(57)【要約】      （修正有）【課題】腸内有用菌を含む固形製剤の原料として適当でないと従来考えられていた原料である水分１０質量％以上のデンプンを含む固形製剤及びその製造方法の提供。【解決手段】水分１０質量％以上のデンプンと、賦形剤とを含む混合物の造粒物、及び腸内有用菌を含む固形製剤。水分１０質量％以上のデンプンと、賦形剤とを含む混合物を造粒して造粒物を得る工程、及び得られた造粒物と腸内有用菌を混合する工程を含む腸内有用菌含有固形製剤の製造方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水分１０質量％以上のデンプンと、賦形剤とを含む混合物の造粒物、及び腸内有用菌を含む固形製剤。
【請求項２】
（１）水分１０質量％以上のデンプンと、賦形剤とを含む混合物を造粒して造粒物を得る工程、及び
（２）得られた造粒物と腸内有用菌を混合する工程
を含む腸内有用菌含有固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形製剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、腸内有用菌、及び乾燥減量値が４％以下のデンプンを５〜３５質量％の範囲内で含むことを特徴とする、固形製剤が開示されている。
しかしながら、水分１０質量％以上のデンプンと、賦形剤とを含む混合物の造粒物、及び腸内有用菌を含む固形製剤及びその製造方法については一切開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１６−１９３８９４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、工業的に好都合に実施できる固形製剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、水分１０質量％以上のデンプンと、賦形剤とを含む混合物の造粒物を使用することによって、水分１０質量％以上のデンプンを使用しても、製剤学的に利用可能な腸内有用菌を含む優れた固形製剤を提供できることを見出し、この知見に基づいてさらに研究を進め、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は以下の発明に関する。
〔１〕水分１０質量％以上のデンプンと、賦形剤とを含む混合物の造粒物、及び腸内有用菌を含む固形製剤。
〔２〕（１）水分１０質量％以上のデンプンと、賦形剤とを含む混合物を造粒して造粒物を得る工程、及び
（２）得られた造粒物と腸内有用菌を混合する工程
を含む腸内有用菌含有固形製剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、工業的に好都合に実施できる固形製剤及びその製造方法を提供することができる。特に、本発明の腸内有用菌を含む固形製剤は、腸内有用菌を含む固形製剤の原料として適当でないと従来考えられていた原料である水分１０質量％以上のデンプンを使用しても固形製剤製造のために何らの支障もなく工業的に有利に利用可能である点で、優れている。また、本発明は、製剤技術分野の技術を豊富化するものである。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、整粒末の粒度分布を比較した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の固形製剤は、水分１０質量％以上のデンプンと、賦形剤とを含む混合物の造粒物、及び腸内有用菌を含むことを特徴とする。混合物とは、通常、デンプンと賦形剤との混合物であって、例えば下記する他の成分を含んでいてもよい。
【００１０】
混合物含有成分１：水分１０質量％以上のデンプン
例えば市販品のデンプンを購入し、第十七改正日本薬局方２．４．１〔乾燥減量試験法〕に記載の方法に従って求めた乾燥減量が１０質量％以上である場合、それを水分１０質量％以上のデンプンとして使用することができる。すなわち、乾燥減量値を、水分含有割合と判断してよい。また、カールフィッシャー水分計等の水分計を用いて求めたデンプンの水分が１０質量％以上である場合、それを水分１０質量％以上のデンプンとして使用することができる。
本発明において使用されるデンプンの水分含有割合の下限値は、例えば１１質量％でもよく、１２質量％でもよい。
本発明において使用されるデンプンの水分含有割合の上限値は、例えば３０質量％でもよく、２０質量％でもよく、１５質量％でもよい。
本発明におけるデンプンの水分含有割合は、上記下限値及び上限値のあらゆる組み合わせの割合の範囲を包含する。
【００１１】
デンプンとして、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、カンショデンプン、タピオカデンプン、サゴデンプン、ワラビデンプン、クズデンプン、緑豆デンプン若しくはインゲンデンプン又はこれらの２種以上の組み合わせを挙げることができる。中でも、トウモロコシデンプンが好ましい。例えば、市販されている日食局方コーンスターチ（日本食品化工社製）又はコーンスターチホワイト（日本コーンスターチ社製）等の水分含有割合約１１〜１３質量％のデンプン、又は水分含有割合約１８質量％のデンプン等をそのまま用いることができる。更に、水分含有割合が低いデンプンと高いデンプンを組み合わせる、又は種類の異なるデンプンを組み合わせて、混合物全体として水分含有割合を１０質量％以上とし、用いてもよい。
【００１２】
デンプンの含有割合は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、固形製剤全体に対して通常１．０〜９９．０質量％であり、好ましくは２．０〜９８．５質量％であり、特に好ましくは２．４〜９８．０質量％である。
【００１３】
混合物含有成分２：賦形剤
賦形剤は、医薬又は食品上許容されるものであれば特に限定されず、通常使用されるものを適宜選択して用いることができる。賦形剤として、例えば、白糖；乳糖水和物、麦芽糖（アメ粉を含む）、ショ糖（スクロース）、トレハロース等の二糖類；シクロデキストリン、デキストリン等の多糖類；沈降炭酸カルシウム等の炭酸カルシウム；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース又はセルロース誘導体；Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール等の糖アルコール類；リン酸ナトリウム等が挙げられ、中でも、白糖、アメ粉、沈降炭酸カルシウム、結晶セルロース及びエリスリトールから選択される１以上が好ましい。
【００１４】
賦形剤の含有割合は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、固形製剤全体に対して通常１．０〜９９．０質量％であり、好ましくは２．０〜９８．５質量％であり、特に好ましくは２．４〜９８．０質量％である。
【００１５】
混合物含有成分３：腸内有用菌以外の薬効成分
混合物は、さらに腸内有用菌以外の薬効成分を含有していてもよい。このような薬効成分として、好ましくは、整腸剤、制酸剤、健胃剤、消化剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、ビタミン剤、粘膜修復剤、消泡剤、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤及び抗悪性腫瘍剤から選択される１以上が挙げられる。これらを腸内有用菌と組み合わせることにより、これらの薬効成分と腸内有用菌とが、相加効果又は相乗効果を奏し得る。
【００１６】
整腸剤として、例えば、ケツメイシ、ゲンノショウコ、アカメガシワ、アセンヤク若しくはウバイ又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。
【００１７】
制酸剤として、例えば、酸化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、ロートエキス、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルニミウムゲル、水酸化アルミナマグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、ボレイ、石決明、烏賊骨、アミノ酢酸若しくはジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。
【００１８】
健胃剤として、例えば、塩化カルニチン、乾燥酵母、アロエ、ウコン、オウバク、ガジュツ、ケイヒ、ゲンチアナ、コウボク、センブリ、ウイキョウ、アニス実、ウヤク、延命草、オウゴン、オウレン、加工大蒜、カッコウ、カラムス根、乾薑、枳殻、キジツ、コウジン、ゴシュユ、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、サンショウ、山奈、シソシ、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、ソウジュツ、ソヨウ、大茴香、トウヒ、ケイヒ油、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、動物胆、ニガキ、ニクズキ、ニンジン、ハッカ、ヒハツ、ビャクジュツ、ホップ、ホミカエキス、スイサイヨウ、モッコウ、ヤクチ、リュウタン、リョウキョウ、ウイキョウ油、ショウキョウ油、ショウズク油、チョウジ油、ハッカ油、レモン油、l-メントール、dl-メントール、塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩、塩化ベタネコール若しくはグルタミン酸塩酸塩又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。
【００１９】
消化剤として、例えば、ビオヂアスターゼ、ウルソデオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、デヒドロコール酸、コール酸、胆汁末、胆汁エキス（末）若しくは動物胆又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。
【００２０】
止瀉剤として、例えば、グアヤコール、乳酸カルシウム、クレオソート、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、オウバク、オウレン、センブリ、アクリノール、塩化ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、カオリン、天然ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭、アセンヤク、ウバイ、ゲンノショウコ、五倍子、サンザシ若しくはヨウバイヒ又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。
【００２１】
鎮痛鎮痙剤として、例えば、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチル-l-ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ベラドンナエキス、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、エンゴサク、カンゾウ、コウボク若しくはシャクヤク又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。
【００２２】
ビタミン剤として、例えば、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ビタミンＢ１（誘導体ならびにその塩を含む）、ビタミンＢ２（誘導体ならびにその塩を含む塩）、ビタミンＢ６（誘導体ならびにその塩を含む塩）若しくはビタミンＣ（誘導体ならびにその塩を含む塩）又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。
【００２３】
粘膜修復剤として、例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、Ｌ−グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、アカメガシワ若しくはエンゴサク又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。
【００２４】
消泡剤として、例えば、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン及び二酸化ケイ素の混合物、ジメチルポリシロキサン若しくはシリコン樹脂エマルジョン又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。
【００２５】
腸内有用菌以外の薬効成分の含有割合は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、固形製剤全体に対して通常０．５〜９３．５質量％であり、好ましくは１．０〜９３．０質量％であり、特に好ましくは１．５〜９２．６質量％である。
【００２６】
混合物含有成分４：賦形剤以外の添加剤
本発明で使用される成分の混合物は、さらに賦形剤以外の添加剤を含有していてもよい。添加剤は、腸内有用菌又は賦形剤の種類に応じて、適宜選択され、また、市販されているものを適宜使用することができる。添加剤として、例えば、崩壊剤、矯味剤、安定（化）剤、甘味剤、流動化剤、滑沢剤、緩衝剤、可溶化剤、結合剤、コーティング剤が挙げられる。添加剤の含有割合は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されない。
【００２７】
崩壊剤として、例えば、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース若しくはカンテン末又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。崩壊剤の含有割合は、固形製剤全体に対して通常２．０〜９．０質量％であり、好ましくは２．５〜８．５質量％であり、特に好ましくは３．０〜８．０質量％である。
【００２８】
矯味剤として、例えば、フラクトオリゴ糖、アスコルビン酸、クエン酸、コハク酸、メントール若しくはペパーミントパウダーが挙げられる。矯味剤の含有割合は、固形製剤全体に対して通常０．１〜５．０質量％であり、好ましくは０．１〜４．０質量％であり、特に好ましくは０．１〜３．０質量％である。
【００２９】
安定（化）剤として、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸若しくはジブチルヒドロキシトルエン又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。  
【００３０】
甘味剤として、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、ステビア、アスパルテーム、エリスリトール、白糖、粉末還元麦芽糖水アメ、スクラロース、アセスルファムカリウム若しくはアドバンテーム又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。甘味剤の含有割合は、固形製剤全体に対して通常１．５〜２４．５質量％であり、好ましくは２．０〜２４．０質量％であり、特に好ましくは２．２〜２３．６質量％である。
【００３１】
流動化剤として、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム若しくはタルク又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。
【００３２】
滑沢剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク若しくはコロイドシリカ又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。滑沢剤の含有割合は、固形製剤全体に対して通常０．１〜５．５質量％であり、好ましくは０．５〜５．０質量％であり、特に好ましくは０．９〜４．６質量％である。
【００３３】
緩衝剤として、例えば、クエン酸二ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、酒石酸若しくは酢酸ナトリウム又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。
【００３４】
可溶化剤として、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール若しくはポビドン又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。
【００３５】
結合剤として、例えば、アメ粉、白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン、ポビドン若しくはアラビアゴム又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。結合剤の含有割合は、固形製剤全体に対して通常１．０〜３５．０質量％であり、好ましくは１．５〜３０．０質量％であり、特に好ましくは１．７〜２９．４質量％である。
【００３６】
コーティング剤として、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、マクロゴール、クエン酸トリエチル若しくはプロピレングリコール又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。
【００３７】
混合物含有成分５：水
本発明で使用される成分の混合物は、さらに水を含有していてもよい。水は精製水又は蒸留水であることが好ましい。造粒法に応じて、造粒物製造に水が必要な場合は、必要量の水を用いる。
【００３８】
混合物の製造
混合物は、水分１０質量％以上のデンプン及び賦形剤を、例えば混合機又は造粒機を用いる等して、撹拌等の公知の方法により混合することで、混合物が得られる。必要に応じて腸内有用菌以外の薬効成分、賦形剤以外の添加剤及び／又は水と共に、水分１０質量％以上のデンプン及び賦形剤を混合してもよい。混合物は、含有成分が均一になっていることが好ましい。
【００３９】
造粒物の製造
上記混合物を造粒することにより造粒物が得られる。造粒物は、ふるいを通して、整粒物としてもよい。
造粒法は、乾式造粒法であってもよく、湿式造粒法であってもよいが、顆粒の粉化を抑制可能である点、又は表面が滑らかに仕上がる点で湿式造粒法が好ましい。
【００４０】
乾式造粒を行なうための乾式造粒装置としては、例えばローラーコンパクター、ファーマパクタ、チルソネーター等のタイプ（形式）のものが挙げられる。
【００４１】
湿式造粒に使用される方法は、流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒又は回転造粒（転動造粒）等の通常医薬品等に利用される湿式造粒法であれば特に限定されない。好ましくは、流動層造粒である。湿式造粒は、例えば、一般的な流動層造粒機、転動撹拌造粒機、押し出し造粒機等を用いて行うことができる。流動層造粒機は、上記混合及び造粒、並びに乾燥を同一装置内で行い得る。湿式造粒を行う場合の溶媒としては、水、エタノール等が好ましい。水としては、精製水が好ましい。エタノールとしては、通常約５０〜１００質量％のエタノールを使用する。中でも、本発明においては、水（好ましくは精製水）を用いて湿式造粒を行なうことが好ましいが、所望によりさらにエタノールを加えてもよい。湿式造粒に用いる溶媒は、必要に応じて白糖等の公知の結合剤、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等を含んでもよい。
【００４２】
造粒物（整粒物であってもよい）の大きさは、通常１２５〜８５０μｍであり、より好ましくは１２５〜５００μｍである。
【００４３】
造粒物（整粒物であってもよい）の水分含有割合は、通常１〜３質量％程度であり、好ましくは１．５〜２．５質量％である。造粒物（整粒物であってもよい）の水分含有割合は第十七改正日本薬局方２．４．１〔乾燥減量試験法〕に記載の方法により、又はカールフィッシャー水分計を用いて測定することができる。造粒物（整粒物であってもよい）の水分含有割合は、デンプンとして水分１０質量％未満のデンプンを使用して製造した造粒物（整粒物であってもよい）の水分含有割合と比較して、ほとんど差がないことが好ましい。
【００４４】
造粒物（整粒物であってもよい）の緩め嵩密度は、通常０．４〜０．５ｇ／ｃｍ３程度であり、好ましくは０．４５〜０．５０ｇ／ｃｍ３である。造粒物（整粒物であってもよい）の緩め嵩密度は例えばコニシＦＫ型安息角測定器（機種：１４２１、小西医療器社製）を用いて測定することができる。造粒物（整粒物であってもよい）の緩め嵩密度は、デンプンとして水分１０質量％未満のデンプンを使用して製造した造粒物（整粒物であってもよい）の緩め嵩密度と比較して、ほとんど差がないことが好ましい。
【００４５】
造粒物（整粒物であってもよい）の安息角は、通常３０〜４０°程度であり、好ましくは３３〜３９°である。造粒物（整粒物であってもよい）の安息角は例えばコニシＦＫ型安息角測定器（機種：１４２１、小西医療器社製）を用いて測定することができる。造粒物（整粒物であってもよい）の安息角は、デンプンとして水分１０質量％未満のデンプンを使用して製造した造粒物（整粒物であってもよい）の安息角と比較して、ほとんど差がないことが好ましい。
【００４６】
造粒物（整粒物であってもよい）の粒度分布は、通常一峰性の分布となることが好ましい。造粒物（整粒物であってもよい）の粒度分布は例えば電子ふるい機（機種：Ｍ−２、筒井理化学社製）を用いて測定することができる。造粒物（整粒物であってもよい）の粒度分布は、デンプンとして水分１０質量％未満のデンプンを使用して製造した造粒物（整粒物であってもよい）の粒度分布と比較して、ほとんど差がないことが好ましい。
【００４７】
腸内有用菌
腸内有用菌は特に限定されず、例えば、ビフィズス菌、乳酸菌、糖化菌、酪酸菌、納豆菌又は酵母等が挙げられる。中でも、腸内有用菌が、ビフィズス菌、乳酸菌、糖化菌、酪酸菌及び酵母から選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。より好ましくは、腸内有用菌が、ビフィズス菌、乳酸菌、糖化菌及び酪酸菌から選ばれる少なくとも１種である。腸内有用菌は、生菌でも死菌でもよいが、生菌を含むことが好ましく、生菌を多く含むことがより好ましい。
【００４８】
本発明において用いられる菌体乾燥物は、例えば、ビフィズス菌、乳酸菌、糖化菌、酪酸菌及び酵母からなる群より選ばれる少なくとも１種の菌を含有する場合には、生菌数が約１０６〜１０１２ＣＦＵ／ｇであることが好ましい。より好ましくは、生菌数が約１０８〜１０１２ＣＦＵ／ｇである。
【００４９】
本発明における好ましい菌として、具体的には例えば、Bifidobacterium bifidum、B. longum、 B. breve、B. adolescentis、B. infantis、B. pseudolongum、B. thermophilum等のビフィズス菌；例えば、Lactobacillus acidophilus、L. casei、L. gasseri、L. plantarum、L. delbrueckii subsp bulgaricus、L. delbrueckii subsp lactis、L. fermentum、L. helveticus、L. johnsonii、L. paracasei subsp. paracasei、L. reuteri、L. rhamnosus、L. salivarius、L. brevis等の乳酸桿菌；例えば、Leuconostoc mesenteroides、Streptococcus(Enterococcus) faecalis、Streptococcus(Enterococcus) faecium、 Streptococcus(Enterococcus) hirae、Streptococcus thermophilus、 Lactococcus  lactis、L. cremoris、Tetragenococcus halophilus、Pediococcus acidilactici、P. pentosaceus、Oenococcus oeni等の乳酸球菌；例えば、Bacillus subtilis、Bacillus mesentericus、Bacillus polyfermenticus等の糖化菌；例えば、Bacillus coagulans等の有胞子性乳酸菌； Bacillus  toyoi、B．licheniformis、Clostridium  butyricum等の酪酸菌；その他の有用菌が挙げられる。本発明においては、このようなビフィズス菌、乳酸菌、糖化菌及び酪酸菌からなる群より選ばれる少なくとも１種の菌を使用することが好ましい。
【００５０】
これらの菌は、例えば、形態的特徴（例えば、コロニーの形状、細胞の形等）、生理、生化学性状（例えば、糖の資化性、生育温度、至適ｐＨ等）、化学分類学的性状（菌体脂肪酸組成等）等の性状を既知の特定の腸内有用菌と比較し、その性状の比較結果に基づき同定した菌であってもよく、１６Ｓ ｒＲＮＡ遺伝子の塩基配列の解析に基づき同定した菌等であってもよい。菌は、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
【００５１】
これらの菌は、例えばＡＴＣＣ（登録商標）又はＩＦＯ等の機関や財団法人  日本ビフィズス菌センター、独立行政法人  製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター等から容易に入手することができる。また、市販されているものを適宜使用することもできる。
【００５２】
本発明で使用する生菌としては、乳酸菌及び／又はビフィズス菌がより好ましい。中でも、ビフィズス菌がより好ましく、Bifidobacterium bifidum、Bifidobacterium longum、Bifidobacterium infantis、Bifidobacterium breveがさらに好ましく、Bifidobacterium bifidum、Bifidobacterium longumが特に好ましい。複数の菌を組み合わせて使用する場合には、ビフィズス菌と乳酸菌と糖化菌、ビフィズス菌と乳酸菌、ビフィズス菌と糖化菌、又は乳酸菌と糖化菌の組み合わせが好ましく、中でも、（ｉ）Bifidobacterium bifidum、（ｉｉ）Lactobacillus acidophilus、（ｉｉｉ）Lactobacillus gasseri、（ｉｖ）Streptococcus(Enterococcus) faecalis、（ｖ）Streptococcus(Enterococcus) faecium、（ｖｉ）Bacillus subtilis、（ｖｉｉ）Bacillus mesentericusの（ｉ）〜（ｖｉｉ）のうちの２種以上の組み合わせがより好ましい。ビフィズス菌、乳酸菌、糖化菌及び酪酸菌のうちの２種以上を組み合わせて用いる場合の配合比率は特に限定されない。
【００５３】
上記菌は、公知の条件又はそれに準じる条件で培養することにより得ることができる。例えば、ビフィズス菌又は乳酸菌の場合は、通常、グルコ−ス、酵母エキス、及びペプトン等を含む液体培地で前記ビフィズス菌や乳酸菌の１種又は２種以上を通常約２５〜４５℃程度で約４〜７２時間程度、好気又は嫌気培養し、培養液から菌体を集菌し、湿菌体を得る。また、糖化菌の場合は、通常、肉エキス、カゼイン製ペプトン、塩化ナトリウム等を含む寒天培地で１種又は２種以上を通常約２５〜４５℃程度で約４〜７２時間程度、好気培養し、培地から菌体を集菌し、湿菌体を得る。
【００５４】
本発明においては、通常、上記の菌類の生菌を乾燥処理した乾燥物（菌体乾燥物）が配合される。菌体乾燥物とは、通常は乾燥された個々の菌体又は乾燥された菌体の集合物をいう。生菌の乾燥処理は、常法、例えば、熱乾燥、凍結乾燥、噴霧乾燥等により行うことができる。菌体乾燥物を得るには、適当な安定剤、例えばグルタミン酸モノナトリウム塩、アドニトール等を加えた中性の緩衝液に菌を懸濁させておき、公知方法又は自体公知の方法で乾燥することもできる。
【００５５】
本発明においては、菌体乾燥物を粉末化したもの又はシングルミクロンの菌体乾燥物を用いることが好ましい。シングルミクロンとは、小数第１位を四捨五入して１〜１０μｍとなる範囲をいう。本発明に使用されるビフィズス菌、乳酸菌、糖化菌、酪酸菌及び酵母からなる群より選ばれる少なくとも１種の菌として、シングルミクロンの菌体乾燥物を使用すると、得られる製剤中の生菌率がより向上するため好ましい。
【００５６】
固形製剤
固形製剤の剤形としては、特に制限されないが、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤又はカプセル剤を挙げることができる。中でも、錠剤が好ましい。
【００５７】
錠剤としては、一般的な素錠、糖衣錠、フィルム錠等を挙げることができ、素錠としては通常の素錠に加え、唾液又は消化液で速やかに溶解又は崩壊する速溶錠、速崩壊錠、口腔内崩壊錠、噛んで服用するチュアブル錠等を挙げることができる。また、その形態として積層錠、有核錠、分割錠等であってもよい。
【００５８】
固形製剤の製造
本発明において、固形製剤の製造方法は、（１）水分１０質量％以上のデンプンと、賦形剤とを含む混合物を造粒して造粒物を得る工程、及び（２）得られた造粒物と腸内有用菌を混合する工程を含む。
【００５９】
工程（１）については、上記混合物の製造及び造粒物の製造を参照することができる。
【００６０】
工程（２）において、工程（１）で得られた造粒物及び腸内有用菌を、例えば混合機又は造粒機を用いる等して、撹拌等の公知の方法により混合する。造粒物と腸内有用菌との質量比（造粒物：腸内有用菌）は、例えば、１：（０．０００００１〜２）又は１：（０．０００００１〜１）であってもよい。
【００６１】
造粒物の含有割合は、固形製剤全体に対して通常５０〜９５質量％であり、好ましくは６０〜９５質量％であり、特に好ましくは６５〜９５質量％である。
【００６２】
腸内有用菌の含有割合は特に限定されず、例えば、通常、腸内有用菌の菌体乾燥物が、固形製剤全体に対して約０．１〜１０質量％の範囲となるように適宜選択して決定することができる。好ましくは、腸内有用菌の菌体乾燥物が、固形製剤全体に対して約１〜６質量％となるようにする。
【００６３】
工程（１）で得られた造粒物と腸内有用菌を混合する際に、腸内有用菌以外の薬効成分及び／又は固形製剤に通常使用される添加剤をさらに加えてもよい。このような添加剤として、例えば、滑沢剤、崩壊剤及び／又は賦形剤が挙げられる。
【００６４】
腸内有用菌以外の薬効成分については前記腸内有用菌以外の薬効成分の説明を参照することができる。腸内有用菌以外の薬効成分の含有割合は、固形製剤全体に対して通常１〜５０質量％であり、好ましくは１〜３０質量％であり、特に好ましくは１〜２０質量％である。
【００６５】
滑沢剤として、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク若しくはコロイドシリカ又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。滑沢剤の含有割合は、固形製剤全体に対して通常０．１〜５質量％であり、好ましくは１〜３質量％であり、特に好ましくは１．０〜１．５質量％である。
【００６６】
崩壊剤として、例えば、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース若しくはカンテン末又はこれらの２以上の組み合わせが挙げられる。崩壊剤の含有割合は、固形製剤全体に対して通常０．１〜５質量％であり、好ましくは０．５〜３質量％であり、特に好ましくは１〜２質量％である。
【００６７】
賦形剤については前記賦形剤の説明及び前記デンプンの説明を参照することができる。賦形剤の含有割合は、固形製剤全体に対して通常１〜２０質量％であり、好ましくは１〜１５質量％であり、特に好ましくは１〜１０質量％である。
【００６８】
固形製剤の製造方法は、上記（１）及び（２）の次に、更に（３）混合した造粒物と腸内有用菌を打錠する工程を含むことが好ましい。打錠は、通常打錠圧約５〜３０ｋＮで圧縮成形する。圧縮成形においては、公知の打錠機を用いることができる。打錠機としては、例えば、単発式打錠機又はロータリー型打錠機等が挙げられる。
【００６９】
得られる錠剤の硬度は、通常４０〜２００Ｎ程度であり、好ましくは６５〜８０Ｎである。錠剤の硬度は錠剤破壊強度測定器又は錠剤硬度計（例えば、機種：ＴＨ−２０３ＲＰ、富山産業社製）を用いて測定することができる。
本発明における錠剤の硬度は、デンプンとして水分１０質量％未満のデンプンを使用して製造した錠剤の硬度と比較して、ほとんど差がないことが好ましい。
【００７０】
固形製剤の水分含有割合は、通常１〜５％程度であり、好ましくは２〜３％である。固形製剤の水分含有割合は第十七改正日本薬局方２．４．１〔乾燥減量試験法〕に記載の方法により、又はカールフィッシャー水分計を用いて測定することができる。
本発明の固形製剤の水分含有割合は、デンプンとして水分１０質量％未満のデンプンを使用して製造した固形製剤の水分含有割合と比較して、ほとんど差がないことが好ましい。
【００７１】
固形製剤の質量は、通常１００〜６００ｍｇ程度であり、好ましくは２００〜６００ｍｇである。
固形製剤の平均粒子径は、通常５〜２０ｍｍ程度であり、好ましくは５〜１５ｍｍである。
【００７２】
本発明は、本発明の効果を奏する限り、本発明の技術的範囲内において、上記の構成を種々組み合わせた態様を含む。
【実施例】
【００７３】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
【００７４】
本実施例中の「％」は、特に断わらない限り「質量％」を意味する。
（１）乾燥減量試験（第十七改正日本薬局方２．４．１〔乾燥減量試験法〕）
はかり瓶を予め３０分乾燥し、その質量を精密に量った。試料を１ｇ±１０％の範囲内で採取し、はかり瓶に入れ、その層が５ｍｍ以下になるように広げた後、その質量を精密に量り、これを１０５℃の乾燥機に入れ、４時間乾燥した。乾燥後、乾燥機から取り出し、デシケーター（シリカゲル）で３０分放冷し、質量を精密に量った。
（２）緩め嵩密度試験・安息角試験
コニシＦＫ型安息角測定器（機種：１４２１、小西医療器社製）を用いて測定した。
嵩密度：２５ｍＬのステンレス製の円筒形容器を用いた。試料を測定容器に溢れるまで自由に流入させた。流入後、容器の上面から過剰の粉体を注意深くすり落とした。予め測定しておいたからの測定用容器の質量を差し引くことによって、粉体の質量を測定することで、嵩密度を計算した。
安息角：平面な板状にロートで落下させて堆積した時にできる斜面の板との角度を測定した。
（３）粒度分布試験
電子ふるい機（機種：Ｍ−２、筒井理化学社製）を用いて測定した。
まず、１７００、１４００、８５０、５００、３５５、２５０、１５０、１２５、１０６、９０及び７５μｍのふるいをそれぞれ用意した。試料を１０g秤量し、質量を正確に量った試料を最上段の篩の上に置き、ふたをした。組ふるいを５分間振とうした。試料の損失がないように組ふるいから各段の篩を注意深く外した。各ふるいの質量を再度量り、ふるい上の試料質量を測定した。
（４）硬度試験
錠剤硬度計（機種：ＴＨ−２０３ＲＰ、富山産業社製）を用いて測定した。
【００７５】
［実施例１、２］
乾燥減量値が０．７％又は１２．６％のトウモロコシデンプン、沈降炭酸カルシウム（備北粉化工業社製）、結晶セルロース（旭化成社製）、フラクトオリゴ糖（明治フードマテリア社製）、軽質無水ケイ酸（富士シリシア化学社製）、アメ粉（林原社製）、白糖（塩水港製糖社製）を表１に示す組成で秤量した。なお、０．７％のトウモロコシデンプンは松谷局方トウモロコシデンプン（松谷化学工業社製）を用い、１２．６％のトウモロコシデンプンは日食局方コーンスターチ（日本食品化工社製）を用いた。
【００７６】
【表１】
2019116447.tif 000003
【００７７】
［実施例３、４］
実施例１、２で秤量した原料を流動層造粒機（ＦＬＯ−５、フロイント産業社製）により造粒を行い、得られた造粒末は、８５０μｍの篩（Ａ−１０６７７、飯田製作所製）に通すことで整粒末を得た。
【００７８】
［試験例１］
得られた整粒末の乾燥減量値、緩め嵩密度、及び安息角の結果を表２に示す。
【００７９】
【表２】
2019116447.tif 000004
【００８０】
乾燥減量値、緩め嵩密度、及び安息角のいずれにおいても、乾燥減量値が０．７％のトウモロコシデンプンを用いた整粒末（実施例３）と乾燥減量値が１２．６％のトウモロコシデンプンを用いた整粒末（実施例４）との間に大きな製剤学的な差異は認められなかった。
【００８１】
［試験例２］
得られた造粒末の粒度分布試験の結果を図１に示す。
粒度分布を測定した結果、乾燥減量値が０．７％のトウモロコシデンプンを用いた整粒末（実施例３）と乾燥減量値が１２．６％のトウモロコシデンプンを用いた整粒末（実施例４）両者とも、ピークが２５０μｍの一峰性の分布となり、相同性が高いことが判明した。
【００８２】
［実施例５、６］
整粒末（実施例３、実施例４）、ビフィズス菌（Ｂｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｉｆｉｄｕｍ  Ｇ９−１）、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを表３に示す組成で秤量、混合し、混合末とした。なお、実施例３で作製した整粒末を実施例５、実施例４で作製した整粒末を実施例６に用いた。
【００８３】
【表３】
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【００８４】
［実施例７、８］
実施例５及び６の混合末をロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、株式会社菊水製作所製）により硬度が約８０Ｎとなるように設定して打錠し、実施例７、８の錠剤を得た。
（質量２２ｍｇ／錠、錠剤形状：８．０ｍｍφ、１段Ｒ）
【００８５】
［試験例３］
実施例７、８で得られた錠剤の打錠圧と錠剤硬度、及び乾燥減量試験を行い、その結果を表４に示す。
【００８６】
【表４】
2019116447.tif 000006
【００８７】
乾燥減量値が０．７％のトウモロコシデンプンを用いた整粒末で作製した錠剤（実施例７）と乾燥減量値が１２．６％のトウモロコシデンプンを用いた整粒末で作製した錠剤（実施例８）では、同じ硬度になるように打錠した結果、打錠圧に大きな差はなく、成型性も同じであることが判明した。また、乾燥減量についても差は認められなかった。
以上のことから、湿式造粒を行うことにより乾燥減量値が１０％以上のトウモロコシデンプンを用いた場合と乾燥減量値が１％以下のトウモロコシデンプンを用いた場合で、製剤学的に同様の性質の整粒末を得ることが可能であり、打錠工程についても両者間で差がないことが示された。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明の固形製剤は、腸内有用菌含有製剤として、医薬及び食品分野で有用である。
【図１】
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