(57)【要約】【課題】リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む固体経口剤形を提供すること。【解決手段】この経口剤形は、医薬での使用、特にＨＩＶなどのウイルス感染の処置での使用に適している。本発明によって、安定性を獲得するために必要な賦形剤の総量を減少させつつ、薬学的に許容され得る（すなわち、薬理学的に有効かつ物理的に許容され得る）固体経口剤形が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、リルピビリン、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを含む、ＨＩＶなどのウイルス感染の処置に適した薬学的製剤、特に固体経口剤形を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）感染は、生命を脅かす重篤な疾患で、公衆衛生上非常に重要であり、世界中でおよそ３５００万人が感染している（Ｊｏｉｎｔ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｎａｔｉｏｎｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｅ  ｏｎ  ＨＩＶ／ＡＩＤＳ（ＵＮＡＩＤＳ）．Ｇｌｏｂａｌ  ｒｅｐｏｒｔ：ＵＮＡＩＤＳ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｌｏｂａｌ  ＡＩＤＳ  ｅｐｉｄｅｍｉｃ，２０１３）。ＨＩＶ−１感染を処置する場合の治療の標準は、併用抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）を用いることにより、ウイルス複製を検出可能限界未満に抑制し、ＣＤ４細胞数を増加させ、疾患進行を停止させる。
【０００３】
強力かつ耐容性がよいＡＲＴの成功とは、ＨＩＶ感染集団の罹患率および死亡率が、非ＡＩＤＳ関連の併存症によってもますます引き延ばされることを意味する。臨床上の注意は、耐容性、長期間の安全性およびアドヒアランスの最適化にいっそう向けられるようになった（Ｃｏｓｔａｇｌｉｏｌａ  Ｄ．Ｄｅｍｏｇｒａｐｈｉｃｓ  ｏｆ  ＨＩＶ  ａｎｄ  ａｇｉｎｇ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＨＩＶ  ＡＩＤＳ，２０１４，９（４），２９４）。高齢の患者集団、非ＨＩＶ関連の併存症、ウイルス学的抵抗性およびレジメンの簡素化を考慮した安全かつ有効な新しい治療法に対する医学的ニーズが多く残っている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
要旨
本明細書中のすべての組成物および経口剤形が、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む。
【０００５】
本発明者らは、リルピビリン、テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンを含む経口剤形の製剤化に成功した。この経口剤形は、医薬での使用、特にＨＩＶなどのウイルス感染の処置での使用に適している。
【０００６】
１つの態様において、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む固体経口剤形が提供される。例えば、ある特定の実施形態において、その剤形は、２５ｍｇのリルピビリンをその薬学的に許容され得る塩として、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドをその薬学的に許容され得る塩として、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む。ある特定の実施形態において、その剤形は、２７．５ｍｇのリルピビリン塩酸塩、２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む。
【０００７】
本発明者らは、安定性を獲得するために必要な賦形剤の総量を減少させつつ、薬学的に許容され得る（すなわち、薬理学的に有効かつ物理的に許容され得る）固体経口剤形を製剤化することが可能であることを見出した。したがって、１つの態様において、本発明は、２５ｍｇのリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩および２００ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む固体経口剤形を提供し、ここで、その剤形は、８５０ｍｇ未満（例えば、８００ｍｇ未満または７００ｍｇ未満）の総重量を有する。
【０００８】
本発明者らは、許容され得る安定性を示す、テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンを含む安定した組成物を製剤化することが可能であることを実証した。したがって、別の態様において、本発明は、（ａ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物を提供し、ここで、そのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩から誘導される分解産物の総量は、開放条件での４０℃／７５％ＲＨにおいて１ヶ月間貯蔵した後、３％未満である。そのような組成物は、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩をさらに含み得る。
【０００９】
別の態様では、２５ｍｇのリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩および２００ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むコーティングされた錠剤が提供される。
【００１０】
別の態様では、２７．５ｍｇのリルピビリン塩酸塩、２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む錠剤が提供される。
【００１１】
別の態様では、（ａ）２５ｍｇのリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、（ｂ）２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤が提供され、ここで、（ａ）および（ｂ）は、隔離されており、その錠剤は、約１．５ｇ未満の総重量を有する。典型的には、（ａ）および（ｂ）は、多層錠の別個の層内に存在する。
【００１２】
別の態様では、２．５〜４．５％ｗ／ｗのリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、２．５〜４．５％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩および２７〜３３％ｗ／ｗのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤が提供され、ここで、重量パーセントは、錠剤全体に対する割合を表す。いくつかの実施形態において、（ａ）リルピビリンは、リルピビリン塩酸塩として存在し、かつ／または（ｂ）テノホビルアラフェナミドは、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩として存在する。典型的には、リルピビリンは、リルピビリン塩酸塩として存在し得、テノホビルアラフェナミドは、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩として存在し得る。
【００１３】
本発明者らは、多層錠の使用によって、適切な薬物動態パラメータおよび／または十分な錠剤安定性の達成が助けられ得ることを見出した。したがって、別の態様において、（ａ）リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む多層錠が提供される。
【００１４】
本発明者らは、所与の組成物内のテノホビルアラフェナミドの安定性とテノホビルアラフェナミドの濃度との間に関連性があることも見出した。したがって、別の態様において、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を含む固体組成物が提供され、ここで、その組成物中のテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩の割合は、約４重量％〜約１２重量％である。別の態様は、約５重量％〜約１５重量％のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む固体組成物を提供する。
【００１５】
別の態様では、（ａ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩の乾式造粒混合物が提供される。
【００１６】
別の態様では、（ａ）リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤、および（ｂ）乾燥剤（例えば、シリカゲル）を含むキットが提供される。
【００１７】
下記で詳細に論じられるような、錠剤などの固体経口剤形を作製する方法も提供される。
【００１８】
さらに、下記で詳細に論じられる患者を処置するための方法が提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、固体経口剤形。
（項目２）
前記剤形が、２５ｍｇのリルピビリンをその薬学的に許容され得る塩として、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドをその薬学的に許容され得る塩として、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む、項目１に記載の固体経口剤形。
（項目３）
前記剤形が、２７．５ｍｇのリルピビリン塩酸塩および２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む、項目１または２に記載の固体経口剤形。
（項目４）
前記剤形が、
（ａ）食後のヒト被験体においてインビボでエムトリシタビンを放出することにより、約１２５０〜約２０５０ｎｇ／ｍＬの血漿中Ｃｍａｘおよび／または約７６５０〜約１２０５０ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆを提供し、かつ／または
（ｂ）食後のヒト被験体においてインビボでリルピビリンを放出することにより、約９０〜約１６０ｎｇ／ｍＬの血漿中Ｃｍａｘおよび／または約３０５０〜約４８５０ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆを提供し、かつ／または
（ｃ）食後のヒト被験体においてインビボでテノホビルアラフェナミドを放出することにより、約１５０〜約２６０ｎｇ／ｍＬの血漿中Ｃｍａｘおよび／または約２００および３４０ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆを提供する、
項目１〜３のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
（項目５）
前記剤形が、特性（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を示す、項目４に記載の固体経口剤形。
（項目６）
（ａ）食後のヒト被験体におけるリルピビリンに対する対数変換Ｃｍａｘおよび対数変換ＡＵＣｉｎｆの９０％信頼区間が、それぞれ、参照錠剤の対数変換Ｃｍａｘおよび対数変換ＡＵＣｉｎｆの８０〜１２５％の範囲内に完全に入り、ここで、該参照錠剤は、（ｉ）２７．５ｍｇのリルピビリン塩酸塩、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート２０、ケイ化微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなるコア、および（ｉｉ）ラクトース一水和物、ヒプロメロース２９１０、二酸化チタンＥ１７１、ポリエチレングリコール（マクロゴール３０００）およびトリアセチンの混合物からなるフィルムコーティングを有し、
（ｂ）食後のヒト被験体におけるエムトリシタビンに対する対数変換Ｃｍａｘおよび対数変換ＡＵＣｉｎｆの９０％信頼区間が、それぞれ、参照錠剤の対数変換Ｃｍａｘおよび対数変換ＡＵＣｉｎｆの８０〜１２５％の範囲内に完全に入り、ここで、該参照錠剤は、（ｉ）１５０ｍｇのエルビテグラビル、６０．８ｍｇのラクトース一水和物、２４１．５ｍｇの微結晶性セルロース、７．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１１．３ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、６５．８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、２００ｍｇのエムトリシタビン、１１．２ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、２８８．５ｍｇの二酸化ケイ素担持コビシスタット（１５０ｍｇのコビシスタットに相当する）、１３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムからなるコア、および（ｉｉ）３１．５ｍｇの、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、インジゴカルミンおよび酸化鉄の混合物からなるフィルムコーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  Ｇｒｅｅｎ）を有し、かつ／または
（ｃ）食後のヒト被験体におけるテノホビルアラフェナミドに対する対数変換Ｃｍａｘおよび対数変換ＡＵＣｉｎｆの９０％信頼区間が、それぞれ、参照錠剤の対数変換Ｃｍａｘおよび対数変換ＡＵＣｉｎｆの８０〜１２５％の範囲内に完全に入り、ここで、該参照錠剤は、（ｉ）１５０ｍｇのエルビテグラビル、６０．８ｍｇのラクトース一水和物、２４１．５ｍｇの微結晶性セルロース、７．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１１．３ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、６５．８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、２００ｍｇのエムトリシタビン、１１．２ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、２８８．５ｍｇの二酸化ケイ素担持コビシスタット（１５０ｍｇのコビシスタットに相当する）、１３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムからなるコア、および（ｉｉ）３１．５ｍｇの、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、インジゴカルミンおよび酸化鉄の混合物からなるフィルムコーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  Ｇｒｅｅｎ）を有する、
項目１〜５のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
（項目７）
前記剤形が、特性（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を示す、項目６に記載の固体経口剤形。（項目８）
前記剤形が、２５ｍｇのリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩および２００ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含み、ここで、該剤形は、８５０ｍｇ未満の総重量を有する、任意の前述の項目に記載の固体経口剤形。
（項目９）
前記剤形が、８００ｍｇ未満の総重量を有する、項目８に記載の固体経口剤形。
（項目１０）
前記剤形中の医薬品有効成分が、２５ｍｇのリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩および２００ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩からなる、項目８または９に記載の固体経口剤形。
（項目１１）
（ａ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物であって、ここで、該テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩から誘導される分解産物の総量は、開放条件での４０℃／７５％ＲＨにおいて１ヶ月間貯蔵した後、３％未満であり、該組成物は、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩をさらに含む、組成物。
（項目１２）
前記剤形が、錠剤である、前述の項目のいずれか１項に記載の固体経口剤形。
（項目１３）
２５ｍｇのリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩および２００ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩、ならびにコーティングを含む、コーティングされた錠剤。
（項目１４）
２７．５ｍｇのリルピビリン塩酸塩、２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩および２００ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、錠剤。
（項目１５）
（ａ）２５ｍｇのリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、（ｂ）２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤であって、ここで、（ａ）および（ｂ）は、隔離されており、該錠剤は、約１．５ｇ未満の総重量を有する、錠剤。
（項目１６）
（ａ）および（ｂ）が、多層錠の別個の層内に存在する、項目１５に記載の錠剤。
（項目１７）
２．５〜４．５％ｗ／ｗのリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、２．５〜４．５％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩および２７〜３３％ｗ／ｗのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤であって、ここで、該重量パーセントは、該錠剤全体に対する割合を表す、錠剤。
（項目１８）
２．５〜４．５％ｗ／ｗのリルピビリン、２．５〜４．５％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドおよび２７〜３３％ｗ／ｗのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤であって、ここで、該重量パーセントは、該錠剤全体に対する割合を表す、錠剤。
（項目１９）
（ａ）リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む、多層錠。
（項目２０）
各層が、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの少なくとも１つを含む、項目１９に記載の多層錠。
（項目２１）
前記錠剤が、（ａ）リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む第１層、（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を含む第２層を含み、（ｃ）エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩をさらに含む、項目１９または２０に記載の錠剤。
（項目２２）
（ａ）前記第１層が、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まず、かつ／または（ｂ）前記第２層が、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まない、項目２１に記載の錠剤。
（項目２３）
（ａ）前記第１層が、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含み、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まず、かつ（ｂ）前記第２層が、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含み、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まない、項目２１または２２に記載の錠剤。
（項目２４）
テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を含む前記層が、ラクトースおよび／またはデンプンを含まない、項目１９〜２３のいずれか１項に記載の錠剤。（項目２５）
前記錠剤が、５００ｍｌの５０ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ５．５において、３７℃および７５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを用いて計測したとき、２０分で（ａ）テノホビルアラフェナミドおよび（ｂ）エムトリシタビンの少なくとも８０％を放出する、前述の項目のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目２６）
前記錠剤が、５００ｍｌの５０ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ５．５において、３７℃および７５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを用いて計測したとき、２０分で（ａ）テノホビルアラフェナミドおよび（ｂ）エムトリシタビンの少なくとも９０％を放出する、項目２５に記載の錠剤。
（項目２７）
前記錠剤が、１０００ｍｌの２％ポリソルベート２０含有ｐＨ４．５酢酸ナトリウムにおいて、３７℃および７５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを用いて計測したとき、６０分でリルピビリンの５０％未満を放出する、前述の項目のいずれか１項に記載の錠剤。
（項目２８）
前述の項目のいずれか１項に記載の錠剤を作製する方法であって、ここで、該方法は、（ａ）前記リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を第１層として圧縮する工程、および（ｂ）前記テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を第２層として圧縮する工程を含む、方法。
（項目２９）
前記第１層および第２層が、別々に圧縮され、その後、併せられる、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記第１層が、圧縮によって形成され、その後、前記第２層が、該第１層上に圧縮される、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
項目２８に記載の方法によって入手可能な第１層。
（項目３２）
項目２８に記載の方法によって入手可能な第２層。
（項目３３）
（ａ）リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤、および（ｂ）乾燥剤を含む、キット。
（項目３４）
前記乾燥剤が、シリカゲルである、項目３３に記載のキット。
（項目３５）
ＨＩＶ感染の治療的処置において使用するための、前述の項目のいずれか１項に記載の固体経口剤形または錠剤。
（項目３６）
前述の項目のいずれか１項に記載の固体経口剤形または錠剤を被験体に投与する工程を含む、ＨＩＶ感染の治療的処置の方法。
（項目３７）
２．５〜４．５％ｗ／ｗのリルピビリン塩酸塩、２．５〜４．５％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩および２７〜３３％ｗ／ｗのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤であって、該重量パーセントは、該錠剤全体に対する割合を表す、錠剤。
（項目３８）
（ａ）リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩および第１の薬学的に許容され得る賦形剤を含む第１層；および
（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩および第２の薬学的に許容され得る賦形剤を含む第２層
を含む多層錠であって、
ここで、該第１層は、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まず、該第２層は、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まず、
該多層錠は、
該リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩および該第１の薬学的に許容され得る賦形剤を混合することにより、第１の粉体調合物を得る工程；
該エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩、該テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩および該第２の賦形剤を混合することにより、第２の粉体調合物を得る工程；
該第１の粉体調合物を圧縮することによって、第１層を得る工程；および
該第２の粉体調合物を圧縮することによって、第２層を得る工程
を含む方法によって製造される、多層錠。
（項目３９）
（ａ）リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩および第１の薬学的に許容され得る賦形剤を含む第１層；および
（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩および第２の薬学的に許容され得る賦形剤を含む第２層
を含む多層錠であって、
ここで、該第１層は、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まず、該第２層は、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まない、
多層錠。
（項目４０）
前記第１層および前記第２層が、別々に圧縮され、その後、併せられる、項目３８または３９に記載の多層錠。
（項目４１）
前記第１層が、圧縮によって形成され、その後、前記第２層が、該第１層上に圧縮される、項目３８または３９に記載の多層錠。
（項目４２）
２５ｍｇのリルピビリンをその薬学的に許容され得る塩として、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドをその薬学的に許容され得る塩として、および２００ｍｇのエムトリシタビンを含む、項目３８〜４１のいずれか１項に記載の多層錠。
（項目４３）
２７．５ｍｇのリルピビリン塩酸塩および２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む、項目４２に記載の多層錠。
（項目４４）
前記第１の薬学的賦形剤が、微結晶性セルロースおよびラクトースを含む、項目３８〜４３のいずれか１項に記載の多層錠。
（項目４５）
前記第１の薬学的賦形剤が、クロスカルメロースナトリウムをさらに含む、項目４４に記載の多層錠。
（項目４６）
前記第２の薬学的賦形剤が、微結晶性セルロースを含む、項目３８〜４５のいずれか１項に記載の多層錠。
（項目４７）
前記第２の薬学的賦形剤が、クロスカルメロースナトリウムをさらに含む、項目４６に記載の多層錠。
（項目４８）
前記第２層が、ラクトースおよび／またはデンプンを含まない、項目３８〜４７のいずれか１項に記載の多層錠。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、薬物量（ｄｒｕｇ  ｌｏａｄ）に応じたテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の分解のパーセントを示している。
【００２０】
【図２】図２は、エムトリシタビン、リルピビリンＨＣｌおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の単層錠製剤の調製を示している流れ図である。
【００２１】
【図３】図３ＡおよびＢは、（ｉ）エムトリシタビンならびに（ｉｉ）エムトリシタビンおよびリルピビリンＨＣｌの存在の、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の安定性に対する影響を図示している。図３Ａは、開放条件下の４０℃／７５％ＲＨにおけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の総分解を示しており、図３Ｂは、閉鎖条件下の６０℃におけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の総分解を示している。
【００２２】
【図４】図４は、エムトリシタビン、リルピビリンＨＣｌおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の二層錠製剤の調製を示している流れ図である。
【００２３】
【図５】図５は、リルピビリンの溶解をＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）およびＥＤＵＲＡＮＴ（登録商標）からのリルピビリンの溶解と比べて評価するために、エムトリシタビン、リルピビリンＨＣｌおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の二層錠製剤ならびにエムトリシタビン、リルピビリンＨＣｌおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の単層製剤に対して行われた研究の結果を示している。
【００２４】
【図６Ａ】図６Ａ、ＢおよびＣは、それぞれ、リルピビリンＨＣｌ、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の溶解を、錠剤の硬度に応じて（すなわち、１３、１６および１９ｋＰの錠剤の硬度において）評価するために二層錠製剤に対して行われた研究の結果を示している。
【図６ＢＣ】図６Ａ、ＢおよびＣは、それぞれ、リルピビリンＨＣｌ、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の溶解を、錠剤の硬度に応じて（すなわち、１３、１６および１９ｋＰの錠剤の硬度において）評価するために二層錠製剤に対して行われた研究の結果を示している。
【００２５】
【図７】図７は、医薬品有効成分としてエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩だけを含む錠剤からのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の分解産物と比べたときの、リルピビリンＨＣｌ、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む様々な錠剤のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の総分解産物を示している。
【００２６】
【図８ＡＢ】図８Ａ、ＢおよびＣは、錠剤を異なる条件下において１ヶ月間、３ヶ月間および６ヶ月間貯蔵した後に、それぞれリルピビリンＨＣｌ、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の溶解が変化するかを評価するために二層錠製剤に対して行われた研究の結果を示している。
【図８Ｃ】図８Ａ、ＢおよびＣは、錠剤を異なる条件下において１ヶ月間、３ヶ月間および６ヶ月間貯蔵した後に、それぞれリルピビリンＨＣｌ、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の溶解が変化するかを評価するために二層錠製剤に対して行われた研究の結果を示している。
【００２７】
【図９】図９は、上部パンチ圧力に応じた、リルピビリンＨＣｌおよびエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の個別の粉体調合物の引張り強さを示している。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
詳細な説明
典型的には、本明細書中に開示される経口剤形は、３つの医薬品有効成分：リルピビリン（またはその薬学的に許容され得る塩）、テノホビルアラフェナミド（またはその薬学的に許容され得る塩）およびエムトリシタビン（またはその薬学的に許容され得る塩）を含む。
【００２９】
リルピビリン
ジアリールピリミジン誘導体であるリルピビリン（ＲまたはＲＰＶ）は、野生型ＨＩＶ−１およびＮＮＲＴＩ耐性変異体に対してインビトロ活性を有する強力な非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）である。リルピビリンは、以下の式：
【化１】
2019116514.tif 000002
を有する（ＷＯ２００３／０１６３０６を参照のこと）。
【００３０】
リルピビリンのＩＵＰＡＣ名は、４−｛［４−（｛４−［（Ｅ）−２−シアノエテニル］−２，６−ジメチルフェニル｝アミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝ベンゾニトリルである。リルピビリンは、現在、ＥＤＵＲＡＮＴ（登録商標）（２５ｍｇのリルピビリンと等価なリルピビリンＨＣｌ２７．５ｍｇ）およびＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）／ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）（リルピビリンＨＣｌ２７．５ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ、２００ｍｇのエムトリシタビン）の一部として認可されている。
【００３１】
本明細書中に開示される固体経口剤形は、リルピビリンを通常、薬学的に許容され得る塩の形態で含む。リルピビリンは、溶媒和または非溶媒和の形態で経口剤形内に存在し得、「リルピビリン」に対する言及は、これらの両方の形態を含む。典型的には、リルピビリンは、下記の式：
【化２】
2019116514.tif 000003
を有するリルピビリンＨＣｌの形態で存在する。
【００３２】
ある特定の具体的な実施形態において、２５ｍｇのリルピビリンを、例えば、約２７．５ｍｇのリルピビリンＨＣｌとして含む固体経口剤形が提供される。
【００３３】
本明細書中で使用されるとき、リルピビリンの特定の薬学的に許容され得る塩および／または溶媒和物（例えば、リルピビリン塩酸塩）に対する具体的な言及が無い場合、いずれの投与量も、例えばミリグラムで表現されるのかまたは重量％で表現されるのかに関係なく、リルピビリン遊離塩基の量、すなわち、
【化３】
2019116514.tif 000004
の量に対する言及と見なされるべきである。
【００３４】
ゆえに、例えば、「２５ｍｇのリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩および／もしくは溶媒和物」に対する言及は、２５ｍｇのリルピビリン遊離塩基と同じ量のリルピビリンを提供するリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩および／もしくは溶媒和物の量を意味する。
【００３５】
テノホビルアラフェナミド
テノホビルアラフェナミド（ＴＡＦ）は、下記の式：
【化４】
2019116514.tif 000005
を有するヌクレオチド逆転写酵素阻害剤である（ＷＯ０２／０８２４１Ａ２を参照のこと）。
【００３６】
テノホビルアラフェナミドのＩＵＰＡＣ名は、（Ｓ）−イソプロピル−２−（（（Ｓ）−（（（（Ｒ）−１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）プロパン−２−イル）オキシ）メチル）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエートである。テノホビルアラフェナミドは、｛９−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−［［（Ｓ）−１−（イソプロポキシカルボニル）エチル］アミノ］フェノキシホスフィニル］−メトキシ］プロピル］アデニン｝とも称される。
【００３７】
本発明の固体経口剤形は、テノホビルアラフェナミドを、通常、薬学的に許容され得る塩の形態で含む。テノホビルアラフェナミドは、溶媒和または非溶媒和の形態で経口剤形内に存在し得、「テノホビルアラフェナミド」に対する言及は、これらの両方の形態を含む。特に、テノホビルアラフェナミドは、フマル酸塩（例えば、一フマル酸塩またはヘミフマル酸塩）と関連し得る。典型的には、テノホビルアラフェナミドは、下記の式：
【化５】
2019116514.tif 000006
を有するテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の形態で存在する（ＷＯ２０１３／０２５７８８Ａ１を参照のこと）。
【００３８】
本明細書中で使用されるとき、テノホビルアラフェナミドの特定の薬学的に許容され得る塩および／または溶媒和物に対する具体的な言及が無い場合、いずれの投与量も、例えばミリグラムで表現されるのかまたは重量％で表現されるのかに関係なく、テノホビルアラフェナミドの量、すなわち、
【化６】
2019116514.tif 000007
の量に対する言及と見なされるべきである。
【００３９】
ゆえに、例えば、「２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩および／もしくは溶媒和物」に対する言及は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド遊離塩基と同じ量のテノホビルアラフェナミドを提供するテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩および／もしくは溶媒和物の量を意味する。
【００４０】
本明細書中に提供される固体経口剤形におけるテノホビルアラフェナミドの量は、通常、１０ｍｇ〜３０ｍｇの間、例えば、２０ｍｇ〜３０ｍｇの範囲内、より典型的には、２４ｍｇ〜２８ｍｇの間である。ある特定の実施形態において、固体経口剤形は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドを、例えば、約１１ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩として含む。他のある特定の具体的な実施形態において、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドを、例えば、約２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩として含む固体経口剤形が提供される。
【００４１】
エムトリシタビン
エムトリシタビン（ＦＴＣ）は、下記の式：
【化７】
2019116514.tif 000008
を有するヌクレオシド逆転写酵素阻害剤である。
【００４２】
エムトリシタビンのＩＵＰＡＣ名は、４−アミノ−５−フルオロ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−１，２−ジヒドロピリミジン−２−オンである。エムトリシタビンは、５−フルオロ−１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］シトシンとも称される。エムトリシタビンは、現在、ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標）（エムトリシタビン２００ｍｇ）、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（エムトリシタビン２００ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ）、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エムトリシタビン２００ｍｇ、エファビレンツ６００ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ）、ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エムトリシタビン２００ｍｇ、コビシスタット１５０ｍｇ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩３００ｍｇ、エルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）１５０ｍｇ）およびＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）／ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）の一部として認可されている。
【００４３】
本明細書中に開示される固体経口剤形は、エムトリシタビンを、必要に応じて薬学的に許容され得る塩として含む。エムトリシタビンは、溶媒和または非溶媒和の形態で経口剤形内に存在し得、「エムトリシタビン」に対する言及は、これらの両方の形態を含む。典型的には、エムトリシタビンは、遊離塩基として存在する。
【００４４】
本明細書中で使用されるとき、エムトリシタビンの特定の薬学的に許容され得る塩および／または溶媒和物に対する具体的な言及が無い場合、いずれの投与量も、例えばミリグラムで表現されるのかまたは重量％で表現されるのかに関係なく、エムトリシタビンの量、すなわち、
【化８】
2019116514.tif 000009
の量に対する言及と見なされるべきである。
【００４５】
ゆえに、例えば、「２００ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩および／もしくは溶媒和物」に対する言及は、２００ｍｇのエムトリシタビン遊離塩基と同じ量のエムトリシタビンを提供するエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩および／もしくは溶媒和物の量を意味する。
【００４６】
本明細書中に提供される固体経口剤形におけるエムトリシタビンの量は、通常、１８０ｍｇ〜２２０ｍｇの間、例えば、１９０ｍｇ〜２１０ｍｇの間、より典型的には、１９５ｍｇ〜２０５ｍｇの間である。ある特定の具体的な実施形態において、２００ｍｇのエムトリシタビンを含む固体経口剤形が提供される。
【００４７】
固体経口剤形
本発明者らは、薬理学的に有効かつ物理的に許容され得る単一の安定した剤形としてリルピビリン、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを製剤化することに成功した。本明細書中に開示される固体経口剤形は、ヒト被験体における薬学的使用を対象としている。したがって、それらは、治療的に有効であることに加えて、ヒトへの経口投与にとって適切なサイズおよび重量でなければならない（例えば、約１．５ｇ未満の総重量を有するべきである）。
【００４８】
テノホビルアラフェナミドの使用に起因すると予想される上に記載された臨床上の有用性に加えて、本発明の剤形は、さらなる利点をもたらし得る。特に、本発明者らは、上記３つの活性成分を、約１．０ｇ未満、例えば、約８００ｍｇ未満またはさらには約７００ｍｇ未満の総重量を有する固体経口剤形に製剤化することが可能であることを明らかにした。これは、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）が約１２００ｍｇという総重量を有することを考えれば、有益である。患者が嚥下しづらいより大きな剤形と比べて、比較的小さな剤形（特に錠剤）は、患者の利便性を高めるがゆえに服薬率を高めると予想され得るので、比較的小さな剤形を提供することは、臨床上の利点である。具体的な実施形態において、本発明の固体経口剤形は、６００〜７００ｍｇの間の総重量を有する。比較として、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）は、６５０ｍｇを超える賦形剤を含むのに対して、本開示の剤形は、６００ｍｇ未満の賦形剤（例えば、５００ｍｇ未満の賦形剤または４００ｍｇ未満の賦形剤）を含み得る。例えば、本明細書中に開示される固体経口剤形は、２００〜６００ｍｇの間の賦形剤または２５０ｍｇ〜５５０ｍｇの間の賦形剤または３００ｍｇ〜５００ｍｇの間の賦形剤を含み得る。最も典型的には、本明細書中に開示される固体経口剤形は、３５０ｍｇ〜４５０ｍｇの間の賦形剤を含む。このような実施形態では、それらの剤形は、典型的には、活性成分として（ａ）２５ｍｇのリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、（ｂ）２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含み得る。ある特定の実施形態において、それらの剤形は、典型的には、活性成分として（ａ）２７．５ｍｇのリルピビリン塩酸塩（ｒｉｌｐｉｖｉｒｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｌｈｏｒｉｄｅｒｅｏｆ）、（ｂ）２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、および（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビンを含み得る。
【００４９】
本明細書中に記載される固体経口剤形は、典型的には、錠剤の形態で存在し得る。特定の実施形態において、それらは、多層錠の形態で存在し得る。これは、本発明者らが、多層錠の使用によって、剤形の特性、特に安定性（例えば、テノホビルアラフェナミドの安定性）の最適化が助けられ得ることを見出したからである。本発明者らは、多層錠の使用が、その剤形内の１つまたはそれを超える活性成分の溶解プロファイルに影響することがあり、ゆえにその剤形のインビボ薬物動態に影響を与える可能性があることも発見した。特に、リルピビリンの溶解は、錠剤が単層錠であるかまたは多層錠であるかに応じて変化することが観察された。特定の薬物動態パラメータ、例えば、既存の医薬（または規制手続きの段階が進んだ医薬）と生物学的に同等な薬物動態パラメータを有する錠剤を提供することは、本発明がもたらす特定の利点である。生物学的同等性を達成するには、多層錠の使用が必要であり得る。
【００５０】
１つの実施形態において、（ａ）リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む多層錠が提供される。典型的には、各層は、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうちの少なくとも１つを含む。例えば、錠剤は、（ａ）リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む第１層、（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を含む第２層を含み得、（ｃ）エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩をさらに含む。このような実施形態では、典型的には、（ａ）第１層は、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まず、かつ／または（ｂ）第２層は、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まない。１つの実施形態において、（ａ）第１層は、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まず（例えば、第１層は、１重量％未満のテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩しか含まず）、（ｂ）第２層は、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まない（例えば、第２層は、１重量％未満のリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む）。
【００５１】
特定の実施形態は、第１層が、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むが、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まず（例えば、第１層は、１重量％未満のテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩しか含まず）、かつ（ｂ）第２層が、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むが、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まない（例えば、第２層は、１重量％未満のリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む）、錠剤を提供する。特定の実施形態において、本発明は、（ａ）第１層が、２７．５ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含むが、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まず（例えば、第１層は、１重量％未満のテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩しか含まず）、かつ（ｂ）第２層が、２８ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩および２００ｍｇのエムトリシタビンを含むが、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まない（例えば、第２層は、１重量％未満のリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む）、錠剤を提供し、ここで、第１層は、約４００ｍｇ未満（例えば、約３００ｍｇ）の総重量を有し、第２層は、約４５０ｍｇ未満（例えば、約３５０ｍｇ）の総重量を有する。１つの実施形態において、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を含む層は、ラクトースおよび／またはデンプンを含まない。
【００５２】
本明細書中に開示される錠剤は、典型的には、即時放出錠剤である。１つの実施形態において、本発明は、５００ｍｌの５０ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ５．５において、３７℃および７５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを用いて計測したとき、２０分で（ａ）テノホビルアラフェナミドおよび／または（ｂ）エムトリシタビンの少なくとも８０％を放出する錠剤を提供する。典型的には、本明細書中に開示される錠剤は、５００ｍｌの５０ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ５．５において、３７℃および７５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを用いて計測したとき、２０分で（ａ）テノホビルアラフェナミドおよび／または（ｂ）エムトリシタビンの少なくとも９０％を放出する。いくつかの実施形態において、１０００ｍｌの２％ポリソルベート２０含有ｐＨ４．５酢酸ナトリウムにおいて、３７℃および７５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを用いて計測したとき、６０分でリルピビリンの５０％未満を放出する錠剤が提供される。
【００５３】
本明細書中に開示される錠剤は、通常、１３〜１９ｋＰの範囲内の硬度を有し得、ある特定の具体的な実施形態において、１６ｋＰの硬度を有する。硬度は、ＵＳＰ＜１２１７＞に従って操作し（例えば、ＴＢＨ２２０，ＥＲＷＥＫＡ  ＧｍｂＨ，Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ  Ｇｅｒｍａｎｙ硬度計を使用して）、錠剤が破壊するまで一定の負荷速度で錠剤を圧縮するようにアンビルを駆動させることによって、好都合に評価され得る。
【００５４】
本発明の錠剤は、通常、＜１重量％の摩損度を有し得る。摩損度は、ＵＳＰ＜１２１６＞に従って評価され得る。
【００５５】
本明細書中に提供される錠剤のコアは、１３〜１９ｋＰの間の硬度および＜１重量％の摩損度を有し得る。
【００５６】
錠剤は、典型的には、１種またはそれを超える賦形剤を含み得る。賦形剤は、製剤の他の成分と適合するべきであり、そのレシピエントにとって生理的に無害であるべきである。好適な賦形剤の例は、錠剤製剤化の当業者に周知であり、例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ｅｄｓ．Ｒｏｗｅ，Ｓｈｅｓｋｅｙ  ＆  Ｑｕｉｎｎ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００９に見られ得る。本明細書中で使用されるとき、用語「賦形剤」は、とりわけ、塩基性化剤、可溶化剤、滑剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、希釈剤、保存料、界面活性剤、分散剤などのことを指すと意図されている。この用語は、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤などの作用物質も含む。このような構成要素は、通常、錠剤内に混ぜ合わされた状態で存在し得る。
【００５７】
可溶化剤の例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０または８０）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８または２０７）およびマクロゴールなどの界面活性物質（イオン性界面活性物質と非イオン性界面活性物質の両方を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤は、ポリソルベート、特にポリソルベート２０を含む。ある特定の具体的な実施形態において、本発明の錠剤中のポリソルベート２０の量は、約５ｍｇ未満（例えば、約１ｍｇ未満）または約０．５ｍｇ未満である。
【００５８】
潤滑剤、滑剤および流動助剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、ステアリルフマル酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素およびタルクが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤中の潤滑剤の量は、通常、約０．５〜５重量％の間であり得る。ある特定の具体的な実施形態において、本発明の錠剤は、ステアリン酸マグネシウムを含む。ある特定の実施形態（ｅｍｂｄｏｉｍｅｎｔｓ）において、錠剤は、約２０ｍｇ未満のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５９】
崩壊剤の例としては、デンプン、セルロース、架橋ＰＶＰ、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
充填剤（増量剤または希釈剤としても知られる）の例としては、デンプン、マルトデキストリン、ポリオール（例えば、ラクトース）およびセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中に提供される錠剤は、ラクトースおよび／または微結晶性セルロースを含み得る。ラクトースは、無水または水和の形態（例えば、一水和物）で使用され得、典型的には、噴霧乾燥、流動床造粒またはローラー乾燥によって調製される。ある特定の実施形態において、本明細書中に提供される錠剤は、約２５０ｍｇ未満のラクトース、特に、約２００ｍｇ未満のラクトースおよび／または約２５０ｍｇ未満の微結晶性セルロース、特に約２００ｍｇ未満の微結晶性セルロースを含む。ラクトース一水和物が好ましい。
【００６１】
結合剤の例としては、架橋ＰＶＰ、ＨＰＭＣ、微結晶性セルロース、スクロース、デンプンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書中に提供される錠剤は、コーティングされなくてもよいし、コーティングされてもよい（この場合、錠剤はコーティングを含む）。コーティングされていない錠剤を使用してもよいが、コーティングされた錠剤を提供することがより一般的であり、その場合、従来の非腸溶コーティングが使用され得る。フィルムコーティングは、当該分野で公知であり、多糖材料、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（ビニルアルコール−ｃｏ−エチレングリコール）および他の水溶性ポリマーであるがこれらに限定されない親水性ポリマー材料から構成され得る。本発明のフィルムコーティングに含められる水溶性材料は、単一のポリマー材料を含んでもよいが、１種より多いポリマーの混合物を使用して形成されてもよい。コーティングは、白色または有色、例えば、灰色であり得る。好適なコーティングとしては、高分子フィルムコーティング、例えば、ポリビニルアルコールを含むもの、例えば、‘Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ’（任意選択の着色剤（例えば、酸化鉄またはインジゴカルミンまたは黄色酸化鉄またはＦＤ＆Ｃ黄色６号）とともに、部分的に加水分解されたＰＶＡ、二酸化チタン、マクロゴール３３５０およびタルクを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。コーティングの量は、通常、コアの重量の約２〜４％の間であり得、ある特定の具体的な実施形態では約３％であり得る。別段具体的に述べられていない限り、剤形がコーティングされる場合、錠剤の％重量に対する言及は、錠剤全体、すなわちコーティングを含む錠剤に対する％重量を意味していると理解されるべきである。
【００６３】
薬物動態
本発明者らは、リルピビリン（特にリルピビリン塩酸塩）、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミド（特にテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩）を、標準的な対照物（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒｓ）と比べたとき、各活性成分に対して生物学的同等性、すなわち、等価な全身曝露量（ＡＵＣｉｎｆ、Ｃｍａｘ）を示すことができる固体経口剤形に製剤化することが可能であることを見出した。特に、いくつかの実施形態において、本発明の錠剤は、ＥＤＵＲＡＮＴ（登録商標）（リルピビリンＨＣｌ、２７．５ｍｇ）の投与ならびに／またはエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の固定用量併用（Ｅ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ）（１５０／１５０／２００／１０ｍｇの遊離塩基に相当する）（後者は、２０１４年１１月にＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎに提出された新薬申請の対象である）によってもたらされる血漿中濃度と生物学的に同等な、それら３つのうちの１つまたはそれを超える医薬品有効成分の血漿中濃度（ＡＵＣｉｎｆ、Ｃｍａｘ）を提供する。リルピビリンの溶解は、そのリルピビリンが提供される剤形の特性に応じて変動すると見出されていたので、リルピビリンを現在認可されているリルピビリン単剤製剤であるＥＤＵＲＡＮＴ（登録商標）と生物学的同等性にすることは、当初、難題であった。本発明者らの知見および本開示に基づいて、当業者は、そのような生物学的同等性を提供する剤形を提供することができる（例えば下記の実施例を参照のこと）。
【００６４】
したがって、１つの実施形態において、本明細書中に記載されるような固体経口剤形（特に錠剤）が提供され、ここで、その剤形は、
（ａ）食後の（ｆｅｄ）ヒト被験体においてインビボでエムトリシタビンを放出することにより、約１２５０〜約２０５０ｎｇ／ｍＬの血漿中Ｃｍａｘおよび／または約７６５０〜約１２０５０ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆを提供し、かつ／または
（ｂ）食後のヒト被験体においてインビボでリルピビリンを放出することにより、約９０〜約１６０ｎｇ／ｍＬの血漿中Ｃｍａｘおよび／または約３０５０〜約４８５０ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆを提供し、かつ／または
（ｃ）食後のヒト被験体においてインビボでテノホビルアラフェナミドを放出することにより、約１５０〜約２６０ｎｇ／ｍＬの血漿中Ｃｍａｘおよび／または約２００および３４０ｈ・ｎｇ／ｍＬのＡＵＣｉｎｆを提供する。
【００６５】
いくつかの実施形態において、固体経口剤形は、特性（ａ）および（ｂ）を示し得る。他の実施形態において、固体経口剤形は、特性（ａ）および（ｃ）を示し得る。いくつかの実施形態において、固体経口剤形は、特性（ｂ）および（ｃ）を示し得る。典型的には、固体経口剤形は、特性（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を示し得る。
【００６６】
いくつかの実施形態において、
（ａ）食後のヒト被験体におけるリルピビリンに対する対数変換Ｃｍａｘおよび対数変換ＡＵＣｉｎｆの９０％信頼区間が、それぞれ、参照錠剤の対数変換Ｃｍａｘおよび対数変換ＡＵＣｉｎｆの８０〜１２５％の範囲内に完全に入り、ここで、その参照錠剤は、（ｉ）２７．５ｍｇのリルピビリン塩酸塩、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート２０、ケイ化微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなるコア、および（ｉｉ）ラクトース一水和物、ヒプロメロース２９１０、二酸化チタンＥ１７１、ポリエチレングリコール（マクロゴール３０００）およびトリアセチンの混合物からなるフィルムコーティングを有し、かつ／または
（ｂ）食後のヒト被験体におけるエムトリシタビンに対する対数変換Ｃｍａｘおよび対数変換ＡＵＣｉｎｆの９０％信頼区間が、それぞれ、参照錠剤の対数変換Ｃｍａｘおよび対数変換ＡＵＣｉｎｆの８０〜１２５％の範囲内に完全に入り、ここで、その参照錠剤は、（ｉ）１５０ｍｇのエルビテグラビル、６０．８ｍｇのラクトース一水和物、２４１．５ｍｇの微結晶性セルロース、７．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１１．３ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、６５．８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、２００ｍｇのエムトリシタビン、１１．２ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、２８８．５ｍｇの二酸化ケイ素担持コビシスタット（ｃｏｂｉｃｉｓｔａｔ  ｏｎ  ｓｉｌｉｃｏｎ  ｄｉｏｘｉｄｅ）（１５０ｍｇのコビシスタットに相当する）、１３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムからなるコア、および（ｉｉ）３１．５ｍｇの、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、インジゴカルミンおよび酸化鉄の混合物からなるフィルムコーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  Ｇｒｅｅｎ）を有し、かつ／または
（ｃ）食後のヒト被験体におけるテノホビルアラフェナミドに対する対数変換Ｃｍａｘおよび対数変換ＡＵＣｉｎｆの９０％信頼区間が、それぞれ、参照錠剤の対数変換Ｃｍａｘおよび対数変換ＡＵＣｉｎｆの８０〜１２５％の範囲内に完全に入り、ここで、その参照錠剤は、（ｉ）１５０ｍｇのエルビテグラビル、６０．８ｍｇのラクトース一水和物、２４１．５ｍｇの微結晶性セルロース、７．５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１１．３ｍｇのラウリル硫酸ナトリウム、６５．８ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、２００ｍｇのエムトリシタビン、１１．２ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、２８８．５ｍｇの二酸化ケイ素担持コビシスタット（１５０ｍｇのコビシスタットに相当する）、１３．５ｍｇのステアリン酸マグネシウムからなるコア、および（ｉｉ）３１．５ｍｇの、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、インジゴカルミンおよび酸化鉄の混合物からなるフィルムコーティング（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  Ｇｒｅｅｎ）を有する、
本明細書中に記載されるような固体経口剤形（特に錠剤）が、提供される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、固体経口剤形は、特性（ａ）および（ｂ）を示し得る。他の実施形態において、固体経口剤形は、特性（ａ）および（ｃ）を示し得る。いくつかの実施形態において、固体経口剤形は、特性（ｂ）および（ｃ）を示し得る。典型的には、固体経口剤形は、特性（ａ）、（ｂ）および（ｃ）を示し得る。
【００６８】
Ｃｍａｘ
Ｃｍａｘは、薬物の最高血漿／血清中濃度の実測値である。
【００６９】
特定の実施形態において、本発明の固体経口剤形は、食後の患者において、約９０〜約１６０ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１２０ｎｇ／ｍＬのリルピビリンの血漿中Ｃｍａｘを提供する。
【００７０】
ある特定の具体的な実施形態において、本発明の固体経口剤形は、食後の患者において、約１２５０〜約２０５０ｎｇ／ｍＬ、例えば、約１６００ｎｇ／ｍＬのエムトリシタビンの血漿中Ｃｍａｘを提供する。
【００７１】
ある特定の具体的な実施形態において、本発明の固体経口剤形は、食後の患者において、約１５０〜約２６０ｎｇ／ｍＬ、例えば、約２００ｎｇ／ｍＬのテノホビルアラフェナミドの血漿中Ｃｍａｘを提供する。
【００７２】
ＡＵＣｉｎｆ
ＡＵＣｉｎｆは、ＡＵＣ０−ｌａｓｔ＋（Ｃｌａｓｔ／λｚ）として計算される、無限時間まで外挿した血漿／血清中濃度対時間曲線下面積である。
【００７３】
ある特定の具体的な実施形態において、本発明の固体経口剤形は、食後の患者において、約３０５０〜約４８５０ｈ・ｎｇ／ｍＬ、例えば、約３８５０ｈ・ｎｇ／ｍＬのリルピビリンの血漿ＡＵＣｉｎｆを提供する。
【００７４】
ある特定の具体的な実施形態において、本発明の固体経口剤形は、食後の患者において、約７６５０〜約１２０５０ｈ・ｎｇ／ｍＬ、例えば、約９６００ｈ・ｎｇ／ｍＬのエムトリシタビンの血漿ＡＵＣｉｎｆを提供する。
【００７５】
ある特定の具体的な実施形態において、本発明の固体経口剤形は、食後の患者において、約２００および３４０ｈ・ｎｇ／ｍＬ、例えば、約２６０ｈ・ｎｇ／ｍＬのテノホビルアラフェナミドの血漿ＡＵＣｉｎｆを提供する。
【００７６】
ＡＵＣｌａｓｔ
ＡＵＣｌａｓｔは、時間０から定量化できる最後の濃度までの血漿／血清中濃度対時間曲線下面積である。
【００７７】
ある特定の具体的な実施形態において、本発明の固体経口剤形は、食後の患者において、約２９５０〜約４６５０ｈ・ｎｇ／ｍＬ、例えば、約３７００ｈ・ｎｇ／ｍＬのリルピビリンの血漿ＡＵＣｌａｓｔを提供する。
【００７８】
ある特定の具体的な実施形態において、本発明の固体経口剤形は、食後の患者において、約７５００〜約１２０００ｈ・ｎｇ／ｍＬ、例えば、約９４００ｈ・ｎｇ／ｍＬのエムトリシタビンの血漿ＡＵＣｌａｓｔを提供する。
【００７９】
ある特定の具体的な実施形態において、本発明の固体経口剤形は、食後の患者において、約２００および３１５ｈ・ｎｇ／ｍＬ、例えば、約２５０ｈ・ｎｇ／ｍＬのテノホビルアラフェナミドの血漿ＡＵＣｌａｓｔを提供する。
【００８０】
Ｃｌａｓｔ
Ｃｌａｓｔは、薬物の定量化できる最後の血漿／血清中濃度の実測値である。
【００８１】
Ｃｍａｘ、Ｃｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆおよびＡＵＣｌａｓｔは、手作業でまたは当該分野で周知のモデリングソフトウェア（例えば、ノンコンパートメントモデルを使用するＰｈａｒｓｉｇｈｔ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎパッケージ）を使用することによって推定できる標準的な薬物動態パラメータである。これらの数量を計算するための一般原則は、周知である（例えば、Ｒｏｗｌａｎｄ  ＆  Ｔｏｚｅｒ（２０１０）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ＩＳＢＮ  ９７８−０７８１７５００９７またはＪａｍｂｈｅｋａｒ  ＆  Ｂｒｅｅｎ（２０１２）Ｂａｓｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ＩＳＢＮ  ９７８−０８５３６９９８０４を参照のこと）。典型的には、それらのパラメータは、少なくとも１２人（通常２４〜３６人の間）の健康な成人の群の平均（例えば、幾何平均または算術平均）として評価され得る。パラメータは、ＦＤＡ、ＥＭＡ、ＭＨＬＷまたはＷＨＯなどの医薬品の規制当局に許容され得る規格および慣例に従って計測されるべきである。それらの値は、錠剤の経口摂取の時点の後に適切な間隔で（例えば、毎時間）または徐々にサンプリング間隔を延ばして（例えば、経口摂取の１、３、５、７、９、１１、１３、１５、２０および２４時間後に）測定された測定値に基づき得る。それらは、薬物の単回投与後または定常状態において評価され得るが、典型的には単回投与後に評価され得る。
【００８２】
任意の特定の錠剤が、等価なバイオアベイラビリティおよび薬物動態学的生物学的同等性に対する規制要件を満たしているかをどのようにして判定するかは、バイオアベイラビリティおよび生物学的同等性の分野において周知である。例えば、Ｎｉａｚｉ（２０１４）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｔｅｓｔｉｎｇ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＳＢＮ  ９７８−１４８２２２６３７９；Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ
Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ＦＤＡ  Ｍａｒｃｈ  ２００３；およびＧｕｉｄｅｌｉｎｅ  Ｏｎ  Ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ，ＥＭＥＡ  ２０１０  ＣＰＭＰ／ＥＷＰ／ＱＷＰ／１４０１／９８  Ｒｅｖ．１／Ｃｏｒｒ＊＊を参照のこと。統計的検出力を保証するために、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣｉｎｆ値を計測する研究は、複数の被験体、例えば、少なくとも１２人（通常、２４〜３６人の間）の健康な成人の群において行われ得る。
【００８３】
Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣｉｎｆ値の測定は、必然的に破壊的であるので、これらのパラメータは、問題の剤形（特に錠剤）に対して直接測定されず、同じ製造プロセスによって作製された、同じ構成要素を含む剤形に対して測定される。したがって、あるバッチの剤形（例えば、錠剤）が、特定のプロセスによって作製され得、そしてそれらの錠剤のサンプルに対して、Ｃｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣｉｎｆの９０％信頼区間が評価され得る。これらの値が、上で述べた要件の８０〜１２５％を満たす場合、問題の製造プロセスによって作製された錠剤が、本発明の錠剤である。
【００８４】
安定性
上で述べたように、および下記の実施例に詳細に説明されるように、テノホビルアラフェナミドの安定性は、エムトリシタビンの存在下では悪化する。テノホビルアラフェナミドの分解は、リルピビリンの存在下においてさらに加速する。テノホビルアラフェナミドの既知の分解産物としては、ＰＭＰＡおよびＰＭＰＡ無水物が挙げられる。同様に、テノホビルアラフェナミドおよびリルピビリンＨＣｌの存在下のエムトリシタビンの安定性は、これらの３つの活性成分を含む組成物を製剤化する際の難題である。エムトリシタビンの既知の分解産物としては、環状ＦＴＵ−１およびＦＴＵが挙げられる。
【００８５】
本発明者らは、リルピビリン、テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビンを含む剤形であるにもかかわらず、本発明の固体経口剤形が安定している、すなわち、許容され得る貯蔵寿命を有することを見出した。したがって、薬学的に許容できない量のテノホビルアラフェナミド分解産物を含まない固体経口剤形が提供される。（ａ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｂ）エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物も提供され、ここで、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩に由来する分解産物の総量は、開放条件での４０℃／７５％ＲＨにおいて１ヶ月間貯蔵した後、３％未満（例えば、２％未満）である。必要に応じて、本組成物は、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩をさらに含む。
【００８６】
本発明者らは、薬物量（ｄｒｕｇ  ｌｏａｄ）研究を行い、テノホビルアラフェナミドの化学的安定性が、所与の組成物内のテノホビルアラフェナミドの割合に応じて変動することを認識した。したがって、いくつかの実施形態において、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を含む固体組成物が提供され、ここで、その組成物中のテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩の割合は、約４重量％〜約１２重量％である。いくつかの実施形態において、約５重量％〜約１５重量％のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、例えば、約７重量％〜約９重量％のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、特に、約８重量％のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む固体組成物が提供される。別の実施形態において、約２〜４重量％のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、例えば、２．５重量％のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む固体組成物が提供される。その組成物は、様々な形態をとり得る。その組成物は、例えば、粉末の形態をとり得る。他の実施形態において、その組成物は、錠剤などの圧縮された剤形である。
【００８７】
さらに、テノホビルアラフェナミドは、固体加水分解を起こすので、乾燥剤を含めることによって、許容され得る貯蔵寿命の促進が助けられ得る。したがって、（ａ）リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤、および（ｂ）乾燥剤を含むキットが提供される。本発明者らは、ある特定の製剤中のテノホビルアラフェナミドの安定性が、乾燥剤のレベルに依存することを観察した。ゆえに、ある特定の実施形態において、キットは、乾燥剤としてシリカゲルを含む。ある特定の具体的な実施形態において、キットは、乾燥剤として３ｇのシリカゲルを含む。キットは、必要に応じて、ポリエステルコイル包装材料をさらに含み得る。キットのある特定の実施形態において、錠剤中のテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩に由来する分解産物の総量は、３０℃／７５％ＲＨにおいて６ヶ月間貯蔵した後、２％未満（例えば、１％未満）である。
【００８８】
上に記載されたタイプの多層錠の使用によって、剤形の安定性の最適化も助けられ得る。例えば、（ａ）２５ｍｇのリルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、（ｂ）２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）２００ｍｇのエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む錠剤が提供され、ここで、（ａ）および（ｂ）は、隔離されており、その錠剤は、約１．５ｇ未満の総重量を有する。多層錠は、上記および下記の実施例においてさらに詳細に記載されている。
【００８９】
本発明は、（ａ）リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩、および（ｃ）エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む多層錠を提供する。
【００９０】
ある実施形態において、本明細書中に開示される多層錠は、（ａ）リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む第１層、（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を含む第２層を含み、（ｃ）エムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩をさらに含む。
【００９１】
本明細書中に開示される多層錠のある実施形態において、（ａ）第１層は、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まず、かつ／または（ｂ）第２層は、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まない。
【００９２】
本明細書中に開示される多層錠のある実施形態において、（ａ）第１層は、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むが、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まず、（ｂ）第２層は、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含むが、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を実質的に含まない。
【００９３】
本明細書中に開示される多層錠のある実施形態において、第１層は、エムトリシタビンを実質的に含まない。
【００９４】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される多層錠は、２５±３ｍｇのリルピビリンを含む。１つの実施形態において、本明細書中に開示される多層錠は、２００±２０ｍｇのエムトリシタビンを含む。１つの実施形態において、本明細書中に開示される多層錠は、２５±３ｍｇのテノホビルアラフェナミドを含む。
【００９５】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される多層錠は、２７．５±３ｍｇのリルピビリンＨＣｌを含む。１つの実施形態において、本明細書中に開示される多層錠は、２００±２０ｍｇのエムトリシタビンを含む。１つの実施形態において、本明細書中に開示される多層錠は、２８±３ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む。
【００９６】
１つの実施形態において、本明細書中に開示される多層錠の第１層は、１種またはそれを超える賦形剤、例えば、１種またはそれを超える希釈剤、崩壊剤、結合剤または潤滑剤を含む。
【００９７】
１つの実施形態において、多層錠の第１層は、塩基性化剤を含む。１つの実施形態において、塩基性化剤は、クロスカルメロースナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、酸化アルミニウム、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウム）、アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウムおよび水酸化マグネシウム）、水酸化アルミニウム、ジヒドロアルミニウム、炭酸ナトリウム、水酸化硫酸アルミニウムマグネシウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ  ｓｕｌｆａｔｅ）、水酸化アルミニウム  炭酸マグネシウム、水酸化アンモニウム、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ピペラジン、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウムおよびコハク酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物から選択される。
【００９８】
１つの実施形態において、本発明の多層錠の第１層は、クロスカルメロースナトリウムおよびポリソルベート２０を含む。１つの実施形態において、本発明の多層錠の第１層は、ラクトース一水和物、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ポリソルベート２０、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００９９】
１つの実施形態において、第１層の約１５重量パーセント未満がリルピビリン塩酸塩である錠剤が提供される。１つの実施形態において、第１層の約１２．２重量パーセント未満がリルピビリン塩酸塩である錠剤が提供される。１つの実施形態において、第１層の約１２重量パーセント未満がリルピビリン塩酸塩である錠剤が提供される。
【０１００】
１つの実施形態において、第１層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、第１層の総重量が少なくとも約２３０ｍｇである、錠剤が提供される。
【０１０１】
１つの実施形態において、第１層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、第１層の総重量が少なくとも約２４０ｍｇである、錠剤が提供される。
【０１０２】
１つの実施形態において、第１層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、第１層の総重量が少なくとも約２５０ｍｇである、錠剤が提供される。
【０１０３】
１つの実施形態において、第１層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、第１層の総重量が少なくとも約２６０ｍｇである、錠剤が提供される。
【０１０４】
１つの実施形態において、第１層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、第１層の総重量が少なくとも約２７０ｍｇである、錠剤が提供される。
【０１０５】
１つの実施形態において、第１層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、第１層の総重量が少なくとも約２８０ｍｇである、錠剤が提供される。
【０１０６】
１つの実施形態において、第１層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、第１層の総重量が少なくとも約２９０ｍｇである、錠剤が提供される。
【０１０７】
１つの実施形態において、第１層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、第１層の総重量が少なくとも約３００ｍｇである、錠剤が提供される。
【０１０８】
１つの実施形態において、第１層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、第１層の総重量が少なくとも約２３０ｍｇであり、かつ約３２５ｍｇ未満である、錠剤が提供される。
【０１０９】
１つの実施形態において、第１層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、第１層の総重量が少なくとも約３００ｍｇであり、かつ約３２５ｍｇ未満である、錠剤が提供される。
【０１１０】
１つの実施形態において、第１層が２７．５±１．４ｍｇのリルピビリン塩酸塩を含み、第１層の総重量が少なくとも約２９０ｍｇであり、かつ約３１０ｍｇ未満である、錠剤が提供される。
【０１１１】
１つの実施形態において、本発明の多層錠の第１層は、３００±７５ｍｇまたは３００±２５ｍｇまたは３００±１０ｍｇまたは３００ｍｇの総重量を有する。
【０１１２】
１つの実施形態において、多層錠の第１層は、以下を含む。
【表１】
2019116514.tif 000010
【０１１３】
１つの実施形態において、多層錠の第１層は、以下を含む。
【表２】
2019116514.tif 000011
【０１１４】
１つの実施形態において、多層錠の第１層は、以下を含む。
【表３】
2019116514.tif 000012
【０１１５】
１つの実施形態において、多層錠の第１層は、以下からなる。
【表４】
2019116514.tif 000013
【０１１６】
１つの実施形態において、多層錠の第１層は、以下からなる。
【表５】
2019116514.tif 000014
【０１１７】
１つの実施形態において、多層錠の第１層は、以下からなる。
【表６】
2019116514.tif 000015
【０１１８】
１つの実施形態において、多層錠の第１層は、以下からなる。
【表７】
2019116514.tif 000016
【０１１９】
１つの実施形態において、多層錠の第２層は、１種またはそれを超える賦形剤、例えば、１種またはそれを超える希釈剤、崩壊剤、結合剤または潤滑剤を含む。
【０１２０】
１つの実施形態において、多層錠の第２層は、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含む。
【０１２１】
１つの実施形態において、多層錠の第２層は、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２２】
１つの実施形態において、多層錠の第２層は、２０〜３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含む。１つの実施形態において、多層錠の第２層は、８０〜９０ｍｇの微結晶性ナトリウムを含む。１つの実施形態において、多層錠の第２層は、１〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１２３】
１つの実施形態において、多層錠の第２層は、ラクトースを含まない。１つの実施形態において、多層錠の第２層は、デンプンを含まない。１つの実施形態において、多層錠の第２層は、ラクトースもデンプンも含まない。
【０１２４】
１つの実施形態において、多層錠の第２層は、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、クロスカルメロースナトリウム、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムからなる。
【０１２５】
１つの実施形態において、多層錠の第２層は、６００ｍｇ未満または５００ｍｇ未満または４００ｍｇ未満または３７５ｍｇ未満の総重量を有する。１つの実施形態において、多層錠の第２層は、３５０ｍｇ±５０ｍｇまたは３５０ｍｇ±２５ｍｇまたは３５０ｍｇ±５ｍｇまたは３５０ｍｇの総重量を有する
【０１２６】
１つの実施形態において、多層錠の第２層の４０重量％超が、エムトリシタビンまたはその塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその塩である。１つの実施形態において、多層錠の第２層の５０重量％超が、エムトリシタビンまたはその塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその塩である。本発明の１つの実施形態において、多層錠の第２層の６０重量％超が、エムトリシタビンまたはその塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその塩である。１つの実施形態において、多層錠の第２層の６４重量％超が、エムトリシタビンまたはその塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその塩である。本発明の１つの実施形態において、多層錠の第２層の６５重量％超が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。
【０１２７】
１つの実施形態において、多層錠の第２層は、２５０ｍｇ未満の賦形剤、例えば、２００ｍｇ未満または１５０ｍｇ未満または１３０ｍｇ未満または１２０ｍｇ未満の賦形剤を含む。
【０１２８】
１つの実施形態において、多層錠の第２層の少なくとも５０重量％が、エムトリシタビンである。本発明の１つの実施形態において、多層錠の第２層の少なくとも５５重量％が、エムトリシタビンである。
【０１２９】
１つの実施形態において、多層錠の第２層の少なくとも５重量％が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。１つの実施形態において、多層錠の第２層の少なくとも７重量％が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。１つの実施形態において、多層錠の第２層の少なくとも８重量％が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。
【０１３０】
１つの実施形態において、多層錠の第２層の２０重量％未満が、クロスカルメロースナトリウムである。１つの実施形態において、多層錠の第２層の１０重量％未満が、クロスカルメロースナトリウムである。クロスカルメロースナトリウムの使用は、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩の安定化に関して特定の利点を提供し得る。例えば、本発明者らは、第２層の約７〜９重量％（例えば、約８重量％）のクロスカルメロースナトリウムの使用が、他の量のクロスカルメロースナトリウム（例えば、６重量％）および／または他の崩壊剤、例えば、ポリビニルピロリドンと比べて、高い安定性を提供し得ることを見出した。
【０１３１】
１つの実施形態において、多層錠の第２層の４０重量％未満が、微結晶性セルロースである。１つの実施形態において、多層錠の第２層の３０重量％未満が、微結晶性セルロースである。１つの実施形態において、多層錠の第２層の２６重量％未満が、微結晶性セルロースである。
【０１３２】
１つの実施形態において、第２層の総重量は、第１層の総重量の２００％未満である。１つの実施形態において、第２層の総重量は、第１層の総重量の１５０％未満である。１つの実施形態において、第２層の総重量は、第１層の総重量の１３０％未満である。１つの実施形態において、第２層の総重量は、第１層の総重量の１２０％未満である。１つの実施形態において、第２層の総重量は、第１層の総重量の１１７％未満である。
【０１３３】
１つの実施形態において、多層錠の第２層は、以下を含む。
【表８】
2019116514.tif 000017
【０１３４】
１つの実施形態において、多層錠の第２層は、以下を含む。
【表９】
2019116514.tif 000018
【０１３５】
１つの実施形態において、多層錠の第２層は、以下からなる。
【表１０】
2019116514.tif 000019
【０１３６】
１つの実施形態において、多層錠の第２層は、以下からなる。
【表１１】
2019116514.tif 000020
【０１３７】
１つの実施形態において、多層錠の第２層は、以下からなる。
【表１２】
2019116514.tif 000021
【０１３８】
１つの実施形態において、多層錠の第２層は、以下からなる。
【表１３】
2019116514.tif 000022
【０１３９】
本発明の多層錠の１つの実施形態において、第１層は、第２層と接している。
【０１４０】
１つの実施形態において、多層錠は、第１層と第２層との間に存在して第１層と第２層とを分断する第３層をさらに含む。１つの実施形態において、多層錠の第３層は、ラクトース一水和物もしくは微結晶性セルロースまたはそれらの混合物を含む。
【０１４１】
１つの実施形態において、多層錠は、フィルムコーティングをさらに含む。１つの実施形態において、フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、タルク、二酸化チタンおよび黒色酸化鉄を含む。１つの実施形態において、フィルムコーティングは、１９．５±１０ｍｇのＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１７６３６  Ｇｒａｙからなる。
【０１４２】
１つの実施形態において、以下からなる第１層：
【表１４】
2019116514.tif 000023
および以下からなる第２層：
【表１５】
2019116514.tif 000024
を含む錠剤が提供される。
【０１４３】
１つの実施形態において、以下からなる第１層：
【表１６】
2019116514.tif 000025
および以下からなる第２層：
【表１７】
2019116514.tif 000026
を含む錠剤が提供される。
【０１４４】
１つの実施形態において、以下からなる第１層：
【表１８】
2019116514.tif 000027
および以下からなる第２層：
【表１９】
2019116514.tif 000028
および必要に応じてフィルムコーティングを含む錠剤が提供される。
【０１４５】
１つの実施形態において、以下からなる第１層：
【表２０】
2019116514.tif 000029
および以下からなる第２層：
【表２１】
2019116514.tif 000030
および１９．５ｍｇのＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  ８５Ｆ１７６３６  Ｇｒａｙ（ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、二酸化チタンおよび黒色酸化鉄の組み合わせ）からなるフィルムコーティングからなる錠剤が提供される。
【０１４６】
本発明の別の態様は、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を含む固体経口剤形を提供する。１つの実施形態において、この固体経口剤形は、錠剤である。
【０１４７】
１つの実施形態において、錠剤は、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを含む。
【０１４８】
１つの実施形態において、錠剤は、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４９】
１つの実施形態において、錠剤は、２０〜３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムを含む。１つの実施形態において、錠剤は、８０〜９０ｍｇの微結晶性ナトリウムを含む。１つの実施形態において、錠剤は、２〜７ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５０】
１つの実施形態において、錠剤は、ラクトースを含まない。１つの実施形態において、錠剤は、デンプンを含まない。１つの実施形態において、錠剤は、ラクトースもデンプンも含まない。
【０１５１】
１つの実施形態において、錠剤は、６００ｍｇ未満または５００ｍｇ未満または４００ｍｇ未満または３７５ｍｇ未満の総重量を有する。１つの実施形態において、錠剤は、３５０ｍｇ±５０ｍｇまたは３５０ｍｇ±２５ｍｇまたは３５０ｍｇ±５ｍｇまたは３５０ｍｇの総重量を有する。
【０１５２】
１つの実施形態において、錠剤の４０重量％超が、エムトリシタビンまたはその塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその塩である。１つの実施形態において、錠剤の５０重量％超が、エムトリシタビンまたはその塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその塩である。１つの実施形態において、本発明の錠剤の６０重量％超が、エムトリシタビンまたはその塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその塩である。１つの実施形態において、錠剤の６４重量％超が、エムトリシタビンまたはその塩およびテノホビルアラフェナミドまたはその塩である。本発明の１つの実施形態において、錠剤の６５重量％超が、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。
【０１５３】
本発明の１つの実施形態において、錠剤は、２５０ｍｇ未満の賦形剤、例えば、２００ｍｇ未満または１５０ｍｇ未満または１３０ｍｇ未満または１２０ｍｇ未満の賦形剤を含む。
【０１５４】
本発明の１つの実施形態において、錠剤の少なくとも５０重量％が、エムトリシタビンである。本発明の１つの実施形態において、錠剤の少なくとも５５重量％が、エムトリシタビンである。
【０１５５】
１つの実施形態において、錠剤の少なくとも５重量％が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。１つの実施形態において、錠剤の少なくとも７重量％が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。１つの実施形態において、錠剤の少なくとも８重量％が、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩である。
【０１５６】
本発明の１つの実施形態において、錠剤の２０重量％未満が、クロスカルメロースナトリウムである。本発明の１つの実施形態において、錠剤の１０重量％未満が、クロスカルメロースナトリウムである。
【０１５７】
本発明の１つの実施形態において、錠剤の４０重量％未満が、微結晶性セルロースである。本発明の１つの実施形態において、錠剤の３０重量％未満が、微結晶性セルロースである。本発明の１つの実施形態において、錠剤の２６重量％未満が、微結晶性セルロースである。
【０１５８】
本発明の１つの実施形態において、錠剤は、以下を含む。
【表２２】
2019116514.tif 000031
【０１５９】
本発明の１つの実施形態において、本発明の錠剤は、以下を含む。
【表２３】
2019116514.tif 000032
【０１６０】
本発明の１つの実施形態において、本発明の錠剤は、以下：
【表２４】
2019116514.tif 000033
および必要に応じてフィルムコーティングからなる。
【０１６１】
本発明の１つの実施形態において、本発明の錠剤は、以下：
【表２５】
2019116514.tif 000034
および必要に応じてフィルムコーティングからなる。
【０１６２】
本発明の１つの実施形態において、本発明の錠剤は、以下：
【表２６】
2019116514.tif 000035
および必要に応じてフィルムコーティング、例えば、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅ  ８５Ｆ１０５０５７（ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、タルク、二酸化チタン、ＦＤ＆Ｃ青色２号の組み合わせ）を含むフィルムコーティングからなる。
【０１６３】
本発明の１つの実施形態において、本発明の錠剤は、以下：
【表２７】
2019116514.tif 000036
およびＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｂｌｕｅ  ８５Ｆ１０５０５７（４０．０％ｗ／ｗの部分的に加水分解されたポリビニルアルコール、２３．３２％ｗ／ｗの二酸化チタン、２０．２％ｗ／ｗのマクロゴール／ＰＥＧ３３５０、１４．８％ｗ／ｗのタルクおよび１．６８％ｗ／ｗのＦＤ＆Ｃ青色２号／インジゴカルミンアルミニウムレーキを含む）からなるフィルムコーティングからなる。
【０１６４】
製造方法
本明細書中に記載される組成物および剤形（特に錠剤）を作製するための方法も提供される。いくつかの実施形態において、その方法は、（ａ）リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を第１層として圧縮する工程、および（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を第２層として圧縮する工程を含む。第１層および第２層は、別々に圧縮され得、その後、併せられ得る。しかしながら、より典型的には、第１層が、圧縮によって形成され、その後、第２層が、第１層上に圧縮される。本発明者らは、多層錠を打錠する際の層の順序の選択が、錠剤の特性（例えば、錠剤内の層の接着）に影響を及ぼし得ることを発見した。したがって、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を第１層として、例えば、約３００ｍｇの第１層の重量に圧縮し、次いで、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を第２層として、例えば、約３５０ｍｇの第２層の重量に圧縮することが、第１層の高い圧縮性および流動性を理由に、有益である。これは、リルピビリン含有層が第２層として圧縮されている、Ｃｏｍｐｌｅｒａ（登録商標）／Ｅｖｉｐｌｅｒａ（登録商標）を商業的に作製するために使用されるプロセスとは反対である。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、第１層が（ａ）リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を第１層として圧縮する工程、および（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を第２層として圧縮する工程の方法によって入手可能な錠剤が提供される。他の実施形態において、第２層が（ａ）リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩を第１層として圧縮する工程、および（ｂ）テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩を第２層として圧縮する工程の方法によって入手可能な錠剤が提供される。
【０１６６】
典型的には、上記方法は、圧縮後に錠剤コアを、例えば、上に記載されたようなフィルムコーティングでコーティングする工程を含み得る。
【０１６７】
一般に、打錠方法は、薬学分野で周知である。手法および製剤化は、通常、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）（その全体が参照により本明細書に援用される）に見られる。
【０１６８】
錠剤は、必要に応じて１種またはそれを超える賦形剤を伴って、圧縮または成形によって作製され得る。圧縮錠は、必要に応じて賦形剤と混合された、自由に流動することができる形態（例えば、粉体または顆粒）の活性成分を好適な機械において圧縮することによって調製され得る。
【０１６９】
治療的方法
本明細書中に開示される固体経口剤形（特に錠剤）は、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）を処置するために使用され得る。
【０１７０】
したがって、ＨＩＶを有する被験体を処置するための方法が提供され、その方法は、本発明の固体経口剤形（特に錠剤）をその被験体に投与する工程を含む。同様に、そのような処置方法において使用するための本発明の固体経口剤形（特に錠剤）が提供される。本発明は、ＨＩＶを処置するための本発明の経口剤形（特に錠剤）を製造する際の、リルピビリンまたはその薬学的に許容され得る塩、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩の使用も提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置するための本発明の経口剤形（特に錠剤）を製造する際の、テノホビルアラフェナミドまたはその薬学的に許容され得る塩およびエムトリシタビンまたはその薬学的に許容され得る塩の使用を提供する。
【０１７１】
ある特定の実施形態において、ＨＩＶに感染しているかまたはそのリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置する方法が提供され、ここで、その方法は、そのヒトに本明細書中に開示される固体経口剤形を投与する工程を含む。
【０１７２】
別の実施形態では、ＨＩＶに感染しているかまたはそのリスクがあるヒトにおけるＨＩＶ感染を処置するための本明細書中に開示される固体経口剤形の使用が提供される。
【０１７３】
別の実施形態では、本明細書中に開示される固体経口剤形を治療において使用する方法が提供される。特に、哺乳動物（例えば、ヒト）においてＨＩＶウイルスの増殖を処置するか、ＡＩＤＳを処置するかまたはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅らせる方法が提供され、その方法は、その哺乳動物に本明細書中に開示される固体経口剤形を投与する工程を含む。
【０１７４】
特定の実施形態において、個体がウイルスに曝露されている場合にＨＩＶ感染が定着するのを防ぐためおよび／またはウイルスが永続的な感染を確立させるのを防ぐためおよび／または疾患の症状の出現を防ぐためおよび／またはウイルスが血液中で検出可能なレベルに到達するのを防ぐために使用するための、本明細書中に開示される固体経口剤形が提供される。したがって、ある特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）を獲得するリスクを低下させるための方法が提供される。例えば、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）を獲得するリスクを低下させるための方法は、本明細書中に開示される固体剤形の投与を含む。ある特定の具体的な実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）を獲得するリスクを低下させるための方法は、より安全なセックスの実施と組み合わせた、本明細書中に開示される固体経口剤形の投与を含む。ある特定の実施形態において、ＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）を獲得するリスクを低下させるための方法は、ＨＩＶを獲得するリスクがある個体への本明細書中に開示される固体剤形の投与を含む。ＨＩＶを獲得するリスクが高い個体の例としては、ＨＩＶ−１に感染していると判明しているパートナーを有する個体、またはＨＩＶ感染の有病率が高い地域内もしくはソーシャルネットワーク内で性行為を行い、かつ以下のうちの１つまたはそれを超えることを行う個体が挙げられるがこれらに限定されない：コンドームの使用が一貫しないまたはまったくコンドームを使用しない性行為（ｓｅｘｕａｌ  ａｃｉｔｉｖｉｔｙ）、性行為感染症と診断された状態での性行為、セックスと物品（例えば、金銭、食料、住まいまたは薬物）との交換を伴う性行為、違法薬物の使用またはアルコール依存を伴う性行為、監禁を伴う性行為、および上に列挙された因子のいずれかを有するＨＩＶ−１の状態が不明のパートナーとの性行為。
【０１７５】
ある特定の実施形態において、ＨＩＶを獲得するリスクの低下は、少なくとも約４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％である。ある特定の実施形態において、ＨＩＶを獲得するリスクの低下は、少なくとも約７５％である。
【０１７６】
別の実施形態では、ＨＩＶに感染しているかまたはそのリスクがあるヒトにおけるその感染を処置するための薬を製造するための本明細書中に開示される固体経口剤形の使用が開示される。
【０１７７】
別の実施形態では、本明細書中に開示される固体経口剤形；およびその固体経口剤形がＨＩＶによる感染を処置するために使用され得ることを示すラベルを備える包装材料を含む製造品が開示される。
【０１７８】
本明細書中に開示される方法は、本明細書中に開示される経口剤形（特に錠剤）を被験体、典型的にはヒトに投与する工程を含み、通常、反復投与、典型的には１日１回の投与を含み得る。処置は、予防的処置または治療的処置であり得る。
【０１７９】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される方法は、１日１回未満の間隔での反復投与を含む。例えば、ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される方法は、１日おき、１週間につき５回、１週間につき４回、１週間につき３回、１週間につき２回または１週間につき１回の本明細書中に開示される経口剤形の投与を含む。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される方法は、個体をＨＩＶに曝露し得る事象または別途個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象の前の投与、すなわち、曝露前予防（ＰｒＥＰ）としての投与、および／またはその事象の後の投与を含む。個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象の例としては、ＨＩＶ−１陽性のパートナーまたはＨＩＶの状態が不明のパートナーとの肛門性交中のコンドームの不使用；３人を超える性交パートナーとの肛門性交；金銭、贈り物、住まいまたは薬物とアナルセックスとの交換；性行為感染症と診断された状態での男性パートナーとのセックス；およびＨＩＶ−１陽性であると判明しているセックスパートナーとの一貫したコンドームの不使用が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１８１】
ある特定の実施形態において、例えば、ＰｒＥＰとして投与されるとき、本明細書中に開示される固体経口剤形は、個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象（例えば、セックス）の２〜７２時間前、２〜４８時間前、２〜２４時間前または２〜１２時間前に投与される。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される固体経口剤形は、個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象（例えば、セックス）の前の７２時間、６０時間、４８時間、２４時間、１２時間、９時間、６時間、４時間、３時間、２時間または１時間以内に投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される固体経口剤形が、個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象の前に投与されるとき、それらは、その事象の前に毎日投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される固体経口剤形が、個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象の前に投与されるとき、それらは、その事象の前に１〜３回投与される。
【０１８２】
ある特定の実施形態において、例えば、ＰｒＥＰとして投与されるとき、本明細書中に開示される固体経口剤形は、個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象（例えば、セックス）の２〜４８時間後、２〜３６時間後、２〜２４時間後または２〜１２時間後に投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される固体経口剤形は、個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象（例えば、セックス）の後、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間または４８時間未満に投与される。ある特定の他の実施形態において、本明細書中に開示される固体経口剤形は、個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象（例えば、セックス）の後、１日間、２日間、３日間  ４日間または５日間投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される固体経口剤形が、個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象の後に投与されるとき、それらは、その事象の後、毎日投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される固体経口剤形が、個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象の後に投与されるとき、それらは、その事象の後、１〜３回投与される。ある特定の実施形態において、本明細書中に開示される固体経口剤形が、個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象の後に投与されるとき、それらは、その事象の後、１回投与される。
【０１８３】
ある特定の実施形態において、例えば、ＰｒＥＰとして投与されるとき、本明細書中に開示される固体経口剤形は、個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象（例えば、セックス）の２〜７２時間前、２〜４８時間前、２〜２４時間前または２〜１２時間前、およびその事象の２〜４８時間後、２〜３６時間後、２〜２４時間後または２〜１２時間後に投与される投与される。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される１つまたはそれを超える（例えば、１、２または３つの）固体経口剤形が、個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象（例えば、セックス）の１〜３日前、およびその事象後の１〜５日間にわたって１日につき１回、投与される。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される１つまたはそれを超える（例えば、１、２または３つの）固体経口剤形が、個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象（例えば、セックス）の２〜２４時間前、およびその事象の２〜４８時間後に１回またはそれを超えて（例えば、１、２または３回）投与される。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される固体経口剤形は、個体がＨＩＶを獲得するリスクを高め得る事象（例えば、セックス）の２〜４８時間後に、１回またはそれを超えて（例えば、１、２または３回）、１週間につき１回、１週間につき２回、１週間につき３回、１週間につき４回または１週間につき５回、投与される。１つの実施形態において、本明細書中に開示される経口固体剤形は、個体がＨＩＶを獲得するリスクを高める事象の前に１週間につき２回（１日あたり１つの組成物（すなわち、錠剤））およびその事象の後に１回（１つの組成物）（例えば、曝露の２４時間以内、例えば、性交後に１つの錠剤）投与される。
【０１８４】
通則
ヒト被験体への固体経口剤形の投与に関する用語「食後」は、食後の条件下（中程度の脂肪の食事）でその剤形を経口的に投与すること、例えば、ヒトが約３００〜６００カロリーおよび約１０〜約１５グラムの脂肪の標準化食事を消費した約３０分以内の投与を意味する。
【０１８５】
例えば組成物内の所与の構成要素の存在に関する用語「実質的に含まない」は、その組成物の５重量％未満（例えば、その組成物の１重量％未満）がその所与の構成要素であることを意味する。語「実質的に」は、「完全に」を排除せず、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まない場合がある。必要ならば、語「実質的に」は、本発明の定義から省略されてもよい。
【０１８６】
用語「隔離されている」は、錠剤内のある特定の構成要素（例えば、ＡおよびＢ）に関して使用されるとき、１つの構成要素（例えば、Ａ）の存在が、それと隔離されている他の構成要素（例えば、Ｂ）の貯蔵の安定性に実質的に影響しないように、それらの構成要素が物理的に離れていることを意味する。典型的には、構成要素が、錠剤において隔離されているとき、それらの構成要素は、多層錠における別個の層に存在し得る。例としては、構成要素ＡおよびＢが、多層錠における別個の層に存在し得、ここで、（ａ）構成要素Ａを含む層は、構成要素Ｂを実質的に含まず、（ｂ）構成要素Ｂを含む層は、構成要素Ａを実質的に含まない。それらの別個の層は、互いに接していてもよいし、例えば、１つまたはそれを超えるさらなる層によって分断されていてもよい。
【０１８７】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその変形（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」）は、「含むがこれらに限定されない」のように、オープンな包括的意味で解釈されるべきである。
【０１８８】
２つの値に関連する用語「間」は、それらの２つの値を含み、例えば、１０ｍｇ〜２０ｍｇの「間」の範囲は、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０ｍｇを包含する。
【０１８９】
数値ｘに関する用語「約」は、任意選択であり、例えば、ｘ±１０％、ｘ±５％またはｘ±１％を意味する。
【０１９０】
「％ｗ／ｗ」は、例えば、ある構成要素が存在する層または剤形の、総重量に対するパーセンテージとしての、その構成要素の重量を意味する。例えば、「５％ｗ／ｗのＸ」を含む組成物とは、構成要素Ｘの重量がその組成物の総重量の５％である組成物のことを指す。
【０１９１】
本明細書全体にわたる「１つの実施形態」または「ある実施形態」に対する言及は、その実施形態に関連して記載される特定の特徴、構造または特色が、本明細書中に提供される少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な箇所における句「１つの実施形態において」または「ある実施形態において」の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態に対して言及しているのではない。さらに、特定の特徴、構造または特色が、１つまたはそれを超える実施形態において、任意の好適な様式で組み合わされてよい。
【０１９２】
物質に関連する用語「薬学的に許容され得る」とは、合理的なベネフィット／リスク比に見合う、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などがない使用に対して安全かつ好適であると一般にみなされる物質のことを指す。
【０１９３】
「薬学的に許容され得る塩」とは、薬学的に許容され得、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する（またはその薬理学的活性を有する形態に変換され得る）、化合物の塩のことを指す。そのような塩としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）によって形成されるか；または有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸（２−ｎａｐｔｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸など）によって形成される酸付加塩、および親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオンによって置き換えられたとき；または有機塩基（例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位するときに形成される塩が挙げられる。アンモニウム塩および置換アンモニウム塩または四級化アンモニウム塩もこの定義に含まれる。薬学的に許容され得る塩の代表的な非限定的なリストは、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．，６６（１），１−１９（１９７７）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｒ．Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ，ｅｄ．，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，（２００５），ｐ．７３２，Ｔａｂｌｅ３８−５（両方が参照により本明細書に援用される）に見られ得る。
【０１９４】
本明細書中で使用されるとき、用語「塩」は、共結晶を含む。用語「共結晶」とは、２種またはそれを超える分子構成要素を含む結晶性化合物のことを指し、ここで、例えば、分子構成要素間のプロトンの移動は、部分的または不完全である。
【０１９５】
用語「溶媒和物」は、化合物および１種またはそれを超える薬学的に許容され得る溶媒分子を含む分子錯体を意味する。溶媒分子の例としては、水およびＣ１−６アルコール、例えば、エタノールが挙げられる。溶媒和物が水であるとき、用語「水和物」が使用され得る。
【０１９６】
疾患を「処置する」および疾患の「処置」には、以下：
（１）疾患の発症を予防することまたは疾患を発症するリスクを低下させること、すなわち、疾患に曝露される可能性があるかまたは疾患にかかりやすい可能性があるがまだその疾患の症状を経験していないかまたは示していない被験体において、疾患の臨床症状を発症させないようにすること、
（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床症状の発症を停止するかまたは低減させること、および
（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患またはその臨床症状を後退させること
が含まれる。
【０１９７】
用語「有効量」とは、所望の生物学的応答または医学的応答を誘発するのに有効であり得る量（ある疾患を処置するために被験体に投与されたとき、その疾患に対するかかる処置をもたらすのに十分な化合物の量を含む）のことを指す。有効量は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置されるべき被験体の年齢、体重などに応じて変動し得る。有効量は、ある範囲の量を含み得る。
【実施例】
【０１９８】
本発明は、以下の非限定的な例によって例証される。
【０１９９】
実施例１−エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤
エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩製剤は、最初、錠剤１つあたり２００ｍｇという目標エムトリシタビン用量ならびに錠剤１つあたり２５ｍｇおよび４０ｍｇという目標テノホビルアラフェナミド用量に開発された。抗ウイルス活性を、ＨＩＶ−１  ＲＮＡおよびＤＡＶＧ１１のベースラインの変化によって計測した。テノホビルジソプロキシルフマル酸塩単剤錠剤と比べたとき、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミド単剤錠剤および４０ｍｇのテノホビルアラフェナミド単剤錠剤において、ＨＩＶ−１
ＲＮＡおよびＤＡＶＧ１１の統計的により大きな減少が観察されたことから、２５ｍｇおよび４０ｍｇのテノホビルアラフェナミドのさらなる臨床研究が支持された。
【０２００】
エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドとして、２００ｍｇのエムトリシタビンおよび２５ｍｇ（錠剤Ａ）または４０ｍｇ（錠剤Ｂ）のエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドを含む、エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド２００／２５ｍｇおよびエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド２００／４０ｍｇの固定用量併用錠剤製剤が開発され、第１相臨床研究のために製造された。評価されたエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド２００／２５ｍｇおよび２００／４０ｍｇの固定用量併用錠剤製剤の組成は、以下であった：
【表２８】
2019116514.tif 000037
【０２０１】
評価されたエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド２００／２５ｍｇ（錠剤Ａ）および２００／４０ｍｇ（錠剤Ｂ）の錠剤を、乾式造粒／錠剤圧縮／フィルムコーティングのプロセスの過程を用いて製造した。テノホビルアラフェナミドが造粒プロセス中に水分に曝露されるのを最小限にするために、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを併せる手段としてローラー圧縮による乾式造粒を選択した。製造プロセス全体は、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドを粒内賦形剤と共調合（ｃｏｂｌｅｎｄｉｎｇ）し、滑らかにした後のローラー圧縮および粉砕からなった。次いで、得られたエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド顆粒を粒外賦形剤と調合し、滑らかにすることにより、エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドの最終粉体調合物が得られ、それを４５０ｍｇのコア錠剤に圧縮し、続いて、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ  ８５Ｆ１８４２２でフィルムコーティングした。
【０２０２】
実施例２−エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤の安定性
実施例１の錠剤ＡおよびＢの安定性を、２４ヶ月間にわたる２５℃／６０％ＲＨの長期間の貯蔵条件および６ヶ月間にわたる４０℃／７５％ＲＨの加速条件において評価した。エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に対する安定性の結果は、いずれの貯蔵条件においてもエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤の強度について、エムトリシタビンの分解が限定的にしか生じなかったことを示した。４０℃／７５％ＲＨにおける６ヶ月後、錠剤Ａについては、４．２％というテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の全不純物生成物が観察され、錠剤Ｂについては、３．０％というテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の全不純物生成物が観察された。
【０２０３】
これらの錠剤からのエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の溶解は、変化しなかった。すべての条件で貯蔵された錠剤が、すべての貯蔵時間において、両方の活性な作用物質の≧９８％放出を示した（５００ｍｌの５０ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ５．５において、３７℃および７５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを用いてモニターした）。これらの錠剤の含水率は、安定性研究にわたって１．３〜２．５％の範囲であった。全体的に見て、これらの安定性データは、２ｇの乾燥剤とともにＨＤＰＥボトル内に包装された錠剤Ａおよび錠剤Ｂが、６ヶ月間の加速条件（４０℃／７５％ＲＨ）下および最長２４ヶ月間の長期間貯蔵（２５℃／６０％ＲＨ）において、物理的および化学的に安定したままであることを実証している。
【０２０４】
実施例３−賦形剤変更研究
１１種のプロトタイプの単層共乾式造粒（ｃｏ−ｄｒｙ  ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤製剤をデザインし、製造し、試験することによって、製剤開発研究を行った。これらの製剤を、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の化学的安定性に対する賦形剤の同一性および相対組成の影響について評価した。１１種の製剤の組成を以下の表に要約する：
【表２９−１】
2019116514.tif 000038
【表２９−２】
2019116514.tif 000039
３０錠を、２ｇの乾燥剤およびポリエステルコイルとともに６０ｍＬのＨＤＰＥボトル内に包装した。
ボトルをＰＰキャップで誘導シールした（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ−ｓｅａｌｅｄ）。
「−」の賦形剤は、その組成に含められていない。
【０２０５】
以下の製剤特質を調べた：
・充填剤のタイプおよび賦形剤のマトリックス組成：微結晶性セルロース、微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物、微結晶性セルロースおよびマンニトールまたは微結晶性セルロースおよび無水リン酸水素カルシウム。
・崩壊剤のタイプおよびレベル：クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン。・テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の薬物量：エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩２００／１０ｍｇ錠剤における２．４９％および３．２０％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩濃度、ならびにエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド２００／２５ｍｇ錠剤における６．２３％および８．０１％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩濃度。
【０２０６】
すべてのフィルムコート錠を、２グラムのシリカゲル乾燥剤およびポリエステルコイルとともに、６０ｍＬのＨＤＰＥボトル内に３０個入りとして包装した。ＨＤＰＥボトルを、アルミニウム面を有するライナーを備えるポリプロピレン（ＰＰ）キャップを用いて誘導シールした。化学的安定性を、４０℃／７５％ＲＨにおいて３ヶ月間にわたってモニターした。試験された５種の製剤（バッチＡ〜Ｅ）の場合、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の総分解産物は、（開始時と比べて）１ヶ月後に０．７〜１．７％および３ヶ月後に２．３〜２．７％増加した。全体的に見て、充填剤系は、加速条件での３ヶ月後にテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の分解に有意に影響しなかった。
【０２０７】
実施例４−エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤の安定性に対するテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩量（ｌｏａｄｉｎｇ）の影響
エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド２００／１０ｍｇおよび２００／２５ｍｇ錠剤におけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の安定性に対するテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の薬物量の影響を、２．４９％〜８．０１％の範囲のテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の薬物量を用いて、同時に微結晶性セルロース含有量の調整を行って評価した。エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド２００／１０ｍｇ錠剤製剤は、２．４９％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩または３．２０％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含んだのに対して、エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド２００／２５ｍｇ錠剤製剤は、６．２３％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩または８．０１％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含んだ。錠剤の総重量を４５０ｍｇから３５０ｍｇに減少させることによって、より高い薬物量が達成された。薬物量に応じたテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の化学的安定性を下記の表に要約する：
【表３０】
2019116514.tif 000040
ｎｄ：検出されず（＜０．０２５％）ｔｒ：微量（０．０２５％＜不純物＜０．０５％）ａ  ３０錠を２ｇの乾燥剤およびポリエステルコイルとともに６０ｍＬのＨＤＰＥボトル内に包装した。ボトルをＰＰキャップで誘導シールした。
ｂ  詳細不明の分解産物／不純物のすべての合計を表す
【０２０８】
２．４９％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含むエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド２００／１０ｍｇ錠剤は、１および３ヶ月後にそれぞれ、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の総分解産物の０．７％および２．４％の増加を示した。３．２０％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含むエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド２００／１０ｍｇ錠剤は、１および３ヶ月後にそれぞれ、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の総分解産物の０．３％および１．１％の増加を示した。テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の薬物量を２．４９％ｗ／ｗから３．２０％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に増加させると、加速条件下での３ヶ月後にテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の総分解産物が５０％減少した。
【０２０９】
８．０１％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含むエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド２００／２５ｍｇ錠剤は、６．２３％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を含む錠剤よりも良好なテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の化学的安定性を示した。３ヶ月後、エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド２００／２５ｍｇ錠剤におけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の総分解産物は、６．２３％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩製剤において１．５％、および８．０１％ｗ／ｗのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩製剤において１．１％増加した。テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の薬物量研究の結果に基づいて、３．２０％ｗ／ｗおよび８．０１％ｗ／ｗというテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の含有率をそれぞれ、エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド２００／１０ｍｇおよび２００／２５ｍｇ固定用量併用錠剤に対して選択した。
【０２１０】
図１は、１ヶ月および３ヶ月後（４０℃／７５％ＲＨ）の、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の量に応じた、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩関連の分解産物の増加のプロットを示している。
【０２１１】
実施例５
賦形剤および薬物量の評価の結果として、２つの製剤（エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド２００／１０ｍｇ、錠剤Ｃ；およびエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミド２００／２５ｍｇ、錠剤Ｄ）を、さらなる研究において使用するために開発した。これらの製剤の組成を以下の表に示す：
【表３１】
2019116514.tif 000041
【０２１２】
エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩を、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムと共調合した後、ステアリン酸マグネシウムで滑らかにした。次いで、ローラー圧縮用の事前調合物をローラー圧縮し、振動ミルを用いて粉砕した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムで滑らかにし、３５０ｍｇの錠剤コアに圧縮し、続いてフィルムコーティングした。
【０２１３】
実施例６
テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩は、固体加水分解を起こすので、最初の包装に乾燥剤を含めることは、エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤における水分レベルを制御するために含められる。貯蔵中のエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤におけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の化学的安定性に対する乾燥剤の量の影響を評価するために、錠剤ＣおよびＤに対して包装材の開発を行った。
【０２１４】
錠剤ＣおよびＤを、６０ｍＬのＨＤＰＥボトル内に２または３グラムの乾燥剤およびポリエステルコイルとともに３０個包装し、誘導シールでシールした。化学的安定性を、４０℃／７５％ＲＨで最長６ヶ月間モニターした。
【０２１５】
加速条件下の６ヶ月後の錠剤Ｃにおけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩関連の総分解産物は、２ｇおよび３ｇの乾燥剤とともに包装されたボトルにおいてそれぞれ３．９％および３．３％であった。比較として、錠剤Ｄにおけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩関連の総分解産物は、２ｇおよび３ｇの乾燥剤を含むボトルにおいてそれぞれ２．３％および２．４％であった。
【０２１６】
実施例７−エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の生物学的同等性研究
錠剤ＣおよびＤを、以下の同等性を確立する３つの生物学的同等性研究において評価した：
１．（ａ）コビシスタット１５０ｍｇと（ｂ）エルビテグラビル１５０ｍｇの両方、ならびにエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミド（Ｅ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ）１５０／１５０／２００／１０ｍｇの固定用量併用錠剤と同時投与される錠剤Ｃ、
２．錠剤Ｄならびにエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミド（Ｅ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ）１５０／１５０／２００／１０ｍｇの固定用量併用錠剤、および
３．テノホビルアラフェナミド２５ｍｇ単剤錠剤と同時投与される錠剤ＤおよびＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標）カプセル剤。
【０２１７】
実施例８−エムトリシタビン／リルピビリンＨＣｌ／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩単層錠
エムトリシタビン、リルピビリンＨＣｌおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の単層製剤（錠剤Ｆ４）を共乾式造粒によって調製した。図２は、この製剤の調製を示している流れ図である。この共造粒される製剤の組成を下記の表に示す：
【表３２】
2019116514.tif 000042
【０２１８】
実施例９−テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の安定性研究
（ａ）エムトリシタビン、ならびに（ｂ）エムトリシタビンおよびリルピビリンＨＣｌの存在下におけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の安定性を評価するために研究を行った。これらのデータを図３ＡおよびＢに示す。図３Ａは、開放条件での４０℃／７５％ＲＨ（すなわち、乾燥剤（ｄｅｓｓｉｃａｎｔ）が存在しない密封されていない容器）におけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の総分解を示している。図３Ｂは、閉鎖条件での６０℃におけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の総分解を示している。これらのデータは、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の分解速度がエムトリシタビンの存在下において高まることおよびエムトリシタビンとリルピビリンＨＣｌの両方の存在下においてさらに高まることを示している。
【０２１９】
実施例１０−エムトリシタビン／リルピビリンＨＣｌ／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の二層錠
エムトリシタビン、リルピビリンＨＣｌおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の二層製剤（錠剤Ｆ１）を、実施例１５に記載される方法を用いて調製した。図４は、二層錠の調製を示している流れ図である。その製剤の組成を下記の表に要約する：
【表３３】
2019116514.tif 000043
【０２２０】
実施例１１−溶解研究
錠剤Ｆ１およびＦ４の溶解プロファイルを評価するため、ならびにこれらをＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）およびＥＤＵＲＡＮＴ（登録商標）の溶解プロファイルと比較するために、研究を行った。リルピビリンＨＣｌの溶解は、１０００ｍｌの２％ポリソルベート２０含有ｐＨ４．５酢酸ナトリウムにおいて、３７℃および７５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを用いて計測した。結果を図５に示す。これらのデータは、二層製剤（錠剤Ｆ１）が、ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）およびＥＤＵＲＡＮＴ（登録商標）に匹敵するリルピビリンＨＣｌ溶解を有し、単層製剤（錠剤Ｆ４）は、高いリルピビリンＨＣｌ溶解を示したことを示す。
【０２２１】
図６Ａ、ＢおよびＣは、錠剤の硬度（すなわち１３、１６および１９ｋＰ）が、それぞれリルピビリンＨＣｌ、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の溶解にどのように影響するのかを評価するために二層製剤（Ｆ１）においた行われた研究の結果を示している。これらの実験におけるリルピビリンＨＣｌの溶解は、１０００ｍｌの０．５％ポリソルベート２０含有０．０１Ｎ  ＨＣｌにおいて、３７℃および７５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを用いて計測した。エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の溶解は、５００ｍｌの５０ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ５．５において、３７℃および７５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを用いてモニターした。これらのデータは、すべての錠剤が、選択された錠剤の硬度範囲（１３〜１９ｋＰ）にわたって、許容され得る溶解を示したことを示している。
【０２２２】
実施例１２−エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルアラフェナミド錠剤製剤
以下の錠剤（錠剤Ｅ）を、生物学的同等性研究において使用するために選択した：
【表３４−１】
2019116514.tif 000044
【表３４−２】
2019116514.tif 000045
【０２２３】
実施例１３−安定性研究
錠剤Ｅの３つのバッチを試験した。結果は、放出基準および安定性基準を満たし、下記の表および図７に示される：
【表３５】
2019116514.tif 000046
微量＝＜０．１０％；ＮＤ  ＝検出されず（＜０．０５％）
【０２２４】
リルピビリンＨＣｌ／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤のバッチ１、２および３（上記の表）の安定性（テノホビルアラフェナミドの総分解産物に関して評価された）が、図７において、エムトリシタビン２００ｍｇ／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩２５ｍｇ錠剤の安定性（４０℃／７５％ＲＨで評価された）と比べて示されている。
【０２２５】
錠剤ＥからのリルピビリンＨＣｌ、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の溶解は、錠剤を様々な温度および湿度の条件下で１、３および６ヶ月間貯蔵した後に変化しなかったことも観察された（図８Ａ〜Ｃを参照のこと）。これらの研究におけるリルピビリンＨＣｌの溶解は、１０００ｍｌの０．５％ポリソルベート２０含有０．０１Ｎ  ＨＣｌにおいて、３７℃および７５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを用いてモニターされた。エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の溶解は、５００ｍｌの５０ｍＭクエン酸ナトリウムｐＨ５．５において、３７℃および７５ｒｐｍのパドル速度でＵＳＰ装置ＩＩを用いてモニターされた。
【０２２６】
しかしながら、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の安定性は、錠剤の最初の含水率に応じた、時間０、１ヶ月後、３ヶ月後および６ヶ月後の４０℃／７５％ＲＨにおけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩（錠剤Ｅ製剤）の総分解を示している以下の表に示されるように、錠剤の含水率に対して感受性である
：
【表３６】
2019116514.tif 000047
【０２２７】
上に記載されたエムトリシタビン錠剤およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤に関して、様々なレベルの乾燥剤とともに包装された錠剤Ｅのバッチにおけるテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の安定性も調査した。データを下記の表に示す。
【表３７】
2019116514.tif 000048
【０２２８】
実施例１４−リルピビリンＨＣｌ／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の生物学的同等性研究
無作為化オープンラベル単剤３ウェイ６シーケンスクロスオーバー研究を、エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩（Ｅ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ）の固定用量併用錠剤またはリルピビリンＨＣｌ／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の固定用量併用錠剤（錠剤Ｅ）として投与されたエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の生物学的同等性、ならびにリルピビリンＨＣｌ単一錠剤またはリルピビリンＨＣｌ／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の固定用量併用錠剤（錠剤Ｅ）として投与されたリルピビリンＨＣｌの生物学的同等性を明らかにするために行った。
【０２２９】
処置の期間
（ａ）エムトリシタビン／リルピビリン／テノホビルアラフェナミドの固定用量併用錠剤（２００／２５／２５ｍｇ）−錠剤Ｅ；（ｂ）ＥＤＵＲＡＮＴ（登録商標）（錠剤中に２７．５ｍｇのリルピビリンＨＣｌとして存在する２５ｍｇのリルピビリン）または（ｃ）エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミド（Ｅ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦ）（１５０／１５０／２００／１０ｍｇ、ここで、テノホビルアラフェナミドは、錠剤中に１１．２ｍｇのテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩として存在する）の固定用量併用錠剤という３つの単一用量を、最長５３日間の全研究期間中、食後の条件下において経口的に投与した。
【０２３０】
評価の基準
以下の血漿薬物動態パラメータを計算した：Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｌａｓｔ、ｔ１／２、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、％ＡＵＣｅｘｐ、Ｖｚ／Ｆ、ＣＬ／Ｆ。
【０２３１】
統計学的方法
薬物動態：血漿中濃度およびＰＫパラメータを列挙し、記述統計学を用いて、被検体および処置群ごとに要約した。さらに、クロスオーバーデザインにとって適切な混合効果モデルを用いるパラメトリック分散分析を、ＰＫパラメータ（ＡＵＣｉｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘ）の自然対数変換に当てはめた。エムトリシタビン、リルピビリンＨＣｌおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩に対する各ＰＫパラメータの幾何最小二乗平均（ＧＬＳＭ）比について、両側９０％信頼区間（ＣＩ）を構築した。リルピビリンＨＣｌまたはエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の固定用量併用におけるエムトリシタビン、リルピビリンＨＣｌおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の構成要素に対する、リルピビリンＨＣｌ／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の固定用量併用（錠剤Ｅ）におけるエムトリシタビン、リルピビリンＨＣｌおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の生物学的同等性は、製剤間の各被検体に対する薬物動態パラメータのＧＬＳＭ（幾何最小二乗平均）比の９０％ＣＩが、８０％〜１２５％という事前に特定した生物学的同等性の境界内に入ると結論付けられた。
【０２３２】
結果
被験体の素質および人口統計学：
合計９６人の被験体を無作為化し、これらの被験体に少なくとも１用量の試験薬を投与した。
薬物動態の結果：血漿中のリルピビリンＨＣｌ、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩のＰＫパラメータであるＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘの統計的比較を下記に示す：
【表３８−１】
2019116514.tif 000049
【表３８−２】
2019116514.tif 000050
【０２３３】
エムトリシタビン、リルピビリンおよびテノホビルアラフェナミドに対するＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘのＧＬＳＭ比および対応する９０％ＣＩが、生物学的同等性に対して特定された８０％〜１２５％の境界基準内に含まれていた。
【０２３４】
これらの値は、各活性成分（ａｃｔｉｖｅ）に対して下記に示されるデータに基づいて計算された。
【０２３５】
エムトリシタビン
以下の表は、エムトリシタビンの薬物動態パラメータの統計の要旨を示している：
【表３９】
2019116514.tif 000051
ａ  データは、Ｔｍａｘおよびｔ１／２を除いて、中央値（Ｑ１、Ｑ３）として報告される平均値（％ＣＶ）である。
【０２３６】
以下の表は、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘといったエムトリシタビンの薬物動態（ｐｈａｒｍｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）パラメータの統計的比較を示している（エムトリシタビン／リルピビリンＨＣｌ／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩（錠剤Ｅ）またはエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩Ｅ／Ｃ／Ｆ／ＴＡＦとして投与されたとき）：
【表４０】
2019116514.tif 000052
【０２３７】
リルピビリンＨＣｌ
以下の表は、リルピビリンＨＣｌ／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩（錠剤Ｅ）またはリルピビリンＨＣｌを投与した後のリルピビリンＨＣｌの薬物動態パラメータの要旨を提供している：
【表４１】
2019116514.tif 000053
ａ  データは、Ｔｍａｘおよびｔ１／２を除いて、中央値（Ｑ１、Ｑ３）として報告される平均値（％ＣＶ）である。
【０２３８】
以下の表は、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘといったリルピビリンＨＣｌの薬物動態パラメータの統計的比較を示している（リルピビリンＨＣｌ／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩（錠剤Ｅ）またはリルピビリンＨＣｌとして投与されたとき）：
【表４２】
2019116514.tif 000054
【０２３９】
テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩
以下の表は、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の薬物動態パラメータの統計の要旨を示している：
【表４３】
2019116514.tif 000055
ａ  データは、Ｔｍａｘおよびｔ１／２を除いて、中央値（Ｑ１、Ｑ３）として報告される平均値（％ＣＶ）である。
ＡＵＣｉｎｆ、ｔ１／２、ＣＬ／ＦおよびＶｚ／Ｆについては：処置Ａについてｎ＝８２および処置Ｃについてｎ＝８５。
【０２４０】
以下の表は、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆおよびＣｍａｘといったテノホビルアラフェナミドの薬物動態パラメータの統計的比較を示している（エムトリシタビン／リルピビリンＨＣｌ／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩（錠剤Ｅ）またはエルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩として投与されたとき）：
【表４４】
2019116514.tif 000056
【０２４１】
これらの研究は、以下を実証する：
１．エムトリシタビン／リルピビリンＨＣｌ／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩（遊離塩基の重量基準で２００／２５／２５ｍｇ）の固定用量併用（錠剤Ｅ）のエムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ  ａｌａｆｅｎａｍｉｄｅ  ｈｅｍｉｆｕｍａｔｅ）の構成要素が、エルビテグラビル、コビシスタット、エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩（遊離塩基の重量基準で１５０／１５０／２００／１０ｍｇ）の固定用量併用と生物学的に同等である；
２．エムトリシタビン／リルピビリンＨＣｌ／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩（遊離塩基の重量基準で２００／２５／２５ｍｇ）の固定用量併用（錠剤Ｅ）のリルピビリンＨＣｌの構成要素が、リルピビリンＨＣｌ２５ｍｇ（遊離塩基の重量基準）錠剤（ＥＤＵＲＡＮＴ（登録商標））と生物学的に同等である。
【０２４２】
実施例１５−製造プロセス
リルピビリンＨＣｌ／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤の製造／包装手順は、５つの単位プロセスに分けられる：
１．リルピビリンＨＣｌ原薬と粒内賦形剤との混合、流動床造粒、粉砕、および粒外賦形剤との調合により、リルピビリンＨＣｌの最終粉体調合物を得る工程；
２．エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の原薬と粒内賦形剤との混合、乾式造粒、粉砕および粒外賦形剤との調合により、エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の最終粉体調合物を得る工程；
３．錠剤圧縮により、二層錠コアを得る工程；
４．錠剤のフィルムコーティングにより、フィルムコート錠を得る工程；および
５．包装する工程。
【０２４３】
最終的な薬物製品を作製するための製造プロセス工程を下記に詳述する。
【０２４４】
リルピビリンＨＣｌの最終粉体調合物（分配、調合、湿式造粒、粉砕、最終調合）
１．リルピビリンＨＣｌおよび賦形剤（ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウム）を秤量する。ドラッグコンテントファクター（ｄｒｕｇ  ｃｏｎｔｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ）（ＤＣＦ）に基づいてリルピビリンＨＣｌの重量を補正し、同時にラクトース一水和物の重量を減少させる。
２．精製水、ポリソルベート２０およびポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｏｌｌｉｄｏｎｅ）を秤量する。完全に溶解するまで混合して、造粒用結合剤液を形成する。
３．リルピビリンＨＣｌ、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースナトリウムを流動床造粒機／乾燥機に加え、流動化することにより、構成要素を前もって混合する。
４．粉体床の流動化を維持しつつ、結合剤の溶液の全体積を噴霧する。
５．顆粒を乾燥させる。
６．回転インペラースクリーニングミルを用いて顆粒を粉砕する。
７．乾燥させ粉砕した顆粒、ならびに粒外ラクトース一水和物、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを加え、ブレンダーにおいて調合する。
８．粒外ステアリン酸マグネシウムを加え、調合する。
【０２４５】
エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の最終粉体調合物（分配、調合、乾式造粒、粉砕、最終調合）
９．エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の原薬ならびに賦形剤（微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム）を秤量する。エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の原薬の重量をそれらの対応するＤＣＦに基づいて調整し、同時に微結晶性セルロースの重量を調整する。
１０．エムトリシタビンおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の原薬、微結晶性セルロースならびにクロスカルメロースナトリウムをタンブルブレンダーに混ぜ合わせ、調合する。
１１．ステアリン酸マグネシウムの粒内部分をタンブルブレンダーに混ぜ合わせ、調合する。
１２．得られた調合物を、ローラーコンパクターを用いて乾式造粒する。
１３．ステアリン酸マグネシウムの粒外部分を混ぜ合わせる。
【０２４６】
打錠
１４．１６ｋＰの目標硬度（範囲：１３〜１９ｋＰ）を達成するのに適切な主圧縮力で、６５０ｍｇという目標錠剤総重量を用いて、リルピビリンＨＣｌの最終粉体調合物を第１層として、およびエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の最終粉体調合物を第２層として、３００ｍｇの目標リルピビリンＨＣｌ層重量に圧縮する。
【０２４７】
フィルムコーティング
１５．Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ  Ｇｒａｙ  ８５Ｆ１７６３６の懸濁液を調製する。錠剤コアをフィルムコーティングすることにより、３％（範囲２〜４％）の目標錠剤重量増加を達成する。フィルムコート錠を乾燥させた後、冷却し、排出する。
【０２４８】
打錠の際の層の順序が、圧縮性および流動性に影響を及ぼすことが観察されたので、リルピビリンＨＣｌを層１として選択した。図９は、リルピビリンＨＣｌおよびエムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩の最終調合物における上部パンチ圧力に応じた錠剤の引張り強さを示している。
【０２４９】
摩損度を最適化するために選択された１６ｋＰという目標を含む１３〜１９ｋＰという硬度範囲を、摩損度に対する錠剤の硬度の影響を評価するために行われた研究に基づいて、以下の表に報告する：
【表４５】
2019116514.tif 000057
ａ  ５〜９個の錠剤の平均値
【０２５０】
実施例１６−長期間安定性研究
錠剤Ｅの長期間安定性を、（３０℃／７５％ＲＨ）において１２ヶ月間にわたって計測した。それらの研究の結果を以下の表に提供する：
【表４６】
2019116514.tif 000058
【０２５１】
これらの結果は、リルピビリンＨＣｌ／エムトリシタビン／テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩錠剤（３ｇの乾燥剤を含む、誘導シールされた１００ｍＬのＨＤＰＥボトル（３０錠／ボトル）に包装された）におけるＴＡＦが、長期間貯蔵条件（３０℃／７５％ＲＨ）下において安定していることを実証している。
【０２５２】
本発明を、様々な具体的かつ好ましい実施形態および手法に照らして説明してきた。しかしながら、本発明の精神および範囲内に留まったまま、多くのバリエーションおよび改変が行われ得ることが理解されるべきである。
【図１】
2019116514.tif 000059
【図２】
2019116514.tif 000060
【図３】
2019116514.tif 000061
【図４】
2019116514.tif 000062
【図５】
2019116514.tif 000063
【図６Ａ】
2019116514.tif 000064
【図６ＢＣ】
2019116514.tif 000065
【図７】
2019116514.tif 000066
【図８ＡＢ】
2019116514.tif 000067
【図８Ｃ】
2019116514.tif 000068
【図９】
2019116514.tif 000069
【外国語明細書】
2019116514000001.pdf