(57)【要約】【課題】アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含有する二層錠であって，アムロジピンベシル酸塩の安定性を改善してそのＮ−ホルミル体の生成を抑制できるものを提供すること。【解決手段】アジルサルタン含有層とアムロジピン含有層とを含んでなる二層錠であって，該二層錠の重量中，アムロジピン含有層の重量が３５〜８５％を占めるものである，二層錠。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アジルサルタン含有層とアムロジピン含有層とを含んでなる二層錠であって，該二層錠の重量中，アムロジピン含有層の重量が３５〜８５％を占めるものである，二層錠。
【請求項２】
該アジルサルタン含有層におけるアジルサルタン含有量が１１〜６０重量％であり，該アムロジピン含有層におけるアムロジピンベシル酸塩の含有量が１．４〜８重量％である，請求項１の二層錠。
【請求項３】
賦形剤を含み，該賦形剤が該二層錠の７５〜９５重量％を占めるものである，請求項１又は２の二層錠。
【請求項４】
該賦形剤のうち３５〜９５重量％が該アムロジピン含有層に含まれるものである，請求項３の二層錠。
【請求項５】
該賦形剤が，Ｄ−マンニトール，白糖，エリスリトール，乳糖水和物，結晶セルロース，トウモロコシデンプン，部分アルファー化デンプン，及びエチルセルロースからなる群より選ばれるものである，請求項３又は４の二層錠。
【請求項６】
該アジルサルタン含有層及び／又は該アムロジピン含有層が結合剤を含むものである，請求項１〜７の何れかの二層錠。
【請求項７】
該結合剤が，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒプロメロース，ポビドン，ポリビニルアルコール，及びポリエチレングリコール６０００からなる群より選ばれるものである，請求項６の二層錠。
【請求項８】
該アジルサルタン含有層及び／又は該アムロジピン含有層が崩壊剤を更に含むものである，請求項１〜７の何れかの二層錠。
【請求項９】
該崩壊剤が，クロスカルメロースナトリウム，カルメロース，カルメロースカルシウム，クロスポビドン，デンプングリコール酸ナトリウム，軽質無水ケイ酸，結晶セルロース，及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれるものである，請求項８の二層錠。
【請求項１０】
アジルサルタン１８〜２２ｍｇ及びアムロジピンベシル酸塩３〜７．５ｍｇを含有するものである，請求項１〜９の何れかの二層錠。
【請求項１１】
重量が２００〜３１０ｍｇである，請求項１〜１０の何れかの二層錠。
【請求項１２】
重量が２５０〜３１０ｍｇである，請求項１〜１１の何れかの二層錠。
【請求項１３】
更にフィルムコーティング層を含むものである，請求項１〜１２の何れかの二層錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，２種の有効成分を含有する錠剤に関し，具体的にはアムロジピンとアジルサルタンとを含有する錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧症の治療のために，カルシウム拮抗薬，ＡＲＢ（アンジオテンシンII受容体拮抗薬），ＡＣＥ（アンジオテンシン転換酵素）阻害薬，α遮断薬，β遮断薬，利尿薬等に分類される種々の化合物が降圧薬として，単独で又は複数の組み合わせで，臨床上用いられている。例えば，カルシウム拮抗薬では，アムロジピン，ニフェジピン，ニカルジピンその他のジヒドロピリジン系の薬物として多くのものが知られており，それら以外にもフェニルアルキルアミン系やベンゾジアゼピン系その他の薬物が種々知られている。また，ＡＲＢでは，アジルサルタン，イルベサルタン，ロサルタンその他が知られている。
【０００３】
これらの薬物は，それらの薬理作用上の特徴を考慮し患者の全身状態に合わせて選択され，単独で又は２種以上の組み合わせで用いられており，また，配合剤として，一つの剤形中に２種以上のそれらの薬物を含んだ製剤も種々知られている。
【０００４】
そのような配合剤として，アンジオテンシンII受容体拮抗薬として，例えば，アジルサルタン（次式１）
【０００５】
【化１】
2019001782.tif 000002
【０００６】
を含有する層と，カルシウム拮抗薬として，例えばアムロジピン（次式２）
【０００７】
【化２】
2019001782.tif 000003
【０００８】
を含有する層との二層よりなる錠剤が知られている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第５６６６４７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記の背景において，本発明者は，アジルサルタン２０ｍｇとアムロジピンベシル酸塩（アムロジピンとして５ｍｇ）をそれぞれの層（以下，それぞれ「アジルサルタン含有層」及び「アムロジピン含有層」という。）に含有する二層錠を試作して評価したところ，二層錠の錠剤のアムロジピンベシル酸塩が不安定化し，保存中にアムロジピン分子中の第一アミノ基のホルミル化を受けて類縁体（Ｎ−ホルミルアムロジピン。以下，「Ｎ−ホルミル体」という。）が生成することを見出した。本発明は，アジルサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含有する二層錠であって，アムロジピンベシル酸塩の安定性を改善してそのＮ−ホルミル体の生成を抑制できるものを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記目的に向けた検討の結果，ある範囲内で選ばれる特定の賦形剤を二層錠のアムロジピン含有層側に所定の割合以上に含有させて二層錠におけるアムロジピン含有層の重量比を高めることにより，Ｎ−ホルミル体の生成が顕著に抑制できることを見出し，更に検討を重ねて本発明を完成させた。即ち，本発明は以下ものを提供する。
【００１２】
１．アジルサルタン含有層とアムロジピン含有層とを含んでなる二層錠であって，該二層錠の重量中，アムロジピン含有層の重量が３５〜８５％を占めるものである，二層錠。
２．該アジルサルタン含有層におけるアジルサルタン含有量が１１〜６０重量％であり，該アムロジピン含有層におけるアムロジピンベシル酸塩の含有量が１．４〜８重量％である，上記１の二層錠。
３．賦形剤を含み，該賦形剤が該二層錠の７５〜９５重量％を占めるものである，上記１又は２の二層錠。
４．該賦形剤のうち３５〜９５重量％が該アムロジピン含有層に含まれるものである，上記３の二層錠。
５．該賦形剤が，Ｄ−マンニトール，白糖，エリスリトール，乳糖水和物，結晶セルロース，トウモロコシデンプン，部分アルファー化デンプン，及びエチルセルロースからなる群より選ばれるものである，上記３又は４の二層錠。
６．該アジルサルタン含有層及び／又は該アムロジピン含有層が結合剤を含むものである，上記１〜７の何れかの二層錠。
７．該結合剤が，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒプロメロース，ポビドン，ポリビニルアルコール，及びポリエチレングリコール６０００からなる群より選ばれるものである，上記６の二層錠。
８．該アジルサルタン含有層及び／又は該アムロジピン含有層が崩壊剤を更に含むものである，上記１〜７の何れかの二層錠。
９．該崩壊剤が，クロスカルメロースナトリウム，カルメロース，カルメロースカルシウム，クロスポビドン，デンプングリコール酸ナトリウム，軽質無水ケイ酸，結晶セルロース，及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれるものである，上記８の二層錠。
１０．アジルサルタン１８〜２２ｍｇ及びアムロジピンベシル酸塩３〜７．５ｍｇを含有するものである，上記１〜９の何れかの二層錠。
１１．重量が２００〜３１０ｍｇである，上記１〜１０の何れかの二層錠。
１２．重量が２５０〜３１０ｍｇである，上記１〜１１の何れかの二層錠。
１３．更にフィルムコーティング層を含むものである，上記１〜１２の何れかの二層錠。
【発明の効果】
【００１３】
上記構成になる本発明によれば，アムロジピンのアジルサルタンとの二層錠においてアムロジピンの安定性を高めて，アムロジピンのＮ−ホルミル体の経時的生成を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は，実施例で製造した二層錠におけるアムロジピン含有層の重量割合（横軸）とＮ−ホルミル体の生成量との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の二層錠は，２つの層のうちの一方にアジルサルタンを含有し（アジルサルタン含有層），他方にアムロジピンベシル酸塩を含有する（アムロジピン含有層）。当該二層錠は，裸錠の形態でもよく，所望によりフィルムコーティング，糖衣等，慣用のコーティング材料によるコーティングが施されたものであってもよい。本発明の二層錠について，その重量をいうときは，裸錠の重量を意味する。当該錠剤における何れかの層の割合（重量％），各成分の含有割合（重量％）をについていうときも同様である。
【００１６】
本発明の二層錠は，アムロジピン含有層の割合が，好ましくは３５重量％以上，より好ましくは４０重量％以上，更に好ましくは４５重量％以上，尚も好ましく５０重量％以上であり，また好ましくは９０重量％以下，より好ましくは８５重量％以下である。アジルサルタン含有層の割合は，各場合における１００重量％からの残り部分に相当する。
【００１７】
本発明の二層錠において，アジルサルタン含有量は，アジルサルタン含有層の好ましくは１１重量％以上，より好ましくは１２重量％以上，更に好ましくは１２．５重量％以上であり，且つ，好ましくは６０重量％以下，より好ましく５５重量％以下，更に好ましくは５０重量％以下である。
【００１８】
本発明の二層錠において，アムロジピンベシル酸塩の含有量はアムロジピン含有層の好ましくは８重量％以下，より好ましくは，６．５重量％以下，更に好ましくは６重量％以下，特に好ましくは５．５重量％以下であり，且つ好ましくは１．４重量％以上，より好ましくは２．８重量％上以上である。
【００１９】
本発明の二層錠は賦形剤を含むことができ，賦形剤は，当該二層錠の７５〜９５重量％を占めることが好ましく，８０〜９０重量％を占めることがより好ましい。
【００２０】
;
また，当該賦形剤は，その少なくとも３５％，好ましくは３５〜９５％，より好ましくは４０〜９５％，更に好ましくは４５〜９５％が，アムロジピン含有層に含有される。
【００２１】
好ましい賦形剤の例として，Ｄ−マンニトール，白糖，エリスリトール，乳糖水和物，結晶セルロース，トウモロコシデンプン，部分アルファー化デンプン，及びエチルセルロースが挙げられ，これらのうち１種又は２種以上を用いることができる。これらのうち特に好ましい一例として，Ｄ−マンニトールが挙げられる。
【００２２】
本発明の二層錠は，結合剤を含むことができる。好ましい結合剤として，ヒドロキシプロピルセルロース，ヒプロメロース，ポビドン，ポリビニルアルコール，及びポリエチレングリコール６０００が好ましい例として挙げられるが，これらに限定されない。結合剤は１種又は２種以上を使用することができる。
【００２３】
更に，本発明の二層錠は，崩壊剤を含むことができる。好ましい崩壊剤として，クロスカルメロースナトリウム，カルメロース，カルメロースカルシウム，クロスポビドン，デンプングリコール酸ナトリウム，軽質無水ケイ酸，結晶セルロース，及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるが，これらに限定されない。崩壊剤は１種又は２種以上を用いることができる。
【００２４】
本発明の二層錠において，１錠あたりのアジルサルタン含有量は，好ましくは１８ｍｇ以上，より好ましくは１９ｍｇ以上であり，また好ましくは２２ｍｇ以下，より好ましくは２１ｍｇ以下であり，例えば，２０ｍｇである。
【００２５】
また，本発明の二層錠において，１錠当たりのアムロジピンベシル酸塩含有量は，好ましくは３ｍｇ以上，より好ましくは３．３ｇ以上，また好ましくは７．５ｍｇ以下，より好ましくは７ｍｇ以下であり，例えば，アムロジピン換算で２．５ｍｇ又は５ｍｇである。
【００２６】
本発明の二層錠の重量は，例えば２５０〜３１０ｍｇ，２６０〜３００ｍｇ，２８０ｍｇ等とすることができるが，これらに限定されない。従って，例えば２００〜３１０ｍｇとしてもよい。
【００２７】
本発明の二層錠は，滑沢剤及び着色剤を適宜必要に応じて含むことができる。滑沢剤の例としては，ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム，タルク，コロイドシリカ，フマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられるが，これらに限定されない。
【００２８】
本発明の二層錠は，フィルムコーティング層を含むものであってもよい。フィルムコーティング層は，慣用の成分を適宜用いて常法により形成すればよく，その様な慣用の成分としては，例えば，黄色三二酸化鉄や酸化チタン等の着色剤，タルク，ヒプロメロース等の基剤，トリアセチン等の溶剤を用いることができるが，これらに限定されない。
【００２９】
本発明の二層錠は，アジルサルタン，アムロジピンベシル酸塩，及び賦形剤等の添加剤を用い，成分の割合等，上述のように配合し，常法に従って製造することができる。
【実施例】
【００３０】
以下，実施例を参照して本発明を更に詳細に説明するが，本発明が実施例に限定されることは意図しない。
【００３１】
１．錠剤の製造
アジルサルタン，アムロジピンベシル酸塩，及び賦形剤としてはＤ−マンニトールを用いて，表１に記載した１錠当たりの組成に従い，下記の通りに１〜４の各二層錠を製造した。なお表中，「％/層」欄は，各層ごとの成分の含有割合を示す。
【００３２】
アジルサルタン，Ｄ−マンニトール，ヒドロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びポリエチレングリコール６０００の混合粉末を撹拌造粒機に入れて着色剤（黄色三二酸化鉄）の水分散液をスプレーして造粒し，乾燥，整粒してアジルサルタン顆粒を得た。別に，アムロジピンベシル酸塩及びＤ−マンニトールの混合粉末を流動層造粒装置に投入し，これにヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧して造粒し，乾燥，整粒してアムロジピン顆粒を得た。アジルサルタン顆粒及びＤ−マンニトールを混合しこれにステアリン酸マグネシウムを添加混合してアムロジピン打錠末を得た。またアムロジピン顆粒とＤ−マンニトールを混合し，これにステアリン酸マグネシウムを添加混合してアムロジピン打錠末を得た。アジルサルタン打錠末及びアムロジピン打錠末を竪型両圧成形三層機により打錠し，二層錠を得た。
【００３３】
【表１】
2019001782.tif 000004
【００３４】
２．安定性試験
製剤１〜４の二層錠のそれぞれにつき，製造直後，及び瓶（開放）に入れて４０℃，相対湿度７５％で保存した後にＮ−ホルミル体の含量を下記の通りにして測定した。
【００３５】
即ち，製剤１〜４の各々につき，２錠を水８ｍＬ中で振盪して崩壊させた後，液にアセトニトリル／メタノール混液（１：１）３２ｍＬを加えて２０分間振盪し，更に１０分間超音波処理し，０．２μｍのシリンジフィルター（Whatman PVDF）で濾過し，初流３ｍＬを除く残りを試料溶液とした。
【００３６】
下記条件のＨＰＬＣにより，試料溶液中のＮ−ホルミル体の含有量を測定して比較した。Ｎ−ホルミル体の含有量は，ＨＰＬＣチャート上における全てのピーク面積の和に対する試料溶液中のＮ−ホルミル体のピーク面積の割合（％）として記録した。
検出器：ＵＶ検出器（測定波長：250nm）
カラム：１．７μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填された内径２．１ｍｍ，長さ１０ｃｍのステンレス管（ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm，2.1×100mm)
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸水素二アンモニウム２．６４ｇ及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩５．１ｇを水１０００ｍＬに溶かし，トリエチルアミン７ｍＬを加え，水で稀釈したリン酸（１→１０）でｐＨ９．０に調整し，この液９００ｍＬにアセトニトリル１００ｍＬを加えて調製した溶液。
移動相Ｂ：アセトニトリル                             
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表２の通りに経時的に変化させて濃度勾配制御。
流量：毎分０．５ｍＬ
アムロジピンの保持時間：約９分
Ｎ−ホルミル体の相対保持時間（RRT，対アムロジピン）：１．２３
【００３７】
【表２】
2019001782.tif 000005
【００３８】
結果を表３及び図１に示す。
【００３９】
【表３】
2019001782.tif 000006
【００４０】
表３に見られるように，製剤１〜４の何れも，製造直後にはＮ−ホルミル体の生成は 認められなかった。４０℃相対湿度７５％という加速試験における１か月間の保存後には，製剤１においてＮ−ホルミル体０．１５８％の生成が認められた。これに対し，製剤２〜３では，Ｎ−ホルミル体の生成は顕著に少なく，特に，図１にも見られる通り，アムロジピン含有層側への賦形剤の配分割合の増大（従って，アムロジピン含有層の重量割合の増大，及びアムロジピンベシル酸塩に対する当該層中の賦形剤の量の比率の増大）に伴ってＮ−ホルミル体の生成は極めて顕著に抑制され，製剤２〜４では何れも製剤１でのＮ−ホルミル体の生成量の１／２以下であった。
【００４１】
４．錠剤の製造（製剤５）
アジルサルタン，部分アルファー化デンプン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒装置に投入し，着色剤（黄色三二酸化鉄）を分散させたヒドロキシプロピルセルロース及びマクロゴール６０００の水溶液を噴霧して造粒し，乾燥，整粒してアジルサルタン顆粒を得た。別に，アムロジピンベシル酸塩，Ｄ−マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを投入し，ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を噴霧して造粒し，乾燥，整粒してアムロジピン顆粒を得た。アジルサルタン顆粒及び結晶セルロースを混合し，これにステアリン酸マグネシウムを添加混合してアジルサルタン打錠末を得た。またアムロジピン顆粒及び結晶セルロースを混合し，これにステアリン酸マグネシウムを添加混合してアムロジピン打錠末を得た。アジルサルタン打錠末及びアムロジピン打錠末をロータリー式打錠機により打錠し，二層錠を得た。二層錠をフィルムコーティング機に投入し，黄色三二酸化鉄，酸化チタン及びタルクを分散したヒプロメロース及びトリアセチンの水溶液を噴霧してフィルムコーティングし，乾燥してフィルムコーティング錠を製剤５として得た。
【００４２】
５．安定性試験
製剤５につき，製造直後，及び瓶（開放）に入れて４０℃，相対湿度７５％で保存した後にＮ−ホルミル体の含量を下記の通りにして測定した。
【００４３】
即ち，製剤５につき，２錠を水８ｍＬ中で振盪して崩壊させた後，液にアセトニトリル／メタノール混液（１：１）３２ｍＬを加えて２０分間振盪し，更に１０分間超音波処理し，０．２μｍのシリンジフィルター（Whatman PVDF）で濾過し，初流３ｍＬを除く残りを試料溶液とした。
【００４４】
下記条件のＵＰＬＣにより，試料溶液中のＮ−ホルミル体の含有量を測定して比較した。Ｎ−ホルミル体の含有量は，ＵＰＬＣチャート上における全てのピーク面積の和に対する試料溶液中のＮ−ホルミル体のピーク面積の割合（％）として記録した。
検出器：ＵＶ検出器（測定波長：237nm）
カラム：１．８μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填された内径２．１ｍｍ，長さ１０ｃｍのステンレス管（ACQUITY UPLC HSS C18 1.8μm，2.1mm×100mm）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸二水素ナトリウム二水和物３．１ｇを水１０００ｍＬに溶かし，リン酸でｐＨ２．３に調整した溶液。
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表３の通りに経時的に変化させて濃度勾配制御。
流量：毎分０．５ｍＬ
アムロジピンの保持時間：約７．５分
Ｎ−ホルミル体の相対保持時間(RRT，対アムロジピン)：１．６
【００４５】
【表４】
2019001782.tif 000007
【００４６】
その結果，製剤５におけるＮ−ホルミル体の含量は，初期値が０．００％であり，１か月保存後において０．０３９％であった。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明は，アジルサルタン及びアムロジピンベシル酸塩をそれぞれの層に含有する二層錠において，アムロジピンベシル酸塩の安定性を高め，Ｎ−ホルミル体の生成が抑制された製品を提供する上で有用である。
【図１】
2019001782.tif 000008