(57)【要約】【課題】ＨＳＦ１を阻害するＲＮＡｉ（ＲＮＡ干渉）剤を提供すること。【解決手段】本願の開示は、がん、自己免疫およびウイルス性疾患などの、熱ショック因子１（ＨＳＦ１）−関連疾患の処置の方法であって、治療上有効量のＨＳＦに対するＲＮＡｉ剤を用いる方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
センス鎖およびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該アンチセンス鎖は、表１において提供されるＨＳＦ１に対して特異的なＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドにより異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物。
【請求項２】
ＨＳＦ１に対する第２のＲＮＡｉ剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ＲＮＡｉ剤が、少なくとも１つの修飾骨格および／または少なくとも１つの２’−修飾ヌクレオチドを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
ＲＮＡｉ剤が、１つ以上の診断化合物、レポーター基、架橋剤、ヌクレアーゼ耐性付与部分、天然もしくは異常核酸塩基、親油性分子、コレステロール、脂質、レクチン、ステロイド、ウバオール（ｕｖａｏｌ）、ヘコゲニン、ジオスゲニン、テルペン、トリテルペン、サルササポゲニン、フリーデリン（Ｆｒｉｅｄｅｌｉｎ）、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸、ビタミン、炭水化物、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、合成炭水化物、オリゴラクテート（ｏｌｉｇｏ  ｌａｃｔａｔｅ）１５−マー（ｍｅｒ）、天然ポリマー、低もしくは中間分子量ポリマー、イヌリン、シクロデキストリン、ヒアルロン酸、タンパク質、タンパク質−結合剤、インテグリン標的分子、ポリカチオン、ペプチド、ポリアミン、ペプチド模倣物および／またはトランスフェリンから選択される１つ以上の薬剤に結合している、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
第１の鎖および第２の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第１の鎖および第２の鎖は、表Ａ１において提供されるＨＳＦ１に対して特異的なＲＮＡｉ剤の第１および第２の鎖のそれぞれと０、１、２または３個のヌクレオチドにより異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物。
【請求項６】
ＨＳＦ１に対する第２のＲＮＡｉ剤を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
ＲＮＡｉ剤がホスホロチオエートおよび／または２’−修飾ヌクレオチドを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
ＲＮＡｉ剤が、１つ以上の薬剤に結合しており、該薬剤が、１つ以上の診断化合物、レポーター基、架橋剤、ヌクレアーゼ耐性付与部分、天然もしくは異常核酸塩基、親油性分子、コレステロール、脂質、レクチン、ステロイド、ウバオール、ヘコゲニン、ジオスゲニン、テルペン、トリテルペン、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸、ビタミン、炭水化物、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、合成炭水化物、オリゴラクテート  １５−マー、天然ポリマー、低もしくは中間分子量ポリマー、イヌリン、シクロデキストリン、ヒアルロン酸、タンパク質、タンパク質−結合剤、インテグリン標的分子、ポリカチオン、ペプチド、ポリアミン、ペプチド模倣物および／またはトランスフェリンから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
センス鎖およびアンチセンス鎖を含む治療有効量のＲＮＡｉ剤を含む組成物を個体に投与する工程を含む該個体におけるＨＳＦ１−関連疾患を処置する方法であって、アンチセンス鎖は、表１において提供されるＨＳＦ１に対して特異的なＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドにより異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、方法。
【請求項１０】
ＨＳＦ１−関連疾患が、がん、自己免疫またはウイルス性疾患である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
がん、自己免疫またはウイルス性疾患に対するさらなる処置を施す工程をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
ＨＳＦ１に対するさらなるＲＮＡｉ剤を投与する工程をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
センス鎖およびアンチセンス鎖を含む治療有効量のＲＮＡｉ剤を含む組成物を個体に投与する工程を含む該個体におけるＨＳＦ１遺伝子の発現を阻害する方法であって、該アンチセンス鎖は、表Ａ１において提供されるＨＳＦ１に対して特異的なＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドにより異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、方法。
【請求項１４】
ＨＳＦ１−関連疾患が、がん、自己免疫またはウイルス性疾患である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
センス鎖およびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含むＲＮＡｉ製剤における使用のための医薬であって、該アンチセンス鎖は、表Ａ１において提供されるＨＳＦ１に対して特異的なＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドにより異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、医薬。
【請求項１６】
薬学的に有効な製剤中の前記いずれかの組成物。
【請求項１７】
個体におけるＨＳＦ１−関連疾患を処置する方法における使用のための請求項１に記載の組成物であって、該方法は、治療有効量の請求項１に記載の組成物を該個体に投与する工程を含む、組成物。
【請求項１８】
ＨＳＦ１−関連疾患の処置のための医薬の製造における請求項１に記載の組成物の使用。
【請求項１９】
全てのピリミジンが、２’  Ｏ−メチル−修飾ヌクレオチドである、請求項１に記載の組成物。
【請求項２０】
全てのピリミジンが、２’  Ｏ−メチル−修飾ヌクレオチドである、請求項５に記載の組成物。
【請求項２１】
さらなる処置が、ＨＳＰ９０阻害剤である、請求項１１に記載の方法。
【請求項２２】
ＨＳＰ９０阻害剤が、ＡＵＹ９２２である、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
ＨＳＦ１は、多数の遺伝子が温度上昇および他のストレスに応答して誘導される熱ショック応答のマスターレギュレーターである。ヒトおよび他の脊椎動物において非ショック温度で、ＨＳＦ１は、構成的に生産されるが、不活性であり、タンパク質ＨＳＰ９０により結合される。高温時に、ＨＳＦ１はＨＳＰ９０により放出され、細胞質から核へ移動し、三量体となる。この活性なＨＳＦ１は、ＤＮＡ中の熱ショックエレメント（ＨＳＥ）と呼ばれる配列に結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩにより熱ショック遺伝子の転写を活性化する。ＨＳＥは、ＮＧＡＡＮの３つの繰り返しのコンセンサス配列を有し、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ２７遺伝子のプロモーター領域に存在する。熱ショック応答が停止されると、ＨＳＦ１は、マイトージェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３）によりリン酸化され、不活性状態に戻る。
ＨＳＦ１の生化学は、とりわけ、Ｃｈｕら  １９９６  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７１：３０８４７−３０８５７；  Ｈｕａｎｇら  １９９７  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７２：２６００９−２６０１６；およびＭｏｒｉｍｏｔｏら  １９９８  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  １６：  ８３３−８３８において記載されている。
【背景技術】
【０００２】
ＨＳＦ１は、さらなる因子と相互作用する。ＨＳＦ１は、ＤＮＡ修復に関与するＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）に結合する。ＨＳＦ１は、マイトージェン活性化タンパク質キナーゼの標的であり、その活性は、ＲＡＳシグナル伝達カスケードが活性であるとき、下方調節される。
【０００３】
ヒトにおけるさらなる熱ショック因子タンパク質は、ＨＳＦ２、ＨＳＦ３およびＨＳＦ４を含む。ＨＳＦ１、ＨＳＦ２およびＨＳＦ３は、熱ショック遺伝子発現の正のレギュレーターであるが、ＨＳＦ４は、負のレギュレーターである。ＨＳＦ１、ＨＳＦ２およびＨＳＦ４は、他の熱ショックタンパク質の転写調節において役割を果たす。種々のＨＳＦタンパク質は、約４０％の配列同一性を共有する。
【０００４】
ＨＳＦ１は、癌、自己免疫およびウイルス疾患を含むいくつかのＨＳＦ１関連疾患に関与している。ＨＳＦ１および他の熱ショックタンパク質（これらの発現は、ＨＳＦ１により増加する）は、乳房、子宮内膜、線維肉腫、胃腸、腎臓、肝臓、肺、リンパ腫、神経外胚葉、神経芽腫、ユーイング肉腫、前立腺、皮膚、扁平上皮、および精巣癌、白血病（例えば、前骨髄球性白血病）、ならびにホジキン病において過剰発現しているか、または、さもなければ、関与している。
【０００５】
何らかの特定の理論に縛られることは望まないが、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）がアポトーシス経路を阻害し、形質転換中にアポトーシスシグナルが誘発されるにもかかわらず悪性細胞が生じることを可能にすると本明細書では考慮する。ＨＳＰ発現は、また、アポトーシス促進性作用を阻止することにより、処置、例えば、化学療法および温熱療法からの癌細胞の保護を提供し得る。
【０００６】
ＨＳＦ１はＨＳＰを正に調節するため、治療のためにＨＳＦ１を調整することが必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の簡単な概要
本願明細書は、ＨＳＦ１を阻害するＲＮＡｉ（ＲＮＡ干渉）剤を提供する。ＨＳＦ１は、多数の遺伝子が、温度上昇および他のストレスに応答して誘導される熱ショック応答のマスターレギュレーターである。
【０００８】
ＨＳＦ１は、癌、自己免疫およびウイルス疾患を含むいくつかのＨＳＦ１関連疾患に関与している。ＨＳＦ１および他の熱ショックタンパク質（これらの発現は、ＨＳＦ１により増加する）は、乳房、子宮内膜、線維肉腫、胃腸、腎臓、肝臓、肺、リンパ腫、神経外胚葉、神経芽腫、ユーイング肉腫、前立腺、皮膚、扁平上皮、および精巣癌、白血病（例えば、前骨髄球性白血病）、ならびにホジキン病において過剰発現しているか、または、さもなければ、関与している。ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤はこれらの疾患の処置に有用である。
【０００９】
ＨＳＦ１はＨＳＰを正に調節するため、治療のためにＨＳＦ１を調整することが必要である。本願明細書のＲＮＡｉ剤は、ＨＳＦ１に特異的であり、ＨＳＦ１の発現を減少させることができる。したがって、これらのＲＮＡｉ剤は、癌、自己免疫およびウイルス疾患を処置することにおいて有用である。
【００１０】
本開示は、対象、例えばヒトなどの哺乳動物のＨＳＦ１レベルを下げるために有用な特定のＲＮＡｉ剤を提供する。本開示は、少なくとも１５以上のＨＳＦ１隣接ヌクレオチドを含む、ＨＳＦ１遺伝子のＲＮＡ干渉−仲介のための二本鎖ＲＮＡｉ剤を提供する。特に、本開示は、例えば、表Ａ１、１、２、３、４、５、６または７（または、ＤＮＡ配列が提供される場合は、これらの配列のＲＮＡ等価のまたはＲＮＡに対応する配列、例えばＤＮＡよりもむしろＲＮＡヌクレオチド、およびＴの代わりにＵ）で提供されるＲＮＡｉ剤と０、１、２または３異なる、１５以上の隣接ヌクレオチドを含む剤を提供する。ＲＮＡｉ剤は、一の実施形態において、１鎖あたり３０未満のヌクレオチド、例えば、１８〜２３ヌクレオチドおよび／または１９〜２１ヌクレオチドなど、および／または、表Ａ１、１、２、３、４、５、６または７（または、ＤＮＡ配列が提供される場合は、これらの配列のＲＮＡ等価のまたはＲＮＡに対応する配列、例えばＤＮＡよりもむしろＲＮＡヌクレオチド、およびＴの代わりにＵ）で提供されるようなものなど、を特に含むことができる。
【００１１】
二本鎖ＲＮＡｉ剤は、３’および／または５’末端の一方または両方からの１、２、３または４個のヌクレオチド（すなわち、１−４ｎｔ（ヌクレオチド））の平滑末端またはオーバーハングを有することができる。二本鎖ＲＮＡｉ剤はまた、所望により、１または２つの３’キャップおよび／または１つ以上の修飾ヌクレオチドを含むことができる。本明細書において提供される配列の修飾変異体は、対応する修飾ヌクレオチドの天然ヌクレオチドでの置換を含むが、他の点では同一であるものを含む。いくつかの二本鎖ヌクレオチド配列の各々の７つの修飾が提供される。本明細書で提供されるいかなるＲＮＡｉ剤配列が、いかなる修飾または修飾のセット、５’および／または３’エンドキャップ、５’および／または３’末端の１つまたは両方の平滑末端、および／または追加のオーバーハング、リガンド、医薬担体または追加の処置に、互いに矛盾しない場合に（例えば、同時の２つの平滑末端および２つのオーバーハングによって、２つの鎖を含むＲＮＡｉ剤を定義できない）、使用できる。
【００１２】
ＲＮＡｉ剤は、天然リボヌクレオチドサブユニットのみ、または、リボヌクレオチドサブユニットまたはデオキシリボヌクレオチドサブユニットのいずれかを含む１つ以上の置換ヌクレオチドサブユニットの糖、リン酸または塩基に対する１つ以上の修飾のいずれかを含むことができる。１つの態様において、記載されているＲＮＡｉ剤の修飾変異体は、１つ以上のヌクレオチドサブユニットの１つ以上の糖またはリン酸に対する１つ以上の修飾を有するが、同じ配列（例えば、同じ配列の塩基）を有するＲＮＡｉ剤を含む。１つの態様において、修飾は、ＲＮＡｉ剤の有効性、安定性を改善し、そして／または免疫原性を減少させる。本願発明の１つの局面は、少なくとも１つの非天然核酸塩基を含む二本鎖オリゴヌクレオチドに関する。１つの態様において、非天然核酸塩基は、ジフルオロトリル、ニトロインドリル、ニトロピロリルまたはニトロイミダゾリルである。特定の態様において、非天然核酸塩基はジフルオロトリルである。１つの態様において、２つのオリゴヌクレオチド鎖の１つのみが非天然核酸塩基を含む。１つの態様において、オリゴヌクレオチド鎖の両方が非天然核酸塩基を含む。
【００１３】
ＲＮＡｉ剤は、所望により、薬剤の１つ以上の特性、例えば、安定性、分配および／または細胞摂取を改善するように選択されたリガンド、例えば、それらのコレステロールまたは誘導体に結合され得る。ＲＮＡｉ剤は、本明細書に記載されている方法のために使用される医薬組成物から単離されるか、または該組成物の一部であり得る。特に、医薬組成物は、肺または鼻の通過に対する送達用に製剤化、または非経口投与用に製剤化され得る。医薬組成物は、所望により、２つ以上のＲＮＡｉ剤を含むことができ、それぞれがＨＳＦ１  ｍＲＮＡの同じ、重複する、または異なるセグメントに指向する。組成物が同じ配列を標的とする２つ以上のＲＮＡｉ剤を含むならば、例えば、２つ以上のＲＮＡｉ剤が改変において異なることができる。所望により、医薬組成物は、さらに、何らかのＨＳＦ１−関連疾患に対して何らかの既知の処置を含んでもよく、または該処置と共に使用されてもよい。
【００１４】
本願発明は、特に、ＨＳＦ１の過剰発現または過剰活性により特徴付けられる疾患の場合、細胞におけるＨＳＦ１のｍＲＮＡのレベルを減少させるための方法をさらに提供する。本願発明はまた、ＨＳＦ１発現、過剰発現または過剰活性（例えば、増加したまたは過度の活性）が少なくとも部分的に介在する病理学的状態を有するヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のＲＮＡｉ剤ＨＳＦ１を対象に投与する工程を含む方法を含む。このような方法は、以下にさらに記載されている本願発明のＲＮＡｉ剤の１つを対象に投与する工程を含む。該方法は、細胞中の標的ＲＮＡを選択的に破壊するＲＮＡ干渉に関与する細胞メカニズムを利用し、細胞を本願発明のＲＮＡｉ剤の１つと接触する工程を含む。
このような方法は、細胞において直接的に行うことができるか、または、本願発明のＲＮＡｉ剤／医薬組成物の１つを対象に投与することにより哺乳動物対象において行うことができる。細胞における標的ＨＳＦ１  ｍＲＮＡの減少は、生産されるコードされたＨＳＦ１のタンパク質の量の減少をもたらす。
【００１５】
本願発明の方法および組成物、例えば、方法およびＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤組成物は、本明細書に記載されている任意の用量および／または製剤、ならびに本明細書に記載されている任意の投与経路にて使用することができる。
【００１６】
本願発明の１つ以上の態様の詳細は、図面および明細書に記載されている。互いに排他的でない種々の態様（例えば、修飾、エンドキャップ、リガンド、配列、ＲＮＡｉ剤の組み合わせなど）の要素をお互いに組み合わせられる。したがって、本開示は第一の鎖および第二の鎖を含む１つ以上のＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤を含むいかなる組成物も補完し、ここで（１）（ａ）第一の鎖の配列は、本明細書に開示されるいかなるＲＮＡｉ剤の第一の鎖の配列から０、１、２、または３ｎｔ離れた１５の隣接ｎｔを含むか；または（ｂ）第一の鎖の配列は、本明細書に開示されるいかなるＲＮＡｉ剤の第一の鎖の配列の１５の隣接ｎｔを含むか；または（ｃ）第一の鎖の配列は、本明細書に開示されるいかなるＲＮＡｉ剤の第一の鎖を含むか；または（ｄ）第一の鎖の配列は、本明細書に開示されるいかなるＲＮＡｉ剤の第一の鎖を含み、（２）ＲＮＡｉ剤が、本明細書に開示されるいかなる修飾、平滑末端、オーバーハング、５’エンドキャップ、３’エンドキャップ、リガンド、またはいかなる他の変形または修飾、またはそれらのいかなる組み合わせを、互いに矛盾しない場合に（例えば、同時の２つの平滑末端および２つのオーバーハングによって、２つの鎖を含むＲＮＡｉを定義できない）、有することができる。本開示の他の特性、対象および利点は、本明細書、図面、表、配列、実施例、要約、および特許請求の範囲から明らかになるであろう。例えば、本明細書に開示されたいかなるＲＮＡｉ剤配列も本明細書に開示される改変、エンドキャップのいかなる組と組み合わせられる。改変、５’エンドキャップ、および／または３’エンドキャップのいかなる組み合わせが、本明細書に開示されるいかなるＲＮＡ剤配列と共に使用できる。本明細書に開示されるいかなるＲＮＡｉ剤（改変またはエンドキャップのいかなる組み合わせで、または改変もエンドキャップも無しで）、本明細書に開示されるいかなる他のＲＮＡｉ剤、または他の処置組成物または方法と組み合わせられる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、本明細書に開示されるＲＮＡｉ剤に用いられる、様々な修飾ヌクレオチド：Ｕ００２、Ｕ００３、Ｕ００４、Ｕ００５、Ｃ００４、Ｃ００５、Ａ００４、Ａ００５、Ｇ００５およびＧ００４を示す。
【００１８】
【図２】図２Ａ〜Ｇは、実施例２Ａに詳述するように、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でのＨｅＬａ細胞での様々なＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤の活性を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本願発明は、ＨＳＦ１−関連疾患（例えば、ＨＳＦ１における変異と関連する疾患、および／もしくはＨＳＦ１の発現、レベルおよび／または活性を変化させる疾患、ならびに／またはＨＳＦ１の発現、レベルおよび／または活性を調節することにより処置できる疾患）、例えば、癌、自己免疫およびウイルス疾患の処置において有用であるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤を含む。本願発明はまた、少なくとも部分的にＨＳＦ１発現が介在する病理学的状態を有するヒト対象を処置する方法であって、治療有効量のＲＮＡｉ剤  ＨＳＦ１を対象に投与する工程を含む方法を提供する。
【００２０】
本願明細書の種々の態様は、以下のものを含む。
【００２１】
１つの態様において、本願明細書は、アンチセンス鎖を含む、ＨＳＦ１遺伝子のＲＮＡ干渉−仲介阻害のためのＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該アンチセンス鎖は、本明細書に記載の表（例えば、表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７（または、ＤＮＡ配列が提供される場合は、これらの配列のＲＮＡ等価のまたはＲＮＡに対応する配列、例えばＤＮＡよりもむしろＲＮＡヌクレオチド、およびＴの代わりにＵ））において提供される任意の配列から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。別の態様において、本願明細書は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該アンチセンス鎖は、本明細書において提供される任意の配列（または、ＤＮＡ配列が提供される場合は、これらの配列のＲＮＡ等価のまたはＲＮＡに対応する配列、例えばＤＮＡよりもむしろＲＮＡヌクレオチド、およびＴの代わりにＵ）から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。別の態様において、本願明細書は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該センス鎖は、センス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、そして該アンチセンス鎖は、本明細書において提供される任意の配列（または、ＤＮＡ配列が提供される場合は、これらの配列のＲＮＡ等価のまたはＲＮＡに対応する配列、例えばＤＮＡよりもむしろＲＮＡヌクレオチド、およびＴの代わりにＵ）から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。別の態様において、本願明細書は、第一の鎖および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一の鎖は、本明細書において提供される任意の配列（または、ＤＮＡ配列が提供される場合は、これらの配列のＲＮＡ等価のまたはＲＮＡに対応する配列、例えばＤＮＡよりもむしろＲＮＡヌクレオチド、およびＴの代わりにＵ）から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一の鎖の配列を含む、組成物に関する。別の態様において、本願明細書は、第一の鎖および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一の鎖は、本明細書において提供される任意の配列（または、ＤＮＡ配列が提供される場合は、これらの配列のＲＮＡ等価のまたはＲＮＡに対応する配列、例えばＤＮＡよりもむしろＲＮＡヌクレオチド、およびＴの代わりにＵ）から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一の鎖の配列である、組成物に関する。
【００２２】
ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤は下表に示される：
表Ａ１．配列番号およびさまざまなＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤。
表１．ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤標的配列。
表２．非修飾ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤配列。
表３．例示的修飾ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤配列。
表４．重複配列を含むＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤のセット。
表５．ＧＴＬ−１６細胞でのｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤の活性。
表６．ＳＫ−Ｒ−３細胞でのｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤の活性。
表７．ＧＴＬ−１６およびＳＫ−Ｒ−３細胞でのｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤の活性。
【００２３】
本願明細書の種々の態様。
【００２４】
１つの態様において、本願明細書は、アンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該アンチセンス鎖は、本明細書に記載の表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７（または、ＤＮＡ配列が提供される場合は、これらの配列のＲＮＡ等価のまたはＲＮＡに対応する配列、例えばＤＮＡよりもむしろＲＮＡヌクレオチド、およびＴの代わりにＵ）において提供される任意の配列から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。別の態様において、本願明細書は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該アンチセンス鎖は、本明細書に記載の表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７（または、ＤＮＡ配列が提供される場合は、これらの配列のＲＮＡ等価のまたはＲＮＡに対応する配列、例えばＤＮＡよりもむしろＲＮＡヌクレオチド、およびＴの代わりにＵ）において提供される任意の配列から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。別の態様において、本願明細書は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該センス鎖は、センス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、そして該アンチセンス鎖は、本明細書に記載の表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７（または、ＤＮＡ配列が提供される場合は、これらの配列のＲＮＡ等価のまたはＲＮＡに対応する配列、例えばＤＮＡよりもむしろＲＮＡヌクレオチド、およびＴの代わりにＵ）において提供される任意の配列から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。特定の二本鎖は、本明細書に記載の表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７（または、ＤＮＡ配列が提供される場合は、これらの配列のＲＮＡ等価のまたはＲＮＡに対応する配列、例えばＤＮＡよりもむしろＲＮＡヌクレオチド、およびＴの代わりにＵ）のいかなる１つ以上として提供される特定の二本鎖を含む。追加の修飾変異体（例えば、１つ以上の修飾塩基を含む変異体）もまた本開示の一部として考慮される。
第一の鎖および／または第二の鎖が本明細書で示されたＨＳＦ１に対するいかなるＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖の配列を含むところの、第一の鎖および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤もまた考慮される。種々の態様で、ＲＮＡｉ剤はＨＳＦ１遺伝子の阻害のためである。
【００２５】
以下の表Ａ１は、ＨＳＦ１に対する様々なＲＮＡｉ剤のセンスおよびアンチセンス鎖の標的、および非修飾および例示的な修飾変異体の配列番号を提供する。ＨＳＦ１遺伝子内の各々のＲＮＡｉ剤のための位置もまた、表Ａ１に提供され；ＨＳＦ１遺伝子内の位置が、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤の別称の接頭語に対応する。
【００２６】
様々なＲＮＡｉ剤の標的配列が表１に提供され；様々なＲＮＡｉ剤の非修飾変異体が表２に提供され；各々の特異的ＲＮＡｉ剤の例示的修飾変異体が表３に提供され；ＲＮＡｉ剤の重複部分が表４に提供される。様々なＲＮＡｉ剤の活性レベルが表５から７に提供される。
【００２７】
本明細書の表に示されたＲＮＡｉ剤が二本鎖のセットを含み、セット内の各々の二本差が修飾の特定のセットを有することに注意。例えば、接頭語ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５を有する全てのＲＮＡｉ剤は、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６，ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２５＿Ｓ２７，ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８１＿Ｓ２６，ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ４８＿Ｓ２６，ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８２＿Ｓ３６，ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８３＿Ｓ３６，およびｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８４＿Ｓ３６で異なる変異のセットを有し得るが、同じ配列（例えば、ヌクレオチド配列または塩基配列）を有する。
【００２８】
同様に：
【００２９】
接頭語ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７を有する全てのＲＮＡｉ剤は、それらが異なる変異のセットを有し得るが、同じヌクレオチド配列を有する。
【００３０】
接頭語ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２を有する全てのＲＮＡｉ剤は、それらが異なる変異のセットを有し得るが、同じヌクレオチド配列を有する。
【００３１】
接頭語ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１を有する全てのＲＮＡｉ剤は、それらが異なる変異のセットを有し得るが、同じヌクレオチド配列を有する。
【００３２】
接頭語ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５を有する全てのＲＮＡｉ剤は、それらが異なる変異のセットを有し得るが、同じヌクレオチド配列を有する。
【００３３】
接頭語ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６を有する全てのＲＮＡｉ剤は、それらが異なる変異のセットを有し得るが、同じヌクレオチド配列を有する。
【００３４】
接頭語ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０を有する全てのＲＮＡｉ剤は、それらが異なる変異のセットを有し得るが、同じヌクレオチド配列を有する。
【００３５】
接頭語ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０を有する全てのＲＮＡｉ剤は、それらが異なる変異のセットを有し得るが、同じヌクレオチド配列を有する。
【００３６】
接頭語ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４を有する全てのＲＮＡｉ剤は、それらが異なる変異のセットを有し得るが、同じヌクレオチド配列を有する。
【００３７】
接頭語ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８を有する全てのＲＮＡｉ剤は、それらが異なる変異のセットを有し得るが、同じヌクレオチド配列を有する。
【００３８】
接頭語ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３を有する全てのＲＮＡｉ剤は、それらが異なる変異のセットを有し得るが、同じヌクレオチド配列を有する。
【００３９】
接頭語ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４を有する全てのＲＮＡｉ剤は、それらが異なる変異のセットを有し得るが、同じヌクレオチド配列を有する。
【００４０】
特定の二本鎖は、以下のとおり、それぞれの二本鎖は配列番号のセットを含む配列を標的とし、第１の配列番号は標的（例えば、アンチセンス）の第一の鎖に対応し、そして第２の配列番号は標的（例えば、センス鎖）の第二の鎖に対応する。ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１２および９６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：２４および１０８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３６および１２０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：４８および１３２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：６０および１４４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：７２および１５６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：８４および１６８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：４および８８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１６および１００）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２８および１１２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：４０および１２４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：５２および１３６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：６４および１４８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：７６および１６０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１および８５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１３および９７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２５および１０９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：３７および１２１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：４９および１３３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：６１および１４５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：７３および１５７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：２および８６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１４および９８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２６および１１０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：３８および１２２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：５０および１３４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：６２および１４６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：７４および１５８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：３および８７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１５および９９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２７および１１１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：３９および１２３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：５１および１３５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：６３および１４７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：７５および１５９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：５および８９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１７および１０１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２９および１１３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：４１および１２５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：５３および１３７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：６５および１４９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：７７および１６１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：６および９０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８および１０２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３０および１１４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：４２および１２６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：５４および１３８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：６６および１５０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：７８および１６２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：７および９１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１９および１０３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３１および１１５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：４３および１２７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：５５および１３９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：６７および１５１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：７９および１６３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：８および９２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：２０および１０４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３２および１１６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：４４および１２８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：５６および１４０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：６８および１５２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：８０および１６４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：９および９３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：２１および１０５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３３および１１７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：４５および１２９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：５７および１４１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：６９および１５３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：８１および１６５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１０および９４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：２２および１０６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３４および１１８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：４６および１３０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：５８および１４２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：７０および１５４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：８２および１６６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１１および９５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：２３および１０７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３５および１１９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：４７および１３１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：５９および１４３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：７１および１５５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：８３および１６７）。
【００４１】
特定の二本鎖は、以下のとおり、それぞれの二本鎖は配列番号のセットを含み、第１の配列番号は第一の鎖に対応し、そして第２の配列番号は第二の鎖に対応し、配列は必ずしも修飾されない。ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１８０および２６４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１９２および２７６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０４および２８８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１６および３００）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２８および３１２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２４０および３２４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２５２および３３６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７２および２５６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８４および２６８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９６および２８０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０８および２９２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２０および３０４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３２および３１６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４４および３２８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１６９および２５３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８１および２６５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９３および２７７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０５および２８９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２１７および３０１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２２９および３１３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４１および３２５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７０および２５４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８２および２６６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９４および２７８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０６および２９０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２１８および３０２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３０および３１４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４２および３２６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７１および２５５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８３および２６７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９５および２７９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０７および２９１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２１９および３０３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３１および３１５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４３および３２７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７３および２５７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８５および２６９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９７および２８１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０９および２９３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２１および３０５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３３および３１７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４５および３２９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７４および２５８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８６および２７０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９８および２８２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１０および２９４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２２および３０６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３４および３１８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４６および３３０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７５および２５９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８７および２７１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９９および２８３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１１および２９５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２３および３０７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３５および３１９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４７および３３１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７６および２６０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８８および２７２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２００および２８４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１２および２９６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２４および３０８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３６および３２０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４８および３３２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７７および２６１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８９および２７３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０１および２８５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１３および２９７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２５および３０９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３７および３２１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４９および３３３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７８および２６２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１９０および２７４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０２および２８６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１４および２９８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２６および３１０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３８および３２２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２５０および３３４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７９および２６３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１９１および２７５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０３および２８７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１５および２９９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２７および３１１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３９および３２３）；およびｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２５１および３３５）。これらの種々の態様において、第一の鎖および第二の鎖がそれぞれアンチセンスおよびセンス鎖であるか、第二の鎖および第一の鎖がそれぞれアンチセンスおよびセンス鎖である。本願明細書はまた、これらの二本鎖の修飾変異体（例えば、１つ以上の修飾をもつ二本鎖）を含む。
【００４２】
特定の二本鎖は、以下のとおり、それぞれの二本鎖（例えば、ＲＮＡｉ剤）は配列番号のセットに対応し、第１の配列番号は第一の鎖に対応し、そして第２の配列番号は第二の鎖に対応し、配列は修飾される。ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：３４８および４３２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：３６０および４４４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３７２および４５６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：３８４および４６８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：３９６および４８０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：４０８および４９２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：４２０および５０４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：３４０および４２４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：３５２および４３６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３６４および４４８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：３７６および４６０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：３８８および４７２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：４００および４８４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：４１２および４９６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：３３７および４２１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：３４９および４３３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３６１および４４５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：３７３および４５７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：３８５および４６９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：３９７および４８１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：４０９および４９３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：３３８および４２２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：３５０および４３４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３６２および４４６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：３７４および４５８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：３８６および４７０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：３９８および４８２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：４１０および４９４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：３３９および４２３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：３５１および４３５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３６３および４４７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：３７５および４５９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：３８７および４７１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：３９９および４８３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：４１１および４９５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：３４１および４２５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：３５３および４３７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３６５および４４９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：３７７および４６１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：３８９および４７３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：４０１および４８５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：４１３および４９７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：３４２および４２６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：３５４および４３８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３６６および４５０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：３７８および４６２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：３９０および４７４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：４０２および４８６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：４１４および４９８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：３４３および４２７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：３５５および４３９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３６７および４５１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：３７９および４６３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：３９１および４７５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：４０３および４８７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：４１５および４９９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：３４４および４２８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：３５６および４４０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３６８および４５２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：３８０および４６４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：３９２および４７６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：４０４および４８８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：４１６および５００）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：３４５および４２９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：３５７および４４１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３６９および４５３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：３８１および４６５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：３９３および４７７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：４０５および４８９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：４１７および５０１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：３４６および４３０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：３５８および４４２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３７０および４５４）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：３８２および４６６）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：３９４および４７８）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：４０６および４９０）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：４１８および５０２）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：３４７および４３１）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：３５９および４４３）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：３７１および４５５）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：３８３および４６７）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：３９５および４７９）；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：４０７および４９１）；およびｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：４１９および５０３）。これらの種々の態様において、第一の鎖および第二の鎖がそれぞれアンチセンスおよびセンス鎖であるか、第二の鎖および第一の鎖がそれぞれアンチセンスおよびセンス鎖である。本願明細書はまた、これらの二本鎖の異なる修飾変異体（例えば、同じ核酸配列であるが、異なる変異をもつ二本鎖）を含む。
【００４３】
記載された例示的な修飾に加えて、提供された核酸配列を用いて他の修飾変異体も作製できる。
【００４４】
表Ａ１．ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の配列番号
【００４５】
表Ａ１は：配列の別称（そこでは、各々の配列の別称がｈｓ＿ＨＳＦ１＿＊、ここで、＊は各々の列で提供された別称である、例えば、「１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６」は、「ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６」と同じである）；標的配列（ＡＳ、アンチセンス；およびセンス鎖）；非修飾の配列として提供されたＲＮＡｉ剤配列（アンチセンスおよびセンス）；例示的な修飾変異体として提供されたＲＮＡｉ剤配列（アンチセンスおよびセンス）；およびＨＳＦ１遺伝子内の位置、を提供する。時に二本鎖がそれらの位置によって言及されることに注意、例えば、「ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５」は時々単にＨＳＦ１−１７５と称され、「ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７」は時々単に「ＨＳＦ１−５１７」と称される。
【表１−１】
2019001813.tif 000002
【表１−２】
2019001813.tif 000003
【表１−３】
2019001813.tif 000004
【００４６】
いくつかのテキストにおいて別称は「ｈｓ」の後に下線を含み得る。この下線は有意でなく、例えば「ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２２＿Ｓ２６」は「ｈｓＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２２＿Ｓ２６」と同一である。配列の別称はまた、下線の後に内部の空白を示す場合があり；これらも有意でない。さらに、ＨＳＦ１に対するいくつかのＲＮＡｉ剤は複数の意味を有し得る。ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿はまた、ＨＳＦ１＿２１３８、ＨＳＦ１＿２１３８＿ＮＢＣ、およびＨＳＦ１＿２１２０＿ＡＬＮＹとしても知られている。同様に、他のＲＮＡｉ剤は、接頭語の「ｈｓ＿」部分を削除させるか、または追加接尾語「ＮＢＣ」を追加させ得る。ＲＮＡｉ剤ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２はまた、ＨＳＦ−５４４またはＨＳＦ−５４４−１としても知られている。ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿はまたＡＤ−２０４８７−ｂ１およびＡＤ−３００７１としても知られ；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿はまたＡＤ−２０５６０−ｂ１およびＡＤ−３７７３９としても知られ；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿はまた、ＡＤ−２０５６４およびＡＤ−３６９７１としても知られ；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿はまたＡＤ−２０３９７−ｂ１としても知られている。接尾語「ｂ」およびそれに続く数；つまり「ｂ１」は、バッチ番号を示す。しかしながら、バッチ番号がヌクレオチド系列に影響しないことに注意。例えば、ＡＤ−２０３９７−ｂ１は、ＡＤ−２０３９７と同じヌクレオチド配列を有する。
【００４７】
本明細書に記載されているＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤
【００４８】
１つの特定の態様において、本願明細書は、アンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該アンチセンス鎖は、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６または７に記載されている特定の二本鎖におけるアンチセンス鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。
【００４９】
本態様の種々の特定の態様は、以下に記載されている。
【００５０】
１つの態様において、組成物は、ＨＳＦ１に対する第２のＲＮＡｉ剤をさらに含む。種々の態様において、第２のＲＮＡｉ剤は、第１のＲＮＡｉ剤から物理学的に分離されるか、または２つは、物理学的に連結される（例えば、共有的に連結されるか、または、さもなければ接合される）。種々の態様において、第一および第二のＲＮＡｉ剤が共投与されるか、または同時にまたは連続して投与される。
【００５１】
１つの態様において、アンチセンス鎖は、約３０以下のヌクレオチドの長さである。
【００５２】
１つの態様において、アンチセンス鎖は、センス鎖と二本鎖領域を形成し、該二本鎖領域は、約１５から３０のヌクレオチド対の長さである。
【００５３】
１つの態様において、アンチセンス鎖は、約１９から約４９、約１９から約３０、約１９から約２３のヌクレオチドの長さを含む約１５から約３０のヌクレオチドの長さである。１つの態様において、アンチセンス鎖は、約１５ヌクレオチド、約１６ヌクレオチド、約１７ヌクレオチド、約１８ヌクレオチド、約１９ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド、約２１ヌクレオチド、約２２ヌクレオチド、約２３ヌクレオチド、約２４ヌクレオチド、約２５ヌクレオチド、約２６ヌクレオチド、約２７ヌクレオチド、約２８ヌクレオチド、約２９ヌクレオチドおよび３０ヌクレオチドから選択される長さを少なくとも有する。
【００５４】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ＲＮＡｉ剤の生物学的サンプルまたは環境、例えば血清または腸洗浄液における安定性を増加させる修飾を含む。
【００５５】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、少なくとも１つの糖骨格修飾（例えば、ホスホロチオエート結合）または少なくとも１つの２’−修飾ヌクレオチドを含む。種々の態様において、１，または１を超える、または全てのピリミジンがＯ−メチル−修飾ヌクレオチドである。
【００５６】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−アデニン−３’（５’−ｕａ−３’）ジヌクレオチド；５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−グアニン−３’（５’−ｕｇ−３’）ジヌクレオチド；５’−シチジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−シチジン−アデニン−３’（５’−ｃａ−３’）ジヌクレオチド；または５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−ウリジン−３’（５’−ｕｕ−３’）ジヌクレオチドを含む。これらのジヌクレオチドモチーフは、特に血清ヌクレアーゼ分解（例えば、ＲＮａｓｅ  Ａ）されやすい。モチーフにおける第１のピリミジンヌクレオチドの２’−位での化学修飾は、このような開裂を防止または遅延する。該修飾方法もまた、「エンドライト（ｅｎｄｏ  ｌｉｇｈｔ）」なる用語の下に知られている。
【００５７】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、および２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）からなる群から選択される２’−修飾を含む。１つの態様において、全てのピリミジン（ウリジンおよびシチジン）は、２’Ｏ−メチル−修飾ヌクレオシドである。
【００５８】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、少なくとも１つの平滑末端を含む。
【００５９】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、対になっていない１ｎｔから４ｎｔを有するオーバーハングを含む。
【００６０】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖の３’−末端でオーバーハングを含む。
【００６１】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、１つ以上の診断化合物、レポーター基、架橋剤、ヌクレアーゼ耐性を与える部分、天然もしくは異常核酸塩基、親油性分子、コレステロール、脂質、レクチン、ステロイド、ウバオール（ｕｖａｏｌ）、ヘコゲニン、ジオスゲニン、テルペン、トリテルペン、サルササポゲニン、フリーデリン（Ｆｒｉｅｄｅｌｉｎ）、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸、ビタミン、炭水化物、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、合成炭水化物、オリゴ乳酸エステル  １５−ｍｅｒ、天然ポリマー、低もしくは中間分子量ポリマー、イヌリン、シクロデキストリン、ヒアルロン酸、タンパク質、タンパク質−結合剤、インテグリン標的分子、ポリカチオン性物質、ペプチド、ポリアミン、ペプチド模倣物および／またはトランスフェリンに結合している。
【００６２】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６またはＳＫ−ＢＲ−３細胞、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅｐ３Ｂ腫瘍細胞におけるＨＳＦ１の発現を少なくとも約６０％阻害することができる。
【００６３】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６またはＳＫ−ＢＲ−３細胞、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅｐ３Ｂ腫瘍細胞におけるＨＳＦ１の発現を少なくとも約７０％阻害することができる。
【００６４】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６またはＳＫ−ＢＲ−３細胞、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅｐ３Ｂ腫瘍細胞におけるＨＳＦ１の発現を少なくとも約７５％阻害することができる。
【００６５】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６またはＳＫ−ＢＲ−３細胞、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅｐ３Ｂ腫瘍細胞におけるＨＳＦ１の発現を少なくとも約８０％阻害することができる。
【００６６】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６またはＳＫ−ＢＲ−３細胞、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅｐ３Ｂ腫瘍細胞におけるＨＳＦ１の発現を少なくとも約９０％阻害することができる。
【００６７】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６またはＳＫ−ＢＲ−３細胞、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅｐ３Ｂ腫瘍細胞におけるＨＳＦ１の発現を少なくとも約９５％阻害することができる。
【００６８】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６またはＳＫ−ＢＲ−３細胞、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅｐ３Ｂ腫瘍細胞におけるＨＳＦ１の発現を少なくとも約９９％阻害することができる。
【００６９】
１つの態様において、ＲＮＡｉは、約０．１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する。ＥＣ５０は、遺伝子発現を５０％減少させるために有効な濃度である。
【００７０】
１つの態様において、ＲＮＡｉは、約０．０１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する。
【００７１】
１つの態様において、ＲＮＡｉは、約０．０１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する。
【００７２】
本明細書に記載されているＲＮＡｉの第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤
【００７３】
１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および第二の鎖は、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および第二の鎖のそれぞれと０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。
１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および第二の鎖は、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および第二の鎖のそれぞれを含む少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一の鎖の配列を含む、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一の鎖の配列である、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および／または第二の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖を含む、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および／または第二の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖である、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および／または第二の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖であり、第一および／または第二の鎖がさらに１から２０ｎｔを含む、組成物に関する。
【００７４】
これらの態様の種々の特定の態様は、以下に記載されている。
【００７５】
１つの態様において、組成物は、ＨＳＦ１に対する第２のＲＮＡｉ剤を含む。種々の態様において、第２のＲＮＡｉ剤は、第１のＲＮＡｉ剤から物理学的に分離されるか、または２つは、物理学的に連結される（例えば、化学的に連結されるか、または、さもなければ接合される）。種々の態様において、第一および第二のＲＮＡｉ剤は共投与されるか、または同時にまたは連続して投与される。
【００７６】
１つの態様において、第二の鎖は、約３０以下のヌクレオチドの長さである。
【００７７】
１つの態様において、第一の鎖および第二の鎖は、約１５から約３０のヌクレオチド対の長さの二本鎖領域を形成する。
【００７８】
１つの態様において、アンチセンス鎖は、約１９から約４９、約１９から約３０、約１９から約２３のヌクレオチドの長さを含む約１５から約３０のヌクレオチドの長さである。１つの態様において、アンチセンス鎖は、約１５ヌクレオチド、約１６ヌクレオチド、約１７ヌクレオチド、約１８ヌクレオチド、約１９ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド、約２１ヌクレオチド、約２２ヌクレオチド、約２３ヌクレオチド、約２４ヌクレオチド、約２５ヌクレオチド、約２６ヌクレオチド、約２７ヌクレオチド、約２８ヌクレオチド、約２９ヌクレオチドおよび３０ヌクレオチドから選択される長さを少なくとも有する。
【００７９】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ＲＮＡｉ剤の生物学的サンプルまたは環境、例えば血清および腸洗浄液における安定性を増加させる修飾を含む。
【００８０】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、少なくとも１つの糖骨格の修飾（例えば、ホスホロチオエート結合）を含むか、または少なくとも１つの２’−修飾ヌクレオチドを含む。
種々の態様において、１つ、１つ以上、または全てのピリミジンが、２’Ｏ−メチル−修飾ヌクレオチドである。
【００８１】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−アデニン−３’（５’−ｕａ−３’）ジヌクレオチド；５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−グアニン−３’（５’−ｕｇ−３’）ジヌクレオチド；５’−シチジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−シチジン−アデニン−３’（５’−ｃａ−３’）ジヌクレオチド；または５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−ウリジン−３’（５’−ｕｕ−３’）ジヌクレオチドを含む。
【００８２】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、および２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）からなる群から選択される２’−修飾を含む。１つの態様において、全てのピリミジン（ウリジンおよびシチジン）は、２’Ｏ−メチル−修飾ヌクレオシドである。
【００８３】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、少なくとも１つの平滑末端を含む。
【００８４】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、対になっていない１から４ｎｔを有するオーバーハングを含む。
【００８５】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ＲＮＡｉ剤の第二の鎖の３’−末端でオーバーハングを含む。
【００８６】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、１つ以上の診断化合物、レポーター基、架橋剤、ヌクレアーゼ耐性を与える部分、天然もしくは異常核酸塩基、親油性分子、コレステロール、脂質、レクチン、ステロイド、ウバオール、ヘコゲニン、ジオスゲニン、テルペン、トリテルペン、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸、ビタミン、炭水化物、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、合成炭水化物、オリゴ乳酸エステル  １５−ｍｅｒ、天然ポリマー、低もしくは中間分子量ポリマー、イヌリン、シクロデキストリン、ヒアルロン酸、タンパク質、タンパク質−結合剤、インテグリン標的分子、ポリカチオン性物質、ペプチド、ポリアミン、ペプチド模倣物および／またはトランスフェリンに結合している。
【００８７】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６またはＳＫ−ＢＲ−３細胞、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅｐ３Ｂ腫瘍細胞におけるＨＳＦ１の発現を少なくとも約６０％阻害することができる。
【００８８】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６またはＳＫ−ＢＲ−３細胞、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅｐ３Ｂ腫瘍細胞におけるＨＳＦ１の発現を少なくとも約７０％阻害することができる。
【００８９】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６またはＳＫ−ＢＲ−３細胞、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅｐ３Ｂ腫瘍細胞におけるＨＳＦ１の発現を少なくとも約８０％阻害することができる。
【００９０】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６またはＳＫ−ＢＲ−３細胞、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅｐ３Ｂ腫瘍細胞におけるＨＳＦ１の発現を少なくとも約９０％阻害することができる。
【００９１】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６またはＳＫ−ＢＲ−３細胞、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅｐ３Ｂ腫瘍細胞におけるＨＳＦ１の発現を少なくとも約９５％阻害することができる。
【００９２】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６またはＳＫ−ＢＲ−３細胞、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅｐ３Ｂ腫瘍細胞におけるＨＳＦ１の発現を少なくとも約９９％阻害することができる。
【００９３】
１つの態様において、ＲＮＡｉは、約０．１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する。
【００９４】
１つの態様において、ＲＮＡｉは、約０．０１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する。
【００９５】
１つの態様において、ＲＮＡｉは、約０．００１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する。
【００９６】
本明細書に記載されているＲＮＡｉ剤を含む、ＲＮＡｉ剤を使用する処置方法
【００９７】
１つの特定の態様において、本願明細書は、治療有効量のアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物を個体に投与する工程を含む個体におけるＨＳＦ１関連疾患を処置する方法であって、該アンチセンス鎖は、本明細書で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、方法に関する。本方法の１つの態様において、ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤は、センス鎖と二本鎖にされたアンチセンス鎖を含み、ここに、該センス鎖およびアンチセンス鎖は、表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７において提供される１つ以上の配列から選択される。本方法の１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および第二の鎖は、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および第二の鎖のそれぞれと０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。本方法の１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および第二の鎖は、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および第二の鎖のそれぞれを含む少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。本方法の１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一の鎖の配列を含む、組成物に関する。
本方法の１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一の鎖の配列である、組成物に関する。本方法の１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および／または第二の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖を含む、組成物に関する。本方法の１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および／または第二の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖である、組成物に関する。
本方法の１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および／または第二の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖であり、第一および／または第二の鎖がさらに１から２０ｎｔを含む、組成物に関する。
【００９８】
これらの態様の種々の特定の態様は、以下に記載されている。
【００９９】
１つの態様において、ＨＳＦ１関連疾患は、増殖性疾患、例えば、癌であるか、または、自己免疫疾患であるか、またはウイルス疾患である。
【０１００】
１つの態様において、ＨＳＦ１関連疾患は、膀胱、骨、乳房、子宮頸、大腸、結腸直腸、子宮内膜、線維肉腫、胃腸、造血器、腸、腎臓、肝臓、肺、リンパ腫、神経外胚葉、神経芽腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、卵巣、膵臓、胸膜、前立腺、皮膚、扁平上皮、胃、および精巣癌、白血病、前骨髄球性白血病、ならびにホジキン病のリストから選択される癌である。
【０１０１】
１つの態様において、方法は、さらなる癌処置を施す工程をさらに含む。
【０１０２】
１つの態様において、方法は、アクチノマイシン  Ｄ、ＨＳＰ９０（熱ショックタンパク質  ９０）の阻害剤、ＡＵＹ９２２（ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２）（ＨＳＰ９０阻害剤）、１７−ＡＡＧ（タネスピマイシン）、１７−ＤＭＡＧ（アルベスピマイシン）、ＩＰＩ−５０４（レタスピマイシン）、ＩＰＩ−４９３、ＳＮＸ−５４２２メシル酸塩、ＡＵＹ９２２、ＢＩＢ０２１  ＣＮＦ−２０２４、ＢＩＩＢ０２８、ＳＴＡ−９０９０、ＫＷ−２４７８、ＡＴＩ３３８７、ＸＬ８８８、ＨＳＰ９９０、ＭＰＣ−３１００、ＡＢＩ−０１０（Ｋｉｍら  ２００９  Ｃｕｒｒ．  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ９：  １４７９−１４９２に概説されている）、または２−クロロデオキシアデノシン、５−アザシチジン、５−フルオロ−２９−デオキシウリジン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、７−ヒドロキシスタウロスポリン、１３−シス−レチノイン酸、ゴセレリン  インプラント、アレムツズマブ、アリトレチノイン、オール−トランス  レチノイン酸、アルファ  インターフェロン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アナグレリド、アナストロゾール、アラビノシルシトシン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン菌、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルセミド、シクロヘキシミド、シクロホスファミド、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、リポゾーマルダウノルビシン、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキンジフチトクス、デキサメサゾン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エデルホシン、クロランブシル（ｅｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エバロリムス、エキセメスタン、フェンレチニド、フィナステリド、フラボピリドール、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン（ｇｅｍｅｉｔａｂｉｎｅ）、ゲムツズマブ  オゾガマイシン、ゴセレリン、ヘキサメチルメラミン、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブチウキセタン、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミダゾール  カルボキサミド、インターロイキン−１１、インターロイキン−２、イリノテカン、イクサベピロン、ラパチニブ、Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、メクロレタミン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メチルプレドニゾロン、ミトキサントロン（ｍｉｔｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネララビン、ナイトロジェンマスタード、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセル−アルブミン製剤、パクリタキセル−タンパク質製剤、パミドロネート、パニツムマブ、ペメトレキセド、ペントスタチン、フェ���ルアラニンマスタード、エピルビシン（ｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ラロキシフェン、リツキサン、ルビドマイシン、サルグラモスチム、ソラフェニブ、スタウロスポリン、ステロイド、ストレプトゾシン、スニチニブ、タモキシフェン、タキソール、テガフール、テモゾロマイド、テムシロリムス、テニポシド、サリドマイド、チオホスホアミド、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツマブ、トレチノイン、ＵＦＴ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、および／またはゾレドロン酸のリストから選択されるさらなる癌処置を施す工程をさらに含む。ＨＳＦに対するＲＮＡｉ剤１は、本明細書に記載されている任意のさらなる処置と共に、疾患に対して適当なとき、所望により、１つ以上のさらなるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤とさらに組み合わせて使用することができる。
【０１０３】
１つの態様において、ＨＳＦ１関連疾患は、ウイルス疾患である。
【０１０４】
１つの態様において、ＨＳＦ１関連疾患は、全体または一部においてアデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒト  サイトメガロウイルス、ＨＴＬＶ−１、ＳＶ４０、ポリオーマ・ウイルス、ＨＩＶ、および／またはエプスタイン−バー（Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒ）・ウイルスが介在するウイルス疾患のリストから選択されるウイルス疾患である。
【０１０５】
１つの態様において、方法は、さらなるウイルス疾患処置を施す工程をさらに含む。
【０１０６】
１つの態様において、方法は、アバカビル、アシクロビル、アシクロビル（アシクログアノシン）、アデフォビル、アマンタジン、アンプリジェン、アンプレナビル、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ベビリマット、ボセプレビル、広範囲阻害剤、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ディダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、侵入阻害剤、侵入もしくは融合阻害剤、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、融合阻害剤、ガンシクロビル、イバシタビン、イドクスウリジン、イミキモド、イムノビル（Ｉｍｕｎｏｖｉｒ）、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、Ｉ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、ＩＩＩ型インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、成熟阻害剤、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール（Ｎｅｘａｖｉｒ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＮＯＶ−２０５、ヌクレオシド類似体、ヌクレオチド類似体逆転写酵素阻害剤、オセルタミビル（タミフル）、ペグインターフェロンアルファ−２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ラルテグラビル、ラルテグラビル、逆転写酵素阻害剤、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サクイナビル、サクイナビル、スタブジン、相乗的エンハンサー（アンチレトロウイルス）、テノホビル、テノホビル  ジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル（バルトレックス）、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、バビリン、ザルシタビン、ザナミビル（リレンザ）、およびジドブジンのリストから選択されるさらなるウイルス疾患処置を施す工程をさらに含む。任意のさらなる処置（例えば、ウイルス疾患処置または癌処置または自己免疫疾患処置など）の言及は、また、活性な物質のいずれかの薬学的に許容される塩も含むことを意味すると理解される。成分（ａ）および／または（ｂ）からなる活性な物質が、例えば、少なくとも１つの塩基性中心を有するとき、それらは、酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩は、また、所望により、さらに存在する塩基性中心を有して形成することができる。酸性基、例えば、ＣＯＯＨを有する活性な物質は、塩基と塩を形成することができる。成分（ａ）および／または（ｂ）からなる活性な物質またはその薬学的に許容される塩は、水和物の形態において使用されてもよく、または結晶化のために使用される他の溶媒を含んでもよい。
【０１０７】
１つの態様において、ＨＳＦ１関連疾患は、自己免疫疾患である。
【０１０８】
１つの態様において、ＨＳＦ１関連疾患は、狼瘡またはリウマチ性関節炎である。
【０１０９】
１つの態様において、組成物は、ＨＳＦ１に対する第２のＲＮＡｉ剤を含む。種々の態様において、第２のＲＮＡｉ剤は、第１のＲＮＡｉ剤から物理学的に別個であるか、または２つは、物理学的に連結される（例えば、連結されるか、または、接合される）。
【０１１０】
ＲＮＡｉ剤を含むＲＮＡｉを使用してＨＳＦ１の発現を阻害する方法
【０１１１】
１つの特定の態様において、本願明細書は、治療有効量の本明細書に記載のＲＮＡｉ剤を含む組成物を個体に投与する工程を含む個体におけるＨＳＦ１の発現を阻害する方法に関する。本方法の１つの態様において、ＲＮＡｉは、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、ここに、該アンチセンス鎖は、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む。本方法の１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および第二の鎖は、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および第二の鎖のそれぞれと０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。本方法の１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および第二の鎖は、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および第二の鎖のそれぞれを含む少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。本方法の１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一の鎖の配列を含む、組成物に関する。本方法の１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一の鎖の配列である、組成物に関する。本方法の１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および／または第二の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖を含む、組成物に関する。本方法の１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および／または第二の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖である、組成物に関する。本方法の１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および／または第二の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖であり、第一および／または第二の鎖がさらに１から２０ｎｔを含む、組成物に関する。
【０１１２】
これらの態様の種々の特定の態様は、以下に記載されている。
【０１１３】
１つの態様において、個体は、ＨＳＦ１関連疾患に罹患しているか、または罹患しやすい。
【０１１４】
１つの態様において、ＨＳＦ１関連疾患は、増殖性疾患、例えば、癌である。
【０１１５】
１つの態様において、ＨＳＦ１関連疾患は、膀胱、骨、乳房、子宮頸、大腸、結腸直腸、子宮内膜、線維肉腫、胃腸、造血器、腸、腎臓、肝臓、肺、リンパ腫、神経外胚葉、神経芽腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、卵巣、膵臓、胸膜、前立腺、皮膚、扁平上皮、胃、および精巣癌、白血病、前骨髄球性白血病、ならびにホジキン病のリストから選択される癌である。
【０１１６】
１つの態様において、方法は、さらなる癌処置を施す工程をさらに含む。
【０１１７】
１つの態様において、方法は、本明細書に記載されている、または当分野で知られている任意の癌処置のリストから選択されるさらなる癌処置を施与する工程をさらに含む。
【０１１８】
１つの態様において、ＨＳＦ１関連疾患は、ウイルス疾患である。
【０１１９】
１つの態様において、ＨＳＦ１関連疾患は、全体または一部においてアデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒト  サイトメガロウイルス、ＨＴＬＶ−１、ＳＶ４０、ポリオーマ・ウイルス、ＨＩＶ、および／またはエプスタイン−バー・ウイルスが介在するウイルス疾患のリストから選択されるウイルス疾患である。
【０１２０】
１つの態様において、方法は、さらなるウイルス疾患処置を施与する工程をさらに含む。
【０１２１】
１つの態様において、方法は、本明細書に記載されている任意のウイルス疾患処置のリストから選択されるさらなるウイルス疾患処置を施与する工程をさらに含む。
【０１２２】
１つの態様において、ＨＳＦ１関連疾患は、自己免疫疾患である。
【０１２３】
１つの態様において、ＨＳＦ１関連疾患は、狼瘡またはリウマチ性関節炎である。
【０１２４】
１つの態様において、組成物は、ＨＳＦ１に対する第２のＲＮＡｉ剤をさらに含む。種々の態様において、第２のＲＮＡｉ剤は、第１のＲＮＡｉ剤から物理学的に別個であるか、または２つは、物理学的に連結される（例えば、連結されるか、または、接合される）。
【０１２５】
ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の医薬処方
【０１２６】
１つの特定の態様において、本願明細書は、本明細書のＲＮＡｉ剤を含む組成物に関する。１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、少なくともセンス鎖および／またはアンチセンス鎖を含み、ここに、該アンチセンス鎖は、本明細書で提供され、例えば表に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該組成物は、医薬上有効な処方中である。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および第二の鎖は、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および第二の鎖のそれぞれと０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および第二の鎖は、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および第二の鎖のそれぞれを含む少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一の鎖の配列を含む、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一の鎖の配列である、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および／または第二の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖を含む、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および／または第二の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖である、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および／または第二の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖であり、第一および／または第二の鎖がさらに１から２０ｎｔを含む、組成物に関する。
【０１２７】
１つの態様において、本願明細書は、ＨＳＦ１に関連する疾患の処置のための医薬の製造におけるＲＮＡｉ剤の使用に関し、ＲＮＡｉ剤は、センス鎖および／またはアンチセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖は、本明細書で提供され、例えば表に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む。
１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および第二の鎖は、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および第二の鎖のそれぞれと０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および第二の鎖は、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および第二の鎖のそれぞれを含む少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一の鎖の配列を含む、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一の鎖の配列である、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および／または第二の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖を含む、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および／または第二の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖である、組成物に関する。１つの特定の態様において、本願明細書は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第一および／または第二の鎖の配列が、上記で提供されている、および表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている特定の二本鎖から選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の第一および／または第二の鎖であり、第一および／または第二の鎖がさらに１から２０ｎｔを含む、組成物に関する。
【０１２８】
他の態様
【０１２９】
本明細書の種々の特定の態様は、以下に記載されている。
【０１３０】
１つの態様において、本明細書は、個体におけるＨＳＦ１関連疾患を処置する方法における使用のための上記態様のいずれかに記載の組成物であって、該方法は、治療有効量の請求項のいずれかに記載の組成物を個体に投与する工程を含む、組成物に関する。
【０１３１】
この態様の種々の特定の態様は、以下に記載されている。
【０１３２】
１つの態様において、本明細書は、個体におけるＨＳＦ１の発現を阻害する方法における使用のための上記態様のいずれかに記載の組成物であって、該方法は、治療有効量の上記態様のいずれかに記載の組成物を個体に投与する工程を含む、組成物に関する
【０１３３】
本明細書の１つの態様は、ＨＳＦ１関連疾患の処置のための医薬の製造における上記態様のいずれかに記載の組成物の使用である。
【０１３４】
１つの態様において、ＨＳＦ１関連疾患は、癌、ウイルス疾患または自己免疫疾患から選択される。
【０１３５】
１つの態様において、本明細書は、ＨＳＦ１関連疾患の処置における使用のための上記態様のいずれかの組成物に関する。
【０１３６】
１つの態様において、ＨＳＦ１関連疾患は、癌、ウイルス疾患または自己免疫疾患から選択される。
【０１３７】
１つの態様において、本明細書は、細胞にアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物を導入する工程を含む細胞におけるＨＳＦ１の発現を阻害する方法であって、該アンチセンス鎖は、本明細書に記載されているＨＳＦ１  ｓｉＲＮＡから選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む方法に関する。
【０１３８】
１つの態様において、本明細書は、細胞にセンス鎖およびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物を導入する工程を含む細胞におけるＨＳＦ１の発現を阻害する方法であって、該アンチセンス鎖は、アンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、そして該センス鎖は、本明細書に記載されているＨＳＦ１  ｓｉＲＮＡから選択されるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤のセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む方法に関する。
【０１３９】
定義
熱ショック因子１（ＨＳＦ１）
【０１４０】
「ＨＳＦ１」は、熱ショック因子１または熱ショック転写因子１（ＨＳＴＦ１）の遺伝子またはｍＲＮＡまたはタンパク質（またはタンパク質をコードするいかなる核酸）を意味する。ＨＳＦ１は、熱ショック応答のマスターレギュレーターであり、多数の遺伝子は、温度上昇および他のストレスに応答して誘導される。ＨＳＦ１は、染色体８ｑ２４．３上のＨＧＮＣ  ＩＤ  ＨＧＮＣ：５２２４で示されている。それは（相同体を含む）、また、ＧｅｎｅＩＤ：  ３２９７；ＲｅｆＳｅｑ  ＩＤｓ  ＮＭ＿００５５２６；ＡｃｃＮｏ．  Ｍ６４６７３；Ｍｏｕｓｅ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ＩＤ  ＭＧＩ：９６２３８；Ｒａｔ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  ＩＤ  ＲＧＤ：６２０９１３；Ｅｎｔｒｅｚ  Ｇｅｎｅ  ＩＤ  ３２９７；ＣＣＤＳ  ＩＤｓ  ＣＣＤＳ６４１９．１；Ｐｕｂｍｅｄ  ＩＤｓ  １８７１１０５；Ｅｎｓｅｍｂｌ  ＩＤ  ＥＮＳＧ０００００１８５１２２；ＯＭＩＭ  ＩＤ  （ＮＣＢＩ）  １４０５８０；ＵＣＳＣ  ＩＤ  （ＵＣＳＣ）  ｕｃ００３ｚｂｔ．２；および／またはＵｎｉＰｒｏｔ  ＩＤ（ＵｎｉＰｒｏｔにより提供されるマップデータ）  Ｑ００６１３として同定される。
【０１４１】
ヒトＨＳＦ１のアミノ酸配列は、以下の配列番号５０５として提供される：
ＭＤＬＰＶＧＰＧＡＡＧＰＳＮＶＰＡＦＬＴＫＬＷＴＬＶＳＤＰＤＴＤＡＬＩＣＷＳＰＳＧＮＳＦＨＶＦＤＱＧＱＦＡＫＥＶＬＰＫＹＦＫＨＮＮＭＡＳＦＶＲＱＬＮＭＹＧＦＲＫＶＶＨＩＥＱＧＧＬＶＫＰＥＲＤＤＴＥＦＱＨＰＣＦＬＲＧＱＥＱＬＬＥＮＩＫＲＫＶＴＳＶＳＴＬＫＳＥＤＩＫＩＲＱＤＳＶＴＫＬＬＴＤＶＱＬＭＫＧＫＱＥＣＭＤＳＫＬＬＡＭＫＨＥＮＥＡＬＷＲＥＶＡＳＬＲＱＫＨＡＱＱＱＫＶＶＮＫＬＩＱＦＬＩＳＬＶＱＳＮＲＩＬＧＶＫＲＫＩＰＬＭＬＮＤＳＧＳＡＨＳＭＰＫＹＳＲＱＦＳＬＥＨＶＨＧＳＧＰＹＳＡＰＳＰＡＹＳＳＳＳＬＹＡＰＤＡＶＡＳＳＧＰＩＩＳＤＩＴＥＬＡＰＡＳＰＭＡＳＰＧＧＳＩＤＥＲＰＬＳＳＳＰＬＶＲＶＫＥＥＰＰＳＰＰＱＳＰＲＶＥＥＡＳＰＧＲＰＳＳＶＤＴＬＬＳＰＴＡＬＩＤＳＩＬＲＥＳＥＰＡＰＡＳＶＴＡＬＴＤＡＲＧＨＴＤＴＥＧＲＰＰＳＰＰＰＴＳＴＰＥＫＣＬＳＶＡＣＬＤＫＮＥＬＳＤＨＬＤＡＭＤＳＮＬＤＮＬＱＴＭＬＳＳＨＧＦＳＶＤＴＳＡＬＬＤＬＦＳＰＳＶＴＶＰＤＭＳＬＰＤＬＤＳＳＬＡＳＩＱＥＬＬＳＰＱＥＰＰＲＰＰＥＡＥＮＳＳＰＤＳＧＫＱＬＶＨＹＴＡＱＰＬＦＬＬＤＰＧＳＶＤＴＧＳＮＤＬＰＶＬＦＥＬＧＥＧＳＹＦＳＥＧＤＧＦＡＥＤＰＴＩＳＬＬＴＧＳＥＰＰＫＡＫＤＰＴＶＳ                        （配列番号：５０５）
【０１４２】
ＨＳＦ１の機能性ドメインは、変異誘発により明らかにされている。Ｎ末端付近の配列は、ＤＮＡ結合ドメイン（番号、約ａａ１３−１２１；またはａａ１６−１２０）を形成する。これの隣接部は、単量体化および三量体化を介在する３つの「ロイシンジッパー」を含む疎水性領域である（番号、約ａａ１２６−２１７）。第４の疎水性パッチまたはロイシンジッパーは、約ａａ３７８−４０７に位置し；該領域は、非ストレス条件下で負の調節に関与する。分子の中央部は、ストレスに応答して転写活性化ドメインの活性を調節する領域を含む。レギュレータードメイン内の配列は、ストレスに応答して特定のリン酸化および脱リン酸化を受ける。セリンおよびプロリンが豊富である該レギュレータードメインは、約ａａ２２１−３１０に位置する。ＨＳＦ１のＣ−末端部分は、主な転写活性化領域を含む；これは、最大１００のＣ−末端アミノ酸またはａａ３９５−５０３、特にａａ４０１−４２０を含む。これらのドメインは、とりわけ、Ｇｒｅｅｎら  １９９５  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １５：  ３３５４−３３６２；およびＳｈｉら  １９９５  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １５：  ４３０９−４３１８、これらの文献は異なる領域のわずかに異なる境界を提供する、に記載されている。本願明細書のＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤は、ＨＳＦ１の特定の機能性ドメインまたはドメインと相互作用することができる。
【０１４３】
種々の態様において、本願明細書のＲＮＡｉ剤は、機能性ドメインに対応する配列、例えば、ＤＮＡ結合ドメインを形成するＮ末端付近の配列；４／３疎水性リピートまたは三量体化を介在する「ロイシンジッパー」；第１、第２、第３または第４のロイシンジッパー；潜在的形態においてＨＳＦ１を維持するか、またはストレスに応答して転写活性化ドメインの活性を調節するいくつかの因子を含む分子の中央部；ストレスに応答して特定のリン酸化および脱リン酸化を受けるレギュレータードメイン内の配列；主な転写活性化領域を含むＨＳＦ１のＣ−末端部分；コイルドコイルを形成するために相互作用するＨＳＦファミリータンパク質のアミノ末端ドメインにおける両親媒性アルファヘリックス残基のアレイ；および／またはカルボキシル末端ドメインにおける両親媒性アルファヘリックスの第４の領域において、ＨＳＦ１のｍＲＮＡに特異的に結合する。他の態様において、本願明細書のＲＮＡｉ剤は、５’または３’ＵＴＲ［非翻訳領域］に結合する。
【０１４４】
種々の態様において、本願明細書のＲＮＡｉ剤は、ＨＳＦ１のｍＲＮＡに結合するが、機能性ドメインに対応する配列、例えば、ＤＮＡ結合ドメインを形成するＮ末端付近の配列；４／３疎水性リピートまたは三量体化を介在する「ロイシンジッパー」；第１、第２、第３または第４のロイシンジッパー；潜在的形態においてＨＳＦ１を維持するか、またはストレスに応答して転写活性化ドメインの活性を調節するいくつかの因子を含む分子の中央部；ストレスに応答して特定のリン酸化および脱リン酸化を受けるレギュレータードメイン内の配列；主な転写活性化領域を含むＨＳＦ１のＣ−末端部分；コイルドコイルを形成するために相互作用するＨＳＦファミリータンパク質のアミノ末端ドメインにおける両親媒性アルファヘリックス残基のアレイ；カルボキシル末端ドメインにおける両親媒性アルファヘリックスの第４の領域；または、５’または３’ＵＴＲに結合しない。別の態様において、本願明細書のＲＮＡｉ剤は、ＨＳＦ１のｍＲＮＡに結合するが、Ｒｏｓｓｉら  ２００６  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６：７６７８−７６８５により記載されている遺伝子転写開始部位ｎｔ３２２から３４０下流に架かる配列の全体を含むＲＮＡｉ剤のいずれの鎖にも結合しない。
【０１４５】
ＨＳＦ１関連疾患
【０１４６】
本明細書において使用される「ＨＳＦ１関連疾患」なるフレーズは、１つ以上の増殖性疾患、例えば、癌（該癌は、膀胱、骨、乳房、子宮頸、大腸、結腸直腸、子宮内膜、線維肉腫、胃腸、造血器、腸、腎臓、肝臓、肺、リンパ腫、神経外胚葉、神経芽腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、卵巣、膵臓、胸膜、前立腺、皮膚、扁平上皮、胃、および精巣癌、白血病、前骨髄球性白血病、ならびにホジキン病の１つ以上の癌から選択される）；ウイルス疾患（該ウイルス疾患は、全体または一部においてアデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒト  サイトメガロウイルス、ＨＴＬＶ−１、ＳＶ４０、ポリオーマ・ウイルス、ＨＩＶ、および／またはエプスタイン−バー・ウイルスが介在する１つ以上のウイルス疾患から選択される）；ならびに自己免疫疾患（該自己免疫疾患は、１つ以上の狼瘡およびリウマチ性関節炎から選択される）を意味する。
【０１４７】
ＨＳＦ１は、癌およびウイルス疾患を含むいくつかの疾患に関与している。ＨＳＦ１および他の熱ショックタンパク質（それらの発現は、ＨＳＦ１により増加する）は、膀胱、骨、乳房、子宮頸、大腸、結腸直腸、子宮内膜、線維肉腫、胃腸、造血器、腸、腎臓、肝臓、肺、リンパ腫、神経外胚葉、神経芽腫、ユーイング肉腫、骨肉腫、卵巣、膵臓、胸膜、前立腺、皮膚、扁平上皮、胃、および精巣癌、白血病（例えば、前骨髄球性白血病）、ならびにホジキン病において過剰発現しているか、または、さもなければ、関与している。ＨＳＦ１は、転移性前立腺癌腫細胞系ＰＣ−３Ｍ（非転移性ＰＣ−３系と比較して）、および他の前立腺癌細胞において過剰発現している。過剰発現しているか、または、さもなければ、関与している。
【０１４８】
ＨＳＦ１の過剰発現は、熱ショックタンパク質ＨＳＰ２７の上方関係と相関している。
Ｈｏａｎｇら  ２０００  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．  １５６：  ８５７−８６４。
ＨＳＰ２７上方調節はまた、大腸、乳房、前骨髄球性白血病、精巣および前立腺を含むいくつかの癌の発癌性および侵襲性の増加とも関連する。ＨＳＦ１はまた、非ストレス条件下で癌細胞において機能的役割を果たす；ドミナント・ネガティブＨＳＦ１は、ＰＣ−３細胞集団中のＤＮＡ含有量を変化させ、異数性を阻害する。Ｗａｎｇら  ２００４  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２７９：  ３２６５１−３２６５９。多数の腫瘍型は、ＨＳＦ１により上方調節されるＨＳＰ２７、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ９０ファミリーの熱ショックタンパク質を高い濃度で含む。特定の理論に縛られることは望まないが、出願人は、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）が、形質転換中のアポトーシスシグナルの誘導にもかかわらず、アポトーシスの経路をブロックし、悪性細胞を生じることを可能にし得ることが示唆されていることに注目する。ＨＳＰ発現はまた、これらの様式のアポトーシス促進性の影響を阻止することにより、処置、例えば、化学療法および温熱療法からの癌細胞の保護を提供し得る。Ｔａｎｇら  ２００５  Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｅｓｓ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ  １０：  ４６−５８およびその中の文献。Ｒｏｓｓｉらは、また、ＨＳＦ１レベルの減少が、温熱療法と関連するシスプラチンに対する子宮頸癌腫細胞の感受性を増加させることを示した。熱ショックタンパク質の過剰発現はまた、ドキソルビシンおよび温熱療法および他の抗癌処置に対する癌細胞の保護と関連する。Ｈｅｌｍｂｒｅｃｈｔら  ２０００  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆ．  ３３：  ３４１−３６５。
【０１４９】
熱ショックタンパク質の過剰発現はまた、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、ヒト  サイトメガロウイルス、ＨＴＬＶ−１、ＳＶ４０、ポリオーマ・ウイルス、ＨＩＶ、エプスタイン−バー・ウイルスが介在するものを含むウイルス感染と関連する。熱ショックタンパク質の高いレベルはまた、狼瘡およびリウマチ性関節炎を含む自己免疫疾患と関連する。したがって、例えば、抗ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤の使用を介する、ＨＳＦ１の阻害は、癌およびウイルス疾患および他の疾患に対する有効な処置であり得る。わずかなＨＳＰ阻害剤は知られているが、それらはケルセチン、ＨＳＦ１を阻害するフラボノイドを含む。Ｚａｎｉｎｉら  ２００７  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  １０３：１３４４−３５４およびその中の文献。したがって、ケルセチンは、ウイルス疾患または癌の処置においてＨＳＦ１を阻害するＲＮＡｉ剤に対する正のコントロールとして使用することができる。
【０１５０】
種々の種におけるＨＳＦ１遺伝子配列
【０１５１】
ヒトＨＳＦ１遺伝子は、クローニングされている、Ｒａｂｉｎｄｒａｎら  １９９１  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８８：  ６９０６−６９１０。
種々の配列が、Ｇｅｎｂａｎｋ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ  ＮＭ＿００５５２６．２を含むヒトＨＳＦ１に利用できる。マウス（ハツカネズミ）ＨＳＦ１遺伝子は、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ  ｉｄ  ＮＭ＿００８２９６．２である。別のマウスＨＳＦ１配列は、Ａｃｃ．  Ｎｕｍｂｅｒ  ＸＭ＿１２８０５５として利用できる（Ｙｉｎら  ２００５  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｃａｒｄ．  ３９：  ６８１−６８９において使用されるとおり）。
【０１５２】
ヒト配列（配列番号：５１３）と比較したカニクイザル（Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ）（「カニクイザル（Ｃｙｎｏ）」、またはカニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ））ＨＳＦ１配列（配列番号：５０６）は、以下に示される。
【化１】
2019001813.tif 000005
【化２】
2019001813.tif 000006
【化３】
2019001813.tif 000007
【０１５３】
ヒトＨＳＦ１配列の開始（ＡＴＧ）および停止（ＴＡＧ）ならびにカニクイザルＨＳＦ１配列の推定開始および停止を太字で示す。Ｎは、ヌクレオチドがシーケンシング実験においてその位置で決定されなかったことを示す。ヒトおよびカニクイザルの配列間のヌクレオチドマッチングはアスタリスク（＊）でしめされる。
【０１５４】
１つの態様において、本願明細書のＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤は、ヒト、ラット、マウスおよびカニクイザルＨＳＦ１遺伝子において同一である配列を含む。この配列同一性は、ヒト試験の前に動物試験を容易にする。１つの態様において、本願明細書のＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤は、ヒト、マウスおよびカニクイザルＨＳＦ１遺伝子において同一である配列を含む。１つの態様において、本願明細書のＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤は、ヒトおよびカニクイザルＨＳＦ１遺伝子において同一である配列を含む。１つの態様において、本願明細書のＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤は、ヒトおよびラットＨＳＦ１遺伝子において同一である配列を含む。１つの態様において、本願明細書のＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤は、ヒトおよびマウスＨＳＦ１遺伝子において同一である配列を含む。
【０１５５】
ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の追加の態様
【０１５６】
１つの態様において、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤は、他の遺伝子と合わない配列を含む。１つの態様において、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤は、全ての他の既知の非ＨＳＦ１遺伝子と少なくとも０、１、２または３個のヌクレオチドで異なっている配列を含む。
【０１５７】
１つの態様において、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤は、ＨＳＦ２、ＨＳＦ３またはＨＳＦ４と同一である配列を含む。１つの態様において、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤は、ＨＳＦ２、ＨＳＦ３またはＨＳＦ４のいずれかと同一ではない配列を含む。
【０１５８】
種々のＨＳＦ１関連疾患の処置における使用のためのＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤
【０１５９】
１つの態様において、本願明細書のＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤は、本明細書に記載されている配列を含み、それが必要である患者（例えば、癌および／またはウイルス疾患および／または自己免疫疾患および／またはＨＳＦ１関連疾患に罹患している患者）に投与される。１つの態様において、本願明細書のＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤は、疾患に適当である１つ以上のさらなる医薬と共に、それが必要である患者に投与される。例えば、癌に罹患している患者は、薬理学的に有効量の１つ以上の本明細書に記載されている任意の癌処置および／または当分野で知られている任意の他の癌処置と共に、薬理学的に有効量の１つ以上のＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤を投与され得る。
【０１６０】
ウイルス疾患に罹患している患者は、１つ以上のＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤および１つ以上のさらなるウイルス疾患処置を投与され得る。このさらなる処置は、本明細書に記載されている任意のウイルス疾患処置および／または当分野で知られている任意の抗ウイルス処置のリストから選択され得る。
【０１６１】
患者は、また、２つ以上のＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤を投与され得る。
【０１６２】
癌、自己免疫性およびウイルス疾患の場合、ＲＮＡｉ剤およびさらなる疾患処置は、任意の順番で、同時にもしくは連続して、または時間をかけて複数回投与で投与することができる。ＲＮＡｉ剤およびさらなる処置の施与は、例えば、同時に、併用で、別々にまたは連続してであり得る。
【０１６３】
少なくともいくつかの場合、ＨＳＦ１のそれ自身のノックダウンが抗腫瘍効果を有しないかもしれない。しかしながら、ＨＳＦ１のノックダウンはがん細胞（たとえば、肝臓がん細胞またはメラノーマ細胞）をＨＳＰ９０阻害剤感受性にし得る。言い換えれば、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤は、細胞増殖を抑制しなくとも、１個以上のＨＳＰ９０阻害剤と、がん細胞のアポトーシスへの相乗作用を与え得る。これらのＨＳＰ９０阻害剤は、非限定的な例としてアクチノマイシンＤおよびＡＵＹ９２２（ＮＶＰ−ＡＵＹ９２２としても知られている）を含む。例えば、Ｊｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １０（２）：  Ｒ３３；  Ｇａｓｐａｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１０  Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ９：  １２１９−１２３３；  Ｏｋｕｉ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ３１：  １１９４−２０４；およびＥｃｃｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６８：  ２８５０−２８６０を参照。いくつかの態様では、疾患処置レジメンはＨＳＦ１に対する少なくとも１つのＲＮＡｉ剤およびＡＵＹ９２２の両方の同時、連続または、別個の投与を含む。
【０１６４】
同時投与は、例えば、２つ以上の活性成分で１つの固定された組合せの形態で、または独立して製剤化された２つ以上の活性成分を同時に投与することにより行われ得る。好ましくは、連続使用（投与）は、好ましくは、組合せが独立して投与される単一の化合物よりもさらなる効率を示す（とりわけ相乗効果を示す）ように、ある時点で組合せの１つの（またはそれ以上の）成分、異なる時点で、すなわち、慢性的にずらされた様式において他の成分の投与を意味する。別々の使用（投与）は、好ましくは、互いに独立して、異なる時点での組合せの成分の投与を意味し、好ましくは、成分（ａ）および（ｂ）が両方の化合物の有意に測定可能な血液レベルの重複が重複様式で（同時に）存在しないように投与されることを意味する。
【０１６５】
また、２つ以上の連続の、別々のおよび同時の投与の組合せは、好ましくは、組合せ成分薬物が、組合せ成分薬物が治療効果における相互作用を見出すことができないほど広範な時間間隔で独立して使用されるとき、見出される効果を越える共同の治療効果、とりわけ好ましくは相乗効果を示すように行われる。
【０１６６】
本明細書において使用される「進行の遅延」なる用語は、処置される疾患の最初の兆候または再発の前段階または早期である患者への組合せの投与を意味し、ここで、患者は、例えば対応する疾患の前形態と診断されているか、または、患者は、例えば薬物治療中の状態、または対応する疾患が発症するであろう条件下で偶発事故による状態である。
【０１６７】
「共同で治療有効な」または「共同治療効果」は、化合物が、好ましくは、処置される温血動物、とりわけヒトにおいて、なお（好ましくは相乗作用）相互作用（共同治療効果）を示す時間間隔において、別々に（慢性的にずらされた様式、とりわけ連続特異的様式において）与えられ得ることを意味する。この場合であるか否かは、とりわけ、両方の化合物が、少なくともある時間間隔中、処置されるヒトの血中に存在することを示す血液レベルにしたがって決定することができる。
【０１６８】
追加の定義
【０１６９】
便宜上、本明細書、実施例および特許請求の範囲において使用される特定の用語および句の意味を、以下に提供する。本明細書の他の部分における用語の慣習およびこの文書において提供されるその定義間で明らかな矛盾がある場合、この文書における定義を優先する。
【０１７０】
本明細書中で使用されるとき、冠詞、例えば、「ａ」および「ａｎ」は、１つ以上の（少なくとも１つの）冠詞の文法的目的語を示す。
【０１７１】
ＲＮＡｉ剤
【０１７２】
１つの態様において、本願発明は、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤もしくはＨＳＦ１核酸（またはその部分）に相補的である少なくとも１つの核酸配列を含む他の組成物に関するか、または、ｓｉＲＮＡ（ＲＮＡｉ剤）をコードする組換え発現ベクターもしくは以下で定義されるＲＮＡｉ剤として機能することができるアンチセンス核酸を含む組成物に関する。本明細書において使用される、「アンチセンス」核酸は、ＨＳＦ１のタンパク質をコードする「センス」核酸に相補的である（例えば、二本鎖ＤＮＡのコード鎖に相補的である、ｍＲＮＡに相補的である、またはＨＳＦ１遺伝子または核酸のコード鎖に相補的である）ヌクレオチド配列を含む。
【０１７３】
本明細書において使用される、「ＲＮＡｉ剤」、「ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤」、「ＨＳＦ１に対して特異的なＲＮＡｉ剤」、「ＨＳＦ１に対するｉＲＮＡ剤」、「ＨＳＦ１に対するｓｉＲＮＡ」、「ＨＳＦ１  ｓｉＲＮＡ」などの用語は、ｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）、ｓｈＲＮＡ（短もしくは小ヘアピン型ＲＮＡ）、ｉＲＮＡ（干渉ＲＮＡ）剤、ＲＮＡｉ（ＲＮＡ干渉）剤、ｄｓＲＮＡ（二本鎖ＲＮＡ）、ｍｉｃｒｏＲＮＡなどを示し、ＨＳＦ１のｍＲＮＡまたはその部分に特異的に標的とする、特異的である、および／または結合する組成物を示す。本明細書において使用される、「アンチセンス核酸」または「アンチセンス核酸を含む組成物」などの用語は、その標的に対してアンチセンスである少なくとも１つの核酸鎖を含むあらゆる組成物を含むことを広く意味する；これは、限定はしないが、あらゆるｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｉＲＨＡ、ｄｓＲＮＡ、ｍｉｃｒｏＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアンチセンス核酸を含む任意の他の組成物を含む。本明細書において使用される「ｉＲＮＡ」または「ＲＮＡｉ」なる用語は、ＲＮＡ（またはその誘導体）を含み、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）経路を介して別のＲＮＡ転写産物の標的化開裂を介在する薬剤を示す。１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、ＲＩＳＣ複合体／経路を活性化するオリゴヌクレオチド組成物である。別の態様において、ＲＮＡｉ剤は、アンチセンス鎖配列（アンチセンスオリゴヌクレオチド）を含む。１つの態様において、ＲＮＡｉは、単一の鎖を含む。この一本鎖ＲＮＡｉ剤のオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドは、Ｓｉｏｕｄ  ２００５  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３４８：１０７９−１０９０および本明細書における文献により記載されているセンスまたはアンチセンス鎖を含むことができる。したがって、本明細書は、本明細書に記載されているＲＮＡｉ剤のセンスまたはアンチセンス鎖のいずれかを含む単一の鎖を有するＲＮＡｉ剤を包含する。したがって、本明細書は、本明細書に記載されているＲＮＡｉ剤のセンスまたはアンチセンス鎖のいずれかを含む単一の鎖を有するＲＮＡｉ剤を包含する。一本鎖または二本鎖ＲＮＡ分子または鎖（例えばｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｍｉｃｒｏＲＮＡなど、またはそれらのいずれかまたは両方の鎖）がＲＮＡでない１つ以上のヌクレオチドを含むことができることも、明確なはずである。例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｄｓＲＮＡ、ｍｉｃｒｏＲＮＡ、など、またはそれらのいずれかまたは両方の鎖などは、１つまたは２つ以上の、ＤＮＡである末端または内部ヌクレオチドを含むことができる。例えば、ｓｉＲＮＡはＤＮＡである末端ジヌクレオチドＴＴを含むことできる。本願明細書は、両方の鎖が完全長ＤＮＡ（例えば、二本鎖のＤＮＡ分子）である分子を考慮しない。他の非限定的な例では、ｓｉＲＮＡは、ＲＮＡの代わりに１つ、２つまたは数個の、ＤＮＡである他のいくつかのヌクレオチドを含むことができる。さらに、本願明細書は、組成が本明細書に開示されたいかなる配列も含む分子であるが、ＲＮＡおよび／またはＤＮＡではなく、むしろ、ＰＮＡ、ＬＮＡ、ＴＮＡ、ＧＮＡ、ＦＡＮＡ、または他の核酸置換物である、ｓｉＲＮＡの機能的な同等物を熟考する。
【０１７４】
ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を使用して、ｄｓＲＮＡと同じ配列を含むメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を破壊する転写後標的化遺伝子サイレンシング技術である。ＲＮＡｉのプロセスは、リボヌクレアーゼＩＩＩ（Ｄｉｃｅｒ）がより長いｄｓＲＮＡをｓｉＲＮＡと呼ばれるより短いフラグメントに開裂するときに起こる。ｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）は、一般的にＤｉｃｅｒにより作製され、約２１から２３個のヌクレオチド長であり、約１９塩基対の二本鎖（合成ＲＮＡｉ剤はより短く、および／または平滑末端化することができるが）を含む。次に、より短いＲＮＡセグメントは、標的ｍＲＮＡの分解を介在する。Ｄｉｃｅｒは、また、翻訳調節に関与する保存された構造の前駆体ＲＮＡからの２１および２２−ヌクレオチドのスモールテンポラル（ｓｍａｌｌ  ｔｅｍｐｏｒａｌ）ＲＮＡ（ｓｔＲＮＡ）の切断に関与している。Ｈｕｔｖａｇｎｅｒら  ２００１，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２９３，  ８３４。ＲＮＡｉ応答は、または、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖に相補的な一本鎖ｍＲＮＡの開裂を介在する、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）として一般的に称されるエンドヌクレアーゼ複合体を特徴とする。標的ＲＮＡの開裂は、ｓｉＲＮＡ二本鎖のアンチセンス鎖に相補的な領域の中央で起こる。
【０１７５】
ＲＮＡｉ合成のためのキットは、例えば、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏｌａｂｓおよびＡｍｂｉｏｎから市販されている。
【０１７６】
本願発明のＲＮＡｉ剤は、ＨＳＦ１のｍＲＮＡを標的とする（例えば、結合する、アニーリングする、など）。ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の使用は、ＨＳＦ１活性、レベルおよび／または発現の減少、例えば、標的遺伝子または標的配列の「ノックダウン」または「ノックアウト」をもたらす。特に、１つの態様において、ＨＳＦ１の過剰発現または過剰活性により特徴付けられる疾患状態の場合、ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の投与は、ＨＳＦ１活性を正常レベルに回復させるために十分なＨＳＦ１標的をノックダウンする。
【０１７７】
適当なＲＮＡｉ剤は、当分野で知られているまたは当業者により考えられる何らかのプロセスにより選択することができる。例えば、選択基準は、１つ以上の以下の工程：ＨＳＦ１遺伝子配列の最初の分析およびＲＮＡｉ剤の設計；該設計は、種（ヒト、カニクイザル、マウスなど）にわたる配列類似性および他の（非ＨＳＦ１）遺伝子に対する非類似性を考慮して行うことができる；インビトロでのＲＮＡｉ剤のスクリーニング（例えば、ＷＩ−３８細胞において１０ｎＭで）；ＨｅＬａ細胞におけるＥＣ５０の決定；ＲＮＡｉ剤で処置されたＷＩ−３８、ＨｅＬａおよびＧＴＬ１６細胞の生存能力の決定、ここで、ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤がこれらの細胞の生存能力を阻害しないことが望ましい；例えば、ＴＮＦ−アルファのレベルを試験して、免疫原性を評価するための、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）での試験、ここで、免疫活性化配列はあまり望ましくない；ヒト全血アッセイの試験、ここで、新鮮なヒト血液をＲＮＡｉ剤で処置し、サイトカイン／ケモカインレベルを決定する［例えば、ＴＮＦ−アルファ（腫瘍壊死因子−アルファ）および／またはＭＣＰ１（単球走化性タンパク質１）］、ここで、免疫活性化配列はあまり望ましくない；試験動物におけるＨｅｐ３Ｂ皮下腫瘍を使用するインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での遺伝子ノックダウンの決定；例えば、薬物動力学（ＰＤ）マーカー、例えば、ＨＳＰ７０またはＨＳＰ２７を使用する、ＨＳＦ１標的遺伝子調節分析、ここで、ＨＳＦ１ノックダウンはＡ３７５細胞においてＨＳＰ７０およびＨＳＰ２７発現の用量依存的減少をもたらす；ならびにＲＮＡｉ剤の特定の修飾の最適化を含むことができる。
【０１７８】
標的および配列
【０１７９】
本明細書において使用される「標的配列」または「標的遺伝子」は、一次転写産物のＲＮＡプロセッシング産物であるｍＲＮＡを含む、遺伝子、例えば、ＨＳＦ１遺伝子の転写中に形成されるｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の連続した部分を示す。配列の標的部分は、その位置でまたはその位置付近でｉＲＮＡ指向性開裂に関して基質として働くために少なくとも十分な長さである。例えば、標的配列は、一般的に約９−３６ヌクレオチド（「ｎｔ」）の長さ、例えば、約１５−３０ヌクレオチドの長さであり、それらの間の全ての部分的な範囲を含む。非限定的な例として、標的配列は、約１５−３０ｎｔ、約１５−２６ｎｔ、約１５−２３ｎｔ、約１５−２２ｎｔ、約１５−２１ｎｔ、約１５−２０ｎｔ、約１５−１９ｎｔ、約１５−１８ｎｔ、約１５−１７ｎｔ、約１８−３０ｎｔ、約１８−２６ｎｔ、約１８−２３ｎｔ、約１８−２２ｎｔ、約１８−２１ｎｔ、約１８−２０ｎｔ、約１９−３０ｎｔ、約１９−２６ｎｔ、約１９−２３ｎｔ、約１９−２２ｎｔ、約１９−２１ｎｔ、約１９−２０ｎｔ、約２０−３０ｎｔ、約２０−２６ｎｔ、約２０−２５ｎｔ、約２０−２４ｎｔ、約２０−２３ｎｔ、約２０−２２ｎｔ、約２０−２１ｎｔ、約２１−３０ｎｔ、約２１−２６ｎｔ、約２１−２５ｎｔ、約２１−２４ｎｔ、約２１−２３ｎｔ、または約２１−２２ｎｔであり得る。
【０１８０】
本明細書において使用される「配列を含む鎖」は、標準ヌクレオチド命名法を使用して示される配列により記載されているヌクレオチドの鎖を含むオリゴヌクレオチドを示す。
【０１８１】
本明細書において使用され、他に記載のない限り、「相補的」なる用語は、特定の条件で第２のヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドとハイブリダイズし、二本鎖構造を形成する第１のヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの能力を示す。このような条件は、例えば、ストリンジェント、例えば、４００ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭのＰＩＰＥＳ  ｐＨ６．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０℃または７０℃  １２−１６時間、その後洗浄であり得る。他の条件、例えば、生物体内で遭遇し得る生理学的に関連した条件を、適用できる。当業者は、ハイブリダイズされたヌクレオチドの最終的な適用にしたがって、２つの配列の相補性の試験のために非常に適当な条件セットを決定することができる。本願明細書は、第一および／または第二の鎖が本明細書で開示されたいかなる配列と相補である（例えば、第一および／または第二の鎖が逆平行であり、水素が本明細書に開示のいかなる配列の塩基の配列に結合する配列を有するかまたは含む）、第一および第二の鎖を含むいかなるＲＮＡｉ剤について熟考する。ＲＮＡ配列が本明細書に開示のいかなるＤＮＡ配列と相補であることにも注意。
【０１８２】
本明細書に記載されているｉＲＮＡ内、例えば、ｄｓＲＮＡ内での相補的配列は、１つまたは両方の配列の全長にわたって、第１のヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの第２のヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドへの塩基対合を含む。このような配列は、本明細書において互いに「完全に相補的」であると称さることができる。しかしながら、第１の配列が本明細書において第２の配列に対して「実質的に相補的」であると称されるとき、２つの配列は完全に相補的であり得、またはそれらは最大３０塩基対の二本鎖のためのハイブリダイゼーション時に１つ以上であるが、一般的に最大５、４、３または２個の不一致な塩基対を形成し得るが、それらの最終的な適用に非常に関連した条件下でハイブリダイズする能力、例えば、ＲＩＳＣ経路を介する遺伝子発現の阻害を保持している。しかしながら、２つのオリゴヌクレオチドが、ハイブリダイゼーション時に、１つ以上の一本鎖オーバーハングを形成するように設計されるとき、このようなオーバーハングは相補性の決定に関して不一致と見なしてはならない。例えば、１つの２１ｎｔ長のオリゴヌクレオチドおよび別の２３ｎｔ長のオリゴヌクレオチドを含むｄｓＲＮＡは（ここで、より長いオリゴヌクレオチドは、より短いオリゴヌクレオチドに完全に相補的である２１ｎｔの配列を含む）、本明細書における目的のために「完全に相補的」となお称され得る。
【０１８３】
本明細書において使用される「相補的」配列は、また、ハイブリダイズする能力に対して上記必要条件を満たす限り、非ワトソンクリック塩基対および／または非天然および修飾されたヌクレオチドから形成される塩基対を含むか、またはこれらの塩基対から完全に形成され得る。このような非ワトソンクリック塩基対は、限定はしないが、Ｇ：Ｕ  ＷｏｂｂｌｅまたはＨｏｏｇｓｔｅｉｎ塩基対合を含む。
【０１８４】
本明細書において「相補的」、「完全に相補的」および「実質的に相補的」なる用語は、ｄｓＲＮＡのセンス鎖およびアンチセンス鎖間、またはＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖および標的配列間の塩基マッチングに対して使用され得、これらの使用の文脈から理解される。
【０１８５】
本明細書において使用されるメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）「の少なくとも一部に実質的に相補的」であるポリヌクレオチドは、興味あるｍＲＮＡ（例えば、ＨＳＦ１をコードするｍＲＮＡ）の連続した部分に実質的に相補的であるポリヌクレオチドを示す。例えば、配列がＨＳＦ１をコードするｍＲＮＡの非中断部分に実質的に相補的であるとき、ポリヌクレオチドはＨＳＦ１のｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的である。
【０１８６】
種々の態様において、一方または両方の鎖はニックを有する。
【０１８７】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は一本鎖（本明細書に開示されるｓｈＲＮＡなど）を含む。１つの態様において、ＲＮＡｉ剤はその配列が本明細書に開示されるいかなるＲＮＡｉ剤のセンスおよびアンチセンス鎖（または第一および第二の鎖）の両方の配列を有する一本鎖を含む。
【０１８８】
１つの態様において、一本鎖ＲＮＡｉ剤のオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドは、センスおよび／またはアンチセンス鎖を含むことができる。例えば、Ｓｉｏｕｄ  ２００５  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ３４８：１０７９−１０９０および本明細書に記載されている文献、参照。したがって、本願発明は、本明細書に記載されているＲＮＡｉ剤のセンスまたはアンチセンス鎖のいずれかを含む単一の鎖を有するＲＮＡｉ剤を包含する。
【０１８９】
本明細書において特に有用であるｓｉＲＮＡは、ＨＳＦ１のｍＲＮＡの領域に特異的に結合することができ、１つ以上の以下の性質：ＨＳＦ１のコーディングセグメントに結合する；５’非翻訳領域の結合部およびコーディングセグメントの開始部またはその付近に結合する；ｍＲＮＡの翻訳開始部位またはその付近に結合する；エキソンおよびイントロンの接合部またはその付近に結合する；他の遺伝子のｍＲＮＡまたは転写産物に全くもしくはほとんど結合しない（全くもしくはほとんど「的外れの効果」）；二本鎖またはステム領域ではない領域またはその付近、例えば、ループまたは一本鎖部分でＨＳＦ１のｍＲＮＡに結合する；免疫原性をほとんどもしくは全く引き起こさない；保存された配列の存在が種々の実験動物を使用する試験を容易にするため、種々の動物種（ヒト、マウス、ラット、カニクイザルなどを含む）中で保存されているＨＳＦ１のｍＲＮＡ配列のセグメントに結合する；ｍＲＮＡの二本鎖領域に結合する；ＡＴ−リッチ領域（例えば、少なくとも約５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０％ＡＴリッチ）に結合する；ならびに／またはｓｉＲＮＡ活性を減少させることが知られているか、または疑われている特定の配列、例えば、ｓｉＲＮＡの二本鎖部分の分離を減少させ得る５’末端のＧＧ配列の存在を欠いている性質を有するものを含む。１つの態様において、ＨＳＦ１に対して特異的なＲＮＡｉ剤は、任意の１つ以上のこれらの特性を有する二本鎖ＲＮＡであり得る。
【０１９０】
二本鎖ＲＮＡ
【０１９１】
本明細書において使用される「二本鎖ＲＮＡ」または「ｄｓＲＮＡ」なる用語は、第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤；例えば、２つの逆平行のおよび実質的に相補的な核酸鎖を含むハイブリダイズされた二本鎖領域を有するＲＮＡ分子または分子の複合体を含む組成物、を示し、標的ＲＮＡに対して「センス」および「アンチセンス」方向を有すると称される。ｍＲＮＡ標的に対するアンチセンス鎖はまた、「ガイド」鎖とも呼ばれ、センス鎖はまた、「パッセンジャー」鎖とも呼ばれる。パッセンジャー鎖は、少なくとも１つ以上の以下のもの：他の鎖と比較して１つ以上の余分なヌクレオチド（例えば、バルジ（ｂｕｌｇｅ）または１ｎｔのループ）、他の鎖と比較してニック、ギャップなどを含むことができる。種々の態様において、第一の鎖がセンス鎖であり、第二の鎖がアンチセンス鎖である。他の態様において、第一の鎖がアンチセンス鎖であり、第二の鎖がセンス鎖である。
【０１９２】
二本鎖領域は、ＲＩＳＣ経路を介する所望の標的ＲＮＡの特異的な分解を可能にするが、一般的に９から３６塩基対（「ｂｐ」）の長さ、例えば、１５−３０ｂｐの長さの範囲であるあらゆる長さであり得る。９から３６ｂｐの二本鎖を考慮すると、二本鎖は、この範囲のあらゆる長さ、例えば、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５または３６ｂｐおよび限定はしないが、１５−３０ｂｐ、１５−２６ｂｐ、１５−２３ｂｐ、１５−２２ｂｐ、１５−２１ｂｐ、１５−２０ｂｐ、１５−１９ｂｐ、１５−１８ｂｐ、１５−１７ｂｐ、１８−３０ｂｐ、１８−２６ｂｐ、１８−２３ｂｐ、１８−２２ｂｐ、１８−２１ｂｐ、１８−２０ｂｐ、１９−３０ｂｐ、１９−２６ｂｐ、１９−２３ｂｐ、１９−２２ｂｐ、１９−２１ｂｐ、１９−２０ｂｐ、１９ｂｐ、２０−３０ｂｐ、２０−２６ｂｐ、２０−２５ｂｐ、２０−２４ｂｐ、２０−２３ｂｐ、２０−２２ｂｐ、２０−２１ｂｐ、２０塩基対、２１−３０ｂｐ、２１−２６ｂｐ、２１−２５ｂｐ、２１−２４ｂｐ、２１−２３ｂｐ、２１−２２ｂｐ、２１ｂｐ、２２ｂｐまたは２３ｂｐを含むそれらの間のあらゆる小領域であり得る。Ｄｉｃｅｒおよび同様の酵素で処理することにより細胞中で産生されるｄｓＲＮＡは、一般的に約１９から約２２ｂｐの範囲の長さである（人工的ＲＮＡｉ剤はより短いかより長い、および／または平滑末端とすることができるか、または修飾、５’および／または３’エンドキャップ、および／またはたの変異を有することができるが）。ｄｓＤＮＡの二本鎖領域の一本鎖は、標的ＲＮＡの領域に実質的に相補的である配列を含む。二本鎖構造を形成する２つの鎖は、少なくとも１つの自己相補的二本鎖領域を有する単一のＲＮＡ分子から形成され得るか、または二本鎖を形成するようにハイブリダイズする２つ以上の別々のＲＮＡ分子から形成され得る。二本鎖領域が単一の分子の２つの自己相補的領域から形成される場合、分子は、二本鎖構造を形成する一方の鎖の３’−末端およびそれぞれの他方の鎖の５’−末端間で、ヌクレオチドの一本鎖（本明細書において、例えば、ｓｈＲＮＡ構築物において見出される、「ヘアピンループ」と称される）により分離される二本鎖領域を有し得る。ヘアピンループは、少なくとも１つの不対ヌクレオチドを含むことができ；いくつかの態様において、ヘアピンループは、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも２３またはそれ以上の不対ヌクレオチドを含むことができる。ｄｓＲＮＡの２つの実質的に相補的な鎖が別々のＲＮＡ分子からなる場合、これらの分子は、必ずしもではないが、共有的に結合され得る。２つの鎖がヘアピンループにより共有的に結合されるとき、構造は一般的に本明細書および当分野において「ｓｈＲＮＡ」と称される。２つの鎖がヘアピンループ以外の手段により共有的に結合されるとき、結合構造は「リンカー」と称される。用語「ｓｉＲＮＡ」はまた、上記のｄｓＲＮＡをさすように本明細書で用いることができる。
【０１９３】
１つの局面において、ＲＮＡ干渉剤は、標的ＲＮＡ配列と相互作用し、標的ＲＮＡの開裂を指向する一本鎖ＲＮＡを含む。理論に縛られることは望まないが、本願明細書は植物および無脊椎動物細胞に導入された長い二本鎖ＲＮＡは、Ｄｉｃｅｒとして知られているＩＩＩ型エンドヌクレアーゼによりｓｉＲＮＡに破壊される（Ｓｈａｒｐら  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  ２００１，  １５：４８５）ことが考慮される。リボヌクレアーゼ−ＩＩＩ−様酵素であるＤｉｃｅｒは、ｄｓＲＮＡを特徴的な２つの塩基の３’オーバーハングを有する１９−２３塩基対の低分子干渉ＲＮＡに処理する（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎら  （２００１）  Ｎａｔｕｒｅ  ４０９：３６３）。次に、ｓｉＲＮＡはＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に取り込まれ、１つ以上のヘリカーゼがｓｉＲＮＡ二本鎖をほどくと、相補的アンチセンス鎖を標的認識に導くことを可能にする（Ｎｙｋａｎｅｎら  （２００１）  Ｃｅｌｌ  １０７：３０９）。適当な標的ｍＲＮＡに結合すると、ＲＩＳＣ内の１つ以上のエンドヌクレアーゼは標的を開裂し、サイレンシングを誘導する（Ｅｌｂａｓｈｉｒら  （２００１）  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  １５：１８８）。したがって、１つの局面において、本願明細書は、標的遺伝子のサイレンシングをもたらすためにＲＩＳＣ複合体の形成を促進する一本鎖ＲＮＡに関する。
【０１９４】
ＨＳＦ１の下方調節
【０１９５】
本明細書において使用される「下方調節する」は、ＨＳＦ１の生物学的活性および／または発現におけるあらゆる統計的に有意な減少、例えば、活性（すなわち、完全阻害）および／または発現の完全な阻止を示す。例えば、「下方調節」は、ＨＳＦ１活性および／または発現において少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００％の減少を示し得る。
【０１９６】
本明細書において使用されるＨＳＦ１において「阻害する」または「阻害」は、ＨＳＦ１の生物学的活性および／または発現におけるあらゆる統計的に有意な減少、例えば、活性および／または発現の完全な阻止を示す。例えば、「阻害」は、ＨＳＦ１活性および／または発現において少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００％の減少を示し得る。本明細書において使用される「阻害する」なる用語は、同様に、他のあらゆる生物学的薬剤または組成物における活性および／または発現における有意な減少を示す。
【０１９７】
「レベル」に関して、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤が、ＨＳＦ１の検出可能なレベル、例えば、ＨＳＦ１のｍＲＮＡのレベルまたはＨＳＦ１のタンパク質のレベルを妨げることができるものを意味する。
【０１９８】
「活性」に関して、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤が、本明細書に記載されてい、または文献において知られているＨＳＦ１の何らかの既知の活性を変化させることができるものを意味する。
【０１９９】
「熱ショック」（ＨＳ）および「熱ショック応答」（ＨＳＲ）」に関して、環境ストレス、例えば、高温に対する生化学的応答を意味する。実験室において、実験動物および細胞は「非ショック」温度（３７℃以下）で維持され得るが、熱ショックは高温（例えば、４０、４１、４２、４３、４４または４５℃以上）で誘導され得る。実験的に、熱ショックは、一般的に、４２、４３または４４℃で誘導される。
【０２００】
熱ショックは、種々のタンパク質の誤った折り畳み、変性および凝集により特徴付けられる；誘導された熱ショックタンパク質（ＨＳＰまたはＨＳＰ）は、これらのタンパク質を修復および／または除去するシャペロンタンパク質（シャペロニン）および他のものを含む。熱ショック応答中に誘導される遺伝子は、とりわけ、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０およびＨＳＰ２７を含む。熱ショック応答はまた、さらなる環境条件、例えば、酸化ストレス、化学的ストレス、遊離基、ＡＴＰ枯渇、アシドーシス、重金属、アルコール、抗生物質の存在、エネルギー代謝の阻害剤、病理学的状態、例えば、虚血および再潅流、炎症、組織損傷、感染および遺伝病と関連する変異タンパク質により誘導（または模倣）され得る。Ｊｏｌｌｙら  ２０００  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  ９２：  １５６４−１５７２；  Ｄａｉら  ２００７  Ｃｅｌｌ  １３０：  １００５−１０１８。
本願明細書のＲＮＡｉ剤はそれゆえ、熱ショックまたは熱ショック応答を下方制御する。
【０２０１】
ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤
【０２０２】
１つの態様において、本明細書は、ＨＳＦ１遺伝子（またはその部分）に相補的であるＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤もしくは他のアンチセンス核酸、またはアンチセンス核酸をコードする組換え発現ベクターに関する。本明細書において使用される「アンチセンス」核酸は、ＨＳＦ１タンパク質をコードする「センス」核酸に相補的である（例えば、ＨＳＦ１遺伝子の二本鎖ＤＮＡのコード鎖に相補的である、ｍＲＮＡに相補的である、または、コード鎖に相補的である）ヌクレオチド配列を含む。
【０２０３】
細胞において特定のタンパク質の発現を下方調整するためのアンチセンス核酸の使用は、当分野でよく知られている。アンチセンス核酸は、別の核酸のコード鎖（例えば、ｍＲＮＡ）に相補的である配列を含み、該鎖へ水素結合することができる。ｍＲＮＡに相補的であるアンチセンス配列は、コード領域、ｍＲＮＡの５’または３’非翻訳領域、および／またはコードおよび非翻訳領域を架橋する領域、および／またはそれらの部分に相補的であり得る。さらに、アンチセンス核酸は、ｍＲＮＡをコードする遺伝子の調節領域、例えば、転写または翻訳開始配列または調節要素に相補的であり得る。好ましくは、アンチセンス核酸は、ｍＲＮＡのコード鎖における開始コドンに先立つもしくは架かる領域またはｍＲＮＡの３’非翻訳領域に相補的であり得る。
【０２０４】
アンチセンス核酸は、ワトソンクリック塩基対の規則にしたがって設計することができる。アンチセンス核酸分子は、ＨＳＦ１のｍＲＮＡの全コード領域に相補的であり得るが、少なくとも１つの態様において、ＨＳＦ１のｍＲＮＡのコードまたは非コード領域の一部に対してアンチセンスであるオリゴヌクレオチドである。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＨＳＦ１のｍＲＮＡの翻訳開始部位の周囲の領域に相補的であり得る。
アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約５、約１０、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５もしくは約５０ｎｔ長、または５、１０、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５もしくは５０ｎｔ長であり得る。
【０２０５】
ｓｉＲＮＡは、内部に、または末端の一方にもしくは末端の両方に修飾を有し得る。５’末端での修飾の例は、図１において説明される。これらは、Ｃ６−アルキル（５’−ヘキシルホスフェート）、５’−メチルオキシ；５’−逆方向ｄＴ（ｉｄＴ）、および５’−ベータ−Ｌ−ウリジンを含む。末端での修飾は、ｓｉＲＮＡを安定化させる手助けをし、血液中のヌクレアーゼによる分解から保護することができる。ｓｉＲＮＡは、所望により、遺伝子のスプライス部位、例えば、エキソン−イントロン接合部付近でまたは該部位で知られているまたは予測されたＨＳＦ１のｍＲＮＡの領域に指向され得る。ｓｉＲＮＡ、また、所望により、ｍＲＮＡの知られているまたは予測された暴露および／または一本鎖領域（例えば、ループ）をアニールするように設計することができる。
【０２０６】
アンチセンス核酸は、当分野で知られている手段を使用する化学合成および酵素ライゲーション反応を使用して構築することができる。例えば、アンチセンス核酸（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド）は、天然ヌクレオチド、または、的外れの効果を減少させる、および／または分子の生物学的安定性を増加させるか、またはアンチセンスおよびセンス核酸間で形成される二本鎖の物理的安定性を増加させるように設計された様々に修飾されたヌクレオチドを使用して化学的に合成することができる。少なくとも１つの態様において、ホスホロチオエート結合を含む修飾された糖骨格またはその誘導体、およびアクリジン置換ヌクレオチドを使用することができる。
【０２０７】
「Ｇ」、「Ｃ」、「Ａ」、「Ｔ」および「Ｕ」のそれぞれは、一般的に、塩基としてグアニン、シトシン、アデニン、チミジンおよびウラシルをそれぞれ含むヌクレオチドを表す。しかしながら、「リボヌクレオチド」または「ヌクレオチド」なる用語は、また、修飾されたヌクレオチドまたは代理置換部分を示すことができる。当業者は、グアニン、シトシン、アデニンおよびウラシルが、このような置換部分を有するヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドの塩基対特性を実質的に変化させることなく、他の部分により置き換えられ得ることをよく知っている。例えば、限定されないが、その塩基としてイノシンを含むヌクレオチドは、アデニン、シトシンまたはウラシルを含むヌクレオチドと塩基対形成し得る。したがって、ウラシル、グアニンまたはアデニンを含むヌクレオチドは、本明細書において特徴付けられるｄｓＲＮＡのヌクレオチド配列において、例えば、イノシンを含むヌクレオチドにより置換され得る。別の例において、オリゴヌクレオチドにおいてアデニンおよびシトシンは、どこでも、それぞれグアニンおよびウラシルで置換され、標的ｍＲＮＡとＧ−Ｕゆらぎ塩基対を形成することができる。このような置換部分を含む配列は、本明細書において特徴付けられる組成物および方法に適当である。
【０２０８】
修飾
【０２０９】
当業者は、「ＲＮＡ分子」または「リボヌクレオチド分子」なる用語は、天然に発現される、または見いだせるＲＮＡ分子のみでなく、本明細書に記載されている、または当分野で知られている１つ以上のリボヌクレオチド／リボヌクレオシド類似体または誘導体を含むＲＮＡの類似体および誘導体も包含すると認識できる。厳密に言えば、「リボヌクレオシド」は、ヌクレオシド塩基およびリボース糖を含み、「リボヌクレオチド」は、１、２または３つのリン酸部分を有するリボヌクレオシドである。しかしながら、「リボヌクレオシド」および「リボヌクレオチド」なる用語は、本明細書において使用されるとき均等であると考えることができる。ＲＮＡは、例えば、本明細書の以下に記載されている核酸塩基構造またはリボース−リン酸骨格構造において修飾され得る。しかしながら、リボヌクレオシド類似体または誘導体を含む分子は、二本鎖を形成する能力を保持しなければならない。非限定的な例として、ＲＮＡ分子は、また、限定はしないが、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、５’ホスホロチオエート結合基を含むヌクレオシド、コレステリル誘導体またはドデカン酸ビスデシルアミド基に連結した末端ヌクレオシド、ロックヌクレオシド、脱塩基ヌクレオシド、２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾ヌクレオシド、２’−アミノ−修飾ヌクレオシド、２’−アルキル−修飾ヌクレオシド、モルホリノヌクレオシド、非ロックリボヌクレオチド（例えば、ＷＯ２００８／１４７８２４に記載されている非環状ヌクレオチドモノマー）、ヌクレオシドを含むホスホロアミダートもしくは非天然塩基、またはそれらの任意の組合せを含む、少なくとも１つ修飾されたリボヌクレオシドを含むことができる。あるいは、ＲＮＡ分子は、少なくとも２つの修飾されたリボヌクレオシド、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０またはそれ以上、最大全長のｄｓＲＮＡ分子を含むことができる。修飾は、必ずしも、ＲＮＡ分子におけるこのような複数の修飾されたリボヌクレオシドのそれぞれで同じではない。１つの態様において、本明細書に記載されている方法および組成物における使用のために考慮される修飾されたＲＮＡは、必要な二本鎖構造を形成する能力を有し、ＲＩＳＣ経路を介して標的ＲＮＡの特異的な分解を可能にするか、または介在するペプチド核酸（ＰＮＡ）である。
【０２１０】
アンチセンス核酸を産生するために使用することができる修飾されたヌクレオチドの例は、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、ベータ−Ｄ−ガラクトシルケウオシン、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、ベータ−Ｄ−マンノシルケウオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、ワイブトキソシン、プソイドウラシル、ケウオシン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗ、および２，６−ジアミノプリンを含む。
【０２１１】
１つの局面において、修飾されたリボヌクレオシドは、デオキシリボヌクレオシドを含む。このような場合、ＲＮＡｉ剤は、１つ以上のデオキシヌクレオシド、例えば、デオキシヌクレオシドオーバーハング、またはｄｓＲＮＡの二本鎖部分内の１つ以上のデオキシヌクレオシドを含むことができる。ＲＮＡｉ剤の部分は二本鎖ＤＮＡとし、一方で他の部部を二本鎖ＲＮＡとし、ＤＮＡ−ＲＮＡキメラを形成することができる（例えば、Ｙａｍａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．  １８：  ５８７−５９７を参照）。しかしながら、いかなる場合でも、二本鎖ＤＮＡ分子が「ｉＲＮＡ」なる用語により包含されないことは自明である。
【０２１２】
他の修飾および／または他の変更をＲＮＡｉ剤に加えることができる。アンチセンス核酸分子はまた、２’−ｏ−メチルリボヌクレオチド（Ｉｎｏｕｅら  １９８７  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １５：  ６１３１−６１４８）またはキメラＲＮＡ−ＤＮＡ類似体（Ｉｎｏｕｅら  １９８７  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ２１５：  ３２７−３３０）を含むことができる。
【０２１３】
別の態様において、ＲＮＡｉ剤は、一本鎖ニックを有する（例えば、骨格において断絶または結合の欠落）。種々の態様において、一本鎖ニックは、センスまたはアンチセンス鎖のいずれか、またはその両方であり得る。
【０２１４】
このニックは、例えば、センス鎖においてであり、ニックなしの対応するＲＮＡｉ剤よりも的外れの効果が小さくてもよい低分子内部セグメント化干渉ＲＮＡまたはｓｉｓｉＲＮＡを生産することができる。例えば、ＷＯ２００７／１０７１６２、Ｗｎｅｇｅｌｓ  ａｎｄ  Ｋｊｅｍｓを参照。
【０２１５】
アンチセンス核酸またはＲＮＡｉ剤はまた、代替骨格、例えば、ロック核酸（ＬＮＡ）、モルホリノ、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、トレオース核酸（ＴＮＡ）、またはグリコール核酸（ＧＮＡ）、またはＦＡＮＡを有することができ、および／または、標識することができる（例えば、放射性標識または他の点ではタグ）。ＦＡＮＡは、Ｄｏｗｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２００６  Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ３４：  １６６９−１６７５に記載される。
【０２１６】
１つまたは両方の鎖は、代替骨格を含むことができる。
【０２１７】
いくつかの位置は、他のものよりよりよく適合した状態となり得るが、ガイドとパッセンジャーの間の不一致（ミスマッチ）もまた導入できる（例えば、米国特許番号Ｎｏ．２００９／０２０９６２６、Ｋｈｖｏｒｏｖａを参照）。また、パッセンジャー鎖は、ガイド鎖を１９ｎｔ以上の長さに維持しながら、１５または１６ｎｔ程度までを短くできる（例えば、Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ２６：  １３７９−１３８２；  ａｎｄ  Ｃｈｕ  ａｎｄ  Ｒａｎａ  ２００８  ＲＮＡ  １４：  １７１４−１７１９を参照）。これは、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）へのガイド鎖の導入を増加させ、的外れの効果を減少させるより、パッセンジャー鎖の導入を減少させることができる。いくつかの場合、パッセンジャー鎖はガイド鎖より修飾（例えば、一本鎖ニック生成、ヌクレオチド修飾、および短縮）に適し得る。いったん機能的なガイド鎖を特定すると、これらと他の多くの修飾を行うことができる。
【０２１８】
改変ｓｉＲＮＡまたはｉＲＮＡ剤は、本明細書に提供されるいかなる配列といかなる１つ以上のこれらの修飾（２’修飾、ミスマッチ、ニック、ＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッド、ＬＮＡ、ＰＮＡ、ＧＮＡ、ＴＮＡ、またはＦＡＮＡなど）を用いることにより、修飾が互いに排他的でなく、機能的なｉＲＮＡ剤（例えば、標的ＨＳＦ１に対してＲＮＡ干渉活性を仲介する剤）を生産する限りにおいて、作製できる。
【０２１９】
２つのヌクレオチド３’−オーバーハングを有する２１−ｍｅｒ  ｓｉＲＮＡ二本鎖の３’−末端ヌクレオチドオーバーハングセグメントをデオキシリボヌクレオチドで置換することは、ＲＮＡｉ活性における副作用を有さない。ｓｉＲＮＡのそれぞれの末端での最大４つのヌクレオチドをデオキシリボヌクレオチドで置換することは、許容されるが、デオキシリボヌクレオチドでの完全な置換は、ＲＮＡｉ活性をもたらさない。国際ＰＣＴ公開ＷＯ００／４４９１４、およびＢｅａｃｈら国際ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６８８３６は、ｓｉＲＮＡが、リン酸−糖骨格またはヌクレオシドのいずれかに修飾を含み、少なくとも１つの窒素または硫黄ヘテロ原子を含み得ることをあらかじめ示唆している。  Ｋｒｅｕｔｚｅｒらカナダ特許出願第２，３５９，１８０号はまた、二本鎖ＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼＰＫＲの活性化を中和するために、ｄｓＲＮＡ構築物における使用のための特定の化学修飾、具体的には、２’−アミノまたは２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、および２’−Ｏまたは４’−Ｃメチレン架橋を含むヌクレオチドを記載している。さらなる３’−末端ヌクレオチドオーバーハングは、ｄＴ（デオキシチミジン）、２’−Ｏ，４’−Ｃ−エチレンチミジン（ｅＴ）、および２−ヒドロキシエチルホスフェート（ｈｐ）を含む。
【０２２０】
Ｐａｒｒｉｓｈら  ２０００  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ６：  １０７７−１０８７は、長い（＞２５ｎｔ）ｓｉＲＮＡ転写産物を使用してＣ．エレガンスにおけるｕｎｃ−２２遺伝子を標的とする特定の化学修飾を試験した。著者らは、Ｔ７およびＴ３  ＲＮＡポリメラーゼでチオリン酸エステルヌクレオチド類似体を組み込むことによって、これらのｓｉＲＮＡ転写産物へのチオリン酸エステル残基の導入を記載しており、２つのホスホロチオエート修飾塩基を有するＲＮＡもまた、ＲＮＡｉとしての有効性における実質的な減少を有したことを観察した。さらに、Ｐａｒｒｉｓｈらは、２つ以上の残基のホスホロチオエート修飾が、干渉活性がアッセイできないほどに、インビトロでＲＮＡを非常に不安定化させることを報告した。同上１０８１。著者らはまた、長いｓｉＲＮＡ転写産物におけるヌクレオチド糖の２’位での特定の修飾を試験し、リボヌクレオチドに対するデオキシヌクレオチドの置換が、とりわけウリジンのチミジンへのおよび／またはシチジンのデオキシ−シチジンへの置換の場合、干渉活性において実質的な減少を生じることを見出した。同上。加えて、著者らは、ｓｉＲＮＡのセンス鎖およびアンチセンス鎖において、ウラシルに対して４−チオウラシル、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシルおよび３−（アミノアリル）ウラシル、ならびにグアノシンに対してイノシンで置換することを含む特定の塩基修飾を試験した。４−チオウラシルおよび５−ブロモウラシル置換は許容されるようであるが、Ｐａｒｒｉｓｈは、いずれかの鎖に組み込まれるとき、イノシンが干渉活性において実質的な減少を生産することを報告した。Ｐａｒｒｉｓｈはまた、アンチセンス鎖中の５−ヨードウラシルおよび３−（アミノアリル）ウラシルの組み込みが、同様にＲＮＡｉ活性において実質的な減少をもたらすことを報告した。
【０２２１】
当業者は、所望により、当分野で知られている任意の慣用の方法を使用して、ｓｉＲＮＡを合成および修飾することができることを理解している（Ｈｅｎｓｃｈｅｌら  ２００４  ＤＥＱＯＲ：  ａ  ｗｅｂ−ｂａｓｅｄ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｓｉＲＮＡｓ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３２  （Ｗｅｂ  Ｓｅｒｖｅｒ  Ｉｓｓｕｅ）：Ｗ１１３−Ｗ１２０参照）。さらに、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ発現構築物／ベクターに対して有用である種々の調節配列（例えば、構成的または誘導プロモーター、組織−特異的プロモーターまたはそれらの機能性フラグメントなど）があることが当業者には明らかである。
【０２２２】
ヌクレアーゼ安定性および有効性における有意な増強で核酸分子に導入することができる糖、塩基、リン酸および骨格修飾を記載している当分野でいくつかの例がある。例えば、オリゴヌクレオチドは、ヌクレアーゼ耐性基での修飾、例えば、２’−アミノ、２’−Ｃ−アリル、２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−アリル、２’−Ｈ、ヌクレオチド塩基修飾により、安定性を増加する、および／または生物学的活性を増加するように修飾される（概観のために、Ｕｓｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｅｄｅｒｇｒｅｎ  １９９２  ＴＩＢＳ．  １７：  ３４；  Ｕｓｍａｎら  １９９４  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｓｙｍｐ．  Ｓｅｒ．  ３１：  １６３；  Ｂｕｒｇｉｎら  １９９６  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３５：  １４０９０参照）。核酸の糖修飾は、当分野で広範囲に記載されている。
【０２２３】
ＲＮＡｉ剤のさらなる修飾および結合は、記載されている。Ｓｏｕｔｓｃｈｅｋら  ２００４  Ｎａｔｕｒｅ  ４３２：  １７３−１７８は、ピロリジンリンカーの手段によりｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖の３’−末端へのコレステロールの結合を与え、それにより共有および不可逆性複合体を産生した。ＲＮＡｉ剤の化学修飾（他の分子との結合を含む）はまた、インビボで薬物動態学の保持時間および効率を改善するために作られ得る。
【０２２４】
種々の態様において、ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤は、ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−アデニン−３’（５’−ｕａ−３’）ジヌクレオチド；５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−グアニン−３’（５’−ｕｇ−３’）ジヌクレオチド；５’−シチジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−シチジン−アデニン−３’（５’−ｃａ−３’）ジヌクレオチド；および／または５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−ウリジン−３’（５’−ｕｕ−３’）ジヌクレオチドを含む。
【０２２５】
種々の態様において、ＲＮＡｉ剤は、２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、および２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）からなる群から選択される２’−修飾を含む。
【０２２６】
別の態様において、ＲＮＡｉは、ギャップまたは塩基の欠落を含む。例えば、リン酸−糖骨格は、存在するが、塩基の欠落があり得る。
【０２２７】
別の態様において、ＲＮＡｉ剤は、一本鎖ニックを有する（例えば、骨格において断絶または結合の欠落）。種々の態様において、一本鎖ニックは、センスまたはアンチセンス鎖のいずれか、またはその両方であり得る。
【０２２８】
アンチセンス核酸またはＲＮＡｉ剤はまた、代替骨格（または総数の個々のヌクレオチド置換がある、ほぼＲＮＡを含む）例えば、ロック核酸（ＬＮＡ）、モルホリノ、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、トレオース核酸（ＴＮＡ）、ボラノリン酸ＲＮＡ、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−アラビノ核酸（ＦＡＮＡ）、および／またはグリコール核酸（ＧＮＡ）を有することができ、および／または、標識することができる（例えば、放射性標識または他の点ではタグ）。１つまたは両方の鎖は、代替骨格を含むか、または少数（例えば、１から１０）のＬＮＡ、ＰＮＡ、ＴＮＡ、ボラノリン酸ＲＮＡ、ＦＡＮＡおよび／またはＧＮＡなど、である置換を有することができる。
【０２２９】
さらに別の態様において、本願発明の方法により使用されるＲＮＡｉ剤は、α−アノマー核酸分子を含むことができる。α−アノマー核酸分子は、相補的ＲＮＡと特定の二本鎖ハイブリッドを形成し、通常のβユニットに反して、鎖は互いに平行する。Ｇａｕｌｔｉｅｒら  １９８７  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ．  Ｒｅｓ．  １５：  ６６２５−６６４１。アンチセンス核酸分子はまた、２’−ｏ−メチルリボヌクレオチド（Ｉｎｏｕｅら  １９８７  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １５：  ６１３１−６１４８）またはキメラＲＮＡ−ＤＮＡ類似体（Ｉｎｏｕｅら  １９８７  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ２１５：  ３２７−３３０）を含むことができる。
【０２３０】
あるいは、遺伝子発現は、ＨＳＦ１の調節領域（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）に相補的であるヌクレオチド配列を標的化することにより阻害され、ＨＳＦ１遺伝子の転写を防止する三重らせん構造を形成することができる。一般的に、Ｈｅｌｅｎｅ  １９９１  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．  ６（６）：  ５６９−８４；  Ｈｅｌｅｎｅら  １９９２  Ａｎｎ．  Ｎ．Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ６６０：  ２７−３６；およびＭａｈｅｒ  １９９２，  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ  １４（１２）：  ８０７−１５参照。
【０２３１】
あるいは、アンチセンス核酸は、核酸がアンチセンス方向でサブクローニングされた（すなわち、挿入された核酸から転写されたＲＮＡは、興味ある標的核酸に対してアンチセンス方向となる）発現ベクターを使用して生物学的に生産することができる。
【０２３２】
本願明細書のアンチセンス核酸分子は、一般的に、ＨＳＦ１をコードする細胞ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡとハイブリダイズし、転写および／または翻訳を阻害することによって発現を阻害するように、対象に投与されるか、またはインサイチューで生成される。アンチセンス核酸分子の投与経路の例は、組織部位への直接注射を含む。あるいは、アンチセンス核酸分子は、標的細胞を標的とするように修飾され、次に全身的に投与され得る。例えば、全身投与において、アンチセンス分子は、例えば、アンチセンス核酸分子を細胞表面受容体または抗原に結合するペプチドまたは抗体に連結することにより、選択細胞表面上で発現される受容体または抗原に特異的に結合することができるように修飾することができる。アンチセンス核酸分子は、また、当分野でよく知られている、および、例えば、この全内容を本明細書に包含させる、ＵＳ２００７０１１１２３０に記載されているベクターを使用して細胞に送達することができる。十分な細胞内濃度のアンチセンス分子をなし遂げるために、アンチセンス核酸分子が強いｐｏｌ  ＩＩまたはｐｏｌ  ＩＩＩプロモーターのコントロール下に置かれているベクター構築物を、使用することができる。
【０２３３】
ＲＮＡ干渉
【０２３４】
ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）は、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を使用して、ｄｓＲＮＡと同じ配列を含むメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を破壊する転写後標的化遺伝子サイレンシング技術である。ＲＮＡｉのプロセスは、リボヌクレアーゼＩＩＩ（Ｄｉｃｅｒ）がより長いｄｓＲＮＡをｓｉＲＮＡと呼ばれるより短いフラグメントに開裂するときに起こる。このように作製されるｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）は、一般的に約２１から２３個のヌクレオチド長であり、約１９塩基対の二本鎖を含む（有効な人工ｓｉＲＮＡは有意により長くまたは短くできるが）。次に、より短いＲＮＡセグメントは、標的ｍＲＮＡの分解を介在する。Ｄｉｃｅｒはまた、翻訳調節に関与する保存された構造の前駆体ＲＮＡからの２１および２２−ヌクレオチドのスモールテンポラル（ｓｍａｌｌ  ｔｅｍｐｏｒａｌ）ＲＮＡ（ｓｔＲＮＡ）の切断に関与している。Ｈｕｔｖａｇｎｅｒら  ２００１，  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ２９３，  ８３４。ＲＮＡｉ応答はまた、ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖に相補的な一本鎖ｍＲＮＡの開裂を介在する、ＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）として一般的に称されるエンドヌクレアーゼ複合体を特徴とする。標的ＲＮＡの開裂は、ｓｉＲＮＡ二本鎖のアンチセンス鎖に相補的な領域の中央で起こる。
【０２３５】
１つの局面において、ＲＮＡ干渉剤は、標的ＲＮＡ配列と相互作用し、標的ＲＮＡの開裂を指向する一本鎖ＲＮＡを含む。理論に縛られることは望まないが、本願明細書では、植物および無脊椎動物細胞に導入された長い二本鎖ＲＮＡは、Ｄｉｃｅｒとして知られているＩＩＩ型エンドヌクレアーゼによりｓｉＲＮＡに破壊される（Ｓｈａｒｐら  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  ２００１，  １５：４８５）ことが熟考される。リボヌクレアーゼ−ＩＩＩ−様酵素であるＤｉｃｅｒは、ｄｓＲＮＡを特徴的な２つの塩基の３’オーバーハングを有する１９−２３塩基対の低分子干渉ＲＮＡに処理する（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎら  （２００１）  Ｎａｔｕｒｅ  ４０９：３６３）（人工ＲＮＡｉ剤はより短くまたは平滑末端にできるが）。次に、ｓｉＲＮＡはＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ）に取り込まれ、１つ以上のヘリカーゼがｓｉＲＮＡ二本鎖をほどくと、現在、不対ｓｉＲＮＡ鎖の１つが「ガイド」鎖として作用して標的認識に導くことを可能にする（Ｎｙｋａｎｅｎら  （２００１）  Ｃｅｌｌ  １０７：３０９）。適当な標的ｍＲＮＡにアンチセンスガイド鎖が結合すると、ＲＩＳＣ内の１つ以上のエンドヌクレアーゼは標的を開裂し、サイレンシングを誘導する（Ｅｌｂａｓｈｉｒら  （２００１）  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  １５：１８８）。したがって、１つの局面において、本願発明は、標的遺伝子のサイレンシングをもたらすためにＲＩＳＣ複合体の形成を促進する一本鎖ＲＮＡに関する。
【０２３６】
ＲＮＡ干渉はまた、種々の系において研究されている。ショウジョウバエの胚溶解物における研究は（Ｅｌｂａｓｈｉｒら  ２００１  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ２０：  ６８７７およびＴｕｓｃｈｌら国際ＰＣＴ公開ＷＯ０１／７５１６４）、ｓｉＲＮＡの長さ、構造、化学的組成、および種々の系、とりわけ哺乳動物において効率的なＲＮＡｉ活性を介在するために重要である配列の特定の必要条件を示した。平滑末端ｓｉＲＮＡもまた有効性を示すたの研究もあるが、これらの試験は、２１−ヌクレオチドのｓｉＲＮＡ二本鎖が、３’−末端ジヌクレオチドオーバーハングを含むとき、非常に活性であることを示した。
【０２３７】
したがって、本明細書に記載されているｄｓＲＮＡ分子（ＲＮＡｉ剤）は、ＨＳＦ１のＲＮＡ干渉において有用である。
【０２３８】
本願明細書はまた、本明細書に開示される、例えばより長い配列の部分としての、いかなる配列を含むＲＮＡｉ剤を含む。例えば、開示は、鎖のいずれかまたは両方の配列が本明細書で提供された鎖の配列を含むところの、２つ鎖を含むより長いＲＮＡｉ剤を含む。
いくつかの研究が、より長い鎖が、それらは半ダースのｎｔまたはｂｐ、１９ｎｔより長いＲＮＡｉ剤、または約４９まで、約２００まで、約５００まで、または約７００ｂｐ長またはそれより長いであろうが、ＲＮＡ干渉で有効である場合があることを示している。
Ｅｌｂａｓｈｉｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２００１  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ２３：  ６８７７−６８８８；ＷＯ  ００／４４９１４；ＷＯ  ０１／３６６４６；およびＷＯ  ００／６３３６４を参照。治療上の使用において最も重要なこととして、しかしながら、およそ５０ｂｐより短いｓｉＲＮＡ二本鎖は哺乳類細胞の中でインターフェロン応答を活性化しそうにない。例えばＴｕｓｃｈｌ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ０１／７５２１６４を参照。
【０２３９】
ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤
【０２４０】
本明細書において特に有用であるＲＮＡｉ剤は、ＨＳＦ１のｍＲＮＡの領域に特異的に結合することができ、１つ以上の以下の性質：ＨＳＦ１のコーディングセグメントに結合する；５’非翻訳領域の結合部およびコーディングセグメントの開始部またはその付近に結合する；ｍＲＮＡの翻訳開始部位またはその付近に結合する；エキソンおよびイントロンの接合部またはその付近に結合する；他の遺伝子のｍＲＮＡにほとんど結合しない（ほとんど「的外れの効果」を示さない）；二本鎖またはステム領域ではない領域またはその付近、例えば、ループまたは一本鎖部分でＨＳＦ１のｍＲＮＡに結合する；免疫原性をほとんど引き起こさない；保存された配列の存在が種々の実験動物を使用する試験を容易にするため、種々の動物種（ヒト、マウス、ラット、カニクイザルなどを含む）中で保存されているＨＳＦ１のｍＲＮＡ配列のセグメントに結合する；ｍＲＮＡの二本鎖領域に結合する；ＡＴリッチ領域（例えば、少なくとも約５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０％ＡＴリッチ）に結合する；ならびに、ｓｉＲＮＡ活性を減少させることが知られているか、または疑われている特定の配列、例えば、ｓｉＲＮＡの二本鎖部分の分離を減少させ得る５’末端のＧＧ配列の存在を欠いている性質を有するものを含む。
【０２４１】
ＲＮＡｉ剤は、ＨＳＦ１のｍＲＮＡに結合し、その分解を助けるＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤として設計することができる。抗ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤は、コーディングセグメントまたは非コーディングセグメント（例えば、５’もしくは３’非翻訳領域またはＵＴＲ）に結合するように設計することができる。好ましくは、ＲＮＡｉ剤は、ｍＲＮＡのコーディングセグメントに結合する。ＲＮＡｉ剤は、例えば、約１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４ｂｐの二本鎖領域を有し得る。好ましくは、ＲＮＡｉ剤は、約１９、２０または２１ｂｐを含む。ＲＮＡｉ剤は、Ｄｉｃｅｒ複合体による短縮に適当な構築物に組み込まれるとき、より長い可能性がある（例えば、最大４９ｂｐ）。ＲＮＡｉはまた、さらなる短縮およびプロセッシング前に発現のためのより長い構築物に組み込まれ得る。
【０２４２】
ＨＳＦ１レベル、発現および／または活性を低下させるＲＮＡｉ剤
【０２４３】
ＨＳＦ１を標的化するＲＮＡｉ剤は、本明細書で提供されるＨＳＦ１配列に結合し、ＲＮＡｉメカニズムを経てＨＳＦ１を減少させるようなものを含む。ＨＳＦ１に対するｓｉＲＮＡの例は、例えば、表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に提供される。
【０２４４】
本願明細書のＲＮＡｉ剤は、ほぼ正常なレベルのＨＳＦ１活性、発現および／またはレベルを達成するように、ＨＳＦ１遺伝子について、沈黙させ、発現を阻害し、発現を下方修正し、および／または発現を抑制する。
【０２４５】
さらに、種々の態様において、病状および生物学的な文脈によって、ＨＳＦ１発現、活性、および／またはレベルを正常値の下方、または正常値の上方にするために本願明細書のＲＮＡｉ剤を使用することが許容される。
【０２４６】
ＲＮＡｉ剤の特性：センス鎖およびアンチセンス鎖
【０２４７】
種々の態様において、ＲＮＡｉ剤は第一の鎖および第二の鎖、例えば、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、任意に、二重鎖の１つまたは両方の末端が本明細書でオーバーハングと呼ばれる対になっていないヌクレオチドおよび、任意に３’および／または５’エンドキャップを含む。
【０２４８】
「アンチセンス鎖」なる用語は、標的配列に実質的に相補的である領域を含むｉＲＮＡ、例えば、ｄｓＲＮＡの鎖を示す。本明細書において使用される「相補性の領域」なる用語は、本明細書で定義されている配列、例えば、標的配列に実質的に相補的であるアンチセンス鎖の領域を示す。相補性の領域が標的配列に完全に相補的でないとき、不一致は、分子の内部または末端領域であり得る。一般的に、最も耐用性の不一致は、末端領域、例えば、５’および／または３’末端の５、４、３または２個のヌクレオチド内である。
【０２４９】
本明細書において使用される「センス鎖」なる用語は、本明細書において定義されているアンチセンス鎖の領域に実質的に相補的である領域を含むｉＲＮＡの鎖を示す。
【０２５０】
遺伝子の配列は、とりわけコーディングセグメント内のゆらぎ（ｗｏｂｂｌｅ）の位置または非翻訳領域で個体から個体で変化し得る；個体はまた、コード配列で互いに異なり、ｍＲＮＡにおいてさらなる違いをもたらし得る。したがって、ＲＮＡｉ剤のセンスおよびアンチセンス鎖の配列は、必要なとき、個体患者に対応するように設計され得る。ＲＮＡｉ剤はまた、免疫原性を減少させる、望ましくないｍＲＮＡ（例えば、「的外れの効果」）に結合する、または、血液中の安定性を増加させるように配列を修飾することもできる。これらの配列変異体は、ＲＮＡｉ剤の塩基の化学修飾または５’もしくは３’または他の末端キャップと独立している。
【０２５１】
オーバーハング、平滑末端およびキャップ
【０２５２】
ＲＮＡｉ剤は０、１または２個のオーバーハングを有し得；０ｎｔのオーバーハングの場合、両方の末端が平滑末端である。ＲＮＡｉ剤は０、１または２個の平滑末端を有し得る。「平滑末端ＲＮＡｉ剤」において、鎖は末端で不対ヌクレオチドを含まず；したがって、平滑末端分子は３’または５’のいずれかの一本鎖ヌクレオチドオーバーハングを欠いている。
【０２５３】
ｄｓＲＮＡに関して本明細書において使用される「平滑」または「平滑末端」なる用語は、ｄｓＲＮＡの末端で不対ヌクレオチドまたはヌクレオチド類似体がない、すなわち、ヌクレオチドオーバーハングがないことを意味する。ｄｓＲＮＡの１つまたは両方の末端は平滑であり得る。ｄｓＲＮＡの両方の末端が平滑であるとき、ｄｓＲＮＡは平滑末端であると称される。明らかにするために、「平滑末端」ｄｓＲＮＡは、両方の末端で平滑ある、すなわち、分子のいずれかの末端でヌクレオチドオーバーハングがないｄｓＲＮＡである。非常にしばしば、このような分子はその全長にわたって二本鎖である。
【０２５４】
本明細書において使用される「オーバーハング」または「ヌクレオチドオーバーハング」なる用語は、ＲＮＡｉ剤の二本鎖構造の２つの鎖の少なくとも１つの末端から突き出ている少なくとも１つの不対ヌクレオチドを示す。例えば、ｄｓＲＮＡの一本鎖の３’−末端が他の鎖の５’−末端を越えて伸びているとき（または逆もまた同様）、オーバーハングからの対になっていないヌクレオチドがある。ｄｓＲＮＡは、少なくとも１つのヌクレオチドのオーバーハングを含むことができ；あるいは、オーバーハングは、少なくとも２ヌクレオチド、少なくとも３ヌクレオチド、少なくとも４ヌクレオチド、少なくとも５ヌクレオチドまたはそれ以上を含むことができる。オーバーハングは、デオキシヌクレオチド／ヌクレオシドを含むヌクレオチド／ヌクレオシド類似体を含むか、それらからなり得る。オーバーハングは、センス鎖、アンチセンス鎖またはそれらの任意の組合せ上であり得る。オーバーハングのヌクレオチドは、ｄｓＲＮＡのアンチセンスまたはセンス鎖のいずれかの５’末端、３’末端または両方の末端上であり得る。
【０２５５】
オーバーハングの例は、ジチミジン（ＴＴ）、ｄＴｄＴ、ｓｄＴｓｄＴ、ＵＵなどの３’末端ジヌクレオチドである。３’末端ジヌクレオチドオーバーハングは、標的認識に寄与しないかもしれないが（Ｅｌｂａｓｈｉｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２００１  Ｎａｔｕｒｅ  ４１１：  ４９４−４９８）、増加するヌクレアーゼ耐性に有効となれる。これは、多くの場合にオーバーハングを削除でき、ヌクレアーゼ耐性を増加させる３’エンドキャップに置き換えられるという、ＷＯ２００５／０２１７４９およびＷＯ２００７／１２８４７７の報告と一致している。適切な３’エンドキャップは理想的に少なくとも２つの機能を実行する：  （１）  例えば、血清または腸洗浄液において、例えば、ヌクレアーゼに対して安定を増す；および  （２）ＲＮＡ干渉活性を許容する。３’末端ｓｉＲＮＡオーバーハングヌクレオチドの２’−デオキシヌクレオチドでの置換もまた許容された。さらに、通常、ｓｉＲＮＡ二本鎖の標的相補鎖上の５’燐酸塩がｓｉＲＮＡ活性に必要である。
【０２５６】
ＲＮＡｉ剤はまた、所望によりキャップを含むことができる。「キャップ」などなる用語は、二本鎖ヌクレオチド二本鎖の末端に結合した化学部分を含むが、ヌクレオチドまたはヌクレオシドである化学部分を排除するように、本明細書において使用される。「３’キャップ」は、ヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドの３’末端で結合される。「５’キャップ」は、ヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドの５’末端で結合される。１つの態様において、３’エンドキャップは、例えば、ＷＯ２００５／０２１７４９およびＷＯ２００７／１２８４７７に記載されているものである。３’または５’エンドキャップは、オーバーハングに加えて、またはオーバーハングへの置換として（例えば、ＲＮＡｉ剤の平滑断端上）使用できる。１つの態様では、ＲＮＡｉ二本鎖の平滑断端は３’キャップにより、例えばＷＯ２００５／０２１７４９およびＷＯ２００７／１２８４７７に記載されるように、化学的に修飾される。そのような態様では、３’キャップは、非ヌクレオチドであり、その結果、オーバーハングを構成しない。
【０２５７】
本願明細書は、それゆえ、ＲＮＡｉ剤中のアンチセンス鎖（それはリンカーまたはループを経て隣接または接続され得る）を含むＨＳＦ１に特異的なＲＮＡｉ剤を熟考する。より特定の態様では、ＲＮＡｉ剤は、共に二本鎖または相補的な配列を含むアンチセンス鎖とセンス鎖を含む。１つの態様では、それはまた、任意に１つまたは２つのオーバーハングおよび／または１つまたは２つのキャップを含むことができる。
【０２５８】
標的および相補的配列
【０２５９】
本願発明のＲＮＡｉ剤は、ＨＳＦ１の遺伝子をコードするｍＲＮＡを標的とする（例えば、に特異的に結合する、にアニーリングする、など）。ＨＳＦ１に対して特異的なＲＮＡｉ剤の使用は、ＨＳＦ１、レベルおよび／または発現の減少、例えば、標的遺伝子または標的配列の「ノックダウン」または「ノックアウト」をもたらす。特に、１つの態様において、ＨＳＦ１の過剰発現または過剰活性により特徴付けられる疾患状態の場合、ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の投与は、ＨＳＦ１活性の正常レベルおよび／またはＮａ＋再吸収の正常レベルに回復させるために十分なＨＳＦ１遺伝子をノックダウンする。
【０２６０】
本明細書において使用される「標的配列」または「標的遺伝子」は、一次転写産物のＲＮＡプロセッシング産物であるｍＲＮＡを含む、遺伝子、例えば、ＨＳＦ１遺伝子の転写中に形成されるｍＲＮＡ分子のヌクレオチド配列の連続した部分を示す。配列の標的部分は、その位置でまたはその位置付近でｉＲＮＡ指向性開裂に関して基質として働くために少なくとも十分な長さである。例えば、標的配列は、一般的に９−３６ヌクレオチド（「ｎｔ」）の長さ、例えば、１５−３０ｎｔの長さであり、それらの間の全ての部分的な範囲を含む。非限定的な例として、標的配列は、１５−３０ｎｔ、１５−２６ｎｔ、１５−２３ｎｔ、１５−２２ｎｔ、１５−２１ｎｔ、１５−２０ｎｔ、１５−１９ｎｔ、１５−１８ｎｔ、１５−１７ｎｔ、１８−３０ｎｔ、１８−２６ｎｔ、１８−２３ｎｔ、１８−２２ｎｔ、１８−２１ｎｔ、１８−２０ｎｔ、１９−３０ｎｔ、１９−２６ｎｔ、１９−２３ｎｔ、１９−２２ｎｔ、１９−２１ｎｔ、１９−２０ｎｔ、１９ｎｔ、２０−３０ｎｔ、２０−２６ｎｔ、２０−２５ｎｔ、２０−２４ｎｔ、２０−２３ｎｔ、２０−２２ｎｔ、２０−２１ｎｔ、２０ｎｔ、２１−３０ｎｔ、２１−２６ｎｔ、２１−２５ｎｔ、２１−２４ｎｔ、２１−２３ｎｔまたは２１−２２ｎｔ、２１ｎｔ、２２ｎｔまたは２３ｎｔであり得る。ＲＮＡｉのセンスおよびアンチセンス鎖は、標的核酸であるＨＳＦ１に相補的である配列を含む。標的の「配列」を考慮すると、本明細書に記載される、エンドキャップもＲＮＡｉ剤の修飾もない、鎖またはＲＮＡｉ剤も配列の一部とみなされる。
【０２６１】
本明細書において使用され、他に記載のない限り、「相補的」なる用語は、特定の条件で第２のヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドとハイブリダイズし、二本鎖構造を形成する第１のヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの能力を示す。このような条件は、例えば、ストリンジェント、例えば、４００ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭのＰＩＰＥＳ  ｐＨ６．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０℃または７０℃  １２−１６時間、その後洗浄であり得る。他の条件、例えば、生物体内で遭遇し得る生理学的に関連した条件を、適用できる。当業者は、ハイブリダイズされたヌクレオチドの最終的な適用にしたがって、２つの配列の相補性の試験のために非常に適当な条件セットを決定することができる。
【０２６２】
本明細書において使用される「相補的」配列はまた、ハイブリダイズする能力に対して上記必要条件を満たす限り、非ワトソンクリック塩基対および／または非天然および修飾されたヌクレオチドから形成される塩基対を含むか、またはこれらの塩基対から完全に形成され得る。このような非ワトソンクリック塩基対は、限定はしないが、Ｇ：Ｕ  ＷｏｂｂｌｅまたはＨｏｏｇｓｔｅｉｎ塩基対合を含む。
【０２６３】
本明細書において「相補的」、「完全に相補的」および「実質的に相補的」なる用語は、さらに、ｄｓＲＮＡのセンス鎖およびアンチセンス鎖間、またはＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖および標的配列間の塩基マッチングに対して使用され得、これらの使用の文脈から理解される。
【０２６４】
本明細書において使用されるメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）「の少なくとも一部に実質的に相補的」であるポリヌクレオチドは、興味あるｍＲＮＡ（例えば、ＨＳＦ１をコードするｍＲＮＡ）の連続した部分に実質的に相補的であるポリヌクレオチドを示す。例えば、配列がＨＳＦ１をコードするｍＲＮＡの非中断部分に実質的に相補的であるとき、ポリヌクレオチドはＨＳＦ１のｍＲＮＡの少なくとも一部に相補的である。
【０２６５】
本明細書に記載されているＲＮＡｉ剤内、例えば、ｄｓＲＮＡ内での相補的配列は、１つまたは両方のヌクレオチド配列の全長にわたって、第１のヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドの第２のヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチドへの塩基対合を含む。このような配列は、本明細書において互いに「完全に相補的」であると称さることができる。しかしながら、第１の配列が本明細書において第２の配列に対して「実質的に相補的」であると称されるとき、２つの配列は完全に相補的であり得、またはそれらは最大３０塩基対の二本鎖のためのハイブリダイゼーション時に１つ以上であるが、一般的に最大５、４、３または２個の不一致な塩基対を形成し得るが、それらの最終的な適用に非常に関連した条件下でハイブリダイズする能力、例えば、ＲＩＳＣ経路を介する遺伝子発現の阻害を保持している。しかしながら、２つのオリゴヌクレオチドが、ハイブリダイゼーション時に、１つ以上の一本鎖オーバーハングを形成するように設計されるとき、このようなオーバーハングは相補性の決定に関して不一致と見なしてはならない。
【０２６６】
例えば、１つの２１ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドおよび別の２３ヌクレオチド長のオリゴヌクレオチドを含む二本鎖は（ここで、より長いオリゴヌクレオチドは、より短いオリゴヌクレオチドに完全に相補的である２１ヌクレオチドの配列を含む）、本明細書における目的のために「完全に相補的」となお称され得る。オーバーハングなる用語は、上記のとおり、二本鎖ヌクレオチド二本鎖の３’または５’末端での不対ヌクレオチドを示す。１つの態様において、オーバーハングは、０から４ｎｔの長さであり、３’末端上である。
【０２６７】
したがって、本願発明のＲＮＡｉ剤は、標的ＨＳＦ１における標的配列に相補的または実質的に相補的であり、センスおよびアンチセンス鎖（ループを介して連続または連結していてもよい、あるいは結合していてもよい）を含む二本鎖であって、ここで、該二本鎖領域は、９から３６ｂｐの長さ（特に、例えば、１９−２２ｂｐまたは１９−２３ｂｐの長さ）であり、さらに、所望により３’または５’オーバーハングを含むことができ、該ＲＮＡｉ剤は３’キャップを含むことができる。ＲＮＡｉ剤は、ＨＳＦ１のレベル、発現および／または活性を下方調節または阻害する、および／またはほぼ正常レベルのＨＳＦ１および／またはＨＳＦ１活性またはＨＳＦ１に関連する他の生物学的機能を確立または再確立するＲＮＡ干渉を介在する。
【０２６８】
ＲＮＡｉ剤およびその修飾の型
【０２６９】
細胞において特定のタンパク質の発現を下方調整するためのアンチセンス核酸を含むＲＮＡｉ剤または組成物の使用は、当分野でよく知られている。ＲＮＡｉ剤は、別の核酸のコード鎖（例えば、ｍＲＮＡ）に相補的である配列を含み、該鎖へ水素結合することができる。したがって、種々の態様において、本願発明のＲＮＡｉ剤は、例えば、表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に示されている任意の配列を標的化する（例えば、該配列と相補的である、該配列に水素結合することができる、など）あらゆるＲＮＡｉ剤を含む。
【０２７０】
ｍＲＮＡに相補的であるアンチセンス配列は、コード領域、ｍＲＮＡの５’または３’非翻訳領域、および／またはコードおよび非翻訳領域を架橋する領域、および／またはそれらの部分に相補的であり得る。さらに、ＲＮＡｉ剤またはその部分は、ｍＲＮＡをコードする遺伝子の調節領域、例えば、転写または翻訳開始配列または調節要素に相補的であり得る。特に、ＲＮＡｉ剤またはその部分は、ｍＲＮＡのコード鎖における開始コドンに先立つもしくは架かる領域またはｍＲＮＡの３’非翻訳領域に相補的であり得る。
【０２７１】
ＲＮＡｉ剤分子は、ワトソンクリック塩基対の規則にしたがって設計することができる。ＲＮＡｉ剤は、ＨＳＦ１のｍＲＮＡの全コード領域に相補的であり得るが、さらに特にＨＳＦ１のｍＲＮＡのコードまたは非コード領域の一部のみに対してアンチセンスであるオリゴヌクレオチドである。例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＨＳＦ１のｍＲＮＡの翻訳開始部位の周囲の領域に相補的であり得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、約５、１０、１５、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５または５０ヌクレオチド長であり得る。
【０２７２】
ＲＮＡｉ剤は、内部に、または末端の一方にもしくは末端の両方に修飾を有し得る。末端での修飾は、ＲＮＡｉ剤を安定化させる手助けをし、血液中のヌクレアーゼによる分解から保護することができる。ＲＮＡｉ剤は、所望により、遺伝子のスプライス部位、例えば、エキソン−イントロン接合部付近でまたは該部位で知られているまたは予測されたＨＳＦ１のｍＲＮＡの領域に指向され得る（例えば、Ｓａｘｅｎａら  １９９８に記載されている）。
【０２７３】
ＲＮＡｉ剤はまた、所望により、ｍＲＮＡの知られているまたは予測された暴露および／または一本鎖領域（例えば、ループ）をアニールするように設計することができる。
【０２７４】
ＲＮＡｉ剤は、当分野で知られている手段を使用する化学合成および酵素ライゲーション反応を使用して構築することができる。例えば、ＲＮＡｉ剤は、天然ヌクレオチド、または、的外れの効果を減少させる、および／または分子の生物学的安定性を増加させるか、またはアンチセンスおよびセンス核酸間で形成される二本鎖の物理的安定性を増加させるように設計された様々に修飾されたヌクレオチドを使用して化学的に合成することができ、例えば、ホスホロチオエート誘導体およびアクリジン置換ヌクレオチドを使用することができる。
【０２７５】
「Ｇ」、「Ｃ」、「Ａ」、「Ｔ」および「Ｕ」のそれぞれは、一般的に、塩基としてグアニン、シトシン、アデニン、チミジンおよびウラシルをそれぞれ含むヌクレオチドを表す。しかしながら、「リボヌクレオチド」または「ヌクレオチド」なる用語はまた、修飾されたヌクレオチドまたは代理置換部分を示すことができる。当業者は、グアニン、シトシン、アデニンおよびウラシルが、このような置換部分を有するヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドの塩基対特性を実質的に変化させることなく、他の部分により置き換えられ得ることをよく知っている。例えば、限定されないが、その塩基としてイノシンを含むヌクレオチドは、アデニン、シトシンまたはウラシルを含むヌクレオチドと塩基対形成し得る。したがって、ウラシル、グアニンまたはアデニンを含むヌクレオチドは、本願発明において特徴付けられるｄｓＲＮＡのヌクレオチド配列において、例えば、イノシンを含むヌクレオチドにより置換され得る。別の例において、オリゴヌクレオチドにおいてアデニンおよびシトシンは、どこでも、それぞれグアニンおよびウラシルで置換され、標的ｍＲＮＡとＧ−Ｕゆらぎ塩基対を形成することができる。このような置換部分を含む配列は、本願発明において特徴付けられる組成物および方法に適当である。
【０２７６】
当業者は、「ＲＮＡ分子」または「リボヌクレオチド分子」なる用語は、自然（すなわち、天然）に発現される、または見いだせるＲＮＡ分子のみでなく、本明細書に記載されている、または当分野で知られている１つ以上のリボヌクレオチド／リボヌクレオシド類似体または誘導体を含むＲＮＡの非天然類似体および誘導体も包含すると認識できる。厳密に言えば、「リボヌクレオシド」は、ヌクレオシド塩基およびリボース糖を含み、「リボヌクレオチド」は、１、２または３つのリン酸部分を有するリボヌクレオシドである。
しかしながら、「リボヌクレオシド」および「リボヌクレオチド」なる用語は、本明細書において使用されるとき均等であると考えることができる。ＲＮＡは、例えば、本明細書の以下に記載されている核酸塩基構造またはリボース−リン酸骨格構造において修飾され得る。しかしながら、リボヌクレオシド類似体または誘導体を含む分子は、二本鎖を形成する能力を保持しなければならない。非限定的な例として、ＲＮＡ分子はまた、限定はしないが、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、５’ホスホロチオエート結合基を含むヌクレオシド、コレステリル誘導体またはドデカン酸ビスデシルアミド基に連結した末端ヌクレオシド、ロックヌクレオシド、脱塩基ヌクレオシド、２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾ヌクレオシド、２’−アミノ−修飾ヌクレオシド、２’−アルキル−修飾ヌクレオシド、モルホリノヌクレオシド、非ロックリボヌクレオチド（例えば、ＷＯ２００８／１４７８２４に記載されている非環状ヌクレオチドモノマー）、ヌクレオシドを含むホスホロアミダートもしくは非天然塩基、またはそれらの任意の組合せを含む、少なくとも１つ修飾されたリボヌクレオシドを含むことができる。あるいは、ＲＮＡ分子は、少なくとも２つの修飾されたリボヌクレオシド、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０またはそれ以上、最大全長のｄｓＲＮＡ分子を含むことができる。修飾は、必ずしも、ＲＮＡ分子におけるこのような複数の修飾されたリボヌクレオシドのそれぞれで同じではない。１つの態様において、本明細書に記載されている方法および組成物における使用のために考慮される修飾ＲＮＡは、必要な二本鎖構造を形成する能力を有し、ＲＩＳＣ経路を介して標的ＲＮＡの特異的な分解を可能にするか、または介在するペプチド核酸（ＰＮＡ）である。
【０２７７】
ＲＮＡｉ剤を産生するために使用することができる修飾ヌクレオチドの例は、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、ベータ−Ｄ−ガラクトシルケウオシン、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、ベータ−Ｄ−マンノシルケウオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、ワイブトキソシン、プソイドウラシル、ケウオシン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗ、および２，６−ジアミノプリンを含む。
【０２７８】
１つの態様において、本願発明は、本明細書に記載されているＲＮＡｉ剤のいずれかの修飾変異体を含む。修飾変異体は、同じ配列を含むが、リン酸、糖、塩基、ヌクレオチドなどにおける修飾を含むように修飾することができる。例えば、修飾変異体は、本明細書に記載されている１つ以上の修飾ヌクレオチド、例えば、２’−修飾Ｃにより置き換えられたＣを含むことができる。
【０２７９】
１つの局面において、修飾リボヌクレオシドは、デオキシリボヌクレオシドを含む。このような場合、ＲＮＡｉ剤は、１つ以上のデオキシヌクレオシド、例えば、デオキシヌクレオシドオーバーハング、またはｄｓＲＮＡの二本鎖部分内の１つ以上のデオキシヌクレオシドを含むことができる。しかしながら、いかなる場合でも、二本鎖ＤＮＡ分子が「ＲＮＡｉ剤」なる用語により包含されないことは自明である。
【０２８０】
２つのヌクレオチド３’−オーバーハングを有する２１−ｍｅｒ  ｓｉＲＮＡ二本鎖の３’−末端ヌクレオチドオーバーハングセグメントをデオキシリボヌクレオチドで置換することは、ＲＮＡｉ活性における副作用を有さない。ｓｉＲＮＡのそれぞれの末端での最大４つのヌクレオチドをデオキシリボヌクレオチドで置換することは、許容されるが、デオキシリボヌクレオチドでの完全な置換は、ＲＮＡｉ活性をもたらさない。国際ＰＣＴ公開ＷＯ００／４４９１４、およびＢｅａｃｈら国際ＰＣＴ公開ＷＯ０１／６８８３６は、ｓｉＲＮＡが、リン酸−糖骨格またはヌクレオシドのいずれかに修飾を含み、少なくとも１つの窒素または硫黄ヘテロ原子を含み得ることをあらかじめ示唆している。  Ｋｒｅｕｔｚｅｒらカナダ特許出願第２，３５９，１８０号はまた、二本鎖ＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼＰＫＲの活性化を中和するために、ｄｓＲＮＡ構築物における使用のための特定の化学修飾、具体的には、２’−アミノまたは２’−Ｏ−メチルヌクレオチド、および２’−Ｏまたは４’−Ｃメチレン架橋を含むヌクレオチドを記載している。さらなる３’−末端ヌクレオチドオーバーハングは、ｄＴ（デオキシチミジン）、２’−Ｏ，４’−Ｃ−エチレンチミジン（ｅＴ）、および２−ヒドロキシエチルホスフェート（ｈｐ）を含む。
【０２８１】
Ｐａｒｒｉｓｈら  ２０００  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  ６：  １０７７−１０８７は、長い（＞２５ｎｔ）ｓｉＲＮＡ転写産物を使用してＣ．エレガンスにおけるｕｎｃ−２２遺伝子を標的とする特定の化学修飾を試験した。著者らは、Ｔ７およびＴ３  ＲＮＡポリメラーゼでチオリン酸エステルヌクレオチド類似体を組み込むことによって、これらのｓｉＲＮＡ転写産物へのチオリン酸エステル残基の導入を記載しており、２つのホスホロチオエート修飾塩基を有するＲＮＡもまた、ＲＮＡｉとしての有効性における実質的な減少を有したことを観察した。さらに、Ｐａｒｒｉｓｈらは、２つ以上の残基のホスホロチオエート修飾が、干渉活性がアッセイできないほどに、インビトロでＲＮＡを非常に不安定化させることを報告した。同上１０８１。著者らはまた、長いｓｉＲＮＡ転写産物におけるヌクレオチド糖の２’位での特定の修飾を試験し、リボヌクレオチドに対するデオキシヌクレオチドの置換が、とりわけウリジンのチミジンへのおよび／またはシチジンのデオキシ−シチジンへの置換の場合、干渉活性において実質的な減少を生じることを見出した。同上。加えて、著者らは、ｓｉＲＮＡのセンス鎖およびアンチセンス鎖において、ウラシルに対して４−チオウラシル、５−ブロモウラシル、５−ヨードウラシルおよび３−（アミノアリル）ウラシル、ならびにグアノシンに対してイノシンで置換することを含む特定の塩基修飾を試験した。４−チオウラシルおよび５−ブロモウラシル置換は許容されるようであるが、Ｐａｒｒｉｓｈは、いずれかの鎖に組み込まれるとき、イノシンが干渉活性において実質的な減少を生産することを報告した。Ｐａｒｒｉｓｈはまた、アンチセンス鎖中の５−ヨードウラシルおよび３−（アミノアリル）ウラシルの組み込みが、同様にＲＮＡｉ活性において実質的な減少をもたらすことを報告した。
【０２８２】
当業者は、所望により、当分野で知られている任意の慣用の方法を使用して、ｓｉＲＮＡを合成および修飾することができることを理解している（Ｈｅｎｓｃｈｅｌら  ２００４  ＤＥＱＯＲ：  ａ  ｗｅｂ−ｂａｓｅｄ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｓｉＲＮＡｓ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３２  （Ｗｅｂ  Ｓｅｒｖｅｒ  Ｉｓｓｕｅ）：Ｗ１１３−Ｗ１２０参照）。さらに、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡまたはｓｈＲＮＡ発現構築物／ベクターに対して有用である種々の調節配列（例えば、構成的または誘導プロモーター、組織−特異的プロモーターまたはそれらの機能性フラグメントなど）があることが当業者には明らかである。
【０２８３】
ヌクレアーゼ安定性および有効性における有意な増強で核酸分子に導入することができる糖、塩基、リン酸および骨格修飾を記載している当分野でいくつかの例がある。例えば、オリゴヌクレオチドは、ヌクレアーゼ耐性基での修飾、例えば、２’−アミノ、２’−Ｃ−アリル、２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−アリル、２’−Ｈ、ヌクレオチド塩基修飾により、安定性を増加する、および／または生物学的活性を増加するように修飾される（概観のために、Ｕｓｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｅｄｅｒｇｒｅｎ  １９９２  ＴＩＢＳ．  １７：  ３４；  Ｕｓｍａｎら  １９９４  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｓｙｍｐ．  Ｓｅｒ．  ３１：  １６３；  Ｂｕｒｇｉｎら  １９９６  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３５：  １４０９０参照）。核酸の糖修飾は、当分野で広範囲に記載されている。
【０２８４】
ＲＮＡｉ剤のさらなる修飾および結合は、記載されている。Ｓｏｕｔｓｃｈｅｋら  ２００４  Ｎａｔｕｒｅ  ４３２：  １７３−１７８は、ピロリジンリンカーの手段によりｓｉＲＮＡ分子のセンス鎖の３’−末端へのコレステロールの結合を与え、それにより共有および不可逆性複合体を産生した。ＲＮＡｉ剤の化学修飾（他の分子との結合を含む）はまた、インビボで薬物動態学の保持時間および効率を改善するために作られ得る。
【０２８５】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤は、１つ以上の診断化合物、レポーター基、架橋剤、ヌクレアーゼ耐性を与える部分、天然もしくは異常核酸塩基、親油性分子、コレステロール、脂質、レクチン、ステロイド、ウバオール（ｕｖａｏｌ）、ヘコゲニン、ジオスゲニン、テルペン、トリテルペン、サルササポゲニン、フリーデリン（Ｆｒｉｅｄｅｌｉｎ）、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸、ビタミン、炭水化物、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、合成炭水化物、オリゴ乳酸エステル  １５−ｍｅｒ、天然ポリマー、低もしくは中間分子量ポリマー、イヌリン、シクロデキストリン、ヒアルロン酸、タンパク質、タンパク質−結合剤、インテグリン標的分子、ポリカチオン性物質、ペプチド、ポリアミン、ペプチド模倣物および／またはトランスフェリンに結合している。
【０２８６】
ＲＮＡｉ剤の種々の修飾が作製できる。種々の態様において、ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤は、ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−アデニン−３’（５’−ｕａ−３’）ジヌクレオチド；５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−グアニン−３’（５’−ｕｇ−３’）ジヌクレオチド；５’−シチジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−シチジン−アデニン−３’（５’−ｃａ−３’）ジヌクレオチド；および／または５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−ウリジン−３’（５’−ｕｕ−３’）ジヌクレオチドを含む。
【０２８７】
種々の態様において、ＲＮＡｉ剤は、２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、および２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）からなる群から選択される２’−修飾を含む。
【０２８８】
別の態様において、ＲＮＡｉは、ギャップまたは塩基の欠落を含む。例えば、リン酸−糖骨格は、存在するが、塩基の欠落があり得る。
【０２８９】
別の態様において、ＲＮＡｉ剤は、一本鎖ニックを有する（例えば、骨格において断絶または結合の欠落）。種々の態様において、一本鎖ニックは、センスまたはアンチセンス鎖のいずれか、またはその両方であり得る。
【０２９０】
このニックは、例えば、センス鎖においてであり、ニックなしの対応するＲＮＡｉ剤よりも的外れの効果が小さくてもよい低分子内部セグメント化干渉ＲＮＡまたはｓｉｓｉＲＮＡを生産することができる。
【０２９１】
アンチセンス核酸またはＲＮＡｉ剤はまた、代替骨格（または総数の個々のヌクレオチド置換がある、ほぼＲＮＡを含む）、例えば、ロック核酸（ＬＮＡ）、モルホリノ、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、トレオース核酸（ＴＮＡ）、ボラノリン酸ＲＮＡ、２’−デオキシ−２’−フルオロ−β−アラビノ核酸（ＦＡＮＡ）またはグリコール核酸（ＧＮＡ）を有することができ、および／または、標識することができる（例えば、放射性標識または他の点ではタグ）。
【０２９２】
１つまたは両方の鎖は、代替骨格を含むことができる。
【０２９３】
さらに別の態様において、本願発明の方法により使用されるＲＮＡｉ剤は、α−アノマー核酸分子を含むことができる。α−アノマー核酸分子は、相補的ＲＮＡと特定の二本鎖ハイブリッドを形成し、通常のβユニットに反して、鎖は互いに平行する。Ｇａｕｌｔｉｅｒら  １９８７  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ．  Ｒｅｓ．  １５：  ６６２５−６６４１。
【０２９４】
アンチセンス核酸分子はまた、２’−ｏ−メチルリボヌクレオチド（Ｉｎｏｕｅら  １９８７  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １５：  ６１３１−６１４８）またはキメラＲＮＡ−ＤＮＡ類似体（Ｉｎｏｕｅら  １９８７  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ２１５：  ３２７−３３０）を含むことができる。
【０２９５】
あるいは、遺伝子発現は、ＨＳＦ１の調節領域（例えば、プロモーターおよび／またはエンハンサー）に相補的であるヌクレオチド配列を標的化することにより阻害され、ＨＳＦ１遺伝子の転写を防止する三重らせん構造を形成することができる。
【０２９６】
ＲＮＡｉ剤の生産
【０２９７】
ＲＮＡｉ剤は、核酸がアンチセンス方向でサブクローニングされた（すなわち、挿入された核酸から転写されたＲＮＡは、興味ある標的核酸に対してアンチセンス方向となる）発現ベクターを使用して生物学的に生産することができる。ＲＮＡｉ剤はまた、核酸がｓｈＲＮＡ構築物においてサブクローンされている発現ベクターを使用して、生物学的に生産することができる（すなわち、挿入核酸から転写されるＲＮＡは、興味ある標的核酸に対してアンチセンス方向における第１の領域、ループまたはヒンジを含む第２の領域、および興味ある標的核酸に対してセンス方向における第３の領域を有し、ここで、転写産物の第１および第３の領域は、好ましくはそれ自体でハイブリダイズし、それにより、ステム−アンド−ループ構造を形成する）。
【０２９８】
ＲＮＡｉ剤を生産する方法は、当分野でよく知られており、当業者に利用可能である。
【０２９９】
ＲＮＡｉ合成のためのキットは、例えば、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  ＢｉｏｌａｂｓおよびＡｍｂｉｏｎから市販されている。
【０３００】
ＲＮＡｉ剤の送達のためのビヒクル
【０３０１】
本願発明のＲＮＡｉ剤は、当分野で知られている任意の方法により、（例えば、インビトロで細胞、試験動物またはヒトに）送達または導入することができる。
【０３０２】
本願発明のＲＮＡｉ剤は、一般的に、ＨＳＦ１をコードする細胞ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡとハイブリダイズでき、転写および／または翻訳を阻害することによって発現を阻害するように、対象に投与されるか、またはインサイチューで生成される。ＲＮＡｉ剤の投与経路の例は、組織部位への直接注射を含む。あるいは、ＲＮＡｉ剤は、選択細胞を標的とするように修飾され、次に全身的に投与され得る。例えば、全身投与において、アンチセンス分子は、例えば、アンチセンス核酸分子を細胞表面受容体または抗原に結合するペプチドまたは抗体に連結することにより、選択細胞表面上で発現される受容体または抗原に特異的に結合することができるように修飾することができる。アンチセンス核酸分子はまた、当分野でよく知られている、および、例えば、ＵＳ２００７０１１１２３０（この全内容を本明細書に包含させる）に記載されているベクターを使用して細胞に送達することができる。十分な細胞内濃度のアンチセンス分子をなし遂げるために、アンチセンス核酸分子が強いｐｏｌ  ＩＩまたはｐｏｌ  ＩＩＩプロモーターのコントロール下に置かれているベクター構築物が、好ましい。
【０３０３】
ＲＮＡｉ剤を言及しているとき、「細胞に導入」は、当業者により理解されるとおり、細胞への摂取または吸収を容易にするか、または生じることを意味する。ＲＮＡｉ剤の吸収または摂取は、自発的拡散性の、もしくは活性な細胞過程により、または助剤もしくはデバイスにより起こり得る。この用語の意味は、インビトロでの細胞に限定されず；ＲＮＡｉ剤はまた、生体の一部である「細胞に導入」され得る。このような場合、細胞への導入は、生物体への送達を含む。例えば、インビボ送達において、ＲＮＡｉ剤は、組織部位に注射されるか、または全身的に投与され得る。インビボでの送達はまた、ベータグルカン送達系、例えば、米国特許第５，０３２，４０１および５，６０７，６７７号、ならびに米国公開第２００５／０２８１７８１号に記載されているものによってもよい。細胞へのインビトロでの導入は、当分野で知られている方法、例えば、エレクトロポレーションおよびリポフェクションを含む。さらなるアプローチは、本明細書に記載されているか、または当分野で知られている。
【０３０４】
組織へのＲＮＡｉ剤の送達は、物質が標的臓器に到達しなければならず、また、標的細胞の細胞質に入らなければならないという両方の問題がある。ＲＮＡは細胞膜を貫通することができず、裸のＲＮＡｉ剤の全身送達は成功しそうにない。ＲＮＡは、血清中のＲＮＡｓｅ活性により破壊される（ｓｉＲＮＡ上の特定の３’エンドキャップがこの分解を減少または制限し得るが、例えば、ＷＯ２００５／０２１７４９およびＷＯ２００７／１２８４７７を参照）。これらの理由のため、ＲＮＡｉ剤を標的細胞に送達するための他のメカニズムが、考案されている。当分野で知られている方法は、限定はしないが：ウイルス送達（レトロウイルス、アデノウイルス、レンチウイルス、バキュロウイルス、ＡＡＶ）；リポソーム（リポフェクタミン、陽イオン性ＤＯＴＡＰ、天然ＤＯＰＣ）またはナノ粒子（陽イオン性ポリマー、ＰＥＩ）、細菌送達（ｔｋＲＮＡｉ）、および安定性を改善するためのｓｉＲＮＡの化学修飾（ＬＮＡ）を含む。Ｘｉａら  ２００２  Ｎａｔ．  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２０およびＤｅｖｒｏｅら  ２００２．  ＢＭＣ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ２  １：  １５は、ウイルスベクターへのｓｉＲＮＡの取り込みを記載している。ポルフィソーム（Ｐｏｒｐｈｙｓｏｍｅ）もまた、ＲＮＡｉ剤を送達するために使用される。Ｌｏｖｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．  ２００１  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍａｔｅｒ．  １０：  ３２４−３２；およびＷＯ２０１１／０４４６７１。ＲＮＡｉ剤の送達のための他の系が考えられており、本願発明のＲＮＡｉ剤は、ＦＤＡまたは他の管轄機関によりすでに認められたおよび／または承認された種々の方法により送達することができる。
【０３０５】
本願発明のＲＮＡｉ剤は、適当な医薬組成物中で送達することができる。
【０３０６】
ＲＮＡｉ剤の医薬組成物
【０３０７】
本明細書において使用される「医薬組成物」は、薬理学的に有効量の１つ以上のＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤、薬学的に許容される担体、および任意にＲＮＡｉ剤と書状的に作用する追加の疾患治療を含む。本明細書において使用される「薬理学的に有効量」、「治療有効量」または単に「有効量」は、意図される薬理学的、治療的または予防的結果を生じるために有効なＲＮＡｉ剤の量を示す。例えば、与えられた臨床的処置が、疾患または障害と関連する測定可能なパラメーターにおいて少なくとも１０％の減少があるところで、有効であると考慮されるとき、治療有効量の疾患または障害の処置のための薬物は、該パラメーターにおいて少なくとも１０％減少をもたらすために必要な量である。この態様では、治療有効量のＨＳＦ１を標的とするＲＮＡｉ剤は、少なくとも１０％のＨＳＦ１タンパク質レベルを減少させることができる。追加の態様では、得られる臨床上の処置は、疾患または疾病に関連する計測可能なパラメータが少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％の減少があると有効であるとみなされ、疾患または疾病の処置のための薬剤の治療上有効量は、そのパラメータにおいて、それぞれ少なくとも１５、２０、２５、３０、３５、４０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５％の減少の効果を示すために必要な量である。
【０３０８】
「薬学的に許容される担体」なる用語は、治療剤の投与のための担体を示す。このような担体は、限定はしないが、塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、グリセロール、エタノールおよびそれらの組合せを含む。該用語は、細胞培養培地を明確に排除する。経口的に投与される薬物において、薬学的に許容される担体は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含むが、これらに限定されない。適当な不活性希釈剤は、炭酸ナトリウムおよびカルシウム、リン酸ナトリウムおよびカルシウム、ならびにラクトースを含み、コーンデンプンおよびアルギン酸は、適当な崩壊剤である。結合剤は、デンプンおよびゼラチンを含み得、滑剤は、存在するとき、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。所望により、錠剤は、胃腸管における吸収を遅延するために、物質、例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルでコーティングされ得る。
薬物製剤に含まれる薬剤は、本明細書にさらに記載されている。
【０３０９】
ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物は、固体形態、例えば、粉末、顆粒、錠剤、丸剤、ジェルキャップ、ゼラチンカプセル、リポソーム、坐薬、チュアブル形態またはパッチであり得る。ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物はまた、液体形態、例えば、溶液、エマルジョン、懸濁液、エリキシル剤またはシロップ中で存在することができる。適当な液体支持体は、水中で様々な比率で、例えば、水、有機溶媒、例えば、ポリオール、例えば、グリセロールまたはグリコール、例えば、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、またはエタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、またはそれらの混合物であり得る。組成物は、アルブミンまたは界面活性剤でコーティングされたナノサイズの非結晶もしくは結晶顆粒を含むことができる。
【０３１０】
適当な支持体は、例えば、抗菌および抗真菌剤、緩衝剤、リン酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、クロロブタノール、ココアバター、着色剤、デキストリン、乳化剤、腸溶コーティング剤、香味剤、ゼラチン、等張剤、レシチン、ステアリン酸マグネシウム、芳香剤、ポリアルコール、例えば、マンニトール、注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチル、パラベン、フェノールソルビン酸、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリジン、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、保存剤、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、種々の糖（スクロース、フルクトース、ガラクトース、ラクトースおよびトレハロースを含むが、これらに限定されない）、デンプン、坐薬ロウ、タルク、植物油、例えば、オリーブ油およびコーンオイル、ビタミン、ロウ、および／または湿潤剤を含むことができる。ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤について、好ましい支持体は、デキストランおよび水、例えば、水中で５％のデキストロース（Ｄ５Ｗ）を含む。
【０３１１】
医薬組成物の生物学的に不活性な部分は、所望により侵食され、ＲＮＡｉ剤の持続放出を可能にする。
【０３１２】
医薬組成物は、送達、安定性または免疫原性の減少に役立つ追加の成分を含むことができる。
【０３１３】
ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物の追加の成分
【０３１４】
ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物のさらなる成分は、送達、安定性、有効性または免疫原性の減少において助けるために加えることができる。
【０３１５】
リポソームは、以前に薬物送達（例えば、化学療法の送達）のために使用されている。
リポソーム（例えば、陽イオン性リポソーム）は、ＰＣＴ公開ＷＯ０２／１００４３５Ａ１、ＷＯ０３／０１５７５７Ａ１およびＷＯ０４０２９２１３Ａ２；米国特許第５，９６２，０１６；５，０３０，４５３；および６，６８０，０６８号；および米国特許出願２００４／０２０８９２１に記載されている。リポソームを製造する方法はまた、ＷＯ０４／００２４５３Ａ１に記載されている。さらに、中性脂質が、陽イオン性リポソームに組み込まれている（例えば、Ｆａｒｈｏｏｄら  １９９５）。
【０３１６】
陽イオン性リポソームは、ＲＮＡｉ剤を種々の細胞型へ送達するために使用されている（Ｓｉｏｕｄ  ａｎｄ  Ｓｏｒｅｎｓｅｎ  ２００３；米国特許出願２００４／０２０４３７７；Ｄｕｘｂｕｒｙら  ２００４；  Ｄｏｎｚｅ  ａｎｄ  Ｐｉｃａｒｄ，  ２００２）。
【０３１７】
中性リポソームの使用は、Ｍｉｌｌｅｒら  １９９８および米国特許出願２００３／００１２８１２に記載されている。
【０３１８】
本明細書において使用される「ＳＮＡＬＰ」なる用語は、安定な核酸脂質粒子を示す。
ＳＮＡＬＰは、核酸、例えば、ｉＲＮＡまたはｉＲＮＡが転写されるプラスミドを含む減少した水性内部をコートしている脂質の小胞を示す。ＳＮＡＬＰは、例えば、米国特許出願公開第２００６０２４００９３、２００７０１３５３７２および国際出願ＷＯ２００９０８２８１７に記載されている。
【０３１９】
脂質ベース、アミンベースおよびポリマーベースの技術を使用する化学的トランスフェクションは、Ａｍｂｉｏｎ  Ｉｎｃ．，  Ａｕｓｔｉｎ，  Ｔｅｘ．；  ａｎｄ  Ｎｏｖａｇｅｎ，  ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｉｎｃ，  ａｎ  Ａｆｆｉｌｉａｔｅ  ｏｆ  Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）；  Ｏｖｃｈａｒｅｎｋｏ  Ｄ  （２００３）  “Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｓｉＲＮＡｓ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｅｌｌｓ．”  Ａｍｂｉｏｎ  ＴｅｃｈＮｏｔｅｓ  １０  （５）：  １５−１６）  の産物において記載されている。さらに、Ｓｏｎｇら（Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  （Ｆｅｔｅ  ｌ  ０，  ２００３）  ｄｏｉ：  １０．１０３８／ｎｍ８２８）および他のもの［Ｃａｐｌｅｎら  ２００１  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  （ＵＳＡ），  ９８：  ９７４２−９７４７；およびＭｃＣａｆｆｒｅｙら  Ｎａｔｕｒｅ  ４１４：  ３４−３９］  は、肝臓細胞が哺乳動物の循環系へのｓｉＲＮＡの注射により効率的にトランスフェクトすることができることを記載している。
【０３２０】
種々の分子が、細胞特異的なＲＮＡｉ剤送達のために使用されている。例えば、プロタミンの核酸を凝縮する特性は、ｓｉＲＮＡを送達するために特異的抗体と混合されている。Ｓｏｎｇら  ２００５  Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．  ２３：  ７０９−７１７。自己集合ペグ化ポリカチオンポリエチレンイミン（ＰＥＩ）はまた、ｓｉＲＮＡを凝縮および保護するために使用されている。Ｓｃｈｉｆｆｅｌｅｒｓら  ２００４  Ｎｕｃｌ．  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ３２：  ｅｌ４９，  １４１−１  １０。
【０３２１】
次に、ｓｉＲＮＡ含有ナノ粒子は、インテグリンを過剰発現する腫瘍新生血管に成功裏に送達された。Ｈｕ−Ｌｉｅｓｋｏｖａｎら  ２００５  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６５：  ８９８４−８９９２。
【０３２２】
本願発明のＲＮＡｉ剤は、例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）；中性リポソーム（ＮＬ）；ポリマーナノ粒子；二本鎖ＲＮＡ結合モチーフ（ｄｓＲＢＭ）を介して；またはＲＮＡｉ剤の修飾（例えば、ｄｓＲＮＡへの共有結合）を介して送達することができる。
【０３２３】
脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）は、自己集合性陽イオン性脂質ベース系である。これらは、例えば、中性脂質（リポソームベース）；陽イオン性脂質（ｓｉＲＮＡ負荷のため）；コレステロール（リポソームを安定化するため）；およびＰＥＧ脂質（製剤の安定化、電荷遮蔽および血流中の循環の延長のため）を含むことができる。
【０３２４】
陽イオン性脂質は、例えば、頭部基、リンカー、テイルおよびコレステロールテイルを含むことができる。ＬＮＰは、例えば、良い腫瘍送達、血液中の循環の延長、小粒子（例えば、１００ｎｍ未満）および腫瘍微小環境（低いｐＨを有し、低酸素である）中での安定性を有することができる。
【０３２５】
中性リポソーム（ＮＬ）は、非陽イオン性脂質ベースの粒子である。
【０３２６】
ポリマーナノ粒子は、自己集合性ポリマーベースの粒子である。
【０３２７】
二本鎖ＲＮＡ結合モチーフ（ｄｓＲＢＭ）は、修飾が必要である自己集合性ＲＮＡ結合タンパク質である。
【０３２８】
本願発明のＲＮＡｉ剤は、ＲＮＡｉ剤の投与の特定の方法のために適当な種々の成分を含む医薬組成物において製造することができる
【０３２９】
本明細書に記載されたいかなる配列のｉＲＮＡ剤と共に薬学的に許容し得る担体または医薬組成物のいずれも使用できる。これらの担体および組成物はまた、いかなる修飾、本明細書に記載された３’エンドキャップ、５’エンドキャップ、または他の改変、を有するｉＲＮＡ剤と共に使用できる。例えば、本明細書に記載されたいかなる配列のｉＲＮＡ剤と組み合わせて本明細書に記載されたいかなるリポソームも使用できる。
【０３３０】
ＲＮＡｉ剤の投与
【０３３１】
ＨＳＦ１を含む医薬組成物は、口腔、吸入（吸入および深い吸入を含む）、経鼻、経口、非経口、インプラント、硬膜外、動脈内、関節内、嚢内、心臓内、脳室内、頭蓋内、皮内、筋肉内、眼窩内、眼内、腹腔内、髄腔内、胸骨内、髄腔内、静脈内、くも膜下、被膜下、皮下、表皮下、経内皮、経気管、経血管、経直腸、舌下、局所および／または膣経路を介する注射または注入により投与することができる。これは、注射、注入、皮膚パッチ、または当分野で知られている他のいずれかの方法によるものであってもよい。製剤は、粉末、噴霧型、エアロゾル、粒状、または、そうでなければ送達用に適当に製造された形態であり得る。投与は、液体のとき、ゆっくり、またはボーラスによるものであり得るが、当分野で知られているある環境下では、ボーラス注射は、腎臓を介して物質の喪失をもたらし得る。
【０３３２】
ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物は、当分野で知られている医薬デバイスで投与することができる。例えば、特定の態様において、ＲＮＡｉ剤は、無針皮下注射デバイス、例えば、米国特許第５，３９９，１６３、５，３８３，８５１、５，３１２，３３５、５，０６４，４１３、４，９４１，８８０、４，７９０，８２４または４，５９６，５５６号に記載されているデバイスで投与することができる。本願発明において有用なよく知られているインプラントおよびモジュールの例は、制御された速度で医薬を供給するためのインプラント可能な微小注入ポンプを記載する米国特許第４，４８７，６０３号；皮膚を介して医薬を投与するための治療用デバイスを記載する米国特許第４，４８６，１９４号；正確な注入速度で医薬を送達するための医薬注入ポンプを記載する米国特許第４，４４７，２３３号；連続的な薬物送達のためのインプラント可能な流速可変型注入装置を記載する米国特許第４，４４７，２２４号；複数のチャンバー区画を有する浸透圧薬送達系を記載する米国特許第４，４３９，１９６号；および浸透圧薬送達系を記載する米国特許第４，４７５，１９６号を含む。多様な他のこのようなインプラント、送達系およびモジュールは、当業者に知られている。
【０３３３】
１つの態様において、ＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物は、ｉｎ  ｖｉｖｏで適切な分配を確保するように製剤化することができる。ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の投与は、全身（体中）であるか、または特に、ＨＳＦ１を発現する（またはＨＳＦ１を過剰発現するか、またはＨＳＦ１の過剰活性を示す）組織または臓器、例えば、肺、腎臓、大腸および腺に標的化することができる。これらの特定の組織または臓器を標的化するための方法は、本明細書に記載されている、および／または当分野で知られている。例えば、それらは、リポソーム中で製剤化され得る。リポソームを製造する方法について、例えば、米国特許４，５２２，８１１；５，３７４，５４８；および５，３９９，３３１参照。リポソームは、特定の細胞または臓器に選択的に輸送される１つ以上の部分を含み、したがって標的薬物送達を増強することができる（例えば、Ｖ．Ｖ．  Ｒａｎａｄｅ  （１９８９）  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２９：  ６８５参照）。
【０３３４】
標的化部分の例は、葉酸またはビオチン（例えば、Ｌｏｗらの米国特許５，４１６，０１６参照）；マンノシド（Ｕｍｅｚａｗａら  （１９８８）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １５３：  １０３８）；抗体（Ｐ．Ｇ．  Ｂｌｏｅｍａｎら  （１９９５）  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ３５７：  １４０；  Ｍ．  Ｏｗａｉｓら  （１９９５）  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ３９：  １８０）；界面活性剤タンパク質Ａ受容体（Ｂｒｉｓｃｏｅら  （１９９５）  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １２３３：  １３４）、本願発明の製剤ならびに本発明の分子の成分を含み得る異なる種；ｐ１２０（Ｓｃｈｒｅｉｅｒら  （１９９４）  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２６９：  ９０９０）を含む；また、Ｋ．  Ｋｅｉｎａｎｅｎ；  Ｍ．Ｌ．  Ｌａｕｋｋａｎｅｎ  （１９９４）  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ３４６：  １２３；  Ｊ．Ｊ．  Ｋｉｌｌｉｏｎ；  Ｉ．Ｊ．  Ｆｉｄｌｅｒ  （１９９４）  Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ  ４：  ２７３参照。
【０３３５】
したがって、本願発明は、ＨＳＦ１−関連疾患の処置における使用のための、所望により種々の修飾および／またはさらなる成分を含むことができる、１つ以上のＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物を含む。
【０３３６】
ＨＳＦ１活性、レベルおよび／または発現に対するＲＮＡｉ剤の効果の測定
【０３３７】
当分野で知られている任意の方法を、ｓｉＲＮＡにより誘導されるＨＳＦ１活性、レベルおよび／または発現の変化を測定するために使用することができる。測定をｓｉＲＮＡの投与前、中および後の複数の時点で行い、ｓｉＲＮＡの効果を測定することができる。
【０３３８】
発現を「サイレンシング」、「阻害」、「発現を下方調節」、「発現を抑制」などなる用語は、本明細書において、それらがＨＳＦ１遺伝子を示す限りにおいて、処理されていない第１の細胞または細胞群（コントロール細胞）と実質的に同一の第２の細胞または細胞群と比較して、ＨＳＦ１遺伝子の発現が阻害されるように処理されているＨＳＦ１遺伝子を転写する第１の細胞または細胞群から単離されるか、またはそれらにおいて検出され得る、ＨＳＦ１のｍＲＮＡの量の減少により明らかにされるＨＳＦ１遺伝子の発現の少なくとも部分的な抑制を示す。阻害の程度は、通常
【数１】
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において示される。
【０３３９】
あるいは、阻害の程度は、ＨＳＦ１遺伝子発現に機能的に関連したパラメーター、例えば、ＨＳＦ１遺伝子によってコードされるタンパク質の量、などの発現の調節の減少に関して得ることができる。原則として、ＨＳＦ１遺伝子サイレンシングは、構成的に、もしくはゲノム工学のいずれか、および任意の適当なアッセイにより、ＨＳＦ１を発現するあらゆる細胞において決定され得る。しかしながら、与えられたＲＮＡｉ剤が特定の程度でＨＳＦ１遺伝子の発現を阻害し、したがって本願発明に包含されるのか否かを決定するために、参照またはコントロールが必要であるとき、以下の実施例において提供されるアッセイは、このような参照として役に立つ。
【０３４０】
例えば、場合によっては、ＨＳＦ１遺伝子の発現は、本明細書において特徴付けられているＲＮＡｉ剤の投与により、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％抑制される。いくつかの態様において、ＨＳＦ１遺伝子は、本明細書において特徴付けられているＲＮＡｉ剤の投与により、少なくとも約６０％、７０％または８０％抑制される。いくつかの態様において、ＨＳＦ１遺伝子は、本明細書に記載されているＲＮＡｉ剤の投与により、少なくとも約８５％、９０％もしくは９５％またはそれ以上抑制される。
【０３４１】
ＨＳＦ１を抑制するＲＮＡｉ剤の能力は、最初にインビトロにて試験され得る（例えば、試験細胞、例えば、Ｈ４４１を使用して）。
【０３４２】
次に、インビトロでＨＳＦ１を抑制することができるＲＮＡｉ剤は、例えば、ＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）アッセイを使用して免疫刺激について試験することができる。ＲＮＡｉ剤はまた、動物試験において試験することができる。試験およびコントロール動物は、ＨＳＦ１を過剰発現または過小発現するものを含む。ＨＳＦ１のレベル、活性および／または発現を抑制または改変するＲＮＡｉ剤を、種々のＨＳＦ１−関連疾患を処置する薬物において使用することができる。
【０３４３】
ＨＳＦ１またはＨＳＦ１−関連疾患の症状の文脈において「より低い」は、このようなレベルにおける統計的に有意な減少を意味する。減少は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％またはそれ以上であり得る。特定の疾患、または特定の疾患に罹患している個体について、ＨＳＦ１のレベルまたは発現が上昇しているとき、本願発明のＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤での処置は、特に、ＨＳＦ１のレベルまたは発現をこのような障害のない個体について通常の範囲内と文献において考えられるレベルに減少させることができる。ＨＳＦ１のレベルまたは発現は、ｍＲＮＡ（例えば、ノーザンブロットまたはＰＣＲによる）またはタンパク質（例えば、ウェスタンブロット）の評価により測定することができる。ＨＳＦ１発現に対するＲＮＡｉ剤の効果は、ＨＳＦ１遺伝子の転写速度（例えば、ノーザンブロット；または逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応またはリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応による）を測定することにより決定することができる。直接測定は、例えば、ＨＳＦ１が発現される組織のウェスタンブロットにより、ＨＳＦ１のレベルで行うことができる。
【０３４４】
本明細書において使用される「下方調節する」は、ＨＳＦ１の生物学的活性および／または発現におけるあらゆる統計的に有意な減少、例えば、活性（すなわち、完全阻害）および／または発現の完全な阻止を示す。例えば、「下方調節」は、ＨＳＦ１レベル、活性および／または発現において少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００％の減少を示し得る。
【０３４５】
本明細書において使用されるＨＳＦ１において「阻害する」または「阻害」は、ＨＳＦ１の生物学的レベル、活性および／または発現におけるあらゆる統計的に有意な減少、例えば、活性および／または発現の完全な阻止を示す。例えば、「阻害」は、ＨＳＦ１レベル、活性および／または発現において少なくとも約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００％の減少を示し得る。本明細書において使用される「阻害する」なる用語は、同様に、他のあらゆる生物学的剤または組成物におけるレベル、活性および／または発現における有意な減少を示す。
【０３４６】
「レベル」に関して、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤が、ＨＳＦ１のレベル、例えば、ＨＳＦ１のｍＲＮＡのレベルまたはＨＳＦ１のタンパク質のレベルまたはＨＳＦ１の活性のレベルを変えることができることを意味する。
【０３４７】
いくつかの疾患、例えば、いくつかのウイルス性疾患およびがんは、過剰ＨＳＦ１活性またはレベルにより特徴付けられる。特に１つの態様において、ＨＳＦ１の過剰発現および／または過剰活性により特徴付けられる疾患の場合、ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の投与は、ＨＳＦ１のレベル、発現および／または活性を減少させる。したがって、種々の態様において、ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の投与は、特に正常またはほぼ正常レベルのＨＳＦ１活性、発現および／またはレベルを確立または再確立する。
【０３４８】
レベル、発現および／または活性に関して「正常」または「ほぼ正常」は、健常細胞、組織または臓器においてＨＳＦ１のレベル、発現または活性の少なくとも約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％および／または約１００％；および／または最大約１００％、約１２０％、約１３０％、約１４０％または約１５０％を意味する。特に、１つの態様において、適当なＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤の適当な量の投与は、ＨＳＦ１レベル、活性および／または発現を、健常細胞、組織または臓器の約５０％から約１５０％、さらに特に約６０％から約１４０％、さらに特に約７０％から約１３０％、さらに特に約８０％から約１２０％、さらに特に約９０％から約１１０％、およびさらに特に約１００％に回復させる。
【０３４９】
加えて、種々の態様において、疾患状態および生物学的関係に依存して、正常レベル以下または正常レベル以上であるＨＳＦ１発現レベル、活性および／またはレベルを確立するために、本願発明のＲＮＡｉ剤を使用することが許容される。
【０３５０】
ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤による処置
【０３５１】
ＨＳＦ１発現の文脈において本明細書において使用される、「処置する」、「処置」などなる用語は、ＨＳＦ１発現が介在する病理学的プロセスの軽減または緩和を示す。本願明細書の文脈において、以下の本明細書に記載されている他のいずれかの状態（ＨＳＦ１発現が介在する病理学的プロセス以外）に関する限りにおいて、「処置する」、「処置」などなる用語は、このような状態と関連する少なくとも１つの症状を軽減または緩和する、またはこのような状態の進行もしくは予測される進行の遅延または逆転、例えば、脂質障害、例えば、アテローム性動脈硬化症の進行の遅延を意味する。
【０３５２】
疾患マーカーまたは症状の文脈において「より低い」は、このようなレベルにおける統計的に有意な減少を意味する。減少は、例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％またはそれ以上であり得る。特定の疾患、または特定の疾患に罹患している個体について、ＨＳＦ１のレベルまたは発現が上昇しているとき、本願明細書のＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤での処置は、好ましくはＨＳＦ１のレベルまたは発現をこのような障害のない個体について通常の範囲内と文献において考えられるレベルに減少させることができる。
【０３５３】
ＨＳＦ１のレベルまたは発現は、ｍＲＮＡ（例えば、ノーザンブロットまたはＰＣＲによる）またはタンパク質（例えば、ウェスタンブロット）の評価により測定することができる。ＨＳＦ１発現に対するＲＮＡｉ剤の効果は、ＨＳＦ１遺伝子の転写速度（例えば、ノーザンブロット；または逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応またはリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応による）を測定することにより決定することができる。ＲＴ−ＰＣＲは、ＨＳＦ１のｍＲＮＡレベルが腎臓、膵臓および前立腺において高く、肝臓および脾臓において中程度であることを示すために使用された。Ｂｒａｕｎｅｒ−Ｏｓｂｏｒｎｅら  ２００１．  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ  １５１８：  ２３７−２４８。直接測定は、例えば、ＨＳＦ１が発現される組織のウェスタンブロットにより、ＨＳＦ１（細胞表面により発現される）のレベルで行うことができる。
【０３５４】
ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤は、それゆえ、ＨＳＦ１−関連疾患、特にＨＳＦ１の改変された（特に上昇した）発現、活性および／またはレベルに関連するこれらの疾患の処置に使用できる。
【０３５５】
ＨＳＦ１−関連疾患の処置のためのＲＮＡｉ剤の使用
【０３５６】
本明細書に記載されているＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤は、ヒトまたは非ヒト動物に投与することができる医薬組成物に製剤化することができる。これらの組成物は、１つ以上のＲＮＡｉ剤、および所望により、ＨＳＦ１−関連疾患を処置するために有用なさらなる処置を含むことができる。それらは、早期／予防処置の一部として投与することができ、治療有効量において投与することができる。医薬組成物は、医薬担体を含むことができ、当分野で知られているいずれかの方法により投与することができる。本願発明のこれらの種々の局面は、以下にさらに詳細に記載されている。
【０３５７】
ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤は、ＨＳＦ１−関連疾患の処置のためにヒトおよび非ヒト動物に投与することができる。
【０３５８】
本願発明の１つの態様において、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤を含む組成物は、非ヒト動物に投与することができる。例えば、組成物は、ニワトリ、シチメンチョウ、家畜動物（例えば、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシなど）、ペット（例えば、ネコおよびイヌ）に与えることができ、がんおよびウイルス性疾患の処置において有効性を有することができる。それぞれの場合において、ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤は、動物のゲノムのＨＳＦ１の配列に合うように、好ましくは、動物のゲノム中のすべての他の遺伝子から少なくとも１ｎｔの不一致を含むように選択される。したがって、本願発明のＲＮＡｉ剤は、ヒトおよび非ヒト動物におけるＨＳＦ１−関連疾患の処置において使用することができる。
【０３５９】
ＨＳＦ１発現の文脈において本明細書において使用される、「処置する」、「処置」などなる用語は、ＨＳＦ１発現が介在する病理学的プロセスの軽減または緩和を示す。本願発明の文脈において、以下の本明細書に記載されている他のいずれかの状態（ＨＳＦ１発現が介在する病理学的プロセス以外）に関する限りにおいて、「処置する」、「処置」などなる用語は、このような状態と関連する少なくとも１つの症状を軽減または緩和する、またはこのような状態の進行もしくは予測される進行の遅延または逆転、例えば、脂質障害、例えば、アテローム性動脈硬化症の進行の遅延を意味する。
【０３６０】
「処置」はまた、予防、治療、治癒、または身体状態の改善または低下の非存在を示す患者の状態における他のあらゆる変化を意味する。「処置」は、ＨＳＦ１−関連疾患（例えば、がんまたはウイルス性疾患）の処置、または患者が有する他の何らかの病気のあらゆる適当な処置を示す。本明細書において使用される「処置」および「処置する」なる用語、疾患にかかる危険性があるか、または疾患を有する疑いがある患者、ならびにすでに病気であるか、または状態に罹患していると診断された患者の処置を含む、予防もしくは防止処置および治療の両方または疾患修飾性処置を示す。「処置」および「処置する」なる用語はまた、疾患に罹患していないが、不健康状態、例えば、窒素平衡失調または筋力低下に罹患しやすい個体における健康の保持および／または促進を示す。１つの態様において、「処置」は、疾患状態の予防を包含しない。したがって、本願発明は、ＨＳＦ１−関連疾患を患っている個体、またはＨＳＦ１−関連疾患に罹患しやすい個体においてＨＳＦ１遺伝子の発現を抑制する、および／またはＨＳＦ１−関連疾患を処置するために有用である。ＨＳＦ１−関連疾患を「患っている」個体は、疾患の検出可能な症状特性を証明するか、または、ＨＳＦ１−関連疾患病原体またはマーカーに暴露されているか、またはそれらを有すると臨床的に示されている。非限定的な例として、ＨＳＦ１−関連疾患を患っている個体は、外面的症状を示すか、または、外面的症状を示さないが、ＨＳＦ１−関連疾患と関連するタンパク質マーカー、または血液中の病原体と関連するタンパク質もしくは遺伝物質を有することを臨床試験で示され得る。
【０３６１】
いくつかのＨＳＦ１−関連疾患の早期処置は、後期よりもむしろ早期に投与されるとき、さらに有効であり得る。したがって、１つの特定の態様において、ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤は、疾患の兆候の早期、前に、および／または、疾患の確立後に投与されるよりもむしろ予防剤として投与される。
【０３６２】
ＨＳＦ１−関連疾患の処置は、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤を含み、所望により、方法（または処置）またはさらなる組成物（例えば、薬剤またはさらなるＲＮＡｉ剤）であり得るさらなる処置をさらに含む種々の処置を含むことができる。
【０３６３】
ＲＮＡｉ剤の用量および有効量
【０３６４】
本願発明のＲＮＡｉ剤は、治療有効量の用量で必要とする患者に投与される。
【０３６５】
「有効量」または「治療有効量」は、個体の疾患または医学的状態を処置するか、または、さらに一般的に、個体に栄養学的、生理学的または薬学的利点を提供する量である。
本明細書において使用される「治療有効量」および「予防有効量」なるフレーズは、ＨＳＦ１発現が介在する病理学的プロセスまたはＨＳＦ１発現が介在する病理学的プロセスの明白な症状の処置、予防または管理における治療的利点を提供する量を示す。治療的に有効である特定の量は、通常の開業医により容易に決定することができ、当分野で知られている因子、例えば、例えば、ＨＳＦ１発現が介在する病理学的プロセスの型、患者の病歴および年齢、ＨＳＦ１発現が介在する病理学的プロセスの段階、ならびにＨＳＦ１発現が介在する病理学的プロセスを阻害する他の薬剤の投与に依存して変化し得る。
【０３６６】
本願発明の種々の態様において、患者は、少なくとも約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０もしくは７５年齢である。種々の態様において、患者はまだ生まれていないが、生まれる前に処置を受ける。種々の態様において、患者は、約１、５、１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０もしくは１００年齢以下である。種々の態様において、患者は、少なくとも約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０または４００ｌｂの体重を有する。種々の態様において、患者は、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、３００、３２０、３４０、３６０、３８０または４００ｌｂ以下の体重を有する。
【０３６７】
本願発明の種々の態様において、用量は［活性成分のみで測定する］、少なくとも約１、５、１０、２５、５０、１００、２００、２５０、３００、２５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０または１０００ｎｇ、１、５、１０、２５、５０、１００、２００、２５０、３００、２５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０または１０００マイクログラム、１、５、１０、２５、５０、１００、２００、２５０、３００、２５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０または１０００ｍｇであり得る。種々の態様において、用量は、約１０、２５、５０、１００、２００、２５０、３００、２５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０または１０００ｍｇ以下であり得る。種々の態様において、用量は、少なくとも１日に１回以上、１日ごと、１週間に１回以上、１週間ごと、２週間ごと、１月ごと、および／または２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２月ごと、またはそれらの組合せで投与することができる。
【０３６８】
種々の態様において、用量は、個体の体重または体表面積と相関がある。実際の用量レベルは、患者に毒性がなく、特定の患者、組成物および投与経路について有効である活性剤の量を得るように変化することができる。選択される用量は、使用される特定のＲＮＡｉ剤の活性、投与経路、ＲＮＡｉ剤の排出速度、処置の期間、ＲＮＡｉ剤と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、患者の年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態および以前の病歴、ならびに医療分野でよく知られている同様の因子を含む種々の薬物動態学因子に依存する。当分野で通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされるＲＮＡｉ剤の有効量を容易に決定することができる。適当な用量は、治療効果を生じるために有効である最も低い用量、または副作用を引き起こすことなく治療効果を生じるために十分低い用量である量であり得る。
【０３６９】
治療有効量の１つ以上のＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤に加えて、本願発明の医薬組成物は、ＲＮＡｉ剤と相乗的に働くさらなる疾患処置を含むか、または共に使用され得る。例えば、医薬組成物は、ＨＳＦ１に対するさらなるアンタゴニスト、を含むことができる。
【０３７０】
ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤のさらなる態様
【０３７１】
特定の態様において、本願発明は、１つ以上のＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤を含む組成物を含む。１つの態様において、本願発明は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む。１つの態様において、アンチセンス鎖は、例えば、表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されているＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖の配列からなる、本質的にからなる、または含む。１つの態様において、アンチセンス鎖は、例えば、表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている任意のＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個の不一致を有する配列からなる、本質的にからなる、または含む。１つの態様において、アンチセンス鎖は、例えば、表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されているＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖の配列からなり、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のヌクレオチドをさらに含む。１つの態様において、アンチセンス鎖は、例えば、表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されているＲＮＡｉ剤と０、１、２または３個の不一致を有する配列からなり、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のヌクレオチドをさらに含む。
【０３７２】
別の態様において、本出願で請求されている組成物は、例えば、表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に記載されている任意の特定の個々のＲＮＡｉ剤を含まない。本願発明の別の態様において、ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤は、特許または科学文献、例えば、米国特許出願公開ＵＳ−２０１１−０１６６０５８−Ａ１に記載されている任意のＨＳＦ１配列のいかなる特定の配列を含まない。１つの態様において、本願明細書は、特許または科学文献（例えば、米国特許出願公開ＵＳ−２０１１−０１６６０５８−Ａ１）に以前開示されたが、これらの特許または科学文献に開示されたものに異なるセットの修飾をもつ、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤の配列を含むＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤を含む。
【０３７３】
ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の特定の態様
【０３７４】
特定の態様において、本願は、例えば表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７において、本明細書に開示または提供される１つ以上のＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤、ここで、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖の配列が本明細書に開示されたいかなるＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤、またはそれらの修飾または非修飾変異体の、第一の鎖および第二の鎖を含むかまたはからなる、を含む組成物である。
【０３７５】
種々の態様において、本開示は以下に関連する。
【０３７６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１８０および２６４；または配列番号：３４８および４３２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３７７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１９２および２７６；または配列番号：３６０および４４４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３７８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０４および２８８；または配列番号：３７２および４５６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３７９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１６および３００；または配列番号：３８４および４６８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３８０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２８および３１２；または配列番号：３９６および４８０）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３８１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２４０および３２４；または配列番号：４０８および４９２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３８２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２５２および３３６；または配列番号：４２０および５０４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３８３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７２および２５６；または配列番号：３４０および４２４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３８４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８４および２６８；または配列番号：３５２および４３６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３８５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９６および２８０；または配列番号：３６４および４４８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３８６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０８および２９２；または配列番号：３７６および４６０）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３８７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２０および３０４；または配列番号：３８８および４７２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３８８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３２および３１６；または配列番号：４００および４８４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３８９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４４および３２８；または配列番号：４１２および４９６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３９０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１６９および２５３；または配列番号：３３７および４２１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３９１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８１および２６５；または配列番号：３４９および４３３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３９２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９３および２７７；または配列番号：３６１および４４５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３９３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０５および２８９；または配列番号：３７３および４５７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３９４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２１７および３０１；または配列番号：３８５および４６９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３９５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２２９および３１３；または配列番号：３９７および４８１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３９６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４１および３２５；または配列番号：４０９および４９３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３９７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７０および２５４；または配列番号：３３８および４２２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３９８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８２および２６６；または配列番号：３５０および４３４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０３９９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９４および２７８；または配列番号：３６２および４４６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４００】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０６および２９０；または配列番号：３７４および４５８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４０１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２１８および３０２；または配列番号：３８６および４７０）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４０２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３０および３１４；または配列番号：３９８および４８２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４０３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４２および３２６；または配列番号：４１０および４９４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４０４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７１および２５５；または配列番号：３３９および４２３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４０５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８３および２６７；または配列番号：３５１および４３５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４０６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９５および２７９；または配列番号：３６３および４４７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４０７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０７および２９１；または配列番号：３７５および４５９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４０８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２１９および３０３；または配列番号：３８７および４７１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４０９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３１および３１５；または配列番号：３９９および４８３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４１０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４３および３２７；または配列番号：４１１および４９５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４１１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７３および２５７；または配列番号：３４１および４２５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４１２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８５および２６９；または配列番号：３５３および４３７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４１３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９７および２８１；または配列番号：３６５および４４９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４１４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０９および２９３；または配列番号：３７７および４６１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４１５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２１および３０５；または配列番号：３８９および４７３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４１６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３３および３１７；または配列番号：４０１および４８５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４１７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４５および３２９；または配列番号：４１３および４９７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４１８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７４および２５８；または配列番号：３４２および４２６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４１９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８６および２７０；または配列番号：３５４および４３８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４２０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９８および２８２；または配列番号：３６６および４５０）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４２１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１０および２９４；または配列番号：３７８および４６２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４２２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２２および３０６；または配列番号：３９０および４７４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４２３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３４および３１８；または配列番号：４０２および４８６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４２４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４６および３３０；または配列番号：４１４および４９８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４２５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７５および２５９；または配列番号：３４３および４２７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４２６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８７および２７１；または配列番号：３５５および４３９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４２７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９９および２８３；または配列番号：３６７および４５１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４２８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１１および２９５；または配列番号：３７９および４６３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４２９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２３および３０７；または配列番号：３９１および４７５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４３０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３５および３１９；または配列番号：４０３および４８７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４３１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４７および３３１；または配列番号：４１５および４９９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４３２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７６および２６０；または配列番号：３４４および４２８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４３３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８８および２６７；または配列番号：３５６および４４０）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４３４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２００および２８４；または配列番号：３６８および４５２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４３５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１２および２９６；または配列番号：３８０および４６４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４３６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２４および３０８；または配列番号：３９２および４７６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４３７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３６および３２０；または配列番号：４０４および４８８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４３８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４８および３３２；または配列番号：４１６および５００）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４３９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７７および２６１；または配列番号：３４５および４２９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４４０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８９および２７３；または配列番号：３５７および４４１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４４１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０１および２８５；または配列番号：３６９および４５３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４４２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１３および２９７；または配列番号：３８１および４６５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４４３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２５および３０９；または配列番号：３９３および４７７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４４４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３７および３２１；または配列番号：４０５および４８９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４４５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４９および３３３；または配列番号：４１７および５０１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４４６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７８および２６２；または配列番号：３４６および４３０）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４４７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１９０および２７４；または配列番号：３５８および４４２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４４８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０２および２８６；または配列番号：３７０および４５４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４４９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１４および２９８；または配列番号：３８２および４６６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４５０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２６および３１０；または配列番号：３９４および４７８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４５１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３８および３２２；または配列番号：４０６および４９０）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４５２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２５０および３３４；または配列番号：４１８および５０２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４５３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７９および２６３；または配列番号：３４７および４３１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４５４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１９１および２７５；または配列番号：３５９および４４３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４５５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０３および２８７；または配列番号：３７１および４５５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４５６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１５および２９９；または配列番号：３８３および４６７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４５７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２７および３１１；または配列番号：３９５および４７９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４５８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３９および３２３；または配列番号：４０７および４９１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４５９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、ＲＮＡｉ剤の第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２５１および３３５；または配列番号：４１９および５０３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖である、ＲＮＡｉ剤。
【０４６０】
種々の態様において、本開示は以下に関連する。
【０４６１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１８０および２６４；または配列番号：３４８および４３２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４６２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１９２および２７６；または配列番号：３６０および４４４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４６３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０４および２８８；または配列番号：３７２および４５６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４６４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１６および３００；または配列番号：３８４および４６８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４６５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２８および３１２；または配列番号：３９６および４８０）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４６６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２４０および３２４；または配列番号：４０８および４９２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４６７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２５２および３３６；または配列番号：４２０および５０４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４６８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７２および２５６；または配列番号：３４０および４２４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４６９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８４および２６８；または配列番号：３５２および４３６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４７０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９６および２８０；または配列番号：３６４および４４８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４７１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０８および２９２；または配列番号：３７６および４６０）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４７２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２０および３０４；または配列番号：３８８および４７２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４７３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３２および３１６；または配列番号：４００および４８４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４７４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４４および３２８；または配列番号：４１２および４９６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４７５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１６９および２５３；または配列番号：３３７および４２１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４７６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８１および２６５；または配列番号：３４９および４３３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４７７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９３および２７７；または配列番号：３６１および４４５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４７８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０５および２８９；または配列番号：３７３および４５７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４７９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２１７および３０１；または配列番号：３８５および４６９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４８０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２２９および３１３；または配列番号：３９７および４８１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４８１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４１および３２５；または配列番号：４０９および４９３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４８２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７０および２５４；または配列番号：３３８および４２２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４８３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８２および２６６；または配列番号：３５０および４３４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４８４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９４および２７８；または配列番号：３６２および４４６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４８５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０６および２９０；または配列番号：３７４および４５８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４８６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２１８および３０２；または配列番号：３８６および４７０）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４８７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３０および３１４；または配列番号：３９８および４８２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４８８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４２および３２６；または配列番号：４１０および４９４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４８９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７１および２５５；または配列番号：３３９および４２３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４９０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８３および２６７；または配列番号：３５１および４３５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４９１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９５および２７９；または配列番号：３６３および４４７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４９２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０７および２９１；または配列番号：３７５および４５９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４９３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２１９および３０３；または配列番号：３８７および４７１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４９４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３１および３１５；または配列番号：３９９および４８３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４９５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４３および３２７；または配列番号：４１１および４９５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４９６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７３および２５７；または配列番号：３４１および４２５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４９７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８５および２６９；または配列番号：３５３および４３７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４９８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９７および２８１；または配列番号：３６５および４４９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０４９９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０９および２９３；または配列番号：３７７および４６１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５００】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２１および３０５；または配列番号：３８９および４７３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５０１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３３および３１７；または配列番号：４０１および４８５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５０２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４５および３２９；または配列番号：４１３および４９７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５０３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７４および２５８；または配列番号：３４２および４２６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５０４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８６および２７０；または配列番号：３５４および４３８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５０５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９８および２８２；または配列番号：３６６および４５０）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５０６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１０および２９４；または配列番号：３７８および４６２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５０７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２２および３０６；または配列番号：３９０および４７４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５０８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３４および３１８；または配列番号：４０２および４８６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５０９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４６および３３０；または配列番号：４１４および４９８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５１０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７５および２５９；または配列番号：３４３および４２７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５１１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８７および２７１；または配列番号：３５５および４３９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５１２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９９および２８３；または配列番号：３６７および４５１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５１３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１１および２９５；または配列番号：３７９および４６３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５１４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２３および３０７；または配列番号：３９１および４７５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５１５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３５および３１９；または配列番号：４０３および４８７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５１６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４７および３３１；または配列番号：４１５および４９９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５１７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７６および２６０；または配列番号：３４４および４２８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５１８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８８および２６７；または配列番号：３５６および４４０）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５１９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２００および２８４；または配列番号：３６８および４５２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５２０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１２および２９６；または配列番号：３８０および４６４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５２１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２４および３０８；または配列番号：３９２および４７６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５２２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３６および３２０；または配列番号：４０４および４８８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５２３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４８および３３２；または配列番号：４１６および５００）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５２４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７７および２６１；または配列番号：３４５および４２９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５２５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８９および２７３；または配列番号：３５７および４４１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５２６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０１および２８５；または配列番号：３６９および４５３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５２７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１３および２９７；または配列番号：３８１および４６５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５２８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２５および３０９；または配列番号：３９３および４７７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５２９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３７および３２１；または配列番号：４０５および４８９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５３０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４９および３３３；または配列番号：４１７および５０１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５３１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７８および２６２；または配列番号：３４６および４３０）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５３２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１９０および２７４；または配列番号：３５８および４４２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５３３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０２および２８６；または配列番号：３７０および４５４）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５３４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１４および２９８；または配列番号：３８２および４６６）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５３５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２６および３１０；または配列番号：３９４および４７８）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５３６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３８および３２２；または配列番号：４０６および４９０）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５３７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２５０および３３４；または配列番号：４１８および５０２）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５３８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７９および２６３；または配列番号：３４７および４３１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５３９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１９１および２７５；または配列番号：３５９および４４３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５４０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０３および２８７；または配列番号：３７１および４５５）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５４１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１５および２９９；または配列番号：３８３および４６７）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５４２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２７および３１１；または配列番号：３９５および４７９）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５４３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３９および３２３；または配列番号：４０７および４９１）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５４４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の鎖および第二の鎖が、それぞれ、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２５１および３３５；または配列番号：４１９および５０３）、またはその修飾または非修飾変異体、の第一の鎖および第二の鎖を含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５４５】
種々の態様において、特定の鎖の配列が特定の配列番号であるといわれるところでは、特定の鎖の配列が参照される配列番号の配列からなることを意味する。
【０５４６】
さらなる特定の態様
【０５４７】
種々の態様において、本願明細書は、第１およびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該センス鎖はセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は本明細書に記載されている任意の１つ以上のＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含むＲＮＡｉ剤を含む。
【０５４８】
不一致は、本明細書において、２つの配列が最大にアラインされ、比較されているとき、塩基配列または長さの間の違いとして定義される。不一致は、一方の配列の塩基が他の配列の塩基と一致していない位置として定義される。したがって、不一致は、例えば、一方の配列における位置が特定の塩基（例えば、Ａ）を有するとき、他の配列における対応する位置が異なる塩基（例えば、Ｇ）を有するときカウントする。
【０５４９】
不一致はまた、例えば、一方の配列における位置が塩基（例えば、Ａ）を有し、他方の配列における対応する位置が塩基を有さない（例えば、例えば、リン酸−糖骨格を有するが塩基を有さない脱塩基ヌクレオチドである位置）を有するときカウントする。いずれかの配列（またはセンスまたはアンチセンス鎖）における一本鎖ニックは、不一致として数えない。したがって、非限定的な例として、一方の配列が配列ＡＧを含むが、他方の配列がＡおよびＧ間で一本鎖ニックを有する配列ＡＧを含むとき不一致とは数えない。塩基修飾はまた、不一致とは考えない。一方の配列がＣを含み、他方の配列が同じ位置で修飾されたＣ（例えば、２’−修飾）を含むとき、不一致はカウントしない。
【０５５０】
５’エンドキャプも３’エンドキャップも不一致にカウントされるとはみなされない。
従って、第二の二本鎖と配列において同一な第一の二本鎖は、たとえ１つの二本鎖がエンドキャップ（例えば、３’エンドキャップ）を有し、他の二本鎖がエンドキャップを有しないか、異なるエンドキャップを有するか、同じエンドキャップを異なる位置に有していても、ゼロ不一致を有する。
【０５５１】
種々の態様を以下にさらに説明する。
【０５５２】
本開示は以下を含む。
【０５５３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５５４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５５５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５５６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５５７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５５８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５５９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５６０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５６１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５６２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５６３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５６４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５６５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５６６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５６７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５６８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５６９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５７０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５７１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５７２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５７３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５７４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５７５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５７６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５７７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５７８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５７９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５８０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５８１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５８２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５８３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５８４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５８５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５８６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５８７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５８８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５８９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５９０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５９１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５９２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５９３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５９４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５９５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５９６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５９７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５９８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０５９９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６００】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６０１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６０２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６０３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６０４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６０５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６０６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６０７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６０８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６０９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６１０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６１１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６１２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６１３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６１４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６１５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６１６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６１７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６１８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６１９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６２０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６２１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６２２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６２３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６２４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６２５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６２６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６２７】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６２８】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６２９】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６３０】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６３１】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６３２】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６３３】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６３４】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６３５】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６３６】
第一および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、前記第一の鎖は第一の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、前記第二の鎖は：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、の第二の鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６３７】
種々の態様において、ＲＮＡｉ剤が、特定の配列（または０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドであるそれらの部分）を含む第一の鎖および／または第二の鎖を含むといわれるところでは、引用された鎖は、参照された配列よりも長く、例えば、約３０ヌクレオチドの長さまでとできるか、またはいかなる数の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０などのヌクレオチドをさらに含むことができることを意味する。
【０６３８】
さらなる特定の態様
【０６３９】
種々の態様において、本願明細書は、センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が本明細書で開示されたいかなるＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２、または３ｎｔ異なる少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤を含む。
【０６４０】
したがって、種々の態様において、本開示は以下を含む。
【０６４１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤
【０６４２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤
【０６４３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６４４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６４５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６４６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６４７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６４８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６４９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６５０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６５１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６５２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６５３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６５４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６５５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６５６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６５７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６５８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６５９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６６０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６６１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６６２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６６３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６６４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６６５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６６６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６６７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６６８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６６９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６７０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６７１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６７２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６７３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６７４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６７５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６７６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６７７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６７８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６７９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６８０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６８１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６８２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６８３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６８４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６８５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６８６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６８７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６８８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６８９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６９０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６９１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６９２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６９３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６９４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６９５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６９６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６９７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６９８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０６９９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７００】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７０１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７０２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７０３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７０４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７０５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７０６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７０７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７０８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７０９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７１０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７１１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７１２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７１３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７１４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７１５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７１６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７１７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７１８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７１９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７２０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７２１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７２２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７２３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７２４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉ剤。
【０７２５】
種々の態様において、ＲＮＡｉ剤が、特定の配列（または０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドであるそれらの部分）を含む第一の鎖および／または第二の鎖を含むといわれるところでは、引用された鎖は、参照された配列よりも長く、例えば、約３０ヌクレオチドの長さまでとできるか、またはいかなる数の、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０などのヌクレオチドをさらに含むことができることを意味する。
【０７２６】
さらなる特定の態様
【０７２７】
種々の態様において、本願明細書は、センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖が本明細書で開示されたいかなるＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤を含む。
【０７２８】
したがって、種々の態様の例として以下が提供される。
【０７２９】
本開示は以下を含む。
【０７３０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７３１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７３２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７３３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７３４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７３５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７３６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７３７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７３８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７３９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７４０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７４１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７４２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７４３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７４４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７４５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７４６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７４７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７４８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７４９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７５０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７５１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７５２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７５３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７５４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７５５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７５６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７５７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７５８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７５９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７６０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７６１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７６２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７６３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７６４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７６５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７６６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７６７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７６８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７６９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７７０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７７１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７７２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７７３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７７４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７７５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７７６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７７７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７７８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７７９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７８０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７８１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７８２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７８３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７８４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７８５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７８６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７８７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７８８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７８９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７９０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７９１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７９２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７９３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７９４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７９５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７９６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７９７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７９８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０７９９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０８００】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０８０１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０８０２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０８０３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０８０４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０８０５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０８０６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０８０７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２２＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０８０８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２５＿Ｓ２７、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０８０９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８１＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０８１０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ４８＿Ｓ２６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０８１１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８２＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０８１２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８３＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０８１３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、アンチセンス鎖の配列が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８４＿Ｓ３６、またはその修飾または非修飾変異体、のアンチセンス鎖の配列を含むかまたはからなる、ＲＮＡｉ剤。
【０８１４】
種々の態様において、本願明細書は、センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖は、本明細書に記載されている任意のＲＮＡｉ剤、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含むＲＮＡｉ剤を含む。
【０８１５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１８０および２６４；または配列番号：３４８および４３２）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８１６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１９２および２７６；または配列番号：３６０および４４４）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８１７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０４および２８８；または配列番号：３７２および４５６）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８１８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１６および３００；または配列番号：３８４および４６８）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８１９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２８および３１２；または配列番号：３９６および４８０）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８２０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２４０および３２４；または配列番号：４０８および４９２）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８２１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２５２および３３６；または配列番号：４２０および５０４）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８２２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７２および２５６；または配列番号：３４０および４２４）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８２３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８４および２６８；または配列番号：３５２および４３６）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８２４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９６および２８０；または配列番号：３６４および４４８）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８２５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０８および２９２；または配列番号：３７６および４６０）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８２６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２０および３０４；または配列番号：３８８および４７２）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８２７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３２および３１６；または配列番号：４００および４８４）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８２８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４４および３２８；または配列番号：４１２および４９６）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８２９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１６９および２５３；または配列番号：３３７および４２１）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８３０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８１および２６５；または配列番号：３４９および４３３）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８３１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９３および２７７；または配列番号：３６１および４４５）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８３２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０５および２８９；または配列番号：３７３および４５７）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８３３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２１７および３０１；または配列番号：３８５および４６９）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８３４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２２９および３１３；または配列番号：３９７および４８１）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８３５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４１および３２５；または配列番号：４０９および４９３）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８３６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７０および２５４；または配列番号：３３８および４２２）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８３７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８２および２６６；または配列番号：３５０および４３４）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８３８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９４および２７８；または配列番号：３６２および４４６）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８３９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０６および２９０；または配列番号：３７４および４５８）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８４０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２１８および３０２；または配列番号：３８６および４７０）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８４１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３０および３１４；または配列番号：３９８および４８２）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８４２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４２および３２６；または配列番号：４１０および４９４）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８４３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７１および２５５；または配列番号：３３９および４２３）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８４４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８３および２６７；または配列番号：３５１および４３５）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８４５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９５および２７９；または配列番号：３６３および４４７）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８４６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０７および２９１；または配列番号：３７５および４５９）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８４７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２１９および３０３；または配列番号：３８７および４７１）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８４８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３１および３１５；または配列番号：３９９および４８３）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８４９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４３および３２７；または配列番号：４１１および４９５）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８５０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７３および２５７；または配列番号：３４１および４２５）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８５１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８５および２６９；または配列番号：３５３および４３７）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８５２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９７および２８１；または配列番号：３６５および４４９）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８５３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２０９および２９３；または配列番号：３７７および４６１）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８５４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２１および３０５；または配列番号：３８９および４７３）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８５５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３３および３１７；または配列番号：４０１および４８５）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８５６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４５および３２９；または配列番号：４１３および４９７）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８５７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７４および２５８；または配列番号：３４２および４２６）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８５８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８６および２７０；または配列番号：３５４および４３８）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８５９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９８および２８２；または配列番号：３６６および４５０）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８６０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１０および２９４；または配列番号：３７８および４６２）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８６１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２２および３０６；または配列番号：３９０および４７４）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８６２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３４および３１８；または配列番号：４０２および４８６）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８６３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４６および３３０；または配列番号：４１４および４９８）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８６４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７５および２５９；または配列番号：３４３および４２７）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８６５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８７および２７１；または配列番号：３５５および４３９）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８６６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：１９９および２８３；または配列番号：３６７および４５１）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８６７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１１および２９５；または配列番号：３７９および４６３）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８６８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２３および３０７；または配列番号：３９１および４７５）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８６９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３５および３１９；または配列番号：４０３および４８７）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８７０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４７および３３１；または配列番号：４１５および４９９）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８７１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７６および２６０；または配列番号：３４４および４２８）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８７２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８８および２６７；または配列番号：３５６および４４０）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８７３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２００および２８４；または配列番号：３６８および４５２）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８７４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１２および２９６；または配列番号：３８０および４６４）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８７５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２４および３０８；または配列番号：３９２および４７６）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８７６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３６および３２０；または配列番号：４０４および４８８）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８７７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４８および３３２；または配列番号：４１６および５００）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８７８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７７および２６１；または配列番号：３４５および４２９）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８７９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１８９および２７３；または配列番号：３５７および４４１）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８８０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０１および２８５；または配列番号：３６９および４５３）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８８１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１３および２９７；または配列番号：３８１および４６５）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８８２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２５および３０９；または配列番号：３９３および４７７）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８８３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３７および３２１；または配列番号：４０５および４８９）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８８４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２４９および３３３；または配列番号：４１７および５０１）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８８５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７８および２６２；または配列番号：３４６および４３０）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８８６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１９０および２７４；または配列番号：３５８および４４２）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８８７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０２および２８６；または配列番号：３７０および４５４）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８８８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１４および２９８；または配列番号：３８２および４６６）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８８９】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２６および３１０；または配列番号：３９４および４７８）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８９０】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３８および３２２；または配列番号：４０６および４９０）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８９１】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２５０および３３４；または配列番号：４１８および５０２）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８９２】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２２＿Ｓ２６（配列番号：１７９および２６３；または配列番号：３４７および４３１）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８９３】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ２５＿Ｓ２７（配列番号：１９１および２７５；または配列番号：３５９および４４３）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８９４】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８１＿Ｓ２６（配列番号：２０３および２８７；または配列番号：３７１および４５５）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８９５】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ４８＿Ｓ２６（配列番号：２１５および２９９；または配列番号：３８３および４６７）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８９６】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８２＿Ｓ３６（配列番号：２２７および３１１；または配列番号：３９５および４７９）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８９７】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８３＿Ｓ３６（配列番号：２３９および３２３；または配列番号：４０７および４９１）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８９８】
センスおよびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、該アンチセンス鎖が：ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿Ａ８４＿Ｓ３６（配列番号：２５１および３３５；または配列番号：４１９および５０３）、またはその修飾または非修飾変異体のアンチセンス鎖と０、１、２または３ｎｔが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、該アンチセンス鎖は、所望により０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０またはそれ以上のｎｔ（またはそれらのあらゆる範囲、例えば、０−１、１−２、１−３、１−４ｎｔなど）をさらに含む、ＲＮＡｉ剤。
【０８９９】
１つの態様において、本開示は本明細書に示されたいかなる１つ以上のＲＮＡｉ剤を含む。
【０９００】
さらなる特定の態様
【０９０１】
ＨＳＦ１に対する特定のＲＮＡｉ剤は、科学文献、例えば、Ｒｏｓｓｉら  ２００６  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ６６：７６７８−８５；  Ｄｏｋｌａｄｎｙら  ２００８  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ７２：６５９−７０；  Ｊａｃｏｂｓら  ２００７  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２８２：  ３３４１２−２０；  Ｐａｇｅら  ２００６  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ２：６２７−３９；  Ｚｈａｏら  ２００７  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ５６：  １４３６−１４４４；およびＤｕら  ２００９  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｐｈｙｓ．  ２１８：６３１−６３７において記載されている。配列および修飾の両方において同一でない限り、本開示の組成物は、これらのＲＮＡｉ剤を含まない。
【０９０２】
他の特定の態様は、１、２、３、４個またはそれ以上のこれらのＲＮＡｉ剤を含む組成物を含む。別の態様は、任意の単一のＲＮＡｉ剤を、それと重複する他の任意のＲＮＡｉ剤と共に含む組成物である。別の態様は、２、３、４個またはそれ以上の重複しないＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤を含み、したがって、ＲＮＡ分子の異なる部分を標的とする。２つ以上のＲＮＡｉ剤が使用されるとき、それらは同時に、または連続して投与することができる。
【０９０３】
別の特定の態様は、挙げられている任意のＲＮＡｉ剤のセンス鎖に対する少なくとも１５個の連続したヌクレオチド（順番に同一）を含むセンス鎖、および同じＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖に対する少なくとも１５個の連続したヌクレオチド（順番に同一）を含むアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む。別の態様において、組成物は、１、２、３、４個またはそれ以上のこのようなＲＮＡｉ剤を含む。
【０９０４】
１つの態様において、組成物は、本明細書に記載されているＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個の不一致で異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含むアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む。
【０９０５】
１つの態様において、組成物は、本明細書に記載されているＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個の不一致で異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含むアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む。
【０９０６】
別の態様において、組成物は、挙げられている１つのＲＮＡｉ剤のセンス鎖と０、１、２または３個の不一致で異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含むセンス鎖、および同じＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個の不一致で異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含むアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む。
【０９０７】
「不一致」は、本明細書において、２つの配列が最大にアラインされ、比較されているとき、塩基配列または長さの間の違いとして定義される。非限定的な例として、不一致は、違いが、一方の配列における特定の位置での塩基および他方の配列における対応する位置での塩基間（例えば、与えられたＲＮＡｉ剤および本明細書に記載されているＲＮＡｉ剤の配列間）で存在するとき数える。したがって、不一致は、例えば、一方の配列における位置が特定の塩基（例えば、Ａ）を有し、他方の配列における対応する位置が異なる塩基（例えば、Ｇ、ＣまたはＵ）を有するとき数える。不一致はまた、例えば、一方の配列における位置が塩基（例えば、Ａ）を有し、他方の配列における対応する位置が塩基を有さない（例えば、リン酸−糖骨格を有するが塩基を有さない脱塩基ヌクレオチドである位置）とき数える。いずれかの配列（またはセンスまたはアンチセンス鎖）における一本鎖ニックは、不一致として数えない。したがって、非限定的な例として、一方の配列が配列Ａ−Ｇを含むが、他方の配列がＡおよびＧ間で一本鎖ニックを有する配列Ａ−Ｇを含むとき不一致とは数えない。塩基修飾はまた、不一致とは考えない。一方の配列がＣを含み、他方の配列が同じ位置で修飾されたＣ（例えば、２’−修飾を有する）を含むとき、不一致は数えない。したがって、塩基の置換または変化以外のヌクレオチドの修飾は、不一致を構成しない。例えば、不一致は、Ａであるヌクレオチドおよび５’修飾（例えば、図１に説明されているもの）および／または２’−修飾を有するＡであるヌクレオチド間で起こらない。不一致（塩基置換）の重要な特徴は、反対の鎖上の対応する塩基と塩基対ができないことである。したがって、ＵのＴでの置換は不一致を構成しない。ＲＮＡヌクレオチドのＤＮＡでの置換もまた、塩基が変化しない場合、不一致とみなされない。加えて、不一致の数を数えるとき、末端オーバーハング、例えば、「ＴＴ」または「ＵＵ」または「ｄＴｄＴ」または「ｓｄＴｓｄＴ」は数えず；「１５個の連続したヌクレオチド」を計算するとき、末端「ＵＵ」または「ｄＴｄＴ」オーバーハングはまた含まない。これは、Ｅｌｂａｓｈｉｒ  ｅｔ  ａｌ．  ２００１  Ｎａｔｕｒｅ  ４１１：  ４９４−４９８が、ジチミジンなどの末端ジヌクレオチドは標的認識に寄与しないことを示したためである。さらに、末端キャップ（例えば、５’または３’エンドキャップ）は不一致にカウントされるとはみなされない。
【０９０８】
これらの態様において、不一致は、一方の配列の塩基が他方の配列の塩基と合わない位置として定義される。
【０９０９】
別の態様において、組成物は、１、２、３、４個またはそれ以上のこのようなＲＮＡｉ剤を含む。
【０９１０】
別の態様において、組成物は、挙げられている１つのＲＮＡｉ剤のセンス鎖と０、１、２または３個の不一致で異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含むセンス鎖、および同じＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個の不一致で異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含むアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む。
【実施例】
【０９１１】
実施例１．  ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の配列。
【０９１２】
上記の表Ａ１は、ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の別称の配列番号に対する対応を示すリストを提供する。実際の配列は以下に提供される。
【０９１３】
表１は、標的配列（アンチセンスおよびセンス）の配列を提供する。
【０９１４】
表２は、ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の非修飾変異体の例（アンチセンスおよびセンス）を提供する。
【０９１５】
表３は、ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の修飾変異体の例（アンチセンスおよびセンス）を提供する。７つの異なる化学的修飾フォーマットが、７つのヌクレオチド二本鎖配列に存在する。これらの各々では、二本鎖の接頭語がＨＳＦ１転写産物における位置（ｎｔ）を示す。したがって、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２はＨＳＦ１転写産物のｎｔ５６２から開始される。（したがって、同じ接頭語（例えば、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿）をもつ全てのＲＮＡｉ剤は、化学的修飾において異なっていても、同じ核酸配列を有する。接尾語（例えば、Ａ２２＿Ｓ２６）は、化学的修飾のセットを設計するために用いられるセットの特定のルールを示す。
【０９１６】
実施例１Ａ．  ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤配列および標的配列。
【０９１７】
表１．  ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤標的配列。
【０９１８】
提供されているのは、標的配列に対するアンチセンス（ＡＳ）およびセンス（Ｓ）配列を伴った、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤の別称、（そこでは、各々の配列の別称がｈｓ＿ＨＳＦ１＿＊で始まり、ここで、＊は各列に提供された別称である；例えば、「１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６」は「ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６」と同じである、など）である。標的配列がＤＮＡ（Ｕの代わりにＴがあるＤＮＡヌクレオチド）として提示されることに注意。対応するＲＮＡｉ剤は対応するＲＮＡ（Ｔの代わりにＵがあるＲＮＡヌクレオチド）を含むであろう。ＲＮＡｉ剤は、任意に、以下に修飾のセットの例として示されるように、いずれかのまたは両方の鎖上に、ＵＵまたはＴＴ末端をさらに含むことができ、さらに修飾を含むことができる。
【０９１９】
種々の態様において、「表１のＲＮＡｉ剤（と配列）」、「第一の鎖および第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤であって、第一の配列が表１の鎖の配列を含む（または、である）ＲＮＡｉ剤」および同様のものに関連する言い回しは、ＲＮＡｉ剤の鎖が、開示されたＤＮＡ配列に対応するＲＮＡ配列を含む（または、有する）ことを示す。例えば、以下の表１を参照すると、ＲＮＡｉ剤（二本鎖）１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６がＵＣＣＡＵＣＵＣＧＡＧＣＡＡＧＧＡＧＧのＲＮＡ配列を有する一本鎖（配列番号：５１４）およびＣＣＵＣＣＵＵＧＣＵＣＧＡＧＡＵＧＧＡのＲＮＡ配列を有する一本鎖（配列番号：５１５）を含むであろう。これらの標的配列に対応するＲＮＡｉ剤の例を、表２に提供する。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
2019001813.tif 000011
【表２−４】
2019001813.tif 000012
【表２−５】
2019001813.tif 000013
【０９２０】
実施例１Ｂ．  ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤配列（非修飾）
【０９２１】
表２．ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤配列（非修飾の例）
【０９２２】
提供されているのは、別称およびＲＮＡｉ剤の非修飾配列、（そこでは、各々の配列の別称がｈｓ＿ＨＳＦ１＿＊で始まり、ここで、＊は各列に提供された別称である；例えば、「１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６」は「ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿Ａ２２＿Ｓ２６」と同じである、など）である。
【表３−１】
2019001813.tif 000014
【表３−２】
2019001813.tif 000015
【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【０９２３】
表２中の配列が様々なＲＮＡｉ剤のセンスおよびアンチセンス鎖のＨＳＦ１部分を示すことに注意。各々の鎖は、表３に示すように、１つまたは両方の３’末端にＵＵジヌクレオチドをさらに含むことができる。
【０９２４】
実施例１Ｃ．ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤配列（修飾）。
【０９２５】
表３．  ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤配列（修飾の例）
【０９２６】
提供されているのは、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤の修飾変異体の例および別称である。いくつかのＲＮＡｉ剤二本鎖の各々は、７つの異なる化学修飾フォーマットで存在する。略号は以下の通りである：
００２  ＤＮＡ
００４  ２’Ｏｍｅ
００５  ２’ＭＯＥ
【０９２７】
したがって、Ｕ００４は２’Ｏｍｅ修飾をもつＵ塩基をもつヌクレオチドを示し；Ｕ００２はＤＮＡであるＵ塩基をもつヌクレオチドを示し；Ｕ００５は２’ＭＯＥ修飾をもつＵ塩基をもつ塩基を示す。同様に、他のヌクレオチドが修飾される、例えば、Ｃ００４はＣ塩基および２’Ｏｍｅ修飾をもつヌクレオチドを示す。修飾ヌクレオチドの例は図１に示される。表３中の配列もまた、ＵＵジヌクレオチド；これはＨＳＦ１遺伝子の部分ではない、を含むことに注意。
【表４−１】
2019001813.tif 000019
【表４−２】
2019001813.tif 000020
【表４−３】
2019001813.tif 000021
【表４−４】
2019001813.tif 000022
【表４−５】
2019001813.tif 000023
【表４−６】
2019001813.tif 000024
【表４−７】
2019001813.tif 000025
【表４−８】
2019001813.tif 000026
【表４−９】
2019001813.tif 000027
【０９２８】
実施例１Ｄ．  重複するＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤配列の群。
【０９２９】
本明細書に示されたいくつかのＲＮＡｉ剤は、配列において互いに重複する。以下の表４は、群の各々のメンバーが、同じ群の他のメンバーと、互いに少なくとも１２ｎｔで重複する、重複するＲＮＡｉ剤のいくつかの群を編集したものを提供する。
【０９３０】
種々の態様において、本開示は重複配列をもつＲＮＡｉ剤の群に関する。したがって、本開示は群の各々のＲＮＡｉ剤が少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９以上のヌクレオチドで同じ群の他のＲＮＡｉ剤と互いに重複するＲＮＡｉ剤の群を含む。特に、１つの態様において、重複は少なくとも１２ｎｔである。重複する配列の群は表４に示される。
【０９３１】
表４．  ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤の重複配列
この表は、各々のセット内のすべてのＲＮＡｉ剤が、アンチセンス鎖（第一の欄）またはセンス鎖（第二の欄）において同じ重複配列を含む、ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤（最後の欄）のセットを示す。「重複するＨＳＦ１  ＲＮＡｉの群」の欄では、重複するＲＮＡｉ剤の群が別称によって示される。他の表のように、別称は「ｈｓ＿ＨＳＦ１＿」によって先行され；したがって、例えば、「Ａ２２＿Ｓ２６」は「ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６」と同じ、などである。
本願明細書は、本明細書に開示された重複するＲＮＡｉ剤のいかなる群（例えば、７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６、７５１＿Ａ２５＿Ｓ２７、７５１＿Ａ８１＿Ｓ２６、７５１＿Ａ４８＿Ｓ２６、７５１＿Ａ８２＿Ｓ３６、７５１＿Ａ８３＿Ｓ３６、７５１＿Ａ８４＿Ｓ３６、７５５＿Ａ２２＿Ｓ２６、７５５＿Ａ２５＿Ｓ２７、７５５＿Ａ８１＿Ｓ２６、７５５＿Ａ４８＿Ｓ２６、７５５＿Ａ８２＿Ｓ３６、７５５＿Ａ８３＿Ｓ３６、および７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６）またはその群のいかなる部分またはサブグループ（例えば、７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６、７５１＿Ａ２５＿Ｓ２７、および７５１＿Ａ８１＿Ｓ２６；および／または７５５＿Ａ８２＿Ｓ３６、７５５＿Ａ８３＿Ｓ３６、および７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６および／または７５１＿Ａ８４＿Ｓ３６、７５５＿Ａ２２＿Ｓ２６、７５５＿Ａ２５＿Ｓ２７、および７５５＿Ａ８１＿Ｓ２６）、など、を熟考する。
【表５−１】
2019001813.tif 000028
【表５−２】
2019001813.tif 000029
【０９３２】
表２、３および４は、例えば、接頭語ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１およびｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５をもつ全てのＲＮＡｉ剤（例えば、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２５＿Ｓ２７、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８１＿Ｓ２６、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ４８＿Ｓ２６、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８２＿Ｓ３６、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８３＿Ｓ３６、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８４＿Ｓ３６、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２２＿Ｓ２６、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２５＿Ｓ２７、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８１＿Ｓ２６、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ４８＿Ｓ２６、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８２＿Ｓ３６、およびｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８３＿Ｓ３６、およびｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６、それらの修飾変異体、など）が、センス鎖における配列ＣＡＴＴＣＡＧＴＴＣＣＴＧＡＴ（配列番号：５１０）およびアンチセンス鎖における配列ＡＴＣＡＧＧＡＡＣＴＧＡＡＴＧ（配列番号：５０７）という共通の技術的特徴を共有することを示す。
【０９３３】
本開示は、それゆえ、重複ＲＮＡｉ剤の群、例えば、（１）ＣＡＴＴＣＡＧＴＴＣＣＴＧＡＴ（配列番号：５１０）またはＡＴＣＡＧＧＡＡＣＴＧＡＡＴＧ（配列番号：５０７）の配列を含むＲＮＡｉ剤（例えば、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２５＿Ｓ２７；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８１＿Ｓ２６；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ４８＿Ｓ２６；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８２＿Ｓ３６；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８３＿Ｓ３６；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８４＿Ｓ３６；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２２＿Ｓ２６；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ２５＿Ｓ２７；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８１＿Ｓ２６；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ４８＿Ｓ２６；およびｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８２＿Ｓ３６；およびｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８３＿Ｓ３６；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿Ａ８４＿Ｓ３６、およびそれらの修飾変異体のいかなる組み合わせまたはすべて）；（２）ＣＡＴＴＣＡＧＴＴＣＣＴＧＡＴ（配列番号：５１０）またはＡＴＣＡＧＧＡＡＣＴＧＡＡＴＧ（配列番号：５０７）の配列を含むＲＮＡｉ剤；（３）ＣＡＴＴＣＡＧＴＴＣＣＴＧＡＴ（配列番号：５１０）またはＡＴＣＡＧＧＡＡＣＴＧＡＡＴＧ（配列番号：５０７）の配列を含む第一の鎖および／または第二の鎖を含むＲＮＡｉ剤；（４）ＣＡＴＴＣＡＧＴＴＣＣＴＧＡＴ（配列番号：５１０）またはＡＴＣＡＧＧＡＡＣＴＧＡＡＴＧ（配列番号：５０７）の配列から０から３の不一致をもつ少なくとも１５個の連続したｎｔを含むセンス鎖および／またはアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉ剤；（５）ＣＡＴＴＣＡＧＴＴＣＣＴＧＡＴ（配列番号：５１０）の配列から０から３の不一致をもつ少なくとも１５個の連続したｎｔを含む第一の鎖を含むＲＮＡｉ剤；（６）ＡＴＣＡＧＧＡＡＣＴＧＡＡＴＧ（配列番号：５０７）の配列から０から３の不一致をもつ少なくとも１５個の連続したｎｔを含む鎖を含むＲＮＡｉ剤、などを含む種々の態様を含む。本開示はまた、表Ａ２に記載するような、ＲＮＡｉ剤の重複する群を反映する類似の態様も含む。
【０９３４】
ＲＮＡｉ剤の変異体（例えば、異なる修飾、キャップなど、を含む）は、本明細書、例えば、表Ａ１、１、２、３、４、５、６、または７に開示される。これらの文面および表において、例えば、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６は、ＲＮＡｉ剤がそれらの修飾、キャップ（例えば、５’および／または３’キャップ）で異なり得るが、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２５＿Ｓ２７、およびｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８１＿Ｓ２６と同じ配列を共有する。しかしながら、所定の配列のＲＮＡｉ剤を含むいかなる重複している群も、同じ配列を有するが、修飾、キャップ等において異なる変異を有するいかなる他のＲＮＡｉ剤を含む。したがって、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２２＿Ｓ２６を含む重複しているＲＮＡｉ剤のいかなる群も、ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ２５＿Ｓ２７、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿Ａ８１＿Ｓ２６、および同じ配列の他の変異体（例えば、異なる修飾、キャップなど）もまた含む。より多くの態様が、本明細書で提供され、本開示のＲＮＡｉ剤の各々の群の範囲に含められる。
【０９３５】
実施例２．ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の活性
【０９３６】
ＲＮＡｉ剤の活性はＨｅＬａ細胞（実施例２Ａ）、ＧＴＬ−１６細胞（実施例２Ｂ）およびＳＫ−ＢＲ−３（ＳＫＢＲ３）細胞で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験される。
【０９３７】
種々のアッセイにおいて、トランスフェクション剤はＲＮＡｉＭＡＸである。
【０９３８】
ＲＮＡｉ剤の用量−反応を確立するため、開始濃度は１０ｎＭであり、９ポイント単剤用量反応曲線のために様々な１：３希釈を伴う。
【０９３９】
ＫＤ（遺伝子ノックダウン）測定の時間点は４８時間である。
【０９４０】
培地は２４時間で交換する。
追加の詳細は実施例３のプロトコルで提供される。
【０９４１】
実施例２Ａ．  ＨＥＬＡ細胞におけるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の活性。
【０９４２】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験では、ＲＮＡｉ剤の用量−反応活性はＨｅＬａ細胞で測定される。ＨｅＬａ細胞は１、５または１０ｎＭでＲＮＡｉ剤でトランスフェクトされる。ＨＳＦ１  ｑＲＴ−ＰＣＲプロトコルが、トランスフェクションの４８時間後に実施された。
【０９４３】
ＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５３＿；およびｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１５４＿、のためのＡ２２＿Ｓ２６修飾フォーマットに関する結果は表２Ａに示される。縦棒は残存遺伝子活性を示し、例えば、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２に関して、１０ｎＭでの残存遺伝子活性が＜２０％であれば、遺伝子ノックダウンが＞８０％であことを示す。
【０９４４】
図２Ｂはこれらの配列のＡ２５＿Ｓ２７変異体の活性を示す。
【０９４５】
図２Ｃは、これらの配列のＡＶ１４＿Ｓ２６（Ａ＿ＬＯ＿Ｖ１４＿Ｓ２６またはＡ８１＿Ｓ２６としても知られる）変異体の活性を示す。
【０９４６】
図２Ｄは、これらの配列のＡ４８＿Ｓ２６変異体の活性を示す。
【０９４７】
図２Ｅは、この配列のＡＶ１５＿ＳＶ７（Ａ８２＿Ｓ５０、Ａ＿ＬＯ＿Ｖ１５  Ｓ＿ＬＯ＿Ｖ７としても知られる）変異体の活性を示す。
【０９４８】
図２Ｆは、これらの配列のＡＶ１６＿ＳＶ１（Ａ８３＿Ｓ３６、Ａ＿ＬＯ＿Ｖ１６  Ｓ＿ＬＯ＿Ｖ１としても知られる）変異体の活性を示す。
【０９４９】
図２Ｇは、これらの配列のＡＶ１７＿ＳＶ１（Ａ８４＿Ｓ３６、Ａ＿ＬＯ＿Ｖ１７  Ｓ＿ＬＯ＿Ｖ１としても知られる）変異体の活性を示す。
【０９５０】
図２Ａから２Ｇの結果は、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１７５＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５１７＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５６２＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５１＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿７５５＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿８４６＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿１３６０＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３０＿；ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２０３４＿；およびｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８＿の各々の少なくとも１つの変異体が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＨｅＬａ細胞に対するＲＮＡ干渉の仲介に有効であったことを示す。
【０９５１】
実施例２Ｂ．  ＧＴＬ−１６細胞におけるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の活性。
【０９５２】
ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤はＧＴＬ−１６細胞上でｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験された。
閣下は以下の表５に示される。
【０９５３】
この表は、増殖のＥＣ５０、ノックダウンのＥＣ５０、および１０ｎＭの％ノックダウンのＥＣ５０を提供する。したがって、ｈｓＨＳＦ１＿８４６＿Ａ２５＿Ｓ２７について、増殖のＥＣ５０は＞１０ｎＭであり、５０％ノックダウンのＥＣ５０は０．０３ｎＭであり、１０ｎＭの％ノックダウンは８０％（２０％の残存遺伝子活動を示す）である。「−」は、このデータポイントが実施されなかったことを示す。
【０９５４】
表は、最も強力なＲＮＡｉ剤（ｎＭにおいて最も低いＥＣ５０）が最上にくるように編集された。
【０９５５】
【表６】
2019001813.tif 000030
【０９５６】
実施例２Ｃ．  ＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の活性。
【０９５７】
ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤はＳＫ−ＢＲ−３（ＳＫＢＲ３）細胞上でｉｎ  ｖｉｔｒｏで試験された。結果は以下の表６に示される。ＲＮＡｉＭＡＸは０．３μｌである。４日間のＫＤ（遺伝子ノックダウン）アッセイのように、７日間のＣＴＧアッセイが実施される。
【０９５８】
【表７】
2019001813.tif 000031
【０９５９】
実施例２Ｄ．  ＧＴＬ−１６およびＳＫ−ＢＲ−３細胞におけるＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤の活性。
【０９６０】
表７は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＧＴＬ−１６およびＳＫ−ＢＲ−３細胞における選択したＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤の活性の比較を示す。
【０９６１】
【表８】
2019001813.tif 000032
【０９６２】
実施例３．ＨＳＦ１に対するＨＳＦ１  ＲＮＡｉ剤の特異性
【０９６３】
ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉを有効に仲介するとして上記で議論された実験データで示されたＲＮＡｉ剤、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８は、他の遺伝子、ＤＧＡＴ１  ｍＲＮＡのセンス鎖と１９−マーの部分的な相補性を有することが見出された。
【０９６４】
ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、陰性対照）、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿５４４またはＨＳＦ−５４４−１（ｈｓ＿ＨＳＦ＿５６２）、ＨＳＦ１＿２１２０−１（ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８）および関連しないｌｕｃ（ルシフェラーゼ、他の陰性対照）は、試験動物のＨｅｐ３Ｂ皮下腫瘍においてｉｎ  ｖｉｖｏで、ＲＮＡ干渉について試験された。ＲＮＡｉ剤は脂質ナノ粒子中で送達された。
【０９６５】
結果は、ｈｓ＿ＨＳＦ＿５６２（約７５％の遺伝子ノックダウン）およびｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８（約７３％の遺伝子ノックダウン）がともにＨＳＦ１に対するＲＮＡｉを仲介したが、ＤＧＡＴ１に対しては、ｈｓ＿ＨＳＦ＿５６２およびｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８の両方で約２０％だけの範囲のＲＮＡｉと、有意ではなかったことを示した。
【０９６６】
対照に関して、ＰＢＳはＨＳＦ１またはＤＧＡＴ１発現のいずれにもノックダウンしなかった。ルシフェラーゼＲＮＡｉ剤もまたＨＳＦ１またはＤＧＡＴ１発現のいずれのノックダウンにも効果を示さなかった。
【０９６７】
これらの結果は、ｈｓ＿ＨＳＦ１＿２１３８（ＨＳＦ１に対するＲＮＡｉを仲介すると上記された）が、ＤＧＡＴ１  ｍＲＮＡに対して１９−マーの相補を有しているにもかかわらず、ＤＧＡＴ１に対するＲＮＡｉを仲介しなかったことを示す。
【０９６８】
同様の結果はまた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでＨｅＬａ細胞で同じＲＮＡｉ剤を用いても得られた。
【０９６９】
実施例４．  実験プロトコル
【０９７０】
本実施例は、遺伝子ノックダウンおよび細胞増殖アッセイにおける、二本鎖のスクリーニングのための実験プロトコルを詳述する。本実施例は以下について説明する：（Ａ）ＨＳＦ１遺伝子ノックダウンおよび細胞増殖への二本鎖の効果を測定するための総合的なスクリーニング手順；（Ｂ）測定遺伝子ノックダウンに関するｃＤＮＡ合成手順；および（Ｃ）増殖ＣＴＧ（ＰＲＯＭＥＧＡ  ＣＥＬＬ  ＴＩＴＥＲ  ＧＬＯ（登録商標）蛍光細胞生死判別試験）アッセイ手順。
【０９７１】
Ａ．  ノックダウンおよび細胞増殖での二本鎖の効果の測定のための総合的なスクリーニング手順
【０９７２】
総合的なスクリーニング手順はこれらの段階を含む：テンプレート（最初のマルチウェルプレートを準備する際のＴＥＣＡＮ  ＦＲＥＥＤＯＭ  ＥＶＯ（登録商標）ロボットの作業台をプログラムする）へのプレートマップの入力；（ＴＥＣＡＮによる）マスターブロックの作製；細胞プレートあたり２０μｌのアリコート（ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ  ＪＡＮＵＳ（登録商標）の自動化されたワークステーションで実行される）；細胞プレーティング；２４時間での培地の交換；４８時間でのノックダウンの測定（ＺＹＭＡＲＫ  ＣＡＬＩＰＥＲ  ＳＣＩＣＬＯＮＥ  ＡＬＨ３０００（登録商標）液体処理システムで実施される）；およびＣＴＧアッセイでの細胞増殖測定。
【０９７３】
詳細：スクリーニングされた二本鎖の総数は３３である。９ポイント用量反応が、９ポイント単剤用量反応のために１０ｎＭ濃度および１：３での希釈で開始され、実施される。試験された細胞株の数は２（ＧＴＬ−１６およびＳＫ−ＢＲ−３）である。ノックダウン測定のための時間点は４８時間である。増殖測定のための時間点は５日間および１０日間である。
【０９７４】
追加の詳細：トランスフェクション剤はＲＮＡｉＭＡＸである。ＯｐｔｉＭｅｍＩ培地もまた使用される。トランスフェクション試薬の容積＝０．１μｌ／ウェル×１００ウェル×スクリーニングされる細胞プレートの数＋２プレートの死容積。ＯｐｔｉＭｅｍ  Ｉ培地の容積＝９．９μｌ／ウェル×１００ウェル×スクリーニングされたプレートの数＋２プレートの死容積。例えば、２ブロックおよび２細胞株について、トランスフェクション試薬の必要量＝２００μｌ、およびＯｐｔｉＭｅｍ  Ｉ培地の必要量＝１９．８ｍｌ。
この混合物は１０分間、室温で培養される。ワークブックにおけるプレート地図あたり１．８μｌのしＲＮＡが９６ウェルのＵ−ｂｏｔｔｏｍプレートのカラム２にアリコートされる。ｓｉＲＮＡアリコートプレートを調製して位置に置く。空の９６ウェルＵ−ｂｏｔｔｏｍプレートを調製して位置に置く。方法は、ｓｉＲＮＡ＋トランスフェクション試薬でブロックを作成するために実行され、２０分間室温で培養される。
【０９７５】
Ｂ．  二本鎖により仲介されるノックダウンを測定するためのＴＡＱＭＡＮ（登録商標）アッセイシステムのためのｃＤＮＡ合成。
【０９７６】
この手順は以下の段階（Ａｐｐｌｉｅｄ  ＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓからのＣＥＬＬＳ−ＴＯ−ＣＴ（登録商標）キット）を含む：１×ＰＢＳが４℃または氷上に置かれる。溶解バッファー（ｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ）が、４９．５μｌ／ウェルの溶解液（ｌｙｓｉｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）＋０．５μｌ／ウェルのＤＮＡｓｅ  Ｉを混合することにより調製され、Ｕ−ｂｏｔｔｏｍ９６ウェルプレートにアリコートされる。プレートは密集または汚染についてチェックされる。停止液、２×ＲＴバッファーおよび２０×ＲＴ−酵素ミックスが解凍される。停止液は９６ウェルＰＣＲプレートにアリコートされ、１０μｌの死容積が加えられる。汚染されたウェルの細胞は廃棄される。
【０９７７】
ｃＤＮＡはＲＴ（逆転写）を経て生成される。この手順は以下の段階を含む：ＲＴマスターミックスプレートが調製される。ミックスが調製され、９６ウェルＰＣＲプレートに１６μｌ／ウェルでアリコートされ、プレートは氷上に置かれる。１０μｌの２×ＲＴバッファー、１ｕｌの２０×ＲＴ酵素ミックス、および５ｕｌのＤＮＡａｓｅＲＮＡｓｅなしの超純水がウェルあたり使用される。ＣＡＬＩＰＥＲ  ＳＣＩＣＬＯＮＥ  ＡＬＨ３０００（登録商標）液体処理システムが、培地の吸引のために使用され、５０ｕｌの冷たい１×ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水溶液）が溶解およびＲＴステップを受ける４プレートに添加される。プレートが氷上に移される。ＰＢＳは吸引される。細胞プレート、溶解、ＲＴ、および停止液プレートが１レイアウトあたりのデッキに置かれる。方法はＡＬＨ３０００（登録商標）液体処理システムで実行され、ノックダウンのためにｃＤＮＡを生成するように、予備アリコートされた溶解バッファー、停止液、およびＲＴ−ミックスを細胞プレートに移す。プレートは、ＢＩＯＲＡＤ（登録商標）ＰＣＲ機器に移され、ＰＣＲ法が実行される。実験が繰り返されることが必要なら、溶解、停止反応およびＲＴ反応の工程のために細胞プレートが−８０℃で保存される。
【０９７８】
ＴＡＱＭＡＮ（登録商標）アッセイが実施される。この手順は以下の段階を含む：ｃＤＮＡプレートが解凍され、３０００ｒｐｍ（１分あたりの回転数）で３分間遠心分離される。２×Ｔａｑｍａｎユニバーサルマスターミックスおよび２０×ベータ−アクチンが添加される。適切なプローブが添加され、９６ウェルＰＣＲプレートにアリコートされ、アッセイが実行される。
【０９７９】
Ｃ．  増殖ＣＴＧ読み取り
【０９８０】
以下の段階がＣＴＧ手順で使用される：プレートが４日間または５日間（計画による）のいずれかで培養された後に、１００μｌのＰＲＯＭＥＧＡ  ＣＥＬＬ  ＴＩＴＥＲ  ＧＬＯ（登録商標）（ＣＴＧ）蛍光細胞生存アッセイ溶液が添加される。プレートは、プレートシェーカー上で１５〜２０分間、振盪され、読み取られる。データが収集され、保存される。
【０９８１】
同等物
【０９８２】
態様１の組成物は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む、ＨＳＦ１を阻害するためのＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、アンチセンス鎖が、表Ａ１に提供されるＨＳＦ１に特異的なＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖から０、１、２、または３ヌクレオチドで異なっている少なくとも１５個の連続するヌクレオチドを含む、組成物である。
【０９８３】
第二のＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤をさらに含む、態様１の組成物。
【０９８４】
アンチセンス鎖が３０以下のヌクレオチド長である、態様１の組成物。
【０９８５】
センス鎖およびアンチセンス鎖が、１５から３０ヌクレオチド対の長さの二本鎖領域を形成する、態様１の組成物。
【０９８６】
該アンチセンス鎖およびセンス鎖が、独立して１９から２３ヌクレオチド長である、態様１の組成物。
【０９８７】
ＲＮＡｉ剤が、生物学的サンプルまたは環境において増加した安定性を有するＲＮＡｉ剤をもたらす修飾を含む、態様１の組成物。
【０９８８】
ＲＮＡｉ剤が、少なくとも１つの修飾骨格および／または少なくとも１つの２’−修飾ヌクレオチドを含む、態様１の組成物。
【０９８９】
ＲＮＡｉ剤が、
ａ）ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−アデニン−３’（５’−ｕａ−３’）ジヌクレオチド；および／または
ｂ）５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−グアニン−３’（５’−ｕｇ−３’）ジヌクレオチド；および／または
ｃ）５’−シチジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−シチジン−アデニン−３’（５’−ｃａ−３’）ジヌクレオチド；および／または
ｄ）５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−ウリジン−３’（５’−ｕｕ−３’）ジヌクレオチド
を含む、態様１の組成物。
【０９９０】
ＲＮＡｉ剤が、２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）および２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）からなる群から選択される２’−修飾を含む、態様１の組成物。
【０９９１】
ＲＮＡｉ剤が、平滑末端を含む、態様１の組成物。
【０９９２】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップを含む、態様１の組成物。
【０９９３】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップおよび平滑末端を含む、態様１の組成物。
【０９９４】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップおよび少なくとも２つの２’修飾を含む、態様１の組成物。
【０９９５】
ＲＮＡｉ剤が、５’エンドキャップを含む、態様１の組成物。
【０９９６】
ＲＮＡｉ剤が、５’エンドキャップおよび３’エンドキャップを含む、態様１の組成物。
【０９９７】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップ、平滑末端および５’エンドキャップを含む、態様１の組成物。
【０９９８】
ＲＮＡｉ剤が：少なくとも２つの２’修飾、３’エンドキャップ、５’エンドキャップ、および平滑末端、のいずれか１つ以上を含む、態様１の組成物。
【０９９９】
ＲＮＡｉ剤が、１から４個の不対ヌクレオチドを有するオーバーハングを含む、態様１の組成物。
【１０００】
ＲＮＡｉ剤が、ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖の３’−末端でオーバーハングを含む、態様１の組成物。
【１００１】
ＲＮＡｉ剤が、１つ以上の診断化合物、レポーター基、架橋剤、ヌクレアーゼ耐性付与部分、天然もしくは異常核酸塩基、親油性分子、コレステロール、脂質、レクチン、ステロイド、ウバオール、ヘコゲニン、ジオスゲニン、テルペン、トリテルペン、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸、ビタミン、炭水化物、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、合成炭水化物、オリゴラクテート  １５−ｍｅｒ、天然ポリマー、低もしくは中間分子量ポリマー、イヌリン、シクロデキストリン、ヒアルロン酸、タンパク質、タンパク質−結合剤、インテグリン標的分子、ポリカチオン、ペプチド、ポリアミン、ペプチド模倣物および／またはトランスフェリンから選択される１つ以上の薬剤に結合している、態様１の組成物。
【１００２】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約６０％阻害することができる、態様１の組成物。
【１００３】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約７０％阻害することができる、態様１の組成物。
【１００４】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約８０％阻害することができる、態様１の組成物。
【１００５】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約９０％阻害することができる、態様１の組成物。
【１００６】
ＲＮＡｉが、約０．１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、態様１の組成物。
【１００７】
ＲＮＡｉが、約０．０１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、態様１の組成物。
【１００８】
ＲＮＡｉが、約０．００１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、態様１の組成物。
【１００９】
態様２の組成物は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む、ＨＳＦ１の阻害のためのＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該センス鎖およびアンチセンス鎖は、表Ａ１において提供されるＨＳＦ１に対して特異的なＲＮＡｉ剤の第１およびアンチセンス鎖のそれぞれと０、１、２または３個のヌクレオチドにより異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、組成物である。
【１０１０】
組成物が、ＨＳＦ１に対する第２のＲＮＡｉ剤を含む、態様２の組成物。
【１０１１】
アンチセンス鎖が、３０以下のヌクレオチドの長さである、態様２の組成物。
【１０１２】
センス鎖およびアンチセンス鎖が、１５から３０ヌクレオチド対の長さの二本鎖領域を形成する、態様２の組成物。
【１０１３】
センス鎖およびアンチセンス鎖が、独立して１９から２３ヌクレオチド長である、態様２の組成物。
【１０１４】
ＲＮＡｉ剤が、生物学的サンプルまたは環境における安定性を増加させる修飾を含む、態様２の組成物。
【１０１５】
ＲＮＡｉ剤が、ホスホロチオエートおよび／または２’−修飾ヌクレオチドを含む、態様２の組成物。
【１０１６】
ＲＮＡｉ剤が、
ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−アデニン−３’（５’−ｕａ−３’）ジヌクレオチド；
および／または５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−グアニン−３’（５’−ｕｇ−３’）ジヌクレオチド；
および／または５’−シチジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−シチジン−アデニン−３’（５’−ｃａ−３’）ジヌクレオチド；
および／または５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−ウリジン−３’（５’−ｕｕ−３’）ジヌクレオチド
を含む、態様２の組成物。
ＲＮＡｉ剤が、
２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）および２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）
からなる群から選択される１つ以上の２’−修飾を含む、態様２の組成物。
【１０１７】
ＲＮＡｉ剤が、平滑末端を含む、態様２の組成物。
【１０１８】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップを含む、態様２の組成物。
【１０１９】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップおよび平滑末端を含む、態様２の組成物。
【１０２０】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップおよび少なくとも２つの２’修飾を含む、態様２の組成物。
【１０２１】
ＲＮＡｉ剤が、５’エンドキャップを含む、態様２の組成物。
【１０２２】
ＲＮＡｉ剤が、５’エンドキャップおよび３’エンドキャップを含む、態様２の組成物。
【１０２３】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップ、平滑末端および５’エンドキャップを含む、態様２の組成物。
【１０２４】
ＲＮＡｉ剤が：少なくとも２つの２’修飾、３’エンドキャップ、５’エンドキャップ、および平滑末端、のいずれか１つ以上を含む、態様２の組成物。
【１０２５】
ＲＮＡｉ剤が、１から４個の不対ヌクレオチドを有するオーバーハングを含む、態様２の組成物。
【１０２６】
ＲＮＡｉ剤が、ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖の３’−末端でオーバーハングを含む、態様２の組成物。
【１０２７】
ＲＮＡｉ剤が、１つ以上の診断化合物、レポーター基、架橋剤、ヌクレアーゼ耐性付与部分、天然もしくは異常核酸塩基、親油性分子、コレステロール、脂質、レクチン、ステロイド、ウバオール、ヘコゲニン、ジオスゲニン、テルペン、トリテルペン、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸、ビタミン、炭水化物、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、合成炭水化物、オリゴラクテート  １５−ｍｅｒ、天然ポリマー、低もしくは中間分子量ポリマー、イヌリン、シクロデキストリン、ヒアルロン酸、タンパク質、タンパク質−結合剤、インテグリン標的分子、ポリカチオン、ペプチド、ポリアミン、ペプチド模倣物および／またはトランスフェリンから選択される１つ以上の薬剤に結合している、態様２の組成物。
【１０２８】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約６０％阻害することができる、態様２の組成物。
【１０２９】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約７０％阻害することができる、態様２の組成物。
【１０３０】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約８０％阻害することができる、態様２の組成物。
【１０３１】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約９０％阻害することができる、態様２の組成物。
【１０３２】
ＲＮＡｉが、約０．１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、態様２の組成物。
【１０３３】
ＲＮＡｉが、約０．０１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、態様２の組成物。
【１０３４】
ＲＮＡｉが、約０．００１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、態様２の組成物。
【１０３５】
態様３の方法は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む治療上有効量の、ＨＳＦ１の阻害のためのＲＮＡｉ剤を含む組成物を個体に投与する工程を含む該個体におけるＨＳＦ１−関連疾患を処置する方法であって、該アンチセンス鎖は、表Ａ１において提供されるＨＳＦ１に対して特異的なＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドにより異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、方法である。
【１０３６】
ＨＳＦ１−関連疾患が、がん、または自己免疫、またはウイルス性疾患である、態様３の方法。
【１０３７】
ＨＳＦ１−関連疾患が、がんである、態様３の方法。
【１０３８】
方法が、がん、または自己免疫、またはウイルス性疾患に対する追加の処置を施す工程をさらに含む、態様３の方法。
【１０３９】
組成物が、ＨＳＦ１に対する第２のＲＮＡｉ剤を含む、態様３の方法。
【１０４０】
ＨＳＦ１に対する追加のＲＮＡｉ剤を投与する工程をさらに含む、態様３の方法。
【１０４１】
追加の処置の投与をさらに含む、態様３の方法。
【１０４２】
追加の処置の投与をさらに含み、追加の処置が組成物である、態様３の方法。
【１０４３】
追加の処置の投与をさらに含み、追加の処置が組成物であり、組成物がＨＳＰ９０阻害剤である、態様３の方法。
【１０４４】
追加の処置の投与をさらに含み、追加の処置が組成物であり、組成物がＨＳＰ９０阻害剤であり、ＨＳＰ９０阻害剤がＡＵＹ９２２である、態様３の方法。
【１０４５】
追加の処置の投与をさらに含み、追加の処置が方法である、態様３の方法。
【１０４６】
追加の処置の投与をさらに含み、追加の処置およびＲＮＡｉ剤が、任意の順において投与することができる、態様３の方法。
【１０４７】
アンチセンス鎖が、３０以下のヌクレオチドの長さである、態様３の方法。
【１０４８】
センス鎖およびアンチセンス鎖が、１５から３０ヌクレオチド対の長さの二本鎖領域を形成する、態様３の方法。
【１０４９】
センス鎖およびアンチセンス鎖が、独立して１９から２３ヌクレオチド長である、態様３の方法。
【１０５０】
ＲＮＡｉ剤が、生物学的サンプルまたは環境における増加した安定性を有するＲＮＡｉ剤をもたらす修飾を含む、態様３の方法。
【１０５１】
ＲＮＡｉ剤が、ホスホロチオエートおよび／または２’−修飾ヌクレオチドを含む、態様３の方法。
【１０５２】
ＲＮＡｉ剤が、
ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−アデニン−３’（５’−ｕａ−３’）ジヌクレオチド；
および／または５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−グアニン−３’（５’−ｕｇ−３’）ジヌクレオチド；
および／または５’−シチジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−シチジン−アデニン−３’（５’−ｃａ−３’）ジヌクレオチド；
および／または５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−ウリジン−３’（５’−ｕｕ−３’）ジヌクレオチド
を含む、態様３の方法。
ＲＮＡｉ剤が、
２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）および２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）
からなる群から選択される１つ以上の２’−修飾を含む、態様３の方法。
【１０５３】
ＲＮＡｉ剤が、平滑末端を含む、態様３の方法。
【１０５４】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップを含む、態様３の方法。
【１０５５】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップおよび平滑末端を含む、態様３の方法。
【１０５６】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップおよび少なくとも２つの２’修飾を含む、態様３の方法。
【１０５７】
ＲＮＡｉ剤が、５’エンドキャップを含む、態様３の方法。
【１０５８】
ＲＮＡｉ剤が、５’エンドキャップおよび３’エンドキャップを含む、態様３の方法。
【１０５９】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップ、平滑末端および５’エンドキャップを含む、態様３の方法。
【１０６０】
ＲＮＡｉ剤が：少なくとも２つの２’修飾、３’エンドキャップ、５’エンドキャップ、および平滑末端、のいずれか１つ以上を含む、態様３の方法。
【１０６１】
態様４の方法は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む治療上有効量の、ＨＳＦ１の阻害のためのＲＮＡｉ剤を含む組成物を個体に投与する工程を含む該個体におけるＨＳＦ１遺伝子の発現を阻害するための方法であって、該アンチセンス鎖は、表Ａ１において提供されるＨＳＦ１に対して特異的なＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドにより異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、方法である。
【１０６２】
個体が、ＨＳＦ−１関連疾患に罹患しているかまたは感受性である、態様４の方法。
【１０６３】
ＨＳＦ１−関連疾患が、がん、または自己免疫、またはウイルス性疾患である、態様４の方法。
【１０６４】
ＨＳＦ１−関連疾患が、がんである、態様４の方法。
【１０６５】
追加の処置の投与をさらに含む、態様４の方法。
【１０６６】
追加の処置の投与をさらに含む、態様４の方法。
【１０６７】
追加の処置が組成物である、態様４の方法。
【１０６８】
追加の処置の投与をさらに含む、態様４の方法。
【１０６９】
追加の処置が方法である、態様４の方法。
【１０７０】
追加の処置の投与をさらに含む、態様４の方法。
【１０７１】
追加の処置およびＲＮＡｉ剤が、任意の順において投与することができる、態様４の方法。
【１０７２】
追加の処置の投与をさらに含む、態様４の方法。
【１０７３】
追加の処置がＨＳＰ９０阻害剤である、態様４の方法。
【１０７４】
追加の処置の投与をさらに含む、態様４の方法。
【１０７５】
追加の処置がＨＳＰ９０阻害剤であり、ＨＳＰ９０阻害剤がＡＵＹ９２２である、態様４の方法。
【１０７６】
アンチセンス鎖が、３０以下のヌクレオチドの長さである、態様４の方法。
【１０７７】
センス鎖およびアンチセンス鎖が、１５から３０ヌクレオチド対の長さの二本鎖領域を形成する、態様４の方法。
【１０７８】
センス鎖およびアンチセンス鎖が、独立して１９から２３ヌクレオチド長である、態様４の方法。
【１０７９】
ＲＮＡｉ剤が、生物学的サンプルまたは環境における増加した安定性を有するＲＮＡｉ剤をもたらす修飾を含む、態様４の方法。
【１０８０】
ＲＮＡｉ剤が、ホスホロチオエートおよび／または２’−修飾ヌクレオチドを含む、態様４の方法。
【１０８１】
ＲＮＡｉ剤が、
ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−アデニン−３’（５’−ｕａ−３’）ジヌクレオチド；
および／または５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−グアニン−３’（５’−ｕｇ−３’）ジヌクレオチド；
および／または５’−シチジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−シチジン−アデニン−３’（５’−ｃａ−３’）ジヌクレオチド；
および／または５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−ウリジン−３’（５’−ｕｕ−３’）ジヌクレオチド
を含む、態様４の方法。
ＲＮＡｉ剤が、
２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）および２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）
からなる群から選択される１つ以上の２’−修飾を含む、態様４の方法。
【１０８２】
ＲＮＡｉ剤が、平滑末端を含む、態様４の方法。
【１０８３】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップを含む、態様４の方法。
【１０８４】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップおよび平滑末端を含む、態様４の方法。
【１０８５】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップおよび少なくとも２つの２’修飾を含む、態様４の方法。
【１０８６】
ＲＮＡｉ剤が、５’エンドキャップを含む、態様４の方法。
【１０８７】
ＲＮＡｉ剤が、５’エンドキャップおよび３’エンドキャップを含む、態様４の方法。
【１０８８】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップ、平滑末端および５’エンドキャップを含む、態様４の方法。
【１０８９】
ＲＮＡｉ剤が：少なくとも２つの２’修飾、３’エンドキャップ、５’エンドキャップ、および平滑末端、のいずれか１つ以上を含む、態様４の方法。
【１０９０】
態様５の組成物は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含む、ＨＳＦ１の阻害のためのＲＮＡｉ剤を含むＲＮＡｉ処方において使用するための医薬であって、該アンチセンス鎖は、表Ａ１において提供されるＨＳＦ１に対して特異的なＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖と０、１、２または３個のヌクレオチドにより異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、医薬を含む。
【１０９１】
医薬上有効な処方における、上記のいかなる組成物。
【１０９２】
個体におけるＨＳＦ−１関連疾患の処置のための方法に用いるための態様５の組成物であって、該方法は治療上有効な量の態様５の組成物を個体に投与する段階を含む、組成物。
【１０９３】
ＨＳＦ−１関連疾患の処置のための医薬の製造における、態様５の組成物の使用。
【１０９４】
ＨＳＦ１−関連疾患が、がん、または自己免疫、またはウイルス性疾患である、態様５の組成物。
【１０９５】
全てのピリミジンが２’Ｏ−メチル修飾ヌクレオチドである、態様５の組成物。
【１０９６】
全てのピリミジンが２’Ｏ−メチル修飾ヌクレオチドである、態様５の組成物。
【１０９７】
ＨＳＦ１に対する第２のＲＮＡｉ剤を含む、態様５の組成物。
【１０９８】
第２の鎖が、３０以下のヌクレオチドの長さである、態様５の組成物。
【１０９９】
第１の鎖および第２の鎖が、１５から３０ヌクレオチド対の長さの二本鎖領域を形成する、態様５の組成物。
【１１００】
第１の鎖および第２の鎖が、独立して１９から２３ヌクレオチド長である、態様５の組成物。
【１１０１】
ＲＮＡｉ剤が、生物学的サンプルまたは環境における増加した安定性を有するＲＮＡｉ剤をもたらす修飾を含む、態様５の組成物。
【１１０２】
ＲＮＡｉ剤が、ホスホロチオエートおよび／または２’−修飾ヌクレオチドを含む、態様５の組成物。
【１１０３】
ＲＮＡｉ剤が、
ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−アデニン−３’（５’−ｕａ−３’）ジヌクレオチド；
および／または５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−グアニン−３’（５’−ｕｇ−３’）ジヌクレオチド；
および／または５’−シチジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−シチジン−アデニン−３’（５’−ｃａ−３’）ジヌクレオチド；
および／または５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−ウリジン−３’（５’−ｕｕ−３’）ジヌクレオチド
を含む、態様５の組成物。
ＲＮＡｉ剤が、
２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）および２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）
からなる群から選択される１つ以上の２’−修飾を含む、態様５の組成物。
【１１０４】
ＲＮＡｉ剤が、平滑末端を含む、態様５の組成物。
【１１０５】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップを含む、態様５の組成物。
【１１０６】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップおよび平滑末端を含む、態様５の組成物。
【１１０７】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップおよび少なくとも２つの２’修飾を含む、態様５の組成物。
【１１０８】
ＲＮＡｉ剤が、５’エンドキャップを含む、態様５の組成物。
【１１０９】
ＲＮＡｉ剤が、５’エンドキャップおよび３’エンドキャップを含む、態様５の組成物。
【１１１０】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップ、平滑末端および５’エンドキャップを含む、態様５の組成物。
【１１１１】
ＲＮＡｉ剤が：少なくとも２つの２’修飾、３’エンドキャップ、５’エンドキャップ、および平滑末端、のいずれか１つ以上を含む、態様５の組成物。
【１１１２】
ＲＮＡｉ剤が、１から４個の不対ヌクレオチドを有するオーバーハングを含む、態様５の組成物。
【１１１３】
ＲＮＡｉ剤が、ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖の３’−末端でオーバーハングを含む、態様５の組成物。
【１１１４】
ＲＮＡｉ剤が、１つ以上の診断化合物、レポーター基、架橋剤、ヌクレアーゼ耐性付与部分、天然もしくは異常核酸塩基、親油性分子、コレステロール、脂質、レクチン、ステロイド、ウバオール、ヘコゲニン、ジオスゲニン、テルペン、トリテルペン、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸、ビタミン、炭水化物、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、合成炭水化物、オリゴラクテート  １５−ｍｅｒ、天然ポリマー、低もしくは中間分子量ポリマー、イヌリン、シクロデキストリン、ヒアルロン酸、タンパク質、タンパク質−結合剤、インテグリン標的分子、ポリカチオン、ペプチド、ポリアミン、ペプチド模倣物および／またはトランスフェリンから選択される１つ以上の薬剤に結合している、態様５の組成物。
【１１１５】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約６０％阻害することができる、態様５の組成物。
【１１１６】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約７０％阻害することができる、態様５の組成物。
【１１１７】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約８０％阻害することができる、態様５の組成物。
【１１１８】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約９０％阻害することができる、態様５の組成物。
【１１１９】
ＲＮＡｉが、約０．１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、態様５の組成物。
【１１２０】
ＲＮＡｉが、約０．０１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、態様５の組成物。
【１１２１】
ＲＮＡｉが、約０．００１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、態様５の組成物。
【１１２２】
態様６の組成物は、第１の鎖および第２の鎖を含む、ＨＳＦ１の阻害のためのＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、第１の鎖の配列が、表Ａ１において提供されるＨＳＦ１に対して特異的なＲＮＡｉ剤の第１の鎖の配列を含む、組成物である。
【１１２３】
態様６の組成物は、第１の鎖および第２の鎖を含む、ＨＳＦ１の阻害のためのＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、第１の鎖の配列が、表Ａ１において提供されるＨＳＦ１に対して特異的なＲＮＡｉ剤の第１の鎖の配列を含み、第１の鎖の配列がさらに約６個までの追加のヌクレオチドを含む、組成物である。
【１１２４】
第二のＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤をさらに含む、態様６の組成物。
【１１２５】
アンチセンス鎖が３０以下のヌクレオチド長である、態様６の組成物。
【１１２６】
センス鎖およびアンチセンス鎖が、１５から３０ヌクレオチド対の長さの二本鎖領域を形成する、態様６の組成物。
【１１２７】
該アンチセンス鎖およびセンス鎖が、独立して１９から２３ヌクレオチド長である、態様６の組成物。
【１１２８】
ＲＮＡｉ剤が、生物学的サンプルまたは環境において増加した安定性を有するＲＮＡｉ剤をもたらす修飾を含む、態様６の組成物。
【１１２９】
ＲＮＡｉ剤が、少なくとも１つの修飾骨格および／または少なくとも１つの２’−修飾ヌクレオチドを含む、態様６の組成物。
【１１３０】
ＲＮＡｉ剤が、
ａ）ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−アデニン−３’（５’−ｕａ−３’）ジヌクレオチド；および／または
ｂ）５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−グアニン−３’（５’−ｕｇ−３’）ジヌクレオチド；および／または
ｃ）５’−シチジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−シチジン−アデニン−３’（５’−ｃａ−３’）ジヌクレオチド；および／または
ｄ）５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−ウリジン−３’（５’−ｕｕ−３’）ジヌクレオチド
を含む、態様６の組成物。
【１１３１】
ＲＮＡｉ剤が、２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）および２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）からなる群から選択される２’−修飾を含む、態様６の組成物。
【１１３２】
ＲＮＡｉ剤が、平滑末端を含む、態様６の組成物。
【１１３３】
ＲＮＡｉ剤が、１から４個の不対ヌクレオチドを有するオーバーハングを含む、態様６の組成物。
【１１３４】
ＲＮＡｉ剤が、ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖の３’−末端でオーバーハングを含む、態様６の組成物。
【１１３５】
ＲＮＡｉ剤が、１つ以上の診断化合物、レポーター基、架橋剤、ヌクレアーゼ耐性付与部分、天然もしくは異常核酸塩基、親油性分子、コレステロール、脂質、レクチン、ステロイド、ウバオール、ヘコゲニン、ジオスゲニン、テルペン、トリテルペン、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸、ビタミン、炭水化物、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、合成炭水化物、オリゴラクテート  １５−ｍｅｒ、天然ポリマー、低もしくは中間分子量ポリマー、イヌリン、シクロデキストリン、ヒアルロン酸、タンパク質、タンパク質−結合剤、インテグリン標的分子、ポリカチオン、ペプチド、ポリアミン、ペプチド模倣物および／またはトランスフェリンから選択される１つ以上の薬剤に結合している、態様６の組成物。
【１１３６】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約６０％阻害することができる、態様６の組成物。
【１１３７】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約７０％阻害することができる、態様６の組成物。
【１１３８】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約８０％阻害することができる、態様６の組成物。
【１１３９】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約９０％阻害することができる、態様６の組成物。
【１１４０】
ＲＮＡｉが、約０．１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、態様６の組成物。
【１１４１】
ＲＮＡｉが、約０．０１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、態様６の組成物。
【１１４２】
ＲＮＡｉが、約０．００１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、態様６の組成物。
【１１４３】
ＲＮＡｉ剤が、平滑末端を含む、態様６の組成物。
【１１４４】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップを含む、態様６の組成物。
【１１４５】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップおよび平滑末端を含む、態様６の組成物。
【１１４６】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップおよび少なくとも２つの２’修飾を含む、態様６の組成物。
【１１４７】
ＲＮＡｉ剤が、５’エンドキャップを含む、態様６の組成物。
【１１４８】
ＲＮＡｉ剤が、５’エンドキャップおよび３’エンドキャップを含む、態様６の組成物。
【１１４９】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップ、平滑末端および５’エンドキャップを含む、態様６の組成物。
【１１５０】
ＲＮＡｉ剤が：少なくとも２つの２’修飾、３’エンドキャップ、５’エンドキャップ、および平滑末端、のいずれか１つ以上を含む、態様６の組成物。
【１１５１】
態様７の組成物は、第１の鎖および第２の鎖を含む、ＨＳＦ１の阻害のためのＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、第１の鎖の配列が、表Ａ１において提供されるＨＳＦ１に対して特異的なＲＮＡｉ剤の第１の鎖の配列である、組成物である。
【１１５２】
第二のＨＳＦ１に対するＲＮＡｉ剤をさらに含む、態様７の組成物。
【１１５３】
アンチセンス鎖が３０以下のヌクレオチド長である、態様７の組成物。
【１１５４】
センス鎖およびアンチセンス鎖が、１５から３０ヌクレオチド対の長さの二本鎖領域を形成する、態様７の組成物。
【１１５５】
該アンチセンス鎖およびセンス鎖が、独立して１９から２３ヌクレオチド長である、態様７の組成物。
【１１５６】
ＲＮＡｉ剤が、生物学的サンプルまたは環境において増加した安定性を有するＲＮＡｉ剤をもたらす修飾を含む、態様７の組成物。
【１１５７】
ＲＮＡｉ剤が、少なくとも１つの修飾骨格および／または少なくとも１つの２’−修飾ヌクレオチドを含む、態様７の組成物。
【１１５８】
ＲＮＡｉ剤が、
ａ）ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−アデニン−３’（５’−ｕａ−３’）ジヌクレオチド；および／または
ｂ）５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−グアニン−３’（５’−ｕｇ−３’）ジヌクレオチド；および／または
ｃ）５’−シチジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−シチジン−アデニン−３’（５’−ｃａ−３’）ジヌクレオチド；および／または
ｄ）５’−ウリジンが２’−修飾ヌクレオチドである少なくとも１つの５’−ウリジン−ウリジン−３’（５’−ｕｕ−３’）ジヌクレオチド
を含む、態様７の組成物。
【１１５９】
ＲＮＡｉ剤が、２’−デオキシ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）および２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）からなる群から選択される２’−修飾を含む、態様７の組成物。
【１１６０】
ＲＮＡｉ剤が、平滑末端を含む、態様７の組成物。
【１１６１】
ＲＮＡｉ剤が、１から４個の不対ヌクレオチドを有するオーバーハングを含む、態様７の組成物。
【１１６２】
ＲＮＡｉ剤が、ＲＮＡｉ剤のアンチセンス鎖の３’−末端でオーバーハングを含む、態様７の組成物。
【１１６３】
ＲＮＡｉ剤が、１つ以上の診断化合物、レポーター基、架橋剤、ヌクレアーゼ耐性付与部分、天然もしくは異常核酸塩基、親油性分子、コレステロール、脂質、レクチン、ステロイド、ウバオール、ヘコゲニン、ジオスゲニン、テルペン、トリテルペン、サルササポゲニン、フリーデリン、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸、ビタミン、炭水化物、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、合成炭水化物、オリゴラクテート  １５−ｍｅｒ、天然ポリマー、低もしくは中間分子量ポリマー、イヌリン、シクロデキストリン、ヒアルロン酸、タンパク質、タンパク質−結合剤、インテグリン標的分子、ポリカチオン、ペプチド、ポリアミン、ペプチド模倣物および／またはトランスフェリンから選択される１つ以上の薬剤に結合している、態様７の組成物。
【１１６４】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約６０％阻害することができる、態様７の組成物。
【１１６５】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約７０％阻害することができる、態様７の組成物。
【１１６６】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約８０％阻害することができる、態様７の組成物。
【１１６７】
ＲＮＡｉ剤が、インビトロでＨｅＬａ、ＧＴＬ−１６、またはＳＫ−ＢＲ−３細胞において１０ｎＭの濃度でＨＳＦ１遺伝子の発現を少なくとも約９０％阻害することができる、態様７の組成物。
【１１６８】
ＲＮＡｉが、約０．１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、態様７の組成物。
【１１６９】
ＲＮＡｉが、約０．０１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、態様７の組成物。
【１１７０】
ＲＮＡｉが、約０．００１ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、態様７の組成物。
【１１７１】
ＲＮＡｉ剤が、平滑末端を含む、態様７の組成物。
【１１７２】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップを含む、態様７の組成物。
【１１７３】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップおよび平滑末端を含む、態様７の組成物。
【１１７４】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップおよび少なくとも２つの２’修飾を含む、態様７の組成物。
【１１７５】
ＲＮＡｉ剤が、５’エンドキャップを含む、態様７の組成物。
【１１７６】
ＲＮＡｉ剤が、５’エンドキャップおよび３’エンドキャップを含む、態様７の組成物。
【１１７７】
ＲＮＡｉ剤が、３’エンドキャップ、平滑末端および５’エンドキャップを含む、態様７の組成物。
【１１７８】
ＲＮＡｉ剤が：少なくとも２つの２’修飾、３’エンドキャップ、５’エンドキャップ、および平滑末端、のいずれか１つ以上を含む、態様７の組成物。
【１１７９】
他に定義がない限り、本明細書において使用されている技術的および科学的用語は、本記載は属する分野でよく知っている専門家により通常理解されるのと同じ意味を有する。
【１１８０】
他に示されていない限り、具体的に詳細に記載されていないすべての方法、工程、技術および操作は、当業者に明らかであるため、それ自体既知の方法で行うことができるか、または行われている。例えば、標準ハンドブックおよび本明細書に記載されている一般的な背景技術および本明細書で引用されているさらなる文献も参照されたい。他に示されていない限り、本明細書で引用されているそれぞれの文献は、出典明示によりその全体を本明細書に包含させる。
【１１８１】
特許請求の範囲は、非限定的であり、以下で提供される。
【１１８２】
特定の態様および特許請求の範囲は、本明細書に詳細に記載されているが、これは、説明の目的のためのほんの一例としてであり、特許請求の範囲、または、あらゆる対応するさらなる出願の特許請求の範囲の対象の範囲に対して限定することを意図しない。特に、種々の置換、変化および修飾が、特許請求の範囲により定義されている記載の精神および範囲から逸脱することなく、本記載から作られ得ると本発明者らは考える。核酸出発物質、興味あるクローンまたはライブラリー型の選択は、本明細書に記載されている態様の知識を有する当業者に対して日常的な事柄であると考えられる。他の局面、有利なものおよび修飾は、特許請求の範囲内であると考える。当業者は、本明細書に記載されている本発明の特定の態様における多数の均等物を認識しているか、またはわずかな日常の実験を使用して確かめることができる。このような均等は、特許請求の範囲に包含されることが意図される。後に出願された対応する出願における特許請求の範囲の補正は、種々の国の特許法による限定のためであって、特許請求の範囲の対象を放棄すると解釈されるべきではない。
【図１】
2019001813.tif 000033
【図２】
2019001813.tif 000034
【配列表】
2019001813000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月19日(2018.9.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＳＦ１遺伝子の発現を阻害するための、第１の鎖および第２の鎖を含む、ＨＳＦ１に特異的なＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、該第１の鎖は、
（i）配列番号１７８、または
（ii）配列番号１７９
の配列と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、第１の鎖は少なくとも１つの修飾骨格および／または少なくとも２’−修飾ヌクレオチドを含み、第１の鎖は第２の鎖に少なくとも実質的に相補的である、組成物。
【請求項２】
ＨＳＦ１に対する第２のＲＮＡｉ剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＲＮＡｉ剤が、少なくとも１以上のホスホロチオエート結合を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＲＮＡｉ剤が、１つ以上の診断化合物、レポーター基、架橋剤、ヌクレアーゼ耐性付与部分、天然もしくは異常核酸塩基、親油性分子、コレステロール、脂質、レクチン、ステロイド、ウバオール（ｕｖａｏｌ）、ヘコゲニン、ジオスゲニン、テルペン、トリテルペン、サルササポゲニン、フリーデリン（Ｆｒｉｅｄｅｌｉｎ）、エピフリーデラノール誘導体化リトコール酸、ビタミン、炭水化物、デキストラン、プルラン、キチン、キトサン、合成炭水化物、オリゴラクテート（ｏｌｉｇｏ  ｌａｃｔａｔｅ）１５−マー（ｍｅｒ）、天然ポリマー、低もしくは中間分子量ポリマー、イヌリン、シクロデキストリン、ヒアルロン酸、タンパク質、タンパク質−結合剤、インテグリン標的分子、ポリカチオン、ペプチド、ポリアミン、ペプチド模倣物および／またはトランスフェリンから選択される１つ以上の薬剤に結合している、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＲＮＡｉ剤の第１の鎖が３０ヌクレオチド以下であり、前記ＲＮＡｉ剤の第２の鎖が３０ヌクレオチド以下である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＲＮＡｉ剤のピリミジンヌクレオチドのすべてが２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチドである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
薬学的に有効な製剤である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
個体におけるＨＳＦ１−関連疾患を処置するための、第１の鎖および第２の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む医薬組成物であって、
該第１の鎖は、
（i）配列番号１７８、または
（ii）配列番号１７９
の配列と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、第１の鎖は少なくとも１つの修飾骨格および／または少なくとも２’−修飾ヌクレオチドを含み、第１の鎖は第２の鎖に少なくとも実質的に相補的であり、
該組成物の治療上有効量は該個体に投与される、医薬組成物。
【請求項９】
第１の鎖が、配列番号１７８の配列の核酸分子を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
第１の鎖が、配列番号１７９の配列の核酸分子を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ＨＳＦ１−関連疾患が、がん、自己免疫またはウイルス性疾患である、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
がん、自己免疫またはウイルス性疾患に対するさらなる物質を含む、請求項８〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
さらなる物質が、ＨＳＦ１に対するさらなるＲＮＡｉ剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
個体におけるＨＳＦ１遺伝子の発現を阻害するための、第１の鎖および第２の鎖を含むＲＮＡｉ剤を含む組成物であって、
該第１の鎖は、
（i）配列番号１７８、または
（ii）配列番号１７９
の配列と０、１、２または３個のヌクレオチドが異なっている少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含み、第１の鎖は少なくとも１つの修飾骨格および／または少なくとも２’−修飾ヌクレオチドを含み、第１の鎖は第２の鎖に少なくとも実質的に相補的であり、
ＨＳＦ１遺伝子の発現を阻害するために十分な組成物の量は該個体に投与される、医薬組成物。
【請求項１５】
第１の鎖が、配列番号１７８の配列の核酸分子を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
第１の鎖が、配列番号１７９の配列の核酸分子を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
薬学的に有効な製剤中の請求項８〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
個体におけるＨＳＦ１−関連疾患を処置するための請求項１に記載の組成物であって、治療有効量の請求項１に記載の組成物は該個体に投与される、組成物。
【請求項１９】
ＨＳＦ１−関連疾患の処置のための医薬の製造における請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２０】
ＨＳＰ９０阻害剤が個体にさらに投与される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＨＳＰ９０阻害剤が、ＡＵＹ９２２である、請求項２０に記載の医薬組成物。