(57)【要約】【課題】従来とは異なる安定化剤によって、保存中に類縁物質量の増加を抑制することが可能なミカファンギン含有凍結乾燥型医薬組成物を提供する。【解決手段】凍結乾燥型医薬組成物は、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩、または、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩の水和物と、第１の安定化剤とを含み、第１の安定化剤は、グルコン酸、グルコン酸の無機塩、および、イノシトールからなる群から選択される少なくとも１種である。また、注射用製剤は、凍結乾燥型医薬組成物と、生理食塩水溶液、ブドウ糖注射液、および、補液からなる群から選択される少なくとも１種の溶剤とを含み、凍結乾燥型医薬組成物は溶剤に溶解されている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩、または、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩の水和物と第１の安定化剤とを含み、
前記第１の安定化剤は、グルコン酸、グルコン酸の無機塩、および、イノシトールからなる群から選択される少なくとも１種である、凍結乾燥型医薬組成物。
【請求項２】
第２の安定化剤をさらに含み、
前記第２の安定化剤は、ニコチン酸アミド、クレアチニン、Ｌ−アルギニン、および、トレハロースからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の凍結乾燥型医薬組成物。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の凍結乾燥型医薬組成物と、
生理食塩水溶液、ブドウ糖注射液、および、補液からなる群から選択される少なくとも１種の溶剤とを含み、
前記凍結乾燥型医薬組成物は前記溶剤に溶解されている、注射用製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には凍結乾燥型医薬組成物に関し、より特定的には、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩、または、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩の水和物を含有する凍結乾燥型医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミカファンギンナトリウムに代表されるミカファンギンまたはその塩は、抗微生物活性、特に抗真菌活性およびβ−１，３−グルカンシンターゼ阻害作用を有し、例えばカリニ肺炎を含む各種感染症の予防および治療に有効である。
【０００３】
ミカファンギンとミカファンギンの塩は光、湿気、酸、熱等に対して不安定である。そこで、従来、ミカファンギンとその塩の安定性を高める方法が検討されてきた。
【０００４】
例えば、特許第３３８１７２２号公報（特許文献１）には、ミカファンギンまたはその医薬的に許容される塩の１重量部に対して乳糖の０．４〜５０重量部を安定化剤として含む組成物が開示されている。
【０００５】
また、特許第４６９１８６６号公報（特許文献２）には、ミカファンギンまたはその医薬的に許容される塩と、マルトース、ショ糖、および塩化ナトリウムからなる群から選択される１以上の安定化剤からなる安定化された凍結乾燥型医薬組成物が開示されている。
【０００６】
また、特許第５７２３０３０号公報（特許文献３）には、ミカファンギン又はその薬学的に許容される塩と、薬学的許容量の安定化剤であるトレハロースとを含み、安定化剤であるトレハロースとミカファンギンまたはその塩との重量比が１００：１〜１：２０であり、凍結乾燥製剤である、抗真菌用の薬用組成物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第３３８１７２２号公報
【特許文献２】特許第４６９１８６６号公報
【特許文献３】特許第５７２３０３０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、従来とは異なる安定化剤によって、保存中に類縁物質量の増加を抑制することが可能な、安定化されたミカファンギン含有凍結乾燥型医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討の結果、特定の安定化剤を用いることで、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩、または、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩の水和物を含有する凍結乾燥型医薬組成物を保存中に安定化させることができることを見出した。この知見に基づいて、本発明は以下のように構成される。
【００１０】
（１）本発明に従った凍結乾燥型医薬組成物は、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩、または、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩の水和物と第１の安定化剤とを含み、第１の安定化剤は、グルコン酸、グルコン酸の無機塩、および、イノシトールからなる群から選択される少なくとも１種である。
【００１１】
（２）本発明に従った凍結乾燥型医薬組成物は、第２の安定化剤をさらに含み、第２の安定化剤は、ニコチン酸アミド、クレアチニン、Ｌ−アルギニン、および、トレハロースからなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。
【００１２】
（３）本発明に従った注射用製剤は、上記（１）または（２）の凍結乾燥型医薬組成物と、生理食塩水溶液、ブドウ糖注射液、および、補液からなる群から選択される少なくとも１種の溶剤とを含み、凍結乾燥型医薬組成物は溶剤に溶解されている。
【発明の効果】
【００１３】
以上のように、本発明によれば、従来とは異なる安定化剤によって、保存中に類縁物質量の増加を抑制することが可能な、安定化されたミカファンギン含有凍結乾燥型医薬組成物を提供することができる。また、従来とは異なる安定化剤によって安定化されたミカファンギン含有凍結乾燥型医薬組成物を用いた注射用製剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１５】
本発明に従った凍結乾燥型医薬組成物は、有効成分としてミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩、または、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩の水和物と、第１の安定化剤とを含む。
【００１６】
ミカファンギンは、下記式Ｉで表される環状ポリペプチド化合物である。
【化１】
2019089725.tif 000002
【００１７】
ミカファンギンの塩としては、医薬的に許容される塩であれば特に制限はなく、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン等）との塩；塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸付加塩；有機カルボン酸（ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸等）やスルホン酸の付加塩；等が挙げられる。これらの中でも、アルカリ金属塩が好ましく、特にナトリウム塩であることが好ましい。
【００１８】
第１の安定化剤は、グルコン酸、グルコン酸の無機塩、および、イノシトールからなる群から選択される少なくとも１種である。第１の安定化剤は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００１９】
グルコン酸の無機塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；金属（亜鉛、銅、鉄等）の塩；等が挙げられる。これらの中でも、アルカリ金属塩が好ましく、特にナトリウム塩であることが好ましい。
【００２０】
イノシトールには、ｃｉｓ−イノシトール、ｅｐｉ−イノシトール、ａｌｌｏ−イノシトール、ｍｙｏ−イノシトール、ｍｕｃｏ−イノシトール、ｎｅｏ−イノシトール、ｃｈｉｒｏ−イノシトール、ｓｃｙｌｌｏ−イノシトールといった種々の立体異性体が存在するが、本発明におけるイノシトールは、これら１種であってもよいし、２種以上が混合されたものであってもよく、特に制限されない。これらの中でも、特に、ｍｙｏ−イノシトールが好ましい。
【００２１】
本発明に従った凍結乾燥型医薬組成物において、第１の安定化剤の含有量は、それぞれ、有効成分（ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩、または、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩の水和物）１質量部（力価）あたり、０．１質量部以上が好ましく、より好ましくは０．２質量部以上、さらに好ましくは０．３質量部以上である。一方、第１の安定化剤の含有量の上限には特に制限はなく、例えば、用量を考慮して「医薬品添加物事典」にて医薬品添加剤ごとに定められている１日の摂取許容量を超えない範囲で適宜設定すればよい。なお、グルコン酸、グルコン酸の塩および／またはイノシトールは、安定化剤として機能するものであるが、賦形剤としても用いることもできる。
【００２２】
本発明に従った凍結乾燥型医薬組成物は、第２の安定化剤をさらに含むことができる。第２の安定化剤としては、ニコチン酸アミド、クレアチニン、Ｌ−アルギニン、ブドウ糖、トレハロース、乳糖、マルトース、ショ糖等が挙げられる。これらの中でも、ニコチン酸アミド、クレアチニン、Ｌ−アルギニン、および、トレハロースからなる群から選択される少なくとも１種が好ましく、クレアチニン、トレハロースがより好ましく、トレハロースがさらに好ましい。
【００２３】
本発明に従った凍結乾燥型医薬組成物において、第２の安定化剤の含有量は、それぞれ、有効成分（ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩、または、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩の水和物）１質量部（力価）あたり、０．０５質量部以上が好ましく、より好ましくは０．１質量部以上、さらに好ましくは０．２質量部以上である。第２の安定化剤の含有量の上限には特に制限はなく、例えば、用量を考慮して「医薬品添加物事典」にて医薬品添加剤ごとに定められている１日の摂取許容量を超えない範囲で適宜設定すればよい。なお、第２の安定化剤についても賦形剤として用いることができる。
【００２４】
本発明に従った凍結乾燥型医薬組成物において、水分含有量は、２．００％以下であることが好ましく、より好ましくは１．５０％以下、さらに好ましくは１．２５以下である。水分含有量が多すぎると、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩、または、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩の水和物の分解が生じ易くなる場合がある。なお、本発明において水分含有量は、カールフィッシャー法により測定することができる。
【００２５】
本発明に従った凍結乾燥型医薬組成物は、必要に応じて、通常、医薬品に使用される任意の添加剤を含有していてもよい。
【００２６】
本発明に従った凍結乾燥型医薬組成物は、必要に応じて、生理食塩水溶液、ブドウ糖注射液、および、補液（電解質輸液等の輸液）からなる群から選択される少なくとも１種の溶剤に溶解されて、注射液として使用され得る。本発明において、生理食塩水溶液、ブドウ糖注射液および補液の含有成分やその濃度等は特に制限されるものではなく、通常の注射剤に使用されるものを採用することができる。
【００２７】
本発明に従った注射用製剤は、上記の凍結乾燥型医薬組成物と、生理食塩水溶液、ブドウ糖注射液、および、補液（電解質輸液等の輸液）からなる群から選択される少なくとも１種の溶剤とを含み、凍結乾燥型医薬組成物は溶剤に溶解されている。
【００２８】
本発明の注射用製剤は、例えば筋肉内、皮下、静脈内、腹膜内に投与するための注射用製剤とすることができる。注射用製剤に用いる場合には、酸化防止剤、防腐剤、炭水化物、水溶性ポリマー、親水性または疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒等を含んでもよい。
【００２９】
次に、本発明に従った凍結乾燥型医薬組成物の製造方法を説明する。本発明に従った凍結乾燥型医薬組成物は、例えば、有効成分（ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩、または、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩の水和物）および第１の安定化剤を水（好ましくは注射用水）に溶解させて水溶液とし、該水溶液にｐＨ調整および必要に応じてろ過を施した後、凍結乾燥することによって、得ることができる。凍結乾燥型医薬組成物が第２の安定化剤あるいはその他の任意の添加物を含有する場合には、それらは、有効成分および第１の安定化剤とともに水溶液に溶解させればよい。また、有効成分および第１の安定化剤等を水に溶解させる際には、水に予め緩衝剤やｐＨ調整剤（例えば、無水クエン酸等）を添加しておくこともできる。
【００３０】
ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩、または、ミカファンギンもしくはミカファンギンの医薬的に許容される塩の水和物を含有する水溶液のｐＨを調整する際には、ｐＨ４．０〜７．０に調整されることが好ましく、より好ましくはｐＨ５．０〜６．０、特に好ましくは５．５付近に調整される。
【００３１】
凍結乾燥および凍結乾燥に先立ち行うろ過は、常法によって行われる。
【００３２】
得られた凍結乾燥型医薬組成物は、密封され、遮光して保存されることが好ましい。なお、凍結乾燥前の水溶液の状態（有効成分および安定化剤を含有する水溶液の状態、水溶液のｐＨを調整した状態、水溶液をろ過した状態）で保存する場合にも、同様に、密封し、遮光下で保存することが好ましい。
【００３３】
以上のように、本発明によれば、保存中に類縁物質量の増加を抑制することが可能な、安定化されたミカファンギン含有凍結乾燥型医薬組成物を提供することができる。また、安定化されたミカファンギン含有凍結乾燥型医薬組成物を用いた注射用製剤を提供することができる。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３５】
以下の実施例１〜７と比較例１，２のように、ミカファンギンナトリウム含有凍結乾燥型医薬組成物を作製し、６０℃で所定の期間保存したときの、水分、ｐＨおよび類縁物の質量を測定した。
【００３６】
（実施例１）
ｍｙｏ−イノシトール４００ｍｇを２０℃で注射用水（６０ｍＬ）に溶解した。その後、穏やかに撹拌して泡立ちを避けながら、得られた水溶液にミカファンギンナトリウム１ｇ（力価）を加えた。さらに２％クエン酸水溶液（４００μＬ）を加えた後、０．４％水酸化ナトリウム水溶液適量を加えてｐＨ５．５に調整し、次いで注射用水で希釈して所定の容量（１００ｍＬ）とした。得られた溶液を孔径０．２２μｍのＰＶＤＦ製フィルタ（Ｍｅｒｋ−Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製）でろ過し、１０ｍＬ容量のガラスバイアル（ニプロ社製）中に２．５ｍＬずつ分注した。各バイアル中の溶液を、凍結乾燥機を用い、常法に従って凍結乾燥後、天面ラミネート足付きゴム栓（ニプロ社製）により打栓し、アルミキャップで巻き締めを行い、ミカファンギンナトリウム２５ｍｇ（力価）を含有する凍結乾燥型医薬組成物を得た。
【００３７】
（実施例２）
実施例１のｍｙｏ−イノシトール４００ｍｇの代わりにグルコン酸ナトリウム４００ｍｇを用いた他は実施例１と同様にして、実施例２の凍結乾燥型医薬組成物を得た。
【００３８】
（比較例１）
実施例１のｍｙｏ−イノシトール４００ｍｇの代わりにＤ−マンニトール４ｇを用いた他は実施例１と同様にして、実施例２の凍結乾燥型医薬組成物を得た。
【００３９】
（比較例２）
実施例１のｍｙｏ−イノシトール４００ｍｇの代わりにブドウ糖４ｇを用いた他は実施例１と同様にして、実施例２の凍結乾燥型医薬組成物を得た。なお、比較例２においては、凍結乾燥後、バイアル内の組成物に収縮が認められた。
【００４０】
（水分の測定方法）
それぞれの凍結乾燥型医薬組成物の水分量をカールフィッシャー法により測定した。
（ｐＨの測定方法）
それぞれの凍結乾燥型医薬組成物を水２．５ｍＬに溶解し、溶液のｐＨをｐＨメータ（堀場製作所製「Ｆ―５２」）を用いて測定した。
【００４１】
（類縁物質量の測定方法）
ミカファンギンナトリウム２５ｍｇ（力価）に対応する量の凍結乾燥型医薬組成物を取り、希釈液に溶かして５０ｍＬとし、試料溶液とした。試料溶液１ｍＬを正確に量り、希釈液を加えて正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液１０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、類縁物質の種類と量を測定した。液体クロマトグラフィーの試験条件は次の通りであった。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：リン酸二水素ナトリウム二水和物１．５６ｇおよび過塩素酸ナトリウム一水和物７．０２ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨを２．９に調整した。この液６４０ｍＬにアセトニトリル３６０ｍＬを加えて移動相とした。
希釈液：無水リン酸水素二ナトリウム２．８４ｇおよびリン酸二水素カリウム２．７２ｇを水１０００ｍＬに溶かし、リン酸を加えてｐＨを６．５に調整した。この溶液５００ｍＬにアセトニトリル５００ｍＬを加えた。
流量：ミカファンギンの保持時間が約３０分になるよう調整した。
【００４２】
各液のピーク面積を自動積分法により算出し、下記式により総類縁物質量を求めた。結果を表１に示す。
総類縁物質量
＝試料溶液のミカファンギンナトリウム以外のピークの面積
／標準溶液のミカファンギンナトリウムのピークの面積
【００４３】
【表１】
2019089725.tif 000003
【００４４】
表１に示すように、実施例１，２の凍結乾燥型医薬組成物は、比較例１，２の凍結乾燥型医薬組成物と比較し、より少量の安定化剤で、保存期間が長くなっても効果的に類縁物質量を低く抑制できることが分った。
【００４５】
（実施例３）
実施例１のｍｙｏ−イノシトール４００ｍｇの代わりに、グルコン酸ナトリウム４００ｍｇとニコチン酸アミド８００ｍｇを用いた他は実施例１と同様にして、実施例３の凍結乾燥型医薬組成物を得た。
【００４６】
（実施例４）
実施例１のｍｙｏ−イノシトール４００ｍｇの代わりに、グルコン酸ナトリウム４００ｍｇとブドウ糖２００ｍｇを用いた他は実施例１と同様にして、実施例４の凍結乾燥型医薬組成物を得た。
【００４７】
（実施例５）
グルコン酸ナトリウム４００ｍｇ、クレアチニン８００ｍｇおよび無水クエン酸適量を２０℃で注射用水（６０ｍＬ）に溶解した。その後、穏やかに撹拌して泡立ちを避けながら、得られた水溶液にミカファンギンナトリウム１ｇ（力価）を加えた。この水溶液に０．４％水酸化ナトリウム水溶液適量を加えてｐＨ５．５に調整し、次いで注射用水で希釈して所定の容量（１００ｍＬ）とした。得られた溶液を孔径０．２２μｍのＰＶＤＦ製フィルタ（Ｍｅｒｋ−Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製）でろ過し、１０ｍＬ容量の未処理ガラスバイアル（ニプロ社製）中に２．５ｍＬずつ分注した。各バイアル中の溶液を、凍結乾燥機を用い、常法に従って凍結乾燥後、天面ラミネート足付きゴム栓（ニプロ社製）により打栓し、アルミキャップで巻き締めを行い、ミカファンギンナトリウム２５ｍｇ（力価）を含有する凍結乾燥型医薬組成物を得た。
【００４８】
（実施例６）
実施例１のｍｙｏ−イノシトール４００ｍｇの代わりに、グルコン酸ナトリウム４００ｍｇとＬ−アルギニン２００ｍｇを用いた他は実施例１と同様にして、実施例６の凍結乾燥型医薬組成物を得た。
【００４９】
（実施例７）
実施例５のグルコン酸ナトリウム４００ｍｇとクレアチニン８００ｍｇの代わりに、ｍｙｏ−イノシトール４００ｍｇとクレアチニン８００ｍｇを用いた他は実施例５と同様にして、実施例７の凍結乾燥型医薬組成物を得た。
【００５０】
（実施例８）
トレハロース１２ｇ、ｍｙｏ−イノシトール４８０ｍｇおよび無水クエン酸適量を２０℃で注射用水（５０ｍＬ）に溶解した。その後、穏やかに撹拌して泡立ちを避けながら、得られた水溶液にミカファンギンナトリウム３ｇ（力価）を加えた。この水溶液に０．４％水酸化ナトリウム水溶液適量を加えてｐＨ５．５に調整し、次いで注射用水で希釈して所定の容量（１００ｍＬ）とした。得られた溶液を孔径０．２２μｍのＰＶＤＦ製フィルタ（Ｍｅｒｋ−Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製）でろ過し、１０ｍＬ容量の未処理ガラスバイアル（ニプロ社製）中に２．５ｍＬずつ分注した。各バイアル中の溶液を、凍結乾燥機を用い、常法に従って凍結乾燥後、天面ラミネート足付きゴム栓（ニプロ社製）により打栓し、アルミキャップで巻き締めを行い、ミカファンギンナトリウム７５ｍｇ（力価）を含有する凍結乾燥型医薬組成物を得た。
【００５１】
実施例３〜８の凍結乾燥型医薬組成物についても、実施例１，２と同様に、６０℃で所定の期間保存したときの、水分、ｐＨおよび類縁物質を測定した。結果を表２に示す。
【００５２】
【表２】
2019089725.tif 000004
【００５３】
表２に示すように、実施例１，２の凍結乾燥型医薬組成物に、さらに第２の安定化剤を含む実施例３〜８でも、保存中の総類縁物質量は比較例１，２と比べて低く抑えられていた。第２の安定化剤がニコチン酸アミド、クレアチニン、Ｌ−アルギニンおよびトレハロースである実施例３，５〜８では、第２の安定化剤の併用により、さらに総類縁物質量の抑制効果が向上していた。特に、第２の安定化剤としてトレハロースを併用した実施例８は、総類縁物質量の抑制効果が極めて高かった。
【００５４】
以上のように、本発明によれば、従来とは異なる安定化剤によって、保存中に類縁物質量の増加を抑制することが可能な、安定化されたミカファンギン含有凍結乾燥型医薬組成物を提供することができる。また、従来とは異なる安定化剤によって安定化されたミカファンギン含有凍結乾燥型医薬組成物を用いた注射用製剤を提供することができる。
【００５５】
以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の実施の形態と実施例ではなく、特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての修正や変形を含むものである。