日に出願された米国仮出願第61/561,710号、2010年9月15日に出願された国際出願第PCT/US2011/051597号、及びPCT出願公開第WO2009/073809号に開示される通りの化学修飾を有する薬剤が挙げられる。
【０２０７】
本発明の方法において使用するための追加の例示的な生物薬剤としては、限定されないが、以下が挙げられる:ゲフィチニブ（イレッサ）、アナストラゾール、ジエチルスチルベストロール、エストラジオール、プレマリン、ラロキシフェン、プロゲステロン、ノルエチノドレル、エチステロン（esthisterone）、ジメチステロン（dimesthisterone）、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、メチルテストステロン、テストステロン、デキサメタゾン（dexamthasone）、プレドニゾン、コルチゾール、ソルメドロール、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、アミノグルテチミド、テストラクトン、ドロロキシフェン、アナストロゾール、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、ゴセレリン、フルタミド、ロイプロリド、トリプトレリン、アミノグルテチミド、ミトタン、ゴセレリン、セツキシマブ、エルロチニブ、イマチニブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブ・チウキセタン、ベバシズマブ、デニロイキン・ディフティトックス、ダクリズマブ、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、抗4-lBB、抗4-lBBL、抗CD40、抗CD154、抗OX40、抗OX40L、抗CD28、抗CD80、抗CD86、抗CD70、抗CD27、抗HVEM、抗LIGHT、抗GITR、抗GITRL、抗CTLA-4、可溶性OX40L、可溶性4-IBBL、可溶性CD154、可溶性GITRL、可溶性LIGHT、可溶性CD70、可溶性CD80、可溶性CD86、可溶性CTLA4-Ig、GVAX(登録商標)、及び特定の腫瘍又は癌に対する治癒に適切な標準に基づいて当業者に容易に明らかであるそれらの組み合わせ。薬剤の可溶性形態は、例えば、Ig-Fc領域と薬剤を機能的に連結することによって、例えば、融合タンパク質として作製し得る。
【０２０８】
2つ以上の追加の抗癌化学療法剤、例えば、2つ、3つ、4つ、5つ又はそれ以上の剤は、本明細書において提供されるコエンザイムQ10及びコエンザイムQ10製剤と組み合わせて投与されてもよいことに留意すべきである。例えば、一実施形態において、2つの追加の化学療法剤を、コエンザイムQ10と組み合わせて投与し得る。一実施形態において、3つの追加の化学療法剤を、コエンザイムQ10と組み合わせて投与し得る。一実施形態において、4つの追加の化学療法剤を、コエンザイムQ10と組み合わせて投与し得る。一実施形態において、5つの追加の化学療法剤を、コエンザイムQ10と組み合わせて投与し得る。本明細書において提供されている化学療法剤の適切な用量及び投与経路は当該技術分野において公知である。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、本発明の方法は、供給されるコエンザイムQ10の持続注入、及びさらなる抗癌剤又は介入（例えば、放射線、手術、骨髄移植）との併用療法による癌の処置を含む。ある特定の実施形態では、「併用療法」は、腫瘍組織量を減少させ、及び/又は臨床応答を改善するためのコエンザイムQ10による処置を含む。緩和的処置又は薬物副作用を軽減するため（例えば、吐気、疼痛、不安又は炎症を減少するため、凝固を常態にするため）の処置を伴うコエンザイムQ10の投与は、癌の併用処置とはみなされない。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、持続注入によるコエンザイムQ10による処置は、例えば標準的な投与量の1つ以上の化学療法剤を投与することにより、処置されるべき特定の癌の処置に関する標準治療と組み合わせられる。特定の癌タイプに関する標準治療は、例えば癌のタイプ及び重症度、対象の年齢、体重、性別及び/又は病歴、並びに前処置の成否に基づいて、当業者により決定され得る。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、白血病、特にALL又はAMLを有する対象の処置、コエンザイムQ10の投与（例えば、静脈内、例えば持続注入）は、下記処置の1つ、又は好ましくは両方と組み合わせられる。
【０２１２】
1. 好ましくは、15mg/m2の用量で、15〜30分±15分かけて、12時間毎に5日間（又は65歳を超えるか、若しくはECOG一般状態（Performance Status）3を有する患者では4日間）、静脈内投与されるフルダラビン。
【０２１３】
2. 好ましくは、生理食塩水250ml中0.5mg/m2で投与され、2時間±20分かけて、12時間±2時間毎に5日間（又は65歳を超えるか、若しくはECOG一般状態3を有する患者では4日間）、静脈内投与されるシタラビン。
【０２１４】
ある特定の実施形態では、1、2、3、4又は5サイクルの併用療法が、対象に投与される。対象は、各サイクルの終わりに応答基準に関して評価される。対象はまた、有害事象（例えば、凝固、貧血、肝機能及び腎機能等）に関して各サイクル全体にわたってモニタリングされて、処置レジメンが十分に耐容されることを確実にする。
【０２１５】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10の持続注入による固形腫瘍を有する対象の処置は、下記処置の1つ以上と組み合わせられる。
【０２１６】
1. 好ましくは、600mg/m2で開始して、週に1回の用量で、静脈内投与によるゲムシタビン（その用量は、薬物に対する対象の許容度に基づいて調節される）。
【０２１７】
2. 好ましくは、100mg/m2のロイコボリンと組み合わせて、350mg/m2の週に1回の開始用量で、静脈内投与による5-フルオロウラシル（5-FU）（その用量は、薬物に対する対象の許容度に基づいて調節される）。
【０２１８】
3. 好ましくは、20mg/m2の開始用量で週に1回の静脈内投与によるドセタキセル（その用量は、薬物に対する対象の許容度に基づいて調節される）。
【０２１９】
ある特定の実施形態では、1、2、3、4又は5サイクルの併用療法が、対象に投与される。対象は、各サイクルの終わりに応答基準に関して評価される。対象はまた、有害事象（例えば、凝固、貧血、肝機能及び腎機能等）に関して各サイクル全体にわたってモニタリングされて、処置レジメンが十分に耐容されることを確実にする。
【０２２０】
他の実施形態では、化学療法剤は、特定の腫瘍性障害に関する処置のための標準治療のもとで、腫瘍性障害を処置するのに使用される化学療法剤の標準的な投与量よりも低い投与量で投与される。化学療法剤の標準的な投与量は、当業者に公知であり、例えば、化学療法剤の製造業者により提供される製品折込みから得られ得る。化学療法剤の標準的な投与量の例を表3に提供する。ある特定の実施形態では、化学療法剤の投与される投与量は、特定の腫瘍性障害に関する化学療法剤の標準的な投与量よりも5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％又は90％低い。ある特定の実施形態では、化学療法剤の投与される投与量は、特定の腫瘍性障害に関する化学療法剤の標準的な投与量の95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％又は5％である。一実施形態では、非CoQ10化学療法剤の組合せが投与される場合、化学療法剤のうちの少なくとも1つが、特定の腫瘍性障害に関する化学療法剤の標準的な投与量よりも低い用量で投与される。一実施形態では、化学療法剤（例えば、非CoQ10）の組合せが投与される場合、化学療法剤のうちの少なくとも2つが、特定の腫瘍性障害に関する化学療法剤の標準的な投与量よりも低い用量で投与される。一実施形態では、化学療法剤（例えば、非CoQ10）の組合せが投与される場合、化学療法剤のうちの少なくとも3つが、特定の腫瘍性障害に関する化学療法剤の標準的な投与量よりも低い用量で投与される。一実施形態では、化学療法剤（例えば、非CoQ10）の組合せが投与される場合、化学療法剤の全てが、特定の腫瘍性障害に関する化学療法剤の標準的な投与量よりも低い用量で投与される。
【０２２１】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10は、単独で送達される場合、すなわちコエンザイムQ10が、治療用抗癌剤として投与され、及び/又は作用し、主に他の化学療法若しくは他の癌処置の副作用を改善するための作用物質としては投与されず、及び/又は作用しない場合に治療有効である量で投与される。
【０２２２】
V. 腫瘍性障害の処置（治療）
本発明の併用療法は、腫瘍性障害の処置に利用され得る。したがって、本発明は、対象における腫瘍性障害を処置又は予防する方法であって、腫瘍性障害を処置又は予防するのに十分な量で、本発明の製剤を対象に投与すること、それにより腫瘍性障害を処置又は予防することを含む方法を提供する。本発明の製剤はまた、腫瘍細胞増殖を阻害するのにも利用され得る。したがって、本発明は、対象における腫瘍細胞増殖を阻害する方法であって、腫瘍細胞増殖が阻害されるように、本発明の製剤を対象に静脈内投与することを含む方法をさらに提供する。ある特定の実施形態では、癌を処置することは、対照、例えば集団対照と比較した場合に、生存の延長又は腫瘍進行までの時間の延長を含む。ある特定の実施形態では、対象はヒト対象である。好ましい実施形態では、対象は、CoQ10の第1の用量の投与前に腫瘍を有するとして同定される。ある特定の実施形態では、対象は、CoQ10の第1の投与の時点で腫瘍を有する。
【０２２３】
そのような併用療法は、例えば、本明細書中に記載されるか、又は組み込まれる化学療法剤とともに共投与されるCoQ10製剤を含む。ある特定の実施形態では、対象において腫瘍性障害を処置する方法は、（a）コエンザイムQ10（CoQ10）を対象に投与すること、（b）CoQ10による処置を中止すること、（c）CoQ10の投与が中止された後に、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与することを含み、ここで腫瘍性障害が処置される。
【０２２４】
他の実施形態では、対象において腫瘍性障害を処置する方法は、（a）コエンザイムQ10（CoQ10）を対象に投与すること、（b）CoQ10の投与が開始された後に、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与すること、（c）少なくとも1つの化学療法剤の投与が開始された後に、CoQ10による処置を継続することを含み、ここで腫瘍性障害が処置される。
【０２２５】
他の実施形態では、対象において腫瘍性障害を処置する方法は、化学療法処置レジメンの開始前に十分な期間にわたり、腫瘍性障害を有する対象をコエンザイムQ10（CoQ10）で前処置することを含み、ここで、腫瘍性障害の応答が、化学療法処置レジメン単独による処置に比して改善されるように、化学療法処置レジメンが1つ以上の化学療法剤の投与を含む。
【０２２６】
さらに他の実施形態では、対象において腫瘍性障害を処置する方法は、上記腫瘍性障害が処置されるように、（a）コエンザイムQ10（CoQ10）を対象に投与すること、（b）少なくとも1つの化学療法剤を、腫瘍性障害を処置するのに使用される化学療法剤の標準的な投与量よりも低い投与量で対象に投与することを含む。
【０２２７】
上述の各種実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤の投与は、CoQ10の投与が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10の投与が開始された1週間以上後に、CoQ10の投与が開始された2週間以上後に、CoQ10の投与が開始された3週間以上後に、CoQ10の投与が開始された4週間以上後に、CoQ10の投与が開始された5週間以上後に、CoQ10の投与が開始された6週間以上後に、CoQ10の投与が開始された7週間以上後に、又はCoQ10の投与が開始された8週間以上後に開始され得る。
【０２２８】
好ましい実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤の投与は、CoQ10の投与が開始された少なくとも24時間後に開始される。別の好ましい実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤の投与は、CoQ10の投与が開始された24時間〜4週間後に開始される。さらに好ましい実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤の投与は、CoQ10の投与が開始された2週〜4週間後に開始される。さらなる好ましい実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤の投与は、CoQ10の投与が開始された2週間後に開始される。さらなる好ましい実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤の投与は、CoQ10の投与が開始された1週間後に開始される。さらなる好ましい実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤の投与は、CoQ10の投与が開始された3週間後に開始される。さらなる好ましい実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤の投与は、CoQ10の投与が開始された4週間後に開始される。さらなる好ましい実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤の投与は、CoQ10の投与が開始された5週間後に開始される。さらなる好ましい実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤の投与は、CoQ10の投与が開始された6週間後に開始される。さらなる好ましい実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤の投与は、CoQ10の投与が開始された7週間後に開始される。さらなる好ましい実施形態では、少なくとも1つの化学療法剤の投与は、CoQ10の投与が開始された8週間後に開始される。
【０２２９】
CoQ10製剤は、吸入製剤、静脈内製剤又は局所製剤とすることができる。特定の実施形態において、CoQ10製剤は経口製剤ではない。例えば、静脈内製剤は、製薬上許容される担体中に、CoQ10又はその代謝産物を含有することができる。一部の実施形態では、そのような製剤は、約0.001％〜約20％(w/w)のCoQ10、より好ましくは約0.01％〜約15％、さらにより好ましくは約0.1％〜約10％(w/w)、より好ましくは約3％〜約5％(w/w)のCoQ10を含有することができる。一実施形態では、製剤は、約4％(w/w)のCoQ10を含有する。一実施形態では、製剤は、約8％(w/w)のCoQ10を含有する。種々の実施形態では、製剤は、約0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％又は20％(w/w)のCoQ10を含む。本明細書中にも記載した通り、本明細書の開示の組成物は、当業者の範囲内にあるいずれかの投与手段又は投与経路による対象への導入が可能な液体剤形であり得る。例えば、組成物は、限定するものではないが、静脈内、腫瘍内、腹腔内、それらの組み合わせなどを含む投与経路により投与することができる。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、化学療法レジメンをCoQ10製剤と共投与して腫瘍性障害を処置する。CoQ10製剤は、化学療法レジメンの投与の前、その投与と同時若しくは実質的に同時に、その投与の前及び同時に、その投与と断続的に又はその投与の後に投与することができる。いくつかの実施形態において、CoQ10の負荷用量は、化学療法剤の投与の前に投与される。いくつかの実施形態において、CoQ10は、化学療法剤の投与の前にCoQ10の一定の安定なレベルを達成するために投与される。併用療法が静脈内CoQ10製剤を含む場合、対象には、腫瘍性障害が処置又は予防されるようにCoQ10を静脈内投与する。一実施形態において、対象には、化学療法剤に対する応答が改善される、例えば化学療法剤単独での処置と比較して改善されるように、CoQ10を静脈内投与する。
【０２３１】
対象には、約0.5mg/kg〜約10,000mg/kg、約5mg/kg〜約5,000mg/kg、約10mg/kg〜約3,000mg/kgの範囲のCoQ10の用量が投与される。一実施形態において、コエンザイムQ10は約10mg/kg〜約1,400mg/kgの範囲で投与される。一実施形態において、コエンザイムQ10は約10mg/kg〜約650mg/kgの範囲で投与される。一実施形態において、コエンザイムQ10は約10mg/kg〜約200mg/kgの範囲で投与される。様々な実施形態において、コエンザイムQ10は、約2mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、58mg/kg、58.6mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、78mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、104mg/kg、110mg/kg、120mg/kg、130mg/kg、140mg/kg、150mg/kg、160mg/kg、170mg/kg、180mg/kg、190mg/kg、又は200mg/kgの用量で投与される。上限又は下限としてこれらの値の任意の1つを有する範囲、例えば、約50mg/kg〜約200mg/kg、又は約650mg/kg〜約1400mg/kgもこの発明の一部であることが意図されると理解されるべきである。一実施形態において、投与される用量は、少なくとも約1mg/kg、少なくとも約5mg/kg、少なくとも約10mg/kg、少なくとも約12.5mg/kg、少なくとも約20mg/kg、少なくとも約25mg/kg、少なくとも約30mg/kg、少なくとも約35mg/kg、少なくとも約40mg/kg、少なくとも約45mg/kg、少なくとも約50mg/kg、少なくとも約55mg/kg、少なくとも約58mg/kg、少なくとも約58.6mg/kg、少なくとも約60mg/kg、少なくとも約75mg/kg、少なくとも約78mg/kg、少なくとも約100mg/kg、少なくとも約104mg/kg、少なくとも約125mg/kg、少なくとも約150mg/kg、少なくとも約175mg/kg、少な
くとも約200mg/kg、少なくとも約300mg/kg、又は少なくとも約400mg/kgである。
【０２３２】
ある特定の実施形態では、CoQ10は、1日につき少なくとも1用量で投与される。ある特定の実施形態では、CoQ10は、1日につき少なくとも2用量で投与される。ある特定の実施形態では、CoQ10は、1日につき少なくとも3用量で投与される。ある特定の実施形態では、CoQ10は、1日につき1用量で投与される。ある特定の実施形態では、CoQ10は、1日につき2用量で投与される。ある特定の実施形態では、CoQ10は、1日につき3用量で投与される。ある特定の実施形態では、CoQ10は、持続注入により投与される。
【０２３３】
例えば、いくつかの実施形態では、上述の方法は、CoQ10、例えば少なくとも約50mg/kgのCoQ10を、任意選択で1週間の休止を伴って1日1回3週間にわたり静脈内投与すること、続いて化学療法剤を投与することのレジメンを含む。他の実施形態では、上述の方法は、CoQ10、例えば少なくとも約75mg/kgのCoQ10を、任意選択で1週間の休止を伴って1日1回3週間にわたり静脈内投与すること、続いて化学療法剤を投与することのレジメンを含む。
【０２３４】
CoQの吸入製剤に関する投薬範囲は、注射による投与に関して付与されるものに類似し得る。吸入による送達のためのネブライザー又は他のデバイスは当該技術分野で公知であり、本発明の方法と併せて使用することができることが理解されよう。
【０２３５】
局所用CoQ10の投与量は通常、処置されるべき領域のサイズに依存する。例えば、局所投与されるCoQ10は、皮膚癌の処置に使用することができる。CoQ10は、例えばにきび薬を吹き出物に塗布するように、病巣を覆うのに十分な量で癌病変の部位に、通常1日につき1回又は2回で局所塗布される。対象が処置に関して多くの病変を有する場合には、CoQ10は多くの部位に塗布され、対象に投与される総用量を増加させる。対象が単一病変を有する場合には、CoQ10は、その単一部位に塗布される。
【０２３６】
一実施形態では、併用療法の化学療法剤は、ゲムシタビンである。併用療法が、CoQ10製剤及びゲムシタビンの投与を含む場合、腫瘍性障害が処置又は予防されるように、対象にCoQ10製剤及びゲムシタビンが投与される（例えば、ともに静脈内に）。対象に、約10mg/m2〜約10,000mg/m2、約10mg/m2〜約5,000mg/m2、約10mg/m2〜約3,000mg/m2の範囲の用量のゲムシタビンが投与される。一実施形態では、ゲムシタビンは、約10mg/m2〜約1,500mg/m2の範囲で投与される。一実施形態では、ゲムシタビンは、約10mg/m2〜約1,000mg/m2の範囲で投与される。一実施形態では、ゲムシタビンは、約10mg/m2〜約750mg/m2の範囲で投与される。一実施形態では、ゲムシタビンは、約10mg/m2〜約500mg/m2の範囲で投与される。一実施形態では、ゲムシタビンは、約10mg/m2〜約400mg/m2の範囲で投与される。一実施形態では、ゲムシタビンは、約10mg/m2〜約300mg/m2の範囲で投与される。一実施形態では、ゲムシタビンは、約10mg/m2〜約200mg/m2の範囲で投与される。一実施形態では、ゲムシタビンは、約10mg/m2〜約100mg/m2の範囲で投与される。一実施形態では、ゲムシタビンは、約10mg/m2〜約70mg/m2の範囲で投与される。各種実施形態では、ゲムシタビンは、約10mg/m2、20mg/m2、30mg/m2、40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、100mg/m2、200mg/m2、300mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、600mg/m2、700mg/m2、800mg/m2、900mg/m2、1000mg/m2、1500mg/m2、2000mg/m2、3000mg/m2の用量で投与される。上限又は下限としてこれらの値のいずれか1つを有する範囲もまた、本発明の一部であると意図されることが理解されるべきである。一実施形態では、ゲムシタビンの投与用量は、少なくとも約10mg/m2、少なくとも約30mg/m2、少なくとも約50mg/m2、少なくとも約65mg/m2、少なくとも約100mg/m2、少なくとも約150mg/m2、少なくとも約200mg/m2、少なくとも約300mg/m2、少なくとも約400mg/m2、少なくとも約500mg/m2、少なくとも約600mg/m2、少なくとも約700mg/m2、少なくとも約750mg/m2、少なくとも約800mg/m2、少なくとも約900mg/m2、少なくとも約1000mg/m2、又は少なくとも約1500mg/m2である。いくつかの実施形態では、レジメンは、静脈内CoQ10製剤及びゲムシタビンのような化学療法剤を共投与することを含む。
【０２３７】
第1の例示的なレジメン（1日1回のレジメン）では、少なくとも約50mg/kg/用量又は少なくとも約75mg/kg/用量の用量の静脈内CoQ10製剤が、1日1回で連続して3週間投与されて、続いて1週間の休止を伴う一方で、150mg/kg/用量のゲムシタビンは、1週間につき1回で連続して3週間投与されて、続いて1週間の休止を伴う。図1は、第1のレジメンに従って、静脈内CoQ10製剤及び静脈内ゲムシタビンを共投与する併用療法レジメンの結果を示す。
【０２３８】
第2の例示的なレジメン（1日2回のレジメン）では、少なくとも約50mg/kg/用量又は少なくとも約75mg/kg/用量の用量の静脈内CoQ10製剤が、1日2回で連続して3週間投与されて、続いて1週間の休止を伴う一方で、150mg/kg/用量のゲムシタビンは、1週間の休止を伴って1週間につき1回で3週間投与される。図4は、第2のレジメンに従って、静脈内CoQ10製剤及び静脈内ゲムシタビンを共投与する併用療法レジメンの結果を示す。
【０２３９】
第3の例示的なレジメン（1日3回のレジメン）では、少なくとも約50mg/kg/用量又は少なくとも約75mg/kg/用量の用量の静脈内CoQ10製剤が、1日3回で連続して3週間投与されて、続いて1週間の休止を伴う一方で、150mg/kg/用量のゲムシタビンは、1週間の休止を伴って1週間につき1回で3週間投与される。図8は、第3のレジメンに従って、静脈内CoQ10製剤及び静脈内ゲムシタビンを共投与する併用療法レジメンの結果を示す。
【０２４０】
第4の例示的なレジメン（前処置レジメン）では、少なくとも約75mg/kg/用量の用量の静脈内CoQ10製剤は、1日3回で少なくとも24時間、1日、2日、3日、4日、5日、6日、1週間、2週間、3週間又はそれ以上の間投与される。ある特定の実施形態では、前処置レジメンは、化学療法の第1の用量の投与前に使用される。ある特定の実施形態では、前処置レジメンは、化学療法の各用量の投与前に使用される。ある特定の実施形態では、前処置レジメンは、化学療法の各サイクルの投与前に使用される。
【０２４１】
修飾レジメン1〜4では、CoQ10は、1日1回、2回又は3回の別個の用量ではなく、持続注入により、1日の指示用量で投与される。
【０２４２】
例えば、ある特定の実施形態では、上述の方法は、少なくとも約50mg/kgの静脈内CoQ10製剤を、1週間の休止を伴って1日1回で3週間にわたり静脈内投与すること、及び約100mg/kgのゲムシタビン〜約10mg/kgのゲムシタビンを、1週間の休止を伴って1週間につき1回で3週間投与することのレジメンを含む。
【０２４３】
他の実施形態では、上記方法は、少なくとも約50mg/kgの静脈内CoQ10製剤を、1週間の休止を伴って1日2回で3週間にわたり静脈内投与すること、及び約100mg/kgのゲムシタビン〜約10mg/kgのゲムシタビンを、1週間の休止を伴って1週間につき1回で3週間にわたり投与することのレジメンを含む。他の実施形態では、上記方法は、少なくとも約50mg/kgの静脈内CoQ10製剤を、1週間の休止を伴って1日3回で3週間にわたり静脈内投与すること、及び約100mg/kgのゲムシタビン〜約10mg/kgのゲムシタビンを、1週間の休止を伴って1週間につき1回で3週間にわたり投与することのレジメンを含む。さらなる実施形態では、上記方法は、少なくとも約75mg/kgの静脈内CoQ10製剤を、1週間の休止を伴って1日1回で3週間にわたり静脈内投与すること、及び約100mg/kgのゲムシタビン〜約10mg/kgのゲムシタビンを、1週間の休止を伴って1週間につき1回で3週間にわたり投与することのレジメンを含む。さらなる実施形態では、上記方法は、少なくとも約75mg/kgの静脈内CoQ10製剤を、1週間の休止を伴って1日2回で3週間にわたり静脈内投与すること、及び約100mg/kgのゲムシタビン〜約10mg/kgのゲムシタビンを、1週間の休止を伴って1週間につき1回で3週間にわたり投与することのレジメンを含む。さらに他の実施形態では、上記方法は、少なくとも約75mg/kgの静脈内CoQ10製剤を、1週間の休止を伴って1日3回で3週間にわたり静脈内投与すること、及び約100mg/kgのゲムシタビン〜約10mg/kgのゲムシタビンを、1週間の休止を伴って1週間につき1回で3週間にわたり投与することのレジメンを含む。
【０２４４】
ある特定の実施形態では、上述の方法は、5mg/kgのドセタキセル、1mg/kgのドキソルビシン及び35mg/kgのシクロホスファミドを、3週間毎に6サイクル、対象に投与することを含む。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、静脈内CoQ10製剤及びゲムシタビンのような化学療法剤を、それを必要とする患者に共投与することを含む。一実施形態では、併用療法のゲムシタビンは、約1000mg/m2の用量で、週に1回で最大7週間（又は毒性により用量の低減若しくは維持が必要とされるまで）静脈内注入により投与されて、続いて処置の第1のサイクルとしての処置から1週間の休止を伴う。ある特定の実施形態では、用量制限毒性の非存在下では、CoQ10は、所望の用量及び頻度で毎日投与される。一実施形態では、投与の第1のサイクルに続いて、週に1回で4週間毎に連続して3週間の注入からなる次のサイクルが行われる。一実施形態では、ゲムシタビンの投与量は、患者が受ける血液毒性の度合いに基づいて調節される。一実施形態では、患者の絶対顆粒球数が、1000×106/Lよりも多いか、又はそれに等しく、患者の血小板数が、100,000×106/Lよりも多いか、又はそれに等しい場合、週に1回の1000mg/m2の完全用量が患者に投与され得る。一実施形態では、患者の絶対顆粒球数が、約500〜999×106/Lであるか、又は患者の血小板数が、約50,000〜99,000×106/Lである場合、週に1回の完全用量の75％、例えば750mg/m2が患者に投与され得る。一実施形態では、患者の絶対顆粒球数が、500×106/L未満であるか、又は患者の血小板数が、50,000×106/L未満である場合、患者の絶対顆粒球数が、500×106/Lよりも多いか、若しくはそれに等しいか、又は患者の血小板数が、50,000×106/Lよりも多いか、若しくはそれに等しくなるまで、ゲムシタビン投与を保留する（hold）べきである。
【０２４６】
各種癌タイプにおける使用に関して認可される化学療法剤に適した投薬レジメンに関するガイダンスは当該技術分野で公知である。本明細書中に提供されるCoQ10処置レジメンは、本明細書中に提供される例示的な教示に基づいて、他の公知の処置レジメンと組み合わせることができる。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、レジメンは、静脈内CoQ10製剤及びゲムシタビンのような化学療法剤を共投与することを含む。第1のレジメン（1日1回のレジメン）では、少なくとも約58mg/kg、少なくとも約58.6mg/kg、少なくとも約78mg/kg又は少なくとも約104mg/kgの用量の静脈内CoQ10製剤が、1日1回で最大7週間（又は毒性により用量の低減若しくは維持が必要とされるまで）投与されて、続いて任意選択で、1日1回で4週間毎に連続して3週間の注入からなる次のサイクルが行われる一方で、少なくとも約1000mg/m2又は少なくとも約750mg/m2のゲムシタビンが、週に1回で最大7週間（又は毒性により用量の低減若しくは維持が必要とされるまで）投与されて、続いて任意選択で、1日1回で4週間毎に連続して3週間の注入からなる次のサイクルが行われる。第2のレジメン（1日2回のレジメン）では、少なくとも約58mg/kg、少なくとも約58.6mg/kg、少なくとも約78mg/kg又は少なくとも約104mg/kgの用量の静脈内CoQ10製剤が、1日2回で最大7週間（又は毒性により用量の低減若しくは維持が必要とされるまで）投与されて、続いて任意選択で、1日1回で4週間毎に連続して3週間の注入からなる次のサイクルが行われる一方で、少なくとも約1000mg/m2又は少なくとも約750mg/m2のゲムシタビンは、週に1回で最大7週間（又は毒性により用量の低減若しくは維持が必要とされるまで）投与されて、続いて任意選択で、1日1回で4週間毎に連続して3週間の注入からなる次のサイクルが行われる。第3のレジメン（1日3回のレジメン）では、少なくとも約58mg/kg、少なくとも約58.6mg/kg、少なくとも約78mg/kg又は少なくとも約104mg/kgの用量の静脈内CoQ10製剤が、1日3回で最大7週間（又は毒性により用量の低減若しくは維持が必要とされるまで）投与されて、続いて任意選択で、1日1回で4週間毎に連続して3週間の注入からなる次のサイクルが行われる一方で、少なくとも約1000mg/m2又は少なくとも約750mg/m2のゲムシタビンは、週に1回で最大7週間（又は毒性により用量の低減若しくは維持が必要とされるまで）投与されて、続いて任意選択で、1日1回で4週間毎に連続して3週間の注入からなる次のサイクルが行われる。ある特定の実施形態では、CoQ10は、上記レジメン1〜3で提供されるものに基づく総日用量で持続注入により投与される。ある特定の実施形態では、用量制限毒性の非存在下では、CoQ10は、所望の用量及び頻度で投与される。
【０２４８】
一実施形態では、ゲムシタビンの投与量は、患者が受ける血液毒性の度合いに基づいて調節される。一実施形態では、患者の絶対顆粒球数が、1000×106/Lよりも多いか、又はそれに等しく、患者の血小板数が、100,000×106/Lよりも多いか、又はそれに等しい場合、週に1回の1000mg/m2の完全用量が患者に投与され得る。一実施形態では、患者の絶対顆粒球数が、約500〜999×106/Lであるか、又は患者の血小板数が、約50,000〜99,000×106/Lである場合、週に1回の完全用量の75％、例えば750mg/m2が患者に投与され得る。一実施形態では、患者の絶対顆粒球数が、500×106/L未満であるか、又は患者の血小板数が、50,000×106/L未満である場合、患者の絶対顆粒球数が、500×106/Lよりも多いか、若しくはそれに等しいか、又は患者の血小板数が、50,000×106/Lよりも多いか、若しくはそれに等しくなるまで、ゲムシタビン投与を保留する（hold）べきである。
【０２４９】
本明細書で提供する併用療法の一実施形態において、CoQ10製剤は週に1回投与される。一実施形態において、CoQ10製剤は週に2回投与される。一実施形態において、CoQ10製剤は週に3回投与される。別の実施形態において、CoQ10製剤は週に5回投与される。一実施形態において、CoQ10製剤は1日1回投与される。一実施形態において、CoQ10製剤は1日2回投与される。一実施形態において、CoQ10製剤は1日3回投与される。いくつかの実施形態において、IV製剤が注入によって投与される場合、投薬量は、約1時間、約2時間、約3時間、約4時間又はそれ以上にわたって注入により投与される。一実施形態において、IV CoQ10製剤は、約4時間にわたって注入により投与される。特定の実施形態において、IV CoQ10製剤は、約6時間、8時間、10時間、12時間、14時間、16時間、18時間、20時間又は24時間にわたって注入により投与される。
【０２５０】
別の実施形態において、CoQ10は、静脈内CoQ10製剤の形態で、約10mg/kg〜約10,000mg/kgのCoQ10、約20mg/kg〜約5000mg/kg、約50mg/kg〜約3000mg/kg、約100mg/kg〜約2000mg/kg、約200mg/kg〜約1000mg/kg、又は約300mg/kg〜約500mg/kgの投薬量で投与され、ここで、CoQ10製剤は約1％〜10％のコエンザイムQ10を含む。一実施形態において、CoQ10製剤は約3％〜約5％のコエンザイムQ10を含む。一実施形態において、CoQ10製剤は約4％のコエンザイムQ10を含む。一実施形態において、CoQ10 IV製剤は約8％のコエンザイムQ10を含む。他の実施形態において、CoQ10 IV製剤は、約1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％、5％、5.5％、6％、6.5％、7％、7.5％、8％、8.5％、9％、9.5％又は10％のコエンザイムQ10を含む。上限又は下限としてこれらの値のうちの任意の1つを有する範囲もこの発明の一部であることが意図されると理解されるべきである。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、CoQ10の投与は、化学療法剤又は化学療法レジメンの最初の用量の投与の、少なくとも8時間、少なくとも12時間、少なくとも18時間、少なくとも24時間、少なくとも36時間、少なくとも48時間、少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間、少なくとも4週間、少なくとも5週間、少なくとも6週間、少なくとも7週間、又は少なくとも8週間前に開始される。一実施形態において、Co10の投与は、化学療法剤又は化学療法レジメンによる処置の開始前に中止する、すなわち、化学療法剤による処置はCoQ10による処置を除く。一実施形態において、CoQ10及び化学療法剤が、例えば少なくとも1サイクルは、同時に投与されるように、Co10の投与は、化学療法剤又は化学療法レジメンによる処置の開始後に継続又は再開される。
【０２５２】
癌を処置するために併用療法で用いる場合、静脈内CoQ10製剤は、製薬上許容される担体中に存在させることができ、単剤療法として、所与の適用に対する少なくとも1つの他の化学療法剤との組み合わせで、放射線療法との組み合わせで、腫瘍を根治除去する外科的介入に続いて、癌に対する他の代替的かつ/又は補足的に許容される治療との組み合わせなどで、腫瘍形成領域に治療上有効量で投与することができる。一部の実施形態では、本明細書の開示はまた、本明細書の開示の組成物を患者の腫瘍形成領域に投与することにより、突然変異型/不活性化型p53タンパク質を再活性化する方法も提供する。
【０２５３】
一般的に、本明細書に記載されるCoQ10製剤のいずれか及び化学療法剤を含む併用療法は、任意の新生物を予防的に又は治療的に処置するために使用し得る。特定の実施形態において、併用療法は、固形腫瘍を処置するために使用される。本発明の種々の実施形態において、併用療法は、脳、中枢神経系、頭頸部、前立腺、乳房、精巣、膵臓、肝臓、結腸、膀胱、尿道、胆嚢、腎臓、肺、小細胞肺、黒色腫、中皮腫、子宮、子宮頸、卵巣、肉腫、骨、胃、皮膚、及び髄芽腫の癌の処置又は予防のために使用される。好ましい実施形態において、併用療法は、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）の処置のために使用される。一実施形態において、本明細書に記載するCoQ10を含む併用療法は、緑色白血病、例えば原発性緑色白血病、又は二次性若しくは転移性緑色白血病、例えば特定の臓器、例として肺、肝臓若しくは中枢神経系などに存在、移動又は転移するものを処置するために使用される。
【０２５４】
しかしながら、本発明の併用療法を用いる処置は、上記のタイプの癌に限定されるものではない。併用療法による処置に適した癌の例としては、限定されるものではないが、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、腎癌、結腸癌、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前癌皮膚病変、皮膚癌、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、泌尿生殖器癌、悪性高カルシウム血症、子宮頸癌、子宮内膜癌、副腎皮質癌、及び前立腺癌が挙げられる。一実施形態において、本明細書に記載のCoQ10 IV製剤 は、化学療法剤と組み合わせて使用して、様々なタイプの皮膚癌（例えば扁平上皮癌又は基底細胞癌）、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肝癌又は骨癌を処置又は予防することができる。一実施形態において、CoQ10を含む併用療法は、皮膚の腫瘍性障害、例えば限定されるものではないが、扁平上皮癌（SCCIS（in situ）及びより侵襲性の扁平上皮癌を含む）、基底細胞癌（表在性、結節性、及び浸潤性基底細胞癌を含む）、黒色腫、及び光線角化症の処置のために用いられる。一実施形態において、CoQ10を含む併用療法により処置することができる腫瘍性障害又は癌は黒色腫ではない。一実施形態において、腫瘍性障害はメルケル細胞癌（MCC）である。一実施形態において、CoQ10を含む併用療法により処置することができる腫瘍性障害又は癌は皮膚癌ではない。
【０２５５】
特定の実施形態では、CoQ10を含む併用療法が癌細胞に対して有し得る作用（効果）は、部分的には、癌細胞により示される代謝及び酸化流（oxdative flux）のさまざまな状態に依存する場合がある。CoQ10を用いて、腫瘍形成性細胞の解糖依存性の変換及び乳酸塩利用の増大を中断させかつ/又は妨げることができる。癌状態に関連するので、腫瘍微小環境の解糖流及び酸化流のこの妨害は、癌細胞の発達を低下させる様式でアポトーシス及び血管形成に影響を与えることができる。一部の実施形態では、CoQ10と解糖流因子及び酸化流因子との相互作用は、癌でのその回復的アポトーシス作用を示すCoQ10の能力を強化する場合があり、創薬及び薬物開発に対する有望な薬物標的を確立する。
【０２５６】
一実施形態では、本明細書中に記載された又は組み込まれたCoQ10及び化学療法剤の投与は、腫瘍サイズ、重量若しくは体積を減少させ、進行時間を増加させ、腫瘍増殖を阻害し、かつ/又は腫瘍性障害を有する対象の生存期間を延長する。好ましい実施形態において、CoQ10は、本明細書に記載の又は本明細書に取り込まれた静脈内CoQ10製剤の注射により、例えば静脈内投与により投与される。いくつかの実施形態において、CoQ10及び化学療法剤の投与は、CoQ10単独又は化学療法剤単独が投与された対応の対照対象と比較して少なくとも1％、2％、3％、4％、5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％、400％又は500％で、対象の腫瘍サイズ、重量若しくは体積の低減、進行までの時間の増加、腫瘍増殖の阻害、及び／又は生存時間の延長を生じる。他の実施形態において、CoQ10及び化学療法剤の投与は、処置前の進行性腫瘍性障害を有する対象において腫瘍性障害を安定化する。
【０２５７】
本発明はまた、有効な非毒性量のCoQ10をヒト又は動物に静脈内投与することによる、ヒト又は他の動物で腫瘍を処置する方法に関する。当業者であれば、日常的な実験操作によって、悪性腫瘍を治療する目的のためのCoQ10の有効かつ非毒性量とはいかなるものであるかを決定することができるであろう。例えば、CoQ10の治療上活性な量は、疾患ステージ（例えば、ステージIとステージIV）、対象の年齢、性別、医学的合併症（例えば、免疫抑制状態又は疾患）及び体重、並びに対象で所望の応答を引き起こすCoQ10の能力などの因子に応じて変わり得る。投薬レジメンは、最適な治療応答を提供するために調節することができる。例えば、数回に分割した用量を1日1回投与する又は持続注入により投与ことができ、あるいは治療状況の要求により示される通りに、用量を比例して減少させることができる。
【０２５８】
本発明はまた、別の態様では、ヒトにおいて侵襲性腫瘍性障害を処置又は予防する方法を提供する。これらの方法は、化学療法剤を共投与しながら治療上有効な用量でヒトにCoQ10を静脈内投与して、侵襲性腫瘍性障害の処置又は予防を生じさせることを含む。一実施形態では、これらの方法は、侵襲性が低いか若しくは非侵襲性の腫瘍性障害に対して使用又は選択される投与レジメンよりも少ない選択された投与量で、対象にCoQ10を静脈内投与して、侵襲性腫瘍性障害の処置又は予防を生じさせることを含む。特定の実施形態では、侵襲性腫瘍性障害としては、以下の疾患が挙げられる：膵臓癌、肝細胞癌、ユーイング肉腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、脳癌（星状細胞腫、膠芽細胞腫）、神経内分泌癌、結腸癌、肝癌、肺癌、骨肉腫、アンドロゲン非依存性前立腺癌、卵巣癌、皮膚癌及び非ホジキンリンパ腫。
【０２５９】
別の態様において、本発明は、任意の投与経路による化学療法剤の投与と併用した、特に皮膚癌の処置における、CoQ10の局所投与のための方法を提供する。かかる方法は、化学療法剤の最初の投与の前のCoQ10による前処置を含む。
【０２６０】
関連する態様では、本発明は、ヒトにおいて非侵襲性腫瘍性障害を処置又は予防する方法を提供する。これらの方法は、治療上有効な用量で対象にCoQ10及び化学療法剤を静脈内に共投与して、非侵襲性腫瘍性障害の予防又は処置を生じさせることを含む。一実施形態では、これらの方法は、侵襲性腫瘍性障害に対して使用又は選択される投与レジメンよりも多い選択された投与量で、対象にCoQ10を投与して、非侵襲性腫瘍性障害の処置又は予防を生じさせることを含む。特定の実施形態では、非侵襲性腫瘍性障害には、非転移性乳癌、アンドロゲン依存性前立腺癌、小細胞肺癌及び急性リンパ性白血病が含まれる。
【０２６１】
本発明の一部の実施形態では、腫瘍性障害の処置又は予防は、CoQ10と、以下からなる群より選択されるタンパク質又は他の細胞成分との相互作用を介して生じる：HNF4-α、Bcl-xl、Bcl-xS、BNIP-2、Bcl-2、Birc6、Bcl-2-L11（Bim）、XIAP、BRAF、Bax、c-Jun、Bmf、PUMA、cMyc、トランスアルドラーゼ1、CoQ1、CoQ3、CoQ6、プレニルトランスフェラーゼ、4-ヒドロベンゾエート、好中球細胞質因子2、一酸化窒素シンターゼ2A、スーパーオキシドジスムターゼ2、VDAC、Baxチャネル、ANT、シトクロムc、複合体1、複合体II、複合体III、複合体IV、Foxo 3a、DJ-1、IDH-1、Cpt1C及びCamキナーゼII。一部の実施形態では、腫瘍性障害は、白血病、リンパ腫、黒色腫、癌腫（carcinoma）及び肉腫からなる群より選択される。
【０２６２】
いくつかの実施形態において、化学療法剤、例えばゲムシタビンは、有糸分裂においてどのように自身をコピーするかを癌細胞に伝えるRNA又はDNAを損傷することにより機能する。細胞が分裂することができなければ、それらはその後死滅するだろう。いくつかの場合には、化学療法剤はアポトーシスを誘導する。ゲムシタビンは、癌細胞に自身を組み込み、その分裂を防止する。フルオロウラシル及び他のピリミジン系と同様に、ゲムシタビンの三リン酸類似体は、DNA複製過程で核酸のビルディングブロックの1つ（すなわちシチジン）を置き換える。これにより、1つの追加のヌクレオシドのみが欠陥のあるヌクレオシドに結合することができ、その結果アポトーシスを生じるため、腫瘍増殖が中断する。ゲムシタビンはまた、酵素リボヌクレオチドレダクターゼ（RNR）を標的とする。二リン酸類似体がRNRの活性部位に結合し、不可逆的に酵素を不活性化する。RNAが阻害された後は、細胞はDNAの複製及び修復に必要なデオキシリボヌクレオチドを生成することができず、細胞アポトーシスが起こる。いくつかの実施形態において、ゲムシタビンはGemCarboレジメンにより投与され、このレジメンでは、21日サイクルでゲムシタビンをカルボプラチンと組み合わせて投与する。
【０２６３】
2009年4月9日出願の国際特許出願公開WO/2009/126764号はCoQ10による癌の処置を開示し、2011年3月11日出願の国際特許出願公開WO2011/11290号はCoQ10の静脈内製剤を開示する。2010年5月11日出願のUS特許出願公開US2011/0027247号は、局所投与されるCoQ10を用いた腫瘍性障害の処置方法を開示する。2009年6月11日出願の国際特許出願WO2009073843号及び2012年6月18日出願のWO2012174559号は、吸入による投与のためのCoQ10の製剤を開示している。これらの出願はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。本発明の特定の実施形態において、本方法はさらに、外科手術、放射線、ホルモン療法、抗体療法、成長因子による療法、サイトカイン、及び化学療法のいずれか1つ又はその組み合わせを含む処置レジメンを含む。
【０２６４】
ここで、本発明の好ましい実施形態への参照が詳細になされる。本発明は好ましい実施形態と併せて記載されるが、本発明をそれらの好ましい実施形態に限定することを意図されていないことが理解される。反対に、添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の精神及び範囲に含まれ得る代替、変更、及び均等物を包含することが意図される。
【実施例】
【０２６５】
以下の実施例は、CoQ10及び化学療法剤の併用療法による腫瘍性障害の処置についての非限定的な例示的な方法及び結果を提供する。
【０２６６】
方法
実施例１：レジメン1--1日1回IV CoQ10及び週1回ゲムシタビンの組合せ
膵癌は、癌の最も致死的な種類の一つであり、確かに、ほとんどの診断が末期疾患で行われることを考えると、臨床的に管理することが最も困難なものである。ゲムシタビンは、単独で及び膵癌のための他の抗腫瘍剤と組み合わせて使用される、米国食品医薬局（FDA）により承認された数少ない薬物の一つである。CoQ10の静脈内4％製剤を、in vitro細胞ベースアッセイ及び異種マウスヒト膵癌モデルにおいて単独又はゲムシタビンと組み合わせて使用して、膵癌の処置においてCoQ10とゲムシタビンとの併用の効力増加を実証した。使用した具体的な製剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、2011年3月11日に出願された国際特許公開WO2011/112900号で提供されている。
【０２６７】
異種マウスヒト膵癌モデル
同数のMIAPaCa-2ヒト膵腫瘍細胞をMATRIGEL(登録商標)に懸濁させ、NOD scidガンマ（NSG）マウスに注射した。NSGマウスモデルは、先天性及び適応免疫系を欠いており、in vivoでヒト腫瘍の増殖に適した生物学的環境を与える。MIAPaCa-2は、十分に確立されたヒト由来膵臓癌細胞株であり、免疫抑制動物で膵腫瘍を確立するために使用することができる。MIAPaca-2腫瘍を、処置の開始前にマウスにおいて概して少なくとも3週間かけて発達させた。触知可能な腫瘍を有する動物を処置群に無作為化した。グラフに示す結果は、研究における処置の第1日からの生存の日数を示す。
【０２６８】
上で提供した方法を使用して、MIAPaca-2細胞（動物1匹当たり1×107細胞）をNSGマウスに注射した。触知可能な腫瘍を有するマウスを、以下のとおりに各30匹のマウスの4群に無作為化した:
i.群1 - 処置なし。
ii.群2 - 4％コエンザイムQ10の静脈内用量、50mg/kg/日。
iii.群3 - 1週間の休止を伴って150mg/kg/週でのゲムシタビンの静脈内単回週用量を3週間。このサイクルを4週間間隔で反復した。
iv.群4 - 4％コエンザイムQ10の静脈内用量、50mg/kg/日と、1週間の休止を伴って150mg/kgでのゲムシタビンの静脈内単回週用量を3週間との組合せ。このサイクルを4週間間隔で反復した。
【０２６９】
マウスを生存能力及び二次的症状について観察し、腫瘍増殖を触診によりモニターした。死亡時に、腫瘍をマウスから採取し、腫瘍血管系の存在について測定、秤量、及び分析した。
【０２７０】
生存曲線を図1に示す。示されるように、未処置群は急勾配の死亡率を示した一方、CoQ10、ゲムシタビン単独及びCoQ10の組合せでは、未処置対照と比較して、寿命の延長をもたらした。CoQ10単独は、ゲムシタビン単独よりも生存に対して有意に大きい影響を与えた。ゲムシタビンとCoQ10との組合せで処置した動物は、他の群と比較して統計的に有意である生存の延長及び長期寛解を示した。
【０２７１】
死亡時に動物から採取した腫瘍を図2に示す。処置開始後20日目に群1（対照）の動物から腫瘍を採取した。処置開始後50〜60日目に群2（コエンザイムQ10単独）の動物から腫瘍を採取した。処置開始後40〜50日目に群3（ゲムシタビン単独）の動物から腫瘍を採取した。処置開始後50〜60日目に群4（ゲムシタビン+コエンザイムQ10）の動物から腫瘍を採取した。図2に示す腫瘍サイズは、示した期間に各群で観察された腫瘍サイズ全体を表している。
【０２７２】
処置群（群2〜群4）から腫瘍を採取した日付の20〜40日前に対照群（群1）の動物から腫瘍を採取したが、対照群の腫瘍は、概して、死亡時に処置群のいずれのものよりも有意に大きかったことは図2から明らかである。これらの結果は、コエンザイムQ10とゲムシタビンの両方ともが、異種マウスヒト腫瘍モデルで膵腫瘍の増殖を阻害したことを示す。
【０２７３】
さらに、サイズを定量的に決定するために腫瘍を秤量した。これらの結果を図3に示す。概して、コエンザイムQ10単独（群2）で処置したマウスからの腫瘍は、対照群のマウスからの腫瘍（群2対群1、p<0.001）又はゲムシタビン処置群のマウスからの腫瘍（群2対群3、p<0.001）よりも有意に小さかった。コエンザイムQ10とゲムシタビンとの組合せ（群4）で処置したマウスからの腫瘍は、概して、コエンザイムQ10単独で処置したマウスからの腫瘍（群2対群4、p=0.01）又はゲムシタビン単独で処置したマウスからの腫瘍（群3対群4、p<0.0001）よりも有意に小さいことが分かった。
【０２７４】
同様に、触知可能な腫瘍は、対照群の腫瘍と比較して処置群で減少していることが認められた。さらに、腫瘍の組織学的分析によって、少なくとも未処置対照マウスからの腫瘍と比較して、コエンザイムQ10で処置したマウスからの腫瘍において腫瘍血管系の減少が明らかになった（データを示さず）。腫瘍血管系の定量的分析は行わなかった。
【０２７５】
これらのデータは、担膵腫瘍マウスへのコエンザイムQ10の静脈内投与が、対照未処置マウス、及びヒトの膵腫瘍の処置のために承認された作用物質であるゲムシタビン単独で処置したマウスと比較して、膵腫瘍増殖を阻害することを実証している。さらに、静脈内投与されたコエンザイムQ10とゲムシタビンとの組合せ（併用）は、いずれかの作用物質単独での処置よりもマウスの膵腫瘍の増殖を阻害するのにより有効であった。
【０２７６】
静脈内投与されたコエンザイムQ10は、少なくとも未処置対照マウスからの腫瘍と比較して、膵腫瘍における血管系の量の減少をもたらすことも観察され、癌の処置におけるコエンザイムQ10の有効性をさらに実証した。
【０２７７】
これらのデータは、担膵腫瘍マウスへのコエンザイムQ10の静脈内投与が、対照未処置動物と比較して、及びヒト膵腫瘍の処置のために承認された作用物質であるゲムシタビン単独で処置した動物と比較して、マウスの生存時間を増加させることをさらに実証している。さらに、コエンザイムQ10とゲムシタビンとの組合せは、いずれかの作用物質単独での処置よりも担膵腫瘍マウスの生存時間を増加させるのにより有効であった。
【０２７８】
実施例２：レジメン2--膵癌の処置のための1日2回IV CoQ10と週1回ゲムシタビンとの組合せ
上で提供した方法を使用して、MIAPaca-2細胞（動物当たり1×107細胞）をNSGマウスに注射した。触知可能な腫瘍を有するマウスを、以下の通りに各30匹のマウスの4群に無作為化した:
【０２７９】
第2のレジメンにおいて、
i. 対照、処置なし。
ii. 1週間の休止を伴って1日2回3週間にわたり腹腔内投与される、50mg/kgの用量の4％ CoQ10静脈内製剤。
iii. 1週間の休止を伴って1週間につき1回3週間にわたり150mg/kgの用量のゲムシタビン。
iv. 1週間の休止を伴って1日2回3週間にわたり腹腔内投与される、50mg/kgの用量の4％ CoQ10静脈内製剤、並びに1週間の休止を伴って1週間につき1回3週間にわたり150mg/kgの用量のゲムシタビン。
【０２８０】
この実施例では、投与の頻度に起因する血管損傷を予防するために、CoQ10の静脈内製剤を腹腔内投与した。
【０２８１】
マウスを生存についてモニターした。結果は、図4に示すように、未処置マウス又はゲムシタビン単独で処置したマウスと比較して、単独又はゲムシタビンと組み合わせてCoQ10で処置したマウスの生存の増加を実証している。これらのデータは、単独又はゲムシタビンと組み合わせてのCoQ10が、ゲムシタビン単独よりも膵癌の処置により有効であることを実証している。
【０２８２】
実施例３：膵癌及び乳癌のin vitro併用療法（CoQ10＋ゲムシタビン）
in vitro細胞生存能力アッセイ
細胞株（例えば、MIAPaCa-2、Hep3B、及び/又はSK-Br3）細胞株を、各細胞株について標準培養条件を使用して培養液中で維持した。示された濃度で示された時間にわたりCoQ10又は示された化学療法剤で細胞を処置した。所定のインキュベーション時間後、常法を使用して、細胞を染色して、生存能力のある細胞と生存能力のない細胞とを区別した。細胞を顕微鏡又はフローサイトメトリーにより計数した。処置後の細胞の数を、未処置試料中の細胞の数に対して正規化した。
【０２８３】
具体的には、in vitroでゲムシタビンと組み合わせてのCoQ10の効力を評価するために、MIAPaCa-2膵癌細胞を培養液中で維持し、CoQ10（4％ CoQ10静脈内製剤）と組み合わせての漸増濃度のゲムシタビン、又はCoQ10静脈内製剤の賦形剤に曝露した。図5Aは、MIAPaCa-2膵癌細胞に対して単独又はゲムシタビンと組み合わせての、CoQ10すなわち4％ CoQ10静脈内製剤による6時間処置の効果を示す。図5Bは、SK-Br3乳癌細胞に対して単独又はゲムシタビンと組み合わせての、CoQ10すなわち4％ CoQ10静脈内製剤による6時間処置の効果を示す。結果は、6時間の時点で、ゲムシタビンと組み合わせての4％ CoQ10静脈内製剤への曝露後の膵癌細胞と乳癌細胞の両方ともで細胞死の増加を実証している。ゲムシタビン及び4％ CoQ10静脈内製剤による併用処置は、ゲムシタビン処置単独と比較して細胞死の増加をもたらす。
【０２８４】
実施例４：膵癌及び乳癌のin vitro併用療法（CoQ10＋ドキソルビシン）
in vitroでドキソルビシンと組み合わせてのCoQ10の効力を評価するために、MIAPaCa-2膵癌細胞を、培養液で維持し、CoQ10（4％ CoQ10静脈内製剤）と組み合わせての漸増濃度のゲムシタビン、又はCoQ10静脈内製剤の賦形剤に曝露した。図6Aは、MIAPaCa-2膵癌細胞に対して単独又はドキソルビシンと組み合わせての、CoQ10すなわちCoQ10の静脈内製剤による6時間処置の効果を示す。図6Bは、SK-Br3乳癌細胞に対して単独又はドキソルビシンと組み合わせてのCoQ10すなわち4％ CoQ10静脈内製剤による6時間処置の効果を示す。結果は、膵癌細胞と乳癌細胞の両方ともが、6時間の時点で、ドキソルビシンと組み合わせてのCoQ10の4％ CoQ10静脈内製剤への曝露後に細胞死の増加を誘発することを実証している。ドキソルビシン及び4％ CoQ10静脈内製剤による併用処置は、ドキソルビシン処置単独と比較して細胞死の増加をもたらす。
【０２８５】
in vitroで観察された結果を確認するために、上で記載したMIAPaca-2異種マウスモデルを使用して、マウスの生存を増加させるための、単独又はCoQ10静脈内製剤と組み合わせてのドキソルビシンの活性を評価した。図7に示すように、ドキソルビシンと組み合わせてのCoQ10静脈内製剤は、ドキソルビシン単独による処置と比較して生存能力を延長した。
【０２８６】
CoQ10単独又はドキソルビシンと組み合わせてのCoQ10は、膵癌の処置における有利な治療エンドポイントと関連した応答の達成、最も顕著には生存の増加に、ゲムシタビン又はドキソルビシンよりも有効であることが分かった。静脈内CoQ10も、乳癌の処置に潜在的有用性を有する。CoQ10製剤は、単独で又はゲムシタビンと組み合わせて、膵癌の異種マウスモデルで生存能力を42日まで延長した。ドキソルビシンと組み合わせてのCoQ10の投与は、ドキソルビシン単独による処置と比較して、膵癌の異種マウスモデルで観察された死亡率を減少させた。
【０２８７】
実施例５：レジメン3--1日3回IV CoQ10及び週1回ゲムシタビンの組合せ
MIAPaca2ヒト膵腫瘍細胞（1×107個）の同数をMATRIGEL(登録商標)に懸濁させ、マウスに注射した。腫瘍を、概して、処置の開始前に少なくとも3週間かけて発達させた。
【０２８８】
触知可能な腫瘍を有するマウスを、以下のとおりに各30匹のマウスの5群に無作為化した:
i.群1 - 処置なし
ii.群2 - 4％コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、50mg/kg/用量、1日3回（150mg/kg/日）。
iii.群3 - 4％コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、75mg/kg/用量、1日3回（225mg/kg/日）。
iv.群4 - 4％コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、50mg/kg/用量、1日3回（150mg/kg/日）と、ゲムシタビン150mg/kg、静脈内単回週用量、1週間の休止を伴って3週間との組合せ。このサイクルを4週間間隔で反復した。
v.群5 - 4％コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、75mg/kg/用量、1日3回（225mg/kg/日）と、ゲムシタビン150mg/kg、静脈内単回週用量、1週間の休止を伴って3週間との組合せ。このサイクルを4週間間隔で反復した。
【０２８９】
コエンザイムQ10の高頻度の投与は、高頻度の静脈内注射に起因する血管損傷のためにコエンザイムQ10の静脈内投与を妨げた。動物を生存能力について観察し、腫瘍増殖を触診によりモニターした。
【０２９０】
417日目を通して収集した生存結果を、図8に示す。未処置群（群1）である対照のマウスのすべては、群2〜群5のマウスへの治療剤の投与の開始後23日目までに死亡した。対照的に、処置群（群2〜群5）のそれぞれの動物の少なくとも50％は、処置の開始後130日目に生存能力があった。処置用量の両方ともで、コエンザイムQ10単独で処置した動物は、対照動物と比較して生存の有意な増加を示した。さらに、コエンザイムQ10とゲムシタビンとの組合せで処置した動物は、処置の過程にわたってコエンザイムQ10単独の同じ用量で処置したマウスと比較して生存の増加を示した。
【０２９１】
実施例６：コエンザイムQ10に対する発癌性細胞及び正常細胞の相対的感受性
種々の発癌性及び正常細胞株に対するコエンザイムQ10処置の効果を試験及び比較した。コエンザイムQ10に対する細胞の感受性は、アポトーシスの誘導をモニターすることによって評価した。細胞のCoQ10処置は、材料及び方法において以下に詳細に記載されるように実行した。アポトーシスの誘導は、以下に記載されるように、早期アポトーシスの指標（例えば、Bcl-2発現、カスパーゼ活性化、及びアネキシンVアッセイを使用することによって）をモニターすることによって処置細胞中で評価した。これらの研究から、細胞株のパネルにおいてアポトーシスを誘導するために必要である最小限のCoQ投薬量、例えば、CoQ10の濃度及び処置の時間が決定された。
【０２９２】
データは、コエンザイムQ10処置の効力が、発癌性の増加及び／又はより大きな転移の潜在能力を示した細胞型、すなわち、より侵襲性の癌又は腫瘍から誘導された細胞型においてより大きかったことを実証した。これらの研究の結果は、以下の表に要約されている。このデータは、CoQが、より侵襲性の癌の状態にある細胞に対して、時間と濃度の両方に依存的な様式でより有効であることを実証する。さらに、驚くべき相違する効果が、発癌性細胞と比較した場合に、正常細胞に対して観察された。具体的には、コエンザイムQ10は、正常組織環境においてわずかに支持的な役割を示すことが予想に反して見い出され、ここで、増殖及び移動の増加が、ケラチン形成細胞及び皮膚線維芽細胞を含む正常細胞において観察された。
【０２９３】
癌における遺伝子調節及びタンパク質メカニズムに対するコエンザイムQ10の効果は、正常細胞においては異なっている。細胞骨格構築、膜の流動性、輸送メカニズム、免疫調節、血管新生、細胞周期制御、ゲノム安定性、酸化制御、解糖流量、代謝制御、及び細胞外マトリックスタンパク質の完全性などの、鍵となる細胞の機構及び構成要素は、異常調節され、したがって、細胞の遺伝的及び分子的なフィンガープリントが変化している。疾患環境は、細胞制御プロセスの支配が優勢である。本明細書に提供されるデータは、アポトーシス能力の回復を可能にする様式で鍵となる上述のプロセスのいくつかを正常化することによって、CoQ10が、より高いレベルの効力を発揮していることを示唆する（例えば、正常細胞に対する癌細胞において、及び侵襲性の低い又は非侵襲性の癌状態の細胞と比較した場合のより侵襲性の癌状態の細胞において）。
【０２９４】
【表２】
2019089791.tif 000006
【０２９５】
材料及び方法
細胞の調製及び処置
ディッシュ又はフラスコで調製された細胞
細胞は、37℃インキュベーター中、5％CO2レベルで、10％ウシ胎仔血清（FBS）、1％PSA（ペニシリン、ストレプトマイシン、アンホテリシンB）（Invitrogen及びCellgro）を補充した関連培地を有するT-75フラスコ中で、70〜80％コンフルエンスに達するまで培養させた。処置のために細胞を収集するために、フラスコに1mLトリプシンを加え、吸引し、さらに3mLでトリプシン処置し、そして37℃で3〜5分間インキュベートした。次いで、細胞を、等量の培地で中和し、その結果生じた溶液を10,000rpmで8分間遠心分離した。上清を吸引し、細胞を8.5mlの培地で再懸濁した。500μlの再懸濁物と9.5mlのイソプロパノールの混合物を、コールターカウンターによって2回読み取り、各ディッシュに播種される適切な細胞の数を決定した。対照及び0〜200μMの濃度範囲の群を3連で試験した。500μM CoQ-10ストック溶液から段階希釈を実施して、適切なディッシュ中での所望の実験濃度を達成した。ディッシュは、細胞型及び実験プロトコールに依存して、5％CO2レベルで0〜72時間の間、37℃インキュベーター中でインキュベートした。
【０２９６】
タンパク質の単離及び定量
ディッシュ中で調製される細胞
細胞処置インキュベーション時間が完了後、タンパク質の単離を実施した。すべての処置群のディッシュは、2mlの氷冷1×リン酸緩衝化生理食塩水（PBS）で2回、1mlで1回洗浄した。PBSは最初の2回の洗浄後のみ、ディッシュから吸引した。細胞を穏やかにかき取り、3回目の洗浄からの最終量を使用して微量遠心分離チューブに収集し、10,000rpmで10分間遠心分離した。遠心分離後、上清を吸引し、ペレットを50μLの溶解緩衝液（100μLの溶解緩衝液毎に1μLのプロテアーゼ及びホスファターゼ（phosphotase）インヒビター）で溶解した。次いで、試料を-20℃で一晩凍結した。
【０２９７】
フラスコ中で調製される細胞
細胞処置インキュベーション時間が完了後、タンパク質の単離を実施した。すべての処置群のフラスコは、5mlの氷冷1×PBSで2回、3mlで1回洗浄した。PBSは最初の2回の洗浄後のみ、フラスコから吸引した。細胞を穏やかにかき取り、3回目の洗浄からの最終量を使用して15mL遠心分離チューブに収集し、10,000rpmで10分間遠心分離した。遠心分離後、上清を吸引し、ペレットを適切な量の溶解緩衝液（100μLの溶解緩衝液毎に1μLのプロテアーゼ及びホスファターゼ（phosphotase）インヒビター）で溶解した。溶解緩衝液の量はペレットサイズに依存した。試料は微量遠心チューブに移し、-20℃で一晩凍結した。
【０２９８】
タンパク質の定量
試料を-4℃で融解し、超音波処理して、タンパク質単離の翌日における均質化を確実にした。タンパク質の定量は、マイクロBCAタンパク質アッセイキット（Pierce）を使用して実施した。イムノブロッティングのための試料を調製するために、βメルカプトエタノール（Sigma）対試料緩衝液（Bio-Rad）1：19溶液を調製した。試料は、βメルカプトエタノール−試料緩衝液を用いて1：1に希釈し、95℃で5分間煮沸し、そして-20℃で一晩凍結した。
【０２９９】
イムノブロッティング
Bcl-2、カスパーゼ9、シトクロムc
ウェルあたりロードするための試料の量は、BCAタンパク質アッセイから得られたそのままの平均タンパク質濃度を使用して決定した。約30〜60μgのタンパク質を各処置の時点のためにロードした。タンパク質は、12％Tris-HClレディーゲル（Bio-Rad(登録商標)）又はハンドキャストゲル上で、1×泳動緩衝液中で、85及び100ボルトにて3連で泳動した。次いで、タンパク質を、100ボルトで1時間、ニトロセルロースペーパーに転写し、5％ミルク溶液中でさらに1時間ブロッキングした。膜を、一晩、-4℃で一次抗体（1μL Ab：1000μL TBST）（Cell Signaling）中に配置した。翌日、膜を、10分間を3回、各々Tris緩衝化生理食塩水Tween(登録商標)-20（TBST）で洗浄し、二次抗体（抗ウサギ；1μL Ab：1000μL TBST）を-4℃で1時間アプライした。膜を、再度、10分間を3回、TBSTで洗浄し、ピコ又はフェムト基質を使用する化学発光を完了した（Pierce(登録商標)）。次いで、膜を、最良の視覚的結果を生じる時間間隔で発色させた。発色後、膜を、アクチンレベルが測定可能になるまで、TBST中で-4℃に維持した。
【０３００】
アクチン
膜は、-4℃で1時間、一次アクチン抗体（1μL Ab：5000μL TBST）（Cell Signaling）中に配置し、10分間を3回、各々TBSTで洗浄し、二次抗体（抗マウス；1μL Ab：1000μL TBST）を-4℃で1時間アプライした。膜を、再度、10分間を3回、各々TBSTで洗浄し、ピコ基質を使用する化学発光を完了した（Pierce）。次いで、膜を、最良の視覚的結果を生じる時間間隔で発色させた。
【０３０１】
アネキシンVアッセイ
細胞は、PBS中で2回洗浄し、結合緩衝液（0.1 M HEPES, pH 7.4; 1.4 M NaCl; 25 mM CaCl2）に再懸濁した。100μlの試料を、5μlのアネキシン-PE色素又は7-ADDとともに、培養チューブに加えた。細胞を混合し、遮光して室温にて15分間インキュベートした。その後、400μlの1×結合緩衝液を各試料に加え、これらはフローサイトメトリーによる分析に供した。
【０３０２】
実施例７：CoQ10による処置は、腫瘍をin vivoで化学療法剤に対して感受性にさせる
実施例６の方法を使用して、例えば、アポトーシスの促進、腫瘍溶解の誘導、細胞増殖の阻害による細胞死滅に対して、CoQ10及び化学療法剤による細胞の処置の相対タイミングが効果を示すかどうかを決定するために、細胞を試験した。
【０３０３】
簡単には、細胞を実施例６におけるように培養する。細胞を、単独若しくは組み合わせてのCoQ10及び化学療法剤で、又は適当なビヒクル対照で処置する。CoQ10及び化学療法剤の両方で処置した細胞の場合、細胞を様々な順序でCoQ10及び化学療法剤と接触させる。様々な濃度のCoQ10及び化学療法剤を使用する。様々な処置時間も使用する。例示的な条件を以下の表で与える。
【０３０４】
【表３】
2019089791.tif 000007
【０３０５】
示したとおりのCoQ10及び化学療法による処置後、細胞を採取し、上で提供した方法を使用して生存能力及びアポトーシスについてアッセイした。化学療法による処置前のCoQ10による前処置は、CoQ10及び化学療法による共処置、又は化学療法後のCoQ10による処置よりも、細胞死滅により有効であることが実証される。具体的には、CoQ10による前処置、続いて、CoQ10及び化学療法による同時処置が、細胞死滅に有効である。CoQ10による前処置、そしてCoQ10の中止、続いて、化学療法による処置も、細胞死滅に有効である。理論により拘束されることなく、CoQ10は、ペントースリン酸シャント、解糖及び酸化的リン酸化における主要な調節酵素の発現を改変することによってエネルギー源としてミトコンドリア呼吸鎖を利用するように解糖依存の癌を「再教育する」ことが示唆される。癌細胞でCoQ10により達成される代謝スイッチは、アポトーシス経路の反復発生をもたらす、TP53、Bcl-2/Bax及びVEGFを含む新規な統合シグナル伝達クロストークの誘導と関連している。データは、CoQ10が、正常細胞に保護を与える一方、癌細胞を化学療法剤の細胞傷害効果に対して感受性とする際にミトコンドリア中心経路に直接影響を及ぼすことを示唆する。
【０３０６】
実施例８：CoQ10による処置は、腫瘍をin vivoで化学療法剤に対して感受性にさせる
in vivo腫瘍異種移植モデルにおいて、マウスに腫瘍を移植する。例えば、MATRIGELに懸濁させたMIAPaCa-2膵癌細胞をNSGマウスに注射する。代わりに、他の腫瘍細胞株、例えば、トリプルネガティブ乳癌、肝癌、前立腺癌、黒色腫、肉腫、癌種の細胞株も異種移植マウスモデルにおいて使用することができる。化学的に誘導した腫瘍及び癌の他の動物モデルも使用することができる。すべての動物において、腫瘍の存在は処置の開始前に確認される。
【０３０７】
様々な順序のレジメン及びCoQ10と化学療法剤との組合せを、腫瘍組織量を減少させる及び/又は腫瘍転移を減少させる能力について試験する。例えば、実施例７の表で提供される例示的レジメンを使用する。実施例７の表中に示される各処置番号1及び処置番号2は、作用物質による処置の1サイクル以上であることができる。例えば、一部の動物では、CoQ10の2サイクル以上が、処置番号2における化学療法剤の1サイクル以上の前に、処置番号1で投与される。一部の動物では、CoQ10の1サイクルが、処置番号2における化学療法の複数サイクルの投与前に、処置番号1で投与される。
【０３０８】
腫瘍容積は、常法、例えば、キャリパー、画像化分析を使用してモニターする。研究の最後に、腫瘍を切除し、常法を使用して、例えば、サイズ（例えば、重量及び容積）、組織学的特徴、グレード、及び血管新生について分析する。化学療法剤による処置前のCoQ10の1回以上のサイクルによる処置は、CoQ10と化学療法剤との共投与又は化学療法剤単独よりも有効であることが実証される。
【０３０９】
実施例９：CoQ10による処置は、in vitroでの肝癌細胞の処置において化学療法剤の効力を増強する
Hep3B肝癌細胞を標準条件下で培養した。細胞を、化学療法剤イリノテカン（SN38）、シスプラチン、5-フルオロウラシル、又はドキソルビシンによって、示された濃度で単独又はCoQ10（100μM）と組み合わせて所定の期間、処置した。
【０３１０】
増殖阻害/細胞死の促進を、肝細胞計数により評価する。結果を図9A〜9C及び図10に示す。CoQ10は、化学療法剤のすべての効力を増加させ、細胞死を増加させ、生細胞の数を減少させることが実証された。これらのデータは、これらの治療剤の組合せが、化学療法剤単独よりも、肝癌の処置においてより有効であることを示唆する。
【０３１１】
実施例１０：化学療法の効力を増強するためのCoQ10による膵癌におけるアポトーシス機構のミトコンドリアプライミング
機構によって拘束されることなく、CoQ10は、解糖からミトコンドリア酸化的リン酸化の増強に向けての代謝スイッチを達成し、癌におけるアポトーシスの反復発生をもたらすことが提唱されている。CoQ10による前処置がミトコンドリアプライミングをもたらし、それにより、ケア化学療法剤の標準の細胞傷害効果を増大させるかどうかを決定するために、CoQ10の効果を調査した。MIAPaCa-2ヒト膵癌細胞を、（a）ゲムシタビンによる処置前にCoQ10で前処置したか、又は（b）CoQ10及びゲムシタビンで共処置した。細胞生存能力に対する処置の効果をモニターし、結果を図10〜14に示す。
【０３１２】
CoQ10処置は、ゲムシタビン単独による処置と比較して、MIAPaca-2細胞の増殖の低下をもたらした。CoQ10によるMIAPaca-2細胞の処置は、前処置及び共処置の両方のレジメンでゲムシタビンの細胞傷害能を増大させた。
【０３１３】
実施例１１：化学療法の効力を増強するためのCoQ10による膵癌におけるアポトーシス機構のミトコンドリアプライミング
同数のMIAPaCa-2ヒト膵腫瘍細胞（1×107個）をMATRIGEL(登録商標)に懸濁させ、マウスに注射した。腫瘍を、処置の開始前に、概して、少なくとも3週間かけて発達させた。
【０３１４】
触知可能な腫瘍を有するマウスを、以下のとおりに各30匹のマウスの5群に無作為化した:
i.    群1 - 処置なし
ii.    群2 - 4％コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、75mg/kg/用量、1日3回（225mg/kg/日）と、同日に開始したゲムシタビンの静脈内単回週用量150mg/kg、1週間の休止を伴って3週間。
iii.  群3 - 4％コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、75mg/kg/用量、1日3回（225mg/kg/日）と、CoQ10処置の開始1週間後に開始した、ゲムシタビンの静脈内単回週用量150mg/kg、1週間の休止を伴って3週間。
iv.    群4 - 4％コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、75mg/kg/用量、1日3回（225mg/kg/日）と、CoQ10処置の開始2週間後に開始した、ゲムシタビンの静脈内単回週用量150mg/kg、1週間の休止を伴って3週間。
v.    群5 - 4％コエンザイムQ10静脈内製剤の腹腔内用量、75mg/kg/用量、1日3回（225mg/kg/日）と、CoQ10処置の開始3週間後に開始した、ゲムシタビンの静脈内単回週用量150mg/kg、1週間の休止を伴って3週間。
【０３１５】
コエンザイムQ10の高頻度の投与は、高頻度の静脈内注射に起因する血管損傷のためにコエンザイムQ10の静脈内投与を妨げた。動物を、生存及び触診による腫瘍増殖について観察した。
【０３１６】
早期時点は、静脈内CoQ10、続いてゲムシタビンによる前処置が、共処置レジメンと比較して、膵癌モデルにおける生存の改善をもたらすことを示唆する（図15A）。機構に拘束されることなく、データは、CoQ10が、癌細胞を膵癌におけるゲムシタビンの細胞傷害効果に対して感受性とするために生存能力のあるミトコンドリアのプライミング剤であり得ることを示唆する。データは、CoQ10の追加が、最遅時点で未処置対照と比較して、統計的に有意な仕方で膵癌におけるゲムシタビンの細胞傷害効果を増加させ、生存を増大させることを実証する（下記参照）。さらに、CoQ10による処置、続いてゲムシタビン処置は、生存の改善を伴う（例えば、化学療法と共開始したCoQ10 75mg/kg  対  CoQ10 75mg/kg×3週間、次いで化学療法、を参照のこと）。
【０３１７】
【表４】
2019089791.tif 000008
【０３１８】
実施例１２：種々の癌細胞タイプのin vitro CoQ10単剤療法
in vitroでCoQ10の効力を評価するために、種々の癌細胞（MIAPaCa-2膵癌細胞、SKOV-3卵巣癌細胞、PC-3前立腺癌細胞、HT-29結腸癌細胞、MCF7乳癌細胞、MDA-MB231乳癌細胞、SKBR-3乳癌細胞、A549肺癌細胞、Hep3B肝癌細胞）を培養液中で維持し、100μMのCoQ10に48〜72時間曝露した。図16は、種々の癌細胞に対するCoQ10処置の効果を示す。結果は、CoQ10への曝露後の癌細胞における細胞死の増加を実証する。
【０３１９】
実施例１３：細胞代謝及びカスパーゼ3活性に対するCoQ10の効果
基礎的な酸素消費率（OCR）及び細胞外酸性化率（ECAR）を、100μMのCoQ10で24時間処置したMDA-MB213及びSKBR-3乳癌細胞で測定した。図17は、乳癌細胞におけるOCR及びECARに対するCoQ10処置の効果を示す。CoQ10で処置した乳癌細胞のOCR対ECARの比が高ければ高いほど、CoQ10は乳癌細胞で酸化的リン酸化（OXPHOS）を増加させ、解糖を減少させることを示す。活性酸素種（ROS）産生も、100μMのCoQ10で24時間処置したMDA-MB213及びSKBR-3乳癌細胞並びに非腫瘍形成性対照細胞（MCF12A）で測定した。ミトコンドリアは、細胞死経路の活性化に関与することが知られているROSの重要な供給源に相当する。図17は、CoQ10処置が、乳癌細胞と対照細胞との両方でROS産生を増加させたことを示す。
【０３２０】
カスパーゼ3活性を、100μMのCoQ10で72〜96時間処置したMDA-MB213及びSKBR-3乳癌細胞と、未処置である対照MDA-MB213及びSKBR-3乳癌細胞とで比較した。カスパーゼ3は、内因性（ミトコンドリアの）と外因性のアポトーシス経路の両方に必要な実行型カスパーゼ（executioner caspase）である。図18は、CoQ10処置が、MDA-MB213及びSKBR-3乳癌細胞におけるカスパーゼ3活性を増加させたことを示す。
【０３２１】
実施例１４：種々の癌細胞におけるCoQ10前処置及び共処置のin vitroアッセイ
A549肺癌細胞、PC3前立腺癌細胞、及びSKOV3卵巣癌細胞を、それぞれ、CoQ10並びに化学療法剤シスプラチン、ドセタキセル、及びシクロホスファミドで前処置又は共処置した。前処置の場合、細胞をCoQ10で6時間処置し、次いで、指定化学療法剤を培地に加えた。したがって、CoQ10処置は、前処置群のための化学療法剤による処置の間継続した。化学療法剤による処置の時間の長さは、細胞タイプにより変更した。A549細胞をシスプラチンで48時間処置し、PC3細胞をドセタキセルで48時間処置し、SKOV3細胞をシクロホスファミドで72時間処置した。共処置された、及び前処置された細胞を、化学療法剤で同じ時間の長さの間処置した。図19は、CoQ10及び化学療法剤による共処置又は前処置の効果を示す。
【０３２２】
実施例１５：単独又はケア標準化学療法と組み合わせてのCoQ10への応答におけるトリプルネガティブ乳癌（TNBC）動物モデルの評価
トリプルネガティブ乳癌（TNBC）異種移植片を担持するマウスを、CoQ10と一緒に及びそれなしで、TACレジメン（5mg/kgドセタキセル、1mg/mgドキソルビシン、及び35mg/kgシクロホスファミド）で処置した。TACを3週毎に6サイクル与えた。マウスは、CoQ10単独でも処置した。単独又はTACレジメンと組み合わせてのCoQ10は、生存を有意に改善した。図21を参照されたい。
【０３２３】
実施例１６：CoQ10及び化学療法剤で処置した乳癌細胞のin vitro研究
様々な受容体状態（SKBR3、MDA-MB231）のヒト乳癌細胞を、（a）CoQ10による前処置（6時間）、続いて、化学療法剤（5-フルオロウラシル、5-FU:ドキソルビシン、Doxo; SN38、イリノテカン活性代謝物）と共インキュベーション48時間、又は（b）CoQ10及び化学療法剤による共処置に供した。癌細胞応答を、非腫瘍形成性乳腺細胞（MCF12A）と比較した。生存細胞の数を48時間後に評価した。ヨウ化プロピジウム（PI）及びCFSE CELL Tracerを使用して、処置細胞において、それぞれ細胞死及び増殖を測定した。CoQ10単独又はケア標準を加えたCoQ10による前処置と共処置の戦略の両方ともは、化学療法剤と比較した場合に生存乳癌細胞の有意な減少をもたらしたが、しかしながら、非腫瘍形成性MCF12A細胞で最小限の効果が観察された。図20、図23及び図24を参照されたい。
【０３２４】
さらに、化学療法剤と組み合わせてのCoQ10は、カスパーゼ3活性化及びアポトーシス細胞死を増幅し、CoQ10がアポトーシスシグナル伝達を増強することを示した。図22を参照されたい。まとめると、これらのデータは、CoQ10が、悪性腫瘍の根底にある遺伝的構成とは独立して癌細胞の細胞代謝及びアポトーシス機構を再連動させる新規な作用物質であることを実証する。さらに、CoQ10は、ミトコンドリア代謝及び酸化的ストレスの制御によって乳癌細胞における標準ケア化学療法剤の細胞傷害性を増強する。これらの所見により、CoQ10は、そうでなければ不良な予後及び限定された療法選択肢を有するTNBCを含めた乳癌で複数の有用性（単剤として又は組合せでの）を有する新規な作用物質であることが確認される。
【０３２５】
ミトコンドリアの生物エネルギー生産及び活性酸素種産生の効果を決定するために、MDA-MB231及びSkBr-3乳癌細胞並びにMCF12A対照細胞を100μMのCoQ10（BPM31510）で24時間処置した。ミトコンドリア機能は、Seahorse XF96アナライザでミトコンドリア毒素（オリゴマイシン、CCCP、及びロテノン）の連続注射を使用して評価した。DCF蛍光も、同様に処置した細胞における活性酸素種産生の指標として測定した。細胞生物エネルギープロファイリングは、CoQ10が細胞代謝を解糖からミトコンドリア代謝へシフトさせ、この代謝のシフトが活性酸素種（ROS）の有意な増加と関連することを明らかにした。図25を参照されたい。
【０３２６】
実施例１７：ヒト膵癌の異種移植マウスモデルにおける単独又はゲムシタビンと組み合わせてのCoQ10の前処置、用量及び投与経路の効果
図27に示す3つの処置レジメン（レジメン1、レジメン2、及びレジメン3）を、動物生存に対する単独又はゲムシタビンと組み合わせてのCoQ10の効果を決定するためにヒト膵癌の異種移植マウスモデルで評価した。レジメン1による処置の効果は、上の実施例1に記載する。3つの異なる静脈内用量（1日50mg/kg又は75 mg/kg体重、レジメン3）で投与したCoQ10は、生存の用量依存性増加と関連し、ゲムシタビンに対して相加効果を有した。図29を参照されたい。CoQ10の持続注入は、CoQ10の3つの用量（50mg/kg又は75mg/kg）と比較して生存率を有意に改善し、200mg/kgで最良の転帰であった。図30を参照されたい。CoQ10単独での60日間の前処置、続いて、ゲムシタビンとの組合せも、ゲムシタビン又はCoQ10単独のいずれかによる改善された生存転帰と関連した。図31を参照されたい。データは、単独又はケア標準化学療法剤と組み合わせてのCoQ10の用量及び投与経路が、膵癌の動物モデルにおける生存に影響し、改善することを示唆する。
【０３２７】
実施例１８：in vitroでのヒト膵癌細胞の生存に対するCoQ10前処置、続いてゲムシタビン処置の効果
ヒト膵癌細胞（PcCa2）を、100μMのCoQ10で前処置、続いて、ゲムシタビン（0.1、1及び5μM）で処置し、又はCoQ10及びゲムシタビンで共処置した。前処置と共処置のいずれも、ゲムシタビン単独と比較して、生存細胞の数を有意に減少させた（*p<0.05）。図26を参照されたい。
【０３２８】
実施例１９：一連の癌細胞における種々の化学療法と組み合わせてのCoQ10のin vitroアッセイ
細胞生存及び細胞代謝に対する併用療法の効果を決定するために、種々の癌細胞をCoQ10と種々の癌治療剤との組合せで処置する。癌細胞及び対応する対照細胞を以下の表に示す。
【０３２９】
【表５】
2019089791.tif 000009
【０３３０】
以下の癌治療剤を試験する：
【０３３１】
【表６】
2019089791.tif 000010
【０３３２】
以下のアッセイを使用して、細胞の生存及び代謝を測定する：
【０３３３】
【表７】
2019089791.tif 000011
【０３３４】
細胞を以下の増殖培地で培養する：
【０３３５】
【表８】
2019089791.tif 000012
【０３３６】
補給剤
【０３３７】
【表９】
2019089791.tif 000013
【０３３８】
細胞をプレーティングする方法
細胞計数、増殖、及び活性酸素種（ROS）の測定について、細胞の量並びにプレーティング及び処置する方法は同じである。処置が加えられるのと同時に、細胞を播種する。細胞を以下のとおりに24-ウェルプレートに播種する：
【０３３９】
【表１０】
2019089791.tif 000014
【０３４０】
アポトーシスを測定するためのカスパーゼ3アッセイについて、細胞が110k/ウェルの比率であり、5時間から18時間付着させ、次いで、処置が加えられるガラス製12-ウェルプレートに細胞をプレーティングする。酸素消費及び細胞外酸性化を測定するために、細胞をSeahorse XF-96プレートにプレーティングする。種々の細胞株の細胞数の例を以下の表に示す：
【０３４１】
【表１１】
2019089791.tif 000015
【０３４２】
化学療法剤の供給源、溶媒及びストック濃度を以下の表に示す：
【０３４３】
【表１２】
2019089791.tif 000016
各化学療法について、試験のための濃度範囲は、当技術分野で知られた濃度範囲から導いてもよい。用量応答曲線は、以下の表に示すとおりに各化学療法剤について作成する。
【０３４４】
【表１３】
2019089791.tif 000017
【０３４５】
共処置実験について、以下の用量を各細胞株のために選択する：
【０３４６】
【表１４】
2019089791.tif 000018
【０３４７】
処置時間は、エンドポイントアッセイに従って最適化し、例えば、代謝アッセイの場合、より短いインキュベーション時間が使用され、細胞計数の場合、より長いインキュベーション時間が使用される。増殖及び細胞計数に関係するインキュベーションは、細胞倍加時間、すなわち、どれ位速く細胞が増殖するかに基づいて選択される。以下の表は、種々の細胞タイプ及びアッセイについてのインキュベーション時間を与える。
【０３４８】
【表１５】
2019089791.tif 000019
【０３４９】
実施例２０：in vivoで種々の腫瘍に対するCoQ10による前処置と、続いての化学療法剤による処置の効果
水中CoQ10 （4％ w/v） : DMPC（3％ w/v）:ポロキサマー188（1.5％ w/v）の4:3:1.5の比率でのCoQ10の濃縮水性ナノ分散液を使用し、ナノ分散液濃縮物は、30〜50nmの粒径で40mg/mLのCoQ10を含有する。単一ビヒクル対照群は、最大耐性用量（1000mg API当量）で投与された3％ w/v DMPC及び1.5％ w/vポロキサマー188の滅菌溶液を受ける。単一陰性対照群は、緩衝滅菌生理食塩水を受ける。CoQ10ナノ分散液は、研究の開始の2週間以内に調製し、研究を通して4〜25℃で保存する。試験試料を、研究の初めと終わりでCoQ10活性及び粒径分布についてアッセイする。
【０３５０】
ナノ分散液で使用した賦形剤、DMPC及びポロキサマー188を、CoQ10の水性ナノ分散液の製剤に使用した。濃縮ナノ分散液を滅菌緩衝生理食塩水（PBS）によって使用時点で希釈する。ビヒクルは、希釈剤としてPBSを含有し、PBSは、生理食塩水対照として希釈しないで使用する。Jackson Laboratories及びHarlan Laboratoriesからの免疫不全マウスを使用する。免疫不全マウスは、先天性及び適応免疫系が欠けている。これは、in vivoでヒト腫瘍の増殖に適した生物学的環境を与える。これらの動物は、異なるヒト癌の移植に特に適する。
【０３５１】
4週齢のマウスが施設に到着し、48時間後に実験を行う。マウスを単一の識別数字の下でケージ当たり同腹の5匹で飼育する。到着時及び全体の実験を通して動物の体重を秤量し、異なる処方に応じて別のパラメータを有する。用いた食餌は、PMI Nutrition International, LLCにより製造された、製剤Lab Diet(登録商標)5001 Rodent Dietである。この製造業者は、ISO 9001:2000の認証施設である。食餌は6ヶ月毎に購入し、ロット番号を各部屋について追跡することができ、技術者により記録する。NSGマウスに投与する食物は、動物ケージに入れられる前に加圧滅菌器で処理しなければならない。水はマウスすべてに自由に給餌する。水は、フロリダ水道局から入手し、動物技術者により各ケージに清浄瓶で分配する。水を破片の存在について毎日検査し、清浄水で置き換える。NSGマウスに投与した水は、動物への投与前に滅菌でなければならない。動物を20日齢までにCO2吸入により屠殺する。死亡を確実にするために、頚椎脱臼を各動物について行い、横隔膜を穿刺する。
【０３５２】
滅菌CoQ10処方及び適切な滅菌対照を静脈内投与する。CoQ10用量は、進行中の結果に基づいて投与する。実験前に、CoQ10を50mg/kgまでで1週当たり3回投与する場合に毒性の徴候を示さず、ラットのMTDは、1週当たり3回で4週間与えられる250mg/kgで確立された。CoQ10の効果を、各癌株に特異的な他の化学療法レジメンと比較する。研究の別の治療群（arm）は、CoQ10と他の化学療法剤との間の相乗効果を評価する。
【０３５３】
以下の癌細胞を評価する：
【０３５４】
【表１６】
2019089791.tif 000020
【０３５５】
細胞のすべてを、37℃で100％湿度によって5％ CO2インキュベータ中で培養した。基本培地は、各細胞によって変更する。完全な増殖培地を作製するために、基本培地に以下の成分:ウシ胎児血清を10％の最終濃度に添加する。動物への細胞の注射前に、それらを50％コンフルエンシーに増殖させ、その後、細胞プロトコールとおりに付着させ又は遠心分離する。以下の臓器を採取する:腎臓、膵臓、肺、心臓及び肝臓。臓器を秤量及び記録する。通常の染色であるライト染色又はヘマトキシリン/エオシン染色の病理学的報告を行う。CoQ10製剤及び化学療法剤を腹腔内又は静脈内投与する。
【０３５６】
乳汁分泌の欠如、嗜眠、及び体重の減少の存在が観察される。このような瀕死の徴候は、早期屠殺の基準であり、剖検を動物で行う（すなわち、臓器重量、病理学的スライド）。
【０３５７】
滅菌条件下で、動物に上に概略したとおりに注射する。同腹子をケージカード番号識別子によって無作為化し、各動物の体重を記録する。次いで、マウスをそれらのケージに戻す。その後、腫瘍組織量又はそれらの生存によって屠殺されるまで、マウスに毎日腹腔内注射する。
【０３５８】
以下の化学療法レジメンを示すとおりの種々の癌細胞に対して試験する：
【０３５９】
乳癌（非転移性）
組合せ化学療法
ドキソルビシン/シクロホスファミド
シクロホスファミド/ドキソルビシン/5-フルオロウラシル
【０３６０】
肺癌（小細胞）
組合せ化学療法
シクロホスファミド/ドキソルビシン/ビンクリスチン
シクロホスファミド/ドキソルビシン/エトポシド
【０３６１】
肺癌（非小細胞）
組合せ化学療法
シスプラチン/パクリタキセル
ドセタキセル/シスプラチン
ゲムシタビン/シスプラチン
【０３６２】
卵巣癌
組合せ化学療法
シスプラチン/シクロホスファミド
シスプラチン/パクリタキセル
【０３６３】
肝細胞癌
単剤
ドキソルビシン
シスプラチン
カペシタビン
【０３６４】
前立腺癌
組合せ化学療法
パクリタキセル/エストラムスチン
ドセタキセル/エストラムシン
【０３６５】
急性白血病
組合せ化学療法
シタラビン/ダウノルビシン
シタラビン/イダルビシン
シタラビン/ドキソルビシン
【０３６６】
結腸癌
単剤
カペシタビン
【０３６７】
膠芽細胞腫
単剤
ベバシツマブ
バルガンシクロビル
【０３６８】
実施例２１：CoQ10及び化学療法剤で処置した種々の癌細胞株のin vitroアッセイ
種々の癌細胞株を、上の実施例14に記載したとおりにCoQ10及び種々の化学療法剤で共処置又は前処置した。生存細胞数を有意に減少させた細胞/化学療法剤組合せを、以下の表2に示す。
【０３６９】
【表１７】
2019089791.tif 000021
【０３７０】
【表１８】
2019089791.tif 000022
2019089791.tif 000023
2019089791.tif 000024
2019089791.tif 000025
2019089791.tif 000026
2019089791.tif 000027
2019089791.tif 000028
2019089791.tif 000029
2019089791.tif 000030
2019089791.tif 000031
2019089791.tif 000032
2019089791.tif 000033
2019089791.tif 000034
2019089791.tif 000035
2019089791.tif 000036
【図１】
2019089791.tif 000037
【図２】
2019089791.tif 000038
【図３】
2019089791.tif 000039
【図４】
2019089791.tif 000040
【図５】
2019089791.tif 000041
【図６】
2019089791.tif 000042
【図７】
2019089791.tif 000043
【図８】
2019089791.tif 000044
【図９Ａ】
2019089791.tif 000045
【図９Ｂ】
2019089791.tif 000046
【図９Ｃ】
2019089791.tif 000047
【図１０】
2019089791.tif 000048
【図１１】
2019089791.tif 000049
【図１２Ａ】
2019089791.tif 000050
【図１２Ｂ】
2019089791.tif 000051
【図１３】
2019089791.tif 000052
【図１４】
2019089791.tif 000053
【図１５】
2019089791.tif 000054
【図１６】
2019089791.tif 000055
【図１７】
2019089791.tif 000056
【図１８】
2019089791.tif 000057
【図１９】
2019089791.tif 000058
【図２０−１】
2019089791.tif 000059
【図２０−２】
2019089791.tif 000060
【図２１】
2019089791.tif 000061
【図２２】
2019089791.tif 000062
【図２３】
2019089791.tif 000063
【図２４】
2019089791.tif 000064
【図２５】
2019089791.tif 000065
【図２６】
2019089791.tif 000066
【図２７】
2019089791.tif 000067
【図２８】
2019089791.tif 000068
【図２９】
2019089791.tif 000069
【図３０】
2019089791.tif 000070
【図３１】
2019089791.tif 000071
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月15日(2019.2.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において腫瘍性障害を処置する方法に使用するための医薬組成物であって、該組成物はコエンザイムQ10（CoQ10）を含み、該方法は、腫瘍性障害が処置されるように、
（a）CoQ10を対象に投与すること、
（b）CoQ10の投与を中止すること、
（c）CoQ10による投与が中止された後に、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与すること
を含む、上記医薬組成物。
【請求項２】
対象において腫瘍性障害を処置する方法に使用するための医薬組成物であって、該組成物はコエンザイムQ10（CoQ10）を含み、該方法は、腫瘍性障害が処置されるように、
（a）CoQ10を対象に投与すること、
（b）CoQ10の投与が開始された後に、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与すること、
（c）少なくとも1つの化学療法剤の投与が開始された後に、CoQ10による処置を継続すること
を含む、上記医薬組成物。
【請求項３】
CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも24時間にわたり投与される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
少なくとも1つの化学療法剤の投与が、CoQ10の投与が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10の投与が開始された1週間以上後に、CoQ10の投与が開始された2週間以上後に、CoQ10の投与が開始された3週間以上後に、CoQ10の投与が開始された4週間以上後に、CoQ10の投与が開始された5週間以上後に、CoQ10の投与が開始された6週間以上後に、CoQ10の投与が開始された7週間以上後に、又はCoQ10の投与が開始された8週間以上後に開始される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項５】
処置に対する腫瘍性障害の応答が、少なくとも1つの化学療法剤単独による処置に比して改善される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項６】
対象における腫瘍性障害のための化学療法処置レジメンを改善する方法に使用するための医薬組成物であって、該組成物はコエンザイムQ10（CoQ10）を含み、該方法は、腫瘍性障害の応答が、化学療法処置レジメン単独による処置に比して改善されるように、化学療法処置レジメンの開始前に、十分な期間にわたり腫瘍性障害を有する対象をCoQ10で前処置することを含み、化学療法処置レジメンが1つ以上の化学療法剤の投与を含む、上記医薬組成物。
【請求項７】
対象が、化学療法処置レジメンの開始前に少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間又は少なくとも4週間にわたりCoQ10で前処置される、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
化学療法処置レジメンが、CoQ10による前処置が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10による前処置が開始された1週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された2週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された3週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された4週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された5週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された6週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された7週間以上後に、又はCoQ10による前処置が開始された8週間以上後に開始される、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項９】
応答が、化学療法処置レジメン単独による処置に比して、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％又は少なくとも50％改善される、請求項5又は6に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
応答が、腫瘍組織量の低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の阻害、処置前の進行性腫瘍性障害を有する対象において安定な腫瘍性障害を達成すること、腫瘍性障害の進行までの時間の増加、及び生存時間の増加のうちのいずれか1つ以上を含む、請求項5から9のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
対象において腫瘍性障害を処置する方法に使用するための医薬組成物であって、該組成物はコエンザイムQ10（CoQ10）を含み、該方法は、腫瘍性障害が処置されるように、
（a）CoQ10を対象に投与すること、
（b）少なくとも1つの化学療法剤を、腫瘍性障害を処置するのに使用される化学療法剤の標準的な投与量よりも低い投与量で対象に投与すること
を含む、上記医薬組成物。
【請求項１２】
CoQ10の投与が、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与する前に中止される、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
CoQ10の投与が、対象への少なくとも1つの化学療法剤の投与後に継続される、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の投与前に少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間又は少なくとも4週間にわたり投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
少なくとも1つの化学療法剤が、CoQ10の投与が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10の投与が開始された1週間以上後に、CoQ10の投与が開始された2週間以上後に、CoQ10の投与が開始された3週間以上後に、CoQ10の投与が開始された4週間以上後に、CoQ10の投与が開始された5週間以上後に、CoQ10の投与が開始された6週間以上後に、CoQ10の投与が開始された7週間以上後に、又はCoQ10の投与が開始された8週間以上後に投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
CoQ10が静脈内投与により投与される、請求項1、2、6及び11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
CoQ10が持続静脈内注入により投与される、請求項1、2、6及び11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される、請求項16から17のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
少なくとも1つの化学療法剤が、アミホスチン（エチオール）、シスプラチン、ダカルバジン（DTIC）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（BCNU）、ロムスチン（CCNU）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシンリポ剤（ドキシル）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポ剤（ダウノキソーム）、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル（5-FU）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT-I 1、10-ヒドロキシ-7-エチルカンプトテシン（SN38）、ダカルバジン、S-Iカペシタビン、フトラフール、5'デオキシフルオロウリジン、UFT、エニルウラシル、デオキシシチジン、5-アザシトシン、5-アザデオキシシトシン、アロプリノール、2-クロロアデノシン、トリメトレキサート、アミノプテリン、メチレン-10-デアザアミノプテリン（MDAM）、オキサプラチン（oxaplatin）、ピコプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、白金-DACH、オルマプラチン、CI-973、JM-216、及びそれらの類縁体、エピルビシン、エトポシドリン酸塩、9-アミノカンプトテシン、10,11-メチレンジオキシカンプトテシン、カレニテシン、9-ニトロカンプトテシン、TAS 103、ビンデシン、L-フェニルアラニンマスタード、イホスファミド、メホスファミド、ペルホスファミド、トロホスファミド、カルムスチン、セムスチン、エポチロンA-E、トムデックス、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、アムサクリン、エトポシドリン酸塩、カレニテシン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン、ジドブジン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ペントスタチン、トリメトレキサート、クラドリビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、リュープロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、シスプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル（タキソール）、ブレオマイシン、mTor、上皮増殖因子受容体（EGFR）及び線維芽細胞増殖因子（FGF）、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法剤を含む、請求項1から18のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
腫瘍性障害が、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫及び白血病からなる群から選択される、請求項1から19のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
対象がヒトである、請求項1から20のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも1つの化学療法剤が、ゲムシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン及び5-フルオロウラシルのうちの少なくとも1つを含む、請求項1から21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
上記方法が、約100mg/kgのゲムシタビン〜約10mg/kgのゲムシタビンを、1週間の休止を伴って1週間につき1回で3週間投与することを含む、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
上記方法が、5mg/kgのドセタキセル、1mg/kgのドキソルビシン及び35mg/kgのシクロホスファミドを、3週間毎に6サイクル、対象に投与することを含む、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
対象において腫瘍性障害を処置する方法に使用するための組合せ医薬であって、該組合せ医薬はコエンザイムQ10（CoQ10）を含む組成物と、化学療法剤を含む少なくとも1つの組成物とを含み、該方法は、腫瘍性障害が処置されるように、
（a）コエンザイムQ10（CoQ10）を含む組成物を対象に投与すること、
（b）CoQ10を含む組成物の投与を中止すること、
（c）CoQ10を含む組成物による投与が中止された後に、化学療法剤を含む少なくとも1つの組成物を対象に投与すること
を含む、上記組合せ医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６４】
ここで、本発明の好ましい実施形態への参照が詳細になされる。本発明は好ましい実施形態と併せて記載されるが、本発明をそれらの好ましい実施形態に限定することを意図されていないことが理解される。反対に、添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の精神及び範囲に含まれ得る代替、変更、及び均等物を包含することが意図される。本発明は以下の実施形態を包含する：
１．対象において腫瘍性障害を処置する方法であって、腫瘍性障害が処置されるように、
（a）コエンザイムQ10（CoQ10）を対象に投与すること、
（b）CoQ10の投与を中止すること、
（c）CoQ10による投与が中止された後に、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与すること
を含む方法。
２．対象において腫瘍性障害を処置する方法であって、腫瘍性障害が処置されるように、
（a）コエンザイムQ10（CoQ10）を対象に投与すること、
（b）CoQ10の投与が開始された後に、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与すること、
（c）少なくとも1つの化学療法剤の投与が開始された後に、CoQ10による処置を継続すること
を含む方法。
３．CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも24時間にわたり投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
４．CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも48時間にわたり投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
５．CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも1週間にわたり投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
６．CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも2週間にわたり投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
７．CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも3週間にわたり投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
８．CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の用量の投与前に少なくとも4週間にわたり投与される、実施形態1に記載の方法。
９．少なくとも1つの化学療法剤の投与が、CoQ10の投与が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10の投与が開始された1週間以上後に、CoQ10の投与が開始された2週間以上後に、CoQ10の投与が開始された3週間以上後に、CoQ10の投与が開始された4週間以上後に、CoQ10の投与が開始された5週間以上後に、CoQ10の投与が開始された6週間以上後に、CoQ10の投与が開始された7週間以上後に、又はCoQ10の投与が開始された8週間以上後に開始される、実施形態1又は2に記載の方法。
１０．処置に対する腫瘍性障害の応答が、少なくとも1つの化学療法剤単独[すなわち、対象へのCoQ10の投与の非存在下]による処置に比して改善される、実施形態1又は2に記載の方法。
１１．応答が、少なくとも1つの化学療法剤単独による処置に比して、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％又は少なくとも50％改善される、実施形態10に記載の方法。
１２．応答が、腫瘍組織量の低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の阻害、処置前の進行性腫瘍性障害を有する対象において安定な腫瘍性障害を達成すること、腫瘍性障害の進行までの時間の増加、及び生存時間の増加のうちのいずれか1つ以上を含む、実施形態10又は11に記載の方法。
１３．CoQ10が局所投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
１４．CoQ10が吸入により投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
１５．CoQ10が注射又は注入により投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
１６．CoQ10が静脈内投与により投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
１７．CoQ10が持続静脈内注入により投与される、実施形態1又は2に記載の方法。
１８．用量が24時間かけて持続注入により投与される、実施形態17に記載の方法。
１９．CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される、実施形態15から18のいずれかに記載の方法。
２０．化学療法処置レジメンの開始前に、十分な期間にわたり腫瘍性障害を有する対象をコエンザイムQ10（CoQ10）で前処置することを含む、対象における腫瘍性障害のための化学療法処置レジメンを改善する方法であって、腫瘍性障害の応答が、化学療法処置レジメン単独による処置に比して改善されるように、化学療法処置レジメンが1つ以上の化学療法剤の投与を含む、方法。
２１．対象が、化学療法処置レジメンの開始前に少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間又は少なくとも4週間にわたりCoQ10で前処置される、実施形態20に記載の方法。
２２．化学療法処置レジメンが、CoQ10による前処置が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10による前処置が開始された1週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された2週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された3週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された4週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された5週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された6週間以上後に、CoQ10による前処置が開始された7週間以上後に、又はCoQ10による前処置が開始された8週間以上後に開始される、実施形態20に記載の方法。
２３．応答が、化学療法処置レジメン単独による処置に比して、少なくとも5％、少なくとも10％、少なくとも15％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％又は少なくとも50％改善される、実施形態10に記載の方法。
２４．応答が、腫瘍組織量の低減、腫瘍サイズの低減、腫瘍増殖の阻害、処置前の進行性腫瘍性障害を有する対象において安定な腫瘍性障害を達成すること、腫瘍性障害の進行までの時間の増加、及び生存時間の増加のうちのいずれか1つ以上を含む、実施形態20から23のいずれかに記載の方法。
２５．CoQ10が局所投与される、実施形態20に記載の方法。
２６．CoQ10が吸入により投与される、実施形態20に記載の方法。
２７．CoQ10が注射又は注入により投与される、実施形態20に記載の方法。
２８．CoQ10が静脈内投与により投与される、実施形態20に記載の方法。
２９．CoQ10が持続静脈内注入により投与される、実施形態20に記載の方法。
３０．CoQ10が24時間かけて持続注入により投与される、実施形態20に記載の方法。
３１．CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される、実施形態27から30のいずれかに記載の方法。
３２．対象において腫瘍性障害を処置する方法であって、腫瘍性障害が処置されるように、
（a）コエンザイムQ10（CoQ10）を対象に投与すること、
（b）少なくとも1つの化学療法剤を、腫瘍性障害を処置するのに使用される化学療法剤の標準的な投与量よりも低い投与量で対象に投与すること
を含む方法。
３３．CoQ10の投与が、少なくとも1つの化学療法剤を対象に投与する前に中止される、実施形態32に記載の方法。
３４．CoQ10の投与が、対象への少なくとも1つの化学療法剤の投与後に継続される、実施形態32に記載の方法。
３５．CoQ10が、少なくとも1つの化学療法剤の投与前に少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも1週間、少なくとも2週間、少なくとも3週間又は少なくとも4週間にわたり投与される、実施形態32に記載の方法。
３６．少なくとも1つの化学療法剤が、CoQ10の投与が開始された少なくとも24時間後に、CoQ10の投与が開始された1週間以上後に、CoQ10の投与が開始された2週間以上後に、CoQ10の投与が開始された3週間以上後に、CoQ10の投与が開始された4週間以上後に、CoQ10の投与が開始された5週間以上後に、CoQ10の投与が開始された6週間以上後に、CoQ10の投与が開始された7週間以上後に、又はCoQ10の投与が開始された8週間以上後に投与される、実施形態32に記載の方法。
３７．CoQ10が局所投与される、実施形態32に記載の方法。
３８．CoQ10が吸入により投与される、実施形態32に記載の方法。
３９．CoQ10が注射又は注入により投与される、実施形態32に記載の方法。
４０．CoQ10が静脈内投与により投与される、実施形態32に記載の方法。
４１．CoQ10が持続静脈内注入により投与される、実施形態32に記載の方法。
４２．CoQ10が24時間かけて持続注入により投与される、実施形態32に記載の方法。
４３．CoQ10が、約5mg/kg、約10mg/kg、約12.5mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約55mg/kg、約58mg/kg、約58.6mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約78mg/kg、約100mg/kg、約104mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、又は約400mg/kgの用量で投与される、実施形態39から42のいずれかに記載の方法。
４４．少なくとも1つの化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金化合物及び代謝拮抗物質からなる群から選択される化学療法剤を含む、実施形態1から43のいずれかに記載の方法。
４５．少なくとも1つの化学療法剤が、トポイソメラーゼII阻害剤を含む、実施形態44に記載の方法。
４６．トポイソメラーゼII阻害剤が、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、エトポシド及びテニポシドのうちの少なくとも1つを含む、実施形態45に記載の方法。
４７．少なくとも1つの化学療法剤が、トポイソメラーゼI阻害剤を含む、実施形態44に記載の方法。
４８．トポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカン、トポテカン、9-ニトロカンプトテシン、カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体のうちの少なくとも1つを含む、実施形態47に記載の方法。
４９．少なくとも1つの化学療法剤が、代謝拮抗物質を含む、実施形態44に記載の方法。
５０．代謝拮抗物質が、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサート及びエダトレキサートのうちの少なくとも1つを含む、実施形態49に記載の方法。
５１．少なくとも1つの化学療法剤が、アルキル化剤を含む、実施形態44に記載の方法。
５２．アルキル化剤が、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド及びメルファランのうちの少なくとも1つを含む、実施形態51に記載の方法。
５３．少なくとも1つの化学療法剤が、白金化合物を含む、実施形態44に記載の方法。
５４．白金化合物が、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンのうちの少なくとも1つを含む、実施形態53に記載の方法。
５５．少なくとも1つの化学療法剤が、有糸分裂阻害剤を含む、実施形態44に記載の方法。
５６．有糸分裂阻害剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン及びポドフィロトキシン誘導体のうちの少なくとも1つを含む、実施形態55に記載の方法。
５７．少なくとも1つの化学療法剤が、アミホスチン（エチオール）、シスプラチン、ダカルバジン（DTIC）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（BCNU）、ロムスチン（CCNU）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドキソルビシンリポ剤（ドキシル）、ゲムシタビン（ジェムザール）、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポ剤（ダウノキソーム）、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル（5-FU）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT-I 1、10-ヒドロキシ-7-エチルカンプトテシン（SN38）、ダカルバジン、S-Iカペシタビン、フトラフール、5'デオキシフルオロウリジン、UFT、エニルウラシル、デオキシシチジン、5-アザシトシン、5-アザデオキシシトシン、アロプリノール、2-クロロアデノシン、トリメトレキサート、アミノプテリン、メチレン-10-デアザアミノプテリン（MDAM）、オキサプラチン（oxaplatin）、ピコプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、白金-DACH、オルマプラチン、CI-973、JM-216、及びそれらの類縁体、エピルビシン、エトポシドリン酸塩、9-アミノカンプトテシン、10,11-メチレンジオキシカンプトテシン、カレニテシン、9-ニトロカンプトテシン、TAS 103、ビンデシン、L-フェニルアラニンマスタード、イホスファミド、メホスファミド（ifosphamidemefosphamide）、ペルホスファミド、トロホスファミドカルムスチン、セムスチン、エポチロンA-E、トムデックス、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、アムサクリン、エトポシドリン酸塩、カレニテシン、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン、ジドブジン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ペントスタチン、トリメトレキサート、クラドリビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、リュープロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、シスプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル（タキソール）、ブレオマイシン、mTor、上皮増殖因子受容体（EGFR）及び線維芽細胞増殖因子（FGF）、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される化学療法剤を含む、実施形態1から56のいずれかに記載の方法。
５８．少なくとも1つの化学療法剤が、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、シスプラチン、カペシタビン、メトトレキサート、エダトレキサート、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン及びイリノテカンのうちの少なくとも1つを含む、実施形態1から57のいずれかに記載の方法。
５９．腫瘍性障害が、癌腫、肉腫、リンパ腫、黒色腫及び白血病からなる群から選択される、実施形態1から58のいずれかに記載の方法。
６０．腫瘍性障害が、膵癌、乳癌、肝癌、皮膚癌、肺癌、結腸癌、前立腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、胃癌、口及び口腔癌、神経芽細胞腫、精巣癌、子宮癌及び外陰癌からなる群から選択される、実施形態1から59のいずれかに記載の方法。
６１．皮膚癌が、黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌及び皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）からなる群から選択される、実施形態60に記載の方法。
６２．腫瘍性障害が、トリプルネガティブ乳癌である、実施形態1から61のいずれかに記載の方法。
６３．対象がヒトである、実施形態1から62のいずれかに記載の方法。
６４．少なくとも1つの化学療法剤が、ゲムシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、イリノテカン及び5-フルオロウラシルのうちの少なくとも1つを含む、実施形態1から63のいずれかに記載の方法。
６５．約100mg/kgのゲムシタビン〜約10mg/kgのゲムシタビンを、1週間の休止を伴って1週間につき1回で3週間投与することを含む、実施形態64に記載の方法。
６６．5mg/kgのドセタキセル、1mg/kgのドキソルビシン及び35mg/kgのシクロホスファミドを、3週間毎に6サイクル、対象に投与することを含む、実施形態64に記載の方法。
【外国語明細書】
2019089791000001.pdf