(57)【要約】【課題】本発明は、患者が受ける痛みの治療を含む、患者における種々の症状の治療のための製品および方法を提供する。【解決手段】本発明は、具体的には、活性剤を提供するとともに製剤の十分な頬接着性を提供する自己支持性製剤に関する。さらに、本発明は、活性剤の流用乱用の可能性を低減するのに有用な製剤を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含み、
前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記拮抗薬の比は、重量で約４０：１〜約１：１０である自己支持性フィルム製剤組成物。
【請求項２】
前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記拮抗薬の前記比は、重量で約４：１〜約１：１０である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記拮抗薬の前記比は、重量で約５：１〜約１：２である請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記拮抗薬の前記比は、重量で約１：２〜約２：１である請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記キレート剤または抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ジブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記キレート剤または抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩である請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記拮抗薬は、ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記作動薬は、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記拮抗薬は、ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、かつ前記作動薬は、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩である請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記作動薬を含み、かつ前記第２領域は前記拮抗薬を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含み、
前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約４０：１〜約１：１０である自己支持性フィルム製剤組成物。
【請求項１２】
前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記ナロキソンの前記比は、重量で約４：１〜約１：１０である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記ナロキソンの前記比は、重量で約５：１〜約１：２である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記ナロキソンの前記比は、重量で約１：２〜約２：１である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記キレート剤または抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ジブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記キレート剤または抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最大にするのに十分な量の緩衝剤をさらに含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物がユーザの口腔内にある時間中は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な緩衝容量を備えた緩衝系をさらに含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、かつ前記第２領域は前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩は約３〜約９の局所ｐＨを有する請求項１１に記載の組成物。
【請求項２１】
前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩は約２〜約４の局所ｐＨを有する請求項１１に記載の組成物。
【請求項２２】
ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）と、
を含み、
前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約４：１〜約１：２である自己支持性フィルム製剤組成物。
【請求項２３】
前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約１：２〜約２：１である請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最大にするのに十分な量の緩衝剤をさらに含む請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物がユーザの口腔内にある時間中は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な緩衝容量を備えた緩衝系をさらに含む請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、かつ前記第２領域は前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩は約３〜約９の局所ｐＨを有する請求項２２に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩は約２〜約４の局所ｐＨを有する請求項２２に記載の組成物。
【請求項２９】
ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量の塩酸ブプレノルフィンと、
ｃ．治療有効量の塩酸ナロキソンと、
ｄ．エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）と、
を含み、
前記ＥＤＴＡに対する前記塩酸ナロキソンの比は、重量で約４：１〜約１：２である自己支持性フィルム製剤組成物。
【請求項３０】
前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記塩酸ブプレノルフィンを含み、かつ前記第２領域は前記塩酸ナロキソンを含む請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．前記作動薬の吸収を最大にするのに十分な緩衝剤と、
ｄ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む自己支持性フィルム製剤組成物。
【請求項３２】
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記作動薬は部分的作動薬である請求項３１に記載の組成物。
【請求項３５】
前記作動薬はオピオイド作動薬である請求項３１に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物は約４〜約９の局所ｐＨを有する請求項３１に記載の組成物。
【請求項３７】
治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む請求項３１に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記作動薬を含み、かつ前記第２領域は前記拮抗薬を含む請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記第１領域は約４〜約９の局所ｐＨを有する請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記局所ｐＨは約５．５である請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記第２領域は約２〜約４の局所ｐＨを有する請求項３８に記載の組成物。
【請求項４２】
前記局所ｐＨは約２である請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ポリマー担体マトリックスは、前記組成物のうち少なくとも２５重量％の量の少なくとも１つのポリマーを含む請求項３１に記載の組成物。
【請求項４４】
前記緩衝剤は、作動薬に対し、約２：１〜約１：５の緩衝剤の量で存在する請求項３１に記載の組成物。
【請求項４５】
前記組成物は少なくとも１つの自己支持性フィルム形成ポリマーを含む請求項３１に記載の組成物。
【請求項４６】
前記作動薬は、製剤あたり約２ｍｇ〜約１６ｍｇの量で存在する請求項３１に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項４７】
前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、及びそれらの組合せを含む請求項３１に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項４８】
前記緩衝剤は、酢酸、酢酸ナトリウム、及びそれらの組合せを含む請求項３１に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項４９】
ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．緩衝系と、
ｅ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含み、
前記緩衝系は、前記組成物がユーザの口腔内にある時間中は、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な緩衝容量を備える自己支持性フィルム製剤組成物。
【請求項５０】
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
前記作動薬は部分的作動薬である請求項４９に記載の組成物。
【請求項５３】
前記作動薬はオピオイド作動薬である請求項４９に記載の組成物。
【請求項５４】
前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記作動薬を含み、かつ前記第２領域は前記拮抗薬を含む請求項４９に記載の組成物。
【請求項５５】
前記作動薬は約４〜約９の局所ｐＨを有する請求項４９に記載の組成物。
【請求項５６】
前記拮抗薬は約２〜約４の局所ｐＨを有する請求項４９に記載の組成物。
【請求項５７】
ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記作動薬の吸収を最大にするのに十分な量の緩衝剤と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、
ｂ．患者に前記フィルム製剤組成物を投与するステップと、
を含む治療方法。
【請求項５８】
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記作動薬は部分的作動薬である請求項５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記作動薬はオピオイド作動薬である請求項５７に記載の方法。
【請求項６２】
前記作動薬は約４〜約９の局所ｐＨを有する請求項５７に記載の方法。
【請求項６３】
前記作動薬は約５．５の局所ｐＨを有する請求項５７に記載の方法。
【請求項６４】
前記組成物は、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩をさらに含む請求項５７に記載の方法。
【請求項６５】
前記拮抗薬は約２〜約４の局所ｐＨを有する請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
前記フィルム製剤組成物は、前記患者の粘膜を介してユーザに投与される請求項５７に記載の方法。
【請求項６７】
前記フィルム製剤組成物は、少なくとも1分間、前記患者の前記粘膜に残る請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｖ．約４〜約９の前記作動薬の局所ｐＨを得るのに十分な量の第１緩衝剤と、
ｖ．約２〜約４の前記拮抗薬の局所ｐＨを得るのに十分な量の第２緩衝剤と、
ｖｉ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、
ｂ．ユーザに前記フィルム製剤組成物を投与するステップと、
を含む治療方法。
【請求項６９】
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記作動薬を含み、かつ前記第２領域は前記拮抗薬を含む請求項６８に記載の組成物。
【請求項７２】
前記作動薬は部分的作動薬である請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
前記作動薬はオピオイド作動薬である請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
ａ．ｉ．第１ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の第１緩衝系と、
を含む第１領域と、
ｂ．ｉ．第２ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の拮抗薬と、
ｉｉｉ．前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の第２緩衝系と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む第２領域と、
を含む自己支持性フィルム製剤組成物。
【請求項７５】
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項７４に記載の組成物。
【請求項７６】
前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である請求項７４に記載の組成物。
【請求項７７】
前記作動薬は部分的作動薬である請求項７４に記載の組成物。
【請求項７８】
前記作動薬はオピオイド作動薬である請求項７４に記載の組成物。
【請求項７９】
前記第１緩衝系は、約４〜約９の前記第１領域の局所ｐＨを与えるのに十分な量存在する請求項７４に記載の組成物。
【請求項８０】
前記第１緩衝系は、約５．５の前記第１領域の局所ｐＨを与えるのに十分な量存在する請求項７４に記載の組成物。
【請求項８１】
前記第２緩衝系は、約２〜約４の前記第２領域の局所ｐＨを与えるのに十分な量存在する請求項７４に記載の組成物。
【請求項８２】
前記第２領域は、前記第１領域の少なくとも１つの表面上にコーティングされる請求項７４に記載の組成物。
【請求項８３】
前記第２領域は、前記第１領域の少なくとも１つの表面に積層される請求項７４に記載の組成物。
【請求項８４】
前記第１及び第２領域は隣接した配置にある請求項７４に記載の組成物。
【請求項８５】
ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．約２〜約４の前記拮抗薬の局所ｐＨを得るのに十分な緩衝系と
ｅ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む自己支持性フィルム製剤組成物。
【請求項８６】
ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記拮抗薬の吸収を阻害しかつ前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な緩衝系と、
ｅ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む自己支持性フィルム製剤組成物。
【請求項８７】
ａ．ｉ．第１ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の第１緩衝系と、
を含む第１領域と、
ｂ．ｉ．第２ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の拮抗薬と、
ｉｉｉ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の第２緩衝系と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む第２領域と、
を含む自己支持性フィルム製剤組成物。
【請求項８８】
前記第１及び第２緩衝系は同じである請求項８７に記載の組成物。
【請求項８９】
フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、
ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｖ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分で、かつ前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、
ｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
ｂ．自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記フィルム形成組成物を乾燥するステップと、
を含むプロセス。
【請求項９０】
ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｖ．前記作動薬に対して約０．６２4〜５．６３８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイル及び前記拮抗薬に対して約４１．０４〜３２３．７５ｐｇ／ｍｌのＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分な量の緩衝系と
ｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、
ｂ．前記フィルム製剤組成物をユーザに投与するステップと、
を含む治療方法。
【請求項９１】
ａ．ｉ．第１ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の第１緩衝系と、
を含む第１領域と、
ｂ．ｉ．第２ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の拮抗薬と、
ｉｉｉ．前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の第２緩衝系と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む第２領域と、
を含み、
前記第２領域は、ユーザの口腔内に置かれた時、前記第１領域よりも速い速度で溶解する自己支持性フィルム製剤組成物。
【請求項９２】
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項９１に記載の組成物。
【請求項９３】
前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である請求項９１に記載の組成物。
【請求項９４】
前記第１ポリマーマトリックスは中速溶解性ポリマーである請求項９１に記載の組成物。
【請求項９５】
前記第２ポリマーマトリックスは高速溶解性ポリマーである請求項９１に記載の組成物。
【請求項９６】
前記第１緩衝系は、前記作動薬に対して約４〜約９の局所ｐＨを与えるのに十分である請求項９１に記載の組成物。
【請求項９７】
前記第２緩衝系は、前記拮抗薬に対して約２〜約４の局所ｐＨを与えるのに十分である請求項９１に記載の組成物。
【請求項９８】
フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、
ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の緩衝剤と、
を含む第１フィルム形成組成物をキャストするステップと、
ｂ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む第２フィルム形成組成物をキャストするステップと、
ｃ. 自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せるステップと、
を含むプロセス。
【請求項９９】
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項９８に記載のプロセス。
【請求項１００】
前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である請求項９８に記載のプロセス。
【請求項１０１】
前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第１フィルム形成組成物は乾燥される請求項９８に記載のプロセス。
【請求項１０２】
前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第２フィルム形成組成物は乾燥される請求項９８に記載のプロセス。
【請求項１０３】
前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第１フィルム形成組成物は少なくとも部分的に乾燥される請求項９８に記載のプロセス。
【請求項１０４】
前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第２フィルム形成組成物は少なくとも部分的に乾燥される請求項９８に記載のプロセス。
【請求項１０５】
ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最大にするのに十分な緩衝剤と、
ｄ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｅ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含むフィルム製剤組成物。
【請求項１０６】
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０７】
前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０８】
前記組成物は、約４〜約９の局所ｐＨを有する請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１０９】
前記組成物は第１領域及び第２領域を含み、前記第１領域は前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、かつ前記第２領域は前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１１０】
前記第１領域は、約４〜約９の局所ｐＨを有する請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１１】
前記局所ｐＨは約５．５である請求項１１０に記載の組成物。
【請求項１１２】
前記第２領域は、約２〜約４の局所ｐＨを有する請求項１０９に記載の組成物。
【請求項１１３】
前記局所ｐＨは約２である請求項１１２に記載の組成物。
【請求項１１４】
前記ポリマー担体マトリックスは、前記組成物のうち、少なくとも２５重量％の量の少なくとも１つのポリマーを備える請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１１５】
前記緩衝剤は、作動薬に対して、約２：１〜約１：５の緩衝剤の量で存在する請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１１６】
前記組成物は、少なくとも１つの自己支持性フィルム形成ポリマーを含む請求項１０５に記載の組成物。
【請求項１１７】
前記作動薬は、製剤あたり約２ｍｇ〜約１６ｍｇの量で存在する請求項１０５に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１１８】
前記緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸及びそれらの組合せを含む請求項１０５に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１１９】
前記緩衝剤は、酢酸、酢酸ナトリウム及びそれらの組合せを含む請求項１０５に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１２０】
前記キレート剤は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する請求項１０５に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１２１】
前記ＥＤＴＡは、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する請求項１０７に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１２２】
前記ＥＤＴＡは、全フィルム製剤組成物のうち、約１〜約７．５重量％の量存在する請求項１０７に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１２３】
前記ＥＤＴＡは、全フィルム製剤組成物のうち、約１〜約２重量％の量存在する請求項１０７に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１２４】
前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は、約０．５；２〜約２：０．５である請求項１０７に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１２５】
前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は、約１：２〜約２：１である請求項１０７に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１２６】
ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最大にするのに十分な緩衝剤と、
ｉｖ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、
ｂ．患者に前記フィルム製剤組成物を投与するステップと、
を含む治療方法。
【請求項１２７】
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１２６に記載の組成物。
【請求項１２８】
前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である請求項１２６に記載の組成物。
【請求項１２９】
前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約４〜約９の局所ｐＨを有する請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３０】
前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約２〜約４の局所ｐＨを有する請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３１】
前記フィルム製剤組成物は、前記患者の粘膜を介して前記ユーザに投与される請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３２】
前記フィルム製剤組成物は、少なくとも１分間前記患者の粘膜に残る請求項１２６に記載の方法。
【請求項１３３】
前記キレート剤は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する請求項９６に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１３４】
前記ＥＤＴＡは、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する請求項１２８に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１３５】
前記ＥＤＴＡは、全フィルム製剤組成物のうち、約１〜約７．５重量％の量で存在する請求項１２８に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１３６】
前記ＥＤＴＡは、全フィルム製剤組成物のうち、約１〜約２重量％の量で存在する請求項１２８に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１３７】
前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は、約０．５：２〜約２：０．５である請求項１２８に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１３８】
前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は、約１：２〜約２：１である請求項１２８に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１３９】
ａ．ｉ．第１ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最適化するのに十分な量の第１緩衝系と、
を含む第１領域と、
ｂ. ｉ．第２ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な量の第２緩衝系と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む第２領域と、
を含むフィルム製剤組成物。
【請求項１４０】
前記キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸及びその塩、タンパク質、多糖類、ポリ核酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１３９に記載の組成物。
【請求項１４１】
前記キレート剤はエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）である請求項１３９に記載の組成物。
【請求項１４２】
前記第１緩衝系は、約４〜約９の前記第１領域の局所ｐＨを与えるのに十分な量存在する請求項１３９に記載の組成物。
【請求項１４３】
前記第１緩衝系は、約５．５の前記第１領域の局所ｐＨを与えるのに十分な量存在する請求項１３９に記載の組成物。
【請求項１４４】
前記第２緩衝系は、約２〜約４の前記第２領域の局所ｐＨを与えるのに十分な量存在する請求項１３９に記載の組成物。
【請求項１４５】
前記第２領域は、前記第１領域の少なくとも１つの表面上にコーティングされる請求項１３９に記載の組成物。
【請求項１４６】
前記第２領域は、前記第１領域の少なくとも１つの表面に積層される請求項１３９に記載の組成物。
【請求項１４７】
前記第１及び第２領域は隣接した配置にある請求項１３９に記載の組成物。
【請求項１４８】
前記キレート剤は、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する請求項１３９に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１４９】
前記ＥＤＴＡは、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の酸化を阻害するのに十分な量存在する請求項１４１に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１５０】
前記ＥＤＴＡは、前記第２領域のうち約１〜約７．５重量％の量で存在する請求項１４１に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１５１】
前記ＥＤＴＡは、前記第２領域のうち約１〜約２重量％の量で存在する請求項１４１に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１５２】
前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は約０．５：２〜約２：０．５である請求項１４１に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１５３】
前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の重量比は約１：２〜約２：１である請求項１４１に記載のフィルム製剤組成物。
【請求項１５４】
フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、
ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｖ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最適化するのに十分で、かつ前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、
ｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含むフィルム形成組成物をキャストするステップと、
ｂ．自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記フィルム形成組成物を乾燥するステップと、
を含むプロセス。
【請求項１５５】
ａ．  ｉ．第１ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最適化するのに十分な量の第１緩衝系と、
を含む第１領域と、
ｂ．ｉ．第２ポリマーマトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な量の第２緩衝系と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含み、
前記第２領域は、ユーザの口腔内に置かれた時、前記第１領域よりも速い速度で溶解する自己支持性フィルム製剤組成物。
【請求項１５６】
前記第１ポリマーマトリックスは中速溶解性ポリマーである請求項１５５に記載の組成物。
【請求項１５７】
前記第２ポリマーマトリックスは高速溶解性ポリマーである請求項１５５に記載の組成物。
【請求項１５８】
前記第１緩衝系は、前記作動薬に対して約４〜約９の局所ｐＨを与えるのに十分である請求項１５５に記載の組成物。
【請求項１５９】
前記第２緩衝系は、前記拮抗薬に対して約２〜約４の局所ｐＨを与えるのに十分である請求項１５５に記載の組成物。
【請求項１６０】
フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、
ａ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を最適化するのに十分な量の緩衝剤と、
を含む第１フィルム形成組成物をキャストするステップと、
ｂ．ｉ．ポリマー担体マトリックスと、
ｉｉ．治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、
ｉｉｉ．前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、
ｉｖ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含む第２フィルム形成組成物をキャストするステップと、
ｃ．自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せるステップと、
を含むプロセス。
【請求項１６１】
前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第１フィルム形成組成物は乾燥される請求項１６０に記載のプロセス。
【請求項１６２】
前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第２フィルム形成組成物は乾燥される請求項１６０に記載のプロセス。
【請求項１６３】
前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に組合せる前記ステップの前に、前記第１フィルム形成組成物は少なくとも部分的に乾燥される請求項１６０に記載のプロセス。
【請求項１６４】
前記第１フィルム形成組成物と前記第２フィルム形成組成物を一緒に積層する前記ステップの前に、前記第２フィルム形成組成物は少なくとも部分的に乾燥される請求項１６０に記載のプロセス。
【請求項１６５】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項３１に記載の組成物。
【請求項１６６】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項３１に記載の組成物。
【請求項１６７】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１６６に記載の組成物。
【請求項１６８】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項３１に記載の組成物。
【請求項１６９】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１６８に記載の組成物。
【請求項１７０】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項４９に記載の組成物。
【請求項１７１】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項４９に記載の組成物。
【請求項１７２】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１７１に記載の組成物。
【請求項１７３】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項４９に記載の組成物。
【請求項１７４】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１７３に記載の組成物。
【請求項１７５】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項５７に記載の方法。
【請求項１７６】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項５７に記載の方法。
【請求項１７７】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１７６に記載の方法。
【請求項１７８】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項５７に記載の方法。
【請求項１７９】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１７８に記載の組成物。
【請求項１８０】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項６８に記載の方法。
【請求項１８１】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項６８に記載の方法。
【請求項１８２】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１８１に記載の方法。
【請求項１８３】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項６８に記載の方法。
【請求項１８４】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１８３に記載の組成物。
【請求項１８５】
前記第２領域は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項７４に記載の組成物。
【請求項１８６】
前記第２領域は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項７４に記載の組成物。
【請求項１８７】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１８６に記載の組成物。
【請求項１８８】
前記第２領域は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項７４に記載の組成物。
【請求項１８９】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１８８に記載の組成物。
【請求項１９０】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項８５に記載の組成物。
【請求項１９１】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項８５に記載の組成物。
【請求項１９２】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１９１に記載の組成物。
【請求項１９３】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項８５に記載の組成物。
【請求項１９４】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１９３に記載の組成物。
【請求項１９５】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項８６に記載の組成物。
【請求項１９６】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項８６に記載の組成物。
【請求項１９７】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１９６に記載の組成物。
【請求項１９８】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項８６に記載の組成物。
【請求項１９９】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項１９８に記載の組成物。
【請求項２００】
前記第２領域は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項８７に記載の組成物。
【請求項２０１】
前記第２領域は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項８７に記載の組成物。
【請求項２０２】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２０２に記載の組成物。
【請求項２０３】
前記第２領域は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項８７に記載の組成物。
【請求項２０４】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２０３に記載の組成物。
【請求項２０５】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項８９に記載の方法。
【請求項２０６】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項８９に記載の方法。
【請求項２０７】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２０６に記載の方法。
【請求項２０８】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項８９に記載の方法。
【請求項２０９】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２０８に記載の方法。
【請求項２１０】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項９０に記載の方法。
【請求項２１１】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項９０に記載の方法。
【請求項２１２】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２１１に記載の方法。
【請求項２１３】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項９０に記載の方法。
【請求項２１４】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２１３に記載の方法。
【請求項２１５】
前記第２領域は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項９１に記載の組成物。
【請求項２１６】
前記第２領域は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項９１に記載の組成物。
【請求項２１７】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２１６に記載の方法。
【請求項２１８】
前記第２領域は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項９１に記載の方法。
【請求項２１９】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２１８に記載の方法。
【請求項２２０】
前記第２フィルム形成組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項９８に記載のプロセス。
【請求項２２１】
前記第２フィルム形成組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項９８に記載のプロセス。
【請求項２２２】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２２１に記載のプロセス。
【請求項２２３】
前記第２フィルム形成組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項９８に記載のプロセス。
【請求項２２４】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２２３に記載のプロセス。
【請求項２２５】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項１０５に記載の組成物。
【請求項２２６】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項１０５に記載の組成物。
【請求項２２７】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２２６に記載の組成物。
【請求項２２８】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項１０５に記載の組成物。
【請求項２２９】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２２８に記載の組成物。
【請求項２３０】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項１２６に記載の組成物。
【請求項２３１】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項１２６に記載の組成物。
【請求項２３２】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２３１に記載の組成物。
【請求項２３３】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項１２６に記載の方法。
【請求項２３４】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２３３に記載の方法。
【請求項２３５】
前記第２領域は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項１３９に記載の組成物。
【請求項２３６】
前記第２領域は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項１３９に記載の組成物。
【請求項２３７】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２３６に記載の組成物。
【請求項２３８】
前記第２領域は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項１３９に記載の組成物。
【請求項２３９】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２３８に記載の組成物。
【請求項２４０】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項１５４に記載のプロセス。
【請求項２４１】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項１５４に記載のプロセス。
【請求項２４２】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２４２に記載のプロセス。
【請求項２４３】
前記自己支持性フィルム製剤組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項１５４に記載のプロセス。
【請求項２４４】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２４３に記載のプロセス。
【請求項２４５】
前記第２領域は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項１５５に記載の組成物。
【請求項２４６】
前記第２領域は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項１５５に記載の組成物。
【請求項２４７】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２４６に記載の組成物。
【請求項２４８】
前記第２領域は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項１５５に記載の組成物。
【請求項２４９】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２４８に記載の組成物。
【請求項２５０】
前記第２フィルム形成組成物は、キレート剤を含み、抗酸化剤を含まない請求項１６０に記載のプロセス。
【請求項２５１】
前記第２フィルム形成組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む請求項１６０に記載のプロセス。
【請求項２５２】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２５１に記載のプロセス。
【請求項２５３】
前記第２フィルム形成組成物は、抗酸化剤を含み、キレート剤を含まない請求項１６０に記載のプロセス。
【請求項２５４】
前記抗酸化剤は、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンゾイミダゾール及びそれらの組合せからなる群から選択される請求項２５３に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療活性物質を含有するフィルムに関連する組成物、製造方法、製品及び使用方法に関する。より具体的には、本発明は、単独でまたは緩衝系との組合せで作用する作動薬を提供し、その作動薬の治療吸収を最大にするような自己支持性剤形に関する。いくつかの実施形態は、緩衝系とともに拮抗薬も含み、その緩衝系はその拮抗薬の吸収を最小にするように作用する。このような組成物は、活性物質の誤用を防止し、一方剤形の十分な頬接着性を提供するのに、特に有用である。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は２０１３年３月１５日出願の米国特許出願ＵＳ１３／８４２，５４３、２０１４年３月４日出願の米国特許出願ＵＳ１４／1９６，０８２の利益を主張するＰＣＴ国際出願であり、それらの全体の内容が参照により本明細書に援用される。
【０００３】
単一の剤形での２つの治療活性物質の口径投与は、1つの活性物質を体内に吸収させ、他の活性物質を実質的に吸収されないままにしておくことが意図されるならば、複雑になり得る。例えば、1つの活性物質はあるｐＨで口の中で比較的可溶性であり、他の活性物質は同じｐＨで比較的不溶性であり得る。さらに、各治療薬の吸収速度は、荷電と非荷電の化学種の吸収の相違により、実質的に異なるであろう。これらの要因は、治療薬を適切に同時投与することにおけるいくつかの課題を表す。
【０００４】
治療薬の同時投与は、多くの用途を有する。そのような治療分野には、痛みまたは他の医学的状態に苦しむ個人の治療が含まれる。このような個人は、治療薬への重大な身体的依存性に陥る傾向を有し得るものであり、これは、治療薬が個人に投与されていない場合に、潜在的に危険な離脱効果をもたらす。患者に治療を提供するためには、少ないレベルの治療薬を与えることが知られているが、これは、状態を治療する効果を提供するが、その治療薬によって提供され得る「恍惚感」を提供しない。提供薬は作動薬または部分的作動薬であってもよく、これは、患者が経験している痛みや他の症状の低減を提供することができる。しかし、これらの治療薬が、低いレベルの陶酔効果だけを提供するとしても、それらは、非経口で個人によって濫用されることが可能である。このような場合には、治療薬と第２の治療薬との組合せを提供することが望ましく、これは第１の薬物の流用乱用の可能性を減少させることができる。例えば、作動薬または部分的作動薬との組合せでの拮抗薬製剤を提供することが知られている。麻薬拮抗薬は、受容体をブロックするために、脳内の受容体に結合し、従って作動薬の影響を低減する。
【０００５】
麻薬物質のそのような組合せの１つは、経口摂取錠剤として商品名Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）で販売されている。しかし、錠剤形態でのこのような組合せは、乱用の可能性を有する。いくつかの例では、薬物を与えられた患者は、錠剤を飲み込むことなく、口の中に錠剤を保存し、その後錠剤から作動薬を抽出し、個人の体内に薬剤を注入することができる。特定の拮抗薬（例えば高水溶性の拮抗薬）は、作動薬を分離する能力を低減するために使用することができるが、乱用の可能性はまだ存在する。さらに、痛み緩和作動薬との組合せで拮抗薬を取込むと、便秘や他の望ましくない効果などの、作動薬の投与に伴う副作用が軽減されることが見出されている。一旦投与されたら、容易に口から除去することができない製剤を提供することが望ましい。
【０００６】
所望の吸収レベルの作動薬と拮抗薬を提供するとともに、口の中で接着効果を与えて、一旦口の中に置かれたら除去するのを難しくし、拮抗薬の吸収を阻害しつつ作動薬の最適吸収を達成するような経口溶解性フィルム剤形の必要性が現在ある。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の一実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、キレート剤または抗酸化剤と、を含み、前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記拮抗薬の比は、重量で約４０：１〜約１：１０である自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。
【０００８】
本発明の他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、キレート剤または抗酸化剤と、を含み、前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約４０：１〜約１：１０である自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。
【０００９】
本発明の他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量のブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量のナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩と、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）と、を含み、前記ＥＤＴＡに対する前記ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩の比は、重量で約４：１〜約１：２である自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。
【００１０】
本発明の他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の塩酸ブプレノルフィンと、治療有効量の塩酸ナロキソンと、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩（ＥＤＴＡ）と、を含み、前記ＥＤＴＡに対する前記塩酸ナロキソンの比は、重量で約４：１〜約１：２である自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。
【００１１】
本発明の一実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記作動薬の吸収を最大にするのに十分な緩衝剤と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。
【００１２】
本発明の他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記作動薬の吸収を最大にするのに十分な緩衝剤と、キレート剤または抗酸化剤と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。本発明の他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、緩衝系と、キレート剤または抗酸化剤と、を含み、前記緩衝系は、前記組成物がユーザの口腔内にある時間中は、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な緩衝容量を備える自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。
【００１３】
本発明の他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、緩衝系と、を含み、前記緩衝系は、前記組成物がユーザの口腔内にある時間中は、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な緩衝容量を有する自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。
【００１４】
本発明のさらに他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記作動薬の吸収を最大にするのに十分な量の緩衝剤と、を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、患者に前記フィルム製剤組成物を投与するステップと、を含む治療方法が提供される。
【００１５】
本発明の他のいくつかの実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、約４〜約９の前記作動薬の局所的ｐＨを得るのに十分な量の第１緩衝剤と、約２〜約４の前記拮抗薬の局所的ｐＨを得るのに十分な量の第２緩衝剤と、を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、ユーザに前記フィルム製剤組成物を投与するステップと、を含む治療方法が提供される。
【００１６】
本発明の他の実施形態では、第１ポリマーマトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の第１緩衝系と、を含む第１領域と、第２ポリマーマトリックスと、治療有効量の拮抗薬と、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の第２緩衝系と、を含む第２領域と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態では、治療有効量の作動薬を含む第１領域と治療有効量の拮抗薬を含む第２領域とを含む、経口溶解フルム剤形が提供され、この剤形は、前記作動薬に対して約０．８６８〜６．９４ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイル及び前記拮抗薬に対して約３２．５〜２６０ｐｇ／ｍｌのＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを具備する。
【００１８】
本発明の他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、約２〜約４の前記拮抗薬の局所的ｐＨを得るのに十分な緩衝系と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。
【００１９】
本発明の一実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記拮抗薬の吸収を阻害し、作動薬の吸収を最適化するのに十分な緩衝系と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。
【００２０】
本発明の他の実施形態では、第１ポリマーマトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の第１緩衝系と、を含む第１領域と、第２ポリマーマトリックスと、治療有効量の拮抗薬と、フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の第２緩衝系と、を含む第２領域と、を含む自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。
【００２１】
本発明のさらに他の実施形態では、フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分であり、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、を含むフィルム形成組成物をキャストするステップと、前記自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記フィルム形成組成物を乾燥するステップと、を含むプロセスが提供される。
【００２２】
本発明のさらに他の実施形態では、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記作動薬に対して約０．６２4〜５．６３８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイル及び前記拮抗薬に対して３２４ｐｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを提供するのに十分な量の緩衝系と、を含むフィルム製剤組成物を準備するステップと、前記フィルム製剤組成物をユーザに投与するステップと、を含む治療方法が提供される。
【００２３】
本発明の他の実施形態では、第１ポリマーマトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の第１緩衝系と、を含む第１領域と、第２ポリマーマトリックスと、治療有効量の拮抗薬と、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の第２緩衝系と、を含む第２領域と、を含み、前記第２領域は、ユーザの口腔内に置かれた時、前記第１領域よりも速い速度で溶解する自己支持性フィルム製剤組成物が提供される。
【００２４】
本発明の他の実施形態では、フィルム製剤組成物を形成するプロセスであって、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記作動薬の吸収を最適化するのに十分な量の緩衝剤と、を含む第１フィルム形成組成物をキャストするステップと、ポリマー担体マトリックスと、治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、前記フィルム製剤組成物がユーザの口の中に置かれた時、前記拮抗薬の吸収を阻害するのに十分な量の緩衝剤と、を含む第２フィルム形成組成物をキャストするステップと、自己支持性フィルム製剤組成物を形成するために、前記第１フィルム形成組成物と前記第２のフィルム形成組成物を一緒に積層するステップと、を含むプロセスが提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、ＥＤＴＡ濃度調査の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
定義
本明細書で使用される場合、用語Ｃｍａｘは、ヒト被験体への組成物の投与後の平均最大血漿濃度を意味する。また本明細書で使用される場合、用語ＡＵＣは、本明細書中で形成される組成物の投与後の血漿濃度−時間曲線下の平均面積を指す。以下により詳細に記載されるように、用語「吸収を最適化する」は、必ずしも、組成物の最大吸収に達することを指すのではなく、むしろ所与のｐＨでの吸収の最適なレベルに達していることを指す。「最適な」吸収は、例えば、現在利用可能なＳｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤の投与と生物学的に同等の吸収を提供するレベルであってもよい。従って、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）と生物学的に同等の吸収が所望される場合、ブプレノルフィンのＣｍａｘは、所定のｐＨで２〜１６ｍｇのブプレノルフィンを有する製剤で、約０．６７〜約５．３６ｎｇ／ｍｌとなり得る。同様に、ブプレノルフィンの「最適」ＡＵＣは、所定のｐＨで２−１６ｍｇのブプレノルフィンを有する製剤で、約７．４３〜約５９．４６ｈｒ*ｎｇ／ｍｌとなり得る。以下により詳細に説明するように、驚くべきことに、１つの特定の作動薬であるブプレノルフィンの吸収が、約５．５〜６．５と同様に約３〜４の局所ｐＨで最適な吸収を与え得ることが発見された。従って、約３〜４または５．５〜６．５の局所ｐＨを与えることにより、ブプレノルフィンの吸収を「最適化」することができる。
【００２７】
「吸収を最大化する」は、約４〜約９の局所ｐＨで達成される最大インビボ吸収値を指す。
【００２８】
用語「局所ｐＨ」は、例えば、マトリックスがユーザの口の中で水和及び／または溶解する時の、活性剤のすぐ周囲の担体マトリックスの領域の局所ｐＨを指す。
【００２９】
活性剤の吸収を「阻害する」ことにより、できるだけ完全に活性剤のイオン化状態を達成することが意味され、活性剤は、ほとんどまたは全く、測定できる程度に吸収性でない。例えば、３〜３．５の局所ｐＨで、０．５ｍｇ〜４．０ｍｇの製剤に対するナロキソンなどの活性剤のＣｍａｘは３２．５〜２６０ｐｇ／ｍｌの範囲であり、０．５ｍｇ〜４．０ｍｇの剤に対するナロキソンのＡＵＣは９０．５５〜７２４．４ｈｒ*ｐｇ／ｍｌの範囲である。３．０未満の局所ｐＨでは、さらなるイオン化が期待されるので、より低い吸収がもたらされることが理解される。
【００３０】
用語「生物学的に同等」は、異なる製品において、所定の活性剤のＣｍａｘ及びＡＵＣ値の８０％〜１２５％を得ることを意味する。例えば、市販のＳｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤（２ｍｇのブプレノルフィンと０．５ｍｇのナロキソンを含む）のブプレノルフィンのＣｍａｘとＡＵＣ値が、それぞれ、０．７８０ｎｇ／ｍｌと６．７８９ｈｒ*ｎｇ／ｍｌであるとすると、生物学的に同等の生成物は、０．６２４〜０．９７５ｎｇ／ｍｌの範囲のブプレノルフィンのＣｍａｘ、及び５．４３１〜８．４８６ｈｒ*ｎｇ／ｍｌのブプレノルフィンのＡＵＣ値を持つであろう。
【００３１】
用語「フィルム」は、長方形、正方形、または他の所望の形状を含む任意の形状の薄いフィルム、シート及びウエハを、含むことが理解されるであろう。本明細書に記載されるフィルムは、ユーザの口腔内に配置することができるように、任意の所望の厚さ及びサイズであることができる。例えば、フィルムは、約０．１〜約１０ｍｉｌの比較的薄い厚さを有するか、または、約１０〜約３０ｍｉｌのやや厚い厚さを有することができる。いくつかのフィルムでは、厚さは、より厚く、すなわち、約３０ｍｉｌ超であってもてもよい。フィルムは、単層であってもよく、または積層フィルムを含む多層であってもよい。
【００３２】
経口溶解フィルムは、一般に、高速溶解、中速溶解及び低速溶解の３つの主なクラスに分類される。高速溶解フィルムは、一般に、口の中で約１〜約３０秒で溶解する。中速溶解フィルムは、一般に、口の中で約１〜約３０分で溶解し、低速溶解フィルムは、一般に、口の中で、約３０分超で溶解する。高速溶解フィルムは、低分子量の親水性ポリマー（すなわち、約１，０００〜９,０００の分子量を有するポリマー、または２００，０００未満の分子量を有するポリマー）からなることができる。対照的に、低速溶解フィルムは、一般に高分子量ポリマー（すなわち、数百万の分子量を有する）を有する。
【００３３】
中速溶解フィルムは、高速と低速溶解フィルムの間に入る傾向がある。中速溶解フィルムはかなり速く溶解するが、良好なレベルの粘膜接着性も有する。中速溶解フィルムはまた、弾力があり、素早く湿潤され得、また一般にユーザに対し刺激が少ない。本発明では、高速溶解と中速溶解のカテゴリの間に入るフィルムを使用するのが好ましい。そのような中速溶解フィルムは、最も好ましくは約１〜約２０分の、十分に速い溶解速度を与えるとともに、そのフィルムが一旦ユーザの口腔内に配置されると、容易に除去できないように、許容可能なレベルの粘膜接着性を与える。
【００３４】
本明細書に記載の本発明のフィルムは、１つ以上の作動薬または部分的作動薬を含むことができる。本明細書で使用される場合、用語「作動薬」は、ユーザの体内で生理学的な応答または活性を提供することができる化学物質を指す。本明細書に記載されるフィルムは、さらに、１つ以上の拮抗薬を含むことができる。本明細書で使用される場合、用語「拮抗薬」は、別の化学物質の生理活性を減少させるためにユーザの体内で作用する任意の化学物質を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される拮抗薬は、作動薬の生理活性を減少させ、及び／またはブロックするように作用することができる。活性物質は、水溶性であってもよく、または水不溶性であってもよい。本明細書で使用される場合、用語「水溶性」は、水を含むが水に限定されない溶媒中に、少なくとも部分的に溶解可能な物質を指す。用語「水溶性」は、その物質が溶媒中に１００％溶解し得ることを必ずしも意味するものではない。用語「水不溶性」は、水を含むが水に限定されない溶媒中に、容易には溶解し得ない物質を指す。溶媒は水を含むことができるか、あるいは、自分自身によって、または、水と結合して他の極性溶媒を含むことができる。
【００３５】
本発明のフィルム
本発明は、個人における痛みや他の症状を治療するとともに、治療の乱用の可能性を制限する方法に関する。より望ましくは、本発明は、例えば、鎮痛剤または他の痛みの緩和の治療剤を投与することによる、個人における肉体的苦痛の治療に関する。個人の痛みを治療することが知られているそのような治療薬の一つには、ブプレノルフィンなどの作動薬が含まれる。しかし、ブプレノルフィンは部分的作動薬であることが知られており、そのために乱用される可能性がある。従って、ブプレノルフィンを拮抗薬と組合せることが望ましく、それによって非経口注入による乱用の可能性が軽減される。薬剤のそのような組合せは、現在、商品名Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）で市販されている製品によって提供され、これは経口溶解錠剤である。この錠剤は、ブプレノルフィン（オピオイド作動薬）とナロキソン（オピオイド拮抗薬）の組合せを与える。しかし、ナロキソンのような拮抗薬を使用しても、ユーザに乱用されることがある。従って、本発明は、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）に生物学的に同等な効果を与える経口溶解フィルム製剤を提供することによって、患者の痛みまたは他の症状を治療する方法を提供する。そのフィルム製剤は、さらに好ましくは、ユーザの口の中にある間、頬接着性を提供し、配置後に除去するのを困難にする。
【００３６】
フィルム製剤組成物は、好ましくは、ポリマー担体マトリックスを含む。経口溶解性であれば、任意の所望のポリマー担体マトリックスが使用され得る。望ましくは、その製剤は容易に除去されないような十分な生体接着性を有するべきであり、投与された場合、ゲル状組織を形成するべきである。経口消費可能フィルムは、好ましくは、口腔内で中速溶解性であり活性物質の送達のために特に適しているが、高速及び持続の両方の放出組成物も、検討した様々な実施形態の中にある。いくつかの実施形態では、以下に詳細に説明されるように、本発明の組合せは、各領域が異なる溶解プロファイルを有する複数の領域を有するフィルムを含むことができる。
【００３７】
医薬品に使用されるフィルムは、当該技術分野で知られている他の充填剤を任意に含む、少なくとも１つのポリマーと溶媒の組合せによって生成することができる。溶媒は、水や、エタノール、イソプロパノール、アセトン、またはそれらの任意の組合せを含むが、これらに限定されない極性有機溶媒であることができる。いくつかの実施形態では、溶媒は、塩化メチレンなどの非極性有機溶媒であってもよい。フィルムは、選択されたキャスティングまたは堆積法、及び制御された乾燥工程を利用することによって調製することができる。例えば、フィルムは、制御された乾燥工程を経て調製することができ、この工程は、湿潤フィルムへの熱及び／または放射線エネルギーの適用を含み、それによって粘弾性組織を形成してフィルムの含量の均一性を制御する。このような方法は、本発明の譲受人に譲渡された米国特許ＵＳ７，４２５，２９２により詳細に記載されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組込まれている。あるいは、フィルムは、本発明の譲受人に譲渡された、２００４年５月２８日に出願され、米国特許出願公開ＵＳ２００５／００３７０５５Ａ１として公開された米国特許出願ＵＳ１０／８５６，１７６に記載されているように、押出されてもよく、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組込まれている。
【００３８】
フィルムに含まれるポリマーは、水溶性、水膨潤性、水不溶性、または水溶性、水膨潤性または水不溶性ポリマーのいずれかの１種以上の組合せであってもよい。ポリマーは、セルロースまたはセルロース誘導体を含んでもよい。有用な水溶性ポリマーの具体例は、ポリエチレンオキシド、プルラン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレート共重合体、カルボキシビニルコポリマー、デンプン、ゼラチン、およびそれらの組合せを含むが、これらに限定されない。有用な水不溶性ポリマーの具体例は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。より高用量に対しては、より低用量に適したポリマーと比較して高いレベルの粘度を与えるポリマーを組み込むことが望ましいであろう。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「水溶性ポリマー」及びその変形語は、水に少なくとも部分的に可溶性であり、望ましくは完全にまたは大部分が水に可溶性であるか、または水を吸収するポリマーを指す。水を吸収するポリマーは、水膨潤性ポリマーと呼ばれることが多い。本発明で有用な材料は、室温及び室温を超える温度などの他の温度で水溶性または水膨潤性であってもよい。また、その材料は、大気圧未満の圧力で水溶性または水膨潤性であってもよい。望ましくは、水溶性ポリマーは、少なくとも２０重量％の水を取込んで水溶性であるか、または水膨潤性である。２５重量％以上の水を取込む水膨潤性ポリマーも有用である。いくつかの実施形態では、このような水溶性ポリマーから形成されたフィルムは、体液との接触時に溶解可能であるのに十分に水溶性であり得る。
【００４０】
フィルムへの組込みに有用な他のポリマーは、生分解性のポリマー、コポリマー、ブロックポリマー、及びそれらの組合せを含む。用語「生分解性」は、物理的に壊れる材料（すなわち、生体侵食性材料）とは対照的に、溶媒の存在下で化学的に分解する材料を含むことが意図されることが理解される。上記の基準を満たす公知の有用なポリマーまたはポリマーのクラスにはポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリジオキサン、ポリオキサレート、ポリ（αエステル）、ポリ無水物、ポリアセテート、ポリカプロラクトン、ポリ（オルトエステル）、ポリアミノ酸、ポリアミノカーボネート、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリ（アルキルシアノアクリレート）、及びそれらの混合物及びコポリマーがある。追加の有用なポリマーは、Ｌ−及びＤ−乳酸のステレオポリマー、ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパン酸とセバシン酸のコポリマー、セバシン酸コポリマー、カプロラクトンのコポリマー、ポリ（乳酸）／ポリ（グリコール酸）／ポリエチレングリコールを含みますコポリマー、ポリウレタンと（ポリ（乳酸）のコポリマー、ポリウレタンとポリ（乳酸）のコポリマー、αアミノ酸のコポリマー、αアミノ酸とカプロン酸のコポリマー、α−ベンジルグルタメートとポリエチレングリコールのコポリマー、そのコハク酸およびポリ（グリコール）、ポリホスファゼンとのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエートおよびそれらの混合物を含む。２元お及び３元系が考えられている。
【００４１】
有用な他の特定のポリマーは、ＭｅｄｉｓｏｒｂとＢｉｏｄｅｌの商標名で販売されているものを含む。Ｍｅｄｉｓｏｒｂ材料は、デラウェア州ウィルミントンのデュポン社によって販売されており、「ヒドロキシ酢酸とのヒドロキシポリマーを有する２−ヒドロキシポリマーであるプロパン酸」を含む「ラクチド／グリコリドコポリマー」として一般に識別される。４つのそのようなポリマーは、３３８°〜３４７°Ｆ（１７０°〜１７５℃Ｃ）の範囲内の融点を有する１００％ラクチドと思われるラクチド／グリコリド１００Ｌと、４３７°〜４５５°Ｆ（２２５°〜２３５℃）の範囲内の融点を有する１００％グリコリドと思われるラクチド／グリコリド１００Ｌと、３３８°〜３４７°Ｆ（１７０°〜１７５℃）の範囲内の融点を有する８５％ラクチドと１５％グリコリドと思われるラクチド／グリコリド８５／１５と、３３８°〜３４７°Ｆ（１７０〜１７５℃）の範囲内の融点を有する５０％ラクチドと５０％グリコリドのコポリマーと思われるラクチド／グリコリド５０／５０と、を含む。
【００４２】
Ｂｉｏｄｅｌ材料は、化学的に異なる様々なポリ無水物のファミリーを表す。
【００４３】
異なる様々なポリマーを用いることができるが、フィルムに粘膜接着特性並びに所望の溶解及び／又は崩壊速度を与えるポリマーを選択することが望ましい。特に、粘膜組織に接触してフィルムを維持することが所望される時間は、組成物中に含まれる活性剤のタイプに依存する。いくつかの活性剤は、粘膜組織を通して送達するのに数分を必要とするだけであろうが、他の活性剤は数時間またはより長く必要とするであろう。従って、いくつかの実施形態では、上述のように、１つ以上の水溶性ポリマーが、フィルムを形成するために使用することができる。しかし、他の実施形態では、上記のように、水溶性ポリマーと、水膨潤性、水不溶性及び／または生分解性のポリマーの組合せを使用することが望ましい。水膨潤性、水不溶性及び／または生分解性の１つ以上のポリマーを含むと、フィルムに、水溶性ポリマーだけから形成されたフィルムより、より遅い溶解または崩壊速度を与えることができる。従って、フィルムは、数時間までのように、より長い期間又は時間、粘膜組織に接着することができ、これは特定の活性成分の送達に望ましいであろう。
【００４４】
望ましくは、個々のフィルム製剤は、約０．５〜１インチ×約０．５〜１インチの間にある小さなサイズを有する。最も好ましくは、フィルム製剤は約０．７５インチ×０．５インチである。フィルム製剤は、ユーザの頬側の腔や舌下領域に置かれた時、良好な接着性を持つ必要がある。さらに、フィルム製剤は、約１〜約３０分の間、最も望ましくは約１０〜約２０分の間の中速度で、分散及び溶解する必要がある。しかし、いくつかの実施形態では、個々のフィルム製剤を約３０分超にわたってより遅く溶解させることが望ましいであろう。このような遅い溶解の実施形態では、好ましくは、フィルム製剤は強力な粘膜接着性を有する。しかし、他の実施形態では、例えば約１〜約３分の間の、より速い溶解材料を使用することが望ましいであろう。さらに、フィルム製剤は、頬側の腔または舌下などのユーザの口腔の内面への接着を補助する成分を含む必要がある。特に、２層膜に対しては、作動薬を含む領域は、拮抗薬を含む領域よりも高い接着性を持つ必要がある。このように、作動薬は、より速く放出されて、ユーザによって摂取され得る。
【００４５】
例えば、いくつかの実施形態では、フィルムは、単独で、または第２のポリマー成分との組合せでポリエチレンオキシドを含み得る。いくつかの実施形態では、フィルムは、ポリエチレンオキシド以外のポリマーを含み得る。第２のポリマーは、他の水溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、水不溶性ポリマー、生分解性ポリマーまたはそれらの任意の組合せであり得る。適切な水溶性ポリマーは、制限なく、上記のうちの任意の物を含む。いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース及び／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性セルロースポリマーを含み得る。有用な水溶性ポリマーの他の具体的な例は、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリデキストロース、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カラギーナン、ポリエチレングリコール、キサンタンガム、トラガカントガム、グアーガム、アカシアガム、アラビアガム、ポリアクリル酸、メチルメタクリレートコポリマー、ポロキサマーポリマー、アクリル酸とアルキルアクリレートのコポリマー（Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）ポリマーとして市販）、カルボキシビニルコポリマー、デンプン、ゼラチン、ペクチン、及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されない。
【００４６】
有用な水不溶性ポリマーの具体的な例は、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、アクリルポリマー、ビニルアセテート、ナトリウムスルホン化ポリエステル、カルボキシル化アクリル樹脂、トリメチルペンタンジオール／アジピン酸／グリセリンクロスポリマー、ポリグリセロール−２−ジイソステアレート／ＩＰＤＩコポリマー、カルボキシル化酢酸ビニルコポリマー、ビニルピロリドン／酢酸ビニル／アルキルアミノアクリレートターポリマー、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、及びこれらの組合せを含むが、これらに限定されない
【００４７】
いくつかの実施形態によれば、ポリエチレンオキシドは、ポリマー成分中で、約２０〜１００重量％の範囲であり、より具体的には約３０〜約７０重量％の範囲であり、さらにより具体的には約４０〜約６０重量％の範囲であることができる。いくつかの実施形態では、１つ以上の水膨潤性、水不溶性及び／または生分解性ポリマーも、ポリエチレンオキシド系フィルムに含まれてもよい。上記の水膨潤性、水不溶性または生分解性ポリマーの任意の物が用いられ得る。第２のポリマー成分は、ポリマー成分中で、約０〜約８０重量％の範囲で、より具体的には約３０〜約７０重量％の範囲で、さらにより具体的には約４０〜約６０重量％の範囲で用いられ得る。
【００４８】
ポリエチレンオキシドの分子量も変えることができる。いくつかの実施形態では、約４，０００，０００のような、高分子量ポリエチレンオキシドは、フィルムの粘膜接着性を増加させるよう望まれるであろう。いくつかの他の実施形態では、分子量は、約１００，０００〜９００，０００、より具体的には約１００，０００〜６００，０００、さらにより具体的には約１００，０００〜３００，０００の範囲にあるであろう。いくつかの実施形態では、ポリマー成分中に、低分子量（１００，０００〜３００，０００）と高分子量（６００，０００〜９００，０００）のポリエチレンオキシドを組み合わせることが望ましい。適切なポリマーは、本明細書中にその全内容が参照して援用されている、本出願人の同時係属中の出願ＵＳ２００８／０２６０８０９に記載のものを含む。
【００４９】
様々な任意の成分及び充填剤もフィルムに添加することができる。これらは、以下の物を制限なく含むことができる：界面活性剤；可塑剤;多価アルコール; フィルムから酸素を放出することによってより滑らかなフィルム表面を助長するシリコーン含有化合物などの消泡剤; 成分の分散を維持する助けとなるペクチン、カラギーナン、及びゼラチンなどの熱硬化性ゲル；シクロデキストリン及びケージ分子などの包接化合物;着色剤；及び着香剤。いくつかの実施形態では、２つ以上の活性成分がフィルム中に含まれ得る。
【００５０】
キレート剤は、フィルム中に含まれていてもよい。出願人は、驚くべきことに、キレート剤は、フィルム組成物中の活性成分の酸化を低減または排除するのに使用され得ることを発見した。実際、キレート剤は、ナロキソンなどのいくつかの活性物質の酸化を阻止または低減するのに、抗酸化剤と同様に有効か、またはより有効でさえあり得る。
【００５１】
実際には、キレート剤は、任意の他の添加剤と同じ方法で、本発明の組成物に添加される。特定の実施形態では、キレート剤は、多領域フィルムの１つ以上の領域に添加される。他の実施形態では、キレート剤は、２領域フィルムの１つまたは両方の領域に添加される。これらの実施形態では、キレート剤は、各領域で同じであってもよいし、領域間で異なってもよい。
【００５２】
キレート剤は、当該技術分野で知られる任意のキレート剤でよい。キレート剤は、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＣＯＯ−などの、電子対を供与する２つの官能基を有し、金属と環形成を可能にする。キレート剤例は、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、タンパク質、多糖類、ポリカルボン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、有機二酸、ポリペプチド、フィトケラチン、ヘモグロビン、クロロフィル、フミン酸、ホスホネート、トランスフェリン、デスフェリオキサミン、及びそれらの組合せを含む。好ましくは、キレート剤はＥＤＴＡまたはその塩である。ＥＤＴＡの塩は、例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウム塩、ＥＤＴＡの四級アンモニウム塩、ＥＤＴＡ四ナトリウム塩、ＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム塩、ＥＤＴＡの四カリウム塩、ＥＤＴＡ二アンモニウム塩を含む。
【００５３】
本発明の実施形態では、キレート剤は、フィルム製剤組成物中に、全フィルム製剤組成物の約０．１〜約１０重量％の量で、好ましくは０．５〜約７．５％の量で、より好ましくは約１〜約２％の量で存在する。
【００５４】
フィルム中には、抗酸化剤が含まれていてもよい。このような抗酸化剤は、ＩＵＰＡＣ名ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などの以下のフェノール抗酸化剤を含む：２，６−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−メチルフェノール）、及びジブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）；プロピルガレート、硫酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、トコフェロール、トコフェロールエステル誘導体、２−メルカプトベンズイミダゾール等。これらの抗酸化剤のうち、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、プロピルガレート、亜硫酸ナトリウム、クエン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びこれらの組み合わせが好ましい。使用される抗酸化剤の量は、フィルム製剤組成物の全質量あたり、好ましくは０．１〜２０質量％であり、より好ましくは０．５〜１０質量％である。
【００５５】
本発明の一実施形態では、フィルム製剤組成物は、キレート剤または抗酸化剤のいずれかを含む。他の実施形態では、フィルム製剤組成物は、キレート剤と抗酸化剤の両方を含む。
【００５６】
本発明の一実施形態では、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの塩（ＥＤＴＡ）などのキレート剤及び／または抗酸化剤に対する、例えば塩酸ナロキソンのようなナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩などの拮抗薬の重量比は、約４０:１〜約１:１０であり、好ましくは約４:１〜約１:１０であり、好ましくは約５:１〜約１:２であり、好ましくは約０．２:２〜約２:０．５であり、好ましくは約１:２〜約２:１である。
【００５７】
フィルム中には、添加剤が含まれてもよい。添加剤のクラスの例は、賦形剤、滑剤、緩衝剤、安定剤、発泡剤、顔料、着色剤、充填剤、増量剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、放出調節剤、アジュバント、可塑剤、流動促進剤、離型剤、ポリオール、造粒剤、希釈剤、結合剤、緩衝剤、吸収剤、流動促進剤、接着剤、付着防止剤、酸味料、軟化剤、樹脂、粘滑剤、溶媒、界面活性剤、乳化剤、エラストマ及びこれらの混合物を含む。これらの添加剤は、活性成分を添加してもよい。
【００５８】
有用な添加剤は、例えば、ゼラチン、ヒマワリタンパク質などの植物性タンパク質、大豆タンパク質、綿実タンパク質、ピーナッツタンパク質、ブドウ種子タンパク質、ホエータンパク質、ホエータンパク質単離物、血液タンパク質、卵タンパク質、アクリル化タンパク質、アルギン酸塩などの水溶性多糖類、カラギーナン、グアーガム、寒天、キサンタンガム、ジェランガム、アラビアガム及び関連ガム（ガティガム、カラヤガム、トラガカントガム）、ペクチン、セルロースの水溶性誘導体：メチルセルロースなどのアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）などのセルロースエステル及びヒドロキシアルキルセルロースエステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどのカルボキシアルキルセルロースエステル及びそれらのアルカリ金属塩;ポリアクリル酸及びポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸及びポリメタクリル酸エステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＹ／酢酸ビニルコポリマー、及びポリクロトン酸などの水溶性合成ポリマーを含み; フタル化ゼラチン、ゼラチンサクシネート、架橋ゼラチン、セラック、デンプンの水溶性化学的誘導体、、例えば、所望であれば四級化することができるジエチルアミノエチル基などの第三級または第四級アミノ基を有するカチオン変成アクリレート及びメタクリレートも適切であり;及び他の類似のポリマーを含む。
【００５９】
そのような増量剤は、必要に応じて、全フィルム組成物の重量に基いて、約８０％まで、望ましくは約３％〜５０％の、望ましくは範囲内の、より望ましくは３％〜２０％の範囲内の任意の量で添加することができる。
【００６０】
さらなる添加剤は、全フィルム組成物の重量に基いて、約０．０２〜約３重量％の、望ましくは約０．０２〜約１重量％の望ましくは濃度範囲で、マグネシウム、アルミニウム、ケイ素、チタン等の酸化物などのフロー剤および乳白剤であってもよい。
【００６１】
添加剤のさらなる例は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレン - プロピレングリコールなどのポリアルキレンオキシドを含む可塑剤、グリセロール、グリセロールモノアセテート、ジアセテートまたはトリアセテート、トリアセチン、ポリソルベート、セチルアルコール、プロピレングリコール、ソルビトール、ナトリウムジエチルスルホサクシネート、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルなどの低分子量の有機可塑剤等であり、ポリマーの重量に基いて、約０．５〜約３０％までの範囲、望ましくは、約０．５〜約２０％の範囲の濃度で添加される。
【００６２】
動物または植物性脂肪などのデンプン材のテクスチャー特性を改善するために、望ましくは水素化された形の、特に室温で固体である化合物が、さらに添加されてもよい。これらの脂肪は、望ましくは５０℃以上の融点を持つ。Ｃ12−、Ｃ14−、Ｃ16−、Ｃ18−、Ｃ20−及びＣ22−脂肪酸を有するトリグリセリドが好ましい。これらの脂肪は、増量剤または可塑剤を添加することなく、単独で添加することができ、有利には、単独でまたはモノ−及び／またはジ−グリセリドまたはホスファチド、特にレシチンと一緒に添加することができる。モノ−及びジ−グリセリドは、望ましくは、上記のタイプの脂肪、すなわちＣ12−、Ｃ14−、Ｃ16−、Ｃ18−、Ｃ20−及びＣ22−脂肪酸に由来する。
【００６３】
脂肪、モノ−、ジ−グリセリド、及び／またはレシチンの使用合計量は、全フィルム組成物のうち約５重量％まで、好ましくは約０．５％〜約２重量％の範囲内であってもよい。
【００６４】
さらに、全組成物のうち約０．０２〜約１重量％の濃度で、二酸化ケイ素、ケイ酸カルシウム、または二酸化チタンを添加することが有用であり得る。これらの化合物は、フロー剤および乳白剤として作用する。
【００６５】
レシチンは、本明細書に記載のフィルムに使用する１つの表面活性剤である。レシチンは、約０．２５〜約２．００重量％の量で供給原料に含まれてもよい。他の表面活性剤、すなわち界面活性剤は、セチルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ＩＣＩアメリカ社から市販されているＳｐａｎｓ（商標）及びＴｗｅｅｎｓ（商標）を含むが、これらに限定されない。ＢＡＳＦから市販されているＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬなどのエトキシル化ヒマシ油を含むエトキシル化油も有用である。Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）は、本発明で非常に有用なさらに他の調整剤である。Ｔｗｅｅｎｓ（商標）または界面活性剤の組合せが、所望の親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」）を実現するために使用されてもよい。
【００６６】
他の成分は、フィルムの形成の容易性及び一般的な品質に寄与する結合剤を含む。非制限的な結合剤の例は、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキサゾリドン、及びポリビニルアルコールを含む。所望の場合、フィルムは、ゼラチンなどのゲルを形成するのに有用であるタンパク質を含む、ケラチンまたはタンパク質などの他の添加剤を含むことができる。
【００６７】
さらに潜在的な添加剤は、活性成分と包接化合物を形成する物質などの溶解促進剤を含む。このような薬剤は、極めて不溶性の及び／または不安定な活性物質の特性を改善するのに有用であり得る。一般に、これらの物質は、疎水性の内部空洞及び親水性の外面を有するドーナツ状の分子である。不溶性及び／または不安定な活性物質は、疎水性の空洞内に適合し、それによって水溶性である包接錯体を生成することができる。従って、包接複合体の形成は、非常に不溶性及び／又は不安定な活性成分を水溶性にし得る。このような薬剤の特に望ましい例は、デンプン由来の環状炭水化物であるシクロデキストリンである。しかし、他の同様の物質が、本発明の範囲内で十分に考えられる。
【００６８】
適切な着色剤は、食品、薬物および化粧品の顔料（ＦＤ＆Ｃ）、薬物及び化粧品の顔料（Ｄ＆Ｃ）、または外部薬物および化粧品の顔料（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）を含む。これらの顔料は染料、それらの対応するレーキ、特定の天然の及び抽出された着色剤である。レーキは水酸化アルミニウムに吸収された染料である。
【００６９】
着色剤の他の例は、公知のアゾ染料、有機または無機顔料、または天然起源の着色剤を含む。酸化物または鉄またはチタン、これらの酸化物などの無機顔料が好ましく、これらは、全組成物の重量に基いて、約０．００１〜約１０％、好ましくは約０．５〜約３％の範囲の濃度で添加される。
【００７０】
香料は、天然および合成香料液体から選択することができる。このような薬剤の例示的なリストは、揮発性油、合成香味油、香味芳香族化合物、油、液体、含油樹脂、または植物、葉、花、果実、茎及びこれらの組合せに由来する抽出物、を含む。非限定的な代表的なリストの例は、ミント油、ココア、及びレモン、オレンジ、グレープ、ライム及びグレープフルーツなどの柑橘油、及びリンゴ、ナシ、モモ、ブドウ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットまたは他のフルーツフレーバーを含むフルーツエッセンスを含む。
【００７１】
他の有用な香料は、ベンズアルデヒド（チェリー、アーモンド）、シトラール、すなわち、アルファシトラール（レモン、ライム）、ネラール、すなわち、ベータシトラール（レモン、ライム）、デカナール（オレンジ、レモン）、アルデヒドＣ−８（柑橘類果実）、アルデヒドＣ−９（柑橘類果実）、アルデヒドＣ−１２（柑橘類果実）、トリルアルデヒド（チェリー、アーモンド）、２，６−ジメチルオクタナール（緑色フルーツ）、及び２−ドデセナール（柑橘類、マンダリン）、それらの混合物等などのアルデヒド類およびエステルを含む。
【００７２】
甘味料は、以下の非限定的リストから選択することができる：グルコース（コーンシロップ）、デキストロース、転化糖、フルクトース、及びこれらの組み合わせ；サッカリン及びナトリウム塩などのその様々な塩;アスパルテームなどのジペプチド甘味料;ジヒドロカルコン合物、グリチルリチン；ステビアレバウディアナ（ステビオシド）;スクラロースなどのスクロースのクロロ誘導体;ソルビトール、マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール。水素化デンプン加水分解物及び合成甘味料３，６−ジヒドロ−６−メチル−１−１−１,２,３−オキサチアジン−４−オン−２,２−ジオキシド、特にカリウム塩（アセスルファムＫ）、及びそのナトリウムおよびカルシウム塩、及びローハンクオなどの天然集中甘味料も考えられる。他の甘味料を使用することもできる。
【００７３】
フィルムは、活性成分の味覚マスキングを与えるために、１つ以上の添加剤を含むことができる。例えば、フィルムは、イオン交換樹脂を含むことができ、これは、イオン性のまたは適切な条件下でイオン化されることが可能な共有結合官能基を有する水不溶性の有機または無機マトリックスを含むが、これに限定されない。有機マトリックスは、合成のもの（例えば、ポリマーまたはコポリマー、アクリル酸、メタクリル酸、スルホン化スチレン又はスルホン化ジビニルベンゼン）であってもよく、または部分的に合成されたもの（例えば、変性セルロースまたはデキストラン）であってもよい。無機マトリックスは、例えば、イオン性基の付加により修飾されたシリカゲルであってもよい。ほとんどのイオン交換樹脂は、ジビニルベンゼンなどの架橋剤によって架橋されている。
【００７４】
消泡及び／または脱泡成分も、フィルムで使用することができる。これらの成分は、フィルム形成組成物からの封入された空気などの、空気の除去の助けとなる。このような封入された空気は、不均一なフィルムをもたらすであろう。シメチコンは、１つの特に有用な消泡及び／または脱泡剤である。しかし、本発明は、そのように限定されるものではなく、他の消泡及び／または脱泡剤を適当に使用することができる。
【００７５】
関連事項として、シメチコン及び関連薬剤は、高密度化のために用いることができる。より具体的には、このような薬剤は、ボイド、空気、水分、及び同様の望ましくない成分の除去を容易にすることができ、これにより、より高密度の、従ってより均一なフィルムを提供する。この機能を果す薬剤または成分は、高密度化や高密度化剤と呼ぶことができる。前述のように、封入された空気または望ましくない成分は、不均一なフィルムをもたらし得る。
【００７６】
シメチコンは、一般に、乳児におけるガスまたは疝痛の治療として医療分野で使用される。シメチコンは、トリメチルシロキシ末端ブロッキングユニットで安定化されたポリジメチルシロキサンの繰り返し単位を含む完全にメチル化された線状シロキサンポリマー、と二酸化ケイ素の混合物である。これは、通常、９０．５〜９９％のポリメチルシロキサンと４〜７％の二酸化ケイ素を含む。この混合物は、水に不溶性の灰色、半透明の、粘性流体である。
【００７７】
水に分散させると、シメチコンは、表面を横切って広がり、低表面張力の薄いフィルムを形成する。このようにして、シメチコンは、発泡体気泡などの、溶液中に位置する気泡の表面張力を低下させ、それらの崩壊を引き起す。シメチコンの機能は、水中で油とアルコールの二重の作用を模倣する。油性液体は、水溶液に比べて軽い密度を有するので、例えば、油性溶液中に閉じ込められた気泡は、表面に上昇し、より迅速かつ容易に散逸する。一方、アルコール／水混合物は、水の密度を低下させるだけでなく、水の表面張力を低下させることが知られている。それで、この混合溶液内に閉じ込められたすべての気泡も、容易に散逸する。シメチコン溶液は、これらの利点の両方を提供する。それは、水溶液内に閉じ込められたすべての気泡の表面エネルギーを低下させるだけでなく、水溶液の表面張力を低下させる。このユニークな機能性の結果として、シメチコンは、優れた消泡性を有しており、生理過程（胃内抗ガス）ばかりでなく、製品からの気泡の除去を必要とする外部プロセスの任意の物に使用することができる。
【００７８】
フィルム中の気泡の形成を防止するために、真空下で混合ステップを行ってもよい。しかし、混合ステップが完了するとすぐ、フィルム溶液が通常の大気条件に戻され、空気が混合物中に再導入されるか、または混合物と接触するであろう。多くの場合、小さな気泡が、このポリマー粘性溶液内に再び捕捉されるであろう。フィルム形成組成物へのシメチコンの配合は、混合中及び混合後の気泡の形成を実質的に低減するか排除する。
【００７９】
シメチコンは、消泡剤として、約０．０１〜約５．０重量％、より望ましくは約０.０５〜約２．５重量％、最も望ましくは約０.１〜約１．０重量％の量で、フィルム形成混合物に添加してもよい。
【００８０】
上述の、本発明の譲受人に譲渡されたＵＳ７，４２５，２９２及びＵＳ１０／８５６，１７６に記載されている任意の他の成分も本明細書に記載のフィルムに含まれてもよい。
【００８１】
剤形が、作動薬に加えて少なくとも１つの拮抗薬を含む場合、経口摂取した場合の剤形からの拮抗薬の吸収を最小化または完全に防止するように、拮抗薬の放出を制御することが望ましい。このように、拮抗薬はより速く放出されて、その大きな割合が溶液中でイオン化された形態として存在することができ、それによって体内での吸収の可能性を少なくする。望ましくは、剤形は自己支持性フィルム組成物であり、ユーザの口腔内に配置される。口腔内に配置される剤形では、ユーザの身体への作動薬の迅速な吸収を与えるように、作動薬を頬吸収することが望ましい。同時に、任意の拮抗薬の頬吸収を阻害または吸収を低減することが望ましく、それによって、拮抗薬が飲み込まれて胃の中で破壊されるか、またはいくつかの場合、結腸で吸収されることを可能にする。あるいは、拮抗薬の吸収の阻止は、吸収をブロックする材料に拮抗薬をカプセル化することによるなどの物理的手段によって達成することができる。しかし、剤形の局所ｐＨを制御することによるなどの化学的手段によって拮抗薬の吸収を低減するのが望ましい。
【００８２】
剤形の局所ｐＨを制御することによって、その中の活性物質の放出及び／または吸収を制御することができることが見出されている。例えば、ある量の作動薬を含む剤形では、その局所ｐＨは、ユーザの口腔内での放出及び／または吸収を最適化するレベルに制御することができる。ある量の作動薬及びある量の拮抗薬を組み込んだ剤形では、局所ｐＨは、作動薬の放出及び／または口腔吸収を最大化するとともに、同時に拮抗薬の放出及び／または口腔吸収を最小化するレベルに制御することができる。例えば、フィルム製剤は別個の領域を含むことができ、１つの領域は作動薬を含み、他の領域は拮抗薬を含んで、各領域の局所ｐＨは、所望の効果に対して最適化される。
【００８３】
剤形は、好ましくは作動薬と拮抗薬の組合せを含むとともに、制御された局所ｐＨを持つ。本発明は、任意の特定の作動薬及び／または拮抗薬の使用に限定されるものではなく、任意の作動薬（または部分的作動薬）と、任意の拮抗薬が本発明に組込まれ得ることが理解されるべきである。作動薬と任意の拮抗薬が治療される特定の症状を治療するのに有用である作動薬と拮抗薬から選択されるべきである。本明細書で説明する本発明のフィルムは、本質的に塩基性である作動薬及び／または拮抗薬に対して、最も適している。適切な作動薬（及び／または部分的作動薬）は、ブプレノルフィン（ｐＫａ＝８．４２）、スフェンタニル（ｐＫａ＝８．０）、モルヒネ（ｐＫａ＝８．０）、フェンタニル（ｐＫａ＝８．４）、アルフェンタニル（ｐＫａ＝６．５）、ペチジン（ｐＫａ＝８．７）、アポモルヒネ（ｐＫａ＝８．９）、アルファプロジン（ｐＫａ＝８．７）、レミフェンタニル（ｐＫａ＝７．０）、メタドン（ｐＫａ＝９．２）、コデイン（ｐＫａ＝８．２）、ジヒドロコデイン（ｐＫａ＝９．４）、モルヒネ（ｐＫａ＝８．０）、オキシコドン（ｐＫａ＝８．５３）、オキシモルホン（ｐＫａ＝８．１７）、トラマドール（ｐＫａ＝９．４１）、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含み得る。適切な拮抗薬（及び／または部分的拮抗薬）は、ナロキソン、ナルトレキソン、ナロルフィン及びレバロルファン、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含み得る。
【００８４】
上述のように、剤形の局所ｐＨは、好ましくは、作動薬と拮抗薬の所望の放出及び／または吸収を提供するように制御される。適切な作動薬は、約５〜約９．５の、最も好ましくは約８．０〜約９．０のｐＫａを有する。適切な拮抗薬は、約６．０〜約９．０の、最も好ましくは約７．０〜約９．０のｐＫａを有する。例えば、ナロキソンは、約７．９４のｐＫａを有する。
【００８５】
ｐＨ分配理論によれば、唾液（約６．５の局所ｐＨを有する）は、両方の活性成分の吸収を最大にすることが期待される。一般的に理解されるように、活性成分の吸収は、その活性成分の可能な非イオン形態に依存する。従って、周辺環境の局所ｐＨが低下すると、塩基性の活性物質はよりイオン化され、吸収に利用されるのはより少なくなる。約８のｐＫａを有する活性成分では、活性成分のほとんどはイオン化されているので、約６．５の局所ｐＨレベルではより高いレベルの吸収が起こるが、一方、約３．５の局所ｐＨレベルではより低いレベルの吸収が起こると考えられる。以下に実施例でより詳細に説明されるように、本発明のフィルム組成物の局所ｐＨを制御することは、組成物の所望の放出及び／または吸収が達成されるシステムを提供する。
【００８６】
一実施形態では、剤形は自己支持性フィルムである。この実施形態では、フィルム製剤は、ポリマー担体マトリックス、治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩、及び緩衝剤を含む。好ましくは、作動薬は部分的作動薬であり、最も望ましくは、作動薬はブプレノルフィンなどのオピオイド作動薬である。緩衝剤は、制御可能なレベルで望ましくは作動薬の最適治療レベルの吸収を与える範囲内の組成物の局所ｐＨを提供できることが好ましい。例えば、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤と生物学的に同等であるブプレノルフィンの吸収を提供することが望ましい。
【００８７】
驚くべきことに、ブプレノルフィンなどの特定の作動薬は、フィルム組成物の局所ｐＨが約３〜約４または約５〜約９のいずれかであると、適切に吸収され得ることが本出願人によって発見された。従って、作動薬を含むフィルムの局所ｐＨは、約３〜約４または約５〜約９のいずれであってもよい。例えば、ブプレノルフィンの最大の吸収を提供するためには、フィルム組成物の局所ｐＨは約５．５であってもよい。Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤と生物学的に同等であるブプレノルフィンの吸収を提供するためには、フィルム組成物の局所ｐＨは約６〜約７でよい。得られる製剤は、（ブプレノルフィンなどの）作動薬のユーザの口腔への迅速かつ効果的な放出を可能にするフィルム組成物である。同時に、フィルム組成物は、一旦口腔内に配置されたら、ユーザの口腔から容易に除去することができないか、または全く除去できないように、十分な接着特性を有することが望ましい。作動薬の完全な放出は、例えば約１０〜約３０分の、約３０分内に起ることができ、少なくとも１分、望ましくは約１〜３０分口腔内に好ましくは留まる。
【００８８】
フィルム組成物中のオピオイド作動薬（または部分的作動薬）をオピオイド拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と組合せることが望ましい。作動薬と拮抗薬は剤形を通して別々に分散することができるか、または作動薬と拮抗薬は個々のフィルム領域に別々に分散させることができる。拮抗薬はナロキソンを含むのが最も好ましいが、任意の適切な拮抗薬を所望のように選択することができる。拮抗薬と作動薬の分離を困難にするように、拮抗薬は任意で水溶性であることができ、それによって作動薬の流用乱用の可能性を軽減する。
【００８９】
作動薬を含むフィルムと同様に、作動薬と拮抗薬を含むフィルムは、望ましくは緩衝剤を含めることによってｐＨ制御される。作動薬と拮抗薬の所望の局所ｐＨレベルで、作動薬の最適吸収が達成され得るとともに、拮抗薬の吸収が大きく阻害され得る。
【００９０】
フィルムは、自己支持性フィルム組成物が提供されるように、任意の所望のレベルの自己支持性フィルム形成ポリマーを含んでいてもよい。一実施形態では、フィルム組成物は、組成物の少なくとも２５重量％の量のフィルム形成ポリマーを含む。フィルム形成ポリマーは、あるいは、組成物の少なくとも５０重量％の量、望ましくは約２５〜約７５重量％の範囲、最も望ましくは組成物の約３０〜約５０重量％で存在することができる。上述のように、任意のフィルム形成ポリマーを所望のように使用することができる。
【００９１】
任意の所望のレベルの作動薬及び任意の拮抗薬が、所望の治療効果を提供するために、剤形に含まれてもよい。特定の一実施形態では、フィルム組成物は、剤形あたり約２ｍｇ〜約１６ｍｇの作動薬を含む。より望ましくは、フィルム組成物は、剤形あたり約４ｍｇ〜約１２ｍｇの作動薬を含む。所望するなら、フィルム組成物は、剤形あたり約０．５ｍｇ〜約５ｍｇの拮抗薬を含む。より望ましくは、フィルム組成物は、剤形あたり約１ｍｇ〜約３ｍｇの拮抗薬を含む。拮抗薬がフィルム中に組込まれる場合、フィルム組成物は、約６：１〜２：１の比の作動薬対拮抗薬で拮抗薬を含んでもよい。最も望ましくは、フィルム組成物は、剤形あたり約４：１の作動薬対拮抗薬を含む。例えば、一実施形態では、剤形は、約１２ｍｇの量の作動薬を含み、約３ｍｇの量の拮抗薬を含む。
【００９２】
フィルム組成物は、さらに望ましくは、フィルム組成物の局所ｐＨを制御するために、少なくとも一つの緩衝剤を含む。任意の所望のレベルの緩衝剤が、所望の局所ｐＨレベルを提供するように、フィルム組成物に組み込むことができる。緩衝剤は、好ましくは、作動薬及び任意の拮抗薬のフィルムからの放出及び／または体内への吸収を制御するのに十分な量与えられる。望ましい実施形態では、フィルム組成物は、約２：１〜約１：５の量の緩衝剤対作動薬の比（緩衝剤：作動薬）で緩衝剤を含む。緩衝剤は、緩衝剤対作動薬の１：1の比で与えられてもよい。拮抗薬を含むフィルム組成物は、望ましくは、約２〜約４の局所ｐＨを持つ。任意の緩衝剤が所望のように使用することができる。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、クエン酸ナトリウム、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、リン酸、ホウ酸、及びそれらの組合せを含むことができる。緩衝剤は、クエン酸／クエン酸ナトリウム、コハク酸／コハク酸一ナトリウム、グリシン／グリシンナトリウム、リンゴ酸／リンゴ酸ナトリウム、リン酸／リン酸ナトリウム、フマル酸／フマル酸ナトリウム、リン酸一ナトリウム／リン酸二ナトリウム、及びホウ酸／ホウ酸ナトリウムなどの成分の組み合わせを含む緩衝系を含むことができる。
【００９３】
本実施形態では、得られるフィルム組成物は、ポリマーマトリックス、作動薬、及び任意の拮抗薬を含むとともに、フィルム組成物は所望のレベルに制御された局所ｐＨを有する。緩衝剤は、望ましくは、治療上作動薬の十分な吸収を与えるとともに、同時に拮抗薬の実質的な吸収を制限または阻止する量で存在する。局所ｐＨの制御は、成分の所望の放出及び／または吸収を可能にし、従ってより便利で効果的な剤形を提供する。
【００９４】
フィルム製剤組成物は、ポリマー担体マトリックス、治療有効量の作動薬、治療有効量の拮抗薬、及び緩衝系を含んでいてもよい。「治療有効量」の拮抗薬は、ユーザによる作動薬の乱用をそらすのに有用である拮抗薬の量を指すことを意図している。緩衝系は、溶媒の他に、緩衝剤を含んでいてもよい。緩衝系は、望ましくは、所望の局所ｐＨレベルのフィルム製剤組成物を提供するように、十分なレベルの緩衝剤を含む。
【００９５】
所望の局所ｐＨレベルに加えて、緩衝剤は、望ましくは、組成物がユーザの口腔内にある時間中は、任意の拮抗薬のイオン化を維持するのに十分な緩衝剤容量を持つ。拮抗薬のイオン化を維持することは、拮抗薬の吸収を制限し、従って、拮抗薬の所望の制御を提供するのに役立つ。拮抗薬のイオン化は制限されるが、作動薬のイオン化はそのように限定されないであろう。従って、得られる剤形は、ユーザに作動薬の吸収を提供するとともに、拮抗薬の吸収を十分に低減及び／または阻止する。
【００９６】
他の実施形態では、本発明のフィルム製剤組成物は、より高い量の作動薬を含む錠剤と生物学的に同等の放出プロファイルを提供するように、十分な量の作動薬を含むことができる。フィルム製剤組成物に作動薬を提供すると同時にフィルム製剤組成物の局所ｐＨを制御することにより、剤形に存在する作動薬をより少なくして、作動薬の効果的な放出及び吸収が達成され得る。例えば、フィルム製剤組成物は、錠剤に必要な作動薬の量より少なくとも１．５倍少ない量の作動薬を含んでいてもよいが、それでも生物学的に同等な放出プロファイルを提供する。いくつかの実施形態では、作動薬は部分的作動薬であってよい。いくつかの実施形態では、作動薬はオピオイド作動薬であってよい。望ましい実施形態では、作動薬は、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。
【００９７】
作動薬を含むフィルム製剤組成物は、所望の範囲内の平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）を有するインビボ血漿プロファイルを提供するように構成することができる。例えば、所望のＣｍａｘは、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤と生物学的に同等のレベルであってもよい。フィルムの組成物のＣｍａｘを制御することは、ユーザへの活性物質（作動薬等）の吸収を制御することを可能にすることが、出願人によって発見されている。得られたフィルム組成物は、ユーザへの送達に、より効果的かつ適切である。
【００９８】
一実施形態では、フィルム組成物のＣｍａｘは、約６．４ｎｇ／ｍｌ以下であってもよい。所望であれば、フィルム組成物のＣｍａｘは、所望の剤形のレベルに応じて、約５．２ｎｇ／ｍｌ未満、約３．８ｎｇ／ｍｌ未満、約１．９ｎｇ／ｍｌ未満、または約１．１ｎｇ／ｍｌ未満であってもよい。このような実施形態では、作動薬は、剤形あたり約２ｍｇ〜約１６ｍｇ、所望であれば剤形あたり約４ｍｇ〜約１２ｍｇ量で存在することができる。作動薬は、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでいてもよい。
【００９９】
さらに、フィルム組成物の平均の曲線下面積（ＡＵＣ）の値を制御することにより、より効果的な剤形が提供され得ることが発見されている。一実施形態では、フィルム組成物は、約６．８ｈｒ．ｎｇ／ｍｌ以上の平均ＡＵＣ値を含むことができる。あるいは、フィルム組成物は、約６．８ｈｒ．ｎｇ／ｍｌ〜約６６ｈｒ．ｎｇ／ｍｌの平均ＡＵＣｉｎｆ値を含むことができる。
【０１００】
上述のように、フィルム組成物は、任意の拮抗薬を含むことができる。フィルム組成物が作動薬と拮抗薬の組合せを含む場合、フィルム組成物は拮抗薬に特定のＣｍａｘ及び／またはＡＵＣを提供するように構成することができる。例えば、ブプレノルフィン作動薬及びナロキソン拮抗薬がフィルム組成物に組込まれる場合、ナロキソンは、約４００ｐｇ／ｍｌ未満、約３１８ｐｇ／ｍｌ未満、約２３５ｐｇ／ｍｌ未満、約９２ｐｇ／ｍｌ未満、または約６４ｐｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを提供するように構成することができる。このようなフィルムでは、ナロキソンは約１０３０ｈｒ．ｎｇ／ｍｌの平均ＡＵＣ値を提供することができる。
【０１０１】
作動薬との組合せで拮抗薬を含む製剤では、フィルム組成物は、作動薬と拮抗薬のそれぞれについて、所望のＣｍａｘ及び／またはＡＵＣ値を提供するように調製することができる。例えば、１６ｍｇの作動薬と４ｍｇ拮抗薬を有する製剤は、作動薬に対しては約６．４ｎｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを、及び拮抗薬に対しては約４００ｐｇ／ｍｌ未満のＣｍａｘを有するインビボ血漿プロファイルを、提供することができる。このような製剤も、作動薬に対し約６．８ｈｒ.ｎｇ／ｍｌ超のＡＵＣ値を提供することができる。所望するなら、この製剤は、拮抗薬に対して約１０３０ｈｒ.ｐｇ／ｍｌ未満のＡＵＣｉｎｆ値を提供することができる。生物学的同等性のレベルは、以下に説明する実施例により詳細に記載される。このような組成物は、任意の所望量の作動薬と拮抗薬を含むことができ、好ましい実施形態では、組成物は製剤あたり約２ｍｇ〜約１６ｍｇの作動薬及び製剤あたり約０．５ｍｇ〜約４ｍｇの拮抗薬を含む。最も望ましくは、作動薬と拮抗薬は、重量で約４：１の作動薬対拮抗薬の量で存在する。
【０１０２】
特定の一実施形態では、（「２層フィルム製品」または「２層領域製品」と呼ばれる）複数の領域を含む自己支持フィルム製剤組成物を提供することができる。複数領域は、互いの上部に、互いの側部に、または互いの内部に配置することができる。例えば、製剤組成物は、第１領域は第２領域の上部にあり、またはこの逆になっているような構成に配置されている、２つの別々の領域を含むことができる。所望であれば、単一の剤形を提供するように、２つの領域は、互いに積層されてもよい。このような実施形態では、第１領域は、任意の追加領域を積層する前に乾燥することができる。同様に、第２領域は第１領域を積層する前に乾燥することができる。あるいは、第１または第２領域のいずれかは、任意の追加領域を積層する前に、少なくとも部分的に乾燥することができる。
【０１０３】
このような多領域の実施形態では、第１ポリマーマトリックスと治療有効量の作動薬を含む第1の領域が提供される。作動薬は部分的作動薬であってもよく、作動薬はオピオイド作動薬であってもよい。そのようなオピオイド作動薬の１つはブプレノルフィンを含むが、任意の所望の作動薬が所望の特定の症状を治療するために用いることができる。第１領域は、望ましくは、作動薬の放出及び／または吸収を最適化するように作動薬の局所ｐＨを提供するのに十分な量の第１緩衝系を含む。第１領域は第２領域と連通していてもよい。第２領域は、第２のポリマーマトリックスと治療有効量の拮抗薬を含んでいてもよい。１つのこのような拮抗薬はナロキソンを含むが、任意の所望の拮抗薬が所望のとおり使用され得る。第２領域は、拮抗薬の吸収を阻害するように拮抗薬の局所ｐＨを提供するのに十分な量の第２緩衝系を含む。いくつかの実施形態では、１つの領域は、ユーザの口腔内に置かれた時、第２領域よりも速い速度で溶解するのが望ましい。例えば、拮抗薬を含む領域は、作動薬を含む領域より速い速度で溶解するか、またはその逆になることが望ましい。
【０１０４】
このような多領域フィルム製剤では、第１及び第２領域が協同で作用して、作動薬と拮抗薬の所望の吸収プロファイルを提供することができる。例えば、第１緩衝系は、作動薬の増加した吸収を提供するのに十分な量存在することができるとともに、第２緩衝系は、拮抗薬の減少した吸収を提供するのに十分な量存在することができる。いくつかの実施形態では、第１緩衝系は、作動薬の最適な吸収を与えるように第１領域の局所ｐＨ、すなわち、約３〜約４、または約４〜約９のいずれか、より具体的には約６〜約９のｐＨを提供するのに十分な量存在することができる。いくつかの実施形態では、第２緩衝系は、約２〜約４、より具体的には約２〜約３の第２領域の局所ｐＨを提供するのに十分な量存在することができる。第１領域にブプレノルフィン、第２領域にナロキソンを含む多領域フィルム製剤については、ブプレノルフィン領域の局所ｐＨは、望ましくは約３〜約４、または約５．５〜約６．５のいずれかであり、ナロキソンを含む領域の局所ｐＨは約２．０〜約３．０である。
【０１０５】
製剤に組込まれた特定の作動薬と拮抗薬に応じて、各領域の所望の局所ｐＨレベルは、作動薬の吸収を最適化する一方、拮抗薬の吸収を阻害するように、高くなったり低くなったりすることができる。一般には、作動薬含有領域の局所ｐＨは、望ましくは約４〜約９であり、最も望ましくは約６〜約９である。拮抗薬含有領域の局所ｐＨは、最も望ましくは約２〜約４である。しかし、再び、製剤に組込まれた特定の作動薬は、より高いまたはより低いｐＨでより最適に吸収され得ることが理解されるであろう。
【０１０６】
第１及び第２の緩衝系は同一であってもよく、異なっていてもよい。さらに、第１ポリマーマトリックス及び第２ポリマーマトリックスは同一であってもよく、異なっていてもよい。任意の所望のレベルの作動薬と拮抗薬が準備されてもよく、望ましくは、製剤組成物は、製剤単位あたり、約２〜約１６ｍｇの作動薬と約０．５〜約４ｍｇの拮抗薬を含む。より望ましくは、製剤組成物は、製剤単位あたり、約４〜約１２ｍｇの作動薬と約１〜約３ｍｇの拮抗薬を含む。
【０１０７】
第１及び第２の領域は、任意の所望の手段で一緒に形成されてもよい。一実施形態では、第２領域は、第１領域の少なくとも一方の面上に、コーティングされるか、噴霧されるか、又は配置されてもよい。あるいは、第１及び第２領域は共押出しされてもよい。いくつかの実施形態では、第１及び第２の領域は、適切な組成物によって互いに積層されてもよい。さらに、第１領域を最初に形成し、その後湿潤組成物の溶液に浸漬し、次いで乾燥して第２領域を形成してもよい。当業者によって理解されるように、第１領域は拮抗薬を含み、一方第２領域は作動薬を含んでもよい。さらに、両方の領域は、所望の放出と吸収を提供するように、所望の量の作動薬と拮抗薬を含んでいてもよい。
【０１０８】
第１領域は、第２領域よりも重量で多くの成分を含んでもよく、またはその逆でもよい。例えば、第１領域は、第２領域の全重量より多くの全重量を有してもよく、またはその逆でもよい。あるいは、第１及び第２領域は、重量で同じ量の成分を含んでもよい。
【０１０９】
他の実施形態では、各領域がポリマーマトリックスと水溶性及び／または水不溶性の活性物質を含むような複数の領域を有する自己支持性フィルム製剤組成物が提供され得る。その製剤組成物は、好ましくは、治療有効量の水溶性活性成分と治療有効量の水不溶性活性成分を含む。各領域は、好ましくは、所望の活性成分の吸収の所望のレベルに応じて、各領域に水溶性及び水不溶性の活性成分の吸収プロファイルを制御するのに十分な量の緩衝剤を含む。1つの望ましい実施形態では、第１緩衝剤は、約２〜約４の１つの領域の局所ｐＨを得るのに十分な量で、第１領域中に存在し、一方第２緩衝剤は、約４〜約９の第２の領域の局所ｐＨを得るのに十分な量で、第２領域中に存在する。
【０１１０】
本発明は、例えば、患者が経験する肉体的苦痛を含む、患者の様々な問題を治療する方法を提供する。望ましくは、患者は、その患者に製剤を与えることによって治療され、これは、治療活性物質の効果的放出を提供するが、同時に、製剤が容易に除去されないように適切な接着性を提供する。本明細書で提供される剤形は、薬剤の流用を防止するのに特に有用である。治療の一つの方法では、経口溶解性フィルム組成物が患者に提供される。
【０１１１】
治療が必要な特定の症状に応じて、フィルム組成物は1つ以上の特定の活性成分を含み得る。一実施形態では、フィルム組成物は、ポリマー担体マトリックスと治療有効量の作動薬を含む。望ましくは、作動薬は部分的作動薬である。いくつかのタイプの痛みに対しては、作動薬は、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩などのオピオイド作動薬であってもよい。フィルム組成物は、好ましくは、フィルム組成物の局所ｐＨを制御するのに十分な量の緩衝剤を含む。任意の緩衝剤または緩衝系が、上記のものを含めて、使用することができる。望ましくは、作動薬を含むフィルム組成物の局所ｐＨは、組成物に含まれる特定の作動薬に応じて、約４〜約９に緩衝される。いくつかの実施形態では、作動薬がブプレノルフィン等である場合、望ましい局所ｐＨは約５〜約６．５であり、最も望ましくは、局所ｐＨは約５．５〜約６．５である。このレベルで作動薬の吸収は最適化され得る。痛みを治療するために、フィルム組成物は患者に投与され、最も望ましくは、頬吸収によるなど、患者の口腔に投与される。
【０１１２】
所望するなら、組成物は、治療有効量の拮抗薬を含んでもよい。上述のように、作動薬と拮抗薬の組合せは、潜在的な作動薬の乱用を最小限にする助けとなり得る。拮抗薬は任意の所望の拮抗薬でよく、一実施形態では、ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む。フィルム組成物は、好ましくは、患者の口腔を経由して患者に投与されるが、任意の所望の手段で投与することができる。次いで、経口溶解フィルム組成物は、その中の活性成分を放出するように、十分な時間、患者の口腔内で溶解させる。いくつかの実施形態では、フィルム組成物は、少なくとも３０秒間、口腔内に留まってもよく、いくつかの実施形態では、少なくとも1分間、口腔内に留まってもよい。フィルム組成物が患者の口腔内に配置された後、フィルムは、好ましくは、除去が困難になるように、十分接着するようになる。フィルム組成物が患者に投与された後、活性成分が組成物から十分に放出されて、患者に有効にされる。
【０１１３】
２層領域のフィルム組成物がある実施形態では、製剤の投与は、異なる溶解速度を持つ複数の領域を有するであろう。例えば、フィルム組成物の第１領域は、作動薬と中速溶解ポリマーを含むであろう。望ましくは、第１領域は、口腔内に少なくとも１分間、約３０分まで留まる。拮抗薬を含み得る第２領域は、望ましくは、高速溶解ポリマーを含む。従って、第２領域は、１分未満で溶解し、それによって、拮抗薬を、摂取されイオン化される体内に放出する。このように、拮抗薬は飲み込まれ、それによって頬吸収を避ける。しかし、ユーザが組成物から作動薬を抽出しようとする場合、薬剤の潜在的乱用を制限するように、投与前のフィルム組成物中には拮抗薬がまだ存在する。
【０１１４】
本発明のフィルム組成物は、任意の所望のプロセスを経て形成することができる。好適な方法は、米国特許ＵＳ７,４２５,２９２及びＵＳ７,３５７,８９１に記載されており、その全内容は本明細書に参照により組み込まれている。一実施形態では、フィルム製剤組成物は、まず湿潤組成物を調製することにより形成され、その湿潤組成物は、ポリマー担体マトリックス、治療有効量の作動薬、及び所望のレベルに組成物の局所ｐＨを制御するのに十分な量の緩衝剤を含む。湿潤組成物はフィルムにキャストされ、次いで十分に乾燥して自己支持性フィルム組成物を形成する。湿潤組成物は個々の製剤にキャストされてもよく、シートにキャストされてもよい。シートは、次いで個々の製剤にカットされる。作動薬は、部分的作動薬であってよい。所望するなら、湿潤組成物は、治療有効量の拮抗薬を含んでもよい。いくつかの実施形態では、特に単一領域製剤では、フィルムの局所ｐＨは、約２〜約４、より具体的には約３〜約４であってよい。
【０１１５】
作動薬及び任意の拮抗薬は、好ましくは、患者が受けている物理的痛みの治療など、特定の問題を処理するために選択される。例えば、作動薬は、ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでもよく、一方、拮抗薬は、ナロキソンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでもよい。フィルム組成物は、作動薬と拮抗薬の局所ｐＨを所望のレベルに制御するように、少なくとも１つの緩衝剤または緩衝系を含む。このように、作動薬の吸収が最適化され得るとともに、拮抗薬の吸収が阻止され得る。1つの望ましい実施形態では、本発明のフィルムは、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤の吸収と生物学的に同等である作動薬の吸収を提供する。
【０１１６】
作動薬の所望の最適吸収が、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤の吸収と生物学的に同等の作動薬の吸収を提供することであるなら、フィルム組成物の局所ｐＨは、約３〜約４または約５．５〜約６．５のいずれかの作動薬の局所ｐＨと、約２〜約４の拮抗薬の局所ｐＨを提供するべきでる。作動薬と拮抗薬を有する１つだけの領域を含むフィルム組成物では、局所ｐＨは、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤の吸収と生物学的に同等の吸収を提供するために、望ましくは、約３〜約４である。
【０１１７】
医薬組成物中の活性成分は、医薬組成物中に含まれ、保存されている場合、劣化してその有効性を失う可能性がある。特定の場合、活性成分は、例えば、より生物学的利用可能性の少ない形に酸化し得る。
【０１１８】
活性成分の酸化を最小化する、または防止するためには、フィルムは、全部または部分を不活性ガス環境下で製造することができる。好ましい不活性ガスは窒素である。
【０１１９】
出願人は、驚くべきことに、フィルム組成物中の活性成分の酸化を低減するか又は排除するのにキレート剤を使用できることを発見した。実際、キレート剤は、ナロキソンなどのいくつかの活性物質の酸化を防止または低減するのに、抗酸化剤より有効である。
【０１２０】
実際には、キレート剤は、他の添加剤と同じ方法で本発明の組成物に添加される。特定の実施形態では、キレート剤は多領域フィルムの１つ以上の領域に添加される。他の実施形態では、キレート剤は２層領域フィルムの１つまたは両方の領域に添加される。これらの実施形態では、キレート剤は、それぞれの領域で同じであってもよいし、または領域間で異なってもよい。
【０１２１】
実施例
実施例１−様々な強度のブプレノルフィン／ナロキソンのフィルムの組成物
ブプレノルフィンとナロキソンの組合せを含む、フィルムストリップを調製した。１６／４、１２／３、８／２、及び２／０．５のブプレノルフィン対ナロキソン比を含む、４つの異なる強度のフィルム組成物を調製した。組成物は、以下の表１に要約される。
表１−フィルム製剤の様々な組成物
2019048882.tif 000003
【０１２２】
実施例２−Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）の吸収の調査
様々なフィルムと錠剤製品を調製し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣ吸収レベルを含む吸収データについて試験した。試験した製品は、０．５ｍｇまたは４．０ｍｇのいずれかのナロキソンとともに、２ｍｇまたは１６ｍｇのいずれかのブプレノルフィンで作製されたＳｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤を含んでいた。１６ｍｇブプレノルフィン錠剤については、２つの８ｍｇブプレノルフィン錠剤が、１６ｍｇブプレノルフィン錠剤の成分のレベルを提供するために一緒に混合された。１２ｍｇブプレノルフィン錠剤を評価する場合、この錠剤は、１つの８ｍｇブプレノルフィン錠剤と２つの２ｍｇブプレノルフィン錠剤を混合して得られた。これらの製品は、下記の表２に示した量で、吸収レベルについて試験した。
表２−Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）製品の吸収データ
2019048882.tif 000004
【０１２３】
表２からのデータを使用して、他のレベルのブプレノルフィン及びナロキソンについてのＳｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤の吸収データが以下の表２Ａに記載されている。
表２Ａ−Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤の吸収データ
2019048882.tif 000005
【０１２４】
実施例３−Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤の生物学的同等性の評価
上記の表２のＳｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤について作成されたデータを使用して、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤と同等の処理レベルを提供するように、許容可能な生物学的同等性の範囲が作成される。ある製品がＳｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）の約８０％〜約１２５％の吸収レベルを提供するなら、それは生物学的に同等の効果を与える、と現在理解されている。この範囲内の吸収は、生物学的に同等であると考えられる。
表３−Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤の許容可能な生物学的同等性範囲（８０〜１２５％）
2019048882.tif 000006
【０１２５】
従って、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤と生物学的に同等とみなされるためには、ブプレノルフィンのＣｍａｘは約０．６２４〜５．６３８であり、ブプレノルフィンのＡＵＣは約５．４３１〜約５６．２３８である。同様に、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤と生物学的に同等とみなされるためには、ナロキソンのＣｍａｘは約４１．０４〜３２３．７５であり、ナロキソンのＡＵＣは約１０２．８８〜約８１２．００である。
【０１２６】
実施例４−様々な強度のブプレノルフィンフィルムの組成
ブプレノルフィンを含むフィルムストリップを調製した。製剤中に８ｍｇの量と２ｍｇの量のブプレノルフィンを含む、２つの異なる強度のフィルム組成物を調製した。組成物は以下の表４にまとめられている。
表４−フィルム製剤の様々な組成物
2019048882.tif 000007
【０１２７】
実施例５−ブプレノルフィンを組込んだフィルムストリップのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆのレベル
製剤中に２ｍｇ〜１６ｍｇのブプレノルフィンをそれぞれ含む５つのフィルム製剤組成物を調製した。以下の表５は、ブプレノルフィンを含むフィルム組成物の様々な製剤レベルに対するＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆのレベルを記載している。
表５−ブプレノルフィンを組込んだフィルムストリップのＣｍａｘ及びＡＵＣｉｎｆのレベル
2019048882.tif 000008
【０１２８】
実施例６−インビボ調査用フィルムの調製
ブプレノルフィン／ナロキソンの錠剤とフィルム製剤の生物学的同等性を決定するためのインビボ調査に使用するフィルム製剤を調製した。具体的には、フィルムは、錠剤と生物学的に同等の効果を与えるかどうかを決定するために試験された。
【０１２９】
それぞれ異なるｐＨに緩衝されている、８ｍｇのブプレノルフィンと２ｍｇのナロキソンを含む３つのフィルム製剤を調製した。第１のフィルムは緩衝剤を含まず、約６．５の局所ｐＨを与えた。第２のフィルムは、約３〜３．５の局所ｐＨレベルに緩衝された。第３のフィルムは、約５〜５．５の局所ｐＨレベルに緩衝された。製剤は以下の表６に記載されている。
表６−様々なｐＨレベルの試験フィルムの製剤
2019048882.tif 000009
【０１３０】
実施例７−６．５のｐＨを持つフィルムのインビボ吸収の解析
６．５の局所ｐＨを持つフィルムのフィルム製剤が解析された。具体的には、実施例５で調製された試験製剤１が、ブプレノルフィンとナロキソンの吸収を決定するために、インビボで解析された。比較フィルムが、１つの用量の錠剤（Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標））によって与えられるブプレノルフィンとナロキソンの吸収と比較された。試験フィルムは、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤と生物学的に同等の効果を提供するかどうかを決定するために比較された。
【０１３１】
約６．５の局所ｐＨを持つ試験製剤１の結果が、上記１つの用量の錠剤と比較して、以下の表７及び８に記載されている。
表７−試験製剤１のブプレノルフィンのインビボ吸収のデータ
2019048882.tif 000010
表８−試験製剤１のナロキソンのインビボ吸収のデータ
2019048882.tif 000011
【０１３２】
表からわかるように、インビボデータは、ブプレノルフィンが６．５の局所ｐＨのフィルム製剤から非常によく吸収され、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）の１つの用量の錠剤に見られる吸収によく一致していることを示している。しかし、吸収はナロキソンに対しても最大化されており、これは望ましくなかった。ブプレノルフィンとナロキソンの組合せと６．５の局所ｐＨを持つフィルムは、ブプレノルフィンとナロキソンの両方に対しては１つの用量のＳｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤と生物学的に同等の効果を提供しないということが決定された。
【０１３３】
実施例８−５〜５．５のｐＨを持つフィルムのインビボ吸収の解析
６．５の局所ｐＨを持つフィルムのブプレノルフィンとナロキソンの吸収を決定してから、５〜５．５の局所ｐＨを持つフィルムのフィルム製剤組成物が解析された。具体的には、実施例５で調製された試験製剤３が、ブプレノルフィンとナロキソンの吸収を決定するために、インビボで解析された。比較フィルムが、１つの用量の錠剤（Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標））によって与えられるブプレノルフィンとナロキソンの吸収と比較された。試験フィルムは、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）製品と生物学的に同等の効果を提供するかどうかを決定するために比較された。
【０１３４】
約５〜５．５の局所ｐＨを持つ試験製剤３の結果が、上記１つの用量の錠剤と比較して、以下の表９及び１０に記載されている。
表９−試験製剤３のブプレノルフィンのインビボ吸収のデータ
2019048882.tif 000012
表１０−試験製剤３のナロキソンのインビボ吸収のデータ
2019048882.tif 000013
【０１３５】
表からわかるように、インビボデータは、ブプレノルフィンの吸収が局所ｐＨレベルが低下するにつれて増加することを示した。局所ｐＨを６．５から５．５に低下させることにより、ブプレノルフィンの吸収は、１つの用量のＳｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤のそれよりはるかに高いレベルに移っていると思われた。さらに、ナロキソンの値は、上記１つの用量の錠剤と生物学的に同等な結果を提供しなかった。従って、５．５の局所ｐＨを持つフィルムは、ブプレノルフィン及びナロキソンの両方に対し、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤と生物学的に同等の結果を提供しないことが決定された。
【０１３６】
フィルムの局所ｐＨを５．５のレベルに低下させることにより、増加したレベルのブプレノルフィンの吸収が提供されるであろうことが指摘された。従って、増加した吸収を提供するために、ブプレノルフィン自体を組込んだフィルム組成物を約５．５のレベルに緩衝することが望ましいであろう。
実施例９−３〜３．５のｐＨを持つフィルムのインビボ吸収の解析
【０１３７】
６．５と５．５の局所ｐＨを持つフィルムのブプレノルフィンとナロキソンの吸収を決定してから、３〜３．５の局所ｐＨを持つフィルムのフィルム製剤組成物が解析された。ブプレノルフィンの吸収は、５．５の局所ｐＨで実証したように、増加し続けるであろうと思われた。従って、３．５の局所ｐＨでは、フィルムは該錠剤と生物学的に同等ではないであろうと思われた。
【０１３８】
具体的には、実施例５で調製した試験製剤２は、ブプレノルフィンとナロキソンの吸収を決定するために、インビボで解析された。比較フィルムが、上記１つの用量の錠剤（Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標））によって与えられるブプレノルフィンとナロキソンの吸収と比較された。試験フィルムは、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）製品と生物学的に同等の効果を提供するかどうかを決定するために比較された。
【０１３９】
約３〜３．５の局所ｐＨを持つ試験製剤２の結果が、上記１つの用量の錠剤と比較して、以下の表１１及び１２に記載されている。
表１１−試験製剤２のブプレノルフィンのインビボ吸収のデータ
2019048882.tif 000014
表１２−試験製剤２のナロキソンのインビボ吸収のデータ
2019048882.tif 000015
【０１４０】
表からわかるように、インビボデータは、フィルム組成物の局所ｐＨが約３〜３．５に低下すると、ブプレノルフィンの吸収は上記１つの用量の錠剤のそれと実質的に生物学的に同等になることを示した。この結果は、ｐＨ分配理論に従わないように思えるので驚くべきことであった。さらに、約３〜３．５の局所ｐＨで、ナロキソンの吸収は上記１つの用量の錠剤のそれと実質的に生物学的に同等であることがわかった。
【０１４１】
従って、３〜３．５の局所ｐＨのブプレノルフィン及びナロキソンを含むフィルム製品は、Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）の上記１つの用量の錠剤と実質的に生物学的に同等であることが決定された。従って、３．５またはそれ以上の局所ｐＨのナロキソンを製剤してその吸収を阻害し、約５．５の局所ｐＨのブプレノルフィンを製剤してその吸収を最適化し得ることが明らかとなった。
【０１４２】
実施例１０−フィルム及び錠剤におけるナロキソンの規格化された値
８／２ｍｇ及び２／０．５ｍｇ用量でブプレノルフィン及びナロキソンを含み、かつ６．５〜３．５の異なる局所ｐＨ値を有する様々なフィルム組成物が調製され解析された。データは規格化して、１つの用量のＳｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）錠剤と比較した。結果は下記表１３に報告されている。
表１３−錠剤と比較したナロキソンフィルムの規格化された値
2019048882.tif 000016
【０１４３】
このデータは、局所ｐＨが著しい重要性を持つばかりでなく、錠剤中に存在する酸の量も重要であることを示している。（３．５の局所ｐＨでの）８／２用量から２／０．５用量への改善は、この重要性を示している。８／２用量は、０．６７の酸／ナロキソン比を有し、この用量は、境界線上の許容される生物学的に同等の結果を与えた。対照的に、２／０．５の用量は、３．５の局所ｐＨで２．６８の酸／ナロキソンの比を有し、及び８／２用量よりも高い生物学的に同等の吸収値を提供する。
【０１４４】
実際、このデータは、ＡＵＣ及びＣｍａｘの規格化された値からわかるように、３．５の局所ｐＨの２／０．５の用量は、上記１つの用量の錠剤よりさらに低い頬吸収を有したことを示している。このことは、３．５の局所ｐＨのフィルム製剤については、上記錠剤製剤よりさらに低いナロキソンの吸収が起っていることを示している。ナロキソンの吸収を低減するという目標が与えられた場合、２．６８の緩衝剤比（緩衝剤／ナロキソン）によって３．５の局所ｐＨで緩衝されたフィルム製品は、上記Ｓｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標）製剤よりさらに良い結果を提供すると思われる。
【０１４５】
実施例１１−局所ｐＨ３．５と局所ｐＨ５．５の２層フィルム製剤の吸収データ
約３．５の局所ｐＨを有し、拮抗薬を含む第１フィルム層と、約５．５の局所ｐＨを有し、作動薬を含む第２フィルム層と、を備えた２層フィルム製剤が用意されている。この２層フィルム製剤では、第１フィルム層（拮抗薬を有する）は高速溶解フィルムであり、一方、第２フィルム層（作動薬を有する）は中速溶解フィルムである。上記の調査からのデータを使用して、フィルムの製品の様々な量の吸収レベルが、以下の表１４に示されている。
表１４−３．５の作動薬局所ｐＨと５．５のナロキソン局所ｐＨでの２層フィルムの外挿吸収データ
2019048882.tif 000017
【０１４６】
従って、０．５〜４．０ｍｇの量で、ナロキソンのＣｍａｘレベルは、約３２．５〜約２６０ｐｇ／ｍｌであり、ナロキソンのＡＵＣは約９０．５〜約７２４ｈｒ*ｐｇ／ｍｌである。表から理解されるように、緩衝剤のタイプとレベルを変化させると、吸収値を増加または減少させることができる。すなわち、拮抗薬（すなわち、ナロキソン）の吸収を阻害しようとする場合、拮抗薬領域に対して特定の局所ｐＨを選択し、かつその拮抗薬領域に対して第２の局所ｐＨを選択することができる。領域の局所ｐＨは、その領域に含まれる活性成分の量に依存するであろう。製剤に組込まれる活性成分の量は、適切な吸収レベルを与えるように変えることができ、活性成分の、ミリグラム、ナノグラム、ピコグラムの量、すなわち、任意の所望の量を含むことができる。
実施例１２−８／２ｍｇ（ブプレノルフィン／ナロキソン）フィルム製剤中のナロキソンの安定性に対する抗酸化剤と安定化剤の比較
【０１４７】
以下の賦形剤を含む８／２ｍｇ（ブプレノルフィン／ナロキソン）フィルムユニットの実験室規模のバッチを、前述のように作製した。
1.アスコルビン酸
2.ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩）
3.ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）
4.プロピルガレート
5.亜硫酸ナトリウム
6.クエン酸
7.メタ重亜硫酸ナトリウム
8.アスコルビン酸、ＥＤＴＡ、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴを含む安定化剤系。
【０１４８】
サンプルは、６０℃及び５７％の相対湿度で４週間保存した。次いで、ナロキソン、及び、５−ヒドロキシナロキソン（５ＨＮ）、ナロキソンＮ−オキシド（ＮＮＯ）、およびノルオキシモルホン（ＮＯＭＰ）のナロキソンの酸化生成物、の量が決定された。結果は表１５に報告されている。
【０１４９】
表１５：ナロキソン／抗酸化剤の４週間安定性の調査
2019048882.tif 000018
【０１５０】
安定剤系及びＥＤＴＡの添加は５ＨＮの生成にプラスの影響を与えた。亜硫酸ナトリウム、ＢＨＴ、クエン酸及びプロピルガレートの添加は、対照に対して改善を有しなかった。
【０１５１】
ＥＤＴＡの添加は、６０℃及び７５％の相対湿度で４週間保存後、０．９１％から０．１８％への５ＨＮの減少をもたらす。従って、ＥＤＴＡはフィルム組成物中のナロキソンを安定化するのに有効であると思われる。
実施例１３−ＥＤＴＡ濃度の調査
【０１５２】
８／２ｍｇ（ブプレノルフィン／ナロキソン）フィルムの製剤で使用される場合にナロキソンを酸化から保護するための適切なＥＤＴＡレベルを調査した。８／２ｍｇ（ブプレノルフィン／ナロキソン）フィルムのサンプルを、４．０ｍｇ、２．０ｍｇ、１．０ｍｇ、０．２ｍｇのＥＤＴＡ量、及びＥＤＴＡなし（対照）で、作製した。
【０１５３】
サンプルは６０℃及び７５％の相対湿度で４週間保存し、次いで、５ＨＮ及びＨＮＯの２つの一次酸化生成物の組合せ含量を、各製剤について、初期、２週間、４週間で決定した。結果は図１に報告されている。
【０１５４】
５ＨＮ及びＮＮＯの加算レベルにおいて、２ｍｇＥＤＴＡサンプルと１ｍｇＥＤＴＡサンプルの間で観察される差分からして、１ｍｇレベルのＥＤＴＡは、フィルム製品におけるナロキソンの酸化を大幅に低減するのに十分である。
【図１】
2019048882.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月4日(2019.1.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．ポリマー担体マトリックスと、
ｂ．治療有効量の作動薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｃ．治療有効量の拮抗薬またはその薬学的に許容可能な塩と、
ｄ．キレート剤または抗酸化剤と、
を含み、
前記キレート剤または抗酸化剤に対する前記拮抗薬の比は、重量で約４０：１〜約１：１０である自己支持性フィルム製剤組成物。
【外国語明細書】
2019048882000001.pdf