(57)【要約】【課題】人体および環境に対する安全性に優れるとともに耐溶血性に優れた樹脂組成物、および人体および環境に対する安全性に優れるとともに耐溶血性に優れた医療用樹脂組成物を提供する。【解決手段】ジスルフィド結合を有する重合体およびヨウ素を含有し、前記ヨウ素の量が前記ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して０．０１〜５０００ｐｐｍであり、前記樹脂組成物における重金属の量が前記重合体の質量に対して１ｐｐｍ以下であることを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジスルフィド結合を有する重合体およびヨウ素を含有し、前記ヨウ素の量が前記ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して０．０１〜５０００ｐｐｍであり、前記樹脂組成物における重金属の量が前記ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して１ｐｐｍ以下であることを特徴とする樹脂組成物。
【請求項２】
ジスルフィド結合を有する重合体およびヨウ素を含有する医療用樹脂組成物であって、前記ヨウ素の量が前記ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して０．０１〜５０００ｐｐｍであり、前記医療用樹脂組成物における重金属の量が前記ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して１ｐｐｍ以下であることを特徴とする医療用樹脂組成物。
【請求項３】
ジスルフィド結合を有する重合体を製造する方法であって、有機ヨウ素化合物と、触媒としてラジカルを発生させて前記有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物、または前記有機ヨウ素化合物のヨウ素に配位して当該有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物との存在下でラジカル重合性単量体を重合させる工程と、得られた重合体の少なくとも一方の分子末端に官能基を導入させる工程と、前記で得られた少なくとも一方の分子末端に官能基が導入された重合体同士をジスルフィド結合で結合させる工程を含むことを特徴とするジスルフィド結合を有する重合体の製造方法。
【請求項４】
ジスルフィド結合を有する生体適合性医療用重合体を製造する方法であって、有機ヨウ素化合物と、触媒としてラジカルを発生させて前記有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物、または前記有機ヨウ素化合物のヨウ素に配位して当該有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物との存在下で生体適合性ラジカル重合性単量体を重合させる工程と、得られた生体適合性医療用重合体の少なくとも一方の分子末端に官能基を導入させる工程と、前記で得られた生体適合性ラジカル重合性単量体同士をジスルフィド結合で結合させる工程を含むことを特徴とするジスルフィド結合を有する生体適合性医療用重合体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、樹脂組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、例えば、薬剤を保持し、経口または血液を介して体内に導入する際に使用される薬剤用担体、コーティング剤などとして有用な樹脂組成物に関する。本発明の樹脂組成物は、例えば、注射薬用担体、経口投与される薬剤用担体などの生体適合性医療用材料として使用することが期待される。
【背景技術】
【０００２】
医療用樹脂組成物に用いられる重合体の製造方法として、炭素を中心元素として有する触媒を用いたリビングラジカル重合法（例えば、特許文献１参照）およびハロゲン化物イオンとのイオン結合を有する非金属元素化合物からなる触媒を用いたリビングラジカル重合法（例えば、特許文献２参照）が提案されている。
【０００３】
前記リビングラジカル重合法に用いられる触媒は、いずれも低毒性、低使用量および高溶解性に優れ、無着色および無臭であり、人体および環境に対する安全性に優れている。
【０００４】
しかし、近年、人体および環境に対する安全性に優れるとともに、耐溶血性にも優れた樹脂組成物の開発が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０２７０９３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２０１３／０２７４１９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、人体および環境に対する安全性に優れるとともに、耐溶血性に優れた樹脂組成物および医療用樹脂組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、
（１）  ジスルフィド結合を有する重合体およびヨウ素を含有し、前記ヨウ素の量が前記ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して０．０１〜５０００ｐｐｍであり、前記樹脂組成物における重金属の量が前記ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して１ｐｐｍ以下であることを特徴とする樹脂組成物、
（２）  ジスルフィド結合を有する重合体およびヨウ素を含有する医療用樹脂組成物であって、前記ヨウ素の量が前記ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して０．０１〜５０００ｐｐｍであり、前記医療用樹脂組成物における重金属の量が前記ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して１ｐｐｍ以下であることを特徴とする医療用樹脂組成物、
（３）  ジスルフィド結合を有する重合体を製造する方法であって、有機ヨウ素化合物と、触媒としてラジカルを発生させて前記有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物、または前記有機ヨウ素化合物のヨウ素に配位して当該有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物との存在下でラジカル重合性単量体を重合させる工程と、得られた重合体の少なくとも一方の分子末端に官能基を導入させる工程と、前記で得られた少なくとも一方の分子末端に官能基が導入された重合体同士をジスルフィド結合で結合させる工程を含むことを特徴とするジスルフィド結合を有する重合体の製造方法、および
（４）  ジスルフィド結合を有する生体適合性医療用重合体を製造する方法であって、有機ヨウ素化合物と、触媒としてラジカルを発生させて前記有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物、または前記有機ヨウ素化合物のヨウ素に配位して当該有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物との存在下で生体適合性ラジカル重合性単量体を重合させる工程と、得られた生体適合性医療用重合体の少なくとも一方の分子末端に官能基を導入させる工程と、前記で得られた生体適合性ラジカル重合性単量体同士をジスルフィド結合で結合させる工程を含むことを特徴とするジスルフィド結合を有する生体適合性医療用重合体の製造方法
に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、人体および環境に対する安全性に優れるとともに、耐溶血性に優れた樹脂組成物および医療用樹脂組成物が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の樹脂組成物は、前記したように、ジスルフィド結合を有する重合体およびヨウ素を含有し、前記ヨウ素の量が前記ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して０．０１〜５０００ｐｐｍであり、前記樹脂組成物における重金属の量が前記ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して１ｐｐｍ以下であることを特徴とする。
【００１０】
また、本発明の医療用樹脂組成物は、前記したように、ジスルフィド結合を有する重合体およびヨウ素を含有する医療用樹脂組成物であって、前記ヨウ素の量が前記ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して０．０１〜５０００ｐｐｍであり、前記医療用樹脂組成物における重金属の量が前記ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して１ｐｐｍ以下であることを特徴とする。
【００１１】
本発明の樹脂組成物および医療用樹脂組成物は、いずれも、前記構成要件を有することから、人体および環境に対する安全性に優れるとともに、耐溶血性に優れている。
【００１２】
ジスルフィド結合を有する重合体は、ジスルフィド結合を介して２以上の重合体（「構成単位としての重合体」ともいう）が結合している構造を有することが好ましい。
【００１３】
ジスルフィド結合を有する重合体は、１分子あたりジスルフィド結合を１以上有すればよいが、１〜６有することが好ましい。ジスルフィド結合を有する重合体は、１分子あたり、前記構成単位としての重合体を２以上有することが好ましく、２〜７有することがより好ましい。ジスルフィド結合を有する重合体は、例えば、分子末端に、後述する官能基を有していてもよい。分子末端に官能基を有する場合、複数有していてもよい。
【００１４】
前記構成単位としての重合体は、後述する少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体から少なくとも一つの官能基を除いた構造（構造単位）を含むことが好ましい。前記構成単位としての重合体は、（ｉ）後述する官能基と他の官能基が反応して形成される構造単位、および（ｉｉ）後述する官能基と後述するアミン化合物とが反応して形成される構造単位、（ｉｉｉ）後述する官能基と後述するチオール基含有化合物とが反応して形成される構造単位から選ばれた少なくとも１種の構造単位を含むことが好ましい。前記構成単位としての重合体は、前記構造単位を２種以上含んでいてもよく、前記以外のその他の構造単位を１種類または２種類以上含んでいてもよい。その他の構造単位としては、官能基などが例示される。
【００１５】
前記構成単位としての重合体を構成する単量体に由来する構造単位（単量体が重合して形成される構造単位をいう）、分子量、分子量分布などは、特に言及する場合を除き、後述する少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体の態様、好ましい態様と同様である。
【００１６】
ジスルフィド結合を有する重合体の原料となる重合体として、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体を用いることができる。少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体としては、例えば、ラジカル重合性単量体の単独重合体、２種類以上のラジカル重合性単量体の共重合体などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００１７】
重合体の少なくとも一方の分子末端に導入される官能基としては、アニオン性官能基、カチオン性官能基、ノニオン性官能基および両性官能基が好ましい。前記官能基は、薬剤などを修飾する観点から、反応性官能基であることが好ましい。好適な官能基としては、例えば、式：−ＣＯＯＭ（Ｍは水素原子またはアルカリ金属原子を示す）で表わされる基、水酸基、アリル基、エポキシ基、アルデヒド基、−ＮＨ2基、ＣＯＮＨ−基、−ＳＨ基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。前記Ｍとしては、例えば、ナトリウム原子、カリウム原子などのアルカリ金属原子が挙げられる。官能基を有する重合体における官能基の数は、特に限定されないが、通常、１〜６個であることが好ましい。前記少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体は、官能基として、少なくとも一方の分子末端に−ＳＨ基を有することが好ましい。
【００１８】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体を製造する方法としては、例えば、有機ヨウ素化合物と、触媒としてラジカルを発生させて前記有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物、または前記有機ヨウ素化合物のヨウ素に配位して当該有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物との存在下でラジカル重合性単量体を重合させる工程と、得られた重合体の少なくとも一方の分子末端に官能基を導入させる工程とを含む方法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００１９】
ラジカル重合性単量体としては、生体適合性ラジカル重合性単量体（以下、生体適合性単量体という）および当該生体適合性単量体以外のラジカル重合性単量体が挙げられる。これらのラジカル重合性単量体は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。ラジカル重合性単量体として生体適合性単量体を用いた場合には、例えば、生体適合性医療用重合体などを得ることができる。
【００２０】
生体適合性単量体としては、例えば、ポリオキシアルキレン基含有単量体、水酸基含有（メタ）アクリレート、アルコキシアルキル（メタ）アクリレート、ビニルモノマーなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの生体適合性単量体は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい
【００２１】
本発明において、「（メタ）アクリレート」は、アクリレートまたはメタクリレートを意味し、アクリレートおよびメタクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、併用してもよい。また、「（メタ）アクリル」は、アクリルまたはメタクリルを意味する。
【００２２】
前記ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体としては、例えば、式(I):
【００２３】
【化１】
2019116592.tif 000002
【００２４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して水素原子またはメチル基、Ｒ4は、炭素数２〜１８のアルキレン基、Ｒ5は、水素原子または炭素数１〜２０の炭化水素基、Ｘは、炭素数１〜５のアルキレン基、−ＣＯ−基またはＲ1Ｒ3Ｃ＝ＣＲ2−基がビニル基であるとき直接結合、ｍは、−(Ｒ4Ｏ)−基の平均付加モル数であり、１〜３００の数を示す）
で表わされるポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体などが挙げられる。
【００２５】
なお、１分子中に２種類以上の式：−Ｒ4Ｏ−で示されるオキシアルキレン基が存在する場合、当該オキシアルキレン基は、ランダムに結合していてもよく、ブロックで結合していてもよく、交互に結合していてもよい。
【００２６】
式(I)において、Ｒ5は、水素原子または炭素数１〜２０の炭化水素基である。Ｒ5のなかでは、水素原子および炭素数１〜２０の炭化水素基が好ましく、炭素数１〜１０の炭化水素基がより好ましく、炭素数１〜３の炭化水素基がより一層好ましく、炭素数１または２の炭化水素基がさらに好ましい。炭化水素基のなかでは、飽和アルキル基および不飽和アルキル基が好ましく、炭素数１〜２０の飽和アルキル基がより好ましく、炭素数１〜１０の飽和アルキル基がさらに好ましく、炭素数１〜３の飽和アルキル基がさらに一層好ましい。
【００２７】
式(I)において、式：−Ｒ4Ｏ−で表わされるオキシアルキレン基は、炭素数２〜１８のオキシアルキレン基である。オキシアルキレン基としては、例えば、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシイソブチレン基、オキシ−１−ブテン基、オキシ−２−ブテン基などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのオキシアルキレン基のなかでは、炭素数２〜８のオキシアルキレン基が好ましく、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基などの炭素数２〜４のオキシアルキレン基がより好ましく、オキシエチレン基がさらに好ましい。
【００２８】
式(I)において、式：−Ｒ4Ｏ−で表わされるオキシアルキレン基がオキシエチレン基を含む場合、オキシアルキレン基は、当該オキシアルキレン基１００モルあたりオキシエチレン基を５０モル以上含むことが好ましく、８０モル以上含むことがより好ましく、９０モル以上含むことがさらに好ましい。
【００２９】
式(I)において、ｍは、式：−Ｒ4Ｏ−で表わされるオキシアルキレン基の平均付加モル数である。当該オキシアルキレン基の平均付加モル数は、ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体１モルにおけるオキシアルキレン基のモル数の平均値を意味する。ｍの下限値は、好ましくは２以上、より好ましくは４以上、さらに好ましくは８以上である。ｍの上限値は、好ましくは１００以下、より好ましくは５０以下である。
【００３０】
Ｘは、炭素数１〜５のアルキレン基、−ＣＯ−基、またはＲ1Ｒ3Ｃ＝ＣＲ2−基がビニル基であるとき直接結合である。これらの基のなかでは、−ＣＯ−基が好ましい。
【００３１】
ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体としては、例えば、不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物、ポリアルキレングリコールエステル単量体、（アルコキシ）ポリアルキレングリコールモノマレイン酸エステルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００３２】
不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物は、不飽和基を有するアルコールにポリアルキレングリコール鎖が付加した化合物である。不飽和アルコールポリアルキレングリコール付加物としては、例えば、ポリエチレングリコールモノビニルエーテル、ポリエチレングリコールモノアリルエーテル、ポリエチレングリコールモノ（２−メチル−２−プロペニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（２−ブテニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（３−メチル−３−ブテニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（３−メチル−２−ブテニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（２−メチル−３−ブテニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（２−メチル−２−ブテニル）エーテル、ポリエチレングリコールモノ（１，１−ジメチル−２−プロペニル）エーテル、ポリエチレンポリプロピレングリコールモノ（３−メチル−３−ブテニル）エーテル、メトキシポリエチレングリコールモノ（３−メチル−３−ブテニル）エーテルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００３３】
ポリアルキレングリコールエステル単量体は、不飽和基とポリアルキレングリコール鎖とがエステル結合を介して結合された単量体である。ポリアルキレングリコールエステル単量体としては、例えば、アルコールに炭素数２〜１８のオキシアルキレン基が１〜３００モル付加したアルコキシポリアルキレングリコールと（メタ）アクリル酸とのエステル化物が好ましい。アルコキシポリアルキレングリコールのなかでは、オキシエチレン基を主成分とするものが好ましい。前記アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、３−ヘキサノール、オクタノール、２−エチル−１−ヘキサノール、ノニルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの炭素数１〜３０の脂肪族アルコール、シクロヘキサノールなどの炭素数３〜３０の脂環族アルコール、（メタ）アリルアルコール、３−ブテン−１−オール、３−メチル−３−ブテン−１−オールなどの炭素数３〜３０の不飽和アルコールなどが挙げられ、これらはそれぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。前記エステル化物としては、例えば、メトキシポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、メトキシ（ポリエチレングリコールポリプロピレングリコール）モノ（メタ）アクリレート、メトキシ（ポリエチレングリコールポリブチレングリコール）モノ（メタ）アクリレート、メトキシ（ポリエチレングリコールポリプロピレングリコールポリブチレングリコール）モノ（メタ）アクリレートなどが挙げられ、これらはそれぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。ポリアルキレングリコールエステル単量体のなかでは、例えば、メトキシポリエチレングリコールモノアクリレート、メトキシポリエチレングリコールモノメタクリレートなどの（アルコキシ）ポリアルキレングリコールモノ（メタ）アクリレートが好ましい。
【００３４】
前記水酸基含有（メタ）アクリレートとしては、例えば、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセリンアクリレート、グリセリンメタクリレートなどのヒドロキシアルキル基の炭素数が２〜４であるヒドロキシアルキル（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの水酸基含有（メタ）アクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００３５】
前記アルコキシアルキル（メタ）アクリレートとしては、例えば、メトキシメチル（メタ）アクリレート、メトキシエチル（メタ）アクリレート、メトキシプロピル（メタ）アクリレート、エトキシメチル（メタ）アクリレート、エトキシエチル（メタ）アクリレート、エトキシプロピル（メタ）アクリレートなどのアルコキシ基の炭素数が１〜４であり、アルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキル（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのアルコキシアルキル（メタ）アクリレートは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００３６】
前記ビニルモノマーは、ポリオキシアルキレン基含有単量体、水酸基含有（メタ）アクリレートおよびアルコキシアルキル（メタ）アクリレート以外のビニル基を有する生体適合性を有する化合物である。前記ビニルモノマーとしては、例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシメチルホスホリルコリン、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンなどのホスホリルコリン基含有単量体、テトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレート、イソプロピルアクリルアミド、ビニルアルコール、ビニルホルムアミド、ビニルイソブチルアクリルアミド、（メタ）アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、ジアミノメチル（メタ）アクリレート、ジアミノエチル（メタ）アクリート、ジメチルアミノ（メタ）アクリレート、ジエチルアミノ（メタ）アクリレート、ジメチルアミノメチル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレートなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのビニルモノマーは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００３７】
生体適合性単量体のなかでは、ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体、ヒドロキシアルキル基の炭素数が２〜４であるヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート、アルコキシ基の炭素数が１〜４であり、アルキル基の炭素数が１〜４であるアルコキシアルキルアクリレートおよびテトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレートが好ましく、ポリオキシアルキレン基含有不飽和単量体、メトキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンおよびテトラヒドロフルフリル（メタ）アクリレートがより好ましく、メトキシエチルアクリレートおよび２−ヒドロキシエチルメタクリレートがさらに好ましい。
【００３８】
なお、前記生体適合性単量体は、本発明の目的を阻害しない範囲内で、生体適合性単量体と共重合可能な他の単量体を併用することができる。生体適合性単量体と共重合可能な他の単量体としては、後述する生体適合性単量体以外のラジカル重合性単量体などを例示することができる。
【００３９】
生体適合性単量体以外のラジカル重合性単量体としては、例えば、アジリジン化合物、（メタ）アクリル酸、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレートなどのアルキル（メタ）アクリレート、グリシジル（メタ）アクリレート、スチレンなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの生体適合性単量体以外のラジカル重合性単量体は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００４０】
ラジカル重合性単量体における生体適合２０モル％以上、より好ましくは５０モル％以上、より一層好ましくは８０モル％以上、さらに好ましくは９０モル％以上、特に好ましくは１００モル％である。
【００４１】
本発明では、有機ヨウ素化合物と、触媒としてラジカルを発生させて前記有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物、または前記有機ヨウ素化合物のヨウ素に配位して当該有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物との存在下でラジカル重合性単量体を重合させ、前記重合で得られた重合体の少なくとも一方の分子末端に官能基を導入させた後、前記で得られた少なくとも一方の分子末端に官能基が導入された重合体同士をジスルフィド結合で結合させる方法などにより、ジスルフィド結合を有する重合体を得ることができる。
【００４２】
前記有機ヨウ素化合物と、触媒としてラジカルを発生させて前記有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物、または前記有機ヨウ素化合物のヨウ素に配位して当該有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物との存在下でラジカル重合性単量体を重合させ、前記で得られた重合体の少なくとも一方の分子末端に官能基を導入する方法としては、例えば、
（１）有機ヨウ素化合物と触媒との存在下でラジカル重合性単量体をリビングラジカル重合させ、得られた重合体と官能基含有化合物とを反応させる方法、
（２）ヨウ素とアゾ化合物とを反応させ、得られた反応生成物である有機ヨウ素化合物と触媒との存在下でラジカル重合性単量体をリビングラジカル重合させ、得られた重合体と官能基含有化合物とを反応させる方法
などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００４３】
前記有機ヨウ素化合物としては、一般に使用することができる有機ヨウ素化合物から適宜選択して用いることができる。有機ヨウ素化合物の具体例としては、例えば、ヨードトリクロロメタン、ジクロロジヨードメタン、ヨードトリブロモメタン、ジブロモジヨードメタン、ブロモトリヨードメタン、ヨードホルム、ジヨードメタン、ヨウ化メチル、トリヨードエタン、ヨウ化エチル、ジヨードプロパン、ヨウ化イソプロピル、ヨウ化ｔｅｒｔ−ブチル、ヨードジクロロエタン、クロロジヨードエタン、クロロヨードブロパン、ヨードジブロモエタン、ブロモヨードプロパン、２−ヨード−２−ポリエチレングリコシルプロパン、２−ヨード−２−アミジノプロパン、２−ヨード−２−シアノブタン、２−ヨード−２−シアノ−４−メチルペンタン、２−ヨード−２−シアノ４−メチル−４−メトキシペンタン、４−ヨード−４−シアノ−ペンタン酸、メチル−２−ヨードイソブチレート、２−ヨード−２−メチルプロパンアミド、２−ヨード−２，４−ジメチルペンタン、２−ヨード−２−メチルプロピオニトリル、２−ヨード−２−フェニル酢酸エチル、２，５−ジヨードアジピン酸ジエチル、１，４−ビス（１’−ヨードエチル）ベンゼン、トリス（２−ヨードイソ酪酸）グリセロール、１，３，５−トリス（１’−ヨードエチル）ベンゼン、２−ヨード−２−シアノブタノール、４−メチルペンタン、シアノ−４−メチルペンタン、２−ヨード−２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド４−メチルペンタン、２−ヨード−２−メチル−Ｎ−（１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド４−メチルペンタン、２−ヨード−２−（２−イミダソリン−２−イル）プロパン、２−ヨード−２−（２−（５−メチル−２−イミダソリン−２−イル）プロパン、２−ヨードプロパン酸エチル、２−ヨードイソ酪酸エチル、２−ヨードイソ酪酸、２−ヨード−２−フェニル酢酸、２−ヒドロキシエチル−２−ヨードイソ酪酸塩、２−ヒドロキシエチル−２−ヨード−２−フェニル酢酸塩、ヨード酢酸、２−ヨードプロパン酸、２−ヨードプロパンアミドなどのヨウ化アルキルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの有機ヨウ素化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００４４】
なお、有機ヨウ素化合物の概念には、官能基を有する有機ヨウ素化合物が含まれる。官能基を有する有機ヨウ素化合物としては、例えば、２−ヨードイソ酪酸、２−ヨード−２−フェニル酢酸、２−ヒドロキシエチル−２−ヨードイソ酪酸塩、２−ヒドロキシエチル−２−ヨード−２−フェニル酢酸塩、２−ヨード−２−アミジノプロパン、４−ヨード−４−シアノ−ペンタン酸、２−ヨード−２−メチルプロパンアミド、２−ヨード−２−シアノブタノール、２−ヨード−２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド４−メチルペンタン、２−ヨード−２−メチル−Ｎ−（１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド４−メチルペンタン、ヨード酢酸、２−ヨードプロパン酸、２−ヨードプロパンアミドなどの置換基を有するヨウ化アルキルなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００４５】
ラジカル重合性単量体を重合させているときにｉｎ  ｓｉｔｕ、すなわち反応溶液中で有機ヨウ素化合物を生成させ、生成した有機ヨウ素化合物を前記有機ヨウ素化合物として用いることができる。その一例として、例えば、アゾ化合物およびヨウ素を原料として仕込み、両者の反応により、有機ヨウ素化合物をｉｎ  ｓｉｔｕで生成させ、生成した有機ヨウ素化合物を前記有機ヨウ素化合物として用いることができる。
【００４６】
したがって、本発明のジスルフィド結合を有する重合体を製造する方法では、ヨウ素とアゾ化合物とを反応させることによって有機ヨウ素化合物を生成させる操作が含まれていてもよい。
【００４７】
有機ヨウ素化合物を生成させるために用いられるアゾ化合物としてアゾ基を有する化合物が用いられる。前記アゾ基を有する化合物としては、例えば、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、ジメチル−２，２’−アゾビスイソブチレート、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］プロピオンアミド］、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシプロパンアミド］、２，２’−アゾビス（２−メチル−２−プロペニルプロパンアミド）、２，２’−ビス（２−イミダゾリン−２−イル）［２，２’−アゾビスプロパン］二塩酸塩、２，２’−アゾビス（プロパン−２−カルボアミジン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン］、２，２’−アゾビス［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリン−２−イル］プロパン二塩酸塩、２，２’−アゾビス〔２−メチル−Ｎ−２−プロペニルプロパンアミド〕、２，２’−アゾビス〔２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン〕二塩酸塩などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのアゾ化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００４８】
有機ヨウ素化合物を生成させるために用いられるアゾ化合物の量は、有機ヨウ素化合物を効率よく生成させる観点から、ヨウ素１モルあたり、好ましくは１モル以上、より好ましくは１．３モル以上である。また、有機ヨウ素化合物が生成した後、未反応のアゾ化合物がラジカル重合開始剤として作用することを防止する観点から、ヨウ素１モルあたりの前記アゾ化合物の量は、好ましくは５モル以下、より好ましくは３モル以下である。
【００４９】
また、ラジカル重合性単量体１００質量部あたりの有機ヨウ素化合物の量は、得られる重合体の所望する物性などに応じて適宜設定すればよいが、通常、好ましくは０．００１〜２０質量部、より好ましくは０．００５〜１０質量部である。また、ラジカル重合性単量体１００モルあたりの官能基を有する有機ヨウ素化合物の量は、重合を制御する観点から、好ましくは０．１モル以上、より好ましくは０．５モル以上であり、重合度を制御する観点から、好ましくは５０モル以下、より好ましくは４０モル以下、さらに好ましくは１０モル以下である。また、ラジカル重合性単量体１００質量部あたりの有機ヨウ素化合物の量は、耐溶血性を向上させる観点から、好ましくは０．０１質量部以上、より好ましくは０．１質量部以上、さらに好ましくは１質量部以上であり、人体および環境に対する安全性を向上させる観点から、好ましくは５０質量部以下、より好ましくは２０質量部以下、さらに好ましくは１０質量部以下、さらに一層好ましくは５質量部以下である。
【００５０】
なお、有機ヨウ素化合物を単離せずにｉｎ−ｓｉｔｕで生成させる場合、有機ヨウ素化合物の量は、用いられたヨウ素の量から算出することができる。
【００５１】
有機ヨウ素化合物は、無機または有機の固体表面、無機または有機の分子表面などの表面に固定化させて使用することができる。例えば、有機ヨウ素化合物は、シリコン基板表面、高分子膜表面、無機または有機の微粒子表面、顔料表面などに固定化させることによって使用することができる。固定化には、例えば、化学結合、物理結合などを利用してもよい。
【００５２】
本発明の重合体を製造する方法に使用する触媒としては、例えば、ラジカルを発生させて前記有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物、前記有機ヨウ素化合物のヨウ素に配位して当該有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物などが挙げられる。
【００５３】
ラジカルを発生させて前記有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物としては、例えば、可逆移動触媒重合（Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｃａｔａｌｙｓｔ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ、ＲＴＣＰ法）で用いられる窒素、リン、炭素、ゲルマニウム、スズおよびアンチモンから選ばれる少なくとも１種の中心元素と当該中心元素に結合したヨウ素原子とを含む化合物、炭素、ケイ素またはリンに結合した少なくとも１つの水酸基を有する化合物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００５４】
窒素およびリンから選ばれる少なくとも１つの中心元素と当該中心元素に結合したヨウ素原子とを含む化合物は、例えば、国際公開第２００８／１３９９８０号パンフレットなどに記載されており、その例としては、ヨウ化リンなどのハロゲン化リン；ヨウ化ホスフィンなどのホスファイト系化合物；エトキシフェニルフォスフィネート、フェニルフェノキシフォスフィネートなどのフォスフィネート系化合物；ヨウ化窒素、ヨウ化亜リン酸、ヨウ化アミン、ヨードスクシンイミドなどのヨウ化イミド誘導体；ヒダントイン系化合物などが挙げられる。これらの化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００５５】
炭素を中心元素とし、当該中心元素に結合したヨウ素原子を含む化合物の具体例としては、例えば、ヨードベンゼン、４−メチル−１−ヨードベンゼン、２，４，６−トリメチルヨードベンゼン、３−シアノヨードベンゼン、４−シアノヨードベンゼン、４−ヨードアニソール、テトラヨードメタン、トリフルオロヨードメタン、ジフルオロジヨードメタン、１，４−シクロヘキサジエン、ジフェニルメタン、ジメシチルメタン、キサンテン、チオキサンテン、マロン酸ジエチル、フルオレン；アセチルアセトンなどのアセトアセチル系化合物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００５６】
ゲルマニウム、スズおよびアンチモンから選ばれる少なくとも１つの中心元素と当該中心元素に結合した少なくとも１つのヨウ素原子とを含む化合物は、例えば、特開２００７−９２０１４号公報などに記載されており、その例としては、ヨウ化ゲルマニウム（ＩＩ）、ヨウ化ゲルマニウム（ＩＶ）、ヨウ化スズ（ＩＩ）、ヨウ化スズ（ＩＶ）などが挙げられる。これらの化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００５７】
炭素、ケイ素またはリンに結合した少なくとも１つの水酸基を有する化合物は、例えば、国際公開第２００９／１３６５１０号パンフレットなどに記載されており、その例としては、フェノール、ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２，４，６−トリメチルフェノール、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、２，４−ジメチルフェノール、２−イソプロピル−５−メチルフェノール、２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、２，６−ジメトキシ−４−メメチルフェノール、２，６−ジメチル−４−シアノフェノール、４−ニトロフェノール、レゾルシノール、ヒドロキノン、ヒドロキシヒドロキノンなどのフェノール系化合物；チモールジアイオダイドなどのアイオドオキシフェニル化合物；ビタミンＣ、ビタミンＥなどのビタミン類、カテコール、尿酸、モリン水和物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５８】
前記有機ヨウ素化合物のヨウ素に配位して当該有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物としては、例えば、可逆的錯体形成媒介重合（ＲＣＭＰ）で用いられる有機アミン化合物、ヨウ化物イオンとのイオン結合を有する非金属化合物であって、当該非金属化合物中の非金属原子がカチオンの状態であり、ヨウ化物イオンとイオン結合を形成している化合物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００５９】
有機アミン化合物からなる化合物は、例えば、国際公開第２０１１／０１６１６６号パンフレットなどに記載されており、その例としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、１，１，２，２−テトラキス（ジメチルアミノ）エテン、１，４，８，１１−テトラメチル−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン、エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、テトラメチルジアミノメタン、トリス（２−アミノエチル）アミン、トリス（２−（メチルアミノ）エチル）アミン、ヘマトポルフィリンなどが挙げられる。これらの化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００６０】
ヨウ化物イオンとのイオン結合を有する非金属化合物であって、当該非金属化合物中の非金属原子がカチオンの状態であり、ヨウ化物イオンとイオン結合を形成している化合物は、例えば、国際公開第２０１３／０２７４１９号パンフレットなどに記載されており、その例としては、アンモニウム塩、イミダゾリウム塩、ピリジニウム塩、ホスホニウム塩、スルホニウム塩、ヨードニウム塩などが挙げられる。当該化合物の具体例としては、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラブチルアンモニウムトリヨージド、テトラブチルアンモニウムブロモジヨージド、１−メチル−３−メチル−イミダゾリウムヨージド、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、メチルトリブチルホスホニウムヨージド、テトラフェニルホスホニウムヨージド、トリブチルスルホニウムヨージド、ジフェニルヨードニウムヨージドなどが挙げられる。これらの化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００６１】
有機ヨウ素化合物１００モルあたりの触媒の量は、重合速度を高め、未反応の単量体の残存量を低減させる観点から、好ましくは０．０１〜５０モル、より好ましくは０．０５〜３０モル、さらに好ましくは０．１モル〜２０モルである。
【００６２】
ラジカル重合性単量体１００質量部あたりの触媒の量は、耐溶血性を向上させる観点から、好ましくは０．０１質量部以上、より好ましくは０．１質量部以上であり、人体および環境に対する安全性を向上させる観点から、好ましくは５０質量部以下、より好ましくは２０質量部以下、さらに好ましくは１０質量部以下、さらに一層好ましくは５質量部以下である。
【００６３】
本発明の重合体を製造する方法においては、上記触媒に加えて、重合開始剤を併用してもよい。
重合開始剤としては、例えば、アゾ系ラジカル重合開始剤、過酸化物系ラジカル重合開始剤などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの重合開始剤は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００６４】
アゾ系ラジカル重合開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、ジメチル−２，２’−アゾビスイソブチレート、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、４，４’−アゾビス（４−シアノペンタン酸）、２，２’−アゾビス［２−メチル−Ｎ−［１，１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル］プロピオンアミド］、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシプロパンアミド］、２，２’−アゾビス（２−メチル−２−プロペニルプロパンアミド）、２，２’−ビス（２−イミダゾリン−２−イル）［２，２’−アゾビスプロパン］二塩酸塩、２，２’−アゾビス（プロパン−２−カルボアミジン）二塩酸塩、２，２’−アゾビス［Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−メチルプロピオンアミジン］、２，２’−アゾビス［２−［１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリン−２−イル］プロパン二塩酸塩、２，２’−アゾビス〔２−メチル−Ｎ−２−プロペニルプロパンアミド〕、２，２’−アゾビス〔２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン〕二塩酸塩などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらのアゾ系ラジカル重合開始剤は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。なお、アゾ系ラジカル重合開始剤には、前記官能基を有する有機ヨウ素化合物を生成させるために用いられる官能基を有するアゾ化合物を用いることができる。
【００６５】
過酸化物系ラジカル重合開始剤は、有機過酸化物系ラジカル重合開始剤であることが好ましい。有機過酸化物系ラジカル重合開始剤としては、例えば、ベンゾイルパーオキサイド、ジクミルパーオキサイド、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシベンゾエート（ＢＰＢ）、１，１−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシ）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、ジ（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）パーオキシジカーボネート、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシ−２−エチルヘキサノエート、ジｔｅｒｔ−ブチルパーオキサイド、シクロヘキサノンパーオキサイド、アセチルアセトンパーオキサイドなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの過酸化物系ラジカル重合開始剤は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００６６】
なお、重合開始剤を使用する必要がない場合には、重合開始剤による悪影響を回避する観点から、重合開始剤を実質的に使用しないことが好ましく、重合開始剤をまったく使用しないことがより好ましい。ここで、「実質的に使用しないこと」とは、重合開始剤による重合反応への影響が実質的に生じない程度の量で重合開始剤を使用することを意味する。より具体的には、触媒１モルあたりの重合開始剤の量は、重合開始剤による悪影響を回避する観点から、好ましくは１０ミリモル以下、より好ましくは１ミリモル以下、さらに好ましくは０．１ミリモル以下である。
【００６７】
なお、重合開始剤を使用する場合、ラジカル重合性単量体１００モルあたりの重合開始剤の量は、重合速度を高め、未反応の単量体の残存量を低減させる観点から、好ましくは０．００５〜３０モル、より好ましくは０．０１〜２０モル、さらに好ましくは０．０２〜１５モルである。
【００６８】
前記リビングラジカル重合は、溶媒を使用しない塊状重合であってもよく、溶液重合であってもよい。また、ラジカル重合性単量体と混ざり合わない溶媒を用いることにより、乳化重合、分散重合、懸濁重合などを行なうこともできる。例えば、疎水性の高い単量体をラジカル重合性単量体として用いた場合、溶媒として水を用いることにより、乳化重合、分散重合、懸濁重合などを行なうことができる。
【００６９】
ラジカル重合性単量体を溶液重合させる際に用いられる溶媒としては、例えば、水；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系有機溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系有機溶媒；ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン原子含有溶媒；プロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブ、ジグライムなどのエーテル系有機溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸セロソルブなどのエステル系有機溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジアセトンアルコールなどのケトン系有機溶媒；ジメチルホルムアミドなどのアミド系有機溶媒などの有機溶媒などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの溶媒は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。溶媒の量は、重合条件、単量体の組成、得られる重合体の濃度などを考慮して適宜決定すればよい。
【００７０】
ラジカル重合性単量体を重合させる際の重合条件は、当該ラジカル重合性単量体の重合方法に応じて適宜設定すればよく、特に限定されるものではない。重合温度は、好ましくは室温〜２００℃、より好ましくは３０〜１４０℃である。また、ラジカル重合性単量体を重合させる際の雰囲気は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスであることが好ましい。反応時間は、ラジカル重合性単量体の重合反応が完結するように適宜設定すればよい。
【００７１】
以上のようにして、有機ヨウ素化合物と触媒としてラジカルを発生させて有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物または有機ヨウ素化合物のヨウ素に配位して当該有機ヨウ素化合物からヨウ素を引き抜く化合物との存在下でラジカル重合性単量体をリビングラジカル重合させることにより、重合体を得ることができる。
【００７２】
重合体の少なくとも一方の分子末端に官能基を導入させる方法としては、例えば、得られた重合体と官能基含有化合物とを反応させる方法などが挙げられる。前記方法の具体例としては、例えば、前記重合体、官能基含有化合物、溶媒、必要に応じて触媒として酸、塩基などを混合する方法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの成分を混合する順序は、任意であり、例えば、これらの成分を一括して混合してもよい。溶媒として、前記ラジカル重合性単量体を重合させる際に用いられる溶媒と同様のものを例示することができる。
【００７３】
官能基含有化合物としては、例えば、少なくとも１つの官能基と重合体の少なくとも一方の分子末端と反応する反応性基とを含む化合物などが挙げられる。前記官能基として、前記重合体の少なくとも一方の分子末端に導入される官能基と同様の基を例示することができる。また、前記反応性基として、前記官能基と同様の基を例示することができる。したがって、官能基含有化合物として、少なくとも２つの官能基を有する化合物を例示することができる。当該官能基含有化合物が有する官能基は、それぞれ同一の基であってもよく、異なる基であってもよい。官能基含有化合物１分子あたりの官能基の数は、好ましくは２個または３個であり、より好ましくは２個である。
【００７４】
官能基含有化合物としては、例えば、エチレンジアミン、プロピルジアミンなどのアミン化合物、エタンジチオール、プロパンジチオール、オクタンジチオール、ヘキサデカンジチオールなどのジチオール化合物、アリルメルカプタンなどをはじめ、システイン、システアミン、メルカプトエタノール、チオグリセロール、チオグリコール酸、メルカプトプロピオン酸、２−メルカプトプロピオン酸、３−メルカプトプロピオン酸、チオ酢酸、チオリンゴ酸、２−メルカプトエタンスルホン酸、それらのナトリウム塩、カリウム塩などのチオール化合物などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの官能基含有化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００７５】
官能基含有化合物の量は、ラジカル重合性単量体の種類、重合温度などの重合条件、目的とする重合体の分子量などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されない。例えば、数平均分子量が数千〜数万の重合体を得る場合には、ラジカル重合性単量体１００質量部あたりの官能基含有化合物の量は、０．１〜１００質量部であることが好ましい。
【００７６】
重合体の少なくとも一方の分子末端に官能基を導入させる際の条件は、当該重合体の種類、官能基導入化合物の種類などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されるものではない。重合体の少なくとも一方の分子末端に官能基を導入させる際の温度は、好ましくは室温〜２００℃、より好ましくは室温〜１５０℃である。また、重合体の少なくとも一方の分子末端に官能基を導入させる際の雰囲気は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスであることが好ましい。重合体の少なくとも一方の分子末端に官能基を導入させるのに要する時間は、当該重合体の少なくとも一方の分子末端に官能基を導入させる反応が完結するように適宜設定すればよく、特に限定されるものではないが、通常、３０分間〜１５時間程度である。
【００７７】
以上のようにして、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体を得ることができる。
【００７８】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体を製造する方法では、必要に応じてその他の工程が含まれていてもよい。その他の工程としては、例えば、精製工程、洗浄工程、触媒失活工程、濃縮工程、乾燥工程、希釈工程などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００７９】
以上のようにして得られる重合体は、その末端に官能基を有する。官能基は、重合体の片末端のみに存在していてもよく、両末端に存在していてもよい。
【００８０】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体の数平均分子量は、人体および環境に対する安全性および耐溶血性を向上させる観点から、好ましくは１０００以上、より好ましくは２０００以上、さらに好ましくは３０００以上であり、体外への放出性を向上させる観点から、好ましくは９００００以下、より好ましくは５００００以下、さらに好ましくは３００００以下、さらに一層好ましくは２５０００以下である。
【００８１】
なお、重合体の数平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより、以下の測定条件で測定したときの値である。
〔重合体の数平均分子量の測定条件〕
・測定機器：東ソー（株）製、品番：ＨＬＣ−８３２０ＧＰＣ
・分子量カラム：東ソー（株）製、品番：ＴＳＫｇｅｌ  Ｇ４０００ＨＨＲを２本直列に接続
・溶離液：ジメチルホルムアミド
・検量線用標準物質：ポリエチレングリコール
・測定用溶液の調製：溶離液（ジメチルホルムアミド）に重合体を溶解させ、重合体の濃度が０．３質量％である溶液を調製し、当該溶液をフィルターで濾過することによって得られた濾液を使用する。
【００８２】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体の分子量分布（重量平均分子量／数平均分子量）は、人体および環境に対する安全性および耐溶血性を向上させる観点から、好ましくは１〜３、より好ましくは１〜２．５である。
【００８３】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体は、粒子として用いることができる。当該粒子の平均粒子径は、正常細胞に作用させないようにする観点から、好ましくは１０ｎｍ以上、より好ましくは２０ｎｍ以上であり、病変細胞に作用させる観点から、好ましくは１０００ｎｍ以下、より好ましくは５００ｎｍ以下、さらに好ましくは２００ｎｍ以下である。
【００８４】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体は、同一の種類または異なる種類の少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体同士を結合させることによって得られる少なくとも一方の分子末端に官能基を有するブロック共重合体であってもよい。
【００８５】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体は、「生体適合性単量体に由来する構造単位」を有することが好ましい。「生体適合性単量体に由来する構造単位」とは、生体適合性単量体が重合して形成される構造を有する構造単位であり、例えば、生体適合性単量体に含まれる炭素−炭素二重結合の少なくとも１つが炭素−炭素単結合となった構造を有する構造単位である。例えば、ＣＨ2＝ＣＨＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3（メトキシエチルアクリレート）に由来する構造単位は、−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＯＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）−で表される構造単位となる。
【００８６】
なお、「生体適合性単量体に由来する構造単位」は、生体適合性単量体が重合することによって形成される構造単位であればよく、生体適合性単量体が重合すること以外の方法で形成されていてもよい。
【００８７】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体は、人体および環境に対する安全性および耐溶血性を向上させる観点から、「単量体に由来する構造単位」（「生体適合性単量体に由来する構造単位」および「生体適合性単量体以外の単量体に由来する構造単位」）１００モルあたり、「生体適合性単量体に由来する構造単位」を５０モル以上含むことが好ましく、８０モル以上含むことがより好ましく、９０モル以上含むことがさらに好ましく、１００モル含むこと(前記重合体が「生体適合性単量体に由来する構造単位」のみを有すること)がさらに一層好ましい。
【００８８】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体は、良好な生体適合性を発現することから、生体適合性重合体として好適に用いることができる。また、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体は、医療用重合体として好適に用いることができ、なかでも生体適合性医療用重合体として好適に用いることができる。
【００８９】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体同士をジスルフィド結合で結合された重合体は、当該少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体同士をジスルフィド結合で結合させるか、または重合体とチオール化合物を反応させることによって得られる。
【００９０】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体同士をジスルフィド結合させる方法としては、例えば、分子の片末端または両末端に少なくとも１つのチオール基を有し、チオール基以外の他の官能基を有していてもよい重合体を用い、例えば、アルミナなどの触媒の存在下で当該重合体のチオール基同士を反応させることによって重合体間にジスルフィド結合を形成させる方法（以下、方法Ａという）、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体をヨウ素およびアミン化合物と反応させ、重合体間にジスルフィド結合を形成させる方法（以下、方法Ｂという）、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体と少なくとも２つのチオール基を有し、チオール基以外の他の官能基を有していてもよいチオール基含有化合物とを反応させることによって重合体間にジスルフィド結合を形成させる方法（以下、方法Ｃという）などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００９１】
前記方法Ａでは、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体は、分子の片末端または両末端に官能基としてチオール基を有することから、当該重合体を有機溶媒の存在下でアルミナとを接触させることにより、分子の片末端または両末端に少なくとも１つのチオール基を有する重合体同士をジスルフィド結合で結合された重合体を得ることができる。前記重合体を有機溶媒の存在下でアルミナを接触させる方法としては、例えば、当該重合体を有機溶媒に溶解させ、得られた溶液とアルミナとを混合させる方法などが挙げられる。
【００９２】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体１ｇあたりのアルミナの量は、当該重合体同士がジスルフィド結合で結合された重合体を効率よく製造する観点から、０．１〜１５ｇ程度であることが好ましい。アルミナのなかでは、前記重合体同士がジスルフィド結合で結合された重合体を効率よく製造する観点から、活性アルミナが好ましい。
【００９３】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体を有機溶媒の存在下でアルミナと接触させる際の温度は、特に限定されず、通常、室温であるが、必要により、加熱してもよく、あるいは冷却してもよい。また、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体を有機溶媒の存在下でアルミナと接触させる際の雰囲気は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスであることが好ましい。少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体を有機溶媒の存在下でアルミナと接触させるのに要する時間は、当該重合体同士をジスルフィド結合させる反応が完結するように適宜設定すればよく、特に限定されるものではないが、通常、１０分〜１５時間程度である。
【００９４】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体を有機溶媒の存在下でアルミナと接触させる。
【００９５】
前記有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系有機溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系有機溶媒；ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン原子含有溶媒；プロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブ、ジグライムなどのエーテル系有機溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸セロソルブなどのエステル系有機溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジアセトンアルコールなどのケトン系有機溶媒；ジメチルホルムアミドなどのアミド系有機溶媒などの有機溶媒などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの溶媒は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。前記重合体１００質量部あたりの溶媒の量は、特に限定されないが、通常、５０〜５００質量部程度であることが好ましい。
【００９６】
前記で生成したジスルフィド結合を有する重合体は、有機溶媒に溶解していることから、当該重合体の有機溶媒溶液を濾過し、得られた濾液を例えば、ｎ−ヘキサンなどの析出溶媒に添加し、析出した重合体を回収することによって得ることができる。
【００９７】
前記方法Ｂでは、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体をヨウ素およびアミン化合物と反応させることにより、当該少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体間にジスルフィド結合を形成させることができる。
【００９８】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体をヨウ素およびアミン化合物と反応させる際には、有機溶媒を用いることができる。
【００９９】
有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系有機溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系有機溶媒；ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン原子含有溶媒；プロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブ、ジグライムなどのエーテル系有機溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸セロソルブなどのエステル系有機溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジアセトンアルコールなどのケトン系有機溶媒；ジメチルホルムアミドなどのアミド系有機溶媒などの有機溶媒などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの溶媒は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。前記重合体１００質量部あたりの溶媒の量は、特に限定されないが、通常、５０〜５００質量部程度であることが好ましい。
【０１００】
ヨウ素の量は、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体の種類、目的とする重合体の分子量などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されない。例えば、数平均分子量が数千〜数万の重合体を得る場合には、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体１００質量部あたりのヨウ素の量は、３〜２０質量部であることが好ましい。
【０１０１】
アミン化合物としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、テトラメチルジアミノメタン、トリス（２−アミノエチル）アミン、トリス（２−（メチルアミノ）エチル）アミン、ヘマトポルフィリンなどが挙げられる。これらの化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体１００質量部あたりのアミン化合物の量は、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体の種類、目的とする重合体の分子量などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されない。例えば、数平均分子量が数千〜数万の重合体を得る場合には、３〜２０質量部であることが好ましい。
【０１０２】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体を溶媒の存在下でヨウ素およびアミン化合物と反応させる際の条件は、当該重合体の種類などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されるものではない。反応温度は、好ましくは室温〜１２０℃である。また、反応雰囲気は、大気であってもよく、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスであってもよい。反応時間は、特に限定されるものではないが、通常、１０分〜１５時間程度である。
【０１０３】
前記方法Ｃでは、水、有機溶媒などの溶媒に少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体を溶解させ、得られた溶液に少なくとも２つのチオール基を有し、チオール基以外の他の官能基を有していてもよいチオール基含有化合物を添加し、さらにアルミナと接触させるか、またはヨウ素およびアミン化合物と接触させることにより、重合体間にジスルフィド結合を形成させることができる。
【０１０４】
前記チオール基を２個以上有するチオール基含有化合物としては、例えば、エタンジチオール、プロパンジチオール、ヘキサデカンジチオールなどのジチオール化合物；トリチオグリセリン、トリメチロールプロパントリチオグリコレート、トリメチロールプロパントリチオプロピオネート、３価のエポキシ化合物に硫化水素を付加した化合物、３価のカルボン酸のメルカプトエタノール付加物などの３官能性メルカプタン；ペンタエリスリトールテトラキスチオグリコレート、ペンタエリスリトールテトラキスチオプロピオネート、４価のエポキシ化合物に硫化水素を付加した化合物、４価のカルボン酸のメルカプトエタノール付加物などの４官能性メルカプタン；ジペンタエリスリトールヘキサキスチオグリコレート、ジペンタエリスリトールヘキサキスチオプロピオネート、６価のエポキシ化合物に硫化水素を付加した化合物、６価のカルボン酸のメルカプトエタノール付加物などの６官能性メルカプタンなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【０１０５】
チオール基含有化合物の量は、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体の種類、目的とする重合体の分子量などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されない。例えば、数平均分子量が数千〜数万の重合体を得る場合には、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体１００質量部あたりのチオール基含有化合物の量は、０．１〜２０質量部であることが好ましく、０．５〜１５質量部であることがより好ましい。
【０１０６】
前記方法Ｃに用いられるアルミナの量は、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体１ｇあたり、当該重合体同士がジスルフィド結合で結合された重合体を効率よく製造する観点から、０．１〜１５ｇ程度であることが好ましい。アルミナのなかでは、前記重合体同士がジスルフィド結合で結合された重合体を効率よく製造する観点から、活性アルミナが好ましい。
【０１０７】
前記方法Ｃに用いられる有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系有機溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系有機溶媒；ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン原子含有溶媒；プロピレングリコールメチルエーテル、ジプロピレングリコールメチルエーテル、エチルセロソルブ、ブチルセロソルブ、ジグライムなどのエーテル系有機溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸セロソルブなどのエステル系有機溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジアセトンアルコールなどのケトン系有機溶媒；ジメチルホルムアミドなどのアミド系有機溶媒などの有機溶媒などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの溶媒は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。前記重合体１００質量部あたりの溶媒の量は、特に限定されないが、通常、５０〜５００質量部程度であることが好ましい。
【０１０８】
前記方法Ｃに用いられるアミン化合物としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、エチレンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン、テトラメチルジアミノメタン、トリス（２−アミノエチル）アミン、トリス（２−（メチルアミノ）エチル）アミン、ヘマトポルフィリンなどが挙げられる。これらの化合物は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体１００質量部あたりのアミン化合物の量は、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体の種類、目的とする重合体の分子量などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されない。例えば、数平均分子量が数千〜数万の重合体を得る場合には、３〜２０質量部であることが好ましい。
【０１０９】
前記方法Ｃに用いられるヨウ素の量は、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体の種類、目的とする重合体の分子量などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されない。例えば、数平均分子量が数千〜数万の重合体を得る場合には、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体１００質量部あたりのヨウ素の量は、３〜２０質量部であることが好ましい。
【０１１０】
少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体同士をジスルフィド結合させる際の条件は、当該重合体の種類などに応じて適宜設定すればよく、特に限定されるものではない。少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体同士をジスルフィド結合させる際の温度は、好ましくは室温〜１２０℃である。また、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体同士をジスルフィド結合させる際の雰囲気は、窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスであることが好ましい。少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体同士をジスルフィド結合させるのに要する時間は、当該重合体同士をジスルフィド結合させる反応が完結するように適宜設定すればよく、特に限定されるものではないが、通常、１０分〜１５時間程度である。
【０１１１】
以上のようにして、少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体同士をジスルフィド結合で結合させることにより、ジスルフィド結合を有する重合体が得られる。ジスルフィド結合を有する重合体のジスルフィド結合の数は、好ましくは１個以上、より好ましくは１個または２個、さらに好ましくは１個である。また、ジスルフィド結合でつながれた重合体は、同一でもよく、異なっていてもよい。
【０１１２】
ジスルフィド結合を有する重合体は、粒子として用いることができる。当該粒子の平均粒子径は、正常細胞に作用させないようにする観点から、好ましくは１０ｎｍ以上、より好ましくは２０ｎｍ以上であり、病変細胞に作用させる観点から、好ましくは１０００ｎｍ以下、より好ましくは５００ｎｍ以下、さらに好ましくは２００ｎｍ以下である。
【０１１３】
なお、前記で得られた少なくとも一方の分子末端に官能基を有する重合体およびジスルフィド結合を有する重合体は、必要により、活性炭、アルミナなどによって精製してもよい。
【０１１４】
前記ジスルフィド結合を有する重合体の数平均分子量は、人体および環境に対する安全性および耐溶血性を向上させる観点から、好ましくは１０００以上、より好ましくは２０００以上、さらに好ましくは３０００以上であり、体外への放出性を向上させる観点から、好ましくは１５００００以下、より好ましくは１０００００以下、さらに好ましくは５００００以下である。
【０１１５】
ジスルフィド結合を有する重合体の数平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより、前記した測定条件で測定したときの値である。また、ジスルフィド結合を有する重合体の分子量分布（重量平均分子量／数平均分子量）は、人体および環境に対する安全性および耐溶血性を向上させる観点から、好ましくは１〜３、より好ましくは１〜２．５である。
【０１１６】
ジスルフィド結合を有する重合体が有する官能基には、必要により、タンパク質、単糖、多糖、糖鎖、抗体、核酸、薬剤原薬などの成分を修飾させてもよい。これらの成分は、当該ジスルフィド結合を有する重合体が有する官能基に直接、結合させてもよく、リンカーを介して結合させてもよい。
【０１１７】
本発明の樹脂組成物は、ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対するヨウ素の量が０．０１〜５０００ｐｐｍであり、前記ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対する重金属の量が１ｐｐｍ以下であることから、人体への毒性および環境への影響が少なく、人体および環境に対する安全性に優れるとともに耐溶血性に優れている。
【０１１８】
なお、本発明の樹脂組成物は、本発明の目的を阻害しない範囲で、例えば、原料由来の化合物、添加物などを含有していてもよい。原料由来の化合物としては、例えば、残存単量体、重合開始剤残渣、ヨウ素化合物などの重合触媒残渣などが挙げられる。添加剤としては、例えば、水、生理食塩水、薬剤的に許容される有機溶媒、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、ジグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、リン酸緩衝生理食塩水、生体内分解性ポリマー、無血清培地、薬剤添加物として許容される界面活性剤、生体内で許容し得る生理的ｐＨ緩衝液などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの添加剤は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【０１１９】
本発明の樹脂組成物は、ジスルフィド結合を有する重合体を必須成分として含む。本発明の樹脂組成物１００質量部あたりのジスルフィド結合を有する重合体の量は、好ましくは１０質量部以上、より好ましくは２０質量部以上、さらに好ましくは３０質量部以上であり、好ましくは９９．９９質量部以下である。なお、樹脂組成物が揮発分を含有する場合、前記原料由来の化合物などの不純物の含有量は樹脂組成物１００質量部に対して上記範囲内にあることが好ましく、樹脂組成物の不揮発分１００質量部に対して上記範囲内にあることがより好ましい。本発明の樹脂組成物は、ジスルフィド結合を有さない重合体を含んでいてもよい。
【０１２０】
なお、本発明の樹脂組成物における不揮発分量は、特に限定がないが、通常、取り扱い性を向上させる観点から、好ましくは１０〜１００質量％であり、より好ましくは３０〜１００質量％であり、さらに好ましくは５０〜１００質量％である。
【０１２１】
本発明の樹脂組成物における不揮発分量は、当該樹脂組成物０．５ｇを秤量し、熱風乾燥機で１５０℃の温度で３０分間乾燥させ、得られた残渣を不揮発分とし、式：
〔樹脂組成物における不揮発分量（質量％）〕
＝（〔残渣の質量〕÷〔樹脂組成物の質量（０．５ｇ）〕）×１００
に基づいて求められたときの値である。
【０１２２】
本発明の樹脂組成物において、ヨウ素の量は、ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して、抗菌性を向上させる観点から、０．０１ｐｐｍ以上であり、人体および環境に対する安全性を向上させる観点から、５０００ｐｐｍ以下、好ましくは３０００ｐｐｍ以下、より好ましくは１０００ｐｐｍ以下、さらに好ましくは１００ｐｐｍ以下である。なお、ヨウ素の量は、以下の実施例に記載の方法に基づいて測定したときの値である。また、本発明の樹脂組成物におけるヨウ素の量は、簡便な品質管理の観点から、本発明の樹脂組成物における不揮発分の質量に対して前記範囲であることが好ましい。
【０１２３】
本発明の樹脂組成物における重金属の量は、人体および環境に対する安全性を向上させる観点から、ジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して、１ｐｐｍ以下、好ましくは０．０１ｐｐｍ以下であり、その下限値は０ｐｐｍである。なお、重金属は、前記と同様のものを例示することができる。重金属の量は、以下の実施例に記載の方法に基づいて測定したときの値である。また、本発明の樹脂組成物における重金属の量は、簡便な品質管理の観点から、本発明の樹脂組成物における不揮発分の質量に対して前記範囲であることが好ましい。
【０１２４】
本発明の樹脂組成物は、生体適合性樹脂組成物として好ましく用いることができる。この場合、ジスルフィド結合を有する生体適合性重合体の含有率が３０質量％以上であると生体適合性がより良好になる傾向にあることから好ましい。また、本発明の樹脂組成物は、医療用樹脂組成物として好ましく用いることができ、当該医療用樹脂組成物のなかでも、生体適合性医療用樹脂組成物としてより好ましく用いることができる。
【０１２５】
なお、特に言及する場合を除き、本発明の生体適合性樹脂組成物や医療用樹脂組成物の態様、好ましい態様は、本発明の樹脂組成物と同様である。
【０１２６】
本発明の医療用樹脂組成物におけるジスルフィド結合を有する重合体の含有率は、得られる医療用樹脂組成物の生体適合性を向上させる観点から、好ましくは３０質量％以上、より好ましくは５０質量％以上、より一層好ましくは８０質量％以上、さらに好ましくは９０質量％以上、さらに一層好ましくは１００質量％である。
【０１２７】
本発明の医療用樹脂組成物は、例えば、薬剤などを保持するための担体などの生体適合性医療用材料として用いることができる。本発明の医療用樹脂組成物で薬剤などを保持する方法としては、例えば、本発明の医療用樹脂組成物に用いられているジスルフィド結合を有する生体適合性重合体が有する官能基に薬剤などを結合させることによって担体と薬剤などとを複合化させる方法、医療用樹脂組成物と薬剤などとを均一な組成となるように混合する方法、薬剤などの粒子を医療用樹脂組成物で被覆する方法、脂質と医療用樹脂組成物との混合物を粒子化させ、得られる粒子の内部に薬剤などを内包させる方法、薬剤などをリポソームで内包させた粒子を医療用樹脂組成物で被覆することにより、医療用樹脂組成物の外皮の内部に当該粒子を内包させる方法、薬剤などとリポソームとの混合物の粒子を医療用樹脂組成物で被覆することにより、医療用樹脂組成物の外皮の内部に当該粒子を内包させる方法、薬剤などを医療用樹脂組成物でミセル化させることにより、薬剤などを内包させる方法などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【０１２８】
前記リポソームは、例えば、脂質をｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの溶媒に溶解させた後、凍結乾燥する方法、薬物を溶解させた溶液を脂質に添加することによって脂質を膨潤させて超音波で分散させた後、得られた分散体にポリエチレングリコール−フォスファチジルエタノールアミンなどを添加する方法などによって調製することができる。
【０１２９】
リポソームは、カチオン化剤でカチオン化されていることが好ましい。リポソームとしては、例えば、水素化大豆レシチン、コレステロール、３，５−ジペンタデシロキシベンズアミジン塩酸塩などをｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの溶媒に溶解させ、得られた脂質混合溶液を凍結させることによって得ることができる。リポソームを構成する脂質は、生体内で安定である。当該脂質としては、例えば、生体材料由来の脂質、リン脂質またはその誘導体、リン脂質以外の脂質またはその誘導体などが挙げられる。リン脂質としては、例えば、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、スフィンゴミエリン、カルジオリビンなどのリン脂質、当該リン脂質に水素を添加したものなどが挙げられる。
【０１３０】
なお、上記の例ではリポソームを挙げたが、リポソームの代わりに、例えば、エマルション、ナノ粒子、マイクロ粒子、高分子化合物などを用いることができる。
【０１３１】
薬剤として生物学的または薬理学的に活性な薬剤を用いることができる。薬剤としては、例えば、抗腫瘍剤、抗癌剤、抗生物質、抗ウィルス剤、抗癌効果増強剤、免疫増強剤、免疫調節剤、免疫回復剤、放射線増感剤、放射線防護剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、うっ血除去薬、抗真菌剤、抗関節炎薬、抗喘息薬、血管新生阻害剤、酵素剤、抗酸化剤、ホルモン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、平滑筋細胞の増殖剤、平滑筋細胞の遊走阻害剤、血小板凝集阻害剤、ケミカルメディエーターの遊離抑制剤、血管内皮細胞の増殖促進剤、血管内皮細胞の増殖抑制剤、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、サイトカイン、腫瘍壊死因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、幹細胞因子、β型トランスフォーミング増殖因子、肝細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、エリスロポエチン、ワクチン、タンパク質、ムコタンパク質、ペプチド、多糖類、リポ多糖類、糖鎖、アンチセンス、リボザイム、デコイ、核酸、抗体などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの薬剤は、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【０１３２】
以上のようにして医療用樹脂組成物が得られるが、医療用樹脂組成物に用いられるジスルフィド結合を有する重合体を架橋させてもよい。前記ジスルフィド結合を有する重合体を架橋させる方法としては、例えば、化学的架橋法、物理的架橋法などが挙げられる。化学的架橋法としては、例えば、エポキシ化合物、酸化デンプン、グルタルアルデヒド、ホルムアルデヒド、スベルイミノ酸ジメチル、カルボジイミド、スクシンイミジル化合物、ジイソシアナート化合物、アシルアジド、ロイテリン、トリス（ヒドロキシメチル）ホスフィン、アスコルビン酸銅、グルコースリシン、光酸化剤などの化学的架橋剤を用いてジスルフィド結合を有する重合体を架橋させる方法、熱脱水処理、紫外線の照射、電子線の照射、ガンマ線の照射などによってジスルフィド結合を有する重合体を化学的に架橋させる方法などが挙げられる。また、物理的架橋法としては、例えば、塩でジスルフィド結合を有する重合体を架橋させる方法、静電的相互作用によってジスルフィド結合を有する重合体を架橋させる方法、水素結合でジスルフィド結合を有する重合体を架橋させる方法、疎水性相互作用によってジスルフィド結合を有する重合体を架橋させる方法などが挙げられる。前記架橋方法は、１種類のみを用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【０１３３】
薬剤を投与する対象としては、ヒト、サル、ネズミ、家畜などの哺乳動物が挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【０１３４】
薬剤を注射によって投与する場合、例えば、点滴などの静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、皮内注射、腫瘍内注射などにより、薬剤を体内に注射することができる。
【０１３５】
本発明の医療用樹脂組成物に保持させる薬剤の量は、薬剤が投与される対象、薬剤の種類などによって異なるので一概には決定することができないが、通常、本発明の医療用樹脂組成物に含まれるジスルフィド結合を有する重合体（固形分）１００ｇあたり、１μｇ〜５０ｇ程度であることが好ましい。
【０１３６】
以上説明したように、本発明の医療用樹脂組成物は、人体への毒性および環境への影響が少なく、人体および環境に対する安全性に優れるとともに、耐溶血性に優れている。また、本発明の医療用樹脂組成物に含まれるジスルフィド結合を有する重合体は、ジチオトレイトールによって分解することから、動物の細胞内で分解する性質を有するものと考えられる。
【０１３７】
したがって、本発明の医療用樹脂組成物は、薬剤を保持し、経口または血液を介して体内に導入する際に使用される薬剤用担体、例えば、注射薬用担体、経口投与される薬剤用担体などの生体適合性医療用材料として使用することが期待される。
【実施例】
【０１３８】
次に本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。
【０１３９】
実施例１
５０ｍＬ容のナスフラスコ内でメトキシエチルアクリレート〔（株）日本触媒社製〕２０ｇ、ヨウ素〔和光純薬工業（株）製〕０．４ｇ、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）（アルドリッチ社製）１．１ｇ、ジグライム〔東京化成工業（株）〕２０ｇおよびテトラブチルアンモニウムヨージド〔東京化成工業（株）〕０．５６ｇを混合し、フラスコの内部をアルゴンガスで置換した後、フラスコの内容物を１００℃の温度で１時間撹拌することによって反応を行なった。
【０１４０】
反応終了後、得られた反応溶液をヘキサンに滴下することによって得られた重合体２．４ｇを５０ｍＬ容のナスフラスコに入れ、システアミン〔和光純薬工業（株）製〕１．２ｇ、ｎ−ブタノール４．８ｇおよびジグライム４．８ｇを当該フラスコ内に添加し、室温で１２時間撹拌することによって反応を行なった。
【０１４１】
反応終了後、得られた反応溶液にテトラヒドロフラン〔和光純薬工業（株）製〕１０ｇおよび脱イオン水を添加し、分液することにより、未反応のシステアミンを除去した後、アルミナ（アルドリッチ社製）４．２ｇおよびチオ硫酸ナトリウム〔和光純薬工業（株）製〕３．５ｇを５０ｍＬ容のナスフラスコ内に添加し、室温下で３０分間撹拌し、濾過することにより、濾液を得た。
【０１４２】
前記で得られた濾液に活性炭〔日本エンバイロケミカルズ（株）製〕１．５ｇを添加し、室温下で３０分間撹拌した後、当該濾液を濾過することによって精製した。
【０１４３】
前記で精製された濾液を凍結乾燥することにより、一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレートを得た。前記で得られたポリメトキシエチルアクリレートの数平均分子量は３０００であり、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．９であった。
【０１４４】
前記で得られたポリメトキシエチルアクリレート０．３ｇ、活性アルミナ〔和光純薬工業（株）製〕３．２ｇおよびテトラヒドロフラン６.０ｇをフラスコ内に入れ、室温下で終夜撹拌した後、濾過することにより、濾液を得た。
【０１４５】
前記で得られた濾液をヘキサンに滴下し、得られた重合体を減圧乾燥することにより、ポリマー鎖中にジスルフィド結合を有するポリメトキシエチルアクリレートを含有する樹脂組成物を得た。前記で得られた樹脂組成物に含まれるポリメトキシエチルアクリレート（以下、重合体Ａという）の数平均分子量は１００００であり、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．９であった。
【０１４６】
実施例２
実施例１で得られた一方の末端にカルボキシル基を有し、他方の末端にチオール基を有するポリメトキシエチルアクリレート０．３ｇ、ヨウ素〔和光純薬工業（株）製〕０．０３ｇ、トリエチルアミン〔和光純薬工業（株）製〕０．０３ｇおよびジグライム０．２５ｇをフラスコ内に入れ、１００℃で１２時間撹拌した。
【０１４７】
次に、活性炭〔日本エンバイロケミカルズ（株）製〕１．５ｇを当該フラスコ内に添加し、室温下で３０分間撹拌した後、当該濾液を濾過することにより、濾液を精製した。
【０１４８】
前記で精製された濾液を凍結乾燥することにより、末端にカルボキシル基を有し、ポリマー鎖中にジスルフィド結合を有するポリメトキシエチルアクリレートを得た。前記で得られた樹脂組成物に含まれるポリメトキシエチルアクリレート（以下、重合体Ｂという）の数平均分子量は８０００であり、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．２であった。
【０１４９】
比較例１
５０ｍＬ容のシュレンク管内で４−（１−ブロモメチル）安息香酸２００ｍｇ、メチルメタクリレート５．２ｇおよびブタノール５ｇを混合し、シュレンク管の内部空間の窒素ガスで置換した。当該シュレンク管内にビピリジン配位子４００ｍｇおよび臭化銅１４７ｍｇを添加し、８０℃の温度で３時間撹拌することにより、反応溶液を得た。得られた反応溶液を４ｇのアルミナカラム内を通過させることにより、精製した。
【０１５０】
次に、前記で得られた反応溶液に水酸化ナトリウム０.１５ｇおよびシステアミン０．２ｇを添加し、８０℃の温度で４時間撹拌した後、凍結乾燥させることにより、一方の末端にカルボキシル基を有するポリメチルメタクリレートを含有する樹脂組成物を得た。得られたポリメチルメタクリレートの数平均分子量は４９００であり、分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．２であった。
【０１５１】
次に、前記で得られた樹脂組成物の物性として、人体および環境に対する安全性および耐溶血性を以下の方法に基づいて調べた。その結果を表１に示す。なお、各物性において、×の評価が１つでもあるものは、不合格である。
【０１５２】
〔人体および環境に対する安全性〕
前記で得られた樹脂組成物におけるヨウ素の含有率およびと銅の含有率を、蛍光Ｘ線分析装置（フィリップス社製、品番：ＰＷ２４０４）を用いて以下の測定条件で測定した。
（測定条件）
・測定用溶液：メチルエチルケトンに樹脂組成物を溶解させることにより、樹脂組成物の濃度が２．５質量％の溶液を調製し、得られた溶液を測定用溶液として用いた。
【０１５３】
次に、前記で測定された樹脂組成物におけるヨウ素の含有率およびと銅の含有率を用い、以下の評価基準に基づいて、人体および環境に対する安全性を評価した。
【０１５４】
（ヨウ素の含有率の評価基準）
◎：ヨウ素の量がジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して０．０１ｐｐｍ以上１００ｐｐｍ以下
○：ヨウ素の量がジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して１００ｐｐｍを超え、１０００ｐｐｍ以下
△：ヨウ素の量がジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して１０００ｐｐｍを超え５０００ｐｐｍ以下
×：ヨウ素の量がジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して０．０１ｐｐｍ未満であるかまたは５０００ｐｐｍを超過
【０１５５】
＜銅の含有率の評価基準＞
○：銅の量がジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して０．０１ｐｐｍ以下
△：銅の量がジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して０．０１ｐｐｍを超え１ｐｐｍ以下
×：銅の量がジスルフィド結合を有する重合体の質量に対して１ｐｐｍを超過
【０１５６】
〔耐溶血性〕
前記で得られた樹脂組成物を酢酸エチルに溶解させ、重合体組成物の濃度が０．２ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。
【０１５７】
前記で得られた溶液をホウケイ酸ガラス製のマイクロプレート（外径：１８ｍｍウェル、２４穴）内にそれぞれ３ｍＬの量で分注した後、１００℃の温度で３０分間乾燥させることにより、ウェルを前記樹脂組成物で被覆した。
【０１５８】
次に、兎脱繊維血液（コージンバイオ社製）２ｍＬにリン酸緩衝生理食塩水〔和光純薬工業（株）製、ＰＢＳ緩衝液〕４８ｍＬを添加し、５０ｍＬ容の遠沈管内で転倒混和させ、得られた混合液を４℃の温度で２０００ｒｐｍにて１０分間遠心分離を行なった。上澄み液を除去した混合液にＰＢＳ緩衝液４８ｍＬを添加し、転倒混和することにより、血液溶液を得た。前記で得られた血液溶液４０ｍＬに前記で得られたＰＢＳ緩衝液４０ｍＬを添加し、転倒混和させることにより、血液希釈溶液を得た。
【０１５９】
次に、前記で得られた樹脂組成物が被覆されたウェルに血液希釈溶液３ｍＬを添加し、３７℃の温度で１時間または４時間インキュベートを行なった。所定時間でインキュベートした後の溶液２５０μＬをポリスチレン製のマイクロプレート（外径：８ｍｍウェル、９６穴）にそれぞれ分注し、当該マイクロプレートを４℃の温度で２０００ｒｐｍにて５分間遠心分離を行なった後、上澄み液１５０μＬを新たなマイクロプレートに入れ、マイクロプレートリーダー〔コロナ電気（株）製、品番：ＭＴＰ−９００Ｌａｂ〕を用いて波長５４５ｎｍにおける吸光度を測定した。
【０１６０】
前記で得られた血液溶液２ｍＬに２％ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル〔和光純薬工業（株）製、商品名：Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ〕ＰＢＳ溶液２ｍＬを添加し、転倒混和させた液２５０μＬをポリスチレン製のマイクロプレート（外径：８ｍｍウェル、９６穴）にそれぞれ分注し、当該マイクロプレートを４℃の温度で２０００ｒｐｍにて５分間遠心分離させた後、その上澄み液１５０μＬの波長５４５ｎｍにおける吸光度を測定した。このときの吸光度を溶血性１００％とした。
実施例１の溶血度（％）を下記式により求めた。
【０１６１】
次に、溶血度を式：
〔溶血度（％）〕＝〔インキュベートの上澄み液の吸光度／Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ使用時の吸光度〕×１００
に基づいて求め、耐溶血性を以下の評価基準に基づいて評価した。
【０１６２】
＜耐溶血性の評価基準＞
◎：溶血率が１０％未満
○：溶血率が１０％以上２５％未満
△：溶血率が２５％以上５０％未満
×：溶血率が５０％以上
【０１６３】
【表１】
2019116592.tif 000003
【０１６４】
表１に示された結果から、各実施例で得られた樹脂組成物は、いずれも、人体および環境に対する安全性に優れるとともに、耐溶血性に優れていることがわかる。