(57)【要約】      （修正有）【課題】ニコチンを含む組成物、特に、薬理効果を提供するために投与する、または、そうでなければ治療目的で使用するよう意図されたニコチン含有医薬組成物の提供。【解決手段】異なる官能特性を有する２つ以上の製剤を含む多層状医薬組成物であって、ここで、前記製剤が：ｉ）少なくとも約８０重量％の量である糖代替物および糖アルコールシロップを含む溶解性製剤；ｉｉ）約３６℃〜約４５℃の融点を有する脂質を含む溶融性製剤；ｉｉｉ）多糖類充填剤を含むパステル製剤；ｉｖ）糖アルコールおよび天然ガム結合剤成分を含むパステル製剤；ｖ）結合剤、乳化剤および約３６℃〜約４５℃の融点を有する脂質を含むチュアブル製剤；ならびにｖｉ）結合剤、糖代替物および糖アルコールシロップを含む硬質被覆製剤からなる群から選択され、ここで、少なくとも１つの製剤は１つ以上のニコチン性化合物をさらに含む、前記多層状医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
異なる官能特性を有する２つ以上の製剤を含む多層状医薬組成物であって、ここで、前記製剤が：
ｉ）少なくとも約８０重量％の量である糖代替物および糖アルコールシロップを含む溶解性製剤；
ｉｉ）約３６℃〜約４５℃の融点を有する脂質を含む溶融性製剤；
ｉｉｉ）多糖類充填剤を含むパステル製剤；
ｉｖ）糖アルコールおよび天然ガム結合剤成分を含むパステル製剤；
ｖ）結合剤、乳化剤および約３６℃〜約４５℃の融点を有する脂質を含むチュアブル製剤；ならびに
ｖｉ）結合剤、糖代替物および糖アルコールシロップを含む硬質被覆製剤からなる群から選択され、ここで、少なくとも１つの製剤は１つ以上のニコチン性化合物をさらに含む、前記多層状医薬組成物。
【請求項２】
前記多層状医薬組成物の全製剤が１つ以上のニコチン性化合物を含む、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項３】
前記１つ以上のニコチン性化合物が独立して遊離塩基、塩、複合体または溶媒化合物の形態である、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項４】
前記１つ以上のニコチン性化合物がニコチンポラクリレックスを含む、請求項３に記載の多層状医薬組成物。
【請求項５】
前記１つ以上のニコチン性化合物が多孔性微粒子担体上に吸着したニコチン性化合物を含む、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項６】
前記多孔性微粒子担体が微結晶性セルロースを含む、請求項５に記載の多層状医薬組成物。
【請求項７】
前記多層状医薬組成物が２と１０との間の層を含む、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項８】
前記多層状医薬組成物が２と５との間の層を含む、請求項７に記載の多層状医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物の形態が、２つ以上の製剤の層状または並行配置を形成するように、１つ以上の連続した層で囲まれたコア製剤または１つ以上の不連続な層で被覆されたコア製剤である、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項１０】
前記溶解性製剤の糖代替物がイソマルトを含み、前記溶解性製剤の糖アルコールシロップがマルチトールシロップを含む、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項１１】
前記溶解性製剤がニコチン性化合物；約８０重量％以上の量である糖代替物；および糖アルコールシロップを含む、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項１２】
前記溶融性製剤の脂質が約３８℃〜約４１℃の融点を有する、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項１３】
前記溶融性製剤が、ニコチン性化合物；約１０重量％〜約５０重量％の量で約３６℃〜約４５℃の融点を有する脂質；および約２０重量％〜約４０重量％の量である充填剤を含む、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項１４】
前記溶融性製剤ニコチン性化合物；約３０重量％以上の量で約３６℃〜約４５℃の融点を有する脂質；および約３０重量％以上の量である充填剤を含む、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項１５】
前記パステル製剤ｉｉｉ）の多糖類充填剤成分がポリデキストロースを含む、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項１６】
前記パステル製剤ｉｉｉ）の多糖類充填剤成分が乾燥重量基準でパステル製剤の約１０重量パーセント〜約２５重量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項１７】
前記パステル構成物ｉｉｉ）が、ニコチン性化合物；約１０重量％以上の量である多糖類充填剤、約２０重量％以上の量である湿潤剤；約１０重量％以上の量である結合剤；および約１重量％以上の量である乳化剤を含む、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項１８】
前記パステル構成物ｉｖ）が、ニコチン性化合物；約０．５重量％以上の量である湿潤剤；約２０重量％以上の量である糖アルコール充填剤；および約１０％以上の量である結合剤を含む、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項１９】
前記パステル構成物ｉｖ）が、ニコチン性化合物；約０．５重量％以上の量である湿潤剤；約２０重量％以上の量である糖アルコール充填剤；および約１０％以上の量である結合剤を含む、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項２０】
前記チュアブル製剤の結合剤材料がアラビアゴムである、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項２１】
前記チュアブル製剤が、ニコチン性化合物、約３０重量％以上の量である結合剤材料および約１５重量％以上の量で約３６℃〜約４５℃の融点を有する脂質を含む、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項２２】
前記硬質被覆製剤の結合剤が、カルボキシメチルセルロースを含む、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項２３】
前記硬質被覆製剤の糖代替物がイソマルトを含む、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項２４】
前記硬質被覆製剤はニコチン性化合物；約２０重量％以上の量である糖代替物；および約５重量％以上の量である糖アルコールシロップを含む、請求項１に記載の多層状医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１に記載の多層状医薬組成物であって、ここで、製品が：製剤ｉ）およびｉｉ）；製剤ｉ）およびｉｉｉ）；製剤ｉ）およびｉｖ）；製剤ｉ）およびｖ）；製剤ｉ）およびｖｉ）；製剤ｉｉ）およびｉｉｉ）；製剤ｉｉ）およびｉｖ）；製剤ｉｉ）およびｖ）；製剤ｉｉ）およびｖｉ）；製剤ｉｉｉ）およびｉｖ）；製剤ｉｉｉ）およびｖ）；製剤ｉｉｉ）およびｖｉ）；製剤ｉｖ）およびｖ）；製剤ｉｖ）およびｖｉ）；製剤ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）；製剤ｉ）、ｉｉ）およびｉｖ）；製剤ｉ）、ｉｉ）およびｖ）；製剤ｉ）、ｉｉ）およびｖｉ）；製剤ｉ）、ｉｉｉ）およびｉｖ）；製剤ｉ）、ｉｉｉ）およびｖ）；製剤ｉ）、ｉｉｉ）およびｖｉ）；製剤ｉ）、ｉｖ）およびｖ）；製剤ｉ）、ｉｖ）およびｖｉ）；製剤ｉ）、ｖ）およびｖｉ）；製剤ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｉｖ）；製剤ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｖ）；製剤ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｖｉ）；製剤ｉｉ）、ｉｖ）およびｖ）；製剤ｉｉ）、ｉｖ）およびｖｉ）；製剤ｉｉ）、ｖ）およびｖｉ）；製剤ｉｉｉ）、ｉｖ）およびｖ）；製剤ｉｉｉ）、ｉｖ）およびｖｉ）；および製剤ｉｉｉ）、ｖ）およびｖｉ）から成る群から選択される製剤の組み合わせを含む、前記多層状医薬組成物。
【請求項２６】
多層状医薬組成物を調製するための方法であって：
１つ以上のニコチン性化合物を、結合剤、脂質成分、多糖類充填剤、糖代替物、糖アルコールシロップ、風味料、甘味料、乳化剤、崩壊補助剤、湿潤剤、緩衝剤およびそれらの混合物から成る群から選択される１つ以上の成分と組み合わせて第１ニコチン性化合物含有混合物を形成し、前記第１ニコチン性化合物含有混合物を所望する形態に形成することで、第１製剤を調製すること；
１つ以上のニコチン性化合物を、結合剤、脂質成分、多糖類充填剤、糖代替物、糖アルコールシロップ、風味料、甘味料、乳化剤、崩壊補助剤、湿潤剤、緩衝剤およびそれらの混合物から成る群から選択される１つ以上の成分と組み合わせて第２ニコチン性化合物含有混合物を形成し、前記第２ニコチン性化合物含有混合物を所望する形態に形成することで、第２製剤を調製すること；
ならびに、前記第２製剤を前記第１製剤に適用することを含み、ここで前記製剤が：
ｉ）少なくとも約８０重量％の量である糖代替物および糖アルコールシロップを含む溶解性製剤；
ｉｉ）約３６℃〜約４５℃の融点を有する脂質を含む溶融性製剤；
ｉｉｉ）多糖類充填剤を含むパステル製剤；
ｉｖ）糖アルコールおよび天然ガム結合剤成分を含むパステル製剤；
ｖ）結合剤、乳化剤および約３６℃〜約４５℃の融点を有する脂質を含むチュアブル製剤；ならびに
ｖｉ）結合剤、糖代替物および糖アルコールシロップを含む硬質被覆製剤からなる群から選択される、前記方法。
【請求項２７】
前記第１ニコチン性化合物含有混合物を鋳型に注ぎ込む、または、前記第１ニコチン性化合物含有混合物を射出成形することで、前記第１製剤を所望する形態に形成する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記第２製剤が、スプレー被覆、浸漬被覆によって、または、前記第２製剤をサンドイッチ被覆材として前記第１製剤に適用されるシートに形成することによって適用される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記スプレー被覆または浸漬被覆が、前記第１製剤が実質的にそのままの形態で維持される温度で実施される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
第３製剤を前記第２製剤上に被覆材として適用することをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記第３製剤が、スプレー被覆、浸漬被覆によって、または、前記第３製剤をサンドイッチ被覆材として前記第２製剤に適用されるシートに形成することによって適用される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ニコチン性アセチルコリン作動性受容体の刺激に応答性である症状、疾患または障害を有するヒト対象を治療するための方法であって、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の医薬組成物を前記ヒト対象に有効量で経口投与することを含む、前記方法。
【請求項３３】
前記投与工程が前記医薬組成物を禁煙援助としてヒト対象に投与することを含む、請求項３２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチンを含む組成物、特に、薬理効果を提供するために投与する、または、そうでなければ治療目的で使用するよう意図されたニコチン含有医薬組成物に関連する。
【背景技術】
【０００２】
中枢神経系（ＣＮＳ）の症状、疾患または障害は、薬物誘導性であり得；遺伝的素因、感染もしくは心的外傷に起因し得；または、原因不明であり得る。これらは神経精神障害、神経障害および精神疾患を包含し；神経変性疾患、行動障害、認知障害および認知情動障害を含む。複数のＣＮＳ症状、疾患または障害の臨床病態が、ＣＮＳの機能障害（すなわち、神経伝達物質放出の不適当な量、神経伝達物質受容体の不適正な特性、および／または神経伝達物質と神経伝達物質受容体との間の不適正な相互作用から生じる障害）に起因している。
【０００３】
ニコチンといったニコチン性化合物は、ニコチン性アセチルコリン作動性受容体（ｎＡＣｈＲ）に影響を及ぼすことが可能である。ｎＡＣｈＲのサブタイプは、ＣＮＳおよび末梢神経系（ＰＮＳ）の双方に存在するが、サブタイプの分布は不均一である。たとえば、ある特定のサブタイプは脊椎動物の脳に多く、他は自律神経節に多く、さらに他は神経筋接合部に多い。ニコチン性化合物によるｎＡＣｈＲの活性化は、神経伝達物質放出につながる。たとえば、Ｄｗｏｓｋｉｎら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１０：１５６１−１５８１（２０００）；Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４１−５１（２０００）；Ｈｕａｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２７：１４４０１−１４４１４（２００６）；Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７４：１０９２−１１０１（２００７）およびＭｉｌｌａｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７８：７６６−７７６（２００９）を参照し、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００４】
ニコチンおよび他のニコチン性化合物の投与が様々な薬理効果につながり得ることが提唱されている。たとえば、Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆらへの米国特許第５，５８３，１４０号；ＭｃＤｏｎａｌｄらへの第５，７２３，４７７号；Ｊａｃｏｂｓｅｎらへの第７，００１，９００号；Ｄａｒｔらの第７，１３５，４８４号およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆらへの第７，２１４，６８６号；ならびにＡｈｍａｄらへの米国特許公開第２０１０／０００４４５１号を参照し、これらは参照により本明細書に組み込まれる。その結果、ニコチンおよび他のニコチン性化合物は、ＣＮＳに影響を及ぼすものも含め、幅広い種類の症状、疾患および障害の治療において有用性を示し得ることが提唱されている。加えて、ニコチンおよびニコチン性化合物の投与は、ある特定の他の症状、疾患および障害の治療のために提案されている。たとえば、Ｓｍｉｔｈらへの米国特許第５，６０４，２３１号；Ｂｅｎｃｈｅｒｉｆらへの第５，８１１，４４２号；Ｒｈｏｄｅｓへの第６，２３８，６８９号；およびＢｅｎｃｈｅｒｉｆらへの第６，４８９，３４９号を参照し、これらは参照により本明細書に組み込まれる。さらに、ニコチンの投与はタバコ喫煙者が喫煙をやめることを手助けする試みの中で利用されている（すなわち、禁煙援助として）。たとえば、ニコチンは、様々なタイプのいわゆる「ニコチン置換療法」つまり「ＮＲＴ」製品の有効成分である。たとえば、２０１１年１０月２１日に出願された、Ｂｏｒｓｃｈｋｅらへの米国特許出願第１３／２７８，８７７号にて記載される背景技術を参照し、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００５】
ニコチンの経口投与を提供するために利用されている１つの特定の方法は、ニコチン含有ロゼンジまたは錠剤型の製品の使用を通してである。ニコチン含有ロゼンジ、錠剤およびマイクロタブ型の製品が、たとえば、「コミット（Ｃｏｍｍｉｔ）（登録商標）」、「ニコレット（Ｎｉｃｏｒｅｔｔｅ）（登録商標）」、「ニコチネル（Ｎｉｃｏｔｉｎｅｌｌ）（登録商標）」および「ニクイチン（ＮｉＱｕｉｔｉｎ）（登録商標）」の商標名で市販されている。たとえば、Ａｃｈａｒｙａへの米国特許第５，１１０，６０５号；Ｄａｍへの第５，７３３，５７４号；Ｓａｎｔｕｓへの第６，２８０，７６１号；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎらへの第６，６７６，９５９号；およびＷｉｌｈｅｌｍｓｅｎへの第６，２４８，７６０号；ならびにＷｉｌｈｅｌｍｓｅｎへの米国特許公開第２００１／００１６５９３号も参照し、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【０００６】
治療目的のために経口経路でニコチンを送達または投与することが可能な代替組成物を提供することが望まれるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５，５８３，１４０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７２３，４７７号明細書
【特許文献３】米国特許第７，００１，９００号明細書
【特許文献４】米国特許第７，１３５，４８４号明細書
【特許文献５】米国特許第７，２１４，６８６号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１０／０，００４，４５１号明細書
【特許文献７】米国特許第５，６０４，２３１号明細書
【特許文献８】米国特許第５，８１１，４４２号明細書
【特許文献９】米国特許第６，２３８，６８９号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，４８９，３４９号明細書
【特許文献１１】米国特許出願第１３／２７８，８７７号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，１１０，６０５号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，７３３，５７４号明細書
【特許文献１４】米国特許第６，２８０，７６１号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，６７６，９５９号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，２４８，７６０号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００１／０，０１６，５９３号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｄｗｏｓｋｉｎら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ、１０：１５６１−１５８１（２０００）
【非特許文献２】Ｓｃｈｍｉｔｔら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：４１−５１（２０００）
【非特許文献３】Ｈｕａｎｇら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２７：１４４０１−１４４１４（２００６）
【非特許文献４】Ａｒｎｅｒｉｃら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７４：１０９２−１１０１（２００７）
【非特許文献５】Ｍｉｌｌａｒ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、７８：７６６−７７６（２００９）
【発明の概要】
【０００９】
１つの態様では、本発明は、治療目的のために使用されることを意図したニコチン性化合物含有組成物に関連する。組成物は典型的に、組成物の経口送達のために適合させた薬剤的に許容できる形態である。組成物は一般的に、様々な方法で配置され得る、異なる特性を有する一連の２つ以上の異なる製剤を含む。製品を含む異なる製剤は、たとえば、多層状形態で提供されてもよい。たとえば、ニコチン性化合物含有組成物は、１つの製剤の内部コアおよび別の製剤の被覆材を１つ以上含み得、前記被覆材は完全または部分的被覆材であり得る。このように、異なる官能特性を同一製品内に有する製剤を組み合わせて新しい組成物を提供することも可能である。ある特定の実施形態では、そのような多層状組成物は使用中に制御された送達プロファイルを可能にする。たとえば、ある特定の製剤は、それに含まれるニコチン性化合物の速やかな放出を提供し得、一方で他の製剤はそれに含まれるニコチン性化合物の長時間放出を提供し得る。
【００１０】
本発明の１つの態様では、異なる官能特性を有する製剤を２つ以上含む多層状医薬組成物が提供され、前記製剤は：ｉ）少なくとも約８０重量％の量である糖代替物および糖アルコールシロップを含む溶解性製剤；ｉｉ）約３６℃〜約４５℃の融点を有する脂質を含む溶融性製剤；ｉｉｉ）多糖類充填剤を含むパステル製剤；ｉｖ）糖アルコールおよび天然ガム結合剤成分を含むパステル製剤；ｖ）結合剤、乳化剤および約３６℃〜約４５℃の融点を有する脂質を含むチュアブル製剤；ならびにｖｉ）結合剤、糖代替物および糖アルコールシロップを含む硬質被覆製剤からなる群から選択され、ここで、少なくとも１つの製剤は１つ以上のニコチン性化合物をさらに含む。ある特定の実施形態では、多層状医薬組成物の全製剤は、同じまたは異なっていてよい、１つ以上のニコチン性化合物を含み得る。
【００１１】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物における１つ以上のニコチン性化合物は、独立して、遊離塩基、塩、複合体または溶媒化合物の形態であり得る。１つ以上のニコチン性化合物は、たとえば、ニコチンポラクリレックスを含み得る。ある特定の実施形態では、１つ以上のニコチン性化合物は、たとえば微結晶性セルロースを含み得る多孔性微粒子担体上に吸着したニコチン性化合物を含む。
【００１２】
ニコチン性化合物含有医薬組成物の形態は多様であり得る。たとえば、いくつかの実施形態では、医薬組成物の形態は、２つ以上の製剤の層状または並行配置を形成するように、１つ以上の連続した層で囲まれたコア製剤または１つ以上の不連続な（たとえば、部分的）層で被覆されたコア製剤である。層の数は多様であり得る；たとえば、いくつかの実施形態では、多層状医薬組成物は、２と５との間の層といった、２と１０との間の層を含み得る。
【００１３】
様々な製剤の成分は多様であり得る。いくつかの実施形態では、溶解性製剤の糖代替物は、イソマルトを含み得、および／または、溶解性製剤の糖アルコールシロップはマルチトールシロップを含み得る。１つの例示的な実施形態では、溶解性製剤はニコチン性化合物；約８０重量％以上の量である糖代替物；および糖アルコールシロップを含む。
【００１４】
溶融性製剤は、存在する場合、ある特定の実施形態で、約３８℃〜約４１℃の融点を有する脂質を含み得る。脂質は、たとえば、動物または植物由来脂肪、ワックスまたは油であり得る。１つの例示的な実施形態では、溶融性製剤は、ニコチン性化合物、約１０重量％〜約５０重量％の量で約３６℃〜約４５℃の融点を有する脂質；および約２０重量％〜約４０重量％の量である充填剤を含む。別の例示的な実施形態では、溶融性製剤は、ニコチン性化合物；約３０重量％以上の量で約３６℃〜約４５℃の融点を有する脂質；および約３０重量％以上の量である充填剤を含む。
【００１５】
パステル製剤ｉｉｉ）は、存在する場合、ある特定の実施形態で、多糖類充填剤成分としてポリデキストロースを含み得る。いくつかの実施形態では、多糖類充填剤成分は、乾燥重量基準でパステル製剤の約１０重量パーセント〜約２５重量パーセントの量で存在し得る。１つの例示的な実施形態では、パステル構成物ｉｉｉ）は、ニコチン性化合物；約１０重量％以上の量である多糖類充填剤、約２０重量％以上の量である湿潤剤；約１０重量％以上の量である結合剤；および約１重量％以上の量である乳化剤を含む。
【００１６】
１つの例示的な実施形態では、パステル構成物ｉｖ）は、ニコチン性化合物；約０．５重量％以上の量である湿潤剤；約２０重量％以上の量である糖アルコール充填剤；および約１０％以上の量である天然ガム結合剤を含む。
【００１７】
チュアブル製剤は、存在する場合、ある特定の実施形態で、結合剤材料としてアラビアゴムを含み得る。１つの例示的な実施形態では、チュアブル製剤は、ニコチン性化合物、約３０重量％以上の量である結合剤材料および約１５重量％以上の量で約３６℃〜約４５℃の融点を有する脂質を含む。
【００１８】
硬質被覆製剤は、存在する場合、ある特定の実施形態で、結合剤成分としてカルボキシメチルセルロースを含み得る。硬質被覆製剤は、存在する場合、特定の実施形態で、糖代替物としてイソマルトを含み得る。１つの例示的な実施形態では、硬質被覆製剤はニコチン性化合物；結合剤；約２０重量％以上の量である糖代替物；および約５重量％以上の量である糖アルコールシロップを含む。
【００１９】
本明細書に記載される、２つ以上の製剤のいかなる組み合わせも、本発明の多層状医薬組成物内で使用されてよい。たとえば、製品は、ある特定の実施形態で、２つの異なる製剤を含み得、ここで、前記製剤は：製剤ｉ）およびｉｉ）、製剤ｉ）およびｉｉｉ）、製剤ｉ）およびｉｖ）、製剤ｉ）およびｖ）、製剤ｉ）およびｖｉ）、製剤ｉｉ）およびｉｉｉ）、製剤ｉｉ）およびｉｖ）、製剤ｉｉ）およびｖ）、製剤ｉｉ）およびｖｉ）、製剤ｉｉｉ）およびｉｖ）、製剤ｉｉｉ）およびｖ）、製剤ｉｉｉ）およびｖｉ）、製剤ｉｖ）およびｖ）、または製剤ｉｖ）およびｖｉ）を含み、ここで、前記製剤は任意の方法で配置されてよい。前述に関して、列挙された製剤は、それらの並び替えを含むことを意図されており、製剤はそれぞれ様々な方法で構築され得る。たとえば、「製剤ｉ）およびｉｉ）」は製剤ｉｉ）および製剤ｉ）も含み得、ならびに、「製剤ｉｖ）およびｖｉ）」は製剤ｖｉ）および製剤ｉｖ）も含み得る。すなわち、「製剤ｉ）およびｉｉ）」は、製剤ｉ）がコアであり、製剤ｉｉ）がその上で部分的または完全な層である実施形態、および製剤ｉｉ）がコアであり製剤ｉ）がその上で部分的または完全な層である実施形態を包含することを意図される。
【００２０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される、３つ以上の製剤の組み合わせが、本発明の多層状医薬組成物内で使用されてよい。ある特定の実施形態では、製品は製剤ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）；製剤ｉ）、ｉｉ）およびｉｖ）；製剤ｉ）、ｉｉ）およびｖ）；製剤ｉ）、ｉｉ）およびｖｉ）；製剤ｉ）、ｉｉｉ）およびｉｖ）；製剤ｉ）、ｉｉｉ）およびｖ）；製剤ｉ）、ｉｉｉ）およびｖｉ）；製剤ｉ）、ｉｖ）およびｖ）；製剤ｉ）、ｉｖ）およびｖｉ）；製剤ｉ）、ｖ）およびｖｉ）；製剤ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｉｖ）；製剤ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｖ）；製剤ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｖｉ）；製剤ｉｉ）、ｉｖ）およびｖ）；製剤ｉｉ）、ｉｖ）およびｖｉ）；製剤ｉｉ）、ｖ）およびｖｉ）；製剤ｉｉｉ）、ｉｖ）およびｖ）；製剤ｉｉｉ）、ｉｖ）およびｖｉ）；または製剤ｉｉｉ）、ｖ）およびｖｉ）を含み得、ここで、前記製剤は任意の方法で配置されてよい。前述に関して、列挙された製剤は、それらの並び替えを含むことを意図されており、製剤はそれぞれ様々な方法で構築され得る。たとえば、「製剤ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）」は製剤ｉ）、ｉｉｉ）、およびｉｉ）；製剤ｉｉ）、ｉｉｉ）およびｉ）；製剤ｉｉ）、ｉ）およびｉｉｉ）；製剤ｉｉｉ）、ｉ）およびｉｉ）、ならびに製剤ｉｉｉ）、ｉｉ）およびｉ）も含み得る。すなわち、「製剤ｉ）、ｉｉ）およびｉｉｉ）」は、製剤ｉ）がコアであり、製剤ｉｉ）が製剤ｉ）上の部分的または完全な層であり、製剤ｉｉｉ）が製剤ｉｉ）上の部分的または完全な層である実施形態、および製剤ｉ）がコアであり、製剤ｉｉｉ）が製剤ｉ）上の部分的または完全な層であり、製剤ｉｉ）が製剤ｉｉｉ）上の部分的または完全な層である実施形態、および製剤ｉｉ）がコアであり、製剤ｉｉｉ）が製剤ｉｉ）上の部分的または完全な層であり、製剤ｉ）が製剤ｉｉｉ）上の部分的または完全な層である実施形態、および製剤ｉｉ）がコアであり、製剤ｉ）が製剤ｉｉ）上の部分的または完全な層であり、製剤ｉｉｉ）が製剤ｉｉ）上の部分的または完全な層である実施形態、および製剤ｉｉｉ）がコアであり、製剤ｉ）が製剤ｉｉｉ）上の部分的または完全な層であり、製剤ｉｉ）が製剤ｉ）上の部分的または完全な層である実施形態、および製剤ｉｉｉ）がコアであり、製剤ｉｉ）が製剤ｉｉｉ）上の部分的または完全な層であり、製剤ｉ）が製剤ｉｉ）上の部分的または完全な層である実施形態を包含することを意図される。
【００２１】
本発明の別の態様では、多層状医薬組成物を調製する方法が提供され、前記方法は：ニコチン性化合物を、結合剤、脂質成分、多糖類充填剤、糖代替物、糖アルコールシロップ、風味料、甘味料、乳化剤、崩壊補助剤、湿潤剤、緩衝剤およびそれらの混合物から成る群から選択される１つ以上の成分と組み合わせて第１ニコチン性化合物含有混合物を形成し、前記第１ニコチン性化合物含有混合物を所望する形態に形成することで、第１製剤を調製すること；ニコチン性化合物を、結合剤、脂質成分、多糖類充填剤、糖代替物、糖アルコールシロップ、風味料、甘味料、乳化剤、崩壊補助剤、湿潤剤、緩衝剤およびそれらの混合物から成る群から選択される１つ以上の成分と組み合わせて第２ニコチン性化合物含有混合物を形成し、前記第２ニコチン性化合物含有混合物を所望する形態に形成することで、第２製剤を調製すること；ならびに、前記第２製剤を前記第１製剤に適用することを含み、ここで前記製剤は、本明細に記載される製剤ｉ）、ｉｉ）、ｉｉｉ）、ｉｖ）、ｖ）およびｉｖ）から選択される。
【００２２】
ある特定の実施形態では、第１ニコチン性化合物含有混合物を鋳型に注ぎ込むもしくはそうでなければ導入すること、第１ニコチン性化合物含有混合物を射出成形すること、または製剤を提供するのに好適な他の方法によって、第１製剤を所望する形態に形成することができる。ある特定の実施形態では、第２製剤を、スプレー被覆、浸漬被覆によって、または、第２製剤をサンドイッチ被覆材として第１製剤に適用されるシートに形成することによって、適用することができる。スプレー被覆または浸漬被覆は、第１製剤が実質的にそのままの形態で維持される温度で実施され得る。いくつかの実施形態では、方法はさらに、第３製剤を第２製剤上に被覆材として適用することを含む。第３ニコチン性化合物含有製剤を、たとえば、スプレー被覆、浸漬被覆によって、または、第３ニコチン性化合物含有製剤をサンドイッチ被覆材として第２製剤に適用されるシートに形成することによって、適用することができる。
【００２３】
さらなる態様では、ニコチン性アセチルコリン作動性受容体の刺激に応答性である症状、疾患または障害を有するヒト対象を治療するための方法が提供され、前記方法は、本明細書に記載される実施形態のいずれかに従う医薬組成物を前記ヒト対象に有効量で経口投与することを含む。１つの実施形態では、医薬組成物を禁煙援助として投与する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
これより本発明をより充分に説明する。しかしながら、本発明は多くの異なる形態で具体化されることが可能であり、本発明は本明細書において示される実施形態に限定されると解釈されるべきではない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が完全、且つ、完璧であるように提供され、本発明の範囲を当業者に充分に伝える。本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに示されない限り、複数の指示物を含む。「乾燥重量パーセント」または「乾燥重量基準」というときは乾燥した成分（すなわち、水を除く全ての成分）を基準にした重量のことを指す。
【００２５】
本発明によると、少なくとも２種類の異なる製剤を含むニコチン性化合物医薬組成物が提供される。具体的にはそのような組成物は一般に、２種類以上の製剤が複数の層の医薬組成物として提供される多層状医薬組成物など、様々な官能特性を有する製剤を含む。ニコチン性化合物含有組成物内の各製剤は１種類以上のニコチン性化合物を含み得る。ニコチン性化合物含有組成物内に含まれる少なくとも１種類の製剤はニコチン性化合物を含むが、ある特定の実施形態では、その組成物内の１種類以上の他の製剤（例えば、１層以上の層）は基本的に（完全にを含む）ニコチン性化合物を含まない場合があり得る。本発明は多層状ニコチン性化合物含有医薬組成物を調製するための製法をさらに提供する。
【００２６】
多層状医薬組成物の構造は一般に、部分層または完全層であり得る１層以上の被覆層によってコアが覆われた構造であることが「層状」という言葉によって表される。言い換えると、各被覆層はコアまたは前の層を完全に被覆しても、その一部分を被覆するだけでもよい。コアは扁平シートなどのあらゆる形であり得、または所与の形（例えば、正方形、円形、長円形、楕円形、または長方形）、または球状、円筒状（例えば、扁平な円盤の一般的形状から比較的に長く、ほっそりした棒の一般的形状までにわたる）、らせん状、楕円状、正方形、長方形等と一般に記述され得る形の構造であり得る。幾つかの実施形態では、コアおよび／または多層状医薬組成物はビーズ、粉粒体、カプセル、フィルム、ストリップ、ゲル等の形をとり得る。その組成物の形状は、ある特定の実施形態では、多種多様な丸薬、錠剤、ロゼンジ、カプセル、およびカプセル型錠剤のタイプの製品に類似し得る。なお、サイド・バイ・サイド型の構成も本発明の範囲に包含されるものとし、例えば、その構成では、組成物は一方の面に沿って互いに接着した２つの層を含み、所望によりそれらの２つの層の一方または両方に接着した追加の層を含む。医薬組成物を構成する層の数は様々であり得るが、通常は約２層から約１０層まで、例えば２層、３層、４層、５層、６層、７層、８層、９層、または１０層である。なお、本医薬組成物は本明細書において「層状」または「多層状」と記載されるが、それらの層は層と層の間に明確な境界を有する様々な製剤の別個の層ではないことがあり得る。例えば、その製品の製剤間に隣接する層を含むある程度の混和が存在し得る。しかしながら、好ましい実施形態では、本医薬組成物は個々の製剤の特性と挙動を保持する。
【００２７】
多層状医薬組成物を構成する１種類以上の製剤の官能特性は一般に様々である。本明細書において使用される場合、「感覚刺激性（ｏｒｇａｎｏｌｅｐｔｉｃ）」という言葉によって、医薬組成物製剤に関連し得る、使用者の五感によって体験されるあらゆる態様が意味される。官能特性には味、臭い、食感（例えば、歯ごたえ、溶解性／溶融性、堅さ、弾力、クランチ性、噛み応え）等が含まれるが、これらに限定されない。例えば、所与の多層状医薬組成物内の製剤は、ある特定の実施形態では、堅い、溶ける、噛み砕ける、もちもちしている、融ける、カリカリする、およびそれらの組合せから独立して選択される官能特性を有し得る。本発明による医薬組成物の構成成分として有用なある特定の製剤はロゼンジ様またはパステル様と記載され得る。結果生じる多層状医薬組成物は、ある特定の実施形態では、異なる官能特性を有する製剤の組合せの結果として独特の官能特性の組合せを含み得る。例えば、１つの特定的な実施形態では、本医薬組成物は、使用者の口に入れられるとその使用者が最初に溶解作用を経験し、後に溶融作用を経験するように、堅いロゼンジ様外側製剤と溶融性コア製剤を有し得る。なお、本明細書は様々な官能特性の組合せをもたらす製剤の多数の他の組合せを包含する。
【００２８】
本明細書において使用される場合、「溶解する（ｄｉｓｓｏｌｖｅ）」、「溶解する（ｄｉｓｓｏｌｖｉｎｇ）」、および「溶解性（ｄｉｓｓｏｌｖａｂｌｅ）」という用語は、口腔内の水分と相互作用し、溶液に乗り移る水溶性の構成成分を有する製剤であって、それによってその製品の漸進的な消費を引き起こす製剤のことを指す。
【００２９】
本明細書において使用される場合、「溶融する（ｍｅｌｔ）」、「溶融する（ｍｅｌｔｉｎｇ）」、および「溶融性（ｍｅｌｔａｂｌｅ）」は製剤が固体状態から液体状態へ変化する能力のことを指す。すなわち、通常は熱の印加によって物質（例えば、医薬組成物内の製剤）が固体から液体へ変化するときに溶融が起こる。本発明の医薬組成物に関して、熱の印加は使用者の口の内部温度によってもたらされる。したがって、「溶融性」という用語は、製品が固体から液体に相を変えるときに使用者の口の中で液状化することが可能な製剤を指し、且つ、製剤内の結着性の喪失により口腔内で単に崩壊する製剤および／または製品、または製剤の水溶性成分が水分と相互作用したときに口腔内で単に溶解する製剤を区別するものとする。
【００３０】
本明細書において使用される場合、「パステル」という用語は、液体組成物またはゲル状組成物、例えばゲル化剤または結合剤を含む組成物を固形化することにより作製される、最終製品が硬化固形ゲルである溶解性経口性製剤を指す。ある特定の実施形態では、そのような製剤は、急速に崩壊することなく口腔内での軽度の咀嚼行動に抵抗するのに充分な結着性を特徴とする。本開示のパステル様製剤は従来のチューインガムに見られるような非常に変形しやすい咀嚼性を通常は示さない。
【００３１】
本明細書において使用される場合、「チュアブル（ｃｈｅｗａｂｌｅ）」はパステルの結着性よりも高いが、一般にガムの結着性よりも低い結着性を有して口の中で変形しやすいことを意味する。そのような製剤はパステルよりも大きい程度の咀嚼に抵抗するのに充分な結着性を特徴とし得る。しかしながら、そのような組成物は一般に（ガム製剤と異なり）口腔内で崩壊する。
【００３２】
本明細書において使用される場合、「硬質被覆様」はある程度の硬度および／またはクランチ性を示す層を意味する。それは一般に幾分薄い層であり、使用者の歯で容易に破壊され得、および／または使用者の口の中で容易に溶解し得る。本明細書においては「被覆」と呼ばれるが、この層は必ずしも医薬組成物の外面層を含まず、且つ、製品の内部層を含むことがあり得ることに注目されたい。
【００３３】
本発明の医薬製剤内の１種類以上の「ニコチン性化合物」は植物性原料から抽出された天然ニコチンまたは合成ニコチンであり、少なくとも部分的に精製されており、タバコの葉のような植物構造体の内部に含まれていない化合物を意味する。ニコチンは天然に生じたものであり、ニコチアナ（Ｎｉｃｏｔｉａｎａ）属の種（例えば、タバコ）からの抽出物として得られるものであることが最も好ましい。例となる種々のタバコとタバコの処理方法は、参照により本明細書に組み込まれる２０１１年９月２２日に出願されたＨｏｌｔｏｎ，  Ｊｒ．らの米国特許出願番号第１３／２４０，５００号明細書に示されている。全て参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｒｉｎｋｌｅｙらの米国特許出願公開第２０１１／０２６８８０９号明細書およびＢｏｒｓｃｈｋｅの同第２０１１／０２７４６２８号明細書、ならびに２０１１年１０月２１日に出願されたＢｏｒｓｃｈｋｅらの米国特許出願番号第１３／２７８，８７７号明細書に示されているニコチン含有組成物も参照のこと。
【００３４】
ニコチンはエナンチオマー型のＳ（−）‐ニコチン、Ｒ（＋）‐ニコチン、またはＳ（−）‐ニコチンとＲ（＋）‐ニコチンの混合物を有し得る。ニコチンはＳ（−）‐ニコチンの型（例えば、事実上全てＳ（−）‐ニコチンである型）または主に、もしくは大部分がＳ（−）‐ニコチンから構成されるラセミ混合物（例えば、約９５重量部のＳ（−）‐ニコチンと約５重量部のＲ（＋）‐ニコチンから構成される混合物）であることが最も好ましい。ニコチンは事実上純粋な形状で、または基本的に純粋な形状で用いられることが最も好ましい。使用される非常に好ましいニコチンは重量基準で約９５パーセントよりも高い純度を有し、より好ましくは約９８パーセントよりも高い純度を有し、最も好ましくは約９９パーセントよりも高い純度を有する。ニコチンはニコチアナ属の種から抽出され得るという事実にもかかわらず、ニコチン（および本発明に従って生産される組成物と製品）がタバコの他の構成成分を事実上または基本的に含まないことが非常に好ましい。
【００３５】
ニコチンがニコチアナ属の種の植物に由来する実施形態では、その植物またはその植物の部分を様々な種類の処理条件にさらしてニコチンを供給することができる。例えば、構成成分を互いに分離することができ、他の場合では化学薬品クラスまたは個々の化合物の混合物に分画することができる。典型的な分離処理には１つ以上の処理工程（例えば、極性溶媒、有機溶媒、または超臨界流体を使用する溶媒抽出）、クロマトグラフィー、蒸留、濾過、再結晶化、および／または溶媒間分配が含まれ得る。例となる抽出用および分離用の溶媒または担体には水、アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）、炭化水素（例えば、ヘプタンおよびヘキサン）、ジエチルエーテル、塩化メチレンおよび超臨界二酸化炭素が含まれる。ニコチアナ属の種からの構成成分の抽出に有用な例となる技術は、全て参照により本明細書に組み込まれる、Ｆｉｏｒｅの米国特許第４，１４４，８９５号明細書；Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｊｒ．らの同第４，１５０，６７７号明細書；Ｒｅｉｄの同第４，２６７，８４７号明細書；Ｗｉｌｄｍａｎらの同第４，２８９，１４７号明細書；Ｂｒｕｍｍｅｒらの同第４，３５１，３４６号明細書；Ｂｒｕｍｍｅｒらの同第４，３５９，０５９号明細書；Ｍｕｌｌｅｒの同第４，５０６，６８２号明細書；Ｋｅｒｉｔｓｉｓの同第４，５８９，４２８号明細書；Ｓｏｇａらの同第４，６０５，０１６号明細書；Ｐｏｕｌｏｓｅらの同第４，７１６，９１１号明細書；Ｎｉｖｅｎ，Ｊｒ．らの同第４，７２７，８８９号明細書；Ｂｅｒｎａｓｅｋらの同第４，８８７，６１８号明細書；Ｃｌａｐｐらの同第４，９４１，４８４号明細書；Ｆａｇｇらの同第４，９６７，７７１号明細書；Ｒｏｂｅｒｔｓらの同第４，９８６，２８６号明細書；Ｆａｇｇらの同第５，００５，５９３号明細書；Ｇｒｕｂｂｓらの同第５，０１８，５４０号明細書；Ｗｈｉｔｅらの同第５，０６０，６６９号明細書；Ｆａｇｇの同第５，０６５，７７５号明細書；Ｗｈｉｔｅらの同第５，０７４，３１９号明細書；Ｗｈｉｔｅらの同第５，０９９，８６２号明細書；Ｗｈｉｔｅらの同第５，１２１，７５７号明細書；Ｆａｇｇの同第５，１３１，４１４号明細書；Ｍｕｎｏｚらの同第５，１３１，４１５号明細書；Ｆａｇｇの同第５，１４８，８１９号明細書；Ｋｒａｍｅｒの同第５，１９７，４９４号明細書；Ｓｍｉｔｈらの同第５，２３０，３５４号明細書；Ｆａｇｇの同第５，２３４，００８号明細書；Ｓｍｉｔｈの同第５，２４３，９９９号明細書；Ｒａｙｍｏｎｄらの同第５，３０１，６９４号明細書；Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｐａｒｒａらの同第５，３１８，０５０号明細書；Ｔｅａｇｕｅの同第５，３４３，８７９号明細書；Ｎｅｗｔｏｎの同第５，３６０，０２２号明細書；Ｃｌａｐｐらの同第５，４３５，３２５号明細書；Ｂｒｉｎｋｌｅｙらの同第５，４４５，１６９号明細書；Ｌａｕｔｅｒｂａｃｈの同第６，１３１，５８４号明細書；Ｋｉｅｒｕｌｆｆらの同第６，２９８，８５９号明細書；Ｍｕａらの同第６，７７２，７６７号明細書；およびＴｈｏｍｐｓｏｎの同第７，３３７，７８２号明細書に記載されている。参照により本明細書に組み込まれるBrandt  et  al.,  LC-GC  Europe,  p.  2-5  (March,  2002)  および  Wellings,  A  Practical  Handbook  of  Preparative  HPLC  (2006)  に示されている種々の分離技術も参照のこと。加えて、植物またはその植物の部分を、全て参照により本明細書に組み込まれる、Ishikawa  et  al.,  Chem.  Pharm.  Bull.,  50,  501-507  (2002);  Tienpont  et  al.,  Anal.  Bioanal.  Chem.,  373,  46-55  (2002);  Ochiai,  Gerstel  Solutions  Worldwide,  6,  17-19  (2006);  Coleman,  III,  et  al.,  J.  Sci.  Food  and  Agric.,  84,  1223-1228  (2004);  Coleman,  III  et  al.,  J.  Sci.  Food  and  Agric.,  85,  2645-2654  (2005);  Pawliszyn,  編,  Applications  of  Solid  Phase  Microextraction,  RSC  Chromatography  Monographs,  (英国、王立化学会)  (1999);  Sahraoui  et  al.,  J.  Chrom.,  1210,  229-233  (2008);  およびＲａｙｍｏｎｄらの米国特許第５，３０１，６９４号明細書に示されている種々の処理にかけることができる。
【００３６】
ある特定の実施形態では、ニコチアナ属の種の植物からのニコチンの単離はタバコ抽出物から高分子量の構成成分を除去するステップを含む。ある特定の実施形態では、本発明に従って除去されることが有益である高分子量の構成成分には高分子量メイラード褐変重合体、タンパク質、多糖類、ある特定の色素、および細菌が含まれるが、これらに限定されない。この目的のために、サイズ排除クロマトグラフィー、マイクロ濾過、限外濾過、ナノ濾過、逆浸透、およびそれらの組合せを含む様々な方法を用いることができる。
【００３７】
１つの実施形態では、限外濾過を用いてタバコ原料から高分子量の構成成分を除去する。限外濾過法は通常はタバコ抽出物（例えば、タバコ水性抽出物）の形状のタバコ原料に適用される。限外濾過では、濾過される原料を、参照により本明細書に組み込まれる２０１１年９月２２日に出願されたＨｏｌｔｏｎ，  Ｊｒ．らの米国特許出願番号第１３／２４０，５００号明細書においてさらに詳細に記載される半透膜に接触させる。そのような実施形態では、限外濾過ステップは、懸濁状態の固形物のレベルが減少し、したがって透明度のレベルが上昇したタバコ抽出物を達成するように設計されている。
【００３８】
市販の限外濾過システムは容易に入手可能であり、且つ、タバコ抽出物の限外濾過のための幾つかの実施形態において使用され得る。例えば、ミリポア、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（登録商標）Ｌａｂｓ、パル・コーポレーション、Ｗｈａｔｍａｎ（登録商標）、ポーレックス・コーポレーション、およびスナイダー・フィルトレーションのような商業供給業者は様々な濾過膜およびカートリッジ、および／または濾過システム（例えば、接線流濾過システム）を製造している。例となる膜にはＢｉｏｍａｘ（登録商標）メンブレンおよびＵｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）メンブレンおよびＰｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）ＸＬカセット（ミリポアより）、Ｍｉｃｒｏｋｒｏｓ（登録商標）中空糸モジュール、Ｍｉｎｉｋｒｏｓ（登録商標）中空糸モジュール、およびＫｒｏｓＦｌｏ（登録商標）中空糸モジュール（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（登録商標）Ｌａｂｓより）、およびＭｉｃｒｏｚａフィルターおよびＣｅｎｔｒａｍａｔｅ、（商標）接線流濾過膜カセット、Ｃｅｎｔｒａｓｅｔｔｅ（商標）接線流濾過膜カセット、Ｍａｘｉｍａｔｅ（商標）接線流濾過膜カセット、およびＭａｘｉｓｅｔｔｅ（商標）接線流濾過膜カセットが含まれるが、これらに限定されない。市販の濾過システムにはミリポアのＬａｂｓｃａｌｅ（商標）接線流濾過（ＴＦＦ）システムおよびＳｐｅｃｔｒｕｍ（登録商標）ＬａｂｓのＫｒｏｓＦｌｏ（登録商標）接線流濾過システムおよびＭｉｎｉＫｒｏｓ（登録商標）接線流濾過システムが含まれるが、これらに限定されない。
【００３９】
本発明に従って有用であり得るフィルターおよび／またはメンブレンには約１００，０００Ｄａ未満、約７５，０００Ｄａ未満、約５０，０００未満、約２５，０００Ｄａ未満、約２０，０００Ｄａ未満、約１５，０００Ｄａ未満、約１０，０００Ｄａ未満、および約５，０００Ｄａ未満の分子量カットオフを有するものが含まれる。ある特定の実施形態では、多段階濾過処理を用いて透明度が改善された抽出物を供給する。そのような実施形態は異なる（典型的には減少させる）分子量カットオフを有する複数のフィルターおよび／またはメンブレンを使用する。あらゆる数のフィルターおよび／またはメンブレンを本発明に従って続けて使用することができる。例えば、５０，０００Ｄａ分子量カットオフフィルターを使用して１回目の濾過を実施することができ、５，０００Ｄａ分子量カットオフフィルターを使用して２回目の濾過を実施することができる。このように、フィルターの分子量カットオフに応じて限外濾過された抽出物は約５０，０００未満、約２５，０００未満、約１０，０００Ｄａ未満、約７，５００Ｄａ未満、約５，０００Ｄａ未満、約２，５００Ｄａ未満、または約１，０００Ｄａ未満の分子量を有する化合物のみを含むことができる。限外濾過された抽出物は通常は主に糖類、ニコチン、およびアミノ酸を含む。限外濾過を他の分離精製方法と併用して許容可能な純度レベルを有するニコチンを提供することができる。
【００４０】
限外濾過された抽出物は限外濾過されていない抽出物よりも優れた透明度の改善レベルを示し得る。抽出物、およびそれから作製される本発明による組成物の透明度は通常は半透明性の見地から定義される。本明細書において使用される場合、「半透明の」または「半透明性」はあるレベルの光が拡散しながら中を通過することを可能にする材料のことを指す。様々な実施形態では、本発明のある特定の材料（例えば、ある特定のタバコ抽出物またはそれより獲得されるニコチン）は、材料またはその一部が「透明である」または「透明性」を示すと分類され得るほどの高い程度の透明度を有することがあり得、それは光が顕著な拡散も無く中を自由に通り抜けることができる材料と定義される。限外濾過された抽出物の透明度は、（光が透過できない材料のことを指す）不透明性と対照的なあるレベルの半透明性が存在するような透明度である。ある特定の実施形態では、限外濾過された抽出物は肉眼で分析されるか、または抽出物に光を当てて抽出物によって吸収および／または散乱されなかった光のパーセントを測定することによって分析される。その測定は、例えば、標準的な分光光度計を所与の波長で使用して実施され得る。分光光度計は通常脱イオン水で較正され、脱イオン水に１００％の透明度値を割り当てる。限外濾過された抽出物は、幾つかの実施形態では、約５％を越える、約１０％を越える、約１５％を越える、約２０％を越える、約２５％を越える、約３０％を越える、約４０％を越える、約５０％を越える、約６０％を越える、約６０％を越える、約７０％を越える、約８０％を越える、または約９０％を越える半透明性を示し得る。通常、限外濾過された抽出物は無色ではなく、且つ、ある程度認識できる褐色／黒色を有する。限外濾過の後に抽出物を冷蔵庫または冷凍庫に貯蔵することができ、または本発明の組成物中に使用する前に抽出物を凍結乾燥またはスプレー乾燥させることができる。ある特定の実施形態では、それはシロップ形状で提供される。幾つかの実施形態における限外濾過された抽出物は充分なレベルの純度のニコチン性化合物を提供するためにさらに処理され得る。
【００４１】
本発明のニコチン性化合物は遊離塩基形状で、塩形状で、複合体として、または溶媒和化合物としてニコチンを含み得る。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＨａｎｓｓｏｎの米国特許出願公開第２００４／０１９１３２２号明細書における遊離塩基形状のニコチンについての考察を参照のこと。ニコチン性化合物の少なくとも一部は、ニコチンポラクリレックスなどのイオン交換樹脂の中でニコチンが結合されているニコチン樹脂複合体の形状で使用され得る。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＬｉｃｈｔｎｅｃｋｅｒｔらの米国特許第３，９０１，２４８号明細書を参照のこと。ニコチンの少なくとも一部が塩の形状で使用され得る。ニコチンの塩は、Ｃｏｘらの米国特許第２，０３３，９０９号明細書およびPerfetti,  Beitrage  Tabakforschung  Int.,  12,  43-54  (1983)において示される種々の成分および技術を用いて提供され得る。さらに、ニコチンの塩はファルツ・アンド・バウアー社、およびＩＣＮバイオケミカルズ社の一部問であるＫ＆Ｋラボラトリーズなどの供給源から入手可能である。例となる薬学的に許容可能なニコチン塩には酒石酸のニコチン塩（例えば、酒石酸ニコチンおよび重酒石酸ニコチン）、塩素のニコチン塩（例えば、ニコチンヒドロクロリドおよびニコチンジヒドロクロリド）、硫酸のニコチン塩、過塩素酸のニコチン塩、アスコルビン酸のニコチン塩、フマル酸のニコチン塩、クエン酸のニコチン塩、リンゴ酸のニコチン塩、乳酸のニコチン塩、アスパラギン酸のニコチン塩、サリチル酸のニコチン塩、トシル酸のニコチン塩、コハク酸のニコチン塩、ピルビン酸のニコチン塩等；ニコチン塩水和物（例えば、ニコチン塩化亜鉛一水和物）等が含まれる。ある特定の実施形態では、ニコチン性化合物の少なくとも一部は、参照により本明細書に組み込まれるＢｒｉｎｋｌｅｙらの米国特許出願公開第２０１１／０２６８８０９号明細書において考察される、限定されないが、レブリン酸を含む有機酸部分を有する塩の形状である。
【００４２】
１つの実施形態では、ニコチン性化合物は本発明の組成物の中に組み込まれる前にミクロクリスタリンセルロース（ＭＣＣ）などの多孔性粒状担体物質に吸着される。１つの実施形態では、本発明において使用されるＭＣＣ材は約１５〜約２５０ミクロンの範囲の平均粒径を有する。例となるＭＣＣ材は様々な等級のＡＶＩＣＥＬ（登録商標）材およびＶＩＶＡＣＥＬ（登録商標）材を含む。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＨａｎｓｓｏｎの米国特許出願公開第２００４／０１９１３２２号明細書を参照のこと。ある特定の実施形態では、本明細書において考察される様々なニコチン性化合物の組合せのうちのいずれかを含む複数の形状のニコチン性化合物が粒状担体に吸着され得るだろう。幾つかの実施形態では、ニコチン性化合物および所望により有機酸部分は、例えば、ニコチン性化合物（および所望により有機酸部分）を親水性溶媒（例えば、水、アルコール、またはそれらの混合物）に溶解し、粒状担体を含む溶液と混合し、続いて乾燥させて溶媒を除去することにより粒状担体に吸着され得る。吸着されたニコチンおよび所望により有機酸部分を有する粒状担体物質は有効成分の経口送達に適応した組成物を提供するために他の担体または賦形剤と混合され得る。
【００４３】
本発明の組成物は薬学的に有効であり、薬学的に許容可能である形状を有する。すなわち、その組成物はニコチン以外のタバコの成分をどのような感知可能な程度でも組み込んでいないこと、または意図的に組み込んでいないことが最も好ましい。したがって、薬学的に有効で薬学的に許容可能な組成物にはタバコ、加工されたタバコの成分、またはタバコを含有する紙巻きたばこ、葉巻、パイプ、または無煙形態のタバコ製品の中に伝統的に存在するタバコの成分の多くが含まれない。非常に好ましい組成物には０．５重量パーセント未満のニコチン以外のタバコの成分が含まれ、より多くの場合では約０．２５重量パーセント未満のニコチン以外のタバコの成分が含まれ、および通常はニコチン以外のタバコの構成成分、加工されたタバコの成分、またはタバコから得られる成分が全く存在しない、または欠けている。
【００４４】
本発明によると、本明細書に記載される様々な形状のうちの１種類以上の形状のニコチン性化合物が医薬組成物の作製において使用される。具体的にはニコチン性化合物を１種類以上の追加の構成成分と混合して、本発明の多層状医薬組成物を提供するために他のニコチン性化合物含有製剤または非ニコチン性化合物含有製剤と併用される製剤を生じさせることができる。本発明による医薬組成物に含まれる製剤の種類は様々であり得、それらの種類にはロゼンジ型製剤、溶融型製剤、チュアブル型製剤、硬質被覆型製剤、およびデンプン成形製剤および射出成形製剤が含まれ得るが、これらに限定されない。各製剤は１種類以上のニコチン性化合物を含有することができ、またはニコチン性化合物を含まなくてもよい。しかしながら、多層状医薬組成物の少なくとも１つの構成成分は通常ニコチン性化合物を含む。
【００４５】
多層状医薬組成物における各製剤の構成成分は様々であり得、且つ、２種類以上の製剤が全般的に異なる組合せの他の構成成分を含むように独立して選択される。個々の構成成分（所望により１種類以上のニコチン性化合物を含む）が所望の製剤を作製するために加工、混和、製剤、配合、および／または混合され得る。
【００４６】
製剤の他の構成成分は人工物であり得、または植物供給源もしくは生物供給源から獲得され得、またはそれらに由来し得る。本発明による１種類以上の製剤に組み込まれ得る例となる種々の構成成分には塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）、天然甘味料（例えば、果糖、ショ糖、グルコース、マルトース、バニリン、エチルバニリングルコシド、マンノース、ガラクトース、ラクトース等）、人工甘味料（例えば、スクラロース、サッカリン、アスパルテーム、アスセルファムＫ、ネオテーム等）、有機充填剤および無機充填剤（例えば、穀粒、加工穀粒、膨化穀粒、マルトデキストリン、ブドウ糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、ポリカルボフィルカルシウム、コーンスターチ、ラクトース、イソマルト、マンニトール、キシリトール、またはソルビトールなどの糖アルコール、細分化セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、植物タンパク質、二酸化ケイ素等）、フィルム形成体および結合剤（例えば、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および他の修飾セルロース型の結合剤、アルギン酸ナトリウム、アカシアガム、キサンタンガム、デンプン系結合剤（例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン等）、アラビアガム、ゲランガム、レシチン等）、ゲル化剤（例えば、魚類ゼラチン）、ｐＨ調整剤または緩衝剤（例えば、金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、および金属炭酸塩、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、または炭酸水素ナトリウムなどの金属重炭酸塩のような他のアルカリ金属緩衝剤等）、乳化剤、着色料（例えば、カラメル色素、二酸化チタニウム、Ｄ＆Ｃイエロー第１０番等を含む染料および色素）、保湿剤（例えば、グリセリン、プロピレングリコール等）、口腔ケア添加剤（例えば、タイム油、ユーカリ油、および亜鉛）、保存料および抗酸化剤（例えば、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル等）、シロップ剤（例えば、蜂蜜、高果糖コーンシロップ等）、増粘剤、崩壊補助剤または圧縮性補助剤（例えば、ミクロクリスタリンセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化コーンスターチ等）、滑沢剤または加工補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、抗粘着剤（例えば、タルク）、流動促進剤（例えば、コロイド状シリカ）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）、風味料および着香混合物、およびそれらの混合物が含まれる。例となる種々の構成成分には、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＧａｏらの米国特許出願公開第２０１０／０２９１２４５号明細書に記載されるものが含まれ得る。
【００４７】
本発明の医薬組成物は都合がよいことに単位剤形の形状で利用可能にされることがあり得、それによってそのような製剤は薬学分野において一般に知られる方法のうちのいずれかによって調製され得る。一般的に言うと、そのような調製方法は（様々な方法によって）活性薬剤を、１種類以上の成分から成り得る適切な担体または他のアジュバントと組み合わせることを含む。次に有効成分の１種類以上のアジュバントとの配合物は送達に適切な形状の製剤を提供するために物理的に処理される（例えば、錠剤への成形、または水性懸濁液の調製）。
【００４８】
本発明のニコチン含有医薬組成物は様々な薬学的に許容可能な賦形剤を組み込むことができる。「薬学的に許容可能な担体」または「薬学的に許容可能な賦形剤」という言葉によって、貯蔵、投与、および／または活性薬剤（例えば、ニコチン性化合物）の治癒効果を促進するために当技術分野において従来的に使用される担体または賦形剤が意図される。担体は製剤の他の成分と親和性があり、その受容者に対してあまり有害ではないという点で薬学的に許容可能でなくてはならない。担体はその薬剤のあらゆる好ましくない副作用を低減させることもできる。参照により全体が本明細書に組み込まれるWang  et  al.  (1980)  J.  Parent.  Drug  Assn.  34(6):452-462を参照のこと。本発明による組成物における使用に適切な他の例となる医薬賦形剤および／または添加剤は、参照により本明細書に組み込まれる  Remington:  The  Science  &  Practice  of  Pharmacy,  第２１版、Lippincott  Williams  &  Wilkins  (2006)中、Physician’s  Desk  Reference,  第６４版,  Thomson  PDR  (2010)中、および  Handbook  of  Pharmaceutical  Excipients,  第６版、Raymond  C.  Rowe  ら編、  Pharmaceutical  Press  (2009)中に記載されている。
【００４９】
様々な賦形剤が変わることがあり得、且つ、各賦形剤の選択と量は望まれる製品の最終的な形状と機能などの因子に左右され得る。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＣａｒｌｓｓｏｎらの米国特許第５，５１２，３０６号明細書；Ｄａｍの同第５，５２５，３５１号明細書；Ｓａｎｔｕｓの同第５，５４９，９０６号明細書；Ｒｅｉｎｅｒらの同第５，７１１，９６１号明細書；Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙの同第５，８１１，１２６号明細書；Ａｌｂｒｅｃｈｔｓｅｎらの同第５，９３９，１００号明細書；Ｋｈａｎｋａｒｉらの同第６，０２４，９８１号明細書；Ｈｕｍｂｅｒｔ−Ｄｒｏｚらの同第６，０８３，５３１号明細書；Ｇｏｗａｎ，Ｊｒ．らの同第６，０９０，４０１号明細書；Ｄａｍの同第６，１１０，４９５号明細書；Ｗｉｌｈｅｌｍｓｅｎの同第６，２４８，７６０号明細書；Ｓａｎｔｕｓの同第６，２８０，７６１号明細書；Ｒｅａｍらの同第６，４２６，０９０号明細書；Ｐａｔｅｌらの同第６，５６９，４６３号明細書；Ｓｍｉｔｈらの同第６，５８３，１６０号明細書；Ｍｏｒｏらの同第６，５８５，９９７号明細書；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎらの同第６，６７６，９５９号明細書；Ｐｉｎｎｅｙらの同第６，８９３，６５４号明細書；Ｌｅｕｎｇらの同第７，０２５，９８３号明細書；およびＪｏｈｎｓｏｎらの同第７，１６３，７０５号明細書；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎらの米国特許出願公開第２００３／０１７６４６７号明細書；Ｍａｒｔｉｎｏらの同第２００３／０２３５６１７号明細書；Ｖａｙａらの同第２００４／００９６５０１号明細書；Ｌｉｕらの同第２００４／０１０１５４３号明細書；Ｈａｎｓｓｏｎの同第２００４／０１９１３２２号明細書；Ｅｋらの同第２００５／００５３６６５号明細書；Ｃｈａｎらの同第２００５／０１２３５０２号明細書；Ａｎｄｅｒｓｅｎらの同第２００８／００３８２０９号明細書；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎらの同第２００８／０２８６３４１号明細書；Ａｘｅｌｓｓｏｎの同第２００９／００２３８１９号明細書；Ａｎｄｅｒｓｅｎの同第２００９／００９２５７３号明細書；Ａｘｅｌｓｓｏｎらの同第２０１０／０００４２９４号明細書；およびＡｘｅｌｓｓｏｎらの同第２０１０／００６１９４０号明細書において示されるニコチン含有製品の種々の成分、成分の相対量と組合せ、ニコチン含有製剤と調製方法を参照のこと。
【００５０】
前述の構成成分は１種類以上のニコチン性化合物との混合のために粉末形態または顆粒形態で提供され得、他の場合では液体形態で提供され得る。構成成分は、粉末形態または顆粒形態で提供されるとき、約５０ミクロン未満の平均粒径を有する部分または部品の形状で用いられることが最も好ましい。幾つかの態様によると、構成成分の平均粒径は約２５ミクロン以下であり得る。粉末形態または顆粒形態で提供される構成成分の水分含量は様々であり得る。最も好ましいことに、粉末形態または顆粒形態で提供される構成成分の水分含量は約１０重量パーセント未満であり、約５パーセント未満であり得、多くの場合は約２．５重量パーセント未満である。それらの構成成分は、あらゆる液体成分の添加前に、例えば、パドル付きのホバートミキサー内でニコチンと混合され得る。液体成分が提供される事象において、結果生じる混合物は未だに約１０重量パーセント未満の相対的に低い水分含量を有する場合があり得、約５パーセント未満であり得、多くの場合は約２．５重量パーセント未満であり得る。医薬組成物内の様々な添加構成成分の相対量は様々であり得る。
【００５１】
前述の種々の成分は共に（例えば、成分製剤として）、または別々に用いられ得る（例えば、個々の成分はニコチン性化合物含有製剤および最終医薬品の調製に関与する様々なステージにおいて添加され得る）。ニコチン性化合物含有製剤内の様々な構成成分の相対量は様々であり得、且つ、通常は医薬組成物に所望の感覚的特徴および性能的特徴をもたらすように選択される。さらに、前述の種々の構成成分は最終製品または最終組成物中に提供されるときにカプセル化され得る。例となるカプセル化成分は、例えば、参照により本明細書に組み込まれているＡｔｃｈｌｅｙの国際公開第２０１０／１３２４４４（Ａ２）号パンフレットに記載される。
【００５２】
本明細書において使用される場合、「風味料」または「着香剤」は医薬組成物に関連する感覚的特徴を変えることができるあらゆる風味豊かな物質または芳香性の物質である。例となる風味料によって改変され得る感覚的特徴には味、食感、湿り気、涼味／熱、および／または芳香／臭いが含まれる。風味料は天然または合成のものであり得、且つ、これらの風味の特徴は、限定されないが、さわやか、甘い、ハーブの、菓子の、花の、果実の、またはスパイスのと説明され得る。特定の種々の風味にはバニラ、コーヒー、チョコレート、クリーム、ミント、スペアミント、メントール、ペパーミント、ウィンターグリーン、ラベンダー、カルダモン、ナツメグ、シナモン、クローブ、カスカリラ、サンダルウッド、蜂蜜、ジャスミン、ショウガ、アニス、セージ、甘草、レモン、オレンジ、リンゴ、モモ、ライム、サクランボ、およびイチゴが含まれるが、これらに限定されない。本発明において利用される風味料は、ユーカリなどの湿潤剤、清涼化剤、または滑剤と考えられる成分を含むこともできる。これらの風味は生で（すなわち、単独で）提供され得、または複合物で（例えば、スペアミントとメントール、またはオレンジとシナモン）提供され得る。幾つかの例では、風味料はスプレー乾燥形状で提供され得る。風味料は通常約０．５〜約１０乾燥重量パーセントの量で存在し、多くの場合は約１〜約６乾燥重量パーセントの量で存在し、最も多くの場合は約２〜約５乾燥重量パーセントの量で存在する。
【００５３】
甘味料は天然型または人工型で、または人工甘味料と天然甘味料の組合せとして使用され得る。１つの実施形態では、スクラロース、ショ糖、またはそれらの組合せが主要な甘味料成分である。存在するときには、人工甘味料でも天然糖でも、甘味料の代表的な量は組成物の総乾燥重量の少なくとも約０．２パーセント、少なくとも約１パーセント、または少なくとも約５パーセントになり得る。組成物内の甘味料の量は組成物の総乾燥重量の約４０パーセントを越えないことが好ましく、約３５パーセントを越えないことが多く、約３０パーセントを越えないことがしばしばである。
【００５４】
ショ糖は、最終製品の咀嚼抵抗性または「反発力」に寄与すると考えられているので、ある特定の実施形態では（例えば、デンプン成形型製剤の構成成分として）特に好都合な甘味料であり得る。加えて、顆粒化ショ糖はスクラロースと比べてかなり低い甘味効果を提供するが、ショ糖の存在は追加的な充填剤成分として好都合であり得る。これらの２種類の甘味料が一緒に存在するとき、スクラロースは通常は少なくとも約０．２５乾燥重量パーセントの量で存在し、多くの場合は少なくとも約０．５乾燥重量パーセントの量で存在し、最も多くの場合は少なくとも約１．０乾燥重量パーセント（例えば、約０．２５〜約２．０乾燥重量パーセント）の量で存在し、且つ、ショ糖は通常は少なくとも約２．０乾燥重量パーセントの量で存在し、多くの場合は少なくとも約３．０乾燥重量パーセントの量で存在し、最も多くの場合は少なくとも約４．０乾燥重量パーセント（例えば、約１．０〜約６．０乾燥重量パーセント）の量で存在する。
【００５５】
ある特定の実施形態では、幾つかの製剤（または医薬組成物全体）は糖を含まず、１種類以上の糖代替物を含む。「無糖」は、本明細書において使用される場合、約１５分の１未満の重量の糖、または約１０分の１未満の重量の糖を有する製品を含むものとする。糖代替物は、使用される場合、純粋なものとして、固形形態（例えば、顆粒形態または粉末形態）で提供され得る。ある特定の実施形態では、糖代替物は乾燥しており、非常に低い含量の水分を含む。例えば、糖代替物は約５重量％未満の水、約３重量％未満の水、約２重量％未満の水、または約１重量％未満の水を含み得る。
【００５６】
幾つかの実施形態では、シロップ（例えば、コーンシロップ）は、好ましいことに、所望の風味の特性を医薬組成物にもたらすのに充分な量で用いられ得る。幾つかの実施形態では（例えば、デンプン成形型製剤では）、シロップは噛み応えをもたらし、且つ、可溶化を遅らせるのに充分な量で用いられ得る。シロップ（例えば、高果糖コーンシロップ）の代表的な量は組成物の総乾燥重量の約１０パーセント未満、または約５パーセント未満になり得る。
【００５７】
ある特定の実施形態では、調製中に製剤の別の構成成分（例えば、溶融した糖代替物）の再結晶化に影響を与えるために糖シロップまたは糖アルコールシロップをロゼンジ型製剤に添加する。そのような目的のための例となる糖アルコールシロップにはマルチトールシロップ、キシリトールシロップ、マンニトールシロップ、グリセロールシロップ、エリトリトールシロップ、トレイトールシロップ、アラビトールシロップ、リビトールシロップ、マンニトールシロップ、ソルビトールシロップ、ズルシトールシロップ、イジトールシロップ、イソマルトシロップ、ラクチトールシロップ、およびポリグリシトールシロップが含まれる。他のシロップ、例えばコーンシロップ、ゴールデンシロップ、または糖蜜を使用することができる。糖アルコールシロップの量は様々であり得るが、通常は医薬組成物混合物の約０．１重量％から約２重量％までの範囲、多くの場合は約０．５重量％から約１．５重量％までの範囲、より多くの場合は約１重量％であり得る。ある特定の実施形態では、糖アルコールシロップの量はより多く、例えば、最大で混合物の約２重量％、最大で混合物の約５重量％、最大で混合物の約１０重量％、または最大で混合物の約２０重量％である。
【００５８】
本開示の医薬組成物は通常は少なくとも１種類の充填剤成分を含み得る。多糖類充填剤成分が存在するとき、その多糖類充填剤成分に加えて任意の充填剤成分を提供することができる。組成物のそのような充填剤成分は、多くの場合、複数の機能、例えば、歯ごたえおよび食感のようなある特定の官能特性の向上、製品の結着性または圧縮性の強化等を実現する。ある特定の実施形態では（例えば、デンプン成形型製剤では）、糖アルコールはいくらかの甘味を与え、最終製品の所望のチュアブル特性を壊すことがないので充填剤成分として特に好都合である。糖アルコール（例えば、イソマルト）は部分的または完全に水素化された形態を有する単糖類または二糖類に由来するポリオールである。例となる糖アルコールは約４個と約２０個の間の炭素原子を有し、エリトリトール、アラビトール、リビトール、イソマルト、マルチトール、ズルシトール、イジトール、マンニトール、キシリトール、ラクチトール、ソルビトール、およびそれらの組合せ（例えば、水素化デンプン加水分解物）を含む。糖アルコールは、約５０〜約９０重量パーセントの固形物含量を有する溶液または懸濁液のような水性溶液または懸濁液の形態で添加され得る。糖アルコールのその他の充填剤成分との混合物を使用することもできる。存在するとき、有機充填剤でも無機充填剤でも、充填剤の代表的な量は、組成物の総乾燥重量を基準にして少なくとも約１０パーセント、少なくとも約２０パーセント、または少なくとも約２５パーセントになり得る。組成物内の追加的な充填剤の量は組成物の総乾燥重量の約５０パーセントを越えないことが好ましく、約４０パーセントを越えないことがしばしばである。１つの実施形態では、ソルビトールなどの糖アルコールは追加的な充填剤として提供される。
【００５９】
塩（例えば、塩化ナトリウム、フラワー（ｆｌｏｕｒ）塩）は所望の感覚特性を医薬組成物にもたらすのに充分な量で用いられ得る。存在するとき、塩の代表的な量は組成物の総乾燥重量の少なくとも約０．５乾燥重量パーセントまたは少なくとも約１．０乾燥重量パーセントまたは少なくとも約１．５乾燥重量パーセントであるが、通常は組成物の総乾燥重量の約５パーセント未満（例えば、約０．５〜約４乾燥重量パーセント）になる。幾つかの実施形態では、存在するとき、塩は組成物の総乾燥重量の約２パーセント未満または約１パーセント未満になる。
【００６０】
保湿剤（例えば、グリセリン）は所望の水分特性を医薬組成物にもたらすのに充分な量で用いられ得る。さらに、幾つかの例では、保湿剤は（例えば、デンプン成形鋳型に入れるために）望ましい流動特性を医薬組成物に付与することができる。存在するとき、保湿剤の代表的な量は通常は少なくとも組成物の総乾燥重量の約１パーセント、少なくとも約１．５乾燥重量パーセント、または少なくとも約２乾燥重量パーセントになる。ある特定の実施形態では、保湿剤の量は少なくとも約１０乾燥重量パーセントまたは少なくとも約２０乾燥重量パーセントである。例となる乾燥重量の範囲は約１〜約４０重量パーセントであり、より多くの場合は約３〜約３５乾燥重量パーセントである。幾つかの実施形態では、保湿剤は組成物の総乾燥重量の約５パーセント未満（例えば、約０．５〜約４乾燥重量パーセント）の量で提供され得る。
【００６１】
結合剤（または結合剤の組合せ）は所望の物理的特性と物質的一体性を医薬組成物にもたらすのに充分な量で用いられ得る。存在するとき、結合剤の代表的な量は組成物の総乾燥重量の少なくとも約５パーセント、少なくとも約１０パーセント、少なくとも約１５パーセント、少なくとも約２０パーセント、または少なくとも約２５パーセントになり得る。組成物内の結合剤の量は組成物の総乾燥重量の約３５パーセント、約４０パーセント、または約４５パーセントを越えないことが好ましい。望ましい組成物内の結合剤の量は組成物の総乾燥重量の約２０パーセントを越えないことが多く、組成物の総乾燥重量の約１５パーセントを越えないことがしばしばである。ある特定の実施形態では、結合剤物質には天然ガムが含まれる。本明細書において使用される場合、天然ガムは増粘剤またはゲル化剤として有用である天然起源の多糖物質を指す。植物由来の代表的な天然ガム類は通常はある程度まで水溶性であり、キサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、ガティガム、トラガカントガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、ゲランガム、およびそれらの組合せを含む。
【００６２】
乳化剤は所望の安定化特性を医薬組成物にもたらすのに充分な量で用いられ得る。存在するとき、乳化剤の代表的な量は通常は組成物の総乾燥重量の約５パーセント未満になる。
【００６３】
ある特定の緩衝剤は約６〜約１０のｐＨ範囲内で緩衝作用を示し、例となる緩衝剤には金属水酸化物、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、またはそれらの混合物が含まれる。存在するとき、緩衝剤は通常は製剤の乾燥重量を基準にして約１パーセント未満の量で存在する。様々な食品用緩衝剤が知られており、且つ、本発明の製品のｐＨを調節するために使用され得る。適切な緩衝剤には酢酸塩、グリシネート塩、リン酸塩、グリセロリン酸塩、アルカリ金属のクエン酸塩のようなクエン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、およびホウ酸塩、およびそれらの混合物からなる群より選択されるものが含まれる。ある特定の実施形態では、緩衝剤は、例えば、両者とも参照により本明細書に組み込まれるＡｎｄｅｒｓｓｏｎらの米国特許出願公開第２００８／０２８６３４１号明細書およびＡｎｄｅｒｓｓｏｎらのＰＣＴ出願番号２００８／０４０３７１号明細書において教示されるアミノ酸である。それらに記されるように、様々なアミノ酸およびそれらの塩がこの目的に有用であり、それらにはアルギニン、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、バリン、システイン酸、Ｎ‐グリシルグリシン、およびオルニチンが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態では、Ｎ‐グリシルグリシンまたはＬ‐リシンが緩衝剤として添加される。幾つかの実施形態では、あるアミノ酸緩衝剤を別のアミノ酸緩衝剤と併用する、および／または１種類以上の非アミノ酸緩衝剤と併用する。ある特定の実施形態では、任意のｐＨ調整剤は塩基（例えば、ＮａＯＨ）である。ある特定の実施形態では、Ｌ‐リシンとＮａＯＨを本発明の組成物に添加する。
【００６４】
ニコチンは酸化しがちであることがよく知られており、したがって、例えば、パルミチン酸アスコルビルおよび／またはアスコルビン酸ナトリウムなどの１種類以上の抗酸化剤を本発明による組成物に組み入れることは利点があり得る。それらの１種類以上の抗酸化剤は医薬組成物混合物中に約０．０５重量％から約０．３重量％までの濃度、例えば、約０．１％から約０．２５％まで、または約０．１５％から約０．２％までのような濃度で存在し得る。
【００６５】
本発明の製剤は、それらの製剤が本明細書に記載されるようなニコチン性化合物の投与を達成することを条件に、短期製剤、即効性製剤、制御放出製剤、持続放出製剤、遅延放出製剤、およびパルス放出製剤を含み得る。参照により全体が本明細書に組み込まれるRemington’s  Pharmaceutical  Sciences  (第18版;  Mack  Publishing  Company,  イートン,ペンシルバニア州,  1990年)を参照のこと。
【００６６】
本発明の組成物は薬学的に有効な量のニコチンを組み込む。有効成分（すなわち、様々な形態のニコチンの全て）の用量は対象または患者が患っている病状、疾患、または障害の幾つかの症状を治療するのに有効である、またはその症状の発生を防ぐのに有効である量であることが好ましい。「有効量」、「治療量」または「有効用量」は所望の薬理学的効果または治療的効果を誘発し、そうして病状、疾患、または障害の有効な予防または治療をもたらすのに充分な量を意味する。したがって、有効成分の有効量は身体の適切な領域に入るのに（例えば、対象の血液脳関門を通過するのに）充分な量、対象のＣＮＳおよびＰＮＳの適切な受容体部位に結合するのに充分な量、および／または神経薬理学的効果を誘発するのに（例えば、神経伝達物質の分泌を誘発し、そうして病状、疾患、または障害の有効な予防または治療をもたらすのに）充分な量である。障害の予防は、例えば、病状、疾患、または障害の症状の発症を遅らせることによって明らかになる。障害の治療は、例えば、病状、疾患、または障害の症状の減少、またはその症状の再発の改善によって明らかになる。
【００６７】
組成物全体の中の有効成分の量は様々であり得る。対象の口に入れることによる経口消費が意図されている組成物（例えば、ロゼンジ等）にとって、各投薬ピースまたは投薬ユニット中のニコチンの量はニコチン基準で計算して通常は少なくとも約０．５ｍｇであり、一般には少なくとも１ｍｇであり、少なくとも約１．５ｍｇであることが多く、少なくとも約２ｍｇであることがしばしばであるが、各ピースの中のニコチンの量はニコチン基準で計算して通常は約１０ｍｇを越えず、一般には約８ｍｇを越えず、約６ｍｇを越えないことが多く、約５ｍｇを越えないことがしばしばである。例となる種々のそのような製品はニコチン基準で計算してピースまたはユニット当たりで約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、および約４．５ｍｇのニコチンを組み込むことができる。多層組成物内のあらゆる所与の製剤層に組み込まれるニコチンの量は様々であり得、通常は各製品ユニット内の総ニコチン含量を上で記した範囲に収めるように選択される。
【００６８】
所与の製剤における特定の成分とそれらの量はその製剤の所望の特徴に左右される。例えば、成分は所望の風味、歯ごたえ、および他の特徴に応じて変化し得る。ある特定の例となる製剤が下でさらに詳細に提供される。これらはただの例となる製剤であって、本発明を制限するつもりはないことが留意されるべきである。
【００６９】
例えば、典型的なロゼンジ型製剤はニコチン性化合物、糖代替物、および糖アルコールシロップを含み得る。その糖代替物（例えば、イソマルト）はガラス状の基質を形成することができる非吸湿性糖アルコールである。本発明の１つの特定の実施形態では、ロゼンジ型製剤はニコチン性化合物、少なくとも約８０重量％の量の糖代替物、および糖アルコールシロップを含む。ある特定の実施形態では、その糖代替物は少なくとも約８５重量％または少なくとも約９０重量％の量で存在する。特定的な実施形態では、ロゼンジ型製剤はイソマルト、マルチトールシロップ、ニコチン性化合物、ＮａＣｌ、およびスクラロースを含み得る。ある特定の実施形態では、その製剤は半透明である。代表的なロゼンジ型製剤に関するさらなる詳細について、参照により本明細書に組み込まれる２０１１年９月２２日に出願されたＨｏｌｔｏｎ，  Ｊｒ．らの米国特許出願公開第１３／２４０，５２５号明細書を参照のこと。
【００７０】
典型的な溶融型製剤は一般にニコチン性化合物および脂質を含む。その脂質は様々であり得、且つ、例えば、脂肪、油、またはワックス物質（またはそれらの組合せ）であり得、製剤の一部を形成する。脂質成分は動物性原料または植物性原料に由来することができ、通常は主にトリグリセリドをより少量の遊離脂肪酸およびモノグリセリドまたはジグリセリドと共に含む。ある特定の実施形態では、その脂質は、室温（すなわち、約２５℃）では固体または半固体であり、使用者の口腔の温度に曝されると少なくとも部分的に液状化する植物由来の脂肪物質である。その脂質の融点は様々であり得、ある特定の実施形態では、約３６℃〜約４５℃（例えば、約３８℃〜約４１℃）の範囲内にあり得る。
【００７１】
植物由来の脂肪は主に約１０〜約２６炭素原子、より典型的には約１４〜約２０炭素原子、最も多くの場合は約１４〜約１８炭素原子の炭素長を有する飽和脂肪酸鎖または不飽和脂肪酸鎖（それらの大半がトリグリセリド構造内で結合されている）から構成される。使用することができる例となる植物由来の脂肪にはパーム油、パーム核油、大豆油、綿実油、およびそれらの混合物が含まれる。幾つかの態様によると、脂質物質は水素化されてよく、部分的に水素化されてよく、または水素化されていなくてよい。幾つかの例では、脂質物質には脂質成分の混合物が含まれ得る。例えば、脂質物質にはパーム油とパーム核油の混合物が含まれ得る。
【００７２】
ある特定的な実施形態では、ニコチン性化合物、製剤の総乾燥重量を基準にして約１０〜約５０パーセントの脂質成分、約０〜約１パーセントの人工甘味料、約２０〜約４０パーセントの充填剤、最大で約１０パーセントの量の風味料、および最大で約５パーセントの量の塩を含む溶融型製剤が提供される。具体的な脂質、および脂質を含む溶融型製剤に関するさらなる詳細は、参照により本明細書に組み込まれる２０１１年１２月２０日に出願されたＣａｎｔｒｅｌｌらの米国特許出願公開第１３／３３０，９２９号明細書に見出され得る。
【００７３】
典型的なチュアブル型製剤は通常はニコチン性化合物、天然ガム（例えば、アラビアガム）、脂質成分、および乳化剤を含む。１つの特定の実施形態では、チュアブル型製剤はアラビアガム、乳化剤、脂質成分、グリセリン、ニコチン性化合物、スクラロース、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、および風味料を含む。
【００７４】
典型的な硬質被覆型製剤は通常はニコチン性化合物、結合剤、および糖アルコールシロップを含む。１つの特定の実施形態では、硬質被覆型製剤はニコチン性化合物、結合剤、糖アルコール、イソマルト、水酸化ナトリウム、スクラロース、および風味料を含む。本発明による硬質被覆型製剤は通常はそのような構成成分を含むが、ある特定の実施形態では他の種々の被覆材を塗布することができ、幾つかの実施形態ではその硬質被覆型製剤に加えて他の種々の被覆材を塗布することができることが注目される。例えば、本発明の多層状医薬組成物全体および／または本明細書に記載される成分製剤のいずれかが、ある特定の実施形態では、外側被覆材を含むことができ、その外側被覆は艶出し組成物および表面艶出し剤であるカルナウバワックスおよび／または薬学的に許容可能な形態のシェラックなどの成分を含み得る。被覆材の塗布はエアレススプレー塗り、流動層被覆、コーティングパンの使用等のような技術を用いて達成され得る。被覆材として使用される他の材料はセルロース材（例えば、セルロースブチレートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびカルボキシメチルエチルセルロース）、およびアクリル酸、メタクリル酸、およびそれらのエステルの重合体および共重合体などの重合性の物であり得る。例えば、そのような被覆材はセルロース系重合体のようなフィルム形成性重合体および任意の可塑剤を含み得る。他の任意の被覆成分には風味料、甘味料、着色料、および塩が含まれる。
【００７５】
典型的な射出成形型製剤（すなわち、パステル）は、例えば、ニコチン性化合物、および乾燥重量基準で約１０重量パーセント〜約２５重量パーセントの多糖類充填剤成分を含み得る。多糖類充填剤は様々であり得るが、ある特定の実施形態では、ポリデキストロースを含む。ある特定の実施形態は糖アルコール類充填剤（例えば、ソルビトール）、水溶性ガム（例えば、アラビアガム）を含む結合剤、ならびに／または風味料、結合剤、乳化剤、崩壊補助剤、保湿剤、およびそれらの混合物を含む構成成分のうちの１つ以上を含む。１つの特定の実施形態では、その製剤はニコチン性化合物、少なくとも約１０乾燥重量パーセントの多糖類充填剤成分、少なくとも約１０乾燥重量パーセントの少なくとも１種類の結合剤、少なくとも約２０乾燥重量パーセントの少なくとも１種類の保湿剤、および少なくとも約１乾燥重量パーセントの少なくとも１種類の乳化剤を含む。代表的な射出成形型製剤に関するさらなる詳細について、参照により本明細書に組み込まれるＣａｎｔｒｅｌｌらの２０１０年１２月１日に出願された米国特許出願公開第１２／９５７，８３８号明細書を参照のこと。
【００７６】
典型的なデンプン成形型製剤（すなわち、パステル）は、例えば、ニコチン性化合物、天然ガムの形態の少なくとも１つの結合剤またはゲル化剤、および充填剤成分として少なくとも１種類の糖アルコールを含み得る。別の実施形態では、デンプン成形型製剤はニコチン性化合物、天然ガムの形態の少なくとも１種類の結合剤またはゲル化剤、ショ糖、およびコーンシロップを含む。例えば、１つの実施形態では、デンプン成形型製剤は医薬組成物の総乾燥重量を基準にして少なくとも約１０パーセントの糖アルコール類充填剤、少なくとも約１０パーセントの結合剤、約０．１〜約２パーセントの人工甘味料、約１〜約５パーセントの保湿剤、約１〜約５パーセントの天然甘味料、最大で約５パーセントの風味料、および最大で約３パーセントの塩を含む。
【００７７】
１つの特定のデンプン成形型製剤は少なくとも約１０乾燥重量パーセントの糖アルコール（例えば、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、および／またはそれらの組合せ）、少なくとも約１０または１５乾燥重量パーセントの天然ガム結合剤成分（例えば、アラビアガム）、少なくとも約０．５乾燥重量パーセントの保湿剤（例えば、グリセリン）、少なくとも約０．２乾燥重量パーセントの甘味料（例えば、スクラロース）、および少なくとも約０．５乾燥重量パーセントの風味料を含む。別の例となる組成物は少なくとも約２０乾燥重量パーセントの糖アルコール、少なくとも約２５乾燥重量パーセントの天然ガム結合剤成分、少なくとも約２乾燥重量パーセントの保湿剤、少なくとも約１乾燥重量パーセントの甘味料、および少なくとも約４乾燥重量パーセントの風味料を含む。一層さらなる実施形態では、組成物は少なくとも約３０乾燥重量パーセントの糖アルコール、少なくとも約４０乾燥重量パーセントの天然ガム結合剤成分、少なくとも約２乾燥重量パーセントの保湿剤、および少なくとも約２乾燥重量パーセントの塩（例えば、ＮａＣｌ）を含む。さらに別の実施形態は少なくとも約３０乾燥重量パーセントのショ糖、少なくとも約４０乾燥重量パーセントの天然ガム結合剤成分、少なくとも約２乾燥重量パーセントのシロップ（例えば、コーンシロップ）、少なくとも約２乾燥重量パーセントの保湿剤、および少なくとも約２乾燥重量パーセントの塩を含む。代表的なデンプン成形型製剤に関するさらなる詳細について、参照により本明細書に組み込まれる２０１０年１２月１日に出願されたＣａｎｔｒｅｌｌらの米国特許出願番号第１２／９５７，８２１号明細書を参照のこと。
【００７８】
本発明の医薬組成物を構成する製剤は様々な官能特性を有し得る。例えば、デンプン成形型製剤は、ある特定の実施形態では、溶解性で軽く噛み砕くことができると特徴づけることができ、且つ、一般に硬化固形ゲル（例えば、「パステル」）の形状である。ある特定の実施形態では、デンプン成形型製剤は、急速に崩壊することなく口腔内での軽度の咀嚼行動に抵抗するのに充分な結着性を特徴とする。本開示のそのような製剤は従来のチューインガムに見られるような非常に変形しやすい咀嚼性を通常は示さない。溶融性製剤は、ある特定の実施形態では、使用者の口に入ると（つるつるして蝋のような、またはぬるぬるした感覚というよりも）つるつるしてクリームのような感覚をもたらすことができると説明され得る。ロゼンジ型製剤は一般に歯ごたえが堅く、且つ、溶解性を示す。チュアブル製剤は一般に本明細書に記載されるパステルとガムの間の噛み応えを示す。パステルのようにチュアブル製剤は通常は口腔内での軽度の咀嚼行動に抵抗する結着性を示すが、通常はパステルよりも遅い速度で崩壊し、組成物の完全な崩壊の前により多くの咀嚼行動を可能とする。硬質被覆型製剤は一般にいくらかのバリバリ感またはカリカリ感をもたらす。
【００７９】
所与の多層状医薬組成物内の製剤の構造と性質は様々であり得る。ある特定の実施形態では、表１に示されるように二成分性医薬組成物および三成分性医薬組成物が提供され、その表ではコアは被覆製剤の最も内側の構成成分を指す場合があり得、第１層と第２層はそのコア製剤に連続して塗布された層である。あるいは、コアはサイド・バイ・サイド型の構成の１つの構成成分を指す場合があり得、それでは第１層はコア製剤に少なくとも一方の面で付着するように塗布されており、第２層は、存在する場合、第１層製剤に少なくとも一方の面で付着している。
【００８０】
表１は多層状医薬組成物を含み得る製剤の様々な組合せを記載する。各製剤の特定の組成に応じて、表１は様々な製剤の様々な組合せを有する本発明の例となる製品を表す。表１において提供される各製剤は本明細書に記載される特定の組成を有する製剤であることが好ましい。
【００８１】
【表１−１】
2019089785.tif 000002
【００８２】
【表１−２】
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【００８３】
【表１−３】
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【００８４】
【表１−４】
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【００８５】
【表１−５】
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【００８６】
【表１−６】
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【００８７】
【表１−７】
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【００８８】
本発明による医薬組成物は様々に交じり合った官能特性を示すことができるという利点がある。ある特定の実施形態では、そのような医薬組成物は多層状であるので、製品の使用中に使用者にさまざまな感覚刺激性の感覚を提供することができる。例えば、医薬組成物は所望の体験順序で（例えば、最初の硬くて溶解するような感覚の次にもちもちした感覚）ある特定の範囲の官能特性を示すように調整され得る。
【００８９】
本発明の医薬組成物の多層状構造のため、ある特定の実施形態では製品の風味および／またはニコチン放出プロファイルを全体として調整することができる。言い換えると、ニコチンが放出される様式および／または速度は様々であり得る。ある特定の種類の製剤は通常はより速い、またはより遅いニコチンの放出を示す。そのような製剤は都合がよいことに製品が所望の放出プロファイルを示すように医薬組成物の多層状構造の内部に位置する。例えば、１つの特定の実施形態では、外面製剤はニコチンの比較的速い放出を示す製剤を含み、一方、１つ以上の内部製剤は持続性がより高いニコチン放出プロファイルを示し、初期のニコチンの速放とニコチンの徐放の両方をもたらす製品を提供する。ある特定の実施形態では、様々な風味料および／または他の構成成分（例えば、知覚物）はある特定の層に組み込まれ得る。異なる層の風味および／または感覚刺激性の感覚を変化させることで使用者に製品の使用の最中に独特な範囲の味および／または感覚の体験を提供することができる。
【００９０】
本発明の組成物は薬学的に有効な量のニコチンを組み込む。有効成分（すなわち、様々な形態のニコチンの全て）の用量は対象または患者が患っている病状、疾患、または障害の幾つかの症状を治療するのに有効である、またはその症状の発生を防ぐのに有効である量であることが好ましい。「有効量」、「治療量」または「有効用量」は所望の薬理学的効果または治療的効果を誘発し、そうして病状、疾患、または障害の有効な予防または治療をもたらすのに充分な量を意味する。したがって、有効成分の有効量は身体の適切な領域に入るのに（例えば、対象の血液脳関門を通過するのに）充分な量、対象のＣＮＳおよびＰＮＳの適切な受容体部位に結合するのに充分な量、および／または神経薬理学的効果を誘発するのに（例えば、神経伝達物質の分泌を誘発し、そうして病状、疾患、または障害の有効な予防または治療をもたらすのに）充分な量である。障害の予防は、例えば、病状、疾患、または障害の症状の発症を遅らせることによって明らかになる。障害の治療は、例えば、病状、疾患、または障害の症状の減少、またはその症状の再発の改善によって明らかになる。
【００９１】
本発明の組成物にとって、有効成分の意図された一日用量は様々であり得る。有効成分の総用量はその組成物を摂取する対象の体重、治療される病状、治療される疾患または障害の状態または重症度、所望の薬理学的効果、または他のそのような因子などの因子に左右され得る。１日に対象に投与されるニコチン有効成分の量はニコチン基準で計算して通常は少なくとも約２ｍｇであり、少なくとも約４ｍｇであであることが多く、少なくとも約１０ｍｇであることがしばしばである。１日に対象に投与されるニコチン有効成分の量は通常は約６０ｍｇを越えず、約５０ｍｇを越えないことが多く、約４０ｍｇを越えないことがしばしばである。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＢａｋｅｒらの米国特許第５，５９３，６８４号明細書；Ｋｙｌｅらの同第６，６６０，７５４号明細書；およびＳａｃｈｓの米国特許出願公開第２００４／０００６１１３号明細書；Ｐｉｎｎｅｙらの同第２００５／０２１４２２９号明細書；Ａｎｄｅｒｓｅｎの同第２００８／０１２４２８３号明細書；およびＡｘｅｌｓｓｏｎらの同第２００９／０２９３８９５号明細書に示される種々のタイプの投与計画および投与技術も参照のこと。
【００９２】
有効成分としてニコチンを組み込む代表的な組成物は様々な種類の形式と構成を有することができ、結果として、その組成物の特徴、性質、挙動、堅さ、形、形態、サイズおよび重量は様々であり得る。代表的な組成物の形は一般に球状、円筒状（例えば、扁平な円盤の一般的形状から比較的に長く、ほっそりした棒の一般的形状までにわたる）、らせん状、楕円状、正方形、長方形等であり得る。またはその組成物はビーズ、粉粒体、結晶粉末、カプセル、フィルム、ストリップ、ゲル等の形態を有し得る。その組成物の形は、医薬品タイプの製品の投与に伝統的に用いられてきた多種多様な丸薬、錠剤、ロゼンジ、カプセル、カプセル型錠剤、ポーチおよびガムタイプの製品に類似し得る。代表的な組成物の一般的な性質は感触が柔らかいか、堅いことがあり得、または中間の軟らかさ、または堅さであり得、したがって、その組成物は展性がある、柔軟である、もちもちしている、弾力がある、もろい、等と見ることができる。経口投与されると、製品の様々な構成成分は用意に分散し得る、または分散が遅いと見ることができ、またはそれらの様々な構成成分は様々な速度（例えば、比較的に速い速度から比較的に遅い速度）で溶解し得る。結果として、ヒト対象の口に入れることにより摂取される組成物にとって、製品の使用中における有効成分の放出速度は、製品の設計およびその製品を使用する対象による製品の使用法などの因子に応じて比較的に速い粗高度から比較的に遅い速度まで変わり得る。参照により本明細書に組み込まれるＲａｙらの米国特許第４，６５５，２３１号明細書；Ｐｌａｃｅらの同第５，１４７，６５４号明細書；Ｃａｒｌｓｓｏｎらの同第５，５４３，４２４号明細書；Ｔｈｏｍｐｓｏｎの同第６，２６８，３８６号明細書；Ｙａｔｅｓの同第６，３１９，５１０号明細書；Ｈａｌｌｉｄａｙらの同第６，４８８，９５３号明細書；Ｚｅｒｂｅらの同第６，７０９，６７１号明細書；Ｌｅｕｎｇらの同第７，０２５，９８３号明細書；Ｒｏｌｌｉｎｇの同第７，１０５，１７３号明細書；Ｓｔｉｌｌｍａｎの同第７，１１５，２９７号明細書；Ｋｎｉｇｈｔの同第７，４３５，７４９号明細書；およびＬｅｕｎｇらの同第７，４９１，４０６号明細書；およびＣｈａｎらの米国特許出願公開第２００６／０１９８８７３号明細書；Ｈｏｕｚｅらの同第２００６／０２４００８７号明細書；Ｂｅｓｓらの同第２００６／０２０４５５９号明細書；Ｓｔｅｅｎらの同第２００７／０２６９４９２号明細書；Ｃｈａｕらの同第２００８／００２００５０号明細書；Ａｎｄｅｒｓｓｏｎらの同第２００８／０２８６３４０号明細書；Ｓａｎｇｈｖｉらの同第２００８／０２９２６８３号明細書；およびＢｕｎｉｃｋらの同第２００９／０００４２４８号明細書において提唱される種々の製品も例として参照のこと。
【００９３】
多層状ニコチン性化合物含有医薬組成物を作製することができる方法は様々であり得る。概して、コア製剤はそのような製剤を提供するためのあらゆる方法によって提供され得る。ある特定の種類の製剤を提供するための例となる方法は本明細書において提供されるが、本発明から逸脱することなく他の方法を用いることができることに注目されたい。通常はコア製剤が作製され、１層以上の追加的な層がそれに塗布される。コアは、例えば、製剤混合物を直接鋳型に注入することによって、所望の形に成形して（例えば、ロール成形またはプレス成型して）、または押出成型して所望の形に成形され得る。幾つかの実施形態では、その混合物は押出成型、デンプン成形、または射出成形され得る。
【００９４】
ある特定の実施形態では、１層以上の追加的な層を形成する方法は、医薬組成物のコアまたは前の層への製剤の塗布の便宜を図るようにある程度の調整を必要とし得る。例えば、医薬組成物の２番目とその後の層は多くの場合は被覆手段によって（例えば、ディップコーティング、スプレーコーティングによって、またはサイド・バイ・サイド型の構成におけるように、コア製剤を包むために使用され得る、またはコア製剤の１つ以上の表面に接着するために使用され得る製剤の別々のシートを調製することによって）塗布される。
【００９５】
本明細書に記載されるもののような食品用製品の製造に関係する典型的な条件には熱と温度（すなわち、製造中に様々な成分が曝される熱の温度、および製造環境の温度）の管理、水分含量（例えば、個々の成分の中、および最終組成物の中に存在する水分の程度）、製造環境内の湿度、雰囲気の（例えば、窒素雰囲気）の管理、製造過程中に様々な成分が経験する空気の流れ、および他の類似の種々の因子が含まれる。さらに、製品の製造に関与する様々な処理工程はある特定の溶媒および加工補助剤、熱および放射線の使用、冷却条件および極低温貯蔵条件、成分混合速度等の選択を伴い得る。製造条件はまた、様々な成分の形状（例えば、固体、液体、または気体）、固形形態の成分の粒径または結晶性、液体形態の成分の濃度等の選択に起因して制御され得る。成分は押出し、圧縮、スプレーなどのような技術によって所望の組成物に加工され得る。
【００９６】
溶融型製剤は、ある特定の実施形態では、構成成分（例えば、ニコチン性化合物と１種類以上の追加の構成成分）を溶融した脂質と混合し、溶けた医薬製剤泥状物を形成することによって調製され得、次にその泥状物を鋳型に入れることができ、または別の製剤に被覆することができる。
【００９７】
ロゼンジ型製剤は、ある特定の実施形態では、高いパーセンテージのイソマルトを含む成分の混合物を約１４３℃まで加熱することにより調製され得る。一旦全ての構成成分が溶けたところでハードクラック期を越えて温度を上げ（例えば、約１６６℃まで）、次に熱から取り外して混合物を冷却させる。様々な構成成分をある特定のステージで添加することができる（例えば、それらは室温でイソマルト混合物に添加され得、混合物が１４３℃または１６６℃に達したときに添加され得、または冷却過程中に所与の温度で添加され得る）。
【００９８】
射出成形型製剤は、ある特定の実施形態では、構成成分（例えば、ニコチン性化合物、結合剤、および多糖類充填剤成分）を混合して医薬製剤混合物を形成し、その医薬製剤混合物を（例えば、少なくとも約７５，０００ｋＰａまたは少なくとも約１００，０００ｋＰａの圧縮力を用いてその混合物を圧縮することにより）射出成型し、そして、その医薬製剤混合物を冷却して（例えば、約２０℃〜約２５℃の温度まで冷却して）固形化医薬製剤を形成することにより調製され得る。
【００９９】
製剤を調製する方法は様々であり得、ある特定の種類の製剤を作製するある特定の方法は所与の医薬組成物の構成に応じて適応しなければならないかもしれない。例えば、外面層が伝統的技法で成形される製剤を含む場合、その方法はその製剤が別の製剤に被覆され得るように改変を必要とし得る。例えば、そのような製剤は別の面に湿式スプレーまたは乾式スプレーされることが可能であり得る、または別の面をその製剤に浸すことによりその面に塗布されることが可能であり得る。塗布の方法は製剤の性質に応じて伝統的なスプレーコーティング技術の改変を必要とし得る。例えば、ロゼンジ型製剤を別の製剤にスプレーコートするためにその処理の間にその製剤とスプレーコーティング機材の温度を上昇させて維持することが必要であり得る。ある特定の実施形態では、温度制御が他の製剤の性質の変化を避けるために重要である。例えば、追加的な層の塗布の間に医薬組成物のコアにおける溶融型製剤の溶融を避けるために注意を払わなければならない。
【０１００】
ある特定の実施形態では、医薬組成物の少なくとも一部は本明細書において定義されるように透明または半透明である。透明性／半透明性は当技術分野において一般に使用されるあらゆる技法により決定され得る。しかしながら、それはある範囲の波長（例えば、約４００〜７００ｎｍまで）の分光測光の光透過率によって一般に測定される。本発明のある特定の医薬組成物の透過率測定は伝統的なニコチン含有医薬組成物のものよりも高いことがあり得る。半透過性は医薬組成物を単に光源に向かって持ち上げ、光が拡散しながらその製品の中を通るか決定することによる目視検査によって確認されることもあり得る。
【０１０１】
本発明の態様は次の実施例によってより充分に例示されるが、それらの実施例は本発明のある特定の態様を例示するために明記されており、本発明を制限するものと解釈されてはならない。
【実施例】
【０１０２】
実施例１：ロゼンジ型製剤の調製
経口使用のための医薬組成物のロゼンジ型成分としての使用に適したニコチン性化合物含有製剤を次の方法で提供する。イソマルト、ＮａＣｌおよびバニリンをポット内で混合し、混合物の温度を１４３℃に到達させる。イソマルトが溶融するまで混合物を１４３℃で保ち、温度を次いで１６６℃まで上昇させる。別の容器内で、ニコチン、マルチトールシロップ、Ｈ２Ｏ、スクラロース、および所望によりＬ−リジンを混合して溶液を形成する。所望により、第２の別の容器内で、水および水酸化ナトリウムを混合して溶液を形成する。
【０１０３】
イソマルト混合物の加熱をやめ、１３２℃まで放冷する。残った成分（すなわち、ニコチン含有溶液および所望による水酸化ナトリウム溶液）を１つにまとめ、所望により、１つ以上の風味料をまとめた溶液に添加する。まとめた溶液を高温イソマルト混合物に注ぎ込み、混ぜ合わせる。
【０１０４】
得られた混合物を鋳型に注ぎ込む。混合物が注ぎ込めないほど粘稠になる場合は、混合物を、高熱を用いて電子レンジ内で加熱（たとえば、約７秒間）してもよい。代表的な医薬製剤混合物を下に記載する。下記の混合物１は塩基を一切含んでいないが、一方で混合物２および３は水酸化ナトリウムを異なる量で含んでいる。
【０１０５】
【表２】
2019089785.tif 000009
【０１０６】
【表３】
2019089785.tif 000010
【０１０７】
ロゼンジ型製剤の他の許容できる賦形剤は、たとえば、２０１１年９月２２日に出願された、Ｈｏｌｔｏｎ，Ｊｒ．への米国特許出願第１３／２４０，５００号で提供され、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０８】
実施例２：溶融型製剤の調製
ａ）溶融性製剤１
経口使用のための医薬組成物の溶融性成分としての使用に適したニコチン性化合物含有製剤を次の方法で提供する。様々な乾燥した成分を準備し、これらには充填剤（イソマルト）、塩（塩化ナトリウム）、甘味料（スクラロース）および風味料（バニリン、噴霧乾燥したペパーミント、噴霧乾燥したメンソール）が含まれる。粉末形態である乾燥した成分を全て、ニコチン性化合物（たとえば、ニコチン）と共に、一緒に添加し、パドル付きホバートミキサー内で約１２０ｒｐｍにて約３分間徹底的に混合する。
【０１０９】
約３８℃〜約４２℃の融点を有する脂質物質を準備する（アールスカールシャム米国社（ＡａｒｈｕｓＫａｒｌｓｈａｍｎ  ＵＳＡ  Ｉｎｃ．）から１０８−２４−Ｂとして入手可能）。脂質物質はパーム核油およびパーム油の混合物を含む非水素添加ラウリン被覆材脂肪である。脂質物質を混合容器内で溶融する。溶融した脂質物質を有する混合容器への熱を維持する一方で、混合した乾燥製剤を、混合しながら添加し、それによって約１０パーセント未満の含水量を有するニコチン性化合物含有組成物の流動性スラリーを作る。スラリーを鋳型に置いて１ピースあたり約１グラム重の医薬組成物を得る。スラリーを約４５分間乾燥して周囲空気で硬化させ、その後、溶融性ニコチン性化合物含有製剤のそれぞれのピースを鋳型から取り除く。ニコチン性化合物含有組成物の混合物は約５３．０部が脂質物質、３９．８部が充填剤、０．２部がニコチン、０．８部が塩、０．７部が甘味料および５．５部が風味料である。
【０１１０】
ｂ）溶融性製剤２
経口使用のための医薬組成物の溶融性成分としての使用に適したニコチン性化合物含有製剤を次の方法で提供する。様々な乾燥した成分を準備し、これらには充填剤（イソマルト）、塩（塩化ナトリウム）、甘味料（スクラロース）および風味料（バニリン、噴霧乾燥したペパーミント、噴霧乾燥したメンソール）が含まれる。粉末形態である乾燥した成分を全て、ニコチン性化合物（たとえば、ニコチン）と共に、一緒に添加し、パドル付きホバートミキサー内で約１２０ｒｐｍにて約３分間徹底的に混合する。
【０１１１】
約３８℃〜約４２℃の融点を有する脂質物質を準備する（アールスカールシャム米国社から１０８−２４−Ｂとして入手可能）。脂質物質はパーム核油およびパーム油の混合物を含む非水素添加ラウリン被覆材脂肪である。脂質物質を混合容器内で溶融する。溶融した脂質物質を有する混合容器への熱を維持する一方で、混合した乾燥製剤を、混合しながら添加し、それによって約１０パーセント未満の含水量を有するニコチン性化合物含有組成物の流動性スラリーを作る。スラリーを鋳型に置いて１ピースあたり約１グラム重の医薬組成物を得る。スラリーを約４５分間乾燥して周囲空気で硬化させ、その後、溶融性ニコチン性化合物含有製剤のそれぞれのピースを鋳型から取り除く。ニコチン性化合物含有組成物の混合物は約５３．０部が脂質物質、３８．２部が充填剤、０．２部がニコチン、０．８部が塩、０．７部が甘味料および７．１部が風味料である。
【０１１２】
ｃ）溶融性製剤３
経口使用のための医薬組成物の溶融性成分としての使用に適したニコチン性化合物含有製剤を次の方法で提供する。様々な乾燥した成分を準備し、これらには充填剤（イソマルト）、塩（塩化ナトリウム）、甘味料（スクラロース）および風味料（バニリン、噴霧乾燥したペパーミント、噴霧乾燥したメンソール）が含まれる。粉末形態である乾燥した成分を全て、ニコチン性化合物（たとえば、ニコチン）と共に、一緒に添加し、パドル付きホバートミキサー内で約１２０ｒｐｍにて約３分間徹底的に混合する。
【０１１３】
約３８℃〜約４２℃の融点を有する脂質物質を準備する（アールスカールシャム米国社から１０８−２４−Ｂとして入手可能）。脂質物質はパーム核油およびパーム油の混合物を含む非水素添加ラウリン被覆材脂肪である。脂質物質を混合容器内で溶融する。溶融した脂質物質を有する混合容器への熱を維持する一方で、混合した乾燥製剤を、混合しながら添加し、それによって約１０パーセント未満の含水量を有するニコチン性化合物含有組成物の流動性スラリーを作る。スラリーを鋳型に置いて１ピースあたり約１グラム重のニコチン性化合物含有製剤を得る。スラリーを約４５分間乾燥して周囲空気で硬化させ、その後、溶融性ニコチン性化合物含有製剤のそれぞれのピースを鋳型から取り除く。ニコチン性化合物含有組成物の混合物は約５３．０部が脂質物質、３６．６部が充填剤、０．２部がニコチン、０．８部が塩、０．７部が甘味料および８．７部が風味料である。
【０１１４】
ｄ）溶融性製剤４
経口使用のための医薬組成物の溶融性成分としての使用に適したニコチン性化合物含有製剤を次の方法で提供する。様々な乾燥した材料を準備し、これらには充填剤（イソマルト）、甘味料（スクラロース）および風味料（バニリン）が含まれる。粉末形態である乾燥した成分を全て、ニコチン性化合物（たとえば、ニコチン）と共に、一緒に添加し、パドル付きホバートミキサー内で約１２０ｒｐｍにて約３分間徹底的に混合する。
【０１１５】
約３８℃〜約４２℃の融点を有する脂質物質を準備する（アールスカールシャム米国社から１０８−２４−Ｂとして入手可能）。脂質物質はパーム核油およびパーム油を含む非水素添加ラウリン被覆材脂肪である。脂質物質を混合容器内で溶融する。溶融した脂質物質を有する混合容器への熱を維持する一方で、混合した乾燥製剤を、混合しながら添加し、それによって約１０パーセント未満の含水量を有するニコチン性化合物含有組成物の流動性スラリーを作る。スラリーを鋳型に置いて１ピースあたり約１グラム重のニコチン性化合物含有製剤を得る。スラリーを約４５分間乾燥して周囲空気で硬化させ、その後、ニコチン性化合物含有製剤のそれぞれのピースを鋳型から取り除く。ニコチン性化合物含有組成物の混合物は約５２．９部が脂質物質、４６．１部が充填剤、０．２部がニコチン、０．７部が甘味料および０．１部が風味料である。
【０１１６】
ｅ）溶融性製剤５
経口使用のための医薬組成物の溶融性成分としての使用に適したニコチン性化合物含有製剤を次の方法で提供する。様々な乾燥した成分を準備し、これらには充填剤（イソマルト）、添加剤（塩化ナトリウム、小麦粉）、甘味料（スクラロース）および風味料（バニリン）が含まれる。粉末形態である乾燥した成分を全て、ニコチン性化合物（たとえば、ニコチン）と共に、一緒に添加し、パドル付きホバートミキサー内で約１２０ｒｐｍにて約３分間徹底的に混合する。
【０１１７】
約３８℃〜約４２℃の融点を有する脂質物質を準備する（アールスカールシャム米国社から１０８−２４−Ｂとして入手可能）。脂質物質はパーム核油およびパーム油を含む非水素添加ラウリン被覆材脂肪である。脂質物質を混合容器内で溶融する。溶融した脂質物質を有する混合容器への熱を維持する一方で、混合した乾燥製剤を、混合しながら添加し、それによって約１０パーセント未満の含水量を有するニコチン性化合物含有組成物の流動性スラリーを作る。スラリーを鋳型に置いて１ピースあたり約１グラム重のニコチン性化合物含有製剤を得る。スラリーを約４５分間乾燥して周囲空気で硬化させ、その後、ニコチン性化合物含有製剤のそれぞれのピースを鋳型から取り除く。ニコチン性化合物含有組成物の混合物は約５３．０部が脂質物質、４５．２部が充填剤、０．２部がニコチン、０．８部が添加剤、０．７部が甘味料および０．１部が風味料である。
【０１１８】
ｆ）溶融性製剤６
経口使用のための医薬組成物の溶融性成分としての使用に適したニコチン性化合物含有製剤を次の方法で提供する。様々な乾燥した成分を準備し、これらには充填剤（イソマルト）、添加剤（塩化ナトリウム、小麦粉）、甘味料（スクラロース）および風味料（バニリン）が含まれる。粉末形態である乾燥した成分を全て、ニコチン性化合物（たとえば、ニコチン）と共に、一緒に添加し、パドル付きホバートミキサー内で約１２０ｒｐｍにて約３分間徹底的に混合する。
【０１１９】
約３９℃〜約４１℃の融点を有する脂質物質を準備する（アールスカールシャム米国社から１０８−４８−Ｂとして入手可能）。脂質物質はパーム核油およびパーム油を含む非水素添加ラウリン被覆材脂肪である。脂質物質を混合容器内で溶融する。溶融した脂質物質を有する混合容器への熱を維持する一方で、混合した乾燥製剤を、混合しながら添加し、それによって約１０パーセント未満の含水量を有するニコチン性化合物含有組成物の流動性スラリーを作る。スラリーを鋳型に置いて１ピースあたり約１グラム重の医薬組成物を得る。スラリーを約４５分間乾燥して周囲空気で硬化させ、その後、ニコチン性化合物含有組成物のそれぞれのピースを鋳型から取り除く。ニコチン性化合物含有組成物の混合物は約５３．０部が脂質物質、４５．２部が充填剤、０．２部がニコチン、０．８部が添加剤、０．７部が甘味料および０．１部が風味料である。
【０１２０】
ｇ）溶融性製剤７
経口使用のための医薬組成物の溶融性成分としての使用に適したニコチン性化合物含有製剤を次の方法で提供する。様々な乾燥した成分を準備し、これらには充填剤（イソマルト）、塩（塩化ナトリウム）、甘味料（スクラロース）および風味料２つ（バニリンおよびミント）が含まれる。粉末形態である乾燥した成分を全て、ニコチン性化合物（たとえば、ニコチン）と共に、一緒に添加し、パドル付きホバートミキサー内で約１２０ｒｐｍにて約３分間徹底的に混合する。
【０１２１】
約３８℃〜約４２℃の融点を有する脂質物質を準備する（アールスカールシャム米国社から１０８−２４−Ｂとして入手可能）。脂質物質はパーム核油およびパーム油を含む非水素添加ラウリン被覆材脂肪である。脂質物質を、電子レンジを使用して混合容器内で溶融する。溶融した脂質を、撹拌しながら乾燥混合物にゆっくりと添加する。溶融した脂質物質を有する混合容器への熱を維持する一方で、溶融した脂質成分全体を添加してニコチン性化合物含有組成物の流動性スラリーを作る。スラリーを鋳型に置いて１ピースあたり約１グラム重のニコチン性化合物含有組成物を得る。スラリーを約４５分間乾燥して周囲空気で硬化させ、その後、ニコチン性化合物含有製剤のそれぞれのピースを鋳型から取り除く。ニコチン性化合物含有組成物の混合物は約５３．０部が脂質物質、４５．２部が充填剤、０．２部がニコチン、０．８部が添加剤、０．７部が甘味料および０．１部が風味料である。
【０１２２】
溶融型製剤の許容できる他の賦形剤は、たとえば、２０１１年１２月２０日に出願された、Ｃａｎｔｒｅｌｌへの米国特許出願第１３／３３０，９２９号で提供され、これは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２３】
実施例３：デンプン成形型製剤（パステル）の調製
ａ）デンプン成形製剤１
経口使用のための医薬組成物のデンプン成形成分としての使用に適したニコチン性化合物含有製剤を次の方法で提供する。水性混合物を調製する。結合剤材料（アラビアゴム）を水で水和し、次いで水和したガムを、充填剤（イソマルト）、追加の充填剤（マルチトール；ロケット・フレールＳ．Ａ．（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ  Ｆｒｅｒｅｓ  Ｓ．Ａ）からリカシン（ＬＹＣＡＳＩＮ）として入手可能）および塩と共に高せん断ミキサーで混合することで、水性混合物を形成する。水性混合物は、約３３部が結合剤材料、２９部がイソマルト、４．１部がマルチトール、２部が塩および３３部が水である。
【０１２４】
水性混合物を甘味料（スクラロース）およびニコチンと共にホバート混合ボウル内で混合し、ニコチン性化合物含有組成物を形成する。ニコチン性化合物含有組成物の混合物は、約９９．３部が水性混合物、０．２部がニコチンおよび０．５部がスクラロースである。
【０１２５】
ニコチン性化合物含有組成物を約５４℃まで加熱し、次いでデンプン鋳型に置く。ニコチン性化合物含有組成物を約６０℃にて約１９時間デンプン鋳型に残す。ニコチン性化合物含有組成物を放冷し、次いで、デンプン鋳型から取り除く。ニコチン性化合物含有組成物を次いで周囲室温で約２４時間硬化させる。
【０１２６】
ｂ）デンプン成形製剤２
経口使用のための医薬組成物のデンプン成形成分としての使用に適したニコチン性化合物含有製剤を次の方法で提供する。結合剤材料（アラビアゴム）を水で水和し、次いで水酸化ナトリウムを添加して混合物を８．０のｐＨに調節することで、水性混合物を調製する。混合物を約８２℃まで加熱する。別で、イソマルトおよびマルチトールシロップを１つにまとめ、約１６６℃まで加熱し、約１３２℃まで冷まし、水性混合物に添加する。風味料、塩、スクラロース、グリセリンおよびニコチンを添加し、混合する。ニコチン性化合物含有組成物の混合物は、約６４．２部が水性混合物（３２部が水、３２部が結合剤、０．２部が緩衝剤）、０．２部がニコチン、２．４部がグリセリン、２９．０部がイソマルト、１．３部がマルチトールシロップ、０．３部がスクラロース、２部が塩および０．６部が風味料である。
【０１２７】
ニコチン性化合物含有組成物を約７１℃の温度でデンプン鋳型に置く（配置温度は約６６℃超であるべきである）。ニコチン性化合物含有組成物を約６０℃にて約７２時間デンプン鋳型に残す。ニコチン性化合物含有組成物を放冷し、次いで、デンプン鋳型から取り除く。ニコチン性化合物含有組成物を次いで周囲室温で約２４時間硬化させる。
【０１２８】
デンプン成形型製剤の許容できる他の賦形剤は、たとえば、２０１０年１２月１日に出願された、Ｃａｎｔｒｅｌｌらへの米国出願第１２／９５７，８２１号で提供され、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２９】
実施例４：射出成形型製剤（パステル）の調製
ａ）射出成形製剤１
経口使用のための医薬組成物の射出成形成分としての使用に適したニコチン性化合物含有製剤を次の方法で提供する。湿潤剤（コーンプロダクツインターナショナル（Ｃｏｒｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）からＨＹＳＴＡＲ  ３３７５として入手可能）、乳化剤（ロダーズ・クロクラーン（Ｌｏｄｅｒｓ  Ｃｒｏｋｌａａｎ）からＤＵＲ−ＥＭ１１７として入手可能）、コーンシロップ、グリセリンおよび風味料を混合、加熱して液体混合物を形成する。
【０１３０】
ニコチンを塩、スクラロース、結合剤材料（アラビアゴム）およびポリデキストロース粉末（ダニスコＡ／Ｓ（Ｄａｎｉｓｃｏ  Ａ／Ｓ）からＬＩＴＥＳＳＥとして入手可能）と共に、ホバート混合ボウル内で混合する。液体混合物を、ニコチン混合物、結合剤材料およびポリデキストロース粉末を含むホバート混合ボウルに添加し、ここで、成分をホバートミキサー（モデルＮ−５０）内で約１２０ｒｐｍにて約４〜５分間混合し、ニコチン性化合物含有組成物を形成する。ニコチン性化合物含有組成物をホバートミキサー上のミートグラインダーに通し、液体成分を乾燥成分に組み込む。ニコチン性化合物含有組成物をグラインダー器から押し出す。押し出してから、ニコチン性化合物含有組成物をホバートミキサー内に置き、粉末顆粒を形成する。ニコチン性化合物含有組成物の混合物は、約２１．４部が結合剤材料、０．２部がニコチン、４２．７部が湿潤剤、１．５部が乳化剤、２１．４部がポリデキストロース、５．３部がコーンシロップ、３．２部がグリセリン、２．８部が塩、０．３部がスクラロースおよび１．２部が風味料である。
【０１３１】
顆粒化したニコチン性化合物含有組成物を射出成形用鋳型に移し、約１０３，５００ｋＰａで１分間圧縮する。鋳型はステンレススチールの２ピース付きブロックであり、ニコチン性化合物含有組成物で満たしており、次いで水圧プレスユニット（ウォバック水圧プレス（Ｗａｂａｃｈ  Ｈｙｄｒａｕｌｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、モデル１２−１０２Ｔ、シリアル２２０１）とかみ合わせて圧縮する。周囲温度で約６０分間冷ました後、ニコチン性化合物含有組成物を射出成形用鋳型から取り除く。
【０１３２】
ｂ）射出成形製剤２
経口使用のための医薬組成物としての使用に適したニコチン性化合物含有組成物を次の方法で提供する。充填剤（マルチトール；ロケット・フレールＳ．Ａ．からリカシンとして入手可能）、乳化剤（ロダーズ・クロクラーンからＤＵＲ−ＥＭ１１７として入手可能）、コーンシロップ、グリセリンおよび風味料を混合、加熱して液体混合物を形成する。
【０１３３】
ニコチンを塩、スクラロース、結合剤材料（アラビアゴム）および多糖（マルトデキストリン；グレイン・プロセッシング社（Ｇｒａｉｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から、マルトリン（ＭＡＬＴＲＩＮ）Ｍ１００として入手可能）と共に、ホバート混合ボウル内で混合する。液体混合物を、ニコチン混合物、結合剤材料および多糖を含むホバート混合ボウルに添加し、ここで、成分をホバートミキサー（モデルＮ−５０）内で約１２０ｒｐｍにて約４〜５分間混合し、ニコチン性化合物含有組成物を形成する。ニコチン性化合物含有組成物をホバートミキサー上のミートグラインダーに通し、液体成分を乾燥成分に組み込む。ニコチン性化合物含有組成物をグラインダー器から押し出す。押し出してから、ニコチン性化合物含有組成物をホバートミキサー内に置き、粉末顆粒を形成する。ニコチン性化合物含有組成物の混合物は、約２１．４部が結合剤材料、０．２部がニコチン、２１．４部が多糖、４２．７部が充填剤、１．５部が乳化剤、５．３部がコーンシロップ、３．２部がグリセリン、２．９部が塩、０．３部がスクラロースおよび１．２部が風味料である。
【０１３４】
顆粒化したニコチン性化合物含有組成物を射出成形用鋳型に移し、約１０３，５００ｋＰａで１分間圧縮する。鋳型はステンレススチールの２ピース付きブロックであり、ニコチン性化合物含有組成物で満たしており、次いで水圧プレスユニット（ウォバック水圧プレス、モデル１２−１０２Ｔ、シリアル２２０１）とかみ合わせて圧縮する。周囲温度で約６０分間冷ました後、ニコチン性化合物含有組成物を射出成形用鋳型から取り除く。
【０１３５】
ｃ）射出成形製剤３
経口使用のための医薬組成物としての使用に適したニコチン性化合物含有組成物を次の方法で提供する。充填剤（マルチトール；ロケット・フレールＳ．Ａ．からリカシンとして入手可能）、乳化剤（ロダーズ・クロクラーンからＤＵＲ−ＥＭ１１７として入手可能）、コーンシロップ、グリセリンおよび風味料を混合、加熱して液体混合物を形成する。
【０１３６】
ニコチンを塩、スクラロース、結合剤材料（アラビアゴム）および多糖（プルラン粉末）と共に、ホバート混合ボウル内で混合する。液体混合物を、ニコチン混合物、結合剤材料および多糖を含むホバート混合ボウルに添加し、ここで、成分をホバートミキサー（モデルＮ−５０）内で約１２０ｒｐｍにて約４〜５分間混合し、ニコチン性化合物含有組成物を形成する。ニコチン性化合物含有組成物をホバートミキサー上のミートグラインダーに通し、液体成分を乾燥成分に組み込む。ニコチン性化合物含有組成物をグラインダー器から押し出す。押し出してから、ニコチン性化合物含有組成物をホバートミキサー内に置き、粉末顆粒を形成する。ニコチン性化合物含有組成物の混合物は、約２１．４部が結合剤材料、０．２部がニコチン、２１．４部が多糖、４２．６部が充填剤、１．５部が乳化剤、５．３部がコーンシロップ、３．２部がグリセリン、２．８部が塩、０．３部がスクラロースおよび１．３部が風味料である。
【０１３７】
顆粒化したニコチン性化合物含有組成物を射出成形用鋳型に移し、約１０３，５００ｋＰａで１分間圧縮する。鋳型はステンレススチールの２ピース付きブロックであり、ニコチン性化合物含有組成物で満たしており、次いで水圧プレスユニット（ウォバック水圧プレス、モデル１２−１０２Ｔ、シリアル２２０１）とかみ合わせて圧縮する。周囲温度で約６０分間冷ました後、ニコチン性化合物含有組成物を射出成形用鋳型から取り除く。
【０１３８】
ｄ）射出成形製剤４
経口使用のための医薬組成物としての使用に適したニコチン性化合物含有組成物を次の方法で提供する。湿潤剤（コーンプロダクツインターナショナルからＨＹＳＴＡＲ３３７５として入手可能）、乳化剤（ロダーズ・クロクラーンからＤＵＲ−ＥＭ１１７として入手可能）、コーンシロップ、グリセリンおよび風味料を混合、加熱して液体混合物を形成する。
【０１３９】
ニコチンを塩、スクラロース、結合剤材料（アラビアゴム）およびポリデキストロース粉末（ダニスコＡ／ＳからＬＩＴＥＳＳＥとして入手可能）と共に、ホバート混合ボウル内で混合する。液体混合物を、ニコチン混合物、結合剤材料およびポリデキストロース粉末を含むホバート混合ボウルに添加し、ここで、成分をホバートミキサー（モデルＮ−５０）内で約１２０ｒｐｍにて約４〜５分間混合し、ニコチン性化合物含有組成物を形成する。ニコチン性化合物含有組成物をホバートミキサー上のミートグラインダーに通し、液体成分を乾燥成分に組み込む。ニコチン性化合物含有組成物をグラインダー器から押し出す。押し出してから、ニコチン性化合物含有組成物をホバートミキサー内に置き、粉末顆粒を形成する。ニコチン性化合物含有組成物の混合物は、約２２．４部が結合剤材料、０．２部がニコチン、４０部が湿潤剤、１．６部が乳化剤、２２．４部がポリデキストロース、５．６部がコーンシロップ、３．４部がグリセリン、２．８部が塩、０．３部がスクラロースおよび１．３部が風味料である。
【０１４０】
顆粒化したニコチン性化合物含有組成物を射出成形用鋳型に移し、約１０３，５００ｋＰａで１分間圧縮する。鋳型はステンレススチールの２ピース付きブロックであり、ニコチン性化合物含有組成物で満たしており、次いで水圧プレスユニット（ウォバック水圧プレス、モデル１２−１０２Ｔ、シリアル２２０１）とかみ合わせて圧縮する。周囲温度で約６０分間冷ました後、ニコチン性化合物含有組成物を射出成形用鋳型から取り除く。
ｅ）射出成形製剤５
経口使用のための医薬組成物としての使用に適したニコチン性化合物含有組成物を次の方法で提供する。湿潤剤（コーンプロダクツインターナショナルからＨＹＳＴＡＲ３３７５として入手可能）、乳化剤（ロダーズ・クロクラーンからＤＵＲ−ＥＭ１１７として入手可能）、コーンシロップ、グリセリンおよび風味料を混合、加熱して液体混合物を形成する。
【０１４１】
ニコチンを塩、スクラロース、結合剤材料（アラビアゴム）およびポリデキストロース粉末（ダニスコＡ／ＳからＬＩＴＥＳＳＥとして入手可能）と共に、ホバート混合ボウル内で混合する。液体混合物を、ニコチン混合物、結合剤材料およびポリデキストロース粉末を含むホバート混合ボウルに添加し、ここで、成分をホバートミキサー（モデルＮ−５０）内で約１２０ｒｐｍにて約４〜５分間混合し、ニコチン性化合物含有組成物を形成する。ニコチン性化合物含有組成物をホバートミキサー上のミートグラインダーに通し、液体成分を乾燥成分に組み込む。ニコチン性化合物含有組成物をグラインダー器から押し出す。押し出してから、ニコチン性化合物含有組成物をホバートミキサー内に置き、粉末顆粒を形成する。ニコチン性化合物含有組成物の混合物は、約２６部が結合剤材料、０．２部がニコチン、３１．５部が湿潤剤、１．２部が乳化剤、２６部がポリデキストロース、６．２部がコーンシロップ、４．１部がグリセリン、２部が塩、０．２部がスクラロースおよび０．９部が風味料である。
【０１４２】
ニコチン性化合物含有組成物を射出成形用鋳型に移し、約１０３，５００ｋＰａで１分間圧縮する。鋳型はステンレススチールの２ピース付きブロックであり、ニコチン性化合物含有組成物で満たしており、次いで水圧プレスユニット（ウォバック水圧プレス、モデル１２−１０２Ｔ、シリアル２２０１）とかみ合わせて圧縮する。周囲温度で約６０分間冷ました後、ニコチン性化合物含有組成物を射出成形用鋳型から取り除く。
【０１４３】
射出成形型製剤の許容できる他の賦形剤は、たとえば、２０１０年１２月１日に提出された、Ｃａｎｔｒｅｌｌらへの米国特許出願第１２／９５７，８３８号で提供され、これは参照により本明細書に組み込まれる。
【０１４４】
実施例５：噛み砕くことができる型製剤の調製
経口使用のための医薬組成物の噛み砕くことができる成分としての使用に適したニコチン性化合物含有製剤を次の方法で提供する。水性混合物を調製する。ニコチンを添加し、結合剤材料（アラビアゴム）を水で水和することで、水性混合物を形成する。水性混合物は、約４９．７部が結合剤、約０．６部がニコチンおよび約４９．７部が水である。
水性混合物を塩（ＮａＣｌ）、緩衝剤（水酸化ナトリウム）、甘味料（スクラロース）、グリセリンおよび乳化剤（ひまわりレシチン）と混合し、添加した成分をその中に溶解する。混合物を約４９℃まで加熱する。加熱した混合物を、約３８℃〜約４２℃の融点を有する、溶融物および風味料になるまで加熱した脂質物質（米国アールスカールシャム社から１０８−２４−Ｂとして入手可能）と１つにまとめる。ニコチン性化合物含有組成物の混合物は、約３６部が水性混合物、２４部が脂質物質、６部がグリセリン、０．２部が乳化剤成分、０．２部がスクラロース、０．６部が塩、０．３部が緩衝剤、０．６部が風味料および３２部が水である。
【０１４５】
ニコチン性化合物含有組成物を様々な方法で形成する。１つの実施例では、鋳型内に置き、乾燥するまで周囲条件にて鋳型内に残し、次いで鋳型から取り除く。別の実施例では、テーブルの天板に注ぎ、半湿潤状態まで空気乾燥し、ドロップローラーを使用して所望する形に形成する。
【０１４６】
実施例６：硬質被覆型製剤の調製
水酸化ナトリウム、ニコチンおよび結合剤（ＣＭＣ−１５）を添加することで水性混合物を調製し、混合物を約５７℃まで加熱する。水性混合物は、約０．３部が水酸化ナトリウム、約２部がニコチン、約１３部がＣＭＣ−１５および約８４．７部が水である。ソルビトール、イソマルト、マルチトールシロップおよびスクラロースの混合物を液体になるまで溶融し、約１３５℃まで冷やし、水性混合物に添加する。風味料および色素（真珠光沢をもつ外観を提供するため）を添加して、約１０部が水性混合物（約．２部がニコチン）、約７部がソルビトール、約２６．２部がイソマルト、約０．２部がスクラロース、約８．２部がマルチトールシロップ、約０．２部が風味料および約４８．２部が水であるニコチン性化合物含有組成物を得る。
【０１４７】
得られた製剤をシートに鋳造する（たとえば、ステンレススチール版上でシートに鋳造することによって）、または、本実施例で前述した組成物上に浸漬もしくはスプレー被覆することができる。製剤をシートに鋳造する場合は、切断し（たとえば、鋳造ナイフを使って）、サンドイッチ被覆材として、本実施例で前述した組成物上に適用することができる。製剤を浸漬またはスプレー被覆する場合は、約６６℃超の温度で維持し、液体として適用し、次いで硬化するまで冷やす。
【０１４８】
実施例７：２層状製品の調製
ａ）ロゼンジ／溶融性
ロゼンジ型製剤を実施例１に記載した通りに調製し、鋳型に注ぎ込み、冷やす。実施例２で記載される溶融型製剤を調製する。しかし、流動性スラリーを鋳型に注ぎ込むのではなく、冷やしたロゼンジ型製剤の表面に直接適用する。たとえば、成形ロゼンジ型製剤を流動性スラリー内に浸漬し、室温で乾燥および硬化させ、ロゼンジ型コアおよび溶融型被覆材を含む２層状製品を提供する。
【０１４９】
ｂ）ロゼンジ／チュアブル
ロゼンジ型製剤を実施例１に記載した通りに調製し、鋳型に注ぎ込み、冷やす。実施例５で記載されるチュアブル製剤を調製する。製剤をテーブルの天板上に注いで半湿潤状態まで空気乾燥し、ロゼンジ型製剤の表面周囲に形成し、ロゼンジ型コアおよびチュアブル型被覆材を含む２層状製品を提供する。
【０１５０】
ｃ）ロゼンジ／硬質被覆材
ロゼンジ型製剤を実施例１に記載した通りに調製し、鋳型に注ぎ込み、冷やす。実施例６で記載される硬質被覆型製剤を調製する。被覆した製剤をシートに鋳造し、切断し、ロゼンジ型製品の表面に、サンドイッチ被覆材として直接適用し、ロゼンジ型コアおよび硬質被覆型被覆材を含む２層状製品を提供する。
【０１５１】
ｄ）溶融性／ロゼンジ
溶融型製剤を実施例２に記載した通りに調製する。ロゼンジ型製剤を実施例１に記載した通りに調製するが、ただし、高温混合物を鋳型に注ぎ込むのではなく、溶融型製剤の表面に直接適用する。たとえば、高温混合物を、約１３２℃の温度に維持するように適合されたスプレー被覆装置内に導入し得、冷やした溶融型製剤の表面上にスプレーし得る。実施例１で記したとおり、所望する形に操作するのに十分な伸縮性および柔軟性を維持するために、混合物を高温で保たなくてはいけない。溶融型製剤は、そのような高温ではある程度の溶融を示し得るので、ロゼンジ型製剤の適用中に溶融型製剤の溶融を避けるまたは制限する工程を取らなくてはいけない。たとえば、ロゼンジ型製剤を適用する前に溶融型製剤を凍結し、溶融の程度を制限し得る。
【０１５２】
ｅ）溶融性／硬質被覆材
溶融型製剤を実施例２に記載した通りに調製する。実施例６に記載される硬質被覆型製剤を調製する。被覆した製剤をシートに鋳造し、切断し、溶融型製品の表面に、サンドイッチ被覆材として直接適用し、溶融型コアおよび硬質被覆型被覆材を含む２層状製品を提供する。
【０１５３】
ｆ）デンプン成形／溶融性
デンプン成形型製剤を実施例３で記載される通り調製し、鋳型に注ぎ込み、冷やす。実施例２に記載される溶融型製剤を調製する。しかし、流動性スラリーを鋳型に注ぎ込むのではなく、冷やしたデンプン成形型製剤の表面に直接適用する。たとえば、デンプン成形型製剤を流動性スラリー内に浸漬し、室温で乾燥および硬化させ、デンプン成形型コアおよび溶融型被覆材を含む２層状製品を提供する。
【０１５４】
ｇ）デンプン成形／ロゼンジ
デンプン成形型製剤を実施例３で記載される通り調製し、鋳型に注ぎ込み、冷やす。実施例１に記載されるロゼンジ型製剤を調製するが、ただし、高温混合物を鋳型に注ぎ込むのではなく、デンプン成形型製剤の表面に直接適用する。たとえば、高温混合物を、約１３２℃の温度に維持するように適合されたスプレー被覆装置内に導入し得、冷やしたデンプン成形型製剤の表面上にスプレーし得る。実施例１で記したとおり、所望する形に操作するのに十分な伸縮性および柔軟性を維持するために、混合物を高温で保たなくてはいけない。
【０１５５】
ｈ）射出成形／溶融性
射出成形型製剤を実施例４で記載される通り調製し、所望する大きさおよび形に射出成形し、冷やす。実施例２に記載される溶融型製剤を調製する。しかし、流動性スラリーを鋳型に注ぎ込むのではなく、冷やした射出成形型製剤の表面に直接適用する。たとえば、射出成形型製剤を流動性スラリー内に浸漬し、室温で乾燥および硬化させ、射出成形型コアおよび溶融型被覆材を含む２層状製品を提供する。
【０１５６】
ｉ）射出成形／ロゼンジ
射出成形型製剤を実施例４で記載される通り調製し、所望する大きさおよび形に射出成形し、冷やす。実施例１に記載されるロゼンジ型製剤を調製するが、ただし、高温混合物を鋳型に注ぎ込むのではなく、射出成形型製剤の表面に直接適用する。たとえば、高温混合物を、約１３２℃の温度に維持するように適合されたスプレー被覆装置内に導入し得、冷やした射出成形型製剤の表面上にスプレーし得る。実施例１で記したとおり、所望する形に操作するのに十分な伸縮性および柔軟性を維持するために、混合物を高温で保たなくてはいけない。
【０１５７】
実施例８：３層状製品の調製
ａ）ロゼンジ／溶融性／硬質被覆材
ロゼンジ型コアおよび溶融型被覆材を含む２層状製品を実施例７ａにて上記される通り調製する。実施例６に記載される硬質被覆型製剤を調製する。被覆した製剤をシートに鋳造し、切断し、２層状ロゼンジ／溶融性組成物の表面にサンドイッチ被覆材として直接適用し、ロゼンジ型コア、溶融型第１被覆材および硬質被覆型第２被覆材を含む３層状製品を提供する。
【０１５８】
ｂ）デンプン成形／ロゼンジ／溶融性
デンプン成形型コアおよびロゼンジ型被覆材を含む２層状製品を実施例７ｇにて上記される通り調製する。実施例２に記載される溶融型製剤を調製する。しかし、流動性スラリーを鋳型に注ぎ込むのではなく、冷やした２層状デンプン成形／ロゼンジ組成物の表面に直接適用する。たとえば、２層状組成物を流動性スラリー内に浸漬し、室温で乾燥および硬化させ、デンプン成形型コア、ロゼンジ型第１被覆材および溶融型第２被覆材を含む３層状製品を提供する。
【０１５９】
前述の明細書で示される教示を利用して、本発明に関する多くの修正および他の実施形態が、本発明が関連する当業者には思い浮かぶであろう。したがって、本発明は開示される具体的な実施形態に制限されるのではないということ、および修正および他の実施形態は付属の特許請求の範囲内に含まれるよう意図されていることが理解される。本明細書では具体的な用語が使用されるが、それらは総称的および記述的な意味のみで使用されており、制限を目的として使用されてはいない。
【外国語明細書】
2019089785000001.pdf