(57)【要約】【課題】副作用を最小限に抑えて、生体被験者における状態を予防するか、低減するか、または治療するために、ある状態（例えば、疾患）の作用部位に効率よく効果的に送達することが可能な新規化合物を開発することが必要とされている。【解決手段】本発明は、生物学的障壁を高い透過効率で通過することが可能な、親化合物の新規高透過性組成物（ＨＰＣ）の組成物または医薬組成物を提供する。ＨＰＣは、１箇所以上の生物学的障壁を通った後に、親薬物または親薬物の関連化合物（例えば、代謝物）に変換されることが可能であり、これにより、親薬物または親薬物の関連化合物が治療可能な条件で治療することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
親薬物の高透過性組成物であって、親薬物は、図６の構造Ｄ５−１、構造Ｄ５−２、構造Ｄ５−３、構造Ｄ５−４、構造Ｄ５−５、構造Ｄ５−６、構造Ｄ５−７、構造Ｄ５−８、構造Ｄ５−９、構造Ｄ５−１０、構造Ｄ５−１１、構造Ｄ５−１２、構造Ｄ５−１３、構造Ｄ５−１４、構造Ｄ５−１５、構造Ｄ５−１６、構造Ｄ５−１７、構造Ｄ５−１８、構造Ｄ５−１９、構造Ｄ５−２０、構造Ｄ５−２１、構造Ｄ５−２２、構造Ｄ５−２３、構造Ｄ５−２４、構造Ｄ５−２５、構造Ｄ５−２６、構造Ｄ５−２７、構造Ｄ５−２８、構造Ｄ５−２９、構造Ｄ５−３０、構造Ｄ５−３１、構造Ｄ５−３２、構造Ｄ５−３３、構造Ｄ５−３４、構造Ｄ５−３５、構造Ｄ５−３６、構造Ｄ５−３７、構造Ｄ５−３８、構造Ｄ５−３９、構造Ｄ５−４０、構造Ｄ５−４１、構造Ｄ５−４２、構造Ｄ５−４３、構造Ｄ５−４４、構造Ｄ５−４５、構造Ｄ５−４６、構造Ｄ５−４７、構造Ｄ５−４８、構造Ｄ５−４９、構造Ｄ５−５０、構造Ｄ５−５１、構造Ｄ５−５２、構造Ｄ５−５３、構造Ｄ５−５４、構造Ｄ５−５５、構造Ｄ５−５６、構造Ｄ５−５７、構造Ｄ５−５８、構造Ｄ５−５９、構造Ｄ５−６０、構造Ｄ５−６１、構造Ｄ５−６２、構造Ｄ５−６３、構造Ｄ５−６４、構造Ｄ５−６５、構造Ｄ５−６６、構造Ｄ５−６７、構造Ｄ５−６８、構造Ｄ５−６９、構造Ｄ５−７０、構造Ｄ５−７１、構造Ｄ５−７２、構造Ｄ５−７３、構造Ｄ５−７４、構造Ｄ５−７５、構造Ｄ５−７６、構造Ｄ５−７７、構造Ｄ５−７８、構造Ｄ５−７９、構造Ｄ５−８０、構造Ｄ５−８１、構造Ｄ５−８２、構造Ｄ５−８３、構造Ｄ５−８４、構造Ｄ５−８５、構造Ｄ５−８６、構造Ｄ５−８７、構造Ｄ５−８８、構造Ｄ５−８９、構造Ｄ５−９０、構造Ｄ５−９１、構造Ｄ５−９２、構造Ｄ５−９３、構造Ｄ５−９４、構造Ｄ５−９５、構造Ｄ５−９６、構造Ｄ５−９７、構造Ｄ５−９８、構造Ｄ５−９９、構造Ｄ５−１００、構造Ｄ５−１０１、構造Ｄ５−１０２、構造Ｄ５−１０３、構造Ｄ５−１０４、構造Ｄ５−１０５、構造Ｄ５−１０６、構造Ｄ５−１０７、構造Ｄ５−１０８、構造Ｄ５−１０９、構造Ｄ５−１１０、構造Ｄ５−１１１、構造Ｄ５−１１２、構造Ｄ５−１１３、構造Ｄ５−１１４、構造Ｄ５−１１５、構造Ｄ５−１１６、構造Ｄ５−１１７、構造Ｄ５−１１８、構造Ｄ５−１１９、構造Ｄ５−１２０、構造Ｄ５−１２１、構造Ｄ５−１２２、構造Ｄ５−１２３、構造Ｄ５−１２４、構造Ｄ５−１２５、構造Ｄ５−１２６、構造Ｄ５−１２７、構造Ｄ５−１２８、構造Ｄ５−１２９、構造Ｄ５−１３０、構造Ｄ５−１３１、構造Ｄ５−１３２、構造Ｄ５−１３３、構造Ｄ５−１３４、構造Ｄ５−１３５、構造Ｄ５−１３６、構造Ｄ５−１３７、構造Ｄ５−１３８、構造Ｄ５−１３９、構造Ｄ５−１４０、構造Ｄ５−１４１、構造Ｄ５−１４２、構造Ｄ５−１４３、構造Ｄ５−１４４、構造Ｄ５−１４５、構造Ｄ５−１４６、構造Ｄ５−１４７、構造Ｄ５−１４８、構造Ｄ５−１４９、構造Ｄ５−１５０、構造Ｄ５−１５１、構造Ｄ５−１５２、構造Ｄ５−１５３、構造Ｄ５−１５４、構造Ｄ５−１５５、構造Ｄ５−１５６、構造Ｄ５−１５７、構造Ｄ５−１５８、構造Ｄ５−１５９、構造Ｄ５−１６０、構造Ｄ５−１６１、構造Ｄ５−１６２、構造Ｄ５−１６３、構造Ｄ５−１６４、構造Ｄ５−１６５、構造Ｄ５−１６６、構造Ｄ５−１６７、構造Ｄ５−１６８、構造Ｄ５−１６９、構造Ｄ５−１７０、構造Ｄ５−１７１、構造Ｄ５−１７２、構造Ｄ５−１７３、構造Ｄ５−１７４、構造Ｄ５−１７５、構造Ｄ５−１７６、構造Ｄ５−１７７、構造Ｄ５−１７８、構造Ｄ５−１７９、構造Ｄ５−１８０、構造Ｄ５−１８１、構造Ｄ５−１８２、構造Ｄ５−１８３、構造Ｄ５−１８４、構造Ｄ５−１８５、構造Ｄ５−１８６、構造Ｄ５−１８７、構造Ｄ５−１８８、構造Ｄ５−１８９、構造Ｄ５−１９０、構造Ｄ５−１９１、構造Ｄ５−１９２、構造Ｄ５−１９３、構造Ｄ５−１９４、構造Ｄ５−１９５、構造Ｄ５−１９６、構造Ｄ５−１９７、構造Ｄ５−１９８、構造Ｄ５１−１９９、構造Ｄ５−２００、構造Ｄ５−２０１、構造Ｄ５−２０２、構造Ｄ５−２０３、構造Ｄ５−２０４、構造Ｄ５−２０５、構造Ｄ５−２０６、構造Ｄ５−２０７、構造Ｄ５−２０８、構造Ｄ５−２０９、構造Ｄ５−２１０、構造Ｄ５−２１１、構造Ｄ５−２１２、構造Ｄ５−２１３、構造Ｄ５−２１４、構造Ｄ５−２１５、構造Ｄ５−２１６、構造Ｄ５−２１７、構造Ｄ５−２１８、構造Ｄ５−２１９、構造Ｄ５−２２０、構造Ｄ５−２２１、構造Ｄ５−２２２、構造Ｄ５−２２３、構造Ｄ５−２２４、構造Ｄ５−２２５、構造Ｄ５−２２６、構造Ｄ５−２２７、構造Ｄ５−２２８、構造Ｄ５−２２９、構造Ｄ５−２３０、構造Ｄ５−２３１、構造Ｄ５−２３２、構造Ｄ５−２３３、構造Ｄ５−２３４、構造Ｄ５−２３５、構造Ｄ５−２３６、構造Ｄ５−２３７、構造Ｄ５−２３８、構造Ｄ５−２３９、構造Ｄ５−２４０、構造Ｄ５−２４１、構造Ｄ５−２４２および構造Ｄ５−２４３、および構造Ｌ、構造Ｌ−３、構造Ｌ−４からなる群から選択される構造、
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Ｆ３−Ｌ2−Ｒ
構造Ｌ−３
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およびこれらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含み、
Ｔは、構造Ｔ−１、構造Ｔ−２、構造Ｔ−３、構造Ｔ−４、構造Ｔ−５、構造Ｔ−６、構造Ｔ−７、構造Ｔ−８、構造Ｔ−９、構造Ｔ−１０、構造Ｔ−１１、構造Ｔ−１２、構造Ｔ−１３、構造Ｔ−１４、構造Ｔ−１５、構造Ｔ−１６、構造Ｔ−１７および構造Ｔ−１８からなる群から選択され；
Ｌ1は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏおよび−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｌ4は、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
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からなる群から選択され；
Ｌ41は、存在しないか、Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｎ（Ｌ3）、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、Ｎ−Ｓ−ＣＨ2−Ｏ、Ｎ−Ｌ3、Ｎ−Ｏ−Ｌ3、Ｎ−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5およびＬ3からなる群から選択され；
Ｌ3およびＬ5は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＯＬ6、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ3または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく；
Ｆgは、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ−ＭＡおよびＦ−ＭＢからなる群から選択され；
ＹおよびＹ1〜Ｙ14は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ10、ＣＨ3Ｃ≡Ｃ、ＣＲ6≡Ｃ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ6、ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ、ＣＨ3、ＣＦ3ＣＦ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ＣＦ3ＣＦ2Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）、（ＣＨ3）3Ｃ、Ｃ4Ｈ9、Ｃ5Ｈ11、ＣＨ3ＣＯ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯ、Ｒ5ＣＯ、ＣＨ3ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ3ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ5ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ6Ｃ（＝ＮＯＲ5）、Ｒ6Ｃ（＝ＮＲ5）、ＣＨ3ＣＯＯ、Ｒ5ＣＯＯ、Ｒ5ＣＯＯＣＨ2、Ｒ6ＮＨＣＯＯＣＨ2、ＣＨ3ＣＯＳ、ＣＨ3Ｏ、Ｒ5Ｏ、ＨＯ、Ｒ10Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2ＳＣＨ2、ＣＨＣｌ2、ＣＨ2ＣＯＯＲ6、ＣＨ3Ｓ、Ｒ5Ｓ、ＨＳ、Ｒ10Ｓ、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2、Ｒ5ＯＣＨ2、Ｒ10ＯＣＨ2ＣＨ2、Ｒ5Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ2Ｈ5ＯＣＯＮＨ、ＣＨ2ＮＨＲ8、ＣＨ3ＯＣＯＮＨ、ＣＨ3ＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ、Ｒ5ＳＯ2、Ｒ5ＳＯ、ＮＨ2ＳＯ2、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2、ＮＨ2、ＮＨＲ10、シクロブチル、シクロプロピル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、ＣＨ2＝ＣＨ、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨ、ＮＨＲ5ＳＯ2、Ｎ（Ｒ5）2ＳＯ2、Ｒ5ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2またはＮＯ2からなる群から選択され；
Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｒ5、ＣＨ2、ＣＨＲ6、Ｓ、Ｏ、ＮＲ6、ＣＯ、ＣＨ、ＣＲ6、Ｐ（Ｏ）ＯＲ6、Ｎ、ＣＨ2＝Ｃ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＯＮＨ、ＣＳＮＨ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＳ、ＣＯＣＨ2およびＣＨ2ＣＯからなる群から選択され；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、および置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ7、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ7、ＣＬ5Ｌ7、アリール、ヘテロアリールまたは環状の基とさらに置き換わっていてもよく；
Ｌ2、Ｌ8、Ｌ9およびＬ10は、それぞれ独立して、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｏ−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−およびＬ3からなる群から選択され；
Ｌ11、Ｌ12およびＬ13は、それぞれ独立して、存在しないか、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｌ3））−、
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からなる群から選択され；
Ｒ10、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ25およびＲ27は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｈ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｒ6ＯＣ（＝Ｏ）、−Ｒ6Ｃ（＝ＮＯＲ5）、Ｒ6Ｃ（＝ＮＲ5）、Ｒ6Ｃ（＝Ｓ）、ＣＮＲ6、およびＲ6ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）、Ｒ6（Ｏ＝）ＣＯ（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ11〜Ｒ16は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｈ、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ5、または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０および整数からなる群から選択され；
ただし、Ｔが構造Ｔ−１である場合、Ｆgは、構造Ｆ−２、構造Ｆ−７９〜構造Ｆ−１２５、構造Ｆ−１３２〜構造Ｆ−２１１、構造Ｆ２−３６０〜構造Ｆ２−４０３、構造Ｆ２−４０８〜構造Ｆ２−４１１、構造Ｆ２−４１８、または構造Ｆ２−４１９ではなく、Ｆ３は、構造Ｆ３−３５〜構造Ｆ３−４０ではなく、Ｆ４は、構造Ｆ４−１ではない、親薬物の高透過性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権）
本出願は、２００８年１２月４日に出願した米国仮出願第６１／１２０，０５２号に対する優先権を主張し、この内容は、本明細書に参考として組み込まれる。
本発明は、１つ以上の生物学的障壁を透過することが可能な組成物および医薬組成物の分野、ならびに、ヒト、動物および植物において状態または疾患を予防、診断および／または治療するために上述の医薬組成物を使用する方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｉｎ  ｖｉｖｏでは送達が困難であり、特に、ｉｎ  ｖｉｖｏで疾患が発生する作用部位に到達する前に１箇所以上の生物学的障壁を通る透過能が限定されているため、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで有効な活性薬剤または薬物が、ｉｎ  ｖｉｖｏでも同様に有効ではない場合がある。
【０００３】
現時点で、ある状態または疾患の作用部位に到達させるために、全身経路（例えば、経口投与または非経口投与）によって多くの薬物が投与されている。全身投与で遠位に到達させるには、薬物の投薬量を多くする必要があるため、このような経路によって送達される薬物は、副反応を引き起こす場合がある。
【０００４】
例えば、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）は、疼痛および炎症が存在する箇所での急性状態または慢性状態の治療に広く用いられている。ＮＳＡＩＡは、胃および腸の粘膜で吸収されており、経口投与は、通常は、胃腸（ＧＩ）での影響および腎臓での影響のような有害な薬物反応を伴う。例えば、アスピリンは、胃の粘膜細胞を損傷させることが知られている。ＮＳＡＩＡの副作用は、用量依存性であると思われ、多くの場合には、消化不良、胃十二指腸出血、胃潰瘍、胃炎、潰瘍による穿孔のリスクを引き起こすほど重篤であり、時には死に至る。
【０００５】
既知のＮＳＡＩＡの改変は、その有効性を高め、副作用を減らすことが報告されている。しかし、遠位領域での炎症または疼痛を治療するには、薬物を特定の疼痛部位または損傷部位に投与する場合よりも、経口投与する場合の方が、血漿ＮＳＡＩＡ濃度はをかなり高める必要がある（Ｆｉｓｈｍａｎ；Ｒｏｂｅｒｔ、米国特許第７，０５２，７１５号）。
【０００６】
Ｆｉｓｈｍａｎおよび多くの研究者（Ｖａｎ  Ｅｎｇｅｌｅｎら、米国特許第６，４１６，７７２号；Ｍａｃｒｉｄｅｓら、米国特許第６，３４６，２７８号；Ｋｉｒｂｙら、米国特許第６，４４４，２３４号、Ｐｅａｒｓｏｎら、米国特許第６，５２８，０４０号、Ｂｏｔｋｎｅｃｈｔら、米国特許第５，８８５，５９７号）は、経口投与に伴う副作用を減らすために製剤を通じて経皮適用に必要な送達システムを開発し、全身への暴露量が抑えられる局所的な投与を達成しようと試みた。しかし、配合物によってこれらの薬物を治療に有効な血漿濃度で送達することはきわめて困難である。
【０００７】
プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似化合物は、広範囲の生理学的な機能および効果を有しており、そのために、多くの医療用途が存在する。例えば、出産または堕胎を誘発するのにプロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似化合物を用いてもよく；特定のチアノーゼ性心疾患を有する新生児において動脈管開存症が閉じるのを防ぐために；消化性潰瘍を予防および治療するために；または、従来から、静脈内、皮下または吸入による投薬経路で治療されるような、肢の重篤なレイノー現象または虚血を治療するため、または肺高血圧を治療するための血管拡張剤として用いてもよく；緑内障を治療するために（例えば、眼球の低血圧活性を有する、合成プロスタミド類似化合物であるビマトプラスト眼用溶液のような類似化合物の形態で）；勃起障害を治療するために、または術後のペニスのリハビリにおいて用いてもよい（例えば、アルプロスタジルのようなＰＧＥ１）。しかし、プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似化合物は、種々の酸化還元経路ですばやく代謝され、不活性化する。例えば、経口摂取する場合、この薬物は、初回通過代謝によって数分以内に破壊および／または不活性化される場合がある。
【０００８】
マスタードおよびマスタード関連化合物は、さまざまな種類の癌および腫瘍の治療に用いられてきた。しかし、マスタードおよびマスタード関連化合物は、吐き気、嘔吐、下痢、食欲減退、脱毛症および易感染性の増大といった有害な副作用も引き起こしてしまう。このような副作用は、用量依存性であることが多い。
【０００９】
ペプチドは、生体被験者において種々の役割をはたす。例えば、ペプチドおよびペプチド関連化合物を、肥満、感染、疼痛および性的不全のような状態を治療するのに用いてもよい。しかし、ペプチドおよびペプチド関連化合物は、タンパク分解酵素によってすみやかにタンパク分解される。ペプチドおよびペプチド関連化合物が経口摂取されると、これらの化合物は、数分以内にタンパク分解されるであろう。ペプチドおよびペプチド関連化合物を他の方法で全身投与することは痛みを伴い、多くの場合、慢性状態を治療するには頻繁に病院に通う必要があり、費用もかさむ。
【００１０】
β−ラクタムおよび関連化合物は、広く用いられている抗生物質である。経口投与には、胃腸管からの抗生物質の吸収がよくないという欠点がある。静脈経路、皮下経路、筋肉内経路は、痛みを伴うだけではなく、熟練者が投与を行う必要があり、針による損傷、感染、他の外傷のような他のリスクが生じる場合もある。抗菌剤の広範囲にわたる使用に伴い、薬物耐性は、病原体が時間経過によって変異するため、一般的で重大な問題となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、副作用を最小限に抑えて、生体被験者における状態を予防するか、低減するか、または治療するために、ある状態（例えば、疾患）の作用部位に効率よく効果的に送達することが可能な新規化合物を開発することが必要とされている。さらに、通り抜けることが困難である生物学的障壁を通り、組成物または医薬組成物を効率よく効果的に送達するので、新しい適応症が発見されることもある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本開示の一態様は、リンカーを介して輸送ユニットに共有結合した機能ユニットを含む高透過性組成物（ＨＰＣ）に関する。
【００１３】
特定の実施形態では、親薬物のＨＰＣは、薬剤を生体被験者に送達するか、および／または１箇所以上の生物学的障壁を通して輸送することが望ましいような、薬物の一部分を含む機能ユニットを含む。この薬剤は、親薬物または親薬物の関連化合物を含む。親薬物の関連化合物は、親薬物の代謝物、親薬物の模倣物／類似化合物、または親薬物に代謝可能な化合物、親薬物の代謝物または模倣物／類似化合物である。
【００１４】
特定の実施形態では、親薬物または親薬物の関連化合物は、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、ホスフェート／ホスホネート基、カルボニル基またはグアニジノ基のような少なくとも１個の官能基を含む。特定の実施形態では、親薬物または親薬物の関連化合物は、２個以上の官能基を含む。特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）である。特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、ステロイドであり、例えば、プロゲステロン、デソゲストレル、エチニルエストラジオールである。特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、ペプチドである。特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、マスタードである。特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、β−ラクタム系抗生物質である。特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、グリボルヌリドのような抗糖尿病薬である。特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、アテノロールである。
【００１５】
特定の実施形態では、機能ユニットは、親水性であってもよく、脂溶性であってもよく、または、両親媒性であってもよい（親水性であり、脂溶性でもある）。機能ユニットの脂溶性部分は、元々持っているものであってもよく、親水性部分を脂溶性部分に変換することによって得られてもよい。例えば、機能ユニットの脂溶性部分は、機能ユニットの１つ以上の親水性基を、従来の有機合成によって脂溶性基に変化することによって作られる。親水性基の例としては、限定されないが、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミン基、ホスフェート／ホスホネート基およびカルボニル基が挙げられる。これらの親水性基の改変を経て作られる脂溶性部分としては、限定されないが、エーテル、チオエーテル、エステル、チオエステル、カーボネート、カルバメート、アミド、ホスフェートおよびオキシムが挙げられる。
【００１６】
ＮＳＡＩＡの例としては、限定されないが、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、サリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、スプロフェン、アセトアミノフェン、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール  ３−酢酸、フルルビプロフェン、カルプロフェン、プラノプロフェン、ベノキサプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、ピルプロフェン、ザルトプロフェン、ベルモプロフェン、ロキソプロフェン、インドプロフェン、フェンクロラク、オキサプロジン、フェンブフェン、オルパノキシン、ケトロラク、クリダナク、トルメチン、ゾメピラク、エトドラク、アンフェナク、ブロムフェナク、アルクロフェナク、フェンクロフェナク、アセメタシン、フェンチアザク、インドメタシン、スリンダク、ロナゾラク、ベンダザック、６ＭＮＡ、ジクロフェナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルニキシン、ピロキシカム、スドキシカム、ロルノキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、シンノキシカム、メロキシカムが挙げられる。
【００１７】
プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似化合物の例としては、限定されないが、ＰＧＡ1、ＰＧＡ2、ＰＧＡ3、ＰＧＢ1、ＰＧＢ2、ＰＧＢ3、ＰＧＤ1、ＰＧＤ2、ＰＧＤ3、ＰＧＥ1、ＰＧＥ2、ＰＧＥ3、ＰＧＦ1α、ＰＧＦ1β、ＰＧＦ2α、ＰＧＦ2β、ＰＧＦ3α、ＰＧＧ2、ＰＧＨ1、ＰＧＨ2、ＰＧＩ2（プロスタサイクリン）、ＰＧＩ3、ＰＧＪ2、ＰＧＫ1、ＰＧＫ2、カルボプロスト、プロスタレン、ミソプロストール、ゲメプロスト、スルプロストン、フルプロステノール、クロプロステノール、ビマトプロスト｛（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［１Ｅ，３Ｓ］−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテニル］シクロペンチル｝−５−Ｎ−エチルヘプテンアミド｝、ラタノプロスト（１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ2αイソプロピルエステル）、トラボプロスト｛（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）オキシ］−１−ブテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート｝、ウノプロストン（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルプロスタグランジンＦ2α）が挙げられる。
【００１８】
マスタードの例としては、限定されないが、ナイトロジェンマスタード、ニトロベンジルマスタード、ホスホラミドマスタード、イソホスホラミドマスタード、およびアルドホスファミドが挙げられる。
【００１９】
ペプチドの例としては、限定されないが、ペプチドホルモン（例えば、チロトロピン放出ホルモン、タフトシン（Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）、ｍｅｔ−エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）、オキシトシン、アンジオテンシン、ガストリン、ソマトスタチン、ダイノルフィン、エンドセリン、セクレチン、カルシトニン、インスリン）、エンテロスタチン（例えば、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＰＤＰＲ）、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＰＧＰＲ）、Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＡＰＧＰＲ））、メラノコルチンＩＩ（シクロ（１，６）−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＯＨ）、オピオイドペプチド（例えば、Ｍｅｔ−エンケファリン（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＨ）、Ｌｅｕ−エンケファリン（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ（Ｏ）−ＯＬ、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、抗菌ペプチド（例えば、タキプレシン、ヒスタチンペプチドおよびその誘導体）、カルシウム結合ペプチド、受容能刺激ペプチド、ペプチドワクチン、ペプチド模倣物（例えば、α−らせん模倣物、β−シート模倣物）が挙げられる。
【００２０】
β−ラクタム系抗生物質の例としては、限定されないが、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、ペネム、モノバクタム、カルバペネム、β−ラクタマーゼ阻害剤、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ペニシリン誘導体の例としては、限定されないが、アミノペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、エピシリン）；カルボキシペニシリン（例えば、カルベニシリン、チカルシリン、テモシリン）；ウレイドペニシリン（例えば、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン）；メシリナム、スルベニシリン、ベンザチンペニシリン、ペニシリンＧ（ベンジルペニシリン）、ペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシリン）、ペニシリンＯ（アリルメルカプトメチルペニシリン系）、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、複合アモキシクラブ（アモキシシリン・クラブラン酸カリウムの合剤）、ピペラシリンが挙げられる。セファロスポリンの例としては、限定されないが、セファレキシン、セファロチン、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セホラニド、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフェピム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィキシム、セフピロムが挙げられる。ペネムの例としては、限定されないが、ファロペネムが挙げられる。モノバクタムの例としては、限定されないが、アズトレオナムおよびチゲモナムが挙げられる。カルバペネムの例としては、限定されないが、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネムが挙げられる。β−ラクタマーゼ阻害剤の例としては、限定されないが、タゾバクタム（［２Ｓ−（２α，３β，５α）］−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸  ４，４−ジオキシドナトリウム塩）、スルバクタム（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸  ４，４−ジオキシドナトリウム）、クラブラン酸（（２Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸）が挙げられる。抗生物質の他の例としては、限定されないが、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸  モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸  モノ−（３−ピリジニル）エステルナトリウム塩、スルファニルアミド（４−アミノベンゼンスルホンアミド）、スルファサラジン（６−オキソ−３−（２−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］ヒドラゾノ）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボン酸）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７−ピペラジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸、ナリジクス酸（１−エチル−７−メチル−４−オキソ���［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸）が挙げられる。
【００２１】
特定の実施形態では、ＨＰＣの輸送ユニットは、ＨＰＣを１箇所以上の生物学的障壁を通して容易に輸送するか、または容易に通過させることができるプロトン化可能なアミン基を含む（例えば、親薬物よりも約１０倍より速い、約５０倍より速い、約１００倍より速い、約３００倍より速い、約５００倍より速い、約１，０００倍より速い、約１０，０００倍より速い）。特定の実施形態では、プロトン化可能なアミン基は、ＨＰＣが透過する生物学的障壁のｐＨでは実質的にプロトン化している。特定の実施形態では、アミン基は、可逆的にプロトン化させることができる。
【００２２】
特定の実施形態では、ＨＰＣの機能ユニットおよび輸送ユニットを共有結合するリンカーは、ＨＰＣが１箇所以上の生物学的障壁を透過した後に、開裂させることが可能な結合を含む。この開裂させることが可能な結合は、例えば、共有結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、エステル結合、チオエステル結合、カーボネート結合、カルバメート結合、ホスフェート結合またはオキシム結合を含む。
【００２３】
本開示の別の態様は、１個のＨＰＣと、医薬的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物に関する。
【００２４】
本開示の別の態様は、生物学的障壁（例えば、皮膚、血液脳関門、血液乳関門、血液脳脊髄液（ＣＳＦ）関門、血液滑液（ＳＦ）関門の透過における、本開示の組成物の使用に関する。
【００２５】
本開示の別の態様は、本開示のＨＰＣを用いることによる、生体被験者において、ある状態の発現、発症または寛解を診断するための方法に関する。特定の実施形態では、組成物のＨＰＣまたはＨＰＣの機能ユニットは、検出可能である。特定の実施形態では、ＨＰＣまたはＨＰＣの機能ユニットは、元々標識されているか、または検出可能な薬剤で標識されるか、検出可能な薬剤と接合している。
【００２６】
本開示の別の態様は、望ましい性質に関し、試験する機能ユニット、試験するリンカー、または試験する輸送ユニットをスクリーニングする方法に関する。
【００２７】
本開示の別の態様は、本開示に従って組成物を被験者に投与することにより、生体被験者にみられる状態を治療する方法に関する。特定の実施形態では、この方法は、親薬物によって治療可能な被検体において、この被検体に、治療に有効な量の親薬物のＨＰＣまたはその医薬組成物を投与することにより、ある状態を治療することに関する。特定の実施形態では、ＨＰＣまたはＨＰＣの医薬組成物を、限定されないが、経口、腸内、口腔、鼻腔、局所、直腸、膣、エアロゾル、経粘膜、表皮、経皮、真皮、眼、肺、皮下および／または非経口の経路を含む種々の経路によって生体被験者に投与する。特定の実施形態では、ＨＰＣまたはＨＰＣの医薬組成物を、経口、経皮、局所、皮下および／または非経口によって投与する。
【００２８】
特定の実施形態では、本開示の親薬物のＨＰＣ、またはその医薬組成物によって治療可能な状態としては、親薬物が、透過性が足りないために到達困難な部位の状態を治療することが挙げられる。このような状態の例としては、限定されないが、脊髄損傷、ミエリンの感染および関連する状態（例えば、筋肉の障害、例えば、萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）および封入体筋炎（ＩＢＭ））が挙げられる。特定の実施形態では、ＨＰＣによって治療可能な状態としては、自己免疫に関する障害（例えば、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、線維症（例えば、嚢胞性線維症、肝臓線維症、肺線維症、膵臓線維症、脾臓線維症、胃腸線維症、他の臓器の線維症））、代謝性障害（例えば、糖尿病（ＩＩ型）、異常な血中脂質濃度）、血栓に関連する状態（例えば、卒中）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）、肝硬変、肝臓の炎症、甲状腺機能亢進症、胆石、老化、望ましくない皮膚の状態（例えば、白斑、光線性角化症、異常な血管性皮膚、出生児斑、ほくろ（母斑）、軟性線維腫、老化によるしみ（肝斑）、膿で満たされたバンプまたは赤みがかったバンプ、面皰、丘疹、膿疱、結節、類表皮嚢胞、毛状角化症、皮膚のたるみ、しわ、目尻の小じわ、肌色の皮膚斑点、酒さ、治療後の皮膚）、黄斑変性および加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、咳、臓器移植拒絶反応、癌および腫瘍（例えば、胃癌、多発性骨髄腫、脳腫瘍、前立腺癌および骨癌）、灰色の髪および／または白髪、抜け毛、脱毛症、不十分な毛髪またはまつ毛、女性の妊娠、胚着床、脳の外傷、およびウイルス、真菌または昆虫による感染に関連する植物の状態が挙げられる。
【００２９】
特定の実施形態では、ＮＳＡＩＡ  ＨＰＣまたはその医薬組成物によって治療可能な状態としては、限定されないが、ミエリンの感染および関連する状態、肝硬変、肝臓の炎症、甲状腺機能亢進症、胆石、老化、望ましくない皮膚の状態（例えば、光線性角化症、異常な血管性皮膚、出生児斑、ほくろ（母斑）、軟性線維腫、老化によるしみ（肝斑）、膿で満たされたバンプまたは赤みがかったバンプ、面皰、丘疹、膿疱、結節、類表皮嚢胞、毛状角化症、皮膚のたるみ、しわ、目尻の小じわ、肌色の皮膚斑点、酒さ、治療後の皮膚）、咳、臓器移植拒絶反応、癌および腫瘍（例えば、前立腺癌および骨癌）、灰色の髪および／または白髪、抜け毛、脱毛症、老化、およびウイルス、真菌または昆虫による感染に関連する植物の状態が挙げられる。
【００３０】
本開示の利点によれば、任意の特定の機構によって限定されることを意図するものではないが、治療に有効な量のＨＰＣを、高い局所濃度を達成するために、投薬量を低くして、状態の部位に局所投与してもよい。この利点としては、例えば、全身投与を避けること、有害な影響を減らすこと（例えば、注射の痛み、胃腸／直腸への影響、他の副作用）、ＨＰＣまたは対応する親薬物またはその活性代謝物の局所濃度が高くなるため、新しい治療が可能になることが挙げられる。ＨＰＣは、その親薬物よりも何倍も速く皮膚の障壁、血液脳関門、血液乳関門、他の膜の障壁を透過することができ、薬理効果が何倍も強くなる場合がある。本開示は、さらに、例えば、迅速かつ有効なバイオアベイラビリティが得られるように生体被験者にＨＰＣを全身投与すること、親薬剤が有意な量で通過しない生物学的障壁（例えば、血液脳関門）を透過すること、および新しい適応症を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１Ａ】図１Ａは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｄ】図１Ｄは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｅ】図１Ｅは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｆ】図１Ｆは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｇ】図１Ｇは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｈ】図１Ｈは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｉ】図１Ｉは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｊ】図１Ｊは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｋ】図１Ｋは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｌ】図１Ｌは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｍ】図１Ｍは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｎ】図１Ｎは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｏ】図１Ｏは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｐ】図１Ｐは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｑ】図１Ｑは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｒ】図１Ｒは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｓ】図１Ｓは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｔ】図１Ｔは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｕ】図１Ｕは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｖ】図１Ｖは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｗ】図１Ｗは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図１Ｘ】図１Ｘは、機能ユニットＦ１の例示的な構造である。
【図２Ａ】図２Ａは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｄ】図２Ｄは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｅ】図２Ｅは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｆ】図２Ｆは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｇ】図２Ｇは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｈ】図２Ｈは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｉ】図２Ｉは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｊ】図２Ｊは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｋ】図２Ｋは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｌ】図２Ｌは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｍ】図２Ｍは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｎ】図２Ｎは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｏ】図２Ｏは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｐ】図２Ｐは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｑ】図２Ｑは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｒ】図２Ｒは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｓ】図２Ｓは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｔ】図２Ｔは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｕ】図２Ｕは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｖ】図２Ｖは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｗ】図２Ｗは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｘ】図２Ｘは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｙ】図２Ｗは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２Ｚ】図２Ｘは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＡＡ】図２ＡＡは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＢＢ】図２ＢＢは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＣＣ】図２ＣＣは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＤＤ】図２ＤＤは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＥＥ】図２ＥＥは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＦＦ】図２ＦＦは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＧＧ】図２ＧＧは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＨＨ】図２ＨＨは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＩＩ】図２ＩＩは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＪＪ】図２ＪＪは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＫＫ】図２ＫＫは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＬＬ】図２ＬＬは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＭＭ】図２ＭＭは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＮＮ】図２ＮＮは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＯＯ】図２ＯＯは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＰＰ】図２ＰＰは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図２ＱＱ】図２ＱＱは、機能ユニットＦ２の例示的な構造である。
【図３Ａ】図３Ａは、機能ユニットＦ３の例示的な構造である。
【図３Ｂ】図３Ｂは、機能ユニットＦ３の例示的な構造である。
【図３Ｃ】図３Ｃは、機能ユニットＦ３の例示的な構造である。
【図３Ｄ】図３Ｄは、機能ユニットＦ３の例示的な構造である。
【図３Ｅ】図３Ｅは、機能ユニットＦ３の例示的な構造である。
【図３Ｆ】図３Ｆは、機能ユニットＦ３の例示的な構造である。
【図４Ａ】図４Ａは、機能ユニットＦ４の例示的な構造である。
【図４Ｂ】図４Ｂは、機能ユニットＦ４の例示的な構造である。
【図４Ｃ】図４Ｃは、機能ユニットＦ４の例示的な構造である。
【図５Ａ】図５Ａは、Ｆ１、Ｆ２、およびＦ４の機能ユニットを有するＨＰＣの例示的な構造である。
【図５Ｂ】図５Ｂは、Ｆ１、Ｆ２、およびＦ４の機能ユニットを有するＨＰＣの例示的な構造である。
【図５Ｃ】図５Ｃは、Ｆ１、Ｆ２、およびＦ４の機能ユニットを有するＨＰＣの例示的な構造である。
【図５Ｄ】図５Ｄは、Ｆ１、Ｆ２、およびＦ４の機能ユニットを有するＨＰＣの例示的な構造である。
【図５Ｅ】図５Ｅは、Ｆ１、Ｆ２、およびＦ４の機能ユニットを有するＨＰＣの例示的な構造である。
【図５Ｆ】図５Ｆは、Ｆ１、Ｆ２、およびＦ４の機能ユニットを有するＨＰＣの例示的な構造である。
【図５Ｇ】図５Ｇは、Ｆ１、Ｆ２、およびＦ４の機能ユニットを有するＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ａ】図６Ａは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｃ】図６Ｃは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｄ】図６Ｄは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｅ】図６Ｅは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｆ】図６Ｆは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｇ】図６Ｇは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｈ】図６Ｈは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｉ】図６Ｉは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｊ】図６Ｊは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｋ】図６Ｋは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｌ】図６Ｌは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｍ】図６Ｍは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｎ】図６Ｎは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｏ】図６Ｏは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｐ】図６Ｐは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｑ】図６Ｑは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｒ】図６Ｒは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｓ】図６Ｓは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｔ】図６Ｔは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｕ】図６Ｕは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｖ】図６Ｖは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図６Ｗ】図６Ｗは、ＨＰＣの例示的な構造である。
【図７Ａ】図７Ａは、輸送ユニットＴの例示的な構造である。
【図７Ｂ】図７Ｂは、輸送ユニットＴの例示的な構造である。
【図８】図８は、Ｆｒａｎｚ細胞（ｎ＝５）において単離されたヒト皮膚組織を通過する、ジエチルアミノエチル  Ｎ−アセチル−３−（３，４−ジアセチルオキシ−フェニル−Ｌ−アラニンエステル・ＨＣｌ塩（Ａ）、ジエチルアミノプロピル  Ｎ−アセチル−Ｄ−３，５，３’，５’−テトラヨードチロニン・ＨＣｌ塩（Ｂ）、１−ピペリジンエチル  ２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオネート・ＨＣｌ塩（Ｃ）、３−ピペリジンメチル  ５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタノエート・ＨＣｌ塩（Ｄ）、ジエチルアミノエチル  （Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノメチル）−５−メチルヘキサノエート・ＨＣｌ塩（Ｅ）、Ｎ−アセチル−３−（３，４−ジアセチルオキシ−フェニル−Ｌ−アラニンナトリウム塩（Ｆ）、Ｎ−アセチル−Ｄ−３，５，３’，５’−テトラヨードチロニンナトリウム塩（Ｇ）、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸ナトリウム塩（Ｈ）、５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸ナトリウム塩（Ｉ）、および（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノメチル）−５−メチルヘキサン酸ナトリウム塩（Ｊ）の累積量である。それぞれの場合に、ビヒクルは純水である。
【図９】図９は、７５％  エタノール０．５ｍｌ中、ＨＰＣであるＮ−２−ジエチルアミノエチル  ５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミド・ＨＣｌ塩３０ｍｇをラットの背中に適用してから１５分後の、ＨＥ染色した組織であり（写真１：脳、写真２：筋肉、写真３：肝臓）、７５％  エタノール０．５ｍｌ中、ＨＰＣであるＮ−２−ジエチルアミノエチル  ５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミド・ＨＣｌ塩３０ｍｇをラットの背中に適用してから３時間後の、ＨＥ染色した組織であり（写真４：脳、写真５：筋肉、写真６：肝臓）、７５％  エタノール０．５ｍｌ中の５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホン酸３０ｍｇをラットの背中に適用してから３時間後の、ＨＥ染色した組織である（写真７：脳、写真８：筋肉、写真９：肝臓）。
【図１０】図１０は、カラゲニンを注射した後の膨潤率（％）である。カラゲニン注射の１時間前に、イブプロフェン１００ｍｇ／ｋｇ（Ｂ）、ジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・クエン酸１００ｍｇ／ｋｇ（Ｇ）および５０ｍｇ／ｋｇ（Ｈ）を、経口で投与し（Ｂ）、ジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネートクエン酸１ｍｇ／ｋｇ（Ｃ）、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ（Ｄ）、１０ｍｇ／ｋｇ（Ｅ）および２０ｍｇ／ｋｇ（Ｆ）を経皮投与した。Ａはコントロール群であった。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
（Ｉ．親薬物の高透過性組成物（ＨＰＣ）の構造）
１箇所以上の生物学的障壁を透過することが可能なＨＰＣは、その全体が本明細書に参考として組み込まれる以下の開示においてすでに開示されている。国際出願番号第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２７３２号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２３１８号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２４６１号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２８１５号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５６３号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５７５号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３０９１号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３０９０号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３５９４号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５４９号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３６１９  ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５４１７０号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５４７２４号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３７４１号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００７／０５０１２２号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００７／０５０３２２号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００７／０５２０９０号。
【００３３】
本開示の一態様は、高透過性組成物（ＨＰＣ）に関する。用語「高透過性組成物」または「ＨＰＣ」は、本明細書で使用される場合、リンカーを介して輸送ユニットに共有結合した機能ユニットを含む組成物を指す。用語「親薬物の高透過性組成物」または「親薬物のＨＰＣ」または「親薬物ＨＰＣ」は、本明細書で使用される場合、ＨＰＣの機能ユニットが、親薬物または親薬物の関連化合物の一部分であるようなＨＰＣを指す。用語「親薬物の関連化合物」は、本明細書で使用する場合、親薬物の一部分、または親薬物の代謝物／模倣物／類似化合物、または親薬物に代謝可能な化合物、または親薬物の代謝物／模倣物／類似化合物を含む化合物を指す。特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、ホスフェート／ホスホネート基、カルボニル基またはグアニジノ基のような少なくとも１個の官能基を含む。特定の実施形態では、親薬物または親薬物の関連化合物は、２個以上の官能基を含む。特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）であり、ＨＰＣは、ＮＳＡＩＡ  ＨＰＣである。特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物はペプチドであり、ＨＰＣは、ペプチドＨＰＣである。特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物はマスタードであり、ＨＰＣは、マスタードＨＰＣである。特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、β−ラクタム系抗生物質であり、ＨＰＣは、β−ラクタム系抗生物質ＨＰＣである。特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、グリボルヌリドであり、ＨＰＣは、グリボルヌリドＨＰＣである。特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、ステロイドであり、例えば、プロゲステロン、デソゲストレルおよびエチニルエストラジオールであり、ＨＰＣは、ステロイドＨＰＣ、例えば、プロゲステロンＨＰＣ、デソゲストレルＨＰＣおよびエチニルエストラジオールＨＰＣである。特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物はアテノロールであり、ＨＰＣは、アテノロールＨＰＣである。
【００３４】
親薬物のＨＰＣの機能ユニットは、以下の性質を有する。（１）親薬物、親薬物の関連化合物またはＨＰＣを生体被験者に送達することができ、および／または、親薬物／親薬物の関連化合物を生物学的障壁を通って輸送することが望ましい、（２）ＨＰＣは、１箇所以上の生物学的障壁を透過または通過することができる、（３）ＨＰＣは、必須であっても必須でなくてもよいが、機能ユニットが、親薬物または親薬物の関連化合物になるように開裂させることが可能である。
【００３５】
特定の実施形態では、機能ユニットは、親水性であってもよく、脂溶性であってもよく、または、両親媒性であってもよい（親水性であり、脂溶性でもある）。機能ユニットの脂溶性部分は、元々持っているものであってもよく、親水性部分を脂溶性部分に変換することによって得られてもよい。例えば、機能ユニットの脂溶性部分は、機能ユニットの１つ以上の親水性基を、従来の有機合成によって脂溶性基に変換することによって作られる。親水性基の例としては、限定されないが、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、ホスフェート／ホスホネート基、カルボニル基、グアニジノ基が挙げられる。これらの親水性基の改変を経て作られる脂溶性部分としては、限定されないが、アルキル基、アルキルオキシル基、アルケニル基、ペルフルオロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルキニル基、アリール基、またはヘテロアリール基のような脂溶性構造を含む、エーテル、チオエーテル、エステル、チオエステル、カーボネート、カルバメート、アミド、ホスフェートおよびオキシムが挙げられる。
【００３６】
特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、カルボキシル基またはホスフェート／ホスホネート基を有している。カルボキシル基を有する親薬物の例としては、限定されないが、メタレネストリル、アミノサリチル酸、メタレネストリル、アミノサリチル酸、バクロフェン、カルビドパ、レボドパ、アミノ安息香酸、ブメタニド、カプトプリル［１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン］、シラスタチン［（Ｚ）−７−［［（Ｒ）−２−アミノ−２−カルボキシエチル］チオ］−２−［（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロ−プロパンカルボキサミド］−２−ヘプテン酸］、レボチロキシン［Ｄ−３，５，３’，５’−テトラヨードチロニン］、アンホテリシンＢ、エトレチナート、エフロルニチン、１０−ウンデセン酸、シノキサシン、クロラゼプ酸、シプロフロキ
サシン［１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸］、クロモリン、デヒドロコール酸、エナラプリル［（Ｓ）−１−［Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン］、エノキサシン、エタクリン酸、フロセミド、ゲムフィブロジル、オレイン酸、２−［４−（４−クロロベンゾイル）−フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸（フェノフィブリン酸）、７−［（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ，８Ｓ，８ａＲ）−１−（２Ｓ）−２−メチルブチリルオキシ−３，７−ジメチル−１，２，３，７，８，８ａ−ヘキサヒドロナフタレン−１−イル］［（３Ｒ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシヘプタン酸、ガバペンチン、フォシノプリル、プラバスタチン、アルガトロバン、テオフィリン酢酸、イオパノ酸、リオチロニン、ヨータラム酸化合物、ロドキサミド［Ｎ、Ｎ’−（２−クロロ−５−シアノ−ｍ−フェニレン）ジオキサミン酸］、プロベネシド、リシノプリル［（Ｓ）−１−［Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル］−Ｌ−プロリン］、メトトレキサート、アセチルアミノプロパンスルホネート、ネドクロミル、チオサリチル酸、キナプリル、ラミプリル、ノルフロキサシン、イオキサグラート、スルファサラジン、プラバスタチン、バルプロ酸、オルメサルタン、アンブリセンタン（レタイリス）、ダルセンタン、ノナンジオン酸（アゼライン酸）、ウルソジオール、オフロキサシン、ＴＡＫ−０４４｛シクロ［Ｄ−アスパルチル−３−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｌ−アラニル−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−２−（２−チエニル）グリシル−Ｌ−ロイシル−Ｄ−トロプトフィル］｝、ＢＱ１２３｛シクロ［Ｄ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ］｝、アトルバスタチン（リピトール）、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、ルビプロストン（アミティーザ）、プレガバリン（リリカ）、ペメトレキセド（アリムタ）、トレプロスチニル、ロスバスタチン（クレストール）、メチルドーパ、バルサルタン、テルミサルタン、（Ｅ）−５−［［−４−（２−カルボキシエチル）アミノカルボニル］フェニル］アゾ］−２−ヒドロキシ安息香酸、エプロサルタン、エプロサルタン、フルバスタチン（レスコール）、（Ｅ）−５−［［−４−（２−カルボキシエチル）アミノカルボニル］フェニル］アゾ］−２−ヒドロキシ安息香酸、Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ、２−ナフタレン酢酸、スプロフェン、３−（２−チエニルカルボニル）−ベンゼン酢酸、イブプロフェン、フルルビプロフェン、アスピリン、カルプロフェン、プラノプロフェン、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、インドプロフェン、ヘキサプロフェン、１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−カルボン酸、［４−（２−オキソシクロ−ペンチル）−メチル］安息香酸、［５−フェニル−（２−チエニル）］−カルボン酸、（３−フェノキシフェニル）酢酸、４−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾール酢酸、４−（２，５−ジヒドロピロール−１−イル）−ベンゼン酢酸、４，５−ジフェニル−２−オキサゾール−プロピオン酸、［４−２−オキソシクロペンチル）−メチル］ベンゼン酢酸、１０．１１−ジヒドロ−１０−オキソ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−酢酸、５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸、５−フェニル−２−フランプロピオン酸、γ−オキソ−（１，１’−ビフェニル）−４−ブタン酸、５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジンカルボン酸、フェニルメチレン−１Ｈ−インデン−３−酢酸、１−ベンゾイル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸、４−ベンゾイル−１Ｈ−ピロール−２−酢酸、１，３，４，９−テトラヒドロピラノ−［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸、３−フェニルアミノ−ベンゼン酢酸、２−フェニルアミノ−ベンゼン酢酸、３−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−酢酸、４−（２−プロペニルオキシ）ベンゼン−酢酸、２−フェニル−５−チアゾール−酢酸、４−（６−メトキシ−２−ナフタレン−３−プロピオン酸、アセチルサリチル酸、３−フェニル安息香酸、サリチルサリチル酸、［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）オキシ］酢酸、サリチルサリチルサリチル酸、スルファサラジン、２−フェニルアミノピリジン−３−カルボン酸、プロマクタ（エルトロンボパグ）、モンテルカスト、トレアンダ（ベンダムスチン）、プロスタグランジンＥ2、プロスタグランジンＦ2α、カルボプロスト（１５−メチルＰＧＦ2α）、プロスタグランジンＤ2、プロスタグランジンＥ1（アルプロスタジル）、プロスタグランジンＦ1α、（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸、（Ｅ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］−シクロペンチル］−５−ヘプテン酸、プロスタグランジンＧI2（プロスタサイクリン）、（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ブタ−１−エニル］シクロペンチル］−５−ヘプテン酸、（Ｅ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（−３−オキソデシル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸、ミソプロストール、ゲメプロスト、７−［３−ヒドロキシ−２−３（３−ヒドロキシ−４−フェノキシ−１−ブテニル）−５−オキソシクロペンチル］−５−ヘプテン酸、フェンプロスタレン、プロスタグランジンＡ1、プロスタグランジンＡ2、プロスタグランジンＢ1、プロスタグランジンＡ2、レチノイン酸、ベキサロテン、９−ｃｉｓ−レチノイン酸（アリトレチノイン）、レチノイド類似化合物、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸（イソトレチノイン）、ベキサロテン類似化合物、ベキサロテン類似化合物、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、メチシリン、オキサシリン、ピペラシリン、メズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、アンピシリン、メシリナム、セファロチン、セファピリン、セファゾリン、セファドロキシル、セフラジン���セフォニシド、セファマンドール、セフロキシム、セフォキシチン、セホラニド、セフォテタン、セフロキシム、ロラカルベフ、セフォタキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、モキサラクタム、ＬＩＶＡＬＯ（ピタバスタチン）、ティバソ（トレプロスチニル）、フォロチン（プララトレキサート）、ＴＡＭＩＦＬＵ（オセルタミビル）、ベラプロストが挙げられる。
【００３７】
特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、構造Ｐ−Ｆ１
Ｆ1−ＯＨ                （構造Ｐ−Ｆ１）
を有する（その立体異性体および塩を含む）。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「Ｆ1」または「Ｆ１」は、構造Ｆ−１、構造Ｆ−２、構造Ｆ−３、構造Ｆ−４、構造Ｆ−５、構造Ｆ−６、構造Ｆ−７、構造Ｆ−８、構造Ｆ−９、構造Ｆ−１０、構造Ｆ−１１、構造Ｆ−１２、構造Ｆ−１３、構造Ｆ−１４、構造Ｆ−１５、構造Ｆ−１６、構造Ｆ−１７、構造Ｆ−１８、構造Ｆ−１９、構造Ｆ−２０、構造Ｆ−２１、構造Ｆ−２２、構造Ｆ−２３、構造Ｆ−２４、構造Ｆ−２５、構造Ｆ−２６、構造Ｆ−２７、構造Ｆ−２８、構造Ｆ−２９、構造Ｆ−３０、構造Ｆ−３１、構造Ｆ−３２、構造Ｆ−３３、構造Ｆ−３４、構造Ｆ−３５、構造Ｆ−３６、構造Ｆ−３７、構造Ｆ−３８、構造Ｆ−３９、構造Ｆ−４０、構造Ｆ−４１、構造Ｆ−４２、構造Ｆ−４３、構造Ｆ−４４、構造Ｆ−４５、構造Ｆ−４６、構造Ｆ−４７、構造Ｆ−４８、構造Ｆ−４９、構造Ｆ−５０、構造Ｆ−５１、構造Ｆ−５２、構造Ｆ−５３、構造Ｆ−５４、構造Ｆ−５５、構造Ｆ−５６、構造Ｆ−５７、構造Ｆ−５８、構造Ｆ−５９、構造Ｆ−６０、構造Ｆ−６１、構造Ｆ−６２、構造Ｆ−６３、構造Ｆ−６４、構造Ｆ−６５、構造Ｆ−６６、構造Ｆ−６７、構造Ｆ−６８、構造Ｆ−６９、構造Ｆ−７０、構造Ｆ−７１、構造Ｆ−７２、構造Ｆ−７３、構造Ｆ−７４、構造Ｆ−７５、構造Ｆ−７６、構造Ｆ−７７、構造Ｆ−７８、構造Ｆ−７９、構造Ｆ−８０、構造Ｆ−８１、構造Ｆ−８２、構造Ｆ−８３、構造Ｆ−８４、構造Ｆ−８５、構造Ｆ−８６、構造Ｆ−８７、構造Ｆ−８８、構造Ｆ−８９、構造Ｆ−９０、構造Ｆ−９１、構造Ｆ−９２、構造Ｆ−９３、構造Ｆ−９４、構造Ｆ−９５、構造Ｆ−９６、構造Ｆ−９７、構造Ｆ−９８、構造Ｆ−９９、構造Ｆ−１００、構造Ｆ−１０１、構造Ｆ−１０２、構造Ｆ−１０３、構造Ｆ−１０４、構造Ｆ−１０５、構造Ｆ−１０６、構造Ｆ−１０７、構造Ｆ−１０８、構造Ｆ−１０９、構造Ｆ−１１０、構造Ｆ−１１１、構造Ｆ−１１２、構造Ｆ−１１３、構造Ｆ−１１４、構造Ｆ−１１５、構造Ｆ−１１６、構造Ｆ−１１７、構造Ｆ−１１８、構造Ｆ−１１９、構造Ｆ−１２０、構造Ｆ−１２１、構造Ｆ−１２２、構造Ｆ−１２３、構造Ｆ−１２４、構造Ｆ−１２５、構造Ｆ−１２６、構造Ｆ−１２７、構造Ｆ−１２８、構造Ｆ−１２９、構造Ｆ−１３０、構造Ｆ−１３１、構造Ｆ−１３２、構造Ｆ−１３３、構造Ｆ−１３４、構造Ｆ−１３５、構造Ｆ−１３６、構造Ｆ−１３７、構造Ｆ−１３８、構造Ｆ−１３９、構造Ｆ−１４０、構造Ｆ−１４１、構造Ｆ−１４２、構造Ｆ−１４３、構造Ｆ−１４４、構造Ｆ−１４５、構造Ｆ−１４６、構造Ｆ−１４７、構造Ｆ−１４８、構造Ｆ−１４９、構造Ｆ−１５０、構造Ｆ−１５１、構造Ｆ−１５２、構造Ｆ−１５３、構造Ｆ−１５４、構造Ｆ−１５５、構造Ｆ−１５６、構造Ｆ−１５７、構造Ｆ−１５８、構造Ｆ−１５９、構造Ｆ−１６０、構造Ｆ−１６１、構造Ｆ−１６２、構造Ｆ−１６３、構造Ｆ−１６４、構造Ｆ−１６５、構造Ｆ−１６６、構造Ｆ−１６７、構造Ｆ−１６８、構造Ｆ−１６９、構造Ｆ−１７０、構造Ｆ−１７１、構造Ｆ−１７２、構造Ｆ−１７３、構造Ｆ−１７４、構造Ｆ−１７５、構造Ｆ−１７６、構造Ｆ−１７７、構造Ｆ−１７８、構造Ｆ−１７９、構造Ｆ−１８０、構造Ｆ−１��１、構造Ｆ−１８２、構造Ｆ−１８３、構造Ｆ−１８４、構造Ｆ−１８５、構造Ｆ−１８６、構造Ｆ−１８７、構造Ｆ−１８８、構造Ｆ−１８９、構造Ｆ−１９０、構造Ｆ−１９１、構造Ｆ−１９２、構造Ｆ−１９３、構造Ｆ−１９４、構造Ｆ−１９５、構造Ｆ−１９６、構造Ｆ−１９７、構造Ｆ−１９８、構造Ｆ−１９９、構造Ｆ−２００、構造Ｆ−２０１、構造Ｆ−２０２、構造Ｆ−２０３、構造Ｆ−２０４、構造Ｆ−２０５、構造Ｆ−２０６、構造Ｆ−２０７、構造Ｆ−２０８、構造Ｆ−２０９、構造Ｆ−２１０、構造Ｆ−２１１、構造Ｆ−２１２、構造Ｆ−２１３、構造Ｆ−２１４、構造Ｆ−２１５、構造Ｆ−２１６、構造Ｆ−２１７、構造Ｆ−２１８、構造Ｆ−２１９（図１）からなる群から選択される構造を含む（その立体異性体および塩を含む）。
【００３９】
本明細書で使用される場合、他の意味であると明記されていない限り、
ＹおよびＹ1〜Ｙ14は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ10、ＣＨ3Ｃ≡Ｃ、ＣＲ6≡Ｃ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ6、ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ、ＣＨ3、ＣＦ3ＣＦ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ＣＦ3ＣＦ2Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）、（ＣＨ3）3Ｃ、Ｃ4Ｈ9、Ｃ5Ｈ11、ＣＨ3ＣＯ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯ、Ｒ5ＣＯ、ＣＨ3ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ3ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ5ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ6Ｃ（＝ＮＯＲ5）、Ｒ6Ｃ（＝ＮＲ5）、ＣＨ3ＣＯＯ、Ｒ5ＣＯＯ、Ｒ5ＣＯＯＣＨ2、Ｒ6ＮＨＣＯＯＣＨ2、ＣＨ3ＣＯＳ、ＣＨ3Ｏ、Ｒ5Ｏ、ＨＯ、Ｒ10Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2ＳＣＨ2、ＣＨＣｌ2、ＣＨ2ＣＯＯＲ6、ＣＨ3Ｓ、Ｒ5Ｓ、ＨＳ、Ｒ10Ｓ、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2、Ｒ5ＯＣＨ2、Ｒ10ＯＣＨ2ＣＨ2、Ｒ5Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ2Ｈ5ＯＣＯＮＨ、ＣＨ2ＮＨＲ8、ＣＨ3ＯＣＯＮＨ、ＣＨ3ＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ、Ｒ5ＳＯ2、Ｒ5ＳＯ、ＮＨ2ＳＯ2、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2、ＮＨ2、ＮＨＲ10、シクロブチル、シクロプロピル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、ＣＨ2＝ＣＨ、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨ、ＮＨＲ5ＳＯ2、Ｎ（Ｒ5）2ＳＯ2、Ｒ5ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2、およびＮＯ2からなる群から選択され；
Ｘ、Ｘ1〜Ｘ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｒ5、ＣＨ2、ＣＨＲ6、Ｓ、Ｏ、ＮＲ6、ＣＯ、ＣＨ、ＣＲ6、Ｐ（Ｏ）ＯＲ6、Ｎ、ＣＨ2＝Ｃ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＯＮＨ、ＣＳＮＨ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＳ、ＣＯＣＨ2、およびＣＨ2ＣＯからなる群から選択され；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｈ、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ6または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、および置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ7、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ7、ＣＬ5Ｌ7、アリール、ヘテロアリールまたは環状の基とさらに置き換わっていてもよく；
Ｒ、Ｒ11〜Ｒ16は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｈ、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ5または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく；
Ｌ1は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ、および−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｌ2、Ｌ8、Ｌ9およびＬ10は、それぞれ独立して、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｏ−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−、およびＬ3からなる群から選択され；
Ｌ4は、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
【化１】
2019089833.tif 000002
からなる群から選択され；
Ｌ11、Ｌ12およびＬ13は、それぞれ独立して、存在しないか、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｌ3））−、
【化２】
2019089833.tif 000003
からなる群から選択され；
それぞれのＬ1、Ｌ2、Ｌ4、Ｌ8、Ｌ9、Ｌ10、Ｌ11、Ｌ12およびＬ13について、Ｌ3およびＬ5は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯＬ6、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ3または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく；
Ｌ6は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、および置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ7、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ7、ＣＬ5Ｌ7、アリール、ヘテロアリールまたは環状の基とさらに置き換わっていてもよく；
Ｌ7は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、および置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ6、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ6、ＣＬ6Ｌ5、アリール、ヘテロアリールまたは環状の基とさらに置き換わっていてもよく；
Ｒ10、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28およびＲ29は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｈ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｒ6ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ6Ｃ（＝ＮＯＲ5）、Ｒ6Ｃ（＝ＮＲ5）、Ｒ6Ｃ（＝Ｓ）、ＣＮＲ6、およびＲ6ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）、Ｒ6（Ｏ＝）ＣＯ（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０および整数からなる群から選択され、例えば、ｍまたはｎ＝０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０などであり；
Ｗは、ＮＨ、ＮＲ5、Ｏ、Ｓ；ＣＨ2、およびＮＨからなる群から選択され；
Ｚは、Ｈ、
【化３】
2019089833.tif 000004
であり；
−ＡＡ−および−ＡＡ1−は、それぞれ、１個以上の天然または非天然のアミノ酸残基または関連する残基をあらわし、ここで、１個以上の親水性基（例えば、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、ホスフェート／ホスホネート基、カルボニル基、またはグアニジノ基）を、段落００３６に記載されているように脂溶性基に変換し、−ＡＡ−の例としては、限定されないが、以下の構造の１つを含む構造
【化４】
2019089833.tif 000005
が挙げられ；
【化５】
2019089833.tif 000006
は、側鎖にカルボキシル基を含むアミノ酸残基をあらわし、例としては、限定されないが、以下の構造
【化６】
2019089833.tif 000007
が挙げられ；
【化７】
2019089833.tif 000008
は、側鎖にヒドロキシル基、アミノ基、グアニジン基またはチオール基を含むアミノ酸残基であり、例としては、限定されないが、以下の構造
【化８】
2019089833.tif 000009
が挙げられ；
【化９】
2019089833.tif 000010
は、側鎖にアミノ基を含むアミノ酸残基であり、例としては、限定されないが、以下の構造の１つ
【化１０】
2019089833.tif 000011
が挙げられ、
Ｂｘ−およびＢｙ−は、それぞれ独立して、ＤＮＡ塩基およびＲＮＡ塩基からなる群から選択され、ここで、任意の親水性基を、段落００３６に記載されているように脂溶性基に変換してもよく、ＤＮＡ塩基およびＲＮＡ塩基の例としては、限定されないが、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、ウラシル、および以下の構造を有する関連化合物
【化１１】
2019089833.tif 000012
が挙げられ；
−Ｂ1−または−Ｂ−は、それぞれ独立して、以下の構造を有するアデニン残基、グアニン残基またはシトシン残基
【化１２】
2019089833.tif 000013
をあらわし；
用語「ＨＡ」または「ＡＨ」は、酸である。特定の実施形態では、酸は、医薬的に許容される酸である。
【００４０】
特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、アミノ基、ヒドロキシル基、フェノール基、チオール基またはグアニジノ基のような官能基を含む。アミノ基、ヒドロキシル基、フェノール基、チオール基またはグアニジノ基を含む親薬物の例としては、限定されないが、アセトヒドロキサム酸、アシクロビル｛２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［（２−ヒドロキシエトキシ）−メチル］−６Ｈ−プリン−６−オン｝、アロプリノール、アデノシン（６−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９−Ｈ−プリン）、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンアセトニド  、コルチゾール（ヒドロコルチゾン）、アデノシン（６−アミノ−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９−Ｈ−プリン）、コルチゾン、エストラジオール、エストロン、エストラトリオール、１６−ヒドロキシエストロン、エキリン、エキレニン、ジエンエストロール、ヘキセストロール、ジエチルスチルベストロール、ベンゼストロール、４−ヒドロキシアンドロステンジオン、ＩＣＩ  １６４３８４、アミノグルテチミド、ＩＣＩ  １８２７８０、７−アミノフェニルチオアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオン、メゲストロール、クロルマジノン、ノルゲストレル、リネストレノール、メタンドロステノロン、ミフェプリストン、オナプリストン、ダナゾール、メテノロン、スタノゾロール、アミカシン（Ｄ−ストレプタミン）、９−アミノアクリジン、アミノアクリジン、アトバコン、バクロフェン、カルシフェジオール、カルシトリオール、フェニルプロパノールアミン、カプトプリル［１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン］、ブタバルビタール、カルバマゼピン、カルビドパ、テオフィリン、レボドパ、プソイドエフェドリン、クロラムフェニコール、クロロキシン、クリオキノール、クロロキシレノール、カルバミン酸クロルフェネシン、クロルタリドン、フェニルプロパノールアミン、クロニジン［２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−２−イミダゾリン］、クラドリビン、フェニルプロパノールアミン、クロナゼパム、シタラビン［４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２−（１Ｈ）−ピリミジノン］、ダナゾール、デクスパンテノール、グアイフェネシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、デキストロサイロキシン［Ｄ−３，５，３’，５’−テトラヨードチロニン］、ディダノシン、デゾシン、ドーパミン、ジヒドロタキステロール、ジクマロール、ドロナビノール、ディフェリン、エノキサシン、エナラプリル［（Ｓ）−１−［Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン］、ジエンエストロール、カルシポトリエン［（５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ，２４Ｓ）−２４−シクロプロピル−９，１０−セココラ−５，７，１０（１９），２２−テトラン−１α，３β，２４−トリオール］、エルゴカルシフェロール［９，１０−セコエルグスタ−５，７，１０（１９），２２−テトラエン−３−オール，（３β，５Ｚ，７Ｅ，２２Ｅ）］、レボノルゲストレル、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、プロカルバジン、ファムシクロビル、フェロジピン、ノルゲスチメート、フロクスウリジン、イドクスウリジン、エトポシド、モノベンゾン、リン酸フルダラビン、ジヒドロタキステロール、フィナステライド、フルコナゾール、フルダラビン、フルオロウラシル、フルシトシン、エスクロルビノール、フルオロメトロン、ハロベタゾール、モメタゾン、フルボキサミン、フルドロキシコルチド、ガンシクロビル、フルチカゾン、デソゲストレル、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール、メストラノール、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ゲンタマイシン  、ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、インダパミド、レボドパ、メチルドーパ、ヒドララジン、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ヨードキノール、カナマイシン、ロバスタチン、マソプロコール、ロラゼパム、オキサゼパム、メドリゾン、メフォバルビタール、メトラゾン、メタキサロン、メトカルバモール、メチクロチアジド、メトロニダゾール、メルカプトプリン、メチマゾール、メトトレキサート、ミルリノン、ナンドロロン、ナファゾリン、メキシレチン、ニトロフラントイン、ニクロサミド、ニフェジピン、ニモジピン、ノルエピネフリン、ノボビオシン、オメプラゾール、オキサンドロロン、ペモリン、ペンタミジン  、オキシメトロン、オメプラゾール、オキサンドロロン、ノルジヒドログアイヤレチン酸、ザフィルルカスト、バンゼル（ルフィナマイド）、フェナセミド、フェネルジン、フェナゾピリジン、フェノバルビタール、スルフイソキサゾール、フェントラミン、フェニトイン、ポドフィロックス、プロカルバジン、ポリリアジド、トリクロルメチアジド、プリミドン、プロブコール、プロポフォール、プロピルチオウラシル、プロカルバジン、プロカルバジン、スルファドキシン、キネタゾン、プロピルチオウラシル、リバビリン、ストレプトゾシン、リメキソロン、シンバスタチン、スタチシン、スタノゾロール、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファニルアミド、スルファジアジン、スルファサラジン、テマゼパム、テラゾシン、タクリン、チアベンダゾール、チオペンタール、トラゾリン、チオグアニン、オルメサルタンメドキソミル［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−２−プロピル−３−［［４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−フェニル］メチル］−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート］、テニポシド、トルセミド、トリアムテレン、トリフルリジン、トリメトプリム、トリメトレキサート、ウラシルマスタード、トロピカミド、ビダラビン、ワルファリン、ザルシタビン、ジドブジン、フルチカゾンフランカルボン酸エステル、Ｒｏ  ４６−２００５、ボセンタン、クラゾセンタン、テゾセンタン、アイセントレス｛Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−メチル−２−［１−メチル−１−［［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ］エチル］−６−オキソ−４−ピリミジンカルボキサミド｝、アリスキレン（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−５−アミノ−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−４−ヒドロキシ−７−｛［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）−フェニル］メチル｝−８−メチル−２−プロパン−２−イル−ノナンアミド、エファビレンツ、デキストロアンフェタミン、フィナステライド、アルモダフィニル、エラキシス（アニデュラファンギン）、プリジスタ（ダルナビル）、チプラナビル、アンプレナビル、ブレカナビル、テルビブジン（タイゼカ）、レナリドマイド、サリドマイド、エンテカビル、コニバプタン、ソラフェニブ（ネクサバール）、エンテカビル（バラクルード）、アザシチジン（ビダザ）、ペメトレキセド（アリムタ）、ラメルテオン、エゼチミブ、クロファラビン（クロラール）、ネララビン（Ａｒｒｎｏｎ）、エルロチニブ（タルセバ）、タダラフィル（シアリス）、アンプレナビル、アタザナビル（レイアタッツ）、エゼチミブ、アセトアミノフェン、グリボルヌリド、エトラビリン、アバカビル（ザイアジェン）、Ｎ−［１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルオキソラン−２−イル］−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−４−イル］アミン、テノホビル、ボリコナゾール、ヒドロクロロチアジド、ゾレドロン酸、メラトニン、３−アミノプロパン−１−スルホン酸、フルベストラント、ボリコナゾール、レスベラトロル、ロバスタチン、テノホビルジソプロキシル、テノホビル、シンバスタチン、ペンチル  Ｎ−［１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−メチルオキソラン−２−イル］−５−フルオロ−２−オキソピリミジン−４−イル］カルバメート（カペシタビン）、エルゴカルシフェロール（ビタミンＤ2）、コレカルシフェロール（ビタミンＤ3）、１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール、ラミブジン、ドキセルカルシフェロール（１ａ−ヒドロキシビタミンＤ2）、ジヒドロタキステロール（ビタミンＤ4）、ロピナビル、３−［４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］−４−ヒドロキシナフタレン−１，２−ジオン、シドフォビル、リトナビル、エンタカポン、タダラフィル（シアリス）、フィナステライド、ジロートン、メラトニン、ＴＡＭＩＦＬＵ（オセルタミビル）、パリカルシトール、メトロニダゾール、ジフルニサル、アスピリン、オキシカム、ジャヌビア（シタグリプチン）、エムトリシタビン（５−フルオロ−１−（２Ｒ，５Ｓ）−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシン、プロポフォール、ビタミンＡ類似化合物、アフィニトール［エベロリムス、（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ、２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｅ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１２−｛（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル｝−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザ−トリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ−１６，２４、２６，２８−テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペンタオン］、クルクミン、アプティバス（チプラナビル）、インテレンス（エトラビリン）、アドシルカ（タダラフィル）、サムスカ（トルバプタン）、ペプチド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、アデニン、グアニン、シトシン、チミン、およびウラシルが挙げられる。
【００４１】
特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、以下の構造Ｐ−Ｆ２
Ｆ２−Ｈ                （構造Ｐ−Ｆ２）
を有する（その立体異性体および塩を含む）。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「Ｆ２」または「Ｆ2」は、構造Ｆ２−１、構造Ｆ２−２、構造Ｆ２−３、構造Ｆ２−４、構造Ｆ２−５、構造Ｆ２−６、構造Ｆ２−７、構造Ｆ２−８、構造Ｆ２−９、構造Ｆ２−１０、構造Ｆ２−１１、構造Ｆ２−１２、構造Ｆ２−１３、構造Ｆ２−１４、構造Ｆ２−１５、構造Ｆ２−１６、構造Ｆ２−１７、構造Ｆ２−１８、構造Ｆ２−１９、構造Ｆ２−２０、構造Ｆ２−２１、構造Ｆ２−２２、構造Ｆ２−２３、構造Ｆ２−２４、構造Ｆ２−２５、構造Ｆ２−２６、構造Ｆ２−２７、構造Ｆ２−２８、構造Ｆ２−２９、構造Ｆ２−３０、構造Ｆ２−３１、構造Ｆ２−３２、構造Ｆ２−３３、構造Ｆ２−３４、構造Ｆ２−３５、構造Ｆ２−３６、構造Ｆ２−３７、構造Ｆ２−３８、構造Ｆ２−３９、構造Ｆ２−４０、構造Ｆ２−４１、構造Ｆ２−４２、構造Ｆ２−４３、構造Ｆ２−４４、構造Ｆ２−４５、構造Ｆ２−４６、構造Ｆ２−４７、構造Ｆ２−４８、構造Ｆ２−４９、構造Ｆ２−５０、構造Ｆ２−５１、構造Ｆ２−５２、構造Ｆ２−５３、構造Ｆ２−５４、構造Ｆ２−５５、構造Ｆ２−５６、構造Ｆ２−５７、構造Ｆ２−５８、構造Ｆ２−５９、構造Ｆ２−６０、構造Ｆ２−６１、構造Ｆ２−６２、構造Ｆ２−６３、構造Ｆ２−６４、構造Ｆ２−６５、構造Ｆ２−６６、構造Ｆ２−６７、構造Ｆ２−６８、構造Ｆ２−６９、構造Ｆ２−７０、構造Ｆ２−７１、構造Ｆ２−７２、構造Ｆ２−７３、構造Ｆ２−７４、構造Ｆ２−７５、構造Ｆ２−７６、構造Ｆ２−７７、構造Ｆ２−７８、構造Ｆ２−７９、構造Ｆ２−８０、構造Ｆ２−８１、構造Ｆ２−８２、構造Ｆ２−８３、構造Ｆ２−８４、構造Ｆ２−８５、構造Ｆ２−８６、構造Ｆ２−８７、構造Ｆ２−８８、構造Ｆ２−８９、構造Ｆ２−９０、構造Ｆ２−９１、構造Ｆ２−９２、構造Ｆ２−９３、構造Ｆ２−９４、構造Ｆ２−９５、構造Ｆ２−９６、構造Ｆ２−９７、構造Ｆ２−９８、構造Ｆ２−９９、構造Ｆ２−１００、構造Ｆ２−１０１、構造Ｆ２−１０２、構造Ｆ２−１０３、構造Ｆ２−１０４、構造Ｆ２−１０５、構造Ｆ２−１０６、構造Ｆ２−１０７、構造Ｆ２−１０８、構造Ｆ２−１０９、構造Ｆ２−１１０、構造Ｆ２−１１１、構造Ｆ２−１１２、構造Ｆ２−１１３、構造Ｆ２−１１４、構造Ｆ２−１１５、構造Ｆ２−１１６、構造Ｆ２−１１７、構造Ｆ２−１１８、構造Ｆ２−１１９、構造Ｆ２−１２０、構造Ｆ２−１２１、構造Ｆ２−１２２、構造Ｆ２−１２３、構造Ｆ２−１２４、構造Ｆ２−１２５、構造Ｆ２−１２６、構造Ｆ２−１２７、構造Ｆ２−１２８、構造Ｆ２−１２９、構造Ｆ２−１３０、構造Ｆ２−１３１、構造Ｆ２−１３２、構造Ｆ２−１３３、構造Ｆ２−１３４、構造Ｆ２−１３５、構造Ｆ２−１３６、構造Ｆ２−１３７、構造Ｆ２−１３８、構造Ｆ２−１３９、構造Ｆ２−１４０、構造Ｆ２−１４１、構造Ｆ２−１４２、構造Ｆ２−１４３、構造Ｆ２−１４４、構造Ｆ２−１４５、構造Ｆ２−１４６、構造Ｆ２−１４７、構造Ｆ２−１４８、構造Ｆ２−１４９、構造Ｆ２−１５０、構造Ｆ２−１５１、構造Ｆ２−１５２、構造Ｆ２−１５３、構造Ｆ２−１５４、構造Ｆ２−１５５、構造Ｆ２−１５６、構造Ｆ２−１５７、構造Ｆ２−１５８、構造Ｆ２−１５９、構造Ｆ２−１６０、構造Ｆ２−��６１、構造Ｆ２−１６２、構造Ｆ２−１６３、構造Ｆ２−１６４、構造Ｆ２−１６５、構造Ｆ２−１６６、構造Ｆ２−１６７、構造Ｆ２−１６８、構造Ｆ２−１６９、構造Ｆ２−１７０、構造Ｆ２−１７１、構造Ｆ２−１７２、構造Ｆ２−１７３、構造Ｆ２−１７４、構造Ｆ２−１７５、構造Ｆ２−１７６、構造Ｆ２−１７７、構造Ｆ２−１７８、構造Ｆ２−１７９、構造Ｆ２−１８０、構造Ｆ２−１８１、構造Ｆ２−１８２、構造Ｆ２−１８３、構造Ｆ２−１８４、構造Ｆ２−１８５、構造Ｆ２−１８６、構造Ｆ２−１８７、構造Ｆ２−１８８、構造Ｆ２−１８９、構造Ｆ２−１９０、構造Ｆ２−１９１、構造Ｆ２−１９２、構造Ｆ２−１９３、構造Ｆ２−１９４、構造Ｆ２−１９５、構造Ｆ２−１９６、構造Ｆ２−１９７、構造Ｆ２−１９８、構造Ｆ２−１９９、構造Ｆ２−２００、構造Ｆ２−２０１、構造Ｆ２−２０２、構造Ｆ２−２０３、構造Ｆ２−２０４、構造Ｆ２−２０５、構造Ｆ２−２０６、構造Ｆ２−２０７、構造Ｆ２−２０８、構造Ｆ２−２０９、構造Ｆ２−２１０、構造Ｆ２−２１１、構造Ｆ２−２１２、構造Ｆ２−２１３、構造Ｆ２−２１４、構造Ｆ２−２１５、構造Ｆ２−２１６、構造Ｆ２−２１７、構造Ｆ２−２１８、構造Ｆ２−２１９、構造Ｆ２−２２０、構造Ｆ２−２２１、構造Ｆ２−２２２、構造Ｆ２−２２３、構造Ｆ２−２２４、構造Ｆ２−２２５、構造Ｆ２−２２６、構造Ｆ２−２２７、構造Ｆ２−２２８、構造Ｆ２−２２９、構造Ｆ２−２３０、構造Ｆ２−２３１、構造Ｆ２−２３２、構造Ｆ２−２３３、構造Ｆ２−２３４、構造Ｆ２−２３５、構造Ｆ２−２３６、構造Ｆ２−２３７、構造Ｆ２−２３８、構造Ｆ２−２３９、構造Ｆ２−２４０、構造Ｆ２−２４１、構造Ｆ２−２４２、構造Ｆ２−２４３、構造Ｆ２−２４４、構造Ｆ２−２４５、構造Ｆ２−２４６、構造Ｆ２−２４７、構造Ｆ２−２４８、構造Ｆ２−２４９、構造Ｆ２−２５０、構造Ｆ２−２５１、構造Ｆ２−２５２、構造Ｆ２−２５３、構造Ｆ２−２５４、構造Ｆ２−２５５、構造Ｆ２−２５６、構造Ｆ２−２５７、構造Ｆ２−２５８、構造Ｆ２−２５９、構造Ｆ２−２６０、構造Ｆ２−２６１、構造Ｆ２−２６２、構造Ｆ２−２６３、構造Ｆ２−２６４、構造Ｆ２−２６５、構造Ｆ２−２６６、構造Ｆ２−２６７、構造Ｆ２−２６８、構造Ｆ２−２６９、構造Ｆ２−２７０、構造Ｆ２−２７１、構造Ｆ２−２７２、構造Ｆ２−２７３、構造Ｆ２−２７４、構造Ｆ２−２７５、構造Ｆ２−２７６、構造Ｆ２−２７７、構造Ｆ２−２７８、構造Ｆ２−２７９、構造Ｆ２−２８０、構造Ｆ２−２８１、構造Ｆ２−２８２、構造Ｆ２−２８３、構造Ｆ２−２８４、構造Ｆ２−２８５、構造Ｆ２−２８６、構造Ｆ２−２８７、構造Ｆ２−２８８、構造Ｆ２−２８９、構造Ｆ２−２９０、構造Ｆ２−２９１、構造Ｆ２−２９２、構造Ｆ２−２９３、構造Ｆ２−２９４、構造Ｆ２−２９５、構造Ｆ２−２９６、構造Ｆ２−２９７、構造Ｆ２−２９８、構造Ｆ２−２９９、構造Ｆ２−３００、構造Ｆ２−３０１、構造Ｆ２−３０２、構造Ｆ２−３０３、構造Ｆ２−３０４、構造Ｆ２−３０５、構造Ｆ２−３０６、構造Ｆ２−３０７、構造Ｆ２−３０８、構造Ｆ２−３０９、構造Ｆ２−３１０、構造Ｆ２−３１１、構造Ｆ２−３１２、構造��２−３１３、構造Ｆ２−３１４、構造Ｆ２−３１５、構造Ｆ２−３１６、構造Ｆ２−３１７、構造Ｆ２−３１８、構造Ｆ２−３１９、構造Ｆ２−３２０、構造Ｆ２−３２１、構造Ｆ２−３２２、構造Ｆ２−３２３、構造Ｆ２−３２４、構造Ｆ２−３２５、構造Ｆ２−３２６、構造Ｆ２−３２７、構造Ｆ２−３２８、構造Ｆ２−３２９、構造Ｆ２−３３０、構造Ｆ２−３３１、構造Ｆ２−３３２、構造Ｆ２−３３３、構造Ｆ２−３３４、構造Ｆ２−３３５、構造Ｆ２−３３６、構造Ｆ２−３３７、構造Ｆ２−３３８、構造Ｆ２−３３９、構造Ｆ２−３４０、構造Ｆ２−３４１、構造Ｆ２−３４２、構造Ｆ２−３４３、構造Ｆ２−３４４、構造Ｆ２−３４５、構造Ｆ２−３４６、構造Ｆ２−３４７、構造Ｆ２−３４８、構造Ｆ２−３４９、構造Ｆ２−３５０、構造Ｆ２−３５１、構造Ｆ２−３５２、構造Ｆ２−３５３、構造Ｆ２−３５４、構造Ｆ２−３５５、構造Ｆ２−３５６、構造Ｆ２−３５７、構造Ｆ２−３５８、構造Ｆ２−３５９、構造Ｆ２−３６０、構造Ｆ２−３６１、構造Ｆ２−３６２、構造Ｆ２−３６３、構造Ｆ２−３６４、構造Ｆ２−３６５、構造Ｆ２−３６６、構造Ｆ２−３６７、構造Ｆ２−３６８、構造Ｆ２−３６９、構造Ｆ２−３７０、構造Ｆ２−３７１、構造Ｆ２−３７２、構造Ｆ２−３７３、構造Ｆ２−３７４、構造Ｆ２−３７５、構造Ｆ２−３７６、構造Ｆ２−３７７、構造Ｆ２−３７８、構造Ｆ２−３７９、構造Ｆ２−３８０、構造Ｆ２−３８１、構造Ｆ２−３８２、構造Ｆ２−３８３、構造Ｆ２−３８４、構造Ｆ２−３８５、構造Ｆ２−３８６、構造Ｆ２−３８７、構造Ｆ２−３８８、構造Ｆ２−３８９、構造Ｆ２−３９０、構造Ｆ２−３９１、構造Ｆ２−３９２、構造Ｆ２−３９３、構造Ｆ２−３９４、構造Ｆ２−３９５、構造Ｆ２−３９６、構造Ｆ２−３９７、構造Ｆ２−３９８、構造Ｆ２−３９９、構造Ｆ２−４００、構造Ｆ２−４０１、構造Ｆ２−４０２、構造Ｆ２−４０３、構造Ｆ２−４０４、構造Ｆ２−４０５、構造Ｆ２−４０６、構造Ｆ２−４０７、構造Ｆ２−４０８、構造Ｆ２−４０９、構造Ｆ２−４１０、構造Ｆ２−４１１、構造Ｆ２−４１２、構造Ｆ２−４１３、構造Ｆ２−４１４、構造Ｆ２−４１５、構造Ｆ２−４１６、構造Ｆ２−４１７、構造Ｆ２−４１８、構造Ｆ２−４１９、構造Ｆ２−４２０、構造Ｆ２−４２１、構造Ｆ２−４２２、構造Ｆ２−４２３、構造Ｆ２−４２４、構造Ｆ２−４２５、構造Ｆ２−４２６、構造Ｆ２−４２７、Ｆ２−４２８、構造Ｆ２−４２９、構造Ｆ２−４３０、構造Ｆ２−４３１、構造Ｆ２−４３２、構造Ｆ２−４３３、構造Ｆ２−４３４、構造Ｆ２−４３５、構造Ｆ２−４３６、構造Ｆ２−４３７、および構造Ｆ２−４３８（図２）からなる群から選択される構造を含む（その立体異性体および塩を含む）。
【００４３】
特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、アミノ基を含み、さらに、カルボキシル基またはホスフェート／ホスホネート基を含む。アミノ基およびカルボキシル／ホスフェート／ホスホネート基の両方を含むＨＰＣの親薬物の例としては、限定されないが、モキシフロキサシン、アクリバスチン、モエキシプリル、（４−アミノ−１−ヒドロキシ−ブチリデン）ビスホスホン酸、ベナゼプリル［３−［［１−（エトキシ−カルボニル）−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−（３Ｓ）−ベンズアゼピン−１−酢酸］、エノキサシン、シプロフロキサシン［１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリン−カルボン酸］、レボカバスチン、レボドパ、エナラプリル［（Ｓ）−１−［Ｎ−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プロリン］、ナイスタチン、ロメフロキサシン、ノルフロキサシン、アンホテリシン  Ｂ、オフロキサシン、キナプリル、ラミプリル、（２−｛１−［２−（クロロフェニル）−２−メトキシ−２−オキソエチル］−４−スルファニル−３−ピペリジニリデン｝−酢酸｝、Ｒ−１３８７２７、２−オキソ−クロピドグレル、ゾレドロン酸、メチルドーパ、レボセチリジン（サイザル）、セチリジン（ジルテック）、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、オロパタジン、イバンドロネート（ボニバ）、ガバペンチン、３−アミノプロパン−１−スルホン酸、ペプチド、アミノ酸、Ｈ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−ＯＨ、Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＯＨ、Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ２）−ＯＨ、Ｈ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＯＢｚ）−Ａｌａ−Ｓｅｒ（Ａｃ）−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ（ＯＥｔ）−ＯＨ、Ｂｅｐｒｅｖｅ（ベシル酸ベポタスチン）、ベシバンス（ベシフロキサシン）、エンテレグ｛アルビモパン、［［２（Ｓ）−［［４（Ｒ）−（３−ヒドロキシフェニル）−３（Ｒ），４−ジメチル−１−ピペリジニル］メチル］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］酢酸脱水物、およびサブリル（ビガバトリン）が挙げられる。
【００４４】
特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、構造Ｐ−Ｆ３
Ｆ３−ＯＨ                （構造Ｐ−Ｆ３）
を含む（その立体異性体および塩を含む）。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「Ｆ３」または「Ｆ3」は、構造Ｆ３−１、構造Ｆ３−２、構造Ｆ３−３、構造Ｆ３−４、構造Ｆ３−５、構造Ｆ３−６、構造Ｆ３−７、構造Ｆ３−８、構造Ｆ３−９、構造Ｆ３−１０、構造Ｆ３−１１、構造Ｆ３−１２、構造Ｆ３−１３、構造Ｆ３−１４、構造Ｆ３−１５、構造Ｆ３−１６、構造Ｆ３−１７、構造Ｆ３−１８、構造Ｆ３−１９、構造Ｆ３−２０、構造Ｆ３−２１、構造Ｆ３−２２、構造Ｆ３−２３、構造Ｆ３−２４、構造Ｆ３−２５、構造Ｆ３−２６、構造Ｆ３−２７、構造Ｆ３−２８、構造Ｆ３−２９、構造Ｆ３−３０、構造Ｆ３−３１、構造Ｆ３−３２、構造Ｆ３−３３、構造Ｆ３−３４、構造Ｆ３−３５、構造Ｆ３−３６、構造Ｆ３−３７、構造Ｆ３−３８、構造Ｆ３−３９、構造Ｆ３−４０、構造Ｆ３−４１、構造Ｆ３−４２、構造Ｆ３−４３、および構造Ｆ３−４４（図３）からなる群から選択される構造である（その立体異性体および塩を含む）。
【００４６】
特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、カルボニル基を含む。カルボニル基を含む親化合物の例としては、限定されないが、ビタミンＡアルデヒド、アンドロステンジオン、プロゲステロン、１−メチルアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオン、１０β−プロピニレスタ−４−エン−３，１７−ジオン、６−メチレンアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオン、７ａ−アミノフェニルチオアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオン、および７ａ−アミノフェニルチオアンドロスタ−１，４−ジエン−３，１７−ジオンが挙げられる。
【００４７】
特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、以下の構造Ｐ−Ｆ４
Ｆ４＝Ｏ                （構造Ｐ−Ｆ４）
を有する（その立体異性体および塩を含む）。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「Ｆ４」または「Ｆ4」は、構造Ｆ４−１、構造Ｆ４−２、構造Ｆ４−３、構造Ｆ４−４、構造Ｆ４−５、構造Ｆ４−６、構造Ｆ４−７、構造Ｆ４−８、構造Ｆ４−９、構造Ｆ４−１０、構造Ｆ４−１１、構造Ｆ４−１２、構造Ｆ４−１３、構造Ｆ４−１４、構造Ｆ４−１５、構造Ｆ４−１６、構造Ｆ４−１７、および構造Ｆ４−１８（図４）からなる群から選択される構造（その立体異性体および塩）を含む。
【００４９】
用語「非ステロイド系抗炎症剤」または「ＮＳＡＩＡ」は、当該技術分野でよく知られており、炎症に関連する状態を治療するのに用いられる。ＮＳＡＩＡは、抗炎症効果を有しており、ＮＳＡＩＡのいくつかの例は、鎮痛効果および／または解熱効果も有している。ＮＳＡＩＡの例としては、限定されないが、アセチルサリチル酸（アスピリン）、５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸（ジフルニサル）、サリチルサリチル酸（サルサレート）、サリチル酸、Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（アセトアミノフェン）、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（イブプロフェン）、２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプロフェン）、２−（３−フェノキシフェニル）プロピオン酸（フェノプロフェン）、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸（ナプロキセン）、α−メチル−４−（２−チエニルカルボニル）ベンゼン酢酸（スプロフェン）、α−メチル−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール３−酢酸、２−（２−フルオロ−４−ビフェニルイル）プロピオン酸（フルルビプロフェン）、６−クロロ−α−メチル−９Ｈ−カルバゾール−２−酢酸（カルプロフェン）、α−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−酢酸（プラノプロフェン）、２−（４−クロロフェニル）−α−メチル−５−ベンゾオキサゾール酢酸（ベノキサプロフェン）、α−メチル−４−［（２−メチル−２−プロペニル）アミノ］ベンゼン酢酸（アルミノプロフェン）、５−ベンゾイル−α−メチル−２−チオフェン酢酸（チアプロフェン酸）、３−クロロ−４−（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−α−メチルベンゼン酢酸（ピルプロフェン）、２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオン酸（ザルトプロフェン）、２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオン酸（ベルモプロフェン）、２−［４−（２−オキソシクロペンチル−メチル）フェニル］プロピオン酸（ロキソプロフェン）、４−（１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−α−メチルベンゼン酢酸（インドプロフェン）、α，３−ジクロロ−４−シクロヘキシルベンゼン酢酸（フェンクロラク）、２−アリールおよびヘテロアリールプロピオン酸、４，５−ジフェニル−２−オキサゾールプロピオン酸（オキサプロジン）、３−（４−ビフェニルイルカルボニル）プロピオン酸（フェンブフェン）、５−（４−クロロフェニル）−β−ヒドロキシ−２−フランプロピオン酸（オルパノキシン）、３−アリールおよびヘテロアリールプロピオン酸、５−ベンゾイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−１−カルボン酸（ケトロラク）、６−クロロ−５−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸（クリダナク）、１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−酢酸（トルメチン）、５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−酢酸（ゾメピラク）、１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ−［３，４−ｂ］インドール−１��酢酸（エトドラク）、２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼン酢酸（アンフェナク）、２−アミノ−３−（４−ブロモ−ベンゾイル）ベンゼン酢酸（ブロムフェナク）、３−クロロ−４−（２−プロペニルオキシ）ベンゼン酢酸（アルクロフェナク）、２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンゼン酢酸（フェンクロフェナク）、１−（４−クロロベンゾイル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−酢酸カルボキシメチルエステル（アセメタシン）、４−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾール酢酸（フェンチアザク）、１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール３−酢酸（インドメタシン）、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［（４−メチルスルフィニル）フェニルメチレン］−１Ｈ−インデン−３−酢酸（スリンダク）、３−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−酢酸（ロナゾラク）、［（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）オキシ］酢酸（ベンダザック）、６−メトキシｌ−２−ナフタレン−２−酢酸（６ＭＮＡ）、２［（２、６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸（ジクロフェナク）、２−［（２，３−ジメチルフェニル）アミノ］安息香酸（メフェナム酸）、２−［（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ］安息香酸（メクロフェナム酸）、２−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］安息香酸（フルフェナム酸）、２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（ニフルム酸）、２−［［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−３−ピリジンカルボン酸（フルニキシン）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ，１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ピロキシカム）、スドキシカム、６−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（ロルノキシカム）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−チエノ［２，３−ｅ］−１，２−チアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド（テノキシカム）、エチル１−［２−メチル−１，１−ジオキソ−３−（ピリジン−２−イルカルバモイル）ベンゾ［ｅ］チアジン−４−イル］オキシエチルカーボネート（アンピロキシカム）、８−クロロ−（４−ヒドロキシル−４−ピリジン−２−イルアミノ−メチリデン）−３−メチル−２，２−ジオキソ−２λ6,７−ジチア−３−アザビシクロ［４，３，０］ノナ−８，１０−ジエン−５−オン（ロルノキシカム）、４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−［５−メチル−３−イソオキソリル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド］（イソキシカム）、シンノキシカムおよびＮ−（２−チアゾリル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ，１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド（メロキシカム）が挙げられる。
【００５０】
特定の実施形態では、ＮＳＡＩＡ  ＨＰＣの機能ユニットは、構造Ｆ−２、構造Ｆ−８２〜構造Ｆ−１２５、構造Ｆ２−３６０〜構造Ｆ２−４０３からなる群から選択される構造を有する部分を含む。
【００５１】
本明細書で使用される場合、プロスタグランジンまたは「プロスタグランジン類似化合物」は、５員環と脂肪酸基とを含む化合物であり、ここで、５員環は、複数の環構造の一部分であってもよい。プロスタグランジンおよびプロスタグランジン類似化合物の例としては、限定されないが、ＰＧＡ1、ＰＧＡ2、ＰＧＡ3、ＰＧＢ1、ＰＧＢ2、ＰＧＢ3、ＰＧＤ1、ＰＧＤ2、ＰＧＤ3、ＰＧＥ1、ＰＧＥ2、ＰＧＥ3、ＰＧＦ1α、ＰＧＦ1β、ＰＧＦ2α、ＰＧＦ2β、ＰＧＦ3α、ＰＧＧ2、ＰＧＨ1、ＰＧＨ2、ＰＧＩ2（プロスタサイクリン）、ＰＧＩ3、ＰＧＪ2、ＰＧＫ1、ＰＧＫ2、カルボプロスト、プロスタレン、ミソプロストール、ゲメプロスト、スルプロストン、フルプロステノール  クロプロステノール、ビマトプロスト｛（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［１Ｅ，３Ｓ］−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテニル］シクロペンチル｝−５−Ｎ−エチルヘプテンアミド｝、ラタノプロスト（１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ2αイソプロピルエステル）、トラボプロスト｛（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）オキシ］−１−ブテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート｝、およびウノプロストン（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルプロスタグランジンＦ2α）が挙げられる。
【００５２】
特定の実施形態では、プロスタグランジンＨＰＣの機能ユニットは、構造Ｆ−１３２〜構造Ｆ−１５１からなる群から選択される構造を有する部分を含む。
【００５３】
マスタードは、当該技術分野でよく知られており、種々の条件と組み合わせて用いられる。マスタードの例としては、限定されないが、ナイトロジェンマスタード、ニトロベンジルマスタード、ホスホラミドマスタード、イソホスホラミドマスタードおよびアルドホスファミドが挙げられる。
【００５４】
特定の実施形態では、マスタードおよびマスタード関連化合物のＨＰＣの機能ユニットは、構造Ｆ−ＭＡおよび構造Ｆ−ＭＢからなる群から選択される構造
【化１３】
2019089833.tif 000014
を有する部分を含み（その立体異性体および塩を含む）、ここで、
【化１４】
2019089833.tif 000015
は、構造Ｙｍ−ａ、構造Ｙｍ−ｂ、構造Ｙｍ−ｃ、構造Ｙｍ−ｄおよび構造Ｙｍ−ｅ
【化１５】
2019089833.tif 000016
からなる群から選択され；
【化１６】
2019089833.tif 000017
は、置換されているか、置換されていないアリール、構造Ａｒ−ｍａ、構造Ａｒ−ｍｂ、構造Ａｒ−ｍｃ、構造Ａｒ−ｍｄ、構造Ａｒ−ｍｅ、構造Ａｒ−ｍｆ、構造Ａｒ−ｍｇ、構造Ａｒ−ｍｈおよび構造Ａｒ−ｍｉ
【化１７】
2019089833.tif 000018
からなる群から選択され；
Ｘm1およびＸm2は、それぞれ独立して、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、およびＯＳＯ2Ｒm4からなる群から選択され；
Ｒm4およびＲm6は、それぞれ独立して、置換されているか、置換されていないアルキル基、置換されているか、置換されていないアルコキシル基、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル基、置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキル基、置換されているか、置換されていないアリール基、および置換されているか、置換されていないヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｘm3〜Ｘm7は、それぞれ独立して、ＮＨＣＯＲm4、ＯＲm4、ＳＲm4、ＮＨＲm4、ＯＣＯＲm4、Ｒm4、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＮＨＣＯＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、ＯＣＯＣＨ3、ＯＣＯＣ2Ｈ5、ＯＣ2Ｈ5、ＯＣ3Ｈ7、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、およびＣ3Ｈ7からなる群から選択され；
ｎは整数であり；
Ｙm1は、ＣＨ2、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；
Ｙm2およびＹm3は、どちらかが、独立して、ＮＨＣＯＲm4、Ｈ、ＯＨ、ＮＨＣＯＣＨ3、ＮＨＣＯＣ2Ｈ5、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩからなる群から選択されるか、またはあわせて＝Ｏであり；
Ｙm4は、Ｒm4、ＣＨ2、（ＣＨ2）n、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され；
Ａmは、α−アミノ酸、β−アミノ酸およびアミノ酸残基からなる群から選択され；
任意のＣＨ2基は、Ｏ、ＳまたはＮＨと置き換わっていてもよく；
結合が、アリール基またはヘテロアリール環の任意の原子に接続していない場合、その結合は、環の任意の位置に接続していてもよい。
【００５５】
ペプチドおよびアミノ酸は、当該技術分野でよく知られており、種々の条件と組み合わせて用いられる。本明細書で使用される場合、ペプチドは、アミド結合によって２個以上のアミノ酸を接続することによって作られる化合物を意味する。ペプチドの例としては、限定されないが、ペプチドホルモン（例えば、チロトロピン放出ホルモン、タフトシン（Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）、ｍｅｔ−エンケファリン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ）、オキシトシン、アンジオテンシン、ガストリン、ソマトスタチン、ダイノルフィン、エンドセリン、セクレチン、カルシトニン、およびインスリン）、エンテロスタチン（例えば、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＰＤＰＲ）、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＰＧＰＲ）、およびＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＡＰＧＰＲ））、メラノコルチンＩＩ（シクロ（１，６）−Ａｃ−Ｎｌｅ−Ａｓｐ−Ｈｉｓ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ＯＨ）、オピオイドペプチド（例えば、Ｍｅｔ−エンケファリン（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＨ）、Ｌｅｕ−エンケファリン（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｎ−Ｍｅ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ（Ｏ）−ＯＬ、およびＨ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ＯＨ）、抗菌剤ペプチド（例えば、タキプレシン、ヒスタチンペプチドおよびその誘導体）、カルシウム結合ペプチド、受容能刺激ペプチド、ペプチドワクチン、およびペプチド模倣物（例えば、α−らせん模倣物およびβ−シート模倣物）が挙げられる。
【００５６】
特定の実施形態では、ペプチドＨＰＣの機能ユニットは、上に定義したような構造Ｆ−７９〜構造Ｆ−８１、構造Ｆ２−４１８、構造Ｆ２−４１９、構造Ｆ３−３５〜構造Ｆ３−４０からなる群から選択される構造を有する部分を含む。
【００５７】
ＲＮＡ、ＤＮＡ、ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、当該技術分野でよく知られており、種々の条件と組み合わせて用いられる。本明細書で使用される場合、ＲＮＡまたはＤＮＡは、共有結合によって２個以上のヌクレオチドを接続することによって作られる化合物を意味する。
【００５８】
特定の実施形態では、ＲＮＡ  ＨＰＣまたはＤＮＡ  ＨＰＣの機能ユニットは、構造Ｆ２−４２０〜構造Ｆ２−４２７からなる群から選択される構造を有する部分を含む。
【００５９】
本明細書で使用される場合、β−ラクタム系抗生物質は、β−ラクタム核を含む化合物を指す。β−ラクタム系抗生物質の例としては、限定されないが、ペニシリン誘導体、セファロスポリン、ペネム、モノバクタム、カルバペネム、β−ラクタマーゼ阻害剤およびこれらの組み合わせが挙げられる。ペニシリン誘導体の例としては、限定されないが、アミノペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、エピシリン）；カルボキシペニシリン（例えば、カルベニシリン、チカルシリン、テモシリン）；ウレイドペニシリン（例えば、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン）；メシリナム、スルベニシリン、ベンザチンペニシリン、ペニシリンＧ（ベンジルペニシリン）、ペニシリンＶ（フェノキシメチルペニシリン）、ペニシリンＯ（アリルメルカプトメチルペニシリン系）、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン、複合アモキシクラブ（アモキシシリン・クラブラン酸カリウムの合剤）、およびピペラシリンが挙げられる。セファロスポリンの例としては、限定されないが、セファレキシン、セファロチン、セファゾリン、セファクロル、セフロキシム、セファマンドール、セフォテタン、セフォキシチン、セホラニド、セフトリアキソン、セフォタキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフタジジム、セフェピム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィキシムおよびセフピロムが挙げられる。ペネムの例としては、限定されないが、ファロペネムが挙げられる。モノバクタムの例としては、限定されないが、アズトレオナムおよびチゲモナムが挙げられる。カルバペネムの例としては、限定されないが、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネムが挙げられる。β−ラクタマーゼ阻害剤の例としては、限定されないが、タゾバクタム（［２Ｓ−（２α，３β，５α）］−３−メチル−７−オキソ−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸４，４−ジオキシドナトリウム塩）、スルバクタム（２Ｓ，５Ｒ）−３，３−ジメチル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸  ４，４−ジオキシドナトリウム）、およびクラブラン酸（（２Ｒ，５Ｒ，Ｚ）−３−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ−４−オキサ−１−アザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタン−２−カルボン酸）が挙げられる。抗生物質の他の例としては、限定されないが、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸  モノ−（４−ニトロフェニル）エステルナトリウム塩、［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル］−ホスホン酸  モノ−（３−ピリジニル）エステルナトリウム塩、スルファニルアミド（４−アミノベンゼンスルホンアミド）、スルファサラジン（６−オキソ−３−（２−［４−（Ｎ−ピリジン−２−イルスルファモイル）フェニル］ヒドラゾノ）シクロヘキサ−１，４−ジエンカルボン酸）、１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−７��ピペラジン−１−イル−キノリン−３−カルボン酸、ナリジクス酸（１−エチル−７−メチル−４−オキソ−［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸）が挙げられる。
【００６０】
特定の実施形態では、β−ラクタム系抗生物質ＨＰＣの機能ユニットは、構造Ｆ−１８４〜構造Ｆ−２１１からなる群から選択される構造を有する部分を含む。
【００６１】
特定の実施形態では、ＨＰＣ中の親薬物または親薬物の関連化合物の一部を、上述のようにさらに脂溶性部分に変換してもよい。
【００６２】
特定の実施形態では、ＨＰＣの輸送ユニットは、ＨＰＣを１箇所以上の生物学的障壁を通して容易に輸送するか、または容易に通過させることができるプロトン化可能なアミン基を含む（例えば、親薬物よりも約１０倍より速い、約５０倍より速い、約１００倍より速い、約３００倍より速い、約５００倍より速い、約１，０００倍より速い、約１０，０００倍より速い）。特定の実施形態では、プロトン化可能なアミン基は、ＨＰＣが透過する１箇所以上の生物学的障壁のｐＨでは実質的にプロトン化している。特定の実施形態では、アミン基は、可逆的にプロトン化させ、脱プロトン化させることができる。特定の実施形態では、輸送ユニットは、ＨＰＣが１箇所以上の生物学的障壁を透過した後に機能ユニットから開裂してもよく、開裂しなくてもよい。
【００６３】
特定の実施形態では、プロトン化可能なアミン基は、置換されているか、置換されていない一級アミン基、置換されているか、置換されていない二級アミン基、置換されているか、置換されていない三級アミン基からなる群から選択される。
【００６４】
特定の実施形態では、アミン基は、図７に示されるようなＴ−１、構造Ｔ−２、構造Ｔ−３、構造Ｔ−４、構造Ｔ−５、構造Ｔ−６、構造Ｔ−７、構造Ｔ−８、構造Ｔ−９、構造Ｔ−１０、構造Ｔ−１１、構造Ｔ−１２、構造Ｔ−１３、構造Ｔ−１４、構造Ｔ−１５、構造Ｔ−１６、構造Ｔ−１７および構造Ｔ−１８からなる群から選択される（その立体異性体および塩を含む）。
【００６５】
特定の実施形態では、ＨＰＣの機能ユニットおよび輸送ユニットに共有結合するリンカーは、ＨＰＣが１箇所以上の生物学的障壁を透過した後に、開裂させることが可能な結合を含む。この開裂させることが可能な結合は、例えば、共有結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、エステル結合、チオエステル結合、カーボネート結合、カルバメート結合、ホスフェート結合またはオキシム結合を含む。
【００６６】
特定の実施形態では、親薬物のＨＰＣは、以下の一般的な構造Ｌ
【化１８】
2019089833.tif 000019
構造Ｌ
を有しており（その立体異性体および塩を含む）、式中、
Ｔは、ＨＰＣの輸送ユニットである。例えば、Ｔは、構造Ｔ−１、構造Ｔ−２、構造Ｔ−３、構造Ｔ−４、構造Ｔ−５、構造Ｔ−６、構造Ｔ−７、構造Ｔ−８、構造Ｔ−９、構造Ｔ−１０、構造Ｔ−１１、構造Ｔ−１２、構造Ｔ−１３、構造Ｔ−１４、構造Ｔ−１５、構造Ｔ−１６、構造Ｔ−１７および構造Ｔ−１８からなる群から選択され；
Ｆgは、親薬物のＨＰＣの機能ユニットである。Ｆgの例としては、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ−ＭＡおよびＦ−ＭＢからなる群から選択される構造が挙げられる。
【００６７】
特定の実施形態では、ＨＰＣは、構造Ｌの構造を含み（その立体異性体および塩を含む）、ここで、ＦgはＦ１であり、Ｌ1およびＬ4は存在しない。
【００６８】
特定の実施形態では、ＨＰＣは、構造Ｌの構造を含み（その立体異性体および塩を含む）、ここで、ＦgはＦ２であり、Ｌ1は存在しない。
【００６９】
特定の実施形態では、ＨＰＣは、構造Ｌ−３の構造
Ｆ３−Ｌ2−Ｒ                （構造Ｌ−３）
を含む（その立体異性体および塩を含む）。
【００７０】
特定の実施形態では、カルボニル基（例えば、ケトンおよびアルデヒド）を含む機能ユニットは、イミン結合、オキシム結合またはヒドラゾン結合を介して輸送ユニットに接続し、以下の構造Ｌ−４
【化１９】
2019089833.tif 000020
を有するＨＰＣ（その立体異性体および塩を含む）を作り、
式中、
Ｌ41は、存在しないか、Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｎ（Ｌ3）、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、Ｎ−Ｓ−ＣＨ2−Ｏ、Ｎ−Ｌ3、Ｎ−Ｏ−Ｌ3、Ｎ−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5、およびＬ3からなる群から選択され；
Ｔは、段落００６７と同様に定義される。
【００７１】
特定の実施形態では、ＨＰＣは、図５に示されるように、構造Ｐ−４４、Ｐ２−４２８、構造Ｐ２−４２９、構造Ｐ２−４３０、構造Ｐ２−４３１、構造Ｐ２−４３２、構造Ｐ−４−１、構造Ｐ４−２、構造Ｐ４−３、構造Ｐ４−４、構造Ｐ４−５、構造Ｐ４−６、構造Ｐ４−７、構造Ｐ４−８、構造Ｐ４−９、構造Ｐ４−１０、構造Ｐ４−１１、構造Ｐ４−１２、構造Ｐ４−１３、構造Ｐ４−１４、構造Ｐ４−１５、構造Ｐ４−１６、Ｐ４−１７、構造Ｐ４−１８、構造Ｐ４−１９、構造Ｐ４−２０、構造Ｐ４−２１、構造Ｐ４−２２、構造Ｐ４−２３、構造Ｐ４−２４、構造Ｐ４−２５、および構造Ｐ４−２６、Ｐ４−２７、構造Ｐ４−２８、構造Ｐ４−２９、構造Ｐ４−３０、構造Ｐ４−３１、および構造Ｐ４−３２からなる群から選択され（その立体異性体および塩を含む）、式中、
Ｔは、段落００６７と同様に定義され；
Ｌ41は、段落００７１と同様に定義される。
【００７２】
特定の実施形態では、ＨＰＣの親薬物は、すでに脂溶性部分と、一級、二級または三級のアミン基の両方を含んでおり、このアミン基が、１箇所以上の生物学的障壁のｐＨでプロトン化され、脱プロトン化されてもよい。脂溶性部分と、一級、二級または三級のアミン基の両方を含む親薬物の例としては、限定されないが、βブロッカー（例えば、プロプラノロール、アテノロール、アセブトロール、ビソプロロール、エスモロール、ナドロール、ピンドロール、ソタロール、サルメテロール、チモロール）、局所麻酔薬（プロカイン、メピバカイン、クロロプロカイン、エチドカイン）、抗不安剤／抗精神病剤（例えば、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、トリフルプロマジン、およびトリメプラジン）、抗統合失調薬（例えば、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン）、骨格筋弛緩薬（例えば、シクロベンザプリン）、および血小板凝集阻害剤（例えば、チクロピジン）が挙げられる。
【００７３】
特定の実施形態では、脂溶性部分と、一級、二級または三級のアミン基の両方を含む親薬物のＨＰＣの脂溶性部分は、上述のような有機合成によって親水性基から変換される。特定の実施形態では、ＨＰＣは、構造Ｄ５−１、構造Ｄ５−２、構造Ｄ５−３、構造Ｄ５−４、構造Ｄ５−５、構造Ｄ５−６、構造Ｄ５−７、構造Ｄ５−８、構造Ｄ５−９、構造Ｄ５−１０、構造Ｄ５−１１、構造Ｄ５−１２、構造Ｄ５−１３、構造Ｄ５−１４、構造Ｄ５−１５、構造Ｄ５−１６、構造Ｄ５−１７、構造Ｄ５−１８、構造Ｄ５−１９、構造Ｄ５−２０、構造Ｄ５−２１、構造Ｄ５−２２、構造Ｄ５−２３、構造Ｄ５−２４、構造Ｄ５−２５、構造Ｄ５−２６、構造Ｄ５−２７、構造Ｄ５−２８、構造Ｄ５−２９、構造Ｄ５−３０、構造Ｄ５−３１、構造Ｄ５−３２、構造Ｄ５−３３、構造Ｄ５−３４、構造Ｄ５−３５、構造Ｄ５−３６、構造Ｄ５−３７、構造Ｄ５−３８、構造Ｄ５−３９、構造Ｄ５−４０、構造Ｄ５−４１、構造Ｄ５−４２、構造Ｄ５−４３、構造Ｄ５−４４、構造Ｄ５−４５、構造Ｄ５−４６、構造Ｄ５−４７、構造Ｄ５−４８、構造Ｄ５−４９、構造Ｄ５−５０、構造Ｄ５−５１、構造Ｄ５−５２、構造Ｄ５−５３、構造Ｄ５−５４、構造Ｄ５−５５、構造Ｄ５−５６、構造Ｄ５−５７、構造Ｄ５−５８、構造Ｄ５−５９、構造Ｄ５−６０、構造Ｄ５−６１、構造Ｄ５−６２、構造Ｄ５−６３、構造Ｄ５−６４、構造Ｄ５−６５、構造Ｄ５−６６、構造Ｄ５−６７、構造Ｄ５−６８、構造Ｄ５−６９、構造Ｄ５−７０、構造Ｄ５−７１、構造Ｄ５−７２、構造Ｄ５−７３、構造Ｄ５−７４、構造Ｄ５−７５、構造Ｄ５−７６、構造Ｄ５−７７、構造Ｄ５−７８、構造Ｄ５−７９、構造Ｄ５−８０、構造Ｄ５−８１、構造Ｄ５−８２、構造Ｄ５−８３、構造Ｄ５−８４、構造Ｄ５−８５、構造Ｄ５−８６、構造Ｄ５−８７、構造Ｄ５−８８、構造Ｄ５−８９、構造Ｄ５−９０、構造Ｄ５−９１、構造Ｄ５−９２、構造Ｄ５−９３、構造Ｄ５−９４、構造Ｄ５−９５、構造Ｄ５−９６、構造Ｄ５−９７、構造Ｄ５−９８、構造Ｄ５−９９、構造Ｄ５−１００、構造Ｄ５−１０１、構造Ｄ５−１０２、構造Ｄ５−１０３、構造Ｄ５−１０４、構造Ｄ５−１０５、構造Ｄ５−１０６、構造Ｄ５−１０７、構造Ｄ５−１０８、構造Ｄ５−１０９、構造Ｄ５−１１０、構造Ｄ５−１１１、構造Ｄ５−１１２、構造Ｄ５−１１３、構造Ｄ５−１１４、構造Ｄ５−１１５、構造Ｄ５−１１６、構造Ｄ５−１１７、構造Ｄ５−１１８、構造Ｄ５−１１９、構造Ｄ５−１２０、構造Ｄ５−１２１、構造Ｄ５−１２２、構造Ｄ５−１２３、構造Ｄ５−１２４、構造Ｄ５−１２５、構造Ｄ５−１２６、構造Ｄ５−１２７、構造Ｄ５−１２８、構造Ｄ５−１２９、構造Ｄ５−１３０、構造Ｄ５−１３１、構造Ｄ５−１３２、構造Ｄ５−１３３、構造Ｄ５−１３４、構造Ｄ５−１３５、構造Ｄ５−１３６、構造Ｄ５−１３７、構造Ｄ５−１３８、構造Ｄ５−１３９、構造Ｄ５−１４０、構造Ｄ５−１４１、構造Ｄ５−１４２、構造Ｄ５−１４３、構造Ｄ５−１４４、構造Ｄ５−１４５、構造Ｄ５−１４６、構造Ｄ５−１４７、構造Ｄ５−１４８、構造Ｄ５−１４９、構造Ｄ５−１５０、構造Ｄ５−１５１、構造Ｄ５−１５２、構造Ｄ５−１５３、構造Ｄ５−１５４、構造Ｄ５−１５５、構造Ｄ５−１５６、構造Ｄ５−１５７、構造Ｄ５−１５８、構造Ｄ５−１５９、構造Ｄ５−１６０、構造Ｄ５−１６１、構造Ｄ５−１６２、構造Ｄ５−１６３、構造Ｄ５−１６４、構造Ｄ５−１６５、構造Ｄ５−１６６、構造Ｄ５−１６７、構造Ｄ５−１６８、構造Ｄ５−１６９、構造Ｄ５−１７０、構造Ｄ５−１７１、構造Ｄ５−１７２、構造Ｄ５−１７３、構造Ｄ５−１７４、構造Ｄ５−１７５、構造Ｄ５−１７６、構造Ｄ５−１７７、構造Ｄ５−１７８、構造Ｄ５−１７９、構造Ｄ５−１８０、構造Ｄ５−１８１、構造Ｄ５−１８２、構造Ｄ５−１８３、構造Ｄ５−１８４、構造Ｄ５−１８５、構造Ｄ５−１８６、構造Ｄ５−１８７、構造Ｄ５−１８８、構造Ｄ５−１８９、構造Ｄ５−１９０、構造Ｄ５−１９１、構造Ｄ５−１９２、構造Ｄ５−１９３、構造Ｄ５−１９４、構造Ｄ５−１９５、構造Ｄ５−１９６、構造Ｄ５−１９７、構造Ｄ５−１９８、構造Ｄ５１−１９９、構造Ｄ５−２００、構造Ｄ５−２０１、構造Ｄ５−２０２、構造Ｄ５−２０３、構造Ｄ５−２０４、構造Ｄ５−２０５、構造Ｄ５−２０６、構造Ｄ５−２０７、構造Ｄ５−２０８、構造Ｄ５−２０９、構造Ｄ５−２１０、構造Ｄ５−２１１、構造Ｄ５−２１２、構造Ｄ５−２１３、構造Ｄ５−２１４、構造Ｄ５−２１５、構造Ｄ５−２１６、構造Ｄ５−２１７、構造Ｄ５−２１８、構造Ｄ５−２１９、構造Ｄ５−２２０、構造Ｄ５−２２１、構造Ｄ５−２２２、構造Ｄ５−２２３、構造Ｄ５−２２４、構造Ｄ５−２２５、構造Ｄ５−２２６、構造Ｄ５−２２７、構造Ｄ５−２２８、構造Ｄ５−２２９、構造Ｄ５−２３０、構造Ｄ５−２３１、構造Ｄ５−２３２、構造Ｄ５−２３３、構造Ｄ５−２３４、構造Ｄ５−２３５、構造Ｄ５−２３６、構造Ｄ５−２３７、構造Ｄ５−２３８、構造Ｄ５−２３９、構造Ｄ５−２４０、構造Ｄ５−２４１、構造Ｄ５−２４２、および構造Ｄ５−２４３、（図６）からなる群から選択される（その立体異性体および塩を含む）。
【００７４】
特定の実施形態では、ＨＰＣの塩は、医薬的に許容される塩である。
【００７５】
本明細書で使用される場合、用語「医薬的に許容される塩」は、被検体に適用しても安全な、本開示の化合物の塩を意味する。医薬的に許容される塩としては、本開示の化合物中に存在する酸性基または塩基性基の塩が挙げられる。医薬的に許容される酸付加塩としては、限定されないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸（すなわち、１，１１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸））塩が挙げられる。本開示の特定の化合物は、種々のアミノ酸と医薬的に許容される塩を形成してもよい。適切な塩基性塩としては、限定されないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびジエタノールアミンの塩が挙げられる。医薬的に許容される塩の総説としては、ＢＥＲＧＥら、６６  Ｊ．ＰＨＡＲＭ．ＳＣＩ．１−１９（１９７７）（本明細書に参考として組み込まれる）を参照。
【００７６】
本明細書で使用される場合、用語「医薬的に許容される酸」は、被検体に適用するのに安全な塩を本開示の化合物で形成することが可能な酸を意味する。医薬的に許容される酸の例としては、限定されないが、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、硫酸、硫酸水素酸、リン酸、亜リン酸、ホスホン酸、イソニコチン酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、酒石酸、パントテン酸、酒石酸水素酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびパモ酸が挙げられる。
【００７７】
本明細書で使用される場合、他の意味であると明記されていない限り、用語「アルキル」は、分岐しているか、または分岐していない、飽和または不飽和の一価または多価の炭化水素基を意味する（飽和アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む）。アルキルの例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレンおよびドデシレンが挙げられる。特定の実施形態では、炭化水素基は、１〜３０個の炭素を含む。特定の実施形態では、炭化水素基は、１〜２０個の炭素を含む。特定の実施形態では、炭化水素基は、１〜１２個の炭素を含む。特定の実施形態では、炭化水素基は、１〜６個の炭素を含む。
【００７８】
本明細書で使用される場合、他の意味であると明記されていない限り、用語「シクロアルキル」は、少なくとも１個の環を含み、芳香族環を含まないアルキルを意味する。特定の実施形態では、シクロアルキルは、飽和シクロアルキル基である。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、不飽和結合を含む。シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシルおよびシクロドデシルが挙げられる。特定の実施形態では、炭化水素鎖は、１〜３０個の炭素を含む。特定の実施形態では、炭化水素基は、１〜２０個の炭素を含む。特定の実施形態では、炭化水素基は、１〜１２個の炭素を含む。特定の実施形態では、炭化水素基は、１〜６個の炭素を含む。
【００７９】
本明細書で使用される場合、他の意味であると明記されていない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１個の環原子が炭素以外の原子であるシクロアルキルを意味する。炭素以外の環原子の例としては、限定されないが、Ｓ、ＯおよびＮが挙げられる。
【００８０】
本明細書で使用される場合、他の意味であると明記されていない限り、用語「アルコキシル」は、１個以上の酸素原子を含有する、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを意味する。アルコキシルの例としては、限定されないが、−ＣＨ2−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−Ｏ−アルキル、−アルキル−ＯＨ、−アルキル−Ｏ−アルキル−が挙げられ、２個のアルキルは、同じであっても異なっていてもよい。
【００８１】
本明細書で使用される場合、他の意味であると明記されていない限り、用語「ハロゲン化アルキル」は、１個以上のハロゲン原子を含有するアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを意味し、ハロゲン原子は、同じであっても異なっていてもよい。用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。ハロゲン化アルキルの例としては、限定されないが、−アルキル−Ｆ、−アルキル−Ｃｌ、−アルキル−Ｂｒ、−アルキル−Ｉ、−アルキル（Ｆ）−、−アルキル（Ｃｌ）−、−アルキル（Ｂｒ）−および−アルキル（Ｉ）−が挙げられる。
【００８２】
本明細書で使用される場合、他の意味であると明記されていない限り、用語「アルキルチオ」は、１個以上の硫黄原子を含有するアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを意味する。アルキルチオの例としては、限定されないが、−ＣＨ2−ＳＨ、−ＳＣＨ3、−Ｓ−アルキル、−アルキル−ＳＨ、−アルキル−Ｓ−アルキル−が挙げられ、２個のアルキルは、同じであっても異なっていてもよい。
【００８３】
本明細書で使用される場合、他の意味であると明記されていない限り、用語「アルキルアミノ」は、１個以上の窒素原子を含有するアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを意味する。アルキルアミノの例としては、限定されないが、−ＣＨ2−ＮＨ、−ＮＣＨ3、−Ｎ（アルキル）−アルキル、−Ｎ−アルキル、−アルキル−ＮＨ2、−アルキル−Ｎ−アルキルおよび−アルキル−Ｎ（アルキル）−アルキルが挙げられ、複数のアルキルは、同じであっても異なっていてもよい。
【００８４】
本明細書で使用される場合、他の意味であると明記されていない限り、用語「アルキルカルボニル」は、１個以上のカルボニル基を含有するアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを意味する。アルキルカルボニル基の例としては、限定されないが、アルデヒド基（−Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−Ｈ）、ケトン基（−Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”）、カルボン酸基（Ｒ’−ＣＯＯＨ）、エステル基（−Ｒ”−ＣＯＯ−Ｒ’）、カルボキサミド（−Ｒ'''−ＣＯＯ−Ｎ（Ｒ’）Ｒ”）、エノン基（−Ｒ''''−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ’）＝Ｃ（Ｒ”）Ｒ'''）、ハロゲン化アシル基（−Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−Ｘ）および酸無水物基（−Ｒ”−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’）が挙げられ、ここで、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ'''およびＲ''''は、同じかまたは異なるアルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルで
ある。
【００８５】
本明細書で使用される場合、他の意味であると明記されていない限り、用語「ペルフルオロアルキル」は、１個以上のフルオロ基を含有するアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを意味し、限定されないが、ペルフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロプロピルが挙げられる。
【００８６】
本明細書で使用される場合、他の意味であると明記されていない限り、「アリール」は、１個以上の芳香族環を含む化学構造を意味する。特定の実施形態では、環原子はすべて炭素である。特定の実施形態では、１個以上の環原子は、炭素以外のもの、例えば、酸素、窒素または硫黄である（「ヘテロアリール」）。アリールの例としては、限定されないが、フェニル、ベンジル、ナフタレニル、アントラセニル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピラジニル、キノキサリニル、アクリジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、ピリダジニル、シンノリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ピローリル、インドリル、イソインドリル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、チアキソリル、グアニジノおよびベンゾチアゾリルが挙げられる。
アスピリンおよび関連化合物のＨＰＣの例
【００８７】
特定の実施形態では、ＨＰＣは、以下の構造Ｐ−ＮＳＡＩＡ−１または構造Ｐ−ＮＳＡＩＡ−２
【化２０】
2019089833.tif 000021
を有する（その立体異性体および塩を含む）。
【００８８】
特定の実施形態では、ＨＰＣは、構造Ｐ−ＮＳＡＩＡ１または構造Ｐ−ＮＳＡＩＡ−２を有しており（その立体異性体および塩を含む）、
Ｚaは、Ｏ、Ｓ、ＮＯＲa5、およびＮＲa5からなる群から選択され；
Ｘaは、存在しないか、Ｏ、Ｐ（Ｏ）ＯＲa1、ＮＨ、ＮＲa1およびＳからなる群から選択され；
Ｒaは、存在しないか、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシル、シクロアルキルオキシル、アルケニル、シクロアルケニル、ペルフルオロアルキル、シクロペルフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、シクロハロゲン化アルキル、アルキニル、シクロアルキニル、アリールおよびヘテロアリール部分からなる群から選択され、任意のＣＨ2は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲa5、ＣＲa5Ｒa6、アリールまたはヘテロアリール部分、医薬的に許容される任意の他の部分と置き換わっていてもよく；
Ｒa1およびＲa2は、独立して、Ｈ、アルキル残基、シクロアルキル残基、アルキルオキシル残基、シクロアルキルオキシル残基、アルケニル残基、シクロアルケニル残基、ペルフルオロアルキル残基、シクロペルフルオロアルキル残基、ハロゲン化アルキル残基、シクロハロゲン化アルキル残基、アルキニル残基、シクロアルキニル残基、アリール残基およびヘテロアリール残基からなる群から選択され、任意のＣＨ2は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲa5、ＣＲa5Ｒa6、アリールまたはヘテロアリール部分、医薬的に許容される任意の他の部分と置き換わっていてもよく；
Ｒa5およびＲa6は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、アルキル残基、シクロアルキル残基、アルキルオキシル残基、シクロアルキルオキシル残基、アルケニル残基、シクロアルケニル残基、ペルフルオロアルキル残基、シクロペルフルオロアルキル残基、ハロゲン化アルキル残基、シクロハロゲン化アルキル残基、アルキニル残基、シクロアルキニル残基、アリール部分およびヘテロアリール部分からなる群から選択され；
Ｒa7は、アルキル残基、シクロアルキル残基、アルキルオキシル残基、シクロアルキルオキシル残基、アルケニル残基、シクロアルケニル残基、ペルフルオロアルキル残基、シクロペルフルオロアルキル残基、ハロゲン化アルキル残基、シクロハロゲン化アルキル残基、アルキニル残基、およびアリール部分またはヘテロアリール部分を有するシクロアルキニルからなる群から選択され；
Ｔは、段落００６７と同様に定義され；
Ｘa1は、Ｏ、および以下の構造
【化２１】
2019089833.tif 000022
からなる群から選択され、
Ｙa1、Ｙa2、Ｙa3、Ｙa4、Ｙa5、Ｙa6、Ｙa7、およびＹa8は、それぞれ独立して、Ｈ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＯＯ、Ｒ8ＣＯＯ、ＨＳ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＨ3ＣＯＳ、ＮＨ2、ＣＨ3ＣＯＮＨ、Ｒ8ＣＯＮＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、Ｃ3Ｈ7Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3Ｓ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＦ2Ｏ、Ｃ3Ｆ7Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、Ｃ3Ｆ7、Ｃ4Ｆ9、ＣＨ3ＳＯ2、Ｒa8ＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ、Ｒa8ＳＯ、ＣＨ3ＣＯ、およびＣＨ3ＣＨ2ＣＯからなる群から選択され；
Ｒa8は、アルキル、シクロアルキル、アルキルオキシル、シクロアルキルオキシル、アルケニル、シクロアルケニル、ペルフルオロアルキル、シクロペルフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、シクロハロゲン化アルキル、アルキニル、およびアリール部分またはシクロアリール部分を有するシクロアルキニル残基からなる群から選択される。
【００８９】
特定の実施形態では、アスピリンのＨＰＣは、以下の構造Ｐ−ＮＳＡＩＡ−１−ａ
【化２２】
2019089833.tif 000023
を有する（その立体異性体および塩を含む）。
【００９０】
特定の実施形態では、ＨＰＣは、構造Ｐ−ＮＳＡＩＡ−１ａを有し（その立体異性体および塩を含む）、式中、
Ｒt、Ｒt1およびＲt2は、段落００４０のそれぞれＲ、Ｒ1およびＲ2と同じように定義されており；
Ｒt7は、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5、Ｃ3Ｈ7、または他の低級アルキル基をあらわし；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＯＲ4またはＮＲ4をあらわす。
【００９１】
（イブプロフェンおよび関連化合物のＨＰＣ）
特定の実施形態では、ＨＰＣは、以下の構造Ｐ−ＮＳＡＩＡ−５
【化２３】
2019089833.tif 000024
を有する（これらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含む）。
【００９２】
特定の実施形態では、ＨＰＣは、構造Ｐ−ＮＳＡＩＡ−５を有し（これらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含む）、式中、
Ｔは、段落００６７と同様に定義され；
Ｙa1、Ｙa2、Ｙa3、Ｙa4は、段落００８９と同様に定義され；
Ｙaは、Ｙa1、Ｙa2、Ｙa3、およびＹa4と同じように定義される。
【００９３】
（ＩＩ．ＨＰＣを含む医薬組成物）
本開示の別の態様は、少なくともＨＰＣを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、医薬的に許容されるキャリアをさらに含む。
【００９４】
用語「医薬的に許容されるキャリア」は、本明細書で使用される場合、ある場所、体液、組織、臓器（内部または外部）、または身体の一部から、別の場所、体液、組織、臓器、または身体の一部へとＨＰＣを運ぶか、または輸送することに関与する、医薬的に許容される物質、組成物またはビヒクル（例えば、液体または固体のフィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料）を意味する。
【００９５】
各キャリアは、他の成分（例えば、配合物のＨＰＣ）と適合するという意味で、また、合理的な利益／リスク比に相応して、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応、免疫原性、または他の問題または合併症を引き起こさず、生体被験者の組織または臓器と接触させて用いるのに適しているという意味で、「医薬的に許容される」。
【００９６】
医薬的に許容されるキャリアとして使用可能な物質のいくつかの例としては、（１）糖類、例えば、ラクトース、グルコースおよびショ糖；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；（３）セルロースおよびセルロース誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガカント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐剤用ワックス；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）Ｒｉｎｇｅｒ溶液；（１９）アルコール、例えば、エチルアルコールおよびプロパンアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；および（２１）他の毒性のない、医薬配合物で使用するのに適合する基質（例えば、アセトン）が挙げられる。
【００９７】
医薬組成物は、必要な場合、ｐＨ調節剤および緩衝剤、毒性調節剤などの、生理的条件に近づけるための医薬的に許容される補助基質例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなど）を含有していてもよい。
【００９８】
一実施形態では、医薬的に許容されるキャリアは、水系キャリア、例えば、緩衝食塩水などである。特定の実施形態では、医薬的に許容されるキャリアは、極性溶媒である（例えば、アセトンおよびアルコール）。
【００９９】
配合物中のＨＰＣの濃度は、大幅に変化してもよく、選択された特定の投与方法と、生体被験者の要求事項に従って、主に流体の容積、粘度、体重などに基づいて選択されるであろう。例えば、この濃度は、０．０００１ｗｔ％〜１００ｗｔ％、０．０１ｗｔ％〜１００ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜１００ｗｔ％、０．１ｗｔ％〜５０ｗｔ％、１ｗｔ％〜５０ｗｔ％、１ｗｔ％〜３０ｗｔ％、１ｗｔ％〜２０ｗｔ％、５ｗｔ％〜１０ｗｔ％、６ｗｔ％〜８ｗｔ％であってもよい。
【０１００】
本開示の組成物を、予防用途、治療用途、および／または衛生用途で投与してもよい。このような投与は、局所、経粘膜、例えば、経口、鼻腔、膣、直腸、非経、経皮、皮下、筋肉内、静脈内からであってもよく、吸入、眼および他の従来からある経路によるものであってもよい。投与方法によっては、医薬組成物を種々の単位投薬形態で投与してもよい。例えば、経口投与に適した単位投薬形態としては、粉末、錠剤、丸薬、カプセルおよび薬用キャンディーが挙げられる。
【０１０１】
したがって、静脈投与に典型的な医薬組成物は、被検体あたり、１日に約１０-9ｇ〜約１００ｇ、約１０-6ｇ〜約１００ｇ、約０．００１ｇ〜約１００ｇ、約０．０１ｇ〜約１０ｇ、または約０．０１ｇ〜約１ｇであろう。被検体あたり、１日に約０．０１ｍｇ〜約５ｇの投薬量を用いてもよい。非経口で投与可能な組成物を調製する実際の方法は、当業者なら知っているか、または明らかであると思われ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１５版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．（１９８０）のような刊行物にさらなる詳細が記載されている。
【０１０２】
（ＩＩＩ．ＨＰＣの用途）
ｉ）生物学的障壁を透過させる方法
本開示の別の態様は、生体被験者において１箇所以上の生物学的障壁を透過させるのに、本開示の組成物を用いる方法に関する。この方法は、生体被験者に、ＨＰＣまたはその医薬組成物を投与する工程を含む。一実施形態では、ＨＰＣは、親薬物よりも約１０倍より速い、約５０倍より速い、約１００倍より速い、約３００倍より速い、約５００倍より速い、約１，０００倍より速い、約１０，０００倍より速い、またはそれ以上速い、１箇所以上の生物学的障壁の透過速度を示す。
【０１０３】
用語「生物学的障壁」は、本明細書で使用される場合、ある環境を、異なる空間的な領域または区画に分離する生体内の層を指し、この分離は、ある区画／領域から別の区画／領域に基質または物質が通過し、透過し、または移動するのを調節することを可能にする（例えば、制限する、限定する、高める、または何の作用も起こさない）。異なる空間的な領域または区画は、本明細書で参照される場合、同じまたは異なる化学環境または生体環境を有していてもよい。生体層は、本明細書で参照される場合、限定されないが、生体膜、細胞層、生体構造、被検体、生物体、臓器または体腔の内側表面、被検体、生物体、臓器または体腔の外側表面、またはこれらの任意の組み合わせまたはこれらの複数のものであってもよい。
【０１０４】
生体膜の例としては、脂質二重層構造、真核細胞膜、原核細胞膜、および細胞間膜（例えば、ゴルジ体の膜またはエンベロープ、粗面小胞体（ＥＲ）および滑面小胞体（ＥＲ）、リボソーム、液胞、小胞、リポソーム、ミトコンドリア、リソソーム、核、葉緑体、色素体、ペルオキシソームまたはミクロボディなどの核またはオルガネラの膜）が挙げられる。
【０１０５】
本明細書で脂質二重層と称されるのは、限定されないが、リン脂質およびコレステロールを含む脂質に属する分子の二重層である。特定の実施形態では、二重層の脂質は、極性の頭部基と非極性の脂肪酸尾部とからなる両親媒性分子である。二重層は、脂質の炭化水素尾部が向き合い、疎水性効果をになう油性のコアを形成し、一方、脂質の荷電を有する頭部が、膜の片側で水溶液と面しているような、脂質の２つの層で構成されている。別の特定の実施形態では、脂質二重層は、１つ以上の埋め込まれたタンパク質および／または糖分子を含んでいてもよい。
【０１０６】
細胞層の例としては、真核細胞の内側にあるもの（例えば、上皮、固有層および平滑筋または粘膜筋層（胃腸管の中にある））、原核細胞の内側にあるもの（例えば、表面層、または同一のタンパク質または糖タンパク質で構成される二次元構造の単分子層を指すＳ層、特定的には、Ｓ層は、一般的にバクテリアおよび古細菌で見られる細胞エンベロープの一部分を指す）、バイオフィルム（自己成長型ポリマーマトリックス内に封入されており、生物または不活性表面に固着した微生物が構造的に集まったもの）、植物細胞層（例えば、表皮）が挙げられる。細胞は、正常な細胞であってもよく、病的な細胞（例えば、病気の細胞、癌細胞）であってもよい。
【０１０７】
生体構造の例としては、毒素、バクテリアおよびウイルスが入り込まないような障壁（例えば、血液乳関門、血液脳脊髄液（ＣＳＦ）関門、血液滑液（ＳＦ）関門および血液脳関門（ＢＢＢ）を与えるような、密な接合部または遮断状態の接合部によって密閉された構造が挙げられる。特定的には、ＢＢＢは、不透過性の内皮群で構成されており、周囲にある内皮細胞と結合している密着結合による物理的な障壁と、排出輸送体で構成されている輸送障壁とが存在する。また、この生体構造は、細胞、タンパク質および糖の混合物（例えば、血栓）、例えば、誘電材料であるミエリンで作られたニューロンの軸索周囲にある層である髄鞘を含んでいてもよい。
【０１０８】
被検体、生物体、臓器または体腔の内側表面の例としては、頬粘膜、食道粘膜、胃粘膜、腸粘膜、嗅粘膜、口腔粘膜、気管支粘膜、子宮粘膜および子宮内膜（子宮の粘膜、花粉粒の壁の内側層または胞子の壁の内側層）、またはこれらの組み合わせまたは複数のものが挙げられる。
【０１０９】
被検体、生物体、臓器または体腔の外側表面の例としては、毛細管（例えば、心臓組織の毛細管）、皮膚と連続した粘膜（例えば、鼻孔、唇、耳、生殖器部、および肛門にある粘膜）、臓器の外側表面（例えば、肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、眼、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸と胃、直腸結腸、腸、静脈、呼吸器系、脈管、肛門直腸および肛門掻痒）、皮膚、角質（例えば、表皮細胞またはケラチン生成細胞の死んだ層、動物の毛皮質を覆うように重なった細胞の表面層、多くの無脊椎物の表皮の外側にある複数層の構造、植物ケチクラまたはポリマークチンおよび／またはクタン、花粉粒の壁の外側層、または胞子の壁の外側層）、およびこれらの組み合わせまたは複数のものが挙げられる。
【０１１０】
それに加え、生物学的障壁は、糖の層、タンパク質の層、または任意の他の生体層、またはこれらの組み合わせまたは複数のものをさらに含む。例えば、皮膚は、複数の生体層を有する生物学的障壁である。皮膚は、表皮層（外側表面）と、真皮層と、皮下層とを含む。表皮層は、基底細胞層、有棘細胞層、顆粒細胞層、角質層を含むいくつかの層を含んでいる。表皮にある細胞は、ケラチン生成細胞吐呼ばれる。角質層（「角のある層」）は、表皮の一番外側の層であり、この細胞は平坦であり、鱗のような（「鱗状の」）形状である。これらの細胞は、多くのケラチンを含んでおり、皮膚表面に対し、堅く、油をはじき、水をはじく性質を付与するように、重なり合った層で整列している。
【０１１１】
ｉｉ）生体被験者において、ある状態を診断する方法
本開示の別の態様は、生体被験者において、ある状態の診断に本開示の組成物を用いる方法に関する。この方法は、以下の工程を含む。
（１）ＨＰＣを含む組成物を生体被験者に投与すること；
（２）生体被験者中の、ＨＰＣ、ＨＰＣまたはＨＰＣ代謝物の機能ユニットの存在、位置または量を検出することと；
（３）生体被験者において、ある状態を決定すること。
【０１１２】
特定の実施形態では、ＨＰＣ（または、ＨＰＣによって開裂する薬剤）は、ある状態が起こる作用部位で凝集する。特定の実施形態では、ＨＰＣ代謝物の機能ユニットの存在、位置または量も検出する。特定の実施形態では、ある状態（例えば、癌）の発現、発症、進行または寛解を検出してもよい。
【０１１３】
特定の実施形態では、ＨＰＣを検出可能な薬剤で標識するか、または検出可能な薬剤と接合する。または、検出のための放射性同位体を含むように、ＨＰＣを調製する。
【０１１４】
多くの検出可能な薬剤が利用可能であり、この薬剤は、一般的には、以下のカテゴリーに分けることができる。
（ａ）放射性同位体、例えば、35Ｓ、14Ｃ、13Ｃ、15Ｎ、125Ｉ、3Ｈ、および131Ｉ。診断薬剤を、当該技術分野で知られている技術を用いて放射性同位体を標識することができ、放射能活性は、シンチレーション計測を用いて測定することができ、それに加え、診断薬剤は、炭素および窒素を標識するための電子常磁性共鳴のためにスピン標識してもよい。
（ｂ）蛍光薬剤、例えば、ＢＯＤＩＰＹ、ＢＯＤＩＰＹ類似化合物、希土類キレート（ユーロピウムキレート）、フルオレセインおよびその誘導体、ＦＩＴＣ、５，６  カルボキシフルオレセイン、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、リサミン、フィコエリトリン、緑色蛍光タンパク質、黄色蛍光タンパク質、赤色蛍光タンパク質およびＴｅｘａｓ  Ｒｅｄ。蛍光性は、蛍光光度計を用いて定量することができる。
（ｃ）種々の酵素−基質薬剤、例えば、ルシフェラーゼ（例えば、ホタルルシフェラーゼおよびバクテリアのルシフェラーゼ）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸脱水素酵素、ウレアーゼ、ペルオキシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖オキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、およびグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）、ヘテロ環オキシダーゼ（例えば、ウリカーゼおよびキサンチンオキシダーゼ）、ラクトペルオキシダーゼ、マイクロペルオキシダーゼなど。酵素−基質組み合わせの例としては、例えば：（ｉ）西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ）と、基質としてハイドロジェンペルオキシダーゼ、ここで、ハイドロジェンペルオキシダーゼは、染料前駆体（例えば、オルトフェニレンジアミン（ＯＰＤ）または３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン塩酸塩（ＴＭＢ））を酸化する；（ｉｉ）アルカリホスファターゼ（ＡＰ）と、発色基質としてｐ−ニトロフェニルホスフェート；および、（ｉｉｉ）β−Ｄ−ガラクトシダーゼ（β−Ｄ−Ｇａｌ）と、発色基質（例えば、ｐ−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ）または蛍光基質である４−メチラムベリフェリル−β−Ｄ−ガラクトシダーゼ。
【０１１５】
特定の実施形態では、検出可能な薬剤は、必ずしも診断薬剤に接合していなくてもよいが、診断薬剤の存在を認識することができ、診断薬剤が検出可能である。
【０１１６】
特定の実施形態では、本開示のＨＰＣは、キットの形態（すなわち、所定量の試薬と、診断アッセイを行うための指示書とをパッケージ化したもの）で与えられてもよい。ＨＰＣが酵素で標識されている場合、キットには、酵素に必要な基質および補助因子（例えば、検出可能な発色団または蛍光団を与える基質前駆体）を含んでいるだろう。それに加え、他の添加剤は、安定化剤、バッファー（例えば、ブロックバッファーまたは溶解バッファー）などを含んでいてもよい。種々の試薬の相対量は、アッセイの感度を実質的に最適化するような濃度の試薬溶液を与えるためにさまざまに変えてもよい。特に、試薬は、溶解して最適濃度の試薬溶液を与えるような賦形剤を含む乾燥粉末（通常は、凍結乾燥されている）として与えられてもよい。
【０１１７】
ｉｉｉ）望ましい特徴に必要とされる基質をスクリーニングする方法
本開示の別の態様は、望ましい特徴に必要とされるＨＰＣをスクリーニングする方法に関する。
【０１１８】
特定の実施形態では、この方法は、
（１）リンカーを介し、試験する機能ユニットを輸送ユニットに共有結合し（または、リンカーを介し、試験する輸送ユニットを機能ユニットに共有結合し、試験組成物を作ること、または、試験するリンカーを介し、機能ユニットを輸送ユニットに共有結合し）、試験組成物を作ることと；
（２）この試験組成物を生体被験者に投与することと；
（３）この試験組成物が、望ましい性質または特徴を有しているかどうかを決定することを含む。
【０１１９】
一実施形態では、望ましい特徴としては、例えば、（１）試験する機能ユニットが、高透過性組成物を形成する能力、または親薬物に戻すように変換する能力、（２）試験組成物の透過力および／または透過速度、（３）試験組成物の効率および／または有効性、（４）試験する輸送ユニットの輸送能、および（５）試験するリンカーの開裂性を挙げることができる。
【０１２０】
ｉｖ）生体被験者において、ある状態を治療する方法
本開示の別の態様は、生体被験者において、ある状態の治療に本開示の組成物を用いる方法に関する。この方法は、上述の医薬組成物を生体被験者に投与することを含む。
【０１２１】
用語「治療すること」は、本明細書で使用される場合、治癒すること、軽減すること、阻害すること、または予防することを意味する。用語「治療する」は、本明細書で使用される場合、治癒し、軽減し、阻害し、または予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書で使用される場合、治癒、軽減、阻害または予防を意味する。
【０１２２】
用語「生体被験者」または「被検体」は、本明細書で使用される場合、臓器、協働して特定の作業を行う臓器群、生物体、または生物体群を意味する。用語「生物体」は、本明細書で使用される場合、全体として概ね安定した統一体として機能し、動物、植物、真菌または微生物などの生物の特性を有する分子の集合体を意味する。
【０１２３】
用語「動物」は、本明細書で使用される場合、随意運動によって特徴づけられる真核生物を意味する。動物の例としては、限定されないが、脊椎動物亜門（例えば、ヒト、哺乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類、嚢鰓類およびナメクジウオ）、被嚢類（例えば、タリア綱、オタマボヤ綱、頭索動物およびホヤ綱）、関節亜綱（例えば、昆虫、多足類、ｍａｌａｃａｐｏｄａ、しゅ形類、ウミグモ類、メロストマ網、甲殻類および環形動物門）、ｇｅｈｙｒｅａ（ａｎａｒｔｈｒｏｐｏｄａ）、およびぜん虫（例えば、輪虫類）が挙げられる。
【０１２４】
用語「植物」は、本明細書で使用される場合、植物界に属する生物体を意味する。植物の例としては、限定されないが、種子植物、コケ植物、シダ類およびシダ植物が挙げられる。種子植物の例としては、限定されないが、ソテツ、イチョウ、針葉樹、マオウ、被子植物が挙げられる。コケ植物の例としては、限定されないが、苔類、金魚藻および蘚類が挙げられる。シダ類の例としては、限定されないが、ハナヤスリ目（例えば、ハナヤスリ、ヒメハナワラビ、およびハナワラビ）、リュウビンタイおよび薄嚢シダ類が挙げられる。シダ植物としては、限定されないが、リコプシダ（例えば、ヒカゲノカズラ、イワヒバおよびミズニラ）、マツバラン（例えば、ヒカゲノカズラ植物およびマツバラン）およびトクサ（例えば、ツクシ）が挙げられる。
【０１２５】
用語「真菌」は、本明細書で使用される場合、菌界のメンバーである真核生物を意味する。真菌の例としては、限定されないが、ツボカビ、コウマクノウキン、ネオカリマスティクス、接合菌、グロムス、子嚢菌および担子菌が挙げられる。
【０１２６】
用語「微生物」は、本明細書で使用される場合、顕微鏡でしか見えないほど小さな生命体を意味する（例えば、長さがマイクロメートルのレベル）。微生物の例としては、限定されないが、バクテリア、真菌類、古細菌、原生生物および顕微鏡でしか見えないほど小さな植物（例えば、緑藻類）および顕微鏡でしか見えないほど小さな動物（例えば、プランクトン、プラナリアおよびアメーバ）が挙げられる。
【０１２７】
上述の方法が治療可能である条件のいくつかの例としては、ＨＰＣの親薬物によって治療可能な条件が挙げられる。
【０１２８】
ｖ）．治療において、ＨＰＣおよびその医薬組成物を用いる方法
本開示の別の態様は、親薬物のＨＰＣまたはその医薬組成物を生体被験者または被検体に投与することによる、生体被験者または被検体において、ある状態の治療に親薬物のＨＰＣ、またはその医薬組成物を用いる方法に関する。特定の実施形態では、この方法で用いられるＨＰＣの親薬物は、ＮＳＡＩＡである。特定の実施形態では、この方法で用いられるＨＰＣの親薬物は、プロスタグランジンである。特定の実施形態では、この方法で用いられるＨＰＣの親薬物は、マスタードである。特定の実施形態では、この方法で用いられるＨＰＣの親薬物は、ペプチドである。特定の実施形態では、この方法で用いられるＨＰＣの親薬物は、β−ラクタムである。
【０１２９】
親薬物のＨＰＣまたはその医薬組成物を用いる方法によって治療可能な状態としては、親薬物または親薬物の関連化合物によって治療可能な状態が挙げられる。特定の実施形態では、親薬物のＨＰＣはこのほかにも、親薬物では通過するのが困難な生物学的障壁を通過する能力が増しているため、新しい適応症を有している。
【０１３０】
特定の実施形態では、親薬物のＨＰＣまたはその医薬組成物によって治療可能な状態は、親薬物が、透過性が足りないために到達することが困難な部位にある状態を治療することを含む。このような状態の例としては、限定されないが、脊髄損傷、ミエリン感染および関連する状態（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）および封入体筋炎（ＩＢＭ）などの筋肉の障害）が挙げられる。特定の実施形態では、ＨＰＣで治療可能な条件としては、自己免疫性障害（例えば、乾癬、クローン病、紅斑性狼瘡、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、線維症（例えば、嚢胞性線維症、肝臓線維症、肺線維症、膵臓線維症、脾臓線維症、胃腸線維症、および他の臓器における線維症））、代謝性障害（例えば、糖尿病（ＩＩ型）、異常な血中脂質濃度）、血栓に関連する状態（例えば、卒中）、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病）、肝硬変、肝臓の炎症、甲状腺機能亢進症、胆石、老化、望ましくない皮膚の状態（例えば、白斑、光線性角化症、異常な血管性皮膚、出生児斑、ほくろ（母斑）、軟性線維腫、老化によるしみ（肝斑）、膿で満たされたバンプまたは赤みがかったバンプ、面皰、丘疹、膿疱、結節、類表皮嚢胞、毛状角化症、皮膚のたるみ、しわ、目尻の小じわ、肌色の皮膚斑点、酒さ、治療後の皮膚）、黄斑変性および加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、咳、臓器移植拒絶反応、癌および腫瘍（例えば、胃癌、多発性骨髄腫、脳腫瘍、前立腺癌および骨癌）、灰色の髪および／または白髪、脱毛症、禿頭症、不十分な毛髪またはまつ毛、女性の妊娠、胚着床、脳の外傷、およびウイルス、真菌または昆虫の感染に関連する植物の状態が挙げられる。
【０１３１】
ＮＳＡＩＡのＨＰＣを用いる方法によって治療可能な状態の例としては、
（１）代謝性障害、例えば、異常な血糖値、異常な血中脂質濃度、糖尿病（Ｉ型および／またはＩＩ型）および糖尿病によって誘発される合併症（糖尿病性網膜症、壊死性潰瘍、および糖尿病性タンパク尿；
（２）異常な血圧、例えば、高血圧および低血圧；
（３）腫瘍、例えば、良性腫瘍、乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺癌または他の呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、膵臓癌、前立腺癌、性器癌、泌尿器癌、白血病または他の血液およびリンパ組織の癌。
（４）心疾患、例えば、心臓発作、不安定狭心症、閉塞性末梢動脈疾患および卒中；
（５）神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病；
（６）皮膚の状態、例えば、乾癬および乾癬による障害、座瘡、嚢腫性座瘡、膿で満たされたバンプまたは赤みがかったバンプ、面皰、丘疹、膿疱、結節、類表皮嚢胞、毛状角化症、異常な血管性皮膚、出生児斑、ほくろ（母斑）、軟性線維腫、硬皮症、白斑および関連する疾患、老化によるしみ（肝斑）；
（７）自己免疫疾患、例えば、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、硬皮症、橋本甲状腺炎、若年性糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）およびクローン病；
（８）眼の疾患、例えば、緑内障、眼球の高血圧、眼の手術後の視力喪失、嚢胞様黄斑変性および白内障による、温血動物の視力障害；
（９）疼痛；
（１０）損傷；
（１１）炎症に関連する状態、例えば、前立腺の炎症（前立腺炎）、前立腺膀胱炎、線維化による前立腺肥大、痔、川崎症候群、胃腸炎、１型膜性増殖性糸球体腎炎、バーター症候群、慢性ブドウ膜炎、強直性脊椎炎、血友病性関節症、炎症による痔、照射後（人工的な）直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、腺窩炎、歯周炎、関節炎、および肝臓、肺、胃、脳、腎臓、心臓、耳、眼、鼻、口、舌、結腸、膵臓、胆嚢、十二指腸、直腸と胃、直腸結腸、腸、静脈、呼吸器系、脈管、肛門直腸および肛門掻痒からせんなる群から選択される臓器における炎症状態；
発熱；
（１２）熱；
（１３）血小板凝集に関連する状態、例えば、術後の血栓塞栓症、頸動脈内膜剥離術、冠動脈血管形成術後の狭窄の再発、慢性心房細動における血栓塞栓症の合併症、大動脈冠動脈バイパス術による閉塞、心臓発作、卒中、多発脳梗塞性認知症、認知症、血液透析シャントの血栓、および患者の人工心臓弁での動脈塞栓による合併症；
（１４）月経困難症；
（１５）アレルギー；
（１６）喘息；
（１７）高リスク女性における子癇前症性中毒症、
（１８）ＩＵＤに関連する子宮出血、
（１９）放射能によって誘発される状態、および
（２０）骨疾患、例えば、骨粗鬆症、パジェット病および骨への転移
が挙げられる。
【０１３２】
特定の実施形態では、ＮＳＡＩＡのＨＰＣまたはその医薬組成物を用いる方法によって治療可能な状態は、生体被験者において、ＮＳＡＩＡを到達させることが困難な位置にある損傷、例えば、脊髄の損傷、ミエリン感染および関連する状態、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）および封入体筋炎（ＩＢＭ）などの筋肉の障害；灰色の髪、白髪、脱毛症および禿頭症；老化、および植物においてウイルス、真菌または昆虫による感染に関連する植物の状態をさらに含む。
【０１３３】
特定の実施形態では、ＮＳＡＩＡのＨＰＣまたはその医薬組成物によって治療可能な状態としては、限定されないが、ミエリン感染および関連する状態、肝硬変、肝臓の炎症、甲状腺機能亢進症、胆石、老化、望ましくない皮膚の状態（例えば、光線性角化症、異常な血管性皮膚、出生児斑、ほくろ（母斑）、軟性線維腫、老化によるしみ（肝斑）、膿で満たされたバンプまたは赤みがかったバンプ、面皰、丘疹、膿疱、結節、類表皮嚢胞、毛状角化症、皮膚のたるみ、しわ、目尻の小じわ、肌色の皮膚斑点、酒さ、治療後の皮膚）、咳、臓器移植拒絶反応、癌および腫瘍（例えば、前立腺癌および骨癌）、灰色の髪および／または白髪、脱毛症、禿頭症、老化、およびウイルス、真菌または昆虫による感染に関連する植物の状態が挙げられる。
【０１３４】
プロスタグランジンのＨＰＣを用いる方法によって治療可能な状態の例としては、限定されないが、
（１）ヒトまたは動物における出生異常または繁殖異常、例えば、小型鳥類の出産の誘発（分娩）または堕胎（例えば、ＰＧＥ2またはＰＧＦ2、場合によってはプロゲステロンアンタゴニストであるミフェプリストンと併用）、および卵子結合処置；
（２）消化性潰瘍（ＰＧＥおよび類似化合物）；
（３）肢の重篤なレイノー現象または虚血（例えば、イロプロスト、シサプロスト）；  （４）血圧異常、例えば、高血圧、低血圧および肺高血圧；
（５）心血管の状態または機能不全、例えば、血小板の凝集を阻害すること、特定のチアノーゼ性心疾患を有する新生児において動脈管開存症が閉じるのを阻害すること（ＰＧＥ１）、心臓発作、不安定狭心症、閉塞性末梢動脈疾患および卒中を阻害すること；
（６）眼の疾患、例えば、緑内障（例えば、眼球の低血圧活性を有する、合成プロスタミド類似化合物であるビマトプラスト眼用溶液の形態で）、眼球の高血圧、眼の手術後の視力喪失、嚢胞様黄斑変性および白内障による、温血動物の視力障害；
（７）性的不全、例えば、勃起障害、術後のペニスのリハビリ（例えば、アルプロスタジルとしてＰＧＥ1）または女性の性的不全；
（８）骨の疾患、例えば、骨粗鬆症、パジェット病および骨の転移、
（９）胃腸の状態、
（１０）炎症、
（１１）ショック、
（１２）不妊症；
（１３）毛髪の成長の刺激、
（１４）まつ毛の成長の刺激
が挙げられる。
【０１３５】
プロスタグランジンのＨＰＣまたはその医薬組成物を用いる方法によって治療可能な状態としては、さらに、脳の外傷、卒中、胚を着床させること、および早期妊娠、円板状エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスおよびＭＳの治療が挙げられる。
【０１３６】
マスタードのＨＰＣまたはその医薬組成物を用いる方法によって治療可能な状態の例としては、乾癬および腫瘍、例えば、良性腫瘍、脳腫瘍、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、口腔癌、肺癌または他の呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、膵臓癌、前立腺癌、性器癌、排尿器癌、ミエローマ、白血病または他の血液およびリンパ組織の癌が挙げられる。
【０１３７】
ペプチドおよびアミノ酸は、すべての生体において重要な役割をはたす。アミノ酸およびペプチドによって、任意の状態を治療してもよい。ペプチドのＨＰＣまたはその医薬組成物を用いる方法で治療可能な状態の例としては、限定されないが、肥満、疼痛、男性および女性の性的不全が挙げられる。
【０１３８】
ペプチドのＨＰＣまたはその医薬組成物を用いる方法で治療可能な状態としては、さらに、アルツハイマー病が挙げられる。
【０１３９】
ＲＮＡ、ＤＮＡ、ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、すべての生体において多くのさまざまな役割をはたす。ＲＮＡ、ＤＮＡ、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのＨＰＣによって治療可能な状態の例としては、限定されないが、癌、腫瘍、高血圧、肥満、遺伝病、または障害（例えば、軟骨形成不全、ハンチントン病、神経線維腫症１型、マルファン症候群、遺伝性非腺腫性結腸直腸癌、および遺伝性多発性外骨腫症、先天性嚢胞性線維症、鎌状細胞の疾患、部分的な鎌状細胞の疾患、テイ・サックス病、ニーマン・ピック病、脊髄性筋萎縮症、レット症候群、色素失調症２型、アイカルディ症候群、クラインフェルター症候群、血友病Ａ、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、赤緑色覚異常、筋ジストロフィー、アンドロゲン性脱毛症、男性不妊症および耳介の多毛症、および）レーバー遺伝性視神経萎縮症が挙げられる。
【０１４０】
β−ラクタムのＨＰＣまたはその医薬組成物を用いる方法によって治療可能な状態の例としては、限定されないが、微生物に関連する感染、およびβ−ラクタム耐性微生物に関連する感染、例えば、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に関連する感染が挙げられる。
【０１４１】
ステロイド（例えば、プロゲステロン、デソゲストレル、エチニルエストラジオール、コレステロール、アドレノコルチコイドおよび性ホルモン）のＨＰＣまたはその医薬組成物を用いる方法によって治療可能な状態の例としては、限定されないが、リウマチ性関節炎、乳癌、前立腺癌、および他の癌、副腎機能低下症、副腎の摘出、下垂体切除、リウマチ様疾患、過敏性の発疹、滑液包炎、自発性低血糖、痛風、スプルー、アレルギー性潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、結節性動脈周囲炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、限局性回腸炎、女性の避妊および妊娠中絶薬、プロゲスチンアンタゴニスト、妊娠の調節、後天性溶血性貧血、ネフローゼ、肝硬変腹水、神経皮膚炎、乾癬、肺炎、腹膜炎、腸チフス、および髄膜炎菌血症が挙げられる。
【０１４２】
グリボルヌリドのＨＰＣまたはその医薬組成物を用いる方法によって治療可能な状態の例としては、限定されないが、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）および関連する状態が挙げられる。
【０１４３】
アテノロールのＨＰＣまたはその医薬組成物を用いる方法によって治療可能な状態の例としては、限定されないが、高血圧および関連する状態が挙げられる。
【０１４４】
特定の実施形態では、被検体において、ＨＰＣを用いてある状態を治療する方法は、治療に有効量のＨＰＣまたはその医薬組成物を被検体に投与することを含む。
【０１４５】
ＨＰＣまたはその医薬組成物を、限定されないが、経口、腸内、口腔、鼻腔、局所、直腸、膣、エアロゾル、経粘膜、表皮、経皮、真皮、眼、肺、皮下および／または非経口の経路を含む当該技術分野でよく知られている任意の投与経路によって生体被験者に投与してもよい。医薬組成物は、投与方法によってさまざまな単位投薬形態で投与されてもよい。
【０１４６】
非経口投与は、典型的には注射に関連する投与経路を指し、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、および／または胸骨内の注射および／または注入が挙げられる。
【０１４７】
ＨＰＣまたはその医薬組成物は、それぞれの投与経路に適した配合物または製剤の形態で被検体に与えられてもよい。本開示の方法で有用な配合物は、１種以上のＨＰＣと、ＨＰＣのための１種以上の医薬的に許容されるキャリアと、場合により他の治療成分とを含んでいる。配合物は、簡便には、単位投薬形態で与えられてもよく、医薬分野でよく知られている任意の方法によって調製されてもよい。キャリア材料と組み合わせて１個の投薬形態を作ることが可能な活性成分の量は、治療する被検体および特定の投与態様によってさまざまであろう。キャリア材料と組み合わせて医薬的に有効な投薬量を得ることが可能なＨＰＣの量は、一般的には、ＨＰＣが治療効果をもたらすような量であろう。一般的に、１００重量％の範囲内で、ＨＰＣの量は、約０．０００１％〜約１００％、約０．００１％〜約９９％、約０．００１％〜約５０％、約０．０１％〜約３０％、約０．１％〜約９９．５％、約０．１％〜約５０％、約０．１％〜約１０％、約１％〜約５０％、約１％〜約３０％、約１％〜約１０％、約１０％〜約７０％、約５％〜約２０％、約５％〜約１０％、約６％〜約８％の範囲であろう。
【０１４８】
配合物または組成物を調製する方法は、ＨＰＣと、１つ以上の医薬的に許容されるキャリアと、場合により、１つ以上の補助成分とを会合させる工程を含む。一般的には、配合物は、ＨＰＣと、液体キャリア、または精密に分割された固体キャリア、またはこれら両者を均一にかつ密接に会合させ、次いで、必要な場合、生成物の形状に成型することによって調製される。
【０１４９】
経口投与に適した配合物は、カプセル、カシェ、丸薬、錠剤、薬用キャンディー（香味基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントを用いる）、粉末、顆粒の形態であってもよく、または、水系または非水系の液体の溶液または懸濁物として、または水中油型または油中水型のエマルションとして、またはエリキシルまたはシロップとして、または芳香錠として（不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアを用いる）、および／またはマウスウォッシュなどとして用いてもよく、それぞれ所定量のＨＰＣを活性成分として含んでいる。また、化合物をボーラス、舐剤またはペーストとして投与してもよい。
【０１５０】
経口投与のための固体投薬形態（例えば、カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）では、ＨＰＣを１つ以上の医薬的に許容されるキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたは二リン酸カルシウム）、および／または以下のいずれかとともに混合する。（１）フィラーまたは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシア；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、炭酸ナトリウム、（５）溶液遅延剤、例えば、パラフィン、（６）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物；および（１０）着色剤。カプセル、錠剤、丸薬の場合、医薬組成物は、緩衝剤を含んでいてもよい。ラクトースまたは乳糖、高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用い、同様の種類の固体組成物を軟質および硬質の充填型ゼラチンカプセルのフィラーとして利用してもよい。
【０１５１】
錠剤は、圧縮または成型によって作られてもよく、場合により、１つ以上の補助成分を含んでいてもよい。圧縮した錠剤は、バインダー（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレートまたは架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤を用いて調製されてもよい。成型した錠剤は、適切な機械で、粉末状ペプチドまたはペプチド模倣物の混合物を不活性液体希釈剤で湿らせたものを成型することによって作られてもよい。錠剤および他の固体投薬形態（例えば、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒）は、場合により、分割線が入っていてもよく、コーティングまたはシェルを有するように調製されてもよい（例えば、医薬配合分野でよく知られている腸溶性コーティングおよび他のコーティング）。また、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（望ましい放出プロフィールを与えるため）、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／または微小球を種々の比率で用いて、ＨＰＣを遅延型放出または徐放性放出するように配合してもよい。例えば、バクテリアを保持するフィルタを通して濾過することによって、または滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌してもよく、これを使用直前に滅菌水に溶解するか、またはある種の他の滅菌注射媒体に溶解してもよい。また、これらの組成物は、場合により、鎮静剤を含んでいてもよく、胃腸の特定の部分で、場合により、遅延様式でＨＰＣのみを放出するか、または優先的に放出する組成物であってもよい。使用可能な包埋組成物の例は、ポリマー基質およびワックスである。また、ＨＰＣは、マイクロカプセル化された形態であってもよく、適切な場合、１つ以上の上述の賦形剤を含んでいてもよい。
【０１５２】
経口投与用の液体投薬形態としては、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップおよびエリキシルが挙げられる。ＨＰＣに加え、液体投薬形態は、当該技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特定的には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含んでいてもよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバントを含んでいてもよく、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料および防腐剤を含んでいてもよい。
【０１５３】
懸濁物は、ＨＰＣに加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、およびこれらの混合物を含んでいてもよい。
【０１５４】
直腸投与用または膣投与用の配合物は、坐剤として存在していてもよく、１種以上のＨＰＣと、室温では固体であるが、体温では液体であり、そのために、直腸内または膣内で溶融し、活性薬剤を放出するような１種以上の適切な非刺激性賦形剤またはキャリア（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスまたはサリチレートを含む）とを混合することによって調製されてもよい。また、膣投与に適した配合物としては、当該技術分野で適していることが知られているキャリアを含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー配合物が挙げられる。
【０１５５】
ＨＰＣ組成物を局所または経皮または表皮または真皮で投与するための配合物としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、吸入剤が挙げられる。活性成分を、滅菌条件で医薬的に許容されるキャリアと、必要な場合には任意の防腐剤、バッファーまたは噴射剤とともに混合してもよい。軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、ＨＰＣ組成物に加えて、動物脂肪および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物のような賦形剤を含んでいてもよい。粉末およびスプレーは、ＨＰＣ組成物に加え、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの基質の混合物のような賦形剤を含んでいてもよい。スプレーは、さらに、従来の噴射剤（例えば、クロロフルオロ炭化水素や、ブタンおよびプロパンのような揮発性の置換されていない炭化水素）を含んでいてもよい。
【０１５６】
または、ＨＰＣまたはその医薬組成物は、エアロゾルによって投与されてもよい。この投与は、ＨＰＣを含有する水系エアロゾル、リポソーム製剤または固体粒子を調製することによって行われてもよい。非水系（例えば、フルオロ炭素系噴射剤）の懸濁物を用いてもよい。また、音波によるネブライザを用いてもよい。水系エアロゾルは、上述の薬剤の水溶液または懸濁物と、従来の医薬的に許容されるキャリアおよび安定化剤とを配合することによって作られる。キャリアおよび安定化剤は、特定の化合物の要求事項によってさまざまに変わるが、典型的には、非イオン系界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃまたはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害なタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸（例えば、グリシン）、バッファー、塩、糖類または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは、一般的に、等張性溶液から調製される。
【０１５７】
また、腫瘍部位にＨＰＣ組成物を送達するために経皮パッチを用いてもよい。このような配合物は、上述の薬剤を適切な媒体に溶解するか、または分散させることによって作ることができる。また、皮膚を通過するＨＰＣの流量を増やすために、吸収促進剤を用いてもよい。このような流動速度は、速度制御膜を提供するか、またはＨＰＣをポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０１５８】
眼用配合物、眼用軟膏、粉末、溶液なども、本発明の範囲内であると想定されている。
【０１５９】
非経口投与に適した配合物は、ＨＰＣを、１つ以上の医薬的に許容される滅菌等張性水溶液または非水溶液、分散物、懸濁物またはエマルションと組み合わせたもの、または使用前に滅菌の注射用溶液または注射用分散物を再構築してもよい滅菌粉末を含み、これらは、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、配合物を目的のレシピエントの血液と同じ張力にする溶質、または懸濁剤または増粘剤を含んでいてもよい。
【０１６０】
非経口投与に適した配合物で用いてもよい、適切な水系および非水系のキャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。例えば、レシチンのようなコーティング材料を用いることによって、分散剤の場合には必要な粒径を維持することによって、界面活性剤を用いることによって、適切な流動性が維持されてもよい。
【０１６１】
また、非経口投与に適した配合物は、アジュバント（例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤）を含んでいてもよい。種々の抗菌剤および抗真菌薬（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸など）を含有させることで、確実に微生物の作用が予防されるであろう。また、等張化剤（例えば、糖類、塩化ナトリウムなど）が組成物に含まれることが望ましい場合もある。それに加え、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤を含有させることによって、注射可能な形態の医薬品の吸収時間が長くなると考えられる。
【０１６２】
注射可能なデポー形態は、ＨＰＣのマイクロカプセルマトリックスを作ることによって製造されるか、またはポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中で作られる。ＨＰＣとポリマーとの比率、使用する特定のポリマーの性質を変えることによって、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー配合物は、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルションでＨＰＣを包むことによっても調製される。
【０１６３】
特定の実施形態では、ＨＰＣまたはその医薬組成物を、治療に有効な投薬量で疾患または腫瘍の部位に送達する。医薬分野で知られているように、所与の患者で治療が有効であるという観点で最も有効な結果が得られるような、医薬として有効なＨＰＣの投薬量の正確な量は、例えば、いくつか例を挙げると、特定のＨＰＣの活性、特定の性質、薬物動態、薬力学およびバイオアベイラビリティ、被検体の身体状態（種族、年齢、性別、体重、食事、疾患の種類および段階、全体的な身体状態、所与の投薬量および投薬の種類に対する応答性）、配合物中の医薬的に許容されるキャリアの性質、用いられる投与経路および投与回数、病原である標的微生物によって引き起こされる疾患の重篤度および傾向によって変わるであろう。しかし、治療を精密に調整する（例えば、被検体をモニタリングし、投薬量を調節することからなる通常の実験を超える実験を必要とせずに、最適な投与量を決定する）ための基準として上述のガイドラインを用いてもよい。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ編集、第２０版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  ＰＡ、ＵＳＡ）（２０００）。
【０１６４】
（ＩＶ．利点）
特定の実施形態では、本開示のＨＰＣが、１箇所以上の生物学的障壁を通過する能力が優れているため、必ずしも全身投与（例えば、経口投与または非経口投与）する必要はなく、ある状態が生じる位置に到達するように、ＨＰＣを局所投与（例えば、局所または経皮）してもよい。ＨＰＣを局所投与し、透過させることで、親薬剤または親薬物を全身投与する場合と比較して、かなり低い量または投薬量のＨＰＣで、薬剤を同じ局所濃度で届けることができる。または、全身投与では得られないような高濃度の局所濃度は、可能な場合でも、全身投与でかなり高い投薬量の薬剤を必要とする。局所濃度が高いＨＰＣは、または開裂した場合だと親薬剤は、ある状態を親薬剤が全身送達された場合よりももっと有効に、かなり速く治療することができ、以前は不可能であったか、観察されていない新しい状態を治療することができる。ＨＰＣの局所投与によって、生体被験者が、全身投与によって生じる苦痛を感じる可能性、例えば、薬剤を全身暴露したことと関連する有害な反応、胃腸／直腸での影響を減らすことができる。さらに、局所投与によって、ＨＰＣは、複数の生物学的障壁を通過し、例えば、全身循環によって全身に到達することができ、全身投与（例えば、注射）の必要性を避け、非経口注射と関連する疼痛を取り除くことができる。
【０１６５】
特定の実施形態では、本開示のＨＰＣまたは医薬組成物を、全身投与してもよい（例えば、経口または非経口）。ＨＰＣまたはＨＰＣの活性薬剤（例えば、薬物または代謝物）が、親薬剤よりも速い速度で全身循環に入ってもよく、ある状態の作用部位にすばやく近づいてもよい。さらに、ＨＰＣは、親薬剤が単独で投与された場合には透過できないような生物学的障壁（例えば、血液脳関門）を通過することができ、それにより、これまで不可能であったか、観察されていない新しい状態を治療することができる。
【０１６６】
特定の実施形態では、本開示のＮＳＡＩＡのＨＰＣは、生物学的障壁の透過速度が高いことが示された（例えば、ＮＳＡＩＡ単独の場合の約２０倍よりも速く、約１００倍よりも速く、約２００倍よりも速く、約３００倍よりも速い）。ＮＳＡＩＡのＨＰＣを経口投与した被検体から胃十二指腸の出血は観察されなかったが、一方、同じ投薬量で、親化合物であるＮＳＡＩＡを摂取した被検体からは、胃十二指腸の出血が観察された。
【０１６７】
特定の実施形態では、本開示のプロスタグランジンのＨＰＣは、生物学的障壁の透過速度が高いことが示された（例えば、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似化合物を単独で投与した場合の透過速度よりも、約１０倍よりも速く、約５０倍よりも速く、約１００倍よりも速く、約２００倍よりも速く、約３００倍よりも速く、約５００倍よりも速く、約１，０００よりも速く、約１０，０００倍よりも速く、またはそれよりも速い）。プロスタグランジンのＨＰＣを投与した被検体では、副作用はなんら観察されなかったが、一方、親化合物であるプロスタグランジンまたはその関連化合物または類似化合物が同じ投薬量で投与されると、被検体から副作用が観察された。
【０１６８】
特定の実施形態では、本開示のマスタードのＨＰＣは、生物学的障壁の透過速度が高いことが示された（例えば、マスタードまたはマスタード関連化合物を単独で投与した場合よりも約１０倍よりも速く、約５０倍よりも速く、約１００倍よりも速く、約２００倍よりも速く、約３００倍よりも速い）。マスタードのＨＰＣを投与した場合、被検体から副作用はまったく観察されないか、または少ししか観察されなかったが、一方、親化合物であるマスタードを同じ投薬量で摂取した被検体からは、副作用（例えば、吐き気、脱毛症、および易感染性の増大）が観察された。
【０１６９】
特定の実施形態では、本開示のペプチドのＨＰＣは、生物学的障壁の透過速度が高いことが示された（例えば、ペプチドまたはペプチド関連化合物を単独で投与した場合よりも約１０倍よりも速く、約５０倍よりも速く、約１００倍よりも速く、約２００倍よりも速く、約５００倍よりも速いく、約１０００倍よりも速く、約１００００倍よりも速い）。ペプチドのＨＰＣを投与した場合、被検体から副作用はまったく観察されないか、または少ししか観察されなかったが、一方、親化合物であるペプチドを同じ投薬量で摂取した被検体からは、副作用（例えば、吐き気、易感染性の増大）が観察された。
【０１７０】
特定の実施形態では、本開示のβ−ラクタム系抗生物質のＨＰＣは、生物学的障壁の透過速度が高いことが示された（例えば、β−ラクタム系抗生物質またはβ−ラクタム系抗生物質関連化合物を単独で投与した場合よりも約１０倍よりも速く、約５０倍よりも速く、約１００倍よりも速く、約２００倍よりも速く、約３００倍よりも速いく、約１０００倍よりも速い）。β−ラクタム系抗生物質のＨＰＣを摂取した被検体から副作用はまったく観察されないか、または少ししか観察されなかったが、一方、親化合物であるβ−ラクタム系抗生物質を同じ投薬量で摂取した被検体からは副作用が観察された。
【０１７１】
特定の実施形態では、親薬物のＨＰＣは、親薬物と比較して低い投薬量で治療に有効である。特定の実施形態では、親薬物のＨＰＣは、親薬物で適用可能な投薬量の約５０％よりも低い投薬量で治療に有効である。特定の実施形態では、親薬物のＨＰＣは、親薬物で適用可能な投薬量よりも約２５％よりも低い投薬量で治療に有効である。特定の実施形態では、親薬物のＨＰＣは、親薬物で適用可能な投薬量よりも約１０％％よりも低い投薬量で治療に有効である。特定の実施形態では、親薬物のＨＰＣは、親薬物で適用可能な投薬量よりも約５％よりも低い投薬量で治療に有効である。特定の実施形態では、親薬物のＨＰＣは、親薬物のＨＰＣは、親薬物で適用可能な投薬量よりも約２５％よりも低い投薬量で治療に有効である。特定の実施形態では、親薬物のＨＰＣは、親薬物で適用可能な投薬量よりも約２％よりも低い投薬量で治療に有効である。特定の実施形態では、親薬物のＨＰＣは、親薬物で適用可能な投薬量よりも約１％よりも低い投薬量で治療に有効である。特定の実施形態では、親薬物のＨＰＣは、親薬物で適用可能な投薬量よりも約０．１％よりも低い投薬量で治療に有効である。
【実施例】
【０１７２】
以下の実施例は、請求されている発明をよりよく説明するために与えられており、決して本発明の範囲を狭めるものであると解釈してはならない。特定の組成物、材料、および以下に記載した方法はいずれも、全体的にまたは部分的に、本発明の範囲内にある。これらの特定の組成物、材料および方法は、本発明を限定する意図はないが、本発明の範囲に含まれる特定の実施形態を単に説明しているものである。当業者は、発明能力を発揮させることなく、そして、本発明の範囲から逸脱することなく、等価な組成物、材料および方法を開発するだろう。本明細書に記載されている手順において、本発明の範囲内にとどまりつつ、多くの改変がなされてもよいことが理解されるであろう。本願発明者らの発明は、このような改変も本発明の範囲に含んでいる。
【０１７３】
（実施例１．親化合物からＨＰＣを調製）
（少なくとも１つのカルボキシル基を含有する親薬物からＨＰＣを調製）
特定の実施形態では、構造Ｆ1−ＯＨを有する親化合物を、構造Ｌ−１
Ｆ1−Ｌ2−Ｔ
構造Ｌ−１
を有するＨＰＣ（これらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含む）に変換し、ここで、Ｔは、段落００６７と同様に定義される。
【０１７４】
特定の実施形態では、構造Ｌ−１を有するＨＰＣ（Ｆ1−Ｌ2−Ｔ）を、構造Ｆ1−Ｗaを有する親化合物または親化合物の誘導体（例えば、酸ハロゲン化物、親化合物の酸無水物を混合したものなど）と、構造Ｔ−Ｌ2−Ｈを有する化合物とをスキーム１に示されるように反応させることによって、有機合成によって調製し、ここで、Ｗaは、ＯＨ、ハロゲン、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択され；Ｔは、段落００６７と同様に定義される。
Ｔ−Ｌ2−Ｈ  ＋  Ｆ1−Ｗa  ＋  塩基  →  Ｆ1−Ｌ2−Ｔ  ＋  塩基  ＋  ＨＷa
スキーム１．親化合物からＨＰＣを調製
【０１７５】
特定の実施形態では、構造Ｌ−１を有するＨＰＣは、Ｆ−Ｏ-Ｂa+を有する親化合物の塩または親化合物の誘導体（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、トリエチルアミン塩、またはポリマーに結合した有機塩基性塩または無機塩基性塩など）と、構造Ｔ−Ｌ2−Ｗb・ＨＷbを有する化合物とをスキーム２に示したように反応させることによる有機合成によって調製され、ここで、Ｗbは、ｐ−トルエンスルホニル、ハロゲン、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択され；Ｔは、段落００６７と同様に定義される。
Ｆ1−Ｏ-  Ｂa+  ＋  Ｔ−Ｌ2−Ｗb・ＨＷb  →  Ｆ1−Ｌ2−Ｔ  ＋ＨＷb  ＋ＢａＷb  スキーム２．親化合物からＨＰＣを調製
【０１７６】
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ９−ｃｉｓ−レチノエート・ＨＢｒの調製）
９−ｃｉｓ−レチン酸ナトリウム３０ｇ（０．１ｍｏｌ）を、アセトニトリル１００ｍｌに溶解した。この反応混合物に、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエチルアミン・ＨＢｒ２６．１ｇ（０．１ｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣にエタノール２００ｍｌを加えた。固体を濾過によって除去した。この溶液を乾燥するまでエバポレーションした。この反応混合物に酢酸エチル１００ｍｌを加えた。ヘキサン（１００ｍｌ）を加えた。固体生成物を濾過によって集めた。乾燥させた後、望ましい生成物３６ｇを得た（７５％）。吸湿性生成物；水への溶解度：３０ｍｇ／ｍｌ；元素分析：Ｃ26Ｈ42ＢｒＮＯ2；ＭＷ：４８０．５２；計算値％  Ｃ：６４．９９；Ｈ：８．８１；Ｂｒ：１６．６３；Ｎ：２．９１；Ｏ：６．６６；実測値％  Ｃ：６５．０３；Ｈ：８．８０；Ｂｒ：１６．６０；Ｎ：２．８９；Ｏ：６．６８。
【０１７７】
（少なくとも１つのヒドロキシル基またはアミノ基を含有する親化合物からＨＰＣを調製）
特定の実施形態では、構造Ｆ2−Ｈを有する親化合物を、構造Ｌ−２を有するＨＰＣ
Ｆ2−Ｌ4−Ｌ2−Ｔ
構造Ｌ−２
に変換し（これらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含む）、ここで、Ｔは、段落００６７と同様に定義される。
【０１７８】
特定の実施形態では、構造Ｌ−２を有する（Ｆ2−Ｌ4−Ｌ2−Ｔ）を、構造Ｆ2−Ｈを有する親化合物（例えば、アルコールまたはアミン）と、構造Ｔ−Ｌ2−Ｌ4−Ｗcを有する化合物とをスキーム３に示されるように反応させることによって、有機合成によって調製し、ここで、Ｗcは、ＯＨ、ハロゲン、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択され；Ｔは、段落００６７と同様に定義される。
Ｔ−Ｌ2−Ｌ4−Ｗc  ＋  Ｆ2−Ｈ  ＋  塩基  →  Ｆ2−Ｌ4−Ｌ2−Ｔ  ＋  塩基  ＋  ＨＷc
スキーム３．親化合物からＨＰＣを調製
【０１７９】
（レチニル  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノアセテート・ＨＣｌの調製）
レチノール２８．６ｇ（０．１ｍｏｌ）をアセトニトリル３００ｍｌに溶解した。この反応混合物に、トリエチルアミン２５ｍｌを加えた。この反応混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチルクロリド塩酸塩１６ｇを加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。固体を濾過によって除去した。この溶液を乾燥するまでエバポレーションした。残渣に酢酸エチル５００ｍｌを加えた。この混合物を撹拌しつつ、５％酸ナトリウム溶液２００ｍｌを加えた。有機溶液を集め、水で洗浄した。乾燥させた後、望ましい生成物３１ｇを得た（７５．５％）。吸湿性生成物；元素分析：Ｃ  Ｈ  ＣｌＮＯ；ＭＷ：４０８．０２；計算値％  Ｃ：７０．６５；Ｈ：９．３９；Ｃｌ：８．６９；Ｎ：３．４３；Ｏ：７．８４；実測値％  Ｃ７０．６０；Ｈ：９．４６；Ｃｌ：８．７１；Ｎ：３．４２；Ｏ：７．８１。
【０１８０】
（アミノ基とカルボキシル基の両方を含有する親薬物からＨＰＣを調製）
特定の実施形態では、構造Ｆ3−ＯＨを有する親化合物を、構造Ｌ−３を有するＨＰＣ                                Ｆ3−Ｌ2−Ｒ
構造Ｌ−３
に変換する（これらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含む）。
【０１８１】
特定の実施形態では、構造Ｌ−３を有するＨＰＣ（Ｆ3−Ｌ2−Ｒ）を、構造Ｆ3−Ｗdを有する親化合物（例えば、酸ハロゲン化物、親化合物の酸無水物を混合したものなど）と、構造Ｒ−Ｌ2−Ｈを有する化合物（例えば、アルコールまたはアミン）とをスキーム４に示されるように反応させることによって、有機合成によって調製し、ここで、Ｗdは、ＯＨ、ハロゲン、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシおよびアリールオキシカルボニルオキシからなる群から選択される。
Ｒ−Ｌ2−Ｈ  ＋  Ｆ3−Ｗd  ＋  塩基／酸  →  Ｆ3−Ｌ2−Ｒ  ＋  塩基／酸  ＋  ＨＷd
スキーム４．親化合物からＨＰＣを調製
【０１８２】
（３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンイソプロピルエステル・ＨＣｌの調製）
３−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニン１８．３ｇ（０．１ｍｏｌ）をイソプロパノール１５０ｍｌに懸濁させた。この混合物にｐ−トルエンスルホン酸一水和物２５ｇおよびベンゼン１００ｍｌを加えた。この混合物を、水が生成しなくなるまで還流した（新しいベンゼンおよびイソプロパノールをさらに必要とする場合もある）。室温まで冷却した後、反応混合物を撹拌しつつ、酢酸エチル５００ｍｌおよび５％ＮａＨＣＯ3（６００ｍｌ）を加えた。酢酸エチル層を集め、５％ＮａＨＣＯ3（２００ｍｌ×１回）および水（１００ｍｌ×３回）で洗浄した。この溶液を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、硫酸ナトリウムを濾過によって除去し、酢酸エチルで洗浄した。この溶液を乾燥するまでエバポレーションした。ＨＣｌ気体（４ｇ）の酢酸エチル（１００ｍｌ）溶液を残渣に加えた。固体を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄した。乾燥させた後、望ましい生成物２３ｇを得た（８７．９％）。元素分析：Ｃ12Ｈ17ＣｌＦＮＯ2；ＭＷ：２６１．７３；計算値％  Ｃ：５５．０７；Ｈ：６．５５；Ｃｌ：１３．５４；Ｆ：７．２６；Ｎ：５．３５；Ｏ：１２．２３；実測値％  Ｃ：５５．０２；Ｈ：６．５７；Ｃｌ：１３．５７；Ｆ：７．２４；Ｎ：５．３３；Ｏ：１２．２７。
【０１８３】
（カルボニル基、例えば、ケトンまたはアルデヒドを有する親薬物からＨＰＣを調製）  別の実施形態では、親薬物は、カルボニル基（例えば、ケトンまたはアルデヒド）を有しており、親薬物は、イミン結合、オキシム結合またはヒドラゾン結合を介して輸送ユニット（Ｔ）に結合している。
【０１８４】
特定の実施形態では、構造Ｆ4＝Ｏを有する親化合物を、構造Ｌ−４を有するＨＰＣ
Ｆ4＝Ｌ41−Ｔ
構造Ｌ−４
に変換し（これらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含む）、ここで、
Ｌ41は、段落００３２と同様に定義され；Ｔは、段落００６７と同様に定義される。
【０１８５】
特定の実施形態では、構造Ｌ−４を有するＨＰＣ（Ｆ4＝Ｌ41−Ｔ）を、構造Ｆ4＝Ｏ（例えば、アルデヒドまたはケトン）を有する親化合物と、構造Ｈ2−Ｌ1−Ｔを有する化合物とをスキーム５に示されるように反応させることによって、有機合成によって調製し、ここで、Ｔは、段落００６７と同様に定義され：
Ｔ−Ｌ1−Ｈ2  ＋  Ｆ4＝Ｏ  ＝  Ｆ4＝Ｌ1−Ｔ  ＋  Ｈ2Ｏ
スキーム５．親化合物からＨＰＣを調製
【０１８６】
（Ｎ−ジエチルアミノエチルプロゲステロンイミン・酢酸塩の調製）
Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン１１．７ｇ、酢酸８ｇ、プロゲステロン３１．５ｇをトルエン５００ｍｌに溶解した。この混合物を還流させ、水を除去した。水を除去した後、混合物が乾燥するまでエバポレーションし、Ｎ−ジエチルアミノエチルプロゲステロンイミン酢酸塩４０ｇを得た（８５％）。Ｃ29Ｈ48Ｎ2Ｏ3  元素分析：Ｃ29Ｈ48Ｎ2Ｏ3；ＭＷ：４７２．７１；計算値％  Ｃ：７３．６８；Ｈ：１０．２３；Ｎ：５．９３；Ｏ：１０．１５；実測値％  Ｃ：７３．６２；Ｈ：１０．２７；Ｎ：５．９１；Ｏ：１０．２８。
【０１８７】
（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピオンオキシルプロゲステロンイミン・酢酸塩の調製）
Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノプロピオンオキシル）アミン・酢酸［（ＣＨ3）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＮＨ2・ＣＨ3ＣＯＯＨ］１３．２ｇおよびプロゲステロン３１．５ｇをアセトニトリル２００ｍｌに溶解した。この混合物に、乾燥したモレキュラーシーブ１００ｇを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。モレキュラーシーブを除去し、この溶液を乾燥するまでエバポレーションした。Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピオンオキシルプロゲステロンイミン・酢酸の収量は４２ｇであった（８５．９％）。元素分析：Ｃ28Ｈ44Ｎ2Ｏ5；ＭＷ：４８８．６６；計算値％  Ｃ：６８．８２；Ｈ：９．０７；Ｎ：５．７３；Ｏ：１６．３７；実測値％  Ｃ：６８．７８；Ｈ：９．０９；Ｎ：５．７１；Ｏ：１６．４２。
【０１８８】
（Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）フェニルプロゲステロンイミン・ＨＣｌ塩の調製）
４−アミノベンゾエート  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステル・ＨＣｌ塩［４−（ＣＨ3ＣＨ2）2ＮＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＣ6Ｈ4ＮＨ2・ＨＣｌ］２５ｇおよびプロゲステロン３１．５ｇをアセトニトリル２００ｍｌに溶解した。この混合物に、乾燥したモレキュラーシーブ１００ｇを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。モレキュラーシーブを除去し、この溶液を乾燥するまでエバポレーションした。Ｎ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）フェニルプロゲステロンイミン・ＨＣｌ塩（８４％）の収量は４８ｇであった；元素分析：Ｃ34Ｈ49ＣｌＮ2Ｏ3；ＭＷ：５６９．２２；計算値％  Ｃ：７１．７４；Ｈ：８．６８；Ｎ：４．９２；Ｏ：８．４３；Ｃｌ：６．２３；実測値％  Ｃ：７１．７０；Ｈ：８．７０；Ｎ：４．８９；Ｏ：８．４６；Ｃｌ：６．２５。
【０１８９】
（実施例２．ＨＰＣは、生物学的障壁を透過することができる）
ＨＰＣがヒトの皮膚を通る透過速度を、Ｆｒａｎｚセルによってｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定した。Ｆｒａｎｚセルは、上部のサンプルチャンバーと底部の受容体チャンバーの２つのチャンバーを有している。上部チャンバーと受容体チャンバーとに分けられたヒトの皮膚組織（厚み３６０〜４００μｍ）は、前側または後側の大腿部から切り離したものである。
【０１９０】
試験化合物は、ジエチルアミノエチル  Ｎ−アセチル−３−（３，４−ジアセチルオキシ−フェニル−Ｌ−アラニンエステル・ＨＣｌ塩（Ａ）、ジエチルアミノプロピル  Ｎ−アセチル−Ｄ−３，５，３’，５’−テトラヨードチロニン・ＨＣｌ塩（Ｂ）、１−ピペリジンエチル  ２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロピ
０３４７
オネート・ＨＣｌ塩（Ｃ）、３−ピペリジンメチル  ５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタノエート・ＨＣｌ塩（Ｄ）、ジエチルアミノエチル  （Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノメチル）−５−メチルヘキサノエート・ＨＣｌ塩（Ｅ）、Ｎ−アセチル−３−（３，４−ジアセチルオキシ−フェニル−Ｌ−アラニン（Ｆ）ナトリウム塩、Ｎ−アセチル−Ｄ−３，５，３’，５’−テトラヨードチロニンナトリウム塩（Ｇ）、２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロピオン酸ナトリウム塩（Ｈ）、５−（２，５−ジメチルフェノキシ）−２，２−ジメチルペンタン酸ナトリウム塩（Ｉ）、および（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノメチル）−５−メチルヘキサン酸ナトリウム塩（Ｊ）であった。
【０１９１】
試験化合物の１０％水溶液を用いた。ＨＰＣまたはその親薬物が皮膚を透過する量を、高速液体クロマトグラフィー法によって測定した。結果を図８に示し、ＨＰＣおよび対応する親薬物の見かけ流束値を表２にまとめた。
表２．ＨＰＣおよびそれらの親化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの透過速度
2019089833.tif 000025
【０１９２】
この結果は、ＨＰＣが、それぞれの親薬物の４００倍より速く、ヒト皮膚に拡散することを示唆していた。
【０１９３】
（実施例３：ＨＰＣを経皮投与すると、親薬物および関連化合物がｉｎ  ｖｉｖｏで拡散した）
この実施例で使用したイブプロフェンのＨＰＣは、ジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・クエン酸であった。ＨＰＣは、ｉｎ  ｖｉｖｏでその親薬物にすみやかに変化するため、その濃度は、親薬物または関連化合物の濃度であった。
【０１９４】
（３．１．ラットにおいて、イブプロフェンのＨＰＣを経皮投与すると、親薬物および関連化合物がｉｎ  ｖｉｖｏで分散した）
イブプロフェンのＨＰＣ（１０％水溶液）０．３ｍｍｏｌ／ｋｇを、雄ラットの剪毛した背中（１０ｃｍ2）に塗布した。表３は、塗布してから２時間後に、イブプロフェンおよびジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ（イブプロフェンアミン）がラットの臓器に分散していることを示した。
表３．１．ラットの臓器におけるイブプロフェンおよびイブプロフェンアミンの分散
2019089833.tif 000026
【０１９５】
（３．２  イブプロフェンのＨＰＣを経皮投与すると、ウサギの臓器において、親薬物および関連化合物が分散した）
イブプロフェンのＨＰＣ（１０％水溶液）０．３ｍｍｏｌ／ｋｇを、雄のウサギ（２．５〜３．０ｋｇ）の毛を剃った背中（３０ｃｍ2）に塗布した。表３．２は、塗布してから２時間後の、ウサギの臓器におけるイブプロフェンおよびイブプロフェンアミンの量を示した。
表３．２．ウサギの臓器におけるイブプロフェンおよびイブプロフェンアミンの分散
2019089833.tif 000027
【０１９６】
この結果は、ＨＰＣが生物学的障壁を透過し、前立腺、軟骨板、精巣、およびミエリンおよび他の臓器に到達していることを示している。したがって、ＨＰＣは、関節炎、前立腺炎および前立腺の大きくなった線維症、およびミエリン炎症に関連する筋肉の障害のような他の状態を生体被験者で治療するのに非常に有用なはずである。
【０１９７】
（実施例４．ＨＰＣは、血液乳関門、血液脳関門、血液脳脊髄液関門、および血液滑液（ＳＦ）関門のような生物学的障壁を透過することができた）
ＨＰＣは、ｉｎ  ｖｉｖｏで親薬物にすみやかに変換されるため、その濃度は、親薬物または関連化合物の濃度であった。
【０１９８】
（４．１．イブプロフェンのＨＰＣを経皮投与すると、ヒツジの乳に親薬物および関連化合物が分散した）
ジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・クエン酸塩（１０％水溶液）０．３ｍｍｏｌ／ｋｇを、雌のヒツジの背中（１００ｃｍ2）に塗布した。イブプロフェン３０±８ｎｍｏｌ／ｍｌおよびイブプロフェンアミン５±３ｎｍｏｌ／ｍｌが、塗布から２時間後に乳で見られた。この結果から、ＨＰＣは、乳血液関門を明らかに透過することができることを示した。
【０１９９】
（４．２：ＨＰＣおよびその親薬物をラット血液脳関門に透過させる研究）
２０匹の雄のラットを４つの群に分けた（ｎ＝５）。０．５ｍｍｏｌ／ｋｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩をラットに筋肉投与する（７０％エタノール中、２０％）か、または経皮投与し（７０％エタノール中１０％を、毛を剃った背中１０ｃｍ2に）、０．５ｍｍｏｌ／ｋｇのアスピリンをラットに筋肉投与する（７０％エタノール中、２０％）か、または経皮投与した（７０％エタノール中１０％を、毛を剃った背中１０ｃｍ2に）。試験化合物を投与してから３０分後、６０分後、１２０分後、２４０分後、４８０分後に、ラットを断頭し、通常のＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔバッファー（ヘパリンナトリウム含有、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／ｍｉｎ）をかん流し、血液を除去した。組織分断機を３０，０００ｒｐｍで用い（約２分間）、脳組織をメタノール３〜５ｍｌですぐに均質化した。この混合物を１６，０００ｒｐｍで５分間遠心分離処理した。上澄み（２ｍｌ）を集め、乾燥するまでエバポレーションした。残渣を適切な濃度まで希釈し、サリチル酸の量をＬＳ−ＭＳ−ＭＳで決定した。結果を表４．２ａに示した。この結果は、アスピリンのＨＰＣが、血液脳関門をきわめて効率よく透過したが、アスピリンは透過することができなかったことを示している。
表４．２ａ．ラットの脳組織におけるサリチル酸の量
2019089833.tif 000028
【０２００】
２０匹の雄のラットを４つの群に分けた（ｎ＝５）。０．３ｍｍｏｌ／ｋｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩をラットに筋肉投与する（７０％エタノール中、２０％）か、または経皮投与し（７０％エタノール中１０％を、毛を剃った背中１０ｃｍ2に）、０．３ｍｍｏｌ／ｋｇのアスピリンをラットに筋肉投与する（７０％エタノール中、２０％）か、または経皮投与した（７０％エタノール中１０％を、毛を剃った背中１０ｃｍ2に）。試験化合物を投与してから１時間後、８時間後、１８時間後に、ラットを殺処分し、血漿および脳１ｍｌを採取した。組織分断機を３０，０００ｒｐｍで用い（約２分間）、血漿、または脳の組織（脳全体をｐＨ７．４のバッファーで３回洗浄した）をメタノール３〜５ｍｌですぐに均質化した。ラットの血漿および脳におけるサリチル酸の量をＬＳ−ＭＳ−ＭＳで決定した。結果を表４．２ｂに示した。アスピリンを投与してから１時間後に、ほとんどのアスピリンは血液系にとどまっていた。しかし、アスピリンのＨＰＣは、アスピリンよりもかなり速く、他の組織に分散した。さらに、この結果は、アスピリンのＨＰＣが、血液脳関門をきわめて効率よく透過したが、アスピリンは透過することができなかったことを示している。
表４．２ｂ．ラットの血漿および脳におけるサリチル酸の量
2019089833.tif 000029
【０２０１】
０．３ｍｍｏｌ／ｋｇのジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネートＨＣｌ塩を雄ラットに筋肉投与する（７０％エタノール中、２０％）か、または経皮投与し（７０％エタノール中１０％を、剪毛した背中１０ｃｍ2に）、０．３ｍｍｏｌ／ｋｇの２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸（イブプロフェン）を雄ラットに筋肉投与する（７０％エタノール中、２０％）か、または経皮投与した（７０％エタノール中、１０％）。試験化合物を投与してから１時間後、８時間後、１８時間後に、ラットを殺処分し、血漿および脳１ｍｌを採取した。組織分断機を３０，０００ｒｐｍで用い（約２分間）、血漿、または脳の組織（脳全体をｐＨ７．４のバッファーで３回洗浄した）をメタノール３〜５ｍｌですぐに均質化した。ラットの血漿および脳におけるイブプロフェンの量をＬＳ−ＭＳ−ＭＳで測定した。結果を表４．２ｃに示す。イブプロフェンを投与してから１時間後に、ほとんどのイブプロフェンは血液系にとどまっていた。しかし、イブプロフェンのＨＰＣは、イブプロフェンよりもかなり速く、他の組織に分散した。さらに、この結果は、イブプロフェンのＨＰＣが、血液脳関門をきわめて効率よく透過したが、イブプロフェンは透過することができなかったことを示している。
表４．２ｃ．ラットの血漿および脳におけるイブプロフェンの量
2019089833.tif 000030
【０２０２】
（４．３．ＨＰＣは、ラットの血液脳脊髄液関門を透過した）
２７匹の雄ラットを４つの群に分けた（ｎ＝７）。０．３ｍｍｏｌ／ｋｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレートＨＣｌ塩をラットに筋肉投与する（７０％エタノール中、２０％）か、または経皮投与し（７０％エタノール中１０％を、剪毛した背中１０ｃｍ2に）、０．３ｍｍｏｌ／ｋｇのアスピリンをラットに筋肉投与する（７０％エタノール中、２０％）か、または経皮投与した（７０％エタノール中１０％を、剪毛した背中１０ｃｍ2に）。試験化合物を投与してから１時間後、８時間後、１８時間後に、ラットを殺処分し、脳脊髄液（ＣＳＦ）を採取した。ラットＣＳＦにおけるサリチル酸の量を測定した。結果を表４．３に示した。この結果は、アスピリンのＨＰＣが、血液脳脊髄液関門をきわめて効率よく透過したが、アスピリンは透過することができなかったことを示している。
表４．３．ラットの脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるサリチル酸の量
2019089833.tif 000031
【０２０３】
（４．４：ＨＰＣは、ビーグル犬の血液滑液（ＳＦ）関門を透過した）
１２匹の雄ビーグル犬を４つの群に分けた（ｎ＝３）。０．３ｍｍｏｌ／ｋｇのジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチル−フェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩をビーグル犬に筋肉投与する（７０％エタノール中、２０％）か、または経皮投与し（７０％エタノール中１０％を、犬の背中１００ｃｍ2に）、０．３ｍｍｏｌ／ｋｇの２−（ｐ−イソブチル−フェニル）プロピオン酸（イブプロフェン）をビーグル犬に筋肉投与する（７０％エタノール中、２０％）か、または経皮投与した（７０％エタノール中１０％を、犬の背中１００ｃｍ2に）試験化合物を投与してから１時間後、８時間後、１８時間後に滑液（ＣＦ）を採取し、ビーグル犬のＣＦにおけるイブプロフェンの量をそれぞれ測定した。
結果を表４．４ａに示した。この結果は、イブプロフェンのＨＰＣが、血液滑液関門を効率よく透過したが、イブプロフェンは透過することができなかったことを示す。
表４．４ａ．ビーグル犬の滑液（ＣＦ）におけるイブプロフェンの量
2019089833.tif 000032
【０２０４】
イブプロフェンまたはイブプロフェンのＨＰＣを投与してから１８時間後に、ビーグル犬を殺処分し、関節の軟骨組織（関節全体をｐＨ７．４のバッファーで３回洗浄した）を採取し、組織分断機を３０，０００ｒｐｍで用い（約５分間）、メタノール中ですぐに均質化した。ビーグル犬の関節軟骨におけるイブプロフェンの量をＬＳ−ＭＳ−ＭＳで測定した。結果を表４．４ｂに示した。
表４．４ｂ．ビーグル犬の軟骨組織におけるイブプロフェンの量
2019089833.tif 000033
【０２０５】
（実施例５  ラットの皮膚、脳および他の臓器を通過するＨＰＣに関する蛍光顕微鏡試験）
蛍光顕微鏡試験のために、３０ｍｇの５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホン酸またはそのＨＰＣ、Ｎ−２−ジエチルアミノエチル  ５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミド・ＨＣｌ塩を７５％エタノール０．５ｍｌに溶解し、剪毛したラットの背中に塗布した（３×３ｃｍ）。１５分間後または３時間後に、ラットを殺処分し、臓器を採取し、凍結させた。凍結した組織（脳、肝臓および筋肉）を薄く切り、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色で染色した。結果を図９の写真１〜９に示した。
【０２０６】
この結果は、７０％エタノール０．５ｍｌ中のＮ−２−ジエチルアミノエチル  ５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホンアミド・ＨＣｌ塩３０ｍｇをラットの背中に塗布してからわずか１５分後に、大量の蛍光化学物質が、脳、筋肉および肝臓に入ったが、７０％エタノール０．５ｍｌ中の５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホン酸３０ｍｇをラットの背中に塗布してから３時間たっても、蛍光化学物質は、脳、筋肉および肝臓のどこにも入っていなかったことを示している。ＨＰＣは、その親薬物よりも、皮膚の障壁、血液脳関門、および他の生物学的障壁を透過する能力が高いことが示された。
【化２４】
2019089833.tif 000034
【０２０７】
（実施例６：ＨＰＣを含む組成物を経皮投与すると、全体的な循環がない状態でも、ＨＰＣおよび関連化合物が体全体に分散する）
０．３ｍｍｏｌ／ｋｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレートＨＣｌ塩（純水中、１０％）をラットの背中（１０ｃｍ2）に塗布し、ＣＯ2で殺処分した。このラットを５時間振とうし、ラットの臓器におけるＨＰＣおよび親薬物を測定した。この結果（表６）は、ＨＰＣが、細胞間および細胞内の流体によって生体被験者の全身に分散し、必ずしも全身循環を通っているわけではないことを示している。
表６．ＣＯ2で殺したラットの臓器における、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートおよび代謝物の分散（ｉｎ  ｖｉｖｏ、ＨＰＣは、非常に短時間で親薬物に変化すると思われるため、その濃度は、親薬物の濃度である）
2019089833.tif 000035
【０２０８】
（実施例７：イブプロフェンまたはアスピリンのＨＰＣを経皮投与または経口投与すると、その対応する親薬物よりも強い解熱活性を示した）
本開示の結果は、皮膚を非常に効率よく透過したＨＰＣは、血液脳関門、血液乳関門および他の生物学的障壁の効率よく透過することを示した。薬物の膜透過速度は何百倍に増加し、薬物の薬理効果および臨床的な反応が顕著に高まり、したがって、必要な薬物投薬量を減らすことができ、副作用を顕著に減らすことができ、新しい適応症を与えることができた。
【０２０９】
試験Ａ：ラットに、滅菌したＥ．ｃｏｌｉ懸濁物を発熱物質として与えた。２時間後、イブプロフェン（１００ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｂ群）、ジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（イブプロフェンのＨＰＣ、１００ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｃ群）、イブプロフェン（５０ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｄ群）、ジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（５０ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｅ群）、イブプロフェン（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｆ群）、ジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｇ）、イブプロフェン（１００ｍｇ／ｋｇ、経皮、Ｈ群）、ジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（１００ｍｇ／ｋｇ、経皮、Ｉ群）、イブプロフェン（５０ｍｇ／ｋｇ、経皮、Ｊ群）、ジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（５０ｍｇ／ｋｇ、経皮、Ｋ群）、イブプロフェン（２０ｍｇ／ｋｇ、経皮、Ｌ群）、およびジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ塩（２０ｍｇ／ｋｇ、経皮、Ｍ群）を投与した。Ａ群はコントロール群であった。ラットの体温を、試験化合物を投与する前および後に、９０分間隔で測った。結果を表７ａに示している。
表７ａ．イブプロフェンおよびそのＨＰＣの解熱活性
2019089833.tif 000036
【０２１０】
この結果は、ＨＰＣが、対応する親薬物であるイブプロフェンよりも強い解熱活性を示したことを示している。経口投与の場合、イブプロフェンのＨＰＣ２０ｍｇ／ｋｇ（イブプロフェン１２ｍｇに相当）は、１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンとほぼ同じ効果を有していた。経皮投与の場合、イブプロフェンは、イブプロフェンが皮膚を透過することができないため、なんら解熱活性を示さなかったが、イブプロフェンのＨＰＣは、経口投与した場合よりも経皮投与した場合に強い解熱活性を有していた。
【０２１１】
試験Ｂ：ラットに、滅菌したＥ．ｃｏｌｉ懸濁物を発熱物質として与えた。２時間後、アスピリン（１００ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｂ群）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩（アスピリンのＨＰＣ、１００ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｃ群）、アスピリン（５０ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｄ群）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩（５０ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｅ群）、アスピリン（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｆ群）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩（２０ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｇ）、アスピリン（５０ｍｇ／ｋｇ、経皮、Ｈ群）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩（５０ｍｇ／ｋｇ、経皮、Ｉ群）、アスピリン（２０ｍｇ／ｋｇ、経皮、Ｊ群）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩（２０ｍｇ／ｋｇ、経皮、Ｋ群）、アスピリン（１０ｍｇ／ｋｇ、経皮、Ｌ群）、およびジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩（１０ｍｇ／ｋｇ、経皮、Ｍ群）を投与した。Ａ群はコントロール群であった。ラットの体温を、試験化合物を投与する前および後に、９０分間隔で測った。結果を表７ｂに示した。
表７ｂ．アスピリンおよびそのＨＰＣの解熱活性
2019089833.tif 000037
【０２１２】
経口投与の場合、アスピリンのＨＰＣ２０ｍｇ／ｋｇ（アスピリン１１．４ｍｇに相当）は、１００ｍｇ／ｋｇのアスピリンとほぼ同じ効果を示していた。経皮投与の場合、アスピリンは、アスピリンが皮膚を透過することができないため、なんら解熱活性を示さなかったが、アスピリンのＨＰＣは、経口投与した場合よりも経皮投与した場合に強い解熱活性を有していることが示された。
【０２１３】
（実施例８：イブプロフェンのＨＰＣを経皮投与または経口投与すると、その親薬物であるイブプロフェンよりも強い抗炎症活性を示した）
ジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・クエン酸の水溶液をラットの足蹠にそれぞれ、Ｃ群（２ｍｇ／ｋｇのＨＰＣ）、Ｄ群（５ｍｇ／ｋｇのＨＰＣ）、Ｅ群（１０ｍｇ／ｋｇのＨＰＣ）およびＦ（２０ｍｇ／ｋｇのＨＰＣ）を経皮投与し、１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン（Ｂ群）、１００ｍｇ／ｋｇ（Ｇ群）および５０ｍｇ／ｋｇ（Ｈ群）のジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・クエン酸を経口投与した。１時間後、カラゲニン溶液０．０５ｍｌをラットの足蹠に経皮投与した。１時間後、ジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・クエン酸の水溶液をラットの足蹠にそれぞれ、Ｃ群（２ｍｇ／ｋｇのＨＰＣ）、Ｄ群（５ｍｇ／ｋｇのＨＰＣ）、Ｅ群（１０ｍｇ／ｋｇのＨＰＣ）およびＦ（２０ｍｇ／ｋｇのＨＰＣ）を経皮投与した。
【０２１４】
カラゲニンを投与した後、足の容積を１時間ごとに測定し、足の容積の増加率を算出し、膨潤率（％）としてあらわした。結果を図１０に示した。
【０２１５】
２０ｍｇ／ｋｇ（２×１０ｍｇ）のジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・クエン酸（ＭＷ：４９７．５、経皮）［約８ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン（ＭＷ：２０６．２）に相当］および５０ｍｇ／ｋｇのジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・クエン酸（経口）［約２０ｍｇ／ｋｇのイブプロフェンに相当］の抗炎症活性は、１００ｍｇ／ｋｇのイブプロフェン（経口）よりもかなり強かった。同様の結果が、他の動物モデルでも示されている。
【０２１６】
イブプロフェンのＨＰＣを含む組成物の経皮投与または経口投与は、親薬物であるイブプロフェンよりも５倍以上強い抗炎症活性を示した。
【０２１７】
（実施例９．アスピリンのＨＰＣは、アスピリンよりも強い抗糖尿病活性を示した）
アスピリンおよびそのＨＰＣであるジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の低血糖効果の試験を、２型糖尿病ラットモデル［ＳＬＡＣ／ＧＫ（ＧｏｔｏおよびＫａｋｉｓａｋｉ）］で行った。３００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、および５０ｍｇ／ｋｇのアスピリンおよびジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩（ＨＰＣ）をＧＫラット（ｎ＝５×８）に経口投与し、１００ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇ（７０％エタノール中、１０％）のアスピリンおよびジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩をラット［もの（ｎ＝５×６）］の背中（約７ｃｍ2）に６週間にわたって１日１回経皮投与した。第３週から第６週まで、血糖値を週に３回測定した（非空腹時）。結果を表９に示した。
表９．ＧＫラット（１２〜１４週齢）における、アスピリンおよびジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の抗糖尿病（ＩＩ型）活性
2019089833.tif 000038
【０２１８】
この結果は、アスピリンのＨＰＣが、アスピリンよりもかなり強い（経口投与で５倍を超える）抗糖尿病効果を有していたことを示している。アスピリンは、経皮投与ではなんら抗糖尿病効果を示さなかったが、ＨＰＣの経皮投与は、ＨＰＣの経口投与よりも効果的であった。
【０２１９】
（実施例１０．ＮＳＡＩＡのＨＰＣの抗糖尿病（ＩＩ型）活性）
本開示のＨＰＣは、ラットモデル（ＳＬＡＣ／ＧＫ、２型糖尿病、ｎ＝７）の血糖値を下げた。３０ｍｇ／ｋｇの８％  ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩（Ｐ−１、２５％エタノール中）；４−アセトアミドフェニルサリチルイルジメチルアミノブチレート・ＨＣｌ（Ｐ−６、２５％エタノール中）、ジエチルアミノエチル  ５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチレート・５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチル酸塩（Ｐ−８、２５％エタノール中）、ジエチルアミノエチルサリチルサリチレート・ＨＣｌ塩（Ｐ−９、２５％エタノール中）、ジエチルアミノエチルサリチレート・ＡｃＯＨ（Ｐ−１０、２５％エタノール中）、ジエチルアミノエチル  ５−アセトアミド−アセチルサリチレート・ＨＣｌ（Ｐ−５８、２５％エタノール中）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチレート・ＨＣｌ塩（Ｐ−５９、２５％エタノール中）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチルサリチレート・ＨＣｌ塩（Ｐ−６０、２５％エタノール中）をＧＫラット（ＳＬＡＣ／ＧＫ、１４〜１６週齢）および正常なＳＤラット（ＳＬＡＣ／ＳＤ、１４〜１６週齢）の背中（６ｃｍ2、剪毛済）に６週間にわたって１日１回（午前８時に）経皮投与した。
【０２２０】
表１０ａおよび１０ｂに示すように、第３週から第６週まで、血糖値を３日ごとに午後４時３０分（非空腹時）に測定した。この結果は、ＮＳＡＩＡのＨＰＣが、糖尿病ラットの血糖値を有効に下げ、正常なラットでは血糖値に影響を与えなかったことを示していた。さらに、ラットの血糖値は、４０日目に治療をやめた後でも、正常な値（６〜９ｍｍｏｌ／Ｌ、非空腹時）のままであった。このことは、ＨＰＣが、このラットで糖尿病を治す可能性を示唆していた。
表１０ａ  ＮＳＡＩＡのＨＰＣの抗糖尿病（ＩＩ型）活性
2019089833.tif 000039
表１０ｂ．ＮＳＡＩＡのＨＰＣの抗糖尿病（ＩＩ型）活性
2019089833.tif 000040
【０２２１】
本開示のＨＰＣは、マウスモデル（ＳＬＡＣ／ＤＢ／ＤＢ、肥満マウス、ｎ＝７）の血糖値および血中脂質濃度を下げた。３０ｍｇ／ｋｇの８％  ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩（Ｐ−１、２５％エタノール中）；４−アセトアミドフェニルサリチルイルジメチルアミノブチレート・ＨＣｌ（Ｐ−６、２５％エタノール中）、ジエチルアミノエチル  ５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチレート・５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチル酸塩（Ｐ−８、２５％エタノール中）、ジエチルアミノエチルサリチルサリチレート・ＨＣｌ塩（Ｐ−９、２５％エタノール中）、ジエチルアミノエチルサリチレート・ＡｃＯＨ（Ｐ−１０、２５％エタノール中）、ジエチルアミノエチル  ５−アセトアミド−アセチルサリチレート・ＨＣｌ（Ｐ−５８、２５％エタノール中）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチレート・ＨＣｌ塩（Ｐ−５９、２５％エタノール中）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチルサリチレート・ＨＣｌ塩（Ｐ−６０、２５％エタノール中）をＤＢ／ＤＢマウス（ＳＬＡＣ／ＤＢ／ＤＢ、１０〜１２週齢）の背中（４ｃｍ2、剪毛済）に５週間にわたって１日１回（午前８時に）経皮投与した。血糖値を週に１回測定し、血中の脂質濃度を１週間おきに測定した。結果を表１０ｃ、１０ｄ、１０ｅ、および１０ｆに示している。
表１０ｃ  ＤＢ／ＤＢマウスにおける、ＮＳＡＩＡのＨＰＣの抗糖尿病活性
2019089833.tif 000041
表１０ｄ．ＤＢ／ＤＢマウスにおける、ＮＳＡＩＡのＨＰＣの抗糖尿病活性
2019089833.tif 000042
表１０ｅ．ＤＢ／ＤＢマウスにおける、ＮＳＡＩＡのＨＰＣの血中脂質低下活性
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表１０ｆ．ＤＢ／ＤＢマウスにおける、ＮＳＡＩＡのＨＰＣの血中脂質低下活性
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【０２２２】
この結果は、ＮＳＡＩＡのＨＰＣが、肥満マウスモデル（ＳＬＡＣ／ＤＢ／ＤＢ）において、血糖値および血中脂質濃度（総コレステロールおよびトリグリセリド）を非常に効率的に下げることができることを示している。
【０２２３】
（実施例１１．ＮＳＡＩＡのＨＰＣの抗糖尿病（Ｉ型）活性）
ＨＰＣは、ラットモデル（ＳＬＡＣ：ＮＯＤ−ＩＤＤＭ、１型糖尿病、ｎ＝７）において強い抗糖尿病（１型）活性を示した。ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・アセチルサリチル酸塩（Ｐ−１、アセトン中）；４−アセトアミドフェニルサリチルイルジメチルアミノブチレート・ＨＣｌ（Ｐ−６）、ジエチルアミノエチル  ５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチレート・５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチル酸塩（Ｐ−８）、ジエチルアミノエチルサリチルサリチレート・ＡｃＯＨ（Ｐ−９）、ジエチルアミノエチル  ５−アセトアミド−アセチルサリチレート・ＨＣｌ（Ｐ−５８）、ジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・クエン酸（Ｐ−５９）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチレート・アセチルサリチルサリチルサリチル酸塩（Ｐ−６０）（約２０ｍｇ／ｋｇのＮＳＡＩＡに等しい）の１０％水溶液を、マウスの剪毛した背中（約１．５ｃｍ2）に７週間にわたって１日に２回（午前８時および午後５時）経皮投与した。
【０２２４】
表１１に示すように、第４週から第７週まで、血糖値を３日ごとに午後４時３０分（非空腹時）に測定した。この結果は、ＮＳＡＩＡのＨＰＣが、糖尿病（Ｉ型）マウスモデルの血糖値を有効に下げたことを示した。
表１１．ＮＳＡＩＡのＨＰＣの抗糖尿病（Ｉ型）活性
2019089833.tif 000045
＊  このデータは第４週のものである。コントロール群のすべてのマウスは、第６週の前に死亡した。
【０２２５】
（実施例１２．糖尿病（ＩＩ型）の治療）
２５％エタノール中、約０．８ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。糖尿病が治るまで（一生の場合も）、このプロセスを続ける。
【０２２６】
（実施例１３．糖尿病（ＩＩ型）の予防）
糖尿病（ＩＩ型）になる高いリスクを持っている人（例えば、体重過多な人、糖尿病（ＩＩ型）の家族歴がある人、糖尿病（ＩＩ型）に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０２２７】
（実施例１４．糖尿病（Ｉ型）の治療）
２５％エタノール中、約０．８ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。糖尿病が治るまで（一生の場合も）、このプロセスを続ける。
【０２２８】
（実施例１５．糖尿病（Ｉ型）の予防）
糖尿病（Ｉ型）になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟が糖尿病（Ｉ型）の人、糖尿病（ＩＩ型）の家族歴がある人、糖尿病（ＩＩ型）に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．４ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０２２９】
（実施例１６．異常な血中脂質濃度（異常な血中コレステロール濃度および／または異常な血中トリグリセリド濃度）の治療）
２５％エタノール中、約０．８ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。異常な血中脂質濃度が治るまで（一生の場合も）、このプロセスを続ける。
【０２３０】
（実施例１７．異常な血中脂質濃度（異常な血中コレステロール濃度および／または異常な血中トリグリセリド濃度）の予防）
異常な血中脂質濃度になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟が異常な血中脂質濃度の人、異常な血中脂質濃度の家族歴がある人、異常な血中脂質濃度に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０２３１】
（実施例１８．ＮＳＡＩＡのＨＰＣの抗乾癬活性）
特定の機構に捉われることなく、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２は、動物の免疫応答において非常に重要な役割をはたす。ＮＳＡＩＡは、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害する。ＮＳＡＩＡのＨＰＣは、乾癬、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、および他の自己免疫疾患の治療に非常に有用な場合がある。
マラセジアを多量に含む懸濁物［Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、Ｅ．Ｗ．ら、Ｍｙｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉａ、７２、１４７−１５４（１９８０）］を、中国の白ウサギ（ｎ＝４×６）の背中の剪毛した皮膚に２週間にわたって１日に２回塗布し（午前８時と午後５時）、乾癬に似た病変を作成した。マラセジアを塗布（午前７時および午後３時）してから３時間後（午前１０時および午後６時）に、同じ領域にＨＰＣ（５％水溶液）を塗布した。この病変は、３−ピペリジンメチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ、ジエチルアミノエチル  １−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−アセテート・ＨＣｌ、ジエチルアミノエチル  ５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−アセテート・ＨＣｌ、ジエチルアミノエチル  １，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ−［３，４−ｂ］インドール−１−アセテート・ＨＣｌ、ジエチルアミノエチル  ２−アミノ−３−（４−ブロモ−ベンゾイル）ベンゼンアセテート・ＨＣｌ、ジエチルアミノエチル  ３−クロロ−４−（２−プロペニルオキシ）ベンゼンアセテート・ＨＣｌ、ジエチルアミノエチル  １−（４−クロロベンゾイル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセトキシアセテート・ＨＣｌ、ジエチルアミノエチル  ４−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾールアセテート・ＨＣｌ、およびジエチルアミノエチル  ３−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセテート・ＨＣｌからなる群から選択される１種類のＨＰＣを塗布してから１０日後に治癒した。
【０２３２】
（実施例１９．乾癬の治療）
２５％エタノール中、８％  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約１．５ｍｌ（乾癬領域の大きさに依存する）を乾癬または乾癬領域の周辺の皮膚に１日に２回噴霧する。この治療を乾癬が消えるまで続ける（一生であってもよい）。
【０２３３】
（実施例２０．尋常性座瘡および他の皮膚障害の治療）
２５％エタノール中、８％  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約１ｍｌ（罹患した領域の大きさに依存する）を尋常性座瘡の皮膚または尋常性座瘡領域の周辺の皮膚に１日に２回噴霧する。この治療を尋常性座瘡が消えるまで続ける。
【０２３４】
（実施例２１．乾癬および／または任意の他の皮膚障害の予防）
乾癬および／または任意の他の皮膚障害になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟が乾癬および／または任意の他の皮膚障害になった人、乾癬および／または任意の他の皮膚障害の家族歴がある人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０２３５】
（実施例２２．ウサギにおいて傷跡を軟化させ、小さくするためのＮＳＡＩＡのＨＰＣの使用）
２５匹の中国の白ウサギを、剪毛した背中で切り、同じ大きさの傷を作った。このラビットを２つの群に分け、片方の群はＨＰＣで治療し、もう片方の群は、なんら治療をしないコントロール群であった。治療した群では、ＨＰＣ（５％水溶液）を傷に近い領域（５×５ｃｍ2）に塗布した。治療したウサギの傷跡の平均的な大きさは、治療していないウサギの３分の１であり、傷跡は、通常の傷のない組織と同様にやわらかかった。
【０２３６】
試験するＨＰＣは、３−ピペリジンメチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）  プロピオネート・ＨＣｌ、ジエチルアミノエチル  １−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−アセテート・ＨＣｌ、ジエチルアミノエチル  ５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−アセテート・ＨＣｌ、ジエチルアミノエチル  １，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ−［３，４−ｂ］インドール−１−アセテート・ＨＣｌ、ジエチルアミノエチル  ２−アミノ−３−（４−ブロモ−ベンゾイル）ベンゼンアセテート・ＨＣｌ、ジエチルアミノエチル  ３−クロロ−４−（２−プロペニルオキシ）ベンゼンアセテート・ＨＣｌ、ジエチルアミノエチル  １−（４−クロロベンゾイル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセトキシアセテート・ＨＣｌ、ジエチルアミノエチル  ４−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾールアセテート・ＨＣｌ、およびジエチルアミノエチル  ３−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセテート・ＨＣｌであった。
【０２３７】
（実施例２３．傷（切り傷、火傷または他の損傷）の治療）
２５％エタノール中、５％  ジエチルアミノエチル  １−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−アセテート・ＨＣｌ約０．７ｍｌ（罹患した領域の大きさに依存する）を上述の傷の周囲の皮膚に１日に２回噴霧する。この状態が消えるまで、この治療を続ける。
【０２３８】
（実施例２４．脊髄損傷を治療するためのＨＰＣの適用）
ほとんどのＮＳＡＩＡは、治療に有効な量で傷跡の障壁を透過することができないが、本開示のＨＰＣは、傷跡の障壁を透過することができ、抗炎症活性を有し、創傷治癒に役立たせることができる。
【０２３９】
クローラル水和物でまず麻酔し、脊髄を殴打して脊髄損傷を誘発させることによって、麻痺したラットを作り出した。その次の日に、２０匹の完全に麻痺したラットを２つの群に分けた。Ａ群（ｎ＝１０）において、０．２ｍｌの純水を損傷領域（約２×３ｃｍ2）に１ヶ月間にわたって１日に２回経皮で塗布した。Ｂ群（ｎ＝１０）において、純水０．２ｍｌ中、ジエチルアミノプロピルアセチルサリチレート・ＨＣｌ  ５ｍｇを損傷領域（約２×３ｃｍ2）に１ヶ月間にわたって１日に２回経皮で塗布した。治療した後、Ａ群のすべてのラット（１０／１０）は、完全に麻痺したままであった。一方、Ｂ群のすべてのラット（１０／１０）は、歩くことができた。Ｂ群の４匹のラットは、完全に通常の動きをしており、他の６匹のラットは、損傷前よりもゆっくり歩き、少し自信なさげに歩いていた。
【０２４０】
（実施例２５．脊髄損傷の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、頸部、顔面または体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する。脊髄損傷が消えるまで、この治療を続ける（一生であってもよい）。
【０２４１】
（実施例２６．ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートクエン酸（ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートＨＰＣ）の抗紅斑性狼瘡活性）
炎症（体内の免疫系が自身の細胞を攻撃する）は、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、乾癬、および他の自己免疫疾患と関連がある。
【０２４２】
ＨＰＣであるジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ（１０％水溶液、３０ｍｇ／ｋｇ）を、ＳＬＡＣ／ＭＲＬ／ＬＰＲマウスの背中の皮膚（約５ｃｍ2）に１日に２回塗布した（午前８：００および午後６：００）。血尿、体重および生存率を測定することによって、紅斑性狼瘡の進行を週に１回モニタリングした。この実験を２種類のマウス群で行った。片方のマウス群は、８週齢であり、ＳＬＥの特徴を示していなかった（表２６ａ）。他方のマウス群は、１６週齢であり、ＳＬＥの特徴を示していた（表２６ｂ）。
【０２４３】
この結果は、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート（アスピリンのＨＰＣ）が、８週齢のときからマウスを治療すると、ＭＲＬ／ＬＰＲマウスで紅斑性狼瘡が進行するのを完全に防ぐことが示されている。１６週齢以降に治療している場合、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートＨＰＣでの治療により、ＭＲＬ／ＬＰＲマウスの紅斑性狼瘡が回復に向かった。
【０２４４】
この結果は、ＮＳＡＩＡのＨＰＣが、ヒトにおいて、乾癬、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ、ミエリンの炎症によって引き起こされ、本開示のＮＳＡＩＡのＨＰＣが、ミエリン膜の外側を透過することができる）、および他の自己免疫疾患を治療する有望な薬剤であることを示唆していた。
表２６ａ．８週齢のＭＲＬ／ＬＰＲマウスに対するジエチルアミノエチルアセチルサリチレートでの治療効果
2019089833.tif 000046
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表２６ｂ．１６週齢のＭＲＬ／ＬＰＲマウスに対するジエチルアミノエチルアセチルサリチレートでの治療効果
2019089833.tif 000049
2019089833.tif 000050
【０２４５】
（実施例２７．円板状エリテマトーデスの治療）
２５％エタノール中、８％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約２ｍｌを、円板状エリテマトーデスの皮膚または円板状エリテマトーデス領域の周囲の皮膚に１日に２回噴霧する。円板状エリテマトーデスが消えるまで、この治療を続ける（一生であってもよい）。
【０２４６】
（実施例２８．全身性エリテマトーデスの治療）
２５％エタノール中、８％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約１．５ｍｌを、罹患した臓器の近くにある皮膚または体の任意の部分にある皮膚に１日に２回噴霧する。この状態が消えるまで、この治療を続ける（一生であってもよい）。
【０２４７】
（実施例２９．円盤状エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスの予防）
円盤状エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスになる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟が円盤状エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスの人、円盤状エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスの家族歴がある人、円盤状エリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデスに関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０２４８】
（実施例３０．多発性硬化症（ＭＳ）の治療）
２５％エタノール中、８％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、多発性硬化症にかかった臓器の近くにある皮膚または体内の任意の部分にある皮膚に１日に２回噴霧する。この状態（ＭＳ）が消えるまで、この治療を続ける（一生であってもよい）。
【０２４９】
（実施例３１．多発性硬化症（ＭＳ）の予防）
多発性硬化症になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟が多発性硬化症の人、多発性硬化症の家族歴がある人、多発性硬化症に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０２５０】
（実施例３２．ＮＳＡＩＡのＨＰＣの抗腫瘍活性）
炎症と癌との関連は、十分に知られている。Ｄｒ．Ｔｈｅａ  Ｄ．Ｔｌｓｔｙは、彼の発表にて（Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉａ：Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｂｒｅｃｋｅｎｒｉｄｇｅ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ、ＵＳＡ、２００５年２月２７日〜２００５年３月３日）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）が、アロマターゼ活性、血管形成、増殖、侵入、プロスタグランジン合成を刺激すると述べた。プロスタグランジンが増えると、アポトーシスが阻害される。アスピリンおよび他のＮＳＡＩＡは、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２を阻害する。結腸直腸癌、食道癌、卵巣癌または他の癌の全体的な相対リスクは、アスピリンを長期間摂取した人では低下する。しかし、癌細胞は、ＮＳＡＩＡが癌細胞に入らないように、膜の構造を変えてしまう場合がある。本開示の新規なＨＰＣは、いずれの膜障壁も透過することができ、癌の位置にある皮膚領域の外側に局所的に塗布することができ、全身暴露量は非常に少ない状態で、大量のＨＰＣが癌細胞に入り込むであろう。
【０２５１】
（（Ａ）ヒトの乳癌細胞）
ヒトの乳癌細胞（ＢＣＡＰ−３７、２〜３ｍｍ3の腫瘍組織をそれぞれのマウスで用いた）を、ヌードマウス（ＢＡＬＢ、１２群、各群にマウス７匹）の皮下に異種移植した。１４日後、腫瘍は、５０±１０ｍｍ3（０．０５ｍｌ）の大きさまで成長した。５０μｌの５％の（ＨＰＣ２．５ｍｇに相当）ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ（Ｐ−１、純水中）；１−ピペリジンプロピル  ２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート・ＨＣｌ（Ｐ−２、水中）、１−ピロリジンプロピル  ２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ（Ｐ−３、水中）、４−ピペリジンメチル  ２−（３−フェノキシフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ（Ｐ−４、水中）、３−ピペリジンメチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ（Ｐ−５、水中）、ジエチルアミノエチル  １−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール  ３−アセテート・ＨＣｌ（Ｐ−１１、水中）、２−（４−モルホリニル）エチル  （Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［（４−メチルスルフィニル）フェニルメチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセテート・ＨＣｌ（Ｐ−１２、水中）、ジエチルアミノエチル  ２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンゼンアセテート・ＨＣｌ（Ｐ−１９、水中）、ジエチルアミノエチル  ２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）オキセピン−２−イル）プロピオネート・ＨＣｌ（Ｐ−３７、水中）、１−ピロリジンプロピル  ２−［［（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］ベンゾエート・ＨＣｌ（Ｐ−４８、水中）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチリルオキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ，１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド・ＨＣｌ（Ｐ−５１、水中）を、ヒト乳癌細胞を移植した領域（前足付近）に８時間ごとに局所的に塗布した。４２日目に、表３２ａ−１および表３２ａ−２に示されている腫瘍の大きさおよび体重のデータから、ＨＰＣが、体重減少のような副作用が低く、有効な抗腫瘍剤であることが示された。
表３２ａ−１．ヌードマウスのコントロール群および薬物で治療した群の４２日目の腫瘍の大きさおよび体重
2019089833.tif 000051
表３２ａ−２．ヌードマウスの薬物で治療した群の４２日目の腫瘍の大きさおよび体重
2019089833.tif 000052
【０２５２】
（（Ｂ）ヒトの結腸癌細胞）
ヒトの結腸癌細胞（ＬＳ１７４Ｊ、２〜３ｍｍ3の腫瘍組織をそれぞれのマウスで用いた）を、ヌードマウス（ＢＡＬＢ）の皮下に異種移植した。７日後、腫瘍は６５±１０ｍｍ3（０．０６５ｍｌ）の大きさまで成長していた。約５０μｌの５％の（ＨＰＣ１．５ｍｇに相当）ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ（Ｐ−１、純水中）；１−ピペリジンプロピル  ２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセテート・ＨＣｌ（Ｐ−２、水中）、１−ピロリジンプロピル  ２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ（Ｐ−３、水中）、４−ピペリジンメチル  ２−（３−フェノキシフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ（Ｐ−４、水中）、３−ピペリジンメチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ（Ｐ−５、水中）、ジエチルアミノエチル  １−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−アセテート・ＨＣｌ（Ｐ−１３、水中）、２−（４−モルホリニル）エチル  ２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼンアセテート・ＨＣｌ（Ｐ−１６、水中）、ジエチルアミノエチル  ２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオネート・ＨＣｌ（Ｐ−３６）、ジエチルアミノエチル  ２−［（２，３−ジメチルフェニル）アミノ］ベンゾエート・ＨＣｌ（Ｐ−４６、水中）、ジエチルアミノエチル  ２−［（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ］ベンゾエート・ＨＣｌ（Ｐ−４７、水中）、Ｎ−（２−チアゾリル）−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチリルオキシ−２−メチル−２Ｈ，１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド  １，１−ジオキシド・ＨＣｌ（Ｐ−５２、水中）を、ヒト結腸癌細胞を移植した領域（前足付近）に１２時間ごとに局所的に塗布した。３０日目に、表３２ｂ−１および表３２ｂ−２に示されている腫瘍の大きさおよび体重のデータから、ＨＰＣが、体重減少のような副作用が低く、有効な抗腫瘍剤であることが示された。
表３２ｂ−１．ヌードマウスのコントロール群および薬物で治療した群の３０日目の腫瘍の大きさおよび体重
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表３２ｂ−２．  ヌードマウスの薬物で治療した群の３０日目の腫瘍の大きさおよび体重
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【０２５３】
（実施例３３．乳癌の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、癌を有する乳房に１日に２回噴霧する。腫瘍が消えるまで、このプロセスを続ける。
【０２５４】
（実施例３４．乳癌の治療）
乳癌を手術によって取り除くか、他の治療によって小さくした後、２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、癌の近くにある皮膚または体内の任意の皮膚部分に１日に２回塗布する。確実に癌が復活しなくなるまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０２５５】
（実施例３５．前立腺癌の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、癌の近くにある皮膚に１日に２回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
【０２５６】
（実施例３６．前立腺癌の治療）
癌を手術によって取り除くか、他の治療によって小さくした後、２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、癌の近くにある皮膚または体の任意の皮膚部分に１日に２回塗布する。
【０２５７】
（実施例３７．肺癌の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、胸部の皮膚に１日に２回塗布し、癌が治るまで、この治療を続ける。
【０２５８】
（実施例３８．肺癌の治療）
癌を手術によって取り除くか、他の治療によって小さくした後、２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、胸部の皮膚に１日に２回塗布する。癌が治るまで、この治療を続ける。
【０２５９】
（実施例３９．結腸癌の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、肛門付近の皮膚、または体の任意の皮膚部分に１日に２回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
【０２６０】
（実施例４０．結腸癌の治療）
癌を手術によって取り除くか、他の治療によって小さくした後、２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、肛門付近の皮膚、または体の任意の皮膚部分に１日に２回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
【０２６１】
（実施例４１．皮膚癌の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、癌を有する皮膚またはその付近の皮膚に１日に２回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
【０２６２】
（実施例４２．皮膚癌の治療）
癌を手術によって取り除くか、他の治療によって小さくした後、２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、癌を有する皮膚またはその付近の皮膚に１日に２回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
【０２６３】
（実施例４３．骨癌の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、骨癌の近くにある皮膚に１日に２回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
【０２６４】
（実施例４４．骨癌の治療）
癌を手術によって取り除くか、他の治療によって小さくした後、２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、骨癌の近くにある皮膚または体の任意の皮膚部分に１日に２回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
【０２６５】
（実施例４５．任意の種類の癌の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、癌の近くにある皮膚または体の任意の皮膚部分に１日に２回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
【０２６６】
（実施例４６．任意の種類の癌の治療）
癌を手術によって取り除くか、他の治療によって小さくした後、２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、癌の近くにある皮膚または体の任意の皮膚部分に１日に２回塗布する。癌が治るまで、このプロセスを続ける。
【０２６７】
（実施例４７．任意の種類の癌の予防）
癌になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟が癌の人、喫煙者、癌の家族歴がある人、癌に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．５ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）
【０２６８】
（実施例４８．ＮＳＡＩＡのＨＰＣの抗血栓活性）
体重が３．０〜３．５ｋｇ（６〜７月齢）の１８匹の中国の白ウサギを選択し、３つの群に分けた（コントロール群、Ｐ−１群およびＰ−１０群、ｎ＝６）。実験の１時間前に、静脈血（１ｍｌ）を滅菌した瓶に吸引し、血餅にすることによって血栓が作られた。フラグメント化およびゆっくりとした溶解を避けるために、自家移植血栓を、温度を制御した（７０℃）の蒸留水で１０分間安定化した。麻酔した後、大腿静脈を露出させ、離れた位置で単離された自家移植血栓（０．０５ｇ／ｋｇ）を、以前に単離しておいた大腿静脈に入れられている留置カテーテル（２０ＧＡ）を介して注入した。５０ｍｇ／ｋｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩（Ｐ−１、２５％エタノール中、１０％）およびジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチレート・ＨＣｌ塩（Ｐ−５９、２５％エタノール中、１０％）を、ウサギの背中に局所的に１日に２回塗布した。５日後、ウサギに、過剰量のアモバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）を注入して麻酔した。肺および心臓を単離し、肺動脈に血栓が存在しているかどうかを観察した。肺を１０％ホルマリンに２４時間浸した。閉塞した肺動脈に沿って連続した横断面をパラフィンに埋め込み、ヘマトキシリン−エオシンで染色した。
【０２６９】
コントロール群では、血小板血栓および血栓の混合物は、染み出した血餅に囲まれており、これらは、大きな血管に同様に存在し、近位方向および遠位方向の両方に血管が伸びた。これらの血管で、内皮細胞および線維芽細胞が過剰に増殖した。さらに、急性の肺鬱血がみられた。Ｐ−１群およびＰ−５９群では、肺組織および血管壁は両方とも正常であった。この結果は、血栓活性および塞栓に関連する血栓の繁殖は、これらのＮＳＡＩＡのＨＰＣで予防された。ＨＰＣは、卒中、心臓発作および臓器移植拒絶反応の主原因である血栓を予防し、治療するのに非常に有用な場合がある。
【０２７０】
（実施例４９．ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸塩の抗血栓活性）
近年のデータは、炎症が心疾患と関連があり、アスピリンが、心疾患を防ぐために広く用いられていることを示唆している。
【０２７１】
血栓を、血栓生成装置（ＹＬＳ−１４Ａ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｈａｎｄｏｎｇ、Ｃｈｉｎａ）を用い、ラットにおいて頸動脈を電気刺激すること（１ｍＡで３分間）によって誘発した。ラット（Ｓｐｒａｇｕ  Ｄａｗｌｅｙ、２５週齢、３８０〜４５０ｇ）を３つの群に分け、Ａ群はコントロール群であり、Ｂ群およびＣ群は、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートで治療した群である。Ｂ群では、１００ｍｇ／ｋｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩（水中、１０％）を、ラットの剪毛した背中の皮膚（約９ｃｍ2、毛皮を剃り落とした）に、操作する２時間前、および操作した１時間後に適用し、次いで、５０ｍｇ／ｋｇのＨＰＣをラットの背中に１日に２回塗布した。Ｃ群では、操作の２４時間後から開始し、５０ｍｇ／ｋｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌをラットの背中に１日に２回塗布した。ラットの運動機能の回復を毎日評価した。結果を表４９ａおよび４９ｂに示した。表４９ａの結果は、アスピリンは、出血の問題を伴うことなく、ラットが卒中を起こすのを防いだことを示している。表４９ｂの結果は、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌは、出血の問題を伴うことなく、ラットモデルにおいて卒中後の麻痺を回復に向かわしたことを示している。
表４９ａ．ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートによる抗卒中活性
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表４９ｂ．ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートによる、発作の影響の軽減
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【０２７２】
（実施例５０．卒中の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、首、胸部、足、腕、または任意の他の部分の皮膚に１日に２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。卒中が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０２７３】
（実施例５１．卒中の予防）
卒中になる高いリスクを持っている人（例えば、体重過多な人、双子の姉妹または兄弟が卒中になった人、卒中の家族歴がある人、卒中に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．５ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０２７４】
（実施例５２．心臓発作の治療）
２５％エタノール中、約１．５ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを首、胸部、脚または体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。この治療を卒中が治るまで続ける（一生であってもよい）。
【０２７５】
（実施例５３．心臓発作の予防）
心臓発作になる高いリスクを持っている人（例えば、体重過多な人、双子の姉妹または兄弟が心臓発作になった人、心臓発作の家族歴がある人、心臓発作に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０２７６】
（実施例５４  抗高血圧活性）
（Ａ）ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸（ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートクエン酸塩）
２０匹の本態性高血圧ラット（ＳＬＡＣ／ＳＨＲ、１９週齢、３００〜３５０ｇ）をランダムに２つの群に分けた。Ａ群では、純水（０．５ｍｌ）をラットの背中の皮膚（約５ｃｍ2、剪毛済）に６週間にわたって１日１回塗布した。Ｂ群では、５０ｍｇ／ｋｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレートクエン酸塩（水中、１０％）を、ラットの背中の皮膚（約５ｃｍ2、剪毛済）に１日１回塗布した。結果を表５４ａに示した。この結果は、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートのＨＰＣが、非常に強い抗高血圧活性を有していることを示していた。
表５４ａ．ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸の抗高血圧活性
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【０２７７】
（Ｂ）アテノロール・ＨＣｌ塩
高血圧を抑えたい患者の血圧を、１日あたり、アテノロールＨＣｌ塩１００ｇを純水１ｍｌで経皮投与することによって、低血圧の副作用を伴うことなく制御した。２０人の高血圧患者を２群に分けた。Ａ群はコントロール群であり（ｎ＝１０、水１ｍｌを患者の胸部に１日に１回投与した）、Ｂ群は、アテノロールで治療した群であった（ｎ＝１０、アテノロールＨＣｌ塩１００ｍｇを患者の胸部に１日に１回投与した）。結果を表５４ｂに示した。
表５４ｂ．経皮投与による、アテノロールＨＰＣの抗高血圧効果
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【０２７８】
（実施例５５．高血圧の治療）
２５％エタノール中、８％  ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、首、胸部、足、または任意の他の部分の皮膚に１日に２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。高血圧が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０２７９】
（実施例５６．高血圧の治療）
２５％エタノール中、１０％アテノロール約１ｍｌを、首、胸部、足、または任意の他の部分の皮膚に１日に２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０２８０】
（実施例５７．高血圧の予防）
高血圧になる高いリスクを持っている人（例えば、体重過多な人、双子の姉妹または兄弟が高血圧になった人、高血圧の家族歴がある人、高血圧に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．５ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０２８１】
（実施例５８．筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および他の筋肉の障害の治療）
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）における細胞死の病因は、グルタミン酸による興奮毒性、酸化による損傷、アポトーシスが関与していると思われる。シクロオキシゲナーゼ−２は、脊髄ニューロン中および星状膠細胞中に存在し、プロスタグランジンＥ2の合成を触媒する。プロスタグランジンＥ2は、星状膠細胞からのグルタミン放出を刺激し、一方、シクロオキシゲナーゼ−２は、炎症促進性サイトカイン、反応性酸素種およびラジカル種の産生に何らかの役割をはたす。選択的なシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であるセレコキシブで治療すると、ＡＬＳマウスの脊髄でのプロスタグランジンＥ2産生が顕著に阻害される。セレコキシブ治療によって、脱力、体重減少のような発症が顕著に遅くなり、生存率が２５％まで伸びた。治療したＡＬＳマウスの脊髄では、脊髄ニューロンが顕著に保存されており、アストログリオーシスおよびミクログリア活性化が減った（Ｍｅｒｉｔ．Ｅ．Ｃｕｄｋｏｗｉｃｚら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、５２、７７１−７７８、２００２）。これらの結果は、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害が、ＡＬＳ患者に利益を与えるであろうことを示唆している。本開示のＮＳＡＩＡのＨＰＣは、非常に速い速度で皮膚および神経細胞膜の障壁を透過することができ（ほとんどのＮＳＡＩＡは、神経細胞を効果的に透過することができない）、胃腸管を傷つけることなく経皮送達することができ、そのため、これらのＨＰＣは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および他の筋肉の障害を治療するのに非常に有望な薬剤である。
【０２８２】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および他の筋肉の障害を治療するために、２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、首、胸部、足、または任意の他の部分の皮膚に１日に２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０２８３】
（実施例５９．筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および他の筋肉の障害の予防）
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および他の筋肉の障害になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟が上述の１つ以上の疾患になった人、上述の１つ以上の疾患の家族歴がある人、上述の１つ以上の疾患に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．５ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０２８４】
（実施例６０．ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の抗脱毛症活性および抗禿頭症活性）
実験により禿頭症を来した３０匹のＤｕｎｄｅｅラット（ＤＥＢＲ）を３群に割り当てた。Ａ群（ｎ＝１０）のラットは、１０週間にわたって、１日１回、全身に純水２ｍｌを接種された。Ｂ群（ｎ＝１０）のラットは、１０週間にわたって、１日１回、５０ｍｇ／ｋｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレートクエン酸（純水中、１％）を全身に接種された。Ｃ群（ｎ＝１０）は、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を１０週にわたって経口投与された（１日に１０ｍｇ／ｋｇ）。未治療のコントロール群Ａでは、ビヒクルを適用した結果、毛の成長は見られず、抜け毛は続いていた。ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートクエン酸で治療した群Ｂでは、２〜４週間以内に全身で毛が再び成長し始めた。経口ＣｓＡによるＣ群では、Ｂ群よりもかなり遅い速度で（約４０％）、２〜４週間以内に全身で毛が再び成長し始めた。
【０２８５】
（実施例６１．禿頭症の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．３ｍｌを、頭頂部の皮膚に１日に２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。禿頭症が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０２８６】
（実施例６２．脱毛症の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．３ｍｌを、頭頂部の皮膚に１日に２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。脱毛症が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０２８７】
（実施例６３．ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の抗白斑活性）  ２０羽のＳｍｙｔｈニワトリ（白斑の動物モデル）を２群に割り当てた。Ａ群（ｎ＝１０）のニワトリは、１０週間にわたって、１日１回、変色した病変に純水２ｍｌを接種された。Ｂ群（ｎ＝１０）のＳｍｙｔｈニワトリは、１０週間にわたって、変色した病変に５０ｍｇ／ｋｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレートクエン酸（純水中、５％）を接種された。未治療のコントロール群Ａでは、病変は悪くなり、羽は失われ続けた。ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートクエン酸で治療した群Ｂでは、３〜６週間以内に変色した病変は消え、羽は再び成長し始めた。
【０２８８】
（実施例６４．白斑の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、白斑のある皮膚または毛に１日に２回噴霧する。白斑が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０２８９】
（実施例６５．白斑の予防）
白斑になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟が白斑になった人、白斑の家族歴がある人、白斑に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０２９０】
（実施例６６．Ｔｇ２５７６アルツハイマー病マウスモデルを用いて試験した、ジエチルアミノプロピルアセチルサリチレート・ＨＣｌの抗アルツハイマー病作用）
炎症の機構は、アルツハイマー病の病因カスケードにおいて重要なメディエーターであると考えられている（ＭｃＧｅｅｒ  ＰＬ、ＭｃＧｅｅｒ  ＥＧ．Ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  Ｒｅｖ．、１９９５；２１：１９５−２１８）。Ｖｅｌｄらの試験（ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００１；  ３４５、１５１５）では、ほぼ７年にわたって、アルツハイマー病のリスクがあるほぼ７０００人を継続的に観察した。これらの結果は、ＮＳＡＩＡが、ＮＳＡＩＡの継続的な使用が少なくとも２年、および認知症を発症するまで２年以上になる場合には、相対リスクが減ることを示唆していた。認知症を発症する直前の数年間の間にＮＳＡＩＡの神経保護能がなくなると、これらの化合物は、この疾患の前駆期にあるほとんどの患者において、進行を予防する機能を提供しなくなると考えられる。本願発明者らは、その理由が、損傷した神経細胞周辺にある組織が、神経細胞がさらに損傷しないように保護するために傷跡を形成するためであろうと考える。ほとんどのＮＳＡＩＡは、脳血液関門および神経細胞の障壁の透過速度は非常に低く、傷跡の障壁を透過することはできない。本開示のＨＰＣは、皮膚の障壁、血液脳障壁、神経細胞膜の障壁、傷跡の障壁を非常に高い速度で透過し、アルツハイマー病、パーキンソン病、および他の進行性神経変性疾患を治療する非常に有望な薬剤である。
【０２９１】
アルツハイマー病（ＡＤ）の病因から、β−アミロイドペプチド（ＡβＰ）の構造と、認知症の臨床的重篤度との間に顕著な相関関係があることがわかっている。何年にもわたって、β−アミロイド（Ａβ）形成およびそれに関連する神経毒作用の阻害剤の開発に着目した努力がなされてきた。ジエチルアミノプロピルアセチルサリチレート・ＨＣｌが、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＡβ蓄積に及ぼす影響を明らかにするために、本願発明者らは、ジエチルアミノプロピルアセチルサリチレート・ＨＣｌ（水中、５０ｍｇ／ｋｇ）をＡＤのＴｇ２５７６マウスモデルに２ヶ月かけて経皮投与したところ、ＡＤの病理学的特徴の１つである老人斑の数が、排他的に７０〜８０％と有意に減少した。Ｓｗｅｄｉｓｈ変異を含むヒトＡＰＰ遺伝子を過剰に発現する、家族性ＡＤを生じる（Ｔｇ２５７６系統）３ヶ月齢の雌トランスジェニックマウスを、ジエチルアミノプロピルアセチルサリチレート・ＨＣｌの効果をｉｎ  ｖｉｖｏで調べるために用いた。２０匹のＴｇ２５７６マウスを２つの群に分けた。Ａ群（ｎ＝１０）では、純水０．２ｍｌを、２ヶ月間にわたってマウスの背中に経皮で１日に１回塗布した。Ｂ群（ｎ＝１０）では、純水中０．２ｍｌ、５０ｍｇ／ｋｇのジエチルアミノプロピルアセチルサリチレート・ＨＣｌを、２ヶ月間にわたってマウスの背中に１日に１回塗布した。次いで、この動物を殺処分し、動物の脳を分析のために取り出した。Ａβ分析のために、脳の半分を、７０％ギ酸中、１５０ｍｇの組織／ギ酸溶液ｍｌ中、ｄｏｕｎｃｅ型ホモジナイザーで均質にした。冷却した超遠視分離器に均質物を移し、次いで、４℃、１００，０００ｇで１時間回転させた。上澄みを集め、ＡβをＥＬＩＳＡによって定量するために、ギ酸中和バッファー（１．０Ｍ  Ｔｒｉｓ塩基、０．５Ｍ  ＮａＨ2ＰＯ4、および０．０５％  ＮａＮ3；１：２０）で中和した。Ａβ４０およびＡβ４２をＥＬＩＳＡでアッセイした。４回の個々の実験を行った。試験同士を比較するために、それぞれの試験の対象となっているコントロール動物で得られた結果を用いて、個々の試験の値を正規化した。値は、正規化した後に、示されているｎ値に対する平均±ＳＥをあらわしている（表６６ａに示されている通り）。ジエチルアミノプロピルアセチルサリチレート・ＨＣｌ（５０ｍｇ／ｋｇ）で経皮治療すると、脳内のＡβ４２濃度が顕著に（７０％）低下した。
表６６ａ．ジエチルアミノプロピルアセチルサリチレート・ＨＣｌがＡβ４２濃度に及ぼす影響
2019089833.tif 000059
【０２９２】
Ｔｇ２５７６マウスモデルでの試験は、５０ｍｇ／ｋｇのジエチルアミノプロピルアセチルサリチレート・ＨＣｌを経皮投与すると、２ヶ月投与したときに、これらの動物の脳で検出されるＡβの量が顕著に低下した（７０％）ことを示した。ジエチルアミノプロピルアセチルサリチレート・ＨＣｌの経皮投与が、有益な機能結果を与えるかどうかを明らかにするために、本願発明者らは、アミロイド蓄積によって学習障害が進んだアルツハイマー病のトランスジェニックマウスモデルにおいて、ジエチルアミノプロピルアセチルサリチレート・ＨＣｌ（５０ｍｇ／ｋｇ）で２ヶ月間試験した。この結果は、ジエチルアミノプロピルアセチルサリチレート・ＨＣｌが、トランスジェニックマウスが、このアルツハイマー病マウスモデルで通常生じる学習障害および加齢による記憶障害にならないように保護することを示した。ジエチルアミノプロピルアセチルサリチレート・ＨＣｌ（５０ｍｇ／ｋｇ）で治療した群では、すべてのマウスについて、作業記憶に関する放射状水迷路試験で優れた結果が得られ、治療していないトランスジェニックマウスは、記憶障害を示している。ジエチルアミノプロピルアセチルサリチレート・ＨＣｌで治療したトランスジェニックマウスは、コントロールトランスジェニックマウスよりも優れた認識能力を示し、最終的には、トランスジェニックマウスではないマウスと同様に行動する。したがって、この治療アプローチによって、アルツハイマー病による認知症を予防することができる。
【０２９３】
（実施例６７．アルツハイマー病および他の神経変性疾患の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、白斑のある皮膚または毛に１日に２回噴霧する。白斑が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０２９４】
（実施例６８．アルツハイマー病および他の進行性神経変性疾患の予防）
アルツハイマー病および他の進行性神経変性疾患になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟がアルツハイマー病および他の進行性神経変性疾患になった人、アルツハイマー病および他の進行性神経変性疾患の家族歴がある人、アルツハイマー病および他の進行性神経変性疾患に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０２９５】
（実施例６９．ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩の抗パーキンソン病活性を、ＭＰＴＰによって誘発されるパーキンソン病マウスを用いて試験した）
３０匹の雄Ｃ５７／ＢＬ６マウス（２４〜２６ｇ）を３つの群に分けた。Ａ群のマウスに、０．４％のナトリウムカルボキシメチルセルロース（１日あたり１５ｍｌ／ｋｇ）を７日間腹腔内注射した。Ｂ群およびＣ群のマウスは、Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ、１日あたり３０ｍｇ／ｋｇ）を７日間腹腔内注射した。このマウスを２つの群に分けた。Ａ群およびＢ群では、０．１ｍｌの純水をマウスの首に経皮で１４日間にわたって１日に１回適用した。Ｃ群では、水０．１ｍｌ中、３０ｍｇ／ｋｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩をマウスの頚部に経皮で１４日間にわたって１日に１回塗布した。最後の治療が終わった後、すべてのマウスを殺処分し、脳組織を−８０℃ですばやく凍結させた。線条体のドーパミン（ＤＡ）含有量を、分光蛍光光度計（λEx＝３１０ｎｍ、λEm＝３９０ｎｍ、ＲＦ−５０００）、５−ＨＴ（λEx＝３５５ｎｍ、λEm＝４９５ｎｍ）、ノルアドレナリン（ＮＡ）（λEx＝４００ｎｍ、Em＝５００ｎｍ）で測定した。ＳＮ中のマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）の含有量を、チオバルビツール酸反応で測定し、ＬＰＯおよび黒質（ＳＮ）中のグルタチオン（ＧＳＨ）の含有量は、ジチオニトロ安息香酸（ＤＴＮＢ）の測定に基づくものであった。線条体およびＳＮ中のＧＡＢＡおよびＧｌｕの含有量を、高速アミノ酸自動分析機で示した。結果を表６９ａ  ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸が、ＤＡ、ＮＡ、および５−ＨＴの含有量に及ぼす影響に示した。線条体中のＤＡ、ＮＡ、および５−ＨＴの含有量は、コントロール群と比較して、ＭＰＴＰ群で顕著に低下した（Ｐ＜０．０５、ｎ＝１０）。ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸（３０ｍｇ／ｋｇ  経皮）は、モデル群と比較して、ＤＡ、ＮＡ、および５−ＨＴの含有量を増加させた（Ｐ＜０．０５、ｎ＝１０）（表６９ａ）。
表６９ａ．ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸が、ＭＰＴＰによって誘発されるＰＤマウスの線条体中のＤＡ、ＮＡ、および５−ＨＴの含有量に及ぼす影響。ｎ＝１０。平均±ＳＤ。bコントロール群に対し、Ｐ＜０．０５。eＭＰＴＰ群に対し、Ｐ＜０．０５。
2019089833.tif 000060
【０２９６】
（ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸が、ＭＤＡおよびＧＳＨの含有量に及ぼす影響）
モデル群中の黒質ＧＳＨ濃度は、顕著に低下し（Ｐ＜０．０１、ｎ＝１０）、黒質ＭＤＡの含有量は、コントロール群と比較して、増加していた（Ｐ＜０．０１、ｎ＝１０）。ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸は、ＰＤモデルにおいて、ＧＳＨ濃度を比較的増加させつつ、ＭＤＡ濃度を顕著に下げた（Ｐ＜０．０１、ｎ＝１０）。結果を表６９ｂに示した。
表６９ｂ．ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸が、ＭＰＴＰによって誘発されるＰＤマウスの黒質中のＧＳＨ濃度（μｇ／タンパク質ｇ）およびＭＤＡ濃度（μｍｏｌ／タンパク質ｇ）に及ぼす影響。ｎ＝１０。平均±ＳＤ。コントロール群に対し、Ｐ＜０．０１。ＭＰＴＰ群に対し、Ｐ＜０．０１。
2019089833.tif 000061
【０２９７】
（ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸が、ＧＡＢＡおよびＧｌｕの含有量に及ぼす影響）
ＭＰＴＰは、線条体ＧＡＢＡ濃度を顕著に増加させ（Ｐ＜０．０１、ｎ＝１０）、一方、ＳＮ中のＧＡＢＡは、コントロール群と比較して低下ししたが（Ｐ＜０．０５、ｎ＝１０）、いずれもジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸（３０ｍｇ／ｋｇ）によって回復に向かった。しかし、モダフィニルは、ＭＰＴＰによって誘発される黒質線条体のＧｌｕ放出量の増加を変えなかった（表６９ｃ）。
表６９ｃ．ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・クエン酸が、ＭＰＴＰによって誘発されたＰＤモデルにおいてマウスのＧＡＢＡ濃度（μｍｏｌ／湿った組織ｇ）および黒質および線条体中のＧｌｕ濃度に及ぼす影響。ｎ＝１０。平均±ＳＤ。コントロール群に対し、Ｐ＜０．０１。ＭＰＴＰ群に対し、Ｐ＞０．０５、Ｐ＜０．０５、Ｐ＜０．０１。
2019089833.tif 000062
【０２９８】
この結果は、ＭＰＴＰマウスの線条体ＮＡおよび５−ＨＴの含有量が、正常マウスよりも顕著に低かったことと、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートが、線条体ＤＡ、ＮＡ、および５−ＨＴの濃度を上げたことを示した。ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートは、パーキンソン病を改善するか、または進行を止めることができる。また、本願発明者らの結果は、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートが、ＰＤモデルでの線条体ＧＡＢＡの放出を阻害することも示した。結論として、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートは、ＭＰＴＰの神経毒性を、抗酸化、線条体ＮＡおよび５−ＨＴの調節、黒質線条体のＧＡＢＡ様活性の調節によって保護した。その結果、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートは、パーキンソン病を治療する有益な神経保護剤であると思われる。
【０２９９】
（実施例７０．パーキンソン病および関連する疾患の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、身体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する。この疾患が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３００】
（実施例７１．パーキンソン病および関連する疾患の予防）
パーキンソン病および関連する疾患になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟がパーキンソン病および関連する疾患になった人、パーキンソン病および関連する疾患の家族歴がある人、パーキンソン病および関連する疾患に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０３０１】
（実施例７２．ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌの抗緑内障活性）  ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌが、眼球内圧（ＩＯＰ）を下げる能力を、レーザー線維柱帯形成術によってあらかじめ眼球内圧を高くしておいたネコで評価した。ＩＯＰは、希釈プロパラカインを用いて右の角膜を麻酔した後、空気眼圧計で測定した。１４匹のネコを２つの群に分けた。Ｉ試験化合物水溶液で治療する前に、ＩＯＰのベースラインを測定した。Ａ群では、ネコの眼の周囲の領域（外側）に、１０日間にわたって１日に２回、水０．５ｍｌを経皮で塗布した。Ｂ群では、３０ｍｇ／ｋｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを、眼の周囲の領域（外側）に、１０日間にわたって１日に２回適用した。表７２に示されている結果は、ＨＰＣであるジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌが、動物モデルにおいて強い抗緑内障活性を有することを示していた。
表７２：ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌによる眼圧の低下
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【０３０２】
ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌは、動物モデルにおいて非常に強い抗緑内障活性を示した。
【０３０３】
（実施例７３．緑内障の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、眼の付近の皮膚に１日に２回噴霧する。緑内障が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３０４】
（実施例７４．白内障の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、眼の付近の皮膚に１日に２回噴霧する。白内障が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３０５】
（実施例７５．白内障の予防）
白内障になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟が白内障になった人、白内障の家族歴がある人、白内障に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを眼の付近の皮膚に１日に１回または２回噴霧する。
【０３０６】
（実施例７６．ＮＳＡＩＡのＨＰＣは、マウスの寿命を延ばす）
ＮＳＡＩＡは、細胞膜（特に、脳細胞および神経細胞）をあまり効果的に透過することができず、全体循環にとどまる時間が長すぎることから、ほとんどの薬物が、「作用部位」に到達する前に、腸粘膜、肝臓、腎臓、肺で代謝されてしまうため、上述の状態または重篤な副作用がみられる状態を治療するのにはあまり効果的ではない。この状況は、薬理学的効果を非常に低くしてしまうだけではなく、腸粘膜、肝臓、腎臓、肺、体内の他の部分に毒性の負荷をかけてしまう。本開示のＨＰＣは、生物学的障壁を透過することができ、親薬物よりも効果的である。必要とされる薬物投与量は通常の数十分の１〜数百分の１であり、これにより副作用がかなり少なくなるであろう。このことは、経皮の薬物送達で有益なだけではなく、いずれのの薬物送達システム（例えば、経口、皮下、筋肉内、吸入、鼻腔）でも有益であり、それぞれの親薬物で治療するより良好に多くの状態を治療することができ、それぞれの親薬物では治療不可能な状態でさえ、治療することができる場合がある。
【０３０７】
炎症が増加することと、代謝が遅延することは、ヒトおよび動物の老化プロセスの２大要因であると考えられる。１つ以上の生体膜を透過可能で、非常に強い抗炎症活性を示すアスピリンおよび他のＮＳＡＩＡのＨＰＣは、動物の寿命を伸ばすはずである。
【０３０８】
６０匹のマウス（１０週齢、３０．３±３．５ｇ）をＡ群およびＢ群に分けた。Ａ群（ｎ＝３０）では、蒸留水０．０５ｍｌ（約２ｃｍ2）を、マウスの背中に１日に１回塗布した。Ｂ群（ｎ＝３０）では、水０．０５ｍｌ中、０．５ｍｇのジエチルアミノエチルアセチルサリチレートクエン酸（アスピリンのＨＰＣ）（１０％）を、マウスの背中（約２ｃｍ2）に１日に１回塗布した。この結果は、アスピリンＨＰＣが、マウスの寿命を２７％伸ばすことを示していた（表７６）。
表７６．経皮投与されたジエチルアミノエチルアセチルサリチレートクエン酸の老化防止効果
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【０３０９】
（実施例７７．老化防止および寿命の延長のための治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．４ｍｌを、身体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する。一生このプロセスを続ける。
【０３１０】
（実施例７８．クローン病および他の自己免疫疾患の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、肛門、腹部、または身体の任意の部分に１日に２回噴霧する。この状態が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３１１】
（実施例７９．クローン病および他の自己免疫疾患の予防）
クローン病および他の自己免疫疾患になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟がクローン病および他の自己免疫疾患になった人、クローン病および他の自己免疫疾患の家族歴がある人、クローン病および他の自己免疫疾患に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０３１２】
（実施例８０．甲状腺機能亢進症の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、体の任意の頚部に１日に２回噴霧する。甲状腺機能亢進症が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３１３】
（実施例８１．甲状腺機能亢進症の予防）
甲状腺機能亢進症になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟が甲状腺機能亢進症になった人、甲状腺機能亢進症の家族歴がある人、甲状腺機能亢進症に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを内の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０３１４】
（実施例８２．自己免疫性肝炎、肝臓線維症および／または肝硬変の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、腹部または体の任意の部分に１日に２回噴霧する。自己免疫性肝炎、肝臓線維症および／または肝硬変が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３１５】
（実施例８３．自己免疫性肝炎、肝臓線維症および／または肝硬変の予防）
自己免疫性肝炎、肝臓線維症および／または肝硬変になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟が自己免疫性肝炎、肝臓線維症および／または肝硬変になった人、自己免疫性肝炎、肝臓線維症および／または肝硬変の家族歴がある人、自己免疫性肝炎、肝臓線維症および／または肝硬変に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを腹部または体内の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０３１６】
（実施例８４．嚢胞性線維症、肺線維症、膵臓線維症、脾臓線維症、胃腸線維症、および他の臓器の線維症の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、罹患した臓器近くの皮膚または体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する。嚢胞性線維症、肺線維症、膵臓線維症、脾臓線維症、胃腸線維症、および他の臓器の線維症が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３１７】
（実施例８５．嚢胞性線維症、肺線維症、膵臓線維症、脾臓線維症、胃腸線維症、および他の臓器の線維症の予防）
嚢胞性線維症、肺線維症、膵臓線維症、脾臓線維症、胃腸線維症、および他の臓器の線維症になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟が嚢胞性線維症、肺線維症、膵臓線維症、脾臓線維症、胃腸線維症、および他の臓器の線維症になった人、嚢胞性線維症、肺線維症、膵臓線維症、脾臓線維症、胃腸線維症、および他の臓器の線維症の家族歴がある人、嚢胞性線維症、肺線維症、膵臓線維症、脾臓線維症、胃腸線維症、および他の臓器の線維症に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０３１８】
（実施例８６．胆石の治療）
胆汁に含まれるコレステロールが多すぎ、胆汁酸塩を十分に含まない場合、コレステロール胆石が成長する。胆管の炎症は、胆石の形成にきわめて重要な役割は果たしていると思われる。ＮＳＡＩＡのＨＰＣは、血中脂質濃度を下げ、抗炎症活性を有している場合がある。胆石の治療の１つは、以下のとおりである。２５％エタノール中、８％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、腹部または体内の任意の部分に１日に２回噴霧する。胆石が消えるまで、この治療を続ける。
【０３１９】
（実施例８７．光線性角化症の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、光線性角化症の皮膚または体の任意の部分に１日に２回噴霧する。光線性角化症が治るまで、このプロセスを続ける。
【０３２０】
（実施例８８．光線性角化症の予防）
光線性角化症になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟が光線性角化症になった人、光線性角化症の家族歴がある人、光線性角化症に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．４ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０３２１】
（実施例８９．異常な血管性皮膚、出生児斑、ほくろ（母斑）、軟性線維腫、老化によるしみ（肝斑）、および他の皮膚障害の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、罹患した皮膚または体の任意の部分に１日に２回噴霧する。これらの皮膚障害が治るまで、このプロセスを続ける。
【０３２２】
（実施例９０．アレルギー性鼻炎（アレルギー性鼻炎）、アレルギー性眼疾患、アレルギー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、じんましん、アレルギー性ショック（アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショック）および／または他のアレルギー（花粉、イエダニ、カビ、鱗屑、食べ物、薬物、および／または他のアレルゲンによって引き起こされる場合がある）の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、罹患した部位または体の任意の部分に１日に２回噴霧する。アレルギー性鼻炎（アレルギー性鼻炎）、アレルギー性眼疾患、アレルギー性湿疹（アトピー性皮膚炎）、じんましん、アレルギー性ショック（アナフィラキシーまたはアナフィラキシーショック）および／または他のアレルギー（花粉、イエダニ、カビ、鱗屑、食べ物、薬物、および／または他のアレルゲンによって引き起こされる場合がある）が治るまで、このプロセスを続ける。
【０３２３】
（実施例９１．長期間にわたって健康に生活するための治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．４ｍｌを、体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する。このプロセスを一生続ける。
【０３２４】
（実施例９２．座瘡、嚢腫性座瘡、膿で満たされた腫瘤または赤みがかった腫瘤、面皰、丘疹、膿疱、結節、類表皮嚢胞、毛状角化症、および他の皮膚障害の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．５ｍｌを、罹患した皮膚または体の任意の部分に１日に２回噴霧する。座瘡、嚢腫性座瘡、膿で満たされた腫瘤または赤みがかった腫瘤、面皰、丘疹、膿疱、結節、類表皮嚢胞、毛状角化症、および他の皮膚障害が治るまで、このプロセスを続ける。
【０３２５】
（実施例９３．皮膚のたるみ、しわ、目尻の小じわ、肌色の皮膚斑点、酒さ、治療後の皮膚、および他の皮膚障害の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、罹患している皮膚または体の任意の部分に１日に２回噴霧する。皮膚のたるみ、しわ、目尻の小じわ、肌色の皮膚斑点、酒さ、治療後の皮膚、および他の皮膚障害が治るまで、このプロセスを続ける。
【０３２６】
（実施例９４．皮膚をもっと健康にするための治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．４ｍｌを、体の任意の部分に１日に２回噴霧する。このプロセスを一生続ける。
【０３２７】
（実施例９５．黄斑変性および加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、罹患した部位近くの皮膚または体の任意の部分に１日に２回噴霧する。この状態が治るまで、このプロセスを続ける。
【０３２８】
（実施例９６．急性および慢性の咳の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、頚部（咽頭付近）または体の任意の部分に１日に２回噴霧する。この状態が治るまで、このプロセスを続ける。
【０３２９】
（実施例９７．筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および他の筋肉の障害の治療）
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）における細胞死の病因は、グルタミン酸による興奮毒性、酸化による損傷、アポトーシスが関与していると思われる。シクロオキシゲナーゼ−２は、脊髄ニューロン中および星状膠細胞中に存在し、プロスタグランジンＥ2の合成を触媒する。プロスタグランジンＥ2は、星状膠細胞からのグルタミン放出を刺激し、一方、シクロオキシゲナーゼ−２は、炎症促進性サイトカイン、反応性酸素種およびラジカル種の産生に何らかの重要な役割をはたす。選択的なシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であるセレコキシブで治療すると、ＡＬＳマウスの脊髄でのプロスタグランジンＥ2産生が顕著に阻害される。セレコキシブ治療によって、脱力、体重減少のような発症が顕著に遅くなり、生存率が２５％伸びた。治療したＡＬＳマウスの脊髄では、脊髄ニューロンが顕著に保存されており、アストログリオーシスおよびミクログリア活性化が減った（Ｍｅｒｉｔ．Ｅ．Ｃｕｄｋｏｗｉｃｚら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、５２、７７１−７７８、２００２）。これらの結果は、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害が、ＡＬＳ患者に利益を与えるであろうことを示唆している。本開示のＮＳＡＩＡのＨＰＣは、非常に速い速度で皮膚および神経細胞膜の障壁を透過することができ（ほとんどのＮＳＡＩＡは、神経細胞を効果的に透過することができない）、胃腸管を傷つけることなく経皮送達することができ、そのため、これらのＨＰＣは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および他の筋肉の障害を治療するのに非常に有望な薬剤である。これらの疾患の治療法の１つは、以下のとおりである。２５％エタノール中、８％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、頸部、頭部、顔面、胸部または任意の他の部分の皮膚に１日に２回噴霧する。この状態が消えるまで、この治療を続ける（一生であってもよい）。
【０３３０】
（実施例９８．筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および他の筋肉の障害の予防）
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および他の筋肉の障害になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟が筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および他の筋肉の障害になった人、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および他の筋肉の障害の家族歴がある人、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および他の筋肉の障害に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。
【０３３１】
（実施例９９．臓器移植拒絶反応の治療）
移植拒絶反応は、移植した臓器または組織が、移植レシピエントの体で受け入れられない場合に起きる。このことは、レシピエントの免疫系が移植した臓器または組織を攻撃するという概念で説明される。免疫系の目的が、細菌およびウイルスのような感染生物体を破壊しようとするために、体内にある異物を区別し、破壊しようとすることであるため、このようなことが起こると予想される。可能な場合には、ドナー−レシピエントが最も適切に適合することを明らかにするために血清型を判定し、重篤な副作用には免疫抑制剤を用いることによって、移植拒絶反応を減らすことができる。急性拒絶反応は、通常は、移植してから１週間後に始まる（すぐに始まる超急性拒絶反応とは対照的である）。急性拒絶反応のリスクは、移植してから最初の３ヶ月が最も高い。しかし、急性拒絶反応は、移植から数ヶ月〜数年後に起こることもある。単発に起こる急性拒絶反応は、すぐに認識され、治療されれば大きな問題とはならないが、まれに、臓器不全に陥ることがある。しかし、繰り返し起こる場合は、慢性拒絶反応が関わっており、この拒絶反応は、移植した組織に対する慢性炎症および免疫応答によるものである。免疫抑制剤を長期間用いると、重篤な副作用を引き起こす場合がある。通常のＮＳＡＩＡの使用量は少なく、ＮＳＡＩＡを高用量で投与すると、重篤な副作用も生じるであろう。本開示のＮＳＡＩＡのＨＰＣは、臓器移植拒絶反応を治療するよい選択肢となるはずである。
【０３３２】
（（Ａ）腕の移植拒絶反応の治療および予防）
２５％エタノール中、８％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌ、および２５％エタノール中、１％のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ２−［１−［［（１Ｒ）−１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］フェニル］−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］アセテート・ＨＣｌ塩（モンテルカストのＨＰＣ）０．１ｍｌを、腕または体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３３３】
（（Ｂ）腕の移植拒絶反応の治療および予防）
２５％エタノール中、８％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、腕または体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３３４】
（（Ｃ）．脚の移植拒絶反応の治療および予防）
２５％エタノール中、８％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌ、および２５％エタノール中、１％のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ２−［１−［［（１Ｒ）−１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］フェニル］−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］アセテート・ＨＣｌ塩（モンテルカストのＨＰＣ）０．１ｍｌを、脚または体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３３５】
（（Ｄ）顔面の移植拒絶反応の治療および予防）
２５％エタノール中、８％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、顔面または体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３３６】
（（Ｅ）皮膚移植拒絶反応の治療および予防）
２５％エタノール中、８％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、移植した皮膚または体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３３７】
（（Ｆ）．肺の移植拒絶反応の治療および予防）
２５％エタノール中、８％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌ、および２５％エタノール中、１％のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ２−［１−［［（１Ｒ）−１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］フェニル］−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］アセテート・ＨＣｌ塩（モンテルカストのＨＰＣ）０．１ｍｌを、胸部または体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３３８】
（（Ｇ）肺の移植拒絶反応の治療および予防）
２５％エタノール中、８％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌ、および２５％エタノール中、１％のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ２−［１−［［（１Ｒ）−１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］フェニル］−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］アセテート・ＨＣｌ塩（モンテルカストのＨＰＣ）１ｍｌを、肺および／または上気道に１日に２回吸引させる。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３３９】
（（Ｈ）．肝臓の移植拒絶反応の治療および予防）
２５％エタノール中、８％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌ、および２５％エタノール中、１％のＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ２−［１−［［（１Ｒ）−１−［３−［２−（７−クロロキノリン−２−イル）エテニル］フェニル］−３−［２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル］プロピル］スルファニルメチル］シクロプロピル］アセテート・ＨＣｌ塩（モンテルカストのＨＰＣ）０．１ｍｌを、肝臓周囲の皮膚または体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３４０】
（（Ｉ）．腎臓の移植拒絶反応の治療および予防）
２５％エタノール中、８％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．７ｍｌを、腎臓周囲の皮膚または体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する。この反応が止まるまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３４１】
（実施例１００．骨粗鬆症の治療）
骨粗鬆症は、骨折リスクを高めてしまう骨の疾患である。骨粗鬆症では、骨密度（ＢＭＤ）が低下し、骨の微細構造が破壊され、骨中のタンパク質の量および種類が変わる。エイコサノイドおよびインターロイキンの局所的な産生は、骨代謝回転の制御に関与していると考えられ、これらのメディエーターの産生量が過剰になるか、または低下することが、骨粗鬆症の進行の原因であろう［Ｒａｉｓｚ  Ｌ（２００５）．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１５（１２）：３３１８−２５］。骨の形成および骨の吸収は、種々のホルモンまたは炎症による揺らぎによって生じる骨芽細胞および破骨細胞の活性が不均衡になることによって生理学的に制御されており、その結果、骨粗鬆症で見られるような骨量の低下、または骨化石症で見られるような骨量の増加によって特徴づけられる骨格異常が生じる［Ｙａｎｇ、Ｓ．、Ｃｈｅｎ、Ｗ．、Ｓｔａｓｈｅｎｋｏ、Ｐ．およびＬｉ、Ｙ−Ｐ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  Ｏｃｔ．  １；１２０：３３６２−７１、（２００７）］。歯周炎および歯髄／歯根尖端周囲の疾患のような経口感染は、生来の免疫応答や、感染がもっと広がることを宿主が防ぐような適応による免疫応答を誘発するが、局所組織および骨の破壊と引き替えに起こる。これらの状態および他の状態における骨の消失は、破骨細胞が介在している［Ｂａｔｔａｇｌｉｎｏ  Ｒなど、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００（６）：１３８７−９４（２００７）］。ＮＳＡＩＡは、抗炎症活性を有しており、そのため、ＮＳＡＩＡのＨＰＣは、ヒトおよび動物における骨粗鬆症、パジェット病、骨の転移、歯周炎、および関節リウマチの治療に用いられてもよい。新たな臨床的な証拠および分子による証拠は、炎症も、骨代謝回転（骨粗鬆症を含む）に顕著な影響を与えることを示唆している。多くの炎症促進性サイトカインは、骨芽細胞および破骨細胞の制御に関与しており、活性化した免疫プロフィールにシフトすることが、重要なリスク因子であるという仮説が立てられている。老化に特徴的な慢性炎症および免疫系の再構成、および骨粗鬆症に一般的に関連している他の病的な状態も、決定的な病原因子であろう［Ｌｉａ  Ｇｉｎａｌｄｉ、Ｍａｒｉａ  Ｃｒｉｓｔｉｎａ  Ｄｉ  Ｂｅｎｅｄｅｔｔｏ、およびＭａｓｓｉｍｏ  Ｄｅ  Ｍａｒｔｉｎｉｓ（２００５）．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ＆  ａｇｅｉｎｇ、２：１４］。ＮＳＡＩＡのＨＰＣを、副作用がない状態か、またはほとんどない状態で、骨粗鬆症の治療に用いることができる。
【０３４２】
（実施例１０１．骨粗鬆症の治療）
２５％エタノール中、８％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、脚、腕、または任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。骨粗鬆症が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３４３】
（実施例１０２．骨粗鬆症の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチル  ２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオネート・ＨＣｌ約０．８ｍｌを、脚、腕、または任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。骨粗鬆症が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３４４】
（実施例１０３．骨粗鬆症の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチル  １−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−アセテート・ＨＣｌ塩約０．８ｍｌを、脚、腕、または任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。骨粗鬆症が治るまで、このプロセスを続ける（一生であってもよい）。
【０３４５】
（実施例１０４．骨粗鬆症の予防）
骨粗鬆症になる高いリスクを持っている人（例えば、双子の姉妹または兄弟が骨粗鬆症になった人、骨粗鬆症の家族歴がある人、骨粗鬆症に関連する変異遺伝子をもつ人）の場合、２５％エタノール中、約０．３ｍｌの８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを体内の任意の皮膚部分に１日に１回または２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、それぞれのときに位置を回転させる）。
【０３４６】
（実施例１０５．モモの木における、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートおよび／またはＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸の抗ウイルス活性、抗真菌活性および抗昆虫活性）
２４０本のモモの木を４つの群に分けた。土地の造成および肥料の使用に関する現場条件は、すべての群で同じであった。Ａ群（ｎ＝６０）は、化学処理を行わないコントロール群であった。Ｂ群（ｎ＝６０）は、通常の防カビ剤および殺虫剤で処置した群であった。Ｃ群（ｎ＝６０）は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートと、いくつかの殺虫剤で処理した。Ｄ群（ｎ＝６０）は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸で処置した群であった。Ａ群では、Ｐｅａｃｈ  Ｌｅａｆ  Ｃｕｒｌ、Ｐｅａｃｈ  Ｓｃａｂ、Ｂｒｏｗｎ  Ｒｏｔ、Ｂｌａｃｋ  Ｋｎｏｔおよび他の真菌による疾患が見つかっており、異なる種類の昆虫、Ｓｈｏｔｈｏｌｅ  Ｂｏｒｅｒ、Ｐｅａｃｈ  ｔｒｅｅ  Ｂｏｒｅｒ、Ｌｅｓｓｅｒ  Ｐｅａｃｈｔｒｅｅ  Ｂｏｒｅｒ、ｆｒｕｉｔ  Ｍｏｔｈ、および他の疾患および昆虫が見つかった。収穫した果実には、良好なもの（食用に耐えるもの）はなかった。Ｂ群では、水５０ｋｇ中、１００ｇのファーバム［鉄トリス（ジメチルジチオカルバメート）］７６％水和剤（ＷＰ）を１１月１５日にＢ群のモモの木に適用し、水５０ｋｇ中、１６０ｇの農業用石灰および８０ｇの硫黄９５％ＷＰを１２月１５日にＢ群のモモの木に適用し、水５０ｋｇ中、１００ｇのＤａｃｏｎｉｌ  ２７８（クロロタロニル）を、３月１日にＢ群のモモの木に適用し、水５０ｋｇ中、８０ｇのジフェノコナゾール［３０％乳化性濃縮物（ＥＣ）］および８０ｇのプロピコナゾール（３０％ＥＣ）を３月１５日にＢ群のモモの木に適用し、水５０ｋｇ中、１２５ｇのキャプタン５０％ＷＰ、９５ｇのファーバム７６％水和剤、８０ｇの硫黄９５％水和剤、６０ｇのチオファネート−メチル５０％ＷＰを４月２日にＢ群のモモの木に適用し（桃色になり始め）、水５０ｋｇ中、１２５ｇのメラチオン５０％ＥＣ、１２５ｇの１−ナフチルメチルカルバメート５０％ＷＰおよび１００ｇのジメトモルフ５０％ＷＰを４月１５日にＢ群のモモの木に適用し、水５０ｋｇ中、１１２５ｇのキャプタン５０％ＷＰおよび６０ｇのチオファネート−メチル５０％ＷＰを４月２０日にＢ群のモモの木に適用し、水５０ｋｇ中、１．５ｋｇのＭ−Ｐｅｄｅ４９％液を４月２５日にＢ群のモモの木に適用し、水５０ｋｇ中、１２５ｇのキャプタン５０％ＷＰ、１００ｇのファーバム７６％水和剤、８０ｇの硫黄９５％水和剤、および６０ｇのチオファネート−メチル５０％ＷＰを５月８日にＢ群のモモの木に適用し、１２５ｇのメラチオン５０％ＥＣ、水５０ｋｇ中、１２５ｇの１−ナフチルメチルカルバメート５０％ＷＰおよび５０ｇのミクロブタニル（１２．５％ＥＣ）を５月１５日にＢ群のモモの木に適用し、水５０ｋｇ中、１２５ｇのキャプタン５０％水和剤、１００ｇのファーバム７６％水和剤、８０ｇの硫黄９５％水和剤、および６０ｇのチオファネート−メチル５０％ＷＰを６月８日にＢ群のモモの木に適用し、水５０ｋｇ中、１２５ｇのメラチオン５０％ＥＣ、１２５ｇの１−ナフチルメチルカルバメート５０％ＷＰおよび１００ｇのジメトモルフ５０％ＷＰを６月１６日にＢ群のモモの木に適用し、水５０ｋｇ中、１２５ｇのキャプタン５０％ＷＰおよび６０ｇのチオファネート−メチル５０％ＷＰを６月２６日にＢ群のモモの木に適用し、良好な（食用の）モモ２５００ｋｇが得られた。Ｃ群は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートで治療した群であった。水５０ｋｇ中、５０ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートを１１月１５日、３月１日、３月２０日、および６月２０日にＣ群のモモの木に適用し、水５０ｋｇ中、５０ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート、１２５ｇのメラチオン５０％ＥＣ、１２５ｇの１−ナフチルメチルカルバメート５０％ＷＰおよび６０ｇのチオファネート−メチル５０％ＷＰを４月１日、４月２０日、５月１０日、および５月３０にＣ群のモモの木に適用した。良好な（食用の）モモ３０００ｋｇが得られた。Ｄ群は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸で処置した群であり、水５０ｋｇ中、５０ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートを１１月１５日、３月１日、３月２０日にＤ群のモモの木に適用した。水５０ｋｇ中、５０ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート、１２５ｇのメラチオン５０％ＥＣ、２５ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸を４月１日、４月２０日、５月１０日、５月３０、および６月２０日にＤ群のモモの木に適用した。良好な（食用の）モモ３２００ｋｇが得られた。この結果は、ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸が、モモの木において強力な抗ウイルス活性、抗真菌活性および抗昆虫活性を有していたことを示している。殺虫剤および防カビ剤が必要なのはほんの数回であり、Ｃ群およびＤ群では、他の群よりも収量が高かった。Ｃ群およびＤ群の労働コストはかなり低く、Ｃ群およびＤ群の収穫日は、１週間速かった。
【０３４７】
（実施例１０６．赤色ブドウの木における、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸の抗ウイルス活性、抗真菌活性および抗昆虫活性）
２エーカーのブドウを４つの群に分けた（それぞれ１／２エーカー）。土地の造成および肥料の使用に関する現場条件は、すべての群で同じであった。Ａ群は、化学処理を行わないコントロール群であった。Ｂ群は、通常の防カビ剤および殺虫剤で処置した群であった。Ｃ群は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートで処置した群であった。Ｄ群は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸で処置した群であった。Ａ群では、黒斑病、べと病、うどん粉病、炭疽病、Ｐｈｏｍｏｐｓｉｓ  Ｂｌｉｇｈｔ、および他の真菌による疾患が見つかっており、Ｇｒａｐｅ  Ｂｅｒｒｙ  Ｍｏｔｈ、Ｇｒａｐｅ  Ｒｏｏｔ  Ｂｏｒｅｒ、Ｒｏｓｅ  Ｃｈａｆｅｒ、Ｊａｐａｎｅｓｅ  ｂｅｅｔｌｅ、ｇｒａｐｅ  ｔｏｍａｔｏ  ｇａｌｌ、および他の疾患および昆虫が見つかった。収穫した果実には、良好なもの（食用に耐えるもの）はなかった。Ｂ群では、水１００ｋｇ中、２００ｇのファーバム７６％ＷＰを１１月１５日にＢ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、１６０ｇの硫黄９５％ＷＰおよび６００ｇの水和した石灰を１２月１５日にＢ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、２００ｇのＤａｃｏｎｉｌ２７８７を３月１０日にＢ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、２５０ｇのキャプタン５０％ＷＰおよび２００ｇのジメトモルフ５０％ＷＰを３月２０日にＢ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、３０ｇの（４”Ｒ）−４”−デオキシ−４”−（メチルアミノ）アベルメクチンＢ１ベンゾエート［ｐｒｏｃｌａｉｍ（登録商標）（ｂａｎｌｅｐｔｍ）］２％ＷＰおよび１２０ｇのチオファネ
ート−メチル５０％ＷＰを３月３０日にＢ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、２００ｇのジメトモルフ５０％ＷＰおよび２００ｇのＭａｎｃｏｚｅｂ８０％ＷＰを４月１０日にＢ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、１６０ｇのジフェノコナゾール［３０％乳化性濃縮物（ＥＣ）］および１６０ｇのプロピコナゾール（３０％ＥＣ）を４月２０日にＢ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、３０ｇの（４”Ｒ）−４”−デオキシ−４”−（メチルアミノ）アベルメクチンＢ１ベンゾエート［ｐｒｏｃｌａｉｍ（登録商標）（ｂａｎｌｅｐｔｍ）］２％ＷＰ、２５０ｇの１−ナフチルメチルカルバメート５０％ＷＰおよび１００ｇのチオファネート−メチル５０％ＷＰを４月３０日にＢ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、１６０ｇのジフェノコナゾール［３０％乳化性濃縮物（ＥＣ）］および１６０ｇのプロピコナゾール（３０％ＥＣ）を５月１０日にＢ群ブドウうの木に適用し、水１００ｋｇ中、２５０ｇのメラチオン５０％ＥＣ、２５０ｇの１−ナフチルメチルカルバメート５０％ＷＰおよび１２０ｇのチオファネート−メチル５０％ＷＰを５月２０日にＢ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、２５０ｇのキャプタン５０％水和剤および３０ｇの（４”Ｒ）−４”−デオキシ−４”−（メチルアミノ）アベルメクチンＢ１ベンゾエート［ｐｒｏｃｌａｉｍ（登録商標）（ｂａｎｌｅｐｔｍ）］２％ＷＰを５月３０日にＢ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、２５０ｇのメラチオン５０％ＥＣ、２５０ｇの１−ナフチルメチルカルバメート５０％ＷＰおよび１２０ｇのチオファネート−メチル５０％ＷＰを６月８日にＢ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、２５０ｇのキャプタン５０％水和剤および２００ｇのファーバム７６％水和剤を６月１８日にＢ群ブドウうの木に適用し、水１００ｋｇ中、１６０ｇの硫黄９５％水和剤および１２０ｇのチオファネート−メチル５０％ＷＰを６月２５日にＢ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、２５０ｇのメラチオン５０％ＥＣ、２５０ｇの１−ナフチルメチルカルバメート５０％ＷＰおよび１２０ｇのチオファネート−メチル５０％を７月２日にＢ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、１６０ｇのジフェノコナゾール［３０％乳化性濃縮物（ＥＣ）］および１６０ｇのプロピコナゾール（３０％ＥＣ）を７月１０日にＢ群ブドウの木に適用し、水５０ｋｇ中、２５０ｇのキャプタン５０％水和剤、２００ｇのファーバム７６％水和剤、１６０ｇの硫黄９５％水和剤、および１２０ｇのチオファネート−メチル５０％ＷＰを７月１７日にＢ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、２５０ｇのメラチオン５０％ＥＣ、２５０ｇの１−ナフチルメチルカルバメート５０％ＷＰおよび１２０ｇのチオファネート−メチル５０％を７月２４日にＢ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、２５０ｇのキャプタン５０％水和剤、２００ｇのファーバム７６％水和剤、１６０ｇの硫黄９５％水和剤、および１２０ｇのチオファネート−メチル５０％ＷＰを７月３０日にＢ群ブドウの木に適用した。良好な（食用のブドウ５０００ｋｇが得られた。Ｃ群は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートで処置した群であり、水１００ｋｇ中、１００ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを１１月１５日、２月２０日、３月１５日、４月５日、５月１５日、および７月２５日にＣ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、１００ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌおよび２００ｇのメラチオン５０％乳化性濃縮物を４月２５日、６月５日、および６月３０日にＣ群ブドウの木に適用し、良好な（食用のブドウ６３００ｋｇが得られた。Ｄ群は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸で処置した群であった。水１００ｋｇ中、１００ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを１１月１日、２月２０日、および３月２０日にＣ群ブドウの木に適用し、水１００ｋｇ中、１００ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌおよび５０ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸を４月５日、４月２０日、５月５日、５月２０日、６月５日、６月２０日、７月５日、および７月２５日にＤ群ブドウの木に適用した。良好な（食用のブドウ６７００ｋｇが得られた。この結果は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸がブドウの木において強力な抗ウイルス活性、抗真菌活性および抗昆虫活性を有していたことを示している。殺虫剤および防カビ剤が必要なのはほんの数回であり、Ｃ群およびＤ群では、他の群よりも収量が高かった。Ｃ群およびＤ群の労働コストはかなり低く、Ｃ群およびＤ群の収穫日は、１０日間速かった。
【０３４８】
（実施例１０７．イネにおける、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレートの抗ウイルス活性、抗真菌活性および抗昆虫活性）
２エーカーのイネを４つの群に分けた（それぞれ１／２エーカー）。土地の造成および肥料の使用に関する現場条件は、すべての群で同じであった。群Ａは、化学処理を行わないコントロール群であり、Ｂ群は、通常の防カビ剤および殺虫剤で処置した群であり、Ｃ群は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌで処置した群であり、Ｄ群は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸で処置した群であった。Ａ群では、Ｒｉｃｅ  ｂｌａｓｔ、イネの紋枯病、葉鞘の斑点、葉鞘の腐敗、茎の腐敗、褐斑病、黒穂病、赤葉枯病、墨黒穂病、穂イモチ病、および他の疾患および昆虫が見つかった。良好ではない米が２００ｋｇ得られた。Ｂ群では、水１００ｋｇ中、２００ｇのバリダマイシンＡ５％水溶液を７月１日にＢ群のイネに適用し、水１００ｋｇ中、３０ｇのイミダクロプリド１０％ＷＰを７月５日にＢ群のイネに適用し、水１００ｋｇ中、３０ｇのイミダクロプリド１０％ＷＰおよび２００ｇのカルベンダジム５０％ＷＰを７月１２日にＢ群のイネに適用し、水１００ｋｇ中、２５０ｇのメラチオン５０％ＥＣおよび１２０ｇのプロピコナゾール（１１．７％）を７月２０日にＢ群のイネに適用し、水１００ｋｇ中、２００ｇのバリダマイシンＡ５％水溶液を７月３０日にＢ群のイネに適用し、水１００ｋｇ中、１８０ｇのクロロタロニル７０％ＷＰを８月８日にＢ群のイネに適用し、水１００ｋｇ中、２５０ｇのメラチオン５０％ＥＣおよび２００ｇのバリダマイシンＡ５％水溶液を８月１７日にＢ群のイネに適用し、水１００ｋｇ中、３０ｇのイミダクロプリド１０％ＷＰおよび２００ｇのカルベンダジム５０％ＷＰを８月２６日および９月８日にＢ群のイネに適用し、水１００ｋｇ中、２５０ｇのメラチオン５０％ＥＣおよび２００ｇのバリダマイシンＡ５％水溶液を９月２０日および１０月１０日にＢ群のイネに適用した。良好な米１５００ｋｇが得られた。Ｃ群は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌで処置した群であった。水１００ｋｇ中、３０ｇのイミダクロプリド１０％ＷＰおよび１００ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを７月１日、７月１２日、７月２５日、８月１０日、８月２５日、９月１０日および９月２５にＣ群のイネに適用し、良好な米１８００が得られた。Ｄ群は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸で処置した群であり、水１００ｋｇ中、５０ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸および１００ｇのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌを７月１日、７月１２日、７月２５日、８月１０日、８月２５日、９月１０日および９月２５日にＣ群のイネに適用し、良好な米１８５０ｋｇが得られた。この結果は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルジャスモネート・クエン酸が、イネにおいて強力な抗ウイルス活性、抗真菌活性および抗昆虫活性を有していたことを示している。殺虫剤および防カビ剤が必要なのはほんの数回で���り、Ｃ群およびＤ群では、他の群よりも収量が高かった。Ｃ群およびＤ群の収穫日は、５日間速かった。
【０３４９】
（実施例１０８．毛髪の成長およびまつ毛の成長を刺激するために、プロスタグランジンのＨＰＣを適用）
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  １１，１５−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−１３−エン−１−オエート・ＨＢｒ（プロスタグランジンＥ1のＨＰＣ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  （Ｚ）−７−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［１Ｅ、３Ｓ］−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテニル］シクロペンチル｝−５−Ｎ−エチルヘプテノエート・ＨＢｒ（ビマトプロストのＨＰＣ）、（１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８、１９，２０−トリノルＰＧＦ2αＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  （Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）オキシ］−１−ブテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート・ＨＢｒ、または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルＰＧＦ2αＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステルのようなＨＰＣを純水で１％にしたもの約０．２ｍｌをまつ毛に近い皮膚領域に塗布する（片目あたり溶液０．１ｍｌ）。１ヶ月より長い期間処置した後、まつ毛は、より長く、濃く成長しているであろう。
【０３５０】
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  １１，１５−ジヒドロキシ−９−オキソプロスタ−１３−エン−１−オエート・ＨＢｒ（プロスタグランジンＥ1のＨＰＣ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  （Ｚ）−７−｛［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［１Ｅ、３Ｓ］−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテニル］シクロペンチル｝−５−Ｎ−エチルヘプテノエート・ＨＢｒ（ビマトプロストのＨＰＣ）、（１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８、１９，２０−トリノルＰＧＦ2αＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  （Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−［（α，α，α−トリフルオロ−ｍ−トリル）オキシ］−１−ブテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエート・ＨＢｒ、または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルＰＧＦ2αＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステルのようなＨＰＣを純水で１％にしたもの約１ｍｌを頭蓋骨上の皮膚（前頭骨および頭頂部）に塗布する。１ヶ月より長い期間処置した後、毛髪は、より長く、濃く成長しているであろう。
【０３５１】
上述のプロスタグランジンのＨＰＣおよび他のプロスタグランジンのＨＰＣは、毛髪の成長およびまつ毛の成長を促進することができ、および香粧品産業で非常に有用であろう。
【０３５２】
（実施例１０９  プロゲステロンのＨＰＣの適用）
プロゲステロンは、胎児の神経系、免疫系および多くの他の系統の成長に関し、多くの役割をはたす。抗炎症剤として作用する場合もあり、免疫応答を制御する場合もある。経口摂取した場合、プロゲステロンのバイオアベイラビリティが悪いため、経皮投与することが望ましい。膣適用および直腸適用も効果的であり、ＥＮＤＯＭＥＴＲＩＮ（プロゲステロン）膣挿入剤１００ｍｇ（ＦＤＡによって胚着床および早期妊娠させる薬として、２００７年６月に承認されている）、他の製品は、ＣＲＩＮＯＮＥおよびＰＲＯＣＨＩＥＶＥのような生体接着性のプロゲステロン膣用ゲル（不妊症への使用、妊娠中の使用についてＦＤＡによって承認されている）。プロゲステロンは、注射によって与えられてもよい。妊娠中にプロゲステロン濃度が上がると神経ミエリンの絶縁性が悪くなるという特徴があるため、多発性硬化症を治療するのに用いてもよい。早期出産のリスクがある女性において、早期分娩を防ぐのに用いてもよい。女性および男性の若さを保つために用いてもよい。動物モデルにおいて、雌が外傷性の脳損傷を受けにくくなることが観察されている［Ｒｏｏｆ  ＲＬ、Ｈａｌｌ  ＥＤ（２０００年５月）「ｇｅｎｄｅｒ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ＣＮＳ  ｔｒａｕｍａ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ：  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ」Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  １７（５）：３６７−８８．］。また、ヒトの臨床試験においても、有望な結果が報告されている［Ｗｒｉｇｈｔ  ＤＷら、（２００７）、Ａｎｎ  Ｅｍｅｒｇ  Ｍｅｄ  ４９（４）：３９１−４０２、４０２  ｅ１−２．；Ｘｉａｏ  Ｇら、（２００８）Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  １２（２）：Ｒ６１．］。プロゲステロンの保護効果の機構は、脳の外傷をもたらす炎症を減らすことであると思われる［Ｐａｎ  ＤＳら、（２００７）、Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｓｃｉ．２０（５）：４３２−８．］］
【０３５３】
（（Ａ）．脳の外傷の治療）
イソパノール中、２％のＮ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）フェニルプロゲステロンイミン・ＨＣｌ塩約０．５ｍｌを、頸部、胸部、顔面または任意の他の部分の皮膚に１日に３回噴霧する。脳の損傷が治るまで、このプロセスを続ける。
【０３５４】
（（Ｂ）．卒中の治療）
イソパノール中、２％のＮ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）フェニルプロゲステロンイミン・ＨＣｌ塩約０．５ｍｌを、頸部、胸部、顔面または任意の他の部分の皮膚に１日に３回噴霧する。卒中が治るまで、このプロセスを続ける。
【０３５５】
（（Ｃ）．胚着床および早期妊娠を補助すること）
イソパノール中、２％のＮ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）フェニルプロゲステロンイミン・ＨＣｌ塩約０．３ｍｌを任意の皮膚部分に１日に３回噴霧する。必要なだけ、このプロセスを続ける。
【０３５６】
（（Ｄ）．円板状エリテマトーデスの治療）
イソパノール中、２％のＮ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）フェニルプロゲステロンイミン・ＨＣｌ塩約０．３ｍｌを、罹患した皮膚に１日に３回噴霧する。円板状エリテマトーデスが治るまで、このプロセスを続ける。
【０３５７】
（（Ｅ）．全身性エリテマトーデスの治療）
イソパノール中、２％のＮ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）フェニルプロゲステロンイミン・ＨＣｌ塩約０．５ｍｌを、罹患した臓器近くの皮膚に１日に３回噴霧する。全身性エリテマトーデスが治るまで、このプロセスを続ける。
【０３５８】
（（Ｆ）．多発性硬化症（ＭＳ）の治療）
イソパノール中、２％のＮ−（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシカルボニル）フェニルプロゲステロンイミン・ＨＣｌ塩約０．５ｍｌを、罹患した臓器近くの皮膚に１日に３回噴霧する。ＭＳが治るまで、このプロセスを続ける。
【０３５９】
（実施例１１０．癌の治療における、ｉｎ  ｖｉｖｏでのマスタードおよび関連化合物のＨＰＣの輸送およびＨＰＣの適用）
試験Ａ：クロラムブシルおよびＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ塩を用いた、ヒト胃癌ＨＧＣ−２７細胞の増殖をブロックする）
【０３６０】
細胞増殖の阻害を、生きた細胞が、チアゾリルブルーを濃いブルーのホルマザンに変換する能力に基づいて、改変されたジメチルチアゾリルジフェニルテトラゾリニウム塩（ＭＴＴ）［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］アッセイによって測定した。約３５００細胞のＨＧＣ−２７（培養溶液１００μｌ中）を９６ウェル培養プレートに接種し、３７℃で１６時間培養した。タキソール（ポジティブコントロール）、クロラムブシルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ塩（クロラムブシルのＨＰＣ）の異なる濃度の溶液（１００μｌ）を加え、３７℃で７２時間インキュベートし続けた。次いで、ＭＴＴを加え、３７℃で４時間インキュベートし、１００μｌのＤＭＳＯをピペットで加え、ホルマザン生成物を室温で３０分間かけて可溶化させた。使用するまで−２０℃に保存しておいたＢｉｏ−Ｒａｄマイクロプレートリーダーを用い、電気泳動のために５７０ｎｍでの吸光度を測定した。結果を表１１０ａに示した。
表１１０ａ：クロラムブシルおよびそのＨＰＣ（ＨＰＣ）に関する、ＨＧＣ−２７の細胞増殖阻害速度
2019089833.tif 000065
【０３６１】
この結果は、クロラムブシルのＨＰＣが、親薬物であるクロラムブシルよりもかなり強く細胞増殖を阻害することを示していた。
【０３６２】
試験Ｂ：抗腫瘍活性を評価するために、多発性骨髄腫患者の腹水から得たヒト骨髄腫細胞株をマウスに移植した。実験は、マウス１７群で行った。コントロール群（Ａ、経口）、クロラムブシル（Ｂ1群：１ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｂ2群、３ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｂ3群：１ｍｇ／ｋｇ、経皮、およびＢ4群：３ｍｇ／ｋｇ、経皮）、メルファラン（Ｃ1群：１ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｃ2群、３ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｃ3群：１ｍｇ／ｋｇ、経皮、およびＣ4群：３ｍｇ／ｋｇ、経皮）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＢｒ（クロラムブシルのＨＰＣ（Ｄ1群：１ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｄ2群、３ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｄ3群：１ｍｇ／ｋｇ、経皮、およびＤ4群：３ｍｇ／ｋｇ、経皮）、および４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステル臭化水素酸塩（メルファランのＨＰＣ）（Ｅ1群：１ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｅ2群、３ｍｇ／ｋｇ、経口、Ｅ3群：１ｍｇ／ｋｇ、経皮、およびＥ4群：３ｍｇ／ｋｇ、経皮）。結果を表１１０ｂに示す。
表１１０ｂ：マスタードおよびそのＨＰＣ（新規ＨＰＣ）を用いることによる、多発性骨髄腫のマウスの生存期間を延長
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【０３６３】
この結果は、ＨＰＣが、その親薬物よりもかなり強い抗腫瘍活性を示し、ＨＰＣの経皮投与が経口投与よりも優れていることを示していた。
【０３６４】
（実施例１１１．マスタードのＨＰＣの抗腫瘍活性）
現在の知識によれば、癌細胞と正常細胞とにはそれほど多くの違いはない。ほとんどすべての癌用薬物が、癌細胞も正常細胞も破壊してしまい、特に、毛包、胃腸管の内壁の細胞、および免疫防御系に関与する骨髄細胞のような正常な体細胞をすみやかに分解してしまう。この化学療法の最も一般的な副作用は、吐き気、脱毛症、および易感染性の増大である。それに加え、癌患者が経験する多くの他の副作用がある。
【０３６５】
本開示のＨＰＣは、経皮投与してもよい。癌薬物の経皮送達は、いくつかの利点がある。この方法は、癌薬物が胃腸管および肝臓で直接傷つけられることを防ぎ、肝臓および胃腸管の初回通過代謝によって引き起こされる薬物の不活性化を防ぐのに役立つ。全身暴露を起こさずに、適切な濃度の薬物を目的の作用部位に局所送達することができる。薬物の局所送達法は、全身方法で用いるよりもずっと少ない量で薬物を用いてもよく、したがって、癌薬物の副作用が減る。
【０３６６】
多発性骨髄腫患者の腹水から得たヒト骨髄腫細胞株をマウスに移植した。実験は、マウス１１群で行った。コントロール群（Ａ、経口）、メルファラン（Ｂ1およびＢ2、経口）、クロラムブシル（Ｃ1およびＣ2、経口）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＢｒ（Ｄ1およびＤ2、経皮）、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルエステル臭化水素酸塩（Ｅ1およびＥ2、経皮、５％水溶液）、およびジエチルアミノエチル  ４−［ビス（２−メチルスルホニルエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＣｌ（Ｆ1およびＦ2、経皮、５％水溶液）。マウスの体重減少は、２１日目に測定した。
【０３６７】
この結果（表１１１）は、マスタードのＨＰＣが、１．５ｍｇ／ｋｇの投薬量で強力な抗腫瘍活性を有しており、ＨＰＣを経皮投与した場合、副作用が少ない（体重減少が少ない）ことを示している。
表１１１：マスタードおよびそのＨＰＣを用いることによる、癌マウスの生存期間の延長および体重減少
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【０３６８】
（実施例１１２．多発性骨髄腫の治療）
５０％エタノール中、２％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＢｒ約０．２ｍｌを、体の任意の皮膚部分に１日に２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。この状態（多発性骨髄腫）が治るまで、この治療を続ける（一生であってもよい）。
【０３６９】
（実施例１１３．脳腫瘍の治療）
５０％エタノール中、２％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＢｒ約０．１ｍｌを、腫瘍に近い頭部の皮膚に１日に２回噴霧する（皮膚に与える害を避けるために、毎回位置を回転させる）。脳腫瘍が消えるまで、この治療を続ける。
【０３７０】
（実施例１１４．脳腫瘍の治療）
純水中、５％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＢｒ約０．０１ｍｌを、腫瘍に週に２回注入する。脳腫瘍が消えるまで、この治療を続ける。
【０３７１】
（実施例１１５．皮膚癌の治療）
５０％エタノール中、０．１％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＢｒ約０．５ｍｌを、腫瘍のある皮膚または皮膚癌の近くにある皮膚に１日に２回適用する。脳腫瘍が消えるまで、この治療を続ける。
【０３７２】
（実施例１１６．乳癌を治療するためのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＢｒ）
純水（または５０％エタノール）中、５％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＢｒ約０．２ｍｌを、乳癌が存在する表面皮膚に直接塗布し、このプロセスを３日おきに繰り返す。純水（または５０％エタノール）中、２０％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート０．２ｍｌを、（１つ目の薬物と混合せずに）同じ領域に１日に２回塗布する。
【０３７３】
（実施例１１７．白血病を治療するためのＮ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＢｒ）
純水（または５０％エタノール）中、２０％Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル  ４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブチレート・ＨＢｒ約０．２ｍｌを、体の任意の部分にある皮膚に週に２回塗布する（同じ皮膚パッチに長期間にわたって暴露して損傷するのを避けるために、常に異なる領域に塗布する）。
【０３７４】
（実施例１１８．ＨＰＣの抗肥満性）
（Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける抗肥満性）
ペプチドは、すべての生体において多くのさまざまな役割をはたす。ペプチドホルモンは、ホルモンの最も大きなグループである。ペプチドホルモンは、生命を制御するプロセスにおいて、魅力的な役割をもっている。残念なことに、ペプチドおよび関連化合物は、タンパク分解酵素によってすみやかにタンパク分解される。ペプチドが経口摂取されると、これらの化合物は、数分以内にタンパク分解されるであろう。注射の場合には、ペプチドの投与は痛みを伴い、多くの場合、慢性状態を治療するには頻繁に病院に通う必要があり、費用もかさむ。
【０３７５】
エンテロスタチン［Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ  （ＶＰＤＰＲ）、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＶＰＧＰＲ）、およびＡｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＡＰＧＰＲ）］は、トリプシン開裂させた後に、プロコリパーゼのＮＨ2末端から誘導されるペンタペプチドであり、脳腸ペプチドのファミリーに属している。これらの物質は、脂肪の取り込みを制御し、肥満の治療に用いてもよい（Ｅｒｌａｎｓｏｎ−Ａｌｂｅｒｔｓｓｏｎ  Ｃ、Ｙｏｒｋ  Ｄ、Ｏｂｅｓ．Ｒｅｖ．１９９７  Ｊｕｌ；５（４）：３６０−７２およびＳｏｒｈｅｄｅ  Ｍ、Ｍｅｉ  Ｊ、Ｅｒｌａｎｓｏｎ−Ａｌｂｅｒｔｓｓｏｎ  Ｃ．、Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．８７：２７３−２７５，１９９３）。
【０３７６】
２０匹の雌のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（２０週齢、３２０〜３４５ｇ）を２つの群に分けた。Ａ群では、水０．２ｍｌを、３０日間にわたってラットの背中（ｎ＝１０）に１日に２回投与する。Ｂ群では、水０．２ｍｌ中、１０ｍｇ／ｋｇのＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌを、３０日間にわたってラットの背中（ｎ＝１０）に１日に２回経皮投与する。結果を表１１８ａに示す。
表１１８ａ．Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける、Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌの抗肥満性
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【０３７７】
この結果は、ペプチドＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌが、ラットの体重を効果的に減らすことを示した。コントロール群のラットは、ペプチドで治療した群のラットよりも約１７％重かった。
【０３７８】
肥満マウス（ＳＬＡＣ／ＤＢ／ＤＢ）におけるペプチドＨＰＣの抗肥満性）
２０匹の肥満ＤＢ／ＤＢマウス（ＳＬＡＣ／ＤＢ／ＤＢ）（１６週齢、５５〜６０ｇ）を２つの群に分けた。Ａ群では、水０．１ｍｌを、３０日間にわたってマウスの背中（ｎ＝１０）に１日に２回投与した。Ｂ群では、水０．２ｍｌ中、１５ｍｇ／ｋｇのＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌを、３０日間にわたってラットの背中（ｎ＝１０）に１日に２回経皮投与した。結果を表１１８ｂに示した。
表１１８ｂ．肥満マウス（ＳＬＡＣ／ＤＢ／ＤＢ）における、Ｈ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−Ｏ  ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌの抗肥満性
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【０３７９】
この結果は、ペプチドＨ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌが、肥満マウスの体重を効果的に減らすことを示した。コントロール群のマウスは、ペプチドで治療した群のマウスよりも約２６％重かった。
【０３８０】
（実施例１１９．肥満の治療）
２５％エタノール中、５％Ｈ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ（ＮＯ2）−ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3・ＨＣｌ約０．３ｍｌを、頸部、顔面、背中、または体の任意の他の皮膚部分に１日に３回適用する。投薬量は、健康な体重に到達するように調節すべきである。
【０３８１】
（実施例１２０．アルツハイマー病を治療するためのＨＣｌ．Ｈ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−ＯＣＨ2ＣＨ3）
２０ｍｇのＨ−Ａｓｎ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−ＯＣＨ2ＣＨ3  ＨＣｌ塩を純水０．５ｍｌに溶解する。アルツハイマー病を治療するために、この溶液を、頸部、顔面、または体の任意の他の部分に１日に２回適用する。
【０３８２】
（実施例１２１．抗菌剤および抗菌剤のＨＰＣの最小阻害濃度（ＭＩＣ））
抗菌剤およびそのＨＰＣの最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、Ｊｅｎｎｉｆｅｒ  Ｍ．Ａｎｄｒｅｗｓ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４８、ｓｕｐｐｌ．Ｓ１、５−１６  （２００１）にしたがって評価した。結果（表２１）は、抗菌剤のＨＰＣが、最小阻害濃度（ＭＩＣ）に基づいて、メチシリン耐性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）においてβ−ラクタム耐性を克服することができ、その親薬物よりもかなりよいことを示していた。試験化合物は、６−フェノキシアセト酢酸アミドペニシリン酸  １−ピペリジンエチルエステル塩酸塩（ペニシリン  Ｖ−ＰＥＥ）、ペニシリン  Ｖ、６−（２，６−ジメトキシベンズアミド）ペニシリン酸  ２−ピロリジンメチルエステル塩酸塩（メチシリン−ＰＭＥ）、メチシリン、７−［［（２−アセチルアミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸  ２−ジエチルアミノエチルエステル塩酸塩（セフチゾキシム−ＤＥＥ）、およびセフチゾキシム）である。ＨＰＣは、その親薬物よりもかなり強い抗菌効果を示した。
表１２１．メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）に対する、
種々の抗菌剤およびそのＨＰＣのＭＩＣ（ｍｇ／Ｌ）
2019089833.tif 000070
【０３８３】
（実施例１２２  糖尿病を治療するためのグリボルヌリジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート・ＨＣｌ）
（Ａ．グリボルヌリジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート・ＨＣｌの調製）
３６７ｇのグリボルヌリド｛Ｎ−［［（３−ヒドロキシ−４，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル）アミノ］カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドおよび１２０ｍｌのトリエチルアミンを酢酸エチル（２リットル）に溶解する。この反応混合物に、１５０ｇのＮ，Ｎ−ジメチルアミノアセチルクロリドを加える。混合物を２時間撹拌する。混合物を水（１リットル×１）、５％ＮａＨＣＯ3（１リットル×１）、水（１リットル×１）、１０％  クエン酸（１リットル×１）、および水（１リットル×３）で洗浄する。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを除去した後、ＨＣｌガス３５ｇを溶液内でバブリングさせ、固体を濾過によって集め、酢酸エチルで洗浄する（３回）。
【０３８４】
（Ｂ．制御された薬物放出システム）
純水（または５０％メタノール）中、２０％グリボルヌリジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート・ＨＣｌ  １ｍｌを容器に入れる。この容器は、腕、脚または体の任意の部分に巻くことができるもので、透過性の底部（面積約４ｃｍ2）が皮膚に面している。溶液の放出速度を制御することによって、このシステムは、グリボルヌリジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート・ＨＣｌが、最適な血糖値を維持するのに最適な一定の治療薬血中濃度になるようにすることができる。
【０３８５】
（実施例１２３．高血圧を管理するためのアテノロール）
容器中、アテノロールＨＣｌ塩１００ｍｇを純水１ｍｌに溶解する。この容器は腕または脚に巻くことができるもので、透過性の底部（面積や約４ｃｍ2）が皮膚に面している。溶液の放出速度を制御することによって、この系は、アテノロールが、血圧を最適な値に維持するのに最適な一定の治療薬血中濃度になるようにすることができる。
【０３８６】
（実施例１２４．女性の妊娠を防ぐためのデソゲストレルイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート・ＨＣｌおよびエチニルエストラジオリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート・ＨＣｌ）
２ｍｇのデソゲストレルイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート・ＨＣｌおよび０．４ｍｇのエチニルエストラジオリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセテート・ＨＣｌを、ポリエチレングリコールと混合してゲルを作る。このゲルをパッチ（約３ｃｍ2）にのせ、デソゲストレルおよびエチニルエストラジオールを、女性の妊娠を防ぐために最適な一定の治療薬血中濃度で送達する。
【０３８７】
（実施例１２５  ＡＬＳの治療における、ＮＳＡＩＡのＨＰＣの適用）
機構によって束縛されないが、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）における細胞死の病因は、グルタミン酸による興奮毒性、酸化による損傷、アポトーシスが関与していると思われる。シクロオキシゲナーゼ−２は、脊髄ニューロン中および星状膠細胞中に存在し、プロスタグランジンＥ2の合成を触媒する。プロスタグランジンＥ2は、星状膠細胞からのグルタミン放出を刺激し、一方、シクロオキシゲナーゼ−２は、炎症促進性サイトカイン、反応性酸素種およびラジカル種の産生に何らかの役割をはたす。選択的なシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であるセレコキシブで治療すると、ＡＬＳマウスの脊髄でのプロスタグランジンＥ2産生が顕著に阻害される。セレコキシブ治療によって、脱力、体重減少のような発症が顕著に遅くなり、生存率が２５％まで伸びた。治療したＡＬＳマウスの脊髄では、脊髄ニューロンが顕著に保存されており、アストログリオーシスおよびミクログリア活性化が減った（Ｍｅｒｉｔ．Ｅ．Ｃｕｄｋｏｗｉｃｚら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、５２、７７１−７７８、２００２）。これらの結果は、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害が、ＡＬＳ患者に利益を与えるであろうことを示唆している。
【０３８８】
本開示のＮＳＡＩＡのＨＰＣは、非常に速い速度で皮膚および神経細胞膜の障壁を透過することができ（ほとんどのＮＳＡＩＡは、神経細胞を効果的に透過することができない）、胃腸管を傷つけることなく経皮送達することができ、そのため、これらのＨＰＣは、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、および他の筋肉の障害を治療するのに非常に有望な薬剤である。
【０３８９】
（実施例１２６．灰色の髪または白髪の治療）
２５％エタノール中、８％ジエチルアミノエチルアセチルサリチレート・ＨＣｌ塩約０．３ｍｌを、毛髪の下にある皮膚または毛髪の周囲にある皮膚に１日２回噴霧した。髪の色が天然の色に戻るまで、この治療を続ける。
【０３９０】
本発明の一態様として、例えば以下のものがある。
〔１〕親薬物の高透過性組成物であって、親薬物は、図６の構造Ｄ５−１、構造Ｄ５−２、構造Ｄ５−３、構造Ｄ５−４、構造Ｄ５−５、構造Ｄ５−６、構造Ｄ５−７、構造Ｄ５−８、構造Ｄ５−９、構造Ｄ５−１０、構造Ｄ５−１１、構造Ｄ５−１２、構造Ｄ５−１３、構造Ｄ５−１４、構造Ｄ５−１５、構造Ｄ５−１６、構造Ｄ５−１７、構造Ｄ５−１８、構造Ｄ５−１９、構造Ｄ５−２０、構造Ｄ５−２１、構造Ｄ５−２２、構造Ｄ５−２３、構造Ｄ５−２４、構造Ｄ５−２５、構造Ｄ５−２６、構造Ｄ５−２７、構造Ｄ５−２８、構造Ｄ５−２９、構造Ｄ５−３０、構造Ｄ５−３１、構造Ｄ５−３２、構造Ｄ５−３３、構造Ｄ５−３４、構造Ｄ５−３５、構造Ｄ５−３６、構造Ｄ５−３７、構造Ｄ５−３８、構造Ｄ５−３９、構造Ｄ５−４０、構造Ｄ５−４１、構造Ｄ５−４２、構造Ｄ５−４３、構造Ｄ５−４４、構造Ｄ５−４５、構造Ｄ５−４６、構造Ｄ５−４７、構造Ｄ５−４８、構造Ｄ５−４９、構造Ｄ５−５０、構造Ｄ５−５１、構造Ｄ５−５２、構造Ｄ５−５３、構造Ｄ５−５４、構造Ｄ５−５５、構造Ｄ５−５６、構造Ｄ５−５７、構造Ｄ５−５８、構造Ｄ５−５９、構造Ｄ５−６０、構造Ｄ５−６１、構造Ｄ５−６２、構造Ｄ５−６３、構造Ｄ５−６４、構造Ｄ５−６５、構造Ｄ５−６６、構造Ｄ５−６７、構造Ｄ５−６８、構造Ｄ５−６９、構造Ｄ５−７０、構造Ｄ５−７１、構造Ｄ５−７２、構造Ｄ５−７３、構造Ｄ５−７４、構造Ｄ５−７５、構造Ｄ５−７６、構造Ｄ５−７７、構造Ｄ５−７８、構造Ｄ５−７９、構造Ｄ５−８０、構造Ｄ５−８１、構造Ｄ５−８２、構造Ｄ５−８３、構造Ｄ５−８４、構造Ｄ５−８５、構造Ｄ５−８６、構造Ｄ５−８７、構造Ｄ５−８８、構造Ｄ５−８９、構造Ｄ５−９０、構造Ｄ５−９１、構造Ｄ５−９２、構造Ｄ５−９３、構造Ｄ５−９４、構造Ｄ５−９５、構造Ｄ５−９６、構造Ｄ５−９７、構造Ｄ５−９８、構造Ｄ５−９９、構造Ｄ５−１００、構造Ｄ５−１０１、構造Ｄ５−１０２、構造Ｄ５−１０３、構造Ｄ５−１０４、構造Ｄ５−１０５、構造Ｄ５−１０６、構造Ｄ５−１０７、構造Ｄ５−１０８、構造Ｄ５−１０９、構造Ｄ５−１１０、構造Ｄ５−１１１、構造Ｄ５−１１２、構造Ｄ５−１１３、構造Ｄ５−１１４、構造Ｄ５−１１５、構造Ｄ５−１１６、構造Ｄ５−１１７、構造Ｄ５−１１８、構造Ｄ５−１１９、構造Ｄ５−１２０、構造Ｄ５−１２１、構造Ｄ５−１２２、構造Ｄ５−１２３、構造Ｄ５−１２４、構造Ｄ５−１２５、構造Ｄ５−１２６、構造Ｄ５−１２７、構造Ｄ５−１２８、構造Ｄ５−１２９、構造Ｄ５−１３０、構造Ｄ５−１３１、構造Ｄ５−１３２、構造Ｄ５−１３３、構造Ｄ５−１３４、構造Ｄ５−１３５、構造Ｄ５−１３６、構造Ｄ５−１３７、構造Ｄ５−１３８、構造Ｄ５−１３９、構造Ｄ５−１４０、構造Ｄ５−１４１、構造Ｄ５−１４２、構造Ｄ５−１４３、構造Ｄ５−１４４、構造Ｄ５−１４５、構造Ｄ５−１４６、構造Ｄ５−１４７、構造Ｄ５−１４８、構造Ｄ５−１４９、構造Ｄ５−１５０、構造Ｄ５−１５１、構造Ｄ５−１５２、構造Ｄ５−１５３、構造Ｄ５−１５４、構造Ｄ５−１５５、構造Ｄ５−１５６、構造Ｄ５−１５７、構造Ｄ５−１５８、構造Ｄ５−１５９、構造Ｄ５−１６０、構造Ｄ５−１６１、構造Ｄ５−１６２、構造Ｄ５−１６３、構造Ｄ５−１６４、構造Ｄ５−１６５、構造Ｄ５−１６６、構造Ｄ５−１６７、構造Ｄ５−１６８、構造Ｄ５−１６９、構造Ｄ５−１７０、構造Ｄ５−１７１、構造Ｄ５−１７２、構造Ｄ５−１７３、構造Ｄ５−１７４、構造Ｄ５−１７５、構造Ｄ５−１７６、構造Ｄ５−１７７、構造Ｄ５−１７８、構造Ｄ５−１７９、構造Ｄ５−１８０、構造Ｄ５−１８１、構造Ｄ５−１８２、構造Ｄ５−１８３、構造Ｄ５−１８４、構造Ｄ５−１８５、構造Ｄ５−１８６、構造Ｄ５−１８７、構造Ｄ５−１８８、構造Ｄ５−１８９、構造Ｄ５−１９０、構造Ｄ５−１９１、構造Ｄ５−１９２、構造Ｄ５−１９３、構造Ｄ５−１９４、構造Ｄ５−１９５、構造Ｄ５−１９６、構造Ｄ５−１９７、構造Ｄ５−１９８、構造Ｄ５１−１９９、構造Ｄ５−２００、構造Ｄ５−２０１、構造Ｄ５−２０２、構造Ｄ５−２０３、構造Ｄ５−２０４、構造Ｄ５−２０５、構造Ｄ５−２０６、構造Ｄ５−２０７、構造Ｄ５−２０８、構造Ｄ５−２０９、構造Ｄ５−２１０、構造Ｄ５−２１１、構造Ｄ５−２１２、構造Ｄ５−２１３、構造Ｄ５−２１４、構造Ｄ５−２１５、構造Ｄ５−２１６、構造Ｄ５−２１７、構造Ｄ５−２１８、構造Ｄ５−２１９、構造Ｄ５−２２０、構造Ｄ５−２２１、構造Ｄ５−２２２、構造Ｄ５−２２３、構造Ｄ５−２２４、構造Ｄ５−２２５、構造Ｄ５−２２６、構造Ｄ５−２２７、構造Ｄ５−２２８、構造Ｄ５−２２９、構造Ｄ５−２３０、構造Ｄ５−２３１、構造Ｄ５−２３２、構造Ｄ５−２３３、構造Ｄ５−２３４、構造Ｄ５−２３５、構造Ｄ５−２３６、構造Ｄ５−２３７、構造Ｄ５−２３８、構造Ｄ５−２３９、構造Ｄ５−２４０、構造Ｄ５−２４１、構造Ｄ５−２４２および構造Ｄ５−２４３、および構造Ｌ、構造Ｌ−３、構造Ｌ−４からなる群から選択される構造、
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Ｆ３−Ｌ2−Ｒ
構造Ｌ−３
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およびこれらの立体異性体および医薬的に許容される塩を含み、
Ｔは、構造Ｔ−１、構造Ｔ−２、構造Ｔ−３、構造Ｔ−４、構造Ｔ−５、構造Ｔ−６、構造Ｔ−７、構造Ｔ−８、構造Ｔ−９、構造Ｔ−１０、構造Ｔ−１１、構造Ｔ−１２、構造Ｔ−１３、構造Ｔ−１４、構造Ｔ−１５、構造Ｔ−１６、構造Ｔ−１７および構造Ｔ−１８からなる群から選択され；
Ｌ1は、存在しないか、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏおよび−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｌ4は、存在しないか、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、
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からなる群から選択され；
Ｌ41は、存在しないか、Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｎ（Ｌ3）、Ｎ−Ｓ、Ｎ−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ、Ｎ−Ｓ−ＣＨ2−Ｏ、Ｎ−Ｌ3、Ｎ−Ｏ−Ｌ3、Ｎ−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5およびＬ3からなる群から選択され；
Ｌ3およびＬ5は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｈ、−ＣＨ2ＣＯＯＬ6、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＬ3または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく；
Ｆgは、Ｆ１、Ｆ２、Ｆ−ＭＡおよびＦ−ＭＢからなる群から選択され；
ＹおよびＹ1〜Ｙ14は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｒ10、ＣＨ3Ｃ≡Ｃ、ＣＲ6≡Ｃ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ6、ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ、ＣＨ3、ＣＦ3ＣＦ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ＣＦ3ＣＦ2Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2、（ＣＨ3）2ＣＨ、（ＣＨ3）2ＣＨＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）、（ＣＨ3）3Ｃ、Ｃ4Ｈ9、Ｃ5Ｈ11、ＣＨ3ＣＯ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯ、Ｒ5ＣＯ、ＣＨ3ＯＣ（＝Ｏ）、ＣＨ3ＣＨ2ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ5ＯＣ（＝Ｏ）、Ｒ6Ｃ（＝ＮＯＲ5）、Ｒ6Ｃ（＝ＮＲ5）、ＣＨ3ＣＯＯ、Ｒ5ＣＯＯ、Ｒ5ＣＯＯＣＨ2、Ｒ6ＮＨＣＯＯＣＨ2、ＣＨ3ＣＯＳ、ＣＨ3Ｏ、Ｒ5Ｏ、ＨＯ、Ｒ10Ｏ、ＣＦ3ＣＨ2ＳＣＨ2、ＣＨＣｌ2、ＣＨ2ＣＯＯＲ6、ＣＨ3Ｓ、Ｒ5Ｓ、ＨＳ、Ｒ10Ｓ、ＣＨ3ＯＣＨ2ＣＨ2、Ｒ5ＯＣＨ2、Ｒ10ＯＣＨ2ＣＨ2、Ｒ5Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、Ｃ2Ｈ5ＯＣＯＮＨ、ＣＨ2ＮＨＲ8、ＣＨ3ＯＣＯＮＨ、ＣＨ3ＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ、Ｒ5ＳＯ2、Ｒ5ＳＯ、ＮＨ2ＳＯ2、Ｃ6Ｈ5ＣＨ2、ＮＨ2、ＮＨＲ10、シクロブチル、シクロプロピル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、ＣＨ2＝ＣＨ、ＣＨ2＝ＣＨＣＨ2、ＣＨ3ＣＨ＝ＣＨ、ＮＨＲ5ＳＯ2、Ｎ（Ｒ5）2ＳＯ2、Ｒ5ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2またはＮＯ2からなる群から選択され；
Ｘ、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4、Ｘ5およびＸ6は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、Ｒ5、ＣＨ2、ＣＨＲ6、Ｓ、Ｏ、ＮＲ6、ＣＯ、ＣＨ、ＣＲ6、Ｐ（Ｏ）ＯＲ6、Ｎ、ＣＨ2＝Ｃ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＯＮＨ、ＣＳＮＨ、ＣＯＯ、ＯＣＯ、ＣＯＳ、ＣＯＣＨ2およびＣＨ2ＣＯからなる群から選択され；
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7またはＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、および置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｐ（Ｏ）ＯＬ7、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＬ7、ＣＬ5Ｌ7、アリール、ヘテロアリールまたは環状の基とさらに置き換わっていてもよく；
Ｌ2、Ｌ8、Ｌ9およびＬ10は、それぞれ独立して、存在しないか、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｏ−Ｎ（Ｌ3）−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｎ（Ｌ3）−ＣＨ2−Ｎ（Ｌ5）−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ（Ｌ3）−Ｏ−、−Ｏ−Ｌ3−、−Ｓ−Ｌ3−、−Ｎ（Ｌ3）−Ｌ5−およびＬ3からなる群から選択され；
Ｌ11、Ｌ12およびＬ13は、それぞれ独立して、存在しないか、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｎ（Ｌ3））−、
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からなる群から選択され；
Ｒ10、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ25およびＲ27は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｈ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ6ＣＯ、Ｒ6ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｒ6ＯＣ（＝Ｏ）、−Ｒ6Ｃ（＝ＮＯＲ5）、Ｒ6Ｃ（＝ＮＲ5）、Ｒ6Ｃ（＝Ｓ）、ＣＮＲ6、およびＲ6ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）、Ｒ6（Ｏ＝）ＣＯ（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
Ｒ、Ｒ11〜Ｒ16は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｈ、置換されているか、置換されていないアルキル、置換されているか、置換されていないシクロアルキル、置換されているか、置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されているか、置換されていないアリール、置換されているか、置換されていないヘテロアリール、置換されているか、置換されていないアルコキシル、置換されているか、置換されていないアルキルチオ、置換されているか、置換されていないアルキルアミノ、置換されているか、置換されていないペルフルオロアルキル、および置換されているか、置換されていないハロゲン化アルキルからなる群から選択され、任意の炭素または水素は、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｐ、ＮＲ5、または任意の他の医薬的に許容される基とさらに置き換わっていてもよく；
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０および整数からなる群から選択され；
ただし、Ｔが構造Ｔ−１である場合、Ｆgは、構造Ｆ−２、構造Ｆ−７９〜構造Ｆ−１２５、構造Ｆ−１３２〜構造Ｆ−２１１、構造Ｆ２−３６０〜構造Ｆ２−４０３、構造Ｆ２−４０８〜構造Ｆ２−４１１、構造Ｆ２−４１８、または構造Ｆ２−４１９ではなく、Ｆ３は、構造Ｆ３−３５〜構造Ｆ３−４０ではなく、Ｆ４は、構造Ｆ４−１ではない、親薬物の高透過性組成物。
〔２〕生物学的障壁を透過する医薬を製造するための、前記〔１〕に記載のＨＰＣ、および構造Ｌ、構造Ｌ−３または構造Ｌ−４の構造を有し、構造中、Ｔが、構造Ｔ−１であり、Ｆgが、構造Ｆ−２、構造Ｆ−７９〜構造Ｆ−１２５、構造Ｆ−１３２〜構造Ｆ−２１１、構造Ｆ２−３６０〜構造Ｆ２−４０３、構造Ｆ２−４０８〜構造Ｆ２−４１１、構造Ｆ２−４１８または構造Ｆ２−４１９であり、Ｆ３が、構造Ｆ３−３５〜構造Ｆ３−４０であり、Ｆ４が、構造Ｆ４−１であるＨＰＣからなる群から選択されるＨＰＣの使用。
〔３〕前記生物学的障壁が、血液脳関門、血液脳脊髄液関門および血液滑液関門からなる群から選択される、前記〔２〕に記載のＨＰＣの使用。
〔４〕ＨＰＣの親薬物によって治療可能な状態を治療する医薬を製造するための、前記〔１〕に記載のＨＰＣの使用。
〔５〕前記ＨＰＣが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量よりも低い投薬量で使用される、前記〔４〕に記載のＨＰＣの使用。
〔６〕前記ＨＰＣが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の５０％以下の投薬量で使用される、前記〔５〕に記載のＨＰＣの使用。
〔７〕前記ＨＰＣが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の２５％以下の投薬量で使用される、前記〔５〕に記載のＨＰＣの使用。
〔８〕前記ＨＰＣが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の１０％以下の投薬量で使用される、前記〔５〕に記載のＨＰＣの使用。
〔９〕前記ＨＰＣが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の５％以下の投薬量で使用される、前記〔５〕に記載のＨＰＣの使用。
〔１０〕前記ＨＰＣが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の２％以下の投薬量で使用される、前記〔５〕に記載のＨＰＣの使用。
〔１１〕前記ＨＰＣが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の１％以下の投薬量で使用される、前記〔５〕に記載のＨＰＣの使用。
〔１２〕前記ＨＰＣが、その親薬物が治療に有効であるような投薬量の０．１％以下の投薬量で使用される、前記〔５〕に記載のＨＰＣの使用。
〔１３〕紅斑性狼瘡、多発性硬化症、前立腺癌、骨癌、糖尿病（Ｉ型）、糖尿病（ＩＩ型）、卒中、心臓発作、脱毛症および禿頭症、灰色の髪、白斑、パーキンソン病、アルツハイマー病、脊髄損傷、緑内障、白内障、老化、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋強直性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、甲状腺機能亢進症、肝臓、胆嚢、肺、膵臓、脾臓または胃腸の線維症、胆石、異常な血管性皮膚病変、出生児斑、ほくろ（母斑）、軟性線維腫、老化によるしみ（肝斑）、座瘡、嚢腫性座瘡、膿で満たされたバンプまたは赤みがかったバンプ、面皰、丘疹、膿疱、結節、類表皮嚢胞、毛状角化症、皮膚のたるみ、しわ、目尻の小じわ、肌色の皮膚斑点、酒さ、治療後の皮膚、急性および慢性の咳、臓器移植拒絶反応および骨粗鬆症を治療する医薬を製造するための、ＮＳＡＩＡのＨＰＣの使用。
〔１４〕胃癌、多発性骨髄腫または脳腫瘍を治療する医薬を製造するための、マスタードのＨＰＣの使用。
〔１５〕アルツハイマー病を治療する医薬を製造するための、ペプチドのＨＰＣの使用。
〔１６〕毛髪の成長またはまつ毛の成長を刺激する医薬を製造するための、プロスタグランジンのＨＰＣの使用。
〔１７〕微生物に関連する状態を治療する医薬を製造するための、β−ラクタム系抗生物質のＨＰＣの使用。
〔１８〕脳の外傷、卒中、胚着床、早期妊娠、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、女性の避妊、または多発性硬化症を治療する医薬を製造するための、ステロイドのＨＰＣの使用。
〔１９〕前記ステロイドが、プロゲステロン、デソゲストレルまたはエチニルエストラジオールである、前記〔１８〕に記載のＨＰＣの使用。
〔２０〕糖尿病を治療する医薬を製造するための、グリボルヌリドのＨＰＣの使用。
〔２１〕高血圧を治療する医薬を製造するための、アテノロールのＨＰＣの使用。
〔２２〕前記ＨＰＣまたはその医薬組成物が、経皮、経粘膜、経鼻、経膣、口腔、経直腸による方法で生体被験者に適用される、前記〔２〕〜〔２１〕のいずれか１項に記載のＨＰＣの使用。
〔２３〕前記ＨＰＣまたはその医薬組成物が、局所方法で生体被験者に適用される、前記〔２〕〜〔２１〕のいずれか１項に記載のＨＰＣの使用。
〔２４〕前記ＨＰＣまたはその医薬組成物が、経口、鼻腔、膣、直腸、非経口、皮下、筋肉内、静脈内によって、吸入または眼を経由する方法によって生体被験者に適用される、前記〔２〕〜〔２１〕のいずれか１項に記載のＨＰＣの使用。
〔２５〕植物においてウイルス、真菌または昆虫に関連する状態を治療するための、ＮＳＡＩＡのＨＰＣの使用。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2019089833.tif 000080
【図１Ｃ】
2019089833.tif 000081
【図１Ｄ】
2019089833.tif 000082
【図１Ｅ】
2019089833.tif 000083
【図１Ｆ】
2019089833.tif 000084
【図１Ｇ】
2019089833.tif 000085
【図１Ｈ】
2019089833.tif 000086
【図１Ｉ】
2019089833.tif 000087
【図１Ｊ】
2019089833.tif 000088
【図１Ｋ】
2019089833.tif 000089
【図１Ｌ】
2019089833.tif 000090
【図１Ｍ】
2019089833.tif 000091
【図１Ｎ】
2019089833.tif 000092
【図１Ｏ】
2019089833.tif 000093
【図１Ｐ】
2019089833.tif 000094
【図１Ｑ】
2019089833.tif 000095
【図１Ｒ】
2019089833.tif 000096
【図１Ｓ】
2019089833.tif 000097
【図１Ｔ】
2019089833.tif 000098
【図１Ｕ】
2019089833.tif 000099
【図１Ｖ】
2019089833.tif 000100
【図１Ｗ】
2019089833.tif 000101
【図１Ｘ】
2019089833.tif 000102
【図２Ａ】
2019089833.tif 000103
【図２Ｂ】
2019089833.tif 000104
【図２Ｃ】
2019089833.tif 000105
【図２Ｄ】
2019089833.tif 000106
【図２Ｅ】
2019089833.tif 000107
【図２Ｆ】
2019089833.tif 000108
【図２Ｇ】
2019089833.tif 000109
【図２Ｈ】
2019089833.tif 000110
【図２Ｉ】
2019089833.tif 000111
【図２Ｊ】
2019089833.tif 000112
【図２Ｋ】
2019089833.tif 000113
【図２Ｌ】
2019089833.tif 000114
【図２Ｍ】
2019089833.tif 000115
【図２Ｎ】
2019089833.tif 000116
【図２Ｏ】
2019089833.tif 000117
【図２Ｐ】
2019089833.tif 000118
【図２Ｑ】
2019089833.tif 000119
【図２Ｒ】
2019089833.tif 000120
【図２Ｓ】
2019089833.tif 000121
【図２Ｔ】
2019089833.tif 000122
【図２Ｕ】
2019089833.tif 000123
【図２Ｖ】
2019089833.tif 000124
【図２Ｗ】
2019089833.tif 000125
【図２Ｘ】
2019089833.tif 000126
【図２Ｙ】
2019089833.tif 000127
【図２Ｚ】
2019089833.tif 000128
【図２ＡＡ】
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【図２ＢＢ】
2019089833.tif 000130
【図２ＣＣ】
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【図２ＤＤ】
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【図２ＥＥ】
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【図２ＦＦ】
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【図２ＧＧ】
2019089833.tif 000135
【図２ＨＨ】
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【図２ＩＩ】
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【図２ＪＪ】
2019089833.tif 000138
【図２ＫＫ】
2019089833.tif 000139
【図２ＬＬ】
2019089833.tif 000140
【図２ＭＭ】
2019089833.tif 000141
【図２ＮＮ】
2019089833.tif 000142
【図２ＯＯ】
2019089833.tif 000143
【図２ＰＰ】
2019089833.tif 000144
【図２ＱＱ】
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【図３Ａ】
2019089833.tif 000146
【図３Ｂ】
2019089833.tif 000147
【図３Ｃ】
2019089833.tif 000148
【図３Ｄ】
2019089833.tif 000149
【図３Ｅ】
2019089833.tif 000150
【図３Ｆ】
2019089833.tif 000151
【図４Ａ】
2019089833.tif 000152
【図４Ｂ】
2019089833.tif 000153
【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
2019089833.tif 000155
【図５Ｂ】
2019089833.tif 000156
【図５Ｃ】
2019089833.tif 000157
【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図５Ｇ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
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【図６Ｈ】
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【図６Ｉ】
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【図６Ｊ】
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【図６Ｋ】
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【図６Ｌ】
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【図６Ｍ】
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【図６Ｎ】
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【図６Ｏ】
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【図６Ｐ】
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【図６Ｑ】
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【図６Ｒ】
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【図６Ｓ】
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【図６Ｔ】
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【図６Ｕ】
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【図６Ｖ】
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【図６Ｗ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年3月19日(2019.3.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としてジエチルアミノエチルアセチルサリチレート塩酸塩又はジエチルアミノエチルアセチルサリチレートクエン酸塩を含む、卒中後の対象の回復のため、又は卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、紅斑性狼瘡、乳癌、結腸癌、血栓、高血圧、脱毛、禿頭、白斑、緑内障もしくは老化の治療又は予防のための医薬組成物。
【請求項２】
水及び／又はエタノールを更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
経皮、経粘膜、経鼻、経膣、経口腔もしくは経直腸による方法で、又は吸入もしくは眼を経由する方法によって、又は皮下、筋肉内もしくは静脈内投与によって生体被験者に適用される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
局所方法により生体被験者に適用される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記活性成分がその親薬物の治療上有効である投薬量よりも低い投薬量で使用されるよう生体被験者に適用される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記活性成分がその親薬物の治療上有効である投薬量の５０％以下の投薬量で使用されるよう、生体被験者に適用される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記活性成分がその親薬物の治療上有効である投薬量の２５％以下の投薬量で使用されるよう、生体被験者に適用される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記活性成分がその親薬物の治療上有効である投薬量の１０％以下の投薬量で使用されるよう、生体被験者に適用される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記活性成分がその親薬物の治療上有効である投薬量の５％以下の投薬量で使用されるよう、生体被験者に適用される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記活性成分がその親薬物の治療上有効である投薬量の２％以下の投薬量で使用されるよう、生体被験者に適用される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記活性成分がその親薬物の治療上有効である投薬量の１％以下の投薬量で使用されるよう、生体被験者に適用される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記活性成分がその親薬物の治療上有効である投薬量の０．１％以下の投薬量で使用されるよう、生体被験者に適用される、請求項５に記載の医薬組成物。