(57)【要約】      （修正有）【課題】医療用に有用なベンズインデンプロスタグランジンの高収率で商業的に利用可能であり、低コストで、より操作しやすい製造方法の提供。【解決手段】相当するベンズインデンプロスタグランジンの合成に有用である、式１で表される化合物の、新規な中間体を含む製造方法。2019089757.tif 000033（式中、Ｒ１は単結合、Ｃ１−４アルキレン又は−ＣＨ２Ｏ−であり；Ｒ２はＣ１−７アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は無置換であるか、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルによって置換されており；Ｐ２及びＰ３は水酸基の同じ又は異なる保護基である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
2019089757.tif 000022
（式中、Ｒ１は単結合、Ｃ１−４アルキレン又は−ＣＨ２Ｏ−であり；Ｒ２はＣ１−７アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は無置換であるか、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルによって置換されており；Ｐ２及びＰ３は水酸基の同じ又は異なる保護基であり、
【化２】
2019089757.tif 000023
は単結合又は二重結合である。）で表される化合物の製造方法であって、式２
【化３】
2019089757.tif 000024
（式中、Ｘはスルホニル基であり；Ｒ１、Ｒ２、
【化４】
2019089757.tif 000025
Ｐ２、及びＰ３は前記と同じ意味である。）で表される化合物と塩基を反応させることを含む方法。
【請求項２】
スルホニル基がメタンスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
塩基が水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、カリウム  ｔ−ブトキシド、及びブチルリチウムから選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
式１
【化５】
2019089757.tif 000026
（式中、Ｒ１は単結合、Ｃ１−４アルキレン又は−ＣＨ２Ｏ−であり；Ｒ２はＣ１−７アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は無置換であるか、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルによって置換されており；Ｐ２及びＰ３は水酸基の同じ又は異なる保護基であり、
【化６】
2019089757.tif 000027
は単結合又は二重結合である。）で表される化合物の製造方法であって、
（ａ）第一の塩基とスルホニルドナーの存在下で式３
【化７】
2019089757.tif 000028
で表される化合物をスルホニル化して式２
【化８】
2019089757.tif 000029
（式中、Ｘはスルホニル基であり、Ｒ１、Ｒ２、
【化９】
2019089757.tif 000030
Ｐ２及びＰ３は前記と同じ意味である。）で表される化合物とする工程、及び
（ｂ）第二の塩基の存在下で、式２で表される化合物を分子内アルキル化反応して式１で表される化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項５】
スルホニルドナーがメタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリドである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
スルホニル基がメタンスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルである、請求項４記載の方法。
【請求項７】
第一の塩基が水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及びイミダゾールから選択される、請求項４記載の方法。
【請求項８】
第二の塩基が水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ピリジン、カリウム  ｔ−ブトキシド及びブチルリチウムから選択される、請求項４記載の方法。
【請求項９】
式３
【化１０】
2019089757.tif 000031
（式中、Ｒ１は単結合、Ｃ１−４アルキレン又は−ＣＨ２Ｏ−であり；Ｒ２はＣ１−７アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は無置換であるか、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルによって置換されており；Ｐ２及びＰ３は水酸基の同じ又は異なる保護基であり、
【化１１】
2019089757.tif 000032
は単結合又は二重結合である。）で表される化合物
【請求項１０】
Ｒ１がメチレンであり、Ｒ２がｎ−ブチルである、請求項９記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、相当するベンズインデンプロスタグランジンの合成に有用である式１
【０００２】
【化１】
2019089757.tif 000002
【０００３】
で示されるシクロペンタ［ｂ］ナフタレノール誘導体を製造するための、改善された、商業的に利用可能で工業的に有利な方法に関する。本発明はまた、本方法により得られた新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００４】
ベンズインデンプロスタグランジンは様々な病態を治療するのに有用であることが知られている。式１
【０００５】
【化２】
2019089757.tif 000003
【０００６】
で表されるシクロペンタ［ｂ］ナフタレノール誘導体は、ベンズインデンプロスタグランジンの合成の鍵中間体である。反応工程式Ａに示されるように、アリストフらは、非特許文献１に、式４ａで表される化合物をスルホニル化して式３ａで表される化合物とし（ステップａ）、フェノール基上の保護基、すなわちｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を除去して式２ａで表される化合物とし（ステップｂ）、更に式２ａで表される化合物を分子内アルキル化することによって、式１ａで表される化合物が得られる（ステップｃ）ことを開示している。
【０００７】
【化３】
2019089757.tif 000004
【０００８】
シクロペンタ［ｂ］ナフタレノール誘導体の類似製法は、特許文献１にも報告されている。反応工程式Ｂに示されるように、式４ｂで表される化合物（ステップａ）をスルホニル化して式３ｂで表される化合物とし（ステップａ）、フェノール基上の保護基、すなわちベンジル基を除去して式２ｂで表される化合物とし（ステップｂ）、更に式２ｂで表される化合物を分子内アルキル化することによって、式１ｂで表される化合物が得られる。
【０００９】
【化４】
2019089757.tif 000005
【００１０】
前記従来技術の方法では、第一級アルコールにスルホニル基を結合させるために、スルホニル化反応を最初に行う必要があり、続いてフェニル基上の保護基を除去する必要がある。しかしながら、そのようなスルホン化生成物、すなわち式３ａ及び３ｂで表される化合物は不安定で反応性が高く、従来技術の方法では、フェノール基上の保護基を除去する間に副反応が起こってスルホニル基が第一級アルコールから脱離したり置換されたりするという不利益を被る可能性がある。
【００１１】
加えて、式３ｂで表される化合物のスルホニル基は、水素化触媒の活性に悪影響を及ぼす可能性が高い。それゆえ、ベンジル基を除去するための水素化反応を成功裏に行うために、反応工程式Ｂのステップｂにおいて、高価な水素化触媒を大量に（例えば、約３０〜４０重量％）使用する必要がある。
【００１２】
その結果、式１で表される化合物の、高収率で商業的に利用可能であり、低コストで、より操作しやすい製造方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第８５２４９３９号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Tetrahedron Letters (1982), 23(20), 2067-2070
【発明の概要】
【００１５】
本発明は、式１
【００１６】
【化５】
2019089757.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ１は単結合、Ｃ１−４アルキレン又は−ＣＨ２Ｏ−であり；Ｒ２はＣ１−７アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は無置換であるか、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルによって置換されており；Ｐ２及びＰ３は水酸基の同じ又は異なる保護基であり、
【００１８】
【化６】
2019089757.tif 000007
【００１９】
は単結合又は二重結合である。）で表される化合物の新規で改善された製造方法であって、従来の方法にまつわる欠点を解消した方法を提供する。
【００２０】
本発明はまた、前記ベンズインデンプロスタグランジンの合成のための新規中間体も提供する。
【発明の詳細な説明】
【００２１】
本明細書において、特に断らない限り、「アルキル」の語は、１〜１２個、好ましくは１〜８個、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を表し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル等が挙げられる；「アリール」の語は、単環式又は複環式の芳香族炭化水素基を表し、例えば、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられ、それらはハロゲン、アルコキシ、チオアルコキシ、アルキル及びアリールを含む１以上の置換基で置換されていてもよい；「アラルキル」の語は、１〜２０個の炭素原子及び１以上の前記アリール基を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表し、例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、フルオレニルメチル等が挙げられる。
【００２２】
定義された基が置換されている場合、該置換基は、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、及びカルボニルからなる群より選択されるか、又はピリジニル、チオフェニル、ピラニル、フラニル、イミダゾリル、モルホリニル、オキサゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピロリジノニルからなる群より選択される複素環基等、及びそれらの組合せである。
【００２３】
本明細書中において化合物の表記において、テーパー太線
【００２４】
【化７】
2019089757.tif 000008
【００２５】
は、β方向（分子又は紙面の上側）を向いた置換基を示し、フレア破線
【００２６】
【化８】
2019089757.tif 000009
【００２７】
はα方向（分子又は紙面の下側）を向いた置換基を示す。
【００２８】
一態様及び以下の反応工程式Ｃに示されるように、式４（式中、Ｐ１はフェノール基の保護基である。）で表されるシクロペンタン類からの、式１
【００２９】
【化９】
2019089757.tif 000010
（式中、Ｒ１は単結合、Ｃ１−４アルキレン又は−ＣＨ２Ｏ−であり；Ｒ２はＣ１−７アルキル、アリール又はアラルキルであり、その各々は無置換であるか、又はＣ１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルによって置換されており；Ｐ２及びＰ３は水酸基の同じ又は異なる保護基であり、
【００３０】
【化１０】
2019089757.tif 000011
【００３１】
は単結合又は二重結合である。）で表される化合物の製造方法が提供される。
【００３２】
フェノール基の適切な保護基は好ましくは酸に安定であり、無置換又は置換アルキル、アリル、無置換又は置換アリール、無置換又は置換複素環基、アセチル及びアルキルカルボニル（例えば、ベンジル、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メトキシ−１−メトキシエチル、トリフェニルメチルである。）及びＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは各々独立して無置換又は置換アルキル、無置換又は置換アリール又はアセチルであり、例えば、フェニル、ベンジル、置換フェニル、置換ベンジルである。）が挙げられ、より好ましくはＰ１は無置換又は置換ベンジル及びＳｉＲａＲｂＲｃ（Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立してアルキル又はアルキルカルボニルである。）からなる群より選択されるが、これらに限定されない。
【００３３】
複数の水酸基の適切な保護基は同じ又は異なって、好ましくは塩基に安定であり、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル及びＳｉＲａＲｂＲｃ（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃはそれぞれ独立して無置換又は置換アルキル、無置換又は置換アリール（例えばフェニル、ベンジル、置換フェニル及び置換ベンジル等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
【化１１】
2019089757.tif 000012
【００３５】
反応工程式Ｃのステップ（ａ）に示されるように、式４で表される化合物は脱保護反応に付されるか、Ｐ１をＨで置換するためのω側鎖の二重結合の水素化反応を併せた脱保護反応に付される。脱保護反応に適した条件は種々のＰ１に左右される。Ｐ１がトリアルキルシリルの場合、脱保護反応はテトラブチルアンモニウムフルオライド等のフッ化物イオンを用いて行うことができる。Ｐ１が無置換又は置換ベンジルである場合、脱保護反応は、適切な溶媒中、水素雰囲気下で、水素化触媒を用いて行うことができる。適切な水素化触媒には、パラジウム、白金、ロジウム、ニッケル及びそれらの混合物からなる群より選択される金属が含まれる。触媒としては、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ及びニッケルが挙げられる。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、トルエン及びそれらの混合物から選択することができる。一実施形態において、式４（式中、Ｐ１が無置換又は置換されたベンジルであり、
【００３６】
【化１２】
2019089757.tif 000013
【００３７】
が二重結合である場合）で表される化合物について、水素化は
【００３８】
【化１３】
2019089757.tif 000014
【００３９】
が二重結合である式３で表されるジオール化合物を得ることで終了するか、又は反応が引き続き進行して
【００４０】
【化１４】
2019089757.tif 000015
【００４１】
が単結合である式３で表されるジオール化合物を得ることで終了する。これらはＨＰＬＣ又はＴＬＣで追跡することができる。
【００４２】
反応工程式Ｃのステップ（ｂ）に示されるように、式３で表されるジオール化合物を更にスルホニル化反応に付し、式２で示されるシクロペンタン化合物（式中、Ｘが無置換又は置換スルホニル基（メタンスルホニル又はｐ−トルエンスルホニル等のアルキルスルホニル、アリールスルホニル又はアラルキルスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。））が得られる。スルホニル化反応は、トリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等のアミンや、ピリジンもしくはイミダゾール等の窒素含有複素環化合物、又は水素化ナトリウム、水素化カリウムもしくは水素化リチウム等の水素化アルカリ金属等の塩基の存在下で、メタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリド等の適切なスルホニルドナーを使用することによって、行うことができる。ステップ（ｂ）において、式３で表される化合物の構造に基づき、フェノール基の水酸基は第一級アルコールの水酸基よりも反応性が高いことからこれがスルホニル化反応主な反応部位であり、そして式２で表される化合物が得られる。過剰量のスルホニルドナーが用いられる場合、式２ｃ
【００４３】
【化１５】
2019089757.tif 000016
【００４４】
（式中、Ｘはアルキルスルホニル、アリールスルホニル又はアラルキルスルホニルである。）で表されるジスルホニル化合物が得られる。
【００４５】
副生成物である、式２ｃで表されるジスルホニル化合物は、カラムクロマトグラフィー等の一般的な手段によって除去することができる。しかしながら、式２で示される主生成物と式２ｃで示される副生成物のいずれも続く式１で表される化合物を得るための分子内アルキル化を経由するので、この段階で、式２ｃで示されるジスルホニル化合物などの副生成物を除去する必要はない。
【００４６】
反応工程式Ｃのステップ（ｃ）に示されるように、式２で表される化合物。又は式２で表される化合物と式２ｃで表される化合物の混合物は更に分子内アルキル化に付され、式１で表される化合物を形成する。該分子内アルキル化は、適切な溶媒中、適切な塩基を用いて行うことができる。適切な塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、カリウム  ｔ−ブトキシド、ブチルリチウム及びそれらの混合物から選択することができる。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、２−メチル  テトラヒドロフラン、グリム、トルエン及びそれらの混合物から選択することができる。
【００４７】
反応工程式Ａ及びＢに示されるように、前記の従来技術の方法では、分子内アルキル化は、式２ａ及び２ｂで表される化合物の第一級アルコール上のスルホニル基において行われる。しかしながら、本発明者らは、意外なことに、式２で表される化合物のフェノール基上のスルホニル基においても分子内アルキル化が行うことができることを見出した。
【００４８】
本新規の製造方法により、従来法よりも高収率かつ低コストで生成物が得られることが分かった。具体的には、前記従来法の反応工程式Ｂのステップｂにおいて、高額な水素化触媒を大量（約３０〜４０重量％）に用いる必要がある。しかしながら、本新規方法においては反応工程式Ｃのステップ（ａ）において、約５〜１０重量％の水素化触媒を用いるだけで、ベンジル基が迅速に除去される。更には、前記の反応工程式Ｂのステップｂにおける副反応は本新規方法では完全に回避され、それにより、従来技術にまつわる欠点が効率的に解消される。
【００４９】
本発明は、更に、式３ａ
【００５０】
【化１６】
2019089757.tif 000017
【００５１】
（式中、Ｒ１は単結合、Ｃ１−４アルキレン又は−ＣＨ２Ｏ−、好ましくは、メチレンであり；Ｒ２はＣ１−７アルキル、アリール又はアラルキルであり、好ましくは、ｎ−ブチルであり、その各々は無置換であるか、Ｃ１−４アルキル、ハロゲン又はトリハロメチルによって置換されており；Ｐ２及びＰ３は水酸基の同じ又は異なる保護基であり、
【００５２】
【化１７】
2019089757.tif 000018
【００５３】
は単結合又は二重結合である。）で表される新規化合物にも関する。
【００５４】
以下の実施例は、本発明を更に説明するためのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者によって容易に達成されるいかなる変更や改変も、本明細書の開示及び添付された請求の範囲内のものである。
【００５５】
実施例
実施例１
３−（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）オクタ−１−エニル）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）フェノール
【００５６】
【化１８】
2019089757.tif 000019
【００５７】
（（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）−３−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）オクタ−１−エニル）シクロペンチル）メタノール（１０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を、水酸化カリウム（２．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０重量％）を用いて水素雰囲気下で１時間処理した。反応完了後、反応混合物をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。その後、２Ｍの亜硫酸ナトリウム水溶液でｐＨを８．５に調節した。溶媒を留去し、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。分液後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾去した。有機溶媒を真空下で留去した。グラジエント溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルの混合物を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。収率は９５％であった。
【００５８】
1H-NMR (CDCl3): d 7.107 (t, 1H), 6.732 (d, 1H), 6.697 (s, 1H), 6.650 (d, 1H), 6.348 (br s, 1H), 5.495-5.373 (m, 2H), 4.066-4.038 (m, 2H), 3.809 (s, 2H), 3.670-3.648 (m, 1H), 2.821-2.694 (m, 2H), 2.377-2.333 (m, 1H), 2.119-2.006 m, 3H), 1.605-1.246 (m, 9H), 0.907-0.856 (m, 21H), 0.079-0.031 (m, 12H)
【００５９】
13C-NMR (CDCl3): d 56.150, 143.458, 135.018, 131.094, 129.424, 120.338, 115.776, 112.846, 79.183, 73.080, 63.547, 58.613, 49.239, 41.459, 40.533, 38.589, 34.642, 31.842, 25.929, 25.777, 25.101, 22.634, 18.300, 17.906, 14.042, -4.205, -4.463, -4.752, -4.805
【００６０】
実施例２
３−（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタ−１−エン−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）フェニル  メタンスルホナート
【００６１】
【化１９】
2019089757.tif 000020
【００６２】
３−（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル-シリルオキシ)オクタ−１−エニル)−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）フェノール（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を−１０℃に冷却した。その後、メシルクロリド（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、混合物を室温に昇温した。３０分後、得られた混合物を０℃に冷却し、そこに炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた。混合物溶液を分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾去し、有機溶媒を真空下で留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。収率は９０％であった。
【００６３】
1H-NMR (CDCl3): d 7.294 (t, 1H), 7.169 (d, 1H), 7.127 (s, 1H), 7.090 (d, 1H), 5.463-5.353 (m, 2H), 4.062~4.020 (m, 2H), 3.719 (br s, 1H), 3.648-3.619 (m,1 H), 3.375 (br s, 1H), 3.112 (s,3H), 2.851 (d, 2H), 2.377-2.342 (m, 1H), 2.117-1.973 (m, 3H), 1.608-1.256 (m, 9H), 0.896-0.850 (m, 21H), 0.073-0.031 (m, 12H)
【００６４】
13C-NMR (CDCl3): d 149.326, 144.536, 135.223, 130.927, 129.712, 127.693, 122.069, 119.177, 79.092, 72.928, 63.600, 58.484, 49.163, 41.565, 40.502, 38.597, 37.322, 34.491, 31.826, 29.261, 27.394, 25.906, 25.769, 25.063, 22.634, 18.278, 17.883, 14.035, 13.716, 8.736, -4.236, -4.463, -4.744, -4.812
【００６５】
実施例３
（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）オクタ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−オール
【００６６】
【化２０】
2019089757.tif 000021
【００６７】
３−（（（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（（Ｓ，Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）オクタ−１−エン−１−イル）−５−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル）メチル）フェニル  メタンスルホナート（０．５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７．５ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下−１０℃で、６０％水素化ナトリウム（９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた懸濁液を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷飽和食塩水で希釈し、抽出した。反応混合物を分液し、水相を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾去し、溶媒を真空下で留去した。グラジエント溶離液としてヘキサン及び酢酸エチルの混合物を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製した。収率は８７％であった。
【００６８】
1H-NMR (CDCl3): d 6.991 (t, 1H), 6.712 (d, 1H), 6.652 (d, 1H), 5.536-5.439 (m, 2H) 5.006 (br s, 1H), 4.150-4.081 (m, 1H), 3.809-3.746 (m, 1H), 2.672 (dt, 2H), 2.502 (dd, 1H), 2.429 (dd, 1H), 2.332-2.265 (m, 1H), 2.159-2.095 (m, 1H), 2.001-1.845 (m, 2H), 1.531-1.158 (m, 9H), 0.919-0.835 (m, 21H), 0.061-0.024 (m, 12H)
【００６９】
13C-NMR (CDCl3): d 52.514, 140.938, 135.094, 130.646, 126.213, 124.513, 120.619, 112.945, 73.149, 55.835, 41.406, 39.857, 38.658, 32.601, 32.221, 31.864, 25.959, 25.936, 25.192, 22.657, 18.278, 18.202, 14.073, -4.167, -4.494, -4.524, -4.706
【外国語明細書】
2019089757000001.pdf