(57)【要約】      （修正有）【課題】ガバペンチン、プレガバリンに代表される４−アミノブタン酸類縁体を含有する固形製剤において、薬物の安定性が維持され、かつ錠剤表面の斑点の発生が抑制された固形製剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表されるγ−アミノブタン酸類縁体、及び硬化油、グリセリン脂肪酸エステルを含む乳化液から湿式造粒する工程、及び乾燥する工程により製造される、硬化油、グリセリン脂肪酸エステルで被覆された状態である造粒物を、添加剤と混合、打錠することにより製造される固形製剤。2019073478.tif 000008【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（I）：
【化１】
2019073478.tif 000006
（式中、Ｒ１は炭素原子１〜６個の直鎖状または分枝状アルキル基であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基であるか、またはＲ１とＲ２が結合して５又は６員環の環状飽和炭化水素環を形成し、Ｒ３は水素原子、メチル基またはカルボキシル基を示す)
で表される化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマーまたはその医薬的に許容される塩、硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記一般式（I）で表される化合物が、硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルで被覆された状態である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記一般式（I）の化合物がガバペンチン又はプレガバリンである、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
グリセリン脂肪酸エステルがモノステアリン酸グリセリンである請求項１〜３記載の医薬組成物。
【請求項５】
次の工程、
（i）硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルを含む乳化液を調製する工程
（ii）前記一般式（I）の化合物を（i）で調製した乳化液と湿式造粒により造粒する工程
（iii）（ii）で得られた造粒物を乾燥する工程
を含む請求項１〜４記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜４記載の医薬組成物を含有する固形製剤。
【請求項７】
次の工程、
（i）硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルを含む乳化液を調製する工程
（ii）
次の一般式（I）：
【化２】
2019073478.tif 000007
（式中、Ｒ１は炭素原子１〜６個の直鎖状または分枝状アルキル基であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基であるか、またはＲ１とＲ２が結合して５又は６員環の環状飽和炭化水素環を形成し、Ｒ３は水素原子、メチル基またはカルボキシル基を示す)
で表される化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマーまたはその医薬的に許容される塩を（i）で調製した乳化液と湿式造粒により造粒する工程
（iii）（ii）で得られた造粒物を乾燥する工程
（iv）顆粒を添加剤と混合する工程
（v）打錠する工程を含む工程により製剤化する請求項６記載の固形製剤の製造方法。
【請求項８】
一般式（I）の化合物がガバペンチン又はプレガバリンである、請求項７記載の固形製剤の製造方法。
【請求項９】
グリセリン脂肪酸エステルがモノステアリン酸グリセリンである請求項７又は８記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アミノブタン酸類縁体を含有する安定な固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の一般式で示されるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の類縁体は、神経因性疾患における疼痛や不快感の治療に有効であることが知られており、これらの類縁体のうち、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬や、カルシウムチャネルα２δリガンドであるプレガバリン、ガバペンチン等の抗てんかん薬が神経障害性疼痛の治療薬として使用されている。
【化１】
2019073478.tif 000002
（式中、Ｒ１は炭素原子１〜６個の直鎖状または分枝状アルキル基であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基であるか、またはＲ１とＲ２が結合して５又は６員環の環状飽和炭化水素環を形成し、Ｒ３は水素原子、メチル基またはカルボキシル基を示す) で表される化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマーまたはその医薬的に許容される塩。
【０００３】
前記一般式のうち、プレガバリン、ガバペンチン等は医薬品として有用であるが、一方、医薬品製剤の一形態である錠剤化において、安定性等に問題があった。より具体的には、これらの薬剤の圧縮成型時に薬学的に通常用いることができる助剤を配合するが、これらの助剤はγ−アミノ酪酸類縁体の分子内に存在するアミノ基とカルボキシル基との間の脱水縮合反応を促進し、もとの化合物と異なるラクタム体を形成させるため、薬物が本来有する薬効を十分に発揮できないことになる。この脱水縮合反応は、圧縮成型時において圧力をかけることによりさらに加速され、またこれらの薬物において助剤により誘発される脱水縮合反応は、製剤調製時における水等の使用により加速されることが知られている。
従って、このようなラクタム体の生成が抑制された、安定な固形製剤の開発が望まれる。
また、添加剤との組み合わせによっては、これらの薬剤を錠剤化した場合において錠剤表面に斑点が生じる問題もあった。
【０００４】
例えば特許文献１には、プレガバリン、ガバペンチン等のγ−アミノ酪酸類縁体がα−アミノ酸の添加により安定化された製剤について開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０００−３４２２６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、プレガバリン、ガバペンチン等のγ−アミノ酪酸類縁体及び硬化油、グリセリン脂肪酸エステルを含有する医薬組成物、これらを含有する固形製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、プレガバリン、ガバペンチン等のγ−アミノ酪酸類縁体を含有する固形製剤における薬物の安定化について種々検討を行った結果、その製造において硬化油、グリセリン脂肪酸エステルを含む乳化液を調製し、この乳化液及びγ−アミノ酪酸類縁体から湿式造粒を含む工程により得られた固形製剤において、γ−アミノ酪酸類縁体の安定性が改善されること及び錠剤表面に斑点が発生する問題が改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、
（１）次の一般式（Ｉ）：
【化２】
2019073478.tif 000003
（式中、Ｒ１は炭素原子１〜６個の直鎖状または分枝状アルキル基であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基であるか、またはＲ１とＲ２が結合して５又は６員環の環状飽和炭化水素環を形成し、Ｒ３は水素原子、メチル基またはカルボキシル基を示す)
で表される化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマーまたはその医薬的に許容される塩、硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルを含む医薬組成物を提供するものである。
（２）また本発明は、前記化合物が、硬化油及びグリセリン脂肪酸エステル誘導体で被覆された状態である前記（１）記載の医薬組成物を提供するものである。
（３）また本発明は、前記化合物がガバペンチン又はプレガバリンである、前記（１）又は（２）記載の医薬組成物を提供するものである。
（４）また本発明は、グリセリン脂肪酸エステル誘導体がモノステアリン酸グリセリンである前記（１）〜（３）記載の医薬組成物を提供するものである。
（５）また本発明は、
次の工程、
（i）硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルを含む乳化液を調製する工程
（ii）前記一般式（I）の化合物を（i）で調製した乳化液と湿式造粒により造粒する工程
（iii）（ii）で得られた造粒物を乾燥する工程
を含む（１）〜（４）記載の医薬組成物の製造方法に関するものである。
（６）また本発明は、前記（１）〜（４）記載の医薬組成物を含有する固形製剤を提供するものである。
（７）また本発明は、次の工程、
（i）硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルを含む乳化液を調製する工程
（ii）
次の一般式（Ｉ）：
【化３】
2019073478.tif 000004
（式中、Ｒ１は炭素原子１〜６個の直鎖状または分枝状アルキル基であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基であるか、またはＲ１とＲ２が結合して５又は６員環の環状飽和炭化水素環を形成し、Ｒ３は水素原子、メチル基またはカルボキシル基である)
で表される化合物、ジアステレオマー、もしくはエナンチオマーまたはその医薬的に許容される塩を（i）で調製した乳化液と湿式造粒により造粒する工程
（iii）（ii）で得られた造粒物を乾燥する工程
（iv）顆粒を添加剤と混合する工程
（v）打錠する工程を含む工程により製剤化す前記（６）記載の固形製剤の製造方法を提供するものである。
（８）また本発明は、一般式（Ｉ）の化合物がガバペンチン又はプレガバリンである、前記７記載の固形製剤の製造方法を提供するものである。
（９）また本発明は、グリセリン脂肪酸エステルがモノステアリン酸グリセリンである前記（７）又は（８）記載の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のプレガバリン、ガバペンチン等の前記一般式（Ｉ）で表される化合物を含む医薬組成物及びこれを含有する固形製剤及びその製造方法は、副生成物の生成を抑え、かつ錠剤表面での斑点の発生を抑制することができるため、これらを含有する造粒物及び固形製剤への適用が可能であり、前記薬剤を含有する医薬品の製造に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明の医薬組成物に用いられるグリセリン脂肪酸エステルとしては一般公知のものを用いることができるが、例えばモノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン（親油型モノステアリン酸グリセリン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン）、モノオレイン酸グリセリン、モノイソステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリン、ジオレイン酸グリセリン、モノオリーブ油脂肪酸グリセリン、モノラウリン酸デカグリセリン、及び、モノウンデシレン酸グリセリン等が挙げられ、好ましくはモノミリスチン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン（親油型モノステアリン酸グリセリン、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン）、モノオレイン酸グリセリンが挙げられ、特に好ましくはモノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
これらのグリセリン脂肪酸エステルはγ−アミノ酪酸類縁体に対し０．１％〜５％、好ましくは０．１％〜３％、より好ましくは０．１％〜１％配合することができる。
【００１１】
本発明で用いられる硬化油は、日本薬局方により魚油又は他の動物性若しくは植物性の脂肪油に水素を添加して得た脂肪と定義付けられており、市販のものを用いることができる。硬化油はγ−アミノ酪酸類縁体に対し０．１％〜１０％、好ましくは０．３％〜５％、より好ましくは０．５%〜３%配合することができる。
【００１２】
本発明の医薬組成物及び固形製剤には、必要により添加剤を加えることができ、例えば結合剤、崩壊剤、賦形剤等の製剤化における助剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜組み合わせて必要量配合することができる。
【００１３】
本発明で用いることができる結合剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプン、デキストリン、キタンサンガム、アラビアゴム末等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドンである。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよい。
【００１４】
本発明で用いることができる崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン、部分α化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくはクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドンであり、さらに好ましくはクロスポビドンである。さらに本発明に用いられるクロスポビドンとしては、ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ、 ポリプラスドン（登録商標）ＸＬ−１０、ポリプラスドン（登録商標）ＩＮＦ−１０（以上、Ａｓｈｌａｎｄ社製）、コリドン（登録商標）ＣＬ、コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｆ、コリドン（登録商標）ＣＬ−ＳＦ、コリドン（登録商標）ＣＬ−Ｍ等が挙げられ、好ましくはコリドンＣＬ、コリドンＣＬ−Ｆ、コリドンＣＬ−ＳＦ、コリドンＣＬ−Ｍ（以上、ＢＡＳＦジャパン社製）であり、特に好ましくはコリドンＣＬ−Ｆである。用いられる崩壊剤の配合量は、核粒子中５〜３０質量％が好ましく、さらに好ましくは５〜１５質量％である。また、錠剤に配合する場合には、打錠用顆粒中１〜１０質量％が好ましく、さらに好ましくは２〜６質量％である。
【００１５】
本発明で用いることができる賦形剤は、造粒物及び後末に配合することができ、例えば結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース等）等のセルロース類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプン類、ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなどの糖類、（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコール類、グリセリン脂肪酸エステル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられ、好ましくは結晶セルロースが挙げられる。該賦形剤の含有量は、造粒物中１〜５０質量％が好ましく、さらに好ましくは１０〜４０質量％である。また、打錠用顆粒中に配合する場合には、１０〜８０質量％が好ましく、さらに好ましくは３０〜７０質量％である。
【００１６】
本発明で用いることができる矯味剤としては、糖アルコール、アスパルテーム、ステビア、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよく、必要に応じて適宜使用することができる。
【００１７】
本発明で用いることができる着色剤としては、食用青色１号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用赤色２号アルミニウムレーキ、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用赤色１０２号アルミニウムレーキ、三二酸化鉄（赤色）、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、オレンジエッセンス、カラメル、タルク、緑茶末等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよく、必要に応じて適宜使用することができる。
【００１８】
本発明で用いることができる香料としては、ミント、レモン香料、オレンジコートン、パイナップルフレーバー、ｌ−メントール、ブラックティーミクロン等が挙げられる。これらは単独であってもよいし、２種以上の混合物であってもよく、必要に応じて適宜使用することができる。
【００１９】
本発明における乳化液の調製は、一般公知の方法により行うことができ、例えば前記一般式（Ｉ）で表される化合物に対し硬化油０．１〜１０％、グリセリン脂肪酸エステル誘導体０．１〜５％を水又は有機溶媒としてメタノールやエタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセトンなどのケトン類、及び水とこれらの有機溶媒との混液が挙げられ、好ましくは水又は水とアルコールの混液が挙げられ、これらの溶媒中、６０〜９０℃、好ましくは７０〜８５℃で１〜１２時間、好ましくは２〜６時間攪拌することにより得ることができる。また使用する溶媒の量は、十分に乳化しかつ前記一般式（Ｉ）で表される化合物を十分に被覆できる量があればよく、例えば前記一般式（Ｉ）で表される化合物１ｇに対し、１〜２０ｍｌ、好ましくは５ｍｌ〜１０ｍｌ用いることができる。ただし、添加剤を配合する場合には適宜溶媒の量を増加することができる。
また硬化油とグリセリン脂肪酸エステル誘導体の配合比は、１:５０〜１００:１、好ましくは１:１０〜１０:１、より好ましくは１:５〜５:１である。
【００２０】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルで被覆された状態である医薬組成物は、前記乳化液及び一般式（Ｉ）で表される化合物（必要に応じて添加剤を配合できる）を混合・造粒し、乾燥させることにより得ることができ、例えば、段落［００２３］記載の湿式造粒における工程３において形成されることができる。
【００２１】
本発明で用いられる湿式造粒は一般公知の方法を用いることができ、例えば一定孔径のスクリーンから薬物と添加剤からなる混練物を押し出し、適当なサイズでカットして造粒する押出造粒法、熱風気流中に薬物と添加剤からなる溶液もしくは懸濁液を噴霧し、急速に乾燥する噴霧乾燥造粒法、熱風気流中に吹き上げた粉末に結合剤を噴霧して造粒する流動層造粒法及び攪拌翼を高速回転させながら、結合剤溶液を添加して造粒する攪拌造粒法等により行うことができる。
【００２２】
湿式造粒機としては特に限定されず、例えば、円筒押出造粒機、転動流動層造粒コーティング機、スプレードライヤー、流動層造粒乾燥機、攪拌造粒機などの造粒機を前記造粒法に合わせて用いることができる。
本発明においては、前記一般式（Ｉ）で表される化合物が硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルで被覆された状態にあるが、ここで被覆された状態とは、前記一般式（Ｉ）で表される化合物に硬化油及びグリセリン脂肪酸エステル分散液を添加・噴霧することにより、前記一般式（Ｉ）で表される化合物の表面が硬化油及びグリセリン脂肪酸エステルの混合物により膜状に覆われた状態を意味し、単に粒子同士を攪拌することで得られる粒子同士が接着された状態を意味するものではない。
【００２３】
本発明における固形製剤は、前記造粒法により得られた造粒物を含むものであり、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等を挙げることができるが、本発明は錠剤表面の斑点の発生抑制効果をも有することから、特に固形製剤が錠剤の場合が好ましく、錠剤においては口腔内崩壊錠が特に好ましい。またこれらの固形製剤は、必要に応じて一般的に用いられるコーティング基剤を用いコーティングを施すことができる。
【００２４】
本発明の造粒物及び固形製剤の製造は、例えば以下の工程により行うことができる。
（製造方法）
（工程１：乳化液の調製）
温められた水に硬化油及びモノステアリン酸グリセリンを投入し、懸濁するまで攪拌し、造粒液とする。
（工程２：造粒工程）
プレガバリン及び必要に応じてD-マン二トールを攪拌造粒機に入れ造粒液及び必要に応じて精製水を加えて造粒する。
（工程３：湿式整粒工程）
工程２で製造した造粒品を整粒機で整粒する。
（工程４：乾燥工程）
工程３で製造した整粒品を箱型乾燥機に入れ、加温し、乾燥する。 
（工程５：乾式整粒工程）
工程４で製造した乾燥品を整粒機で整粒する。
（工程６：混合顆粒工程）
工程５で製造した顆粒をビニール袋に入れ、必要に応じてD-マン二トール、結晶セルロース、クロスポビドン、スクラロース、香料、ステアリン酸マグネシウムを入れ、混合する。
（工程７：打錠工程）
工程６で製造した顆粒を、ロータリー打錠機を用い打錠する。
【実施例】
【００２５】
以下に実施例、比較例および試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
（実施例１）
プレガバリン            １５０ｍｇ
硬化油                  ４．８ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン              ２．４ｍｇ
Ｄ−マンニトール        ２２９．２ｍｇ
結晶セルロース          ６０ｍｇ
クロスポビドン          １４．４ｍｇ
スクラロース            １４．４ｍｇ
香料                    ０．２４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム４．８ｍｇ
工程１〜工程７に従い、それぞれ１錠あたり質量が４８０ｍｇ、直径１０.５ｍｍ、錠厚約５ｍｍ、硬度６０〜８０Ｎ程度の錠剤を得た。なお、Ｄ-マンニトールは工程２で加えた。
【００２７】
（実施例２）
プレガバリン            １５０ｍｇ
硬化油                  ２．４ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン              １．２ｍｇ
Ｄ−マンニトール        ２３２．８ｍｇ
結晶セルロース          ５０．４ｍｇ
クロスポビドン          ２４ｍｇ
スクラロース            １４．４ｍｇ
香料                    ０．２４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム４．８ｍｇ
工程１〜工程７に従い、それぞれ１錠あたり質量が４８０ｍｇ、直径１０.５ｍｍ、錠厚約５ｍｍ、硬度９０〜１１０Ｎ程度の錠剤を得た。なお、Ｄ-マンニトールは工程６で加えた。
【００２８】
（実施例３）
プレガバリン            １５０ｍｇ
硬化油                  ４．８ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン              ２．４ｍｇ
Ｄ−マンニトール        ２２９．２ｍｇ
結晶セルロース          ５０．４ｍｇ
クロスポビドン          ２４ｍｇ
スクラロース            １４．４ｍｇ
香料                    ０．２４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム４．８ｍｇ
工程１〜工程７に従い、それぞれ１錠あたり質量が４８０ｍｇ、直径１０.５ｍｍ、錠厚約５ｍｍ、硬度８０〜１００Ｎ程度の錠剤を得た。なお、Ｄ-マンニトールは工程６で加えた。
【００２９】
（比較例１）
プレガバリン          １５０ｍｇ
硬化油                １４．４ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン            １４．４ｍｇ
Ｄ−マンニトール      ２１７．２ｍｇ
結晶セルロース        ４８ｍｇ
クロスポビドン        ２４ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム          ２．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２．４ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム            ７．２ｍｇ
【００３０】
（製造方法）
（工程１ａ：混合工程）
プレガバリン、硬化油、モノステアリン酸グリセリン、D-マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムをビニール袋に入れ、混合する。
（工程７ａ：打錠工程）
工程２で製造した顆粒を、ロータリー打錠機を用い打錠する。
［００２６］記載の処方について工程１ａから前記工程２〜６を経て工程７ａにより、それぞれ１錠あたり質量が４８０ｍｇ、直径１０.５ｍｍ、錠厚約５ｍｍ、硬度５０〜６０Ｎ程度の錠剤を得た。
【００３１】
（比較例２）
プレガバリン          １５０ｍｇ
硬化油                １４．４ｍｇ
モノステアリン酸グリセリン            １４．４ｍｇ
Ｄ−マンニトール      ２１７．２ｍｇ
結晶セルロース        ４８ｍｇ
クロスポビドン        ２４ｍｇ
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム          ２．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２．４ｍｇ
フマル酸ステアリルナトリウム            ７．２ｍｇ
【００３２】
（製造方法）
（工程１ｂ：造粒工程）
プレガバリン、硬化油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸マグネシウムを乳鉢に入れ、精製水を加えて造粒する。
（工程２ｂ：乾燥工程）
第１ｂ工程で製造した整粒品を箱型乾燥機に入れ、加温し、乾燥する。 
（工程３ｂ：乾式整粒工程）
第２ｂ工程で製造した乾燥品を１６Ｍ篩で篩過する。
（工程４ｂ：混合顆粒工程）
第３ｂ工程で製造した顆粒をビニール袋に入れ、D-マンニトール、結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムを入れ、混合する。
（工程５ｂ：打錠工程）
第４ｂ工程で製造した顆粒を、ロータリー打錠機を用い打錠する。
［００３１］記載の処方について工程１ｂ〜工程５ｂに従い、それぞれ１錠あたり質量が４８０ｍｇ、直径１０.５ｍｍ、錠厚約５ｍｍ、硬度５０〜６０Ｎ程度の錠剤を得た。
【００３３】
（保存安定性試験）
試験方法
４０℃７５％ＲＨ条件にアルミ袋に密封した状態で保存安定性試験を実施した。ＨＰＬＣで主な主分解物であるラクタム体の含有率を測定した。
【００３４】
【表１】
2019073478.tif 000005
【００３５】
この試験結果より、比較例１及び２ではラクタム体が基準値以上に発生することが予測され、製品化は困難であることが示された。一方、実施例１及び２では硬化油とモノステアリン酸グリセリンを乳化させ加えることで、そのまま加えるよりもラクタム体の増加を抑えることが確認され、製品化に耐えうる錠剤であることが分かった
また、錠剤表面を目視で確認した結果、実施例１の錠剤表面は無色で斑点の発生は確認されなかった。一方、比較例1及び２の錠剤は錠剤表面に斑点の発生が確認された。
以上のことより、実施例１の錠剤では副生成物であるラクタム体の発生及び斑点の発生が抑制されることが確認された。