(57)【要約】      （修正有）【課題】嚢胞性線維症を含めた呼吸器疾患を治療するための化合物、組成物、方法および使用の提供。【解決手段】治療有効量の下式化合物などを吸入によって患者の気管支内腔に投与する方法。2019048826.tif 000019治療有効量のアミノグリコシドまたは、フルオロキノロン系抗生物質を投与する段階をさらに含む。【選択図】図１
2019048826.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
宿主動物の肺疾患または気管支内疾患を治療する方法であって、前記宿主動物に治療有効量の式
【化１】
2019048826.tif 000017
の化合物またはその薬学的に許容される塩を１つまたは複数投与する段階を含み、式中：
ＸがＨであり；ＹがＯＲ７であり；Ｒ７は単糖もしくは二糖またはその誘導体であるか；ＸおよびＹが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し；
Ｚが単糖もしくは二糖またはその誘導体であり；
ＶがＣ（Ｏ）またはＣ（＝ＮＲ１１）であり、Ｒ１１はヒドロキシまたはアルコキシであり；
ＷがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨであり；
ＡがＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂが、ｎが０〜約１０の範囲の整数である（ＣＨ２）ｎであるか、ＢがＣ２〜Ｃ１０アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｃが、それぞれが任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
前記化合物を吸入によって患者の気管支内腔に投与する、
方法。
【請求項２】
吸入によって投与する組成物であって、式
【化２】
2019048826.tif 000018
の化合物またはその薬学的に許容される塩を１つまたは複数含み、式中：
ＸがＨであり；ＹがＯＲ７であり；Ｒ７は単糖もしくは二糖またはその誘導体であるか；ＸおよびＹが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し；
Ｚが単糖もしくは二糖またはその誘導体であり；
ＶがＣ（Ｏ）またはＣ（＝ＮＲ１１）であり、Ｒ１１はヒドロキシまたはアルコキシであり；
ＷがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨであり；
ＡがＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂが、ｎが０〜約１０の範囲の整数である（ＣＨ２）ｎであるか、ＢがＣ２〜Ｃ１０アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｃが、それぞれが任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、
組成物。
【請求項３】
エアロゾル化および宿主動物による吸入に適した溶液である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
治療有効量の請求項２に記載の化合物または組成物の単位用量であって、吸入によって投与するのに適した前記化合物を所定量含む、単位用量。
【請求項５】
宿主動物の肺疾患または気管支内疾患を治療するキットであって、治療有効量の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または組成物の固形単位用量と、別個の希釈剤と、前記希釈剤を用いて前記固形単位用量を再構成し、前記宿主動物が吸入可能な液体組成物を調製するための説明を含む使用説明書とを含む、キット。
【請求項６】
容器をさらに含む、請求項４に記載のキット。
【請求項７】
ＸおよびＹが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項８】
Ｚが単糖である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項９】
Ｚがデソサミンまたはその誘導体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項１０】
Ｚがデソサミンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項１１】
ＶがＣ（Ｏ）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項１２】
ＷがＨまたはＦである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項１３】
ＡがＣＨ２である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項１４】
Ｂが（ＣＨ２）ｎである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項１５】
ｎが２〜４の整数である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項１６】
ｎが３である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項１７】
Ｃが、それぞれが任意選択で置換されているアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項１８】
Ｃが、それぞれが任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールアルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項１９】
Ｃが置換アリールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項２０】
Ｃがアミノフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項２１】
Ｃが３−アミノフェニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項２２】
前記化合物が、ソリスロマイシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項２３】
前記投与が噴霧器を用いて実施され、前記組成物または単位用量が、主として約１〜約５μｍの範囲内のＭＭＡＤを有するエアロゾル粒子を生成することが可能である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項２４】
前記宿主動物が免疫不全である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項２５】
前記疾患が嚢胞性線維症を含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項２６】
前記疾患が、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ムコイド緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、ＭＲＳＡを含めた黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の１つもしくは複数の菌株またはその組合せによって引き起こされるものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項２７】
前記疾患が、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ムコイド緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、ＭＲＳＡを含めた黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の１つもしくは複数のＣＦ菌株またはその組合せによって引き起こされるものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項２８】
前記疾患が、１つまたは複数のクラリスロマイシン耐性菌によって引き起こされるものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項２９】
前記疾患が、炎症によって引き起こされるものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項３０】
治療有効量のアミノグリコシドを投与する段階をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項３１】
前記化合物を、前記アミノグリコシドの効果に拮抗するか、有意に拮抗することが可能な用量よりも低い用量で投与する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項３２】
治療有効量のフルオロキノロン系抗生物質を投与する段階をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【請求項３３】
治療有効量のアズトレオナムを投与する段階をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は米国特許法１１９条（ｅ）の下、２０１３年３月１４日に出願された米国仮特許出願第６１／７８１，１９７号の利益および優先権を主張するものであり、上記出願は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書に記載される本発明は、嚢胞性線維症を含めた呼吸器疾患の治療に関する。本明細書に記載される本発明はこのほか、マクロライド系抗生物の吸入製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
（本発明の背景および概要）
細菌感染症の治療は依然として医薬品の研究開発の重要な試みである。現在用いられている抗生物質に対する細菌の耐性に関する懸念は常に存在し、したがって、新たな改善された化合物、医薬製剤、治療方法および治療プロトコルが必要とされている。さらに、細菌感染症は様々な組織にみられ、多くの場合、このような組織が治療の成功に特定の課題をもたらす。例えば、急性および慢性の肺感染症および気管支内感染症を含めた呼吸器系の細菌感染症の新たな治療が必要とされている。
【０００４】
抗生物質の多くが、急性および慢性の肺疾患および気管支内疾患の治療および／または予防に有効に用いられるほど高い肺濃度には達しない。例えば、アミノグリコシドは気管支分泌液中への浸透が悪く、最高血清中濃度がわずか１２％前後であると報告されている（Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，３：６７（１９８１））。さらに、痰はイオン強度が高く、二価陽イオンが存在するため、痰自体がアミノグリコシドの生物活性を阻害することが報告されている（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，８：５３（１９９３））。痰にはほかにもムチン糖タンパク質およびＤＮＡが含まれ、これがアミノグリコシドと結合する。このほか、阻害活性を克服するためには、痰中のアミノグリコシドの濃度を緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）分離菌などの特定の標的病原体の最小発育阻止濃度の約１０倍に増大させることが必要になることが報告されている（Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，１４８：１０６９（１９８３））。
【０００５】
ほかにも、肺組織の炎症および進行性破壊を特徴とするよくみられる遺伝性疾患である嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療は特に困難であることが報告されている。ＣＦ患者の肺が衰弱すると、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅａｕｓ）および緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）などの病原菌によって引き起こされる慢性気管支内感染症が原因で産生された膿性痰が蓄積する。ＣＦに罹患している患者のほぼ全例が最終的に呼吸不全で死亡する。
【０００６】
アミノグリコシドのような特定の抗生物質は痰への浸透が悪く、痰中で治療濃度の達しないため、高用量の非経口投与が必要とされる。このような投与レジメンでは、血清中に高濃度のアミノグリコシドが含まれるため、聴器毒性および腎毒性を含めた全身毒性のリスクが高くなる。このほか静脈内療法では患者の苦痛が増大して入院が必要となる場合があり、これにより治療費が増加し、患者が他の感染症に曝露される可能性がある。感染時、細菌は主として終末細気管支および呼吸細気管支などのより細い気道に存在し、主としてより太い気道でコロニーを形成し得ることが理解されている。このほか、吸入をはじめとする気管支内経路でアジスロマイシンを投与すると、咽頭および肺での半減期が不必要に長くなり、抵抗性が生じる可能性が高くなることが報告されている。
【０００７】
トブラマイシン吸入液は、現時点でＣＦ患者の細菌感染の治療に使用が承認されている唯一のエアゾール抗生物質である。トブラマイシンをエアゾールとして投与することにより全身毒性の可能性が低下することが報告されている。しかし、長期使用により多抗生物質耐性緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）株が生じることも報告されている。したがって、ＣＦ患者の慢性肺感染症の治療のためのエアゾール抗生物質のクラスを含めた様々な治療法の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【０００８】
本明細書に記載されるトリアゾール含有マクロライドはアジスロマイシンと異なり、咽頭および肺に最適な半減期を有し、これにより耐性発現の可能性を低下させた状態で肺の疾患を治療する効果が得られることが発見されたのは予想外のことであった。ほかにも、本明細書に記載されるトリアゾール含有マクロライドは鼻腔内吸入および口腔内吸入を含めた吸入をはじめとする経鼻、副鼻腔、気道、肺および気管支内経路によって投与し得ることが発見されたのは驚くべきことであった。このほか、本明細書に記載されるトリアゾール含有マクロライドは分布容積が大きいことが発見されたのは予想外のことであった。
【０００９】
ほかにも、本明細書に記載されるマクロライドが気道感染症（ＲＴＩ）の治療に有用であることが発見された。本明細書に記載される化合物でほかにも、経口投与で十分に高い肺中濃度が得られることが発見されたのは驚くべきことであった。したがって、本明細書には急性および慢性の肺疾患および気管支内疾患を治療および／または予防する方法が記載され、この方法は、本明細書に記載される１つまたは複数のマクロライドを宿主動物に投与または共投与する段階を含む。マクロライドは、特に限定されないが、経口経路、非経口経路、吸入経路などの投与経路を含めた様々な経路によって投与し得る。理論に束縛されるものではないが、本明細書では、本明細書に記載されるマクロライドの有用性が少なくとも部分的には、化合物の肺組織中濃度が経口投与および非経口投与を含めた投与の後でも予想外に高いことによるものであると考える。このほか、有効な肺中濃度に達するのに化合物を吸入によって投与する必要がないことが発見されたのは驚くべきことであった。
【００１０】
ほかにも、本明細書に記載されるマクロライド化合物が急性および慢性の肺疾患および気管支内疾患、例えばＣＦ患者にみられる緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を含めた細菌によって引き起こされるか悪化する疾患、慢性気管支炎および気管支拡張症などの治療および／または予防に有用であることが発見された。本明細書に記載されるマクロライドが強力な抗炎症活性を有し、したがって、ＣＦなどの様々な肺疾患および気管支内疾患の炎症性要素の治療に有用であることが発見された。
【００１１】
ほかにも、本明細書に記載されるマクロライドをアミノグリコシド、フルオロキノロン、アズトレオナム、ホスホマイシンなどの他の抗生物質と共投与することができ、このような共投与により予想外に高い効果が得られることが発見された。理論に束縛されるものではないが、本明細書では、この予想外に高い効果がマクロライドの１つまたは複数の特性によるものであり得ると考える。このような特性の１つは、マクロライドがアミノグリコシド系抗生物質などの他の抗生物質の活性に拮抗しないことが示されていることであり得、抗菌剤では共投与すると拮抗することが報告されている。また別のこのような特性は、マクロライドが驚くべきことに、アミノグリコシド系抗生物質などの他の抗生物質の活性と相乗作用を示すことであり得る。
【００１２】
ほかにも、本明細書に記載されるマクロライドが、少なくとも部分的には大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、腸内細菌種、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｋ．オキシトカ（Ｋ．ｏｘｙｔｏｃａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、セパシア菌（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、アルカリゲネス・キシロソキシダンス（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓ  ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ）、多剤耐性緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）によって引き起こされる疾患の治療に有用であることが発見された。マクロライドは単独で投与しても、アミノグリコシド、フルオロキノロン、アズトレオナム、ホスホマイシンなどの他の抗生物質と組み合わせて投与してもよい。
【００１３】
本明細書には、呼吸器感染症および嚢胞性線維症（ＣＦ）を含めた関連疾患、少なくとも部分的には鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）複合体（ＭＡＣ）またはマイコバクテリウム・ホミヌス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｈｏｍｉｎｕｓ）（ＭＡＨ）によって引き起こされる疾患、ＨＩＶ、ＡＩＤＳおよび／またはＡＩＤＳ関連疾患に併存する感染症に罹患している患者ならびに感染症に罹患しているその他の免疫不全患者を治療するための化合物、組成物、製剤、薬剤製造での使用ならびに方法が記載される。理論に束縛されるものではないが、本明細書では、ＣＦなどの疾患の治療における効果は少なくとも部分的には、投与する化合物の抗菌活性と抗炎症活性の組合せによるものであると考える。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】トブラマイシンと共投与した実現なレベルのＣＥＭ−１０１でＭＲＳＡ  ＳＡ２２３０に対する相乗効果が観察されたことを示す図である。
【図２】ＰＭＡ誘導性ＭＭＰ９産生に対する様々なマクロライドの効果を示す図である。Ｕ９３７細胞におけるホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（ＰＭＡ）誘導性ＭＭＰ９活性化に対するマクロライドの効果。細胞をＣＥＭ−１０１（１０〜１００μＭ）またはエリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンまたはテリスロマイシン（３３〜３３３μＭ）で１時間、前処置した後、ＰＭＡ（５０ｎｇ／ｍＬ）で４８時間処置した。４８時間後、酵素電気泳動用に上清を収集した。ゼラチン酵素電気泳動によりＭＭＰ９酵素活性を測定した。データは標準品と比較して示されている。値は、ＣＥＭ−１０１については４つの実験、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンおよびテリスロマイシンについてはそれぞれ３つの実験の平均値±ＳＥＭを表す。＃＃ｐ＜０．０１（無処置対象との比較）、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１（ＰＭＡのみでの処置との比較）。
【図３】ＬＰＳ誘導性ＴＮＦα産生に対する様々なマクロライドの効果を示す図である。ＰＭＡ分化Ｕ９３７細胞におけるリポ多糖（ＬＰＳ）誘導性ＴＮＦα放出に対するマクロライドの効果。細胞をＣＥＭ−１０１（１０〜１００μＭ）またはエリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンまたはテリスロマイシン（３３〜３３３μＭ）で１時間、前処置した後、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）で４時間刺激した。ＥＬＩＳＡによりＬＰＳ誘導性ＴＮＦα放出を評価した。値は３つの実験の平均±ＳＥＭを表す。＃＃ｐ＜０．０１（無処置対象との比較）、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１（ＬＰＳのみでの処置との比較）。
【図４】ＬＰＳ誘導性ＩＬ−８産生に対する様々なマクロライドの効果を示す図である。ＰＭＡ分化Ｕ９３７細胞におけるリポ多糖（ＬＰＳ）誘導性ＣＸＣＬ８放出に対するマクロライドの効果。細胞をＣＥＭ−１０１（１０〜１００μＭ）またはエリスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシンまたはテリスロマイシン（３３〜３３３μＭ）で１時間、前処置した後、ＬＰＳ（１００ｎｇ／ｍＬ）で４時間刺激した。ＥＬＩＳＡによりＬＰＳ誘導性ＣＸＣＬ８放出を評価した。値は３つの実験の平均±ＳＥＭを表す。＃＃ｐ＜０．０１（無処置対象との比較）、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１（ＬＰＳのみでの処置との比較）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
一実施形態では、化合物、組成物、製剤および方法は１つまたは複数の本明細書に記載されるマクロライドを含む。別の実施形態では、化合物、組成物および製剤は経口投与に適したものである。別の実施形態では、化合物、組成物および製剤は非経口投与に適したものである。別の実施形態では、化合物、組成物および製剤は吸入による投与に適したものである。別の実施形態では、方法は経口投与を含む。別の実施形態では、方法は非経口投与を含む。別の実施形態では、方法は吸入による投与を含む。
【００１６】
本明細書では、予想外にもトリアゾール含有ケトライド系抗生物質およびそのフルオロ誘導体、例えばＣＥＭ−１０１およびその関連化合物などが効果的な抗炎症剤であり、したがって、ＣＦの治療に効果的であることが発見された。特に、本明細書に記載されるトリアゾール含有ケトライド系抗生物質およびそのフルオロ誘導体は、ＣＦの細菌的側面および炎症的側面の治療に効果的である。
【００１７】
本明細書ではこのほか、本明細書に記載される化合物が長期間の保存中でも高い溶液安定性を示すことが発見される。
【００１８】
別の実施形態では、細菌性要素と炎症性要素をともに含むＣＦを治療するための化合物、組成物および方法が本明細書に記載される。
【００１９】
本明細書に記載される本発明は、以下に列挙する非限定的な条項によってさらに説明される：
１．宿主動物の肺疾患または気管支内疾患を治療する方法であって、宿主動物に治療有効量の式
【化１】
2019048826.tif 000003
の化合物またはその薬学的に許容される塩を１つまたは複数投与する段階を含み、式中：
ＸがＨであり；ＹがＯＲ７であり；Ｒ７は単糖もしくは二糖またはその誘導体であるか；ＸおよびＹが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し；
Ｚが単糖もしくは二糖またはその誘導体であり；
ＶがＣ（Ｏ）またはＣ（＝ＮＲ１１）であり、Ｒ１１はヒドロキシまたはアルコキシであり；
ＷがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨであり；
ＡがＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂが、ｎが０〜約１０の範囲の整数である（ＣＨ２）ｎであるか、ＢがＣ２〜Ｃ１０アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｃが、それぞれが任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
化合物を吸入によって患者の気管支内腔に投与する、
方法。
２．吸入によって投与する組成物であって、式
【化２】
2019048826.tif 000004
の化合物またはその薬学的に許容される塩を１つまたは複数含み、式中：
ＸがＨであり；ＹがＯＲ７であり；Ｒ７は単糖もしくは二糖またはその誘導体であるか；ＸおよびＹが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し；
Ｚが単糖もしくは二糖またはその誘導体であり；
ＶがＣ（Ｏ）またはＣ（＝ＮＲ１１）であり、Ｒ１１はヒドロキシまたはアルコキシであり；
ＷがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨであり；
ＡがＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂが、ｎが０〜約１０の範囲の整数である（ＣＨ２）ｎであるか、ＢがＣ２〜Ｃ１０アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｃが、それぞれが任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、
組成物。
３．治療有効量の条項２に記載の化合物または組成物の単位用量であって、吸入によって投与するのに適した化合物を所定量含む、単位用量。
４．宿主動物の肺疾患または気管支内疾患を治療するキットであって、治療有効量の前条項のいずれか１項に記載の化合物または組成物の固形単位用量と、医薬製剤をエアロゾル化し、口腔内投与後にそれを下部気道および肺区画に送達するのに適しているか、そのように構成されているエアロゾル化剤と、使用説明書とを含む、キット。固形単位用量は乾燥粉末として投与しても、定量吸入器で投与してもよいことが理解される。
５．宿主動物の肺疾患または気管支内疾患を治療するキットであって、治療有効量の前条項のいずれか１項に記載の化合物または組成物の固形単位用量と、医薬製剤をエアロゾル化し、鼻腔内投与後にそれを鼻腔に送達するのに適しているか、そのように構成されているエアロゾル化剤と、使用説明書とを含む、キット。固形単位用量は乾燥粉末として投与しても、定量吸入器で投与してもよいことが理解される。
６．宿主動物の肺疾患または気管支内疾患を治療するキットであって、治療有効量の前条項のいずれか１項に記載の化合物または組成物の固形単位用量と、別個の希釈剤と、希釈剤を用いて固形単位用量を再構成し、宿主動物が吸入可能な液体組成物を調製するための説明を含む使用説明書とを含む、キット。
７．容器をさらに含む、前条項のいずれか１項に記載のキット。
８．組成物が、宿主動物による吸入に適した乾燥粉末である、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
９．組成物が、エアロゾル化および宿主動物による吸入に適した溶液である、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
１０．上皮層液（ＥＬＦ）、痰、裏打ち組織、気管支肺胞洗浄液などで測定される肺濃度が少なくとも約２μｇ／ｍＬ、少なくとも約４μｇ／ｍＬ、少なくとも約８μｇ／ｍＬまたは少なくとも約１６μｇ／ｍＬに達するように化合物を投与する、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
１１．ＸおよびＹが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成している、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
１２．Ｚが単糖である、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
１３．Ｚがデソサミンまたはその誘導体である、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
１４．        Ｚがデソサミンである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
１５．ＶがＣ（Ｏ）である、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
１６．ＷがＨまたはＦである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
１７．ＷがＦである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
１８．ＡがＣＨ２である、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
１９．Ｂが（ＣＨ２）ｎである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
２０．ｎが２〜４の整数である、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
２１．ｎが３である、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
２２．Ｃが、それぞれが任意選択で置換されているアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
２３．Ｃが、それぞれが置換されているアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
２４．Ｃが、それぞれが任意選択で置換されているアリールまたはヘテロアリールアルキルである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
２５．Ｃが、任意選択で置換されているアリールまたは置換アリールである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
２６．Ｃがアミノフェニルである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
２７．Ｃが３−アミノフェニルである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
２８．化合物が、ソリスロマイシンまたはその薬学的に許容される塩，水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
２９．化合物がソリスロマイシンまたはその薬学的に許容される塩である、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
３０．化合物がソリスロマイシンである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
３１．投与が噴霧器を用いて実施され、組成物または単位用量が、主として約１〜約５μｍの範囲内のＭＭＡＤを有するエアロゾル粒子を生成することが可能である、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
３２．治療有効量のアミノグリコシドを投与する段階をさらに含む、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
３３．アミノグリコシドが、トブラマイシン、アミカシンおよびそれらの組合せからなる群より選択される前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
３４．化合物を、アミノグリコシドの効果に拮抗するか、有意に拮抗することが可能な用量よりも低い用量で投与する、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
３５．治療有効量のフルオロキノロン系抗生物質を投与する段階をさらに含む、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
３６．フルオロキノロンがレボフロキサシンである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
３７．治療有効量のアズトレオナムを投与する段階をさらに含む、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
３８．疾患が、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、市中細菌性肺炎（ＣＡＢＰ）またはその組合せを含む、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
３９．疾患が、嚢胞性線維症、肺癌、慢性閉塞性肺疾患などの閉塞性肺疾患、喘息、慢性気管支炎、拘束性肺疾患、肺気腫、原発性および続発性線毛機能不全症、副鼻腔炎、肺炎、中皮腫またはそのそれらの組合せを含む、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
４０．疾患が嚢胞性線維症を含む、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
４１．宿主動物が免疫不全である、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
４１．疾患が、少なくとも部分的にはグラム陰性菌、例えばシュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）菌種、ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、エロモナス・ヒドロフィリア（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、シトロバクター・フロインディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）菌種、シゲラ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）菌種、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）菌種、  クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）菌種、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ  ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、モルガン菌（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ）菌種、プロビデンシア（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ）菌種、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）菌種、腸炎エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）菌種、ボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）菌種、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）菌種、パスツレラ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ）菌種、カタル球菌（Ｂｒａｎｈａｍｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）菌種、ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）菌種、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リステリア菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、キンゲラ（Ｋｉｎｇｅｌｌａ）、モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ガードネレラ菌（Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ  ｖａｇｉｎａｌｉｓ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）菌種などによって引き起こされるものである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
４２．疾患が、少なくとも部分的にはグラム陽性菌、例えばコリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）菌種、ストレプトコッカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）菌種、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）菌種、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）菌種などによって引き起こされるものである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
４３．疾患が、少なくとも部分的にはクロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）菌種などのグラム陽性嫌気性細菌によって引き起こされるものである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
４４．疾患が、少なくとも部分的には抗酸菌、例えば結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）およびライ菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｌｅｐｒａｅ）などによって引き起こされるものである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
４５．疾患が、少なくとも部分的にはクラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）および肺炎マイコプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）などの非定型細菌によって引き起こされるものである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
４６．疾患が、少なくとも部分的には緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ムコイド緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、ＭＲＳＡを含めた黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の１つもしくは複数の菌株またはその組合せによって引き起こされるものである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
４７．疾患が、少なくとも部分的には緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ムコイド緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、ＭＲＳＡを含めた黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の１つもしくは複数のＣＦ菌株またはその組合せによって引き起こされるものである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
４８．ムコイド緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）がピオシアニン陽性である、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
４９．疾患が、少なくとも部分的には感受性菌株およびＭＲＳＡなどの耐性菌株を含めた黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、炭疽菌（Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ）の１つもしくは複数の菌株またはその組合せによって引き起こされるものである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
５０．疾患が、少なくとも部分的にはＭＲＳＡの１つまたは複数の菌株によって引き起こされるものである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
５１．疾患が、少なくとも部分的には多耐性もしくは汎耐性菌を含めた１つもしくは複数のクラリスロマイシン耐性菌またはその組合せによって引き起こされるものである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
５２．疾患が、少なくとも部分的には炎症によって引き起こされるものである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
５３．疾患が、少なくとも部分的にはＴＮＦα産生、ＣＸＣＬ８産生、ＩＬ−８産生、ＭＭＰ９産生またはその組合せによって生じる炎症によって引き起こされるものである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
５４．宿主動物が哺乳動物である前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
５５．宿主動物がヒトである、前条項のいずれか１項に記載の方法、組成物、単位用量またキット。
【００２０】
例示的な吸入可能な化合物、組成物および製剤としては、吸入可能な乾燥粉末および吸入可能でエアロゾル化が可能な溶液が挙げられる。吸入可能な化合物、組成物および製剤によって、気管支内の感染部位への直接送達によるさらなる便益、例えば、他の全身送達に比して毒性が低い点、入院患者または外来患者の来院を必要とするＩＶ抗生物質投与などに比してコストが低く、患者コンプライアンスに優れている点などの便益がもたらされ得ることを理解するべきである。
【００２１】
例示的な吸入可能な化合物、組成物および製剤は、エアロゾル化または乾燥粉末吸入などによって患者の肺および気管支内腔に送達するのに適したものである。このような化合物は、ＰＣＴ国際公開第２０１１／１１２８６４号（その開示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているような凍結乾燥物または再構成可能な凍結乾燥物であり得る。別の実施形態では、化合物を荷電リポソームおよび抗体被覆リポソームを含めたリポソーム、ナノ粒子または微粒子組成物、ナノ懸濁液などとして調製する。吸入可能な化合物、組成物および製剤は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、補形剤、懸濁化剤、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤をはじめとする材料を含み得る。吸入可能な化合物、組成物および製剤は、増強剤、錯化剤、標的化剤、安定剤、共溶媒、加圧ガスまたは可溶化抱合体を含み得る。
【００２２】
例示的な補形剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールなどの糖；トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カロキシメチルセルロール（ｃａｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）ナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物が挙げられる。好ましい補形剤としては、ラクトース、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび低分子量デンプン製品が挙げられる。
【００２３】
加圧充填吸入システムの弁滑沢剤としての役割を果たし得る例示的な懸濁化剤としては、オレイン酸、単純カルボン酸誘導体およびソルビタントリオレアートが挙げられる。
【００２４】
例示的な希釈剤としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝クエン酸溶液またリン酸緩衝生理食塩水および粘液溶解調製物が挙げられる。その他の例示的な希釈剤としては、アルコール、プロピレングリコールおよびエタノールが挙げられる。その他の例示的な希釈剤は、肺胞器に適合する張度およびｐＨを有する。その他の例示的な希釈剤としては、等張食塩水、塩化ナトリウム、スクロース、ブドウ糖またはマンニトールで張度を調整したリン酸緩衝等張溶液が挙げられる。
【００２５】
例示的な充填剤としては、液体または流体調製物のグリセリン、プロピレングリコール、エタノールが挙げられる。例示的な乾燥粉末吸入システムの充填剤としては、ラクトース、スクロース、ブドウ糖、適切なアミノ酸およびラクトース誘導体が挙げられる。別の実施形態では、充填剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ラクトースおよびアミノ酸が挙げられる。
【００２６】
例示的な塩としては、弱酸または弱酸の一価および二価の塩を含めた、生理的に適合し、所望の張度に調整できる塩が挙げられる。別の実施形態では、塩としては、酒石酸塩が挙げられる。
【００２７】
例示的な緩衝剤としては、リン酸もしくはクエン酸緩衝剤または低緩衝能の混合緩衝剤系が挙げられる。別の実施形態では、緩衝剤はリン酸塩を含む。
【００２８】
親水性のコアの周囲に疎水性の鞘をもたらす例示的なコーティング剤としては、カプロン酸およびラウリン酸が挙げられる。リポソームを調製する際に、ジホスファチジルコリンもしくはジホスファチジルミリスチルコリンまたは適切なその組合せを用いて、分子または製剤を保護することができる。
【００２９】
例示的な安定剤としては、最終調製物に化学的または物理的安定性をもたらす安定剤が挙げられる。このような安定剤としては、抗酸化剤、例えば二亜硫酸ナトリウム、アルコール、ポリエチレングリコール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、エデト酸二ナトリウムなどが挙げられる。別の実施形態では、安定剤としては、二亜硫酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウムおよびポリエチレングリコールが挙げられる。別の実施形態では、安定剤としては、凍結保護物質、例えばポリエチレングリコール、糖およびカラゲナンなどが挙げられる。
【００３０】
例示的な可溶化剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、適切なアミノ酸、錯化剤、例えばシクロデキストリン、ソルビトール溶液またはアルコールなどが挙げられる。別の実施形態では、可溶化剤としては、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールおよびシクロデトリン（ｃｙｃｌｏｄｅｔｒｉｎ）が挙げられる。別の実施形態では、可溶化剤としては、プロピレングリコール、ソルビトールおよびシクロデキストリンが挙げられる。
【００３１】
本明細書に記載される製剤は、上記成分から選択されるあらゆる成分を任意に組み合わせて含み得ることを理解するべきである。
【００３２】
別の実施形態では、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロフロウロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｆｌｏｕｒｏｍｅｔｈａｎｅ）、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素をはじめとするガスなどの適切な噴射剤を使用して有効成分を吸入用に製剤化する。別の実施形態では、噴射剤としては、非ＣＦＣ関連クラスの噴射剤またはその関連類似体が挙げられる。
【００３３】
別の実施形態では、有効成分を本明細書に記載される化合物と適合性があり、かつ生物学的に適合性がある補助剤と混合することによって、吸入可能な乾燥粉末に乾燥させる。医薬品原料を吸入用に乾燥させる例示的な方法としては、噴霧乾燥、従来の層乾燥および／または超臨界流体加工が挙げられる。別の実施形態では、噴霧乾燥および超臨界流体加工を用いる。
【００３４】
別の実施形態では、化合物、組成物および製剤は、化合物の濃縮溶液、例えば約１００〜約１，０００ｍｇ、約２００〜約８００ｍｇ、約４００〜約６００ｍｇ、約４００〜約５００ｍｇ、約２００〜約４００ｍｇ、約２００〜約３００ｍｇ、約１００〜約４００ｍｇ、約１００〜約３００ｍｇまたは約１００〜約２００ｍｇの化合物の約１〜約５ｍＬ溶液などとしてエアロゾル化するのに適したものである。
【００３５】
本明細書に記載される化合物、組成物、製剤および方法で治療可能な例示的な疾患としては、嚢胞性線維症（ＣＦ）、人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）、市中細菌性肺炎（ＣＡＢＰ）およびその組合せが挙げられる。
【００３６】
本明細書に記載される化合物、組成物、製剤および方法で治療可能な例示的な疾患としてはほかにも、肺癌、慢性閉塞性肺疾患などの閉塞性肺疾患、喘息、慢性気管支炎、拘束性肺疾患、肺気腫、原発性および続発性線毛機能不全症、副鼻腔炎、肺炎、中皮腫ならびにその組合せが挙げられる。
【００３７】
別の実施形態では、嚢胞性線維症の治療のための化合物、組成物、製剤および方法が本明細書に記載される。別の実施形態では、細菌感染症を有する免疫不全患者を治療するための化合物、組成物、製剤および方法が本明細書に記載される。
【００３８】
本明細書に記載される化合物、組成物、製剤および方法で治療可能な例示的な疾患としては、少なくとも部分的には緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ムコイド緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、ＭＲＳＡを含めた黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）の１つもしくは複数の菌株またはその組合せによって引き起こされる疾患が挙げられる。
【００３９】
本明細書に記載される化合物、組成物、製剤および方法で治療可能な例示的な疾患としては、少なくとも部分的には緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ムコイド緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、ＭＲＳＡを含めた黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の１つもしくは複数のＣＦ菌株またはその組合せによって引き起こされる疾患が挙げられる。一変形では、ムコイド緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）はピオシアニン陽性である。
【００４０】
本明細書に記載される化合物、組成物、製剤および方法で治療可能な例示的な疾患としては、少なくとも部分的には感受性菌株およびＭＲＳＡなどの耐性菌株を含めた黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、炭疽菌（Ｂ．ａｎｔｈｒａｃｉｓ）の１つもしくは複数の菌株またはその組合せによって引き起こされる疾患が挙げられる。
【００４１】
本明細書に記載される化合物、組成物、製剤および方法で治療可能な例示的な疾患としては、少なくとも部分的にはＭＲＳＡの１つまたは複数の菌株によって引き起こされる疾患が挙げられる。
【００４２】
本明細書に記載される化合物、組成物、製剤および方法で治療可能な例示的な疾患としては、少なくとも部分的には多耐性および汎耐性菌を含めた１つもしくは複数のクラリスロマイシン耐性菌またはその組合せによって引き起こされる疾患が挙げられる。
【００４３】
嚢胞性線維症患者をはじめとする慢性気管支内感染症の患者では気管支攣縮性気道または喘息気道の発生率が高くなり得ることが報告されている。このような気道は、低張または高張エアロゾル剤、永久的なイオン、特に塩化物などのハロゲン化物の存在のほか、酸性または塩基性のエアロゾル剤に対して感受性である。気道刺激作用は咳または気管支痙攣によって臨床的に発現する。したがって、本明細書に記載される製剤は重量オスモル濃度、張度、イオン強度およびｐＨが調整されているのが望ましいことが理解される。
【００４４】
別の実施形態では、エアロゾル化が可能な製剤は、患者の耐容性が高くなるよう塩分が調整されている。別の実施形態では、製剤は重量オスモル濃度、イオン強度および塩化物濃度の均衡がとれている。別の実施形態では、製剤は、有効量の化合物を感染部位に送達することができる妥当なエアロゾル化が可能な最小の体積を有する。別の実施形態では、製剤は気道機能を損なわず、望ましくない副作用を全く引き起こさないものである。
【００４５】
別の実施形態では、エアロゾル化が可能な液剤は、生理食塩水および／または緩衝生理食塩溶液などの生理的に許容される溶液である。例示的な生理食塩水の濃度は、約０．９％食塩水などの生理的な濃度または生理的濃度未満の濃度、例えば、約０．２２５％の生理食塩水（２５％の生理的食塩水）を含めた約０．１％の生理食塩水から約０．９％未満の生理食塩水の範囲内の濃度である。製剤はほかにも、臭化物および／またはヨウ化物を含有し得ることを理解するべきである。別の実施形態では、溶液のｐＨは約４．２〜約７．５、約４．５〜約７．５、約４．５〜約７、約５．５〜約７もしくは約５．５〜約６．５の範囲内にあるか、約６．０である。上記ｐＨは緩衝されたものであって、緩衝されていないものであってもよいことを理解するべきである。
【００４６】
別の実施形態では、エアロゾル化が可能な製剤は、深部気管支内への侵入に適した小粒子、例えば、主として約１０μｍ以下、例えば約１〜約１０μｍの範囲内など；主として約５μｍ以下、例えば約１〜約５μｍの範囲内または約２〜約５μｍの範囲内などの質量中央径（ＭＭＡＤ）のような平均径を有する小粒子などから形成されるか、これを形成することが可能な乾燥粉末または液体である。別の実施形態では、製剤は、噴霧などによってエアロゾル化することが可能であり、かつ／または深部気管支内への侵入に適した小粒子、例えば、主として約５μｍ以下、例えば約１〜約５μｍの範囲内などのＭＭＡＤのような平均径を有する小粒子などを形成することが可能なものである。本明細書で使用される「主として」または「大部分」は一般に、粒子の約７０％以上、約８０％以上または約９０％以上が約１０μｍ以下、例えば約１〜約１０μｍの範囲内など；または約５μｍ以下、例えば約１〜約５μｍの範囲内もしくは約２〜約５μｍの範囲内などにあることを指す。上記範囲には約３μｍ以下または約２μｍ以下の標準偏差がみられることを理解するべきである。上記範囲は各範囲内のあらゆる整数値を具体的に記載するものであることを理解するべきである。
【００４７】
別の実施形態では、エアロゾル化が可能な液剤は、容積オスモル濃度が約５０〜約１０５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内、約５０〜約５５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内、約１００〜約７５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内、約２００〜約７５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内、約２００〜約６００ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内、約３００〜約６００ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内、約３００〜約５００ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内、約１５０〜約２５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内または約１６５〜約１９０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内にある。別の実施形態では、製剤は、重量オスモル濃度が約５０〜約５５０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲内または約１６５〜約１９０ｍＯｓｍ／ｋｇのお範囲内にある。
【００４８】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物をエアロゾル懸濁液、例えばリポソームをはじめとする微視的粒子のエアロゾル懸濁液などとして投与する。
【００４９】
別の実施形態では、エアゾール製剤を肺のあらゆる部分、細菌が存在し得る気管支および細気管支ならびに終末細気管支および呼吸細気管支を含めた内皮樹ならびに肺胞の全体に送達され得る粒子径に噴霧する。嚢胞性線維症の患者に存在する緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）をはじめとする感受性細菌が終末細気管支および呼吸細気管支に位置し得ることが理解される。さらに、感染症の増悪時には細菌が肺胞にも存在し得ることが理解される。
【００５０】
別の実施形態では、製剤または組成物は、本明細書に記載される化合物を含む乾燥粉末である。一態様では、乾燥粉末を、ＭＭＡＤが約５μｍ以下であるか、約１〜約５μｍの範囲内、約２〜約５μｍの範囲内または約３〜約５μｍの範囲内にある粒子を含むか、これより実質的になる吸入可能な形態に分散させる。
【００５１】
特に限定されないが、媒体粉砕、ジェット粉砕などを含めた粉砕、凍結乾燥、噴霧乾燥、微粉末への沈降などを含めた任意の従来の工程を用いて、乾燥粉末製剤を調製し得る。
【００５２】
例を挙げると、本明細書に記載される化合物を水に懸濁させ、攪拌し、冷却することによって噴霧乾燥を実施する。任意選択で木炭を用いて溶液を精製し、ろ過する。次いで、任意の適切な噴霧乾燥器、例えばＢｕｃｈｉ  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ  Ｂ−１９１などを用いて噴霧乾燥させる。
【００５３】
多段型カスケードインパクタをはじめとする適切な方法を用いて粒子径を決定し得る。例を挙げると、米国薬局方第６０１章には、定量乾燥粉末吸入器内のエアロゾルの特徴を明らかにする装置としてＴｈｅｒｍｏ  Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｅｉｇｈｔ  Ｓｔａｇｅ  Ｎｏｎ−Ｖｉａｂｌｅ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒが具体的に取り上げられている。このＥｉｇｈｔ  Ｓｔａｇｅ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒは、エアロゾルを９．０μｍ〜０．４μｍ（２８．３Ｌ／分における）に分級することが可能な８段の噴出ステージを用いるものであり、空中微粒子をステンレス製の衝突面または様々なろ過媒体基質に衝突させる。最後のフィルターに０．４未満の粒子がすべて収集される。
【００５４】
例を挙げると、本明細書に記載される化合物を、例えばステンレス製またはセラミック製の球の入ったミルに入れ、所望の薬物粒径範囲が得られるまで原料を回転させることによって媒体粉砕を実施する。媒体粉砕の利点としては、粒径制御に優れ、生成物の粒径範囲が狭く、回収率が高く、規模の拡大が容易な工程であることを挙げ得ることが理解される。
【００５５】
例を挙げると、ジェット粉砕では、極めて高圧の空気流を用いて粒子同士を衝突させ、所望の粒径の微粒子をミルから回収する。ジェット粉砕の利点としては、製造工程が短時間で粉砕時のエネルギー変換が少ないため、薬物製造時の温度上昇が少ないことを挙げ得ることが理解される。ジェット粉砕工程は一般に、数秒から数分で完了する。
【００５６】
例を挙げると、１つまたは複数の本明細書に記載される化合物の溶液に、均一な薬液に対する化合物の溶解度を低下させる共溶媒を加えて、溶質を沈降および／または晶析させることによって、沈降および／または晶析を実施する。共溶媒を十分に加えれば、ろ過または濃縮によって収集可能な固体の薬物粒子が形成される程度まで化合物の溶解度が低下する。沈降および／または晶析には、再現性が高く、回収率が高く、また低温条件下で実施可能なため分解が少ないという利点があり得ることが理解される。
【００５７】
別の実施形態では、エアロゾル化が可能な製剤の噴霧速度は少なくとも約１μＬ／秒、少なくとも約２μＬ／秒、少なくとも約３μＬ／秒、少なくとも約４μＬ／秒または少なくとも約５μＬ／秒である。
【００５８】
別の実施形態では、送達用量は約５ｍＬ、約４．５ｍＬ、約４ｍＬ、約３．７５ｍＬまたは約３．５ｍＬである。充填物にはこれより多くの物質が含まれ得るが、送達用量がその所定の１回分になるように構成されていることを理解するべきである。
【００５９】
本明細書に記載される製剤のエアロゾルを提供することが可能な例示的な噴霧器としては、噴霧、ジェット、電子および超音波噴霧器、加圧、振動多孔プレート噴霧器もしくはこれと同等の噴霧器または主としてエアロゾルもしくは１〜５μｍの乾燥粉末粒子を生成する乾燥粉末吸入器が挙げられる。このような粒径は、本明細書に記載される化合物を気管支内腔に有効に送達して細菌感染を治療するのに望ましいことが理解される。組成物および製剤は、粒子の生成が可能な噴霧器を用いてエアロゾル化することによって送達され、この場合、大部分の粒子の平均径が約５μｍ以下であるか、約１〜約５μｍの範囲内にある。
【００６０】
例示的な噴霧器としては、標準的な呼吸増強超音波噴霧器（Ｕｌｔｒａｎｅｂ  １００／９９；Ｓｕｎｒｉｓｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＨＨＧ；Ｓｏｍｅｒｓｅｔ、ＰＡ）、特殊噴霧器（Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ  Ｊｅｔ  Ｎｅｂｌｉｚｅｒ；Ｐａｒｉ；Ｍｉｄｌｏｔｈｉａｎ、ＶＡ）およびコンプレッサ（Ｐｕｌｍｏ−Ａｉｄｅ；Ｓｕｎｒｉｓｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＨＨＧ）を含めた乾燥粉末吸入器、定量吸入器、微噴霧器、超音波噴霧器およびジェット噴霧器が挙げられる。
【００６１】
呼吸増強ジェット噴霧器を含めた例示的なジェット噴霧器には、ＳＩＤＥＳＴＲＥＡＭ、ＰＡＲＩ  ＬＣ、ＰＡＲＩ  ＬＣ  ＰＬＵＳ（Ｐａｒｉ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ、Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、Ｖａ）などがある。
【００６２】
例示的な超音波噴霧器としては、ＡＥＲＯＳＯＮＩＣ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ社製）、ＵＬＴＲＡＡＩＲＥ（Ｏｍｒｏｎ社製）などが挙げられる。
【００６３】
別の実施形態では、特に限定されないが、１日１回、１日２回，１日３回，８時間毎などを含めた連日投与スケジュールで製剤を投与する。一実施形態では、連日投与スケジュールは１日１〜４回、１日３回、８時間毎または１日２回である。別の実施形態では、連日投与スケジュールは覚醒時に１日３回、例えば７時間間隔で１日３回または６時間間隔で１日３回などである。
【００６４】
別の実施形態では、本明細書に記載される化合物をアミノグリコシドと共投与し、この場合、本明細書に記載される化合物を、恒久的なトブラマイシン耐性を防ぐのに必要な製造業者の表示によるトブラマイシン投与に必須の２８日間の休薬期間などに、アミノグリコシドの代わりに投与する。
【００６５】
別の実施形態では、製剤を５ミリリットルのプラスチックバイアル、例えば低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）バイアルなどに入れる。バイアルは、成形同時充填工程を用いて無菌的に充填され得る。ほかの代替の例示的な充填物が米国特許第５，４０９，１２５号、同第５，３７９，８９８号、同第５，２１３，８６０号、同第５，０４６，６２７号、同第４，９９５，５１９号、同第４，９７９，６３０号、同第４，９５１，８２２号、同第４，５０２，６１６号および同第３，９９３，２２３号に記載されており、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。単位用量容器は、化合物の吸入を可能にするように適合させた特定の装置に直接挿入するよう設計されたものであり得る。例を挙げれば、バイアルをホイル外袋に１袋当たり６本密封する。
【００６６】
例示的なマクロライドの非経口用量が米国特許出願第６１／３１２４１７号に記載されており、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００６７】
別の実施形態では、本明細書に記載されるマクロライドを１つまたは複数の他の抗生物質、例えば１つまたは複数の他のアミノグリコシド、１つまたは複数の他のフルオロキノロン、アズトレオナムおよび／またはホスホマイシンなどと共投与する。一変形では、このような共投与をアミノグリコシドの作用に対して拮抗作用がないように実施し得る。一態様では、マクロライドをアミノグリコシドの効果に拮抗するか、有意に拮抗することが可能な用量よりも低い用量で投与する。別の変形では、このような共投与を、別の抗生物質、例えばアミノグリコシド、フルオロキノロン、アズトレオナムおよび／またはホスホマイシンなどの活性との相乗作用が得られるように実施し得る。
【００６８】
トブラマイシンなどの抗生物質アミノグリコシドは、シュードモナス感染症の治療に用いられる治療法の重要な追加薬剤である。緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）は気管支内腔で増殖し、病原菌感染症に罹患しているか、これを緩和する必要のある患者の痰にみられる。感染症の増悪時には、患者の肺胞にも緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の増殖がみられることがある。病原性気管支内緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）によって引き起こされる例示的な疾患としては、嚢胞性線維症が挙げられる。
【００６９】
別の例示的な実施形態では、嚢胞性線維症（ＣＦ）を治療する方法が本明細書に記載される。一態様では、この方法は、１つまたは複数の本明細書に記載されるマクロライドを投与する段階を含む。一変形では、この方法はほかにも、１つまたは複数のアミノグリコシドを投与する段階を含む。別の変形では、この方法はほかにも、１つまたは複数のフルオロキノロンを投与する段階を含む。また別の変形では、この方法はほかにも、アズトレオナムを投与する段階を含む。また別の変形では、この方法はほかにも、ホスホマイシンを投与する段階を含む。上記方法のいずれかの一変形では、この方法は、吸入によってレボフロキサシンなどのフルオロキノロン、トブラマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質、アズトレオナムおよび／またはホスホマイシンを投与する段階を含む。
【００７０】
例示的なアミノグリコシドとしては、特に限定されないが、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、フラミセチン、ゲンタマイシン、ヒグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、パロモマイシン硫酸塩、ロドストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシンおよびその組合せが挙げられる。
【００７１】
別の実施形態では、アミノグリコシドは、ゲンタマイシン、アミカシン、カナマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシンおよびトブラマイシンならびにその組合せから選択される。
【００７２】
本明細書に記載される方法に用い得る例示的な投与レジメンおよびプロトコルが米国特許第５５０８２６９号、同第６０８３９２２号および同第６８９０９０７号に記載されており、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。一変形では、この方法は、吸入によってトブラマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質を投与する段階を含む。
【００７３】
本明細書では、フルオロキノロン系抗生物質を投与するための任意の従来の投与単位、製剤および／または方法、例えば、米国特許第５５０８２６９号、同第６８９０９０７号、同第６０８３９２２号および同第７６９６１７８号に記載されているフルオロキノロン系抗生物質を投与するための投与単位、製剤および／または方法などを用いてよく、上記特許の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７４】
例示的なフルオロキノロン系抗生物質としては、特に限定されないが、オキソリン酸（Ｕｒｏｘｉｎ）、ピロミド酸（Ｐａｎａｃｉｄ）、ピペミド酸（Ｄｏｌｃｏｌ）、ロソキサシン（Ｅｒａｄａｃｉｌ）、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏｂａｙ、Ｃｉｐｒｏ、Ｃｉｐｒｏｘｉｎ）、ロメフロキサシン（Ｍａｘａｑｕｉｎ）、ナジフロキサシン（Ａｃｕａｔｉｍ、Ｎａｄｏｘｉｎ、Ｎａｄｉｘａ）、ノルフロキサシン（Ｌｅｘｉｎｏｒ、Ｎｏｒｏｘｉｎ、Ｑｕｉｎａｂｉｃ、Ｊａｎａｃｉｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ、Ｏｘａｌｄｉｎ、Ｔａｒｉｖｉｄ）、ペフロキサシン（Ｐｅｆｌａｃｉｎｅ）、ルフロキサシン（Ｕｒｏｆｌｏｘ）、バロフロキサシン（Ｂａｌｏｘｉｎ）、レボフロキサシン（Ｃｒａｖｉｔ、Ｌｅｖａｑｕｉｎ）、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ、Ｖｉｇａｍｏｘ）、パズフロキサシン（Ｐａｓｉｌ、Ｐａｚｕｃｒｏｓｓ）、スパルフロキサシン（Ｚａｇａｍ）、トスフロキサシン（Ｏｚｅｘ、Ｔｏｓａｃｉｎ）、クリナフロキサシン、ゲミフロキサシン（Ｆａｃｔｉｖｅ）、シタフロキサシン（Ｇｒａｃｅｖｉｔ）、プルリフロキサシン（Ｑｕｉｓｎｏｎ）、デラフロキサシンおよびその組合せが挙げられる。
【００７５】
本明細書では、フルオロキノロン系抗生物質を投与するための任意の従来の投与単位、製剤および／または方法を用い得る。
【００７６】
本明細書では、アズトレオナムを投与するための任意の従来の用量、製剤および／または方法、例えば、米国特許第６６６０２４９号および同第７２１４３６４号に記載されているアズトレオナムを投与するための投与単位、製剤および／または方法などを用いてよく、上記特許の開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【００７７】
別の実施形態では、１つまたは複数の本明細書に記載されるマクロライドを抑制療法プロトコルで投与する。別の実施形態では、１つまたは複数の本明細書に記載されるマクロライドをＣＦなどの肺疾患の急性増悪の補助療法プロトコルで投与する。別の実施形態では、プロトコルは、慢性緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の感染および／またはコロニー形成を防ぐか、遅らせることが可能なものである。
【００７８】
別の実施形態では、１つまたは複数の本明細書に記載されるマクロライド、例えばＣＥＭ−１０１などをトブラマイシンと共投与する。
【００７９】
別の実施形態では、１つまたは複数の本明細書に記載されるマクロライド、例えばＣＥＭ−１０１などをレボフロキサシンと共投与する。
【００８０】
別の実施形態では、１つまたは複数の本明細書に記載されるマクロライド、例えばＣＥＭ−１０１などをアズトレオナムと共投与する。
【００８１】
別の実施形態では、ＣＥＭ−１０１をトブラマイシンと共投与し、この場合、ＣＥＭ−１０１を経口投与し、トブラマイシンを吸入により投与する。別の実施形態では、ＣＥＭ−１０１をアズトレオナムと共投与し、この場合、ＣＥＭ−１０１を経口投与し、アズトレオナムを吸入により投与する。別の実施形態では、ＣＥＭ−１０１をトブラマイシンと共投与し、この場合、ＣＥＭ−１０１を吸入により投与し、トブラマイシンを吸入により投与する。別の実施形態では、ＣＥＭ−１０１をアズトレオナムと共投与し、ＣＥＭ−１０１を吸入により投与し、アズトレオナムを吸入により投与する。一変形では、第一の投与期間、例えば第１日〜２８日にトブラマイシンまたはアズトレオナムを投与し、第二の期間、例えば第２９日〜５６日にＣＥＭ−１０１を投与するプロトコルの後に共投与を実施する。この交互の期間を繰り返してもよい。
【００８２】
別の実施形態では、ＣＥＭ−１０１などの本明細書に記載されるマクロライドの例示的な１日経口用量は、患者の体重当たり約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約２〜約８ｍｇ／ｋｇまたは約４〜約６ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。別の実施形態では、ＣＥＭ−１０１などの本明細書に記載されるマクロライドの例示的な成人ヒトの１日経口用量は、約１００〜約１，０００ｍｇ、約２００〜約８００ｍｇまたは約４００〜約６００ｍｇの範囲内にある。別の実施形態では、１日量は単一量または分割量であり、１日１回、１日２回、１日３回などで投与し得る。
【００８３】
投与は、痰中濃度が感染症または疾患の１つまたは複数の標的生物体のＭＩＣの少なくとも約１０倍になるよう実施するのが望ましいことが理解される。理論に束縛されるものではないが、このような例示的な用量は肺中濃度が約１μｇ／ｍＬ以上、約２μ／ｍＬ以上、約４μ／ｍＬ以上または約８μ／ｍＬ以上に達するのに十分な量であり、上記肺中濃度はほとんどの場合、ＭＩＣの約１０以上の濃度に相当し得ると考えられる。理論に束縛されるものではないが、ほかにも、このような例示的な用量は肺病原菌に対して殺菌活性がみられる十分な量であると考えられる。
【００８４】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師をはじめとする臨床医が求める、治療する疾患または障害の症状軽減を含めた生物学的または医学的応答を組織系、動物またはヒトに誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。一態様では、治療有効量は、疾患または疾患の症状を任意の内科治療に適用できる妥当な利益／リスク比で治療または軽減し得る量である。しかし、本明細書に記載される化合物および組成物の１日の合計使用量は、主治医によって妥当な医学的判断の範囲内で決定され得ることを理解するべきである。任意の特定の患者に対する具体的な治療上有効な投与レベルは、治療する障害および障害の重症度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の体重、全般的健康状態、性別および食事：使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排泄速度；治療期間；使用する具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用する薬物；ならび通常の技術を有する研究者、獣医師、医師をはじめとする臨床医に周知の同様の因子を含めた様々な因子によって決まる。
【００８５】
本明細書で使用される治療有効量という用語は、組成物、製剤、キット、方法などに適用される場合、例として化合物の痰中濃度が標的生物体のＭＩＣの約１０倍以上に達する量を含み得る。
【００８６】
治療の成功が、特に限定されないが、努力呼気肺活量（ＦＥＶ）および／または努力肺活量（ＦＣＶ）の低下の減少またはこれらの向上を含めた任意の従来の方法または評価項目によってモニターされ得ることが理解される。さらに、治療の成功が、痰中の標的細菌のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の減少またはその増殖の低下によってモニターされ得ることが理解される。さらに、治療の成功が、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）および／またはバークホルデリア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ）種の生存菌の減少によってモニターされ得ることが理解される。
【００８７】
例示的な標的病原菌としては、特に限定されないが、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌およびコアグラーゼ陽性ブドウ球菌を含めたブドウ球菌、Ａ群β溶血性連鎖球菌、非Ａ群β溶血性連鎖球菌およびビリダンス群連鎖球菌を含めた連鎖球菌、腸球菌、ネセリア（Ｎｅｓｓｅｒｉａ）種、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種、ボルデテラ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ）種、バチルス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）種およびコリネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）種が挙げられる。具体的には、細菌感染症は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン耐性およびメチシリン感受性）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、腐性ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｇｄｕｎｅｎｓｉｓ）、スタフィロコッカス・キャピティス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｐｉｔｉｓ）、スタフィロコッカス・カプラエ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｃａｐｒａｅ）、スタフィロコッカス・サッカロリティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｃｃｈａｒｏｌｙｔｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス・シミュランス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｓｉｍｕｌａｎｓ）、スタフィロコッカス・ワーネリ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｗａｒｎｅｒｉ）、スタフィロコッカス・ホミニス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｈｏｍｉｎｉｓ）、スタフィロコッカス・インターメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、スタフィロコッカス・シュードインターメディウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｓｅｕｄｏｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、スタフィロコッカス・リリカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｙｒｉｃｕｓ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、スタフィロコッカス・ジスガラクチエ亜種ジスガラクチエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ  ｓｕｂｓｐｅｃｉｅｓ  ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・アンギノサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ａｎｇｉｎｏｓｕｓ）、ストレプトコッカス・ミティス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｉｔｉｓ）、ストレプトコッカス・サリバリウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｓａｌｉｖａｒｉｕｓ）、ストレプトコッカス・ボビス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｂｏｖｉｓ）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）、デ��フィシル菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、フェカリス菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）、フェシウム菌（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）およびジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）からなる群より選択される細菌によって引き起こされる感染症である。特定の態様では、細菌感染症は、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン耐性またはメチシリン感受性）によって引き起こされる感染症である。
【００８８】
別の例示的な実施形態では、本明細書に記載されるマクロライドは、以下の式
【化３】
2019048826.tif 000005
のマクロライドおよびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグであり、式中：
ＸはＨであり；ＹはＯＲ７であり；Ｒ７が単糖もしくは二糖またはその誘導体であるか；ＸおよびＹは、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し；
Ｚは単糖もしくは二糖またはその誘導体であり；
ＶはＣ（Ｏ）またはＣ（＝ＮＲ１１）であり、Ｒ１１はヒドロキシまたはアルコキシであり；
ＷはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨであり；
ＡはＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂは、ｎが０〜約１０の範囲の整数である（ＣＨ２）ｎであるか、ＢはＣ２〜Ｃ１０アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｃは、それぞれが任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである。
【００８９】
別の実施形態では、ＸおよびＹは、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成する。別の実施形態では、Ｚは単糖またはその誘導体である。別の実施形態では、Ｚはアミノグルコースなどのアミノ含有単糖またはその誘導体、類似体もしくは立体異性体であり、特に限定されないが、デソサミンおよびその誘導体、ミカミノースおよびその誘導体、バンコサミンおよびその誘導体、Ｌ−バンコサミン、３−デスメチル−バンコサミン、３−ｅｐｉ−バンコサミン、４−ｅｐｉ−バンコサミン、アコサミン、３−アミノ−グルコース、４−デオキシ−３−アミノ−グルコース、アクチノサミン、ダウノサミン、３−ｅｐｉ−ダウノサミン、リストサミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどがこれに含まれる。別の実施形態では、Ｚはデソサミンまたはその誘導体である。別の実施形態では、Ｚはミカミノースまたはその誘導体である。別の実施形態では、Ｚはデソサミンである。別の実施形態では、Ｚはミカミノースである。別の実施形態では、ＶはＣ（Ｏ）である。別の実施形態では、ＷはＨまたはＦである。別の実施形態では、ＷはＦである。別の実施形態では、ＡはＣＨ２である。別の実施形態では、Ｂは、ｎが約２〜約４の範囲の整数である（ＣＨ２）ｎである。別の実施形態では、Ｂは（ＣＨ２）３である。別の実施形態では、Ｃは、任意選択で置換されたアリールである。別の実施形態では、Ｃは置換アリールである。
【００９０】
上記Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ａ、Ｂおよびｎの選択はそれぞれ特に限定されずに組み合わせ得るものであり、したがって、このような化合物の亜属が本明細書に具体的に記載されることを理解するべきである。例えば、別の実施形態では、ＸおよびＹが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、かつＺが単糖またはその誘導体である；あるいはＸおよびＹが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、かつＶがＣ（Ｏ）である；あるいはＸおよびＹが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し、ＷがＦであり、かつＡがＣＨ２である；あるいはＺがデソサミンまたはその誘導体であり、ＶがＣ（Ｏ）であり、ＡがＣＨ２であり、かつＢが、ｎが約２〜約４の範囲の整数である（ＣＨ２）ｎ；など。
【００９１】
別の実施形態では、本明細書に記載されるマクロライドは、ＣＥＭ−１０１もしくはソリスロマイシンとしても知られる式
【化４】
2019048826.tif 000006
のマクロライドまたはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグである。
【００９２】
本明細書に記載されるマクロライドは、本明細書に記載される通りに調製しても、米国特許出願公開第２００６／０１００１６４号およびＰＣＴ国際公開第２００９／０５５５５７号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に従って調製してもよい。
【００９３】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、任意選択で分岐している炭素原子鎖を包含する。本明細書で使用される「アルケニル」および「アルキニル」という用語は、任意選択で分岐し、それぞれ少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む炭素原子鎖を包含する。アルキニルはほかにも、１つまたは複数の二重結合を含み得ることを理解するべきである。さらに、ある特定の実施形態では、アルキルは、Ｃ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４を含め長さが限定されているのが有利であることを理解するべきである。さらに、ある特定の実施形態では、アルケニルおよび／またはアルキニルはそれぞれ、Ｃ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６およびＣ２〜Ｃ４を含め長さが限定されているのが有利であり得ることを理解するべきである。本明細書では、アルキル基、アルケニル基および／またはアルキニル基の短い方が化合物に付与される脂溶性が低くなり得、したがって、異なる薬物動態的挙動を有することが理解される。例示的なアルキル基には、特に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがある。
【００９４】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、任意選択で分岐し、鎖の少なくとも一部分が環状である炭素原子鎖を包含する。シクロアルキルアルキルはシクロアルキルの一部であることを理解するべきである。シクロアルキルは多環式であり得ることを理解するべきである。例示的なシクロアルキルとしては、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエタ−２−イル、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、任意選択で分岐し、少なくとも１つの二重結合を含み、鎖の少なくとも一部分が環状である炭素原子鎖を包含する。１つまたは複数の二重結合がシクロアルケニルの環状部分および／またはシクロアルケニルの非環状部分に存在し得ることを理解するべきである。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルはそれぞれシクロアルケニルの一部であることを理解するべきである。シクロアルキルは多環式であり得ることを理解するべきである。例示的なシクロアルケニルとしては、特に限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン−２−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどが挙げられる。さらに、シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成する鎖は、Ｃ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６およびＣ５〜Ｃ６を含め長さが限定されているのが有利であることを理解するべきである。本明細書では、シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルをそれぞれ形成するアルキル鎖および／またはアルケニル鎖の短い方が化合物に付与される脂溶性が低くなり得、したがって、異なる薬物動態的挙動を有することが理解される。
【００９５】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含み、任意選択で分岐している原子鎖を包含する。例示的なヘテロ原子としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。特定の変形では、例示的なヘテロ原子としてほかにも、リンおよびセレンが挙げられる。本明細書で使用されるヘテロシクリルおよび複素環を含む「シクロへテロアルキル」という用語は、炭素と少なくとも１つのヘテロ原子の両方を含み、任意選択で分岐し、鎖の少なくとも一部分が環状である原子鎖を包含する。例示的なヘテロ原子としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられる。特定の変形では、例示的なヘテロ原子としてほかにも、リンおよびセレンが挙げられる。例示的なシクロへテロアルキルとしては、特に限定されないが、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどが挙げられる。
【００９６】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香族炭素環基および芳香族複素環基を含めた単環および多環芳香族基を包含し、各基は任意選択で置換されていてよい。本明細書で使用される「カルバリル」という用語は芳香族炭素環基を包含し、各基は任意選択で置換されていてよい。本明細書に記載される例示的な芳香族炭素環基としては、特に限定されないが、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は芳香族複素環基を包含し、各基は任意選択で置換されていてよい。例示的な芳香族複素環基としては、特に限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが挙げられる。
【００９７】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は基ＮＨ２、アルキルアミノおよびジアルキルアミノを包含し、ジアルキルアミノの２つのアルキルは同じであっても、異なるものであってもよい、すなわちアルキルアルキルアミノであってよい。アミノの例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノなどが挙げられる。さらに、アミノアルキルまたはアシルアミノのようにアミノが別の用語を修飾しているか、別の用語に修飾されている場合、上記のような用語アミノの変形がアミノに包含されることを理解するべきである。アミノアルキルの例としては、Ｈ２Ｎ−アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキルなどが挙げられる。アシルアミノの例としては、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミノなどが挙げられる。
【００９８】
本明細書で使用される「アミノおよびその誘導体」という用語は、本明細書に記載されるアミノおよびアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアルキニルアミノ、アシルアミノなどが包含され、上記のものはそれぞれ任意選択で置換されている。「アミノ誘導体」という用語はほかにも、尿素、カルバミン酸エステルなどを包含する。
【００９９】
本明細書で使用される「任意選択で置換された（されている）」という用語は、任意選択で置換されたラジカルの水素原子が他の官能基に置き換わっていることを包含する。このような他の官能基の例としては、特に限定されないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールへテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが挙げられる。例として、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールへテロアルキルおよび／またはスルホン酸はいずれも、任意選択で置換されている。
【０１００】
本明細書で使用される「任意選択で置換されたアリール」という用語は、任意選択で置換されたアリールの水素原子が他の官能基に置き換わっていることを包含する。このような他の官能基の例としては、特に限定されないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールへテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその誘導体、カルボン酸およびその誘導体などが挙げられる。例として、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールへテロアルキルおよび／またはスルホン酸はいずれも、任意選択で置換されている。
【０１０１】
例示的な置換基としては、特に限定されないが、ラジカル−（ＣＨ２）ｘＺｘが挙げられ、式中、ｘは０〜６の整数であり、Ｚはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシを含めたアルカノイルオキシ、任意選択で置換されたアロイルオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含めたアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含めたアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを含めたシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシを含めたシクロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含めたアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含めたアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含めたハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含めたハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキルを含めたハロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルコキシを含めたハロシクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノおよびニトロから選択されるか；Ｚｘは−ＣＯ２Ｒ４および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、それぞれ存在するごとに水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびアリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【０１０２】
本明細書に記載される化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含み得るか、別の方法で多数の立体異性体として存在することが可能であり得る。一実施形態では、本明細書に記載される本発明がいかなる特定の立体化学的条件にも限定されないこと、また化合物ならびにそれを含む組成物、方法、使用および薬物が光学的に純粋なものであっても、ラセミ混合物をはじめとする鏡像異性体混合物、他のジアステレオ異性体混合物などを含めた様々な立体異性体混合物のいずれかであってもよいことを理解するべきである。このほか、このような立体異性体混合物が、１つまたは複数のキラル中心に単一の立体化学配置を含むとともに、１つまたは複数の他のキラル中心に立体化学配置の混合物を含み得ることを理解するべきである。
【０１０３】
同様に、本明細書に記載される化合物はシス型、トランス型、Ｅ型およびＺ型二重結合などの幾何学的中心を含み得る。別の実施形態では、本明細書に記載される本発明がいかなる特定の幾何異性体条件にも限定されないこと、また化合物ならびにそれを含む組成物、方法、使用および薬物が純粋なものであっても、様々な幾何異性体混合物のいずれかであってもよいことを理解するべきである。このほか、このような幾何異性体混合物が、１つまたは複数の二重結合に単一の立体配置を含むとともに、１つまたは複数の他の二重結合に幾何学的配置の混合物を含み得ることを理解するべきである。
【０１０４】
本明細書で使用される「組成物」という用語は一般に、特定量の特定成分を含む任意の生成物のほか、特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に生じる任意の生成物を指す。本明細書に記載される組成物は、単離された本明細書に記載の化合物または塩、溶液、水和物、溶媒和物をはじめとする形態の本明細書に記載の化合物から調製され得ることを理解するべきである。ほかにも、組成物が様々な非晶質形、非非晶質形、部分結晶形、結晶形および／またはその他の形態の本明細書に記載の化合物から調製され得ることを理解するべきである。このほか、組成物が本明細書に記載される化合物の様々な水和物および／または溶媒から調製され得ることを理解するべきである。したがって、本明細書に記載の化合物を列挙するこのような医薬組成物は、様々な形態および／または溶媒和物もしくは水和物形態の本明細書に記載の化合物をそれぞれ、または任意に組み合わせて含むことを理解するべきである。例としては、組成物は１つまたは複数の担体、希釈剤および／または補形剤を含み得る。本明細書に記載される化合物またはこれを含有する組成物は、本明細書に記載される方法に適した任意の従来の剤形に治療有効量で製剤化され得る。本明細書に記載される化合物またはこれを含有する組成物は、そのような製剤を含め、既知の方法を用いて本明細書に記載される方法の多種多様な従来の経路および多種多様な投与形式で投与され得る（一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２１版，２００５）を参照されたい）。
【０１０５】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は一般に、生体系に投与したとき、１つまたは複数の自発的な化学反応、酵素触媒による化学反応および／または代謝による化学反応あるいはその組合せの結果、生物学的に活性な化合物を生じる任意の化合物を指す。ｉｎ  ｖｉｖｏでは、プロドラッグは通常、酵素（例えばエステラーゼ、アミダーゼ、ホスファターゼなど）、単純な生物化学をはじめとするｉｎ  ｖｉｖｏの過程による作用を受けて、より薬理活性の高い薬物を遊離するか、これを再生する。この活性化は、内在性の宿主酵素またはプロドラッグの投与前、投与後もしくは投与時に宿主に投与される非内在性の酵素の作用によって生じ得る。プロドラッグ使用のさらなる詳細については、米国特許第５，６２７，１６５号；およびＰａｔｈａｌｋら，Ｅｎｚｙｍｉｃ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌ．Ｂｉｏｃａｔａｌ．７７５−７９７（２０００）に記載されている。プロドラッグは標的化送達、安全性、安定性などの目標が達成された後直ちに元の薬物に変換され、次いで、遊離したプロドラッグを形成する残りの基が迅速に排泄されるのが有利であることが理解される。
【０１０６】
プロドラッグは、最終的にｉｎ  ｖｉｖｏで化合物上に存在する−ＯＨ−、−ＳＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＲ２などの１つまたは複数の官能基に切断される基を結合させることによって、本明細書に記載される化合物から調製され得る。例示的なプロドラッグとしては、特に限定されないが、基がアルキル、アリール、アラルキル、アシルオキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキルであるカルボン酸エステルのほか、結合している基がアシル基、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、リン酸または硫酸であるヒドロキシル、チオールおよびアミンのエステルが挙げられる。活性エステルとも呼ばれる例示的なエステルとしては、特に限定されないが、１−インダニル、Ｎ−オキシスクシンイミド；アシルオキシアルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、Ｐ−アセトキシエチル、Ｐ−ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロパ−１−イル、（１−アミノエチル）カルボニルオキシメチルなど；アルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチル、α−エトキシカルボニルオキシエチル、Ｐ−エトキシカルボニルオキシエチルなど；ジ低級アルキルアミノアルキル基を含めたジアルキルアミノアルキル基、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルなど；２−（アルコキシカルボニル）−２−アルケニル基、例えば２−（イソブトキシカルボニル）ペンタ−２−エニル、２−（エトキシカルボニル）ブタ−２−エニルなど；およびラクトン基、例えばフタリジル、ジメトキシフタリジルなどが挙げられる。
【０１０７】
さらなる例示的なプロドラッグは、本明細書に記載される化合物の溶解度および／または安定性を増大させるよう機能するアミド基またはリン基などの化学的部分を含む。アミノ基のさらなる例示的なプロドラッグとしては、特に限定されないが、（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；ハロ−（Ｃ３〜Ｃ２０）アルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ２０）アルケノイル；（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルカノイル；（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル；任意選択で置換されたアロイル、例えば、非置換アロイルまたはハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群より選択される１〜３つの置換基によって置換され、それぞれが任意選択で１つもしくは複数の１〜３つのハロゲン原子でさらに置換されたアロイルなど；任意選択で置換されたアリール（Ｃ２〜Ｃ１６）アルカノイル、例えば、置換されていないか、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群より選択される１〜３つの置換基によって置換され、それぞれが任意選択で１〜３個のハロゲン原子でさらに置換されたアリールラジカルなど；ならびにヘテロアリール部分にＯ、ＳおよびＮから選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、アルカノイル部分に２〜１０個の炭素原子を有する任意選択で置換されたヘテロアリールアルカノイル、例えば、置換されていないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群より選択される１〜３つの置換基によって置換され、それぞれが任意選択で１〜３個のハロゲン原子でさらに置換されたヘテロアリールラジカルなどが挙げられる。例に挙げた基は網羅的なものではなく例示的なものであり、従来の工程によって調製され得るものである。
【０１０８】
プロドラッグ自体は有意な生物活性をもたないものであり得るが、代わりに投与後、ｉｎ  ｖｉｖｏで１つまたは複数の自発的な化学反応，酵素触媒による化学反応および／または代謝による化学反応あるいはその組合せを受けて、生物学的に活性であるか、生物学的に活性な化合物の前駆体である本明細書に記載の化合物を生じることが理解される。しかし、いくつかの場合にはプロドラッグが生物学的に活性なものであることが理解される。このほか、プロドラッグが多くの場合、経口バイオアベイラビリティ、薬力学的半減期などの改善によって薬物の効果または安全性の改善に役立ち得ることが理解される。プロドラッグはほかにも、単に望ましくない薬物の特性を覆い隠すか薬物送達を改善する基を含む、本明細書に記載される化合物の誘導体を指す。例えば、１つまたは複数の本明細書に記載される化合物は、薬物の臨床適用の際に薬理学的、薬学的または薬物動態的に障壁となり得、遮断するか最小限に抑えるのが有利な望ましくない特性、例えば、経口薬物の低い吸収率、部位特異性の欠如、化学的不安定性、毒性、患者に受け入れられにくいこと（不快な味、臭気、注射部位の痛みなど）をはじめとする特性などを示し得る。本明細書では、プロドラッグをはじめとする可逆的誘導体を用いる戦略が薬物の臨床応用の至適化に有用であり得ることが理解される。
【０１０９】
本明細書に記載される方法では、共投与または組合せの個々の構成要素を任意の適切な手段によって同期間に、同時に、逐次的に、別個に、または単一の医薬製剤で投与し得ることを理解するべきである。共投与する化合物または組成物を別個の剤形で投与する場合、各化合物の１日当たりに実施する投与の回数は同じであっても、異なっていてもよい。化合物または組成物を同じ投与経路で投与しても、異なる投与経路で投与してもよい。化合物または組成物を同時レジメンまたは交互レジメンに従って、治療過程の同じ時点または異なる時点で、分割形態または単一形態で同時に投与し得る。
【０１１０】
例示的な経口投与経路としては、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などが挙げられる。
【０１１１】
例示的な非経口投与経路としては、静脈内、動脈内、腹腔内、硬膜外、尿道内、胸骨内、筋肉内および皮下のほか、当該技術分野で認められている他の任意の非経口投与経路が挙げられる。例示的な非経口投与手段としては、有針（顕微針を含む）注射器、無針注射器および注入技術のほか、当該技術分野で認められている他の任意の非経口投与手段が挙げられる。非経口製剤は通常、塩、炭水化物および緩衝剤などの添加剤を含有し得る水溶液（好ましくは約３〜約９の範囲内のｐＨのもの）であるが、一部の適用では、無菌非水溶液として、または無菌無発熱物質水などの適切な溶媒とともに使用する乾燥形態としてより適切に製剤化されたものであり得る。無菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製剤技術を用いて容易に実施し得る。例としては、化合物の非経口投与を生理食塩水溶液の形態で、または化合物をリポソーム内に組み込んで実施する。化合物自体が溶解するほど十分に可溶性でない場合、エタノールなどの可溶化剤を用い得る。
実施例
【０１１２】
実施例．吸入可能な製剤
ＣＥＭ−１０１などの本明細書に記載される化合物を従来の乾燥粉末製剤または溶液製剤に製剤化する。任意選択で、化合物を薬学的に許容される塩として製剤化してもよい。乾燥粉末製剤は受動的乾燥粉末吸入器を用いて投与する。溶液製剤は加圧定量吸入器、噴霧器またはこれと同等の装置を用いて投与する。例示的な乾燥粉末製剤としては、特に限定されないが、Ｐｕｌｍｏｓｐｈｅｒｅ（ＰＳ）製剤（Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）などが挙げられる。ＰＳ製剤はＤｅｌｌａｍａｒｙら，Ｈｏｌｌｏｗ  ｐｏｒｏｕｓ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｉｎ  ｍｅｔｅｒｅｄ  ｄｏｓｅ  ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ  １７：１６８−１７４（２０００）に従って調製される。上記刊行物および本明細書に引用されるほかの各刊行物は、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１３】
実施例．シュードモナスアルギン酸の調製
ＮＨ５７３８８Ａなどの緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を５０ｍＬのミュラー・ヒントンブロス（ＭＨＢ）中、３７℃で振盪しながら（１７０ｒｐｍ）２４〜２８時間培養する。細菌細胞を遠心分離（２３，０００×ｇ、３０分、４℃）により回収し、３〜６ｍＬのＭＨＢに再懸濁させる。上清を収集し、８０℃の水浴中に３０分間置く。上清を氷冷９９％エタノール１５０ｍＬに加えることによってアルギン酸を沈殿させる。沈殿したアルギン酸を無菌細菌用ループで収集し、無菌生理食塩水で数回洗浄する。次いで、精製したアルギン酸を無菌生理食塩水１０ｍＬに再懸濁させ、激しく攪拌して均一な懸濁液を形成させる。アルギン酸の濃度を測定し、２〜３ｍｇ／ｍＬの濃度に調整する。
【０１１４】
実施例．急性マウス感染症モデル
ＡＴＣＣ２７８５３などの緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）をＭＨＢ中、３５℃で一晩増殖させる。細菌懸濁物を６００ｎｍでの吸光度と所定のプレート計数との相関によって約１×１０５〜６×１０５ＣＦＵ／ｍＬに調整する。第１日および第３日、雌Ｓｗｉｓｓマウスにシクロホスファミド（Ｂａｘｔｅｒ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）１５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内注射することによって好中球を減少させる。第４日、１ｍＬの注射器に取り付けた湾曲した強制経口投与チップで接種材料０．０５ｍＬを気管内に点滴注入することによってマウスを感染させる。感染２４時間後、抗生物質治療を開始し、１日１回または２回（ＢＩＤ）、２４時間または４８時間投与する。抗生物質をマイクロスプレーエアロゾル装置でエアロゾル化する。感染およびエアロゾル治療はいずれも、マウスがイソフルラン麻酔下（酸素中５％のイソフルランを４Ｌ／分で流す）にある間に実施する。治療開始前、未治療群のマウス（ｎ＝８）を屠殺して治療前の細菌数を計測する。最後の抗生物質を投与してから１２〜１６時間後、治療個体（ｎ＝８）を二酸化炭素窒息により屠殺する。肺を無菌状態で摘出し、無菌生理食塩水１ｍＬ中でホモジナイズする（Ｐｒｏ２００ホモジナイザー；Ｐｒｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｍｏｎｒｏｅ、ＣＴ）。ホモジナイズした肺の１０倍連続希釈物をミュラー・ヒントン寒天上に播き、コロニーを計数した。生存試験では、マウス（ｎ＝１０）を治療終了後７日間または感染後計９日間観察する。
【０１１５】
実施例．慢性マウス肺感染症モデル
ＮＨ５７３８８Ａなどの緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）を５０ｍＬのＭＨＢ中、３７℃で振盪しながら（１７０ｒｐｍ）２４〜２８時間培養する。細菌細胞を遠心分離（２３，０００×ｇ、３０分、４℃）により回収し、３〜６ｍＬのＭＨＢに再懸濁させる。細菌をアルギン酸懸濁液で希釈して（１：１０）約１０８ＣＦＵ／ｍＬとする。感染４日前、シクロホスファミド１５０ｍｇ／ｋｇを腹腔内に単回投与することによって一過性の好中球減少症を確立することにより、最初の感染症を確立させる。第４日、マウスがイソフルラン麻酔下にある間に、１ｍＬの注射器に取り付けた湾曲したビーズチップによる強制経口投与を用いてマウスに感染させる。感染２４時間後、抗生物質治療を開始し、ＢＩＤで３日間連日投与する。様々な濃度の抗生物質を使用し、経口経路、腹腔内経路またはマイクロスプレー装置によるエアロゾル経路により投与する。最後の治療から１２〜１６時間後、マウスを屠殺し、本明細書に記載される通りに肺内のコロニー数を計測する。
【０１１６】
統計解析
生存率および肺内の細菌数をそれぞれログランク検定およびマン・ホイットニーのＵ検定により解析する（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．０３）。Ｐ値が０．０５未満であれば統計的に有意であるとする。
【０１１７】
実施例．本明細書に記載される化合物は緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＰＡ）に発現する排出ポンプには不十分な基質である既知の排出表現型を有するＰＡの３６種類の臨床株および実験室株のＭＩＣを、陽イオン調整ミュラー・ヒントンブロス（ＣＡ−ＭＨＢ）またはＲＰＭＩ培地（真核細胞培養によく用いられる）での微量希釈により測定する。Ｐｈｅ−Ａｒｇ−β−ナフチルアミド（ＰａβＮ、５０ｍｇ／Ｌ）およびＥＧＴＡ  ５ｍＭを用いて、それぞれ排出ポンプを阻害し、ＯＭの完全性を変化させる。緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）株ＡＴＣＣ  ＰＡＯ１を参照として用いる。ＰＡ１２は、４つの主要な排出系（ＭｅｘＡＢ、ＭｅｘＣＤ、ＭｅｘＥＦ、ＭｅｘＸＹ）を過剰発現する臨床株であり、ＰＡ４０３は、この４つの主要な排出系をコードする遺伝子が欠失した実験室株である。ＭＩＣ決定にはこのほか、排出ポンプをコードする遺伝子の発現が知られている一連の参照株または臨床分離株を用いる。１０％ウシ胎仔血清を添加したＭＨブロスもしくはＲＰＭＩ培地（真核細胞培養に用いられる）または血清の量を漸増させて添加したＭＨブロスでの微量希釈によりＭＩＣを測定する。ＥＧＴＡ（５ｍＭ）をキレート剤（外膜の完全性を崩壊させる）として使用し、ＰａβＮ（５０ｍｇ／Ｌ）を非特異的排出阻害剤として使用した。結果を表１に示す。
【０１１８】
【表１】
2019048826.tif 000007
【０１１９】
表２にＰＡＯ１（野生型）、ＰＡ１２（４つの排出ポンプを過剰発現する）およびＰＡ４０３（５つの排出ポンプをコードする遺伝子が破壊されている）で得られた結果を示す。
【０１２０】
【表２】
2019048826.tif 000008
2019048826.tif 000009
対照条件下（ＣＴ）、ＰａβＮ  ５０ｍｇ／Ｌの存在下またはＥＧＴＡ  ５ｍＭ存在下でのＭＩＣ（ｍｇ／Ｌ）。（ａ）野生型株；（ｂ）ＭｅｘＡＢ−ＯｐｒＭ、ＭｅｘＣＤ−ＯｐｒＪ、ＭｅｘＥＦ−ＯｐｒＮ、ＭｅｘＸＹ−ＯｐｒＭを過剰発現する臨床分離株；（ｃ）Δ（ＭｅｘＡＢ−ＯｐｒＭ）、Δ（ＭｅｘＣＤ−ＯｐｒＪ）、Δ（ＭｅｘＥＦ−ＯｐｒＮ）、Δ（ＭｅｘＪＫ）、Δ（ＭｅｘＸＹ）。ＣＡ−ＭＨＢではいずれの分子もＰＡＯ１およびＰＡ１２に対してＭＩＣが高い値を示したが、ＲＰＭＩ中またはＰａβＮの存在下で試験した場合、ＭＩＣが低下した（ＰＡ４０３に近い値に達した）。ＥＧＴＡにより、ＣＡ−ＭＨＢではケトライドのＭＩＣが低下し、ＲＰＭＩでは相加効果がみられた。ＣＥＭ−１０１には排出ポンプ阻害剤の存在下で比較的小さい差がみられた。
【０１２１】
実施例
げっ歯類および非ヒト霊長類を対象にした毒性試験で、ＣＥＭ−１０１を反復投与するいくつかのｉｎ  ｖｉｖｏプロトコルによってＣＥＭ−１０１の組織中濃度が最高血漿中濃度の約１７倍〜約１００倍になることがわかった。ＣＥＭ−１０１は組織に蓄積し、肝臓、脾臓、肺および唾液腺で濃度が最も高かった。この関係は放射性標識ＣＥＭ−１０１を用いたげっ歯類のＡＤＭＥ試験で確認されたものである。１００ｍｇ／ｋｇで経口投与したところ、雌雄とも血漿に対する肺組織の放射活性比、約１３：１が観察された。２０ｍｇ／ｋｇで静脈内投与したところ、データの変動が大きくなり、雄では肺／血漿比１７．６、雌では肺／血漿比６．２が観察された。ＣｍａｘおよびＡＵＣは用量範囲全体にわたって０．０２２μｇ／ｍＬおよび０．０４μ・時／ｍＬ〜１．９６μ／ｍＬおよび２８．６０μｇ・時／ｍＬの範囲内にあった。５０〜１６００ｍｇの用量範囲でＣＥＭ−１０１の平均ｔｍａｘが１．５時間から６．０時間に増大し、平均終末相半減期が２．２時間から７．９時間に増大した。
【０１２２】
実施例．組織内分布
ＣＥＭ−１０１は吸収および組織への分布に優れている。ラットでは、２５０ｍｇ／（ｋｇ・日）でＣＥＭ−１０１の平均肺中濃度および肝臓中濃度５が血漿中濃度の１７倍および１５倍であった。サルでは、用量２００ｍｇ／（ｋｇ・日）で肺中濃度および肝臓中濃度が血漿中濃度の５０３倍および７１１倍であった。ラット、サルともに心臓中のＣＥＭ−１０１の濃度は肺または肝臓の濃度よりも有意に低く、それぞれ血漿中濃度の５倍および５４倍であった。
【０１２３】
実施例．ＣＥＭ−１０１単独ならびにトブラマイシンおよびアミカシンと併用したＣＥＭ−１０１の緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ＭＲＳＡおよびＢ．セパシア（Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ）に対する活性
嚢胞性線維症は米国ではよくみられる先天的な遺伝異常である。この疾患の結果、患者は成人早期から成人後期まで生存し得るが、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（多くの場合、ムコイド）、バークホルデリア・セパシア（Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ  ｃｅｐａｃｉａ）およびＭＲＳＡをはじめとする病原菌によって引き起こされる肺炎の再発発作に苦しむ。このような感染症の発作の再発性により多耐性、場合によっては汎耐性が生じ、併用療法が唯一の代替療法となる。一般的には耐性のグラム陰性およびグラム陽性菌株、特にＣＦ菌株に対して活性のある新たな実験的薬剤が不足している。
【０１２４】
ＣＥＭ−１０１を単独で、ならびにアミカシンおよびトブラマイシンと併用して、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、ＭＲＳＡおよびハーシー医療センターで分離されたＣＦ菌株から分離されたＢ．セパシア（Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ）菌株に対して試験する。
【０１２５】
菌株
ＣＦ診療所で患者から分離されたムコイド緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）２菌株（ともにピオシアニン陽性）および４０種類のＭＲＳＡのうちの２菌株（１種類の菌株のみが金色のコロニーを有する）を試験した。さらに、Ｂ．セパシア（Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ）の２菌株をハーシー医療センターから入手した。いずれの菌株も標準的方法によって同定した。患者１例当たり１菌株のみを試験した。全菌株にＭＬＶＡを実施してクローン性を検査し、検査が１クローンのみまたは少数のクローンに実施されないことを確認した。菌株を使用するまで脱脂乳中、−７０℃で保管する。
【０１２６】
感受性試験
ＣＥＭ−１０１の各菌株の元のＭＩＣおよび他の比較対照をＣＬＳＩ微量希釈法により試験した。Ｔｒｅｋ社（Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）からトレーを入手した。相乗効果の試験にはいずれも、ＣＬＳＩによる時間−殺菌マクロ液体ＭＩＣ希釈を実施した。
【０１２７】
相乗効果試験
ＭＲＳＡ菌株のうち２菌株を選択し、上記４種類のグラム陰性株とともに相乗効果について試験した。のちに詳述するように、マクロ液体希釈を時間−殺菌実験に用いるＭＩＣの基礎とした。最初の接種材料５×１０５〜５×１０６ｃｆｕ／ｍＬをＭＩＣの薬物濃度、ＭＩＣより高い３種類の希釈およびＭＩＣより低い３種類の希釈（１／２、１／４および１／８×ＭＩＣ）でインキュベートすることによって各薬物の殺菌速度を単独で試験した。振盪している水浴中、３７℃で０時間、３時間、６時間、１２時間および２４時間インキュベートした後、トリプチカーゼダイズ５％ヒツジ血液寒天プレートに播くことにより生存菌の計数を実施した。
【０１２８】
化合物単独での最初の時間−殺菌を実施した後、ＣＥＭ−１０１をアミカシンおよびトブラマイシンと組み合わせた。組み合わせたものを各薬物のＭＩＣより低い１〜２種類の希釈（１／２×ＭＩＣおよび１／４×ＭＩＣ）で試験した。接種材料および時間−殺菌法は、上の化合物を単独で試験した場合と同じものとした。２種類の薬物のうちの一方から無薬物対照の増殖曲線とほぼ同じ曲線が得られ、もう一方の薬物がこれより活性が高くなるように相乗効果の時間−殺菌試験の濃度を選択した。
【０１２９】
標準的な方法によりＭＩＣをアッセイした。３時間、６時間、１２時間および２４時間後の組合せとその最も活性の高い構成成分との間のｃｆｕ／ｍＬの減少が２ｌｏｇ１０以上であり、組合せの存在下での生存微生物数が開始時の接種材料よりもｌｏｇ１０ｃｆｕ／ｍＬ以上少ない場合に相乗効果があるものとした。組合せ中の少なくとも一方の化合物が、単独で使用したときに微生物の増殖曲線に有意影響を及ぼさない濃度で存在するようにした。３時間、６時間、１２時間および２４時間後の組合せとその最も活性の高い構成成分との間のｃｆｕ／ｍＬの増加が２ｌｏｇ１０以上であり、組合せの存在下での生存微生物数が開始時の接種材料よりもｌｏｇ１０ｃｆｕ／ｍＬ以上上回っている場合に拮抗作用があるものとした。
【０１３０】
結果．各被験菌株は個々のクローンであることが明らかになった
収集した黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（ＭＲＳＡ）のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）を表３に記載する。
【０１３１】
【表３】
2019048826.tif 000010
【０１３２】
ＣＥＭ−１０１は４０菌株のうち２１菌株（５２．５％）に対して活性であり（ＭＩＣが０．０６〜０．２５）、残りの菌株に対するＭＩＣは１６μｇ／ｍＬ以上であった。バンコマイシンおよびテイコプラニンもＭＩＣが０．２５〜１、リネゾリドはＭＩＣが１〜４、キヌプリスチン／ダルホプリスチンはＭＩＣが０．２５〜１で活性であった。ほとんどの菌株（４０菌株のうち３８菌株）がアジスロマイシンおよびクラリスロマイシンに対して耐性であった（３２超）。４種類のグラム陰性桿菌の微量液体希釈ＭＩＣを表４および５に示し、時間−殺菌マクロ液体希釈ＭＩＣのデータを表６に示す。
【０１３３】
【表４】
2019048826.tif 000011
【０１３４】
【表５】
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【０１３５】
【表６】
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【０１３６】
相乗効果の時間−殺菌のデータを表７および８に示す。
【０１３７】
【表７】
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【０１３８】
【表８】
2019048826.tif 000015
【０１３９】
簡潔に述べると、１つのＭＲＳＡ菌株では２４時間後に（０．０３／２）の濃度のＣＥＭ−１０１／トブラマイシンに相乗効果がみられ、２つ目のＭＲＳＡ菌株では２４時間後に０．０６／３２μｇ／ｍＬのＣＥＭ−１０１／アミカシンに相乗効果がみられた。この２種類の菌株では、他の時点および組合せはいずれも無関係であった。ＭＲＳＡの１つの菌株はＭＩＣが極めて高かった（５１２μｇ／ｍＬ超）ため、トブラマイシンと組み合わせた試験は実施しなかった。２種類の緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）株のうち１菌株では、１２時間後にＣＥＭ−１０１／アミカシンの組合せ（１６／４μｇ／ｍＬ）に拮抗作用がみられた。この２種類の緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）株では、他の時点および組合せは無関係であった。１種類のＢ．セパシア（Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ）菌株では、１２時間後にＣＥＭ−１０１／トブラマイシンおよびＣＥＭ−１０１／アミカシンの組合せに拮抗性がみられた（それぞれ２／６４μｇ／ｍＬおよび２／２５６μｇ／ｍＬ）。２種類のＢ．セパシア（Ｂ．ｃｅｐａｃｉａ）菌株は他の時点および組合せではいずれも無関係であった。
【０１４０】
色素と任意のＭＲＳＡの結果との間には相関がみられなかった。両ムコイド緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）株を数日間継代培養すると粘着性が消失したが、いずれの組合せに曝露しても再び出現した。ＣＥＭ−１０１は約１／２の被験ＭＲＳＡ菌株に対して低いＭＩＣを示した。被験グラム陰性桿菌には相乗効果はみられなかった。ＭＲＳＡについては、菌株ＳＡ２２３０に対してＣＥＭ−１０１とトブラマイシンとの組合せで臨床的に実現可能な相乗効果が観察された。ＭＲＳＡ  ＳＡ２２３０に対する相乗効果を図１に示す。
【０１４１】
実施例．健常成人被験者の肺内でのＣＥＭ−１０１の浸透ＣＥＭ−１０１を市中細菌性肺炎患者の治療に関して評価する。ＣＥＭ−１０１の上皮層液（ＥＬＦ）および肺胞マクロファージ（ＡＭ）への浸透を第１相臨床試験で評価する。
【０１４２】
方法：被験者３０例にＣＥＭ−１０１  ４００ｍｇを５日間、連日経口投与した。第５日、１〜５つの時点（投与後３時間、６時間、９時間、１２時間または２４時間）で各被験者に気管支鏡検査および管支肺胞洗浄を１回実施してＥＬＦ試料およびＡＭ試料を得た（６例／時点）。第１日〜第５日の投与前に、また第５日および第６日の投与後に順次、血漿試料を採取した。採取した試料をＣＥＭ−１０１についてＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いてアッセイした。血漿中およびＥＬＦ中の尿素を用いてＥＬＦ中ＣＥＭ−１０１濃度を補正した。各時点における濃度の中央値を用いたノンパラメトリックな薬物動態（ＰＫ）解析を用いて、第５日のＡＵＣ０−２４を計算した。さらに、母集団ＰＫモデル（ＰＰＭ）を用いて、各被験者の第５日の血漿中およびＥＬＦ中でのＡＵＣ０−２４を求めた。第５日の各基質のＡＵＣ０−２４を第５日の血漿中ＡＵＣ０−２４で除することによって、肺内でのＣＥＭ−１０１のＥＬＦおよびＡＭへの浸透率を求めた。
【０１４３】
結果：ＣＥＭ−１０１はＥＬＦおよびＡＭに良好に浸透した。健常成人に薬物を投与してから２４時間の間、ＣＥＭ−１０１はＥＬＦ（８倍超）およびＡＭ（１８０倍超）での曝露量が血漿中濃度よりも高い値を示した。ＣＥＭ−１０１は、細菌病原体による下部気道感染症の治療に良好な肺内浸透プロファイルをもたらす。
【０１４４】
実施例．マウス肺感染症モデルのデータを用いたＣＥＭ−１０１のストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に対する薬物動態−薬力学（ＰＫ−ＰＤ）解析マウス肺感染症モデルを用いて、ＣＥＭ−１０１のＳ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）に対する効果と最も密接に相関する上皮層液（ＥＬＦ）および血漿のＰＫ−ＰＤ測定値ならびにこのような指標に関するＰＫ−ＰＤ関係に基づく標的を明らかにした。
【０１４５】
方法：ＣＥＭ−１０１を０．６２５〜４０ｍｇ／ｋｇの範囲で単回投与した健常マウスからＣＥＭ−１０１のＰＫデータを得た。２４時間にわたって血漿およびＥＬＦを採取し（マウス３匹／時点）、ＣＥＭ−１０１をアッセイした。血漿中およびＥＬＦ中の尿素を用いてＥＬＦ中濃度を補正した。５種類のＳ．ニューモニエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）分離株のうち１種類を１０８ＣＦＵ吸入させて感染させた好中球減少マウスにＣＥＭ−１０１（０．１５６〜１６０ｍｇ／ｋｇ）を連日、強制経口投与により投与した。１種類の分離株について用量分割を実施し、他の４種類の分離株についてはＣＥＭ−１０１をＱ６ｈおよびＱ１２ｈのレジメンで投与した。Ｓ−ＡＤＡＰＴ１．５６を用いてＰＫおよびＰＫ−ＰＤを評価した。
【０１４６】
結果：フィットする遅延時間のあるパラレルな一次／消失能依存性クリアランスおよび消失能依存性初回通過効果による３−コンパートメントモデルが血漿およびＥＬＦのデータを最もよく記述するものであった（実測濃度およびフィットさせた濃度についてそれぞれ、ｒ２＝０．９８および０．８３）。ＥＬＦの総薬物および遊離薬物（ｆ）血漿（マウスにおけるタンパク質結合率９１．８％に基づく）に対するＡＵＣ０−２４の比はそれぞれ０．２２および２．７であった。ＥＬＦおよびｆ血漿のＡＵＣ０−２４：ＭＩＣ比が最も効果を予測するものであった（ＥＬＦおよびｆ血漿についてｒ２＝０．８５）。正味の静菌ならびに治療前からの１−ｌｏｇ１０および２−ｌｏｇ１０ＣＦＵの減少に関連するＥＬＦならびにｆ血漿のＡＵＣ０−２４：ＭＩＣ比はそれぞれ１．２６と１．６５、１５．１と６．３１および５９．８と１２．８であった。ＡＵＣ０−２４：ＭＩＣ比は最もＣＥＭ−１０１の効果を予測するＰＫ−ＰＤ指数であった。以上の関係に基づくＰＫ−ＰＤ標的により、今後の臨床試験での用量選択に関する情報が得られる。
【０１４７】
実施例．本明細書に記載される化合物は強力な抗炎症性活性を示す
細胞
ヒト単球細胞系Ｕ９３７をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）から入手した。ＣＯＰＤ患者のＰＢＭＣをブロンプトン病院から入手し、ＡｃｃｕＳＰＩＮ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）により分離した。細胞を１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）および１％Ｌ−グルタミンを添加した完全増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃で培養した。Ｕ９３７細胞を完全増殖培地中、ＰＭＡ（５０ｎｇ／ｍＬ）に４８時間曝露することにより付着性のマクロファージ様形態に分化させた。トリパンブルー染色により細胞生存率を顕微鏡的に評価した。必要に応じて、ＭＴＴ試験により細胞毒性を判定した。この試験は王立ブロンプトン病院の倫理委員会による承認を受けたものであり、全被験者が書面でのインフォームドコンセントを提出した。
【０１４８】
細胞溶解
全細胞抽出物を既に記載されている通りに調製した（Ｋｏｂａｙａｓｈｉら，２０１１）。簡潔に述べると、改変ＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣ１（ｐＨ７．４）、０．５％ＮＰ−４０、０．２５％Ｎａ−デオキシコール酸、１５０ｍＭ  ＮａＣｌに完全プロテアーゼインヒビターカクテル（Ｒｏｃｈｅ、Ｍａｎｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を新たに加えたもの）を用いて細胞タンパク質抽出物を調製した。ＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を用いてタンパク質濃度を測定した。
【０１４９】
サイトカインＥＬＩＳＡ細胞培養上清中のＴＮＦαおよびＩＬ−８の濃度を製造業者の説明書（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｅｕｒｏｐｅ、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）に従ってサンドイッチＥＬＩＳＡ法により測定した。
【０１５０】
酵素電気泳動
ゼラチン酵素電気泳動によりＭＭＰ９酵素活性を測定した。細胞培養上清を等量のレムリ試料緩衝液（Ｂｉｏ−Ｒａｄ、Ｈｅｒｔｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ）で希釈し、Ｎｏｖｅｘ（登録商標）１０％ザイモグラム（ゼラチン）ゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ、Ｐａｉｓｌｅｙ、ＵＫ）に負荷した。電気泳動後、Ｎｏｖｅｘ（登録商標）ザイモグラム復元緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により室温で３０分間、ゲルをインキュベートし洗浄した。次いで、ゲルをＮｏｖｅｘ（登録商標）ザイモグラム発色緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により室温で３０分間洗浄した後、この発色緩衝液により３７℃で一晩インキュベートした。インキュベーション後、Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｂｌｕｅ  Ｓｔａｉｎｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてゲルを染色し、チモーゲンバンドを可視化した。
【０１５１】
ＮＦ−κＢ活性ＴｒａｎｓＡＭ  ＮＦ−κＢ  ｐ６５  Ａｓｓａｙキット（Ａｃｔｉｖｅ  Ｍｏｔｉｆ，Ｉｎｃ．、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）を製造業者の説明書に従って用い、ＮＦ−κＢの活性化（ＮＦ−κＢ結合配列に対するｐ６５結合活性）を判定した。ＰＭＡ分化Ｕ９３７細胞から全細胞抽出物を調製し、各抽出物２０μＬをこの試験に使用した。分光測光による４５０ｎｍおよび参照波長６５５ｎｍにおける吸光度を測定することにより結果を判定した。
【０１５２】
統計解析
結果を平均±ＳＥＭで表した。スチューデントのｔ検定またはウィルコクソンの符号付順位検定を用いて２群間のデータ比較を実施した。必要に応じて、事後検定（ダネット検定）を用いた一元配置ＡＮＯＶＡにより多重比較を実施した。差はｐ＜０．０５で有意であるとした。Ｐｒｉｓｍ４．０（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を用いて、サイトカインまたはＭＭＰ９産生に対するマクロライドのＩＣ５０値を計算した。
【０１５３】
Ｕ９３７細胞に対するＣＥＭ−１０１の抗炎症性効果
ＬＰＳによってＰＭＡ分化Ｕ９３７細胞のＴＮＦαおよびＩＬ−８産生が有意に増加した（ＴＮＦαがＬＰＳで無刺激の６３．１±２．６倍；ＣＸＣＬ８がＬＰＳで無刺激の２．０±０．１倍、ｎ＝３）。ＣＥＭ−１０１は１００μＭでＴＮＦαおよびＣＸＣＬ８をともに有意に阻害した（図３および４）。クラリスロマイシンはこれより高い濃度（３３３μＭ）でＴＮＦα産生およびＩＬ−８産生の両方に対して中程度の効果を示したが、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンは両方を阻害しなかった。１００μＭのテリスロマイシンはＴＮＦαおよびＣＸＣＬ８の産生を阻害しなかった。ＴＮＦαおよびＣＸＣＬ８の放出に対するＣＥＭ−１０１のＩＣ５０値はそれぞれ４１．６±１．９μＭおよび７８．２±９．５μＭであり、クラリスロマイシンの値（ＩＣ５０がＴＮＦαに対しては４２６．３±６３．９μＭ、ＣＸＣＬ８に対しては５０６．５±４４．０μＭであった）よりも優れていた（表９）。
【０１５４】
このほか、ＭＭＰ９活性に対するマクロライドの効果を検討したところ、ＰＭＡ刺激によってＵ９３７細胞のＭＭＰ９活性が明らかに上昇した（ＰＭＡが無刺激の９．９±２．０倍、ｎ＝３）。ＣＥＭ−１０１によってＭＭＰ９活性が著明に低下し、ＩＣ５０が１４．９±３．１μＭであった（図２および表９）。これに対して、クラリスロマイシンおよびアジスロマイシンはＣＥＭ−１０１の１０分の１の阻害効果を示し、一方、エリスロマイシンは全く効果を示さなかった（図２および表９）。このほか、テリスロマイシンがＭＭＰ９活性を阻害したが、ＣＥＭ−１０１よりも程度が少なく、ＩＣ５０が９７．９μＭであった。
【０１５５】
【表９】
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【図１】
2019048826.tif 000020
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年11月22日(2018.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
宿主動物における閉塞性肺疾患、喘息、慢性気管支炎、気管支拡張症、若しくは嚢胞性線維症またはそれらの組合せに係る治療剤の医薬組成物であって、前記医薬組成物が治療有効量の式
【化１】
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の１種以上の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有し、
式中：
ＸがＨであり；ＹがＯＲ７であり；Ｒ７は単糖もしくは二糖またはその誘導体であるか；ＸおよびＹが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成し；
Ｚが単糖もしくは二糖またはその誘導体であり；
ＶがＣ（Ｏ）またはＣ（＝ＮＲ１１）であり、Ｒ１１はヒドロキシまたはアルコキシであり；
ＷがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＯＨであり；
ＡがＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２であり；
Ｂが、ｎが０〜約１０の範囲の整数である（ＣＨ２）ｎであるか、ＢがＣ２〜Ｃ１０アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｃが、それぞれが任意選択で置換されているシクロアルキル、シクロへテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、
前記化合物は、前記宿主動物の気管支内腔への吸入投与剤である、
医薬組成物。
【請求項２】
ＸおよびＹが、結合している炭素と一緒になってカルボニルを形成している、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｚがデソサミンまたはその誘導体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＶがＣ（Ｏ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＷがＨまたはＦである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＡがＣＨ２であり、かつ
Ｂが（ＣＨ２）ｎである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｃが、それぞれが任意選択で置換されているアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記化合物が、ソリスロマイシンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
エアロゾル化に適し、かつ宿主動物が吸入するのに適した溶液の形態の製剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記宿主動物の吸入投与に適する乾燥粉末の形態の製剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項の医薬組成物を備えたキットであって、
抗生剤と、
前記抗生剤と前記医薬組成物との共投与に関する使用説明書を含み、
前記抗生剤が、アミノグリコシド、フルオロキノロン、またはアズトレオナムであることを特徴とする、キット。