(57)【要約】      （修正有）【課題】疼痛、がん、炎症、神経変性疾患およびある特定の感染症の治療において有用なＴｒｋＡキナーゼの阻害剤の提供。【解決手段】式Ｉで表されるピロリジニル尿素およびピロリジニルチオ尿素化合物。2019001819.tif 000639［式中、Ｙ−Ｂ部分およびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分はトランス立体配置にある］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＲＫＡキナーゼ阻害剤としてのピロリジニル尿素およびピロリジニルチオ尿素化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物の作成方法、および治
療における該化合物の使用に関する。より詳細には、本発明は、ＴｒｋＡキナーゼ阻害を
示し、疼痛、がん、炎症、神経変性疾患およびある特定の感染症の治療において有用な、
ピロリジニル尿素およびピロリジニルチオ尿素化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛状態に対する現在の治療計画は、いくつかのクラスの化合物を利用する。オピオイ
ド類（例えばモルヒネ）は、嘔吐作用、便秘作用、および負の呼吸作用、ならびに中毒の
可能性を含む、いくつかの欠点を有する。非ステロイド系抗炎症薬鎮痛薬（ＮＳＡＩＤ、
例えばＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２型）もまた、重症疼痛の治療における不十分な有効性
を含む、欠点を有する。さらに、ＣＯＸ−１阻害剤は、粘膜の潰瘍の原因と成り得る。従
って、疼痛、特に慢性疼痛の軽減のための、新たな、かつより有効な治療が、継続して必
要とされている。
【０００３】
Ｔｒｋは、ニューロトロフィン（ＮＴ）と呼ばれる可溶性成長因子のグループにより活
性化される、高親和性受容体チロシンキナーゼである。Ｔｒｋ受容体ファミリーは、Ｔｒ
ｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣの３つのメンバーを有する。ニューロトロフィンには、（
ｉ）ＴｒｋＡを活性化する神経成長因子（ＮＧＦ）、（ｉｉ）ＴｒｋＢを活性化する脳由
来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）およびＮＴ−４／５、ならびに（ｉｉｉ）ＴｒｋＣを活性化
するＮＴ３が存在する。Ｔｒｋは神経組織において広範に発現し、神経細胞の維持、シグ
ナル伝達および生存への関与が示されている（非特許文献１）。
【０００４】
Ｔｒｋ／ニューロトロフィン経路の阻害剤は、疼痛の多くの前臨床動物モデルにおいて
、有効であることが実証されている。例えば、拮抗性のＮＧＦおよびＴｒｋＡ抗体、例え
ばＲＮ−６２４は、炎症性および神経因性疼痛の動物モデル（Woolf,  C.J.  et  al.  (
1994)  Neuroscience  62,  327-331;  Zahn,  P.K.  et  al.  (2004)  J.  Pain  5,  
157-163;  McMahon,  S.B.  et  al.,    (1995)  Nat.  Med.  1,  774-780;  Ma,  Q.
P.  and  Woolf,  C.  J.  (1997)  NeuroReport  8,  807-810;  Shelton,  D.  L.  
et  al.  (2005)    Pain  116,  8-16;    Delafoy,  L.  et  al.  (2003)  Pain  105
,  489-497;  Lamb,  K.  et  al.  (2003)  Neurogastroenterol.  Motil.  15,  355-3
61;  Jaggar,  S.  I.  et  al.  (1999)  Br.  J.  Anaesth.  83,  442-448)ならびに
神経因性疼痛動物モデル  (Ramer,  M.  S.  and  Bisby,  M.  A.  (1999)  Eur.  J.  
Neurosci.  11,  837-846;  Ro,  L.  S.  et  al.  (1999);  Herzberg,  U.  et  al.,
Pain  79,  265-274  (1997)  Neuroreport  8,  1613-1618;  Theodosiou,  M.  et  
al.  (1999)  Pain  81,  245-255;  Li,  L.  et  al.  (2003)  Mol.  Cell.  Neurosc
i.  23,  232-250;  Gwak,  Y.  S.  et  al.  (2003)  Neurosci.  Lett.  336,  117-1
20）において有効なであることが示されている。
【０００５】
腫瘍細胞および腫瘍浸潤性マクロファージにより分泌されるＮＧＦが、末梢疼痛線維上
に位置するＴｒｋＡを、直接刺激することも示されている。マウスおよびラット双方にお
ける種々の腫瘍モデルを使用することにより、モノクローナル抗体によるＮＧＦの中和が
、モルヒネの最高耐性用量と同様かまたはより優れた程度まで、がんに伴う疼痛を阻害す
ることが実証された。ＴｒｋＡキナーゼはＮＧＦ駆動型の生物学的応答の媒介物質として
機能し得るため、ＴｒｋＡおよび／または他のＴｒｋキナーゼの阻害剤は、慢性疼痛状態
に対する有効な治療を提供し得る。
【０００６】
最近の文献はまた、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および／または変異が、
神経芽細胞腫（Brodeur,  G.  M.,  Nat.  Rev.  Cancer  2003,  3,  203-216）、卵巣
がん（Davidson.  B.,  et  al.,  Clin.  Cancer  Res.  2003,  9,  2248-2259）、結
腸直腸がん（Bardelli,  A.,  Science  2003,  300,  949）、黒色腫（Truzzi,  F.,  e
t  al.,  Dermato-Endocrinology  2008,  3  (1),  pp.  32-36）、頭頸部がん（Yilmaz
,  T.,  et  al.,  Cancer  Biology  and  Therapy  2010,  10  (6),  pp.  644-653）
、胃癌（Du,  J.  et  al.,  World  Journal  of  Gastroenterology  2003,  9  (7),
pp.  1431-1434）、肺癌（Ricci  A.,  et  al.,  American  Journal  of  Respirato
ry  Cell  and  Molecular  Biology  25  (4),  pp.  439-446）、乳がん（Jin,  W.,  
et  al.,  Carcinogenesis  2010,  31  (11),  pp.  1939-1947）、神経膠芽腫（Wadhwa
,  S.,  et  al.,  Journal  of  Biosciences  2003,  28  (2),  pp.  181-188）、髄
芽細胞腫（Gruber-Olipitz,  M.,  et  al.,  Journal  of  Proteome  Research  2008,
7  (5),  pp.  1932-1944）、分泌性乳がん（Euthus,  D.M.,  et  al.,  Cancer  Cel
l  2002,  2  (5),  pp.  347-348）、唾液腺がん（Li,  Y.-G.,  et  al.,  Chinese  J
ournal  of  Cancer  Prevention  and  Treatment  2009,  16  (6),  pp.  428-430）
、甲状腺乳頭癌（Greco,  A.,  et  al.,  Molecular  and  Cellular  Endocrinology  
2010,  321  (1),  pp.  44-49）および成人骨髄性白血病（Eguchi,  M.,  et  al.,  Bl
ood  1999,  93  (4),  pp.  1355-1363）を含む、多くのがんに関連していることも示し
ている。がんの前臨床モデルにおいて、ＴｒｋＡ、ＢおよびＣの非選択的小分子阻害剤は
、腫瘍増殖の阻害および腫瘍転移の阻止の双方において有効であった（Nakagawara,  A.
(2001)  Cancer  Letters  169:107-114;  Meyer,  J.  et  al.  (2007)  Leukemia,
1-10;  Pierottia,  M.A.  and  Greco  A.,  (2006)  Cancer  Letters  232:90-98;
Eric  Adriaenssens,  E.,  et  al.  Cancer  Res  (2008)  68:(2)  346-351）。
【０００７】
さらに、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、ＮＧＦ抗体またはＴｒｋＡの非選
択的小分子阻害剤による、炎症性疾患の前臨床モデルの治療において有効であることが示
されている。例えば、ニューロトロフィン／Ｔｒｋ経路の阻害は、喘息を含む炎症性肺疾
患（Freund-Michel,  V;  Frossard,  N.,  Pharmacology  &  Therapeutics    (2008)
117(1),    52-76）、間質性膀胱炎（Hu  Vivian  Y;  et.  al.  The  Journal  of
Urology    (2005),    173(3),    1016-21）、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む
炎症性腸疾患（Di  Mola,  F.  F,  et.  al.,  Gut    (2000)    46(5),    670-678）
ならびに炎症性皮膚疾患、例えばアトピー性皮膚炎（Dou,  Y.-C.,  et.  al.  Archives
of  Dermatological  Research    (2006)    298(1),    31-37）、湿疹および乾癬（
Raychadhuri,  S.  P.,  et  al.,  J.  Investigative  Dermatology    (2004)    122
(3),    812-819）の前臨床モデルに関与することが示されている。
【０００８】
ＴｒｋＡ受容体はまた、ヒト宿主におけるクルーズトリパノソーマ（Trypanosoma  cru
zi）の寄生虫感染症（シャーガス病）の感染における疾患プロセスにおいて、重大な意味
を持つと考えられている（de  Melo-Jorge,  M.  et  al.,  Cell  Host  &  Microbe  (
2007)  1(4),  251-261）。
【０００９】
Ｔｒｋ阻害剤はまた、骨リモデリング制御の不均衡に関連する疾患、例えば骨粗鬆症、
関節リウマチ、および骨転移の治療においても、使用を見出し得る。骨転移は、進行性の
乳がんまたは前立腺がんを有する患者の最大７０パーセント、および肺癌、結腸癌、胃癌
、膀胱癌、子宮癌、直腸癌、甲状腺癌、または腎臓癌を有する患者の約１５〜３０パーセ
ントにおいて生じる、がんに頻発する合併症である。溶骨性転移は、重症疼痛、病理的骨
折、生命に関わる高カルシウム血症、脊髄圧迫、および他の神経圧迫症候群の原因と成り
得る。これらの理由から、骨転移は深刻かつ経済的負担の高いがんの合併症である。従っ
て、増殖性骨芽細胞のアポトーシスを誘導し得る薬剤は、非常に有益なものとなるであろ
う。ＴｒｋＡ受容体の発現が、骨折マウスモデルにおける骨形成領域において観察されて
いる（K.  Asaumi,  et  al.,  Bone  (2000)  26(6)  625-633）。さらに、ＮＧＦの局
在化が、ほとんどすべての骨形成細胞において観察されている（K.  Asaumi,  et  al.）
。近年、ヒトｈＦＯＢ骨芽細胞中のＴｒｋ受容体３種すべてに結合しているニューロトロ
フィンにより活性化されるチロシンシグナル伝達を、Ｔｒｋ阻害剤が阻害することが実証
された（J.  Pinski,  et  al.,  (2002)  62,  986-989）。これらのデータは、例えば
、がん患者における骨転移などの、骨リモデリング疾患の治療のためのＴｒｋ阻害剤の使
用に対する理論的根拠を裏付ける。
【００１０】
疼痛またはがんの治療において有用であるとされる、いくつかのクラスの、Ｔｒｋキナ
ーゼの小分子阻害剤が公知である（Expert  Opin.  Ther.  Patents  (2009)  19(3),  3
05-319）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Patapoutian,  A.  et  al.,  Current  Opinion  in  Neurobiology,  2001,  11,  272-280
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ピロリジニル尿素、ピロリジニルチオ尿素およびピロリジニルグアニジン化合物がＴｒ
ｋＡの阻害剤であり、かつ慢性および急性疼痛を含む疼痛などの障害および疾患の治療に
おいて有用であり得ることが判明した。本発明の化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、
ならびにがん、手術、および骨折に伴う疼痛を含む、多くの種類の疼痛の治療において有
用であり得る。さらに、本発明の化合物は、がん、炎症、神経変性疾患、およびある特定
の感染症の治療において有用であり得る。
【００１３】
より詳細には、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2019001819.tif 000002
で表される化合物、
または、その立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もし
くはプロドラッグを提供し、式中、Ｙ−Ｂ部分およびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分は、ト
ランス立体配置にあり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、Ｙ、Ｂ、お
よび環Ｃは本明細書に定義の通りである。
【００１４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ’：
【化２】
2019001819.tif 000003
で表される化合物、
または、その立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もし
くはプロドラッグを提供し、式中、環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分はトランス立
体配置にあり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ、環Ｂ、および環Ｃは
本明細書に定義の通りである。
【００１５】
本発明の別の態様は、ＴｒｋＡにより調節される疾患または障害の予防または治療方法
であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の、本発明の化合物またはそ
の立体異性体、溶媒和物または薬剤的に許容される塩を投与することを含む、方法を提供
する。一実施形態において、疾患および障害は、限定されないが、炎症性疼痛、神経因性
疼痛、ならびにがん、手術、および骨折に伴う疼痛を含む、慢性および急性疼痛が含まれ
る。別の実施形態において、疾患および障害には、限定されないが、がん、炎症、神経変
性疾患およびある特定の感染症が含まれる。
【００１６】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはその薬剤的に許容される塩を含む医薬組成
物を提供する。
【００１７】
本発明の別の態様は、治療における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様は、限定されないが、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびにがん、手
術、および骨折に伴う疼痛を含む、慢性および急性疼痛の疾患および障害の治療における
使用のための、本発明の化合物を提供する。本発明の別の態様は、がん、炎症、神経変性
疾患およびある特定の感染症から選択される疾患および障害の治療における使用のための
、本発明の化合物を提供する。
【００１９】
本発明の別の態様は、限定されないが、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびにがん、手
術、および骨折に伴う疼痛を含む、慢性および急性疼痛などの疾患および障害の治療のた
めの薬物の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００２０】
本発明の別の態様は、がん、炎症、神経変性疾患およびある特定の感染症から選択され
る、疾患および障害の治療のための薬物の製造における、本発明の化合物の使用を提供す
る。
【００２１】
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物を調製するための中間体を提供する。
【００２２】
本発明の別の態様には、本発明の化合物の調製方法、分離方法、および精製方法が含ま
れる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、ＴｒｋＡにより調節される疾患、状態および／または障害の治療において有
用である可能性がある化合物、およびその医薬製剤を提供する。
【００２４】
一実施形態は、式Ｉ：
【化３】
2019001819.tif 000004
の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もし
くはプロドラッグを提供し、式中：
Ｙ−Ｂ部分およびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分はトランス立体配置にあり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから独立して選択され
；
ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり；
Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（
１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（
１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アル
キル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シア
ノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６
Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ
アルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ
）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６
Ｃ）アルキル、ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ
）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、
（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ヒド
ロキシカルボニル（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ５（ＣＨ２
）０−１、またはＡｒ５（ＣＨ２）０−１であり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、またはＯＨであり；
Ｙは結合、−Ｏ−または−ＯＣＨ２−であり；
ＢはＡｒ１、ｈｅｔＡｒ１、１−６Ｃアルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシであり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１
−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＮから独立して選択される１つまたは
複数の置換基で、所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有
し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２およびヒドロキシ（１
−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、５〜６
員のヘテロアリールであり；
環Ｃは、式Ｃ−１、Ｃ−２、またはＣ−３であり；
【化４】
2019001819.tif 000005
Ｒ３は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅ
ｔＣｙｃ１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり；
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択
される１つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る、５〜６員の飽和または部分的に不飽和の複素環であり；
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有
し、かつ、（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数
の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフ
ルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−
６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒ
ドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコ
キシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６
Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミ
ド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（
１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフル
オロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ  トリフルオロ（１−
６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ
）アルコキシ  シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ
ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル
（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシル−カルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣ
ｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６
Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキル
スルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、ＯＨ、（１−
６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）
アルキルで所望により置換される］、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、ｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ
２−、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニ
ル（１−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２
Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）ア
ルコキシ、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスル
ホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキ
シ、ジ（１−３Ｃアルキル）アミノ−カルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒド
ロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）
アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシル／カルボニル、アミノカル
ボニル、（１−３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、
トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニル、Ｎ−（１−３
Ｃトリフルオロアルキル）ピリジノニル、（１−４Ｃアルキルシロキシ）（１−６Ｃ）ア
ルコキシ、イソインドリン−１，３−ジオニル（１−６Ｃ）アルコキシまたはＮ−（１−
３Ｃアルキル）オキサジアゾロニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し
、かつ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、
および（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される
、４〜６員の複素環であり；
ｈｅｔＣｙｃ３は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し
、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−
３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アシル−、（１−６Ｃ）アルキル
スルホニル，トリフルオロメチルスルホニルおよび（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルか
ら独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される、４〜７員の複素
環であり；
ｈｅｔＡｒ３はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環原子を有し、かつ
（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、５員のヘテロアリール環であり；
Ａｒ３は、（１−４Ｃ）アルコキシで所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有
し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ト
リフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアル
キル）ＣＨ２−  （３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（
１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ
２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフル
オロアルコキシ）、（１−３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独
立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール
環であるか；
または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ
）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）
アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯ
Ｃ（＝Ｏ）−および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独
立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり；
Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ
（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ
）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アル
コキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、フェニル［ハロ
ゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つ
または複数の基で所望により置換される］、（３−４Ｃ）シクロアルキル、アミノ、アミ
ノカルボニル、もしくはトリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミドであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル
から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽
和、部分的に不飽和もしくは不飽和の炭素環を形成するか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから
選択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の複
素環を形成し、ここで前記複素環は（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１−６）ア
シル、（１−６Ｃ）アルキルおよびオキソから独立して選択される１つもしくは２つの置
換基で所望により置換され、前記硫黄環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に
酸化され；
ｈｅｔＡｒ５は、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を
有する、５〜６員のヘテロアリール環であり、ここで環は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アル
キル、（１−６Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置
換基で所望により置換され；
Ａｒ５は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３Ｏ−、
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される１つ
または複数の基で所望により置換されるフェニルであり；
Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキ
ル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒ
ドロキシメチルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換され
る］、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、か
つ（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つもしくは複数の基で
所望により置換される５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ３ｂは水素、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６
Ｃ）シクロアルキル、フェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチ
ルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される］、または
Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）ア
ルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つもしくは複数の基で所望により置換さ
れる５〜６員のヘテロアリール環であり；
Ｒ４ａは、水素、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フェニ
ル［（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコ
キシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキル
チオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ
）−および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選
択される１つもしくは複数の基で所望により置換される］、またはＮ、ＳおよびＯから独
立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（
１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル
、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−  （３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（
１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）ア
ルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミ
ノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびメ
トキシベンジルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される５〜６
員のヘテロアリール環であり；ならびに
Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキ
ル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、フェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒ
ドロキシメチルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換され
る］、またはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、か
つ（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つもしくは複数の基で
所望により置換される５〜６員のヘテロアリール環である。
【００２５】
一実施形態において、式Ｉ’：
【化５】
2019001819.tif 000006
の構造を有する式Ｉの化合物、
または、その立体異性体、互変異性体、もしくは薬剤的に許容される塩、溶媒和物もし
くはプロドラッグを提供し、式中：
環ＢおよびＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ部分は、トランス立体配置にあり；
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈおよび（１−３Ｃ）アルキルから独立して選択され
；
ＸはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（
１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（
１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アル
キル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シア
ノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６
Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、または（１
−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、またはＯＨであり；
環Ｂは、Ａｒ１またはｈｅｔＡｒ１であり；
Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１
−４Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つまたは複数の
置換基で所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ１は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有
し、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２およびヒドロキシ（１−２
Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、５〜６員の
ヘテロアリールであり；
環Ｃは：
【化６】
2019001819.tif 000007
であり；
Ｒ３は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ２、ｈｅ
ｔＣｙｃ１、（３−７Ｃ）シクロアルキル、またはｈｅｔＡｒ２であり；
Ａｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択
される１つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＣｙｃ１は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有す
る、５〜６員の飽和または部分的に不飽和の複素環であり；
ｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有
し、かつ（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環で
あり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフ
ルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−
６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒ
ドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコ
キシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１−６
Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルファミ
ド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（
１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフル
オロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（１−
６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ
）アルコキシ  シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ
ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル
（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ
２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）
アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキルスル
ホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４、または
Ａｒ４であり；
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから選択された１〜２個の環ヘテロ原子を有し、（１−
６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、４〜６員
の複素環であり；
ｈｅｔＡｒ３はＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環原子を有し、（１
−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、５員のヘテロアリール環であり；
Ａｒ３は、（１−４Ｃ）アルコキシで所望により置換されるフェニルであり；
ｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有
し、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換さ
れる、５〜６員のヘテロアリール環であるか、または１〜３個の環窒素原子を有する９〜
１０員の二環式ヘテロアリールであり；
Ａｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ
）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）
アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯ
Ｃ（＝Ｏ）−および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独
立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換されるフェニルであり；ならびに
Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ
（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ
）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アル
コキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、もしくはフェニ
ル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択さ
れる１つもしくは複数の基で所望により置換される］であるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル
から独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽
和炭素環を形成するか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから
選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環を形成し、ここで前記環窒素原子
は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もしくは（１−６）アシルで所望により置換さ
れ、および前記硫黄環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸化される。
【００２６】
構造に結合している置換基を定義するために、２つ以上のラジカルが連続して使用され
る場合、最初に命名されたラジカルは末端であるとみなされ、最後に命名されたラジカル
は、問題の構造に結合しているとみなされるということが、理解される。従って、例えば
、ラジカル「アルコキシアルキル」は、ここで論じられる構造に、アルキル基により結合
している。
【００２７】
本明細書で使用される「（１−６Ｃ）アルキル」、「（１−４Ｃ）アルキル」および「
（１−３Ｃ）アルキル」という用語は、それぞれ、１〜６個、１〜４個の炭素原子、およ
び１〜３炭素原子の炭素原子を有する、飽和直鎖一価炭化水素ラジカル、またはそれぞれ
、３〜６個の炭素原子、３〜４個の炭素原子、または３個の炭素原子を有する、分岐飽和
一価の炭化水素ラジカルを指す。例としては、限定されないが、メチル、エチル、１−プ
ロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、２−メチ
ル−２−プロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペン
チル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２
−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−
ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペ
ンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチル、および３，３−ジ
メチル−２−ブチルが挙げられる。
【００２８】
「（１−４Ｃ）アルコキシ」、「（１−３Ｃ）アルコキシ」、「（１−６Ｃ）アルコキ
シ」および「（２−６Ｃ）アルコキシ」は、Ｒがそれぞれ、上で定義される（１−４Ｃ）
アルキル、（１−３Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキル、または（２−６Ｃ）アルキル
である、−ＯＲラジカルを指す。例としては、メトキシ、エトキシ等が挙げられる。
【００２９】
「（１−６）アシル」は、Ｒが１〜５個の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素ラジ
カル、または３〜５個の炭素原子を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカルである、ＲＣ（
＝Ｏ）−ラジカル、例えば、メチルカルボニル等を意味する。
【００３０】
「（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」および「（１−３Ｃアルコキシ）（
１−４Ｃ）アルキル」は、それぞれ、１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子を
有する直鎖飽和一価炭化水素ラジカル、または３〜６個の炭素原子もしくは３〜４個の炭
素原子を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで炭素原子のうちの１つは
、本明細書に定義される１つの（１−３Ｃ）アルコキシ基で置換される。
【００３１】
「（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つが、本
明細書に定義の（１−３Ｃ）アルコキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）
アルコキシ基を意味する。例としては、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ等が挙げら
れる。
【００３２】
「（１−３Ｃアルコキシ）アミノカルボニル」は、（１−３Ｃアルキル）−Ｏ−ＮＨ−
Ｃ（＝Ｏ）−基を意味する。
【００３３】
「（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル」および「（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル」
は、それぞれ、（１−６Ｃ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−および（１−４Ｃ）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
基を意味する。
【００３４】
（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルキルは、炭素のうちの１つが、本
明細書に定義の（１−４Ｃアルコキシ）カルボニル基で置換される、本明細書に定義の（
１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００３５】
「（１−３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素のうちの１つ
が、３つのフルオロで置換され、および別の炭素が、本明細書に定義の（１−３Ｃ）アル
コキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００３６】
「（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃアルコキシ）」は、炭素原子のうちの
１つが、１つの（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基、すなわち、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝
Ｏ）−基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００３７】
「（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」
は、炭素原子のうちの１つが、１つの（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基、すなわちア
ルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基で置換される、本明細書に定義の（１−３Ｃアルコキシ）（
１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００３８】
「（１−３Ｃアルコキシ）ヒドロキシカルボニルアルキル」は、炭素原子のうちの１つ
が、１つの（１−３Ｃアルコキシ）基で置換される、本明細書に定義のヒドロキシカルボ
ニルアルキル基を意味する。
【００３９】
「アミノ」は、ＲおよびＲ’が、水素または本明細書に定義の（１−３Ｃ）アルキルか
ら独立して選択される、−ＮＲＲ’基を意味する。例としては、Ｈ２Ｎ−、ＣＨ３ＮＨ−
、（ＣＨ３）２Ｎ等が挙げられる。
【００４０】
「アミノ（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１つが１つの−ＮＲＲ’基で置
換され、ここでＲおよびＲ’は水素または本明細書に定義の（１−３Ｃ）アルキルから独
立して選択される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和一価炭化水素ラジカルまたは３
〜６個の炭素原子を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。例としては、アミ
ノメチル、メチルアミノエチル、２−エチルアミノ−２−メチルエチル等が挙げられる。
【００４１】
「アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つが１つの−ＮＲＲ’基で
置換され、ここでＲおよびＲ’は、水素または本明細書に定義の（１−３Ｃ）アルキルか
ら独立して選択される、本明細書に定義の（２−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００４２】
「アミノカルボニル」は、ＲおよびＲ’が独立して、水素または本明細書に定義の（１
−６Ｃ）アルキルである、ＲＲ’ＮＣＯ−ラジカルを意味する。例としては、Ｈ２ＮＣＯ
−、ジメチルアミノカルボニル等が挙げられる。
【００４３】
「アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１つが、本明細書に
定義される１つのアミノカルボニル基で置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽
和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカル、例え
ば、２−アミノカルボニルエチル、１−、２−、または３−ジメチルアミノカルボニルプ
ロピル等を意味する。
【００４４】
「アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つが、本明細書
に定義される１つのアミノカルボニル基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）ア
ルコキシを意味する。
【００４５】
「（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つが
、１つのアルキルアミノ基、すなわち、（１−３Ｃ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基で置換される、
本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシを意味する。
【００４６】
「（１−４Ｃアルキル）カルボキシ」は、Ｒ’が（１−４Ｃ）アルキルである、Ｒ’−
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−基を意味する。
【００４７】
「（１−４Ｃアルキルシロキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つ
が、１つの（１−４Ｃアルキル）シロキシ基、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルシロキシ基など
の（１−４Ｃアルキル）Ｓｉ−Ｏ−基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アル
コキシ基を意味する。
【００４８】
「（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド」は、（１−３Ｃ）アルキルが本明細書に定義
の通りである、（１−３Ｃ）アルキルＳＯ２ＮＨ−ラジカルを意味する。
【００４９】
「（１−３Ｃアルキルスルホンアミド）（１−６Ｃ）アルキル」は、本明細書に定義さ
れる１つの（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド基で置換される、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を有する分岐飽和一価炭化水素ラ
ジカルを意味する。
【００５０】
「（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうち
の１つが、本明細書に定義される１つの（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド基で置換さ
れる、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００５１】
「（１−３Ｃ）アルキルスルホニル」は、Ｒが、上で定義される（１−３Ｃ）アルキル
である−ＳＯ２Ｒラジカル、例えば、メチルスルホニル等を意味する。
【００５２】
「（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１
つが、（１−３Ｃ）アルキルスルホニル基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）
アルコキシ基を意味する。
【００５３】
「ヒドロキシカルボニル」は、ＨＯＣ（＝Ｏ）−を意味する。
【００５４】
「（１−４Ｃアルキル）カルボキシ（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１つ
が、本明細書に定義の（１−４Ｃアルキル）カルボキシ基で置換される、本明細書に定義
の（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００５５】
「シアノ（１−６Ｃ）アルキル」は、シアノ（ＣＮ）基で置換される、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を有する分岐飽和一価炭化
水素ラジカルを意味する。
【００５６】
「（３−６Ｃ）シクロアルキル」は、３〜６個の炭素原子を有する、環状飽和一価炭化
水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロ
ヘキシルを意味する。
【００５７】
「ジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」は、２個の炭素が、本明細書に定
義される１つの（１−３Ｃ）アルコキシ基でそれぞれ置換される、本明細書に定義の（１
−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００５８】
「ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル」は、２つのヒドロキシ（ＯＨ）基で置換され、
２つのヒドロキシ基がともに同一の炭素原子上にないことを条件とする、２〜６個の炭素
原子を有する直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を有する分岐飽和一価炭化
水素ラジカルを意味する。
【００５９】
「ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの２つが、ヒドロキシ基
で置換される、本明細書に定義の（２−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００６０】
本明細書で使用される「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００６１】
「複素環」は、特定の複素環基に関して記載される１つまたは複数の環ヘテロ原子を有
する、飽和または部分的に不飽和環系を指し、ここで複素環は、その特定の複素環基につ
いて定義される置換基で、所望により置換される。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、特定のヘテロアリール基に関して記載される１つまたは複数の
環ヘテロ原子を有する、５〜６員の不飽和環系を指し、ここでヘテロアリールは、その特
定のヘテロアリール基について定義される置換基で、所望により置換される。
【００６３】
「ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つがｈ
ｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）基で置換され、ここでｈｅｔＣｙｃ２は本明細書に定義の通りで
ある、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシを意味する。
【００６４】
「ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル」および「ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル」は、
それぞれ１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素ラジ
カル、または、それぞれ３〜６個の炭素原子もしくは３〜４個の炭素原子を有する分岐飽
和一価炭化水素ラジカルを意味し、ここで、炭素原子のうちの１つが、ヒドロキシ（ＯＨ
）基で置換される。
【００６５】
「ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つがヒドロキシ基で置
換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００６６】
「ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素のうちの１つが
ヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アル
キル基を意味する。
【００６７】
「ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの
１つがヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義の（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ
）アルコキシを意味する。
【００６８】
「ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」は、炭素原子のうちの１つがヒドロキ
シ基で置換される、本明細書に定義のジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００６９】
「ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つがヒド
ロキシ基で置換される、本明細書に定義のトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味
する。
【００７０】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」は、１つの−ＣＯＯＨ基で置換される、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を有する分岐飽和一価
炭化水素ラジカルを意味する。例としては、２−ヒドロキシカルボニルエチル、１−、２
−、または３−ヒドロキシカルボニルプロピル等が挙げられる。
【００７１】
「イソインドリン−１，３−ジオニル（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの
１つがイソインドリン−１，３−ジオニル基で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ
）アルコキシ基を意味する。
【００７２】
「モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」、「ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」および
「トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル」は、１〜３個の水素原子がそれぞれフルオロ基で
置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキル基を意味する。
【００７３】
「テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル」および「ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキ
ル」は、４〜５個の水素原子がそれぞれフルオロ基で置換される、２〜６個の炭素原子を
有する直鎖飽和一価の炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子を有する分岐飽和一価
炭化水素ラジカルを意味する。
【００７４】
「（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル」は、１つのＣＦ３Ｏ−基で置換さ
れる、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素を有
する分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。
【００７５】
「トリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミド」は、炭素のうちの１つが３つのフルオロ
で置換される、（１−３Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−基を意味する。
【００７６】
「トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ」は、炭素原子のうちの１つが３つのフルオロ
で置換される、本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルコキシ基を意味する。
【００７７】
「スルファミド（１−６Ｃ）アルキル」は、１つのスルファミド（Ｈ２ＮＳＯ２ＮＨ−
）基で置換される、１〜６個の炭素原子を有する直鎖飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６
個の炭素を有する分岐飽和一価炭化水素ラジカルを意味する。
【００７８】
本発明の化合物が、互変異性型で存在し得る基、例えばヘテロ原子で置換されたヘテロ
アリールまたは複素環基等を含み得るということに留意するべきであり、それらを以下の
一般的および特定の例において説明する：
【化７】
2019001819.tif 000008
ここで式中、Ｙ’＝Ｏ、Ｓ、またはＮＲであり、および本明細書において、１つの形態
が命名され、説明され、表示されおよび／または請求されるが、その互変異性型のすべて
が、そのような名称、説明、表示および／または請求の範囲に、本来的に含まれることが
意図される。
【００７９】
式Ｉの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、Ｈおよびメチルから独立
して選択される。一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素である。一実
施形態において、Ｒａはメチルであり、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素である。一実施形態
において、ＲａおよびＲｂはメチルであり、ＲｃおよびＲｄは水素である。一実施形態に
おいて、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは水素であり、Ｒｄはメチルである。一実施形態において
、ＲａおよびＲｂは水素であり、ＲｃおよびＲｄはメチルである。
【００８０】
一実施形態において、ＸはＯである。
【００８１】
一実施形態において、ＸはＳである。
【００８２】
一実施形態において、ＸはＮＨである。
【００８３】
一実施形態において、Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、例えば、
メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチルおよび２−メトキシプロピルである
。特定の例としては、以下の構造を有する、メトキシエチルおよび２−メトキシプロピル
が挙げられる：
【化８】
2019001819.tif 000009
。
【００８４】
一実施形態において、Ｒ１は（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、例えば
、トリフルオロメトキシエチル、トリフルオロメトキシプロピル等である。特定の例は、
トリフルオロメトキシエチルである。
【００８５】
一実施形態において、Ｒ１は（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、例えば
メチルスルファニルエチル、エチルスルファニルエチル等である。特定の例は、メチルス
ルファニルエチルである。
【００８６】
一実施形態において、Ｒ１はモノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６
Ｃ）アルキルまたはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。特定の例としては、以下
の構造を有する、１，３−ジフルオロプロパ−２−イル、２，２−ジフルオロエチル、２
，２，２−トリフルオロエチルおよび２，２，２−トリフルオロプロピルが挙げられる：
【化９】
2019001819.tif 000010
。
【００８７】
一実施形態において、Ｒ１は、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキルまたはペンタフル
オロ（２−６Ｃ）アルキルである。特定の例は、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブ
チルである。
【００８８】
一実施形態において、Ｒ１はシアノ（１−６Ｃ）アルキルである。特定の例は、２−シ
アノエチルである。
【００８９】
一実施形態において、Ｒ１はアミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキルである。特定の例
は、アミノカルボニルメチルである。別の例は、式：ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−の構造
を有する、メチルアミノカルボニルメチルである。
【００９０】
一実施形態において、Ｒ１はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。特定の例は、２
−ヒドロキシエチルである。別の例は２−ヒドロキシプロピルである。
【００９１】
一実施形態において、Ｒ１はジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキルである。特定の例は、
以下の構造である：
【化１０】
2019001819.tif 000011
。
【００９２】
一実施形態において、Ｒ１は（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、メチル、エチ
ル、およびプロピルが挙げられる。
【００９３】
一実施形態において、Ｒ１は（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−３Ｃ）アルキル、すなわ
ち、（１−３Ｃアルキル）アミノ基、例えば、メチルアミノなどの（１−３Ｃアルキル）
ＮＨ−基でで置換された、（１−３Ｃアルキル）基である。特定の例は、（２−メチルア
ミノ）エチルである。
【００９４】
一実施形態において、Ｒ１は（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルキル
である。特定の例は、以下の構造を有する、メトキシカルボニルメチルである：
【化１１】
2019001819.tif 000012
。
【００９５】
一実施形態において、Ｒ１は、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、例えばメチルアミノ（１
−６Ｃ）アルキルである。特定の例は、２−メチルアミノエチルである。
【００９６】
一実施形態において、Ｒ１はヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル
である。例としては、ヒドロキシメトキシ（１−６Ｃ）アルキルが挙げられる。特定の例
としては、以下の構造が挙げられる：
【化１２】
2019001819.tif 000013
。
【００９７】
一実施形態において、Ｒ１はジ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。
例としては、ジメトキシ（１−６Ｃ）アルキルが挙げられる。特定の例としては、以下の
構造を有する、１，３−ジメトキシプロパ−２−イルが挙げられる：
【化１３】
2019001819.tif 000014
。
【００９８】
一実施形態において、Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキ
ルである。例としては、メトキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルが挙げられる。特定
の例としては、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピルが挙げられる。
【００９９】
一実施形態において、Ｒ１はヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。特
定の例としては、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【０１００】
一実施形態において、Ｒ１は（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−３Ｃアルコキシ
）（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、（メトキシカルボニル）メトキシ（１−６
Ｃ）アルキルが挙げられる。特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化１４】
2019001819.tif 000015
。
【０１０１】
一実施形態において、Ｒ１はヒドロキシカルボニル（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ
）アルキルである。例としては、（メトキシカルボニル）ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキ
ルが挙げられる。特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化１５】
2019001819.tif 000016
。
【０１０２】
一実施形態において、Ｒ１はｈｅｔＡｒ５（ＣＨ２）０−１である。
【０１０３】
一実施形態において、Ｒ１はｈｅｔＡｒ５であり、ここでｈｅｔＡｒ５は、Ｎ、Ｏもし
くはＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員のヘテロアリ
ール環であり、ここで環は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ
およびＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される。
例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサゾリル、オキ
サゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル
、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル環が挙げられ、ここで環は、ハロゲン、（１−
６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立して選択される１つまた
は複数の置換基で所望により置換される。
【０１０４】
一実施形態において、Ｒ１はｈｅｔＡｒ５であり、ここでｈｅｒＡｒ５は、ハロゲン、
（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立して選択される１
つまたは複数の置換基で所望により置換される、ピラゾリル、ピリジルまたはピラジニル
である。一実施形態において、ｈｅｒＡｒ５は、前記置換基のうちの１つで置換される。
一実施形態において、Ｒ１は、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはエトキシで
所望により置換される、ピラゾリル、ピリジルまたはピラジニルである。
【０１０５】
ｈｅｔＡｒ５により表される場合のＲ１の特定の例としては、以下の構造が挙げられる
：
【化１６】
2019001819.tif 000017
。
【０１０６】
一実施形態において、Ｒ１はｈｅｔＡｒ５（ＣＨ２）−であり、ここでｈｅｔＡｒ５は
、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員
のヘテロアリール環であり、ここで環は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ
）アルコキシおよびＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により
置換される。例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、イソオキサ
ゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、チ
アジアゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル環が挙げられ、ここで環は、ハロ
ゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立して選択さ
れる１つまたは複数の置換基で所望により置換される。
【０１０７】
一実施形態において、Ｒ１はｈｅｔＡｒ５（ＣＨ２）−であり、ここでｈｅｔＡｒ５は
、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシおよびＣＦ３から独立して
選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される、イミダゾリル、チアジアゾ
リルまたはトリアゾリルである。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ５は、メチル、メトキ
シ、エトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１つまたは複数の置換
基で置換される。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ５は、前記置換基のうちの１つで置換
される。
【０１０８】
ｈｅｔＡｒ５（ＣＨ２）−により表される場合の、Ｒ１の特定の例としては、以下の構
造が挙げられる：
【化１７】
2019001819.tif 000018
。
【０１０９】
一実施形態において、Ｒ１はＡｒ５（ＣＨ２）０−１である。
【０１１０】
一実施形態において、Ｒ１はＡｒ５であり、ここでＡｒ５は、ハロゲン、（１−６Ｃ）
アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルお
よびアミノカルボニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、所望により置
換されるフェニルである。一実施形態において、Ａｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ
、トリフルオロメトキシおよびＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から独立して選択される１つまたは
複数の置換基で、所望により置換されるフェニルである。
【０１１１】
Ａｒ５により表される場合のＲ１の例としては、フェニル、２−メトキシフェニル、２
−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−クロロフェニル、２−トリフルオロメト
キシフェニル、２−（メトキシカルボニル）フェニル、４−フルオロフェニル、および２
，６−ジフルオロフェニルが挙げられる。
【０１１２】
一実施形態において、Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオ
ロ（１−６Ｃ）アルキルおよびトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【０１１３】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。
【０１１４】
一実施形態において、Ｒ２はＦである。
【０１１５】
一実施形態において、Ｒ２はＯＨである。
【０１１６】
一実施形態において、ピロリジニル環とＢ基を連結している、式ＩのＹ基は、結合であ
る。
【０１１７】
一実施形態において、ピロリジニル環とＢ基を連結している、式ＩのＹ基は、−Ｏ−で
ある。
【０１１８】
一実施形態において、ピロリジニル環とＢ基を連結している、式ＩのＹ基は、Ｙ基の酸
素がピロリジニル環に結合している、−ＯＣＨ２−である。
【０１１９】
一実施形態において、Ｂは環Ｂにより表され、ここで環ＢはＡｒ１であり、およびＡｒ
１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ
）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＮから独立して選択される１つまたは複数の
置換基で、所望により置換されるフェニルである。例としては、フェニル、フルオロフェ
ニル、ジフルオロフェニル，トリフルオロフェニル、クロロフェニル、トリフルオロメチ
ルフェニル、メトキシフェニル、シアノフェニル、クロロフルオロフェニル、シアノフル
ロフェニル、およびクロロシアノフェニルが挙げられる。
【０１２０】
Ａｒ１により表される場合の環Ｂの特定の例としては、フェニル、２−フルオロフェニ
ル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，
５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、
３，４，５−トリフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ク
ロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル３−メトキシフェニル、３−クロロ−４
−フルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−５−フルオロフ
ェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、４−シアノフェニル
および３−シアノ−４−フルオロフェニルが挙げられる。
【０１２１】
一実施形態において、Ｂは環Ｂで表され、ここで環ＢはＡｒ１であり、ここでＡｒ１は
、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）ア
ルキルおよび（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で、
所望により置換されるフェニルである。例としては、フェニル、フルオロフェニル、ジフ
ルオロフェニル，トリフルオロフェニル、クロロフェニル，トリフルオロメチルフェニル
、およびメトキシフェニルが挙げられる。Ａｒ１により表される場合の環Ｂの特定の例と
しては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニ
ル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフ
ェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−クロロ
フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル
および３−メトキシフェニルが挙げられる。
【０１２２】
一実施形態において、Ｂは、環Ｂにより表され、ここで環ＢはＡｒ１であり、ここでＡ
ｒ１は、１つまたは複数のハロゲンで所望により置換されるフェニルである。
【０１２３】
一実施形態において、Ｂは環Ｂにより表され、ここで環Ｂは式Ｉで定義されるＡｒ１で
あり、Ｙは結合である。
【０１２４】
一実施形態において、Ｂは環Ｂで表され、ここで環Ｂは式Ｉで定義されるＡｒ１であり
、およびＹは−Ｏ−である。特定の例としては、以下の構造を有する−Ｙ−Ｂ基が挙げら
れる：
【化１８】
2019001819.tif 000019
。
【０１２５】
一実施形態において、Ｂは環Ｂで表され、ここで環Ｂは式Ｉで定義されるＡｒ１であり
、およびＹは−ＯＣＨ２−である。特定の例としては、以下の構造を有する−Ｙ−Ｂ基が
挙げられる：
【化１９】
2019001819.tif 000020
。
【０１２６】
一実施形態において、Ｂは環Ｂで表され、ここで環ＢはｈｅｔＡｒ１であり、ｈｅｔＡ
ｒ１はＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１
−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アル
キルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロア
リールである。一実施形態において、環ＢはｈｅｔＡｒ１であり、ここでｈｅｔＡｒ１は
、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６
Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキル
から独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリー
ルである。環Ｂの例としては、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２
およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の基で所望によ
り置換される、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびイソオキサ
ゾリル環が挙げられる。一実施形態において環Ｂは、ハロゲンおよび（１−６Ｃ）アルキ
ルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、ピリジル、チオフェニ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、またはイソオキサゾリル環である。
【０１２７】
ｈｅｔＡｒ１により表される場合の環Ｂの例としては、以下の構造を有する、ピリド−
４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−２−イル、５−フルオロピリド−３−イル、チエ
ン−２−イル，チアゾール−２−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、オキサ
ゾール−５−イル、イソオキサゾール−５−イル、チエン−２−イル、５−クロロピリド
−３−イル、５−フルオロピリド−２−イル、３−フルオロピリド−４−イル、１−メチ
ルピラゾール−４−イルが挙げられる：
【化２０−１】
2019001819.tif 000021
【化２０−２】
2019001819.tif 000022
。
【０１２８】
ある特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ１により表される場合の環Ｂの例としては、
以下の構造を有する、ピリド−４−イル、ピリド−３−イル、ピリド−２−イル、５−フ
ルオロピリド−３−イル、チエン−２−イル、チアゾール−２−イル、２，４−ジメチル
チアゾール−５−イル、オキサゾール−５−イルおよびイソオキサゾール−５−イルが挙
げられる：
【化２１】
2019001819.tif 000023
。
【０１２９】
一実施形態において、環Ｂは、（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択
される１〜２個の基で所望により置換される、ピリジル環である。
【０１３０】
一実施形態において、Ｂは環Ｂで表され、ここで環Ｂは式Ｉで定義されるｈｅｔＡｒ１
であり、Ｙは結合である。
【０１３１】
一実施形態において、Ｂは環Ｂで表され、ここで環Ｂは式Ｉで定義されるｈｅｔＡｒ１
であり、Ｙは−Ｏ−である。−Ｙ−Ｂ基の特定の例は、以下の構造である：
【化２２】
2019001819.tif 000024
。
【０１３２】
一実施形態において、Ｂは環Ｂで表され、ここで環Ｂは式Ｉで定義されるｈｅｔＡｒ１
であり、Ｙは−ＯＣＨ２−である。−Ｙ−Ｂ基の特定の例は、以下の構造である：
【化２３】
2019001819.tif 000025
。
【０１３３】
一実施形態において、Ｂは（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、メチル、および
エチル、イソプロピルが挙げられる。
【０１３４】
一実施形態において、Ｂは（１−６Ｃ）アルコキシである。一例は、イソプロポキシで
ある。
【０１３５】
ここで、環Ｃを参照する。
【０１３６】
一実施形態において、環Ｃは式Ｃ−１であり：
【化２４】
2019001819.tif 000026
式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉで定義されるとおりである。
【０１３７】
一実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０１３８】
一実施形態において、Ｒ３は（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ３の例としては、メチル
またはエチルが挙げられる。
【０１３９】
一実施形態において、Ｒ３はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ３の例は、２
−ヒドロキシエチルである。
【０１４０】
一実施形態において、Ｒ３はＡｒ２であり、ここでＡｒ２は、ハロゲン、（１−６Ｃ）
アルキルおよびヒドロキシメチルから独立して選択される１つまたは複数の基で所望によ
り置換されるフェニルである。例としては、フェニル、フルオロフェニル、メチルフェニ
ルおよびヒドロキシメチルフェニルが挙げられる。
【０１４１】
Ａｒ２で表される場合のＲ３の例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フ
ルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４
−メチルフェニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−クロロフェニル、３−クロ
ロ−４−フルオロフェニルおよび３−クロロ−２−フルオロフェニルが挙げられる。Ａｒ
２で表される場合のＲ３の特定の例としては、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フ
ルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４
−メチルフェニルおよび３−（ヒドロキシメチル）フェニルが挙げられる。
【０１４２】
一実施形態において、Ｒ３はｈｅｔＣｙｃ１であり、ここでｈｅｔＣｙｃ１は、Ｎおよ
びＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和または部
分的に不飽和の複素環である。一実施形態において、Ｒ３は、ピロリジニル、テトラヒド
ロフラニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、
またはモルホリニル環である。Ｒ３の一例は、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルで
ある。
【０１４３】
一実施形態において、Ｒ３は（３−７Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において
Ｒ３はシクロヘキシルである。
【０１４４】
一実施形態において、Ｒ３はｈｅｔＡｒ２であり、ここでｈｅｔＡｒ２は、Ｎ、Ｏおよ
びＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル
およびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される
、５〜６員のヘテロアリール環である。一実施形態において、Ｒ３は、（１−６Ｃ）アル
キルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換さ
れる、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オ
キサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピ
リジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルである。一実施形態において、Ｒ
３は、（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の基
で所望により置換されるピラゾリル、ピリジルまたはピリダジニルである。一実施形態に
おいて、Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンで所望により置換される、ピラゾ
リル、ピリジルまたはピリダジニルである。ｈｅｔＡｒ２で表される場合のＲ３の例とし
ては、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル
、ピリド−４−イル、ピリダジニルおよび３−クロロピリド−５−イルが挙げられる。
【０１４５】
一実施形態において、Ｒ３はｈｅｔＡｒ２であり、ここでｈｅｔＡｒ２はＮ、Ｏおよび
Ｓから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ所望により（１−６Ｃ）
アルキルで置換される、５〜６員のヘテロアリール環である。一実施形態において、Ｒ３
は、（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、チエニル、フリル、イミダゾリル、
ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾ
リル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、または
ピリダジニルである。一実施形態において、Ｒ３は、（１−６Ｃ）アルキル所望により置
換される、ピラゾリル、ピリジルまたはピリダジニルである。Ｒ３の例としては、１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４
−イル、およびピリダジニルが挙げられる。
【０１４６】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２および（１−６Ｃ）アルキル
から選択される。
【０１４７】
一実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ａｒ２および（１−６Ｃ）アルキルから選択される
。
【０１４８】
一実施形態において、Ｒ３は、Ａｒ２および（１−６Ｃ）アルキルから選択される。
【０１４９】
一実施形態において、Ｒ３は、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２および（１−６Ｃ）アルキルから
選択される。
【０１５０】
一実施形態において、Ｒ４はＨである
【０１５１】
一実施形態において、Ｒ４はＯＨである。
【０１５２】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例としては、メチ
ル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【０１５３】
一実施形態において、Ｒ４は、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−
６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アル
キルまたはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例としては、フルオロメ
チル、２−フルオロエチル、ジフルオロメチルおよび２，２−ジフルオロエチル、トリフ
ルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、
２，２，３，３−テトラフルオロプロピルおよび２，２，３，３，３−ペンタフルオロプ
ロピルが挙げられる。
【０１５４】
一実施形態において、Ｒ４はトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例とし
ては、ＣＦ３が挙げられる。
【０１５５】
一実施形態において、Ｒ４はシアノ（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例としては、
シアノメチルおよび２−シアノプロパン−２−イルが挙げられる。
【０１５６】
一実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例とし
ては、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロ
キシ−２−メチルプロピルおよび１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イルが挙げ
られる。
【０１５７】
一実施形態において、Ｒ４は、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例と
しては、２，３−ジヒドロキシプロピルが挙げられる。
【０１５８】
一実施形態において、Ｒ４は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ
４の例としては、メトキシメチル、２−メトキシエチルおよび３−メトキシプロピルが挙
げられる。
【０１５９】
一実施形態において、Ｒ４はアミノ（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例としては、
アミノメチル、２−アミノエチルおよび３−アミノプロピルが挙げられる。
【０１６０】
一実施形態において、Ｒ４はアミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキルである。Ｒ４の例
としては、アミノカルボニルメチルおよび２−（アミノカルボニル）エチルが挙げられる
。
【０１６１】
一実施形態において、Ｒ４は（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキ
ルである。例としては、ＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣＨ２−およびＣＨ３ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２
−が挙げられる。
【０１６２】
一実施形態において、Ｒ４はヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキルである。例と
しては、ＨＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２−およびＨＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる。
【０１６３】
一実施形態において、Ｒ４は、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキルであり、ここでｈｅ
ｔＡｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環原子を有し、かつ（１
−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、５員のヘテロアリール環である。一実施形態
において、ｈｅｔＡｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、チエニル、
フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリル環である。ｈｅｔ
Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキルで表される場合のＲ４の例としては、（１−メチル−１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチルおよび（５−メチル−１，３，４−オキサ
ジアゾ−ル−２−イル）メチルが挙げられる。
【０１６４】
一実施形態において、Ｒ４は、フェニルが（１−４Ｃ）アルコキシまたはヒドロキシ（
１−４Ｃ）アルキルで所望により置換される、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキルである。一実
施形態において、Ａｒ３は、フェニルまたは４−メトキシフェニルである。Ａｒ３（１−
６Ｃ）アルキルで表される場合のＲ４の例としては、ベンジルおよび４−メトキシベンジ
ルが挙げられる。
【０１６５】
一実施形態において、Ｒ４は（１−６Ｃ）アルコキシである。例としては、メトキシお
よびエトキシが挙げられる。
【０１６６】
一実施形態において、Ｒ４は、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１
−６Ｃ）アルコキシ  トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ
）アルコキシまたはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシである。Ｒ４の例としては、
フルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロメトキシ、トリフルオロ
メトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよび２，２−ジフルオロエトキシが挙げ
られる。一実施形態において、Ｒ４は２−フルオロエトキシである。
【０１６７】
一実施形態において、Ｒ４はシアノ（１−６Ｃ）アルコキシである。Ｒ４の例としては
、シアノメトキシおよび２−シアノエトキシが挙げられる。
【０１６８】
一実施形態において、Ｒ４はヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシである。Ｒ４の例とし
ては、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−ヒドロキ
シプロポキシ、２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシおよび２−ヒドロキシブトキシが
挙げられる。
【０１６９】
一実施形態において、Ｒ４はジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシである。Ｒ４の例と
しては、２，３−ジヒドロキシプロポキシおよび３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチ
ル）プロポキシが挙げられる。
【０１７０】
一実施形態において、Ｒ４はアミノ（２−６Ｃ）アルコキシである。一例はＨ２ＮＣＨ
２ＣＨ２Ｏ−である。
【０１７１】
一実施形態において、Ｒ４はアミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシである。例とし
ては、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−およびＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−が挙げられ
る。
【０１７２】
一実施形態において、Ｒ４は、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシであり、ここで
ｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する
４〜６員の複素環であり、ここでｈｅｔＣｙｃ２は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ
アルコキシ）カルボニル、および（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の
基で所望により置換される。ｈｅｔＣｙｃ２の例としては、（１−６Ｃ）アルキル、（１
−４Ｃアルコキシ）カルボニルおよび（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２
個の基で所望により置換される、オキセタイニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
ピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、
および１，３−ジオキソラニル環が挙げられる。ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ
により表される場合のＲ４の例としては、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ
）カルボニルおよび（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望によ
り置換される、オキセタン−２−イルメトキシ、２−（オキセタン−２−イル）プロポキ
シ、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、（１，３−ジオ
キソラン−４−イル）メトキシ、２−モルホリノエトキシ、ピペラジニルエチルオキシお
よびピペリジニルエトキシ基が挙げられる。特定の例としては、以下の構造が挙げられる
：
【化２５】
2019001819.tif 000027
【０１７３】
一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシであり、ここでｈ
ｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４
〜６員の複素環であり、ここでｈｅｔＣｙｃ２は（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択
される１〜２個の基で所望により置換される。複素環の例としては、（１−６Ｃ）アルキ
ルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、オキセタイニル、テト
ラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、ピペラジニル、モルホリニル、および１，３−ジオキソラニル環が挙げられる。ｈｅｔ
Ｃｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシにより表される場合のＲ４の例としては、（１−６Ｃ）
アルキルで所望により置換される、オキセタン−２−イルメトキシ、２−（オキセタン−
２−イル）プロポキシ、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキ
シ、（１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシおよび２−モルホリノエトキシ、ピペ
ラジニルエチルオキシ環、例えば：
【化２６】
2019001819.tif 000028
が挙げられる。
【０１７４】
一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシにより表される場合のＲ
４は、オキセタン−２−イルメトキシ、２−（オキセタン−２−イル）プロポキシ、（２
，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ、（１，３−ジオキソラン
−４−イル）メトキシおよび２−モルホリノエトキシから選択される。
【０１７５】
一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシであり、ここでｈｅ
ｔＡｒ３は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環原子を有し、かつ所望
により（１−６Ｃ）アルキルで置換される、５員のヘテロアリール環である。一実施形態
において、ｈｅｔＡｒ３は、（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、チエニル、
フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルまたはオキサジアゾリル環である。一実施
形態において、ｈｅｔＡｒ３は、メチル基などの（１−６Ｃ）アルキル基で所望により置
換される、トリアゾリルまたはオキサジアゾリル環である。ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）ア
ルコキシにより表される場合のＲ４の例としては、（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾール−３−イル）メトキシおよび（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−
２−イル）メトキシが挙げられ、これは以下の構造により表すことができる：
【化２７】
2019001819.tif 000029
。
【０１７６】
一実施形態において、Ｒ４は、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシであり、ここでＡｒ３は
、（１−４Ｃ）アルコキシで所望により置換されるフェニルである。例としては、以下の
構造を有するフェニルメトキシおよび（４−メトキシフェニル）メトキシが挙げられる：
【化２８】
2019001819.tif 000030
。
【０１７７】
一実施形態において、Ｒ４は（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシである。
例としては、以下の構造を有する、（２−メトキシ）エトキシが挙げられる：
【化２９】
2019001819.tif 000031
。
【０１７８】
一実施形態において、Ｒ４は（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ
である。例としては、以下の構造を有する、（２−メチルスルホニル）エトキシが挙げら
れる：
【化３０】
2019001819.tif 000032
。
【０１７９】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｆ、ＯＨ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコ
キシ、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される、（
３−６Ｃ）シクロアルキルである。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロブチルが挙げられる。一実施形態にお
いて、Ｒ４は、シクロプロピルまたは２−ヒドロキシシクロブチルである。一実施形態に
おいて、Ｒ４は、シクロプロピルである。
【０１８０】
一実施形態において、Ｒ４は（３−６Ｃ）シクロアルキルである。例としては、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロブチ
ルが挙げられる。一実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
【０１８１】
一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＡｒ４であり、ここでｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、Ｓおよ
びＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ、（１−６Ｃ）アルキ
ル、ハロゲン、ＣＮ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アル
キル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ２−  （３−６Ｃ
シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−
６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−６Ｃアルキル）ア
ミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコキシ）（１−３Ｃ
）トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択される１〜２個の置
換基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環であるか；または１〜３個の
環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリールである。
【０１８２】
例としては、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ
（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）ＣＨ
２−  （３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）
アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（１−
６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロアルコ
キシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選択さ
れる１〜２個の置換基で、所望により置換される、ピリジル、ピリミジニルピリダジニル
、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリ
アゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オ
キサジアゾリルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル環が挙げられる。
【０１８３】
一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＡｒ４であり、ここでｈｅｔＡｒ４は、フルオロ、
メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、トリフルオロ
メチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシ、Ｈ２Ｎ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、２
−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピルカルボニル、メチルスルホニルおよ
び４−メトキシベンジルから独立して選択される１〜２個の置換基で、所望により置換さ
れる、ピリジル、ピリミジニルピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオニル、１
，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，
３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルまたはイミダゾ［１，２−ａ
］ピリジニル環である。
【０１８４】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ４により表される場合のＲ４の例としては、以下の構
造が挙げられる：
【化３１−１】
2019001819.tif 000033
【化３１−２】
2019001819.tif 000034
【０１８５】
一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＡｒ４であり、ここでｈｅｔＡｒ４は、Ｎ、Ｓおよ
びＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル
から独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される、５〜６員のヘテロア
リール環であるか、または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリ
ールである。一実施形態において、ｈｅｔＡｒ４は、ＮおよびＳから独立して選択される
１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜
２個の置換基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環であるか、または１
〜２個の環窒素原子を有する、９員の二環式ヘテロアリールである。例としては、（１−
６Ｃ）アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で所望により置換される、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル環
が挙げられる。
【０１８６】
一実施形態において、ｈｅｔＡｒ４により表される場合のＲ４の例としては、以下の構
造を有する、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、５−メチ
ルピリダジン−２−イル、ピリダジン−２−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、チ
エン−２−イルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルが挙げられる：
【化３２】
2019001819.tif 000035
。
【０１８７】
一実施形態において、Ｒ４はＡｒ４であり、ここでＡｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、
ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）
ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ
）アルキル、（１−６Ｃアルキル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−および（１−３Ｃアルコ
キシ）（１−３Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つまたは複数の基
で、所望により置換されるフェニルである。例としては、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メト
キシ、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルア
ミノカルボニル、メチルチオ、ヒドロキシメチル、ＣＨ３ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−お
よびＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つまたは複数の基で
所望により置換される、フェニルが挙げられる。ある実施形態において、Ｒ４は、前記置
換基のうちの１つまたは２つで所望により置換されるフェニルである。特定の例としては
、以下の構造が挙げられる：
【化３３】
2019001819.tif 000036
【０１８８】
一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＣｙｃ２（Ｏ）ＣＨ２であり、ここでｈｅｔＣｙｃ
２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員の複
素環であり、ここでｈｅｔＣｙｃ２は、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）
カルボニル、および（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で、所望に
より置換される。ｈｅｔＣｙｃ２の例としては、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアル
コキシ）カルボニルおよび（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所
望により置換される、オキセタイニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，
３−ジオキソラニル環が挙げられる。ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシにより表さ
れる場合のＲ４の例としては、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニ
ルおよび（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換され
る、ピペラジニルエチルオキシおよびピペリジニルエトキシ基が挙げられる。特定の例と
しては、以下の構造が挙げられる：
【化３４】
2019001819.tif 000037
。
【０１８９】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルコ
キシである。例としては、メトキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシおよびエチルカル
ボニル（１−６Ｃ）アルコキシが挙げられる。特定の例は、エトキシカルボニルメトキシ
である。
【０１９０】
一実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシである。
特定の例は、ヒドロキシカルボニルメトキシである。
【０１９１】
一実施形態において、Ｒ４はアミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシである。例とし
ては、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＮＨＣ（＝Ｏ）
（１−６Ｃ）アルコキシ、およびジ（１−６Ｃアルキル）ＮＣ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アル
コキシが挙げられる。特定の例は、ＣＨ３ＣＨ２ＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ−である。
【０１９２】
一実施形態において、Ｒ４は、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシであ
り、ここでｈｅｔＣｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原
子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルおよび（１−
６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、４〜６員の
複素環である。ｈｅｔＣｙｃ２の例としては、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコ
キシ）カルボニルおよび（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望
により置換される、オキセタイニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，３
−ジオキソラニル環が挙げられる。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ２はモルホリニル
である。ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキシで表される場合のＲ４の特定
の例は、以下の構造である：
【化３５】
2019001819.tif 000038
。
【０１９３】
一実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシ（１−３Ｃ  アルコキシ）（１−６Ｃ）アル
コキシである。特定の例は、以下の構造を有する、２−ヒドロキシ−３−メトキシプロポ
キシである：
【化３６】
2019001819.tif 000039
。
【０１９４】
一実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシである
。特定の例は、以下の構造を有する、３，３，３−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロポキ
シである：
【化３７】
2019001819.tif 000040
。
【０１９５】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アル
コキシである。例としては、メタンスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキシが挙げられる
。特定の例は、以下の構造を有する、２−メタンスルホンアミドエトキシである：
【化３８】
2019001819.tif 000041
。
【０１９６】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシで
ある。特定の例は、以下の構造を有する、２−（メチルアミド）エトキシである：
【化３９】
2019001819.tif 000042
。
【０１９７】
一実施形態において、Ｒ４は、ジ（１−３Ｃアルキル）アミノカルボキシである。特定
の例は、以下の構造を有する、ジメチルアミノカルボキシである：
【化４０】
2019001819.tif 000043
。
【０１９８】
一実施形態において、Ｒ４は、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、ここでｈｅｔＣ
ｙｃ２は、ＮおよびＯから独立して選択されたる１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつ、
（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルおよび（１−６Ｃ）アシルか
ら独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、４〜６員の複素環である。
ｈｅｔＣｙｃ２の例としては、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルコキシ）カルボニ
ルおよび（１−６Ｃ）アシルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換され
る、オキセタイニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピ
ロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、および１，３−ジオキソラニ
ル環が挙げられる。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ２はモルホリニルである。ｈｅｔ
Ｃｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−により表される場合のＲ４の特定の例は、以下の構造である：
【化４１】
2019001819.tif 000044
。
【０１９９】
一実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一
例としては、２，２−ジフルロ−２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０２００】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル
である。例としては、メチルカルボキシ（１−６Ｃ）アルキルが挙げられる。特定の例は
、２−（メチルカルボキシ）エチルである。
【０２０１】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルである。例としては
、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。
【０２０２】
一実施形態において、Ｒ４は、ヒドロキシカルボニルである。
【０２０３】
一実施形態において、Ｒ４は、アミノカルボニル、すなわち、ＲおよびＲ’が独立して
水素または本明細書に定義の（１−６Ｃ）アルキルである、ＲＲ’ＮＣＯ−ラジカルであ
る。例としては、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニ
ル、エチルカルボニルおよびイソプロピルアミノカルボニルが挙げられる。
【０２０４】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−３Ｃアルコキシ）アミノカルボニルである。一例
としては、メトキシアミノカルボニルが挙げられる。
【０２０５】
一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＣｙｃ３であり、ここでｈｅｔＣｙｃ３は、Ｎおよ
びＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、かつＦ、ＣＮ、ＣＦ３、（
１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−
６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アシル−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオ
ロメチルスルホニルおよび（１−４Ｃアルコキシ）カルボニルから独立して選択される１
つまたは複数の置換基で所望により置換される、４〜７員の複素環である。一実施形態に
おいて、ｈｅｔＣｙｃ３は、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１
−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アシル
−、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニルおよび（１−４Ｃ
アルコキシ）カルボニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置
換される、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニルであ
る。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ３は、前記置換基のうちの１つまたは２つで所望
により置換される。一実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ３は、ＣＮ、Ｍｅ、ＣＨ３Ｃ（＝
Ｏ）−、ＭｅＳＯ２−、ＣＦ３ＳＯ２−または（ＣＨ３）３ＣＯＣ（＝Ｏ）−で所望によ
り置換される、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはアゼチジニル
である。ｈｅｔＣｙｃ３により表される場合のＲ４の特定の例としては、以下の構造が挙
げられる：
【化４２】
2019001819.tif 000045
【０２０６】
一実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。一実施形態において、Ｒ４はＢｒである
。
【０２０７】
一実施形態において、Ｒ４はＣＮである。
【０２０８】
一実施形態において、Ｒ４はトリフルオロメチルスルホニルである。
【０２０９】
一実施形態において、Ｒ４はＮ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニルである。例として
は、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）で置換されたピリジン−２（１Ｈ）−オン−４−イルおよ
びＮ−（１−３Ｃアルキル）で置換されたピリジン−２（１Ｈ）−オン−５−イル基が挙
げられる。特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化４３】
2019001819.tif 000046
。
【０２１０】
一実施形態において、Ｒ４はＮ−（１−３Ｃトリフルオロアルキル）ピリジノニルであ
る。例としては、Ｎ−（１−３Ｃトリフルオロアルキル）で置換されたピリジン−２（１
Ｈ）−オン−４−イルおよびＮ−（１−３Ｃトリフルオロアルキル）で置換されたピリジ
ン−２（１Ｈ）−オン−５−イル基が挙げられる。特定の例としては、以下の構造が挙げ
られる：
【化４４】
2019001819.tif 000047
。
【０２１１】
一実施形態において、Ｒ４は（１−４Ｃアルキルシロキシ）（１−６Ｃ）アルコキシで
ある。例としては、ｔｅｒｔ−ブチルシロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ基が挙げられる。
特定の例は、２−（ｔｅｒｔ−ブチルシロキシ）プロポキシである。
【０２１２】
一実施形態において、Ｒ４はイソインドリン−１，３−ジオニル（１−６Ｃ）アルコキ
シである。特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化４５】
2019001819.tif 000048
。
【０２１３】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニルである。
特定の例としては、以下の構造が挙げられる：
【化４６】
2019001819.tif 000049
。
【０２１４】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）
アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ
アルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ
）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ
ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（
１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃア
ルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル［Ｆ、（１−
６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、または（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）
アルキルで所望により置換される］、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、（１−４Ｃアルコキシカル
ボニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、アミ
ノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）（１−６Ｃ）アルコキ
シ、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシトリフルオ
ロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルコキ
シ、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（１−３Ｃアルキル）アミ
ノカルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフルオロ（１−６Ｃ）アル
キル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ
−カルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（１−３Ｃアルコキシ）アミ
ノカルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−
（１−３Ｃアルキル）ピリジノニル、Ｎ−（１−３Ｃトリフルオロアルキル）ピリジノニ
ル、（１−４Ｃアルキルシロキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、イソインドリン−１，３−
ジオニル（１−６Ｃ）アルコキシおよびＮ−（１−３Ｃアルキル）オキサジアゾロニルか
ら選択される。
【０２１５】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）
アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ
アルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ
）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ
ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（
１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃア
ルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ
４およびＡｒ４から選択される。
【０２１６】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）
アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ
アルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ
）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ
ヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（
１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃア
ルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ
４およびＡｒ４から選択される。
【０２１７】
一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）
アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル
、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）ア
ルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキ
ル、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４から選択される。
【０２１８】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アル
キル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルおよ
び（３−６Ｃ）シクロアルキルから選択される。
【０２１９】
一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキ
シ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシおよび（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アル
コキシから選択される。
【０２２０】
一実施形態において、Ｒ４は、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４から選択される。
【０２２１】
一実施形態において、Ｒ５はＨである。
【０２２２】
一実施形態において、Ｒ５は（１−６Ｃ）アルキルである。例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルおよびブチルが挙げられる。
【０２２３】
一実施形態において、Ｒ５は、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−
６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキ
ルまたはペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキルである。例としては、フルオロメチル、２−
フルオロエチル、ジフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、１，３−ジフルオロプ
ロパ−２−イル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−
トリフルオロプロピル、１，１，２，２−テトラフルオロプロパンおよび２，２，３，３
，３−ペンタフルオロプロピルが挙げられる。
【０２２４】
一実施形態において、Ｒ５はハロゲンである。一実施形態において、Ｒ５はＦである。
一実施形態において、Ｒ５はＣｌである。一実施形態において、Ｒ５はＢｒである。
【０２２５】
一実施形態において、Ｒ５はＣＮである。
【０２２６】
一実施形態において、Ｒ５は（１−４Ｃ）アルコキシである。例としては、メトキシお
よびエトキシが挙げられる。
【０２２７】
一実施形態において、Ｒ５はヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキルである。例としては、ヒ
ドロキシメチルおよび３−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【０２２８】
一実施形態において、Ｒ５は（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である。例としては
、ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−が挙げられる。
【０２２９】
一実施形態において、Ｒ５は（１−６Ｃ）アルキルチオである。一例はメチルチオ（Ｍ
ｅＳ−）である。
【０２３０】
一実施形態において、Ｒ５は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）ア
ルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される、フェニル
である。一実施形態において、Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシおよびエト
キシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される、フェニルであ
る。一実施形態において、Ｒ５はフェニルである。
【０２３１】
一実施形態において、Ｒ５は（３−４Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態において
、Ｒ５はシクロプロピルである。一実施形態において、Ｒ５はシクロブチルである。
【０２３２】
一実施形態において、Ｒ５はアミノである。一実施形態において、Ｒ５はＮＨ２である
。
【０２３３】
一実施形態において、Ｒ５はアミノカルボニルである。一実施形態において、Ｒ５はＨ
２ＮＣ（＝Ｏ）−である。
【０２３４】
一実施形態において、Ｒ５は、トリフルオロ（１−３Ｃアルキル）アミドである。一実
施形態において、Ｒ５はＣＦ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である。
【０２３５】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４
Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、またはフェニル［ハロゲン、（１−
６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の
基で所望により置換される］から選択される。
【０２３６】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、または（１−６Ｃ）アルキルから選択さ
れる。
【０２３７】
一実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、メチル、ＣｌまたはＢｒから選択される。
【０２３８】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ
（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）ア
ルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シア
ノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）
アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル
、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−
６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシル−カルボニル（１−
６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（
１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）
アルコキシ  トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコ
キシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ  シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロ
キシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ
）アルコキシ、アミノ−カルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１
−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ
）アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）ア
ルコキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シク
ロアルキル［Ｆ、（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルコキシ、または（１−３Ｃア
ルコキシ）（１−６Ｃ）アルキルで所望により置換される］、ｈｅｔＡｒ４、Ａｒ４、（
１−４Ｃアルコキシカルボニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−
６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ
）（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ
、ヒドロキシトリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミ
ド（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃ）アルキルアミド（１−６Ｃ）アルコキシ、ジ（
１−３Ｃアルキル）アミノカルボキシ、ｈｅｔＣｙｃ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、ヒドロキシジフ
ルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキルカルボキシ）（１−６Ｃ）アルキル、
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、（１−
３Ｃアルコキシ）アミノ−カルボニル、ｈｅｔＣｙｃ３、ハロゲン、ＣＮ、トリフルオロ
メチルスルホニル、Ｎ−（１−３Ｃアルキル）ピリジノニル、Ｎ−（１−３Ｃトリフルオ
ロアルキル）ピリジノニル、（１−４Ｃアルキルシロキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、イ
ソインドリン−１，３−ジオニル（１−６Ｃ）アルコキシまたはＮ−（１−３Ｃアルキル
）オキサジアゾロニルであり；Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−
６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル
、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲ
ン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアル
コキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）ア
ルキルチオ、フェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシ
から独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］、（３−４Ｃ）シ
クロアルキル、アミノ、アミノカルボニル、またはトリフルオロ（１−３Ｃアルキル）ア
ミドである。
【０２３９】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ
（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）ア
ルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ）アルキル、シア
ノ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）
アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル
、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−
６Ｃ）アルキル、スルファミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシル−カルボニル（１−
６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（
１−６Ｃ）アルコキシ、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）
アルコキシ、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコ
キシ、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロ
キシ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ
）アルコキシ、アミノカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−
６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）
アルコキシ、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アル
コキシ、（１−３Ｃアルキルスルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロ
アルキル、ｈｅｔＡｒ４、またはＡｒ４であり；およびＲ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキ
ル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオ
ロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルロ（２−６Ｃ）アルキル、ペンタフルロ（２−６Ｃ
）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）
−、（１−６Ｃ）アルキルチオ、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよ
び（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換
される］である。
【０２４０】
式Ｉの一実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−
６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）ア
ルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６
Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロ
アルキル、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４から選択され、およびＲ５は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ
、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、
（１−６Ｃ）アルキルチオ、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（
１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換され
る］から選択される。
【０２４１】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、
（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置
換される５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の炭素環を形成するか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選
択される環ヘテロ原子を有する、５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の複素
環を形成し、ここで前記複素環は（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（１−６）アシ
ル、（１−６Ｃ）アルキルおよびオキソから独立して選択される１つもしくは２つの置換
基で所望により置換され、前記硫黄環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸
化される。
【０２４２】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、
（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置
換される５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは不飽和の炭素環を形成する。Ｒ４およ
びＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員の飽和または不飽和炭素
環を形成する場合の環Ｃの例としては、以下の構造が挙げられ：
【化４７】
2019001819.tif 000050
式中、Ｒ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０２４３】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、
（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所望により置
換される５〜６員の飽和炭素環を形成するか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合し
ている原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜
６員の飽和複素環を形成し、ここで前記環窒素原子は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ−もしくは（１−６）アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子は、所望に
よりＳ（＝Ｏ）ＳＯ２に酸化される。
【０２４４】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、
（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換
される、５〜６員の飽和炭素環を形成する。Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原
子と一緒になって、５〜６員の飽和炭素環を形成する場合の環Ｃの例としては、以下の構
造が挙げられ：
【化４８】
2019001819.tif 000051
ここでＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０２４５】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、
Ｎ、ＯまたはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和ま
たは不飽和の複素環を形成し、ここで前記環Ｎ原子は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ−、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−６Ｃ）アルキルまたはオキソで所望に
より置換され、および前記Ｓ環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）またはＳＯ２に酸化される
。Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員の飽和複素環
を形成する場合の環Ｃの例としては、以下の構造が挙げられ：
【化４９】
2019001819.tif 000052
ここでＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０２４６】
一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になってＮ
、ＯまたはＳから選択される環ヘテロ原子を有する５〜６員の飽和複素環を形成し、ここ
で前記環Ｎ原子は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または（１−６Ｃアルキル）Ｃ
（＝Ｏ）−で所望により置換され、および前記Ｓ環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）または
ＳＯ２に酸化される。Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している原子と一緒になって、５
〜６員の飽和複素環を形成する場合の環Ｃの例としては、以下の構造が挙げられ：
【化５０】
2019001819.tif 000053
ここでＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０２４７】
一実施形態において、環Ｃは式Ｃ−２：
【化５１】
2019001819.tif 000054
であり、
式中、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、式Ｉで定義される通りである。
【０２４８】
一実施形態において、Ｒ３ａは水素である。
【０２４９】
一実施形態において、Ｒ３ａはハロゲンである。
【０２５０】
一実施形態において、Ｒ３ａは（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ
３ａはメチルである。
【０２５１】
一実施形態において、Ｒ３ａはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態
において、Ｒ３ａはＣＦ３である。
【０２５２】
一実施形態において、Ｒ３ａは（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態におい
て、Ｒ３ａはシクロプロピルである。
【０２５３】
一実施形態において、Ｒ３ａは、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメ
チルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される、フェニル
である。例としては、フェニル、フルオロフェニル、メチルフェニルおよびヒドロキシメ
チルフェニルが挙げられ、例えばフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニ
ル、４−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェ
ニル、３−（ヒドロキシメチル）フェニル、３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フル
オロフェニルおよび３−クロロ−２−フルオロフェニルが挙げられる。一実施形態におい
て、Ｒ３ａはフェニルである。
【０２５４】
一実施形態において、Ｒ３ａは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環
ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１
つまたは複数の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環である。一実施
形態において、Ｒ３ａは、（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンで所望により置換される
、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジ
ル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニル環である。一実施形態において、Ｒ３
ａは、（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の基
で所望により置換される、ピラゾリル、ピリジルまたはピリダジニルである。一実施形態
において、Ｒ３ａは、（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンで所望により置換される、ピ
ラゾリル、ピリジルまたはピリダジニルである。
【０２５５】
一実施形態において、Ｒ４ａは水素である。
【０２５６】
一実施形態において、Ｒ４ａは（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ
４ａはメチル、エチルまたはイソプロピルである。
【０２５７】
一実施形態において、Ｒ４ａはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態
において、Ｒ４ａは２，２，２−トリフルオロエチルである。
【０２５８】
一実施形態において、Ｒ４ａは、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ
Ｆ３Ｏ−、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、アミノカル
ボニル、（１−６Ｃ）アルキルチオ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃアル
キル）ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−および（１−３Ｃアルコキシ）（１−３Ｃアルキル）
ＯＣ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される、フ
ェニルである。例としては、メチル、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、メトキシ、ＣＨ３ＯＣ（＝Ｏ）−
、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メチルチオ
、ヒドロキシメチル、ＣＨ３ＳＯ２−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−およびＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ
Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される、フェ
ニルが挙げられる。ある実施形態において、Ｒ４ａは、前記置換基のうちの１つまたは２
つで所望により置換される、フェニルである。一実施形態において、Ｒ４ａはフェニルで
ある。
【０２５９】
一実施形態において、Ｒ４ａは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環
ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリ
フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキ
ル）ＣＨ２−  （３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１
−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２
、（１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオ
ロアルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立し
て選択される１〜２個の置換基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環で
ある。例としては、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、トリフル
オロ（１−６Ｃ）アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（３−６Ｃシクロアルキル）
ＣＨ２−  （３−６Ｃシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６
Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、ＮＨ２、（
１−６Ｃアルキル）アミノ、ジ（１−６Ｃアルキル）アミノ、（１−３Ｃトリフルオロア
ルコキシ）（１−３Ｃ）トリフルオロアルキル、およびメトキシベンジルから独立して選
択される１〜２個の置換基で所望により置換される、ピリジル、ピリミジニルピリダジニ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、チオニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−ト
リアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−
オキサジアゾリルおよびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル環が挙げられる。一実施形態
において、Ｒ４ａはピラジニルである。
【０２６０】
一実施形態において、Ｒ５ａは式Ｉで定義される通りである。
【０２６１】
一実施形態において、Ｒ５ａは、水素、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびフェニ
ルから選択される。
【０２６２】
一実施形態において、Ｒ５ａは水素である。
【０２６３】
一実施形態において、Ｒ５ａはハロゲンである。
【０２６４】
一実施形態において、Ｒ５ａは（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ
５ａはメチルである。
【０２６５】
一実施形態において、Ｒ５ａはフェニルである。
【０２６６】
一実施形態において、環Ｃは、Ｒ３ａが（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６
Ｃ）アルキルまたはフェニルである、式Ｃ−２であり；Ｒ４ａは、（１−６Ｃ）アルキル
、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、フェニルまたはピラジニルであり；およびＲ５ａ
は水素、（１−６Ｃ）アルキルまたはフェニルである。
【０２６７】
一実施形態において、環Ｃは式Ｃ−３：
【化５２】
2019001819.tif 000055
であり、
式中、Ｒ３ｂは、式Ｉで定義される通りである。
【０２６８】
一実施形態において、Ｒ３ｂは水素である。
【０２６９】
一実施形態において、Ｒ３ｂは（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態において、Ｒ
３ｂはメチルである。
【０２７０】
一実施形態において、Ｒ３ｂはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルである。一実施形態
において、Ｒ３ｂはＣＦ３である。
【０２７１】
一実施形態において、Ｒ３ｂは（３−６Ｃ）シクロアルキルである。一実施形態におい
て、Ｒ３ｂはシクロプロピルである。
【０２７２】
一実施形態において、Ｒ３ｂは、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメ
チルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される、フェニル
である。一実施形態において、Ｒ３ｂはフェニルである。
【０２７３】
一実施形態において、Ｒ３ｂは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜３個の環
ヘテロ原子を有し、かつ（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１
つまたは複数の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリール環である。一実施
形態において、Ｒ３ｂは、（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンで所望により置換される
、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジ
ル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルである。一実施形態において、Ｒ３ｂ
は、（１−６Ｃ）アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つまたは複数の基で
所望により置換される、ピラゾリル、ピリジルまたはピリダジニルである。一実施形態に
おいて、Ｒ３ｂは、（１−６Ｃ）アルキルまたはハロゲンで所望により置換される、ピラ
ゾリル、ピリジルまたはピリダジニルである。
【０２７４】
一実施形態において、環Ｃは、Ｒ３ｂが水素またはフェニルである、式Ｃ−３である。
【０２７５】
本発明の別の実施形態において、式Ｉ−ａと称される、式Ｉの化合物を提供し、式中：
ＸはＯであり；
ＢはＡｒ１であり；
Ｙは結合であり；
環Ｃは：
【化５３】
2019001819.tif 000056
であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフ
ルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２
−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル
、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃア
ルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１
−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルフ
ァミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ
３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノ
フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（
１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−
６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ
、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボ
ニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）ｌｋオキシ、ｈｅｔＣ
ｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６
Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキル
スルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４、ま
たはＡｒ４であり；
Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ
（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ
）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アル
コキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）ア
ルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望
により置換される］であり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１、Ｒ
３、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義
される通りである。
【０２７６】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水
素であり；ならびにＲ１、Ａｒ１、Ｒ３、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅ
ｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２７７】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水
素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ
）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；ならびにＡｒ１、Ｒ３、
ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義され
る通りである。
【０２７８】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水
素であり；Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、Ａｒ２、ｈｅ
ｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；ならびにＡｒ１、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、
ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉで定義さ
れる通りである。
【０２７９】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水
素であり；Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、Ａｒ２、ｈｅ
ｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリ
フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）
（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒド
ロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３
−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；ならびにＡｒ１、Ａｒ２、
ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は
、式Ｉで定義される通りである。
【０２８０】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水
素であり；Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、Ａｒ２、ｈｅ
ｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４は、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり
；ならびにＡｒ１、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈ
ｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８１】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水
素であり；Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、Ａｒ２、ｈｅ
ｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリ
フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）
（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒド
ロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３
−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ
Ｎ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル
、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから
独立して選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］であり；ならびにＡｒ
１、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およ
びＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８２】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水
素であり；Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、Ａｒ２、ｈｅ
ｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリ
フルオロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）
（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒド
ロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３
−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、ま
たは（１−６Ｃ）アルキルであり；ならびにＡｒ１、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ
４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８３】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水
素であり；Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、Ａｒ２、ｈｅ
ｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４は、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり
；Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、または（１−６Ｃ）アルキルであり；ならびにＡｒ１、Ａｒ２
、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８４】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−
６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）ア
ルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６
Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロ
アルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８５】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−
６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）ア
ルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６
Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロ
アルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ３は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルまたは
Ａｒ２であり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｈｅｔＡｒ４およ
びＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８６】
式Ｉ−ａの一実施形態において、Ｒ４は、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−
６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）ア
ルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６
Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロ
アルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ３は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキルまたは
Ａｒ２であり；Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、またはハロゲンであり；ならびにＲ
ａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義さ
れる通りである。
【０２８７】
本発明の別の実施形態において、式Ｉ−ｂと称される、式Ｉの化合物を提供し、式中：
ＸはＯであり；
ＢはｈｅｔＡｒ１であり；
Ｙは結合であり；
環Ｃは式Ｃ−１：
【化５４】
2019001819.tif 000057
であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフ
ルオロ（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２
−６Ｃ）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル
、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルキル、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃア
ルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、アミノ（１−６Ｃ）アルキル、アミノカルボニル（１
−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃ）アルキルスルホンアミド（１−６Ｃ）アルキル、スルフ
ァミド（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルキル、ｈｅｔＡｒ
３（１−６Ｃ）アルキル、Ａｒ３（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、モノ
フルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルコキシ、トリフルオロ（
１−６Ｃ）アルコキシ、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルコキシ、ペンタフルオロ（２−
６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ）アルコキシ
、ジヒドロキシ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ、アミノカルボ
ニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシカルボニル（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＣ
ｙｃ２（１−６Ｃ）アルコキシ、ｈｅｔＡｒ３（１−６Ｃ）アルコキシ、Ａｒ３（１−６
Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−３Ｃアルキル
スルホニル）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４、ま
たはＡｒ４であり；
Ｒ５は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ
（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ
）アルキル、ペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（１−４Ｃ）アル
コキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−４Ｃ）アルキ
ル、（１−４Ｃアルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−、またはフェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）ア
ルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して選択される１つまたは複数の基で所望
により置換される］であり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ
１、Ｒ３、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式
Ｉで定義される通りである。
【０２８８】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水
素であり；ならびにＲ１、ｈｅｔＡｒ１、Ｒ３、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３
、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２８９】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水
素であり；Ｒ１は、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；ならびにｈｅｔＡｒ１
、Ｒ３、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉ
で定義される通りである。
【０２９０】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水
素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ
）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３はＡｒ２であり、ｈ
ｅｔＡｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；ならびにｈｅｔＡｒ１、Ａｒ２、ｈｅｔ
Ａｒ２、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ３、ｈｅｔＡｒ４、およびＡｒ４は、式Ｉ
で定義される通りである。
【０２９１】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水
素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ
）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３はＡｒ２、ｈｅｔＡ
ｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフル
オロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１
−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキ
シ（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６
Ｃ）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；ならびにｈｅｔＡｒ１、Ａｒ２
、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで
定義される通りである。
【０２９２】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水
素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ
）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３はＡｒ２、ｈｅｔＡ
ｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオ
ロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−
６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ
（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ
）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＣＮ、（１
−６Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−４Ｃ）アルキル、または
フェニル［ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから独立して
選択される１つまたは複数の基で所望により置換される］であり；ならびにｈｅｔＡｒ１
、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＣｙｃ２、ｈｅｔＡｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は
、式Ｉで定義される通りである。
【０２９３】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは水素であり；Ｒ２は水
素であり；Ｒ１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ
）アルキル、またはトリフルオロ（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ３はＡｒ２、ｈｅｔＡ
ｒ２または（１−６Ｃ）アルキルであり；Ｒ４はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオ
ロ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−
６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ
（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ
）シクロアルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ５はＨ、ハロゲン、または（１
−６Ｃ）アルキルであり；ならびにｈｅｔＡｒ１、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ２、ｈｅｔＡｒ３
、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２９４】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒ４は（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アル
キル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ
）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロア
ルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ
２、Ｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２９５】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒ４は（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アル
キル、（１−６Ｃ）アルコキシ、シアノ（１−６Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ（１−６Ｃ
）アルコキシ、（１−４Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルコキシ、（３−６Ｃ）シクロア
ルキル、ｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ３はＨ、（１−６Ｃ）アルキルまたはＡｒ
２であり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｈｅｔＡｒ４およびＡ
ｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２９６】
式Ｉ−ｂの一実施形態において、Ｒ４はｈｅｔＡｒ４またはＡｒ４であり；Ｒ３はＨで
あり、（１−６Ｃ）アルキルまたはＡｒ２であり；Ｒ５はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、ま
たはハロゲンであり；ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｈｅｔＡｒ
４およびＡｒ４は、式Ｉで定義される通りである。
【０２９７】
本発明の別の実施形態において、式Ｉ−ｃと称される、式Ｉの化合物を提供し、式中：
ＸはＯであり；
ＢはＡｒ１であり；
Ｙは結合であり；
環Ｃは式Ｃ−１：
【化５５】
2019001819.tif 000058
であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽和
、部分的に不飽和もしくは飽和の炭素環を形成するか、またはＲ４およびＲ５は、それら
が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有
する５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは飽和の複素環を形成し、ここで前記複素環
は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もしくは（１−６）アシルで所望により置換さ
れ、および前記硫黄環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸化され；ここで
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りであ
る。
【０２９８】
式Ｉ−ｃの一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒
になって、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所
望により置換される５〜６員の飽和炭素環を形成するか、またはＲ４およびＲ５は、それ
らが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を
有する５〜６員の飽和複素環を形成し、ここで前記環窒素原子は、（１−６Ｃアルキル）
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もしくは（１−６）アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子
は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸化され；ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０２９９】
式Ｉ−ｃの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；な
らびにＲ１、Ａｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０３００】
式Ｉ−ｃの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；Ｒ
１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６
Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、または（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−
３Ｃ）アルキルであり；ならびにＡｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０３０１】
式Ｉ−ｃの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；Ｒ
１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６
Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、または（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−
３Ｃ）アルキルであり；Ｒ３はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはフェニル［ハロゲン、
（１−６Ｃ）アルキル、およびヒドロキシメチルから独立して選択される１つまたは複数
の基で所望により置換される］であり；ならびにＡｒ１は、式Ｉで定義される通りである
。
【０３０２】
式Ｉ−ｃの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；Ｒ
１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６
Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、または（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−
３Ｃ）アルキルであり；Ｒ３はハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチル
から独立して選択される１つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり；
ならびにＡｒ１は、式Ｉで定義される通りである。
【０３０３】
本発明の別の実施形態において、式Ｉ−ｄと称される、式Ｉの化合物を提供し、式中：
ＸはＯであり；
ＢはｈｅｔＡｒ１であり；
Ｙは結合であり；
環Ｃは式Ｃ−１：
【化５６】
2019001819.tif 000059
であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒になって、（１−６Ｃ）アルキル
から独立して選択される１つまたは複数の置換基で所望により置換される５〜６員の飽和
、部分的に不飽和もしくは飽和の炭素環を形成するか、またはＲ４およびＲ５は、それら
が結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を有
する５〜６員の飽和、部分的に不飽和もしくは飽和の複素環を形成し、ここで前記複素環
は、（１−６Ｃアルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もしくは（１−６）アシルで所望により置換さ
れ、および前記硫黄環原子は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸化され；ここで
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りであ
る。
【０３０４】
式Ｉ−ｄの一実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒
になって、（１−６Ｃ）アルキルから独立して選択される１つもしくは複数の置換基で所
望により置換される５〜６員の飽和炭素環を形成するか、またはＲ４およびＲ５は、それ
らが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される環ヘテロ原子を
有する５〜６員の飽和複素環を形成し、ここで前記環窒素原子は、（１−６Ｃアルキル）
Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−もしくは（１−６）アシルで所望により置換され、および前記硫黄環原子
は、所望によりＳ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２に酸化され；ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、
Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０３０５】
式Ｉ−ｄの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；な
らびにＲ１、ｈｅｔＡｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りである。
【０３０６】
式Ｉ−ｄの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；Ｒ
１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６
Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、または（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−
３Ｃ）アルキルであり；ならびにｈｅｔＡｒ１およびＲ３は、式Ｉで定義される通りであ
る。
【０３０７】
式Ｉ−ｄの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；Ｒ
１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６
Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、または（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−
３Ｃ）アルキルであり；Ｒ３はＨ、（１−６Ｃ）アルキル、またはフェニル［ハロゲン、
（１−６Ｃ）アルキル、およびヒドロキシメチルから独立して選択される１つまたは複数
の基で所望により置換される］であり；ならびにｈｅｔＡｒ１は、式Ｉで定義される通り
である。
【０３０８】
式Ｉ−ｄの一実施形態において、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２は水素であり；Ｒ
１は（１−３Ｃアルコキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（トリフルオロメトキシ）（１−６
Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル、シアノ（１−６Ｃ）アルキル、または（１−３Ｃアルキルアミノ）（１−
３Ｃ）アルキルであり；Ｒ３は、ハロゲン、（１−６Ｃ）アルキルおよびヒドロキシメチ
ルから独立して選択される１つまたは複数の基で、所望により置換されるフェニルであり
；ならびにｈｅｔＡｒ１は、式Ｉで定義される通りである。
【０３０９】
前述のとおり、式ＩのＹ−Ｂ部分および−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−部分はピロリジン
環のトランス立体配置にあり、その相対的な立体化学は、式ＡまたはＢ：
【化５７】
2019001819.tif 000060
のいずれかにより図示することができ、
式中、太い直線（
【化５８】
2019001819.tif 000061
）および破線の直線（
【化５９】
2019001819.tif 000062
）は、相対的な立体化学を示す。上述の式ＡおよびＢの一実施形態において、Ｙは結合で
あり、およびＢは環Ｂであり、ここで環ＢはＡｒ１またはｈｅｔＡｒ１である。
【０３１０】
式Ｉの一実施形態において、Ｙ−Ｂおよび−ＮＨ−Ｃ（＝Ｘ）−ＮＨ−部分は、絶対立
体配置においてトランスであり、それは式ＣおよびＤ：
【化６０】
2019001819.tif 000063
により図示することができ、
式中、塗りつぶした楔（
【化６１】
2019001819.tif 000064
）および破線の楔（
【化６２】
2019001819.tif 000065
）は絶対的な立体化学を示す。上述の式ＣおよびＤの一実施形態において、Ｙは結合であ
り、およびＢは環Ｂであり、ここで環ＢはＡｒ１またはｈｅｔＡｒ１である。
【０３１１】
本発明のある特定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み得、従って、ラセミ混
合物などの異性体の混合物として、または鏡像異性的に純粋な形態で、調製および単離さ
れ得るということが理解される。
【０３１２】
式Ｉの化合物またはその塩を溶媒和物の形態で単離することができ、従っていかなるそ
のような溶媒和物も、本発明の範囲に含まれるということが、さらに理解される。例えば
、式Ｉの化合物は、薬剤的に許容される溶媒、例えば水、エタノール等との、非溶媒和お
よび溶媒和形態として存在し得る。
【０３１３】
式Ｉの化合物には、その薬剤的に許容される塩が含まれる。さらに、式Ｉの化合物には
、そのような化合物の他の塩も含まれ、それらは必ずしも薬剤的に許容される塩ではない
が、式Ｉの化合物の調製および／もしくは精製のため、ならびに／または式Ｉの化合物の
エナンチオマーの分離のための中間体として有用であり得る。塩の特定の例としては、塩
酸塩が挙げられる。
【０３１４】
「薬剤的に許容される」という用語は、物質または組成物が、製剤を成す他の成分、お
よび／またはそれにより治療される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合す
ることを示す。
【０３１５】
本発明はまた、本明細書に定義される式Ｉの化合物またはその塩の調製方法も提供し、
前記方法は以下を含む：
【０３１６】
（ａ）ＸがＯである式Ｉの化合物を得るために、式ＩＩ：
【化６３】
2019001819.tif 000066
の構造を有する、対応する化合物を、
式ＩＩＩ：
【化６４】
2019001819.tif 000067
の構造を有する対応する化合物と、
カルボニルジイミダゾールもしくはトリホスゲンおよび塩基の存在下でカップリングす
ること；または
【０３１７】
（ｂ）ＸがＳである式Ｉの化合物を得るために、式ＩＩ：
【化６５】
2019001819.tif 000068
の構造を有する、対応する化合物を、
式ＩＩＩ：
【化６６】
2019001819.tif 000069
の構造を有する対応する化合物と、
ジ（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタンチオンおよび塩基の存在下でカップリング
すること；または
【０３１８】
（ｃ）ＸがＯである式Ｉの化合物を得るために、式ＩＩ：
【化６７】
2019001819.tif 000070
の構造を有する、対応する化合物を、
Ｌ１が脱離基である、式ＩＶ：
【化６８】
2019001819.tif 000071
の構造を有する対応する化合物と、
塩基の存在下でカップリングすること；または
【０３１９】
（ｄ）ＸがＯである式Ｉの化合物を得るために、Ｌ２が脱離基である、式Ｖ：
【化６９】
2019001819.tif 000072
の構造を有する対応する化合物を、
式ＩＩＩ：
【化７０】
2019001819.tif 000073
の構造を有する対応する化合物と、
塩基の存在下でカップリングすること；または
【０３２０】
（ｅ）ＸがＯである式Ｉの化合物を得るために、式ＶＩ：
【化７１】
2019001819.tif 000074
の構造を有する対応する化合物を、ジフェニルホスホリルアジドで活性化し、その後、
活性化された中間体を、式ＩＩＩ：
【化７２】
2019001819.tif 000075
の構造を有する対応する化合物と、
塩基の存在下で、カップリングすること；または
【０３２１】
（ｆ）ＸがＯである式Ｉの化合物を得るために、式ＩＩ：
【化７３】
2019001819.tif 000076
の構造を有する対応する化合物を、
式ＶＩＩ：
【化７４】
2019001819.tif 000077
の構造を有する対応する化合物と、
塩基の存在下でカップリングすること；または
【０３２２】
（ｇ）Ｒ１が（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル、（１−３Ｃスルファニ
ル）（１−６Ｃ）アルキル、モノフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１−６Ｃ
）アルキル、トリフルオロ（１−６Ｃ）アルキル、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル
、またはペンタフルオロ（２−６Ｃ）アルキルである、式Ｉの化合物を得るために、式Ｖ
ＩＩＩ：
【化７５】
2019001819.tif 000078
の構造を有する対応する化合物を、
Ｌ３が脱離原子または脱離基である、（トリフルオロメトキシ）（１−６Ｃ）アルキル
−Ｌ３、（１−３Ｃスルファニル）（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、モノフルオロ（１−６
Ｃ）アルキル−Ｌ３、ジフルオロ（１−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、トリフルオロ（１−６Ｃ
）アルキル−Ｌ３、テトラフルオロ（２−６Ｃ）アルキル−Ｌ３、またはペンタフルオロ
（２−６Ｃ）アルキル−Ｌ３を有する対応する化合物と、塩基の存在下で反応させること
；または
【０３２３】
（ｈ）ＸがＯであり、Ｒ４がＣＨ３ＯＣＨ２−であり、およびＲ５がＯＨＣＨ２−であ
る式Ｉの化合物を得るために、一般式ＩＸ：
【化７６】
2019001819.tif 000079
の構造を有する対応する化合物を、
無機酸で処理すること；ならびに
所望により保護基を除去し、および所望により、その薬剤的に許容される塩を調製する
こと。
【０３２４】
上述の方法において、「対応する」という用語は、「対応する化合物」の定義が、別様
に指示が無い限り、式Ｉで定義されるとおりであるということを意味する。
【０３２５】
上述の方法のうちのいずれかの一実施形態において、Ｙは結合であり、およびＢは環Ｂ
であり、ここで環Ｂは、式Ｉで定義されるＡｒ１またはｈｅｔＡｒ１である。
【０３２６】
方法（ａ）に関して、塩基はアミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロ
ピルアミンであり得る。好適な溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、Ｄ
ＭＡおよびＤＭＦが含まれる。反応は、周囲温度で都合良く実施される。
【０３２７】
方法（ｂ）に関して、塩基はアミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロ
ピルアミンであり得る。好適な溶媒には、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＴＨＦ、Ｄ
ＭＡおよびＤＭＦが含まれる。反応は、周囲温度で都合良く実施される。
【０３２８】
方法（ｃ）に関して、脱離基は、例えば、フェノキシまたは４−ニトロフェノキシであ
り得る。塩基はアミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンであり
得る。好適な溶媒には、ＤＭＡ、ＤＭＦおよびＤＣＥが含まれる。反応は、周囲温度で都
合良く実施される。
【０３２９】
方法（ｄ）に関して、脱離基は、例えば、フェノキシまたは４−ニトロフェノキシであ
り得る。塩基はアミン塩基、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンであり
得る。好適な溶媒には、ＤＣＥ、ＤＭＡおよびＤＭＦが含まれる。反応は、周囲温度で都
合良く実施される。
【０３３０】
方法（ｅ）に関して、塩基はアミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロ
ピルアミンであり得る。好適な溶媒には、トルエンおよびＤＭＦが含まれる。反応は、昇
温、例えば溶媒の還流温度で、都合良く実施される。
【０３３１】
方法（ｆ）に関して、塩基はアミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロ
ピルアミンであり得る。好適な溶媒には、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦおよびＴＨＦが含まれ
る。反応は、約０℃〜周囲温度の温度で、都合良く実施される。
【０３３２】
式ＶＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物をビス（トリクロロメチル）カルボネートと、
例えばアミン塩基等の塩基の存在下で反応させることにより調製し得る。
【０３３３】
方法（ｇ）に関して、塩基はアミン塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロ
ピルアミンであり得る。好適な溶媒には、ＤＭＦ、ＤＭＡおよびＴＨＦが含まれる。反応
は、周囲温度〜６０℃の温度で、都合良く実施される。
【０３３４】
方法（ｈ）に関して、酸は、例えば、塩酸であり得る。好適な溶媒にはＤＣＭが含まれ
る。反応は、周囲温度で都合良く実施される。
【０３３５】
上述の方法のうちのいずれに記載される化合物中のアミン基も、例えばGreene  &  Wut
s,  eds.,  “Protecting  Groups  inorganic  Synthesis”,  2nd  ed.  New  York;  
John  Wiley  &  Sons,  Inc.,  1991に記載される通り、いずれかの都合よいアミン保護
基で、保護してもよい。アミン保護基の例としては、アシルおよびアルコキシカルボニル
基、例えばｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、フェノキシカルボニル、および［２−（
トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）が挙げられる。同様に、例えば“Protec
ting  Groups  inorganic  Synthesis”,  2nd  ed.  New  York;  John  Wiley  &  Son
s,  Inc.,  1991に記載される通り、カルボキシル基を、いずれかの都合のよいカルボキ
シル保護基で、保護してもよい。カルボキシル保護基の例としては、（１−６Ｃ）アルキ
ル基、例えばメチル、エチルおよびｔ−ブチルが挙げられる。例えば“Protecting  Grou
ps  inorganic  Synthesis”,  2nd  ed.  New  York;  John  Wiley  &  Sons,  Inc.,
1991に記載される通り、アルコール基を、いずれかの都合よいアルコール保護基で、保
護してもよい。アルコール保護基の例としては、ベンジル、トリチル、シリルエーテル等
が挙げられる。
【０３３６】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、およびＩＸの化合物も
また新規であると考えられ、本発明のさらなる態様として提供される。
【０３３７】
ＢがＡｒ１であり、およびＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ２が水素である、上述の方
法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｆ）の一実施形態において、中間体ＩＩの単一のエ
ナンチオマー、すなわち、ＩＩ−Ａのエナンチオマー１を、キラル結晶化により、使用前
に調製する。従って、一実施形態において、ＩＩ−Ａのエナンチオマー１の調製方法は：
【０３３８】
ラセミのトランスＩＩ−Ａ：  
【化７７】
2019001819.tif 000080
を調製することを含み、
式中、環ＢおよびＮＨ２基はトランス立体配置にあり；環Ｂは、Ａｒ１またはｈｅｔＡ
ｒ１であり；Ａｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、（１−４Ｃ）アルコキシ、ヒド
ロキシ（１−４Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルおよびＣＮから独立して選択される
１つまたは複数の置換基で、所望により置換されるフェニルであり；ならびにｈｅｔＡｒ
１はＮ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつ（１−
６Ｃ）アルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２およびヒドロキシ（１−２Ｃ）アルキ
ルから独立して選択される１〜２個の基で所望により置換される、５〜６員のヘテロアリ
ールであり；前記方法は：
ラセミのトランスＩＩ−Ａを、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸で処理して、ラセミの
トランスＩＩ−Ａのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を得ることと；
トランスＩＩ−Ａのジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を再結晶化して、トランスＩＩ
−Ａのエナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を得ることと；ならびに
トランスＩＩ−Ａのエナンチオマー１のジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩を、無機塩
基で処理して、以下に示す、絶対立体配置を有するトランスＩＩ−Ａのエナンチオマー１
：
【化７８】
2019001819.tif 000081
ＩＩ−Ａのエナンチオマー１  
の遊離塩基を得ること；を含む。
【０３３９】
ラセミのトランスＩＩ−Ａの一実施形態において、Ｒ１は２−メトキシエトキシであり
、および環Ｂは４−フルオロフェニルであり、およびラセミのトランスＩＩ−Ａは：
酢酸および酢酸アンモニウムの存在下、４−フルオロベンズアルデヒドを、ニトロメタ
ンと反応させて、（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン：
【化７９】
2019001819.tif 000082
を得ることと；
触媒量の酸（例えばＴＦＡ）の存在下、（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−ニトロビニ
ル）ベンゼンを、２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）
メチル）エタンアミンと反応させて、ｔｒａｎｓ−３−（４−フルオロフェニル）−１−
（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン：
【化８０】
2019001819.tif 000083
を得ることと；および
水素雰囲気下、ｔｒａｎｓ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）−４−ニトロピロリジンを、白金（ＩＶ）オキシドまたはラネーニッケルで処理して
、ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン
−３−アミン：
【化８１】
2019001819.tif 000084
を得ること；を含む方法により調製され、
ここで、４−フルオロフェニルおよびアミノ基は、トランス立体配置にある。
【０３４０】
一実施形態において、無機塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムで
ある。
【０３４１】
ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を使用し、上述と同様の方法を使用して、ＩＩ−Ａの
エナンチオマー２：
【化８２】
2019001819.tif 000085
ＩＩ−Ａのエナンチオマー２    
を提供し得る：
【０３４２】
本発明の化合物の、ＴｒｋＡ阻害剤として作用する能力を、実施例Ａに記載されるアッ
セイにより実証し得る。
【０３４３】
式Ｉの化合物は、慢性および急性疼痛を含む、疼痛の治療において有用である。例えば
、式Ｉの化合物は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびにがん、手術、および骨折に伴う
疼痛を含む、多くの種類の疼痛の治療において有用であり得る。
【０３４４】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、急性疼痛の治療において有用である。国際疼痛
学会の定義によれば、急性疼痛は、疾患、炎症、または組織への傷害から生ずる。この種
類の疼痛は、一般的に、例えば、外傷または手術後などに急激に生じ、不安症またはスト
レスを伴い得る。通常は、原因を診断して治療することができ、かつ疼痛は、一定の期間
および重症度に限定される。いくつかの例において、急性疼痛は、慢性に成り得る。
【０３４５】
一実施形態において、式Ｉの化合物は、慢性疼痛の治療において有用である。国際疼痛
学会の定義によれば、慢性疼痛は、疾患自体を表すと、広く信じられている。慢性疼痛は
、環境的および心理的要因により、さらに悪化し得る。慢性疼痛は、一般的に３月以上に
渡る、急性疼痛よりもより長い期間に渡って持続し、ほとんどの内科療法に対して耐性で
ある。慢性疼痛は、患者にとって重篤な問題の原因と成り得、しばしば、重篤な問題とな
る。
【０３４６】
式Ｉの化合物はまた、がんの治療においても有用である。特定の例としては、神経芽細
胞腫、卵巣がん、膵臓がん、直腸結腸がん、および前立腺がんが挙げられる。
【０３４７】
式Ｉの化合物はまた、炎症およびある特定の感染症の治療においても有用である。
【０３４８】
さらに、式Ｉの化合物を、間質性膀胱炎（ＩＣ）、有痛性膀胱症候群（ＰＢＳ）、尿失
禁、喘息、食欲不振、アトピー性皮膚炎、および乾癬を治療するために、使用し得る。
【０３４９】
式Ｉの化合物はまた、哺乳動物における神経変性疾患の治療においても有用であり、前
記治療には、前記哺乳動物に、１つまたは複数の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容さ
れる塩を、前記神経変性疾患を治療または予防するために有効な量で投与することが含ま
れる。一実施形態において、式Ｉの化合物はまた、Ｓｐ３５−ＴｒｋＡ相互作用のブロッ
クを介して、髄鞘形成、神経生存、およびオリゴデンドロサイトの分化を促進することに
より、脱髄および髄鞘形成不全を治療するためにも使用し得る。一実施形態において、神
経変性疾患は多発性硬化症である。一実施形態において、神経変性疾患はパーキンソン病
である。一実施形態において、神経変性疾患はアルツハイマー病である。
【０３５０】
本明細書において使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、治療的
または緩和的処置を指す。有益なまたは所望の臨床結果としては、限定されないが、検出
可能または検出不可能のどちらかである、障害または状態に付随する症状の全体的または
部分的な緩和、疾患の程度の低減、安定した（すなわち、悪化しない）疾患の状態、疾患
の進行の遅延または緩徐化、疾患状態の回復または緩和、および緩解（部分的または全体
的のどちらか）が挙げられる。「治療」はまた、治療を受けない場合の予測生存期間と比
較して、生存期間を延長することも意味し得る。
【０３５１】
ある実施形態において、式Ｉの化合物は、本明細書に定義される疾患および障害の予防
においても有用である。本明細書で使用される「予防すること」という用語は、本明細書
に記載の疾患もしくは状態またはその症状の、全体的または部分的な、発症、再発または
拡散の予防を意味する。
【０３５２】
従って、本発明の一実施形態は、哺乳動物における疼痛の治療方法であって、前記哺乳
動物に、１つまたは複数の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を、前記疼痛を
治療または予防するのに有効な量で投与することを含む、方法を提供する。一実施形態に
おいて、疼痛は慢性疼痛である。一実施形態において、疼痛は急性疼痛である。一実施形
態において、疼痛は、炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびにがん、手術、および骨折に伴
う疼痛である。
【０３５３】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における炎症の治療方法であって、前記哺乳動物に
、１つまたは複数の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を、前記炎症を治療ま
たは予防するために有効な量で投与することを含む、方法を提供する。
【０３５４】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物における神経変性疾患の治療方法であって、前記哺
乳動物に、１つまたは複数の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を、前記神経
変性疾患を治療または予防するために有効な量で投与することを含む、方法を提供する。
【０３５５】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物におけるクルーズトリパノソーマ感染の治療方法で
あって、前記哺乳動物に、１つまたは複数の式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される
塩を、前記クルーズトリパノソーマ感染を治療または予防するために有効な量で投与する
ことを含む、方法を提供する。
【０３５６】
「有効量」という表現は、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与した場合、（ｉ
）式Ｉの化合物で治療し得る特定の疾患、状態、もしくは障害を治療もしくは予防する；
（ｉｉ）特定の疾患、状態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状を、減弱、寛解、も
しくは除去するか；または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、もしくは障害
の１つもしくは複数の症状の発症を予防もしくは遅延する；ために十分な、化合物の量を
意味する。
【０３５７】
そのような量に対応する、式Ｉの化合物の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重
症度、そのような治療を必要とする哺乳動物の独自性（例えば、体重）等の要因に応じて
変化するが、それにもかかわらず、当業者により、日常的に決定され得る。
【０３５８】
本明細書において使用される場合、「哺乳動物」という用語は、本明細書に記載の疾患
を有するかまたは疾患を発症するリスクを有する温血動物を指し、これらには、限定され
ないが、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスター、および霊長類（ヒトを
含む）が含まれる。
【０３５９】
本発明の化合物を、同一または異なる作用機序により機能する、１つまたは複数の追加
の薬剤との組み合わせで、使用することができる。例としては、抗炎症薬化合物、ステロ
イド類（例えば、デキサメタゾン、コルチゾンおよびフルチカゾン）、鎮痛薬、例えばＮ
ＳＡＩＤ（例えば、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、およびケトプロフェ
ン）、およびオピオイド類（例えばモルヒネ）、ならびに化学療法薬が挙げられる。
【０３６０】
本発明の化合物は、例えば、胃腸管（例えば経直腸もしくは経口により）、鼻、肺、筋
系もしくは脈管構造中への、いずれかの都合の良い経路により、または経皮的に、投与し
得る。化合物は、例えば錠剤、散剤、カプセル剤、溶剤、分散剤、懸濁液、シロップ剤、
噴霧剤、坐剤、ゲル、乳濁液、パッチ剤等の、いずれかの都合の良い投与形態で、投与し
得る。そのような組成物は、医薬品において従来の成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整
剤、甘味剤、充填剤、およびさらなる活性剤を含み得る。非経口投与が所望の場合は、組
成物を、無菌の、かつ注射または注入に好適な溶液または懸濁液の形態にする。そのよう
な組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。好適な経口剤形の一例は、約９０〜３０
ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍ
ｇポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）Ｋ３０、および約１〜１０ｍｇステアリン酸マグ
ネシウムと混合された、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００
ｍｇの本発明の化合物化合物を含む錠剤である。粉末化した成分をまず一緒に混合し、次
いでＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグ
ネシウムと混合し、および従来の機器を使用して、錠剤形態に圧縮することができる。噴
霧製剤は、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を、好適な緩衝液、例えばリン酸緩衝
液中に溶解し、所望の場合、等張化剤、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することに
より、調製することができる。一般的には、溶液を、例えば０．２ミクロンフィルターを
使用して濾過し、不純物および混入物を除去する。
【０３６１】
本明細書に記載の化合物を担体または賦形剤と混合することにより、別の製剤を製剤し
得る。好適な担体および賦形剤は当業者に公知であり、例えば、Ansel,  Howard  C.,  e
t  al.,  Ansel’s  Pharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery  Systems.
Philadelphia:  Lippincott,  Williams  &  Wilkins,  2004;  Gennaro,  Alfonso  R
.,  et  al.  Remington:  The  Science  and  Practice  of  Pharmacy.  Philadelphi
a:  Lippincott,  Williams  &  Wilkins,  2000;  and  Rowe,  Raymond  C.  Handbook
of  Pharmaceutical  Excipients.  Chicago,  Pharmaceutical  Press,  2005に詳細
に記載される。製剤はまた、薬剤（すなわち、本明細書に記載の化合物またはその医薬組
成物）の上質な外形、または医薬品（すなわち、薬物）の製造における補助を提供するた
めの、１つまたは複数の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁
化剤、保存剤、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤
、着香剤、希釈剤、および他の公知の添加物をも含み得る。
【０３６２】
従って、本発明の別の態様は、本明細書に先に定義される式Ｉの化合物またはその薬剤
的に許容される塩を、薬剤的に許容される希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物を
提供する。
【０３６３】
別の実施形態によれば、本発明は、哺乳動物の疼痛治療における使用のための、式Ｉの
化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。一実施形態において、疼痛は慢性で
ある。一実施形態において、疼痛は急性疼痛である。一実施形態において、疼痛は、炎症
性疼痛、神経因性疼痛、ならびにがん、手術、および骨折に伴う疼痛である。
【０３６４】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物の炎症の治療における使用のための、式Ｉ
の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【０３６５】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物の感染症、例えばクルーズトリパノソーマ
感染の治療における使用のための、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供
する。
【０３６６】
別の実施形態において、本発明は、哺乳動物の神経変性疾患の治療における使用のため
の、式Ｉの化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供する。
【０３６７】
さらなる態様によれば、本発明は、疼痛、がん、炎症、神経変性疾患またはクルーズト
リパノソーマ感染から選択される状態の治療のための薬物の製造における、式Ｉの化合物
またはその薬剤的に許容される塩の使用を提供する。一実施形態において、状態は慢性疼
痛である。一実施形態において、状態は急性疼痛である。一実施形態において、疼痛は、
炎症性疼痛、神経因性疼痛、ならびにがん、手術、および骨折に伴う疼痛である。一実施
形態において、状態はがんである。一実施形態において、状態は炎症である。一実施形態
において、状態は神経変性疾患である。一実施形態において、状態はクルーズトリパノソ
ーマ感染である。
【０３６８】
本明細書で使用される略語は、以下の定義を有する：
【表１Ａ】
2019001819.tif 000086
【実施例】
【０３６９】
以下の実施例は、本発明を例示する。以下に記載する実施例において、別様に指示がな
い限り、すべての温度は、摂氏の度数で記載される。試薬は、アルドリッチ・ケミカル社
（Aldrich  Chemical  Company）、ランカスター社（Lancaster）、ＴＣＩ社またはメイ
ブリッジ社（Maybridge）等の商業的供給業者から購入し、別様に指示がない限り、さら
に精製することなく使用した。ＴＨＦ、ＤＣＭ、トルエン、ＤＭＦおよびジオキサンは、
アルドリッチ社（Aldrich）から、Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）ボトルで購入し、受け取
ったままで使用した。
【０３７０】
以下に記載する反応は、一般的に、窒素もしくはアルゴンの陽圧下または乾燥管を用い
て（別様に言及しない限り）、無水溶媒中で行い、反応フラスコは、一般に、シリンジに
よる基質および試薬の導入のための、ゴム製の隔壁を備えていた。ガラス器は、炉乾燥お
よび／または熱乾燥した。
【０３７１】
カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルまたはＣ−１８逆相カラムを有するＢｉｏｔ
ａｇｅシステム（製造業者：ダイアックス社（Dyax  Corporation））、またはシリカＳ
ｅｐＰａｋカートリッジ（ウォーターズ社（Waters））上で実施した。
【０３７２】
生物学的アッセイ
実施例Ａ
ＴｒｋＡ  Ｏｍｎｉａアッセイ
Ｔｒｋ酵素選択性を、インビトロジェン社（Invitrogen  Corp．）製のＯｍｎｉａ（商
標）キナーゼアッセイ試薬を使用して評価した。酵素（インビトロジェン社（Invitrogen
Corp.）製ＴｒｋＡ）および試験化合物（種々の濃度）を、３８４ウェルの白色ポリプ
ロピレンプレート（ヌンク社（Nunc）カタログ番号２６７４６２）中、周囲温度で１０分
間インキュベートした。次いで、Ｏｍｎｉａ  Ｔｙｒペプチド＃４およびＡＴＰを、プレ
ートに添加した。最終濃度は以下の通りであった：酵素２０ｎＭ、ＡＴＰ５００μＭ、ペ
プチド基質１０μＭ。アッセイ緩衝剤は、２５ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．５、０．００５
％（体積／体積）トリトンＸ−１００および５ｍＭ  ＭｇＣｌ２から成っていた。モレキ
ュラーデバイス社（Molecular  Devices）製のＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩ３８４マイ
クロプレートリーダー（励起＝３６０ｎｍ；発光＝４８５ｎｍ）を使用して、リン酸化ペ
プチドの生成を、７０分間連続的にモニタした。初速度を進度曲線から算出した。４また
は５パラメータどちらかのロジスティック曲線フィッティング（logistic  curve  fit）
を使用して、これらの速度からＩＣ５０値を算出した。
【０３７３】
このアッセイで試験した際、本発明の化合物は、１０００ｎＭより低い平均ＩＣ５０値
を有した。ある特定の化合物は、このアッセイで試験した際、１００ｎＭより低い平均Ｉ
Ｃ５０値を有した。
【０３７４】
表Ａは、実施例Ａのアッセイにおいて試験した際の、本発明の化合物の平均ＩＣ５０値
を提供し、ここでＡは、１００ｎＭ未満の平均ＩＣ５０値を表し；Ｂは１００〜１，００
０ｎＭの平均ＩＣ５０値を表し；およびＣは、１，０００〜１０，０００ｎＭの平均ｄＩ
Ｃ５０値を表す。
表Ａ
【表Ａ−１】
2019001819.tif 000087
【表Ａ−２】
2019001819.tif 000088
【表Ａ−３】
2019001819.tif 000089
【表Ａ−４】
2019001819.tif 000090
【表Ａ−５】
2019001819.tif 000091
【表Ａ−６】
2019001819.tif 000092
【表Ａ−７】
2019001819.tif 000093
【表Ａ−８】
2019001819.tif 000094
【表Ａ−９】
2019001819.tif 000095
【表Ａ−１０】
2019001819.tif 000096
【表Ａ−１１】
2019001819.tif 000097
【表Ａ−１２】
2019001819.tif 000098
【表Ａ−１３】
2019001819.tif 000099
【表Ａ−１４】
2019001819.tif 000100
【表Ａ−１５】
2019001819.tif 000101
【表Ａ−１６】
2019001819.tif 000102
【表Ａ−１７】
2019001819.tif 000103
【表Ａ−１８】
2019001819.tif 000104
【表Ａ−１９】
2019001819.tif 000105
【表Ａ−２０】
2019001819.tif 000106
【表Ａ−２１】
2019001819.tif 000107
【表Ａ−２２】
2019001819.tif 000108
【表Ａ−２３】
2019001819.tif 000109
【０３７５】
合成中間体の調製
調製Ａ
【化８３】
2019001819.tif 000110
ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニルピロリジンの調製
：（Ｅ）−（２−ニトロビニル）ベンゼン（１４９ｇ、１．００ｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ
）溶液に、ＴＦＡ（１９．５ｍＬ、０．２５０ｍｏｌ）を添加し、その後−１５℃まで冷
却し、次いで、反応温度を−１５〜−１０℃に維持しながら、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−
（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（２７４ｇ、１．００ｍｏｌ）のＤＣＭ（５
００ｍＬ）溶液を、３時間にわたってゆっくり添加した。反応物を周囲温度まで温め、１
８時間撹拌し、次いで２ＮのＮａＯＨで洗浄し（５００ｍＬ）、２ＮのＨＣｌ（１Ｌ）で
処理した。得られた白色の懸濁液を１時間撹拌し、その後濾過し、ＤＣＭで洗浄した。次
いでＤＣＭ（１Ｌ）および２ＮのＮａＯＨ（７５０ｍＬ）を、回収した白色固体に添加し
、固体が溶解するまで撹拌した。相分離後、ＤＣＭ（２×１Ｌ）で水層を抽出した。合わ
せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、オフホワイト固体の表題生成物を
得た（２０５ｇ、収率７３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７６】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−アミンの調製
：ＥｔＯＨ（１．２０Ｌ）中のｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−ニトロ−４−フェニル−
ピロリジン（９３．９ｇ、３３３ｍｍｏｌ）懸濁液に、濃塩酸（４５０ｍＬ）を添加し、
その後、温度を５５〜６０℃に維持しながら、亜鉛末（１７３ｇ、２．６６ｍｏｌ）を、
小分けして、１．５時間に渡り添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次い
で氷／水浴中で冷却し、その後濃ＮＨ４ＯＨ（９００ｍＬ）を添加した。混合物（ｐＨ＝
１０〜１１）を濾過し、回収した亜鉛をＣＨＣｌ３で洗浄した。次いで濾液を相分離し、
水層をＣＨＣｌ３で抽出した（２×４００ｍＬ）。合わせた有機物をＨ２Ｏ、ブラインで
洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、琥珀色油状の表題化合物を得た（８５
．０ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−（１−ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製：ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−フェニ
ルピロリジン−３−アミン（８５．０ｇ、３３３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（７５０ｍＬ）およ
びトリエチルアミン（６９．６ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７
２．７ｇ、３３３ｍｍｏｌ）を何回かに分けて、３０分間に渡りゆっくりと添加した。反
応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をＣＨＣｌ３中に溶解し
、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し
、濃縮して、淡黄色固体の表題化合物を得た（１１６ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝３５３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバ
メートの調製：２ガロン（約７．５７Ｌ）のＰａｒｒリアクターに、ｔｒａｎｓ−（１−
ベンジル−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル（１１４ｇ、３２３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２Ｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％湿
潤、１１．０ｇ）を充填した。リアクターを、Ｎ２で数回パージし、５６〜５７ｐｓｉ（
約３８６〜３９３ｋＰａ）までＨ２を充填し、８０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、
反応が完了した際、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色固体の粗生成物を得た。
未精製の物質を、トルエンから摩砕して、白色固体の表題生成物を得た（６８．４ｇ、収
率７８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
調製Ａ２
【化８４】
2019001819.tif 000111
ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシレ
ート
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル）
−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製：ＤＣＭ（４００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ
−１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−アミン（調製Ａ、ステップＢ、６１．９
ｇ、２４５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（６４．１ｍＬ、３６８ｍｍｏｌ）を添加し、混
合物を氷浴中で冷却した。トリフルオロ無水酢酸（３８．１ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）を、
Ｎ２雰囲気下、３０分間に渡り滴加した。添加後、混合物を３０分間撹拌し、次いで真空
中で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液およびブラインで洗浄
した。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。未精製の物質をヘキサン
で処理し、得られた黄色の懸濁液を、周囲温度で１時間撹拌した。固体を濾過により回収
し、ヘキサンで洗浄し、および真空下で乾燥して、黄色の固体の表題化合物を得た（７８
．７ｇ、収率９２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８０】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−フェニル−４−（２，２，２−トリ
フルオロアセトアミド）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：ＥｔＯＨ（４００ｍ
Ｌ）中のｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−ベンジル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−２，
２，２−トリフルオロアセトアミド（７８．７ｇ、２２６ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２でパー
ジし、活性炭（３１．７ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）上２０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理した。混
合物を、３０ｐｓｉ（約２０７ｋＰａ）のＨ２下、周囲温度にて、ｐａｒｒリアクター中
で７時間撹拌し、次いでＧＦ／Ｆ紙で濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２５０
ｍＬ）中で溶解し、その後ＴＥＡ（４９．４ｍＬ、３５５ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴中で
冷却した。Ｂｏｃ２Ｏ（５６．８ｇ、２６０ｍｍｏｌ）を１５分間に渡りゆっくり添加し
、反応混合物をを周囲温度まで温め、１時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶
液およびブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、残渣
を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製
し、白色固体の表題化合物を得た。（６３．２ｇ、収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）  δ  ７．２３−７．３９（ｍ、５Ｈ）、６．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４７−
４．５５（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．７８−４．００（ｍ、１
Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．４５（ｍ、２Ｈ）、１．４９（
ｓ、９Ｈ）。
【０３８１】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１
−カルボキシレートの調製：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル
３−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ピロリジン−１−カルボ
キシレート（６３．２ｇ、１７６ｍｍｏｌ）溶液を氷浴中で冷却し、２ＮのＮａＯＨ（２
２０ｍＬ、４４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度まで一晩昇温させ、次い
で約２００ｍＬまで濃縮し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水性の混合物をＤＣＭで
抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、
濃縮して、淡黄色油状の表題化合物を得た（４６．２ｇ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝１６３．０（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０３８２】
調製Ｂ
【化８５】
2019001819.tif 000112
ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸
塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニ
ルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブ
チルｔｒａｎｓ−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（調製Ａ、４．８２ｇ
、１７．５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（９．１２ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）および１−
ブロモ−２−メトキシエタン（１．９７ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を、順次添加した。混
合物を周囲温度で４６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。混合物
をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４／活性炭で乾燥し、充填したＭｇＳＯ４で蓋をしたＳｉＯ２プラグで濾過し、ＥｔＯ
Ａｃで溶出した。溶液を濃縮し、真空中で乾燥し、白色固体の生成物を得た（５．１５ｇ
、収率９２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８３】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３
−アミン二塩酸塩の調製：２：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−
ブチルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカ
ルバメート（５．１０ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）溶液に、ジオキサン（５９．７ｍＬ、２３
９ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌを添加した。混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、次いで真
空中で濃縮した。得られた泡をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で処理し、５分間超音波処理し
、微細な白色の懸濁液が形成されるまで激しく撹拌した。懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃで
洗浄し、真空下で乾燥して、白色粉末の表題化合物を得た（５．１０ｇ、収率１００％）
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８４】
調製Ｃ
【化８６】
2019001819.tif 000113
２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンア
ミン
ステップＡ：２−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンの調製
：２−メトキシエタンアミン（１４．２ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（１５ｍ
Ｌ）に、添加漏斗により、９０℃で４０分間に渡り、（クロロメチル）トリメチルシラン
（１１．４ｍＬ、８１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を
９０℃で３．５時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。それを次いでＨ２Ｏ（１５０
ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をブラ
イン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状の生成
物を得た（８．１４ｇ、収率６２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６２．０（Ｍ＋Ｈ）
。
【０３８５】
ステップＢ：２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メ
チル）エタンアミンの調製：ホルムアルデヒド（３７％水溶液、４．９１ｇ、６０．６ｍ
ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．４５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、２−メトキシ−Ｎ−（（ト
リメチルシリル）メチル）エタンアミン（８．１４ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の液滴により
処理した。二相混合物を０℃で３時間撹拌し、次いでＫ２ＣＯ３（６．９７ｇ、５０．５
ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。黄色の油をＫ２ＣＯ３（２．００
ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）上にデカントし、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。黄色の油
をデカントした後、固体のＫ２ＣＯ３をＥｔ２Ｏで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ洗
浄液をデカントした黄色の油と混合し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、黄色油状
の生成物を得た（９．９２ｇ、収率９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０
０（ｓ、２Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．１９（
ｓ、３Ｈ）、２．７７−２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、０．００（ｓ、
９Ｈ）。
【０３８６】
調製Ｄ
【化８７】
2019001819.tif 000114
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二
塩酸塩
ステップＡ：（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調
製：（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（５．９０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）
のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、１５分間に渡るリチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド（３６．９ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）の液滴によ
り処理した。−７８℃で１５分間の撹拌後、塩化シンナモイル（６．３３ｇ、３８．０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を導入した。混合物を−７８℃で１時間、および周囲
温度で２時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチし、１時間撹拌
した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体の生成物を得た（１０．６ｇ、収率９９．
９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８７】
ステップＢ：（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェ
ニルピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製：（
Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−２−ｏｎｅ（８．００ｇ、２７
．３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２１０ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（５００
ｍＬ）溶液を、まず５〜１０℃に冷却し、その後２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）
−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミンの（調製Ｃ、８．４０ｇ、４０．９
ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を周囲温度まで温め
、３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮した。未精製の物質を、１６〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する
シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（６．５ｇ、収率６０％）
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８８】
ステップＣ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン
−３−カルボン酸の調製：ＬｉＯＨ（４１．２ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）の１Ｍ水溶液に
、０℃でＨ２Ｏ２（３．３７ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ、３０重量％）を添加した。混合物
を次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキ
シエチル）−４−フェニルピロリジン−３−カルボニル）−４−フェニルオキサゾリジン
−２−オン（６．５０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で１０分間に渡り添加した。
１時間の撹拌後、２．０ＭのＮａ２ＳＯ３水溶液（３３．０ｍＬ、６５．９ｍｍｏｌ）を
０℃で導入し、反応混合物を周囲温度まで温めた。１０分間撹拌した後、混合物をＥｔＯ
Ａｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ３〜５まで酸性化し、次いでＮ
ａＣｌ（１０ｇ）で処理し、次いで１０％ｉＰｒＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇ
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（４．１１ｇ、収率１００％）。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
ステップＤ：ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピ
ロリジン−３−イルカルバメートの調製：トルエン（７０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−１
−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−カルボン酸（４．１１ｇ、１
６．５ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（５．７４ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）、その後ジフェニ
ルホスホリルアジド（４．９９ｍＬ、２３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度
で１時間撹拌し、次いで還流するまで１時間加熱した。次いでベンジルアルコール（３．
４２ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１５時間還流させた。反応混合物
をＥｔＯＡｃで処理し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。
未精製の物質を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、生成物を得た（２．５ｇ、収率４３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５５
．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
ステップＥ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン
−３−アミン二塩酸塩の調製：ベンジル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−
４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（０．２５７ｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）
およびＴＦＡ（３．９１ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）を６０℃で１７時間加熱した。トルエ
ンを使用して共沸させて、反応混合物を真空中で濃縮し、次いでＥｔ２Ｏ中２ＮのＨＣｌ
で処理し、再度濃縮して、オフホワイト固体の表題化合物を得た（０．２１ｇ、収率１０
０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９１】
調製Ｅ
【化８８】
2019001819.tif 000115
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−アミントリフルオロアセテート
ステップＡ：（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリロイル）
−４−フェニルオキサゾリジン−２−オンの調製：Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の（Ｅ）−
３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリル酸（１０．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）溶液
に、０℃で、ＤＩＥＡ（９．４８ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）、その後塩化ピバロイル（６
．６９ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、−７８℃ま
で冷却した。その間、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−４−フェニルオキサゾリジン−
２−オン（８．８６ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）を−７８℃まで冷却し、ブチルリチウム（２
１．７ｍＬ、２．５Ｍ、５４．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を−７８℃で
２０分間撹拌し、カニューレにより、混合無水物の溶液に移した。合わせた混合物を−７
８℃で１５分間撹拌し、０℃まで昇温させ、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を、飽
和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、水、Ｎａ
ＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。未精製の
物質を、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー
により精製し、生成物を得た（１１．０ｇ、収率６１．５％）。
【０３９２】
ステップＢ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メト
キシエチル）ピロリジン−３−アミントリフルオロ酢酸塩の調製：調製Ｄ、ステップＢ〜
Ｅに記載される方法により、（Ｒ）−３−シンナモイル−４−フェニルオキサゾリジン−
２−オンを、（Ｒ，Ｅ）−３−（３−（３，５−ジフルオロフェニル）アクリロイル）−
４−フェニルオキサゾリジン−２−オンに置き換えて調製し、表題化合物を得た（１．７
０ｇ、収率１０２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９３】
調製Ｆ
【化８９】
2019001819.tif 000116
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−アミン
調製Ｄに記載される方法に従って、塩化シンナモイルを（Ｅ）−３−（３，４−ジフル
オロフェニル）アクリロイルクロライドに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝２５７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９４】
調製Ｇ
【化９０】
2019001819.tif 000117
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェ
ニル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（
３−（トリフルオロメチル）−フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：Ｄ
ＭＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（トリフルオロメチル
）フェニル）−ピロリジン−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、
市販の）、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパン−２−アミン（０．１４５ｍＬ、０．９０８ｍｍｏ
ｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．０３６１ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）
溶液を、周囲温度で２時間撹拌し、次いで６０℃まで４時間加熱し、次いで周囲温度まで
一晩冷却した。ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（各１０ｍＬ）との間で分配した後、有機
層を水およびブラインで洗浄し（それぞれ２ｘ１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、濃縮して白色固体の粗生成物を得た（８０ｍｇ、収率６８％）。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝３８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９５】
ステップＢ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）−ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製：ＩＰＡ中５〜６ＮのＨ
Ｃｌ（４．１２ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（
２−メトキシエチル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−３−
イルカルバメート（８０．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）溶液を周囲温度で１時間撹拌し
、その後、真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで摩砕して、ベージュ固体の生成物を得た（７４ｍ
ｇ、収率９９．５％）。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９６】
調製Ｈ
【化９１】
2019001819.tif 000118
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジ
ン−３−アミン二塩酸塩
調製Ｇの方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（トリフルオロ
メチル）フェニル）−ピロリジン−３−イルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，
４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートに置き換えて
調製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
調製Ｉ
【化９２】
2019001819.tif 000119
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−アミン二塩酸塩
調製Ｇの方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（トリフルオロ
メチル）フェニル）−ピロリジン−３−イルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，
４Ｒ）−４−（２，４ジ−フルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートに置
き換えて調製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５７．１（Ｍ＋Ｈ
）。
【０３９８】
調製Ｊ
【化９３】
2019001819.tif 000120
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−アミン二塩酸塩
調製Ｇの方法に従って、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−（トリフルオロ
メチル）フェニル）−ピロリジン−３−イルカルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，
４Ｒ）−４−（２，５ジ−フルオロ−フェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートに置
き換えて調製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５７．１（Ｍ＋Ｈ
）。
【０３９９】
調製Ｋ
【化９４】
2019001819.tif 000121
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジ
ン−３−アミン二塩酸塩
調製Ｄに記載される方法に従って、塩化シンナモイルを、（Ｅ）−３−（４−フルオロ
フェニル）アクリロイルクロライドに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２
３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
調製Ｌ１
【化９５】
2019001819.tif 000122
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジ
ン−３−アミン
ステップＡ：（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼンの調製：酢酸
（２．０Ｌ、３５．５ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３１０．５ｇ、４．０３ｍｏｌ
）を、周囲温度で１時間撹拌し、次いでニトロメタン（６１１ｍＬ、１１．３ｍｏｌ）お
よび４−フルオロベンズアルデヒド（２００ｇ、１．６１ｍｏｌ）を添加し、反応混合物
を９０℃まで３時間加熱した。反応物を周囲温度まで放冷し、次いで機械撹拌しながら、
Ｈ２Ｏ（４Ｌ）を２時間に渡り添加した。懸濁液を１時間撹拌し、次いで濾過し、２：１
の水／酢酸（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブン中で乾燥し（５０℃）、淡黄
色固体の表題生成物を得た。（２３８ｇ、１．４２ｍｏｌ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９８（１Ｈ）、７．５５（３Ｈ）、７．１６（２Ｈ）。
【０４０１】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル
）−４−ニトロ−ピロリジンの調製：ＤＣＭ（１．０９Ｌ）およびＴＦＡ（９．３ｍＬ、
１２０ｍｍｏｌ）中の（Ｅ）−１−フルオロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン（２０
１ｇ、１．２０ｍｏｌ）懸濁液に、２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（ト
リメチルシリル）メチル）エタンアミン（調製Ｃ；３８３ｇ、１．８６ｍｏｌ）を３０分
間に渡り滴加し、内部反応温度を、氷浴中で冷却することにより、２３〜３６℃に維持し
た。反応混合物を、水性リン酸緩衝剤溶液（ｐＨ７、５００ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＤＣＭ
（３００ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（４００ｍＬ）で抽出した。有機
相をまとめ、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下
で濃縮した。未精製の油を、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、黄色油状の表題化合物を得た（２４５ｇ、収率７６％）。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル
）ピロリジン−３−アミンの調製：ＥｔＯＨ（１Ｌ）中のｔｒａｎｓ−３−（４−フルオ
ロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン（２８９ｇ、１．０
８ｍｏｌ）溶液に、Ｐａｒｒ容器中で酸化白金（ＩＶ）（２４．５ｇ、１０８ｍｍｏｌ）
を添加し、Ｐａｒｒシェーカーに設置した。容器を排気し、窒素を再充填し（３ｘ）、ま
た排気して、水素（６０ｐｓｉ（約４１４ｋＰａ））を再充填した。反応が完了するまで
、必要に応じて、容器に水素を充填した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で漱ぎ、次いで減圧下で濃縮して、黄色油状の表題化合物を得た（
２４３ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
ステップＤ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエ
チル）ピロリジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（４−メチルベンゾイルオ
キシ）サクシネートの調製：ＴＨＦ（３．０Ｌ）およびＨ２Ｏ（３３３ｍＬ）中の（３Ｓ
，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３
−アミン（１２０ｇ、５０４ｍｍｏｌ）溶液に、ジーｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（１９
５ｇ、５０４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌し、次いで冷凍機に１８時間
入れておいた（−１１℃）。混合物を撹拌してスラリーを得、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ１
００ｍＬ）で漱いだ。固体を真空オーブン（４０℃）中で４時間乾燥し、次いで以下の手
順により２回再結晶化した：固体を、４５℃まで温めながら、ＴＨＦ（１．０６ｍＬ）お
よびＨ２Ｏ（１１８ｍＬ）中に溶解し、次いで周囲温度まで２時間に渡り放冷させ、次い
で冷凍機（−１１℃）に１８時間入れておき；混合物を撹拌してスラリーを得、濾過し、
Ｅｔ２Ｏ（４ｘ１００ｍＬ）で漱いだ。２回の再結晶化後、固体を真空オーブン中で（４
０℃）１８時間乾燥し、白色結晶性固体の表題化合物を得た（９６ｇ、収率３１％）。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
ステップＥ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエ
チル）ピロリジン−３−アミンの調製：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）
−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（
４−メチルベンゾイルオキシ）サクシネート（２０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３
００ｍＬ）中に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相を
ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、次いで真空下で乾燥して、黄色油状の表題
化合物を得た（６．１７ｇ、８１％、＞９９％ｅｅ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９
．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０５】
以下のピロリジン中間体を、調製Ｌ１の方法に従って、ステップＡで適切なベンズアル
デヒドを使用し、ステップＣで、ＥｔＯＨおよび酸化白金（ＩＶ）を、ＭｅＯＨおよびラ
ネーニッケルで、それぞれ置き換えて調製した。調製Ｌ３に関しては、ステップＤの９０
％ＴＨＦ／Ｈ２Ｏを８５％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏに置き換えた。
【表１Ｂ−１】
2019001819.tif 000123
【表１Ｂ−２】
2019001819.tif 000124
【表１Ｂ−３】
2019001819.tif 000125
【０４０６】
調製Ｌ１５
【化９６】
2019001819.tif 000126
４−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ベ
ンゾニトリル
調製Ｌ１、ステップＡ〜Ｃに記載される方法に従って、ステップＡの４−フルオロベン
ズアルデヒドを、４−ホルミルベンゾニトリルに置き換え、ステップＣのＥｔＯＨおよび
酸化白金（ＩＶ）を、ＭｅＯＨ、Ｚｎ（粉末）および飽和ＮＨ４Ｃｌに、それぞれ置き換
えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０７】
調製Ｌ１６
【化９７】
2019001819.tif 000127
３−（ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ベ
ンゾニトリル
調製Ｌ１、ステップＡ〜Ｃに記載される方法に従って、ステップＡの４−フルオロベン
ズアルデヒドを、３−ホルミルベンゾニトリルに置き換え、およびステップＣでは、Ｅｔ
ＯＨおよび酸化白金（ＩＶ）をＭｅＯＨ、Ｚｎ（粉末）および飽和ＮＨ４Ｃｌに、それぞ
れ置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０８】
調製Ｍ
【化９８】
2019001819.tif 000128
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニ
ル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
調製Ｄに記載される方法に従って、塩化シンナモイルを（Ｅ）−３−（３，４，５−ト
リフルオロフェニル）アクリロイルクロライドに置き換えて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ
２Ｏ）  δ  ７．０６−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．
９２−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６３（
ｍ、３Ｈ）、３．４１−３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）。
【０４０９】
調製Ｎ
【化９９】
2019001819.tif 000129
Ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−
２−フルオロベンゾニトリル
ステップＡ：（Ｅ）−２−フルオロ−５−（２−ニトロビニル）ベンゾニトリル。３：
１のＣＨ３ＮＯ２／ＣＨ３ＣＮ（２５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニト
リル（３．８４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＭＡＰ（０．３０５ｇ、２．５０ｍｍ
ｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２３時間撹拌した。混合物を氷浴上で冷却し、Ａｃ
２Ｏ（３．５４ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５分間撹拌し、周囲温度
に達するようにし、１時間撹拌した。混合物を、黄色の固体になるまで濃縮した。固体を
ｉＰｒＯＨ（７０ｍＬ）中に懸濁し、１０分間撹拌した。懸濁液を真空濾過により回収し
、ケーキをｉＰｒＯＨで洗浄し、真空で乾燥して、淡黄褐色粉末の表題化合物を得た（３
．３６ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７
９−７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．３６  （ｔ、１Ｈ）。
【０４１０】
ステップＢ：Ｔｒａｎｓ−２−フルオロ−５−（１−（２−メトキシエチル）−４−ニ
トロピロリジン−３−イル）ベンゾニトリル：調製Ｌ１に記載される手順のステップＢの
、（Ｅ）−２−フルオロ−５−（２−ニトロビニル）ベンゾニトリルを使用して、淡金色
シロップ状の表題化合物を調製した（１．５６ｇ、５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
２９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１１】
ステップＣ：Ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン
−３−イル）−２−フルオロベンゾニトリル：ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−
２−フルオロ−５−（１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン−３−イル）
ベンゾニトリル（４５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）溶液を、０℃まで冷却した。亜鉛末（
１．００ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１．０ｍＬ）を順次添
加し、混合物を５分間撹拌した。混合物が周囲温度に達するようにし、ＬＣＭＳ分析によ
る完了まで撹拌した。漱ぎおよび溶出のためにＭｅＯＨを使用して、混合物を充填セライ
ト（登録商標）で濾過し、濾液を、無色シロップ状になるまで濃縮した。シロップを１Ｍ
のＫ２ＣＯ３（１５ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２と混合し、ＣＨ２Ｃｌで抽出した（３
Ｘ）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色シ
ロップ状の表題化合物を得た（４１２ｍｇ、１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６
４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
調製Ｏ
【化１００】
2019001819.tif 000130
Ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−
５−フルオロベンゾニトリル
ステップＡ：３−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリル：無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中
の３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（５．００ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）溶液を、
０℃まで冷却し、ＴＨＦ中２ＭのｉＰｒＭｇＣｌ（１５．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を
、５分間に渡り滴加した。混合物を０℃で１５分間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。
混合物を０℃まで冷却し、無水ＤＭＦ（５．８１ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を１７時間撹拌し、その間、温度は２時間後に周囲温度に達した。混合物を、氷水
（１５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）に添加した。二相混合物を撹拌し、６Ｍの
ＨＣｌで、ｐＨ＝３の水溶液まで処理した。有機層を除去し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した
（２Ｘ）。合わせたＥｔ２Ｏ画分を、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４／活性炭で乾燥
した。乾燥した溶液を、Ｅｔ２Ｏで溶出するＳｉＯ２プラグで濾過した。濾液を濃縮して
、黄色固体の表題化合物を得、それを真空で乾燥した（３．６８ｇ、９９％）。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  １０．０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７
．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６７（ｍ、１Ｈ）。
【０４１３】
ステップＢ：Ｔｒａｎｓ−３−（４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン
−３−イル）−５−フルオロベンゾニトリル：３−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリ
ルを、ｔｒａｎｓ−５−（４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イ
ル）−２−フルオロベンゾニトリル（調製Ｎ）の調製に記載される手順において使用して
、表題化合物を調製した。無色のシロップ状の化合物を単離した（５４２ｍｇ、９３％）
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１４】
調製Ｐ
【化１０１】
2019001819.tif 000131
Ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（４−クロロフェニル）ピロリジン−３
−アミン
ステップＡ：Ｔｒａｎｓ−３−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）
−４−ニトロピロリジン：（Ｅ）−１−クロロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼンを、
調製Ｌ１に記載される手順のステップＢにおいて使用して、粘着性無色油状の表題化合物
を調製した（５．１０ｇ、６４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１５】
ステップＢ：Ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（４−クロロフェニル）
ピロリジン−３−アミン：ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２８００ラネーニッケル（Ｈ２Ｏ中
５０重量％、０．８７３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のｔ
ｒａｎｓ−３−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロ
リジン（２．９０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２ガスで洗い流し、Ｈ
２のバルーン雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をＮ２ガスでパージし、漱ぎおよび溶
出のためにＭｅＯＨを使用して、充填セライト（登録商標）で濾過した。濾液を、濁った
油状になるまで濃縮した。油をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４／活性炭で乾燥し
た。溶液を濾過し、濃縮して、淡金色油状の表題化合物を得、それを真空で乾燥した（２
．４６ｇ、９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１６】
表１は、実施例に記載される化合物の合成において使用された、市販のピラゾール中間
体のリストを提供する。
表１
【表１−１】
2019001819.tif 000132
【表１−２】
2019001819.tif 000133
【表１−３】
2019001819.tif 000134
【表１−４】
2019001819.tif 000135
【表１−５】
2019001819.tif 000136
【０４１７】
中間体Ｐ１
【化１０２】
2019001819.tif 000137
エチル３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾ
エート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩（５００ｍｇ、２．
３１ｍｍｏｌ）懸濁液に４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（３１８ｍｇ、
２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流するまで１８時間加熱し、次いで周囲
温度まで冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する
シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状の生成物を得た（１５４ｍｇ、
収率２３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１８】
表２の化合物を、中間体Ｐ１に関して記載される方法により、４，４−ジメチル−３−
オキソペンタンニトリルを、適切なシアノケトンで代用し、および３−ヒドラジニル安息
香酸エチル塩酸塩を適切なヒドラジンで代用して調製した。
【表２−１】
2019001819.tif 000138
【表２−２】
2019001819.tif 000139
【表２−３】
2019001819.tif 000140
【０４１９】
中間体Ｐ１０１
【化１０３】
2019001819.tif 000141
２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシク
ロペンタ−［ｃ］ピラゾール−３−アミン
ステップＡ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレートの調製：−７８℃まで冷却した、エーテル（３
７．３ｍＬ）中の４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．９３ｍＬ、１８．６
ｍｍｏｌ）溶液に、ｎＢｕＬｉ（２３．３ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）を添加した。−７８
℃で３０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ（３７．３ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）中のジ−ｔ−ブ
チルアゾジカルボキシレート（４．２９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。１時間
後、反応混合物を−２０℃まで温め、氷でクエンチした。周囲温度まで温めた後、混合物
を濾過し、Ｅｔ２Ｏで漱いだ。得られた固体を、ＤＣＭと水の混合物中に取り込み、混合
物を相分離した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、白色固体の
、初回分の生成物を得た（１．６４ｇ、収率２８％）。二度目の生成物を、４０〜６０％
ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカカラムクロマトグラフィーによる濾液から回収
した（０．５１ｇ、収率８．８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
ステップＢ：２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４，５，６−テ
トラヒドロシクロペンタ−［ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製：ＥｔＯＨ（１．６５ｍ
Ｌ、０．３３０ｍｍｏｌ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（１０３ｍｇ、０．３３０ｍｍ
ｏｌ）溶液に、濃塩酸（１３７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度
で５分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、その後２−オキソシクロペンタンカルボニトリ
ル（３６．０ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌した後、反応混合物を
、周囲温度まで一晩温めた。反応混合物を濃縮し、水とＤＣＭに分配した。相分離後、水
層を塩基性化し（ｐＨ１０）、次いでＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機
抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。未精製の物質を、０〜１００
％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体
の生成物を得た（４．５ｍｇ、収率６．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（
Ｍ＋Ｈ）。
【０４２１】
中間体Ｐ１０２
【化１０４】
2019001819.tif 000142
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−アミン
ステップＡ：（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ヒドラジン塩酸塩の調製：ヘ
キサン（２０．０ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２．００ｇ、
２０．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（２．６４ｇ、
２０．０ｍｍｏｌ）懸濁液を、２時間還流させた。冷却後、ＢＨ３−ＴＨＦ複合物（２０
．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。混合物を次いで
、ジオキサン（２０．０ｍＬ、７９．９ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌ、その後３滴の水で処
理した。周囲温度で１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで漱いで、固体
の生成物を得た（２．３９ｇ、収率７８．４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１１７．０
（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
ステップＢ：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）
−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１の調製に記載される方法により、３
−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りに（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル
）ヒドラジン二塩酸塩を使用して、黄色油状の生成物を得た（０．４７２ｇ、収率９９．
９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
中間体Ｐ１０３
【化１０５】
2019001819.tif 000143
２−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾ
ール−３−アミン
ステップＡ：２−（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）シクロペンタン−カルボ
ニトリルの調製：ＭｅＯＨ（９．１６ｍＬ）中の２−ヒドラジニルピリジン（０．２００
ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および２−オキソシクロペンタンカルボニトリル（０．２００ｇ
、１．８３ｍｍｏｌ）溶液を、濃塩酸（０．７６４ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）で処理し、
１６時間還流させた。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで水とＤＣＭに分配した。相分
離後、水層をＤＣＭで洗浄し、塩基性化し（飽和ＮａＨＣＯ３、ｐＨ１０）、ＤＣＭで抽
出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の物質を、１
００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得
た（０．２８９ｇ、収率７８．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ）
。
【０４２４】
ステップＢ：２−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ
［ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製：ＥｔＯＨ（６．０６ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）中
の２−（２−（ピリジン−２−イル）ヒドラゾノ）シクロペンタンカルボニトリル（０．
２４３ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）溶液を、６ＭのＨＣｌ（０．２０２ｍＬ、１．２１ｍｍｏ
ｌ）で処理し、３日間還流させた。溶媒の除去後、未精製の残渣を水中で希釈し、塩基性
化し（飽和ＮａＨＣＯ３、ｐＨ１０）、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の物質を、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する
シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（０．１９８ｇ、収率８１
．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２５】
中間体Ｐ１０４
【化１０６】
2019001819.tif 000144
２−（ピリジン−３−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾ
ール−３−アミン
中間体Ｐ１０３に関して上述した方法により、２−ヒドラジニルピリジンの代りに３−
ヒドラジニルピリジンを使用して調製し、表題生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
２０１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２６】
中間体Ｐ１０５
【化１０７】
2019001819.tif 000145
６，６−ジメチル−２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピ
ラゾール−３−アミン
ステップＡ：５−クロロ−２，２−ジメチルペンタンニトリルの調製：イソブチロニト
リル（１．３８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．４
６ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２０．０ｍＬ
、２０．０ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液に、撹拌しながら順次添加した。７０℃で１６時間撹拌し
た後、反応混合物を水でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、５−クロロ−２，２−ジメチルペンタンニト
リルを得た（２．９１ｇ、収率１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．５７
−３．６１（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７２（ｍ、
２Ｈ）、１．３７（ｓ、６Ｈ）。
【０４２７】
ステップＢ：２，２−ジメチルヘキサンジニトリルの調製：ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）お
よび水（１ｍＬ）中の５−クロロ−２，２−ジメチルペンタンニトリル（２．９１ｇ、２
０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮ（１．５７ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）懸濁液を、１００℃
で１６時間加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、３０分間還流させ、次いで冷却
し、水中に注ぎ入れ、３時間撹拌した。次いで溶液をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせたＥｔ
２Ｏ抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物
を得た（２．２０ｇ、収率８０．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．４２−
２．４７（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７２（ｍ、２
Ｈ）、１．３９（ｓ、６Ｈ）。
【０４２８】
ステップＣ：３，３−ジメチル−２−オキソシクロペンタンカルボニトリルの調製：ト
ルエン（１８．４ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（０．５１１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）懸濁液を、
２，２−ジメチルヘキサンジニトリル（１．００ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のトルエン（２
．０ｍＬ）溶液で処理し、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を次いで周囲温度まで冷
却し、水でクエンチした。混合物を分離し、有機層を、２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）中で１
６時間撹拌した。混合物を分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で黄色
〜白色の固体になるまで濃縮した。未精製の固体を、１０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（０．２５０ｇ
、収率２４．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．２０−３．２６（ｍ、１Ｈ
）、２．３８−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２
．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｓ、６Ｈ）。
【０４２９】
ステップＤ：６，６−ジメチル−２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により
、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りにフェニルヒドラジンを使用し、および
４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの代りに３，３−ジメチル−２−オキソ
シクロペンタンカルボニトリルを使用して調製し、黄色固体の生成物を得た（０．１９２
ｇ、収率４６．２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
中間体Ｐ１０６
【化１０８】
2019001819.tif 000146
７，７−ジメチル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール
−３−アミン
ステップＡ：２，２−ジメチルヘプタンジニトリルの調製：中間体Ｐ１０５、ステップ
ＡおよびＢに関して記載される方法により、１−ブロモ−３−クロロプロパンの代りに１
−ブロモ−４−クロロブタンを使用して調製し、生成物を得た（２．２１ｇ、収率７３．
７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ２．３７−２．４２（ｍ、２Ｈ）、１．５３
−１．７７（ｍ、６Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）。
【０４３１】
ステップＢ：３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘキサンカルボニトリルの調製：ト
ルエン（１６．６ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（０．４６３ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）懸濁液を、
トルエン（２．０ｍＬ）中の２，２−ジメチルヘプタンジニトリル（１．００ｇ、６．６
６ｍｍｏｌ）溶液で処理し、８０℃で４８時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応
混合物を水でクエンチし、相分離し、有機層を、２ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）とともに１６
時間撹拌した。相分離後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。未
精製の物質を、１０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、生成物を得た（０．３７４ｇ、収率３７．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ．１Ｈ）
、１．７８−２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｓ、
３Ｈ）、１．１６（ｓ、３Ｈ）。
【０４３２】
ステップＣ：７，７−ジメチル−２−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ
−インダゾール−３−アミンの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、３−ヒ
ドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りにフェニルヒドラジンを使用し、および４，４−
ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの代りに３，３−ジメチル−２−オキソシクロヘ
キサンカルボニトリルを使用して調製し、オフホワイト固体の生成物を得た（０．４９０
ｇ、収率５４．２％、純度６６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３３】
中間体Ｐ１０７
【化１０９】
2019001819.tif 000147
３−イソプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：２，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの調製：ＴＨＦ（５０ｍ
Ｌ、７．８３ｍｍｏｌ）中のプロピオノニトリル（５１８ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）溶液
に、Ｎ２下、−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（
７．８３ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。３０分間後、メチルイソブチ
レート（０．８９８ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を０℃まで温めた。
黄色の沈殿が形成され、反応混合物を１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し
て、固体を溶解させた。混合物をＥｔ２Ｏで抽出し（２５ｍＬ）、塩基性の水相を２Ｍの
ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相を
ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して生成物を得た（
４２１ｍｇ、収率４２．９％）。
【０４３４】
ステップＢ：３−イソプロピル−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−
アミンの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エ
チル塩酸塩の代りにフェニルヒドラジンを使用し、および４，４−ジメチル−３−オキソ
ペンタンニトリルの代りに、２，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルを使用して
調製し、黄色シロップ状の生成物を得た（０．５８７ｇ、収率８１．１％）。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝２１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
中間体Ｐ１０８
【化１１０】
2019001819.tif 000148
２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン
ステップＡ：４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニトリルの調製：０℃に冷却
したＴＨＦ（６４０．４ｍｇ、８．８８１ｍｍｏｌ）中のＫＯｔＢｕ（９９６．６ｍｇ、
８．８８１ｍｍｏｌ）懸濁液に、メチル２−ヒドロキシアセテート（６７５．７μＬ、８
．８８１ｍｍｏｌ）を滴加し、１０分間撹拌した。アクリロニトリル（５８９．１μＬ、
８．８８１ｍｍｏｌ）を次いで添加し、反応物を周囲温度で撹拌した。３時間後、反応物
をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔ２Ｏで抽出し（２５ｍＬ）て、いかなる出発
エステルをも除去した。塩基性の水相を２ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、次いでＥｔ
２Ｏで抽出した（２ｘ５０ｍＬ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮
して、淡褐色の油を得た（４４６ｍｇ、収率４５．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ  ４．６３（ｔ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、１Ｈ）、４．０２
（ｄ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、１Ｈ）。
【０４３６】
ステップＢ：２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール
−３−アミンの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、３−ヒドラジニル安息
香酸エチル塩酸塩の代りにフェニルヒドラジンを使用し、および４，４−ジメチル−３−
オキソペンタンニトリルの代りに４−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボニトリルを
使用して調製し、赤みがかった褐色シロップ状の生成物を得た（１８２ｍｇ、収率２２．
５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
中間体Ｐ１０９
【化１１１】
2019001819.tif 000149
３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１H−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：４−メトキシ−３−オキソブタンニトリルの調製：ＴＨＦ（２０ｍＬ、４
．８０３ｍｍｏｌ）中のメチル２−メトキシアセテート（０．４７５３ｍＬ、４．８０３
ｍｍｏｌ）溶液に、−７８℃、Ｎ２下で、アセトニトリル（０．３０３３ｍＬ、５．７６
３ｍｍｏｌ）を添加し、その後リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ
）（４．８０３ｍＬ、４．８０３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物
を０℃まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を次いでＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅ
ｔ２Ｏで洗浄し（２５ｍＬ）、次いで２ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）で中和した。これをＥ
ｔ２Ｏで抽出し（２ｘ２５ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（１６９ｍｇ、収率３１．１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０９（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．
４６（ｓ、３Ｈ）
【０４３８】
ステップＢ：３−（メトキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
の調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩
酸塩のかわりにフェニルヒドラジンを使用し、および４，４−ジメチル−３−オキソペン
タンニトリルの代りに４−メトキシ−３−オキソブタンニトリルを使用して調製し、淡黄
色の残渣として生成物を得た（６．０ｍｇ、収率２．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
２０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
中間体Ｐ１１０
【化１１２】
2019001819.tif 000150
３−（メトキシメチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、アセトニトリルをプロピオニトリルに置き
換えて調製し、橙色の残渣として生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．０（
Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
中間体Ｐ１１１
【化１１３】
2019001819.tif 000151
２−（５−アミノ−１−フェニル−１H−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン
−１−オール
ステップＡ：メチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２−ジメチ
ル−プロパノエートの調製：メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエート（
１．０００ｇ、７．５６７ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．１４０ｇ、７．５６７ｍ
ｍｏｌ）およびイミダゾール（０．５６６６ｇ、８．３２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍ
Ｌ、７．５６７ｍｍｏｌ）中に溶解し、周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（
２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機相をブライ
ン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を得た（１．
９２ｇ、収率１０３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．６６（ｓ、３Ｈ）、３
．５７（ｓ、２Ｈ）、１．１５（ｓ、６Ｈ）、０．８７（ｓ、９Ｈ）、０．０２（ｓ、６
Ｈ）。
【０４４１】
ステップＢ：５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４−ジメチル−３
−オキソペンタンニトリルの調製：中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、メチル２
−メトキシアセテートをメチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２，２
−ジメチルプロパノエートに置き換えて調製し、淡黄色の残渣として生成物を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、１．１５
（ｓ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０６（ｓ、６Ｈ）。
【０４４２】
ステップＣ：２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−
メチルプロパン−１−オールの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、３−ヒ
ドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りにフェニルヒドラジンを使用し、および４，４−
ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの代りにメチル３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノエートを使用して調製し、黄色シロップ状の
生成物を得た（７４ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３２．２（Ｍ＋Ｈ
）。
【０４４３】
中間体Ｐ１１２
【化１１４】
2019001819.tif 000152
２−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メ
チルプロパン−１−オール
中間体Ｐ１１１に記載される方法に従って、アセトニトリルをプロピオニトリルに置き
換えて調製し、黄色の残渣として生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．２（
Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
中間体Ｐ１１３
【化１１５】
2019001819.tif 000153
３−（３−メトキシプロピル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−ア
ミン
中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテ
ートをメチル４−メトキシブタノエ−トに置き換え、およびアセトニトリルをプロピオニ
トリルに置き換えて調製し、橙色〜褐色シロップ状の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
中間体Ｐ１１４
【化１１６−１】
2019001819.tif 000154
１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン
ステップＡ：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパン
ニトリルの調製：エチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５００
ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、トルエン（７．５０ｍＬ、７０．４ｍｍｏｌ）、およびアセ
トニトリル（３４６μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）溶液を、ＫＯｔＢｕ（１０９２ｍｇ、９．
７３ｍｍｏｌ）で１度に処理して、濁った溶液を得た。反応物を周囲温度で１時間撹拌し
、ＨＰＬＣ分析により、反応完了と判定された。混合物を水（７．５ｍＬ）で処理し、１
分間撹拌し、次いで３ＭのＨＣｌ（３０２７μＬ、９．０８ｍｍｏｌ）で、ｐＨ５．５〜
６まで酸性化した。水層を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を真
空中で濃縮して、黄色粘着性の油を得、それを高真空下において完全に固化させて、生成
物を得た（１０２ｍｇ、収率２１．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０２
（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）
【０４４６】
ステップＢ：１，１’−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミ
ンの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチル
塩酸塩の代りにメチルヒドラジンを使用し、および４，４−ジメチル−３−オキソペンタ
ンニトリルを３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニ
トリルに置き換えて調製し、象牙色固体の生成物を得た（４５ｍｇ、収率４４．６％）。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
中間体Ｐ１１５
【化１１６−２】
2019001819.tif 000155
４−クロロ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（
表１；０．１００ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０
５６８ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を添加した。淡黄色の溶液を周囲温度で３時間撹拌し、
次いで真空中で濃縮し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、淡褐色油状の生成物を得た（０．１０ｇ、収率８７％）。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
中間体Ｐ１１６
【化１１７】
2019001819.tif 000156
４−ブロモ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１５に関して記載される手順に従って、Ｎ−クロロスクシンイミドの代りに
、Ｎ−ブロモ−スクシンイミドを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１３．
９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
中間体Ｐ１１７
【化１１８】
2019001819.tif 000157
４−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１５に関して記載される手順に従って、１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−アミンの代りに３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを
使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０７．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
中間体Ｐ１１８
【化１１９】
2019001819.tif 000158
４−ブロモ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１７に関して記載される手順に従って、Ｎ−クロロスクシンイミドの代りに
Ｎ−ブロモ−スクシンイミドを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５１．９
（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５１】
中間体Ｐ１１９
【化１２０】
2019001819.tif 000159
４−クロロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１５に関して記載される手順に従って、１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−アミンの代りに、１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
（表１）を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５２】
中間体Ｐ１２０
【化１２１】
2019001819.tif 000160
４−ブロモ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１９に関して記載される手順に従って、Ｎ−クロロスクシンイミドの代りに
、Ｎ−ブロモ−スクシンイミドを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５１．
９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
中間体Ｐ１２１
【化１２２】
2019001819.tif 000161
１−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−１H−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：３−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロパンニトリルの調
製：ジオキサン（２５．０ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％）（１
５４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）懸濁液に、アセトニトリル（０．２１７ｍＬ、４．１２ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いでメチル４−（メチ
ルチオ）ベンゾエート（５００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）で処理し、還流するまで１５時
間加熱した。懸濁液を冷却し、次いで水（２５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で
洗浄した。水層を２ＭのＨＣｌ（１．８ｍＬ）で中和し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２ｘ２５
ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し
、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を得た（３１７ｍｇ、収率６０．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、４．
０２（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）。
【０４５４】
ステップＢ：１−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−
５−アミンの調製：中間体Ｐ１に記載される方法により、３−ヒドラジニル安息香酸エチ
ル塩酸塩の代りにメチルヒドラジンを使用し、および４，４−ジメチル−３−オキソペン
タンニトリルの代りに３−（４−（メチルチオ）フェニル）−３−オキソプロパンニトリ
ルを使用して調製し、黄色固体の生成物を得た（０．３０７ｇ、収率９６．７％）。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
中間体Ｐ１２２
【化１２３】
2019001819.tif 000162
２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルプロパン
ニトリル
中間体Ｐ１２１の手順に従って、ステップＡのメチル４−（メチルチオ）ベンゾエート
の代りにエチル２−シアノ−２−メチルプロパノエートを使用し、およびステップＢのメ
チルヒドラジンの代りにフェニルヒドラジン塩酸塩を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝２２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
中間体Ｐ１２３
【化１２４】
2019001819.tif 000163
３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
アミン
ステップＡ：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソプロパンニトリル
の調製：中間体Ｐ１２１に関して記載される手順に従って、ステップＡのメチル４−（メ
チルチオ）ベンゾエートの代りにメチル４−（ベンジルオキシ）ベンゾエートを使用して
調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、４
Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、４．００
（ｓ、２Ｈ）。
【０４５７】
ステップＢ：３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−アミンの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、３−ヒドラジニル安
息香酸エチル塩酸塩の代りにメチルヒドラジンを使用し、および４，４−ジメチル−３−
オキソペンタンニトリルの代りに３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−オキソ
プロパンニトリルを使用して調製し、黄色固体の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝２８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５８】
ステップＣ：４−（５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノー
ルの調製：ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液に、５％Ｐ
ｄ／Ｃ（９．０ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ）を添加し、水素バルーン下で１７時間撹拌
した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＨで漱ぎ、真空中で濃縮して
、生成物を得た（２８ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．１（Ｍ＋
Ｈ）。
【０４５９】
ステップＤ：３−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−アミンの調製：ＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）中の４−（５
−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノール（１４ｍｇ、０．０７
４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−
２−メトキシエタン（９．７μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時
間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合わせ
た有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して
、粗生成物を得た（２２ｍｇ、収率１２０％）。粗生成物を精製せずに、その後のステッ
プで使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
中間体Ｐ１２４
【化１２５】
2019001819.tif 000164
１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１１４に関して記載される手順に従って、ステップＢのメチルヒドラジンの代
りに、フェニルヒドラジンを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４０．０（
Ｍ＋Ｈ）。
【０４６１】
中間体Ｐ１２５
【化１２６】
2019001819.tif 000165
４−メトキシ−３−メチル−１−フェニル−１H−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１２１の手順に従って、ステップＡの、メチル４−（メチルチオ）ベンゾエー
トの代りに酢酸エチルを使用し、およびアセトニトリルの代りに２−メトキシアセトニト
リルを使用し、およびステップＢの、メチルヒドラジンの代りにフェニルヒドラジン塩酸
塩を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
中間体Ｐ１２６
【化１２７】
2019001819.tif 000166
（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
中間体Ｐ１１２の手順に従って、ステップＡのメチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルプロパノエートの代りに、エチル２−ヒドロキシアセテートを使用して調製した。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
中間体Ｐ１２７
【化１２８】
2019001819.tif 000167
２−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノー
ル
中間体Ｐ１１２の手順に従って、ステップＡのメチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
プロパノエートの代りにメチル３−ヒドロキシプロパノエートを使用して調製した。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
中間体Ｐ１２８
【化１２９】
2019001819.tif 000168
３−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミ
ン
ステップＡ：５−メトキシ−２−メチル−３−オキソペンタンニトリルの調製：ＴＨＦ
（２５ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）中のＮａＮＨ２（トルエン中５０重量％懸濁液）（３３
０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ２下、−７８℃で、プロピオノニトリル（０．
４４８ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。メチル３−
メトキシプロパノエート（０．４９５ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を
−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５
ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）で洗浄した。塩基性の水相を２ＭのＨＣｌ（１．
６ｍＬ）で中和し、次いでＥｔ２Ｏで抽出した（３ｘ２５ｍＬ）。合わせた有機相をブラ
イン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡い緑色がかった
油状の粗生成物を得た（１７１ｍｇ）。未精製の混合物を、次のステップで直接使用した
。
【０４６５】
ステップＢ：３−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１に関して記載される方法により、４，４−ジメチル
−３−オキソペンタンニトリルの代りに５−メトキシ−２−メチル−３−オキソペンタン
ニトリルを使用し、および３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩酸塩の代りにフェニルヒド
ラジン塩酸塩を使用して調製し、黄色固体の生成物を得た（５６ｍｇ、収率２０％）。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６６】
中間体１２９
【化１３０】
2019001819.tif 000169
フェニル（５−オキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ
］ピラゾール−３−イル）カルバメート
フェニル２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−
３−イルカルバメート（中間体Ｐ１３０、ステップＢ；５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、外部のドライアイス／ＭｅＣＮ浴で−５０℃まで冷却し、３−
クロロベンゾペルオキソ酸（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液で処
理した。１時間撹拌した後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３および水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ
で抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し
て生成物を得、それを次のステップで、さらに精製することなく直接使用した。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６７】
中間体Ｐ１３０
【化１３１】
2019001819.tif 000170
フェニル（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，
４−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバメート
ステップＡ：２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾー
ル−３−アミンの調製：無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の４−オキソテトラヒドロチオフェ
ン−３−カルボニトリル（１．００ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン塩
酸塩（１．２５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）懸濁液を２時間還流させた。溶媒を減圧下で除去
した後、白色固体の残渣を１ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ）で摩砕した。固体を濾過により回
収し、０．１ＮのＮａＯＨ、水、およびヘキサン（それぞれ、約１０ｍＬ）で洗浄し、次
いで高真空で乾燥して、白色固体の生成物を得た（１．６ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
ステップＢ：フェニル２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］
ピラゾール−３−イルカルバメートの調製。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２−フェニル−
４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−アミン（５００ｍｇ、
２．３０ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、２．３ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）
を添加し、その後フェニルカルボノクロリデート（０．４００ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）
を滴加した。周囲温度で２時間撹拌した後、もう１回分のフェニルカルボノクロリデート
（０．１６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。反
応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、相分離した。有機相をＨ２Ｏ、ブライン（
各２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の物質
を、５〜７０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製
して、白色固体の生成物を得た（０．５ｇ、収率６４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ
／ｚ＝３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６９】
ステップＣ：フェニル（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ
−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバメートの調製。ＤＣＭ（１．５ｍ
Ｌ）中のフェニル２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾ
ール−３−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の濁った溶液に、０℃で、
ＭＣＰＢＡ（９１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、７０〜７５％水錯体）を添加し、混合物を周
囲温度で１０分間撹拌した。混合物を次いでＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽
和水溶液（３×２ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（３×２ｍＬ）で洗浄した。有
機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、淡黄色がかった泡沫状固体の表
題生成物を得た（３１ｍｇ、収率５７％、９５％純粋）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／
ｚ＝３７１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
中間体Ｐ１３１
【化１３２】
2019001819.tif 000171
３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
５−アミン
ステップＡ：メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート：ｉＰｒ
ＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル６−アミノピコリネート（１．５２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）
懸濁液に、２−クロロアセトアルデヒド（２．５７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、
混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた溶液を７０℃で１６時間加熱し、次いで
周囲温度まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＫ
２ＣＯ３でｐＨ＝１０になるまで処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、合わ
せた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４／活性炭で乾燥した。乾燥した溶液を、
溶出にＥｔＯＡｃを使用する、ＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグを通して溶出した
。溶液を濃縮して、クリーム色〜白色固体の表題化合物を得た（１．７３ｇ、収率９８．
２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７１】
ステップＢ：３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−３−オキソプロパ
ンニトリル：無水ＴＨＦ中のＬｉＨＭＤＳ（３．１５ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）１Ｍ溶液
を、−７８℃まで冷却し、アセトニトリル（０．１７２ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を１分
間に渡り滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のメ
チルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−カルボキシレート（０．５２９ｇ、３．００
ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物が周囲温度に達するようにし、２．５時間撹拌した。
混合物を冷却したＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ入れ、得られた水溶液をＥｔ２Ｏで抽出し
た（３ｘ）。水性部分を０℃まで冷却し、６ＭのＨＣｌを、ｐＨ＝６になるまでゆっくり
と添加した。得られた黄色の懸濁液を濾過し、回収した固体をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで
洗浄した。固体を真空で乾燥し、黄色固体の表題化合物を得た（３１７ｍｇ、収率５７．
１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７２】
ステップＣ：３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−５−アミン：無水ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の３−（イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−５−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２２９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）
懸濁液に、メチルヒドラジン（７８．１μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶
液を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を還流で５時間加熱し、追加のメチルヒドラ
ジン（２００μＬ）を添加した。混合物を還流で１５時間加熱し、周囲温度まで冷却し、
濃縮した。残った淡黄褐色の固体を、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、５％Ｍｅ
ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する、ＳｉＯ２プラグを通して溶出した。溶出剤を濃縮し、残
った黄色の固体をＭＴＢＥで洗浄し、真空で乾燥して、淡黄色粉末の表題化合物を得た（
１５０ｍｇ、収率５６．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７３】
中間体Ｐ１３２
【化１３３】
2019001819.tif 000172
１−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−１H−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロパンニトリルの調製：ジオ
キサン（１５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％、８１．１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）懸
濁液に、アセトニトリル（０．１１４ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）、その後メチルピラジン
−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流する
まで２．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈
し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２５ｍＬ）。水相を２ＭのＨＣｌ（０．７ｍＬ）水溶液で中和
し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラ
インで洗浄し（２５ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、橙色シロップ状の
粗生成物を得た（１３４ｍｇ、収率６２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ９
．３２（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｄｄ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、
２Ｈ）。
【０４７４】
ステップＢ：１−メチル−３−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミ
ンの調製：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−オキソ−３−（ピラジン−２−イル）プロパンニ
トリル（６７．０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）懸濁液に、メチルヒドラジン（０．０２４
ｍＬ、０．４５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間還流させ、次いで真空中
で濃縮した。粗生成物を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、褐色の残渣として生成物を得た（３３ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７５】
中間体Ｐ１３３
【化１３４】
2019001819.tif 000173
１−メチル−３−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１０７に関して記載される方法により、ステップＡのメチルイソブチレートの
代りにメチル５−メチルピラジン−２−カルボキシレートを使用し、およびプロピオニト
リルの代りにアセトニトリルを使用して調製し、３−（５−メチルピラジン−２−イル）
−３−オキソプロパンニトリルを得た。ステップＢで、フェニルヒドラジンをメチルヒド
ラジンに置き換えて、表題ピラゾールを得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．２（Ｍ
＋Ｈ）。
【０４７６】
中間体Ｐ１３４
【化１３５】
2019001819.tif 000174
１，４−ジメチル−３−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ア
ミン
中間体Ｐ１０７に関して記載される方法により、ステップＡのメチルイソブチレートの
代りにメチル５−メチルピラジン−２−カルボキシレートを使用して調製し、２−メチル
−３−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た。ステッ
プＢで、フェニルヒドラジンをメチルヒドラジンに置き換えて、表題化合物を得た。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７７】
中間体Ｐ１３５
【化１３６】
2019001819.tif 000175
３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１H−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）
−オンの調製：ジオキサン（１０ｍＬ）中のエチル２−シアノプロパノエート（５．０ｇ
、４６ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（５．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）混合物を、１１
０℃で１７時間加熱した。未精製の物質を周囲温度まで冷却し、濃縮し、冷ＥｔＯＨおよ
びＥｔ２Ｏで摩砕した。得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、
白色固体の生成物を得た（３．４ｇ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．
０（Ｍ−Ｈ）。
【０４７８】
ステップＢ：３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミ
ンの調製：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−３（２Ｈ）−オン（１０．０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（
１４．６ｇ、１０６ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（４．３４ｍＬ、５８．１）を、周囲
温度で添加した。１７時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、水（３ｘ、Ｎ
−アルキル化生成物を得るために）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、濃縮して生成物を得た（５．３５ｇ、収率４７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１
８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７９】
表３の化合物を、中間体Ｐ１３５に関して記載される方法により、ブロモエタンの代り
に適切なハロゲン化アルキルまたはアルキルメタンスルホネートを使用して調製した。
【表３−１】
2019001819.tif 000176
【表３−２】
2019001819.tif 000177
【０４８０】
中間体Ｐ１３６
【化１３７】
2019001819.tif 000178
３−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：５−アミノ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）
−オンの調製：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２−シアノ−２−フェニルアセテート（
２．５６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）懸濁液に、メチルヒドラジン（１．０９ｍＬ、１９．９
ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を８５℃で１５時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却
し、濾過した。得られた固体を、冷ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で
洗浄して、所望の生成物を得た（２．１０ｇ、収率８３．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝１９０．２（Ｍ＋Ｈ）
【０４８１】
ステップＢ：３−（ベンジルオキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの
調製：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−
オン（０．３５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（０．４３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、
およびＫ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）懸濁液を,７０℃で１７時間加熱した。
冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、２〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（０．１６ｇ、収率２５％）。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８２】
中間体Ｐ１３７
【化１３８】
2019001819.tif 000179
３−メトキシ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３
（２Ｈ）−オン（中間体Ｐ１３６の調製のステップＡ；２０８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）
およびＫ２ＣＯ３（４５６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ヨードメタン（１７２
ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で
除去し、残渣を、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、表題ピラゾールを得た（６６．０ｍｇ、収率３０．４％）。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８３】
中間体Ｐ１３８
【化１３９】
2019001819.tif 000180
３−エトキシ−１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１３７に記載される通りにして、ステップＢのヨードメタンをヨードエタンに
置き換えて調製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．２（Ｍ＋Ｈ）
。
【０４８４】
中間体Ｐ１３９
【化１４０】
2019001819.tif 000181
３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体１３５に関して記載される手順に従って、ステップＡのエチル−２−シアノプロ
パノエートの代りにエチル−２−シアノアセテートを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝２０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８５】
以下の表の化合物を、中間体Ｐ１３５に関して記載される方法により、ブロモエタンの
代りに適切なハロゲン化アルキル、アルキルメタンスルホネートまたはエポキシドを使用
して調製した。
【表１Ｃ−１】
2019001819.tif 000182
【表１Ｃ−２】
2019001819.tif 000183
【０４８６】
中間体１５１
【化１４１】
2019001819.tif 000184
１’−（２−メトキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾー
ル］−５−アミン
ステップＡ：メチル１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレ
ートの調製：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％油分散物、０．３４６ｇ、８．６６
ｍｍｏｌ）撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−１，２，４−トリアゾー
ル−３−カルボキシレート（１．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）溶液を、０℃、窒素下で滴
加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（０．９８２ｍＬ、１５．７ｍｍｏ
ｌ）を滴加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を冷水中に注ぎ入れ、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体の
表題化合物を得た（０．３８０ｇ、収率３４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１４２．１
（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８７】
ステップＢ：１’−（２−メトキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４
’−ビピラゾール］−５−アミンの調製：中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、ス
テップＡの、メチル２−メトキシアセテートの代りにメチル１−メチル−１Ｈ−１，２，
４−トリアゾール−３−カルボキシレートを使用し、およびアセトニトリルの代りにプロ
ピオニトリルを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
中間体１５２
【化１４２】
2019001819.tif 000185
１’−（２−メトキシエチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’
−ビピラゾール］−５−アミン
中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテ
ートの代りに、エチル１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシ
レートを使用し、およびアセトニトリルの代りにプロピオニトリルを使用して調製した。
【０４８９】
中間体１５３
【化１４３】
2019001819.tif 000186
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
６ＮのＨＣｌ（２２ｍＬ）中のアニリン（２．０２ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）撹拌溶液に
、水（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．５０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）溶液を、０〜５℃で
滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。酢酸（１０ｍＬ）を添加した。この溶
液を、酢酸（１２ｍＬ）および水（１８ｍＬ）中のエチル２，３−ジシアノブタノエ−ト
（Bioorganic  &  Medicinal  Chemistry,  2004,  12,  3345  -  3356に記載される手
順に従って調製した；３．６０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、０℃で滴加した。１
時間撹拌した後、濃水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）を滴加し、その後ＴＨＦ（５０ｍＬ
）を滴加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ
で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー（３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、表
題化合物を得た（２．９５ｇ、収率６９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９８．９（Ｍ
＋Ｈ）。
【０４９０】
中間体１５４
【化１４４】
2019001819.tif 000187
２−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール
−１’−イル）エタノール
ステップＡ：エチル１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル
）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製：実施例５５６に記載される方法に
従って、ステップＡの、１−ブロモ−２−メトキシエタンを（２−ブロモエトキシ）（ｔ
ｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９
８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９１】
ステップＢ：２−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’
−ビピラゾール−１’−イル）エタノールの調製：中間体Ｐ１０９に記載される方法に従
って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテートの代りにエチル１−（２−（（ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレ
ートを使用し、およびアセトニトリルの代りにプロピオニトリルを使用して調製した。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８３．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９２】
中間体１５５
【化１４５】
2019001819.tif 000188
４−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−フ
ェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：エチル２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレ
ートの調製：アセトニトリル（４０ｍＬ）中のエチル２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−カルボキシレート（２．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．５３ｇ、２
５．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３．５４ｍＬ、５６．７ｍｍｏｌ）混合物を、５
０℃、窒素下で、一晩撹拌した。周囲温度まで冷却した後、セライト（登録商標）で混合
物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル上のフラッシュクロマトグ
ラフィー（４：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を得た（０．７８
０ｇ、収率３５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９３】
ステップＢ：４−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−
イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：中間体Ｐ１０９に記載さ
れる方法に従って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテートの代りにエチル２−メ
チル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートを使用し、およびアセト
ニトリルの代りにプロピオニトリルを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５
４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
中間体１５６
【化１４６】
2019001819.tif 000189
３−ブロモ−４−メチル−１−フェニル−１H−ピラゾール−５−アミン：
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｐ１３５、ステップＡ、１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）撹
拌溶液に、ＰＯＢｒ３（２．２７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流
で３時間加熱した。反応物を真空中で濃縮した。残渣をにＤＣＭ中に溶解した。飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液を注意深く添加した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブライ
ンで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（
１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（０．２３ｇ、収率
１７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９５】
中間体１５７
【化１４７】
2019001819.tif 000190
３−アミノ−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾ
ール−６（２Ｈ）−オン
ステップＡ：エチル５−アミノ−４−（（メチルアミノ）メチル）−１−フェニル−１
Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のエチル５−アミノ
−４−ホルミル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（J.  Hetero
cyclic  Chemistry,  2010,  47,  p.  287-291に記載される手順に従って調製した、１
４２ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、ＴＨＦ（０．８２２ｍＬ、１．６４ｍｍｏ
ｌ）中の２．０ＭのＭｅＮＨ２を添加した。２滴の酢酸を添加した。反応混合物を周囲温
度で一晩撹拌した。ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）を添加し、その後ＮａＢＨ４（３１ｍｇ、０
．８２ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加した。反応物、水をゆっくり添加することにより
クエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し
、濃縮した。粗生成物を、次のステップでさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝２７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９６】
ステップＢ：３−アミノ−５−メチル−２−フェニル−４，５−ジヒドロピロロ［３，
４−ｃ］ピラゾール−６（２Ｈ）−オンの調製：ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（
０．５ｍＬ）中のエチル５−アミノ−４−（（メチルアミノ）メチル）−１−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（未精製の、６５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）撹
拌溶液に、２ＮのＮａＯＨ（０．２４ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物を
周囲温度で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣に水を添加した。１ＮのＨＣｌ
を使用して、ｐＨを４〜５に調製した。水を減圧下で蒸発させた。未精製の酸（５８ｍｇ
）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（６６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加
し、その後ＥＤＣＩ（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３２ｍｇ、０．２
４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水に
分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、
乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％
ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体の表題化合物を得た（１５ｍｇ、２８％）。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９７】
中間体１５８
【化１４８】
2019001819.tif 000191
３−メチル−４−（メチルチオ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテ
ートを酢酸エチルに置き換え、およびアセトニトリルを２−（メチルチオ）アセトニトリ
ルに置き換えて調製し、褐色油状の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２０．１
（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９８】
中間体１５９
【化１４９】
2019001819.tif 000192
２−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２
−ジフルオロエタノール
中間体Ｐ１１１に記載される方法に従って、アセトニトリルをプロピオニトリルに置き
換え、およびメチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノエートをエチル２，２−
ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパノエートに置き換えて調製し、淡黄色固体の生成物を
得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
中間体１６０
【化１５０】
2019001819.tif 000193
２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，２−ジフルオロ
エタノール
中間体Ｐ１１１に記載される方法に従って、メチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
プロパノエートをエチル２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパノエートに置き換え
て調製し、淡黄色固体の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４０．０（Ｍ＋Ｈ）
。
【０５００】
中間体１６１
【化１５１】
2019001819.tif 000194
２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エタノール
中間体Ｐ１１１に記載される方法に従って、ステップＡの、メチル３−ヒドロキシ−２
，２−ジメチルプロパノエートをメチル３−ヒドロキシプロパノエートに置き換えて調製
した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
中間体１６２
【化１５２】
2019001819.tif 000195
１−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メ
チルプロパン−２−オール
ステップＡ：エチル３−ヒドロキシ−３−メチルブタノエ−トの調製：Ｎ２下、−７８
℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨ
Ｆ中１Ｍ）（１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸エチル（９．７４ｍＬ、１００
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いでアセトン（８．８１ｍＬ、
１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでＨＣｌ（２Ｍ水溶液
、７０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）でクエンチし、周囲温度まで昇温させた。反応混合物をＥ
ｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相をまとめ、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２ｘ
５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状の生成物を
得た（収率１２．８ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１８（ｑ、３
Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、９Ｈ）。
【０５０２】
ステップＢ：５−ヒドロキシ−５−メチル−３−オキソヘキサンニトリルの調製：Ｎ２
下、−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のプロピオニトリル（１．７７ｍＬ、３０．５ｍ
ｍｏｌ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２７．９
ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌し、次いでエチル３−ヒドロキシ−３
−メチルブタノエ−ト（１．８６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７
８℃で１時間撹拌し、次いで０℃で１．５時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希
釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（５０ｍＬ）。相を分離し、塩基性の水相をＨＣｌ（６Ｍ水溶
液、４．５ｍＬ）で中和し、次いでＥｔ２Ｏで抽出した（３ｘ７５ｍＬ）。合わせた有機
相をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、淡黄色
油状の生成物を得た。（１．２４ｇ、収率６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  
３．５４（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｓ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、
３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）。
【０５０３】
ステップＣ：１−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−
イル）−２−メチルプロパン−２−オールの調製：ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のフェニルヒ
ドラジン（０．７９３ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｍ、
１．６０ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中の５−ヒドロキシ
−２，５−ジメチル−３−オキソヘキサンニトリル（１．２４ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）溶
液を添加した。反応混合物を１７時間還流させ、次いで周囲温度まで冷却し、ＮａＨＣＯ
３飽和水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、１０：９０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で
抽出し、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。０〜７５％アセト
ン／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色油状の表
題化合物を得た（１．１３ｇ、収率５８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ
＋Ｈ）。
【０５０４】
以下のピラゾール中間体を、中間体１６２の調製の、ステップＢおよびＣで使用される
方法に従って、適切な出発物質を使用して調製した。中間体１６８および１６９の調製に
おいて、出発材料（オークウッド社（Oakwood）から購入）は、シスおよびトランスジア
ステレオマーの混合物であった
【表１Ｄ】
2019001819.tif 000196
【０５０５】
中間体１７０
【化１５３】
2019001819.tif 000197
エチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレー
ト
中間体Ｐ１０９に記載される方法に従って、ステップＡの、メチル２−メトキシアセテ
ートをジエチルオキサレートに置き換え、およびアセトニトリルをプロピオニトリルに置
き換えて調製し、黄色固体の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋
Ｈ）。
【０５０６】
中間体１７１
【化１５４】
2019001819.tif 000198
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１H−ピラゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のエチル５−アミノ−４−メチル−１
−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中間体１７０、１．５２ｍｇ、
６．２１ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液、９．３１ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮し、
次いで６ＭのＨＣｌ（３．２ｍＬ）で中和し、１０：９０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３ｘ２５
ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、濾過し、濃縮して、黄色固体の表題化合物を得た（１．３ｇ、収率９６％）。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
中間体１７２
【化１５５】
2019001819.tif 000199
５−アミノ−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−カルボン酸（中間体１７１、２２３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩ
ＥＡ（０．７１ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）、メタンアミン塩酸塩（１３８ｍｇ、２．０５
ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）、次いでＨＡＴＵ（４２８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添
加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次いで減圧下で部分的に濃縮した。混
合物を、５〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより
精製し、淡黄色固体の表題化合物を得た（１８２ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝２３１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０８】
中間体１７３
【化１５６】
2019001819.tif 000200
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）溶液を、周囲温度で１
７時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１１ｍＬ）の添加により
中和し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物
をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体の表
題化合物を得た（１５１ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３９．１（Ｍ
＋Ｎａ）。
【０５０９】
中間体１７４
【化１５７】
2019001819.tif 000201
エチル５−アミノ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレ
ート
ステップＡ：ジエチル２−シアノマロネートの調製：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ
（鉱物油中６０重量％、４９９ｍｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ２下、０℃で、
マロン酸ジエチル（１．９０ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、
反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、臭化シアン（ＭｅＣＮ
中５Ｍ、２．５ｍＬ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時
間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。水相
をＨＣｌ（２Ｍ水溶液、３ｍＬ）で中和し、次いでＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。
合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、黄色油状の生成物を
得た（８３７ｍｇ、収率３６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４６（ｓ、１
Ｈ）、４．３５（ｑ、４Ｈ）、１．３５（ｔ、６Ｈ）。
【０５１０】
ステップＢ：エチル５−アミノ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４
−カルボキシレートの調製：中間体Ｐ１３５に記載される方法に従って、ステップＡの、
エチル２−シアノプロパノエートをジエチル２−シアノマロネートに置き換えて調製し、
褐色シロップ状の生成物を得た（４００ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
２７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
中間体１７５
【化１５８】
2019001819.tif 000202
４−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イル）−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：Ｎ’−アセチル−５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−カルボヒドラジドの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１４９ｍＬ
、０．８５６ｍｍｏｌ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−３−カルボン酸（中間体１７１、９３ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）溶液に、イソブチル
カルボノクロリデート（０．０６１ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を周囲温度で１時間撹拌し、次いでアセトヒドラジド（４８ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈
し、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮し
て、淡黄色固体の生成物を得た（１１９ｍｇ、収率１０１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝２７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
ステップＢ：４−メチル−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ−ル−２−イ
ル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：Ｎ’−アセチル−５−アミ
ノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボヒドラジド（１１７ｍｇ
、０．４２８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ）混合物を、圧力管中、９０℃ま
で１時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とともに分液漏斗に移し、次い
でＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し
、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残渣を、０〜７５％アセトン／ヘキサンで
溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の表題化合物を得た（
１９．６ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
中間体１７６
【化１５９】
2019001819.tif 000203
４−メチル−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル）−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％、３６ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）懸濁
液に、Ｎ２下、Ｎ−ヒドロキシアセトイミドアミド（６６ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を
添加した。反応混合物を還流するまで１時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、エチル
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（中
間体１７０、２００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流するまで
１８時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、追加のＮａＨ（鉱物油中６０％、１８ｍｇ
、０．４４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流するまで４時間加熱し、次いでＨ
２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜５０％アセトン／ヘキサ
ンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、橙色固体の表題化合物を得
た（８４ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１４】
中間体１７７
【化１６０】
2019001819.tif 000204
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾ−ル−５−イル）−１−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−５−アミン
中間体１７６に記載される方法に従って、エチル５−アミノ−４−メチル−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを、エチル５−アミノ−１−フェニル−１
Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（ナンジンケムリンケミカル社（Nanjing  Cheml
in  Chemical  Co.）に置き換えて調製し、黄褐色固体の生成物を得た（８３ｍｇ、収率
５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１５】
中間体１７８
【化１６１】
2019001819.tif 000205
４−メチル−１−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジ
アゾ−ル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミドアミドの調製
：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（５．４５ｇ、７８．４ｍｍｏｌ
）懸濁液に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％溶液、１７．９ｍＬ、７８．４ｍｍｏｌ
）を添加し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで濾過し、固体をＭｅＯＨで洗浄
した。濾液を０℃まで冷却し、次いで２，２，２−トリフルオロアセトニトリル（７．４
５ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）ガスを、３０分間に渡り、溶液中にバブリングした。次いで反
応混合物を、周囲温度まで１９時間昇温させた。溶液を減圧下で５０ｍＬまで濃縮し、固
体を濾過した。濾液を濃縮し、冷ＭｅＯＨ中に再懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、再度
冷ＭｅＯＨ中に再懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、蝋様白色固体の生成物を得た。（６
．７ｇ、収率６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）  δ  ８．３２（ｓ、１Ｈ）、５．
２５（ｂｒｓ、２Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）  δ  −７１．８  （ｓ）。
【０５１６】
ステップＢ：４−メチル−１−フェニル−３−（３−（トリフルオロメチル）−１，２
，４−オキサジアゾ−ル−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：ＴＨＦ（
５ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％、３５６ｍｇ、０．８９７ｍ
ｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ２下、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシアセトイミド
アミド（１１５ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を還流するまで１時
間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、粉末の４Ａ分子ふるい（２００ｍｇ）およびエチ
ル５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（
中間体１７０；２００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加し、還流するまで加熱した。反
応混合物を還流するまで１８時間加熱し、次いで濾過し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、
ＤＣＭで抽出し（２ｘ２５ｍＬ）、合わせた有機抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し
、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜５０％アセトン／ヘ
キサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物
を得た（４４ｍｇ、収率１７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１７】
中間体１７９
【化１６２】
2019001819.tif 000206
２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン
ステップＡ：１−（２−ヨードフェニル）−２−フェニルジアゼンの調製：酢酸（４６
ｍＬ）中の２−ヨードアニリン（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）溶液に、ニトロソベン
ゼン（０．８８０ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で１６時間加熱した
。混合物を周囲温度まで冷却し、水中に注ぎ入れ、塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３で
ゆっくりと処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出し、合わせた抽出物を水、飽和
ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶液を濾過し、濃縮し、残渣を逆相クロマト
グラフィーにより精製して、赤色固体の表題化合物を得た（０．８８０ｇ、収率６３％）
。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、
１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｔ、１Ｈ）
。
【０５１８】
ステップＢ：２−（フェニルジアゼニル）ベンゾニトリル：１−プロパノール（１４ｍ
Ｌ）中の１−（２−ヨードフェニル）−２−フェニルジアゼン（０．４４ｇ、１．４ｍｍ
ｏｌ）溶液に、ＣｕＣＮ（０．９００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を還流で
１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、回収した固体をＣＨ２Ｃｌ２
で洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮して、赤色〜橙色固体の表題化合物を得、
それを真空中で乾燥した（０．２８０ｇ、収率９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  
δ  ８．０３−８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄｄ、２Ｈ）、７．７１（ｔ、１Ｈ）
、７．５４−７．５８（ｍ、４Ｈ）。
【０５１９】
ステップＣ：２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−アミン：ＥｔＯＨ（１４ｍＬ）
中の２−（フェニルジアゼニル）ベンゾニトリル（０．２８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およ
びＳｎＣｌ２二水和物（０．５６２ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）混合物を、還流で１６時間
加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し
、濾過した。水層を除去し、ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄した。合わせた水性画分を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２Ｘ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡紫色固体の表題化合物を得、それを真空で乾燥した（０
．２４１ｇ、収率８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６９（ｄ、２Ｈ）、
７．５２−７．５８（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｄ、２Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ）、６．
９０（ｔ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０５２０】
中間体１８０
【化１６３】
2019001819.tif 000207
３−エトキシ−４−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミ
ン
ステップＡ：５−アミノ−４−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−３（２Ｈ）−オン：無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−ヒドラジニルピラジン（０．
５５１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびエチル２−シアノプロパノエート（０．６６９ｇ、
５．００ｍｍｏｌ）混合物に、ＥｔＯＨ（０．１６７ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）中３Ｍ
のＮａＯＥｔを添加し、混合物を還流で６４時間加熱した。混合物を濃縮し、残った黄色
〜褐色の固体をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で処理し、超音波処理した。得られた黄褐色の懸
濁液を８時間激しく撹拌した。固体を真空濾過により回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空
中で乾燥して、淡黄褐色粉末の表題化合物を得た（６８２ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＤＭＳＯｄ６）  δ  １０．３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（
ｄ、２Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、１．７１（ｓ、３Ｈ）。
【０５２１】
ステップＢ：３−エトキシ−４−メチル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−アミン：無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−（ピラ
ジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（３８２ｍｇ、２．００ｍｍｏ
ｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）混合物を、周囲温度で１０
分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ブロモエタン（２２９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ
）を添加した。混合物が周囲温度に達するようにし、２４時間撹拌した。反応混合物を冷
Ｈ２Ｏ（１２ｍＬ）中に注ぎ入れ、周囲温度に達させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。
合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２Ｘ）、ＭｇＳＯ４および活性炭で乾燥した。
乾燥した溶液を等体積のヘキサンで希釈し、５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出する、Ｍ
ｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグで濾過した。濾液を濃縮し、残った黄色の固体をヘ
キサンで洗浄し（３Ｘ）、真空中で乾燥して、淡黄色結晶性固体の表題化合物を得た（１
９５ｍｇ、４５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ９．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２
３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３３（ｑ、２
Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｔ、３Ｈ）。
【０５２２】
中間体１８１
【化１６４】
2019001819.tif 000208
２−（ピリダジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラ
ゾール−３−アミン
無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４−ヒドラジニルピリダジン臭化水素酸塩（０．３６８ｇ
、１．９３ｍｍｏｌ）懸濁液を、２−オキソシクロペンタンカルボニトリル（０．１９１
ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流で２２時間加熱した。混合物を周囲温度
まで冷却し、橙色の固体になるまで濃縮した。固体を１ＭのＮａＯＨ中に懸濁し、１０分
間撹拌した。固体を回収し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで徹底的に洗浄し、真空中で乾燥して
、黄褐色粉末の表題化合物を得た（．３２３ｇ、９２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２
０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２３】
中間体１８２
【化１６５】
2019001819.tif 000209
（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
ステップＡ：エチル２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセテート：エチ
ル２−ヒドロキシアセテート（３．００ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５
．２１ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．５５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）混
合物を、周囲温度で６０時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、１０％ＥｔＯＡｃ−ヘ
キサンで溶出するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、無色油状の表題化合物を
得た（４．１２ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．１２（ｓ、２Ｈ）
、４．０９（ｑ、２Ｈ）、１．１７（ｔ、３Ｈ）、０．１８（ｓ、９Ｈ）、０．００（ｓ
、６Ｈ）。
【０５２４】
ステップＢ：（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
：無水ＴＨＦ（２０．４ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）中のアセトニトリル（０．５２６ｍＬ
、１０．１ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、ヘキサン（４．２１ｍＬ、１０．５ｍ
ｍｏｌ）中２．５ＭのｎＢｕＬｉを滴加した。反応混合物を１５分間撹拌し、エチル２−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセテート（２．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を周囲温度まで昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物を氷水
で希釈し、濃縮した。残った水性の混合物をｐＨ＝５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）
で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し
た。残った褐色の油をＭｅＯＨ（２３ｍＬ）中に溶解し、フェニルヒドラジン（０．９０
７ｍＬ、９．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃塩酸（３．８１ｍＬ、４５．７ｍｍ
ｏｌ）で処理し、還流で１８時間加熱した。冷却して、混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏと
ＣＨ２Ｃｌ２に分配した。混合物を濾過し、有機層を濾液から除去した。水性部分をＣＨ
２Ｃｌ２で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性になるまで処理した。水性の混合物をＣＨ
２Ｃｌ２（３Ｘ）で抽出し、合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した
。７０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配溶出、その後０〜５％ＭｅＯＨ／Ｅｔ
ＯＡｃを使用するシリカカラムクロマトグラフィーにより、残渣を精製した。生成物のプ
ールを合わせ、濃縮して、黄色泡状の表題化合物を得た（０．７６０ｇ、収率４４％）。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
中間体１８３
【化１６６】
2019001819.tif 000210
４−メチル−３−（（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メトキ
シ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
中間体Ｐ１３５に関して記載される方法により、ブロモエタンの代りに、３−（クロロ
メチル）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール塩酸塩を使用して、表題化合物
を調製した。金色シロップ状の生成物を単離した（１１０ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２６】
中間体１８４
【化１６７】
2019001819.tif 000211
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルジメチルカルバメ
ート
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｐ１３５、ステップＡ；０．３７８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）
および粉末Ｋ２ＣＯ３（０．５５３ｇ、４．００ｍｍｏｌ）混合物を、周囲温度で５分間
撹拌した。塩化ジメチルカルバモイル（０．２０６ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加し、
混合物を６時間撹拌した。混合物を冷却したＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した（３Ｘ）。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２Ｘ）、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、ＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグで濾過した（ＥｔＯＡｃ溶出）。濾液を
濃縮し、残渣を真空中で乾燥して、淡金色シロップ状の表題化合物を得た（．５０７ｇ、
９７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
中間体１８５
【化１６８】
2019001819.tif 000212
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル  モルホリン−４
−カルボキシレート
５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルジメチルカルバ
メート（中間体１８４）に関して概説した手順で、モルホリン−４−カルボニルクロライ
ドを使用して、表題化合物を調製した。淡黄色蝋様の化合物を単離した（０．２８５ｇ、
４７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｔ、２
Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ）、３．６６−３．７８（ｍ、８Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、２
Ｈ）、１．８５（ｓ、３Ｈ）。
【０５２８】
中間体１８６
【化１６９】
2019001819.tif 000213
（Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メトキシプロ
ポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
ステップＡ：（Ｓ）−１−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−イルオキシ）−３−メトキシプロパン−２−オール：無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）中
の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（Ｐ１
３５ステップＡ、１．２１ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ２ＣＯ３（１．７７ｇ、
１２．８ｍｍｏｌ）混合物を、周囲温度で１０分間撹拌した。（Ｓ）−２−（メトキシメ
チル）オキシラン（０．６２２ｍＬ、６．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で６
時間撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、冷却したＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中に注ぎ入れ
、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２Ｘ）、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、ＥｔＯＡｃで溶出する、ＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグで濾
過した。濾液を濃縮して、無色粘着性油状の表題化合物を得た（７０１ｍｇ、４０％）。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２９】
ステップＢ：（Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３
−メトキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン：
無水ＤＭＦ（７．０ｍＬ）中のＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（７２５ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）およ
びイミダゾール（３９０ｍｇ、５．７２ｍｍｏｌ）溶液に、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（
Ｓ）−１−（５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキ
シ）−３−メトキシプロパン−２−オール（６３５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した
。混合物を、周囲温度で２．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）に添加し、５
分間混合し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３Ｘ）。合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２
Ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥した溶液を、ＭｇＳＯ４層で蓋をしたＳｉＯ２プラグ
で濾過した（Ｅｔ２Ｏ溶出）。濾液を濃縮して無色油状の表題化合物を得、それを真空で
乾燥した（９４０ｍｇ、１０５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ）、７．
２３（ｔ、１Ｈ）、４．０９−４．３０（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．
３８−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、０．８８
（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）。
【０５３０】
中間体１８７
【化１７０】
2019001819.tif 000214
（Ｒ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メトキシプロ
ポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
（Ｓ）−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メトキシプ
ロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体１８６
）に関して記載された手順を使用し、ステップＡの、（Ｓ）−２−（メトキシメチル）オ
キシランの代りに、（Ｒ）−２−（メトキシメチル）オキシランを使用して、表題化合物
を調製した。無色シロップ状の生成物を得た（９２１ｍｇ、３８％、２段階にて）。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５
０（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ）、７．２３（ｔ、１Ｈ）、４．０９−４．３０（
ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．３８−３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３２（
ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）。
【０５３１】
中間体１８８
【化１７１】
2019001819.tif 000215
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メ
トキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン
−１−カルボキシレート：無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ
ピペリジン−１−カルボキシレート（２．００ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）溶液を、０℃まで
冷却し、ＫＯｔＢｕ（１．１２ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物が周囲温度に
達するようにし、１０分間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、エチル２−ブロモアセタ
−ト（１．６５ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物が周囲温度に達するように
し、１７時間撹拌した。混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配し、混合し、有機層を除去し
た。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残った濃厚な黄色の油を、１０〜
２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配溶出を使用するシリカクロマトグラフィーにより
精製し、無色油状の表題化合物を得た（０．９６７ｇ、収率３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）  δ  ４．２２（ｑ、２Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．６７−３．８４（
ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１１（ｍ、２Ｈ）、１．
８１−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）
、１．２９（ｔ、３Ｈ）。
【０５３２】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の
ジイソプロピルアミン（１．０８ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、ヘキ
サン（２．９６ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）中２．５ＭのｎＢｕＬｉを、ゆっくりと添加し
た。混合物を０℃で１０分間撹拌し、−７８℃まで冷却した。アセトニトリル（０．４０
４ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦ（２．５ｍＬ
）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カ
ルボキシレート（０．９６７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を−７８℃で
１時間撹拌した。混合物が周囲温度に達するようにし、氷水でクエンチし、濃縮した。残
った水性の混合物を２ＭのＨＣｌで中和し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３Ｘ）。合わせた
有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油状の未精製のシアノ−ケトン
を得、それを次のステップですぐ使用した。
【０５３３】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：ステップＢで得た未精製の
油をＥｔＯＨ（１７ｍＬ）中に溶解し、フェニルヒドラジン（０．３９６ｍＬ、３．９９
ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６０時間加熱し、周囲温度まで冷却し、濃縮し
た。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、混合し、有機層を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽
出し（２Ｘ）、合わせたＥｔＯＡｃ部分をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残っ
た橙色の油を、１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配溶出を使用するシリカク
ロマトグラフィーにより精製した。プールした生成物画分を濃縮し、残った黄色〜橙色の
油を０〜１００％アセトニトリル／水の濃度勾配を使用する逆相ＨＰＬＣにより再精製し
て、橙色泡状の表題化合物を得た（０．２６４ｇ、収率２１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝３７３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３４】
中間体１８９
【化１７２】
2019001819.tif 000216
１−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５
−アミン
ステップＡ：３−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンニ
トリル：無水ＴＨＦ（２６．３ｍＬ、２６．３ｍｍｏｌ）中のＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液を−
７８℃まで冷却し、アセトニトリル（１．４３ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を２分間に渡り
滴加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のメチルテトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシレート（３．４１ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）溶液
を添加した。混合物を１時間撹拌し、ドライアイス浴を除去し、混合物が周囲温度に達す
るようにした。混合物を冷却したＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出し
た（３Ｘ）。水性部分を０℃まで冷却し、ｐＨ＝３（開始ｐＨ＝１２）になるまで、６Ｍ
のＨＣｌを滴加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３Ｘ）、合わせた抽出物をＭｇＳＯ
４で乾燥した。溶液を、ＥｔＯＡｃで溶出する、ＳｉＯ２プラグを通して溶出した。濾液
を濃縮して、無色油状の表題化合物を得た（２．５２ｇ、６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）  δ  ３．９９−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｔ
、２Ｈ）、２．７６−２．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８６（ｍ、４Ｈ）。
【０５３５】
ステップＢ：１−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−
ピラゾール−５−アミン：無水ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中の３−オキソ−３−（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパンニトリル（２．３０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）溶液
に、フェニルヒドラジン塩酸塩（２．２１ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＬＣによ
る完了まで、混合物を還流で加熱した（５時間）。混合物を周囲温度まで冷却し、濃縮し
た。残渣を、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に分配した。２ＭのＮａＯＨ
を、ｐＨ＝５になるまで、激しく撹拌しながら添加し、有機層を除去し、水層をＥｔＯＡ
ｃで抽出した（２Ｘ）。合わせたＥｔＯＡｃ画分をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄した
。溶液を等体積のヘキサンで希釈し、ＭｇＳＯ４／活性炭で乾燥し、５０％ＥｔＯＡｃ−
ヘキサンで溶出するＳｉＯ２プラグを通して溶出した。濾液を濃縮して、金色のシロップ
を得た。シロップをＥｔ２Ｏで処理して、微細な顆粒状懸濁液が形成されるまで撹拌した
。固体を回収し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥し、白色固体の表題化合物を得た（２
．０１ｇ、６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５５（ｄ、２Ｈ）、７．４
６（ｔ、２Ｈ）、７．３２（ｔ、１Ｈ）、５．４９（ｓ、１Ｈ）、４．００−４．０８（
ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．５２（ｄｔ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ
）１．７３−１．９３（ｍ、４Ｈ）。
【０５３６】
１−フェニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−
５−アミン（中間体１８９）の調製で使用した方法に従って、ステップＡで、アセトニト
リルまたはプロピオノニトリルのいずれかを、適切なエステルとともに使用して、以下の
化合物を使用した。
【表１Ｅ−１】
2019001819.tif 000217
【表１Ｅ−２】
2019001819.tif 000218
【０５３７】
中間体１９９
【化１７３】
2019001819.tif 000219
フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−
５−イルカルバメート
ステップＡ：エチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート：３０００
ｍＬの三首フラスコに、エチル２−ホルミル−３−オキソプロパノエート（１００ｇ、６
９４ｍｍｏｌ）、その後無水２００プルーフのＥｔＯＨ（６９４ｍＬ）を添加して、透明
の黄色がかった溶液を得た。反応物を氷浴中で５℃まで冷却し、次いでメチルヒドラジン
（３５．８ｍＬ、６８０ｍｍｏｌ）を滴加した。ヒドラジン添加の間、激しい発熱が観察
され、添加速度を制御することにより、温度を１２℃以下に維持した。ヒドラジン添加が
完了した後、氷浴を取り除き、反応物を、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をロータリー
エバポレーターで濃縮し、未精製の橙色の油を得た。粗生成物をＤＣＭ中に溶解し、再濃
縮し、次いで高真空で２日間再濃縮し、黄褐橙色の油を得た。ＬＣ／ＭＳおよび1Ｈ  Ｎ
ＭＲは、本質的に純粋なエチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（
１０６ｇ、９９．１％）を示した。
【０５３８】
ステップＢ：２−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オ
キソプロパンニトリル：上部攪拌機（overhead  stirrer）および添加漏斗を備えた４首
の５リットル丸底フラスコに、ＬＨＭＤＳ（１４４４ｍＬ、１４４４ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ
中１．０Ｍ）を充填した。溶液をまず、窒素下、アセトン／ドライアイス浴中（内部温度
−７９℃）で冷却し、その後、滴下漏斗によりプロピオノニトリル（１０３ｍＬ、１４４
４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を、−８０℃で９０分間撹拌した。次いで、無
水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレー
ト（１０６ｇ、６８８ｍｍｏｌ）を添加漏斗（添加時間：約４５分間；添加の間の内部温
度は−７６℃以下に留まった）により、滴加した。添加完了後、反応物が周囲温度までゆ
っくり温まるようにし、一晩撹拌した。橙色のガラスがフラスコの底に堆積した。有機物
をデカントし、ガラス状態物質を温かい水に溶解した。混合物をエーテル（３ｘ１０００
ｍＬ）で洗浄した。次いで、濃塩酸および飽和炭酸水素塩溶液を使用して、水相をｐＨ５
まで調製した（ｐＨ紙）。水層をＤＣＭで抽出した（３ｘ１０００ｍＬ）。合わせた有機
抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、琥珀色油状の２−メチル−３−（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリルを得た（９２ｇ、
８２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６２．１（Ｍ−Ｈ）。
【０５３９】
ステップＣ：１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾ
ール−５−アミン：３Ｌの３首丸底フラスコに、周囲温度にて、２−メチル−３−（１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリル（６０ｇ、３６８
ｍｍｏｌ）、絶対無水エタノール（１０００ｍＬ）、およびフェニルヒドラジン塩酸塩（
５８ｇ、４０４ｍｍｏｌ）を充填し、黄色がかった懸濁液を形成させた。反応槽は水冷却
器を備えており、一晩還流させた（加熱マントルを使用して）。反応物を濃縮し、１Ｍの
ＮａＯＨ（１Ｌ）を添加し、固体を粉砕して回収した。固体を水およびヘキサンで洗浄し
た。第２の生成物が濾液中に析出し、それを回収した。合わせた固体を粉砕し、エーテル
（５００ｍＬ）で摩砕した。固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空下で空気
乾燥して、１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール
−５−アミンを得た（９３ｇ、１００％）。
【０５４０】
ステップＤ：フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−
ビピラゾール−５−イルカルバメート：３Ｌの丸底フラスコに、１’，４−ジメチル−１
−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−アミン（５０ｇ、１９７．４
ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を充填し、透明の褐色がかった溶液を得た
。この溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ  水性）（５００ｍＬ）を一度に添加して、濁った混合物
を得た（水層および有機層はともに透明であったが、２層間に沈殿が観察された）。３分
後、フェニルカルボノクロリデート（７４．２９ｍＬ、５９２．２ｍｍｏｌ）を周囲温度
でゆっくりと添加し、３３℃まで発熱させた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。追加
のフェニルカルボノクロリデート（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、有機物を分離し、
ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキ
サン中７５％酢酸エチルで溶出する）により精製して、フェニル１’，４−ジメチル−１
−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートを得た（６
０ｇ、８１．４％）。
【０５４１】
中間体２００
【化１７４】
2019001819.tif 000220
フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−
５−イルカルバメート
３Ｌの丸底フラスコに、１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’
−ビピラゾール−５−アミン（５０ｇ、１９７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００
０ｍＬ）を充填し、透明の褐色がかった溶液を得た。この溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液
）（５００ｍＬ）を一度に添加して、濁った混合物を得た（水層および有機層は透明であ
ったが、２層間に沈殿が観察された）。３分後、周囲温度で、フェニルカルボノクロリデ
ート（７４．２９ｍＬ、５９２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し（反応混合物の温度は
添加の間、３３℃まで上昇した）。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。追加のフェニル
カルボノクロリデート（１０ｍＬ）を添加した。３０分後、有機層を分離し、ブラインで
洗浄し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中７５％
酢酸エチルで溶出する）により精製し、フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１
Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートを得た（６０ｇ、８１．４
％）。
【０５４２】
中間体２０１
【化１７５】
2019001819.tif 000221
フェニル（４−クロロ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カ
ルバメート
ステップＡ：フェニル（３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
カルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−アミン（中間体Ｐ１３９、１６９ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）懸濁液に、
０℃で、２．０ＭのＮａＯＨ水溶液（１．２５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加し、その
後フェニルカルボノクロリデート（０．１７８ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。反
応物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相分離した。有
機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル
上のフラッシュクロマトグラフィー（６：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、
表題化合物を得た（２１９ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２４．１（
Ｍ＋Ｈ）。
【０５４３】
ステップＢ：フェニル（４−クロロ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のフェニル３−エトキシ−１−フ
ェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（９２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およ
びピリジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（７．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）溶
液に、周囲温度で、Ｎ−クロロスクシンイミド（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を周囲温度で２日間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィー（９：１，ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表
題化合物を得た（７６ｍｇ、収率７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５８．１（Ｍ＋
Ｈ）。
【０５４４】
中間体２０２
【化１７６】
2019001819.tif 000222
フェニル（３−エトキシ−４−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
カルバメート
実施例１６７、ステップＢに記載される手順に従って、フェニル３−メチル−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、フェニル３−エトキシ−１−
フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。
【０５４５】
中間体２０３
【化１７７】
2019001819.tif 000223
フェニル（４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−フェニル
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート
ステップＡ：５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オンの調製
：中間体Ｐ１に記載される方法に従って、４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリ
ルをエチル２−シアノアセテートに置き換え、および３−ヒドラジニル安息香酸エチル塩
酸塩の代りにフェニルヒドラジンを使用して、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１７
６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４６】
ステップＢ：１−（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキ
シ）−２−メチルプロパン−２−オールの調製：ＤＭＡ（５ｍＬ）中の５−アミノ−１−
フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（０．３３０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、
２，２−ジメチルオキシラン（０．１４３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０
．５２１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で３日間加熱した。冷却後、反応混合
物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を
、ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２パッドで濾過して、表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝２４８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４７】
ステップＣ：フェニル（３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：中間体２０１、ステップＡに記
載される方法に従って、３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの
代りに、１−（（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）オキシ）−
２−メチルプロパン−２−オールを使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６８
．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４８】
ステップＤ：フェニル（４−ブロモ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）
−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：中間体２０１、ス
テップＢに記載される方法に従って、Ｎ−クロロスクシンイミドの代りに、Ｎ−ブロモス
クシンイミドを使用し、およびフェニル３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イルカルバメートの代りにフェニル（３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキ
シ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートを使用して調製した。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４９】
中間体２００の調製に記載される方法に従って、適切なアミノピラゾール中間体を使用
して、以下の化合物を調製した：
【表１Ｆ−１】
2019001819.tif 000224
【表１Ｆ−２】
2019001819.tif 000225
【表１Ｆ−３】
2019001819.tif 000226
【表１Ｆ−４】
2019001819.tif 000227
【表１Ｆ−５】
2019001819.tif 000228
【表１Ｆ−６】
2019001819.tif 000229
【０５５０】
中間体２２８
【化１７８】
2019001819.tif 000230
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−
フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−（フェノキシカルボニルアミ
ノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボ
キシレート（中間体２２６）、９８．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）懸濁液にピリジニウ
ム４−メチルベンゼンスルホネート（ＰＰＴＳ）（５．０３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）
およびＮ−クロロスクシンイミド（４０．１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加した。得
られた溶液を周囲温度で８日間撹拌した。混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機
層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２Ｘ）。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４で
乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配溶出
を使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して、橙色油状の表題化合物を得た（７
３．５ｍｇ、収率７０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５１】
中間体２２９
【化１７９】
2019001819.tif 000231
フェニル（４−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１
−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレー
ト（中間体２２８）の調製において概説された手順を使用して、フェニル３−（ヒドロキ
シメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体２２７）
から調製した。この例において、白色固体の化合物を単離した（１０８ｍｇ、２８％）。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
中間体２３０
【化１８０】
2019001819.tif 000232
フェニル（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル）カルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）中のフェニル３−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体２２７、１００ｍｇ、０．３２３ｍｍ
ｏｌ）懸濁液に、ピリジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（ＰＰＴＳ）（８．１２
ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（８６．３ｍｇ、０．４
８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、周囲温度で１６時間撹拌した。得られた懸濁
液を濾過し、回収した固体をＣＨ２Ｃｌ２で短時間洗浄し、真空中で乾燥し、白色固体の
表題化合物を得た（４８．５ｍｇ、３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８８．０（Ｍ
＋Ｈ）。
【０５５３】
以下のピラゾール中間体を、中間体２２８、２２９または２３０の調製に記載される方
法に従って、調製した。
【表１Ｇ−１】
2019001819.tif 000233
【表１Ｇ−２】
2019001819.tif 000234
【表１Ｇ−３】
2019001819.tif 000235
【０５５４】
中間体２４４
【化１８１】
2019001819.tif 000236
２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン
ステップＡ：エチル２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレ
ート：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−アミノピリジニウムヨウ化物（２．２２ｇ、１０．０
ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびエチル３−フェ
ニルプロピオレート（３．３０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度
で１８時間撹拌し、冷水（１００ｍＬ）を注ぎ入れた。混合物を３０分間撹拌し、充填セ
ライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで漱いだ。有機層を除去し、Ｈ２
Ｏで洗浄し（４Ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残った暗赤色〜橙色の油
を、１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配溶出を使用するシリカクロマトグラフ
ィーにより精製して、黄色固体の表題化合物を得た（１．７５ｇ、収率６５．７％）。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５５】
ステップＢ：２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸塩酸塩：
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カ
ルボキシレート（１．７２ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（１６．１ｍ
Ｌ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を還流で７時間加熱した。反応混合物を周
囲温度まで冷却し、氷浴中で冷却した。混合物を濃塩酸で酸性化し、得られた懸濁液を真
空濾過により回収した。生成物のケーキを水で洗浄し、真空中で乾燥し、金色固体の表題
化合物を得た（１．６９ｇ、収率９５．２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９５．２（
（Ｍ＋Ｈ）−ＣＯ２）。
【０５５６】
ステップＣ：２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン：ポリリン酸（４１．６ｍ
：、３６４ｍｍｏｌ）中の２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン
酸塩酸塩（１．００ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）混合物を、８０℃で１７時間加熱した。得ら
れたゼラチン状の混合物を周囲温度まで冷却し、氷水（１５０ｍＬ）を添加した。顆粒状
の懸濁液が形成し始めるまで、混合物を撹拌した。懸濁液を水（３５０ｍＬ）に移し、顆
粒状の懸濁液が生じるまで、混合物を撹拌した。固体を真空濾過により回収し、水で洗浄
し、真空中で乾燥し、橙色固体の表題化合物を得（０．８４ｇ、１１８％）、それを次の
ステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５７】
ステップＤ：３−ニトロソ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン：酢酸（２
．８５ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）中の２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０
．８４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）溶液に、水（１．４３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．２９５
ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、１０分間に渡り滴加した（激しい発泡が観察された）。混合
物を２０分間撹拌し、氷でクエンチした。得られた懸濁液を周囲温度まで温め、真空濾過
により固体を回収した。回収した固体を水で洗浄し、真空中で乾燥し、暗緑色固体の表題
化合物を得た（０．３８０ｇ、５９．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２４．１（Ｍ
＋Ｈ）。
【０５５８】
ステップＥ：２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−アミン：ＥｔＯＨ（
３．８１ｍＬ）中の３−ニトロソ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（０．
３８０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（０．５５７ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）混合
物に、濃塩酸（０．１５６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流で３時間
加熱し、周囲温度まで冷却した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、ＺｎケーキをＭｅ
ＯＨで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮し、残渣を水とＤＣＭに分配した。有
機層を除去し、水性部分を、ｐＨ＝１０になるように飽和ＮａＨＣＯ３で処理した。混合
物をＤＣＭで抽出し（３Ｘ）、合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過し、濃縮した。残渣を真空中で乾燥し、褐色固体の表題化合物を得た（０．３
０４ｇ、収率８５．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３１（ｄ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｔ
、２Ｈ）、７．３８（ｔ、２Ｈ）、６．９６（ｄｄ、１Ｈ）、６．６４（ｔ、１Ｈ）、３
．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０５５９】
中間体２４５
【化１８２】
2019001819.tif 000237
５−メチル−３−フェニル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミ
ン
ステップＡ：２−（５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１
−イル）ピラジン。ＨＯＡｃ（６ｍＬ）中の２−ヒドラジニルピラジン（０．４８５ｇ、
４．４０ｍｍｏｌ）溶液に、（２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルブタン−１，３
−ジオン（０．７６５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を少量づつ、２分間に渡り添加した。混合
物を５分間撹拌し、得られた淡橙色の懸濁液を、６０℃で６時間撹拌した。ＥｔＯＨ（１
ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃でさらに６時間加熱した。得られた暗緑色の懸濁液を周
囲温度まで冷却し、混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。緑色の懸濁液を１時間撹拌
し、固体を真空濾過により回収した。回収した固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥した
。固体をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に懸濁し、濃塩酸（５００μＬ）を添加した。混合物を
還流で２０時間加熱し、周囲温度まで冷却し、冷却したＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で希釈した。
混合物を１ＭのＮａＯＨでｐＨ＝７になるまで処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３Ｘ）。合
わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥した溶液を充填セラ
イト（登録商標）で濾過し、濃縮した。残った緑色〜黄色の固体を、段階勾配溶出（２５
％ＣＨ２Ｃｌ２、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して、ＳｉＯ２カラムで精製し、
青緑色固体の表題化合物を得た（３２５ｍｇ、３１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６
６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６０】
ステップＢ：５−メチル−３−フェニル−１−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−アミン。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−（５−メチル−４−ニトロソ−３−フ
ェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピラジン（３２５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およ
びＺｎ粉末（３４０ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）混合物に、濃塩酸（９５．５μＬ、１．１
５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１７時間撹拌し、次いで６５℃で３時間撹
拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＭｅＯＨで溶出する、充填セライト（登録商標）
で濾過した。溶出剤を濃縮し、残渣をＨ２Ｏで処理し、混合した。得られた橙色の懸濁液
を、２ＭのＨＣｌでｐＨ＝１になるまで処理し、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３Ｘ）。
水性部分を２ＭのＮａＯＨでｐＨ＝８になるまで処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ
）。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４／活性炭で乾燥した
。溶液を、ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２プラグを通して溶出した。溶出剤を濃縮して、
淡黄色蝋様の表題化合物を得た（３３ｍｇ、１３％）。ＭＳ（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝２５２．
２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６１】
中間体２４６
【化１８３】
2019001819.tif 000238
１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ステップＡ：１，５−ジメチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール：Ｈ
ＯＡｃ（１０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（０．４８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）溶液に、
２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルブタン−１，３−ジオン（２．０１ｇ、１０．
５ｍｍｏｌ）を、少量づつ５分間に渡り添加した。反応混合物を６０℃で１時間加熱し、
周囲温度まで冷却した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を混合物に添加
し、その後ｐＨ＝８になるまで、飽和Ｎａ２ＣＯ３をゆっくりと添加した。有機層を除去
し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２Ｘ）。合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾
過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１：５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン）により精製し、緑色固体の表題化合物を得た（１．３２ｇ、６３％）。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６２】
ステップＢ：１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン：Ｍｅ
ＯＨ（５０ｍＬ）中の１，５−ジメチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾー
ル（１．３２ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）溶液に、炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（２００ｍｇ、２
０重量％、０．２８６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０ｐｓｉ（約３４５ｋＰａ）
のＨ２下、周囲温度で３時間振盪した。反応混合物を排気し、Ｎ２でパージし、ＭｅＯＨ
で溶出するセライト（登録商標）パッドで濾過した。溶出剤を濃縮し、残渣を真空中で乾
燥し、淡黄褐色固体の表題化合物を得た（１．２３ｇ、１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝１８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６３】
中間体２４７
【化１８４】
2019001819.tif 000239
１−イソプロピル−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
中間体２４６に記載される方法に従って、ステップＡのメチルヒドラジンの代りに、イ
ソプロピルヒドラジン塩酸塩を使用して表題化合物を調製し、２段階に渡って６２０ｍｇ
（５７％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６４】
中間体２４８
【化１８５】
2019001819.tif 000240
５−メチル−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−アミン
ステップＡ：５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフル
オロエチル）−１Ｈ−ピラゾール：１，５−ジメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−４−アミン（中間体２４６）の調製に記載される手順のステップＡの、メチルヒドラジ
ンの代りに（２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジンを使用して、表題化合物を調
製した。緑色固体の化合物を単離した（９９９ｍｇ、７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
３）  δ  ７．６０−７．７３（ｍ、５Ｈ）、４．７０（ｑ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、３
Ｈ）。
【０５６５】
ステップＢ：５−メチル−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−
１Ｈ−ピラゾール−４−アミン：ＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中の５−メチル−４−ニトロソ
−３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール（５０ｍ
ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）およびＺｎ粉末（６０．７ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）混合物
に、濃塩酸（１７．０μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で３時間加熱
した。混合物を周囲温度まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣
を水中で希釈した。水性の混合物を、ｐＨ＝１０になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３で処理し
た。混合物をＤＣＭで抽出し（３Ｘ）、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し
、濃縮して、黄色油状の表題化合物を得た（４７．１ｍｇ、収率９９．４％）。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６６】
中間体２４９
【化１８６】
2019001819.tif 000241
１−エチル−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
ステップＡ：１−エチル−５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾー
ル：中間体２４６の調製に記載される手順に従って、ステップＡのメチルヒドラジンの代
りに、エチルヒドラジンオキサレートを使用して、表題化合物を調製した。緑色油状の１
−エチル−５−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを単離した（２
８８ｍｇ、２６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１９（ｄ、２Ｈ）、７．４
６−７．５０（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｑ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．５０（
ｔ、３Ｈ）。少量の位置異性体、１−エチル−３−メチル−４−ニトロソ−５−フェニル
−１Ｈ−ピラゾールも、青緑色の固体として得た（１６５ｍｇ、１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７１（ｄｄ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、３Ｈ）、４．１７（ｑ、
２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｔ、３Ｈ）。
【０５６７】
ステップＢ：１−エチル−５−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
：中間体２４８の調製に記載される手順に従って、ステップＢにおいて、１−エチル−５
−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製した。淡紫色
固体の表題化合物を単離した（２８１ｍｇ、１０４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０
２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６８】
中間体２５０
【化１８７】
2019001819.tif 000242
１−エチル−３−メチル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン
中間体２４９の調製に記載される手順に従って、ステップＡにおいて、１−エチル−３
−メチル−４−ニトロソ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを使用して調製した。表題化
合物を、ステップＢに従って調製した。逆相クロマトグラフィーによる精製後、無色油状
の化合物を単離した（８２．４ｍｇ、５２．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０２．
１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５６９】
中間体２５１
【化１８８】
2019001819.tif 000243
１−メチル−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミ
ン
ステップＡ：４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルブ
タン−１，３−ジオン：ＨＯＡｃ（４６．３ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−１−
フェニルブタン−１，３−ジオン（５．００ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）溶液を、１０℃まで
冷却し、水（６．０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．８４ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を添
加した。混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。混合物
をＥｔ２Ｏで抽出し（３Ｘ）、合わせた有機画分を、ｐＨ＝９になるまで、飽和ＮａＨＣ
Ｏ３で注意深く洗浄した。Ｅｔ２Ｏ溶液をＨ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濃縮して、黄色泡状の表題化合物を得た（４．２
１ｇ、収率７４．２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４４．１（Ｍ−Ｈ）。
【０５７０】
ステップＢ：４−ニトロソ−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ
ゾール：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のヒドラジン一水和物（０．２０４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ
）溶液を、０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−２−
（ヒドロキシイミノ）−１−フェニルブタン−１，３−ジオン（１．００ｇ、４．０８ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、過剰量の粉末ＭｇＳＯ４を
添加し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、濃
縮して、緑色固体の未精製の表題化合物を得（７８．７ｍｇ、８．０％）、それを次のス
テップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４０．０（Ｍ−Ｈ）。
【０５７１】
ステップＣ：１−メチル−５−フェニル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−アミン：ＤＭＦ（１．６ｍＬ）中の４−ニトロソ−３−フェニル−５−（トリ
フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（７８．７ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ
ａＨ（１４．４ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌
した。混合物を、ヨウ化メチル（４０．６μＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）で処理し、１７時
間撹拌した。反応混合物を、２０〜１００％アセトニトリル／水の濃度勾配溶出を使用す
る逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、淡青色の固体を得た（４０．２ｍｇ）。固体をＥｔ
ＯＨ（０．３５ｍＬ）中に溶解し、５−メチル−３−フェニル−１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（中間体２４８）の調製のステップＢ
に記載される還元手順に付した。白色固体の表題化合物を得た（２５．１ｍｇ、６６．１
％）。
【０５７２】
中間体２５２
【化１８９】
2019001819.tif 000244
１−メチル−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミ
ン
ステップＡ：１−メチル−４−ニトロソ−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）
−１Ｈ−ピラゾール。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のメチルヒドラジン（０．２１４ｍＬ、４
．０８ｍｍｏｌ）溶液に、４，４，４−トリフルオロ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−
フェニルブタン−１，３−ジオン（中間体２５１、ステップＡ；１．００ｇ、４．０７９
ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、過剰量のＭｇＳＯ４を添
加した。混合物を６０℃で４８時間撹拌し、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾
液を、緑色の残渣になるまで濃縮した。残渣を、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃
度勾配溶出を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、緑色固体の表題化合
物を得た（４８２ｍｇ、４６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８９（ｄ、２
Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、３Ｈ）、４．１５（ｓ、３Ｈ）。
【０５７３】
ステップＢ：１−メチル−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−アミン。中間体２４８、ステップＢの調製に記載される方法に従って、１−メ
チル−４−ニトロソ−３−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾールか
ら調製した。白色固体の表題化合物を得た（３０９ｍｇ、６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）  δ  ７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、２Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ）、
３．９３（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）。
【０５７４】
調製Ｕ−１
【化１９０】
2019001819.tif 000245
１−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−４−メチル−
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−
ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１の方法に従って、ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピ
ロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｂ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）に置き換
え、中間体Ｐ２０３を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６３０．１（Ｍ＋Ｈ
）。
【０５７５】
調製Ｕ−２
【化１９１】
2019001819.tif 000246
１−（３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−４
−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−
（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）
尿素
実施例１の方法に従って、ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピ
ロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｂ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）に置き換
え、中間体Ｐ２１１を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４４．４（Ｍ＋Ｈ
）。
【０５７６】
合成実施例
実施例１
【化１９２】
2019001819.tif 000247
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ｔ
ｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：フェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イルカルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（表１；２００．０ｍｇ、０．９２９０ｍｍｏｌ）
溶液に、２ＭのＮａＯＨ水溶液（０．９２９０ｍＬ、１．８５８ｍｍｏｌ）、その後フェ
ニルクロロホルメート（０．１６３２ｍＬ、１．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を
周囲温度で１時間撹拌し、次いで相を分離した。有機相をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン
（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、褐色結晶性固体の生成
物を得た（３２０ｍｇ、収率１０３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３６．１（Ｍ＋Ｈ
）。
【０５７７】
ステップＢ：１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）−３−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−
イル）尿素の調製：ＤＭＡ（１ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４
−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｂ、３０．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏ
ｌ）およびＤＩＥＡ（０．０５３５ｍＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）溶液に、フェニル３−ｔ
ｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（３４．３ｍ
ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合
物を、５〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直
接精製して、黄褐色固体の生成物を得た（３８ｍｇ、収率８１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７８】
適切な出発物質を使用し、実施例１の方法に従って、表４の化合物を調製した。
【表４−１】
2019001819.tif 000248
【表４−２】
2019001819.tif 000249
【表４−３】
2019001819.tif 000250
【表４−４】
2019001819.tif 000251
【表４−５】
2019001819.tif 000252
【０５７９】
実施例２０
【化１９３】
2019001819.tif 000253
１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）
−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：４−ニトロフェニルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェ
ニルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−１−
（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｂ；０．
１８０ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）懸濁液に、０℃で、トリエチルアミン（０．４２８ｍＬ
、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の４−ニトロフェニル
カルボノクロリデート（０．１３６ｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。氷浴を取
り除き、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ
）中で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し
（２０ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、未精製の中間体を得、
それを精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８６．２
（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８０】
ステップＢ：１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジ
ン−３−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＤＣＥ
（１ｍＬ）中の４−ニトロフェニルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェ
ニルピロリジン−３−イルカルバメート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液に、１−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（表１；２４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、その後Ｄ
ＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で１８時間加熱
し、次いで１ｍＬのＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素塩で洗浄し（２ｘ１ｍＬ）、真空中で
濃縮した。未精製の残渣を、５〜４５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマ
トグラフィーにより精製して、表題生成物を得た（１０ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝３４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８１】
実施例２１
【化１９４】
2019001819.tif 000254
１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）
−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−
３−イル）チオ尿素
２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−ア
ミン（表１；４５．２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）懸濁液に
、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（４０．４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏ
ｌ）、その後ＤＩＥＡ（０．１５８ｍＬ、０．９０８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で
１６時間撹拌した後、ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジ
ン−３−アミン（調製Ｂ、５０．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、反応混合物に一度に
添加した。２時間後、５〜６８％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラ
フィーにより、反応物を直接精製して、白色固体の表題生成物を得た（７０ｍｇ、収率６
７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８２】
実施例２２
【化１９５】
2019001819.tif 000255
１−（２−（３−フルオロフェニル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピラゾール−３−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェ
ニルピロリジン−３−イル）尿素
ＤＣＭ（５７５μＬ、０．１１５ｍｍｏｌ）中の２−（３−フルオロフェニル）−２，
４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン（中間体Ｐ３；２
５．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１８
．７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３２．１μＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）で
処理した。周囲温度で３時間撹拌した後、ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４
−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｂ、３３．７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏ
ｌ）、その後ＴＥＡ（６４．２μＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３０
分間撹拌した後、未精製の反応混合物を、０〜１００％アセトニトリル／水で溶出する逆
相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、透明油状の表題化合物を得た。（１７．
６ｍｇ、収率３３．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８３】
適切な出発物質を使用し、実施例２２の方法に従って、表５の化合物を調製した。１，
１’−カルボニルジイミダゾールによる、活性化中間体への変換時間は様々であり、一定
分量を採取してＭｅＯＨ中でクエンチすることによりモニタした。ＬＣＭＳ分析を使用し
て、メチルカルバメートへの完全な変換をモニタした（３０分間〜１６時間）。
表５
【表５−１】
2019001819.tif 000256
【表５−２】
2019001819.tif 000257
【表５−３】
2019001819.tif 000258
【表５−４】
2019001819.tif 000259
【表５−５】
2019001819.tif 000260
【０５８４】
実施例３８
【化１９６】
2019001819.tif 000261
１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピロリジ
ン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−エチル１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−
イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製：０℃まで冷却した、ＤＣＭ（１０ｍＬ
）中の（Ｅ）−エチル３−（ピリジン−４−イル）アクリレート（２００ｍｇ、１．１３
ｍｍｏｌ）溶液に、順次、ＴＦＡ（０．０１７ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）を一回で、そ
の後２−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタ
ンアミン（調製Ｃ、２７８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を液滴で添加した。反応物を周囲温
度で３時間撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、
水層をＤＣＭ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、無色油状の生成物を得た（２７６ｍｇ、収率８８％）。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８５】
ステップＢ：リチウムｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４
−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製：ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（
３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−エチル１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イ
ル）ピロリジン−３−カルボキシレート（２７６ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）溶液に、２
ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．４９６ｍＬ、０．９９２ｍｍｏｌを添加した。反応混合物を周
囲温度で２時間撹拌し、得られた白色の沈殿を真空濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで漱ぎ、
風乾した。濾液を、黄色の固体になるまで濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で摩砕し、濾過し
、白色固体をＥｔ２Ｏで漱ぎ、風乾した。固体の２つの生成物を合わせて、白色固体の生
成物を得た（１９７ｍｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．３
７−８．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ
、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．６
８（ｍ、６Ｈ）。
【０５８６】
ステップＣ：ベンジルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４
−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：トルエン（１．８ｍＬ）およびＤＭ
Ｆ（０．２ｍＬ）中のリチウムｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジ
ン−４−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）懸
濁液に、ＤＩＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルア
ジド（０．０２９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を、順次添加した。反応混合物を周囲温度で
２０分間撹拌し、次いで１０分間還流させた。ベンジルアルコール（１００ｍｇ、０．９
８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１７時間還流させた。反応混合物を、０〜１０％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより直接精製し、黄色油状
の生成物を得た（１１ｍｇ、収率３２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３５６．１（Ｍ＋
Ｈ）。
【０５８７】
ステップＤ：ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）
ピロリジン−３−アミンｂｉｓ（２，２，２−トリフルオロアセテート）の調製：ＴＦＡ
（１ｍＬ）中のベンジルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４
−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）溶液を、
封管中、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＨ（５ｍＬ）とともに移し、濃
縮して、褐色油状の粗生成物を得、それを、定量的収率を想定して、ステップＦで直接使
用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８８】
ステップＥ：フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピラゾール−３−イルカルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）および２ＭのＮ
ａＯＨ水溶液（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中の２−フェニル−２，４，５，６−テ
トラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン（表１；１００ｍｇ、０．５０ｍ
ｍｏｌ）懸濁液を、フェニルカルボノクロリデート（０．０８８ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ
）の液滴で処理し、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を次いで相分離し、有機相
を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真
空中で濃縮して、生成物を得た（１６０ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝３２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８９】
ステップＦ：１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−
イル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシ
クロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：実施例１に記載される方法により
、ステップＢのフェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イルカルバメートの代りにフェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートを使用し、およびステップＢのｔｒａｎ
ｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩の代り
にｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（ピリジン−４−イル）ピロリジン−
３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）を使用して調製し、白色固体の
最終生成物を得た（６．０ｍｇ、収率４２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．２（
Ｍ＋Ｈ）。
【０５９０】
実施例３９
【化１９７】
2019001819.tif 000262
ｔｒａｎｓ−１−（４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリ
ジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロフェニル）−４−（３
−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−
イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：無水トルエン（２ｍＬ）中
のｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−フルオロフェニル）
ピロリジン−３−カルボン酸（ケムインペックス社（ChemImpex）から購入；１００ｍｇ
、０．３２ｍｍｏｌ）懸濁液に、トリエチルアミン（１８０μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）、
その後ジフェニルホスホリルアジド（９８μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで１時間還流させた。冷却後、反応混合物を２−
フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン（
表１；１９３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）で処理し、還流で１５時間撹拌した。冷却した混
合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔ
ＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。未精製の物質を、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、そ
の後５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、褐
色ゴム状の生成物を得た。ゴムのＬＣＭＳ分析は、これが、所望の生成物と２−フェニル
−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン出発材料の
対称尿素の、約２：１混合物であることを示した。混合物を次のステップで直接使用した
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９１】
ステップＢ：１−（ｔｒａｎｓ−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル
）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール
−３−イル）尿素の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の、ステップＡで単離した混合物（
９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。溶液を周囲温度で２時
間撹拌し、次いで濃縮し、残渣を１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ
）に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２ｘ１０ｍＬ）、合わせた有機層をブライ
ン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、褐色のゴムを得た。２％Ｍ
ｅＯＨ／ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／０．１％７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで溶
出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体の生成物を得た（３
１ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９２】
ステップＣ：ｔｒａｎｓ−１−（４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシ
エチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−
（ｔｒａｎｓ−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェ
ニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素（
３１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）溶液に、１−ブロモ−２−メトキシエタン（９．１μＬ
、０．０９ｍｍｏｌ）、その後ＤＩＥＡ（４０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混
合物を６０℃まで温め、１５時間撹拌した。冷却した混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０
ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ
）。合わせた有機相を水（５ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。未精製の物質を、２．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で
溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色ガラス状の生成物を得た（
１４ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９３】
実施例４０
【化１９８】
2019001819.tif 000263
ｔｒａｎｓ−１−（−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロ
リジン−３−イル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル）尿素
実施例３９に記載される手順を使用し、ステップＡの、２−フェニル−２，４，５，６
−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミンの代りに、３−イソプロピル
−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（表１）を使用して調製した。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９４】
実施例４１
【化１９９】
2019001819.tif 000264
ｔｒａｎｓ−１−（４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリ
ジン−３−イル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）尿素
実施例３９に記載される手順に従って、ステップＡの、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代
りに、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロフェニ
ル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６
．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９５】
実施例４２
【化２００】
2019001819.tif 000265
ｔｒａｎｓ−１−（４−（３−クロロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジ
ン−３−イル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル
）尿素
実施例４０に記載される手順に従って、ステップＡの、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシ−カルボニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の
代りに、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロフェニ
ル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２
．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９６】
実施例４３
【化２０１】
2019001819.tif 000266
ｔｒａｎｓ−１−（４−（２−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリ
ジン−３−イル）−３−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）尿素
実施例４０に記載される手順に従って、ステップＡの、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代
りに、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−フルオロフェニ
ル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６
．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９７】
実施例４４
【化２０２】
2019001819.tif 000267
ｔｒａｎｓ−１−（３−イソプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−
３−（１−（２−メトキシエチル）−４−（チオフェン−２−イル）ピロリジン−３−イ
ル）尿素
実施例４０に記載される手順に従って、ステップＡの、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の代
りに、ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（チオフェン−２−イ
ル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５４
．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９８】
実施例４５
【化２０３】
2019001819.tif 000268
１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−
（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６
−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：（Ｅ）−メチル３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）アクリレ
ートの調製：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のメチル（トリフェニル−ホスホラニリデン）
アセテート（２．６１ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、次いで無水ＣＨ２
Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４−メチルチアゾール４−カルボアルデヒド（メイブリッジ社（
Maybridge）から購入、１．００ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）溶液を、１５分間に渡って滴加
した。反応物を周囲温度まで温め、２４時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、得られ
た黄色がかった固体の残渣をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色粉末の生成物を得
た（１．３２ｇ、収率９４．５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  
δ  ７．７３（ｄ、Ｊ＝１５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝１５．６２Ｈｚ、
１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、２．６３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、２．４２（
ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９９】
ステップＢ：（３，４−ｔｒａｎｓ）−メチル４−（２，４−ジメチルチアゾール−５
−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製：トル
エン（１５ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ア
クリレート（２００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７．８１μＬ、０．１０１
ｍｍｏｌ）溶液を、氷浴中で冷却し、その後、トルエン（５ｍＬ）中の２−メトキシ−Ｎ
−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（３１２ｍｇ
、１．５２ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。反応物を周囲温度まで温め、３日間撹拌した。反
応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）および水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。未精製の物質を、５〜５０％アセトニトリ
ル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、透明油状の生成物を得た
（４３ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６００】
ステップＣ：（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル
）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製：２：２：１  ＴＨ
Ｆ／ＭｅＯＨ／水（０．７ｍＬ）の混合溶媒系中の（３，４−ｔｒａｎｓ）−メチル４−
（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−
３−カルボキシレート（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１７
ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒の除去後、
固体の残渣を水（０．２ｍＬ）中に溶解し、ｐＨ４〜５になるまで、１ＮのＨＣｌで酸性
化した。混合物を、５〜３３％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーに
より直接精製して、透明油状の生成物を得た（３０ｍｇ、収率７７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝２８５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０１】
ステップＤ：ベンジル（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール−
５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ト
ルエン（０．９ｍＬ）中の（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール
−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−カルボン酸（２５．６ｍｇ
、０．０９ｍｍｏｌ）混濁溶液に、ＴＥＡ（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、その後ジフ
ェニルホスホルアジデート（２７μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温
度で１時間撹拌し、次いで１００℃で１時間撹拌した。ベンジルアルコール（１９μＬ、
０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却後、混合物を
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２×１ｍＬ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過
し、濃縮した。未精製の残渣を、５〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムク
ロマトグラフィーにより精製し、黄色がかった油状の生成物を得た（１８ｍｇ、収率５１
％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０２】
ステップＥ：（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル
）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオ
ロアセテート）の調製：ＴＦＡ（１７８μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）中のベンジル（３，４
−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−（２−メトキシ
エチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１８．０ｍｇ、０．０４６２ｍｍｏｌ）溶
液を、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をトルエン／ＥｔＯＨで希釈し、濃縮した
。未精製の物質を、５〜３８％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、無色ガラス状固体の生成物を得た（１４ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０３】
ステップＦ：１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール−５
−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−
２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：
ＤＭＡ（０．３ｍＬ）中の（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（２，４−ジメチルチアゾール
−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミンビス（２，２，２−
トリフルオロアセテート）（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）透明溶液に、フェニル２−
フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカル
バメート（１１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴中で冷却し、ＤＩ
ＥＡ（０．０２０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度まで温め、５
分間撹拌し、次いで５〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーに
より直接精製して、白色固体の表題生成物を得た（１０ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝４８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】
実施例４６
【化２０４】
2019001819.tif 000269
１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−５−イル）ピロ
リジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ
［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：（Ｅ）−エチル３−（オキサゾール−５−イル）アクリレートの調製：Ｔ
ＨＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％、２２７ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）懸濁液
に、Ｎ２下、０℃で、エチル２−（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．１２ｍＬ、
５．６７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（５ｍＬ
）中のオキサゾール−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）溶液を添加
した。氷浴を取り除き、反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（３０ｍ
Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜１％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状の生成
物を得た（３５４ｍｇ、収率４１．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９２
（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、
４．２７（ｑ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。
【０６０５】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−エチル１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−
５−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−
エチル３−（オキサゾール−５−イル）アクリレート（３５４ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）
溶液に、０℃で、ＴＦＡ（０．０３３ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２−メ
トキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミン（
調製Ｃ、５２２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を取り除き、反応物を周囲温
度で１８時間撹拌し、次いで反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し
、分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し
、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカ
カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状の生成物を得た。（３２１ｍｇ、収
率５６．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０６】
ステップＣ：リチウムｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール
−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製：ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＭｅＯ
Ｈ（３ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−エチル１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール
−５−イル）ピロリジン−３−カルボキシレート（３２１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）溶液
に、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．８３７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を
周囲温度で１．５時間撹拌し、次いで黄色粘着性の固体になるまで濃縮した。粗生成物を
、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、濃縮して、黄色泡状（２３４ｍｇ、収率７９．４％
）の生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｎｅｇ）ｍ／ｚ＝２３９．２（Ｍ−Ｌｉ）。
【０６０７】
ステップＤ：ベンジルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール
−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中のｔｒ
ａｎｓ−エチル１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−５−イル）ピロリジ
ン−３−カルボキシレート（２３４ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．
３０４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）、次いでトルエン（１０ｍＬ）を添加した。ジフェニル
ホスホリルアジド（０．２６３ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で
１時間撹拌し、次いで還流で１時間撹拌した。ベンジルアルコール（０．９０３ｍＬ、８
．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１７時間還流させた。混合物を冷却し、Ｈ２Ｏ（２
５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２５
ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、５〜７０％アセ
トニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色シロップ
状の生成物を得た（５５ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４６．１（Ｍ
＋Ｈ）。
【０６０８】
ステップＥ：ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−５−イ
ル）ピロリジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）の調製：ＴＦ
Ａ（２ｍＬ）中のベンジルｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾー
ル−５−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液
を、封管中、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を含むフ
ラスコに移し、真空中で濃縮した。粗生成物を、トルエン（１５ｍＬ）中に溶解し、３回
共沸させて、褐色シロップ状の粗生成物を得た（１３０ｍｇ、収率１８６％）。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０９】
ステップＦ：１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−
５−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：実施例４５、ステップＦに記
載される方法により、ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（オキサゾール−
５−イル）ピロリジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）を使用
して調製し、無色の残渣として生成物を得た（５．０ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝４３７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１０】
実施例４７
【化２０５】
2019001819.tif 000270
１−（ｔｒａｎｓ−４−（イソオキサゾール−５−イル）−１−（２−メトキシエチル）
ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペ
ンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例４６に記載される方法により調製し、ステップＡの、オキサゾール−５−カルバ
ルデヒドの代りに、イソオキサゾール−５−カルバルデヒドを使用して調製した。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４３７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
実施例４８
【化２０６】
2019001819.tif 000271
１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３−メトキシフェ
ニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシ
クロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：（３，４−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシフェニル
）−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラ
ゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（３，４−ｔ
ｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−
１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、ブロードファーム社（BroadPha
rm）から購入）およびフェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）混合物に、
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）を添加し、氷浴中で冷却し、次いでＤＩＥＡ（０．０５０ｍＬ、０
．２９ｍｍｏｌ）を添加した。氷浴を取り除き、反応物を周囲温度で２時間撹拌した。次
いで反応混合物を、５〜７５％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーに
より直接精製し、白色固体の生成物を得た（１５ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝５１８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１２】
ステップＢ：１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジ
ン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピラゾール−３−イル）尿素塩酸塩の調製：ＩＰＡ中５〜６ＮのＨＣｌ（５８μＬ、０
．２９ｍｍｏｌ）中の（３，４−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシフ
ェニル）−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１５ｍｇ、０
．０２９ｍｍｏｌ）溶液を、周囲温度で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、エーテル
で処理し、高真空で乾燥し、オフホワイト固体の粗生成物を得た。固体を、さらに精製す
ることなく、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１８．１（Ｍ＋
Ｈ）。
【０６１３】
ステップＣ：１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−１−（２−メトキシエチル）−４−（３
−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−
テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：１−（（３，４−
ｔｒａｎｓ）−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェ
ニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素塩
酸塩（１３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ
−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）および１−ブロ
モ−２−メトキシエタン（４．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応を周囲温度
で３日間撹拌した。反応物を、５〜５５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロ
マトグラフィーにより直接精製し、白色固体の表題生成物を得た（１０ｍｇ、収率７３％
）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１４】
実施例４９
【化２０７】
2019001819.tif 000272
１−（１−（２−メトキシエチル）−４−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−イ
ル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾー
ル−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−（１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピロリジン−３
−イル）チアゾールの調製：ＰＳ−ＤＭＡＰ（３．５２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、アセ
トニトリル（５ｍＬ）およびニトロメタン（５ｍＬ）中のチアゾール−２−カルバルデヒ
ド（２．８３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）溶液に、少量づつ添加した。反応物を周囲温度で４
時間撹拌し、アセトニトリル（５０ｍＬ）、その後無水酢酸（２．５９ｍＬ、２７．５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｅ）−２−
（２−ニトロビニル）チアゾール（３．９９ｇ）を得た。（Ｅ）−２−（２−ニトロビニ
ル）チアゾール（１．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の一部をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し
、０℃まで冷却し、ＴＦＡ（０．０９８７ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理し、その後２
−メトキシ−Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）エタンアミ
ン（１．３２ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の液滴で処理した。反応物を周囲温度まで一晩昇温
させた。１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加し、相分離フリット（phase  separator  frit
）中、反応物をＤＣＭで数回抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を濃縮して、未精製の表題
化合物を得た１．６１ｇ、収率９４．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５８．０（Ｍ
＋Ｈ）。
【０６１５】
ステップＢ：ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（チアゾール−２−イル
）ピロリジン−３−アミンの調製：ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−ニト
ロピロリジン−３−イル）チアゾール（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＭｅ
ＯＨ中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混
合物を、水素バルーン下で一晩撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮して、未精
製の表題化合物を得た（６８ｍｇ、収率９６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２２８．１
（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
ステップＣ：１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキシエチル）−４−（チアゾール−２
−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：ｔｒａｎｓ−１−（２−メトキ
シ−エチル）−４−（チアゾール−２−イル）ピロリジン−３−アミン（１５．０ｍｇ、
０．０６６０ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、ＤＩＥＡ（２３．０μＬ、０．
１３２ｍｍｏｌ）、その後フェニル２−（シクロヘクサ−１，３−ジエニル）−２，４，
５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（２５．４
ｍｇ、０．０７９２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、濃
縮し、０〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精
製し、表題化合物を得た（３．２ｍｇ、収率１０．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４
５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１７】
実施例５０
【化２０８】
2019001819.tif 000273
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イ
ル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾー
ル−３−イル）尿素
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピ
ロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｄ；０．１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５
ｍＬ）溶液に、０℃で、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペ
ンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（実施例３８、ステップＣ；０．１３ｇ、
０．４１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を、順次添加した。
得られた混合物を周囲温度まで昇温させ、２時間撹拌した。次いでそれをＥｔＯＡｃで処
理し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄した。合わせた有機層
をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の物質を、２〜２．５％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（０．１１
ｇ、収率７２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１８】
実施例５１
【化２０９】
2019001819.tif 000274
１−（１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１
−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素
１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（表１；３２．０ｍｇ、０．１３
６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３５．６μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボ
ニルジイミダゾール（１９．３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を、密封容器中のＣＨＣｌ３
（０．５ｍＬ）中で合わせ、６０℃で４時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、（
３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン二塩
酸塩（調製Ｄ；１５．０ｍｇ、０．０６８１ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で１５時間
加熱した後、反応混合物を濃縮し、０〜７０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラム
クロマトグラフィーにより直接精製し、表題化合物を得た（５．６ｍｇ、収率１７％）。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
実施例５２
【化２１０】
2019001819.tif 000275
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イ
ル）−３−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（表
１；４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液に、ＣＤＩ（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、そ
の後ＤＩＥＡ（２００μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、周囲温度で、ＤＣ
Ｍ（０．６ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロ
リジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｄ、８３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。
反応物を１５分間撹拌し、次いで５〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムク
ロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の表題生成物を得た（４５ｍｇ、収率３８
％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２０】
適切な出発物質を使用し、実施例５２の方法に従って、表６の化合物を調製した。ＣＤ
Ｉによる活性化中間体への変換時間は様々であり、一定分量を採取してＭｅＯＨ中でクエ
ンチすることによりモニタした。ＬＣＭＳ分析を使用して、メチルカルバメートへの完全
な変換をモニタした（３０分間〜１６時間）。
【表６−１】
2019001819.tif 000276
【表６−２】
2019001819.tif 000277
【表６−３】
2019001819.tif 000278
【表６−４】
2019001819.tif 000279
【表６−５】
2019001819.tif 000280
【表６−６】
2019001819.tif 000281
【０６２１】
実施例１の方法に従って、調製Ｂの化合物を調製Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＪまたはＫの化
合物に置き換え、適切なピラゾール中間体を使用して、表７の化合物を調製した。
【表７−１】
2019001819.tif 000282
【表７−２】
2019001819.tif 000283
【表７−３】
2019001819.tif 000284
【表７−４】
2019001819.tif 000285
【表７−５】
2019001819.tif 000286
【表７−６】
2019001819.tif 000287
【表７−７】
2019001819.tif 000288
【表７−８】
2019001819.tif 000289
【表７−９】
2019001819.tif 000290
【表７−１０】
2019001819.tif 000291
【表７−１１】
2019001819.tif 000292
【表７−１２】
2019001819.tif 000293
【表７−１３】
2019001819.tif 000294
【表７−１４】
2019001819.tif 000295
【表７−１５】
2019001819.tif 000296
【表７−１６】
2019001819.tif 000297
【０６２２】
実施例１の方法に従って、調製Ｂの化合物を、調製ＦまたはＫの化合物に置き換え、適
切なピラゾール中間体を使用して、表８の化合物を調製した。
【表８−１】
2019001819.tif 000298
【表８−２】
2019001819.tif 000299
【０６２３】
実施例１の方法に従って、調製Ｂの化合物を、調製Ｅ、Ｆ、ＨまたはＫの化合物に置き換
え、適切なピラゾール中間体を使用して、表９の化合物を調製した。
【表９−１】
2019001819.tif 000300
【表９−２】
2019001819.tif 000301
【０６２４】
実施例１５１
【化２１１】
2019001819.tif 000302
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イ
ル）−３−（２−（ピリジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ
［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：２−（ピリジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピラゾール−３−アミンの調製：メタノール（３５ｍＬ）中の２−オキソシクロ
ペンタンカルボニトリル（０．４ｇ、３．７ｍｍｏｌ、ＡＡＴファーマシューティカル社
（AAT  Pharmaceutical）から購入）および４−ヒドラジニルピリジン塩酸塩（０．５３
ｇ、３．７ｍｍｏｌ）溶液を、圧力容器中に密封し、８０℃で一晩加熱した。真空中で溶
媒を除去した後、残渣を１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で摩砕し、ＤＣＭで抽出した（３×
２５ｍＬ）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し
て、褐色がかった固体の粗生成物を得、それを次のステップで、直接使用した。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２５】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロ
リジン−３−イル）−３−（２−（ピリジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−（
ピリジン−４−イル）−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−
３−アミン（４３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で、ＤＩＥＡ（０．０７５ｍ
Ｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後トリホスゲン（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ
）を一度に添加した。反応物を周囲温度まで温め、２時間撹拌した。一定分量（０．５ｍ
Ｌ）の反応混合物（３−イソシアネート−２−（ピリジン−４−イル）−２，４，５，６
−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール（１２．１ｍｇ、０．０５３５ｍｍｏｌ）
を含有する）を除去し、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピ
ロリジン−３−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（調製Ｄ、２０ｍｇ
、０．０４４６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（
３８．８μＬ、０．２２３ｍｍｏｌ）で、順次処理した。３０分間撹拌した後、反応混合
物を、５〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相クロマトグラフィーにより直接精製
して、オフホワイト固体の表題の最終生成物を得た（５ｍｇ、収率２５％）。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２６】
実施例１５１の方法に従って、使用するピラゾールを適切な類似体に置き換え、および
調製Ｄの化合物を調製Ｆの化合物に置き換えて、表１０の化合物を調製した。
【表１０−１】
2019001819.tif 000303
【表１０−２】
2019001819.tif 000304
【０６２７】
実施例１５８
【化２１２】
2019001819.tif 000305
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イ
ル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾ
ール−３−イル）尿素二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フ
ェニルピロリジン−３−イル）ウレイド）−２−フェニル−４，６−ジヒドロピロロ［３
，４−ｃ］ピラゾール−５（２Ｈ）−カルボキシレート（実施例７９）を、ジオキサン（
２．０ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌで処理し、周囲温度で３０分間撹拌し
た。得られたベージュの懸濁液を濾過し、固体をＥｔ２Ｏで漱いで、黄褐色固体の生成物
を得た（６．４ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４４７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２８】
実施例１５９
【化２１３】
2019001819.tif 000306
１−（５−アセチル−２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ
］ピラゾール−３−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−
フェニルピロリジン−３−イル）尿素
アセトニトリル（１．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−
メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４
，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素二塩酸塩（実
施例１５８、２．０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．００６７ｍＬ、
０．０３９ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸（０．００１１ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）、その後
ＨＡＴＵ（２．９ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した
後、反応混合物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフ
ィーにより直接精製して、生成物を得た（０．７ｍｇ、収率３７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝４８９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２９】
実施例１６０
【化２１４】
2019001819.tif 000307
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−３−（メトキシメチル
）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−４，６−
ジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素（実施例９０、２５０
ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）溶液を、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）で処理した。
乾燥するまで濃縮した後、残渣を、１ＮのＮａＯＨおよびＤＣＭで分配することにより遊
離塩基に変換し、次いで２〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、生成物を得た（２９ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３０】
実施例１６１
【化２１５】
2019001819.tif 000308
４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−
メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）安息香酸
ＴＨＦ（４．０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ
）中のメチル４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（実施例１２１、７９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶
液に、０℃で、ＬｉＯＨ（２Ｍ水溶液）（０．１５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した
。この反応物を周囲温度で撹拌し、ＨＰＬＣ分析により完全な転換が観察されるまで（約
２日間）、追加のＬｉＯＨを添加した。２ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化した後、混合物
を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＤＣ
Ｍで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体の生成物を得た（７０ｍｇ、収率９１％）
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３１】
実施例１６２
【化２１６】
2019001819.tif 000309
４−（５−（３−（（３S,４R）−４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メト
キシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１H−ピラゾール−３−
イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）中の４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イ
ル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）安息香酸（実施例１６１、
１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（０．００７９ｍＬ、０
．０７２ｍｍｏｌ）、ＮＨ３（ジオキサン中０．５Ｍ）（０．０９６ｍＬ、０．０４８ｍ
ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物
を周囲温度で一晩撹拌し、５〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマト
グラフィーにより精製し、表題化合物を得た（５．１ｍｇ、収率４３％）。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝４９９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３２】
実施例１６３
【化２１７】
2019001819.tif 000310
４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−
メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例１６２に記載の方法に従って、ＮＨ３の代りにメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）を
使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３３】
実施例１６４
【化２１８】
2019001819.tif 000311
４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−
メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例１６２に記載される方法に従って、ＮＨ３の代りにジメチルアミン（ＴＨＦ中２
Ｍ）を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３４】
実施例１６５
【化２１９】
2019001819.tif 000312
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＴＨＦ（２ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）中のメチル４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）
−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−
イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（実施例１
２１；２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）懸濁液に、０℃、Ｎ２下で、水素化アルミニウム
リチウム（トルエン中１Ｍのビス−ＴＨＦ溶液）（０．０７８ｍＬ、０．０７８ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで３μＬのＨ２Ｏおよび３μＬの
１ＭのＮａＯＨ水溶液を添加し、その後９μＬのＨ２Ｏを添加することにより、クエンチ
した。混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いでシリンジフィルタで濾過し、ＴＨＦ（２
ｍＬ）で漱ぎ、白色固体になるまで濃縮した。固体を、５〜５０％アセトニトリル／水で
溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１０ｍｇ、収率５３
％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３５】
実施例１６６
【化２２０】
2019001819.tif 000313
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェ
ニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：フェニル１−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イルカルバメートの調製：実施例１のステップＡに従って、３−ｔｅｒｔ−
ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを、１−メチル−３−（４−（メ
チルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｐ１２１）に置き換えて
調製し、生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３６】
ステップＢ：フェニル１−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ
−ピラゾール−５−イルカルバメートの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ、０．２９５ｍｍｏｌ）中
のフェニル１−メチル−３−（４−（メチルチオ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−
イルカルバメート（１１０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＭＣＰＢＡ（Ｈ
２Ｏ中７０〜７５％）（７２．６ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を１度に添加した。反応混
合物を周囲温度まで昇温させ、２時間撹拌し、次いでもう１回分のＭＣＰＢＡ（７２．６
ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で５時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ
（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２ｘ１０ｍＬ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ３
飽和水溶液（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮して、粗生成物を得た（１０１ｍｇ、収率９２．３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝３７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３７】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−メチル−３−（４−（メチルス
ルホニル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例１のステップ
Ｂに従って、フェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ルカルバメートの代りにフェニル１−メチル−３−（４−（メチルスルホニル）フェニル
）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用し、および調製Ｂの化合物の代りに
調製Ｆの化合物を使用して、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．１（Ｍ＋Ｈ）
。
【０６３８】
実施例１６７
【化２２１】
2019001819.tif 000314
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：フェニル３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバ
メートの調製：実施例１、ステップＡの方法に従って、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−５−アミンに置き換えて調製して、生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９４．
１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３９】
ステップＢ：フェニル４−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イルカルバメートの調製：アセトニトリル（０．５ｍＬ）中のフェニル３−メチル−
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（２０ｍｇ、０．０６８２ｍｍ
ｏｌ）溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２６．６ｍｇ、０．０７５０ｍｍｏｌ）を、周
囲温度で少量づつ添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、５〜６５％アセト
ニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、白色泡状固
体の生成物を得た（１２．４ｍｇ、収率５８．４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１２
．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４０】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−３−メチル−１−フ
ェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例１、ステップＢの方法に従っ
て、フェニル３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバ
メートの代りに、フェニル４−フルオロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イルカルバメートを使用し、および調製Ｂの化合物の代りに、調製Ｆの化合物を使
用して、調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４１】
実施例１６８
【化２２２】
2019001819.tif 000315
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１６７と同じ手順を使用して、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
５−アミンの代りに、１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用
して調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４２】
実施例１６９
【化２２３】
2019001819.tif 000316
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−１，３−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル）尿素
実施例１６７と同じ手順を使用して、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５
−アミンの代りに、１，３−ジ−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用して調
製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４３】
実施例１７０
【化２２４】
2019001819.tif 000317
２−メトキシエチル４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート
ステップＡ：リチウム４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ
フェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエートの調製：ＴＨＦ（４ｍＬ、０．３０８ｍ
ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２．００ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）中のメチル４−（５−（３
−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル
）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベン
ゾエート（実施例１２１；１５８ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、ＬｉＯＨ
（２Ｍ水溶液）（０．３０８ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲
温度まで温め、４８時間撹拌した。もう１回分のＬｉＯＨ（７０μＬ、０．４当量）を添
加し、反応混合物を、さらに４日間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで濃縮し、定量的
収率を想定して、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．１（
Ｍ＋Ｈ）。
【０６４４】
ステップＢ：２−メトキシエチル４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−
ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）
−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエートの調製：ＤＭＦ（０．５ｍＬ
、０．０３０ｍｍｏｌ）中のリチウム４−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４
−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド
）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾエート（１５ｍｇ、０．０３０ｍ
ｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０１６ｍＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）および２−メトキシ
エタノール（９．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＨＡＴＵ（１７ｍｇ、０
．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩周囲温度で撹拌し、次いで５〜６５％
アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、白色
泡状固体の生成物を得た（１．８ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５８
．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
実施例１７１
【化２２５】
2019001819.tif 000318
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾー
ル−３−アミンの調製：無水ＥｔＯＨ（４０ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）中の４−オキソテ
トラヒドロチオフェン−３−カルボニトリル（１．００ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）およびフ
ェニルヒドラジン塩酸塩（１．２５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）懸濁液を２時間還流させた。
混合物を濃縮し、残渣を１ＮのＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）で摩砕した。固体を濾過によ
り回収し、０．１ＮのＮａＯＨ水溶液、水、およびヘキサンで順次洗浄し、次いで真空中
で乾燥して、白色固体の生成物を得た（１．６２ｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝２１８．１。
【０６４６】
ステップＢ：フェニル２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］
ピラゾール−３−イルカルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（１０．０ｍＬ、２．３０ｍｍｏ
ｌ）中の２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３
−アミン（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）懸濁液に、ＮａＯＨ（２．３０ｍＬ、２Ｍ水
溶液、４．６０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、フェニルクロロホルメート（０．４０ｍＬ
、３．２２ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴加した。２時間撹拌した後、追加のフェニルクロロ
ホルメート（０．１４ｍＬ）を添加した。撹拌を５分間継続し、次いでもう１回分のフェ
ニルクロロホルメート（０．０８１ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。
反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、相を分離した。有機相を水およびブラインで洗浄し（
各２５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、５〜７０％アセトニ
トリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の生成物を
得た。（０．５０ｇ、収率６４％）（８３％純度）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３８．
１。
【０６４７】
ステップＣ：フェニル（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ
−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（５ｍＬ）
中のフェニル２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール
−３−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）乳状溶液に、０℃で、ＭＣＰ
ＢＡ（１７０ｍｇ、７０〜７５％水錯体、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を浴か
ら取り除き、周囲温度で１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（３ｘ１０ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０
ｍＬ）で、順次洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、淡橙色泡状の生成
物を得（１０７ｍｇ、収率９８％）、それを精製することなく使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝３７１．４。
【０６４８】
ステップＤ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（５，５−ジオキシド−２−フェニル
−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：
無水ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−
（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミントリフルオロアセテート（調製Ｅ；６０
ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびフェニル（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６
−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）カルバメート（５０．
３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（９７μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。次いで反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０
ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ１０ｍＬ
）、合わせた有機相を水（５ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマ
トグラフィーにより粗生成物を精製して、淡黄色泡状の生成物を得た（３３ｍｇ、収率５
０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３２．１。
【０６４９】
実施例１７２
【化２２６】
2019001819.tif 000319
１−（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−
ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４
−フェニルピロリジン−３−イル）尿素
実施例１７１で使用した手順に従って、ステップＤの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５
−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミントリフル
オロアセテート（調製Ｅ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−メトキシエチル）−４−フェ
ニルピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｄ）に置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝４９６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５０】
実施例１７３
【化２２７】
2019001819.tif 000320
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（５，５−ジオキシド−２−フェニル−４，６−ジヒ
ドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例１７１と同じ手順を使用して、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）の代りに、（３
Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリ
ジン−３−アミントリフルオロアセテート（調製Ｅ）を使用して調製した。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝５３２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５１】
実施例１７４
【化２２８】
2019001819.tif 000321
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−（メチルスルホニル）エト
キシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：フェニル４−メチル−３−（２−（メチルチオ）エトキシ）−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの調製：実施例１７１、ステップＢに記載
される方法に従って、２−フェニル−４，６−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ［３，４−ｃ］ピ
ラゾール−３−アミンを、４−メチル−３−（２−（メチルチオ）エトキシ）−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（中間体Ｐ２０６）に置き換えて調製した。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５２】
ステップＢ：フェニル４−メチル−３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−１−
フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの調製：フェニル４−メチル−３−
（２−（メチルチオ）エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメ
ート（０．２１７ｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で処理し、０℃まで
冷却した。３−クロロベンゾペルオキソ酸（ＭＣＰＢＡ）溶液を、ＴＨＦ（４ｍＬ）とと
もに、反応混合物に添加した。１時間撹拌した後、混合物を周囲温度まで温め、２時間撹
拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで処理し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および水でクエンチし、Ｅｔ
ＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、生成物を得た（０．２０７ｇ、収率８８．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１６
．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５３】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（２−（メチルス
ルホニル）エトキシ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＤＣ
Ｍ（５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メ
トキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ；５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に、０
℃で、フェニル４−メチル−３−（２−（メチルスルホニル）エトキシ）−１−フェニル
−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加し、
その後ＴＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲
温度まで昇温させ、１７時間撹拌した。反応混合物を次いでＥｔＯＡｃで処理し、飽和Ｎ
Ｈ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
濃縮し、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、白色固体の表題生成物を得た（４７ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
５７８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
実施例１７５
【化２２９】
2019001819.tif 000322
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−（ヒドロキシメチル）−１−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）尿素
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ
フェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（実施例１５４；５５ｍｇ、０．１１ｍ
ｍｏｌ）溶液に、０℃、Ｎ２下で、水素化アルミニウムリチウム（トルエン中１Ｍのｂｉ
ｓ−ＴＨＦ溶液、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で１．５
時間撹拌し、次いで周囲温度で３時間撹拌した。反応物を、Ｈ２Ｏ（０．００８ｍＬ）、
１ＭのＮａＯＨ水溶液（０．００８ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．０２４ｍＬ）を順次添加
することによりクエンチした。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、ＴＨ
Ｆ（２ｍＬ）で漱ぎ、および真空中で濃縮した。粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで
溶出する分取ＴＬＣ（０．５ｍｍプレート）で精製して、白色固体の生成物を得た（６ｍ
ｇ、収率１１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５５】
実施例１７６
【化２３０】
2019001819.tif 000323
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）
−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−
１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（（Ｓ）−２，２−
ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（実施例７６；６５．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）
溶液に、１ＭのＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で７５分間撹
拌し、次いで濃縮してＴＨＦを除去した。残った水溶液をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、２
ＭのＮａＯＨで、ｐＨ＝１０になるまで処理した。得られた乳状混合物を、飽和するまで
ＮａＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で
乾燥し、充填セライト（登録商標）で濾過した。溶出剤を無色のゲルになるまで濃縮し、
それをＥｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して、白色固体の表題化合物を得た（５３ｍｇ、
収率８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５６】
実施例１７７
【化２３１】
2019001819.tif 000324
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）
−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１７６に記載される手順に従って、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフ
ルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（
（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−メチ
ル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（実施例７７；５０．０ｍｇ、０
．０８５４ｍｍｏｌ）から調製し、白色固体の表題化合物を得た（３８ｍｇ、収率８２％
）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５７】
実施例１７８
【化２３２】
2019001819.tif 000325
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチル−１
−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ
トキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，
４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン
−３−イル）尿素（調製Ｕ−１；４６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）に、周囲温度で、２Ｎ
のＨＣｌ（２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を
真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで漱いで、ＨＣｌ塩として生成物を得た（４５ｍｇ、収率１０
０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５８】
実施例１７９
【化２３３】
2019001819.tif 000326
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−
メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）
ピロリジン−３−イル）尿素（調製Ｕ−２；３３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）に、周囲温
度で、２ＮのＨＣｌ（０．１５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後
、反応混合物を真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで漱いで、ＨＣｌ塩として生成物を得た。（２
９ｍｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５９】
実施例１８０
【化２３４】
2019001819.tif 000327
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピ
ロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−４−ヒドロキシピロリジ
ン−１−カルボキシレートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザビシクロ［３
．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（１５．４２ｇ、８３．２５ｍｍｏｌ）、（
１Ｓ，２Ｓ）−（−）−［１，２−シクロヘキサンジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−
ジ−ｔ−ブチルサリチリデン）］クロム（ＩＩＩ）クロライド（１．１８１ｇ、１．６６
５ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（１２．７９ｍＬ、９１．５８ｍｍｏｌ）を
、窒素雰囲気下、周囲温度で１８時間撹拌した。得られた暗赤色〜褐色の混合物をＭｅＯ
Ｈ（１００ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１３．８１ｇ、９９．９０ｍｍｏｌ）で処理し、反
応物を周囲温度で５時間撹拌した。溶液をセライト（登録商標）のパッドで濾過し、濃縮
し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中に溶解した。層を分離し、水層を
ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、およびブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、褐色の油を得た。油を、２０％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得
た（ｅｅ＝９３％、３．９９ｇ、収率１０２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１２９．０
（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
【０６６０】
ステップＢ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−３−オール塩酸塩の調製：ジオ
キサン（１５ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）中の（３Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−
４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（９．０ｇ、３９ｍｍｏｌ）および４
ＮのＨＣｌを、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中で合わせ、周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を
真空中で濃縮して、黄色油状の表題化合物を得た（６．５ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１２９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６１】
ステップＣ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−
３−オールの調製：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジドピロリジン−３−オール塩酸塩（６．５
ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（６．５９ｇ、４７．４ｍｍ
ｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３．８ｍＬ、７９．０ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＦ中で合
わせ、周囲温度で１８時間撹拌した。ＭＰ−ＴｓＯＨ（３９．５ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を
添加し、反応物を１時間振盪し、濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄した。７ＮのＮＨ３ととも
に、ＭｅＯＨ（１１３ｍＬ、７９０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１１３ｍＬ）中で１時間振
盪することにより、アミンを樹脂から遊離させた。反応物を濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄
した。合わせた濾液を濃縮して、未精製の表題化合物（７．０９ｇ、収率９６．４％）を
得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
ステップＤ：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−
３−オールの調製：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アジド−１−（２−メトキシエチル）ピロリジ
ン−３−オール（３．０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．７１ｇ、１
．６１ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＭｅＯＨ中で合わせ、反応物を、Ｐａｒｒシェーカー中
、４０ｐｓｉ（約２７６ｋＰａ）のＨ２で３日間振盪した。反応物をセライト（登録商標
）で濾過し、濃縮して、褐色油状の表題化合物を得た（２．５３ｇ、収率９８．０％）。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６３】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ
エチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−
（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−オール（２．５０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｂ
ｏｃ２Ｏ（４．０９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＤＭＡＰ（０．１９１ｇ、１．
５６ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、周囲温度で１８時間振盪した。反応物
を濾過し、濃縮し、５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、表題化合物を得た（３．１７ｇ、収率７８．０％）。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝２６１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
ステップＦ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−メトキシエチル）−４−オキソピロ
リジン−３−イルカルバメートの調製：５ｍＬのＤＣＭ中の塩化オキサリル（３３．５１
μＬ、０．３８４１ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、ＤＭＳＯ（５４．５２μＬ、
０．７６８３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を１５分間撹拌し、２ｍＬのＤＣＭ中のｔｅ
ｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン
−３−イルカルバメート（５０ｍｇ、０．１９２１ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。反応物を
−４０℃まで１時間に渡り昇温させ、次いで−７８℃まで冷却した。トリエチルアミン（
２６７．７μＬ、１．９２１ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物を０℃まで１時間に渡り昇温さ
せ、次いで水でクエンチし、エーテル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過し、濃縮して、未精製の表題化合物を得た（３２ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６５】
ステップＧ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシ
エチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−
ブチル１−（２−メトキシエチル）−４−オキソピロリジン−３−イルカルバメート（１
７．０ｍｇ、０．０６５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、溶液を−７８℃ま
で冷却した。ジブチルエーテル（３９５μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）中のフェニルリチウ
ム溶液を滴加し、反応物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度まで１時間に渡り昇
温させた。反応物をブライン（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、エーテルで数回抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥し、濃縮し、０〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラム
クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートとの約４
：１混合物として、表題化合物を得た（８．５ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝３３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
ステップＨ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−３−フェニ
ルピロリジン−３−オール二塩酸塩の調製：０．１ｍＬのイソプロパノール中の、ステッ
プＧで得た生成物（７．０ｍｇ、０．０２０８ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロパノール（
２９．７μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ溶液を添加した。反応混合物を周囲温度
で１時間撹拌し、次いで濃縮して、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−１−（２−メトキシエ
チル）−３−フェニルピロリジン−３−オール二塩酸塩との約４：１混合物として、表題
化合物を得た（６．５ｍｇ、収率１０１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３７．１（Ｍ
＋Ｈ）。
【０６６７】
ステップＩ：１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−
４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：ステップＨで得た生成物（
６．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を
、０．５ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、０℃まで冷却した。フェニル２−フェニル−２，４，
５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（７．４ｍ
ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度まで１時間に渡り昇温させた。反
応物を濃縮し、０〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィー
により精製し、表題化合物を得た（３．８ｍｇ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６８】
実施例１８１
【化２３５】
2019001819.tif 000328
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロ
リジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ
［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニル
−ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素および１−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ
−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェ
ニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素（
５．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）（実施例１７７、ステップＩに記載される通りに得た
）の約２：１混合物を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＤＡＳＴ
（１．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩ゆっくりと周囲温度まで昇
温させた。反応物をＭｅＯＨでクエンチし、濃縮し、逆相ＭＰＬＣで精製して、１−（（
３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−４−フェニルピロリジン−
３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピ
ラゾール−３−イル）尿素との、約１：３混合物として、表題化合物を得た（２．６ｍｇ
、収率４０％）。異性体は分離しなかった。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６４．１（Ｍ＋
Ｈ）。
【０６６９】
実施例１８２
【化２３６】
2019001819.tif 000329
１−（ｔｒａｎｓ−４−フェニル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）エチル）ピロリ
ジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−４−（３−（２−フェニル
−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）
ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：ＤＭＡ（０．５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）中
のｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−カルボキシ
レート（調製Ａ２；４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、フェニル２−フェニル−２，
４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（実施
例３８、ステップＣ；５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、その後氷浴中で冷却した
。ＤＩＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、それを次い
で一晩、周囲温度まで昇温させた。反応混合物を５〜７５％アセトニトリル／水で溶出す
る逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た（３０ｍｇ
、収率４１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７０】
ステップＢ：１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］
ピラゾール−３−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素
塩酸塩の調製：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−フェニル−４−（３−（２−フェニル
−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）
ピロリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中
４ＮのＨＣｌで処理し、周囲温度で１５時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ中
で摩砕して、生成物を得た（２０ｍｇ、収率８３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８８
．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７１】
ステップＣ：１−（ｔｒａｎｓ−４−フェニル−１−（２−（トリフルオロメトキシ）
エチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：１−（２−フェニル−２，４，
５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−
４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素塩酸塩（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２１
μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタン（８
．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で３時間撹拌し、次いで４０℃まで
１５時間加熱した。反応混合物を、５〜７５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラム
クロマトグラフィーにより直接精製し、表題化合物を得た（１０ｍｇ、収率５０％）。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７２】
実施例１８３
【化２３７】
2019001819.tif 000330
１−（ｔｒａｎｓ−１−（２−（メチルチオ）エチル）−４−フェニルピロリジン−３−
イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾ
ール−３−イル）尿素
実施例１８２のとおりに、１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタンの代りに
、（２−クロロエチル）（メチル）スルファンを使用して調製し、ベージュ固体の生成物
を得た（２．６ｍｇ、収率２４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７３】
実施例１８４
【化２３８】
2019001819.tif 000331
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシプロピル）−４−フェニルピロリジ
ン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：（Ｓ）−２−メトキシプロピルメタンスルホネート：無水ＣＨ２Ｃｌ２（
４ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メトキシプロパン−１−オール（４５１ｍｇ、５．００ｍｍｏ
ｌ）およびＤＩＥＡ（１．７４ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）溶液を、０℃まで冷却しＭｓＣ
ｌ（０．４０６ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を２分間に渡り添加した。混合物を３時間撹拌
し、その間に混合物は周囲温度に達した。混合物を冷却したＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。乾燥した溶液を充填セライト（登録商標）で濾過し、
濃縮して、金色油状の表題生成物を得た（８２１ｍｇ、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）  δ  ４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）
、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ
）。
【０６７４】
ステップＢ：Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシプロピル
）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒ
ｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（市販の、
２６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３４８μＬ、２．００ｍｍｏｌ）溶液
に、（Ｓ）−２−メトキシプロピルメタンスルホネート（２５２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ
）を添加した。反応物を６０℃で２１時間加熱し、追加の（Ｓ）−２−メトキシプロピル
メタンスルホネート（８４．０ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、
周囲温度まで冷却しＨ２Ｏ（８ｍＬ）に添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３Ｘ）
、合わせた抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄し（２Ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。乾燥した溶
液を、ＥｔＯＡｃで溶出するＳｉＯ２プラグで濾過した。溶液を濃縮して、淡金色シロッ
プ状の未精製の表題化合物を得（４６２ｍｇ、収率１３８％）、それを次のステップで直
接使用した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
ステップＣ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシプロピル）−４−フェニル
ピロリジン−３−アミン二塩酸塩：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の未精製のｔｅｒｔ−ブチ
ル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシプロピル）−４−フェニルピロリジン−
３−イルカルバメート溶液に、ジオキサン（１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）中４Ｍの
ＨＣｌを添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＭＴＢＥ（５０ｍＬ）
で希釈した。得られた沈殿を回収し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空中で乾燥し、粘着性白色固
体の表題化合物を得た（２７６ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３５．
１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７６】
ステップＤ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシプロピル）−４−フ
ェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシ
クロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素：無水ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の（３Ｓ，
４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシプロピル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン
二塩酸塩（５６．２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（１３９μＬ、０．７
９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で５分間撹拌した。フェニル２−フェニル−
２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（
実施例３８、ステップＥ；７５．１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲
温度で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３
Ｘ）。合わせた抽出物を、１ＭのＮａＯＨ（２Ｘ）、Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し
た。溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶出す
るシリカクロマトグラフィーにより精製して、蝋様白色固体の表題化合物を得た（３１ｍ
ｇ、収率３４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７７】
実施例１８５
【化２３９】
2019001819.tif 000332
１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル
）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例１８２のとおりに調製し、１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタンの
代りに、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタンを使用して、白色固体の生成物を
得た（１０ｍｇ、収率５７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７８】
実施例１８６
【化２４０】
2019001819.tif 000333
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピ
ロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−（３，４
−ジフルオロフェニル）−３−イルカルバメートの調製：ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のｔｅ
ｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イ
ルカルバメート（１００．０ｍｇ、０．３３５２ｍｍｏｌ、ＡＣＳサイエンティフィック
社（ACS  Scientific）から購入）およびＴＥＡ（５１．３９μＬ、０．３６８７ｍｍｏ
ｌ）溶液に、２−ブロモアセトニトリル（２５．６８μＬ、０．３６８７ｍｍｏｌ）を滴
加した。周囲温度で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮した。未精製の物質を
、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し
、白色固体の生成物を得た（９８ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ
＝３３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７９】
ステップＢ：２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル
）ピロリジン−１−イル）アセトニトリル塩酸塩の調製：ＨＣｌ（１５０μＬ、０．５９
ｍｍｏｌ、４Ｎジオキサン）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル
）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２０ｍｇ
、０．０５９ｍｍｏｌ）混合物を、周囲温度で１５分間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、
エーテルで摩砕し、高真空で乾燥して、白色固体の生成物を得た（１６ｍｇ、収率９９％
）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８０】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−
１−イル）アセトニトリル塩酸塩（１６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびフェニル２−
フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカル
バメート（１９ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）透明溶液に、周囲温度でＤＩＥＡ（０．０４
１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間撹拌した後、反応混合物を、５〜５５％
アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固
体の生成物を得た（１８ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４６３
．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８１】
実施例１８７
【化２４１】
2019001819.tif 000334
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピ
ロリジン−３−イル）−３−（３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＤＭＡ（１８０μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）中の２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−
４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）アセトニトリル塩酸塩（実
施例１８６、ステップＢ、１０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびフェニル３−（２−メ
トキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメー
ト（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）透明溶液に、ＤＩＥＡ（３２μＬ、０．１８ｍｍｏ
ｌ）を周囲温度で滴加した。反応物を約６０℃まで短期間（約１分間）加熱し、次いで周
囲温度まで冷却し、２０分間撹拌した。反応混合物を、５〜６５％アセトニトリル／水で
溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た（１
２ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝５１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８２】
実施例１８８
【化２４２】
2019001819.tif 000335
１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−１−（シアノメチル）−４−フェニルピロリジン−３−
イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾ
ール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−１−（シアノメチル）−４−
フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブ
チル（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（２０６
．０ｍｇ、０．７８５２ｍｍｏｌ、調製Ａ）およびＴＥＡ（１２０．４μＬ、０．８６３
７ｍｍｏｌ）溶液に、２−ブロモアセトニトリル（６０．１６μＬ、０．８６３７ｍｍｏ
ｌ）を滴加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮して白色固体の
生成物を得た（２３０ｍｇ、収率９７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３０２．
１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８３】
ステップＢ：２−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−４−フェニルピロリジン−
１−イル）アセトニトリル塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−１
−（シアノメチル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（２３０ｍｇ、０
．７６３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（４７７０μＬ、１９．１ｍｍｏｌ、４Ｎジオキサン）
の混合物を、周囲温度で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、エーテルで処理し、高真
空で乾燥して、淡黄色がかった固体の生成物を得た（１８０ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（
ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２０２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８４】
ステップＣ：１−（（３，４−ｔｒａｎｓ）−１−（シアノメチル）−４−フェニルピ
ロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：ＤＭＡ（６３０μＬ）中の２−（３，４−
ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトニトリル塩酸塩
（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびフェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍ
ｏｌ）透明溶液に、ＤＩＥＡ（１１０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴加した。
周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を５〜５５％アセトニトリル／水で溶出する逆相
カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た（４５ｍｇ、収率
８４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８５】
実施例１８９
【化２４３】
2019001819.tif 000336
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−フェニルピロリジン−３−イル）−
３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３
−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−フェニル
ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：ＴＨＦ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３
Ｓ，４Ｒ）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（５３５ｍｇ、２．０４ｍ
ｍｏｌ、ＡＣＳサイエンティフィック社（ACS  Scientific）から購入）およびＴＥＡ（
３１３μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）溶液に、２−ブロモアセトニトリル（１５６μＬ、２．
２４ｍｍｏｌ）を滴加した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、真空中で
濃縮した。未精製の物質を、５０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、白色固体の生成物を得た（５１０ｍｇ、収率８３％）。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝３０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８６】
ステップＢ：２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−イル
）アセトニトリル塩酸塩の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル
）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（４９０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）
およびＨＣｌ（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、４Ｎジオキサン）混合物を、周囲温度で２時間
撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、エーテルで摩砕し、高真空で乾燥して、淡黄色がか
った固体を得た。ＬＣＭＳは、これが２つの生成物：２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ
−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトニトリル塩酸塩、および２−（（３Ｓ，４
Ｒ）−３−アミノ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド塩酸塩の、約１：
２の比率の混合物であることを示した；それぞれ、ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝２
０２．１および２２０．１（Ｍ＋Ｈ）。２つの生成物のこの混合物を、次のステップでさ
らに精製することなく直接使用した。
【０６８７】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（シアノメチル）−４−フェニルピロリジン
−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］
ピラゾール−３−イル）尿素の調製：ＤＭＡ（４２０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中の、ス
テップＢで得た粗生成物（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の透明溶液に、フェニル２−フ
ェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバ
メート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＤＩＥＡ（１１０μＬ、０．６
３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を５〜５
４％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、
白色固体の表題生成物を得た（１１ｍｇ、収率２１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／
ｚ＝４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８８】
実施例１９０
【化２４４】
2019001819.tif 000337
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フェニル−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テ
トラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−イル
）アセトアミド
ＤＭＡ（４２０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）中の２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４
−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド塩酸塩（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
を含む、実施例１８９、ステップＢで得た粗生成物の透明溶液に、フェニル２−フェニル
−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート
（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＤＩＥＡ（１１０μＬ、０．６３ｍｍ
ｏｌ）を周囲温度で添加し、反応混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を５〜５４％ア
セトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、白色固
体の表題生成物を得た（２０ｍｇ、収率３６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ  ｐｏｓ）ｍ／ｚ＝４
４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８９】
実施例１９１
【化２４５】
2019001819.tif 000338
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエ
チル）ピロリジン−３−イル）−３−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：Ｔｅｒｔ−
ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカル
バメート（ＡＣＳサイエンティフィック社（ACS  Scientific）、４１０ｍｇ、１．３７
ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（１８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（
５３３ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で７２時間撹
拌した。反応混合物を、０〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグ
ラフィーにより直接精製し、表題化合物を得た（２９０ｍｇ、収率６１．６％）。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９０】
ステップＢ：２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル
）ピロリジン−１−イル）エタノール塩酸塩の調製：Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−
イルカルバメート（２３０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール中塩化水
素（４８０μＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を合わせ、周囲温度で５時間撹拌した。反応物を濃
縮し、表題化合物を得た（１６６ｍｇ、収率１０２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４
３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９１】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−ヒドロキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３，４−ジメチル−１−フェニル
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−
（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）エタノール塩酸塩（１６０ｍｇ
、０．５７４ｍｍｏｌ）、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イルカルバメート（１６８ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８６μ
Ｌ、１．６４ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した
。反応物を、０〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーに
より精製直接し、表題化合物を得た（１２７ｍｇ、収率５１．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝４５６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９２】
実施例１９２
【化２４６】
2019001819.tif 000339
１−（（ｔｒａｎｓ）−１−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル）−４−フェ
ニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−
３−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素（実施例
１８２、ステップＢ、８．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２−ペンタ
フルオロ−４−ヨードブタン（５．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．
６μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を、０．１ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、６０℃で２時間撹拌
した。反応物を、０〜６５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィ
ーにより直接精製して、表題化合物を得た（３．２ｍｇ、収率２９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝５３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９３】
実施例１９３
【化２４７】
2019001819.tif 000340
１−（（ｔｒａｎｓ）−１−エチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−
フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿
素
１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−
３−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニルピロリジン−３−イル）尿素（実施例
１８２、ステップＢ、５．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ブロモエタン（１．３ｍｇ、
０．０１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．１μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、０．１ｍ
ＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で４時間撹拌した。反応物を、０〜６５％アセトニトリ
ル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を得た
（４．３ｍｇ、収率８８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９４】
実施例１９４
【化２４８】
2019001819.tif 000341
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリ
ジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：Ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−
ブチル−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（１．００ｇ、３．８１ｍｍｏ
ｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１．０６ｇ、
４．５７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．４８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭ
Ｆ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物を、０〜７５％アセトニトリル／水で
溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を得た（１．１
９ｇ、収率９０．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９５】
ステップＢ：（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル
）ピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製：Ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−４−フェニ
ル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１．
１９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（イソプロパノール中５Ｎ、１．４８ｍＬ、１
０．４ｍｍｏｌ）を合わせ、周囲温度で５時間撹拌した。反応物を濃縮して、表題化合物
を得た（０．８５ｇ、収率１０１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４５．０（Ｍ＋Ｈ）
。
【０６９６】
ステップＣ：１−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル
−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（１０．０
ｍｇ、０．０３５６ｍｍｏｌ）、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（９．４８ｍｇ、０．０２９７ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５．５μＬ、０．０８９１ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭ
Ｆ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物を、０〜７５％アセトニトリル／水で
溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、表題化合物を得た（１１．
５ｍｇ、収率８２．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９７】
実施例１９５
【化２４９】
2019001819.tif 000342
１−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（ｔｒ
ａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イ
ル）尿素
実施例１９４に記載される方法により、ステップＣの、フェニル２−フェニル−２，４
，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに
、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート
を使用して調製した。物質を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラム
クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（６．５ｍｇ、収率４８％）。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９８】
実施例１９６
【化２５０】
2019001819.tif 000343
１−（３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１９４に記載される方法により、ステップＣの、フェニル２−フェニル−２，４
，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに
、フェニル３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ
２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（９．
３ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９９】
実施例１９７
【化２５１】
2019001819.tif 000344
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリ
ジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［
ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例１９４、ステップＡ〜Ｃに記載される方法により、ステップＡの、ｔｒａｎｓ−
ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの代りに、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメート（ＡＣＳサイ
エンティフック社（ACS  Scientific）から購入、カタログ＃３−１００５）を使用して
調製した。最終生成物を、０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロ
マトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（７．２ｍｇ、収率５２％）。ＭＳ（
ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７００】
実施例１９８
【化２５２】
2019001819.tif 000345
１−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ
，４Ｒ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イ
ル）尿素
実施例１９７に記載される方法により、ステップＣの、フェニル２−フェニル−２，４
，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代り
に、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメー
トを使用して、調製した。物質を、０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。（１０．０ｍｇ、収率６７
．５％；尿素形成のための）ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０１】
実施例１９９
【化２５３】
2019001819.tif 000346
１−（３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１９７に記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テト
ラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、フェニル３−
（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカ
ルバメートを使用して調製した。物質を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する
逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物）を得た（８．９ｍｇ、収率
５３％。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０２】
実施例２００
【化２５４】
2019001819.tif 000347
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例１９４、ステップＡ〜Ｃに記載される方法により、ステップＡの、ｔｒａｎｓ−
ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの代りに、ｔｅｒｔ
−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメ
ート（ＡＣＳサイエンティフック社（ACS  Scientific）から購入、カタログ＃３−１０
２９）を使用して調製した。最終生成物を、０〜７５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出す
る逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１２ｍｇ、収率９２％）
を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０３】
実施例２０１
【化２５５】
2019001819.tif 000348
１−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ
，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピ
ロリジン−３−イル）尿素
実施例２００に記載される方法により、ステップＣの、フェニル２−フェニル−２，４
，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代り
に、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメー
トを使用して調製した。物質を、５〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（５．３ｍｇ、収率４８％）。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０４】
実施例２０２
【化２５６】
2019001819.tif 000349
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（２−メトキシエトキシ）−４−メチル
−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２００に記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テト
ラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、フェニル３−
（２−メトキシエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカ
ルバメートを使用して調製した。物質を、５〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する
逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（６．６ｍｇ、収率５
８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０５】
実施例２０３
【化２５７】
2019001819.tif 000350
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−イル）尿素
実施例２００に記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テト
ラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、フェニル１
−メチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した
。物質を、０〜７５％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィー
により精製して、表題化合物を得た（６．３ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝４６２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０６】
実施例２０４
【化２５８】
2019001819.tif 000351
１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリロイルクロラ
イドの調製：（Ｅ）−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリル酸（２８．１
ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２５０ｍＬ）中に懸濁し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ
）を添加し、その後塩化オキサリル（２０．０ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応
物を１８時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発させた。ヘプタンを添加し、混合物を濃縮
して、淡黄色固体の生成物を得た（３０．６ｇ、収率９９．７％）。
【０７０７】
ステップＢ：（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４
−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）オキサゾリジン−２−
オンの調製：（Ｒ）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オン（２１．８ｇ、１２３ｍｍ
ｏｌ）を、ＴＨＦ（６００ｍＬ）中に溶解し、−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１２７ｍ
Ｌ、１２７ｍｍｏｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを、１５分間に渡り
滴加し、混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｅ）
−３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アクリロイルクロライド（２８．３ｇ、１
２９ｍｍｏｌ）溶液を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度まで昇
温させ、もう１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応
物を１時間撹拌した。次いでＴＨＦを真空中で除去し、酢酸エチル（１Ｌ）を添加し、反
応混合物を水およびブラインで洗浄し（２ｘ）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ
て、黄褐色固体の（Ｒ，Ｅ）−４−ベンジル−３−（３−（４−クロロ−３−フルオロフ
ェニル）アクリロイル）オキサゾリジン−２−オンを得た（４４．３ｇ、収率１００％）
。固体をトルエン（５００ｍＬ）中に溶解し、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．９４
８６ｍＬ、１２．３１ｍｍｏｌ）を添加した。温度を３５℃まで温め、Ｎ−ベンジル−１
−メトキシ−Ｎ−（（トリメチルシリル）メチル）メタンアミン（５２．５０ｍＬ、１８
４．７ｍｍｏｌ）を、外部水浴で温度を２５〜３０℃に保ちながら、２０分間に渡り添加
した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、真空中で濃縮して、油
性の残渣を得、それをヘキサンで摩砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄して、白色固体を得た
（５５．７ｇ）。この固体（５５．７ｇ）を、ヘキサン（２００ｍＬ）中に懸濁し、還流
まで加熱した。固体が還流で溶解するまで、ベンゼン（２２０ｍＬ）を添加した。溶液を
周囲温度までゆっくり放冷し、次いで冷凍庫に４時間入れておいた。得られた固体を濾過
により回収し、１００ｍＬの冷たい１：１  ヘキサン／ベンゼンで洗浄した。得られた固
体（７．６ｇ）を、２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマト
グラフィーにより精製した。（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジ
ル−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）オキサゾ
リジン−２−オン（３．２ｇ、収率４２％）が先に溶出し、その後（Ｒ）−４−ベンジル
−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピ
ロリジン−３−カルボニル）オキサゾリジン−２−オン（３．０ｇ、収率３９％）が溶出
した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０８】
ステップＣ：（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニ
ル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製：過酸化水素（３０％水溶液、２．３８ｍＬ、２
３．１ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム一水和物（０．６３８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およ
び氷水（５０ｇ）の混合物に、滴加した。混合物を３０分間撹拌し、得られた溶液を、Ｔ
ＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ベンジル−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４
−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボニル）オキサゾリジン
−２−オン（３．００ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応物を周囲温度で５時
間撹拌し、２Ｍの水性Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、一晩撹拌した
。固体ＫＨＳＯ４でｐＨを６に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１００ｍＬ
）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃
縮した。残渣を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーに
より精製して、白色固体の生成物を得た（１．８０ｇ、収率８８．６％）。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝３３４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０９】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３
−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：（３Ｒ，４Ｓ）−１−
ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（１
２０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１５０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、および
ジフェニルホスホリルアジド（１１６μＬ、０．５３９ｍｍｏｌ）を、密封容器中の２ｍ
Ｌのトルエン中で合わせ、１００℃で３０分間撹拌した。反応物を周囲温度まで放冷し、
ＴＨＦ（１．４４ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）中のリチウム２−メチルプロパン−２−オ
レートを添加した。反応物を１００℃で５時間撹拌し、冷却し、濃縮し、２０〜９０％ア
セトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を
得た（６１．０ｍｇ、収率４１．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０５．０（Ｍ＋Ｈ
）。
【０７１０】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリ
ジン−３−イルカルバメートの調製：Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−
４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（６０ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＭｅＯＨ中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３２ｍｇ、
０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、水素を満たしたバルーン下で１８時間撹拌
し、セライト（登録商標）で濾過し、次いで濃縮して、表題化合物を得た（３６ｍｇ、収
率８７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２８１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１１】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：Ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバ
メート（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロ
メタンスルホネート（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６５μＬ、０．３
７ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１８時間撹拌した。反応物
を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより
直接精製して、生成物を得た（３０ｍｇ、収率６６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３６
３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１２】
ステップＧ：（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製：のＴｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，
４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロ
リジン−３−イルカルバメート（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）およびイソプロパノー
ル中塩化水素（５０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのイソプロパノール中で合わせ
、周囲温度で４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮して、生成物を得た（２１ｍｇ、収
率９７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２６３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１３】
ステップＨ：１−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，
６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：（３Ｒ，４Ｓ
）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジ
ン−３−アミン（１０．０ｍｇ、０．０３８１ｍｍｏｌ）、フェニル２−フェニル−２，
４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（１０
．１ｍｇ、０．０３１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６．６μＬ、０．０９５３ｍｍｏ
ｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１８時間撹拌した。反応物を、０〜
７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して
、表題化合物を得た（１２．５ｍｇ、収率８０．７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８
８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１４】
実施例２０５
【化２５９】
2019001819.tif 000352
１−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−
（（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例２０４、ステップＨに記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，
５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、
フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバ
メートを使用して調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相
カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（９．３ｍｇ、収率５８％）
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１５】
実施例２０６
【化２６０】
2019001819.tif 000353
１−（（ｔｒａｎｓ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フェニル
ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペ
ンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−
２−イル）−４−フェニル−ピロリジン−３−イルカルバメートの調製：１，３−ジフル
オロプロパン−２−オール（１５０．０ｍｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）
中に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（３３９．９μＬ、１．９５２ｍｍｏｌ
）を添加し、その後トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９７．０μＬ、１．１７１
ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル−４−フェニル
ピロリジン−３−イルカルバメート（１０２．４ｍｇ、０．３９０３ｍｍｏｌ）を添加し
た。反応物を周囲温度まで２時間に渡り昇温させ、濃縮し、ＭｅＯＨを使用してサンプレ
ットに充填し、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、生成物を得た（１１９．０ｍｇ、収率８９．５６％）。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝３４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１６】
ステップＢ：（ｔｒａｎｓ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−
フェニルピロリジン−３−アミン塩酸塩の調製：Ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−１−
（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバ
メート（１１９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および塩化水素（イソプロパノール中５Ｎ、
２１０μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）１ｍＬのイソプロパノール中で合わせ、周囲温度で４時
間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物を得た（８５．０ｍｇ、収率１０１
％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１７】
ステップＣ：１−（（ｔｒａｎｓ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）
−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：（ｔｒａｎｓ）−１−（
１，３−ジフルオロプロパン−２−イル）−４−フェニルピロリジン−３−アミン塩酸塩
（１０．０ｍｇ、０．０３６１ｍｍｏｌ）、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テ
トラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（９．６２ｍｇ、０．
０３０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１５．７μＬ、０．０９０３ｍｍｏｌ）を、０．２
ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を、０〜７０％アセ
トニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を
得た（１１．３ｍｇ、収率８０．６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋Ｈ
）。
【０７１８】
実施例２０７
【化２６１】
2019001819.tif 000354
（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メトキシフェニル）−４−（３−（２−フ
ェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレ
イド）ピロリジン−１−カルボキシレート
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−１−（１，３−ジフルオロプロパン−
２−イル）−４−フェニルピロリジン−３−イルカルバメートの調製：Ｔｒａｎｓ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキシレ
ート（１００．０ｍｇ、０．３４２０ｍｍｏｌ）、フェニル２−フェニル−２，４，５，
６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（９９．３０ｍ
ｇ、０．３１０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１６２．５μＬ、０．９３２８ｍｍｏｌ）
を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を、０〜８
０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生
成物を得た（１０２．０ｍｇ、収率６３．３８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．
１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１９】
ステップＢ：１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−
イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾ
ール−３−イル）尿素塩酸塩の調製：（Ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メト
キシ−フェニル）−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペ
ンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０
２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール中塩化水素（１１８μＬ、０．５
９１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのイソプロパノール中で合わせ、周囲温度で４時間撹拌した。
反応物を真空中で濃縮し、生成物を得た（８０．０ｍｇ、収率９７．２％）。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２０】
ステップＣ：１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−メトキシフェニル）−１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，
６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：１−（（ｔｒ
ａｎｓ）−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル
−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素塩酸塩
（８．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメ
タンスルホネート（６．１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．２μＬ、０
．０５３ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反
応混合物を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィ
ーにより直接精製して、表題化合物を得た（６．７ｍｇ、収率７６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝５００．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２１】
実施例２０８
【化２６２】
2019001819.tif 000355
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロフェニル）−４−（
３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３
−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製：（ｔｒａｎｓ）−１−（
ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カル
ボン酸（１５０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（１９３μＬ、１．３８ｍｍｏｌ
）、およびジフェニルホスホリルアジド（１４９μＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）を、密封容
器中の２ｍＬのトルエン中で合わせ、１００℃で３０分間撹拌した。反応物を冷却し、２
−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−アミン
（表１；１８３ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時
間撹拌し、冷却し、濃縮し、０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムク
ロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た（４２ｍｇ、収率１８％）。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝５２２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２２】
ステップＢ：１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イ
ル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾー
ル−３−イル）尿素塩酸塩の調製：（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ
−フェニル）−４−（３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ
［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）ピロリジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ
、０．０７７ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール中塩化水素（４６μＬ、０．２３ｍｍｏ
ｌ）を、１０．１ｍＬのＩＰＡ中で合わせ、周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を真空
中で濃縮して、生成物を得た（３２ｍｇ、収率９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２
２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２３】
ステップＣ：１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（３−クロロフェニル）−１−（２，２，２
−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６
−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製：１−（（ｔｒａ
ｎｓ）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２
，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素塩酸塩（１
５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンス
ルホネート（１１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１７μＬ、０．０９８ｍ
ｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を
、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直
接精製して、表題化合物を得た（８．２ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
５０４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２４】
実施例２０９
【化２６３】
2019001819.tif 000356
１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３
−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−（ピリジン−２−イル）−１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例２０８に記載される方法により、ステップＡの、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の
代りに、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−ピリジル
）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。未精製の最終生成物を、０〜６０％
アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化
合物を得た（４．２ｍｇ、収率２３％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．
１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２５】
実施例２１０
【化２６４】
2019001819.tif 000357
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例２０８に記載される方法により、ステップＡの、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の
代りに、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フルオロ
フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。最終生成物を、０〜７０％
アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題
化合物を得た（１０．０ｍｇ、収率６５％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８
８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２６】
実施例２１１
【化２６５】
2019001819.tif 000358
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（４−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例２０８に記載される方法により、ステップＡの、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の
代りに、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−クロロフ
ェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。最終生成物を、０〜７０％ア
セトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化
合物を得た（７．３ｍｇ、収率１４％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．
２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２７】
実施例２１２
【化２６６】
2019001819.tif 000359
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−クロロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例２０８に記載される方法により、ステップＡの、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ−カルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
の代りに、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−クロロ
フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。最終生成物を、０〜７０％
アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化
合物を得た（５．２ｍｇ、収率３４％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．
２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２８】
実施例２１３
【化２６７】
2019001819.tif 000360
１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３
−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−（ピリジン−３−イル）−１−（２，２，２−ト
リフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例２０８に記載される方法により、ステップＡの、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の
代りに、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−ピリジル
）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。最終生成物を、０〜６０％アセトニ
トリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を
得た（１．２ｍｇ、収率８％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋
Ｈ）。
【０７２９】
実施例２１４
【化２６８】
2019001819.tif 000361
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒド
ロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例２０８に記載される方法により、ステップＡの、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−クロロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸の
代りに、（ｔｒａｎｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−フルオロ
フェニル）ピロリジン−３−カルボン酸を使用して調製した。最終生成物を、０〜７０％
アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題
化合物を得た（７．７ｍｇ、収率５７％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８
．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３０】
実施例２１５
【化２６９】
2019001819.tif 000362
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシク
ロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例２１０に記載される方法により、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロ
メタンスルホネートの代りに、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネー
トを使用して調製した。最終生成物を、０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏで溶出する逆
相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（４．９ｍｇ、収率４６
％；アルキル化のための）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３１】
実施例２１６
【化２７０】
2019001819.tif 000363
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：４−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールの調製：
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（５．５４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ
）およびＫ２ＣＯ３（４．７４ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）溶液に、１−（クロロメチル）−
４−メトキシベンゼン（４．６７ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で２時間
撹拌した。エーテル（８０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、ブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の除去後、残渣を、２５％ＥｔＯＡｃ
／ヘキサンで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化
合物を得た（８．０ｇ、収率８９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．９７
（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ）、
５．２４（ｓ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）。
【０７３２】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３
−イルカルバメートの調製：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（ＡＣＳサイエンティフィック社（ACS
Scientific）、５２２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、４−ヨード−１−（４−メトキシベ
ンジル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６６０ｍ
ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（７３．３ｍｇ、０．６
３７ｍｍｏｌ）、およびＣｕ（Ｉ）Ｉ（６０．６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）混合物を、
密封容器中のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中で合わせ、１００℃まで１８時間加熱した。反応混合
物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（２ｘ２０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、濾過し、濃縮した。１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、褐色油状の表題化合物を得た（３７６ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３３】
ステップＣ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４
−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩
の調製：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中５〜６Ｍ）（３．１０ｍＬ、１
５．５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジ
ン−３−イルカルバメート（３７６ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）溶液を、周囲温度で１９
時間撹拌した。真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈し（３ｘ２０ｍＬ）、濃縮して、緑がか
った褐色固体の生成物を得た（４０１ｍｇ、１１３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８
５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３４】
ステップＤ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１
−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−
３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の
調製：ＤＩＥＡ（０．０６１ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）中の（３
Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシベンジル
）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（４０ｍｇ、０．０
８８ｍｍｏｌ）溶液に、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ１３５から出発して、実施例１、ステップＡの
とおりに調製した；２９．５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温
度で１時間撹拌した。反応混合物を、５〜７０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラ
ムクロマトグラフィーにより直接精製し、白色固体の生成物を得た（２４ｍｇ、収率４４
％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３５】
ステップＥ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル
−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＴＦＡ（２ｍＬ）中の１−
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシベ
ンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ
−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（２２ｍｇ、０．０３
５ｍｍｏｌ）溶液を、圧力管中、６０℃まで１８時間加熱した。反応混合物を丸底フラス
コに移し、濃縮し、トルエンと共沸させた（２ｘ１０ｍＬ）。粗生成物を、ＭｅＯＨ（５
ｍＬ）中に溶解し、ポリマー担持樹脂（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ  ＰＬ−ＨＣＯ３ 
ＭＰ）を通すことにより、残留ＴＦＡを除去した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ
プレート、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）により精製し、オフホワイト固体の表題化合
物を得た（１３ｍｇ、収率７３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３６】
実施例２１７
【化２７１】
2019001819.tif 000364
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２１６に記載される方法に従って、ステップＢのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ
）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメートを、ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル
カルバメートに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３７】
実施例２１８
【化２７２】
2019001819.tif 000365
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール
−３−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２１６に記載される方法に従って調製し、ステップＡの４−ヨード−１Ｈ−ピラ
ゾールを、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾールに置き換え、およびステップＢのｔｅｒｔ−ブ
チル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバ
メートを、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ピロ
リジン−３−イルカルバメートに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８
．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３８】
実施例２１９
【化２７３】
2019001819.tif 000366
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２１６に記載される方法に従って、ステップＡの、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾー
ルを、４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝５２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３９】
実施例２２０
【化２７４】
2019001819.tif 000367
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−（トリフルオ
ロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキ
シ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２１６に記載される方法に従って、ステップＡの４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
を、４−ヨード−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ
）ｍ／ｚ＝５７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４０】
実施例２２１
【化２７５】
2019001819.tif 000368
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ
）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：１−（３−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プ
ロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ
，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシベンジル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＤＩＥＡ（０．０
５３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，
４−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−
４−イル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（実施例２１６、ステップＣ、３５ｍｇ、０
．０７７ｍｍｏｌ）溶液に、（Ｓ）−フェニル３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシ）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカ
ルバメート（中間体Ｐ２１１から出発し、実施例１、ステップＡのとおりに調製した；３
７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応
混合物を、５〜９５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによ
り直接精製し、白色固体の生成物を得た（４０ｍｇ、収率６８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝７７２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４１】
ステップＢ：（Ｓ）−１−（５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ
フェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−
４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）プロパン−２−イル２
，２，２−トリフルオロアセテートの調製：ＴＦＡ（２ｍＬ）中の１−（３−（（Ｓ）−
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロ
フェニル）−１−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロ
リジン−３−イル）尿素（３９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）溶液を、圧力管中、６０℃ま
で１６時間加熱した。反応混合物を丸底フラスコに移し、濃縮し、トルエンと共沸させ（
２ｘ１０ｍＬ）、黄褐色固体の生成物を得た（３２ｍｇ、９９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝６３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４２】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｓ）−２−ヒドロ
キシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調
製：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（５−（３−（（３Ｓ
，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３
−イルオキシ）プロパン−２−イル２，２，２−トリフルオロアセテート（３２ｍｇ、０
．０５１ｍｍｏｌ）溶液に、２ＭのＬｉＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添
加した。反応物を周囲温度で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、１０：９０  
ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、
濾過し、減圧下で濃縮した。１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た（１９ｍｇ、収率７２％）。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４３】
実施例２２２
【化２７６】
2019001819.tif 000369
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−ピラゾール
−４−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロ
ポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２２１に記載される方法に従って、ステップＡの、（Ｓ）−フェニル３−（２−
（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを、（Ｓ）−フェニル３−（（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ２０９から出発し、実施例１、ステップの
とおりに調製した）に置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋
Ｈ）。
【０７４４】
以下の表の化合物を、実施例２１６の方法に従って、ステップＡおよびＢで、適切な出
発物質を代わりに使用し、およびステップＤでは、適切なピラゾール中間体を代わりに使
用して調製した。
【表１Ｈ−１】
2019001819.tif 000370
【表１Ｈ−２】
2019001819.tif 000371
【表１Ｈ−３】
2019001819.tif 000372
【表１Ｈ−４】
2019001819.tif 000373
【表１Ｈ−５】
2019001819.tif 000374
【表１Ｈ−６】
2019001819.tif 000375
【表１Ｈ−７】
2019001819.tif 000376
【０７４５】
実施例２４８
【化２７７】
2019001819.tif 000377
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４
−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，
４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾー
ル−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）
カルバメートの調製。Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５０ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、１，２
，３−チアジアゾール−４−カルバルデヒド（６８．９ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）およ
びＤＩＥＡ（１８６μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、周囲温度
で３０分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２１３ｍｇ、１．０１ｍｍ
ｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌し、濃縮した。未精製の物質を、０〜５０
％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を
得た（１６８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、収率８４．３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
３９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４６】
ステップＢ：（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチ
ル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩の調製。ｔ
ｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチ
ル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１５０
ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）およびＩＰＡ中５ＮのＨＣｌ（３７８μｌ、１．８９ｍｍｏ
ｌ）を、１ｍＬのＩＰＡ中で合わせ、周囲温度で一晩静置した。反応物を濃縮して、生成
物を得た（１４０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝２９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４７】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル
）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−
フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿
素の調製。（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）
−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（２０ｍｇ、０
．０５４ｍｍｏｌ）、フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペ
ンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（１６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、実施例
３８、ステップＥに記載される通りに調製した）およびＤＩＥＡ（２６μｌ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物をサン
プレットに充填し、０〜８０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、表題化合物を得た（２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率９３％）。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４８】
実施例２４９
【化２７８】
2019001819.tif 000378
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４
−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−
メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２１６、ステップＣに記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，
５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、
フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバ
メート（中間体Ｐ１３５から出発して、実施例１、ステップＡの方法に従って調製した）
を使用して調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用す
る逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２３ｍｇ、０．０
４３ｍｍｏｌ、収率８７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４９】
実施例２５０
【化２７９】
2019001819.tif 000379
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４
−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（シアノメトキ
シ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２１６、ステップＣに記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，
５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、
フェニル３−（シアノメトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶
出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（
３．４ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ、収率５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．
２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５０】
実施例２５１
【化２８０】
2019001819.tif 000380
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４
−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル
−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素
実施例２１６、ステップＣに記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，
５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、
フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−
５−イルカルバメート（９．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を使用して調製した。物質を
、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、表題化合物を得た（４．２ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ、収率３０
％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５１】
実施例２５２
【化２８１】
2019001819.tif 000381
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）メチル）−４
−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−３−（
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル）尿素
実施例２１６、ステップＣに記載される方法により、フェニル２−フェニル−２，４，
５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメートの代りに、
１−メチル−４−（４−メチル−５−（フェノキシカルボニルアミノ）−１−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（フェノキシカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−
３−イウムクロライドを使用し、および、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（（１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル）メチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−
アミン二塩酸塩の１当量をさらに添加して、調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリ
ル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題
化合物を得た（６．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝５７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５２】
実施例２５３
【化２８２】
2019001819.tif 000382
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（１−メチル−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２
−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）
尿素
実施例２１６に記載される方法により、ステップＡの、１，２，３−チアジアゾール−
４−カルバルデヒドの代りに、１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カル
バルデヒドを使用して調製した。最終生成物を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶
出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（
１７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率７６％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５
１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５３】
実施例２５４
【化２８３】
2019001819.tif 000383
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１，３−ジメトキ
シプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１
−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２４９に記載される方法により調製し、ステップＡの１，２，３−チアジアゾー
ル−４−カルバルデヒドの代りに、１，３−ジメトキシプロパン−２−オンを使用して調
製した。最終生成物を、５〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相
カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１７．３ｍｇ、０．０３
１８ｍｍｏｌ、収率５７．４％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４４．３（Ｍ
＋Ｈ）。
【０７５４】
実施例２５５
【化２８４】
2019001819.tif 000384
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−メトキシプロ
パン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例２４９に記載される方法により、ステップＡの１，２，３−チアジアゾール−４
−カルバルデヒドの代りに、１−メトキシプロパン−２−オンを使用して調製した。最終
生成物を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマ
トグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（８．２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収
率７０．１％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５５】
実施例２５６
【化２８５】
2019001819.tif 000385
１−（（ｔｒａｎｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−（メチルアミノ）エ
チル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシ
クロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−３−イル）−３−
（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−
イル）尿素塩酸塩（１１ｍｇ、０．０２４９ｍｍｏｌ、実施例２１０のとおり調製した）
、２−ヨード−Ｎ−メチル−Ｎ−トリチルエタンアミン（１９．１ｍｇ、０．０４４８ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９．６５ｍｇ、０．０７４７ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭ
Ｆ中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。ＨＣｌ（ＩＰＡ中７Ｎ、３５．６μＬ、０．２
４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で４時間撹拌した。１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ
）を添加し、反応物を、相分離フリット（phase  separato  frit）中、ＤＣＭで数回抽
出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤とし
て使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２．２ｍ
ｇ、０．００４７６ｍｍｏｌ、収率１９．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４６３．３
（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５６】
実施例２５７
【化２８６】
2019001819.tif 000386
１−（（ｔｒａｎｓ）−１−（（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル）−４−フェニ
ルピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロ
ペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−
３−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）尿素（１５
ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、実施例１８２、ステップＢに記載される通り調製した）、２
−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（５．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）お
よびＤＩＥＡ（１４μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周
囲温度で３０分間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜７０％アセトニトリル
／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化
合物を得た（７．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率４４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝４６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５７】
実施例２５８
【化２８７】
2019001819.tif 000387
メチル３−メトキシ−２−（（ｔｒａｎｓ）−３−フェニル−４−（３−（２−フェニル
−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド）
ピロリジン−１−イル）プロパノエート
１−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−
３−イル）−３−（（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−ピロリジン−３−イル）尿素（３０
ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ；実施例１８２、ステップＢに記載される通り調製した）、メ
チル２−ブロモ−３−メトキシプロパノエート（１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および
ＤＩＥＡ（２９μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、周囲温度
で３日間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、５〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ
を溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー
混合物として、表題化合物を得た（２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率６２％）。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５８】
実施例２５９
【化２８８】
2019001819.tif 000388
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−メトキシプロ
パン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１９４に記載される方法により、ステップＡの、２，２，２−トリフルオロエチ
ルトリフルオロメタンスルホネートの代りにメチル２−ブロモ−３−メトキシプロパノエ
ートを使用し、および１時間の代りに３日間撹拌して、調製した。最終生成物を、５〜８
０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーによ
り精製し、ジアステレオマー混合物として、表題化合物を得た（２６０ｍｇ、０．４８２
ｍｍｏｌ、収率８３．５％；３段階で）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４０．３（Ｍ＋Ｈ
）。
【０７５９】
実施例２６０
【化２８９】
2019001819.tif 000389
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシ−
３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，
４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
メチル２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（２
−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロ−ペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イ
ル）ウレイド）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシプロパノエート（２００ｍｇ、０
．３７１ｍｍｏｌ、実施例２５９に記載される通り調製した）を、５ｍＬのＴＨＦ中に溶
解し、溶液を０℃まで冷却した。ＬｉＡｌＨ４（２８．１ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を
添加し、反応物を、周囲温度まで２時間に渡り昇温させた。硫酸ナトリウム十水和物（１
１９４ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で２時間撹拌し、濾過し、
濃縮した。粗生成物を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相
カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物として、表題化合物を
得た（２０ｍｇ、０．０３９１ｍｍｏｌ、収率１０．５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
５１２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６０】
実施例２６１
【化２９０】
2019001819.tif 000390
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−
１−メトキシ−３−メチルブタン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェ
ニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
メチル２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（２
−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル
）ウレイド）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシプロパノエート（２０ｍｇ、０．０
３７ｍｍｏｌ、実施例１２に記載される通り調製した）を、１ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、
０℃まで冷却した。臭化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中２Ｍ、９３μＬ、０．１９ｍｍｏ
ｌ）を添加し、反応物を、周囲温度まで一晩昇温させた。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、反
応物を、相分離フリット（phase  separator  frit）中、ＤＣＭで抽出した（２ｘ５ｍＬ
）。合わせた有機抽出物を濃縮し、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使
用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマー混合物として、表題化
合物を得た（７．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ
＝５３９．６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６１】
実施例２６２
【化２９１】
2019001819.tif 000391
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（２−フェニ
ル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）ウレイド
）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシプロパン酸塩酸塩
メチル２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（２
−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル
）ウレイド）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシプロパノエート（３００ｍｇ、０．
５５６ｍｍｏｌ、実施例２５９に記載される通り調製した）およびＮａＯＨ（１Ｎ水溶液
、８３４μＬ、０．８３４ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのＭｅＯＨ中で合わせ、周囲温度で一晩
撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜５０％アセトニトリル／０．０１ＭのＨ
Ｃｌ水溶液を溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアス
テレオマー混合物として、表題化合物を得た（２９８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、収率９
５．４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６２】
実施例２６３
【化２９２】
2019001819.tif 000392
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキシ−
３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−
メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イルカル
バメートの調製。メチル２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシプ
ロパノエート（２２０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、実施例２５９、ステップＡに記載され
る通り調製した）を、５ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６５ｍ
ｍｏｌ）を、少量づつ添加した。反応物を、周囲温度で１時間、４０℃で３時間、次いで
５０℃で一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、０〜７０％アセトニトリル／水で溶出
する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１５４ｍｇ、０．
３９９ｍｍｏｌ、収率７５．１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６３】
ステップＢ：２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル
）ピロリジン−１−イル）−３−メトキシプロパン−１−オール二塩酸塩の調製。Ｔｅｒ
ｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１−ヒドロキ
シ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１２０ｍｇ
、０．３１１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＩＰＡ中５Ｎ、１８６μｌ、０．９３２ｍｍｏｌ
）を、５ｍＬのＤＣＭ中で合わせ、周囲温度で６時間撹拌した。反応物を濃縮して、表題
化合物を得た（８７ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、収率９７．９％）。
【０７６４】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１
−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−
エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製。２−
（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−
イル）−３−メトキシプロパン−１−オール二塩酸塩（１３．０ｍｇ、０．０３６２ｍｍ
ｏｌ）、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ルカルバメート（中間体１３５から出発し、実施例１、ステップＡの方法に従って調製し
た；１０．２ｍｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１１．７ｍｇ、０．０９０
５ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物を
サンプレットに充填し、０〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１０．９ｍｇ、０．０２０６ｍｍｏｌ、収率
６８．３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６５】
実施例２６４
【化２９３】
2019001819.tif 000393
１−（４−クロロ−１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾー
ル−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（
１−ヒドロキシ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例２６３に記載される方法により、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、フェニル４−クロロ−１’−
メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート
を使用して調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用す
る逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１７．２ｍｇ、０
．０２９３ｍｍｏｌ、収率６３．３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５８６．２（Ｍ＋Ｈ
）。
【０７６６】
実施例２６５
【化２９４】
2019001819.tif 000394
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエ
チル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−メトキシ−１−フェニル−４−（トリフルオ
ロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ラセミの（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオ
ロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩の分離。（ｔｒａｎｓ）−４−フェニル−１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩（３．８０ｇ、１１
．０ｍｍｏｌ、実施例１９４、ステップＢに記載される手順に従って調製した）を、２０
ｍｍｘ２５０ｍｍのＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ  ＯＤ−Ｈカラム、
パート＃１４３４５を使用する超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離した
。溶出剤は、改質剤として０．１％のＮＨ４ＯＨを含む、９：１  超臨界ＣＯ２：ＭｅＯ
Ｈであった。ピーク１を単離して、（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）ピロリジン−３−アミンを得た（１．０７ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、
収率３４．６％、９８％ｅｅ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２４５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６７】
ステップＢ：１−（３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロ
リジン−３−イル）尿素の調製。（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−ト
リフルオロ−エチル）ピロリジン−３−アミン（１５．０ｍｇ、０．０６１４ｍｍｏｌ）
、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート
（１７．２ｍｇ、０．０５５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１．６ｍｇ、０．１６７ｍ
ｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物をサン
プレットに充填し、０〜８０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、表題化合物を得た（７．２ｍｇ、０．０１５７ｍｍｏｌ、収率２８
．２％））。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６８】
実施例２６６
【化２９５】
2019001819.tif 000395
１−（３−（２−フルオロエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１、ステップＢに記載される方法により、フェニル３，４−ジメチル−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、フェニル３−（２−フルオロ
エトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使
用して調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆
相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２．２ｍｇ、０．００
４４ｍｍｏｌ、収率２６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６９】
実施例２６７
【化２９６】
2019001819.tif 000396
１−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３
−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジ
ン−３−イル）尿素
実施例１、ステップＢに記載される方法により、フェニル３，４−ジメチル−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、フェニル３−エトキシ−４−
メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ１３５から
出発し、実施例１、ステップＡの方法に従って調製した）を使用して調製した。物質を、
０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、表題化合物を得た（７．１ｍｇ、０．０１４６ｍｍｏｌ、収率４２．
７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７０】
実施例２６８
【化２９７】
2019001819.tif 000397
１−（３−（シアノメトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル
）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１、ステップＢに記載される方法により調製し、フェニル３，４−ジメチル−１
−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、フェニル３−（シアノ
メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使
用して調製した。物質を、０〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆
相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１１．４ｍｇ、０．０
２２９ｍｍｏｌ、収率６７．０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７１】
実施例２６９
【化２９８】
2019001819.tif 000398
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−
５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエ
チル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１、ステップＢに記載される方法により、フェニル３，４−ジメチル−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、フェニル１’，４−ジメチル
−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートを使用
して調製した。物質を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相
カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（６．１ｍｇ、０．０１２
ｍｍｏｌ、収率６８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７２】
実施例２７０
【化２９９】
2019001819.tif 000399
１−（４−クロロ−１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾ
ール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフル
オロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例１、ステップＢに記載される方法により、フェニル３，４−ジメチル−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、フェニル４−クロロ−１’−
メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート
を使用して調製した。物質を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用す
る逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１１．３ｍｇ、０
．０２０８ｍｍｏｌ、収率６０．９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８８．２（Ｍ＋Ｈ
）。
【０７７３】
実施例２７１
【化３００】
2019001819.tif 000400
１−（３−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキ
シ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ
）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿
素
実施例１、ステップＢに記載される方法により調製し、フェニル３，４−ジメチル−１
−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、（Ｓ）−フェニル３−
（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４−メチル−１
−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０
〜８０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィー
により精製して、表題化合物を得た（５．６ｍｇ、０．００９７６ｍｍｏｌ、収率２８．
６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７４】
実施例２７２
【化３０１】
2019001819.tif 000401
１−（３−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ）−４−フェニル−１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
１−（３−（（（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキ
シ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｒ，４Ｓ
）−４−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）尿
素（４．４ｍｇ、０．００７７ｍｍｏｌ、実施例７に記載される通り調製した）およびＨ
Ｃｌ（ＩＰＡ中７Ｎ、３．３μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＩＰＡ中で合
わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＤＩＥＡ（１．３μＬ、０．００７
７ｍｍｏｌ）を添加した。未精製の物質を、０〜６０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤
として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（３．
７ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ、収率９０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３４．２（
Ｍ＋Ｈ）。
【０７７５】
実施例２７３
【化３０２】
2019001819.tif 000402
（Ｒ，Ｓ）１−（（２α、３β、４α）−２−メチル−４−フェニル−１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，
６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
ステップＡ：Ｎ−ベンジル−１−（トリメチルシリル）エタンアミンの調製。（１−ク
ロロエチル）トリメチルシラン（６．３ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（
１４．８ｇ、１３８ｍｍｏｌ）を、圧力容器中で合わせ、１８０℃で一晩加熱した。反応
物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り込み、１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、
乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（８．１０ｇ、
３９．１ｍｍｏｌ、収率８４．７％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２０８．１（Ｍ＋Ｈ
）。
【０７７６】
ステップＢ：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−１−（トリメチルシリル）エタ
ンアミンの調製。ホルムアルデヒド（３７％水溶液、３．４５ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）
およびメタノール（１．８８ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）混合物を、０℃にて、Ｎ−ベンジ
ル−１−（トリメチルシリル）エタンアミン（８．００ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）で、少量
づつ、１０分間に渡り処理した。追加のＭｅＯＨ（２ｍＬ）を使用して、残留アミン中で
漱いだ。混合物を０℃で３時間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（８．００ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）を
添加し、混合物を周囲温度まで一晩昇温させた。少量のＥｔ２Ｏを補助として、混合物を
新たなフラスコにデカントし、追加のＫ２ＣＯ３（５０ｇ）を添加した。混合物を３０分
間撹拌し、濾過し、少量のＥｔ２Ｏで洗浄し、注意深く濃縮して、淡黄色液体の表題化合
物を得た（９．６０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、収率９９．０％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝２０８．１（Ｍ＋２Ｈ−ＣＨ２ＯＣＨ３）。
【０７７７】
ステップＣ：（Ｒ，Ｓ）（２α，３β，４α）−１−ベンジル−２−メチル−３−ニト
ロ−４−フェニルピロリジンおよび（Ｒ，Ｓ）（３β，４α，５α）−１−ベンジル−２
−メチル−４−ニトロ−３−フェニルピロリジンの調製。１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の（
Ｅ）−（２−ニトロビニル）ベンゼン（０．５００ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ
（０．０２５８ｍＬ、０．３３５ｍｍｏｌ）溶液を、０℃まで冷却し、Ｎ−ベンジル−Ｎ
−（メトキシメチル）−１−（トリメチルシリル）エタンアミン（１．０１ｇ、４．０２
ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度まで一晩昇温させ
た。反応物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．５８４ｍＬ、３．３５ｍ
ｍｏｌ）を使用してサンプレットに充填し、０．１％酢酸アンモニウムで緩衝した５〜９
５％アセトニトリル／水で溶出する、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、５
：３混合物として、表題化合物を得た（２８７ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、収率５６．５
％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２９７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７８】
ステップＤ：（Ｒ，Ｓ）−１−（（２α，３β，４α）−１−ベンジル−２−メチル−
４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素および（Ｒ，Ｓ）−１−（（３β
，４α，５α）−１−ベンジル−５−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３
−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−
イル）尿素。（（２α，３β，４α）−１−ベンジル−２−メチル−３−ニトロ−４−フ
ェニルピロリジンおよび（３β，４α，５α）−１−ベンジル−２−メチル−４−ニトロ
−３−フェニルピロリジン（１１０ｍｇの５：３混合物、０．３７１ｍｍｏｌ）を、１０
ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、ラネーニッケル（３．１８ｍｇ、０．０３７１ｍｍｏｌ）を添
加した。反応物を水素バルーン下で３日間撹拌し、セライト（登録商標）で濾過し、濃縮
し、０．２ｍＬのＤＭＦ中に溶解した。フェニル２−フェニル−２，４，５，６−テトラ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イルカルバメート（１４９ｍｇ、０．４６７
ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２２μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温
度で１時間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜８０％アセトニトリル／水で
溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、７：３混合物として、表題化合物
を得た（１７２ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、収率８２％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
４９２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７９】
ステップＥ：（Ｒ，Ｓ）−１−（（２α，３β，４α）−２−メチル−４−フェニルピ
ロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペン
タ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素および１−（（３β，４α，５α）−５−メチル−
４−フェニル−ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラ
ヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の調製。１−（（２α，３β，４
α）−１−ベンジル−２−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）−３−（２−フ
ェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
および１−（（３β，４α，５α）−１−ベンジル−５−メチル−４−フェニルピロリジ
ン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピラゾール−３−イル）尿素（１７０ｍｇの７：３混合物、０．３４６ｍｍｏｌ）を、
１０ｍＬのＴＨＦ中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３６．８ｍｇ、０．０３４６ｍｍｏｌ）
を添加した。反応物を水素バルーン下で１６時間撹拌し、セライトで濾過し、濃縮して、
約７：３の混合物として、表題化合物を得た（１３３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、収率９
６％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８０】
ステップＦ：（Ｒ，Ｓ）−１−（（（２α，３β，４α）−２−メチル−４−フェニル
−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェ
ニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素の
調製。１−（（２α，３β，４α）−２−メチル−４−フェニルピロリジン−３−イル）
−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−
３−イル）尿素および１−（（３β，４α，５α）−５−メチル−４−フェニルピロリジ
ン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピラゾール−３−イル）尿素（２０ｍｇの７：３混合物、０．０５０ｍｍｏｌ）ならび
にＤＩＥＡ（８．７μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、２
，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３５ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌し、サンプレットに充填し、０〜８
０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより分離した。ピー
ク１を単離して、表題化合物を得た（３．０ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ、収率１２％）
。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８１】
実施例２７４
【化３０３】
2019001819.tif 000403
（Ｒ，Ｓ）−１−（（３β，４α，５α）−５−メチル−４−フェニル−１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２−フェニル−２，４，５，
６−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール−３−イル）尿素
実施例９に記載される方法により調製し、ステップＦにおいて、ピーク１の代りにピー
ク２を単離して、表題化合物を得た（１．９ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ、収率７．９％
）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４８４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８２】
実施例２７５
【化３０４】
2019001819.tif 000404
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１，１，
１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−
（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３
−イルカルバメートの調製。ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（９００ｍｇ、３．０１７ｍｍｏｌ）、
（Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（３３８．０ｍｇ、３．０１７ｍｍｏｌ
）およびＤＩＥＡ（７７９．８ｍｇ、６．０３４ｍｍｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦ中で合わ
せ、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜８０％アセトニトリ
ル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（１
１４４ｍｇ、２．７８８ｍｍｏｌ、収率９２．４０％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４
１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８３】
ステップＢ：（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−１，１，１−ト
リフルオロプロパン−２−イルメタンスルホネートの調製。Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４
Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ
−２−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イルカルバメート（９００ｍｇ、２．１９
ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、０℃まで冷却した。ＤＩＥＡ（１１４
６μＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＭｓＣｌ（２０４μＬ、２．６３ｍｍｏｌ
）を添加した。反応物を、周囲温度まで１時間に渡り昇温させ、濃縮し、５〜９０％アセ
トニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得
た（８０５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、収率７５．１％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４
８９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８４】
ステップＣ：（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオロ
フェニル）ピロリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オールの
調製。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルヘキサデカン−１−アミニウムクロライド（Ｈ２Ｏ中２５
％溶液、３１４４ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−
（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリ
ジン−１−イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルメタンスルホネート（
８００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、０．５ｍＬのＴＨＦ中で合わせ、１５０℃で３日間
加熱した。反応物をサンプレットに充填し、０〜５０％アセトニトリル／水で溶出する逆
相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（２８７ｍｇ、０．９２５
ｍｍｏｌ、収率５６．５％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８５】
ステップＤ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（
Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３
−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）尿素の調製。（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）ピロリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−オー
ル（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ１３５から出発し、実施例１、
ステップＡの方法に従って調製した；９．１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ
（１０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時
間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜６０％アセトニトリル／水で溶出する
逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（８．１ｍｇ、０．０１
５ｍｍｏｌ、収率５４％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８６】
実施例２７６
【化３０５】
2019001819.tif 000405
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１，１，
１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（
３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロ
リジン−３−イルカルバメートの調製。（Ｓ）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４
−（３，４−ジフルオロ−フェニル）ピロリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオ
ロプロパン−１−オール（１２０ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、実施例１１、ステップＣに
記載される通り調製した）、Ｂｏｃ２Ｏ（９２．９ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）およびＰ
Ｓ−ＤＭＡＰ（２７．２ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で合
わせ、周囲温度で一晩静置した。追加のＢｏｃ２Ｏ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添
加し、その後追加のＰＳ−ＤＭＡＰ（２７．２ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ）を添加した
。反応物を、２時間静置し、濾過し、濃縮し、５〜９５％アセトニトリル／水で溶出する
逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（６３ｍｇ、０．１５
４ｍｍｏｌ、収率３９．７％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４１１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８７】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリ
ジン−３−イルカルバメートの調製。Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−
ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロ
パン−２−イル）ピロリジン−３−イルカルバメート（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）
およびＡｇ２Ｏ（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのトルエン中で合わせ、０℃
で撹拌した。ヨードメタン（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温
度まで昇温させ、５時間撹拌した。アセトニトリル（０．５ｍＬ）および追加のヨードメ
タン（１０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で一晩撹拌し、セラ
イト（登録商標）で濾過し、濃縮し、５〜９５％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（２２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏ
ｌ、収率８５％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８８】
ステップＣ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−
１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−アミン
二塩酸塩の調製。Ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル
）−１−（（Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロ
リジン−３−イルカルバメート（２０ｍｇ、０．０４７１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＩＰ
Ａ中５Ｎ、３７．７μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中で合わせ、
周囲温度で６時間撹拌した。反応物を濃縮して、表題化合物を得た（１５ｍｇ、０．０４
６３ｍｍｏｌ、収率９８．２％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７８９】
ステップＤ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（
Ｓ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−
イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル
）尿素の調製。（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−
１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−アミン
二塩酸塩（７．５ｍｇ．０．０１９ｍｍｏｌ）、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１
−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ１３５から出発し、実
施例１、ステップＡの方法に従って調製した；５．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および
ＤＩＥＡ（６．７ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲
温度で１時間撹拌した。反応物をサンプレットに充填し、０〜９０％アセトニトリル／水
で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（６．８ｍｇ
、０．０１２ｍｍｏｌ、収率７０％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６８．２（Ｍ＋Ｈ
）。
【０７９０】
実施例２７７
【化３０６】
2019001819.tif 000406
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｓ）−１，１，
１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル）尿素
実施例１２、ステップＤに記載される方法により、フェニル３−エトキシ−４−メチル
−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートの代りに、（Ｓ）−フェニル
３−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５
−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏを
溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た
（７．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率７５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９８．
３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９１】
実施例２７８
【化３０７】
2019001819.tif 000407
１−（４−クロロ−１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾー
ル−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（
（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３
−イル）尿素
ステップＡ：（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−１，１，１−ト
リフルオロプロパン−２−イルメタンスルホネートの調製。（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，
４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イルカルバメート（１０
００ｍｇ、３．３５２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（４
１３．２ｍｇ、３．６８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８６６．４ｍｇ、６．７０４ｍｍ
ｏｌ）を、２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で一晩撹拌した。塩化メタンスルホニル
（２８５．４μＬ、３．６８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。追加の塩
化メタンスルホニル（２８５．４μＬ、３．６８７ｍｍｏｌ）を、さらに２回、それぞれ
２０分間撹拌しながら添加した。反応物をサンプレットに充填し、０〜８０％アセトニト
リル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（１
１９４ｍｇ、２．４４４ｍｍｏｌ、７２．収率９２％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４
１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９２】
ステップＢ：（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−
１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−アミン
の調製。Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルヘキサデカン−１−アミニウム水素−サルフェート（２
８１ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−
イル）−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルメタンスルホネート（１８０ｍｇ
、０．３６８ｍｍｏｌ）を、圧力容器中の１０ｍＬのＭｅＯＨで合わせ、１７０℃で２０
時間加熱した。反応物をサンプレットに充填し、０〜９５％アセトニトリル／水で溶出す
る逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た（６７ｍｇ、０．２０
７ｍｍｏｌ、収率５６．１％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４２５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９３】
ステップＣ：１−（４−クロロ−１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４
’−ビピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−１−（（Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）
ピロリジン−３−イル）尿素。フェニル４−クロロ−１’−メチル−１−フェニル−１Ｈ
，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメート（２５ｍｇ、０．０６３５ｍ
ｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１，
１，１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−アミン二塩
酸塩（２７．７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２４．６ｍｇ、０．１９０
ｍｍｏｌ）を、０．２ｍＬのＤＭＦ中で合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。反応物をサ
ンプレットに充填し、０〜８０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラ
フィーにより精製し、表題化合物を得た（１７．２ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ、収率４
３．４％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６２４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９４】
実施例２７９
【化３０８】
2019001819.tif 000408
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（（Ｒ）−１，１，
１−トリフルオロ−３−メトキシプロパン−２−イル）ピロリジン−３−イル）−３−（
３−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル）尿素
実施例１４、ステップＣに記載される方法により、フェニル４−クロロ−１’−メチル
−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートの代り
に、（Ｓ）−フェニル３−（２−ヒドロキシプロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−
１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを使用して調製した。物質を、０〜７５％アセ
トニトリル／Ｈ２Ｏを溶出剤として使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し
て、表題化合物を得た（１３．０ｍｇ、０．０２１８ｍｍｏｌ、収率９５．１％）。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７９５】
以下の化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例５２の方法に従って調製した。
【表１Ｉ】
2019001819.tif 000409
【０７９６】
以下の化合物を、適切な出発物質を使用し、実施例１、ステップＢの方法に従って調製
した。
【表１Ｊ−１】
2019001819.tif 000410
【表１Ｊ−２】
2019001819.tif 000411
【表１Ｊ−３】
2019001819.tif 000412
【表１Ｊ−４】
2019001819.tif 000413
【表１Ｊ−５】
2019001819.tif 000414
【表１Ｊ−６】
2019001819.tif 000415
【表１Ｊ−７】
2019001819.tif 000416
【表１Ｊ−８】
2019001819.tif 000417
【表１Ｊ−９】
2019001819.tif 000418
【表１Ｊ−１０】
2019001819.tif 000419
【表１Ｊ−１１】
2019001819.tif 000420
【表１Ｊ−１２】
2019001819.tif 000421
【表１Ｊ−１３】
2019001819.tif 000422
【表１Ｊ−１４】
2019001819.tif 000423
【表１Ｊ−１５】
2019001819.tif 000424
【表１Ｊ−１６】
2019001819.tif 000425
【表１Ｊ−１７】
2019001819.tif 000426
【表１Ｊ−１８】
2019001819.tif 000427
【表１Ｊ−１９】
2019001819.tif 000428
【表１Ｊ−２０】
2019001819.tif 000429
【表１Ｊ−２１】
2019001819.tif 000430
【表１Ｊ−２２】
2019001819.tif 000431
【表１Ｊ−２３】
2019001819.tif 000432
【表１Ｊ−２４】
2019001819.tif 000433
【表１Ｊ−２５】
2019001819.tif 000434
【表１Ｊ−２６】
2019001819.tif 000435
【表１Ｊ−２７】
2019001819.tif 000436
【表１Ｊ−２８】
2019001819.tif 000437
【表１Ｊ−２９】
2019001819.tif 000438
【表１Ｊ−３０】
2019001819.tif 000439
【表１Ｊ−３１】
2019001819.tif 000440
【表１Ｊ−３２】
2019001819.tif 000441
【０７９７】
以下の化合物を、適切なハロゲン化ピラゾールカルバメート出発物質を使用し、実施例
１、ステップＢの方法に従って調製した。
【表１Ｋ−１】
2019001819.tif 000442
【表１Ｋ−２】
2019001819.tif 000443
【表１Ｋ−３】
2019001819.tif 000444
【表１Ｋ−４】
2019001819.tif 000445
【表１Ｋ−５】
2019001819.tif 000446
【表１Ｋ−６】
2019001819.tif 000447
【表１Ｋ−７】
2019001819.tif 000448
【表１Ｋ−８】
2019001819.tif 000449
【表１Ｋ−９】
2019001819.tif 000450
【表１Ｋ−１０】
2019001819.tif 000451
【０７９８】
実施例４４１
【化３０９】
2019001819.tif 000452
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］
−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メト
キシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ＤＭＡ（４２８μＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｌ１；４０ｍｇ、０．１３ｍ
ｍｏｌ）懸濁液に、ＤＩＥＡ（１１２μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、透明溶液を得
た。この溶液に、フェニル１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’
−ビピラゾール−５−イルカルバメート（中間体１９９；５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）
を添加した。一晩撹拌した後、反応物を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜４２％
アセトニトリル／水）により直接精製して、白色固体の、１−（１’，４−ジメチル−１
−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，
４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−
イル）尿素を得た（４２ｍｇ、６３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．３（Ｍ＋Ｈ
）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７４
（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．
２７−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．０５−７．１（ｍ、２Ｈ）、６．８１−６．８５（ｍ
、２Ｈ）、５．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ
）、３．３３−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．１６−３．１９
（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７０−２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４９
−２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。
【０７９９】
実施例４４２
【化３１０】
2019001819.tif 000453
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］
−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４４１に記載される方法に従って、ステップＦにおいて、（３Ｓ，４Ｒ）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸
塩を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩に置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
５３６．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６（ｓ
、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．４
１（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３３（ｍ、１Ｈ）、６．６２−６．７０（ｍ、３Ｈ）、
５．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３
６−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｂｒｓ、３Ｈ）、３．１５−３．２０（ｍ、１Ｈ
）、２．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７２−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．６７
（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｔ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。
【０８００】
実施例４４３
【化３１１】
2019001819.tif 000454
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］
−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１
−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４４１に記載される方法に従って、ステップＦにおいて、（３Ｓ，４Ｒ）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸
塩を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１−（２−メトキ
シエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩に置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝５５４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０１】
実施例４４４
【化３１２】
2019001819.tif 000455
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］
−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４４１に記載される方法に従って、ステップＦにおいて、（３Ｓ，４Ｒ）−４−
（２，４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二
塩酸塩を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシ
エチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩に置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝５５４．３（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８６
（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７
．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．９２−７．０４（ｍ、２Ｈ
）、６．８１−６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒｓ、
１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３８−３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｂｒｓ、
３Ｈ）、３．１２−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．７２−２．
７７（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、１Ｈ）、２．１（
ｓ、３Ｈ）。
【０８０２】
実施例４４５
【化３１３】
2019001819.tif 000456
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］
−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（フルオロフェニル）−１−（２−メトキシ
エチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４４１に記載される方法に従って、ステップＦにおいて、（３Ｓ，４Ｒ）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸
塩を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（フェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３
−アミン二塩酸塩に置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．３（Ｍ＋Ｈ
）。
【０８０３】
実施例４４６
【化３１４】
2019001819.tif 000457
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１
−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
実施例４４１に記載される方法に従って、ステップＦにおいて、（３Ｓ，４Ｒ）−４−
（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸
塩を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル
）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩に置き換え、およびフェニル１’，４−ジメチル−１
−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イルカルバメートを、フェニ
ル（１’−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３
，４’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメートに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝６４２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０４】
実施例４４７
【化３１５】
2019001819.tif 000458
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１
−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素トリフルオロ
アセテート
圧力容器中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−（４−メトキシベンジル）−
４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素（
３００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７２０μＬ、９．３５ｍｍｏｌ）混合
物を、密封し、６０℃で加熱した。反応物を１８時間加熱し、次いで冷却し、エーテル（
３０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を超音波処理して、ベージュ固体の粗生成物を得た
。固体を、最少量のＭｅＯＨ中に溶解し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、５〜３５％
〜５０％アセトニトリル／水）により精製して、トリフレート塩として、１−（（３Ｓ，
４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン
−３−イル）−３−（１’−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−フェニル−１
Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素を得た（１３５ｍｇ．３８％
）。
【０８０５】
実施例４４８
【化３１６】
2019001819.tif 000459
２−（４−クロロ−５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−フェニル−１Ｈ
−ピラゾール−３−イル）酢酸エチル
ステップＡ：２−（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチルおよびフェニル（３−（２−（（フェノ
キシカルボニル）オキシ）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カル
バメートの調製：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の２−（５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−３−イル）エタノール（中間体１６１、２４２ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）
溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．１９ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）、次いでフ
ェニルカルボノクロリデート（０．１７９ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物
を周囲温度で４時間撹拌し、次いで相を分離した。有機相を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）、ブライ
ン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２つの成分：２−（４
−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−３−イル）酢酸エチル；およびフェニル（３−（２−（（フェノキシカルボニル）オキ
シ）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート；の混合物で
ある、黄褐色固体の生成物を得（２５０ｍｇ）、それを精製することなく次のステップで
使用した。
【０８０６】
ステップＢ：２−（４−クロロ−５−（（フェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチルおよびフェニル（４−クロロ−３−（２
−（（フェノキシカルボニル）オキシ）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル）カルバメートの調製：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（４−クロロ−５−（（フェ
ノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチル
およびフェニル（３−（２−（（フェノキシカルボニル）オキシ）エチル）−１−フェニ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）溶
液に、ピリジニウム４−メチルベンゼンスルホネート（ＰＰＴＳ）（１９．４ｍｇ、０．
０７７ｍｍｏｌ）およびｎ−クロロスクシンイミド（１５５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を
添加した。反応物を周囲温度で４日間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、相分
離し、水相をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４
）、濾過し、濃縮した。未精製の油を、４０％アセトン／ヘキサンで溶出するシリカカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、２つの成分：２−（４−クロロ−５−（（フェノ
キシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチル、
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４００．１（Ｍ＋Ｈ）；およびフェニル（４−クロロ−３−（
２−（（フェノキシカルボニル）オキシ）エチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル）カルバメート、ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７８．１（Ｍ＋Ｈ）；の混合物で
ある、橙色油状の生成物を得た（６３ｍｇ）。
【０８０７】
ステップＣ：２−（４−クロロ−５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフル
オロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−
フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチルの調製：ＤＭＡ（０．６ｍＬ）中の
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｆ、５２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩ
ＥＡ（０．１１０ｍＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）を添加し、２−（４−クロロ−５−（（フ
ェノキシカルボニル）アミノ）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸エチ
ルおよびフェニル（４−クロロ−３−（２−（（フェノキシカルボニル）オキシ）エチル
）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（６３ｍｇ）混合物を添
加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、５〜８０％アセトニトリル／水
で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製し、ピーク１を回収して、橙色
固体の表題化合物を得た（２１．８ｍｇ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６２．２（Ｍ＋
Ｈ）。
【０８０８】
実施例４４９
【化３１７】
2019001819.tif 000460
１−（４−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−
メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：２−（４−クロロ−５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフル
オロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−１−
フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチルフェニルカルボネートの調製：実施例４
４８、ステップＣで得た反応混合物を、５〜８０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カ
ラムクロマトグラフィーにより直接精製し、ピーク２を回収して、淡黄色ゴム状の表題化
合物を得た（２８ｍｇ）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８０９】
ステップＢ：１−（４−クロロ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル
）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＴＨＦ（２ｍＬ）
およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２−（４−クロロ−５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（
３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウ
レイド）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エチルフェニルカルボネート（
２８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、０．０６６ｍＬ、０．
１３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでＨＣｌ水溶
液（２Ｍ、０．０６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出
し、次いで１０：９０  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイト固体の生成
物を得た（１４ｍｇ、収率６１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１０】
実施例４５０
【化３１８】
2019001819.tif 000461
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエ
チル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−
４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフ
ルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（
３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ル）尿素の調製：ＤＭＡ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．１４２ｍＬ、０．８１５ｍｍｏ
ｌ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエ
チル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｆ、６７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）溶液
に、フェニル３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体２０９；７４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を
添加し、反応混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を５〜７０％アセトニト
リル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、白色固体の生成
物を得た（５９ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１１】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（
２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシ
クロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）の調製：ｃｉ
ｓ−およびｔｒａｎｓ−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−
１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシシク
ロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（５５ｍｇ
、０．１０５ｍｍｏｌ）混合物を、１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出するベンズアミドカ
ラム（プリンストンアナリティカル社（Princeton  Analytical）、４．６ｍｍｘ２５０
ｍｍ、５μｍ）上の分取ＨＰＬＣにより分離した。ピーク１を回収して、白色固体の表題
化合物を得た（２１．１ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．３（Ｍ
＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２（
ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、５
．０６（ｄ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３
Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．６６（ｍ、６Ｈ）
、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０８１２】
実施例４５１
【化３２０】
2019001819.tif 000462
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエ
チル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル
）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓヒドロキシシクロブチルジアステレオマー１−（（３Ｓ，４Ｒ
）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３
−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１
Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（実施例４５０、ステップＡ、５５ｍｇ、０．１０５ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出する、ベンズアミドカラム（プリ
ンストンアナリティカル社（Princeton  Analytical）、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μ
ｍ）上の分取ＨＰＬＣにより分離した。Ｐｅａｋ２を回収して、白色固体の表題化合物を
得た（２７．５ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ
）、７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、５．０２（
ｄ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、３
．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、１
Ｈ）、２．４３−２．６７（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）
。
【０８１３】
実施例４５２  
【化３２１】
2019001819.tif 000463
１−（４−クロロ−３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−フェニル−１
Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニ
ル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−１−（４−クロロ−３−（３−ヒドロキシシ
クロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イ
ル）尿素：実施例４５０、ステップＡに記載される方法に従って、ステップＡの、フェニ
ル３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−５−イルカルバメートを、フェニル（４−クロロ−３−（３−ヒドロキシシクロブチル
）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（中間体２３８）に置き
換えて調製し、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓヒドロキシシクロブチルジアステレオマーの混合
物として、生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１４】
ステップＢ：１−（４−クロロ−３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−
フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフ
ルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ｃ
ｉｓおよびｔｒａｎｓヒドロキシシクロブチルジアステレオマー１−（４−クロロ−３−
（３−ヒドロキシシクロブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−
（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）
ピロリジン−３−イル）尿素（４１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）混合物を、ＥｔＯＨ／ヘ
キサンで溶出する、ＤＥＡＰカラム（プリンストンアナリティカル社（Princeton  Analy
tical）、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ）上の分取ＨＰＬＣにより分離した。ピーク
１を回収して、白色固体の表題化合物を得た（１０．２ｍｇ、収率２５％）。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５０（ｄ、２Ｈ
）、７．４１（ｔ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９７（
ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、５．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｍ、１Ｈ）、３
．４３（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．１０
（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．６０−２．８３（ｍ５Ｈ）、２．３３（
ｍ、３Ｈ）。
【０８１５】
実施例４５３
【化３２２】
2019001819.tif 000464
１−（４−クロロ−３−（（１ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシシクロブチル）−１−フェ
ニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−１−（４−クロロ−３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−
ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（実施
例４５２、ステップＡ、４１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）混合物を、１０％ＥｔＯＨ／ヘ
キサンで溶出する、ＤＥＡＰカラム（プリンストンアナリティカル社（Princeton  Analy
tical）、４．６ｍｍｘ２５０ｍｍ、５μｍ）上の分取ＨＰＬＣにより分離した。ピーク
１を回収して、白色固体の表題化合物を得た（１６．４ｍｇ、収率４０％）。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝５４６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．５１（ｄ、２Ｈ
）、７．４１（ｔ、２Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９６（
ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．５３（ｂｒｄ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）
、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒｍ、２Ｈ）、３．２５（ｂｒｍ、５Ｈ）、３．
０８（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．８９（ｂｒｍ、１Ｈ）、２．５７−２．７７（ｍ、７Ｈ）、
２．３７（ｍ、３Ｈ）。
【０８１６】
実施例４５４
【化３２３】
2019001819.tif 000465
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−イル）−３−（３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチ
ル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフ
ェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒド
ロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
の調製：実施例４５０、ステップＡに記載される方法に従って、ステップＡの（３Ｓ，４
Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−
３−アミン二塩酸塩を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メ
トキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｋ）に置き換えて調製し、ｃｉｓ
およびｔｒａｎｓヒドロキシシクロブチルジアステレオマーの混合物として、生成物を得
た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８１７】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メト
キシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチ
ル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ｃｉｓお
よびｔｒａｎｓ−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メ
トキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−
４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（４９ｍｇ、０．０９６
ｍｍｏｌ）混合物を、移動相として９５％ＣＯ２および５％の８０／２０／０．１  Ｍｅ
ＯＨ／ＩＰＡ／ジエチルアミンを用いる、シアノカラム（ＹＭＣ−ＰａｃｋＣＮ、２５０
ｘ２０ｍｍ、１０μｍ）上の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離した。
ピーク１を回収して、白色固体の表題化合物を得た（１６．４ｍｇ、収率３４％）。ＭＳ
（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７
．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｔ
、２Ｈ）、６．７５（ｂｒｄ、１Ｈ）、５．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ
）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．８４（
ｍ、２Ｈ）、２．４６−２．６４（ｍ、６Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｓ、
３Ｈ）。
【０８１８】
実施例４５５
【化３２４】
2019001819.tif 000466
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−イル）−３−（３−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−４−
メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１
−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシシクロ
ブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（実施例４５
４、ステップＡ、４９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）混合物を、移動相として９５％ＣＯ２
および５％の８０／２０／０．１  ＭｅＯＨ／ＩＰＡ／ジエチルアミンを用いる、シアノ
カラム（ＹＭＣ−ＰａｃｋＣＮ、２５０ｘ２０ｍｍ、１０μｍ）上の超臨界流体クロマト
グラフィー（ＳＦＣ）により分離した。ピーク２を回収して、白色固体の表題化合物を得
た（１９．０ｍｇ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５０８．２（Ｍ＋Ｈ）。１
Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）
、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｔ、２Ｈ）、６．７５（ｂｒｄ、１Ｈ）、５．０３
（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ
）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．８４（
ｔ、１Ｈ）、２．４３−２．６４（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｓ、
３Ｈ）。
【０８１９】
実施例４５６
【化３２５】
2019001819.tif 000467
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−４
−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ−１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフル
オロフェニル）−１−（２−ｍｅｔｈ−オキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（
３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル）尿素の調製：実施例４５０、ステップＡに記載される方法に従って、ステップ
Ａの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフ
ェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製Ｅ）に置
き換えて調製して、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓヒドロキシシクロブチルジアステレオマーの
混合物として、生成物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２０】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシク
ロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ｃ
ｉｓおよびｔｒａｎｓヒドロキシシクロブチルジアステレオマー１−（（３Ｓ，４Ｒ）−
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イ
ル）−３−（３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）尿素（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）混合物を、移動相として９
５％ＣＯ２および５％の８０／２０／０．１  ＭｅＯＨ／ＩＰＡ／ジエチルアミンを用い
る、シアノカラム（ＹＭＣ−ＰａｃｋＣＮ、２５０ｘ２０ｍｍ、１０μｍ）上の超臨界流
体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離した。ピーク１を回収して、白色固体（１７
．６ｍｇ、収率３３％）の表題化合物を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ
＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４５（
ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｔ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ）、７．０５（ｔｔ、１Ｈ）、
６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０５（
ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０８（ｍ、１Ｈ）、３
．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．６
５（ｍ、６Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｓ、３Ｈ）。
【０８２１】
実施例４５７
【化３２６】
2019001819.tif 000468
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）
−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓヒドロキシシクロブチルジアステレオマー１−（（３Ｓ，４Ｒ
）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３
−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−メチル−１−フェニル−１
Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（実施例４５６、ステップＡ、５３ｍｇ、０．１０ｍｍ
ｏｌ）混合物を、移動相として９５％ＣＯ２および５％の８０／２０／０．１  ＭｅＯＨ
／ＩＰＡ／ジエチルアミンを用いる、シアノカラム（ＹＭＣ−ＰａｃｋＣＮ、２５０ｘ２
０ｍｍ、１０μｍ）上の超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により分離した。ピー
ク２を回収して、白色固体の表題化合物を得た（２０．７ｍｇ、収率３９％）。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２６．２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．９
６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．４０（ｔ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、１
Ｈ）、７．０５（ｔｔ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、５．０
４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｔ、２
Ｈ）、３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｑ、１Ｈ）、３．０２
（ｔ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、１Ｈ）、２．４４−２．６６（ｍ、６Ｈ）、２．１９（ｍ
、２Ｈ）、１．７４（ｓ、３Ｈ）。
【０８２２】
実施例４５８
【化３２７】
2019001819.tif 000469
５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキ
シエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−カルボン酸
ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のエチル５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシ−エチル）ピロリジン−３−
イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレー
ト（実施例２９１；３３３ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、０
．９５ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次
いで減圧下で部分的に濃縮し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）で中和した。懸濁液
を濾過し、白色の沈殿を回収して、白色固体の表題化合物を得た（２４７ｍｇ、収率７８
％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２３】
実施例４５９
【化３２８】
2019001819.tif 000470
５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキ
シエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ
−ピラゾール−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル
−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例４５８、２５ｍｇ、０．０
５０ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０２６ｍＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）、メタンアミ
ン塩酸塩（６．８ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、次いでＨＡＴＵ（２０．９ｍｇ、０．０
５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌した。反応混合物を、
５〜６０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製
し、白色固体の生成物を得た（１３．５ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
５１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２４】
実施例４６０
【化３２９】
2019001819.tif 000471
５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキ
シエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−１−フェニル
−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例４５９に記載される方法に従って、メタンアミン塩酸塩を、ジメチルアミン（Ｔ
ＨＦ中２Ｍ）に置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た（１３．０  ｍｇ、収率４９
％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２５】
実施例４６１
【化３３０】
2019001819.tif 000472
５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキ
シエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ−エチル−４−メチル−１−フェニル
−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例４５９に記載される方法に従って、メタンアミン塩酸塩を、エタンアミン（ＴＨ
Ｆ中２Ｍ）に置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た（１１．２ｍｇ、収率４８％）
。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２６】
実施例４６２
【化３３１】
2019001819.tif 000473
５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキ
シエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−Ｎ−イソプロピル−４−メチル−１−フ
ェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例４５９に記載される方法に従って、メタンアミン塩酸塩を、プロパン−２−アミ
ンに置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た（５．６ｍｇ、収率２４％）。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２７】
実施例４６３
【化３３２】
2019001819.tif 000474
５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキ
シエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラ
ゾール−３−カルボキサミド
濃Ｈ２ＳＯ４（０．２ｍＬ）中の１−（３−シアノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ
−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル
）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素（実施例３４９、２５ｍｇ
、０．５２ｍｍｏｌ）溶液を、周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却
し、ＮａＯＨ水溶液（１５重量％、４ｍＬ）の添加により中和し、次いで１０％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（
ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、５〜６０％アセトニトリル／水
で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の生成物を得た（１．
４ｍｇ、収率５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４９９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２８】
実施例４６４
【化３３３】
2019001819.tif 000475
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−（ヒドロキシメチル）−１−フ
ェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：エチル５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル
）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−３−エトキシ−１
−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のエ
チル５−アミノ−３−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレー
ト（中間体１７４、６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０８６ｍＬ、
０．４９ｍｍｏｌ）、次いでトリホスゲン（２６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した
。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで追加のトリホスゲン（２６ｍｇ、０．０
８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌し、次いで追加のトリ
ホスゲン（２６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で、さら
に５時間撹拌し、次いでＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二塩酸塩（調製
Ｅ、８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）
溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、５〜７
０％アセトニトリル／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固
体の生成物を得た（１２ｍｇ、収率９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５８．３（Ｍ＋
Ｈ）。
【０８２９】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−（ヒドロキシメ
チル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：Ｎ２下、０℃まで冷
却した、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル５−（３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフ
ルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）ウレイド）−３
−エトキシ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１８ｍｇ、０．
０３２ｍｍｏｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（トルエン中１Ｍのｂｉｓ−ＴＨＦ、０．０３２
ｍＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで周囲
温度で９０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（０．００５ｍＬ）、５μＬのＮ
ａＯＨ水溶液（１Ｍ、０．００５ｍＬ）、次いでＨ２Ｏ（０．０１５ｍＬ）の添加により
クエンチし、１０分間撹拌し、次いで濾過し、ＴＨＦで漱ぎ（２ｘ５ｍＬ）、濃縮した。
粗生成物を、分取ＴＬＣ（０．５ｍｍプレート、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出した）によ
り精製し、無色残渣の生成物を得た（１．６ｍｇ、収率１０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝５１６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３０】
実施例４６５
【化３３４】
2019001819.tif 000476
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキ
シエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，
１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素
ラセミ混合物１−（ｔｒａｎｓ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（
２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニ
ル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素（実施例２９３、３０ｍｇ
、０．０５４ｍｍｏｌ）を、１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出するキラルＨＰＬＣ（Ｃｈ
ｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム）により分離した。ピーク１を回収して、白色固体の表題化
合物を得た（９．８ｍｇ、収率３３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２．２（Ｍ＋Ｈ
）。
【０８３１】
実施例４６６
【化３３５】
2019001819.tif 000477
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（２−メトキ
シエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，
１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素
ラセミ混合物１−（ｔｒａｎｓ−４−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−１−（
２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニ
ル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素（実施例２９４、４２ｍｇ
、０．０７６ｍｍｏｌ）を、１０％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出するキラルＨＰＬＣ（Ｃｈ
ｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム）により分離した。ピーク１を回収して、白色固体の表題化
合物を得た（１７．１ｍｇ、収率４１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５２．２（Ｍ＋
Ｈ）。
【０８３２】
実施例４６７
【化３３６】
2019001819.tif 000478
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（２−メトキ
シエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，
１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素
ラセミ混合物１−（ｔｒａｎｓ−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１−（
２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニ
ル−１Ｈ，１’Ｈ−３，４’−ビピラゾール−５−イル）尿素（実施例２９５、３２ｍｇ
、０．０５８ｍｍｏｌ）を、１５％ＥｔＯＨ／ヘキサンで溶出するキラルＨＰＬＣ（キラ
ルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム）により分離した。ピーク２を回収して、白
色固体の表題化合物を得た（１２．５ｍｇ、収率３９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５
５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３３】
実施例４６８
【化３３７】
2019001819.tif 000479
メチル２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（３−
エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ピロリ
ジン−１−イル）アセテート
実施例１９１に記載される方法に従って、ステップＡの２−ブロモエタノールを、メチ
ル２−ブロモアセタ−トに置き換え、およびステップＣのフェニル３，４−ジメチル−１
−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを、フェニル３−エトキシ−４−
メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ１３５から
出発し、実施例１、ステップＡに従って調製した）に置き換えて調製し、白色固体の生成
物を得た（２３ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３４】
実施例４６９
【化３３８】
2019001819.tif 000480
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（３，３，３−トリ
フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４
−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１９１に記載される方法に従って、ステップＡの、２−ブロモエタノールを、３
−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールに置き換え、およびステップ
Ｃの、フェニル３，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメ
ートを、フェニル３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イ
ルカルバメート（中間体Ｐ１３５から出発し、実施例１、ステップＡに従って調製した）
に置き換えて調製し、白色固体の生成物を得た（３８ｍｇ、収率７８％）。ＭＳ（ａｐｃ
ｉ）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３５】
実施例４７０
【化３３９】
2019001819.tif 000481
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシプ
ロピル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１
Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例１９１に記載される方法に従って、ステップＡの２−ブロモエタノールを、１−
クロロプロパン−２−オール（アルドリッチ社（Aldrich）、７０％純度；２５％未満の
２−クロロプロパン−１−オールを含む）に置き換え、およびステップＣのフェニル３，
４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを、フェニル３
−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中
間体Ｐ１３５から出発し、実施例１、ステップＡに従って調製した）に置き換えて調製し
、白色固体の生成物を得た（１０ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００
．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３６】
実施例４７１
【化３４０】
2019001819.tif 000482
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−（２−シアノエチル）−４−（３，４−ジフルオロフェニル
）ピロリジン−３−イル）−３−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−イル）尿素
実施例１９１に記載される方法に従って、ステップＡのアクリロニトリルを、１−クロ
ロプロパン−２−オールに置き換え、およびステップＣのフェニル３，４−ジメチル−１
−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメートを、フェニル３−エトキシ−４−
メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバメート（中間体Ｐ１３５から
出発し、実施例１、ステップＡに従って調製した）に置き換えて調製し、白色固体の生成
物を得た（１６ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４５９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３７】
実施例４７２
【化３４１】
2019001819.tif 000483
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（３−エトキ
シ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ピロリジン−
１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
ステップＡ：２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３
−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド
）ピロリジン−１−イル）酢酸の調製：ＴＨＦ（０．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍ
Ｌ）中のメチル２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３
−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド
）ピロリジン−１−イル）アセテート（実施例４６８；１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）
溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、０．０４４ｍＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加した。反
応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）およびブライ
ン（２ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２ｘ５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を乾燥し
（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、オフホワイト固体の生成物を得た（１３．０ｍｇ、
収率８９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３８】
ステップＢ：２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３
−（３−エトキシ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド
）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の
２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−（３−エトキ
シ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）ピロリジン−
１−イル）酢酸（７．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）懸濁液に、Ｎ−メチルモルホリン（
０．００５ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．００９ｍＬ
、０．０１８ｍｍｏｌ）次いでＨＡＴＵ（６．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した
。反応混合物を周囲温度で１９時間撹拌し、次いで５〜７０％アセトニトリル／水で溶出
する逆相カラムクロマトグラフィーにより直接精製して、白色固体の表題化合物を得た（
４．２ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３９】
実施例４７３
【化３４２】
2019001819.tif 000484
１−（１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
の調製：エタノール（３０ｍＬ）中のシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（０．４６５ｇ、
３．０９ｍｍｏｌ）懸濁液に、２−オキソシクロペンタンカルボニトリル（０．３０ｇ、
３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流するまで１８時間加熱し、次いで周囲温度
まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（
３０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２ｘ２０ｍＬ）、合わせた有機層を
ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、クリーム色
固体の、１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た
（０．５２３ｇ、収率８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ３．７８−３．９３
（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．８５−１．９５
（ｍ、６Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．６３−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１
．４４（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８４０】
ステップＢ：フェニル（１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−
５−イル）カルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３，４
−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）溶液に、
２ＮのＮａＯＨ（１．０４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、その後フェニルクロロホル
メート（１８２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で５時間撹拌し
、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた有
機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、淡紫色泡状の、フェニル（１−シクロヘキシル
−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートを得、それを、定量的
収率を想定して、さらに精製することなく使用した。
【０８４１】
ステップＣ：１−（１−シクロヘキシル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−
イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メト
キシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＤＭＡ（２ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｒ）
−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−
アミン（調製Ｆ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびフェニル（１−シクロヘキシル
−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメート（５２ｍｇ、０．１７
ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（９３μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲
温度で１８時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に
分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相を、水（５ｘ１
０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、
真空中で濃縮した。残渣を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、無色ガラス状の表題化合物を得た（４２ｍｇ、収率５８％）。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝４７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４２】
実施例４７４
【化３４３】
2019001819.tif 000485
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）
プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノールの調製
：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（５
．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２６９ｍｇ、
１．４１ｍｍｏｌ）、その後２，２−ジメトキシプロパン（６．７２ｍＬ、５４．７ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでさらに２００ｍｇのｐ−ト
ルエンスルホン酸一水和物を添加し、撹拌をさらに６０時間継続した。溶液をトリエチル
アミン（３ｍＬ）で処理し、次いで真空中で濃縮した。残渣を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで
溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色液体の（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノールを得た（５．０４ｇ、収率７３％）。１
Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．０２（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．１Ｈｚ、２Ｈ）、
３．７４−３．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９０（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０−
１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４０（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８４３】
ステップＢ：（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスル
ホネートの調製：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５
−イル）メタノール（１．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（
１．４３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化メシル（０．５８ｍＬ、７．
５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１８時間に渡り撹拌しながら、周囲温度までゆっ
くりと昇温させた。混合物を、０．５ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分
配し、水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状の（２，２−ジメチル
−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホネートを得た（１．２９ｇ、収率
８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ４．４２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、
４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、
３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、１．９８−２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．４
６（ｓ、３Ｈ）、１．３９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８４４】
ステップＣ：３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ）
−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：ＤＭＦ（５ｍＬ）
中の５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−オン（中
間体Ｐ１３５、ステップＡ；５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．
１０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２，２−ジメチ
ル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホネート（７１１ｍｇ、３．１７
ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を５０℃で１８時間撹拌し、次いで冷却し、水（３０
ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機相を水（５ｘ１
０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、
真空中で濃縮した。残渣を、４：１〜２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色ゴム状の、３−（（２，２−ジメチル−１
，３−ジオキサン−５−イル）メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−アミンを得た（１９８ｍｇ、２４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３１８．１（
Ｍ＋Ｈ）。
【０８４５】
ステップＤ：フェニル（３−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ
）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：Ｅ
ｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）
メトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１９８ｍｇ、
０．６２ｍｍｏｌ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（７８０μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、その後
フェニルクロロホルメート（１１７μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲
温度で１８時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配し、水層
をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ２０ｍＬ）。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０
ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真
空中で濃縮した。残渣を、２〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、クリーム色泡状の、（３−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ
メチル）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カル
バメートを得た（７５ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９８．２（Ｍ＋
Ｈ）。
【０８４６】
ステップＥ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（３−（３−ヒドロキシ−２−（ヒド
ロキシメチル）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル
）尿素の調製：実施例４７３、ステップＣの方法に従って、フェニル（１−シクロヘキシ
ル−３，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートを、（３−（３−ヒ
ドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）カルバメートに置き換えて調製した。物質を、２〜５％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色ガラス状の表題
化合物を得た（２６ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５６０．３（Ｍ＋Ｈ
）。
【０８４７】
実施例４７５
【化３４４】
2019001819.tif 000486
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：４−メチル−１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製：実施例４７４、ステップＣの方法に従って、（
２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチルメタンスルホネートを、１，
１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝２７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４８】
ステップＢ：フェニル（４−メチル−１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製：実施例４７４、ステッ
プＤの方法に従って、３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メト
キシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを、４−メチル−１
−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミ
ンに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８４９】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（
２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施
例４７３、ステップＣの方法に従って、フェニル（１−シクロヘキシル−３，４−ジメチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートを、フェニル（４−メチル−１−フェニ
ル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバ
メートに置き換えて調製した。物質を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムク
ロマトグラフィー、その後分取ＨＰＬＣ（５〜９５％のＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ
、２０分間に渡る）により精製して、抽出処理（ＤＣＭ／１Ｎ  ＮａＯＨ）の後、白色固
体の表題化合物を得た（１６ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．２
（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５０】
実施例４７６
【化３４５】
2019001819.tif 000487
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例４７５の方法に従って、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−
４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン二
塩酸塩（調製Ｋ）に置き換えて調製した。物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリ
カカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た。（５６ｍｇ、
収率６５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５１】
実施例４７７
【化３４６】
2019001819.tif 000488
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
実施例４７５の方法に従って、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−
４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−ア
ミントリフルオロアセテート（調製Ｅ）に置き換えて調製した。物質を、２％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色ガラス状の表題化
合物を得た（５３ｍｇ、収率６３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５４．２（Ｍ＋Ｈ）
。
【０８５２】
実施例４７８
【化３４７】
2019001819.tif 000489
１−（３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−
（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４７５の方法に従って、ステップＡの、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨード
エタンを、１，１−ジフルオロ−２−ヨードエタンに置き換えて調製した。物質を、２％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体
の表題化合物を得た（５５ｍｇ、収率６８％）。（ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．２
（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５３】
実施例４７９
【化３４８】
2019001819.tif 000490
１−（４−クロロ−１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−フェニル−３−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例４７５の方
法に従って、５−アミノ−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３（２Ｈ）−
オン（中間体Ｐ１３５、ステップＡ）を、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
−３（２Ｈ）−オン（中間体Ｐ１３６、ステップＡ）に置き換えて調製した。
【０８５４】
ステップＢ：１−（４−クロロ−１−フェニル−３−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフル
オロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＤＣ
Ｍ（１ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（
２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−フェニル−３−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（５０ｍｇ、０．０９ｍ
ｍｏｌ）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、
その後ピリジン−１−イウム４−メチルベンゼンスルホネート（２ｍｇ、０．００９ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでさらに５ｍｇのＮ−クロ
ロスクシンイミドで処理し、２．５時間撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍ
Ｌ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。
残渣を、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精
製し、淡黄色泡状の表題化合物を得た（２８ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／
ｚ＝５７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５５】
実施例４８０
【化３４９】
2019001819.tif 000491
１−（４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メ
トキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ア
ミンの調製：実施例４７３、ステップＡの方法に従って、シクロヘキシルヒドラジン塩酸
塩を、フェニルヒドラジン塩酸塩に置き換え、および２−オキソシクロペンタンカルボニ
トリルを、３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）プロパンニトリルに置き換えて調製
した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５６】
ステップＢ：４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−アミンの調製：１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−アミン（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）溶液を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解
し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１８７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理し、その後ピリ
ジン−１−イウム４−メチルベンゼンスルホネート（３２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）で処
理した。溶液を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３
（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブ
ライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣
を、２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精
製し、淡紅色泡状の４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−５−アミンを得た（２１１ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２７１
．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８５７】
ステップＣ：１−（４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中
の４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ア
ミン（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）溶液に、トリホスゲン（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏ
ｌ）、その後ＤＩＥＡ（７２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で
１時間撹拌し、次いで（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）
で処理し、その後ＤＩＥＡ（７２μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）で処理した。さらに１８時間
撹拌したのち、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配し、水
層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２．５％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィー、その後逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％ＡＣ
Ｎ／水／０．５％ＴＦＡ、２０分間に渡る）により精製した。水性後処理（１ＮのＮａＯ
Ｈ／ＤＣＭ）の後、白色固体の表題化合物（１０ｍｇ、収率１３％）を得た。ＭＳ（ａｐ
ｃｉ）ｍ／ｚ＝５５３．２（Ｍ＋）。
【０８５８】
実施例４８１
【化３５０】
2019001819.tif 000492
１−（４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メ
トキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４８０の方法に従って、ステップＡの３−オキソ−３−（ピリジン−２−イル）
プロパンニトリルを、３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリルに置き
換えて調製した。物質を、２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフ
ィー、その後逆相ＨＰＬＣ（５〜９５％ＡＣＮ／水／０．５％ＴＦＡ、２０分間に渡る）
により精製した。水性後処理（１Ｎ  ＮａＯＨ／ＤＣＭ）の後、白色固体の表題化合物を
得た（３ｍｇ、収率４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５３．２（Ｍ＋）。
【０８５９】
実施例４８２
【化３５１】
2019001819.tif 000493
１−（４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メ
トキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ア
ミンの調製：実施例４８０、ステップＡの方法に従って、３−オキソ−３−（ピリジン−
２−イル）プロパンニトリルを、３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパンニト
リルに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２３７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６０】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−フェニル−３−（ピリジン−３
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１−フェニ
ル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．２１
ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（７２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（１４７μＬ
、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で４時間撹拌した。冷却した混合物に、
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−アミン（調製Ｆ）（１４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１
４７μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１８時間、撹拌を継続した。混合物
を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ
（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１
０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、
５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固
体の、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキ
シエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）
−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（８０ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝５１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６１】
ステップＣ：１−（４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（１ｍＬ）中
の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエ
チル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１
Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ−クロロス
クシンイミド（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、その後ピリジン−１−イウム４−メチル
ベンゼンスルホネート（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で
１８時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配し、
水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２．５〜５％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色固体の表題
化合物を得た。（１６ｍｇ、収率３８％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５３．２（Ｍ＋
）。
【０８６２】
実施例４８３
【化３５２】
2019001819.tif 000494
１−（４−ブロモ−１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メ
トキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４８２の方法に従って、ステップＣの、Ｎ−クロロスクシンイミドを、Ｎ−ブロ
モスクシンイミドに置き換えて調製した。物質を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリ
カカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体の表題化合物を得た。（３１ｍｇ、
収率６７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６３】
実施例４８４
【化３５３】
2019001819.tif 000495
１−（４−ブロモ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５
−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メ
トキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ステップＡ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−フェニル−３−（ピリジン−２
−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：実施例４８０の方法に従って、ス
テップＣの、４−クロロ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−５−アミンを、１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５
−アミンに置き換えて調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６４】
ステップＢ：１−（４−ブロモ−１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−
ピラゾール−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素の調製：実施例４８３の方法
に従って、ステップＣの、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）
−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−フェニル−３−（ピ
リジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素を、１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４
−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル
）−３−（１−フェニル−３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）
尿素に置き換えて調製した。物質を、２．５〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、無色ガラス状の表題化合物を得た（１４ｍｇ、収
率４０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９７．２（Ｍ＋）。
【０８６５】
実施例４８５
【化３５４】
2019001819.tif 000496
１−（４−クロロ−３−フェニル−１−（ピリジン−３−イル）−１H−ピラゾール−５
−イル）−３−（（３S,４R）−４−（３,４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキ
シエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４８２の手順に従って、ステップＡの、３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル
）プロパンニトリルを、３−オキソ−３−フェニルプロパンニトリルに置き換え、および
フェニルヒドラジン塩酸塩を、３−ヒドラジニルピリジン塩酸塩に置き換えて調製した。
物質を、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精
製し、ベージュ固体の表題化合物を得た（２２ｍｇ、収率４９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ
／ｚ＝５５３．２（Ｍ＋）。
【０８６６】
実施例４８６
【化３５５】
2019001819.tif 000497
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（ピリジン−３−
イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ステップＡ：２−メチル−３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパンニトリル
の調製：ＬｉＨＭＤＳ（１３．６ｍＬ、１．０Ｍ／ＴＨＦ、１３．６ｍｍｏｌ）溶液を、
Ｎ２雰囲気下、−７８℃まで冷却し、プロピオニトリル（９９１μＬ、１３．９ｍｍｏｌ
）の液滴で処理した。得られた黄色のスラリーを、この温度で２時間撹拌し、次いでＴＨ
Ｆ（５ｍＬ）中エチルニコチネート（１．０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）溶液の液滴で、１０
分間に渡り処理した。混合物を、１８時間に渡り周囲温度までゆっくりと昇温させ、次い
で氷冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、Ｅｔ２Ｏで抽出した（２ｘ３０ｍＬ）。水相を氷
中で冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。
合わせたＤＣＭ抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、濃縮して、黄色油状の２−メチル−３−オキソ−３−（ピリジン−３−イル）プロパ
ンニトリルを得た（１．０６ｇ、収率１００％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝１６１．１
（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６７】
ステップＢ：４−メチル−１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−５−アミンの調製：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の２−メチル−３−オキソ−３−（ピ
リジン−３−イル）プロパンニトリル（１．０６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）およびフェニル
ヒドラジン塩酸塩（１．０５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）懸濁液を、還流で１８時間撹拌し、
次いで周囲温度まで冷却した。混合物を濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で
処理し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１：１〜１：２  
ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色
泡状の４−メチル−１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５
−アミンを得た（９８４ｍｇ、収率５９％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝２５１．１（Ｍ
＋Ｈ）。
【０８６８】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−３−（
ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中
の４−メチル−１−フェニル−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ア
ミン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）溶液に、トリホスゲン（５９ｍｇ、０．２０ｍｍ
ｏｌ）、その後ＤＩＥＡ（２０９ｕＬμＬ１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲
温度で１時間撹拌し、次いで（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１
−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ；１４５ｍｇ、０．４４ｍｍ
ｏｌ）およびＤＩＥＡ（２０９μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度で１８時
間撹拌した後、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配し、
水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、３〜４％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物
を得た（９９ｍｇ、収率４７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８６９】
以下の化合物を、実施例４８６に従って、ステップＡのエチルニコチネートを適切な試
薬に置き換え、また実施例４９０において、ステップＢのフェニルヒドラジン塩酸塩を３
−ヒドラジニルピリジン塩酸塩に置き換えて調製した。
【表１Ｌ−１】
2019001819.tif 000498
【表１Ｌ−２】
2019001819.tif 000499
【０８７０】
実施例４９２
【化３５６】
2019001819.tif 000500
１−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，３’−ビピラゾール］
−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メト
キシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４９１の手順に従って、ステップＣの（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオ
ロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（３
Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−
３−アミン二塩酸塩（調製Ｋ）に置き換えて調製した。物質を、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで
溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色泡状の表題化合物を得た
（５２ｍｇ、収率５１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５１８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７１】
実施例４９３
【化３５７】
2019001819.tif 000501
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ
−［３，３’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
実施例４９１の手順に従って、ステップＣの、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフル
オロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ）を、（
３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロ
リジン−３−アミントリフルオロアセテート（調製Ｅ）に置き換えて調製した。物質を、
３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色固
体の表題化合物を得た。（３３ｍｇ、収率３１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．
２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７２】
実施例４９４
【化３５８】
2019001819.tif 000502
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（２’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ
−［３，３’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
ステップＡ：２’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３’−ビピラ
ゾール］−５−アミンの調製：実施例４８６、ステップＡの方法に従って、エチルニコチ
ネートを、エチル１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートに置き換えて調
製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７
．０１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８７３】
ステップＢ：フェニル（２’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３
’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメートの調製：ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の２’，
４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３’−ビピラゾール］−５−アミン
（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ（３９５μＬ、０．７９ｍｍ
ｏｌ）、その後フェニルクロロホルメート（７５μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いでさらなるアリコートのフェニルクロロホルメー
ト（５０μＬ）で処理し、１８時間撹拌した。混合物を、水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（
１０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を
、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色ゴム状のフェニル（２’，４−ジメチ
ル−１−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３’−ビピラゾール］−５−イル）カルバメー
トを得た（１４０ｍｇ、収率９５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝３７４．２（Ｍ＋Ｈ）
。
【０８７４】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（２’，４−ジメチル−１−フェニル
−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３’−ビピラゾール］−５−イル）尿素の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ
）中の（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−アミン（調製Ｆ；６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびフェニル（
２’，４−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ，２’Ｈ−［３，３’−ビピラゾール］−５−
イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）溶液に、ＤＩＥＡ（１１４μＬ、０
．６６ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（
２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。
合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し
、真空中で濃縮した。残渣を、１〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た（６８ｍｇ、収率６８％）。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７５】
実施例４９５
【化３５９】
2019001819.tif 000503
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１’，
４−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
ステップＡ：３−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル）−５−フルオロピリジ
ンの調製：３−ブロモ−５−フルオロピリジンｅ（５．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、ベン
ゾフェノンヒドラゾン（６．１３ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１６４ｍ
ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２で１０分間脱気し、次いでナトリウムｔ−ブトキシ
ド（３．８２ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）および酢酸（ＩＩ）パラジウム（６４ｍｇ、０．２
８ｍｍｏｌ）で処理した。不均一な混合物を、密封容器中、８５℃で１８時間撹拌した。
冷却した混合物を、水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に分配し、水層をＥｔ
ＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで摩砕し、濾過し、
真空中で乾燥して、ベージュの粉末の、３−（２−（ジフェニルメチレン）ヒドラジニル
）−５−フルオロピリジンを得た（６．３ｇ、収率７２％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝
２９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７６】
ステップＢ：１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１’，４−ジメチル−１Ｈ，
１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミンの調製：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−
メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−オキソプロパンニトリ
ル（実施例４９１、ステップＡ；１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、３−（２−（ジフェ
ニルメチレン）ヒドラジニル）−５−フルオロピリジンｅ（１６２ｍｇ、０．５６ｍｍｏ
ｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）溶液を、
密封バイアル中、８０℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０
ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１０
ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、１〜３％
ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固
体の１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１’，４−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［
３，４’−ビピラゾール］−５−アミンを得た（７１ｍｇ、４７％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）
ｍ／ｚ＝２７３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７７】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１−（５−フルオロピリジン−３−
イル）−１’，４−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）
尿素の調製：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１’，４
−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−アミン（３５ｍｇ、０．
１３ｍｍｏｌ）溶液に、トリホスゲン（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、その後ＤＩＥＡ
（６７μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピ
ロリジン−３−アミン（調製Ｆ；４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６７μ
Ｌ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌を１８時間継続した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（
２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。
合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空
中で濃縮した。残渣を、２．５〜４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマト
グラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た（３３ｍｇ、４６％）。ＭＳ（ａ
ｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８７８】
実施例４９６
【化３６０】
2019001819.tif 000504
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’，４−ジメチル−１−（５−メチルピリジン−
３−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
実施例４９５、ステップＡの手順に従って、３−ブロモ−５−フルオロピリジンを、３
−ブロモ−５−メチルピリジンに置き換えて調製した。物質を、５〜１０％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、クリーム色固体の表題化
合物を得た（４１ｍｇ、収率５６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５１．２（Ｍ＋Ｈ）
。
【０８７９】
実施例４９７
【化３６１】
2019001819.tif 000505
１−（１−（５−クロロピリジン−３−イル）−１’，４−ジメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［
３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフル
オロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４９５の手順に従って、ステップＡの、３−ブロモ−５−フルオロピリジンを、
３−ブロモ−５−クロロピリジンに置き換えて調製した。物質を、２〜５％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡桃色固体の表題化合物
を得た（８５ｍｇ、収率８６％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７１．２（Ｍ＋）。
【０８８０】
実施例４９８
【化３６２】
2019001819.tif 000506
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−１’−（２，２，２−
トリフルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［
３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
ステップＡ：エチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキ
シレートの調製：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレー
ト（３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．５５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）混合
物に、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．５０ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ
）を添加した。反応物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでエーテル（３０ｍＬ）および
水（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、真空中で濃縮した。残渣を、３：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、無色油状のエチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボキシレートを得た（５．７ｇ、１０２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）  δ  ７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、２Ｈ）
、６．８９（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ
、３Ｈ）、１．３２（ｍ、３Ｈ）ｐｐｍ。
【０８８１】
ステップＢ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−（４−メトキシベンジル）−
４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿
素の調製：実施例４９４の手順に従って、ステップＡの、エチル１−メチル−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−カルボキシレートを、エチル１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボキシレートに置き換えて調製した。物質を、１：１〜１：１．２  ヘキ
サン／アセトン＋０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出する、シリカカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、白色固体の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−
１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（１’−（４−メトキシベン
ジル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−
イル）尿素を得た（８００ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６４２．３（
Ｍ＋Ｈ）。
【０８８２】
ステップＣ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，
１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素の調製：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−
４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イ
ル）−３−（１’−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’
Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素（２４１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を
、封管中、ＴＦＡ（２ｍＬ）と合わせ、７０℃で１８時間撹拌した。冷却した混合物を真
空中で濃縮し、残渣を、１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配した。
水層をＤＣＭで抽出し（２ｘ１０ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ
）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中
で濃縮した。残渣を、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、白色固体の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−
フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素を得た（１４４
ｍｇ、収率７４％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２２．２（Ｍ＋）。
【０８８３】
ステップＤ：１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２
−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−１’−
（２，２，２−トリフルオロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）エチル）−
１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素の調製：ＤＭＦ（２．５ｍ
Ｌ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メト
キシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ
−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液に
、−７８℃で、カリウムｔ−ブトキシド（２６４μＬ、１Ｍ／ＴＨＦ、０．２６４ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、次いで２，２，２−トリフルオロエチルトリ
フルオロメタンスルホネート（１３．１μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）で処理した。周囲温度
で２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に
分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。合わせた有機相を水（２ｘ１０
ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真
空中で濃縮した。残渣を、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、無色ガラス状の表題化合物を得た（２９ｍｇ、収率４３％）。Ｍ
Ｓ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝７０２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８４】
実施例４９９
【化３６３】
2019001819.tif 000507
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル−１’−（２，２，２−
トリフルオロエチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル
）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェ
ニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素（実施例４９８、ス
テップＣ；２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６ｍｇ、０．１２ｍｍ
ｏｌ）、その後トリフルオロエチルトリフレート（６μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合物を密封し、周囲温度で５時間撹拌した。さらなるアリコートのトリフルオロエ
チルトリフレート（３０μＬ）を添加し、１８時間撹拌を継続した。混合物を水（１０ｍ
Ｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）
。合わせた有機相を水（４ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮ
ａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで
溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色のガラス状の表題化合物を
得た（８ｍｇ、収率３５％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝６０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８５】
実施例５００
【化３６４】
2019001819.tif 000508
１−（１’−（シクロプロピルメチル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［
３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフル
オロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
実施例４９９の手順に従って、トリフルオロエチルトリフレートを（ブロモメチル）シ
クロプロパンに置き換えて調製した。物質を、２．５〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出する
シリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題化合物を得た（１６ｍ
ｇ、収率３１％）。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８６】
実施例５０１
【化３６５】
2019001819.tif 000509
１−（１’−（シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−１−フェニル−１Ｈ，１’Ｈ
−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）−３−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジ
フルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）尿素
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−
１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１−フェニル
−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素（実施例４９８、ステッ
プＣ；５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、塩化シクロプロピルカルボニル（
１３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、その後ＤＩＥＡ（６７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加
した。混合物を、周囲温度まで１８時間に渡ってゆっくりと昇温させ、次いで飽和ＮａＨ
ＣＯ３（２０ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮した。残渣を、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、白色固体の表題化合物を得た（２６ｍｇ、収率４６％）。
ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０８８７】
実施例５０２
【化３６６】
2019001819.tif 000510
１−（（３Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（２−メトキシエチ
ル）ピロリジン−３−イル）−３−（４−メチル−１’−（メチルスルホニル）−１−フ
ェニル−１Ｈ，１’Ｈ−［３，４’−ビピラゾール］−５−イル）尿素
実施例５０１の手順に従って、塩賥랂苣궃菣궃菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣銂胣ꦡ賥ꆃ苣ꮃ臣꺽臣鮏戼㹲袁臣뾪ꏨ鞁臣芀觧ꪳ苣膀볯鲀볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣㲩牢ਾ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꆄ觨겂菣릂諧꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯鎼볯趽뷯膀迥螎볯颼볯覼胣궼戼㹲뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯鎼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰ㄵ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯馀裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯貼볯馀볯銈볯鎼볯钼胢銈菣钃菣뺂菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣뾪ꏨ㲽甯骼苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼볯邼뷯겼볯궸臣閼裢ꊂ菣躃裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ戼㹲銈菣ꦃ苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯궸雩鎽볯醼볯閼胣릂菣莃菣ꆼ볯醼볯隼볯螽胣颼볯钼볯㲖牢ਾ뷯趽뷯貽볯뢇뿦늶臣膀苣궂苣궇賥ꪃ菣袼볯躼볯钼뷯膀볯銼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂胣醼뫥ꮁ럦ꂊ戼㹲鞁臣芀럦袐觧銂苩膵臣鎼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣랆跥鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣꒼볯궼볯㲈牢ਾ볯邼뷯겼볯ꞁ蟥蚐臣膀곦蒁臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯趽볯覼苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣龁胣랷郥㲈牢ਾ觧銂볯邼裥鎖鋦貋臣膀곦蒁臣꒱苣蚈鯩鞁胣뒰뇥銂볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁볯銼뷯閼볯趽볯覼胣袐戼㹲辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁볯銼볯趽볯覼胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목룤㲭牢ਾ臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯骼볯ₑ颃苣떂菣込볯钽볯ꆼ뷯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣㲰牢ਾ菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁胣붙觨몛뷤꺁볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ戼㹲뺂菣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃苣鞾臣袼볯鞼볯趽뷯膀迥螎볯鎼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯銼볯㲕牢ਾ볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閃苣讃菣袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵볯ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈戼㹲醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃볯鎼볯馼뷯螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶臣㲫牢ਾ胣銼볯꺁볯膽볯ꢼ볯銼뷯겼胣钼볯邼뷯趽뷯貽볯膀臣꺁뻥閃苣讃菣꾂菣궃菣ꮃ菣벃菣袼볯鎼戼㹲鞼볎볯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣閼駦鎖鋦貋臣膀곦蒁臣뒰볯鎼戼㹲邼뷯겼볯ꢁ볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼볯ꮁ裥超臣膀냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣袼볯颽볯邼뷯㲍牢ਾ볯覼胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯鎼볯趽볯覼臣㲧牢ਾ듦蒵臣膀곦蒁臣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣閃苣讃菣袼볯銈菣궃戼㹲ꊃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃苣鞾胣鶁苣㲌牢ਾ苣膀껥辇髧躏軧銂菦骮臣ꚁ胣뒛軦뾽铧鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯袼볯讼戼㹲ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꎼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣㲈甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뾪ꏨ骼⼼㹵볯ꎼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣袼볯뎼볯钼볯㲲牢ਾ볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼戼㹲銈苣龃菣袼ꫨ붣볯鮼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣Ꞃ菣ꮃ볯鎼裢隃菣ꊃ裢钼裢㲒牢ਾ菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯邼볯趽뷯膀볯躼戼㹲鎼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶臣膀볯ꦼ볯ꆼ볯颼볯馼볎볯膀볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀뫦늶苣ꢑ戼㹲늛룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁꏩ貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽볯鎼볯趽볯覼臣꒼볯궼볯鎼볯趽볯覼臣蚈戼㹲超臣膀냦꒱苣꒼볯궼臣붊蟥鞁臣袼볯颽볯邼뷯겼볯芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃볯銼볯趽볯㲬牢ਾ볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯薼볯薽볯ꢼ戼㹲込볯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣붙觨몛뷤꺁볯銈볯㲈牢ਾ볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼戼㹲貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣㲸牢ਾ菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧銂뻥龁볯钼볯鎼뷯螽胣躏軧隼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鎼戼㹲钼볯醼볯궼볯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯馀裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯貼볯馀볯銈볯鎼볯钼胢銈菣钃菣뺂菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁ꫨ붣⼼㹵볯醼戼㹲銈볯鎼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯㲈牢ਾ볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃戼㹲ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯㲔牢ਾ볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ戼㹲뺂菣ꮃ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯膀菣ꪃ苣꾂菣颃苣랂菣鮃苣钃菣袼볯趽뷯膀볯躼볯㲐牢ਾ볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯芽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯銂胣膰껧궸臣袐戼㹲辂臣膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯隼볯캑겼볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ볯邼꟧鎖菣벃苣鞁胣㲁牢ਾ곦蒁臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯醼볯邼볎볯膀볯躼볯궼胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣蚯냥鞁胣醼볯㲐牢ਾ볯莄臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣랆跥鞁臣랷郥ꦉ苣龜ꧧ궸臣莿룧鞁胣议룦銂胣銼볯閼胣醼볯薼볯薽戼㹲꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꆄ觨겂菣릂諧㲶牢ਾ臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯銼뷯螽胣躏軧鎼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯隼볯躼볯袼戼㹲궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁賥袐觧銂胣龮雦设볯邼볯꺁雦閳臣鎾臣ꚁ胣릂菣莃菣꒼臣膀볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢钼戼㹲銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯㲨牢ਾ裢钃菣뺂菣ꮃ苣膀臩螈臣ꚩ雨ꮁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯궼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㈱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰ㄵ㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯궼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲖牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㔱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤閼볯鎼胣릂菣莃菣ꎼ臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣㲪牢ਾ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼ꫨ붣볯覼苣膀볯鎼戼㹲뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢㲒牢ਾ볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼ꫨ붣볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꦉ돨銂胣銼胣鎼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ戼㹲궼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀苣ꪃ菣ꂃ觨몛뷤꺁ꇨ財賥㲖牢ਾ郥ꦉ苣鞾臣袼볯銼볯趽뷯膀볯鎼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯颼볯醼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲗牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㘱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈苣궂苣銈볯銈볯銼볯銼볯銼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯邼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣릂菣莃菣꒼臣膀볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼戼㹲閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銂胣㲁牢ਾ볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼戼㹲銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯ꪂ菣ꮁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣㲟牢ਾ胣ꦉ돨銂胣銼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣膀臣꺁뻥蚀戼㹲뢛볯낼볯ꎼ볯閼胣馼볯薼볯ꎼ볯込냦込볯躼볯薼볯ꚼ볯膀볯邼裥鎖臣ꆸ苣覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣㲟牢ਾ胣뒰胦貾蟥蚐볯醼볯₮꺼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼臣貾胣붙觨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧袼볯躼볯趽뷯膀迥㲎牢ਾ軧馼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯颼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰ㄵ㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣㲔甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼胢銈苣붂菣궃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ볯㲌甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀裢鎃菣ꦃ苣벃菣붼裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯邼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣릂菣莃菣ꎼ臣膀볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ戼㹲ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼ꫨ붣볯覼苣膀볯㲈牢ਾ볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃戼㹲銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼ꫨ붣볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꦉ돨銂胣銼胣鎼볯궼뷯꾼볯込볯㲤牢ਾ볯궼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃胣鶁臣貾胩뢛볯낼볯ꎼ볯閼胣馼볯薼볯ꎼ戼㹲꺼볯뒰볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ胣銼볯蚈雩ꮁ룦讂볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣뒰胦貾蟥蚐볯醼볯₮꺼뷯꾼戼㹲ꢼ볯꒼볯궼볯꺁뻥膀蓧늉苣ꂃ諧꺁ꇨ財賥袐觧袼볯鞼뷯螽胣躏軧醼볯薼볯銂뻥龁胣궼볯袼뷯㲁牢ਾ뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯馼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰ㄵ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣㲔甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣㲸甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣릂菣莃菣꒼臣膀볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼戼㹲閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銂胣㲁牢ਾ볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼戼㹲銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꦉ돨銂胣銼胣閼볯궼뷯꾼볯㲨牢ਾ볯꒼볯궼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ龔戼㹲邈觧銂뻥龁볯銼볯趽뷯膀迥螎볯鞼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯閼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉牢ਾ胣ં䐼噉邀볯颼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯邼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰ㄵ㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯㲈甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯늼볯钼볯覼裢钼裢閃苣讃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈戼㹲袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼ꫨ붣볯覼苣膀볯鎼볯貼볯뎼볯㲉牢ਾ裢钼裢閃苣讃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅戼㹲ꦡ볯龮雦设볯隼볯膀苣蚃菣鞃볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꦉ돨銂胣銼볯醼†菣궂苣뎃볯ꖼ戼㹲钽볯ꆼ뷯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣붙觨몛뷤꺁ꇨ財賥㲖牢ਾ郥ꦉ苣鞾臣袼볯鞼볯趽뷯膀迥螎볯銼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯銼볯醼볯궼볯覼戼㹲芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲑牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰〲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈菣Ꞃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꮃ裢醼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤閼볯馼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃볯꺁胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣㲕牢ਾ苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼ꫨ붣볯覼苣膀戼㹲袼볯늼볯钼볯覼裢钼裢閃苣讃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢㲒牢ਾ볯銈苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯龮雦设볯隼볯膀苣蚃菣鞃볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꦉ돨銂胣銼볯궼戼㹲薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀럦蒻觨몛뷤㲓牢ਾ臣ꢡꇩ龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯颼뷯螽胣躏軧鎼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯袼戼㹲궼볯覼胣ં䐼噉邀볯颼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯銼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㈵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣㲔甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯늼볯钼볯覼裢钼裢閃苣讃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣㲪甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ菣릂볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣㲼甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袃볯㲉甯㰾牢ਾ†껥붖뻤閼볯銼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃볯꺁胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣㲕牢ਾ苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼ꫨ붣볯覼苣膀戼㹲袼볯늼볯钼볯覼裢钼裢閃苣讃菣銈볯銈볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢㲒牢ਾ볯銈苣龃菣ꦡ藩ꦡ볯龮雦设볯隼볯膀苣蚃菣鞃볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꦉ돨銂胣銼胣閼戼㹲薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃胣鶁臣貾胩뢛볯낼볯ꎼ볯㲈牢ਾ볯鲀볯閼볯ꆼ볯꺼볯뒰볯邼볯閼볯뒼볯ꆼ胣銼볯蚈雩ꮁ룦讂볯ꮁ苣誂닧붣臣龁胣뢂裢뒼볯ꆼ戼㹲ꦡ臣鞁臣膀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯趽뷯膀迥螎볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯㲚牢ਾ볯閼볯鞼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲓牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㈲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼胢銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯貼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯馀볯銈볯鎼볯钼胢銈菣钃菣뺂菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胢銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯貼볯馀볯銈볯鎼볯钼胢銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣钃菣뺂菣ꮃ볯銈볯銈苣龃菣꺁ꫨ붣⼼㹵볯鎼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃戼㹲ꦃ苣벃菣銈볯銈苣龃菣袼껥붖뻤閼볯鎼胣릂菣莃菣ꆼ볯醼볯邼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣㲁牢ਾ볯銈苣膃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼戼㹲銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ볯醼볯隼뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯馼뷯㲍牢ਾ뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯蒽볯낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯隼뷯螽胣邼볯邼볯馼뷯趽뷯貽볯銂戼㹲膀菣ꮃ苣뎃볯銼뷯겼볯膀냦袼볯趽볯覼臣袂臣ꖼ뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼룤ꞁ郥辂臣膀냥ꆮ룤㲭牢ਾ胣馼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀蛥뒍臣龁럦袐觧銂볯ꚼ듧ꞁ뿦躁臣膀뿦늶苣膀냦袼볯邼뷯겼戼㹲覼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯趽볯覼臣蚈藩鞁臣芀냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁볯銼뷯醼볯趽볯覼胣㲁牢ਾ郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목戼㹲궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯躼볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣㲩牢ਾ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꆄ觨뒂菣뚊臣醼胢銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯貼戼㹲醼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀裢鎃菣ꦃ苣벃菣붼裢閼裢ꊂ菣뎃苣鞾臣袼볯颼뷯螽胣躏軧鞼볯薼볯芀볯㲭牢ਾ볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯銼볯颼볯醼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣Ꞃ菣ꮃ볯醼胢銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯貼볯馀볯銈볯㲻甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯钼胢銈菣钃菣뺂菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵볯ꖼ뷯꾼볯莽볯閼뷯겼볯궸臣㲮牢ਾ볯馀裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ볯醼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀裢鎃菣ꦃ苣벃菣붼戼㹲銈볯銈苣龃菣袼볯颼뷯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶臣膀볯꺼臣꺼뷯꾼볯袼볯躼볯钼뷯겼胣㲁牢ਾ볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯膀臣꺁뻥閃苣讃菣꾂菣궃菣ꮃ菣벃菣袼볯鎼볎볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯㲉牢ਾ苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ냦袼볯邼뷯겼볯ꢁ볯钽볯ꆼ뷯袼戼㹲銼볯趽볯覼臣蚈藩鞁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁볯銼뷯醼볯趽볯覼胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣㲒牢ਾ胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯趽볯覼臣袂臣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀곦蒁臣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼戼㹲꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣膀럦蒻觨릲諧꺁菣Ꞃ菣ꮃ볯醼胢銈苣膃菣銈볯銈戼㹲ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ볯醼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀裢鎃菣ꦃ苣벃菣붼裢閼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣㲐牢ਾ菣벃菣銂뻥龁胣骮蟩蒚迥螎苣뎃껥鞁臣膀鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯鎼볯颼戼㹲躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯馀裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣讃菣銈볯ꢼ볯醼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀裢鎃菣ꦃ苣벃菣붼裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뾪ꏨ骼⼼㹵볯ꎼ볯袼戼㹲銼뷯겼볯궸臣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣㲭牢ਾ苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯뾪ꏨꚼ볯閼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣Ꞃ戼㹲讃菣袼볯馀裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ볯醼胢ꢼ裢뮼볯貼볯馀裢鎃菣ꦃ苣㲾牢ਾ菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯隼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶臣膀볯ꦼ볯ꆼ볯醼戼㹲閼볯캐겼胣邼볯颼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀釥늛룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣붣戼㹲貒볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯貽볯醼볯趽볯覼臣꒼볯궼볯醼볯趽볯覼臣蚈藩鞁胣뒰뇥銂볯ꎼ볯袼볯颽볯邼뷯겼戼㹲覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣ꆬ臣ꞁ볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣㲧牢ਾ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣銼볯閼胣鎼볯閼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ뫦몇戼㹲馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀蓧늉苣ꦃ苣뚊臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣㲟牢ਾ볯鎼볯趽뷯膀迥螎볯鞼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯邼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲔牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯醼胢銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯貼볯馀볯銈볯鎼볯钼胢銈菣钃菣뺂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣릂菣莃菣ꎼ臣膀볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ戼㹲ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼ꫨ붣볯覼苣膀볯㲈牢ਾ볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃戼㹲銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼ꫨ붣볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꦉ돨銂胣鎼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯㲭牢ਾ臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ龔裦ꦉ苣鞾戼㹲龁볯銼볯趽뷯膀迥螎볯邼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯銼볯鎼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲕牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣㲈甯㰾牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢ꊂ菣躃裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣袃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃臣뾪ꏨ㲽甯骼볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈戼㹲醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼볯銼볯覼裢ꪂ菣袼룤鎖뷤낼볯鎼볯膀苣蚃菣鞃볯鮼볯㲐牢ਾ볯閼볯螽胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꺼裢閃苣讃菣鎃苣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣릂菣鮃菣ꊂ戼㹲龃菣覼볯邼볯馼볯螽胣銼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼蟦膿뛦銂胣꒼볯ꖼ볯袼볯躼볯颼뷯겼胣鞼볯馼볯㲓牢ਾ뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣隼볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵㰾牢ਾ볯鎼볯趽볯覼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼볯趽볯覼臣蚈藩鞁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁볯銼뷯銼戼㹲邼뷯겼볯芀郥辂臣龁鳦龩鯧銂냦袼볯颽볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯醼볯趽볯覼臣鞴뗦鞁胣㲁牢ਾ곦蒁臣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣銼볯醼†菣궂苣뎃볯㲏牢ਾ볯钽볯ꆼ뷯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꆷ믩늉닦뚊臣閼戼㹲銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣㲳牢ਾ苣ꮃ菣趃菣袃苣鞾臣袼볯醼볯趽뷯膀迥螎볯銼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯鎼볯銼볯邼戼㹲袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼볯閃苣躃苣랂苣ꮃ菣讃菣覼苣龃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃臣뾪ꏨ㲽甯骼껥붖뻤閼볯鎼胣릂戼㹲蚃菣鞃볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢㲒牢ਾ볯銈苣龃菣銂胣閼裢ꊂ菣躃裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣袃戼㹲ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣ꮁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯钼볯㲒牢ਾ볯邼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꎼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯㲑甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣㲋甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵볯龮雦设볯邼볯㲓牢ਾ胣릂菣莃菣ꎼ臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀菣Ꞃ菣ꮃ볯鎼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ戼㹲銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣銂胣钼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢袼볯閃苣躃苣랂苣ꮃ菣讃菣㲫牢ਾ볯ꊂ菣躃볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣뾂菣릂菣鮃菣벃戼㹲袃臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꦉ돨銂胣醼볯閼胣钼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣㲩牢ਾ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯馼볯趽뷯膀迥螎戼㹲隼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯隼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㈵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢钼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 릂菣莃菣ꆼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣㲫甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃臣뾪ꏨ㲽甯骼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯㲨牢ਾ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃볯龮雦设볯銼볯膀苣蚃菣鞃볯鮼戼㹲銼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼胣銼裢ꆃ菣궂苣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣鲃菣뎃藩袼볯馼볯㲒牢ਾ뷯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯鎼볯钼뷯螽胣銼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣낼뷯袼戼㹲낼볯袽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯銼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣膀菣ꮃ苣뎃볯銼뷯겼볯膀냦袼볯趽볯覼臣㲊牢ਾ苣뎁볯钽볯ꢼ볯邼볯閼뷯겼볯궸臣袐苣鮁胣膰껧궸胣馼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀蛥뒍臣龁戼㹲랷郥ꦉ苣Ꞽ볯馴臣뺿臩鞁胣뺿뛦銂胣뒰볯銼볯趽볯覼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯銼볯趽볯覼臣蚈藩鞁臣㲟牢ਾ胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣袼볯颽볯邼뷯겼볯膀郥辂臣龁鳦龩鯧銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁볯銼戼㹲邼뷯겼볯膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯薼볯薽볯ꢼ볯㲏牢ਾ볯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꾂菣벃菣늉돦뚊臣鎼戼㹲銈볯銼裢ꆃ菣궂苣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣㲼牢ਾ菣銈볯銈苣龃菣袼볯鎼볯趽뷯膀迥螎볯馼볯覼苣鞾臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯颼볯躼戼㹲醼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣Ꞃ菣ꮃ볯鎼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯㲑甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣꺁ꫨ붣⼼㹵볯龮雦设볯邼볯膀苣蚃菣㲃牢ਾ菣ꊼ臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈戼㹲ꊂ菣뎃苣膀볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯㲑牢ਾ볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣龃菣ꮁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀觧ꪳ苣膀볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣뚺戼㹲몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣꾂菣벃菣늉돦뚊臣閃苣讃菣袼볯㲓牢ਾ裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃戼㹲ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃苣鞾臣袼볯銼뷯螽胣躏軧钼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯㲚牢ਾ볯钼볯銼볯醼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯邼볯醀⼼䥄㹖릂菣莃菣ꎼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁ꫨ붣⼼㹵볯龮雦设戼㹲閼볯鎼胣릂菣莃菣ꎼ臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀菣Ꞃ菣ꮃ볯鎼裢隃菣ꊃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣㲫牢ਾ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣銂胣閃苣讃菣袼볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣钃菣龃戼㹲뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣㲡牢ਾ菣袃臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꦉ돨銂胣銼볯閼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ戼㹲꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯醼뷯螽胣躏軧钼볯㲘牢ਾ볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯钼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲗牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ臣膀볯銈菣袃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궃戼㹲뎃藩銂胣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣㲭牢ਾ苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢銼裢ꊂ菣뎃臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꦉ돨銂胣鎼볯궼戼㹲薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉鯥鎽臣㲮牢ਾꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯銼볯趽뷯膀迥螎볯銼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯鞼볯鎼볯궼戼㹲讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯颼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㈵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣㲔甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣㲫甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤閼볯隼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃볯꺁胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣㲫牢ਾ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯뾪ꏨꚼ볯銂胣袼戼㹲鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣㲳牢ਾ裢鎼裢ꊂ菣뎃볯銼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈菣릂볯袼볯銈菣膃菣馃菣뺂苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯떂苣랂戼㹲趃菣袃볯뾪ꏨ겼볯膀苣蚃菣鞃볯鲀볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꦉ돨銂胣鎼볯궼뷯꾼볯込볯㲤牢ਾ볯궼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ戼㹲銂뻥龁볯鎼볯趽뷯膀迥螎볯醼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯隼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲙牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢袼볯銈볯뢂菣膃菣ꊂ菣躃볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤閼볯鞼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃볯꺁胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣㲫牢ਾ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯뾪ꏨꚼ볯銂볯鎼戼㹲뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢㲒牢ਾ볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼ꫨ붣볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꦉ돨銂胣鎼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ戼㹲뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣㲟牢ਾ볯銼볯趽뷯膀迥螎볯邼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯馼볯鎼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯醼胢銈苣膃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯貼볯馀볯銈볯鎼볯钼胢銈菣钃菣뺂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯銼볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ臣膀볯銈菣袃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궃戼㹲뎃藩銂胣醼裢ꢂ菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣㲭牢ਾ菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣ꮁ뷧趁迦袁胣誁苣뎁苣蚃菣鞃볯꺁胣袼볯뎼볯钼볯覼戼㹲銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢㲒牢ਾ苣龃菣袼ꫨ붣볯覼苣膀볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃戼㹲궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ볯뾪ꏨ겼볯醼볯ꮁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀觧㲩牢ਾ돨銂胣鎼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ戼㹲膀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯馼뷯螽胣躏軧閼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯㲕牢ਾ볯銼볯鎼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲑牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰〳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤閼볯隼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃볯꺁胣銼裢ꆃ菣궂苣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣鲃菣㲭牢ਾ菣뢅苣膀볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃戼㹲ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣꺽臣鮏臣膀臣袂臣릂菣莃菣ꎼ臣膀볯鎼볯㲳牢ਾ볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂戼㹲뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯뾪ꏨꚼ볯銂胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯㲈牢ਾ볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼ꫨ붣볯醼볯ꮁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁戼㹲龁胣ꦉ돨銂胣鎼胣颼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣㲈牢ਾ苣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯颼뷯螽胣躏軧閼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼戼㹲趽볯骽볯閼볯閼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲒牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰ㄳ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢銼裢ꪂ苣붂裢醼볯銼裢뢂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覃菣钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ껥붖뻤閼볯隼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃볯꺁胣銼裢ꆃ菣궂苣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣鲃菣뎃戼㹲뢅苣膀볯銈菣膃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣㲩牢ਾ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣꺽臣鮏臣膀臣袂臣릂菣莃菣ꎼ臣膀볯鎼볯貼戼㹲钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣㲳牢ਾ裢鎼裢ꊂ菣뎃볯뾪ꏨꚼ볯銂胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼戼㹲銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼볯뎼볯鎼볯覼裢銼볯鎼裢鎃苣袼볯钼裢ꆃ菣㲁牢ਾ菣馃菣뺂苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯떂苣랂菣벃菣袼ꫨ붣볯醼胣릂菣莃菣ꆼ胣꒼볯ꮁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁戼㹲龁胣ꦉ돨銂胣鎼胣颼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣㲈牢ਾ苣뺲ꏨ鞁臣膀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯钼뷯螽胣躏軧钼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼戼㹲趽볯骽볯閼볯閼볯鎼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲓牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㈳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 릂菣莃菣ꆼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣꾂菣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯㲕甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣龃菣꺁ꫨ붣⼼㹵볯膰껧궸臣袃菣ꢂ菣骼냦膀볯邼볯醼볯閼볯閼뷯겼볯궸臣閼裢ꊂ菣躃裢钼裢㲒牢ਾ菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣ꪃ菣ꮃ苣궃뷯ꢂ苣뎃苣ꮃ菣趃菣袃戼㹲袼껥붖뻤閼볯閼胣릂菣莃菣ꆼ볯銼볯邼뷯螽胣邼볯隼볯趽뷯辽뷯覼蟦膿뛦銂胣ꊂ菣뒂菣ꞁ볯㲕牢ਾ裥鎖蓨鞰臣龁胣ꆬ臣ꞁ苣꾂菣鞃菣钃菣袃菣閃菣ꪂ菣鮃苣뢅苣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯颼뷯螽胣銼볯钼戼㹲馼뷯趽뷯貽볯膀볯蒽볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鎼戼㹲馼볯趽뷯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁뻥뢂苣꾂菣颃苣랂菣袼볯馀볯隼胢銈苣ꒂ苣㲽牢ਾ菣궃菣ꮃ菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯鮃苣閃苣뎃볯颼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁戼㹲芀럦袐觧銂苣ꮃ苣뎃臣閁苣ꮁ볯蚈雩놄냦鞁胣ꆬ臣ꞁ꿥膰臣膀볯醼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣㲟牢ਾ胣랆跥鞁臣랷郥ꦉ苣뒰볯鎼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣袼볯颽볯邼뷯겼볯芀戼㹲袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣龜ꧧ㲺牢ਾ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂胣醼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ戼㹲벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀믩늉닦뚊臣鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢㲒牢ਾ菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣龃菣銂뻥龁볯醼볯邼뷯螽胣躏軧鞼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼戼㹲銼볯钼볯醼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣㲼甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯㲈甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뾪ꏨ骼⼼㹵껥붖뻤閼볯隼胣릂菣莃菣ꊼ臣㲊牢ਾ苣뎁볯꺁触蚠臣鎾臣ꚁ胣릂菣莃菣ꊼ臣膀볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼裢钼戼㹲銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣龃菣銂胣鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢㲒牢ਾ菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣龃菣ꮁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀觧ꪳ苣膀戼㹲醼胣鎼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣㲁牢ਾ蓧늉苣ꦃ苣뚊臣ꢡꇩ龔裦ꦉ苣鞾臣袼볯馼뷯螽胣躏軧鎼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼戼㹲钼볯隼볯鎼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲔牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢랂苣궃菣궃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤閼볯鎼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃볯꺁胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣㲫牢ਾ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯뾪ꏨꚼ볯銂胣袼戼㹲鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣㲳牢ਾ裢鎼裢ꊂ菣뎃볯銼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈菣릂볯袼볯銈菣膃菣馃菣뺂苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯떂苣랂戼㹲趃菣袃볯뾪ꏨ겼볯膀苣蚃菣鞃볯鲀볯覼臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꦉ돨銂胣銼胣钼볯궼뷯꾼볯㲨牢ਾ볯꒼볯궼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀蓧늉苣ꦃ苣뚊臣ꢡ戼㹲財賥袐觧銂뻥龁볯醼볯趽뷯膀迥螎볯閼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯钼볯颼볯鎼볯궼볯㲋牢ਾ볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯閼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㌵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣㲸甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣㲫甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 릂菣莃菣ꆼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣뾪ꏨ㲽甯骼볯銈菣궃菣銈볯銈苣㲤牢ਾ苣鞃菣钃菣钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯閼볯邼뷯螽胣銼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣鎃苣袼菣뎃戼㹲誃苣ꦃ菣覼뫤鮃苣ꂴ볯颼볯醼뷯螽胣鎼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꊅ藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯颼볯趽뷯㲇牢ਾ胣隼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣膀꿥膰껥ꢙ룤膀볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤ꞁ郥辂臣膀苣ꮃ戼㹲뒂菣ꞁ볯蚈雩놄냦鞁臣芀곦蒁臣낼뷯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼뷯邽뷯蚽볯蒽뷯趽볯醼볯馼뷯螽胣邼볯銼볯趽戼㹲趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀蓨鞰苣醼裥鎖뛧骶臣膀곦蒁臣릮駥銂꿥膰臣膀볯邼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧㲱牢ਾ臣龁胣랆跥鞁臣랷郥ꦉ苣Ꞽ볯馴臣뺿臩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣袂臣꒼볯궼臣놼臣ꂁ胣뺿뛦銂鳧목戼㹲궸臣莿룧鞁胣议룦銂胣醼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣㲼牢ਾ臣袂苣뺲ꏨ鞁胣鶁臣貾胣醼볯醼†菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽臣뚺蟥馁苣견볯꺁苣ꦃ菣ꞁ닧붣臣㲗牢ਾ臣芀뻥覂苣龁鯥鎽苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣ꦑꃧ鞁胣뺿臩鞁胣뺿뛦銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣莡觨몛뷤꺁볯㲑牢ਾ裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃苣鞾臣袼볯邼볯趽뷯膀迥螎볯醼볯覼胣궼볯袼뷯㲁牢ਾ뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈苣궂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뾪ꏨ骼⼼㹵껥붖뻤閼볯隼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈菣袃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈戼㹲閼裢ꒂ菣鲃菣뎃藩銂胣醼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯㲓牢ਾ볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁戼㹲芀觧ꪳ苣膀볯躼볯鲀볯薼볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣㲫牢ਾ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꆄ觨겂菣릂諧꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯鎼볯趽뷯膀迥螎볯鎼볯覼胣궼볯袼뷯邽戼㹲莽뷯覼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯隼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㌵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣㲔甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢隼裢ꪂ苣붂裢醼볯隼裢뢂菣覃菣㲭甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ껥붖뻤閼볯閼臣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀鳦芵苣蚃菣鞃臣膀볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ戼㹲ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣袼ꫨ붣볯覼苣膀볯㲈牢ਾ볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂戼㹲뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯銼볯貼볯뎼볯銈볯貼볯銈菣릂볯袼볯銈菣膃菣馃菣뺂苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯떂苣㲯牢ਾ苣趃菣袃볯뾪ꏨ겼볯膀苣蚃菣鞃뷯ꆼ胣꒼볯ꮁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀觧ꪳ苣膀볯鲀볯薼볯薽戼㹲꾼볯込볯ꎼ볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꆄ觨겂菣릂諧㲶牢ਾ臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯钼뷯螽胣躏軧閼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯袼戼㹲궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲗牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ㲩甯㰾牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁ꫨ붣볯㲚甯龮雦设볯ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃볯꺁볯銈戼㹲钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣龃菣꺁믤誂臣膀룤鎖뷤낼볯㲒牢ਾ볯醼苣뾽铧鞁胣誁苣뎁苣蚃菣鞃볯꺁뷯銽뷯躽뷯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ戼㹲讃菣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ볯뾪ꏨꊼ볯꺁믤誂臣膀볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯㲕牢ਾ裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ戼㹲銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯隼볯钼볯钼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣鞃菣㲭甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鶃苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ꺁ꫨ㲿甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰붣볯㲚甯龮雦设볯鞼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯鎼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯袼뷯薽뷯钽裢㲒牢ਾ菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ戼㹲뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃裢閃苣讃菣覼裢㲒牢ਾ볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯뾪ꏨ떼裢銼볯꺁믤誂臣膀볯銈戼㹲袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯鞃菣鶃苣랂볯銈볯㲔牢ਾ裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈戼㹲袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯㲉牢ਾ냥ꂴ苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯颼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㌵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈볯钃菣ꦃ苣㲸甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ룤ꦡ藩ꦡ⼼㹵戼㹲 ꒼볯궼볯鎼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈戼㹲钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣㲤牢ਾ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ戼㹲膃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯龮雦设볯颼볯膀볯銼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯㲏牢ਾ뷯覼鋦貋뫦늶臣膀苣벃菣ꮃ볯邼볯醼볯趽볯覼룤銼볯꺁볯ꎼ뷯銂럦ꂊ臣龁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙戼㹲鎖鋦貋臣龁뻥膀뫦銪苣鮸鳥许臣뢒駧閁臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯邼뷯螽胣躏軧醼볯邼볯㲅牢ਾ볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯颼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯馼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㌵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣㲫甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣㲷甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 궸雩鎽볯邼볯膀苣蚃菣鞃볯ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀菣Ꞃ菣ꮃ볯銈苣袃苣랂裢醼裢閃戼㹲Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣ꎻ苣ꮁ胣醼裢袼볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣㲭牢ਾ苣覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼戼㹲钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯㲈牢ਾ껥붖뻤醼볯隼볯銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯邼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯㲐牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㤳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꊅ藩㲸甯㰾牢ਾ†볯ꢼ볯袼볯趽볯覼臣袂臣궼뷯꾼볯袼볯趽볯覼룤꺁苣膃菣銼裢袼볯閼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯㲌牢ਾ볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼苣㲪牢ਾ苣랂볯ꊂ苣蚃菣袃볯龮雦设볯隼볯膀볯馼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣醼볯邼볯꺁戼㹲겼뷯꾼볯뒰뫦늶뫦늶볯邼볯隼볯銼뷯겼胣邼볯隼볯銼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ苣膀釥늛룦ꚺ臣醼駦㲂牢ਾ雩릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦ꞁ룥袇臣龁胣醼볯邼볯꺁볯ꎼ뷯뒰뫦늶볯邼볯颼뷯겼볯銂믦ꂊ戼㹲鞁臣膀뷯ꢼ苣钼臣뾪꿧鞁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣㲳牢ਾ臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥㲗牢ਾ臣袼볯閼볯趽뷯膀迥螎볯鎼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯邼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯㲑牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰〴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈苣膃菣ꊂ苣袃苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯閼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣㲭牢ਾ菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣膃戼㹲ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꊅ藩袼껥붖뻤閼볯邼胣銼볯趽뷯㲇牢ਾ胣邼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯릒详뚺뛦ꮁ胣ꖼ볯ꎼ볯袼볯钼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꢼ戼㹲꾼볯钽볯醼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯邼裥㲆牢ਾ雩릒详鞁臣芀苣膃菣ꊂ菣뎃볯뒼볯ꚼ룤銼볯邼볯膀볯躼볯隼볯趽볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀戼㹲鶁臣貾볯ꖼ볯袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥㲦牢ਾ臣鎼韦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣貸蟩鞁胣붣鋥꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뒰뫦늶胣붣鋥뒰胦꺁볯㲮牢ਾ뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢뫦늶胣誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣蚠곦鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂戼㹲膀苣ꪃ苣늂菣誸臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯궸볯薼볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣誂닧붣臣㲗牢ਾ臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯醼볯趽뷯膀迥螎볯馼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯鞼볯鎼戼㹲袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯銼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㐵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈苣膃菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣㲗甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궃菣궂苣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 릂菣莃菣ꆼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣龃菣銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣뎃臣뾪ꏨ骼⼼㹵苣膃菣銼裢랂苣躃菣뾂菣ꢂ裢袃볯醼볯躼볯螽胣鞼볯躼볯趽뷯辽뷯覼胣閃苣㲧牢ਾ菣ꮃ菣覃菣뢂菣袼볯躼볯隼뷯膀볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯膀苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯겼볯膀볯钽볯ꢼ戼㹲袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁볯膽볯ꖼ뷯袼볯钽볯ꢼ룤鎼볯邼볯膀볯躼볯隼뷯겼胣鞼볯邼볯趽뷯辽뷯㲌牢ਾ볯랷郥ꦉ苣膀볯邼蓢ꞁ볯ꖗ雩ꂊ蛧鞁臣芀蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣龁胣议룦銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯牢ਾ臣ꚇ郧鞁臣芀鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣誂鯥躏臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ듦蒵臣膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥㲈牢ਾ觧銂뻥龁볯鞼볯閼볯螽胣躏軧閼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯袼볯讼볯覼戼㹲芀㰊䥄㹖胣邼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯㲓甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣꺁ꫨ붣볯㲚甯궸雩鎽볯邼볯ꮁ꣨覼臣貂苣㲋牢ਾ触蚠臣鎾臣ꚁ胣閼裢ꊂ菣躃裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼볯銼볯覼裢ꪂ菣꺁믤誂戼㹲ꮁ胣閼裢ꊂ菣躃裢钼裢ꢂ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼볯銼볯覼裢ꪂ菣銂뷤㲿牢ਾ铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈苣膃菣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣랂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢銼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣궂苣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뾪ꏨ骼⼼㹵戼㹲龮雦设볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃볯꺁胣鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣㲋牢ਾ菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃臣ꎻ苣ꮁ胣醼裢袼볯閼裢ꊂ菣躃裢钼裢ꢂ菣ꮃ裢醼裢閃戼㹲Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯銈볯銈菣膃菣鞃菣醃菣銈볯銈苣벃菣銂뷤㲿牢ਾ铧鞁胣誁苣뎁胣릂菣莃菣ꊼ臣膀뷯銽뷯躽뷯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ戼㹲钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ볯뾪ꏨꊼ볯꺁믤誂臣膀볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢㲒牢ਾ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ銂戼㹲뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯鎼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㐵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈볯銼裢ꊂ菣躃苣袃苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯㲕甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣㲡甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†볯骼볯ₑ궼뷯꾼볯骼볯ꢼ볯袼볯邼뷯겼볯궸臣醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂戼㹲閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢㲒牢ਾ볯銼裢袼볯貼볯銈苣ꪂ苣붂苣붂苣뎃菣ꪃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃戼㹲Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼껥붖뻤鎼볯鞼胣醼볯邼뷯螽胣邼볯銼볯钼뷯㲍牢ਾ뷯辽뷯覼뫦늶臣膀釥늛룦ꚺ臣膀菣覃菣뢂菣肸냦貒觧袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂戼㹲뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼蓢ꞁ볯鞼駦鎖諥놆臣龁胣랆跥貾胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣꒼볯㲣牢ਾ볯ꞁ釦閠臣膀鯥鎽苣뺿臩ꮁ苣誂駩뮎臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯邼볯趽戼㹲螽胣躏軧鞼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯钼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㐵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢袼볯銈볯袼볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯㲑甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣㲋甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꢂ菣ꮃ볯ꆃ苣뎃苣ꮃ菣뎃苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†볯ꎼ볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣㲫牢ਾ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃戼㹲Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯龮雦设볯钼볯膀볯㲓牢ਾ볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣ꦡ賥ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽戼㹲貽볯誁苣뎁볯ꖼ볯袼볯躼볯醼볯趽볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ苣膀釥늛룦ꚺ臣醼駦鎖鋦㲹牢ਾ详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매㲾牢ਾ蟧鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꒼볯궼룤鎼볯궼戼㹲薽볯ꢼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯閼뷯螽胣躏軧鞼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯㲉牢ਾ볯趽볯骽볯閼볯鎼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鎼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯㲕牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㐴⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯銼裢袼볯閼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼苣膃菣覼苣뮂菣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 龮雦设볯钼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀ꇥ隌菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ臣ꎻ苣ꮁ胣ꆄ냦ꊅ藩銂戼㹲뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯隼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㐵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈볯銼裢袼볯銈苣뮂菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣㲕甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯钼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀ꇥ隌菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ臣ꎻ苣ꮁ胣ꆄ냦ꊅ藩銂戼㹲뾽铧鞁胣誁苣뎁볯銈볯鎼裢袼볯銈苣龃菣ꢂ菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢㲒牢ਾ菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼戼㹲銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯龮雦设볯钼볯覼臣ꎻ苣ꮁ胣㲁牢ਾ볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃戼㹲ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈볯钃菣ꦃ苣㲸牢ਾ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧覸ꇥ뢅ꇥ袼껥붖뻤閼볯颼戼㹲覼苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯鞼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㐵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢袼볯閼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯㲑甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼苣궂苣覼苣뮂菣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲 龮雦设볯钼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣膃菣ꊂ菣뎃臣ꎻ苣ꮁ胣ꦡ賥ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣銂戼㹲뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯颼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㐵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈苣袃苣랂裢醼裢閃苣讃菣銈볯㲑甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣袃苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馃菣뢂菣袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣뾪ꏨ骼⼼㹵껥붖뻤閼볯銼胣릂菣莃菣ꆼ臣風볨閁戼㹲貂苣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀苣膃菣銼裢랂苣躃菣뾂菣ꢂ裢袃臣ꎻ苣ꮁ胣ꢂ菣ꮃ볯銈볯馃菣뢂菣ꪂ苣㲭牢ਾ苣ꮂ菣鲃菣ꮃ苣龃菣覼裢銼裢랂苣躃苣뮂菣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽戼㹲込뷯鶼볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馃菣뢂菣袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣袃苣랂裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢钼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣뾪ꏨ骼⼼㹵룤鎖뷤낼볯鎼볯膀苣蚃菣鞃볯ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꮁ뻥ꎁ戼㹲ꚁ胣閼裢ꊂ菣躃裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼볯銼볯覼裢ꪂ菣꺁믤㲣牢ਾ苣ꮁ胣馃菣뢂菣袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃戼㹲ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯鎼볯㲕牢ਾ볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馃菣뢂菣袼볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈苣袃苣랂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣뾪ꏨ骼⼼㹵껥붖뻤醼볯醼胣릂戼㹲蚃菣鞃볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯貼볯銈菣㲆牢ਾ菣ꦃ菣覃菣랂苣궃裢骃菣뾂볯莽볯钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꊂ菣뎃臣ꎻ苣ꮁ胣馃菣뢂菣袼볯銈苣龃戼㹲躃裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣銂뷤ꢔ臣㲗牢ਾ胣誁苣뎁볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣銈볯銈戼㹲ꊂ菣뎃菣릂볯銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ苣蚃菣袃볯袼ꫨ붣볯覼臣ꎻ苣ꮁ볯鎼볯貼볯늼볯㲉牢ਾ裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈戼㹲ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈苣袃苣랂裢醼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢銼볯銼볯銼裢袃菣閃菣ꪂ菣銈苣뮂菣ꊂ菣覃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣뾪ꏨ骼⼼㹵볯ꚼ볯袼볯趽볯覼룤꺁菣뎃苣ꮃ볯閼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈戼㹲뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯㲉牢ਾ裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꮂ菣邃菣벃菣袼볯閼뷯螽戼㹲膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣隼볯莄臣醼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣㲗牢ਾ臣芀菣ꮃ苣뎃룤閼볯꺁볯钽볯ꢼ苣议룦ꮁ럦ꂊ臣膀럦袐觧銂蛥ꚺ뿦꺸臣ꚁ胣뒼볯ꆼꇥꢁ臣ꚁ戼㹲膀닧龔裦ꦉ苣鞾臣芀鳦뺲ꏨ꺁觧ꪳ苣膀볯钽볯ꆼ뷯궸臣뚺꟨鞁胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦誁戼㹲袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸戼㹲꺁苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꒼볯궼룤銼볯궼뷯꾼볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀觥龔裦ꦉ臣鞁臣㲦牢ਾ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯趽뷯膀迥螎볯鎼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯鞼볯銼볯궼戼㹲讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯馼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㐵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈苣袃苣랂裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯钼볯膀苣蚃菣鞃볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀ꇨ財賥袐觧銂胣랂菣ꮂ戼㹲늂菣誸臣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꎼ볯궸볯薼볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣誂胣뮸铧邈觧ꢁ臣ꚁ跥㲘牢ਾ鯩鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯邼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㐵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈苣袃苣랂裢钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯㲑甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢ꊂ菣躃裢钼裢袼볯貼볯銈苣ꢂ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꦃ苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣뾪ꏨ骼⼼㹵껥붖뻤閼볯銼胣릂菣莃菣ꆼ臣風볨閁苣讂雦閳臣鎾戼㹲ꎁ臣膀苣膃菣銼裢랂苣躃菣뾂菣ꢂ裢袃臣ꎻ苣ꮁ苣膃菣銼裢랂苣躃裢钼볯钼裢뢂苣袃苣랂菣㲖牢ਾ苣躃苣銈菣銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯銼볯銼볯醼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯銼볯銼裢뢂苣袃苣랂苣膃菣覼裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯㲨甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣龃菣꺁ꫨ붣볯㲚甯궸雩鎽볯醼볯閼胣릂菣莃菣ꊼ臣風볨閁苣讂雦閳臣鎾臣㲣牢ਾ臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣ꎻ戼㹲誂臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈볯銼볯銼裢뢂苣袃苣랂苣膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣㲼牢ਾ菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯銼볯躼볯袼볯讼戼㹲ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꎼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢袼볯貼볯銈苣ꢂ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣袃苣랂裢醼裢閃苣讃菣㲫甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣㲕甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뾪ꏨ骼⼼㹵껥붖뻤醼臣㲫牢ਾ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀苣蚃菣鞃볯꺁胣鎼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈戼㹲钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃臣ꎻ苣ꮁ胣钼裢袼볯貼볯銈苣ꢂ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈苣袃苣랂裢㲒牢ਾ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣龃菣銂뷤ꢔ臣膀臣袂臣릂菣莃菣ꊼ臣膀뷯銽뷯躽戼㹲鎽裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼裢钼裢閃苣讃菣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ볯뾪ꏨ㲽牢ਾ볯覼臣ꎻ苣ꮁ胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃戼㹲궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯㲍牢ਾ볯骽볯隼볯銼볯鎼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣꒼볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂苣㲨甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뾪ꏨ骼⼼㹵볯銈볯钼裢袼볯貼볯㲒牢ਾ裢뢂苣袃苣랂苣膃菣覼裢鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈戼㹲鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁牢ਾ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅볯醼뷯겼볯誁戼㹲袂臣뒰볯邼볯銼뷯겼볯랷郥ꦉ苣膀釥늛룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿臣膀볯낼볯ꎼ臣袂苣㲋牢ਾ臣貮뫤鞁臣蒁臣讁臣龁胣銼믦꺁볯莽볯ꢼ룤鎼볯趇蟩薼볯ꊼ뷯뚺뛦銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ戼㹲銂胣閁苣ꮁ볯鞼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뒰뫦늶臣뮷諥ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃戼㹲鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁胣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢ꏩ貒냦뚺뛦袼볯颽볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣궼戼㹲螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥膀臣貂苣ꆬ臣릂菣莃菣ꞁ臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁戼㹲ꢁ臣辁뷤ꢔ臣龁胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯颼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꖼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯銼裢銃菣궃苣㲭甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰랂苣膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뾪ꏨ骼⼼㹵볯ꢼ볯袼볯趽볯㲬牢ਾ볯궸臣醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂戼㹲랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꢂ菣궂苣銈볯銈볯銼裢ꪂ苣붂苣膃菣覼裢㲒牢ਾ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯릒戼㹲貋뫦늶臣膀볯ꢼ볯袼볯躼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼룤꺁볯覽볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣銼볯邼볯뚺戼㹲늶苣膀볯莄臣뒻諥鞁臣芀迥鲿觧銂釥늛룦ꚺ臣ꞁ飦ꦸ臣鮁胣鎼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꖼ뷯㲔牢ਾ볯ꆼ뷯ꞁ룥袇臣膀볯躼볯꺼臣ꢼ볯貽胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣㲁牢ਾ볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣㲼牢ਾ볯꒼볯궼볯薼볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯趽뷯膀迥螎볯邼볯覼胣궼戼㹲뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯醼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㔵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢袼볯銈菣膃菣钃菣ꦃ苣뎃裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢ꒂ菣覼苣袃苣랂볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧覸ꇥ뢅ꇥ㲩甯㰾牢ਾ†볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣㲨牢ਾ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈볯钃菣ꦃ戼㹲뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꢂ菣궂苣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧覸ꇥ뢅ꇥ袼껥붖뻤閼볯㲓牢ਾ볯膀볯邼뷯螽胣邼볯邼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯膽볯ꢼ볯꾼볯莽볯㲉畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯鎼뷯螽胣邼볯鎼볯趽뷯㲍牢ਾ뷯貽볯誁苣뎁볯ꢼ볯袼볯趽볯覼럦袐觧ꮁ胣鮃菣ꂃ苣ꮃ菣銃菣袼볯鞼볯뒰뫦늶胣醼볯趽뷯膀戼㹲邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯莄臣뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣ꞁ룦膂胣醼볯芙雩릒详㲌牢ਾ臣龁胣랷郥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣궼뷯㲇牢ਾ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣랂菣ꮂ苣ꮃ룤꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯꒼볯㲣牢ਾ볯궸볯薼†볯꺼苣뎃菣讃苣銈볯薽볯ꢼ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣誁鯩ꦡ鿥銂뻥膀臣貂苣ꢂ菣蚃菣㲫牢ਾ룤銼볯꺁볯ꎼ뷯袼볯뒻볯ꞁ蟥蚐臣龁胣랷郥ꦉ苣莿룧鞁胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣ꦑꃧ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧㲩牢ਾ苣鞾臣袼볯銼뷯螽胣躏軧钼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯銼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㔵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯銼裢ꊃ菣鮃菣躃裢銼裢ꪂ苣붂苣㲨甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袃苣랂볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤閼볯醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣ꢂ菣ꮃ苣龃菣꺁믤誂臣ꊃ菣鮃菣뎃苣뾽铧鞁臣㲦牢ਾꫨ붣臣龁胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯馼볯鎼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲓牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㈵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣궃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯鎼ⱓ볯劔볯銈볯銈볯鎼钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼銈菣ꦃ苣벃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩㲸甯㰾牢ਾ†껥붖뻤閼볯邼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣ꢂ菣ꮃ볯銈볯袼볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯㲉牢ਾ裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈戼㹲ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯ꪂ苣랂볯㲉牢ਾ苣뮂菣벃菣袼껥붖뻤鎼볯醼볯꺁믤誂臣膀苣膃菣钼裢隃菣ꊃ裢閼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼戼㹲銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢㲒牢ਾ苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼껥붖뻤鎼戼㹲颼볯覼苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯钼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㔵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢隃菣ꊃ裢閼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢꺼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣㲫甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃⼼㹵戼㹲 龮雦设볯钼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯閼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼戼㹲鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣㲦牢ਾ菣ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꊅ藩袼껥붖戼㹲设볯钼볯覼臣ꎻ苣ꮁ胣钼裢隃菣ꊃ裢閼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣㲫牢ਾ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈戼㹲閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯龮雦设볯閼볯覼苣뾽铧鞁胣誁苣뎁苣膃菣㲫牢ਾ苣龃菣꺁믤誂臣ꆃ菣ꮃ苣龃菣銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯鞼볯醼戼㹲袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯閼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㔵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢隃菣ꊃ裢閼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢꺼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣㲋甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ껥붖뻤閼볯醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣銼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼戼㹲貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣㲬牢ਾ苣覃볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼藩뢅볯龮雦设戼㹲閼볯邼볯꺁믤誂臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣㲪牢ਾ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢醼裢閃戼㹲Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼껥붖뻤閼볯鎼볯銂뷤ꢔ臣膀臣袂臣ꢂ菣ꮃ苣㲢牢ਾ菣뎃臣ꎻ苣ꮁ볯銈菣膃菣銃菣궃苣랂菣ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣궼볯袼뷯邽뷯覽戼㹲覼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯隼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㔵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯馀裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ볯醼胢ꢼ裢뮼볯㲓甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貼볯馀裢鎃菣ꦃ苣벃菣붼裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣㲪甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 릂菣莃菣ꆼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣膃菣醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣㲷甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰것菣袃臣뾪ꏨ骼⼼㹵苣膃菣醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯閼볯邼볯螽胣鎼볯躼볯㲗牢ਾ뷯趽뷯貽볯膀볯궼볯袼볯銼볯趽볯覼胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯醼볯躼볯螽胣醼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁戼㹲醼裢隃菣ꊃ裢銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ苣뎃볯馼볯馼볯螽胣鞼볯躼볯趽뷯辽뷯覼럦袐觧銂胣颼볯莄臣㲧牢ਾ볯芙雩릒详鞁臣芀蛥뒍뻥膀迥鲿럦袐觧銂냦궸臣ꢳ臣ꖅ苣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁戼㹲龁諦몇觧銂냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣㲩牢ਾ菣ꎂ菣袼볯骼볯ₑ颃苣떂菣込볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀蓧늉닦뚊臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣㲟牢ਾ볯閼볯閼볯螽胣躏軧鞼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼胢銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯貼볯馀볯銈볯鎼볯钼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢胢銈菣钃菣뺂菣ꮃ볯銈볯銈苣龃菣꺁ꫨ붣볯㲚甯궸雩鎽볯醼볯馼臣風볨閁苣讂雦閳臣鎾臣ꚁ胣릂戼㹲蚃菣鞃볯꺁菣膃菣銼裢ꆃ菣궂苣ꊂ苣蚃菣袃苣膀苣膃菣醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼裢醼볯㲨牢ਾ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣ꮁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼戼㹲銼볯钼볯醼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꎼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼胢銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯㲑甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯貼볯馀볯銈볯貼볯馀裢鎃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁ꫨ붣볯㲚甯龮雦设볯㲑牢ਾ臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣릂菣莃菣ꆼ臣膀볯銈뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ戼㹲銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣龃菣꺁믤誂臣膀볯馀裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯㲑牢ਾ볯貼볯馀볯銈볯鎼볯钼胢銈菣钃菣뺂菣ꮃ볯銈볯銈苣龃菣銂뷤ꢔ臣膀臣袂臣릂菣莃菣ꊼ臣膀戼㹲钽뷯膽뷯鎽裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼裢钼裢閃苣讃菣钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩㲸牢ਾꇥ袼ꫨ붣볯覼臣ꎻ苣ꮁ胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼戼㹲銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯膽뷯㲐牢ਾ뷯覽볯趽볯骽볯閼볯隼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣꒼볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢꾂菣궃裢醼胢銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯㲨甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貼볯馀볯銈볯鎼볯钼胢銈菣钃菣뺂菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯㲓甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰꺁ꫨ붣볯㲚甯꒼볯궼볯醼뷯겼볯궸臣醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣㲋牢ਾ菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼胢銈볯銼裢ꆃ菣궂戼㹲랂苣膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ볯醼胢ꢼ裢鎼볯钼胢銈菣钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯㲈牢ਾ볯邼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣꺼裢꾂菣궃苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯醼뷯螽胣邼볯邼戼㹲颼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣鶁臣貾胣ꚧꫥ辇臣钃菣뢂菣Ꚃ菣钼裢ꆃ菣ꮃ菣뎃苣뎃苣ꮃ菣趃菣㲼牢ਾ菣袼볯낼볯뎼볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣붿諥꺁볯銈苣궃菣릂苣랂戼㹲뎃苣龃菣袼볯趽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ臣覂臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥㲈牢ਾ觧銂胣꒼볯궼臣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦ꮁ裥超臣龁胣뒰뇥銂볯ꎼ볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣㲟牢ਾ鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀胩뢛裥随볯낼볯ꎼ볯뒰룤閼胣馼戼㹲閼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣붙觨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯醼볯趽뷯膀迥螎볯㲓牢ਾ볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯鞼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㔵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣궂苣鞃菣鶃苣랂볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯隼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣㲕牢ਾ菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼戼㹲袼볯늼볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼裢뢂苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣㲁牢ਾ菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼껥붖뻤鎼볯銼볯鎼볯躼볯趽뷯膀戼㹲邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽볯讁苣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯銼뷯螽胣躏軧馼볯㲐牢ਾ볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯隼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯閼볯㲘牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㜵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯늼볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂菣궃菣궂苣覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯鞼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃戼㹲ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯㲈牢ਾ볯袼볯覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣銈볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈菣膃戼㹲ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯龮雦设볯馼볯鮼볯銼볯邼뷯螽胣㲁牢ਾ볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣覂ꫨ붣臣ꚁ胣붙觨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯隼볯趽뷯膀迥螎볯鞼戼㹲薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯馼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㔵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼볯鎼裢뢂菣覃菣궂苣鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯鞼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯鎼裢袼볯袼볯覼裢銼볯銼裢뢂菣膃菣銈戼㹲醼볯鎼裢뢂苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣㲩牢ਾ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼裢钼裢袼볯貼戼㹲钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼껥붖뻤鎼볯颼볯馼볯躼볯㲐牢ਾ뷯螽胣邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯讁苣뾪ꏨ鞁臣膀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯鎼뷯螽胣躏戼㹲螎볯馼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯钼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯㲐牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢袼볯뎼볯銈볯貼볯銈苣銃菣궃苣랂菣궃菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼볯钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯隼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣醼裢袼볯銈볯袼볯늼볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢㲒牢ਾ볯貼볯銈苣ꪂ苣붂菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣袃苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ戼㹲뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼볯㲌牢ਾ볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯龮雦设볯馼볯鮼볯钼볯邼戼㹲趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣覂ꫨ붣臣ꚁ胣붙觨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯钼볯趽뷯膀迥㲎牢ਾ軧颼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯醼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㘵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂菣궃菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯㲈甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼볯钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤醼볯隼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣醼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣㲁牢ਾ菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼菣궃菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼裢钼裢袼볯貼볯貼볯㲕牢ਾ裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼껥붖뻤钼볯邼胣隼볯躼볯趽뷯膀戼㹲邼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽볯讁苣뾪ꏨ鞁胣붙觨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯钼볯趽뷯膀迥螎볯鎼볯㲅牢ਾ볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯銼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㘵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢ꆃ菣궂苣鞃菣㲭甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鶃苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣㲪牢ਾ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂菣궃菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼戼㹲銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣㲡牢ਾ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯龮雦设볯邼볯膀볯醼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽戼㹲趽뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣醼볯꺁볯ꎼ뷯袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣㲗牢ਾ臣芀럦袐觧銂볯趽볯뺁臣莿룧鞁胣醼볯꺁볯ꎼ뷯袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁臣芀럦袐觧銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯牢ਾ臣鞴뗦鞁볯銼볯覼胣뒰뫦늶苣閼볯薼볯膽볯ꢼ苣궃菣鞃臣邽볯鶼볯ꮁ臣讂臣ꞁ蟥蚐臣龁胣꺼戼㹲膽볯貽苣붣鋥馁苣뺁臣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣袼볯뢼볯芀郥辂臣龁諦몇觧㲩牢ਾ苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀藥ꮡ苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼臣뺿臩鞁볯ꖼ뷯꾼볯莽뫦몇볯膀뿦꺸臣㲗牢ਾ臣膀駧늉鯥鎽苣鞾臣芀鯥鎽苣꺾닧閠臣膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣붙觨覲鳦꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁戼㹲袼볯钼뷯螽胣鞼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯鎼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㘵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢銃菣궃苣랂裢鎼裢ꆃ菣궂苣鞃菣㲭甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鶃苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤閼볯钼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣醼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣㲁牢ਾ菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ苣궂苣覼裢鎼裢ꆃ菣궂苣鞃菣鶃苣랂볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼戼㹲ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣㲋牢ਾ菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼껥붖뻤钼볯銼臣릖돦ꮁ戼㹲鎾臣ꚁꫨ붣臣龁볯醼볯钼뷯螽胣邼볯醼볯钼뷯趽뷯貽볯讁苣뾪ꏨ鞁臣芀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥㲈牢ਾ觧銂뻥龁볯鞼볯趽뷯膀迥螎볯颼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯邼볯鎼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯㲔牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㌶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣궃菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼볯钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣袃苣랂菣궃菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼볯钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧骼⼼㹵껥붖뻤醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣ꦁ裥ꪁ戼㹲몇駧ꦉ돨銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꆄ觨讝꟦꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯醼볯銼뷯螽胣躏軧颼볯薼볯㲉牢ਾ胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯隼볯銼볯鎼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣궃菣궂苣覼裢钼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯㲈甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼볯钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣㲤甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯뾰듧骼⼼㹵볯ꢼ볯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯鎼裢袼볯뎼볯銈볯銈볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣㲫牢ਾ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈菣袃苣랂菣궃菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂戼㹲벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼裢钼裢袼볯貼볯㲔牢ਾ볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽戼㹲趽뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣醼볯꺁볯ꎼ뷯袼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯躼볯芙雩릒详㲌牢ਾ臣龁胣랷郥ꦉ苣閼뷯겼臣ꞁ뿦꺸臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ듦蒵臣龁볯鎼볯覼胣뒰뫦늶苣閼볯薼볯膽볯㲯牢ਾ볯랂菣莃菣ꞁ뷯ꢼ볯鞼臣ꪁ苣뺁臣ꚇ郧鞁臣芀볯膽볯貽苣붣鋥馁苣뺁臣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꖼ戼㹲钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁볯鎼볯覼胣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ뫦몇戼㹲馁苣薅ꇥ뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯ꞁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣膀껦ꎁ臣붙觨몛뷤銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ戼㹲鞴뗦鞁볯鎼볯覼胣龜ꧧ궸臣뺹蟧鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯隼뷯螽胣鞼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯㲐牢ਾ뷯覽볯趽볯骽볯閼볯颼볯鎼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯㲕牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㐶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢袼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣궃菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼볯钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈볯袼볯覼裢銼裢袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣ꪂ苣랂볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣袃苣랂菣궃菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼볯钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧骼⼼㹵껥붖뻤醼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣ꦁ裥ꪁ戼㹲몇駧ꦉ돨銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꆄ觨讝꟦꺁賥袐觧銂뻥龁볯醼볯醼뷯螽胣躏軧馼볯薼볯芀볯㲭牢ਾ볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯隼볯銼볯鎼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢袼볯늼볯銈볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣궃菣궂苣覼裢钼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯㲈甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼볯钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣㲤甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯뾰듧骼⼼㹵껥붖뻤閼볯鎼胣릂菣莃菣ꊼ臣風볨閁苣讂触蚠臣誁臣ꚁ胣醼裢袼볯銈볯袼볯覼裢㲒牢ਾ볯銈菣覃菣궂苣銈볯銈菣袃苣랂菣궃菣궂苣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂戼㹲벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼裢钼裢袼볯貼볯㲔牢ਾ볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧銂裥ꢔ臣ꚁ胣붙觨몛뷤꺁ꇨ財戼㹲隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯鞼뷯螽胣鞼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯隼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㘵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯ⲑ볯➑裢뢂菣膃菣銈볯䢑醼䠧裢뮼볯ⲓ볯➔裢鎃菣ꦃ苣벃菣붼裢閼裢ꒂ菣㲫甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢鎼裢袼볯鎼ⱓ볯劔볯銈볯銈볯鎼钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲릂菣莃菣ꆼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣Ꞃ菣ꮃ볯貼볯馀裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ볯醼胢ꢼ裢鎼볯钼胢銈菣钃菣뺂菣ꮃ裢閼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣㲈甯骼볯钽볯ꆼ뷯袼볯趽볯覼룤꺁볯貼볯馀裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ볯醼胢ꢼ裢鎼戼㹲貼볯馀裢鎃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣龃菣袼룤鎖뷤낼볯醼볯膀볯閼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯㲌牢ਾ볯꺾듧뢇뿦늶苣邼蓢뺁臣랆跥鞁臣芀볯膽볯ꢼ볯馼볯鞼볎볯膀볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣㲕牢ਾ苣讃菣꾂菣궃菣ꮃ菣벃菣袼볯鎼볯캕겼胣醼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣蚠곦뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣閼裥㲆牢ਾ雩릒详鞁臣芀럦袐觧貁釥늛룦ꚺ臣钁臣讂苣蚁臣鞁胣銼볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯㲈牢ਾ볯뢼볯誁苣뎁ꏩ貒볯膽볯貽臣鞴뗦鞁臣芀뫦늶苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵込듦Ꞁ苧ꞁ매ꖇ臣膀볯钽볯ꆼ뷯㲃牢ਾ臣뚺蟥馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢菣ꦃ苣銂胩鞁臣뚺蟥鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁胣议룦銂菣궂苣뎃臣鞴뗦鞁볯㲈牢ਾ볯뢼볯膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣ꆄ觨讝꟦꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯銼볯銼뷯螽胣颼볯薼볯芀볯뎼戼㹲袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯銼볯颼볯醼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢醼볯醼胢銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯貼볯馀볯銈볯鎼볯钼胢銈菣㲓甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钃菣뺂菣ꮃ볯銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣㲫甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯骼蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯㲎牢ਾ볯趽볯覼룤꺁菣Ꞃ菣ꮃ볯貼볯馀裢뢂菣膃菣銈볯ꢼ볯醼胢ꢼ裢鎼볯钼胢銈菣钃菣뺂菣ꮃ裢閼戼㹲銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯钼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣膀볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀볯㲮牢ਾ裢隃菣ꊃ苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯颼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂볯ꚺ臣뮷諥鞁臣芀럦袐戼㹲ꦉ苣邼蓢ꞁ볯蚈雩릒详鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꮁ臩馁苣袂臣ꮁ臣膀蟥몙鷦首臣貮藥ꪁ뛦뮲臣膀볯겼볯㲣牢ਾ裥邞臣袂苣뎦꿥閁苣讂臣ꞁ볯醼볯芙雩覼鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ臣膀볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼戼㹲貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ㲩牢ਾ藩ꦡ볯뾪ꏨꚼ胣閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼胣鶁臣貾볯ꦼ볯ꆼ볯鞼볯躼볯캔겼胣㲁牢ਾ볯躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲣牢ਾ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ룥袇臣袼볯趽볯覼胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ듦蒵臣龁볯鎼볯覼胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뚺뛦銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢戼㹲ꞁ매ꖇ臣膀매ꖇ臣龁뫦늶苣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣ꖼ뷯꾼볯莽臣袂臣醼볯薼볯馼볯醼†볯薽볯ꢼ戼㹲込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯込볯钽볯ꆼ뷯ꞁ뫦몇臣讂胣궟臣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꦃ菣銂胩鞁臣뚺蟥鞁臣芀铧邈觧㲩牢ਾ臣鞃菣ꮃ苣袐苣鮁胣莿룧鞁臣膀蓧늉臣겂菣릂諧讅觧ꪳ苣鞾臣芀苣ꦃ苣뚊藦ꦉ돨銂볯钽볯ꆼ戼㹲莽룤ꮁ뫦ꎧ臣膀뿦ꎁ臣뚺뛦銂胣薅ꇥ뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯ꞁ뿦躁臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣膀껦㲋牢ਾ臣龁駧늉鯥鎽苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ궸臣뺹蟧鞁胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯鞼뷯螽胣鞼볯㲑牢ਾ볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯颼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯隼볯㲗牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㘶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢꾂菣궃裢醼볯醼胢銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼볯貼볯馀볯銈볯鎼볯钼胢銈菣钃菣뺂菣ꮃ볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†ꇨ財賥袐觧銂胣龮雦设볯隼볯ꮁꛦ겪臣貂苣讉ꃩ銂뷤ꢔ臣ꚁ胣릂菣莃菣ꊼ臣膀볯銈菣궃菣㲢牢ਾ苣꾂苣뎃苣龃菣꺁믤誂臣膀볯銈苣궃菣릂苣랂菣ꒂ菣覃苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀駧늉鯥鎽臣隌戼㹲袐觧銂跥ꊛ臣龁볯閼볯趽뷯膀볯馼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯钼볯钼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉牢ਾ胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯颼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㘵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯㲑甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣㲋甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯躼볯趽볯覼룤꺁菣Ꞃ菣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣袃菣銃菣궃裢銼戼㹲ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯馼볯躼볯趽뷯膀볯㲐牢ਾ볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣꺼裢꾂菣궃苣꾂苣뎃苣龃菣袼볯鞼볯閼뷯螽胣邼볯銼볯閼뷯趽戼㹲辽뷯覼臣肸뫥ꮁ蟥蚐臣膀볯겼볯蚈黦ꮁ苣讂껥蚺臣ꞁ볯鞼볯芙雩覼胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ鋦㲹牢ਾ详鞁臣芀럦袐觧ꮁ胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈戼㹲ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ볯뾪ꏨꚼ胣馼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯㲐牢ਾ뷯趽뷯貽볯膀臣꺁뻥꒼볯ꖼ볯袼볯鎼볯캑겼胣邼볯鞼볯邼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂釥㲨牢ਾ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣貸蟩鞁볯鎼뷯겼볯膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯覼胣㲁牢ਾ볯궼臣꺼뷯꾼볯袼볯뢼볯誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁臣芀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뫦늶苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵込듦㲻牢ਾ胦궂臣뺹蟧鞁胣뺹蟧鞁臣뚺뛦銂藥ꮡ苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼臣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀戼㹲閼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銈菣궂苣뎃胣ꖼ뷯꾼볯莽胣ꆬ臣ꞁ볯薼볯薽볯ꢼ볯ꖼ뷯꾼볯莽臣떮髩뺋藩㲍牢ਾ뫦몇苣뾽铧鞁臣膀볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮂ菣ꂃ臣뺲ꏨ鞁臣芀郥辂臣龁铧邈觧꺁菣벃菣銂뿦꺸臣ꚁ胣ꆄ觨㲲牢ਾ臣랂菣莃菣銂뻥龁胣랂菣莃菣銂볯邼볯ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼裢颃苣떂菣ꞁ蟥蚐臣膀ꇩ銲諧꺁駧늉蟦膿뛦㲲牢ਾ臣ꊽ裦閁苣讂臣ꞁ胣薶鿩ꊳ蟥蚐臣龁胣뚺ꫥ銂菣ꮂ菣袃臣膀鯥鎽苣閼볯薼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銈菣궂苣㲵牢ਾ菣ꞁ듦蒵臣袼볯뢼볯膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣붙觨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯醼볯隼뷯螽胣鞼戼㹲隼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯邼볯鎼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁ꇨ꺁賥袐觧銂胣ꦁ裥ꪁ菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃臣袂臣ꊂ菣躃菣궃菣뢂菣궸雩鎽苣뾽戼㹲ꢔ臣ꚁ胣龮雦设볯隼볯꺁雦閳臣鎾臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㘵㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯꺼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㤶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鞼볯㲔牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰〷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯邼뷯겼볯궸臣閃苣讃菣醼裢閃苣讃菣銈볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈볯㲒牢ਾ볯銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣袼볯邼볯馼뷯螽胣邼戼㹲躼볯閼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣膀볯銈菣궃菣릂苣랂菣ꒂ菣覃볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯㲍牢ਾ뷯貽볯ꞁ룤ꚺ臣ꚇ郧鞁胣뒼볯ꎼ裥邞臣袂苣貮뫤뺁臣袼볯芙雩覼胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ鋦貋戼㹲鞁臣芀럦袐觧ꮁ胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣㲡牢ਾ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ볯뾪ꏨꚼ胣馼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽戼㹲趽뷯貽볯膀臣꺁뻥꒼볯ꖼ볯袼볯鎼볯캑겼胣邼볯鞼볯邼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣膀럦袐觧銂釥늛戼㹲ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯銼볯覼胣醼戼㹲궼臣꺼뷯꾼볯袼볯뢼볯誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁臣芀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뫦늶苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵込듦Ꞁ戼㹲궂臣뺹蟧鞁胣뺹蟧鞁臣뚺뛦銂藥ꮡ苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼臣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯㲕牢ਾ볯薼볯钽볯ꆼ뷯銈菣궂苣뎃胣ꖼ뷯꾼볯莽곦蒁臣閼볯궼뷯꾼볯込볯钽볯ꆼ뷯꺁껦躚该超臣뚺戼㹲몇臣讂胣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꦃ菣ꞁ닧붣臣龁胣袐苣鮁臣龔裦ꦉ臣鞃菣ꮃ苣莿룧鞁臣膀蓧늉臣겂菣릂戼㹲뚊藦ꦉ돨銂뻥龁胣겂菣릂諧ꦉ돨銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣뚺꟨鞁胣뢇뿦늶臣ꊽ裦閁苣讂臣ꞁ菣궂苣뎃戼㹲ꞁ蟥蚐臣龁胣뢇뿦늶苣膀뿦꺸臣ꚁ胣붙觨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥膀臣貂苣龜ꧧ궸臣뺹蟧鞁臣㲟牢ਾ볯醼볯銼뷯螽胣馼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣ꢡ臣隌郥ꦉ苣膀臩螈臣閃苣讃菣ꮂ菣邃菣벃菣誁苣뎁苣龃菣钃菣ꪃ苣뎃룤鎖뷤銂뷤㲿牢ਾ铧鞁臣膀껥붖뻤閼볯钼臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯꾼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰ㄷ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㜵㰲愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯邼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㜵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯㲑甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ⼼㹵戼㹲 銼볯醼†볯钽볯ꆼ뷯込볯薽볯ꢼ볯钼뷯겼볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣钼裢袼볯銈볯鎼裢袼볯㲈牢ਾ볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃戼㹲ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣ꪃ苣㲸牢ਾ菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯龮雦设볯隼볯꺁雦閳臣鎾臣ꚁꫨ붣臣龁볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯銼戼㹲趽뷯辽뷯覼뫦늶臣膀苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼룤钼볯꺁볯ꎼ뷯銂럦ꂊ臣膀볯낼볯ꎼ裥邞臣袂苣㲋牢ਾ껥蚺臣ꞁ볯銼駦鎖볯膀迥鲿觧銂釥늛룦ꚺ臣릒详鞁臣芀럦袐觧銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣閼볯薼볯钽戼㹲꾼볯莽裢颃苣떂菣ꞁ蟥蚐臣龁胣랷郥ꦉ苣膀뻥내臣蚡닧뚊蟦膿뛦貁뷥邈臣貂苣뺁臣膀뛨뎟돦㲢牢ਾ蟥蚐臣龁胣몛뷤銂鯥躏臣膀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽裢颃苣떂菣ꞁ듦蒵臣膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣膀駧늉戼㹲몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯鞼볯趽뷯膀볯邼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯銼볯躼볯㲘牢ਾ볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁ꇨ꺁賥袐觧銂胣ꦁ裥ꪁ볯銈볯辽뷯궸雩鎽苣뾽铧鞁臣膀껥붖뻤閼볯邼臣릖돦ꮁ뻥ꎁ戼㹲ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㜵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯낼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㔷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㜵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯낼裢钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㜷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲒牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㠷⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢鎼裢袼볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼뷯겼볯궸臣醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣骃菣뢂菣㲳牢ਾ裢钼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈戼㹲뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩㲸牢ਾꇥ袼껥붖뻤閼볯銼胣鞼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼蟦膿뛦銂胣꒼볯ꖼ볯袼볯銼볯醼볎볯㲬牢ਾ胣邼볯钼볯钼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐臣膀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣閼裥鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣螝룤ꪁ戼㹲뚺뛦銂볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀볯鎽볯貽볯颼볯钼볯캑겼胣邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷戼㹲袐觧銂볯芙雩릒详鞁胣鶁臣鎖룦ꚺ臣ꆬ곧ꮁ釥늛룦ꚺ臣ꞁ룤螘臣龁胣랷郥ꦉ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵㰾牢ਾ볯鎼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁臣袼볯뢼볯芀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢뫦늶苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매㲾牢ਾ蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽裢颃苣떂菣膀곦蒁臣閼볯궼뷯꾼볯込戼㹲ꖼ뷯꾼볯莽臣뚺蟥馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뺲ꏨ鞁臣芀郥辂臣龁铧邈觧꺁菣벃菣銂뿦꺸臣膀껦ꎁ臣ꆄ戼㹲늉臣겂菣릂諧ꦉ돨銂胣蚡닧뚊蟦膿뛦貁뷥邈臣貂苣뺁臣膀볯邼볯ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼裢颃苣떂菣许臣薶戼㹲뎟돦ꚇ郧鞁臣芀뫦銪苣螃苣뎃菣鞁胣몛뷤銂鳧목룤ꞁ매ꖇ臣膀럦莡觨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥㲗牢ਾ臣袼볯钼뷯螽胣鞼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯颼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯鎼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㜵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈볯醼裢ꊂ苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢钼裢隃菣ꊃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯㲉甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢㲒牢ਾ苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅戼㹲ꦡ볯龮雦设볯颼볯膀볯醼뷯螽胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯뢇뿦늶苣膀볯ꦼ볯ꆼ볯鞼볯躼볯캓겼戼㹲膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣랷郥ꦉ苣膀釥늛룦ꚺ臣閼裥鎖鋦貋臣龁胣鞾苣貂臣螝룤㲀牢ਾ臣뚺뛦銂볯莄臣ꞁ蛥뒍臣膀볯莽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼볯钼볎볯膀볯躼볯醼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀戼㹲랷郥ꦉ볯芙雩릒详鞁胣鶁臣鎖臣膀룦ꚺ臣ꆬ곧ꮁ볯邼蓢뺁臣钁臣龁胣랷郥ꦉ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵㰾牢ਾ볯鎼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁臣袼볯뢼볯芀뫦늶苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣㲗牢ਾ胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯钽볯ꆼ뷯膀볯薼곦蒁臣醼볯薼볯薽볯ꢼ볯ꖼ뷯꾼볯莽臣떮髩뺋藩ꞁ戼㹲뚺蟥馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뺲ꏨ鞁臣芀郥辂臣龁铧邈觧꺁菣벃菣銂뿦꺸臣膀껦ꎁ臣ꆄ觨꺁苣ꦃ苣뚊戼㹲讅觧ꪳ苣膀볯邼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込菣궂苣뎃룤ꮁ뫦ꎧ臣龁胣뚺뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣ꆱ觧늉鯥鎽臣㲮牢ਾꇨ財賥袐觧銂뻥膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣龁볯閼볯趽뷯膀볯钼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯隼戼㹲钼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯钼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㠵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼菣骃菣㲪甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯㲌甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴꇥ㲩甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뢅ꇥ㲩甯㰾牢ਾ†蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯閼뷯겼볯궸臣醼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣骃菣㲪牢ਾ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼戼㹲钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤㲌牢ਾꇥ뢅ꇥ袼껥붖뻤閼볯醼胣隼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯馼뷯趽뷯貽볯뢇뿦늶苣膀볯ꦼ볯ꆼ볯隼볯躼戼㹲鎼볎볯膀볯躼볯颼볯趽뷯辽뷯覼臣ꚇ郧鞁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯蚈雩릒详鞁臣芀뻥覂苣龁戼㹲螝룤ꪁ뫦늶苣銈볯邼蓢뺁臣랆跥鞁볯覃菣ꒂ苣ꒂ苣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼뗦覼胣袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ苣뎃戼㹲릂菣鮃菣뢅蓧뒰觧袼볯鞼볯鎼볎볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯芙雩릒戼㹲貋臣膀臣꺁雩ꮁ룦ꚺ臣膀裢閼蓢ꮁ臩鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂뿦꺸臣膀껦ꎸ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ듦蒵臣袼戼㹲薶鿩ꊳ蟥蚐苣ꢔ臣ꚁ볯뢼볯膀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽裢颃苣떂菣ꞁ蟥蚐臣龁胣랷郥ꦉ苣薶鿩ꊳ蟥㲦牢ਾ郧鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ蟥蚐臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣놼臣誁苣뎁뫦몇臣閼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銈菣㲘牢ਾ苣떂菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣랷郥ꦉ苣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢뇥ꞁ鏨銂臣龁藥ꮡ苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼臣뺿臩㲎牢ਾ臣龁胣뺿뛦銂뿦꺸臣ꚁ胣ꆄ觨꺁돦銂뻥龁胣ꆳ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵㰾牢ਾ볯袼볯邼볯캐겼볯궸볯궼臣ꢼ볯貽臣ꚇ郧鞁臣芀뻥覂苣龁뿦ꎁ臣붙觨랷郥ꦉ苣閼裥鎖鋦貋臣㲗牢ਾ胣薅ꇥ뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯袼볯钽볯ꆼ뷯놼臣覼臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁臣膀뇨馉觨몛戼㹲鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾胣龜ꧧ궸臣뺹蟧鞁臣袼볯銼뷯螽胣钼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯㲚牢ਾ볯隼볯醼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲕牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰ㄸ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯늼볯銈볯銈볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤閼볯銼臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣㲕牢ਾ菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ戼㹲膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯늼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢㲒牢ਾ苣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ袼껥붖뻤閼볯鎼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣붙觨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯颼볯趽戼㹲螽胣颼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯隼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㠵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈볯袼볯覼裢醼裢ꊂ苣膃菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣㲫甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣㲕甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯馼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃戼㹲ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣㲡牢ਾ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯銈볯袼볯覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈戼㹲ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ볯龮雦设볯颼볯覼苣뾽铧鞁臣膀뇨馉觨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯颼볯㲙牢ਾ뷯螽胣馼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯隼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤閼볯鞼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㠵㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯袼볯覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ菣궃菣뢂菣㲳甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ㲩甯㰾牢ਾ†蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼뷯겼볯궸臣醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣㲕牢ਾ苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼戼㹲銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯늼볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥㲿牢ਾ듧貺ꇥ뢅ꇥ袼껥붖뻤閼볯鎼胣颼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꖼ볯袼볯鎼볯閼戼㹲츊겼胣邼볯閼볯隼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣邼蓢뺁臣랆跥鞁胣ꢃ菣覃菣뾂菣袼볯躼볯隼볎볯膀볯㲐牢ਾ볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣鎼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁雩ꮁ룦ꚺ臣ꆬ곧ꮁ釥늛룦ꚺ戼㹲ꮁ臩鞁臣芀럦袐觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銼뷯겼볯誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯鎼뷯겼볯ꞁ룥袇臣膀볯궼臣꺼戼㹲膽볯ꢼ苣膀뷯ꢼ볯醼볯ꮁ臣讂臣ꞁ럦ꂊ臣龁胣뒰뇥銂駩뮎臣膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢铧蚈苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ戼㹲鞴뗦鞁볯銼볯覼胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣议룦銂胣떮髩뺋藩뚺蟥袼볯㲥牢ਾ뷯꾼볯莽胣醼볯薼볯薽볯ꢼ볯ꖼ뷯꾼볯莽臣袂臣醼볯薼볯馼볯醼†볯薽볯ꢼ볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵꾼볯覼戼㹲込볯钽볯ꆼ뷯覼苣뾽铧馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣龁胣袐苣鮁臣龔裦ꦉ臣鞃戼㹲벃菣銂뿦꺸臣ꚁ胣ꆄ觨讝꟦꺁臩ꊛꇥ몟铧邈觧銂뻥膀臣貂苣龜ꧧꞁ매ꖇ臣龁胣龔裦ꦉ臣誁鯩㲢牢ਾꇥ몟苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼뷯겼볯궸臣뚺꟨鞁胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯邼볯钼뷯겼볯궸볯궼臣ꢼ볯貽臣ꚇ郧㲆牢ਾ臣龁胣鞾苣貂臣뢇뿦늶苣醼볯蚈雩릒详鞁胣莿룧鞁臣膀럦蒻ꓨ늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾胣鶁戼㹲貂苣龜ꧧ궸臣뺹蟧鞁臣袼볯閼뷯螽胣鎼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯袼볯㲭牢ਾ볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲘牢ਾ䐼噉邀賥钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯뎼볯銈볯銈菣膃菣钃菣ꪃ苣뎃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢銼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯馼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃戼㹲ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣㲡牢ਾ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯銈볯袼볯覼裢钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈戼㹲ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ볯龮雦设볯颼볯覼苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁胣ꆱ觧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣㲟牢ਾ볯鎼볯趽뷯膀볯馼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯馼볯鎼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯馼볯㲙牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㔸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢鎼裢袼볯醼裢袼菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꆃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤閼볯銼臣袐裦ꮁ臣蒁臣風볨閁苣龁触蚠臣誁臣ꚁ胣醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣Ꞃ菣㲋牢ਾ菣銈볯銈볯袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈戼㹲鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁牢ਾ菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧貺ꇥ뢅ꇥ袼껥붖뻤閼볯醼볯銂뷤ꢔ臣ꚁ胣붙觨몛뷤꺁ꇨ財戼㹲隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯銼볯趽뷯膀볯颼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯鞼볯醼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲉牢ਾ胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯邼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㠵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈볯袼볯銈苣뮂菣ꮃ菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼菣膃菣覼裢钼裢隃菣ꊃ裢醼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣㲕甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯馼볯ꮁ꣨覼臣貂苣讉ꃩꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯銈볯袼戼㹲钃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯㲳牢ਾ볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂戼㹲뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ뫤ꦡ藩ꦡ볯龮雦设볯馼볯覼苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁胣붙觨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧㲩牢ਾ苣鞾臣袼볯钼뷯螽胣馼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯醼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㠵㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈볯钼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣㲸甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銃菣궃裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣銈菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯㲨甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢ꊂ菣躃裢꺼胢銈苣붂菣궃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꮂ菣鲃菣覃菣뢂菣㲉甯骼蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼볯邼뷯겼볯궸臣閼裢ꊂ菣躃裢钼戼㹲銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩袼룤鎖뷤醼볯醼胣醼볯隼뷯㲍牢ਾ뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꖼ볯袼볯隼볯캘겼胣銼볯隼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶臣膀苣㲤牢ਾ苣隃菣ꮃ苣궃菣鮃菣ꆃ菣袃볯馼볯躼볯캑겼胣邼볯鞼볯馼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣㲒牢ਾ釥늛룦ꚺ臣醼駦鎖鋦貋臣膀볯莄臣ꞁ蛥뒍臣龁胣ꒂ苣鞃菣钃菣銃菣ꦃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯钼볯趽戼㹲螽胣醼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼苣醼뫥ꮁ럦ꂊ臣膀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣钼볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧㲩牢ਾ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ듦蒵臣袼볯뢼볯膀볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁臣芀매ꖇ臣龁뫦늶苣膀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯㲡牢ਾ뷯銈菣궂苣뎃臣뚺蟥馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢菣ꦃ苣銂胩鞁臣뚺蟥鞁臣芀뫦몇觥銂苣궃菣鞃諧ꮁ臣讂臣㲾牢ਾ臣莿룧鞁臣芀苣궃菣鞃苣颃苣떂菣ꞁ듦蒵臣膀볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣뚺꟨鞁臣芀뫦늶苣莿룧鞁臣膀닦㲹牢ਾ胦꺁駧늉鯥鎽臣鞁臣膀鳦뺲ꏨ꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯醼볯颼뷯螽胣閼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽戼㹲覽볯趽볯骽볯銼볯钼볯醼볯궼볯ꢼ볯芀닧龔裦ꦉ臣鎼볯薼臣鮜臣貂臣蒁뷤꺽闧Ꞁ뷤袼볯銈苣㲢牢ਾ菣躃裢꺼裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣銃戼㹲覃菣뢂菣覼苣ꮐ鳦鞁胣ꆬ臣릂菣莃菣ꞁ鯧ꖎ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ볯銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣銈菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃⼼㹵볯ꆄ냦ꎼ戼㹲ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯鎼뷯겼볯궸臣ꪜ닧붣臣閼裢ꊂ菣躃裢꺼胢銈苣붂菣궃菣ꮃ裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢㲒牢ਾ菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣銃菣ꦃ苣覃볯醼볯颼뷯螽胣邼볯鎼볯馼뷯趽뷯貽戼㹲覼뫦늶臣膀菣ꪃ菣릂苣뎃볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣醼뫥ꮁ럦ꂊ臣膀뻥覂苣㲌牢ਾ臣붙觨뢇뿦늶苣膀釥늛룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀볯ꦼ볯ꆼ볯銼볯钼볎볯膀볯躼볯銼뷯趽뷯㲏牢ਾ뷯覼苣蚂臣辁苣ꢁ럦ꂊ臣膀뻥覂苣龁鷥肸臣뚺뛦銂釥늛룦ꚺ臣钼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣ꢼ戼㹲㰊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁볯鎼볯覼胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣龁胣銼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銈戼㹲颃苣떂菣銂뫦몇臣뾽铧鞁臣膀껦ꎸ苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꦃ菣ꞁ닧붣臣龁胣붙觨ꆳ諧꺁铧邈觧銂뻥膀戼㹲鶁苣銂苣龜ꧧꞁ매ꖇ臣龁볯鎼볯趽뷯膀볯醼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯鎼볯邼볯醼볯㲈牢ਾ볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閃苣讃菣鎼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢閼裢ꪂ苣붂裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯貼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂裢ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢閼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣㲈甯骼볯钽볯ꆼ뷯袼볯趽볯覼룤꺁볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼戼㹲銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣㲸牢ਾ苣뺂裢ꮃ裢銼볯鎼볯覼裢ꪂ菣袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯邼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣邼蓢뺁臣랆跥鞁戼㹲龁胣꺼뷯꾼볯袼볯閼볯캑겼胣邼볯閼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣Ꞃ菣ꮃ苣궃菣鮃菣ꆃ菣袃볯鎼戼㹲鞼볯鞼볎볯膀볯躼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣蚠곦뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣閼裥鎖鋦貋臣龁胣랰뗦銂迥誂戼㹲꒙臣膀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯뢼볯膀볯궼臣ꢼ볯貽戼㹲膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣袂臣붣鋥꺼뷯ꎼ뷯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣覭뷤趩臣颃苣떂菣ꞁ룥袇臣膀볯螽볯꾼戼㹲㰊畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣龁胣뚺뛦銂胣閼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銈菣궂苣뎃臣뚺蟥馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢菣ꦃ苣銂胩鞁臣㲦牢ਾ뫦몇臣龁胣뚺蟥늶苣莿룧鞁胣议臣龁駧늉鯥鎽苣颃苣떂菣ꞁ듦蒵臣袼뛨뎟돦ꚇ郧銂铧蒁臣鎼戼㹲뢼볯膀鳧목룤ꞁ매ꖇ臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯颼뷯螽胣隼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯㲍牢ਾ볯骽볯钼볯邼볯醼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣꒼볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢閼裢ꪂ苣㲭甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰붂裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂裢ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯㲚甯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼룤꺁菣Ꞃ菣ꮃ볯㲓牢ਾ裢袼볯銈苣붂菣궃菣ꮃ裢閼裢ꪂ苣붂裢钼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂裢ꮃ戼㹲銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃볯㲈牢ਾ볯隼뷯螽胣邼볯邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃戼㹲Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ볯뾪ꏨꚼ胣銼볯㲖牢ਾ볯閼뷯螽胣邼볯邼볯邼볯趽뷯辽뷯覼럦袐觧ꮁ胣꒼볯ꖼ볯袼볯钼볯醼볎볯膀볯躼볯醼볯趽뷯㲍牢ਾ뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣螝룤ꪁ뫦늶苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲣牢ਾ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯뢼볯膀볯궼臣꺼뷯꾼볯袼볯뢼볯誁苣뎁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦㲄牢ਾ臣龁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뚺뛦銂볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀볯邼볯ꖼ戼㹲钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃胣ꖼ뷯꾼볯莽胣ꆬ臣ꞁ볯薼볯薽볯ꢼ볯ꖼ뷯꾼볯莽臣떮髩뺋藩뚺蟥銂铧㲨牢ਾ臣ꚁ胣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꦃ菣ꞁ닧붣臣龁胣袐苣鮁臣龔裦ꦉ臣鞃菣ꮃ苣莿룧鞁臣膀蓧늉臣겂菣릂諧㲶牢ਾ藦ꦉ돨銂뻥龁胣겂菣릂諧讅觧ꪳ苣膀볯骼볯ₑꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵込菣궂苣뎃룤ꮁ뫦ꎧ臣膀뿦꺸臣㲗牢ਾ臣膀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾胣龜ꧧ궸臣뺹蟧鞁臣袼볯邼뷯螽胣閼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽戼㹲覽볯趽볯骽볯閼볯銼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯㲒牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㠸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣銃菣궃裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣銈菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钽뷯銽뷯銈菣膃菣銼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈甯骼蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲣牢ਾ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼룤꺁볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣㲫牢ਾ菣鲃菣뢅볯궸雩鎽볯鞼볯膀볯躼볯鎼볯螽胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼뻥내蟦膿뛦ꮁ胣꒼볯ꖼ볯袼戼㹲邼볯鞼볯隼뷯겼胣钼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯蚈雩릒详鞁臣芀뻥㲗牢ਾ苣貂臣뚺뛦銂苣붂菣膃菣꾂菣궃菣ꮃ菣벃菣袼볯躼볯馼볯趽볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯ꞁ蟥蚐戼㹲鞁胣랷郥ꦉ苣銼駦鎖鋦貋臣龁胣뒼뷯銽뷯銈菣膃菣醼裢ꆃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣㲈牢ਾ볯邼볯鎼볯颼뷯겼胣銼볯邼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯鎼駦鎖鋦貋臣龁戼㹲芀럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁볯銼볯覼胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀蓧뒰臣鞁臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뚺戼㹲늶苣膀볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵鞃菣낂苣骀臣ꚁ볯閼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銈菣궂苣뎃臣뚺蟥覼뫦몇臣龁胣뚺蟥늶戼㹲銂뿦꺸臣ꚁ蓧늉鷨颧臣몛뷤銂뻥龁胣몛뷤閼볯薼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銈菣궂苣뎃臣ꚇ郧鞁胣蚡닧뚊臣붙戼㹲늉臣뢇뿦늶臣ꊽ裦閁苣讂臣ꞁ鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂菣ꮂ菣袃臣膀껦馕鯥鎽볯邼볯ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼裢颃戼㹲궂苣뎃臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ궸臣뺹蟧鞁胣붙觨覲鳦꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯閼볯邼뷯螽胣颼볯薼볯㲉牢ਾ胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯鎼볯隼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣龃菣銈볯馀볯钼裢뢂菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯㲓甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꮃ菣銃菣ꦃ苣覃뫤ꦡ藩ꦡ⼼㹵볯ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯趽볯覼룤꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯閼裢㲒牢ਾ苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ戼㹲銃菣ꦃ苣뎃苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯閼볯邼뷯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶臣膀苣ꪂ苣떂菣궸볯㲔牢ਾ볯꺁볯ꎼ뷯袼볯躼볯銼뷯겼胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯鞼駦鎖戼㹲릒详鞁臣芀뻥覂苣龁駧늉蟦膿뛦銂뿦꺸臣膀껦ꎁ臣붙觨몛뷤銂鳧목臣뺹蟧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧㲩牢ਾ苣鞾臣袼볯馼볯趽뷯膀볯馼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯銼볯隼볯醼볯궼볯ꢼ볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯㲨牢ਾ†볯궼볯袼볯궼볯꾼뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼†듎†볯醼볯隼볯芽뷯鎽胣銼볯覼胣醼볯躼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯㲗牢ਾ볯隼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯钽胣銼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯銼볯鎽胣鎼戼㹲ꢼ볯膀볯躼볯鎼볯鎽胣鎼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂裢ꮃ裢銼볯鎼볯覼裢ꪂ菣㲳甯骼蓧뒰볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲣牢ਾ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯邼뷯겼볯궸臣閼裢ꊂ菣躃裢꺼胢貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣㲼牢ਾ菣銈볯銈苣ꮃ菣銃菣ꦃ苣覃뫤ꦡ藩ꦡ볯钼볯钼뷯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꖼ볯袼戼㹲醼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣邼蓢뺁臣랆跥鞁胣袃菣鮃苣늂菣袼볯鎼볯趽뷯㲇牢ਾ胣邼볯鞼볯醼뷯趽뷯貽볯銂볯ꚺ臣뮷諥鞁臣芀럦袐觧醼볯芙雩릒详鞁胣鶁臣鎖胣ꦸ뫥꾁볯芙戼㹲鎖뻥ꮁ釥늛룦ꚺ臣钁臣龁胣붿諥꺁볯ꦼ볯ꆼ볯邼볯钼볯趽볯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣閼駦鎖鋦㲹牢ਾ详鞁臣芀럦袐觧銂볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁볯鎼볯覼胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀매ꖇ臣龁뫦늶苣膀볯㲒牢ਾ볯薼볯钽볯ꆼ뷯銈菣궂苣뎃臣뚺蟥馁苣궟臣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꦃ菣銂胩鞁臣뚺蟥鞁臣芀뫦몇뛦銂뿦㲃牢ਾ룧鞁臣膀껦ꎁ臣讝꟦몛뷤銂胣閼볯薼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銈菣궂苣뎃臣ꚇ郧鞁胣꺾듧ꪁ胣蚡닧뚊蟦膿뛦㲲牢ਾ臣ꊽ裦閁苣讂臣ꞁ鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂菣ꮂ菣袃臣膀껦ꎁ臣몛뷤銂볯邼볯ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼裢颃苣떂菣㲳牢ਾ볯銼볯覼臣鞴뗦鞁胣龜ꧧ궸臣뺹蟧鞁胣ꆱ觧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯馼볯趽뷯膀볯颼戼㹲薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閃苣讃菣钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣銈菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃⼼㹵볯龮雦设볯邼볯膀苣蚃菣鞃볯꺁ꫨ붣臣風볨閁苣讂触蚠臣誁臣ꚁ胣閼裢袼戼㹲閼裢ꊂ菣躃裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢㲒牢ਾ볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂裢ꮃ裢銼볯鎼볯覼裢ꪂ菣銂뷤ꢔ臣ꚁ胣붙觨몛뷤꺁ꇨ財賥袐觧銂戼㹲鞾臣袼볯邼뷯螽胣閼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯袼苣龃菣钃菣뺂菣ꮃ雦㲭牢ਾ觧₇궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꖼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯㲕甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣銈菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣㲋甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧骼⼼㹵껥붖뻤隼볯醼胣릂菣莃菣꒼臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀菣㲕牢ਾ苣讃菣钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ戼㹲궂苣뢂苣뺂裢ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꮂ菣邃菣벃菣㲈牢ਾ苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣颍鯩鞁臣袼볯邼뷯螽胣隼볯薼볯芀볯뎼볯膽戼㹲邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯钼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯㲓牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㤸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣랂볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 릂菣莃菣ꆼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯ꢼ裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃⼼㹵볯膰껧궸臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣㲔牢ਾ菣뺂菣ꮃ裢鎼볯銼볯覼裢ꪂ菣袼ꫨ붣볯醼볯閼胣릂菣莃菣ꆼ胣鎼볯邼뷯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽戼㹲貽볯膀볯銈苣궃菣钃菣뢂菣袼볯颼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀볯閽볯꺼볯醼볯躼볯趽뷯㲇牢ਾ胣邼볯醼볯馼뷯趽뷯貽볯膀苧뢅苣랂苣ꂃ볯隼볯邼뷯螽胣醼볯馼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꆄ냦꒼戼㹲궼볯袼볯躼볯趽볯覼苣袐苣鮁臣芀苣膃菣뎃苣ꊂ菣뎃볯銼볯躼볯캓겼胣邼볯鎼볯馼뷯趽뷯貽戼㹲覼苣뮷諥鞁胣릮駥銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ듦蒁뗦鞁胣蚯냥鞁臣芀럦袐觧銂볯醼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁胣ꢑ戼㹲늛룦ꚺ臣ꞁ蛥뒍臣龁胣랷郥ꦉ苣랰裢ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯袼볯邼뷯겼볯ꮁ럦ꂊ臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣랷戼㹲袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣袼볯뢼볯膀郥辂臣龁鳦龩铧蚈苣붣鋥꺼뷯ꎼ뷯ꞁ듦蒵臣袼볯뢼볯㲉牢ਾ胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀藥ꮡ苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼臣뺿臩鞁臣芀뿦늶苣莿룧鞁胣议臣龁苣㲷牢ਾ菣莃菣銂胣钼볯薼볯钽볯ꆼ뷯銈菣궂苣뎃臣뚺蟥馁苣뎼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣ꦃ菣ꞁ닧붣臣膀駧늉鯥鎽臣㲮牢ਾꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯鎼볯邼뷯螽胣鞼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯隼볯躼볯袼볯讼戼㹲ꢼ볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼†듎†볯躼볯钼볯鎽胣醼볯覼胣颼볯銼볯袼뷯膀볯ꢼ볯㲉牢ਾ胣颼볯醼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯颼볯蒽胣銼볯覼胣鞼볯钼볯袼뷯膀볯ꢼ볯膀볯躼볯醼볯钽戼㹲膀볯ꢼ볯膀볯躼볯钼볯芽뷯鎽胣銼볯覼胣醼볯颼볯袼뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣㲈甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣ꦃ苣㲸甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵볯ꆄ냦꒼볯ꚼ볯醼볯邼뷯겼볯㲉牢ਾ룤꺁볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣ꦃ苣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ戼㹲銈볯銈苣龃菣袼볯邼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯鞼뷯趽뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣ꎼ볯ꦼ볯鎼볯躼볯趽뷯膀볯㲐牢ਾ볯銼볯钼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꆼ볯钼볯躼볯캐겼胣邼볯銼볯醼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣㲂牢ਾ럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀뿨ꂊ臣ꎼ볯ꦼ볯鎼볯趽뷯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣銼戼㹲钼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ臣膀볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯㲒牢ਾ裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃볯뾪ꏨ겼볯膀볯颼볯醼뷯螽胣邼볯钼볯銼뷯趽戼㹲辽뷯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂蛥뒍臣龁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯钼뷯겼戼㹲覼臣貸蟩鞁胣鞾苣貂臣뎹꟦뢇뿦늶苣膀볯궼臣ꢼ볯貽臣邽볯鶼볯ꮁ臣讂臣ꞁ蟥蚐臣龁볯讖꟥㲋牢ਾ뷯ꢼ볯醼볯覼胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁볯鎼볯覼胣袐苣鮁臣ꖼ뷯꾼볯莽铧蚈苣붣鋥꺼戼㹲膽볯貽臣鞴뗦鞁臣袼볯뢼볯芀볯钽볯ꆼ뷯뚺뛦銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣薅ꇥ뮂菣ꒂ菣袼駧늌戼㹲蚕꣦覼臣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎁ臣ꆄ觨꺁苣ꦃ苣뚊藦ꦉ돨銂胣떮髩뺋藩뚺蟥袼볯钽볯ꆼ뷯㲃牢ਾ胣閼볯궼뷯꾼볯込볯钽볯ꆼ뷯膀볯邼볯袼볯骼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯込볯钽볯ꆼ뷯覼戼㹲銂铧蒁臣膀볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮂ菣ꂃ臣뺲ꏨ鞁臣芀뻥覂苣龁駧늉臣ꆳ苣膀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽裢颃苣떂戼㹲뎃臣覂蛥邵駦閁臣膀臣붙觨莐諧꺁ꇨ財賥袐觧銂뻥膀臣貂苣閠臣ꚁ鳧목룤ꞁ매ꖇ臣龁볯钼볯㲔牢ਾ뷯螽胣钼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯钼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㤵㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼볯钼볯閼裢袃菣閃菣ꪂ菣㲭甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閃苣讃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣㲽甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣㲫甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯趽볯覼룤꺁菣ꪃ菣릂苣뎃볯銼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼뫦㲶牢ਾ뛦銂胣邼蓢뺁臣랆跥鞁胣ꆄ냦ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꎼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯銼裢㲒牢ਾ菣袃苣랂苣膃菣覼裢钼裢袼볯貼볯貼볯銈菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃戼㹲貺ꇥ뢅ꇥ袼ꫨ붣볯膀볯隼볯钼뷯螽胣邼볯銼볯邼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꆼ볯醼볯閼볎볯膀戼㹲邼볯隼볯邼뷯趽뷯貽볯뚺뛦銂胣钼볯蚈雩ꮁ룦誂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣醼駦鎖鋦貋臣膀臣꺁雩㲓牢ਾ臣ꦸ뫥꾁볯閼蓢ꮁ臩鞁臣芀볯銈볯閼裢ꊂ菣躃裢钼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂戼㹲벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃볯閼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯㲐牢ਾ뷯趽뷯貽볯銂룤ꚺ臣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁胣鶁臣貾볯邼蓢ꞁ볯鞼駦鎖戼㹲릒详鞁臣芀럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣ꞁ蛥뒍臣膀蛥뒍臣龁볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼볯钼뷯겼볯ꞁ룥袇臣龁胣랆臣蒁戼㹲랷郥ꦉ볯邽볯鶼볯覼苣膀볯궼臣꺼뷯꾼볯ꞁ胣邽볯鶼볯邼臣ꪁ苣뺁臣ꚇ郧鞁臣芀럦袐觧銂볯㲥牢ਾ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁볯鎼볯覼胣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯誁苣뎁ꏩ貒볯膽볯貽볯銼볯覼臣鞴뗦㲄牢ਾ臣龁胣ꖼ뷯꾼볯莽뫦늶苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣膀볯钽볯ꆼ뷯膀볯邼볯궼뷯꾼볯込볯钽볯ꆼ뷯㲃牢ਾ곦蒁臣醼볯薼볯馼볯醼볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯銈볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯ꢼ볯込볯钽볯ꆼ뷯ꞁ뫦몇臣讂鿧蒁볯覽볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵㰾牢ਾ苣ꦃ菣銂胩鞁臣뚺蟥鞁臣芀郥辂臣龁铧邈觧꺁菣벃菣銂뿦꺸臣龁胣议룦銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ蟥蚐臣㲗牢ਾ胣붙觨뢇뿦늶臣ꊽ裦閁苣讂臣ꞁ鋦貋臣龁胣뚺ꫥ銂菣ꮂ菣袃臣膀껦ꎁ臣몛뷤銂볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯ꞁ듦㲗牢ਾ뗦鞁볯銼볯覼胣龜ꧧ궸臣뺹蟧鞁臣膀駧늉鯥鎽臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯钼뷯螽胣銼볯薼볯芀戼㹲궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯醼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯㲕牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰ㄹ⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢閃苣讃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ臣뾪ꏨ芀⼼㹵볯钽볯ꢼ볯銼뷯겼볯궸臣꺼볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯邼볯隼볯鞼뷯겼胣钼볯㲎牢ਾ볯銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣Ꞃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣袼볯躼볯隼볯螽胣閼볯醼볯趽뷯辽뷯覼럦袐觧銂戼㹲膀볯钽볯ꢼ볯鎼뷯겼볯궸臣醼볯鎼볯鎼볯鎼裢蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃裢醼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈볯袃菣㲪牢ਾ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣궃菣銈볯銈苣뎃볯醼볯邼볯螽胣钼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶臣뒻諥鞁臣芀戼㹲뮷諥貮뫤貾胣趏뿥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀뿦꺸臣膀볯鲀볯邼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯颃苣떂菣㲳牢ਾ臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯鎼戼㹲鞼볯趽뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯躼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯隼볯躼볯㲑牢ਾ볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣袃苣랂裢醼裢閃苣讃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣㲩甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뺂菣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃臣뾪ꏨ芀⼼㹵볯銈菣ꮃ苣궃裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢袼菣ꪃ菣㲕牢ਾ菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ볯钼볯邼뷯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯覼胣銃菣ꦃ苣뎃볯醼戼㹲钼볯趽뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯钼볯캓겼胣钼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣膀꿥㲆牢ਾ냥릮駥궸臣꒼볯ꖼ볯鎼뷯겼볯궸臣袐苣鮁胣馼볯莄臣芠뗦궸臣鎼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣랆戼㹲뒍臣膀菣趃菣讃菣놂菣袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥㲦牢ਾ臣鎼駦鎖鋦貋臣膀苣ꦃ苣袃볯뮙賩蚕꣦覼臣뺿臩鞁胣莿룧鞁胣邼胣颼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣込戼㹲뒰臣뚺蟥馁苣蚀鯧ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯銼볯㲒牢ਾ뷯螽胣醼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯醼볯钼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯銼볯颼볯醼볯궼戼㹲讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢钼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁ꫨ붣胣㲂甯鎼裢ꆃ菣궂苣銈戼㹲醼裢閃苣讃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃볯鞼볯趽뷯㲇牢ਾ胣邼볯銼볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣ꎼ볯ꦼ볯閼볯躼볯鞼뷯螽胣邼볯鎼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼戼㹲ꦼ볯ꆼ볯閼볯醼볯钼볎볯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯躼볯趽볯꺁볯궼볯궸臣袐苣鮁胣ꢑ戼㹲늛룦ꚺ臣肸駦릒详鞁臣芀곦蒁臣邼볯隼뷯겼臣鞾苣貂臣뚺뛦銂胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯㲓牢ਾ볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ戼㹲뢅ꇥ袼볯邼뷯螽胣邼볯醼볯趽뷯辽뷯覼臣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁胣떂菣㲳牢ਾ菣것菣袃臣薅ꇥ鞁胣閼胣颼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦ꞁ뫦몇臣讂胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃戼㹲ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯钼뷯趽뷯貽胣躏軧閼볯薼볯㲉牢ਾ胣袼볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯隼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㤵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂裢醼裢閃苣讃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣㲭甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯邼볯膀苣蚃菣鞃볯ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈戼㹲뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ臣㲮牢ਾ믤誂臣膀볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯閼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ戼㹲膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ銂뷤ꢔ臣ꚁꫨ붣臣龁胣ꦉ돨銂胣閼胣颼볯薼苣뮂菣㲈牢ਾ菣袃菣ꮃ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銂뫦몇뛦ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣㲦牢ਾ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯醼뷯螽胣邼볯邼볯醼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼戼㹲趽볯骽볯閼볯邼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯邼볯㲗牢ਾ䐼噉邀賥钼볯颼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㌹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂裢醼裢閃苣讃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯邼볯膀苣蚃菣鞃볯ꮁ꣨覼臣貂苣릖돦ꮁ苣誂胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈戼㹲뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ臣㲮牢ਾ믤誂臣膀볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼戼㹲钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀觧ꪳ苣膀볯鲀볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣㲪牢ਾ菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼苣뚺蟥늶臣鞁臣뾽铧馁苣蚀鯧ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ㲌牢ਾ賥袐觧銂뻥龁볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯邼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽戼㹲鶼볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯颼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㤵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂裢醼裢閃苣讃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣㲭甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 릂菣莃菣ꆼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣膃菣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꪂ苣붂菣궃菣뎃菣袃菣ꮃ臣뾪ꏨ芀⼼㹵菣궃菣ꪂ菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯馼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯㲌牢ਾ볯銂胣뒼볯ꚼ룤꺁볯ꢼ볯꒼볯袼볯鎼볯邼뷯겼胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼볯궼뫦늶臣膀裢鞼볯莄戼㹲ꞁ믦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣鎼볯蚈雩릒详鞁胣뒼볯ꚼ볯銼볯趽볯膀蟥몙觧ꪳ苣뚺꟨馁苣龁苣ꮁ諥㲠牢ਾ蛧鞁臣覼룤꺁苣膃菣醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯躼볯邼戼㹲螽胣隼볯钼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶苣뒻諥鞁臣芀迥鲿觧銂釥늛룦ꚺ臣ꞁ飦ꦸ臣鮁胣肸駦릒详鞁胣㲁牢ਾ냦뒰볯閼볯趽볯覼룤ꮁ돦躁藥貂胣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣銼볯꺁볯ꎼ뷯銂戼㹲뾽铧鞁臣邽볯銂볯躼볯ꮁꫨ뒕臣膀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼볯趽볯覼臣붊蟥鞁臣芀곦蒁臣㲧牢ਾ胣銼볯꺁볯ꎼ뷯銂뷤ꢔ臣ꚁ뷯ꢼ苣隼臣뾪闦鞁胣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣袼볯颽볯邼戼㹲邼뷯겼볯芀뷯ꢼ볯躼볯誁苣뎁뷯ꢼ볯붊蟥ꦉ苣袐苣鮁臣붊蟥ꦉ苣뺹蟧鞁볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣뺿戼㹲躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯銼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧馼볯躼볯薼볯㲉牢ਾ胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯醼볯钼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣膃菣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢醼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃ꇥ뢅ꇥ꺁ꫨ붣胣㲂甯Ꞝ諥릮駥ꮁ胣銼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢㲒牢ਾ볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꪂ苣붂菣궃菣뎃菣袃菣ꮃ볯醼볯邼戼㹲邼뷯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯膀蓧뒰볯钽볯ꢼ볯醼볯躼볯趽볯膀볯躼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁菣㲕牢ਾ苣讃菣銃菣ꦃ苣뎃ꇥ뢅ꇥ袼볯躼볯鞼볯螽胣隼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣薅ꇥ鞁臣芀迥鲿觧銂꿥膰戼㹲鞁胣颼볯莄臣肸駦ꂊ蛧鞁胣莿룧鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯醼볯鞼볯螽胣閼볯颼볯趽뷯辽뷯㲌牢ਾ胣躏軧馼볯躼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뾪⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꏨ芀⼼㹵볯銈菣膃菣銈볯銈볯醼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈戼㹲醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣龃菣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯颼볯隼뷯趽뷯貽볯銂胣銼뷯겼臣ꖼ뷯㲔牢ਾ볯ꆼ뷯궸臣뚺꟨鞁胣꺼뷯꾼볯袼볯颼볯躼볯캖겼胣邼볯鞼볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣鶁臣貾菣Ꞃ菣㲋牢ਾ菣꾂菣궃菣ꮃ菣벃菣袼볯馼볯鞼볯캒겼胣邼볯銼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿觧銂釥㲨牢ਾ鯥ꦸ뫥ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀볯邼뷯겼臣ꖼ뷯꾼볯莽苣뮷諥鞁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ戼㹲鞁볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣莿룧鞁胣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵袼볯趽볯覼룤ꮁ迥誂뻨鎂臣芀볯鎼볯貼볯늼볯銈戼㹲钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣㲢牢ਾ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꖼ볯袼볯颼볎볯膀볯躼볯醼뷯㲍牢ਾ뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ룤ꦙ鋦貋臣膀뿦꺸臣膀볯鲀볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ戼㹲込냦ꞁ뫦몇臣讂胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁胣袼볯㲒牢ਾ볯钼뷯螽胣邼볯邼볯钼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯躼볯薼볯芀볯궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯隼戼㹲躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯馼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㤵㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯钽뷯膽뷯鎽볯銈볯銈볯钼裢꾂菣궃裢鎼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣㲭甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꪂ苣붂裢銼裢閃苣讃菣銈볯㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†볯꒼볯袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢㲒牢ਾ볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼볯銼볯覼裢ꪂ菣袼볯閼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꆼ戼㹲袼볯邼볯캕겼胣钼볯隼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯趽볯꺁볯궼볯궸臣袐苣鮁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ룤ꦙ鋦貋戼㹲鞁臣芀뿨ꂊ臣ꎼ볯ꦼ볯鎼볯邼뷯螽胣銼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯㲒牢ਾ볯芙雩릒详鞁臣芀볯躼볯趽볯꺁뻥覂苣龁뫦늶苣膀볯궼볯袼볯趽볯覼룤꺁볯钽뷯膽뷯鎽볯銈戼㹲钼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢㲒牢ਾ볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼볯鞼볯閼뷯螽胣邼볯醼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯ꦼ볯ꆼ볯颼볯躼볯캙㲼牢ਾ뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶臣뮷諥鞁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂苣뎃菣것戼㹲莃菣ꮁ藥ꮡ臣膀볯鲀볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯뒰臣뚺蟥馁苣蚀鯧ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣㲼牢ਾ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯鞼볯馼뷯趽뷯貽胣躏軧颼볯躼볯薼戼㹲覼胣袼볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯颼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤隼볯馼臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢꾂菣궃裢㲒牢ਾ볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ戼㹲銂胣ꦁ裥ꪁ菣궃菣뢂菣궸雩鎽臣꺽臣鮏臣ꚁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㤵㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯놼裢銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㜹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲕牢ਾ䐼噉邀賥钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㔰㠹⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢랂苣躃裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣胣㲂甯Ꞝ諥ꆮ룤꺁胣ꢂ苣躃菣ꮃ볯閼뷯겼볯궸菣Ꞃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣袼볯躼볯颼戼㹲鎼뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣銼裢袼苣ꆃ菣궂苣ꆃ菣것菣覼菣궃菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯㲐牢ਾ뷯膀볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣醼볯邼蓢ꞁ볯颼駦鎖諥놆臣龁胣뚺ꫥ銂鋨몙戼㹲閁臣膀닧龔裦ꦉ苣膀볯鲀볯閼볯ꊂ苣袃菣込菣궂苣뎃臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣㲈牢ਾ苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯邼볯趽뷯膀迥螎볯閼볯隼볯覼胣궼볯袼戼㹲膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ臣뾪ꏨ芀⼼㹵볯銈苣龃菣銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢閃戼㹲Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣袼볯隼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼胣㲁牢ਾ볯꒼볯袼볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꖼ볯袼볯閼볯캐겼胣鎼볯鞼볯趽뷯㲍牢ਾ뷯貽볯銂胣閼뷯겼臣꒼볯ꚼ룤ꞁ郥辂臣膀釥늛룦ꚺ臣鎼韦鎖鋦貋臣龁胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼戼㹲銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣㲟牢ਾ菣貺ꇥ뢅ꇥ袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒戼㹲貋臣膀苣뎃菣것菣袃臣薅ꇥ鞁胣邼胣鞼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣込냦ꞁ뫦몇臣讂胩뢛苣ꦃ菣꾂菣㲭牢ਾ菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯趽뷯辽뷯膀戼㹲躏軧颼볯躼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯馼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯隼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㤵㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢閼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣㲭甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢閼裢ꪂ苣붂裢銼裢閃苣讃菣銈볯㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰貼볯銈苣銃菣궃裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤隼볯閼胣릂菣莃菣ꊼ臣風볨閁苣讂胩誂臣뾪ꏨ鞁胣閼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꆃ菣궂苣銈볯㲑牢ਾ裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ臣ꎻ苣ꮁ胣閼裢ꊂ菣躃裢鎼裢ꢂ菣ꮃ戼㹲銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣銂뷤ꢔ臣龁胣ꦉ돨銂胣邼胣鞼볯㲐牢ਾ볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銂뫦몇뛦ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣㲊牢ਾ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽胣躏軧鞼볯躼볯薼볯芀볯뎼戼㹲袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯钼볯閼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯邼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲗牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㘰〰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯钼裢랂苣躃裢醼裢閃苣讃菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯膀苣蚃菣鞃볯ꮁ꣨覼臣貂苣骀苣ꮁꫨ붣臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈菣袃苣랂裢醼戼㹲銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁믤誂臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣㲋牢ਾ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ苣뾽铧鞁臣芀戼㹲ꦉ돨銂胣邼胣鞼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼苣뚺蟥늶臣鞁臣뾽铧馁苣蚀鯧ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃戼㹲낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯邼볯颼볯螽胣醼볯閼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯㲗牢ਾ볯躼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯颼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰〶㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈苣궂苣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢銼볯閼裢뢂菣覃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ⼼㹵戼㹲 醼裢袼볯銈苣ꊂ菣銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼戼㹲銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣㲫牢ਾ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼냥ꂴ볯鎼볯趽뷯膀볯躼볯隼볯钼볯趽뷯辽뷯膀껥붖뻤隼볯閼臣風戼㹲覼臣貂苣骀苣뾪ꏨ鞁臣覼苣膀볯ꎼ뷯袼볯醼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯銼뷯趽뷯貽볯궸臣随苣㲊牢ਾ뻨뾁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯ꖗ雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂볯꺼臣꺼뷯꾼볯袼볯趽볯覼룤ꮁ돦躁藥貂胣ꖼ戼㹲钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁볯銼뷯銼볯趽볯覼胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣뺹蟧鞁볯궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵覼胣莿戼㹲꺸臣膀볯鲀볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銂뫦몇뛦ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂戼㹲ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣龁胣钃菣꾂볯銂跥ꊛ臣ꚁꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯醼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯㲒牢ਾ볯邼뷯趽뷯貽胣躏軧鎼볯躼볯鎼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯钼볯鎼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯醼볯㲙牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㘰㈰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃⼼㹵戼㹲 龮雦设볯醼볯ꮁ꣨覼臣貂苣骀苣ꮁꫨ붣臣膀菣벃苣醼臣ꎻ苣ꮁ菣벃苣銼苣颍鯩鞁臣膀ꇨ財戼㹲隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯鞼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯醼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯㲉牢ਾ뷯込뷯鶼볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ믤许臣隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤隼볯颼臣릖돦ꮁ뻥ꎁ臣膀볯銈苣龃菣銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢閃苣讃戼㹲ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣銂胣ꦁ裥ꪁ苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣ꮁ뷧趁迦袁胣誁苣㲈牢ਾ臣龮雦设볯銼볯鲀볯銼볯ꮁ臣蒁臣膀볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ戼㹲覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ銂胣ꦁ裥ꪁ菣궃菣뢂菣㲳牢ਾ룤鎖뷤ꮁ뷧趁迦袁臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯늼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㘰㌰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰〶㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯늼裢鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㘰㔰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲗牢ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㘰㘰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢ꊂ菣躃裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣뮴胦㲧甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隌胣㲂甯閼裢ꊂ菣躃裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃볯閼볯邼뷯螽胣㲁牢ਾ볯躼볯鞼뷯趽뷯貽볯銂胣銼뷯겼臣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵궸臣뚺꟨鞁胣钃菣뢂菣袼볯邼볯캐겼胣鞼볯钼戼㹲銼뷯趽뷯貽볯膀臣꺁뻥閃苣讃菣꾂菣궃菣ꮃ菣벃菣袼볯颼볯캒겼胣閼볯钼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷戼㹲ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯芙雩릒详鞁胣銼뷯겼臣銼볯₮꺼뷯꾼볯ꞁ苣ꢂ菣膃臣龁胣趏戼㹲鲿觧銂胣뢛裥ꊛ菣ꪃ菣袃볯炈慨敳†敳慰慲潴⁲映楲覼룤膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣낕鯥붊蟥鞁胣袐戼㹲辂臣龁鳦龩諦몇觧銂뿦꺸臣龁胣ꪜ닧붣臣ꦉ돨銂胣閼胣钼볯薼苣뮂菣뎃볯颃苣떂菣ꞁ뫦몇臣㲙牢ਾ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁胣鎃苣銈菣Ꞃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꆃ菣袃믤ꂊ戼㹲ꦉ苣鞾臣袼볯馼볯趽뷯膀볯躼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯鞼볯閼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯㲏牢ਾ뷯鶼볯钼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢袼볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯Ꚃ菣ꒂ菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃臣뾪ꏨ芀⼼㹵볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ戼㹲讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼볯鎼뷯螽胣邼볯㲎牢ਾ볯馼볯趽뷯辽뷯覼胣릂菣莃菣ꆼ臣龔裦ꦉ볯銼볯趽뷯膀볯躼볯钼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣꒼볯ꖼ戼㹲ꆼ볯鎼볯캙겼胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣膀볯躼볯趽볯꺁볯궼볯궸臣袐苣鮁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ룤ꦙ戼㹲릒详鞁臣芀럦袐觧銂苣뎃菣것菣袃臣薅ꇥ鞁胣邼胣鞼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼苣뚺蟥늶戼㹲ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯醼볯㲗牢ਾ뷯螽胣邼볯邼볯閼뷯趽뷯貽胣躏軧鞼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯颼볯躼볯袼볯讼戼㹲ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲘牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㘰㜰⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉甯㰾牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꪃ菣뎃볯麃菣躃菣袃菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢臣뾪ꏨ芀⼼㹵菣뾂菣벃菣궸臣麃菣躃菣袃菣ꮃ볯钼뷯膀볯醼뷯趽뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣誃菣ꪃ苣ꂃ菣袃戼㹲궂苣覃볯醼볯螽胣隼볯趽뷯辽뷯覼胣鶁臣貾菣膃菣銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣뮂菣벃菣袼볯躼볯㲐牢ਾ뷯膀볯鎼뷯趽뷯貽볯銂藥ꮡ臣龁胣趏뿥ꦉ苣隼볯莄臣钼駦鎖諥놆臣膀鳧목룤ꞁ뿦꺸臣ꚁ胣ꢡ戼㹲財賥袐觧銂뻥龁볯颼볯鞼뷯膀볯邼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯邼볯覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯㲨牢ਾ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯₉츠₴邽뷯趽볯躼볯鎼볯钽胣ꪼ볯閼볯ꢼ뷯膀볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯醼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯醼裢꾂菣궃裢銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃苣膃菣螃菣覼菣궃菣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ㲿甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰붣胣㲂甯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸臣銼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣銈볯銈菣覃菣궂苣ꢂ菣ꪃ菣뎃볯麃菣躃菣㲋牢ਾ菣ꪃ菣袼볯躼볯螽胣醼볯趽뷯辽뷯覼臣릂菣ꪃ菣ꮁ胣낼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹢볯銼볯鞼뷯膀볯鎼뷯趽뷯貽볯㲉牢ਾ苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯隼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ룥袇臣膀냦誁戼㹲袂臣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣莿룧鞁臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯螽胣醼戼㹲钼뷯趽뷯貽胣躏軧醼볯鞼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢ꊂ菣躃裢鎼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣銈볯銈苣ꮃ菣讃菣ꪃ菣꺁ꫨ붣胣㲂甯ꢂ苣躃菣ꮃ룤꺁볯銈볯醼裢꾂菣궃裢銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃戼㹲ꢂ菣ꪃ菣뎃볯麃菣躃菣袃菣ꮃ뫦늶臣膀菣Ꞃ菣ꮃ菣覃菣뢂菣ꦡ藩ꦡ볯銼볯鎼뷯膀볯隼뷯趽뷯㲏牢ਾ뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣鞼볯莄臣ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿觧銂鳧목룤ꞁ뿦꺸臣膀觧ꪳ苣ꖼ戼㹲钽볯ꆼ뷯ꢁ냦ꮁ裥超臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀매ꖇ臣袼볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢戼㹲覼胣龜ꧧ궸臣莿룧鞁臣芀鳦뺲ꏨ꺁觧ꪳ苣膀볯薼볯钽볯ꆼ뷯込볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢苣뚺蟥늶臣鞁臣㲦牢ਾ뷤ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼戼㹲銼볯螽胣醼볯醼뷯趽뷯貽胣躏軧鞼볯閼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯銼볯鎼볯醼볯궼裢㲒牢ਾ볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯颼胣㲑䐯噉ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯鎼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼苣것苣覃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣銈苣龃菣꺁ꫨ붣胣㲂甯閼裢ꊂ菣躃裢鎼戼㹲銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣袃菣ꮃ苣膀껥㲟牢ਾ雦设볯醼볯꺁볯銈苣龃菣銈볯銈菣袃苣랂裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃戼㹲讃菣ꪃ菣ꮁ臣蒁臣風볨閁苣讂胩誂臣뾪ꏨ鞁臣芀觧ꪳ苣膀볯鲀볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢戼㹲꾼苣뚺蟥늶臣鞁臣뾽铧馁苣蚀鯧ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣膀臣꺁뻥膀苣ꦃ菣㲫牢ਾ菣꾂菣궃苣벃ꓧ袼桃物污†敔档潮潬楧獥볯₉꾼볯銈볯ꮂ菣ꂃ胣誁苣뎁뫦몇뛦ꢁ臣ꚁ菣궂苣㲵牢ਾ菣込볯钽볯ꢼ†볯骼볯銂뷤ꢔ臣讂볯覽뷯鎽뷯躽裥随볯낼볯ꎼ臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧㲩牢ਾ苣鞾臣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯銼뷯趽뷯貽胣躏軧邼볯鎼볯薼볯銼껦躚臣覼胣궼볯袼뷯邽戼㹲莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鎼볯躼볯袼볯銈볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯馼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰〶㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯㲈甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣㲔甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯낂苣讃苣뎃뫤ꦡ藩ꦡ⼼㹵戼㹲 醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈戼㹲袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯㲉牢ਾ菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯膃苣뾰듧袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯銼볯鞼뷯趽뷯貽胣龮雦设볯鎼볯ꮁ戼㹲風볨閁苣讂雦閳臣袂苣뾪ꏨ鞁臣覼臣袂臣ꆼ뷯꾼볯蚽볯钼볯躼볯颼뷯螽胣邼볯醼볯醼볯趽뷯㲍牢ਾ뷯貽볯銂胣閼뷯겼臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵궸臣袐苣鮁胣랰裢궼뷯꾼볯뒵룤ꞁ蛥뒍臣龁胣ꊂ菣ꊃ菣ꊂ戼㹲겂苣銂뫦늶룤ꮁ볯蚈雩邃菣ꪃ菣낂臣ꚁ胣趏뿥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥뺁臣螘룦閁臣龁胣ꢼ볯貽볯ꦼ볯㲰牢ਾ볯궸볯꺼胣隼볯躼볯캗겼胣邼볯鎼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯薽볯ꢼ볯銼뷯겼볯銂럦ꂊ臣膀迥㲍牢ਾ뿥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯ꞁ뿦躁臣龁胣몛뷤銂胣궼뷯꾼볯ꞁ闦麛듦蒵臣膀郥辂臣龁뿦늶戼㹲銂뿦꺸臣膀볯鲀볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯邼볯醼볯꺁냦Ꞁ臣ꢼ볯貽苣뚺蟥늶臣鞁臣뾽铧馁苣㲋牢ਾ胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧銂뻥龁볯醼볯趽뷯膀볯躼볯醼戼㹲颼볯钼뷯趽뷯貽胣躏軧銼볯躼볯鞼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯閼볯閼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉牢ਾ胣ં䐼噉邀볯邼볯邼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯邼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰〶㰹愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯㲈甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣㲔甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯膃苣뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣龃菣袼볯閼볯趽뷯㲇牢ਾ胣邼볯馼볯銼뷯趽뷯貽볯膀볯ꦼ볯ꆼ볯颼볯钼볎볯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁苣袼볯ꢼ裢㲒牢ਾ苣龃菣뺂菣ꮃ裢醼裢ꒂ菣覼菣뾂菣膃苣뎃볯醼볯鞼뷯螽胣邼볯馼볯銼뷯趽뷯貽볯銂胣醼뷯겼戼㹲꺁볯궼볯궸臣袐苣鮁胣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯ꖗ雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁ볯邼蓢ꞁ룤ꦙ鋦貋臣龁胣袼볯뎼볯㲌牢ਾ볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃戼㹲銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ袼볯銼볯趽뷯膀볯躼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣趏뿥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥㲦牢ਾ臣銼볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂苣뎃菣것菣袃臣薅ꇥ鞁胣閼胣颼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵㰾牢ਾ볯銂뫦몇뛦ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂胣蚀鯧ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ戼㹲銂뻥龁볯鎼볯钼뷯螽胣邼볯隼볯醼뷯趽뷯貽胣躏軧隼볯躼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯㲚牢ਾ볯閼볯邼볯醼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯鎼볯㲑牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㘰〱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢ꆃ菣ꮃ裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣ꪂ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꮁ꣨覼臣貂苣骀苣ꮁꫨ붣臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼戼㹲ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃臣ꎻ苣ꮁ胣閼裢袼볯銈苣龃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢㲒牢ਾ볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣銂뷤ꢔ臣龁胣ꦉ戼㹲ꪳ苣膀볯鲀볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銂뫦몇뛦ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂戼㹲ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯邼볯鞼볯趽뷯辽뷯膀迥㲎牢ਾ軧醼볯躼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯鞼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯銼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰ㄶ㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯馀볯钼裢뢂菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯貼볯馀볯㲨甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈볯貼볯馀裢鎃菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯膃苣뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤隼볯邼臣風볨閁苣讂胩誂臣뾪ꏨ鞁胣钼裢隃菣ꊃ裢鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯㲑牢ਾ볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣龃菣꺁믤誂臣膀볯馀볯钼裢뢂菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯貼볯馀戼㹲ꢼ裢鎼볯钼胢銈菣钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃苣뾽铧鞁臣芀觧ꪳ苣膀볯鲀볯邼볯ꊂ苣袃菣袃菣㲪牢ਾ菣込볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼苣뚺蟥늶臣鞁臣뾽铧馁苣蚀鯧ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ㲌牢ਾ賥袐觧銂뻥龁볯鞼볯趽뷯膀볯躼볯銼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯閼볯颼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽戼㹲込뷯鶼볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯鎼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰ㄶ㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣㲔甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯醼胢貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ볯醼胢ꢼ裢鎼볯㲌甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼胢銈菣钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼菣ꪂ냥ꂴ⼼㹵戼㹲 龮雦设볯鎼볯ꮁ꣨覼臣貂苣骀苣ꮁꫨ붣臣膀볯銈菣궃菣銈볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼戼㹲ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃臣ꎻ苣ꮁ볯馀볯钼裢뢂菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯貼볯馀볯㲨牢ਾ裢鎼볯钼胢銈菣钃菣뺂菣ꮃ裢閼裢ꊂ菣뎃苣뾽铧鞁胣誁苣뎁볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼戼㹲銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯銈菣袃苣랂苣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ㲩牢ਾ臣ꎻ苣ꮁ胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ戼㹲覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣龃菣貺ꇥ뢅ꇥ銂뷤ꢔ臣龁胣ꦉ돨銂胣閼胣颼볯薼苣뮂菣讃菣ꪃ菣込볯㲨牢ਾ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯銂뫦몇뛦ꢁ臣ꚁ뷤ꢔ臣讂胩뢛苣ꦃ菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥袐觧㲩牢ਾ苣鞾臣袼볯邼뷯螽胣邼볯邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀迥螎볯馼볯邼볯覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽戼㹲鶼볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†믤许臣隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤閼볯꺁雦閳臣鎾臣ꚁ胣붥臩ꪁ뫦銪胣设臣낁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꒼볯㲭牢ਾ볯膀볯궼볯뺁臣꾁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼룤꺁胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯뎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㘰㌱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 ꖻ룤꺁賥袐觧銂胣龮雦设볯꺁雦閳臣鎾臣ꚁ胣붥臩ꪁ뫦銪胣设臣낁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣꒼볯ꚼ戼㹲膀볯궼볯뺁臣꾁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼룤꺁胣ꦁ裥ꪁ蟥몙觧ꪳ苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀戼㹲㰊䥄㹖胣ꢡ볯뒼裢醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㘰㐱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯銈볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰ㄶ㰵愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯邼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯颼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰ㄶ㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯㲔甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†苣蚃菣鞃볯骼甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢菣袃臣뾪ꏨ骼⼼㹵蓧뒰볯궼볯袼볯馼뷯겼볯궸臣ꢂ菣ꮃ볯銈菣膃菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ戼㹲ꮃ菣궂苣것菣袃볯邼볯隼볯邼뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽볯膀菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢅볯邼볯钼볯颼뷯㲇牢ਾ胣钼볯邼볯趽뷯辽뷯覼胣ꎼ뷯袼볯ꆼ뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯邼볯閼볯邼뷯膀볯躼볯銼뷯趽뷯貽볯膀菣ꪃ苣㲸牢ਾ菣袼볯躼볯鎼볯趽볯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯랷郥ꦉ苣膀釥늛룦ꚺ臣鎼韦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥랷戼㹲袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꢁ냦ꮁ裥超臣膀鳦龩뇥銂駩뮎臣龁胣뒰뇥銂볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣袼볯뢼볯㲉牢ਾ胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣뒰臣袂臣붣鋥꺼뷯ꎼ뷯ꞁ듦蒵臣龁胣ꖼ뷯꾼볯莽뫦늶苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매㲾牢ਾ蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀苣ꪃ苣늂菣誸臣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯骼戼㹲醼†菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣袼볯躼볯銼볯螽胣钼볯薼戼㹲覼胣궼볯袼뷯邽뷯覽볯趽볯骽볯銼볯醼볯醼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꊼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁ꫨ붣볯㲚甯㰾牢ਾ볯骼볯ₑ궼뷯꾼볯込볯ꢼ볯袼볯躼볯趽볯覼룤꺁苣膃菣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯ꢼ裢㲒牢ਾ菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯邼볯钼볯颼뷯膀볯躼볯隼뷯趽뷯貽볯뚺뛦ꮁ胣醼볯꺁戼㹲겼뷯꾼볯袼볯躼볯銼뷯겼胣鎼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁胣랷郥ꦉ苣ꢑ鯥ꦸ뫥ꞁ볯隼駦鎖鋦㲹牢ਾ详鞁臣芀뫦銪苣膀鳧목룤ꞁ駩뮎臣膀껦ꎸ苣뒰臣貸蟩鞁胣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣붊蟥鞁臣袼볯뢼볯芀냦㲴牢ਾ뇥銂胣醼볯꺁볯ꎼ뷯ꞁ胣邽볯钼胣閼臣ꪁ苣뺁臣ꚇ郧鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣袼볯뢼볯芀戼㹲袐苣鮁臣覜ꧦ뮔裥銂胣뒰臣袂臣붣鋥꺼뷯ꎼ뷯ꞁ듦蒵臣龁胣ꖼ뷯꾼볯莽뫦늶苣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ戼㹲뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣膀닧龔裦ꦉ苣鞾볯邼볯銼볯邼뷯膀볯閼볯覼胣鶁苣銂곦꺁苣蚃菣㲃牢ਾ菣ꞁ臣覂臣뺲ꏨ馁苣鎁臣ꪁ臣뾽铧鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯邼볯躼볯袼볯讼볯覼戼㹲芀㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 릂菣莃菣ꎼ볯㲚⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼裢醼裢袼볯㲒甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣袃苣랂裢ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢醼볯㲨甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧꺁ꫨ붣볯㲚甯袃菣ꢂ菣袼볯趽볯覼룤꺁볯銈菣膃菣銈볯銈菣Ꞃ菣㲋牢ਾ菣銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅볯閼볯趽뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯㲮牢ਾ볯邼볯邼볯馼뷯겼胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼뫦늶臣膀苣閃苣讃菣鮃苣鮃菣ꊂ苣螃菣袃볯邼볯邼戼㹲隼볯趽볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣뚺뛦銂苩膵臣醼駦鎖諥놆臣膀釥늛룦ꚺ臣ꞁ蛥㲷牢ਾ跥鞁臣芀럦袐觧銂볯ꢼ볯袼볯趽볯覼臣貸蟩鞁胣袼볯뎼볯钼볯覼裢钼裢袼볯貼볯銈苣閃菣ꪂ戼㹲궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꊂ菣뎃뫤ꦡ藩ꦡ볯馼볯趽뷯㲇牢ਾ胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯覼胣鶁臣貾볯钽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯袼볯躼볯邼볯趽볯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣㲗牢ਾ臣芀迥鲿럦袐觧銂釥늛룦ꚺ臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀럦袐觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꢁꏩ貒냦Ꞁ볯膽볯ꎼ戼㹲꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣蚈藩鞁臣芀鳦龩뇥銂駩뮎臣膀냦꒱苣ꖼ뷯꾼볯莽臣붊蟥鞁臣袼볯뢼볯芀郥辂臣龁鳦龩戼㹲꒱苣붣鋥꺼뷯ꎼ뷯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧鞁胣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣膀苣ꪃ苣늂戼㹲ꮃ룤꺁菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯閼볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀ꇨ財賥㲖牢ਾ郥ꦉ苣鞾臣袼볯隼뷯螽胣閼볯薼볯芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯閼볯躼볯袼볯讼볯覼胣ં䐼噉邀볯邼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯馼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰ㄶ㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼裢袼볯鎼볯貼볯늼볯銈볯銈볯鎼볯钼裢뢂菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣ꢂ菣㲁甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꮃ볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼裢鎼裢袼볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼裢醼볯㲨甯㰾牢ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯뾰듧㲠甯㰾牢ਾ†껥붖뻤隼볯颼胣릂菣莃菣ꎼ臣風볨閁苣讂触蚠臣鎾臣ꚁ胣鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼裢閃苣讃菣銈볯㲑牢ਾ볯銈菣ꦃ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩꺁믤誂臣膀볯銈菣Ꞃ菣ꮃ裢鎼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼戼㹲銈볯ꢼ裢钃菣뺂菣ꮃ裢钼裢ꮂ菣鲃菣뢅苣뾽铧鞁臣뾪ꏨ鞁臣芀볯뎼볯膽뷯莽뷯覼뷯込뷯鶼볯㲕牢ਾ볯邼볯銼볯궼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣醼볯鎼볯醀⼼䥄㹖 겜駧躘臣붥臣鞁臣龮雦ꊽ藦ꮁ苣貂臣膀뻤袁臣膀믤许臣邏뻤閁苣讂胣㲂牢ਾ볯薠볯覼戼㹲 込볯ꞁꇨ閁苣讂賥袐觧膀臣龁臣鶁臣讫뷤낕胦鎽胣銺ꓥ낕胦鎽胣节臣辁臣겖觥蒚臣놨껥閁戼㹲貂苣ꦡ胣뚺ꫥ貒觧节臣辁臣鞃菣覃菣莃苣ꞁ臣ꎁ臣骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰ㄶ㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲込룤膀戼㹲 림裢ꊼ菩蚈臣袂臣꺼볯銈볯袼볯뢼볯銈볯ꢼ菩蚈臣袃菣뎃苣讫뷤超뷧ꮁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵꾁胣ꢼ臣袂臣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣㲌牢ਾ볯㲛牢ਾ†볯꾁볯膀볯뺁臣꾁볯ꢼ臣芁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀볯醼裢鎼볯ꊂ菣뎂苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼볯㲈牢ਾ볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢鎼볯릂菣閃苣讃菣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꊃ菣閃菣ꪂ菣袼戼㹲醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣㲫牢ਾ苣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣骃菣뾂菣ꮃ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ戼㹲躃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣袼볯銈볯㲖牢ਾ볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ戼㹲ꊂ菣궂菣ꊂ菣躃볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢钼볯ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣覼볯醼裢隼볯㲣牢ਾ볯ꊂ菣궂菣膀苣龃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢隼戼㹲ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣㲷牢ਾ볯袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀戼㹲袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣㲉牢ਾ菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯醼裢鎼볯ꊂ菣뎂苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵袼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢戼㹲覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邼裢醼⼼畳㹢胣뺁臣꾁볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰邼裢醼⼼畳㹢臣芁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣ꢼ胣ꚼ胣뺁臣꾁볯ꢼ臣芁苣鮼戼㹲 림臣邵郥膀裢꾼裢뺁臣꾁裢꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯꾁볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣袽뷯钽볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰胣醼裢隼볯ꊂ菣궂菣뺁臣꾁볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀菣궃苣뎃胣ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銈胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣銃菣궃苣랂볯醼戼㹲銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣ꎼ볯讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯ꒁ臣龁臣㲯牢ਾꓨ낕臣꺽迦몟臣膀触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂菣Ꞃ菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 袽뷯钽볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣꺼胣뎼臣袂臣꾼臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣鎼胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜臣㲗牢ਾ胣讁臣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣궃苣뎃胣꾼볯膀볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵誁苣뎁菣覃菣궂苣袼볯銈戼㹲銼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胥꺁鿥ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂胣閼胣隼鏥㲡牢ਾ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 낒볯꾁볥ꎼ裢醼胣ꎼ裢銼胣뺁臣꾁볯銈볯ꞁ臣誂胣㲁牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㘰㤱⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣膀볯膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣궃苣랂볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀뷯薽戼㹲钽볯馽뷯㲃畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵膀볯鎼裢鞼볯覼苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣龁臣袽뷯钽볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣较菣늂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣銃菣궃苣랂菣膃菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦㲞牢ਾ臣貂苣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣몟臣膀触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂菣Ꞃ菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 袽뷯钽볯馽뷯㲃畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣꺼臣袂臣꾼臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜臣㲙牢ਾ苣膀볯鲀볯ꆓ臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁ꓨꂴ鋧ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣꺼胣꾼臣袂臣뎼臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣鎼胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜戼㹲鞁胣讁臣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣较菣늂菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯ꒁ臣龁臣螤闦㲰牢ਾ臣몟臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣膀볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣ꢼ胣꾼볯膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꊃ菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣閃戼㹲ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣袃菣閃菣궃볯銼裢㲒牢ਾ볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣뎃苣閃菣궃볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣躃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣銃戼㹲覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣銃菣궃苣랂볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣㲳牢ਾ苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣龃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣龃菣銈苣ꮃ菣讃菣袼볯銈戼㹲隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣릂菣閃苣㲡牢ਾ菣覃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣궃苣랂菣銈苣ꮃ菣讃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀뷯薽뷯ꆼ戼㹲銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀菣㲢牢ਾ菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣뢂菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣₷袃菣閃菣ꪂ菣㲭牢ਾ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀菣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣骃菣뾂菣ꮃ苣궃볯銼戼㹲銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂†苣ꊂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣銃菣궃苣랂볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂戼㹲랂胣뢂菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣躃볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣ꮂ菣㲫牢ਾ菣讃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣袽뷯钽戼㹲ꎼ뷯莽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵袼볯銈戼㹲隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀볯醼裢钼볯ꊂ菣뎂苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣㲭牢ਾ菣릂菣鮃菣ꮃ볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣袼볯銈볯ꎼ볯랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯ꚼ胣꾼볯膀볯醼戼㹲銈볯ꎼ苣ꮃ苣ꮃ볯膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀臣龁臣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢隼볯㲣牢ਾ볯ꊂ菣궂菣ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂볯膀뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰胣袽뷯钽볯馽뷯㲃畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵袼볯覼볯㲣牢ਾ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣㲜牢ਾ菣ꮃ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀뷯薽뷯ꎼ뷯莽戼㹲㰊畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵ꎼ볯鶼볯覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢隼볯覼戼㹲ꊂ菣뎂苣랂胣銃菣궃苣랂菣ꪃ菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀볯醼裢鎼볯覼苣ꮃ苣ꮃ苣㲹牢ਾ菣鮃菣ꊂ菣覃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀볯醼裢鎼볯覼苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂戼㹲궂苣膀苣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃苣ꮃ菣궂苣膀뷯薽뷯ꎼ뷯莽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯袼볯꾼볯꾼裢膀菣覃戼㹲궃苣랂苣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢钼볯ꊂ菣궂菣ꮂ菣鲃苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯㲉牢ਾ苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃戼㹲ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼苣龃菣銈苣ꮃ菣讃菣膀뷯薽뷯ꎼ뷯莽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰胣较菣늂菣膀볯꺼胣袃戼㹲ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣릂菣鮃菣ꮃ胣꺼裢袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣ꮃ볯钃菣뢂菣讃菣膀볯銈볯醼裢鎼볯㲣牢ਾ菣ꪃ菣ꮃ苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯钃菣뢂菣讃菣膀볯醼裢钼볯ꊂ菣궂菣랂菣궂苣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ戼㹲뎂苣랂胣ꒂ苣ꒂ菣覃菣뎃裢醼볯鎼裢뢂苣讃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂臣龁臣꺼裢袼볯銈볯㲓牢ਾ볯ꊂ菣궂菣覼苣궂苣뢂苣뺂菣讃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†뷯薽뷯ꎼ뷯莽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣膀볯誁苣뎁볯讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦鞁戼㹲膀臣ꒁ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣궂苣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣㲁牢ਾ臣袂臣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ苣ꮃ臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胥꺁鿥ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂戼㹲膀볯鲀볯ꆓ臣螤듧낒臣芁苣鮼戼㹲 袽뷯钽볯馽뷯㲃畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵꾁胣꺼臣袂臣꾼臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜臣㲗牢ਾ胣讁臣ꚼ胣ꎼ볯膀볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯㲈牢ਾ볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ苣ꮃ裢膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ戼㹲궂菣릂菣鮃菣ꮃ볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣讃菣誁苣뎁볯醼裢钼볯ꊂ菣뎂苣랂볯ꮂ菣鲃菣㲋牢ਾ菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁뷧鮏鿥ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂胣钼胣鞼鏥꺁戼㹲螤듧낒臣芁苣鮼戼㹲 袽뷯钽볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣꺼胣꾼臣袂臣뎼臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣鎼胥꺁鋧龎귥銂鳦鞁胣讁臣㲤牢ਾ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣膀볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣膀볯醼裢钼볯覼苣ꮃ苣궂苣ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂菣Ꞃ菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 袽뷯钽볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯膀볯誁苣뎁볯讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦㲉牢ਾ臣膀臣ꒁ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣较菣늂菣膀볯꺼胣銃菣궃苣랂볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袃戼㹲ꪃ菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ苣꾂菣ꊂ菣㲫牢ਾ苣ꮃ볯ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈†볯鎼裢隼볯랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ볯ꎼ볯鶼볯覼裢膀볯醼裢鎼볯ꊂ菣뎂苣랂볯袼戼㹲醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣꺼볯㲨牢ਾ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣ꮃ볯ꊂ菣躃胣뢂볯醼裢隼볯ꊂ菣궂菣覼苣龃菣膀볯醼裢鎼볯袃菣閃菣㲫牢ਾ苣궃苣ꮃ苣궂苣覼胣袼볯銈볯ꎼ볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣膀臣袂臣ꆃ菣궂苣馃菣뢂菣讁苣겋戼㹲讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧㲰牢ਾ臣芁苣讁볯뺁臣꾁볯鲀볯讀臣낒ꫧꂴ軥邭苣覜臣讂볯鲀볯邼鏥꺁뫤낒볥颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ臣芁戼㹲誂볯㲛牢ਾ†볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣较菣늂菣膀볯꺼胣ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銈胣袼볯銈볯ꎼ戼㹲覼苣ꮃ苣궂苣膀볯醼裢隼볯ꊂ菣궂菣覼볯ꎼ볯鶼볯覼裢膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯㲉牢ਾ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣銃菣궃苣랂볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣ꮃ볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈胣ꢼ볯㲯牢ਾ볯袼볯꾼볯銈臣袂臣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢鎼볯ꊂ菣궂菣覼볯ꎼ볯鶼볯覼裢讁苣겋戼㹲讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣몟臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣閃苣讃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵꾁胣ꢼ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣躃菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣ꮃ苣궃戼㹲袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃볯銼裢隼볯㲣牢ਾ볯ꊂ菣궂菣膀菣뎃苣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣궃苣뎃胣ꎼ볯膀볯醼裢钼볯覼苣ꮃ戼㹲뎂苣랂胣銃菣궃苣랂볯醼裢钼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢钼볯覼苣ꮃ苣㲭牢ਾ菣膀볯醼裢钼볯ꊂ菣궂菣覼볯ꎼ볯鶼볯覼裢膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣閃苣讃菣뮼菣궃戼㹲늂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼臣㲤牢ਾ臣龁臣螤闦꺁鿥ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂볯膀볯鎼裢钼볯覼苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀苣龃菣膀苣龃戼㹲躃苣ꮃ菣讃菣膀苣鞁臣꾁菣ꪃ菣ꮃ苣궃볯醼裢鎼볯ꊂ菣궂菣覼苣龃菣ꞁ臣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵꾁胣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣㲫牢ਾ臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼臣节臣辁臣螤闦꺁뷧鮏鿥ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂볯鲀볯ꆓ臣붣戼㹲貒胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒苣鞁臣꾁룤붣鋥꺁苧ꂴ鋧銂뷥邈臣讂臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵꾁胣鶁苣覂臣邵郥鞁臣蒁苣龎귥ꢁ룤銷臣ꪁ臣ꚁ胣꺼胣꾼苣鞁臣꾁볯讁苣㲉牢ਾ臩麊臣貂苣낒菣蚃菣龎귥銂鳦馁苣閼胣隼鏥꺁ꏩ貒胣ꢃ裥蒚臣趸ꏩ貒苣鞁臣꾁룤붣鋥꺁ꓨꂴ戼㹲낒苣ꊽ裦鞁胣鎁臣ꞁ觥風ꓨꂴ鋧꾁볯醼裢隼볯ꊂ菣궂菣覼볯袼볯꾼볯꾼裢膀볯醼裢隼볯ꊂ苣㲷牢ਾ菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣ꪂ苣붂臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼臣节臣辁臣銼臣꺁뷧鮏戼㹲몟臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂胣誁苣뎁觥風ꇧ蒻鋧龎귥꾁触鮜臣袂苣뎼볯鶼볯覼苣鞁臣꾁볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢戼㹲ꮁ藩隌臣貂볯㲛牢ਾ†뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵꾁胣꺼胣꾼苣鞁臣꾁볯讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣낒菣蚃菣龎귥銂戼㹲覜臣讂볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧ꞁ臣誂胣鎁臣ꞁ觥風鋧꾁胣较菣늂菣膀볯醼裢隼볯覼苣㲢牢ਾ菣궂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣誁苣뎁볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣㲮牢ਾ뷧鮏鿥ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣鮼戼㹲 ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵꾁胣较菣늂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼裢膀戼㹲袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂苣ꮃ菣讃菣誁苣뎁苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼臣㲤牢ਾ臣龁臣螤闦꺁鿥ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂菣Ꞃ菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼뷯㲁猯灵꾁胣뒰듧膀菣궃苣뎃胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣㲭牢ਾ菣膀볯鎼裢隼볯覼苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣Ꞃ菣ꮃ볯较菣늂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣銃戼㹲覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼臣节臣辁臣螤闦꺁뷧鮏鿥ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣㲌牢ਾ苣붼胣뺁臣꾁볯膀볯誁苣뎁볯讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦鞁胣讁戼㹲ꒁ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣较菣늂菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯ꒁ苣鞁臣꾁ꓨ낕臣몟臣㲧牢ਾ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯芽⼼畳㹰臣뒰듧膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯鎼裢隼戼㹲ꎼ볯랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣閃苣讃菣뮼菣궃苣뎃胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣誁苣뎁菣覃菣궂苣ꆃ菣㲁牢ਾ菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯ꒁ苣鞁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣붼胣뺁臣꾁戼㹲꺼胣꾼臣袂臣뎼臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣鎼胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜臣膀臣ꒁ볯醼裢隼볯㲣牢ਾ볯ꊂ菣궂菣誁苣뎁菣궃苣뎃臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼臣节臣辁臣螤闦꺁鿥ꞁ触鮜臣袂苣꺽戼㹲鮏臣貂苣閼胣隼鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣芁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼뷯㲁猯灵꾁胣뒰듧膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣Ꞃ菣㲋牢ਾ菣뮼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣较菣늂菣膀볯꺼胣ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銈胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂戼㹲궂苣膀볯醼裢隼볯ꊂ菣궂菣覼볯ꎼ볯鶼볯覼裢膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣㲫牢ਾ菣ꪂ胣銃菣궃苣랂볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣ꮃ볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈胣ꢼ볯ꎼ볯鶼볯㲯牢ਾ볯銈臣袂臣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢鎼볯ꊂ菣궂菣覼볯ꎼ볯鶼볯覼裢讁苣겋ꯧ鞁臣뢁戼㹲麊臣貂苣醼臣节臣辁臣螤闦꺁鿥ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂볯膀臣龁臣꺼胣뎼臣袂臣꾼臣覂诧㲬牢ਾꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦鞁胣讁臣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂戼㹲랂볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯鎼裢隼볯覼苣꾂菣ꊂ菣㲫牢ਾ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ苣꾂菣ꊂ菣궂菣覼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ₒ袼볯銈볯ꎼ苣꾂菣ꊂ菣궂菣覼볯袼볯꾼볯銈戼㹲膀볯醼裢鎼볯ꊂ菣뎂苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀볯醼裢隼볯㲣牢ਾ볯ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ胣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵膀볯醼裢隼볯ꊂ菣궂菣覼苣龃菣膀苣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣ꮃ볯㲉牢ਾ苣龃菣膀볯醼裢鎼볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣뎂苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯袃菣閃菣ꪂ菣ꊂ菣궂菣膀臣袂戼㹲뎁菣袃苣랂菣뎃苣ꮃ臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胥꺁뷧鮏鿥ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂볯㲕牢ਾ胣隼鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣芁苣鮼臣覂臣ꮁ戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼뷯㲁猯灵꾁胣뒰듧膀菣궃苣뎃胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣㲭牢ਾ菣膀볯鎼裢隼볯覼苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀菣Ꞃ菣ꮃ볯较菣늂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣銃戼㹲覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼臣节臣辁臣螤闦꺁뷧鮏鿥ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣㲌牢ਾ苣붼胣뺁臣꾁볯膀볯誁苣뎁볯讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦鞁胣讁戼㹲ꒁ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣较菣늂菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯ꒁ苣鞁臣꾁ꓨ낕臣몟臣㲧牢ਾ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂볯鲀볯ꆓ臣颃菣궃苣ꪃ菣ꮃ鋧ꞁ臣讂胣㲁牢ਾ賥袐觧膀臣龁臣鶁臣讫뷤낕胦鎽胣銺ꓥ낕胦鎽胣节臣辁臣겖觥蒚臣놨껥閁苣讂ꇥ膀뫦銪鋥ꦉ戼㹲节臣辁臣鞃菣覃菣莃苣芀戼㹲袼ꃩ銼볯㲉牢ਾ룤風ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧ꞁ臣ꎁ臣膀戼㹲 ꊼ臣袂臣꺼볯銈볯袼볯뢼볯銈볯ꢼ菩蚈臣袃菣뎃苣讫뷤超뷧ꮁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵꾁胣ꢼ臣袂臣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣㲌牢ਾ볯㲛牢ਾ†볯꾁볯뺁臣꾁볯ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁볯醼裢鎼볯ꊂ菣뎂苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣궂苣覼볯醼戼㹲銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢鎼볯릂菣閃苣讃菣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꊃ菣閃菣ꪂ菣袼볯㲑牢ਾ裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂戼㹲ꮃ胣蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣骃菣뾂菣ꮃ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣㲎牢ਾ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃苣ꮃ菣讃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ戼㹲覼苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣뺁臣꾁볯醼裢㲒牢ਾ볯ꎼ苣ꮃ苣ꮃ苣龃菣覼볯醼裢鎼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣ꢼ胣ꚼ胣뺁臣꾁볯ꢼ臣芁苣鮼戼㹲 ꊼ臣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵뺁臣꾁뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀菣궃苣뎃胣ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銈胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣銃菣궃苣랂볯醼戼㹲銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣誁苣뎁볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣㲮牢ਾ뷧鮏鿥ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂菣Ꞃ菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 袽뷯钽볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀볯膀볯誁苣뎁볯讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦㲉牢ਾ臣膀臣ꒁ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣较菣늂菣膀볯ꢼ胣ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袂臣銃菣궃苣랂볯醼戼㹲銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣몟臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣膀볯鲀볯㲖牢ਾ鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†鋧ꎼ臣膀戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㈶㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ臣芁苣鮼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰臣膀볯膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣궃苣랂볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀뷯薽戼㹲钽볯馽뷯㲃畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵膀볯鎼裢鞼볯覼苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀臣龁臣袽뷯钽볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣较菣늂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣銃菣궃苣랂菣膃菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦㲞牢ਾ臣貂苣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣몟臣膀触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂菣Ꞃ菣ꮃ臣芁苣鮼戼㹲 袽뷯钽볯馽뷯㲃畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵꾁胣꺼臣袂臣꾼臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜臣㲙牢ਾ苣膀볯鲀볯ꆓ臣붣鋥뺁臣꾁菩蚈髧ꮁ룤붣鋥꺁ꓨꂴ鋧ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣꺼胣꾼臣袂臣뎼臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣鎼胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜戼㹲鞁胣讁臣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂胣閼胣隼鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣㲧牢ਾ臣誂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣ꢼ胣꾼볯膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꊃ菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣閃戼㹲ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯㲒牢ਾ裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣骃菣뾂菣ꮃ苣궃볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣躃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ戼㹲膀菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣銃菣궃苣랂볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ苣㲢牢ਾ菣뎂苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣龃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣龃菣銈苣ꮃ菣讃菣袼戼㹲醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꊂ菣覃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣릂菣㲫牢ਾ菣ꆂ菣覃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣銃菣궃苣랂菣銈苣ꮃ菣讃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀뷯薽戼㹲钽볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣㲷牢ਾ胣ꊃ菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣뢂菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣₷袃菣閃菣㲫牢ਾ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀菣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣骃菣뾂菣ꮃ苣궃戼㹲銼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣₷랂苣躃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂戼㹲궂苣膀苣銃菣궃苣랂볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀苣龃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣躃苣㲫牢ਾ菣鲃菣ꮃ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣ꮂ菣鲃菣ꮃ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀뷯薽戼㹲钽볯馽뷯㲃畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣袽뷯钽볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯醼戼㹲銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀볯醼裢鎼볯ꊂ菣㲫牢ਾ苣ꮃ苣ꮃ菣讃菣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀볯鎼裢隼볯覼苣꾂菣ꊂ菣궂菣膀뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵㰾牢ਾ胣뺁臣꾁볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣芁苣鮼戼㹲 袽뷯钽볯馽뷯㲃畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵꾁胣꺼臣袂臣꾼臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣銼胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜臣㲗牢ਾ胣讁臣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣몟臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂戼㹲讂胣钼胣隼鏥꺁ꓨꂴ鋧ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵꾁볯膀볯誁苣뎁볯讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣낒軥邭苣覜臣膀臣ꒁ戼㹲袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂胣閼鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣芁苣鮼戼㹲 ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵꾁胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣閃苣讃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵꾁胣꺼胣뎼臣袂臣꾼臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼胣鎼胥꺁鋧颃菣궃軥邭苣覜戼㹲鞁胣讁臣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣꺽迦몟臣肉鳦ꮁ苣誂뷧㲮牢ਾ迦閁苣讂胣閼胣隼鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣낒臣芁苣讁胣뺁臣꾁볯鲀볯讀臣낒ꫧꂴ軥邭苣覜臣讂戼㹲馼胣醼볯ꆓ臣貺鋧込菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣较菣늂菣膀볯꺼胣ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銈胣袼볯銈볯ꎼ戼㹲覼苣ꮃ苣궂苣膀볯醼裢隼볯ꊂ菣궂菣覼볯ꎼ볯鶼볯覼裢膀苣龃菣ꮂ菣鲃菣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯㲉牢ਾ苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣銃菣궃苣랂볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣ꮃ볯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵銈胣ꢼ볯㲯牢ਾ볯袼볯꾼볯銈臣袂臣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢鎼볯ꊂ菣궂菣覼볯ꎼ볯鶼볯覼裢讁苣겋戼㹲讫臣ꚁ臩麊臣貂苣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣몟臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣閃苣讃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵꾁胣ꢼ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣躃菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣ꮃ苣궃戼㹲袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃볯銼裢隼볯㲣牢ਾ볯ꊂ菣궂菣膀菣뎃苣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣궃苣뎃胣ꎼ볯膀볯醼裢钼볯覼苣ꮃ戼㹲뎂苣랂胣銃菣궃苣랂볯醼裢钼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢钼볯覼苣ꮃ苣㲭牢ਾ菣膀볯醼裢钼볯ꊂ菣궂菣覼볯ꎼ볯鶼볯覼裢膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣节臣辁臣閃苣讃戼㹲ꮃ볯较菣늂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂臣覂诧讫臣ꚁ臩麊臣㲕牢ਾ苣讂볯ꒁ苣鞁臣꾁ꓨ낕臣몟臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣붼臣芁苣讁볯뺁臣꾁戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰臣膀臣貂苣貁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ戼㹲讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯ꒁ苣鞁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣閼胣隼鏥꺁ꏩ㲽牢ਾ鋥궂듧낒苣ꊽ裦馁苣讁胣뺁臣꾁戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰臣膀臣貂苣貁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀볯膀볯节臣辁臣뎼臣覂戼㹲뢁諦閁苣讂鋧颃菣궃軥邭苣覜臣讂볯鲀볯ꆓ臣붣鋥螤듧낒苣ꊽ裦鞁胣鎁臣ꞁ觥風鋧銪듧龎귥㲐牢ਾ臣膀볯醼裢隼볯ꊂ菣궂菣覼볯袼볯꾼볯꾼裢膀苣鞁臣꾁볯醼裢隼볯ꊂ苣ꮃ臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏戼㹲閁苣膀臣袂臣趉꣨ꮡ믩낒軥邭臣膀触鮜臣袂苣뎼볯鶼볯覼苣鞁臣꾁볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣뢅賥閁苣讂볯㲛牢ਾ賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ鎼볯㲉牢ਾ†볯貁볯ꞁ臣讂胣誸꣨薠볯뺁臣꾁볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠볯覼戼㹲 뢼臣뎼臣芁苣膀룤風ꃩ醼臣龁臣銼臣風볨꺁賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ閼볯㲉牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貁胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ戼㹲궂菣膀臣袂臣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣讁苣뢁諦閁苣讂胣誸꣨薠볯鲀볯꺁臣骁苣㲌牢ਾ臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠볯覼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀룤風ꃩ閼臣風볨꺁賥袐觧㲩牢ਾ胣㲂牢ਾ볯薠볯覼戼㹲 ꊼ臣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꞁ臣讂胣誸꣨薠볯鲀볯꺁臣骁苣讁볯薠臣風볨꺁賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ颼볯㲉牢ਾ†볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀볯ꒁ臣龁臣螤闦꺁菣궃苣뎃臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣閃苣讃菣ꞁ臣讂胣誸꣨薠戼㹲鞼臣風볨꺁賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ馼볯㲉牢ਾ†鋧ꊼ臣袽뷯钽볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣芁苣膀룤風ꃩ醼胣隼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠볯邼볯㲉牢ਾ†鋧ꊼ臣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣龁臣较菣늂菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣몟臣㲧牢ਾ触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂菣ꪃ苣ꮃ臣芁苣膀룤風ꃩ馼臣風볨꺁賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ醼볯覼戼㹲 낒볯貁볥ꎼ裢醼臣芁苣膀룤風ꃩ醼胣醼볯꺁臣骁苣讁볯薠臣風볨꺁賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ醼볯覼戼㹲 誸꣨薠볯醼臣風볨꺁賥袐觧ꞁ臣ꎁ臣膀戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣膀볯膀볯ꢼ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣躃菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣㲕牢ਾ菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃볯銼戼㹲銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣뎃苣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣ꊂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣㲫牢ਾ胣銃菣궃苣랂볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢鎼볯ꊂ戼㹲ꮃ苣궂苣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣ꊂ菣躃裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯㲈牢ਾ볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢鎼볯覼苣ꮃ苣ꮃ苣ꮃ菣뎃苣龃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀苣ꮃ戼㹲閃苣龃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣覃菣궂苣ꮃ裢ꮂ菣鲃菣ꮃ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袽뷯㲅牢ਾ뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂戼㹲膀菣躃菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀苣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣袃菣閃菣㲫牢ਾ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀菣袃菣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣骃菣뾂裢閃菣ꪂ戼㹲궃볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀苣ꊂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣銃菣궃苣랂볯醼裢隼볯覼苣㲢牢ਾ菣뎂苣랂胣뢂菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣ꊂ菣躃볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀苣龃戼㹲躃苣ꮃ菣讃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣銃菣궃苣랂苣ꮃ菣讃菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣㲁牢ਾ뷯薽뷯ꎼ뷯莽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵㰾牢ਾ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀볯醼裢钼볯ꊂ菣뎂苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣袼볯銈볯ꎼ戼㹲ꊂ菣궂菣릂菣鮃菣ꮃ볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣袼볯銈볯ꎼ볯랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣袽뷯钽볯㲡牢ਾ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵膀臣龁臣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵ꞁ臣誂볯ꪁ苣뎁臣㲫牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵꾁胣ꢼ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣躃菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣ꮃ苣궃戼㹲袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃볯銼裢隼볯㲣牢ਾ볯ꊂ菣궂菣膀菣뎃苣閃菣ꪂ菣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣궃苣뎃胣ꎼ볯膀볯醼裢钼볯覼苣ꮃ戼㹲뎂苣랂胣銃菣궃苣랂볯醼裢钼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢钼볯覼苣ꮃ苣㲭牢ਾ菣膀볯醼裢钼볯ꊂ菣궂菣覼볯ꎼ볯鶼볯覼裢膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣뺁臣꾁菣Ꞃ菣ꮃ戼㹲뮼菣궃苣뎃胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣誁苣뎁볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣㲌牢ਾ苣醼臣뺁臣꾁ꓨ낕臣몟臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣붼臣芁苣鮼戼㹲隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠볯鎼볯㲉牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵貁胣ꢼ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣躃볯醼戼㹲銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢鎼볯ꊂ菣뎂苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣㲳牢ਾ苣랂胣랂苣躃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣袼볯銈볯ꎼ戼㹲ꊂ菣뎂苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣袼볯銈볯ꎼ볯랂苣궃苣ꮃ苣ꮃ胣袽뷯钽볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣袂戼㹲뎁볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣覂臩麊臣貂苣膀룤風ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠볯钼볯㲉牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵貁胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣랂苣躃볯醼裢隼戼㹲ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢鎼볯ꊂ菣뎂苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣誁苣뎁볯鎼裢隼볯覼苣꾂菣㲭牢ਾ苣ꮃ苣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣膀룤風ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠볯閼볯㲉牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵貁胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣랂苣躃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀菣覃菣궂苣袼볯銈戼㹲隼볯覼苣ꮃ苣궂苣膀臣袂臣袼볯銈볯ꎼ苣ꮃ苣궂苣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣讁苣뢁諦閁苣㲌牢ਾ苣膀룤風ꃩ醼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠볯隼볯㲉牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵貁胣袽뷯钽볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣袂臣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵讁苣뢁諦閁苣讂胣誸꣨薠볯閼臣風볨꺁賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ醼볯覼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯灵ꞁ臣讂胣誸꣨薠볯隼臣風볨꺁賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ醼볯覼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰臣膀볯膀菣궃苣뎃胣ꎼ볯膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣銃菣㲉牢ਾ菣궂苣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ菣ꪂ胣뺁臣꾁菣Ꞃ菣ꮃ볯较菣늂菣膀戼㹲袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣誁苣뎁볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣궂苣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯ꒁ臣龁臣㲯牢ਾꓨ낕臣몟臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣붼臣覂臩麊臣貂苣膀룤風ꃩ醼胣醼볯꺁臣骁苣讁볯薠臣風戼㹲覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠볯馼볯㲉牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵貁胣ꢼ胣较菣늂菣誁苣뎁볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣膀룤風ꃩ醼볯ꮁ꣨覼戼㹲꺁賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ銼볯覼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰臣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣ꞁ臣讂胣誸꣨薠볯馼臣風볨꺁賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ銼볯覼戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰臣膀臣貂苣貁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ戼㹲讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯ꒁ苣鞁臣꾁ꓨ낕臣꺽迦몟臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣閼胣隼鏥꺁ꏩ㲽牢ਾ鋥궂듧낒苣ꊽ裦馁苣讁胣뺁臣꾁戼㹲 늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣袂臣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼⼼畳㹰臣膀臣貂苣貁뗧袐臣ꚁ臣讂軥邭臣肸럧ꮁ臣ꎁ臣膀볯膀볯节臣辁臣뎼臣覂戼㹲뢁諦閁苣讂鋧颃菣궃軥邭苣覜臣讂볯鲀볯ꆓ臣붣鋥螤듧낒苣ꊽ裦鞁胣鎁臣ꞁ觥風鋧銪듧龎귥㲐牢ਾ臣膀볯醼裢隼볯ꊂ菣궂菣覼볯袼볯꾼볯꾼裢节臣辁臣袼볯銈볯覼苣랂菣ꞁ触鮜臣袂苣꺽迦閁戼㹲貂胣誁苣뎁觥風ꇧ蒻鋧龎귥꾁胣肉鳦ꮁ苣誂볯袼볯꾼볯节臣辁臣뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꮁ藩隌臣貂苣鮼戼㹲誸꣨薠볯鲀볯醼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠볯銼볯㲉牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵貁胣ꢼ胣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵膀뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵誁苣뎁볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣膀룤風戼㹲薠볯鲀볯醼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠볯鎼볯㲉牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵貁胣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵誁苣뎁볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣覂臩麊臣貂苣膀룤風ꃩ醼胣銼볯꺁臣骁苣㲌牢ਾ臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠볯钼볯㲉牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵貁볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣芁苣膀룤風ꃩ銼볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠볯閼볯㲉牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯灵貁볯ꞁ臣讂胣誸꣨薠볯鲀볯钼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠볯隼볯㲉牢ਾ†볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲁猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲂猯灵膀볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲃猯灵誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯㲄猯灵貁볯ꞁ臣讂胣誸꣨薠볯鲀볯閼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥㲈牢ਾ觧芀戼㹲袼ꃩ銼볯覼戼㹲 込볯꺁볯銈볯ꢃ裥誁苣뎁裢꺼볯銈볯袼볯뢼볯銈볯ꢼ裢ꢃ裥貁胣込볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㈶㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲ꮁꓧ馁뗧뺯ꯧ鎽藩꺽臣誁臣ꚁ菣ꦃ菣릂臣芁苣膀룤風ꃩ醼胣銼볯꺁臣骁苣讁볯薠臣風볨꺁賥㲖牢ਾ郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠볯颼볯㲉牢ਾ†볥ꦼ臣낒볯誁苣뎁裢꺼볯銈볯袼볯뢼볯銈볯ꢼ裢ꢃ裥貁胣込볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㈶㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ臣몤臣뚵꿥讫뷤超뷧ꮁ臣蒁臣袃菣뎃苣ꞁ臣讂胣誸꣨薠볯鲀볯隼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌戼㹲袐觧芀戼㹲袼ꃩ銼볯覼戼㹲 림臣邵郥ꞁ臣讂胣誸꣨薠볯鲀볯鞼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ胣㲂牢ਾ볯薠볯邼볯㲉牢ਾ†껥붖뻤醼胣隼볯馼臣隌郥ꦉ臣覂臩麊臣貂苣膀룤風ꃩ醼臣風볨꺁賥袐觧芀戼㹲袼ꃩ鎼볯覼戼㹲 誸꣨薠볯鲀볯邼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ껥ꦾ臣貂苣込볯꺁賥袐觧뺁臣꾁臣꺁雨ꒉ髧ꮁ꣨릮臣貂戼㹲讂ꇥ膀臣袂臣겖觥蒚臣놨껥閁苣讂룥袇觥뺁臣꾁详鎽苣ꮐ苣膀賥겖뗧邈觧芀戼㹲袼ꃩ鎼볯覼戼㹲 몓매開觧ꮁ臣蒁臣膀雧鮗胣貁苣膀苧螗胣麥뗧覤胦뺖苦뺁臣꾁苣ꮃ菣몂菣ꪃ菣躃苣벃菣龄戼㹲鎟臣覂臩麊臣貂苣뺖苦뺁臣꾁髩뎮苣뮲駧馁苣릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀觥風鏥뎹该ꦉ臣膀닦芙髧覜諥㲹牢ਾ蟩꺁胣誸꣨薠볯鲀볯邼臣蒁臣貂臣醼ꃩꮁ껥ꦾ臣貂苣込볯꺁賥袐觧膀臣龁臣鶁臣겖觥蒚臣놨戼㹲릮臣貂苣ꦡ苣閊룤馁苣鎁臣銂郥肂胣릖돦芀戼㹲袼ꃩ鎼볯覼戼㹲 趉꣨뺖苦뺁臣꾁髩뎮臣벖韧ꞁ臣讂胣誸꣨薠볯銼臣風볨꺁雦閳胣㲂牢ਾ볯薠볯钼볯㲉牢ਾ†雧鮗胣貁苣膀苧螗胣麥뗧覤胦뺖苦뺁臣꾁苣ꮃ菣몂菣ꪃ菣躃苣벃菣龄鿦꺁닦芙臣誁臣讂뷤㲿牢ਾ铧꺁臣膂臣膀룤風ꃩ醼胣鎼볯꺁臣骁苣讁볯薠臣骮뻧閁苣讂볥ꦼ臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁臣겖觥蒚戼㹲ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ胣㲂牢ਾ볯薠볯閼볯㲉牢ਾ†雧鮗胣貁苣膀苧螗胣麥뗧覤胦뺖苦뺁臣꾁苣ꮃ菣몂菣ꪃ菣躃苣벃菣龄鿦銂닦芙臣讂臣膂臣㲮牢ਾ雨ꦉ臣뾪ꏨꮁ臣醁苣膀룤風ꃩ醼胣鎼볯꺁臣骁苣讁볯薠臣骮뻧閁苣讂볥ꦼ臣隌郥ꦉ臣龁臣鶁戼㹲꺁雨ꒉ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ臣뾽铧芀戼㹲袼ꃩ鎼볯覼戼㹲 誸꣨薠볯ꮁ꣨覼臣隌郥ꦉ臣뾪ꏨ릖돦ꞁ臣ꎁ臣膀믤许苣ꮐ苣릖돦骼戼㹲 袼뷯覼볯貁볯ꞁ臣讂볥ꦼ臣隌郥ꦉ苣鞾苣龁苣ꮁ胣込볯ꦼ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥閼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㘰㌲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲꺁꟦ꂀ苣覜臣讂꿥鲿臣讂賥袐觧銂胣込볯ꦼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㈶㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ臣讧胩銂鳦馁苣뺯뿥馁苣隌郥ꦉ臣膀苣ꮃ菣讃菣뢂苣龃菣뺂菣ꮃ臣袂臣ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ苣莃戼㹲鞃菣뎃苣馁苣鎁臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ†볯芽볯뢼臣뎼臣芁苣込볯꺁賥袐觧銂뻥讂臣膂臣膀볥ꦼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㈶㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ臣讧胩銂鳦馁苣뺯뿥馁苣隌郥ꦉ苣膀볥ꦼ볯ꦼ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥閼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㘰㘲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲꺁꟦ꂀ苣覜臣讂꿥鲿臣讂賥袐觧ꢁ胣뢂볯醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ裢銼裢ꒂ菣覼菣뾂菣膃苣뎃臣㲊牢ਾ苣뎁ꇥ몟臣颭鳥许臣ꮂ菣鞃菣뎃苣馁苣鎁臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ†볯莽볯뢼臣꾼臣芁苣込볯꺁賥袐觧銂뻥讂臣膂臣膀볥ꦼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㈶㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ臣讧胩銂鳦馁苣뺯뿥馁苣隌郥ꦉ苣膀볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵貁蓨ꊛ鿥ꞁ臣讂胣込볯뚼볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥閼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㘰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲꺁꟦ꂀ苣覜臣讂꿥鲿臣讂賥袐觧ꢁ胣ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ苣莃菣ꪃ菣낂臣讂臣ꢁ볯뺁臣꾁戼㹲 袼뷯覼볯貁볯ꞁ臣讂볥ꦼ臣隌郥ꦉ苣鞾苣龁苣ꮁ胣겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹰臣놄鯩몟臣芁苣膀볥뚼볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥閼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㘰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲꺁꟦ꂀ苣覜臣讂꿥鲿臣讂賥袐觧銂胣込볯ꦼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㌶㰰愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ臣讧胩銂鳦馁苣뺯뿥馁苣隌郥ꦉ臣膀ꇥ몟臣颭鳥许臣ꮂ菣鞃菣뎃苣馁苣鎁臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ†볯薽볯뢼臣꾼臣芁苣込볯꺁賥袐觧銂뻥讂臣膂臣膀볥뚼볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㌶㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ臣讧胩銂鳦馁苣뺯뿥馁苣隌郥ꦉ苣膀苣閃苣讃菣鮃苣鮃菣ꮃ苣뢂菣ꞁ듦Ꞁ賥鞁胣鶁臣貾胣뮴戼㹲Ꞁ賥閁苣龁룤鎖뷤銂胣込볯ꦼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㌶㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ臣讧胩銂鳦馁苣뺯뿥馁苣隌郥ꦉ臣膀戼㹲ꦡ鿥꺁귥ꢜ룤ꞁ胣ꮂ菣鞃菣뎃苣馁苣鎁臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ†볯蚽볯뢼臣꾼臣芁苣込볯꺁賥袐觧銂뻥讂臣膂臣膀볥ꦼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㌶㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ臣讧胩銂鳦馁苣뺯뿥馁苣隌郥ꦉ苣膀戼㹲込볯ꦼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㌶㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ臣讧胩銂鳦馁苣뺯뿥馁苣隌郥ꦉ臣膀ꇥ몟臣颭鳥许臣ꮂ菣鞃菣뎃苣馁苣鎁臣鮼臣龁臣㲯牢ਾ†볯螽볯늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢鎼볯릂菣閃苣讃戼㹲ꮃ볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀菣躃菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣뢂菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯㲣牢ਾ볯ꊂ菣궂菣膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ戼㹲膀臣龁臣骃菣뾂菣ꮃ苣궃볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣芁苣膀볥ꦼ臣隌郥ꦉ苣鞾苣龁苣ꮁ胣込볯㲶牢ਾ볯ꦼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㌶㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ臣讧胩銂鳦馁苣뺯뿥馁苣隌郥ꦉ苣膀볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵貁蓨ꊛ軥邭臣龁臣놄鯩몟臣芁苣膀볯袃菣閃菣ꪂ菣㲭牢ਾ菣袃苣랂볯袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣銈볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀볯醼裢鎼볯릂菣閃苣讃菣覼볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣㲭牢ਾ菣銈볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀菣躃菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ裢겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰胣뢂菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ戼㹲銈볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀菣ꪃ菣ꮃ苣궃볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ裢겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰胣蚃菣ꦃ菣ꮃ苣궃볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣㲭牢ਾ菣銈볯㲬畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵膀臣龁臣骃菣뾂菣ꮃ苣궃볯銼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ裢겼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹰苣覜臣讂꿥鲿臣讂賥袐觧ꢁ戼㹲膀ꇥ몟臣颭鳥许臣趏뿥閁臣讂臣ꢁ볯뺁臣꾁戼㹲 袼뷯覼볯貁볯ꞁ臣誂胣늼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹰臣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵꾼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꞁ臣誂胣誁苣뎁볯㲲畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵貁볯ꢼ볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢裢ꞁ臣㲂牢ਾ苣込볯꺁賥袐觧銂뻥讂臣膂臣膀룤겈볥ꦼ볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㌶㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ臣讧胩銂鳦馁苣뺯뿥馁苣隌郥ꦉ苣膀蓧龩藩ꞁ蟥蚐臣讂臣ꢁ볯ꪁ苣뎁臣㲫牢ਾ†触鮜臣袂苣鶿귨몟苣꒙軥鞁胣誁苣뎁触鮜臣袂苣膀臣꺁雨ꒉ髧ꮁ꣨릮臣貂苣ꦡ苣뾪ꏨ馁苣㲋牢ਾ臣ꢁ胣㲂牢ਾ볯薠볯鞼볯㲉牢ਾ†볯ꦼ裢ꆼ臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯꺁ꫨ붣雦閳臣芁臣ꚁ胣趉꣨릖돦貁胣㲁牢ਾ†菣뮂菣꺁菣ꦃ菣릂볯ꦼ裢ꆼ볯㲚牢ਾ䐼噉邀賥閼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱琮晩㸢〲㤱〰㠱㤱琮晩ꃂ〰㘰㜳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 戼㹲 㰠牢ਾ†戼㹲銂ꫨ붣臣讂뫤銂郥뾁胣㲁牢ਾ볥궸胣낒볯誁苣뎁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢鿥꾁菣ꦃ菣릂ꯧ鎽藩꺽臣芁苣鮼戼㹲 낒볯꾁胣ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵뺁臣꾁뷯薽뷯ꆼ뷯㲒畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ†볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀菣궃苣뎃胣ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀볯ꚼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銈胣袼볯銈볯ꎼ볯ꊂ菣뎂苣랂胣銃菣궃苣랂볯醼戼㹲銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣膀볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ臣袂臣ꎼ볯讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯ꒁ臣龁臣㲯牢ਾꓨ낕臣꺽迦몟臣膀触鮜臣袂苣꺽迦閁苣讂菣Ꞃ菣ꮃ臣芁苣鮼臣覂臣ꮁ戼㹲 袽뷯钽볯銽猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰臣膀볯膀볯誁苣뎁볯讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣낒菣蚃菣龎귥銂鳦㲉牢ਾ臣膀臣ꒁ볯醼裢隼볯覼苣ꮃ苣ꮃ胣较菣늂菣膀볯ꢼ胣ꎼ볯㲦畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵膀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袂臣銃菣궃苣랂볯醼戼㹲銈볯ꎼ볯ꊂ菣궂菣讁苣겋ꯧ鞁臣뢁諦閁苣讂볯鲀볯讀臣몟臣肉鳦ꮁ苣誂뷧鮏臣貂苣膀볯鲀볯㲖牢ਾ鏥꺁菣蚃菣ꊂ菣벃菣ꞁ臣誂볯㲛牢ਾ觥風雦閳臣骼戼㹲 ꦃ苣龃臣袃菣뎃苣ꦼ볯銈볯銂胣뢂裢邽裢袃菣ꪂ苣ꮃ裢꒼裢銅鿧뢅臣ꚇ郧鞁臣膀菣뮂菣꺁戼㹲袃菣뎃苣ꦼ볯銈볯꺁苣銈뷯銈菣ꮃ苣ꒂ菣銈볯銈藩뎟藩ꦡ苣鞾苣鎁臣鮼戼㹲 袃菣뎃苣ꦼ볯銈볯꺁苣銈뷯銈菣ꮃ苣ꒂ菣銈볯銈藩뎟藩ꦡ苣趆뗧뚙賥鞁臣膀菣ꦃ菣릂볯ꦼ戼㹲銈볯꺁苣誃菣膃苣麃菣醼臣뢂裢邽裢袃菣ꪂ苣ꮃ裢꒼裢銅鿧뢅ꇥ銂뻥讂臣ꢁ볯ꪁ苣뎁臣㲫牢ਾ†菣ꦃ菣릂볯ꦼ裢ꆼ臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯꺁苣銈뷯銈菣ꮃ苣ꒂ菣銈볯銈藩뎟藩ꦡ苣膀蓧龩ꇥ㲩牢ਾ鿥ꞁ蟥蚐臣ꚁ胣ꖻ룤ꮁꓧ馁胣뚵꿥讫뷤超뷧銂鳦馁苣袃菣뎃苣ꦼ볯銈볯骼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯銼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰〹㄰ㄸ⸹楴≦㈾㄰〹㄰ㄸ⸹楴쉦゠〰㌶㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ㰠牢ਾ†戼㹲 㰠牢ਾ臣ꢂ菣뎃菣ꪂ菣벃볯꺁臩ꊛꇥ몟苣鞾苣鎁臣鮼戼㹲銂郥肂胣릖돦芀戼㹲㰊牢ਾਠ⼼䥄㹖㰊䐯噉ਾ䐼噉邀ꓥ붛ꫨ躘듧뢛胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱〰㠱㤱〰〰㄰瀮晤㸢〲㤱〰㠱㤱〰〰㄰瀮晤⼼㹡⼼䥄㹖㰊戯摯㹹㰊栯浴㹬