(57)【要約】      （修正有）【課題】難水溶性薬物の溶解特性を増強する、薬物及び少なくとも1つの賦形剤又は担体を含む構成要素の組み合わせの熱動力学的混合方法の提供。【解決手段】構成要素の組み合わせのバッチを混合チャンバーに加え、構成要素の組み合わせの熱動力学的混合であって、i.モーターシャフトの回転速度の率およびバッチの温度の両方が第一ステージ期間中に上昇し、ii.バッチの平均温度が起動データセンサーで定期的に検出され、かつiii.平均温度データが、温度上昇速度を計算してあらかじめ決められた温度上昇速度起動設定値と比較するミキサーコントローラーマイクロプロセッサーに送達される混合；および現在の温度上昇速度が起動設定値に等しいか、又はそれ未満である場合、ミキサー制御マイクロプロセッサーが、第二ステージ期間のためにモーターシャフトの回転速度の率を変更するよう作動する、熱動力的混合方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも1つの医薬有効成分および少なくとも1つの賦形剤または担体を含む構成要素の組み合わせの熱動力学的混合方法であって、以下を含む、方法：
（a）混合チャンバーを有する熱動力学的ミキサーであって、混合チャンバーがモーターシャフト上に熱動力学的延長部を含み、該モーターシャフトがシャフトモーターまで延び、その回転速度の率がミキサー制御マイクロプロセッサーによって制御される、前記ミキサー；
（b）前記構成要素の組み合わせのバッチを混合チャンバーに加える段階；
（c）前記構成要素の組み合わせの熱動力学的混合であって、
i.  モーターシャフトの回転速度の率およびバッチの温度の両方が第一ステージ期間中に上昇し、
ii.  バッチの平均温度が起動データセンサーで定期的に検出され、かつ
iii.  平均温度データが、温度上昇速度を計算してあらかじめ決められた温度上昇速度起動設定値と比較するミキサーコントローラーマイクロプロセッサーに送達される、
前記混合；および
（d）現在の温度上昇速度が起動設定値に等しいか、またはそれ未満である場合、ミキサー制御マイクロプロセッサーが、第二ステージ期間のためにモーターシャフトの回転速度の率を変更するよう作動する。
【請求項２】
平均温度データの最近保存された値の一定数を平均することにより、温度上昇速度が計算される、請求項1記載の方法。
【請求項３】
あらかじめ決められた期間のあいだ、起動設定値の回転速度と同じ速度でモーターシャフトの回転速度が維持され、その後、バッチが混合チャンバーから排出される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
バッチの結晶性がラマン分光法により測定される、請求項3記載の方法。
【請求項５】
第二ステージ期間に、あらかじめ決められた期間のあいだモーターシャフトの回転速度が下げられ、その後、バッチが混合チャンバーから排出される、請求項1記載の方法。
【請求項６】
バッチの結晶性がラマン分光法により測定される、請求項5記載の方法。
【請求項７】
モーターシャフトの回転速度が第二ステージ期間中に上げられ、
バッチの平均温度が第二ステージ期間中に起動データセンサーで定期的に検出され、
平均温度データが、温度上昇速度を計算してあらかじめ決められた第二の温度上昇速度起動設定値と比較するミキサーコントローラーマイクロプロセッサーに送達され、および
現在の温度上昇速度が第二の起動設定値に等しいか、またはそれ未満である場合に、バッチが混合チャンバーから排出される、
請求項1記載の方法。
【請求項８】
バッチの結晶性がラマン分光法により測定される、請求項7記載の方法。
【請求項９】
まず、先行する期間の温度上昇速度のすでに保存されている値の一定数の平均の最大値を得、次いでその平均をあらかじめ決められたパーセンテージだけ減じることにより、第二の温度上昇速度起動設定値が計算される、請求項7記載の方法。
【請求項１０】
モーターシャフトの回転速度が第二ステージ期間中に上げられ、
バッチの平均温度が第二ステージ期間中に起動データセンサーで定期的に検出され、
平均温度データが、温度上昇速度を計算してあらかじめ決められた第二の温度上昇速度起動設定値と比較するミキサーコントローラーマイクロプロセッサーに送達され、
ここで、あらかじめ決められた期間のあいだ、第二の起動設定値の回転速度と同じ速度でモーターシャフトの回転速度が維持され、その後、バッチが混合チャンバーから排出される、
請求項1記載の方法。
【請求項１１】
バッチの結晶性がラマン分光法により測定される、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
まず、先行する期間の温度上昇速度のすでに保存されている値の一定数の平均の最大値を得、次いでその平均をあらかじめ決められたパーセンテージだけ減じることにより、第二の温度上昇速度起動設定値が計算される、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
まず、先行する期間の温度上昇速度のすでに保存されている値の一定数の平均の最大値を得、次いでその平均をあらかじめ決められたパーセンテージだけ減じることにより、温度上昇速度起動設定値が計算される、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
起動設定値が1秒当たり20〜0華氏度または摂氏度である、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
起動設定値が1秒当たり15〜0華氏度または摂氏度である、請求項11記載の方法。
【請求項１６】
起動設定値が1秒当たり5〜0華氏度または摂氏度である、請求項12記載の方法。
【請求項１７】
少なくとも1つの医薬有効成分および少なくとも1つの賦形剤または担体を含む構成要素の組み合わせの熱動力学的混合方法であって、以下を含む、方法：
（a）混合チャンバーを有する熱動力学的ミキサーであって、混合チャンバーがモーターシャフト上に熱動力学的延長部を含み、該モーターシャフトがシャフトモーターまで延び、その回転速度がミキサー制御マイクロプロセッサーによって制御される、前記ミキサー；
（b）前記構成要素の組み合わせのバッチを混合チャンバーに加える段階；
（c）前記構成要素の組み合わせの熱動力学的混合であって、
i.  バッチの温度が第一ステージ期間中に上昇し、
ii.  バッチの結晶性が起動データセンサーで定期的に検出され、かつ
iii.  結晶性データが、結晶性データの現在の値をあらかじめ決められた結晶性値起動設定値と比較するミキサーコントローラーマイクロプロセッサーに送達される、
前記混合；および
（d）現在の結晶性データが起動設定値に等しいか、またはそれ未満である場合に、バッチが混合チャンバーから排出される。
【請求項１８】
結晶性がラマン分光法により測定される、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
起動データセンサーが、先端および基部末端を含む比較的細いチューブであり、先端が少なくとも1つのレンズと熱動力学的混合バッチの試料空間中に向けられるレーザーとを含む、請求項18記載の方法。
【請求項２０】
感知した試料空間の発光がラマン分光器に送信され、そこでバッチ結晶性構成要素の検出された結晶性が計算されて、ミキサー制御マイクロプロセッサーに送信される、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも1つの医薬有効成分および少なくとも1つの賦形剤または担体を含む構成要素の組み合わせの熱動力学的混合方法であって、以下を含む、方法：
（a）混合チャンバーを有する熱動力学的ミキサーであって、混合チャンバーがモーターシャフト上に熱動力学的延長部を含み、該モーターシャフトがシャフトモーターまで延び、その回転速度の率がミキサー制御マイクロプロセッサーによって制御される、前記ミキサー；
（b）前記構成要素の組み合わせのバッチを混合チャンバーに加える段階；
（c）前記構成要素の組み合わせの熱動力学的混合であって、
i.  バッチの温度が第一ステージ期間中に上昇し、
ii.  バッチの結晶性から非晶質への変換データが起動データセンサーで定期的に検出され、かつ
iii.  結晶性から非晶質への変換データが、結晶性から非晶質への変換データの現在の値をあらかじめ決められた結晶性から非晶質への変換値起動設定値と比較するミキサーコントローラーマイクロプロセッサーに送達される、
前記混合；および
（d）現在の結晶性から非晶質への変換データが起動設定値に等しいか、またはそれ未満である場合に、バッチが混合チャンバーから排出される。
【請求項２２】
バッチの結晶性がラマン分光法により測定される、請求項21記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2011年7月25日提出の出願番号第13/190,176号（表題：熱動力学的に溶融ブレンドしたバッチの熱感受性部分を保存するための多速度プロセス）の一部継続出願であり、その恩典を主張する。
【０００２】
1. 発明の分野
本開示は、概して、医薬製造の分野、より具体的には、新規剤形を生成するための医薬有効成分（API）の熱動力学的混合に関する。
【背景技術】
【０００３】
2. 背景
製薬産業によって用いられる現行の高処理量分子スクリーニング法は、新しく発見された難水溶性の分子実体の比率の非常な増大をもたらした。これらの分子の多くの治療的可能性は、不良な薬動力学的特性によって分子が開発中に放棄されるため、または生成物の性能が最適以下であるため、十分に実現されないことが多い。また、近年、製薬産業は、中性または弱酸性/塩基性薬物の塩形成および化学修飾の実際上の制限により、薬物溶解性を改善するための製剤法に、より大きく頼り始めている。結果として、難水溶性薬物の溶解特性の増強を目指す進化した製剤技術が、現代の薬物送達にとってますます重要になりつつある。
【０００４】
本出願と同じ発明者およびさらなる共同発明者らの名前が挙げられる特許文献1は、医薬製造の分野における熱動力学的配合の適用に向けられる。熱動力学的配合または「TKC」は、溶融ブレンドされるまで熱動力学的に混合する方法である。熱動力学的配合によって作製された薬学的組成物または複合体は、最終生成物へのホットメルト押出、溶融造粒、圧縮成形、錠剤圧縮、カプセル充填、フィルムコーティング、または射出成形を含むが、それらに限定されるわけではない、当業者には周知の方法に従ってさらに処理してもよい。
【０００５】
医薬製造の分野における熱動力学的配合の適用は、薬学分野において公知の他の方法よりも著しい利点を提供するが、ある特定の熱感受性または熱不安定性構成要素を熱動力学的ミキサーを用いて連続的に溶融ブレンドするプロセスは、ある特定の場合に改良されることもある。そのような構成要素の組み合わせをブレンドするには、十分に処理したバッチに完全な非晶質性を付与するのに十分な、高いシャフト速度または長い処理時間にわたる低いシャフト速度の使用が必要でありうる。ある特定の場合において、そのような処理は限界温度または入熱の超過をきたし、これは熱不安定性構成要素の分解をきたしうることが明らかにされている。全バッチが吸収した熱の実質的な量は、全体のバッチ温度を高めるのではなく、熱不安定性構成要素の熱分解をきたしうるようである。実質的に完全な非晶質性は、薬剤調製および処理の分野において周知の尺度であり；実質的に完全な非晶質性を欠く組成物では、バイオアベイラビリティが損なわれる場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第8,486,423号
【発明の概要】
【０００７】
発明の簡単な概要
本開示は、薬学的複合体および組成物を産生するための熱動力学的配合の適用に関する研究および開発において努力を継続するものである。熱動力学的ミキサーの熱動力学的混合チャンバー中にバッチとして導入される薬剤構成要素の基礎的な物理的処理を短く記載することは、このプロセスの理解を助けるであろう。
【０００８】
熱動力学的ミキサーは、プロセス機器の世界においてまったく独特である。混合動作中の加熱は、輻射もしくは対流による間接的熱伝達または直接の接炎などによる直接加熱などの外部熱交換なしに、プロセス材料自体から（結晶性薬剤については構造変化が意図されるが、化学反応自体はなしで）生じる。熱動力学的ミキサーは、駆動シャフトから伸びる独自の延長部を有し、ここで駆動シャフトは円筒状の混合チャンバーの軸を通って伸びる。これらの独自の延長部は、駆動角度方向である方向に向けられた角度付き接触面を提供するように形成され、ここで角度付き接触面は処理する構成要素分子の破砕、断裂または破壊を減少または除去するために改変される。処理中に熱動力学的ミキサー内で起こるプロセス段階は一般には下記である：
1.  処理する構成要素粒子と延長部接触面との間で起こる、制御された滑動、摩擦発熱接触であって、それにより処理する構成要素粒子の接触面（粒子は接触面を転がり、かつ滑って、複数の発熱面を生じ得るため、複数の「面」がある）で高い過渡温度が生成される；
2.  局所的な高い過渡温度が延長部により加熱された処理する構成要素粒子の化学組成に悪影響をおよぼし得る前に、延長部の接触面から角度を付けて排出され、それにより（混合チャンバー内の極度の乱流状態のため）混合チャンバーの空気および他の処理する構成要素粒子との即時の冷却接触が起こり、その結果、その前の滑動、摩擦発熱接触により生成した熱が、処理する構成要素粒子の本質的に全バッチへ即時分配される；
3.  角度付きで偏向された粒子は互いにこすれ合って即時に拡散する発熱を起こし、ここで融解可能な粒子は融点に達し、融解した粒子は補足した非融解粒子と一緒になるおよびそれと引き離されて、融解粒子内に均質に分配された、非常に細かく粉砕または分子的に分散された非融解粒子を生じる；
4.  角度付きで偏向された粒子は、駆動シャフトから軸方向および角度付きで外にも向かい、円筒状混合チャンバーの内側面との滑動、摩擦発熱接触およびいくらかのわずかに触れる程度の接触が起こり、それにより処理する構成要素粒子の接触面で高い過渡温度が生成され、そのため、粒子が延長部とのその接触（直接または間接的）から運動エネルギーを失うにつれて、混合チャンバーの内側面から非常に急速に落下し、かつ/または他の、よりエネルギーを有する処理する構成要素粒子によってその内側面から押しやられる、もしくは偏向される；
5.  混合チャンバー表面との接触から離脱する滑動、摩擦発熱粒子に対して、上の段階2の即時冷却接触および混合を繰り返す；および
6.  延長部の摩擦発熱表面および混合チャンバーの内側面から1〜2cm離れた距離で温度が測定される場合に全バッチの温度が混合チャンバーの全体で本質的に均質であるように、処理する構成要素粒子の激しくかつ極度の乱流は、本質的に即時であり、熱動力学的ミキサーをオンにした瞬間から熱動力学的加熱混合段階の終了時にオフにするまで本質的に持続的（しかし、モーターシャフト速度の変更がある場合は一定ではない）である。
【０００９】
熱動力学的ミキサーを用いて、処理する構成要素粒子を一緒に融解するような高温まで加熱する前に、好ましくない副次的作用である熱生成を混合チャンバーの外側の冷却ジャケットを用いて減少させて、熱動力学的ミキサーを主に混合用に用いた。本発明者は、薬学的処理における熱動力学的配合の用途を見出すための独立した努力の一部であり、本開示は化学組成温存混合のみならず、熱不安定性薬剤構成要素の構造変化を引き起こす分野を目的とする。
【００１０】
本開示は、少なくとも1つの賦形剤、ポリマー担体または同様の活性が低い、もしくは不活性成分と組み合わせての、好ましくは少なくとも部分的に結晶形の、少なくとも1つの医薬有効成分「API」を目的とし、以下構成要素の組み合わせと呼ぶ。本開示は、いつ熱動力学的混合を停止してバッチを混合チャンバーから取り出すべきかを決定するためにバッチ温度測定だけを用いる熱動力学的混合に比べて改善された装置および/またはバッチ処理時間短縮方法による、単一バッチで比較的短い秒数で構成要素の組み合わせを熱動力学的に混合する方法を提供する。
【００１１】
本開示の第一の態様では、第一のより低いシャフト速度の構成要素の組み合わせの混合を行い、ここでは、温度上昇速度の割り出しによるバッチのモニタリングにより所望の熱動力学的混合の実質的部分が起こったと判定し、その後、第二の、より高いシャフト速度を用いて、構成要素の組み合わせの所望の熱動力学的混合を完了する。
【００１２】
本発明の第二の態様では、第一のより低いシャフト速度の構成要素の組み合わせの混合を行い、ここでは、バッチのモニタリングは、バッチ結晶性の絶対値の判定か、またはバッチ結晶性の低減速度の判定による。あらかじめ決められた結晶性の値もしくは結晶性の低減速度の時点で、熱動力学的混合を停止するか、または第二のあらかじめ決められた結晶性の値もしくは結晶性の低減速度で構成要素の組み合わせの所望の熱動力学的混合を完了するために第二のより高いシャフト速度を用いる。
【００１３】
これら2つの態様に付いて回る発見は、構成要素の組み合わせの熱動力学的混合における大規模な試行錯誤の後、所望の混合を達成するのに必要な高温への長期間曝露により、高価な熱不安定性薬剤分子の分解が起こったことである。必要な混合時間を短縮する方法を見つけなければならなかった。これら2つの態様はそれらの要求に合致する。
【００１４】
第一のより低いシャフト速度の構成要素の組み合わせの混合は、プロセス開始のわずか数秒以内に構成要素の組み合わせの所望の混合の実質的部分を提供するが、プロセスにおいてその後、第二のより高いシャフト速度を用いた場合でさえ、薬剤の分解を招く長い混合時間が明らかに必要であったとの発見の結果が、第一の態様である。第一の態様には、第一のより低いシャフト速度の段階は比較的短時間しか必要としないとの発見が盛り込まれ、該段階の終了（および第二の、より高いシャフト速度の開始）は、バッチの温度上昇速度の比較的実質的な低下によって起動される。最初の数秒間のバッチ温度の計算された温度上昇最大速度よりも温度上昇率が約10％〜100％低い場合、または温度上昇率が1.5〜0度/秒の上昇速度（温度（華氏度または摂氏度)/時間（秒））を有する場合、第二の、より高いシャフト速度を開始する。驚くことに、所望の混合レベル（試行錯誤によって、すなわち、混合後の混合構成要素の組み合わせを試験することにより判定）は、全混合プロセスのために単一のシャフト速度を用いるかまたはバッチに対して温度測定だけを用いるよりも、第一の態様によれば、より短時間で、一般にはより低い最終バッチ温度で達成される。第一の態様のより短い処理時間およびより低い最終温度は、薬剤の分解を本質的にきたさず、これはおそらくは最終生成物とほぼ同等であり、薬剤または薬物構成要素の当初の結晶性は本質的に除去される。混合構成要素の組み合わせの結晶性低下および非晶質性増大の理由は現在議論されている。
【００１５】
混合薬剤構成要素における所望の構造変化は、一般には非晶質性または非晶質状態と呼ばれる。最終混合または処理前に固体粒子薬剤を生成する洗練されたプロセスはほとんどすべて、結晶化合物を生じることが周知である。これらの純粋な化合物は、好ましくは、最終の所望の薬物組成物を生成するために他の構成要素と混合する前に、非晶質にする。非晶質薬剤は、それらの結晶相に比べて、劇的に高い予測溶解性を有することが周知である（Hancock et al.; What is the true solubility advantage for amorphous pharmaceuticals?; Pharm Res. 2000 Apr;17(4):397-404); www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10870982）。溶解性の増大は、薬学的化合物を投与前に非晶質状態にすることのバイオアベイラビリティ上の利点の1つにすぎない−''The importance of amorphous pharmaceutical solids lies in their useful properties, common occurrence, and physicochemical instability relative to corresponding crystals.'' (Yu, L.; Amorphous pharmaceutical solids: preparation, characterization and stabilization.; Adv Drug Deliv Rev. 2001 May 16;48(1):27-42; www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11325475）。Yuはさらに、結晶性、熱不安定性薬学的化合物（タンパク質およびペプチドなどの）を有効な非晶質状態にする最新技術−液体急冷法、凍結および噴霧乾燥、粉砕、湿式造粒法、ならびに溶媒和結晶の乾燥をさらに説明している。これらのプロセスは時間および労働集約的で、最終の非晶質薬剤固体と混合する他の構成要素とは別に達成しなければならず、処理した結晶性薬剤固体を分解および再結晶にさらす。単一または複数の結晶性薬剤固体の混合を行って所望の最終薬物用量組成物を生成し、同時にその所望の最終薬物用量組成物の一部としての、薬剤固体に望まれる所望の非晶質状態を得ることができるプロセスが必要とされている。
【００１６】
第二の態様には、構成要素の組み合わせの熱動力学的混合をモニタリングする、まったく新規な方法が組み込まれている。本発明者は、熱動力学的ミキサー内の混合バッチの結晶性を測定することができる方法を発見した。熱動力学的混合中の混合チャンバー内の雰囲気は最善でも暗く乱流状態であり、約30秒以上続かない。結晶性が十分に低減または効果的に除去された時に混合を停止し得るように、混合バッチの結晶性を直接測定し得ることが望ましいであろうが、これまでの乾燥粒子の乱流バッチ混合の分野において、それを達成し得る方法は知られていない。本発明者はまず、混合した固定量の固体材料の結晶性、この場合は混合した構成要素の組み合わせの結晶性を測定するために、ラマン分光法を用いることを見出した。非混合および混合された構成要素の組み合わせの静的試料を分析する際に、市販のラマン分光器は、使用者が構成要素の組み合わせの他の構成要素に関連する検出波長のすべてを除去し、構成要素の組み合わせの薬剤または薬物の結晶性パーセントを検出し、測定することを可能にする。チューブ内に軸方向に配向された必須のレンズを備えた細いチューブを含む、ラマン分光プローブであって、その両端はラマン分光器による検出に適した光波を受光および透過するために開いている、プローブを、本発明者は見出した。それにより限定する意図はないが、例えば、第二の態様のための適切なラマン分光器は、Princeton Instrumentsのもの、具体的にはTriVista CRS（http://www.princetoninstruments.com/products/specsys/trivistacrs/）であり得、そのレーザーおよび検出装置はそのような細いチューブで用いるためにすでに改変されている（TriVista CRSの場合、チューブは標準の顕微鏡レンズチューブである）。第二の態様のプローブは、その先端が混合チャンバー中に向けられ、好ましくはそれが回転中のシャフト延長部の間の動いている粒子の結晶性を検出し得るように向けられた、ラマン分光器のレンズ延長チューブを用いる。ラマン分光器プローブの基部末端はラマン分光器および装置のマイクロプロセッサーに接続され、その装置のユーザーインターフェースはラマン分光器結晶性判定データを確認し、ミキサー制御マイクロプロセッサーに送信することを可能にする。ラマン分光器が混合バッチ結晶性を判定し、そのデータをミキサー制御マイクロプロセッサーに送信する場合、ミキサー制御マイクロプロセッサーは構成要素の組み合わせバッチの混合を停止するか、またはシャフト速度を上げ、その後混合を停止するよう作動し得る。第二の態様において、薬剤または薬物が結晶性から非晶形に変換されると、薬剤または薬物結晶からのラマン散乱は停止するか、検出できなくなり、すなわち、エネルギーは薬剤または薬物結晶のものではなく、異なるエネルギー状態から吸収される。ラマンプローブはいつ薬剤または薬物結晶が本質的に消失するかを検出し、そのため構成要素の組み合わせの熱動力学的混合のプロセス制御のために温度測定は必要ない。
【００１７】
本発明に先立つ概要
これに対して、他の構成要素と混合するため、またはそれ自体で粉末形に処理するための、熱不安定性薬剤構成要素の処理は、構成要素が融解する温度に達することを意図するものではない。それよりも、所望の結果は、本質的に完全な混合または粉末形である。同じ混合段階で本質的に完全な非晶質性が得られるならば、別の処理段階が回避されることになる。本発明者は、市販のポリマーを熱動力学的ミキサーで処理する長年の経験により、熱動力学的ミキサーによって、必要な混合処理における熱不安定性薬剤構成要素の分解が回避されうると考えた。しかし、本発明者は、非常に短時間であっても、熱への曝露は、典型的には高い費用での特別な技術適用のいくつかの事前の処理段階を必要とする、構成要素分解を引き起こし得るとも考えた。本発明者は、いかにして熱動力学的ミキサーにおいて混合バッチの処理時間をさらに短縮し、それでもバッチの本質的に完全な非晶質性を得ることが可能となり得るかを考えた。
【００１８】
第一および第二の態様についての発明のさらなる概要
熱動力学的ミキサーにおける熱不安定性薬剤構成要素の試験バッチによる実験に進む際に、本発明者は、長年の熱動力学的ミキサーによる作業において、ある現象を観察した。より低いシャフト回転速度での初期の混合期間の後、バッチの温度は上がってプラトーに達する。そのより低い速度でのさらなる処理では、処理バッチにおいて本質的に完全な非晶質性を生じることはできないであろう。本発明者は、シャフト回転速度をかなり短い時間、より高いレベルに上げると、得られるバッチにおいて本質的に完全な非晶質性が得られ、プロセスの熱への曝露による構成要素の分解は実質的にほとんどないことを見出した。
【００１９】
しかし、本発明者は、所望の結果を得る前述の方法は処理時間を不必要に延長し得ることを見出した。本発明では、より低いシャフト回転速度で温度プラトーが見られるのを待ち、その後より高いシャフト回転速度に上げることに比べて、処理時間および処理バッチの高温への曝露が低減される。本発明において、高速温度センサーは正確に、かつ本質的に即時に平均バッチ温度を測定し、その感知温度はバッチ制御プログラムの下で作動するミキサーまたはバッチマイクロプロセッサー（CPU、メモリ、クロック、および入力/出力ユニットを含む）に保存される。感知温度は1つまたは複数のすでに保存されている温度およびそれらの記録時間とただちに比較され、そのデータから温度変化の速度が計算される。温度変化の速度が温度上昇の所望の起動速度まで低下または上昇したことが検出された際に、シャフト回転速度をより低いシャフト回転速度からより高いシャフト回転速度に上げる。
【００２０】
ラマン分光法プローブは、好ましくは、レーザー光線で照射したプローブの先端の近くで動いている粒子の小試料空間の結晶性を検出するように配置する。照射した領域からの光をレンズで集め、ラマン分光器のモノクロメーターを通して送信する。弾性レイリー散乱によるレーザーおよび薬物または薬剤に近い波長は除去されるが、集めた光の残りは検出器上に分散される。分子振動、音子またはシステムにおける他の励起と相互作用するレーザー光線によって、レーザー光子のエネルギーが上下にシフトすることになる。エネルギーのシフトから、システムにおける振動モードについての情報が得られる。第二の態様の場合、それらの振動モードを温度センサーの製造者のアルゴリズムにより処理して、混合バッチの平均結晶性を判定する。混合バッチ結晶性の検出時間は約3秒まで延長し得るため、装置マイクロプロセッサーまたはミキサー制御マイクロプロセッサーは任意に、バッチ結晶性の低下の速度を決定し、予測使用のために保存される結晶性設定値プログラムを操作する。3秒以上（ラマンプローブによるバッチ結晶性検出のため）の過剰混合は薬物または薬剤の分解をきたしうるため、所望の構成要素の組み合わせの試験バッチを、好ましくは、混合の停止または速度上昇起動設定値を得るために試験する。これらの起動設定値を、結晶性についてその時点で測定されている絶対値または結晶性の低下速度と共に用い、それにより、所望の結晶性レベルが現在検出される前に、所望の熱動力学的混合を得るために混合が停止される（またはシャフト速度が上げられる）であろう。
【００２１】
ここで第一の態様に関して、本発明者は、粘性の変化に対応する第一の温度プラトー上の点での温度変化の速度も見出し、これはシャフト回転速度を上げるための最適時間を示す。本発明は、混合バッチの温度変化の速度を測定し、以下の場合に、シャフト回転速度をより低いレベルからより高いレベルへと上げる：（1）非晶質性の有意な増大を示す粘性における必要な変化をバッチが達成したことを示す「温度変化の起動速度」に、平均バッチ温度の変化の速度が達したと計算される場合、または（2）短いプロセス期間に非晶質性の有意な増大を示す粘性における必要な変化をバッチが達成することを（温度検出および計算の処理速度を考慮した上で）示す「温度変化の予想起動速度」に、平均バッチ温度の変化の速度が達したと計算される場合。プロセス法（2）の場合、温度変化の所望の速度が実際に検出され、計算される前に、シャフト回転速度をより高いレベルに上げて、その温度変化の所望の速度の検出および計算後の不必要な混合時間を回避する。
【００２２】
本発明において、得られる薬学的組成物は、好ましくは、本質的に完全な混合および非晶質性ゆえに、高いバイオアベイラビリティおよび安定性を有する。
【００２３】
上記のように、熱動力学的ミキサーは、高速ミキサーの混合チャンバー中での自己加熱混合物のブレンドおよび分散を提供し、ここで、第一の速度は、第一の所望のプロセスパラメーターを達成した際に、第二の速度に処理中に変更される。もう1つの態様において、最終プロセスパラメーターが達成されるまで第二の速度を維持してもよく、この後、シャフト回転を停止し、溶融ブレンドしたバッチをさらなる処理のために混合チャンバーから回収または排出する。もう1つの態様において、第二の速度とシャフト回転の停止との間で、シャフト回転速度に対して1つまたは複数の中間速度変更を行ってもよい。シャフト速度変更を規定するプロセスパラメーターをあらかじめ決定し、そして、検知して表示するか、計算するか、推測するか、またはそれ以外に、妥当な確実性で確立し、それにより高速ミキサーの混合チャンバーにおけるバッチの単一の回転連続処理中に速度変更を行ってもよい。もう1つの態様は、延長部または突起部に加えられた回転シャフトエネルギーの、延長部または突起部の部分に衝突する粒子内の加熱エネルギーへの変換を制御するための、主要処理容積中に貫入するシャフト延長部または突起部の表面部分の形状、幅および角度における変動の利用である。
【００２４】
本発明者らは、熱不安定性構成要素を含む様々な混合物の熱動力学的ミキサー中での溶融ブレンディングを調査した。本発明者らは、熱不安定性構成要素を含むある特定のバッチに対して、単一の連続回転操作中に複数の速度を用いることにより、バッチの限界温度の超過または過度の入熱の問題が解決されることを、予想外に見出した。本発明者らはまた驚くことに、シャフト延長部または突起部の形状、幅およびそのシャフト軸平面からの角度を変動させることで、粒子に与える剪断力を制御する方法が得られ、これにより次いで熱動力学的混合チャンバー中の粒子のポリマー部分を軟化または溶融するのに利用可能な熱エネルギーへと変換されるシャフトエネルギーが制御されることも見いだした。
【００２５】
本開示の1つの態様は、複数の成分の組成物をブレンドする方法であって、ここで成分は1つまたは複数の熱感受性または熱不安定性構成要素を含み、ここで得られる組成物は非晶質、均一、不均一、または不均一に均一であり、方法は熱動力学的混合チャンバー中で成分を混合する段階を含み、ここで熱動力学的ミキサーのシャフトはあらかじめ決定されたパラメーターを達成するまで第一の速度で操作され、この時点でシャフト速度は第二の期間用の第二の速度に調節され、ここで混合プロセスは第一の期間と第二の期間との間で実質的に連続である。本開示のもう1つの態様において、熱動力学的ミキサーのシャフトはあらかじめ決定されたパラメーターを達成するまで1つまたは複数の速度で操作され、達成の時点でシャフト速度は異なる期間用の異なる速度に調節され、ここで混合プロセスは複数の期間の間で実質的に連続である。そのような態様の一例は、複数の成分の組成物をブレンドする方法であって、ここで熱動力学的ミキサーのシャフトはあらかじめ決定されたパラメーターを達成するまで第一の速度で操作され、達成の時点でシャフト速度は第二の期間用の第二の速度に調節され、ここで混合プロセスは第一の期間と第二の期間との間で実質的に連続であり、かつここで第二の期間の終わりに、あらかじめ決定されたパラメーターを達成した後に、シャフトの回転速度を第二の速度から第三の期間用の第三の速度へと変更する。1つの態様において、混合プロセスは第二の期間と第三の期間との間で実質的に連続である。
【００２６】
ある特定の態様において、熱感受性または熱不安定性構成要素は、1つもしくは複数の医薬有効成分、1つもしくは複数の薬学的に許容される賦形剤、または1つもしくは複数の薬学的に許容される熱感受性ポリマーを含んでいてもよい。他の態様において、熱感受性または熱不安定性構成要素は、1つまたは複数の医薬有効成分および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または熱感受性ポリマーを含んでいてもよい。他の態様において、医薬有効成分および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を、それぞれ約1：2〜1：9の割合で加える。さらに他の態様において、医薬有効成分および1つまたは複数の薬学的に許容される熱感受性ポリマーを、それぞれ約1：2〜1：9の割合で加える。ある特定の態様において、第二の期間は第一の期間の少なくとも約5％、10％、15％、20％、25％またはそれ以上であってもよい。他の態様において、第二の期間中の速度は、第一の期間中の速度に比べて、約100回/分（「RPM」）、200RPM、300RPM、400RPM、500RPM、600RPM、700RPM、800RPM、900RPM、1000RPM、1100RPM、1200RPM、1300RPM、1400RPM、1500RPM、1600RPM、1700RPM、1800RPM、1900RPM、2000RPM、2100RPM、2200RPM、2300RPM、2400RPM、2500RPM、またはそれ以上増大する。例えば、1つの態様において、第一の速度は1000RPMよりも高く、第二の速度は第一の速度よりも200〜400RPM高い。もう1つの態様において、第一の速度は1000RPMよりも高く、第二の速度は第一の速度よりも200〜1000RPM高い。さらにもう1つの態様において、第一の速度は1000RPMよりも高く、第二の速度は第一の速度よりも200〜2500RPM高い。
【００２７】
1つの態様において、第一の期間の終わりは実質的に、混合チャンバーの温度が成分の任意の実質的構成要素の剪断遷移温度または融点に達する前である。もう1つの態様において、第一の期間の終わりはあらかじめ決定された期間であり、第二の速度への変更は第一の期間の終わりに熱動力学的ミキサーによって自動的に行われる。さらにもう1つの態様において、第一の期間の終わりは実質的に、混合チャンバーの温度が成分中の医薬有効成分の剪断遷移温度に達する前である。さらにもう1つの態様において、第一の期間の終わりは実質的に、混合チャンバーの温度が成分中の賦形剤の剪断遷移温度に達する前である。もう1つの態様において、第一の期間の終わりは実質的に、混合チャンバーの温度が成分中の熱感受性ポリマーの剪断遷移温度に達する前である。
【００２８】
1つの態様において、第二または任意のその後の期間の終わりは実質的に、医薬有効成分が実質的な熱分解を経験する前である。もう1つの態様において、第二または任意のその後の期間の終わりは実質的に、賦形剤成分が実質的な熱分解を経験する前である。さらにもう1つの態様において、第二または任意のその後の期間の終わりは実質的に、熱感受性ポリマー成分が実質的な熱分解を経験する前である。1つの態様において、第二または任意のその後の期間の終わりに、成分の医薬有効成分および賦形剤は実質的に非晶質である。もう1つの態様において、第二または任意のその後の期間の終わりに、成分の医薬有効成分および熱感受性ポリマーは実質的に非晶質である。他の態様において、最終プロセスパラメーターを達成した後に、シャフト回転を停止し、バッチまたは複合体をさらなる処理のために混合チャンバーから回収または排出する。ある特定の態様において、バッチまたは複合体を、バッチまたは複合体の構成要素の少なくとも1つのガラス遷移温度またはそれ以下で回収または排出する。他の態様において、バッチまたは複合体をホットメルト押出、溶融造粒、圧縮成形、錠剤圧縮、カプセル充填、フィルムコーティング、または射出成形によってさらに処理する。他の態様において、バッチまたは複合体をRPMプラトーの開始時、例えば、バッチまたは複合体中で分解が起こる前に回収または排出する。他の態様において、バッチまたは複合体の回収または排出前のRPM減速を調節して、より均質なバッチまたは複合体を生成する。
【００２９】
本開示のもう1つの態様は、非晶質、均一、不均一、または不均一に均一な組成物を生成するための、1つまたは複数の医薬有効成分および少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマー賦形剤の配合法であって、医薬有効成分および少なくとも1つの薬学的に許容されるポリマー賦形剤をチャンバー中で、混合物の温度を高めるのに有効な第一の速度で熱動力学的に混合する段階、および温度が混合物中の任意の医薬有効成分または薬学的に許容されるポリマー賦形剤の剪断遷移温度よりも低い時点で、ミキサーの回転を第二の速度に上昇させて非晶質、均一、不均一、または不均一に均一な組成物を生成する段階を含み、ここで上昇は混合を停止する、またはチャンバーを開けることなく達成される方法に向けられる。本開示のもう1つの態様において、方法は、チャンバー中で、混合物の温度を高めるのに有効な1つまたは複数の速度で熱動力学的に混合し、この時、シャフト速度は異なる期間用の異なる速度に調節される段階、および温度が混合物中の任意の医薬有効成分または薬学的に許容されるポリマー賦形剤の剪断遷移温度よりも低い時点で、ミキサーの回転を1つまたは複数の異なる速度に上昇させる段階を含み、ここで上昇は混合を停止する、またはチャンバーを開けることなく達成される。
【００３０】
本開示のある特定の態様は、1つまたは複数の熱感受性または熱不安定性構成要素を含む薬学的組成物を生成するために用いる、熱動力学的ミキサーに向けられる。ミキサーの様々な態様は、下記の1つまたは複数および任意の組み合わせを含んでいてもよい：（1）混合チャンバー、例えば、実質的に円柱形の混合チャンバー；（2）混合チャンバーの中心軸を通って配置されるシャフト；（3）例えば、シャフトに回転運動を与えるのに有効な、シャフトに接続された電気モーター；（4）シャフトから延び、かつシャフトの長軸に垂直である、1つまたは複数の突起部または延長部；（5）例えば、混合チャンバーの壁に取り付けられ、混合チャンバー内部の少なくとも一部の熱または温度を検知するように機能する、1つまたは複数の熱センサー：（6）例えば、モーターに接続された、可変周波数装置；（7）例えば、混合チャンバーの内容物を混合チャンバーから出させるためにプロセス実行中に開くと有効な、混合チャンバーの壁に配置された扉；および（8）電子制御器。ある特定の態様において、熱動力学的ミキサー内で吸湿状態が維持される。他の態様において、熱動力学的ミキサーはバッチ処理中のせん断力を最大にするように設計される。
【００３１】
ある特定の態様において、電子制御器は温度センサー、扉および可変周波数装置と通信している。いくつかの態様において、電子制御器は、ユーザー入力装置、タイマー、熱動力学的混合処理の複数のステージに対するプロセスパラメーターまたはあらかじめ決定されたパラメーターのユーザー入力を受け取るように構成された電子記憶装置、およびディスプレイを含む。1つの態様において、プロセス実行の1つまたは複数のステージに対し、プロセスパラメーターまたはあらかじめ決定されたパラメーターは記憶装置に保存され、モニター上に表示される。ある特定の態様において、処理実行のステージ中にあらかじめ決定されたパラメーターの1つが満たされれば、電子制御器は自動的にプロセス実行を次のステージに進める。他の態様において、混合チャンバーは内部ライナー片で内部裏打ちされている。ライナー片は、処理中のバッチの任意の粘着性を最小限にする材料、例えば、ステンレス鋼および他のそのような合金鋼、チタン合金（窒化チタンまたは窒化物含有チタンなどの）、ならびに耐摩耗性および耐熱性ポリマー（Teflon(登録商標)などの）製であってもよい。
【００３２】
本開示の1つの態様において、複数の温度センサーのうちの少なくとも1つが赤外線照射を検知し、例えば、ここで照射レベルはディスプレイ上で温度として出力される。他の態様において、あらかじめ決定されたパラメーターは以下の任意の1つまたは組み合わせであってもよい：温度、温度変化の割合、シャフト回転速度（例えば、加速率および減速率）、電気モーターの消費電流、ステージの時間、またはバッチもしくは複合体の回収もしくは放出の速度。当業者であれば、日常的実験を通じて、所望の特徴を有するバッチまたは複合体を得るために、以下のパラメーターのそれぞれを変更することができるであろう。もう1つの態様において、出力ディスプレイは以下の任意の1つまたは組み合わせであってもよい：チャンバー温度、モーターの回/分、モーターの消費電流、またはサイクル経過時間。
【００３３】
本開示のある特定の態様において、シャフトからの1つまたは複数の突起部または延長部は基部および端部を含み、例えば、端部は基部から取り外し可能であってもよく、基部はシャフトから取り外し可能であってもよい。他の態様において、突起部または延長部は、例えば、消耗または異なるバッチパラメーターに基づき、熱動力学的ミキサーにおいて交換可能である。1つの態様において、シャフトからの1つまたは複数の突起部または延長部は、シャフト軸平面から15〜80度の間の角度で、少なくとも約0.75インチの幅を有する1つまたは複数の主表面部分を含む。他の態様において、シャフトからの1つまたは複数の突起部または延長部は、シャフト軸平面から約15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、または80度の角度で、少なくとも約0.80インチ、0.85インチ、0.90インチ、0.95インチ、1.0インチ、1.1インチ、1.2インチ、1.3インチ、1.4インチ、1.5インチ、1.6インチ、1.7インチ、1.8インチ、1.9インチ、2.0インチ、2.1インチ、2.2インチ、2.3インチ、2.4インチ、2.5インチ、2.6インチ、2.7インチ、2.8インチ、2.9インチ、3.0インチ、3.1インチ、3.2インチ、3.3インチ、3.4インチ、3.5インチ、3.6インチ、3.7インチ、3.8インチ、3.9インチ、4.0インチ、4.1インチ、4.2インチ、4.3インチ、4.4インチ、4.5インチ、4.6インチ、4.7インチ、4.8インチ、4.9インチ、5.0インチ、またはそれ以上の幅を有する、1つまたは複数の主表面部分を含む。ある特定の態様において、シャフトからの1つまたは複数の突起部または延長部は、突起部または延長部に加えられた回転シャフトエネルギーの、突起部に衝突する粒子内の加熱エネルギーへの変換を制御する。
【００３４】
他の態様において、シャフトからの1つまたは複数の突起部または延長部のこれらの寸法は、例えば、実質的に非晶質の複合体を生成するために、バッチ中の剪断抵抗性粒子群の剪断特性を増大させるように設計される。ある特定の態様において、シャフトからの1つまたは複数の突起部または延長部の寸法は、少なくとも約60、65、70、75、80、85、90、95、または99％非晶質である複合体を生成するように設計される。
【００３５】
より具体的には、本発明は以下を提供する：
［１］少なくとも1つの医薬有効成分および少なくとも1つの賦形剤または担体を含む構成要素の組み合わせの熱動力学的混合方法であって、以下を含む、方法：
（a）混合チャンバーを有する熱動力学的ミキサーであって、混合チャンバーがモーターシャフト上に熱動力学的延長部を含み、該モーターシャフトがシャフトモーターまで延び、その回転速度の率がミキサー制御マイクロプロセッサーによって制御される、前記ミキサー；
（b）前記構成要素の組み合わせのバッチを混合チャンバーに加える段階；
（c）前記構成要素の組み合わせの熱動力学的混合であって、
i.  モーターシャフトの回転速度の率およびバッチの温度の両方が第一ステージ期間中に上昇し、
ii.  バッチの平均温度が起動データセンサーで定期的に検出され、かつ
iii.  平均温度データが、温度上昇速度を計算してあらかじめ決められた温度上昇速度起動設定値と比較するミキサーコントローラーマイクロプロセッサーに送達される、
前記混合；および
（d）現在の温度上昇速度が起動設定値に等しいか、またはそれ未満である場合、ミキサー制御マイクロプロセッサーが、第二ステージ期間のためにモーターシャフトの回転速度の率を変更するよう作動する；
［２］平均温度データの最近保存された値の一定数を平均することにより、温度上昇速度が計算される、[1]の方法；
［３］あらかじめ決められた期間のあいだ、起動設定値の回転速度と同じ速度でモーターシャフトの回転速度が維持され、その後、バッチが混合チャンバーから排出される、[1]の方法；
［４］バッチの結晶性がラマン分光法により測定される、[3]の方法；
［５］第二ステージ期間に、あらかじめ決められた期間のあいだモーターシャフトの回転速度が下げられ、その後、バッチが混合チャンバーから排出される、[1]の方法；
［６］バッチの結晶性がラマン分光法により測定される、[5]の方法；
［７］モーターシャフトの回転速度が第二ステージ期間中に上げられ、
バッチの平均温度が第二ステージ期間中に起動データセンサーで定期的に検出され、
平均温度データが、温度上昇速度を計算してあらかじめ決められた第二の温度上昇速度起動設定値と比較するミキサーコントローラーマイクロプロセッサーに送達され、および
現在の温度上昇速度が第二の起動設定値に等しいか、またはそれ未満である場合に、バッチが混合チャンバーから排出される、
[1]の方法；
［８］バッチの結晶性がラマン分光法により測定される、[7]の方法；
［９］まず、先行する期間の温度上昇速度のすでに保存されている値の一定数の平均の最大値を得、次いでその平均をあらかじめ決められたパーセンテージだけ減じることにより、第二の温度上昇速度起動設定値が計算される、[7]の方法；
［１０］モーターシャフトの回転速度が第二ステージ期間中に上げられ、
バッチの平均温度が第二ステージ期間中に起動データセンサーで定期的に検出され、
平均温度データが、温度上昇速度を計算してあらかじめ決められた第二の温度上昇速度起動設定値と比較するミキサーコントローラーマイクロプロセッサーに送達され、
ここで、あらかじめ決められた期間のあいだ、第二の起動設定値の回転速度と同じ速度でモーターシャフトの回転速度が維持され、その後、バッチが混合チャンバーから排出される、
[1]の方法；
［１１］バッチの結晶性がラマン分光法により測定される、[10]の方法；
［１２］まず、先行する期間の温度上昇速度のすでに保存されている値の一定数の平均の最大値を得、次いでその平均をあらかじめ決められたパーセンテージだけ減じることにより、第二の温度上昇速度起動設定値が計算される、[10]の方法；
［１３］まず、先行する期間の温度上昇速度のすでに保存されている値の一定数の平均の最大値を得、次いでその平均をあらかじめ決められたパーセンテージだけ減じることにより、温度上昇速度起動設定値が計算される、[1]の方法；
［１４］起動設定値が1秒当たり20〜0華氏度または摂氏度である、[1]の方法；
［１５］起動設定値が1秒当たり15〜0華氏度または摂氏度である、[11]の方法；
［１６］起動設定値が1秒当たり5〜0華氏度または摂氏度である、[12]の方法；
［１７］少なくとも1つの医薬有効成分および少なくとも1つの賦形剤または担体を含む構成要素の組み合わせの熱動力学的混合方法であって、以下を含む、方法：
（a）混合チャンバーを有する熱動力学的ミキサーであって、混合チャンバーがモーターシャフト上に熱動力学的延長部を含み、該モーターシャフトがシャフトモーターまで延び、その回転速度がミキサー制御マイクロプロセッサーによって制御される、前記ミキサー；
（b）前記構成要素の組み合わせのバッチを混合チャンバーに加える段階；
（c）前記構成要素の組み合わせの熱動力学的混合であって、
i.  バッチの温度が第一ステージ期間中に上昇し、
ii.  バッチの結晶性が起動データセンサーで定期的に検出され、かつ
iii.  結晶性データが、結晶性データの現在の値をあらかじめ決められた結晶性値起動設定値と比較するミキサーコントローラーマイクロプロセッサーに送達される、
前記混合；および
（d）現在の結晶性データが起動設定値に等しいか、またはそれ未満である場合に、バッチが混合チャンバーから排出される；
［１８］結晶性がラマン分光法により測定される、[17]の方法；
［１９］起動データセンサーが、先端および基部末端を含む比較的細いチューブであり、先端が少なくとも1つのレンズと熱動力学的混合バッチの試料空間中に向けられるレーザーとを含む、[18]の方法；
［２０］感知した試料空間の発光がラマン分光器に送信され、そこでバッチ結晶性構成要素の検出された結晶性が計算されて、ミキサー制御マイクロプロセッサーに送信される、[19]の方法；
［２１］少なくとも1つの医薬有効成分および少なくとも1つの賦形剤または担体を含む構成要素の組み合わせの熱動力学的混合方法であって、以下を含む、方法：
（a）混合チャンバーを有する熱動力学的ミキサーであって、混合チャンバーがモーターシャフト上に熱動力学的延長部を含み、該モーターシャフトがシャフトモーターまで延び、その回転速度の率がミキサー制御マイクロプロセッサーによって制御される、前記ミキサー；
（b）前記構成要素の組み合わせのバッチを混合チャンバーに加える段階；
（c）前記構成要素の組み合わせの熱動力学的混合であって、
i.  バッチの温度が第一ステージ期間中に上昇し、
ii.  バッチの結晶性から非晶質への変換データが起動データセンサーで定期的に検出され、かつ
iii.  結晶性から非晶質への変換データが、結晶性から非晶質への変換データの現在の値をあらかじめ決められた結晶性から非晶質への変換値起動設定値と比較するミキサーコントローラーマイクロプロセッサーに送達される、
前記混合；および
（d）現在の結晶性から非晶質への変換データが起動設定値に等しいか、またはそれ未満である場合に、バッチが混合チャンバーから排出される；ならびに
［２２］バッチの結晶性がラマン分光法により測定される、[21]の方法。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
以下の図面は本明細書の一部を形成し、本開示のある特定の局面をさらに示すために含まれる。本開示は、これらの図面の1つまたは複数を、本明細書において示す具体的態様の詳細な説明と組み合わせて参照することにより、よりよく理解されるであろう。
【図１】図1は、熱動力学的ミキサー組立品の図である。
【図２】図2は、熱動力学的ミキサーの分解立体図である。
【図３】図3は、熱動力学的混合チャンバーのシャフトラジアル破断図である。
【図４】図4は、熱動力学的混合チャンバーの分解立体図である。
【図５】図5は、1つのシャフト回転速度での任意の瞬間の、バッチへのエネルギー入力の正比例尺度としての、バッチ検知温度、シャフト回転速度（RPM）、およびモーターの消費電流の分析である。
【図６】図6は、2つのシャフト回転速度での任意の瞬間の、バッチへのエネルギー入力の正比例尺度としての、バッチ検知温度、シャフト回転速度（RPM）、およびモーターの消費電流の分析である。
【図７】図7は、複数のシャフト回転速度での熱動力学的ミキサープロセスのグラフブロック図である。
【図８】図8は、先行技術のシャフト延長部の主表面部分の断面図である。
【図９】図9は、約15度の角度のシャフト軸平面を有するシャフト延長部の主表面部分の断面図である。
【図１０】図10は、約30度の角度のシャフト軸平面を有するシャフト延長部の主表面部分の断面図である。
【図１１】図11は、約45度の角度のシャフト軸平面を有するシャフト延長部の主表面部分の断面図である。
【図１２】図12は、約60度の角度のシャフト軸平面を有するシャフト延長部の主表面部分の断面図である。
【図１３】図13は、シャフト延長部の主表面部分の断面図の代替設計である。
【図１４】図14は、シャフト延長部の主表面部分の断面図の代替設計である。
【図１５】図15は、シャフト延長部の主表面部分の断面図の代替設計である。
【図１６】図16は、シャフト延長部の主表面部分の断面図の代替設計である。
【図１７】図17は、シャフト延長部の主表面部分の断面図の代替設計である。
【図１８】図18は、シャフト延長部の主表面部分の断面図の代替設計である。
【図１９】図19は、内部ライナー片を示す、熱動力学的ミキサーの分解立体図である。
【図２０】図20は、シャフト延長部の上表面と混合チャンバーの内面との相互作用の一般化側面図である。
【図２１】図21は、可変上表面経路長を有するシャフト延長部の透視図である。
【図２２】図22は、シャフト延長部の前表面の代替設計である。
【図２３】図23は、本発明の代替態様を記載する流れ図である。
【図２４】図24は、シャフト回転速度を上げる、および/または熱動力学的混合を停止するための起動設定値を用いる、本発明の代替態様の高レベルプロセスの流れ図である。
【図２５】図25は、プロセス時間に対する感知温度（華氏度）およびシャフト回転速度（RPM）を示す単一シャフト速度のバッチの分析グラフであって、ここでは、検出された温度プラトーでプロセスを停止する。
【図２６】図26は、プロセス時間に対する感知温度（華氏度）およびシャフト回転速度（RPM）を示す単一シャフト速度のバッチの分析グラフであって、ここでは、検出された温度プラトーの後第二の期間の時にまたは検出された結晶性低下でプロセスを停止する。
【図２７】図27は、プロセス時間に対する感知温度（華氏度）およびシャフト回転速度（RPM）を示す2つのシャフト速度のバッチの分析グラフであって、ここでは、検出された温度プラトーでシャフト速度を上げ、かつ検出された温度で第二の速度の時に、または検出された結晶性低下でプロセスを停止する。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
発明の詳細な説明
本開示の様々な態様の作製および使用を以下に詳細に論じるが、本開示は多様な文脈において具体化しうる多くの発明概念を提供することが理解されるべきである。本明細書において論じる特定の局面および態様は、本開示を作製および使用するためのやり方の例示にすぎず、本開示の範囲を限定するものではない。
【００３８】
本開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を以下に定義する。本明細書において定義する用語は、本開示に関連する領域の当業者によって一般に理解される意味を有する。「ある（a）（an）」および「その（the）」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図するものではなく、一般的クラスを含み、その具体例を例示のために用いてもよい。本明細書において挙げる値または範囲に関して、「約」なる用語は、述べられた数と実質的に同じ結果を達成しうる、述べられた数よりも高い、および低い変動を取り込むことが意図される。本開示において、様々に述べられた範囲のそれぞれは、各範囲の述べられた最小値と最大値との間の各数値パラメーターを含むために、連続的であることが意図される。例えば、約1〜約4の範囲は約1、1、約2、2、約3、3、約4、および4を含む。本明細書における用語は、本開示の具体的態様を記載するために用いられるが、それらの使用は、特許請求の範囲に概要を示す以外は、本開示の範囲を定めるものではない。
【００３９】
本明細書において用いられる「熱動力学的配合」または「TKC」なる用語は、溶融ブレンドされるまで熱動力学的に混合する方法を意味する。TKCは、処理が凝集のいくらか前の時点で終わる熱動力学的混合プロセスと記載してもよい。
【００４０】
本明細書において用いられる「主表面部分」なる用語は、シャフト延長部の「上表面」を意味する。シャフト延長部の上表面は、熱動力学的ミキサーの混合チャンバーの内壁に面している表面である。
【００４１】
本明細書において用いられる「剪断遷移温度」なる用語は、さらなるエネルギー入力が温度の即時上昇をきたさない点を意味する。
【００４２】
本明細書において用いられる「均一、不均一、もしくは不均一に均一な複合体または非晶質複合体」なる語句は、TKC法を用いて作製し得る様々な組成物を意味する。
【００４３】
本明細書において用いられる「不均一に均一な組成物」なる用語は、体積の全体に均等かつ均質に分配された、少なくとも2つの異なる材料を有する材料組成物を意味する。
【００４４】
本明細書において用いられる「バイオアベイラビリティ」とは、薬物が体に投与された後に標的組織に対して利用可能となる程度を意味する。不良なバイオアベイラビリティは、薬学的組成物、特に溶解性が高くない活性成分を含むものの開発中に遭遇する重大な問題である。タンパク質の製剤などのある特定の態様において、タンパク質は水溶性、難溶性、溶解性が高くない、または不溶性であり得る。当業者であれば、タンパク質の溶解性を増大させるために様々な方法、例えば、異なる溶媒、賦形剤、担体の使用、融合タンパク質の生成、アミノ酸配列の標的操作、糖修飾、脂質修飾、分解、1つまたは複数の塩との組み合わせおよび様々な塩の付加を用い得ることを理解するであろう。
【００４５】
本明細書において用いられる「薬学的に許容される」なる語句は、一般にヒトに投与されたときに、アレルギー反応または同様の有害反応を生じない、分子実体、組成物、材料、賦形剤、担体などを意味する。
【００４６】
本明細書において用いられる「医薬有効成分」または「API」なる用語は、「薬物」、「薬物製品」、「薬剤」、「液体」、「生物製剤」、または「活性成分」と交換可能である。本明細書において用いられる「API」は、疾患の診断、治癒、緩和、処置、もしくは予防において薬理活性もしくは他の直接的効果をもたらす、またはヒトもしくは他の動物の体の構造もしくは任意の機能に影響をおよぼすことが意図された任意の構成要素である。ある特定の態様において、APIの水への溶解性は難溶性である。
【００４７】
本開示において用い得るAPIの例には、抗生物質、鎮痛薬、ワクチン、抗痙攣薬、抗糖尿病薬、抗真菌薬、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、食欲抑制薬、生物学的応答調節物質、心血管治療薬、中枢神経刺激薬、避妊薬、栄養補助食品、ビタミン、鉱物、脂質、糖類、金属、アミノ酸（および前駆物質）、核酸および前駆物質、造影剤、診断薬、ドーパミン受容体アゴニスト、勃起不全薬、妊娠促進薬、胃腸薬、ホルモン、免疫調節物質、抗高カルシウム血症薬、肥満細胞安定化薬、筋弛緩剤、栄養剤、眼薬、骨粗鬆症薬、精神治療薬、副交感神経刺激薬、副交感神経抑制薬、呼吸器治療薬、鎮静催眠薬、皮膚および粘膜治療薬、禁煙薬、ステロイド、交感神経抑制薬、尿路治療薬、子宮弛緩薬、腟治療薬、血管拡張薬、降圧薬、甲状腺機能亢進薬、抗甲状腺機能亢進薬、抗喘息薬ならびにめまい治療薬が含まれるが、それらに限定されるわけではない。ある特定の態様において、APIは難水溶性薬物または融点が高い薬物である。
【００４８】
APIはその1つまたは複数の薬学的に許容される塩、エステル、誘導体、類縁体、プロドラッグ、および溶媒和物の形で見出されうる。本明細書において用いられる「薬学的に許容される塩」は、酸と塩基との相互作用によって形成され、酸の水素原子が塩基の陽イオンで置き換えられている化合物を意味すると理解される。薬学的に許容される塩の非限定例には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（glucaronate）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩が含まれる。イオン性塩を規定するもう1つの方法は、カルボン酸官能基などの酸性官能基、および薬学的に許容される無機または有機塩基としてであり得る。塩基の非限定例には、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア；ならびに無置換またはヒドロキシ置換モノ、ジ、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；N-メチル-N-エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスもしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、またはトリス-(ヒドロキシメチル)メチルアミンなどのモノ、ビスもしくはトリス-(2-ヒドロキシ-低級アルキルアミン)、N,N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミンなどのN,N-ジ-低級アルキル-N-(ヒドロキシ低級アルキル)-アミン、あるいはトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン；N-メチル-D-グルカミン；およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸などの有機アミンが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００４９】
APIを必要としている患者に送達するために、様々な投与経路が利用可能である。選択される特定の経路は、選択される特定の薬物、患者の体重および年齢、ならびに治療効果のために必要とされる用量に依存することになる。薬学的組成物は単位用量剤形で都合よく提供してもよい。本開示に従って用いるのに適したAPI、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、誘導体、類縁体、プロドラッグ、および溶媒和物は、単独で投与し得るが、一般には所期の投与経路および標準の薬学業務に関して選択される適切な薬学的賦形剤、希釈剤、または担体との混合物で投与することになる。
【００５０】
APIは、錠剤、カプセル剤または懸濁剤としての経口送達；肺および鼻送達；乳剤、軟膏またはクリームとしての局所送達；経皮送達；ならびに懸濁剤、マイクロエマルジョンまたはデポーとしての非経口送達を含む、様々な適用様式で用いてもよい。本明細書において用いられる「非経口」なる用語は、皮下、静脈内、筋肉内、または注入投与経路を含む。
【００５１】
本開示の組成物および複合体において用い得る賦形剤および補助剤は、独自にいくらかの活性、例えば、抗酸化剤活性を有する可能性があるが、一般には本出願のために活性成分の効率および/または有効性を増強する化合物と定義される。所与の溶液中に複数の活性成分を有することも可能であり、したがって形成される粒子は複数の活性成分を含む。
【００５２】
前述のとおり、賦形剤および補助剤をAPIの有効性および効率を増強するために用いてもよい。含まれ得る化合物の非限定例は、結合剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤、界面活性剤、充填剤、安定化剤、ポリマー、プロテアーゼ阻害剤、抗酸化剤および吸収増強剤である。賦形剤は、流動、もしくはバイオアベイラビリティを改善することにより活性成分の所期の機能を改変するため、またはAPIの放出を制御する、もしくは遅延させるために選択してもよい。具体的な非限定例には：スクロース、トレハロース、スパン80、トゥイーン80、ブリジ35、ブリジ98、プルロニック、スクロエステル7、スクロエステル11、スクロエステル15、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸、ラウレス-9、ラウレス-8、ラウリン酸、ビタミンE TPGS、ゲルシア50/13、ゲルシア53/10、ラブラフィル、ジパルミトイルホスファジチルコリン、グリコール酸および塩、デオキシコール酸および塩、フシジン酸ナトリウム、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール、ラブラソール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンならびにチロキサポールが含まれる。本開示のプロセスを用いて、活性成分の形態を改変し、高度に多孔性のミクロ粒子およびナノ粒子を得ることができる。
【００５３】
本開示の組成物および複合体において用い得る例示的熱結合剤には、ポリエチレンオキサイド；ポリプロピレンオキサイド；ポリビニルピロリドン；ポリビニルピロリドン-コ-酢酸ビニル；アクリレートおよびメタクリレートコポリマー；ポリエチレン；ポリカプロラクトン；ポリエチレン-コ-ポリプロピレン；メチルセルロースなどのアルキルセルロース；ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシブチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアルキルセルロース；デンプン、ペクチン；トラガカント、アラビアゴム、グアーゴム、およびザンサンゴムなどの多糖が含まれるが、それらに限定されるわけではない。結合剤の1つの態様はポリ(エチレンオキサイド)（PEO）であり、これはDow Chemical Companyなどの会社から市販されており、この会社ではPOLY OX(商標)の商標でPEOを販売しており、その例示的等級には約200,000；1,000,000；および2,000,000の平均分子量を有するWSR N80が含まれる。
【００５４】
PEOの適切な等級は、例えば、下記などの固定濃度のPEOを含む溶液の粘性によって特徴付けることができる：
2019048777.tif 000002
【００５５】
可塑剤を必要としてもしなくてもよい適切な熱結合剤には、例えば、Eudragit(商標) RS PO、Eudragit(商標) S100、コリドンSR（ポリ(酢酸ビニル)-コ-ポリ(ビニルピロリドン)コポリマー)、Ethocel(商標)（エチルセルロース）、HPC（ヒドロキシプロピルセルロース）、酢酸酪酸セルロース、ポリ(ビニルピロリドン)（PVP）、ポリ(エチレングリコール)（PEG）、ポリ(エチレンオキサイド)（PEO）、ポリ(ビニルアルコール)（PVA）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、エチルセルロース（EC）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC）、カルボキシメチル-セルロース（CMC）ナトリウム塩、ジメチルアミノエチルメタクリレート-メタクリル酸エステルコポリマー、エチルアクリレート-メチルメタクリレートコポリマー（GA-MMA）、C-5または60 SH-50（Shin-Etsu Chemical Corp.）、酢酸フタル酸セルロース（CAP）、酢酸トリメレト酸（trimelletate）セルロース（CAT）、ポリ(ビニルアセテート)フタレート（PVAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HPMCP）、ポリ(メタクリレートエチルアクリレート)（1：1）コポリマー（MA-EA）、ポリ(メタクリレートメチルメタクリレート)（1：1）コポリマー（MA-MMA）、ポリ(メタクリレートメチルメタクリレート)（1：2）コポリマー、Eudragit L-30-D(商標)（MA-EA、1：1）、Eudragit L-100-55(商標)（MA-EA、1：1）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（HPMCAS）、Coateric(商標)（PVAP）、Aquateric(商標)（CAP）、およびAQUACOAT(商標)（HPMCAS）、ポリカプロラクトン、デンプン、ペクチン；トラガカント、アラビアゴム、グアーゴム、およびザンサンゴムなどの多糖が含まれる。
【００５６】
安定化および非安定化担体は、下記などの、様々な機能的賦形剤を含んでいてもよい：親水性ポリマー、抗酸化剤、超崩壊剤、両親媒性分子を含む界面活性剤、湿潤剤、安定化剤、遅延剤、同様の機能的賦形剤、またはその組み合わせ、ならびにクエン酸エステル、ポリエチレングリコール、PG、トリアセチン、フタル酸ジエチル、ひまし油、および当業者には公知の他のものを含む可塑剤。押し出される材料は、酸性化剤、吸着剤、アルカリ化剤、緩衝剤、着色剤、着香剤、甘味剤、希釈剤、不透明化剤、錯化剤、芳香剤、保存剤またはその組み合わせを含んでいてもよい。
【００５７】
本明細書において開示する複合体または組成物に含まれ得る第一または第二のポリマー担体であり得る例示的親水性ポリマーには、ポリ(ビニルアルコール)（PVA）、ポリエチレン-ポリプロピレングリコール（例えば、POLOXAMER(商標)）、カルボマー、ポリカルボフィル、またはキトサンが含まれる。本開示で用いるための親水性ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、グアールゴム、アカシアゴム、トラガカントゴム、またはザンサンゴムなどの天然ゴム、およびポビドンの1つまたは複数も含まれ得る。親水性ポリマーには、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングリコール、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファジン、ポリオキサゾリジン、ポリ(ヒドロキシアルキルカルボン酸)、カラギネートアルギネート（carrageenate alginates）、カルボマー、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸ナトリウム、またはその混合物も含まれる。
【００５８】
「即時放出」とは、放出が始まった後、数秒から約30分以内の期間にわたる環境への活性薬剤の放出を意味し、放出は投与後約2分以内に始まる。即時放出は、薬物の放出における著しい遅延を示さない。
【００５９】
「急速放出」とは、放出が始まった後、1〜59分または0.1分から3時間までの期間にわたる環境への活性薬剤の放出を意味し、放出は、投与後数分以内または投与後の遅延期間（時間のずれ）の終了後に始まり得る。
【００６０】
本明細書において用いられる「延長放出」特性なる用語は、薬学の分野において広く認識される定義を想定している。延長放出剤形は、薬物（すなわち、活性薬剤またはAPI）を実質的に一定の速度で長期間にわたって放出する、または実質的に一定の量の薬物が、長期間にわたって漸増的に放出される。延長放出錠剤は一般に、通常の剤形（例えば、液剤または急速放出する通常の固形剤形）として提供される薬物と比較して、投薬頻度を少なくとも2分の1に減少させる。
【００６１】
「制御放出」とは、約8時間から約12時間、16時間、18時間、20時間、1日、または1日を超える期間にわたる環境への活性薬剤の放出を意味する。「徐放」とは、デバイスを投与する対象の血液または標的組織中で一定の薬物レベルを維持するための活性薬剤の延長放出を意味する。
【００６２】
薬物放出に関して「制御放出」なる用語には、「延長放出」、「持続放出」、「徐放」、または「緩徐放出」なる用語が、薬学において用いられるため、含まれる。制御放出は、投与後数分以内または投与後の遅延期間（時間のずれ）の終了後に始まり得る。
【００６３】
緩徐放出剤形は、薬物が、例えば、3時間、6時間、12時間、18時間、1日、2日以上、1週間、または2週間以上の期間にわたって、ゆっくりとほぼ連続して放出されるように、遅い速度の薬物放出を提供するものである。
【００６４】
本明細書において用いられる「混合放出」なる用語は、1つまたは複数の医薬有効成分に対して複数の放出特性を含む薬剤を意味する。例えば、混合放出は、即時放出および延長放出部分を含んでもよく、そのそれぞれは同じAPIであってもよく、またはそれぞれ異なるAPIであってもよい。
【００６５】
時限放出剤形は、使用環境への最初の曝露の瞬間から測定した、あらかじめ決定された期間の後に薬物を放出し始めるものである。
【００６６】
標的放出剤形は一般に、対象の胃腸管の特定の部分に薬物を送達するよう設計されている経口剤形を意味する。例示的標的剤形は、対象の胃または口の中でなく中央部から下部腸管に薬物を送達する腸溶剤形である。他の標的剤形は、胃、空腸、回腸、十二指腸、盲腸、大腸、小腸、結腸、または直腸などの胃腸管の他の部位に送達することができる。
【００６７】
「遅延放出」とは、薬物の最初の放出が、おおよその遅延（または、ずれ）期間の終了後に起こることを意味する。例えば、延長放出組成物からの薬物の放出が2時間遅れる場合、薬物の放出は対象への組成物または剤形の投与後約2時間で始まる。一般に、遅延放出は即時放出の反対であり、ここで薬物の放出は投与後数分以内に始まる。したがって、特定の組成物からの薬物放出特性は、遅延-延長放出または遅延-急速放出であり得る。「遅延-延長」放出特性は、薬物の延長放出が最初の遅延期間の終了後に始まるものである。「遅延-急速」放出特性は、薬物の急速放出が最初の遅延期間の終了後に始まるものである。
【００６８】
拍動性放出剤形は、低い濃度トラフが介在する、高い活性成分濃度のパルスを提供するものである。2つのピークを含む拍動特性は、「二峰性」と記載され得る。3つ以上のピークの拍動特性は、多峰性と記載され得る。
【００６９】
擬一次放出特性は、一次放出特性に近似するものである。一次放出特性は、単位時間当たり最初の薬物投入量の一定のパーセンテージを放出する剤形の放出特性を特徴付ける。
【００７０】
擬ゼロ次放出特性は、ゼロ次放出特性に近似するものである。ゼロ次放出特性は、単位時間当たり一定量の薬物を放出する剤形の放出特性を特徴付ける。
【００７１】
本明細書に開示する、得られた複合体または組成物は、製剤化した難水溶性薬物の溶解速度の増強を示すように製剤化してもよい。
【００７２】
安定した放出特性を有する組成物または製剤の例は以下の通りである。同じ製剤を有する2つの錠剤を作製する。第1の錠剤を、第1の条件下で1日保存し、第2の錠剤を同じ第1の条件下で4ヶ月間保存する。第1の錠剤の放出特性を、1日保存した後に測定し、第2の錠剤の放出特性を、4ヶ月間貯蔵した後に測定する。第1の錠剤の放出特性が、第2の錠剤の放出特性とほぼ同じである場合、錠剤/フィルム製剤は安定した放出特性を有すると考える。
【００７３】
安定した放出特性を有する組成物または製剤のもう1つの例は以下の通りである。本開示による組成物をそれぞれ含む錠剤AおよびBを作製し、本開示によらない組成物をそれぞれ含む錠剤CおよびDを作製する。錠剤AおよびCをそれぞれ第1の条件下で1日保存し、錠剤BおよびDをそれぞれ同じ第1の条件下で3ヶ月間保存する。錠剤AおよびCのそれぞれの放出特性を1日保存した後に測定し、それぞれ放出特性AおよびCと称する。錠剤BおよびDのそれぞれの放出特性を3ヶ月間保存した後に測定し、それぞれ放出特性BおよびDと称する。放出特性AとBとの差を、放出特性CとDとの差と同様に定量化する。放出特性AとBとの差が放出特性CとDとの差より小さい場合、錠剤AおよびBは、安定したまたはより安定した放出特性を提供すると理解される。
【００７４】
具体的には、TKCプロセスは、以下の薬学的適用の1つまたは複数に使用することができる。
【００７５】
経口、肺、非経口、膣、直腸、尿道、経皮、または局所送達経路によってAPIを患者に送達する目的のための、ポリマーおよび/または非ポリマーの薬学的に許容される材料中への1つまたは複数のAPIの分散であって、APIが小有機分子、タンパク質、ペプチド、またはポリ核酸である分散。
【００７６】
APIのバイオアベイラビリティを改善すること、APIの放出を延長すること、胃腸管の特定部位を標的としてAPIを放出すること、APIの放出を遅延すること、またはAPIのための拍動性放出系を作製することによって、APIの経口送達を改善する目的のための、ポリマーおよび/または非ポリマーの薬学的に許容される材料中への1つまたは複数のAPIの分散であって、APIが小有機分子、タンパク質、ペプチド、またはポリ核酸である分散。
【００７７】
生侵食性、生分解性、または制御放出植込み送達デバイスを創製する目的のための、ポリマーおよび/または非ポリマーの薬学的に許容される材料中への1つまたは複数のAPIの分散であって、APIが小有機分子、タンパク質、ペプチド、またはポリ核酸である分散。
【００７８】
低温で非常に短い期間処理することにより、熱不安定性APIの固体分散体を生成すること。
【００７９】
低温で非常に短い期間処理することにより、熱不安定性ポリマーおよび賦形剤中のAPIの固体分散体を生成すること。
【００８０】
ポリマー、非ポリマー、またはその組合せの賦形剤担体系中に分散させる一方で、低分子有機APIを非晶質にすること。
【００８１】
バルク原料の粒径を縮小させるための、結晶性APIの乾式製粉。
【００８２】
バルク原料の粒径を縮小させるための、結晶性APIの薬学的に許容される溶媒との湿式製粉。
【００８３】
バルク原料の粒径を縮小させるための、結晶性APIの、結晶性APIとの限られた混和性を有する1つまたは複数の溶融した薬学的賦形剤との溶融製粉。
【００８４】
微細な薬物粒子が賦形剤粒子の表面に付着し、かつ/または賦形剤粒子が微細な薬物粒子の表面に付着する、規則正しい混合物を創製するために、ポリマーまたは非ポリマーの賦形剤存在下で結晶性APIを製粉すること。
【００８５】
後処理、例えば、製粉およびふるい分けのために、複数の薬学的賦形剤の不均一に均一な複合体または非晶質の複合体を生成することであって、それらは続いて当業者には周知の第2の薬学的操作、例えば、フィルムコーティング、打錠、湿式造粒および乾式造粒、ローラー圧縮、ホットメルト押出、溶融造粒、圧縮成形、カプセル充填、および射出成形において用いられる。
【００８６】
第2の処理段階、例えば、メルト押出、フィルムコーティング、打錠および造粒において用いるために、不混和性であると以前は考えられていた、複数の薬学的材料の単相の混和性複合体を生成すること。
【００８７】
続いてフィルムコーティングまたは溶融押出操作において用いるために、ポリマー材料を予備可塑化すること。
【００８８】
結晶性または半結晶性薬学的ポリマーを非晶質にすることであって、それらはAPI用の担体として用いることができ、ここで非晶質の特徴がAPI-ポリマー複合体の溶解速度、API-ポリマー複合体の安定性、ならびに/またはAPIおよびポリマーの混和性を改善する。
【００８９】
作製した粒子の特性を変更することなく、ポリマー担体中で作製された粒子を脱凝集および分散すること。
【００９０】
粉末型APIの1つまたは複数の薬学的賦形剤との単純なブレンディング。
【００９１】
処理剤を使用することなく、1つまたは複数の融点の高いAPIおよび1つまたは複数の熱不安定性ポリマーを含む複合体を生成すること。
【００９２】
ポリマー担体または賦形剤ブレンド中に着色剤または不透明化剤を均一に分散させること。
【００９３】
以下の本開示の好ましい態様の詳細な説明において、図面を参照するが、ここでは同じ数字は異なる図の同じまたは類似の部分を指す。
【００９４】
本開示は、実質的な熱分解なしで、熱感受性または熱不安定性構成要素をブレンドすることができる、新規熱動力学的ミキサーおよび混合プロセスに向けられる。特に、本開示は、溶融温度または規定の期間の累積入熱に曝露されると分解をきたす熱不安定性構成要素を含む混合物の処理において有用である。本開示の1つの態様は、高速熱動力学的ミキサーの混合チャンバー中で自己加熱混合物を連続溶融ブレンドする方法であって、第一の所望のまたはあらかじめ決定されたプロセスパラメーターを達成した後に、第一の速度を第二の速度へと処理中に変更する方法に向けられる。他の態様において、第二の所望のまたはあらかじめ決定されたプロセスパラメーターを達成した後に、第二の速度を第三の速度へと処理中に変更する。所望の組成物または複合体を生成するのに必要な、所望のまたはあらかじめ決定された処理パラメーターの数によって規定されるとおり、さらなる速度変更も本開示の範囲内である。
【００９５】
このプロセスは、以下に対して特に適用可能である：低温で非常に短い期間、多速度で処理することにより、熱不安定性APIの固体分散体を生成すること；低温で非常に短い期間、多速度で処理することにより、熱不安定性ポリマーおよび賦形剤中のAPIの固体分散体を生成すること；低温で非常に短い期間、多速度で処理することにより、熱不安定性賦形剤中のAPIの固体分散体を生成すること；および低温で比較的短い期間、多速度で処理することにより、熱感受性ポリマーの固体分散体を生成すること。
【００９６】
1つの態様は、必要とされる処理時間を短縮するために、バッチの一部の剪断遷移温度到達後、バッチの熱動力学的処理中に複数の異なる速度を用いることである。もう1つの態様は、必要とされる処理時間であって、バッチがある温度に達し、その後にシャフト延長部および/または混合チャンバーの内面との摩擦接触によって生成されたかなりの量の熱が、バッチの1つまたは複数の構成要素の熱分解を生じ、速度を減少させる、前記処理時間を短縮するために、バッチの熱動力学的処理中に複数の異なる速度を用いることである。さらなる態様は、バッチがある温度に達し、その後にシャフト延長部および/または混合チャンバーの内面との摩擦接触によって生成されたかなりの量の熱がバッチの全体の温度変化をもたらさない必要とされる処理時間を短縮するために、バッチの熱動力学的処理中に複数の異なる速度を用いることである。さらなる態様は、それにより処理するバッチの熱不安定性または熱感受性ポリマーまたは構成要素の熱分解を減少させるために2つの速度を用いる、熱動力学的処理法を提供することである。
【００９７】
1つの態様において、高速ミキサーの混合チャンバー内のバッチの少なくとも一部は、熱感受性または熱不安定性構成要素の許容される分解を有する溶融ブレンドされたバッチを得るために、その限界温度または規定の期間の累積入熱の限界への曝露を実質的に防止または限定しなければならない、熱感受性または熱不安定性構成要素を含む。この態様において、限界温度または入熱の限界を超えないように、プロセスの開始と終了との間で少なくとも1つの速度変更を行い、それにより組成物または複合体中の熱感受性または熱不安定性構成要素を保護する。
【００９８】
熱不安定性構成要素には、熱不安定性API、賦形剤またはポリマーが含まれるが、それらに限定されるわけではない。熱感受性ポリマーには、ナイロン、ポリトリメチレンテレフタレート、ポリブテン-1、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンおよび高密度または低密度ポリエチレンなどのポリオレフィン、ならびにその混合物またはコポリマーが含まれるが、それらに限定されるわけではなく、これらのポリマーは表面およびバルクポリマー欠損ならびに押出制限を受けやすいことがある。他の熱感受性ポリマーには、ポリ(メチルメタクリレート)、ポリアセタール、ポリイオノマー、EVAコポリマー、酢酸セルロース、硬質ポリ塩化ビニルおよびポリスチレンまたはそのコポリマーが含まれる。そのような熱感受性ポリマーに対する開示のプロセスにおける限界温度は、当技術分野において熱感受性ポリマーが所望のプロセスパラメーターの分解を起こし始めることが知られている温度から約5、10、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、または100℃などの、そのポリマーに対して周知の分解温度から許容される範囲内に、バッチの検知温度を維持することによって選択してもよい。
【００９９】
本開示の1つの態様は、高速ミキサーの混合チャンバー中で自己加熱混合物を連続ブレンドおよび溶融する方法であって、第一の所望のまたはあらかじめ決定されたプロセスパラメーターを達成した後に、第一の速度を第二の速度へと処理中に変更する方法である。1つの態様において、第二の速度を最終の所望のまたはあらかじめ決定されたプロセスパラメーターが達成されるまで維持し、この後、シャフト回転を停止し、溶融ブレンドしたバッチをさらなる処理のために混合チャンバーから回収または排出する。シャフトは、第二の速度への変更とシャフト回転の停止との間で、1つまたは複数の中間回転速度で作動する。シャフト速度変更を規定するプロセスパラメーターをあらかじめ決定し、そして、検知して表示するか、計算するか、推測するか、またはそれ以外に、妥当な確実性で確立し、それにより高速ミキサーの混合チャンバーにおけるバッチの単一の回転連続処理中に速度変更を行ってもよい。プロセスパラメーターには、温度、モーターのRPM、モーターの消費電流、および時間が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１００】
本開示は、実質的な熱分解なしで、熱感受性または熱不安定性構成要素をブレンドすることができる、熱動力学的ミキサーにも向けられる。熱動力学的ミキサーの1つの態様は、シャフトの回転軸に垂直に外向きに伸びる歯様の突出部を有する水平シャフトの回転を駆動する高馬力モーターを有する。シャフトは駆動モーターに接続されている。突出部を含むシャフトの部分は、配合操作が行われる密閉容器、すなわち、熱動力学的混合チャンバー内に含まれる。シャフト突出部の設計と結びついたシャフトの高い回転速度は、処理中の材料に動力学的エネルギーを与える。温度センサーは熱動力学的混合チャンバー内の温度を検知する。設定された温度が検知されたら、第一の速度を第二の速度に変更する。
【０１０１】
図1は、開示する熱動力学的ミキサー組立品の1つの態様の図を示す。温度センサー20は熱動力学的混合チャンバーMCに接続されている。温度センサー20は、プログラマブルロジックコントローラーディスプレイ20b上に現れるプログラマブルロジックコントローラー20aに情報を提供する。駆動モーター15は混合チャンバーMCを通って回転するシャフトの速度を制御する。駆動モーター15は可変周波数駆動装置20cによって制御される。可変周波数駆動装置20cも、プログラマブルロジックコントローラーディスプレイ20b上に現れるプログラマブルロジックコントローラー20aに情報を提供する。所望のプロセスパラメーターに適合した時に、プログラマブルロジックコントローラー20aは可変周波数駆動装置20cに、駆動モーター15に供給される電力の周波数を変更するよう信号を送る。駆動モーター15はシャフトのシャフト速度を変更する。温度センサー20はバッチ構成要素から放出される放射線に対するセンサーであり得る。
【０１０２】
図2は、熱動力学的ミキサーの1つの態様の分解立体図を示す。フレーム1は、シャフト組立品2がエンドプレート3を通ってシャフトホールの軸に挿入され、エンドプレート4を通ってフィードスクリューホールに挿入されるように、関連する構成要素を支持し、2つのエンドプレートは混合チャンバーシリンダーの密閉端を画定し、シリンダーの底部は下部ハウジング5の内面によって画定される。下部ハウジング5は、操作中は排出扉6で閉鎖されるドロップアウト式の開口部を含む。上部ハウジング7は、混合チャンバーの内面であるシリンダーの上部を構成する。フィードハウジング8は、フィードスクリューの回転と組み合わせて、材料が外部フィードから混合チャンバー内へと圧縮押し込みされるよう、シャフト組立品のフィードスクリューへの材料の供給を可能にするように適合している。扉6は排出扉のピボットピン9の周りで回転式に閉じる。エンドプレート3は、スペーサー10を間にはさんでラックピニオンシリンダー18に取り付けられている。ハウジング7の上部には、混合チャンバーの赤外温度センサー20を支持するためのブラケット11が固定されている。扉ガード12は、人がドロップアウト材料と偶発的に接触しないよう、時に高温となる扉6を保護する。ロータリーガード13および駆動装置カップリングガード14は、オペレーターが操作中の回転構成要素と接触しないよう防護する。駆動モーター15は、好ましくは、開示する操作を達成するのに十分な力を有する電気モーターである。軸台16および17は、シャフト組立品2を支持する。
【０１０３】
シャフト速度の変更を規定するプロセスパラメーターが混合チャンバーおよび/または駆動モーター中で測定されるシステムの例において、図7は開示するプロセスの構成図を示し、ここで混合チャンバーMCはシャフトによって駆動モーター42に接続されており、可変周波数駆動装置41は駆動モーター42の回転速度を制御する。ある特定の態様において、シャフト速度は0〜5000RPMであり得る。さらに、プログラマブルロジックコントローラー40は、開示するプロセスに従い可変周波数駆動装置41を用いてシャフト回転速度の変更を規定し、実行する。プログラマブルロジックコントローラー40は、駆動モーター42のシャフト回転速度を変更する必要性を決定するためにユーザーによって入力された設定点を含み、可変周波数駆動装置41に、バッチロードの回転処理が混合チャンバーに加えられた後にそのような速度を変更するコマンドを送信する。プログラマブルロジックコントローラーには、駆動モーター42および/または混合チャンバーMCから送信されたセンサーデータに依存してユーザーにより入力された設定点達成時に作用するよう適合した制御プログラムを組み込んだメモリを含む、マイクロプロセッサーが組み込まれてもよく、操作時間ならびに/または駆動モーター42および/もしくは混合チャンバーMCから送信されたセンサーデータを観察するためのユーザー用のプログラマブルロジックコントローラーディスプレイなどのユーザーインターフェースを含んでいてもよい。プログラマブルロジックコントローラーは、あらかじめ決定されたプロセスパラメーター（操作時間などの）の検討に基づいて、またはあらかじめ決定されたプロセスパラメーターの駆動モーター42および/または混合チャンバーMCから送信されたセンサーデータ（バッチ温度、消費電流、およびシャフト速度などの）との比較に基づいてモーターシャフト速度を直接変更するためのユーザー用の方法を任意に含む。プログラマブルロジックコントローラーは、あらかじめ決定され、保存されたプロセスパラメーター（操作時間などの）の時点でのマイクロプロセッサー操作に基づいて、またはあらかじめ決定され、保存されたプロセスパラメーターと、駆動モーター42および/または混合チャンバーMCから送信されたセンサーデータ（バッチ温度、消費電流、およびシャフト速度など）との比較に基づいてモーターシャフト速度を変更するための自動制御方法を任意に含む。
【０１０４】
開示するプロセスのための熱動力学的ミキサーの1つの態様の構成要素の説明を図3および4に示す。図3は、本開示の熱動力学的ミキサーの混合チャンバーMCのシャフトラジアル破断図であって、半分5および7は一緒になって、チャンバーの軸長の回転方向24で回転するシャフト23を有する、円柱状の混合キャビティを形成する。シャフト延長部30は、シャフト23上のそれらの解除可能な接続から内面19に近い位置まで伸びている。シャフト延長部30は上表面22および前表面21を含む。粒子26a〜26eは、シャフト延長部30および内面27上のそのような粒子の衝突を示し、この衝突はそれにより生じる剪断力によって粒子の粉砕および/または摩擦熱を引き起こす。さらに、図4は、図3に示す延長部および混合チャンバーの分解立体図であり、ここでシャフト延長部30a、30b、および30cはそれぞれ、ボルト33によって足部31に固定されるよう適合している交換可能な歯上で画定される上表面22および前表面21を有する。足部31は、足部31の底部32により、スロット35でシャフト23（モーターシャフト34から続いている）に交換可能に固定されるよう適合している。図4は、粒子は一般にシャフト延長部30a〜30cに衝突する場合に方向37に動いていることを示す。シャフト延長部30aは、シャフト延長部30bおよび30cの前表面と事実上向かい合って配列された前表面21を有することが示されている。
【０１０５】
典型的なバッチプロセスでは、ユーザーはまず2つの構成要素を選択することになり、それらには、例えば、熱不安定性APIおよびポリマー賦形剤が含まれ得る。次いで、ユーザーは2つの構成要素の剪断遷移温度を経験的に決定する。次いで、ユーザーは、構成要素の剪断遷移温度に適切であるように、第一の速度から第二の速度へと変更するためのプログラマブルロジックコントローラーにおけるプロセスパラメーター（温度、RPM、消費電流、および時間）を設定する。ユーザーによって入力された任意の設定点を、第二の速度の期間後の停止点として使用することができる。
【０１０６】
図5は、本開示の方法と、実質的に単一のシャフト速度を用いる熱動力学的混合方法との間に存在し得るある特定の差を示す。図5は、処理中の任意の瞬間の、バッチへのエネルギー入力の正比例尺度としての、バッチ検知温度、シャフト回転速度（RPM）、およびモーターの消費電流のグラフを示す。具体例として、以下の組成物を熱動力学的に処理して、60グラムのバッチサイズでグリセオフルビン：PVP（1：2の比）のバッチを生成した。グリセオフルビンは熱不安定性APIである。PVPは賦形剤である。一連の3つの試験を図5に示し、これは、図3および4に示すものと構造が類似の熱動力学的ミキサーで実施したものであり、ここでは、前表面21が、両辺の幅約1.0インチで正回転方向に突出し、かつこれらは高さ約2.5インチの前表面21の先端を通ってシャフト23の軸から伸びる平面から約30度離して維持される。図5のバッチを、実質的に単一のシャフト速度を用いる、熱動力学的、自己加熱条件下で処理した。y軸は温度（値×10）およびシャフト速度（RPM、値×30）に該当する。x軸上の時間は0.10秒刻みである。このバッチの組成物を、図5に示すものよりも実質的に高いシャフト回転速度、すなわち、2500RPM以上で熱動力学的に混合した場合、最終生成物の検査により、組成物は許容できないほど結晶性で、不十分に非晶質であることが判明した。この結果は、当業者には予想外であろう。より高いシャフト速度は、熱動力学的混合の技術分野において、より良好な混合を保証すると教示されているが、これらの材料を用いたより高いシャフト速度ではより良好な混合は起こらなかった。例示的バッチ組成物を、図5に示すとおり、より低いシャフト回転速度で処理した場合、最終生成物の検査により、組成物は十分に非晶質で、バイオアベイラビリティに適していることが判明した。しかし、熱不安定性APIの許容できない熱分解が起こり、これによりバッチは許容できないものとなった。
【０１０７】
図5の時間ゼロにおいて、消費電流はただちに35amp（グラフ上の1050）まで増加した。バッチの排出は約17.6秒またはRPMの有意な低下が示される時点であった。シャフト回転速度を1800RPMに設定し、開始から約2秒以内にその速度に達した。約7秒以内に、バッチ温度は賦形剤の剪断遷移温度である260°Fに達した。剪断遷移温度を超えると、賦形剤の剪断に対する抵抗が有意に低下し、延長部面および混合チャンバーの内面上の粒子および溶融材料の衝突によりバッチに与えられるエネルギーも結果的に有意に低下した（バッチ温度が剪断遷移温度に達すると、消費電流は約半分に低下した）。約7秒から16秒までは、組成物のバッチ温度は上昇しなかったが、実質的エネルギーはバッチによって吸収され続けた。そのような温度上昇をもたらさなかったエネルギーは熱不安定性または熱感受性構成要素の熱分解に変換された。この試験は、一般には、熱動力学的に溶融ブレンドしたバッチ中のかなりの量の構成要素、すなわち、5重量％、10重量％、20重量％、または30重量％よりも多くがいったんその剪断遷移温度または融点に達すると、バッチ全体によって吸収された熱の相当な量が、全体のバッチ温度を上昇させる代わりに熱不安定性または熱感受性構成要素の熱分解を引き起こすことを確認するものである。これは、図5の7〜16秒の時間範囲で明らかに示され、ここでバッチ温度は実際にバッチへの連続エネルギー入力に伴って低下した。
【０１０８】
図5と同じバッチおよび熱動力学的ミキサーを図6でも用いたが、連続回転バッチ処理中に2つの速度を実行した。図6では、バッチ温度を検知し、バッチ温度をあらかじめ決定された設定点と比較し、かつ熱動力学的ミキサーのシャフト回転速度を、バッチが底のドロップアウト扉を開くことによって排出されるまでのプロセスの期間中、別の速度に自動的に変更するために、赤外センサーおよび可変周波数駆動装置に接続されたプログラマブルロジックコントローラーを用いた。第一の速度は1800RPMに設定し、第二の速度は2600RPMに設定した。バッチ温度のあらかじめ決定された設定点は、賦形剤の剪断遷移温度よりも低い実質的レベルとして、200°Fとなるよう選択した。好ましい態様では、実質的な構成要素の剪断遷移温度に達する前に速度変更を行ってもよく、システムは、検知されたバッチ温度がプログラマブルロジックコントローラーに送信される瞬間とシャフト速度が実際に変更されるまでの間に反応時間を必要とする。図6に示すとおり、バッチへの実質的エネルギー入力がバッチ全体の温度上昇以外に使われることは無かった。処理したバッチは実質的に完全な非晶質性を示し、約6.5秒の全処理時間でAPIの検出可能な熱分解は見られなかった。この時間は、図5における17.6秒の処理時間と劇的な対照をなす。
【０１０９】
図6は、ある特定の熱不安定性構成要素に対するシャフト回転速度を、熱動力学的バッチの実質的構成要素または一部が剪断遷移温度または融点に達した時点、またはその前に実質的に上昇させるべきであり、その後、処理時間を最小限にすべきであることを示している。ある特定の態様において、第一の速度は第二の速度へと約100RPM、200RPM、300RPM、400RPM、500RPM、600RPM、700RPM、800RPM、900RPM、1000RPM、またはそれ以上上昇させるべきである。他の態様において、第二の速度が開始した後、バッチが混合チャンバーから排出されるまでの処理時間は、第一の速度でバッチを処理する全時間の約5％、10％、15％、20％、25％またはそれ以上であるべきである。
【０１１０】
面上への粒子の衝突が粒子にエネルギーを与えることは、当技術分野において周知である。ポリマーを含む粒子に衝突を提供し、それにより与えられたエネルギーが部分的に熱エネルギーに変換されて、それらのポリマーを軟化および/または溶融することが、熱動力学的、自己加熱ミキサーの特徴である。しかし、熱動力学的混合技術分野は、一般には、衝突エネルギーの熱エネルギーへの変換の細かい制御を欠く様式で、熱動力学的ミキサー中の粒子に衝突を提供するよう当業者を誘導している。本開示は、そのような制御のための方法を提供し、記載する。高架橋ポリマーおよび熱硬化性化合物は、それらが好まれるのと同じ理由、すなわち、それらは分解に対して抵抗性であるため、軟化および溶融に対して高度に不応性である。さらに、熱動力学的混合によって処理される構成要素のいくつかの組み合わせにおいて、それらは価値があることが明らかにされている。事実、高架橋ポリマーおよび熱硬化性物質は任意の他の様式での溶融およびブレンディングに対して抵抗性であるため、熱動力学的混合はこれらを処理する本質的に唯一の方法である。熱動力学的混合技術の分野において、シャフト回転速度および/または処理時間を増大させることは、溶融抵抗性ポリマーが十分な衝突エネルギーを熱エネルギーに変換して、さらなる処理のために軟化または溶融状態をもたらすよう誘導し得る方法であると理解されていた。本態様は、衝突エネルギーの熱エネルギーへの変換を有効に制御しうる装置および方法を開示する。
【０１１１】
2つの主な衝突面である、シャフトの前表面および上表面は、熱動力学的ミキサーにおいて衝突の熱エネルギーへの変換を制御する。それら2つの面は、混合チャンバーの容積（容積は以下、「主要処理容積」を指し；これは混合チャンバーの円柱内壁から約1インチ内側の半径の最も限定された領域を含む）のうち外側の30％以下に貫入するシャフト延長部の表面部分および混合チャンバー自体の円柱内面である。混合チャンバーの円柱内面の変更は実際的な選択肢ではなく−この面は固定のものであるため、溶融材料の蓄積を防ぎ、混合チャンバー中で動いている粒子との横滑りおよび滑動する自己加熱接触を可能にするために、滑らかで、円柱状に均質なままでなければならない。
【０１１２】
本開示は、延長部に与えられた回転シャフトエネルギーの、該部分に衝突する粒子内の熱エネルギーへの変換を制御するために、主要処理容積中に貫入するシャフト延長部の上表面における変動を用いる。主表面部分の幅およびシャフト軸平面からの角度を変動させることで、部分に衝突する粒子に与えられる剪断力の制御可能な変動を提供し、これは次いで熱動力学的混合チャンバー中の粒子のポリマー部分を軟化または溶融するために利用可能な熱エネルギーに変換されるシャフトエネルギーの制御を提供することが明らかにされている。
【０１１３】
図3および4をもう一度参照すると、混合チャンバー内の粒子に、シャフトからの延長部の回転方向表面および混合チャンバーの内面の形状および寸法によって規定される累積経験剪断力を提供することで、熱動力学的混合の自己加熱現象が引き起こされることが明らかにされている。シャフト回転中の混合チャンバー内の実質的にすべての粒子は、内部スペースの容積のうち外側の30％に存在し、すなわち、延長部の回転の遠心力が微粒子および溶融材料を混合チャンバーの中心容積から離して維持する。したがって、有効な熱動力学的ミキサーは、シャフト延長部の端部が直接高剪断（延長部の端部前表面において）、間接高剪断（混合チャンバーの内面において）、および混合チャンバーの外側容積への材料の遠心力による維持の3つの機能を達成するよう形成されるように設計されなければならない。シャフト延長部30a〜30cの上表面は、シャフト23の軸を通る平面から離れた角度で配置された実質的に垂直の長方形を形成する。シャフトの単純な長方形または弓状のパドルの幅、角度を変更する、または形状を変動させることで、熱動力学的ミキサーの混合チャンバー内の粒子に与えられる累積剪断力に予想外の改善および制御を提供し、これは次いで、与えられる熱エネルギーの制御および処理したバッチ中の熱感受性または熱不安定性構成要素への所望の熱入力を提供することが明らかにされている。
【０１１４】
熱動力学的ミキサーの作動と主表面部分のいくつかの構造とのこれらの具体的比較のために、シャフトを通じてのエネルギー入力およびシャフト回転速度はほぼ同じであり、シャフト延長部の数および混合チャンバー内のシャフト長に沿ったそれらの間隔は実質的に同じであると仮定する。したがって、比較は、主表面部分の形状の変更の効果を示すことになる。
【０１１５】
一般に、主表面部分の長さに対して幅を狭くすると、熱動力学的混合チャンバー内の粒子のポリマー部分を軟化または溶融するのに利用可能な熱エネルギーへと変換されるシャフトエネルギーが増大する。粒子が幅に沿って滑動衝突を経験し、粒子がその部分上での衝突の期間に「横滑り」またはエネルギーを与える摩擦接触、ローリングおよび滑動に誘導されるように、幅は、最小限の接触幅よりも大きくなければならない。面への粒子の単なる通常のかすめ衝突は、軟化または溶融のための熱動力学的、自己加熱エネルギーを与える上で比較的無効である。さらに、いくつかの場合に、容易に溶融する、熱不安定性または熱感受性ポリマーを時に、そのようなかすめ衝突を提供するだけの主表面部分で処理して、そのような構成要素への熱適用のさらなる制御を提供する。この教示に一致して、熱の適用による軟化または溶融に不応性または抵抗性のポリマーを、基本的に同じエネルギー入力のための接触時間を提供する、シャフト軸平面から後ろに最小限の角度（例えば、少なくとも10度または少なくとも15度）で配列された最小限の幅（少なくとも0.25インチ）の主表面部分で処理し、それにより、横滑りおよび回転運動へのそのエネルギーの分配が、粒子のポリマー内容物の自己加熱を改善することが多い。
【０１１６】
Draiswerke Gelimat(登録商標)熱動力学的ミキサーにおいて現在見られるシャフト延長部の設計は、図8に示す断面50を有し、まるみのある主表面部分51および幅約2インチの全体に実質的にらせんである形状を有する。主表面部分51に向けられたいくつかの短い矢印で示す相対剪断力52は、この設計にとって重要ではない。したがって、この装置は、軟化または溶融にかなり抵抗性の溶融ブレンドポリマーに十分な熱動力学的加熱を生じるための処理時間およびシャフト力の増大に関して、比較的費用がかかっている。したがって、これは、そのような抵抗性を有する熱不安定性または熱感受性ポリマーを処理するために比較的不適当である。熱動力学的混合の技術分野において、シャフト軸平面に対して主表面部分の幅および角度を変更することで、ポリマーの熱動力学的混合に任意の影響があると示唆されたことはない。本開示は、図9から12においてそのような態様を開示する。
【０１１７】
図9〜12はそれぞれ、それらが表す延長部のシャフト軸平面から後ろに約15度、30度、45度および60度の角度で同じ幅の、主表面部分57〜60を有する、主表面部分断面53〜56を示す。主表面部分57〜60のそのシャフト軸平面上における突出の幅はそれぞれ長さ65〜68で示され、相対剪断力61〜64に直接関係しており、ここで同じ幅のシャフト軸平面に対する主表面部分の角度を増大させると、平面上に対する突出の幅が減少し、予想外に同じシャフト力入力、シャフト回転速度および延長部間隔ならびにシャフト上の配列に対して相対剪断力が増大する。本開示によって、熱動力学的ミキサーの延長部に与えられる剪断力によって自己加熱を制御することが可能である。主表面部分の幅を狭くする一方で、シャフト軸平面に対する角度を維持すると、ミキサー中で熱動力学的に処理したバッチへの全熱入力が維持されるが、シャフト軸平面に沿った突出の長さを減じることにより任意の個々の粒子への剪断力が増大する。
【０１１８】
したがって、熱動力学的、自己加熱混合およびブレンディングによって処理されるポリマーの剪断強度を、混合チャンバー中のシャフト延長部によって与えられる相対剪断エネルギーにマッチさせることができる。ごく当たり前であるが、バッチ中のポリマー構成要素が高剪断および低剪断ポリマーの両方を含む場合、さらなる設計の改良が望ましい。高剪断構成要素に適した主表面部分を提供すると、低剪断構成要素に熱エネルギーを多く加えすぎる可能性のある剪断エネルギーが与えられる。そのような場合、低剪断構成要素は軟化し、主表面部分の幅に沿ってころがる傾向があり、さらに熱の生成を増大させる一方で、高剪断構成要素はその面をより容易に離れる傾向がある。そのような状況は、不完全な混合を引き起こす傾向があり、溶融が不十分の高剪断構成要素または低剪断構成要素の過熱を伴う。熱動力学的バッチ中の高および低剪断構成要素への最適な剪断力付与を達成する、主表面部分の設計がさらに必要とされている。
【０１１９】
主表面部分の幅を広くすることでこの最適化が達成されることが明らかにされている。シャフト軸平面から15〜80度の間の角度で、少なくとも0.75インチの幅を有する主表面部分は、バッチ中の高および低剪断ポリマー構成要素の両方に十分な距離を提供し、したがって高剪断構成要素は熱を生じるのに十分長く主表面部分と滑動および横滑り接触し続け、かつ低剪断構成要素から熱を吸収して軟化し、それにより低剪断構成要素とブレンドされる。
【０１２０】
主表面部分の代替設計を図13〜17に示し、それぞれ主表面部分断面69、72、76、80、84、および87を示している。図13は、鈍角面71へと後方に伸びる先端の鋭角面70を含み、まず低剪断面と、続いて高剪断面を提供する、断面69を示す。図14は、90度の面74へと後方に伸びる先端の鋭角面73を含み、面74は次いで末端の鋭角面75へと後方に伸び、まず低剪断面と、続いて高剪断面および低剪断面を提供する、断面72を示す。図15は、鈍角面78へと後方に伸びる先端の鋭角面77を含み、面78は次いで末端の鋭角面79へと後方に伸び、まず低剪断面と、続いて高剪断面および低剪断面を提供する、断面76を示す。図16は、鋭角面74へと後方に伸びる先端の鈍角面73を含み、面74は次いで末端の鈍角面75へと後方に伸び、まず高剪断面と、続いて低剪断面および高剪断面を提供する、断面80を示す。図17は、末端の低減する弓状面86度面74へと後方に伸びる先端の上昇する弓状面85を含み、それは次いで末端の鋭角面75へと後方に伸び、まず低剪断面と、続いて高剪断面および低剪断面を提供する、断面84を示す。図18は、先端の鋭角面88および末端の鋭角面89を含み、まず低剪断面と、続いてバッチ構成要素の剪断力に応じて高または低剪断面を提供する、断面87を示す。
【０１２１】
これらの態様の前述の教示を鑑みると、混合チャンバー中の粒子との熱動力学的接触を提供して、それらをミキサーの円柱内面に衝突させる上で、図4の上表面22は重要な要素である。
【０１２２】
図19は、本開示の熱動力学的ミキサーのもう1つの重要な態様を示し、ここで半分5および7ならびに扉6はそれぞれ内部ライナー片5a、7aおよび6aで裏打ちされている。ライナー片は、ミキサーの操作中、半分5および7、ならびに扉6の内面に隣接して密接に位置するよう適合し、それにより、加速された粒子に望まれる任意の様々な熱動力学的摩擦接触面を提供し、そのような望まれる面は、ライナー片5a、7aおよび6aに対して適切な、または最適化された材料の中から選択される。図19は、分解立体図において、それらの隣接する（設置された）部分から分離したライナー片5a、7aおよび6aを示す。半分5および7を一緒にボルトで絞めることで、ライナー片5aおよび7aがそれらの半分5および7の内面を確実に裏打ちすることになる。ライナー片6aの端部分の孔により、その扉6とのボルト締め接続が可能となる。当業者には周知の熱動力学的ミキサーにおいて、混合チャンバーの内面は、そのようなミキサーの熱動力学的操作を包含および密閉するのに必要とされる十分な機械強度および熱強度を有する合金鋼に限定されている。したがって、公知の熱動力学的ミキサーは、それらの処理能力において、混合チャンバーの合金鋼の平滑内面に過度に粘着せず、かつ同時にそれらの面に有利に衝突して、混合物中の粒子の摩擦熱を提供する混合物だけに限定される。さらに、シャフト延長部と混合チャンバーの内面との間の距離が、混合チャンバーの内面とシャフト延長部との間で運動する粒子の相互作用による熱動力学的加熱を最適化するよう、特に設計されている点で、熱動力学的ミキサーの混合チャンバーの内面上の比較的わずかな摩耗でも、封入した粒子の熱動力学的加熱の生成の有効性を劇的に変更し得る。したがって、そのようなわずかな摩耗でも、そのような熱動力学的ミキサーにおいて半分5および7の全体の比較的高価なセットを交換するよう要求されうる。本態様は、そのような過剰なコストを削減する。ライナー片5a、7aおよび6aは、半分5および7ならびに扉6よりも、交換するコストが相対的にはるかに少ない。ライナー片の交換は全く単純で速い。好ましいライナー片組成物には、ステンレス鋼（12重量％を超える合金）、および他のそのような合金鋼、チタン合金（窒化チタンまたは窒化物含有チタンなどの）、ならびに耐摩耗性および耐熱性ポリマー（Teflon(登録商標)などの）が含まれる。本開示のもう1つの態様は、ライナー片5a、7aおよび6aの円柱内面周囲の平行またはらせん溝切り、表面テクスチャー化、および/または電解研磨などの、ライナー片5a、7aおよび6aの非平滑内面を提供することである。ライナー片5a、7aおよび6aのためのそのような材料およびテクスチャー化は、熱動力学的に溶融した粒子の望ましくない付着を低減する、ならびに/またはシャフト延長部やライナー片5a、7aおよび6aの内面の中でのそれらの移動における混合チャンバー粒子の熱動力学的摩擦接触を促進する、特徴の最適または望ましいバランスを得ることが意図される。
【０１２３】
それによりライナー片5a、7aおよび6aの材料またはテクスチャー化を選択して熱動力学的混合の対象を得る、本開示のさらなる態様において、シャフト延長部の前および上衝突表面を含むシャフト延長部分は、ライナー片5a、7aおよび6aの内面について開示する変更に類似の材料組成および/またはテクスチャー化により、適合している。
【０１２４】
本開示のもう1つの特徴は、シャフト延長部の上表面、すなわち、少なくともシャフト延長部の前表面の高さの上で後方へのわずかな上昇を伴って伸びて、その上で封入した粒子が衝突するランプ構造を形成するもの（図3および4の表面22）が、混合チャンバーの内面の中で摩耗の主な部位だということである。この発見の結果は、熱動力学的ミキサーにおけるシャフト延長部の設計に関して考慮すべきものである。そのような上表面が前表面とは非常に異なる機能を有することが明らかにされている。シャフト延長部の前表面は粒子をその後方に向かう幅に沿って引きずり、粒子を実質的に駆動シャフトの軸の方向に移動させる。そのような軸駆動粒子は、次いで、シャフト延長部の後方で次の列のシャフト延長部のさらにもう1つの前表面と連動することにつながる。シャフト回転によって駆動されるシャフト延長部の上表面と接触している粒子の動きは非常に異なり、そのような動きで実質的にシャフト延長部の前表面よりも大きい摩擦、熱動力学的エネルギーを粒子に与える。
【０１２５】
図20は、シャフト延長部30の取り外し可能な部分の側面図（それが固定されているシャフトの軸の方向の図）を示し、前表面21および上表面22を示している。基準高度30b〜30dをベースレベル30aから測定する。前表面21または上表面22のいずれも平面図には示していないが、シャフト軸側面図にそれらの突起部と共に示している。上表面22は高度30c〜30bから立ち上がる前端を含み、その後、最も高い高度30dを有する同様に傾斜した後端へと後方および上方に伸びる。半分7の内面の一部だけを上表面22から離して示し、部分P1〜P4はまず上表面22と次いで半分7の内面に衝突する粒子の経路を表す。混合チャンバーの任意の内面における最大の摩耗の領域は、高度30c〜30bの線で表す前端から後方の領域に沿って、すなわち、部分P1での粒子の衝突点であることが明らかにされている。そのような硬化面上の実質的な摩耗によって証明されるとおり、運動エネルギーの主要な部分は明らかにその領域の粒子への摩擦熱に変換される。上表面22は、高度30cで始まる近い端に沿ってよりも、高度30b〜30dに沿ってのその遠い端でより急に立ち上がり、その結果、部分P2に沿って粒子の比較的長い摩擦移動経路をもたらし、高度30dから半分7の内面へと傾斜により発射される。部分P3での半分7の内面との摩擦、回転、および引きずり接触後、大々的に加熱された粒子は半分7の内面から跳ね返って、別のシャフト延長部の上表面に再度接触する。部分P2の長さは、本開示の混合チャンバー内の粒子のバッチの熱動力学的混合および溶融に必要とされる摩擦加熱時間を実質的に制御する。本開示は、熱動力学的混合中の衝突粒子に、より長いまたはより短い長さの上表面接触経路および偏向角を提供するシャフト延長部を選択して、それにより封入した粒子の所望のバッチ温度への実質的または大部分の摩擦加熱接触を制御する段階を含む。
【０１２６】
図21は、凹型の前表面21ならびにそれぞれ部分P3'およびP3''のために様々な長さの部分P2'（より長い）およびP2''（より短い）を生成することができる上表面22を有する、図20のシャフト延長部の特定の態様の透視図を示す。ある特定の態様において、上表面22は、その前の先端からその最も後方の端まで伸びる半径約4.5インチの凸型面を含む。
【０１２７】
ある特定の態様において、本開示のミキサーによって処理中の粒子に比較的長い摩擦接触経路を提供するシャフト延長部が、処理時間の短縮を提供するため、すなわち、できるだけ素早く所望の温度までバッチを加熱するために好ましい。加熱および処理時間のそのような制御は、2段階連続熱動力学的混合の開示するプロセスに直接適用可能で、それによりシャフト回転速度の増大は、より遅い速度の加熱に対してより不応性または抵抗性である粒子に溶融エネルギーのための摩擦熱をより迅速に与えることになる。熱動力学的に処理したバッチ中の材料の不均質性、すなわち、組成または粒径のいずれかによる不均質性は、混合チャンバーの内側とのより大きい、またはより小さい摩擦経路接触をもたらすことが明らかにされている。より高い溶融温度または硬度のいずれかによって、溶融に対してより抵抗性の粒子は、熱動力学的ミキサーの内面との摩擦接触からより急速に跳ね返ることになり、それにより不応性の低い粒子よりも長い処理時間を必要とする。熱不安定性または熱損傷性構成要素の最終の、所望の処理一貫性までの熱動力学的混合は、一般には、できるだけ素早く標的バッチ温度に達することが好ましい。本開示のある特定の態様は、ある特定の熱不安定性構成要素のより有効な混合を達成するために、単一または複数のいずれかの処理シャフト速度によって、シャフト延長部の上表面に沿って短い、中程度、長い、または混在した長さの粒子摩擦接触経路を提供する。
【０１２８】
Draiswerkeミキサーのシャフト延長部の最上面は、一般には波状のシャフト延長部の単に弓状に先細の平滑端であることが、当業者には周知である。したがって、そのようなミキサーの熱動力学的混合チャンバー粒子に実質的上表面剪断、摩擦熱を提供する能力は本質的に最小となる。混合チャンバー内の粒子のためのさらなる上表面様摩擦経路を達成するため、および本開示の他の目的を達成するために、図22は、粒子が同様に後方に角度がついた対の面A1/A2、B1/B2およびC1/C2上で処理および衝突中に通過しうるように、中央の開口部を有する開口30シャフト延長部の正面図を開示する。面A1/A2は一緒に上表面として粒子に作用し、面B1/B2およびC1/C2は前表面として粒子に作用することが理解されるであろう。図22は、より一般には、シャフト延長部はドーナツもしくはトロイド型または中心開口部のあるダイヤモンド型で形成されて、ある特定の熱不安定性構成要素のより有効な混合を達成しうることを開示している。
【０１２９】
第一および第二の態様についての発明の詳細な説明
図23は、第一および第二の態様のプロセスについての概略の機構図である。図23において、混合チャンバーMCは、平均混合バッチ温度を個々に検出するように、またはラマン分光法による試料結晶性の検出のために小試料空間にレーザーを透過し、それから回収した発光を集めるように、混合チャンバーMC内に配置された、温度センサーまたはラマン分光法プローブ20（前述のとおり）を含む。プローブ20は、その検出データを、任意のラマン分光器および装置マイクロプロセッサーRS/DMC（プローブ20がラマン分光法プローブである場合）に、または直接ミキサー制御マイクロプロセッサーMCMに送信し、これはメモリおよび入力/出力ユニットを有するマイクロプロセッサーを含み、該入力/出力ユニットは入力ボタンおよび出力ディスプレイを含むユーザーインターフェースと接続されている。ミキサー制御マイクロプロセッサーMCMは保存されたミキサー制御プログラムの下で作動し、プログラムはプローブ20から検出された起動データを受信して保存し、その後熱動力学的ミキサーのシャフトモーターおよび速度コントローラー15のシャフト速度を制御するようはたらく。ミキサー制御プログラムは、検出された起動データまたは起動データから計算した起動データ速度を比較するための手段を含み、起動データまたは起動データ速度の絶対値をあらかじめ決められた起動設定値と比較する。起動データまたは起動データ速度が起動設定値と等しくなったか、または超えたことが検出された時に、ミキサー制御プログラムは、ミキサーモーターシャフトの速度を上げるか、またはそれが開始した後に混合を停止するようはたらく。
【０１３０】
第一および第二の態様において起こる物理的および熱的変化についてのさらなる情報を、ここで記載する。図6は、構成要素の組み合わせの混合時間に対する温度の起動データを示し、温度のプラトーは約12秒〜約52秒まで延び、本明細書においてプラトー期間と呼ぶ。その実験の時点では、プラトー期間は所望のレベルの熱動力学的混合および薬剤または薬物結晶性の低減を得るのに必要であると考えられた。本発明者は、全プラトー期間は必要ではない場合があるか、またはモーターシャフト速度を第一のより低いシャフト速度から第二のより高いシャフト速度に上げるための、バッチ内温度のあらかじめ決められた低下速度か、検出された結晶性の絶対値か、もしくは結晶性の速度のいずれかであり得る起動設定値として使用され得ることを見出し、このことは、構成要素の組み合わせのために必要な熱動力学的混合においてプラトー期間をほとんど排除する。
【０１３１】
本発明の低速の第二ステージの態様において、第一ステージがプラトー検出時に完了し、その後、より低いシャフト速度の第二ステージが続き、それにより、結晶性形態の薬剤または薬物の最終的な必要とされる低減が低い剪断および摩擦強度で達成されることが好ましい。下記は、低速の第二ステージの態様がうまく適用されることが判明した構成要素である：［薬剤および賦形剤/担体の名称］。
【０１３２】
より低いシャフト速度の第一段階およびより高いシャフト速度の第二段階に関して、構成要素の組み合わせに対する熱動力学的混合の影響においてわずかな差が認識されなければならない。より低いシャフト速度の段階は、より高いシャフト速度での熱動力学的混合により達成されるより高いバッチ温度よりも、より低いバッチ温度でほぼ即座に9〜11秒で一定量の熱を提供し(図6）（本明細書において第一ステージ期間と呼ぶ）、あらかじめ混合した結晶性薬剤の20〜90％の非晶形への変化をもたらし、これは所望の結晶性の変化の実質的部分であることが明らかである。しかし、より低いシャフト速度の混合は、より高いシャフト速度の混合の動力学的エネルギーよりも実質的に少ない、時間単位あたりの動力学的エネルギーを提供し、このことは、結晶の非晶質構造への変換を達成するために結晶性構成要素が残りの結晶性構成要素の単位あたりさらに大きいエネルギーを必要とするため、温度プラトーをもたらす。
【０１３３】
所望の薬物または薬剤の分解が起こり得る、長いプラトー期間の排除は、第一および第二の態様の主な目的であり、所望の薬剤または薬物の0.2％の分解でさえ、熱動力学的に混合したバッチを使用不可能にし得る。具体例において、18秒の単一の低い速度の熱動力学的混合を必要とする、構成要素の1つの組み合わせは、より高いシャフト速度の第二ステージを開始するための第一ステージ期間の終了としての起動設定値としてあらかじめ決められた温度上昇速度を用いることにより、必要な全プロセス時間は8秒であった。第二のより高いシャフト速度は、第一のより低いシャフト速度よりも20〜100％大きいことが好ましく、第二のより高いシャフト速度は、第一のより低いシャフト速度よりも40〜80％大きいことがより好ましい。
【０１３４】
さらに、一般には、構成要素の組み合わせの薬剤または薬物は、その賦形剤と比べて小分子であり、ここで薬物のより小さい非晶質分子ははるかに大きいポリマーの「滑沢剤」として本質的に作用する。構成要素の組み合わせの単位あたりのエネルギー入力は、「滑沢剤」薬物が融解した、または「粘着性」のより大きいポリマー凝集体に捕捉されるまでは、結晶から非晶質構造への所望の変化を完了するのに十分なほど高くはない。有用な類似性は、固体分散体を作製することが薬物を液体に溶解することと似ていることである。薬物がより速く溶解するのを助けるために、温度または撹拌速度のいずれかを上げるべきである。薬物分解を防止するためにモーターシャフト速度を上げるべきプロセス点を検出することによって第一または第二の態様においてそのような著しい効果が得られることは、予測不可能であった。
【０１３５】
起動設定値として温度上昇速度を用いる第一の態様に戻ると、先端が一般にはシャフト延長部を支持しているシャフトに向いており、センサー20の別の末端がバッチマイクロプロセッサーBMCROに接続されている状態で、混合チャンバーMCのポートを通過するように、それは固定されている。バッチマイクロプロセッサーBMCRO（CPU、メモリ、クロック、および入力/出力ユニットを含み、すべてバッチ制御プログラムの下で作動する）は、あらかじめ決められた間隔（好ましくは500〜5ミリ秒）でセンサー20から感知した温度信号を受信し、それらを記録時間に相関してメモリに保存し、その後、バッチ制御プログラムは保存した温度および記録時間データを用い、相加平均、変化計算の差速、または他の平均計算法を用いて、2秒〜10ミリ秒の期間の温度変化の速度を計算することになる。計算された温度変化の速度がメモリに保存された温度変化の速度のあらかじめ決められた起動値に等しいか、または近いと判定されれば、バッチ制御プログラムはただちにまたはいくらか遅れて、モーター15の速度コントローラーに、より低いシャフト回転速度をより高いシャフト回転速度に、好ましくはあらかじめ決められた期間上げるよう信号を送る動作をし、その後、バッチ制御プログラムはモーター15を停止させる動作をする。
【０１３６】
図24は、本発明の代替態様の段階を記載し、段階102で、構成要素の組み合わせを含むバッチを、そのような処理のために特に設計された熱動力学的ミキサーのバッチチャンバーに加え、シャフトモーターを第一のより低いシャフト回転速度で始動させる。段階104で、温度センサーまたはラマン分光プローブ（そのラマン分光器を伴う）はミキサー制御マイクロプロセッサーに起動データとしてのメモリ保存のために信号を送る。
【０１３７】
第一の態様のために、ミキサー制御マイクロプロセッサーは温度起動データから温度上昇速度を持続的に計算して、それらの値をメモリに保存し、段階106で、ある特定の速度を計算する。ミキサー制御マイクロプロセッサーは、温度上昇速度の起動設定値のあらかじめ保存された値か、または起動設定値よりも実質的に低い、先行する期間（好ましくは0.5秒〜1.0秒の間）の最大上昇速度を得て温度上昇速度として起動設定値を計算することにより計算した起動設定値のいずれかを含む。
【０１３８】
第二の態様のために、ミキサー制御マイクロプロセッサーは起動データとして混合チャンバー内で検出された結晶性値を持続的に保存し、任意に段階106で結晶性低下速度を計算し、それらの値をメモリに保存する。ミキサー制御マイクロプロセッサーは、結晶性値の起動設定値のあらかじめ保存された値、または起動設定値としての結晶性低下速度のいずれかを含む。
【０１３９】
段階108で、ミキサー制御プログラムマイクロプロセッサーは、起動データまたはそれらの計算した速度により、起動設定値に達したかどうかを判定する。その状態が起これば、ミキサーマイクロプロセッサーは、第一ステージ期間の後にシャフト速度を上げるか、または第二ステージ期間終了時に混合を停止する動作をする。
【０１４０】
第一の態様のための温度上昇速度の多くの計算法の中でも、1つの好ましい方法は、30〜0.5ミリ秒混合バッチの感知温度を検出して保存し、直前の5〜10個の記録されたバッチ温度の各値の平均を計算することである。第一の態様のために1.5〜0度/秒の起動設定値が好ましく、ここで最大温度上昇速度は起動設定値を決定するのに使われていない。
【０１４１】
第二の態様の起動設定値には、20〜0％の結晶性である絶対値が好ましく、より好ましくは測定している薬剤または薬物の2〜0％である検出された結晶性である。結晶性低下速度の起動設定値は好ましくは20％/秒〜0％/秒である。
【０１４２】
第一の態様のために、構成要素の特定の組み合わせの熱動力学的混合の停止点を試験によって決定し、この停止点では許容される低いレベルまたは存在しないレベルの結晶性が見られ、薬物または薬剤の分解は許容限度の範囲内である。第二の態様のために、構成要素の特定の組み合わせの熱動力学的混合の停止点を試験によって決定し、この停止点では許容される低いレベルもしくは存在しないレベルの結晶性が見られ、薬物もしくは薬剤の分解は許容限度の範囲内であり、または停止点は、検出された結晶性のあらかじめ決められた低いレベルによって決定する。
【０１４３】
図25は、プロセス時間に対する感知温度（華氏度）およびシャフト回転速度（RPM）を示す、単一シャフト速度のバッチの分析グラフを示し、約15.3秒で検出された温度プラトー（傾斜した破線で示す）でプロセスを停止する。図25のプロセスにおいて、バッチはこれらの構成要素を含む：イトラコナゾール；オイドラギットL100-55（1：2の比）。グラフの格子ブロックは対角から対角が25華氏度/秒の正の傾きを規定する。プラトーの検出は、この具体例において、好ましくは約15華氏度/秒以下、またはより好ましくは約10華氏度/秒以下の傾きで見られる。図25のプロセスは、ミキサー制御プログラムマイクロプロセッサーによる温度プラトーの検出時に停止する、単一の低いシャフト速度（約1900RPM）での熱動力学的混合の実際の結果を示す。構成要素のいくつかの組み合わせは、この場合のように、プラトー検出段階で結晶性の十分な低下を達成し得る。本発明のこの態様は、本明細書において、単一の低シャフト速度のバッチの態様と呼ぶ。
【０１４４】
図26は、プロセス時間に対する感知温度（華氏度）およびシャフト回転速度（RPM）を示す、単一シャフト速度のバッチの分析グラフであって、約15.8秒で検出された温度プラトー（傾斜した破線で示す）の後、約20.8秒の第二の期間の時に、または検出された結晶性の低下（結晶性プローブを用いる場合）でプロセスを停止する。図26のプロセスにおいて、バッチはこれらの構成要素を含む：イトラコナゾール；オイドラギットL100-55（1：2の比）。グラフの格子ブロックは対角から対角が10華氏度/秒の正の傾きを規定する。プラトーの検出は、この具体例において、好ましくは約20華氏度/秒以下、またはより好ましくは約10華氏度/秒以下の傾きで見られる。図26のプロセスは、ミキサー制御プログラムマイクロプロセッサーによる温度プラトー検出後の期間経過の検出時に停止する（プロセス停止−混合チャンバーからのバッチの取り出し、または熱動力学的混合の他の有効な停止のいずれかを意味する）、単一の低いシャフト速度（約1600RPM）での熱動力学的混合の実際の結果を示す。構成要素のいくつかの組み合わせは、この場合のように、プラトー検出段階後の期間に結晶性の十分な低下を達成し得る。この場合、プラトー検出後の追加期間は約5秒である。本発明のこの態様は、本明細書において、単一の低シャフト速度プラス追加時間のバッチの態様と呼ぶ。
【０１４５】
図27は、プロセス時間に対する感知温度（華氏度）およびシャフト回転速度（RPM）を示す、2つのシャフト速度のバッチの分析グラフであって、約9.5秒で検出された温度プラトーでシャフト速度を上げ、検出された温度で第二の速度の時（約12.7秒）、または検出された結晶性の低下（結晶性プローブを用いる場合）でプロセスを停止する。図27のプロセスにおいて、バッチは以下の構成要素を含む：グリセオフルビン；ポビドンK30（1：3の比）。グラフの格子ブロックは対角から対角が25華氏度/秒の正の傾きを規定する。この具体例においては、好ましくは約10華氏度/秒以下、またはより好ましくは約5華氏度/秒以下の傾きで、プラトーの検出が起こる。図27のプロセスは、第一の低いシャフト速度（約1500RPM）での熱動力学的混合、シャフト速度の約2250RPMへの上昇、および約12.5秒での熱動力学的混合の停止の実際の結果を示す。構成要素の多くの組み合わせは、この場合のように、プラトー検出段階後のより高いシャフト速度での期間に結晶性の十分な低下を達成し得る。この場合、プラトー検出後の追加期間は約3.2秒である。本発明のこの態様は、本明細書において、低シャフト速度から高シャフト速度のバッチの態様と呼ぶ。図27のプロセスの図26のものとの比較において、図27のプロセスは、およそ、全プロセス時間の30〜40％の短縮でのプロセス停止のための、結晶性における望ましい低下を達成している。
【０１４６】
本明細書において開示および特許請求する組成物および/または方法のすべては、本開示を参照すれば、過度の実験を伴うことなく、作製および実行することができる。本開示の組成物および方法を、好ましい態様に関して記載してきたが、組成物および/または方法に対して、ならびに本明細書に記載の方法段階または段階の順序において、本開示の概念、精神および範囲から逸脱することなく、変形を適用しうることは当業者には明らかであろう。当業者には明らかなすべてのそのような類似の代替および改変は、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本開示の精神、範囲および概念の範囲内であるとみなされる。
【符号の説明】
【０１４７】
1  フレーム
2  シャフト組立品
3  エンドプレート
4  エンドプレート
5  下部ハウジング / 半分
5a  ライナー片
6   扉
6a  ライナー片
7  上部ハウジング / 半分
7a  ライナー片
8  フィードハウジング
9  ピボットピン
10  スペーサー
12  扉ガード
13  ロータリーガード
14  駆動装置カップリングガード
15  駆動モーター / 速度コントローラー
16  軸台
17  軸台
18  ラックピニオンシリンダー
20  センサー / プローブ
20a  プログラマブルロジックコントローラー
20b  プログラマブルロジックコントローラーディスプレイ
20c  可変周波数駆動装置
21  前表面
22  上表面
23  シャフト
24  回転方向
26a  粒子
26b  粒子
26c  粒子
26d  粒子
26e  粒子
27  内面
30  シャフト延長部
30a  シャフト延長部 / ベースレベル
30b  シャフト延長部 / 高度
30c  シャフト延長部 / 高度
30d  高度
31  足部
32  底部
33  ボルト
34  モーターシャフト
35  スロット
37  方向
50  断面
51  まるみのある主表面部分
52  相対剪断力
53  主表面部分断面
54  主表面部分断面
55  主表面部分断面
56  主表面部分断面
57  主表面部分
58  主表面部分
59  主表面部分
60  主表面部分
61  相対剪断力
62  相対剪断力
63  相対剪断力
64  相対剪断力
65  長さ
66  長さ
67  長さ
68  長さ
69  断面
70  先端の鋭角面
71  鈍角面
72  断面
73  面
74  面
75  面
76  断面
77  先端の鋭角面
78  鈍角面
79  末端の鋭角面
80  断面
84  断面
85  先端の上昇する弓状面
86  末端の低減する弓状面
87  断面
88  先端の鋭角面
89  末端の鋭角面
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【外国語明細書】
2019048777000001.pdf