(57)【要約】      （修正有）【課題】溶解性及び安定性が向上した、リファキシミンと複合体形成剤とを含む複合体の提供。【解決手段】リファキシミンと複合体形成剤との複合体を含む医薬用途のための錠剤又はカプセルであって、該複合体形成剤が、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）又はシクロデキストリン（ＣＤ）であるが、但し、該複合体形成剤は、ヒドロキシブテニルシクロデキストリン又はその誘導体ではなく、該複合体が、非結晶形であり、かつリファキシミンと該複合体形成剤との物理的混合物と比較して、向上した溶解性を示し、リファキシミンと該複合体形成剤の比が、４：１ｗ／ｗから１：２ｗ／ｗの範囲である、前記錠剤又はカプセル。過敏性腸症候群、下痢、旅行者下痢症、微生物が関与する下痢症、クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、及び/又は大腸炎からなる群から選択される腸関連障害を治療する際に使用するための前記複合体を含む医薬組成物。【選択図】図１
2019116496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リファキシミンと複合体形成剤との複合体を含む医薬用途のための錠剤又はカプセルで
あって、該複合体形成剤が、ポリビニルピロリドン(PVP)又はシクロデキストリン(CD)で
あるが、但し、該複合体形成剤は、ヒドロキシブテニルシクロデキストリン又はその誘導
体ではなく、該複合体が、非結晶形であり、かつリファキシミンと該複合体形成剤との物
理的混合物と比較して、向上した溶解性を示し、リファキシミンと該複合体形成剤の比が
、4:1w/wから1:2w/wの範囲である、前記錠剤又はカプセル。
【請求項２】
前記複合体形成剤が、K値がK-15からK-90の範囲のPVPである、請求項1記載の錠剤又は
カプセル。
【請求項３】
前記複合体形成剤が、PVP K-12、K-15、K-17、K-25、K-30、K-60、K-80、K-90、及びK-
120からなる群から選択されるPVPである、請求項2記載の錠剤又はカプセル。
【請求項４】
前記複合体形成剤が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、及びγ-シク
ロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンである、請求項1記載の錠
剤又はカプセル。
【請求項５】
前記複合体が、分解に対するリファキシミンの安定性、リファキシミンの溶解性、リフ
ァキシミンの溶解、リファキシミンの自由流動性、リファキシミンの非吸湿性、リファキ
シミンの送達、リファキシミンの性能、又はリファキシミンの取り扱い安全性の少なくと
も１つ以上を向上させる、請求項1記載の錠剤又はカプセル。
【請求項６】
リファキシミンと複合体形成剤との複合体を含む医薬組成物であって、該複合体形成剤
が、ポリビニルピロリドン(PVP)又はシクロデキストリン(CD)であるが、但し、該複合体
形成剤は、ヒドロキシブテニルシクロデキストリン又はその誘導体ではなく、該医薬組成
物が、更に医薬として許容し得る1種以上の賦形剤を含み、該複合体が、錠剤、ペレット
又はカプセル中の物質の一構成成分であり、リファキシミンと該複合体形成剤の比が、4:
1w/wから1:2w/wの範囲である、前記医薬組成物。
【請求項７】
腸関連障害を治療する際に使用するための、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記腸関連障害が、過敏性腸症候群、下痢、旅行者下痢症、微生物が関与する下痢症、
クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、及び/又は大腸炎からなる群から選択される、請求
項7記載の医薬組成物。
【請求項９】
旅行者下痢症を治療する際に使用するための、請求項8記載の医薬組成物。
【請求項１０】
高血圧を治療する際に使用するための、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前立腺肥大症を治療する際に使用するための、請求項6記載の医薬組成物。
【請求項１２】
リファキシミンと複合体形成剤との複合体の製造方法であって、
a)リファキシミンを溶媒に溶解すること;ここで、該溶媒が、エーテル、アルコール、エ
ステル、アルデヒド、ハロゲン化された溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群
から選択される;
b)該リファキシミンの溶液に該複合体形成剤を加えること;及び
c)該溶液からリファキシミン複合体を単離することを含み、
ここで、該複合体が、非結晶形であり、かつリファキシミンと該複合体形成剤との物理
的混合物と比較して、向上した溶解性を示し;該複合体形成剤が、ポリビニルピロリドン(
PVP)又はシクロデキストリン(CD)であるが、但し、該複合体形成剤は、ヒドロキシブテニ
ルシクロデキストリン又はその誘導体ではなく;該複合体が、錠剤、ペレット又はカプセ
ル中の物質の一構成成分であり、リファキシミンと該複合体形成剤の比が、4:1w/wから1:
2w/wの範囲である、前記製造方法。
【請求項１３】
前記複合体形成剤が、溶媒との溶液の形で前記リファキシミン溶液に加えられ、かつ該
複合体形成剤の溶媒が、エーテル、アルコール、エステル、アルデヒド、ハロゲン化され
た溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項12記載の方法
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の技術分野)
本発明は、リファキシミンの複合体、及びこうした複合体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
(背景)
リファキシミンは、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、及び嫌気性細菌に対するインビ
トロ活性を有する半合成リファマイシン系抗菌薬である。リファキシミンは、細菌のリボ
核酸(RNA)合成を阻害することによって作用する。リファキシミンは、(2S,16Z,18E,20S,2
1S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28E)-5,6,21,23,25-ペンタヒドロキシ-27-メトキシ-2,4,11
,16,20,22,24,26-オクタメチル-2,7-(エポキシペンタデカ-[1,11,13]-トリエンイミノ)ベ
ンゾフロ-[4,5-e]-ピリド-[1,2-a]-ベンゾイミダゾール-1,15-(2H)-ジオン,25-アセター
ト(I)という化学名である。
【化１】
2019116496.tif 000003
【０００３】
リファキシミンは、大腸菌(Escherichia coli)の非侵襲性株によって引き起こされる旅
行者下痢症の治療のために使用される。
【０００４】
WO2009137672は、腸疾患(BD)を治療する方法であって、それを必要とする対象に胃腸洗
浄剤を投与すること;及び治療有効量の抗生物質を投与することとを含む前記方法を開示
している。
【０００５】
リファキシミンは、US4,341,785において最初に開示された。この特許は、リファキシ
ミンの製造方法、及び、適切な溶媒又は溶媒の混合物を使用することによるリファキシミ
ンの結晶化方法も開示している。この特許は、リファキシミンの多形には言及していない
。
【０００６】
US4,557,866及びこれと等しいCA1215976は、リファキシミンの製造方法を開示している
。
【０００７】
WO2007047253は、ヒドロキシブテニルシクロデキストリンと抗真菌性アゾール化合物と
の医薬組成物を開示している。しかし、この出願は、いかなる有効な方法もこうした複合
体の利点の証明も提供していない。
【０００８】
WO2008035109は、リファキシミンの非結晶形を開示している。
【０００９】
US7,045,620は、リファキシミンα、リファキシミンβ、及びリファキシミンγと称さ
れる、様々な結晶多形形態のリファキシミンを開示している。これらの多形形態は、粉末
Ｘ線回折を使用して特徴付けられる。US7,045,620によれば、結晶化溶媒中の水の存在は
、結晶形成において重要な役割を果たす。したがって、リファキシミン多形体は、含水量
の変化と共に変化を受け、水分の増加又は減少に伴って、ある形の別の形への相互転換が
起こる。
【００１０】
US7,045,620は、含水量が2.0%と3.0%の間であるリファキシミンα、含水量が5.0%と6.0
%の間であるリファキシミンβ、及び結晶性が低く含水量が1.0%と2.0%の間であるリファ
キシミンγをさらに開示している。
【００１１】
EP1698630は、δ及びεと称される、リファキシミンのさらなる多形形態を開示してい
る。これらの形態の安定性も、水分に依存する。
【００１２】
しかし、これらの形態はすべて吸湿性であり、ある形から別の形に相互転換する傾向が
ある。したがって、これらの形態は、取り扱い及び保管が困難であり、取り扱い及び保管
中に、条件の制御、特に湿度及び温度の制御が必要となる。
【００１３】
したがって、多形形態の薬剤物質の転換は、転換によって、医薬的要件及び規格を満た
すのに困難が生じるので、非常に不都合である。こうした多形的変化を示す生成物の物理
化学的特性は、多形形態の実質的比率によって変わる。これにより、多形形態を適切な剤
形に製剤化する際に、さらなる困難が生じる。
【００１４】
また、リファキシミンは、水に溶けにくいので、製剤化学者には、公知の多形形態を使
用して一定の製剤を調製することが困難であることがわかっている。したがって、製剤に
適し、かつ溶解性及び安定性が増大した形態のリファキシミンを製造する必要性が存在す
る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明の第1の態様によれば、溶解性及び安定性が向上したリファキシミンの一形態が
提供される。リファキシミンのこの形態は、リファキシミンと複合体形成剤とを含む複合
体である。
【００１６】
本発明の別の態様によれば、リファキシミンと複合体形成剤とを含む複合体が提供され
る。本明細書全体を通して、この複合体を「リファキシミン複合体」ということができる
。一実施態様では、該複合体は、リファキシミンと複合体形成剤のみを含む、すなわち複
合体中には他の構成成分が存在しない。
【００１７】
好都合なことに、本発明の複合体は、特にリファキシミンと複合体形成剤との物理的混
合物と比較して、向上した溶解性及び安定性を示す。
【００１８】
本発明で使用される複合体形成剤は、ポリビニルピロリドン(PVP)又はシクロデキスト
リン(CD)を含む。
【００１９】
一実施態様では、複合体形成剤はPVPである。代替実施態様では、複合体形成剤はCDで
ある。
【００２０】
一実施態様では、複合体形成剤は、ヒドロキシブテニルシクロデキストリンでもスルホ
ニルヒドロキシブテニルシクロデキストリンでもない。
【００２１】
一実施態様では、複合体形成剤は、K値がK-15からK-90の範囲のPVPである。適切には、
複合体形成剤は、PVP K-12、K-15、K-17、K-25、K-30、K-60、K-80、K-90、及びK-120か
らなる群から選択されるPVPであり、好ましくはK-25、K-30、又はK-90である。一般的に
は、複合体形成剤は、PVP K-30である。
【００２２】
一実施態様では、複合体形成剤は、非修飾型シクロデキストリンである。言い換えれば
、該CDは、ヒドロキシル基のいずれも修飾されていない環状グルコースオリゴ糖である。
一実施態様では、複合体形成剤は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、又
はγ-シクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンであり、好まし
くはβ-シクロデキストリンである。
【００２３】
一実施態様では、リファキシミンと複合体形成剤の重量比は、20:1w/wから1:20w/wの範
囲である。「w/w」は、重量によるものを意味することを理解されたい。好都合には、リ
ファキシミンと複合体形成剤の比は、10:1w/wから1:2w/wの範囲である。一般的には、リ
ファキシミンと複合体形成剤の比は、4:1w/wから1:2w/wの範囲である。この比は、1:1w/w
であってもよい。
【００２４】
本発明の別の態様によれば、図1から8のいずれか1つに示される通りの固有溶解プロフ
ィールを有することを特徴とするリファキシミン複合体が提供される。
【００２５】
本発明の別の態様によれば、リファキシミンと複合体形成剤とを含む複合体の製造方法
であって:
a)リファキシミンを溶媒に溶解すること;
b)該リファキシミン溶液に複合体形成剤を加えて混合物を形成すること;
c)工程b)で得られた反応塊から複合体を単離すること;
を含む前記方法が提供される。
【００２６】
一実施態様では、該複合体は、リファキシミンと複合体形成剤のみを含む、すなわち複
合体中には他の構成成分が存在しない。
【００２７】
該方法で使用される複合体形成剤は、ポリビニルピロリドン(PVP)又はシクロデキスト
リン(CD)を含む。
【００２８】
一実施態様では、複合体形成剤はPVPである。代替実施態様では、複合体形成剤はCDで
ある。
【００２９】
一実施態様では、複合体形成剤は、K値がK-15からK-90の範囲のPVPである。適切には、
複合体形成剤は、PVP K-12、K-15、K-17、K-25、K-30、K-60、K-80、K-90、及びK-120か
らなる群から選択されるPVPであり、好ましくはK-25、K-30、又はK-90である。一般的に
は、複合体形成剤は、PVP K-30である。
【００３０】
一実施態様では、複合体形成剤は、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、
又はγ-シクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンであり、好ま
しくはβ-シクロデキストリンである。
【００３１】
一実施態様では、リファキシミンと複合体形成剤の重量比は、20:1w/wから1:20w/wの範
囲である。「w/w」は、重量によるものを意味することを理解されたい。好都合には、リ
ファキシミンと複合体形成剤の比は、10:1w/wから1:2w/wの範囲である。一般的には、リ
ファキシミンと複合体形成剤の比は、4:1w/wから1:2w/wの範囲である。この比は、1:1w/w
であってもよい。したがって、本発明の別の態様によれば、リファキシミンと複合体形成
剤とを含み、リファキシミンと複合体形成剤の重量比が、20:1w/wから1:20w/w、好ましく
は10:1w/wから1:2、より好ましくは4:1w/wから1:2w/wの範囲である複合体が提供される。
【００３２】
本発明の方法で使用されるリファキシミンは、任意の多形形態であるか、又は任意の多
形形態の混合物であり得る。
【００３３】
複合体形成剤は、それ自体で又は溶媒との溶液の形でリファキシミン溶液に加えること
ができる。
【００３４】
リファキシミンのための溶媒は、エーテル、アルコール、エステル、アルデヒド、ハロ
ゲン化された溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択することができる
。好ましくは、溶媒は、アルコール、例えば、メタノール又はエタノールである。一般的
には、溶媒は、エタノールである。
【００３５】
複合体形成剤は、溶液の形でリファキシミンに加えることができる。こうした場合には
、複合体形成剤のための溶媒は、エーテル、アルコール、エステル、アルデヒド、ハロゲ
ン化された溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。
好ましくは、溶媒は、アルコール、例えば、メタノール又はエタノールである。一般的に
は、溶媒は、エタノールである。
【００３６】
或いは、複合体形成剤は、それ自体で、すなわち溶液ではない形で、リファキシミン溶
液に加えることができる。
【００３７】
適切には、単離は、工程b)で得られた反応塊を濃縮すること、及び乾燥させて単離され
た複合体を得ることを含む。
【００３８】
本発明の別の態様によれば、上述の方法に従って製造された複合体が提供される。
【００３９】
本発明の別の態様によれば、リファキシミンと複合体形成剤とを含み、次のうちの少な
くとも１つを向上させるような複合体が提供される:
a)分解(例えば加水分解、酸化など)に対するリファキシミンの安定性
b)水溶性
c)溶解
d)自由流動性及び非吸湿性
e)溶解性、送達、及び/又は性能
f)取り扱い安全性。
【００４０】
本発明のさらに別の態様によれば、医療で使用するための上述の通りのリファキシミン
複合体が提供される。
【００４１】
本発明のさらに別の態様によれば、大腸菌の非侵襲性株によって引き起こされる旅行者
下痢症の治療の際に使用するための上述の通りのリファキシミン複合体が提供される。本
発明はさらに、腸疾患を治療する際に使用するための上述の通りのリファキシミン複合体
を提供する。
【００４２】
本発明のさらに別の態様によれば、大腸菌の非侵襲性株によって引き起こされる旅行者
下痢症を治療するための医薬品並びに腸疾患を治療するための医薬品の製造の際に使用す
るための上述の通りのリファキシミン複合体の使用が提供される。
【００４３】
本発明のさらに別の態様によれば、高血圧症若しくは前立腺肥大症を治療する又は腸疾
患を治療するための方法であって、治療有効量の上述の通りのリファキシミン複合体を、
それを必要とする患者に投与することを含む前記方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】HPLC-UV法による、β-リファキシミンとPVPとの物理的混合物(1:2w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのPVP複合体(1:2w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィール。
【図２】HPLC-UV法による、β-リファキシミンとPVPとの物理的混合物(1:1w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのPVP複合体(1:1w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィール。
【図３】HPLC-UV法による、β-リファキシミンとPVPとの物理的混合物(4:1w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのPVP複合体(4:1w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィール。
【図４】HPLC-UV法による、β-リファキシミンとPVPとの物理的混合物(10:1w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのPVP複合体(10:1w/wリファキシミン:PVP)の固有溶解プロフィール。
【図５】HPLC-UV法による、β-リファキシミンとCDとの物理的混合物(1:2w/wリファキシミン:β-CD)の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのβ-シクロデキストリン複合体(1:2w/wリファキシミン:β-CD)の固有溶解プロフィール。
【図６】HPLC-UV法による、β-リファキシミンとCDとの物理的混合物(1:1w/wリファキシミン:β-CD)の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのβ-シクロデキストリン複合体(1:1w/wリファキシミン:β-CD)の固有溶解プロフィールを示す図である。
【図７】HPLC-UV法による、β-リファキシミンとCD(4:1w/wリファキシミン:β-CD)との物理的混合物の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのβ-シクロデキストリン複合体(4:1w/wリファキシミン:β-CD)の固有溶解プロフィールを示す図である。
【図８】HPLC-UV法による、β-リファキシミンとCDとの物理的混合物(10:1w/wリファキシミン:β-CD)の固有溶解プロフィールと比較した、本発明のリファキシミンのβ-シクロデキストリン複合体(10:1w/wリファキシミン:β-CD)の固有溶解プロフィールを示す図である。
【図９】1:1w/w濃度での、リファキシミンのβ-シクロデキストリン複合体の粉末X線回折(XRD)を示す図である。
【図１０】リファキシミンのPVP複合体(10:1w/wリファキシミン:PVP)の粉末X線回折(XRD)を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
(発明の詳細な説明)
本発明の種々の態様をより十分に理解及び認識することができるように、これ以降、本
発明を、ある種の好ましいかつ任意の実施態様と絡めて詳細に記述する。
【００４６】
本発明は、溶解性及び安定性が向上したリファキシミンの一形態を提供する。リファキ
シミンのこの形態は、リファキシミンと複合体形成剤との複合体を含む。本発明で使用さ
れる複合体形成剤としては、より詳細には、ポリビニルピロリドン又はシクロデキストリ
ンが挙げられる。
【００４７】
本発明のリファキシミン-複合体形成剤複合体の製造方法であって:
a)リファキシミンを適切な溶媒に溶解すること;
b)該リファキシミン溶液に、複合体形成剤をそれ自体で又は溶液の形で加えて混合物を形
成すること;
c)例えば、工程b)で得られた反応塊を濃縮し、複合体を得るためにさらに乾燥させること
によって、複合体を単離すること;
を含む前記方法も、本発明によって提供される。
【００４８】
本発明の方法で使用されるリファキシミンは、先行技術に開示されている方法のうちの
いずれか１つによって得ることができる。例えば、本発明の方法で使用されるリファキシ
ミンは、多形形態α、β、γ、δ、又はεであり得る。本発明の好ましい実施態様では、
使用されるリファキシミンはβ形である。β形のリファキシミンは、溶解性が最小の、公
知の形態のリファキシミンである。
【００４９】
使用される溶媒は、エーテル、アルコール、エステル、アルデヒド、ハロゲン化された
溶媒、炭化水素、及びこれらの組み合わせから選択することができる。
【００５０】
本発明の方法では、使用される複合体形成剤は、ポリビニルピロリドン(PVP)又はシク
ロデキストリン(CD)から選択することができる。
【００５１】
ポリビニルピロリドン(PVP、「ポビドン」としても知られている)は、特定の分子量の
白色粉末として市販されている。一般に、PVPポリマーの分子量は、K値(例えばK-15からK
-90)によって示される。K値は、20,000から1,000,000の範囲の平均分子量を示す。好まし
いPVPは、分子量が一般的に約40,000であるK-30である。PVPの並外れた特性は、水中並び
に様々な有機溶媒中でのその溶解性である。
【００５２】
本発明の方法では、PVPは、PVP K-12、K-15、K-17、K-25、K-30、K-60、K-80、K-90、
及びK-120からなる群から選択することができる。好ましくはK-25、K-30、K-90、最も好
ましくはK-30である。
【００５３】
本発明の方法では、複合体を形成するために使用されるシクロデキストリンは、6個の
グルコース単位を有するα-シクロデキストリン、7個のグルコース単位を有するβ-シク
ロデキストリン、又は8個のグルコース単位を有するγ-シクロデキストリンを含めた任意
の形のシクロデキストリンであり得る。シクロデキストリンはまた、無水又は水和形であ
り得る。好ましいシクロデキストリンは、β-シクロデキストリンである。
【００５４】
複合体形成剤は、それ自体で、又は適切な溶媒に溶解した溶液として加えることができ
る。封入可能なリファキシミンの量は、リファキシミンの分子量に直接関係する。
【００５５】
ある実施態様では、１モルの複合体形成剤は、１モルのリファキシミンを封入する。好
ましくは、製剤に使用されるリファキシミン及び複合体形成剤の量は、所望の治療効果を
提供するのに一般的に十分なものである。重量に基づくと、リファキシミンと複合体形成
剤との間の比(「w/w」と称される)は、20:1から1:20、好ましくは10:1から1:2の範囲であ
る。一般的には、リファキシミンと複合体形成剤の比は、4:1から1:2の範囲である。この
比は、1:1であってもよい。
【００５６】
溶媒は、真空乾燥又は真空蒸発によって、迅速かつ完全に除去することができる。一実
施態様では、溶媒を噴霧乾燥によって除去して、リファキシミン複合体を得ることができ
る。別の実施態様では、リファキシミン複合体は、凍結乾燥によって得ることができる。
さらに別の実施態様では、リファキシミン複合体は、マイクロ波処理技術によって単離す
ることができる。
【００５７】
本発明の第3の態様によれば、次の少なくとも1つを向上させるようなリファキシミン複
合体が提供される:
a)分解(例えば加水分解、酸化など)に対するリファキシミンの安定性
b)リファキシミンの水溶性の向上
c)より優れた溶解
d)自由流動性及び非吸湿性のリファキシミン
e)溶解性、送達、又は性能の改変
f)リファキシミンの取り扱い安全性。
【００５８】
本発明のリファキシミン複合体は、諸成分の単なる物理的混合物ではない。このリファ
キシミン複合体は、例えば保管安定性に関して、従来の遊離ベースのリファキシミンより
も優れている。
【００５９】
さらに、製剤中の賦形剤として複合形成剤を使用することによって溶解性はある程度ま
では向上するが、リファキシミンとの複合体を形成させることによって、複合体形成剤を
賦形剤として物理的に混合するよりもはるかに溶解性が向上することが観察された。さら
に、シクロデキストリン又はPVPとのリファキシミン複合体の水溶性は、リファキシミン
の水溶性よりも高いことが分かっている。複合体の溶解性の向上によって、図1から8に示
す通りに、溶解速度をさらに増大させることができ、それによって、これらの複合体の体
内での生体利用効率が大きくなる。複合体の生体利用効率及び安定性のこうした増大によ
って、より多い投与量の単独のリファキシミンと比較して、より少ない投与量で、所望の
治療効果を達成することができる。さらには、これらの複合体によって、リファキシミン
の結晶形態の相互転換が避けられる。加えて、これらの複合体は、胃腸刺激及び目への刺
激を軽減又は予防するために、不快な臭いや味を軽減又は排除するために、並びに、薬剤
-薬剤間又は薬剤-添加剤間の相互作用を予防するために使用することができる。
【００６０】
本発明の別の態様によれば、図1から8のいずれか1つに示す通りの固有溶解プロフィー
ルを有することを特徴とするリファキシミン複合体が提供される。
【００６１】
リファキシミン複合体、例えば、リファキシミン-PVP複合体又はリファキシミン-CD複
合体の固有溶解を測定するために、リファキシミン試料を測定し、異なるパラメータ設定
の影響を比較した。分析のために、自動の試料収集器によって、適切な時間間隔で溶解媒
体から一定分量を取り出す。サンプリングのための時間間隔は、使用される薬剤及び溶解
媒体の特性に応じて、例えば2から30分まで変動し得る。これらの作業に適した溶解機器
としては、LAB INDIA DISSO 2000が挙げられる。
【００６２】
該複合体は、様々な用途で使用することができる。一実施態様では、本発明の組成物は
、錠剤、カプセル、又は経口液剤の形である。該組成物にはさらに、リファキシミンの所
望の治療効果を増強又は達成するために、追加の構成成分を任意に含めることができる。
このような構成成分の例としては、これらに限定されないが、界面活性剤、賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤、分散剤、増粘剤(thickening agent)が挙げられる。
【００６３】
これ以降、本発明を以下の実施例によってさらに例示することとなるが、これらは本発
明の範囲を少しも限定しない。
【実施例】
【００６４】
(実施例1-リファキシミン-PVP複合体(1:2w/w比)の製造)
(製造1)
2gのリファキシミンを、25〜30℃で30mlのエタノールに溶解した。4gのPVP K-30を、40
mlのエタノールに溶解した。PVP K-30の溶液をリファキシミン溶液に加えて攪拌した。反
応塊を、35℃で真空中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて
、5.4gのリファキシミン-PVP複合体を得た。
【００６５】
(製造2)
5gのリファキシミンを、25〜30℃で75mlのエタノールに溶解した。反応塊を35℃に加熱
し、このリファキシミン溶液に10gのPVP K-30を加えて攪拌した。反応塊を、35℃で真空
中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、13gのリファキシ
ミン-PVP複合体を得た。
【００６６】
(実施例2-リファキシミン-PVP複合体(1:1w/w比)の製造)
(製造1)
2gのリファキシミンを、25〜30℃で30mlのエタノールに溶解した。2gのPVP K-30を、20
mlのエタノールに溶解した。PVP K-30の溶液をリファキシミン溶液に加えて攪拌した。反
応塊を、35℃で真空中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて
、3.1gのリファキシミン-PVP複合体を得た。
【００６７】
(製造2)
5gのリファキシミンを、25〜30℃で75mlのエタノールに溶解した。反応塊を35℃に加熱
し、このリファキシミン溶液に5gのPVP K-30を加えて攪拌した。反応塊を、35℃で真空中
で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、8.8gのリファキシミ
ン-PVP複合体を得た。
【００６８】
(実施例3-リファキシミン-PVP複合体(4:1w/w比)の製造)
(製造1)
10gのリファキシミンを、30〜35℃で150mlのエタノールに溶解した。2.5gのPVP K-30を
25mlのエタノールに溶解することによって、PVP K-30の溶液を製造した。この溶液を、30
〜35℃でリファキシミン溶液に加えた。反応塊を攪拌し、30〜35℃で真空中で濃縮して乾
燥させ、次いで70℃で24〜30時間完全に乾燥させて、12.5gのリファキシミン-PVP複合体
を得た。
【００６９】
(製造2)
5gのリファキシミンを、25〜30℃で75mlのエタノールに溶解した。反応塊を35℃に加熱
し、このリファキシミン溶液に1.25gのPVP K-30を加えて攪拌した。反応塊を、35℃で真
空中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、5.5gのリファキ
シミン-PVP複合体を得た。
【００７０】
(実施例4-リファキシミン-PVP複合体(10:1w/w比)の製造)
(製造1)
10gのリファキシミンを、30〜35℃で150mlのエタノールに溶解した。1gのPVP K-30を15
mlのエタノールに溶解することによって、PVP K-30の溶液を製造した。この溶液を、リフ
ァキシミン溶液に加えた。反応塊を30〜35℃で攪拌し、30〜35℃で真空中で濃縮して乾燥
させ、次いで30〜35℃で24〜30時間完全に乾燥させて、10.3gのリファキシミン-PVP複合
体を得た。
【００７１】
(製造2)
5gのリファキシミンを、25〜30℃で75mlのエタノールに溶解した。反応塊を35℃に加熱
し、このリファキシミン溶液に0.5gのPVP K-30を加えて攪拌した。反応塊を、35℃で真空
中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、5.0gのリファキシ
ミン-PVP複合体を得た。
【００７２】
(実施例5-リファキシミン-β-シクロデキストリン複合体(1:2w/w比)の製造)
(製造1)
2gのリファキシミンを、25〜30℃で30mlのエタノールに溶解した。この溶液に4gのβ-
シクロデキストリンを加えて攪拌した。反応塊を35℃で真空中で濃縮し、20mlのエタノー
ルを用いて揮散させた。この残渣を濃縮して乾燥させ、30〜35℃で真空中で20〜24時間乾
燥させて、5.1gのリファキシミン-βシクロデキストリン複合体を得た。
【００７３】
(製造2)
4gのリファキシミンを、25〜30℃で60mlのエタノールに溶解した。反応塊を35℃に加熱
し、このリファキシミン溶液に8gのβ-シクロデキストリンを加えて攪拌した。反応塊を
、35℃で真空中で乾燥するまで濃縮し、次いで30〜35℃で24時間完全に乾燥させて、10.7
gのリファキシミン-βシクロデキストリン複合体を得た。
【００７４】
(実施例6-リファキシミンβ-シクロデキストリン複合体(1:1w/w比)の製造)
2gのリファキシミンを、25〜30℃で30mlのエタノールに溶解した。この溶液に2gのβ-
シクロデキストリンを加えて攪拌した。反応塊を35℃で真空中で濃縮し、次いで30〜35℃
で20〜24時間完全に乾燥させて、2.8gのリファキシミン-βシクロデキストリン複合体を
得た。
【００７５】
(実施例7-リファキシミン-β-シクロデキストリン複合体(4:1w/w比)の製造)
7gのリファキシミンを、30〜35℃で100mlのエタノールに溶解した。この溶液に1.75gの
β-シクロデキストリンを加えて攪拌した。反応塊を攪拌し、30〜35℃で真空中で濃縮し
て乾燥させ、次いで30〜35℃で24〜30時間完全に乾燥させて、8.1gのリファキシミン-β
シクロデキストリン複合体を得た。
【００７６】
(実施例8-リファキシミン-β-シクロデキストリン複合体(10:1w/w比)の製造)
7gのリファキシミンを、30〜35℃で100mlのエタノールに溶解した。この溶液に0.7gの
β-シクロデキストリンを加えて攪拌した。反応塊を攪拌し、30〜35℃で真空中で濃縮し
て乾燥させ、次いで30〜35℃で24〜30時間完全に乾燥させて、6.75gのリファキシミン-β
シクロデキストリン複合体を得た。
【００７７】
(固有溶解比較研究)
(実施例9-錠剤の製造)
(リファキシミン複合体を含む錠剤形成用混合物を製造するための一般的プロセス)
実施例1から8のいずれかに従って製造された、リファキシミン複合体のみを含む(すな
わち賦形剤を含まない)錠剤形成用混合物(100mg)を製造し、2.5トンの圧縮圧で5分間操作
する手動のハンドプレスを使用してペレットに圧縮した。
【００７８】
(リファキシミンと複合体形成剤との物理的混合物を含む錠剤形成用混合物を製造するた
めの一般的プロセス)
同様に、リファキシミンとそれに見合う割合の複合体形成剤との物理的混合物のみを含
む(すなわち賦形剤を含まない)錠剤形成用混合物(100mg)を、リファキシミンと所望の割
合の複合体形成剤とを乳鉢と乳棒で5分間混合し、かつ2.5トンの圧縮圧で5分間操作する
手動のハンドプレスを使用してペレットに圧縮することによって製造した。
【００７９】
(実施例10-リファキシミンとPVPK(ここではPVPKはPVP K-30である)とを含む1:2物理的混
合物の製造)
100mgの投与APIのリファキシミンと200mgのPVPKとを均一に混合して、ペレット調製の
ために使用した(注入体積:30μl)。
【００８０】
100mgのペレットについて、LAB INDIA DISSO 2000でインビトロ溶解研究を実施した。
【００８１】
該ペレットを、ペレットの表面だけを溶解媒体に接触させるように、PFTEホルダーに固
定した。このPFTE装填ホルダーを、900mlの0.1Mのリン酸二水素ナトリウム(37±0.5℃でp
H7.4)を含有する溶解用容器に入れた。実験計画の各実施に対して、2つのペレットを測定
した。100rpmでパドルを回転させて、攪拌を行った。攪拌を1440分まで行い、指定時間に
10mlの試料を取り出すことによって、試験媒体中に溶解した活性成分、すなわちリファキ
シミンの濃度を決定した。
【００８２】
リファキシミン複合体の濃度を、以下に指定する通りの条件下で、最大波長300nmでHPL
C UV法によって定量化した。
【表１】
2019116496.tif 000004
【００８３】
PVPK複合体(1:2w/w)から、並びに物理的混合物(1:2w/w)から放出されたリファキシミン
の割合を、図1に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速
度を導いた。表1は、結果を表形式で示すものである。
【表２】
2019116496.tif 000005
【００８４】
(実施例11-リファキシミンとPVPKとを含む1:1物理的混合物の製造)
100mgの投与APIのリファキシミンと100mgのPVPKとをそれぞれ、均一に混合して、ペレ
ット調製のために使用した(注入体積:20μl)。
【００８５】
PVP複合体(1:1w/w)から、並びに物理的混合物(1:1w/w)から放出されたリファキシミン
の割合を、図2に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速
度を導いた。表2は、結果を表形式で示すものである。
【表３】
2019116496.tif 000006
【００８６】
(実施例12-リファキシミンとPVPKとを含む4:1物理的混合物の製造)
100mgの投与APIのリファキシミンと25mgのPVPKとを均一に混合して、ペレット調製のた
めに使用した(注入体積:15μl)。
【００８７】
PVP複合体(4:1w/w)から、並びに物理的混合物(4:1w/w)から放出されたリファキシミン
の割合を、図3に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速
度を導いた。表3は、結果を表形式で示すものである。
【表４】
2019116496.tif 000007
【００８８】
(実施例13-リファキシミンとPVPKとを含む10:1物理的混合物の製造)
100mgの投与APIのリファキシミンと10mgのPVPKとを均一に混合して、ペレット調製のた
めに使用した(注入体積:10μl)。
【００８９】
PVP複合体(10:1w/w)から、並びに物理的混合物(10:1w/w)から放出されたリファキシミ
ンの割合を、図4に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解
速度を導いた。表4は、結果を表形式で示すものである。
【表５】
2019116496.tif 000008
【００９０】
(実施例14)
PVPKの代わりにベータシクロデキストリンを使用して、実施例10を再び行い、CD複合体
(1:2w/w)から、並びに物理的混合物(1:2w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、図
5に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた。
表5は、結果を表形式で示すものである。
【表６】
2019116496.tif 000009
【００９１】
(実施例15)
PVPKの代わりにベータシクロデキストリンを使用して、実施例11を再び行い、CD複合体
(1:1w/w)から、並びに物理的混合物(1:1w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、図
6で示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた。
表6は、結果を表形式で示すものである。
【表７】
2019116496.tif 000010
【００９２】
(実施例16)
PVPKの代わりにベータシクロデキストリンを使用して、実施例12を再び行い、CD複合体
(4:1w/w)から、並びに物理的混合物(4:1w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、図
7に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた。
表7は、結果を表形式で示すものである。
【表８】
2019116496.tif 000011
【００９３】
(実施例17)
PVPKの代わりにベータシクロデキストリンを使用して、実施例13を再び行い、CD複合体
(10:1w/w)から、並びに物理的混合物(10:1w/w)から放出されたリファキシミンの割合を、
図8に示す通りに時間に対してプロットした。この曲線の傾きから固有溶解速度を導いた
。表8は、結果を表形式で示すものである。
【表９】
2019116496.tif 000012
【００９４】
結果は、それぞれ2回の結果の平均で報告した。
【００９５】
下の表9及び10に示す通り、リファキシミン複合体は、リファキシミンと複合体形成剤
との物理的混合物と比較すると、より優れた溶解速度を示した。
【００９６】
リファキシミンの実質的放出の割合は、図1から8で得られる特性データから算出される
。複合体からのリファキシミンの実質的放出の割合を算出するための式を、下に示す。
【数１】
2019116496.tif 000013
【００９７】
【表１０】
2019116496.tif 000014
上のデータは、PVP複合体が物理的混合物よりも、より好都合であることを示している
。この利点は、PVPの濃度がより低い時、すなわち比率が10:1の時に最大である(73:30)が
、高濃度、すなわち比率が1:2又は33.3%の時には、該利点は約1.36倍(92.67:68.05)であ
る。
【００９８】
【表１１】
2019116496.tif 000015
上のデータは、CD複合体が物理的混合物よりも、より好都合であることを示している。
この利点は、CDの濃度がより低い時、すなわち比率が10:1の時に最大である(55.55:9.84)
が、高濃度、すなわち比率が1:2又は33.3%の時には、該利点は約3.1倍(79.18:25.52)であ
る。
【００９９】
これらの結果により、この技術に従ってリファキシミン複合体が形成されてきたことが
さらに証明された。
【０１００】
本発明は、添付の特許請求の範囲内で変更可能であることを理解されたい。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
リファキシミンと、複合体形成剤とを含む複合体であって、該複合体形成剤が、ポリビ
ニルピロリドン(PVP)又はシクロデキストリンであるが、ただし、ヒドロキシブテニルシ
クロデキストリン又はその誘導体ではないことを条件とする、前記複合体。
（構成２）
前記複合体形成剤が、K値がK-15からK-90の範囲のPVPである、構成1記載の複合体。
（構成３）
前記複合体形成剤が、PVP K-12、K-15、K-17、K-25、K-30、K-60、K-80、K-90、及びK-
120からなる群から選択されるPVPである、構成2記載の複合体。
（構成４）
前記複合体形成剤がK-30である、構成3記載の複合体。
（構成５）
前記複合体形成剤が、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、又はγ-シク
ロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリンである、構成1記載の複合
体。
（構成６）
前記シクロデキストリンがβ-シクロデキストリンである、構成5記載の複合体。
（構成７）
図1から8のいずれか1つに示される通りの固有溶解プロフィールを有することを特徴と
する、構成1記載の複合体。
（構成８）
前記複合体が非結晶形である、構成1記載の複合体。
（構成９）
リファキシミンと複合体形成剤の比が、20:1w/wから1:20w/wの範囲である、構成1〜8の
いずれか1項記載の複合体。
（構成１０）
リファキシミンと複合体形成剤の比が、10:1w/wから1:2w/wの範囲である、構成9記載の
複合体。
（構成１１）
構成1〜10のいずれか1項記載のリファキシミンと複合体形成剤との複合体の製造方法で
あって、a)リファキシミンを溶媒に溶解すること;b)リファキシミンの該溶液に複合体形
成剤を加えること;及びc)該溶液から複合体を単離することを含む、前記製造方法。
（構成１２）
前記複合体形成剤が、前記リファキシミン溶液に、それ自体で又は溶媒との溶液の形で
加えられる、構成11記載の方法。
（構成１３）
前記リファキシミンのための溶媒が、エーテル、アルコール、エステル、アルデヒド、
ハロゲン化された溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択される、構成
11又は12記載の方法。
（構成１４）
前記複合体形成剤が、溶媒との溶液の形の前記リファキシミン溶液に加えられ、かつ該
複合体形成剤溶媒が、エーテル、アルコール、エステル、アルデヒド、ハロゲン化された
溶媒、炭化水素、及びこれらの混合物からなる群から選択される、構成11、12、又は13記
載の方法。
（構成１５）
前記リファキシミンのための溶媒、及び/又は前記複合体形成剤のための溶媒がエタノ
ールである、構成13又は14記載の方法。
（構成１６）
前記単離が、工程b)で得られた反応塊を濃縮すること、及び乾燥させて単離された複合
体を得ることを含む、構成11〜15のいずれか1項記載の方法。
（構成１７）
構成11〜16のいずれか1項に従って製造された、構成1〜10のいずれか1項記載の、リフ
ァキシミンと複合体形成剤との複合体。
（構成１８）
構成1〜10又は17のいずれか1項記載の複合体を含む、医薬組成物。
（構成１９）
腸関連障害を治療する際に使用するための、構成18記載の医薬組成物。
（構成２０）
前記腸関連障害が、過敏性腸症候群、下痢、旅行者下痢症、微生物が関与する下痢症、
クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、及び/又は大腸炎からなる群から選択される、構成1
9記載の医薬組成物。
（構成２１）
下痢を治療するための、構成18記載の医薬組成物。
【図１】
2019116496.tif 000016
【図２】
2019116496.tif 000017
【図３】
2019116496.tif 000018
【図４】
2019116496.tif 000019
【図５】
2019116496.tif 000020
【図６】
2019116496.tif 000021
【図７】
2019116496.tif 000022
【図８】
2019116496.tif 000023
【図９】
2019116496.tif 000024
【図１０】
2019116496.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月25日(2019.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。