(57)【要約】      （修正有）【課題】患者、特に２型糖尿病を患う患者の心臓血管及び／又は代謝の健康状態の改善に有用な医薬剤形並びにその製造方法の提供。【解決手段】クロスカルメロースナトリウム又は微結晶性セルロースの少なくとも１つを含む固体剤形であって、活性成分が結晶性無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールである、固体剤形。活性成分であるピランは、ナトリウム−グルコース共輸送体１及びナトリウム−グルコース共輸送体２の二重阻害剤（「二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤」）としての作用を有し、第２の治療剤を更に含み、第２の治療剤が抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤又は食欲抑制剤である、固体剤形。好まくは第２治療剤がＤＰＤ−４阻害剤（例えばシタグリプチン、デュトグリプチン等）である、固体剤形。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＰＩとクロスカルメロースナトリウム又は微結晶性セルロースの少なくとも１つとを含む固体剤形であって、該ＡＰＩが結晶性無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールである、固体剤形。
【請求項２】
前記ＡＰＩが結晶性無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態１である、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項３】
前記ＡＰＩが結晶性無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態２である、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項４】
前記ＡＰＩが３００ｍｇ以下の量で存在する、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項５】
二酸化ケイ素を更に含む、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項６】
錠剤である、請求項１に記載の固体剤形。
【請求項７】
第２の治療剤を更に含み、該第２の治療剤が抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤又は食欲抑制剤である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の固体剤形。
【請求項８】
前記第２の治療剤がＤＰＰ−４阻害剤（例えばシタグリプチン、デュトグリプチン）である、請求項７に記載の固体剤形。
【請求項９】
ＡＰＩとクロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及び微結晶性セルロースの少なくとも１つとを含む顆粒であって、該ＡＰＩが（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールである、顆粒。
【請求項１０】
前記ＡＰＩが結晶性無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態１である、請求項９に記載の顆粒。
【請求項１１】
前記ＡＰＩが結晶性無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態２である、請求項９に記載の顆粒。
【請求項１２】
患者の心臓血管及び代謝の健康状態を改善するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の剤形の使用。
【請求項１３】
患者において糖尿病を治療するための請求項１〜８のいずれか一項に記載の剤形の使用。
【請求項１４】
前記患者が、第２の治療剤を服用したことがあるか、又は第２の治療剤を現在服用しており、該第２の治療剤が、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤又は食欲抑制剤である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記第２の薬剤がビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）である、請求項１４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．  発明の分野
本発明は、患者、特に２型糖尿病を患う患者の心臓血管及び／又は代謝の健康状態を改善する方法、並びに該方法において有用な化合物及び医薬組成物に関する。
【０００２】
本願は、２０１１年１月５日に出願された米国特許仮出願第６１／４３０，０２７号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
２．  背景
２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は、血清グルコースの上昇を特徴とする障害である。この疾患を患う患者において血清グルコースを低減させる方法の１つは、腎臓におけるグルコース再吸収を阻害することによるものである。グルコースはおよそ８ｇ／時間の速度で糸球体を通って濾過されて、ナトリウム−グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）を介して近位尿細管でほぼ完全に再吸収されるため、腎臓はグルコースの全体的な制御において重要な役割を果たす（非特許文献１）。ナトリウム−グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）は、１４個の膜貫通ドメインＳＧＬＴのうちの１つであり、糸球体で濾過されるグルコースの大部分を再吸収することに関与する。したがって、ＳＧＬＴ２の阻害は、Ｔ２ＤＭを治療するための合理的なアプローチである（非特許文献１）。
【０００４】
多数のＳＧＬＴ２阻害剤が報告されている。例えば、特許文献１、特許文献２及び特許文献３を参照されたい。それらのうちの１つであるダパグリフロジンは、Ｔ２ＤＭ患者へ投与され、有望な結果をもたらしてきた。特に、１４日間の研究において化合物に無作為に割り振られた患者は、プラセボと比較して空腹時血漿グルコースレベルの低減及び耐糖能の改善を示した（非特許文献１、５１３頁）。１２週間の研究では、化合物に対して無作為に割り振られた患者は、プラセボと比較して、ヘモグロビンＡ１ｃの改善、或る程度の体重減少、及び収縮期血圧の或る程度の改善を示した（非特許文献２）。
【０００５】
ＳＧＬＴ２の阻害剤の発見及び開発を目的とする製薬上の努力のほとんどは、「ＳＧＬＴ２輸送体に対して選択的な阻害剤を考案することに焦点が当てられてきた」（非特許文献３）。これは、機能的ＳＧＬＴ２遺伝子を欠いているヒトが、高い尿グルコース排泄を示すことは別として、通常の生活を送っているようである一方で、ＳＧＬＴ１遺伝子突然変異を有するヒトがグルコース−ガラクトース吸収不良に苦しんでいるという事実に少なくとも一部基づいているようである（非特許文献３）。ヒト腎臓でのみ発現されるＳＧＬＴ２と異なり、ＳＧＬＴ１は、小腸及び心臓でも発現される（非特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，４１４，１２６号
【特許文献２】米国特許第６，５５５，５１９号
【特許文献３】米国特許第７，３９３，８３６号
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Komoroski, B., et al., Clin Pharmacol Ther. 85(5):513-9(2009)
【非特許文献２】List, J.F., et al., Diabetes Care. 32(4):650-7(2009)
【非特許文献３】Washburn, W.N., Expert Opin. Ther. Patents 19(11):1485,1499,1486(2009)
【発明の概要】
【０００８】
３．  発明の概要
本発明は一部、患者の心臓血管及び／又は代謝の健康状態を改善する方法であって、安全かつ有効な量の、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
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【００１０】
の構造も有する（その様々な置換基が本明細書中で定義される）ナトリウム−グルコース共輸送体１及びナトリウム−グルコース共輸送体２の二重阻害剤（「二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤」）又はそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者へ投与することを含む、方法に関する。特定の実施の形態では、患者は、抗糖尿病剤、抗高血剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤又は食欲抑制剤のような別の治療剤を同時に服用している。
【００１１】
本発明の１つの実施の形態では、投与は、患者の血漿グルコースの減少をもたらす。１つの実施の形態では、投与は、患者における経口耐糖能の改善をもたらす。１つの実施の形態では、投与は、患者の食後血漿グルコースレベルを低下させる。１つの実施の形態では、投与は、患者の血漿フルクトサミンレベルを低下させる。１つの実施の形態では、投与は、患者のＨｂＡ１ｃレベルを低下させる。１つの実施の形態では、投与は、患者の血圧（例えば、収縮期血圧及び拡張期血圧）を低減させる。１つの実施の形態では、投与は、患者のトリグリセリドレベルを低減させる。
【００１２】
本発明の特定の実施の形態では、二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤は、式：
【００１３】
【化２】
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【００１４】
（式中、Ｒ１Ａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、アリール又は複素環であり、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロアルキル、複素環、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ６Ａ、ＯＲ６Ａ、ＳＲ６Ａ、ＳＯＲ６Ａ、ＳＯ２Ｒ６Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、又はＮＨＳＯ２Ｒ６Ａで
あり、Ｒ６Ａはそれぞれ独立して、アルキル、アリール又は複素環であり、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロアルキル、複素環、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ７Ａ、ＯＲ７Ａ、ＳＲ７Ａ、ＳＯＲ７Ａ、ＳＯ２Ｒ７Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ７Ａ）（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、又はＮＨＳＯ２Ｒ７Ａであり、Ｒ７Ａはそれぞれ独立して、アルキル、アリール又は複素環であり、ｍは１〜４であり、ｎは１〜３であり、ｐは０〜２であり、各アルキル、アリール、ヘテロアルキル又は複素環は、アルコキシ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル又はニトロのうちの１つ又は複数で必要に応じて置換される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１５】
特定の実施の形態では、安全かつ有効な量は、３００ｍｇ／日、又はそれ未満（例えば、２５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日若しくは５０ｍｇ／日、又はそれ未満）である。特定の患者は、糖尿病患者又は前糖尿病患者である。
【００１６】
４．  図面の簡単な説明
本発明の或る特定の態様は、図面を参照して理解することができる。
【００１７】
図１〜図１０は、２型真性糖尿病患者に対し１５０ｍｇ及び３００ｍｇの用量の（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールを溶液中で１日１回経口投与した、無作為化二重盲検プラセボ対照第２ａ相臨床試験から得られた結果を示す。図１１は、２型真性糖尿病患者に対し固体及び液体の両方の該化合物の経口剤形を投与した、第１相臨床試験から得られた結果を提示する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】第２ａ相研究の間のプラセボ群、並びに１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の治療群における患者の血漿グルコースレベルを示す図である。
【図２】研究の間に施された耐糖能試験における各群の平均結果を示す図である。
【図３】研究の間の各群の平均グルコース血漿レベルの曲線下面積（ＡＵＣ）を示す図である。
【図４】各群の平均恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ）値の結果を示す図である。測定値は、研究が始まる前に、及び更に２７日目に得た。
【図５】研究の間の各群の平均食後グルコースレベルの測定値を提示する図である。
【図６】研究の間の各群の平均血漿フルクトサミンレベルの測定値を提示する図である。
【図７】研究の間のヘモグロビンＡ１ｃレベルの各群の平均パーセントの変化を提示する図である。
【図８】ベースラインと比較した、研究の２８日目に測定した場合の各群の平均拡張期血圧の変化を示す図である。
【図９】ベースラインと比較した、研究の２８日目に測定した場合の各群の平均収縮期血圧の変化を示す図である。
【図１０】ベースラインと比較した、研究の２８日目に測定した場合の各群の平均動脈圧の変化を示す図である。
【図１１】第１相研究において決定される、２型真性糖尿病患者の総ＧＬＰ−１レベルに対する（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの２つの固体配合物（６×５０ｍｇ錠又は２×１５０ｍｇ錠）及び液体配合物のうちの１つの単回投与の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
５．  詳細な説明
本発明は、２型真性糖尿病患者に対し１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の用量の本発明の化合物を液体中で経口投与した、無作為化二重盲検プラセボ対照第２ａ相臨床試験から得られた知見に一部基づくものである。該化合物は、下記構造を有する（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールであった：
【００２０】
【化３】
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【００２１】
本発明は、上記化合物の液体剤形と固体剤形とを比較する、無作為化二重盲検プラセボ対照第１相臨床試験から得られた知見に更に基づくものである。
【００２２】
５．１．  定義
特に明示のない限り、「約」という用語は数値と関連して使用される場合、その値が値を求める又は導く際に伴う誤差（例えば標準誤差）を含むものとみなされることを意味する。
【００２３】
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２〜２０（例えば、２〜１０又は２〜６）個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐鎖及び／又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル及び３−デセニルが挙げられる。
【００２４】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１〜２０（例えば、１〜１０又は１〜４）個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖及び／又は環式（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は単環式又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分の更なる例は直鎖部分、分岐鎖部分及び／又は環式部分（例えば、１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分
を含む。
【００２６】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２７】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２８】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２９】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２〜２０（例えば、２〜２０又は２〜６）個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐鎖又は環式の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル及び９−デシニルが挙げられる。
【００３０】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、炭素原子及び水素原子から構成される芳香環、又は芳香族若しくは部分芳香族の環系を意味する。アリール部分はともに結合又は融合した複数の環を含んでいてもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン及びトリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したアリール部分を意味する。
【００３２】
特に明示のない限り、「二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤」という用語は、約７５、５０又は２５未満のＳＧＬＴ１  ＩＣ５０対ＳＧＬＴ２  ＩＣ５０の比を有する化合物を表す。
【００３３】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００３４】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置き換えられたアルキル部分（例えば、直鎖、分岐鎖又は環式）を表す。
【００３５】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子のうちの少なくとも１つがヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）で置き換えられたアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」
という用語は、アルキル部分と結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００３７】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ又はＳ）から構成される芳香族、部分芳香族、又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、ともに融合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含み得る。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル及びバレロラクタミルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合した複素環部分を表す。
【００３９】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。
【００４０】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００４１】
特に明示のない限り、「管理する（manage）」、「管理すること（managing）」及び「管理（management）」という用語は、特定の疾患若しくは障害に既に罹患した患者において疾患若しくは障害の再発を予防すること、及び／又は疾患若しくは障害に罹患している患者が寛解期にある時間を延長させることを包含する。この用語は、疾患若しくは障害の閾値、発症及び／若しくは継続期間を調節すること、又は患者の疾患若しくは障害に対する応答の仕方を変えることを包含する。
【００４２】
特に明示のない限り、「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基（無機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む）から調製される塩を表す。好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから生成される有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な非毒性の酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。具体的な非毒性酸としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及びメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、塩の具体例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる。他のものも当該技術分野において既知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton
PA: 1990）、及びRemington: The Science and Practice of Pharmacy（第１９版、Mack
Publishing, Easton PA: 1995）を参照されたい。
【００４３】
特に明示のない限り、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」及
び「予防（prevention）」という用語は、疾患又は障害の重症度を抑制するか又は低減させる、患者が特定の疾患又は障害に罹患し始める前に行う処置を意図する。換言すると、この用語は予防法を包含する。
【００４４】
特に明示のない限り、化合物の「予防的に有効な量」は、疾患若しくは病態、若しくは疾患若しくは病態に関連する１つ若しくは複数の症状を予防するのに、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の「予防的に有効な量」は、単独で又は他の作用物質と組み合わせて、疾患の予防において予防的利点をもたらす治療剤の量を意味する。「予防的に有効な量」という用語は、予防法を全体的に改善するか、又は別の予防剤の予防的な有効性を高める量を包含し得る。
【００４５】
特に明示のない限り、「ＳＧＬＴ１  ＩＣ５０」という用語は、以下の実施例に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ１阻害アッセイを使用して決定した化合物のＩＣ５０である。
【００４６】
特に明示のない限り、「ＳＧＬＴ２  ＩＣ５０」という用語は、以下の実施例に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ２阻害アッセイを使用して決定した化合物のＩＣ５０である。
【００４７】
特に明示のない限り、「置換される（substituted）」という用語は、化学的な構造又
は部分を説明するために使用する場合、水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えば、メトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、酸素（すなわち、オキソ基をもたらす）、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、スルホニル（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）、スルホキシド、チオール（例えば、スルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等の（ただし、これらに限定されない）原子、化学的部分又は官能基で置換される、その構造又は部分の誘導体を表す。特定の実施形態では、「置換される」という用語は、水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルコキシ、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、アミン（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第１級、第２級及び第３級のアミン）、アリール、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、ハロ、ハロアルキル（例えば、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、イミン（第１級及び第２級）、イソシアネート、イソチオシアネート、チオール（例えば、スルフヒドリル、チオエーテル）又は尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）で置換される、その構造又は部分の誘導体を表す。
【００４８】
特に明示のない限り、化合物の「治療的に有効な量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点をもたらすのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ若しくは複数の症状を遅延させる若しくは最小限に抑えるのに十分な量である。化合物の「治療的に有効な量」は、疾患又は病態の治療又は管理に治療的利点をもたらす、単独の又は他の療法と組み合わせた治療剤の量を意味する。「治療的に有効な量」という用語は、療法を全体的に改善するか、疾患若しくは病態の症状若しくは原因を低減させる若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的な有効性を高める量を包含し得る。
【００４９】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」及び「
治療（treatment）」という用語は、疾患若しくは障害の重症度を低減させるか、又は疾
患若しくは障害の進行を遅延若しくは減速させる、患者が特定の疾患又は障害に罹患している間に行う処置を意図する。
【００５０】
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられるが、こ
れらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等の（such as
）」という用語は、「等の（ただし、これらに限定されない）」という用語と同じ意味を有する。
【００５１】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞を修飾するものとして解釈される。例えば、「必要に応じて置換されるアルキル、アリール又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されるアルキル、必要に応じて置換されるアリール、又は必要に応じて置換されるヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００５２】
より大きい化合物の一部分を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合に一般的に与えられる名称、又はそのラジカルに一般的に与えられる名称を使用して本明細書に記載されることがあることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語には、他の化学的部分と結合した部分を記載するのに使用する場合に、同じ意味が与えられる。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句には同じ意味が与えられ、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール及びピリジン−４−オールが包含される。
【００５３】
或る構造又は或る構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、その構造又はその構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることにも留意すべきである。さらに、原子価が満たされていない図で示された任意の原子はこの原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線と一本の実線とが平行して示された化学結合は、原子価が許容する場合、単結合及び二重結合の両方（例えば、芳香族結合）を包含する。
【００５４】
５．２  化合物
本発明は一部、式：
【００５５】
【化４】
2019048866.tif 000006
【００５６】
（式中、Ａは、必要に応じて置換されるアリール、シクロアルキル又は複素環であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３であり、ＸがＯである場合はＲ１はＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ又はＮ（Ｒ１Ａ）２であり、ＸがＳである場合はＲ１は水素、ＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ又はＳＯ２Ｒ１Ａであり、ＸがＮＲ３である場合はＲ１はＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ又はＲ１Ａであり、Ｒ１Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ２は、フルオロ又はＯＲ２Ａであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール又はアリールであり、Ｒ３は水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＣＯ２Ｒ３Ａ、ＣＯＮ（Ｒ３Ｂ）２又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ３Ａはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキル又はアリールであり、Ｒ３Ｂはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されるアルキル若しくはアリールである）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩でもある二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤を含む組成物、並びに該阻害剤を使用する方法に関する。これらの化合物は、当該技術分野で既知の方法によって調製することができる。例えば、米国特許出願公開第２００８０１１３９２２号及び同第２００８０２２１１６４号を参照されたい。
【００５７】
特定の化合物は、式：
【００５８】
【化５】
2019048866.tif 000007
【００５９】
の化合物である。
【００６０】
幾つかの化合物は、式：
【００６１】
【化６】
2019048866.tif 000008
【００６２】
の化合物である。
【００６３】
幾つかの化合物は、式：
【００６４】
【化７】
2019048866.tif 000009
【００６５】
の化合物である。
【００６６】
本発明の一実施形態は、式：
【００６７】
【化８】
2019048866.tif 000010
【００６８】
（式中、Ａは、必要に応じて置換されるアリール、シクロアルキル又は複素環であり、Ｂは、必要に応じて置換されるアリール、シクロアルキル又は複素環であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＲ３であり、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲ４、（Ｃ（Ｒ５）２）ｐ、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−ＯＣ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ、又は（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑであり、ＸがＯである場合はＲ１はＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ又はＮ（Ｒ１Ａ）２であり、ＸがＳである場合はＲ１は水素、ＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ又はＳＯ２Ｒ１Ａであり、ＸがＮＲ３である場合はＲ１はＯＲ１Ａ、ＳＲ１Ａ、ＳＯＲ１Ａ、ＳＯ２Ｒ１Ａ又はＲ１Ａであり、Ｒ１Ａはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ２は、フルオロ又はＯＲ２Ａであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール又はアリールであり、Ｒ３は水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、ＣＯ２Ｒ３Ａ、ＣＯＮ（Ｒ３Ｂ）２又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ３Ａはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキル又はアリールであり、Ｒ３Ｂはそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されるアルキル若しくはアリールであり、Ｒ４はそれぞれ独立して、水素又は必要に応じて置換されるアルキルであり、Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ＯＲ５Ａ、ＳＲ５Ａ又は必要に応じて置換されるアルキルであり、Ｒ５Ａはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキルであり、ｐは０〜３であり、ｑはそれぞれ独立して、０〜２である）
の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を包含する。
【００６９】
特定の化合物は、式：
【００７０】
【化９】
2019048866.tif 000011
【００７１】
の化合物である。
【００７２】
幾つかの化合物は、式：
【００７３】
【化１０】
2019048866.tif 000012
【００７４】
の化合物である。
【００７５】
幾つかの化合物は、式：
【００７６】
【化１１】
2019048866.tif 000013
【００７７】
の化合物である。
【００７８】
幾つかの化合物は、式：
【００７９】
【化１２】
2019048866.tif 000014
【００８０】
（式中、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ６Ａ、ＯＲ６Ａ、ＳＲ６Ａ、ＳＯＲ６Ａ、ＳＯ２Ｒ６Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｒ６Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ６Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ６Ａ又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ６Ａはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキル、アリール又は複素環であり、Ｒ７はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ≡ＣＲ７Ａ、ＯＲ７Ａ、ＳＲ７Ａ、ＳＯＲ７Ａ、ＳＯ２Ｒ７Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｒ７Ａ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮ（Ｒ７Ａ）（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ（Ｒ７Ａ）、ＣＯＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、ＮＨＳＯ２Ｒ７Ａ又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ７Ａはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキル、アリール又は複素環であり、ｍは１〜３であり、ｎは１〜３である）
の化合物である。
【００８１】
幾つかの化合物は、式：
【００８２】
【化１３】
2019048866.tif 000015
【００８３】
の化合物である。 
【００８４】
幾つかの化合物は、式：
【００８５】
【化１４】
2019048866.tif 000016
【００８６】
の化合物である。 
【００８７】
幾つかの化合物は、式：
【００８８】
【化１５】
2019048866.tif 000017
【００８９】
の化合物である。 
【００９０】
本発明の一実施形態は、式：
【００９１】
【化１６】
2019048866.tif 000018
【００９２】
（式中、Ａは、必要に応じて置換されるアリール、シクロアルキル又は複素環であり、Ｘは、Ｏ又はＮＲ３であり、Ｒ２は、フルオロ又はＯＲ２Ａであり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃはそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されるアルキル、Ｃ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール又はアリールであり、Ｒ３は、水素又は必要に応じて置換されるアルキル、アリール若しくは複素環であり、Ｒ８は、水素又はＣ（Ｏ）Ｒ８Ａであり、Ｒ８Ａは、水素又は必要に応じて置換されるアルキル、アルコキシ若しくはアリールであり、Ｒ９Ａ及びＲ９Ｂはそれぞれ独立して、ＯＲ９Ｃ若しくはＳＲ９Ｃであるか、又は一緒にＯ、Ｓ若しくはＮＲ９Ｃをもたらし、Ｒ９Ｃはそれぞれ独立して、必要に応じて置換されるアルキル、アリール又は複素環である）
の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を包含する。
【００９３】
本明細書中に開示される様々な式に関して、適用可能であれば、本発明の特定の化合物は、Ａが必要に応じて置換される６員のアリール又は複素環であるようなものである。他の場合では、Ａは、必要に応じて置換される５員複素環である。幾つかの場合では、Ａは、必要に応じて置換される融合二環式複素環である。
【００９４】
幾つかの場合では、Ｂは、必要に応じて置換される６員のアリール又は複素環である。他の場合では、Ｂは、必要に応じて置換される５員複素環である。他の場合では、Ｂは、必要に応じて置換される融合二環式複素環である。
【００９５】
幾つかの場合では、ＸはＯである。他の場合では、ＸはＳである。他の場合では、ＸはＮＲ３である。
【００９６】
幾つかの場合では、Ｙは（Ｃ（Ｒ４）２）ｐであり、例えば、ｐは１である。幾つかの場合では、Ｙは、（Ｃ（Ｒ５）２）ｑ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ（Ｒ５）２）ｑであり、例えば、ｑはそれぞれ独立して、０又は１である。
【００９７】
幾つかの場合では、Ｒ１はＯＲ１Ａである。他の場合では、Ｒ１はＳＲ１Ａである。他の場合では、Ｒ１はＳＯＲ１Ａである。他の場合では、Ｒ１はＳＯ２Ｒ１Ａである。他の場合では、Ｒ１はＮ（Ｒ１Ａ）２である。他の場合では、Ｒ１は水素である。他の場合では、Ｒ１はＲ１Ａである。
【００９８】
幾つかの場合では、Ｒ１Ａは水素である。他の場合では、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されるアルキル（例えば、必要に応じて置換される低級アルキル）である。
【００９９】
幾つかの場合では、Ｒ２はフルオロである。他の場合では、Ｒ２はＯＲ２Ａである。
【０１００】
幾つかの場合では、Ｒ２Ａは水素である。
【０１０１】
幾つかの場合では、Ｒ２Ｂは水素である。
【０１０２】
幾つかの場合では、Ｒ２Ｃは水素である。
【０１０３】
幾つかの場合では、Ｒ３は水素である。他の場合では、Ｒ３は必要に応じて置換される低級アルキル（例えば、必要に応じて置換されるメチル）である。
【０１０４】
幾つかの場合では、Ｒ４は、水素又は必要に応じて置換される低級アルキルである。
【０１０５】
幾つかの場合では、Ｒ５はそれぞれ、水素又は必要に応じて置換される低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ＣＦ３）である。
【０１０６】
幾つかの場合では、Ｒ６は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ＯＲ６Ａ又は必要に応じて置換される低級アルキル（例えば、必要に応じてハロゲン化されるメチル、エチル又はイソプロピル）である。幾つかの場合では、Ｒ６は水素である。幾つかの場合では、Ｒ６はハロゲン（例えば、クロロ）である。幾つかの場合では、Ｒ６はヒドロキシルである。幾つかの場合では、Ｒ６はＯＲ６Ａ（例えば、メトキシ、エトキシ）である。幾つかの場合では、Ｒ６は必要に応じて置換されるメチル（例えば、ＣＦ３）である。
【０１０７】
幾つかの場合では、Ｒ７は、水素、Ｃ≡ＣＲ７Ａ、ＯＲ７Ａ又は必要に応じて置換される低級アルキル（例えば、必要に応じてハロゲン化されるメチル、エチル又はイソプロピル）である。幾つかの場合では、Ｒ７は水素である。幾つかの場合では、Ｒ７はＣ≡ＣＲ７Ａであり、Ｒ７Ａは例えば、必要に応じて置換される（例えば、低級アルキル又はハロゲンで置換される）単環式アリール又は複素環である。幾つかの場合では、Ｒ７は、ＯＲ７Ａ（例えば、メトキシ、エトキシ）である。幾つかの場合では、Ｒ７はアセチレニル又は必要に応じて置換されるメチル若しくはエチルである。
【０１０８】
本発明の特定の化合物は、式：
【０１０９】
【化１７】
2019048866.tif 000019
【０１１０】
の化合物である。
【０１１１】
他の化合物は、式：
【０１１２】
【化１８】
2019048866.tif 000020
【０１１３】
の化合物である。
【０１１４】
他の化合物は、式：
【０１１５】
【化１９】
2019048866.tif 000021
【０１１６】
の化合物である。
【０１１７】
他の化合物は、式：
【０１１８】
【化２０】
2019048866.tif 000022
【０１１９】
の化合物である。
【０１２０】
他の化合物は、式：
【０１２１】
【化２１】
2019048866.tif 000023
【０１２２】
の化合物である。
【０１２３】
他の化合物は、式：
【０１２４】
【化２２】
2019048866.tif 000024
【０１２５】
の化合物である。
【０１２６】
式Ｉ（ａ）〜式Ｉ（ｄ）の特定の化合物では、ＸはＯである。他の場合では、ＸはＳである。他の場合では、ＸはＮＲ３であり、Ｒ３は例えば、水素である。式Ｉ（ａ）〜式Ｉ（ｆ）の特定の化合物では、Ｒ１Ａは水素である。他の場合では、Ｒ１Ａは、必要に応じて置換されるメチル又はエチルである。
【０１２７】
本発明の特定の化合物としては、以下のものが挙げられる：
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルスルホニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−２，３，４，５−テトラオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−イソプロポキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−Ｎ−プロピル−アセトアミド；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−５−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２，３，４，５−テトラヒドロキシ−ペンタナールオキシム；
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−オンオキシム；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−５−フルオロ−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４−ジオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−フェニル］−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
酢酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メタンスルホニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル；（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸アリルアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３，４，５−トリオール；（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジルオキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（４’−エトキシ−ビフェニル−３−イル）−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−メトキシ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−プロピルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−イミダゾール−１−イル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ｝−酢酸メチルエステル；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（５−メチル−チアゾール−２−イルアミノ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−フェノキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
Ｎ−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド；
酢酸（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−２−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３−イルエステル；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−フェノキシ）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−メトキシ−ベンゼンスルフィニル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−ヒドロキシ−エチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−メルカプト−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
［２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−フェニル］−（４−エトキシ−フェニル）−メタノン；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−４−メチル−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−｛（４−エトキシ−フェニル）−［（Ｚ）−プロピルイミノ］−メチル｝−フェニル）−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（ピリミジン−５−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（２，６−ジメトキシ−ピリミジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２−｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルスルファニル｝−アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（フラン−２−イルメチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［（４−エトキシ−フェニル）−イミノ−メチル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛３−［（４−エトキシ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸アリルアミド；
Ｎ−（２−｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルスルファニル｝−エチル）−アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２，２，２−トリフルオロ−エチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［１−（４−エトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−エチル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
ジメチル−チオカルバミン酸Ｏ−｛４−［２−クロロ−５−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ベンジル］−フェニル｝エステル；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−｛３−［１−（４−エトキシ−フェニル）−エチル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；ジエチル−ジチオカルバミン酸（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルエステル；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−クロロ−３−｛４−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）オキシ］−ベンジル｝−フェニル）−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−エタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（４−クロロ−３−｛４−ヒドロキシ−３−［１−（２−メチルアミノ−エチル）−アリル］−ベンジル｝−フェニル）−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メタンスルフィニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−
ベンジル）−フェニル］−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛３−［４−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−ベンジル］−４−クロロ−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−｛４−クロロ−３−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンジル］−フェニル｝−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−イソブチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（２−メチル−テトラヒドロ−フラン−３−イルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（Ｒ）−２−アミノ−３−｛（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルスルファニル｝−プロピオン酸；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−シクロペンチルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−シクロヘキシルスルファニル−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−（３−メチル−ブチルスルファニル）−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−［３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−メトキシ−テトラヒドロ−ピラン−３，４，５−トリオール；
１−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−エタノン；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
２−｛（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−１−イル｝−アセトアミド；
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−１−イソブチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［４−クロロ−３−（４−エトキシ−ベンジル）−フェニル］−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３，４，５−トリオール；
及びそれらの薬学的に許容される塩。
【０１２８】
特定の二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール及びその薬学的に許容される塩である。本出願人
らは、この化合物のＳＧＬＴ１  ＩＣ５０：ＳＧＬＴ２  ＩＣ５０比が約２０であることを見出した。この化合物の結晶性固体形態は、国際公開第２０１０／００９１９７号に記載されており、無水形態１及び無水形態２を含む。
【０１２９】
結晶性無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態１は、約１２４℃に示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱を有する。この場合、「約」という用語は±５．０℃を意味する。一実施形態では、該形態は約４．０度、８．１度、９．８度、１４．０度及び／又は１９．３度の２θのうちの１つ又は複数にピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを与える。この場合、「約」という用語は±０．３度を意味する。
【０１３０】
結晶性無水形態２は約１３４℃にＤＳＣ吸熱を有する。この場合、「約」という用語は±５．０℃を意味する。一実施形態では、該形態は約４．４度、４．８度、１４．５度、１４．７度、１５．５度、２１．２度、２２．１度及び／又は２３．８度の２θのうちの１つ又は複数にピークを有するＸＲＰＤパターンを与える。この場合、「約」という用語は±０．３度を意味する。
【０１３１】
５．３．  使用方法
本発明は、患者の心臓血管及び／又は代謝の健康状態を改善する方法であって、安全かつ有効な量の本発明の二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤を、それを必要とする患者へ投与することを含む、方法を包含する。
【０１３２】
かかる改善を必要とする患者としては、アテローム動脈硬化症、心臓血管疾患、糖尿病（１型及び２型）、血液濃縮に関連した障害（例えば、血色素症、真性赤血球増加症）、高血糖症、高血圧、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、脂質障害、肥満症、腎不全（例えば、ステージ１、ステージ２又はステージ３の腎不全）及びＸ症候群のような疾患又は障害を患う者が挙げられる。特定の患者は、２型真性糖尿病を患っているか、又は２型真性糖尿病を患うリスクがある。
【０１３３】
本発明の一実施形態では、投与は、患者の血漿グルコースの減少をもたらす。一実施形態では、投与は、患者における経口耐糖能の改善をもたらす。一実施形態では、投与は、患者の食後血漿グルコースレベルを低下させる。一実施形態では、投与は、患者の血漿フルクトサミンレベルを低下させる。一実施形態では、投与は、患者のＨｂＡ１ｃレベルを低下させる。一実施形態では、投与は、患者の血圧（例えば、収縮期血圧及び拡張期血圧）を低減させる。一実施形態では、投与は、患者のトリグリセリドレベルを低減させる。
【０１３４】
特定の実施形態では、患者は、別の治療剤を同時に服用している。他の治療剤としては、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤及び食欲抑制剤を含む上述の障害の治療に有用な既知の治療剤が挙げられる。
【０１３５】
適切な抗糖尿病剤の例としては、ビグアニド（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進物質及びインスリン感作物質を含む）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミド及びグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組合せ（例えば、グルコバンス）、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）又はＧＬＰ−１受容体の他のアゴニスト、及びジペプ
チジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤が挙げられる。
【０１３６】
メグリチニドの例としては、ナテグリニド（Novartis）及びＫＡＤ１２２９（PF/Kissei）が挙げられる。
【０１３７】
チアゾリジンジオンの例としては、MitsubishiのＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号に開示）、Glaxo-WelcomeのＧＬ−２６２５７０、エングリタゾン（ＣＰ−
６８７２２、Pfizer）、ダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Pfizer）、イサグリタゾン（MIT/J&J）、ＪＴＴ−５０１（JPNT/P&U）、Ｌ−８９５６４５（Merck）、Ｒ−１１９７０２（Sankyo/WL）、ＮＮ−２３４４（Dr.Reddy/NN）又はＹＭ−４４０（Yamanouchi）が挙げられる。
【０１３８】
ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲα／γ二重アゴニストの例としては、ムラグリチザル（muraglitizar）、ペリグリタザル（peliglitazar）、ＡＲ−Ｈ０３９２４２（Astra/Zeneca）、ＧＷ−４０９５４４（Glaxo-Wellcome）、ＧＷ−５０１５１６（Glaxo-Wellcome）、ＫＲＰ２９７（Kyorin Merck）、並びにMurakami et al, Diabetes 47, 1841-1847(1998)、国際公開第０１／２１６０２号及び米国特許第６，６５３，３１４号に開示されるものが挙げられる。
【０１３９】
ａＰ２阻害剤の例としては、米国特許出願第０９／３９１，０５３号（１９９９年９月７日に出願された）及び米国特許出願第０９／５１９，０７９号（２０００年３月６日に出願された）に開示されるもの（本明細書中で記述されるような投与量を用いる）が挙げられる。
【０１４０】
ＤＰＰ４阻害剤の例としては、シタグリプチン（Ｊａｎｉｕｖｉａ（登録商標）、Merck）、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）、Novartis）、サクサグリプチン（
Ｏｎｇｌｙｚａ（登録商標）、ＢＭＳ−４７７１１８）、リナグリプチン（ＢＩ−１３５６）、デュトグリプチン（dutogliptin）（ＰＨＸ１１４９Ｔ）、ゲミグリプチン（LG Life Sciences）、アログリプチン（ＳＹＲ−３２２、Takeda）、国際公開第９９／３８５
０１号、国際公開第９９／４６２７２号、国際公開第９９／６７２７９号（PROBIODRUG）、国際公開第９９／６７２７８号（PROBIODRUG）及び国際公開第９９／６１４３１号（PROBIODRUG）に開示されるもの、Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999により開示されるようなＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（１−［［［２−［（５−シアノピリ
ジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル]−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジ
ン（Novartis）、ＴＳＬ−２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540によって開示）、Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, pp 1163-1166及び2745-2748 (1996)により開示されるような２−シアノピロリジド及び４
−シアノピロリジド、米国特許出願第１０／８９９，６４１号、国際公開第０１／８６８６０３号及び米国特許第６，３９５，７６７号に開示される化合物（上述の参照文献で記述されるような投与量を用いる）が挙げられる。
【０１４１】
抗高血糖剤の例としては、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１（１〜３６）アミド、ＧＬＰ−１（７〜３６）アミド、ＧＬＰ−１（７〜３７）（米国特許第５，６１４，４９２号に開示されるような）、エクセナチド（Amylin／Lilly）、ＬＹ−
３１５９０２（Lilly）、リラグルチド（NovoNordisk）、ＺＰ−１０（Zealand Pharmaceuticals A/S）、ＣＪＣ−１１３１（Conjuchem Inc）、及び国際公開第０３／０３３６７１号に開示される化合物が挙げられる。
【０１４２】
脂質低下剤の例としては、ＭＴＰ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スクア
レンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ＡＣＡＴ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤、ＬＤＬ受容体活性の上方調節因子、胆汁酸捕捉剤、コレステロールエステル転送タンパク質（例えば、ＣＰ−５２９４１４（Pfizer）及びＪＴＴ−７０５（Akros Pharma）のようなＣＥＴＰ阻害剤）並びにニコチン酸及びその誘導体が挙げられる。
【０１４３】
ＭＴＰ阻害剤の例としては、米国特許第５，５９５，８７２号、米国特許第５，７３９，１３５号、米国特許第５，７１２，２７９号、米国特許第５，７６０，２４６号、米国特許第５，８２７，８７５号、米国特許第５，８８５，９８３号及び米国特許第５，９６２，４４０号に開示されるものが挙げられる。
【０１４４】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例としては、米国特許第３，９８３，１４０号に開示されるようなメバスタチン及び関連化合物、米国特許第４，２３１，９３８号に開示されるようなロバスタチン（メビノリン）及び関連化合物、米国特許第４，３４６，２２７号に開示されるようなプラバスタチン及び関連化合物、米国特許第４，４４８，７８４号及び同第４，４５０，１７１号に開示されるようなシムバスタチン及び関連化合物が挙げられる。本明細書中で用いられ得る他のＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては、米国特許第５，３５４，７７２号に開示されるフルバスタチン、米国特許第５，００６，５３０号及び同第５，１７７，０８０号に開示されるようなセリバスタチン、米国特許第４，６８１，８９３号、同第５，２７３，９９５号、同第５，３８５，９２９号及び同第５，６８６，１０４号に開示されるようなアトルバスタチン、米国特許第５，０１１，９３０号に開示されるようなアタバスタチン（Nissan/Sankyoのニスバスタチン（ＮＫ−１
０４））、米国特許第５，２６０，４４０号に開示されるようなビサスタチン（Shionogi-Astra/Zeneca（ＺＤ−４５２２））、及び米国特許第５，７５３，６７５号に開示され
る関連スタチン化合物、米国特許第４，６１３，６１０号に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のピラゾール類縁体、ＰＣＴ出願国際公開第８６／０３４８８号に開示されるようなメバロノラクトン誘導体のインデン類縁体、米国特許第４，６４７，５７６号に開示されるような６−［２−（置換−ピロール−１−イル）−アルキル）ピラン−２−オン及びその誘導体、SearleのＳＣ−４５３５５（３置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願国際公開第８６／０７０５４号に開示されるようなメバロノラクトンのイミダゾール類縁体、仏国特許第２，５９６，３９３号に開示されるような３−カルボキシ−２−ヒドロキシ−プロパン−リン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示されるような２，３−二置換ピロール、フラン及びチオフェン誘導体、米国特許第４，６８６，２３７号に開示されるようなメバロノラクトンのナフチル類縁体、米国特許第４，４９９，２８９号に開示されるようなオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願公開第０１４２１４６号に開示されるようなメビノリン（ロバスタチン）のケト類縁体、並びに米国特許第５，５０６，２１９号及び同第５，６９１，３２２号に開示されるようなキノリン及びピリジン誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
脂質低下剤の例としては、プラバスタチン、ロバスタチン、シムバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチン及びＺＤ−４５２２が挙げられる。
【０１４６】
ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼを阻害するのに有用なホスフィン酸化合物の例としては、英国特許第２２０５８３７号に開示されるものが挙げられる。
【０１４７】
スクアレンシンテターゼ阻害剤の例としては、米国特許第５，７１２，３９６号に開示されるα−ホスホノ−スルホネート、Biller et al., J. Med. Chem. 1988, Vol.31, No.10, pp 1869-1871により開示されるもの（イソプレノイド（ホスフィニル−メチル）ホスホネートを含む）、並びに例えば米国特許第４，８７１，７２１号及び同第４，９２４，
０２４号並びにBiller, S.A., et al., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)に開示されるような他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤が挙げられる。
【０１４８】
本明細書における使用に適した更なるスクアレンシンテターゼ阻害剤の例としては、P.
Ortiz de Montellano et al., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249により開示されるテ
ルペノイドピロホスフェート、Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1291-1293により開示されるようなファルネシルジホスフェート類縁体Ａ及びプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類縁体、McClard, R.W. et al., J.A.C.S., 1987, 109,
5544により報告されるホスフィニルホスホネート、並びにCapson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16,
17, 40-43, 48-51, Summaryにより報告されるシクロプロパンが挙げられる。
【０１４９】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得るフィブリン酸誘導体の例としては、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブレート、シプロフィブレート、クリノフィブレート等、プロブコール及び関連化合物（米国特許第３，６７４，８３６号に開示されるような）（プロブコール及びゲムフィブロジルが好ましい）、コレスチラミン、コレスチポール及びＤＥＡＥ−セファデックス（セコレックス、ポリセキシド）のような胆汁酸捕捉剤、並びにリポスタビル（Rhone-Poulenc）、Ｅｉｓａｉ  Ｅ−
５０５０（Ｎ置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ＳＰＣ、Roche
）、アミノシクロデキストリン（田辺製薬）、味の素のＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（Sumitomo）、Sandozの５８−０３５、American CyanamidのＣＬ−２７７
，０８２及びＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、ポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体（米国特許第４，７５９，９２３号に開示されるようなもの）、第４級アミンポリ（ジアリルジメチルアンモニウムクロリド）及びイオネン（米国特許第４，０２７，００９号に開示されるようなもの）並びに他の既知の血清コレステロール低下剤が挙げられる。
【０１５０】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得るＡＣＡＴ阻害剤の例としては、Drug of the Future 24, 9-15 (1999)（アバシミブ）、Nicolosi et al., Atherosclerosis(Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85、Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30、Smith, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50、Krause et al., Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla、Sliskovic et al., Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25、Stout et al., Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62に開示されるもの、又はＴＳ−９６２（大正製薬株
式会社）が挙げられる。
【０１５１】
脂質低下剤の例としては、ＭＤ−７００（大正製薬株式会社）及びＬＹ２９５４２７（Eli Lilly）のようなＬＤ２受容体活性の上方調節因子が挙げられる。
【０１５２】
コレステロール吸収阻害剤の例としては、ＳＣＨ４８４６１（Schering-Plough）並び
にAtherosclerosis 115, 45-63 (1995)及びJ. Med. Chem. 41, 973 (1998)に開示される
ものが挙げられる。
【０１５３】
回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害剤の例としては、Drugs of the Future, 24, 425-430
(1999)に開示されるような化合物が挙げられる。
【０１５４】
リポキシゲナーゼ阻害剤の例としては、１５−リポキシゲナーゼ（１５−ＬＯ）阻害剤
、例えば国際公開第９７／１２６１５号に開示されるようなベンゾイミダゾール誘導体、国際公開第９７／１２６１３号に開示されるような１５−ＬＯ阻害剤、国際公開第９６／３８１４４号に開示されるようなイソチアゾロン、並びにSendobry et al., Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206及びCornicelli et al., Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20に開示されるような１５−ＬＯ阻害剤が挙げられる。
【０１５５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した抗高血圧剤の例としては、βアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型及びＴ型、例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピン及びミベフラジル）、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタミド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン並びに米国特許第５，６１２，３５９号及び同第６，０４３，２６５号に開示される化合物）、二重ＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、国際公開第００／０１３８９号に開示される化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラト及びゲモパトリラト）及びニトレートが挙げられる。
【０１５６】
抗肥満剤の例としては、β３アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（及びドーパミン）再取込み阻害剤、甲状腺受容体β薬、５ＨＴ２Ｃアゴニスト（例えば、Ａｒｅｎａ  ＡＰＤ−３５６）；ＭＣＨＲ１アンタゴニスト（例えば、SynapticのＳＮＡＰ−７９４１及びTakedaのＴ−２２６９２６）、メラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト（例えば、SynapticのＳＮＡＰ−７９４１及びTakedaのＴ−２２６９２６）、ゲラニン受容体モジュレータ、オレキシンアンタゴニスト、ＣＣＫアゴニスト、ＮＰＹ１又はＮＰＹ５アンタゴニスト、ＮＰＹ２及びＮＰＹ４モジュレータ、コルチコトロピン放出因子アゴニスト、ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレータ、１１−β−ＨＳＤ−１阻害剤、アジノペクチン受容体モジュレータ、モノアミン再取込み阻害剤又は放出剤、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ、例えばRegeneronによるＡＸＯＫＩＮＥ）、ＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）、レプチン及
びレプチン受容体モジュレータ、カンナビノイド−１受容体アンタゴニスト（例えば、ＳＲ−１４１７１６（Sanofi）又はＳＬＶ−３１９（Solvay））及び／又は食欲抑制剤が挙げられる。
【０１５７】
β３アドレナリンアゴニストの例としては、ＡＪ９６７７（Takeda／Dainippon）、Ｌ
７５０３５５（Merck）若しくはＣＰ３３１６４８（Pfizer）又は米国特許第５，５４１
，２０４号、同第５，７７０，６１５号、同第５，４９１，１３４号、同第５，７７６，９８３号及び同第５，４８８，０６４号に開示されるような他の既知のβ３アゴニストが挙げられる。
【０１５８】
リパーゼ阻害剤の例としては、オルリスタット及びＡＴＬ−９６２（Alizyme）が挙げ
られる。
【０１５９】
セロトニン（及びドーパミン）再取込み阻害剤（又はセロトニン受容体アゴニスト）の例としては、ＢＶＴ−９３３（Biovitrum）、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）及びアキソキン（Regeneron）が挙げられる。
【０１６０】
甲状腺受容体β化合物の例としては、国際公開第９７／２１９９３号（U. Cal SF）、
国際公開第９９／００３５３号（KaroBio）及び英国特許第９８／２８４４２５号（KaroBio）に開示されるもののような甲状腺受容体リガンドが挙げられる。
【０１６１】
モノアミン再取込み阻害剤の例としては、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、ピシロレックス、シブトラミン、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン及びマジンドールが挙げられる。
【０１６２】
食欲抑制剤の例としては、デキサムフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン及びマジンドールが挙げられる。
【０１６３】
５．４．  医薬配合物
本発明は、５．３節で上述したもののような１つ又は複数の第２の有効成分と任意に組み合わせて、１つ又は複数の本発明の二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤を含む医薬組成物を包含する。
【０１６４】
特定の二重ＳＧＬＴ１／２阻害剤は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールである。該化合物を含む剤形は、好ましくは本明細書に記載の結晶性固体形態、例えば結晶性無水形態１又は結晶性無水形態２を用いて作製される。
【０１６５】
或る特定の医薬組成物は、患者への経口投与に適した単回単位剤形である。経口投与に好適な別々の剤形は、錠剤（例えば、チュアブル錠）、カプレット、カプセル及び液体（例えば、香味付与したシロップ）を含む。このような剤形は所定量の有効成分を含有し、当業者に既知の製薬法によって調製することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences（第１８版、Mack Publishing, Easton PA: 1990）を参照されたい。
【０１６６】
典型的な経口剤形は、従来の薬学的配合技法に従い、密接な混和物中で有効成分（複数の場合もあり）を少なくとも１つの賦形剤と組み合わせることによって調製する。その投与のしやすさのため、錠剤及びカプセルが最も有益な経口単位剤形である。所望に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性の技法によってコーティングすることができる。このような剤形は、従来の製薬法により調製することができる。一般に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を薬学的に許容される賦形剤及び／又は希釈剤と均一かつ密接に混和し、次に生成物を必要に応じて所望の形状に成形することによって調製する。崩壊剤は、固体剤形に組み込み、迅速な溶解を容易にすることができる。また、滑沢剤を組み込んで、剤形（例えば、錠剤）の製造を容易にすることができる。
【実施例】
【０１６７】
６．  実施例
６．１  ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ２阻害アッセイ
ヒトナトリウム／グルコース共輸送体２型（ＳＧＬＴ２；アクセッション番号Ｐ３１６３９、ＧＩ：４００３３７）を、哺乳動物発現用のｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターへクローニングした（構築物：ＨＡ−ＳＧＬＴ２−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２）。
【０１６８】
ＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ２−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターでトランスフェクトして、バルクの安定な細胞株を、０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンの存在下で選択した。ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ２細胞は、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ
／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で維持した。
【０１６９】
ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ２を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で３８４ウェルプレートに播種して（３００００個の細胞／ウェル）、続いて３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。次に、細胞を取込み緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣl、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍ
ＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７．３）で洗浄した。試験化合物を含む又は含まない取込み緩衝液２０μｌを細胞へ添加した。続いて、１４Ｃ−ＡＭＧ（１００ｎＣｉ）を含有する取込み緩衝液２０μｌを細胞へ添加した。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１時間〜２時間インキュベートした。細胞を取込み緩衝液で洗浄した後、シンチレーション液を添加して（４０μｌ／ウェル）、１４Ｃ−ＡＭＧ取込みを、シンチレーションコールター（ＴｏｐＣｏｕｌｔｅｒ  ＮＸＴ；Packard Instruments）を使用して
放射能を計測することにより測定した。
【０１７０】
６．２  ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのヒトＳＧＬＴ１阻害アッセイ
ヒトナトリウム／グルコース共輸送体１型（ＳＧＬＴ１：アクセッション番号ＮＰ＿０００３３４、ＧＩ：４５０７０３１）を、哺乳動物発現用のｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターへクローニングした（構築物：ＨＡ−ＳＧＬＴ１−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２）。
【０１７１】
ＨＥＫ２９３細胞を、ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ１−ｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２ベクターでトランスフェクトして、バルクの安定な細胞株を、０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンの存在下で選択した。ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ１細胞は、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で維持した。
【０１７２】
ヒトＨＡ−ＳＧＬＴ１を発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ＦＢＳ、１％ＧＰＳ及び０．５μｇ／ｍｌのピューロマイシンを含有するＤＭＥＭ培地中で３８４ウェルプレートに播種して（３００００個の細胞／ウェル）、続いて３７℃、５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。次に、細胞を取込み緩衝液（１４０ｍＭのＮａＣl、２ｍＭのＫＣｌ、１ｍ
ＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのＴｒｉｓ、１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７．３）で洗浄した。試験化合物を含む又は含まない取込み緩衝液２０μｌを細胞へ添加した。続いてさらに、１４Ｃ−ＡＭＧ（１００ｎＣｉ）を含有する取込み緩衝液２０μｌを細胞へ添加した。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１時間〜２時間インキュベートした。細胞を取込み緩衝液で洗浄した後、シンチレーション液を添加して（４０μｌ／ウェル）、１４Ｃ−ＡＭＧ取込みを、シンチレーションコールター（ＴｏｐＣｏｕｌｔｅｒ  ＮＸＴ；Packard Instruments）を使
用して放射能を計測することにより測定した。
【０１７３】
６．１．  （（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノンの合成
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラーを備えた１２Ｌ容の三つ口丸底フラスコに、Ｌ−（−）−キシロース（５０４．４０ｇ、３．３６０ｍｏｌ）、アセトン（５Ｌ、試薬グレード）及び無水ＭｇＳＯ４粉末（８１１．２３ｇ、６．７４０ｍｏｌ／２．０当量）を投入した。周囲温度で懸濁液を撹拌状態にした後、濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ、０．９３８ｍｏｌ／０．２８当量）を添加した。ゆるやかで穏やかな発熱を認め（約１時間かけて温度は２４℃に上昇した）、反応液を周囲温度で一晩撹拌した。１６．２５時間後、ＴＬＣから全てのＬ−キシロースがなくなっており、主生成物はビスアセトニドであり、幾らかの（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール
−６−オールとともに存在したことが示唆された。反応混合物を濾過し、回収した固体をアセトンで２回洗浄した（１回の洗浄につき５００ｍＬ）。撹拌中の黄色の濾液を濃ＮＨ４ＯＨ溶液（３９ｍＬ）で中和してｐＨ＝８．７にした。１０分間の撹拌後、懸濁した固体を濾過により除去した。濾液を濃縮することにより、未精製ビスアセトニド中間体を黄色の油（７２５．２３ｇ）として得た。この黄色の油を、メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラーを備えた５Ｌ容の三つ口丸底フラスコ内を撹拌しながら水２．５Ｌに懸濁させた。ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１４２ｍＬ）で９から２に調整し、ＧＣがビスアセトニド中間体から（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールへの十分な変換を示すまで室温で６時間撹拌した。反応液を５０％（ｗ／ｗ）Ｋ２ＨＰＯ４水溶液を添加してｐＨ＝７まで中和した。次いで溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（１．２５Ｌ）を添加することにより、白色の懸濁液が得られ、これを濾過した。濾液を真空下で濃縮すると橙色の油が得られ、これをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１Ｌに溶解させた。この溶液はＫＦが水分０．２３ｗｔ％であり、これを濃縮することにより、（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールを橙色の油（５５１．２３ｇ、収率８６％、ＧＣによる純度９６．７面積％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、５．８１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３〜４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝３．７９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｂｒ．ｓ．２Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２６．４８、２７．０２、５９．３０、７３．８８、８１．７１、８５．４８、１０４．６９、１１０．７３。
【０１７４】
（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オール（２５．０ｇ、１３１ｍｍｏｌ）のアセトン（３７５ｍＬ、１５×）及びＨ２Ｏ（１２５ｍＬ、５×）溶液に、ＮａＨＣＯ３（３３．０ｇ、３．０当量）、ＮａＢｒ（２．８ｇ、２０ｍｏｌ％）及びＴＥＭＰＯ（０．４０ｇ、２ｍｏｌ％）を２０℃で添加した。混合物を０℃〜５℃に冷却した後、固体トリクロロイソシアヌル酸（ＴＣＣＡ、３０．５ｇ、１．０当量）を数回に分けて添加した。懸濁液を２０℃で２４時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。この時点で白色の懸濁液が形成された。混合物を濾過し、アセトン（５０ｍＬ、２×）で洗浄した。有機溶媒を真空下で除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ、１２×  ３回）で抽出し、合わせた有機層を濃縮することにより、固体残渣を幾らか含む油状混合物を得た。アセトン（１２５ｍＬ、５×）を添加し、混合物を濾過した。次いでアセトン溶液を濃縮することにより、所望の酸（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸）を黄色の固体（２１．０ｇ、７９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）、δ６．００（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０１７５】
（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（５．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ、２０×）に、ＴＢＴＵ（１１．８ｇ、１．５当量）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ、４．１ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次いでモルホリン（３．２ｍＬ、１．５当量）を添加し、反応混合物を２０℃でさらに６時間撹拌した。固体を濾過により濾別し、ケーキをＴＨＦ（１０ｍＬ、２×  ２回）で洗浄した。有機溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、１：４から４：１）で精製することにより、所望のモルホリンアミド４．３ｇ（６４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ６．０２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９〜３．５（ｍ、８Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０１７６】
６．２．  （（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノンの代替的な合成
ジオールである（３ａＳ，５Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−５−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−６−オールのアセトニトリル溶液（５．３８ｋｇ、６５％（ｗ／ｗ）、３．５０ｋｇ活性、１８．４０ｍｏｌ）、アセトニトリル（１０．５Ｌ）及びＴＥＭＰＯ（２８．４ｇ、１ｍｏｌ％）を、Ｋ２ＨＰＯ４（０．３２ｋｇ、１．８４ｍｏｌ）及びＫＨ２ＰＯ４（１．２５ｋｇ、９．２０ｍｏｌ）の水溶液（１０．５Ｌ）に添加した。ＮａＣｌＯ２（３．１２ｋｇ、８０％（ｗ／ｗ）、２７．６ｍｏｌ、１．５０当量）の水溶液（７．０Ｌ）及びＫ２ＨＰＯ４（２．８９ｋｇ、０．９０当量）の水溶液（３．０Ｌ）を冷却しながら調製した。漂白剤（３．０Ｌ、６％程度の家庭用グレード）をＫ２ＨＰＯ４溶液と混合した。ＮａＣｌＯ２溶液（１．６Ｌ）及び漂白剤／Ｋ２ＨＰＯ４溶液（４００ｍＬ、約１ｍｏｌ％）の２０％程度を添加した。２つの溶液の残りを同時に添加した。反応混合物が暗赤褐色に変わり、ゆるやかな発熱が観察された。バッチを１５℃〜２５℃に維持しながら、ＮａＣｌＯ２溶液は約４０ｍＬ／分の速度で添加し（３時間〜４時間添加）、漂白剤／Ｋ２ＨＰＯ４溶液は約１０ｍＬ／分〜１２ｍＬ／分の速度で添加した（１０時間添加）。反応が完結に至るまで、ＴＥＭＰＯ（１４．３ｇ、０．５ｍｏｌ％）を５時間〜６時間毎に更に投入した（通常２回の投入で十分である）。黄緑色がかったガスが容器内に蓄積しないように、水（aqueous）を用いたスクラバへのヘッドスペースの窒素掃引を実施した。反応混合物を１０℃
未満に冷却し、３回に分けたＮａ２ＳＯ３（１．４ｋｇ、０．６当量）で１時間かけてクエンチした。次いで反応混合物を５℃〜１５℃でｐＨが２．０〜２．１に達するまでＨ３ＰＯ４で酸性化した（２．５Ｌ〜２．７Ｌ）。層を分離し、水層をアセトニトリル（１０．５Ｌ  ３回）で抽出した。合わせた有機層を、３５℃未満（蒸気２８℃〜３２℃、浴４５℃〜５０℃）の真空下（約１００ｔｏｒｒ〜１２０ｔｏｒｒ）で濃縮して、低体積にした（約６Ｌ〜７Ｌ）後、アセトニトリルで体積が約１２Ｌ〜１５Ｌになるまで希釈した場合に溶液のＫＦが１％未満に達するまでアセトニトリル（４０Ｌ）で洗い流した。モルホリン（１．６１Ｌ、１８．４ｍｏｌ、１．０当量）を４時間〜６時間かけて添加し、スラリーを窒素下で一晩寝かせた。混合物を０℃〜５℃に冷却し、３時間寝かせた後、濾過した。濾過ケーキをアセトニトリル（１０Ｌ）で洗浄した。窒素を流して乾燥させることにより、（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のモルホリン塩４．１３ｋｇを白色固体（内部標準として１，４−ジメトキシベンゼンを用いた１Ｈ  ＮＭＲに基づく純度９２％〜９４％）、純度に関して補正した収率７２％〜７５％として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ５．９６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、１Ｈ）。１３Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ１７４．５、１１２．５、１０４．６、８４．２、８１．７、７５．０、６３．６、４３．１、２５．６、２５．１。
【０１７７】
（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸のモルホリン塩（７．８５ｋｇ、２６．９ｍｏｌ）、モルホリン（２．４０Ｌ、２７．５ｍｏｌ）及びホウ酸（３４０ｇ、５．４９ｍｏｌ、０．２当量）をトルエン（３１Ｌ）に添加した。得られたスラリ
ーを脱気し、窒素下でディーン・スタークトラップを用いて１２時間加熱還流した後、室温に冷却した。混合物を濾過して不溶物を除去し、濾過ケーキをトルエン（５Ｌ）で洗浄した。濾液を約１４Ｌに濃縮し、トルエン（約８０Ｌ）で洗い流して過剰のモルホリンを除去した。最終体積が約１２Ｌになると、ヘプタン（１４Ｌ）を６０℃〜７０℃でゆっくりと添加した。得られたスラリーを室温に徐々に冷却し、３時間寝かせた。次いでそれを濾過し、ヘプタン（１２Ｌ）で洗浄し、窒素下で乾燥させることにより、僅かにピンク色の固体（６．２６ｋｇ、純度９７％、収率９８％）を得た。融点：１３６℃（ＤＳＣ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ６．０２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９〜３．５（ｍ、８Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ２６．８４、２７．６１、４４．２４、４７．４５、６８．１６、７７．１４、８１．１４、８６．８０、１０６．８７、１１３．６８、１６９．０５。
【０１７８】
６．３．  １−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンの合成
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラー付き等圧滴下ロート（pressure-equalized addition funnel：側管付き滴下ロート）を備えた２Ｌ容の三つ口丸底フラスコに、２−クロロ−５−ヨード安息香酸（１９９．４１ｇ、０．７０６ｍｏｌ）、ジクロロメタン（１．２Ｌ、ＫＦ＝水分０．００３ｗｔ％）を投入し、周囲温度で懸濁液を撹拌状態にした。次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ、１．１ｍｏｌ％）を添加した後、塩化オキサリル（６３ｍＬ、０．７２２ｍｏｌ、１．０２当量）を１１分かけて添加した。反応液を周囲温度で一晩撹拌し、溶液にした。１８．７５時間後、未反応の出発原料がなくなるように、更なる塩化オキサリル（６ｍＬ、０．０６９ｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。２時間後、反応混合物を真空下で濃縮することにより、次工程に持ち越す、未精製の２−クロロ−５−ヨードベンゾイルクロリドを淡黄色の発泡体として得た。
【０１７９】
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラー付き等圧滴下ロートを備えた２Ｌ容のジャケット付き三つ口丸底フラスコに、塩化アルミニウム（９７．６８ｇ、０．７３３ｍｏｌ、１．０４当量）、ジクロロメタン（０．６５Ｌ、ＫＦ＝水分０．００３ｗｔ％）を投入し、窒素下で懸濁液を撹拌状態にして、約６℃に冷却した。次いで９℃未満に内温を保ちながらエトキシベンゼン（９０ｍＬ、０．７１２ｍｏｌ、１．０１当量）を７分かけて添加した。得られた橙色の溶液をジクロロメタン（７５ｍＬ）で希釈し、−７℃に冷却した。次いで２−クロロ−５−ヨードベンゾイルクロリド（０．７０６ｍｏｌ以下）のジクロロメタン溶液３５０ｍＬを、内温を＋３℃未満に保ちながら１３分間かけて添加した。反応混合物を僅かに加温し、＋５℃で２時間保持した。ＨＰＬＣ分析から反応の完結が示され、ジャケット付き丸底フラスコ内を攪拌しながら、予め冷却した（約５℃）２Ｎ  ＨＣｌ水溶液４５０ｍＬ中で反応液をクエンチした。このクエンチは内温を２８℃未満に保ちながら１０分かけて数回に分けて行った。クエンチした二相性混合物を２０℃で４５分間撹拌し、下部の有機相を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回（１回の洗浄につき２００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した抽出液をロータリーエバポレーターで濃縮することにより、未精製の（２−クロロ−５−ヨードフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノンをオフホワイト色の固体（２６８．９３ｇ、２２０ｎｍでのＨＰＬＣにより９９．０面積％、２００ｎｍでの位置異性体１．０面積％、「そのままの（as-is）
」収率９８．５％）として得た。
【０１８０】
メカニカルスターラー、温度プローブ付きラバーセプタム及びガスバブラーを備えた１Ｌ容のジャケット付き三つ口丸底フラスコに、未精製の（２−クロロ−５−ヨードフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン（３０．１３ｇ、７７．９３ｍｍｏｌ）、アセト
ニトリル（３００ｍＬ、ＫＦ＝水分０．００４ｗｔ％）を投入し、窒素下で懸濁液を撹拌状態にして、約５℃に冷却した。次いでトリエチルシラン（２８ｍＬ、１７５．３０ｍｍｏｌ、２．２５当量）を添加した後、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル（２４ｍＬ、１９４．４６ｍｍｏｌ、２．５０当量）を約３０秒かけて添加した。反応液を３０分かけて周囲温度に加温し、１７時間撹拌した。反応液をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を約１分かけて添加した。穏やかなガス発生を認め、二相性溶液を周囲温度で４５分間撹拌した。上部の有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した抽出液をロータリーエバポレーターで元の体積の約半分に濃縮し、水（７０ｍＬ）で希釈した。白色の小粒が形成されるまで４５℃の真空下で更に濃縮し、これを撹拌しながら周囲温度に冷却した。周囲温度で約３０分後、懸濁した固体を濾過により単離し、水（３０ｍＬ）で洗浄し、４５℃の真空下で乾燥させた。約２．５時間後、これにより、１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼンを僅かに蝋様である白色の顆粒粉末（２８．２８ｇ、２２０ｎｍでのＨＰＬＣにより９８．２面積％、「そのままの」収率９７．４％）として得た。
【０１８１】
６．４．  （４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノンの合成
１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）−４−ヨードベンゼン（５００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ）に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１．０ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃〜５℃で添加し、混合物を０℃〜５℃で１．５時間撹拌した。（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）（モルホリノ）メタノン（１４６．５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ）を０℃〜５℃で滴下により添加し、混合物を１時間撹拌し続けて、２０℃に加温し、２０℃で２時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、所望のケトン（１７８ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）。
【０１８２】
６．５．  （４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノンの代替的な合成
メカニカルスターラー、温度制御器及び窒素導入口を備えた２０Ｌ容の反応器に、ヨウ化物（３．００ｋｇ、８．０５ｍｏｌ）及びＴＨＦ（８Ｌ、モルホリノアミドに対して４×）を室温で投入し、−５℃に冷却した。上記溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（Aldrich  ２Ｍ、４．３９Ｌ、８．８２ｍｏｌ）を−５℃で３時間かけて滴下により添加
した。このグリニャール溶液は以下のケトン形成で用いた。
【０１８３】
メカニカルスターラー、温度制御器及び窒素導入口を備えた５０Ｌ容の反応器に、モルホリノアミド（ＨＰＬＣ純度＝９７ｗｔ％、２．０１ｋｇ、７．３４ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１１Ｌ、５．５×）を室温で投入し、室温で４５分間、３０℃で１５分間撹拌した。次いで均質溶液を−２５℃に冷却した。この溶液に、ｔ−ＢｕＭｇＣｌのＴＨＦ溶液（Aldr
ich  １Ｍ、７．３２Ｌ、７．９１ｍｏｌ）を−２５℃で３時間かけて添加した。次いで
この溶液に上記グリニャール溶液を−２０℃で４１分かけて添加した。得られた溶液を更に−２０℃で撹拌した後、クエンチした。反応混合物を激しく撹拌しながら１０ｗｔ％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０Ｌ、５×）に０℃で添加し、０℃で３０分間撹拌した。この混合物に、６Ｎ  ＨＣｌ（４Ｌ、２×）を０℃でゆっくりと添加して透明な溶液を得て、１０℃で３０分間撹拌した。相分離後、有機層を２５ｗｔ％  ＮａＣｌ水溶液（５Ｌ、２．５×）で洗浄した。次いで有機層を２００ｍｂａｒ、浴温５０℃の条件下で、３×溶液に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２４Ｌ、１２×）を添加し、１５０ｍｂａｒ、浴温５０℃の条件下で、３×溶液に蒸発させた。清澄（polish）濾過によって固体を除去した後、ＥｔＯＡｃ（４Ｌ、２×）を添加し、濃縮乾固した（１５０ｍｂａｒ、浴温５０℃）。次いで湿ケーキをメカニカルスターラー、温度制御器及び窒素導入口を備えた５０Ｌ容の反応器に移した。ＥｔＯＡｃを添加した後、懸濁液を７０℃で加熱して２．５×均質溶液を得た。得られた均質溶液に、同じ温度でヘプタン（５Ｌ、２．５×）をゆっくりと添加した。均質溶液に種結晶を添加し、ヘプタン（１５Ｌ、７．５×）を７０℃で僅かに濁った溶液にゆっくりと添加した。７０℃で０．５時間撹拌した後、懸濁液を６０℃にゆっくりと冷却し、６０℃で１時間撹拌した。次いで懸濁液を室温にゆっくりと冷却し、同じ温度で１４時間撹拌した。結晶を回収し、ヘプタン（８Ｌ、４×）で洗浄し、４５℃の真空下で乾燥させることにより、所望のケトンを綿毛状の（fluffy）固体（２．５７ｋｇ、ＨＰＬＣにより１００ｗｔ％、純度調整収率：８１％）として得た。
【０１８４】
６．６．  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの合成
ケトンである（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−（（３ａＳ，５Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［２，３−ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）メタノン（１１４．７ｇ、０．２６５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２Ｌ、１７×）に、ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（１１８．５ｇ、１．２当量）を添加し、混合物を全ての固体が溶解するまで２０℃で撹拌した。次いで混合物を−７８℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１２．０３ｇ、１．２当量）を反応液の温度が−７０℃を超えないように数回に分けて添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、０℃にゆっくりと加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５５０ｍＬ、５×）でクエンチした。混合物を真空下で濃縮してＭｅＯＨを除去した後、ＥｔＯＡｃ（１．１Ｌ、１０×  ２回）で抽出し、ブライン（５５０ｍＬ、５×）で洗浄した。合わせた有機物を真空下で濃縮することにより、所望のアルコールを無色の油（未精製、１１５ｇ）として得た。この無色の油にＡｃＯＨ（６５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４５０ｍＬ）を添加し、混合物を１００℃に加熱し、１５時間撹拌した。次いで混合物を室温（２０℃）に冷却し、真空下で濃縮することにより、黄色の油（未精製、約１１８ｇ）を得た。この未精製の油にピリジン（５００ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。次いでＡｃ２Ｏ（１９５ｍＬ、約８．０当量）を添加し、混合物を２０℃に加温し、２０℃で２時間撹拌した。反応液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、真空下で濃縮してＥｔＯＡｃ及びピリジンを除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ４水溶液（１Ｎ、５００ｍＬ、２回）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮することにより、所望のテトラアセテート中間体を黄色の発泡体（約１３３ｇ）として得た。
【０１８５】
テトラアセテート（１３３ｇ、０．２３７ｍｏｌ、純粋と仮定）及びチオ尿素（３６．１ｇ、２．０当量）のジオキサン溶液（５３０ｍＬ、４×）にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）（６４．５ｍＬ、１．５当量）を添加し、反応混合物を８０℃に３．５時間加熱した。混合物を２０℃に冷却し、ＭｅＩ（３７ｍＬ、２．５当量）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）（２０７ｍＬ、５．０
当量）を添加し、混合物を２０℃で３時間撹拌した。次いで混合物をでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１．３Ｌ、１０×）で希釈し、Ｈ２Ｏ（６５０ｍＬ、５×
２回）で洗浄した。有機層を分離し、真空下で濃縮することにより、黄色の固体を得た。この黄色の固体にＭｅＯＨ（６５０ｍＬ、５×）を添加し、混合物を６０℃で２時間再度スラリー化した後、０℃に冷却し、０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（０℃、７０ｍＬ、３回）で洗浄した。ケーキを４５℃の真空下で一晩乾燥させることにより、所望のトリアセテートである（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（８８ｇ、４工程を通じて６０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）、５．３２（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．７３（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１８６】
６．７．  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテートの代替的な合成
窒素雰囲気下の５０Ｌ容の反応器に、ＭｅＯＨ  ４０Ｌ、その後ケトン（２．５０ｋｇ、５．７８ｍｏｌ）及びＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２．１６ｋｇ、１．０当量）を投入した。メタノール（７．５Ｌ）をリンスとして添加した（合計で４７．５Ｌ、１９×）。新たに調製したＮａＢＨ４（８７．５ｇ、０．４当量）の１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２５０ｍＬ）を１５℃〜２５℃でゆっくりと（３５分）添加した。次いで混合物を１５分間撹拌した。反応混合物のＨＰＬＣ分析から９０：１０程度のジアステレオマー比であることが示された。反応液を１０ｗｔ％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．５Ｌ、１×）でクエンチし、混合物を真空下で５×に濃縮し、水（１０Ｌ、４×）及びＭＴＢＥ（１２．５Ｌ、５×）で希釈した。混合物を１０℃に冷却し、混合物のｐＨが２．０に達するまで６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加した。撹拌を１０分間継続し、層を分離させた。有機層をＨ２Ｏ（５Ｌ、２×）で洗浄した。合わせた水層をＭＴＢＥ（１２．５Ｌ、５×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２．５Ｌ、１×）で洗浄し、真空下で３×に濃縮した。ＭｅＣＮ（１５Ｌ、６×）を添加した。混合物を再度１０Ｌ（４×）に濃縮し、清澄濾過によって固体残渣を全て除去した。ケーキを最少量のＭｅＣＮで洗浄した。
【０１８７】
有機濾液を５０Ｌ容の反応器に移し、予め調製した２０ｍｏｌ％  Ｈ２ＳＯ４水溶液（９８％濃Ｈ２ＳＯ４  ６１．８ｍＬ及びＨ２Ｏ  ５Ｌ）を添加した。混合物を８０℃に２時間加熱した後、２０℃に冷却した。反応液を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（５Ｌ、２×）でクエンチし、ＭＴＢＥ（１５Ｌ、６×）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５Ｌ、２×）で洗浄し、真空下で５Ｌ（２×）に濃縮した。ＭｅＣＮ（１２．５Ｌ、５×）を添加し、混合物を７．５Ｌ（３×）に濃縮した。
【０１８８】
上記の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトラオールのＭｅＣＮ溶液を１０℃に冷却し、ジメチルアミノピリジン（１７．５３ｇ、２．５ｍｏｌ％）を添加した後、無水酢酸（３．２３Ｌ、６．０当量）及びトリエチルアミン（５Ｌ、２×、６．０当量）を混合物の温度が２０℃未満に保たれるようにゆっくりと添加した。次いで反応液を２０℃に加温し、１時間撹拌し、ＭＴＢＥ（１５Ｌ、６×）で希釈した。混合物を水（７．５Ｌ、３×）でゆっくりとクエンチした。有機層を分離し、飽和ＫＨＣＯ３水溶液（５Ｌ、２×）、１Ｎ  ＮａＨＳＯ４（５Ｌ、２×）及びブライン（５Ｌ、２×）で順に
洗浄した。
【０１８９】
次いで有機層を真空下で５Ｌ（２×）に濃縮した。ＭｅＣＮ（１２．５Ｌ、５×）を添加し、溶液を７．５Ｌ（３×）（ＫＦ＝０．０８％）に濃縮した。ジオキサン（１２．５Ｌ、５×）を添加し、溶液を７．５０Ｌ（３×）（ＫＦ＝０．０２％）に濃縮した。清澄濾過によって固体残渣を全て除去し、ケーキを最少量のジオキサン（５００ｍＬ）で洗浄した。
【０１９０】
上記濾液にチオ尿素（８８０ｇ、２．０当量）及びＴＭＳＯＴｆ（１．５７Ｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃に３時間加熱した（９７％超の変換）。混合物を２０℃に冷却し、ヨウ化メチル（５４１ｍＬ、１．５当量）及びジエチルイソプロピルアミン（３．０２Ｌ、３．０当量）を添加し、混合物を２０℃で１８時間撹拌した。追加のヨウ化メチル投入分（９０ｍＬ、０．２５当量）を添加し、混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで混合物をＭＴＢＥ（２５Ｌ、１０×）で希釈し、水（１２．５Ｌ、５×  ２回）で洗浄した。有機層を分離し、真空下で約５Ｌ（２×）に濃縮した。ＭｅＯＨ（１２．５Ｌ、５×）を添加し、混合物を５×に濃縮することにより、スラリーを得た。次いで混合物を６０℃で１時間加熱し、０℃に冷却し、０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨ（０℃、２．５Ｌ、１×  ２回、１．０Ｌ、０．４×）で洗浄した。ケーキを４５℃の真空下で一晩乾燥させることにより、所望のトリアセテート（１．４９ｋｇ、４工程通じて４７％）を淡黄色／オフホワイト色の固体として得た。
【０１９１】
６．８．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの合成
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（９０．０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９００ｍＬ、１０×）のスラリーに、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２５ｗｔ％、１８ｍＬ、０．２×）を２０℃で添加し、混合物を全ての固体が消失するまで２０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を３００ｍＬに濃縮し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）に添加し、１時間撹拌した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、３回）で洗浄し、ケーキを４５℃の真空下で一晩乾燥させることにより、所望のメチルチオレート（６７．０ｇ、９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０〜３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．９５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１９２】
６．９．  結晶無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態１の調製
僅かに陽圧にした窒素下、５０Ｌ容の反応器に、ＭｅＯＨ（１２Ｌ）及びトリアセテート（１．７０Ｋｇ、３．０９ｍｏｌ）を投入した。メタノール（５Ｌ）をリンスとして添加した。次いでスラリーをＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２５ｗｔ％、３４０ｍＬ、０．２×）に２０℃で１５分かけて添加し、混合物を全ての固体が消失するまで２０℃で２時間撹拌した。混合物に水（２５．５Ｌ、１５×）を４５分かけてゆっくりと添加し、５ｇの種結晶（ＤＳＣ  １２３℃）を添加した。固体が析出し、混合物を２０℃で１時間撹拌し、０℃に冷却し、３０分間撹拌した。固体を濾過し、水（１．７Ｌ、１×、２回）で洗浄して、ケーキを４５℃の真空下で一晩乾燥させることにより、標題の化合物（ＤＳＣピー
クによる融点約１２３℃；１．２８Ｋｇ、収率９７．７％）を得た。
【０１９３】
６．１０．  結晶性無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態２の調製
僅かに陽圧にした窒素下、５０Ｌ容の反応器に、ＭＥＫ（２−ブタノン、４Ｌ）及び（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態１（１．４９Ｋｇ）を投入した。ＭＥＫ（３．４５Ｌ）をリンスとして添加した。混合物を８０℃に加熱し、ヘプタン（１４．９Ｌ、１０×）を１．５時間かけてゆっくりと添加した。固体が析出し始め、混合物にヘプタン（１４．９Ｌ、１０×）を６時間かけて投入した。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。混合物を３時間かけて２０℃に冷却し、２０℃で１時間撹拌した。固体を濾過し、ケーキをＭＥＫ／ヘプタン（２．５：７．５（ｖ／ｖ）、１．４９Ｌ、１×  ２回）で洗浄し、窒素下で１２時間及び５０℃の真空下で２４時間乾燥させることにより、標題の化合物を白色の固体（ＤＳＣピークによる融点約１３４℃；１．４８Ｋｇ、回収率９８％）として得た。
【０１９４】
６．１１．  結晶性無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態２の代替的な調製
２５０Ｌ容の反応器に、トリアセテート（１０ｋｇ）及びメタノール（７５ｋｇ）を投入した。ナトリウムメトキシド（１．６ｋｇ、３０％溶液）を５ｋｇのメタノールでリンスしながら添加した。混合物を室温で少なくとも２時間又は反応が完結するまで撹拌した。炭（Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０、１ｋｇ）を５ｋｇのメタノールでリンスしながら添加した。この混合物を４０℃で１時間加熱し、室温に冷却し、セライト濾過した。ケーキをメタノール（１０ｋｇ）で洗浄した。水（１００ｋｇ）を添加し、混合物を真空下で濃縮した。ＭＴＢＥ（２００ｋｇ）及び水（５０ｋｇ）を添加し、相を分離させた。有機層を水（１００ｋｇ）で洗浄し、真空下で濃縮した。ＭＥＫ（１００ｋｇ）を添加し、同量の溶媒を真空下で蒸留した。このＭＥＫの添加及び蒸留を繰り返して溶液を乾燥させた。十分なＭＥＫを添加して、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールのＭＥＫ溶液５０Ｌを生成した。この溶液を清澄濾過し、ヘプタン（１００Ｌ）を約８０℃で添加した。形態２の種結晶（０．１ｋｇ）を添加した後、約８０℃でヘプタン（１００Ｌ）をゆっくりと添加した。８０℃で８時間以上（8h more）加熱
を継続し、少なくとも３時間かけて２０℃に冷却し、この温度で少なくとも２時間保持し、濾過し、ＭＥＫ／ヘプタンで洗浄した。ケーキを５０℃の真空下で乾燥させることにより、標題の化合物を白色の固体（６．６ｋｇ、収率８６％）として得た。
【０１９５】
６．１２．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの固体経口剤形
医薬品有効成分（ＡＰＩ）である（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールを含む錠剤を、下記表１に記載の共通ブレンドを製造の第１段階でブレンドし、ローラー圧縮して調製した。
【０１９６】
【表１】
2019048866.tif 000025
【０１９７】
ＡＰＩ（結晶性無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール形態２）を、０３２Ｒスクリーンを備えるコニカルミルを用いて解凝集した（deagglomerated）。解凝集した原薬を、粒内賦形剤であるクロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素及び微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）と、Ｖブレンダーを用いて１０分間ブレンドした。次いで、ステアリン酸マグネシウムの粒内分を材料に添加し、更に２分間ブレンドした。次いで、この粒内ブレンドを造粒用ローラーコンパクターに通した。ローラー圧縮したリボンを、７９Ｇスクリーンを備えるコニカルミルを用いて粉砕した。次いで、所望の顆粒粒径を達成するために、粉砕した顆粒を、より細かい５５Ｒスクリーンを用いるコニカルミルに再度通した。
【０１９８】
次いで、微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ２００）の一部を２０メッシュスクリーンに通し、Ｖブレンダーに投入した。得られた共通粒内ブレンドの適量を２０メッシュスクリーンに通してＶブレンダーに投入した。粒外賦形剤であるクロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク及び残りの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  ２００）の必要量を２０メッシュスクリーンに通して同じＶブレンダーに投入し、１０分間ブレンドした。次いで、ステアリン酸マグネシウムの粒外分をＶブレンダーに添加し、更に２分間ブレンドした。この最終ブレンドを５０ｍｇ錠及び１５０ｍｇ錠に圧縮した。続いて、おおよその重量増分が３％となるように、錠剤コアをＯｐａｄｒｙ
ＩＩ  Ｃｌｅａｒの水性懸濁液でコーティングした。５０ｍｇ錠及び１５０ｍｇ錠のバッチ処方をそれぞれ表２及び表３に示す。
【０１９９】
【表２】
2019048866.tif 000026
【０２００】
【表３】
2019048866.tif 000027
【０２０１】
６．１３  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの薬理
２型真性糖尿病患者（ｎ＝３６）に、１日１回、１５０ｍｇ若しくは３００ｍｇとして与えられる（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの２つの経口用量のうちの１つ、又は適合するプラセボを２８日間溶解して与えた。予備データにより、プラセボと比較した場合に両方の用量レベルに関して、２８日間の投与期間にわたって重大かつ持続的な糖尿が示された。有害事象は概して軽度であり、全ての用量群（プラセボを含む）にわたって均一に分布しており、用量制限毒性の徴候は観察されなかった。
【０２０２】
この研究では、メトホルミンを服用中の患者は、最初の投与を開始した０日目の１６日前にその薬物の服用を取りやめた（taken off）。図１に示されるように、プラセボ群並
びに１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の治療群における患者の血漿グルコースレベルは、その期間中、増大した。治療後、両方の治療群における患者が、血漿グルコースレベルの迅速な統計学的に有意な減少を示した。
【０２０３】
研究の間にわたって、患者の耐糖能を従来の様式で試験した。図２に示されるように、両方の治療群における患者が、プラセボ群における患者よりも高い耐糖能を示した。
【０２０４】
図３は、患者の平均グルコース血漿レベルの曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。僅か１日の治療によって、１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の両方の治療群が、それらの平均血漿グルコースＡＵＣにおいて統計学的に有意な減少を示した。
【０２０５】
図４に示されるように、１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の治療群に無作為に割り振られた患者が、プラセボと比較して改善されたインスリン感受性を示した。この図は、群の恒常性モデル評価（ＨＯＭＡ）値の概要を提供する。
【０２０６】
図５に示されるように、両方の治療群における患者が、プラセボと比較して、食後グルコースレベルの迅速な統計学的に有意な減少を示した。
【０２０７】
フルクトサミン（糖化アルブミン）は多くの場合、血糖の短期制御を評価するのに測定される。図６は、患者の平均血漿フルクトサミンレベルに対する化合物の影響を示す。
【０２０８】
図７は、糖化ヘモグロビン（ヘモグロビンＡ１ｃ；ＨｂＡ１ｃ）レベルにおける患者の平均パーセント変化を示す。ＨｂＡ１ｃは、長期間にわたって平均血漿グルコース濃度を特定するのに主として使用されるヘモグロビンの形態である。本研究の期間は僅か４週間
であったが、１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の治療群に無作為に割り振られた患者は、その平均ＨｂＡ１ｃレベルの著しい低下を示した。
【０２０９】
驚くべきことに、１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の治療群における患者はまた、プラセボと比較して、２８日間の投与の後に平均拡張期血圧及び収縮期血圧を減少させた。図８及び図９を参照されたい。また、図１０に示されるように、両方の治療群における患者の平均動脈圧もまた減少した。
【０２１０】
以下で表４に示されるように、化合物の投与はまた、患者の血清トリグリセリドレベルを低下させて、また体重減少をもたらすことが見出された：
【０２１１】
【表４】
2019048866.tif 000028
【０２１２】
これらの結果により、４週の治療期間内で、化合物の投与を受けた患者は、血糖パラメータの改善に関連付けられる血圧制御、減量及びトリグリセリドレベルの改善を示したことが実証される。
【０２１３】
６．１４．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの固体経口剤形の薬理
２型真性糖尿病患者（ｎ＝１２）に、３００ｍｇの（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの３つの経口配合物のうち１つを２個の１５０ｍｇ錠、６個の５０ｍｇ錠又は３０ｍＬの１０ｍｇ／ｍＬ溶液として、ラテン方格クロスオーバー法（Latin Square crossover design）を実行する無作為順序で、投
与間に５日間のウォッシュアウトを設けて朝食前に与えた。
【０２１４】
３つの配合物の薬物動態は同等であり、有害事象は稀であった。尿中グルコース排泄、空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）、インスリン、食後グルコース（ＰＰＧ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）及びグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）の変化を−１日目、１日目、６日目及び１１日目に測定した。下記表５に示す結果から明らかなように、化合物の単回投与は患者のＦＰＧレベル及びＰＰＧレベルを著しく改善し、この効果はＧＬＰ−１レベル及びＰＹＹレベルの上昇と関連するものであった。
【０２１５】
【表５】
2019048866.tif 000029
【０２１６】
図１１は、患者の総ＧＬＰ−１レベルに対する２×１５０ｍｇ錠、６×５０ｍｇ錠及び液体剤形の効果を更に示す。ここで、アスタリスクはｐ値が０．０５未満であるベースラインとの曲線下面積の差を示す。３つ全ての形態によって達成されるレベルの上昇は、ＳＧＬＴ１の阻害によるものと考えられる。
【０２１７】
上で引用した全ての公報（例えば、特許及び特許出願）はその全体が、引用することにより本明細書の一部をなすものとする。
【図１】
2019048866.tif 000030
【図２】
2019048866.tif 000031
【図３】
2019048866.tif 000032
【図４】
2019048866.tif 000033
【図５】
2019048866.tif 000034
【図６】
2019048866.tif 000035
【図７】
2019048866.tif 000036
【図８】
2019048866.tif 000037
【図９】
2019048866.tif 000038
【図１０】
2019048866.tif 000039
【図１１】
2019048866.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月21日(2018.12.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＰＩ、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含み、該ＡＰＩが、１２４±５℃又は１３４±５℃に示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱を有する無水（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールの結晶である、錠剤。
【請求項２】
前記ＡＰＩが、１２４±５℃にＤＳＣ吸熱を有する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記ＡＰＩが、４．０±０．３度、８．１±０．３度、９．８±０．３度、１４．０±０．３度、及び／又は、１９．３±０．３度２θの１つ以上のピークを含むＸ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記ＡＰＩが、１３４±５℃にＤＳＣ吸熱を有する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項５】
前記ＡＰＩが、４．４±０．３度、４．８±０．３度、１４．５±０．３度、１４．７±０．３度、１５．５±０．３度、２１．２±０．３度、２２．１±０．３度、及び／又は、２３．８±０．３度の２θの１つ以上のピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、請求項４に記載の錠剤。
【請求項６】
更にタルクを含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項７】
コーティングされている、請求項１に記載の錠剤。
【請求項８】
第２の治療剤を更に含み、該第２の治療剤が、抗糖尿病剤、抗高血糖剤、脂質低下剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、又は食欲抑制剤である、請求項１に記載の錠剤。
【請求項９】
前記第２の治療剤がジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤である、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１０】
ＤＰＰ４阻害剤がシタグリプチン又はデュトグリプチンである、請求項９に記載の錠剤。
【外国語明細書】
2019048866000001.pdf
2019048866000002.pdf
2019048866000003.pdf
2019048866000004.pdf