(57)【要約】      （修正有）【課題】パロノセトロンを含有する液状薬学組成物の保管安定性を増加させる方法の提供。【解決手段】０．０１〜０．５ｍｇ／ｍｌ濃度のパロノセトロンを含み、ｐＨが４〜６である液状薬学組成物を、低膨張ボロシリケートガラス（ｌｏｗ−ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｂｏｒｏｓｉｌｉｃａｔｅ  ｇｌａｓｓ）であって、ＡＳＴＭタイプ１、クラスＡ、ＵＳＰタイプ１パウダードガラス、ＵＳＰアーセニック、ＥＰタイプ１ガラスグレインズ（テストＢ）及びＥＰアーセニックの条件を満たすガラス容器に充填する段階を含む、保管方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パロノセトロンを含有する液状薬学組成物の保管安定性を増加させる方法であって、
パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）として０．０１〜０．５ｍｇ／ｍｌ濃度のパロノセトロンまたはその薬剤学的に許容される塩、及び薬学的に許容可能な水性担体を含み、組成物のｐＨが４〜６であり、ＥＤＴＡまたはその塩を含まない薬学組成物を薬剤学的に許容される容器に充填する段階を含み、
前記薬剤学的に許容される容器は透明なボロシリケートガラス容器であり、
前記ガラスは低膨張ボロシリケートガラス（ｌｏｗ−ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｂｏｒｏｓｉｌｉｃａｔｅ  ｇｌａｓｓ）であって、ＡＳＴＭタイプ１、クラスＡ、ＵＳＰタイプ１パウダードガラス、ＵＳＰアーセニック、ＥＰタイプ１ガラスグレインズ（テストＢ）及びＥＰアーセニックの条件を満たすものであり、
前記薬剤学的に許容される容器はガラスチュービングバイアル（ｔｕｂｉｎｇ  ｖｉａｌ）であり、下記の表のような元素溶出データ（ｅｌｅｍｅｎｔ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｄａｔａ）を有するものであり、
【表１】
2019073531.tif 000011
保管期間中の総重金属の含量が５０ｐｐｍ以下に維持され、２５℃で２４ヶ月保管時、パロノセトロンまたはその薬剤学的に許容される塩の含量が初期含量の９５重量％〜１００重量％に維持されるようにする、
パロノセトロンを含有する液状薬学組成物の保管安定性を増加させる方法。
【請求項２】
前記ガラスは下記の条件を満たすものである、請求項１に記載の方法：
１）変形点（ｓｔｒａｉｎ  ｐｏｉｎｔ）：５１０℃未満、
２）アニーリング点（ａｎｎｅａｌｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ）：５５０〜５７０℃、
３）軟化点（ｓｏｆｔｅｎｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ）：８００〜９００℃、
４）線膨張係数（０−３００℃）：３０〜４０×１０-７、および
５）密度：２．２〜２．３ｇ／ｃｍ３。
【請求項３】
前記ガラスは、ＳｉＯ２≧８０％、Ａｌ２Ｏ３≦５％、Ｎａ２Ｏ＋Ｋ２Ｏ≦５％、ＣａＯ＋ＭｇＯ＜０．２％、Ｂ２Ｏ３≧１０％、Ｆｅ２Ｏ３＜０．１％を含み、ＢａＯ、ＺｎＯ、ＭｎＯ２、ＴｉＯ２、ＳＯ３は含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
薬学組成物が緩衝剤、等張化剤またはこれらの混合物をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
薬剤学的に許容可能な容器と、
前記容器中に活性成分として０．０１〜０．５ｍｇ／ｍｌのパロノセトロンまたはその薬学的に許容可能な塩、及び薬学的に許容可能な水性担体を含み、組成物のｐＨが４〜６であり、ＥＤＴＡまたはその塩を含まない薬学組成物を含み、
前記薬剤学的に許容可能な容器は透明なボロシリケートガラス容器であり、
前記ガラスは、低膨張ボロシリケートガラス（ｌｏｗ−ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｂｏｒｏｓｉｌｉｃａｔｅ  ｇｌａｓｓ）であって、ＡＳＴＭタイプ１、クラスＡ、ＵＳＰタイプ１パウダードガラス、ＵＳＰアーセニック、ＥＰタイプ１ガラスグレインズ（テストＢ）及びＥＰアーセニックの条件を満足し、
前記薬剤学的に許容される容器はガラスチュービングバイアル（ｔｕｂｉｎｇ  ｖｉａｌ）であり、下記の表のような元素溶出データ（ｅｌｅｍｅｎｔ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｄａｔａ）を有するものであり、
【表２】
2019073531.tif 000012
前記薬学組成物は、２５℃で２４ヶ月保管時、パロノセトロンまたはその薬学的に許容可能な塩の含量が初期含量の９５〜１００重量％を維持する保管安定性を有し、
前記保管期間中の総重金属の含量が５０ｐｐｍ以下に維持される薬剤学的パッケージ。
【請求項６】
前記ガラスは下記の条件を満たすものである、請求項５に記載の薬剤学的パッケージ：
１）変形点（ｓｔｒａｉｎ  ｐｏｉｎｔ）：５１０℃未満、
２）アニーリング点（ａｎｎｅａｌｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ）：５５０〜５７０℃、
３）軟化点（ｓｏｆｔｅｎｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ）：８００〜９００℃、
４）線膨張係数（０−３００℃）：３０〜４０×１０-７、および
５）密度：２．２〜２．３ｇ／ｃｍ３。
【請求項７】
前記ガラスは、ＳｉＯ２≧８０％、Ａｌ２Ｏ３≦５％、Ｎａ２Ｏ＋Ｋ２Ｏ≦５％、ＣａＯ＋ＭｇＯ＜０．２％、Ｂ２Ｏ３≧１０％、Ｆｅ２Ｏ３＜０．１％を含み、ＢａＯ、ＺｎＯ、ＭｎＯ２、ＴｉＯ２、ＳＯ３は含まない、請求項５に記載の薬剤学的パッケージ。
【請求項８】
薬学組成物が緩衝剤、等張化剤またはこれらの混合物をさらに含む、請求項５に記載の薬剤学的パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パロノセトロンを含む改善された安定性を有する薬学組成物、その製造方法、および前記薬学組成物を含む薬剤学的パッケージに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
シスプラチンをはじめとするガン治療用化学療法剤の投与時、大部分は悪心と嘔吐が伴われる。シスプラチンを投薬すると、１〜２時間から嘔吐が始まる即発性嘔吐が始まり、１８〜２４時間で治まった後、再び嘔吐が進行しながら４８〜７１時間程度に嘔吐状態が最高潮に達する後続性嘔吐が現れる。
【０００３】
また、悪心および嘔吐は、麻酔および手術過程後に最もよく現れる。手術後嘔吐は脱水、電解質不均衡、胃ヘルニア形成（ｇａｓｔｒｉｃ  ｈｅｒｎｉａｔｉｏｎ）、傷破裂、食道瘻（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｔｅａｒｓ）、筋肉疲労などのような深刻な副作用を引き起こすことがあり、患者らに追加手術に対する不安感を増加させる。一般に、手術後嘔吐は手術２４時間内に発生し、２５〜４０％の手術患者に現れる。
【０００４】
一方、５−ＨＴ３（５−ヒドロキシトリプタミン）受容体拮抗剤によって５−ＨＴ３受容体に関連した大脳の機能を拮抗作用することにより嘔吐を治療することができる。
【０００５】
第１世代５−ＨＴ３拮抗剤として分類されるオンダンセトロンやグラニセトロンは、即発性嘔吐には効果がよいが、後続性嘔吐予防には効果が少ない。したがって、化学治療または放射線治療を始める直前に静脈注射剤を１回またはそれ以上投与しなければならず、その以後にも後続性嘔吐を抑制するために錠剤やエリキシル剤のような経口剤を持続的に投与しなければならないという問題がある。また、一部坑癌化学療法剤は、ただ一回の投与によっても一定期間以上嘔吐を誘発するため、嘔吐の危険が実際的に治まるまで毎日５−ＨＴ３拮抗剤を投与しなければならない。
【０００６】
米国特許第５，２０２，３３３号で、パロノセトロンのような架橋された二環式アミン置換基を含む三環系５−ＨＴ３受容体拮抗剤を含む静脈注射用組成物を開示している。この文献では、前記三環系５−ＨＴ３受容体拮抗剤の一般的な投与量を体重１ｋｇ当り１ｎｇ〜１ｍｇ、好ましくは１０〜１００，０００ｎｇの範囲と開示している。この特許で、パロノセトロン塩酸塩、デキストロース一水和物、クエン酸一水和物、水酸化ナトリウムと注射用水から構成された組成物を開示しているが、薬学的に有用な保管安定性を確保しなかったという問題点がある。
【０００７】
パロノセトロン塩酸は、現在ＡＬＯＸＩ（Ｒ）という商品名で販売されている。この製品は、一回投与用静脈注射用液剤であって、１バイアル当り５ｍｌまたは１．５ｍｌが入っている。各５ｍｌバイアルは、パロノセトロン０．２５ｍｇ、マンニトール２０７．５ｍｇ、クエン酸緩衝剤、およびジソジウムイーディーティーエーを含んでおり、１．５ｍｌバイアルはパロノセトロン０．０７５ｍｇ、マンニトール８３ｍｇ、クエン酸緩衝剤、およびジソジウムイーディーティーエーを含んでいる。
【０００８】
韓国特許第１０−１１１３０８４号および第１０−１１１３０８７号で、パロノセトロン、マンニトール、シトレートバッファーおよびキレーティング剤として０．００５〜１．０ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）を含み、ｐＨ４〜６の薬学的に安定な組成物を開示している。前記文献ではパロノセトロンを含む薬学組成物は安定性確保のためにキレーティング剤としてジソジウムイーディーティーエーまたはＥＤＴＡを含んでいる。ＥＤＴＡは、血流から鉛、カドミウム、水銀のような重金属を含む毒素を排出させることによって、急慢性鉛中毒を治療することに使用されている（キレート療法；ｃｈｅｌａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ）。ＥＤＴＡキレート療法は、米国ＦＤＡによって鉛および重金属中毒に対する治療法として承認されており、高カルシウム血症の応急治療およびジギタリス（Ｄｉｇｉｔａｌｉｓ）毒性に関連した心室不整脈の調節のために使用されている。しかし、ＥＤＴＡは最も一般的な副作用として注射部位に灼熱感（ｂｕｒｎｉｎｇ  ｓｅｎｓａｔｉｏｎ）を誘発するだけでなく、一部の人々はＥＤＴＡに対してアレルギー反応を示すことがある。その他にも深刻な副作用としては、低血糖、カルシウム濃度減少、頭痛、吐き気、低血圧、腎不全、気管損傷、不規則な心臓拍動、発作または甚だしくは死亡まで報告されたことがある。
【０００９】
パロノセトロンを含む組成物が薬学的に有効に適用されるためには、パロノセトロンの安定性を向上させて薬学的に使用可能な期間を確保することができなければならない。したがって、薬学的に有効な保管安定性を確保したパロノセトロン製剤の開発は依然として要求される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、本発明は、パロノセトロンの安定性が増進した薬学組成物を提供することを目的とする。
【００１１】
本発明の追加の目的は、薬剤学的に有意の安定性を確保して長期間保管が可能であり、事後滅菌が許容されるパロノセトロンの薬学組成物を提供することにある。
【００１２】
また、本発明は、パロノセトロンおよび／またはその薬学的に許容可能な塩と水性媒質を含み、ジソジウムイーディーティーエーなどのようなキレーティング剤を含まず、パロノセトロンの安定性を増加させた液状薬学組成物およびその製造方法を提供しようとする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一実施形態は、活性成分としてパロノセトロンおよびその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上を、パロノセトロンとして０．０１〜０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含み、キレーティング剤を含まなく、保管期間中に総重金属の含量が５０ｐｐｍ以下に維持される薬学組成物を提供する。
【００１４】
前記薬学組成物は許容可能な水性担体を追加的に含むことができ、緩衝剤、等張化剤またはこれらの混合物を追加的に含むことができ、前記組成物のｐＨは好ましくは４〜６であり得る。
【００１５】
前記薬学組成物は液状製剤または凍結乾燥製剤であり、経口または非経口投与用であり、好ましくは非経口投与用であり得る。
【００１６】
本発明の他の一実施形態は、緩衝剤、等張化剤またはこれらの混合物と、薬学的に許容可能な水性担体を含む水溶液を製造し、
前記水溶液をキレート樹脂で処理して重金属含量を５０ｐｐｍ以下に調節し、
活性成分としてパロノセトロンおよびその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上を前記水溶液または前記重金属含量が調節された水溶液に添加する段階を含む、
保管期間中に総重金属の含量が５０ｐｐｍ以下に維持される薬学組成物の製造方法に関する。
【００１７】
前記薬学組成物の製造方法で、キレート樹脂の処理は、直接薬学組成物と接触するか、キレート樹脂が充填されたカラムに薬学組成物を通過させて行うことができる。本発明の一実施形態による薬学組成物の製造方法は、滅菌段階および凍結乾燥段階からなる群より選択された１種以上の段階を追加的に含むことができる。
【００１８】
本発明の追加一実施形態は、薬剤学的に許容可能な容器と、前記活性成分としてパロノセトロンおよびその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学組成物を含む薬剤学的パッケージに関するものである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明のパロノセトロンおよび／またはその薬学的に許容可能な塩を含む薬学組成物は、薬剤学的に有意の安定性を確保して長期間保管が可能であり、事後滅菌が許容されるパロノセトロンの製剤を提供することができ、ジソジウムイーディーティーエーなどのようなキレーティング剤を含まないながらパロノセトロンの安定性を増加させた液状薬学組成物およびその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明をさらに詳しく説明する。
本発明の一例で、有効成分としてパロノセトロンおよびその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上を含む薬学組成物が提供される。
【００２１】
パロノセトロンは、三環系５−ＨＴ３受容体拮抗剤であって抗嘔吐剤として用いられ、悪心および／または嘔吐に対して予防および／または治療効果を有する。特に、パロノセトロンは手術後、抗ガン治療後、放射線治療後に発生する嘔吐に対する抗嘔吐剤として有用である。パロノセトロンの化学名は（３ａＳ）−２−［（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オン（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ）であり、分子量は２９６．４０７ｇ／ｍｏｌであり、次の構造を有する。
【化１】
2019073531.tif 000002
【００２２】
この中のパロノセトロン塩酸塩は、化学名が（３ａＳ）−２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリンヒドロクロリド（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ．ＨＣｌ）であり、分子量が３３２．８７ｇ／ｍｏｌである。
【００２３】
前記パロノセトロンまたはその薬学的に許容可能な塩は第２世代５−ＨＴ３拮抗剤に分類され、半減期が４０時間以上であり、５−ＨＴ３受容体に長時間結合してより長時間効果を発揮することができるため、後続性嘔吐抑制効果が他の第１世代５−ＨＴ３受容体拮抗剤より１０倍ほど優れている。細胞毒性抗ガン剤などのような化学療法剤投与、放射線治療、および／または外科手術後同伴される悪心および／または嘔吐の予防および／または治療に効果的に適用可能である。
【００２４】
しかし、パロノセトロンは液状媒質で光や酸素などによって容易に酸化されて分解されるので、安定性が非常にぜい弱で、薬物の安定性を確保する必要がある。特に、酸化反応は液状媒質に存在するバリウム、マンガン、亜鉛、銅、鉄、鉛、ニッケルまたはクロムなどの重金属によってさらに促進されると知られている。前記重金属の混入はパロノセトロン自体に含まれていることもあり、液状製剤の製造過程で添加される緩衝剤および等張化剤などの賦形剤から混入されることがあり、溶解、充填および包装などの製造工程でも重金属が混入されることがある。
【００２５】
したがって、有効成分であるパロノセトロンの酸化反応および／または微量の重金属による酸化反応促進を効果的に防止するために微量の重金属を除去するか混入を防止する必要性がある。
【００２６】
前記重金属の例は、バリウム、マンガン、亜鉛、銅、鉄、鉛、ニッケルおよびクロムからなる群より選択された１種以上を含む。
【００２７】
本発明の一例で、パロノセトロンを含む薬学組成物をパロノセトロン水溶液またはパロノセトロンを除いた賦形剤水溶液をキレート樹脂で処理して重金属含量を減少させることができる。これにより、重金属含量を適切な範囲に調節することによってパロノセトロン含有製剤が保管安定性が優れるのはもちろんであり、即発性嘔吐だけでなく後続性嘔吐にも安定的な効果を示す抗嘔吐剤の製造を可能にする。
【００２８】
本発明の一例で、パロノセトロンを含む薬学組成物は、薬剤学的に有意な保管期間中に重金属の含量は５０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは１０ｐｐｍ以下であり得る。
【００２９】
本発明によって重金属含量が調節されたパロノセトロン含有薬学組成物はキレーティング剤を含まないながらも長期間安定的に保管が可能であり、例えば、室温で２年以上安定した状態で維持できる。具体的に、本発明による薬学組成物は２５℃で２４ヶ月保管時、パロノセトロンまたはその薬学的に許容可能な塩、例えばパロノセトロン塩酸塩の含量が製造時初期含量の９５重量％〜１００重量％に維持される保管安定性を有し得る。
【００３０】
本発明による薬学組成物は、前記活性成分としてパロノセトロンおよびその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上と、薬学的に許容可能な水性担体および／または緩衝剤、等張化剤またはこれらの混合物を含むことができる。
【００３１】
本発明の一例で、所望する効果を有効に発揮するために、有効成分であるパロノセトロンの濃度は、０．０１ｍｇ／ｍｌ〜０．５ｍｇ／ｍｌ、０．０３ｍｇ／ｍｌ〜０．２ｍｇ／ｍｌ、０．０４ｍｇ／ｍｌ〜０．０７ｍｇ／ｍｌ、または約０．０５ｍｇ／ｍｌ程度であり得る。
【００３２】
パロノセトロンの薬学的に許容可能な塩は薬剤学的に受容できる塩および好ましい薬理活性を有する塩であって、塩酸、ブロム酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸から形成された付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸から形成された付加塩を含む。
【００３３】
本発明による薬学組成物のｐＨは、４〜６、好ましくは４．５〜５．５、例えば５であり得る。前記組成物のｐＨ範囲をより安定的に維持するために、クエン酸およびクエン酸の塩などのような有機酸緩衝剤を用いることができる。前記緩衝剤は緩衝能に優れた有機酸緩衝剤であり得、前記緩衝剤の含量はクエン酸緩衝剤を使用する場合、全体薬学組成物基準に１０ｍＭ〜１００ｍＭ程度であり得る。クエン酸緩衝液は、全体薬学組成物基準に、好ましくは１０〜４０ｍＭ、より好ましくは１５〜３０ｍＭで使用することができる。
【００３４】
前記等張化剤は、マンニトール、ラクトース、デキストロースおよびトレハロースからなる群より選択された１種以上であり得、好ましくはマンニトールである。マンニトールは、全体薬学組成物基準に、１０〜８０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは２０〜６０ｍｇ／ｍｌ、より好ましくは４０〜４５ｍｇ／ｍｌで含まれ得る。
【００３５】
本発明の一例で、前記組成物は液状注射製剤であり得る。本発明によるパロノセトロン製剤を液状注射剤で製造する場合、重金属含量が調節された製剤を滅菌段階および凍結乾燥段階からなる１種以上の段階を遂行して得られた滅菌製剤または凍結乾燥製剤であり得る。２種類の製剤両方とも静脈注射するために液状に調製されなければならないので、液状調製後にも十分な時間安定性を維持する長所がある。
【００３６】
本発明の追加実施形態で、パロノセトロン製剤の安定性向上のために重金属の含量を減少させようと、活性成分としてパロノセトロンおよびその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上を、パロノセトロンの濃度が０．０１〜０．５ｍｇ／ｍｌで含み、重金属の含量が５０ｐｐｍ以下である薬学組成物の製造方法が提供される。前記製造方法は、パロノセトロン水溶液またはパロノセトロンを除いた緩衝剤および等張化剤を含む賦形剤水溶液にキレート樹脂を処理して遂行することができる。
【００３７】
具体的に、本発明の一例は、緩衝剤、等張化剤またはこれらの混合物と、薬学的に許容可能な水性担体を含む賦形剤水溶液を製造し；前記賦形剤水溶液をキレート樹脂で処理して重金属含量を５０ｐｐｍ以下に調節し；前記重金属含量が調節された賦形剤水溶液に活性成分としてパロノセトロンおよびその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上を添加する段階を含む、重金属の含量が５０ｐｐｍ以下である薬学組成物の製造方法を提供する。
【００３８】
また、本発明の一例は、緩衝剤、等張化剤またはこれらの混合物と、薬学的に許容可能な水性担体、およびパロノセトロンおよびその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上を含む組成物を製造し；前記組成物をキレート樹脂で処理して重金属含量を５０ｐｐｍ以下に調節する段階を含む、重金属の含量が５０ｐｐｍ以下である薬学組成物の製造方法を提供する。
【００３９】
前記製造方法で、キレート樹脂の処理は、キレート樹脂に直接接触させるか、キレート樹脂が充填されたカラムを通過させて行うことができる。前記キレート樹脂は、イミノジアセテート、およびポリアミンなどを置換基として含み重金属とキレート結合を形成することができるため重金属を効果的に除去することができる。前記キレート樹脂の例は、現在市販された製品としてはＤＩＡＩＯＮ  ＣＲ１１（三菱社）、ＤＩＡＩＯＮ  ＣＲ２０（三菱社）、およびＥｐｏｒｏｕｓ  ＭＸ−８Ｃ（三養社）などが含まれる。ＤＩＡＩＯＮ  ＣＲ１１は、スチレン系の多孔性キレート樹脂であって金属イオンを交換基とキレートして除去することができ、強、弱酸性陽イオン交換樹脂に比べて亜鉛、銅、鉄などのような２価金属イオンの選択性に優れている。ＤＩＡＩＯＮ  ＣＲ２０はスチレン系の多孔性キレート樹脂であって重金属に対する選択性に優れるが、アルカリ金属イオンおよびアルカリ土金属イオンは吸着されない特徴がある。Ｅｐｏｒｕｓ  ＭＸ８Ｃは鉛、亜鉛、銅、ニッケル、クロムなどの一般重金属を吸着するキレート樹脂であって化学的安定性に優れ耐久性に優れるため廃水処理および多様な用途に使用される。必要によって前記で言及したキレート樹脂を２種以上組み合わせて使用することができる。
【００４０】
前記キレート樹脂処理段階は、パロノセトロン水溶液またはパロノセトロンを除いた緩衝剤および等張化剤を含む賦形剤水溶液に直接キレート樹脂を接触させるかキレート樹脂が充填された通常のカラムに通過させて処理することができる。
【００４１】
キレート樹脂が充填されたカラムを使用する場合には、前記水溶液から重金属を除去するためにカラム大きさ、注入量などを通常の方法で調節することができる。このようにパロノセトロンを含む原料物質に由来する重金属を効果的に除去することができ、パロノセトロンを含む原料物質に由来する重金属の総量が本発明で制限する量より少ない場合、キレート樹脂処理を省略することもできる。
【００４２】
前記重金属含量を調節した薬学組成物を製造した後に、滅菌段階および凍結乾燥段階からなる群より選択された１種以上の段階を追加的に遂行することができる。特に、本発明の組成物を注射製剤として製造する場合、滅菌段階を追加的に遂行した液状注射製剤を製造するか、滅菌および凍結乾燥段階を遂行して凍結乾燥剤品形態に流通することができる。
【００４３】
本発明による重金属含量が調節された薬学組成物は、重金属が追加的に混入されることを防止するのが好ましい。具体的に、薬剤学的に許容可能な１次包装容器を使用しなければならず、例えば保管期間中に容器から重金属が溶出量が制限されるプラスチック容器、シリコンなどで表面処理されたガラス容器および重金属溶出量が制限されたガラス容器を使用するのが好ましく、密封のためにゴムキャップが必要な場合もこの条件に適したのが好ましい。包装容器全体から溶出される重金属量は５０ｐｐｍ以下であるのが好ましい。
【００４４】
本発明の一例によれば、薬剤学的に許容可能な１次包装容器としてガラスチュービングバイアル（ｔｕｂｉｎｇ  ｖｉａｌ）を使用することができる。
ガラスは、透明なボロシリケートガラス、特に低膨張性ボロシリケートガラス（ｌｏｗ−ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｂｏｒｏｓｉｌｉｃａｔｅ  ｇｌａｓｓ）であって、ＡＳＴＭ（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ）タイプ１、クラスＡ、ＵＳＰ（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）タイプ１パウダードガラス（ＵＳＰ  Ｔｙｐｅ  １  Ｐｏｗｄｅｒｅｄ  Ｇｌａｓｓ）、ＵＳＰアーセニック（ＵＳＰ  Ａｒｓｅｎｉｃ）、ＥＰ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）タイプ１ガラスグレインズ（テストＢ）（ＥＰ  Ｔｙｐｅ  １  Ｇｌａｓｓ  Ｇｒａｉｎｓ（Ｔｅｓｔ  Ｂ））とＥＰアーセニック（ＥＰ  Ａｒｓｅｎｉｃ）の条件を満足させるものであり得る。
【００４５】
ガラスは、ＳｉＯ２≧８０％、例えば８０〜８５％；Ａｌ２Ｏ３≦５％、例えば１〜５％；Ｎａ２Ｏ＋Ｋ２Ｏ≦５％、例えば１〜５％；ＣａＯ＋ＭｇＯ＜０．２％、例えば０％超過０．２％未満；Ｂ２Ｏ３≧１０％、例えば１０〜１５％；Ｆｅ２Ｏ３＜０．１％、例えば０％超過０．１％未満を含み、ＢａＯ、ＺｎＯ、ＭｎＯ２、ＴｉＯ２、ＳＯ３は含まないものであり得る。例えば、ＳｉＯ２８１％、Ａｌ２Ｏ３２％、Ｎａ２Ｏ＋Ｋ２Ｏ４％、ＣａＯ＋ＭｇＯ＜０．２％、Ｂ２Ｏ３１３％、Ｆｅ２Ｏ３＜０．１％を含み、ＢａＯ、ＺｎＯ、ＭｎＯ２、ＴｉＯ２、ＳＯ３は含まないものであり得る。
【００４６】
ガラスは、変形点（ｓｔｒａｉｎ  ｐｏｉｎｔ）５１０℃未満、好ましくは５００℃以上５１０℃未満、最も好ましくは５０５℃；アニーリング点（ａｎｎｅａｌｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ）５５０〜５７０℃、好ましくは５５５〜５６５℃、最も好ましくは５６０℃；軟化点（ｓｏｆｔｅｎｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ）８００〜９００℃、好ましくは８００〜８５０℃、最も好ましくは８２０℃；線膨張係数（０−３００℃）（ｌｉｎｅａｒ  ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｏｆ  ｅｘｐａｎｓｉｏｎ（０−３００℃））３０〜４０×１０−７、好ましくは３０〜３５×１０−７、最も好ましくは３３×１０−７；および密度２．２〜２．３ｇ／ｃｍ３、好ましくは２．２〜２．２５ｇ／ｃｍ３、最も好ましくは２．２２ｇ／ｃｍ３であり得る。
【００４７】
ガラス容器は、下記表１のような元素溶出データ（ｅｌｅｍｅｎｔ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  ｄａｔａ）を有し得る。
【表１】
2019073531.tif 000003
【００４８】
ガラスは、前記性質のうちの一つ以上、好ましくは前記性質を全て満足させるものであり得る。
【００４９】
本発明による薬学組成物は、バイアルまたはアンプルに充填および密封した状態で使用時まで保管および／または流通することができる。前記保管は、無菌（滅菌）環境（例えば、無菌室）で行われることであり得る。前記バイアルまたはアンプルは直射光線による光化学反応およびこれによる有効成分の分解および／または変性を防止するために茶色容器を使用するか、暗所に保管することができる。例えば、前記液状薬学組成物が無菌注射用剤形に製剤化されたものである場合、ガラスまたはプラスチック材質のバイアルまたはアンプルに充填および密封した状態で無菌（滅菌）環境（例えば、無菌室）で保管および／または流通することができる。また、直射光線による光化学反応を防止するために茶色容器を使用するか暗所に保管することができる。
【００５０】
本発明によるパロノセトロン含有製剤は、経口または非経口投与のための多様な形態に製剤化することができる。具体例で、前記液状薬学組成物は、経口、静脈内、筋肉内、経皮、鼻腔内、皮下、または局所的投与のための多様な剤形に製剤化可能であり、液体形態だけでなく、凍結乾燥された形態にも製剤化することができる。一般に注射剤製造に使用される注射用水を使用して最終容積を合わせて、最終滅菌過程を経た無菌（滅菌）注射用剤形、例えば無菌静脈注射用剤形に製剤化することができる。他の例で、前記注射用剤形は溶液注射剤だけでなく凍結乾燥された剤形であり得るが、これに制限されない。前記液状薬学組成物の凍結乾燥された剤形は、液状薬学組成物から水性媒質が除去された形態であって、前記パロノセトロン含有薬学組成物と同一または同等な範囲の組成を有するものであり得る。
また、本発明は以下の発明を包含する。
［１］  活性成分としてパロノセトロンおよびその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上を、パロノセトロンとして０．０１〜０．５ｍｇ／ｍｌの濃度で含み、キレーティング剤を含まなく、保管期間中に総重金属の含量が５０ｐｐｍ以下に維持される薬学組成物。
［２］  前記薬学組成物は、薬学的に許容可能な水性担体を追加的に含む前記［１］に記載の薬学組成物。
［３］  緩衝剤、等張化剤またはこれらの混合物を追加的に含み、前記組成物のｐＨが４〜６である前記［１］に記載の薬学組成物。
［４］  前記緩衝剤がクエン酸およびクエン酸ナトリウムであるか、等張化剤がマンニトール、ラクトース、デキストロースおよびトレハロースからなる群より選択された１種以上である前記［３］に記載の薬学組成物。
［５］  前記組成物は、液状または凍結乾燥注射製剤である前記［１］に記載の薬学組成物。
［６］  前記総重金属の含量は１０ｐｐｍ以下に維持される前記［１］に記載の薬学組成物。
［７］  前記重金属は、バリウム、マンガン、亜鉛、銅、鉄、鉛、ニッケルおよびクロムからなる群より選択される１種以上である前記［１］に記載の薬学組成物。
［８］  緩衝剤、等張化剤またはこれらの混合物と、薬学的に許容可能な水性担体を含む水溶液を製造し、
前記水溶液をキレート樹脂で処理して重金属含量を５０ｐｐｍ以下に調節し、
活性成分としてパロノセトロンおよびその薬学的に許容可能な塩からなる群より選択された１種以上を前記水溶液または前記重金属含量が調節された水溶液に添加する段階を含む、
保管期間中に総重金属の含量が５０ｐｐｍ以下に維持される薬学組成物の製造方法。
［９］  前記キレート樹脂の処理は、キレート樹脂に直接接触させるか、キレート樹脂が充填されたカラムを通過させて行う前記［８］に記載の製造方法。
［１０］  前記キレート樹脂は、重金属とキレート結合を形成することができる樹脂である前記［８］に記載の製造方法。
［１１］  前記キレート樹脂は、イミノジアセテートまたはポリアミンを交換基として含む前記［１０］に記載の製造方法。
［１２］  前記製造方法は、滅菌段階および凍結乾燥段階からなる群より選択された１種以上の段階を追加的に含む前記［８］に記載の製造方法。
［１３］  薬剤学的に許容可能な容器と、
前記容器中前記［１］〜［７］のいずれか一項による薬学組成物を含む薬剤学的パッケージ。
［１４］  前記薬剤学的に許容可能な容器がガラス容器である前記［１３］に記載の薬剤学的パッケージ。
［１５］  前記薬剤学的に許容可能な容器がガラスチュービングバイアル（ｔｕｂｉｎｇ  ｖｉａｌ）である前記［１４］に記載の薬剤学的パッケージ。
［１６］  前記ガラスは、透明なボロシリケートガラスである前記［１５］に記載の薬剤学的パッケージ。
［１７］  前記ガラスは、低膨張ボロシリケートガラス（ｌｏｗ−ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｂｏｒｏｓｉｌｉｃａｔｅ  ｇｌａｓｓ）であって、ＡＳＴＭタイプ１、クラスＡ、ＵＳＰタイプ１パウダードガラス、ＵＳＰアーセニック、ＥＰタイプ１ガラスグレインズ（テストＢ）とＥＰアーセニックの条件を満足させるものである前記［１６］に記載の薬剤学的パッケージ。
［１８］  前記ガラスは、下記条件を満足させるものである前記［１７］に記載の薬剤学的パッケージ：
１）変形点（ｓｔｒａｉｎ  ｐｏｉｎｔ）５１０℃未満、
２）アニーリング点（ａｎｎｅａｌｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ）５５０〜５７０℃、
３）軟化点（ｓｏｆｔｅｎｉｎｇ  ｐｏｉｎｔ）８００〜９００℃、
４）線膨張係数（０−３００℃）３０〜４０×１０−７、および
５）密度２．２〜２．３ｇ／ｃｍ３。
【００５１】
以下の実施例によって本発明をさらに詳しく説明するが、これは本発明を例示するためのものに過ぎず、本発明が次の実施例に限定されるのではない。
【実施例】
【００５２】
実施例１：薬学組成物の製造
１．１．キレート樹脂の前処理
キレート樹脂（ＤＩＡＩＯＮ  ＣＲ１１）を５０ｍｌ取ってカラムに充填し、１００倍の精製水で水洗した後、１Ｎ−塩酸５０ｍｌを加えて１時間処理した。その後、精製水１５０ｍｌで水洗して準備した。
【００５３】
１．２．賦形剤水溶液の調製
重金属溶出の憂慮がないように加工された混合容器に、クエン酸１５６ｍｇ、クエン酸ナトリウム３７０ｍｇ、およびマンニトール４．１５ｇを称量して入れ、注射用精製水を加えて溶解して、最終容積が１００ｍｌになるようにして混合液を製造した。前記混合液を前記前処理されたキレート樹脂カラムを通過させて賦形剤水溶液を調製した。
【００５４】
１．３．パロノセトロン水溶液の調製および充填
前記実施例１．２で得られた賦形剤水溶液１００ｍｌにパロノセトロン塩酸塩５．６ｍｇを添加して溶解した。前記溶解物をシリコンで内壁がコーティングされたガラスバイアルに充填して密栓し、１２１℃で３０分間蒸気滅菌してターミナル滅菌が完成するようにした。
【００５５】
実施例２：薬学組成物の成分分析
実施例１でパロノセトロン水溶液注射剤を、４０℃で６ヶ月保管後に、パロノセトロンの含量変化および類縁物質生成など安定性試験を実施し、肉眼で不溶性物質の生成有無および色の変化などを観察して、パロノセトロンの含量変化および類縁物質生成有無はＨＰＬＣで分析し、重金属量の増加有無をＩＣＰで分析した。**
（１）重金属含量分析
分析対象重金属は、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｍｎ、ＰｂおよびＺｎであった。
分析方法は、ＩＣＰ／ＡＥＳ（Ｉｎｄｕｃｔｉｖｅｌｙ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｐｌａｓｍａ／Ａｔｏｍｉｃ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ、モデル名：ＯＰＴＩＭＡ  ５３００ＤＶ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を用いて次のような条件で試験した。
＜機器条件>
ＲＦ  Ｐｏｗｅｒ：１３００ｗａｔｔｓ
Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ａｒ  Ｆｌｏｗ：０．６５Ｌ／ｍｉｎ
Ｐｌａｓｍａ  Ａｒ  Ｆｌｏｗ：１５Ｌ／ｍｉｎ
Ｐｕｍｐ  Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
Ｖｉｅｗ  Ｄｉｓｔ．：１５ｍｍ
Ｒｅａｄ  Ｄｅｌａｙ  ｔｉｍｅ：３０ｓｅｃ
試料前処理
マイクロ波分解システム（Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）（モデル：Ｍｕｌｔｉｗａｖｅ３０００、製作社：Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ）を用いて、試料約１００ｍｇを正確に秤量し、硝酸（５ｍＬ）と過酸化水素（１ｍＬ）の混合酸で約２時間完全酸分解（ａｃｉｄ  ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ）させ、ろ過（ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）過程を経た後に最終５０ｍＬになるようにする。この時の全ての前処理過程は汚染を避けるためにガラス（ｇｌａｓｓ）容器でないテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）材質（無金属）の容器を使用しなければならない。
標準溶液製造および測定
無機分析元素ＩＣＰ専用スタンダード（Ｓｔａｎｄａｒｄ）（Ｍｅｒｃｋ、ＵＳＡ）１，０００ｐｐｍ濃度の標準溶液を用いて、試料と同様に前処理した混合酸（ｓａｍｐｌｅ  ｂｌａｎｋ）を用いて適度に希釈し、該当濃度の検量線を作成した後に、ＩＣＰ試験を実施する。その実験結果を表１に示した。
（２）未知の類縁物質のＨＰＬＣ分析
具体的に、ＨＰＬＣ分析は次のような条件で行った。
１）操作
ａ．検出器：紫外部吸光光度計（測定波長２１０ｎｍ）
ｂ．カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ  ５μｍ、Ｃ８、２５０×４．６ｍｍまたは同等以上のカラム
ｃ．カラム温度：室温
ｄ．移動相：水とアセトニトリルの混合液（７２：１８）１０００ｍＬにトリフルオロ酢酸０．６７ｍＬを入れて混合した後、ろ過（０．４６μｍ）する。
ｅ．流量：１．０ｍＬ／分
ｆ．注入量：８０μＬ
２）計算
【数式１】
【００５６】
個々の類縁物質の含量（％）＝
検液中の未知の類縁物質のピーク面積／検液中のパロノセトロン塩酸塩のピーク面積×１００
（３）既知の類縁物質のＨＰＬＣ分析
既知の類縁物質として分析対象は２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，４，５，６，−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンヒドロクロリドと、（３ａＲ）−２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３イル］−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリンヒドロクロリドを含む。
１）操作
ａ．検出器：紫外部吸光光度計（測定波長２３８ｎｍ）
ｂ．カラム：Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｖ、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ
ｃ．移動相：２０ｍＭ／Ｌ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ６．０）／テトラヒドロフラン混合液（９：１）
ｄ．カラム温度：３５℃
ｅ．流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
ｆ．注入量：２００μＬ
２）計算
各類縁物質の含量は次の式によって計算する。
２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，４，５，６，−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンヒドロクロリドの相対反応因子（ＲＲＦ）を求め、その他の類縁物質のＲＲＦは１と見なす。
ＲＲＦ＝２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，４，５，６，−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンヒドロクロリドのＲＦ／（３ａＲ）−２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３イル］−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリンヒドロクロリドのＲＦ
【数式２】
【００５７】
2019073531.tif 000004
Ａｓ：標準液のピーク面積
Ｃｐ：標準液の濃度（ｍｇ／ｍＬ）
Ｃｓ：標準液の含量を考慮した実際濃度（ｍｇ／ｍＬ）
Ｐ：部分立体異性体標準品の含量（％）
Ｘ：検液中の類縁物質濃度（ｍｇ／ｍＬ）
Ａｔ：検液の類縁物質ピーク面積
ＲＲＦ：相対反応因子
Ｍ：検量線の傾き
Ｃ：検液のパロノセトロン塩酸塩濃度（ｍｇ／ｍＬ）
総類縁物質の量（％）＝イ）項の類縁物質（％）＋ロ）項の類縁物質（％）
（４）含量試験
類縁物質試験は、（２）未知の類縁物質のＨＰＬＣ試験法によって分析し、パロノセトロン塩酸塩の含量は以下の式によって計算する。
【数式３】
【００５８】
2019073531.tif 000005
Ｃ：パロノセトロン塩酸塩標準品の純度（％／１００）
パロノセトロン水溶液剤の類縁物質として知らされたものであって、２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，４，５，６，−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンヒドロクロリドと（３ａＲ）−２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３イル］−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリンヒドロクロリドと未知の類縁物質の増加有無を確認した。
（５）不溶性微粒子の生成有無および色の変化などを観察
光遮蔽型自動微粒子特定装置（モデル名：ＰＡＭＡＳ−ＳＶＳＳ）を用いて不溶性微粒子の生成有無を確認し、肉眼で色の変化有無を確認した。
【００５９】
比較例１
実施例１．２で製造された賦形剤水溶液１００ｍｌに、パロノセトロン塩酸塩５．６ｍｇおよび硫酸銅２４ｍｇを加えて溶解した。前記溶解物をガラスバイアルに充填して密栓し、１２１℃で３０分間蒸気滅菌してターミナル滅菌が完成されるようにした。
前記製造された製剤に対して、実施例２の方法と実質的に同様な方法でパロノセトロンの含量変化および類縁物質生成有無をＨＬＰＣ分析を行い、重金属量の増加有無をＩＣＰで分析した。その実験結果を表１に整理した。
【００６０】
比較例２
クエン酸１５６ｍｇ、クエン酸ナトリウム３７０ｍｇ、マンニトール４．１５ｇを称量して入れ、注射用精製水を加えて溶解し、最終容積が１００ｍｌになるようにして賦形剤水溶液を製造し、実施例１とは異なりキレート樹脂充填カラムを通過させなかった。
前記製造された賦形剤水溶液１００ｍｌに、パロノセトロン塩酸塩５．６ｍｇを溶解した。前記溶解物をガラスバイアルに充填して密栓し、１２１℃で３０分間蒸気滅菌してターミナル滅菌が完成されるようにした。
前記製造された製剤に対して、実施例２の方法と実質的に同様な方法でパロノセトロンの含量変化および類縁物質生成有無をＨＬＰＣ分析を行い、重金属量の増加有無をＩＣＰで分析した。その実験結果を表２および表３に整理した。
【００６１】
【表２】
2019073531.tif 000006
【００６２】
【表３】
2019073531.tif 000007
上記表で、類縁物質は、２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−２，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン−１−オンヒドロクロリドおよび（３ａＲ）−２−［（Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３イル］−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−オキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリンヒドロクロリドである。
製剤の６ヶ月保管期間中に実施例の含量変化は、初期量の９５ｗｔ％〜１１０ｗｔ％の範囲にあり、類縁物質それぞれは全て１％未満であり、総類縁物質は２％未満であった。製造当時どんな重金属も検出されず、保管期間中の総重金属量は１０ｐｐｍ未満であった。
比較例１および比較例２で、類縁物質は時間が経過するにつれて着実に増加した。特に、比較例１で類縁物質それぞれ１％以上まで増加し、総類縁物質量は２％以上であった。比較例１で、製造当時の重金属含量は銅イオン１００ｐｐｍ以上であった。
【００６３】
実施例３
（１）試料製造
下記表４のような組成の試料を製造した。
【００６４】
【表４】
2019073531.tif 000008
（２）保管条件および期間
ゴム栓とアルミニウムシールで密封後、遮光、６０℃下で２〜３週間定置した。
（３）分析方法
ＨＰＬＣで分析した。
イ）緩衝溶液調製
リン酸二水素ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ  ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｏｒｔｈｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）３．１ｇとトリエチルアミン（Ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）２．５ｍＬを正確に測量して１０００ｍＬ容量フラスコに移し、精製水で溶かした後、標線に合わせた。この溶液をリン酸でｐＨ７．０±０．０５に調整した。ｐＨ測定前にｐＨメーターは１）６．００と２）８．００の標準緩衝溶液で補正した。０．４５μｍろ過紙を用いてろ過して脱気した。
ロ）移動相Ａ調製
調製された緩衝溶液を移動相Ａとして用いた。
ハ）移動相Ｂ調製
アセトニトリルを移動相Ｂとして用いた。
＊注意：移動相を調製して１６時間以内に使用した。
ニ）稀釈液
緩衝溶液とアセトニトリルを５０：５０（体積比率）で均一に混合した溶液
ホ）クロマトグラフィー条件
カラム：１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、Ｉｎｔｅｒｓｉｌ  Ｃ８またはこれと同等な
カラム流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：ＵＶ波長：２１０ｎｍ
注入量：２０μｌ
カラム温度：４０℃
分析時間：４５分
傾斜溶離プログラム：下記表５に従う
【００６５】
【表５】
2019073531.tif 000009
ヘ）総未確認類縁物質の量（％）
＝検体の未確認類縁物質それぞれのピーク面積の合計
÷検体のパロノセトロンピークの面積×１００
（４）結果
次の表６に示すように、ＥＤＴＡＮａを除いた溶液をＷ社とＹ社で供給する透明なガラスバイアルおよびＤａｉｋｙｏ社で提供するプラスチックバイアルを１次包装材として選択して充填し密封した。
６０℃で２週保管した後、総未確認類縁物質の量を確認した結果、Ｗ社包装材使用時０．１〜０．３％であり、他社の包装材でよりさらに安定であることを確認した。
【００６６】
【表６】
2019073531.tif 000010