(57)【要約】【課題】苛酷な条件下で保存した場合における着色が抑制される効果をもつ、セレコキシブを含有する錠剤を製造するための有用な技術的手段を提供すること。【解決手段】セレコキシブ及びポリビニル系化合物を含む顆粒を含有する錠剤を提供する。其のポリビニル系化合物はポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等から選ばれることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
セレコキシブ及びポリビニル系化合物を含む顆粒、を含有する錠剤。
【請求項２】
ポリビニル系化合物がポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
ポリビニル系化合物を素錠の全重量に対して０．５重量％以上含有する、請求項１又は２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記顆粒を素錠の全重量に対して９０．０重量％以上含有する、請求項１〜３のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
賦形剤を含有し、賦形剤が乳糖水和物、無水乳糖、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース及びデンプンから選ばれる、請求項１〜４のいずれかに記載の錠剤。
【請求項６】
崩壊剤を含有し、崩壊剤がカルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースカリウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる、請求項１〜５のいずれかに記載の錠剤。
【請求項７】
セレコキシブ、賦形剤及び崩壊剤の混合末に対して、界面活性剤を含有する溶液Ａ及びポリビニル系化合物を含有する溶液Ｂ（溶液ＡとＢは同じものであってもよい。）を滴下又は噴霧して湿式造粒する工程を介する、錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は原薬としてセレコキシブを含有する錠剤に関するものであり、苛酷な保存条件下における錠剤の変色性を改善することが期待されるものである。
【背景技術】
【０００２】
セレコキシブは、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、腱・腱鞘炎等の消炎・鎮痛に用いられる非ステロイド性化合物である。セレコキシブを含有する薬剤は、世界各国で広く発売されている。（非特許文献１等参考）。
【０００３】
セレコキシブは現在、錠剤の形状で医療現場に提供されている。セレコキシブを含有する製剤の処方や製造方法については、下記の特許文献１〜４等の文献で紹介されている。特許文献１の実施例１では多孔質セレコキシブマトリックスが、特許文献２ではセレコキシブ及びポリビニルピロリドンを含有するカプセル剤（例１、２、１３、１４、１７、１８）又は錠剤（例３、４）が、特許文献３ではセレコキシブとポリビニルピロリドン（実施例１）又はヒドロキシプロメチルピルセルロース（実施例４）を含有する混合物が、特許文献４の実施形態ではセレコキシブを含むコート組成物を含有するカプセル剤が記載される。
現在、セレコキシブを含有する錠剤（単剤）の処方及び製造方法を紹介した特許文献は数が乏しい。そこで本発明者は先行技術に対して、より高品質なセレコキシブを含有する錠剤を製造するための新たな技術的手段の開発を目指した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第４９０７０３７号
【特許文献２】特許第３５６３０３６号
【特許文献３】特開２００６−３２１８２０号
【特許文献４】中国特許出願公開第１０３１９１０６５号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「セレコックス（登録商標）錠１００ｍｇ、セレコックス（登録商標）錠２００ｍｇ」医薬品インタビューフォーム  ２０１６年５月改訂（第１２版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、苛酷な条件下で保存した場合における着色を抑制する効果をもつ、セレコキシブを含有する錠剤を製造するための有用な技術的手段を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記の課題を解決するために錠剤の処方や製造方法を鋭意検討した結果、セレコキシブと結合剤としてポリビニルアルコールを含む造粒物を含有する錠剤にて変色性が低いことを見出した。本発明者は上記の知見に基づいて更に鋭意検討を重ねて、下記の発明を完成させるに至った。
【０００８】
すなわち本発明は、セレコキシブ、及びポリビニル系化合物を含む錠剤に関するものであり、好適な形態は以下（１）〜（７）において記述されるものである。
（１）セレコキシブ及びポリビニル系化合物を含む顆粒、を含有する錠剤。
（２）ポリビニル系化合物がポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー及びポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体から選ばれる、前記（１）に記載の錠剤。
（３）ポリビニル系化合物を素錠の全重量に対して０．５重量％以上含有する、前記（１）又は（２）に記載の錠剤。
（４）前記顆粒を素錠の全重量に対して９０．０重量％以上含有する、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の錠剤。
（５）賦形剤を含有し、賦形剤が乳糖水和物、無水乳糖、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース及びデンプンから選ばれる、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の錠剤。
（６）崩壊剤を含有し、崩壊剤がカルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースカリウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の錠剤。
（７）セレコキシブ、賦形剤及び崩壊剤の混合末に対して、界面活性剤を含有する溶液Ａ及びポリビニル系化合物（結合剤）を含有する溶液Ｂ（溶液ＡとＢは同じものであってもよい。）を滴下又は噴霧して湿式造粒する工程を介する、錠剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、苛酷な条件下で保存した場合における着色を抑制する効果をもつことが期待される、セレコキシブを含有する錠剤を製造するための有用な技術的手段を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下で本発明の、セレコキシブ、及びポリビニル系化合物を含む錠剤の処方及び製造方法、を詳細に説明する。但し以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明をこの記載範囲にのみ特別限定する趣旨ではない。
【００１１】
＜錠剤の形態＞
本発明の錠剤の剤形として、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）、口腔内崩壊錠、フィルムコーティング錠等が挙げられるが、好ましくは素錠である。
本発明に係る錠剤の形状として、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む）等｝や異形錠等が挙げられる。
【００１２】
＜原薬の物性＞
本発明の錠剤の製造に使用されるセレコキシブのメディアン径（ｄ５０）は好ましくは０．１〜５０．０μｍ、より好ましくは０．５〜３０．０μｍである。セレコキシブは、必要に応じて適宜乾式又は湿式粉砕を行い、任意の粒子径に調整することも可能である。尚、上記粒子径はレーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）することが可能である。セレコキシブは、素錠部分（より好ましくは素錠に含有される顆粒内部）にのみ含有され、素錠の全重量に対して好ましくは３０．０〜９５．０重量％、より好ましくは５０．０〜８０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１３】
＜ポリビニル系化合物＞
本発明の錠剤に含まれるポリビニル系化合物として、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられるが、好ましくはポリビニルアルコール、又はポリビニルアルコールと他の化合物が共重合して生成された高分子化合物（特にはポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である。）であり、より好ましくはポリビニルアルコールである。ポリビニル系化合物は、素錠の全重量に対して好ましくは０．１重量％以上、より好ましくは０．５重量％以上、更により好ましくは１．０〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１４】
＜素錠の製造に使用可能な医薬添加剤＞
本発明の錠剤に係る素錠の製造に用いられる、医薬的に許容可能な医薬添加剤としては、通常使用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、可塑剤、滑沢剤、矯味剤、界面活性剤、着色剤等が使用できる。尚、本明細書において、各種添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等）の語句の解釈は其々、製剤化において其の添加剤としての役割を発揮することが必須に期待されて使用されるもので結果的にも其の添加剤としての役割が発揮されたもの、と解することが好ましい。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
【００１５】
＜賦形剤＞
本発明に係る賦形剤として、例えば、乳糖水和物、無水乳糖、結晶セルロース、Ｄ-マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、マルチトール、マルトース、白糖、ショ糖、ブドウ糖、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等）、ヒドロキシプロピルスターチ、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、粉末還元麦芽糖水アメ等が挙げられるが、好ましくは乳糖水和物、無水乳糖、Ｄ-マンニトール、結晶セルロース、デンプンから選ばれ、より好ましくは乳糖水和物である。賦形剤は素錠の全重量に対して好ましくは５．０〜５０．０重量％、より好ましくは２０．０〜４０．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１６】
＜崩壊剤＞
本発明に係る崩壊剤は、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースカリウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化デンプン、クロスポビドン及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等から選ばれ、好ましくは部分アルファー化デンプン又は低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。崩壊剤は素錠の全重量に対して好ましくは２．０〜２０．０重量％、より好ましくは８．０〜１２．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１７】
＜界面活性剤＞
本発明に係る界面活性剤は、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート、マクロゴール、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール等から選ばれ、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。界面活性剤は素錠の全重量に対して好ましくは０．５〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有される。
【００１８】
＜結合剤＞
本発明に係る結合剤は、上記のポリビニル系化合物であることが好ましく、より好ましくはポリビニルアルコール、又はポリビニルアルコールと他の化合物が共重合して生成された高分子化合物（特にはポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー又はポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体である。）であり、更により好ましくはポリビニルアルコールである。結合剤は素錠の全重量に対して好ましくは０．２〜１０．０重量％、より好ましくは１．０〜５．０重量％の範囲で素錠中に含有される。尚、本発明の錠剤は望ましくは、ヒドロキシプロピルセルロースを含むもの（特にヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として素錠に含有される顆粒中に含むもの）ではないことが期待される。
【００１９】
＜滑沢剤＞
本発明に係る滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム等から選ばれ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は素錠の全重量に対して０．５〜３．０重量％の範囲で素錠中に含有されることが好ましい。
【００２０】
＜造粒物の構成及び製造方法＞
本発明の錠剤は、セレコキシブ及びポリビニル系化合物を含む顆粒（以下「本発明に係る造粒物」という。）を含有することが望ましく、本発明に係る造粒物はポリビニル系化合物（結合剤）を含有する造粒液を用いて攪拌造粒や流動層造粒、噴霧乾燥造粒等の方法（好ましくは攪拌造粒）によって製造することが可能である。本発明に係る造粒物は素錠の全重量に対して好ましくは５０．０重量％以上、より好ましくは７０．０重量％以上、更により好ましくは９０．０重量％以上、最も好ましくは９５．０〜９９．５重量％の範囲で素錠中に含有される。ポリビニル系化合物は本発明に係る造粒物１００．０重量部に対して好ましくは０．１重量部以上、より好ましくは０．５重量部以上、更により好ましくは１．０〜５．０重量部の範囲で前記造粒物中に含有される。賦形剤は本発明に係る造粒物１００．０重量部に対して好ましくは５．０〜５０．０重量部、より好ましくは２０．０〜４０．０重量部の範囲で前記造粒物中に含有される。崩壊剤は本発明に係る造粒物１００．０重量部に対して好ましくは２．０〜２０．０重量部、より好ましくは８．０〜１２．０重量部の範囲で前記造粒物中に含有される。
【００２１】
＜素錠の製造方法＞
本発明の錠剤に係る素錠は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法によって作成することが可能である。まず、セレコキシブ、賦形剤、崩壊剤等の粉末を高速攪拌造粒機に投入して混合したのち、界面活性剤を含む溶液並びに結合剤を溶解した溶液（造粒液）を滴下することで造粒物を製造する。前記で得られた造粒物は乾燥及び整粒された後、滑沢剤等と混合した後に打錠機によって圧縮成形されて錠剤（素錠）とされる。錠剤を圧縮成形する際の打圧は４００〜１４００ｋｇｆであることが好ましい。
【００２２】
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。以下の実施例１、２、比較例１、２に記載の錠剤製造において、セレコキシブは事前にその粒子径分布についてｄ１０＝１．２、ｄ５０＝３．７、ｄ９０＝８．３とされたものを使用した。
【実施例１】
【００２３】
セレコキシブ１６０．０ｇ、乳糖水和物８６．４ｇ（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ／ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ製）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２８．８ｇ（ＬＨ−１１／信越化学工業製）を高速撹拌造粒機（パウレック製／ＶＧ−０１型）に投入して混合し、ラウリル硫酸ナトリウム３．２ｇ（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＬＳ／日光ケミカルズ製）を精製水２８．８ｇに溶解した液及びポリビニルアルコール６．４ｇ（ＥＧ−０３Ｐ／日本合成化学製）を精製水５７．６ｇに溶解した液を滴下して攪拌造粒を行った。
上記の攪拌造粒に引き続き、まず解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒し、次に流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥し、更に解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕することで所望のセレコキシブ造粒物品を得た。
上記で得られたセレコキシブ造粒物品１７８．０ｇをステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量３６０．０ｍｇ、長径１３．５ｍｍ、短径６．５ｍｍの錠剤（オーバル形錠）を得た。
【実施例２】
【００２４】
セレコキシブ１６０．０ｇ、乳糖水和物８６．４ｇ（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ／ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ製）及び部分アルファー化デンプン２８．８ｇ（ＰＣＳ／旭化成ケミカルズ製）を高速撹拌造粒機（パウレック製／ＶＧ−０１型）に投入して混合し、ラウリル硫酸ナトリウム３．２ｇ（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＬＳ／日光ケミカルズ製）を精製水２８．８ｇに溶解した液及びポリビニルアルコール６．４ｇ（ＥＧ−０３Ｐ／日本合成化学製）を精製水５７．６ｇに溶解した液を滴下して攪拌造粒を行った。
上記の攪拌造粒に引き続き、まず解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒し、次に流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥し、更に解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕することで所望のセレコキシブ造粒物品を得た。
上記で得られたセレコキシブ造粒物品１７８．０ｇをステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量３６０．０ｍｇ、長径１３．５ｍｍ、短径６．５ｍｍの錠剤（オーバル形錠）を得た。
【００２５】
［比較例１］
セレコキシブ１６０．０ｇ、乳糖水和物８６．４ｇ（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ／ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ製）及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２８．８ｇ（ＬＨ−１１／信越化学工業製）を高速撹拌造粒機（パウレック製／ＶＧ−０１型）に投入して混合し、ラウリル硫酸ナトリウム３．２ｇ（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＬＳ／日光ケミカルズ製）を精製水２８．８ｇに溶解した液及びヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇ（ＨＰＣ−ＳＳＬ／日本曹達製）を精製水５７．６ｇに溶解した液を滴下して攪拌造粒した。
上記の攪拌造粒に引き続き、まず解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒し、次に流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥し、更に解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕することで所望のセレコキシブ造粒物品を得た。
得られたセレコキシブ造粒物品１７８．０ｇをステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量３６０．０ｍｇ、長径１３．５ｍｍ、短径６．５ｍｍの錠剤（オーバル形錠）を得た。
【００２６】
［比較例２］
セレコキシブ１６０．０ｇ、乳糖水和物８６．４ｇ（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ／ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ製）及び部分アルファー化デンプン２８．８ｇ（ＰＣＳ／旭化成ケミカルズ製）を高速撹拌造粒機（パウレック製／ＶＧ−０１型）に投入して混合し、ラウリル硫酸ナトリウム３．２ｇ（ＮＩＫＫＯＬ  ＳＬＳ／日光ケミカルズ製）を精製水２８．８ｇに溶解した液及びヒドロキシプロピルセルロース６．４ｇ（ＨＰＣ−ＳＳＬ／日本曹達製）を精製水５７．６ｇに溶解した液を滴下し攪拌造粒した。
上記の攪拌造粒に引き続き、まず解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径４ｍｍのスクリーンを用いて湿式整粒し、次に流動層乾燥機（ＭＰ−０１型／パウレック製）に投入して給気温度８５℃で排気温度が４０℃になるまで乾燥し、更に解砕機（コーミルＱＣ−１９７Ｓ／パウレック製）にて直径１ｍｍのスクリーンを用いて乾式解砕することで所望のセレコキシブ造粒物品を得た。
得られたセレコキシブ造粒物品１７８．０ｇをステアリン酸マグネシウム２．０ｇ（太平化学産業製）と共に混合し、打圧６００ｋｇｆで打錠して１錠質量３６０．０ｍｇ、長径１３．５ｍｍ、短径６．５ｍｍの錠剤（オーバル形錠）を得た。
【００２７】
実施例１、２並びに比較例１、２で得られた各々の錠剤の処方を下記の表１に一覧して示す（各添加物の含量並びに錠剤の重量の数値単位はｍｇである。）。
【００２８】
【表１】
2019116462.tif 000002
【００２９】
［試験例１］安定性評価試験
実施例１及び比較例１で得られた各錠剤について、製造直後及び、密封されたガラス瓶内における各条件下（６０℃１４日間、５０℃３０日間又は４０℃３０日間）で保存後に、黄・青色度（ｂ＊）について分光色差計（日本電色工業社製：ＳＥ６０００型）を用いて測定した。この測定結果から、各錠剤の製造直後と各条件下で保存後の黄・青色度差（Δｂ＊）を算出して下記の表２に示した。
【００３０】
【表２】
2019116462.tif 000003
【００３１】
表２の結果から、ポリビニルアルコールを含有しない（結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースを含有する）比較例１と比較して、結合剤としてポリビニルアルコールのみを含有する実施例１の錠剤は保存前後の黄・青色度差（Δｂ＊）が小さいことが明らかになった。よって、本発明の錠剤は過酷な保存条件下での変色性が低いものであることが示唆される。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明は、苛酷な条件下で保存した場合における着色を抑制する効果をもつことが期待される、セレコキシブを含有する錠剤を製造するための有用な技術的手段を提供する。