(57)【要約】      （修正有）【課題】抗グラム陰性菌活性を有するβ−ヘアピンペプチド模倣体の提供。【解決手段】一般式(Ｉ)シクロ[Ｐ1−Ｐ2−Ｐ3−Ｐ4−Ｐ5−Ｐ6−Ｐ7−Ｐ8−Ｐ9−Ｐ10−Ｐ11−Ｐ12−Ｔ1−Ｔ2]〔式中、Ｐ1〜Ｐ12、Ｔ1およびＴ2は特定の構造を有するエレメント。〕のβ−ヘアピンペプチド模倣体及びその薬学的に許容される塩。前記塩は、例えば、クレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニ、及び／又は、エシェリキア・コリのような微生物の増殖阻止又は死滅のための抗グラム陰性菌活性を有し、感染を処置又は予防する薬物、食品・化粧品・医薬品又は他の栄養素含有物質用の消毒剤、として使用できる。前記ペプチド模倣体は混合固相及び液相合成戦略に基づく方法により、製造できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(Ｉ)
【化１】
2019116489.tif 000045
〔式中、
個々のエレメントＴまたはＰはカルボニル(Ｃ＝Ｏ)結合点から次エレメントの窒素(Ｎ)までいずれかの方向で結合し、
Ｔ1は５員へテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、場合により置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型Ｄ  α−アミノ酸であり；
Ｔ2は５員もしくは６員ヘテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、場合により置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型Ｌ  α−アミノ酸であり；
Ｐ1およびＰ12は独立して
単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型Ｌ  α−アミノ酸であり；
Ｐ2は単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族Ｌ  α−アミノ酸であるか；または
少なくとも１個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型Ｌ  α−アミノ酸あるか；または
少なくとも１個のアミノ官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ  α−アミノ酸であるか；または
単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性Ｌ  α−アミノ酸であるか；または
Ｇｌｙであり；
Ｐ3およびＰ10は独立して
単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族または芳香族Ｌ  α−アミノ酸であり；
Ｐ4およびＰ9は独立して
少なくとも１個のアミノ官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ  α−アミノ酸であるか；または
単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性Ｌ  α−アミノ酸であり；
Ｐ5は少なくとも１個のアミノ官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ  α−アミノ酸であり；
Ｐ6は少なくとも１個のアミノ官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性ＬまたはＤ  α−アミノ酸または環状α,α−二置換α−アミノ酸であり；
Ｐ7は少なくとも１個のアミノ官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性ＬまたはＤ  α−アミノ酸であり；
Ｐ8は単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族Ｌ  α−アミノ酸であり；
Ｐ11は単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型ＬまたはＤ  α−アミノ酸である。〕
の化合物またはその互変異性体もしくは回転異性体あるいはその塩または水和物もしくは溶媒和物；
ただし、
Ｐ2が天然型または非天然型塩基性Ｌ  α−アミノ酸が少なくとも１個のアミノ官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ  α−アミノ酸；
または少なくとも１個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型Ｌ  α−アミノ酸であるならば；
Ｐ11が少なくとも１個のアミノ官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族ＬまたはＤ  α−アミノ酸であるか；
または単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性ＬまたはＤ  α−アミノ酸であるか；
または少なくとも１個のエステル官能基、スルホン官能基、エーテル官能基、酸官能基またはアミド官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型ＬまたはＤ  α−アミノ酸である。
【請求項２】
Ｔ1が式
【化２】
2019116489.tif 000046
のＤ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｔ2が式
【化３】
2019116489.tif 000047
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ1が式
【化４】
2019116489.tif 000048
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ2はＧｌｙまたが式
【化５】
2019116489.tif 000049
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ3およびＰ10は独立して式
【化６】
2019116489.tif 000050
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ4およびＰ9は独立して式
【化７】
2019116489.tif 000051
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ5が式
【化８】
2019116489.tif 000052
のＬ  α−アミノ酸残基であり；
Ｐ6が式
【化９】
2019116489.tif 000053
の一つのＬまたはＤ  α−アミノ酸残基であり；
Ｐ7が式
【化１０】
2019116489.tif 000054
のＬまたはＤ  α−アミノ酸残基であり；
Ｐ8が式
【化１１】
2019116489.tif 000055
のＬ  α−アミノ酸残基であり；
Ｐ11が式
【化１２】
2019116489.tif 000056
の一つのＬまたはＤ  α−アミノ酸残基であり；
Ｐ12が式
【化１３】
2019116489.tif 000057
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
ＲAlkが２６未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
Ｃ1-12−アルキル、Ｃ2-12−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキルまたはＣ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルであり；
ＲArが２６未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ4)nＲ19、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＲ19、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＲ19または−(ＣＨ2)nＮＲ14(ＣＨ2)mＲ19であり；
ＲAmが２６未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)qＣ(＝ＮＲ13)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)qＣ(＝ＮＯＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)qＣ(＝ＮＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ2Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮ＝Ｃ(ＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＯＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＮＲ1Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＮ＝Ｃ(ＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＯＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＮＲ1Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＮ＝Ｃ(ＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18であり；
ＲcAmが−(ＣＨ2)nＮＲ15(ＣＨ2)m−であり；
ＲHetが２６未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ13)qＯＲ14、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＲ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＯ2Ｒ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＯ2ＮＲ1Ｒ14、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ14ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＯＲ14、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＳＲ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＣＯＯＲ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ15Ｒ27または−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ2ＣＯＮＲ15Ｒ16であり；
ＲOHが２６未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ13)qＯＨ、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＨ、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＯＨ、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＯＨ、−(ＣＨ2)nＮＲ1(ＣＨ2)mＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ1-8−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-8−アルケニル、ヒドロキシ−シクロアルキルまたはヒドロキシ−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が独立して
Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニルまたはアリール−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が独立して
Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ13)oＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＳＲ15、−(ＣＨＲ13)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)oＲ23または−(ＣＨＲ1)nＯ(ＣＨＲ2)mＲ23であるか；または
Ｒ4とＲ2またはＲ5とＲ6が一体となって
＝Ｏ；＝ＮＲ1；＝ＮＯＲ1；＝ＮＯＣＦ3；または−(ＣＨＲ1)p−
を形成でき；
Ｒ4とＲ5、Ｒ6とＲ7、Ｒ7とＲ8またはＲ6とＲ9が一体となって
−(ＣＨＲ1)p−、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)m−または−(ＣＨ2)nＮＲ1(ＣＨ2)m−
を形成でき；
Ｒ9がＨ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ13)rＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−(ＣＨＲ13)rＳＲ15、−(ＣＨＲ10)rＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨＲ13)rＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)rＮＲ1ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)rＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)oＲ23または−(ＣＨＲ1)rＯ(ＣＨＲ1)oＲ23であり；
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12が独立して
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ13)oＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＳＲ15、−(ＣＨＲ13)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＲ1Ｒ13)oＲ23、Ｒ13がＨ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ1)oＯＲ15、−ＯＣＯＲ1、−(ＣＨＲ1)oＮＲ15Ｒ16、−ＣＯＯＲ15、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＳＯ2Ｒ15または−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16であり；
Ｒ14がＨ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、シクロアルキル−アリール、ヘテロシクロアルキル−アリール、シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、アリール−シクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨＲ1)oＯＲ15、−(ＣＨＲ1)oＳＲ15、−(ＣＨＲ1)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ1)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ1)oＣＯＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨＲ1)oＳＯ2Ｒ15であり；
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18が独立して
Ｈ、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、Ｃ1-6−アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、シクロアルキル−アリール、ヘテロシクロアルキル−アリール、シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、アリール−シクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−シクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルであり；
または構造エレメント−ＮＲ15Ｒ16および−ＮＲ17Ｒ18が独立して：
ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ19が式
【化１４】
2019116489.tif 000058
のアリール基の一つであるか、
または式
【化１５】
2019116489.tif 000059
の基の一つであり；
Ｘ、Ｘ’、Ｘ"およびＸ"'が独立して
−ＣＲ20またはＮであり；
Ｒ20およびＲ21が独立して
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨ2)oＲ22、−(ＣＨ2)oＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−Ｏ(ＣＨ2)oＲ22、−(ＣＨ2)oＳＲ15、−(ＣＨ2)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨ2)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨ2)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨ2)oＳＯ2Ｒ14または−(ＣＨ2)oＣＯＲ15であり；
Ｒ22が式
【化１６】
2019116489.tif 000060
のアリール基であり；
Ｒ23、Ｒ24およびＲ25が独立して
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、−(ＣＨ2)oＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−(ＣＨ2)oＮＲ1Ｒ15、−(ＣＨ2)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨ2)oＣＯＮＲ1Ｒ15であり、
Ｒ26がＨ、Ａｃ、Ｃ1-8−アルキルまたはアリール−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ27が−ＣＯ(ＣＲ1Ｒ13)qＲ15であり；
ｎおよびｍが独立して０〜６の整数であるが、ただしｎ＋ｍ≦６であり；
ｏが０〜４であり、ｐが２〜６であり、ｑが１〜６であり、ｒが１〜３である；
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
ただし、
Ｐ2がＬ  α−アミノ酸残基が式ＡＡ１０のＬ  α−アミノ酸残基；
または式ＡＡ９のＬ  α−アミノ酸残基であるならば；
Ｐ11が式ＡＡ７のＬまたはＤ  α−アミノ酸残基；
または式ＡＡ１１のＬまたはＤ  α−アミノ酸残基；
または式ＡＡ９のＬまたはＤ  α−アミノ酸残基であり；
ＲHetは−(ＣＲ1Ｒ13)qＯＲ14、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＲ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＣＯＯＲ15または−(ＣＲ1Ｒ13)qＣＯＮＲ15Ｒ16である。
【請求項３】
Ｔ1がＤ  α−アミノ酸残基ＡＡ１Dであり；
Ｔ2が式
ＡＡ１；ＡＡ２；ＡＡ４；またはＡＡ５
のＬ  α−アミノ酸残基の一つである；
請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｐ1が式
ＡＡ７；ＡＡ８；またはＡＡ９
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ2が式
ＡＡ７；ＡＡ９；ＡＡ１０；またはＡＡ１１
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ7がＬ  α−アミノ酸残基ＡＡ１０であり；
Ｐ8がＬ  α−アミノ酸残基ＡＡ８であり；
Ｐ11が式
ＡＡ７；ＡＡ８；ＡＡ９；ＡＡ１０；またはＡＡ１１
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ12が式
ＡＡ７；ＡＡ９；ＡＡ１０；またはＡＡ１１
のＬ  α−アミノ酸残基の一つである；
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
ただし、
Ｐ2がＬ  α−アミノ酸残基が式ＡＡ１０のＬ  α−アミノ酸残基；
または式ＡＡ９のＬ  α−アミノ酸残基であるならば；
Ｐ11が式ＡＡ７のＬ  α−アミノ酸残基；
または式ＡＡ１１のＬ  α−アミノ酸残基であるか；
または式ＡＡ９のＬ  α−アミノ酸残基であり；
ＲHetは−(ＣＲ1Ｒ13)qＯＲ14；または−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＲ15である。
【請求項５】
Ｐ1が式
ＡＡ７；またはＡＡ８
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ2が式
ＡＡ７；またはＡＡ１１
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ8がＬ  α−アミノ酸残基ＡＡ８であり；
Ｐ11が式
ＡＡ７；またはＡＡ１１
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ12がＬ  α−アミノ酸残基ＡＡ１１である；
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｔ1がDＰｒｏ、DＰｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、DＰｉｃまたはDＴｉｃであり；
Ｔ2がＰｒｏ、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、Ｐｉｃ、Ｏｉｃ、ＴｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｈｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)、ＴｚａまたはＴｈｒであり；
Ｐ2がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、Ａｓｐ、ＡｓｎまたはＧｌｙであり；
Ｐ3がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ4がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5がＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6がＤａｂ、Ｄａｐ、DＤａｂ、DＤａｐまたはＰｉｐであり；
Ｐ7がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、ＡｒｇまたはDＤａｂであり；
Ｐ8がＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＴｙｒ(Ｍｅ)であり；
Ｐ9がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ｐ10がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)、ＰｈｇまたはＴｚａであり；
Ｐ11がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ａｌｂ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａであり；
Ｐ12がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、ＬｅｕまたはＴｙｒである；
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
ただし、
Ｐ2がＡｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａである。
【請求項７】
Ｔ1がDＰｒｏ、DＰｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、DＰｉｃまたはDＴｉｃであり；
Ｔ2がＰｒｏ、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、Ｐｉｃ、Ｏｉｃ、ＴｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｈｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ2がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ｐ3がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ4がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5がＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6がＤａｂ、Ｄａｐ、DＤａｂ、DＤａｐまたはＰｉｐであり；
Ｐ7がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ8がＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＴｙｒ(Ｍｅ)であり；
Ｐ9がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ｐ10がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)、ＰｈｇまたはＴｚａであり；
Ｐ11がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ａｌｂ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；
Ｐ12がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＡｌａ(ｉＰｒＵｒ)である；
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
ただし、
Ｐ2がＡｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＨｓｅまたはＴｈｒである。
【請求項８】
Ｔ1がDＰｒｏであり；
Ｔ2がＰｒｏ、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、ＰｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1がＡｌａ(ＣＦ3)、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＴｚａまたはＴｈｒであり；
Ｐ2がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、Ａｓｐ、ＡｓｎまたはＧｌｙであり；
Ｐ3がＣｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｒｐであり；
Ｐ4がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5がＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6がＤａｂ、DＤａｂまたはＰｉｐであり；
Ｐ7がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、ＡｒｇまたはDＤａｂであり；
Ｐ8がＴｒｐであり；
Ｐ9がＨｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ｐ10がｔＢｕＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＰｈｇであり；
Ｐ11がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａであり；
Ｐ12がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｄａｐ、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、ＬｅｕまたはＴｙｒである；
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
ただし、
Ｐ2がＡｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａである。
【請求項９】
Ｔ1がDＰｒｏであり；
Ｔ2がＰｒｏ、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、ＰｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1がＡｌａ(ＣＦ3)、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＴｚａであり；
Ｐ2がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ｐ3がＣｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｒｐであり；
Ｐ4がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5がＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6がＤａｂ、DＤａｂまたはＰｉｐであり；
Ｐ7がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ8がＴｒｐであり；
Ｐ9がＨｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ｐ10がｔＢｕＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＰｈｇであり；
Ｐ11がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；
Ｐ12がＳｅｒ、Ｔｈｒ、ＤａｐまたはＡｌａ(ｉＰｒＵｒ)である；
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
ただし、
Ｐ2がＡｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)またはＴｈｒである。
【請求項１０】
Ｔ1がDＰｒｏ、DＰｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、DＰｉｃまたはDＴｉｃであり；
Ｔ2がＰｒｏ、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、Ｐｉｃ、Ｏｉｃ、ＴｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｈｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)、ＴｚａまたはＴｈｒであり；
Ｐ2がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、Ａｓｐ、ＡｓｎまたはＧｌｙであり；
Ｐ3がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ4がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5がＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6がＤａｂ、Ｄａｐ、DＤａｂ、DＤａｐまたはＰｉｐであり；
Ｐ7がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、ＡｒｇまたはDＤａｂであり；
Ｐ8がＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＴｙｒ(Ｍｅ)であり；
Ｐ9がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ｐ10がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)、ＰｈｇまたはＴｚａであり；
Ｐ11がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ａｌｂ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａであり；
Ｐ12がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＬｅｕまたはＴｙｒである；
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
ただし、
Ｐ2がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａである。
【請求項１１】
Ｔ1がDＰｒｏ、DＰｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、DＰｉｃまたはDＴｉｃであり；
Ｔ2がＰｒｏ、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、Ｐｉｃ、Ｏｉｃ、ＴｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｈｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ2がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、ＡｓｐまたはＡｓｎであり、
Ｐ3がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ4がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5がＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6がＤａｂ、Ｄａｐ、DＤａｂ、DＤａｐまたはＰｉｐであり；
Ｐ7がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ8がＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＴｙｒ(Ｍｅ)であり；
Ｐ9がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ｐ10がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)、ＰｈｇまたはＴｚａであり；
Ｐ11がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ａｌｂ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；
Ｐ12がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓである；
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
ただし、
Ｐ2がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11がＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＨｓｅまたはＴｈｒである。
【請求項１２】
Ｔ1がDＰｒｏであり；
Ｔ2がＰｒｏ、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、ＰｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1がＡｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＴｚａまたはＴｈｒであり；
Ｐ2がＡｌａ、Ａｂｕ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、Ａｓｐ、ＡｓｎまたはＧｌｙであり；
Ｐ3がＣｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｒｐであり；
Ｐ4がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5がＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6がＤａｂ、DＤａｂまたはＰｉｐであり；
Ｐ7がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、ＡｒｇまたはDＤａｂであり；
Ｐ8がＴｒｐであり；
Ｐ9がＨｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ｐ10がｔＢｕＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＰｈｇであり；
Ｐ11がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａであり；
Ｐ12がＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｄａｐ、ＬｅｕまたはＴｙｒである；
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
ただし、
Ｐ2がＤａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａである。
【請求項１３】
Ｔ1がDＰｒｏであり；
Ｔ2がＰｒｏ、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、ＰｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1がＡｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＴｚａであり；
Ｐ2がＡｌａ、Ａｂｕ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ｐ3がＣｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｒｐであり；
Ｐ4がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5がＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6がＤａｂ、DＤａｂまたはＰｉｐであり；
Ｐ7がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ8がＴｒｐであり；
Ｐ9がＨｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ｐ10がｔＢｕＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＰｈｇであり；
Ｐ11がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；
Ｐ12がＳｅｒ、ＴｈｒまたはＤａｐである；
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
ただし、
Ｐ2がＤａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11がＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)またはＴｈｒである。
【請求項１４】
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ(Ｍｅ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈｇ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ(Ｍｅ)−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ(Ｍｅ)−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｔｚａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ(ｉＰｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ(ｉＰｒ)−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ(ｉＰｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｈｓｅ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−Ｃｈａ−Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ(Ｔｈｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｈｓｅ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｐ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｚａ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｇｐ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ(Ｍｅ)−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｎｖａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｙｒ(Ｍｅ)−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｈｓｅ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｈｓｅ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｄａｐ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ(Ｍｅ)−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｏｉｃ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌｂ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌｂ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｔｉｃ(７ＯＨ)−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｐｉｐ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｉｃ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈｇ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)−)
から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
シクロ(−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｎｖａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｎｖａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ(４ＮＨ2)−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｏｒｎ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｐ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｄａｐ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−tＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ａｒｇ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｏｒｎ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｐ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ(４Ｆ)−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ(３Ｆ)−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ(４ＣＦ3)−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｐｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−tＢｕＧｌｙ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−tＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ａｂｕ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−ＤＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ            Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｄａｐ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｄａｐ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｄａｐ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｄａｂ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｄａｐ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ａｌａ(ＣＦ3)−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)
から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
シクロ(−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−DＡｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−DＤａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｄａｂ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)
から選択される、請求項１〜３、６、８、１０または１２のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)
から選択される、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
式(Ｉ)に特定していない１箇所以上のキラル中心に基づく、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物のジアステレオマーまたはエピマーまたは式(Ｉ)の化合物のエナンチオマー。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその混合物および少なくとも１種の薬学的不活性担体を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
経口、局所、経皮、注射、頬側、経粘膜、直腸、肺または吸入投与に適する形態の、特に錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、溶液剤、液体、ゲル剤、硬膏剤、クリーム剤、軟膏剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤、スプレー剤、ネブライザー剤または坐薬の形態である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
医薬として使用するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
抗生物質活性薬学的活性物質としての、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２３】
感染またはこのような感染に関係する疾患；特に呼吸器疾患または皮膚または軟組織疾患または消化器疾患または眼疾患または耳疾患またはＣＮＳ疾患または骨疾患または心血管疾患または尿路生殖器疾患と関係する感染または院内感染またはカテーテル関連および非カテーテル関連感染または尿路感染または血流感染の処置または予防のための；または食品、化粧品、医薬品および他の栄養素含有物質の消毒剤または保存剤としての、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物または請求項１９または２０に記載の組成物の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
(ａ)適切に官能化された固体支持体と、所望の最終産物において、上に定義したＴ1もしくはＴ2またはＰ1〜Ｐ12の位置であるアミノ酸の適切にＮ−保護された誘導体をカップリングし；該Ｎ−保護アミノ酸誘導体に存在し得るあらゆる官能基を同様に適切に保護し；
(ｂ)工程(ａ)で得た産物からＮ−保護基を除去し；
(ｃ)こうして得た産物と、−ＣＯＯＨから−ＮＨ2配向の一般式(Ｉ)の配列に反時計回りまたは時計回りで従い、所望の最終産物において隣接するエレメント(ＴまたはＰ)の位置にあるアミノ酸の適切にＮ−保護された誘導体をカップリングし；該Ｎ−保護アミノ酸誘導体に存在し得るあらゆる官能基を同様に適切に保護し；
(ｄ)こうして得た産物からＮ−保護基を除去し；
(ｅ)工程(ｃ)および(ｄ)を、全アミノ酸残基が導入されるまで繰り返し；
(ｆ)所望により、分枝に存在する１個または数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応基を化学的に変換し；
(ｇ)固体支持体からこうして得た産物を脱離させ；
(ｈ)固体支持体から開裂した産物を環化し；
(ｉ)アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基に存在する任意の保護基、および、所望により、さらに分子に存在し得る任意の保護基を除去し；
(ｊ)所望により、分子に存在する１個以上の反応基の付加的変換を実行し；
(ｋ)所望により、こうして得た産物を薬学的に許容される塩に変換するかまたはこうして得た薬学的に許容されるもしくは許容されない塩を、対応する遊離の式(Ｉ)の化合物にまたは異なる薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む、方法。
【請求項２５】
感染またはこのような感染に関係する疾患；特に呼吸器疾患または皮膚または軟組織疾患または消化器疾患または眼疾患または耳疾患またはＣＮＳ疾患または骨疾患または心血管疾患または尿路生殖器疾患と関係する感染または院内感染またはカテーテル関連および非カテーテル関連感染または尿路感染または血流感染の処置または予防のための；または食品、化粧品、医薬品および他の栄養素含有物質の消毒剤または保存剤としての、医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２６】
感染、特に院内感染、カテーテル関連および非カテーテル関連感染、尿路感染、血流感染のような感染または感染と関係する疾患または障害、特に人工呼吸器関連肺炎(ＶＡＰ)、院内感染肺炎(ＨＡＰ)、医療ケア関連肺炎(ＨＣＡＰ)、嚢胞性線維症、気腫、喘息、肺炎、伝染性下痢、壊死性腸炎、盲腸炎、胃腸炎、膵炎、角膜炎、眼内炎、耳炎、脳膿瘍、髄膜炎、脳炎、骨軟骨炎、心膜炎、精巣上体炎、前立腺炎、尿道炎、手術創、外傷性創傷、熱傷のような疾患または障害の処置法であって、処置を必要とする対象に薬学的に許容される量の請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物または医薬組成物を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗グラム陰性菌活性を有するβ−ヘアピンペプチド模倣体を提供する。
【０００２】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は一般式(Ｉ)
シクロ[Ｐ1−Ｐ2−Ｐ3−Ｐ4−Ｐ5−Ｐ6−Ｐ7−Ｐ8−Ｐ9−Ｐ10−Ｐ11−Ｐ12−Ｔ1−Ｔ2]
の化合物およびその薬学的に許容される塩であり、Ｐ1〜Ｐ12、Ｔ1およびＴ2は下記のとおりのエレメントである。
【０００３】
さらに、本発明はこれらの化合物を、所望により、平行ライブラリー形式で製造できる効率的合成法を提供する。さらに、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、有効性が改善され、赤血球溶血が減少し、細胞毒性が減少しているかまたは細胞毒性がない。
【背景技術】
【０００４】
感染症は世界的に死亡の大きな原因であり、開発途上国における大量死の主な原因である。感染症は病原性ウイルスおよび病原性細菌を含む、病原性微生物因子の存在に起因する。既存の抗生物質に対する細菌耐性の問題が、新規作用機序を有する新規抗微生物薬の開発に対する強い興味を刺激してきた(D. Obrecht, J.A. Robinson, F. Bernadini, C. Bisang, S.J. DeMarco, K. Moehle, F.O. Gombert, Curr. Med. Chem. 2009, 16, 42-65; H. Breithaupt, Nat. Biotechnol. 1999, 17, 1165-1169)。
【０００５】
膨らみ続ける、未充足の医学的要請は院内感染肺炎の６０％の原因となるグラム陰性細菌によって代表される(R. Frechette, Ann. Rep. Med. Chem., Elsevier, 2007, 349-64)。広域スペクトルベータラクタマーゼ(ＥＳＢＬ)産生グラム陰性細菌も、多くの最先端ベータ−ラクタム薬の有用性を損ねている(S.J. Projan, P.A. Bradford, Curr. Opin. Microbiol., 2007, 10, 441)。適切な新規化合物がないため、医師は、以前に切り捨てられたコリスチンのような抗生物質を、周知の毒性問題も厭わず使用せざるを得ない(M.E. Falagas, S.K. Kasiakou, Crit. Care, 2006, 10, R 27)。それゆえに、特にクレブシエラ・ニューモニエ、アシネトバクター・バウマニおよびエシェリキア・コリの耐性株を処置するための新手段が必要とされている(H.W. Boucher, G.H. Talbot, J.S. Bradley, J.E. Edwards Jr, D. Gilbert, L.B. Rice, M. Scheld, B. Spellberg, J. Bartlett, IDSA Report on Development Pipeline, CID 2009, 48, 1)。
【０００６】
抗生物質の新興群の一つは天然に存在するカチオン性ペプチドに基づく(T. Ganz, R.I. Lehrer, Mol. Medicine Today 1999, 5, 292-297；R.M. Epand, H.J. Vogel, Biochim. Biophys. Acta 1999, 1462, 11-28)。これらはジスルフィド架橋β−ヘアピンおよびβ−シートペプチド(例えばプロテグリン類[V.N. Kokryakov, S.S.L. Harwig, E.A. Panyutich, A.A. Shevchenko, G.M. Aleshina, O.V. Shamova, H.A. Korneva, R.I. Lehrer, FEBS Lett. 1993, 327, 231-236]、タキプレシン類[T. Nakamura, H. Furunaka, T. Miyata, F. Tokunaga, T. Muta, S. Iwanaga, M. Niwa, T. Takao, Y. Shimonishi, J. Biol. Chem. 1988, 263, 16709-16713]およびデフェンシン類[R.I. Lehrer, A.K. Lichtenstein, T. Ganz, Annu. Rev. Immunol. 1993, 11, 105-128]、両親媒性α−ヘリックスペプチド(例えばセクロピン類、デルマセプチン類、マガイニン類およびメリチン類[A. Tossi, L. Sandri, A. Giangaspero, Biopolymers 2000, 55, 4-30])、ならびに他の直鎖およびループ構造ペプチドを含む。抗菌カチオン性ペプチドの作用機序は十分に理解されていないが、その主たる作用部位は微生物細胞膜である(H.W. Huang, Biochemistry 2000, 39, 8347-8352)。これらの薬物への暴露により、細胞膜は透過性化を受け、急速細胞死がこれに続く。しかしながら、例えば、受容体介在シグナル伝達が関与する、より複雑な作用機序は現在除外できていない(M. Wu, E. Maier, R. Benz, R.E. Hancock, Biochemistry 1999, 38, 7235-7242)。
【０００７】
下記化合物において、広域スペクトル抗グラム陰性菌活性を示す主鎖環状カチオン性ペプチド模倣体におけるβ−ヘアピン構造を安定化するための戦略を導入する。これは、ペプチドループ主鎖をヘアピン形状に拘束する機能を有するヘアピン配列を鋳型に移植することを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
鋳型に結合したヘアピン模倣ペプチドは文献に記載されており(D. Obrecht, M. Altorfer, J.A. Robinson, Adv. Med. Chem. 1999, 4, 1-68；J.A. Robinson, Syn. Lett. 2000, 4, 429-441)、コンビナトリアルおよび平行合成法を使用するβ−ヘアピンペプチド模倣体を産生するための能力は現在確立されている(L. Jiang, K. Moehle, B. Dhanapal, D. Obrecht, J.A. Robinson, Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 3097-3112)。抗菌鋳型固定ペプチド模倣体およびその合成法は国際特許出願ＷＯ０２／０７０５４７Ａ１、ＷＯ２００４／０１８５０３Ａ１、ＷＯ２００７／０７９６０５Ａ２およびＷＯ２０１２／０１６５９５Ａ１に記載されているが、これらの分子はクレブシエラ・ニューモニエおよび／またはアシネトバクター・バウマニおよび／またはエシェリキア・コリに対する高い効果を有する広域スペクトル抗グラム陰性菌活性を示さない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は式(Ｉ)
【化１】
2019116489.tif 000002
〔式中、
個々のエレメントＴまたはＰはカルボニル(Ｃ＝Ｏ)結合点から次エレメントの窒素(Ｎ)までいずれかの方向で結合し、
Ｔ1は５員へテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、場合により置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型Ｄ  α−アミノ酸であり；
Ｔ2は５員もしくは６員ヘテロ環またはα−炭素およびα−アミノ原子を含む二環系を形成する、場合により置換されていてよい側鎖を含む天然型または非天然型Ｌ  α−アミノ酸であり；
Ｐ1およびＰ12は独立して
単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型Ｌ  α−アミノ酸であり；
Ｐ2は単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族Ｌ  α−アミノ酸であるか；または
少なくとも１個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型Ｌ  α−アミノ酸あるか；または
少なくとも１個のアミノ官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ  α−アミノ酸であるか；または
単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性Ｌ  α−アミノ酸であるか；または
Ｇｌｙであり；
Ｐ3およびＰ10は独立して
単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族または芳香族Ｌ  α−アミノ酸であり；
Ｐ4およびＰ9は独立して
少なくとも１個のアミノ官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ  α−アミノ酸であるか；または
単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性Ｌ  α−アミノ酸であり；
Ｐ5は少なくとも１個のアミノ官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ  α−アミノ酸であり；
Ｐ6は少なくとも１個のアミノ官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性ＬまたはＤ  α−アミノ酸または環状α,α−二置換α−アミノ酸であり；
Ｐ7は少なくとも１個のアミノ官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性ＬまたはＤ  α−アミノ酸であり；
Ｐ8は単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型芳香族Ｌ  α−アミノ酸であり；
Ｐ11は単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型ＬまたはＤ  α−アミノ酸である。〕
の化合物またはその互変異性体もしくは回転異性体あるいはその塩または水和物もしくは溶媒和物に関する；
【００１０】
ただし、
Ｐ2が天然型または非天然型塩基性Ｌ  α−アミノ酸が少なくとも１個のアミノ官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型塩基性Ｌ  α−アミノ酸；
または少なくとも１個の尿素官能基、アミド官能基、エステル官能基、スルホン官能基またはエーテル官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型Ｌ  α−アミノ酸であるならば；
Ｐ11が少なくとも１個のアミノ官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型脂肪族ＬまたはＤ  α−アミノ酸であるか；
または単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型アルコール性ＬまたはＤ  α−アミノ酸であるか；
または少なくとも１個のエステル官能基、スルホン官能基、エーテル官能基、酸官能基またはアミド官能基を含む単側鎖に計１〜２５個の炭素原子および／またはヘテロ原子を含む、天然型または非天然型ＬまたはＤ  α−アミノ酸である。
【００１１】
本発明の特定の態様は
Ｔ1は式
【化２】
2019116489.tif 000003
のＤ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｔ2は式
【化３】
2019116489.tif 000004
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ1は式
【化４】
2019116489.tif 000005
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ2はＧｌｙまたは式
【化５】
2019116489.tif 000006
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
【００１２】
Ｐ3およびＰ10は独立して式
【化６】
2019116489.tif 000007
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ4およびＰ9は独立して式
【化７】
2019116489.tif 000008
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ5は式
【化８】
2019116489.tif 000009
のＬ  α−アミノ酸残基であり；
Ｐ6は式
【化９】
2019116489.tif 000010
の一つのＬまたはＤ  α−アミノ酸残基であり；
Ｐ7は式
【化１０】
2019116489.tif 000011
のＬまたはＤ  α−アミノ酸残基であり；
【００１３】
Ｐ8は式
【化１１】
2019116489.tif 000012
のＬ  α−アミノ酸残基であり；
Ｐ11は式
【化１２】
2019116489.tif 000013
の一つのＬまたはＤ  α−アミノ酸残基であり；
Ｐ12は式
【化１３】
2019116489.tif 000014
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
ＲAlkは２６未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
Ｃ1-12−アルキル、Ｃ2-12−アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキルまたはＣ1-6−アルコキシ−Ｃ1-6−アルキルであり；
ＲArは２６未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ4)nＲ19、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＲ19、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＲ19または−(ＣＨ2)nＮＲ14(ＣＨ2)mＲ19であり；
ＲAmは２６未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)qＣ(＝ＮＲ13)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)qＣ(＝ＮＯＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)qＣ(＝ＮＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ2Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮ＝Ｃ(ＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＯＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＮＲ1Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＮ＝Ｃ(ＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＯＲ17)ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＣ(＝ＮＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＮＲ1Ｃ(＝ＮＲ17)ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＮ＝Ｃ(ＮＲ15Ｒ16)ＮＲ17Ｒ18であり；
【００１４】
ＲcAmは−(ＣＨ2)nＮＲ15(ＣＨ2)m−であり；
ＲHetは２６未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ13)qＯＲ14、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＲ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＯ2Ｒ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＯ2ＮＲ1Ｒ14、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ14ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ14ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＯＲ14、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＳＲ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＣＯＯＲ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ15Ｒ27または−(ＣＲ1Ｒ13)qＮＲ2ＣＯＮＲ15Ｒ16であり；
ＲOHは２６未満の炭素原子および／またはヘテロ原子を含むとの条件付きで、
−(ＣＲ1Ｒ13)qＯＨ、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＨ、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)mＯＨ、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)mＯＨ、−(ＣＨ2)nＮＲ1(ＣＨ2)mＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ1-8−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ2-8−アルケニル、ヒドロキシ−シクロアルキルまたはヒドロキシ−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は独立して
Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニルまたはアリール−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は独立して
Ｈ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ13)oＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＳＲ15、−(ＣＨＲ13)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)oＲ23または−(ＣＨＲ1)nＯ(ＣＨＲ2)mＲ23であるか；または
Ｒ4およびＲ2；またはＲ5およびＲ6は一体となって
＝Ｏ、＝ＮＲ1、＝ＮＯＲ1、＝ＮＯＣＦ3または−(ＣＨＲ1)p−
を形成でき；
【００１５】
Ｒ4とＲ5、Ｒ6とＲ7、Ｒ7とＲ8またはＲ6とＲ9は一体となって
−(ＣＨＲ1)p−、−(ＣＨ2)nＯ(ＣＨ2)m−、−(ＣＨ2)nＳ(ＣＨ2)m−または−(ＣＨ2)nＮＲ1(ＣＨ2)m−
を形成でき；
Ｒ9はＨ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ13)rＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−(ＣＨＲ13)rＳＲ15、−(ＣＨＲ10)rＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)rＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨＲ13)rＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)rＮＲ1ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)rＳＯ2ＮＲ15Ｒ16、−(ＣＲ1Ｒ13)oＲ23または−(ＣＨＲ1)rＯ(ＣＨＲ1)oＲ23であり；
Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は独立して
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ13)oＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＳＲ15、−(ＣＨＲ13)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ13)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ13)oＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＮＲ1ＳＯ2Ｒ15、−(ＣＨＲ13)oＳＯ2ＮＲ15Ｒ16または−(ＣＲ1Ｒ13)oＲ23であり；
Ｒ13はＨ、Ｆ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨＲ1)oＯＲ15、−ＯＣＯＲ1、−(ＣＨＲ1)oＮＲ15Ｒ16、−ＣＯＯＲ15、−ＣＯＮＲ15Ｒ16、−ＳＯ2Ｒ15または−ＳＯ2ＮＲ15Ｒ16であり；
Ｒ14はＨ、ＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、シクロアルキル−アリール、ヘテロシクロアルキル−アリール、シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、アリール−シクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル、−(ＣＨＲ1)oＯＲ15、−(ＣＨＲ1)oＳＲ15、−(ＣＨＲ1)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨＲ1)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨＲ1)oＣＯＮＲ15Ｒ16または−(ＣＨＲ1)oＳＯ2Ｒ15であり；
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は独立して
Ｈ、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、Ｃ1-6−アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロシクロアルキル−Ｃ1-6−アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、シクロアルキル−アリール、ヘテロシクロアルキル−アリール、シクロアルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール、アリール−シクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール−シクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキルであるか；
または構造エレメント−ＮＲ15Ｒ16および−ＮＲ17Ｒ18は独立して
ヘテロシクロアルキル、アリール−ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル
を形成でき；
【００１６】
Ｒ19は式
【化１４】
2019116489.tif 000015
のアリール基の一つであるか、
または式
【化１５】
2019116489.tif 000016
の基の一つであり；
【００１７】
Ｘ、Ｘ’、Ｘ"およびＸ"'は独立して
−ＣＲ20またはＮであり；
Ｒ20およびＲ21は独立して
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ1-6−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1-6−アルキル、−(ＣＨ2)oＲ22、−(ＣＨ2)oＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−Ｏ(ＣＨ2)oＲ22、−(ＣＨ2)oＳＲ15、−(ＣＨ2)oＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＯＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＮＲ1ＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＮＲ1ＣＯＲ15、−(ＣＨ2)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨ2)oＣＯＮＲ15Ｒ16、−(ＣＨ2)oＰＯ(ＯＲ1)2、−(ＣＨ2)oＳＯ2Ｒ14または−(ＣＨ2)oＣＯＲ15であり；
Ｒ22は式
【化１６】
2019116489.tif 000017
のアリール基であり；
Ｒ23、Ｒ24およびＲ25は独立して
Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＯＣＦ3、Ｃ1-8−アルキル、Ｃ2-8−アルケニル、−(ＣＨ2)oＯＲ15、−Ｏ(ＣＯ)Ｒ15、−(ＣＨ2)oＮＲ1Ｒ15、−(ＣＨ2)oＣＯＯＲ15、−(ＣＨ2)oＣＯＮＲ1Ｒ15であり；
Ｒ26はＨ、Ａｃ、Ｃ1-8−アルキルまたはアリール−Ｃ1-6−アルキルであり；
Ｒ27は−ＣＯ(ＣＲ1Ｒ13)qＲ15であり；
ｎおよびｍは独立して０〜６の整数であるが、ただしｎ＋ｍ≦６であり；
ｏは０〜４であり、ｐは２〜６であり、ｑは１〜６であり、ｒは１〜３である；
一般式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する；
【００１８】
ただし、
Ｐ2がＬ  α−アミノ酸残基が式ＡＡ１０のＬ  α−アミノ酸残基；
または式ＡＡ９のＬ  α−アミノ酸残基であるならば；
Ｐ11は式ＡＡ７のＬまたはＤ  α−アミノ酸残基；
または式ＡＡ１１のＬまたはＤ  α−アミノ酸残基；
または式ＡＡ９のＬまたはＤ  α−アミノ酸残基であり；
ＲHetは−(ＣＲ1Ｒ13)qＯＲ14、−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＲ15、−(ＣＲ1Ｒ13)qＣＯＯＲ15または−(ＣＲ1Ｒ13)qＣＯＮＲ15Ｒ16である。
【００１９】
同一指数ｘ(ｘ＝１〜２７)を付した一つ一つの基“Ｒx”は特定の式における各々について独立して選択され、それゆえに、それらは同一でも異なってもよい。
【００２０】
本明細書で使用する用語“アルキル”は単独でも組み合わせでも(すなわち“アリール−Ｃ1-6−アルキル”のような他の基の一部として)、飽和の、直鎖または分枝鎖炭化水素基を示し、場合により置換されていてよい。用語“Ｃx-y−アルキル”(ｘおよびｙの各々は整数である)はｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、上に定義したアルキル基をいう。例えばＣ1-6−アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基の代表例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。
【００２１】
用語“アルケニル”は、単独でも組み合わせでも、少なくとも１個または鎖長によって、４個までのオレフィン二重結合を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を示す。このようなアルケニル基は場合により置換されていてよく、二重結合毎にＥまたはＺ配置として独立して存在でき、これは本発明の一部である。用語“Ｃx-y−アルケニル”(ｘおよびｙの各々は整数である)はｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、上に定義したアルケニル基をいう。
【００２２】
用語“シクロアルキル”は、単独でも組み合わせでも、３〜１０個の炭素原子を有する飽和または一部不飽和の脂環基をいい、場合により置換されていてよい。本基の例はシクロヘキシル、ノルボロニル、デカリニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２３】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、単独でも組み合わせでも、３〜９個の環炭素原子および窒素、酸素または硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する、飽和または一部不飽和の単環または二環基をいう。本用語は、例えば、モルホリノ、ピペラジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、１,７−ジアザスピロ[４.４]ノニルなどを含む。該ヘテロシクロアルキル環は場合により置換されていてよいはずである。
【００２４】
用語“アリール”は、単独でも組み合わせでも、フェニルまたはナフチルのような、１個または２個の６員環を含む芳香族炭素環式炭化水素基をいい、これは場合によりＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ3、ＯＨ、ＯＣＦ3、ＯＣＨＦ2、ＮＨ2、Ｎ(ＣＨ3)2、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1-6−アルキル、Ｃ2-6−アルケニル、フェニルまたはフェノキシのような３個までの置換基で置換されていてよい。
【００２５】
用語“ヘテロアリール”は、単独でも組み合わせでも、１個または２個の５員および／または６員環を含み、少なくともその１個はＯ、ＳおよびＮからなる群から選択される３個までのヘテロ原子を含む芳香族ヘテロ環基をいい、ヘテロアリール基またはその互変異性形態は任意の適切な原子により結合していてよい。該ヘテロアリール環は、例えば、上で“アリール”について示したとおり、場合により置換されていてよい。
【００２６】
ここで使用する用語“アリール−Ｃx-y−アルキル”は上に定義したアリール基で置換されている、上に定義したＣx-y−アルキル基をいう。アリール−Ｃx-y−アルキル基の代表例はベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２７】
ここで使用する用語“ヘテロアリール−Ｃx-y−アルキル”は上に定義したヘテロアリール基で置換されている、上に定義したＣx-y−アルキル基をいう。ヘテロアリール−Ｃx-y−アルキル基の例はピリジン−３−イルメチル、(１Ｈ−ピロール−２−イル)エチルなどを含む。
【００２８】
ここで使用する用語“アリール−シクロアルキル”は上に定義したアリール基で置換されたまたはそれと縮環した、上に定義したシクロアルキル基をいう。アリール−シクロアルキル基の例はフェニルシクロペンチル、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフタレニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００２９】
ここで使用する用語“アリール−ヘテロシクロアルキル”は上に定義したアリール基で置換された、上に定義したヘテロシクロアルキル基をいう。アリール−ヘテロシクロアルキル基の例はインドリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３０】
ここで使用する用語“ヘテロアリール−シクロアルキル”は上に定義したヘテロアリール基で置換されたまたはそれと縮環した、上に定義したシクロアルキル基をいう。ヘテロアリール−シクロアルキル基の例は５,６,７,８−テトラヒドロキノリニルなどを含むが、これに限定されない。
【００３１】
ここで使用する用語“ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル”は上に定義したヘテロアリール基で置換されたまたはそれと縮環した、上に定義したヘテロシクロアルキル基をいう。ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル基の例は４−(チアゾール−２−イル)ピペラジニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−１,６−ナフチリジニルなどを含むが、これらに限定されない。
【００３２】
ここで使用する用語“シクロアルキル−アリール”、“ヘテロシクロアルキル−アリール”、“シクロアルキル−ヘテロアリール”および“ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール”は逆方向に結合している以外、上に定義した用語“アリール−シクロアルキル”、“アリール−ヘテロシクロアルキル”、“ヘテロアリール−シクロアルキル”および“ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル”に準じて定義され、例えば４−(チアゾール−２−イル)ピペラジニルの代わりに、本用語は２−(ピペラジン−１−イル)チアゾリルをいうなどである。
【００３３】
用語“ヒドロキシ”、“アルコキシ”および“アリールオキシ”は、単独でも組み合わせでも、それぞれ−ＯＨ、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−アリールをいい、ここで、アルキル基またはアリール基は上に定義したとおりである。用語“Ｃx-y−アルコキシ”(ｘおよびｙの各々は整数である)は酸素原子に結合した、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、先に定義した−Ｏ−アルキル基をいう。アルコキシ基の代表例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。アリールオキシの例は例えばフェノキシを含む。誤解を避けるため、例えば用語“ヒドロキシ−Ｃ1-8−アルキル”はとりわけ、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルまたは３−ヒドロキシ−２,３−ジメチルブチルのような基をいう。
【００３４】
用語“場合により置換されていてよい”は、一般に、Ｃx-y−アルキル、Ｃx-y−アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃx-y−アルコキシおよびアリールオキシのような、しかし、これらに限定されない基が、アミノ(−ＮＨ2)、ジメチルアミノ、ニトロ(−ＮＯ2)、ハロゲン(Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ)、ＣＦ3、シアノ(−ＣＮ)、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、アセトキシ、オキソ(＝Ｏ)、カルボキシ、カルボキサミド、メチル、エチル、フェニル、ベンジル、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸、ホスフェートまたはホスホネートから独立して選択される１個以上の置換基で置換され得ることを意味することを意図する。
【００３５】
本発明において、用語“天然型または非天然型α−アミノ酸”は典型的にタンパク質構成アミノ酸類(例は下記)、その天然または半合成誘導体のようなあらゆる天然α−アミノ酸ならびに純粋に合成起源のα−アミノ酸類を含む。本用語は、同様に、アミノ酸のα−窒素で、アセチル化またはアルキル化、例えばメチル化またはベンジル化のような、しかし、これらに限定されない、場合により置換されていてよいα−アミノ酸類を含む。
【００３６】
用語“脂肪族α−アミノ酸”はアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ｎ−オクチルグリシンなどのような、しかし、これらに限定されない、脂肪族側鎖を有するα−アミノ酸類をいう。
【００３７】
用語“芳香族α−アミノ酸”はフェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン、Ｏ−メチル−チロシン、４−トリフルオロメチル−フェニルアラニン、３,４−ジクロロ−ホモフェニルアラニンなどのような、しかし、これらに限定されない、芳香族またはヘテロ芳香族基を含む側鎖を有する、α−アミノ酸類をいう。
【００３８】
用語“塩基性α−アミノ酸”はリシン、オルニチンなどおよびさらに置換されたその誘導体のような、しかし、これらに限定されない、少なくとも１個のアミノ基を含む
側鎖を有する、α−アミノ酸類をいう。前記アミノ基はアルギニン、ホモアルギニンなどおよびさらに置換されたその誘導体のような、しかし、これらに限定されないα−アミノ酸類を形成するためにアミジノ基でまたはジアミノメチリデン基で置換されていてよい。
【００３９】
用語“アルコール性α−アミノ酸”はセリン、スレオニンなどのような、しかし、これらに限定されないアルコール性またはチオアルコール性基、すなわちヒドロキシまたはスルフヒドリル官能基を含む側鎖を有する、α−アミノ酸類をいう。
【００４０】
誤解を避けるため、α−アミノ酸の文脈での用語“単側鎖”はアミノ酸のα−炭素が、カルボニル(Ｃ＝Ｏ)および窒素(Ｎ)の(鎖内)基とならびに１個の水素(Ｈ)および、例えば上記のような１個の可変側鎖と共有結合している、構造をいう。“単側鎖”は、同様に、プロリン、ピペコリン酸などのような、しかし、これらに限定されないα−アミノ原子を含むヘテロ環式構造をいう。
【００４１】
誤解を避けるため、用語“ヘテロ原子”は炭素または水素ではないあらゆる原子をいう。
【００４２】
記号ＬおよびＤは各々、α−アミノ酸のα位での立体化学をいい、ＩＵＰＡＣのフィッシャー・ロザノフ規則にしたがって使用される。
【００４３】
本発明のペプチド模倣体はまた、キラル中心の具体的立体化学が記載中に特定されていないならば、式(Ｉ)の化合物のジアステレオマー(例えばエピマー)でもあり得る。これらの立体異性体はキラル出発物質の適当な異性体(例えばエピマー／エナンチオマー)を使用する、下記方法の修飾により製造できる。上記において立体化学が不明瞭であるとき、各単エピマーは本発明の一部であり、両者の混合物も同様である。
【００４４】
本発明のさらなる態様はまた、１個以上の原子が、自然に通常見られる原子質量数または質量と異なる原子質量数または質量を有する原子で置き換えられている以外、式(Ｉ)の化合物と同一の化合物、例えば2Ｈ(Ｄ)、3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、127Ｉなどに富む化合物も含み得る。これらの同位体アナログおよびその医薬塩類および製剤は、例えば、インビボ半減期の微細調整が最適化投与計画につながり得る、しかし、これに限定されない、治療および／または診断に有用な薬剤と見なされる。
【００４５】
本発明のさらなる特定の態様は、一般式(Ｉ)の誘導体またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、具体的に
Ｔ1はＤ  α−アミノ酸残基ＡＡ１Dであり；
Ｔ2は式
ＡＡ１；ＡＡ２；ＡＡ４；またはＡＡ５
のＬ  α−アミノ酸残基の一つである。
【００４６】
本発明の別の特定の態様は、一般式(Ｉ)の誘導体またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、具体的に
Ｐ1は式
ＡＡ７；ＡＡ８；またはＡＡ９
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ2は式
ＡＡ７；ＡＡ９；ＡＡ１０；またはＡＡ１１
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ7はＬ  α−アミノ酸残基ＡＡ１０であり；
Ｐ8はＬ  α−アミノ酸残基ＡＡ８であり；
Ｐ11は式
ＡＡ７；ＡＡ８；ＡＡ９；ＡＡ１０；またはＡＡ１１
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ12は式
ＡＡ７；ＡＡ９；ＡＡ１０；またはＡＡ１１
のＬ  α−アミノ酸残基の一つである；
ただし、
Ｐ2がＬ  α−アミノ酸残基が式ＡＡ１０のＬ  α−アミノ酸残基；
または式ＡＡ９のＬ  α−アミノ酸残基であるならば；
Ｐ11は式ＡＡ７のＬ  α−アミノ酸残基；
または式ＡＡ１１のＬ  α−アミノ酸残基であるか；
または式ＡＡ９のＬ  α−アミノ酸残基であり；
ＲHetは−(ＣＲ1Ｒ13)qＯＲ14または−(ＣＲ1Ｒ13)qＳＲ15である。
【００４７】
さらに別の本発明の特定の態様は、一般式(Ｉ)の誘導体またはその薬学的に許容される塩に関し、ここで、具体的に
Ｐ1は式
ＡＡ７；またはＡＡ８
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ2は式
ＡＡ７；またはＡＡ１１
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ8はＬ  α−アミノ酸残基ＡＡ８であり；
Ｐ11は式
ＡＡ７；またはＡＡ１１
のＬ  α−アミノ酸残基の一つであり；
Ｐ12はＬ  α−アミノ酸残基ＡＡ１１である。
【００４８】
本発明のさらなる特定の態様において、一般式(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ1はDＰｒｏ、DＰｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、DＰｉｃまたはDＴｉｃであり、
Ｔ2はＰｒｏ、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、Ｐｉｃ、Ｏｉｃ、ＴｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり、
Ｐ1はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｈｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)、ＴｚａまたはＴｈｒであり；
Ｐ2はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、Ａｓｐ、ＡｓｎまたはＧｌｙであり；
Ｐ3はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ4はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6はＤａｂ、Ｄａｐ、DＤａｂ、DＤａｐまたはＰｉｐであり；
Ｐ7はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、ＡｒｇまたはDＤａｂであり；
Ｐ8はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＴｙｒ(Ｍｅ)であり；
Ｐ9はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ｐ10はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)、ＰｈｇまたはＴｚａであり；
Ｐ11はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ａｌｂ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａであり；
Ｐ12はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、ＬｅｕまたはＴｙｒである；
ただし、
Ｐ2がＡｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａである。
【００４９】
本発明のさらなる特定の態様において、一般式(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ1はDＰｒｏ、DＰｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、DＰｉｃまたはDＴｉｃであり；
Ｔ2はＰｒｏ、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、Ｐｉｃ、Ｏｉｃ、ＴｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｈｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ2はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ｐ3はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ4はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6はＤａｂ、Ｄａｐ、DＤａｂ、DＤａｐまたはＰｉｐであり；
Ｐ7はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ8はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＴｙｒ(Ｍｅ)であり；
Ｐ9はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ｐ10はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)、ＰｈｇまたはＴｚａであり；
Ｐ11はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ａｌｂ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；
Ｐ12はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、Ａｒｇ、ＬｙｓまたはＡｌａ(ｉＰｒＵｒ)である；
ただし、
Ｐ2がＡｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＨｓｅまたはＴｈｒである。
【００５０】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ1はDＰｒｏ、DＰｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、DＰｉｃまたはDＴｉｃであり；
Ｔ2はＰｒｏ、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、Ｐｉｃ、Ｏｉｃ、ＴｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ2はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)またはＨｓｅであり；
Ｐ3はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ4はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)またはＤａｐであり；
Ｐ5はＬｙｓ、ＯｒｎまたはＯｒｎ(ｉＰｒ)であり；
Ｐ6はＤａｂ、Ｄａｐ、DＤａｂ、DＤａｐまたはＰｉｐであり；
Ｐ7はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)またはＤａｐであり；
Ｐ8はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＴｙｒ(Ｍｅ)であり；
Ｐ9はＳｅｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)またはＤａｐであり；
Ｐ10はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ11はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ａｌｂ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、ＴｚａまたはＡｇｐであり；
Ｐ12はＳｅｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)またはＤａｐである；
ただし、
Ｐ2がＡｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)またはＳｅｒ(Ｍｅ)であるならば；
Ｐ11はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)またはＨｓｅである。
【００５１】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ1はDＰｒｏであり；
Ｔ2はＰｒｏ、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、ＰｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1はＡｌａ(ＣＦ3)、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＴｚａまたはＴｈｒであり、
Ｐ2はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、Ａｓｐ、ＡｓｎまたはＧｌｙであり；
Ｐ3はＣｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｒｐであり；
Ｐ4はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6はＤａｂ、DＤａｂまたはＰｉｐであり；
Ｐ7はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、ＡｒｇまたはDＤａｂであり；
Ｐ8はＴｒｐであり；
Ｐ9はＨｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ｐ10はｔＢｕＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＰｈｇであり；
Ｐ11はＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａであり；
Ｐ12はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｄａｐ、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、ＬｅｕまたはＴｙｒである；
ただし、
Ｐ2がＡｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11はＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａである。
【００５２】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ1はDＰｒｏであり；
Ｔ2はＰｒｏ、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、ＰｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1はＡｌａ(ＣＦ3)、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＴｚａであり；
Ｐ2はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ｐ3はＣｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｒｐであり；
Ｐ4はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6はＤａｂ、DＤａｂまたはＰｉｐであり；
Ｐ7はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ8はＴｒｐであり；
Ｐ9はＨｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ｐ10はｔＢｕＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＰｈｇであり；
Ｐ11はＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；
Ｐ12はＳｅｒ、Ｔｈｒ、ＤａｐまたはＡｌａ(ｉＰｒＵｒ)である；
ただし、
Ｐ2がＡｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11はＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)またはＴｈｒである。
【００５３】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ1はDＰｒｏであり；
Ｔ2はＰｒｏ、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、ＰｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1はＡｌａ(ＣＦ3)、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＴｚａであり；
Ｐ2はＡｌａ、Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)またはＨｓｅであり；
Ｐ3はＣｈｇ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｒｐであり；
Ｐ4はＤａｂまたはＤａｂ(２ＰｙｒＭｅ)であり；
Ｐ5はＬｙｓ、ＯｒｎまたはＯｒｎ(ｉＰｒ)であり；
Ｐ6はＤａｂ、DＤａｂまたはＰｉｐであり；
Ｐ7はＤａｂまたはＤａｂ(２ＰｙｒＭｅ)であり；
Ｐ8はＴｒｐであり；
Ｐ9はＨｓｅまたはＤａｂであり；
Ｐ10はｔＢｕＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＴｙｒ(Ｍｅ)であり；
Ｐ11はＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＴｚａまたはＡｇｐであり；
Ｐ12はＳｅｒ、ＤａｐまたはＡｌａ(ｉＰｒＵｒ)である；
ただし、
Ｐ2がＡｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)、Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)、Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)、Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)またはＳｅｒ(Ｍｅ)であるならば；
Ｐ11はＡｌａ、ＳｅｒまたはＳｅｒ(Ｍｅ)である。
【００５４】
本発明のさらなに別の特定の態様において、一般式(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ1はDＰｒｏであり；
Ｔ2はＰｒｏであり；
Ｐ1はＬｅｕ、ＴｙｒまたはＴｈｒであり；
Ｐ2はＳｅｒ、ＤａｂまたはＧｌｙであり；
Ｐ3はＴｙｒであり；
Ｐ4はＤａｂであり；
Ｐ5はＯｒｎであり；
Ｐ6はDＤａｂであり；
Ｐ7はＤａｂまたはDＤａｂであり；
Ｐ8はＴｒｐであり；
Ｐ9はＤａｂであり；
Ｐ10はｔＢｕＧｌｙであり；
Ｐ11はＡｌａ、Ｄａｂ、ＡｓｐまたはDＡｌａであり；
Ｐ12はＳｅｒＬｅｕまたはＴｙｒである；
ただし、
Ｐ2がＤａｂであるならば；
Ｐ11はＡｌａ、ＡｓｐまたはDＡｌａである。
【００５５】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ1はDＰｒｏ、DＰｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、DＰｉｃまたはDＴｉｃであり；
Ｔ2はＰｒｏ、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、Ｐｉｃ、Ｏｉｃ、ＴｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｈｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)、ＴｚａまたはＴｈｒであり；
Ｐ2はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、Ａｓｐ、ＡｓｎまたはＧｌｙであり；
Ｐ3はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ4はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6はＤａｂ、Ｄａｐ、DＤａｂ、DＤａｐまたはＰｉｐであり；
Ｐ7はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、ＡｒｇまたはDＤａｂであり；
Ｐ8はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＴｙｒ(Ｍｅ)であり；
Ｐ9はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ｐ10はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)、ＰｈｇまたはＴｚａであり；
Ｐ11はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ａｌｂ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａであり；
Ｐ12はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＬｅｕまたはＴｙｒである；
ただし、
Ｐ2がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａである。
【００５６】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ1はDＰｒｏ、DＰｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、DＰｉｃまたはDＴｉｃであり；
Ｔ2はＰｒｏ、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、Ｐｉｃ、Ｏｉｃ、ＴｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｈｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ2はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ｐ3はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ4はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6はＤａｂ、Ｄａｐ、DＤａｂ、DＤａｐまたはＰｉｐであり；
Ｐ7はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ8はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＴｙｒ(Ｍｅ)であり；
Ｐ9はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、Ａｒｇ、Ｌｙｓであり；
Ｐ10はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)、ＰｈｇまたはＴｚａであり；
Ｐ11はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ａｌｂ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；
Ｐ12はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓである；
ただし、
Ｐ2がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＨｓｅまたはＴｈｒである。
【００５７】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ1はDＰｒｏ、DＰｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、DＰｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、DＰｉｃまたはDＴｉｃであり；
Ｔ2はＰｒｏ、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＮＨ2)、Ｐｒｏ((４Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｒ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、Ｐｉｃ、Ｏｉｃ、ＴｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ2はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)またはＨｓｅであり；
Ｐ3はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ4およびＰ7は独立して
Ｄａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)またはＤａｐであり；
Ｐ5はＬｙｓ、ＯｒｎまたはＯｒｎ(ｉＰｒ)であり；
Ｐ6はＤａｂ、Ｄａｐ、DＤａｂ、DＤａｐまたはＰｉｐであり；
Ｐ8はＴｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＴｙｒ(Ｍｅ)であり；
Ｐ9およびＰ12は独立して
Ｓｅｒ、Ｈｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｂ(ｉＰｒ)またはＤａｐであり；
Ｐ10はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、ｔＢｕＧｌｙ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｚａであり；
Ｐ11はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ａｌｂ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、ＴｚａまたはＡｇｐである；
ただし、
Ｐ2がＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)またはＳｅｒ(Ｍｅ)であるならば；
Ｐ11はＡｌａ、Ａｂｕ、Ａｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｎｌｅ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)またはＨｓｅである。
【００５８】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ1はDＰｒｏであり；
Ｔ2はＰｒｏ、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、ＰｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1はＡｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、ＴｚａまたはＴｈｒであり；
Ｐ2はＡｌａ、Ａｂｕ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、Ａｓｐ、ＡｓｎまたはＧｌｙであり；
Ｐ3はＣｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｒｐであり；
Ｐ4はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6はＤａｂ、DＤａｂまたはＰｉｐであり；
Ｐ7はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｏｒｎ、ＡｒｇまたはDＤａｂであり；
Ｐ8はＴｒｐであり；
Ｐ9はＨｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ｐ10はｔＢｕＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＰｈｇであり；
Ｐ11はＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａであり；
Ｐ12はＳｅｒ、Ｔｈｒ、Ｄａｐ、ＬｅｕまたはＴｙｒである；
ただし、
Ｐ2がＤａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11はＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、ＡｓｐまたはDＡｌａである。
【００５９】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ1はDＰｒｏであり；
Ｔ2はＰｒｏ、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、ＰｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1はＡｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはＴｚａであり；
Ｐ2はＡｌａ、Ａｂｕ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｈｓｅ、Ｔｈｒ、アロＴｈｒ、ＡｓｐまたはＡｓｎであり；
Ｐ3はＣｈｇ、Ｃｈａ、ｔＢｕＧｌｙ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ(４ＮＨ2)、Ｐｈｅ(４Ｆ)、Ｔｙｒ(３Ｆ)、Ｐｈｅ(４ＣＦ3)、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｒｐであり；
Ｐ4はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ5はＬｙｓ、Ｏｒｎ、Ｏｒｎ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ、ＤａｂまたはＡｒｇであり；
Ｐ6はＤａｂ、DＤａｂまたはＰｉｐであり；
Ｐ7はＤａｂ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、ＯｒｎまたはＡｒｇであり；
Ｐ8はＴｒｐであり；
Ｐ9はＨｓｅ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、ＡｒｇまたはＬｙｓであり；
Ｐ10はｔＢｕＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＰｈｇであり；
Ｐ11はＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、Ｔｚａ、Ａｇｐ、Ｔｙｒ、Ｄａｂ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；
Ｐ12はＳｅｒ、ＴｈｒまたはＤａｐである；
ただし、
Ｐ2がＤａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＡｓｐまたはＡｓｎであるならば；
Ｐ11はＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)またはＴｈｒである。
【００６０】
本発明のさらに別の特定の態様において、一般式(Ｉ)またはその薬学的に許容される塩のエレメントは次のとおり定義される。
Ｔ1はDＰｒｏであり；
Ｔ2はＰｒｏ、Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)、Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)、ＰｉｃまたはＴｉｃ(７ＯＨ)であり；
Ｐ1はＡｌａ(ＣＦ3)、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＴｚａであり；
Ｐ2はＡｌａ、Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)またはＨｓｅであり；
Ｐ3はＣｈｇ、Ｃｈａ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ(Ｍｅ)またはＴｒｐであり；
Ｐ4はＤａｂまたはＤａｂ(２ＰｙｒＭｅ)であり；
Ｐ5はＬｙｓ、ＯｒｎまたはＯｒｎ(ｉＰｒ)であり；
Ｐ6はＤａｂ、DＤａｂまたはＰｉｐであり；
Ｐ7はＤａｂまたはＤａｂ(２ＰｙｒＭｅ)であり；
Ｐ8はＴｒｐであり；
Ｐ9はＨｓｅまたはＤａｂであり；
Ｐ10はｔＢｕＧｌｙ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｃｈｇ、Ｃｈａ、Ｔｒｐ、ＴｙｒまたはＴｙｒ(Ｍｅ)であり；
Ｐ11はＡｌａ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ(Ｍｅ)、ＴｚａまたはＡｇｐであり；
Ｐ12はＳｅｒまたはＤａｐである；
ただし、
Ｐ2がＤａｂ(２ＰｙｒＭｅ)、Ｄａｐ、Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)、Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)、Ｄａｐ(ｉＰｒ)、Ｄａｐ(Ｔｈｒ)またはＳｅｒ(Ｍｅ)であるならば、
Ｐ11はＡｌａまたはＳｅｒ(Ｍｅ)である。
【００６１】
一般に受け入れられている慣例に対応するアミノ酸類の略語の一覧を下に示し、該アミノ酸類またはその残基は本発明の目的で適切であり、本明細書において言及する。
【００６２】
アミノ酸類のこの具体的規定にも関わらず、同様に構造的および物理化学的特性を模倣するこれらのアミノ酸類の誘導体が、類似の生物学的活性を有する機能的アナログを生じ、それゆえになお本発明の要旨の一部を構成し得ることは当業者には明らかであることは注意すべきである。
【００６３】
【表１】
2019116489.tif 000018
【表２】
2019116489.tif 000019
【００６４】
【表３】
2019116489.tif 000020
【表４】
2019116489.tif 000021
【００６５】
【表５】
2019116489.tif 000022
【表６】
2019116489.tif 000023
【００６６】
Ｄ−異性体の略表記、例えばDＬｙｓは上記の適当なアミノ酸の２位でのエピマーに対応する。アミノ酸類の一般的な記載、例えば対応するα−エピマーとしてＡＡ１Dを有するＡＡ１にも同様のことが当てはまる。
【００６７】
本発明の好ましい態様において、一般式(Ｉ)のβ−ヘアピンペプチド模倣体は次のものからなる群から選択される。
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ(Ｍｅ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈｇ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ(Ｍｅ)−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ(Ｍｅ)−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｔｚａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ(ｉＰｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ(ｉＰｒ)−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ(ｉＰｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｈｓｅ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−Ｃｈａ−Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｂ(２ＰｙｒＭｅ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ(２,３−ＯＨプロピオニル)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ(Ｔｈｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ(ＡｃＴｈｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｈｓｅ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｐ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｚａ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｇｐ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ(Ｍｅ)−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｎｖａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｙｒ(Ｍｅ)−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｈｓｅ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｈｓｅ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｄａｐ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ(Ｍｅ)−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｏｉｃ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｙｒ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌｂ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌｂ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｔｉｃ(７ＯＨ)−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｐｉｐ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｉｃ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((４Ｓ)ＯＢｎ)−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈｇ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ((３Ｓ)ＯＨ)−)；
またはその薬学的に許容される塩。
【００６８】
本発明の他の好ましい態様において、一般式(Ｉ)のβ−ヘアピンペプチド模倣体は次のものからなる群から選択される。
シクロ(−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｎｖａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｎｖａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ(４ＮＨ2)−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−アロＴｈｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｏｒｎ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｔｈｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｐ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｄａｐ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−tＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ａｒｇ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ａｒｇ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｏｒｎ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｐ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｐ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ(４Ｆ)−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ(３Ｆ)−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ(４ＣＦ3)−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｐｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−tＢｕＧｌｙ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−tＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ａｂｕ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−ＤＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ            Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｌｙｓ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ｓｅｒ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｄａｐ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ｄａｐ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｄａｐ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｄａｂ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｄａｐ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｄａｂ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｔｈｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｎｖａ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−Ｃｈｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ａｌａ(ＣＦ3)−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｐｈｅ−Ｄａｐ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
またはその薬学的に許容される塩。
【００６９】
本発明の他の好ましい態様において、一般式(Ｉ)のβ−ヘアピンペプチド模倣体は次のものからなる群から選択される。
シクロ(−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−DＡｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−DＤａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｔｙｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ｄａｂ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
またはその薬学的に許容される塩。
【００７０】
本発明の他の好ましい態様において、一般式(Ｉ)のβ−ヘアピンペプチド模倣体は次のものからなる群から選択される。
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ(３ＰｙｒＭｅＵｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ(ｉＰｒＵｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ｌｅｕ−Ａｌａ(４ブトキシＰｈＵｒ)−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ａｌａ(２ＣｌＰｈＵｒ)−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
シクロ(−Ａｌａ(４ＣｌＰｈＵｒ)−Ａｌａ−Ｃｈａ−Ｄａｂ−Ｏｒｎ−DＤａｂ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−ｔＢｕＧｌｙ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−DＰｒｏ−Ｐｒｏ−)；
またはその薬学的に許容される塩。
【００７１】
本発明によって、これらのβ−ヘアピンペプチド模倣体は
ａ)適切に官能化された固体支持体と、所望の最終産物において、上に定義したＴ1もしくはＴ2またはＰ1〜Ｐ12の位置であるアミノ酸の適切にＮ−保護された誘導体をカップリングし；該Ｎ−保護アミノ酸誘導体に存在し得るあらゆる官能基を同様に適切に保護し；
(ｂ)工程(ａ)で得た産物からＮ−保護基を除去し；
(ｃ)こうして得た産物と、−ＣＯＯＨから−ＮＨ2配向の一般式(Ｉ)の配列に反時計回りまたは時計回りで従い、所望の最終産物において隣接するエレメント(ＴまたはＰ)の位置にあるアミノ酸の適切にＮ−保護された誘導体をカップリングし；該Ｎ−保護アミノ酸誘導体に存在し得るあらゆる官能基を同様に適切に保護し；
(ｄ)こうして得た産物からＮ−保護基を除去し；
(ｅ)工程(ｃ)および(ｄ)を、全アミノ酸残基が導入されるまで繰り返し；
(ｆ)所望により、分子に存在する１個または数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応基を化学的に変換し；
(ｇ)固体支持体からこうして得た産物を脱離させ；
(ｈ)固体支持体から開裂した産物を環化し；
(ｉ)アミノ酸残基の鎖のいずれかのメンバーの官能基に存在する任意の保護基、および、所望により、さらに分子に存在し得る任意の保護基を除去し；
(ｊ)所望により、分子に存在する１個以上の反応基の付加的変換を実行し；
(ｋ)所望により、こうして得た産物を薬学的に許容される塩に変換するかまたはこうして得た薬学的に許容されるもしくは許容されない塩を、対応する遊離の式(Ｉ)の化合物にまたは異なる薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む、方法により製造できる。
【００７２】
上に定義する化合物のエナンチオマーもまた本発明の一部を構成する。これらのエナンチオマーを、全キラル出発物質のエナンチオマーを使用する、上記方法の修飾により製造できる。
【００７３】
本発明の方法は有利に本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体のライブラリーを製造するための平行アレイ合成として合成する。このような平行合成は二量体および重合体副産物の形成を最小化しながら、多数の(通常１２〜５７６、典型的に９６の)上記化合物のアレイを、中程度から高度の収率でかつ規定された純度で得ることを可能にする。官能化固体支持体(すなわち固体支持体とリンカー分子)の適切な選択および環化の位置は、その結果、重要な役割を演ずる。
【００７４】
官能化固体支持体は便利に好ましくは１〜５％のジビニルベンゼンと架橋したポリスチレン、ポリエチレングリコールスペーサーで被覆したポリスチレン(TentagelTM)およびポリアクリルアミド樹脂に由来する(D. Obrecht, J. M. Villalgordo, “Solid-Supported Combinatorial and Parallel Synthesis of Small-Molecular-Weight Compound Libraries”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol. 17, Pergamon, Elsevier Science, 1998も参照のこと)。
【００７５】
固体支持体はリンカー、すなわち一端に固体支持体の結合のための固定基を他端に更なる化学的変換および開裂法のために使用される選択的に開裂可能な官能基を含む二機能性スペーサー分子の手段により官能化される。本発明の目的で次の２タイプのリンカーが使用される。
タイプ１リンカーは酸性条件下でアミド基を遊離するために設計される(H. Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3783-3790)。この種のリンカーはアミノ酸類のカルボキシル基のアミドを形成する；このようなリンカー構造により官能化される樹脂の例は４−[(((２,４−ジメトキシフェニル)Ｆｍｏｃ−アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]ＰＳ樹脂、４−[(((２,４−ジメトキシフェニル)Ｆｍｏｃ−アミノメチル)フェノキシ−アセトアミド)アミノメチル]−４−メチル−ベンズヒドリルアミンＰＳ樹脂(Rink amide MBHA PS Resin)および４−[(((２,４−ジメトキシ−フェニル)Ｆｍｏｃ−アミノメチル)フェノキシアセトアミド)アミノメチル]ベンズヒドリルアミンＰＳ−樹脂(Rink amide BHA PS resin)を含む。好ましくは、支持体は、最も好ましくは１〜５％のジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンに由来し、４−(((２,４−ジメトキシ−フェニル)Ｆｍｏｃ−アミノメチル)フェノキシアセトアミド)リンカーの手段により官能化する。
【００７６】
タイプ２リンカーは酸性条件下でカルボキシル基を最終的に遊離するために設計する。この種のリンカーはアミノ酸類のカルボキシル基と酸不安定エステル類、通常酸不安定ベンジル、ベンズヒドリルおよびトリチルエステル類を形成し；このようなリンカー構造の例は２−メトキシ−４−ヒドロキシメチルフェノキシ(SasrinTMリンカー)、４−(２,４−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシ(Rinkリンカー)、４−(４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ)酪酸(HMPBリンカー)、トリチルおよび２−クロロトリチルを含む。好ましくは、支持体は、最も好ましくは１〜５％のジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンに由来し、２−クロロトリチルリンカーの手段により官能化する。
【００７７】
平行アレイ合成として実施するとき、本発明の方法は下記のとおりに有利に実施できるが、１個の本発明の化合物を合成することが望ましい場合に、このような方法をどのように修飾すべきであるかは当業者には直ちに明白となる。
【００７８】
平行法により合成すべき化合物の総数に等しい数(通常１２〜５７６、典型的に９６)の反応容器に、２５〜１０００mg、好ましくは６０mの適当な官能化固体支持体、好ましくは１〜５％架橋ポリスチレンまたはTentagel樹脂を入れる。
【００７９】
使用すべき溶媒は樹脂を膨潤させることができなければならず、ジクロロメタン(ＤＣＭ)、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、Ｎ−メチルピロリドン(ＮＭＰ)、ジオキサン、トルエン、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、エタノール(ＥｔＯＨ)、トリフルオロエタノール(ＴＦＥ)、イソプロピルアルコールなどを含むが、これらに限定されない。少なくとも１成分として極性溶媒を含む溶媒混合物(例えば２０％ＴＦＥ／ＤＣＭ、３５％ＴＨＦ／ＮＭＰ)が、高反応性および樹脂結合ペプチド鎖の溶媒和を確実にするために有利である(G.B. Fields, C.G. Fields, J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 4202-4207)。
【００８０】
穏やかな酸性条件下、側鎖における酸不安定基保護官能基に影響を与えずに、Ｃ末端カルボン酸基を遊離する種々のリンカーが開発されるに連れて、保護ペプチドフラグメントの合成が相当進歩している。２−メトキシ−４−ヒドロキシベンジルアルコール由来リンカー(SasrinTMリンカー、Mergler et al., Tetrahedron Lett. 1988, 29 4005-4008)は希トリフルオロ酢酸(ＤＣＭ中０.５〜１％ＴＦＡ)で開裂可能であり、ペプチド合成中のＦｍｏｃ脱保護条件に安定であり、Ｂｏｃ／ｔＢｕベースのさらなる保護基はこの保護スキームに適合する。本発明の方法のために適切な他のリンカーは超酸不安定４−(２,４−ジメトキシフェニル−ヒドロキシメチル)−フェノキシリンカー(Rinkリンカー、H. Rink, Tetrahedron Lett. 1987, 28, 3787-3790)(このペプチドの除去はＤＣＭ中１０％酢酸またはＤＣＭ中０.２％トリフルオロ酢酸を必要とする)、４−(４−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェノキシ)酪酸由来リンカー(HMPB−リンカー、Floersheimer & Riniker, 1991, Peptides 1990: Proceedings of the Twenty-First European Peptide Symposium, 131)(これもまた全ての酸不安定側鎖保護基を含むペプチドフラグメントを産生するために１％ＴＦＡ／ＤＣＭで開裂される)；および、さらに、２−クロロトリチルクロライドリンカー(Barlos et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3943-3946)(これは氷酢酸／トリフルオロエタノール／ＤＣＭ(１：２：７)の混合物の３０分の使用によりペプチド脱離を可能にする)を含む。
【００８１】
アミノ酸類およびそれぞれその残基のための適切な保護基を以下に掲げる：
−  アミノ基(リシンの側鎖に存在するものを含む)を保護するもの−
【表７】
2019116489.tif 000024
【００８２】
−  カルボキシル基(アスパラギンおよびグルタミン酸の側鎖に存在するものを含む)をアルコール成分によりエステルに変換して保護するもの−
【表８】
2019116489.tif 000025
【００８３】
−  グアニジノ基(アルギニンの側鎖に存在するものを含む)を保護するもの−
【表９】
2019116489.tif 000026
【００８４】
−  ヒドロキシ基(スレオニンおよびセリンの側鎖に存在するものを含む)を保護するもの−
【表１０】
2019116489.tif 000027
【００８５】
９−フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)保護アミノ酸誘導体は好ましくは本発明のβ−ヘアピンループ模倣体の構築のための構成ブロックとして使用する。脱保護のために、すなわちＦｍｏｃ基の開裂のために、ＤＭＦ中２０％ピペリジンまたはＤＭＦ中２％ＤＢＵ／２％ピペリジンならびにＣＨ2Ｃｌ2中２５％ヘキサフルオロイソプロパノールを使用できる。
【００８６】
反応体、すなわちアミノ酸誘導体の量は通常反応容器に初めに計りいれた官能化固体支持体の１ｇあたりのミリ当量(meq／ｇ)(ポリスチレン樹脂については典型的に０.１〜２.８５meq／ｇ)に基づき、１〜２０当量である。妥当な時間で反応を完了させるために、必要であれば、さらなる当量の反応体を使用できる。好ましいワークステーション(必ずしもこれに限定はされない)はLabsource's Combi-chem station、Protein Technologies' SymphonyおよびMultiSyn Tech's-Syro synthesizerであり、後者にはさらに固体支持体から完全保護直鎖状ペプチドを脱離する工程中、転送ユニットおよび貯蔵ボックスが設置される。全合成装置が制御された環境を提供でき、例えば、所望により、反応を室温と異なる温度ならびに不活性ガス雰囲気下に達成できる。
【００８７】
アミド結合形成はアシル化工程のためのα−カルボキシル基の活性化を必要とする。この活性化をジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ、Sheehan & Hess, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 1067-1068)またはジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ、Sarantakis et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976, 73, 336-342)のような一般に使用されるカルボジイミド類の手段により実施するとき、それぞれ得られたジシクロヘキシル尿素およびジイソプロピル尿素は、それぞれ一般に使用される溶媒に不溶性および可溶性である。本カルボジイミド方法の変法において、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ、Koenig & Geiger, Chem. Ber. 1970, 103, 788-798)を、カップリング混合物への添加物として包含させる。ＨＯＢｔは脱水を阻止し、活性化アミノ酸類のラセミ化を抑制し、遅いカップリング反応を改善するための触媒として働く。ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−(ジメチル−アミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ、Castro et al., Tetrahedron Lett. 1975, 14, 1219-1222; Synthesis 1976, 751-752)またはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(Ｐｙ−ＢＯＰ、Coste et al., Tetrahedron Lett. 1990, 31, 205-208)または２−(１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル−)１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(ＴＢＴＵ)またはヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ、Knorr et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930)のようなあるホスホニウム試薬が、直接カップリング剤として使用されており、これらのホスホニウム試薬はまた保護アミノ酸誘導体とのＨＯＢｔエステル類のインサイチュ形成に適する。さらに最近、ジフェノキシホスホリルアジド(ＤＰＰＡ)またはＯ−(７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(ＴＡＴＵ)またはＯ−(７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)／７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＡｔ、Carpino et al., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 2279-2281)または−(６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート(ＴＣＴＵ)またはヘキサフルオロホスフェート(ＨＣＴＵ、Marder, Shivo and Albericio: HCTU and TCTU: New Coupling Reagents: Development and Industrial Applications, Poster Presentation, Gordon Conference February 2002)ならびに１,１,３,３−ビス(テトラメチレン)クロロウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＣｌＵ)(特にＮ−メチル化アミノ酸類のカップリングのために)(J. Coste, E. Frerot, P. Jouin, B. Castro, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 1967)またはペンタフルオロフェニルジフェニル−ホスフィネート(S. Chen, J. Xu, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 6711)がカップリング剤として使用されている。
【００８８】
ほぼ定量的カップリング反応が必須であるとの事実から、反応の完了についての実験的証拠があることが望ましい。一定分量の樹脂結合ペプチドまたはペプチドに対するプラスの比色分析結果が一級アミンの存在を定性的に示すニンヒドリン試験(Kaiser et al., Anal. Biochemistry 1970, 34, 595)は、各カップリング工程後に、簡単かつ迅速に実施できる。Ｆｍｏｃ化学は、Ｆｍｏｃ発色団が塩基を用いて遊離されたとき、その分光光度検出を可能にする(Meienhofer et al., Int. J. Peptide Protein Res. 1979, 13, 35-42)。
【００８９】
各反応容器内の樹脂結合中間体を、純粋溶媒に繰り返し曝すことにより洗浄して、過剰の残存試薬、溶媒および副産物を取り除く。
【００９０】
洗浄工程を、ＴＬＣ、ＧＣ、ＬＣ−ＭＳまたは洗浄液の検査のような方法により、試薬、溶媒および副産物除去の効率をモニタリングしながら、約３０回まで(好ましくは約５回)繰り返す。
【００９１】
反応ウェル内の樹脂結合化合物と試薬の反応上記方法と、続く過剰の試薬、副産物および溶媒の除去を、最終の樹脂結合完全保護直鎖状ペプチドが得られるまで、各連続的変換において繰り返す。
【００９２】
この完全保護直鎖状ペプチドを固体支持体から脱離する前に、所望により、分子に存在する１個または数個の保護された官能基を選択的に脱保護し、こうして遊離した反応基を化学的に置換することが可能である。この趣旨で、当該官能基は存在する残りの保護基に影響を与えることなく選択的に除去できる保護基で最初に保護されていなければならない。Ａｌｌｏｃ(アリルオキシカルボニル)はこのようなアミノ保護基の例であり、これは分子に存在する、Ｆｍｏｃのような残りの保護基に影響を与えることなく、例えば、ＣＨ2Ｃｌ2中Ｐｄおよびフェニルシランにより選択的に除去できる。こうして遊離した反応基を、その後、所望の置換基の導入に適する試薬で処理できる。それゆえに、例えば、アミノ基を、導入するアシル置換基に対応するアシル化剤によりアシル化できる。
【００９３】
完全保護直鎖状ペプチドの固体支持体からの脱離後、個々の溶液／抽出物を、必要に応じて操作して、最終化合物を単離する。典型的操作は蒸発、濃縮、液体／液体抽出、酸性化、塩基性化、中和または溶液中のさらなる反応を含むが、これらに限定されない。
【００９４】
固体支持体から開裂され、塩基で中和された完全保護直鎖状ペプチド誘導体を含む溶液を蒸発する。環化を、次いで、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ジオキサン、ＴＨＦなどのような溶媒を使用して、溶液中で行う。アミド結合形成のアクティベーターとして先に記載された種々のカップリング剤を環化に使用できる。この環化の時間は約６〜４８時間、好ましくは約１６時間である。反応の進行を、例えばＲＰ−ＨＰＬＣ(逆相高速液体クロマトグラフィー)で追跡する。次いで、溶媒を蒸発により除去し、完全保護環状ペプチド誘導体を、ＤＣＭのような水と混和しない溶媒に溶解し、過剰のカップリング剤を除去するために、溶液を水または水混和性溶媒の混合物で抽出する。
【００９５】
最後に、完全保護ペプチド誘導体を、保護基の開裂を実施するために、９５％ＴＦＡ、２.５％Ｈ2Ｏ、２.５％ＴＩＳまたは８７.５％ＴＦＡ、２.５％ＤＯＤＴ、５％チオアニソール、５％Ｈ2Ｏまたはスカベンジャーの他の組み合わせで処理する。開裂反応時間は一般に３０分〜１２時間、好ましくは約２.５時間である。揮発物を蒸発乾固し、粗製のペプチドを２０％ＡｃＯＨの水溶液に溶解し、イソプロピルエーテルまたはこれに適する他の溶媒で抽出する。水層を回収し、蒸発乾固し、完全脱保護環状ペプチドを得る。あるいは脱保護環状ペプチドを、冷Ｅｔ2Ｏを使用して沈殿させ、洗浄してよい。
【００９６】
一般式(Ｉ)の本発明の化合物のいくつかについて、さらなる合成工程が必要である。これらの変換を、固体支持体に結合したもしくは既に遊離された部分的脱保護環状もしくは直鎖状ペプチドでまたは最終脱保護分子で適用できる。
【００９７】
純度によって、上記のとおりに得た最終産物を直接生物学的アッセイに使用できるかもしれないし、例えば分取ＨＰＬＣでさらに精製しなければならないかもしれない。
【００９８】
先に記載したとおり、その後、所望により、こうして得た完全脱保護環状産物を、薬学的に許容される塩に変換することまたはこうして得た薬学的に許容されるもしくは許容されない塩を対応する遊離体にまたは異なる薬学的に許容される塩に変換することが可能である。これらの操作のいずれも、当分野で周知の方法により実施できる。
【００９９】
一般に、本発明のペプチド模倣体の構成ブロックは当業者に知られる文献法に従い合成できるかまたは市販されている。全ての他の対応するアミノ酸類は保護されていないまたはＢｏｃもしくはＦｍｏｃ保護されたラセミ体、(Ｄ)−または(Ｌ)−異性体として記載されている。非保護アミノ酸構成ブロックは標準保護基操作により本発明で必要な対応するＦｍｏｃ−保護アミノ酸構成ブロックに容易に変換できる。α−アミノ酸類の合成の一般法を記載するレビュー文献はR. Duthaler, Tetrahedron (Report) 1994, 349, 1540-1650; R.M. Williams, “Synthesis of optically active α-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J.E. Baldwin, P.D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989を含む。本発明に適切である光学活性α−アミノ酸類の特に有用な合成法は加水分解性酵素を使用する反応速度による分割を含む(M.A. Verhovskaya, I.A. Yamskov, Russian Chem. Rev. 1991, 60, 1163-1179; R.M. Williams, “Synthesis of optically active α-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J.E. Baldwin, P.D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989, Chapter 7, p.257-279)。加水分解性酵素を使用する反応速度による分割はアミノペプチダーゼまたはニトリラーゼによるアミド類およびニトリル類の加水分解、アシラーゼによるＮ−アシル基の開裂およびリパーゼまたはプロテアーゼによるエステル加水分解を含む。ある酵素は純粋(Ｌ)−エナンチオマーを特異的にもたらし、他のものは対応する(Ｄ)−エナンチオマーを生じることは文献に記載がある(例えば：R. Duthaler, Tetrahedron Report 1994, 349, 1540-1650; R.M. Williams, “Synthesis of optically active α-amino acids”, Tetrahedron Organic Chemistry Series, Vol.7, J.E. Baldwin, P.D. Magnus (Eds.), Pergamon Press., Oxford 1989)。
【０１００】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は微生物の増殖を阻止するためまたは死滅させるための広範な適用において使用でき、ヒトでまたは類似の病因のために、他の哺乳動物において所望の治療効果を生じる。特に、これらはクレブシエラ・ニューモニエおよび／またはアシネトバクター・バウマニおよび／またはエシェリキア・コリのようなグラム陰性細菌の増殖を阻止するためまたは死滅させるために使用できる。
【０１０１】
それらは、例えば、食品、化粧品、医薬品および他の栄養素含有物質のような物質のための、消毒剤または保存剤として使用できる。本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体はまた、植物および動物における微生物感染が関係する疾患の処置または予防にも使用できる。
【０１０２】
消毒剤または保存剤として使用するために、β−ヘアピンペプチド模倣体を所望の物質に単独で、数種のβ−ヘアピンペプチド模倣体の混合物としてまたは他の抗微生物剤と組み合わせて添加できる。
【０１０３】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は感染またはこのような感染と関係する疾患、特に人工呼吸器関連肺炎(ＶＡＰ)、院内感染肺炎(ＨＡＰ)、ヘルスケア関連肺炎(ＨＣＡＰ)のような疾患と関係するグラム陰性細菌が原因の院内感染、尿路感染(ＵＴＩｓ)または血流感染(ＢＳＩｓ)のようなカテーテル関連および非カテーテル関連感染、嚢胞性線維症、気腫、喘息または肺炎のような呼吸器疾患が関係する感染、手術創、外傷性創傷または熱傷のような皮膚または軟組織疾患が関係する感染、伝染性下痢、壊死性腸炎、盲腸炎、胃腸炎または膵炎のような消化器疾患が関係する感染、角膜炎および眼内炎のような眼疾患が関係する感染、耳炎のような耳疾患が関係する感染、脳膿瘍および髄膜炎または脳炎のようなＣＮＳ疾患が関係する感染、骨軟骨炎および骨髄炎のような骨疾患が関係する感染、心内膜炎および心膜炎のような心血管疾患が関係する感染または精巣上体炎、前立腺炎および尿道炎のような尿路生殖器疾患が関係する感染の処置または予防に使用できる。これらは単独で、数種のβ−ヘアピンペプチド模倣体の混合物として、他の抗菌剤または抗生物質または抗癌剤または抗ウイルス(例えば抗ＨＩＶ)剤と組み合わせてまたは他の薬学的活性剤と組み合わせて投与できる。β−ヘアピンペプチド模倣体はそれ自体でまたは医薬組成物として投与できる。
【０１０４】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体はそれ自体で投与してよくまたは当分野で周知の担体、希釈剤または添加物と共に適当な製剤として投与してよい。
【０１０５】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体を含む医薬組成物を、慣用の混合法、溶解法、造粒法、被覆錠製造法、粉末化法、乳化法、被包法、封入法または凍結乾燥法により製造し得る。医薬組成物は活性β−ヘアピンペプチド模倣体の、薬学的に使用できる製剤への加工を容易にする、１種以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、添加物または助剤を使用して、慣用法により製剤し得る。適切な製剤は選択する投与法による。
【０１０６】
局所投与のために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は当分野で周知のように、液剤、ゲル剤、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤などに製剤し得る。
【０１０７】
全身製剤は注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内または腹腔内注射用に設計されたもの、ならびに経皮投与、経粘膜投与、経口投与または肺投与用に設計されたものを含む。
【０１０８】
注射のために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体を、適当な溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液または生理食塩水緩衝液のような生理学的に適合性の緩衝液で製剤し得る。本溶液は懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤のような製剤化剤を含み得る。あるいは本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は使用前に適切な媒体、例えば、無菌発熱性物質除去水と組み合わせるための粉末形態であり得る。
【０１０９】
経粘膜投与のために、通過すべきバリアに適する浸透剤を、当分野で知られるように製剤に使用する。
【０１１０】
経口投与のために、本化合物は活性本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体と、当分野で周知の薬学的に許容される担体を合わせることにより、容易に製剤できる。このような担体により、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は、処置すべき患者により経口摂取されるための、錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などに製剤できる。例えば、散剤、カプセル剤および錠剤剤のような経口製剤のために、適切な添加物はラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールのような糖類のような充填剤；セルロース製剤、例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)；造粒剤；および結合剤を含む。所望により、架橋ポリビニルピロリドン類、寒天またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムのようなその塩のような崩壊剤を添加し得る。所望により、固体投与形態を、標準技術を使用して糖コーティングまたは腸溶コーティングしてよい。
【０１１１】
例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液のような経口液体製剤のために、適切な担体、添加物または希釈剤は水、グリコール類、油類、アルコール類などを含む。さらに、風味剤、保存剤、着色剤などを添加し得る。
【０１１２】
頬側投与のために、本組成物は通常通り製剤された、錠剤、ロゼンジ剤などの形態をとり得る。
【０１１３】
吸入による投与のために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で容易に送達される。加圧エアロゾルの場合、用量単位は定量を送達するためのバルブを施すことにより規定し得る。吸入器または吹き入れ器(insufflator)で使用するための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジは本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体とラクトースまたはデンプンのような適切な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤し得る。
【０１１４】
本化合物はまた、カカオバターまたは他のグリセリド類のような適当な坐薬基剤と共に、坐薬のような直腸または膣組成物にも製剤し得る。
【０１１５】
上記製剤に加えて、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体をデポー製剤としても製剤し得る。このような長時間作用型製剤は留置(例えば皮下または筋肉内)または筋肉内注射により投与し得る。このようなデポー製剤の製造のために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体を、適切な高分子または疎水性物質(例えば許容される油中のエマルジョンとして)またはイオン交換樹脂と共にまたは難溶性塩類として製剤し得る。
【０１１６】
さらに、当分野で周知のリポソームおよびエマルジョンのような他の医薬送達システムを用い得る。ジメチルスルホキシドのような有機溶媒も用い得る。さらに、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は治療剤を含む固体ポリマーの半透性マトリクスのような徐放性システムを使用して送達し得る(例えばコーティングステントのための)。種々の徐放化材料が確立されており、当業者に周知である。徐放化カプセルはその化学的性質により、本化合物を数週間から最長１００日にわたり溶出する。治療剤の化学的性質および生物学的安定性により、タンパク質安定化のためのさらなる戦略を用いてよい。
【０１１７】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体が荷電残基を含み得るため、上記製剤にそれ自体でまたは薬学的に許容される塩類として含まれ得る。薬学的に許容される塩類は対応する遊離形態よりも水性および他のプロトン性溶媒に可溶性である傾向がある。
【０１１８】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体またはその組成物は一般に意図した目的を達成するのに有効な量で使用する。使用する量は特定の適用によることは理解されるべきでる。
【０１１９】
例えば、消毒剤または保存剤として使用するために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体またはその組成物の抗微生物有効量を、消毒または防腐処理すべき物質に適用または添加する。抗微生物有効量は、標的微生物集団の増殖を阻止するまたはそれを死に至らしめる本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体またはその組成物の量である。抗微生物有効量は特定の適用によるが、消毒剤または保存剤として使用するために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体またはその組成物を、通常、消毒または防腐処理すべき物質に比較的少量で添加または適用する。典型的に、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体は保存すべき溶液または物質に約５重量％未満、好ましくは１重量％未満、より好ましくは０.１重量％未満の消毒剤を含む。通常の技術の専門家は、例えば、実施例に示すインビトロアッセイの結果を使用して、過度の実験をすることなく、特定の適用のための特定の本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体の抗微生物有効量を決定できる。
【０１２０】
微生物感染またはこのような感染に関係する疾患の処置または予防に使用するために、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体またはその組成物を治療有効量で投与または適用する。治療有効量は微生物感染またはそれに関係する疾患の症状の軽減または疾患の軽減、処置または予防に有効な量を意味する。治療有効量の決定は特にここに提供する詳細な記載に基づいて当業者が十分になし得る範囲内である。
【０１２１】
消毒剤および保存剤の場合と同様、細菌感染および／またはウイルス感染の処置または予防のための局所投与に関して、治療有効量は、例えば、実施例に示すインビトロアッセイの結果を使用して、決定できる。感染が明らかであるとき、あるいは明らかでなくとも、処置剤を適用し得る。通常の専門家は過度の実験をすることなく、局所感染の処置のための治療有効量を決定できる。
【０１２２】
全身投与のために、治療有効量を当初はインビトロアッセイから推定できる。例えば、細胞培養で決定したＩＣ50(すなわち細胞培養で５０％致死である試験化合物濃度)を含むβ−ヘアピンペプチド模倣体循環濃度範囲を達成するために、用量を動物モデルで算定できる。このような情報を使用して、ヒトで有用な投与量をより正確に決定できる。
【０１２３】
当初投与量はまたインビボデータ、例えば動物モデルから、当分野で周知の技術を使用して決定もできる。当業者は動物データに基づき、ヒトへの投与を容易に最適化できる。
【０１２４】
抗感染剤としての適用のための投与量は、治療効果を維持するのに十分な本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体の血漿レベルを達成するように、個々に調節し得る。治療的に有効な血清レベルは、複数投与量を連日投与することより達成し得る。
【０１２５】
局所投与または選択的取り込みの場合、本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体の有効局所濃度は血漿濃度と無関係であり得る。当業者は過度の実験を行うことなく、治療的に有効な局所用量を最適化できる。
【０１２６】
投与するβ−ヘアピンペプチド模倣体の量は、当然、処置する対象、対象の体重、苦痛の重症度、投与法および処方医の判断による。
【０１２７】
抗菌治療は感染が検出可能である間または検出不可能なときであっても、間欠的に繰り返してよい。本治療は単独でまたは例えば抗ＨＩＶ剤または抗癌剤または他の抗微生物剤のような他の薬剤と組み合わせて使用し得る。
【０１２８】
通常、ここに記載するβ−ヘアピンペプチド模倣体の治療有効量は、実質的な毒性を発現することなく、治療効果を発揮する。
【０１２９】
本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体の毒性は、標準製薬手法により、細胞培養または実験動物において、例えば、ＬＤ50(集団の５０％致死量)またはＬＤ100(集団の１００％致死量)に基づいて、決定できる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。これらの細胞培養アッセイおよび動物試験から得たデータを使用して、ヒトでの使用において有害ではない投与量範囲を決定できる。本発明のβ−ヘアピンペプチド模倣体の投与量は、好ましくはわずかな毒性または無毒性で有効量を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、用いる投与形態および利用する投与経路により変わり得る。正確な製剤、投与経路および用量は患者の状態に基づいて、個々の医師により選択され得る(例えばFingl et al. 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.1参照)。
【０１３０】
次の実施例は本発明を説明するが、いかなる場合でもその範囲を限定すると解釈してはならない。
【０１３１】
【表１１】
2019116489.tif 000028
【実施例】
【０１３２】
１. ペプチド合成
１.１ 一般的合成法
本発明のペプチド模倣体の一般的合成法を次に例示する。これは主たる発明概念を示すためのものであり、本発明をいかなる意味においても限定または制限しない。特に、実施例記載の方法は、限定はしないが、例えば環系の異なる位置を出発点として選ぶなどしてこれを修飾し、それでもなお本発明が請求する環状ペプチド模倣化合物の製造を達成することは、当業者は容易になし得る。
【０１３３】
第一保護アミノ酸残基の樹脂へのカップリング
乾燥フラスコ中、２−クロロトリチルクロライド樹脂(ポリスチレン、１％架橋；充填：１.４mmol／ｇ)を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2で３０分膨潤させた(７ml  ＣＨ2Ｃｌ2／ｇ樹脂)。０.８当量のＦｍｏｃ−保護アミノ酸および６当量のＤＩＰＥＡの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2／ＤＭＦ(４／１)(１０ml／ｇ樹脂)溶液を添加した。２〜４時間、ｒｔで振盪後、樹脂を濾別し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦおよびＣＨ2Ｃｌ2で連続的に洗浄した。次いで乾燥ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ(１７：２：１)(１０ml／ｇ樹脂)を添加した。３×３０分振盪後、樹脂を予め秤量した焼結式漏斗に濾取し、ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＭＦ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、ＭｅＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2(２×)およびＥｔ2Ｏ(２×)で連続的に洗浄した。樹脂を高真空下、一夜乾燥した。樹脂の最終質量を、質的制御の前に計算した。
【０１３４】
次の予め積載した樹脂を製造した。Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ(Ｂｏｃ)−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｏｉｃ−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−DＰｒｏ−２−クロロトリチル樹脂、Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ(Ｂｏｃ)−２−クロロトリチル樹脂およびＦｍｏｃ−Ｓｅｒ(ｔＢｕ)−２−クロロトリチル樹脂。
【０１３５】
完全保護ペプチドフラグメントの合成
合成をSyro-peptide synthesizer(MultiSynTech GmbH)で、２４〜９６個の反応容器を使用して実施した。各容器に、約８０mgの上記樹脂を入れた(充填前の樹脂重量)。次の反応サイクルを計画し、実行した。
【表１２】
2019116489.tif 000029
工程５〜９を繰り返し、各アミノ酸残基を添加した。
【０１３６】
完全保護ペプチドフラグメントの合成が終了した後、下記のような開裂、環化および後処理工程を、最終化合物の製造のために使用した。
【０１３７】
開裂、主鎖環化および脱保護
直鎖状ペプチドの集合後、樹脂を１mlの１％ＴＦＡのＣＨ2Ｃｌ2溶液(ｖ／ｖ；０.１４mmol)に３分懸濁し、濾過し、濾液を１mlの２０％ＤＩＰＥＡのＣＨ2Ｃｌ2溶液(ｖ／ｖ；１.１５mmol)で中和した。確実に開裂を完了させるために、この工程を４回反復した。樹脂を１mlのＣＨ2Ｃｌ2で３回洗浄した。産物を含むＣＨ2Ｃｌ2層を蒸発乾固した。
【０１３８】
完全保護直鎖状ペプチドを８mlの乾燥ＤＭＦに溶解した。乾燥ＤＭＦ(１〜２ml)中の２当量のＨＡＴＵおよび２当量のＨＯＡｔならびに乾燥ＤＭＦ(１〜２ml)中の４当量のＤＩＰＥＡをペプチドに添加し、約１６時間撹拌した。揮発物を蒸発により除去した。粗製の環状ペプチドを７mlのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、４.５mlの１０％アセトニトリルの水溶液(ｖ／ｖ)で３回洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2層を蒸発乾固した。
【０１３９】
ペプチドを完全に保護するために、７mlの開裂カクテルＴＦＡ／ＤＯＤＴ／チオアニソール／Ｈ2Ｏ(８７.５：２.５：５：５)を添加し、混合物を反応が完了するまで２.５〜４時間、室温に維持した。反応混合物をほぼ乾固するまで蒸発させ、ペプチドを７mlの冷Ｅｔ2Ｏで沈殿させた。沈殿を４mlの冷Ｅｔ2Ｏで３回洗浄した。
【０１４０】
精製法(分取逆相ＬＣ−ＭＳ)
化合物を、Phenomenex Gemini NX-C18カラム、３０×１００mm、５μm(Cat No. 00D-4435-U0-AX)またはWaters XBridge C18 OBDカラム、３０×１００mm、５μm(Cat No. 186002982)を使用する逆相クロマトグラフィーにより精製した。
【０１４１】
使用した移動相は
Ａ：水／アセトニトリル９５／５  ｖ／ｖ中０.１％ＴＦＡ
Ｂ：アセトニトリル中０.１％ＴＦＡ
であった。分取操作における勾配傾斜を、粗製の産物の分析的ＬＣ−ＭＳ分析に基づき、各時間で調節した。一例として、典型的操作(実施例１１の精製)を、Phenomenexカラムを使用して、流速３５ml／分で、０〜１分０％Ｂ、１.１分に２５％Ｂから最終８分４５％Ｂまでの勾配で流して実施した(保持時間：この場合５.９６分)。
検出：ＭＳおよび２２０nmでのＵＶ
回収したフラクションをGenevac HT4エバポレーターまたはBuechiシステムを使用して蒸発させた。
【０１４２】
あるいは大量では次のＬＣ精製系を使用した。
カラム：Waters XBridge C18 OBDカラム、５０×２５０mm、１０μm(Cat No. 186003900)
移動相Ａ：０.１％ＴＦＡ水溶液
移動相Ｂ：アセトニトリル
流速：１５０ml／分
検出：２２０nmでのＵＶ
凍結乾燥後、産物を、典型的に白色〜灰白色粉末として得て、下記ＨＰＬＣ−ＥＳＩ−ＭＳ法により分析した。分取ＨＰＬＣ精製後の分析データを表１に示す。
【０１４３】
１.２ 分析法
分析法Ａ：
分析的ＨＰＬＣ保持時間(ＲＴ、分)を、Ascentis Express C18カラム、５０×２.１mm、２.７μmで、次の溶媒Ａ(Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)およびＢ(ＣＨ3ＣＮ＋０.０８５％ＴＦＡ)および勾配：０〜０.０５分：９７％Ａ、３％Ｂ；３.３分：１５％Ａ、８５％Ｂ；３.３２分：３％Ａ、９７％Ｂ；３.３２〜３.５５分：３％Ａ、９７％Ｂ；３.５７〜３.７分：９７％Ａ、３％Ｂを用いて決定した。５５℃で流速＝１.６ml／分。
【０１４４】
分析法Ｂ：
分析的ＨＰＬＣ保持時間(ＲＴ、分)を、Ascentis Express C18カラム、５０×３.０mm、２.７μmで、次の溶媒Ａ(Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)およびＢ(ＣＨ3ＣＮ＋０.０８５％ＴＦＡ)および勾配：０〜０.０５分：９７％Ａ、３％Ｂ；４.９５分：３％Ａ、９７％Ｂ；４.９５〜５.３５分：３％Ａ、９７％Ｂ；５.３７〜５.４分：９７％Ａ、３％Ｂを用いて決定した。５５℃で流速＝１.３ml／分。
【０１４５】
分析法Ｃ：
分析的ＨＰＬＣ保持時間(ＲＴ、分)を、Gemini NX C18カラム、５０×２.０mm、３.０μmで、次の溶媒Ａ(Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)およびＢ(ＣＨ3ＣＮ＋０.０８５％ＴＦＡ)および勾配：０〜０.１分：９７％Ａ、３％Ｂ；２.７分：３％Ａ、９７％Ｂ；２.７〜３.０分：３％Ａ、９７％Ｂ；３.０５〜３.３分：９７％Ａ、３％Ｂを用いて決定した。４５℃で流速＝０.８ml／分。
【０１４６】
分析法Ｄ：
分析的ＨＰＬＣ保持時間(ＲＴ、分)を、Ascentis Express C18カラム、５０×３.０mm、２.７μmで、次の溶媒Ａ(Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)およびＢ(ＣＨ3ＣＮ＋０.０８５％ＴＦＡ)および勾配：０〜０.０５分：９７％Ａ、３％Ｂ；２.９５分：３％Ａ、９７％Ｂ；２.９５〜３.１５分：３％Ａ、９７％Ｂ；３.１７〜３.２分：９７％Ａ、３％Ｂを用いて決定した。４５℃で流速＝１.３ml／分。
【０１４７】
分析法Ｅ：
分析的ＨＰＬＣ保持時間(ＲＴ、分)を、Ascentis Express C18カラム、５０×３.０mm、２.７μmで、次の溶媒Ａ(Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)およびＢ(ＣＨ3ＣＮ＋０.０８５％ＴＦＡ)および勾配：０〜０.０５分：９７％Ａ、３％Ｂ；４.４分：５０％Ａ、５０％Ｂ；４.４５分：３％Ａ、９７％Ｂ；４.４５〜４.６５分：３％Ａ、９７％Ｂ；４.６７〜４.７分：９７％Ａ、３％Ｂを用いて決定した。５５℃で流速＝１.３ml／分。
【０１４８】
分析法Ｆ：
分析的ＨＰＬＣ保持時間(ＲＴ、分)を、Ascentis Express C18カラム、５０×２.１mm、２.７μmで、次の溶媒Ａ(Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)およびＢ(ＣＨ3ＣＮ＋０.０８５％ＴＦＡ)および勾配：０〜０.１分：９５％Ａ、５％Ｂ；１１.０分：１５％Ａ、８５％Ｂ；１１.０２分：３％Ａ、９７％Ｂ；１１.０２〜１２.５分：３％Ａ、９７％Ｂ；１２.５５〜１３.５分：９５％Ａ、５％Ｂを用いて決定した。５５℃で流速＝０.７５ml／分。
【０１４９】
分析法Ｇ：
分析的ＨＰＬＣ保持時間(ＲＴ、分)を、Ascentis Express C18カラム、５０×２.１mm、２.７μmで、次の溶媒Ａ(Ｈ2Ｏ＋０.１％ＴＦＡ)およびＢ(ＣＨ3ＣＮ＋０.０８５％ＴＦＡ)および勾配：０〜０.０５分：９７％Ａ、３％Ｂ；３.３分：１５％Ａ、８５％Ｂ；３.３２分：３％Ａ、９７％Ｂ；３.３２〜３.５５分：３％Ａ、９７％Ｂ；３.５７〜３.７分：９７％Ａ、３％Ｂを用いて決定した。５５℃で流速＝１.４ml／分。
【０１５０】
１.３ ペプチド配列の合成
実施例１〜５３、６６〜１０２、１０７〜１２９、１３１〜１６１を表１に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−Ｐｒｏ−２−クロロトリチル樹脂)に移植したアミノ酸Ｌ−プロリンから出発して、一般法に従い、合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Ｐｒｏ−Ｔ1−Ｐ12−Ｐ11−Ｐ10−Ｐ9−Ｐ8−Ｐ7−Ｐ6−Ｐ5−Ｐ4−Ｐ3−Ｐ2−Ｐ1の配列で固体支持体上に合成した。産物を樹脂から開裂し、環化し、脱保護し、最後に上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。
凍結乾燥後、産物を白色〜灰白色粉末として得て、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについては表１の実施例１〜５３、６６〜１０２、１０７〜１２９、１３１〜１６１を参照のこと。
【０１５１】
実施例５４を表１に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−Ｏｉｃ−２−クロロトリチル樹脂)に移植したアミノ酸(２Ｓ,３ａＳ,７ａＳ)−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から出発して、一般法に従い、合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Ｏｉｃ−DＰｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ(Ｍｅ)−ｔＢｕＧｌｙ−Ｄａｂ−Ｔｒｐ−Ｄａｂ−DＤａｂ−Ｏｒｎ−Ｄａｂ−Ｃｈａ−Ａｌａ−Ｔｒｐの配列で固体支持体上に合成した。産物を樹脂から開裂し、環化し、脱保護し、最後に上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。
凍結乾燥後、産物を白色〜灰白色粉末として得て、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについては表１の実施例５４を参照のこと。
【０１５２】
実施例５５〜６１を表１に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−DＰｒｏ−２−クロロトリチル樹脂)に移植したアミノ酸Ｄ−プロリンから出発して、一般法に従い、合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−DＰｒｏ−Ｓｅｒ−Ｐ11−Ｐ10−Ｐ9−Ｐ8−Ｐ7−Ｐ6−Ｐ5−Ｐ4−Ｐ3−Ｐ2−Ｐ1−Ｔ2の配列で固体支持体上に合成した。産物を樹脂から開裂し、環化し、脱保護し、最後に上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。
凍結乾燥後、産物を白色〜灰白色粉末として得て、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについては表１の実施例５５〜６１を参照のこと。
【０１５３】
実施例６２〜６５を表１に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−Ｄａｂ(Ｂｏｃ)−２−クロロトリチル樹脂)に移植したアミノ酸(Ｓ)−２−アミノ−４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)ブタン酸から出発して、一般法に従い、合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Ｄａｂ−Ｐ6−Ｐ5−Ｐ4−Ｐ3−Ｐ2−Ｐ1−Ｔ2−Ｔ1−Ｐ12−Ｐ11−Ｐ10−Ｐ9−Ｐ8の配列で固体支持体上に合成した。産物を樹脂から開裂し、環化し、脱保護し、最後に上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。
凍結乾燥後、産物を白色〜灰白色粉末として得て、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについては表１の実施例６２〜６５を参照のこと。
【０１５４】
実施例１０３、１３０を表１に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ(Ｂｏｃ)−２−クロロトリチル樹脂)に移植したアミノ酸Ｆｍｏｃ−Ｔｒｐ(Ｂｏｃ)−ＯＨから出発して、一般法に従い、合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Ｔｒｐ−Ｐ7−Ｐ6−Ｐ5−Ｐ4−Ｐ3−Ｐ2−Ｐ1−Ｔ2−Ｔ1−Ｐ12−Ｐ11−Ｐ10−Ｐ9の配列で固体支持体上に合成した。産物を樹脂から開裂し、環化し、脱保護し、最後に上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。
凍結乾燥後、産物を白色〜灰白色粉末として得て、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについては表１の実施例１０３、１３０を参照のこと。
【０１５５】
実施例１０４〜１０６を表１に示す。
ペプチドを、樹脂(Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ(ｔＢｕ)−２−クロロトリチル樹脂)に移植したアミノ酸(Ｓ)−２−アミノ−３−(ｔｅｒｔ−ブチルオキシ)プロパン酸から出発して、一般法に従い、合成した。直鎖状ペプチドを、上記方法に従い、次の樹脂−Ｓｅｒ−Ｐ1−Ｔ2−Ｔ1−Ｐ12−Ｐ11−Ｐ10−Ｐ9−Ｐ8−Ｐ7−Ｐ6−Ｐ5−Ｐ4−Ｐ3の配列で固体支持体上に合成した。産物を樹脂から開裂し、環化し、脱保護し、最後に上記のとおり分取逆相ＬＣ−ＭＳで精製した。
凍結乾燥後、産物を白色〜灰白色粉末として得て、ＨＰＬＣ−ＭＳにより特徴づけした。分析データについては表１の実施例１０４〜１０６を参照のこと。
【０１５６】
１.４ 配列データ
【表１３】
2019116489.tif 000030
【表１４】
2019116489.tif 000031
【０１５７】
【表１５】
2019116489.tif 000032
【表１６】
2019116489.tif 000033
【０１５８】
【表１７】
2019116489.tif 000034
【表１８】
2019116489.tif 000035
【０１５９】
【表１９】
2019116489.tif 000036
【表２０】
2019116489.tif 000037
【表２１】
2019116489.tif 000038
【０１６０】
２. 生物学的方法
２.１. ペプチドの製造
凍結乾燥ペプチドをMicrobalance(Mettler MT5)で秤量し、無菌水に１mg／mlの濃度で溶解した。原液を＋４℃で、遮光して維持した。
【０１６１】
２.２. ペプチドの抗菌活性
ペプチドの選択的抗菌活性を９６ウェルプレート(Greiner、ポリスチレン)で、わずかに改変した標準ＮＣＣＬＳ微量液体希釈法(National Committee for Clinical Laboratory Standards 1993. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically, 3rd ed. Approved standard M7-A6; National Committee for Clinical laboratory standards, Wayne, PA)を用いて決定した。微生物の接種材料をMueller-Hinton II(ＭＨ、カチオン調節)ブロス＋０.０２％ＢＳＡで希釈し、０.５マクファーランド標準と比較して、約１０6コロニー形成単位(ＣＦＵ)／mlとした。一定量(５０μl)の接種材料を、連続２倍希釈でペプチドを含む５０μlのＭＨブロス＋０.０２％ＢＳＡに添加した。次のエシェリキア・コリATCC25922、クレブシエラ・ニューモニエATCC13883およびアシネトバクター・バウマニDSM30008の微生物を使用して、ペプチドの抗菌選択性を決定した。ペプチドの抗菌活性を、３５℃で１８〜２０時間のインキュベーション後に可視増殖が見られなかった、最小阻止濃度(ＭＩＣ)として、μg／mlで表した。
【０１６２】
２.３. 溶血
ペプチドを、ヒト赤血球(ｈＲＢＣ)に対するその溶血活性について試験した。新鮮ｈＲＢＣをリン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)で３回洗浄し、１０分、２０００×ｇで遠心分離した。化合物(１００μg／ml)を２０％ｈＲＢＣ(ｖ／ｖ)と１時間、３７℃で、３００rpmで振盪してインキュベートした。最終赤血球濃度は約０.９×１０9細胞／mlであった。０％および１００％細胞溶解の値を、それぞれ、ｈＲＢＣを、０.００１％酢酸および２.５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００のＨ2Ｏ溶液を含むＰＢＳの存在下でそれぞれインキュベートすることにより決定した。サンプルを遠心分離し、上清をＰＢＳ緩衝液で８倍希釈し、光学密度(ＯＤ)を５４０nmで決定した。１００％溶解値(ＯＤ540Ｈ2Ｏ)は約０.５〜１.０のＯＤ540となった。
溶血パーセントを次のとおり計算した：(ＯＤ540ペプチド／ＯＤ540Ｈ2Ｏ)×１００％
２.２〜２.３に記載する実験の結果を、下記表２に示す。
【０１６３】
【表２２】
2019116489.tif 000039
【表２３】
2019116489.tif 000040
【表２４】
2019116489.tif 000041
【表２５】
2019116489.tif 000042
【表２６】
2019116489.tif 000043
【表２７】
2019116489.tif 000044
【手続補正書】
【提出日】平成31年3月29日(2019.3.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【外国語明細書】
2019116489000001.pdf