(57)【要約】      （修正有）【課題】抗ＨＣＶ化合物の結晶形態の提供。【解決手段】（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（下記式（Ｉ））の結晶形態。2019089819.tif 000092【選択図】図１
2019089819.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
本出願は、米国特許法§１１９（ｅ）の下、２０１３年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／９２０，４２７号への優先権を主張し、この出願の全体は、本明細書において参照として援用される。
【０００２】
本開示は、一般に、名称（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−１−｛［（１−ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ）ｓｕｌｆｏｎｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ｝ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ］−９−ｅｔｈｙｌ−１８，１８−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−１４−ｍｅｔｈｏｘｙ−３，６−ｄｉｏｘｏ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−ｔｅｔｒａｄｅｃａｈｙｄｒｏ−８Ｈ−７，１０−ｍｅｔｈａｎｏｃｙｃｌｏｐｒｏｐａ［１８，１９］［１，１０，３，６］ｄｉｏｘａｄｉａｚａｃｙｃｌｏｎｏｎａｄｅｃｉｎｏ［１１，１２−ｂ］ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ−８−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）の抗ウイルス化合物の結晶形態、形態を作製するためのプロセス、およびそれらの治療上の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅファミリーに含まれるヘパシウイルス属のメンバーであり、世界的に慢性肝疾患の主な原因である（Ｂｏｙｅｒ，  Ｎ．ら、Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌ．  ２０００年、３２巻、９８〜１１２頁）。結果的に、現在の意義深い抗ウイルス研究の焦点は、ヒトの慢性ＨＣＶ感染症を処置するための改善された方法の開発に向けられている（Ｃｉｅｓｅｋ，  Ｓ．、ｖｏｎ  Ｈａｈｎ  Ｔ．、およびＭａｎｎｓ，  ＭＰ．、Ｃｌｉｎ．  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．、２０１１年、１５巻、５９７〜６０９頁；Ｓｏｒｉａｎｏ，  Ｖ．ら、Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２０１１年、６６巻、１５７３〜１６８６頁；Ｂｒｏｄｙ，  Ｈ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｏｕｔｌｏｏｋ、２０１１年、４７４巻、Ｓ１〜Ｓ７頁；Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｃ．Ｐ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５年、４８巻、１〜２０頁；Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，  Ｄ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．  ２００７年、５巻、４５３〜４６３頁）。
依然、ＨＣＶ感染症の有効な処置を開発する必要がある。式Ｉの化合物を含む、ＨＣＶ感染症の処置に適した化合物は、２０１３年７月２日出願の表題「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ」の米国特許出願公開第２０１４−００１７１９８号に開示されている。
【化１】
2019089819.tif 000003
しかし、化合物Ｉは、今までにいかなる結晶形態でも公知ではなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１４−００１７１９８号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｃｉｅｓｅｋ，  Ｓ．、ｖｏｎ  Ｈａｈｎ  Ｔ．、およびＭａｎｎｓ，  ＭＰ．、Ｃｌｉｎ．  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．、２０１１年、１５巻、５９７〜６０９頁
【非特許文献２】Ｓｏｒｉａｎｏ，  Ｖ．ら、Ｊ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、２０１１年、６６巻、１５７３〜１６８６頁
【非特許文献３】Ｂｒｏｄｙ，  Ｈ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｏｕｔｌｏｏｋ、２０１１年、４７４巻、Ｓ１〜Ｓ７頁
【非特許文献４】Ｇｏｒｄｏｎ，  Ｃ．Ｐ．ら、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５年、４８巻、１〜２０頁
【非特許文献５】Ｍａｒａｄｐｏｕｒ，  Ｄ．ら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏ．  ２００７年、５巻、４５３〜４６３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要旨
本開示は、化合物Ｉの結晶形態、ならびにそれらの塩、共結晶、水和物および溶媒和物を提供することによって、これらの必要等を満たす。本開示はまた、化合物Ｉの結晶形態を含む医薬組成物を提供する。本開示はまた、結晶形態を作製するためのプロセス、およびＨＣＶの処置におけるそれらの使用方法を提供する。
【０００７】
したがって、一実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドエタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）を対象とする。化合物Ｉの形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．６、１１．１、および１５．５°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０００８】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド酢酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、１３．０、および１７．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０００９】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドイソプロパノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＩＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．１、１２．８、および１９．７°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００１０】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド二水和物（化合物Ｉの形態ＩＶ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＩＶは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、８．９、および１６．０°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００１１】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドメタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）を対象とする。化合物Ｉの形態Ｖは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．２、１２．４、および１９．６°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００１２】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−
メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（無水、化合物Ｉの形態ＶＩ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＶＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１４．６、１５．４、および２０．０°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００１３】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（無水、化合物Ｉの形態ＶＩＩ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＶＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．５、８．５、および１８．７°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００１４】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（無水、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．８、８．２、および２０．２°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００１５】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（無水、化合物Ｉの形態ＩＸ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＩＸは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．１、９．５、および１９．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００１６】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド半水和物（化合物Ｉの形態Ｘ）を対象とする。化合物Ｉの形態Ｘは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．０、１９．０、および２０．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００１７】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド二水和物（化合物Ｉの形態ＸＩ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＸＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．０、１３．９、および２０．９°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００１８】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド四水和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＸＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１２．４、１４．６、および１９．３°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００１９】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド酢酸イソプロピル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＸＩＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．５、１１．０、および１５．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００２０】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドテトラヒドロフラン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＶ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＸＩＶは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．２、１５．７、および１７．９°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００２１】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシ
ノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＶ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＸＶは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、９．７、１１．０、および１５．５°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００２２】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドトルエン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＶＩ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＸＶＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、５．８、７．８、および１８．８°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００２３】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドトルエン溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＸＶＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．９、１８．９、および２０．３°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００２４】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドメチル（ｍｅｔｈｙ）ｔｅｒｔブチルエーテル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、５．６、６．４、および７．５°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００２５】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドメチルｔｅｒｔブチルエーテル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＸ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＸＩＸは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．１、１５．５、および１９．８°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００２６】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドジメチルアセトアミド溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＸ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＸＸは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．９、１４．５、および１９．１°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００２７】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドジメチルホルムアミド溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＸＩ）を対象とする。化合物Ｉの形態ＸＸＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．７、１２．２、および１４．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００２８】
本明細書で提供される一部の実施形態は、化合物Ｉの塩または共結晶の結晶形態に関する。
【００２９】
したがって、一実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドナトリウム（化合物Ｉのナトリウム形態Ｉ）を対象とする。化合物Ｉのナトリウム形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、５．６、７．８、および１１．２°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００３０】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドナトリウム（化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩ）を対象とする。化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、５．８、７．３、および１１．１°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００３１】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，
１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドナトリウム（化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩ）を対象とする。化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、５．４、７．７、および１０．８°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００３２】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドナトリウム（化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶ）を対象とする。化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１０．４、１２．１、および１６．６°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００３３】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドメグルミン（化合物Ｉのメグルミン形態Ｉ）を対象とする。化合物Ｉのメグルミン形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、３．６、５．１、および８．９°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００３４】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドピペラジン（化合物Ｉのピペラジン形態Ｉ）を対象とする。化合物Ｉのピペラジン形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、４．９、７．２、および８．２°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００３５】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドコリン（化合物Ｉのコリン形態Ｉ）を対象とする。化合物Ｉのコリン形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．４、１５．５、および２０．９°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末
Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００３６】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドデアノール（化合物Ｉのデアノール形態Ｉ）を対象とする。「デアノール」は、ジメチルアミノエタノールを指す。化合物Ｉのデアノール形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．４、１０．７、および１５．２°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００３７】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（ＨＥＰ）（化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（ＨＥＰ）形態Ｉ）を対象とする。化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（ＨＥＰ）形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．２、１０．８、および１９．９°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００３８】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（ＨＥＰ）（化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（ＨＥＰ）形態ＩＩ）を対象とする。化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（ＨＥＰ）形態ＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．７、８．３、および１５．５°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００３９】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（ＨＥＰ）（化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（ＨＥＰ）形態ＩＩＩ）を対象とする。化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（ＨＥＰ）形態ＩＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．１、８．０、
および１０．７°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００４０】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドリシン（化合物Ｉのリシン形態Ｉ）を対象とする。化合物Ｉのリシン形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．２、１０．８、および１９．９°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００４１】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドアルギニン（化合物Ｉのアルギニン形態Ｉ）を対象とする。化合物Ｉのアルギニン形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．２、１０．８、および１９．９°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００４２】
別の実施形態は、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドカリウム（化合物Ｉのカリウム形態Ｉ）を対象とする。化合物Ｉのカリウム形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．４、８．６、および１５．８°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【００４３】
一実施形態は、化合物Ｉの形態Ｉ、化合物Ｉの形態ＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＶ、化合物Ｉの形態Ｖ、化合物Ｉの形態ＶＩ、化合物Ｉの形態ＶＩＩ、および化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＸ、化合物Ｉの形態Ｘ、化合物Ｉの形態ＸＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＶ、化合物Ｉの形態ＸＶ、化合物Ｉの形態ＸＶＩ、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩ、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＸ、化合物Ｉの形態ＸＸ、および化合物Ｉの形態ＸＸＩの少なくとも２つを含む組成物である。さらに本開示は、一実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に罹患している被験体を処置する方法を提供する。方法は、被験体に、本明細書を通して一般に記載されている、治療有効量の化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＸＩのいずれか１つを投与するステップを含む。
【００４４】
さらに追加の一実施形態は、任意選択で本明細書に記載の任意の他の実施形態と組み合わさって、化合物Ｉの形態Ｉ〜ＸＸＩのいずれか１つを、ＨＣＶに罹患している被験体を処置するための医薬の製造に使用することを含む。
【００４５】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態Ｉを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、エタノールと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態Ｉを形成する、方法を提供する。
【００４６】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＩＩを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、酢酸エチルと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＩを形成する、方法を提供する。
【００４７】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＩＩＩを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、イソプロパノールと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＩＩを形成する、方法を提供する。
【００４８】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＩＶを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドエタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）を、約４０℃および約７５％相対湿度（Ｒ．Ｈ．）に置くステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＶを形成する、方法を提供する。
【００４９】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態Ｖを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、メタノールと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉ
の形態Ｖを形成する、方法を提供する。
【００５０】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＶＩを作製する方法であって、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドメタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）を約７０℃に加熱するステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＶＩを形成する、方法を提供する。
【００５１】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＶＩＩを作製する方法であって、結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドエタノール溶媒和物を約２４０℃に加熱するステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩを形成する、方法を提供する。
【００５２】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを作製する方法であって、
（１）結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（無水、化合物Ｉの形態ＶＩ）を容器内において水と接触させ、約８５℃で加熱するステップと、
（２）アセトンと水（体積で１：４）の混合物中の結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドメタノール溶媒和物を、ステップ（１）の容器に添加し、約８５℃で加熱するステップとを含み、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを形成する、方法を提供する。
【００５３】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＩＸを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、１：１ヘプタン／トルエンと約６０℃において接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＸを形成する、方法を提供する。
【００５４】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態Ｘを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、水と接触させ、約８０℃に加熱するステップを含み、それによって化合物Ｉの形態Ｘを形成する、方法を提供する。
【００５５】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＸＩを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、１：１、６：４、または７：３（ｖ／ｖ）のいずれかのＥｔＯＨ：水と接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＩを形成する、方法を提供する。
【００５６】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＸＩＩを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、４：６もしくは１：１（ｖ／ｖ）のＥｔＯＨ：水と接触させ、室温でスラリー化するステップ、または２：８、３：７もしくは４：６のアセトニトリル：水と接触させ、室温でスラリー化するステップ、または２：８、３：７、４：６もしくは１：１（ｖ／ｖ）のアセトン：水と接触させ、室温でスラリー化するステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＩＩを形成する、方法を提供する。
【００５７】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、ＩＰＡｃと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＩＩＩを形成する、方法を提供する。
【００５８】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＸＩＶを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１
，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、１：９、２：８または３：７（ｖ／ｖ）のＴＨＦ：水と接触させ、室温でスラリー化するステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＩＶを形成する、方法を提供する。
【００５９】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＸＶを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、２−Ｍｅ−ＴＨＦと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＶを形成する、方法を提供する。
【００６０】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＸＶＩを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、８：２トルエン：ヘプタンと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＶＩを形成する、方法を提供する。
【００６１】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、トルエンと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＶＩＩを形成する、方法を提供する。
【００６２】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、ＭＴＢＥと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩを形成する、方法を提供する。
【００６３】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＸＩＸを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキ
シ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、５体積のＭＴＢＥおよび１０体積のヘプタンと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＩＸを形成する、方法を提供する。
【００６４】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＸＸを作製する方法であって（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、ＤＭＡｃと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＸを形成する、方法を提供する。
【００６５】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態ＸＸＩを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、ＤＭＦと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＸＩを形成する、方法を提供する。
【００６６】
他の実施形態では、塩および共結晶を作製する方法は、化合物Ｉを、溶媒中で化学量論量の共結晶形成剤の塩と反応させて、生成物を得ることによって実施した。
【００６７】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉのナトリウム形態Ｉを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドナトリウムを、ＥｔＯＨと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉのナトリウム形態Ｉを形成する、方法を提供する。
【００６８】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドナトリウムを、＜４０％相対湿度の条件と接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩを形成する、方法を提供する。
【００６９】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドナトリウムを、ＩＰＡと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩを形成する、方法を提供する。
【００７０】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドナトリウムを、ＩＰＡｃと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶを形成する、方法を提供する。
【００７１】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉのメグルミン形態Ｉを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドメグルミンを、１：１トルエン：ヘプタンと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉのメグルミン形態Ｉを形成する、方法を提供する。
【００７２】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉのピペラジン形態Ｉを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドピペラジンを、１：１エタノール：水と接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉのピペラジン形態Ｉを形成する、方法を提供する。
【００７３】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉのコリン形態Ｉを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドコリンを、１：１トルエン：ヘプタンと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉのコリン形態Ｉを形成する、方法を提供する。
【００７４】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉのデアノール形態Ｉを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドデアノールを、ジエチルエーテルと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉのデアノール形態Ｉを形成する、方法を提供する。
【００７５】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態Ｉを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンを、１８：８３酢酸エチル：メタノールと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態Ｉを形成する、方法を提供する。
【００７６】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩＩを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンを真空乾燥させるステップを含み、それによって化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩＩを形成する、方法を提供する。
【００７７】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩＩＩを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジンを、１：１メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル：トルエンと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩＩＩを形成する、方法を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉのリシン形態Ｉを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２
１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドリシンを、８０：２０エタノール：水と接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉのリシン形態Ｉを形成する、方法を提供する。
【００７９】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉのアルギニン形態Ｉを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドアルギニンを、８０：２０イソプロピルアルコール：水と接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉのアルギニン形態Ｉを形成する、方法を提供する。
【００８０】
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉのカリウム形態Ｉを作製する方法であって、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドカリウムを、イソプロピルアルコールと接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−カリウム形態Ｉを形成する、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】図１は、化合物Ｉの形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【００８２】
【図２】図２は、化合物Ｉの形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【００８３】
【図３】図３は、化合物Ｉの形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【００８４】
【図４】図４は、化合物Ｉの形態Ｉの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【００８５】
【図５】図５は、化合物Ｉの形態Ｉの核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）である。
【００８６】
【図６】図６は、化合物Ｉの形態ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【００８７】
【図７】図７は、化合物Ｉの形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【００８８】
【図８】図８は、化合物Ｉの形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【００８９】
【図９】図９は、化合物Ｉの形態ＩＩの核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）である。
【００９０】
【図１０】図１０は、化合物Ｉの形態ＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【００９１】
【図１１】図１１は、化合物Ｉの形態ＩＩの単結晶分析である。
【００９２】
【図１２】図１２は、化合物Ｉの形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【００９３】
【図１３】図１３は、化合物Ｉの形態ＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【００９４】
【図１４】図１４は、化合物Ｉの形態ＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【００９５】
【図１５】図１５は、化合物Ｉの形態ＩＩＩの核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）である。
【００９６】
【図１６】図１６は、化合物Ｉの形態ＩＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【００９７】
【図１７】図１７は、化合物Ｉの形態ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンである。
【００９８】
【図１８】図１８は、化合物Ｉの形態ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【００９９】
【図１９】図１９は、化合物Ｉの形態ＩＶの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１００】
【図２０】図２０は、化合物Ｉの形態ＩＶの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１０１】
【図２１】図２１は、化合物Ｉの形態ＩＶの核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）である。
【０１０２】
【図２２】図２２は、化合物Ｉの形態Ｖの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１０３】
【図２３】図２３は、化合物Ｉの形態Ｖの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１０４】
【図２４】図２４は、化合物Ｉの形態Ｖの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１０５】
【図２５】図２５は、化合物Ｉの形態Ｖの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１０６】
【図２６】図２６は、化合物Ｉの形態Ｖの単結晶分析である。
【０１０７】
【図２７】図２７は、化合物Ｉの形態ＶＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１０８】
【図２８】図２８は、化合物Ｉの形態ＶＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１０９】
【図２９】図２９は、化合物Ｉの形態ＶＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１１０】
【図３０】図３０は、化合物Ｉの形態ＶＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１１１】
【図３１】図３１は、化合物Ｉの形態ＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１１２】
【図３２】図３２は、化合物Ｉの形態ＶＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１１３】
【図３３】図３３は、化合物Ｉの形態ＶＩＩの核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）である。
【０１１４】
【図３４】図３４は、化合物Ｉの形態ＶＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１１５】
【図３５】図３５は、化合物Ｉの形態ＶＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１１６】
【図３６】図３６は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１１７】
【図３７】図３７は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１１８】
【図３８】図３８は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１１９】
【図３９】図３９は、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１２０】
【図４０】図４０は、化合物Ｉの形態ＩＸの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１２１】
【図４１】図４１は、化合物Ｉの形態ＩＸの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１２２】
【図４２】図４２は、化合物Ｉの形態ＩＸの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１２３】
【図４３】図４３は、化合物Ｉの形態ＩＸの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１２４】
【図４４】図４４は、化合物Ｉの形態Ｘの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１２５】
【図４５】図４５は、化合物Ｉの形態Ｘの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１２６】
【図４６】図４６は、化合物Ｉの形態Ｘの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１２７】
【図４７】図４７は、化合物Ｉの形態Ｘの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１２８】
【図４８】図４８は、化合物Ｉの形態ＸＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１２９】
【図４９】図４９は、化合物Ｉの形態ＸＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１３０】
【図５０】図５０は、化合物Ｉの形態ＸＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１３１】
【図５１】図５１は、化合物Ｉの形態ＸＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１３２】
【図５２】図５２は、化合物Ｉの形態ＸＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１３３】
【図５３】図５３は、化合物Ｉの形態ＸＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１３４】
【図５４】図５４は、化合物Ｉの形態ＸＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１３５】
【図５５】図５５は、化合物Ｉの形態ＸＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１３６】
【図５６】図５６は、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１３７】
【図５７】図５７は、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１３８】
【図５８】図５８は、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１３９】
【図５９】図５９は、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１４０】
【図６０】図６０は、化合物Ｉの形態ＸＩＶの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１４１】
【図６１】図６１は、化合物Ｉの形態ＸＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１４２】
【図６２】図６２は、化合物Ｉの形態ＸＩＶの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１４３】
【図６３】図６３は、化合物Ｉの形態ＸＩＶの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１４４】
【図６４】図６４は、化合物Ｉの形態ＸＶの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１４５】
【図６５】図６５は、化合物Ｉの形態ＸＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１４６】
【図６６】図６６は、化合物Ｉの形態ＸＶの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１４７】
【図６７】図６７は、化合物Ｉの形態ＸＶの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１４８】
【図６８】図６８は、化合物Ｉの形態ＸＶＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１４９】
【図６９】図６９は、化合物Ｉの形態ＸＶＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１５０】
【図７０】図７０は、化合物Ｉの形態ＸＶＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１５１】
【図７１】図７１は、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１５２】
【図７２】図７２は、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１５３】
【図７３】図７３は、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１５４】
【図７４】図７４は、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１５５】
【図７５】図７５は、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１５６】
【図７６】図７６は、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１５７】
【図７７】図７７は、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１５８】
【図７８】図７８は、化合物Ｉの形態ＸＩＸの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１５９】
【図７９】図７９は、化合物Ｉの形態ＸＩＸの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１６０】
【図８０】図８０は、化合物Ｉの形態ＸＩＸの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１６１】
【図８１】図８１は、化合物Ｉの形態ＸＸの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１６２】
【図８２】図８２は、化合物Ｉの形態ＸＸの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１６３】
【図８３】図８３は、化合物Ｉの形態ＸＸの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１６４】
【図８４】図８４は、化合物Ｉの形態ＸＸの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１６５】
【図８５】図８５は、化合物Ｉの形態ＸＸＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１６６】
【図８６】図８６は、化合物Ｉの形態ＸＸＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１６７】
【図８７】図８７は、化合物Ｉの形態ＸＸＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１６８】
【図８８】図８８は、化合物Ｉの形態ＸＸＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１６９】
【図８９】図８９は、化合物Ｉのナトリウム形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１７０】
【図９０】図９０は、化合物Ｉのナトリウム形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１７１】
【図９１】図９１は、化合物Ｉのナトリウム形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１７２】
【図９２】図９２は、化合物Ｉのナトリウム形態Ｉの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１７３】
【図９３】図９３は、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１７４】
【図９４】図９４は、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１７５】
【図９５】図９５は、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１７６】
【図９６】図９６は、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１７７】
【図９７】図９７は、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１７８】
【図９８】図９８は、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１７９】
【図９９】図９９は、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１８０】
【図１００】図１００は、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１８１】
【図１０１】図１０１は、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１８２】
【図１０２】図１０２は、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１８３】
【図１０３】図１０３は、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１８４】
【図１０４】図１０４は、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【０１８５】
【図１０５】図１０５は、化合物Ｉのメグルミン形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１８６】
【図１０６】図１０６は、化合物Ｉのメグルミン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１８７】
【図１０７】図１０７は、化合物Ｉのメグルミン形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１８８】
【図１０８】図１０８は、化合物Ｉのピペラジン形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１８９】
【図１０９】図１０９は、化合物Ｉのピペラジン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１９０】
【図１１０】図１１０は、化合物Ｉのピペラジン形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１９１】
【図１１１】図１１１は、化合物Ｉのコリン形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１９２】
【図１１２】図１１２は、化合物Ｉのコリン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１９３】
【図１１３】図１１３は、化合物Ｉのコリン形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１９４】
【図１１４】図１１４は、化合物Ｉのデアノール形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１９５】
【図１１５】図１１５は、化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（ＨＥＰ）形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１９６】
【図１１６】図１１６は、化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（ＨＥＰ）形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０１９７】
【図１１７】図１１７は、化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（ＨＥＰ）形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）である。
【０１９８】
【図１１８】図１１８は、化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（ＨＥＰ）形態ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０１９９】
【図１１９】図１１９は、化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（ＨＥＰ）形態ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０２００】
【図１２０】図１２０は、化合物Ｉのリシン形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０２０１】
【図１２１】図１２１は、化合物Ｉのアルギニン形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０２０２】
【図１２２】図１２２は、化合物Ｉのカリウム形態Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【０２０３】
【図１２３】図１２３は、化合物Ｉのカリウム形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線である。
【０２０４】
【図１２４】図１２４は、化合物Ｉのカリウム形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）である
【０２０５】
【図１２５】図１２５は、化合物Ｉのカリウム形態Ｉの動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線である。
【発明を実施するための形態】
【０２０６】
名称（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドの化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３の選択的な強力な阻害剤であり、以下の構造を有する。
【化２】
2019089819.tif 000004
【０２０７】
本開示は、化合物Ｉの様々な結晶形態、および結晶形態を作製する方法に関する。また化合物Ｉは、本明細書において「化合物Ｉの形態Ｉ」、「化合物Ｉの形態ＩＩ」、「化合物Ｉの形態ＩＩＩ」、「化合物Ｉの形態ＩＶ」、「化合物Ｉの形態Ｖ」、「化合物Ｉの形態ＶＩ」、「化合物Ｉの形態ＶＩＩ」、「化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ」、「化合物Ｉの形態ＩＸ」、「化合物Ｉの形態Ｘ」、「化合物Ｉの形態ＸＩ」、「化合物Ｉの形態ＸＩＩ」、「化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ」、「化合物Ｉの形態ＸＩＶ」、「化合物Ｉの形態ＸＶ」、「化合物Ｉの形態ＸＶＩ」、「化合物Ｉの形態ＸＶＩＩ」、「化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩ」、「化合物Ｉの形態ＸＩＸ」、「化合物Ｉの形態ＸＸ」、「化合物Ｉの形態ＸＸＩ」とさらに記載される形態を提供する。一部の実施形態では、このような化合物Ｉの形態は、溶媒和物であり得る。
【０２０８】
また、追加の化合物Ｉの結晶形態が、本明細書においてさらに記載される。一部の実施形態では、化合物Ｉの結晶形態は、化合物Ｉの塩または共結晶を含むことができる。化合物Ｉの塩または共結晶は、次式を有することができる。
【化３】
2019089819.tif 000005
【０２０９】
一部の実施形態では、Ｙは、ナトリウム、メグルミン、ピペラジン（ｐｉｐｒａｚｉｎｅ）、コリン、デアノール、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、リシンまたはアルギニンであり得る。以下の例示的な形態、「化合物Ｉのナトリウム形態Ｉ」、「化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩ」、「化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩ」、「化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶ」、「化合物Ｉのメグルミン形態Ｉ」、「化合物Ｉのピペラジン形態Ｉ」、「化合物Ｉのコリン形態Ｉ」、「化合物Ｉのデアノール形態Ｉ」、「化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態Ｉ」、「化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩＩ」、「化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン
形態ＩＩＩ」、「化合物Ｉのリシン形態Ｉ」、「化合物Ｉのアルギニン形態Ｉ」および「化合物Ｉのカリウム形態Ｉ」が、本明細書においてさらに記載される。
定義
【０２１０】
本明細書で使用される場合、以下の用語および句は、それらが使用されている文脈によって別段示されている場合を除き、一般に下記の意味を有することが企図される。
【０２１１】
用語「溶媒和物」は、化合物Ｉおよび溶媒を合わせることによって形成された複合体を指す。
【０２１２】
用語「脱溶媒和された」は、本明細書に記載の溶媒和物であり、それから溶媒分子が部分的または完全に除去されている、化合物Ｉの形態を指す。脱溶媒和された形態を生成するための脱溶媒和技術には、化合物Ｉの形態（溶媒和物）を真空に曝露すること、溶媒和物を高温に付すこと、溶媒和物をガスストリーム、例えば空気もしくは窒素に曝露すること、またはそれらの任意の組合せが含まれるが、それらに限定されるものではない。したがって、化合物Ｉの脱溶媒和された形態は、無水、すなわち溶媒分子を完全に含まなくてもよく、または溶媒分子が化学量論量もしくは非化学量論量で存在する、部分的に溶媒和されている状態であってもよい。
【０２１３】
用語「治療有効量」は、以下に定義の処置を必要としている哺乳動物に投与すると、このような処置を行うのに十分な量を指す。治療有効量は、処置される被験体、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与方式等に応じて変わるが、これらは当業者によって容易に決定され得る。
【０２１４】
用語「約」は、別段の指定がない限り、±１０％の範囲を指す。
【０２１５】
用語「共結晶」は、式Ｉまたは本明細書に開示の任意の式の化合物、および１つまたは複数の共結晶形成剤（すなわち、分子、イオンまたは原子）を合わせることによって形成された結晶性材料を指す。ある特定の場合、共結晶は、親形態（すなわち、遊離分子、双性イオン等）または親化合物の塩と比較して、改善された特性を有することができる。改善された特性とは、増大された可溶性、増大された溶解度、増大されたバイオアベイラビリティ、増大された用量応答、低減された吸湿性、普通は非晶質の化合物の結晶形態、塩化困難なまたは塩化できない化合物の結晶形態、形態の多様性の低減、より望ましいモルホロジー等であり得る。共結晶を作製し、特徴付ける方法は、当業者に公知である。
【０２１６】
本明細書に開示の化合物の塩は、具体的な化合物上に存在する官能基の反応性に応じて、塩基付加塩または酸付加塩であり得る。塩基付加塩は、無機または有機塩基由来であり得る。無機塩基由来の塩には、単なる例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基由来の塩には、第一級、第二級および第三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、二複素環式アミン、三複素環式アミン、ジアミンおよびトリアミン混合物（ここでアミン上の置換基の少なく
とも２個は、異なっており、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式等からなる群から選択される）の塩が挙げられるが、それらに限定されない。また、２個または３個の置換基が、アミノ窒素と一緒になって、複素環式基またはヘテロアリール基を形成するアミンが含まれる。アミンは、一般構造Ｎ（Ｒ３０）（Ｒ３１）（Ｒ３２）のものであり、ここで、一置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうち２個を水素として有し、二置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうち１個を水素として有し、三置換アミンは、窒素上の３個の置換基（Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２）のうちいずれも水素として有していない。Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３２は、例えば、水素、任意選択で置換されているアルキル、アリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｙｌ）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル等の様々な置換基から選択される。前述のアミンは、窒素上の１個、２個または３個のいずれかの置換基が、名称で列挙されている通りである化合物を指す。例えば、用語「シクロアルケニルアミン」は、シクロアルケニル−ＮＨ２を指し、「シクロアルケニル」は、本明細書で定義されている通りである。用語「ジヘテロアリールアミン」は、ＮＨ（ヘテロアリール）２を指し、「ヘテロアリール」は、本明細書等で定義されている通りである。
【０２１７】
適切なアミンの具体例には、単なる例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等が含まれる。
【０２１８】
酸付加塩は、無機酸または有機酸由来であり得る。無機酸由来の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が含まれる。有機酸由来の塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸等が含まれる。
【０２１９】
本明細書に開示の塩のいずれも、任意選択で薬学的に許容され得る。所与の化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的有効性および特性を保持しており、生物学的にもまたは他の点でも望ましい塩を指す。Ｐ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；改訂第２版（２０１１年５月１６日）を参照されたい。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製することができる。
【０２２０】
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製された塩であってよく、薬学的に許容される酸付加塩は、無機および有機酸から調製された塩であってよい。
【０２２１】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を指す。一部の実施形態では、アルキルは、１〜１５個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子、または１〜８個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有する。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシル等の基によって例示される。
【０２２２】
用語「置換アルキル」は、以下を指す：
１）アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、へテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、先に定義のアルキル基。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい；あるいは
２）酸素、硫黄およびＮＲａ（式中、Ｒａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立に選択される１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって介在されている、先に定義のアルキル基。すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてもよい；あるいは
３）先に定義の１、２、３、４または５個の置換基を有しており、また以下に定義される通り１〜１０個の原子（例えば、１、２、３、４または５個の原子）によって介在されている、先に定義のアルキル基。
【０２２３】
本明細書で使用される場合、用語「によって介在されている」は、基（例えば、アルキル基）の炭素原子が、ヘテロ原子によって置き換えられることを意味する。
【０２２４】
用語「低級アルキル」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するモノラジカルの分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖を指す。この用語は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル等の基によって例示される。
【０２２５】
用語「置換低級アルキル」は、置換アルキルについて定義されている通り、１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、先に定義の低級アルキル、または置換アルキルについて定義されている通り、１、２、３、４もしくは５個の原子によって介在されている、先に定義の低級アルキル基、または先に定義の通り１、２、３、４もしくは５個の置換基を有し、かつやはり先に定義の通り１、２、３、４もしくは５個の原子によって介在されている、先に定義の低級アルキル基を指す。
【０２２６】
用語「アルキレン」は、一部の実施形態では、１〜２０個の炭素原子（例えば、１〜１
０個の炭素原子、または１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子）を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等の基によって例示される。  
【０２２７】
用語「低級アルキレン」は、一部の実施形態では、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、分枝または非分枝の飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。
【０２２８】
用語「置換アルキレン」は、置換アルキルについて定義されている通り、１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、先に定義のアルキレン基を指す。
【０２２９】
用語「アラルキル」は、アルキレン基に共有結合により連結しているアリール基を指し、ここでアリールおよびアルキレンは、本明細書で定義されている。「任意選択で置換されているアラルキル」は、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合により連結している、任意選択で置換されているアリール基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル等によって例示される。
【０２３０】
用語「アラルキルオキシ」は、−Ｏ−アラルキル基を指す。「任意選択で置換されているアラルキルオキシ」は、任意選択で置換されているアルキレン基に共有結合により連結している任意選択で置換されているアラルキル基を指す。このようなアラルキル基は、ベンジルオキシ、フェニルエチルオキシ等によって例示される。
【０２３１】
用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素二重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルケニル基には、エテニル（またはビニル、すなわち−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレン（またはアリル、すなわち−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）等が含まれる。
【０２３２】
用語「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有する、先に定義のアルケニルを指す。
【０２３３】
用語「置換アルケニル」は、置換アルキルについて定義されている通り、１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、先に定義のアルケニル基を指す。
【０２３４】
用語「アルケニレン」は、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素二重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素二重結合を有する、分枝または非分枝の不飽和炭化水素基のジラジカルを指す。
【０２３５】
用語「アルキニル」は、一部の実施形態では、２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルを指す。一部の実施形態では、アルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（またはプロピニル、すなわち−Ｃ≡ＣＣＨ３）等が含まれる。
【０２３６】
用語「置換アルキニル」は、置換アルキルについて定義されている通り、１〜５個の置
換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有する、先に定義のアルキニル基を指す。
【０２３７】
用語「アルキニレン」は、一部の実施形態では２〜２０個の炭素原子（一部の実施形態では、２〜１０個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子）を有し、１〜６個の炭素−炭素三重結合、例えば１、２または３個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和炭化水素のジラジカルを指す。
【０２３８】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【０２３９】
用語「アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基を指し、ここでＲは、アルキルまたは−Ｙ−Ｚであり、Ｙは、アルキレンであり、Ｚは、アルケニルまたはアルキニルであり、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、本明細書で定義されている通りである。一部の実施形態では、アルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、それには、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が含まれる。
【０２４０】
用語「低級アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基を指し、ここでＲは、任意選択で置換されている低級アルキルである。この用語は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の基によって例示される。
【０２４１】
用語「置換アルコキシ」は、Ｒ−Ｏ−基を指し、ここでＲは、置換アルキルまたは−Ｙ−Ｚであり、Ｙは、置換アルキレンであり、Ｚは、置換アルケニルまたは置換アルキニルであり、置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アルキニルは、本明細書で定義されている通りである。
【０２４２】
用語「Ｃ１〜３ハロアルキル」は、１〜７、または１〜６、または１〜３個のハロゲン（複数可）に共有結合により結合している１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を指し、ここでアルキルおよびハロゲンは、本明細書で定義されている。一部の実施形態では、Ｃ１〜３ハロアルキルには、例として、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２−フルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３−フルオロプロピルが含まれる。
【０２４３】
用語「シクロアルキル」は、単一の環式環または複数の縮合環を有する、３〜２０個の炭素原子、または３〜１０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。このようなシクロアルキル基には、例として、単一の環構造、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等、または複数の環構造、例えばアダマンタニルおよびビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、もしくはアリール基が縮合している環式アルキル基、例えばインダニル等が含まれ、ただし結合点は、環式アルキル基を介する。
【０２４４】
用語「シクロアルケニル」は、単一の環式環または複数の縮合環を有し、少なくとも１個の二重結合、および一部の実施形態では１〜２個の二重結合を有する、３〜２０個の炭素原子の環式アルキル基を指す。
【０２４５】
用語「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、
アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される、１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニル基を指す。また、用語「置換シクロアルキル」には、シクロアルキル基の環状炭素原子の１個または複数が、それに結合したオキソ基を有するシクロアルキル基が含まれる。さらに、シクロアルキルまたはシクロアルケニル上の置換基は、置換シクロアルキルもしくはシクロアルケニルと６，７−環系の結合と同じ炭素原子に結合していてもよく、またはジェミナルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【０２４６】
用語「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−基を指す。
【０２４７】
用語「置換シクロアルコキシ」は、置換シクロアルキル−Ｏ−基を指す。
【０２４８】
用語「シクロアルケニルオキシ」は、シクロアルケニル−Ｏ−基を指す。
【０２４９】
用語「置換シクロアルケニルオキシ」は、置換シクロアルケニル−Ｏ−基を指す。
【０２５０】
用語「アリール」は、単一の環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）または複数の縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）（縮合（ｆｕｓｅｄ））環（例えば、ナフチル、フルオレニルおよびアントリル）を有する、６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基を指す。一部の実施形態では、アリールには、フェニル、フルオレニル、ナフチル、アントリル等が含まれる。
【０２５１】
アリール置換基について定義によって別段制約されない限り、このようなアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリールからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）により任意選択で置換されていてもよい。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は
、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【０２５２】
用語「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を指し、ここでアリール基は、先に定義されている通りであり、それには、やはり先に定義されている、任意選択で置換されているアリール基が含まれる。用語「アリールチオ」は、Ｒ−Ｓ−基を指し、ここでＲは、アリールについて定義されている通りである。
【０２５３】
用語「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」は、環内に１〜４０個の炭素原子、ならびに窒素、硫黄、リンおよび／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子（一部の実施形態では、１〜４個のヘテロ原子）を有する、単一の環または複数の縮合環を有するモノラジカル飽和基を指す。一部の実施形態では、「ヘテロシクリル」、「複素環」または「複素環式」基は、環内のヘテロ原子の１個を介して分子の残りに連結している。
【０２５４】
複素環式置換基について定義によって別段制約されない限り、このような複素環式基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）により任意選択で置換されていてもよい。さらに、複素環式基上の置換基は、置換複素環式基と６，７−環系の結合と同じ炭素原子に結合していてもよく、またはジェミナルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。複素環式の例として、テトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル等が挙げられる。
【０２５５】
用語「ヘテロシクロオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリル基を指す。
【０２５６】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環内に、１〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、単一のまたは複数の環を含む基を指す。用語「ヘテロアリール」は、用語「芳香族ヘテロアリール」および「部分的に飽和のヘテロアリール」の一般用語である。用語「芳香族ヘテロアリール」は、結合点に関わらず、少なくとも１個の環が芳香族であるヘテロアリールを指す。芳香族ヘテロアリールの例として、ピロール、チオフェン、ピリジン、キノリン、プテリジンが
挙げられる。
【０２５７】
用語「部分的に飽和のヘテロアリール」は、元となる芳香族ヘテロアリールの芳香族環において飽和された１個または複数の二重結合を有している元となる芳香族ヘテロアリールに等価な構造を有するヘテロアリールを指す。部分的に飽和のヘテロアリールの例として、ジヒドロピロール、ジヒドロピリジン、クロマン、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル等が挙げられる。
【０２５８】
ヘテロアリール置換基について定義によって別段制約されない限り、このようなヘテロアリール基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルコキシ、シクロアルケニルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）２−アリールおよび−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基（一部の実施形態では、１、２または３個の置換基）により任意選択で置換されていてもよい。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。このようなヘテロアリール基は、単一の環（例えば、ピリジルまたはフリル）または複数の縮合環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾールまたはベンゾチエニル）を有することができる。窒素ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例として、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン等、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有ヘテロアリール化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２５９】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、ヘテロアリール−Ｏ−基を指す。
【０２６０】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【０２６１】
用語「置換アミノ」は、−ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ただしＲ基は、共に水素または−Ｙ−Ｚ基ではなく、ここでＹは、任意選択で置換されているアルキレンであり、Ｚは、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリ
ールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【０２６２】
用語「アルキルアミン」は、Ｒ−ＮＨ２を指し、ここでＲは、任意選択で置換されているアルキルである。
【０２６３】
用語「ジアルキルアミン」は、Ｒ−ＮＨＲを指し、ここで各Ｒは、独立に、任意選択で置換されているアルキルである。
【０２６４】
用語「トリアルキルアミン」は、ＮＲ３を指し、ここで各Ｒは、独立に、任意選択で置換されているアルキルである。
【０２６５】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【０２６６】
用語「アジド」は、
【化４】
2019089819.tif 000006
基を指す。
【０２６７】
用語「ケト」または「オキソ」は、＝Ｏ基を指す。
【０２６８】
用語「カルボキシ」は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ基を指す。
【０２６９】
用語「エステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【０２７０】
用語「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【０２７１】
用語「カルボキシアルキル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル基を指し、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書で定義されている通りであり、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【０２７２】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、または両方のＲ基は、接合して複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義
によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（式中、Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）から選択される１、２または３個の置換基によって、任意選択でさらに置換されていてもよい。
【０２７３】
用語「アシルオキシ」は、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【０２７４】
用語「アシルアミノ」は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【０２７５】
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、ここでＲは、アルキルであり、Ｒｄは、水素またはアルキルである。定義によって別段制約されない限り、各アルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【０２７６】
用語「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、ここでＲｃは、水素またはアルキルであり、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【０２７７】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【０２７８】
用語「チオカルボニル」は、＝Ｓ基を指す。
【０２７９】
用語「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指す。
【０２８０】
用語「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−置換アルキル基を指す。
【０２８１】
用語「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指す。
【０２８２】
用語「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基を指す。
【０２８３】
用語「ヘテロアリールチオール」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指し、ここでヘテロアリール基は、先に定義されている通りであり、やはり先に定義されている、任意選択で置換されているヘテロアリール基を含む。
【０２８４】
用語「スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは、本明細書で定義の通りの置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０２８５】
用語「スルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、ここでＲは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。「置換スルホン」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、ここでＲは、本明細書で定義の通りの置換アルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０２８６】
用語「アミノスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＲ基を指し、ここで各Ｒは、独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。定義によって別段制約されない限り、すべての置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲａ（Ｒａは、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ｎは、０、１または２である）からなる群から選択される１、２または３個の置換基によって任意選択でさらに置換されていてもよい。
【０２８７】
用語「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨ基を指す。
【０２８８】
用語「アルコキシアミノ」は、−ＮＨＯＲ基を指し、ここでＲは、任意選択で置換されているアルキルである。
【０２８９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、ブロモ、クロロおよびヨードを指す。
【０２９０】
「任意選択の」または「任意選択で」は、後述の事象または環境が、生じてもよく、または生じなくてもよいこと、ならびに説明が、前記事象または環境が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。
【０２９１】
「置換されている」基は、モノラジカル置換基が、置換されている基の単一原子に結合している（例えば、分枝を形成する）実施形態を含み、また置換基が、置換されている基の２個の隣接原子に結合しているジラジカル架橋基であり、それによって置換されている基上に縮合環を形成することができる実施形態も含む。
【０２９２】
本明細書において、所与の基（部分）が第２の基に結合していると記載され、結合部位が明示されていない場合、所与の基は、所与の基の利用可能な任意の部位において、第２の基の利用可能ないかなる部位に結合していてもよい。例えば「低級アルキル置換フェニル」は、結合部位が明示されていない場合、フェニル基の利用可能な任意の部位に結合している、低級アルキル基の任意の利用可能な部位を有することができる。これに関して、
「利用可能な部位」は、基の水素が置換基で置き換えられていてもよい基の部位である。
【０２９３】
先に定義の置換されているすべての基において、置換基をそれら自体に対するさらなる置換基で定義することによってたどり着いたポリマー（例えば、置換アリール基等でそれ自体が置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール）は、本明細書では含まれることが企図されないことを理解されたい。また、置換基が同じであろうと異なっていようと、無数の置換基は含まれない。このような場合には、このような置換基の最大数は、３個である。したがって、先の定義のそれぞれは、例えば置換アリール基が、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定されるという制限によって制約される。
【０２９４】
化合物Ｉの様々な形態のＸＲＰＤパターンのすべてまたはほとんどを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ  ＭＰＤ回折計で、以下の実験設定を使用して収集した。４５ｋＶ、４０ｍＡ、Ｋα１＝１．５４０６Å、走査範囲２〜４０°２θ、ステップサイズ０．０１６７°２θ、計数時間：１５．８７５秒または４８．２６０秒。ＤＳＣ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００示差走査熱量計で、材料およそ２〜３ｍｇ、（−３０℃）〜３００℃または２０℃〜３５０℃の典型的な範囲にわたって１０℃／分の加熱速度を使用して実施した。ＴＧＡデータは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ２９５０およびＱ５０００熱重量分析器で、材料およそ２〜５ｍｇ、２５〜３５０℃の典型的な範囲にわたって１０℃／分の加熱速度を使用して得た。
【０２９５】
さらに、本明細書で使用される略語は、以下の通りそれぞれの意味を有する。
【表１Ａ−１】
2019089819.tif 000007
【表１Ａ−２】
2019089819.tif 000008
化合物Ｉの結晶形態
【０２９６】
一般に前述の通り、本開示は、本明細書に開示されている化合物Ｉの結晶形態および化合物Ｉの塩／共結晶を提供する。
【０２９７】
化合物Ｉの形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．６、１１．１、および１５．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１２．９°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態Ｉは、図１に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０２９８】
一部の実施形態では、形態Ｉは、また、図２に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０２９９】
一部の実施形態では、形態Ｉは、また、図３に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３００】
一部の実施形態では、形態Ｉは、また、図４に実質的に示されている動的蒸気収着（Ｄ
ＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３０１】
一部の実施形態では、形態Ｉは、また、図５に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）によって特徴付けられる。
【０３０２】
一実施形態では、形態Ｉは、約１．７モル当量のエタノールを含む。
【０３０３】
化合物Ｉの形態ＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、１３．０、および１７．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１５．４°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＩＩは、図６に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３０４】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、また、図７に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３０５】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、また、図８に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３０６】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、また、図９に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）によって特徴付けられる。
【０３０７】
一部の実施形態では、形態ＩＩは、また、図１０に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３０８】
一実施形態では、形態ＩＩは、約１モル当量の酢酸エチルを含む。
【０３０９】
化合物Ｉの形態ＩＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．１、１２．８、および１９．７°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１５．５°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＩＩＩは、図１２に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３１０】
一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、また、図１３に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３１１】
一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、また、図１４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３１２】
一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、また、図１５に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）によって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＩＩＩは、また、図１６に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３１３】
一実施形態では、形態ＩＩＩは、約１．４モル当量のイソプロパノールを含む。
【０３１４】
化合物Ｉの形態ＩＶは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、８．９、および１６．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１３．０°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＩＶは、図１７に実質的に示されているその完全な粉末
Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３１５】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、また、図１８に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３１６】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、また、図１９に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３１７】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、また、図２０に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３１８】
一実施形態では、形態ＩＶは、約２．２モル当量の水を含む。
【０３１９】
一部の実施形態では、形態ＩＶは、また、図２１に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）によって特徴付けられる。
【０３２０】
化合物Ｉの形態Ｖは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．２、１２．４、および１９．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１３．７°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態Ｖは、図２２に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３２１】
一部の実施形態では、形態Ｖは、また、図２３に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３２２】
一部の実施形態では、形態Ｖは、また、図２４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３２３】
一部の実施形態では、形態Ｖは、また、図２５に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３２４】
一実施形態では、形態Ｖは、約＞１〜約２．５モル当量のメタノールを含む。別の実施形態では、形態Ｖは、約２．５モル当量のメタノールを含む。
【０３２５】
化合物Ｉの形態ＶＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１４．６、１５．４、および２０．０°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１８．１°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＶＩは、図２７に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３２６】
一部の実施形態では、形態ＶＩは、また、図２８に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３２７】
一部の実施形態では、形態ＶＩは、また、図２９に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３２８】
一部の実施形態では、形態ＶＩは、また、図３０に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３２９】
化合物Ｉの形態ＶＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．５、８．５
、および１８．７°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１７．５°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＶＩＩは、図３１に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３３０】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、また、図３２に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３３１】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、また、図３３に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）によって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、また、図３４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３３２】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩは、また、図３５に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３３３】
化合物Ｉの形態ＶＩＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．８、８．２、および２０．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１６．５°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＶＩＩＩは、図３６に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３３４】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは、また、図３７に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３３５】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは、また、図３８に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３３６】
一部の実施形態では、形態ＶＩＩＩは、また、図３９に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３３７】
化合物Ｉの形態ＩＸは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．１、９．５、および１９．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２０．８°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＩＸは、図４０に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３３８】
一部の実施形態では、形態ＩＸは、また、図４１に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３３９】
一部の実施形態では、形態ＩＸは、また、図４２に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３４０】
一部の実施形態では、形態ＩＸは、また、図４３に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３４１】
化合物Ｉの形態Ｘは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．０、１９．０、および２０．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１３．９°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態Ｘは、図４４に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ
線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３４２】
一部の実施形態では、形態Ｘは、また、図４５に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３４３】
一部の実施形態では、形態Ｘは、また、図４６に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３４４】
一部の実施形態では、形態Ｘは、また、図４７に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３４５】
一実施形態では、形態Ｘは、約０．５８モル当量の水を含む。
【０３４６】
化合物Ｉの形態ＸＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．０、１３．９、および２０．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１５．２°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＸＩは、図４８に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３４７】
一部の実施形態では、形態ＸＩは、また、図４９に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３４８】
一部の実施形態では、形態ＸＩは、また、図５０に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３４９】
一部の実施形態では、形態ＸＩは、また、図５１に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３５０】
一実施形態では、形態ＸＩは、約２．３モル当量の水を含む。
【０３５１】
化合物Ｉの形態ＸＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１２．４、１４．６、および１９．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１５．４°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＸＩＩは、図５２に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３５２】
一部の実施形態では、形態ＸＩＩは、また、図５３に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３５３】
一部の実施形態では、形態ＸＩＩは、また、図５４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３５４】
一部の実施形態では、形態ＸＩＩは、また、図５５に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３５５】
一実施形態では、形態ＸＩＩは、約３．７モル当量の水を含む。
【０３５６】
化合物Ｉの形態ＸＩＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．５、１１．０、および１５．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２２．２°２θ±０．２°２θ
において追加のピークを含む。また形態ＸＩＩＩは、図５６に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３５７】
一部の実施形態では、形態ＸＩＩＩは、また、図５７に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３５８】
一部の実施形態では、形態ＸＩＩＩは、また、図５８に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３５９】
一部の実施形態では、形態ＸＩＩＩは、また、図５９に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３６０】
化合物Ｉの形態ＸＩＶは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．２、１５．７、および１７．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２３．１°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＸＩＶは、図６０に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３６１】
一部の実施形態では、形態ＸＩＶは、また、図６１に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３６２】
一部の実施形態では、形態ＸＩＶは、また、図６２に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３６３】
一部の実施形態では、形態ＸＩＶは、また、図６３に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３６４】
化合物Ｉの形態ＸＶは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、９．７、１１．０、および１５．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１９．７°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＸＶは、図６４に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３６５】
一部の実施形態では、形態ＸＶは、また、図６５に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３６６】
一部の実施形態では、形態ＸＶは、また、図６６に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３６７】
一部の実施形態では、形態ＸＶは、また、図６７に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３６８】
化合物Ｉの形態ＸＶＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、５．８、７．８、および１８．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２５．０°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＸＶＩは、図６８に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３６９】
一部の実施形態では、形態ＸＶＩは、また、図６９に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３７０】
一部の実施形態では、形態ＸＶＩは、また、図７０に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３７１】
化合物Ｉの形態ＸＶＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．９、１８．９、および２０．３°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２１．５°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＸＶＩＩは、図７１に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３７２】
一部の実施形態では、形態ＸＶＩＩは、また、図７２に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３７３】
一部の実施形態では、形態ＸＶＩＩは、また、図７３に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３７４】
化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、５．６、６．４、および７．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１６．６°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＸＶＩＩＩは、図７４に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３７５】
一部の実施形態では、形態ＸＶＩＩＩは、また、図７５に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３７６】
一部の実施形態では、形態ＸＶＩＩＩは、また、図７６に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３７７】
一部の実施形態では、形態ＸＶＩＩＩは、また、図７７に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３７８】
化合物Ｉの形態ＸＩＸは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．１、１５．５、および１９．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２３．３°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＸＩＸは、図７８に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３７９】
一部の実施形態では、形態ＸＩＸは、また、図７９に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３８０】
一部の実施形態では、形態ＸＩＸは、また、図８０に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３８１】
化合物Ｉの形態ＸＸは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．９、１４．５、および１９．１°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、３０．０°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＸＸは、図８１に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３８２】
一部の実施形態では、形態ＸＸは、また、図８２に実質的に示されているその示差走査
熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３８３】
一部の実施形態では、形態ＸＸは、また、図８３に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３８４】
一部の実施形態では、形態ＸＸは、また、図８４に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３８５】
化合物Ｉの形態ＸＸＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．９、１２．２、および１４．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１９．１°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。また形態ＸＸＩは、図８５に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３８６】
一部の実施形態では、形態ＸＸＩは、また、図８６に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３８７】
一部の実施形態では、形態ＸＸＩは、また、図８７に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３８８】
一部の実施形態では、形態ＸＸＩは、また、図８８に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３８９】
化合物Ｉのナトリウム形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、５．６、７．８、および１１．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１８．４°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉのナトリウム形態Ｉは、また、図８９に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３９０】
一部の実施形態では、化合物Ｉのナトリウム形態Ｉは、また、図９０に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３９１】
一部の実施形態では、化合物Ｉのナトリウム形態Ｉは、また、図９１に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３９２】
一部の実施形態では、化合物Ｉのナトリウム形態Ｉは、また、図９２に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３９３】
化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、５．８、７．３、および１１．１°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１９．０°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩは、また、図９３に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３９４】
一部の実施形態では、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩは、また、図９４に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３９５】
一部の実施形態では、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩは、また、図９５に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０３９６】
一部の実施形態では、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩは、また、図９６に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０３９７】
化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、５．４、７．７、および１０．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１７．７°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩは、また、図９７に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０３９８】
一部の実施形態では、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩは、また、図９８に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０３９９】
一部の実施形態では、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩは、また、図９９に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０４００】
一部の実施形態では、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩは、また、図１００に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０４０１】
化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１０．４、１２．１、および１６．６°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１９．４°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶは、また、図１０１に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０４０２】
一部の実施形態では、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶは、また、図１０２に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０４０３】
一部の実施形態では、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶは、また、図１０３に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０４０４】
一部の実施形態では、化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶは、また、図１０４に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
【０４０５】
化合物Ｉのメグルミン形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、３．６、５．１、および８．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１８．２°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉのメグルミン形態Ｉは、また、図１０５に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０４０６】
一部の実施形態では、化合物Ｉのメグルミン形態Ｉは、また、図１０６に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０４０７】
一部の実施形態では、化合物Ｉのメグルミン形態Ｉは、また、図１０７に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０４０８】
化合物Ｉのピペラジン形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、４．９、７．２、および８．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１０．９°２θ±０．２°２θ
において追加のピークを含む。化合物Ｉのピペラジン形態Ｉは、また、図１０８に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０４０９】
一部の実施形態では、化合物Ｉのピペラジン形態Ｉは、また、図１０９に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０４１０】
一部の実施形態では、化合物Ｉのピペラジン形態Ｉは、また、図１１０に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０４１１】
化合物Ｉのコリン形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．４、１５．５、および２０．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２３．５°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉのコリン形態Ｉは、また、図１１１に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０４１２】
一部の実施形態では、化合物Ｉのコリン形態Ｉは、また、図１１２に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０４１３】
一部の実施形態では、化合物Ｉのコリン形態Ｉは、また、図１１３に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０４１４】
化合物Ｉのデアノール形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．４、１０．７、および１５．２°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２０．８°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉのデアノール形態Ｉは、また、図１１４に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０４１５】
化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．２、１０．８、および１９．９°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２１．１°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態Ｉは、また、図１１５に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０４１６】
一部の実施形態では、化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態Ｉは、また、図１１６に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０４１７】
一部の実施形態では、化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態Ｉは、また、図１１７に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０４１８】
化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩＩは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．７、８．３、および１５．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２０．９°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩＩは、また、図１１８に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０４１９】
化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩＩＩは、回折計でＣｕ−
Ｋα線を使用して決定して、７．１、８．０、および１０．７°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２１．４°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩＩＩは、また、図１１９に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０４２０】
化合物Ｉのリシン形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、４．２、８．３、および９．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２２．０°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉのリシン形態Ｉは、また、図１２０に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０４２１】
化合物Ｉのアルギニン形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．１、８．１、および９．５°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、１０．８°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉのアルギニン形態Ｉは、また、図１２１に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０４２２】
化合物Ｉのカリウム形態Ｉは、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．４、８．６、および１５．８°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、２０．４°２θ±０．２°２θにおいて追加のピークを含む。化合物Ｉのカリウム形態Ｉは、また、図１２２に実質的に示されているその完全な粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる。
【０４２３】
一部の実施形態では、化合物Ｉのカリウム形態Ｉは、また、図１２３に実質的に示されているその示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線によって特徴付けられる。
【０４２４】
一部の実施形態では、化合物Ｉのカリウム形態Ｉは、また、図１２４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。
【０４２５】
一部の実施形態では、化合物Ｉのカリウム形態Ｉは、また、図１２５に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる。
医薬製剤
【０４２６】
本開示の化合物Ｉの形態は、通常実務に従って選択される従来の担体および添加剤を用いて製剤化される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、バインダー等を含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達を企図される場合、一般に等張にされる。あらゆる製剤が、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６年）に記載のものなどの添加剤を、任意選択で含有する。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡなど、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が含まれる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、普通は約７〜１０である。化合物Ｉの形態は、１日１回、２回または３回投与できることが企図される。
【０４２７】
有効成分は、単独で投与することが可能であるが、医薬製剤として存在することが好ましい場合がある。動物およびヒトの両方に使用するための本開示の製剤は、先に定義の少なくとも１つの有効成分を、したがって１つまたは複数の許容される担体、および任意選択で他の治療成分と一緒に含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、製剤のレシピエントに対して生理的に無害であるという意味で「許容される」ものでなけれ
ばならない。
【０４２８】
製剤には、先の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で存在することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州、イーストン）に見出される。このような方法は、有効成分を、１つまたは複数の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に製剤は、有効成分を、液体担体または微粉砕した固体担体またはその両方と、均一かつ密接に会合させ、次に、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０４２９】
経口投与に適した本開示の製剤は、所定量の有効成分をそれぞれ含有する、例えばカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの別個の単位として、散剤もしくは顆粒剤として、水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油液体エマルジョンもしくは油中水液体エマルジョンとして、提示され得る。有効成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することができる。
【０４３０】
錠剤は、任意選択で１つまたは複数の補助成分と共に圧縮または成型することによって作製される。圧縮錠剤は、有効成分を適切な機械で、任意選択でバインダー、滑沢剤、不活性賦形剤、または防腐剤と混合して、例えば散剤または顆粒剤などの自由流動形態に圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性な液体賦形剤で水分を与えた粉末化有効成分の混合物を、適切な機械で成型することによって作製することができる。錠剤は、任意選択でコーティングし、または刻み目を付けることができ、任意選択で、錠剤からの有効成分の放出を緩徐または制御するように製剤化される。
【０４３１】
製剤は、目または他の外部組織、例えば口および皮膚に投与するために、好ましくは有効成分（複数可）を、例えば０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．１％ｗ／ｗの増分で０．１％〜２０％の間の範囲の、例えば０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗ等の有効成分（複数可）を含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で含有する局所軟膏剤またはクリーム剤として塗布される。有効成分は、軟膏剤として製剤化される場合、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に用いることができる。あるいは、有効成分は、水中油クリーム基剤を含むクリーム剤に製剤化することができる。
【０４３２】
所望に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち２つまたはそれを超えるヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）ならびにこれらの混合物などを含むことができる。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部を介して有効成分の吸収または浸透を促進する、化合物Ｉの形態を含むことができる。このような皮膚浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関係する類似体が挙げられる。
【０４３３】
本開示のエマルジョンの油相は、公知の方式で公知の成分から構成され得る。相は、乳化剤（その他ではエマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）として公知）だけを含むことができるが、望ましくは少なくとも１つの乳化剤と、脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方の混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。また、油と脂肪の両方を含むことが好ましい。全体として、安定剤（複数可）を含むまたは含まない乳化剤（複数可）は、いわゆる乳化ワックスを作製し、ワックスは、油および脂肪と一緒になって、クリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を作製する。
【０４３４】
本開示の製剤に使用するのに適したエマルジェントおよびエマルジョン安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
【０４３５】
製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の化粧特性の達成に基づく。クリーム剤は、好ましくは、チューブまたは他の容器から漏出しないように適切な粘稠度を有する、脂肪分の多くない、非染色性の洗い落とせる生成物であるべきである。直鎖または分枝鎖の、一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルのブレンドなどを使用することができるが、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて単独でまたは組み合わせて使用することができる。あるいは、高融点脂質、例えば白色ワセリンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油などが使用される。
【０４３６】
本開示による医薬製剤は、本開示の１つまたは複数の化合物Ｉの形態を、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または添加剤、および任意選択で他の治療剤と一緒に含む。有効成分を含有する医薬製剤は、所期の投与方法に適した任意の形態であり得る。経口使用のために使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、エマルジョン剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤を調製することができる。経口使用を企図された組成物は、医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含めた１つまたは複数の剤を含有することができる。錠剤の製造に適した、非毒性の薬学的に許容される添加剤と混合した有効成分を含有する錠剤が、許容される。これらの添加剤は、例えば不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸など；結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなど；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それによって持続作用を長期間にわたって提供するためのマイクロカプセル化を含めた公知の技術によって、コーティングすることができる。例えば時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどを、単独でまたはワックスと共に用いることができる。
【０４３７】
また、経口使用のための製剤は、有効成分が不活性な固体賦形剤、例えばリン酸カルシウムもしくはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセル剤として、または有効成分が水もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などと混合される軟質ゼラチンカプセル剤として提示することができる。
【０４３８】
本開示の水性懸濁剤は、水性懸濁剤を製造するのに適した添加剤と混合した有効材料を含有する。このような添加剤には、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｏｓｅ）、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなど、ならびに分散化剤または湿潤剤、例えば天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸
ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸由来の部分エステルおよびヘキシトール無水物の縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）などが含まれる。また水性懸濁剤は、１つまたは複数の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなど、１つまたは複数の着色剤、１つまたは複数の香味剤、および１つまたは複数の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンなどを含有することができる。
【０４３９】
油性懸濁剤は、有効成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油など、または鉱油、例えば流動パラフィンなどに懸濁させることによって製剤化することができる。経口懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有することができる。甘味剤、例えば前述のものなど、および香味剤を添加して、美味な経口調製物を提供することができる。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸などを添加することによって保存することができる。
【０４４０】
水を添加することによって水性懸濁剤を調製するのに適した本開示の顆粒剤は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１つまたは複数の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、先に開示のものによって例示される。追加の添加剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤が存在することもできる。
【０４４１】
本開示の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油など、鉱油、例えば流動パラフィンなど、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤には、天然に存在するガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガムなど、天然に存在するホスファチド、例えばダイズレシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来するエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどが含まれる。エマルジョンはまた、甘味剤および香味剤を含有することができる。シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどを用いて製剤化することができる。このような製剤は、粘滑剤、防腐剤、香味剤または着色剤を含有することもできる。
【０４４２】
本開示の医薬組成物は、注入可能な無菌調製物、例えば注入可能な無菌の水性または油性懸濁剤などの形態であってもよい。この懸濁剤は、前述の適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤化することができる。注入可能な無菌調製物は、非毒性の非経口で許容される賦形剤もしくは溶媒、例えば１，３−ブタン−ジオール溶液などの注入可能な無菌液剤もしくは懸濁剤であってもよく、または凍結乾燥散剤として調製することもできる。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに無菌固定油は、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いることができる。この目的では、合成モノまたはジグリセリドを含めた、いかなる無刺激性の固定油を用いることもできる。さらに脂肪酸、例えばオレイン酸なども同様に、注射剤の調製に使用することができる。
【０４４３】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる有効成分の量は、処置を受ける宿主および特定の投与法に応じて変わる。例えば、ヒトへの経口投与を企図された時間放出製剤は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る適切な好都合な量の担体材料と配合された、およそ１〜１０００ｍｇの有効材料を含有することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物Ｉの形態（例えば、形態Ｉ〜ＸＸＩ）約１〜８００ｍｇ、１〜６００ｍｇ、１〜４００ｍｇ、１〜３００ｍｇ、１〜２００ｍｇ、１〜１００ｍｇまたは１〜５０ｍｇを含有する。一部の実施形態では、
本明細書に記載の医薬組成物は、化合物Ｉの形態（例えば、形態Ｉ〜ＸＸＩ）約４００ｍｇ以下、好ましくは約３００ｍｇ以下を含有する。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物Ｉの形態（例えば、形態Ｉ〜ＸＸＩ）約１０、２５または５０ｍｇを含有する。他の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、化合物Ｉの形態（例えば、形態Ｉ〜ＸＸＩ）約１００ｍｇを含有する。
【０４４４】
医薬組成物を調製して、投与のために容易に測定可能な量を提供することができる。例えば、静脈内注入を企図された水溶液は、約３０ｍＬ／時間の速度で適切な体積が注入され得るように、溶液１ミリリットル当たり有効成分約３〜５００μｇを含有することができる。
【０４４５】
目への投与に適した製剤には、有効成分が、有効成分に適した担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁している点眼薬が含まれる。有効成分は、好ましくは、このような製剤に０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で存在する。
【０４４６】
口内局所投与に適した製剤には、有効成分を香味付けされた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガントに含むロゼンジ剤；有効成分を不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどに含むトローチ剤；ならびに有効成分を適切な液体担体に含む含嗽剤が含まれる。
【０４４７】
直腸投与のための製剤は、例えばカカオバターまたはサリチレートを含む適切な基剤を含む坐剤として提示され得る。
【０４４８】
肺内または経鼻投与に適した製剤は、例えば０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径（ミクロンの増分で０．１〜５００ミクロンの間の範囲、例えば０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等の粒径を含む）を有し、これは、鼻腔を介して速やかに吸入することによって、または肺胞嚢に到達するように口を介して吸入することによって投与される。適切な製剤には、有効成分の水性または油性液剤が含まれる。エアロゾル剤または乾燥散剤の投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、他の治療剤、例えばＨＣＶ活性と関連する状態の処置または予防に今まで使用されてきた化合物などと共に送達することができる。
【０４４９】
膣内投与に適した製剤は、有効成分に加えて、当技術分野で適していることが公知のような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーの製剤として提示され得る。
【０４５０】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる、水性および非水性の無菌注射液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤が含まれる。
【０４５１】
製剤は、単位用量または多用量容器、例えば封止アンプルおよびバイアルで提示され、無菌液体担体、例えば使用直前に注射するために水を単に添加すれば済む、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射液剤および懸濁剤は、上記の種類の無菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与製剤は、本明細書で先に列挙した１日用量もしくは１日単位下位用量の有効成分を含有するもの、またはその適切な画分である。
【０４５２】
本開示の製剤は、特に先に挙げた成分に加えて、当該の製剤のタイプを考慮して当技術分野で従来からある他の剤を含むことができ、例えば経口投与に適したものは、香味剤を
含み得ることを理解されたい。
【０４５３】
したがって本開示は、さらに、動物用の担体と一緒に、先に定義の少なくとも１つの有効成分を含む動物用組成物を提供する。
【０４５４】
動物用の担体は、組成物を投与する目的で有用な材料であり、それ以外では獣医学分野で不活性であるか、または許容され、有効成分と適合性がある、固体、液体または気体状の材料であり得る。これらの動物用組成物は、経口、非経口または任意の他の望ましい経路によって投与することができる。
【０４５５】
また本開示の化合物Ｉの形態は、有効成分を制御放出して、有効成分の投与頻度を低減し、またはその薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善するように製剤化することができる。したがって、本開示はまた、持続放出または制御放出に合わせて製剤化された、本開示の１つまたは複数の化合物Ｉの形態を含む組成物を提供する。
【０４５６】
有効成分の有効用量は、少なくとも、処置を受ける状態の性質、毒性、化合物が予防的に（低用量で）使用されるかどうか、送達方法、および医薬製剤に応じて決まり、従来の用量漸増研究を使用して臨床医によって決定される。
【０４５７】
一実施形態では、本開示は、化合物Ｉの形態Ｉ、化合物Ｉの形態ＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＶ、化合物Ｉの形態Ｖ、化合物Ｉの形態ＶＩ、化合物Ｉの形態ＶＩＩ、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＩＸ、化合物Ｉの形態Ｘ、化合物Ｉの形態ＸＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＶ、化合物Ｉの形態ＸＶ、化合物Ｉの形態ＸＶＩ、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩ、化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩ、化合物Ｉの形態ＸＩＸ、化合物Ｉの形態ＸＸ、および化合物Ｉの形態ＸＸＩからなる群から選択される化合物、ならびに薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。
使用方法
【０４５８】
本明細書に記載の化合物Ｉの結晶形態は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に罹患している被験体に、当業者に公知の許容される投与法のいずれかによって単回または複数回用量のいずれかで投与される。投与経路には、例えば参照によって組み込まれる任意の特許および特許出願に記載のもの、例えば直腸、頬側、鼻腔内および経皮経路、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によるもの、吸入剤として、または例えばステントなどの含浸もしくはコーティングデバイス、または動脈挿入型円筒ポリマーを介するものが含まれる。
【０４５９】
経口投与は、化合物Ｉの形態のいずれかを、カプセル剤または腸溶コーティング錠剤等によって送達することによって実施することができる。
【０４６０】
また、化合物Ｉの形態は、経皮送達デバイス（「パッチ」）によって投与することができる。このような経皮パッチは、本開示の化合物を連続的または非連続的に制御された量で注入するために使用することができる。医薬品を送達するための経皮パッチの構築物および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続的、拍動的またはオンデマンド式の送達に合わせて構築することができる。
【０４６１】
化合物は、好ましくは単位剤形で製剤化される。用語「単位剤形」は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投与量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、
所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の有効材料を含有する。化合物は、一般に、薬学的に有効な量で投与される。
【０４６２】
経口投与では、各投与量単位は、典型的に、本明細書に記載の化合物１ｍｇ〜２ｇを含有する。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常、処置を受ける状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物およびその相対的活性、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重症度等を含めた関連する環境に照らして、医師によって決定されることを理解されよう。
併用治療
【０４６３】
さらに別の実施形態では、本願は、化合物Ｉの形態（例えば形態Ｉ〜ＸＸＩ）を、少なくとも１つの追加の治療剤（すなわち、有効成分）、および薬学的に許容される担体または添加剤と組み合わせて含む医薬組成物を開示する。ある特定の実施形態では、追加の治療剤は、追加の抗ウイルス剤を含む。
【０４６４】
本明細書に記載の化合物と組み合わせて使用される追加の治療剤には、本発明の化合物と組み合わせて使用されると治療効果を有する任意の剤が含まれるが、それらに限定されない。このような組合せは、処置を受ける状態、成分の交差反応性および組合せの薬理特性に基づいて選択される。例えば、ある特定の実施形態では、化合物Ｉの形態（例えば形態Ｉ〜ＸＸＩ）と組み合わせて使用される治療剤には、以下の、インターフェロン、リバビリン類似体、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、ＮＳ５ｂ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護剤、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、ヌクレオシド類似体、およびＨＣＶ感染症を処置するための他の薬物の１つまたは複数が含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、追加の治療剤には、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤および／またはＮＳ５ｂ阻害剤が含まれるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態、ならびにＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤および／またはＮＳ５ｂ阻害剤の１つまたは複数を含む医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、化合物Ｉの形態（例えば形態Ｉ〜ＸＸＩ）または薬学的に許容されるその塩、ならびにＮＳ５ａ阻害剤および／またはＮＳ５ｂ阻害剤の１つまたは複数を含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態では、化合物Ｉの形態および１つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を含む医薬組成物が提供され、ここで追加のウイルス剤は、インターフェロン、リバビリン、またはリバビリン類似体ではない。さらなる実施形態では、化合物Ｉの形態（例えば形態Ｉ〜ＸＸＩ）、および１つまたは複数の追加の抗ウイルス剤を含む医薬組成物が提供され、ここで追加の抗ウイルス剤は、リバビリンまたはリバビリン類似体ではない。
【０４６５】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、患者に同時投与または逐次投与するための一体型剤形で、１つまたは複数の他の有効成分（例えば、１つまたは複数の追加の抗ウイルス剤）と組み合わされる。併用治療は、同時または逐次的レジメンとして投与することができる。組合せは、逐次的に投与される場合、２回またはそれを超える投与で投与される。ある特定の実施形態では、有効成分は、（１）共製剤化され（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）、組み合わされた医薬組成物で、同時に投与もしくは送達されるか、（２）別個の医薬組成物として交互にもしくは並列して送達されるか、または（３）いくつかの他のレジメンによって送達される。有効成分は、交互治療で送達される場合、例えば別個の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤で、または別個のシリンジで異なる注射によって逐次的に投与または送達される。一般に、有効投与量の各有効成分は、交互治療の間、逐次的に、すなわち連続的に投与されるが、併用治療では、有効投与量の２つまたはそれを超える有効成分が、一緒に投与される。
【０４６６】
例示的なインターフェロン（ｉｎｆｅｒｆｅｒｏｎ）として、ペグ化ｒＩＦＮ−アルフ
ァ２ｂ（ＰＥＧ−イントロン（Ｉｎｔｒｏｎ））、ペグ化ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（ペガシス（Ｐｅｇａｓｙｓ））、ｒＩＦＮ−アルファ２ｂ（イントロン（Ｉｎｔｒｏｎ）Ａ）、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ（ロフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ）−Ａ）、インターフェロンアルファ（ＭＯＲ−２２、ＯＰＣ−１８、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アルファネイティブ（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ）、マルチフェロン（Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ）スバリン（ｓｕｂａｌｉｎ））、インターフェロンアルファコン−１（インファージェン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ））、インターフェロンアルファ−ｎ１（ウェルフェロン（Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロンアルファ−ｎ３（アルファフェロン（Ａｌｆｅｒｏｎ））、インターフェロン−ベータ（アボネックス（Ａｖｏｎｅｘ）、ＤＬ−８２３４）、インターフェロン−オメガ（オメガＤＵＲＯＳ、Ｂｉｏｍｅｄ  ５１０）、アルブインターフェロンアルファ−２ｂ（アルブフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ））、ＩＦＮアルファＸＬ、ＢＬＸ−８８３（ロクテロン（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ））、ＤＡ−３０２１、グリコシル化インターフェロンアルファ−２ｂ（ＡＶＩ−００５）、ＰＥＧ−インファージェン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、ペグ化インターフェロンラムダ（ペグ化ＩＬ−２９）、またはベレロフォン（ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ）、ＩＦＮアルファ−２ｂＸＬ、ｒＩＦＮ−アルファ２ａ、コンセンサスＩＦＮアルファ、インファージェン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ）、レビフ（ｒｅｂｉｆ）、ペグ化ＩＦＮ−ベータ、経口インターフェロンアルファ、フェロン（ｆｅｒｏｎ）、レアフェロン（ｒｅａｆｅｒｏｎ）、インターマックスアルファ、ｒ−ＩＦＮ−ベータ、ならびにインファージェン＋アクティミューン（ｉｎｆｅｒｇｅｎ＋ａｃｔｉｍｍｕｎｅ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４６７】
例示的なリバビリン（ｒｉｂａｖａｒｉｎ）類似体として、リバビリン（レベトール、コペガス）、レボビリンＶＸ−４９７、およびタリバビリン（ビラミジン）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４６８】
例示的なＮＳ５Ａ阻害剤として、レジパスビル（ＧＳ−５８８５）、ＧＳ−５８１６、ＪＮＪ−４７９１０３８２、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＡＢＴ−２６７、ＭＫ−８７４２、ＥＤＰ−２３９、ＩＤＸ−７１９、ＰＰＩ−６６８、ＧＳＫ−２３３６８０５、ＡＣＨ−３１０２、Ａ−８３１、Ａ−６８９、ＡＺＤ−２８３６（Ａ−８３１）、ＡＺＤ−７２９５（Ａ−６８９）、およびＢＭＳ−７９００５２が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、ＮＳ５Ａ阻害剤は、米国特許第８，５７５，１３５号に見出すことができ、この特許は、参照によって組み込まれる。
【０４６９】
例示的なＮＳ５Ｂ阻害剤として、ソホスブビル（ＧＳ−７９７７）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＧＳ−９６６９、ＴＭＣ６４７０５５、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４）、ＶＸ−２２２、ＩＤＸ−３７５、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、ＢＩ−２０７１２７、バロピシタビン（ＮＭ−２８３）、Ｒ１６２６、ＰＳＩ−６１３０（Ｒ１６５６）、ＰＳＩ−７８５１、ＢＣＸ−４６７８、ネスブビル（ＨＣＶ−７９６）、ＢＩＬＢ１９４１、ＭＫ−０６０８、ＮＭ−１０７、Ｒ７１２８、ＶＣＨ−７５９、ＧＳＫ６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５、ＶＣＨ−９１６、ＪＴＫ−６５２、ＭＫ−３２８１、ＶＢＹ−７０８、Ａ８４８８３７、ＧＬ５９７２８、Ａ−６３８９０、Ａ−４８７７３、Ａ−４８５４７、ＢＣ−２３２９、ＢＭＳ−７９１３２５、およびＢＩＬＢ−１９４１としてのポリメラーゼ阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、本明細書で前述のＮＳ５Ａ阻害剤およびＮＳ５Ｂ阻害剤の両方と組み合わせることができる。
【０４７０】
例示的なＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６、シメプレビル（ＴＭＣ−４３５）、ＡＢＴ−４５０、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ＭＫ−５
１７２、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ネセプレビル（ＡＣＨ−２６８４）、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ＶＸ−８１３、ＶＸ−５００、ファルダプレビル（ＢＩ−２０１３３５）、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＢＹ−３７６、ＰＨＸ−１７６６、ＹＨ５５３１、ＢＩＬＮ−２０６５、およびＢＩＬＮ−２０６１が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４７１】
例示的なアルファ−グルコシダーゼ１阻害剤として、セルゴシビル（ＭＸ−３２５３）、ミグリトール、およびＵＴ−２３１Ｂが挙げられるが、それらに限定されない。
【０４７２】
例示的な肝臓保護剤として、ＩＤＮ−６５５６、ＭＥ３７３８、ミトＱ（ＭｉｔｏＱ）、およびＬＢ−８４４５１が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４７３】
例示的なＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤として、ベンゾイミダゾール誘導体、ベンゾ−１，２，４−チアジアジン誘導体、およびフェニルアラニン誘導体が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４７４】
例示的なヌクレオシド類似体として、リバビリン、ビラミジン、レボビリン、Ｌ−ヌクレオシド、またはイサトリビンが挙げられるが、それらに限定されず、前記インターフェロンは、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである。
【０４７５】
ＨＣＶ感染症を処置するための例示的な他の薬物として、イミキモド、８５２Ａ、ＧＳ−９５２４、ＡＮＡ−７７３、ＡＮＡ−９７５、ＡＺＤ−８８４８（ＤＳＰ−３０２５）、ＰＦ−０４８７８６９１、およびＳＭ−３６０３２０、シクロフィリン（ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｌｉｎ）阻害剤（例えば、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＳＣＹ−６３５、またはＮＩＭ８１１）またはＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤（例えば、ＭＣＩ−０６７）；エムリカサン（ｅｍｅｒｉｃａｓａｎ）（ＩＤＮ−６５５６）、ＭＥ−３７３８、ＧＳ−９４５０（ＬＢ−８４４５１）、シリビリン（ｓｉｌｉｂｉｌｉｎ）、またはミトＱ（ＭｉｔｏＱ）、ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＰＦ−４１９４４７７、ＴＭＣ−４１６２９、ＧＳ−９３５０、ＧＳ−９５８５、およびロキシスロマイシン（ｒｏｘｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４７６】
ＨＣＶ感染症を処置するための追加の例示的な他の薬物として、ザダキシン（ｚａｄａｘｉｎ）、ニタゾキサニド（アリネア（ａｌｉｎｅａ））、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、バビツキシマブ、オグルファニド、ＰＹＮ−１７、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＫＲＮ−７０００、シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＧＩ−５００５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、ＡＮＡ９７１、ＮＯＶ−２０５、タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、およびＮＩＭ８１１が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４７７】
ＨＣＶ感染症を処置するためのまたさらに例示的な他の薬物として、チモシンアルファ１（ザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ））、ニタゾキサニド（アリネア（Ａｌｉｎｅａ）、ＮＴＺ）、ＢＩＶＮ−４０１（ビロスタット（ｖｉｒｏｓｔａｔ））、ＰＹＮ−１７（アルティレックス（ａｌｔｉｒｅｘ））、ＫＰＥ０２００３００２、アクチロン（ａｃｔｉｌｏｎ）（ＣＰＧ−１０１０１）、ＧＳ−９５２５、ＫＲＮ−タルバシン（ｔａｒｖａｃｉｎ）、ＥＨＣ−１８、ＶＧＸ−４１０Ｃ、ＥＭＺ−７０２、ＡＶＩ４０６５、ＢＭＳ−６５００３２、バビツキシマブ、ＭＤＸ−１１０６（ＯＮＯ−４５３８）、オグルファニド、ＦＫ−７８８、ＶＸ−４９７（メリメポディブ）、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＡＮＡ−９７５（イサトリビン）、ＸＴＬ−６８６５、またはＮＩＭ８１１が挙げられるが、それらに限定されない。
【実施例】
【０４７８】
（実施例１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドエタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）の調製
実施例３６に論じられている通りに調製した化合物Ｉを含有する溶液を、７体積（７×使用された化合物Ｉの質量の体積当量（ｍＬ））のエタノールに溶媒交換し、約５５℃に加熱した。次に、３．５体積の水を約２時間かけて約５５℃で溶液に添加した。別の２体積の水を約５５℃で溶液に添加した。スラリーを約２時間かけて約２０℃に冷却し、約５時間エージングし、次に濾過し、２体積のエタノール／水（１：１体積／体積）で洗浄して、化合物Ｉの形態Ｉを得た。
【０４７９】
化合物Ｉの形態ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ＸＲＰＤパターンの主なピークおよびそれらに関係する強度は、以下の表１に示されている。
【表１】
2019089819.tif 000009
【０４８０】
形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図２に示されている。形態Ｉのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図３に示されている。形態Ｉの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図４に示されている。形態Ｉの核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、図５に示されている。
（実施例２）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド酢酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩ）の調製
【０４８１】
実施例３６に論じられている通りに調製した化合物Ｉを含有する溶液を、５体積のＥｔＯＡｃに溶媒交換し、約５０℃に加熱した。次に、３体積のヘプタンを約５０℃で添加した。次に、７体積のヘプタンを約１時間かけて約５０℃で反応器に添加した。次に、反応器の内容物を、約２時間かけて室温に冷却し、固体を濾別して、形態ＩＩを得た。
【０４８２】
形態ＩＩのＸＲＰＤパターンは、図６に示されている。ＸＲＰＤパターンの主なピークおよびそれらに関係する強度は、以下の表２に示されている。
【表２】
2019089819.tif 000010
【０４８３】
形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図７に示されている。形態ＩＩのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図８に示されている。形態ＩＩの核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、図９に示されている。形態ＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図１０に示されている。形態ＩＩの単結晶分析は、図１１に示されており、図１１は、化合物Ｉの分子１個ごとに１モル当量の酢酸エチルが存在することを示している。単位胞寸法を、以下に示す。
【表２Ａ】
2019089819.tif 000011
（実施例３）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドイソプロパノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）の調製
【０４８４】
化合物Ｉの形態ＩＩＩを、実施例３６に論じられている通りに調製した化合物Ｉ約５０ｍｇを、イソプロパノール１ｍＬおよび磁気撹拌機を含有するバイアルに添加することによって調製した。バイアルの内容物を、室温で約４８時間撹拌した後、湿潤固体を単離して、形態ＩＩＩを得た。
【０４８５】
形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、図１２に示されている通りである。ＸＲＰＤパターンの主なピークおよびそれらに関係する強度は、以下の表３に示されている。
【０４８６】
【表３】
2019089819.tif 000012
【０４８７】
形態ＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図１３に示されている。形態ＩＩＩのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図１４に示されている。形態ＩＩＩの核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、図１５に示されている。形態ＩＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図１６に示されている。
（実施例４）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド二水和物（化合物Ｉの形態ＩＶ）の調製
【０４８８】
化合物Ｉの形態ＩＶを、実施例１の化合物Ｉの形態Ｉを、約４０℃および７５％Ｒ．Ｈ．に設定された、促進安定性チャンバに２週間入れることによって調製した。２週間後、形態ＩＶを単離し、分析した。
【０４８９】
形態ＩＶのＸＲＰＤパターンは、図１７に示されている通りである。ＸＲＰＤパターンの主なピークおよびそれらに関係する強度は、以下の表４に示されている。
【０４９０】
【表４】
2019089819.tif 000013
【０４９１】
形態ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図１８に示されている。形態ＩＶのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図１９に示されている。形態ＩＶの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図２０に示されている。形態ＩＶの核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、図２１に示されている。
（実施例５）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドメタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）の調製
【０４９２】
化合物Ｉの形態Ｖを、実施例３６に論じられている通りに調製した化合物Ｉ  ４００ｍｇを、ＭｅＯＨ  ４ｍＬを含有する琥珀色バイアル中で、磁気撹拌棒を使用して室温で混合することによって調製した。初期固体を溶解させ、再結晶化して、化合物Ｉの形態Ｖを得た。
【０４９３】
形態ＶのＸＲＰＤパターンは、図２２に示されている通りである。ＸＲＰＤパターンの主なピークおよびそれらに関係する強度は、以下の表５に示されている。
【０４９４】
【表５】
2019089819.tif 000014
【０４９５】
形態Ｖの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図２３に示されている。形態Ｖのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図２４に示されている。形態Ｖの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図２５に示されている。形態Ｖの単結晶分析は、図２６に示されており、図２６は、化合物Ｉの分子１個ごとに約＞１〜約２．５当量のメタノールが存在することを示している。単位胞寸法を、以下の表６に示す。
【表６】
2019089819.tif 000015
（実施例６）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（無水、化合物Ｉの形態ＶＩ）の調製
【０４９６】
化合物Ｉの形態ＶＩを、化合物Ｉの形態ＶをＴＧＡに供し、試料を約７０℃に加熱し、次にそれを室温に冷却して戻すことによって調製した。約７０℃に加熱した後、試料は形態Ｖから形態ＶＩに変換した。
【０４９７】
形態ＶＩのＸＲＰＤパターンは、図２７に示されている通りである。ＸＲＰＤパターンの主なピークおよびそれらに関係する強度は、以下の表７に示されている。
【０４９８】
【表７】
2019089819.tif 000016
【０４９９】
形態ＶＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図２８に示されている。形態ＶＩのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図２９に示されている。形態ＶＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図３０に示されている。
（実施例７）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（無水、化合物Ｉの形態ＶＩＩ）の調製
【０５００】
化合物Ｉの形態ＶＩＩを、化合物Ｉの形態Ｉを約２４０℃に加熱し、または化合物Ｉの形態Ｖを約２２０℃に加熱し、または化合物Ｉの形態ＩＸを約２００℃に加熱することによって調製した。
【０５０１】
形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターンは、図３１に示されている通りである。ＸＲＰＤパターンの主なピークおよびそれらに関係する強度は、以下の表８に示されている。
【０５０２】
【表８】
2019089819.tif 000017
【０５０３】
形態ＶＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図３２に示されている。形態ＶＩＩの核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、図３３に示されている。形態ＶＩＩのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図３４に示されている。形態ＶＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図３５に示されている。
（実施例８）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（無水、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）の調製
【０５０４】
化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを、化合物Ｉの形態ＶＩ  ０．１ｇを、磁気撹拌棒を備えた２５ｍＬの丸底フラスコに充填することによって調製した。水５ｍＬをフラスコに充填し、
次に約８５℃に加熱した。次に、化合物Ｉの形態Ｖ  １ｇを、フラスコに充填した。アセトンと水（１：４体積／体積）５ｍＬを使用して、フラスコの内側の固体を洗浄した。フラスコの内容物を、約８５℃で終夜保持した。次に翌日、フラスコの内容物を室温に冷却し、室温でさらに一晩保持した。固体を濾別し、分析すると、両方の形態ＶおよびＶＩが、新しい形態である形態ＶＩＩＩに変換したことが示された。
【０５０５】
形態ＶＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、図３６に示されている通りである。ＸＲＰＤパターンの主なピークおよびそれらに関係する強度は、以下の表９に示されている。
【０５０６】
【表９】
2019089819.tif 000018
【０５０７】
形態ＶＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図３７に示されている。形態ＶＩＩＩのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図３８に示されている。形態ＶＩＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図３９に示されている。
（実施例９）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（無水、化合物Ｉの形態ＩＸ）の調製
【０５０８】
化合物Ｉの形態ＩＸを、化合物Ｉの形態ＶＩを容器に充填し、それに１０体積の１：１ヘプタン／トルエンを添加し、混合物を加熱し、６０℃で終夜スラリー化させることによって調製した。次に、混合物を冷却せずに直接濾過し、生成物を、真空下で約５０℃において乾燥させた。
【０５０９】
形態ＩＸのＸＲＰＤパターンは、図４０に示されている通りである。形態ＩＸの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図４１に示されている。形態ＩＸのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図４２に示されている。形態ＩＸの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図４３に示されている。
（実施例１０）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド半水和物（化合物Ｉの形態Ｘ）の調製
【０５１０】
化合物Ｉの形態Ｘを、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを約８０℃において水中でスラリー化することによって調製した。
【０５１１】
形態ＸのＸＲＰＤパターンは、図４４に示されている通りである。形態Ｘの示差走査熱
量測定（ＤＳＣ）曲線は、図４５に示されている。形態Ｘのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図４６に示されている。形態Ｘの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図４７に示されている。
（実施例１１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド二水和物（化合物Ｉの形態ＸＩ）の調製
【０５１２】
化合物Ｉの形態ＸＩを、化合物Ｉの形態ＩＶおよび化合物Ｉの形態Ｘの混合物を７：３（ｖ／ｖ）エタノール：水中でスラリー化することによって調製した。
【０５１３】
形態ＸＩのＸＲＰＤパターンは、図４８に示されている通りである。形態ＸＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図４９に示されている。形態ＸＩのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図５０に示されている。形態ＸＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図５１に示されている。
（実施例１２）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド四水和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）の調製
【０５１４】
化合物Ｉの形態ＸＩＩを、化合物Ｉの非晶質材料を１：１アセトン：水に溶解させ、次に溶液を約１時間超音波処理することによって調製した。
【０５１５】
形態ＸＩＩのＸＲＰＤパターンは、図５２に示されている通りである。形態ＸＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図５３に示されている。形態ＸＩＩのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図５４に示されている。形態ＸＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図５５に示されている。
（実施例１３）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩＩ）の調製
【０５１６】
化合物Ｉの形態ＸＩＩＩを、化合物Ｉの非晶質材料を酢酸イソプロピル中で室温においてスラリー化することによって調製した。
【０５１７】
形態ＸＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、図５６に示されている通りである。形態ＸＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図５７に示されている。形態ＸＩＩＩのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図５８に示されている。形態ＸＩＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図５９に示されている。
（実施例１４）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＶ）の調製
【０５１８】
化合物Ｉの形態ＸＩＶを、化合物Ｉの非晶質材料を３：７（ｖ／ｖ）ＴＨＦ：水中で室温においてスラリー化することによって調製した。
【０５１９】
形態ＸＩＶのＸＲＰＤパターンは、図６０に示されている通りである。形態ＸＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図６１に示されている。形態ＸＩＶのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図６２に示されている。形態ＸＩＶの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図６３に示されている。
（実施例１５）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＶ）の調製
【０５２０】
化合物Ｉの形態ＸＶを、化合物Ｉの非晶質材料を２−Ｍｅ−ＴＨＦ中で室温においてスラリー化することによって調製した。
【０５２１】
形態ＸＶのＸＲＰＤパターンは、図６４に示されている通りである。形態ＸＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図６５に示されている。形態ＸＶのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図６６に示されている。形態ＸＶの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図６７に示されている。
（実施例１６）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＶＩ）の調製
【０５２２】
化合物Ｉの形態ＸＶＩを、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを４：１（ｖ／ｖ）トルエン：ヘプタン中でスラリー化することによって調製した。
【０５２３】
形態ＸＶＩのＸＲＰＤパターンは、図６８に示されている通りである。形態ＸＶＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図６９に示されている。形態ＸＶＩのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図７０に示されている。
（実施例１７）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，
１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩ）の調製
【０５２４】
化合物Ｉの形態ＸＶＩＩを、化合物Ｉの非晶質材料をトルエン中で室温においてスラリー化することによって調製した。
【０５２５】
形態ＸＶＩＩのＸＲＰＤパターンは、図７１に示されている通りである。形態ＸＶＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図７２に示されている。形態ＸＶＩＩのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図７３に示されている。
（実施例１８）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩ）の調製
【０５２６】
化合物Ｉの形態ＸＶＩＩＩを、化合物Ｉの非晶質材料をＭＴＢＥ中で室温においてスラリー化することによって調製した。
【０５２７】
形態ＸＶＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、図７４に示されている通りである。形態ＸＶＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図７５に示されている。形態ＸＶＩＩＩのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図７６に示されている。形態ＸＶＩＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図７７に示されている。
（実施例１９）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＩＸ）の調製
【０５２８】
化合物Ｉの形態ＸＩＸを、化合物Ｉを１：４（ｖ／ｖ）ＭＴＢＥ：ｎ−ヘプタンから結晶化させることによって調製した。
【０５２９】
形態ＸＩＸのＸＲＰＤパターンは、図７８に示されている通りである。形態ＸＩＸの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図７９に示されている。形態ＸＩＸのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図８０に示されている。
（実施例２０）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＸ）の調製
【０５３０】
化合物Ｉの形態ＸＸを、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩをＤＭＡｃに溶解させ、試料を蒸発乾固させることによって調製した。
【０５３１】
形態ＸＸのＸＲＰＤパターンは、図８１に示されている通りである。形態ＸＸの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図８２に示されている。形態ＸＸのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図８３に示されている。形態ＸＸの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図８４に示されている。
（実施例２１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド溶媒和物（化合物Ｉの形態ＸＸＩ）の調製
【０５３２】
化合物Ｉの形態ＸＸＩを、化合物Ｉの形態ＶＩＩＩをＤＭＦに溶解させ、試料を蒸発乾固させることによって調製した。
【０５３３】
形態ＸＸＩのＸＲＰＤパターンは、図８５に示されている通りである。形態ＸＸＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図８６に示されている。形態ＸＸＩのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図８７に示されている。形態ＸＸＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図８８に示されている。
（実施例２２）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドナトリウム（化合物Ｉのナトリウム形態Ｉ）の調製。
【０５３４】
化合物Ｉのナトリウム形態Ｉを、化合物Ｉのナトリウム形態Ｉおよび化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩの混合物をエタノール中でスラリー化することによって調製した。
【０５３５】
化合物Ｉのナトリウム形態ＩのＸＲＰＤパターンは、図８９に示されている通りである。化合物Ｉのナトリウム形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図９０に示されている。化合物Ｉのナトリウム形態Ｉのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図９１に示されている。化合物Ｉのナトリウム形態Ｉの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図９２に示されている。
（実施例２３）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドナトリウム（化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩ）の調製。
【０５３６】
化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩを、化合物Ｉのナトリウム形態Ｉを４０％ＲＨ未満の相
対湿度条件に曝露することによって調製した。
【０５３７】
化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩのＸＲＰＤパターンは、図９３に示されている通りである。化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図９４に示されている。化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図９５に示されている。化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図９６に示されている。
（実施例２４）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドナトリウム（化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩ）の調製。
【０５３８】
化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩを、化合物Ｉのナトリウム形態Ｉおよび化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩの混合物をＩＰＡ、ＥｔＯＡｃ、アセトン、ＴＨＦ、またはＭＥＫのいずれかの中でスラリー化することによって調製した。
【０５３９】
化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、図９７に示されている通りである。化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図９８に示されている。化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図９９に示されている。化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩＩの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図１００に示されている。
（実施例２５）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドナトリウム（化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶ）の調製。
【０５４０】
化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶを、化合物Ｉのナトリウム形態Ｉおよび化合物Ｉのナトリウム形態ＩＩの混合物をＩＰＡｃまたはＭＩＢＫのいずれかの中でスラリー化することによって調製した。
【０５４１】
化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶのＸＲＰＤパターンは、図１０１に示されている通りである。化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図１０２に示されている。化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図１０３に示されている。化合物Ｉのナトリウム形態ＩＶの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図１０４に示されている。
（実施例２６）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドメグルミン（化合物Ｉのメグルミン形態
Ｉ）の調製。
【０５４２】
化合物Ｉのメグルミン形態Ｉを、化合物Ｉとメグルミンの１：１（ｖ／ｖ）トルエン：ヘプタン溶液を高温から冷却した後、高温で真空乾燥させることによって調製した。
【０５４３】
化合物Ｉのメグルミン形態ＩのＸＲＰＤパターンは、図１０５に示されている通りである。化合物Ｉのメグルミン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図１０６に示されている。化合物Ｉのメグルミン形態Ｉのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図１０７に示されている。
（実施例２７）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドピペラジン（化合物Ｉのピペラジン形態Ｉ）の調製。
【０５４４】
化合物Ｉのピペラジン形態Ｉを、化合物Ｉとピペラジンの１：１（ｖ／ｖ）エタノール：水の溶液を高温から冷却することによって調製した。
【０５４５】
化合物Ｉのピペラジン形態ＩのＸＲＰＤパターンは、図１０８に示されている通りである。化合物Ｉのピペラジン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図１０９に示されている。化合物Ｉのピペラジン形態Ｉのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図１１０に示されている。
（実施例２８）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドコリン（化合物Ｉのコリン形態Ｉ）の調製。
【０５４６】
化合物Ｉのコリン形態Ｉを、化合物Ｉとコリンの１：１（ｖ／ｖ）トルエン：ヘプタン溶液を高温から冷却した後、高温で真空乾燥させることによって調製した。
【０５４７】
化合物Ｉのコリン形態ＩのＸＲＰＤパターンは、図１１１に示されている通りである。化合物Ｉのコリン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図１１２に示されている。化合物Ｉのコリン形態Ｉのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図１１３に示されている。
（実施例２９）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドデアノール（化合物Ｉのデアノール形態Ｉ）の調製。
【０５４８】
化合物Ｉのデアノール形態Ｉを、化合物Ｉとデアノールを１：１（ｖ／ｖ）トルエン：ヘプタン中で高温においてスラリー化することによって調製した。
【０５４９】
化合物Ｉのデアノール形態ＩのＸＲＰＤパターンは、図１１４に示されている通りである。
（実施例３０）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド１−（２−ヒドロキシエチル（ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｔｈｙｌ））−ピロリジン（化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態Ｉ）の調製。
【０５５０】
化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態Ｉを、化合物Ｉとピロリジンの１８：８３（ｖ／ｖ）酢酸エチル：メタノール溶液を高温から冷却し、体積を低減することによって調製した。
【０５５１】
化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩのＸＲＰＤパターンは、図１１５に示されている通りである。化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図１１６に示されている。化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態Ｉのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図１１７に示されている。
（実施例３１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩＩ）の調製。
【０５５２】
化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩＩを、化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態Ｉを約８０℃で真空乾燥させることによって調製した。
【０５５３】
化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩＩのＸＲＰＤパターンは、図１１８に示されている通りである。
（実施例３２）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン（化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩＩＩ）の調製。
【０５５４】
化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩＩＩを、化合物Ｉとピロリジンの溶液を蒸発させることによって、１：１（ｖ／ｖ）メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエ
ーテル：トルエンから調製した。
【０５５５】
化合物Ｉの１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンは、図１１９に示されている通りである。
（実施例３３）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドリシン（化合物Ｉのリシン形態Ｉ）の調製。
【０５５６】
化合物Ｉのリシン形態Ｉは、化合物Ｉとリシンの溶液を高温から冷却することによって、４：１（ｖ／ｖ）エタノール：水から調製した。
【０５５７】
化合物Ｉのリシン形態ＩのＸＲＰＤパターンは、図１２０に示されている通りである。
（実施例３４）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドアルギニン（化合物Ｉのアルギニン形態Ｉ）の調製。
【０５５８】
化合物Ｉのアルギニン形態Ｉを、化合物Ｉとアルギニンの溶液を蒸発させることによって、４：１（ｖ／ｖ）イソプロパノール：水から調製した。
【０５５９】
化合物Ｉのアルギニン形態ＩのＸＲＰＤパターンは、図１２１に示されている通りである。
（実施例３５）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドカリウム（化合物Ｉのカリウム形態Ｉ）の調製。
【０５６０】
化合物Ｉのカリウム形態Ｉを、化合物Ｉの形態ＩＩを約１０ｍＬ／ｇのＩＰＡに溶解させ、次に蒸留によって約１０％のＩＰＡを除去し、約１０％ＩＰＡを再充填することによって調製した。次に、溶液を約６０℃に加熱し、１．５当量のＫＯＨ（水溶液）を充填し、混合物を約１０℃に冷却した。
【０５６１】
化合物Ｉのカリウム形態ＩのＸＲＰＤパターンは、図１２２に示されている通りである。化合物Ｉのカリウム形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線は、図１２３に示されている。化合物Ｉのカリウム形態Ｉのサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）は、図１２４に示されている。化合物Ｉのカリウム形態Ｉの動的蒸気収着（ＤＶＳ）は、図１２５に示されている。
（実施例３６）経路Ｉによる（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（Ｉ）の合成
【０５６２】
式Ｉの化合物を、以下に示す経路Ｉを介して合成した。
【化５】
2019089819.tif 000019
式Ｉの化合物のための中間体の合成
Ａ．メチル（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートトシル酸塩（ＩＩ）の合成
【化６】
2019089819.tif 000020
【０５６３】
二重結合およびケトンの還元順序を逆にして、新しい中間体、Ｂ（Ｒ＝ｔＢｕ）およびＣ（Ｒ＝ｔＢｕ）を形成した。ｔ−ブチルエステルを使用して、米国特許出願公開第２０１４−００１７１９８号のＤを作製した。しかしそれを、クロマトグラフィーを用いずにメチルエステルトシル酸塩に直接変換し、結晶化して、ジアステレオマー不純物を除去し
た。トシル酸塩ＩＩの単結晶Ｘ線を得た。
ステップ１：Ａの合成
【化７】
2019089819.tif 000021
Ｉ．Ａへのエナミン形成
【化８】
2019089819.tif 000022
【０５６４】
ＤＭＦ−ＤＭＡ（１２５．３ｇ、２．０当量）およびＤＣＭ（３００ｍＬ）を、Ｎ２下で反応器に充填し、４５℃に加熱した。別個の容器内において、市販の出発材料（１５０ｇ）を、Ｎ２下でＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、ＤＭＦ−ＤＭＡ溶液を含有する反応器に３時間かけて充填した。反応が完了したら、溶液を室温に冷却した。５％ＬｉＣｌ（７５０ｍＬ）を反応器に添加し、混合物を撹拌した。層を分離し、水層を除去した。水（７５０ｍＬ）を反応器に添加し、混合物を撹拌した。層を分離し、水層を除去した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、混合物を研磨濾過した。
【０５６５】
濾液を、約２００ｍＬまで濃縮し、ヘプタン（６００ｍＬ）を充填して、濁った溶液を得た。混合物を、さらに濃縮して、残留ＤＣＭを除去した。追加のヘプタン（６００ｍＬ）を添加し、混合物を、約５０〜６０℃に加熱し、約１時間エージングしてスラリーを得た。スラリーを約４時間かけて約１５℃に冷却した後、約１５℃で終夜エージングした（約１８時間）。中間体Ａ（Ｒ＝ｔＢｕ）を、真空濾過によって単離し、２体積のヘプタンですすいだ。得られた固体を、恒量に達するまで真空オーブンで約４５℃で乾燥させて、１４１．８ｇのＡ（Ｒ＝ｔＢｕ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）（Ｅ／Ｚ異性体の混合物）：δ  ７．４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２−５．３  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８  （ｄ，  ２Ｈ）  ３．２  （広幅なｓ，  ６Ｈ），  １．５  （ｓ，
９Ｈ），  １．４  （ｓ，  ９Ｈ）．ＵＰＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１＝３４１ａｍｕ。
ステップ２：Ｂ（Ｒ＝ｔＢｕ）の合成
【化９】
2019089819.tif 000023
Ｉ．Ｂ（Ｒ＝ｔＢｕ）へのＡ（Ｒ＝ｔＢｕ）のメチル化
【化１０】
2019089819.tif 000024
【０５６６】
反応槽に、Ａ（１５１ｇ、０．４４ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。槽を排気し、窒素でパージし、基質をＭｅＴＨＦ（４５０ｍＬ、３体積）に溶解させた。反応混合物を約−１２℃の内部温度に冷却し、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ溶液１５５ｍＬ、０．５５ｍｏｌ、１．２５当量）で約１時間かけて滴下処理した。反応が完了したら（約２時間）、反応物を、冷飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）に添加することによって、逆クエンチを実施した。エマルジョンが観測されたら、さらなる塩化アンモニウム水溶液または２ＭのＨＣｌを添加した。水層をトルエン（１×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）、次にブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮して、Ｂを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ  ６．９０−６．９２  （１Ｈ，  ｍ），  ５．０８−５．１６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．９４−４．００  （２Ｈ，  ｍ），  ２．０２−２．０４  （３Ｈ，  ｍ），
１．４４−１．４９  （１８Ｈ，  ｍ）．
ステップ３：Ｃ（Ｒ＝ｔＢｕ）の合成
【化１１】
2019089819.tif 000025
Ｉ．Ｃ（Ｒ＝ｔＢｕ）へのＢ（Ｒ＝ｔＢｕ）の水素化
【化１２】
2019089819.tif 000026
【０５６７】
エノンＢ（Ｒ＝ｔＢｕ）（３２．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下でトルエン（３体積）に溶解させた。その後、Ｐｄ／Ｃを添加し（１．１ｇ、０．５ｍｏｌ％）、反応物をＮ２、その後Ｈ２でフラッシュし、Ｈ２１ａｔｍ下で室温において激しく撹拌した。反応の完了後、珪藻土（０．１Ｓ、１３．２ｇ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。不均一混合物を、珪藻土を通して濾過し、追加のトルエン（０．５〜１体積）ですすぎ、濃縮乾固させて、Ｃを淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ４．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３６．９，  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．９９  −  ３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．７，  ９．２，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８９  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １３．８，
６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３０  −  １．１６  （ｍ，  １Ｈ），  １．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．Ｅｐｉ−Ｃは、ＭｅＯＤ中で４．２３ｐｐｍにおいて特徴的なピークを有しているので（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、これを使用して、水素化のジアステレオ
選択性を算出することができる。ジアステレオ選択性は、ＮＭＲによって典型的に＞５０：１であると決定された。
ステップ４：Ｄ（Ｒ＝ｔＢｕ）の合成
【化１３】
2019089819.tif 000027
Ｉ．Ｃ（Ｒ＝ｔＢｕ）を還元してＤ（Ｒ＝ｔＢｕ）を得る
【化１４】
2019089819.tif 000028
【０５６８】
ＺｎＣｌ２（２７．３ｇ、２００ｍｍｏｌ、２当量）およびＣＰＭＥ（Ｃに対して７体積、２２０ｍＬ）を合わせ、不均一混合物を約９５℃の内部温度まで加温し、その温度で約１．５時間撹拌した。得られたスラリーを約２５℃に冷却し、ＮａＢＨ４（７．５６ｇ、２００ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を終夜撹拌した（約１８時間）。
【０５６９】
スラリーを約０℃に冷却し、Ｃ（Ｒ＝ｔＢｕ）（約１００ｍｍｏｌ）のトルエン（合計３体積）溶液をゆっくり添加すると同時に、温度を約＋３℃未満に維持した。添加した後、混合物を、出発材料が完全に消費されるまで約０℃で撹拌した。反応を、クエン酸（２．５当量、４８ｇ）の氷水（２００ｍＬ）溶液に逆添加することによってクエンチした。層を分離し、有機層をブライン（６０ｍＬ、２体積）で洗浄し、ＭｇＳＯ４（０．０５Ｓ、１．５ｇ）で乾燥させ、研磨濾過した。粗製有機溶液を濃い油状物まで濃縮し、２体積のヘキサンで希釈し、１：１アセトン：ヘキサンで溶出する２Ｓシリカゲルを介して濾過した。真空中で濃縮することによって、式Ｄ（Ｒ＝ｔＢｕ）の化合物を得た。
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ４．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝
２６．４，  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２４  −  ４．１４  （ｍ，  １Ｈ），
３．８９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．６，  １０．６，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），
３．１５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １７．７，  １０．６，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），
２．２０  −  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０  −  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３５  −    １．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．０７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
式ＩＩ（Ｒ＝ＣＨ３）の化合物の合成
【化１５】
2019089819.tif 000029
ＩＩ（Ｒ＝ＣＨ３）へのＤ（Ｒ＝ｔＢｕ）の脱保護およびエステル交換
【化１６】
2019089819.tif 000030
【０５７１】
Ｄ（Ｒ＝ｔＢｕ）（５．５５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を反応器に充填し、メタノール（５５．５ｍＬ）に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸（１０．７ｇ、３．２当量）を溶液に充填し、混合物を室温で約１時間撹拌する。次に、混合物を約６０℃に加熱した。反応物を、反応が完了するまで撹拌した。反応混合物を約４体積に濃縮し、約４５℃に冷却した。ＭＴＢＥ（４体積）をゆっくり添加して、濁った溶液を得た。ＩＩシード（０．０５％）を溶液に充填し、混合物を約３０分間エージングして、希薄なスラリーを得た。追加のＭＴＢＥ（５体積）を約９０分間かけて充填し、得られたスラリーを終夜撹拌した。
【０５７２】
スラリーを濾過し、２体積のＭＴＢＥですすいだ。得られた湿潤ケーキを、真空下で約４０℃において乾燥させて、化合物ＩＩ（Ｒ＝ＣＨ３）をトシル酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＭｅＯＤ）  δ  ７．７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．２  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４  （ｍ，
１Ｈ），  ２．３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０  （ｔ，  ３Ｈ）．    ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１  ＝  １７４．１  
Ｂ．３−クロロ−２−（１，１−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−６−メトキシキノキサリン（ＩＶ）の合成
【化１７】
2019089819.tif 000031
【０５７３】
化合物ＩＶは、米国特許出願公開第２０１４−００１７１９８号で使用された類似体よりもメチレン基を１つ多く含有しており、したがって異なる出発材料が必要である。トリフルオロピルビン酸エチルを、３つのステップで中間体Ｇに変換した。中間体Ｇを陥入して（ｔｅｌｅｓｃｏｐｅ）、位置異性体のＪおよびＫの４：１混合物を得た。米国特許出願公開第２０１４−００１７１９８号では、最初にアミンを反応させ、次にニトロ基を還
元して環化する２ステップの方法で環を形成するために、ニトロ、アミノ−アニソールを使用した。２つの位置異性体が形成された。この経路では、出発材料は、代わりにジアミノ類似体とし、類似の混合物を得た。混合物を塩素化し、所望の異性体ＩＶを、従来の方法によって精製した。
ステップ１：Ｇの合成
【化１８】
2019089819.tif 000032
Ｉ．トリフルオロピルビン酸エチルからの式Ｇの中間体の合成
【化１９】
2019089819.tif 000033
ａ．トリフルオロピルビン酸エチルのアリル化によりＥを得る
【化２０】
2019089819.tif 000034
【０５７４】
反応槽に、トリフルオロピルビン酸エチル（８６ｇ、０．５０５６ｍｏｌ、１．０当量）およびジクロロメタン（２６０ｍＬ）を充填した。アリルアルコール（３１ｇ、０．５３３７ｍｏｌ、１．１当量）を、約３０分間かけて滴下充填すると同時に、反応温度を約２７℃未満に維持した。反応物を約５℃に冷却し、ピリジン（１２３ｍＬ、１．５２ｍｏｌ、３．０当量）を約５０分間かけて充填し、反応温度を約８℃未満に維持した後、塩化チオニル（９０ｇ、０．７６ｍｏｌ、１．５当量）を約９０分間かけて充填すると同時に、反応温度を約１２℃未満に維持した。反応物を約５〜１０℃で約３０分間撹拌し、約３０分間かけて約２２℃まで加温し、反応が完了したとみなされるまで約２２℃で保持した。反応混合物を、冷却（約８℃）水８６０ｍＬに注ぎ入れ、相を分離した。水相をジクロロメタン２００ｍＬで逆抽出した。合わせたジクロロメタン相を、水（８６０ｍＬ）、５ｗｔ％のＮａＨＣＯ３溶液（２×２５０ｍＬ）で順次洗浄し、最終的に水（２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物Ｅを単離し、次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．９２  （ｍ，  ｌ  Ｈ），  ５．３８  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １４．１，  １．４  Ｈｚ，  ｌ  Ｈ），  ５．２７  （ｄｑ，  Ｊ  ＝  １０．３，  １．２  Ｈｚ，  ｌ  Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  ３Ｈ）．
ＩＩ．ＥからのＣｌＦのＺｎ媒介性脱離によりＦを得た後、クライゼンによりＧを得る
【化２１】
2019089819.tif 000035
【０５７５】
反応槽に、亜鉛粉末（３２４ｇ、４．９５ｍｏｌ、２．０当量）、ＣｕＩ（６ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．０１３当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３．０Ｌ）を充填した。Ｍｅ３ＳｉＣｌ（３０９ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、添加漏斗を介して約１０分間かけて滴下により充填するときに混合物を激しく撹拌し、反応温度を約＜２５℃に維持した。反応物を約２５℃で約３０分間撹拌した。次に、反応物を約２０分間かけて約０〜５℃に冷却し、化合物Ｅ（６００ｇ、２．４３ｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３．０Ｌ）溶液を、約６０分間かけてゆっくり添加し、反応温度を約＜１０℃に維持した。反応物を５〜１０℃で約３０分間撹拌し、約３０分間かけて約２２℃に加温し、次に反応が１９Ｆ  ＮＭＲによって完了したとみなされるまで（典型的に１〜２時間）、約２２℃で保持した。
ＩＩＩ．Ｆのクライゼン転位によりＧを得る
【０５７６】
先の反応混合物を濾過し、酢酸エチル（２×３Ｌ）で洗浄した。水（１．５Ｌ）を有機相に添加し、層を分離した。有機層を、２回の追加の部分の水（２×１．５Ｌ）で洗浄した。有機溶液を濃縮して、粗製Ｆを得た。これをトルエン３．０Ｌ（５体積）に溶解させ、反応が完了したとみなされるまで（典型的に１〜３時間）、約８０℃に加熱した。反応物を約２２℃に冷却し、ロータリーエバポレーションによって溶媒を除去して、粗製生成物Ｇ（約７０ｗｔ％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ
５．９０  （ｍ，  ｌ  Ｈ），  ５．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４０  （ｑ，  Ｊ
＝  ７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １８．５，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．３２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １９Ｆ  ＮＭＲ  （ＣＤＣ１３）  δ  −１１２．８  （ｔ）．
ステップ２：Ｈの合成
【化２２】
2019089819.tif 000036
Ｉ．ＧからのＨの合成
【化２３】
2019089819.tif 000037
【０５７７】
反応フラスコｅに、Ｇ（２６．２ｇ、１３６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（２３６ｍＬ、９体積）を充填した。水（５２ｍＬ、２体積）、続いてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１４．９ｇ、３５４．５ｍｍｏｌ、２．６当量）を充填し、反応温度を約３３℃未満に維持した。反応物を約２２℃で約３時間保持した後、１ＭのＨＣｌ  ２５０ｍＬでクエンチした。次に、２０ｍＬの濃ＨＣｌを添加することによって、ｐＨを３に調節した。相を分離し、水相を２６０ｍＬのメチル−ｔ−ブチルエーテルで逆抽出した。層を分け、５２
グラムのＮａＣｌを水相に添加し、それを２×１３０ｍＬのＭＴＢＥ、続いて５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。すべての有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、Ｈを得た。１Ｈ−ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．８３−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２０−５．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８３−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ）．    １９Ｆ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  −８８．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２０．８  Ｈｚ）．ＴＬＣ（シリカゲル、４：１ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、ＫＭｎＯ４染料による可視化）Ｒｆ＝０．５０。
ステップ３：Ｊの合成
【化２４】
2019089819.tif 000038
Ｉ．縮合の後に環化してＨからＪを得る
【化２５】
2019089819.tif 000039
【０５７８】
反応槽に、ジアミン（６．０６ｇ、２８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびエタノール（１３０ｍＬ）を充填した。トリエチルアミン（８．８ｍＬ、６３．１ｍｏｌ、２．２当量）を約５分間かけて充填し、反応温度を約＜２５℃に維持した。反応物を、スラリーが均一溶液に完全に溶解するまで約１０分間かき混ぜた。酢酸（１６．４ｍＬ、２８７ｍｍｏｌ、１０当量）、続いてＨ（５．７５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のエタノール（４０ｍＬ）溶液を充填し、反応が完了するまで反応物を約２２℃で保持した。反応混合物を、ジクロロメタン８０ｍＬに溶媒交換し、０．１ＮのＨＣｌ（６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）で順次洗浄し、最終的にブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、Ｊ／Ｋの粗製混合物を得た。この粗製混合物を、ジクロロメタンに溶解させ、０．１ＮのＨＣｌで２回、水で１回、ブラインで１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｊ／Ｋを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ｌＨ），  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，
３．０  Ｈｚ，  ｌＨ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ｌＨ），  ５．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２．２  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  −１００．３  ｐｐｍ  （Ｊ）
ａｎｄ  −  １００．８  ｐｐｍ  （Ｋ）．    ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２６６．９３．
ステップ４：ＩＶの合成
【化２６】
2019089819.tif 000040
Ｉ．Ｊの塩素化により式ＩＶの化合物を得る
【化２７】
2019089819.tif 000041
【０５７９】
反応槽に、Ｊ（７．４ｇ、２７．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４８ｍＬ）を充填した。オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（４．２ｍＬ、４４．４７ｍｍｏｌ、１．６当量）を約３分間かけて充填し、反応温度を約３０℃未満に維持した。反応物を、反応が完了するまで約７５℃に加熱した。反応混合物を、水１５０ｍＬにゆっくり注ぎ入れると同時に、温度を約２５℃未満に維持した。メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（７５ｍＬ）を充填し、相を分離した。水相をＭＴＢＥ  ４×７５ｍＬで逆抽出した。合わせたＭＴＢＥ相を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１５０ｍＬ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製生成物ＩＶを単離した。粗製材料を、ヘキサン（４．３体積）に懸濁し、加熱して溶解させ、約２０℃にゆっくり冷却して、所望の位置異性体ＩＶのスラリーを形成し、次にそれを濾過によって単離し、乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，
ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  ｌＨ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ３．０  Ｈｚ，  ｌＨ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．０  Ｈｚ，  ｌＨ），  ５．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３５  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  １２．０，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．    １９Ｆ  ＮＭＲ  （２８２．２  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  −９６．３  ｐｐｍ  （ＩＶ）  ａｎｄ  −  ９７．１  ｐｐｍ  （位置異性体）．    ＬＣＭＳ：  ｍ／ｚ  ＝  ２８５．２７．
Ｃ．（Ｓ）−２−（（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリルシクロプロポキシ）カルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミン塩（ＶＩＩ）の合成
【化２８】
2019089819.tif 000042
【０５８０】
式ＶＩＩの化合物は、キノキサリンフラグメント上の二フッ素化メチレンから閉環メタセシス反応で変換するために、医薬の化学的経路で使用される材料よりも１つ少ないメチレンを含有している。類似のクリンコヴィッチシクロプロパン化、アシル化および酵素的分割を、この同族体と共に使用した。シクロプロパノールおよび次に酢酸シクロプロピルを蒸留したが、必ずしも蒸留する必要はなかった。酸ベースの抽出を使用して、なおもアセチル化されている材料を除去した。最終生成物をＳ−１−フェニルエタンアミン塩として単離し、それによって生成物のジアステレオマー純度および全体的な純度が改善された。再結晶化を使用して、生成物の純度をさらに改善することができる。他の塩も可能な場合がある。
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリルシクロプロパン−１−オール（Ｍ１）の合成
【化２９】
2019089819.tif 000043
クリンコヴィッチ反応、アセチル化および酵素的分割
【化３０】
2019089819.tif 000044
Ｉ．ギ酸エチルおよび５−ブロモ−１−ペンテンのクリンコヴィッチ反応
【化３１】
2019089819.tif 000045
【０５８１】
反応槽に、マグネシウムの削り屑（２．４５当量）およびＭｅＴＨＦ（８体積）を添加した。次に、フラスコに窒素をスパージし、５−ブロモ−１−ペンテン（２．４当量）を添加漏斗に添加した。混合物を約６０℃に加熱し、０．０５体積の５−ブロモ−１−ペンテンを、混合物に滴下して、反応を開始させた。反応が開始したら、残部の５−ブロモ−１−ペンテンを、約３時間かけてフラスコにゆっくり添加した。添加した後、反応物を約６０℃で約１時間撹拌した後、グリニャールＬを室温に冷却した。別個のフラスコに、窒素下で、ＭｅＴＨＦ（２体積）中ギ酸エチル（１．０当量）およびチタンイソプロポキシド（０．５当量）を添加した。混合物を約０℃に冷却し、グリニャールＬを３時間かけてフラスコにゆっくり添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温に加温し、反応物を約１２時間撹拌した。次に、混合物を約０℃に冷却し、４Ｍ硫酸（１０体積）をゆっくり添加した。スラリーを３０分間撹拌した後、塩を溶解させた。次に、混合物を研磨濾過した。二相性混合物を分離し、次に有機層を、１０ｗｔ％重炭酸ナトリウム（１０体積）で２回、水（１０体積）で１回洗浄した。有機層を、約０℃において減圧下で濃縮して、粗製２−アリルシクロペンタノールＭを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．５３−５．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７６−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６５−１．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６９−０．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４０−０．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．０５−０．０１  （ｍ，  １Ｈ）．
ＩＩ．２−アリルシクロペンタノール（＋／−）−Ｍのアセチル化
【化３２】
2019089819.tif 000046
【０５８２】
反応槽に、ＭｅＴＨＦ（１０体積）中２−アリルシクロペンタノールＭ（１当量）を添加した。槽を窒素でパージし、次に溶液を０℃に冷却した。次にトリエチルアミン（３．０当量）を、約３０分間かけて溶液にゆっくり添加した。混合物を約３０分間撹拌した後、塩化アセチル（２．５当量）を添加し、内部温度を約２０℃未満に維持した。次に、反応物を約２１℃で少なくとも１２時間撹拌した。割り当てられた時間が経過した後、水（６体積）を反応器にゆっくり充填し、相を分離した。次に有機層を、２Ｍ塩酸（６体積）、１０ｗｔ％重炭酸ナトリウム（６体積）で、次にブライン（６体積）で洗浄した。有機層を、約０℃において減圧下で濃縮して、粗製ラセミ２−アリルシクロプロピルアセテートＮを得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．８５−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０−５．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．００−４．９７
（ｍ，  １Ｈ），  ３．８５−３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），
１．１４−１．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７−０．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６４−０．５７  （ｍ，  １Ｈ）．
ＩＩＩ．２−アリルシクロペンタノールの酵素的分割
【化３３】
2019089819.tif 000047
【０５８３】
反応槽に、ＭｅＴＨＦ（２体積）およびＭＴＢＥリン酸緩衝液（１０体積）中２−アリルシクロプロピルアセテートＮを充填した。ＭＴＢＥリン酸緩衝液を、最初に二塩基性リン酸カリウム（２８３ｇ）および一塩基性リン酸カリウム（１０４．８ｇ）を水（１．６Ｌ）に溶解させることによって調製した。ＭＴＢＥ（８００ｍＬ）を溶液に添加し、二相性混合物を約２１℃で約１時間撹拌した。次に、有機層を分離し、ＭＴＢＥリン酸緩衝液として使用した。次に、反応混合物を約０℃に冷却し、固体支持されたＮｏｖｏｚｙｍｅ
４３５（１．７ｗｔ％）を充填した。反応物を約０℃で約６時間撹拌した後、混合物を濾過した。次に、濾液を約０℃において減圧下で濃縮して、大部分を（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリルシクロプロパン−１−オールＭ１として得、１０：１〜１５：１混合物中のラセミ（１Ｓ，２Ｓ）−２−アリルシクロプロパン−１−オールを、対応する残りのアシル化出発材料の混合物として得た。粗製混合物を、そのまま供した。
ステップ３：ＶＩＩの合成
【化３４】
2019089819.tif 000048
Ｉ．ＶＩＩへのカップリング
【化３５】
2019089819.tif 000049
【０５８４】
アルコールＭ１のＭＴＢＥおよびＭｅＴＨＦ溶液（所望のアルコール１４ｇを含有する）を、反応器に充填した。ＤＭＦ（１４０ｍＬ）およびＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート（４７．５ｇ、１．３当量）を反応器に充填して、希薄なスラリーを得た。ピ
リジン（１１．３ｇ、１当量）を充填し、反応混合物を約４５℃に加熱した。反応が完了したら、反応混合物を約０℃に冷却し、水（１９６ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を少なくとも３０分間撹拌した。スクシンイミドＯを、任意選択で酢酸エチルを用いる抽出によって単離し、有機層を洗浄し、蒸留によって溶媒を除去すること、または精製なしにその後のステップで直接使用することができた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ５．８３−５．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１２−４．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３−３．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｓ，  ４Ｈ），  ２．１３−１．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９−１．３０  （ｍ，  １Ｈ），  １．１１−１．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７３−０．６８  （ｍ，  １Ｈ）．
【化３６】
2019089819.tif 000050
【０５８５】
粗製スクシネート（ｓｕｃｃｃｉｎａｔｅ）中間体Ｏを用いて継続し、ｔｅｒｔ−ロイシン（２３．４ｇ、１．２５当量）およびＫ３ＰＯ４（８４．８ｇ、２．８当量）を反応器に充填した。得られた混合物を室温に加温し、得られた溶液を約１８時間撹拌した。反応が完了したら、混合物をＭＴＢＥ（２１０ｍＬ）によって希釈し、ｐＨを、６ＭのＨＣｌ（約１８０ｍＬ）でｐＨ３に調節した。層を分離し、有機層のｐＨを、２．５ＭのＮａＯＨ（約７０ｍＬ）でｐＨ＞１０に調節した。水層を除去し、有機層を０．５ＭのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた塩基性水層を、６ＭのＨＣｌ（約５０ｍＬ）でｐＨ＜３に再調節し、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ×２）で２回洗浄した。
【化３７】
2019089819.tif 000051
【０５８６】
合わせた有機層を、ＭＴＢＥ（１０７ｍＬ）に溶媒交換した。別個の容器内で、Ｓ（−）１−フェニルエチルアミン（１０．９ｇ、１当量）をＭＴＢＥ（３２．７ｍＬ）に溶解させた。アミン溶液を、スクシンイミド中間体を含有する溶液にゆっくり充填した。少量のＶＩＩ（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミン塩（０．０５５ｇ、０．５％）、続いてアミン溶液の残りを充填した。スラリーを終夜エージングして、濃いスラリーを得た。得られたスラリーを濾過し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）ですすいだ。固体を、恒量に達するまで真空オーブンで乾燥させて、ＶＩＩを（Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミン塩として得た。遊離酸のＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．３  （ｂｒｏａｄ  ｓ，  ３Ｈ），  ５．８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３  （ｄ，  １Ｈ），  ５．１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．２  （ｑ，  １Ｈ），  ３．８  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１  （ｍ，  １Ｈ），
１．９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５  （ｄ，  ３Ｈ），  １．１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９  （ｄ，  ９Ｈ），  ０．８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．５  （ｑ，  １Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １７３．１，  １５７．０，  １１５．７，  ６３．３，  ５３．９，  ３６．２，  ３４．９，  ３３．７，  ２７．１，  １７．３，  １１．７．
Ｄ．（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−２−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（（１−メチルシクロプロピル）スルホニル）シクロプロパン−１−カルボキサミド塩酸塩（ＸＩＩ）の合成
【化３８】
2019089819.tif 000052
【０５８７】
先に示した既存のプロセス経路は、米国特許出願公開第２０１４−００１７１９８号に開示されている。以下に示す経路は、一般に公知の中間体Ｖ−ｖを介して進行する。ラセミＡ−ｂを、近似比１０：１のシス／トランスジアステレオマーのラセミＡ−ｃに選択的に加水分解した。このモノ酸を、キラルアミンによる古典的な分割に付して、キラルＡ−ｃを塩として形成する。再結晶化を実施して、鏡像体過剰率を高めることができる。次に、カルボン酸をアミドＡ−ｄに変換し、単離した。陥入ステップでは、アミドをホフマン転移に付し、アミンに加水分解し、アミンをＢｏｃで保護し、メチルエステルを加水分解して、所望のアミノ酸Ｖ−ｖを形成した。次に、先のスキームに示されている通り、Ｖ−ｖをＸＩＩに変換した。
式Ｉの化合物への経路Ｉの組立てステップ
Ａ．式ＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ３）の化合物の合成
Ｉ．ＩＩ（Ｒ＝ＣＨ３）を遊離塩基化し、Ｂｏｃ−保護して、ＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ３）を得る
【化３９】
2019089819.tif 000053
【０５８８】
ＩＩ（１０．１ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、１．００当量）をジクロロメタン（４０ｍＬ）
と合わせ、混合物を約２０〜２５℃で撹拌した。トリエチルアミン（８．３６ｇ、８２．６ｍｍｏｌ、３．００当量）を、シリンジを介して滴下添加し、反応温度を約２０〜２５℃に維持した。得られた溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（３６０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６．５２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１．０２当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液を充填すると同時に、反応温度を約２０〜２５℃に維持した。混合物を約２〜４時間撹拌し、完了についてモニタした。反応が完了したら、１．０ＮのＨＣｌ１００ｍＬを滴下で充填すると同時に、反応温度を約３０℃未満に維持した。二相性混合物を約１５分間激しく撹拌した後、層を分離した。下の有機層を分配し、５％ｗｔ／ｗｔ重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、ＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ３）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）：  δ
４．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０１−４．０７  （ｍ，
１Ｈ），  ３．６５−３．７９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０５−３．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），    １．５０−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．３９−１．４５  （ａｐｐ  ｄ，  ９Ｈ），  １．１０−１．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９９−１．０８  （ｍ，  ３Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １２．３，  ２１．３，  ２８．２，  ５０．５，  ５０．６，  ５１．４，  ５２．２，  ６１．８，  ７１．９，  ８０．２，  １５４．２，  １７１．９．
Ｂ．式Ｖ（Ｒ＝ＣＨ３）の化合物の合成
【化４０】
2019089819.tif 000054
ＩＩ．ＩＶをＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ３）とＳＮＡｒ反応させてＶ（Ｒ＝ＣＨ３）を形成する
【化４１】
2019089819.tif 000055
【０５８９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６体積）中、ＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ３）（１．００当量）を含有する反応器に、ＩＶ（１．００当量）および炭酸セシウム（１．２０当量）を窒素雰囲気下で充填した。不均一反応物を、撹拌しながら約１００〜１１０℃に加熱した。反応が完了したら、次に反応混合物を約２０℃に冷却し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１０体積）を充填した。得られた混合物を水（６体積）で２回洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル溶媒を、真空蒸留を介してイソプロパノール（６体積）と交換した。次
に、溶液を約６０℃に加熱し、水（３体積）を約１．５時間かけてゆっくり添加した。添加が完了したら、混合物を約６０℃で約３０分間保持した。次に、少量のＶ（Ｒ＝ＣＨ３）（１〜２ｗｔ／ｗｔ％）を充填した後、温度を約３時間かけてゆっくり室温に冷却した。次に内容物を少なくとも約１２時間エージングした後、スラリーを適切なフィルタ越しに濾過した。湿潤ケーキを、２：１イソプロパノール／水（３．５体積）で洗浄した後、水（３．５体積）で２回洗浄し、約４０〜４５℃において真空下でオーブン乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９３−７．９０  （ｍ，
１Ｈ），  ７．２５−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．９５−５．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４４−５．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．２５−５．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．５４−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４７−４．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４３−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２７−３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７９−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６４−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４−１．４３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４４−１．３２  （ｍ，  １Ｈ），
１．１０−１．０６  （ｍ，  ３Ｈ）．  ＬＣＭＳ  （Ｍ  ＋  １）：  ５２１．９７．
Ｃ．式ＶＩ（Ｒ＝ＣＨ３）トシル酸塩の化合物の合成
【化４２】
2019089819.tif 000056
Ｉ．Ｖ（Ｒ＝ＣＨ３）をＢｏｃ脱保護してＶＩ（Ｒ＝ＣＨ３）を得る
【化４３】
2019089819.tif 000057
【０５９０】
Ｖ（Ｒ＝ＣＨ３）（５０．０ｇ、９５．９ｍｍｏｌ、１．００当量）をメチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ、３体積）と合わせ、混合物を約１５〜２５℃で、好ましくは約２０℃でかき混ぜた。メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ、２体積）中パラ−トルエンスルホン酸（４５．６ｇ、２４０ｍｍｏｌ、２．５０当量）を反応混合物に充填した。酸の添加が完了したら、内容物を約５０〜６０℃に加熱し、反応内容物を約３〜５時間かき混ぜた。反応が完了したら、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ、２体積）をスラリーにゆっくり添加した。次に、内容物を約１５〜２５℃に冷却し、スラリーを濾
過し、メチルテトラヒドロフラン（１０５ｍＬ、２．１×）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４５ｍＬ、０．９体積）の混合物で洗浄した。固体を真空オーブンに入れて、約３５〜４５℃で乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝
９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３１  −  ７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ５．９７  −  ５．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝
７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２７．６，  １３．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．１，  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），
４．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．８，  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１７  （ｔｄ，  Ｊ  ＝
１６．８，  ７．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．１，  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７  −  １．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ：
Ｍ／Ｚ  ＝  ４２２．２．
Ｄ．式ＶＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ３）の化合物の合成
【化４４】
2019089819.tif 000058
Ｉ．ＶＩＩの塩を切断してＶＩＩの遊離酸を得る
【化４５】
2019089819.tif 000059
【０５９１】
ＶＩＩ（３３．０ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１９８ｍＬ、６体積）と合わせ、得られた懸濁液をかき混ぜた。濃塩酸（３３ｍＬ、１．０体積）および水（１６５ｍＬ、５体積）の溶液を、約１５〜２５℃の反応温度を維持する速度で懸濁液に充填した。酸を添加すると、懸濁液は二相性溶液になった。得られた反応混合物を約１５〜２５℃で約１時間かき混ぜた。かき混ぜを停止し、層を約１５分間分離した後、水層を除去した。水（３３０ｍＬ、１０体積）を有機物に添加し、約１５〜２５℃で約１５分間かき混ぜた。かき混ぜを停止し、層を約１５分間分離した後、水
層を除去した。水（３３０ｍＬ、１０体積）を有機物に添加し、約１５〜２５℃で約１５分間かき混ぜた。かき混ぜを停止し、層を約１５分間分離した後、水層を除去した。水中１０ｗｔ％塩化ナトリウムの溶液（３００ｍＬ、９体積）を、有機物に添加し、混合物を約１５〜２５℃で約１５分間かき混ぜた。かき混ぜを停止し、層を約１５分間分離した後、水層を除去した。次に、得られた有機層を最小体積に濃縮し、ジメチルホルムアミド（２９７ｍＬ、９体積）で希釈した。最終的な溶液を取り出し、研磨濾過した。
ＩＩ．ＶＩ（Ｒ＝ＣＨ３）およびＶＩＩのアミドカップリングによりＶＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ３）を得る
【化４６】
2019089819.tif 000060
【０５９２】
ＶＩＩ（Ｒ＝ＣＨ３）（４０．０ｇ；６７．４ｍｍｏｌ；０．７７当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１６．８ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＨＯＢｔ一水和物（１３．４ｇ、８７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、反応槽内で合わせた。予め調製しておいたＶＩＩのＤＭＦ溶液を、固体に充填し、ＤＭＦ（３９．６ｍＬ、１．２体積）で予めすすぎ、かき混ぜて溶液を形成した。反応混合物を約０〜１０℃に冷却した後、ＮＭＭを充填した（１９．３ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ、２．０当量）。内容物を約０〜１０℃で約１時間以上かき混ぜた。次に、反応混合物を約１５〜２５℃に調節し、ＬＣ分析によって反応が完了するまでかき混ぜた。反応が完了したら、トルエン（４２９ｍＬ、１３体積）を反応器に充填し、温度を約−５〜５℃に調節した。水（１９８ｍＬ、６体積）をゆっくり充填して、約０〜２５℃の間の反応温度を維持した。水の添加が完了したら、内容物を約１５〜２５℃に調節した。かき混ぜを停止し、内容物を１５分間以上で沈殿させた後、水層を除去した。炭酸カリウム（２０．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ、１．７当量）の水（１８１ｍＬ、５．５体積）溶液を、有機相に充填し、得られた溶液を約１５分間かき混ぜた後、かき混ぜを停止し、内容物を約１５分間、沈殿させた。塩基性水層を除去した。水（１８１ｍＬ、５．５体積）を有機相に充填し、約１５分間かき混ぜた後、かき混ぜを停止し、内容物を約１５分間、沈殿させた。塩基性水層を除去した。再び、有機相を水（１８１ｍＬ、５．５体積）から分配し、約１５分間かき混ぜた後、かき混ぜを停止し、内容物を約１５分間、沈殿させた。塩基性水層を除去した。塩化ナトリウム（２０．５ｇ；３５０ｍｍｏｌ、４．００当量）の水（１８１ｍＬ；５．５体積）溶液を、有機物に充填し、約１５分間かき混ぜた後、かき混ぜを停止し、内容物を約１５分間、沈殿させた。酸性水層を除去した。有機物を最小撹拌体積に濃縮し、取り出し、研磨濾過した。
【０５９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．０９  −  ５．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５５  −  ５．２１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３２．９，  １３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．７，  ６．３  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１１  −  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  −  ３．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２８．１  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ３．７８  −  ３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３７  −  ３．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８１  −  ２．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８  −  ２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １４．４，  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．１２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ０．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ）．  ＬＣ／ＭＳ：    ｍ／ｚ  ＝  ６５９．
Ｅ．式ＩＸ（Ｒ＝ＣＨ３）の化合物の合成
【化４７】
2019089819.tif 000061
ＶＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ３）の閉環メタセシスによりＩＸ（Ｒ＝ＣＨ３）を得る
【化４８】
2019089819.tif 000062
【０５９４】
ＶＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ３）（トルエン中１４．３ｗｔ％溶液３３ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトルエン（２７ｍＬ）を合わせ、混合物をかき混ぜ、加熱還流させ（１１０℃）、還流温度で約３〜５時間保持した。別個に、トルエン（２０ｍＬ）を反応槽に充填し、激しく脱気した。Ｚｈａｎ  １Ｂ触媒（１７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０３３当量）を充填し、混合物を約２０〜２５℃で約６０分間かき混ぜて、均一溶液を得た。Ｚｈａｎ触媒のトルエン溶液を、ＶＩＩＩ（Ｒ＝ＣＨ３）の還流トルエン溶液に約２時間かけて添加し、反応温度を約１１１℃に維持した。反応が完了したら、反応物を約２
０℃に冷却し、シリカゲル９．４グラム（２Ｓ）を充填した。スラリーを約４時間激しくかき混ぜ、次に濾過した。反応器およびフィルタを、酢酸イソプロピル（２×３２ｍＬ）で洗浄し、濾液を５０％体積（およそ１１×）に濃縮した。この溶液に、活性炭２．４グラムを充填した。スラリーを約４時間激しくかき混ぜ、次に濾過した。反応器およびフィルタを、酢酸イソプロピル（２×１６ｍＬ）で洗浄し、濾液を５体積の酢酸イソプロピルに溶媒交換し、次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６９
（ｍ，  ２Ｈ），  ５．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７７
（ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０２−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８５  （ｍ，  １Ｈ），
３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．９０−２．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２５−１．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．００−０．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．５０  （ｍ，  １Ｈ）．  ＬＣＭＳ：
ｍ／ｚ  ＝  ６３１．０２．
【化４９】
2019089819.tif 000063
【０５９５】
さらに、他の促進剤（例えば、酢酸、ベンゾキノン、ＣｕＩ、ＣｓＣｌ、またはＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）４）、エチレン、または促進条件（例えば、マイクロ波照射）を用いることができる。さらに、約４０℃〜１１０℃の範囲の温度を使用することができる。他の溶媒、例えばハロゲン化（例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、またはヘキサフルオロベンゼン）、有機物（例えば、ベンゼン、ＴＨＦ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、酢酸エチル、ｎ−ヘプタン、炭酸ジメチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル）、またはアルコール（例えば、メタノール、イソプロパノール）を使用することができる。
Ｆ．式Ｘ（Ｒ＝ＣＨ３）の化合物の合成
【化５０】
2019089819.tif 000064
ＩＸ（Ｒ＝ＣＨ３）の水素化によりＸ（Ｒ＝ＣＨ３）を得る
【化５１】
2019089819.tif 000065
【０５９６】
５体積の酢酸イソ−プロピル（ＩＰＡｃ）およびＰｔ／Ｃ（ＩＸ（Ｒ＝ＣＨ３）に対して５ｗｔ％）中ＩＸ（Ｒ＝ＣＨ３）を、反応槽に充填した。反応器をＮ２で不活化し、次に排気し、５ｐｓｉｇまでＨ２を満たした。混合物を、５ｐｓｉｇのＨ２の下、室温で約１２〜２４時間激しく撹拌した。反応の完了後、珪藻土（５ｗｔ％）を充填し、予め追加のＩＰＡｃですすいで、混合物を濾過して固体を除去した。ＩＰＡｃ溶液を、約５０℃においてＮ２下で激しくかき混ぜながら、６体積の５％Ｎ−アセチルシステイン水溶液で終夜処理した。室温に冷却した後、水層を除去し、有機層を６体積の５〜１０％ＮａＨＣＯ３水溶液および６体積の１０％ＮａＣｌ水溶液ですすいだ。珪藻土（０．５Ｓ）を添加し、混合物を約５分間撹拌し、その後、固体を濾過によって除去した。Ｘ（Ｒ＝ＣＨ３）溶液を、さらなる精製なしに持ち越した。
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３８  −  ４．２５
（ｍ，  ２Ｈ），  ４．１３  −  ４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  −  ３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ）  ２．６３  （ａｐｐ  ｄｄ，  Ｊ  ＝  １５．０，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５４
−  ２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  −  １．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  −  １．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５３  −  １．３３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３０  −  １．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．９５  −  ０．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．７７  −  ０．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．９，  ６．３  Ｈｚ，  １Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３
７６  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  −１０２．４３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２５０．４，  ２５．４，  ８．６  Ｈｚ），  −１０３．４７  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２５０．４，  ２８．７，  １１．３  Ｈｚ）．
Ｆ．Ｘ（Ｒ＝ＣＨ３）からの式ＸＩ（Ｒ＝Ｈ）の化合物の合成
【化５２】
2019089819.tif 000066
ＩＩ．Ｘの加水分解によりＸＩを得る
【化５３】
2019089819.tif 000067
【０５９８】
Ｘ（Ｒ＝ＣＨ３）のＩＰＡ（７体積）溶液に、Ｎ２下で約３０℃において、ＬｉＯＨの水溶液を約５〜１０分間かけて添加した（１Ｍ、２．３当量）。反応混合物を約４０℃の内部温度に加温し、撹拌した。室温に冷却した後、ＭＴＢＥ（８体積）を添加した。得られた混合物を１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３の酸性にした。水層を除去し、有機相を１０％ＮａＣｌ水溶液で２回すすぐ。珪藻土を添加し（０．１Ｓ）、予め追加のＭＴＢＥですすいで、得られたスラリーを濾過した。ＭＴＢＥを真空蒸留によって除去し、得られた固体を、５体積のエタノールおよび５体積のヘプタンに約６０〜６５℃で溶解させる。次に、溶液を約４５〜５０℃に冷却し、エタノール／ヘプタン中ＸＩのスラリーをシード添加する（０．００５Ｓ）。約４５℃で約６時間撹拌した後、スラリーを約１０時間かけて約１５℃に冷却する。追加の体積のヘプタンを約１時間かけて添加する。ＸＩを、真空濾過によって単離し、５体積の１：９ＥｔＯＨ：ヘプタンですすいだ。得られた固体を、恒量になるまで真空オーブンで約４０℃において乾燥させる。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  Ｊ    ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １１．９，  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９９  （ｍ，
１Ｈ），    １．８−１．３  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２５−１．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０  （ｍ，  １Ｈ）．  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：
δ  １７２．６３，  １７１．６４，  １６２．０６，  １５７．４９，  １５３．３
７，  １４２．４２，  １３９．１２  （ｄｄ，  ＪＣＦ  ＝  ３０．６，  ２５．８  Ｈｚ），  １３３．０６，  １３０．４４，  １２０．１  （ｔ，  ＪＣＦ  ＝  ２４５
Ｈｚ），  １１９．９３，  １０５．３１，  ７７．４５，  ６１．６６，  ５９．４９，  ５５．７４，  ５４．９８，  ５１．９２，  ４６．５２，  ３６．４２  （ｔ，
ＪＣＦ  ＝  ２５．０），  ３４．９１，  ３０．３５，  ２７．７４，  ２６．１９，  ２１．５３，  １９．９９，  １８．３４，  １２．０６，  １１．３３．
Ｇ．Ｘ（Ｒ＝ＣＨ３）からの式Ｉの化合物の合成
【０５９９】
Ｘからの式Ｉの化合物の合成は、米国特許出願公開第２０１４−００１７１９８号に記載の合成に類似していた。Ｘ（Ｒ＝ＣＨ３）を加水分解して、ＸＩ（Ｒ＝Ｈ）を形成し、それをＸＩＩとカップリングさせて、Ｉを形成した。
【０６００】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
化合物Ｉ
【化５４】
2019089819.tif 000068
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．６、１１．１、および１５．５°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるエタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）である、結晶形態。
（項２）
ｉ）１２．９°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図１に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図２に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図３に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、
ｖ）図４に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線、または
ｖｉ）図５に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）
をさらに含む、上記項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
（項３）
約１．７モル当量のエタノールを含む、上記項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ。
（項４）
化合物Ｉ
【化５５】
2019089819.tif 000069
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、１３．０、および１７．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる酢酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩ）である、結晶形態。
（項５）
ｉ）１５．４°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図６に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図７に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図８に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、
ｖ）図９に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）、または
ｖｉ）図１０に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、上記項４に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
（項６）
約１モル当量の酢酸エチルを含む、上記項４に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ。
（項７）
化合物Ｉ
【化５６】
2019089819.tif 000070
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．１、１２．８、および１９．７°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるイソプロパノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）である、結晶形態。
（項８）
ｉ）１５．５°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図１２に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図１３に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図１４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、
ｖ）図１５に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）、または
ｖｉ）図１６に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、上記項７に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項９）
約０．６モル当量のイソプロパノールを含む、上記項７に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ。
（項１０）
化合物Ｉ
【化５７】
2019089819.tif 000071
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、８．９、および１６．０°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる二水和物（化合物Ｉの形態ＩＶ）である、結晶形態。
（項１１）
ｉ）１３．０°２θ±０．２０°におけるピーク、
ｉｉ）図１７に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図１８に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図１９に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、
ｖ）図２０に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線、または
ｖｉ）図２１に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）
をさらに含む、上記項１０に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ。
（項１２）
化合物Ｉ
【化５８】
2019089819.tif 000072
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．２、１２．４、および１９．６°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるメタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）である、結晶形態。
（項１３）
ｉ）１３．７°２θ±０．２０°におけるピーク、
ｉｉ）図２２に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図２３に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、または
ｉｖ）図２４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）
をさらに含む、上記項１２に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
（項１４）
約＞１〜約２．５モル当量のメタノールを含む、上記項１２に記載の化合物Ｉの形態Ｖ。
（項１５）
化合物Ｉ
【化５９】
2019089819.tif 000073
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１４．６、１５．４、および２０．０°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩ）である、結晶形態。
（項１６）
ｉ）１８．１°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図２７に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図２８に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、または
ｉｖ）図２９に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）
をさらに含む、上記項１５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項１７）
図３０に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線によって特徴付けられる、上記項１５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ。
（項１８）
化合物Ｉ
【化６０】
2019089819.tif 000074
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．５、８．５、および１８．７°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）である、結晶形態。
（項１９）
ｉ）１７．５°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図３１に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図３２に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図３３に実質的に示されている核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）、
ｖ）図３４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、または
ｖｉ）図３５に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、上記項１８に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ。
（項２０）
化合物Ｉ
【化６１】
2019089819.tif 000075
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．８、８．２、および２０．２°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）である、結晶形態。
（項２１）
ｉ）１６．５°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図３６に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図３７に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図３８に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、またはｖ）図３９に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、上記項２０に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ。
（項２２）
化合物Ｉ
【化６２】
2019089819.tif 000076
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．１、９．５、および１９．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＩＸ）である、結晶形態。
（項２３）
ｉ）２０．８°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図４０に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図４１に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図４２に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、またはｖ）図４３に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、上記項２２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ。
（項２４）
化合物Ｉ
【化６３】
2019089819.tif 000077
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．０、１９．０、および２０．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる半水和物（化合物Ｉの形態Ｘ）である、結晶形態。
（項２５）
ｉ）１３．９°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図４４に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図４５に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図４６に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、またはｖ）図４７に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、上記項２４に記載の化合物Ｉの形態Ｘ。
（項２６）
約０．５８モル当量の水を含む、上記項２４に記載の化合物Ｉの形態Ｘ。
（項２７）
化合物Ｉ
【化６４】
2019089819.tif 000078
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．０、１３．９、および２０．９°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる二水和物（化合物Ｉの形態ＸＩ）である、結晶形態。
（項２８）
ｉ）１５．２°２θ±０．２°におけるピーク、
ｉｉ）図４８に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図４９に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図５０に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、またはｖ）図５１に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、上記項２７に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ。
（項２９）
約２．３モル当量の水を含む、上記項２７に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ。
（項３０）
化合物Ｉ
【化６５】
2019089819.tif 000079
の結晶形態であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１２．４、１４．６、および１９．３°２θ±０．２°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる四水和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）である、結晶形態。
（項３１）
ｉ）１５．４°２θ±０．２°２θにおけるピーク、
ｉｉ）図５２に実質的に示されているディフラクトグラム、
ｉｉｉ）図５３に実質的に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線、
ｉｖ）図５４に実質的に示されているサーモグラムを含む熱重量分析（ＴＧＡ）、またはｖ）図５５に実質的に示されている動的蒸気収着（ＤＶＳ）曲線
をさらに含む、上記項３０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
（項３２）
約３．７モル当量の水を含む、上記項３０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ。
（項３３）
上記項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ、上記項４に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ、上記項７に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ、上記項１０に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ、上記項１２に記載の化合物Ｉの形態Ｖ、上記項１５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ、上記項１８に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ、上記項２０に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、上記項２２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ、上記項２４に記載の化合物Ｉの形態Ｘ、上記項２７に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ、および上記項３０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩからなる群から選択される化合物、ならびに薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
（項３４）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に罹患している被験体を処置する方法であって、該被験体に、治療有効量の上記項１に記載の化合物Ｉの形態Ｉ、上記項４に記載の化合物Ｉの形態ＩＩ、上記項７に記載の化合物Ｉの形態ＩＩＩ、上記項１０に記載の化合物Ｉの形態ＩＶ、上記項１２に記載の化合物Ｉの形態Ｖ、上記項１５に記載の化合物Ｉの形態ＶＩ、上記項１８に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩ、上記項２０に記載の化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ、上記項２２に記載の化合物Ｉの形態ＩＸ、上記項２４に記載の化合物Ｉの形態Ｘ、上記項２７に記載の化合物Ｉの形態ＸＩ、または上記項３０に記載の化合物Ｉの形態ＸＩＩ、および薬学的に許容される添加剤を投与するステップを含む、方法。
（項３５）
前記被験体に、少なくとも１つの抗ＨＣＶ剤をさらに投与するステップを含む、上記項３４に記載の方法。
（項３６）
化合物Ｉ
【化６６】
2019089819.tif 000080
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．６、１１．１、および１５．５°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるエタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）であり、
（１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、エタノールと接触させるステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態Ｉを形成する、方法。
（項３７）
化合物Ｉ
【化６７】
2019089819.tif 000081
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、１３．０、および１７．４°においてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる酢酸エチル溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩ）であり、
（１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、酢酸エチルと接触させるステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＩを形成する、方法。
（項３８）
化合物Ｉ
【化６８】
2019089819.tif 000082
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．１、１２．８、および１９．７°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるイソプロパノール溶媒和物（化合物Ｉの形態ＩＩＩ）であり、
（１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、イソプロパノールと接触させるステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＩＩを形成する、方法。
（項３９）
化合物Ｉ
【化６９】
2019089819.tif 000083
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、８．９、および１６．０°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる二水和物（化合物Ｉの形態ＩＶ）であり、
（１）回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．７、１３．０、および１７．４°２θ±０．２°２θにおいてピークを含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドエタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）を、約４０℃および約７５％相対湿度（Ｒ．Ｈ．）に置くステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＶを形成する、方法。
（項４０）
化合物Ｉ
【化７０】
2019089819.tif 000084
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．２、１２．４、および１９．６°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられるメタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）であり、
（１）（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、メタノールと接触させるステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態Ｖを形成する、方法。
（項４１）
化合物Ｉ
【化７１】
2019089819.tif 000085
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１４．６、１５．４、および２０．０°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩ）であり、
（１）結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドメタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）を約７０℃に加熱するステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＶＩを形成する、方法。
（項４２）
化合物Ｉ
【化７２】
2019089819.tif 000086
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．５、８．５、および１８．７°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩＩ）であり、
（１）結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドエタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｉ）を約２４０℃に加熱するステップ
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩを形成する、方法。
（項４３）
化合物Ｉ
【化７３】
2019089819.tif 000087
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、７．８、８．２、および２０．２°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＶＩＩＩ）であり、
（１）結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミド（無水、化合物Ｉの形態ＶＩ）を容器内において水と接触させ、約８５℃で加熱するステップと、
（２）アセトンと水（体積で１：４）の混合物中の結晶性（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドメタノール溶媒和物（化合物Ｉの形態Ｖ）を、ステップ（１）の該容器に添加し、約８５℃で加熱するステップと
を含み、それによって化合物Ｉの形態ＶＩＩＩを形成する、方法。
（項４４）
化合物Ｉ
【化７４】
2019089819.tif 000088
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、６．１、９．５、および１９．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる無水（化合物Ｉの形態ＩＸ）であり、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、１：１ヘプタン／トルエンと約６０℃において接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＩＸを形成する、方法。
（項４５）
化合物Ｉ
【化７５】
2019089819.tif 000089
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、８．０、１９．０、および２０．４°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる半水和物（化合物Ｉの形態Ｘ）であり、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、水と接触させ、約８０℃に加熱するステップを含み、それによって化合物Ｉの形態Ｘを形成する、方法。
（項４６）
化合物Ｉ
【化７６】
2019089819.tif 000090
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１１．０、１３．９、および２０．９°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる二水和物（化合物Ｉの形態ＸＩ）であり、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、１：１、６：４、または７：３（ｖ／ｖ）の比のＥｔＯＨ：水と接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＩを形成する、方法。
（項４７）
化合物Ｉ
【化７７】
2019089819.tif 000091
の結晶形態を作製する方法であって、該結晶形態が、回折計でＣｕ−Ｋα線を使用して決定して、１２．４、１４．６、および１９．３°２θにおいてピーク（±０．２°）を含む粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる四水和物（化合物Ｉの形態ＸＩＩ）であり、（１ａＲ，５Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，２２ａＲ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−１−｛［（１−メチルシクロプロピル）スルホニル］カルバモイル｝シクロプロピル］−９−エチル−１８，１８−ジフルオロ−１４−メトキシ−３，６−ジオキソ−１，１ａ，３，４，５，６，９，１０，１８，１９，２０，２１，２２，２２ａ−テトラデカヒドロ−８Ｈ−７，１０−メタノシクロプロパ［１８，１９］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キノキサリン−８−カルボキサミドを、４：６もしくは１：１（ｖ／ｖ）の比のＥｔＯＨ：水、または２：８、３：７もしくは４：６、もしくは２：８、３：７の比のアセトニトリル：水、または４：６もしくは１：１（ｖ／ｖ）の比のアセトン：水と接触させるステップを含み、それによって化合物Ｉの形態ＸＩＩを形成する、方法。
【図１】
2019089819.tif 000093
【図２】
2019089819.tif 000094
【図３】
2019089819.tif 000095
【図４】
2019089819.tif 000096
【図５】
2019089819.tif 000097
【図６】
2019089819.tif 000098
【図７】
2019089819.tif 000099
【図８】
2019089819.tif 000100
【図９】
2019089819.tif 000101
【図１０】
2019089819.tif 000102
【図１１】
2019089819.tif 000103
【図１２】
2019089819.tif 000104
【図１３】
2019089819.tif 000105
【図１４】
2019089819.tif 000106
【図１５】
2019089819.tif 000107
【図１６】
2019089819.tif 000108
【図１７】
2019089819.tif 000109
【図１８】
2019089819.tif 000110
【図１９】
2019089819.tif 000111
【図２０】
2019089819.tif 000112
【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
2019089819.tif 000123
【図３２】
2019089819.tif 000124
【図３３】
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【図３４】
2019089819.tif 000126
【図３５】
2019089819.tif 000127
【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
2019089819.tif 000130
【図３９】
2019089819.tif 000131
【図４０】
2019089819.tif 000132
【図４１】
2019089819.tif 000133
【図４２】
2019089819.tif 000134
【図４３】
2019089819.tif 000135
【図４４】
2019089819.tif 000136
【図４５】
2019089819.tif 000137
【図４６】
2019089819.tif 000138
【図４７】
2019089819.tif 000139
【図４８】
2019089819.tif 000140
【図４９】
2019089819.tif 000141
【図５０】
2019089819.tif 000142
【図５１】
2019089819.tif 000143
【図５２】
2019089819.tif 000144
【図５３】
2019089819.tif 000145
【図５４】
2019089819.tif 000146
【図５５】
2019089819.tif 000147
【図５６】
2019089819.tif 000148
【図５７】
2019089819.tif 000149
【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【図９０】
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【図９１】
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【図９２】
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【図９３】
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【図９４】
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【図９５】
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【図９６】
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【図９７】
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【図９８】
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【図９９】
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【図１００】
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【図１０１】
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【図１０２】
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【図１０３】
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【図１０４】
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【図１０５】
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【図１０６】
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【図１０７】
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【図１０８】
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【図１０９】
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【図１１０】
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【図１１１】
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【図１１２】
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【図１１３】
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【図１１４】
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【図１１５】
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【図１１６】
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【図１１７】
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【図１１８】
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【図１１９】
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【図１２０】
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【図１２１】
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【図１２２】
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【図１２３】
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【図１２４】
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【図１２５】
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【外国語明細書】
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