(57)【要約】      （修正有）【課題】細胞を身体の中へ送達するための方法及び機器を提供する。【解決手段】細胞送達システム１００は、治療されるべき組織に治癒応答を開始させるためのプライミング部分１１２を含んでおり、プライミング部分が中空針１０４に隣接する組織に当該組織での治癒応答、再生応答、又は修復応答を生成又は支援する前処置を施している間又は後に、生物活性剤を送達する。プライミング部分は、研削面、流体射出ポート、及び／又は電気エネルギー、熱エネルギー、又は光エネルギーによる刺激を備えている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞送達システムであって、
長手方向軸線に沿った第１部分と、前記長手方向軸線に沿った第２部分と、を備え、組織穿通に適合されている遠位先端で終端している細長い針本体、を備えており、
前記第１部分と前記第２部分は、組織内への刺入のための第１形態から、前記針本体の一部分が療法の所望される組織場所に隣接したときに細胞を送達のための第２形態へ移行でき、
前記第１部分と前記第２部分は前記針本体が前記第１形態にあるときに複数の細胞を保持するように適合されている第１空洞部を画定しており、前記第１空洞部は、前記針本体が前記第２形態にあるときは、療法の所望される組織場所に向けた複数の細胞の送達を可能にさせるために開いている、システム。
【請求項２】
前記第１空洞部と流体連通している第１ルーメンを更に備えている、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記第１部分と前記第２部分の一方又は両方が、前記第１形態から前記第２形態へ移行する際に前記長手方向軸線に沿って動く、請求項１又は請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記第１部分と前記第２部分の一方又は両方が、前記第１形態から前記第２形態へ移行する際に前記長手方向軸線の周りで回転する、請求項１から請求項３の何れか一項に記載のシステム。
【請求項５】
組織を穿通する前記遠位先端に隣接するプライミング部分を更に備えており、
前記プライミング部分は、当該プライミング部分に隣接する組織に、前記第１空洞部から前記組織への細胞到着に先立って治癒応答又は再生応答を生成するように配設されている、請求項１から請求項４の何れか一項に記載のシステム。
【請求項６】
前記プライミング部分は研削面を備えている、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記プライミング部分は少なくとも１つの流体射出ポートを備えている、請求項５又は請求項６の何れか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記第１空洞部の内部に配置されている複数の細胞を更に備えている、請求項１から請求項７の何れか一項に記載のシステム。
【請求項９】
細胞送達システムであって、
プライミング部分と細胞担持部分を備えていて組織穿通部分で終端している細長い本体、を備えており、
前記組織穿通部分は組織の中へ押し進められることで組織を穿通するように配設されており、
前記プライミング部分は、前記組織穿通部分に隣接して配置されていて、当該プライミング部分が療法の所望される組織場所に隣接したときに当該プライミング部分の隣接の組織に治癒応答又は再生応答を生成するように配設されており、
前記細胞担持部分は、複数の細胞を前記細長い本体に隣接する組織へ送達するように配設されている、システム。
【請求項１０】
前記細胞担持部分の内部に配置されている複数の細胞を更に備えている請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記プライミング部分は研削面を備えている、請求項９又は請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記プライミング部分は少なくとも１つの流体射出ポートを備えている、請求項９から請求項１１の何れか一項に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は概括的には細胞を身体の中へ送達するための方法及び機器に関連する。
【背景技術】
【０００２】
導入された細胞を宿主組織へ一体化させることがうまくいかないということが長きに亘って問題となっている。多くの場合、細胞は極めて小さい嚢又は溜りに送達されており、細胞の多くは周囲組織と接触を持てないままになる。加えて、周囲組織に接触することのない細胞の多くは一体化にとって受容できる場所を見つけることができないでいる。従って、典型的には、過剰な細胞が注入されることとなり、細胞が自らの治療機能を周囲組織へ提供することが実質的に困難となる。故にこの分野には改善の必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
一部の特定の態様では、本開示は、細胞の患者組織への一体化を改善する細胞送達システム及び方法を提供している。本開示の幾つかの形態によれば、その様なシステム及び方法は、患者の特定の組織場所を、当該組織場所が複数の細胞を受け入れるのに先立ってプライミングする（例えば、治癒応答、修復応答、再生応答、又は類似の応答を生成又は生成支援する）ように形態されている。具体的には、細胞を送達する方法の少なくとも１つの実施形態は、針シャフトと、針先端と、針先端に隣接していて隣接組織をプライミングする（例えば、以上に注記されている応答を生成するべく接触するなりそれ以外のやり方で影響を与える）ように配設されているプライミング部分と、を有する外科用針をヒト身体の組織の中へ刺入する段階と、プライミング部分を操作して隣接組織を前処置する段階と、針の先端領域から複数の細胞をそれら細胞が前処置された組織に向けて送達されるように放出する段階と、を含んでいる。
【０００４】
一部の特定の実施形態では、細胞送達システムは、長手方向軸線と、第１部分と、第２部分と、組織穿通遠位先端と、を有する細長い針本体を有している。第１部分と第２部分は組織内への刺入のための第１位置から組織内への細胞送達のための第２位置へ移行でき、第１部分と第２部分は針本体が第１位置にあるときは複数の細胞を保持できる第１空洞部を画定している。第１空洞部は針が第２位置に入ると組織と連通する。
【０００５】
細胞送達システムの実施形態は、プライミング部分と、細胞担持部分と、終端又は遠位の組織穿通部分と、を有する細長い本体を含むものとすることができる。組織穿通部分は組織の中へ押し進められることで組織を穿通するように配設されている。プライミング部分は、組織穿通部分に隣接して配置されていて、プライミング部分に隣接する組織を前処置するように、例えば前処置される組織での再生応答又は修復応答を促進するように、配設されている。細胞担持部分は、複数の細胞を針本体に隣接する組織へ送達するように配設されている。
【０００６】
細胞送達システムの幾つかの実施形態は、シリンジと、中空針と、を備えている。シリンジは使用者が簡単に細胞を装置の中へ装填できるように及び／又は細胞をシリンジから針を通して輸送できるようにしている。針は、細長い針本体を有していて、組織を穿通する、針刺入中又は刺入後に内部組織部位をプライミングする、及び／又は細胞を送達するのに使用することができる。「シリンジ」及び「針」は例示としての形態であり、これらの構成要素の代用品又は代わりの構造が具体的な実施形態では使用されることもあるものと理解しておきたい。例えば、ポンプ、動力式注入器、インデフレータ、圧縮式ブラダ、及び同種物の様な装置はどれもみなシリンジの代用品として使用され得る。また、「針」という用語は、皮下針、カニューレ、マイクロニードル、及びナノニードルを含み得る。
【０００７】
細胞送達システムの幾つかの実施形態は、シリンジと、中空針と、傷害組織へ送達されることになっている細胞と、を含んでいる。「細胞」という用語の本開示での使用は、媒体又はゲルの様なキャリア材料中に懸濁している細胞を含み得る。「細胞」という用語の本開示での使用は更に固形又は半固形の（単数又は複数の）材料片に事前付着されている細胞を含み得るものと理解しておきたい。例えば、細胞／細胞材料は細胞外基質（ＥＣＭ）及び／又は足場様基質であってもよい。この基質は全天然構造及び／又は全天然組成を有していてもよい。その様な基質の１つの例がブタの小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）である。
【０００８】
細胞は、製造者によって装置中又は装置上に事前装填されて提供されていてもよいし、又は細胞送達処置前又は細胞送達処置中に送達装置内へ又は送達装置上へ組み入れられるように別体の収容器又は配列で提供されていてもよい。細胞（媒体又はキャリア材料の有無を問わず）を針の中又は上へ装填したら続いて流体（食塩水、媒体、など）を押し流して細胞を先端付近に保つようにしてもよい。代わりに、装填段階を省略し、代わりに細胞をそのまま先端の位置へ又は組織内部の場所へ流し込むようにしてもよい。
【０００９】
細胞送達システムの幾つかの実施形態は、シリンジと、組織穿通先端に隣接するプライミング部分を有する中空針と、を備えている。幾つかの実施形態では、シリンジは針のプライミング部分を操作するのに使用されている。例えば、シリンジはプライミング部分の物理的運動を生じさせることができる。プライミング部分は、回転する、起動する、又はそれ以外のやり方で針のシャフト部分又は針の先端部分に対して動くようになっていてもよい。代わりに、シリンジはプライミング部分を隣接組織に対して動くよう仕向けるようになっていてもよい。
【００１０】
プライミング部分は、具体的な実施形態では、隣接組織に接触するか又はそれ以外のやり方で影響を与えて、送達される細胞を受け入れる組織の表面積が増加するように及び／又は送達される細胞の受容及び利用に有利な再生応答又は修復応答又は治癒応答が誘発されるようにする。シリンジは、プライミング部分にパワー供給するようになっていてもよいし、又は食塩水を高圧の１つ又はそれ以上のパルスで関心組織に向けて又は関心組織の中へ注入するといったような加圧又は減圧によって隣接組織に直接影響を与えるようになっていてもよい。これらの実施形態は、更に、プライミングされた組織へ例えば装置の事前装填部分などから送達されることになっている細胞を含んでいてもよい。
【００１１】
細胞送達システムの幾つかの実施形態は、プライミング部分のための又はプライミング部分と関連付けられている機械的パワー、電気的パワー、熱的パワーの供給源又は光源を備えている。プライミング部分を操作して隣接組織に影響を与えるために、例えばモータ又はアクチュエータが針のプライミング部分へ直接又は間接的に接続されていてもよい。加えて又は代わりに、電気パワー供給源、熱的パワー供給源、及び／又は光源が、針のプライミング部分へ接続されていてもよい。これらの供給源は、隣接組織を前処置するためにプライミング部分にパワー供給するようになっていることもあれば、これらの供給源からのエネルギーが隣接組織の中へ直接移入されることもある。例えば、パルス生成器からの電気パルスがプライミング部分へ送達されてプライミング部分を動かし隣接組織を前処置させることもある。代わりに電気パルスが周囲組織へ印加されることもある。熱的パワー供給源がプライミング部分に接続されていて、熱をプライミング部分及び／又は当該プライミング部分に隣接する組織に対して移入又は移出するようになっていてもよい。同様に、レーザーの様な光源が使用されていてプライミング部分にパワー供給するように及び／又は隣接組織へ直接影響を与えるようになっていてもよい。レーザー間質温熱療法（ＬＩＴＴ）及びレーザーアブレーションはレーザーを使用して組織をプライミングしている少数例である。
【００１２】
幾つかの実施形態は、第１位置から第２位置へ移行できる中空針を備えている。第１位置は針を標的組織へ刺入するための針の形態であり、第２位置はプライミングのための及び／又は組織への細胞送達のための針の形態であるとしてもよい。細胞は、針を通って及び／又は針から押し流されることによって、又は受動的ブラウン運動によって、又は組立体若しくは組立体の諸部分の運動によって、送達することができる。
【００１３】
細胞を送達する方法が開示されており、一部の方法は、針シャフト及び先端領域を有する外科用針をヒトの身体組織の中へ刺入する段階と、針の刺入に続いて外科用針を操作して特定内部部位の組織をプライミングする段階と、針の先端領域から複数の細胞をそれら細胞がプライミングされた組織に向けて送達されるように放出する段階と、を含んでいる。
【００１４】
本開示の更なる形態、目的、特徴、態様、恩恵、利点、及び実施形態は、ここに併せて提供されている詳細な説明及び図面から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】細胞送達システムの１つの実施形態の側面図である。
【図２】細胞送達システムの１つの実施形態の側面図である。
【図３】或る接続部材の断面図である。
【図４】或る接続部材の断面図である。
【図５】細胞送達システムの１つの環境の図である。
【図６】第１位置にある針の１つの実施形態の平面図である。
【図７】第２位置にある針の１つの実施形態の平面図である。
【図８】第１位置にある針の１つの実施形態の平面図である。
【図９】第２位置にある針の１つの実施形態の平面図である。
【図１０】第１位置にある針の１つの実施形態の側面図である。
【図１１】第２位置にある針の１つの実施形態の側面図である。
【図１２】第１位置にある針の１つの実施形態の斜視図である。
【図１３】第２位置にある針の１つの実施形態の斜視図である。
【図１４】第１位置にある針の１つの実施形態の平面図である。
【図１５】第２位置にある針の１つの実施形態の平面図である。
【図１６】流体噴出前の針の１つの実施形態の平面図である。
【図１７】流体噴出中の針の１つの実施形態の平面図である。
【図１８】第１位置にある針の１つの実施形態の平面図である。
【図１９】第２位置にある針の１つの実施形態の平面図である。
【図２０】第１位置にある針の１つの実施形態の平面図である。
【図２１】第２位置にある針の１つの実施形態の平面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示の原理の理解を促すことを目的に、これより図面に描かれている実施形態を参照してゆくが、説明に際して特定の言葉遣いを用いている。だからといってそれにより特許請求の範囲を限定することが意図されているのではないことを理解されたい。説明されている実施形態における何れかの変更及び更なる修正及びここに説明されている本開示の原理の何れかの更なる適用が、本開示に関係のある当業者には普通に発想され得るものと考えられる。少なくとも１つの実施形態が詳細に描かれているが、本開示に関連性のない一部の特徴は明解さを期して描かれていないこともあるということが関連の当業者には自明であろう。
【００１７】
図１は、細胞送達システム１００の１つの実施形態を描いている。当該実施形態のシステム１００は、少なくとも２つの構成要素、すなわちシリンジ１０２と細長い中空針１０４を含んでいる。シリンジ１０２は、接続部分１０６であってこの実施形態ではシリンジ１０２を針１０４へ及び少なくとも第１操作部材１０８（例えば、プランジャ）へ接続している接続部分１０６を含んでいる。操作部材１０８は、シリンジの内部の１つ又はそれ以上のチャンバを加圧してシリンジの内容物が接続部分１０６及び針１０４を通して押し進められるようにするのに使用することができる。この実施形態のシリンジ１０２は、針１０４側のプライミング部分１１２を操作するのに使用することのできる第２操作部材１１０を有している。操作部材１１０は、針を第１の形態又は位置から第２の形態又は位置へ移行させるのにも使用することができる。第１位置は、針１０４を標的組織へ刺入するための針の形態であり、第２位置は特定組織又は選択組織に係合するか又はそれ以外のやり方で影響を与えてそれを（例えば（単回又は複数回の）細胞塗布の受容に向けて）前処置するための及び／又は細胞を組織へ送達するための針の形態である。
【００１８】
この特定の実施形態では、細胞（視認できない）は、患者の組織内部への細胞送達に先立ってシリンジ１０２や針１０４内部に配置されている。細胞はシステム１００を（シリンジ１０２と針１０４を別々に又は一体に）製造した後にシリンジ１０２や針１０４内部に事前装填されていてもよいし、又は細胞は細胞送達処置の直前に装填されるようになっていてもよい。
【００１９】
図２は、細胞送達システムの別の実施形態２００を描いている。上記実施形態と同様にシステム２００はシリンジ２０２と中空針２０４を含んでいる。接続部材２０６がシリンジ２０２と針２０４を接続しており、接続部材２０６は管又はカテーテルの様な細長い可撓性の部材であってもよい。細長い接続部材２０６によって、装置２００の操作中に針２０４をシリンジ２０２から遠く離れた位置に配置させることができる。加えて、可撓性の接続部材２０６によって、針２０４を患者の身体５００（例えば図５）を通る曲線経路を前進させることが可能となる。場合によっては、針は患者の身体５００内部で蛇行する脈管構造を通して進められることもある。第１操作部材２０８が提供されており、第１操作部材２０８はプランジャ又はそれ以外の同種の部材１０８とすることができる。
【００２０】
図２は、更に、或る具体的な実施形態での第２操作部材２１０を描いている。当該実施形態では、第２操作部材２１０はシリンジ２０２側に配置されていない。シリンジ２０２とは別に操作部材２１０を有することにより、接続部材２０６や針２０４へのシリンジ２０２のより単純な取り付けや、接続部材２０６や針２０４からのシリンジ２０２のより単純な分離が可能となる。この実施形態での操作部材２１０の配設は、更に、機械的エネルギー、電気的エネルギー、熱的エネルギー、又は光エネルギーの供給源の様な、針２０４のプライミング部分２１２の操作のための追加の装置へのより簡単な接続を可能にさせる。例えば、先に示唆されている様に、操作部材２１０は、第２シリンジ、モータ、アクチュエータ、電気供給源、熱供給源、及び／又は光源に接続されていてもよい。
【００２１】
図３は、接続部材の或る実施形態１０６を描いている。この実施形態では、接続部材１０６は中央ルーメン３０２を画定している壁３００を含んでいる。先端制御部材３０４が中央ルーメン３０２内部に配置されていてもよく、先端制御部材３０４は第２操作部材１１０を針１０４のプライミング部分１１２と接続している。
【００２２】
図４は、接続部材の別の実施形態２０６を描いている。この実施形態では、接続部材は１つより多いルーメンを有している。例えば、接続部材２０６は制御ルーメン４０２と流体送達ルーメン４０４を含んでいてもよい。制御ルーメン４０２は、第２操作部材２１０と針２０４のプライミング部分２１２の間の連通のために使用される１つ又はそれ以上の部材を収納するのに使用することができる。流体送達ルーメン４０４は、第１操作部材２０８と流体連通していて、材料をシリンジ２０２から接続部材２０６を通して針２０４へ送達するように配設されている。例えば、流体送達ルーメンは、滅菌剤、食塩溶液、細胞、ゲル、又は粉末を、装置２００を通して送達することができる。
【００２３】
図５は、システム１００又は２００が使用され得る１つの環境を描いている。この例では、システム１００又は２００は細胞を患者の身体５００へ送達するのに使用されている。針１０４又は２０４は療法の所望される内的場所へ刺入される。とはいえ細胞送達システム１００又は２００は同様に他の環境で使用されてもよい。例えば、システム１００又は２００は、臓器が患者に植え込まれるのに先立って、臓器移植の組織へ及び／又は移植部位へ細胞を送達するのに使用されてもよい。
【００２４】
図６及び図７は、１００又は２００の様なシステムの或る実施形態の一部となり得る針６００の１つの実施形態を描いている。この実施形態では、針６００は、第１形態（例えば図６）から第２形態（例えば図７）へ動かされ又は再構成される。望ましくは、針６００は、刺入時には第１形態にあり、その後、それが所望の組織区域又は身体部分を前処置し細胞を送達するのに使用される前又は使用されている際に体内で第２形態へ移行される。代わりに、針６００は、隣接組織又は周囲組織をプライミングするのに使用された後に、細胞を放出する前又は放出中に第２形態へ移行させることもできる。
【００２５】
描かれている針６００の実施形態は、シース部分６０２と中心キャリア部分６０４を含んでいる。シース部分６０２は、中心キャリア部分６０４が配置されている少なくとも１つの空洞部６０８を画定している少なくとも１つの内面６０６を含んでいる。シース部分６０２は、空洞部６０８内の細胞又は他の材料がそれらの放出を所望される以前に身体へ開放されないように閉じられた頂部を有し及び／又は身体の外を延びている。空洞部６０８は、針６００が第１形態にあるとき即ち空洞部６０８が周囲組織へ開放されていないときの複数の細胞を保持するのに使用されている。針６００が第２形態に入ったら、空洞部６０８は隣接組織へ開放されて細胞を組織に向けて導入できるようにする。空洞部６０８は、更に、シリンジ１０２又は２０２の第１操作部材１０８又は２０８に向かって接続部分１０６又は２０６内のルーメン３０２又は４０４と連通していてもよい。空洞部６０８は、製造後に細胞を事前装填されていてもよいし、細胞送達処置の直前に細胞を装填されてもよい。細胞は処置中に空洞部６０８から又は空洞部６０８を通って押し流される。
【００２６】
中心キャリア部分６０４は、この実施形態ではノーズ部分６１２で終端しているキャリアシャフト６１０を含んでいる。ノーズ部分６１２は、中心キャリア部分６０４を針６００のシース部分６０２から脱着可能に連結する連結部分６１４を有している。例えば、連結部分６１４は、シース部分６０２の内面６０６に当接するように配設されている少なくとも１つの連結面６１６を含んでいて、両者が滑り嵌め様式に接続されるようになっていてもよい。連結部分６１４は空洞部６０８の一端を封止する働きをする。連結部分６１４は、更に、中心キャリア部分６０４をシース部分６０２内部に整列させることもできる。図６に描かれている様に、連結部分６１４は中心キャリア部分６０４を空洞部６０８内で、中心キャリア部分６０４とシース部分６０２が長手方向軸線６２６を共有するように、中心に整列させる。中心キャリア部分６０４とシース部分６０２の整列は、針組立体がノーズ部分６１２からシース部分６０２にかけてのその外面上に連続する滑らかな移行部を維持できるようにする。
【００２７】
ノーズ部分６１２は、鋭く尖った遠位端の点、面、又は先である組織穿通部分６１８と、組織穿通部分６１８に隣接する組織分離部分６２０と、を含んでいてもよい。この実施形態の組織穿通部分６１８は、組織、例えば皮膚、筋肉、骨、及び／又は所望治療場所へ通じる他の（単数又は複数の）組織、の表面を穿つように配設されており、一方、組織分離部分６２０は、ノーズ部分６１２のより広い部分及びシース部分６０２のための空きを作るために組織を分離するように配設されている。理解しておきたいこととして、治療場所への経路は別の針又は装置（図示せず）によって作られていてもよく、その場合、針６００はその様な他の針又は装置と一体に又は他の針又は装置を通して刺入されてもよいし、又はそれ以外のやり方で当該経路を通して設置されてもよい。
【００２８】
ノーズ部分６１２は、この実施形態では組織穿通部分６１８に隣接するプライミング部分６２２を含んでいる。プライミング部分６２２は、プライミング部分６２２に隣接する組織に影響を与えるように配設されており、当該対象部位に修復プロセス又は再生プロセスを生成することによって影響を与えるとされている。プライミング部分６２２は、プライミング部分６２２に隣接する組織での再生応答を促進する多数の特徴を含むことができる。例えば、プライミング部分６２２は、隣接組織を掻く、筋付けする、刺激する、又はそれ以外のやり方で擦るか又は削るのに使用される研削面、シース６０２との間に組織を挟むように使用されるリップ又は縁部６２４、隣接組織を浅く裂く又は切るための１つ又はそれ以上のエッジ又は突出部分、隣接組織への流体圧力を送達するように配設されている１つ又はそれ以上の孔及び／又はポート、及び／又は電気エネルギー又は熱エネルギーを隣接組織へ送達する電気伝導体及び／又は熱伝導体の様な１つ又はそれ以上の部材、を含んでいてもよい。
【００２９】
針６００及びその構成要素は、プライミング部分６２２の形態に依存する様々なやり方で操作することができる。１つの例として、プライミング部分６２２は、研削面又は突出部分を備えており、プライミング部分６２２は、隣接組織及び／又はシース部分６０２に対して、回転運動で操作され及び／又はその長手方向軸線６２６に沿って動かされて隣接組織に接触する。例として、キャリアシャフト６１０を押し出す、引く、及び／又は回してプライミング部分６２２を操作し、以上に示唆されている様に細胞を受容するために組織を研削する、挟む、切る、又はそれ以外のやり方でプライミングするようになっていてもよい。代わりに又は連係して、空洞部６０８内部の圧力を働かせて針６００を第１形態（例えば図６）から第２形態（例えば図７）への又はその逆の間を少なくとも途中まで移行させるようにしてもよい。プライミング部分６２２が、流体圧力を送達するように配設されている１つ又はそれ以上の孔及び／又はポートを備えている場合、システム１００又は２００、針６００、及び／又はプライミング部分６２２を操作して、１つ又はそれ以上の圧力パルスを孔及び／又はポートから隣接組織へ向けて送達させるようにしてもよい。プライミング部分６２２が、電気エネルギー、熱エネルギー、及び／又は光エネルギーを送達する１つ又はそれ以上の部材（例えばレーザー）を備えている場合、システム１００／２００、針６００、及び／又はプライミング部分６２２を操作して、細胞の送達前又は送達中に、少なくとも１つ又はそれ以上の部材にエネルギー供給し、次いで供給停止したり又は光を送信したりしてもよい。
【００３０】
図８−図１３は針８００の別の実施形態を描いている。この実施形態では、針８００は第１の状態又は形態（例えば、図８、図１０、及び図１２）から第２の状態又は形態（例えば、図９、図１１、及び図１３）へ操作される。針８００は、刺入中は第１形態にあり、その後、（単数又は複数の）組織部位をプライミングするための操作及び／又は細胞又は細胞材料を送達するための操作の前又は間に第２形態へ移行される。
【００３１】
針８００は、少なくとも、シース部分８０２と中心キャリア部分８０４を含んでいる。シース部分８０２は、空洞部８０８を画定している内面８０６を有している。シース部分８０２は更にテーパの付けられた遠位領域８１４を含んでいる。領域８１４は組織穿通遠位先端８１８に終端している。中心キャリア部分８０４はキャリアシャフト８１０と端領域８１２を有している。中心キャリア部分８０４の端領域８１２は、この実施形態では、シース部分８０２の内面８０６と実質的に面一の接点８１６に沿って接するように外方にテーパが付けられている。接点８１６は遠位領域８１４の付近又は遠位領域８１４内にある。接点８１６は針８００の外面上に遠位領域８１４のシース部分８０２から中心キャリア部分８０４にかけて連続する滑らかな移行部を提供しているのが望ましい。連続移行部は接点８１６に沿って実質的にエッジの無いことが望ましい。接点８１６は、中心キャリア部分８０４を空洞部８０８内部で中心に位置付けし空洞部８０８の一方の端を封止する。針８００がその第１形態で患者の組織を貫いて刺入されてゆくとき、接点８１６は追従縁８２４が当該組織へ追加の外傷を生じさせるのを予防する。
【００３２】
シース部分８０２は組織穿通遠位先端８１８に隣接して組織分離部分８２０を有している。中心キャリア部分８０４は組織穿通遠位先端８１８に隣接してプライミング部分８２２を有している。幾つかの実施形態では、プライミング部分８２２は、隣接組織及び／又はシース部分８０２に対して、回転運動で操作され及び／又はその長手方向軸線８２６に沿って動かされる。例えば、キャリアシャフト８１０は、押し出す、引く、及び／又は回してプライミング部分８２２を操作するようになっていてもよく、特定の実施形態では部分８２２を関心組織に押し付ける又は擦り付けることによって操作している。シース部分８０２及び中心キャリア部分８０４が第１位置から第２位置へ移行してゆくとき及び／又は移行してしまったときに接点８１６から逃れ隣接組織をプライミングする（修復応答又は治癒応答を生成する）ために空洞部８０８内部の加圧も許容されている。第１形態（図８、図１０、図１２）では、細胞又は細胞材料は空洞部８０８に保持されており、一方、第２形態（図９、図１１、図１３）では、細胞又は細胞材料は所望部位、例えば針８００の使用を通じて前処置された部位、に向けて空洞部８０８を出てゆく。
【００３３】
図１４及び図１５は、空洞部１４０８を画定している内面１４０６を有する本体部分１４０２と、ノーズ部分１４１２と、を有している針１４００の実施形態を描いている。空洞部１４０８は、針１４００が第１形態（例えば図１４）にあるときには、一端をノーズ部分１４１２によって封止されている（即ち面１４１４が面１４０６に封止係合している）。針１４００のノーズ部分１４１２は、空洞部１４０８内部の流体圧力により動かされる。空洞部１４０８が加圧されると、圧力がノーズ部分１４１２の（単数又は複数の）面（例えば面１４１４）に作用してノーズ部分１４１２を第１形態での自身の場所（例えば図１４）から第２形態での自身の場所（例えば図１５）へ動かす。ノーズ部分１４１２が第２形態に入ると、空洞部１４０８からの流体は面１４１４側の開口１４２４の中へ進み空洞部１４２６を通って孔又はポート１４２２から外へ出る。対照的に図１４では見て分かる様に孔１４２２は面１４０６によって閉じられ、面１４１４及び／又はストッパ部材１４２８が流体のルーメン１４０８からの流出を防いでいる。
【００３４】
針１４００の内面１４０６はストッパ部材１４２８を有している。ストッパ部材１４２８はノーズ部分１４１２の捕捉部材１４３０と相互作用してノーズ部分１４１２が本体部分１４０２から完全に分離するのを防止する。ストッパ部材１４２８と捕捉部材１４３０は第２位置では互いに当接する突起であってもよい。代わりに、ストッパ部材１４２８が溝であって捕捉部材１４３０は第２位置でストッパ部材１４２８へ入る付勢部材であってもよいし、その逆であってもよい。
【００３５】
図１６及び図１７は、針１６００がシース部分１６０２及びノーズ部分１６１２を備えている実施形態の描写である。シース部分１６０２は空洞部１６０８を画定している内面１６０６を有している。空洞部１６０８はポート又は孔１６２２及び操作部材（図示せず）へ流体接続されている流体送達ルーメン（図示せず）と流体連通している。操作部材は流体を流体送達ルーメンを通して空洞部１６０８の中へそして孔１６２２を通して隣接組織に向けて押し進める。
【００３６】
図１８及び図１９は、シース部分１８０２と、長手方向軸線１８２６の周りで第１の形態又は相対位置（例えば図１８）から第２の形態又は相対位置（例えば図１９）へ回転して移行する中空シャフト部分１８１０と、を有する針１８００の実施形態を描いている。シース部分１８０２は第１空洞部１８０８を画定している内面１８０６を備えている。中空シャフト部分１８１０は第２空洞部１８１１を有している。シャフト部分１８１０は、第１空洞部１８０８内部に配置されており、シース部分１８０２の内面１８０６に放出領域１８１４のところで実質的に当接している。シャフト部分１８１０と内面１８０６の密な当接は、第２空洞部１８１１の内容物がシャフト部分１８１０と内面１８０６の間に漏れてシース部分１８０２のポート又は孔１８２２から外へ漏出するのを実質的に阻止する。
【００３７】
図１８は、刺入形態の一例を示している。針１８００が身体内への刺入に向けた位置にあるとき、ポート１８２２はシャフト部分１８１０の孔１８２４と整列していない。それどころか、シース部分１８０２は孔１８２４を閉じている（図１８）。所望通り刺入されたらシャフト部分１８１０をシース部分１８０２に対して回転させシース部分１８０２の孔１８２２をシャフト部分１８１０の孔１８２４と整列させると、図１９の例示としての送達形態がもたらされる。孔１８２２を少なくとも部分的に孔１８２４と整列させると、中空シャフト部分１８１０内部の第２空洞部１８１１が放出領域１８１４に隣接する組織と連通する。
【００３８】
図２０及び図２１は、細胞がシース部分２００２と中心キャリア部分２００４の間に収容されていて流体が中心キャリア部分２００４を通して押し流される針２０００の実施形態を描いている。この実施形態では、針２０００は図２０に描かれている第１の形態又は相対位置から図２１に描かれている第２の位置へ移行される。針２００は、刺入中は第１の形態又は相対位置にあり、隣接組織をプライミングする及び細胞を送達するのに使用される前又は間に第２の形態又は相対位置へ移行されるのが望ましい。
【００３９】
図２０及び図２１は、シース部分２００２と、中心キャリア部分２００４と、を備えている針２０００を描いている。シース部分２００２は内面２００６を有している。中心キャリア部分２００４はシース部分２００２内部に配置されていて、中心キャリア部分２００４の外面２００７とシース部分２００２の内面２００６は、少なくとも第１空洞部２００８及びシール２０３２により分離されている第２空洞部２００９を画定している。シール２０３２は、リング形状又は座金形状をしていてシャフト部分２０１０を取り囲みシース部分２００２の内面２００６に当接しているのが望ましい。シール２０３２は第１空洞部２００８と第２空洞部２００９の間の連通を防止している。中心キャリア部分２００４はシャフト空洞部２０１１を画定しているシャフト部分２０１０を有している。シャフト空洞部２０１１は、針が第１の形態又は相対位置（例えば図２０）にあるときは第２空洞部２００９へ開いている孔２０２４と連通している。針が第２の形態又は相対位置（例えば図２１）へ移行すると、孔２０２４は針２０００の当該部分の周囲の組織と連通する。
【００４０】
細胞（例えば適切な媒体中）は患者の身体内への刺入に先立って第２空洞部２００９の中へ事前装填されているのが望ましい。針２０００が（例えば第１の形態又は相対位置で）身体の中へ刺入された後で且つプライミング部分２０２２の操作前又は操作中に、針２０００は第２の形態又は相対位置へ移行され、そして細胞が第２空洞部２００９から針の周囲の組織へ向けて放出される。細胞の周囲組織へ向けた放出及び分配を支援するべく更に流体がシャフト部分２０１０内部のシャフト空洞部２０１１を通し及び孔２０２４を通して押し流されてもよい。
【００４１】
針は更に処置中にＸ線又は超音波の様な画像化法によって装置をより視認し易くするためにマーカー又はマーカー部分を有していてもよい。装置をより視認し易くすることで、施術者は組立体が適切な場所にあるかどうかを、刺入中に、プライミング部材又はプライミング部分を操作するのに先立って、及び／又は装置からの細胞送達に先立って、より簡単に見極められるようになる。マーカー又はマーカー部分は、装置をＸ線下により視認し易くする金部分の様な放射線不透過性マーカーを含んでいてもよい。同様に、マーカー又はマーカー部分は、装置を超音波下により視認し易くする肌理及び／又は輪郭の付けられた表面を含んでいてもよい。
【００４２】
細胞送達組立体は、上記実施形態の少なくとも１つ又はそれ以上及び見込まれる追加的な機器を備えたキットとして提供されていてもよい。場合によってはその様なキットは身体内への刺入を意図した細胞又は細胞材料を含んでいてもよい。例えば、キットは細胞を事前装填されている針及び／又は針組立体を含んでいてもよい。代わりに、細胞は標的組織への細胞送達に先立って針の中へ挿入するのに適したカートリッジ又は注入できる溶液の様な装填可能な形態で提供されていてもよい。細胞は様々な形態で提供することができる。例えば、細胞は、溶液、ゲル、発泡体、又はシートで提供されていてもよく、送達装置中／装置上への装填に適するように及び／又は身体内の特定場所への送達に適するように形態されていてもよい。
【００４３】
キットは、更に、異なるサイズの、異なる細胞送達形態の、及び／又は異なるプライミング部分の、１つ又はそれ以上の針を提供していてもよい。同様に、キットは、針を操作するための、細胞を送達するための、及び／又は組織をプライミングするための様々なシリンジ及び／又はエネルギー源若しくは圧力源を提供していてもよい。
【００４４】
上記実施形態は生体適合性材料で構築することができる。例えば、針全体又は部分はステンレス鋼の様な外科用金属で作られていてもよい。代わりに、針全体又は部分は、ポリエチレン、ポリエーテルエーテルケトン、又はポリイミドの様なポリマーで構築されていてもよい。装置と隣接の組織及び／又は脈管構造の間の摩擦を減らす親水性被覆の様な刺入を容易にする１つ又はそれ以上の被覆が装置の少なくとも一部分に施されていてもよい。代わりに、装置の諸部分が生体吸収性材料で構築されていてもよい。例えば、ノーズ部分は、ポリカプロラクトン、ＰＬＡ、ＰＧＡ、キトサン、又はＳＩＳ（小腸粘膜下組織）の様な生体吸収性材料で構築されていて、組織のプラミング及び／又は細胞送達の後はその場に残されるようになっていてもよい。
【００４５】
送達方法
細胞送達に先立って、使用者（例えば医師又は他の医学専門家）は細胞のための送達部位を選択する。例えば、患者が心臓発作を患っているのであれば施術者は梗塞帯域又はその付近の場所を選定することになろう。腹圧性尿失禁を患う患者については、施術者は横紋筋性括約筋（ｒｈａｂｄｏｓｐｈｉｎｃｔｅｒ）又はその付近に標的場所を選定することになろう。
【００４６】
標的組織を選択した後、施術者は送達経路を選択する。組織場所が患者の皮膚付近の場合、施術者は単純に直達経皮進入法を選び、図１の実施形態と同様の実施形態を使用することができる。標的組織が患者の皮膚から遠隔にある場合又は直進的なアクセスを介してアクセスできない場所にある場合、施術者は刺入のための遠回り経路を選定することになる。例えば、施術者は装置を経管腔的に（例えば、食道、尿道、又は脈管系を経由して）送達することを選定することになろう。
【００４７】
標的組織に近づくための送達経路を選択した後、使用者はシステムを細胞送達に向けて準備する。準備には、針サイズを選択すること、プライミング装置又はプライミング部分を選択すること（選択された針の既存部分でない場合）、細胞送達機構を選択すること、及び細胞又は細胞材料の選択、が含まれ得る。施術者は、細胞又は細胞材料を必要に応じて下処理したり、それを装置中へ又は装置上へ装填したりすることができる。細胞を送達装置上へ装填する段階は、患者の身体内への針刺入の直前、又は針が刺入され及び／又は標的場所へ進められた後、又は組織が細胞のためにプライミングされた後、に起こっていてもよい。システムを準備する段階は、更に、何れかのプライミング部分又はプライミング装置を準備又は設定する段階を含んでいてもよい。例えば、施術者はシリンジを食塩水の様な流体溶液で満たし当該シリンジを針に取り付けることができる。
【００４８】
送達装置は、針先端部分を患者組織の表面に近接させる段階と、針先端部分を組織の表面と接触させる段階と、針の組織穿通遠位先端が組織を穿通し組織分離部分が組織を分離するような具合に針先端部分を組織の中へ前進させる段階と、によって操作される。針先端が組織の表面を穿通した後、Ｘ線及び／又は超音波の様な画像化法が使用されて針の場所が確定されるのが望ましい。画像化法は、標的部位への細胞送達に先立って患者の身体を通る針の軌道を追跡するべく１回又はそれ以上の回数若しくは継続的に遂行されることもあり得る。
【００４９】
細胞の送達前又は送達中に使用者は細胞送達システムのプライミング部分を操作することができる。プライミング部分は患者の組織内部の１つ又はそれ以上の場所で１回又は複数回操作することができる。機械操作式プライミング部分（例えばアブレーダー又はカッター）については、プライミング部分は装置の別の部分に対して及び／又は周囲組織に関係付けて起動されてもよい。圧力を使用するプライミング部分については、傷害組織に向けた細胞送達に先立って１つ又はそれ以上の圧力パルスが針のプライミング部分から放出されてもよい。電気的パワー、熱的パワー、及び／又は光パワーの供給されるプライミング装置については、施術者は細胞の送達前及び／又は送達中に、電気エネルギー、熱エネルギー、又は光エネルギーの１つ又はそれ以上のパルスを標的組織へ送達してもよい。
【００５０】
細胞を放出する段階は、押し流し、受動的ブラウン運動、及び／又は針組立体の一部分の運動、によって果たされてもよい。細胞はプライミング部分の操作後に細胞送達部分から隣接する前処置済みの組織へ放出されるのが望ましい。細胞は、プライミング部分が新たに放出される細胞に重大な影響を与えない場合には、プライミング部分の操作中に放出されてもよい。例えば細胞が操作中のプライミング部分に隣接していないのであれば、細胞はプライミング部分の操作中に放出されてもよい。同様に、細胞をプライミング部分の操作中に放出し、細胞がプライミング部分に隣接する前処置された組織に到達したらプライミング部分の操作を止める、というようにしてもよい。他の実施形態では、プライミング部分は異なったプライミング相で操作されていて、少なくとも１つの相は別の相とは（量的又は質的に）異なる効果を生じさせるものであり、細胞は影響がより少ない相の操作中に放出される。前処置された組織と結合する細胞又は細胞材料は、再生、修復、又は治癒、或いはバルキングの様な他の治療活動を支援する傾向を呈する。
【００５１】
プライミング部分の操作及び／又は細胞放出の後、針を標的組織から後退させる。針の後退中に細胞を放出させて（又は放出させ続けて）、送達経路を前処置又は作成する際若しくは針を経路に沿って動かす際に起こり得る穿孔又は組織損傷の治癒を支援させることもできるものと理解しておきたい。後退中、針はその初期刺入形態にあってもよいし又はその細胞放出形態にあってもよい。以上に示唆されている様に、幾つかの実施形態では、送達経路に沿った後退の影響を回避する又は最小限にするために針をその初期刺入形態で後退させている。他の実施形態では、細胞放出形態で針を後退させ、後退経路に沿って細胞を放出させている。
【００５２】
ここでの使用に際し「プライミング」という用語及びその変化形は、組織での治癒カスケード、修復応答又は反応、又は再生応答又は反応が開始、生成、又は援助される環境を作り出すことを指し、その様な環境は（単数又は複数の）層の細胞を（例えば、剥離、熱すなわちエネルギーの印加、切除、などにより）破壊することによって作り出されるものである。同様に、「プライミングされる」又は「前処置される」組織とは、細胞又は他の治療材料を設置するための受入部位又は場所、例えば細胞の受容のために治癒反応が生成される部位、を指す。
【００５３】
本開示を図面及び以上の記述中に詳しく示し説明してきたが、それらは性質上説明が目的であり限定を課すものではなく、付随の特許請求の範囲の精神の内に入るあらゆる変更、等価物、及び修正は保護されることが望まれるものと理解している。１つの実施形態に関して具体的に記載されている特徴は、他の特徴又は他の実施形態へ適用できる若しくは他の特徴又は他の実施形態と一体に適用できるものと理解しておきたい。更に、同一の下２桁を有する識別番号を付してここに説明又は描写されている特徴は、構造及び／又は機能が互いに類似又は同一であると見なすことができる。本明細書に引用されている全ての出版物、特許、及び特許出願は、各個別の出版物、特許、又は特許出願が特定的に且つ個別に参考文献として援用される旨を指示されその全体がここに記載されているかのごとく、ここに参考文献として援用される。
【符号の説明】
【００５４】
１００  細胞送達システム
１０２  シリンジ
１０４  中空針
１０６  接続部分
１０８  第１操作部材
１１０  第２操作部材
１１２  プライミング部分
２００  細胞送達システム
２０２  シリンジ
２０４  中空針
２０６  接続部材
２０８  第１操作部材
２１０  第２操作部材
２１２  プライミング部分
３００  壁
３０２  中央ルーメン
３０４  先端制御部材
４０２  制御ルーメン
４０４  流体送達ルーメン
５００  患者の身体
６００  針
６０２  シース部分
６０４  中心キャリア部分
６０６  内面
６０８  空洞部
６１０  キャリアシャフト
６１２  ノーズ部分
６１４  連結部分
６１６  連結面
６１８  組織穿通部分
６２０  組織分離部分
６２２  プライミング部分
６２４  リップ又は縁部
６２６  長手方向軸線
８００  針
８０２  シース部分
８０４  中心キャリア部分
８０６  内面
８０８  空洞部
８１０  キャリアシャフト
８１２  端領域
８１４  遠位領域
８１６  接点
８１８  組織穿通遠位先端
８２０  組織分離部分
８２２  プライミング部分
８２４  追従縁
８２６  長手方向軸線
１４００  針
１４０２  本体部分
１４０６  内面
１４０８  空洞部
１４１２  ノーズ部分
１４１４  面
１４２２  孔又はポート
１４２４  開口
１４２６  空洞部
１４２８  ストッパ部材
１４３０  捕捉部材
１６００  針
１６０２  シース部分
１６０６  内面
１６０８  空洞部
１６１２  ノーズ部分
１６２２  ポート又は孔
１８００  針
１８０２  シース部分
１８０６  内面
１８０８  第１空洞部
１８１０  中空シャフト部分
１８１１  第２空洞部
１８１４  放出領域
１８２２  シース部分のポート又は孔
１８２４  シャフト部分の孔
１８２６  長手方向軸線
２０００  針
２００２  シース部分
２００４  中心キャリア部分
２００６  内面
２００７  外面
２００８  第１空洞部
２００９  第２空洞部
２０１０  シャフト部分
２０１１  シャフト空洞部
２０２２  プライミング部分
２０２４  孔
２０３２  シール
【図１】
2019048157.tif 000003
【図２】
2019048157.tif 000004
【図３】
2019048157.tif 000005
【図４】
2019048157.tif 000006
【図５】
2019048157.tif 000007
【図６】
2019048157.tif 000008
【図７】
2019048157.tif 000009
【図８】
2019048157.tif 000010
【図９】
2019048157.tif 000011
【図１０】
2019048157.tif 000012
【図１１】
2019048157.tif 000013
【図１２】
2019048157.tif 000014
【図１３】
2019048157.tif 000015
【図１４】
2019048157.tif 000016
【図１５】
2019048157.tif 000017
【図１６】
2019048157.tif 000018
【図１７】
2019048157.tif 000019
【図１８】
2019048157.tif 000020
【図１９】
2019048157.tif 000021
【図２０】
2019048157.tif 000022
【図２１】
2019048157.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月25日(2018.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞送達システムであって、
長手方向軸線に沿ったシース部分と、前記長手方向軸線に沿ったシャフト及び前記シース部分の遠位端を通って延在可能な端領域を有する中央キャリア部分と、を備える細長い針本体を備え、前記細長い針本体が組織穿通に適合されている遠位先端で終端しており、
前記シース部分と前記中央キャリア部分は、組織内への刺入のための第１形態から、前記針本体の一部分が療法の所望される組織場所に隣接したときに細胞を送達するための第２形態へ移行でき、
前記シース部分と前記中央キャリア部分は、前記針本体が前記第１形態にあるときに複数の細胞を保持するように適合されている第１空洞部を画定し、前記中央キャリア部分の外面と前記シース部分の外面との間に連続する滑らかな移行部を有しており、前記第１空洞部は、前記針本体が前記第２形態にあるときは、療法の所望される組織場所に向けた複数の細胞の送達を可能にさせるために前記中央キャリア部分の前記端領域と前記シース部分の前記遠位端との間で開いている、システム。
【請求項２】
前記第１空洞部と流体連通している第１ルーメンを更に備えている、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記シース部分と前記中央キャリア部分の一方又は両方が、前記第１形態から前記第２形態へ移行する際に前記長手方向軸線に沿って動く、請求項１又は請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記シース部分と前記中央キャリア部分の一方又は両方が、前記第１形態から前記第２形態へ移行する際に前記長手方向軸線の周りで回転する、請求項１から請求項３の何れか一項に記載のシステム。
【請求項５】
組織を穿通する前記遠位先端に隣接するプライミング部分を更に備えており、
前記プライミング部分は、当該プライミング部分に隣接する組織に、前記第１空洞部から前記組織への細胞到着に先立って治癒応答又は再生応答を生成するように配設されている、請求項１から請求項４の何れか一項に記載のシステム。
【請求項６】
前記プライミング部分は研削面を備えている、請求項５に記載のシステム。
【請求項７】
前記プライミング部分は少なくとも１つの流体射出ポートを備えている、請求項５又は請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記第１空洞部の内部に配置されている複数の細胞を更に備えている、請求項１から請求項７の何れか一項に記載のシステム。
【請求項９】
細胞送達システムであって、
シース部分と、前記シース部分を通る中央キャリア部分と、プライミング部分と、細胞担持部分とを有する細長い本体を備え、前記細長い本体が前記中央キャリア部分の少なくとも一部である組織穿通部分で終端し、刺入形態において、前記シース部分と前記中央キャリア部分が外面に連続する滑らかな移行部を有しており、
前記組織穿通部分は組織の中へ押し進められることで組織を穿通するように配設されており、
前記プライミング部分は、前記組織穿通部分に隣接して配置されていて、当該プライミング部分が療法の所望される組織場所に隣接したときに当該プライミング部分に隣接する組織に治癒応答又は再生応答を生成するように配設されており、
前記細胞担持部分は、複数の細胞を前記細長い本体に隣接する組織へ送達するように配設されている、システム。
【請求項１０】
前記細胞担持部分の内部に配置されている複数の細胞を更に備えている請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記プライミング部分は研削面を備えている、請求項９又は請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記プライミング部分は少なくとも１つの流体射出ポートを備えている、請求項９から請求項１１の何れか一項に記載のシステム。