(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒトおよび動物での疾患、例えば心血管障害の治療および／または予防のための新規な選択的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬の提供。【解決手段】真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるためのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩
の溶媒和物。
【化１】
2019048875.tif 000079
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルを表し、
アルキルは、互いに独立にヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロアルコキ
シからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を
形成しており、
そのＮ−複素環は、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−
アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群から
選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環は２個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合してい
るＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から
選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す。］
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルを表し、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から
選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を
形成しており、
そのＮ−複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲン
からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環が２個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合してい
るＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から
選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ４が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の
化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される、置換基
によって置換されており、
Ｒ２が水素を表し、または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、
ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモ
ルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモ
ルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが互い
に独立にヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキ
ル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基
によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンが２
個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン
、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子とともに
、アゼチジン、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
このアゼチジン、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンについては、互い
に独立にメチルおよびエチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によっ
て置換されていても良く、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
Ｒ３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ４が水素を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合
物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換
されており、
Ｒ２が水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、
モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンがヒ
ドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルから
なる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており
、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に
結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエ
タンを形成していても良く、
Ｒ３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ４が水素を表し、
または
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素、フッ素またはメトキシを表す、請求項１または３に記載の式（Ｉ）の化合
物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置
換されており、
Ｒ２が水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、
モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンが、
ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の
置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており
、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に
結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良く、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表す、請求項１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに
該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており
、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しており、それらはそれらが一緒に結合している
アゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表す、請求項１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに
該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
【請求項７】
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019048875.tif 000080
を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2019048875.tif 000081
［Ｒ３およびＲ４は請求項１で与えられる意味を有する。］と、還元剤の存在下に反応さ
せて、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2019048875.tif 000082
［Ｒ３およびＲ４は請求項１で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｂ］下記式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2019048875.tif 000083
［Ｒ３およびＲ４は請求項１で与えられる意味を有する。］を、酸の存在下に反応させて
、下記式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2019048875.tif 000084
［Ｒ３およびＲ４は請求項１で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｃ］下記式（ＶＩ）の化合物：
【化７】
2019048875.tif 000085
［Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表
し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。］を、塩基の
存在下に、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化８】
2019048875.tif 000086
［Ｒ１およびＲ２は、請求項１で与えられる意味を有する。］と反応させて、下記式（Ｖ
ＩＩＩ）の化合物：
【化９】
2019048875.tif 000087
［Ｒ１およびＲ２は請求項１で与えられる意味を有し、Ｒ５は上記で定義の通りである。
］を得る、
または
［Ｄ］下記式（ＩＸ）の化合物：
【化１０】
2019048875.tif 000088
［Ｒ１およびＲ２は請求項１で与えられる意味を有する。］を、下記式（Ｖ）の化合物：
【化１１】
2019048875.tif 000089
［Ｒ３およびＲ４は、請求項１で与えられる意味を有する。］と、脱水剤の存在下に反応
させて式（Ｉ）の化合物を得る、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または該化合物の
塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法。
【請求項８】
下記式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和
物および該化合物の塩の溶媒和物。
【化１２】
2019048875.tif 000090
［式中、
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており
、
前記アゼチジンは２個の置換基を有し、当該置換基は、それらが一緒に結合している
アゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。］
【請求項９】
疾患の治療および／または予防のための請求項１から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ
）の化合物。
【請求項１０】
原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍
の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、
糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血
管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微
小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進における使用
のための、請求項１から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて、請求項１から６の
いずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
【請求項１２】
脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤
、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コル
チコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、Ｉ
Ｐ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−および
ｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺
激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬
、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、
ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食
欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群
から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて、請求項１から６のいずれか１項
で定義される式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
【請求項１３】
原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍
の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、
糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血
管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微
小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための請求
項１１または１２に記載の医薬。
【請求項１４】
有効量の少なくとも一つの請求項１から６のいずれか１項で定義される式（Ｉ）の化合
物または請求項１１から１３のいずれか１項で定義される医薬を投与することによる、ヒ
トおよび動物での原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢で
の糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症
、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害
、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、
クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒
の促進方法。
【請求項１５】
真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓
病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、
糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃
起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／または予防方法、糖尿
病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるアド
レナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換されたピペリジニルテトラヒドロキノリン類、それの製造方法、
疾患の治療および／または予防方法でのそれの使用、ならびに疾患、特には心血管障害、
糖尿病性細小血管症、四肢における糖尿病性潰瘍の治療および／または予防のための、特
には糖尿病性足潰瘍の、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢血管およ
び心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症
候群、微小循環障害、間欠性跛行、そして末梢および自律神経障害の創傷治癒を促進する
ための医薬の製造におけるそれの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン受容体α２受容体（α２−ＡＲ）は、Ｇタンパク質共役受容体のファミリ
ーに属する。それらは、百日咳毒素感受性阻害性Ｇタンパク質ＧｉおよびＧ０に結合し、
アデニル酸シクラーゼ活性を低下させる。それらは、シナプスに放出されるか血液を介し
て作用部位に到達する内在性カテコールアミン類（アドレナリン、ノルアドレナリン）に
よる刺激後における各種組織での多様な生理効果の介在に関与する。α２−ＡＲは、主と
して心血管系において、さらには中枢神経系でも重要な生理的役割を果たす。生化学的、
生理的および薬理的研究により、各種α１−ＡＲサブタイプに加えて、心血管関連の多く
の標的細胞および組織に３種類のα２−ＡＲサブタイプ（α２Ａ、α２Ｂおよびα２Ｃ）
があり、それによりそれらは治療的介入の有望な標的タンパク質となる。しかしながら、
個々のα２−ＡＲの高度に選択的なリガンドおよび／または拮抗薬がないために、受容体
サブタイプの正確な生理作用の解明は困難なままである（Ｇｙｉｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，
α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈｙｓｉ
ｏｌｏｇｉｃａｌ，  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ，  Ｎｅｕｒｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ５５，  ４４７−４５３，  ２００
９；  Ｔａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｍｂｉｒｄ，  Ｔｈｅ  α２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒｓ：  Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ２１ｓ
ｔ  Ｃｅｎｔｕｒｙ／Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ２００５，  ２４１−２６５）。
【０００３】
例えば心臓の収縮性の調節などの心血管の変化は、最初に、交感遠心性神経の中心変調
によって調節される。さらに、交感遠心系は血管の平滑筋細胞および内皮細胞に対する直
接効果も調節する。従って、心臓の交感神経系は心臓の拍出性能の調節だけでなく、各種
血管床の局所潅流の制御にも関与する。これは、末梢抵抗の調節に関与するα２−ＡＲを
介しても制御される。従って、血管は、外膜に位置し、末端にノルアドレナリンの放出の
ための結節状構造が提供されている交感神経線維によって神経支配される。放出ノルアド
レナリンは、内皮細胞および平滑筋細胞中のα２−ＡＲを介して、個々の局所血管緊張を
調節する。
【０００４】
交感遠心性神経に対する効果に加えて、末梢心血管機能は、シナプス前および後α２−
ＡＲによっても調節される。平滑筋細胞および内皮細胞は、異なるα２−ＡＲサブタイプ
を発現する。平滑筋細胞でのα２Ａ、α２Ｂおよびα２Ｃ受容体の活性化によって収縮が
生じ、それによって血管収縮が生じる（Ｋａｎａｇｙ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ  １０９：４３１−４３７，  ２００５）。しかしながら、個々の受容体サブタイプ
の分布は、異なる血管床で、生物種間で、そして異なる血管径間で変わる。従って、α２
Ａ−ＡＲは実質的に専ら大動脈で発現されるように思われ、α２Ｂ−ＡＲは小動脈および
小静脈での血管緊張により多く寄与する。ＡＲα２Ｂは塩誘発高血圧において役割を果た
すと思われる（Ｇｙｉｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｓｕ
ｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  ｐｈａｒｍａｃｏｌ
ｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉ
ｏｎａｌ  ５５，  ４４７−４５３，  ２００９）。血行動態に対するＡＲα２Ｃの役割
についてはまだ完全に理解されていない。しかしながら、ＡＲα２Ｃ受容体は静脈血管収
縮に介在するように思われる。それらは、アドレナリン受容体誘発血管収縮の低温誘発促
進にも関与する（Ｃｈｏｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｉｌｅｎｔ  α２Ｃ  ａｄｒｅｎ
ｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｅｎａｂｌｅ  ｃｏｌｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖａｓｏ
ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｒｔｅｒｉｅｓ．  Ａｍ  Ｊ
Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７８：Ｈ１０７５−Ｈ１０８３，  ２０００；  Ｇｙｉｒｅｓ  ｅ
ｔ  ａｌ．，  α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ
ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ，
Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ５５，  ４４７−４５
３，  ２００９）。低温および他の因子（例えば、組織タンパク質、エストロゲン）は、
ＡＲα２Ｃの細胞内シグナル経路への機能的カップリングを調節する（Ｃｈｏｔａｎｉ  
ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃＡＭＰ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ
ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  α２Ｃ  ａｄｒｅｎｅｎｏｘｃｅ
ｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ
ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｒｔｅｒｉｏｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ
．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８８：  Ｈ
６９−Ｈ７６，  ２００５）。このため、異なる病態生理学的条件下での異なる血管床に
対する潅流調節効果に関して、ＡＲ−α２サブタイプの選択的阻害薬を調べることは理に
かなっていると思われる。
【０００５】
病態生理学的条件下では、アドレナリン作動系が活性化される可能性があり、それによ
って、例えば高血圧、心不全、血小板活性化亢進、内皮機能不全、アテローム性動脈硬化
、狭心症、心筋梗塞、血栓症、末梢循環障害、卒中および性機能障害が生じ得る。従って
、例えば、レイノー症候群および強皮症の病態生理はほとんど解明されていないが、アド
レナリン作動活性の変化に関連するものである。従って、痙性レイノー症候群患者は、例
えば、血小板でのＡＲα２受容体の大幅な発現増加を示す。これは、これらの患者で認め
られる血管攣縮性発作に関係する可能性がある（Ｋｅｅｎａｎ  ａｎｄ  Ｐｏｒｔｅｒ，
α２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ｆｒ
ｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒａｙｎａｕｄ′ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｓｕｒ
ｇｅｒｙ，  Ｖ９４（２），  １９８３）。
【０００６】
効率が高く、副作用レベルが低いことが予想されるため、生物における活性化アドレナ
リン作動系の調節を標的としてそのような障害を治療できる可能性があることは有望なア
プローチである。特に、カテコールアミンレベルが高いことが非常に多い糖尿病患者では
、糖尿病性網膜症、腎障害または顕著な創傷治癒障害（糖尿病性足潰瘍）などの末梢循環
障害（微小血管障害）が重要となる。末梢閉塞性疾患において、糖尿病は最も重要な併存
疾患の一つであり、疾患（微小血管および大血管障害）の進行において非常に重要な役割
も果たす。高カテコールアミンレベル関連のアドレナリン受容体α２Ｃ受容体のより高い
発現が、糖尿病患者でのこれらの病態生理プロセスに関与している可能性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｙｉｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  α２−Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ，  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ５５，  ４４７−４５３，  ２００９
【非特許文献２】Ｔａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｍｂｉｒｄ，  Ｔｈｅ  α２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ２１ｓｔ  Ｃｅｎｔｕｒｙ／Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ２００５，  ２４１−２６５
【非特許文献３】Ｋａｎａｇｙ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １０９：４３１−４３７，  ２００５
【非特許文献４】Ｃｈｏｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｉｌｅｎｔ  α２Ｃ  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｅｎａｂｌｅ  ｃｏｌｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｒｔｅｒｉｅｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７８：Ｈ１０７５−Ｈ１０８３，  ２０００
【非特許文献５】Ｃｈｏｔａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃＡＭＰ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  α２Ｃ  ａｄｒｅｎｅｎｏｘｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｓｅｒｕｍ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｒｔｅｒｉｏｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２８８：  Ｈ６９−Ｈ７６，  ２００５
【非特許文献６】Ｋｅｅｎａｎ  ａｎｄ  Ｐｏｒｔｅｒ，  α２−Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔｓ  ｆｒｏｍ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｒａｙｎａｕｄ′ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ，  Ｓｕｒｇｅｒｙ，  Ｖ９４（２），  １９８３）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
２０１１年において、全世界では糖尿病患者が３億５０００万人おり（人口の約６．６
％）、この数字は２０２８年までには倍化すると予想されている。糖尿病性足潰瘍が、糖
尿病患者の入院の最も高頻度の原因である。糖尿病患者が生涯において糖尿病性足潰瘍を
発症するリスクは１５％から２５％であり、全糖尿病性足潰瘍のうちの１５％が切断に至
る。世界的には、全非外傷性切断の４０％から７０％が糖尿病患者について行われる。糖
尿病性足潰瘍のリスク因子は、外傷、低い代謝制御、感覚、運動および自律性多発性神経
障害、不適切な履物、感染および末梢動脈障害である。糖尿病性足潰瘍の治療には学際的
チームが必要であり、多因子アプローチ、すなわち体重低下、血管再生（末梢動脈閉塞性
疾患、ＰＡＯＤの場合）、代謝制御の改善、創傷切除、包帯、ダルテパリン、レグラネク
ス（ＰＤＧＦ）および切断を用いる。糖尿病性足潰瘍（切断なし）当たりの治療コストは
、７，０００から１０，０００米ドルである。全糖尿病性足潰瘍の３３％が２年以内には
治癒せず、再発率が高い（第１年以内で３４％、３年で６１％）。
【０００９】
従って、本発明の目的は、ヒトおよび動物での疾患、例えば心血管障害の治療および／
または予防のための新規な選択的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供すること
にある。
【００１０】
本発明の別の目的は、末梢循環障害（微小血管障害）、例えば、糖尿病性網膜症、糖尿
病性腎障害および創傷治癒障害（糖尿病性足潰瘍）の治療および／または予防のための新
規な選択的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供することにある。
【００１１】
ＷＯ２００５／０４２５１７、ＷＯ２００３／０２０７１６、ＷＯ２００２／０８１４
４９およびＷＯ２０００／０６６５５９には、特にＨＩＶ治療のためのＣＣＲ５受容体阻
害薬としての構造的に類似のビピペリジニル誘導体が記載されている。ＷＯ２００５／０
７７３６９には、特に喘息治療のためのＣＣＲ３受容体阻害薬としての構造的に類似のビ
ピペリジニル誘導体が記載されている。ＷＯ９４／２２８２６には、末梢血管拡張作用を
有する活性化合物としての構造的に類似のピペリジン類が記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の
溶媒和物を提供する。
【化１】
2019048875.tif 000002
【００１３】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルを表し、
アルキルは、互いに独立にヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロアルコキ
シからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を
形成しており、
そのＮ−複素環は、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−
アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群から
選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環は２個の置換基を有してもよく、それらはそれらが一緒に結合してい
るＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から
選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す。
【００１４】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒
和物であり、さらには式（Ｉ）によって包含され、作業例として後述される化合物ならび
にそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物もあるが、それは式（Ｉ）によって包含され、
下記で記載される化合物がすでに塩、溶媒和物および塩の溶媒和物になっていない限りに
おいてである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】Ｂ−２ｈ）創傷治癒に影響する物質の試験（潰瘍モデル）に関する図である（ｄｂｄｂマウスでのプラシーボ処理動物と比較した残存創傷面積（単位％）、平均±ＳＥＭ（ｎ＝１０））。
【図２】Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での心拍数を示す図である（実施例８）。
【図３】Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧を示す図である（実施例８）。
【図４】Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧を示す図である（比較例ＯＲＭ１２７４１）。
【図５】Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧を示す図である（比較例ＯＲＭ１２７４１）。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の文脈において、式における「ｘ酸」という用語は、酸と個々の物質の化学量論
的に規定された比を意味するものではない。例えば対象の物質の塩基性度に応じて、「ｘ
酸」という用語は、化合物の酸に対する各種比を指し、例えば１０：１から１：１０、８
：１から１：８、７：１から１：７、５：１から１：５、４．５：１から１：４．５、４
：１から１：４、３．５：１から１：３．５、３：１から１：３、２．５：１から１：２
．５、２：１から１：２、１．５：１から１：１．５および１：１である。
【００１７】
構造に応じて、本発明による化合物は、異なる立体異性体型で存在することができ、す
なわち立体配置異性体の形態で、または適宜にコンホメーション異性体として存在するこ
とができる（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合の
ものなど）。従って本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーおよびそれらの個
々の混合物を包含する。立体異性体的に均一な構成成分は、公知の方法でエナンチオマー
および／またはジアステレオマーのそのような混合物から単離することができる。クロマ
トグラフィープロセスがこれには好ましく用いられ、特にはアキラルもしくはキラル相で
のＨＰＬＣクロマトグラフィーである。
【００１８】
本発明による化合物が互変異型であることが可能な場合、本発明は全ての互変異型を包
含する。
【００１９】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明によ
る化合物の同位体形態は本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも一つの原
子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異な
る原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発
明による化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン
、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ
（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３
４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉお
よび１３１Ｉである。本発明による化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同
位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での活性化合物分布の試
験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは
１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重
水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで特に治療上有益となり
得るものであり、例えば身体中での半減期が長くなり、または必要な活性成分用量が減る
。従って、本発明による化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形
態を構成することができる。本発明による化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によ
って、例えば下記に記載の方法および実施例に記載の手順によって、個々の試薬および／
または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【００２０】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩であ
る。本発明は、自体は医薬用途には適さないが、例えば本発明による化合物の単離や精製
には用いることができる塩も包含する。
【００２１】
本発明による化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸
の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン
酸および安息香酸の塩などがある。
【００２２】
本発明による化合物の生理的に許容される塩にはさらに、通常の塩基の塩、例えば好ま
しくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（
例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアもしくは１から１６個の炭素
原子を有する有機アミンから誘導されるアンモニウム塩、例えば好ましくはエチルアミン
、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールア
ミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチル
アミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン
、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリンの塩などがある。
【００２３】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体での錯
体を形成している本発明による化合物の形態と記述される。水和物は、配位が水によるも
のである溶媒和物の特定の形態である。
【００２４】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」
という用語には、自体は生理活性であるか生理的に不活性であり得るが、身体に滞留中に
本発明による化合物に変換される（例えば、代謝的または加水分解的に）化合物が含まれ
る。
【００２５】
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」には、疾患、状態、障害、外傷も
しくは健康問題、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達、経
過もしくは進行の阻害、遅延、抑制、緩和、減弱、制限、低減、抑止、対抗または治癒な
どがある。「療法」という用語は本明細書において、「治療」という用語と同義であると
理解される。
【００２６】
「防止」、「予防」もしくは「阻止」という用語は、本発明の文脈において同義的に使
用され、疾患、状態、障害、外傷もしくは健康問題を被る、経験する、患うまたは有する
リスク、またはそのような状態および／またはそのような状態の症状の発達もしくは進行
の回避もしくは軽減を指す。
【００２７】
疾患、状態、障害、外傷または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全で
あっても良い。
【００２８】
本発明の文脈において、別段の断りがない限り、置換基は下記のように定義される。
【００２９】
アルキル自体ならびにアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノおよびアルコ
キシカルボニルでの「Ａｌｋ」および「アルキル」は、１から６個の炭素原子、好ましく
は１から４個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐のアルキル基を表し、例えばそして好
ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルがある。
【００３０】
アルコキシは、例えばそして好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシを表す。
【００３１】
アルコキシアルキルは、例えばそして好ましくは、メトキシメチル、エトキシメチル、
ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキ
シメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエ
チル、ｎ−ブトキシエチルおよびｔｅｒｔ−ブトキシエチルを表す。
【００３２】
基Ｒ１およびＲ２の定義におけるＮ−複素環は、窒素ヘテロ原子および３個以下の別の
ヘテロ原子および／またはＳ、Ｏ、Ｎ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群からのヘテロ基を有
する４から７個の環原子を有する飽和および部分不飽和単環式基を表し、窒素原子はＮ−
オキサイドを形成していても良く、例えばそして好ましくはアゼチジン、ピロリジン、ピ
ペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモル
ホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリン、特に好ましくはアゼチジン、ピロリジ
ン、モルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンである。
【００３３】
基Ｒ１およびＲ２の定義における複素環（接合炭素原子がそれが結合しているＮ−複素
環と接合している）は、４から６個の環原子および４個以下のヘテロ原子および／または
Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群からのヘテロ基を有する飽和および部分不飽和
単環式基を表し、窒素原子はＮ−オキサイドを形成していても良く、例えばそして好まし
くはアゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン
、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロピランおよび１，１−ジオキ
シドチエタン、特に好ましくはアゼチジンおよびオキセタン、さらにより好ましくはオキ
セタンである。
【００３４】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。
【００３５】
好ましいものは、
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルを表し、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から
選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を
形成しており、
そのＮ−複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲン
からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環が２個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合してい
るＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から
選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ４が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそ
れの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００３６】
好ましいものは、
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される、置換基
によって置換されており、
Ｒ２が水素を表し、または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、
ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモ
ルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモ
ルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが互い
に独立にヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキ
ル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基
によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンが２
個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン
、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子とともに
、アゼチジン、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
このアゼチジン、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンについては、互い
に独立にメチルおよびエチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によっ
て置換されていても良く、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
Ｒ３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの
塩の溶媒和物である。
【００３７】
好ましいものは、
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換
されており、
Ｒ２が水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、
モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンがヒ
ドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルから
なる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており
、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に
結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエ
タンを形成していても良く、
Ｒ３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ４が水素を表し、
または
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素、フッ素またはメトキシを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それ
の溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００３８】
好ましいものは、
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置
換されており、
Ｒ２が水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、
モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンが、
ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の
置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており
、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に
結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良く、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの
塩の溶媒和物である。
【００３９】
好ましいものは、
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており
、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しており、それらはそれらが一緒に結合している
アゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの
塩の溶媒和物である。
【００４０】
好ましいものは、
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびシクロアルキ
ルオキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を
形成しており、
そのＮ−複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲン
からなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環が２個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合してい
るＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から
選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ４が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそ
れの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物である。
【００４１】
好ましいものは、
Ｒ１がＣ２−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基
によって置換されており、
Ｒ２が水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、
ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモ
ルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモ
ルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが、互
いに独立にヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびメトキシか
らなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンが２
個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン
、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子とともに
、アゼチジンまたはオキセタンを形成していても良く、
このアゼチジンまたはオキセタンについては、互いに独立にメチルおよびエチルから
なる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
Ｒ３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの
塩の溶媒和物である。
【００４２】
Ｒ１がＣ２−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基
によって置換されていても良く、
Ｒ２が水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、
ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモ
ルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモ
ルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが互い
に独立にヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルおよびメトキシから
なる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼパンが２個の置換基を有しても良く
、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン
またはアゼパンの炭素原子とともに、アゼチジンまたはオキセタンを形成していても良く
、
このアゼチジンまたはオキセタンについては、互いに独立にメチルおよびエチルか
らなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
Ｒ３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの
塩の溶媒和物も好ましい。
【００４３】
Ｒ１がＣ２−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換
されており、
Ｒ２が水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、
モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンが、
オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択され
る１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており
、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に
結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良く、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの
塩の溶媒和物も好ましい。
【００４４】
Ｒ１がＣ２−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基
によって置換されており、
Ｒ２が水素を表す、式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの
塩の溶媒和物も好ましい。
【００４５】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、
モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンが、
オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択され
る１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており
、
前記アゼチジンが２個の置換基を有してても良く、それらの置換基は、それらが一緒
に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良い、式（
Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒和物およびそれの塩の溶媒和物も好ましい。
【００４６】
Ｒ２が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４７】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに２−オキサ−６−アザスピロ
［３．３］ヘプタ−６−イルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４８】
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに１，１−ジオキシドチオモル
ホリン−４−イルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００４９】
Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５０】
Ｒ４が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５１】
Ｒ３およびＲ４が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
【００５２】
基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせで記載されている個々の基の定義も、
記載されている基の特定の組み合わせから独立に、所望に応じて、他の組み合わせの基の
定義によって置き換えられる。
【００５３】
非常に特に好ましいものは、上記の好ましい範囲の２以上の組み合わせである。
【００５４】
本発明はさらに、
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019048875.tif 000003
【００５５】
を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2019048875.tif 000004
【００５６】
［Ｒ３およびＲ４は上記で与えられる意味を有する。］と、還元剤の存在下に反応させて
、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2019048875.tif 000005
【００５７】
［Ｒ３およびＲ４は上記で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｂ］下記式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2019048875.tif 000006
【００５８】
［Ｒ３およびＲ４は上記で与えられる意味を有する。］を、酸の存在下に反応させて、下
記式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2019048875.tif 000007
【００５９】
［Ｒ３およびＲ４は上記で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｃ］下記式（ＶＩ）の化合物：
【化７】
2019048875.tif 000008
【００６０】
［Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表
し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。］を、塩基の
存在下に、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化８】
2019048875.tif 000009
【００６１】
［Ｒ１およびＲ２は、上記で与えられる意味を有する。］と反応させて、下記式（ＶＩＩ
Ｉ）の化合物：
【化９】
2019048875.tif 000010
【００６２】
［Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は、上記で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｄ］下記式（ＩＸ）の化合物：
【化１０】
2019048875.tif 000011
【００６３】
［Ｒ１およびＲ２は上記で与えられる意味を有する。］を、下記式（Ｖ）の化合物：
【化１１】
2019048875.tif 000012
【００６４】
［Ｒ３およびＲ４は、上記で与えられる意味を有する。］と、脱水剤の存在下に反応させ
て式（Ｉ）の化合物を得る、式（Ｉ）の化合物、またはそれの塩、それの溶媒和物および
それの塩の溶媒和物の製造方法を提供する。
【００６５】
方法［Ａ］による反応は、通常、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃から６０℃の温度
範囲で、大気圧下および適宜に塩基の存在下に行う。
【００６６】
不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパ
ノールなどのアルコール類、またはジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、または酢酸または氷酢酸、または
ジクロロメタン、トリクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンである。上記溶媒の混
合物を用いることも可能である。好ましいものは、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフ
ランである。
【００６７】
塩基は、例えば、トリアルキルアミン類などの有機塩基であり、例えばトリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたは
ジイソプロピルエチルアミンである。好ましいものは、ジイソプロピルエチルアミンであ
る。
【００６８】
還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素シ
アノナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナトリウムビス−（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウム、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムまたはボラン／テトラ
ヒドロフランである。好ましいものは、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムである。
【００６９】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、公知であるか、適切な原料から公知の方法に
よって合成することができる。
【００７０】
上記の方法［Ａ］に代わるものとして、式（ＩＶ）の化合物の製造は、下記のような方
法を含むこともできる。
【００７１】
［Ｅ］下記式（ＩＩ）の化合物：
【化１２】
2019048875.tif 000013
【００７２】
を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１３】
2019048875.tif 000014
【００７３】
［Ｒ３およびＲ４は上記で与えられる意味を有する。］と反応させて、式（ＩＶａ）の化
合物：
【化１４】
2019048875.tif 000015
【００７４】
［Ｒ３およびＲ４は上記で与えられる意味を有する。］を得る。
【００７５】
または
［Ｆ］下記式（ＩＶａ）の化合物：
【化１５】
2019048875.tif 000016
【００７６】
［Ｒ３およびＲ４は上記で与えられる意味を有する。］を、還元剤の存在下に反応させて
、式（ＩＶ）の化合物を得る。
【００７７】
方法［Ｅ］による反応における還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ナ
トリウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化ホウ素トリアセトキシナ
トリウム、ボラン／テトラヒドロフラン、またはパラジウム触媒の存在下の水素であるこ
とができる。
【００７８】
方法［Ｂ］による反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは−２０℃から６０℃の温度範
囲で大気圧下に行われる。
【００７９】
不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソプロパ
ノールなどのアルコール類、またはジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフ
ランなどのエーテル類、またはジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン、トリクロ
ロメタンまたは１，２−ジクロロエタンである。上記溶媒の混合物を用いることも可能で
ある。好ましいものは、ジクロロメタンである。
【００８０】
酸は、例えば、塩化水素およびトリフルオロ酢酸である、好ましいものは、塩化水素で
ある。これらの酸は好ましくは、不活性溶媒に溶かして加えられる。この目的に好ましい
溶媒はジオキサンである。
【００８１】
方法［Ｃ］による反応は通常、不活性溶媒中、好ましくは０℃から８０℃の温度範囲で
大気圧下に行われる。
【００８２】
不活性溶媒は、例えば、イソプロパノールなどのアルコール類またはジエチルエーテル
、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはＮ−メチルモルホリノンなどのエーテル類、ま
たはジメチルホルムアミド、またはジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２−ジクロ
ロエタン、またはアセトニトリルである。好ましいものは、アセトニトリルおよびＮ−メ
チルモルホリンである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。
【００８３】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは
炭酸セシウム、または重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムまたは重炭酸セシウム、または
有機塩基、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルア
ミンであり、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムが好ましい。
【００８４】
式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、公知であるか、適切な原料から公知の方法に
よって合成することができる。
【００８５】
方法［Ｄ］による反応は通常、不活性溶媒中、適切な場合塩基の存在下に、好ましくは
−３０℃から５０℃の温度範囲で大気圧下に行われる。
【００８６】
不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタンまたはトリクロ
ロメタン、炭化水素類、例えばベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムア
ミドまたはアセトニトリルである。上記溶媒の混合物を用いることも可能である。特に好
ましいものは、アセトニトリルである。
【００８７】
好適な脱水剤は、例えば、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ′−ジエチル−、Ｎ，Ｎ′−
ジプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（Ｅ
ＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ′−プロピルオキシメチル−ポリスチレ
ン（ＰＳ−カルボジイミド）またはカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール
、または１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オ
キサゾリウム３−サルフェートまたは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリ
ウムパークロレート、またはアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカ
ルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、または無水プロパンホスホン酸（Ｔ３Ｐ）、また
はクロルギ酸イソブチル、またはビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリ
ルクロライドまたはベンゾトリアゾリルオキシトリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキ
サフルオロホスフェート、またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′
，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−
オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフ
ルオロボレート（ＴＰＴＵ）またはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ
，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、
または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、またはベンゾトリアゾール−１
−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯ
Ｐ）、またはＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、またはこれらの混合物と塩基である。
【００８８】
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩類、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
セシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムもしくは重炭酸セシウム、または有機塩基
、例えばトリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−
メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンで
あり、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
【００８９】
その縮合は好ましくは、無水プロパンホスホン酸を用いて行われる。
【００９０】
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物におけるカルボン酸エステルを加水分
解することで製造することができる。
【００９１】
当該加水分解は通常、不活性溶媒中、少なくとも１種類の塩基の存在下に、好ましくは
０℃から９０℃の温度範囲で大気圧下に行われる。
【００９２】
塩基は、例えばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウ
ムであり、それはそれぞれ水溶液の形態で用いることができる。好ましいものは、水酸化
リチウムおよび水酸化ナトリウムの水溶液である。
【００９３】
不活性溶媒は、例えば、極性溶媒、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール
もしくはイソプロパノールなどのアルコール類、またはジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフランもしくはＮ−メチルモルホリンなどのエーテル類である。上記溶媒の
混合物を用いることも可能である。好ましいものは、ジオキサン、エタノールならびにテ
トラヒドロフランおよびメタノールの混合物である。
【００９４】
さらに、式（Ｉ）の化合物の本発明による製造は、下記のような方法も含むことができ
る。
【００９５】
［Ｇ］下記式（ＩＸ）の化合物：
【化１６】
2019048875.tif 000017
【００９６】
［Ｒ１およびＲ２は、上記で与えられる意味を有する。］を、４−ピペリジノンと反応さ
せて、下記式（Ｘ）の化合物：
【化１７】
2019048875.tif 000018
【００９７】
［Ｒ１およびＲ２は上記で与えられる意味を有する。］を得る。
【００９８】
または
［Ｈ］下記式（Ｘ）の化合物：
【化１８】
2019048875.tif 000019
【００９９】
［Ｒ１およびＲ２は上記で与えられる意味を有する。］を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１９】
2019048875.tif 000020
【０１００】
［Ｒ３およびＲ４は上記で与えられる意味を有する。］と還元剤の存在下に反応させて、
式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１０１】
方法［Ｇ］による反応は、方法［Ｄ］による反応と同様に行われる。
【０１０２】
方法［Ｈ］による反応における還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウム、水素化ホウ素シアノナトリウム、水素化リチウムアルミニウム水素化ナト
リウムビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム、水素化ホウ素トリアセトキシナト
リウムまたはボラン／テトラヒドロフランであることができる。
【０１０３】
さらに、式（Ｉ）の化合物の本発明による製造は、下記のような方法を含むこともでき
る。
【０１０４】
［Ｉ］下記式（ＸＩ）の化合物：
【化２０】
2019048875.tif 000021
【０１０５】
［Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表
す。］を、下記式（Ｖ）の化合物：
【化２１】
2019048875.tif 000022
【０１０６】
［Ｒ３およびＲ４は上記で与えられる意味を有する。］と、脱水剤の存在下に反応させて
、下記式（ＸＩＩ）の化合物：
【化２２】
2019048875.tif 000023
【０１０７】
［Ｒ３およびＲ４は上記で与えられる意味を有し、
Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表
す。］を得る。
【０１０８】
または
［Ｊ］下記式（ＸＩＩ）の化合物：
【化２３】
2019048875.tif 000024
【０１０９】
［Ｒ３およびＲ４は上記で与えられる意味を有し、
Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表
す。］を、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化２４】
2019048875.tif 000025
【０１１０】
［Ｒ１およびＲ２は、上記で与えられる意味を有する。］と反応させて、式（Ｉ）の化合
物を得る。
【０１１１】
方法［Ｉ］による反応で言及の脱水剤は、例えば、方法［Ｄ］による反応との関連で記
載のものであることができる。
【０１１２】
方法［Ｊ］による反応で言及の還元剤は、例えば、方法［Ａ］による反応との関連で記
載のものであることができる。
【０１１３】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩、それの溶媒和物もしくはそれの塩
の溶媒和物の製造方法であって、この方法が、下記の組み合わせ：
［Ａ］および［Ｂ］、
［Ｅ］、［Ｆ］および［Ｂ］、
［Ｃ］および［Ｄ］、
［Ａ］、［Ｂ］および［Ｄ］、
［Ｅ］、［Ｆ］、［Ｂ］および［Ｄ］、
［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］および［Ｄ］、ならびに
［Ｅ］、［Ｆ］、［Ｂ］、［Ｃ］および［Ｄ］
を含む群から選択される、前記方法による反応を含む方法を提供する。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物の製造は、下記の合成図式によって示すことができる。
【０１１５】
合成図式１：
【化２５】
2019048875.tif 000026
【０１１６】
合成図式２：
【化２６】
2019048875.tif 000027
【０１１７】
合成図式３：
【化２７】
2019048875.tif 000028
【０１１８】
合成図式４：
【化２８】
2019048875.tif 000029
【０１１９】
合成図式５：
【化２９】
2019048875.tif 000030
【０１２０】
本発明は、下記式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物ならびにそれの塩、それの溶媒
和物およびそれの塩の溶媒和物も提供する。
【化３０】
2019048875.tif 000031
【０１２１】
式中、
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており
、
前記アゼチジンは２個の置換基を有しており、それらの置換基はそれらが一緒に結合
しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。
【０１２２】
本発明による化合物は、予測できないほどの有用な薬理活性スペクトラムを有し、それ
には有用な薬物動態特性などがある。それらは、選択的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体
拮抗薬であり、それは血管緊張低下を生じさせ、および／または血小板凝集を阻害し、お
よび／または血圧を低下させ、および／または冠血流もしくは末梢血流を増加させる。従
って、それらは、疾患、好ましくは心血管障害、糖尿病性細小血管症、四肢における糖尿
病性潰瘍の治療および／または予防、特にはヒトおよび動物における糖尿病性足潰瘍、糖
尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢血管および心臓血管障害、血栓塞栓
性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠
性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進に好適である。
【０１２３】
特に、本発明による化合物は、病態生理学的に変化した条件下で、例えば糖尿病または
アテローム性動脈硬化の結果として末梢血流（微小循環および大循環）の疾患選択的改善
を示す。
【０１２４】
従って、本発明による化合物は、ヒトおよび動物における疾患の治療および／または予
防のための医薬として使用するのに好適である。
【０１２５】
従って、本発明による化合物は、心血管障害の治療に、例えば、高血圧の治療に、一次
および／または二次予防に、さらには心不全の治療に、安定および不安定狭心症、肺高血
圧、末梢血管および心臓血管障害（例えば末梢閉塞性疾患）、不整脈の治療に、血栓塞栓
性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、トランシストリック（ｔｒａｎｓｉｓｔｏｒ
ｉｃ）発作および虚血性発作、末梢血流障害の治療に、血栓溶解療法、経皮経管的血管形
成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス後などの再狭窄の予防
に、さらには虚血症候群、動脈硬化、喘息性障害、泌尿生殖器系の疾患、例えば前立腺肥
大、勃起不全、女性性機能障害および失禁の治療に好適である。
【０１２６】
さらに、本発明による化合物は、原発性および続発性レイノー現象、微小循環障害、間
欠性跛行、末梢および自律性ニューロパシー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性腎障害、糖
尿病性網膜症、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性勃起不全、クレスト症候群、エリテマト
ーデス（ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｉｓ）、爪甲真菌症、耳鳴、めまい発作、突発性難聴、
メニエール病およびリウマチ障害の治療に用いることができる。
【０１２７】
本発明による化合物はさらに、呼吸困難症候群および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、
急性および慢性腎不全の治療に、そして創傷治癒、この場合特には糖尿病性創傷治癒の促
進に好適である。
【０１２８】
さらに、本発明による化合物は、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症の治療お
よび／または予防に好適である。真性糖尿病の併存疾患および／または続発症の例には、
糖尿病性心臓病、例えば糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害（冠微
小血管性疾患、ＭＶＤ）、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、高血圧、糖
尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、卒中、糖尿病性腎障害、糖尿病
性勃起不全、四肢の糖尿病性潰瘍および糖尿病性足症候群がある。さらに、本発明による
化合物は、糖尿病性創傷治癒の促進、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進に好適であ
る。糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進は、例えば、改善された創閉鎖と定義される。
【０１２９】
本発明による化合物はさらに、脳血流を制御するのにも好適であることから、片頭痛抑
制の有効な薬剤を代表する。それらは、脳梗塞（脳卒中）、例えば卒中、脳虚血および頭
蓋大脳外傷の続発症の予防および抑制にも好適である。本発明による化合物は、疼痛状態
の抑制にも用いることができる。
【０１３０】
さらに、本発明による化合物は、微小血管および大血管損傷（血管炎）、再潅流損傷、
動脈および静脈血栓症、浮腫、腫瘍性疾患（皮膚癌、脂肪肉腫、そして消化管、肝臓、膵
臓、肺、腎臓、尿管、前立腺および生殖管の癌）、中枢神経系の障害および神経変性障害
（卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、癲癇、抑鬱、多発性硬化症、統合
失調症）、炎症性障害、自己免疫障害（クローン病、潰瘍性大腸炎、紅斑性狼蒼、関節リ
ウマチ、喘息）、腎臓障害（糸球体腎炎）、甲状腺障害（甲状腺機能亢進症）、多汗、膵
臓の障害（膵炎）、肝臓線維症、皮膚障害（乾癬、にきび、湿疹、神経皮膚炎、皮膚炎、
角膜炎、瘢痕形成、いぼ形成、霜焼け）、皮膚移植、ウィルス性障害（ＨＰＶ、ＨＣＭＶ
、ＨＩＶ）、悪液質、骨粗鬆症、無血管性骨壊死、痛風、失禁の治療および／または予防
に、創傷治癒に、鎌状赤血球貧血患者における創傷治癒に、および血管新生に用いること
もできる。
【０１３１】
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の
治療および／または予防における本発明による化合物の使用を提供する。
【０１３２】
本発明の意味における「血栓塞栓性障害」には、特には、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥ
ＭＩ）および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管
形成術、ステント移植もしくは大動脈冠動脈バイパスなどの冠動脈インターベンション後
の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺塞栓症、深部静脈血栓症および腎静脈血栓
症、一過性虚血性発作ならびに血栓性および血栓塞栓性卒中および肺高血圧などの障害な
どがある。
【０１３３】
従って、それらの物質は、例えば心房細動などの急性、間欠性もしくは持続性心不整脈
の患者、および電気除細動を受けた患者、さらには心臓弁障害患者または血管内物体、例
えば人工心臓弁、カテーテル、大動脈内バルーン対抗脈動およびペースメーカープローブ
のある患者での心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および
虚血の予防および治療にも好適である。さらに、本発明による化合物は、播種性血管内凝
固（ＤＩＣ）の治療に好適である。
【０１３４】
血栓塞栓性合併症はさらに、微小血管症性溶血性貧血、体外循環、例えば、血液透析、
血液濾過、心室補助装置および人工心臓、さらには心臓代用弁との関連でも生じる。
【０１３５】
本発明による化合物は、心不全の一次および／または二次予防および治療に特に好適で
ある。
【０１３６】
本発明の文脈において、心不全という用語は、右心不全、左心不全、全体不全（ｇｌｏ
ｂａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥
、心臓弁欠陥関連の心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁機能不全、大動脈弁狭窄症、大動脈弁
閉鎖不全、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全、複合型
心臓弁欠陥、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウィルス性心筋炎、糖尿病
性心不全、アルコール性心筋症、心貯溜障害、ならびに拡張期心不全および収縮期心不全
などの、より特異型または関連型の疾患も含む。
【０１３７】
本発明による化合物は、心血管障害、特には心不全、および／または糖尿病関連の循環
障害および微小血管障害の治療および／または予防に特に好適である。
【０１３８】
本発明による化合物は、小児における上記障害の一次および／または二次予防および治
療にも好適である。
【０１３９】
本発明はさらに、障害、特別には上記の障害の治療および／または予防方法で使用され
る本発明による化合物を提供する。
【０１４０】
本発明はさらに、障害、特別の上記障害の治療および／または予防における本発明によ
る化合物の使用を提供する。
【０１４１】
本発明はさらに、障害、特別には上記障害の治療および／または予防のための医薬の製
造における本発明による化合物の使用を提供する。
【０１４２】
本発明はさらに、治療上有効量の本発明による化合物を用いる、障害、特別には上記障
害の治療および／または予防方法を提供する。
【０１４３】
本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿
病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症
および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎
障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／また
は予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法
で使用されるアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供する。
【０１４４】
本発明はさらに、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性
腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、四肢での
糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促
進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるアドレナリン受容体α
２Ｃ受容体拮抗薬を提供する。
【０１４５】
本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿
病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症
および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎
障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／また
は予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法
で使用される競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を提供する。
【０１４６】
本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿
病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症
および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎
障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／また
は予防、糖尿病性創傷治癒の促進、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための、１
以上の不活性な無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて少なくとも一つのアドレ
ナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。
【０１４７】
本発明はさらに、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性
腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、四肢での
糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または予防、糖尿病性創傷治癒の促進、お
よび糖尿病性足症候群の創傷治癒の促進のための、１以上の不活性な無毒性の医薬として
好適な補助剤と組み合わせて少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を
含む医薬を提供する。
【０１４８】
本発明はさらに、真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿
病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症
および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎
障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足潰瘍の治療および／または
予防、糖尿病性創傷治癒の促進、および糖尿病性足症候群の創傷治癒の促進のための、１
以上の不活性な無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて少なくとも一つの競争的
アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。
【０１４９】
本発明はさらに、脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張
を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロ
ンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およ
びＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、
ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼ
のＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラ
スターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を
調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレ
キシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向
精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて少なくとも一つ
のアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。
【０１５０】
本発明はさらに、脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張
を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロ
ンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およ
びＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、
ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼ
のＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラ
スターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を
調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレ
キシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向
精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて少なくとも一つ
の競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を提供する。
【０１５１】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬ま
たは少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を投与すること
による、ヒトおよび動物における真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性
心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖
尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害
、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療
および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治
癒の促進方法を提供する。
【０１５２】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬ま
たは少なくとも一つのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を投与すること
による、ヒトおよび動物における糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障
害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障
害、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／または予防方法、糖尿病性
創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法を提供する。
【０１５３】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮
抗薬または少なくとも一つの競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬を含む医薬を
投与することによる、ヒトおよび動物での真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、
糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心
不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性
神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候
群の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍
の創傷治癒の促進方法を提供する。
【０１５４】
本発明によるアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬は、アドレナリン受容体α２Ｃ受
容体作動薬によって誘発される生理応答を遮断または阻害する受容体リガンドまたは化合
物である。本発明によるアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬には、例えば、競争的ア
ドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬、非競争的アドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬
、逆アドレナリン受容体α２Ｃ受容体作動薬、およびアロステリック調節剤などがある。
【０１５５】
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて、他の活性化合物と組み合わせて
用いることができる。本発明はさらに、特に上記で挙げた障害の治療および／または予防
のための、本発明による化合物および１以上の別の活性化合物を含む医薬を提供する。組
み合わせ用の好適な有効成分は、例としておよび好ましくは、脂質代謝を調節する有効成
分、抗糖尿病薬、血圧降下剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、ア
ルドステロン−および鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有
機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力活性化合物、カルシウム増感剤
、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グア
ニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤
、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケード阻害性化合物、心臓のエネ
ルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ
作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤（ＣＯＸ阻害薬、
ＬＴＢ４受容体拮抗薬、ＬＴＢ４合成の阻害薬）、鎮痛剤（アスピリン）、抗鬱剤および
他の向精神薬である。
【０１５６】
本発明は、特には本発明による化合物の少なくとも一つおよび少なくとも一つの脂質代
謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、降圧活性化合物および／または抗血栓作用を有する薬剤
の組み合わせを提供する。
【０１５７】
本発明による化合物は、好ましくは下記で言及の活性化合物の１以上と組み合わせるこ
とができる。
【０１５８】
●例としておよび好ましくは、スタチン類、例としておよび好ましくはロバスタチン、
シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン
、セリバスタチンまたはピタバスタチンからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ発現の阻害薬、例としておよび好ましくはＢＭＳ−１８８４９４
またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害薬、例としておよび好ましくはメリナミ
ド、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害薬、ＬＤＬ受容
体感応物質、例としておよび好ましくはエゼチミベ、チクェシドまたはパマクエシドなど
のコレステロール吸収阻害薬、例としておよび好ましくはコレスチラミン、コレスチポー
ル、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲルまたはコレスチミドなどの高
分子胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくはエロビキシバット（ＡＺＤ−７８０６）、
Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、カノシミベ（ｃａｎｏｓｉｍｉｂｅ）（ＢＡＲＩ−１７４
１、ＡＶＥ−５５３０）、ＳＣ−４３５もしくはＳＣ−６３５などのＡＳＢＴ（＝ＩＢＡ
Ｔ）阻害薬などの胆汁酸再吸収阻害薬、例としておよび好ましくはインプリタピドもしく
はＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害薬、例としておよび好ましくはオルリスタットなどの
リパーゼ阻害薬、ＬｐＬ活性化剤、フィルレート類、ナイアシン、例としておよび好まし
くはトルセトラピブ、ダルセトラピブ（ＪＴＴ−７０５）またはＣＥＴＰワクチン（Ａｖ
ａｎｔ）などのＣＥＴＰ阻害薬、例としておよび好ましくはピオグリタゾンもしくはロシ
グリタゾンおよび／またはエンデュロボル（ｅｎｄｕｒｏｂｏｌ）（ＧＷ−５０１５１６
）などのＰＰＡＲ−γおよび／またはＰＰＡＲ−δ作動薬、ＲＸＲ調節剤、ＦＸＲ調節剤
、ＬＸＲ調節剤、例としておよび好ましくはＤ−チロキシンもしくは３，５，３′−トリ
ヨードサイロニン（Ｔ３）などの甲状腺ホルモンおよび／または甲状腺模倣薬、ＡＴＰク
エン酸リアーゼ阻害薬、Ｌｐ（ａ）拮抗薬、例としておよび好ましくはリモナバントもし
くはスリナバント（ＳＲ−１４７７７８）などのカンナビノイド受容体１−拮抗薬、レプ
チン受容体作動薬、ボンベシン受容体作動薬、ヒスタミン受容体作動薬、例としておよび
好ましくはナイアシン、アシピモックス、アシフラン（ａｃｉｆｒａｎ）もしくはラデコ
ール（ｒａｄｅｃｏｌ）などのナイアシン受容体の作動薬、および例としておよび好まし
くは、プロブコール、サクシノブコール（ＡＧＩ−１０６７）、ＢＯ−６５３もしくはＡ
ＥＯＬ−１０１５０などの抗酸化剤／ラジカル捕捉剤の群からの脂質代謝調節有効成分；
●Ｄｉｅ  Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ  ２０１４，  ｃｈａｐｔｅｒ  １２に挙げられた抗
糖尿病薬［抗糖尿病薬は、好ましくは、インシュリンおよびインシュリン誘導体ならびに
経口で活性のある血糖降下活性化合物を意味すると理解される。ここで、インシュリンお
よびインシュリン誘導体には、動物、ヒトまたは生物工学的起源のインシュリンおよびそ
れらの混合物の両方が含まれる。経口で活性のある血糖降下性活性化合物には、好ましく
は、スルホニル尿素類、ビグアナイド類、メグリチニド誘導体、グルコシダーゼ阻害薬お
よびＰＰＡＲ−ガンマ作動薬などがある。挙げることができるスルホニル尿素は、例とし
ておよび好ましくは、トルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド、グリピジドまた
はグリクラジドであり、挙げることができるビグアナイド類は、例としておよび好ましく
はメトホルミンであり、挙げることができるメグリチニド誘導体は、例としておよび好ま
しくはレパグリニドまたはナテグリニドであり、挙げることができるグルコシダーゼ阻害
薬は、例としておよび好ましくはミグリトールもしくはアカルボース、オキサジアゾリジ
ノン類、チアゾリジンジオン類、ＧＬＰ１受容体作動薬、グルカゴン拮抗薬、インシュリ
ン増感剤、ＣＣＫ１受容体作動薬、レプチン受容体作動薬、糖新生および／またはグリコ
ーゲン分解の刺激に関与する肝臓酵素の阻害薬、グルコース取り込みの調節剤およびカリ
ウムチャンネル開口薬（例えば、ＷＯ９７／２６２６５およびＷＯ９９／０３８６１に開
示のものなど）である。］；
●例としておよび好ましくはカルシウム拮抗薬、例としておよび好ましくはニフェジピ
ン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼム、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、例
としておよび好ましくはロサルタン、バルサルタン、カンデサルタン、エンブサルタン（
ｅｍｂｕｓａｒｔａｎ）またはテルミサルタン、ＡＣＥ阻害薬、例としておよび好ましく
はエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（
ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）
、ベータ受容体遮断薬、例としておよび好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チ
モロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブ
プラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（ｃａｒ
ａｚａｌｏｌ）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソ
プロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロ
ロール（ａｄａｐｒｏｌｏｌ）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブ
シンドロール、アルファ受容体遮断薬、例としておよび好ましくはプラゾシン、ＥＣＥ阻
害薬、ｒｈｏ−キナーゼ阻害薬およびバソペプチダーゼ阻害薬、さらには利尿薬、例とし
ておよび好ましくはフロセミド、ブメタニドもしくはトルセミドなどのループ利尿剤、ま
たはクロロチアジドもしくはヒドロクロロチアジドなどのチアジド系もしくはチアジド様
利尿剤またはロロフィリン、トノポフィリン（ｔｏｎｏｐｏｆｙｌｌｉｎｅ）およびＳＬ
Ｖ−３２０などのＡ１拮抗薬の群からの降圧活性化合物；
●交感神経緊張を低下させる薬剤、例としておよび好ましくはレセルピン、クロニジン
もしくはアルファ−メチルドーパ、または、カリウムチャネル作動薬、例としておよび好
ましくはミノキシジル、ジアゾキシド、ジヒドララジンもしくはヒドララジンと組み合わ
せ；
●例としておよび好ましくは、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と、
またはビタミンＫ拮抗薬、例としておよび好ましくはクマリンと組み合わせた、血小板凝
集阻害薬、例としておよび好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンもしく
はジピリダモール、またはトロンビン阻害薬などの抗凝固剤、例としておよび好ましくは
キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンもしくはクレキサン、ＧＰＩＩｂ／ＩＩ
Ｉａ拮抗薬、例としておよび好ましくはチロフィバンもしくはアブシキシマブ、因子Ｘａ
阻害薬、例としておよび好ましくは、リバロキサバン、エドキサバン（ＤＵ−１７６ｂ）
、アピキサバン、オタミキサバン（ｏｔａｍｉｘａｂａｎ）、フィデキサバン（ｆｉｄｅ
ｘａｂａｎ）、ラザキサバン（ｒａｚａｘａｂａｎ）、フォンダパリナックス、イドラパ
リナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８
２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、
ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８の群からの抗血栓作用を有する薬剤；
●アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、例としておよび好ましくはス
ピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノン；
●バソプレッシン受容体拮抗薬、例としておよび好ましくはコニバプタン、トルバプタ
ン、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）またはサタバプタン（ＳＲ−１２１４６３
）；
●有機硝酸塩およびＮＯ供与体、例としておよび好ましくは、ナトリウムニトロプルシ
ド、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンもしく
はＳＩＮ−１、または吸入ＮＯと組み合わせたもの；
●ＩＰ受容体作動薬［好ましい例にはイロプロスト、トレプロスチニル、ベラプロスト
およびセレキシパグ（ＮＳ−３０４）がある。］；
●陽性変力効果を有する化合物［好ましい例には強心配糖体（ジゴキシン）、ベータ−
アドレナリンおよびドーパミン作動薬、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノ
ルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンがある。］；
●カルシウム増感剤［好ましい例にはレボシメンダンがある。］；
●環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡ
ＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４
および／または５の阻害薬、特にＰＤＥ５阻害薬、例えば、シルデナフィル、バルデナフ
ィルおよびタダラフィル、およびＰＤＥ３阻害薬、例えばミルリノン；
●ナトリウム利尿ペプチド、例えば心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ、アナリチ
ド（ａｎａｒｉｔｉｄｅ））、Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドまたは脳性ナトリウム利尿ペ
プチド（ＢＮＰ、ネシリチド）、Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）およびウロジラ
チン（ｕｒｏｄｉｌａｔｉｎ）；
●グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性であるがヘム依存性刺激剤、例えば特にはＷＯ
００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９
５４５１に記載の化合物；
●グアニル酸シクラーゼのＮＯおよびヘム非依存性活性化剤、例えば特にはＷＯ０１／
１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、Ｗ
Ｏ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物；
●ヒト好中球エラスターゼの阻害薬（ＨＮＥ）、例えばシベレスタットおよびＤＸ−８
９０（レルトラン（Ｒｅｌｔｒａｎ））；
●シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例えばチロシンキナーゼ阻害薬および多
重キナーゼ阻害薬、特別にはソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニ
ブ；および／または
●心臓のエネルギー代謝に影響を与える化合物、例えば、エトモキシル、ジクロロ酢酸
、ラノラジンまたはトリメタジジン。
【０１５９】
本発明の文脈において、特に好ましいものは、本発明による化合物のうちの少なくとも
一つおよび１以上の別の活性化合物からなる群から選択されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害薬（スタチン類）、利尿薬、β−受容体遮断薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、Ａ
ＣＥ阻害薬、アンギオテンシンＡＩＩ拮抗薬、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受
容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、血小板凝集阻害薬および抗凝血剤を含む組み
合わせ、ならびに上記の障害の治療および／または予防におけるそれらの使用である。
【０１６０】
本発明の文脈において特に好ましいものは、本発明による化合物の少なくとも一つおよ
びヘパリン、抗糖尿病薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬および抗生物質からなる群から選択され
る１以上の別の活性化合物を含む組み合わせ、ならびに糖尿病性創傷治癒の促進方法およ
び四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治
癒の促進方法でのそれらの使用である。
【０１６１】
本発明の文脈において特に好ましいものは、糖尿病性創傷治癒の促進方法および四肢で
の糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進
方法での本発明による化合物の少なくとも一つの使用であって、前記式（Ｉ）の化合物が
さらに、次の理学療法および／または局所療法：包帯、創傷切除、適切な履物による体重
減量、ＰＤＧＦ（レグラネクス）、高圧酸素療法、陰圧による創傷療法などの創傷管理の
うちの１以上にさらに用いられる使用である。
【０１６２】
本発明による化合物は、全身および／または局所作用させることができる。これに関し
て、それらは好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻腔、舌下、舌、口腔、直腸、皮
膚、経皮、結膜または耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与す
ることができる。
【０１６３】
本発明による化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０１６４】
経口投与に好適な投与形態は、先行技術に従って機能し、急速におよび／または変更さ
れた方法で本発明による化合物を送達するもの、および結晶型および／または非晶質化型
および／または溶解型で本発明による化合物を含むものであり、例えば錠剤（素錠もしく
はコート錠、例えば不溶であるか溶解が遅く、本発明の化合物の放出を制御するコーティ
ング）、口内で急速に崩壊する錠剤、またはフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、
カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳
濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０１６５】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈経路、動脈経路、心臓内経路、髄腔
内経路または腰椎内経路）、または吸収を含んで（例えば、筋注経路、皮下経路、皮内経
路、経皮経路または腹腔内経路）行うことができる。非経口投与の好適な投与形態には、
液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射および注入製剤などが
ある。
【０１６６】
経口投与が好ましい。
【０１６７】
糖尿病性創傷治癒の促進のための、特に糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための式（
Ｉ）の化合物の例示的な使用において、経口投与以外に、局所製剤の形態での投与も好ま
しい。
【０１６８】
他の投与経路について、好適な例は、吸入薬剤（粉末吸入剤、ネブライザー）、点鼻剤
、液剤もしくは噴霧剤；舌、舌下もしくは口腔投与用錠剤、フィルム／ウェハもしくはカ
プセル、坐剤、耳もしくは目製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、シェイク混合
物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト
、泡剤、粉剤、インプラントもしくはステントである。
【０１６９】
本発明による化合物は上記投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法
で、不活性で無毒の医薬として好適な賦形剤と混合することによって行うことができる。
これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（
例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤もしくは湿展剤（例えば
、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリ
ビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、
酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、色素（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、および
香味剤および／または矯臭剤（ｏｄｏｕｒ  ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔｓ）などがある。
【０１７０】
本発明はさらに、好ましくは１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤ととも
に少なくとも一つの本発明の化合物を含む医薬、ならびに上記目的のためのそれの使用も
提供する。
【０１７１】
概して、非経口投与の場合、約０．１から２５０ｍｇ／２４時間、好ましくは０．１か
ら５０ｍｇ／２４時間を投与して有効な結果を得ることが有利であることが認められてい
る。用量は、１日に複数回投与に分けることができる。例としては、１日２回または３回
の投与である。
【０１７２】
そうではあっても、適切であれば、具体的に体重、投与経路、活性化合物に対する個体
の応答、製剤の種類、および投与を行う時刻もしくは間隔に応じて、指定量から逸脱する
必要であることもあり得る。
【０１７３】
本発明はさらに、原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢
での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜
症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障
害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象
、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、ならびに末梢および自律神経障害の創傷
治癒の促進方法で使用される上記で記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１７４】
本発明はさらに、原発型および続発型の心不全、末梢および心臓循環障害、血栓塞栓性
障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および
自律神経障害、糖尿病性細小血管症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、四肢での糖尿病性
潰瘍およびクレスト症候群の治療および／または予防方法、さらには糖尿病性創傷治癒方
法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用される上記で記載の式（Ｉ）の化
合物を提供する。
【０１７５】
本発明はさらに、原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢
での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、
糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、
末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、ク
レスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の
促進のための医薬の製造のための上記で記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１７６】
本発明はさらに、原発型および続発型の心不全、末梢および心臓循環障害、血栓塞栓性
障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および
自律神経障害、糖尿病性細小血管症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、四肢での糖尿病性
潰瘍およびクレスト症候群の治療および／または予防、さらには糖尿病性創傷治癒、特に
は糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための医薬製造における上記で記載の式（Ｉ）の化
合物の使用を提供する。
【０１７７】
本発明はさらに、１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて上
記で記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬を提供する。
【０１７８】
本発明はさらに、脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張
を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロ
ンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およ
びＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、
ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼ
のＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラ
スターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を
調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレ
キシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向
精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて上記で記載の式
（Ｉ）の化合物を含む医薬を提供する。
【０１７９】
本発明はさらに、原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢
での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、
糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、
末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、ク
レスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の
促進のための上記で記載の医薬を提供する。
【０１８０】
本発明はさらに、原発型および続発型の心不全、末梢および心臓循環障害、血栓塞栓性
障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微小循環障害、間欠性跛行、末梢および
自律神経障害、糖尿病性細小血管症、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、四肢での糖尿病性
潰瘍およびクレスト症候群の治療および／または予防、さらには糖尿病性創傷治癒、特に
は糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進のための上記で記載の医薬を提供する。
【０１８１】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの上記で記載の式（Ｉ）の化合物または上記
で記載の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での原発型および続発型の糖尿病性
細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、
特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性
心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害およ
び虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、お
よび末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進方法を提供する。
【０１８２】
本発明はさらに、有効量の少なくとも一つの上記で記載の式（Ｉ）の化合物または上記
で記載の医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での原発型および続発型の心不全、
末梢および心臓循環障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、微
小循環障害、間欠性跛行、末梢および自律神経障害、糖尿病性細小血管症、糖尿病性腎症
、糖尿病性網膜症、四肢での糖尿病性潰瘍およびクレスト症候群の治療および／または予
防方法、さらには糖尿病性創傷治癒方法、特には糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法を
提供する。
【０１８３】
別段の断りがない限り、下記の試験および実施例におけるパーセントは重量パーセント
であり、部は重量部である。液体／液体溶液における溶媒比、希釈比および濃度データは
、各場合で体積基準である。「ｗ／ｖ」は「重量／体積」を意味する。例えば、「１０％
ｗ／ｖ」は溶液または懸濁液１００ｍＬが物質１０ｇを含むことを意味する。
【０１８４】
下記に記載の合成中間体および本発明の作業例において、化合物が相当する塩基もしく
は酸の塩の形態で提供される場合、個々の製造および／または精製プロセスによって得ら
れるそのような炎の正確な化学量論組成は未知である。より詳細に記載されていない限り
、「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「シュウ酸塩」、「ナトリウム塩」または「ｘ
ＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＣ２Ｏ４２−」、「ｘＮａ＋」などの名称および
構造式への付加は、そのような塩の場合には化学量論的に理解すべきではなく、そこに含
まれる塩形成性成分に関しての単に説明的な特徴を有するにすぎない。
【０１８５】
記載の製造方法および／または精製方法によって、合成中間体または作業例もしくはそ
れの塩が化学量論的組成が未知の溶媒和物、例えば水和物（それらが規定の種類のもので
ある場合）の形態で得られた場合、これは相応に当てはまる。
【０１８６】
Ａ）実施例
略称：
ｃａ．：約
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ｄ：日、二重線（ＮＭＲで）
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＤＣＩ：直接化学イオン化（ＭＳで）
ｄｄ：二重線の二重線（ＮＭＲで）
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ：炭酸ジスクシニミジル
ｏｆ  ｔｈ．：理論値の（収率）
ｅｑ．：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化（ＭＳで）
ｈ：時間
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テ
トラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ：高圧高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ：高真空
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ｍ：多重線（ＮＭＲで）
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴分光測定
ＰＹＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウ
ムヘキサフルオロホスフェート
ｑ：四重線（ＮＭＲで）
ＲＰ：逆相（ＨＰＬＣで）
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間（ＨＰＬＣで）
ｓ：一重線（ＮＭＲで）
ｔ：三重線（ＮＭＲで）
Ｔ３Ｐ：無水プロピルホスホン酸５０％強度酢酸エチルまたはＤＭＦ中溶液
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１８７】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ方法：
方法１（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅ
ｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相
Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル
＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５
％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１８８】
方法２（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅ
ｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相
Ａ：水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル
＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５
％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．４０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。
【０１８９】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣシステム；カラム：Ｗａｔｅ
ｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μ  ３０×２ｍｍ；移動相Ａ：
水１リットル＋９９％強度ギ酸０．２５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋９
９％強度ギ酸０．２５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→１．２分５％Ａ→２．０分５％Ａ
オーブン：５０℃；流量：０．６０ｍＬ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１９０】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：
装置：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ搭載Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔ
ｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ１．９μ  
５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、移動相Ｂ：ア
セトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分９０％Ａ→０．１
分９０％Ａ→１．５分１０％Ａ→２．２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流量：０．３３
ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９１】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；
ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅ
ｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ
酸０．５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配
：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％Ａ→４．０分１０％Ａ→４．０１分１００％Ａ（
流量：２．５ｍＬ）→５．００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流量：２ｍＬ／分；Ｕ
Ｖ検出：２１０ｎｍ。
【０１９２】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置型：Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ装置型：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ
；ＵＶＤＡＤ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×
４ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ、移動相Ｂ：アセトニトリ
ル１リットル＋５０％強度ギ酸０．５ｍＬ；勾配：０．０分１００％Ａ→３．０分１０％
Ａ→４．０分１０％Ａ→４．１分１００％；オーブン：５５℃；流量：２ｍＬ／分；ＵＶ
検出：２１０ｎｍ。
【０１９３】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）ＱＭ；ＨＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎ
ｔ  １１００シリーズ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＺＯＲＢＡＸ  Ｅｘｔｅｎｄ−Ｃ１８
３．０×５０ｍｍ  ３．５ミクロン；移動相Ａ：水１リットル＋炭酸アンモニウム０．０
１ｍｏｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分９８％Ａ→０．２分９
８％Ａ→３．０分５％Ａ→４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．７５ｍＬ／分
；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９４】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：
ＭＳ装置：Ｗａｔｅｒｓ  （Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ；Ｈ
ＰＬＣ装置：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ；カラム：ＹＭＣ−Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１
８  ３μ  ５０×３ｍｍ；移動相Ａ：水１リットル＋炭酸アンモニウム０．０１ｍｏｌ、
移動相Ｂ：アセトニトリル１リットル；勾配：０．０分１００％Ａ→２．７５分５％Ａ→
４．５分５％Ａ；オーブン：４０℃；流量：１．２５ｍＬ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９５】
方法９（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ、５０×１９ｍｍ、１０μｍ、移動相Ａ：水＋０
．５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、５分＝９５％Ａ、２５分＝５０
％Ａ、３８分＝５０％Ａ、３８，１分＝５％Ａ、４３分＝５％Ａ、４３．０１分＝９５％
Ａ、４８．０分＝５％Ａ；流量２０ｍＬ／分、ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１９６】
シグナルが溶媒によって不明瞭になっていない限り、ＮＭＲデータは割り当てられてい
る。
【０１９７】
原料
実施例１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジ
ン−１−カルボキシレート
【化３１】
2019048875.tif 000032
【０１９８】
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート１５０ｇ（７５３ｍｍ
ｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１２０ｇ（９０３ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ  １５００ｍＬに溶かし、混合物の温度を約３０℃に維持しながら水素化ホウ素ト
リアセトキシナトリウム２３９ｇ（１１２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温でさらに
約１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液約１０００ｍＬを加えた。混合物を酢酸エチ
ル約５００ｍＬで抽出した。有機相を追加の飽和重炭酸ナトリウム溶液５００ｍＬおよび
飽和塩化ナトリウム溶液２００ｍＬで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過
し、濃縮した。これにより、標的化合物２３４ｇ（理論値の９８％）を得て、それをそれ
以上精製せずに処理した。
【０１９９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３１
７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１．４７（ｓ、９Ｈ）１
．４８−１．６０（ｍ、２Ｈ）１．７５−１．９４（ｍ、３Ｈ）２．５６−２．６６（ｍ
、１Ｈ）２．６７−２．８１（ｍ、２Ｈ）２．８１−２．９３（ｍ、４Ｈ）３．７８（ｓ
、２Ｈ）４．０８−４．２７（ｍ、１Ｈ）６．９８−７．０５（ｍ、１Ｈ）７．０７−７
．１４（ｍ、３Ｈ）。
【０２０１】
実施例２Ａ
２−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
【化３２】
2019048875.tif 000033
【０２０２】
実施例１Ａからの化合物２１０ｇ（６６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１６００ｍＬに
溶かし、混合物の温度を２５℃から３０℃に維持しながら４Ｍ塩化水素／ジオキサン８３
０ｍＬ（３３１８ｍｍｏｌ）を加えた。添加が約１／３完了した後に生成物の結晶化が始
まった。混合物を室温でさらに約２０時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル約２
０００ｍＬを加えた。得られた沈澱を吸引濾過し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗
浄し、真空乾燥した。これにより、標的化合物１８５ｇ（理論値の９７％）を白色固体と
して得た。
【０２０３】
ＬＣ−ＭＳ［方法７］：Ｒｔ＝２．０８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２１
７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９６−２．２０
（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．８１−３．５１（ｍ、６Ｈ）、３
．５１−３．８０（ｍ、３Ｈ）、４．３３−４．５１（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．３５
（ｍ、４Ｈ）、８．９２−９．１０（ｍ、１Ｈ）、９．１２−９．３２（ｍ、１Ｈ）、１
１．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２０５】
実施例３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−
イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３３】
2019048875.tif 000034
【０２０６】
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート１．４０ｇ（７．０３
ｍｍｏｌ）、７−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩１．５８
ｇ（８．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．４５ｍＬ（１４
．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かし、モレキュラーシーブス（４Å）約
１．５ｇを加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリ
ウム２．２３ｇ（１０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処
理のため、混合物をジクロロメタン約５０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液約１
００ｍＬで２回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタン約５０ｍＬで１回抽出した。混
合物を酢酸エチル約５００ｍＬで抽出した。有機相を追加の飽和重炭酸ナトリウム溶液５
００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液２００ｍＬで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナ
トリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルでのクロマトグラ
フィー（シクロヘキサン／酢酸エチル５：１から２：１で溶離）によって精製した。これ
により、標的化合物１．５８ｇ（理論値の６７％）を得た。
【０２０７】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３３
５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例４Ａ
７−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン塩酸塩
【化３４】
2019048875.tif 000035
【０２０９】
実施例３Ａからの化合物１．５８ｇ（４．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン約３０ｍＬ
に溶かし、４Ｍ塩化水素／ジオキサン７．１ｍＬ（２８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合
物を室温でさらに約２０時間撹拌し、ジエチルエーテル約１００ｍＬを加えた。得られた
沈澱を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標的
化合物１．１７ｇ（理論値の８１％）を白色固体として得た。
【０２１０】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０．１８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２３
５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９６−２．１７
（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．０８（ｍ、３Ｈ）、３
．５０−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．６３−３．７８
（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．５８（ｍ、２Ｈ）、７．０７−７．１７（ｍ、２Ｈ）、７
．２１−７．４１（ｍ、１Ｈ）、８．８６−９．２６（ｍ、１Ｈ）、１１．４９−１１．
７９（ｍ、２Ｈ）。
【０２１２】
実施例５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−
イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３５】
2019048875.tif 000036
【０２１３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート１．７３ｇ（８．６６
ｍｍｏｌ）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩１．９５
ｇ（１０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３．０２ｍＬ（１
７．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かし、モレキュラーシーブス（４Å）
約１０ｇを加えた。懸濁液を室温で１時間撹拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリ
ウム２．７５ｇ（１２．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。後処
理のため、混合物をジクロロメタン約５０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液約１
００ｍＬで２回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタン約５０ｍＬで１回抽出した。混
合物を酢酸エチル約５００ｍＬで抽出した。有機相を追加の飽和重炭酸ナトリウム溶液５
００ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液２００ｍＬで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナ
トリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのクロマトグラフ
ィー（シクロヘキサン／酢酸エチル２：１−１：１で溶離）によって精製した。これによ
り、標的化合物２．７３ｇ（理論値の９４％）を得た。
【０２１４】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３３
５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例６Ａ
６−フルオロ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン塩酸塩
【化３６】
2019048875.tif 000037
【０２１６】
実施例５Ａからの化合物２．７３ｇ（８．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン約６０ｍＬ
に溶かし、４Ｍ塩化水素／ジオキサン１０．２ｍＬ（４０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を室温でさらに約２０時間撹拌し、ジエチルエーテル約１００ｍＬを加えた。得られ
た沈澱を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標
的化合物２．２４ｇ（理論値の８９％）を白色固体として得た。
【０２１７】
ＬＣ−ＭＳＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．２０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝
２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９９−２．１５
（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．１１（ｍ、３Ｈ）、３
．５０−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．５０−３．７２
（ｍ、２Ｈ）、４．３０−４．５０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７
．２５−７．３４（ｍ、１Ｈ）、９．０４（ｓｂｒ、１Ｈ）、９．２４（ｓｂｒ、１Ｈ）
、１１．６５（ｓｂｒ、１Ｈ）。
【０２１９】
実施例７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−
イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化３８】
2019048875.tif 000038
【０２２０】
実施例５Ａからの化合物と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−
カルボキシレート３．２７ｇ（１６．４２ｍｍｏｌ）、７−メトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロイソキノリン塩酸塩３．９３ｇ（１０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン５．７２ｍＬ（３２．８４ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素トリアセト
キシナトリウム５．２２ｇ（２４．６３ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標的化合
物５．３３ｇ（理論値の９２％）を得た。
【０２２１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４
７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例８Ａ
７−メトキシ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン塩酸塩
【化３９】
2019048875.tif 000039
【０２２３】
実施例６Ａからの化合物と同様にして、実施例７Ａからの化合物５．３３ｇ（１５．１
７ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素／ジオキサン２２．７５ｍｇ（９１．０１ｍｍｏｌ）と反応
させた。これにより、標的化合物４．３９ｇ（理論値の９１％）を白色固体として得た。
【０２２４】
ＬＣ−ＭＳＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝３．０４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝
２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９７−２．０５
（ｍ、２Ｈ）２．２５−２．４２（ｍ、２Ｈ）２．８４−３．０３（ｍ、３Ｈ）３．１１
−３．２２（ｍ、１Ｈ）３．３０−３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．６２−３．７１（ｍ、１
Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ，）４．３１−４．４７（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）
、６．８９（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、１Ｈ）、８．８９−９．０４（ｍ、２Ｈ）、１
１．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２２６】
実施例９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−
イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化４０】
2019048875.tif 000040
【０２２７】
実施例５Ａからの化合物と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−
カルボキシレート２．５９ｇ（１３．０２ｍｍｏｌ）および６−メトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロキノリン２．５５ｇ（１５．６２ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素トリアセト
キシナトリウム４．１４ｇ（１９．５３ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標的化合
物４．２８ｇ（理論値の９１％）を得た。
【０２２８】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３４
７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
実施例１０Ａ
６−メトキシ−２−（ピペリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン塩酸塩
【化４１】
2019048875.tif 000041
【０２３０】
実施例６Ａからの化合物と同様にして、実施例９Ａからの化合物４．２８ｇ（１１．８
６ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩化水素／ジオキサン１７．７９ｍｇ（７１．１５ｍｍｏｌ）と反応
させた。これにより、標的化合物３．５０ｇ（理論値の９２％）を白色固体として得た。
【０２３１】
ＬＣ−ＭＳＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．６２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝
２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．９７−２．１３
（ｍ、２Ｈ）、２．２７−２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．８５−３．０６（ｍ、３Ｈ）、３
．１１−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ
）、４．２６−４．４３（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．８９（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ
、１Ｈ）、８．８８−９．２０（ｍ、２Ｈ）、１１．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２３３】
実施例１１Ａ
エチル２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキシレート
【化４２】
2019048875.tif 000042
【０２３４】
２−メトキシエチルアミン０．４２ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）をエチル２−（メチルスル
ホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート１．００ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）および炭酸
カリウム１．８０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に滴下
した。室温で４時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンおよび水に取
った。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウム
で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィー精製して（シ
クロヘキサン／酢酸エチル９５：５から７０：３０で溶離）、標題化合物４８５ｍｇ（理
論値の５０％）を得た。
【０２３５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２２
６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｔ、３Ｈ
）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．５７（ｍ、４Ｈ）、４．２６（ｑ、２Ｈ）、
８．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６７−８．７７（ｍ、２Ｈ）。
【０２３７】
実施例１２Ａ
２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸
【化４３】
2019048875.tif 000043
【０２３８】
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液１０．８ｍＬをエチル２−［（２−メトキシエチル）アミノ
］ピリミジン−５−カルボキシレート４８５ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１
０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で４時間撹拌した。後処理のため、反応混合物を濃
縮し、１Ｎ塩酸で酸性とした。得られた沈澱を濾過し、水で２回洗浄し、ＨＶ下に乾燥さ
せた。これにより、標題化合物２８０ｍｇ（理論値の６６％）を得た。
【０２３９】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝１９
８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．２５（ｓ、３Ｈ
）、３．４２−３．５６（ｍ、４Ｈ）、７．９９（ｔ、１Ｈ）、８．６３−８．７６（ｍ
、２Ｈ）、１２．７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２４１】
実施例１３Ａ
（ｒａｃ）−エチル２−［（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５
−カルボキシレート
【化４４】
2019048875.tif 000044
【０２４２】
実施例１１Ａからの化合物と同様にして、１−メトキシ−２−アミノブタン４９３ｍｇ
（４．８ｍｍｏｌ）、エチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレー
ト１．００ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．８０ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）
を、アセトニトリル１０ｍＬ中で反応させた。これにより、標題化合物４１２ｍｇ（理論
値の３７％）を得た。
【０２４３】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．５６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２５
４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８６（ｔ、３Ｈ
）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．３９−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄｄ、１Ｈ）
、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、
１Ｈ）、４．０７−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ
）、８．６５−８．７５（ｍ、２Ｈ）。
【０２４５】
実施例１４Ａ
（ｒａｃ）−２−［（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カル
ボン酸
【化４５】
2019048875.tif 000045
【０２４６】
実施例１３Ａからの化合物４１２ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を、実施例１２Ａからの化
合物と同様に反応させた。これにより、標題化合物２８０ｍｇ（理論値の７６％）を得た
。
【０２４７】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝１．４６分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２２
６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８６（ｔ、３Ｈ
）、１．３９−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．６８（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ
、３Ｈ）、３．２７−３．３４（ｍ、水シグナル下に１Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、
１Ｈ）、４．０６−４．１７（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、８．６３−８．７４
（ｍ、２Ｈ）、１２．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２４９】
実施例１５Ａ
（ｒａｃ）−エチル２−［（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−
５−カルボキシレート
【化４６】
2019048875.tif 000046
【０２５０】
実施例１１Ａからの化合物と同様にして、ＤＬ−２−アミノ−１−ブタノール０．４５
ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）、エチル２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキシ
レート１．００ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１．８０ｇ（１３．０ｍｍｏ
ｌ）を、アセトニトリル１０ｍＬ中で反応させた。これにより、標題化合物４８５ｍｇ（
理論値の４６％）を得た。
【０２５１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２４
０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８１−０．９０
（ｔ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．３７−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１
．７３（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．５０（ｍ、１Ｈ
）、３．８９−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｑ、２Ｈ）、４．６６（ｔ、１Ｈ）、
７．７８（ｄ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、２Ｈ）。
【０２５３】
実施例１６Ａ
（ｒａｃ）−２−［（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−カ
ルボン酸
【化４７】
2019048875.tif 000047
【０２５４】
３Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．４ｍｇ（４．０５ｍｍｏｌ）を、エタノール５．０ｍＬ
中の実施例１５Ａからの化合物４８５ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で
終夜撹拌した。後処理のため、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性とした。得られた沈澱を
濾過し、水で２回洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。水相を各場合３０ｍＬの酢酸エチルで２
回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。これにより、標題化
合物を合計２５０ｍｇ得た（理論値の５８％）。
【０２５５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２１
２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８６（ｔ、３Ｈ
）、１．３４−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３１−３
．５０（ｍ、３Ｈ）、３．８４−３．９９（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、８．６
８（ｄ、２Ｈ）、１２．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２５７】
実施例１７Ａ
メチル２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリミジン−
５−カルボキシレート
【化４８】
2019048875.tif 000048
【０２５８】
メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート１４．７０ｇ（８５．１８ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル２００ｍＬに溶かし、炭酸カリウム（２９８．１４ｍｍｏｌ）４１
．２０ｍｇを加えた。Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００８，  ４７
，  ４５１２−４５１５に従って製造した２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ
ン・シュウ酸塩２４．１７ｇ（１２７．７７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で約１６
時間撹拌した。混合物を水で撹拌し、各場合２００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。水
相をジクロロメタン約２００ｍＬで１回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱
水し、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル約２００ｍＬ撹拌した。沈澱固体を
吸引濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。これにより、標的
化合物１７．７０ｇ（理論値の８８％）を得た。
【０２５９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２３
６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３．３３（ｓ、３Ｈ
）、４．３２（ｓ、４Ｈ）、４．７３（ｓ、４Ｈ）、８．７０−８．８１（ｍ、２Ｈ）。
【０２６１】
実施例１８Ａ
２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリミジン−５−カ
ルボン酸
【化４９】
2019048875.tif 000049
【０２６２】
メチル２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリミジン−
５−カルボキシレート１７．７ｇ（７５ｍｍｏｌ）を最初にエタノール１２０ｍＬに入れ
、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液１４８ｍＬを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を
濃縮し、最初に水約１５０ｍＬに溶かし、次に１Ｍ塩酸でｐＨ５に調節した。沈澱生成物
を吸引濾過し、水で洗浄した。これにより、生成物１６．３ｇ（理論値の９８％）を得た
。
【０２６３】
ＬＣ−ＭＳ［方法７］：Ｒｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２２
２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．３０（ｓ、４Ｈ
）、４．７３（ｓ、４Ｈ）、８．７４（ｓ、２Ｈ）、１２．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２６５】
実施例１９Ａ
エチル２−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル
］ピリミジン−５−カルボキシレート
【化５０】
2019048875.tif 000050
【０２６６】
ｔ−ブチルＤ−プロリネート８１８ｍｇ（４．７８ｍｍｏｌ）を、エチル２−（メチル
スルホニル）ピリミジン−５−カルボキシレート１．００ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）および
炭酸カリウム２．４０ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に
滴下した。室温で終夜撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、残留物を酢酸
エチル／ジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでクロマトグ
ラフィー精製して（シクロヘキサン／酢酸エチル９５：５から７０：３０で溶離）、標題
化合物５６４ｍｇ（理論値の４０％）を得た。
【０２６７】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１．１９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３２
２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．２９（ｔ、３Ｈ
）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．８７−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．３９（ｍ
、１Ｈ）、３．５７−３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．２７（ｑ、２Ｈ）、４．４４−４．４
８（ｍ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ）。
【０２６９】
実施例２０Ａ
２−［（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル］ピリ
ミジン−５−カルボン酸
【化５１】
2019048875.tif 000051
【０２７０】
１Ｎ水酸化リチウム溶液８．６ｍＬを、実施例１９Ａからの化合物５６４ｍｇ（１．７
６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メタノール（５：１）（２０ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温
で終夜撹拌した。後処理のため、反応混合物を濃縮し、６Ｎ塩酸で酸性とし、濃縮した。
得られた残留物を水で磨砕した。沈澱固体を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥キャビネット
で５０℃で乾燥させた。これにより、標題化合物４００ｍｇ（理論値の７８％）を得た。
【０２７１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２９
４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３７（ｓ、９Ｈ
）、１．８７−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．２５−２．３７（ｍ、１Ｈ）、３．５６−３
．７３（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．４９（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）、８．８
１（ｄ、１Ｈ）、１２．４１−１３．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２７３】
実施例２１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル１−（５−｛［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−
イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−Ｄ−プロリネート
【化５２】
2019048875.tif 000052
【０２７４】
実施例１からの化合物と同様にして、実施例２０Ａからの化合物１００ｍｇ（０．３４
１ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物９９ｍｇ（０．３４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン０．４２ｍＬ（２．４ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重量
％強度酢酸エチル中溶液）０．２４ｍＬ（０．４１ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより
、標題化合物９７ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
【０２７５】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．９８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４９
２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３８（ｓ、９Ｈ
）、１．４５−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２
．０４（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７４（ｍ、１Ｈ
）、２．７７（ｓ、４Ｈ）、２．８０−３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５−５．０（ｂｒｍ
、２Ｈ）、３．５７−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、４．３７−４．４
５（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ、４Ｈ）、８．３９−８．５３（ｍ、２Ｈ）。
【０２７７】
実施例２２Ａ
メチル２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボ
キシレート
【化５３】
2019048875.tif 000053
【０２７８】
最初にメチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．３２ｍｍｏｌ）５５
ｍｇおよびチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．３２ｍｍｏｌ）４３ｍｇを、Ｎ−メ
チルモルホリノン１ｍＬに入れ、炭酸ナトリウム（０．３８ｍｍｏｌ）４０ｍｇを加えた
。混合物を１００℃で２０時間撹拌した。混合物を水とともに撹拌し、沈澱生成物を吸引
濾過し、水で洗浄した。これにより、標的化合物６２ｍｇ（理論値の７２％）を得た。
【０２７９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２７
２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例２３Ａ
２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化５４】
2019048875.tif 000054
【０２８１】
実施例２２Ａからの化合物６９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール／ＴＨＦ（１
／１）２ｍＬに溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．２５ｍＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水に取った。次に、混合物
を１Ｎ塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチル約２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を
硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより
、標題化合物５２ｇ（理論値の７９％）を得て、それをそれ以上精製せずにさらに反応さ
せた。
【０２８２】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．４８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２５
８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例２４Ａ
メチル２−［−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキシ
レート（シス異性体）
【化５５】
2019048875.tif 000055
【０２８４】
メチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．８７ｍｍｏｌ）１５０ｍｇ
および２，６−ジメチルモルホリン１５０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を最初にアセトニト
リル３ｍＬに入れ、炭酸カリウム４２０ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６
０℃で２０時間撹拌した。混合物を水で撹拌し、酢酸エチル約２０ｍＬで２回抽出した。
有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルでのクロ
マトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から５：１）によって精
製した。これにより、標的化合物１２４ｍｇ（理論値の５７％）を得た。
【０２８５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２５
２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例２５Ａ
２−［−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボン酸（シス
異性体）
【化５６】
2019048875.tif 000056
【０２８７】
最初に、実施例２４Ａからの化合物１２４ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をメタノール／Ｔ
ＨＦ１：１  ２ｍＬに入れ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．４９ｍＬを加えた。混合物を
７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水に取った。次に、混合物を１Ｎ塩酸水溶液
で酸性とし、酢酸エチル約２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで
脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより、標題化合物１０
６ｇ（理論値の９１％）を得て、それをそれ以上精製せずにさらに反応させた。
【０２８８】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２３
８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
実施例２６Ａ
メチル２−［−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボキシ
レート（トランス異性体）
【化５７】
2019048875.tif 000057
【０２９０】
最初にメチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．８７ｍｍｏｌ）１５
０ｍｇおよび２，６−ジメチルモルホリン１５０ｍｇ（１．３０ｍｍｏｌ）を、アセトニ
トリル３ｍＬに入れ、炭酸カリウム４２０ｍｇ（３．０４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混
合物を６０℃で２０時間撹拌した。混合物を水とともに撹拌し、酢酸エチル約２０ｍＬで
２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカ
ゲルでのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から５：１
）によって精製した。これにより、生成物３８ｍｇ（理論値の１７％）を得た。
【０２９１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２５
２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例２７Ａ
２−［−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−５−カルボン酸（トラ
ンス異性体）
【化５８】
2019048875.tif 000058
【０２９３】
最初に実施例２６Ａからの化合物３５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール／ＴＨＦ
１：１  ２ｍＬに入れ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．１４ｍＬ（０．２８ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水に取った。次に、混合物
を１Ｎ塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチル約２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相を
硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これにより
、標題化合物２７ｇ（理論値の７８％）を得て、それをそれ以上精製せずにさらに反応さ
せた。
【０２９４】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６８分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２３
８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例２８Ａ
メチル２−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボキシレ
ート
【化５９】
2019048875.tif 000059
【０２９６】
最初にメチル２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．４４ｍｍｏｌ）７５
ｍｇおよび２，２−ジメチルモルホリン塩酸塩（０．６５ｍｍｏｌ）９９ｍｇを、アセト
ニトリル３ｍＬに入れ、炭酸カリウム３００ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、
混合物を６０℃で２０時間撹拌した。混合物を水とともに撹拌し、酢酸エチル約２０ｍＬ
で２回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルでのクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１から５：
１）によって精製した。これにより、生成物１０４ｍｇ（理論値の９５％）を得た。
【０２９７】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．９１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２５
２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例２９Ａ
メチル２−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
【化６０】
2019048875.tif 000060
【０２９９】
最初に実施例２８Ａからの化合物１０４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）をメタノール／ＴＨ
Ｆ（１／１）２ｍＬに入れ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液０．４１ｍＬ（０．８２ｍｍｏｌ
）を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、水に取った。次に混合
物を１Ｎ塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチル約２０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機相
を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＨＶ下に乾燥させた。これによ
り、標題化合物８６ｇ（理論値の８８％）を得て、それをそれ以上精製せずにさらに反応
させた。
【０３００】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝２３
８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
作業例
実施例１
［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］
｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］ピリミジン−５−イル｝メタノン
【化６１】
2019048875.tif 000061
【０３０２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３５ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（
５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．２０ｍＬ（０．３４ｍｍｏｌ）を、実施例１２Ａ
からの化合物５６ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物７２ｍｇ（０
．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．４ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜
撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１ｍＬを加え、混合物を１５分間撹
拌し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を濃縮し
た。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物４７ｍｇ
（理論値の４１％）を得た。
【０３０３】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．３４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝３９
６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４５−１．６２
（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２
．７７（ｓ、４Ｈ）、２．８１−３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．４
１−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．７８−４．６４（ｍ、２Ｈ）、
７．００−７．２１（ｍ、４Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．２９−８．４
４（ｍ、２Ｈ）。
【０３０５】
実施例２
（ｒａｃ）−［４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イ
ル）ピペリジン−１−イル］｛２−［（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミ
ジン−５−イル｝メタノン
【化６２】
2019048875.tif 000062
【０３０６】
実施例１からの化合物と同様にして、実施例１３Ａからの化合物５６ｍｇ（０．２４９
ｍｍｏｌ）および実施例４Ａからの化合物７６．４ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３０ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重
量％強度酢酸エチル中溶液）０．１７ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）と反応させた。これによ
り、標題化合物５６．０ｍｇ（理論値の５１％）を得た。
【０３０７】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．６３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４４
２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｔ、３Ｈ
）、１．３９−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２
．８０（ｍ、５Ｈ）、２．８１−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２
７−３．３４（ｍ、水シグナル下で１Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７０
（ｓ、２Ｈ）、３．７９−４．４７（ｍ、３Ｈ）、６．８５−６．９７（ｍ、２Ｈ）、７
．０６−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）。
【０３０９】
実施例３
（ｒａｃ）−［４−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イ
ル）ピペリジン−１−イル］｛２−［（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミ
ジン−５−イル｝メタノン
【化６３】
2019048875.tif 000063
【０３１０】
実施例１からの化合物と同様にして、実施例１３Ａからの化合物５６ｍｇ（０．２４９
ｍｍｏｌ）および実施例６Ａからの化合物７６．４ｍｇ（０．２９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３０ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重
量％強度酢酸エチル中溶液）０．１７ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）と反応させた。これによ
り、標題化合物６１ｍｇ（理論値の５５％）を得た。
【０３１１】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．６２分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４４
２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｔ、３Ｈ
）、１．４０−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２
．８３（ｍ、５Ｈ）、２．８３−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２
７−３．３５（ｍ、水シグナル下で１Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６８
（ｓ、２Ｈ）、３．７２−４．５５（ｍ、３Ｈ）、６．８８−６．９６（ｍ、２Ｈ）、７
．０４−７．１２（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）。
【０３１３】
実施例４
（ｒａｃ）−｛２−［（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イ
ル｝［４−（７−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリ
ジン−１−イル］メタノン
【化６４】
2019048875.tif 000064
【０３１４】
実施例１からの化合物と同様にして、実施例１３Ａからの化合物５６ｍｇ（０．２５ｍ
ｍｏｌ）および実施例８Ａからの化合物７９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン０．３０ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重量％強度
酢酸エチル中溶液）０．１７ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標題
化合物６７ｍｇ（理論値の５９％）を得た。
【０３１５】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．５７分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５
４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｔ、３Ｈ
）、１．３９−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２
．７８（ｍ、５Ｈ）、２．８１−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．３
１（ｍ、水シグナル下で１Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．７３
（ｍ、５Ｈ）、３．７４−４．５１（ｍ、３Ｈ）、６．６１（ｄ、１Ｈ）、６．６５−６
．７１（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、２
Ｈ）。
【０３１７】
実施例５
（ｒａｃ）−｛２−［（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イ
ル｝［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリ
ジン−１−イル］メタノン
【化６５】
2019048875.tif 000065
【０３１８】
実施例１からの化合物と同様にして、実施例１３Ａからの化合物５６ｍｇ（０．２５ｍ
ｍｏｌ）および実施例１０Ａからの化合物７９ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン０．３０ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重量％強
度酢酸エチル中溶液）０．１７ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標
題化合物５２ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
【０３１９】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．５５分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５
４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｔ、３Ｈ
）、１．３９−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．７７−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２
．７９（ｍ、５Ｈ）、２．８１−３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．２
７−３．３４（ｍ、水シグナル下で１Ｈ）、３．３５−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６３
（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．８２−４．４３（ｍ、３Ｈ）、６．６４（ｄ
、１Ｈ）、６．６５−６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１
Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）。
【０３２１】
実施例６
（ｒａｃ）−［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン
−１−イル］｛２−［（１−メトキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イル
｝メタノン
【化６６】
2019048875.tif 000066
【０３２２】
実施例１からの化合物と同様にして、実施例１３Ａからの化合物５６ｍｇ（０．２５ｍ
ｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物６３ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン０．３０ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０重量％強度
酢酸エチル中溶液）０．１７ｍＬ（０．３０ｍｍｏｌ）と反応させた。これにより、標題
化合物５２ｍｇ（理論値の４６％）を得た。
【０３２３】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．６０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２
４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｔ、３Ｈ
）、１．３８−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．７９−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．６４−２
．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、４Ｈ）、２．８１−３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．２
４（ｓ、３Ｈ）、３．２７−３．３３（ｍ、水シグナル下で１Ｈ）、３．３５−３．４２
（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．７５−４．４０（ｍ、３Ｈ）、６．９９−７
．１４（ｍ、４Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、２Ｈ）。
【０３２５】
実施例７
（ｒａｃ）−［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン
−１−イル］｛２−［（１−ヒドロキシブタン−２−イル）アミノ］ピリミジン−５−イ
ル｝メタノン
【化６７】
2019048875.tif 000067
【０３２６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２９ｍＬ（１．７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（
５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．１７ｍＬ（０．２８ｍｍｏｌ）を、実施例１６Ａ
からの化合物５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物６０ｍｇ（０
．２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜
撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１ｍＬを加え、混合物を１５分間撹
拌し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を濃縮し
た。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物５３ｍｇ
（理論値の５４％）を得た。
【０３２７】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４１
０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０．８７（ｔ、３Ｈ
）、１．３８−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１
．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、４Ｈ）、２．８
０−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３３−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．５０（ｍ
、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．８２−４．５６（ｍ、３Ｈ）、４．６２（ｔ、１
Ｈ）、７．０１−７．１２（ｍ、４Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、１Ｈ）、８．３５（
ｓ、２Ｈ）。
【０３２９】
実施例８
［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］
［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリミジン−５−イ
ル］メタノン
【化６８】
2019048875.tif 000068
【０３３０】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６１．０ｍＬ（３５０．３ｍｍｏｌ）およびＴ３
Ｐ（５０重量％強度酢酸エチル中溶液）５０．０５ｍＬ（８４．１ｍｍｏｌ）を、実施例
１８Ａからの化合物１５．５ｍｇ（７０．１ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化合物２
０．２７ｍｇ（７０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３２０ｍＬ）中混合物に加え、混
合物を室温で３時間撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１００ｍＬを加
え、混合物を室温で１０分間撹拌した。追加の飽和重炭酸ナトリウム溶液２００ｍＬを加
え、混合物を酢酸エチル５００ｍＬで抽出した。有機相を、各場合１回、飽和重炭酸ナト
リウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮
した。メタノール１００ｍＬを得られた粗生成物に加え、混合物を加熱して５５℃とした
が、透明溶液は得られなかった。撹拌しながら、混合物を冷却して室温とし、ジエチルエ
ーテル２５０ｍＬを加えた。３０分後、沈澱固体を吸引濾過し、少量のジエチルエーテル
で洗浄し、ＨＶ下に乾燥させた。標的化合物１７．２ｇ（理論値の５９％）を得た。
【０３３１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４２
０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４３−１．６０
（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．６３−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２
．７７（ｓ、４Ｈ）、２．８１−３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５−４．７（ｂｒｍ、２Ｈ
）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、４Ｈ）、４．７３（ｓ、４Ｈ）、６．９９−
７．１３（ｍ、４Ｈ）、８．４３（ｓ、２Ｈ）。
【０３３３】
実施例９
［４−（７−フルオロ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジ
ン−１−イル］［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリ
ミジン−５−イル］メタノン
【化６９】
2019048875.tif 000069
【０３３４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（
５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．１６ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例１８Ａ
からの化合物５８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および実施例４Ａからの化合物６９ｍｇ（０
．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．９ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜
撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１ｍＬを加え、混合物を１５分間撹
拌し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を濃縮し
た。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物３０ｍｇ
（理論値の２９％）を得た。
【０３３５】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．２９分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３
８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４３−１．５７
（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、５Ｈ）、２．７９−３
．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．００−５．００（ｂｒｍ、水シグナル
下で２Ｈ）、４．２６（ｓ、４Ｈ）、４．７３（ｓ、４Ｈ）、６．８６−６．９６（ｍ、
２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、２Ｈ）。
【０３３７】
実施例１０
［４−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジ
ン−１−イル］［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）ピリ
ミジン−５−イル］メタノン
【化７０】
2019048875.tif 000070
【０３３８】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２８ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（
５０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．１６ｍＬ（０．２７ｍｍｏｌ）を、実施例１８Ａ
からの化合物５８ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）および実施例１０Ａからの化合物７２ｍｇ（
０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．９ｍＬ）中混合物に加え、次に混合物を室温
で終夜撹拌した。後処理のため、飽和重炭酸ナトリウム溶液１ｍＬを加え、混合物を１５
分間撹拌し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカートリッジで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を
濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製して、標題化合物３
０ｍｇ（理論値の２９％）を得た。
【０３３９】
ＬＣ−ＭＳ［方法８］：Ｒｔ＝２．２１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５
０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．４４−１．５８
（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．７８（ｍ、５Ｈ）、２
．７９−３．２１（ｍ、２Ｈ）、３．００−５．００（ｂｒｍ、水シグナル下で２Ｈ）、
３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｓ、４Ｈ）、４．７２（ｓ、
４Ｈ）、６．６２−６．７０（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、２Ｈ
）。
【０３４１】
実施例１１
１−（５−｛［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン
−１−イル］カルボニル｝ピリミジン−２−イル）−Ｄ−プロリン塩酸塩
【化７１】
2019048875.tif 000071
【０３４２】
４Ｎ塩化水素／ジオキサン０．４６ｍＬを、実施例２１Ａからの化合物９０ｍｇ（０．
１８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で終夜撹
拌した。追加の４Ｎ塩化水素／ジオキサン０．４６ｍＬを加え、原料が全て変換されるま
で混合物を撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をジエチルエーテルで磨砕し
た。固体を濾過し、ＨＶ下に乾燥させて、標題化合物８２ｍｇ（理論値の９４％）を得た
。
【０３４３】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３
６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．７１−１．８９
（ｍ、２Ｈ）、１．８９−２．０９（ｍ、３Ｈ）、２．０９−２．２５（ｍ、２Ｈ）、２
．２９−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．８０−３．４２（ｍ、６Ｈ）、３．００−５．００
（ｂｒｍ、水シグナル下で３Ｈ）、３．８６−４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．５
１（ｍ、３Ｈ）、７．１７−７．３４（ｍ、４Ｈ）、８．４１−８．５６（ｍ、２Ｈ）、
１０．５１−１０．６５（ｍ、１Ｈ）、１１．５４−１３．２３（ｍ、１Ｈ）。
【０３４５】
実施例１２
［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］
［２−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］メタノ
ン
【化７２】
2019048875.tif 000072
【０３４６】
実施例２３Ａにおける化合物５１ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）および実施例２Ａからの化
合物５７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を、最初にアセトニトリル２ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン０．１７ｍＬ（０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（５０重
量％強度酢酸エチル中溶液）０．１４ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温
で終夜撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液約１０ｍＬを加えた。１０分後、混合物を水で希釈し、各場合２０ｍＬの酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮した
。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製した。これにより、標的化合
物６２ｍｇ（理論値の６８％）を得た。
【０３４７】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．５４分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４５
６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．３７−１．６８
（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．５２（ｍ、４Ｈ）、２
．７８（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．１３−３．２７（ｍ、４Ｈ）、３．５０−４．０７（ｍ、
３Ｈ）、４．２５（ｂｒｓ、４Ｈ）、７．００−７．１７（ｍ、４Ｈ）、８．５４（ｓ、
２Ｈ）。
【０３４９】
実施例１３
［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］
［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］メタノン（シ
ス異性体）
【化７３】
2019048875.tif 000073
【０３５０】
最初に、実施例２５Ａにおける化合物１０６ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）および実施例２
Ａからの化合物１３０ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン０．３９ｍＬ（２．２３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔ３Ｐ（５
０重量％強度酢酸エチル中溶液）０．３２ｍＬ（０．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を
室温で終夜撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液約１０ｍＬを加えた。１０分後、混合物を水で希釈し、各場合２０ｍＬの酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、次に濾過し、濾液を
濃縮した。得られた粗生成物を、分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製した。これにより
、標的化合物１２５ｍｇ（理論値の５８％）を得た。
【０３５１】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６３分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３
６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１５（ｓ、３Ｈ
）、１．１６（ｓ、３Ｈ）、１．４６−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．９３（ｍ
、２Ｈ）、２．５４−２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７
７（ｓ、４Ｈ）、２．８０−３．２０（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、２Ｈ）、３．５
０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．８０−４．５０（ｂｒｍ、２Ｈ）、４．５１−４．６０
（ｍ、２Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ、４Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）。
【０３５３】
実施例１４
［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］
［２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］メタノン（ト
ランス異性体）
【化７４】
2019048875.tif 000074
【０３５４】
最初に、実施例２７Ａにおける化合物２７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）および実施例２Ａ
からの化合物３３ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（０．５７ｍｍｏｌ）０．１０ｍＬを加えた。Ｔ３Ｐ（５０
重量％強度酢酸エチル中溶液）０．０８ｍＬ（０．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室
温で終夜撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液約１０ｍＬを加えた。１０分後、混合物を水で希釈し、各場合２０ｍＬの酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮し
た。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製した。これにより、標的化
合物３２ｍｇ（理論値の６５％）を得た。
【０３５５】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．６１分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３
６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１２（ｓ、３Ｈ
）、１．１４（ｓ、３Ｈ）、１．４４−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．７９−１．９１（ｍ
、２Ｈ）、２．６４−２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．８０−３．２０（ｂｒｍ、２Ｈ）、３
．４５−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．８０−４．５０（ｂｒｍ、
２Ｈ）、３．８３−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．９４−４．０６（ｍ、２Ｈ）、６．９９
−７．１２（ｍ、４Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）。
【０３５７】
実施例１５
［４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル］
［２−（２，２−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル］メタノン
【化７５】
2019048875.tif 000075
【０３５８】
最初に、実施例２９Ａにおける化合物８６ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）および実施例２Ａ
からの化合物１０５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２ｍＬに入れ、Ｎ，Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン（１．８１ｍｍｏｌ）０．３２ｍＬを加えた。Ｔ３Ｐ（５０
重量％強度酢酸エチル中溶液）０．２６ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室
温で終夜撹拌した。濃縮後、残留物を酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液約１０ｍＬを加えた。１０分後、混合物を水で希釈し、各場合２０ｍＬの酢酸エ
チルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮し
た。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ［方法９］によって精製した。これにより、標的化
合物１１６ｍｇ（理論値の７３％）を得た。
【０３５９】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０．７０分；ＭＳ（ＥＳＩポジティブ）：ｍ／ｚ＝４３
６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１．１７（ｓ、６Ｈ
）、１．４５−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２
．８０（ｍ、６Ｈ）、２．８０−３．２０（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３
．６７−３．７２（ｍ、３Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８０−４．５０
（ｂｒｍ、２Ｈ）、７．００−７．１３（ｍ、４Ｈ）、８．４６（ｓ、２Ｈ）。
【０３６１】
Ｂ）生理的効力の評価
下記のアッセイシステムで、心血管障害治療における本発明による化合物の好適性を示
すことができる。
【０３６２】
Ｂ−１）イン・ビトロアッセイ
Ｂ−１ａ）アドレナリン受容体に対する拮抗作用
さらに組換え的にｍｔＡｅｑ（ミトコンドリアエクオリン）も発現する組換えヒトα１
Ａ受容体ＣＨＯ細胞系を用いて、アドレナリン受容体α１Ａに対する拮抗作用を調べた。
さらに組換え的にｍｔＡｅｑも発現する組換えヒトα２Ａ−Ｇα１６受容体融合タンパク
質ＣＨＯ細胞系（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、ア
ドレナリン受容体α２Ａに対する拮抗作用を調べた。さらに組換え的にｍｔＡｅｑも発現
する組換えヒトα２Ｂ受容体ＣＨＯ細胞系（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ）を用いて、アドレナリン受容体α２Ｂに対する拮抗作用を調べた。さらに組
換え的にキメラＧタンパク質（Ｇαｑｉ３）およびｍｔＯｂ（ミトコンドリアオベリン）
も発現する組換えヒトα２Ｃ受容体ＣＨＯ細胞系を用いて、アドレナリン受容体α２Ｃに
対する拮抗作用を調べた。
【０３６３】
Ｌ−グルタミンを含むダルベッコ変法イーグル培地／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２中、３７
℃および５％ＣＯ２で細胞を培養したが、その培地はさらに１０％（体積比）失活ウシ胎
仔血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．９ｍＭ重炭酸ナトリウム、５０Ｕ／ｍＬペニ
シリン、５０μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２．５μｇ／ｍＬアンホテリシンＢおよび
１ｍｇ／ｍＬジェネテシンを含む。その細胞を酵素を含まないハンクス型細胞解離緩衝液
とともに継代培養した。使用した細胞培養試薬はいずれも、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａ
ｒｌｓｂａｄ，  ＵＳＡ）からのものであった。
【０３６４】
白色３８４ウェルマイクロタイタープレートで発光測定を実施した。細胞２０００個／
ウェルを体積２５μＬで蒔き、セレンテラジンを含む細胞培地において３０℃および５％
ＣＯ２で１日間培養した（α２Ａおよびα２Ｂ：５μｇ／ｍＬ；α１ａ／ｃおよびα２Ｃ
：２．５μｇ／ｍＬ）。試験物質の連続希釈液（１０μＬ）を細胞に加えた。５分後、ノ
ルアドレナリンを細胞に加え（３５μＬ；最終濃度：２０ｎＭ（α１ａ／ｃおよびα２Ｃ
）または２００ｎＭ（α２Ａおよびα２Ｂ））、遮光ボックスにおいてＣＣＤ（電荷結合
素子）カメラ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｓｈｉｚｕｏｋａ，  
Ｊａｐａｎ）を用い、放射光を５０秒間測定した。試験物質は、最大濃度１０μＭまで調
べた。適切な用量−応答曲線から、ＩＣ５０値を計算した。アドレナリン受容体α２Ｃに
対する拮抗作用の結果は表１に示してある。
【０３６５】
表１：
【表１】
2019048875.tif 000076
【０３６６】
Ｂ−１ｂ）ヒトα１−およびα２−アドレナリン受容体についての結合試験
ヒトα１−およびα２−アドレナリン受容体を有する細胞膜を作るため、α１−および
α２−アドレナリン受容体を安定に過剰発現するＣＨＯ細胞を溶解させ、次に分画遠心法
を行う。Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ（Ｊａｈｎｋｅ＆Ｋｕｎｋｅｌ，  Ｉｋａ−Ｗｅｒｋ
）を用いて結合緩衝液（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン／１Ｎ塩酸、
５ｍＭ塩化マグネシウム、ｐＨ７．４）で溶解を行った後、ホモジネートを１０００ｇお
よび４℃で１０分間遠心する。得られた沈降物を廃棄し、上清を２００００ｇおよび４℃
で３０分間遠心する。上清を廃棄し、沈降物を結合緩衝液に再懸濁させ、結合試験まで−
７０℃で保存する。結合試験においては、放射性リガンド３Ｈ−ＭＫ−９１２（２．２−
３．２ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）（α２Ｃ−ａｄｒＲｅｚで０．４
ｎＭ、α２Ａ−ａｄｒＲｅｚで１ｎＭ）、０．２５ｎＭ３Ｈ−プラゾシン（α１ＡＣ−ａ
ｄｒＲｅｚ；２．６−３．３ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、０．２５
ｎＭ３Ｈ−ラウオルシン（α２Ｂ−ａｄｒＲｅｚ、２．６−３．２ＴＢｑ／ｍｍｏｌ、Ｐ
ｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を、９６ウェルフィルタープレート（ＦＣ／Ｂガラス繊維、Ｍ
ｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）において、３０℃で試験物質の存在下に、
結合緩衝液（合計試験体積０．２ｍＬ）中にて細胞膜５から２０μｇとともに６０分間イ
ンキュベートする。未結合放射能の吸引によってインキュベーションを停止し、プレート
を結合緩衝液で洗浄し、次に４０℃で１時間乾燥させる。液体シンチレータ（Ｕｌｔｉｍ
ａ  Ｇｏｌｄ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を加え、プレート上に残っている放射能を液
体シンチレーションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，  Ｗａｌｌａｃ）で測定する。非
特異的結合は、１から１０μＭＷＢ−４１０１（α２Ｃ−ａｄｒＲｅｚおよびα２Ａ−ａ
ｄｒＲｅｚ）、プラゾシン（α２Ｂ−ａｄｒＲｅｚおよびα１ＡＣ−ａｄｒＲｅｚ）（い
ずれもＳｉｇｍａから）の存在下の放射能と定義され、概して結合全放射能の＜２５％で
ある。プログラムＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍバージョン４．０を用いて、結合データ
（ＩＣ５０および解離定数Ｋｉ）を決定する。
【０３６７】
Ｂ−２）イン・ビボアッセイ
Ｂ−２ａ）単離ラット尾動脈での弛緩測定
雄ウィスターラット（２００から２５０ｇ）を二酸化炭素で屠殺した。尾動脈の標本を
作製し、４℃で１７時間にわたりクレブス−ヘンゼライト緩衝液（組成（単位：ｍｍｏｌ
／Ｌ）：ＮａＣｌ  １１２、ＫＣｌ  ５．９、ＣａＣｌ２  ２．０、ＭｇＣｌ２  １．２
、ＮａＨ２ＰＯ４  １．２、ＮａＨＣＯ３  ２５、グルコース１１．５）中でインキュベ
ートする。その動脈を長さ２ｍｍで輪切りにし、クレブス−ヘンゼライト緩衝液５ｍＬが
充填されてワイヤーミオグラフ（ＤＭＴ、デンマーク）に接続されたオーガンバス（ｏｒ
ｇａｎ  ｂａｔｈ）に移す。その緩衝液を昇温させて２７℃とし、９５％Ｏ２、５％ＣＯ
２を吹き込む。各実験の前に、カリウム含有クレブス−ヘンゼライト溶液（５０ｍｍｏｌ
／Ｌ  ＫＣｌ）を加えることで標本の反応性を調べる。６０分間の平衡化期後、３０ｎｍ
ｏｌ／Ｌ  ＵＫ１４．３０４で血管輪の収縮を誘発する。次に、試験物質を、濃度を上げ
ながら累積的に加える。ＵＫ１４．３０４によって誘発される収縮の減少として、弛緩が
示される。
【０３６８】
Ｂ−２ｂ）血行動態ＣＨＦラット
雄高齢ウィスターラット、ＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒ  ｆａ／ｆａラット、ＳＨＲ−Ｓ
Ｐラットまたはスプレーグ・ドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ；２５０から
３００ｇ）を麻酔ケージにおいて５％イソフルランで麻酔を施し、挿管を行い、次に人工
換気を行う（速度：呼吸６０回／分；吸気：呼気の比：５０：５０；呼吸終末陽圧：１ｃ
ｍＨ２Ｏ；一回呼吸量：１０ｍＬ／ｋｇ体重；ＦＩＯ２：０．５；２％イソフルラン）。
加熱マットによって体温を３７から３８℃に維持する。０．０５ｍｇ／ｋｇテムゲシック
（Ｔｅｍｇｅｓｉｃ）を鎮痛剤として皮下投与する。血行動態測定の場合、ラットの気管
切開を行い、人工換気を行う（速度：呼吸６０回／分；吸気：呼気の比：５０：５０；呼
吸終末陽圧：１ｃｍＨ２Ｏ；一回呼吸量：１０ｍＬ／ｋｇ体重；ＦＩＯ２：０．５）。吸
入イソフルラン麻酔によって麻酔を維持する。Ｍｉｌｌａｒマイクロチップカテーテル（
Ｍｉｌｌａｒ  ＳＰＲ−３２０２Ｆ）を用いて左頸動脈を介して左心室圧を求める。収縮
期左心室圧（ｓＬＶＰ）、拡張末期心室内圧（ＬＶＥＤＰ）、収縮性（＋ｄＰｄｔ）およ
び弛緩力（−ｄＰｄｔ）を誘導パラメータとして求める。血行動態測定後に、心臓を取り
出し、中隔を含む右：左心室の比を求める。さらに、血漿サンプルを得て、血漿バイオマ
ーカーおよび血漿物質濃度を求める。
【０３６９】
Ｂ−２ｃ）ラットにおける血流および血圧の測定
体重２５０から３５０ｇのウィスターラット（Ｈｓｄ  Ｃｐｂ：Ｗｕ）または体重３３
０から５２０ｇのＺＤＦラット（ＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒ  ｆａ／ｆａ）に、酸素／笑
気ガス混合物（４０：６０）中の２．５％イソフルランを用いて麻酔を施した。頸動脈お
よび大腿動脈での血流を求めるため、麻酔を施したラットを仰臥位とし、左頸動脈および
右大腿動脈を注意深く露出させた。血管に流量プローブ（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｆｌｏｗ
ｐｒｏｂｅ）を置くことで血流を測定した。ＰＥ５０動脈カテーテルを左大腿動脈に導入
することで、血圧および心拍数を測定した（トランスデューサーＲｅｆ．５２０３６６０
：Ｂｒａｕｎ  ＣＨから）。物質は、ボラス（ｂｏｌｅ）注射または左大腿静脈での静脈
カテーテルを介した連続注入として投与した。
【０３７０】
動物の標本作成後、５分間の基底線間隔があった。次に、ＡＲアルファ２Ｃ受容体拮抗
薬の注入を開始した。定常状態（実験開始から３２分後）で、初期血流との関連（％差）
で大腿血流を求めた。
【０３７１】
実施例８の化合物は、用量０．１、０．３および１μｇ／ｋｇで糖尿病性ＺＤＦ  ｆａ
／ｆａ動物における大腿血流での用量依存的増加を示した。ウィスターラットで、大腿血
流に増加がないことが、用量１μｇ／ｋｇ／分以下で認められた。同時に、血圧および心
拍数における変化は測定されなかった。プラシーボ：１０％エタノール／４０％ＰＥＧ４
００／５０％ＮａＣｌ。データ（平均）を表２に示してある。
【０３７２】
表２
【表２】
2019048875.tif 000077
【０３７３】
Ｂ−２ｄ）潅流促進物質のアッセイ（血行動態）
潅流を低下させるため、麻酔（例えば、イソフルラン、エンフルラン吸入による麻酔）
ラット（例えばＺＤＦ／Ｃｒｌ−Ｌｅｐｒ  ｆａ／ｆａ）における右外腸骨動脈を、無菌
条件下に結紮する。動物の側枝形成度に応じて、さらに、大腿動脈を結紮して潅流を低下
させる必要がある場合がある。手術後または予防的に、試験動物を、経口、胃内（胃管に
よる、または飼料もしくは飲料水による取り込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入ま
たは皮下的に試験物質で処理する。試験物質を経腸的または非経口的に、５０週以内の期
間をかけて１日１回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプ（例え
ばＡｌｚｅｔポンプ）によって連続的とする。実験中、微小潅流および下肢温度を記録す
る。ここで、麻酔下に、温度感受性レーザードップラープローブ（Ｐｅｒｉｆｌｕｘ）を
接着剤でラットの足に固定して、微小潅流および皮膚温度の測定ができるようにする。試
験プロトコールに応じて、血液（ｉｎｔｅｒｉｍ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）および他の
体液、尿もしくは臓器などのサンプルを取って、さらなるイン・ビトロ試験を行うか血行
動態を記録し、血圧および心拍数を頸動脈でカテーテルを介して測定する。実験終了後に
、動物は無痛で屠殺する。
【０３７４】
Ｂ−２ｅ）潅流強化物質のアッセイ（微小循環）
糖尿病ラット（ＺＤＦｆａ／ｆａ）および健常ラット（ウィスター）において、皮膚微
小循環を測定するため、麻酔条件（イソフルラン麻酔）下に、レーザードップラープロー
ブを足底で固定した。試験動物を、試験物質で１回経口処理した。実験中、微小潅流およ
び下肢温度を連続的に記録した。ここで、温度感受性レーザードップラープローブ（Ｐｅ
ｒｉｆｌｕｘ、Ｏ２Ｃ）を、接着剤によって動物の足に固定することで、微小潅流および
皮膚温度を測定できるようにした。試験物質の経口投与から３０分後に、両足について微
小循環測定値を得た。これらのデータから、平均を計算し、プラシーボ処理動物の場合と
比較した。示すものは、試験物質がプラシーボと比較して有意に改善された微小循環を示
す最小有効用量（ＭＥＤ）およびプラシーボと比較してこの用量で微小循環が改善される
係数である。皮膚温度の有意な上昇についてのＭＥＤも記載される（ｔ検定）。
【０３７５】
実施例８のアドレナリン受容体α２Ｃ拮抗薬およびＯｒｉｏｎからのＡＲα２ｃ拮抗薬
である比較物質ＯＲＭ１２７４１についての微小循環データを表３に示してある。
【０３７６】
表３：
【表３】
2019048875.tif 000078
【０３７７】
Ｂ−２ｆ）トレッドミル試験での潅流強化物質（運動機能）のアッセイ
運動機能を確認するため、マウス（例えばｅＮＯＳノックアウトマウス、野生型マウス
Ｃ−５７Ｂｌ６またはＡｐｏＥノックアウトマウス）の走行挙動をトレッドミルで調べる
。トレッドミルを自発的に使用する習慣をマウスに持たせるため、実験開始の４から５週
間前に、動物をトレッドミルのあるケージに単独で入れ、トレーニングする。実験開始の
２週間前に、トレッドミルでのマウスの運動をコンピュータに連結されたフォトセルによ
って記録し、例えば１日走行距離、カバーされた個々の距離、さらには１日にわたるそれ
らの時間分布を求める。自然の走行挙動に従って、動物を群（動物８から１２匹）に無作
為に割り付ける（対照群、擬似群および１以上の物質群）。２週間の馴致（ｃｕｓｔｏｍ
ｉｚａｔｉｏｎ）期間後、後肢における潅流を低下させるため、両側の大体動脈を、麻酔
下および無菌条件下に（例えば、イソフルラン吸入による麻酔）結紮する。手術後または
予防的に、試験動物を、経口、胃内（胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り
込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質
を経腸的または非経口的に、５週以内の期間をかけて１日１回もしくは複数回投与するか
、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプによって連続的とする。動物の走行挙動をモニタリン
グし、手術から数週間の期間にわたり記録する。実験終了後に、動物は無痛で屠殺する。
試験プロトコールに応じて、血液および他の体液もしくは臓器などのサンプルを取って、
さらなるイン・ビトロ試験を行う（Ｓ．  Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇｅｒ  Ｎｅｕｅ  Ｔｉｅ
ｒｍｏｄｅｌｌｅ  ｆｕｒ  ｄｉｅ  Ｉｎｄｉｋａｔｉｏｎ  Ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏ  
Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｓ  ［Ｎｏｖｅｌ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈ
ｅ  ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ］  
（ｐｏｃｋｅｔ  ｂｏｏｋ），  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：  ＶＶＢ  Ｌａｕｆｅｒｓｗｅｉ
ｌｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  （Ｍａｒｃｈ  ２００６），  ＩＳＢＮ−１０：  ３８３５９５
００７Ｘ，  ＩＳＢＮ−１３：  ９７８−３８３５９５００７８）。
【０３７８】
Ｂ−２ｇ）潅流強化物質のアッセイ（閉塞圧の測定）
潅流を低下させるため、麻酔（例えばイソフルラン吸入による麻酔）ラット（例えばＺ
ＤＦラット）における右外腸骨動脈を、無菌条件下に結紮する。動物の側枝形成度に応じ
て、さらに、大腿動脈を結紮して潅流を低下させる必要がある場合がある。手術後または
予防的に、試験動物を、経口、胃内（胃管による、または飼料もしくは飲料水による取り
込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。試験物質
を経腸的または非経口的に、５週以内の期間をかけて１日１回もしくは複数回投与するか
、投与を皮下移植浸透圧ミニポンプ（例えばＡｌｚｅｔポンプ）によって連続的とする。
実験中、微小潅流および下肢温度を記録する。手術前（後に無作為化）および手術後２ヶ
月までの期間にわたって週１回、動物の閉塞圧を測定する。ここで、麻酔下に、ラットの
後肢周囲に膨張カフを取り付け、温度調節式レーザードップラープローブ（Ｐｅｒｉｆｌ
ｕｘ）を接着剤によって足に固定する。レーザードップラープローブが血流を測定しなく
なるまでカフを膨らませる。次に、カフの圧力を連続的に低下させ、血流が再度検出され
る圧力を求める。試験プロトコールに応じて、血液（ｉｎｔｅｒｉｍ  ｄｉａｇｎｏｓｔ
ｉｃｓ）および他の体液もしくは臓器などのサンプルを取って、さらなるイン・ビトロ試
験に供する。実験終了後に、動物は無痛で屠殺する（Ｓ．  Ｖｏｇｅｌｓｂｅｒｇｅｒ  
Ｎｅｕｅ  Ｔｉｅｒｍｏｄｅｌｌｅ  ｆｕｒ  ｄｉｅ  Ｉｎｄｉｋａｔｉｏｎ  Ｃｌａｕ
ｄｉｃａｔｉｏ  Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｓ  ［Ｎｅｗ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  
ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  Ｃｌａｕｄｉｃａ
ｔｉｏｎ］  （ｐｏｃｋｅｔ  ｂｏｏｋ），  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：  ＶＶＢ  Ｌａｕｆ
ｅｒｓｗｅｉｌｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  （Ｍａｒｃｈ  ２００６），  ＩＳＢＮ−１０：  
３８３５９５００７Ｘ，  ＩＳＢＮ−１３：  ９７８−３８３５９５００７８．）。
【０３７９】
Ｂ−２ｈ）創傷治癒に影響する物質の試験（潰瘍モデル）
表面創傷を誘発するため、糖尿病マウス（ｄｂ／ｄｂ、すなわちＢＫＳ．Ｃｇ−ｍＤｏ
ｃｋ７ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊマウス）にイソフルランで麻酔を施した。体毛除去およ
び消毒済みの皮膚領域の左側に連続病変（１０ｍｍ×１０ｍｍ）を設けた。次に、動物を
異なる処理群に無作為に割り付けた。全ての群において、創傷を包帯（Ｓｙｓｔａｇｅｎ
ｉｘ  Ｗｏｕｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎ，  ＵＫ）で覆った。１日１回（創傷後第１日か
ら）、強制経口投与（２００μＬ、媒体＝１０％ＥｔＯＨ＋３０％ＰＥＧ４００＋６０％
注射用水）により、所定用量の物質で動物を処理した。第４、８、１２、１６および２０
日に、動物に麻酔を施し、包帯を外し、デジタル写真を用いて創傷の大きさを測定した。
写真を、自動較正面積測定法によって評価した。
【０３８０】
結果を、実験期間を通じて残った創傷の大きさとして図１に示してある。このために、
個々の値はいずれも、創傷を設けた当日における個々の動物をパーセントで基準とするも
のである。示されているものは、平均±ＳＥＭである。
【０３８１】
Ｂ−２ｉ）腎臓機能に影響する物質の試験
急性または疾患関連の腎臓損傷を患う動物（例えばＳＴＺラット、ＺＤＦラット、ＤＯ
ＣＡインプラントのあるＺＤＦラット、ＵＵＯ腎臓損傷モデル、糸球体腎炎モデル、糖尿
病、アテローム性動脈硬化症）において、試験物質による連続処理の前または途中に一定
間隔で利尿を行う。試験動物を、経口、胃内（胃管による、または飼料もしくは飲料水に
よる取り込み）、腹腔内、静脈、動脈、筋肉、吸入または皮下的に試験物質で処理する。
試験物質を経腸的または非経口的に、１日１回もしくは複数回投与するか、投与を皮下移
植浸透圧ミニポンプ（例えばＡｌｚｅｔポンプ）によって連続的とする。試験の全期間に
わたり、血漿および尿パラメータを求める。
【０３８２】
Ｂ−２ｊ）麻酔イヌにおける血行動態
健常なＭｏｎｇｒｅｌ（登録商標）イヌ（Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅ
ｓ，  Ｍａｒｓｈａｌｌ  Ｆａｒｍｓ  Ｉｎｃ；  Ｃｌｙｄｅ  ＮＹ；ＵＳＡ）または両
性の心不全を患い体重２５から３５ｋｇを有するＭｏｎｇｒｅｌ（登録商標）イヌを用い
る。２５ｍｇ／ｋｇナトリウムチオペンタール（Ｔｒａｐａｎａｌ（登録商標））および
０．１５ｍｇ／ｋｇアルクロニウムクロライド（Ａｌｌｏｆｅｒｉｎ（登録商標））をゆ
っくり静脈投与することで麻酔を開始し、０．０４ｍｇ／ｋｇ＊ｈフェンタニル（Ｆｅｎ
ｔａｎｙｌ（登録商標））、０．２５ｍｇ／ｋｇ＊ｈドロペリドール（ジヒドロベンズペ
リドール（登録商標））および１５μｇ／ｋｇ／ｈアルクロニウムクロライド（Ａｌｌｏ
ｆｅｒｉｎ（登録商標））の連続注入によって実験期間中、麻酔を維持した。挿管後、約
５％の呼気終末ＣＯ２濃度となるような一定呼吸気量で、人工呼吸器によって動物の換気
を行う。換気は約３０％酸素豊富とした室内空気で行う（酸素正常状態）。血行動態パラ
メータを測定するため、血圧を測定するために液体充填カテーテルを大腿動脈に埋め込む
。二つの管腔を有するＳｗａｎ−Ｇａｎｚ（登録商標）カテーテルを、肺動脈（肺動脈の
圧を測定するための遠位管腔、中心静脈圧を測定するための近位管腔）に尾静脈を介して
流れ方向で導入する。カテーテル先端に温度センサーを用いて、連続心拍出量（ＣＣＯ）
を求める。対象の血管に流量プローブ（Ｔｒａｎｓｏｎｉｃ  Ｆｌｏｗｐｒｏｂｅ）を設
置することで冠動脈、頸動脈または大腿動脈などの各種血管床で血流を測定する。頸動脈
を介して左心室にマイクロチップカテーテル（Ｍｉｌｌａｒ（登録商標）  Ｉｎｓｔｒｕ
ｍｅｎｔｓ）を導入した後に左心室における圧を測定し、収縮性の尺度としてのｄＰ／ｄ
ｔ比をそれから誘導する。物質を、大腿静脈を介して静脈注射投与するか、累積用量／活
性曲線（ボラス（ｂｏｌｅ）または連続注入）として十二指腸内投与する。血液動態シグ
ナルを、圧力トランスデューサー／増幅器およびデータ取得ソフトウェアとしてのＰＯＮ
ＥＭＡＨ（登録商標）によって記録および評価する。
【０３８３】
心不全を誘発するため、ペースメーカーを無菌条件下にイヌに移植する。ペントバルビ
タール−Ｎａ（１５から３０ｍｇ・ｋｇ−１静注）による麻酔と、次に挿管およびその後
の換気（室内空気；Ｓｕｌｌａ  ８０８、Ｄｒａｇｅｒ（登録商標）、Ｇｅｒｍａｎｙ）
後に、ペントバルビタール（１−５ｍｇ・ｋｇ−１ｈ−１）およびフェンタニル（１０か
ら４０μｇ・ｋｇ−１ｈ−１）の連続注入によって麻酔を維持する。ペースメーカーケー
ブル（Ｓｅｔｒｏｘ  Ｓ６０（登録商標）、Ｂｉｏｔｒｏｎｉｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を左
頸静脈の切開によって埋め込み、右心室に設置する。ケーブルは、両肩甲骨の間の小さい
皮下ポケットに設置されたペースメーカー（Ｌｏｇｏｓ（登録商標）、Ｂｉｏｔｒｏｎｉ
ｋ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に接続されている。外科的介入からわずか７日後に心室ペーシング
を開始して、１０から２８日の期間にわたり拍動２２０／分の回数で心不全を得る。
【０３８４】
Ｂ−２ｋ）ラット強制水泳試験での抗鬱効果の測定
逃げることができない狭い部屋で強制水泳させたラットは、活動増加の初期段階後に特
徴的な硬直姿勢を取ることで順応し、頭を水より上に出した状態を維持するのに絶対的に
必要な運動のみを行う。この不動性は、多くの臨床活性抗鬱剤によって低下させることが
できる（例えばＣｒｙａｎ  ＪＦ，  Ｍａｒｋｏｕ  Ａ，  Ｌｕｃｋｉ  Ｉ．  Ａｓｓｅ
ｓｓｉｎｇ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ
：  ｒｅｃｅｎｔ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｎｅｅｄｓ．  
Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｓｃｉ．  ２００２；  ２３：２３８−２４５）
。ここで用いられる方法は、Ｐｏｒｓｏｌｔら（Ｐｏｒｓｏｌｔ  ＲＤ，  Ａｎｔｏｎ  
Ｇ，  Ｂｌａｖｅｔ  Ｎ，  Ｊａｌｆｒｅ  Ｍ．  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｄｅｓｐａ
ｉｒ  ｉｎ  ｒａｔｓ：  ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄｅｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ａｎｔ
ｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．  １９７８；  ４７：３７９−９１；およびＰｏｒｓｏｌｔ  ＲＤ，  Ｂｒｏｓｓａ
ｒｄ  Ｇ，  Ｈａｕｔｂｏｉｓ  Ｃ，  Ｒｏｕｘ  Ｓ．  Ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌｓ  
ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ｆｏｒｃｅｄ  ｓｗｉｍｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｔａｉｌ  
ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｄｅｓｐａｉｒ  ｔｅｓｔｓ  ｉｎ  ｒ
ａｔｓ  ａｎｄ  ｍｉｃｅ．  Ｃｕｒｒ．  Ｐｒｏｔｏｃ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０
０１；  Ｃｈａｐｔｅｒ  ８：Ｕｎｉｔ  ８．１０Ａ，  １−１０）およびＤｅ  Ｖｒｙ
ら（Ｄｅ  Ｖｒｙ  Ｊ，  Ｍａｕｒｅｌ  Ｓ，  Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  Ｒ，  ｄｅ  Ｂｅ
ｕｎ  Ｒ，  Ｊｅｎｔｚｓｃｈ  ＫＲ．  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｈｙｐｅｒｉｃ
ｕｍ  ｅｘｔｒａｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ  ａｎｄ  ｆｌｕｏｘｅｔｉ
ｎｅ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ａｌ
ｃｏｈｏｌｉｓｍ．  Ｅｕｒ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １
９９９；  ９：４６１−４６８）のプロトコールに基づくものである。２４時間間隔での
二つのセッション（トレーニングと試験）で、逃げ場のない水を入れた狭い円柱容器の中
で、ラットを強制的に泳がせる。行動を記録せずに、処理前にトレーニングセッション（
期間１５分）を行って、２４時間後の５分間試験セッションにラットを馴致させる。両方
のセッション中、互いに分離されていても良い水を充填した円柱容器にラットを個別に入
れる。そのセッション後、ラットを水から出し、乾かす。試験セッションの約２４、５お
よび１時間前に、ラットを試験物質または媒体溶液で処理し、初回投与はトレーニングセ
ッション直後に行う。試験セッション前の３回の物質投与により、単回投与より安定な薬
理的結果となる。試験セッションは監視ビデオカメラを用いて電子的に記録し、記憶後に
、コンピュータを用いてオフラインで解析する。各動物について、５分間の試験セッショ
ンにわたり秒単位での不動性の合計時間を記録する３から４名の独立の観察者により、行
動を分析する。
【０３８５】
受動的行動または不動性は、立位で水に漂い、頭部を水の上に上げた状態に維持し、身
体をバランスの取れた安定な位置に維持するためのごく小さい運動を行うラットと定義さ
れる。対照的に、活動的行動は、活動的水泳運動、例えば前足もしくは後足および／また
は尾の力強い運動、よじ登りまたは飛び込みを特徴とする。
【０３８６】
各動物および処理群に関して、観察者によって確認される不動性の期間の平均を計算す
る。群間の不動性の期間における差を、ＡＮＯＶＡまたはｐ＜０．０５を有意差レベルと
する好適ノンパラメトリック検定によって統計的に調べる。
【０３８７】
Ｂ−２ｌ）覚醒ラットの血圧および心拍数のラジオテレメトリー測定
Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＤＳＩ，  ＵＳＡからの
市販のテレメトリーシステムを、下記の覚醒ラットについての測定に用いた。そのシステ
ムは、三つの主要構成要素：（１）埋め込み型送信機（Ｐｈｙｓｉｏｔｅｌ（登録商標）
テレメトリー送信機）、（２）マルチプレクサー（ＤＳＩ  Ｄａｔａ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ
Ｍａｔｒｉｘ）を介して（３）に連結されている受信機（Ｐｈｙｓｉｏｔｅｌ（登録商
標）受信機）、（３）データ収集コンピュータからなる。そのテレメトリーシステムによ
り、通常の生息場所での覚醒動物の血圧、心拍数および身体動作を連続的に記録すること
が可能となる。
【０３８８】
試験は、体重＞２００ｇの成体雌ウィスターラットで行った。送信機埋め込み後、実験
動物をＩＩＩ型Ｍａｋｒｏｌｏｎ（登録商標）ケージで１匹ずつ飼育した。動物には、標
準飼料および水を自由に摂取できるようにした。室内の照明を変えることで、試験実験室
での明／暗リズムを設定した。
【０３８９】
送信機埋め込み：
初回の実験使用の少なくとも１４日前に、実験動物において、使用したテレメトリー送
信機（ＰＡ−Ｃ４０、ＤＳＩ）を無菌条件下に外科的に埋め込んだ。
【０３９０】
埋め込みのため、絶食させた動物にイソフルラン（ＩｓｏＦｌｏ（登録商標）、Ａｂｂ
ｏｔｔ、開始５％、維持２％）で麻酔を施し、剪毛し、腹部の広い面積を消毒した。白線
に沿って腹腔を開けた後、システムの液体充填測定カテーテルを分岐の上で頭蓋方向で下
行大動脈に挿入し、生体組織接着剤（ＶｅｔＢｏｎｄ（商標名）、３Ｍ）で固定した。送
信機筐体を腹腔内で腹壁筋に固定し、創傷を層ごとに閉じる。手術後、感染予防のための
抗生物質（Ｕｒｓｏｃｙｃｌｉｎ（登録商標）１０％、６０ｍｇ／ｋｇ皮下注射、０．０
６ｍＬ／１００ｇ体重、Ｓｅｒｕｍｗｅｒｋ  Ｂｅｒｎｂｕｒｇ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ
）および鎮痛剤（Ｒｉｍａｄｙｌ（登録商標）、４ｍｇ／ｋｇ皮下注射、Ｐｆｉｚｅｒ、
Ｇｅｒｍａｎｙ）を投与した。
【０３９１】
物質および溶液：
別段の断りがない限り、試験対象物質を、各場合で動物群（ｎ＝６）に経口投与した。
２ｍＬ／ｋｇ体重の投与体積に従って、試験物質を好適な溶媒混合物に溶かした。溶媒処
理群の動物（プラシーボ／媒体＝ジエチレングリコール・モノエチルエーテル、Ｔｒａｎ
ｓｃｕｔｏｌ（登録商標）、２ｍＬ／ｋｇ経口）を対照として用いた。
【０３９２】
試験手順：
テレメトリー測定システムを動物２４匹について構成する。
【０３９３】
システムで生存している装置装着した各ラットを、個別の受信アンテナ（ＲＰＣ−１受
信機、ＤＳＩ）に割り当てた。埋め込んだ送信機を、設置された磁気スイッチによって外
部から作動させ、実験の実施前期間中、トランスミッションに切り換えた。データ収集シ
ステム（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（商標名）  Ａ．Ｒ．Ｔ．  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ、ＤＳ
Ｉ）によってオンラインで放出シグナルを検出し、適宜に処理した。
【０３９４】
標準的な手順では、各場合１０秒間の期間にわたり、（１）収縮期血圧（ＳＢＰ）、（
２）拡張期血圧（ＤＢＰ）、（３）平均動脈圧（ＭＡＰ）および（４）心拍数（ＨＲ）お
よび（５）活動（ＡＣＴ）を測定した。これらのパラメータは、投与後２４時間にわたっ
て測定した。
【０３９５】
５分間隔で、測定値収集をコンピュータ制御下に繰り返した。絶対値として得られた原
始データを、その時測定された気圧（Ａｍｂｉｅｎｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｒｅｆｅｒｅ
ｎｃｅ  Ｍｏｎｉｔｏｒ、ＡＰＲ−１、ＤＳＩ）を用いて図表で補正した。
【０３９６】
評価：
実験終了後、収集された個々のデータを、解析ソフトウェア（Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（商
標名）  Ａ．Ｒ．Ｔ．  ４．１  Ａｎａｌｙｓｉｓ）を用いて選別した。ブランク値を試
験前の平均（すなわち物質投与前）（四つの絶対値）とし、これを測定の絶対値と比較し
て、％での偏差を得た。平均を求めることで、プリセット可能な期間にわたりデータを平
滑化した（１５分平均）。
【０３９７】
文献：
Ｋ．  Ｗｉｔｔｅ，  Ｋ．  Ｈｕ，  Ｊ．  Ｓｗｉａｔｅｋ，  Ｃ．  Ｍｕｓｓｉｇ，
Ｇ．  Ｅｒｔｌ  ａｎｄ  Ｂ．  Ｌｅｍｍｅｒ，  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｈｅａ
ｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｉｎ  ｒａｔｓ：  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｃａｒｄｉｏｖａｓ
ｃｕｌａｒ  ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｒｈｙｔｈｍｓ  ａｎｄ  ｏｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉａ
ｌ  β−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｒｅ
ｓ．  ４７  （２）：  ２０３−４０５，  ２０００．
結果：
アルツハイマー病およびレイノー症候群の治療法に関して調べられているＯｒｉｏｎか
らのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬（ＯＲＭ−１２７４１）との比較で、実施例
８の化合物について、結果を図２から５に示してある。
【０３９８】
実施例番号８は、経口用量１ｍｇ／ｋｇ以下では血液動態効果（血圧、心拍数）を示さ
ず、３および１０ｍｇ／ｋｇでは、心拍数における若干の一過性の上昇が認められた。対
照的に、ＯｒｉｏｎからのＡＲα２ｃ受容体拮抗薬である比較物質ＯＲＭ−１２７４１は
、１０ｍｇ／ｋｇで血圧のさらなる低下を示した。
【０３９９】
図面の説明：
図１：Ｂ−２ｈ）創傷治癒に影響する物質の試験（潰瘍モデル）。ｄｂｄｂマウスでの
プラシーボ処理動物と比較した残存創傷面積（単位％）。平均±ＳＥＭ（ｎ＝１０）。
【０４００】
図２：Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での心拍数、実施例８
。
【０４０１】
図３：Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧、実
施例８。
【０４０２】
図４：Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧、比
較例ＯＲＭ１２７４１。
【０４０３】
図５：Ｂ−２ｌ）物質投与後の時間［ｈ］の関数としての％偏差での平均動脈血圧、比
較例ＯＲＭ１２７４１。
【０４０４】
Ｃ）医薬組成物の作業例
本発明による物質を下記のように医薬製剤に変換することができる。
【０４０５】
錠剤：
組成：
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（１水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプ
ン５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙから）１
０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
【０４０６】
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【０４０７】
製造：
実施例１の化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、５％強度（ｍ／ｍ）ＰＶＰの水溶
液とともに造粒する。乾燥後、顆粒をステアリン酸マグネシウムと５分間混和する。この
混合物を従来の錠剤プレスで圧縮する（錠剤の形態については上記参照）。
【０４０８】
経口懸濁液：
組成：
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Ｒｈｏｄｉｇｅ
ｌ（キサンタンガム）（ＦＭＣ、ＵＳＡから）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
【０４０９】
経口懸濁液１０ｍＬは、本発明による化合物１００ｍｇの単一用量に相当する。
【０４１０】
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノールに懸濁させ、実施例１の化合物をその懸濁液に加える。
撹拌しながら、水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が止むまで約６時間にわたり、混合
物を撹拌する。
【０４１１】
静注投与液剤：
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００  １５ｇおよび注射用水２５
０ｇ。
【０４１２】
製造：
実施例１の化合物を、水中で撹拌しながら、ポリエチレングリコール４００とともに溶
解させる。溶液を濾過によって滅菌し（孔径０．２２μｍ）、無菌条件下に、加熱滅菌注
入瓶に分配する。後者を注入ストッパーおよび圧着キャップで密閉する。
【図１】
2019048875.tif 000091
【図２】
2019048875.tif 000092
【図３】
2019048875.tif 000093
【図４】
2019048875.tif 000094
【図５】
2019048875.tif 000095
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月28日(2018.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるためのアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１２】
製造：
実施例１の化合物を、水中で撹拌しながら、ポリエチレングリコール４００とともに溶
解させる。溶液を濾過によって滅菌し（孔径０．２２μｍ）、無菌条件下に、加熱滅菌注
入瓶に分配する。後者を注入ストッパーおよび圧着キャップで密閉する。
[項目１]
下記式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
【化１】
2019048875.tif 000096
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルを表し、
アルキルは、互いに独立にヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ２は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を形成しており、
そのＮ−複素環は、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環は２個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ４は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す。］
[項目２]
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルを表し、
アルキルが、互いに独立にヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されており、
Ｒ２が、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルを表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員のＮ−複素環を形成しており、
そのＮ−複素環が、互いに独立にオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびハロゲンからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
または
そのＮ−複素環が２個の置換基を有しても良く、それらはそれらが一緒に結合しているＮ−複素環の炭素原子とともに、４から６員の複素環を形成していても良く、
この複素環については、互いに独立にオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１から３個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、
Ｒ４が、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す、項目１に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[項目３]
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ６−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される、置換基によって置換されており、
Ｒ２が水素を表し、または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１−オキシドチオモルホリンおよび１，１−ジオキシドチオモルホリンが互いに独立にヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子とともに、アゼチジン、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
このアゼチジン、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンについては、互いに独立にメチルおよびエチルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素、フッ素またはメトキシを表し、
または
Ｒ３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ４が水素を表す、項目１に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[項目４]
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルがヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
Ｒ２が水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンがヒドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンまたは１，１−ジオキシドチエタンを形成していても良く、
Ｒ３が水素、フッ素またはメトキシを表し、
Ｒ４が水素を表し、
または
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素、フッ素またはメトキシを表す、項目１または３に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[項目５]
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４−アルキルを表し、
アルキルが、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
Ｒ２が水素を表し、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンを形成しており、
アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１−ジオキシドチオモルホリンが、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立に選択される１個もしくは２個の置換基によって置換されていても良く、
または
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しても良く、それらの置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともに、オキセタンを形成していても良く、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表す、項目１から４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[項目６]
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンが２個の置換基を有しており、それらはそれらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ３が水素を表し、
Ｒ４が水素を表す、項目１から５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
[項目７]
［Ａ］下記式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019048875.tif 000097
を、下記式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2019048875.tif 000098
［Ｒ３およびＲ４は項目１で与えられる意味を有する。］と、還元剤の存在下に反応させて、下記式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2019048875.tif 000099
［Ｒ３およびＲ４は項目１で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｂ］下記式（ＩＶ）の化合物：
【化５】
2019048875.tif 000100
［Ｒ３およびＲ４は項目１で与えられる意味を有する。］を、酸の存在下に反応させて、下記式（Ｖ）の化合物：
【化６】
2019048875.tif 000101
［Ｒ３およびＲ４は項目１で与えられる意味を有する。］を得る、
または
［Ｃ］下記式（ＶＩ）の化合物：
【化７】
2019048875.tif 000102
［Ｘは、ハロゲン、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、またはスルホニルメタンを表し、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。］を、塩基の存在下に、下記式（ＶＩＩ）の化合物：
【化８】
2019048875.tif 000103
［Ｒ１およびＲ２は、項目１で与えられる意味を有する。］と反応させて、下記式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化９】
2019048875.tif 000104
［Ｒ１およびＲ２は項目１で与えられる意味を有し、Ｒ５は上記で定義の通りである。］を得る、
または
［Ｄ］下記式（ＩＸ）の化合物：
【化１０】
2019048875.tif 000105
［Ｒ１およびＲ２は項目１で与えられる意味を有する。］を、下記式（Ｖ）の化合物：
【化１１】
2019048875.tif 000106
［Ｒ３およびＲ４は、項目１で与えられる意味を有する。］と、脱水剤の存在下に反応させて式（Ｉ）の化合物を得る、項目１に記載の式（Ｉ）の化合物、または該化合物の塩、該化合物の溶媒和物もしくは該化合物の塩の溶媒和物のうちの一つの製造方法。
[項目８]
下記式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の化合物ならびに該化合物の塩、該化合物の溶媒和物および該化合物の塩の溶媒和物。
【化１２】
2019048875.tif 000107
［式中、
Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している窒素原子とともに、アゼチジンを形成しており、
前記アゼチジンは２個の置換基を有し、当該置換基は、それらが一緒に結合しているアゼチジンの炭素原子とともにオキセタンを形成しており、
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、好ましくはメチルまたはエチルを表す。］
[項目９]
疾患の治療および／または予防のための項目１から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物。
[項目１０]
原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進における使用のための、項目１から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物。
[項目１１]
１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な補助剤と組み合わせて、項目１から６のいずれか１項で定義の式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
[項目１２]
脂質代謝調節活性化合物、抗糖尿病薬、血圧降下剤、交感神経系緊張を低下させる薬剤、潅流促進および／または抗血栓薬、さらには抗酸化剤、アルドステロンおよび鉱質コルチコイド受容体拮抗薬、バソプレッシン受容体拮抗薬、有機硝酸塩およびＮＯ供与体、ＩＰ受容体作動薬、陽性変力化合物、カルシウム増感剤、ＡＣＥ阻害薬、ｃＧＭＰ−およびｃＡＭＰ調節化合物、ナトリウム利尿ペプチド、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性刺激剤、グアニル酸シクラーゼのＮＯ非依存性活性化剤、ヒト好中球エラスターゼの阻害薬、シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、心臓のエネルギー代謝を調節する化合物、ケモカイン受容体拮抗薬、ｐ３８キナーゼ阻害薬、ＮＰＹ作動薬、オレキシン作動薬、食欲減退薬、ＰＡＦ−ＡＨ阻害薬、消炎剤、鎮痛剤、抗鬱薬および他の向精神薬からなる群から選択される１以上の別の活性化合物と組み合わせて、項目１から６のいずれか１項で定義される式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
[項目１３]
原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進のための項目１１または１２に記載の医薬。
[項目１４]
有効量の少なくとも一つの項目１から６のいずれか１項で定義される式（Ｉ）の化合物または項目１１から１３のいずれか１項で定義される医薬を投与することによる、ヒトおよび動物での原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍の治療および／または予防方法、特には糖尿病性足潰瘍、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、末梢および心臓血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、クレスト症候群、微小循環障害、間欠性跛行、および末梢および自律神経障害の創傷治癒の促進方法。
[項目１５]
真性糖尿病の併存疾患および／または続発症、糖尿病性心臓病、糖尿病性冠動脈性心臓病、糖尿病性冠微小血管性心臓障害、糖尿病性心不全、糖尿病性心筋症および心筋梗塞、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、四肢での糖尿病性潰瘍、糖尿病性足症候群の治療および／または予防方法、糖尿病性創傷治癒の促進方法、および糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進方法で使用されるアドレナリン受容体α２Ｃ受容体拮抗薬。
【外国語明細書】
2019048875000001.pdf