(57)【要約】      （修正有）【課題】抗がん薬としてのウンシアラマイシン、その類似体化合物及び薬物コンジュゲートの提供。【解決手段】下記に例示する新規ウンシアラマイシン類似体及びリンカーを用いて抗体と結合させた抗体薬物コンジュゲート。2019089804.tif 000311【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩:
2019089804.tif 000258
式中、
Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2であるか、あるいは、以下に定義のようにZ1と一緒になり、
ここで、
Y'はヒドロキシ、ハロ、メルカプト、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C≦12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;
mは1、2、3、4、5、または6であり;かつ
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、
ここで、
A1はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000259
であり、
ここで、
A2はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり; ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく;かつ
nは1、2、3、4、または5である; あるいは、
R1およびR2は一緒になって、二価アミン保護基、アルカンジイル(C1〜12)、アルキルアミノジイル(C1〜8); アルコキシジイル(C1〜8); またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなるか; あるいは、
Y1はZ1と一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8)、置換アルキルアミノジイル(C1〜8); -アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-アルカンジイル(C1〜6)、または-置換アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-置換アルカンジイル(C1〜6)となり、
ここで、
Z2は水素、アミン保護基、アシル(C6〜12)、置換アシル(C6〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、
ここで、
A3はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000260
であり、
ここで、
A4はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA4は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではない;
Z1は非存在であるか、水素であるか、または上記定義のようにY1と一緒になり;
R3およびZ2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンより選択され;
oは1、2、または3であり;
R4は水素、アルキル(C1〜12)、一価アミン保護基、または置換アルキル(C1〜12)であり;
R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; または
アルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
ここで、
X1はヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;かつ
X4はチオール保護基である;
R8はヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプト; または
アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;かつ
R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R13より選択され;
ここで、
X1はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;
X4はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはチオール保護基であり;
Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;かつ
R13はヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、または
ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
pおよびqはそれぞれ独立して1または2であり;かつ
Z3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであるが、
但し、Y1は-NHMeまたは-NHCH2CH2NH2ではない。
【請求項２】
下記式としてさらに定義される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2019089804.tif 000261
式中、
Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-CH2NR1R2であり、
ここで、
Y'はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C≦12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;
mは1、2、3、4、5、または6であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョン; および
-C(O)O(CH2)nS-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、
R1およびR2は一緒になって二価保護基、アルカンジイル(1〜12)、アルコキシジイル(C1〜8); またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;
ここで、
A1はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000262
であり、ここで、
A2はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり; ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく;かつ
nは1、2、3、4、または5である;
R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R4は水素、アルキル(C1〜12)、一価アミン保護基、または置換アルキル(C1〜12)であり;
R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; または
アルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
ここで、
X1はヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;かつ
X4はチオール保護基である;
R8はヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプト; または
アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R9、R10、およびR11はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R12より選択され;
ここで、
X1はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;
X4はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはチオール保護基であり;
Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;かつ
R12はヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、または
ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである、
但し、Y1は-NHMe、-NHC(O)C6H4NH2、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH(CH2OH)NH2、-NHC(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2NH2、または-NHCH2CH2NH2ではない。
【請求項３】
前記式が下記式としてさらに定義される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2019089804.tif 000263
式中、
Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2であるか、あるいは、以下に記載のようにZ1と一緒になり、
ここで、
Y'はヒドロキシ、ハロ、メルカプト、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C≦12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;
mは1、2、3、4、5、または6であり;かつ
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、
ここで、
A1はアリール(C6〜12)または置換アリール(C6〜12)であり;かつ
nは1、2、3、4、または5である;
R1およびR2は一緒になって二価保護基、アルカンジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦8); アルコキシジイル(C≦8); またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなるか; あるいは、
Y1はZ1と一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8)、置換アルキルアミノジイル(C1〜8); または-アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-アルカンジイル(C1〜6)となり、
ここで、
Z2は水素、アミン保護基、アシル(C6〜12)、置換アシル(C6〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、
ここで、
A3はアリール(C6〜12)または置換アリール(C6〜12)である;
Z1は非存在であるか、水素であるか、または上記定義のようにY1と一緒になり;
R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
oは1、2、または3であり;
R4は水素、アルキル(C1〜12)、一価アミン保護基、または置換アルキル(C1〜12)であり;
R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; または
アルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
ここで、
X1はヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;かつ
X4はチオール保護基である;かつ
R8はヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプト; または
アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。
【請求項４】
前記式が下記式としてさらに定義される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2019089804.tif 000264
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、
ここで、
A1はアリール(C6〜12)または置換アリール(C6〜12)であり;かつ
nは1、2、3、4、または5である;
R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、またはアルコキシ(C1〜12)もしくは置換アルコキシ(C1〜12)であり;
oは1、2、または3であり;
R4は水素、一価アミン保護基、アルキル(C1〜12)、または置換アルキル(C1〜12)であり;
R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; または
アルキル(C1〜12)もしくは置換アルキル(C1〜12)であり;
ここで、
X1はヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;かつ
X4はチオール保護基である;かつ
R8はヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトである。
【請求項５】
前記式が下記式としてさらに定義される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2019089804.tif 000265
式中、
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、
アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アリール(6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-C6H5、-C(O)O(CH2)nS(O)-C6H5、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-C6H5、一価アミン保護基より選択されるか、あるいは、
R1およびR2は一緒になって二価アミン保護基、または
アルキル(C1〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、アシル(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンを形成し;
R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、またはアルコキシ(C1〜12)もしくは置換アルコキシ(C1〜12)であり;かつ
oは1、2、または3である。
【請求項６】
前記式が下記式としてさらに定義される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2019089804.tif 000266
式中、
R4は水素、アルキル(C1〜12)、一価アミン保護基、または置換アルキル(C1〜12)であり;
R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; または
アルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
ここで、
X1はヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;かつ
X4はチオール保護基である;
R8はヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプト; または
アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、-NX2X3、または
ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C2〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R13より選択され;
ここで、
X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;
Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;
R13はヒドロキシ、アミノ、もしくは-NX2X3、または
アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;かつ
pおよびqはそれぞれ独立して1または2である。
【請求項７】
前記式が下記式としてさらに定義される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2019089804.tif 000267
式中、
R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、-NX2X3、または
アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R13より選択され;
ここで、
X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;
Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;かつ
R13はヒドロキシ、アミノ、もしくは-NX2X3、または
アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;かつ
pおよびqはそれぞれ独立して1または2である。
【請求項８】
下記式としてさらに定義される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2019089804.tif 000268
式中、
Z2は水素、アミン保護基、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、-C(O)O(CH2)nS(O)-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、
ここで、
A3はアリール(C6〜12)または置換アリール(C6〜12)である;
R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
oは1または2であり;
R4は水素、一価アミン保護基、アルキル(C1〜12)、または置換アルキル(C1〜12)であり;
R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; または
アルキル(C1〜12)もしくは置換アルキル(C1〜12)であり;
ここで、
X1はヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;
X4はチオール保護基である;かつ
R8はヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトである。
【請求項９】
下記式としてさらに定義される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2019089804.tif 000269
式中、
Z2は水素、アミン保護基、アシル(C6〜12)、置換アシル(C6〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、-C(O)O(CH2)nS(O)-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、
ここで、
A3はアリール(C6〜12)または置換アリール(C6〜12)である;
R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;かつ
oは1または2である。
【請求項１０】
前記式が下記式としてさらに定義される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩:
2019089804.tif 000270
式中、
X1はヒドロキシ保護基であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル(C1〜12)、または置換アルキル(C1〜12)より選択され;かつ
R3は水素、アルコキシ(C1〜12)、または置換アルコキシ(C1〜12)であり;かつ
oは2である。
【請求項１１】
前記式が式Iである、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
前記式が式IIである、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
Y1がZ1と一緒になって-CH2CH2-NZ2-CH2CH2-となる、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
Z2が水素である、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
Z2が2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニルである、請求項13記載の化合物。
【請求項１６】
Z2が-C(O)O(CH2)nS-C6H5である、請求項13記載の化合物。
【請求項１７】
Z2が-C(O)O(CH2)nS(O)2-C6H5である、請求項13記載の化合物。
【請求項１８】
Z1が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項１９】
Y1が-O(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2である、請求項1記載の化合物。
【請求項２０】
Y1が-(CH2)mNR1R2である、請求項1記載の化合物。
【請求項２１】
mが1、2、または3である、請求項1記載の化合物。
【請求項２２】
R1またはR2が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項２３】
R1またはR2がアルキル(C1〜12)または置換アルキル(C1〜12)である、請求項1記載の化合物。
【請求項２４】
R1またはR2が一価アミン保護基である、請求項1記載の化合物。
【請求項２５】
R1またはR2が-C(O)O(CH2)2SC6H5または-C(O)O(CH2)2S(O)2C6H5である、請求項1記載の化合物。
【請求項２６】
R1がR2と一緒になって二価アミン保護基となる、請求項1記載の化合物。
【請求項２７】
R3が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項２８】
R3がアルコキシ(C1〜12)である、請求項1記載の化合物。
【請求項２９】
R4が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項３０】
R4が一価アミン保護基である、請求項1記載の化合物。
【請求項３１】
R5がアルキル(C1〜12)である、請求項1記載の化合物。
【請求項３２】
R6、R7、またはR8がヒドロキシである、請求項1記載の化合物。
【請求項３３】
R9またはR10がアミノである、請求項1記載の化合物。
【請求項３４】
R9またはR10がアルキル(C1〜12)である、請求項1記載の化合物。
【請求項３５】
R9またはR10がY2-R12である、請求項1記載の化合物。
【請求項３６】
Y2がアルカンジイル(C1〜6)である、請求項35記載の化合物。
【請求項３７】
R12がアミノである、請求項35記載の化合物。
【請求項３８】
R12が-NX2X3である、請求項35記載の化合物。
【請求項３９】
X2およびX3が一緒になって二価アミン保護基を形成する、請求項38記載の化合物。
【請求項４０】
X2が水素である、請求項38記載の化合物。
【請求項４１】
X3が一価アミン保護基である、請求項38記載の化合物。
【請求項４２】
R11が水素である、請求項1記載の化合物。
【請求項４３】
炭素原子17がR配置である、請求項1記載の化合物。
【請求項４４】
炭素原子17がS配置である、請求項1記載の化合物。
【請求項４５】
下記式としてさらに定義される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩: 
2019089804.tif 000271
。
【請求項４６】
下記式としてさらに定義される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩: 
2019089804.tif 000272
2019089804.tif 000273
。
【請求項４７】
下記式としてさらに定義される、請求項1記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩: 
2019089804.tif 000274
2019089804.tif 000275
2019089804.tif 000276
。
【請求項４８】
請求項1〜47記載の化合物と賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項４９】
経口投与、脂肪内(intraadiposal)投与、動脈内投与、関節内投与、頭蓋内投与、皮内投与、病変内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心膜内投与、腹腔内投与、胸膜内投与、前立腺内投与、直腸内投与、くも膜下腔内投与、気管内投与、腫瘍内投与、臍帯内投与、膣内投与、静脈内投与、小胞内投与、硝子体内投与、リポソーム投与、局所投与、粘膜投与、非経口投与、直腸投与、結膜下投与、皮下投与、舌下投与、局部投与、経頬(transbuccal)投与、経皮投与、経膣投与、カテーテル投与、洗浄液投与、持続注入投与、注入投与、吸入投与、注射投与、局所送達投与、または局所灌流投与用に製剤化されている、請求項48記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
下記式の化合物を調製する方法であって:
2019089804.tif 000277
式中、
Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2であるか、あるいは、以下に記載のようにZ1と一緒になり、
ここで、
Y'はヒドロキシ、ハロ、メルカプト、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;
mは1、2、3、4、5、または6であり;かつ
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、
ここで、
A1はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000278
であり、
ここで、
A2はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではない;かつ
nは1、2、3、4、または5である; あるいは、
R1およびR2は一緒になって二価アミン保護基、アルカンジイル(C1〜12)、アルキルアミノジイル(C1〜8); アルコキシジイル(C1〜8); またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり; あるいは、
Y1はZ1と一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8)、置換アルキルアミノジイル(C1〜8); -アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-アルカンジイル(C1〜6)、または-置換アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-置換アルカンジイル(C1〜6)となり、
ここで、
Z2は水素、アミン保護基、アシル(C6〜12)、置換アシル(C6〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、
ここで、
A3はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000279
であり、
ここで、
A4はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA4は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではない;
Z1は非存在であるか、水素であるか、または上記定義のようにY1と一緒になり;
R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
oは1、2、または3であり;
R4は水素、アルキル(C1〜12)、一価アミン保護基、または置換アルキル(C1〜12)であり;
R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; または
アルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
ここで、
X1はヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;
X4はチオール保護基である;
R8はヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプト; または
アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
R9、R10、およびR11はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R13より選択され;
ここで、
X1はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;
X4はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはチオール保護基であり;
Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;かつ
R13はヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、または
ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;かつ
pおよびqはそれぞれ独立して1または2である;
下記式の化合物と:
2019089804.tif 000280
式中、
R4は水素、アルキル(C1〜12)、一価アミン保護基、または置換アルキル(C1〜12)であり;
R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; または
アルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
ここで、
X1はヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;かつ
X4はチオール保護基である;
R14は-O-、-S-、または-NR15-であり;
ここで、
R15は水素、アルキル(C1〜6)、または置換アルキル(C1〜6)である;かつ
R15はシアノ、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、置換アルキルチオ(C1〜12)、アルキルスルホニル(C1〜12)、置換アルキルスルホニル(C1〜12)、アリールスルホニル(C1〜12)、置換アリールスルホニル(C1〜12)、アルキルスルホニルオキシ(C1〜12)、置換アルキルスルホニルオキシ(C1〜12)、アリールスルホニルオキシ(C1〜12)、または置換アリールスルホニルオキシ(C1〜12)である;
下記式の化合物とを溶媒中、非求核性強塩基の存在下、反応を引き起こすために十分な条件下で混合する工程を含む反応を行うことによる、方法:
2019089804.tif 000281
式中、
Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2であるか、あるいは、以下に記載のようにZ1と一緒になり、
ここで、
Y'はヒドロキシ、ハロ、メルカプト、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;
mは1、2、3、4、5、または6であり;かつ
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、
ここで、
A1はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000282
であり、
ここで、
A2はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではない;
nは1、2、3、4、または5であり; あるいは、
R1およびR2は一緒になって二価アミン保護基、アルカンジイル(C1〜12)、アルキルアミノジイル(C1〜8); アルコキシジイル(C1〜8); またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり; あるいは、
Y1はZ1と一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8)、置換アルキルアミノジイル(C1〜8); -アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-アルカンジイル(C1〜6)、または-置換アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-置換アルカンジイル(C1〜6)となり、
ここで、
Z2は水素、アミン保護基、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、
ここで、
A3はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000283
であり、
ここで、
A4はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA4は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではない;
Z1は非存在であるか、水素であるか、または上記定義のようにY1と一緒になり;
R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;かつ
oは1または2であり;
R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R13より選択され;
ここで、
X1はヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;
X4はチオール保護基であり;
Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;かつ
R13はヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、または
ヘテロアリール(C6〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;かつ
pおよびqはそれぞれ独立して1または2である。
【請求項５１】
Y1が-NH2、-NHMe、または-NHCH2CH2NH2ではない、請求項50記載の方法。
【請求項５２】
塩基がリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、またはカリウムt-ブトキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである、請求項50記載の方法。
【請求項５３】
塩基がリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである、請求項52記載の方法。
【請求項５４】
溶媒がテトラヒドロフランである、請求項50記載の方法。
【請求項５５】
式IIIの化合物と式IVまたは式Vの化合物とを接触させる前に式IVまたは式Vの化合物と塩基とを混合する工程をさらに含む、請求項50記載の方法。
【請求項５６】
式IIIの化合物がTHFに溶解しており、カニューレを介して加えられる、請求項50記載の方法。
【請求項５７】
式Iまたは式IIの化合物を有機溶媒に溶解させる工程、および下記式の化合物と:
2019089804.tif 000284
式中、
Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2であるか、あるいは、以下に記載のようにZ1と一緒になり、
ここで、
Y'はヒドロキシ、ハロ、メルカプト、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;
mは1、2、3、4、5、または6であり;かつ
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、
ここで、
A1はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000285
であり、
ここで、
A2はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではない;
nは1、2、3、4、または5である; あるいは、
R1およびR2は一緒になって二価アミン保護基、アルカンジイル(C1〜12)、アルキルアミノジイル(C1〜8); アルコキシジイル(C1〜8); またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなるか; あるいは、
Y1はZ1と一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8)、置換アルキルアミノジイル(C1〜8); -アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-アルカンジイル(C1〜6)、または-置換アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-置換アルカンジイル(C1〜6)となり、
ここで、
Z2は水素、アミン保護基、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、
ここで、
A3はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000286
であり、
ここで、
A4はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではない;
Z1は非存在であるか、水素であるか、または上記定義のようにY1と一緒になり;
R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
oは1または2であり;
R4は水素、アルキル(C1〜12)、一価アミン保護基、または置換アルキル(C1〜12)であり;
R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; または
アルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
ここで、
X1はヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;
X4はチオール保護基である;
R8はヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプト; または
アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;かつ
R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R13より選択され;
ここで、
X1はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;
X4はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはチオール保護基であり;
Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;かつ
R13はヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、または
ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;かつ
pおよびqはそれぞれ独立して1または2である;
パラジウム塩とを、塩基の存在下、下記式の化合物を形成する反応を引き起こすために十分な条件下で反応させる工程をさらに含む、請求項50記載の方法:
2019089804.tif 000287
式中、
Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2であるか、あるいは、以下に記載のようにZ1と一緒になり、
ここで、
Y'はヒドロキシ、ハロ、メルカプト、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;
mは1、2、3、4、5、または6であり;かつ
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、
ここで、
A1はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000288
であり、
ここで、
A2はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではない;かつ
nは1、2、3、4、または5である; あるいは、
R1およびR2は一緒になって二価アミン保護基、アルカンジイル(C1〜12)、アルキルアミノジイル(C1〜8); アルコキシジイル(C1〜8); またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなるか; あるいは、
Y1はZ1と一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8)、置換アルキルアミノジイル(C1〜8); -アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-アルカンジイル(C1〜6)、または-置換アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-置換アルカンジイル(C1〜6)となり、
ここで、
Z2は水素、アミン保護基、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、
ここで、
A3はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000289
であり、
ここで、
A4はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではない;
Z1は非存在であるか、水素であるか、または上記定義のようにY1と一緒になり;
R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
oは1または2であり;
R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; または
アルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
ここで、
X1はヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;かつ
X4はチオール保護基である;
R8はヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプト; または
アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;かつ
R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R13より選択され;
ここで、
X1はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;
X4はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはチオール保護基であり;
Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;かつ
R13はヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、または
ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;かつ
pおよびqはそれぞれ独立して1または2である。
【請求項５８】
パラジウム塩が、配位子または他の金属錯体もしくは金属塩の存在下でのパラジウムホスフィン錯体またはパラジウム塩をさらに含む、請求項57記載の方法。
【請求項５９】
パラジウム塩がPd(PPh3)4である、請求項57記載の方法。
【請求項６０】
塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチレンジアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、またはモルホリンである、請求項57記載の方法。
【請求項６１】
塩基がモルホリンである、請求項60記載の方法。
【請求項６２】
溶媒がテトラヒドロフランである、請求項57記載の方法。
【請求項６３】
1つまたは複数の保護基を除去する工程をさらに含む、請求項50記載の方法。
【請求項６４】
下記式のコンジュゲート:
(A5-L)r-A6 (XVII)
式中、
A5は請求項1記載の化合物であり;
Lはリンカーであり;
rは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり;かつ
A6は細胞標的化部分である。
【請求項６５】
Lが、細胞内酵素によって切断可能なポリペプチドを含む、請求項64記載のコンジュゲート。
【請求項６６】
酵素がカテプシンBである、請求項65記載のコンジュゲート。
【請求項６７】
Lが自己犠牲基(self-immolating group)を含む、請求項64記載のコンジュゲート。
【請求項６８】
Lが下記式である、請求項64記載のコンジュゲート: 
2019089804.tif 000290
。
【請求項６９】
A6が、その抗原が腫瘍関連抗原である抗体である、請求項64記載のコンジュゲート。
【請求項７０】
抗原がメソテリン、グリピカン-3、またはCD70である、請求項69記載のコンジュゲート。
【請求項７１】
A5が式Iの化合物である、請求項64記載のコンジュゲート。
【請求項７２】
下記式の構造をさらに含む、請求項64記載のコンジュゲート:
2019089804.tif 000291
式中、
A6は抗体であり、かつrは1、2、3、または4である。
【請求項７３】
抗体が抗メソテリン抗体、抗グリピカン-3抗体、または抗CD70抗体である、請求項72記載のコンジュゲート。
【請求項７４】
請求項64〜73のいずれか一項記載のコンジュゲートと賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項７５】
化合物が経口投与、脂肪内投与、動脈内投与、関節内投与、頭蓋内投与、皮内投与、病変内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心膜内投与、腹腔内投与、胸膜内投与、前立腺内投与、直腸内投与、くも膜下腔内投与、気管内投与、腫瘍内投与、臍帯内投与、膣内投与、静脈内投与、小胞内投与、硝子体内投与、リポソーム投与、局所投与、粘膜投与、非経口投与、直腸投与、結膜下投与、皮下投与、舌下投与、局部投与、経頬投与、経皮投与、経膣投与、カテーテル投与、洗浄液投与、持続注入投与、注入投与、吸入投与、注射投与、局所送達投与、または局所灌流投与用に製剤化されている、請求項74記載の薬学的組成物。
【請求項７６】
疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に薬学的有効量の請求項1〜49または64〜75記載の化合物または組成物を投与する段階を含む、方法。
【請求項７７】
疾患または障害ががんである、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
がんが肺がん、胃がん、卵巣がん、肝がん、腎がん、または乳がんである、請求項77記載の方法。
【請求項７９】
がんが1つまたは複数の腫瘍マーカーを示す、請求項77記載の方法。
【請求項８０】
腫瘍マーカーがメソテリン、グリピカン-3、またはCD70である、請求項79記載の方法。
【請求項８１】
請求項1〜49記載の化合物を投与する段階を含む、請求項76記載の方法。
【請求項８２】
請求項64〜75記載の化合物を投与する段階を含む、請求項76記載の方法。
【請求項８３】
第2の治療剤を投与する段階をさらに含む、請求項76記載の方法。
【請求項８４】
第2の治療剤が第2の化学療法剤、手術、放射線療法、遺伝子療法、または免疫療法である、請求項83の方法。
【請求項８５】
疾患または障害が細菌感染症である、請求項76記載の方法。
【請求項８６】
細菌感染症が黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、大腸菌(Escherichia coli)、またはセパシア菌(Burkholderia cepacia)の感染症である、請求項85記載の方法。
【請求項８７】
下記式の化合物を調製する方法であって:
2019089804.tif 000292
式中、
X1、X2、X3は水素またはヒドロキシ保護基であり;
X4は水素またはアミノ保護基であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して非存在であるか、水素であるか、あるいは、
R1およびR2は一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜12)、置換アルキルアミノジイル(C1〜12); アルケンジイル(C2〜12)、または置換アルケンジイル(C2〜12)となり;
R3は水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、または
アルキル(C1〜12)、アシル(C1〜12)、アミド(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; または-Y1-A1であり; ここで、
Y1はアルカンジイル(C1〜8)または置換アルカンジイル(C1〜8)であり;かつ
A1は下記式を有するリンカーであり:
2019089804.tif 000293
式中、
R5は水素、アルキル(C1〜6)、または置換アルキル(C1〜6)であり;
R6は-C(O)-Y3-A3であり、ここで、
Y3はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;かつ
A3はチオール反応性基である;
Y2は-C(O)-、-C(O)-アルカンジイル(C1〜12); 置換-C(O)-アルカンジイル(C1〜12)、または自己犠牲基であり;
A2は共有結合、アミノ酸残基、またはポリペプチドであり;かつ
oは1、2、3、4、5、6、7、または8である;
nは1、2、3、または4であり;かつ
R4はアルキル(C1〜12)または置換アルキル(C1〜12)である;
以下の工程を含む、方法:
a) 下記式の化合物と:
2019089804.tif 000294
式中、
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、およびX4は上記定義の通りであり;
nは0、1、2、または3であり;かつ
R3'は-Y1-A1であり; ここで、
Y1はアルカンジイル(C1〜8)または置換アルカンジイル(C1〜8)であり;かつ
A1は-NPhthである;
アルキルアミン(C1〜12)、ジアルキルアミン(C1〜18)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとを、溶媒中に水を伴い、下記式の化合物を形成する反応を引き起こすために十分な条件下で反応させる工程:
2019089804.tif 000295
式中、
R1、R2、R3、R4、n、X1、X2、X3、およびX4は上記定義の通りであり;かつ
R3'は-Y1-NH2であり; ここで、
Y1はアルカンジイル(C1〜8)または置換アルカンジイル(C1〜8)である;
b) 式XXの化合物と下記式のリンカーおよび塩基とを:
2019089804.tif 000296
式中、
R5およびR6は水素、アルキル(C1〜6)、置換アルキル(C1〜6)、またはアミン保護基であり;
Y2は-C(O)OH、HOC(O)-アルカンジイル(C1〜12); 置換HOC(O)-アルカンジイル(C1〜12)、自己犠牲基、または活性化自己犠牲基であり;
A2は共有結合、アミノ酸残基、またはポリペプチドであり;かつ
oは0、1、2、3、4、5、6、7、または8である;
溶媒中、下記式の化合物を形成する反応を引き起こすために十分な条件下で反応させる工程:
2019089804.tif 000297
式中、
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、n、o、Y1、Y2、A1、A2、およびR5は上記定義の通りである;
c) 式XXIIの化合物上の1つまたは複数の官能基を脱保護する工程であって、該化合物と保護基を除去する試薬とを、下記式の化合物を形成する反応を引き起こすために十分な条件下で反応させることを含む、工程:
2019089804.tif 000298
式中、
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、n、o、Y1、Y2、A1、およびA2は上記定義の通りである;
d) 式XXIIIの化合物と下記式の化合物とを、溶媒中、塩基の存在下、式XVIIIの化合物を形成する反応を引き起こすために十分な条件下で反応させる工程:
2019089804.tif 000299
式中、
X5は水素または活性化剤であり;
Y3はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;かつ
A3はチオール反応性基である。
【請求項８８】
前記式の化合物が下記式としてさらに定義される、請求項87記載の方法:
2019089804.tif 000300
式中、
X2およびX3は水素またはヒドロキシ保護基であり;
X4は水素またはアミノ保護基であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して非存在であるか、水素であるか、あるいは、
R1およびR2は一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8); 置換アルキルアミノジイル(C1〜8); アルケンジイル(C2〜8)、または置換アルケンジイル(C2〜8)となり;
R3は水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、または
アルコキシ(C1〜12)もしくは置換アルコキシ(C1〜12)であり;
Y2は-C(O)-、-C(O)-アルカンジイル(C1〜12)、置換-C(O)-アルカンジイル(C≦12)、または自己犠牲基であり;
A2は共有結合、アミノ酸残基、またはポリペプチドであり;かつ
oは1、2、3、4、5、6、7、または8であり;
nは1、2、または3であり;かつ
Y3は共有結合、アルカンジイル(C1〜12)、または置換アルカンジイル(C1〜12)である。
【請求項８９】
式XXVの化合物が下記式としてさらに定義される、請求項88記載の方法:
2019089804.tif 000301
式中、
X2およびX3は水素またはヒドロキシ保護基であり;
X4は水素またはアミノ保護基であり;
R1およびR2はそれぞれ独立して非存在であるか、水素であるか、あるいは、
R1およびR2は一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8); 置換アルキルアミノジイル(C1〜8); アルケンジイル(C2〜8)、または置換アルケンジイル(C2〜8)となり;
R3は水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、または
アルコキシ(C1〜12)もしくは置換アルコキシ(C1〜12)であり;かつ
nは1、2または3である。
【請求項９０】
式XIXの化合物が下記式としてさらに定義される、請求項87記載の方法:
2019089804.tif 000302
式中、
R1、R2、R3、n、X2、X3、およびX4は上記定義の通りである。
【請求項９１】
式XXIの化合物が下記式としてさらに定義される、請求項87記載の方法:
2019089804.tif 000303
式中、
R5はアミン保護基であり;
A2は共有結合、アミノ酸残基、またはポリペプチドであり;かつ
oは1、2、3、4、5、6、7、または8である。
【請求項９２】
式XXIVの化合物が下記式としてさらに定義される、請求項87記載の方法:
2019089804.tif 000304
式中、
X5は水素または活性化剤であり;かつ
Y3はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)である。
【請求項９３】
式XXIVの化合物が下記式としてさらに定義される、請求項87記載の方法:
2019089804.tif 000305
式中、
Y3はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)である。
【請求項９４】
R1が水素である、請求項87記載の方法。
【請求項９５】
R1がアルコキシ(C1〜12)である、請求項87記載の方法。
【請求項９６】
R1がメトキシである、請求項96記載の方法。
【請求項９７】
R1およびR2が一緒になってアルケンジイル(C2〜12)または置換アルケンジイル(C2〜12)となる、請求項87記載の方法。
【請求項９８】
前記式が下記式としてさらに定義される、請求項97記載の方法:
2019089804.tif 000306
式中、R3、R4、n、X1、X2、X3、およびX4は上記定義の通りである。
【請求項９９】
R1およびR2が一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜12)または置換アルキルアミノジイル(C1〜12)となる、請求項87記載の方法。
【請求項１００】
前記式が下記式としてさらに定義される、請求項99記載の方法:
2019089804.tif 000307
式中、R3、R4、n、X1、X2、X3、およびX4は上記定義の通りであり;かつ
R7は水素またはアミノ保護基である。
【請求項１０１】
R3が-Y1-A1であり; ここで、
Y1がアルカンジイル(C1〜8)または置換アルカンジイル(C1〜8)であり;かつ
A1が下記式を有するリンカーである、請求項87記載の方法:
2019089804.tif 000308
式中、
R5は水素、アルキル(C1〜6)、または置換アルキル(C1〜6)であり;
R6は-C(O)-Y3-A3であり、ここで、
Y3はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;かつ
A3はチオール反応性基である;
Y2は-C(O)-、-C(O)-アルカンジイル(C1〜12)、置換-C(O)-アルカンジイル(C1〜12)、または自己犠牲基であり;
A2は共有結合、アミノ酸残基、またはポリペプチドであり;かつ
oは1、2、3、4、5、6、7、または8である。
【請求項１０２】
R3が下記式である、請求項87記載の方法:
2019089804.tif 000309
式中、Y2、A2、およびY3は上記定義の通りである。
【請求項１０３】
A2が-HN-Val-Cit-C(O)O-である、請求項102記載の方法。
【請求項１０４】
Y2が自己犠牲基である、請求項102〜103のいずれか記載の方法。
【請求項１０５】
Y2が下記式である、請求項104記載の方法: 
2019089804.tif 000310
。
【請求項１０６】
R4がメチルである、請求項87記載の方法。
【請求項１０７】
X1、X2、またはX3が水素である、請求項87記載の方法。
【請求項１０８】
X3がヒドロキシ保護基である、請求項87記載の方法。
【請求項１０９】
X4が水素である、請求項87記載の方法。
【請求項１１０】
X4がアミン保護基である、請求項87記載の方法。
【請求項１１１】
工程a)のアルキルアミン(C1〜12)または置換アルキルアミン(C1〜12)がメチルアミンである、請求項87記載の方法。
【請求項１１２】
工程b)の塩基が窒素塩基であり、かつ該塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項87記載の方法。
【請求項１１３】
工程c)の保護基を除去する試薬が塩基であり、かつ該塩基がピペリジンである、請求項87記載の方法。
【請求項１１４】
工程d)の塩基が窒素塩基であり、かつ該塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項87記載の方法。
【請求項１１５】
1つまたは複数の脱保護工程をさらに含む、請求項87記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は2013年8月14日出願の米国仮出願第61/865,896号、2013年8月22日出願の米国仮出願第61/868,783号、および2014年2月7日出願の米国仮出願第61/937,003号の恩典を主張し、各出願の全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
1. 発明の分野
本開示は医学、薬理学、化学、および腫瘍学の分野に関する。特に、ウンシアラマイシンおよびその類似体に関連する化合物、薬物コンジュゲート、処置方法、および合成方法が開示される。
【背景技術】
【０００３】
2. 関連技術
ウンシアラマイシンは、潜在的な抗がん試薬としての大きな有望性を示した抗生物質である。抗がん薬としてのウンシアラマイシンの使用はNicolaou, et al., 2007およびNicolaou, et al., 2008に記載されており、いずれも参照により本明細書に組み入れられる。この化合物は、ピコモル単位のIC50を有する強力な抗腫瘍がん薬であることが示された。さらに、この化合物は潜在的な抗体ペイロードとして想定された。残念ながら、現行の合成方法は、数多くの類似体を生成しかつ十分な量の所望の化合物を生じさせるための柔軟性に欠けている。がんが広く世界中に影響を与えていることから、新規治療剤が商業的に重要になっている。
【発明の概要】
【０００４】
概要
したがって、本開示によれば、下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される:
2019089804.tif 000002
式中、Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2であり、あるいは、以下に定義のようにZ1と一緒になり、ここで、Y'はヒドロキシ、ハロ、メルカプト、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C≦12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;mは1、2、3、4、5、または6であり;R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、ここで、A1はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000003
であり、ここで、A2はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり; ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく; nは1、2、3、4、または5であり; あるいは、R1およびR2は一緒になって二価アミン保護基、アルカンジイル(C1〜12)、アルキルアミノジイル(C1〜8); アルコキシジイル(C1〜8); またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり; あるいは、Y1はZ1と一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8)、置換アルキルアミノジイル(C1〜8); -アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-アルカンジイル(C1〜6)、または-置換アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-置換アルカンジイル(C1〜6)となり、ここで、Z2は水素、アミン保護基、アシル(C6〜12)、置換アシル(C6〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、ここで、A3はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000004
であり、ここで、A4はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA4は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく;Z1は非存在であるか、水素であるか、または上記定義のようにY1と一緒になり;R3およびZ2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンより選択され;oは1、2、または3であり;R4は水素、アルキル(C1〜12)、一価アミン保護基、または置換アルキル(C1〜12)であり;R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; またはアルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;ここで、X1はヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はチオール保護基であり;R8はヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプト; またはアルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R13より選択され;ここで、X1はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはチオール保護基であり;Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;R13はヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、またはヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;pおよびqはそれぞれ独立して1または2であり; Z3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであるが、但し、Y1は-NHMeまたは-NHCH2CH2NH2ではない。いくつかの態様では、本化合物は、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される:
2019089804.tif 000005
式中、Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-CH2NR1R2であり、ここで、Y'はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C≦12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;mは1、2、3、4、5、または6であり;R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、アルケニル(C≦12)、アルキニル(C≦12)、アリール(C≦12)、アラルキル(C≦12)、ヘテロアリール(C≦12)、ヘテロシクロアルキル(C≦12)、アシル(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; または-C(O)O(CH2)nS-A1、もしくは-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、R1およびR2は一緒になって二価保護基、アルカンジイル(1〜12)、アルコキシジイル(C1〜8); またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり;ここで、A1はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000006
であり、ここで、A2はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり; ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく; nは1、2、3、4、または5であり;R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;R4は水素、アルキル(C1〜12)、一価アミン保護基、または置換アルキル(C1〜12)であり;R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; またはアルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;ここで、X1はヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はチオール保護基であり;R8はヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプト; またはアルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;R9、R10、およびR11はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R12より選択され;ここで、X1はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはチオール保護基であり;Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;R12はヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、またはヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであるが、但し、Y1は-NHMe、-NHC(O)C6H4NH2、-NHC(O)CH2NH2、-NHC(O)CH(CH2OH)NH2、-NHC(O)CH(NH2)CH2CH2CH2CH2NH2、または-NHCH2CH2NH2ではない。いくつかの態様では、前記式は、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される:
2019089804.tif 000007
式中、Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2であり、あるいは、以下に記載のようにZ1と一緒になり、ここで、Y'はヒドロキシ、ハロ、メルカプト、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C≦12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;mは1、2、3、4、5、または6であり;R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、ここで、A1はアリール(C6〜12)または置換アリール(C6〜12)であり; nは1、2、3、4、または5であり;R1およびR2は一緒になって二価保護基、アルカンジイル(C≦12)、アルキルアミノジイル(C≦8); アルコキシジイル(C≦8); またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり; あるいは、Y1はZ1と一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8)、置換アルキルアミノジイル(C1〜8); または-アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-アルカンジイル(C1-6)となり、ここで、Z2は水素、アミン保護基、アシル(C6〜12)、置換アシル(C6〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、ここで、A3はアリール(C6〜12)または置換アリール(C6〜12)であり;Z1は非存在であるか、水素であるか、または上記定義のようにY1と一緒になり;R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; oは1、2、または3であり;R4は水素、アルキル(C1〜12)、一価アミン保護基、または置換アルキル(C1〜12)であり;R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; またはアルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;ここで、X1はヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はチオール保護基であり;R8はヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプト; またはアルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである。いくつかの態様では、前記式は、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される:
2019089804.tif 000008
式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、ここで、A1はアリール(C6〜12)または置換アリール(C6〜12)であり;nは1、2、3、4、または5であり;R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、またはアルコキシ(C1〜12)もしくは置換アルコキシ(C1〜12)であり;oは1、2、または3であり;R4は水素、一価アミン保護基、アルキル(C1〜12)、または置換アルキル(C1〜12)であり;R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; またはアルキル(C1〜12)もしくは置換アルキル(C1〜12)であり;ここで、X1はヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はチオール保護基であり;R8はヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトである。いくつかの態様では、前記式は、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される:
2019089804.tif 000009
式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アリール(6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-C6H5、-C(O)O(CH2)nS(O)-C6H5、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-C6H5、一価アミン保護基より選択され、あるいは、R1およびR2は一緒になって二価アミン保護基、またはアルキル(C1〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、アシル(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンを形成し;R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、またはアルコキシ(C1〜12)もしくは置換アルコキシ(C1〜12)であり;oは1、2、または3である。いくつかの態様では、前記式は、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される:
2019089804.tif 000010
式中、R4は水素、アルキル(C1〜12)、一価アミン保護基、または置換アルキル(C1〜12)であり;R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; またはアルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;ここで、X1はヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はチオール保護基であり;R8はヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプト; またはアルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、-NX2X3、またはヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C2〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R13より選択され;ここで、X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;R13はヒドロキシ、アミノ、もしくは-NX2X3、またはアルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;pおよびqはそれぞれ独立して1または2である。いくつかの態様では、前記式は、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される:
2019089804.tif 000011
式中、R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、-NX2X3、またはアルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R13より選択され;ここで、X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;R13はヒドロキシ、アミノ、もしくは-NX2X3、またはアルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;pおよびqはそれぞれ独立して1または2である。いくつかの態様では、本化合物は、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される:
2019089804.tif 000012
式中、Z2は水素、アミン保護基、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、-C(O)O(CH2)nS(O)-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、ここで、A3はアリール(C6〜12)または置換アリール(C6〜12)であり;R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; oは1または2であり;R4は水素、一価アミン保護基、アルキル(C1〜12)、または置換アルキル(C1〜12)であり;R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; またはアルキル(C1〜12)もしくは置換アルキル(C1〜12)であり;ここで、X1はヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はチオール保護基であり;R8はヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトである。いくつかの態様では、本化合物は、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される:
2019089804.tif 000013
式中、Z2は水素、アミン保護基、アシル(C6〜12)、置換アシル(C6〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、-C(O)O(CH2)nS(O)-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、ここで、A3はアリール(C6〜12)または置換アリール(C6〜12)であり;R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; oは1または2である。いくつかの態様では、前記式は、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される:
2019089804.tif 000014
式中、X1はヒドロキシ保護基であり;R1およびR2はそれぞれ独立して水素、アルキル(C1〜12)、または置換アルキル(C1〜12)より選択され;R3は水素、アルコキシ(C1〜12)、または置換アルコキシ(C1〜12)であり;oは2である。いくつかの態様では、前記式は式Iである。いくつかの態様では、前記式は式IIである。いくつかの態様では、Y1はZ1と一緒になって-アルカンジイル(C≦6)-NZ2-アルカンジイル(C≦6)となる。いくつかの態様では、Y1はZ1と一緒になって-CH2CH2-NZ2-CH2CH2-となる。いくつかの態様では、Z2は水素である。他の態様では、Z2はアミン保護基である。いくつかの態様では、アミン保護基は2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニルである。いくつかの態様では、Z2は-C(O)O(CH2)nS-C6H5である。いくつかの態様では、Z2は-C(O)O(CH2)nS(O)2-C6H5である。いくつかの態様では、Z1は水素である。いくつかの態様では、Y1は-O(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2である。いくつかの態様では、Y1は-(CH2)mNR1R2である。いくつかの態様では、mは1、2、または3である。いくつかの態様では、mは1または2である。いくつかの態様では、R1は-C(O)O(CH2)nS-A1または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1であり、ここで、A1はアリール(C≦12)、置換アリール(C≦12)、または
2019089804.tif 000015
であり、ここで、A2はアシルオキシ(C≦12)、置換アシルオキシ(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、置換アルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、置換アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、または置換ジアルキルアミノ(C≦12)であり、ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく; nは1、2、3、4、または5である。いくつかの態様では、R1は水素である。他の態様では、R1はアルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)である。いくつかの態様では、R1はアルキル(C≦12)である。いくつかの態様では、R1はメチルである。他の態様では、R1は一価アミン保護基である。いくつかの態様では、R1は2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニルである。他の態様では、R1は-C(O)O(CH2)2SC6H5である。他の態様では、R1は-C(O)O(CH2)2S(O)2C6H5である。他の態様では、R1はR2と一緒になって二価保護基となる。いくつかの態様では、R1およびR2はフタルイミドまたは置換フタルイミドである。いくつかの態様では、R2は水素である。他の態様では、R2はアルキル(C≦12)または置換アルキル(C≦12)である。他の態様では、R2はアルキル(C≦12)である。いくつかの態様では、R2はメチルである。他の態様では、R2は一価アミン保護基である。いくつかの態様では、R2は2-(トリメチルシリル)エトキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニルである。他の態様では、R2は-C(O)O(CH2)nS-A1または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1であり、ここで、A1はアリール(C≦12)、置換アリール(C≦12)、または
2019089804.tif 000016
であり、ここで、A2はアシルオキシ(C≦12)、置換アシルオキシ(C≦12)、アルコキシ(C≦12)、置換アルコキシ(C≦12)、アルキルアミノ(C≦12)、置換アルキルアミノ(C≦12)、ジアルキルアミノ(C≦12)、または置換ジアルキルアミノ(C≦12)であり、ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく; nは1、2、3、4、または5である。他の態様では、R2は-C(O)O(CH2)2SC6H5である。他の態様では、R2は-C(O)O(CH2)2S(O)2C6H5である。他の態様では、R2はR1と一緒になって二価保護基となる。いくつかの態様では、R1およびR2はフタルイミドまたは置換フタルイミドである。いくつかの態様では、R3は水素である。他の態様では、R3はアルコキシ(C≦12)である。いくつかの態様では、R3はメトキシである。いくつかの態様では、R4は水素である。他の態様では、R4は一価アミン保護基である。いくつかの態様では、R4は-C(O)CH2CH=CH2である。いくつかの態様では、R5はアルキル(C≦12)である。いくつかの態様では、R5はメチルである。いくつかの態様では、R6はヒドロキシである。いくつかの態様では、R7はヒドロキシである。いくつかの態様では、R8はヒドロキシである。いくつかの態様では、R9はアミノである。他の態様では、R9はアルキル(C≦12)である。いくつかの態様では、R9はメチルである。他の態様では、R9はY2-R12である。いくつかの態様では、Y2はアルカンジイル(C≦12)である。いくつかの態様では、Y2は-CH2-である。いくつかの態様では、R12はアミノである。他の態様では、R12は-NX2X3である。いくつかの態様では、X2およびX3は一緒になってフタルイミドを形成する。他の態様では、X2およびX3は一緒になって置換フタルイミドを形成する。他の態様では、X2は水素である。いくつかの態様では、X3はt-ブトキシカルボニルである。いくつかの態様では、R10はアミノである。他の態様では、R10はアルキル(C≦12)である。いくつかの態様では、R10はメチルである。他の態様では、R10はY2-R12である。いくつかの態様では、Y2はアルカンジイル(C≦12)である。いくつかの態様では、Y2は-CH2-である。いくつかの態様では、R12はアミノである。他の態様では、R12は-NX2X3である。いくつかの態様では、X2およびX3は一緒になってフタルイミドを形成する。他の態様では、X2およびX3は一緒になって置換フタルイミドを形成する。他の態様では、X2は水素である。他の態様では、X3はt-ブトキシカルボニルである。いくつかの態様では、R11は水素である。いくつかの態様では、炭素原子17はR配置である。いくつかの態様では、炭素原子17はS配置である。いくつかの態様では、本化合物は、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される:
2019089804.tif 000017
いくつかの態様では、本化合物は、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される:
2019089804.tif 000018
2019089804.tif 000019
いくつかの態様では、本化合物は、下記式または薬学的に許容されるその塩としてさらに定義される:
2019089804.tif 000020
2019089804.tif 000021
2019089804.tif 000022
【０００５】
別の局面では、本開示は、化合物と賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本組成物は経口投与、脂肪内(intraadiposal)投与、動脈内投与、関節内投与、頭蓋内投与、皮内投与、病変内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心膜内投与、腹腔内投与、胸膜内投与、前立腺内投与、直腸内投与、くも膜下腔内投与、気管内投与、腫瘍内投与、臍帯内投与、膣内投与、静脈内投与、小胞内投与、硝子体内投与、リポソーム投与、局所投与、粘膜投与、非経口投与、直腸投与、結膜下投与、皮下投与、舌下投与、局部投与、経頬(transbuccal)投与、経皮投与、経膣投与、カテーテル投与、洗浄液投与、持続注入投与、注入投与、吸入投与、注射投与、局所送達投与、または局所灌流投与用に製剤化されている。
【０００６】
さらに別の局面では、本開示は、下記式の化合物を調製する方法であって:
2019089804.tif 000023
式中、Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2であり、あるいは、以下に記載のようにZ1と一緒になり、ここで、Y'はヒドロキシ、ハロ、メルカプト、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;mは1、2、3、4、5、または6であり;R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、ここで、A1はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000024
であり、ここで、A2はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく; nは1、2、3、4、または5であり; あるいは、R1およびR2は一緒になって二価アミン保護基、アルカンジイル(C1〜12)、アルキルアミノジイル(C1〜8); アルコキシジイル(C1〜8); またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり; あるいは、Y1はZ1と一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8)、置換アルキルアミノジイル(C1〜8); -アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-アルカンジイル(C1〜6)、または-置換アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-置換アルカンジイル(C1〜6)となり、ここで、Z2は水素、アミン保護基、アシル(C6〜12)、置換アシル(C6〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、ここで、A3はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000025
であり、ここで、A4はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA4は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく;Z1は非存在であるか、水素であるか、または上記定義のようにY1と一緒になり;R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; oは1、2、または3であり;R4は水素、アルキル(C1〜12)、一価アミン保護基、または置換アルキル(C1〜12)であり;R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; またはアルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;ここで、X1はヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はチオール保護基であり;R8はヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプト; またはアルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;R9、R10、およびR11はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R13より選択され;ここで、X1はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロ��クロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはチオール保護基であり;Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;R13はヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、またはヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; pおよびqはそれぞれ独立して1または2である; 
下記式の化合物と:
2019089804.tif 000026
式中、R4は水素、アルキル(C1〜12)、一価アミン保護基、または置換アルキル(C1〜12)であり;R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; またはアルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;ここで、X1はヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はチオール保護基であり;R14は-O-、-S-、または-NR15-であり;ここで、R15は水素、アルキル(C1〜6)、または置換アルキル(C1〜6)であり; R15はシアノ、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、置換アルキルチオ(C1〜12)、アルキルスルホニル(C1〜12)、置換アルキルスルホニル(C1〜12)、アリールスルホニル(C1〜12)、置換アリールスルホニル(C1〜12)、アルキルスルホニルオキシ(C1〜12)、置換アルキルスルホニルオキシ(C1〜12)、アリールスルホニルオキシ(C1〜12)、または置換アリールスルホニルオキシ(C1〜12)である;
下記式の化合物とを溶媒中、非求核性強塩基の存在下、反応を引き起こすために十分な条件下で混合する工程を含む反応を行うことによる方法を提供する:
2019089804.tif 000027
式中、Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2であり、あるいは、以下に記載のようにZ1と一緒になり、ここで、Y'はヒドロキシ、ハロ、メルカプト、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;mは1、2、3、4、5、または6であり;R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、ここで、A1はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000028
であり、ここで、A2はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく; nは1、2、3、4、または5であり; あるいは、R1およびR2は一緒になって二価アミン保護基、アルカンジイル(C1〜12)、アルキルアミノジイル(C1〜8); アルコキシジイル(C1〜8); またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり; あるいは、Y1はZ1と一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8)、置換アルキルアミノジイル(C1〜8); -アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-アルカンジイル(C1〜6)、または-置換アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-置換アルカンジイル(C1〜6)となり、ここで、Z2は水素、アミン保護基、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、ここで、A3はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000029
であり、ここで、A4はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA4は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく;Z1は非存在であるか、水素であるか、または上記定義のようにY1と一緒になり;R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;oは1または2であり;R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R13より選択され;ここで、X1はヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はチオール保護基であり;Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;R13はヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、またはヘテロアリール(C6〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;pおよびqはそれぞれ独立して1または2である。いくつかの態様では、Y1は-NH2、-NHMe、または-NHCH2CH2NH2ではない。いくつかの態様では、塩基はリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド、リチウムt-ブトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、またはカリウムt-ブトキシド、水素化リチウム、水素化ナトリウム、または水素化カリウムである。いくつかの態様では、塩基はリチウムビス(トリメチルシリル)アミドである。いくつかの態様では、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの態様では、本方法は、式IIIの化合物と式IVまたは式Vの化合物とを接触させる前に式IVまたは式Vの化合物と塩基とを混合する工程をさらに含む。いくつかの態様では、式IIIの化合物はTHFに溶解しており、カニューレを介して加えられる。いくつかの態様では、本方法はさらに、式Iまたは式IIの化合物を有機溶媒に溶解させる工程、および下記式の化合物と:
2019089804.tif 000030
式中、Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2であり、あるいは、以下に記載のようにZ1と一緒になり、ここで、Y'はヒドロキシ、ハロ、メルカプト、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;mは1、2、3、4、5、または6であり;R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、ここで、A1はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000031
であり、ここで、A2はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく; nは1、2、3、4、または5であり; あるいは、R1およびR2は一緒になって二価アミン保護基、アルカンジイル(C1〜12)、アルキルアミノジイル(C1〜8); アルコキシジイル(C1〜8); またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり; あるいは、Y1はZ1と一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8)、置換アルキルアミノジイル(C1〜8); -アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-アルカンジイル(C1〜6)、または-置換アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-置換アルカンジイル(C1〜6)となり、ここで、Z2は水素、アミン保護基、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、ここで、A3はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000032
であり、ここで、A4はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく;Z1は非存在であるか、水素であるか、または上記定義のようにY1と一緒になり;R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; oは1または2であり;R4は水素、アルキル(C1〜12)、一価アミン保護基、または置換アルキル(C1〜12)であり;R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; またはアルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;ここで、X1はヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はチオール保護基であり;R8はヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプト; またはアルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R13より選択され;ここで、X1はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロ��クロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはチオール保護基であり;Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;R13はヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、またはヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; pおよびqはそれぞれ独立して1または2である; 
パラジウム塩とを、塩基の存在下、下記式の化合物を形成する反応を引き起こすために十分な条件下で反応させる工程をさらに含む:
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式中、Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2であり、あるいは、以下に記載のようにZ1と一緒になり、ここで、Y'はヒドロキシ、ハロ、メルカプト、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;mは1、2、3、4、5、または6であり;R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、ここで、A1はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000034
であり、ここで、A2はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく; nは1、2、3、4、または5であり; あるいは、R1およびR2は一緒になって二価アミン保護基、アルカンジイル(C1〜12)、アルキルアミノジイル(C1〜8); アルコキシジイル(C1〜8); またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなり; あるいは、Y1はZ1と一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8)、置換アルキルアミノジイル(C1〜8); -アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-アルカンジイル(C1〜6)、または-置換アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-置換アルカンジイル(C1〜6)となり、ここで、Z2は水素、アミン保護基、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、ここで、A3はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000035
であり、ここで、A4はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく;Z1は非存在であるか、水素であるか、または上記定義のようにY1と一緒になり;R3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; oは1または2であり;R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; またはアルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;ここで、X1はヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はチオール保護基であり;R8はヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプト; またはアルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R13より選択され;ここで、X1はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはヒドロキシ保護基であり;X2およびX3は独立して水素、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換ア��ル(C1〜12)、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;X4はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはチオール保護基であり;Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;R13はヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、またはヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり; pおよびqはそれぞれ独立して1または2である。いくつかの態様では、パラジウム塩は、配位子または他の金属錯体もしくは金属塩の存在下でのパラジウムホスフィン錯体またはパラジウム塩をさらに含む。いくつかの態様では、パラジウム塩はPd(PPh3)4である。いくつかの態様では、塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、エチレンジアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、またはモルホリンである。いくつかの態様では、塩基はモルホリンである。いくつかの態様では、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの態様では、本方法は、1個または複数の保護基を除去する工程をさらに含む。
【０００７】
さらに別の局面では、本開示は、下記式のコンジュゲートを提供する:
(A5-L)r-A6  (XVII)
式中、A5は請求項1記載の化合物であり;Lはリンカーであり;rは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、または12であり;A6は細胞標的化部分である。いくつかの態様では、Lは、細胞内酵素によって切断可能なポリペプチドを含む。いくつかの態様では、酵素はカテプシンBである。いくつかの態様では、Lは自己犠牲基(self-immolating group)を含む。いくつかの態様では、Lは下記式である。
2019089804.tif 000036
いくつかの態様では、A6は、抗原が腫瘍関連抗原である抗体である。いくつかの態様では、抗原はメソテリン、グリピカン-3、またはCD70である。いくつかの態様では、A5は式(I)の化合物である。いくつかの態様では、コンジュゲートは下記式の構造をさらに含む:
2019089804.tif 000037
式中、A6は抗体であり、rは1、2、3、または4である。いくつかの態様では、抗体は抗メソテリン抗体、抗グリピカン-3抗体、または抗CD70抗体である。
【０００８】
さらに別の局面では、本開示は、本発明のコンジュゲートと賦形剤とを含む薬学的組成物を提供する。いくつかの態様では、本化合物は経口投与、脂肪内投与、動脈内投与、関節内投与、頭蓋内投与、皮内投与、病変内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、眼内投与、心膜内投与、腹腔内投与、胸膜内投与、前立腺内投与、直腸内投与、くも膜下腔内投与、気管内投与、腫瘍内投与、臍帯内投与、膣内投与、静脈内投与、小胞内投与、硝子体内投与、リポソーム投与、局所投与、粘膜投与、非経口投与、直腸投与、結膜下投与、皮下投与、舌下投与、局部投与、経頬投与、経皮投与、経膣投与、カテーテル投与、洗浄液投与、持続注入投与、注入投与、吸入投与、注射投与、局所送達投与、または局所灌流投与用に製剤化されている。
【０００９】
別の局面では、本開示は、疾患または障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に薬学的有効量の本開示の化合物、コンジュゲート、または組成物を投与する段階を含む方法を提供する。いくつかの態様では、疾患または障害はがんである。いくつかの態様では、がんは膀胱がん、血液がん、骨がん、脳がん、乳がん、中枢神経系がん、子宮頸がん、結腸がん、子宮内膜がん、食道がん、胆嚢がん、生殖器がん、尿生殖器がん、頭部がん、腎がん、喉頭がん、肝がん、肺がん、筋組織がん、頸部がん、口腔粘膜もしくは鼻粘膜がん、卵巣がん、膵がん、前立腺癌、皮膚がん、脾臓がん、小腸がん、大腸がん、胃がん、精巣がん、または甲状腺癌である。他の態様では、がんは癌、肉腫、白血病、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、または精上皮腫である。いくつかの態様では、がんは肺がん、胃がん、卵巣がん、肝がん、腎がん、または乳がんである。いくつかの態様では、がんはH226肺がん、N87胃がん、OVCAR3卵巣がん、Hep3B肝がん、HepG2肝がん、786-O腎がん、またはADR多剤耐性乳がんである。いくつかの態様では、がんは1つまたは複数の腫瘍マーカーを示す。いくつかの態様では、腫瘍マーカーはメソテリン、前立腺特異的膜抗原、CD19、CD22、CD30、CD70、B7H4、タンパク質チロシンキナーゼ7、グリピカン-3、RG1、CTLA-4、またはCD44である。いくつかの態様では、腫瘍マーカーはメソテリン、グリピカン-3、またはCD70である。いくつかの態様では、本方法は、本開示の化合物、または化合物の組成物を投与する段階を含む。いくつかの態様では、本方法は、本開示のコンジュゲートまたは組成物を投与する段階を含む。いくつかの態様では、本化合物は抗体を含む。いくつかの態様では、抗体はがん細胞の表面上の抗原に結合する。いくつかの態様では、細胞表面上の抗原への抗体の結合が、本化合物の内部移行の誘因となる。いくつかの態様では、本化合物の内部移行が、抗体から治療用化合物を切断する誘因となる。いくつかの態様では、本方法は、第2の治療剤を投与する段階をさらに含む。いくつかの態様では、第2の治療剤は第2の化学療法剤、手術、放射線療法、遺伝子療法、または免疫療法である。いくつかの態様では、本方法は、本化合物を1回投与する段階を含む。他の態様では、本方法は、本化合物を2回以上投与する段階を含む。いくつかの態様では、疾患または障害は細菌感染症である。いくつかの態様では、細菌感染症は黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、大腸菌(Escherichia coli)、またはセパシア菌(Burkholderia cepacia)の感染症である。いくつかの態様では、細菌感染症はセパシア菌の感染症である。
【００１０】
さらに別の局面では、本開示は、下記式の化合物を調製する方法であって:
2019089804.tif 000038
式中、X1、X2、X3は水素またはヒドロキシ保護基であり;X4は水素またはアミノ保護基であり;R1およびR2はそれぞれ独立して非存在であるか、水素であるか、あるいは、R1およびR2は一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜12)、置換アルキルアミノジイル(C1〜12); アルケンジイル(C2〜12)、または置換アルケンジイル(C2〜12)となり;R3は水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、またはアルキル(C1〜12)、アシル(C1〜12)、アミド(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; または-Y1-A1であり; ここで、Y1はアルカンジイル(C1〜8)または置換アルカンジイル(C1〜8)であり; A1は下記式を有するリンカーであり:
2019089804.tif 000039
式中、R5は水素、アルキル(C1〜6)、または置換アルキル(C1〜6)であり;R6は-C(O)-Y3-A3であり、ここで、Y3はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;A3はチオール反応性基であり;Y2は-C(O)-、-C(O)-アルカンジイル(C1〜12); 置換-C(O)-アルカンジイル(C1〜12)、または自己犠牲基であり;A2は共有結合、アミノ酸残基、またはポリペプチドであり;oは1、2、3、4、5、6、7、または8であり;nは1、2、3、または4であり;R4はアルキル(C1〜12)または置換アルキル(C1〜12)である;
以下の工程を含む方法を提供する:
a) 下記式の化合物と:
2019089804.tif 000040
式中、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、およびX4は上記定義の通りであり;nは0、1、2、または3であり; R3'は-Y1-A1であり; ここで、Y1はアルカンジイル(C1〜8)または置換アルカンジイル(C1〜8)であり;A1は-NPhthである;
アルキルアミン(C1〜12)、ジアルキルアミン(C1〜18)、またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとを、溶媒中に水を伴い、下記式の化合物を形成する反応を引き起こすために十分な条件下で反応させる工程:
2019089804.tif 000041
式中、R1、R2、R3、R4、n、X1、X2、X3、およびX4は上記定義の通りであり; R3'は-Y1-NH2であり; ここで、Y1はアルカンジイル(C1〜8)または置換アルカンジイル(C1〜8)である;
b) 式XXの化合物と下記式のリンカーおよび塩基とを:
2019089804.tif 000042
式中、R5およびR6は水素、アルキル(C1〜6)、置換アルキル(C1〜6)、またはアミン保護基であり;Y2は-C(O)OH、HOC(O)-アルカンジイル(C1〜12); 置換HOC(O)-アルカンジイル(C1〜12)、自己犠牲基、または活性化自己犠牲基であり;A2は共有結合、アミノ酸残基、またはポリペプチドであり;oは0、1、2、3、4、5、6、7、または8である;
溶媒中、下記式の化合物を形成する反応を引き起こすために十分な条件下で反応させる工程:
2019089804.tif 000043
式中、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、n、o、Y1、Y2、A1、A2、およびR5は上記定義の通りである;
c) 式XXIIの化合物上の1つまたは複数の官能基を脱保護する工程であって、該化合物と保護基を除去する試薬とを、下記式の化合物を形成する反応を引き起こすために十分な条件下で反応させることを含む、工程:
2019089804.tif 000044
式中、R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、X4、n、o、Y1、Y2、A1、およびA2は上記定義の通りである;
d) 式XXIIIの化合物と下記式の化合物とを、溶媒中、塩基の存在下、式XVIIIの化合物を形成する反応を引き起こすために十分な条件下で反応させる工程:
2019089804.tif 000045
式中、X5は水素または活性化剤であり;Y3はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;A3はチオール反応性基である。いくつかの態様では、前記式の化合物は下記式としてさらに定義される:
2019089804.tif 000046
式中、X2およびX3は水素またはヒドロキシ保護基であり;X4は水素またはアミノ保護基であり;R1およびR2はそれぞれ独立して非存在であるか、水素であるか、あるいは、R1およびR2は一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8); 置換アルキルアミノジイル(C1〜8); アルケンジイル(C2〜8)、または置換アルケンジイル(C2〜8)となり;R3は水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C1〜12)もしくは置換アルコキシ(C1〜12)であり; Y2は-C(O)-、-C(O)-アルカンジイル(C1〜12)、置換-C(O)-アルカンジイル(C≦12)、または自己犠牲基であり;A2は共有結合、アミノ酸残基、またはポリペプチドであり;oは1、2、3、4、5、6、7、または8であり;nは1、2、または3であり;Y3は共有結合、アルカンジイル(C1〜12)、または置換アルカンジイル(C1〜12)である。いくつかの態様では、式XXVの化合物は下記式としてさらに定義される:
2019089804.tif 000047
式中、X2およびX3は水素またはヒドロキシ保護基であり;X4は水素またはアミノ保護基であり;R1およびR2はそれぞれ独立して非存在であるか、水素であるか、あるいは、R1およびR2は一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8); 置換アルキルアミノジイル(C1〜8); アルケンジイル(C2〜8)、または置換アルケンジイル(C2〜8)となり;R3は水素、アミノ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシ(C1〜12)もしくは置換アルコキシ(C1〜12)であり;nは1、2または3である。いくつかの態様では、式XIXの化合物は下記式としてさらに定義される:
2019089804.tif 000048
式中、R1、R2、R3、n、X2、X3、およびX4は上記定義の通りである。いくつかの態様では、式XXIの化合物は下記式としてさらに定義される:
2019089804.tif 000049
式中、R5はアミン保護基であり;A2は共有結合、アミノ酸残基、またはポリペプチドであり;oは1、2、3、4、5、6、7、または8である。いくつかの態様では、式XXIVの化合物は下記式としてさらに定義される:
2019089804.tif 000050
式中、X5は水素または活性化剤であり;Y3はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)である。いくつかの態様では、式XXIVの化合物は下記式としてさらに定義される:
2019089804.tif 000051
式中、Y3はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)である。いくつかの態様では、R1は水素である。他の態様では、R1はアルコキシ(C1〜12)である。いくつかの態様では、R1はメトキシである。他の態様では、R1およびR2は一緒になってアルケンジイル(C2〜12)または置換アルケンジイル(C2〜12)となる。いくつかの態様では、前記式は下記式としてさらに定義される:
2019089804.tif 000052
式中、R3、R4、n、X1、X2、X3、およびX4は上記定義の通りである。他の態様では、R1およびR2は一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜12)または置換アルキルアミノジイル(C1〜12)となる。いくつかの態様では、前記式は下記式としてさらに定義される:
2019089804.tif 000053
式中、R3、R4、n、X1、X2、X3、およびX4は上記定義の通りであり;R7は水素またはアミノ保護基である。いくつかの態様では、R3は-Y1-A1であり; ここで、Y1はアルカンジイル(C1〜8)または置換アルカンジイル(C1〜8)であり; A1は下記式を有するリンカーであり:
2019089804.tif 000054
式中、R5は水素、アルキル(C1〜6)、または置換アルキル(C1〜6)であり;R6は-C(O)-Y3-A3であり、ここで、Y3はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;A3はチオール反応性基であり;Y2は-C(O)-、-C(O)-アルカンジイル(C1〜12)、置換-C(O)-アルカンジイル(C1〜12)、または自己犠牲基であり;A2は共有結合、アミノ酸残基、またはポリペプチドであり;oは1、2、3、4、5、6、7、または8である。いくつかの態様では、R3は下記式である:
2019089804.tif 000055
式中、Y2、A2、およびY3は上記定義の通りである。いくつかの態様では、A2は-HN-Val-Cit-C(O)O-である。いくつかの態様では、Y2は自己犠牲基である。いくつかの態様では、Y2は下記式である。
2019089804.tif 000056
いくつかの態様では、R4はメチルである。いくつかの態様では、X1、X2、またはX3は水素である。いくつかの態様では、X3はヒドロキシ保護基である。いくつかの態様では、X4は水素である。いくつかの態様では、X4はアミン保護基である。いくつかの態様では、工程a)のアルキルアミン(C1〜12)または置換アルキルアミン(C1〜12)はメチルアミンである。いくつかの態様では、工程b)の塩基は窒素塩基であり、該塩基はジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの態様では、工程c)の保護基を除去する試薬は塩基であり、該塩基はピペリジンである。いくつかの態様では、工程d)の塩基は窒素塩基であり、該塩基はジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの態様では、本方法は、1つまたは複数の脱保護工程をさらに含む。他の態様では、いずれも参照により本明細書に組み入れられる米国特許第8,798,431号、米国特許出願公開第2013/0209494号、およびPCT特許出願WO 2013/122823号に開示されているように、本開示のこれらの化合物は抗体または他の細胞標的化部分に接合されるように想定される。
【００１１】
本開示の態様では、反応を生じさせるために十分な条件が、反応の効率に影響する種々の要因を包含しうることが企図される。そのような条件の修正はいずれかの本方法の態様の範囲内であると想定される。そのような条件としては、化合物の当量数、溶媒の選択、温度の選択、または反応時間が挙げられる。本開示のいくつかの局面では、本開示の反応を任意の有機溶媒中で実行することができる。いくつかの態様では、溶媒はアミド(C1〜12)、エステル(C1〜12)、アルコール(C1〜12)、アレーン(C1〜12)、置換アレーン(C1〜12)、アルカン(C1〜12)、置換アルカン(C1〜12)、ヘテロシクロアルカン(C1〜12)、またはエーテル(C1〜12)である。いくつかの態様では、本開示の溶媒はジエチルエーテル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ヘキサン、メタノール、エタノール、ペンタン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチル、またはN-メチル-2-ピロリドンである。さらに、条件は反応の温度に影響しうる。いくつかの態様では、温度は室温である。いくつかの態様では、室温または25℃を約10℃〜約40℃、またはより好ましくは約20℃〜約30℃の温度で行ってもよい。いくつかの態様では、反応の効率を改善するために温度を低下させることができる。いくつかの態様では、低下した温度は室温未満の温度である。いくつかの態様では、温度は0℃または-78℃である。いくつかの態様では、温度は、記載される温度の20℃以内、より好ましくは記載される温度の10℃以内である。いくつかの態様では、反応を加速するために温度を上昇させることができる。いくつかの態様では、反応温度は約50℃〜約100℃の温度である。いくつかの態様では、温度は、記載される温度の20℃以内、より好ましくは記載される温度の10℃以内である。さらに、反応の効率を増加させるために反応時間を変動させることができる。いくつかの態様では、反応は例示時間の約半分〜例示時間の約2倍である。非限定的な例、すなわち、1時間の反応として例示された反応では、反応時間は約30分〜2時間である。最後に、添加当量によって反応の効率を修正することもできる。いくつかの態様では、試薬の添加量は例示される量の約半分〜例示される量の約3倍と想定される。非限定的な例では、試薬の添加量は、最終生成物中に出現する炭素原子を含有する出発原料の添加量に基づいて測定される。さらに、消費される(すなわち触媒的ではない)試薬の当量は、1当量未満ではないと想定される。
【００１２】
本明細書に記載の任意の方法または組成物を、本明細書に記載の任意の他の方法または組成物に関して実行することができると企図される。
【００１３】
特許請求の範囲および/または明細書において「含む(comprising)」という用語との組み合わせで使用される場合の「a」または「an」という単語の使用は、「1つ」を意味しうるが、「1つまたは複数」、「少なくとも1つ」、および「1つまたは2つ以上」の意味とも一致する。「約」という用語は、記載された数プラスまたはマイナス5%を意味する。
【００１４】
本開示の他の目的、特徴、および利点は以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本開示の真意および範囲内の様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、本開示の特定の態様を示す詳細な説明および具体例が例示のみを目的として示されると理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
以下の図面は、本明細書の一部を形成するものであり、本開示の特定の局面をさらに示すために含まれる。本開示は、これらの1つまたは複数の図面を詳細な説明との組み合わせで参照することでより良く理解することができる。
【００１６】
【図１】ウンシアラマイシン類似体の合成。
【図２】ウンシアラマイシン、ならびにアミノメチルウンシアラマイシンおよび他のアミン含有ウンシアラマイシン類似体のいくつかの例。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
例示的態様の説明
本開示は、新規ウンシアラマイシン類似体を提供し、ウンシアラマイシンおよび類似体を合成する改善された方法を提供する。これらの化合物はがん細胞中でピコモルのIC50を示すことが示された。さらに、これらの類似体は、細胞標的化部分を修飾することで抗体薬物コンジュゲートなどであるがそれに限定されない新規治療薬を生じさせるために使用可能なアミン基で官能化される。
【００１８】
I. ウンシアラマイシンおよびその製剤
本開示によって提供される化合物は、例えば上記の概要の節および以下の特許請求の範囲に示される。それらは、実施例の節において概説される方法を使用して作製することができる。ウンシアラマイシンおよびその類似体は、例えば以下の実施例の節に記載の方法に従って合成することができる。これらの方法は、当業者が適用する有機化学の原理および技術を使用してさらに修正および最適化することができる。例えば、そのような原理および技術は、参照により本明細書に組み入れられるMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)において教示される。
【００１９】
本開示のウンシアラマイシンおよびその類似体は、1個または複数の不斉置換炭素または窒素原子を含みうるものであり、光学活性体またはラセミ体として単離されうる。したがって、特定の立体化学配置または異性体が特に示されない限り、ある化学式のすべてのキラル体、ジアステレオ異性体、ラセミ体、エピマー体、およびすべての幾何異性体が意図される。化合物はラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じうる。いくつかの態様では、単一のジアステレオマーが得られる。ウンシアラマイシンおよびその類似体のキラル中心はS配置またはR配置を有しうる。
【００２０】
本開示の化合物を表すために使用される化学式は通常、おそらくは数種類である異なる互変異性体のうち1つしか示さない。例えば、多くの種類のケトン基が対応するエノール基との平衡状態で存在することが知られている。同様に、多くの種類のイミン基がエナミン基との平衡状態で存在する。どの互変異性体が所与の化合物について示されるかにかかわらず、また、どの互変異性体が最も優勢であるかにかかわらず、所与の化学式のすべての互変異性体が意図される。
【００２１】
また、本開示の化合物は、本明細書に記載の適応症において使用される場合であれ、他の場合であれ、先行技術において公知の化合物に比べて有効であり、毒性が低く、長時間作用し、強力であり、生じる副作用が少なく、容易に吸収され、かつ/または良好な薬物動態プロファイル(例えば高い経口バイオアベイラビリティおよび/もしくは低いクリアランス)を示し、かつ/または他の有用な薬理学的、物理的もしくは化学的性質を示すことができるという利点を有しうる。
【００２２】
さらに、ウンシアラマイシンおよびその類似体を構成する原子は、そのような原子のすべての同位体形態を含むように意図されている。本明細書において使用される同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。一般例としてかつ非限定的に、水素の同位体としてはトリチウムおよび重水素が挙げられ、炭素の同位体としては13Cおよび14Cが挙げられる。
【００２３】
本開示の化合物はプロドラッグ形態でも存在しうる。プロドラッグが医薬の数多くの望ましい性質(例えば溶解度、バイオアベイラビリティ、製造性など)を強化することが知られていることから、所望であれば、本開示のいくつかの方法において使用される化合物をプロドラッグ形態で送達してもよい。したがって、本開示は、本開示の化合物のプロドラッグ、およびプロドラッグを送達する方法を企図する。本開示において使用される化合物のプロドラッグは、修飾が日常的操作でまたはインビボで切断されて親化合物になるように、化合物に存在する官能基を修飾することで調製することができる。したがって、プロドラッグとしては例えば、プロドラッグが対象に投与される際に切断されてヒドロキシ、アミノ、またはカルボン酸をそれぞれ形成する任意の基にヒドロキシ基、アミノ基、またはカルボキシ基が結合した本明細書に記載の化合物が挙げられる。
【００２４】
本開示の任意の塩の一部を形成する特定のアニオンまたはカチオンは、その塩が全体として薬理学的に許容される限り重要ではないと認識すべきである。薬学的に許容される塩ならびにその調製方法および使用方法のさらなる例は、参照により本明細書に組み入れられるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, and Use (2002)に提示されている。
【００２５】
II. 細胞標的化部分
いくつかの局面では、本開示は、細胞標的化部分に直接またはリンカーを通じてコンジュゲートする化合物を提供する。いくつかの態様では、細胞標的化部分への本化合物のコンジュゲーションによって、疾患または障害を処置する上での該化合物の有効性が増加する。本態様の細胞標的化部分は、例えば抗体、増殖因子、ホルモン、ペプチド、アプタマーや、ホルモン、イメージング剤、もしくは補因子などの小分子、またはサイトカインでありうる。例えば、本態様の細胞標的化部分は、Hep3B細胞などの肝がん細胞に結合しうる。gp240抗原が種々の黒色腫中で発現されるが正常組織中では発現されないことが示された。したがって、いくつかの態様では、本開示の化合物を、がん細胞によって発現されるが正常組織中では発現されない特定の抗原用の抗体とのコンジュゲート中で使用することができる。
【００２６】
特定のさらなる態様では、がん細胞標的化部分が複数種類のがん細胞に結合することが想定される。例えば、8H9モノクローナル抗体およびそれから誘導される単鎖抗体は、乳がん、肉腫、および神経芽腫上で発現される糖タンパク質に結合する(Onda et al., 2004)。別の例は、様々な種類のがん上で発現される抗原であるMUC-1に結合する、米国特許出願公開第2004/005647号およびWinthrop et al., 2003に記載の細胞標的化剤である。したがって、特定の態様において、複数の種類のがんまたは腫瘍を本態様の細胞標的化構築物の標的にすることができることが理解されよう。
【００２７】
さらに、ヒト絨毛性ゴナドトロピン受容体およびゴナドトロピン放出ホルモン受容体などのホルモン受容体を含む特定の細胞表面分子は、腫瘍細胞中で高発現される(Nechushtan et al., 1997)。したがって、対応するホルモンをがん治療における細胞特異的標的化分子として使用することができる。さらに、使用可能な細胞標的化部分としては補因子、糖、薬物分子、イメージング剤、または蛍光色素が挙げられる。多くのがん性細胞は葉酸受容体を過剰発現することが知られており、したがって、葉酸または他の葉酸誘導体を、本開示のコンジュゲートと細胞との間の細胞特異的相互作用の誘因となるコンジュゲートとして使用することができる(Campbell, et al., 1991; Weitman, et al., 1992)。
【００２８】
多数の細胞表面受容体が様々な系譜の造血細胞中で同定されたことから、これらの受容体に特異的なリガンドまたは抗体を細胞特異的標的化部分として使用することができる。また、IL2を、IL2R+細胞を標的化するためのキメラタンパク質中の細胞特異的標的化部分として使用することができる。あるいは、B7-1、B7-2、およびCD40などの他の分子を、活性化T細胞を特異的に標的化するために使用することができる(The Leucocyte Antigen Facts Book, 1993, Barclay et al. (eds.), Academic Press)。さらに、B細胞は、CD19、CD40、およびIL4受容体を発現するものであり、これらの受容体の結合する部分、例えばCD40リガンド、IL4、IL5、IL6、およびCD28によって標的化されうる。T細胞およびB細胞などの免疫細胞の除去は、リンパ系腫瘍の処置において特に有用である。
【００２９】
特定の細胞サブセットを標的化するために使用可能な他のサイトカインとしてはインターロイキン(IL1〜IL15)、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、白血病抑制因子、腫瘍壊死因子、トランスフォーミング増殖因子、上皮増殖因子、インスリン様増殖因子、および/または線維芽細胞増殖因子が挙げられる(Thompson (ed.), 1994, The Cytokine Handbook, Academic Press, San Diego)。いくつかの局面では、標的化ポリペプチドは、Fn14受容体に結合するサイトカイン、例えばTWEAKである(例えば、参照により本明細書に組み入れられるWinkles, 2008; Zhou et al., 2011およびBurkly et al., 2007を参照)。
【００３０】
当業者は、ヘマトポエチン(4ヘリックスバンドル)(EPO(エリスロポエチン)、IL-2(T細胞増殖因子)、IL-3(マルチコロニーCSF)、IL-4(BCGF-1、BSF-1)、IL-5(BCGF-2)、IL-6 IL-4(IFN-β2、BSF-2、BCDF)、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-13(P600)、G-CSF、IL-15(T細胞増殖因子)、GM-CSF(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)、OSM(OM、オンコスタチンM)、およびLIF(白血病抑制因子)などの); インターフェロン(IFN-γ、IFN-α、およびIFN-βなどの); 免疫グロブリンスーパーファミリー(B7.1(CD80)およびB7.2(B70、CD86)などの); TNFファミリー(TNF-α(カケクチン)、TNF-β(リンホトキシン、LT、LT-α)、LT-β、CD40リガンド(CD40L)、Fasリガンド(FasL)、CD27リガンド(CD27L)、CD30リガンド(CD30L)、および4-1BBL)などの); ならびに特定のファミリーに割り当てられていないサイトカイン(TGF-β、IL 1α、IL-1β、IL-1 RA、IL-10(サイトカイン合成阻害剤F)、IL-12(NK細胞刺激因子)、MIF、IL-16、IL-17(mCTLA-8)、および/またはIL-18(IGIF、インターフェロンγ誘導因子)などの)を含む、種々の公知のサイトカインが存在することを認識する。さらに、抗体の重鎖のFc部分を、Fc受容体発現細胞を標的化するために使用することができ、例えば、IgE抗体のFc部分が、マスト細胞および好塩基球を標的化するために使用される。
【００３１】
さらに、いくつかの局面では、細胞標的化部分はペプチド配列または環状ペプチドでありうる。本態様に従って使用可能な細胞標的化および組織標的化ペプチドの例は、いずれも参照により本明細書に組み入れられる米国特許第6,232,287号; 第6,528,481号; 第7,452,964号; 第7,671,010号; 第7,781,565号; 第8,507,445号; および第8,450,278号に例えば示されている。
【００３２】
したがって、いくつかの態様では、細胞標的化部分は抗体またはアビマーである。実質的にすべての細胞表面マーカーに対する抗体およびアビマーを生じさせることで、関心対象の実質的にすべての細胞集団へのGrBの標的化送達のための方法を実現することができる。細胞標的化部分として使用可能な抗体を生じさせるための方法を以下に示す。所与の細胞表面マーカーに結合するアビマーを生じさせるための方法は、いずれも参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2006/0234299号および第2006/0223114号に詳述されている。
【００３３】
A. 抗体および抗体様標的化部分
上記に示すように、いくつかの局面では、細胞標的化部分は抗体である。本明細書において使用される「抗体」という用語は、所定のタンパク質もしくはペプチドまたはその断片に特異的に反応する免疫グロブリンおよびその断片を含むように意図されている。好適な抗体としてはヒト抗体、霊長類化(primatized)抗体、脱免疫化(de-immunized)抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、コンジュゲート抗体(すなわち、他のタンパク質、放射標識、細胞毒にコンジュゲートまたは融合した抗体)、小モジュラー免疫薬(「SMIPs(商標)」)、単鎖抗体、カメロイド抗体、抗体様分子(例えばアンチカリン)、および抗体断片が挙げられるがそれに限定されない。本明細書において使用される「抗体」という用語は、所望の生物活性を示す限り、インタクトモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一ドメイン抗体(例えばサメ単一ドメイン抗体(例えばIgNARまたはその断片))、少なくとも2つのインタクト抗体から形成される多重特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、および抗体断片も含む。いくつかの局面では、抗体は、重鎖のみを含むVHH(すなわち抗原特異的VHH)抗体でありうる。例えば、そのような抗体分子はラマ抗体または他のラクダ抗体(例えばラクダIgG2もしくはIgG3、またはそのようなラクダIgからのCDRディスプレイフレーム)から、あるいはサメ抗体から誘導されうる。本明細書において使用される抗体ポリペプチドは任意の種類のもの(例えばIgG、IgM、IgA、IgD、およびIgE)でありうる。一般に、IgGおよび/またはIgMが、生理条件下で最も一般的な抗体であること、および実験室設定で最も容易に作製されることから好ましい。
【００３４】
本明細書において使用される「抗体断片」は、インタクト抗体の一部分、例えば、抗体の抗原結合領域または可変領域を含む。抗体断片の例としてはFab、Fab'、F(ab')2、Fc、およびFv断片; 三重特異性抗体; 四重特異性抗体; 直鎖抗体; 単鎖抗体分子; ならびに抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられる。「抗体断片」という用語は、特定の抗原に結合して複合体を形成することで抗体のように作用する、任意の合成タンパク質または遺伝子改変タンパク質も含む。例えば、抗体断片としては、単離断片、重鎖および軽鎖の可変領域からなる「Fv」断片、軽鎖および重鎖の可変領域がペプチドリンカーによって接続されている組換え単鎖ポリペプチド分子(「ScFvタンパク質」)、ならびに超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位が挙げられる。
【００３５】
「ミニ抗体(mini-antibodies)」または「ミニ抗体(minibodies)」も本態様での使用について企図される。ミニ抗体とは、ヒンジ領域によってsFvから分離された、C末端にオリゴマー形成ドメインを含むsFvポリペプチド鎖のことである(Pack et al., 1992)。オリゴマー形成ドメインは、さらなるジスルフィド結合によってさらに安定化可能な自己会合α-ヘリックス、例えばロイシンジッパーを含む。オリゴマー形成ドメインは、機能性結合タンパク質中へのポリペプチドのインビボフォールディングを促進すると考えられるプロセスである、膜を横断する方向性フォールディングと適合するように設計されている。一般に、ミニ抗体は当技術分野において周知の組換え方法を使用して生成される。例えばPack et al. (1992); Cumber et al. (1992)を参照。
【００３６】
いくつかの場合、抗体様分子は、抗体CDRドメインをディスプレイするのに使用可能なタンパク質足場である。そのような足場タンパク質の起源は、フィブロネクチンIII型ドメイン10を含むフィブロネクチン(例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2009/0253899号を参照)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)のタンパク質AのドメインBから生じるタンパク質Z、チオレドキシンA、または「アンキリンリピート」(Kohl et al., 2003)、「アルマジロリピート」、「ロイシンリッチリピート」、および「テトラトリコペプチドリピート」などのリピートモチーフを有するタンパク質より選択される構造でありうるがそれに限定されない。抗体ベースの様々な構築物および断片を調製および使用するための技術は当技術分野において周知である。アンチカリンなどのさらなる抗体様分子は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2010/0285564号、第2006/0058510号、第2006/0088908号、第2005/0106660号、およびPCT公開第WO 2006/056464号(Skerra, 2001)に詳細に記載されている。
【００３７】
抗体様結合ペプチド模倣体も本態様において企図される。Liu et al. (2003)では「抗体様結合ペプチド模倣体」(ABiP)が記載されており、ABiPとは、短縮抗体として作用しかつ血清半減期の延長および合成方法の複雑さの減少という特定の利点を示す、ペプチドのことである。同様に、いくつかの局面では、抗体様分子は環状または二環状ペプチドである。例えば、抗原結合二環式ペプチドを(例えばファージディスプレイによって)単離するための方法、およびそのようなペプチドを使用するための方法は、参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2010/0317547号に示されている。
【００３８】
モノクローナル抗体(MAb)は、例えば再現性および大規模生産といった特定の利点を示すと認識されている。本開示の態様は、ヒト、マウス、サル、ラット、ハムスター、ウサギ、およびニワトリ起源のモノクローナル抗体を提供する。いくつかの態様では、ヒトモノクローナル抗体またはその断片が利用される。
【００３９】
「ヒト化」抗体も企図され、同様に、ヒト定常および/または可変領域ドメインを有するマウス、ラット、または他の種に由来するキメラ抗体、二重特異性抗体、組換え抗体および改変抗体、ならびにその断片も企図される。本明細書において使用される「ヒト化」免疫グロブリンという用語は、ヒトフレームワーク領域と、非ヒト(通常はマウスまたはラット)免疫グロブリン由来の1つまたは複数のCDRとを含む、免疫グロブリンを意味する。CDRを与える非ヒト免疫グロブリンは「ドナー」と呼ばれ、フレームワークを与えるヒト免疫グロブリンは「アクセプター」と呼ばれる。「ヒト化抗体」とは、ヒト化軽鎖およびヒト化重鎖免疫グロブリンを含む抗体のことである。抗体をヒト化するための方法は当技術分野において周知である。例えば参照により本明細書に組み入れられるHarvey et al., 2004を参照。
【００４０】
B. 製剤
マイクロスフェアおよび/またはマイクロカプセル剤の調製において使用される材料としては、例えば、ポリガラクチン、ポリ-(イソブチルシアノアクリレート)、ポリ(2-ヒドロキシエチル-L-グルタミン)、およびポリ(乳酸)などの生分解性/生体崩壊性ポリマーがある。制御放出非経口製剤を製剤化する際に使用可能な生体適合性担体としては炭水化物(例えばデキストラン)、タンパク質(例えばアルブミン)、リポタンパク質、または抗体がある。植込錠において使用される材料は非生分解性(例えばポリジメチルシロキサン)あるいは生分解性(例えばポリ(カプロラクトン)、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、もしくはポリ(オルトエステル)、またはその組み合わせ)でありうる。
【００４１】
経口用製剤としては、有効成分(例えばウンシアラマイシンおよびその類似体)を無毒の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含む錠剤が挙げられる。そのような製剤は当業者に公知である。賦形剤は、例えば不活性希釈剤または充填剤(例えばショ糖、ソルビトール、糖、マンニトール、結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム); 造粒剤および崩壊剤(例えば、結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸); 結合剤(例えばショ糖、グルコース、ソルビトール、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、アルファ化デンプン、結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール); ならびに潤滑剤、滑剤、および抗接着剤(例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク)でありうる。他の薬学的に許容される賦形剤は着色剤、香味料、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などでありうる。
【００４２】
錠剤はコーティングされていなくてもよく、あるいは、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させ、それによってさらに長期間にわたって持続的作用を実現するために、公知の技術によりコーティングされていてもよい。コーティングは、所定のパターンで有効薬物を放出するように適合されてもよく(例えば制御放出製剤を実現するために)、あるいは、胃の通過後までには有効薬物を放出しないように改変されてもよい(腸溶コーティング)。コーティングは糖衣、フィルムコーティング(例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレート共重合体、ポリエチレングリコール、および/もしくはポリビニルピロリドンがベースの)、または腸溶コーティング(例えばメタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック、および/もしくはエチルセルロースがベースの)でありうる。さらに、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することができる。
【００４３】
III. 治療法
A. 適応症
i. がんおよび他の過剰増殖性疾患
過剰増殖性疾患は、細胞が制御不能に複製を始める原因となるあらゆる疾患に関連しうるが、典型的な例はがんである。がんの主要要素の1つは、細胞の正常なアポトーシスサイクルが中断されるということであり、したがって、細胞の増殖を妨害する剤が、これらの疾患を処置するための治療剤として重要である。本開示では、ウンシアラマイシン類似体を、細胞数を減少させるために使用することができ、したがって、潜在的には様々な種類のがん株を処置するために使用することができる。様々な局面では、本開示のウンシアラマイシン類似体を実質的にあらゆる悪性腫瘍を処置するために使用することができると予想される。
【００４４】
本開示の化合物により処置可能ながん細胞としては膀胱、血液、骨、骨髄、脳、乳房、結腸、食道、胃腸、歯肉、頭部、腎臓、肝臓、肺、上咽頭、頸部、卵巣、前立腺、皮膚、胃、膵臓、精巣、舌、または子宮からの細胞が挙げられるがそれに限定されない。さらに、がんは具体的に以下の組織学的種類のがんでありうるが、これらに限定されない: 悪性新生物; 癌; 未分化癌; 巨大紡錘細胞癌; 小細胞癌; 乳頭癌; 扁平上皮癌; リンパ上皮癌; 基底細胞癌; 毛母癌; 移行上皮癌; 乳頭移行上皮癌; 腺癌; 悪性ガストリノーマ; 胆管癌; 肝細胞癌; 肝細胞癌と胆管癌との合併症; 索状腺癌; 腺様嚢胞癌; 腺腫様ポリープの腺癌; 家族性大腸腺腫症の腺癌; 固形癌; 悪性カルチノイド腫瘍; 細気管支肺胞腺癌; 乳頭腺癌; 嫌色素性癌; 好酸性癌; 好酸性腺癌; 好塩基性癌; 明細胞腺癌; 顆粒細胞癌; 濾胞腺癌; 乳頭・濾胞腺癌; 非被包性硬化性癌; 副腎皮質癌; 類内膜癌; 皮膚付属器癌; アポクリン腺癌; 皮脂腺癌; 耳垢腺癌; 粘表皮癌; 嚢胞腺癌; 乳頭状嚢胞腺癌; 乳頭状漿液嚢胞腺癌; 粘液性嚢胞腺癌; 粘液性腺癌; 印環細胞癌; 浸潤性乳管癌; 髄様癌; 小葉癌; 炎症性癌; 乳房パジェット病; 腺房細胞癌; 腺扁平上皮癌; 扁平上皮化生随伴腺癌; 悪性胸腺腫; 悪性卵巣間質腫; 悪性莢膜腫; 悪性顆粒膜細胞腫; 悪性アンドロブラストーマ; セルトリ細胞癌; 悪性ライディッヒ細胞腫; 悪性脂質細胞腫; 悪性傍神経節腫; 悪性乳房外傍神経節腫; 褐色細胞腫; 血管球血管肉腫; 悪性黒色腫; 無色素性黒色腫; 表在拡大型黒色腫; 巨大色素性母斑の悪性黒色腫; 類上皮細胞黒色腫; 悪性青色母斑; 肉腫; 線維肉腫; 悪性線維性組織球腫; 粘液肉腫; 脂肪肉腫; 平滑筋肉腫; 横紋筋肉腫; 胎児性横紋筋肉腫; 胞巣状横紋筋肉腫; 間質性肉腫; 悪性混合腫瘍; ミュラー管混合腫瘍; 腎芽腫; 肝芽腫; 癌肉腫; 悪性間葉腫; 悪性ブレンナー腫瘍; 悪性葉状腫瘍; 滑膜肉腫; 悪性中皮腫; 未分化胚細胞腫; 胎児性癌; 悪性奇形腫; 悪性卵巣甲状腺腫; 絨毛癌; 悪性中腎腫; 血管肉腫; 悪性血管内皮腫; カポジ肉腫; 悪性血管外皮腫; リンパ管肉腫; 骨肉腫; 傍骨性骨肉腫; 軟骨肉腫; 悪性軟骨芽細胞腫; 間葉性軟骨肉腫; 骨巨細胞腫; ユーイング肉腫; 悪性歯原性腫瘍; エナメル上皮歯牙肉腫; 悪性エナメル上皮腫; エナメル上皮線維肉腫; 悪性松果体腫; 脊索腫; 悪性神経膠腫; 上衣腫; 星状細胞腫; 原形質性星状細胞腫; 線維性星状細胞腫; 星芽腫; 膠芽腫; 乏突起神経膠腫; 乏突起神経膠芽細胞腫; 原始神経外胚葉性腫瘍; 小脳肉腫; 神経節芽細胞腫; 神経芽細胞腫; 網膜芽細胞腫; 嗅神経腫瘍; 悪性髄膜腫; 神経線維肉腫; 悪性神経鞘腫; 悪性顆粒細胞腫; 悪性リンパ腫; ホジキン病; ホジキン病; 側肉芽腫; 悪性小リンパ球性リンパ腫; 悪性びまん性大細胞型リンパ腫; 悪性濾胞性リンパ腫; 菌状息肉症; 他の特定の非ホジキンリンパ腫; 悪性組織球症; 多発性骨髄腫; マスト細胞肉腫; 免疫増殖性小腸疾患; 白血病; リンパ性白血病; 形質細胞性白血病; 赤白血病; リンパ肉腫細胞性白血病; 骨髄性白血病; 好塩基球性白血病; 好酸球性白血病; 単球性白血病; マスト細胞白血病; 巨核芽球性白血病; 骨髄肉腫; およびヘアリーセル白血病。
【００４５】
ii. 細菌感染症
本開示のいくつかの局面では、本明細書に開示される化合物を、細菌感染症を処置するために使用することができる。ヒトは身体上および身体内に数多くの異なる細菌を含んでいるが、細菌レベルの不均衡または病原菌の導入によって症候性細菌感染症が引き起こされることがある。病原菌によって、数多くの食物媒介病、腸チフス、結核、肺炎、梅毒、およびハンセン病を含むがそれに限定されない種々の異なる疾患が引き起こされる。
【００４６】
さらに、異なる細菌は身体との広範な相互作用を示し、これらの相互作用によって、感染症を引き起こす細菌の能力を調節することができる。例えば、細菌は、特定の条件下でしか感染症を引き起こさないように、条件に応じて病原性を示すことがある。例えば、ブドウ球菌(Staphylococcus)および連鎖球菌(Streptococcus)は正常なヒト細菌バイオーム中に存在するが、これらの細菌は、身体の他の部分にコロニー形成することが可能になる際に、皮膚感染症、肺炎、または敗血症を引き起こす。他の細菌は日和見病原体として知られており、弱体化した免疫系または別の疾患もしくは障害を有する患者においてのみ疾患を引き起こす。
【００４７】
また、細菌は、宿主生命体の細胞内で増殖および複製可能な細胞内病原体でありうる。そのような細菌は偏性細胞内寄生体または通性細胞内寄生体という2つの主要分類に分けることができる。偏性細胞内寄生体は、複製のために宿主細胞を必要とし、肺炎、尿路感染症、チフス、およびロッキー山紅斑熱を引き起こすことが知られるクラミドフィラ(Chlamydophila)、リケッチア(Rickettsia)、およびエーリキア(Ehrlichia)などであるがそれに限定されない細菌が挙げられる。通性細胞内寄生体は細胞内または細胞外で複製可能である。通性細胞内寄生体のいくつかの非限定的な例としては、食中毒、腸チフス、敗血症、髄膜炎、レジオネラ症、結核、ハンセン病、およびブルセラ症を引き起こすことが知られるサルモネラ(Salmonella)、リステリア(Listeria)、レジオネラ(Legionella)、マイコバクテリウム(Mycobacterium)、およびブルセラ(Brucella)が挙げられる。
【００４８】
最後に、細菌感染症は、身体内または身体上の特定の位置を標的化することがある。例えば、細菌は、特定の臓器に曝露される場合にのみ有害なことがあるが、細菌は、特定の臓器または組織に接触する際に、複製を開始して細菌感染症を引き起こしうる。
【００４９】
特に、本発明者らは、黄色ブドウ球菌によって引き起こされる細菌感染症を含む細菌感染症の処置を企図する。黄色ブドウ球菌は主要なヒト病原体であり、軽度の皮膚感染症および軟部組織感染症ならびに食中毒から術後深部感染症、敗血症、心内膜炎、壊死性肺炎、および毒素性ショック症候群などの生命を脅かす疾病までに及ぶ広範な疾病を引き起こす。これらの生命体は、さらなる抗生物質耐性決定因子を蓄積する著しい能力を有しており、これにより多剤耐性株が形成される。
【００５０】
さらに、本開示によって提供される化合物を、セパシア菌の感染症を処置するために使用することができる。セパシア菌は主要なヒト病原体であり、特に免疫不全患者において肺炎を引き起こす。この特定の病原体はいくつかの抗生物質に耐性があることが知られており、したがって新規抗生物質が治療上重要である。
【００５１】
B. 薬学的製剤および投与経路
臨床用途が企図される場合、所期の用途に適した形態で薬学的組成物を調製することが必要になる。一般に、これは、発熱物質、およびヒトまたは動物に有害なことがある他の不純物を本質的に含まない組成物を調製することを伴う。
【００５２】
一般に、送達ベクターを安定にするために、かつ標的細胞による取り込みを可能にするために、適切な塩および緩衝液を使用することが望まれる。緩衝液は、組換え細胞を患者に導入する際にも使用される。本開示の水性組成物は、薬学的に許容される担体または水性媒体に溶解または分散した、細胞への有効量のベクターを含む。そのような組成物は接種材料とも呼ばれる。「薬学的または薬理学的に許容される」という語句は、動物またはヒトに投与する際に有害な、アレルギー性の、または他の不都合な反応を生じさせない分子実体および組成物を意味する。本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的に有効な物質用のそのような媒体および剤の使用は当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または剤は、本開示のベクターまたは細胞と適合しない場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が企図される。補足的な有効成分も組成物に組み込むことができる。
【００５３】
本開示の有効組成物は、古典的な薬学的製剤を含みうる。本開示のこれらの組成物の投与は、標的組織が任意の一般的経路を介して接近可能である限り、その経路を介して行われる。そのような経路としては経口経路、経鼻経路、頬側経路、直腸経路、経膣経路、または局所経路が挙げられる。あるいは、投与は同所注射、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、腫瘍内注射、腹腔内注射、または静脈内注射によるものでもよい。通常、そのような組成物は上述の薬学的に許容される組成物として投与される。
【００５４】
有効化合物を非経口投与または腹腔内投与してもよい。遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての有効化合物の溶液剤を、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液剤をグリセリン、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中、ならびに油中で調製することもできる。普通の貯蔵および使用条件下で、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐ保存料を含有する。
【００５５】
注射用に好適な薬学的形態としては、滅菌水溶液剤または水性分散液剤、および滅菌注射用溶液剤または分散液剤の即時調製用の滅菌散剤が挙げられる。いずれの場合でも、形態は滅菌されていなければならず、容易なシリンジ注入可能性が存在する程度に流動的でなければならない。形態は製造条件および貯蔵条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、水、エタノール、ポリオール(例えばグリセリン、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、その好適な混合物、ならびに植物油を例えば含有する、溶媒または分散媒でありうる。例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合の必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。微生物の作用の阻止を様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによってもたらすことができる。多くの場合、等張剤、例えば糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の長期吸収を組成物中での吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
【００５６】
滅菌注射用溶液剤は、所要量の活性化合物を適切な溶媒中に必要に応じて上記で列挙した様々な他の成分と共に組み込んだ後、濾過滅菌を行うことで調製される。一般に、分散液剤は、塩基性分散媒および上記で列挙した成分のうち必要な他の成分を含有する滅菌媒体に様々な滅菌有効成分を組み入れることで調製される。滅菌注射用溶液剤の調製用の滅菌散剤の場合、好ましい調製方法は、有効成分と任意のさらなる所望の成分との粉末を、既に滅菌濾過したその溶液から得る、真空乾燥および凍結乾燥技術である。
【００５７】
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的有効物質用のそのような媒体および薬剤の使用は当技術分野において周知である。任意の従来の媒体または剤は、有効成分と適合しない場合を除いて、治療用組成物中でのその使用が企図される。補助的有効成分も組成物に組み込むことができる。
【００５８】
経口投与では、本開示のウンシアラマイシン誘導体を賦形剤と共に組み込み、経口摂取不可能な洗口液および歯磨剤の形態で使用することができる。洗口液は、所要量の有効成分をホウ酸ナトリウム溶液(Dobell溶液)などの適切な溶媒中に組み込むことで調製することができる。あるいは、有効成分を、ホウ酸ナトリウム、グリセリン、および炭酸水素カリウムを含有する防腐洗浄液に組み込むこともできる。また、有効成分を、ゲル、ペースト、粉末、およびスラリーを含む歯磨剤に分散させることができる。有効成分を治療有効量で、水、結合剤、研磨剤、香味料、発泡剤、および湿潤剤を含みうるペースト歯磨剤に加えることができる。
【００５９】
本開示の組成物は中性形態または塩形態で製剤化することができる。薬学的に許容される塩としては、(タンパク質の遊離アミノ基と共に形成され、かつ)例えば塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸と共に形成される、酸付加塩が挙げられる。また、遊離カルボキシル基と共に形成される塩が、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、または水酸化第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導されうる。
【００６０】
製剤化されると、溶液剤は、投与製剤と適合する様式で、かつ治療上有効な量で投与される。製剤は注射用溶液剤、薬物放出カプセル剤などの種々の剤形で容易に投与される。例えば、水溶液剤での非経口投与では、溶液剤は必要であれば好適に緩衝すべきであり、液体希釈剤は十分な生理食塩水またはグルコースで最初に等張性にすべきである。これらの特定の水溶液剤は静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、および腹腔内投与に特に好適である。これに関して、使用可能な滅菌水性媒体は、本開示に照らせば当業者には明らかであろう。例えば、1用量を等張NaCl溶液1mlに溶解させ、かつ皮下注入液1000mlに加えるかまたは意図される注入部位において注射することがある(例えば"Remington's Pharmaceutical Sciences," 15th Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580を参照)。処置される対象の状態に応じて投与量の何らかの変動が必然的に生じる。いずれにせよ、投与を担う人物は、個々の対象に適した用量を決定する。さらに、ヒト投与では、製剤はFDA Office of Biologics standardsが要求する滅菌性、発熱性、一般的安全性、および純度の基準に適合すべきである。
【００６１】
C. 処置方法
医学的には悪性新生物として知られるがんは、制御されない細胞増殖を包含する疾患の広範な群である。がんにおいては、細胞は、制御不能に分裂および増殖することで、悪性腫瘍を形成し、身体の近傍部分に浸潤する。がんは、リンパ系または血流を通じて身体のより遠隔の部分に転移することがあることもある。すべての腫瘍ががん性であるわけではなく、良性腫瘍は近傍組織に浸潤せず、身体を通じて転移しない。ヒトを冒す200種を超える異なる公知のがんが存在する。
【００６２】
がんの原因は多様であり、複雑であり、部分的にしか理解されていない。タバコの使用、食事因子、特定の感染症、放射線曝露、身体活動の欠如、肥満、および環境汚染物質を含む多くの事柄が、がんの危険性を増加させることが知られている。これらの因子は、遺伝子に直接損傷を与えることもあれば、細胞内の既存の遺伝子欠陥と組み合わさることでがん性変異を引き起こすこともある。がんの約5〜10%が遺伝性の遺伝子異常に直接由来しうる。多くのがんは、喫煙しないこと、野菜、果実、および全粒粉を食べる量を増やすこと、肉および精製炭水化物を食べる量を減らすこと、健康体重を維持すること、運動すること、日光曝露を最小化すること、ならびにいくつかの感染性疾患に対するワクチン接種を行うことによって予防されることがある。
【００６３】
一般に、本開示の治療方法(予防的処置を含む)は、治療有効量の本明細書に記載の組成物を、哺乳動物、特にヒトを含むそれを必要とする対象に投与することを含む。そのような処置は、疾患、障害、もしくはその症状に罹患しているか、それを有しているか、それに罹患しやすいか、またはそれに関する危険性がある対象、特にヒトに対して好適に実行することができる。「危険性がある」対象の決定は、診断検査または対象もしくは医療提供者の意見(例えば遺伝子検査、酵素またはタンパク質マーカー、(本明細書において定義される)マーカー、家族歴など)による任意の客観的または主観的決定によって行うことができる。
【００６４】
本開示のいくつかの局面では、本開示は、修飾なしに投与されるかまたはプロドラッグとして投与される化合物を提供する。いくつかの態様では、本化合物は別の治療剤との組み合わせで投与され、ここで各剤は独立して投与されるか、または薬物は化学修飾およびリンカー基を通じて組み合わせられる。いくつかの態様では、薬物は細胞標的化部分とのコンジュゲートとして投与される。いくつかの態様では、本開示の化合物は抗体とのコンジュゲートとして投与される。
【００６５】
i. 抗体薬物コンジュゲート(ADC)
いくつかの態様では、本開示の化合物は強力な細胞毒であり、抗体薬物コンジュゲート(ADC)中で治療的に使用される。理論により拘束されるものではないが、本開示の化合物の抗体へのコンジュゲーションにより、がん細胞などの作用が意図される部位への該化合物の標的化送達が可能になり、全身毒性の危険性が減少する。
【００６６】
リンカーによる本化合物への抗体のコンジュゲーションを使用することができ、これにより抗体は本開示の化合物から酵素的に切断されるようになる。いくつかの態様では、本開示のADCはカテプシン切断可能リンカーを含む。理論により拘束されるものではないが、カテプシン切断可能リンカーは以下の作用機構を有する。
2019089804.tif 000057
【００６７】
抗体が標的がん性細胞上のその抗原に結合した後、ADCはがん性細胞に内部移行し、最終的には、酵素カテプシンBが存在するリソソームに進入する。シトルリン-バリン(Cit-Val)ジペプチドは、カテプシンBの基質モチーフであり(他の基質モチーフが公知であり、代わりに使用することができる)、点線が示す位置においてカテプシンBによって切断される。切断によって得られる分子はp-アミノベンジルオキシカルボニル(PABC)基を含み、この基は不安定であり、1,6-脱離(自己犠牲)および脱カルボキシル化を経ることで48aaを放出する。理論により拘束されるものではないが、リンカー中では、PABC基は、48aa部分とCit-Valジペプチドとの間のスペーサーの役割を果たすことで、48aaがカテプシンBの作用に立体的に干渉することを防止する。48aaは、エンジイン細胞毒に特徴的な機構を介してDNAを損傷し、細胞死を引き起こす。このようにして、48aaは標的細胞内でのみ放出されるが、ADCが全身循環している間には放出されず、これにより全身毒性が回避される。
【００６８】
当業者は、上記の条件および方法論が例示的かつ非限定的であること、および、コンジュゲーションのための他のアプローチが当技術分野において公知であり、本開示の細胞毒の使用可能なADCがこれらのアプローチを使用して調製可能であることを理解するであろう。
【００６９】
使用可能な代替的コンジュゲーション技術としては、銅を用いない「クリックケミストリー」が挙げられ、この技術では、アジド基がシクロオクチンの歪みアルキン結合に付加されることで1,2,3-トリアゾール環が形成される。例えばAgard et al., J. Amer. Chem. Soc. 2004, 126, 15046-15047; Best, Biochemistry 2009, 48, 6571-6584を参照。いくつかの態様では、アジドは抗体上に位置し、シクロオクチンは薬物部分上に位置し、逆もまた同じである。いくつかの態様では、シクロオクチン基はDIBO試薬(オレゴン州ユージーンのInvitrogen/Molecular Probesから入手可能)によって与えられる。
【００７０】
使用可能なさらに別のコンジュゲーション技術は、非天然アミノ酸を抗体に導入することを包含し、非天然アミノ酸は薬物部分中の反応性官能基とのコンジュゲーション用の官能基を与える。例えば、Tian et al., WO 2008/030612 A2 (2008)において教示されるように、非天然アミノ酸p-アセチルフェニルアラニンを抗体または他のポリペプチドに導入することができる。p-アセチルフェニルアラニン中のケトン基は、薬物部分上のヒドロキシルアミノ基とのオキシムの形成によって、コンジュゲーション部位となりうる。あるいは、非天然アミノ酸p-アジドフェニルアラニンを抗体に導入することで、クリックケミストリーによるコンジュゲーション用のアジド官能基を得ることもできる。また、Goerke et al., US 2010/0093024 A1 (2010)およびGoerke et al., Biotechnol. Bioeng. 2009, 102 (2), 400-416において教示されるように、非天然アミノ酸を抗体または他のポリペプチドに、細胞を用いない方法を使用して組み込むことができる。
【００７１】
Jeger et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 9995-9997において教示されるように、使用可能なさらに別のコンジュゲーション技術は、酵素トランスグルタミナーゼを使用するコンジュゲーションに使用可能なアミン(NH2)基に依存している。
【００７２】
さらに、Levary et al., PLoS One 2011, 6(4), e18342; Proft, Biotechnol. Lett. 2010, 32, 1-10; Ploegh et al., WO 2010/087994 A2 (2010); およびMao et al., WO 2005/051976 A2 (2005)において教示されるように、使用可能な別のコンジュゲーション技術は酵素ソルターゼA(Sortase A)を利用する。ソルターゼA認識モチーフ(通常はLPXTG、ここでXは任意の天然アミノ酸である)が抗体に結合可能であり、求核受容体モチーフ(通常はGGG)が薬物部分上に位置し、逆もまた同じである。
【００７３】
さらなるコンジュゲーション技術は、例えば参照により本明細書に組み入れられる米国特許出願公開第2013/0209494号によって教示される。
【００７４】
当業者は、複数のチオール基がチオール化反応によって導入可能であることから、2つ以上の薬物部分(すなわち116)が抗体に結合可能であることを認識するであろう。この比率は置換比(SR)、または薬物抗体比(DAR)と呼ばれる。いくつかの態様では、DARは約1〜約4である。他の態様では、DARは約1.2〜約1.9である。また、当業者は、個々の各抗体が全体として整数の薬物部分にコンジュゲートするが、DARが組成内の個々の分子の統計的平均を反映することから、ADCの特定の組成が非整数DARを有しうるということを認識するであろう。
【００７５】
いくつかの局面では、ADCは、任意のがん抗原に特異的に結合するように作られた抗体を含有する。いくつかの態様では、本開示のADC中で使用可能な抗体として、以下の抗原に特異的に結合する抗体が挙げられる: メソテリン、前立腺特異的膜抗原(PSMA)、CD19、CD22、CD30、CD70、B7H4(O8Eとしても知られる)、タンパク質チロシンキナーゼ7(PTK7)、グリピカン-3、RG1、CTLA-4、およびCD44。抗体は動物(例えばマウス)抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはヒト抗体でありうる。いくつかの態様では、抗体はヒト抗体である。いくつかの局面では、抗体はモノクローナル抗体である。いくつかの態様では、抗体はヒトモノクローナル抗体である。いくつかの上記抗原に対するヒトモノクローナル抗体の調製は、いずれも参照により本明細書に組み入れられるKorman et al., US 2009/0074660 A1(B7H4); Rao-Naik et al., 8,097,703 B2(CD19); King et al., US 2010/0143368 A1(CD22); Keler et al., US 7,387,776 B2 (2008)(CD30); Terrett et al., US 8,124,738 B2およびCoccia et al., US 2010/0150950 (2010) (CD70); Korman et al., US 6,984,720 B1 (2006)(CTLA-4); Korman et al., US 8,008,449 B2 (2011)(PD-1); Huang et al., US 2009/0297438 A1およびCardarelli et al., US 7,875,278 B2(PSMA); Terrett et al., US 2010/0034826 A1(PTK7); Terrett et al., US 2010/0209432 (A1)およびTerrett et al., US 8,680,247 (2014)(グリピカン-3); Harkins et al., US 7,335,748 B2(2008)(RG1); Terrett et al., US 8,268,970 B2 (2012)およびTerrett et al., US 8,268,970 B2 (2012) (メソテリン); ならびにXu et al., US 2010/0092484 A1(CD44)に開示されている。
【００７６】
D. 併用療法
がん治療の分野において、治療様式を組み合わせることは非常に一般的である。以下は、本開示の治療法との組み合わせで使用可能な治療法の一般的説明である。
【００７７】
本開示の方法および組成物を使用してがんを処置するために、一般的には、腫瘍細胞または対象とウンシアラマイシン類似体またはウンシアラマイシン類似体の抗体薬物コンジュゲートおよび少なくとも1つの他の治療薬とを接触させる。これらの治療薬は、1つまたは複数の疾患パラメータの減少を実現するために有効な併用量で与えられる。このプロセスは、細胞/対象と両方の剤/治療薬とを同時に接触させることを、例えば、両方の剤を含む単一の組成物または薬理学的製剤を使用することで行うか、あるいは、細胞/対象と、一方の組成物がウンシアラマイシン類似体またはウンシアラマイシン類似体の抗体薬物コンジュゲートを含み、他方の組成物が他方の剤を含む、2つの別個の組成物または製剤とを同時に接触させることで行うことを包含しうる。
【００７８】
あるいは、ウンシアラマイシン類似体またはウンシアラマイシン類似体の抗体薬物コンジュゲートは、数分〜数週間の範囲の間隔で他方の処置に先行または後続しうる。一般的には、治療薬が細胞/対象に対して有利な併用効果を依然として発揮することができるように、各送達の間に相当な期間が経過しないことを確実にする。そのような場合、細胞と両様式との接触を両様式の間で約12〜24時間以内、両様式の間で約6〜12時間以内、または遅延時間わずか約12時間で行うことが企図される。しかし、いくつかの状況では、処置期間を著しく延長し、各投与間で数日(2、3、4、5、6、または7日)〜数週(1、2、3、4、5、6、7、または8週)が経過するようにすることが望ましいことがある。
【００７９】
また、ペプチドまたは他方の治療薬の2回以上の投与が望ましいと考えられる。以下に例示するように、様々な組み合わせを使用することができ、ここでは本開示の化合物を「A」とし、他方の治療薬を「B」とする。
2019089804.tif 000058
【００８０】
他の組み合わせが企図される。以下は、本開示のペプチドとの組み合わせで使用可能ながん治療法の一般的説明である。
【００８１】
1. 化学療法
「化学療法」という用語は、がんを処置するための薬物の使用を意味する。「化学療法剤」は、がんの処置において投与される化合物または組成物を含意するように使用される。これらの剤または薬物は、細胞内での活性様式によって分類され、例えば細胞周期に影響するか否か、およびどの段階で細胞周期に影響するかによって分類される。あるいは、DNAを直接架橋する能力、DNAの間に挿入する能力、または核酸合成に影響することで染色体異常および有糸分裂異常を誘導する能力に基づいて、剤を特徴づけることもできる。大部分の化学療法剤は以下の分類に分類される: アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、有糸分裂阻害剤、およびニトロソウレア。
【００８２】
化学療法剤の例としては以下が挙げられる: アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド; ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート; ベンゾドパ(benzodopa)、カルボコン、メツレドパ(meturedopa)、およびウレドパ(uredopa)などのアジリジン; アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、およびトリメチロールメラミン(trimethylolomelamine)を含むエチレンイミンおよびメチロールメラミン(methylamelamines); アセトゲニン(特にブラタシンおよびブラタシノン); カンプトテシン(合成類似体トポテカンを含む); ブリオスタチン; カリスタチン; CC-1065(そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビセレシン合成類似体を含む); クリプトフィシン(特にクリプトフィシン1およびクリプトフィシン8); ドラスタチン; デュオカルマイシン(合成類似体KW-2189およびCB1-TM1を含む); エロイテロビン; パンクラチスタチン; サルコジクチイン; スポンギスタチン; クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド(cholophosphamide)、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード; カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムスチン(ranimnustine)などのニトロソウレア; 抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質(例えばカリチアマイシン、特にカリチアマイシンγ1IおよびカリチアマイシンωI1; ジネミシンAを含むジネミシン; クロドロネートなどのビスホスホネート; エスペラミシン; ならびにネオカルチノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン(aclacinomysins)、アクチノマイシン、アントラマイシン(authrarnycin)、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン(carabicin)、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン(chromomycinis)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン(モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含む)、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンCなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン(nogalarnycin)、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン(potfiromycin)、ピューロマイシン、クエラマイシン(quelamycin)、ロドルビシン(rodorubicin)、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン; 代謝拮抗剤、例えば、メトトレキサートおよび5-フルオロウラシル(5-FU); デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体; フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体; アンシタビン、アザシチジン、6-アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体; カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピ��オスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン; アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤(anti-adrenal); フロリン酸(frolinic acid)などの葉酸補充剤; アセグラトン; アルドホスファミドグリコシド; アミノレブリン酸; エニルウラシル; アムサクリン; ベストラブシル; ビサントレン; エダトレキサート(edatraxate); デフォファミン(defofamine); デメコルチン; ジアジクオン; エフロルニチン(elformithine); エリプチニウム酢酸塩; エポチロン; エトグルシド; 硝酸ガリウム; ヒドロキシウレア; レンチナン; ロニダミン(lonidainine); マイタンシンおよびアンサマイトシンなどのマイタンシノイド; ミトグアゾン; ミトキサントロン; モピダンモール(mopidanmol); ニトラエリン(nitraerine); ペントスタチン; フェナメット; ピラルビシン; ロソキサントロン; ポドフィリン酸(podophyllinic acid); 2-エチルヒドラジド; プロカルバジン; PSK多糖複合体; ラゾキサン; リゾキシン; シゾフィラン; スピロゲルマニウム; テヌアゾン酸; トリアジコン; 2,2',2''-トリクロロトリエチルアミン; トリコテシン(特にT-2毒素、ベルカリンA(verracurin A)、ロリジンA、およびアングイジン); ウレタン(urethan); ビンデシン; ダカルバジン; マンノムスチン; ミトブロニトール; ミトラクトール; ピポブロマン; ガシトシン(gacytosine); アラビノシド(「Ara-C」); シクロホスファミド; チオテパ; タキソイド、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル(doxetaxel); クロラムブシル; ゲムシタビン; 6-チオグアニン; メルカプトプリン; メトトレキサート; シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンなどの白金配位錯体; ビンブラスチン; 白金; エトポシド(VP-16); イホスファミド; ミトキサントロン; ビンクリスチン; ビノレルビン; ノバントロン; テニポシド; エダトレキサート; ダウノマイシン; アミノプテリン; ゼローダ; イバンドロネート; イリノテカン(例えばCPT-11); トポイソメラーゼ阻害剤RFS 2000; ジフルオロメチルオルニチン(DMFO); レチノイン酸などのレチノイド; カペシタビン; シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン、プロカルバジン、メクロレタミン、シクロホスファミド、カンプトテシン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン(plicomycin)、マイトマイシン、エトポシド(VP16)、タモキシフェン、ラロキシフェン、エストロゲン受容体結合剤、タキソール、パクリタキセル、ドセタキセル、ゲムシタビン(gemcitabien)、ナベルビン、ファルネシル-タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、トランスプラチン(transplatinum)、5-フルオロウラシル、ビンクリスチン(vincristin)、ビンブラスチン(vinblastin)、およびメトトレキサート、ならびに上記のうちいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体。
【００８３】
2. 放射線療法
放射線療法(ｒadiotherapy)は、放射線療法(radiation therapy)とも呼ばれ、電離放射線によるがんおよび他の疾患の処置のことである。電離放射線は、ある区域内の細胞に傷害を与えるかまたは細胞を破壊するエネルギーを加えるものであり、その区域が遺伝物質に損傷を与えることで処置されることで、これらの細胞は増殖し続けることが不可能になる。放射線はがん細胞および正常細胞の両方に損傷を与えるが、後者は自己修復して適切に機能することが可能である。
【００８４】
本開示に従って使用される放射線療法としては、腫瘍細胞へのγ線、X線の使用、および/または放射性同位体の直接送達を挙げることができるがそれに限定されない。マイクロ波および紫外線照射などの他の形態のDNA損傷因子も企図される。まず間違いなく、すべてのこれらの因子は、DNAに対する、DNA前駆体に対する、DNAの複製および修復に対する、ならびに染色体の集合および維持に対する広範な損傷を誘導する。X線の線量範囲は、長期間(3〜4週間)での一日量50〜200レントゲンから、一回量2000〜6000レントゲンまでに及ぶ。放射性同位体の線量範囲は広く変動し、同位体の半減期、放出される放射線の強度および種類、ならびに新生細胞による取り込みに依存する。
【００８５】
放射線療法は、がん部位に放射線量を直接送達するための放射標識抗体の使用(放射免疫療法)を含みうる。抗体とは、抗原(免疫系が異物として認識する物質)の存在に応答して身体が作製する非常に特異的なタンパク質のことである。いくつかの腫瘍細胞は、腫瘍特異的抗体の産生の誘因となる特異的抗原を含有する。大量のこれらの抗体を実験室中で作製して放射性物質に結合させる(放射標識として知られるプロセス)ことができる。抗体は、体内に注射されると、がん細胞を活発に探しだし、がん細胞は放射線の細胞死滅(細胞傷害性)作用によって破壊される。このアプローチによって、健康細胞への放射線損傷の危険性を最小化することができる。
【００８６】
原体照射療法では通常の放射線療法処置と同じ放射線療法機器である直線加速器を使用するが、X線ビームの形状をがんの形状に一致するように改変するためにX線ビームの経路内に金属ブロックが配置される。これによって、より高い放射線量が確実に腫瘍に与えられる。健康な周囲細胞および近傍構造が受け取る放射線量はより低くなり、したがって副作用の可能性が減少する。マルチリーフコリメータと呼ばれる装置が開発されており、金属ブロックの代わりとして使用することができる。マルチリーフコリメータは、直線加速器に固定されるいくつかの金属シートからなる。放射線療法用ビームが金属ブロックを必要とせずに処置区域に合わせて形状化されうるように、各層を調整することができる。放射線療法機器の正確な位置決めが原体照射療法での処置には非常に重要であり、各処置の開始時に内臓の位置を点検するために特別な走査機器を使用することができる。
【００８７】
高分解能強度変調放射線療法もマルチリーフコリメータを使用する。この処置中、処置が与えられている間にマルチリーフコリメータの層が移動する。この方法は、処置光線のいっそう正確な形状化を実現する可能性が高く、処置区域全体にわたって放射線療法の線量を一定にする。
【００８８】
調査研究によって、原体照射療法および強度変調放射線療法が放射線療法処置の副作用を減少させることができることが示されたが、処置区域を非常に正確に形状化することで、破壊される処置区域のちょうど外側で微小がん細胞が停止する可能性があるということがありうる。このことは、がんが将来再発する危険性がこれらの特殊な放射線療法技術によって上昇しうることを意味する。
【００８９】
また、科学者は、放射線療法の有効性を増加させるための方策を模索している。2種類の治験薬が、放射線を受けた細胞に対する効果について試験中である。放射線増感剤は、腫瘍細胞が損傷をより受けやすくするものであり、放射線防護剤は、放射線の効果から正常組織を防護するものである。温熱療法、すなわち熱の使用も、組織を放射線に対して感作させる上での有効性について試験中である。
【００９０】
3. 免疫療法
一般に、がん処置において、免疫治療法は、がん細胞を標的化および破壊する上で免疫エフェクター細胞および免疫エフェクター分子の使用に依存する。トラスツズマブ(ハーセプチン(商標))がそうした一例である。例えば、免疫エフェクターは、腫瘍細胞の表面上の何らかのマーカーに特異的な抗体でありうる。抗体は単独で、治療のエフェクターの役割を果たすことができ、または、他の細胞が細胞死滅に実際に影響を与えるのを支援することができる。抗体は、薬物または毒素(化学療法剤、放射性核種、リシンA鎖、コレラ毒素、百日咳毒素など)にコンジュゲートして単に標的化剤の役割を果たすこともできる。あるいは、エフェクターは、腫瘍細胞標的と直接的または間接的に相互作用する表面分子を保有する、リンパ球でありうる。様々なエフェクター細胞としては細胞傷害性T細胞およびNK細胞が挙げられる。治療様式の組み合わせ、すなわち直接的な細胞障害活性とErbB2の阻害または減少との組み合わせによって、ErbB2過剰発現がんの処置における治療上の利点が得られる。
【００９１】
免疫療法の一局面では、腫瘍細胞は、標的化されやすい何らかのマーカー、すなわち他の細胞の大多数上には存在しない何らかのマーカーを必ず有している。多くの腫瘍マーカーが存在しており、これらのうちいずれかは本開示における標的化に好適でありうる。一般的な腫瘍マーカーとしてはがん胎児抗原、前立腺特異抗原、泌尿器腫瘍関連抗原、胎児性抗原、チロシナーゼ(p97)、gp68、TAG-72、HMFG、シアリルルイス抗原、MucA、MucB、PLAP、エストロゲン受容体、ラミニン受容体、erb B、およびp155が挙げられる。免疫療法の代替局面は、抗がん効果と免疫刺激効果とを組み合わせることである。また、IL-2、IL-4、IL-12、GM-CSF、γ-IFNなどのサイトカイン、MIP-1、MCP-1、IL-8などのケモカイン、およびFLT3リガンドなどの増殖因子を含む、免疫賦活分子が存在する。タンパク質としてまたは遺伝子送達を使用して免疫賦活分子と腫瘍抑制因子とを組み合わせることが、抗腫瘍効果を強化することが示された(Ju et al., 2000)。さらに、これらの化合物のいずれかに対する抗体を使用することで、本明細書において説明される抗がん剤を標的化することができる。
【００９２】
現在研究中のまたは使用されている免疫療法の例としては、免疫増強剤、例えばマイコバクテリウム・ボビス(Mycobacterium bovis)、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、ジニトロクロロベンゼン、および芳香族化合物(米国特許第5,801,005号および第5,739,169号; Hui and Hashimoto, 1998; Christodoulides et al., 1998)、サイトカイン療法、例えばインターフェロンα、β、およびγ; IL-1、GM-CSF、ならびにTNF(Bukowski et al., 1998; Davidson et al., 1998; Hellstrand et al., 1998)、遺伝子療法、例えばTNF、IL-1、IL-2、p53(Qin et al., 1998; Austin-Ward and Villaseca, 1998; 米国特許第5,830,880号および第5,846,945号)、ならびにモノクローナル抗体、例えば抗ガングリオシドGM2、抗HER-2、抗p185(Pietras et al., 1998; Hanibuchi et al., 1998; 米国特許第5,824,311号)がある。1つまたは複数の抗がん治療が本明細書に記載の遺伝子サイレンシング治療で使用可能であると企図される。
【００９３】
能動免疫療法では、一般に、抗原ペプチド、ポリペプチド、もしくはタンパク質、または自家もしくは同種腫瘍細胞組成物、すなわち「ワクチン」が別個の細菌アジュバントと共に投与される(Ravindranath and Morton, 1991; Morton et al., 1992; Mitchell et al., 1990; Mitchell et al., 1993)。
【００９４】
養子免疫療法では、患者の循環リンパ球または腫瘍浸潤リンパ球が、インビトロで単離され、IL-2などのリンホカインによって活性化されるかまたは腫瘍壊死遺伝子の形質導入に供され、そして再投与される(Rosenberg et al., 1988; 1989)。
【００９５】
4. 手術
がんを有する個人の約60%が、予防的手術、診断的手術または進行度診断、根治手術、および緩和手術を含む何らかの種類の手術を経験する。治療的手術は他の治療法、例えば本開示の処置、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、および/または代替療法との組み合わせで使用可能ながん処置である。
【００９６】
根治療法は切除を含み、切除では、がん性組織の全部または一部が物理的に除去、摘出、および/または破壊される。腫瘍切除とは、腫瘍の少なくとも一部の物理的除去を意味する。腫瘍切除以外にも、手術による処置としてはレーザー手術、凍結手術、電気手術、および顕微鏡制御手術(モース術)が挙げられる。さらに、本開示を表在がん、前がん、または付随的な量の正常組織の除去との組み合わせで使用することができると企図される。
【００９７】
がん性の細胞、組織、または腫瘍の全部または一部を切除した時点で、体内に空洞が形成されうる。その区域に対するさらなる抗がん治療法の灌流、直接注射、または局所適用によって処置を達成することができる。そのような処置は、例えば1、2、3、4、5、6、もしくは7日毎、または1、2、3、4、および5週毎、または1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12ヶ月毎に繰り返すことができる。なお、これらの処置は変動する用量での処置でありうる。
【００９８】
5. 他の剤
他の剤を本開示で使用することができると企図される。これらのさらなる剤としては免疫調節剤、細胞表面受容体およびギャップ結合の上方制御に影響する剤、細胞分裂阻害剤および細胞分化剤、細胞接着阻害剤、過剰増殖細胞のアポトーシス誘導剤に対する感受性を増加させる剤、または他の生物学的剤が挙げられる。免疫調節剤としては腫瘍壊死因子; インターフェロンα、β、およびγ; IL-2および他のサイトカイン; F42Kおよび他のサイトカイン類似体; またはMIP-1、MIP-1β、MCP-1、RANTES、および他のケモカインが挙げられる。さらに、細胞表面受容体またはFas/Fasリガンド、DR4、もしくはDR5/TRAIL(Apo-2リガンド)などのそれらのリガンドの上方制御によって、過剰増殖細胞に対するオートクリン効果またはパラクリン効果の確立による本発明のアポトーシス誘導能力が増強されると企図される。ギャップ結合の数を増加させることによる細胞間シグナル伝達の増加によって、近傍の過剰増殖細胞集団に対する抗過剰増殖効果が増加する。他の態様では、細胞分裂阻害剤または細胞分化剤を本開示との組み合わせで使用することで、これら処置薬の抗過剰増殖有効性を向上させることができる。細胞接着阻害剤が本開示の有効性を向上させることが企図される。細胞接着阻害剤の例としては接着斑キナーゼ(FAK)阻害剤およびロバスタチンがある。さらに、過剰増殖細胞のアポトーシスに対する感受性を増加させる他の剤、例えば抗体c225を本開示との組み合わせで使用することで処置有効性を向上させることができると企図される。
【００９９】
細胞傷害性化学療法薬の導入以後、がんの治療において多くの進歩があった。しかし、化学療法の結果の1つは、薬物耐性表現型の発生/獲得、および多剤耐性の発生である。薬物耐性の発生は依然としてそのような腫瘍の処置における主要な障壁であり、したがって、遺伝子療法などの代替アプローチが明らかに必要である。
【０１００】
化学療法、放射線療法、または生物療法との組み合わせで使用される別の形態の治療法としては温熱療法が挙げられ、温熱療法は、患者の組織が高温(最大106°F)に曝露される手順である。外部または内部加熱装置が局所、局部的、または全身温熱療法の適用に関与しうる。局所温熱療法は、腫瘍などの小さな区域への熱の適用を包含する。体外の装置から腫瘍を標的化する熱を高周波で外部的に発生させることができる。内部加熱は滅菌プローブを含み得、滅菌プローブは、温水で満たされた細い加熱ワイヤもしくは中空管、埋め込みマイクロ波アンテナ、または高周波電極を含む。
【０１０１】
磁石などの高エネルギーを生成する装置を使用して達成される局所領域療法用に、患者の臓器または肢部を加熱する。あるいは、患者の血液の一部を除去および加熱した後、内部加熱される区域中に灌流することもできる。また、がんが全身に広がった場合には、全身加熱を実行することができる。温水ブランケット、ホットワックス、誘導コイル、およびサーマルチャンバをこの目的で使用することができる。
【０１０２】
当業者は"Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, chapter 33の特に624〜652頁を参照されたい。処置される対象の状態に応じて投与量の何らかの変動が必然的に生じる。いずれにせよ、投与を担う人物は、個々の対象に適した用量を決定する。さらに、ヒト投与では、製剤はFDA Office of Biologics standardsが要求する滅菌性、発熱性、一般的安全性、および純度の基準に適合すべきである。
【０１０３】
また、上述のどの治療法もがんを処置する上で有用であると証明されうるということを指摘すべきである。
【０１０４】
6. 抗生物質
「抗生物質」という用語は、細菌の増殖を阻害することまたは細菌を死滅させることを通じて細菌感染症を処置するために使用可能な薬物のことである。理論により拘束されるものではないが、抗生物質は2つの主要なクラス、すなわち細菌を死滅させる殺菌剤、または細菌の増殖を遅延させるかもしくは予防する静菌剤に分類可能であると考えられる。
【０１０５】
いくつかの態様では、本化合物は1つまたは複数のさらなる抗生物質との組み合わせで投与される。いくつかの態様では、抗生物質は広範なクラスに分類されうる。いくつかの態様では、本開示の化合物を別の抗生物質との組み合わせで使用することができる。いくつかの態様では、本化合物を、特定の種類の細菌を標的化する狭スペクトル抗生物質との組み合わせで使用することができる。殺菌性抗生物質の非限定的な例としてはペニシリン、セファロスポリン、ポリミキシン、リファマイシン、リピアルマイシン、キノロン、およびスルホンアミドが挙げられる。静菌性抗生物質の非限定的な例としてはマクロライド、リンコサミド、またはテトラサイクリンが挙げられる。いくつかの態様では、抗生物質は、カナマイシンおよびストレプトマイシンなどのアミノグリコシド、リファキシミンおよびゲルダナマイシンなどのアンサマイシン、ロラカルベフなどのカルバセフェム、エルタペネム、イミペネムなどのカルバペネム、セファレキシン、セフィキシム、セフェピム、およびセフトビプロールなどのセファロスポリン、バンコマイシンまたはテイコプラニンなどのグリコペプチド、リンコマイシンおよびクリンダマイシンなどのリンコサミド、ダプトマイシンなどのリポペプチド、クラリスロマイシン、スピラマイシン、アジスロマイシン、およびテリスロマイシンなどのマクロライド、アズトレオナムなどのモノバクタム、フラゾリドンおよびニトロフラントインなどのニトロフラン、リネゾリドなどのオキサゾリジノン(oxazolidonones)、アモキシシリン、アズロシリン、フルクロキサシリン、およびペニシリンGなどのペニシリン、バシトラシン、ポリミキシンB、およびコリスチンなどの抗生物質ポリペプチド、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、およびガチフロキサシンなどのキノロン、スルファジアジン銀、マフェニド(mefenide)、スルファジメトキシン、もしくはスルファサラジンなどのスルホンアミド、またはデメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、もしくはテトラサイクリンなどのテトラサイクリンである。いくつかの態様では、本化合物を、マイコバクテリアに対して作用する薬物、例えばサイクロセリン、カプレオマイシン、エチオナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、およびストレプトマイシンと組み合わせることができる。併用療法で企図される他の抗生物質としてはアルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、またはトリメトプリムを挙げることができる。
【０１０６】
IV. 合成方法
いくつかの局面では、本開示の化合物を、本出願に記載の有機化学の方法を使用して合成することができる。これらの方法を、当業者が適用する有機化学の原理および技術を使用してさらに修正および最適化することができる。例えば、そのような原理および技術は、参照により本明細書に組み入れられるMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure (2007)において教示される。
【０１０７】
1. プロセスのスケールアップ
本明細書に記載の合成方法を、当業者が適用するプロセス化学の原理および技術を使用して、バッチ式または連続式の分取規模での生産、パイロット規模での生産、または大規模生産用にさらに修正および最適化することができる。例えば、そのような原理および技術は、参照により本明細書に組み入れられるPractical Process Research & Development (2000)において教示される。本明細書に記載の合成方法を使用することで、分取規模量のウンシアラマイシンおよびその誘導体を生産することができる。
【０１０８】
2. 化学的定義
化学基において使用する場合、「水素」は-Hを意味し、「ヒドロキシ」は-OHを意味し、「オキソ」は=Oを意味し、「カルボニル」は-C(=O)-を意味し、「カルボキシ」は-C(=O)OH(-COOHまたは-CO2Hとも記される)を意味し、「ハロ」は独立して-F、-Cl、-Br、または-Iを意味し、「アミノ」は-NH2を意味し、「ヒドロキシアミノ」は-NHOHを意味し、「ニトロ」は-NO2を意味し、イミノは=NHを意味し、「シアノ」は-CNを意味し、「イソシアネート」は-N=C=Oを意味し、「アジド」は-N3を意味し、一価において「ホスフェート」は-OP(O)(OH)2またはその脱プロトン化体を意味し、二価において「ホスフェート」は-OP(O)(OH)O-またはその脱プロトン化体を意味し、「メルカプト」は-SHを意味し、「チオ」は=Sを意味し、「スルホニル」は-S(O)2-を意味し、「スルフィニル」は-S(O)-を意味する。
【０１０９】
化学式において、「-」という記号は単結合を意味し、「=」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味する。
2019089804.tif 000059
という記号は、存在する場合は単結合または二重結合のいずれかである任意の結合を表す。
2019089804.tif 000060
という記号は単結合または二重結合を意味する。したがって例えば、式
2019089804.tif 000061
を含む。また、1個のそのような環原子が2個以上の二重結合の一部を形成することがないことを理解されたい。さらに、1個または2個の不斉原子を接続する際の共有結合の記号「-」が、任意の好ましい立体化学配置を示すものではないことに留意されたい。代わりにすべての立体異性体およびその混合物を網羅する。結合を垂直に横切って描かれる際の
2019089804.tif 000062
という記号(例えばメチルに関して
2019089804.tif 000063
)は、基の結合点を示す。読者が結合点を明確に同定することに役立つように、通常は比較的大きな基についてのみ結合点がこのように同定されることに留意されたい。
2019089804.tif 000064
という記号は、楔形の太い端部に結合した基が「頁の外側に向かう」単結合を意味する。
2019089804.tif 000065
という記号は、楔形の太い端部に結合した基が「頁の内側に向かう」単結合を意味する。
2019089804.tif 000066
という記号は、二重結合の周りの幾何学的配置(例えばEまたはZ)が未確定である単結合を意味する。したがって、両方のオプションおよびその組み合わせが意図される。本出願において示される構造の原子上の任意の未定義の原子価は、その原子に結合している水素原子を暗に表す。炭素原子上の太字の点は、その炭素に結合した水素が紙面の外に向くことを示す。
【０１１０】
「R」基が例えば下記式中の環系上の「浮遊している基」として図示される場合、
2019089804.tif 000067
Rは、安定な構造が形成される限り、図示され、暗示され、または明示的に規定される水素を含む、任意の環原子に結合した任意の水素原子を置き換えることができる。「R」基が例えば下記式中の縮合環系上の「浮遊している基」として図示される場合、
2019089804.tif 000068
Rは、別途指定されない限り、いずれかの縮合環の任意の環原子に結合した任意の水素を置き換えることができる。安定な構造が形成される限り置き換え可能な水素としては、図示される水素(例えば、上記式中の窒素に結合した水素)、暗示される水素(例えば、図示されていないが存在していると理解される上記式の水素)、明示的に規定される水素、および、その存在が環原子の独自性に依存する任意的な水素(例えば、Xが-CH-と等しい場合の、X基に結合した水素)が挙げられる。図示される例では、Rは、縮合環系の5員環または6員環のいずれかに存在しうる。上記式中の括弧に囲まれる「R」基に直ちに続く「y」という添字は変数を表す。別途指定されない限り、この変数は0、1、2、または2を超える任意の整数でありうるものであり、環または環系の置き換え可能な水素原子の最大数によってのみ限定される。
【０１１１】
以下の基およびクラスについて、以下の括孤付きの添字は以下のように基/クラスをさらに定義する。「(Cn)」は基/クラスの炭素原子の正確な数(n)を定義する。「(C≦n)」は基/クラスに存在しうる炭素原子の最大数(n)を定義し、最小数は対象となる基について可能な限り小さい数である。例えば、「アルケニル(C≦8)」基または「アルケン(C≦8)」クラスの炭素原子の最小数は2であると理解される。例えば、「アルコキシ(C≦10)」は、1〜10個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。(Cn〜n')は、基の炭素原子の最小数(n)と最大数(n')との両方を規定する。同様に「アルキル(C2〜10)」は、2〜10個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。さらに、炭素数の限定は、変数の前に範囲として表すこともできる。例えば、C6〜C12アリールは、最小6個の炭素原子および最大12個の炭素原子を有するアリール基を意味する。当業者は、炭素数の限定に関するこれらすべての表現が同じであって互換的に使用可能であることを認識するであろう。
【０１１２】
本明細書において使用される「飽和」という用語は、そのように修飾された化合物または基が、以下に記す場合を除いて炭素-炭素二重結合および炭素-炭素三重結合を有さないことを意味する。飽和基の置換バージョンの場合、1個もしくは複数の炭素酸素二重結合、または炭素窒素二重結合が存在しうる。そのような結合が存在する場合、ケト-エノール互変異性またはイミン/エナミン互変異性の一部として生じうる炭素-炭素二重結合は排除されない。
【０１１３】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「脂肪族」という用語は、そのように修飾された化合物/基が非環式または環式であるが非芳香族である炭化水素化合物または基であることを意味する。脂肪族化合物/基においては、炭素原子は直鎖、分岐鎖または非芳香族環(脂環式)中で一緒に接合されうる。脂肪族化合物/基は飽和していてもよく、すなわち単結合で接合されていてもよく(アルカン/アルキル)、不飽和で1個または複数の二重結合を有していても(アルケン/アルケニル)、1個または複数の三重結合を有していてもよい(アルキン/アルキニル)。
【０１１４】
「置換」という修飾語なしで使用される場合の「アルキル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖または分岐、シクロ、環式、または非環式構造を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の飽和脂肪族基を意味する。したがって、本明細書において使用されるシクロアルキルとは、結合点を形成する炭素原子が1個または複数の非芳香環構造の一員でもあり、シクロアルキル基が炭素および水素以外の原子からなるわけではない、アルキルのサブセットのことである。本明細書において使用されるこの用語は、環または環系に結合した1個または複数のアルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Prまたはプロピル)、-CH(CH3)2(i-Pr、iPrまたはイソプロピル)、-CH(CH2)2(シクロプロピル)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(sec-ブチル)、-CH2CH(CH3)2(イソブチル)、-C(CH3)3(tert-ブチル、t-ブチル、t-BuまたはtBu)、-CH2C(CH3)3(ネオペンチル)、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘキシルメチルといった基がアルキル基の非限定的な例である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルカンジイル」という用語は、結合点としての1個または2個の飽和炭素原子を有し、直鎖または分岐、シクロ、環式、または非環式構造を有し、炭素-炭素二重結合または三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、二価の飽和脂肪族基を意味する。-CH2-(メチレン)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2-、および
2019089804.tif 000069
といった基がアルカンジイル基の非限定的な例である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキリデン」という用語は、二価の基=CRR'を意味し、ここでRおよびR'は独立して水素、アルキルであるか、またはRおよびR'は一緒になって、少なくとも2個の炭素原子を有するアルカンジイルを表す。アルキリデン基の非限定的な例としては=CH2、=CH(CH2CH3)および=C(CH3)2が挙げられる。「アルカン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアルキルであり、この用語は上記定義の通りである。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、または-S(O)2NH2で置き換えられている。以下の基が置換アルキル基の非限定的な例である: -CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2、および-CH2CH2Cl。「ハロアルキル」という用語は置換アルキルのサブセットであり、ここで1個または複数の水素原子はハロ基で置換されており、炭素、水素、およびハロゲン以外の原子は存在しない。-CH2Clといった基がハロアルキルの非限定的な例である。「フルオロアルキル」という用語は置換アルキルのサブセットであり、ここで1個または複数の水素はフルオロ基で置換されており、炭素、水素、およびフッ素以外の原子は存在しない。-CH2F、-CF3、および-CH2CF3といった基がフルオロアルキル基の非限定的な例である。
【０１１５】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケニル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖または分岐、シクロ、環式、または非環式構造を有し、少なくとも1個の非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の不飽和脂肪族基を意味する。アルケニル基の非限定的な例としては-CH=CH2(ビニル)、-CH=CHCH3、-CH=CHCH2CH3、-CH2CH=CH2(アリル)、-CH2CH=CHCH3、および-CH=CHCH=CH2が挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケンジイル」という用語は、結合点としての2個の炭素原子を有し、直鎖または分岐、シクロ、環式、または非環式構造を有し、少なくとも1個の非芳香族炭素-炭素二重結合を有し、炭素-炭素三重結合を有さず、炭素および水素以外の原子を有さない、二価の不飽和脂肪族基を意味する。-CH=CH-、-CH=C(CH3)CH2-、-CH=CHCH2-、および
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といった基がアルケンジイル基の非限定的な例である。アルケンジイル基は脂肪族であるが、両端において接続された時点で、この基が芳香族構造の一部を形成することを妨げられないことに留意されたい。「アルケン」または「オレフィン」という用語は同義であり、式H-Rを有する化合物を意味し、ここでRはアルケニルであり、この用語は上記定義の通りである。「末端アルケン」とは、1個のみの炭素-炭素二重結合を有し、その結合が分子の一端においてビニル基を形成する、アルケンを意味する。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、または-S(O)2NH2で置き換えられている。-CH=CHF、-CH=CHCl、および-CH=CHBrといった基が置換アルケニル基の非限定的な例である。
【０１１６】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキニル」という用語は、結合点としての炭素原子を有し、直鎖または分岐、シクロ、環式、または非環式構造を有し、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を有し、炭素および水素以外の原子を有さない、一価の不飽和脂肪族基を意味する。本明細書において使用されるアルキニルという用語は、1個または複数の非芳香族炭素-炭素二重結合の存在を排除しない。-C≡CH、-C≡CCH3、および-CH2C≡CCH3といった基がアルキニル基の非限定的な例である。「アルキン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアルキニルである。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
【０１１７】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アリール」という用語は、環原子がすべて炭素である1個または複数の6員芳香環構造の一部を形成する結合点としての芳香族炭素原子を有し、かつ炭素および水素以外の原子からなるわけではない、一価の不飽和芳香族基を意味する。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。本明細書において使用されるこの用語は、第1の芳香環または存在する任意のさらなる芳香環に結合した1個または複数のアルキル基またはアラルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。アリール基の非限定的な例としてはフェニル(Ph)、メチルフェニル、(ジメチル)フェニル、-C6H4CH2CH3(エチルフェニル)、ナフチル、およびビフェニルに由来する一価の基が挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アレーンジイル」という用語は、環原子がすべて炭素である1個または複数の6員芳香環構造の一部を形成する結合点としての2個の芳香族炭素原子を有し、かつ炭素および水素以外の原子からなるわけではない、二価の芳香族基を意味する。本明細書において使用されるこの用語は、第1の芳香環または存在する任意のさらなる芳香環に結合した1個または複数のアルキル基、アリール基、またはアラルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。非縮合環は以下のうち1つまたは複数を経由して接続しうる: 共有結合、アルカンジイル基、またはアルケンジイル基(炭素数の限定が可能である)。アレーンジイル基の非限定的な例としては以下が挙げられる。
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「アレーン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはアリールであり、その用語は上記定義の通りである。ベンゼンおよびトルエンがアレーンの非限定的な例である。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
【０１１８】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アラルキル」という用語は一価の基-アルカンジイル-アリールを意味し、ここでアルカンジイルおよびアリールという用語は、上記で示した定義と一致した様式でそれぞれ使用される。アラルキルの非限定的な例としてはフェニルメチル(ベンジル、Bn)および2-フェニル-エチルがある。アラルキルという用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、アルカンジイルおよび/またはアリールからの1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、または-S(O)2NH2で置き換えられている。置換アラルキルの非限定的な例としては(3-クロロフェニル)-メチルおよび2-クロロ-2-フェニル-エタ-1-イルがある。
【０１１９】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロアリール」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素、または硫黄である1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成する結合点としての芳香族炭素原子または窒素原子を有し、ヘテロアリール基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素、および芳香族硫黄以外の原子からなるわけではない、一価の芳香族基を意味する。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。本明細書において使用されるこの用語は、芳香環または芳香環系に結合した1個または複数のアルキル基、アリール基、および/またはアラルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。ヘテロアリール基の非限定的な例としてはフラニル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル(Im)、イソオキサゾリル、メチルピリジニル、オキサゾリル、フェニルピリジニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、キナゾリル、キノキサリニル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、およびトリアゾリルが挙げられる。「N-ヘテロアリール」という用語は、結合点としての窒素原子を有するヘテロアリール基を意味する。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロアレーンジイル」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素、または硫黄である1つまたは複数の芳香環構造の一部を形成する2個の結合点としての2個の芳香族炭素原子、2個の芳香族窒素原子、または1個の芳香族炭素原子および1個の芳香族窒素原子を有し、二価の基が炭素、水素、芳香族窒素、芳香族酸素、および芳香族硫黄以外の原子からなるわけではない、二価の芳香族基を意味する。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。非縮合環は以下のうち1つまたは複数を経由して接続しうる: 共有結合、アルカンジイル基、またはアルケンジイル基(炭素数の限定が可能である)。本明細書において使用されるこの用語は、芳香環または芳香環系に結合した1個または複数のアルキル基、アリール基、および/またはアラルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。ヘテロアレーンジイル基の非限定的な例としては以下が挙げられる。
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「ヘテロアレーン」とは化合物H-Rを意味し、ここでRはヘテロアリールである。ピリジンおよびキノリンがヘテロアレーンの非限定的な例である。これらの用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、または-S(O)2NH2で置き換えられている。これらの用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、ヘテロ原子上の1個または複数の水素原子が適切な保護基で置き換えられており、例えば、アミンに結合した水素原子が、定義の通りであるアミン保護基で置き換えられていることがある。
【０１２０】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素、または硫黄である1つまたは複数の非芳香環構造の一部を形成する結合点としての炭素原子または窒素原子を有し、ヘテロシクロアルキル基が炭素、水素、窒素、酸素、および硫黄以外の原子からなるわけではない、一価の非芳香族基を意味する。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。本明細書において使用されるこの用語は、環または環系に結合した1個または複数のアルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。また、この用語は、得られる基が非芳香族にとどまるという条件で、環または環系中の1個または複数の二重結合の存在を排除しない。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としてはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、オキシラニル、およびオキセタニルが挙げられる。「N-ヘテロシクロアルキル」という用語は、結合点としての窒素原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味する。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ヘテロシクロアルカンジイル」という用語は、環原子のうち少なくとも1個が窒素、酸素、または硫黄である1つまたは複数の環構造の一部を形成する2個の結合点としての2個の炭素原子、2個の窒素原子、または1個の炭素原子および1個の窒素原子を有し、二価の基が炭素、水素、窒素、酸素、および硫黄以外の原子からなるわけではない、二価の環状基を意味する。2個以上の環が存在する場合、環は縮合していても縮合していなくてもよい。非縮合環は以下のうち1つまたは複数を経由して接続しうる: 共有結合、アルカンジイル基、またはアルケンジイル基(炭素数の限定が可能である)。本明細書において使用されるこの用語は、環または環系に結合した1個または複数のアルキル基(炭素数の限定が可能である)の存在を排除しない。また、この用語は、得られる基が非芳香族にとどまるという条件で、環または環系中の1個または複数の二重結合の存在を排除しない。ヘテロシクロアルカンジイル基の非限定的な例としては以下が挙げられる。
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【０１２１】
これらの用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、-S(O)2NH2、または-C(O)OC(CH3)3(tert-ブチルオキシカルボニル、BOC)で置き換えられている。これらの用語を「置換」という修飾語付きで使用する場合、ヘテロ原子上の1個または複数の水素原子が適切な保護基で置き換えられており、例えば、アミンに結合した水素原子が、定義の通りであるアミン保護基で置き換えられていることがある。
【０１２２】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アシル」という用語は-C(O)R基を意味し、ここでRは水素、アルキル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリールであり、それらの用語は上記定義の通りである。-CHO、-C(O)CH3(アセチル、Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5、-C(O)(イミダゾリル)といった基がアシル基の非限定的な例である。「チオアシル」は、-C(O)R基の酸素原子が硫黄原子で置き換えられて-C(S)Rとなる以外は類似して定義される。「アルデヒド」という用語は上記定義のアルカンに対応し、ここで少なくとも1個の水素原子が-CHO基で置き換えられている。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子(もしあればカルボニル基またはチオカルボニル基に直接結合した水素原子を含む)が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、または-S(O)2NH2で置き換えられている。-C(O)CH2CF3、-CO2H(カルボキシル)、-CO2CH3(メチルカルボキシル)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(カルバモイル)、および-CON(CH3)2といった基が置換アシル基の非限定的な例である。
【０１２３】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルコキシ」という用語は-OR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては-OCH3(メトキシ)、-OCH2CH3(エトキシ)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(イソプロポキシ)、-OC(CH3)3(tert-ブトキシ)、-OCH(CH2)2、-O-シクロペンチル、および-O-シクロヘキシルが挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルケニルオキシ」、「アルキニルオキシ」、「アリールオキシ」、「アラルコキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、および「アシルオキシ」という用語は、-ORとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアシルである。「アルコキシジイル」という用語は-O-アルカンジイル-、-O-アルカンジイル-O-、または-アルカンジイル-O-アルカンジイル-という二価の基を意味する。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルチオ」および「アシルチオ」という用語は-SR基を意味し、ここでRはそれぞれアルキルおよびアシルである。「アルコール」という用語は上記定義のアルカンに対応し、ここで少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている。「エーテル」という用語は上記定義のアルカンに対応し、ここで少なくとも1個の水素原子がアルコキシ基で置き換えられている。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
【０１２４】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルアミノ」という用語は-NHR基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。アルキルアミノ基の非限定的な例としては-NHCH3および-NHCH2CH3が挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「ジアルキルアミノ」という用語は-NRR'基を意味し、ここでRおよびR'は同一のまたは異なるアルキル基でありうるか、あるいは、RおよびR'は一緒になってアルカンジイルを表しうる。ジアルキルアミノ基の非限定的な例としては-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、およびN-ピロリジニルが挙げられる。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルコキシアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アラルキルアミノ」、「ヘテロアリールアミノ」、「ヘテロシクロアルキルアミノ」、および「アルキルスルホニルアミノ」という用語は、-NHRとして定義される基を意味し、ここでRはそれぞれアルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルスルホニルである。アリールアミノ基の非限定的な例は-NHC6H5である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アミド」(アシルアミノ)という用語は-NHR基を意味し、ここでRはアシルであり、その用語は上記定義の通りである。アミド基の非限定的な例は-NHC(O)CH3である。「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルイミノ」という用語は=NRという二価の基を意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。「アルキルアミノジイル」という用語は-NH-アルカンジイル-、-NH-アルカンジイル-NH-、または-アルカンジイル-NH-アルカンジイル-という二価の基を意味する。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、-S(O)2NH2で置き換えられているか、あるいは、窒素原子に直接結合した1個または複数の水素原子がアミン保護基で置き換えられている。-NHC(O)OCH3および-NHC(O)NHCH3といった基が置換アミド基の非限定的な例である。アルキルアミン、ジアルキルアミノ、またはトリアルキルアミンという用語は、基がそれぞれNH2R、NHRR'、またはNRR'R''である化合物を表し、ここでR、R'、およびR''はアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。
【０１２５】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルスルホニル」および「アルキルスルフィニル」という用語は-S(O)2R基および-S(O)R基をそれぞれ意味し、ここでRはアルキルであり、その用語は上記定義の通りである。「アルケニルスルホニル」、「アルキニルスルホニル」、「アリールスルホニル」、「アラルキルスルホニル」、「ヘテロアリールスルホニル」、および「ヘテロシクロアルキルスルホニル」という用語は類似して定義され、それらの用語は上記の定義の通りである。これらの用語のいずれかを「置換」という修飾語付きで使用する場合、1個または複数の水素原子が独立して-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、または-S(O)2NH2で置き換えられている。
【０１２６】
「置換」という修飾語なしで使用する場合の「アルキルシリル」という用語は、-SiH2R、-SiHRR'、または-SiRR'R''として定義される一価の基を意味し、ここでR、R'、およびR''は同一のまたは異なるアルキル基でありうるか、あるいは、R、R'、およびR''のうち2つの任意の組み合わせが一緒になってアルカンジイルを表しうる。-SiH2CH3、-SiH(CH3)2、-Si(CH3)3、および-Si(CH3)2C(CH3)3といった基が非置換アルキルシリル基の非限定的な例である。「置換アルキルシリル」という用語は、-SiH2R、-SiHRR'、または-SiRR'R''を意味し、ここでR、R'、およびR''のうち少なくとも1つは置換アルキル基であるか、あるいは、R、R'、およびR''のうち2つは一緒になって置換アルカンジイルを表しうる。R、R'、およびR''のうち2つ以上が置換アルキルである場合、同一でも異なっていてもよい。置換アルキルまたは置換アルカンジイルのいずれでもないR、R'、およびR''のいずれかは、同一であるかまたは異なるアルキルでありうるか、あるいは一緒になって2個以上の飽和炭素原子を有するアルカンジイルを表しうるし、この飽和炭素原子のうち少なくとも2個はケイ素原子に結合している。「アリールシリル」または「アラルキルシリル」という用語は、R、R'、またはR''のうち少なくとも1つが、上記定義の通りであるアリール基またはアラルキル基である、上記定義の基を意味する。
【０１２７】
「アミノ酸」とは、同じ直鎖炭素骨格上に-CO2H基および-NH2基を含む官能基のことである。好ましい態様では、「アミノ酸」という用語は、天然のまたは市販のアミノ酸、ならびにそれらの鏡像異性体およびジアステレオマーのうち1つを意味する。本明細書において使用される「アミノ酸残基」という用語は、アルカンジイル(C≦6)によって接続されたアミン基およびカルボキシレート基の両方を通じて連結された二価アミノ酸であって、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、もしくは-S(O)2NH2、またはアルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンで置換されていてもよく、ここで、化学基上の1個または複数の水素原子が-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3、-NHC(O)NH2、-NHC(NH)NH2、または-S(O)2NH2で置換された、二価アミノ酸、例えば
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を意味する。いくつかの態様では、アミノ酸残基は、アルカンジイルがメチレンであり、したがってカルボニルおよびアミンが単一の炭素によって接合されている、α-アミノ酸である。
【０１２８】
「リンカー」とは、2つの分子が一緒に接合されうるように、異なる反応性基を通じて、または保護基の使用を通じて、分子の各末端の反応を他方の末端とは無関係に可能にする、二官能性化学基のことである。リンカーのいくつかの非限定的な例としてはポリペプチド、ポリマー、オリゴヌクレオチド、アミノ酸、ポリエチレングリコール、エチレンジアミン、またはエタノールアミンが挙げられる。
【０１２９】
本出願における「塩基」とは、孤立電子対を有する化合物のことである。塩基の非限定的な例としてはトリエチルアミン、金属水酸化物、金属水素化物、または金属アルカンを挙げることができる。アルキルリチウムとは、式アルキル(C≦12)-Liの化合物のことである。窒素塩基とは、プロトンを受容することで正帯電種を形成することができる、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、窒素含有ヘテロシクロアルカン、またはヘテロアレーンのことである。いくつかの非限定的な例としては、4,4-ジメチルピリジン、ピリジン、ピペリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、ジイソプロピルエチルアミン、またはトリエチルアミンでありうる窒素塩基が挙げられる。
【０１３０】
本出願における「フッ化物源」とは、フッ化物イオンを発生させるかまたは含有する試薬のことである。いくつかの非限定的な例としてはフッ化水素酸、金属フッ化物、トリエチルアミン三フッ化水素酸塩、またはフッ化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。
【０１３１】
本出願において使用される「活性化剤」とは、カルボン酸基と反応することで、求核剤と反応する自身の能力を強化する、化合物のことである。そのような試薬は当技術分野において周知である。これらの試薬は、アミン基およびカルボン酸からのアミド結合の生成において一般的に使用されている。いくつかの一般的な群としてはN-ヒドロキシスクシンイミド、4-ニトロフェノール、カルボジイミド試薬、およびトリアゾール試薬が挙げられる。そのような試薬は、例えば参照により本明細書に組み入れられるMontalbetti and Falque, 2005によって教示される。
【０１３２】
本出願における「金属」とは遷移金属、または第I属もしくは第II属の金属のことである。
【０１３３】
「自己犠牲基」とは、生理学的条件で分解される基のことである。そのような基は当技術分野において十分に理解されている。そのような基は、参照により本明細書に組み入れられるKratz et al., 2011 in "Chapter 19: Site-Specific Prodrug Activation and the Concept of Self-Immolation" in Drug Delivery in Oncology: From Basic Research to Cancer Therapyによって教示される。
【０１３４】
「チオール反応性基」とは、-SH基、例えばアミノ酸の側鎖上の-SH基との反応を経ることで、硫黄原子を化学官能基に連結させる共有結合を形成する、化学官能基のことである。そのような基は当技術分野において周知であり、共役付加を行うことができる作用物質が挙げられるがそれに限定されない。いくつかの非限定的な例としてはマレイミド、またはヨードアセトアミドなどのハロアセトアミドが挙げられる。
【０１３５】
「アミン保護基」は当技術分野において十分に理解されている。アミン保護基とは、分子の何らかの他の部分を修飾する反応中にアミン基の反応性を防止する基であって、所望のアミンを生じさせるために容易に除去可能である基のことである。アミン保護基は、参照により本明細書に組み入れられるGreene and Wuts, 1999に少なくとも見ることができる。アミノ保護基のいくつかの非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイルなど; ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニルなどのスルホニル基; ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニリル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル(Alloc)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル(Teoc)、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル(Fmoc)、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのアルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基(保護アミンと共にウレタンを形成する); ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアラルキル基; およびトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。さらに、「アミン保護基」は二価保護基であることができ、したがって、第一級アミン上の両水素原子が単一の保護基で置き換えられる。そのような状況では、アミン保護基はフタルイミド(phth)またはその置換誘導体であることができ、ここで「置換」という用語は上記定義の通りである。いくつかの態様では、ハロゲン化フタルイミド誘導体はテトラクロロフタルイミド(TCphth)でありうる。
【０１３６】
「ヒドロキシル保護基」は当技術分野において十分に理解されている。ヒドロキシル保護基とは、分子の何らかの他の部分を修飾する反応中にヒドロキシル基の反応性を防止する基であって、所望のヒドロキシルを生じさせるために容易に除去可能である基のことである。ヒドロキシル保護基は、参照により本明細書に組み入れられるGreene and Wuts, 1999に少なくとも見ることができる。ヒドロキシル保護基のいくつかの非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイルなどのアシル基; ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニルなどのスルホニル基; ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニリル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル(Alloc)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル(Teoc)、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル(Fmoc)、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのアシルオキシ基; ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアラルキル基; およびトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。
【０１３７】
「チオール保護基」は当技術分野において十分に理解されている。チオール保護基とは、分子の何らかの他の部分を修飾する反応中にメルカプト基の反応性を防止する基であって、所望のメルカプト基を生じさせるために容易に除去可能である基のことである。チオール保護基は、参照により本明細書に組み入れられるGreene and Wuts, 1999に少なくとも見ることができる。チオール保護基のいくつかの非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、t-ブチルアセチル、2-クロロアセチル、2-ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、o-ニトロフェノキシアセチル、α-クロロブチリル、ベンゾイル、4-クロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイルなどのアシル基; ベンゼンスルホニル、p-トルエンスルホニルなどのスルホニル基; ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、p-クロロベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニル、p-ブロモベンジルオキシカルボニル、3,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロ-4,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、3,4,5-トリメトキシベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニリル)-1-メチルエトキシカルボニル、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル(Alloc)、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、2-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル(Teoc)、フェノキシカルボニル、4-ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル-9-メトキシカルボニル(Fmoc)、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのアシルオキシ基; ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアラルキル基; およびトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。
【０１３８】
「立体異性体」または「光学異性体」とは、同一原子が他の同一原子に結合しているが三次元でのそれら原子の立体配置が異なる、所与の化合物の異性体のことである。「鏡像異性体」とは、左手および右手のように互いの鏡像である所与の化合物の立体異性体のことである。「ジアステレオマー」とは、鏡像異性体ではない所与の化合物の立体異性体のことである。キラル分子は、立体中心または不斉中心とも呼ばれるキラル中心を含有し、キラル中心は、任意の2個の基の交換が立体異性体を生じさせる基を有する分子中の、任意の地点であるが必ずしも原子ではない。有機化合物中では通常、キラル中心は炭素原子、リン原子、または硫黄原子であるが、他の原子が有機化合物および無機化合物中の立体中心であることも可能である。分子は、複数の立体中心を有することで、多くの立体異性体となることができる。その立体異性が四面体不斉中心(例えば四面体炭素)に由来する化合物では、仮説上可能な立体異性体の総数は2nを超えず、ここでnは四面体立体中心の数である。多くの場合、対称性を有する分子は最大可能数よりも少ない数の立体異性体を有する。鏡像異性体の50:50混合物はラセミ混合物と呼ばれる。あるいは、一方の鏡像異性体が50%を超える量で存在するように鏡像異性体の混合物を鏡像異性的に濃縮してもよい。通常、鏡像異性体および/またはジアステレオマーは当技術分野において公知の技術を使用して分割または分離することができる。立体化学配置が規定されていない任意の立体中心またはキラリティー軸について、その立体中心またはキラリティー軸がそのR型、S型、または、ラセミ混合物および非ラセミ混合物を含むR型とS型との混合物として存在しうると企図される。本明細書において使用される「他の立体異性体を実質的に含まない」という語句は、組成物が15%以下、より好ましくは10%以下、さらに好ましくは5%以下、最も好ましくは1%以下の別の立体異性体を含有することを意味する。
【実施例】
【０１３９】
V. 実施例
以下の実施例は、本開示の好ましい態様を示すために含まれる。当業者は、以下の実施例において開示される技術が、本開示の実行において十分に機能することを本発明者が発見した技術を代表するものであり、したがって本開示の実行の好ましい様式を構成すると考えられうるということを認識すべきである。しかし、当業者は、本開示に照らして、本開示の真意および範囲を逸脱することなく、開示されている具体的な態様に多くの変更を行って、なお類似または同様の結果を得ることができることを認識すべきである。
【０１４０】
実施例1
材料および方法
別途記載がない限り、すべての反応はアルゴン雰囲気下、乾燥溶媒を用いて無水条件下で行った。乾燥テトラヒドロフラン(THF)、トルエン、ベンゼン、メタノール(MeOH)、ジエチルエーテル(Et2O)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、および塩化メチレン(CH2Cl2)を、市販の予備乾燥無酸素製剤を活性化アルミナカラムに通すことで得た。別途記載がない限り、収率はクロマトグラフィー的および分光学的(1H NMR)に均一な材料を指す。別途記載がない限り、試薬を最高商業品質で購入し、さらに精製せずに使用した。可視化作用物として紫外光を使用し、顕色剤としてリンモリブデン酸および硫酸セリウムのエタノール溶液、ならびに熱を使用して0.25mm E. Merckシリカゲルプレート(60F-254)上で行った薄層クロマトグラフィー(TLC)によって、反応をモニタリングした。E. Merckシリカゲル(60、粒径0.040〜0.063mm)をフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用し、クロマトグラフィーの12時間前に、5%添加H2Oを有する溶離液に懸濁させることで不活性化した。NMRスペクトルをBruker DRX-500またはDRX-600機器上で記録し、内部標準として残留未重水素化溶媒(CDCl3: δH＝7.26ppm、δC＝77.0ppm; またはCD3CN: δH＝1.94ppm、δC＝118.26ppm)を使用して較正した。以下の略語を使用して多重度を指示した: s＝一重項、d＝二重項、t＝三重項、q＝四重項、m＝多重項、br＝ブロード。赤外(IR)スペクトルをPerkin-Elmer 100 FT-IR分光計上で記録した。高分解能質量スペクトル(HRMS)をAgilent ESI-TOF(飛行時間型)質量分析計上でMALDI(マトリックス支援レーザー脱離イオン化法)またはESI(エレクトロスプレーイオン化法)を使用して記録した。旋光度をPerkin-Elmer Model 343旋光計上にて589nmで記録した。10-1単位(deg cm2 g-1)で報告する。
【０１４１】
実施例2
ウンシアラマイシンおよびその類似体の調製用の合成方法の説明
ウンシアラマイシンおよびその類似体の合成用の合成戦略は、上記で詳述した実験の節、および以下で取り上げ、説明する合成スキーム(スキーム1〜21)において取り上げられる。ジクロロエテンと触媒パラジウムおよび銅とを、トリイソプロピルシリルアセチレンを用いる薗頭条件下で反応させて27を形成した。化合物27とトリメチルシリルアセチレンとを薗頭条件下で反応させて28を生成した。28のトリメチルシリル基を炭酸カリウム下で切断して11を得た。11の調製をスキーム1に示す。
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【０１４２】
スキーム2に示すように、出発原料1と三臭化ホウ素とを反応させて脱保護イサチン2を得た。イサチン2とtrans-4-メトキシ-3-ブテン-2-オンとを塩基の存在下で反応させた後、酸性化した。得られた混合物を炭酸カリウムおよび熱で処理した後、酸性化して4を得た。ケト酸4を臭化ジメトキシベンジルで保護して中間体6を得て、これと野依触媒とを反応させてラクトン8を得た。ラクトン8を還元してヘミアセタール中間体を得た後、これをTESクロリドで保護して10を得た。TESラクトール10と11とを反応させてエンジイン12を得た。12のTES基を酢酸を使用して切断して13を得た。ラクトール13を還元剤で処理した後、mCPBAでエポキシ化してエポキシド14を得た。
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【０１４３】
14の調製後、第一級アルコールをアシル化して15を得た。アセテート15をデス-マーチンペルヨージナンで酸化してケトン16を得た。TBAFを使用してエンジインを脱保護し、ケトンを還元して第二級アルコール17を得た。第二級アルコール17をTESクロリドで保護した後、アセテートを炭酸カリウムで保護して第一級アルコール18を得た。第一級アルコール18をデス-マーチンペルヨージナンを使用して酸化してアルデヒド19を得た。DDQを使用してジメトキシベンジル基を除去して遊離フェノール20を得た。求核性強塩基、KHMDS、およびCeCl3の存在下で20を環化して環状エンジイン21aを得た。環状エンジイン21aをメタノールおよびPhI(OAc)2でメトキシ化してキノンアミナール22aを得た。出発原料23と22aとをHauser縮合条件下で反応させて保護ウンシアラマイシン誘導体24aを得て、これをPd(PPh3)4およびモルホリンで脱保護して25aを得た。TES保護ウンシアラマイシン類似体25aとHFとを反応させてウンシアラマイシン26aを得た。
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【０１４４】
スキーム4では、8-アミノウンシアラマイシン類似体が得られるように23の類似体が調製される。6-アミノフタリドとBoc無水物とを反応させてBoc保護フタリド29を得た。保護フタリド29とNBSおよびAIBNとを反応させて臭素酸化誘導体30を得て、これを水和してヒドロキシ化合物31を得て、これをSOCl2による活性化後にジエチルアミンによる求核置換に供してホルミルベンズアミド32を得た。シアノ基をTMSCNおよびKCNと共に32に導入した後、酸性条件下で環化してシアノフタリド33を得た。ウンシアラマイシンに関してスキーム3において既に記載したように、シアノフタリド33と環状エンジイン22aとを反応させてウンシアラマイシン類似体34aを得た。スキーム5に示すように、ウンシアラマイシン類似体34aをモルホリンおよびPd(PPh3)4で脱保護してTES保護8-アミノウンシアラマイシン35aを得た。HFでTES基を除去して8-アミノウンシアラマイシン36aを得た。
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【０１４５】
スキーム4および5に示す反応と同様に、ウンシアラマイシンのアミノメチル誘導体を調製した。2,5-ジメチル安息香酸をMeIを使用してメチルエステル37aに変換した後、臭素化し、環化し、次に塩基性条件下でフタルイミドと反応させてフタリド40aを得た。フタリドをNBSおよびAIBNで臭素化した後、ヒドロキシル化し、活性化し、ジエチルアミンを求核付加して43aを得た。次にホルミルベンズアミド43aをTMSCNおよびKCNと反応させた後、酢酸と反応させてシアノフタリド44aを得た。同様に、異性体44b、44c、および44dを調製した。スキーム7に示すように、シアノフタリド44aまたはその1つの異性体と22aまたはそのジアステレオマー22bとをHauser縮合条件下で非求核性強塩基と共に反応させて保護アミノメチルウンシアラマイシン類似体45aaを得て、これをPd(PPh3)4およびモルホリンで脱保護して46aaを得て、次にHFで脱保護して47aaを得た。フタルイミド基をメチルアミンで除去してアミノメチルウンシアラマイシン48aaを得た後、これをBoc無水物を使用してBoc保護して49aaを得た。同様の方法を使用して、48ba、48ca、48da、および48baを含む他のアミノメチルウンシアラマイシン類似体を同等の収率で調製した。
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【０１４６】
スキーム3およびスキーム5に記載のように、2,4-ジヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチルから出発して同様の方法を使用してシアノフタリド55を得た。スキーム9に示す。シアノフタリド55の調製後、該化合物をHauser縮合に供してウンシアラマイシン類似体58bを得た。スキーム10に記載する。
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【０１４７】
上記の他のウンシアラマイシン誘導体と同様に、ナフタレンコアシアノフタリド63aおよび63bを使用して展開型(expanded)ウンシアラマイシンを調製した。調製をスキーム11に示す。同様に、適切なウンシアラマイシン類似体を形成するための縮合をスキーム12に記載する。
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【０１４８】
さらに、スキーム13〜16も、ウンシアラマイシンおよびその類似体の生成を可能にしうる潜在的な合成経路として想定される。これらのスキームは、本明細書に記載のウンシアラマイシン類似体を入手するために使用可能なさらなる合成方法を示す。
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【０１４９】
2,4,5-トリメチル安息香酸から出発してイソインドリン環系を有するウンシアラマイシン類似体を調製し、これをメチルエステルとして保護した後、臭素化し、環化して88を得た。次に88とトリチルアミンとをヒューニッヒ塩基の存在下で反応させて89を得た。トリチル基を酸で除去し、アミンをTeoc基で保護して90を得た。ラクトン90を水酸化物で開環した後、PCCで酸化してヒドロキシル化化合物92を得た。スキーム17に示すようにヒドロキシル化化合物92をシアノフタリド93に変換する。既に記載しスキーム18および19において具体的に示したように、シアノフタリド93と22aとを反応させてウンシアラマイシンの所望の類似体、またはその誘導体化バージョンを得た。
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【０１５０】
スキーム17において使用した方法と同様の方法を使用して、8-アミノメチルウンシアラマイシンのメチルアミンバージョンを調製する。スキーム20に示すように、ブロモメチルフタリドで出発してシアノフタリドを調製し、これとTeocNHMeとを塩基性条件下で反応させてフタリド101を得た。環状エステルを開環して102を得た後、該化合物を酸化して103を得て、シアノ基を導入してシアノフタリド104を得た。次にシアノフタリドと22aとを強塩基性条件下で反応させてメチルアミノメチルウンシアラマイシン類似体およびその誘導体を得た。スキーム21に記載する。
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【０１５１】
実施例3
合成方法および特性評価
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5-ヒドロキシイサチン(2)
0℃の5-メトキシイサチン(1)(10.0g、56.5mmol、1.0当量)のCH2Cl2(40mL)中攪拌溶液に、激しく攪拌しながら0℃でBBr3(36.8g、147mmol、2.6当量)を2時間かけて滴下した。添加が完了した時点で、氷浴を取り外し、反応混合物を室温でさらに1時間攪拌し、CH2Cl2(500mL)で希釈し、0℃に冷却し、固体NaHCO3(37g)および冷(0〜5℃)H2O(60mL)を慎重に順次加えることで反応停止させた(HBrガスに注意)。得られた混合物をブライン(50mL)で洗浄し、一緒にした水相をCH2Cl2(50mL)で抽出した。一緒にした有機相を濃縮し、残渣を氷酢酸から再結晶してイサチン2を濃赤色固体(8.8g、54mmol、収率95%)として得た。Rf＝0.31(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 1:1); IR(フィルム)νmax＝3278、1720、1614、1477、1291、1194、881、822、800cm-1; 
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【０１５２】
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ケト酸4
イサチン2(6.7g、47mmol、1.0当量)を2N NaOH水溶液(47mL、94mmol、2.0当量)に室温で溶解させ、trans-4-メトキシ-3-ブテン-2-オン(純度90%、9.1g、94mmol、2.0当量)を激しく攪拌しながら1回で加えた。反応混合物を15分間攪拌し、0℃に冷却し、濃HClでpH 1に酸性化した。得られた緑色固体を濾取し、氷水で洗浄した(各洗浄後の濾液のpHを試験し、pH 5〜6になるまで洗浄し続けた)。湿潤固体を飽和NaHCO3水溶液(60mL)に溶解させ、微量の濃色不溶性材料を濾去した後、飽和K2CO3水溶液(20mL)を加えた。得られた混合物を80℃で30分間攪拌した後、同温で濃HClによってpH 1に慎重に酸性化した(CO2ガスに注意)。得られた懸濁液を80℃でさらに10分間攪拌した後、周囲温度に冷却し、0℃で12時間貯蔵した。得られた固体を濾取し、氷水で洗浄し(各洗浄後の濾液のpHを試験し、pH 5〜6になるまで少量の氷水で洗浄し続けた)、減圧乾燥させてケト酸2を褐色固体(7.7g、33mmol、収率81%)として得た。粗材料をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
【０１５３】
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ラクトン8
ケト酸4(7.7g、33mmol、1.0当量)のDMF(50mL)中攪拌溶液に室温で固体Cs2CO3(10.8g、167mmol、5.0当量)、n-Bu4NI(1.8g、5.0mmol、0.15当量)、続いて3,4-ジメトキシベンジルブロミド(5)溶液[DMBBr、30.7g、133mmol、DMF(15mL)中4.0当量]を順次加えた。反応混合物を同温で5時間攪拌した後、EtOAc(300mL)とH2O(300mL)との間で分配した。水層をEtOAc(3x150mL)で抽出し、一緒にした有機層をH2O(3x150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をショートセライト(登録商標)パッドに通し、ヘキサン/EtOAc(v/v＝1/2)で溶離し、濃縮し、トルエン(3x25)と共蒸発させて粗ビス-DMBケトエステル6を濃色油状物として得て、これをCH2Cl2(150mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この溶液に(S,S)-野依触媒7(1.0g、1.7mmol、0.05当量)および予備混合冷(0〜5℃)Et3N/HCO2H混合物(Et3N: 8.4g、83mmol、2.5当量; HCO2H: 6.6g、143mmol、4.3当量)を順次加えた。得られた混合物を0℃で24時間攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液(150mL)で反応停止させ、水層を分離し、CH2Cl2(3x150mL)で抽出し、一緒にした有機層を飽和NaHCO3水溶液(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 15:1〜10:1)によって濃褐色固体を得て、これをEtOAcから再結晶してラクトン(+)-8を帯黄白色固体(6.1g、17mmol、収率82%、DIBAL-H還元およびTES保護により誘導されるビス-TESエーテル誘導体9のHPLC分析により＞99% ee; キラルOD-H 5μカラム、4.6x250mm、ヘキサン:i-PrOH 98:2、1mL分-1; 主鏡像異性体保持時間＝14.37分、副鏡像異性体保持時間＝16.88分)として得た。8: [α]D25＝+19(c＝1.00、CH2Cl2)、Rf＝0.21(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 7:3); IR(フィルム)νmax = 2935、2836、2254、1756、1605、1509、1460、1263、1213cm-1; 
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【０１５４】
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TESラクトール10
ラクトン8(3.80g、10.4mmol、1.0当量)のCH2Cl2(75mL)中攪拌溶液にDIBAL-H(CH2Cl2中1.0M、25mL、25mmol、2.4当量)を-78℃で2時間かけてゆっくりと加えた。TLCが8の消費完了を示すまで(ヘキサン:EtOAc 1:1)、反応混合物を-78℃でさらに1時間攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(400mL)で希釈した後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(200mL)にゆっくりと注いだ。得られた混合物を、2つの層が形成されるまで周囲温度で6時間激しく攪拌し、有機層を分離し、水層をCH2Cl2(5x150mL)、次にEtOAc(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた淡黄色残渣をDMF(120mL)に取り込んだ。この混合物にイミダゾール(1.84g、27.0mmol、2.6当量)、次にTESCl(2.26mL、2.04g、13.5mmol、1.3当量)を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度で20分攪拌した後、Et2O(150mL)と飽和NaHCO3水溶液(150mL)との間で分配した。水層をEt2O(2x150mL)で抽出し、一緒にした有機層をH2O(3x150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1〜3:2)によってTESラクトール10(4.55g、9.46mmol、2工程で収率91%、ジアステレオ異性体の偶発的約1:1混合物)を淡黄色油状物として得た。10: Rf＝0.31(syn体)および0.25(anti体)(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); IR(フィルム)νmax＝2953、2875、1625、1604、1515、1461、1211cm-1; 
2019089804.tif 000097
【０１５５】
2019089804.tif 000098
エンイン27
Pd(PPh3)4(380mg、0.3mmol、3mol%)およびCuI(60mg、0.3mmol、3mol%)のEt2O 50mL中攪拌懸濁液にn-BuNH2(1.61g、2.20mL、22.0mmol、2.0当量)、(Z)-1,2-ジクロロエチレン(2.03g、1.74mL、21.0mmol、1.9当量)、およびトリイソプロピルシリルアセチレン(2.00g、2.55mL、11.0mmol、1.0当量)を室温で順次加え、反応混合物を周囲温度で10時間攪拌した(揮発性材料。密閉フラスコ中に残る気相をできるだけ少なくする)。溶媒の蒸発後、残渣をヘキサンで取り込み、ショートセライト(登録商標)パッドを通じて濾過し、ヘキサンで溶離し、濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン)によって無色油状物(2.48g、10.2mmol、収率93%)を得た。Rf(ヘキサン)＝0.77; IR(フィルム)νmax＝2945、2154、1463、882、671cm-1; 
2019089804.tif 000099
【０１５６】
2019089804.tif 000100
エンジイン28
Pd(PPh3)4(140mg、0.12mmol、2.5mol%)およびCuI(25mg、0.13mmol、2.5mol%)のEt2O 25mL中攪拌懸濁液にn-BuNH2(731mg、1.0mL、10.0mmol、2.0当量)、エンイン27(1.19g、4.9mmol、1.0当量)、およびトリメチルシリルアセチレン(972mg、1.40mL、9.9mmol、2.0当量)を室温で順次加え、反応混合物を周囲温度で12時間攪拌した(揮発性材料。密閉フラスコ中に残る気相をできるだけ少なくする)。溶媒の蒸発後、残渣をヘキサンで取り込み、ショートセライト(登録商標)パッドを通じて濾過し、ヘキサンで溶離し、濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン)によって無色油状物(1.44g、4.7mmol、収率96%)を得た。Rf(ヘキサン)＝0.48; IR(フィルム)νmax＝2948、2153、2121、1250、1069、848cm-1; 
2019089804.tif 000101
【０１５７】
2019089804.tif 000102
エンジイン11
エンジイン28(1.38g、4.5mmol、1.0当量)のベンゼン/メタノール(1:1)70mL中攪拌溶液にK2CO3(0.69g、5.0mmol、1.1当量)を室温で加え、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。水(50mL)を加え、水相をヘキサン(3x50mL)で抽出した。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、蒸発させて帯黄色油状物(1.01g、4.3mmol、96%)を得た(注意: 貯蔵中に11はゆっくりと黒色になり、貯蔵によって以下の工程の収率が低下することから、最高の収率を得るために新しい材料を使用されたい)。Rf(ヘキサン)＝0.66; IR(フィルム)νmax＝3303、2945、2149、1463、1049、882cm-1; 
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【０１５８】
2019089804.tif 000104
エンジイン12
新たに調製したエンジイン11(11.56g、49.76mmol、2.0当量)のTHF(116mL)中攪拌溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M、24.9mL、49.76mmol、2.0当量)を0℃で滴下した。反応混合物を25℃で1時間攪拌した後、ヒートガンで還流温度に短時間加熱した。再度、反応混合物を25℃で1時間攪拌した後、ヒートガンで還流温度に短時間加熱した。最後に、反応混合物を25℃で45分間攪拌した後、0℃に冷却し、続いてTESラクトール10(12.0g、24.88mmol、1.0当量)のTHF(54mL)溶液をカニューレによって加えた。得られた混合物を0℃で1時間攪拌した後、クロロギ酸アリル(5.29mL、49.76mmol、2.0当量)を0℃で30分かけて滴下した。TLCが10の消費完了を示すまで(ヘキサン:EtOAc 3:2)、反応混合物を25℃で30分間攪拌した。次に反応混合物をEtOAc(150mL)とH2O(150mL)との間で分配した。水層をEtOAc(3x150mL)で抽出し、一緒にした有機層を飽和NH4Cl水溶液(150mL)、飽和NaHCO3水溶液(150mL)、およびブライン(150mL)で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 10:1〜4:1)によってエンジイン12(17.87g、22.38mmol、収率90%)を淡黄色固体として得た。12: Rf＝0.43(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 4:1); IR(フィルム)νmax＝2957、2877、2261、1705、1517、1498、1381、1261、1238cm-1; 
2019089804.tif 000105
【０１５９】
2019089804.tif 000106
ラクトール13
エンジイン12(16.68g、20.89mmol)のCH3CN(84mL)およびH2O(21mL)中攪拌溶液にAcOH(42mL)を周囲温度で加えた。反応混合物を25℃で2時間攪拌し、EtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で反応停止させた。有機層を分離し、水層をEtOAc(2x150mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCO3水溶液(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 4:1〜2:1)によってラクトール13(12.86g、18.79mmol、収率91%)を黄色固体として得た。13: Rf＝0.28(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); IR(フィルム)νmax＝3443、2960、2261、2144、1702、1516、1498、1380、1260cm-1; 
2019089804.tif 000107
【０１６０】
2019089804.tif 000108
エポキシド14
ラクトール13(12.00g、17.5mmol、1.0当量)のMeOH(117mL)中攪拌溶液にNaBH4(863mg、22.8mmol、1.3当量)を0℃で数回に分けて加えた(ガス発生に注意)。TLCが13の消費完了を示すまで(ヘキサン:EtOAc 1:1)、反応混合物を0℃で20分間攪拌した後、ブライン(200mL)で希釈し、CH2Cl2(3x200mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、CH2Cl2(100mL)に取り込んだ。この溶液に粉末状NaHCO3(2.94g、35.0mmol、2.0当量)を0℃で加えた後、m-CPBA(純度90%、3.47g、24.5mmol、1.4当量)のCH2Cl2(17mL)中冷(0℃)溶液をカニューレによって滴下した。反応混合物を0℃で4時間攪拌し(注意: 反応温度が0℃を超えるとアリルカルバメートがエポキシ化される)、次に飽和NaHCO3水溶液(50mL)および飽和Na2S2O3水溶液(50mL)で反応停止させた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2〜1:1)によってエポキシド14(10.01g、14.23mmol、2工程で収率81%)を黄色固体として得た。14: Rf＝0.47(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:7); [α]D25＝+200.0°(c＝1.00、CH2Cl2); IR(フィルム)νmax＝3475、2940、1703、1505、1261cm-1; 
2019089804.tif 000109
【０１６１】
2019089804.tif 000110
アセテート15
エポキシド14(11.0g、15.67mmol、1.0当量)のCH2Cl2(261mL)中攪拌溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.45mL、31.32mmol、2.0当量)およびAcCl(1.12mL、15.67mmol、1.0当量)を-78℃で加えた。得られた混合物を-78℃で16時間攪拌した。反応液を飽和NaHCO3水溶液(150mL)で反応停止させ、CH2Cl2(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2〜1:1)によってアセテート15(9.45g、13.45mmol、収率81%)を黄色泡状物として得た。15: Rf＝0.17(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); [α]D25＝-60.4°(c＝1.00、CH2Cl2); IR(フィルム)νmax＝3485、2941、2136、1708、1504、1382、1236cm-1; 
2019089804.tif 000111
【０１６２】
2019089804.tif 000112
ケトン16
アセテート15(9.0g、12.09mmol、1.0当量)のCH2Cl2(128mL)中攪拌溶液に粉末状NaHCO3(4.06g、48.36mmol、4.0当量)およびデス-マーチンペルヨージナン(10.26g、24.18mmol、2.0当量)を0℃で加えた。得られた混合物を25℃で2時間攪拌した後、飽和Na2S2O3水溶液(150mL)で反応停止させた。有機層を分離し、水層をCH2Cl2(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を約5mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1)によってケトン16(8.35g、11.25mmol、収率93%)を黄色油状物として得た。16: Rf＝0.30(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); [α]D25＝+41.8°(c＝1.00、CH2Cl2); IR(フィルム)νmax＝2958、2142、1747、1712、1505、1384、1308、1222cm-1; 
2019089804.tif 000113
【０１６３】
2019089804.tif 000114
第二級アルコール17
ケトン16(1.94g、2.62mmol、1.0当量)のTHF(20mL)中攪拌溶液にHOAc/TBAFのTHF中予備混合溶液(HOAc: 394mg、6.55mmol、2.5当量; TBAF: 6.55mL、THF中1.0M、6.55mmol、2.5当量)を0℃で加え、反応混合物を15℃で1時間攪拌した後、MeOH(25mL)を0℃で加え、続いてNaBH4(200mg、5.25mmol、2.0当量)を数回に分けて加えた(ガス発生に注意。素早く加えすぎるとジアステレオマー比が低下する)。得られた混合物を0℃で30分間攪拌した後、H2O(10mL)で反応停止させた。反応混合物を慎重に約20mL量まで蒸発させた後、EtOAc(100mL)とH2O(60mL)との間で分配した。水層をEtOAc(3x100mL)で抽出し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して第二級アルコール17(1.43g、2.44mmol、収率93%、＞25:1 dr)を黄色固体として得た(注意: 貯蔵中に17はゆっくりと黒色になり、貯蔵によって以下の工程の収率が低下することから、最高の収率を得るために新しい材料を使用されたい)。17: Rf＝0.19(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); [α]D25＝+158.9°(c＝1.00、CH2Cl2); IR(フィルム)νmax＝3508、3283、2931、1740、1706、1507、1263、1239、1027cm-1; 
2019089804.tif 000115
【０１６４】
2019089804.tif 000116
第一級アルコール18
アセテート17(1.43g、2.44mmol、1.0当量)のDMF(15mL)中攪拌溶液にイミダゾール(332mg、4.88mmol、2.0当量)およびTESCl(551mg、3.66mmol、1.5当量)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で15分間、25℃で5分間攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液(50mL)で反応停止させ、Et2O(3x50mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をH2O(3x50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をTHF(20mL)に取り込み、0℃に冷却した。この溶液にK2CO3のMeOH中冷(0〜5℃)飽和溶液(2.5mL)を加え、反応混合物を-10℃で20分間攪拌した(注意: 18のTESがこの温度でゆっくりと脱保護されたことから、反応は2分間隔で慎重にモニタリングすべきである)。次に得られた混合物をEtOAc(50mL)とpH 6.8緩衝液(50mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2x50mL)で抽出した後、一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、約5mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:1〜2:1)によって第一級アルコール18(1.36g、2.07mmol、2工程で収率85%)を黄色固体として得た(注意: 貯蔵中に18はゆっくりと黒色になり、貯蔵によって以下の工程の収率が低下することから、最高の収率を得るために新しい材料を使用されたい)。18: Rf＝0.42(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); [α]D25＝+47.2°(c＝1.00、CH2Cl2); IR(フィルム)νmax＝3493、3286、2955、2876、1701、1504、1387、1261、1237cm-1; 
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【０１６５】
2019089804.tif 000118
アルデヒド19
第一級アルコール18(1.25g、1.90mmol、1.0当量)のCH2Cl2(20mL)中攪拌溶液に粉末状NaHCO3(639mg、7.60mmol、4.0当量)およびデス-マーチンペルヨージナン(3.22g、3.80mmol、2.0当量)を0℃で加えた。反応混合物を25℃で1.5時間攪拌した後、CH2Cl2(30mL)と飽和Na2S2O3水溶液(30mL)との間で分配した。水層をCH2Cl2(2x30mL)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を約5mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 4:1)によってアルデヒド19(1.12g、1.71mmol、収率90%)を黄色油状物として得た。(注意: 貯蔵中に19はゆっくりと黒色になり、貯蔵によって以下の工程の収率が低下することから、最高の収率を得るために新しい材料を使用されたい)。19: Rf＝0.47(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); [α]D25＝+86.9°(c＝1.00、CH2Cl2); IR(フィルム)νmax＝3282、2956、2877、2261、1708、1502、1385、1263、1239cm-1; 
2019089804.tif 000119
【０１６６】
2019089804.tif 000120
フェノール20
アルデヒド19(1.12g、1.71mmol、1.0当量)のCH2Cl2(50mL)中攪拌溶液にpH 6.8緩衝液(5.0mL)およびDDQ(1.16g、5.13mmol、3.0当量)を周囲温度で加えた。反応フラスコをアルミ箔で包み、TLCが19の消費完了を示すまで(CH2Cl2中4% EtOAc)、得られた混合物を周囲温度で12時間攪拌した。次に反応混合物をCH2Cl2(100mL)とpH 6.8緩衝液(100mL)との間で分配した。水層をCH2Cl2(2x100mL)で抽出し、一緒にした有機層をpH 6.8緩衝液(50mL)、H2O(50mL)、およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をCH2Cl2中5% EtOAcですすぎ、一緒にした濾液を約5mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:EtOAc 1:0〜30:1、次に3,4-ジメトキシ-ベンズアルデヒドが完全に溶離した後でヘキサン:EtOAc 4:1)によってフェノール20(注意: 20はCH2Cl2中の微量のHClに感受性があったため、画分を約20mLに濃縮した後、トルエン20mLで希釈し、同じ操作を3回繰り返し、次に濃縮乾固させた)(810mg、1.59mmol、収率93%)を黄色油状物として得た(注意: 貯蔵中に20はゆっくりと黒色になり、貯蔵によって以下の工程の収率が低下することから、最高の収率を得るために新しい材料を使用されたい)。20: Rf＝0.44(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); [α]D25＝+121.2°(c＝1.00、CH2Cl2); IR(フィルム)νmax＝3296、2956、1680、1505、1392、1315cm-1; 
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【０１６７】
2019089804.tif 000122
環状エンジイン21a
市販の無水CeCl3(ビーズ、-10メッシュ、1.57g、6.36mmol、4.0当量)を収容する250mL丸底フラスコを激しく攪拌しながら110℃(油浴温度)に16時間高真空加熱して白色粉末を得た。フラスコをArで洗い流し、THF(50mL)を加えて混濁懸濁液を形成し、これを2時間超音波処理して乳白色懸濁液を得た。予備形成CeCl3懸濁液にフェノール20(810mg、1.59mmol、1.0当量)のTHF(50mL)溶液を超音波処理下、カニューレによって周囲温度で20分かけて加えた。得られた混合物を周囲温度で30分間攪拌した後、-78℃に冷却し、続いてKHMDS(THF中1.0M、9.60mL、9.60mmol、6.0当量)を滴下し、その間に反応混合物の色は明黄色から褐色、次に濃褐色になった。反応混合物を-78℃で1時間攪拌した後、-40℃に2時間かけてゆっくりと昇温させ、同温でAcOH(THF中1.0M、19.1mL、19.1mmol、12.0当量)を加えることで反応停止させた。添加完了の時点で、反応混合物を周囲温度に昇温させ、約40mL量に慎重に濃縮した後、EtOAc(100mL)とpH 6.8緩衝液(100mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2x100mL)で抽出し、一緒にした有機層をH2O(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を約5mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 4:1〜3:1)によって環状エンジイン21a(601mg、1.18mmol、収率74%)を帯黄白色固体として、21aとそのC17-エピマー21bとの混合物(154mg、21a:21b 1:3、収率19%)を帯黄色固体として得た。21a: Rf＝0.36(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); [α]D25＝+477.8°(c＝0.50, CH2Cl2); IR(フィルム)νmax＝3395、2955、2877、1682、1504、1395、1281cm-1; 
2019089804.tif 000123
【０１６８】
2019089804.tif 000124
キノンアミナール22a
環状エンジイン21a(601mg、1.18mmol、1.0当量)のMeOH(40mL)中攪拌溶液にPhI(OAc)2(420mg、1.30mmol、1.1当量)のMeOH(20mL)溶液をカニューレによって0℃で加えた。得られた混合物を0℃で10分間、25℃で5分間攪拌した後、EtOAc(100mL)と半飽和NaHCO3水溶液(100mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2x50mL)で抽出し、一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を約3mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 4:1〜3:1)によってキノンアミナール22a(529mg、0.983mmol、収率83%)を白色固体として得た。22a: Rf＝0.30(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); [α]D25＝+592.2°(c＝0.50、CH2Cl2); IR(フィルム)νmax＝3448、2954、2877、1707、1666、1390、1282cm-1; 
2019089804.tif 000125
【０１６９】
2019089804.tif 000126
アントラキノン25a
3-シアノ-1(3H)-イソベンゾフラノン(23、34mg、0.22mmol、3.0当量)のTHF(1.0mL)溶液にLiHMDS(THF中1.0M、0.29mL、0.29mmol、4.0当量)を-78℃で加えた。得られた混合物を-78℃で20分間攪拌し、キノンアミナール22a(39mg、72μmol、1.0当量)のTHF(1.0mL)中予冷溶液をカニューレを通じて-78℃で加えた。-78℃で5分間攪拌後、反応混合物を周囲温度に昇温させ、さらに50分間攪拌し、その間に反応混合物は濃赤色になり、TLCは22aの消費完了を示した(CH2Cl2中8% EtOAc)。次にpH 6.8緩衝液(20mL)を加えて反応混合物を反応停止させ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を濃縮して粗alloc-アントラキノン24を濃赤色固体として得て、これをAr下、脱気THF(1.5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この溶液にPd(PPh3)4(6mg、5.2μmol、0.08当量)を加えた後、モルホリン(16mg、0.17mmol、2.4当量)を滴下し、反応フラスコをアルミ箔で包み、得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、その間に反応混合物は濃紫色になった。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で20分間攪拌した後、pH 6.8緩衝液(20mL)を加えることで反応停止させ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 2:1〜1:1]によってアントラキノン25a(29mg、52μmol、収率73%)を紫色固体として得た。25: Rf＝0.58(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); [α]D25＝+2600°(c＝0.002、EtOAc); IR(フィルム)νmax＝3429、2955、2876、1788、1620、1587、1487、1277、1234cm-1; 
2019089804.tif 000127
【０１７０】
2019089804.tif 000128
ウンシアラマイシン(26a)
アントラキノン25a(29mg、52μmol、1.0当量)の脱気THF(9.0mL)溶液に1:1 3HF・Et3N:THF溶液(3.0mL)を室温で加えた。密閉反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、EtOAc(30mL)と飽和NaHCO3水溶液(30mL)との間で分配した。有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:2]によってウンシアラマイシン(26a)(23mg、52μmol、収率99%)を紫色固体として得た。26: 融点＝175℃(分解、EtOAc); Rf＝0.14(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); [α]D25＝+2300°(c＝0.002、EtOAc); IR(フィルム)νmax＝3429、2926、1715、1620、1587、1484、1355、1234cm-1; 
2019089804.tif 000129
【０１７１】
2019089804.tif 000130
フタリド29
0℃の6-アミノフタリド(10.0g、67.0mmol、1.0当量)、DMAP(164mg、1.34mmol、0.02当量)、およびEt3N(13.6g、18.7mL、134mmol、2.0当量)のTHF(40mL)中攪拌溶液にBoc2O(17.6g、80.4mmol、1.2当量)を激しく攪拌しながら0℃で10分かけて数回に分けて加えた(ガス発生に注意)。添加が完了した時点で、氷浴を取り外し、反応混合物を40℃で3時間攪拌し、EtOAc(50mL)で希釈し、0℃に冷却し、飽和NH4Cl水溶液(40mL)を慎重に加えることで反応停止させた。得られた混合物をEtOAc(3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1〜1:1)によってフタリド29を帯黄色固体(13.4g、53.6mmol、収率80%)として得た。29: Rf＝0.31(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1); IR(フィルム)νmax＝3341、2979、2931、2851、1741、1719、1604、1538、1497、1450、1423、1390、1365、1316、1299、1234、1126、1063、1002cm-1; 
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【０１７２】
2019089804.tif 000132
ホルミルベンズアミド32
フタリド29(13.4g、53.6mmol、1.0当量)のCCl4/ベンゼン(200mL、1:1)中攪拌懸濁液にN-ブロモスクシンイミド(11.4g、64.3mmol、1.2当量)を室温で1回で加えた。反応混合物を還流温度に加熱した後、アゾビスイソブチロニトリル(1.76g、10.7mmol、0.2当量)を1回で加えた。反応混合物を還流温度でさらに2時間激しく攪拌した後、周囲温度に冷却し、0℃で8時間貯蔵した。反応混合物を濾過し、析出物をCCl4(0〜5℃)で洗浄した。一緒にした濾液を濃縮して粗生成物30を黄色泡状物として得て、これをH2O/THF(200mL、1:1)に懸濁させた。懸濁液を85℃で5時間攪拌し、周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAc(5x50mL)で抽出し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物31を吸湿性黄色固体として得て、これをP2O5でさらに8時間乾燥させた。粗製の酸31をSOCl2(60mL)に懸濁させ、反応混合物を還流温度に2時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、N2下で濃縮し、残渣をトルエン(2x25mL)と共蒸発させてすべての微量のSOCl2を除去した。粗生成物をCH2Cl2(50mL)に溶解させ、反応混合物を0℃に冷却した。ジエチルアミン(7.1g、10mL、96.7mmol、1.8当量)のCH2Cl2(10mL)溶液を滴下した。添加が完了した時点で、氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応液を1N HCl(100mL)で反応停止させ、水層をCH2Cl2(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:1〜2:1)によってホルミルベンズアミド32を帯黄色固体(10.3g、32.2mmol、収率60%)として得た。32: Rf＝0.31(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1); 
2019089804.tif 000133
【０１７３】
2019089804.tif 000134
シアノフタリド33
ホルミルベンズアミド32(1.03g、3.22mmol、1.0当量)のCH2Cl2(6mL)中攪拌溶液にTMSCN(640mg、0.81mL、6.44mmol、2.0当量)、ならびにKCN(5.2mg、0.08mmol、0.025当量)および18-クラウン-6(16mg、0.06mmol、0.02当量)のTHF(0.6mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を密閉フラスコ中にて同温で1.5時間、周囲温度で30分間攪拌した。次に反応混合物をN2下で濃縮し、残渣をトルエン(2x25mL)と共蒸発させてすべての微量のTMSCNを除去した。得られた褐色油状物をAcOH(3mL)に溶解させ、室温で36時間攪拌した。1N NaOH(10mL)を慎重に加えて反応液を反応停止させ、得られた混合物をEtOAc(20mL)と1N NaOH(10mL)との間で分配した。水層をEtOAc(3x20mL)で抽出し、一緒にした有機層をH2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を結晶性固体として得た。粗生成物をCH3CN(20mL)に溶解させ、HF水溶液(48%〜51%、4mL)を室温で1回で加えた。室温で16時間攪拌後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(150mL)に慎重に注いだ。水層をEtOAc(3x50mL)で抽出し、一緒にした有機層をH2O(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 4:1)によってシアノフタリド33を白色固体(393mg、2.25mmol、収率70%)として得た。33: Rf＝0.31(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 4:1); 
2019089804.tif 000135
【０１７４】
2019089804.tif 000136
アントラキノン35a
シアノフタリド33(38mg、0.22mmol、3.0当量)のTHF(1.0mL)溶液にLiHMDS(THF中1.0M、0.29mL、0.29mmol、4.0当量)を-78℃で加えた。得られた混合物を-78℃で20分間攪拌し、キノンアミナール22a(39mg、73μmol、1.0当量)のTHF(1.0mL)中予冷溶液をカニューレを通じて-78℃で加えた。-78℃で5分間攪拌後、反応混合物を周囲温度に昇温させ、さらに1時間攪拌し、その間に反応混合物は濃赤色になり、TLCは22aの消費完了を示した(CH2Cl2中8% EtOAc)。次にpH 6.8緩衝液(20mL)を加えて反応混合物を反応停止させ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を濃縮して粗alloc-アントラキノン34aを濃赤色固体として得て、これをAr下、脱気THF(1.5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この溶液にPd(PPh3)4(8mg、3.5μmol、0.1当量)を加えた後、モルホリン(16mg、16μL、0.17mmol、2.4当量)を滴下し、反応フラスコをアルミ箔で包み、得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、その間に反応混合物は濃紫色になった。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で20分間攪拌した後、pH 6.8緩衝液(20mL)を加えることで反応停止させ、EtOAc(3x20mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物を飽和NaHCO3水溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 2:1〜1:1]によってアントラキノン35a(28mg、50μmol、収率69%)を紫色固体として得た。35a: Rf＝0.58 (シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); [α]D25＝+2600°(c＝0.002、EtOAc); IR(フィルム)νmax＝3376、3240、2955、2876、1625、1580、1481、1353、1322、1258、1232cm-1; 
2019089804.tif 000137
【０１７５】
2019089804.tif 000138
8-アミノ-ウンシアラマイシン(36a)
アントラキノン35a(28mg、50μmol、1.0当量)の脱気THF(7.5mL)溶液に1:1 3HF・Et3N:THF溶液(2.5mL)を室温で加えた。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、EtOAc(25mL)と飽和NaHCO3水溶液(25mL)との間で分配した。有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:3]によって8-アミノ-ウンシアラマイシン(36a)(22mg、48μmol、収率98%)を紫色固体として得た。36a: Rf＝0.24(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); [α]D25＝+870°(c＝0.02、EtOAc); IR(フィルム)νmax＝3375、3239、2934、1626、1581、1480、1357、1326、1258、1233cm-1; 
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【０１７６】
2019089804.tif 000140
フタリド40a
ジメチル安息香酸(7.5g、49.9mmol、1.0当量)および無水K2CO3(10.3g、74.8mmol、1.5当量、使用前に110℃で16時間高真空乾燥)のDMF(50mL)懸濁液にMeI(7.79g、3.42mL、54.9mmol、1.1当量)を激しく攪拌しながら室温で10分かけて滴下した。添加の完了時点で、反応混合物を室温でさらに5時間攪拌した後、H2O(100mL)に注ぎ、EtOAc(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x50mL)およびブライン(2x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物37aを無色油状物として得た。エステル37aおよびN-ブロモスクシンイミド(19.1g、100mmol、2.1当量)をCCl4(50mL)に溶解させ、反応混合物を80℃に加熱し、過酸化ベンゾイル(121mg、0.5mmol、0.01当量)を1回で加えた。加熱を8時間続け、反応混合物を周囲温度に冷却した後、0℃で12時間貯蔵した。次に反応混合物を濾過し、析出物をCCl4(0〜5℃)ですすいだ。次に一緒にした濾液を飽和NaHCO3水溶液(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物38aを帯黄色固体として得た。未希釈ジブロモエステル38aを微減圧下で150℃に10時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、明褐色固体を粗生成物39aとして得た。ブロモフタリド39aをDMF(50mL)に溶解させ、無水K2CO3(10.3g、74.8mmol、1.5当量、使用前に110℃で16時間高真空乾燥)およびn-Bu4NI(1.8g、5.0mmol、0.1当量)を順次加えた後、フタルイミド(8.0g、54.9mmol、1.1当量)を1回で加えた。反応混合物を40℃で4時間攪拌した後、H2O(100mL)に注ぎ、EtOAc(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x50mL)およびブライン(2x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 10:1〜8:1)によってフタリド40aを帯黄色固体(10.8g、36.9mmol、収率74%)として得た。40a: Rf＝0.31(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 8:1); 
2019089804.tif 000141
【０１７７】
2019089804.tif 000142
フタリド40b
2,4-ジメチル安息香酸(1.52g、10.1mmol、1.0当量)から40aの調製について先に記載の一般的手順に従って調製してフタリド40bを帯黄色固体(2.08g、7.09mmol、収率70%)として得た。40b: Rf＝0.31(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 8:1); 
2019089804.tif 000143
【０１７８】
2019089804.tif 000144
フタリド40c
2,3-ジメチル安息香酸(2.00g、13.3mmol、1.0当量)から40aの調製について先に記載の一般的手順に従って調製してフタリド40cを帯黄色固体(2.15g、7.33mmol、収率55%)として得た。40c: Rf＝0.31(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 8:1); 
2019089804.tif 000145
【０１７９】
2019089804.tif 000146
フタリド40d
2,6-ジメチル安息香酸(2.02g、13.5mmol、1.0当量)から40aの調製について先に記載の一般的手順に従って調製してフタリド40dを帯黄色固体(2.53g、8.63mmol、収率64%)として得た。40d: Rf＝0.31(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 8:1); 
2019089804.tif 000147
【０１８０】
2019089804.tif 000148
ホルミルベンズアミド43a
フタリド40a(10.8g、36.9mmol、1.0当量)のCCl4/ベンゼン(140mL、1:1)中攪拌懸濁液にN-ブロモスクシンイミド(7.85g、44.3mmol、1.2当量)を周囲温度で1回で加えた。反応混合物を還流温度に加熱した後、アゾビスイソブチロニトリル(1.21g、7.37mmol、0.2当量)を1回で加えた。反応混合物を還流温度でさらに2時間激しく攪拌した後、周囲温度に冷却し、0℃で8時間貯蔵した。反応混合物を濾過し、析出物をCCl4(0〜5℃)ですすいだ。次に一緒にした濾液を飽和NaHCO3水溶液(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、Mg2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物41aを黄色泡状物として得て、これをH2O/THF(140mL、1:1)に懸濁させた。懸濁液を85℃で5時間攪拌し、周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAc(5x50mL)で抽出し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物42aを吸湿性黄色固体として得て、これをP2O5でさらに8時間乾燥させた。粗製の酸42aをSOCl2(40mL)に懸濁させ、反応混合物を還流温度で2時間加熱した。反応混合物をN2下で濃縮し、残渣をトルエン(2x25mL)と共蒸発させてすべての微量のSOCl2を除去した。粗生成物をCH2Cl2(35mL)に溶解させ、反応混合物を0℃に冷却した。ジエチルアミン(5.0g、7mL、67.7mmol、1.8当量)のCH2Cl2(7mL)溶液を滴下し、氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応液を1N HCl(70mL)で反応停止させ、反応混合物をCH2Cl2(2x50mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:1〜2:1)によってホルミルベンズアミド43aを帯黄色固体(6.05g、16.6mmol、収率45%)として得た。43a:Rf＝0.31(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1); 
2019089804.tif 000149
【０１８１】
2019089804.tif 000150
ホルミルベンズアミド43c
フタリド40c(2.11g、7.21mmol、1.0当量)から43aの調製について先に記載の一般的手順に従って調製してホルミルベンズアミド43cを帯黄色固体(1.05g、2.88mmol、収率40%)として得た。43c: Rf＝0.31(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1); 
2019089804.tif 000151
【０１８２】
2019089804.tif 000152
ホルミルベンズアミド43d
フタリド40d(2.49g、8.49mmol、1.0当量)から43aの調製について先に記載の一般的手順に従って調製してホルミルベンズアミド43dを帯黄色固体(1.30g、3.57mmol、収率42%)として得た。43d: Rf＝0.31(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1); 
2019089804.tif 000153
【０１８３】
2019089804.tif 000154
シアノフタリド44a
ホルミル-ベンズアミド43a(1.17g、3.22mmol、1.0当量)のCH2Cl2(6mL)中攪拌溶液にTMSCN(640mg、0.81mL、6.44mmol、2.0当量)、ならびにKCN(5.2mg、0.08mmol、0.025当量)および18-クラウン-6(16mg、0.06mmol、0.02当量)のTHF(0.6mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を密閉フラスコ中にて同温で1.5時間、周囲温度で30分間攪拌した。次に反応混合物をN2下で濃縮し、残渣をトルエン(2x25mL)と共蒸発させてすべての微量のTMSCNを除去した。得られた褐色油状物をAcOH(3mL)に溶解させ、TLCが変換完了を示すまで(ヘキサン:EtOAc 3:2)、室温で48時間攪拌した。1N NaOH(10mL)を慎重に加えて反応液を反応停止させ、得られた混合物をEtOAc(20mL)と1N NaOH(10mL)との間で分配した。水層をEtOAc(3x20mL)で抽出し、一緒にした有機層をH2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1〜3:2)を帯黄色固体として得て、これをEtOAcから再結晶してシアノフタリド44aを白色固体(902mg、2.83mmol、収率88%)として得た。44a: Rf＝0.31(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); 
2019089804.tif 000155
【０１８４】
2019089804.tif 000156
シアノフタリド44b
ホルミルベンズアミド43b(605mg、1.66mmol、1.0当量)から44aの調製について先に記載の一般的手順に従って調製してシアノフタリド44bを白色固体(450mg、1.41mmol、収率85%)として得た。44b: Rf＝0.31(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); 
2019089804.tif 000157
【０１８５】
2019089804.tif 000158
シアノフタリド44c
ホルミルベンズアミド43c(992mg、2.72mmol、1.0当量)から44aの調製について先に記載の一般的手順に従って調製してシアノフタリド44cを白色固体(650mg、2.04mmol、収率75%)として得た。44a: Rf＝0.30(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); 
2019089804.tif 000159
【０１８６】
2019089804.tif 000160
シアノフタリド44d
ホルミルベンズアミド43d(1.24g、3.41mmol、1.0当量)から44aの調製について先に記載の一般的手順に従って調製してシアノフタリド44dを白色固体(902mg、2.83mmol、収率83%)として得た。44d: Rf＝0.30(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); 
2019089804.tif 000161
【０１８７】
2019089804.tif 000162
アントラキノン46aa
シアノフタリド44a(91mg、0.27mmol、2.0当量)のTHF(1.2mL)溶液にLiHMDS(THF中1.0M、0.43mL、0.43mmol、3.0当量)を-78℃で加えた。得られた混合物を-78℃で20分間攪拌し、キノンアミナール22a(78mg、0.14mmol、1.0当量)のTHF(1.4mL)中予冷溶液をカニューレを通じて-78℃で加えた。-78℃で5分間攪拌後、反応混合物を周囲温度に昇温させ、さらに1.5時間攪拌し、その間に反応混合物は濃赤色になり、TLCは22aの消費完了を示した(CH2Cl2中8% EtOAc)。次にpH 6.8緩衝液(30mL)を加えて反応混合物を反応停止させ、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を濃縮して粗alloc-アントラキノン45aaを濃赤色固体として得て、これをAr下、脱気THF(2.0mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この溶液にPd(PPh3)4(32mg、10.4μmol、0.16当量)を加えた後、モルホリン(32mg、32μL、0.34mmol、2.4当量)を滴下した。反応フラスコをアルミ箔で包み、得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、その間に反応混合物は濃紫色になった。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で20分間攪拌した後、pH 6.8緩衝液(30mL)を加えることで反応停止させ、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をH2O(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 2:1〜1:1]によってアントラキノン46aaを紫色固体(92mg、0.13mmol、収率90%)として得た。46aa: Rf＝0.58(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); [α]D25＝+2600°(c＝0.002、EtOAc); 
2019089804.tif 000163
【０１８８】
2019089804.tif 000164
8-フタルイミドメチル-ウンシアラマイシン(47aa)
アントラキノン46aa(92mg、0.13mmol、1.0当量)の脱気THF(15mL)中攪拌溶液に1:1 3HF・Et3N:THF溶液(5.0mL)を室温で加えた。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、EtOAc(50mL)と飽和NaHCO3水溶液(50mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2x25mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(不活性化シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:2)によってフタルイミドメチル-ウンシアラマイシン(47aa)を紫色固体(76mg、0.13mmol、収率98%)として得た。47aa: Rf＝0.24[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1]; [α]D25＝+26000°(c＝0.005、EtOAc)[この値(おそらく高すぎる)は、旋光計が回転読取を示した希釈度で得られ、より高い濃度では、該機器は化合物の不溶性が理由で読取を示さなかった]; 
2019089804.tif 000165
【０１８９】
2019089804.tif 000166
7-フタルイミドメチル-ウンシアラマイシン(47ba)
シアノフタリド44b(23mg、73μmol、3.0当量)およびキノンアミナール22a(13mg、24μmol、1.0当量)から中間体46baを通じて47aaの調製について先に記載の一般的手順に従って調製して7-フタルイミド-メチル-ウンシアラマイシン(47ba)(11mg、18μmol、収率76%)を紫色固体として得た。47ba: Rf＝0.24(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); [α]D25＝+28000°(c＝0.005、EtOAc)[この値(おそらく高すぎる)は、旋光計が回転読取を示した希釈度で得られ、より高い濃度では、該機器は化合物の不溶性が理由で読取を示さなかった]; 
2019089804.tif 000167
【０１９０】
2019089804.tif 000168
6-フタルイミドメチル-ウンシアラマイシン(47ca)
シアノフタリド44c(59mg、0.18mmol、3.0当量)およびキノンアミナール22a(33mg、61μmol、1.0当量)から中間体46caを通じて47aaの調製について先に記載の一般的手順に従って調製して6-フタルイミド-メチル-ウンシアラマイシン(47ca)(1mg、2μmol、収率3%)を紫色固体として得た。47ca: Rf＝0.23(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); [α]D25＝+28000°(c＝0.005、EtOAc)[この値(おそらく高すぎる)は、旋光計が回転読取を示した希釈度で得られ、より高い濃度では、該機器は化合物の不溶性が理由で読取を示さなかった]; 
2019089804.tif 000169
【０１９１】
2019089804.tif 000170
9-フタルイミドメチル-ウンシアラマイシン(47da)
シアノフタリド44d(59mg、0.18mmol、3.0当量)およびキノンアミナール22a(33mg、61μmol、1.0当量)から中間体46daを通じて47aaの調製について先に記載の一般的手順に従って調製して9-フタルイミド-メチル-ウンシアラマイシン(47da)(26mg、43μmol、収率71%)を紫色固体として得た。47da: Rf＝0.25(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); [α]D25＝+30000°(c＝0.005、EtOAc)[この値(おそらく高すぎる)は、旋光計が回転読取を示した希釈度で得られ、より高い濃度では、該機器は化合物の不溶性が理由で読取を示さなかった]; 
2019089804.tif 000171
【０１９２】
2019089804.tif 000172
8-フタルイミドメチル-17-epi-ウンシアラマイシン(47ab)
シアノフタリド44a(47mg、0.15mmol、3.0当量)およびキノンアミナール22b(26mg、48μmol、1.0当量)から中間体46abを通じて47aaの調製について先に記載の一般的手順に従って調製して8-フタルイミドメチル-17-epi-ウンシアラマイシン(47ab)(21mg、35μmol、収率73%)を紫色固体として得た。47ab: Rf＝0.30(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); [α]D25＝+26000°(c＝0.005、EtOAc)[この値(おそらく高すぎる)は、旋光計が回転読取を示した希釈度で得られ、より高い濃度では、該機器は化合物の不溶性が理由で読取を示さなかった]; IR(フィルム)νmax＝3424、2918、1770、1716、1625、1597、1493、1394、1329、1248、1207cm-1; 
2019089804.tif 000173
【０１９３】
2019089804.tif 000174
9-フタルイミドメチル-17-epi-ウンシアラマイシン(47db)
シアノフタリド44d(23mg、73μmol、3.0当量)およびキノンアミナール22b(13mg、24μmol、1.0当量)から中間体46dbを通じて47aaの調製について先に記載の一般的手順に従って調製して9-フタルイミドメチル-17-epi-ウンシアラマイシン(47db)(10mg、17μmol、収率70%)を紫色固体として得た。47db: Rf＝0.30(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); 
2019089804.tif 000175
【０１９４】
2019089804.tif 000176
8-アミノメチル-ウンシアラマイシン(48aa)
8-フタルイミドメチル-ウンシアラマイシン(47aa)(3.6mg、5μmol、1.0当量)の脱気THF(1.0mL)溶液にMeNH2水溶液(40%、1.0mL)を0℃で滴下した。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を10℃で18時間攪拌した後、0℃に冷却し、脱気THF(10mL)で希釈し、N2下5℃で約1mL量に濃縮し、冷脱気THF(0℃、10mL)で希釈した。同じ操作を5回繰り返して粗8-アミノメチル-ウンシアラマイシン(48aa)を紫色固体として得て、これを直ちに次の工程に使用した(注意: 48aaは非常に不安定で、酸および塩基の両方に感受性があり、-78℃でゆっくりと分解されたことから、最高の収率を得るために新しい材料を使用されたい)。48aa: Rf＝0.10(シリカゲル、MeOH:EtOAc 1:1); HRMS(ESI-TOF): C27H21N2O6+[M+H+]の計算値: 469.1394、実測値469.1397。
【０１９５】
2019089804.tif 000177
7-アミノメチル-ウンシアラマイシン(48ba)
7-フタルイミドメチル-ウンシアラマイシン(47ba)(1.5mg、2μmol、1.0当量)から48aaの調製について先に記載の一般的手順に従って調製して粗7-アミノメチル-ウンシアラマイシン(48ba)を紫色固体として得て、これを直ちに次の工程に使用した(注意: 48baは非常に不安定で、酸および塩基の両方に感受性があり、-78℃でゆっくりと分解されたことから、最高の収率を得るために新しい材料を使用されたい)。48ba: Rf＝0.10(シリカゲル、MeOH:EtOAc 1:1); HRMS(ESI-TOF): C27H21N2O6+[M+H+]の計算値: 469.1394、実測値469.1396。
【０１９６】
2019089804.tif 000178
6-アミノメチル-ウンシアラマイシン(48ca)
6-フタルイミドメチル-ウンシアラマイシン(47ca)(1.0mg、1μmol、1.0当量)から48aaの調製について先に記載の一般的手順に従って調製して粗6-アミノメチル-ウンシアラマイシン(48ca)を紫色固体として得て、これを直ちに次の工程に使用した(注意: 48caは非常に不安定で、酸および塩基の両方に感受性があり、-78℃でゆっくりと分解されたことから、最高の収率を得るために新しい材料を使用されたい)。48ca: Rf＝0.10(シリカゲル、MeOH:EtOAc 1:1); HRMS(ESI-TOF): C27H21N2O6+[M+H+]の計算値: 469.1394、実測値469.1390。
【０１９７】
2019089804.tif 000179
9-アミノメチル-ウンシアラマイシン(48da)
9-フタルイミドメチル-ウンシアラマイシン(47da)(3.0mg、4μmol、1.0当量)から48aaの調製について先に記載の一般的手順に従って調製して粗9-アミノメチル-ウンシアラマイシン(48da)を紫色固体として得て、これを直ちに次の工程に使用した(注意: 48daは非常に不安定で、酸および塩基の両方に感受性があり、-78℃でゆっくりと分解されたことから、最高の収率を得るために新しい材料を使用されたい)。48da: Rf＝0.10(シリカゲル、MeOH:EtOAc 1:1); HRMS(ESI-TOF): C27H21N2O6+[M+H+]の計算値: 469.1394、実測値469.1399
【０１９８】
2019089804.tif 000180
8-tert-ブチルカルバモイルメチル-ウンシアラマイシン(49aa)
粗8-アミノメチル-ウンシアラマイシン(48aa)[8-フタルイミドメチル-ウンシアラマイシン(47aa)(3.6mg、5μmol、1.0当量)から上記の一般的手順に従って調製]を脱気THF(1.0mL)に0℃で懸濁させ、飽和NaHCO3水溶液(1.0mL)を1回で加えた後、Boc2O(1.3mg、6μmol、1.2当量)を加えた。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を0℃で1.5時間攪拌した後、EtOAc(5mL)とpH 6.8緩衝液(5mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2x25mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:2]によって8-tert-ブチルカルバモイルメチル-ウンシアラマイシン(49aa)(2.7mg、4.5μmol、収率95%)を紫色固体として得た。49aa: Rf＝0.27(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); [α]D25＝+2300°(c＝0.002、EtOAc); 
2019089804.tif 000181
【０１９９】
2019089804.tif 000182
スルフィド49ea
粗8-アミノメチル-ウンシアラマイシン(48aa)[8-フタルイミドメチル-ウンシアラマイシン(47aa、16mg、27μmol、1.0当量)から上記の一般的手順に従って調製]を脱気THF(1.0mL)に0℃で懸濁させ、飽和NaHCO3水溶液(1.0mL)を1回で加えた後、クロロギ酸2-(フェニルチオ)エチル(14mg、66μmol、2.5当量)の脱気THF(0.5mL)溶液を滴下した。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を0℃で5時間攪拌した後、EtOAc(5mL)とpH 6.8緩衝液(5mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2x25mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:2]によってスルフィド49ea(9.5mg、14μmol、収率55%)を紫色固体として得た。49ea: Rf＝0.23(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); 
2019089804.tif 000183
【０２００】
2019089804.tif 000184
スルホン49fa
スルフィド49ea(6.5mg、10μmol、1.0当量)のCH2Cl2(0.5mL)中攪拌溶液に新たに調製したジメチルジ-オキシラン(2.0mL、アセトン中約0.1M、0.2mmol、20当量)を-78℃で加え、反応混合物をアルミ箔に包み、0℃に昇温させた。0℃で20分間攪拌後、Me2S(84mg、0.1mL、1.4mmol、135当量)を1回で加え、攪拌を同温で20分間続けた。次に反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、H2O(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:3]によってスルホン49fa(2.7mg、4.5μmol、収率55%)を紫色固体として得た。49fa: Rf＝0.23[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:3、次にEtOAc:MeOH 50:1]; 
2019089804.tif 000185
【０２０１】
2019089804.tif 000186
ホルミルベンズアミド52
2,4-ジヒドロキシ-3-メチル安息香酸メチル(0.93g、5.10mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に無水K2CO3(5.64g、40.8mmol、8.0当量、使用前に110℃で16時間高真空乾燥)およびヨウ化メチル(925μL、2.90g、20.4mmol、4.0当量)をN2下、周囲温度で加えた。50℃で9時間攪拌後、反応混合物をショートセライト(登録商標)パッドを通じて濾過した。濾液をEtOAc(25mL)で希釈し、3N HCl(20mL)で酸性化した。有機層を分離し、水層をEtOAc(3x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を飽和NaHCO3水溶液(25mL)およびブライン(3x25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮してメチルエーテル50(1.05g、5.01mmol、収率98%)を無色油状物として得た。ジエチルアミン(2.0mL、1.46g、20.0mmol、4.0当量)のベンゼン(3.0mL)中氷冷溶液にトリメチルアルミニウム(ヘキサン中2.0M溶液、5.0mL、10.0mmol、2.0当量)を加えた。10分後、冷却浴を取り外し、反応フラスコを周囲温度に昇温させた。反応混合物にメチルエーテル50(上記参照)のベンゼン2.0mL溶液を5分かけて滴下した。次に反応混合物を還流温度で油浴中120℃で加熱した(ガス発生に注意)。7時間後、加熱浴を取り外し、反応フラスコを周囲温度に冷却した。反応混合物を氷水(25mL)および濃HCl(0.5mL)の混合物に慎重に注いだ。層を分離し、水層をEtOAc(3x25L)で抽出した。一緒にした有機層をH2O(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:1〜1:1)によってベンズアミド51を帯黄色油状物(2.14g、8.5mmol、収率85%)として得た。ベンズアミド51のTHF(60mL)中攪拌溶液にN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(2.54mL、1.98g、17.0mmol、2.0当量)を-78℃で加えた後、tert-BuLi(ペンタン中1.7M溶液、10.0mL、17.0mmol、2.0当量)を-78℃で滴下した。50分後、DMF(7.85mL、102mmol、12当量)を加え、さらに50分後、冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度に2時間昇温させた。反応混合物をH2O(25mL)で希釈し、20分間攪拌後、希釈溶液を部分濃縮して揮発性有機溶媒を除去した。水性残渣にEtOAc(50mL)を加え、2つの層を分離した。水層をEtOAc(50mL)で抽出した。一緒にした有機層をH2O(25mL)およびブライン(3x25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1〜1:1)によってホルミルベンズアミド52を淡黄色固体(2.37g、8.5mmol、収率99%)として得た。52: Rf＝0.31(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); 
2019089804.tif 000187
【０２０２】
2019089804.tif 000188
シアノフタリド55
ホルミルベンズアミド52(2.37g、8.5mmol、1.0当量)のCCl4(8mL)中攪拌溶液にN-ブロモスクシンイミド(1.95g、10.2mmol、1.2当量)をN2下、周囲温度で加え、反応混合物を80℃に加熱し、過酸化ベンゾイル(121mg、0.5mmol、0.06当量)を1回で加えた。加熱を2時間続け、反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗臭化ベンジル53を明褐色固体として得た。次に臭化ベンジル53をDMF(7.5mL)に溶解させ、K2CO3(1.75g、12.8mmol、1.5当量)およびn-Bu4NI(0.31g、0.85mmol、0.1当量)を順次加えた後、フタルイミド(1.4g、9.4mmol、1.1当量)を1回で加えた。反応混合物を40℃で2時間攪拌した後、H2O(25mL)に注ぎ、EtOAc(3x25mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x25mL)およびブライン(2x25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1〜1:2)によってフタルイミド54を帯黄色固体(2.16g、5.1mmol、2工程で収率60%)として得た。フタルイミド54のCH2Cl2(10mL)中攪拌溶液にTMSCN(1.01g、1.28mL、10.2mmol、2.0当量)、ならびにKCN(8.2mg、0.13mmol、0.025当量)および18-クラウン-6(25mg、0.09mmol、0.02当量)のTHF(1.0mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を密閉フラスコ中にて同温で1.5時間、周囲温度で30分間攪拌した。次に反応混合物をN2下で濃縮し、残渣をトルエン(2x25mL)と共蒸発させてすべての微量のTMSCNを除去した。得られた褐色油状物をAcOH(5mL)に溶解させ、TLCが変換完了を示すまで(ヘキサン:EtOAc 1:1)、室温で80時間攪拌した。1N NaOH(15mL)を慎重に加えて反応液を反応停止させ、得られた混合物をEtOAc(30mL)と1N NaOH(15mL)との間で分配した。水層をEtOAc(3x30mL)で抽出し、一緒にした有機層をH2O(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2〜1:1)を帯黄色固体として得て、これをEtOAcから再結晶してシアノフタリド55を帯黄色固体(1.36g、3.6mmol、収率70%)として得た。52: Rf＝0.35(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); 
2019089804.tif 000189
【０２０３】
2019089804.tif 000190
8-フタルイミドメチル-7,9-ジメトキシ-ウンシアラマイシン(58a)
シアノフタリド55(72mg、0.19mmol、3.0当量)のTHF(0.8mL)中攪拌溶液にLiHMDS(THF中1.0M、0.25mL、0.25mmol、4.0当量)を-78℃で加えた。得られた混合物を-78℃で20分間攪拌し、キノンアミナール22a(34mg、63μmol、1.0当量)のTHF(0.8mL)中予冷溶液をカニューレを通じて-78℃で加えた。-78℃で5分間攪拌後、反応混合物を周囲温度に昇温させ、さらに90分間攪拌し、その間に反応混合物は濃赤色になった。次に反応混合物をpH 6.8緩衝液(30mL)で反応停止させ、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を濃縮して粗alloc-アントラキノン56aを濃赤色固体として得て、これをAr下、脱気THF(1.5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この溶液にPd(PPh3)4(4mg、1.3μmol、0.2当量)を加えた後、モルホリン(7mg、7μL、76μmol、1.2当量)を滴下し、反応フラスコをアルミ箔で包み、得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、その間にそれは紫色になった。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で20分間攪拌した後、pH 6.8緩衝液(10mL)を加えることで反応停止させ、EtOAc(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をH2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:2]によって粗アントラキノン57aを紫色固体として得た。アントラキノン57aの脱気THF(1.5mL)溶液に1:1 3HF・Et3N:THF溶液(0.5mL)を室温で加えた。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、EtOAc(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)との間で分配した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:3]によって8-フタルイミドメチル-7,9-ジメトキシ-ウンシアラマイシン(58a)(5mg、7.6μmol、収率12%)を紫色固体として得た。58a: Rf＝0.42(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:2); 
2019089804.tif 000191
【０２０４】
2019089804.tif 000192
8-フタルイミドメチル-7,9-ジメトキシ-17-epi-ウンシアラマイシン(58b)
シアノフタリド55(30mg、78μmol、3.0当量)およびキノンアミナール22b(14mg、26μmol、1.0当量)から中間体57bを通じて58aの調製について先に記載の一般的手順に従って調製して8-フタルイミドメチル-7,9-ジメトキシ-17-epi-ウンシアラマイシン(58b)(2mg、44μmol、収率12%)を紫色固体として得た。58b: Rf＝0.52(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:2); 
2019089804.tif 000193
【０２０５】
2019089804.tif 000194
ホルミルベンズアミド60
6,7-ジメチル-2-ナフトエ酸(2.46g、12.3mmol)の攪拌溶液をSOCl2(15mL)に懸濁させ、反応混合物を還流温度で2時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、N2下で濃縮し、残渣をトルエン(2x25mL)と共蒸発させてすべての微量のSOCl2を除去した。粗生成物をCH2Cl2(2mL)に溶解させ、反応混合物を0℃に冷却した。ジエチルアミン(1.62g、2.29mL、22.1mmol、1.8当量)のCH2Cl2(2mL)溶液を滴下した。添加が完了した時点で、氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応液を1N HCl(25mL)で反応停止させ、水層をCH2Cl2(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮してベンズアミド59(3.11g、12.2mmol、収率99%)を黄色固体として得た。ベンズアミド59のTHF(75mL)中攪拌溶液にN,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(3.64mL、2.83g、24.4mmol、2.0当量)を-78℃で加えた後、tert-BuLi(ペンタン中1.7M溶液、14.3mL、24.4mmol、2.0当量)を-78℃で滴下した。50分後、DMF(11.24mL、146mmol、12当量)を加え、さらに50分間攪拌後、冷却浴を取り外し、反応フラスコを周囲温度に昇温させた。2時間後、反応混合物をH2O(25mL)で希釈した。さらに20分間攪拌後、希釈溶液を部分濃縮して揮発性有機溶媒を除去した。得られた水性残渣にEtOAc(50mL)を加え、2つの層を分離した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、一緒にした有機層をH2O(25mL)およびブライン(3x25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1〜1:1)によってホルミルベンズアミド60を淡黄色固体(1.07g、3.78mmol、収率31%)として得た。52: Rf＝0.31(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); 
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【０２０６】
2019089804.tif 000196
シアノフタリド63a/63b
ホルミルベンズアミド60(1.07g、3.78mmol、1.0当量)のCCl4(4mL)中攪拌溶液にN-ブロモスクシンイミド(866mg、4.53mmol、1.2当量)をN2下、周囲温度で加え、反応混合物を80℃に加熱し、過酸化ベンゾイル(54mg、0.222mmol、0.06当量)を1回で加えた。加熱を2時間続け、反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して臭化ベンジルの粗混合物61a/61b(1H NMRにより約1:1)を明褐色固体として得た。次に臭化ベンジル61a/61b(1H NMRにより約1:1)をDMF(3.5mL)に溶解させ、K2CO3(777mg、5.69mmol、1.5当量)およびn-Bu4NI(138mg、0.378mmol、0.1当量)を順次加えた後、フタルイミド(622mg、4.18mmol、1.1当量)を1回で加えた。反応混合物を40℃で2時間攪拌した後、H2O(10mL)に注ぎ、EtOAc(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x10mL)およびブライン(2x10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1〜1:2)によってフタルイミド混合物62a/62bを帯黄色固体(1H NMRにより約1:1、599mg、1.40mmol、2工程で収率37%)として得た。フタルイミド62a/62bのCH2Cl2(3mL)中攪拌溶液にTMSCN(277mg、0.35mL、2.80mmol、2.0当量)、ならびにKCN(2.2mg、35μmol、0.025当量)および18-クラウン-6(6.8mg、25μmol、0.02当量)のTHF(0.3mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を密閉フラスコ中にて同温で1.5時間、周囲温度で30分間攪拌した。次に反応混合物をN2下で濃縮し、残渣をトルエン(2x10mL)と共蒸発させてすべての微量のTMSCNを除去した。得られた褐色油状物をAcOH(1.5mL)に溶解させ、TLCが変換完了を示すまで(ヘキサン:EtOAc 1:1)、室温で80時間攪拌した。1N NaOH(5mL)を慎重に加えて反応液を反応停止させ、得られた混合物をEtOAc(10mL)と1N NaOH(5mL)との間で分配した。水層をEtOAc(3x10mL)で抽出し、一緒にした有機層をH2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 30:1〜20:1)によってシアノフタリド混合物63a/63bを帯黄色固体(1H NMRにより約1:1、375mg、0.98mmol、収率70%)として得た。63a: Rf＝0.35(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); 63b: Rf＝0.33(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); 
2019089804.tif 000197
【０２０７】
2019089804.tif 000198
フタルイミドメチルベンゾ-ウンシアラマイシン66aa/66ba
シアノフタリド63a/63b(1H NMRにより約1:1、73mg、0.19mmol、3.0当量)のTHF(0.8mL)溶液にLiHMDS(THF中1.0M、0.25mL、0.25mmol、4.0当量)を-78℃で加えた。得られた混合物を-78℃で20分間攪拌し、キノンアミナール22a(34mg、63μmol、1.0当量)のTHF(0.8mL)中予冷溶液をカニューレを通じて-78℃で加えた。-78℃で5分間攪拌後、反応混合物を周囲温度に昇温させ、さらに90分間攪拌し、その間に反応混合物は濃赤色になった。次にpH 6.8緩衝液(30mL)を加えて反応混合物を反応停止させ、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を濃縮してalloc-アントラキノンの粗混合物64aa/64ba(1H NMRにより約1:1)を濃赤色固体として得て、これをAr下、脱気THF(1.5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この溶液にPd(PPh3)4(4mg、1.3μmol、0.2当量)を加えた後、モルホリン(7mg、7μL、76μmol、1.2当量)を滴下し、反応フラスコをアルミ箔で包み、得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、その間にそれは紫色になった。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で20分間攪拌した後、pH 6.8緩衝液(10mL)を加えることで反応停止させ、EtOAc(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をH2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:2]によってアントラキノンの粗混合物65aa/66ba(1H NMRにより約1:1)を紫色固体として得た。アントラキノン65aa/66baの脱気THF(1.5mL)溶液に1:1 3HF・Et3N:THF溶液(0.5mL)を室温で加えた。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、EtOAc(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)との間で分配した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:3]によってフタルイミド-メチルベンゾ-ウンシアラマイシンの1:1混合物66aa/66ba(1H NMRにより約1:1、12mg、17.7μmol、収率28%)を紫色固体として得た。66aa/66ba: Rf＝0.42(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:2); 
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【０２０８】
2019089804.tif 000200
フタリド72
2,7-ジヒドロキシル-2-ナフトエ酸(7.50g、36.7mmol、1.0当量)のMeOH(50mL)中攪拌溶液に濃H2SO4(1.0mL)を室温で1回で加え、反応混合物を還流温度で12時間加熱した。冷却時に、針状物として分離されたエステル67をフィルター上で収集した。濾液を濃縮して第2の結晶産物をえた。2つの産物を一緒にし、エーテルに溶解させ、5% NaHCO3水溶液およびH2Oで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮乾固させ、粗生成物をメタノールから再結晶してエステル67を白色固体(7.85g、36.0mmol、収率98%)として得た。エステル67(7.85g、36.0mmol、1.0当量)、N-ジイソプロピルエチルアミン(25.9mL、148mmol、4.1当量)、およびDMAP(452mg、3.7mmol、0.10当量)のCH2Cl2(100mL)溶液にN-フェニルトリフルオロメタン-スルホンイミド(39.8g、111mmol、3.0当量)のCH2Cl2(125mL)溶液を0℃で滴下した。添加の完了時点で、氷浴を取り外し、反応混合物を室温でさらに1.5時間攪拌した後、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で反応停止させ、H2O(40mL)で希釈した。水層をCH2Cl2(3x30mL)で抽出し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 10:1]によってビス-トリフレート68を白色固体(14.72g、30.5mmol、収率85%)として得た。トリフレート68(14.72g、30.5mmol、1.0当量)、Pd(PPh3)4(3.46g、3.0mmol、0.1当量)、およびK2CO3(24.80g、179.4mmol、6.0当量)の脱気ジオキサン(150mL)中混合物にトリメチルボロキシン(11.26g、89.8mmol、3.0当量)を加え、反応混合物を95℃で1時間攪拌した。H2O(25mL)を加え、混合物を95℃でさらに4時間攪拌した。冷却反応混合物をショートセライト(登録商標)プラグを通じて濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 10:1〜5:1)によって2-ナフトエ酸メチル69を白色固体(5.29g、24.7mmol、収率81%)として得た。エステル69(5.29g、24.7mmol、1.0当量)およびN-ブロモスクシンイミド(19.1g、100mmol、4.0当量)をCCl4(50mL)に溶解させ、反応混合物を80℃に加熱し、過酸化ベンゾイル(121mg、0.5mmol、0.02当量)を1回で加えた。加熱を8時間続け、反応混合物を周囲温度に冷却した後、0℃で12時間貯蔵した。次に反応混合物を濾過し、析出物をCCl4(0〜5℃)ですすいだ。次に一緒にした濾液を飽和NaHCO3水溶液(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物70を帯黄色固体として得た。未希釈ジブロモエステル70を微減圧下で150℃に10時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却して粗生成物71を明褐色固体として得た。粗ブロモフタリド71をDMF(50mL)に溶解させ、無水K2CO3(10.3g、74.8mmol、3.0当量、使用前に110℃で16時間高真空乾燥)およびn-Bu4NI(1.8g、5.0mmol、0.2当量)を順次加えた後、フタルイミド(8.0g、54.9mmol、2.2当量)を1回で加えた。反応混合物を40℃で4時間攪拌した後、H2O(100mL)に注ぎ、EtOAc(3x100mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x50mL)およびブライン(2x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 10:1〜8:1)によってフタリド72を帯黄色固体(4.94g、14.4mmol、収率39%)として得た。72: Rf＝0.31(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 8:1); 
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【０２０９】
2019089804.tif 000202
ホルミルベンズアミド75
フタリド72(4.94g、14.4mmol、1.0当量)のCCl4/ベンゼン(50mL、1:1)中攪拌懸濁液にN-ブロモスクシンイミド(3.06g、17.3mmol、1.2当量)を周囲温度で1回で加えた。反応混合物を還流温度に加熱した後、アゾビスイソブチロニトリル(0.47g、2.87mmol、0.2当量)を1回で加えた。反応混合物を還流温度でさらに2時間激しく攪拌した後、周囲温度に冷却し、0℃で8時間貯蔵した。反応混合物を濾過し、析出物をCCl4(0〜5℃)ですすいだ。次に一緒にした濾液を飽和NaHCO3水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Mg2SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物73を黄色泡状物として得て、これをH2O/THF(50mL、1:1)に懸濁させた。懸濁液を85℃で5時間攪拌した後、周囲温度に冷却した。反応混合物をEtOAc(5x20mL)で抽出し、一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物74を吸湿性黄色固体として得て、これをP2O5で8時間乾燥させた。粗製の酸74をSOCl2(15mL)に懸濁させ、反応混合物を還流温度で2時間加熱した。反応混合物をN2下で濃縮し、最後の微量の揮発物(例えばSOCl2)をトルエン(2x10mL)と共沸除去した。粗生成物をCH2Cl2(15mL)に溶解させ、溶液を0℃に冷却した。ジエチルアミン(1.91g、2.68mL、26.0mmol、1.8当量)のCH2Cl2(3.0mL)溶液を滴下し、氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応液を1N HCl水溶液(27mL)で反応停止させ、得られた反応混合物をCH2Cl2(2x20mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:1〜2:1)によってホルミルベンズアミド75を帯黄色固体(2.57g、6.19mmol、収率43%)として得た。75: Rf＝0.31(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1); 
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【０２１０】
2019089804.tif 000204
シアノフタリド76
ホルミル-ベンズアミド75(1.33g、3.20mmol、1.0当量)のCH2Cl2(6mL)中攪拌溶液にTMSCN(640mg、0.81mL、6.44mmol、2.0当量)、ならびにKCN(5.2mg、0.08mmol、0.025当量)および18-クラウン-6(16mg、0.06mmol、0.02当量)のTHF(0.6mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を密閉フラスコ中にて同温で1.5時間、周囲温度でさらに30分間攪拌した。反応混合物をN2下で濃縮した後、残渣をトルエン(2x25mL)と共沸乾燥させてすべての微量のTMSCNを除去した。得られた褐色油状物をAcOH(3mL)に溶解させ、TLCが変換完了を示すまで(ヘキサン:EtOAc 3:2)、室温で48時間攪拌した。1N NaOH水溶液(10mL)を慎重に加えて反応液を反応停止させ、得られた混合物をEtOAc(20mL)で抽出した。水層をEtOAc(3x20mL)で抽出し、一緒にした有機層をH2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1〜3:2)を帯黄色固体として得て、これをEtOAcから再結晶してシアノフタリド76(825mg、2.24mmol、収率70%)を得た。76: Rf＝0.33(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); 
2019089804.tif 000205
【０２１１】
2019089804.tif 000206
フタルイミドメチル-ベンゾ-ウンシアラマイシン79a
シアノフタリド76(70mg、0.19mmol、3.0当量)のTHF(0.8mL)溶液にLiHMDS(THF中1.0M、0.25mL、0.25mmol、4.0当量)を-78℃で加えた。得られた混合物を-78℃で20分間攪拌し、キノンアミナール22a(直近の開示を参照。34mg、63μmol、1.0当量)のTHF(0.8mL)中予冷溶液をカニューレを通じて-78℃で加えた。-78℃で5分間攪拌後、反応混合物を周囲温度に昇温させ、さらに110分間攪拌し、その間に反応混合物は濃赤色になった。得られた混合物をpH 6.8リン酸緩衝液(30mL)を加えることで反応停止させ、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を濃縮してalloc-ナフタセンキノンの粗混合物77aを濃赤色固体として得た。精製せずに、この生成物(77a)を脱気THF(1.5mL)にAr下で溶解させ、0℃に冷却した。この攪拌溶液にPd(PPh3)4(4mg、1.3μmol、0.2当量)を加えた後、モルホリン(7mg、7μL、76μmol、1.2当量)を滴下した。反応フラスコをアルミ箔で包み、得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、その間にそれは青色になった。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で20分間攪拌し、pH 6.8リン酸緩衝液(10mL)を加えることで反応停止させ、EtOAc(3x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をH2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。得られた固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:2]によってナフタセンキノンの粗混合物78aを濃紫色固体として得た。ナフタセンキノン78aの脱気THF(1.5mL)溶液に1:1 3HF・Et3N:THF溶液(0.5mL)を室温で加えた。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を室温で2時間攪拌した後、EtOAc(10mL)と飽和NaHCO3水溶液(10mL)との間で分配した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:3]によってフタルイミドメチル-ベンゾ-ウンシアラマイシンの1:1混合物79a(27mg、42.2μmol、収率67%)を濃紫色固体として得た。79a: Rf＝0.42(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:2); 
2019089804.tif 000207
【０２１２】
2019089804.tif 000208
ホルミルベンズアミド81
2-ブロモ-5-メチル安息香酸(156mg、0.73mmol、1.0当量)のSOCl2(5mL)溶液を還流温度で2時間攪拌した。反応混合物をN2下で濃縮し、残渣をトルエン(2x5mL)と共蒸発させてすべての微量のSOCl2を除去した。粗生成物をCH2Cl2(5mL)に溶解させ、反応混合物を0℃に冷却した。ジエチルアミン(97mg、0.14mL、1.31mmol、1.8当量)のCH2Cl2(0.2mL)溶液を滴下し、氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。反応液を1N HCl水溶液(1.5mL)で反応停止させ、得られた混合物をCH2Cl2(2x5mL)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:1〜2:1)によってベンズアミド80を帯黄色固体(194mg、0.72mmol、収率98%)として得た。i-PrMgBr(0.85mL、THF中1.0M、0.85mmol、1.2当量)のTHF(1.0mL)中攪拌溶液にn-BuLi(0.68mL、ヘキサン中2.50M、1.70mmol、2.4当量)を0℃で加えた。得られた黄色溶液を-78℃に冷却し、臭化物80(234mg、0.72mmol、1.0当量)のTHF(1.0mL)溶液を滴下した。-78℃で1時間攪拌後、DMF(0.23mL、2.88mmol、4.0当量)を加えた。-78℃で3時間攪拌後、飽和NH4Cl水溶液(5mL)を加え、得られた混合物を周囲温度に到達させた。混合物をEtOAc(10mL)で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc＝1:1)で精製してアルデヒド81(156mg、0.71mmol、収率99%)を白色粉末として得た。81: Rf＝0.42(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:2); 
2019089804.tif 000209
【０２１３】
2019089804.tif 000210
シアノフタリド84
ホルミルベンズアミド81(156mg、0.71mmol、1.0当量)のCCl4(0.7mL)中攪拌溶液にN-ブロモスクシンイミド(163mg、0.85mmol、1.2当量)をN2下、周囲温度で加え、反応混合物を80℃に加熱し、過酸化ベンゾイル(10mg、0.04mmol、0.06当量)を1回で加えた。加熱を同温で2時間続けた後、反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和NaHCO3水溶液(2mL)およびブライン(2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗臭化ベンジル82を明褐色固体として得た。臭化ベンジル82をDMF(0.6mL)に溶解させ、攪拌溶液にK2CO3(146mg、1.07mmol、1.5当量)、n-Bu4NI(26mg、0.07mmol、0.1当量)、および2,3,4,5-テトラクロロフタルイミド(224mg、0.79mmol、1.1当量、1回で)を順次加えた。反応混合物を70℃に加熱し、その温度で2時間攪拌した後、H2O(2mL)に注ぎ、EtOAc(3x2mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x2mL)およびブライン(2x2mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1〜1:2)によってテトラクロロフタルイミド83を帯黄色固体(214mg、0.43mmol、2工程で収率60%)として得た。テトラクロロ-フタルイミド83のCH2Cl2(0.8mL)中攪拌溶液にTMSCN(84mg、0.11mL、0.85mmol、2.0当量)、ならびにKCN(1mg、0.02mmol、0.025当量)および18-クラウン-6(2mg、0.01mmol、0.02当量)のTHF(0.1mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を密閉フラスコ中にて同温で1.5時間、周囲温度で30分間攪拌した。得られた混合物をN2下で濃縮し、すべての微量のTMSCNをトルエン(2x2mL)と共沸除去することで残渣を乾燥させた。得られた褐色油状物をAcOH(0.5mL)に溶解させ、TLCが変換完了を示すまで(ヘキサン:EtOAc 1:1)、室温で48時間攪拌した。1N NaOH水溶液(1.5mL)を慎重に加えて反応液を反応停止させ、得られた混合物をEtOAc(3mL)とH2O(1.5mL)との間で分配した。水層をEtOAc(3x3mL)で抽出し、一緒にした有機層をH2O(3mL)およびブライン(3mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2〜1:1)を帯黄色固体として得て、これをEtOAcから再結晶してシアノフタリド84を帯黄色固体(136mg、0.30mmol、収率70%)として得た。84: Rf＝0.35(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); 
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【０２１４】
2019089804.tif 000212
8-tert-ブチルカルバモイルメチル-ウンシアラマイシン(49aa)
シアノフタリド84(36mg、80μmol、3.0当量)のTHF(0.35mL)中攪拌溶液にLiHMDS(THF中1.0M、0.11mL、0.11mmol、4.0当量)を-78℃で加えた。得られた混合物を-78℃で20分間攪拌し、キノンアミナール22a(以前の開示を参照。15mg、28μmol、1.0当量)のTHF(0.35mL)中予冷溶液をカニューレを通じて-78℃で加えた。-78℃で5分間攪拌後、反応混合物を周囲温度に昇温させ、さらに90分間攪拌し、その間に反応混合物は濃赤色になった。次に得られた混合物をpH 6.8緩衝液(15mL)で反応停止させ、EtOAc(3x15mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を濃縮して粗alloc-ウンシアラマイシン誘導体85aを濃赤色固体として得て、これをAr下、脱気THF(1.0mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この溶液にPd(PPh3)4(2mg、0.7μmol、0.2当量)を加えた後、エチレンジアミン(5mg、6μL、84μmol、3.0当量)を滴下し、反応フラスコをアルミ箔で包み、得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、その間にそれは紫色になった。次にH2O(0.5mL)を加え、得られた混合物を50℃で2時間攪拌し、pH 7.2リン酸緩衝液(10mL)で希釈し、EtOAc(5x10mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をH2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。濾液を約1mL量に濃縮して8-アミノメチル-ウンシアラマイシン(48aa)の粗溶液を得て、それに脱気THF(1.0mL)、飽和NaHCO3水溶液(1.0mL、1回で)、およびBoc2O(7mg、34μmol、1.2当量)を攪拌しながら0℃で順次加えた。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を0℃で1.5時間攪拌した後、EtOAc(5mL)とpH 6.8リン酸緩衝液(5mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2x25mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:2]によって8-tert-ブチルカルバモイルメチル-ウンシアラマイシン(49aa)(5.0mg、8.3μmol、3工程で収率30%)を紫色固体として得た。49aa: Rf＝0.27(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); [α]D25＝+2300°(c＝0.002、EtOAc); 
2019089804.tif 000213
【０２１５】
2019089804.tif 000214
イソインドリン89
トリメチル安息香酸(15.0g、91.4mmol、1.0当量)および無水K2CO3(18.8g、137mmol、1.5当量)のDMF(100mL)懸濁液にMeI(14.3g、6.27mL、100mmol、1.1当量)を室温で激しく攪拌しながら3分かけて滴下した。添加の完了時点で、反応混合物を室温でさらに5時間攪拌した後、H2O(200mL)に注ぎ、Et2O(3x200mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(3x100mL)およびブライン(2x100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物86を無色油状物として得た。エステル86およびN-ブロモスクシンイミド(52.0g、292mmol、3.2当量)をCCl4(200mL)に溶解させ、反応混合物を80℃に加熱し、過酸化ベンゾイル(242mg、1.0mmol、0.02当量)を1回で加えた。加熱を8時間続け、反応混合物を周囲温度に冷却した後、0℃で3時間貯蔵した。次に反応混合物をショートセライト(登録商標)プラグを通じて濾過し、析出物をCCl4(0〜5℃)ですすいだ。次に一緒にした濾液を飽和NaHCO3水溶液(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物87を白色固体として得た。未希釈トリブロモエステル87を微減圧下で150℃に10時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃褐色固体を粗生成物88として得た。ジブロモフタリド88をDMF(100mL)に溶解させ、i-Pr2NEt(29.5g、39.7mL、228mmol、2.5当量)を1回で加えた後、トリチルアミン(23.7g、91.4mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を60℃で4時間攪拌した後、H2O(300mL)に注ぎ、15分間激しく攪拌した。析出物を濾過し、H2Oですすぎ、減圧乾燥させてイソインドリン89を白色固体として得た。一緒にした濾液をEtOAc(3x100mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(3x50mL)およびブライン(2x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 50:1〜20:1)によって2回目のイソインドリン89を白色固体(20.6g、49.3mmol、収率54%)として得た。89: Rf＝0.47(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 20:1); IR(フィルム)νmax＝3708、3681、2973、2939、2923、2866、2844、2826、1762、1709、1614、1428、1394、1350、1301、1150、1126、1053、1032、1008cm-1; 
2019089804.tif 000215
【０２１６】
2019089804.tif 000216
イソインドリン90
周囲温度のイソインドリン89(15.4g、36.9mmol、1.0当量)のCH2Cl2(50mL)中攪拌溶液にTFA(50.5g、33.9mL、443mmol、12当量)を0℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で45分間攪拌した後、N2下で濃縮し、残渣をトルエン(2x25mL)と共蒸発させてすべての微量のTFAを除去した。得られた褐色油状物をTHF(50mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(20mL)を1回で加えた後、TeocClのTHF溶液(1.0M、50mL、50mmol、1.4当量)を0℃で加えた。反応混合物を周囲温度でさらに12時間激しく攪拌した後、約25mLに濃縮し、CH2Cl2(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(20mL)で反応停止させた。水相をCH2Cl2(2x50 mL)で抽出した後、一緒にした有機相をH2O(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、Mg2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:1〜2:1)によってイソインドリン90を帯黄色固体(10.0g、31.3mmol、収率85%)として得た。90: Rf＝0.31(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1); 
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【０２１７】
2019089804.tif 000218
シアノフタリド93
イソインドリン90(1.60g、5.0mmol、1.0当量)のMeOH水溶液(85%、20mL)中攪拌溶液に粉末状KOH(420mg、7.5mmol、1.5当量)を1回で加え、混合物を周囲温度で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮してMeOHを除去し、残渣をH2O(10mL)で希釈した。次にKHSO4水溶液(1.0M)を加えることで混合物を中和した(pH＝4)。こうして形成された析出物を濾取し、H2O(3x5mL)ですすいでヒドロキシ酸91を帯褐色固体として得た。PCC(1.61g、7.5mmol、1.5当量)のCH2Cl2(20mL)中攪拌懸濁液にヒドロキシ酸91を周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌し、Et2O(50mL)で希釈し、ショートセライト(登録商標)プラグに通した。残留固体をEt2O(3x15mL)で洗浄し、一緒にした濾液を濃縮して粗ヒドロキシフタリド92を濃赤色固体として得た。ヒドロキシフタリド92をアセトンシアノヒドリン(0.7mL、7.5mmol、1.5当量)に懸濁させ、i-Pr2NEt(13μL、75μmol、0.015当量)を0℃で1回で加えた。反応混合物を密閉フラスコ中にて同温で1.5時間、周囲温度で30分間攪拌した。次に反応混合物をN2下で濃縮し、残渣をトルエン(2x25mL)と共蒸発させてすべての微量のアセトンシアノヒドリンを除去した。得られた褐色油状物をCH2Cl2(25mL)に溶解させ、DCC(1.20g、6.0mmol、1.2当量)を0℃で1回で加えた。TLCが変換完了を示すまで(ヘキサン:EtOAc 3:2)、反応混合物を室温で8時間攪拌した。反応液を濾過して尿素副生成物を除去し、濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1〜3:2)を帯黄色固体として得て、これをEtOAcから再結晶してシアノフタリド93を白色固体(826mg、2.4mmol、収率48%)として得た。93: Rf＝0.31(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); 
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【０２１８】
2019089804.tif 000220
アントラキノン94a
シアノフタリド93(93mg、0.27mmol、2.0当量)のTHF(1.2mL)溶液にLiHMDS(THF中1.0M、0.43mL、0.43mmol、3.0当量)を-78℃で加えた。得られた混合物を-78℃で20分間攪拌し、キノンアミナール22a(78mg、0.14mmol、1.0当量)のTHF(1.4mL)中予冷溶液をカニューレを通じて-78℃で加えた。-78℃で5分間攪拌後、反応混合物を周囲温度に昇温させ、さらに1.5時間攪拌し、その間に反応混合物は濃赤色になり、TLCは22aの消費完了を示した(CH2Cl2中8% EtOAc)。次にpH 6.8緩衝液(30mL)を加えて反応混合物を反応停止させ、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を濃縮して粗alloc-アントラキノン94aを濃赤色固体として得て、これをAr下、脱気THF(2.0mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この溶液にPd(PPh3)4(32mg、10.4μmol、0.16当量)を加えた後、モルホリン(32mg、32μL、0.34mmol、2.4当量)を滴下した。反応フラスコをアルミ箔で包み、得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、その間に反応混合物は濃紫色になった。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で20分間攪拌した後、pH 6.8緩衝液(30mL)を加えることで反応停止させ、EtOAc(3x30mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をH2O(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 2:1〜1:1]によってアントラキノン95aを紫色固体(93mg、0.13mmol、収率90%)として得た。95a: Rf＝0.58(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); [α]D25＝+2600°(c＝0.002、EtOAc); 
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【０２１９】
2019089804.tif 000222
イソインドリン-ウンシアラマイシン96
アントラキノン95a(93mg、0.13mmol、1.0当量)の脱気THF(15mL)中攪拌溶液に1:1 3HF・Et3N:THF溶液(5.0mL)を室温で加えた。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、EtOAc(50mL)と飽和NaHCO3水溶液(50mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2x25mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(不活性化シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:2)によってイソインドリン-ウンシアラマイシン96を紫色固体(76mg、0.13mmol、収率98%)として得た。96: Rf＝0.24[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1]; [α]D25＝+1600°(c＝0.005、EtOAc); 
2019089804.tif 000223
【０２２０】
2019089804.tif 000224
イソインドリン-ウンシアラマイシン97
イソインドリン-ウンシアラマイシン96(3.6mg、5μmol、1.0当量)の脱気THF(1.0mL)溶液にTBAF/HOAc(1/1、1.0M、0.1mL)を0℃で滴下した。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を周囲温度で6時間攪拌した後、H2O(1.0mL)で反応停止させ、0℃に冷却し、脱気THF(10mL)で希釈し、有機相を分離し、N2下、5℃で約1mL量に濃縮し、冷脱気THF(0℃、10mL)で希釈した。同じ操作を5回繰り返して粗イソインドリン-ウンシアラマイシン97を紫色固体として得て、これを直ちに次の工程に使用した(注意: 97は非常に不安定で、酸および塩基の両方に感受性があり、-78℃でゆっくりと分解されたことから、最高の収率を得るために新しい材料を使用されたい)。97: Rf＝0.10(シリカゲル、MeOH:EtOAc 1:1); HRMS(ESI-TOF): C28H21N2O6+[M+H+]の計算値: 481.1394、実測値481.1397。
【０２２１】
2019089804.tif 000225
tert-ブチルカルバモイル-イソインドリン-ウンシアラマイシン98
粗イソインドリン-ウンシアラマイシン97[8-フタルイミドメチル-ウンシアラマイシン47aa(3.6mg、5μmol、1.0当量)から上記の手順に従って調製]を脱気THF(1.0mL)に0℃で懸濁させ、飽和NaHCO3水溶液(1.0mL)を1回で加えた後、Boc2O(1.3mg、6μmol、1.2当量)を加えた。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を0℃で1.5時間攪拌した後、EtOAc(5mL)とpH 6.8緩衝液(5mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2x25mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:2]によって8-tert-ブチルカルバモイルメチル-イソインドリン-ウンシアラマイシン98(2.7mg、4.5μmol、収率95%)を紫色固体として得た。98: Rf＝0.27(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); [α]D25＝+2300°(c＝0.002, EtOAc); 
2019089804.tif 000226
【０２２２】
2019089804.tif 000227
スルフィド99
粗8-アミノメチル-ウンシアラマイシン97[8-フタルイミドメチル-ウンシアラマイシン(96、16mg、27μmol、1.0当量)から上記の一般的手順に従って調製]を脱気THF(1.0mL)に0℃で懸濁させ、飽和NaHCO3水溶液(1.0mL)を1回で加えた後、クロロギ酸2-(フェニルチオ)エチル(14mg、66μmol、2.5当量)の脱気THF(0.5mL)溶液を滴下した。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を0℃で5時間攪拌した後、EtOAc(5mL)とpH 6.8緩衝液(5mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2x25mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:2]によってスルフィド99(9.5mg、14μmol、収率55%)を紫色固体として得た。99: Rf＝0.23(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); 
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【０２２３】
2019089804.tif 000229
スルホン100
スルフィド99(6.5mg、10μmol、1.0当量)のCH2Cl2(0.5mL)中攪拌溶液に新たに調製したジメチルジオキシラン(2.0mL、アセトン中約0.1M、0.2mmol、20当量)を-78℃で加え、反応混合物をアルミ箔に包み、0℃に昇温させた。0℃で20分間攪拌後、Me2S(84mg、0.1mL、1.4mmol、135当量)を1回で加え、攪拌を同温で20分間続けた。次に反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、H2O(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:3]によってスルホン100(2.7mg、4.5μmol、収率55%)を紫色固体として得た。100: Rf＝0.23[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:3、次にEtOAc:MeOH 50:1]; 
2019089804.tif 000230
【０２２４】
2019089804.tif 000231
フタリド101
6-ブロモメチルフタリド(11.3g、49.9mmol、1.0当量)のDMF(50mL)溶液に無水Cs2CO3(24.3g、74.8mmol、1.5当量)およびn-Bu4NI(1.8g、5.0mmol、0.1当量)を順次加えた後、N-メチル-2-(トリメチルシリル)エチルカルバメート(9.6g、54.9mmol、1.1当量)を1回で加えた。反応混合物を60℃で2時間攪拌した後、H2O(300mL)に注ぎ、15分間激しく攪拌した。析出物を濾過し、H2Oですすぎ、減圧乾燥させてフタリド101を白色固体として得た。一緒にした濾液をEtOAc(3x100mL)で抽出し、一緒にした有機層を水(3x50mL)およびブライン(2x50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 10:1〜8:1)によって2回目のフタリド101を白色固体(13.0g、40.4mmol、収率81%)として得た。101: Rf＝0.31(シリカゲル、CH2Cl2:EtOAc 8:1); IR(フィルム)νmax＝3708、3681、2973、2939、2923、2866、2844、2826、1762、1709、1614、1428、1394、1350、1301、1150、1126、1053、1032、1008cm-1; 
2019089804.tif 000232
【０２２５】
2019089804.tif 000233
シアノフタリド104
フタリド101(1.61g、5.0mmol、1.0当量)のMeOH水溶液(85%、20mL)中攪拌溶液に粉末状KOH(420mg、7.5mmol、1.5当量)を1回で加え、混合物を周囲温度で12時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮してMeOHを除去し、残渣をH2O(10mL)で希釈した。次にKHSO4水溶液(1.0M)を加えることで混合物を中和した(pH＝4)。こうして形成された析出物を濾取し、H2O(3x5mL)ですすいでヒドロキシ酸102を帯褐色固体として得た。PCC(1.61g、7.5mmol、1.5当量)のCH2Cl2(20mL)中攪拌懸濁液にヒドロキシ酸102を周囲温度で加えた。反応混合物を周囲温度で3時間攪拌し、Et2O(50mL)で希釈し、ショートセライト(登録商標)プラグに通した。残留固体をEt2O(3x15mL)で洗浄し、一緒にした濾液を濃縮して粗ヒドロキシフタリド103を濃赤色固体として得た。ヒドロキシフタリド103をアセトンシアノヒドリン(0.7mL、7.5mmol、1.5当量)に懸濁させ、i-Pr2NEt(13μL、75μmol、0.015当量)を0℃で1回で加えた。反応混合物を密閉フラスコ中にて同温で1.5時間、周囲温度で30分間攪拌した。次に反応混合物をN2下で濃縮し、残渣をトルエン(2x25mL)と共蒸発させてすべての微量のアセトンシアノヒドリンを除去した。得られた褐色油状物をCH2Cl2(25mL)に溶解させ、DCC(1.20g、6.0mmol、1.2当量)を0℃で1回で加えた。TLCが変換完了を示すまで(ヘキサン:EtOAc 3:2)、反応混合物を室温で8時間攪拌した。反応液を濾過して尿素副生成物を除去し、濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 2:1〜3:2)を帯黄色固体として得て、これをEtOAcから再結晶してシアノフタリド104を白色固体(917mg、2.65mmol、収率53%)として得た。104: Rf＝0.31(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 3:2); 
2019089804.tif 000234
【０２２６】
2019089804.tif 000235
アントラキノン106a
シアノフタリド104(10mg、29μmol、2.0当量)のTHF(0.12mL)溶液にLiHMDS(THF中1.0M、43μL、43μmol、3.0当量)を-78℃で加えた。得られた混合物を-78℃で20分間攪拌し、キノンアミナール22a(8mg、14μmol、1.0当量)のTHF(0.14mL)中予冷溶液をカニューレを通じて-78℃で加えた。-78℃で5分間攪拌後、反応混合物を周囲温度に昇温させ、さらに1.5時間攪拌し、その間に反応混合物は濃赤色になり、TLCは22aの消費完了を示した(CH2Cl2中8% EtOAc)。次にpH 6.8緩衝液(3mL)を加えて反応混合物を反応停止させ、EtOAc(3x3mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン(3mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を濃縮して粗alloc-アントラキノン28aを濃赤色固体として得て、これをAr下、脱気THF(0.2mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この溶液にPd(PPh3)4(3mg、1.0μmol、0.16当量)を加えた後、モルホリン(3mg、3μL、30μmol、2.4当量)を滴下した。反応フラスコをアルミ箔で包み、得られた混合物を0℃で2時間攪拌し、その間に反応混合物は濃紫色になった。冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で20分間攪拌した後、pH 6.8緩衝液(3mL)を加えることで反応停止させ、EtOAc(3x3mL)で抽出した。一緒にした有機抽出物をH2O(3mL)およびブライン(3mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ショートセライト(登録商標)プラグ(使用前にEtOAcで洗浄)を通じて濾過した。固体をEtOAcですすぎ、一緒にした濾液を約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 2:1〜1:1]によってアントラキノン106aを紫色固体(8mg、11μmol、収率80%)として得た。106a: Rf＝0.58(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); [α]D25＝+2600°(c＝0.002、EtOAc); 
2019089804.tif 000236
【０２２７】
2019089804.tif 000237
N-メチル-8-[2-(トリメチルシリル)エチル]カルバモイルメチル-ウンシアラマイシン107
アントラキノン106a(7mg、10μmol、1.0当量)の脱気THF(1.5mL)中攪拌溶液に1:1 3HF・Et3N:THF溶液(0.5mL)を室温で加えた。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、EtOAc(5.0mL)と飽和NaHCO3水溶液(5.0mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2x2.5mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン(2.5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(不活性化シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:2)によってウンシアラマイシン類似体107を紫色固体(7mg、10μmol、収率99%)として得た。107: Rf＝0.24[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1]; [α]D25＝+1600°(c＝0.005、EtOAc); 
2019089804.tif 000238
【０２２８】
2019089804.tif 000239
N-メチル-8-アミノメチル-ウンシアラマイシン108
ウンシアラマイシン類似体107(3.6mg、5μmol、1.0当量)の脱気THF(1.0mL)溶液にTBAF/HOAc(1/1、1.0M、0.1mL)を0℃で滴下した。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を周囲温度で6時間攪拌した後、H2O(1.0mL)で反応停止させ、0℃に冷却し、脱気THF(10mL)で希釈し、有機相を分離し、N2下、5℃で約1mL量に濃縮し、冷脱気THF(0℃、10mL)で希釈した。同じ操作を5回繰り返して粗N-メチル-8-アミノメチル-ウンシアラマイシン108を紫色固体として得て、これを直ちに次の工程に使用した(注意: 108は非常に不安定で、酸および塩基の両方に感受性があり、-78℃でゆっくりと分解されたことから、最高の収率を得るために新しい材料を使用されたい)。108: Rf＝0.10(シリカゲル、MeOH:EtOAc 1:1); HRMS(ESI-TOF): C28H23N2O6+[M+H+]の計算値: 483.1551、実測値483.1557。
【０２２９】
2019089804.tif 000240
スルフィド109
粗N-メチル-8-アミノメチル-ウンシアラマイシン108[ウンシアラマイシン類似体107(6mg、9μmol、1.0当量)から上記の一般的手順に従って調製]を脱気THF(0.3mL)に0℃で懸濁させ、飽和NaHCO3水溶液(0.3mL)を1回で加えた後、クロロギ酸2-(フェニルチオ)エチル(5mg、22μmol、2.5当量)の脱気THF(0.2mL)溶液を滴下した。反応フラスコをアルミ箔で包み、反応混合物を0℃で5時間攪拌した後、EtOAc(2mL)とpH 6.8緩衝液(2mL)との間で分配した。水層をEtOAc(2x8mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をブライン(2mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:2]によってスルフィド109(4mg、5.5μmol、収率61%)を紫色固体として得た。109: Rf＝0.23(シリカゲル、ヘキサン:EtOAc 1:1); 
2019089804.tif 000241
【０２３０】
2019089804.tif 000242
スルホン110
スルフィド109(4mg、5.5μmol、1.0当量)のCH2Cl2(0.3mL)中攪拌溶液に新たに調製したジメチルジオキシラン(1.0mL、アセトン中約0.1M、0.1mmol、18当量)を-78℃で加え、反応混合物をアルミ箔に包み、0℃に昇温させた。0℃で20分間攪拌後、Me2S(42mg、50μL、0.7mmol、135当量)を1回で加え、攪拌を同温で20分間続けた。次に反応混合物をEtOAc(12mL)で希釈し、H2O(3mL)およびブライン(3mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約1mL量に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:1〜1:3]によってスルホン110(20mg、3.4μmol、収率62%)を紫色固体として得た。110: Rf＝0.23[不活性化シリカゲル(一般的方法を参照)、ヘキサン:EtOAc 1:3、次にEtOAc:MeOH 50:1]; 
2019089804.tif 000243
【０２３１】
実施例4
ウンシアラマイシン誘導体の生物活性
本開示の化合物は、種々の異なるがん細胞系において細胞傷害性があることが示された。細胞傷害性は、本化合物が抗体にコンジュゲートした場合の(すなわちADCにおけるような)本化合物の細胞傷害性と同等であり、これは、本化合物が抗体とは無関係の細胞毒であることを示している。本観察は、本化合物の細胞傷害性が抗体依存性細胞傷害(ADCC)などの抗体関連エフェクター機能に起因しないという考えを裏づけるものである。
【０２３２】
ATP発光アッセイを使用し、手順を以下の通りとした。ATP CellTiterGlo(商標)アッセイ用に細胞を96ウェルプレート中にそれぞれ細胞1x103個/ウェルで3時間播種した。化合物の系列希釈液(1:3)をウェルに加えた。プレートを72時間インキュベートした。PromegaからのCellTiterGlo(商標)細胞生存率キットを製造者の説明書に従って使用することで、化合物で処理された細胞のATP含量を測定した。ATP含量の減少は細胞生存率の減少の尺度である。EC50値、すなわち、剤が細胞生存率を最大効果の50%で減少させる濃度を、PRISM(商標)ソフトウェア、バージョン5.0(米国カリフォルニア州ラホヤ、GraphPad Software)を使用して定量した。
【０２３３】
アッセイからの結果を表1に提示する。化合物を多剤耐性乳がん細胞系であるADR、ならびにH226、N87、およびOVCAR3細胞系に対して試験した。
【０２３４】
（表１）がん細胞系に対する本開示の化合物の生物活性
2019089804.tif 000244
2019089804.tif 000245
*多剤耐性乳がん細胞系
**米国特許第8,709,431号
【０２３５】
特定の条件下では、本開示のいくつかの化合物は不安定であったが、メタンアミンでフタルイミド保護前駆体からフタルイミド基を除去し(実施例5に記載のように)、化合物をそのギ酸塩として単離することで、生物学的アッセイを行うために十分な量が得られた。
【０２３６】
実施例5
抗体への結合のためのリンカーへのウンシアラマイシンのコンジュゲーション
ADCを調製するには、抗体とウンシアラマイシンの細胞傷害性類似体とを共有結合的に接続するリンカーを設けることが必要である。作用が意図される部位にADCが到達した時点で、リンカーが細胞毒を放出するように切断可能になることが望ましい。
【０２３７】
本開示の化合物の1つである8-アミノメチルウンシアラマイシン(48aa)は、強力な細胞毒であるが、不安定であり、抗体薬物コンジュゲートを調製するために必要なリンカーを用いて誘導体化することが困難である。
2019089804.tif 000246
【０２３８】
したがって、以下のスキーム22における116などの、コンジュゲーションに好適な48aaの誘導体を作製するために、代替アプローチを利用した。このアプローチでは、48aa自体を誘導体化する代わりに、N1上のAllocおよびTES保護基ならびにC17のヒドロキシル基を有する保護前駆体化合物77aを利用した。化合物77aのフタルイミド保護基を除去する際に、得られる111は48aaよりもはるかに安定性が高くなり、リンカーをそこに結合させる化学反応を受けやすくなる。理論により拘束されるものではないが、48aaの不安定性はその遊離メチルアミノ基が理由であるが、111では、Alloc基およびTES基がメチルアミノ基の不安定化効果を無効にする。48aaに関してリンカーのコンジュゲーションが図示されているが、本開示のどの化合物も同様に誘導体化可能であると企図される。
2019089804.tif 000247
【０２３９】
化合物77a(48.3mg、0.061mmol)をMeOH(5mL)に溶解させ、THF(1mL)を加えてそれを可溶化した。溶液を0℃に冷却し、40%メタンアミン水溶液(500μL、6.06mmol)をフラスコの側面に沿ってゆっくりと加え、その間に色はより濃色になった。混合物を0℃の冷凍庫内で終夜放置した。LCMSは化合物111への変換率約75%を示した([M+H]: 667.3)。反応混合物を室温(RT)に昇温させ、4時間攪拌した後、変換率は94%超になった。反応液をEtOAc(10mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、高真空に30分間供した後、さらに精製せずに次の工程に供した。
【０２４０】
化合物111(0.041g、0.061mmol)のDMF(1mL)溶液にヒューニッヒ塩基(0.032mL、0.183mmol)および(9H-フルオレン-9-イル)メチル ((S)-3-メチル-1-(((S)-1-((4-((((4-ニトロフェノキシ)カルボニル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)-1-オキソ-5-ウレイド-ペンタン-2-イル)アミノ)-1-オキソブタン-2-イル)カルバメート(0.056g、0.073mmol)を室温で加えた。3時間後、LCMS分析は化合物112への変換率85%を示した([M+H]: 1295.6)。粗反応混合物をさらに精製せずに次の工程に使用した。
【０２４１】
化合物112をTHF(1mL)に溶解させ、混合物を0℃に冷却した。この溶液にPd(PPh3)4(7.05mg、6.10μmol)、続いてモルホリン(0.013mL、0.146mmol)を加えた。色は5秒以内に褐色から紫色に変化した。反応液を0℃で2時間攪拌した後、LCMSは出発原料の消失および所望の生成物113の出現を示した([M+H]: 1210.5)。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、pH 6.8リン酸緩衝液(10mL)で洗浄した。水層をEtOAc(3x10mL)で抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、COMBIFLASH(登録商標)液体クロマトグラフィーシステム(40gシリカゲル)を使用してCH2Cl2中0〜20% MeOH勾配により精製して、化合物4を紫色固体として得た。
2019089804.tif 000248
【０２４２】
化合物113(0.074g、0.061mmol)のDMF(3mL)溶液にピペリジン(50μL、0.506mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。LCMSは化合物114の形成を示した([M+H]: 988.4)。反応混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(85μL、0.610mmol)、続いてトリエチルアミン三フッ化水素酸塩(99μL、0.610mmol)を加えた。5分後、冷浴を取り外し、反応混合物を1時間攪拌した。LCMSは化合物115の形成を示した([M+H]: 874.4)。反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、ブライン(50mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
【０２４３】
粗化合物115をNMP(3mL)に溶解させ、ヒューニッヒ塩基(0.032mL、0.183mmol)、続いて2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 6-(2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ヘキサノエート(22.57mg、0.073mmol)を加えた。2時間後、LCMSは生成物116の形成を示した([M+H]: 1067.5)。6-マレイミドカプロン酸N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(MC-OSu)1.2当量およびヒューニッヒ塩基3当量(0.032mL、0.183mmol)をさらに加えた。反応フラスコをアルミ箔で覆い、0℃で終夜保持した。LCMSは反応の完了を示した。反応液をDMSO 2mLで希釈し、X Bridge分取C18カラム(30x250mm、5mm OBD)付きのWaters Delta Prep 4000(商標)機器上で40分にわたる5〜95%水/アセトニトリル(ギ酸0.05%)勾配を使用して精製した。20.2分に収集した画分が所望の生成物を含有することがわかった。それを凍結乾燥させて116 6.3mg(77aからの全体的収率8.42%)を紫色固体として得た。
2019089804.tif 000249
【０２４４】
実施例6
抗体への化合物のコンジュゲーション
以下の一般的手順を使用することで、以下に示す構造を有し、ここでAbが抗体を示し、繰り返し単位mが1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10回繰り返される、抗体薬物コンジュゲート(ADC)116を調製した。いくつかの特定の非限定的な例では、mは1、2、3、または4である。
2019089804.tif 000250
【０２４５】
この手順は、リジンε-アミノ基と2-イミノチオランとの反応による抗体への遊離チオール基の導入と、それに続く116などであるがそれに限定されないマレイミド含有薬物-リンカー部分との反応とに基づく。最初に、抗体を、50mM NaClおよび2mMジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)を含有する0.1Mリン酸緩衝液(pH 8.0)に緩衝液交換し、5〜10mg/mLに濃縮する。2-イミノチオランを抗体に加えることを通じてチオール化を実現する。2-イミノチオランの添加量は予備実験によって決定可能であり、抗体毎に異なる。予備実験では、増加する滴定量の2-イミノチオランを抗体に加え、抗体と共にRT(室温、約25℃)で1時間インキュベートした後、抗体をSEPHADEX(商標)G-25カラムを使用して50mM HEPES、5mMグリシン、2mM DTPA、pH 5.5に脱塩し、導入されたチオール基の数をジチオジピリジン(DTDP)との反応によって速やかに定量する。チオール基とDTDPとの反応によってチオピリジンが遊離する。この遊離は324nmで分光モニタリング可能である。通常はタンパク質濃度0.5〜1.0mg/mLの試料を使用する。280nmでの吸光度を使用することで試料中のタンパク質の濃度を正確に定量することができ、次に各試料のアリコート(0.9mL)をDTDP(エタノール中5mMストック溶液)0.1mLと共に室温で10分間インキュベートする。緩衝液単独プラスDTDPのブランク試料も併せてインキュベートする。10分後、324nmでの吸光度を測定し、チオール基の数をチオピリジンの消衰係数19,800M-1を使用して定量化する。
【０２４６】
いくつかの態様では、抗体当たり約2〜3個のチオール基というチオール化レベルが望ましい。例えば、いくつかの抗体では、15倍モル過剰の2-イミノチオランを加えた後、室温で1時間インキュベートすることで、これを実現することができる。次に抗体を2-イミノチオランと共に所望のモル比でインキュベートした後、コンジュゲーション緩衝液(50mM HEPES、5mMグリシン、2mM DTPA、pH 5.5)中に脱塩する。導入されたチオールの数を上記のように定量化している間に、チオール化材料を氷上で維持する。
【０２４７】
導入されたチオールの数の確認後、薬物(細胞毒)-リンカー部分をチオール当たり2.5倍モル過剰で加える。最終濃度25%のプロピレングリコールおよび5%のトレハロースを含有するコンジュゲーション緩衝液中でコンジュゲーション反応を進行させる。一般に、薬物-リンカーストック溶液を100% DMSOに溶解させる。ストック溶液をチオール化抗体に直接加える。
【０２４８】
コンジュゲーション反応混合物を緩やかに攪拌しながら室温で2時間インキュベートする。次に10倍モル過剰のN-エチルマレイミド(DMSO中100mMストック)をコンジュゲーション混合物に加え、さらに1時間攪拌してすべての未反応チオールを遮断する。
【０２４９】
次に試料を0.2μフィルターによって濾過する。材料をTFF VivaFlow 50 Sartorius 30 MWCO PES膜によって10mg/mLグリシン、20mg/mLソルビトール、5%アセトニトリルpH 5.0(5X TFF緩衝液交換量)中に緩衝液交換することですべての未反応薬物を除去する。TFFを20mg/mLソルビトール、10mg/mLグリシン、pH 5.0に入れることで最終調合を行う。
【０２５０】
上記の一般的技術を使用して、表2に示すように116の3種類のADCを調製した。
【０２５１】
（表２）本開示の抗体薬物コンジュゲートの非限定的な例
2019089804.tif 000251
【０２５２】
ADC I中の抗メソテリン抗体は6A4であった。6A4の相補性決定領域(CDR)および他の特徴はTerrett et al., US 8,268,970 B2 (2012)に開示されており、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。ADC II中の抗グリピカン3抗体は4A6であった。4A6のCDRおよび他の特徴はTerrett et al., US 8,680,247 (2014)に開示されており、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。ADC III中の抗CD70抗体は2H5であった。2H5のCDRおよび他の特徴はTerret et al., US 8,124,738 (2012)に開示されており、その開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０２５３】
実施例7
抗体薬物コンジュゲートの生物活性
以下の手順を3H-チミジン取り込み増殖アッセイに使用することで、様々ながん細胞系に対して調製されたADCのインビトロ活性を測定した。
【０２５４】
3Hチミジンアッセイ用に細胞を96ウェルプレート中にそれぞれ細胞1.25x104個/ウェルで3時間播種した。コンジュゲートの系列希釈液(1:3)をウェルに加えた。プレートを72時間インキュベートした。プレートを、総インキュベーション期間のうち最後の24時間、ウェル当たり1.0μCiの3H-チミジンでパルスし、収集し、Top Countシンチレーションカウンター(コネチカット州メリデン、Packard Instruments)上で読み取った。3H-チミジン取り込みの程度の減少は細胞増殖の減少の尺度である。EC50値、すなわち、剤が細胞増殖を最大阻害の50%で阻害するかまたは減少させる濃度を、PRISM(商標)ソフトウェア、バージョン5.0(米国カリフォルニア州ラホヤ、GraphPad Software)を使用して定量した。
【０２５５】
抗メソテリン抗体のコンジュゲートであるADC Iの活性を、いずれもメソテリンを発現するH226(肺)、N87(胃)、およびOVCAR3(卵巣)がん細胞に対して試験し、ADC IIを比較用ADCとして使用した。結果を表3に示す。これらの細胞系に対する比較用ADC IIの活性は有意に低かった。
【０２５６】
（表３）メソテリン発現がん細胞に対するADC活性
2019089804.tif 000252
【０２５７】
抗グリピカン3抗体のADCであるADC IIの活性を、グリピカン-3を発現するHep3BおよびHepG2肝がん細胞に対して試験した。ADC Iも比較目的で試験した。結果を表4に示す。これらの細胞系に対するADC IIの効力は比較用ADC Iの効力よりも有意に高かった。
【０２５８】
（表４）グリピカン-3発現がん細胞に対するADC活性
2019089804.tif 000253
【０２５９】
抗CD70抗体のADCであるADC IIIの活性を、CD70を発現する腎がん細胞である786-O細胞に対して試験した。ADC Iも比較目的で試験した。結果を表5に示す。やはり、比較用ADCは、特定の細胞系を標的化するように設計されたADCよりも効力がはるかに低かった。
【０２６０】
（表５）CD70発現がん細胞に対するADC活性
2019089804.tif 000254
【０２６１】
本明細書において開示および特許請求されるすべての組成物および/または方法を、本開示に照らして、過度の実験なしに作製および実行することができる。本開示の組成物および方法を好ましい態様に関して説明してきたが、当業者には、本開示の概念、真意、および範囲を逸脱することなく、本明細書に記載される組成物および/または方法、ならびに該方法の段階または段階の順序に変形を適用することができることは明らかであろう。より具体的には、化学的にかつ生理学的に関連する特定の剤によって、同一のまたは同様の結果を実現しながら、本明細書に記載の剤を代用することができることは明らかであろう。当業者に明らかなすべてのそのような同様の代用物および修正は、添付の特許請求の範囲により定義される本開示の真意、範囲、および概念内にあると見なされる。
【０２６２】
V. 参考文献
以下の参考文献は、本明細書に開示される詳細を補足する例示的な手順上の詳細または他の詳細を示す限りにおいて、参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
2019089804.tif 000255
2019089804.tif 000256
2019089804.tif 000257
【図１】
2019089804.tif 000312
【図２】
2019089804.tif 000313
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月27日(2019.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩:
2019089804.tif 000314
式中、
Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2であるか、あるいは、以下に定義のようにZ1と一緒になり、
ここで、
Y'はヒドロキシ、ハロ、メルカプト、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C≦12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;
mは1、2、3、4、5、または6であり;かつ
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、
ここで、
A1はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000315
であり、
ここで、
A2はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり; ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではなく;かつ
nは1、2、3、4、または5である; あるいは、
R1およびR2は一緒になって、二価アミン保護基、アルカンジイル(C1〜12)、アルキルアミノジイル(C1〜8); アルコキシジイル(C1〜8); またはこれらの基のいずれかの置換バージョンとなるか; あるいは、
Y1はZ1と一緒になってアルキルアミノジイル(C1〜8)、置換アルキルアミノジイル(C1〜8); -アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-アルカンジイル(C1〜6)、または-置換アルカンジイル(C1〜6)-NZ2-置換アルカンジイル(C1〜6)となり、
ここで、
Z2は水素、アミン保護基、アシル(C6〜12)、置換アシル(C6〜12)、-C(O)O(CH2)nS-A3、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A3であり、
ここで、
A3はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000316
であり、
ここで、
A4はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり、ここでA4は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、および-OC(O)CH3ではない;
Z1は非存在であるか、水素であるか、または上記定義のようにY1と一緒になり;
R3およびZ2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンより選択され;
oは1、2、または3であり;
R4は水素、アルキル(C1〜12)、一価アミン保護基、または置換アルキル(C1〜12)であり;
R5、R6、およびR7はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4; または
アルキル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;
ここで、
X1はヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;かつ
X4はチオール保護基である;
R8はヒドロキシ、アミノ、もしくはメルカプト; または
アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであり;かつ
R9、R10、R11、およびR12はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョン; またはY2-R13より選択され;
ここで、
X1はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはヒドロキシ保護基であり;
X2およびX3は独立して水素、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、一価アミン保護基より選択されるか、または、X2およびX3が一緒になる場合は二価アミン保護基を形成し;
X4はアルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、またはチオール保護基であり;
Y2はアルカンジイル(C1〜12)または置換アルカンジイル(C1〜12)であり;かつ
R13はヒドロキシ、アミノ、メルカプト、-OX1、-NX2X3、もしくは-SX4、または
ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アルキルチオ(C1〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンである;
pおよびqはそれぞれ独立して1または2であり;かつ
Z3は水素、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、ホスフェート、もしくはメルカプト、または
アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、アミド(C1〜12)、もしくはこれらの基のいずれかの置換バージョンであるが、
但し、Y1は-NHMeまたは-NHCH2CH2NH2ではない。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
本開示の他の目的、特徴、および利点は以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかし、本開示の真意および範囲内の様々な変更および修正がこの詳細な説明から当業者に明らかになることから、本開示の特定の態様を示す詳細な説明および具体例が例示のみを目的として示されると理解すべきである。
[本発明1001]
下記式の化合物または薬学的に許容されるその塩:
2019089804.tif 000317
式中、
Y1は-O(CH2)mY'、-NH(CH2)mY'、-S(CH2)mY'、または-(CH2)mNR1R2であるか、あるいは、以下に定義のようにZ1と一緒になり、
ここで、
Y'はヒドロキシ、ハロ、メルカプト、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C≦12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、または置換アルキルアミノ(C1〜12)であり;
mは1、2、3、4、5、または6であり;かつ
R1およびR2はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル(C1〜12)、置換アルキル(C1〜12)、アルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、アラルキル(C7〜12)、置換アラルキル(C7〜12)、ヘテロアリール(C1〜12)、置換ヘテロアリール(C1〜12)、ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、置換ヘテロシクロアルキル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12); 一価アミン保護基、-C(O)O(CH2)nS-A1、-C(O)O(CH2)nS(O)-A1、または-C(O)O(CH2)nS(O)2-A1より選択され、
ここで、
A1はアリール(C6〜12)、置換アリール(C6〜12)、または
2019089804.tif 000318
であり、
ここで、
A2はアルケニル(C2〜12)、置換アルケニル(C2〜12)、アルキニル(C2〜12)、置換アルキニル(C2〜12)、アシル(C1〜12)、置換アシル(C1〜12)、アシルオキシ(C1〜12)、置換アシルオキシ(C1〜12)、アルコキシ(C1〜12)、置換アルコキシ(C1〜12)、アルキルアミノ(C1〜12)、置換アルキルアミノ(C1〜12)、ジアルキルアミノ(C2〜12)、または置換ジアルキルアミノ(C2〜12)であり; ここでA2は-CO2H、-CO2CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-NHCH