(57)【要約】      （修正有）【課題】高湿度の条件下で貯蔵された後であっても硬度低下が少なく、優れた硬度と崩壊性を有する経口医薬組成物、特に、口腔内速崩壊錠の提供。【解決手段】医薬活性成分又はその薬学上許容される塩、糖又は糖アルコールから選ばれる１以上の添加剤及び崩壊剤を含有させた経口医薬組成物。好ましくは、医薬活性成分又はその薬学上許容される塩が、ガランタミン又はその塩であり、より好ましくは、ガランタミン臭化水素酸塩である、経口医薬組成物。好ましくは糖又は糖アルコールが、マンニトール、トレハロース、キシリトール、エリスリトール、乳糖、ブドウ糖及びショ糖から選択される１以上であり、好ましくはマンニトールである、崩壊剤が、カルメロースである経口医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬活性成分又はその薬学上許容される塩、糖又は糖アルコールから選ばれる１以上の添加剤及び崩壊剤を含有する経口医薬組成物。
【請求項２】
医薬活性成分又はその薬学上許容される塩が、ガランタミン又はその薬学上許容される塩である請求項１に記載の経口医薬組成物。     
【請求項３】
医薬活性成分又はその薬学上許容される塩が、ガランタミン臭化水素酸塩である請求項１又は２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
糖又は糖アルコールが、マンニトール、トレハロース、キシリトール、エリスリトール、乳糖、ブドウ糖及びショ糖からなる群から選択される１以上の添加剤である請求項１〜３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
糖又は糖アルコールが、マンニトールである請求項１〜４のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
経口医薬組成物の重量を１００重量部とした場合に対して、４０〜８０重量部の糖又は糖アルコールから選ばれる１以上の添加剤を含む請求項１〜５のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
崩壊剤が、カルメロースである請求項１〜６のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
経口医薬組成物の重量を１００重量部とした場合に対して、３〜２０重量部の崩壊剤を含む請求項１〜７のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
更に、セルロース又はその誘導体から選ばれる１以上の添加剤を含有する請求項１〜８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
セルロース又はその誘導体が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである請求項９に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
温度４０℃相対湿度７５％の条件下で１ヶ月貯蔵したときの錠剤硬度が、貯蔵前に対して４０％以上の硬度を維持している請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
錠剤硬度が、貯蔵前に対して５５％以上の硬度を維持している請求項１１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
温度４０℃相対湿度７５％の条件下で１ヶ月貯蔵したときの錠剤硬度が、２．０ｋｇｆ以上である請求項１〜１２のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
経口医薬組成物が口腔内崩壊錠である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
貯蔵による錠剤の硬度低下を抑制するため、経口医薬組成物中に医薬活性成分又はその薬学上許容される塩、糖又は糖アルコールから選ばれる１以上の添加剤及び崩壊剤を含有させ、該医薬組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、錠剤の硬度低下を引き起こすような医薬活性成分又はその薬学上許容される塩、特にガランタミン臭化水素酸塩に関して、高湿度の条件下で貯蔵された後であっても、優れた硬度と崩壊性を有する経口医薬組成物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品の分野における経口医薬組成物の剤形としては、錠剤、口腔内崩壊錠、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが知られている。中でも、近年では、高齢者や小児などの嚥下困難な患者にも服用しやすい剤形として、口腔内で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠について多く開発されている。
【０００３】
口腔内崩壊錠は、口腔内で速やかに崩壊する錠剤である。そして、最近では、通常の錠剤と同じく、製造、輸送、使用時に、物理的な衝撃に耐えうる十分な硬度を併せ持つことが要求されている。しかし、この崩壊性と硬度の特性を両立させることは非常に困難である。特に、硬度低下を引き起こすような特性を有する医薬活性成分を含む場合、一定の硬度を経時的に担保させつつ、口腔内でのスムーズな崩壊性を担保した口腔内崩壊錠の開発は更に困難なものとなる。
【０００４】
ガランタミンは、アルツハイマー型認知症で低下しているコリン機能を賦活化し、認知症症状の進行を抑制するアルツハイマー型認知症治療として知られている。現在、ガランタミン臭化水素酸塩を含む口腔内崩壊錠としては、レミニール（登録商標）OD錠の商品名で販売されている（非特許文献１）。そして、ガランタミン臭化水素酸塩を含有する口腔内崩壊錠については、カルボキシメチルスターチナトリウムを含有させることで溶出性を改善させた口腔内崩壊錠が開示されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第５６５６２５８号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「レミニール（登録商標）OD錠」医薬品インタビューフォーム ２０１６年１２月改訂（第８版）
【０００７】
レミニール（登録商標）OD錠は、水分を透過しないアルミ袋に封入された包装形態で販売されている。また特許文献１では、あくまでもガランタミン口腔内崩壊錠の溶出性について示されているにとどまり、高湿度条件下で貯蔵された後の硬度低下及び崩壊性に関しては言及していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
今般、ガランタミン臭化水素酸塩を含有する既存製品では、高湿度の条件下などで貯蔵することによって硬度低下を引き起こすことが確認された。本発明の課題は、医薬活性成分又はその薬学上許容される塩、特にガランタミン臭化水素酸塩のような硬度低下を引き起こすような医薬活性成分を含有する組成物において、優れた硬度と崩壊性を有する経口医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、医薬活性成分又はその薬学上許容される塩を含有する経口医薬組成物に糖又は糖アルコールから選ばれる１以上の添加剤及び崩壊剤を含有させることで、上記課題を同時に解決できることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【００１０】
驚くべきことに、本発明によれば、医薬活性成分又はその薬学上許容される塩に糖又は糖アルコールから選ばれる１以上の添加剤及び崩壊剤を含有させることで、優れた硬度と崩壊性を有する経口医薬組成物を提供される。また本発明は、高湿度の条件下で貯蔵した後であっても、優れた硬度と崩壊性を有しているため、アルミ袋などの水不透過性の包装資材の使用が、必ずしも必要でないという利点も有する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の経口医薬組成物の剤形としては、経口服用のための製剤であればどのような剤形でもよく、特に限定されないが、例えば、チュアブル製剤及び錠剤などが挙げられ、好ましくは錠剤であり、更に好ましくは錠剤が口腔内崩壊錠である。
【００１２】
本発明の医薬活性成分又はその薬学上許容される塩は、例えば、アセトアミノフェン、アルブテロール、塩酸アミノグアニジン、アミノフィリン、アミトリプチリン、アモキシシリン三水和物、アンピシリン、ベシル酸アムロジピン、アスピリン、アジスロマイシン、バルビツール酸塩、塩化ベルベリン、エソメプラゾール、カフェイン、ガランタミン臭化水素酸塩、炭酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、シロドシン、セファロスポリン、塩酸セチリジン、クロラムフェニコール、クロロジアゼポキシド、クロロキン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、シメチジン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、コデイン、デメロール、デキストロメトルファン、ジギトキシン、ジゴキシン、塩酸ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジフェニルヒダントイン、メシル酸ドキサゾシン、コハク酸ドキシラミン、エレトリプタン、エノキサシン、エピネフリン、エリスロマイシン、塩酸エチルエフリン、エチニジン、ファモチジン、フルコナゾール、グリピジド、グアイフェネシン、イブプロフェン、塩酸インデロキサジン、リドカイン、ロモチル、ロラタジン、ルピチジン、酸化マグネシウム、メクリジン、メタコリン、モルヒネ、ナプロキセン、ネオスチグミン、ニフェンチジン、ニペロチジン、ニザチジン、オフロキサシン、パラセタモール、ペフロキサシン、ペニシリン、フェノバルビタール、フェノチアジン、フェニルブタゾン、フェニルプロパノールアミン、ピペミド酸、塩酸ピルブテロール、ピロキシカム、プレガバリン、プレドニゾロン、塩酸プロプラノロール、プソイドエフェドリン、ピリドンカルボン酸抗菌薬、ラニチジン、ロキサチジン、サリチル酸、塩酸セルトラリン、シルデナフィル、スピロノラクトン、スルバクタムナトリウム、スルホンアミド、スルファチド、スルピリン、トシル酸スルタミシリン、コハク酸ソリフェナシン、テニダップ、テルフェナジン、テオフィリン、トリメトプリム、ツバチジン、バルデコキシブ、ザルチジン、ゾニサミドおよびレボセチリジン塩酸塩などである。好ましくは、ガランタミン臭化水素酸塩が用いられる。
【００１３】
本発明の経口医薬組成物において、糖又は糖アルコールは、特に限定されないが、例えば、マンニトール、トレハロース、キシリトール、エリスリトール、乳糖、ブドウ糖及びショ糖などを使用することができる。本発明において、好ましい糖又は糖アルコールは、マンニトールである。
【００１４】
本発明の経口医薬組成物において、糖又は糖アルコールから選ばれる１以上の添加剤の配合量は、発明の効果を奏すれば、特に限定されない。例えば、経口医薬組成物の重量を１００重量部とした場合に対して、下限値としては、好ましくは４０重量部であり、更に好ましくは４５重量部であり、更に好ましくは５０重量部であり、更に好ましくは５５重量部である。上限値としては、好ましくは８０重量部であり、更に好ましくは７５重量部であり、更に好ましくは７０重量部であり、更に好ましくは６５重量部である。また活性成分の重量を１００重量部とした場合に対して、下限値としては、好ましくは５００重量部であり、更に好ましくは５５０重量部であり、更に好ましくは６００重量部である。上限値としては、好ましくは１５００重量部であり、更に好ましくは１４５０重量部であり、更に好ましくは１４００重量部である。
【００１５】
本発明では、崩壊剤は特に限定されないが、例えば、結晶セルロース、クロスポビドン、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチなどを使用することができる。本発明において、好ましい崩壊剤は、カルメロースである。
【００１６】
本発明の経口医薬組成物において、崩壊剤の配合量は、発明の効果を奏すれば、特に限定されない。例えば、経口医薬組成物の重量を１００重量部とした場合に対して、下限値としては、好ましくは３重量部であり、更に好ましくは５重量部であり、更に好ましくは７重量部であり、更に好ましくは１０重量部である。上限値としては、好ましくは２０重量部であり、更に好ましくは１５重量部である。また活性成分の重量を１００重量部とした場合に対して、下限値としては、好ましくは５０重量部であり、更に好ましくは１００重量部である。上限値としては、好ましくは４５０重量部であり、更に好ましくは４００重量部であり、更に好ましくは３５０重量部である。
【００１７】
本発明の経口医薬組成物は、医薬活性成分又はその薬学上許容される塩を含有する経口医薬組成物、糖又は糖アルコールから選ばれる１以上の添加剤及び崩壊剤以外に、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品や食品の製造に一般的に用いられている担体または添加剤を含んでもよい。担体または添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、滑沢剤、香料、コーティング剤などを適宜使用することができる。
【００１８】
本発明の経口医薬組成物では、医薬活性成分又はその薬学上許容される塩を含有する経口医薬組成物、糖又は糖アルコールから選ばれる１以上の添加剤及び崩壊剤以外に、好ましくはセルロース又はその誘導体から選ばれる１以上の添加剤を含むことができる。更に好ましくは、セルロース又はその誘導体が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。セルロース又はその誘導体は、予め、糖又は糖アルコールから選ばれる１以上の添加剤と共に混合及び／又は造粒したプレミックスの状態で使用されるのが好ましい。
【００１９】
本発明の経口医薬組成物において、賦形剤は特に限定されないが、剤型が口腔内崩壊錠の場合、口当たりなどを考慮すると水溶性もしくは水親和性のものが好ましい。例えば、部分アルファー化デンプン、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウムなどを適宜組み合わせて使用することができる。
【００２０】
本発明の経口医薬組成物において、結合剤は特に限定されないが、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどを使用することができる。
【００２１】
本発明の経口医薬組成物において、甘味剤は特に限定されないが、例えば、蜂蜜、サッカリン、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン、クエン酸ナトリウムなどを使用することができる。
【００２２】
本発明の経口医薬組成物において、矯味剤は特に限定されないが、例えば、シクロデキストリン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、ＤＬ−リンゴ酸、グリシン、ＤＬ−アラニンなどを使用することができる。
【００２３】
本発明の経口医薬組成物において、流動化剤は特に限定されないが、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、カオリン、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルクなどを使用することができる。
【００２４】
本発明の経口医薬組成物において、滑沢剤は特に限定されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、水素添加植物油、マイクロクリスタリンワックス、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールなどを使用することができる。
【００２５】
本発明の経口医薬組成物において、香料は特に限定されないが、例えば、イチゴ系香料、りんご系香料、トロピカルフルーツ系香料、乳製品系香料、お茶系香料、柑橘系香料、コーヒー香料またはチェリー香料などを使用することができる。
【００２６】
本発明の経口医薬組成物は、製剤の剤形に応じた常法により製造することができる。例えば、剤形が錠剤の場合、経口医薬組成物の構成成分の粉末混合物をそのまま、もしくは必要に応じて混合、造粒、整粒などの工程を経て常法により圧縮成形することによって製造することができる。
【００２７】
上記の混合に際して用いることのできる混合機としては、特に限定されず、公知の混合機を用いることができる。
【００２８】
また、造粒法についても、特に限定されず、例えば湿式造粒法、乾式造粒法などを採用することができる。造粒装置としては、例えば流動層造粒装置、転動型造粒装置、ワースター型造粒装置、攪拌造粒装置などの公知の造粒装置を適宜選択して用いればよい。
【００２９】
打錠に用いられる打錠機についても、特に限定されず、例えばロータリー式打錠機や単発打錠機などの公知の打錠機を適宜選択して用いればよい。
【００３０】
本発明の経口医薬組成物において、硬度がどの程度であるかは、特に限定されないが、好ましくは２．０ｋｇｆ以上であり、更に好ましくは２．５ｋｇｆ以上である。また、温度４０℃相対湿度７５％の条件下で１ヶ月貯蔵したときの錠剤硬度は、貯蔵前に対して４０％以上の硬度を維持していることが好ましく、更に好ましくは４５％以上であり、更に好ましくは５０％以上であり、最も好ましくは５５％以上である。錠剤硬度の測定方法は、製剤分野で一般的に用いられている方法であれば、特に限定されることはないが、例えば、錠剤破壊強度測定器(ＴＨ−２０３ＭＰ)（富山産業株式会社製）を用いて測定することができる。
【００３１】
本発明の経口医薬組成物において、崩壊性については、特に限定されないが、剤型が口腔内崩壊錠である場合、好ましい崩壊時間は１８０秒以内であり、更に好ましくは６０秒以内であり、最も好ましくは３０秒以内である。崩壊時間の測定方法は特に限定されないが、例えば、日本薬局方に定められた崩壊試験法に従い、崩壊試験器(例えば、崩壊試験器(ＮＴ−２００)（富山産業株式会社製）)を用いて測定することができる。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３３】
下記表１の処方に従い、マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルアルコールの造粒物を調製した。当該造粒物にガランタミン臭化水素酸塩、結晶セルロース、各崩壊剤、アスパルテーム及び軽質無水ケイ酸を添加し、均一になるように混合した。当該混合品にステアリン酸マグネシウムを更に混合し、圧縮成形することにより実施例１〜８のガランタミン臭化水素酸塩含有の口腔内崩壊錠剤を得た。
【００３４】
【表１】
2019001731.tif 000002
【００３５】
実施例１〜８について、錠剤硬度の測定及び崩壊時間の評価を行った。これら試験結果について表２に示す。
【００３６】
【表２】
2019001731.tif 000003
【００３７】
表２の結果より、本発明の実施例１〜８は、いずれも優れた硬度と崩壊性を有していることが分かった。
【００３８】
次に、下記表３の処方に従い、実施例１〜８と同様の製法により、実施例９のガランタミン臭化水素酸塩含有の口腔内崩壊錠剤を得た。
【００３９】
【表３】
2019001731.tif 000004
【００４０】
実施例９について、貯蔵安定性に関する試験を実施した。当該試験では、実施例９の検体を温度４０℃相対湿度７５％の条件下で１月の期間貯蔵した後、錠剤硬度及び崩壊時間を評価した。なお、参考例として、既存製品であるレミニール（登録商標）OD錠についても、同様の試験を実施し、評価した。
【００４１】
実施例９及び参考例の貯蔵安定性に関する試験結果について表４に示す。
【００４２】
【表４】
2019001731.tif 000005
【００４３】
表５の結果より、本発明の参考例では、加速環境下で貯蔵後の錠剤硬度は１．２ｋｇｆであり、試験開始時の硬度に対して約２７％まで低下した。一方、本発明の実施例９では、貯蔵後の錠剤硬度は２．７ｋｇｆであり、試験開始時の硬度に対して約５５％までの低下に留まっており、参考例と比べて、大幅に硬度低下が抑制されていることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明は、高湿度下でも硬度低下が少なく、優れた硬度と崩壊性を有する経口医薬組成物、特に、口腔内速崩壊錠を提供するものであり、医薬品等の分野において産業上の利用可能性を有する。