(57)【要約】【課題】抗精神病化合物およびＶＭＡＴ２阻害剤を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、統合失調症および統合失調性感情障害を処置する新しい方法を提供すること。【解決手段】本開示は、抗精神病薬およびＶＭＡＴ２阻害剤の組合せが、治療相乗作用を示し、精神神経系障害、例えば統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、大うつ病性障害、および一般に抗精神病薬で処置される他の状態の処置における抗精神病薬の治療指数を改善するという発見に関する。本明細書では、抗精神病薬を現在受けている患者の疾患を処置する新しい方法、および統合失調症などの精神神経系障害の処置において有用な医薬組成物が提供される。より具体的には、本明細書に記載の方法は、抗精神病薬およびＶＭＡＴ２阻害剤を組み合わせて投与することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書では、抗精神病化合物およびＶＭＡＴ２阻害剤を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することによって、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、大うつ病性障害、および一般に抗精神病薬で処置される他の状態を処置する方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の記載
統合失調症は、成人集団のおよそ１％に影響を及ぼし、この障害がセルフケアおよび身体的健康に対して及ぼす影響、ならびに自殺によって、平均余命を平均２０〜２５年短縮させている。現時点では、統合失調症の根本にある病原学的機構への理解は乏しい。統合失調症は、精神病の特徴的な症状、混乱およびいわゆる「陰性」症状（感情表出範囲が低減し、発話が低減し、意志力／動機づけが欠如する）；疾病の持続；機能障害；ならびに自閉症および双極性障害などの他の障害の除外に基づいて臨床的に診断される。臨床医にとって、どの精神病患者が統合失調症を有するか同定するには、臨床的な洞察力およびＤＳＭ−ＩＶまたはＩＣＤ−１０診断マニュアルに精通している必要がある（例えば、Ｃｏｒｖｉｎ、ＢＭＣ  Ｂｉｏｌ．  ２０１１年；９巻：７７頁参照）。
【０００３】
抗精神病薬物による治療は、統合失調症の処置における柱となっている。神経遮断薬としても公知のこれらの抗精神病薬物は、一般に、統合失調症の「陽性」症状、すなわち精神病、思考障害および混乱した挙動の低減を引き起こす。抗精神病薬は、一般に、動機づけおよび感情の欠如、引きこもり、日々の活動への関心の欠如、ならびに活動を計画または実行する能力の低下を含む、認知および疾患の「陰性」症状に対して及ぼす影響が少ない。
【０００４】
第１世代または「定型」抗精神病薬は、統合失調症および他の精神障害の処置に５０年間にわたって使用されてきた。最初に市販された抗精神病薬は、クロルプロマジンであった。他の定型抗精神病薬には、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、およびトリフロペラジンが含まれる。これらの定型抗精神病薬は、すべて、Ｄ２ドーパミン受容体拮抗作用を介してそれらの主要有効性を得、パーキンソニズム（振戦、硬直、動作緩慢および歩行不安定性）、ならびにジストニア、ジスキネジア（例えば、遅発性ジスキネジア）およびアカシジアを含む運動障害を引き起こす傾向がある。
【０００５】
第２世代または「非定型」抗精神病薬が開発されたが、これらの薬物は、ＴＤおよび長期間投与に伴う関係の運動障害を引き起こす危険性がより低い。これらの薬物には、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドンが含まれる。これらの非定型抗精神病薬は、すべて、Ｄ２ドーパミン受容体拮抗作用と、他の神経伝達物質の受容体に対する追加の効果を介して、それらの主要有効性を発揮する。これらの非定型抗精神病薬は、平均余命に影響を及ぼすのに十分な代謝性副作用と関連する。これらの副作用には、体重増加を誘発する傾向、ならびに高トリグリセリド血症および高血糖症などの関係する代謝障害が含まれる。クロザピンは、重症の精神疾病の処置として最も有効であると思われているが、この薬物を使用する要件として、患者の白血球数を頻繁にモニタリングする必要がある無顆粒球症の顕著な発生を含む、さらなる重篤な医学的副作用を有す。
【０００６】
ある特定の抗精神病薬は、統合失調症および統合失調性感情障害の処置に加えて、双極性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、および自閉症スペクトラム障害の処置として承認されている。特に、不安症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、認知症、うつ病、不眠症、強迫性障害（ＯＣＤ）、外傷後ストレス障害、物質乱用、およびトゥーレット症候群を含む様々な状態の処置に使用される、非定型の適用外使用が普及している。
抗精神病薬の投与と関連する副作用は、患者の健康および福祉に著しい影響を及ぼすおそれがあるので、現在の治療の代替が必要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｃｏｒｖｉｎ、ＢＭＣ  Ｂｉｏｌ．  ２０１１年；９巻
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
簡潔には、本開示は、抗精神病薬およびＶＭＡＴ２阻害剤の組合せが、治療相乗作用を示し、精神神経系障害、例えば統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、大うつ病性障害、および一般に抗精神病薬で処置される他の状態の処置における抗精神病薬の治療指数を改善するという発見に関する。本明細書では、抗精神病薬を現在受けている患者の疾患を処置する新しい方法、および統合失調症などの精神神経系障害の処置において有用な医薬組成物が提供される。より具体的には、本明細書に記載の方法は、抗精神病薬およびＶＭＡＴ２阻害剤を組み合わせて投与することを含む。本開示は、以下の実施形態を提供する。
【０００９】
一実施形態では、対象における精神神経系障害を処置するための方法であって、対象に（ａ）抗精神病薬物および（ｂ）ＶＭＡＴ２阻害剤を投与するステップを含み、ここで対象に投与される抗精神病薬物の治療上有効な量は、ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少ない、方法が提供される。ある特定の実施形態では、精神神経系障害は、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、または自閉症である。特定の実施形態では、抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤は、同時に投与される。他のある特定の実施形態では、抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤は、同じ医薬組成物に製剤化される。別の具体的な実施形態では、抗精神病薬物は、第１の医薬組成物に製剤化され、ＶＭＡＴ２阻害剤は、第２の医薬組成物に製剤化される。ある特定の実施形態では、抗精神病薬物は、定型抗精神病薬物である。より具体的な一実施形態では、定型抗精神病薬物は、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである。さらに別の実施形態では、抗精神病薬物は、非定型抗精神病薬物である。具体的な一実施形態では、非定型抗精神病薬物は、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである。特定の一実施形態では、抗精神病薬物の治療上有効な量は、ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の抗精神病薬物の治療上有効な量よりも１０〜９０％少ない。一実施形態では、抗精神病薬物の治療上有効な量は、ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少なくとも２５％少ない。一実施形態では、抗精神病薬物の治療上有効な量は、ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少なくとも５０％少ない。特定の一実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、テトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン）である。別の具体的な実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ）、およびその前駆体である。さらに別の具体的な実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである。別の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、重水素化テトラベナジン、特に３−イソブチル−９，１０−ｄ６−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（ｄ６−ＴＢＺ）である。別の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピ���）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールまたはその前駆体である。
【００１０】
一実施形態では、精神神経系障害の処置に使用するための、抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤を含む医薬調製物であって、ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で使用される場合の治療量未満の量の抗精神病薬物を含む、医薬調製物が提供される。特定の一実施形態では、精神神経系障害は、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、または自閉症である。ある特定の実施形態では、抗精神病薬物は、定型抗精神病薬物である。ある特定の、特定の実施形態では、定型抗精神病薬物は、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである。別の特定の実施形態では、抗精神病薬物は、非定型抗精神病薬物である。より具体的な一実施形態では、非定型抗精神病薬物は、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである。別の実施形態では、抗精神病薬物は、第１の医薬組成物に製剤化され、ＶＭＡＴ２阻害剤は、第２の医薬組成物に製剤化される。特定の一実施形態では、抗精神病薬物の治療上有効な量は、ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の抗精神病薬物の治療上有効な量よりも１０〜９０％少ない。さらに別の具体的な実施形態では、抗精神病薬物の治療上有効な量は、ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少なくとも２５％少ない。さらに別の具体的な実施形態では、抗精神病薬物の治療上有効な量は、ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少なくとも５０％少ない。特定の一実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、テトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン）である。さらに別の特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ）、またはその前駆体である。さらに別のある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである。別の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、重水素化テトラベナジン、特に３−イソブチル−９，１０−ｄ６−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（ｄ６−ＴＢＺ）である。別の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールまたはその前駆体である。
【００１１】
また本明細書の別の実施形態では、抗精神病薬物の有効性を増強する方法であって、対象に（ａ）抗精神病薬物および（ｂ）ＶＭＡＴ２阻害剤の組合せを投与するステップを含む、方法が提供される。一実施形態では、抗精神病薬物の有効性の増強は、抗精神病薬物の治療上有効な量を低減することを含む。特定の一実施形態では、抗精神病薬物の治療上有効な量は、ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の抗精神病薬物の治療上有効な量よりも１０〜９０％少ない。具体的な一実施形態では、抗精神病薬物の治療上有効な量は、抗精神病薬物が、ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少なくとも２５％少ない。別の具体的な実施形態では、抗精神病薬物の治療上有効な量は、抗精神病薬物が、ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少なくとも５０％少ない。一実施形態では、抗精神病薬物は、定型抗精神病薬物である。具体的な一実施形態では、定型抗精神病薬物は、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである。別の実施形態では、抗精神病薬物は、非定型抗精神病薬物である。より具体的な一実施形態では、非定型抗精神病薬物は、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである。別の具体的な実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、テトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン）である。さらに別の具体的な実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ）、またはその前駆体である。別の特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである。別の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、重水素化テトラベナジン、特に３−イソブチル−９，１０−ｄ６−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（ｄ６−ＴＢＺ）である。別の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールまたはその前駆体である。
【００１２】
別の実施形態では、精神神経系障害を処置するのに有効な、抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤を含む医薬調製物であって、ここで、抗精神病薬物の量は、ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で精神神経系障害を処置するために単独で使用される場合の抗精神病薬物の治療量と比較して、治療量未満である、医薬調製物が提供される。別の実施形態では、相乗的に有効な量の抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤を含む医薬調製物が提供される。調製物の特定の実施形態では、抗精神病薬物は、定型抗精神病薬物である。具体的な実施形態では、定型抗精神病薬物は、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである。他の特定の実施形態では、抗精神病薬物は、非定型抗精神病薬物である。より具体的な実施形態では、非定型抗精神病薬物は、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである。さらにより具体的な実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、テトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン）である。他の特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ）、またはその前駆体である。さらに他の特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである。別の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、重水素化テトラベナジン、特に３−イソブチル−９，１０−ｄ６−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（ｄ６−ＴＢＺ）である。別の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールまたはその前駆体である。調製物の他のある特定の実施形態では、抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤は、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と共に、同じ医薬組成物に製剤化される。さらに他の特定の実施形態では、抗精神病薬物は、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と共に、第１の医薬組成物に製剤化され、ＶＭＡＴ２阻害剤は、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と共に、第２の医薬組成物に製剤化される。ある特定の実施形態では、精神神経系障害は、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、または自閉症である。
【００１３】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになる。この目的のために、本明細書では、ある特定の背景情報、手順、化合物および／または組成物についてより詳細に記載している様々な参考文献を記載しており、これらは、参照によってそれらの全体が本明細書にそれぞれ組み込まれる。
【００１４】
本明細書で具体的に定義されていない用語には、本開示および文脈に照らして当業者に理解され得る意味が与えられるものとする。しかし本明細書で使用される場合、そうでないことが明記されない限り、用語は、示された意味を有する。
【００１５】
本明細書を通して、「１つの実施形態」または「一実施形態」への言及は、その実施形態と関連して記載される特定の特色、構造または特徴が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して様々な箇所に出現する「１つの実施形態では」または「一実施形態では」という句は、必ずしも全てが同じ実施形態に言及しているとは限らない。さらに、特定の特色、構造または特徴は、１つまたは複数の実施形態において、任意の適切な方式で組み合わせることができる。
【００１６】
また、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、内容が明らかに別のことを示さない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば「１匹の非ヒト動物」への言及は、１匹もしくは複数の非ヒト動物、または複数のこのような動物を指すことができ、「１つの細胞」または「その細胞」への言及は、１つまたは複数の細胞、および当業者に公知のその等価物等（例えば複数の細胞）への言及を含む。方法のステップが、記載されまたは特許請求され、ステップが、特定の順序で起こるものとして記載される場合、第２のステップ「に先立って」（すなわち前に）生じる（または実施される）第１のステップの説明は、第２のステップが、第１のステップ「の後」に生じる（または実施される）ことを述べるように書き換えられるならば、同じ意味を有する。「約」という用語は、数または数値範囲に言及する場合、言及される数または数値範囲は、実験的変動性内（または統計的実験誤差内）の近似であることを意味し、したがって、数または数値範囲は、記載の数または数値範囲の１％〜１５％で変わり得る。「または」という用語は、内容が明らかに別のことを示さない限り、「および／または」を含むその意味で一般に用いられることにまた留意されたい。「少なくとも１つ」という用語は、例えば、少なくとも１つの化合物または少なくとも１つの組成物に言及する場合、「１つまたは複数の」という用語と同じ意味を有し、そのように理解される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
対象における精神神経系障害を処置するための方法であって、前記対象に（ａ）抗精神病薬物および（ｂ）ＶＭＡＴ２阻害剤を投与するステップを含み、ここで前記対象に投与される前記抗精神病薬物の治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少ない、方法。
（項目２）
前記精神神経系障害が、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、または自閉症である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記抗精神病薬物および前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、同時に投与される、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記抗精神病薬物および前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、同じ医薬組成物に製剤化されている、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記抗精神病薬物が、第１の医薬組成物に製剤化されており、前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、第２の医薬組成物に製剤化されている、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記抗精神病薬物が、定型抗精神病薬物である、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記定型抗精神病薬物が、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記抗精神病薬物が、非定型抗精神病薬物である、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記非定型抗精神病薬物が、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも１０〜９０％少ない、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも２５％少ない、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも５０％少ない、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、テトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン）である、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ）、またはその前駆体である、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール、またはその前駆体である、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、３−イソブチル−９，１０−ｄ６−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（ｄ６−ＴＢＺ）である、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
精神神経系障害の処置に使用するための、抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤を含む医薬調製物であって、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で使用される場合の治療量未満の量の前記抗精神病薬物を含む、医薬調製物。
（項目１９）
前記精神神経系障害が、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、または自閉症である、項目１８に記載の医薬調製物。
（項目２０）
前記抗精神病薬物が、定型抗精神病薬物である、項目１８に記載の医薬調製物。
（項目２１）
前記定型抗精神病薬物が、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである、項目２０に記載の医薬調製物。
（項目２２）
前記抗精神病薬物が、非定型抗精神病薬物である、項目１８に記載の医薬調製物。
（項目２３）
前記非定型抗精神病薬物が、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである、項目２２に記載の医薬調製物。
（項目２４）
前記抗精神病薬物が、第１の医薬組成物に製剤化されており、前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、第２の医薬組成物に製剤化されている、項目１８に記載の医薬調製物。
（項目２５）
前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも１０〜９０％少ない、項目１８に記載の医薬調製物。
（項目２６）
前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも２５％少ない、項目１８に記載の医薬調製物。
（項目２７）
前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも５０％少ない、項目１８に記載の医薬調製物。
（項目２８）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、テトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン）である、項目１８から２７のいずれか一項に記載の医薬調製物。
（項目２９）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ）、またはその前駆体である、項目１８から２７のいずれか一項に記載の医薬調製物。
（項目３０）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである、項目１８から２７のいずれか一項に記載の医薬調製物。
（項目３１）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール、またはその前駆体である、項目１８から２７のいずれか一項に記載の医薬調製物。
（項目３２）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、３−イソブチル−９，１０−ｄ６−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（ｄ６−ＴＢＺ）である、項目１８から２７のいずれか一項に記載の医薬調製物。
（項目３３）
抗精神病薬物の有効性を増強するための方法であって、対象に（ａ）前記抗精神病薬物および（ｂ）ＶＭＡＴ２阻害剤の組合せを投与するステップを含む、方法。
（項目３４）
前記抗精神病薬物の有効性の増強が、前記抗精神病薬物の治療上有効な量を低減することを含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記抗精神病薬物の治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で前記抗精神病薬物が投与される場合の前記抗精神病薬物の治療上有効な量よりも１０〜９０％少ない、項目３３に記載の方法。
（項目３６）
前記抗精神病薬物の治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で前記抗精神病薬物が投与される場合の前記抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少なくとも２５％少ない、項目３３に記載の方法。
（項目３７）
前記抗精神病薬物の治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で前記抗精神病薬物が投与される場合の前記抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少なくとも５０％少ない、項目３３に記載の方法。
（項目３８）
前記抗精神病薬物が、定型抗精神病薬物である、項目３３に記載の方法。
（項目３９）
前記定型抗精神病薬物が、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記抗精神病薬物が、非定型抗精神病薬物である、項目３３に記載の方法。
（項目４１）
前記非定型抗精神病薬物が、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、テトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン）である、請求３３から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ）、またはその前駆体である、項目３３から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである、項目３３から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール、またはその前駆体である、項目３３から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、３−イソブチル−９，１０−ｄ６−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（ｄ６−ＴＢＺ）である、項目３３から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
精神神経系障害の処置に有効な、抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤を含む医薬調製物であって、前記抗精神病薬物の量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で前記精神神経系障害を処置するために単独で使用される場合の前記抗精神病薬物の治療量と比較して治療量未満である、医薬調製物。
（項目４８）
相乗的に有効な量の抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤を含む、医薬調製物。
（項目４９）
前記抗精神病薬物が、定型抗精神病薬物である、項目４７または４８に記載の医薬調製物。
（項目５０）
前記定型抗精神病薬物が、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである、項目４９に記載の医薬組成物。
（項目５１）
前記抗精神病薬物が、非定型抗精神病薬物である、項目４７または４８に記載の医薬調製物。
（項目５２）
前記非定型抗精神病薬物が、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである、項目５１に記載の医薬組成物。
（項目５３）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、テトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン）である、項目４７または４８に記載の医薬調製物。
（項目５４）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ）、またはその前駆体である、項目４７または４８に記載の医薬調製物。
（項目５５）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである、項目４７または４８に記載の医薬調製物。
（項目５６）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール、またはその前駆体である、項目４７または４８に記載の医薬調製物。
（項目５７）
前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、３−イソブチル−９，１０−ｄ６−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（ｄ６−ＴＢＺ）である、項目４７または４８に記載の医薬調製物。
（項目５８）
前記抗精神病薬物および前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と共に、同じ医薬組成物に製剤化されている、項目４７または４８に記載の医薬調製物。
（項目５９）
前記抗精神病薬物が、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と共に、第１の医薬組成物に製剤化されており、前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と共に、第２の医薬組成物に製剤化されている、項目４７または４８に記載の医薬調製物。
（項目６０）
前記精神神経系障害が、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、または自閉症である、項目４７または４８に記載の医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、抗精神病活性の指標としての、条件回避応答（ＣＡＲ）モデルの逃避回数を示す図である。ビヒクル、リスペリドン（０．１ｍｇ／ｋｇ）単独、Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ単独（０．１５ｍｇ／ｋｇ）、およびリスペリドン０．１ｍｇ／ｋｇ）とＲ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）との組合せを投与し、逃避回数を測定した。
【図２】図２は、ラットモデルにおいてＶＭＡＴ２阻害剤Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与した場合の、抗精神病薬リスペリドンのＥＤ５０（逃避応答）の低下を示す図である。
【図３】図３は、抗精神病活性の指標としての、条件回避応答（ＣＡＲ）モデルの回避応答を示す図である。ビヒクル、オランザピン単独（０．６ｍｇ／ｋｇ）、Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ単独、およびオランザピン（０．６ｍｇ／ｋｇ）とＲ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）との組合せを投与し、逃避回数を測定した。
【図４】図４は、ラットモデルにおいてＶＭＡＴ２阻害剤Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与した場合の、抗精神病薬オランザピンのＥＤ５０（逃避応答）の低下を例示する図である。
【図５】図５は、抗精神病活性の指標としての、条件回避応答（ＣＡＲ）モデルの逃避回数を示す図である。ビヒクル、リスペリドン（０．１ｍｇ／ｋｇ）単独、化合物５−１単独（０．３ｍｇ／ｋｇ）、およびリスペリドン０．１ｍｇ／ｋｇ）と化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）（化合物５−１）との組合せを投与し、逃避回数を測定した。
【図６】図６は、ラットモデルにおいてＶＭＡＴ２化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与した場合の、抗精神病薬リスペリドンのＥＤ５０（逃避応答）の低下を示す図である。
【図７】図７は、抗精神病活性の指標としての、条件回避応答（ＣＡＲ）モデルの回避応答を示す図である。ビヒクル、オランザピン単独（０．６ｍｇ／ｋｇ）、化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）（化合物５−１）単独、およびオランザピン（０．６ｍｇ／ｋｇ）と化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）との組合せを投与し、逃避回数を測定した。
【図８】図８は、ラットモデルにおいてＶＭＡＴ２阻害剤化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与した場合の、抗精神病薬オランザピンのＥＤ５０（逃避応答）の低下を例示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
統合失調症および一般に抗精神病薬（神経遮断薬とも呼ばれる）で処置される他の状態を処置する上での主な欠点は、抗精神病薬による治療の投与から生じる遅発性ジスキネジア（ＴＤ）が発生することである。定型抗精神病薬物（第１世代の抗精神病薬とも呼ばれる）は、遅発性ジスキネジア（ＴＤ）を含む錐体外路性副作用の発生率が高い。第２世代の抗精神病薬物（非定型抗精神病薬とも呼ばれる）は、ＴＤを引き起こす可能性は低いが、体重増加および代謝障害などの他の有害効果を有する。定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬との有効性を比較する近年の研究は、第２世代の非定型抗精神病薬の使用が、定型抗精神病薬の現在の使用を大幅に上回っているが、精神病の効果的な処置にはほとんど差異がないことを示している。
【００１９】
本明細書で開示される通り、予想外に、ＶＭＡＴ２阻害剤が抗精神病薬物と共に投与される場合、投与される抗精神病薬の量は、抗精神病薬およびＶＭＡＴ２阻害剤の相乗的な組合せに起因して、一般に対象に投与される抗精神病薬の量よりも低減することができる。この組合せを投与すると、抗精神病薬物が単独で同じ用量で投与される場合に観測されるよりも強力な抗精神病活性が得られる。この用量の低減により、特に定型抗精神病薬を投与する場合、抗精神病薬物と関連する遅発性ジスキネジアが発生する危険性を低減することができる。非定型薬剤をＶＭＡＴ２阻害剤と組み合わせることによって、非定型抗精神病薬剤の投与用量を低減することにより、これらの薬剤に伴ってしばしば見られる代謝性副作用（例えば、体重増加）の発生可能性を低下もしくは低減し、発症回数を低下もしくは低減し、かつ／または重症度を低下もしくは低減することができる。したがって、ＴＤを発症した患者では、抗精神病薬物の用量の低減は、強力なＶＭＡＴ２阻害剤の存在と共に、ＴＤの処置に有用となると同時に、より高用量の抗精神病薬が単独で投与される場合に観測される抗精神病有効性に見合う抗精神病有効性を維持することができる。
【００２０】
本明細書に記載の方法、使用、および組成物は、広範な治療上の適用にわたって実用性を有することができ、対象（すなわち、患者、個体）における様々な精神神経系の状態を処置するために使用することができる。例えば、このような状態には、精神神経系の状態（例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、躁うつ性障害、精神病的特色を有するうつ病、妄想障害および他の精神病状態、幻覚および妄想の症状）、および遅発性ジスキネジアが含まれる。本明細書において、特定の一実施形態では、精神神経系の状態（例えば、統合失調症または統合失調性感情障害）を処置するための方法が提供される。また、統合失調症または統合失調性感情障害を含む前述の精神神経系の状態の処置に有用な医薬組成物が提供される。他のある特定の実施形態では、医薬組成物は、精神神経系の状態および遅発性ジスキネジアの処置に有用である。
【００２１】
抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤
１９５２年、最初に市販された抗精神病薬は、クロルプロマジンであった。この定型抗精神病薬の後、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、およびトリフロペラジンなどを含む、他の定型が使用された。これらの定型抗精神病薬は、すべて、Ｄ２ドーパミン受容体拮抗作用を介してそれらの主要有効性を得、パーキンソニズム（振戦、硬直、動作緩慢および歩行不安定性）、ならびにジストニア、ジスキネジアおよびアカシジアを含む運動障害を引き起こす傾向がある。
【００２２】
大規模コホート研究では、遅発性ジスキネジア（ＴＤ）は、第１世代の抗精神病薬によって長期的に処置されている、５人のうち少なくとも１人、おそらく３人のうち１人もの患者に、影響を及ぼすことが示されている。ＴＤの新しい発症（発生率）は、１年間の処置につきおよそ３％〜５％であり、これらの率は、高齢の患者では５倍にも上る（例えば、Ｌｅｎｃｚら、Ｄｉａｌｏｇｕｅｓ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００９年１２月；１１巻（４号）：４０５頁参照）。
【００２３】
遅発性ジスキネジアは、ほとんどの場合、口、舌、顔面筋肉、ならびに程度はより少ないが胴体および四肢に関する不随意運動によって特徴付けられる、神経系の慢性障害である。ＴＤのほとんどの症例は、抗精神病薬物の長期間の使用によって引き起こされる。この状態は、数カ月、数年またはさらには永久に存続する場合がある。ＴＤの存在は、身体的不快感および社会的烙印に加えて、生活の質の低下、精神病理の増大、および死亡率の増大に関連する。ＴＤの病因は未知であるが、抗精神病薬物は、それらのドーパミン拮抗作用を介してＴＤを引き起こすと仮定されている。
【００２４】
第２世代または非定型抗精神病薬が開発された。これらの薬物は、長期的に投与されるとＴＤおよび関係する運動障害を引き起こす危険性がより低いと思われる。これらの薬物によるＴＤの発生率は、定型神経遮断薬を用いるよりも８０％も低い。しかし、非定型抗精神病薬は、体重増加、ならびに高トリグリセリド血症および高血糖症などの関係する代謝障害を含む副作用を引き起こす。非定型抗精神病薬物の例として、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドンが挙げられる。これらの非定型抗精神病薬は、すべて、Ｄ２ドーパミン受容体拮抗作用と、他の神経伝達物質の受容体に対する追加の効果を介して、それらの主要有効性を発揮する。
【００２５】
表１は、定型抗精神病薬の例、ならびに統合失調症を有する中程度の症候性の成人男性の参照症例に対する推奨の出発１日用量、標的１日用量、および最大１日用量の範囲の一覧である。表２は、非定型抗精神病薬の例、ならびに統合失調症を有する中程度の症候性の成人男性の参照症例に対する推奨の出発１日用量、標的１日用量、および最大１日用量の範囲の一覧である（例えば、Ｇａｒｄｎｅｒら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ
２０１０年：１６７巻：６８６〜６９３頁参照）。
【表１】
2019116515.tif 000002
【００２６】
【表２】
2019116515.tif 000003
【００２７】
本明細書に記載の方法および組成物で使用するために、抗精神病薬物（または生理的に許容されるその塩）は、定型抗精神病薬物（すなわち、第１世代の抗精神病薬物）であってもよい。定型抗精神病薬物は、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンのいずれか１つであり得る。他の実施形態では、抗精神病薬物（または生理的に許容されるその塩）は、非定型抗精神病薬物（すなわち、第２世代の抗精神病薬物）であってもよい。非定型抗精神病薬物は、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンのいずれか１つであり得る。
【００２８】
ＴＤを防止するための唯一の選択肢は、抗精神病薬物の使用を回避することである。統合失調症の処置のように抗精神病薬の使用が必要な場合、可能な最小用量の抗精神病薬を、可能な最短期間使用することが、望ましい選択肢である。しかしいずれの選択肢も、ＴＤを発症し、抗精神病薬による治療を受け続けなければならない多くの統合失調症患者にとって、現在利用不可能である。これらのＴＤ患者の処置は、現在の抗精神病薬による治療を変更または制限することを含む。例えば、第１世代の薬物は、ＴＤを引き起こす危険性がより低い第２世代の薬物で置き換えることができる。また、ＴＤを引き起こす薬剤の用量をより低く切り替えることは、症状を軽減する助けとなり得る。しかし、薬物を変更し、または第１世代の抗精神病薬の用量を低減することは、対象の根本的な統合失調症を増悪することなく行われなければならない。
【００２９】
本明細書に記載の通り、抗精神病薬物をＶＭＡＴ２阻害剤と組み合わせて投与することは、相乗効果を有し、したがって、薬物が単独で投与される場合と同じまたは類似の有効性を観測するのに投与することが必要な抗精神病薬物が、より少なくて済む。ＶＭＡＴ２阻害剤（および生理的に許容されるその塩）は、小胞モノアミン輸送体アイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）を阻害することによって、中枢神経系へのモノアミンの供給を低減することができる。本明細書に記載の方法で使用できるＶＭＡＴ２阻害剤およびモノアミン枯渇剤（ｄｅｐｌｅｔｏｒ）の例として、例えば、テトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン、ＴＢＺ）が挙げられる。ＴＢＺは、ハンチントン病と関連する舞踏病の処置に承認されている。ＴＤおよび様々な運動過剰障害の処置にテトラベナジンを使用することについても記載されている。テトラベナジンは、投与されると、ジヒドロテトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、ＤＨＴＢＺ）に容易に代謝され、ＤＨＴＢＺのＲ，Ｒ，Ｒ立体異性体は、最も活性な代謝産物であると考えられる。ある特定の実施形態では、精神神経系障害を処置するための本明細書に記載の方法は、抗精神病薬物および（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（本明細書ではＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺとも呼ばれる）またはその前駆体を投与するステップを含む。本明細書に記載の方法および組成物で使用できる他のＶＭＡＴ２阻害剤には、ＴＢＺ類似体および代謝産物、レセルピン、ロベリンおよび類似体、ならびに米国特許第８，０３９，６２７号、同第８，３５７，６９７号および同第８，５２４，７３３号に記載の化合物が含まれる。一実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである（米国特許第８，０３９，６２７号参照）。別の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ）である。さらに別の実施形態では、ＶＭＡＴ阻害剤は、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール（本明細書では化合物５−１とも呼ばれる）、またはその前駆体（例えば、化合物５−１のプロドラッグ）である。さらに別の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤は、テトラベナジンまたは重水素化テトラベナジンである。重水素化テトラベナジンには、３−イソブチル−９，１０−ｄ６−ジメトキシ−１���３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（ｄ６−ＴＢＺ）が含まれる。本明細書に記載の通り、ＶＭＡＴ２阻害剤のいずれか１つを、医薬組成物を形成するための薬学的に許容される添加剤、担体、および／または賦形剤と組み合わせることができる。
【００３０】
ＶＭＡＴ２阻害剤の活性の特徴付けは、当技術分野および本明細書に記載のｉｎ  ｖｉｔｒｏ法および動物モデルを使用して容易に決定することができる（例えば、Ｔｅｎｇら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ７１巻、２５８〜６５頁、１９９８年；Ｎｅａｒ（１９８６年）、Ｎｅａｒ（１９８６年）、Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３０巻：２５２〜５７頁参照）。抗精神病薬物が所望の治療効果を有する能力は、本明細書に記載のものなどの、当業者によく知られているｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルを使用して決定することができる。条件回避応答（ＣＡＲ）試験は、化合物の抗精神病活性を評価するための、有効な、信頼のおける前臨床モデルであることが示されている。数々の研究によって、定型および非定型抗精神病薬物が、ＣＡＲを選択的に抑制することが示されており、したがってＣＡＲは、抗精神病化合物をスクリーニングし、特徴付けるための理想的なアッセイとなっている（例えば、Ｗａｄｅｎｂｅｒｇら、Ｂｉｏｂｅｈａｖ．  Ｒｅｖ．  １９９９年、２３巻：８５１〜６２頁参照）。
【００３１】
当業者には、このようなアッセイおよび技法が、適切な陰性対照（例えば、ビヒクルだけ、賦形剤だけ等）および適切な陽性対照を使用して実施されることが容易に理解される。特定のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイのための条件には、アッセイで使用される試験薬剤および試薬の完全性を維持し、当業者によく知られており、かつ／または容易に決定され得る、温度、緩衝剤（塩、カチオン、媒体を含む）、および他の構成成分が含まれる。動物モデルにおける抗精神病薬物の有効性を決定することは、典型的には、当業者によく知られている１つまたは複数の統計的分析を使用して実施される。例として、２元分散分析（ＡＮＯＶＡ）、フィッシャーの正確確率検定、および／またはボンフェローニ試験などの統計的分析を、動物群間差異の統計的有意性を決定するために使用することができる。
【００３２】
本明細書に記載の化合物は、そのあらゆる多形、プロドラッグ、異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）、塩、溶媒和物および同位体を含む。立体異性体に関して、抗精神病薬およびＶＭＡＴ２阻害剤は、キラル中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして生じることができる。それらの混合物を含む、このようなあらゆる異性体形態が含まれる。本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、具体的に示されない限り、所与の化学式または名称は、それらの互変異性体、ならびにあらゆる立体異性体、光学異性体および幾何異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびラセミ体、ならびに異なる割合の別個の鏡像異性体の混合物、ジアステレオマー混合物、またはこのような異性体および鏡像異性体が存在する場合には先の形態のいずれかの混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を含むそれらの塩、およびそれらの溶媒和物、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含む水和物などを包含するものとする。
【００３３】
本明細書で使用される場合、薬学的に（または生理的に）許容される塩は、親化合物が、その酸塩または塩基塩を作製することによって修飾されている記載の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例として、塩基性残基、例えばアミンの無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられるが、それらに限定されない。例えば、このような塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物／臭化水素酸塩、Ｃａ−エデト酸塩／エデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エタンジスルホン酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルスニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩  塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリエチオジド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミンおよびプロカインが含まれる。薬学的に許容されるさらなる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からのカチオンを用いて形成することができる。（また例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｂｉｒｇｅ、Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、（１９７７年）、６６巻、１〜１９頁参照）。
【００３４】
さらに本明細書に記載の化合物に関しては、プロドラッグも含まれる。プロドラッグは、このようなプロドラッグが患者に投与されるとｉｎ  ｖｉｖｏで化合物を放出する、共有結合によって結合した任意の担体である。プロドラッグは、一般に、ありふれた操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかによって修飾が切断されて親化合物を生じるような様式で、官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグとして、例えば、ヒドロキシ、アミンまたは酸基が、対象に投与されると切断されて、ヒドロキシ、アミンまたは酸基を形成する任意の基に結合している、本明細書に記載の化合物が挙げられる。したがって、プロドラッグの代表例として、化合物のアルコールおよびアミン官能基の酢酸誘導体、ギ酸誘導体および安息香酸誘導体が挙げられる（しかし、それに限定されるものではない）。さらに、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステルなどのエステルを用いることができる。
【００３５】
本明細書に記載の化合物は、完全に非晶質なものから完全に結晶性のものにわたる一連の固体状態で存在することができる。さらに、化合物の結晶形の一部は、多形として存在することができる。さらに、一部の化合物は、水または他の有機溶媒と共に溶媒和物を形成することもできる。溶媒和物という用語は、本明細書では、化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子を含む分子複合体を説明するために使用される。
【００３６】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量は異なっている原子によって置き換えられている、同位体的に標識された薬学的に許容される化合物である。例として、水素については２Ｈ（重水素）および３Ｈ（トリチウム）、炭素については１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素については３６Ｃｌ、フッ素については１８Ｆ、ヨウ素については１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素については１３Ｎおよび１５Ｎ、硫黄については３５Ｓが挙げられる。また例として、１Ｈについて重水素の置換が挙げられ、この場合、重水素（複数可）が分子に選択的に付加されて薬物の代謝を変え、その結果、半減期の増大などの一部の特性が増強される。
【００３７】
処置方法および医薬調製物および組成物
本明細書では、非限定的な例として、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、および自閉症、躁うつ性障害、精神病的特色を有するうつ病、妄想障害および他の精神病状態、ならびに幻覚および妄想の症状を含む、抗精神病薬で現在処置される障害のいずれかを処置するための方法が提供される。本明細書では、第１世代（すなわち、定型）または第２世代（すなわち、非定型）の抗精神病薬物（例えば、化合物）をＶＭＡＴ２阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することによって、これらの障害を処置する方法が提供される。ある特定の実施形態では、対象が、運動障害（例えば、遅発性ジスキネジア）を発症している、または運動障害の少なくとも１つの症状を有している場合、ＶＭＡＴ２阻害剤を抗精神病薬と組み合わせて投与するステップを含む方法は、運動障害（例えば、遅発性ジスキネジア）を処置するのに有用である。ＶＭＡＴ２阻害剤は、運動障害などの状態または障害を防止し（すなわちその発生の可能性を低減し）、その進行を緩徐し、遅延し、または処置することができる。
【００３８】
本明細書に開示される通り、驚くべきことに、また予想外に、精神神経系障害（例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、および自閉症、躁うつ性障害、精神病的特色を有するうつ病、妄想障害および他の精神病状態、ならびに幻覚および妄想の症状）を処置するために、抗精神病薬物を、ＶＭＡＴ２阻害剤と組み合わせて投与する場合、これらの方法で使用される抗精神病薬の用量は、今までに説明されているこれらの障害を有効に処置するための薬物単独の投与量範囲よりも少ない（すなわち、その量が低減され、減らされ、その量未満になる）。ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤と組み合わされる場合の投与される抗精神病薬物の用量は、単独で投与される場合（すなわち、ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合）には、精神障害を有効に処置できない。換言すれば、ＶＭＡＴ２阻害剤および抗精神病薬物の組合せは、障害の処置において相乗的に作用する。抗精神病薬物は、ＶＭＡＴ２阻害剤と組み合わせて使用される場合、単独で投与されると精神神経系障害の処置にほとんどまたは全く有効性がない用量で使用することができ、すなわち抗精神病薬物の用量は、治療量未満である。すなわち、ＶＭＡＴ２阻害剤を、治療量未満の用量の抗精神病薬物と組み合わせることによって、抗精神病薬物の有効性は増強される。例として、精神神経系障害またはその症状の処置は、それらが障害の症状に該当する場合、不安および激越をより大きく緩解することができる。
【００３９】
抗精神病薬物の用量の低減は、抗精神病薬物の１つまたは複数の副作用の強度を低減し、または副作用を防止する（すなわち、発生の可能性または危険性を低減する）有益な効果を有する。一実施形態では、例えば、定型抗精神病薬物が障害を処置するために使用される場合、遅発性ジスキネジアおよび他の遅発性運動障害の発生の可能性を低減することができ、運動障害の重症度もしくは強度を低減もしくは低下することができ、または運動障害（またはその症状）の発生頻度を低減することができる（すなわち、低減し、低下する）。別の実施形態では、例えば、非定型薬物が精神神経系障害またはその症状を処置するためにＶＭＡＴ２阻害剤と組み合わせて使用される場合、代謝障害、例えば体重増加、耐糖能障害の発生可能性または重症度、およびアテローム硬化性心血管疾患の危険性を低減することができる。他の実施形態では、抗精神病薬（非定型または定型抗精神病薬のいずれか）を、ＶＭＡＴ阻害剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することによって低減され得る副作用には、鎮静、口内乾燥、性機能障害、および心不整脈の１つまたは複数が含まれる。
【００４０】
医学分野の当業者に理解される通り、「処置する」および「処置」という用語は、対象（すなわち患者）の疾患、障害、または状態の医学的管理を指す（例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ参照）。「処置」および「処置すること」という用語は、防止的、すなわち予防的処置、または治療的、すなわち根治的および／もしくは緩和的処置の両方を包含する。したがって、「処置」および「処置すること」という用語は、状態を、特に顕在化した形態で既に発症している患者の治療的な処置を含む。治療的な処置は、特定の徴候の症状を緩解するための対症処置、あるいは徴候の状態を逆転させもしくは部分的に逆転させ、または疾患の進行を停止もしくは緩徐するための原因処置であり得る。したがって、本明細書に記載の組成物および方法は、例えば、ある期間にわたる治療的な処置として、ならびに長期治療のために使用することができる。さらに「処置」および「処置すること」という用語は、予防処置、すなわち本明細書で既に記載した状態を発症する危険性のある患者の処置を含み、そうすることで危険性を低減する。
【００４１】
本明細書に記載の組成物および方法を必要とする対象には、医学分野および精神医学分野の当業者によって、精神神経系障害（例えば、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、または自閉症）を有すると診断された対象が含まれる。処置を受ける対象（または患者）は、ヒトまたは非ヒト霊長類を含む哺乳動物であり得る。哺乳動物は、ネコまたはイヌなどの家庭内動物であってもよい。
【００４２】
治療上および／または予防上の利益には、例えば、臨床転帰、治療的処置および予防的または防止的尺度の両方の改善が含まれ、その目的は、望ましくない生理的変化もしくは障害を防止もしくは緩徐もしくは遅延（低減）することであり、またはこのような障害の拡大もしくは重症度を防止もしくは緩徐もしくは遅延（低減）することである。本明細書で論じる通り、対象の処置から得られる有益なまたは所望の臨床結果には、処置を受ける疾患、状態もしくは障害から生じるもしくはそれらと関連する症状の、寛解、低減もしくは軽減；症状の発生の低減；生活の質の改善；疾患がない状態の期間をより延長すること（すなわち、疾患の診断を行う基礎に基づいて、対象が症状を呈する可能性または傾向を低減すること）；疾患の程度の縮小；疾患の状態の安定化（すなわち悪化させないこと）；疾患の進行の遅延もしくは緩徐；病状の回復もしくは緩和；ならびに検出可能であろうとなかろうと、（部分または完全）寛解、ならびに／または全生存が含まれるが、それらに限定されない。また「処置」は、対象が処置を受けていない場合に予測される生存期間と比較した場合に、生存期間を延長することを意味することができる。処置を必要とする対象には、状態または障害を既に有する対象、ならびに疾患、状態または障害（例えば、統合失調症または統合失調性感情障害、ＴＤ、または本明細書に記載の他の状態もしくは障害）を有する傾向がある、または発症する危険性がある対象、およびその対象の疾患、状態または障害が防止されるべき（すなわち、疾患、障害または状態の発生の可能性を低減する）対象が含まれる。
【００４３】
「治療上有効な量」は、一般に、本明細書に記載の（ｉ）特定の疾患もしくは状態を処置もしくは防止し、（ｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状を減弱、回復、もしくは排除し、または（ｉｉｉ）特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の発症を防止もしくは遅延する、抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤などの処置剤の量を指す。最適な用量は、一般に、実験モデルおよび／または臨床治験を使用して決定することができる。最適な用量は、対象のボディマス、体重、または血液量に依存し得る。一般に、１日に適用できるＶＭＡＴ２阻害剤である化合物の用量範囲は、通常、１日５．０〜１５０ｍｇであり、ある特定の実施形態では、１日１０〜１００ｍｇである。抗精神病薬も含む組成物または調製物に含まれるＶＭＡＴ２阻害剤の用量は、ＴＤなどの運動障害を処置するのに十分である（すなわち、用量は、運動障害を処置し、防止し（すなわちその発生の可能性を低減し）、その進行を緩徐し、遅延するための治療上有効な用量である）。
【００４４】
抗精神病薬およびＶＭＡＴ２阻害剤のそれぞれは、精神神経系障害を処置するのに適した時間および頻度で投与され、ＶＭＡＴ２阻害剤は、運動障害を処置または防止するのに適した時間および頻度で、適切な方式で投与される。ＶＭＡＴ２阻害剤は、１日１回、２回、または３回投与することができる。抗精神病薬物は、ＶＭＡＴ２阻害剤と独立に、または一緒に、１日１回、２回または３回投与することができる。他の実施形態では、抗精神病薬は、毎週、２週間毎（１カ月当たりおよそ２回）、３週間毎、４週間毎（１カ月当たりおよそ１回）、６週間毎、または８週間毎に投与される。
【００４５】
統合失調症の成人男性対象のための、単独で（すなわちＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で）投与される場合に適用できる１日当たりの定型および非定型抗精神病薬の経口用量範囲は、表１および２、製品添付文書、または当技術分野に見出すことができる。これらの推奨用量は、時として、女性、高齢者、子どもおよび青年などの異なる患者集団、ならびに統合失調症以外の疾患の処置に合わせて増大または低減される。したがって、医学／精神医学分野の当業者は、対象に治療上の利益をもたらす定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬の用量が、性別、健康状態、年齢、他の医学的または精神医学的な状態または疾患の存在、投与経路、および投与される薬物の製剤、ならびに当業者に明らかである他の因子に依存して、表１および表２に示されている量と比較して調整される必要があり得ることを理解する。本明細書に記載の通り、対象に投与される抗精神病薬物の用量は、抗精神病薬物がＶＭＡＴ２阻害剤と組み合わせて投与される場合に、表１および表２に示され、当技術分野で説明されているような量と比較して、著しく低減することができる。抗精神病薬物がＶＭＡＴ２阻害と組み合わせて投与される場合に、抗精神病薬による治療上の利益を有するのに必要なその薬物の用量における低減（すなわち、治療量未満の用量の抗精神病薬物）は、特定の対象（例えば、性別、健康状態、年齢、他の医学的または精神医学的な状態または疾患の存在、投与経路、および投与される薬物の製剤、ならびに当業者に明らかである他の因子）に合わせて適宜調整することができる。特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤と組み合わせて使用される抗精神病薬物の用量は、単独で使用される場合よりも、少なくとも約１０％少なく、少なくとも約２０％少なく、少なくとも約２５％少なく、少なくとも約３０％少なく、少なくとも約３５％少なく、少なくとも約４０％少なく、少なくとも約４５％少なく、少なくとも約５０％少なく、少なくとも約５５％少なく、少なくとも約６０％少なく、少なくとも約６５％少なく、少なくとも約７０％少なく、少なくとも約７５％少なく、少なくとも約８０％少なく、少なくとも約８５％少なく、または少なくとも約９０％少なくてもよい。他のある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤と組み合わせて使用される場合の抗精神病薬物の用量は、抗精神病薬物が単独で使用される場合よりも１０〜９０％少なく、１０〜２０％少なく、１０〜２５％少なく、２０〜３０％少なく、２５％〜３０％少なく、２５％〜４０％少なく、２５％〜５０％少なく、２５％〜６０％少なく、２５％〜７５％少なく、２５％〜８０％少なく、３０〜４０％少なく、３０〜６０％少なく、４０〜５０％少なく、４０〜６０％少なく、５０〜６０％少なく、５０〜７５％少なく、６０〜７０％少なく、６０〜７５％少なく、７０％〜８０％少なく、または８０〜９０％少なくてもよい。本明細書に記載されるように、定型（すなわち、第１世代）抗精神病薬物の例として、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、およびトリフロペラジンが挙げられる。非定型（すなわち、第２世代の抗精神病薬物の例として、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドンが挙げられる。
【００４６】
有効に治療し、毒性を最小限に抑えるのに十分な最小用量が、通常好ましい。対象は、一般に、臨床的評価および精神医学的評価によって、ならびに処置または防止される状態に適したアッセイを使用することによって、治療有効性についてモニタリングされ得る。このアッセイは、当業者によく知られており、本明細書に記載されている。対象に投与される化合物のレベルは、生物学的体液、例えば血液、血液画分（例えば、血清）、および／または尿、および／または対象から得られる他の生物学的試料における化合物のレベルを決定することによってモニタリングされ得る。化合物を検出するために当技術分野で実施される任意の方法を使用して、治療レジメン過程中の化合物のレベルを測定することができる。
【００４７】
統合失調症または統合失調性感情障害、または関係する疾患もしくは障害、ＴＤ、または本明細書に記載の他の状態もしくは障害を処置するための、本明細書に記載の抗精神病薬およびＶＭＡＴ２阻害剤を含む組成物の用量は、対象の状態、すなわち疾患の段階、疾患によって引き起こされる症状の重症度、全体的な健康状態、ならびに年齢、性別および体重、ならびに医学分野および精神医学分野の当業者に明らかである他の因子に依存し得る。同様に、各化合物の用量は、当業者に理解され、本明細書に記載のパラメータに従って決定され得る。
【００４８】
抗精神病化合物の少なくとも１つを含む本明細書に記載の医薬組成物、および本明細書に記載のＶＭＡＴ２阻害剤化合物の少なくとも１つを含む本明細書に記載の医薬組成物は、有効量の各化合物を有効に送達するいくつかの経路のいずれか１つによって、必要とする対象に投与することができる。このような投与経路には、例えば、経口、非経口、経腸、直腸、鼻腔内、頬側、舌下、筋肉内、および経皮が含まれる。これらの投与経路等によって投与される組成物は、本明細書により詳細に記載されている。抗精神病薬およびＶＭＡＴ２阻害剤は、同じ組成物に製剤化されない場合、同じまたは異なる経路によって投与することができる。
【００４９】
ある特定の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤（または生理的もしくは薬学的に許容されるその塩）および抗精神病薬物（または生理的もしくは薬学的に許容されるその塩）は、単一組成物を形成するように、一緒に製剤化される。他の実施形態では、本明細書で言及される医薬調製物は、抗精神病薬物を含む医薬組成物、およびＶＭＡＴ２阻害剤を含む医薬組成物を含み、これらは本明細書では、便宜上、第１の医薬組成物および第２の医薬組成物と呼び得る。調製物の医薬組成物は、同時にまたは逐次的にいずれかの順序で対象に投与して、所望の治療効果（複数可）をもたらすことができる。記載の通り、「第１の医薬組成物」および「第２の医薬組成物」への言及は、単に便宜上のものであり、投与順序を記載することを企図していない。
【００５０】
各医薬調製物および医薬組成物は、少なくとも１つの生理的に（または薬学的に）許容される、または適切な添加剤をさらに含むことができる。医薬組成物において使用するための、当業者に公知の任意の生理的にまたは薬学的に適切な添加剤または担体（すなわち、活性成分（複数可）の活性を妨害しない、非毒性の材料））は、本明細書に記載の組成物および調製物において用いることができる。例示的な添加剤には、それぞれの化合物の安定性および完全性を維持する賦形剤および担体が含まれる。
【００５１】
薬学的に許容される添加剤は、医薬分野で周知であり、例えば、Ｒｏｗｅら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ：  Ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｕｓｅｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  ａｎｄ  Ｓａｆｅｔｙ、第５版、２００６年、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、第２１版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５年））に記載されている。薬学的に許容される例示的な添加剤として、生理的ｐＨの滅菌生理食塩水およびリン酸緩衝食塩水が挙げられる。保存剤、安定剤、染料、緩衝剤等を、医薬組成物中に提供することができる。さらに、抗酸化剤および懸濁化剤を使用することもできる。
【００５２】
医薬組成物は、溶液の形態であってもよい。溶液は、生理食塩水または滅菌水を含むことができ、任意選択で、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および他の一般的な添加物を含むことができる。あるいは、医薬組成物は、散剤、錠剤、丸剤などの固体の形態であってもよい。本明細書に記載の化合物のいずれか１つを含む組成物は、持続放出または緩慢放出のために製剤化することができる。このような組成物は、一般に、周知の技術を使用して調製することができ、例えば、経口、直腸もしくは皮下移植によって、または所望の標的部位への移植によって投与することができる。持続放出製剤は、担体マトリックス中に分散した、および／または速度制御膜に取り囲まれたリザーバー内に含有された化合物を含有することができる。このような製剤中で使用するための添加剤は、生体適合性があり、生分解性であってもよく、好ましくは、製剤は、相対的に一定のレベルで活性な構成成分を放出する。持続放出製剤に含有されている活性化合物の量は、移植部位、放出速度および期待される放出期間、ならびに処置または防止する状態の性質に依存する。
【００５３】
経口製剤では、本明細書に記載の化合物の少なくとも１つは、単独で、または錠剤、散剤、顆粒剤もしくはカプセル剤を作成するのに適した添加物、例えば分散化剤および表面活性剤；従来の添加物、例えばラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプン；結合剤；崩壊薬；滑沢剤；ならびに所望に応じて、賦形剤、緩衝化剤、湿潤剤、保存剤、着色剤、および香味剤と組み合わせて使用することができる。化合物は、胃環境の低ｐＨからの化合物の保護を提供するための緩衝化剤および／または腸溶コーティングを用いて製剤化することができる。組成物に含まれる化合物は、経口送達のために、香味剤を用いて（例えば、液体、固体もしくは半固体製剤中で）、かつ／または腸溶コーティングを用いて製剤化することができる。経口製剤は、ゼラチンカプセルとして提供することができ、これは、活性化合物を、粉末化担体、例えば、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等と共に含有することができる。類似の担体および賦形剤を使用して、圧縮錠剤を作成することができる。
【００５４】
抗精神病薬は、一般に、１日１回または１日２回投与される経口組成物として投与される。急速に崩壊するバッカル錠および単回投与注射剤も、市販されている。長時間作用性の薬物治療は、服薬順守の改善において、毎日の薬物治療を上回る潜在的な利点があり、そうすることで入院および再発率が低減される。一般に、２週間または４週間の持続的な有効性をもたらす筋肉内デポー注射剤は、アリピプラゾール、フルフェナジン、ハロペリドール、オランザピン、パリペリドンおよびリスペリドンについて利用可能である。非限定的な例として、抗精神病薬物は、典型的には、各時間に与えられる単一の丸剤を用いて１日１回または１日２回のスケジュール（または所望の場合それよりも多い回数）で、本明細書に記載の方法に従って投与することができる。ある特定の具体的な実施形態では、抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤は、経口投与のための同じ錠剤または丸剤に製剤化される。他の実施形態では、ＶＭＡＴ２阻害剤および抗精神病薬物のそれぞれは、異なる丸剤または錠剤に、別個に製剤化される。
【００５５】
また、ＶＭＡＴ２阻害剤および抗精神病薬物のそれぞれの１つまたは複数の単位用量を含むキットが提供される。このようなキットの非限定的な例として、ブリスターパックが挙げられる。別の実施形態では、抗精神病薬は、長時間作用性の筋肉内注射として投与することができ、ＶＭＡＴ２阻害剤は、別個の毎日スケジュールで投与することができる。
【００５６】
他の実施形態では、抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤を含む調製物または組成物は、１つまたは複数の追加の治療剤、特に本明細書に記載の精神神経系の状態および疾患の処置および／または防止に適した治療剤をさらに含む。うつ病または双極性障害などの精神神経系障害を有する対象は、疾患の症状を制御するために複数の治療薬物で処置される。抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤と組み合わせるのに適し得る追加の治療剤には、例えば、うつ病、双極性障害、または他の障害を処置するのに有用な１つまたは複数の薬物が含まれる。したがって、ある特定の実施形態では、抗精神病薬物または生理的に許容されるその塩、およびＶＭＡＴ２阻害剤または生理的に許容されるその塩、および１つまたは複数の追加の治療剤を、任意選択で１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤、担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬調製物が提供される。
【００５７】
以下の実施例は、例示目的で提供され、限定的なものではない。
【実施例】
【００５８】
（実施例１）
リスペリドン、Ｒ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺおよびそれらの組合せの抗精神病活性の条件回避応答アッセイ
条件回避応答（ＣＡＲ）試験は、化合物の抗精神病活性を評価するための、有効な、信頼のおける前臨床モデルであることが示されている。ＣＡＲパラダイムでは、ラットを、２つのチャンバのシャトルボックス内で、負の強化による条件刺激（聴覚）に応答するように訓練する。動物が、聴覚刺激の提示時に他方のチャンバに移動しない場合、ラットが位置する方のチャンバに穏やかなフットショックを適用する。ラットは、条件回避応答と呼ばれる聴覚シグナルの開始時に他方のチャンバに移動することによって、穏やかなフットショックを回避することを学ぶ。ショックを与えている間に他方のチャンバに渡ることを、逃避応答と呼ぶ。ラットが、フットショックを与えている際も他方のチャンバに移動しない場合、ラットは、逃避に失敗したとみなされる。数々の研究によって、定型および非定型抗精神病薬物が、ＣＡＲを選択的に抑制することが示されており、したがってＣＡＲは、有望な抗精神病化合物をスクリーニングするための理想的なアッセイとなっている（例えば、Ｗａｄｅｎｂｅｒｇら、Ｂｉｏｂｅｈａｖ．  Ｒｅｖ．  １９９９年．２３巻：８５１〜６２頁参照）。
【００５９】
ラットを、３週間〜４週間、毎日訓練した。訓練セッションでは、ラットをＣＡＲの二方向シャトルボックスに入れ、２０回の試練訓練期間を確保した。１回の試練は、８０ｄＢのホワイトノイズを１０秒間提示した後、０．６ｍＡのスクランブルフットショックを最大２０秒間継続させることからなった。試練間隔は、２０〜６０秒の範囲であった。ラットは、条件刺激が提示されると、一方の区画から他方の区画に移動することによってショックを回避することを学んだ（条件回避応答）。ラットは、条件刺激を提示された場合に２０回の試練のうち少なくとも１９回ショックを回避すれば、十分に訓練されたとみなされた。これらの基準に合格しなかったラットは、使用しなかった。
【００６０】
試験当日、訓練した動物を、試験前３０分間、試験室に順化させた。次に、動物に化合物を投与し、ＣＡＲの二方向シャトルボックスに入れた。試験では、２０回の試練を、各ラットに実施した。各試練では、条件刺激を適用し（８０ｄＢのホワイトノイズを１０秒間提示）、その後フットショックを与えた（０．６ｍＡのスクランブルフットショックを最大２０秒間継続）。動物が、条件刺激の提示時に他方のチャンバに移動したら、条件回避応答として点数を付けた。フットショックの提示時に移動した場合、逃避として点数を付けた。フットショックの提示時に移動しなかったら、逃避失敗として点数を付けた。抗精神病有効性は、逃避回数の増大によって明白となる。データを、分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって分析した後、適切な場合にはボンフェローニ試験によって事後比較した。効果は、ｐ＜０．０５である場合に有意とみなされる。平均を超えるまたは平均を下回る２つの標準偏差として定義される外れ値を検出し、すべての分析から除去した。結果を、逃避回数の平均±ＳＥＭとして記録する。
【００６１】
動物：Ｈａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）のウィスター系雄性ラットを、研究で使用した。ラットを受け取ったら、固有の識別番号を割り当て、マイクロアイソレータフィルタートップを備えたポリカーボネートケージに、ケージ１つ当たりラット３匹を収容した。すべてのラットを、適切な健康および適合性を保証するために、研究の開始前に、調査し、取り扱い、秤量した。ラットを、６：００Ａ．Ｍ．に点灯する１２／１２の明／暗サイクルに維持した。室温を２０〜２３℃に維持し、相対湿度を約５０％に維持した。固形飼料および水を、研究期間の間、自由に摂取させた。試験毎に、動物を無作為に処置群に割り当てた。各処置群は、試験時に動物１０匹を含有していた。
【００６２】
試験化合物：リスペリドン（０．０３、０．１、０．３、および１ｍｇ／ｋｇ）を１０％ＤＭＳＯに溶解させ、試験の３０分前に用量体積１ｍｌ／ｋｇでｉ．ｐ．投与した。（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（本明細書ではＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺと呼ばれる）（０．１５ｍｇ／ｋｇ）を、滅菌水に溶解させ、試験の３０分前に用量体積１ｍｌ／ｋｇでｐ．ｏ．投与し、その直後にリスペリドンまたはそのビヒクルを投与した。ビヒクル対照群には、１０％ＤＭＳＯを投与し（ｉ．ｐ．、３０分間の前処理、１ｍｌ／ｋｇ）、その直後に滅菌水を投与した（ｐ．ｏ．、１ｍｌ／ｋｇ）。
【００６３】
結果：リスペリドン（０．１ｍｇ／ｋｇ）またはＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）を単独で投与しても、ビヒクルと比較して逃避回数は増大しなかった。リスペリドン（０．１ｍｇ／ｋｇ）およびＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）の組合せは、単独で投与しても有効性を示さない用量で、ビヒクルと比較して逃避回数を有意に増大した。この知見は、リスペリドンおよびＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺの組合せを投与すると、抗精神病活性に対して相乗効果があることを強力に示唆している。
【００６４】
さらに、Ｒ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）をリスペリドンに添加すると、抗精神病効果をもたらすのに必要なリスペリドンの量が低減された。単独で投与する場合、ＣＡＲパラダイムにおいて抗精神病有効性を示すのに、用量０．３ｍｇ／ｋｇのリスペリドンが必要であった。Ｒ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）をリスペリドンに添加すると、はるかに低用量のリスペリドン（０．０３および０．１ｍｇ／ｋｇ）で抗精神病活性が得られた。この知見は、抗精神病活性に対して組合せの相乗効果があることを強力に示唆している。
【００６５】
図１は、ＶＭＡＴ２阻害剤であるＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた抗精神病薬リスペリドン（０．１ｍｇ／ｋｇ）の組合せに関する、条件回避試験における逃避の統計的に有意な著しい増大を表すグラフを示す。組合せで使用したのと同じ用量で単独で投与したリスペリドン（０．１ｍｇ／ｋｇ）およびＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）は、ビヒクルの結果と変わらなかった。これらの知見は、組合せの相乗作用に起因して抗精神病活性があることを強力に示唆している。
【００６６】
図２は、ラットに単独で投与したリスペリドン（０．０３、０．１、０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ）と比較して、Ｒ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与したリスペリドン（０．０３、０．１、０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ）のＥＤ５０値の変化を示す。化合物に対する最大応答の５０％をもたらすのに必要な化合物の用量としてフィッティングした曲線から算出したリスペリドンのＥＤ５０値は、リスペリドンを単独で投与したときの０．１４ｍｇ／ｋｇの値から、リスペリドンをＶＭＡＴ２阻害剤Ｒ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与したときの０．０２４ｍｇ／ｋｇまで、およそ６分の１に低下した。この６分の１までの低下は、リスペリドン用量の８３％の低減に相当する。Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）は、ビヒクルに類似しており、単独で投与すると抗精神病活性を示さなかった。これらの知見は、組合せの相乗作用に起因して抗精神病活性があることを強力に示唆している。
【００６７】
（実施例２）
オランザピン、Ｒ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺおよびそれらの組合せの抗精神病活性の条件回避応答アッセイ
実施例１のプロトコールを、非定型抗精神病薬オランザピンおよびＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺで実施した。
【００６８】
試験化合物：オランザピン（０．３、０．６、１および３ｍｇ／ｋｇ）を１０％ＤＭＳＯに溶解させ、試験の３０分前に用量体積１ｍｌ／ｋｇでｉ．ｐ．投与した。
【００６９】
Ｒ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）を、滅菌水に溶解させ、試験の３０分前に用量体積１ｍｌ／ｋｇでｐ．ｏ．投与し、その直後にオランザピンまたはそのビヒクルを投与した。１０％ＤＭＳＯ（ｉ．ｐ．、３０分間の前処理、１ｍｌ／ｋｇ）、その直後に滅菌水（ｐ．ｏ．、１ｍｌ／ｋｇ）を投与し、ビヒクル対照群として使用した。
【００７０】
結果：オランザピン（０．６ｍｇ／ｋｇ）またはＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）を単独で投与すると、ビヒクルと比較して逃避回数は増大しなかった。オランザピン（０．６ｍｇ／ｋｇ）およびＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）の組合せは、単独で投与した場合に有効性を示さない用量で、ビヒクルと比較して逃避回数を有意に増大した。この知見は、組合せに起因して抗精神病活性に対する相乗効果があることを強力に示唆している。
【００７１】
さらに、Ｒ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）をオランザピンに添加すると、抗精神病効果をもたらすのに必要なオランザピンの量が低減された。単独で投与する場合、ＣＡＲパラダイムにおいて抗精神病有効性を示すのに、用量１ｍｇ／ｋｇのオランザピンが必要であった。Ｒ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）をオランザピンに添加すると、より低用量のオランザピン（０．６ｍｇ／ｋｇ）で抗精神病活性が得られた。この知見は、組合せに起因して抗精神病活性に対する相乗効果があることを強力に示唆している。
【００７２】
図３は、ＶＭＡＴ２阻害剤であるＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた抗精神病薬オランザピン（０．６ｍｇ／ｋｇ）の組合せに関する、条件回避試験における逃避の統計的に有意な著しい増大を表すグラフを示す。組合せで使用したのと同じ用量で単独で投与したオランザピン（０．６ｍｇ／ｋｇ）およびＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）は、ビヒクルの結果と変わらなかった。これらの知見は、組合せの相乗作用に起因して抗精神病活性があることを強力に示唆している。
【００７３】
図４は、ラットに単独で投与したオランザピン（０．３、０．６、１．０、および３．０ｍｇ／ｋｇ）と比較して、Ｒ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与したオランザピン（０．３、０．６、１．０、および３．０ｍｇ／ｋｇ）のＥＤ５０値の変化を示す。化合物に対する最大応答の５０％をもたらすのに必要な化合物の用量としてフィッティングした曲線から算出したオランザピンのＥＤ５０値は、オランザピンを単独で投与したときの１．２ｍｇ／ｋｇの値から、オランザピンをＶＭＡＴ２阻害剤Ｒ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺ（０．１５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与したときの０．５１ｍｇ／ｋｇまで、およそ２分の１に低下した。この２分の１までの低下は、オランザピン用量の５０％の低減に相当する。これらの知見は、組合せの相乗作用に起因して抗精神病活性があることを強力に示唆している。
【００７４】
（実施例３）
リスペリドン、化合物５−１およびそれらの組合せの抗精神病活性の条件回避応答アッセイ
実施例１のプロトコールを、非定型抗精神病薬リスペリドンおよび化合物５−１（化合物５−１の合成については実施例５を参照）で実施した。
【００７５】
試験化合物：リスペリドン（０．１、０．３、および１ｍｇ／ｋｇ）を１０％ＤＭＳＯに溶解させ、試験の３０分前に用量体積１ｍｌ／ｋｇでｉ．ｐ．投与した。化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）を、滅菌水に溶解させ、試験の６０分前、すなわちリスペリドンまたはそのビヒクルの投与の３０分前に用量体積１ｍｌ／ｋｇでｐ．ｏ．投与した。ビヒクル対照群には、滅菌水を投与し（ｐ．ｏ．、１ｍｌ／ｋｇ）、その３０分後に１０％ＤＭＳＯを投与した（ｉ．ｐ．、３０分間の前処理、１ｍｌ／ｋｇ）。
【００７６】
結果：リスペリドン（０．１ｍｇ／ｋｇ）または化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）を単独で投与すると、ビヒクルと比較して逃避回数は増大しなかった。リスペリドン（０．１ｍｇ／ｋｇ）および化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）の組合せは、単独で投与しても有効性を示さない用量で、ビヒクルと比較して逃避回数を有意に増大した。この知見は、リスペリドンおよび化合物５−１の組合せを投与すると、抗精神病活性に対して相乗効果があることを強力に示唆している。
【００７７】
さらに、化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）をリスペリドンに添加すると、抗精神病効果をもたらすのに必要なリスペリドンの量が低減された。単独で投与する場合、ＣＡＲパラダイムにおいて抗精神病有効性を示すのに、用量０．３ｍｇ／ｋｇのリスペリドンが必要であった。化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）をリスペリドンに添加すると、はるかに低用量のリスペリドン（０．１ｍｇ／ｋｇ）で抗精神病活性が得られた。この知見は、抗精神病活性に対して組合せの相乗効果があることを強力に示唆している。
【００７８】
図５は、ＶＭＡＴ２阻害剤化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた抗精神病薬リスペリドン（０．１ｍｇ／ｋｇ）の組合せに関する、条件回避試験における逃避の統計的に有意な著しい増大を表すグラフを示す。組合せで使用したのと同じ用量で単独で投与したリスペリドン（０．１ｍｇ／ｋｇ）および化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）は、ビヒクルの結果と変わらなかった。これらの知見は、組合せの相乗作用に起因して抗精神病活性があることを強力に示唆している。
【００７９】
図６は、ラットに単独で投与したリスペリドン（０．１、０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ）と比較して、化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与したリスペリドン（０．１ｍｇ／ｋｇ）の用量の変化を示す。８回の逃避を生じさせるのに必要な化合物の用量としてフィッティングした直線から算出したリスペリドンの用量は、リスペリドンを単独で投与したときの０．２６ｍｇ／ｋｇの値から、リスペリドンをＶＭＡＴ２阻害剤である化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与したときの０．０３８ｍｇ／ｋｇまで、およそ７分の１に低下した。この７分の１までの低下は、リスペリドン用量の８６％の低減に相当する。化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）は、ビヒクルに類似しており、単独で投与すると抗精神病活性を示さなかった。これらの知見は、組合せの相乗作用に起因して抗精神病活性があることを強力に示唆している。
【００８０】
（実施例４）
オランザピン、化合物５−１およびそれらの組合せの抗精神病活性の条件回避応答アッセイ
実施例１および２に記載のプロトコールを、非定型抗精神病薬オランザピンおよび化合物５−１（実施例５を参照）で実施した。
【００８１】
試験化合物：オランザピン（０．６、１および３ｍｇ／ｋｇ）を１０％ＤＭＳＯに溶解させ、試験の３０分前に用量体積１ｍｌ／ｋｇでｉ．ｐ．投与した。化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）を、滅菌水に溶解させ、試験の６０分前、すなわちオランザピンまたはそのビヒクルの投与の３０分前に用量体積１ｍｌ／ｋｇでｐ．ｏ．投与した。ビヒクル対照群には、滅菌水を投与し（ｐ．ｏ．、１ｍｌ／ｋｇ）、その３０分後に１０％ＤＭＳＯを投与した（ｉ．ｐ．、３０分間の前処理、１ｍｌ／ｋｇ）。
【００８２】
結果：オランザピン（０．６ｍｇ／ｋｇ）または化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）を単独で投与すると、ビヒクルと比較して逃避回数は増大しなかった。オランザピン（０．６ｍｇ／ｋｇ）および化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）の組合せは、単独で投与しても有効性を示さない用量で、ビヒクルと比較して逃避回数を有意に増大した。この知見は、オランザピンおよび化合物５−１の組合せを投与すると、抗精神病活性に対して相乗効果があることを強力に示唆している。
【００８３】
さらに、化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）をオランザピンと組み合わせると、抗精神病効果をもたらすのに必要なオランザピンの量が低減された。単独で投与する場合、ＣＡＲパラダイムにおいて抗精神病有効性を示すのに、用量１ｍｇ／ｋｇのオランザピンが必要であった。化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）をオランザピンに添加すると、より低用量のオランザピン（０．６ｍｇ／ｋｇ）で抗精神病活性が得られた。この知見は、抗精神病活性に対して組合せの相乗効果があることを強力に示唆している。
【００８４】
図７は、ＶＭＡＴ２阻害剤である化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせた抗精神病薬オランザピン（０．６ｍｇ／ｋｇ）の組合せに関する、条件回避試験における逃避の統計的に有意な著しい増大を表すグラフを示す。組合せで使用したのと同じ用量で単独で投与したオランザピン（０．６ｍｇ／ｋｇ）および化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）は、ビヒクルの結果と変わらなかった。これらの知見は、組合せの相乗作用に起因して抗精神病活性があることを強力に示唆している。
【００８５】
図８は、ラットに単独で投与したオランザピン（０．６、１および３ｍｇ／ｋｇ）と比較した場合の、化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与したオランザピン（０．６ｍｇ／ｋｇ）の用量の変化を示す。５回の逃避を生じさせるのに必要な化合物の用量としてフィッティングした直線から算出したオランザピンの用量は、オランザピンを単独で投与したときの０．９３ｍｇ／ｋｇの値から、オランザピンをＶＭＡＴ２阻害剤化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて投与したときの０．１８ｍｇ／ｋｇまで、およそ７分の１に低下した。この５分の１までの低下は、オランザピン用量の８０％の低減に相当する。化合物５−１（０．３ｍｇ／ｋｇ）は、ビヒクルに類似しており、単独で投与すると抗精神病活性を示さなかった。これらの知見は、組合せの相乗作用に起因して抗精神病活性があることを強力に示唆している。
【００８６】
（実施例５）
［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール
【化１】
2019116515.tif 000004
【００８７】
ステップ５Ａ：（３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボニトリル
３Ｌの三つ口丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（１．１Ｌ）およびＴＯＳＭＩＣ（１０４ｇ、５３２．５ｍｍｏｌ、１．３当量）を充填した。この混合物に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ（１１９．５ｇ、１．０６５ｍｏｌ）を、周囲温度（２２℃）で１度に充填した。発熱を観測し、混合物の温度を３９℃に増大させた。次に、テトラベナジン（１３０ｇ、４１０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５００ｍＬ）懸濁液を、反応混合物に、２５分間かけてゆっくり添加した（わずかな発熱が観測された）。この混合物にＥｔＯＨ（１０．５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物のＬＣ−ＭＳ分析によって、約４：１の比の５ａと出発材料との存在が明らかになった。混合物を冷水（９Ｌ）に注ぎ入れた。次に、混合物をＥｔＡＯｃ（４Ｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をアセトン（２００ｍｌ）に溶解させ、シリカカラムにロードした（シリカゲル２Ｋｇ、ヘキサンでパッキング）。カラムを、最初にヘキサン（２．５Ｌ）で、その後ヘキサン中５〜２０％のアセトンで溶出した。５ａおよび他の不純物を含有する画分を合わせ、濃縮して、オレンジ色の油（７２ｇ）を得、それをアセトン（１００ｍｌ）に溶解させ、シリカカラムにロードした（シリカゲル１Ｋｇ、ヘキサンでパッキング）。カラムを、最初にヘキサン（１Ｌ）で、その後ヘキサン（２Ｌ）中５％のアセトン、ヘキサン（２Ｌ）中１０％のアセトン、ヘキサン（２Ｌ）中１５％のアセトン、およびヘキサン（２Ｌ）中２０％のアセトンで溶出した。＞９０％純度を含有する画分を合わせ、濃縮して、（３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボニトリル５ａをオレンジ色の固体として得た（６１ｇ、ｍ／ｚ３２９．２［ＭＨ＋］）。５ａおよび出発材料の混合物を含有する画分を収集し、濃縮して、材料４８ｇを得、先に示されているように、それをＤＭＳＯ（５０ｍｌ）に溶解させ、ＤＭＳＯ（２５０ｍｌ）中ＴＯＳＭＩＣ（２５ｇ）およびＫＯ−ｔ−Ｂｕ（２８．７ｇ）の混合物に添加した。残留物をアセトン（１０ｍｌ）に溶解させ、シリカカラムにロードした（シリカゲル６００ｇ、ヘキサンでパッキング）。カラムを、最初にヘキサン（８００ｍｌ）で、その後ヘキサン中５〜２０％のアセトンで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、オレンジ色の固体５ａを得た（３３ｇ）。
【００８８】
ステップ５Ｂ：（３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸
１ガロンの圧力反応器に、５ａ（９４ｇ、２８６ｍｍｏｌ）のメタノール（９４０ｍｌ）懸濁液および水（９４０ｍｌ）中のＮａＯＨ（３４３ｇ、８．６ｍｏｌ）を充填した。この混合物を１２０℃（内部温度）で６７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、丸底フラスコに移した。混合物を、ロータリーエバポレーター内で約１Ｌに濃縮した。次に、混合物を冷却しながら、６ＮのＨＣｌ水溶液を使用してｐＨ７に調整した。混合物をＤＣＭ（２×３Ｌおよび１×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、暗色の残留物（８８ｇ）を得た。暗色の残留物をアセトニトリル（５００ｍｌ）に溶かし、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体をアセトニトリル（５０ｍｌ）で洗浄した。固体を真空下で２時間乾燥させて、薄褐色の固体を得た（４２ｇ、４９％）。この固体を濾液と合わせ、濃縮して残留物を得た。残留物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解させ、ＤＣＭでパッキングしたシリカカラムにロードした。カラムを、ＤＣＭ中０〜２５％のメタノールで溶出した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、（３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−カルボン酸５ｂを淡褐色の固体として得た（７１ｇ、収率７１％、純度９２％、ｍ／ｚ３４８．２［ＭＨ＋］）。
【００８９】
ステップ５Ｃ：［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール
３Ｌの丸底フラスコに、５ｂ（７３．５ｇ、２１１．５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．４８Ｌ）を充填した。この混合物を撹拌し、１０℃（内部温度）に冷却した。この混合物に、２０℃未満の温度を維持しながら、ＴＨＦ（４２３ｍｌ、４２３ｍｍｏｌ）中１ＭのＬＡＨを２０分間かけてゆっくり添加した。冷却浴を取り除き、混合物を室温に温めた。混合物を５５℃に加熱し、３０分間撹拌した。混合物を室温に、次に１０℃に冷却した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）をゆっくり添加して、未反応のＬＡＨをクエンチした後、エタノール（３０ｍｌ）を添加した。次に、水（１５０ｍｌ）をこの混合物に添加した。次に、混合物を濃縮して、有機溶媒の大部分を除去した。次に、混合物を、水（７００ｍｌ）およびＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。懸濁液を、セライトパッドを介して濾過した。濾過したケーキを、ＤＣＭ（２×５００ｍｌ）で洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に取り込み、層を分離した。水層をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、暗色の残留物を得た。残留物を、シリカカラムにより、溶出液としてＤＣＭ中０〜１０％のメタノールを使用してクロマトグラフ処理した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、発泡性のオレンジ色の残留物を得た。この残留物に、ヘキサン（１００ｍｌ）を添加し、減圧下で４５℃において２時間濃縮して、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール（５−１）（本明細書では化合物５−１とも呼ばれる）を淡褐色の固体として得た（５１ｇ、７２％、２２０ｎｍによるＨＰＬＣ純度９５％、ｍ／ｚ３３４．２［ＭＨ＋］）。この材料を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、溶出液としてＤＣＭまたは酢酸エチル中０〜１０％のメタノールを使用してさらに精製することができる。
【００９０】
ステップ５Ｄ：［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌ塩
２Ｌの丸底フラスコに、５−１（４３ｇ、１２９ｍｍｏｌ）およびジエチルエーテル（８６０ｍＬ）を充填した。この混合物を撹拌し、１５℃（内部温度）に冷却した。この混合物に、ジエチルエーテル（９７ｍｌ、１９３ｍｍｏｌ）中２ＭのＨＣｌを１５分間かけてゆっくり添加した。白色の沈殿物が形成された。冷却浴を取り除き、混合物を室温に温めた。次に、混合物を４５分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過した固体を、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）、ＭＴＢＥ（１００ｍｌ）、次にヘキサン（１００ｍｌ）で洗浄した。次に、固体を、真空オーブン中で４０℃において１８時間乾燥させた。［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノールＨＣｌ塩（５−１ＨＣｌ）を、オフホワイトの固体として単離した（４４．７ｇ、収率９４％、ｍ／ｚ３３４．２［ＭＨ＋］）。
【００９１】
（実施例６）
化合物のＶＭＡＴ２阻害活性を決定する方法
ＶＭＡＴ２を阻害する化合物の能力を決定する技法の例を、以下に提示する。
【００９２】
手順は、過去に記載のものから採用する（例えば、Ｎｅａｒ（１９８６年）、Ｍｏｌ．
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ３０巻：２５２〜５７頁；Ｔｅｎｇら、Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ７１巻、２５８〜６５頁、１９９８年参照）。ヒト血小板またはＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットの前脳のホモジネートを、過去に記載の通りホモジナイゼーションによって調製し、次に遠心分離によって洗浄した（例えば、Ｈｏａｒｅら、（２００３年）  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２４巻：１８８１〜９７頁参照）。低結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ番号３６０５）において、総体積０．２ｍＬで、１２種類の濃度の化合物５−１およびＲ，Ｒ，Ｒ−ＤＨＴＢＺを、６ｎＭの３Ｈ−ジヒドロテトラベナジン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｋｄ２．６ｎＭ）と、ラット前脳ホモジネート（１ウェル当たり膜タンパク質１００μｇ）またはヒト血小板ホモジネート（１ウェル当たり膜タンパク質５０μｇ）上、ＶＭＡＴ２結合バッファー（ダルベッコリン酸緩衝食塩水、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中で、競合させた。２５℃で２時間インキュベートした後、結合した放射性リガンドを、ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター上で、Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して急速に濾過することによって収集した。フィルタープレートを、０．１％ポリエチレンイミンで１０分間事前処理し、回収した後、フィルタープレートを、ＶＭＡＴ２結合バッファー８００μｌで洗浄した。結合した放射性リガンドを、シンチレーション計数によって、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して定量化した。競合結合研究の結果を、以下の表３および表４に提示する。
【表３】
2019116515.tif 000005
【００９３】
【表４】
2019116515.tif 000006
【００９４】
ＶＭＡＴ２を阻害する化合物の能力を決定するために普通に実施され得る別の技法を、以下に提示する。以下の手順は、過去に記載された方法から採用する（Ｔｅｎｇら、Ｊ．
Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ７１巻、２５８〜６５頁、１９９８年参照）。
【００９５】
ラット線条体小胞の調製：３匹のラットのラット線条体をプールし、０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズする。次に、ホモジネートを、２，０００×ｇで４℃において１０分間遠心分離し、得られた上清を、１０，０００×ｇで４℃において３０分間遠心分離する。富化シナプトソーム画分（２ｍＬ）を含有する、得られたペレットを、蒸留Ｈ２Ｏ  ７ｍＬを添加することによって浸透圧ショックに供し、その後、懸濁液をホモジナイズする。浸透圧濃度を、０．２５ＭのＨＥＰＥＳ  ０．９ｍＬおよび１．０Ｍの中性Ｌ−（＋）−酒石酸二カリウム塩バッファー（ｐＨ７．５）０．９ｍＬを添加することによって回復させ、その後２０分間遠心分離する（２０，０００×ｇ、４℃で）。次に、上清を６０分間遠心分離し（５５，０００×ｇ、４℃で）、得られた上清を、４５分間遠心分離する（１００，０００×ｇ、４℃で）。得られたペレットを、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＬ−（＋）−酒石酸二カリウム塩、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５ｍＭのＥＧＴＡ、ｐＨ７．５に再懸濁させて、タンパク質濃度を１〜２ｍｇ／ｍＬにし、−８０℃で最長３週間保存しても、結合活性の喪失は認識されない。最終的なペレットを、使用直前に、結合バッファー（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＬ−（＋）−酒石酸二カリウム塩、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５ｍＭのＥＧＴＡ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１．７ｍＭのアスコルビン酸、ｐＨ７．４）に再懸濁させる。
【００９６】
［３Ｈ］−ジヒドロテトラベナジン（ＤＨＴＢＺ）結合：一定分量の小胞懸濁液（０．１６ｍＬ、タンパク質１５μｇ／ｍＬ）を、競合化合物（１０−６〜１０−１２Ｍの範囲）および２ｎＭの［３Ｈ］−ジヒドロテトラベナジン（ＨＴＢＺ；比活性：２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）と共に、総体積０．５ｍＬで室温において１時間インキュベートする。試料を、ワットマンＧＦ／Ｆフィルター上で、Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスターを使用して急速に濾過することによって、反応を終了させる。非特異的結合を、２０μＭテトラベナジン（ＴＢＺ）を使用して決定する。フィルターを、予め、氷冷したポリエチレンイミン（０．５％）に２時間浸しておく。フィルターを氷冷バッファーで３回洗浄した後、フィルターを、シンチレーションカクテル１０ｍＬを含むシンチレーションバイアルに入れる。結合放射活性を、シンチレーション分光法によって決定する。
【００９７】
本明細書に記載の様々な実施形態は、組み合わせてさらなる実施形態を提供することができる。本明細書では、以下の例示的な実施形態が記載される。
【００９８】
実施形態１。  対象における精神神経系障害を処置するための方法であって、前記対象に（ａ）抗精神病薬物および（ｂ）ＶＭＡＴ２阻害剤を投与するステップを含み、ここで前記対象に投与される前記抗精神病薬物の治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少ない、方法。
【００９９】
実施形態２。  前記精神神経系障害が、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、または自閉症である、実施形態１に記載の方法。
【０１００】
実施形態３。  前記抗精神病薬物および前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、同時に投与される、実施形態１または実施形態２に記載の方法。
【０１０１】
実施形態４。  前記抗精神病薬物および前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、同じ医薬組成物に製剤化されている、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【０１０２】
実施形態５。  前記抗精神病薬物が、第１の医薬組成物に製剤化されており、前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、第２の医薬組成物に製剤化されている、実施形態１〜３のいずれか１つに記載の方法。
【０１０３】
実施形態６。  前記抗精神病薬物が、定型抗精神病薬物である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０１０４】
実施形態７。  前記定型抗精神病薬物が、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである、実施形態６に記載の方法。
【０１０５】
実施形態８。  前記抗精神病薬物が、非定型抗精神病薬物である、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の方法。
【０１０６】
実施形態９。  前記非定型抗精神病薬物が、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである、実施形態８に記載の方法。
【０１０７】
実施形態１０。  前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも１０〜９０％少ない、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０１０８】
実施形態１１。  前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも２５％少ない、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０１０９】
実施形態１２。  前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも５０％少ない、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
【０１１０】
実施形態１３。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、テトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン）である、実施形態１から１２のいずれか一つに記載の方法。
【０１１１】
実施形態１４。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ）、またはその前駆体である、実施形態１から１２のいずれか一つに記載の方法。
【０１１２】
実施形態１５。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである、実施形態１から１２のいずれか一つに記載の方法。
【０１１３】
実施形態１６。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール、またはその前駆体である、実施形態１から１２のいずれか一つに記載の方法。
【０１１４】
実施形態１７。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、３−イソブチル−９，１０−ｄ６−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（ｄ６−ＴＢＺ）である、実施形態１から１２のいずれか一つに記載の方法。
【０１１５】
実施形態１８。  精神神経系障害の処置に使用するための、抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤を含む医薬調製物であって、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で使用される場合の治療量未満の量の前記抗精神病薬物を含む、医薬調製物。
【０１１６】
実施形態１９。  前記精神神経系障害が、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、または自閉症である、実施形態１８に記載の医薬調製物。
【０１１７】
実施形態２０。  前記抗精神病薬物が、定型抗精神病薬物である、実施形態１８または実施形態１９に記載の医薬調製物。
【０１１８】
実施形態２１。  前記定型抗精神病薬物が、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである、実施形態２０に記載の医薬調製物。
【０１１９】
実施形態２２。  前記抗精神病薬物が、非定型抗精神病薬物である、実施形態１８または実施形態１９に記載の医薬調製物。
【０１２０】
実施形態２３。  前記非定型抗精神病薬物が、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである、実施形態２２に記載の医薬調製物。
【０１２１】
実施形態２４。  前記抗精神病薬物が、第１の医薬組成物に製剤化されており、前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、第２の医薬組成物に製剤化されている、実施形態１８〜２３のいずれか１つに記載の医薬調製物。
【０１２２】
実施形態２５。  前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも１０〜９０％少ない、実施形態１８〜２４のいずれか１つに記載の医薬調製物。
【０１２３】
実施形態２６。  前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも２５％少ない、実施形態１８〜２４のいずれか１つに記載の医薬調製物。
【０１２４】
実施形態２７。  前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で投与される場合の前記抗精神病薬物の前記治療上有効な量よりも少なくとも５０％少ない、実施形態１８〜２４のいずれか１つに記載の医薬調製物。
【０１２５】
実施形態２８。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、テトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン）である、実施形態１８から２７のいずれか一つに記載の医薬調製物。
【０１２６】
実施形態２９。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ）、またはその前駆体である、実施形態１８から２７のいずれか一つに記載の医薬調製物。
【０１２７】
実施形態３０。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである、実施形態１８から２７のいずれか一つに記載の医薬調製物。
【０１２８】
実施形態３１。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール、またはその前駆体である、実施形態１８から２７のいずれか一つに記載の医薬調製物。
【０１２９】
実施形態３２。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、３−イソブチル−９，１０−ｄ６−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（ｄ６−ＴＢＺ）である、実施形態１８から２７のいずれか一つに記載の医薬調製物。
【０１３０】
実施形態３３。  抗精神病薬物の有効性を増強するための方法であって、対象に（ａ）前記抗精神病薬物および（ｂ）ＶＭＡＴ２阻害剤の組合せを投与するステップを含む、方法。
【０１３１】
実施形態３４。  前記抗精神病薬物の有効性の増強が、前記抗精神病薬物の治療上有効な量を低減することを含む、実施形態３３に記載の方法。
【０１３２】
実施形態３５。  前記抗精神病薬物の治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で前記抗精神病薬物が投与される場合の前記抗精神病薬物の治療上有効な量よりも１０〜９０％少ない、実施形態３３に記載の方法。
【０１３３】
実施形態３６。  前記抗精神病薬物の治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で前記抗精神病薬物が投与される場合の前記抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少なくとも２５％少ない、実施形態３３に記載の方法。
【０１３４】
実施形態３７。  前記抗精神病薬物の治療上有効な量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で前記抗精神病薬物が投与される場合の前記抗精神病薬物の治療上有効な量よりも少なくとも５０％少ない、実施形態３３に記載の方法。
【０１３５】
実施形態３８。  前記抗精神病薬物が、定型抗精神病薬物である、実施形態３３〜３７のいずれか１つに記載の方法。
【０１３６】
実施形態３９。  前記定型抗精神病薬物が、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである、実施形態３８に記載の方法。
【０１３７】
実施形態４０。  前記抗精神病薬物が、非定型抗精神病薬物である、実施形態３３〜３７のいずれか１つに記載の方法。
【０１３８】
実施形態４１。  前記非定型抗精神病薬物が、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである、実施形態４０に記載の方法。
【０１３９】
実施形態４２。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、テトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン）である、請求３３から４１のいずれか一つに記載の方法。
【０１４０】
実施形態４３。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ）、またはその前駆体である、実施形態３３から４１のいずれか一つに記載の方法。
【０１４１】
実施形態４４。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである、実施形態３３から４１のいずれか一つに記載の方法。
【０１４２】
実施形態４５。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール、またはその前駆体である、実施形態３３から４１のいずれか一つに記載の方法。
【０１４３】
実施形態４６。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、３−イソブチル−９，１０−ｄ６−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（ｄ６−ＴＢＺ）である、実施形態３３から４１のいずれか一つに記載の方法。
【０１４４】
実施形態４７。  精神神経系障害の処置に有効な、抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤を含む医薬調製物であって、前記抗精神病薬物の量が、前記ＶＭＡＴ２阻害剤の非存在下で前記精神神経系障害を処置するために単独で使用される場合の前記抗精神病薬物の治療量と比較して治療量未満である、医薬調製物。
【０１４５】
実施形態４８。  相乗的に有効な量の抗精神病薬物およびＶＭＡＴ２阻害剤を含む、医薬調製物。
【０１４６】
実施形態４９。  前記抗精神病薬物が、定型抗精神病薬物である、実施形態４７または４８に記載の医薬調製物。
【０１４７】
実施形態５０。  前記定型抗精神病薬物が、フルフェナジン、ハロペリドール、ロキサピン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、スルピリド、チオリダジン、またはトリフロペラジンである、実施形態４９に記載の医薬組成物。
【０１４８】
実施形態５１。  前記抗精神病薬物が、非定型抗精神病薬物である、実施形態４７または４８に記載の医薬調製物。
【０１４９】
実施形態５２。  前記非定型抗精神病薬物が、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、またはジプラシドンである、実施形態５１に記載の医薬組成物。
【０１５０】
実施形態５３。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、テトラベナジン（３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン）である、実施形態４７〜５２のいずれか１つに記載の医薬調製物。
【０１５１】
実施形態５４。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｒ，Ｒ，Ｒ  ＤＨＴＢＺ）、またはその前駆体である、実施形態４７〜５２のいずれか１つに記載の医薬調製物。
【０１５２】
実施形態５５。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルである、実施形態４７〜５２のいずれか１つに記載の医薬調製物。
【０１５３】
実施形態５６。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、［（２Ｒ，３Ｓ，１１ｂＲ）−９，１０−ジメトキシ−３−（２−メチルプロピル）−１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，１１ｂＨ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル］メタノール、またはその前駆体である、実施形態４７〜５２のいずれか１つに記載の医薬調製物。
【０１５４】
実施形態５７。  前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、３−イソブチル−９，１０−ｄ６−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オン（ｄ６−ＴＢＺ）である、実施形態４７〜５２のいずれか１つに記載の医薬調製物。
【０１５５】
実施形態５８。  前記抗精神病薬物および前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と共に、同じ医薬組成物に製剤化されている、実施形態４７〜５７のいずれか１つに記載の医薬調製物。
【０１５６】
実施形態５９。  前記抗精神病薬物が、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と共に、第１の医薬組成物に製剤化されており、前記ＶＭＡＴ２阻害剤が、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤と共に、第２の医薬組成物に製剤化されている、実施形態４７〜５８のいずれか１つに記載の医薬調製物。
【０１５７】
実施形態６０。  前記精神神経系障害が、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性障害、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、または自閉症である、実施形態４７〜５９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【０１５８】
本明細書において言及され、かつ／または出願データシートに列挙されているあらゆる米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。２０１４年２月７日出願の米国特許出願第６１／９３７，２２３号は、その全体が本明細書に組み込まれる。実施形態の態様は、必要に応じて様々な特許、特許出願および刊行物の概念を用いて改変して、なおさらなる実施形態を提供することができる。
【０１５９】
これらおよび他の変更は、先の詳細な説明に照らして実施形態に加えることができる。具体的な実施形態が、例示目的で本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、様々な改変を加えることができる。一般に、以下の特許請求の範囲では、使用される用語は、特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲に開示されている具体的な実施形態に限定すると解釈されるべきではなく、このような特許請求の範囲が権利を付与される等価物の完全な範囲と共に、あらゆる可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示によって制限されない。
【図１】
2019116515.tif 000007
【図２】
2019116515.tif 000008
【図３】
2019116515.tif 000009
【図４】
2019116515.tif 000010
【図５】
2019116515.tif 000011
【図６】
2019116515.tif 000012
【図７】
2019116515.tif 000013
【図８】
2019116515.tif 000014
【外国語明細書】
2019116515000001.pdf