(57)【要約】【課題】（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンを安定的に製造する新規な方法の提供。【解決手段】本発明によれば、２−ヒドロキシカナマイシンＣまたは２−ヒドロキシカナマイシンＢを原料または合成中間体として用いることを特徴とする、（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンで表される化合物の製造方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される化合物を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式（１５）で表される化合物の製造方法。
【化１】
2019001718.tif 000056
【化２】
2019001718.tif 000057
【請求項２】
式（１）で表される化合物のアミノ基をtert-ブトキシカルボニル基で保護して、式（２）で表される化合物を得、
【化３】
2019001718.tif 000058
式（２）で表される化合物の６’位および６”位の水酸基をトリチル基で保護して、式（３）で表される化合物を得、
【化４】
2019001718.tif 000059
式（３）で表される化合物の３’および４’位の水酸基をシクロヘキシリデン基で保護して、式（４）で表される化合物を得、
【化５】
2019001718.tif 000060
式（４）で表される化合物の２、２”および４”位の水酸基をアセチル基で保護して、式（５）で表される化合物を得、
【化６】
2019001718.tif 000061
式（５）で表される化合物の３’、４’および６’位の水酸基を脱保護して、式（６）表される化合物を得、
【化７】
2019001718.tif 000062
式（６）で表される化合物の３’および６’位の水酸基をベンゾイル基で保護しかつ式（６）で表される化合物の４’位の水酸基をベンジルスルホニル化し、式（７）で表される化合物を得、
【化８】
2019001718.tif 000063
式（７）で表される化合物を塩基と反応させて３’および４’位をエポキシ化しかつ２、２”、４”および６’位の水酸基を脱保護し、該２，２”，４”および６’位の水酸基をアセチル基で保護して、式（８）で表される化合物を得、
【化９】
2019001718.tif 000064
式（８）で表される化合物をヨウ化金属塩と反応させて、式（９）で表される化合物を得、
【化１０】
2019001718.tif 000065
式（９）で表される化合物の４’位をベンジルスルホニル化し、３’位のベンジルスルホニルオキシ基および４’位のヨウ素の脱離反応により、式（１０）で表される化合物を得、
【化１１】
2019001718.tif 000066
式（１０）で表される化合物の２，  ２”, ４”および６’位の水酸基を脱保護して、式（１１）で表される化合物を得、
【化１２】
2019001718.tif 000067
式（１１）で表される化合物と、トリフェニルホスフィンと、アジ化金属塩とを反応させて、式（１２）で表される化合物を得、
【化１３】
2019001718.tif 000068
式（１２）で表される化合物をシュタウディンガー反応により処理して、式（１３）で表される化合物を得、
【化１４】
2019001718.tif 000069
式（１３）で表される化合物の１，３，２’,３”位のアミノ基および６” 位の水酸基を脱保護して、式（１４）で表される化合物を得、
【化１５】
2019001718.tif 000070
式（１４）で表される化合物を接触還元反応で処理して、式（１５）で表される化合物を得ること
【化１６】
2019001718.tif 000071
を含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式（１５）で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（１）で表される化合物の使用。
【化１７】
2019001718.tif 000072
【化１８】
2019001718.tif 000073
【請求項４】
式（１６）で表される化合物を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式（１５）で表される化合物の製造方法。
【化１９】
2019001718.tif 000074
【化２０】
2019001718.tif 000075
【請求項５】
式（１６）で表される化合物のアミノ基をベンジルオキシカルボニル基で保護して、式（１７）で表される化合物を得、
【化２１】
2019001718.tif 000076
式（１７）で表される化合物の３’および４’位の水酸基ならびに４” および６”位の水酸基をそれぞれシクロヘキシリデン基で保護して、式（１８）で表される化合物を得、
【化２２】
2019001718.tif 000077
式（１８）で表される化合物の２および２”位の水酸基をアセチル基で保護して、式（１９）で表される化合物を得、
【化２３】
2019001718.tif 000078
式（１９）で表される化合物の３’および４’位を脱保護して、式（２０）で表される化合物を得、
【化２４】
2019001718.tif 000079
式（２０）で表される化合物の３’および４’位の水酸基にメシル基を導入して、式（２１）で表される化合物を得、
【化２５】
2019001718.tif 000080
式（２１）で表される化合物をティプソン・コーエン反応により処理して、３’および４’位の脱離反応により、式（２２）で表される化合物を得、
【化２６】
2019001718.tif 000081
式（２２）で表される化合物を塩基処理および／または酸処理することにより、２，２”, ４”および６”位を脱保護して、式（２３）で表される化合物を得、
【化２７】
2019001718.tif 000082
式（２３）で表される化合物を接触還元反応で処理して、式（１５）で表される化合物を得ること
【化２８】
2019001718.tif 000083
を含んでなる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式（１５）で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（１６）で表される化合物の使用。
【化２９】
2019001718.tif 000084
【化３０】
2019001718.tif 000085
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノグリコシド系抗生物質の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、感染症の治療に用いられる抗菌剤に対して抵抗性を示す薬剤耐性菌が出現し、その耐性菌を起因菌とする感染症の治療が医療現場で大きな問題となっている。特にＭＲＳＡは、院内感染により急速に伝播し、臨床上重篤な感染症を引き起こす主要な薬剤耐性菌のひとつであることが知られており、その治療薬剤の開発が盛んに行われている。
【０００３】
このような技術状況下、アミノグリコシド系抗生物質は、グラム陽性菌からグラム陰性菌までの幅広い抗菌スペクトラムを有しかつ優れた殺菌力を有することから、ＭＲＳＡを含めた各種耐性菌を克服する有望な薬剤になるものと期待され、その誘導体の研究が継続的に行われている。
【０００４】
特許文献１には、幅広い抗菌スペクトラムと優れた抗菌活性とを発揮しかつ重篤な腎毒性を回避しうるアミノグリコシド系抗生物質として（２Ｓ）−２-ヒドロキシアルベカシンが本発明者らの一部により開示されている。特許文献１では、合成中間体（２Ｓ）−２―ヒドロキシジベカシンを用いて、最終物質（２Ｓ）−２-ヒドロキシアルベカシンを製造したことが記載されている。
【化１】
2019001718.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ２００７/１４２１５０
【発明の概要】
【０００６】
しかしながら、特許文献１に記載の方法では、未反応物質の混入等によって、純度の高い合成中間体（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンを安定的に供給することが困難となる場合があり、最終物質（２Ｓ）−２−ヒドロキシアルベカシンの収率や力価の低下に影響を及ぼすことが本発明者らの検討から明らかとなった。最終物質の工業的生産の観点からは、合成中間体（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンを安定的に製造することが好ましい。したがって、合成中間体（２Ｓ）−２―ヒドロキシジベカシンを安定に製造するための新たな方法を創出することが望まれているといえる。
【０００７】
したがって、本発明は、（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンを安定的に製造する新規な方法を提供することをその目的としている。
【０００８】
本発明者らは、今般、鋭意検討した結果、２−ヒドロキシカナマイシンＣ（以下、「式（１）で表される化合物」ともいう）または２−ヒドロキシカナマイシンＢ（以下、「式（１６
）で表される化合物」ともいう）を原料または合成中間体として用いると、純度の高い（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（以下、「式（１５）で表される化合物」ともいう）を安定的に製造しうることを見出した。本発明は、かかる知見に基づくものである。
【０００９】
本発明によれば、式（１）で表される化合物を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式（１５）で表される化合物の製造方法が提供される。
【化２】
2019001718.tif 000003
【化３】
2019001718.tif 000004
【００１０】
また、本発明によれば、式（１５）で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（１）で表される化合物の使用が提供される。
【化４】
2019001718.tif 000005
【化５】
2019001718.tif 000006
【００１１】
また、本発明によれば、式（１６）で表される化合物を原料または合成中間体として用いることを特徴とする、式（１５）で表される化合物の製造方法が提供される。
【化６】
2019001718.tif 000007
【化７】
2019001718.tif 000008
【００１２】
また、本発明によれば、式（１５）で表される化合物の製造における、原料または合成中間体としての式（１６）で表される化合物の使用が提供される。
【化８】
2019001718.tif 000009
【化９】
2019001718.tif 000010
【００１３】
本発明によれば、２−ヒドロキシカナマイシンＣまたは２−ヒドロキシカナマイシンＢを原料または合成中間体として用いることにより、純度の高い（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンを安定的に製造することができる。
【００１４】
以下、２−ヒドロキシカナマイシンＣまたは２−ヒドロキシカナマイシンＢを用いた（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンの製造方法を具体的に説明する。
【００１５】
２−ヒドロキシカナマイシンＣ（式（１）で表される化合物）から（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（式（１５）で表される化合物）を製造する方法
（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（式（１５）で表される化合物）を製造する方法において、原料または合成中間体である２−ヒドロキシカナマイシンＣ（式（１）で表される化合物）は、ＷＯ２００９／０６９８００号に記載の方法に準じて製造することができる。
【００１６】
本発明の製造方法によれば、まず、式（１）で表される化合物のアミノ基をtert-ブトキシカルボニル基で保護して、式（２）で表される化合物を得る。
【化１０】
2019001718.tif 000011
【００１７】
次に、式（２）で表される化合物の６’位および６”位の水酸基をトリチル基（トリフェニルメチル基）で保護して、式（３）で表される化合物を得る。
【化１１】
2019001718.tif 000012
【００１８】
次に、式（３）で表される化合物の３’および４’位の水酸基をシクロヘキシリデン基で保護して、式（４）で表される化合物を得る。
【化１２】
2019001718.tif 000013
【００１９】
次に、式（４）で表される化合物の２、２”および４”位の水酸基をアセチル基で保護して、式（５）で表される化合物を得る。
【化１３】
2019001718.tif 000014
【００２０】
次に、式（５）で表される化合物の３’、４’および６’位の水酸基を脱保護して、式（６）で表される化合物を得る。
【化１４】
2019001718.tif 000015
【００２１】
次に、式（６）で表される化合物の３’および６’位の水酸基をベンゾイル基で保護しかつ式（６）で表される化合物の４’位の水酸基をベンジルスルホニル化し、式（７）で表される化合物を得る。
【化１５】
2019001718.tif 000016
【００２２】
次に、式（７）で表される化合物を塩基と反応させて３’および４’位をエポキシ化しかつ２、２”、４”および６’位の水酸基を脱保護し、該２，２”，４”および６’位の水酸基をアセチル基で保護して、式（８）で表される化合物を得る。
【化１６】
2019001718.tif 000017
【００２３】
次に、式（８）で表される化合物をヨウ化金属塩と反応させて、式（９）で表される化合物を得る。
【化１７】
2019001718.tif 000018
【００２４】
次に、式（９）で表される化合物の３’位をベンジルスルホニル化し、３’ 位のベンジルスルホニルオキシ基および４’位のヨウ素の脱離反応により、式（１０）で表される化合物を得る。
【化１８】
2019001718.tif 000019
【００２５】
次に、式（１０）で表される化合物の２，  ２”, ４”および６’位の水酸基を脱保護して、式（１１）で表される化合物を得る。
【化１９】
2019001718.tif 000020
【００２６】
次に、式（１１）で表される化合物と、トリフェニルホスフィンと、アジ化金属塩とを反応させて、式（１２）で表される化合物を得る。
【化２０】
2019001718.tif 000021
【００２７】
次に、式（１２）で表される化合物をシュタウディンガー反応により処理して、式（１３）で表される化合物を得る。
【化２１】
2019001718.tif 000022
【００２８】
次に、式（１３）で表される化合物の１，３，２’,３”のアミノ基および６” 位の水酸基を脱保護して、式（１４）で表される化合物を得る。
【化２２】
2019001718.tif 000023
【００２９】
次に、式（１４）で表される化合物を接触還元反応で処理して、式（１５）で表される化合物を得る。
【化２３】
2019001718.tif 000024
【００３０】
２−ヒドロキシカナマイシンＢ（式（１６）で表される化合物）から（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（式（１５）で表される化合物）を製造する方法
（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（式（１５）で表される化合物）を製造する方法において、原料または合成中間体である２−ヒドロキシカナマイシンＢ（式（１６）で表される化合物）は、ＷＯ２００９／０６９８００号に記載の方法に準じて製造することができる。
【００３１】
本発明の製造方法では、まず、式（１６）で表される化合物のアミノ基をベンジルオキシカルボニル基で保護して、式（１７）で表される化合物を得る。
【化２４】
2019001718.tif 000025
【００３２】
次に、式（１７）で表される化合物の３’および４’位の水酸基ならびに４” および６”位の水酸基をそれぞれシクロヘキシリデン基で保護して、式（１８）で表される化合物を得る。
【化２５】
2019001718.tif 000026
【００３３】
次に、式（１８）で表される化合物の２および２”位の水酸基をアセチル基で保護して、式（１９）で表される化合物を得る。
【化２６】
2019001718.tif 000027
【００３４】
次に、式（１９）で表される化合物の３’および４’位を脱保護して、式（２０）で表される化合物を得る。
【化２７】
2019001718.tif 000028
【００３５】
次に、式（２０）で表される化合物の３’および４’位の水酸基にメシル基を導入して、式（２１）で表される化合物を得る。
【化２８】
2019001718.tif 000029
【００３６】
次に、式（２１）で表される化合物をティプソン・コーエン反応により処理して、３’および４’位の脱離反応により、式（２２）で表される化合物を得る。
【化２９】
2019001718.tif 000030
【００３７】
次に、式（２２）で表される化合物を塩基処理および／または酸処理することにより、２，２”, ４”および６”位を脱保護して、式（２３）で表される化合物を得る。
【化３０】
2019001718.tif 000031
【００３８】
次に、式（２３）で表される化合物を接触還元反応で処理して、（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン（式（１５）で表される化合物）を得る。
【化３１】
2019001718.tif 000032
【実施例】
【００３９】
以下、本発明を下記実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。
【００４０】
実施例１：（２Ｓ）−２−ヒドロキシカナマイシンＣ（２−ＯＨ−ＫＭＣ）からの（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンの合成
（２Ｓ）−１，３，２’，３”−テトラ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシカナマイシンＣ
【化３２】
2019001718.tif 000033
【００４１】
２−ＯＨ−ＫＭＣ（１）４．００ｇ（８ｍｍｏｌ）を含有する水溶液４０ｍｌにトリエチルアミン８ｍｌを加え６５℃に加温し、Ｂｏｃ２Ｏ １０．５ｇ（４８ｍｍｏｌ）を含有する１，４−ジオキサン溶液８０ｍｌを加え同温で１６時間反応させた。得られた反応液に濃アンモニア水１０ｍｌを加え１０分後濃縮した。次に、残渣に水を加えて生じた沈殿をろ取し、乾燥して化合物（２）４．０１ｇ（５６％）を得た。さらに、ろ液を濃縮後、水で再沈殿し、化合物（２）２．４３ｇ（３４％）得た。化合物（２）は、合計６．４４ｇ（９０％）で得られた。    
MS (FAB) m/z: 901 (M++1) 
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.40(36H, s)
【００４２】
（２Ｓ）−１，３，２’，３”−テトラ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシ−６’，６”−ジ−Ｏ−トリチルカナマイシンＣ
【化３３】
2019001718.tif 000034
【００４３】
化合物（２）１．０８ｇ（１．２ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍｌに溶解し、塩化トリチル１．３４ｇ（４．８ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１６時間反応させた。反応液にＭｅＯＨ２ｍｌを加え同温で１０分間反応させた後、濃縮した。次に、残渣に酢酸エチルを加え、水、１０％重硫酸カリウム水溶液、５％炭酸水素カリウム水溶液および水で洗浄し濃縮した。次に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｍｌ、移動相ＣＨＣｌ３→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、化合物（３）１．４９ｇ（定量的）を得た。
MS (FAB) m/z: 1385 (M++1) 
1H-NMR(CDCl3)δ7.25-7.40(30H, m)  
【００４４】
（２Ｓ）−１，３，２’，３”−テトラ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３’，４’−Ｏ−シクロヘキシリデン−２−ヒドロキシ−６’，６”−ジ−Ｏ−トリチルカナマイシンＣ
【化３４】
2019001718.tif 000035
【００４５】
化合物（３）  ２．２６ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶解し、無水ｐ−トルエンスルホン酸７０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシシクロヘキサン２ｍｌを加え、減圧下３０℃で４時間反応させた。次に、反応液にトリエチルアミン１ｍｌを加え濃縮した。次に、残渣に酢酸エチルを加え、５％炭酸水素カリウム水溶液および水で洗浄し濃縮した。次に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｍｌ、移動相ＣＨＣｌ３  →ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、化合物（４）  １．９６ｇ（８２％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1465 (M++1) 
1H-NMR(CDCl3)δ1.3-1.8(10H, m)
【００４６】
（２Ｓ）−２−アセトキシ−２”，４”−ジ−Ｏ−アセチル−１，３，２’，３”−テトラ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３’，４’−Ｏ−シクロヘキシリデン−６’，６”−ジ−Ｏ−トリチルカナマイシンＣ
【化３５】
2019001718.tif 000036
【００４７】
化合物（４）２．２７ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍｌに溶解し、無水酢酸５ｍｌを加え室温で１６時間反応させた。反応液にＭｅＯＨ２ｍｌを氷冷下で加え、同温で１０分間反応させた後、濃縮した。次に、残渣に酢酸エチルを加え、１０％重硫酸カリウム水溶液、５％炭酸水素カリウム水溶液、および水で洗浄し濃縮した。次に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｍｌ、移動相ＣＨＣｌ３→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝８０：１）で精製し、化合物（５）２．１ｇ（８５％）を得た。    
MS (FAB) m/z: 1591 (M++1)   
1H-NMR(CDCl3)δ2.01,2.03および2.04(各3H,ｓ)
【００４８】
（２Ｓ）−２−アセトキシ−２”，４”−ジ−Ｏ−アセチル−１，３，２’，３”−テトラ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６”−Ｏ−トリチルカナマイシンＣ
【化３６】
2019001718.tif 000037
【００４９】
化合物（５）２．０５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、塩酸ヒドロキシアミン９０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応させた。反応液にトリエチルアミン０．２ｍｌを加え同温で１０分間反応させた後、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を除去後５％炭酸水素カリウム水溶液および水で洗浄し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｍｌ、移動相ＣＨＣｌ３→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、化合物（６）１．２４ｇ（７６％）を得た。  
MS (FAB) m/z: 1269 (M++1) 
1H-NMR(CDCl3)δ7.25-7.40(15H, m)
【００５０】
（２Ｓ）−２−アセトキシ−２”，４”−ジ−Ｏ−アセチル−４’−Ｏ−ベンジルスルホニル−３’，６’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−１，３，２’，３”−テトラ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６’−デオキシ−６”  −Ｏ−トリチルカナマイシン
【化３７】
2019001718.tif 000038
【００５１】
化合物（６）１．２８ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍｌに溶解後、−１５〜−１０℃に冷却し塩化ベンゾイル０．３ｍｌ（２．５ｅｑ）を加え、同温で１時間反応させた。さらに反応液に塩化ベンジルスルホニル２９６mg（１．５ｅｑ）を加え、同温で１時間反応した。次に、反応液に蒸留水０．５ｍｌを加え室温で１０分間撹拌し、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、１０％重硫酸カリウム水溶液、５％炭酸水素カリウム水溶液および水で洗浄し、濃縮した。残渣を水洗後、濃縮し、化合物（７）を１．３２ｇ（８１％）得た。  
MS (FAB) m/z: 1631 (M++1) 
【００５２】
（２Ｓ）−２−アセトキシ−６’，２”，４”−トリ−Ｏ−アセチル−３’，４’−アンヒドロ−１，３，２’，３”−テトラ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４’−エピ−６”  −Ｏ−トリチルカナマイシンＣ
【化３８】
2019001718.tif 000039
【００５３】
化合物（７）１．２０ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍｌに溶解し、２８％ナトリウムメトキシド・メタノール溶液１ｍｌを加え、室温で１時間反応させた。反応液に水を加え２Ｎ塩酸で中和した。次に、クロロホルム層を水洗後濃縮し、ピリジン１０ｍｌに溶解し無水酢酸２．５ｍｌを加え、室温で１６時間反応させた。反応液にＭｅＯＨ  ２ｍｌを氷冷下で加え、同温で１０分間反応させ、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、５％炭酸水素カリウム水溶液、１０％重硫酸カリウム水溶液および水で洗浄し濃縮し、化合物（８）９４５ｍｇ（９９％）得た。  
MS (FAB) m/z: 1293 (M++1)
【００５４】
（２Ｓ）−２−アセトキシ−６’，２”，４”−トリ−Ｏ−アセチル−１，３，２’，３”−テトラ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４’−デオキシ−４’−ヨード−６”  −Ｏ−トリチルカナマイシンＣ
【化３９】
2019001718.tif 000040
【００５５】
化合物（８）９３０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）をアセトン１２ｍｌに溶解しヨウ化ナトリウム１．２ｇおよび酢酸ナトリウム４０ｍｇを含有する酢酸溶液０．８ｍｌを加え、６時間加熱還流した後、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、２回水洗後濃縮し、化合物（９）１．０３ｇ（定量的）を得た。  
MS (FAB) m/z: 1421 (M++1).
【００５６】
（２Ｓ）−２−アセトキシ−６’，２”，４”−トリ−Ｏ−アセチル−１，３，２’，３”−テトラ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３’，４’−ジデオキシ−３’−エノ−６”−Ｏ−トリチルカナマイシンＣ
【化４０】
2019001718.tif 000041
【００５７】
化合物（９）９９０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）をピリジン１０ｍｌに溶解し、−１０〜０℃で塩化ベンジルスルホニル２３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間反応させた。そこに水０．５ｍｌを加え８０℃で２時間反応させた後濃縮した。残渣に水を加えて生じた沈殿をろ取し、乾燥して、化合物（１０）８５０mg（９５％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1277 (M++1) 
【００５８】
（２Ｓ）−１，３，２’，３”−テトラ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３’，４’−ジデオキシ−３’−エノ−６”  −Ｏ−トリチルカナマイシンＣ
【化４１】
2019001718.tif 000042
【００５９】
化合物（１０）８５０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）をクロロホルム１０ｍｌに溶解し、２８％ナトリウムメトキシド・メタノール溶液１ｍｌを加え、室温で１時間反応させた。反応液に水を加え２Ｎ塩酸で中和した。次に、クロロホルム層を水洗後、濃縮し、化合物（１１）７３２ｍｇ（９９％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1109 (M++1)     
1H-NMR(CDCl3) 5.81(2H,ｓ)
【００６０】
（２Ｓ）−６’−アジド−１，３，２’，３”−テトラ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３’，４’，６’−トリデオキシ−３’−エノ−２−ヒドロキシ−６”−Ｏ−トリチルカナマイシンＣ
【化４２】
2019001718.tif 000043
【００６１】
化合物（１１）７２０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、四塩化炭素０．６ｍｌ、トリフェニルホスフィン５２０  ｍｇ（２ｍｏｌ）およびアジ化ナトリリウム６５０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６時間反応させた。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水洗後濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｍｌ、移動相ＣＨＣｌ３→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し化合物（１２）５７４ｍｇ（７８％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1134 (M++1)   
【００６２】
（２Ｓ）−１，３，２’，３”−テトラ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−３’，４’  −ジデオキシ−３’−エノ−２−ヒドロキシ−６”−Ｏ−トリチルカナマイシンＢ
【化４３】
2019001718.tif 000044
【００６３】
化合物（１２）５６５ｇ（０．５ｍｍｏｌ）を８０％ＴＨＦ水溶液２０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン２６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間反応させた。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル３０ｍｌ、移動相ＣＨＣｌ３→ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝８：１）で精製し化合物（１３）４８６ｍｇ（８８％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1108 (M++1).     
【００６４】
（２Ｓ）−３’，４’−ジデオキシ−３’−エノ−２−ヒドロキシカナマイシンＢ
【化４４】
2019001718.tif 000045
【００６５】
化合物（１３）４５５ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸２．５ｍｌを加え、室温で１時間反応した。反応液を濃縮後、水１０ｍｌを加え２８％アンモニア水で中和後、不要物を除去した。得られた水溶液をアンバーライトＣＧ−５０（ＮＨ４＋）３０ｍｌに吸着させ、水洗（５０ｍｌ）後、０．１Ｎアンモニア水１５０ｍｌ、０．２Ｎアンモニア水１５０ｍｌおよび０．２５Ｎアンモニア水１００ｍｌで順次溶離して化合物（１４）１６８ｍｇ（７２％）を得た。  
MS (FAB) m/z: 466 (M++1).  
1H-NMR(26%ND4OD)δ5.31(d, 1H, J = 4.5Hz), 5.60(d, 1H, J = 5Hz), 6.06(s,2H)
【００６６】
（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン
【化４５】
2019001718.tif 000046
【００６７】
化合物（１４）１２５ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を水２ｍｌに溶解し、酸化白金５ｍｇを加えパール還元装置で加圧下１６時間反応させた。酸化白金を除去後、得られた水溶液をアンバーライトＣＧ−５０（ＮＨ４＋）２５ｍｌに吸着させ、水洗（２５ｍｌ）後、０．１Ｎアンモニア水７５ｍｌ、０．２Ｎアンモニア水７５ｍｌ、０．３Ｎアンモニア水７５ｍｌおよび０．４Ｎアンモニア水１００ｍｌで溶離して化合物（１５）９８ｍｇ（７８％）を得た。  
MS (FAB) m/z: 468 (M++1)   
1H-NMR(26%ND4OD)δ1.37(1H, m), 1.60(1H, m), 1.68-1.77(2H, m), 5.01(d, 1H, J = 4 Hz), 5.12(d, 1H, J = 3.5 Hz)
【００６８】
実施例２  （２Ｓ）−２−ヒドロキシカナマイシンＢ（２−ＯＨ−ＫＭＢ）から（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシンの合成
（２Ｓ）−１，３，２’，６’，３”−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシカナマイシンＢ
【化４６】
2019001718.tif 000047
【００６９】
２−ＯＨ−ＫＭＢ（１６）５．０ｇ（１０ｍｍｏｌ）と炭酸水素カリウム７．５０ｇを含有する水溶液１００ｍｌにアセトン５０ｍｌを加え、塩化ベンジルオキシカルボニル８．７５ｍｌ（５２ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下し、室温で１６時間反応させた。反応液から析出した沈殿をろ取し、乾燥し、化合物（１７）１１．２ｇ（９５％）を得た。  
MS (FAB) m/z: 1170 (M++1) 
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.07(10H,ｓ), 7.35〜7.5(25H,m)   
【００７０】
（２Ｓ）−１，３，２’，６’，３”−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’：４”，６”−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデン−２−ヒドロキシカナマイシンＢ
【化４７】
2019001718.tif 000048
【００７１】
化合物（１７）１６．６ｇ（１４．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２００ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸２．０ｇおよび１，１−ジメトキシシクロヘキサン１５ｍｌを加え、減圧下４５℃で４時間反応させた。次に、反応液にトリエチルアミン１０ｍｌを加え濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、５％炭酸水素カリウム水溶液および水で洗浄後濃縮し、化合物（１８）  １８．７ｇ（９９％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1330 (M++1)  
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.3〜1.8(20H,m)
【００７２】
（２Ｓ）−２−アセトキシ−２”−Ｏ−アセチル−１，３，２’，６’，３”−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’：４”，６”−ジ−Ｏ−シクロヘキシリデンカナマイシンＢ
【化４８】
2019001718.tif 000049
【００７３】
化合物（１８）１８．６ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）をピリジン１２０ｍｌに溶解し、無水酢酸３０ｍｌを氷冷下で加え、室温で１６時間反応させた。反応液にメタノール２０ｍｌを氷冷下で加え、同温で１０分間反応させた後、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、５％炭酸水素カリウム水溶液、１０％重硫酸カリウム水溶液および水で洗浄後濃縮し、化合物（１９）１９．７  ｇ（定量的）を得た。  
MS (FAB) m/z: 1414 (M++1)  
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.11(6H,s)  
【００７４】
（２Ｓ）−２−アセトキシ−２”−Ｏ−アセチル−１，３，２’，６’，３”−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４”，６”−Ｏ−シクロヘキシリデンカナマイシンＢ 
【化４９】
2019001718.tif 000050
【００７５】
化合物（１９）１９．４ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）をメタノール１００ｍｌに溶解し、塩酸ヒドロキシアミン９３５ｍｇ（１４．５ｍｍｏｌ）を含有するメタノール溶液１０ｍｌを氷冷下で加え、室温で３時間反応させた。次に、反応液を濃縮（ＭｅＯＨ４０ｍｌ留去）後５℃まで冷却した。同温で１６時間放置後、析出した沈殿をろ取し、乾燥し、化合物（２０）１５．０ｇ（８２％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1334(M++1)  
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.3〜1.65(10H,s)  
【００７６】
（２Ｓ）−２−アセトキシ−２”−Ｏ−アセチル−１，３，２’，６’，３”−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジ−Ｏ−メシル―４”，６”−Ｏ−シクロヘキシリデンカナマイシンＢ 
【化５０】
2019001718.tif 000051
【００７７】
化合物（２０）２．６２ｇ（２ｍｍｏｌ）をピリジン２０ｍｌに溶解し、塩化メタンスルホニル０．６ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）を氷冷下で加え、室温で６時間反応させた。次に、反応液に水０．５ｍｌを加え、同温で１時間反応させた後、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、１０％重硫酸カリウム水溶液、５％炭酸水素カリウム水溶液および水で洗浄し濃縮し、化合物（２１）２．８１ｇ（９６％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1490(M++1)   
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.17(6H,s)  
【００７８】
（２Ｓ）−２−アセトキシ−２”−Ｏ−アセチル−１，３，２’，６’，３”−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４”，６”−Ｏ−シクロヘキシリデン−３’，４’−ジデオキシ−３’−エノカナマイシンＢ 
【化５１】
2019001718.tif 000052
【００７９】
化合物（２１）４．２０ｇ（２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２７ｍｌに溶解し、ヨウ化カリウム２０．１ｇ（１２０ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム４６０ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間反応させた。反応液に酢酸エチルおよび水を添加し分液後、有機層を１０％チオ硫酸カリウム水溶液および水で洗浄し、濃縮して、化合物（２２）３．５６ｇ（９７％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1300(M++1)   
1H-NMR(DMSO-d6)δ5.81(2H,s)  
【００８０】
（２Ｓ）−１，３，２’，６’，３”−ペンタ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−３’，４’−ジデオキシ−３’−エノ−２−ヒドロキシカナマイシンＢ 
【化５２】
2019001718.tif 000053
【００８１】
化合物（２２）３．５６ｇ（２．８ｍｍｏｌ）をメタノール４０ｍｌとクロロホルム１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液０．５ｍｌを加え、室温で０．５時間反応させた。さらに反応液に６Ｎ塩酸１．５ｍｌを加え、室温で１時間反応させた。反応液に２８％アンモニア水をｐＨ≒５〜６になるまで加え濃縮後、水を加えた。生じた沈殿を濾過、乾燥することにより、化合物（２３）２．９２ｇ（９４％）を得た。
MS (FAB) m/z: 1136(M++1)
【００８２】
（２Ｓ）−２−ヒドロキシジベカシン 
【化５３】
2019001718.tif 000054
【００８３】
化合物（２３）１．１０ｇ（０．９７ｍｍｏｌ）をメタノール１１ｍｌ、水３ｍｌおよび酢酸０．４ｍｌの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム・カーボン３２０ｍｇを加え、常圧４０℃で２４時間接触還元を行なった。反応液を濾過後、２８％アンモニア水をｐＨ≒７になるまで加え濃縮し、固形物を水でｐＨ５まで希釈した。アンバーライトＦＰＣ−３５００（ＮＨ４＋）１００ｍｌに吸着、水洗後０．１〜０．５Ｎアンモニア水で溶離し、得られたフラクションを濃縮し化合物（１５）３０１ｍｇ（６７％）を得た。
MS (FAB) m/z: 468(M++1)
【００８４】
参考例 
【化５４】
2019001718.tif 000055
前記化合物１５をＷＯ２００７／１４２１５０に準じて製造し、表記化合物を生成することを確認した。