(57)【要約】      （修正有）【課題】敏性腸症候群、有痛性膀胱症候群又は間質性膀胱炎等の、全身性肥満細胞関連障害の治療のための方法の提供。【解決手段】クロモリンナトリウム等の肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する方法であって、該肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティが約5%よりも大きく、かつ、該組成物の投与が、約120ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)及び／又は約55ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをもたらす方法。該組成物は、精製水、塩化ナトリウム、マンニトール、及びEDTAナトリウムのうちの1つ又は複数を含み、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、ネブライザー、又はソフトミスト吸入器を用いて投与されることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティが約5%よりも大きく、かつ、該組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および／または約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、前記方法。
【請求項２】
前記肥満細胞安定剤が、クロモリンナトリウム、クロモリンリシナート（cromolyn lysinate）、クロモグリク酸アンモニウム、クロモグリク酸マグネシウム、ジヒドロピリジン類、例えばニカルジピンおよびニフェジピン、ロドキサミド、ネドクロミル、バルニジピン、YC-114、エルゴジピン、ニグルジピン、ケトチフェン、メチルキサンチン類、ならびにケルセチンより選択される、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、吸入投与、経口投与、非経口投与、皮下投与、局所投与、口腔内投与、経鼻投与、直腸投与、膣内投与、および舌下投与より選択される経路によって投与される、請求項1または2に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、ネブライザー、またはソフトミスト吸入器を用いて投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物が高効率ネブライザーを用いて投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、RF(3.3μm以下)が少なくとも約30%であり、かつ／または、RF(5μm以下)が少なくとも約65%である、請求項4または5に記載の方法。
【請求項７】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、RF(3.3μm以下)が少なくとも約45%であり、かつ／または、RF(5μm以下)が少なくとも約75%である、請求項4または5に記載の方法。
【請求項８】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、クロモリンナトリウムの高濃度低張室温安定溶液製剤を含む、請求項5〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が約2年間よりも長い間室温で安定である、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がクロモリンナトリウムを約2%よりも多く含む、請求項5〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がクロモリンナトリウムを約4%含む、請求項5〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、精製水、塩化ナトリウム、マンニトール、およびEDTAナトリウムのうちの1つまたは複数を含む、請求項5〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が約0.1 mL〜約5 mLの充填体積を有する、請求項5〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が約2 mL以下の充填体積を有する、請求項5〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が約1 mg〜約120 mgのクロモリンナトリウムを含む、請求項2〜15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が約5 mg〜約80 mgのクロモリンナトリウムを含む、請求項2〜15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が約20 mg〜約60 mgのクロモリンナトリウムを含む、請求項2〜15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が約30 mg〜約50 mgのクロモリンナトリウムを含む、請求項2〜15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が約40 mgのクロモリンナトリウムを含む、請求項2〜15のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が約70 mOsm/kgを上回る重量オスモル濃度を有する、請求項5〜20のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、クロモリンナトリウムエアロゾルの粒子サイズ中央値が約3μm〜約4μmである、請求項5〜21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記高効率ネブライザーが、約4.1μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する、請求項5〜22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記高効率ネブライザーが、約3.5μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する、請求項5〜22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が約5分未満投与される、請求項5〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物が約3分未満投与される、請求項5〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物が1日1回投与される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物が1日2回投与される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物が1日3回投与される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が1日4回投与される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記全身性肥満細胞関連障害が、肥満細胞活性化症候群；肥満細胞症；特発性じんま疹；慢性じんま疹；アトピー性皮膚炎；特発性アナフィラキシー；Ig-Eおよび非Ig-E媒介アナフィラキシー；血管浮腫；アレルギー性疾患；過敏性腸症候群；肥満細胞性胃腸炎；肥満細胞性大腸炎；線維筋痛症；腎線維症；アテローム性動脈硬化症；心筋虚血；高血圧；うっ血性心不全；そう痒症；慢性そう痒症；慢性腎不全に伴うそう痒症；肥満細胞に関連する心臓、血管、腸、脳、腎臓、肝臓、膵臓、筋肉、骨および皮膚の症状；CNS疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病；代謝性疾患、例えば糖尿病；鎌状赤血球症；自閉症；慢性疲労症候群；狼瘡；慢性ライム病；間質性膀胱炎；多発性硬化症；癌；片頭痛；乾癬；好酸球性食道炎；好酸球性胃腸炎；チャーグ-ストラウス症候群；好酸球増多症候群；好酸球性筋膜炎；好酸球性胃腸障害；慢性特発性じんま疹；心筋炎；ヒルシュスプルング病関連腸炎；術後腸閉塞；創傷治癒；脳卒中；一過性脳虚血発作；疼痛；神経痛；末梢神経障害；急性冠状動脈症候群；膵炎；皮膚肥満細胞症；全身性肥満細胞症；全身性無痛性肥満細胞症；皮膚筋炎；線維性皮膚疾患；癌に関連する疼痛；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；放射線大腸炎；セリアック病；グルテン性腸症；放射線膀胱炎；有痛性膀胱症候群；肝炎；肝線維症；肝硬変；関節リウマチ；紅斑性狼瘡；ならびに脈管炎からなる群より選択される、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記全身性肥満細胞関連障害が過敏性腸症候群である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記全身性肥満細胞関連障害が有痛性膀胱症候群または間質性膀胱炎である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記全身性肥満細胞関連障害が肥満細胞症である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
高効率ネブライザーを用いて名目用量の肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、高効率ネブライザーを用いての患者への該組成物の投与が、全身性肥満細胞関連障害を治療するための全身有効量の肥満細胞安定剤を提供する、前記方法。
【請求項３６】
前記肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティが、投与される名目用量の約5%を上回る、請求項35に記載の方法。
【請求項３７】
前記組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および／または約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、請求項35または36に記載の方法。
【請求項３８】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、RF(3.3μm以下)が少なくとも約30%であり、かつ／または、RF(5μm以下)が少なくとも約65%である、請求項35〜37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、RF(3.3μm以下)が少なくとも約45%であり、かつ／または、RF(5μm以下)が少なくとも約75%である、請求項35〜37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物の投与が、前記患者への前記組成物の投与後、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、請求項35〜39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がクロモリンナトリウムの高濃度低張室温安定溶液製剤を含む、請求項35〜40のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記組成物が約2年間よりも長い間室温で安定である、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がクロモリンナトリウムを約2%よりも多く含む、請求項35〜42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がクロモリンナトリウムを約4%含む、請求項35〜43のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記組成物が、精製水、塩化ナトリウム、マンニトール、およびEDTAナトリウムのうちの1つまたは複数を含む、請求項35〜44のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記組成物が約0.1 mL〜約5 mLの充填体積を有する、請求項35〜45のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物が約2 mL以下の充填体積を有する、請求項35〜45のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約1 mg〜約120 mgのクロモリンナトリウムを含む、請求項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約5 mg〜約80 mgのクロモリンナトリウムを含む、請求項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約20 mg〜約60 mgのクロモリンナトリウムを含む、請求項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約30 mg〜約50 mgのクロモリンナトリウムを含む、請求項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約40 mgのクロモリンナトリウムを含む、請求項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物が約70 mOsm/kgを上回る重量オスモル濃度を有する、請求項35〜52のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、クロモリンナトリウムエアロゾルの粒子サイズ中央値が約3μm〜約4μmである、請求項35〜53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
高効率ネブライザーが、約4.1μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する、請求項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
高効率ネブライザーが、約3.5μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する、請求項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記組成物が約5分未満投与される、請求項35〜56のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記組成物が約3分未満投与される、請求項35〜56のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記組成物が1日1回投与される、請求項35〜58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記組成物が1日2回投与される、請求項35〜58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記組成物が1日3回投与される、請求項35〜58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記組成物が1日4回投与される、請求項35〜58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記全身性肥満細胞関連障害が、肥満細胞活性化症候群；肥満細胞症；特発性じんま疹；慢性じんま疹；アトピー性皮膚炎；特発性アナフィラキシー；Ig-Eおよび非Ig-E媒介アナフィラキシー；血管浮腫；アレルギー性疾患；過敏性腸症候群；肥満細胞性胃腸炎；肥満細胞性大腸炎；線維筋痛症；腎線維症；アテローム性動脈硬化症；心筋虚血；高血圧；うっ血性心不全；そう痒症；慢性そう痒症；慢性腎不全に伴うそう痒症；肥満細胞に関連する心臓、血管、腸、脳、腎臓、肝臓、膵臓、筋肉、骨および皮膚の症状；CNS疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病；代謝性疾患、例えば糖尿病；鎌状赤血球症；自閉症；慢性疲労症候群；狼瘡；慢性ライム病；間質性膀胱炎；多発性硬化症；癌；片頭痛；乾癬；好酸球性食道炎；好酸球性胃腸炎；チャーグ-ストラウス症候群；好酸球増多症候群；好酸球性筋膜炎；好酸球性胃腸障害；慢性特発性じんま疹；心筋炎；ヒルシュスプルング病関連腸炎；術後腸閉塞；創傷治癒；脳卒中；一過性脳虚血発作；疼痛；神経痛；末梢神経障害；急性冠状動脈症候群；膵炎；皮膚肥満細胞症；全身性肥満細胞症；全身性無痛性肥満細胞症；皮膚筋炎；線維性皮膚疾患；癌に関連する疼痛；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；放射線大腸炎；セリアック病；グルテン性腸症；放射線膀胱炎；有痛性膀胱症候群；肝炎；肝線維症；肝硬変；関節リウマチ；紅斑性狼瘡；ならびに脈管炎からなる群より選択される、請求項35〜62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記全身性肥満細胞関連障害が過敏性腸症候群である、請求項35〜62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記全身性肥満細胞関連障害が有痛性膀胱症候群または間質性膀胱炎である、請求項35〜62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記全身性肥満細胞関連障害が肥満細胞症である、請求項35〜62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物の投与が、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、請求項1〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物の投与が、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、請求項1〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物の投与が、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、請求項1〜66のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７０】
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および／または約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、前記方法。
【請求項７１】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、請求項70に記載の方法。
【請求項７２】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、請求項70に記載の方法。
【請求項７３】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、請求項70に記載の方法。
【請求項７４】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、請求項70に記載の方法。
【請求項７５】
名目用量約40 mgのクロモリンナトリウムが前記吸入装置を用いて投与される、請求項72または73に記載の方法。
【請求項７６】
名目用量約80 mgのクロモリンナトリウムが前記吸入装置を用いて投与される、請求項74に記載の方法。
【請求項７７】
クロモリンナトリウムの経口製剤が投与されない、請求項70〜76のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記肥満細胞関連障害が、肥満細胞活性化症候群；肥満細胞症；特発性じんま疹；慢性じんま疹；アトピー性皮膚炎；特発性アナフィラキシー；Ig-Eおよび非Ig-E媒介アナフィラキシー；血管浮腫；アレルギー性疾患；過敏性腸症候群；肥満細胞性胃腸炎；肥満細胞性大腸炎；線維筋痛症；腎線維症；アテローム性動脈硬化症；心筋虚血；高血圧；うっ血性心不全；そう痒症；慢性そう痒症；慢性腎不全に伴うそう痒症；肥満細胞に関連する心臓、血管、腸、脳、腎臓、肝臓、膵臓、筋肉、骨および皮膚の症状；CNS疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病；代謝性疾患、例えば糖尿病；鎌状赤血球症；自閉症；慢性疲労症候群；狼瘡；慢性ライム病；間質性膀胱炎；多発性硬化症；癌；片頭痛；乾癬；好酸球性食道炎；好酸球性胃腸炎；チャーグ-ストラウス症候群；好酸球増多症候群；好酸球性筋膜炎；好酸球性胃腸障害；慢性特発性じんま疹；心筋炎；ヒルシュスプルング病関連腸炎；術後腸閉塞；創傷治癒；脳卒中；一過性脳虚血発作；疼痛；神経痛；末梢神経障害；急性冠状動脈症候群；膵炎；皮膚肥満細胞症；全身性肥満細胞症；全身性無痛性肥満細胞症；皮膚筋炎；線維性皮膚疾患；癌に関連する疼痛；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；放射線大腸炎；セリアック病；グルテン性腸症；放射線膀胱炎；有痛性膀胱症候群；肝炎；肝線維症；肝硬変；関節リウマチ；紅斑性狼瘡；ならびに脈管炎からなる群より選択される、請求項70〜77のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記組成物の投与が、口腔咽頭痛、味覚異常、鼻咽頭炎、および腹部不快感からなる群より選択される1つまたは複数の有害事象を引き起こさない、請求項1〜78のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がドライパウダー吸入器を用いて投与され、前記組成物がラクトースを含む、請求項1〜4および70〜78のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がドライパウダー吸入器を用いて投与され、前記組成物がラクトースを含まない、請求項1〜4および70〜78のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、かつ約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
【請求項８３】
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、かつ約200 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
【請求項８４】
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、かつ約330 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
【請求項８５】
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、かつ約525 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
【請求項８６】
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
【請求項８７】
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約200 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
【請求項８８】
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約330 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
【請求項８９】
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約525 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
【請求項９０】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムである、請求項82〜89のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約40 mgのクロモリンナトリウムを含む、請求項83、84、87、または88に記載の方法。
【請求項９２】
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約80 mgのクロモリンナトリウムを含む、請求項85または89に記載の方法。
【請求項９３】
前記吸入装置が高効率ネブライザーである、請求項82〜92のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記全身性肥満細胞関連障害が、肥満細胞活性化症候群；肥満細胞症；特発性じんま疹；慢性じんま疹；アトピー性皮膚炎；特発性アナフィラキシー；Ig-Eおよび非Ig-E媒介アナフィラキシー；血管浮腫；アレルギー性疾患；過敏性腸症候群；肥満細胞性胃腸炎；肥満細胞性大腸炎；線維筋痛症；腎線維症；アテローム性動脈硬化症；心筋虚血；高血圧；うっ血性心不全；そう痒症；慢性そう痒症；慢性腎不全に伴うそう痒症；肥満細胞に関連する心臓、血管、腸、脳、腎臓、肝臓、膵臓、筋肉、骨および皮膚の症状；CNS疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病；代謝性疾患、例えば糖尿病；鎌状赤血球症；自閉症；慢性疲労症候群；狼瘡；慢性ライム病；間質性膀胱炎；多発性硬化症；癌；片頭痛；乾癬；好酸球性食道炎；好酸球性胃腸炎；チャーグ-ストラウス症候群；好酸球増多症候群；好酸球性筋膜炎；好酸球性胃腸障害；慢性特発性じんま疹；心筋炎；ヒルシュスプルング病関連腸炎；術後腸閉塞；創傷治癒；脳卒中；一過性脳虚血発作；疼痛；神経痛；末梢神経障害；急性冠状動脈症候群；膵炎；皮膚肥満細胞症；全身性肥満細胞症；全身性無痛性肥満細胞症；皮膚筋炎；線維性皮膚疾患；癌に関連する疼痛；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；放射線大腸炎；セリアック病；グルテン性腸症；放射線膀胱炎；有痛性膀胱症候群；肝炎；肝線維症；肝硬変；関節リウマチ；紅斑性狼瘡；ならびに脈管炎からなる群より選択される、請求項82〜93のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記全身性肥満細胞関連障害が過敏性腸症候群である、請求項82〜93のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記全身性肥満細胞関連障害が有痛性膀胱症候群または間質性膀胱炎である、請求項82〜93のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記全身性肥満細胞関連障害が肥満細胞症である、請求項82〜93のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、2014年2月10日に出願された米国仮出願第61/937,928号；2014年3月28日に出願された米国仮出願第61/971,709号；2014年4月11日に出願された米国仮出願第61/978,711号；および2015年1月20日に出願された米国仮出願第62/105,423号の恩典を主張し、これらの全ては参照によりそれらの全てが本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
肥満細胞は炎症過程において重要な役割を果たす。それらは大抵の組織の血管周囲腔で見られ、炎症促進性および血管作用性メディエーター、例えば、セリンプロテアーゼ、トリプターゼ、ヒスタミン、セロトニン、プロテオグリカン、トロンボキサン、プロスタグランジンD2、ロイコトリエンC4、血小板活性化因子、および好酸球遊走因子を含有する。活性化されると、肥満細胞は、顆粒および様々なホルモン媒介物質を間質中へ迅速に放出し、これは脱顆粒と呼ばれるプロセスである。肥満細胞の脱顆粒は、物理的もしくは化学的損傷、免疫グロブリンG受容体の架橋、または活性化された補体タンパク質によって引き起こされ得る。
【０００３】
全身性肥満細胞関連障害は、肥満細胞の過度の増殖または炎症促進性および血管作用性メディエーターの異常な放出から生じ得る。全身性肥満細胞関連障害の症状としては、そう痒、潮紅、吐き気、嘔吐、下痢、頭痛、腹痛、血管不安定、じんま疹、痒み、およびアナフィラキシーが挙げられる。皮膚、胃腸管、骨髄、肝臓、脾臓、およびリンパ節中における肥満細胞の蓄積は、特定の全身性肥満細胞関連障害、全身性肥満細胞症、または肥満細胞症を生じさせ得る。
【０００４】
肥満細胞症などの全身性肥満細胞関連障害の治療における肥満細胞安定剤の有用性は限定されている。例えば、クロモリンナトリウム（クロモグリク酸二ナトリウムまたはDSCGとしても公知）は、1973年に最初に承認され、安全であると広く考えられているが、全身送達され得る化合物の量が不十分であるために、有用性は限定されていることがわかっている。クロモリンナトリウムの経口液剤は、肥満細胞症などの全身性肥満細胞関連障害の治療について利用可能である（Gastrocrom（登録商標））。しかし、クロモリンナトリウムの経口バイオアベイラビリティが低い（1%未満）ために、経口液剤は、局所的な胃腸症状の治療について適度に有効であるのみであり、全身症状の治療については有効でない。
【０００５】
全身性肥満細胞関連障害の治療についての全身有効量を提供するためにクロモリンナトリウムの経口バイオアベイラビリティを増加させる努力がなされてきたが、これらの努力は、実用的で、安全で、かつ耐容性の良好な様式でクロモリンナトリウムの有意により高い経口バイオアベイラビリティを達成する製品をもたらさなかった。従って、全身性肥満細胞関連障害に罹患している患者の臨床転帰を著しく改善するために、実用的で、安全で、かつ耐容性の良好な様式で、可能と以前に見なされたまたは考えられたものよりも高い全身レベルを達成する、肥満細胞安定剤（例えば、クロモリンナトリウム）送達方法についての必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００６】
前述のおよびさらなる必要性は、本明細書に開示される方法の態様によって満たされる。具体的には、全身有効量の肥満細胞安定剤を患者へ送達することによって全身性肥満細胞関連障害を治療する方法を、本明細書に開示する。ある態様において、全身性肥満細胞関連障害は、肥満細胞活性化症候群；肥満細胞症；特発性じんま疹；慢性じんま疹；アトピー性皮膚炎；特発性アナフィラキシー；Ig-Eおよび非Ig-E媒介アナフィラキシー；血管浮腫；アレルギー性疾患；過敏性腸症候群；肥満細胞性胃腸炎；肥満細胞性大腸炎；線維筋痛症；腎線維症；アテローム性動脈硬化症；心筋虚血；高血圧；うっ血性心不全；そう痒症；慢性そう痒症；慢性腎不全に伴うそう痒症；肥満細胞に関連する心臓、血管、腸、脳、腎臓、肝臓、膵臓、筋肉、骨および皮膚の症状；CNS疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病；代謝性疾患、例えば糖尿病；鎌状赤血球症；自閉症；慢性疲労症候群；狼瘡；慢性ライム病；間質性膀胱炎；多発性硬化症；癌；片頭痛；乾癬；好酸球性食道炎；好酸球性胃腸炎；チャーグ-ストラウス症候群；好酸球増多症候群；好酸球性筋膜炎；好酸球性胃腸障害；慢性特発性じんま疹；心筋炎；ヒルシュスプルング病関連腸炎；術後腸閉塞；創傷治癒；脳卒中；一過性脳虚血発作；疼痛；神経痛；末梢神経障害；急性冠状動脈症候群；膵炎；皮膚肥満細胞症；全身性肥満細胞症；全身性無痛性肥満細胞症；皮膚筋炎；線維性皮膚疾患；癌に関連する疼痛；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；放射線大腸炎；セリアック病；グルテン性腸症；放射線膀胱炎；有痛性膀胱症候群；肝炎；肝線維症；肝硬変；関節リウマチ；紅斑性狼瘡；ならびに脈管炎からなる群より選択される。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における本明細書に開示される組成物の投与に対する患者の耐容性は良好である。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤は、クロモリンナトリウム、クロモリンリシナート（cromolyn lysinate）、クロモグリク酸アンモニウム、クロモグリク酸マグネシウム、ジヒドロピリジン類、例えばニカルジピンおよびニフェジピン、ロドキサミド、ネドクロミル、バルニジピン、YC-114、エルゴジピン、ニグルジピン、ケトチフェン、メチルキサンチン類、およびケルセチンより選択される。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における本明細書に開示される組成物の投与は、口腔咽頭痛、味覚異常、鼻咽頭炎（nasopharygitis）、および腹部不快感からなる群より選択される1つまたは複数の有害事象を引き起こさない。
【０００７】
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法は、全身性肥満細胞関連障害を有する患者へ肥満細胞安定剤を含む組成物を投与する工程を含み、ここで、肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティが約5%よりも大きく、そしてここで、組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および／または約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、組成物を、吸入投与、経口投与、非経口投与、皮下投与、局所投与、口腔内投与、経鼻投与、直腸投与、膣内投与、および舌下投与より選択される経路によって投与する。いくつかの態様において、組成物をドライパウダー吸入器、定量吸入器、ネブライザー、ソフトミスト吸入器、または高効率ネブライザーを用いて投与する。組成物をドライパウダー吸入器を用いて投与するいくつかの態様において、組成物はラクトースを含む。組成物をドライパウダー吸入器を用いて投与するいくつかの態様において、組成物はラクトースを含まない。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含む組成物を1日1回投与する。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含む組成物を1日2回投与する。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含む組成物を1日3回投与する。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含む組成物を1日4回投与する。いくつかの態様において、組成物は、約1 mg〜約120 mgのクロモリンナトリウムを含む。いくつかの態様において、組成物は、約5 mg〜約80 mgのクロモリンナトリウムを含む。いくつかの態様において、組成物は、約20 mg〜約60 mgのクロモリンナトリウムを含む。いくつかの態様において、組成物は、約30 mg〜約50 mgのクロモリンナトリウムを含む。いくつかの態様において、組成物は、約40 mgのクロモリンナトリウムを含む。
【０００８】
いくつかの態様において、名目用量の肥満細胞安定剤を含む組成物を高効率ネブライザーを用いて患者に投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、ここで、高効率ネブライザーを用いての患者への組成物の投与が、全身性肥満細胞関連障害を治療するための全身有効量の肥満細胞安定剤を提供する、前記方法を本明細書において開示する。ある態様において、肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティは、高効率ネブライザーを用いて投与される名目用量の約5%を上回る。ある態様において、高効率ネブライザーを用いての肥満細胞安定剤を含む組成物の投与は、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および／または約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。ある態様において、高効率ネブライザーを用いての肥満細胞安定剤を含む組成物の投与は、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。ある態様において、肥満細胞安定剤を含む組成物は、肥満細胞安定剤の高濃度低張室温安定溶液製剤を含む。ある態様において、組成物は約2年間よりも長い間室温で安定である。いくつかの態様において、組成物は、精製水、塩化ナトリウム、マンニトール、およびEDTAナトリウムのうちの1つまたは複数を含む。いくつかの態様において、組成物は約70 mOsm/kgを上回る重量オスモル濃度を有する。いくつかの態様において、組成物は約0.1 mL〜約5 mLの充填体積を有する。いくつかの態様において、組成物は約2 mL以下の充填体積を有する。いくつかの態様において、組成物を約5分未満投与する。いくつかの態様において、組成物を約3分未満投与する。いくつかの態様において、高効率ネブライザーは、約4.1μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する。いくつかの態様において、高効率ネブライザーは、約3.5μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する。いくつかの態様において、RF(3.3μm以下)は少なくとも約30%であり、かつ／または、RF(5μm以下)は少なくとも約65%である。いくつかの態様において、RF(3.3μm以下)は少なくとも約45%であり、かつ／または、RF(5μm以下)は少なくとも約75%である。
【０００９】
いくつかの態様において、肥満細胞安定剤はクロモリンナトリウムである。いくつかの態様において、クロモリンナトリウムの肺沈着量は、高効率ネブライザーを用いての患者への組成物の投与後、少なくとも約25%である。いくつかの態様において、高効率ネブライザーによる組成物の投与は、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)、約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmax、および少なくとも約25%のクロモリンナトリウムの肺沈着量をヒト対象群においてもたらす。いくつかの態様において、組成物はクロモリンナトリウムを約2%よりも多く含む。いくつかの態様において、組成物はクロモリンナトリウムを約4%含む。いくつかの態様において、クロモリンナトリウムエアロゾルの粒子サイズ中央値は約3μm〜約4μmである。
【００１０】
本明細書に開示される方法のある態様において、肥満細胞安定剤を含む組成物を吸入装置を用いて投与し、ここで、吸入装置を用いての組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および／または約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤はクロモリンナトリウムであり、吸入装置を用いての組成物の投与は、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤はクロモリンナトリウムであり、吸入装置を用いての組成物の投与は、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤はクロモリンナトリウムであり、吸入装置を用いての組成物の投与は、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤はクロモリンナトリウムであり、吸入装置を用いての組成物の投与は、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、名目用量40 mgのクロモリンナトリウムを吸入装置を用いて投与するいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、名目用量40 mgのクロモリンナトリウムを吸入装置を用いて投与するいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、名目用量80 mgのクロモリンナトリウムを吸入装置を用いて投与するいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約5%を上回るクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供��、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、組成物は少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有する。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、組成物は少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有する。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、組成物は少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する。肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであるいくつかの態様において、吸入装置を用いての組成物の投与は、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、組成物は少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する。いくつかの態様において、吸入装置を用いて投与される組成物に、クロモリンナトリウムの経口製剤を同時投与しない。
[本発明1001]
肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティが約5%よりも大きく、かつ、該組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および／または約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、前記方法。
[本発明1002]
前記肥満細胞安定剤が、クロモリンナトリウム、クロモリンリシナート（cromolyn lysinate）、クロモグリク酸アンモニウム、クロモグリク酸マグネシウム、ジヒドロピリジン類、例えばニカルジピンおよびニフェジピン、ロドキサミド、ネドクロミル、バルニジピン、YC-114、エルゴジピン、ニグルジピン、ケトチフェン、メチルキサンチン類、ならびにケルセチンより選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記組成物が、吸入投与、経口投与、非経口投与、皮下投与、局所投与、口腔内投与、経鼻投与、直腸投与、膣内投与、および舌下投与より選択される経路によって投与される、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記組成物が、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、ネブライザー、またはソフトミスト吸入器を用いて投与される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記組成物が高効率ネブライザーを用いて投与される、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、RF(3.3μm以下)が少なくとも約30%であり、かつ／または、RF(5μm以下)が少なくとも約65%である、本発明1004または1005の方法。
[本発明1007]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、RF(3.3μm以下)が少なくとも約45%であり、かつ／または、RF(5μm以下)が少なくとも約75%である、本発明1004または1005の方法。
[本発明1008]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記組成物が、クロモリンナトリウムの高濃度低張室温安定溶液製剤を含む、本発明1005〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記組成物が約2年間よりも長い間室温で安定である、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がクロモリンナトリウムを約2%よりも多く含む、本発明1005〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がクロモリンナトリウムを約4%含む、本発明1005〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記組成物が、精製水、塩化ナトリウム、マンニトール、およびEDTAナトリウムのうちの1つまたは複数を含む、本発明1005〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記組成物が約0.1 mL〜約5 mLの充填体積を有する、本発明1005〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記組成物が約2 mL以下の充填体積を有する、本発明1005〜1013のいずれかの方法。
[本発明1016]
前記組成物が約1 mg〜約120 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1002〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記組成物が約5 mg〜約80 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1002〜1015のいずれかの方法。
[本発明1018]
前記組成物が約20 mg〜約60 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1002〜1015のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記組成物が約30 mg〜約50 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1002〜1015のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記組成物が約40 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1002〜1015のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記組成物が約70 mOsm/kgを上回る重量オスモル濃度を有する、本発明1005〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、クロモリンナトリウムエアロゾルの粒子サイズ中央値が約3μm〜約4μmである、本発明1005〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
前記高効率ネブライザーが、約4.1μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する、本発明1005〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
前記高効率ネブライザーが、約3.5μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する、本発明1005〜1022のいずれかの方法。
[本発明1025]
前記組成物が約5分未満投与される、本発明1005〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
前記組成物が約3分未満投与される、本発明1005〜1024のいずれかの方法。
[本発明1027]
前記組成物が1日1回投与される、本発明1001〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
前記組成物が1日2回投与される、本発明1001〜1026のいずれかの方法。
[本発明1029]
前記組成物が1日3回投与される、本発明1001〜1026のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記組成物が1日4回投与される、本発明1001〜1026のいずれかの方法。
[本発明1031]
前記全身性肥満細胞関連障害が、肥満細胞活性化症候群；肥満細胞症；特発性じんま疹；慢性じんま疹；アトピー性皮膚炎；特発性アナフィラキシー；Ig-Eおよび非Ig-E媒介アナフィラキシー；血管浮腫；アレルギー性疾患；過敏性腸症候群；肥満細胞性胃腸炎；肥満細胞性大腸炎；線維筋痛症；腎線維症；アテローム性動脈硬化症；心筋虚血；高血圧；うっ血性心不全；そう痒症；慢性そう痒症；慢性腎不全に伴うそう痒症；肥満細胞に関連する心臓、血管、腸、脳、腎臓、肝臓、膵臓、筋肉、骨および皮膚の症状；CNS疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病；代謝性疾患、例えば糖尿病；鎌状赤血球症；自閉症；慢性疲労症候群；狼瘡；慢性ライム病；間質性膀胱炎；多発性硬化症；癌；片頭痛；乾癬；好酸球性食道炎；好酸球性胃腸炎；チャーグ-ストラウス症候群；好酸球増多症候群；好酸球性筋膜炎；好酸球性胃腸障害；慢性特発性じんま疹；心筋炎；ヒルシュスプルング病関連腸炎；術後腸閉塞；創傷治癒；脳卒中；一過性脳虚血発作；疼痛；神経痛；末梢神経障害；急性冠状動脈症候群；膵炎；皮膚肥満細胞症；全身性肥満細胞症；全身性無痛性肥満細胞症；皮膚筋炎；線維性皮膚疾患；癌に関連する疼痛；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；放射線大腸炎；セリアック病；グルテン性腸症；放射線膀胱炎；有痛性膀胱症候群；肝炎；肝線維症；肝硬変；関節リウマチ；紅斑性狼瘡；ならびに脈管炎からなる群より選択される、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
前記全身性肥満細胞関連障害が過敏性腸症候群である、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1033]
前記全身性肥満細胞関連障害が有痛性膀胱症候群または間質性膀胱炎である、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1034]
前記全身性肥満細胞関連障害が肥満細胞症である、本発明1001〜1030のいずれかの方法。
[本発明1035]
高効率ネブライザーを用いて名目用量の肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、高効率ネブライザーを用いての患者への該組成物の投与が、全身性肥満細胞関連障害を治療するための全身有効量の肥満細胞安定剤を提供する、前記方法。
[本発明1036]
前記肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティが、投与される名目用量の約5%を上回る、本発明1035の方法。
[本発明1037]
前記組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および／または約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1035または1036の方法。
[本発明1038]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、RF(3.3μm以下)が少なくとも約30%であり、かつ／または、RF(5μm以下)が少なくとも約65%である、本発明1035〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、RF(3.3μm以下)が少なくとも約45%であり、かつ／または、RF(5μm以下)が少なくとも約75%である、本発明1035〜1037のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物の投与が、前記患者への前記組成物の投与後、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1035〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がクロモリンナトリウムの高濃度低張室温安定溶液製剤を含む、本発明1035〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記組成物が約2年間よりも長い間室温で安定である、本発明1041の方法。
[本発明1043]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がクロモリンナトリウムを約2%よりも多く含む、本発明1035〜1042のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がクロモリンナトリウムを約4%含む、本発明1035〜1043のいずれかの方法。
[本発明1045]
前記組成物が、精製水、塩化ナトリウム、マンニトール、およびEDTAナトリウムのうちの1つまたは複数を含む、本発明1035〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
前記組成物が約0.1 mL〜約5 mLの充填体積を有する、本発明1035〜1045のいずれかの方法。
[本発明1047]
前記組成物が約2 mL以下の充填体積を有する、本発明1035〜1045のいずれかの方法。
[本発明1048]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約1 mg〜約120 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1035〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約5 mg〜約80 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1035〜1047のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約20 mg〜約60 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1035〜1047のいずれかの方法。
[本発明1051]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約30 mg〜約50 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1035〜1047のいずれかの方法。
[本発明1052]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約40 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1035〜1047のいずれかの方法。
[本発明1053]
前記組成物が約70 mOsm/kgを上回る重量オスモル濃度を有する、本発明1035〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、クロモリンナトリウムエアロゾルの粒子サイズ中央値が約3μm〜約4μmである、本発明1035〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
高効率ネブライザーが、約4.1μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する、本発明1035〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
高効率ネブライザーが、約3.5μm以下のMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を放出する、本発明1035〜1054のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記組成物が約5分未満投与される、本発明1035〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記組成物が約3分未満投与される、本発明1035〜1056のいずれかの方法。
[本発明1059]
前記組成物が1日1回投与される、本発明1035〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
前記組成物が1日2回投与される、本発明1035〜1058のいずれかの方法。
[本発明1061]
前記組成物が1日3回投与される、本発明1035〜1058のいずれかの方法。
[本発明1062]
前記組成物が1日4回投与される、本発明1035〜1058のいずれかの方法。
[本発明1063]
前記全身性肥満細胞関連障害が、肥満細胞活性化症候群；肥満細胞症；特発性じんま疹；慢性じんま疹；アトピー性皮膚炎；特発性アナフィラキシー；Ig-Eおよび非Ig-E媒介アナフィラキシー；血管浮腫；アレルギー性疾患；過敏性腸症候群；肥満細胞性胃腸炎；肥満細胞性大腸炎；線維筋痛症；腎線維症；アテローム性動脈硬化症；心筋虚血；高血圧；うっ血性心不全；そう痒症；慢性そう痒症；慢性腎不全に伴うそう痒症；肥満細胞に関連する心臓、血管、腸、脳、腎臓、肝臓、膵臓、筋肉、骨および皮膚の症状；CNS疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病；代謝性疾患、例えば糖尿病；鎌状赤血球症；自閉症；慢性疲労症候群；狼瘡；慢性ライム病；間質性膀胱炎；多発性硬化症；癌；片頭痛；乾癬；好酸球性食道炎；好酸球性胃腸炎；チャーグ-ストラウス症候群；好酸球増多症候群；好酸球性筋膜炎；好酸球性胃腸障害；慢性特発性じんま疹；心筋炎；ヒルシュスプルング病関連腸炎；術後腸閉塞；創傷治癒；脳卒中；一過性脳虚血発作；疼痛；神経痛；末梢神経障害；急性冠状動脈症候群；膵炎；皮膚肥満細胞症；全身性肥満細胞症；全身性無痛性肥満細胞症；皮膚筋炎；線維性皮膚疾患；癌に関連する疼痛；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；放射線大腸炎；セリアック病；グルテン性腸症；放射線膀胱炎；有痛性膀胱症候群；肝炎；肝線維症；肝硬変；関節リウマチ；紅斑性狼瘡；ならびに脈管炎からなる群より選択される、本発明1035〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
前記全身性肥満細胞関連障害が過敏性腸症候群である、本発明1035〜1062のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記全身性肥満細胞関連障害が有痛性膀胱症候群または間質性膀胱炎である、本発明1035〜1062のいずれかの方法。
[本発明1066]
前記全身性肥満細胞関連障害が肥満細胞症である、本発明1035〜1062のいずれかの方法。
[本発明1067]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物の投与が、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1001〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物の投与が、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1001〜1066のいずれかの方法。
[本発明1069]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物の投与が、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1001〜1066のいずれかの方法。
[本発明1070]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および／または約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、前記方法。
[本発明1071]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1070の方法。
[本発明1072]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1070の方法。
[本発明1073]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1070の方法。
[本発明1074]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記吸入装置を用いての前記組成物の投与が、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす、本発明1070の方法。
[本発明1075]
名目用量約40 mgのクロモリンナトリウムが前記吸入装置を用いて投与される、本発明1072または1073の方法。
[本発明1076]
名目用量約80 mgのクロモリンナトリウムが前記吸入装置を用いて投与される、本発明1074の方法。
[本発明1077]
クロモリンナトリウムの経口製剤が投与されない、本発明1070〜1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
前記肥満細胞関連障害が、肥満細胞活性化症候群；肥満細胞症；特発性じんま疹；慢性じんま疹；アトピー性皮膚炎；特発性アナフィラキシー；Ig-Eおよび非Ig-E媒介アナフィラキシー；血管浮腫；アレルギー性疾患；過敏性腸症候群；肥満細胞性胃腸炎；肥満細胞性大腸炎；線維筋痛症；腎線維症；アテローム性動脈硬化症；心筋虚血；高血圧；うっ血性心不全；そう痒症；慢性そう痒症；慢性腎不全に伴うそう痒症；肥満細胞に関連する心臓、血管、腸、脳、腎臓、肝臓、膵臓、筋肉、骨および皮膚の症状；CNS疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病；代謝性疾患、例えば糖尿病；鎌状赤血球症；自閉症；慢性疲労症候群；狼瘡；慢性ライム病；間質性膀胱炎；多発性硬化症；癌；片頭痛；乾癬；好酸球性食道炎；好酸球性胃腸炎；チャーグ-ストラウス症候群；好酸球増多症候群；好酸球性筋膜炎；好酸球性胃腸障害；慢性特発性じんま疹；心筋炎；ヒルシュスプルング病関連腸炎；術後腸閉塞；創傷治癒；脳卒中；一過性脳虚血発作；疼痛；神経痛；末梢神経障害；急性冠状動脈症候群；膵炎；皮膚肥満細胞症；全身性肥満細胞症；全身性無痛性肥満細胞症；皮膚筋炎；線維性皮膚疾患；癌に関連する疼痛；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；放射線大腸炎；セリアック病；グルテン性腸症；放射線膀胱炎；有痛性膀胱症候群；肝炎；肝線維症；肝硬変；関節リウマチ；紅斑性狼瘡；ならびに脈管炎からなる群より選択される、本発明1070〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
前記組成物の投与が、口腔咽頭痛、味覚異常、鼻咽頭炎、および腹部不快感からなる群より選択される1つまたは複数の有害事象を引き起こさない、本発明1001〜1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がドライパウダー吸入器を用いて投与され、前記組成物がラクトースを含む、本発明1001〜1004および1070〜1078のいずれかの方法。
[本発明1081]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物がドライパウダー吸入器を用いて投与され、前記組成物がラクトースを含まない、本発明1001〜1004および1070〜1078のいずれかの方法。
[本発明1082]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、かつ約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
[本発明1083]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、かつ約200 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
[本発明1084]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、かつ約330 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
[本発明1085]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、かつ約525 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす、前記方法。
[本発明1086]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
[本発明1087]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約200 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
[本発明1088]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約330 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
[本発明1089]
吸入装置を用いて肥満細胞安定剤を含む組成物を患者へ投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害を有する患者を治療する方法であって、該吸入装置を用いての該組成物の投与が、約525 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらし、かつ、該組成物が少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有する、前記方法。
[本発明1090]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムである、本発明1082〜1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約40 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1083、1084、1087、または1088の方法。
[本発明1092]
前記肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムであり、前記組成物が約80 mgのクロモリンナトリウムを含む、本発明1085または1089の方法。
[本発明1093]
前記吸入装置が高効率ネブライザーである、本発明1082〜1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
前記全身性肥満細胞関連障害が、肥満細胞活性化症候群；肥満細胞症；特発性じんま疹；慢性じんま疹；アトピー性皮膚炎；特発性アナフィラキシー；Ig-Eおよび非Ig-E媒介アナフィラキシー；血管浮腫；アレルギー性疾患；過敏性腸症候群；肥満細胞性胃腸炎；肥満細胞性大腸炎；線維筋痛症；腎線維症；アテローム性動脈硬化症；心筋虚血；高血圧；うっ血性心不全；そう痒症；慢性そう痒症；慢性腎不全に伴うそう痒症；肥満細胞に関連する心臓、血管、腸、脳、腎臓、肝臓、膵臓、筋肉、骨および皮膚の症状；CNS疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病；代謝性疾患、例えば糖尿病；鎌状赤血球症；自閉症；慢性疲労症候群；狼瘡；慢性ライム病；間質性膀胱炎；多発性硬化症；癌；片頭痛；乾癬；好酸球性食道炎；好酸球性胃腸炎；チャーグ-ストラウス症候群；好酸球増多症候群；好酸球性筋膜炎；好酸球性胃腸障害；慢性特発性じんま疹；心筋炎；ヒルシュスプルング病関連腸炎；術後腸閉塞；創傷治癒；脳卒中；一過性脳虚血発作；疼痛；神経痛；末梢神経障害；急性冠状動脈症候群；膵炎；皮膚肥満細胞症；全身性肥満細胞症；全身性無痛性肥満細胞症；皮膚筋炎；線維性皮膚疾患；癌に関連する疼痛；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；放射線大腸炎；セリアック病；グルテン性腸症；放射線膀胱炎；有痛性膀胱症候群；肝炎；肝線維症；肝硬変；関節リウマチ；紅斑性狼瘡；ならびに脈管炎からなる群より選択される、本発明1082〜1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
前記全身性肥満細胞関連障害が過敏性腸症候群である、本発明1082〜1093のいずれかの方法。
[本発明1096]
前記全身性肥満細胞関連障害が有痛性膀胱症候群または間質性膀胱炎である、本発明1082〜1093のいずれかの方法。
[本発明1097]
前記全身性肥満細胞関連障害が肥満細胞症である、本発明1082〜1093のいずれかの方法。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
発明の詳細な説明
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書に記載されている発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許または特許出願が参照により組み入れられるように具体的かつ個々に記載されているかのように同じ程度まで、参照により本明細書に組み入れられる。
【００１２】
用語の定義
本明細書において使用される場合、用語「約」は、用語「およそ」と同義に使用される。説明的に、ある治療有効薬剤用量に関しての用語「約」の使用は、記載の値から僅かに外れた値、例えば、プラスまたはマイナス0.1%〜10%の値も有効かつ安全であることを示す。
【００１３】
本明細書において使用される場合、用語「含む」、「包含する」、「など」、および「例えば」（または「e.g.」）は、それらのオープンで非限定的な意味で使用される。
【００１４】
本明細書において使用される場合、句「から本質的になる」は、成分、部品または方法工程の以下のリストが、特許請求される組成物、機械または方法に存在しなければならないが、請求項は、本発明の基本的かつ新規の特性に実質的に影響を与えない列挙されていない成分、部品または方法工程に対してオープンであることを示すために請求項において使用される移行句である。
【００１５】
「名目用量」は、本明細書において使用される場合、患者への投与前の吸入装置中の肥満細胞安定剤の量である、ロードされた用量を指す。名目用量を含有する溶液の容量は「充填体積」と呼ばれる。
【００１６】
「AUClast」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分(API)のゼロ時から最終測定可能時濃度までの曲線下面積を指す。
【００１７】
「AUClastHEN」は、本明細書において使用される場合、高効率ネブライザーを用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての最終時点までの血漿濃度曲線下面積を指す。
【００１８】
「AUClastConv」は、本明細書において使用される場合、従来の吸入装置を用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての最終時点までの血漿濃度曲線下面積を指す。
【００１９】
「AUC(0-∞)」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分(API)についての血漿濃度曲線下総面積を指す。
【００２０】
「AUC(0-∞)HEN」は、本明細書において使用される場合、高効率ネブライザーを用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての血漿濃度曲線下総面積を指す。
【００２１】
「AUC(0-∞)Conv」は、本明細書において使用される場合、従来の吸入装置を用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての血漿濃度曲線下総面積を指す。
【００２２】
AUC(0-∞)は当業者に公知の方法によって測定され得る。例えば、APIのAUC(0-∞)は、対象へのAPIの投与後の様々な時点で対象から血液サンプルを採取し、血液サンプルから血漿を分離し、分離された血漿サンプルから例えば固相抽出によってAPIを抽出し、分離された血漿の各サンプルから抽出されたAPIの量を例えば液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法(LC-MS/MS)によって定量し、投与後の採取時間に対して各サンプル中のAPIの濃度をプロットし、曲線下面積を計算することによって、決定することができる。
【００２３】
「実質的に同じ名目用量」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分(API)の第1の名目用量が、肥満細胞安定剤の第2の名目用量とほぼ同じミリモル数の肥満細胞安定剤を含有することを意味する。
【００２４】
「バイオアベイラビリティ」は、本明細書において使用される場合、全身循環に到達する未変化APIの量を指し、対象へ投与されるAPIの投与量に対する割合（％）として表される。定義では、医薬品有効成分(API)を含有する静脈内液剤のバイオアベイラビリティは100%である。APIのバイオアベイラビリティは当業者に公知の方法によって決定することができる。例えば、APIのバイオアベイラビリティは、対象へのAPIの投与後の様々な時点で対象から尿サンプルを採取し、尿サンプルから例えば固相抽出によってAPIを抽出し、各尿サンプル中のAPIの量を定量し、尿から採取されたAPIの量を、全身循環に到達するAPIの量のうち尿に排出される量に基づく係数によって調節し、対象に投与されたAPIのうち対象の全身循環に到達する割合（％）を計算することによって、決定することができる。特定の態様において、クロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティは、Walker et al., 24 J. Pharm. Pharmacol. 525-31 (1972)に記載されているように、決定することができる。クロモリンナトリウムの場合、尿から単離された化合物の量に2を掛けて、投与後に全身循環に到達した総量を計算する。当該化合物は代謝されずに尿および糞便に等分で排出される、即ち、全身循環に到達するクロモリンナトリウムの量のおよそ50%が尿中に排出され、全身循環に到達するクロモリンナトリウムの量のおよそ50%が糞便中に排出されることが公知であるためである。
【００２５】
「増強された肺沈着」は、本明細書において使用される場合、例えば、改善された薬物送達効率から生じる、薬物沈着(肺沈着量)の増加を指す。
【００２６】
「沈着量」または「肺沈着量」は、肺内に沈着した肥満細胞安定剤の量である。沈着量または肺沈着量は、肺内に沈着したAPIを絶対値で、例えば、mgまたはμgで表され得る。肺沈着量はまた、沈着したAPIの量を相対値で、例えば、名目用量に対する割合（％）として計算されて表され得る。
【００２７】
「Cmax」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分(API)についての最大血漿濃度を指す。
【００２８】
「CmaxHEN」は、本明細書において使用される場合、高効率ネブライザーを用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての最大血漿濃度を指す。
【００２９】
「CmaxConv」は、本明細書において使用される場合、従来の吸入装置を用いて投与された名目用量の医薬品有効成分(API)についての最大血漿濃度を指す。
【００３０】
Cmaxは当業者に公知の方法によって決定することができる。例えば、APIのCmaxは、対象へのAPIの投与後の様々な時点で対象から血液サンプルを採取し、血液サンプルから血漿を分離し、分離された血漿サンプルから例えば固相抽出によってAPIを抽出し、分離された血漿の各サンプルから抽出されたAPIの量を例えばLC-MS/MSによって定量し、投与後の採取時間に対して各サンプル中のAPIの濃度をプロットし、曲線上のAPIのピーク濃度を同定することによって、決定することができる。
【００３１】
「増強された薬物動態プロフィール」は、いくつかの薬物動態パラメータの改善を意味する。改善され得る薬物動態パラメータは、AUC(0-4または0-6または0-8 h)、AUClast、AUC(0-∞)、Tmax、T1/2、およびCmaxを含む。いくつかの態様において、増強された薬物動態プロフィールは、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）などの、ある投与経路によって投与される名目用量の医薬品有効成分(API)について得られる薬物動態パラメータと、異なるタイプの吸入装置または経口製剤（例えば、経口錠剤、経口カプセル剤、または経口液剤）などの異なる投与経路によって投与される同じ名目用量の医薬品有効成分(API)で得られる同じ薬物動態パラメータとを比較することによって、定量的に測定され得る。
【００３２】
「血漿濃度」は、対象または患者集団の血液の血漿成分中の医薬品有効成分(API)の濃度を指す。
【００３３】
「患者」または「対象」は、治療される動物（特に哺乳動物）またはヒトを指す。
【００３４】
「対象群」または「患者群」は、関連する薬物動態パラメータの統計的に有意な平均測定値を提供するために十分な数の対象または患者を有する。「対象群」または「患者群」の全てのメンバーは、統計的に通常の範囲内にある（即ち、外れ値がない）肥満細胞安定剤についての薬物動態パラメータを有し、非標準または異常測定値に基づくメンバーは含まれない。
【００３５】
「ネブライザー」は、本明細書において使用される場合、医薬、組成物、製剤、懸濁剤、および混合物などを肺への送達のための微細なエアロゾルミストへ変える装置を指す。
【００３６】
「薬物吸収」または単に「吸収」は、典型的には、薬物が薬物の送達部位からバリアを越えて血管内または作用部位へと移動するプロセス、例えば、薬物が肺胞の肺毛細血管床を越えて全身循環中へ吸収されることを指す。
【００３７】
「Tmax」は、本明細書において使用される場合、医薬品有効成分(API)が最大血漿濃度に至るために必要な時間量を指す。
【００３８】
「TmaxHEN」は、本明細書において使用される場合、名目用量の医薬品有効成分(API)が高効率ネブライザーによる投与後に最大血漿濃度に至るために必要な時間量を指す。
【００３９】
「TmaxConv」は、本明細書において使用される場合、名目用量の医薬品有効成分(API)が従来の吸入装置による投与後に最大血漿濃度に至るために必要な時間量を指す。
【００４０】
用語「治療する」およびその文法的変化形（例えば、「治療すること（to treat）」、「治療すること（treating）」および「治療」）は、患者における病気または疾患状態の1つまたは複数の症状を改善するまたは発生率を低下させる目的で、患者へ医薬品有効成分を投与することを指す。そのような症状は慢性または急性であり得；そのような改善は部分的または完全であり得る。本文脈において、治療は、本明細書に開示される任意の投与経路によって患者へ肥満細胞安定剤を投与することを伴う。
【００４１】
本明細書において使用される場合、用語「高濃度」は、1重量%を上回る濃度を指す。例えば、特定の態様において、クロモリンナトリウムの「高濃度」製剤は、1重量%を上回る濃度でクロモリンナトリウムを含む。
【００４２】
本明細書において使用される場合、用語「低張」は、295 mOsm/kg未満の張度を有する製剤を指す。
【００４３】
用語「予防」は、患者における疾患状態または病気に関連する1つまたは複数の急性症状の発生または再発を減らす目的で、患者へ医薬品有効成分を投与することを指す。本文脈において、予防は、本明細書に開示される任意の投与経路によって患者へ肥満細胞安定剤を投与することを伴う。従って、予防は、全身性肥満細胞関連障害の発生率または再発率の低下を含む。しかし、予防は、その疾患または病気に罹患していると以前に確認されていない患者における疾患状態または病気の発症の完全な予防を含むようには意図されない。
【００４４】
本明細書において使用される場合、「全身有効量」は、患者の全身における、全身性肥満細胞関連障害の治療または予防に有効な肥満細胞安定剤の量である。「全身有効量」は、例えば、患者の血漿中の、肥満細胞安定剤の質量、または肥満細胞安定剤の濃度として、表され得る。「全身有効量」は、特定の肥満細胞安定剤および特定の全身性肥満細胞関連障害に依存して異なり得る。
【００４５】
本明細書において使用される場合、当業者が差異は恐らく真実であると認識する場合、差異は「有意」である。いくつかの態様において、有意性が統計的に決定され得、この場合、2つの測定されたパラメータは統計的に有意と呼ばれ得る。いくつかの態様において、統計的有意性は、記載される信頼区間(CI)、例えば、90%より大きい、95%より大きい、98%より大きいなどによって、定量化され得る。いくつかの態様において、統計的有意性は、p値、例えば、0.5未満、0.1未満、0.05未満などによって、定量化され得る。当業者は、これらの有意性の表現を認識し、比較される特定のパラメータに対してそれらを適切に適用する方法を知っているだろう。
【００４６】
肥満細胞安定剤で全身性肥満細胞関連障害を治療する方法
1つまたは複数の肥満細胞安定剤を含む組成物を投与する工程を含む、全身性肥満細胞関連障害の治療または予防のための方法を本明細書に開示する。本明細書において使用される場合、「全身性肥満細胞関連障害」は、全身における肥満細胞の過度の増殖もしくは活性化または血管作用性もしくは炎症促進性メディエーターの異常な放出によって引き起こされるまたはこれらに関連する疾患または症状であり、従って、全身有効量の肥満細胞安定剤（例えば、クロモリンナトリウム）の投与によって治療可能である。全身性肥満細胞関連障害は、疾患または症状の症状が身体の特定の領域において発現する、局所性肥満細胞関連障害とは異なる。全身性肥満細胞関連障害としては、肥満細胞活性化症候群；肥満細胞症；特発性じんま疹；慢性じんま疹；アトピー性皮膚炎；特発性アナフィラキシー；Ig-Eおよび非Ig-E媒介アナフィラキシー；血管浮腫；アレルギー性疾患；過敏性腸症候群；肥満細胞性胃腸炎；肥満細胞性大腸炎；線維筋痛症；腎線維症；アテローム性動脈硬化症；心筋虚血；高血圧；うっ血性心不全；そう痒症；慢性そう痒症；慢性腎不全に伴うそう痒症；肥満細胞に関連する心臓、血管、腸、脳、腎臓、肝臓、膵臓、筋肉、骨および皮膚の症状；CNS疾患、例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病；代謝性疾患、例えば糖尿病；鎌状赤血球症；自閉症；慢性疲労症候群；狼瘡；慢性ライム病；間質性膀胱炎；多発性硬化症；癌；片頭痛；乾癬；好酸球性食道炎；好酸球性胃腸炎；チャーグ-ストラウス症候群；好酸球増多症候群；好酸球性筋膜炎；好酸球性胃腸障害；慢性特発性じんま疹；心筋炎；ヒルシュスプルング病関連腸炎；術後腸閉塞；創傷治癒；脳卒中；一過性脳虚血発作；疼痛；神経痛；末梢神経障害；急性冠状動脈症候群；膵炎；皮膚肥満細胞症；全身性肥満細胞症；全身性無痛性肥満細胞症；皮膚筋炎；線維性皮膚疾患；癌に関連する疼痛；潰瘍性大腸炎；炎症性腸疾患；放射線大腸炎；セリアック病；グルテン性腸症；放射線膀胱炎；有痛性膀胱症候群；肝炎；肝線維症；肝硬変；関節リウマチ；紅斑性狼瘡；ならびに脈管炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
全身性肥満細胞関連障害がCNS疾患（例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病）である、本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤は神経保護的である。全身性肥満細胞関連障害がCNS疾患（例えばパーキンソン病およびアルツハイマー病）である、本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤は血液脳関門を通過する。全身性肥満細胞関連障害がアルツハイマー病である、本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤は、アミロイドβタンパク質重合および／またはプラーク形成を予防する。全身性肥満細胞関連障害が心臓病である、本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤は心臓保護的である。
【００４８】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、自己免疫疾患、炎症状態、アレルギー性疾患および症状、ならびにウイルス感染症および細菌感染症を含むが、これらに限定されない、全身性肥満細胞関連障害に関連する症状の治療または予防のために、肥満細胞安定剤を含む組成物を投与する。
【００４９】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、患者への肥満細胞安定剤を含む組成物の投与後、患者内の肥満細胞の数が安定する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、患者への肥満細胞安定剤を含む組成物の投与後、患者内の肥満細胞の活性が安定する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、患者への肥満細胞安定剤を含む組成物の投与後、患者の血液中の総トリプターゼおよびヒスタミン、ならびに患者の尿中のプロスタグランジンD2、11β-プロスタグランジンF2-α、およびN-メチルヒスタミンのうちの1つまたは複数が減少する。
【００５０】
本明細書において使用される場合、「肥満細胞安定剤」は、脱顆粒ならびに／または肥満細胞からの炎症促進性および血管作用性メディエーターの放出を阻害する薬剤を指す。肥満細胞安定剤としては、クロモリン、ジヒドロピリジン類、例えばニカルジピンおよびニフェジピン、ロドキサミド、ネドクロミル、バルニジピン、YC-114、エルゴジピン、ニグルジピン、ケトチフェン、メチルキサンチン類、ケルセチン、およびそれらの薬学的塩が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤は、クロモリンの薬学的に許容される塩、例えば、クロモリンナトリウム、クロモリンリシナート、クロモグリク酸アンモニウム、およびクロモグリク酸マグネシウムである。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤としては、米国特許第6,207,684号；同第4,634,699号；同第6,207,684号；同第4,871,865号；同第4,923,892号；同第6,225,327号；同第7,060,827号；同第8,470,805号；同第5,618,842号；同第5,552,436号；同第5,576,346号；同第8,252,807号；同第8,088,935号；同第8,617,517号；同第4,268,519号；同第4,189,571号；同第3,790,580号；同第3,720,690号；同第3,777,033号；同第4,067,992号；同第4,152,448号；同第3,419,578号；同第4,847,286号；同第3,683,320号；および同第4,362,742号；米国特許出願公開第2011/112183号および同第2014/140927号；欧州特許第2391618号；同第0163683号；同第0413583号；および同第0304802号；国際特許出願第WO2010/042504号；同第WO85/02541号；同第WO2014/115098号；同第WO2005/063732号；同第WO2009/131695号；および同第WO2010/088455号に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されず；これらは全て参照により組み入れられる。肥満細胞安定剤、例えばクロモリン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および付加物は、当技術分野において公知の方法によって作製され得る。
【００５１】
いくつかの態様において、本明細書に記載されている肥満細胞安定剤はプロドラッグとして作製され得る。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特徴を変更する、副作用もしくは毒性をマスクする、薬物の香味を改善する、または薬物の他の特徴もしくは特性を変更するように設計することができる。いくつかの態様において、プロドラッグは、親薬物と比べて改善されたバイオアベイラビリティを有する。いくつかの態様において、プロドラッグは、親薬物と比べて薬学的組成物中における改善された溶解性を有する。いくつかの態様において、プロドラッグは、部位特異的組織への薬物輸送を向上させるための修飾物質としての使用のために、可逆的薬物誘導体として設計され得る。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤のプロドラッグは肥満細胞安定剤のエステルであり、親肥満細胞安定剤であるカルボン酸へと加水分解される。いくつかの態様において、プロドラッグは、酸基へ結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）を含み、ここで、該ペプチドはインビボで代謝され、親薬物が現れる。ある態様において、インビボ投与で、プロドラッグは、肥満細胞安定剤の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態へと化学的に変換される。ある態様において、プロドラッグは、1つまたは複数のステップまたはプロセスによって親肥満細胞安定剤へと酵素的に代謝される。ある態様において、肥満細胞安定剤はクロモリンのプロドラッグである。特定の態様において、クロモリンのプロドラッグはクロモグリク酸リセチルである。
【００５２】
プロドラッグを製造するために、薬学的に活性な肥満細胞安定剤化合物は、活性化合物がインビボ投与で再生成されるように、修飾される。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤のプロドラッグは、インビボでの薬力学的プロセスおよび薬物代謝の知識によって設計される。例えば、Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392; Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego, pages 352-401, Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985; Rooseboom et al., Pharmacological Reviews, 56:53-102, 2004; Miller et al., J. Med. Chem. Vol.46, no. 24, 5097-5116, 2003; Aesop Cho, "Recent Advances in Oral Prodrug Discovery", Annual Reports in Medicinal Chemistry, Vol. 41, 395-407, 2006を参照のこと。
【００５３】
いくつかの態様において、本明細書に記載されている肥満細胞安定剤は、1つまたは複数の原子が、自然において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられている事実を除けば、本明細書に記載されているものと同一である、同位体標識化合物を含む。本化合物中へ組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素および塩素の同位体、それぞれ、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Clが挙げられる。本明細書に記載されている同位体標識化合物（例えば、重水素、即ち2Hなどの同位体を有するもの）は、例えば、増加したインビボ半減期および減少した投与量要求などの、より大きな代謝安定性から生じる治療的利点を与えることができる。ある態様において、肥満細胞安定剤は、同位体標識クロモリンまたはその薬学的に許容される塩（例えば、クロモリンナトリウム）である。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤は重水素標識クロモリンナトリウムである。
【００５４】
いくつかの態様において、本明細書に記載されている肥満細胞安定剤は、PEG化され得、ここで、1つまたは複数のポリエチレングリコール(PEG)ポリマーが肥満細胞安定剤に共有結合される。いくつかの態様において、ペグ化された肥満細胞安定剤は、体内における肥満細胞安定剤の半減期を増加させる。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤のペグ化は、肥満細胞安定剤の流体力学的サイズを増加させ、それらの腎クリアランスを減少させる。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤のペグ化は、肥満細胞安定剤の溶解性を増加させる。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤のペグ化は、肥満細胞安定剤をタンパク質分解から保護する。
【００５５】
本明細書に開示される方法において、肥満細胞安定剤は、当業者によって決定される適切な用量または名目用量で投与され得る。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤を、1回の投与当たり、約1 mg未満、約1 mg〜約100 mg、約1 mg〜約120 mg、約5 mg〜約80 mg、約20 mg〜約60 mg、約30 mg〜約50 mg、または約100 mg超の投与量または名目投与量で投与する。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤を、約1 mg未満、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、または約1000 mgの用量で投与する。
【００５６】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、クロモリンナトリウムを、1回の投与当たり、約1 mg未満、約1 mg〜約100 mg、約1 mg〜約120 mg、約5 mg〜約80 mg、約20 mg〜約60 mg、もしくは約30 mg〜約50 mg、または約100 mg超の投与量または名目投与量で投与する。他の態様において、クロモリンナトリウムを、約1 mg未満、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、または約1000 mgの用量で投与する。
【００５７】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、全身性肥満細胞関連障害の治療または予防に有効である肥満細胞安定剤以外のさらなる活性薬剤を、肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与する。そのようなさらなる活性薬剤は、別々に投与されてもよく、肥満細胞安定剤を含む組成物中に組み込まれてもよい。そのようなさらなる活性薬剤としては、ロイコトリエン拮抗薬、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症薬、抗アレルギー剤、β-アゴニスト、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、テストステロン誘導体、ホスホジエステラーゼ阻害薬、エンドセリン拮抗薬、粘液溶解薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗酸化剤、ビタミン、ヘパリノイド、α-アンチトリプシン、肺サーファクタント、抗炎症化合物、糖質コルチコイド、抗感染症薬、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、防腐剤、血管収縮薬、血管拡張薬、創傷治癒剤、局所麻酔薬、ペプチド、およびタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得る抗炎症化合物としては、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、デキサメタゾン、デスオキシメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルシノニド、フルニソリド、フルチカゾン、イコメタゾン、ロフレポニド、トリアムシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシコルチゾン-17-ブチレート、プレドニカルベート、6-メチルプレドニゾロンアセポネート、モメタゾンフロエート、エラステイン拮抗薬、プロスタグランジン拮抗薬、ロイコトリエン拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、例えばイブプロフェンおよびインドメタシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得る抗アレルギー剤としては、糖質コルチコイド、ネドクロミル、セチリジン、ロラタジン、モンテルカスト、ロフルミラスト、ジロートン、オマリズマブ、ヘパリンおよびヘパリノイド、ならびに他の抗ヒスタミン薬、アゼラスチン、セチリジン、デスロラタジン、エバスチン、フェキソフェナジン、レボセチリジン、ロラタジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得る抗感染症薬としては、ベンジルペニシリン類（ペニシリンGナトリウム、クレミゾンペニシリン、ベンズアチンペニシリンG）、フェノキシペニシリン類（ペニシリンV、プロピシリン）、アミノベンジルペニシリン類（アンピシリン、アモキシリン、バカンピシリン）、アシルアミノペニシリン類（アズロシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン）、カルボキシペニシリン類（カルベニシリン、チカルシリン、テモシリン）、イソオキザゾリルペニシリン類（オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン）、およびアミジンペニシリン類（メシリナム）；セファロスポリン類、例えば、セファゾリン類（セファゾリン、セファゼドン）、セフロキシム類（セフロキシム、セファマンドール、セフォチアム）、セフォキシチン類（セフォキシチン、セフォテタン、ラタモキセフ、フロモキセフ）、セフォタキシム類（セフォタキシム、セフトリアキソン、セフチゾキシム、セフメノキシム）、セフタジジム類（セフタジジム、セフピロム、セフェピム）、セファレキシン類（セファレキシン、セファクロール、セファドロキシル、セフラジン、ロラカルベフ、セフプロジル）、およびセフィキシム類（セフィキシム、セフポドキシムプロキセチル、セフロキシムアキセチル、セフェタメトピボキシル、セフォチアムヘキセチル）、ロラカルベフ、セフェピム、クラブラン酸／アモキシシリン、セフトビプロール；共力剤、例えば、β-ラクタマーゼ阻害薬、例えばクラブラン酸、スルバクタム、およびタゾバクタム；カルバペネム類、例えば、イミペネム、シラスチン、メロペネム、ドリペネム、テビペネム、エルタペネム、リチペナム、およびビアペネム；モノバクタム類、例えば、アズトレオナム；アミノ配糖体、例えば、アプラマイシン、ゲンタマイシン、アミカシン、イセパマイシン、アルベカシン、トブラマイシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、カプレオマイシン、ネオマイシン、パロモマイシン、およびカナマイシン；マクロライド系抗生物質、例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アジスロマイシン、ジスロマイシン、ジョサマイシン、スピラマイシン、およびテリスロマイシン；ジャイレース阻害薬またはフルオロキノロン類、例えば、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、ペルフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、ガレノキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、プルリフロキサシン、オラムフロキサシン、カデロフロキサシン、ゲミフロキサシン、バロフロキサシン、トロバフロキサシン、およびモキシフロキサシン；テトラサイクリン類、例えば、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ロリテトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリン、およびアミノサイクリン；グリコペプチド類、例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、リストセチン、アボパルシン、オリタバンシン、ラモプラニン、およびペプチド4；ポリペプチド類、例えば、プレクタシン、ダルババンシン、ダプトマイシン、オ��タバンシン、ラモプラニン、ダルババンシン、テラバンシン、バシトラシン、チロスリシン、ネオマイシン、カナマイシン、ムピロシン、パラモマイシン、ポリミキシンB、およびコリスチン；スルホンアミド類、例えば、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルファレン、コトリモキサゾール、コトリメトロール、コトリモキサジン、およびコテトラキサジン；アゾール類、例えば、クロトリマゾール、オキシコナゾール、ミコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、メトロニダゾール、チニダゾール、ビフォナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、ボリコナゾール、およびオルニダゾール、ならびに他の抗真菌薬、例えば、フルシトシン、グリセオフルビン、トノフタール、ナフチフィン、テルビナフィン、アモロルフィン、シクロピロックスオラミン、エキノカンジン類、例えばミカフンジン、カスポフンジン、アニズラフンジン；ニトロフラン類、例えば、ニトロフラントイン、およびニトロフラゾン；ポリエン類、例えば、アンホテリシンB、ナタマイシン、ナイスタチン、フルコシトシン；他の抗生物質、例えば、チスロマイシン、リンコマイシン、クリンダマイシン、オキサゾリンジオン類（リンゼゾリド類）、ランベゾリド、ストレプトグラミンA+B、プリスチナマイシンA+B、ヴァージニアマイシンA+B、ダルホプリスチン／キヌプリスチン（Synercid）、クロラムフェニコール、エタンブトール、ピラジンアミド、テリジドン、ダプソン、プロチオンアミド、ホスホマイシン、フシジン酸、リファンピシン、イソニアジド、サイクロセリン、テリジドン、アンサマイシン、リソスタフィン、イクラプリン、ミロシンB17、クレロシジン、フィルグラスチン、およびペンタミジン；抗ウイルス薬、例えば、アシクロビル、ガンシクロビル、ビリブジン、バラシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、チアシチジン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、リバビリン、ネビラピリン、デラビリジン、トリフルリジン、リトナビル、サキナビル、インジナビル、ホスカネット、アマンタジン、ポドフィロトキシン、ビダラビン、トロマンタジン、およびプロテイナーゼ阻害薬；植物エキスまたは成分、例えば、カモミール、マンサク、エキナセア、キンセンカ、パパイン、テンジクアオイからの植物エキス、精油、ミルトール（myrtol）、ピネン、リモネン、シネオール、チモール、メントール、ティーツリーオイル、α-ヘデリン、ビサボロール、リコポジン、ビタフェロール（vitapherole）；創傷治癒化合物、例えば、デクスパンテノール、アラントイン、ビタミン類、ヒアルロン酸、α-アンチトリプシン、無機および有機亜鉛塩／化合物、インターフェロン(α、β、γ)、腫瘍壊死因子、サイトカイン、インターロイキンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得る粘液溶解薬としては、DNアーゼ、P2Y2-アゴニスト(デヌホソール)、ヘパリノイド、グアイフェネシン、アセチルシステイン、カルボシステイン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、レシチン、ミルトール、および組換えサーファクタントタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得る局所麻酔薬としては、ベンゾカイン、テトラカイン、プロカイン、リドカインおよびブピカインが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得るペプチドおよびタンパク質としては、微生物によって産生される毒素に対する抗体、抗微生物ペプチド、例えば、セクロピン、ディフェンシン、チオニン、およびカテリシジンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得る免疫調節薬としては、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリンA、タクロリムス、シロリムス、ラパマイシン、ミコフェノラート、モフェチル、細胞増殖抑制薬および転移阻害剤、アルキル化剤、例えば、ニムスチン、メルファラン、カルムスチン、ロムスチン、シクロホスホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、トレオスルファン、プレドニムスチン、チオテパ；代謝拮抗薬、例えば、シタラビン、フルオロウラシル、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン；アルカロイド類、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン；抗生物質、例えば、アルカルビシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシン；第2族元素（例えば、Ti、Zr、V、Nb、Ta、Mo、W、Pt）の錯体、例えばカルボプラチナム、シスプラチナム、およびメタロセン化合物、例えば二塩化チタノセン；アムサクリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ベラプロスト、ヒドロキシカルバミド、ミトザントロン、プロカルバジン、テミポシド；パクリタキセル、イレッサ、ザクチマ、ポリ-ADP-リボース-ポリメラーゼ(PRAP)酵素阻害薬、バノキサントロン、ゲンシタビン、ペメトレキセド、ベバシズマブ、ラニビズマブが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６５】
本明細書に開示される方法において肥満細胞安定剤と共に投与または同時投与され得るプロテイナーゼ阻害薬としては、α-アンチトリプシン；抗酸化剤、例えば、トコフェロール、グルタチオン；下垂体ホルモン、視床下部ホルモン、調節ペプチドおよびそれらの阻害剤、コルチコトロピン、テトラコサクチド、絨毛性ゴナドトロピン、ウロフォリトロピン、ウロゴナドトロピン、ソマトトロピン、メテルゴリン、デスモプレシン、オキシトシン、アルギプレシン、オルニプレシン、ロイプロレリン、トリプトレリン、ゴナドレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリン、ソマトスタチン；副甲状腺ホルモン、カルシウム代謝調節剤、ジヒドロタキステロール、カルシトニン、クロドロン酸、エチドロン酸；甲状腺治療薬；性ホルモンおよびそれらの抑制剤、同化促進剤、アンドロゲン、エストロゲン、ゲスターゲン、抗エストロゲン；抗片頭痛薬、例えば、プロキシバルバール、リスリド、メチセルギド、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミン、クロニジン、ピゾチフェン；催眠薬、鎮静薬、ベゾジアゼピン類、バルビツレート類、シクロピロロン類、イミダゾピリジン類、抗てんかん薬、ゾルピデム、バルビツレート類、フェイトイン、プリミドン、メスキシミド、エトスキシミド、スルチアム、カルバマゼピン、バルプロ酸、ビガバトリン；抗パーキンソン病薬、例えば、レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレグリン、ブロモクリプチン、アマンタジン、チアプリド；制吐薬、例えば、チエチルペラジン、ブロモプリド、ドンペリドン、グラニセトロン、オンダセトロン、トロピセトロン、ピリドキシン；鎮痛薬、例えば、ブプレノルフィン、フェンタニル、モルヒネ、コデイン、ヒドロモルホン、メタドン；フェンピプラミド、フェンタニル、ピリトラミド、ペンタゾシン、ブプレノルフィン、ナルブフィン、チリジン；麻酔薬、例えば、N-メチル化バルビツレート類、チオバルビツレート類、ケタミン、エトミデート、プロポフォル、ベンゾジアゼピン類、ドロペリドール、ハロペリドール、アルフェンタニル、スルフェンタニル；抗リウマチ薬、例えば、腫瘍壊死因子-α、非ステロイド性抗炎症薬；抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニル尿素誘導体、ビグアニド類、グリチゾール類、グルカゴン、ジアゾキシド；サイトカイン、例えば、インターロイキン、インターフェロン、腫瘍壊死因子(TNF)、コロニー刺激因子(GM-CSF、G-CSF、M-CSF)；タンパク質、例えば、エポエチン、およびペプチド、例えば、パラチリン、ソマトメジンC；ヘパリン、ヘパリノイド、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ATPアーゼ、プロスタサイクリン、性的興奮剤、および遺伝物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
肥満細胞安定剤の投与のための製剤
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において投与される製剤は、該製剤の患者への投与後に、約100 ng・hr/mLを上回る、約110 ng・hr/mLを上回る、約120 ng・hr/mLを上回る、約130 ng・hr/mLを上回る、約140 ng・hr/mLを上回る、約150 ng・hr/mLを上回る、約160 ng・hr/mLを上回る、約170 ng・hr/mLを上回る、約180 ng・hr/mLを上回る、約190 ng・hr/mLを上回る、約200 ng・hr/mLを上回る、約225 ng・hr/mLを上回る、約250 ng・hr/mLを上回る、約275 ng・hr/mLを上回る、約300 ng・hr/mLを上回る、約325 ng・hr/mLを上回る、約350 ng・hr/mLを上回る、約375 ng・hr/mLを上回る、約400 ng・hr/mLを上回る、約425 ng・hr/mLを上回る、約450 ng・hr/mLを上回る、約475 ng・hr/mLを上回る、約500 ng・hr/mLを上回る、約525 ng・hr/mLを上回る、約550 ng・hr/mLを上回る、約575 ng・hr/mLを上回る、約600 ng・hr/mLを上回る、約625 ng・hr/mLを上回る、約650 ng・hr/mLを上回る、約675 ng・hr/mLを上回る、約700 ng・hr/mLを上回る、約725 ng・hr/mLを上回る、約750 ng・hr/mLを上回る、約775 ng・hr/mLを上回る、約800 ng・hr/mLを上回る、約825 ng・hr/mLを上回る、約850 ng・hr/mLを上回る、約875 ng・hr/mLを上回る、約900 ng・hr/mLを上回る、約925 ng・hr/mLを上回る、約950 ng・hr/mLを上回る、約975 ng・hr/mLを上回る、または約1000 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において投与される製剤は、該製剤の患者への投与後に、約100 ng・hr/mL、約110 ng・hr/mL、約120 ng・hr/mL、約130 ng・hr/mL、約140 ng・hr/mL、約150 ng・hr/mL、約160 ng・hr/mL、約170 ng・hr/mL、約180 ng・hr/mL、約190 ng・hr/mL、約200 ng・hr/mL、約225 ng・hr/mL、約250 ng・hr/mL、約275 ng・hr/mL、約300 ng・hr/mL、約325 ng・hr/mL、約350 ng・hr/mL、約375 ng・hr/mL、約400 ng・hr/mL、約425 ng・hr/mL、約450 ng・hr/mL、約475 ng・hr/mL、約500 ng・hr/mL、約525 ng・hr/mL、約550 ng・hr/mL、約575 ng・hr/mL、約600 ng・hr/mL、約625 ng・hr/mL、約650 ng・hr/mL、約675 ng・hr/mL、約700 ng・hr/mL、約725 ng・hr/mL、約750 ng・hr/mL、約775 ng・hr/mL、約800 ng・hr/mL、約825 ng・hr/mL、約850 ng・hr/mL、約875 ng・hr/mL、約900 ng・hr/mL、約925 ng・hr/mL、約950 ng・hr/mL、約975 ng・hr/mL、または約1000 ng・hr/mLの肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
【００６７】
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において投与される製剤は、該製剤の患者への投与後に、約100 ng・hr/mLを上回る、約110 ng・hr/mLを上回る、約120 ng・hr/mLを上回る、約130 ng・hr/mLを上回る、約140 ng・hr/mLを上回る、約150 ng・hr/mLを上回る、約160 ng・hr/mLを上回る、約170 ng・hr/mLを上回る、約180 ng・hr/mLを上回る、約190 ng・hr/mLを上回る、約200 ng・hr/mLを上回る、約225 ng・hr/mLを上回る、約250 ng・hr/mLを上回る、約275 ng・hr/mLを上回る、約300 ng・hr/mLを上回る、約325 ng・hr/mLを上回る、約350 ng・hr/mLを上回る、約375 ng・hr/mLを上回る、約400 ng・hr/mLを上回る、約425 ng・hr/mLを上回る、約450 ng・hr/mLを上回る、約475 ng・hr/mLを上回る、約500 ng・hr/mLを上回る、約525 ng・hr/mLを上回る、約550 ng・hr/mLを上回る、約575 ng・hr/mLを上回る、約600 ng・hr/mLを上回る、約625 ng・hr/mLを上回る、約650 ng・hr/mLを上回る、約675 ng・hr/mLを上回る、約700 ng・hr/mLを上回る、約725 ng・hr/mLを上回る、約750 ng・hr/mLを上回る、約775 ng・hr/mLを上回る、約800 ng・hr/mLを上回る、約825 ng・hr/mLを上回る、約850 ng・hr/mLを上回る、約875 ng・hr/mLを上回る、約900 ng・hr/mLを上回る、約925 ng・hr/mLを上回る、約950 ng・hr/mLを上回る、約975 ng・hr/mLを上回る、または約1000 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において投与される製剤は、該製剤の患者への投与後に、約100 ng・hr/mL、約110 ng・hr/mL、約120 ng・hr/mL、約130 ng・hr/mL、約140 ng・hr/mL、約150 ng・hr/mL、約160 ng・hr/mL、約170 ng・hr/mL、約180 ng・hr/mL、約190 ng・hr/mL、約200 ng・hr/mL、約225 ng・hr/mL、約250 ng・hr/mL、約275 ng・hr/mL、約300 ng・hr/mL、約325 ng・hr/mL、約350 ng・hr/mL、約375 ng・hr/mL、約400 ng・hr/mL、約425 ng・hr/mL、約450 ng・hr/mL、約475 ng・hr/mL、約500 ng・hr/mL、約525 ng・hr/mL、約550 ng・hr/mL、約575 ng・hr/mL、約600 ng・hr/mL、約625 ng・hr/mL、約650 ng・hr/mL、約675 ng・hr/mL、約700 ng・hr/mL、約725 ng・hr/mL、約750 ng・hr/mL、約775 ng・hr/mL、約800 ng・hr/mL、約825 ng・hr/mL、約850 ng・hr/mL、約875 ng・hr/mL、約900 ng・hr/mL、約925 ng・hr/mL、約950 ng・hr/mL、約975 ng・hr/mL、または約1000 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
【００６８】
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において投与される製剤は、該製剤の患者への投与後に、約40 ng/mLを上回る、約50 ng/mLを上回る、約60 ng/mLを上回る、約70 ng/mLを上回る、約80 ng/mLを上回る、約90 ng/mLを上回る、約100 ng/mLを上回る、約110 ng/mLを上回る、約120 ng/mLを上回る、約130 ng/mLを上回る、約140 ng/mLを上回る、約150 ng/mLを上回る、約160 ng/mLを上回る、約170 ng/mLを上回る、約180 ng/mLを上回る、約190 ng/mLを上回る、約200 ng/mLを上回る、約210 ng/mLを上回る、約220 ng/mLを上回る、約230 ng/mLを上回る、約240 ng/mLを上回る、約250 ng/mLを上回る、約260 ng/mLを上回る、約270 ng/mLを上回る、約280 ng/mLを上回る、約290 ng/mLを上回る、約300 ng/mLを上回る、約310 ng/mLを上回る、約320 ng/mLを上回る、約330 ng/mLを上回る、約340 ng/mLを上回る、約350 ng/mLを上回る、約360 ng/mLを上回る、約370 ng/mLを上回る、約380 ng/mLを上回る、約390 ng/mLを上回る、または約400 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において投与される製剤は、該製剤の患者への投与後に、約50 mg/mL、約60 ng/mL、約70 ng/mL、約80 ng/mL、90 ng/mL、約100 ng/mL、約110 ng/mL、約120 ng/mL、約130 ng/mL、約140 ng/mL、約150 ng/mL、約160 ng/mL、約170 ng/mL、約180 ng/mL、約190 ng/mL、約200 ng/mL、約210 ng/mL、約220 ng/mL、約230 ng/mL、約240 ng/mL、約250 ng/mL、260 ng/mL、約270 ng/mL、約280 ng/mL、約290 ng/mL、約300 ng/mL、約310 ng/mL、約320 ng/mL、約330 ng/mL、約340 ng/mL、約350 ng/mL、約360 ng/mL、約370 ng/mL、約380 ng/mL、約390 ng/mL、または約400 ng/mLの肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
【００６９】
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において投与される製剤は、該製剤の患者への投与後に、約40 ng/mLを上回る、約50 ng/mLを上回る、約60 ng/mLを上回る、約70 ng/mLを上回る、約80 ng/mLを上回る、約90 ng/mLを上回る、約100 ng/mLを上回る、約110 ng/mLを上回る、約120 ng/mLを上回る、約130 ng/mLを上回る、約140 ng/mLを上回る、約150 ng/mLを上回る、約160 ng/mLを上回る、約170 ng/mLを上回る、約180 ng/mLを上回る、約190 ng/mLを上回る、約200 ng/mLを上回る、約210 ng/mLを上回る、約220 ng/mLを上回る、約230 ng/mLを上回る、約240 ng/mLを上回る、約250 ng/mLを上回る、約260 ng/mLを上回る、約270 ng/mLを上回る、約280 ng/mLを上回る、約290 ng/mLを上回る、約300 ng/mLを上回る、約310 ng/mLを上回る、約320 ng/mLを上回る、約330 ng/mLを上回る、約340 ng/mLを上回る、約350 ng/mLを上回る、約360 ng/mLを上回る、約370 ng/mLを上回る、約380 ng/mLを上回る、約390 ng/mLを上回る、または約400 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において投与される製剤は、該製剤の患者への投与後に、約50 mg/mL、約60 ng/mL、約70 ng/mL、約80 ng/mL、90 ng/mL、約100 ng/mL、約110 ng/mL、約120 ng/mL、約130 ng/mL、約140 ng/mL、約150 ng/mL、約160 ng/mL、約170 ng/mL、約180 ng/mL、約190 ng/mL、約200 ng/mL、約210 ng/mL、約220 ng/mL、約230 ng/mL、約240 ng/mL、約250 ng/mL、260 ng/mL、約270 ng/mL、約280 ng/mL、約290 ng/mL、約300 ng/mL、約310 ng/mL、約320 ng/mL、約330 ng/mL、約340 ng/mL、約350 ng/mL、約360 ng/mL、約370 ng/mL、約380 ng/mL、約390 ng/mL、または約400 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
【００７０】
本明細書に開示される方法において、肥満細胞安定剤は、経口、経口吸入、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、インプラント（例えば、浸透圧ポンプおよびデポーインプラント）、鼻腔内、口腔内、局所、直腸、経皮、膣内、または舌下投与経路を含むがこれらに限定されない複数の投与経路によって、単独でまたは同時に、対象へ投与され得る。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤は単一の投与経路によって投与され得る。例えば、ある特定の態様において、本明細書に開示される方法は、別の投与経路（例えば、経口液剤）によって肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を同時投与することなしに、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を投与することを含む。
【００７１】
肥満細胞安定剤は、エアロゾル、水性経口分散液、固体経口投与形態、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、ペグ化リポソーム、液体、ゲル、インプラント、デポー、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁剤、ローション剤、ゲル剤、パスタ剤、薬用スティック、バーム剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル、制御放出製剤、即時溶融製剤、発泡製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、遅延放出製剤、延長放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、混合即時放出製剤、制御放出製剤、浣腸剤、直腸用ゲル剤、直腸用フォーム、直腸用エアロゾル、膣用ゲル剤、膣用フォーム、膣用エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸剤を含むが、これらに限定されない、任意の好適な投与形態へ製剤化され得る。そのような製剤は、従来の様式で、例えば、ほんの一例として、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠形成、微粉化、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによって、製造され得る。
【００７２】
いくつかの態様において、本明細書に開示される製剤は、適切な製剤特性を提供する1つまたは複数の不活性成分または薬学的賦形剤を含み得る。そのような不活性成分は1つまたは複数の以下のクラスを含み得る。
【００７３】
「アルブミン」は、球状蛋白のファミリーを指し、そのもっとも一般的なものは血清アルブミンである。アルブミンは、血漿中に一般的に見られ、血液の膠質浸透圧を調節するように機能する。血漿中に見られるアルブミンタンパク質は、いくつかの薬学的化合物に結合して複合体を形成する。薬学的化合物（例えば、肥満細胞安定剤）とのアルブミンの複合体化は、複合体化化合物の代謝および／または排出を妨げることによって体内での薬学的化合物の血漿半減期および／または生物学的半減期に影響を与え得る。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、アルブミンおよび肥満細胞安定剤（例えば、クロモリンナトリウム）を含む。
【００７４】
「消泡剤」は、水性分散液の凝固、完成フィルム中のバブルを生じさせ得るか、または一般にプロセッシングを害し得る、プロセッシング中の発泡を減少させる。例示的な消泡剤としては、シリコンエマルジョンまたはソルビタンセスキオレアートが挙げられる。
【００７５】
「抗酸化剤」としては、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびトコフェロールが挙げられる。ある態様において、抗酸化剤は、必要である場合、化学安定性を高める。
【００７６】
「結合剤」は、粘着性を与え、例えば、アルギン酸およびその塩；セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース(例えば、Methocel（登録商標）)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Klucel（登録商標）)、エチルセルロース(例えば、Ethocel（登録商標）)、および微結晶性セルロース(例えば、Avicel（登録商標）)；微結晶性デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖酸；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガカント、デキストリン、糖、例えば、スクロース(例えば、Dipac（登録商標）)、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール(例えば、Xylitab（登録商標）)、およびラクトース；天然または合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、ガティガム、イサポール殻（isapol husk）の粘液、ポリビニルピロリドン(例えば、Polyvidone（登録商標）CL、Kollidon（登録商標）CL、Polyplasdone（登録商標）XL-10)、ラーチ・アラボガラクタン（larch arabogalactan）、Veegum（登録商標）、ポリエチレングリコール、ろう、アルギン酸ナトリウムなどを含む。
【００７７】
「担体」または「担体材料」としては、医薬において一般的に使用される任意の賦形剤が挙げられ、これらは、特定の肥満細胞安定剤との適合性および所望の投与形態の放出プロフィール特性に基づいて選択されるべきである。例示的な担体材料としては、例えば、結合剤、懸濁化剤、崩壊剤、充填剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、希釈剤などが挙げられる。「薬学的に適合性の担体材料」としては、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン(PVP)、コレステロール、コレステロールエステル、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、タウロコール酸、ホスファチジルコリン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、セルロースおよびセルロースコンジュゲート、糖類  ステアロイルラクチル酸ナトリウム、カラゲナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプンなどが挙げられ得るが、これらに限定されない。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; およびPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)を参照のこと。
【００７８】
「分散剤」および／または「粘度調整剤」としては、液体媒体または造粒法もしくはブレンド法によって薬物の拡散および均質性を制御する材料が挙げられる。いくつかの態様において、これらの薬剤はまた、コーティングまたは浸食性マトリックスの有効性を促進する。例示的な拡散促進剤／分散剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、Tween（登録商標）60もしくは80、PEG、Tyloxapol、ポリビニルピロリドン(PVP；Plasdone（登録商標）として商業的に公知)、および炭水化物系分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、およびHPMC K100M)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート(HPMCAS)、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体(S630)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポールとしても公知)、ポロキサマー(例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体である、Pluronics F68（登録商標）、F88（登録商標）、およびF108（登録商標）)；およびポロキサミン(例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの逐次付加から誘導された四官能性ブロック共重合体である、Poloxamine 908（登録商標）としても公知の、Tetronic 908（登録商標）(BASF Corporation, Parsippany, N.J.))、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、またはポリビニルピロリドンK30、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体(S-630)、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは約300〜約6000、または約3350〜約4000、または約7000〜約5400の分子量を有し得る；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリソルベート-80、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、グアーゴム、キサンタン（キサンタンゴムを含む）、糖類、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリソルベート-80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドン、カルボマー、ポリビニルアルコール(PVA)、アルギネート、キトサンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。セルロースまたはトリエチルセルロースなどの可塑剤も分散剤として使用され得る。リポソーム分散液および自己乳化分散液において特に有用な分散剤は、ジミリストイルホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルコリン、卵由来の天然ホスファチジルグリセロール、コレステロール、およびミリスチン酸イソプロピルである。
【００７９】
「希釈剤」は、送達前に関心対象の化合物を希釈するために使用される化合物を指す。希釈剤はまた、より安定な環境を提供することができるため、化合物を安定させるために使用され得る。リン酸緩衝食塩水を含むがこれに限定されない、緩衝液中に溶解された塩は、当技術分野において希釈剤として利用され、pHの制御または維持を提供することもできる。ある態様において、希釈剤は、組成物の嵩を増加させ、圧縮を容易にし、またはカプセル剤充填のための均質なブレンドについて十分な嵩を作り出す。そのような化合物としては、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、微結晶性セルロース、例えば、Avicel（登録商標）；第二リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物；リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム；無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース；アルファ化デンプン、圧縮可能な糖、例えば、Di-Pac（登録商標）(Amstar)；マンニトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース系希釈剤、粉砂糖；第一硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物；乳酸カルシウム三水和物、デキストレート；加水分解穀物固体、アミロース；粉末セルロース、炭酸カルシウム；グリシン、カオリン；マンニトール、塩化ナトリウム；イノシトール、ベントナイトなどが挙げられる。
【００８０】
用語「崩壊する」は、胃腸液と接触した際の投与形態の溶解および分散の両方を含む。「崩壊剤（disintegration agent）」または「崩壊剤（disintegrant）」は、物質の分解または崩壊を促進する。崩壊剤の例としては、デンプン、例えば、天然デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、例えば、National 1551もしくはAmijel（登録商標）、またはグリコール酸デンプンナトリウム、例えば、Promogel（登録商標）もしくはExplotab（登録商標）、セルロース、例えば、木製品、メチル結晶性セルロース（methylcrystalline cellulose）、例えば、Avicel（登録商標）、Avicel（登録商標）PH101、Avicel（登録商標）PH102、Avicel（登録商標）PH105、Elcema（登録商標）P100、Emcocel（登録商標）、Vivacel（登録商標）、Ming Tia（登録商標）、およびSolka-Floc（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac-Di-Sol（登録商標）)、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース、架橋デンプン、例えば、グリコール酸デンプンナトリウム、架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドン、アルギネート、例えば、アルギン酸またはアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム、粘土、例えば、Veegum（登録商標）HV(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)、ゴム、例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、Karaya、ペクチン、またはトラガカント、グリコール酸デンプンナトリウム、ベントナイト、海綿、界面活性剤、樹脂、例えば、陽イオン交換樹脂、シトラスパルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプンと組み合わされたラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００８１】
「腸溶コーティング」は、胃の中では実質的にインタクトのままであるが、小腸または結腸において溶解し薬物を放出する物質である。一般に、腸溶コーティングは、胃の低pH環境においては放出を妨げるが、より高いpH、典型的にpH 6〜7でイオン化し、従って小腸または結腸において十分に溶解し、そこで活性薬剤を放出する、高分子材料を含む。
【００８２】
「浸食促進剤」としては、胃腸液中において特定の材料の浸食を制御する材料が挙げられる。浸食促進剤は当業者に一般に知られている。例示的な浸食促進剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、タンパク質、ペプチド、およびアミノ酸が挙げられる。1つまたは複数の浸食促進剤と1つまたは複数の拡散促進剤との組み合わせも本組成物において使用することができる。
【００８３】
「充填剤」としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどのような化合物が挙げられる。
【００８４】
本明細書に記載されている製剤において有用な「矯味矯臭剤」および／または「甘味剤」としては、例えば、アカシアシロップ、アセスルファムK、アリターム、アニス、アップル、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロフサスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、樟脳、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、バブルガム、シトラス、シトラスポンチ、シトラスクリーム、コットンキャンディー、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、シクラメート、シラメート（cylamate）、デントミント（dentomint）、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツポンチ、ショウガ、グリシルレチネート、カンゾウ(リコリス)シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、ハチミツ、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、グリチルリチン酸モノアンモニウム（MagnaSweet（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンDC、ネオテーム、オレンジ、セイヨウナシ、ピーチ、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Prosweet（登録商標）Powder、ラズベリー、ルートビヤ、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スペアミントクリーム、ストロベリー、ストロベリークリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、シリトール（sylitol）、スクラロース、ソルビトール、Swissクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、ウインターグリーン、キシリトール、またはこれらの矯味矯臭成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス-メントール、チェリー-アニス、シナモン-オレンジ、チェリー-シナモン、チョコレート-ミント、ハチミツ-レモン、レモン-ライム、レモン-ミント、メントール-ユーカリ、オレンジ-クリーム、バニラ-ミント、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００８５】
「滑沢剤」および「滑剤」は、材料の付着または摩擦を防ぐ、減らす、または抑制する化合物である。例示的な滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム、炭化水素（例えば鉱油）、または硬化植物油（例えば硬化ダイズ油（Sterotex（登録商標）））、高級脂肪酸ならびにそれらのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えば、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、グリセロール、タルク、ろう、Stearowet（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、PEG-4000）またはメトキシポリエチレングリコール、例えば、Carbowax（商標）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウムもしくはラウリル硫酸ナトリウム、コロイダルシリカ、例えば、Syloid（商標）、Cab-O-Sil（登録商標）、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、シリコーン油、界面活性剤などが挙げられる。
【００８６】
「可塑剤」は、マイクロカプセル化材料またはフィルムコーティングを軟化させ、脆性を低下させるために使用される化合物である。好適な可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、およびPEG 800）、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、トリエチルセルロース、ならびにトリアセチンが挙げられる。いくつかの態様において、可塑剤は分散剤または湿潤剤としても機能し得る。
【００８７】
ある態様において、本明細書に提供される組成物はまた、微生物活性を阻害するために1つまたは複数の保存剤を含み得る。好適な保存剤としては、水銀含有物質（例えば、メルフェン（merfen）およびチオメルサール）；安定化二酸化塩素；オクテニジン；ならびに第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウム）が挙げられる。
【００８８】
「可溶化剤」としては、トリアセチン、トリエチルシトレート、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ビタミンE TPGS、ポリソルベート(Tween)  ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、N-ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、n-ブタノール、イソプロピルアルコール、コレステロール、胆汁酸塩、ポリエチレングリコール200〜600、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、およびジメチルイソソルビドなどのような化合物が挙げられる。
【００８９】
「安定剤」としては、任意の抗酸化剤、例えば、クエン酸、EDTAおよびその薬学的に許容される塩、緩衝剤、酸、保存剤などのような化合物が挙げられる。
【００９０】
「懸濁化剤」としては、ポリビニルピロリドン、例えば、ポリビニルピロリドンK12、ポリビニルピロリドンK17、ポリビニルピロリドンK25、またはポリビニルピロリドンK30、ビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体(S630)、ポリエチレングリコール、例えば、ポリエチレングリコールは約300〜約6000、または約3350〜約4000、または約7000〜約5400の分子量を有し得る；カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースアセテートステアレート、ポリソルベート-80、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゴム、例えば、トラガカントゴムおよびアカシアゴム、グアーゴム、キサンタン（キサンタンゴムを含む）、糖類、セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリソルベート-80、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポリエトキシル化ソルビタンモノラウレート、ポビドンなどのような化合物が挙げられる。
【００９１】
「界面活性剤」としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、Tween 60もしくは80、トリアセチン、ビタミンE TPGS、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリン、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドの共重合体、例えば、Pluronic（登録商標）(BASF)などのような化合物が挙げられる。いくつかの他の界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール10、オクトキシノール40が挙げられる。いくつかの態様において、界面活性剤は、物理的安定性を高めるためにまたは他の目的のために含まれ得る。
【００９２】
「増粘剤」としては、例えば、メチルセルロース、キサンタンゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボマー、ポリビニルアルコール、アルギネート、アカシア、キトサン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００９３】
「湿潤剤」としては、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ドクサートナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、Tween 80、ビタミンE TPGS、アンモニウム塩などのような化合物が挙げられる。
【００９４】
不活性成分のクラス間でかなりの重複があることが理解されるべきである。従って、上記に列挙される成分は、本明細書に記載されている製剤中に含まれ得る不活性成分のタイプを例示するに過ぎず、これらに限定されないと見なされるべきである。そのような不活性成分の量は、所望の特定の特性に従って、当業者によって容易に決定することができる。
【００９５】
ある特定の態様において、本明細書に開示される方法における肥満細胞安定剤の投与のための製剤としては、Aararre、Acecromol、Acromax、Acticrom、Aeropaxyn、Alercom、Alercrom、Alercrom Nasal、Alerg、Alerg AT、Alerg Nasenspray、Alergocrom、Alerion、Allercrom、Allerg-Abak、Allergo-COMOD、Allergocomod、Allergocrom、Allergocrom Kombi、Allergocrom Kombinationspackung、Allergojovis、Allergostop、Allergotin、Allergoval、Allersol、Alloptrex、Apo-Cromolyn、Botastin、Brol-Eze、Chromosol Ophta、Clariteyes、Clarityn Allergy Eyedrops、Clarityn Eye Drops、Claroftal、Clo-5、Coldacrom、Colimune、Croglina、Crolidin、Crolom、Crom-Ophtal、Crom-Ophtal Kombipackung、Crom-Ophtal Sine、Cromabak、Cromadoses、Cromal、Cromantal、Cromedil、Cromedil Unidose、Cromese、Cromex、Cromo、Cromo Asma、Cromo EDP、Cromo Einzeldosis、Cromo Kombipackung、Cromo UD、Cromo-Comod、Cromo-Pos、Cromo-Spray、Cromobene、Cromocato、Cromodyn、Cromoftal、Cromogen、Cromoglicin、Cromohexal、Cromohexal Kombipackung、Cromohexal UD、Cromol、Cromolerg、Cromolergin UD、Cromolind、Cromolux、Cromophtal、Cromopp、Cromoptic、Cromoptic Unidose、Cromorhinol、Cromosan、Cromosoft、Cromosol、Cromosol UD、Cromovet、Cromunal、Cronacol、Cronase、Cropoz、Cropoz G、Cropoz N、Crorin、Cusicrom、Cusilyn、Diffusyl、Dilospir、Dispacromil、Dispacromil Sine、DNCG、DNCG PPS、Duobetic、Duracroman、Erystamine-K、Esirhinol、Exaler、Farmacrom、Fenistil Eye Drops、Fenolip、Fintal、Fivent、Flenid、Flui-DNCG、Fluvet、Frenal、Gaster、Gastrocrom、Gastrofrenal、Gelodrin、Gen-Cromoglycate、Gen-Cromoglycate Sterinebs、Gen-Cromolyn、Glicacil、Glicinal、Glinor、Hay-Crom、Hayfever Eye Drops、Hexacroman、Humex Conjonctivite Allergique、Ifiral、Indoprex、Inostral、Intal、Intal 5、Intal Forte、Intal N、Intal Nasal、Intal Nebulizador、Intal Nebulizer、Intal Spincaps、Intal Syncroner、Intercron、Introl、Iopanchol、Kaosyl、Kiddicrom、Klonalcrom、Lecrolyn、Logomed Heuschnupfen-Spray、Lomudal、Lomudal Nebuliser、Lomudal sans FCKW、Lomudas、Lomupren、Lomusol、Lomuspray、Maxicrom、Multicrom、Multicrom Unidose、Nalcrom、Nalcron、Nasalcrom、Nasivin gegen Heuschnupfen、Nasmil、Natriumcromoglicaat、Nebulasma、Nebulcrom、Novacro Novo-Cromolyn、Novo-Cromolyn Nebulizer、Nu-Cromolyn Plast Ophtacalm、Ophtacalm Unidose、Opticrom、Opticrom Allergy、Opticrom Aqueous、Opticrom UD、Opticron、Opticron Unidose、Optrex Hayfever Allergy、Oralcrom、Otriven H、Otrivin Hooikoorts、Padiacrom、Pentacrom、Pentatop、PMS-Sodium Cromoglycate、Poledin、Pollenase Allergy、Pollyferm、Prevalin、Primover、Prothanon Cromo、Pulbil、Pulmosin、Renocil、Resiston Two、Rhinaris-CS Anti-Allergic Nasal Mist、Rilan、Rinil、Rinilyn、Rinofrenal、Rynacrom、Rynacrom M、Sificrom、Sofro、Solu-Crom、Spaziron、Spralyn、Stadaglicin、Steri-Neb Cromogen、Stop-Allerg、Taleum、Ufocollyre、Vekfanol、Vicrom、Vistacrom、Vivicrom、Vividrin、Vividrin iso EDO、Viz-On、Zineli、またはZulboralが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９６】
固体経口製剤
いくつかの態様において、本明細書に開示される固体投与形態は、錠剤（懸濁錠剤、即時溶融錠剤、咀嚼崩壊錠剤（bite-disintegration tablet）、急速崩壊錠剤、発泡錠、浸透圧ポンプ錠剤、またはカプレット剤を含む）、丸剤、散剤（滅菌包装散剤、分配可能な散剤、または発泡散剤を含む）、カプセル剤（軟カプセル剤または硬カプセル剤の両方、例えば、動物性ゼラチンまたは植物性HPMCから作製されたカプセル剤、または「スプリンクルカプセル剤」を含む）、固体分散体、固溶体、生体内分解性投与形態、制御放出製剤、パルス放出投与形態、多粒子投与形態、ペレット剤、または顆粒剤の形態であり得る。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤の全身有効量は、固体経口製剤中に透過促進剤および腸溶コーティングの1つまたは複数を含めることによって、固体経口製剤で達成される。いくつかの態様において、腸溶コーティングは、胃および腸を通過中の肥満細胞安定剤の送達を調節する。
【００９７】
本明細書に記載されている薬学的固体投与形態は、肥満細胞安定剤、ならびに1つまたは複数の薬学的に不活性な成分、例えば、適合性の担体、結合剤、充填剤、懸濁化剤、矯味矯臭剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、または1つまたは複数のそれらの組み合わせを含むことができる。
【００９８】
いくつかの態様において、固体投与形態、例えば、錠剤、発泡錠、およびカプセル剤は、肥満細胞安定剤の粒子と1つまたは複数の薬学的賦形剤とを混合し、バルクブレンド組成物を形成することによって作製される。これらのバルクブレンド組成物を均質と呼ぶ場合、組成物が等しく有効な単位投与形態、例えば、錠剤、丸剤、およびカプセル剤へ容易に細分され得るように、肥満細胞安定剤の粒子が組成物の全体にわたって均一に分散されていることが意図される。個々の単位投与形態はまた、経口摂取時にまたは希釈剤との接触時に崩壊する、フィルムコーティングを含み得る。これらの製剤は、従来の薬理学的技術、例えば、以下のうちの1つまたは組み合わせによって製造することができる：(1)乾式混合、(2)直接圧縮、(3)ミリング、(4)乾式または非水性造粒、(5)湿式造粒、および(6)融合。例えば、Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)を参照のこと。他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥またはコーティング(例えば、ワースターコーティング)、タンジェンシャルコーティング、トップ噴霧、打錠、押出加工などが挙げられる。
【００９９】
経口使用のための薬学的調製物は、1つまたは複数の固体賦形剤と1つまたは複数の肥満細胞安定剤とを混合し、得られた混合物を任意で粉砕し、必要に応じて、好適な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工し、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって、得ることができる。いくつかの態様において、糖衣錠コアに好適なコーティングを提供する。この目的のために、濃縮糖溶液が使用され得、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意で含有し得る。染料または色素が、活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるためにまたは識別のために、錠剤または糖衣錠コーティングへ添加され得る。
【０１００】
他の態様において、肥満細胞安定剤を含む散剤は、1つまたは複数の薬学的賦形剤および矯味矯臭薬を含むように製剤化され得る。そのような散剤は、例えば、製剤および任意の薬学的賦形剤を混合し、バルクブレンド組成物を形成することよって、作製され得る。追加の態様はまた、懸濁化剤および／または湿潤剤を含む。このバルクブレンドは、単位投与パッケージングまたは複数投与パッケージング単位へ一様に細分される。
【０１０１】
圧縮錠剤は、上述の製剤のバルクブレンドを圧縮することによって作製される固体投与形態である。いくつかの態様において、圧縮錠剤は、最終圧縮錠剤を囲むフィルムを含む。いくつかの態様において、フィルムコーティングは、製剤からの肥満細胞安定剤の遅延放出を提供し得る。他の態様において、フィルムコーティングは患者コンプライアンスを助ける。Opadry（登録商標）などのフィルムコーティングは、典型的に、錠剤重量の約1%〜約3%の範囲である。他の態様において、圧縮錠剤は1つまたは複数の薬学的賦形剤を含む。
【０１０２】
カプセル剤は、例えば、カプセル剤の内部に肥満細胞安定剤の製剤のバルクブレンドを置くことによって、作製され得る。いくつかの態様において、製剤（非水性懸濁剤および液剤）を軟ゼラチンカプセル剤中に置く。他の態様において、製剤を、標準ゼラチンカプセル剤または非ゼラチンカプセル剤、例えば、HPMCを含むカプセル剤中に置く。他の態様において、製剤をスプリンクルカプセル剤中に置き、ここで、カプセル剤を丸ごと飲み込んでもよく、またはカプセル剤を開封して、食べる前に内容物を食物上に散らしてもよい。いくつかの態様において、治療用量を複数の（例えば、2、3、または4つの）カプセル剤へ分割する。いくつかの態様において、製剤の全用量を1つのカプセル剤形態で送達する。
【０１０３】
いくつかの態様において、投与形態はマイクロカプセル化製剤を含み得る。マイクロカプセル化に有用な材料としては、他の非適合性の賦形剤から肥満細胞安定剤を十分に単離する、肥満細胞安定剤と適合性の材料が挙げられる。肥満細胞安定剤と適合性の材料は、インビボで肥満細胞安定剤の放出を遅らせるものである。製剤の放出を遅らせるために有用な例示的なマイクロカプセル化材料としては、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル(HPC)、例えば、Klucel（登録商標）もしくはNisso HPC、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースエーテル(L-HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(HPMC)、例えば、Seppifilm-LC、Pharmacoat（登録商標）、Metolose SR、Methocel（登録商標）-E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824、およびBenecel MP843、メチルセルロースポリマー、例えば、Methocel（登録商標）-A、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレートAqoat (HF-LS、HF-LG、HF-MS)およびMetolose（登録商標）、エチルセルロース(EC)およびその混合物、例えば、E461、Ethocel（登録商標）、Aqualon（登録商標）-EC、Surelease（登録商標）、ポリビニルアルコール(PVA)、例えば、Opadry AMB、ヒドロキシエチルセルロース、例えば、Natrosol（登録商標）、カルボキシメチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースの塩(CMC)、例えば、Aqualon（登録商標）-CMC、ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコール共重合体、例えば、Kollicoat IR（登録商標）、モノグリセリド(Myverol)、トリグリセリド(KLX)、ポリエチレングリコール、加工食物デンプン、アクリルポリマー、およびアクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物、例えば、Eudragit（登録商標）EPO、Eudragit（登録商標）L30D-55、Eudragit（登録商標）FS 30D  Eudragit（登録商標）L100-55、Eudragit（登録商標）L100、Eudragit（登録商標）S100、Eudragit（登録商標）RD100、Eudragit（登録商標）E100、Eudragit（登録商標）L12.5、Eudragit（登録商標）S12.5、Eudragit（登録商標）NE30D、およびEudragit（登録商標）NE 40D、酢酸フタル酸セルロース、セピフィルム（sepifilm）、例えば、HPMCおよびステアリン酸の混合物、シクロデキストリン、ならびにこれらの材料の混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール、例えば、PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350、およびPEG 800、ステアリン酸、プロピレングリコール、オレイン酸、ならびにトリアセチンが、マイクロカプセル化材料中へ組み込まれる。
【０１０４】
マイクロカプセル化肥満細胞安定剤は、当業者に公知の方法によって製剤化され得る。そのような公知の方法としては、例えば、噴霧乾燥法、回転盤-溶媒法、熱溶融法、噴霧冷却法、流動床、静電沈着、遠心押し出し、回転懸濁液分離、液体-気体もしくは固体-気体界面での重合、加圧押し出し、または噴霧溶媒抽出浴（spraying solvent extraction bath）が挙げられる。これらに加えて、いくつかの化学的技術、例えば、複合コアセルベーション、溶媒蒸発、ポリマー-ポリマー非相溶性、液体媒体中での界面重合、インサイチュ重合、液中乾燥、および液体媒体中での脱溶媒和も使用することができる。さらに、ローラー圧縮、押し出し／球形化、コアセルベーション、またはナノ粒子コーティングなどの他の方法も使用することができる。
【０１０５】
他の態様において、本明細書に記載されている製剤は固体分散体である。そのような固体分散体を製造する方法は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第4,343,789号、同第5,340,591号、同第5,456,923号、同第5,700,485号、同第5,723,269号、および米国特許出願公開第2004/0013734号を含むが、これらに限定されず、これらの各々は参照により具体的に組み入れられる。さらに他の態様において、本明細書に記載されている製剤は固溶体である。固溶体は肥満細胞安定剤および他の賦形剤と一緒に物質を組み込み、その結果、混合物の加熱によって薬物を溶解させ、次いで、得られた組成物を冷却し、固体ブレンドが得られ、これをさらに製剤化するかまたは直接カプセル剤へ添加するかもしくは錠剤へ圧縮する。そのような固溶体を製造する方法は、当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第4,151,273号、同第5,281,420号、および同第6,083,518号を含むが、これらに限定されず、これらの各々は参照により具体的に組み入れられる。
【０１０６】
他の態様において、本明細書に記載されている製剤はマトリックスベースの投与形態を含む。本明細書に記載されているマトリックスベースの投与形態において、少なくとも1つの肥満細胞安定剤および任意の薬学的に許容される賦形剤をポリマーマトリックス内に分散させ、これは、典型的に、1つもしくは複数の水溶性ポリマーおよび／または1つもしくは複数の不水溶性ポリマーを含む。薬物は、拡散および／または浸食によって投与形態から放出され得る。好適な水溶性ポリマーとしては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、もしくはポリエチレングリコール、および／またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な不水溶性ポリマーとしてはまた、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、三酢酸セルロース、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸エチル)、ポリ(メタクリル酸ブチル)、ポリ(メタクリル酸イソブチル)、およびポリ(メタクリル酸ヘキシル)、ポリ(メタクリル酸イソデシル)、ポリ(メタクリル酸ラウリル)、ポリ(メタクリル酸フェニル)、ポリ(アクリル酸メチル)、ポリ(アクリル酸イソプロピル)、ポリ(アクリル酸イソブチル)、ポリ(アクリル酸オクタデシル)、ポリ(エチレン)、低密度ポリ(エチレン)、高密度ポリ(エチレン)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチレンテレフタレート)、ポリ(ビニルイソブチルエーテル)、ポリ(酢酸ビニル)、ポリ(塩化ビニル)またはポリウレタン、および／またはそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。好適な薬学的に許容される賦形剤としては、担体、例えば、クエン酸ナトリウムおよびリン酸二カルシウム；充填剤または増量剤、例えば、ステアレート、シリカ、石膏、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、タルク、およびケイ酸；結合剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチル-セルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア；保水剤、例えば、グリセロール；崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモおよびタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、EXPLOTAB、クロスポビドン、および炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えば、パラフィン；吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート；吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウム；安定剤、例えば、フマル酸；着色剤；緩衝剤；分散剤；保存剤；有機酸；ならびに有機塩基が挙げられるが、これらに限定されない。前述の賦形剤は、例として与えられているに過ぎず、全ての可能性のある選択肢を含むようには意図されていない。加えて、多くの賦形剤が、複数の役割または機能を有し得るか、または複数の群に分類され得；分類は、説明のために過ぎず、特定の賦形剤のいかなる使用も限定するようには意図さ��ない。
【０１０７】
本発明のマトリックス製剤は、例えば、直接圧縮または湿式造粒を用いることによって作製され得る。次いで、機能性コーティングを適用することができる。加えて、バリアまたはシーラントコートを、機能性コーティングの適用前にマトリックス錠剤コア上へ適用することができる。バリアまたはシーラントコートは、活性成分と相互作用し得る機能性コーティングから活性成分を分離する目的に役立つことができるか、または湿気が活性成分と接触することを防ぐことができる。
【０１０８】
いくつかの態様において、本明細書に記載されている改変放出製剤は浸透圧ポンプ投与形態として提供される。浸透圧ポンプ投与形態において、少なくとも1つの肥満細胞安定剤および任意で少なくとも1つの浸透圧賦形剤を含有するコアは、典型的には、少なくとも1つの開口部を有する選択透過膜によって包み込まれている。選択透過膜は、一般に、水に対しては透過性であるが、薬物に対しては不透過性である。システムが体液へ曝されると、水が選択透過膜を通って、薬物および任意の浸透圧賦形剤を含有するコア内に浸透する。投与形態内の浸透圧が上昇する。結果として、選択透過膜を介する浸透圧を等しくしようとして、薬物が開口部を通って放出される。
【０１０９】
より複雑なポンプにおいて、投与形態は、コア内に2つの内部区画を含有し得る。第1の区画は薬物を含有し、第2の区画は、水性流体と接触すると膨潤するポリマーを含有し得る。摂取後、このポリマーは、薬物含有区画内へと膨潤し、薬物によって占められる体積を減少させ、それによって、長期間にわたって制御された速度でデバイスから薬物を放出させる。ゼロ次放出プロフィールが望まれる場合に、そのような投与形態が使用されることが多い。好適な膨潤性ポリマーは、典型的には、水および／または水性体液と相互作用し、それによって平衡状態まで膨潤または拡大する。許容されるポリマーは、水および／または水性体液中で膨潤する能力を示し、そのような吸収された流体のかなりの部分をそれらのポリマー構造内に保持し、その結果、投与形態内の静水圧が増加する。ポリマーは、非常に高い程度まで膨潤または拡大することができ、通常、2〜50倍の体積増加を示す。ポリマーは、架橋されていない場合と架橋されている場合がある。いくつかの態様において、膨潤性ポリマーは親水性ポリマーである。
【０１１０】
いくつかの態様において、肥満細胞安定剤は、多粒子の膜で修飾された製剤にて提供されることができる。膜で修飾された製剤は、迅速放出コア（これは、モノリシック（例えば、錠剤）またはマルチユニット（例えば、ペレット剤）タイプであり得る）を作製し、当該コアを膜でコーティングすることによって、製造することができる。次いで、膜で修飾されたコアを、機能性コーティングでさらにコーティングすることができる。膜で修飾されたコアと機能性コーティングとの間に、バリアまたはシーラントを適用することができる。肥満細胞安定剤は、化合物をノンパレイユシードに塗布することによって活性コアを形成させることができる。不活性コアの表面に追加の賦形剤有りまたは無しで少なくとも1つの肥満細胞安定剤を塗布することができ、流動床コーター（例えば、Wursterコーティング）またはパンコーティングシステムを用いて溶液または懸濁液から噴霧することができる。あるいは、肥満細胞安定剤をコア表面に結合させるための結合剤を用いて、肥満細胞安定剤を粉末として不活性コア表面に塗布することができる。活性コアは、必要に応じて、好適な可塑剤および任意の他の加工助剤と共にコアを押し出すことによって形成されることもできる。
【０１１１】
本明細書に記載されている薬学的固体経口投与形態は、肥満細胞安定剤の制御放出を提供するために、さらに製剤化され得る。制御放出は、肥満細胞安定剤が、それが組み込まれている投与形態から、長期間にわたって所望のプロフィールに従って放出されることを指す。制御放出プロフィールとしては、例えば、持続放出、長期間放出、パルス放出、および遅延放出プロフィールが挙げられる。即時放出組成物とは対照的に、制御放出組成物は、所定のプロフィールに従って長期間にわたって対象へ薬剤を送達することを可能にする。そのような放出速度は、長期間にわたって薬剤の治療有効レベルを提供することができ、それによって、従来の迅速放出投与形態と比較して、副作用を最小限にしながら、より長い期間の薬理学的反応を提供することができる。そのようなより長い期間の反応は、対応する短時間作用型の即時放出調製物では達成されない多くの利点を提供する。
【０１１２】
いくつかの態様において、本明細書に記載されている固体投与形態は、腸溶コーティングされた遅延放出経口投与形態として、即ち、胃腸管の小腸における放出に影響を与える腸溶コーティングを利用する本明細書に記載されている薬学的組成物の経口投与形態として、製剤化することができる。腸溶コーティングされた投与形態は、それら自体がコーティングされているまたはコーティングされていない、活性成分および／または他の組成物構成要素の、顆粒、粉末、ペレット、ビーズまたは粒子を含有する、圧縮または成型または押し出された錠剤／モールド（コーティングされているまたはコーティングされていない）であり得る。腸溶コーティングされた経口投与形態はまた、それら自体がコーティングされているまたはコーティングされていない、固体担体または組成物の、ペレット、ビーズまたは顆粒を含有するカプセル剤（コーティングされているまたはコーティングされていない）であり得る。
【０１１３】
用語「遅延放出」は、本明細書において使用される場合、遅延放出改変がなかった場合に行われていたであろう場所からより遠位にある、腸管内の概して予想可能な場所で放出が行われ得るような、送達を指す。いくつかの態様において、放出を遅延させるための方法はコーティングである。任意のコーティングが十分な厚みまで適用されるべきであり、その結果、コーティング全体は、pHが約5未満の胃腸液中では溶解しないが、pHが約5以上では溶解する。pH依存性溶解性プロフィールを示す任意のアニオン性ポリマーが、下部胃腸管への送達を達成するために本明細書に記載されている方法および組成物において腸溶コーティングとして使用され得ることが予想される。いくつかの態様において、本明細書に記載されているポリマーはアニオン性カルボン酸ポリマーである。他の態様において、ポリマーおよび適合性のそれらの混合物、ならびにそれらの特性のいくつかとしては、シェラックアクリルポリマー、セルロース誘導体、およびポリビニルアセテートフタレート（PVAP）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
スプレーまたはパンコーティングなどの従来のコーティング技術を用いて、コーティングを適用する。腸管内の所望の局所送達部位に到達するまで経口投与形態がインタクトのままであることを確実にするために、コーティング厚は十分でなければならない。
【０１１５】
液体経口製剤
経口投与用の液体製剤投与形態は、薬学的に許容される水性経口分散液、乳剤、液剤、エリキシル剤、ゲル剤、およびシロップ剤を含むが、これらに限定されない群より選択される水性懸濁剤であり得る。例えば、Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)を参照のこと。肥満細胞安定剤の粒子に加えて、液体投与形態は、以下のような添加剤を含み得る：(a)崩壊剤；(b)分散剤；(c)湿潤剤；(d)少なくとも1つの保存剤；(e)増粘剤；(f)少なくとも1つの甘味剤；および(g)少なくとも1つの矯味矯臭剤。いくつかの態様において、水性分散液は、結晶化阻害剤をさらに含み得る。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤の全身有効量は、液体経口製剤中に透過促進剤を含めることによって、液体経口製剤で達成される。
【０１１６】
水性懸濁剤および分散液中において使用するための崩壊剤の例としては、デンプン、例えば、天然デンプン、例えば、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、例えば、National 1551もしくはAmijel（登録商標）、またはグリコール酸デンプンナトリウム、例えば、Promogel（登録商標）もしくはExplotab（登録商標）；セルロース、例えば、木製品、メチル結晶性セルロース、例えば、Avicel（登録商標）、Avicel（登録商標）PH101、Avicel（登録商標）PH102、Avicel（登録商標）PH105、Elcema（登録商標）P100、Emcocel（登録商標）、Vivacel（登録商標）、Ming Tia（登録商標）、およびSolka-Floc（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム(Ac-Di-Sol（登録商標）)、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロース；架橋デンプン、例えば、グリコール酸デンプンナトリウム；架橋ポリマー、例えば、クロスポビドン；架橋ポリビニルピロリドン；アルギネート、例えば、アルギン酸またはアルギン酸の塩、例えば、アルギン酸ナトリウム；粘土、例えば、Veegum（登録商標）HV(ケイ酸アルミニウムマグネシウム)；ゴム、例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、Karaya、ペクチン、またはトラガカント；グリコール酸デンプンナトリウム；ベントナイト；海綿；界面活性剤；樹脂、例えば、陽イオン交換樹脂；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンと組み合わされたラウリル硫酸ナトリウム；などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１７】
いくつかの態様において、本明細書に記載されている水性懸濁剤および分散液に適した分散剤としては、例えば、親水性ポリマー、電解質、Tween（登録商標）60もしくは80、PEG、ポリビニルピロリドン(PVP；Plasdone（登録商標）として商業的に公知)、および炭水化物系分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル(例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、およびHPMC K100M)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、非結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロリドン/酢酸ビニル共重合体(Plasdone（登録商標）、例えば、S-630)、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー(チロキサポールとしても公知)、ポロキサマー(例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体である、Pluronics F68（登録商標）、F88（登録商標）、およびF108（登録商標）)；およびポロキサミン(例えば、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの逐次付加から誘導された四官能性ブロック共重合体である、Poloxamine 908（登録商標）としても公知の、Tetronic 908（登録商標）(BASF Corporation, Parsippany, N.J.))が挙げられる。他の態様において、分散剤は以下の薬剤のうちの1つを含まない群より選択される：親水性ポリマー；電解質；Tween（登録商標）60もしくは80；PEG；ポリビニルピロリドン(PVP)；ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル(例えば、HPC、HPC-SL、およびHPC-L)；ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル(例えば、HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M、およびPharmacoat（登録商標）USP 2910 (Shin-Etsu))；カルボキシメチルセルロースナトリウム；メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート；非結晶性セルロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；トリエタノールアミン；ポリビニルアルコール(PVA)；エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー；ポロキサマー(例えば、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロック共重合体である、Pluronics F68（登録商標）、F88（登録商標）、およびF108（登録商標）、)；またはポロキサミン(例えば、Poloxamine 908（登録商標）としても公知の、Tetronic 908（登録商標）)。
【０１１８】
本明細書に記載されている水性懸濁剤および分散液に適した湿潤剤としては、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、市販のTween（登録商標）、例えば、Tween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）(ICI Specialty Chemicals))、およびポリエチレングリコール(例えば、Carbowaxs 3350（登録商標）および1450（登録商標）、およびCarbopol 934（登録商標）(Union Carbide))、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリン、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンE TPGS、タウロコール酸ナトリウム、シメチコン、ホスファチジルコリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
鼻腔内製剤
鼻腔内製剤は当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第4,476,116号、同第5,116,817号および同第6,391,452号に記載されており、これらの各々は参照により具体的に組み入れられる。好適な担体の選択は、所望の経鼻投与形態、例えば、液剤、懸濁剤、軟膏剤、またはゲル剤の、正確な性質に大きく依存する。経鼻投与形態は、一般に、活性成分に加えて大量の水を含有する。pH調整剤、乳化剤もしくは分散剤、増粘剤、保存剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤、ならびに他の安定化剤および可溶化剤などの、少量の他の成分も存在し得る。いくつかの態様において、経鼻投与形態は鼻分泌物と等張である。いくつかの態様において、経鼻投与形態は、持続送達を達成するように製剤化される。持続送達経鼻投与形態の例としては、微結晶性セルロースなどの粘膜付着剤を含む投与形態が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤の全身有効量は、液滴または粒子サイズを最適化することおよび鼻腔内製剤中に透過促進剤を含めることのうちの1つまたは複数によって、鼻腔内製剤で達成される。
【０１２０】
口腔内製剤
肥満細胞安定剤を含む口腔内製剤は、当技術分野において公知の様々な製剤を使用して投与され得る。例えば、そのような製剤としては、米国特許第4,229,447号、同第4,596,795号、同第4,755,386号、および同第5,739,136号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されず、これらの各々は参照により具体的に組み入れられる。さらに、口腔内投与形態は、該投与形態を頬粘膜に付着させるためにも役立つ生体内分解性（加水分解性）ポリマー担体をさらに含むことができる。口腔内投与形態は、所定の期間にわたって徐々に浸食されるように製造され、肥満細胞安定剤の送達は本質的に期間中ずっと提供される。口腔内薬物送達は、当業者によって認識されるように、経口薬投与で遭遇する欠点、例えば、遅い吸収、胃腸管中に存在する流体による活性薬剤の分解、および／または肝臓における初回通過による不活性化を回避する。生体内分解性(加水分解性)ポリマー担体に関して、所望の薬物放出プロフィールが損なわれず、かつ、担体が肥満細胞安定剤および口腔内投与単位中に存在し得る任意の他の構成要素と適合性である限り、実質的に任意のそのような担体が使用され得ることが認識されるだろう。一般に、ポリマー担体は、頬粘膜の湿った表面へ付着する親水性(水溶性および水膨潤性)ポリマーを含む。ここで有用なポリマー担体の例としては、アクリル酸ポリマー、例えば、「カルボマー」として公知のものが挙げられる（B.F. Goodrichから得ることができるCarbopol（登録商標）は、一つのそのようなポリマーである）。他の構成要素もまた本明細書に記載されている口腔内投与形態中へ組み込まれ得、これらとしては、崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、着色剤、保存剤などが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤の全身有効量は、製剤の浸食時間を最適化することおよび口腔内製剤中に透過促進剤を含めることのうちの1つまたは複数によって、口腔内製剤で達成される。
【０１２１】
経皮製剤
本明細書に記載されている経皮製剤は、当技術分野において記載された様々なデバイスを用いて投与され得る。例えば、そのようなデバイスとしては、米国特許第3,598,122号、同第3,598,123号、同第3,710,795号、同第3,731,683号、同第3,742,951号、同第3,814,097号、同第3,921,636号、同第3,972,995号、同第3,993,072号、同第3,993,073号、同第3,996,934号、同第4,031,894号、同第4,060,084号、同第4,069,307号、同第4,077,407号、同第4,201,211号、同第4,230,105号、同第4,292,299号、同第4,292,303号、同第5,336,168号、同第5,665,378号、同第5,837,280号、同第5,869,090号、同第6,923,983号、同第6,929,801号および同第6,946,144号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されず、これらの各々はその全体が参照により具体的に組み入れられる。
【０１２２】
本明細書に開示される方法において使用するための経皮投与形態は、当技術分野において従来のものである、薬学的に許容される賦形剤を組み込み得る。一態様において、経皮製剤は、少なくとも3つの構成要素を含む：(1)肥満細胞安定剤の製剤；(2)浸透促進剤；および(3)水性アジュバント。さらに、経皮製剤は、これらに限定されないが、ゲル化剤、クリームおよび軟膏基剤などのような、追加の構成要素を含むことができる。いくつかの態様において、経皮製剤は、吸収を高め、皮膚からの経皮製剤の剥がれを防ぐために、織布または不織布裏打ち材料をさらに含むことができる。他の態様において、本明細書に記載されている経皮製剤は、皮膚中への拡散を促進するために飽和または過飽和状態を維持することができる。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤の全身有効量は、経皮投与形態中に皮膚透過促進剤を含めることによって、経皮投与形態で達成される。
【０１２３】
本明細書に記載されている方法において使用される経皮製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用いてもよく、ポリマーまたは接着剤中に溶解および／または分散された、親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であり得る。そのようなパッチは、薬剤の連続送達、パルス送達、またはオンデマンド送達のために構築され得る。なおさらに、肥満細胞安定剤の経皮送達は、イオン導入パッチ、顕微針システム（microneedle sytem）などによって行われ得る。加えて、経皮パッチは肥満細胞安定剤の制御送達を提供することができる。吸収速度は、速度制御膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を閉じ込めることによって、減速させることができる。逆に、吸収を増加させるために吸収促進剤を使用することができる。吸収促進剤または担体は、皮膚を通っての通過を助けるために吸収性の薬学的に許容される溶媒を含み得る。例えば、経皮デバイスは、当て材；任意で担体と共に化合物を含有するリザーバ；任意で、長期間にわたって制御された所定の速度でホストの皮膚へ化合物を送達するための速度制御バリア；およびデバイスを皮膚に固定するための手段を含む、包帯の形態である。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）の経皮送達は、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）の局所製剤を使用して提供される。
【０１２４】
注射製剤
筋肉内、皮下、または静脈内注射に適した肥満細胞安定剤を含む製剤は、生理学的に許容される無菌水性または非水性液剤、分散液、懸濁剤または乳剤、および滅菌注射液剤または分散液へ再構成するための無菌散剤を含み得る。好適な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレン-グリコール、グリセロール、クレモフォールなど）、好適なそれらの混合物、植物油（例えばオリーブ油）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合は必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。皮下注射に適した製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤（dispensing agent）などの添加剤を含有し得る。微生物の増殖の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確保することができる。糖類、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含むことも、望ましい場合がある。注射可能な薬学的形態の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによって、もたらされ得る。
【０１２５】
静脈内注射について、本明細書に記載されている化合物は、水溶液中に、好ましくは、生理学的に適合性の緩衝液、例えば、ハンクス液、リンゲル液、または緩衝生理食塩水中に、製剤化され得る。経粘膜投与については、透過すべきバリアに適した浸透剤が製剤中に使用される。そのような浸透剤は当技術分野において一般に知られている。他の非経口注射について、適切な製剤は、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液または賦形剤を含む、水性または非水性液剤を含み得る。そのような賦形剤は当技術分野において一般に知られている。
【０１２６】
非経口注射はボーラス注射または持続注入を含み得る。非経口投与のための薬学的製剤としては、水溶性形態の肥満細胞安定剤の水性液剤が挙げられる。加えて、肥満細胞安定剤の懸濁剤は、適切な油性注射懸濁剤として調製され得る。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増加させる物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランを含有し得る。任意で、懸濁剤はまた、好適な安定剤、または、化合物の溶解性を増加させて高濃度溶液の調製を可能にする薬剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば、無菌パイロジェンフリー水での構成のための散剤形態であり得る。いくつかの態様において、非経口製剤は、肥満細胞安定剤の持続放出を提供するように作製される。いくつかの態様において、持続放出は、リポソーム、ステルスリポソーム、生体内分解性ポリマーなどを非経口製剤へ組み込み、循環中の滞留時間を最大限にしかつ／または肥満細胞安定剤の吸収を増加させることによって提供される。
【０１２７】
埋め込み製剤
埋め込みに適した肥満細胞安定剤を含む製剤は、生理学的に許容される無菌水性または非水性液剤、分散液、懸濁剤または乳剤を含み得る。いくつかの態様において、製剤は、長期間にわたって肥満細胞安定剤の持続送達を達成するために、浸透圧ポンプインプラント中に含有され、そこから送達される。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤は、投与されると、肥満細胞安定剤を含有するデポーの形成を促進する、生体内分解性ポリマーを用いて製剤化される。次いで、デポーは、生体内分解性ポリマーの組成によって決定される期間にわたって、浸食され、肥満細胞安定剤を放出する。いくつかの態様において、長期間にわたって最適な送達を達成するために、粘度改変剤、安定剤、および他の賦形剤を製剤中に使用してもよい。
【０１２８】
吸入療法
「吸入装置」は、本明細書において使用される場合、患者の呼吸気道へ薬物製剤を投与することができる任意の装置を指す。吸入装置としては、従来の吸入装置、例えば、定量吸入器(MDI)、ドライパウダー吸入器(DPI)、ジェットネブライザー、超音波ネブライザー、熱気化器、およびソフトミスト吸入器が挙げられる。吸入装置として高効率ネブライザーも挙げられる。ネブライザー、定量吸入器、およびソフトミスト吸入器は、容易に吸入され得る液滴サイズを含むエアロゾルを形成することによって、医薬を送達する。エアロゾルは吸入療法の範囲内で患者によって使用され得、それによって、肥満細胞安定剤は、吸入時に患者の気道に到達する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法は、吸入装置によって名目用量の肥満細胞安定剤を患者へ送達する工程を含む。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置は気管支鏡ではない。
【０１２９】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器）を用いて肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む組成物を患者に投与することは、全身性肥満細胞関連障害の治療または予防に有効であり、何故ならば、全身有効量の肥満細胞安定剤および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤の両方が患者において達成されるためである。従って、本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器）を用いて肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む組成物を患者に投与することは、肥満細胞安定剤による治療または予防に感受性であるとは考えられていない全身性肥満細胞関連障害の治療または予防に有効であり、何故ならば、全身有効量の肥満細胞安定剤および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤の両方が患者において達成されるためである。さらに、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器）を用いて肥満細胞安定剤を投与するいくつかの態様において、本明細書に開示される方法は、全身性肥満細胞関連障害の治療または予防について、異なる投与経路（例えば、非経口または経口）による全身有効量の肥満細胞安定剤の投与と比べて改善された効能を提供し、何故ならば、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー、ドライパウダー吸入器、定量吸入器、温熱エアロゾル吸入器、または電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器）を用いる肥満細胞安定剤の投与は、全身有効量の肥満細胞安定剤および高い肺沈着量の肥満細胞安定剤の両方を患者において提供するためである。いくつかの態様において、肥満細胞安定剤の全身有効量は、3.0〜4.0μmのMMDおよび1.5〜1.8のGSDを有する液滴を生成する振動メッシュネブライザーによって発生されるエアロゾルで肥満細胞安定剤を送達することによって達成される。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、エアロゾルは、ネブライザーのマウスピースを介して通常の一回の呼吸（tidal breathing）により投与される。
【０１３０】
吸入装置の特性評価
特定の吸入装置の効率は、多くの異なる方法で、特に、例えば、薬物動態特性、肺沈着（肺沈着量）、吸入量（respirable dose）(RD)、送達量（delivered dose）(DD)、吸入率（respirable fraction）(RF)、吸入薬送達速度（respirable drug delivery rate）(RDDR)、体積または質量中央径（volumetric or mass median diameter）(VMDまたはMMD)、空気動力学的質量中央径（mass median aerodynamic diameter）(MMAD)と幾何標準偏差（geometric standard deviation）(GSD)の組み合わせ、および総出力速度（total output rate）(TOR)によって特性評価することができる。MMADおよびGSDは、米国薬局方(USP<1601>)に記載されているようにカスケードインパクターを使用して測定することができる。DDは、USP<1601>に記載されているように呼吸シミュレーション装置を使用して測定することができる。RFは、特定のカットオフ粒子サイズを有するカスケードインパクタープレート上に沈着した薬物の量を測定することにより得られ、カスケードインパクタープレート上、誘導ポート上およびフィルター上に沈着した総量の割合として表される。RDは、DDにRFを掛けることによって計算される。TORは、噴霧化前と噴霧化完了後のネブライザーの重量差を噴霧時間で割ることによって測定される。VMDまたはMMDは、Malvern Spraytecなどの標準レーザー光散乱装置で測定することができる。
【０１３１】
薬物動態は、原薬の取り込み、分布、代謝および排出に関係している。薬物動態プロフィールは、原薬の吸収、分布、代謝および排出を測定するように設計された1つまたは複数の生物学的測定を含む。薬物動態プロフィールを視覚化する一つの方法は、血漿濃度曲線によるものであり、これは、Y軸に活性成分の平均血漿濃度、X軸に時間（通常、時間）を示すグラフである。血漿濃度曲線によって視覚化され得るいくつかの薬物動態パラメータとしては、AUClast、AUC(0-∞)、Cmax、T1/2、およびTmaxが挙げられる。患者における薬物動態プロフィールの向上は、AUClast、AUC(0-∞)、CmaxもしくはT1/2の増加、Tmaxの減少、またはTmaxの増加によって示され得る。患者の血漿中の肥満細胞安定剤の増強されたレベルは、全身性肥満細胞関連障害のより良い制御または改善された症状をもたらし得る。
【０１３２】
肺沈着量は、名目用量における、肺内に沈着したものの割合（％）として表され得る。例えば、30%の肺沈着は、名目用量の30%が肺内に沈着したことを意味する。同様に、60%の肺沈着は、名目用量の60%が肺内に沈着したことを意味するなどである。肺沈着（肺沈着量）は、シンチグラフィまたはデコンボリューションの方法を使用して決定することができる。
【０１３３】
RF、DD、RD、およびRDDRは、吸入装置の効率についての技術的次元を提供するインビトロデータに基づいて計算されたパラメータである。RFは、送達されたエアロゾルまたは吸入されたものにおける、肺のガス交換領域内に浸透するものの割合（％）を示す。RFは、カスケードインパクターまたはレーザー回析装置を用いて測定され得る。本明細書において、RFは、吸入装置を用いて送達されたエアロゾルにおける特定の粒子径または粒子径範囲を有するものの割合（％）として表される。例えば、用語「RF(3.3μm以下)」は、本明細書において使用される場合、吸入装置を用いて送達されたエアロゾルにおける、粒子径が3.3μm以下のものの割合（％）を指す。同様に、用語「RF(1-5μm)」および「RF(5μm以下)」は、本明細書において使用される場合、吸入装置を用いて送達されたエアロゾルにおける、それぞれ1μm〜5μmの範囲内または5μm未満の粒子径を有するものの割合（％）を指す。DDは、名目用量における、装置のマウスピースから実際に放出される部分または割合（％）である。名目用量とDDとの差異は、主として残留物として失われた薬物の量、即ち、投与後に吸入装置中に残留しているかまたはエアロゾル形態で失われた薬物の量である。RDは、吸入装置（例えば、DPI、MDI、またはネブライザー）から放出される、患者の肺内に浸透するのに十分に小さい直径を有する液滴または粒子中に含有される、送達される薬物の質量を表す。RDは、DDにRFを掛けることによって決定される。RDDRは、吸入量の薬物が患者の肺に送達される速度である。μgまたはmg/分の関数として測定されるRDDRは、RDを吸入に必要な時間量で割ることによって決定される。吸入に必要な時間量は、ネブライザー、DPI、またはMDIからの放出された液滴または粉末の投与の最初の瞬間から、吸入可能な直径の放出または送達された液滴または粉末が肺に送達されるまでの、時間量として測定される。
【０１３４】
エアロゾル粒子/液滴サイズは、気道におけるエアロゾル薬物の沈着を決定する一つの因子である。エアロゾル粒子/液滴サイズの分布は、VMD／MMADおよびGSDのうちの1つまたは複数によって表され得る。GSDは、VMD、MMD、およびMMADなどの特性を評価する項に関連する液滴サイズ分布曲線の無次元指標である。一般に、特定の粒子サイズ分布についてのGSDが小さいほど、分布曲線は狭い。
【０１３５】
従来の吸入装置
従来の吸入装置は、機械的または電気的であり得、例えば、ジェットネブライザーおよび超音波ネブライザーを含む。ジェットネブライザーは、一般に、コンプレッサーを用いて圧縮空気を発生させ、これにより液体薬剤を吸入可能な小さな液滴へと壊し、これによりエアロゾル化（霧状）ミストが形成される。いくつかの態様において、患者が息を吸うと、上部のバルブが開き、次いでこれにより空気が装置中へ通され、それによってミスト発生が加速し；患者が息を吐くと、上部バルブが閉じ、それによってミスト発生が減速し、同時に、患者がマウスピースフラップの開口部から息を吐くことが可能となる。いくつかのネブライザーは、連続モードで(例えば、PARI Pharma Starnberg製のeFlow)、呼吸強化モードによって(例えば、PARI Starnberg製のPARI LC PlusまたはSprint)、患者の呼吸パターンに依存する呼吸作動モードによって(例えば、Trudell, Canada製のAeroEclipse、またはPhilips Respironics製のI-Neb)、または所定の吸入プロフィールに従って(例えば、Activaero, Gmuenden, Germany製のAkita)、エアロゾルを提供し得る。
【０１３６】
いくつかの従来の吸入装置が、米国特許第6,513,727号、同第6,513,519号、同第6,176,237号、同第6,085,741号、同第6,000,394号、同第5,957,389号、同第5,740,966号、同第5,549,102号、同第5,461,695号、同第5,458,136号、同第5,312,046号、同第5,309,900号、同第5,280,784号、および同第4,496,086号に開示されており、これらの各々は参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。市販の従来の吸入装置は以下から入手可能である：PARI (Germany)、商標PARI LC Plus（登録商標）、LC Star（登録商標）、およびPARI-Jet（登録商標）；A & H Products, Inc. (Tulsa, OK)、商標AquaTower（登録商標）；Hudson RCI (Temecula, CA)、商標AVA-NEB（登録商標）；Intersurgical, Inc. (Liverpool, NY)、商標Cirrus（登録商標）；Salter Labs (Arvin, CA)、商標Salter 8900（登録商標）；Respironics (Murrysville, PA)、商標Sidestream（登録商標）；Bunnell (Salt Lake City, UT)、商標Whisper Jet（登録商標）；Smiths-Medical (Hyth Kent, UK)、商標Downdraft（登録商標）、ならびにDeVilbiss (Somerset, PA)、商標DeVilbiss（登録商標）；またはTrudell, Canada、商標AeroEclipse（登録商標）。
【０１３７】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含む組成物をドライパウダー吸入器を用いて投与する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、ナノ粒子、噴霧乾燥材料、小さい質量中央径を有するが大きい幾何学的直径を有する改変多孔性粒子、リポソーム、およびステルス(またはPEG化)リポソームのうちの1つまたは複数を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において投与されるドライパウダー吸入器によって投与される組成物は、中性または塩基性pHではマイクロメートルサイズの粒子に凝集するが、肺内で遭遇するpHではナノ粒子へ解離する、ナノ粒子クラスターを含む。いくつかの態様において、ナノ粒子クラスターはフマリルジケトピペラジンを含む。いくつかの態様において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、ラクトースを含む。いくつかの態様において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、ラクトースを含まない。いくつかの態様において、ドライパウダー吸入器を用いて投与される組成物は、2〜4μmのMMAD、1.5〜2.5μmのGSD、および30%〜80%のRF(5μm以下)を有する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において吸入製剤を投与するために使用されるドライパウダー吸入器は、粉末が予め充填されたカプセルを含む、予め計量された用量を含む（例えば、Plastiape Monodose吸入器）。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において吸入製剤を投与するために使用されるドライパウダー吸入器は、粉末を格納するためのリザーバおよび各用量を分配するためのツイスティングトップを含む、Schering Ploughによって販売されるTwisthalerなどの、デバイス計量システムを有する。ドライパウダー吸入器での投与のための吸入製剤は、自由流動性球状凝集体を形成するために、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）とラクトースとをブレンドすることによって、または肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を噴霧乾燥することによって、または肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）をペレット化することによって、作製され得る。
【０１３８】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含む組成物を定量吸入器を用いて投与する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において定量吸入器を用いて投与される組成物は、ナノ粒子、噴霧乾燥材料、小さい質量中央径を有するが大きい幾何学的直径を有する改変多孔性粒子、リポソーム、およびステルス(またはPEG化)リポソームのうちの1つまたは複数を含む。
【０１３９】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含む組成物を温熱エアロゾル吸入器を用いて投与する。いくつかの態様において、温熱エアロゾル吸入器中のエアロゾルは、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）の固体薄膜を直接加熱し気化させることによって、または、プロピレングリコールおよび／またはグリセロールならびに水などの溶媒中の肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）の溶液を加熱し気化させることによって、発生する。
【０１４０】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含む組成物を電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器を用いて投与する。いくつかの態様において、電気流体力学に基づく溶液噴霧吸入器中のエアロゾルは、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）の溶液、または肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含むリポソームもしくはペグ化リポソームを、静電エネルギーによって電気流体力学的力へ供することによって、発生する。
【０１４１】
高効率ネブライザー
高効率ネブライザーは、微細孔膜（micro-perforated membrane）を備える吸入装置であり、これによって液体溶液が、電気的または機械的手段によって吸入に適したエアロゾル液滴へと変換される。高効率ネブライザーは、ロードされた用量の大部分を患者へと送達することができる。いくつかの態様において、高効率ネブライザーはまた、1つまたは複数の能動的または受動的に振動する微細孔膜を用いる。いくつかの態様において、高効率ネブライザーは、1つまたは複数の振動膜（oscillating membrane）を含有する。いくつかの態様において、高効率ネブライザーは、複数の開口を有する振動メッシュまたはプレート、および任意で、エアロゾル混合チャンバを有する振動発生器を含有する。いくつかのそのような態様において、混合チャンバは、エアロゾル発生器からエアロゾルを収集する（またはステージする）ように機能する。いくつかの態様において、吸入段階中に混合チャンバ内への周囲空気の流入を可能にするために吸入バルブも使用され、これは呼気段階中は混合チャンバからのエアロゾルの流出を防ぐために閉じられる。いくつかのそのような態様において、呼気バルブがマウスピースに配置されており、これは混合チャンバに着脱可能に取り付けられており、これを介して患者は混合チャンバからエアロゾルを吸入する。なおさらに、いくつかの態様において、高効率ネブライザーはパルス振動式の膜（pulsating membrane）を含有する。いくつかの態様において、高効率ネブライザーは連続的に作動する。
【０１４２】
いくつかの態様において、高効率ネブライザーは、圧縮ガスを必要とせずに液滴のプルームを発生させる先細りノズルの振動微細孔膜（vibrating micro-perforated membrane）を含有する。これらの態様において、微細孔膜ネブライザー内の溶液は膜と接触しており、その反対側は空気に開かれている。膜は、噴霧ヘッドの多数のノズルオリフィスによって穿孔されている。溶液中、膜付近にて交番音圧が構築され、膜の液体側の流体がノズルを介して均一なサイズの液滴として放出される場合に、エアロゾルが作られる。
【０１４３】
いくつかの態様の高効率ネブライザーは、パッシブなノズル膜、および膜を刺激する個別の圧電変換器を使用する。対照的に、いくつかの高効率ネブライザーは、アクティブなノズル膜を用い、これは、ネブライザー内の音圧を使用して、ノズル膜の高周波振動によって溶液の非常に微細な液滴を発生させる。
【０１４４】
いくつかの高効率ネブライザーは共振システムを含有する。いくつかのそのような高効率ネブライザーにおいて、膜は、膜の中心での振動移動の振幅が特に大きい周波数によって駆動され、ノズル付近で集中した音圧が生じ；共振周波数は約100 kHzであり得る。噴霧ヘッドの機械的周囲への振動エネルギーの不要な損失を最小限に抑えるために、フレキシブルな取り付けが用いられる。いくつかの態様において、高効率ネブライザーの振動膜は、電鋳によってニッケル・パラジウム合金から、またはステンレス鋼から、作製され得る。
【０１４５】
いくつかの態様において、高効率ネブライザーは、全身性肥満細胞関連障害の治療用の単回用量の肥満細胞安定剤組成物を含有するアンプルまたはバイアルなどの単位投与形態と共に作動するのに適しているかまたは適応可能であり得る。単位投与形態は、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む吸入製剤を含有する容器を含む。容器は、患者への名目用量の吸入製剤の投与を可能にするような方法で高効率ネブライザー装置と連携するのに適している。いくつかの態様において、高効率ネブライザーおよび単位投与形態は、他の装置または投与形態と共にではなく、それらが一緒に使用可能であるように、構成されている。いくつかの特定の態様において、単位投与形態は、高効率ネブライザーの鍵穴様構造に適合するように構成されているが、他のネブライザー装置と共には作動しない。そのような態様において、高効率ネブライザーは、肥満細胞安定剤を含有する単位投与形態を受け入れ、これと共に適切に作動するように構成されているが、他の投与形態と共には作動しない。
【０１４６】
市販の高効率ネブライザーは以下から入手可能である：PARI (Germany)、商標eFlow（登録商標）；Aerogen, Ltd.(Ireland)、商標AeroNeb（登録商標）GoおよびAeroNeb（登録商標）Pro、AeroNeb（登録商標）Solo、およびOnQ（登録商標）ネブライザー技術を用いる他のネブライザー；Respironics (Murrysville, CA)、商標I-Neb（登録商標）；Omron (Bannockburn, IL)、商標Micro-Air（登録商標）；Activaero (Germany)、商標Akita（登録商標）、ならびにAerovectRx (Atlanta, GA)、商標AerovectRx（登録商標）。
【０１４７】
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法は、高効率ネブライザーによる患者への名目用量の肥満細胞安定剤の投与を含み、ここで、患者への名目用量の肥満細胞安定剤の投与は、以下の利点の1つまたは複数を提供する：(1)従来の吸入装置による吸入製剤または経口液剤の投与と比較して増強された薬物動態プロフィール；(2)従来の吸入装置による吸入製剤または経口液剤の投与と比較して増強された治療効果；(3)従来の吸入装置による投与と比較して高められたRD、RDDR、RF、およびより低いGSDなどの適切なインビトロインジケータから導き出されるか、またはシンチグラフィもしくはデコンボリューションによって証明される、従来の吸入装置と比較して増強された肺沈着（肺沈着量）；(4)従来の吸入装置による投与と比較して減少した投与時間、期間、および／または容量；(5)胃腸刺激などの肥満細胞安定剤の経口製剤に関連する有害な副作用の減少、または咳などの従来の吸入装置に関連する有害な副作用の減少；ならびに(6)従来の吸入装置による吸入製剤または経口液剤の投与と比較してより長い期間の治療効果。
【０１４８】
いくつかの態様において、名目用量の肥満細胞安定剤に対する、本明細書に開示される方法において高効率ネブライザーを用いて投与されるものの割合（％）として表されるDDは、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、約65%、約70%、約30%〜約90%、約40%〜約80%、約45%〜約75%、約50%〜約70%、約30%〜約75%、約40%〜約70%、約45%〜約60%、または約60%〜約70%である。
【０１４９】
TORは、肥満細胞安定剤を含有する液体が吸入装置から投与される速度である。いくつかの態様において、高効率ネブライザーによる肥満細胞安定剤の投与は、ネブライザーなどの従来の吸入装置で達成可能なTORの少なくとも約2倍、3倍または4倍のTORを提供する。例えば、いくつかの態様において、TORは、少なくとも約150 mg/分、少なくとも約200 mg/分、少なくとも約250 mg/分、少なくとも300 mg/分、少なくとも350 mg/分、少なくとも400 mg/分、少なくとも500 mg/分、または200〜約700 mg/分である。
【０１５０】
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーの使用は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、または約55%〜約90%の肥満細胞安定剤のRF(3.3μm以下)を提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーの使用は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、約55%〜約90%、約40%〜約50%、約35%〜約45%、約35%〜約50%、約30%〜約50%、約44%、または約36%のクロモリンナトリウムのRF(3.3μm以下)を提供する。
【０１５１】
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーの使用は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、または約55%〜約90%の肥満細胞安定剤のRF(1-5μm)を提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーの使用は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、または約55%〜約90%のクロモリンナトリウムのRF(1-5μm)を提供する。
【０１５２】
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーの使用は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、約55%〜約90%、約70%〜約80%、または約75%の肥満細胞安定剤のRF(5μm以下)を提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーの使用は、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、約20%〜約95%、約35%〜約90%、または約40%〜約80%、約40%〜約90%、約40%〜約95%、約45%〜約90%、約45%〜約95%、約50%〜約90%、約65%〜約90%、約60%〜約95%、約65%〜約95%、約70%〜約90%、約55%〜約90%、約70%〜約80%、約65%〜約75%、約65%〜約80%、約60%〜約80%、約66%、または約75%のクロモリンナトリウムのRF(5μm以下)を提供する。
【０１５３】
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーの使用は、従来の吸入装置で達成可能なRDDRの少なくとも約2倍、少なくとも約3倍または少なくとも約4倍のRDDRを提供する。例えば、肥満細胞安定剤がクロモリンナトリウムである場合、いくつかの態様において、RDDRは、少なくとも約5 mg/分、少なくとも約10 mg/分、少なくとも約15 mg/分、少なくとも約20 mg/分、少なくとも約25 mg/分、少なくとも約30 mg/分、少なくとも約35 mg/分、少なくとも約40 mg/分、少なくとも約45 mg/分、少なくとも約50 mg/分、少なくとも約55 mg/分、または少なくとも約60 mg/分である。
【０１５４】
いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーによる肥満細胞安定剤の投与は、約1.1〜約2.1、約1.2〜約2.0、約1.3〜約1.9、約2未満、少なくとも約1.4〜約1.8、少なくとも約1.5〜約1.7、約1.4、約1.5、約1.6、または約1.7の放出液滴サイズ分布のGSDを提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法における高効率ネブライザーによる肥満細胞安定剤の投与は、約1μm〜約5μm、約2〜約4μm、約3〜約4μm、約3.5〜約4.5μm、または約3.5μmの液滴サイズのMMADを提供する。いくつかの特定の態様において、本明細書に開示される方法における肥満細胞安定剤の投与は、MMADおよびGSDの特定の組み合わせを有する液滴を提供し、例えば：約5μm未満のMMADおよび約1.1〜約2.1のGSD；約4.5μm未満のMMADおよび約1.1〜約2.1のGSD；約1μm〜約5μmのMMADおよび約1.1〜約2.1のGSD；約1.5〜約4.5μmのMMADおよび約1.1〜約2.1のGSD；約5μm未満のMMADおよび約1.1〜約2.0のGSD；約4.5μm未満のMMADおよび約1.1〜約2.0のGSD；約1μm〜約5μmのMMADおよび約1.1〜約2.0のGSD；約1.5〜約4.5μmのMMADおよび約1.1〜約2.0のGSD；約5μm未満のMMADおよび約1.1〜約1.9のGSD；約4.5μm未満のMMADおよび約1.1〜約1.9のGSD；約1μm〜約5μmのMMADおよび約1.1〜約1.9のGSD；約1.5〜約4.5μmのMMADおよび約1.1〜約1.9のGSD；約5μm未満のMMADおよび約1.1〜約1.8のGSD；約4.5μm未満のMMADおよび約1.1〜約1.8のGSD；約1μm〜約5μmのMMADおよび約1.1〜約1.8のGSD；約1.5〜約4.5μmのMMADおよび約1.1〜約1.8のGSD；約3.5μm以下のMMADおよび約1.7のGSD；約4.1μm以下のMMADおよび約1.7のGSD；約3.5μmのMMADおよび約1.7のGSD；または約4.1μmのMMADおよび約1.7のGSDを有する液滴を提供する。
【０１５５】
いくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて投与される肥満細胞安定剤エアロゾルの粒子サイズ中央値は、約1μm〜約6μm、約2μm〜約5μm、約3μm〜約5μm、約3μm〜約4μm、約1μm、約2μm、約3μm、約4μm、約5μm、または約6μmである。いくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて投与されるクロモリンナトリウムエアロゾルの粒子サイズ中央値は、約1μm〜約6μm、約2μm〜約5μm、約3μm〜約5μm、約3μm〜約4μm、約1μm、約2μm、約3μm、約4μm、約5μm、または約6μmである。
【０１５６】
吸入製剤
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入製剤を吸入装置（例えば高効率ネブライザー）によって投与し、全身性肥満細胞関連障害を治療するための全身有効量の肥満細胞安定剤を提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法は、吸入装置（例えば高効率ネブライザー）を用いて患者へ名目用量の1つまたは複数の肥満細胞安定剤を水性吸入液剤で投与する工程を含む。
【０１５７】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約100 ng・hr/mLを上回る、約110 ng・hr/mLを上回る、約120 ng・hr/mLを上回る、約130 ng・hr/mLを上回る、約140 ng・hr/mLを上回る、約150 ng・hr/mLを上回る、約160 ng・hr/mLを上回る、約170 ng・hr/mLを上回る、約180 ng・hr/mLを上回る、約190 ng・hr/mLを上回る、約200 ng・hr/mLを上回る、約225 ng・hr/mLを上回る、約250 ng・hr/mLを上回る、約275 ng・hr/mLを上回る、約300 ng・hr/mLを上回る、約325 ng・hr/mLを上回る、約350 ng・hr/mLを上回る、約375 ng・hr/mLを上回る、約400 ng・hr/mLを上回る、約425 ng・hr/mLを上回る、約450 ng・hr/mLを上回る、約475 ng・hr/mLを上回る、約500 ng・hr/mLを上回る、約525 ng・hr/mLを上回る、約550 ng・hr/mLを上回る、約575 ng・hr/mLを上回る、約600 ng・hr/mLを上回る、約625 ng・hr/mLを上回る、約650 ng・hr/mLを上回る、約675 ng・hr/mLを上回る、約700 ng・hr/mLを上回る、約725 ng・hr/mLを上回る、約750 ng・hr/mLを上回る、約775 ng・hr/mLを上回る、約800 ng・hr/mLを上回る、約825 ng・hr/mLを上回る、約850 ng・hr/mLを上回る、約875 ng・hr/mLを上回る、約900 ng・hr/mLを上回る、約925 ng・hr/mLを上回る、約950 ng・hr/mLを上回る、約975 ng・hr/mLを上回る、または約1000 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約100 ng・hr/mL、約110 ng・hr/mL、約120 ng・hr/mL、約130 ng・hr/mL、約140 ng・hr/mL、約150 ng・hr/mL、約160 ng・hr/mL、約170 ng・hr/mL、約180 ng・hr/mL、約190 ng・hr/mL、約200 ng・hr/mL、約225 ng・hr/mL、約250 ng・hr/mL、約275 ng・hr/mL、約300 ng・hr/mL、約325 ng・hr/mL、約350 ng・hr/mL、約375 ng・hr/mL、約400 ng・hr/mL、約425 ng・hr/mL、約450 ng・hr/mL、約475 ng・hr/mL、約500 ng・hr/mL、約525 ng・hr/mL、約550 ng・hr/mL、約575 ng・hr/mL、約600 ng・hr/mL、約625 ng・hr/mL、約650 ng・hr/mL、約675 ng・hr/mL、約700 ng・hr/mL、約725 ng・hr/mL、約750 ng・hr/mL、約775 ng・hr/mL、約800 ng・hr/mL、約825 ng・hr/mL、約850 ng・hr/mL、約875 ng・hr/mL、約900 ng・hr/mL、約925 ng・hr/mL、約950 ng・hr/mL、約975 ng・hr/mL、または約1000 ng・hr/mLの肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
【０１５８】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約100 ng・hr/mLを上回る、約110 ng・hr/mLを上回る、約120 ng・hr/mLを上回る、約130 ng・hr/mLを上回る、約140 ng・hr/mLを上回る、約150 ng・hr/mLを上回る、約160 ng・hr/mLを上回る、約170 ng・hr/mLを上回る、約180 ng・hr/mLを上回る、約190 ng・hr/mLを上回る、約200 ng・hr/mLを上回る、約225 ng・hr/mLを上回る、約250 ng・hr/mLを上回る、約275 ng・hr/mLを上回る、約300 ng・hr/mLを上回る、約325 ng・hr/mLを上回る、約350 ng・hr/mLを上回る、約375 ng・hr/mLを上回る、約400 ng・hr/mLを上回る、約425 ng・hr/mLを上回る、約450 ng・hr/mLを上回る、約475 ng・hr/mLを上回る、約500 ng・hr/mLを上回る、約525 ng・hr/mLを上回る、約550 ng・hr/mLを上回る、約575 ng・hr/mLを上回る、約600 ng・hr/mLを上回る、約625 ng・hr/mLを上回る、約650 ng・hr/mLを上回る、約675 ng・hr/mLを上回る、約700 ng・hr/mLを上回る、約725 ng・hr/mLを上回る、約750 ng・hr/mLを上回る、約775 ng・hr/mLを上回る、約800 ng・hr/mLを上回る、約825 ng・hr/mLを上回る、約850 ng・hr/mLを上回る、約875 ng・hr/mLを上回る、約900 ng・hr/mLを上回る、約925 ng・hr/mLを上回る、約950 ng・hr/mLを上回る、約975 ng・hr/mLを上回る、または約1000 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約100 ng・hr/mL、約110 ng・hr/mL、約120 ng・hr/mL、約130 ng・hr/mL、約140 ng・hr/mL、約150 ng・hr/mL、約160 ng・hr/mL、約170 ng・hr/mL、約180 ng・hr/mL、約190 ng・hr/mL、約200 ng・hr/mL、約225 ng・hr/mL、約250 ng・hr/mL、約275 ng・hr/mL、約300 ng・hr/mL、約325 ng・hr/mL、約350 ng・hr/mL、約375 ng・hr/mL、約400 ng・hr/mL、約425 ng・hr/mL、約450 ng・hr/mL、約475 ng・hr/mL、約500 ng・hr/mL、約525 ng・hr/mL、約550 ng・hr/mL、約575 ng・hr/mL、約600 ng・hr/mL、約625 ng・hr/mL、約650 ng・hr/mL、約675 ng・hr/mL、約700 ng・hr/mL、約725 ng・hr/mL、約750 ng・hr/mL、約775 ng・hr/mL、約800 ng・hr/mL、約825 ng・hr/mL、約850 ng・hr/mL、約875 ng・hr/mL、約900 ng・hr/mL、約925 ng・hr/mL、約950 ng・hr/mL、約975 ng・hr/mL、または約1000 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
【０１５９】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約40 ng/mLを上回る、約50 ng/mLを上回る、約60 ng/mLを上回る、約70 ng/mLを上回る、約80 ng/mLを上回る、約90 ng/mLを上回る、約100 ng/mLを上回る、約110 ng/mLを上回る、約120 ng/mLを上回る、約130 ng/mLを上回る、約140 ng/mLを上回る、約150 ng/mLを上回る、約160 ng/mLを上回る、約170 ng/mLを上回る、約180 ng/mLを上回る、約190 ng/mLを上回る、約200 ng/mLを上回る、約210 ng/mLを上回る、約220 ng/mLを上回る、約230 ng/mLを上回る、約240 ng/mLを上回る、約250 ng/mLを上回る、約260 ng/mLを上回る、約270 ng/mLを上回る、約280 ng/mLを上回る、約290 ng/mLを上回る、約300 ng/mLを上回る、約310 ng/mLを上回る、約320 ng/mLを上回る、約330 ng/mLを上回る、約340 ng/mLを上回る、約350 ng/mLを上回る、約360 ng/mLを上回る、約370 ng/mLを上回る、約380 ng/mLを上回る、約390 ng/mLを上回る、または約400 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約50 mg/mL、約60 ng/mL、約70 ng/mL、約80 ng/mL、90 ng/mL、約100 ng/mL、約110 ng/mL、約120 ng/mL、約130 ng/mL、約140 ng/mL、約150 ng/mL、約160 ng/mL、約170 ng/mL、約180 ng/mL、約190 ng/mL、約200 ng/mL、約210 ng/mL、約220 ng/mL、約230 ng/mL、約240 ng/mL、約250 ng/mL、260 ng/mL、約270 ng/mL、約280 ng/mL、約290 ng/mL、約300 ng/mL、約310 ng/mL、約320 ng/mL、約330 ng/mL、約340 ng/mL、約350 ng/mL、約360 ng/mL、約370 ng/mL、約380 ng/mL、約390 ng/mL、または約400 ng/mLの肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
【０１６０】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約40 ng/mLを上回る、約50 ng/mLを上回る、約60 ng/mLを上回る、約70 ng/mLを上回る、約80 ng/mLを上回る、約90 ng/mLを上回る、約100 ng/mLを上回る、約110 ng/mLを上回る、約120 ng/mLを上回る、約130 ng/mLを上回る、約140 ng/mLを上回る、約150 ng/mLを上回る、約160 ng/mLを上回る、約170 ng/mLを上回る、約180 ng/mLを上回る、約190 ng/mLを上回る、約200 ng/mLを上回る、約210 ng/mLを上回る、約220 ng/mLを上回る、約230 ng/mLを上回る、約240 ng/mLを上回る、約250 ng/mLを上回る、約260 ng/mLを上回る、約270 ng/mLを上回る、約280 ng/mLを上回る、約290 ng/mLを上回る、約300 ng/mLを上回る、約310 ng/mLを上回る、約320 ng/mLを上回る、約330 ng/mLを上回る、約340 ng/mLを上回る、約350 ng/mLを上回る、約360 ng/mLを上回る、約370 ng/mLを上回る、約380 ng/mLを上回る、約390 ng/mLを上回る、または約400 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、該製剤の患者への投与後に、約50 mg/mL、約60 ng/mL、約70 ng/mL、約80 ng/mL、90 ng/mL、約100 ng/mL、約110 ng/mL、約120 ng/mL、約130 ng/mL、約140 ng/mL、約150 ng/mL、約160 ng/mL、約170 ng/mL、約180 ng/mL、約190 ng/mL、約200 ng/mL、約210 ng/mL、約220 ng/mL、約230 ng/mL、約240 ng/mL、約250 ng/mL、260 ng/mL、約270 ng/mL、約280 ng/mL、約290 ng/mL、約300 ng/mL、約310 ng/mL、約320 ng/mL、約330 ng/mL、約340 ng/mL、約350 ng/mL、約360 ng/mL、約370 ng/mL、約380 ng/mL、約390 ng/mL、または約400 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
【０１６１】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および／または約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約200 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約330 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約525 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
【０１６２】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および／または約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
【０１６３】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量40 mgのクロモリンナトリウムを吸入装置を用いて投与する場合、約200 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量40 mgのクロモリンナトリウムを吸入装置を用いて投与する場合、約330 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量80 mgのクロモリンナトリウムを吸入装置を用いて投与する場合、約525 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
【０１６４】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量40 mgのクロモリンナトリウムを吸入装置を用いて投与する場合、約180 ng・hr/mL〜約220 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約70 ng/mL〜約90 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量40 mgのクロモリンナトリウムを吸入装置を用いて投与する場合、約300 ng・hr/mL〜約360 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約135 ng/mL〜約165 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量80 mgのクロモリンナトリウムを吸入装置を用いて投与する場合、約475 ng・hr/mL〜約575 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約200 ng/mL〜約260 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
【０１６５】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の肥満細胞安定剤に基づいて少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、約20%〜約40%、約25%〜約35%、約25〜約30%、約25%〜約75%、約30%〜約50%、約35%〜約90%、約40%〜約80%、約40%〜約60%、約50%〜約60%、約50%〜約70%、または約60%〜約75%の肥満細胞安定剤肺沈着（肺沈着量）を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量のクロモリンナトリウムに基づいて少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、約20%〜約40%、約25%〜約35%、約25〜約30%、約25%〜約75%、約30%〜約50%、約35%〜約90%、約40%〜約80%、約40%〜約60%、約50%〜約60%、約50%〜約70%、または約60%〜約75%のクロモリンナトリウム沈着(肺沈着量)を提供する。
【０１６６】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の肥満細胞安定剤に基づいて約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%の肥満細胞安定剤肺沈着（肺沈着量）を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量のクロモリンナトリウムに基づいて約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約100%のクロモリンナトリウム肺沈着（肺沈着量）を提供する。
【０１６７】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約0.5 mgを上回る、約1 mgを上回る、約1.5 mgを上回る、約2 mgを上回る、約2.5 mgを上回る、約3 mgを上回る、約3.5 mgを上回る、約4 mgを上回る、約5 mgを上回る、約6 mgを上回る、約7 mgを上回る、約8 mgを上回る、約9 mgを上回る、約10 mgを上回る、約11 mgを上回る、約12 mgを上回る、約13 mgを上回る、約14 mgを上回る、または約15 mgを上回る肥満細胞安定剤肺沈着（肺沈着量）を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約0.5 mg、約1.0 mg、約1.5 mg、約2.0 mg、約2.5 mg、約3.0 mg、約3.5 mg、約4.0 mg、約5.0 mg、約6.0 mg、約7.0 mg、約8.0 mg、約9.0 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、または約15 mgの肥満細胞安定剤肺沈着（肺沈着量）を提供する。
【０１６８】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約0.5 mgを上回る、約1 mgを上回る、約1.5 mgを上回る、約2 mgを上回る、約2.5 mgを上回る、約3 mgを上回る、約3.5 mgを上回る、約4 mgを上回る、約5 mgを上回る、約6 mgを上回る、約7 mgを上回る、約8 mgを上回る、約9 mgを上回る、約10 mgを上回る、約11 mgを上回る、約12 mgを上回る、約13 mgを上回る、約14 mgを上回る、または約15 mgを上回るクロモリンナトリウム肺沈着（肺沈着量）を提供する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約0.5 mg、約1.0 mg、約1.5 mg、約2.0 mg、約2.5 mg、約3.0 mg、約3.5 mg、約4.0 mg、約5.0 mg、約6.0 mg、約7.0 mg、約8.0 mg、約9.0 mg、約10 mg、約11 mg、約12 mg、約13 mg、約14 mg、または約15 mgのクロモリンナトリウム肺沈着（肺沈着量）を提供する。
【０１６９】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて、肥満細胞安定剤を含有する吸入製剤を、1回の投与当たり、約1 mg未満、約1 mg〜約100 mg、約5 mg〜約80 mg、約20 mg〜約60 mg、約30 mg〜約50 mg、または100 mg超の用量で投与する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、1回の投与当たり、約1 mg未満、約1 mg〜約100 mg、約5 mg〜約80 mg、約20 mg〜約60 mg、約30 mg〜約50 mg、または100 mg超の用量で投与する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて、吸入製剤にて、肥満細胞安定剤を、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、または約1000 mgの用量で投与する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて、吸入製剤にて、クロモリンナトリウムを、約1 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約105 mg、約110 mg、約115 mg、約120 mg、約125 mg、約130 mg、約135 mg、約140 mg、約145 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg、または約1000 mgの用量で投与する。
【０１７０】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の約5%を上回る、約6%を上回る、約7%を上回る、約8%を上回る、約9%を上回る、約10%を上回る、約11%を上回る、約12%を上回る、約13%を上回る、約14%を上回る、約15%を上回る、約16%を上回る、約17%を上回る、約18%を上回る、約19%を上回る、約20%を上回る、約25%を上回る、約30%を上回る、約35%を上回る、約40%を上回る、約45%を上回る、約50%を上回る、約55%を上回る、または約60%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、または約60%の肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供する。
【０１７１】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、名目用量の約5%を上回る、約6%を上回る、約7%を上回る、約8%を上回る、約9%を上回る、約10%を上回る、約11%を上回る、約12%を上回る、約13%を上回る、約14%を上回る、約15%を上回る、約16%を上回る、約17%を上回る、約18%を上回る、約19%を上回る、約20%を上回る、約25%を上回る、約30%を上回る、約35%を上回る、約40%を上回る、約45%を上回る、または約50%を上回るクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供する。いくつかの態様において、本明細書に開示される方法において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される水性吸入製剤は、名目用量の約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、または約50%のクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供する。
【０１７２】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および／または約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、約200 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、約330 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、約525 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
【０１７３】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回るクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および／または約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回るクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約55 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回るクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約80 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回るクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約150 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回るクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約230 ng/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
【０１７４】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、約200 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、約330 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回る肥満細胞安定剤のバイオアベイラビリティを提供し、約525 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
【０１７５】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回るクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回るクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回るクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約5%を上回るクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
【０１７６】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与されるクロモリンナトリウム40 mgを含む吸入製剤は、約5%を上回るクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与されるクロモリンナトリウム40 mgを含む吸入製剤は、約5%を上回るクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与されるクロモリンナトリウム80 mgを含む吸入製剤は、約5%を上回るクロモリンナトリウムのバイオアベイラビリティを提供し、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
【０１７７】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約120 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約200 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約330 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約525 ng・hr/mLを上回る肥満細胞安定剤の平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
【０１７８】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約120 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
【０１７９】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与されるクロモリンナトリウム40 mgを含む吸入製剤は、少なくとも約30%のRF(3.3μm以下)を有し、約200 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与されるクロモリンナトリウム40 mgを含む吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約330 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与されるクロモリンナトリウム80 mgを含む吸入製剤は、少なくとも約40%のRF(3.3μm以下)を有し、約525 ng・hr/mLを上回るクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)をヒト対象群においてもたらす。
【０１８０】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて投与されるクロモリンナトリウム1 mg当たり、約8.5 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約3.9 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて投与されるクロモリンナトリウム1 mg当たり、約6.6 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約3.0 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、吸入装置を用いて投与されるクロモリンナトリウム1 mg当たり、約5.3 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約2.2 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、投与される名目用量のクロモリンナトリウムが約40 mg〜約80 mgの範囲内にある場合、吸入装置を用いて投与されるクロモリンナトリウム1 mg当たり、約5.3 ng・hr/mL〜約8.5 ng・hr/mLのクロモリンナトリウムの平均AUC(0-∞)および約2.2 ng/mL〜約3.9 ng/mLのクロモリンナトリウムの平均Cmaxをヒト対象群においてもたらす。
【０１８１】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、クロモリンナトリウムなどの肥満細胞安定剤を含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて、約0.25 mL未満、約0.5 mL未満、少なくとも約0.5 mL〜約1.5 mL、少なくとも約0.5 mL〜約1.8 mL、少なくとも約1.5 mL、または少なくとも約2.0 mLの充填体積で投与する。いくつかの態様において、吸入製剤を、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて、約0.1 mL〜約5.0 mL、約0.25 mL〜約2.0 mL、約0.5 mL〜約1.8 mL、約0.5 mL〜約2 mL、約0.5 mL〜約1.5 mL、約0.5 mL〜約1.0 mL、約0.5 mL以下、約1 mL以下、約1.5 mL以下、約2.0 mL以下、約2.5 mL以下、約3.0 mL以下、約3.5 mL以下、約4.0 mL以下、約4.5 mL以下、または約5.0 mL以下の充填体積で投与する。いくつかの態様において、吸入製剤を、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて、約0.5 mL、約1.0 mL、約1.5 mL、約1.8 mL、約2.0 mL、約2.5 mL、約3.0 mL、約3.5 mL、約4.0 mL、約4.5 mL、または約5.0 mLの充填体積で投与する。いくつかの態様において、吸入製剤を、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与し、これは、名目用量の約10%未満、約5%未満、または約3%未満の、肥満細胞安定剤の投与後の肥満細胞安定剤の残留体積を提供する。
【０１８２】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与し、ここで、肥満細胞安定剤の濃度は、約1重量%を上回る、約2重量%を上回る、約3重量%を上回る、約4重量%を上回る、約5重量%を上回る、約6重量%を上回る、約7重量%を上回る、約8重量%を上回る、約9重量%を上回る、または約10重量%を上回る。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与し、ここで、肥満細胞安定剤の濃度は、約1重量%〜約10重量%、約2重量%〜約8重量%、約2重量%〜約6重量%、または約3重量%〜約5重量%である。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与し、ここで、肥満細胞安定剤の濃度は、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、または約10重量%である。
【０１８３】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与し、ここで、クロモリンナトリウムの濃度は、約1重量%を上回る、約2重量%を上回る、約3重量%を上回る、約4重量%を上回る、約5重量%を上回る、約6重量%を上回る、約7重量%を上回る、約8重量%を上回る、約9重量%を上回る、または約10重量%を上回る。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与し、ここで、クロモリンナトリウムの濃度は、約1重量%〜約10重量%、約2重量%〜約8重量%、約2重量%〜約6重量%、または約3重量%〜約5重量%である。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、クロモリンナトリウムを含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与し、ここで、クロモリンナトリウムの濃度は、約1重量%、約2重量%、約3重量%、約4重量%、約5重量%、約6重量%、約7重量%、約8重量%、約9重量%、または約10重量%である。
【０１８４】
いくつかの態様において、肥満細胞安定剤を含有する吸入製剤を、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて、約0.25〜約10分、約0.50〜約8分、約8分未満、約7分未満、約6分未満、約5分未満、約4分未満、約3分未満、約2分未満、約1.8分未満、約1.5分未満、または1分未満投与する。いくつかの態様において、吸入製剤を約3分以下投与する。いくつかの態様において、吸入製剤を約1分、約2分、約3分、約4分、約5分、約6分、約7分、約8分、約9分、または約10分投与する。
【０１８５】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、高効率ネブライザーによる肥満細胞安定剤の投与は、従来の吸入装置または経口製剤（例えば、液体経口製剤、錠剤、もしくはカプセル剤）で投与されるのと同じまたはより少ない名目用量の肥満細胞安定剤と比較して、AUClast、AUC(0-∞)、またはCmaxのうちの1つまたは複数の、少なくとも約1.5倍、少なくとも約1.8倍、少なくとも約2倍、少なくとも約3倍、少なくとも約4倍、または少なくとも約5倍の増加を提供する。
【０１８６】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて投与される吸入製剤は、ベンジルアルコールなどの保存剤を実質的に含まない。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、高効率ネブライザーを用いて投与される吸入製剤は、少なくとも1つの賦形剤をさらに含む。いくつかの態様において、賦形剤は、安定剤および抗酸化剤（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、メタ重亜硫酸ナトリウム、もしくはそれらのいずれかの塩）、容量オスモル濃度調節剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、もしくはソルビトール）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート80、ビタミンE、トコフェロール  ポリエチレングリコール、およびTyloxapol）、またはpH緩衝液からなる群より選択される。
【０１８７】
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、低張である。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、等張以下（sub-isotonic）である。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、約70 mOsm/kgを上回る重量オスモル濃度を有する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約100 mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、吸入装置（例えば、高効率ネブライザー）を用いて投与される吸入製剤は、少なくとも約150 mOsm/kgの重量オスモル濃度を有する。
【０１８８】
併用療法
本明細書に開示される方法のいくつかの態様において、全身有効量の肥満細胞安定剤を提供するために、肥満細胞安定剤の1つまたは複数の異なる製剤を、異なる投与経路によって同時投与する。例えば、いくつかの態様において、全身性肥満細胞関連障害を治療するために、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む組成物をドライパウダー吸入器を用いて投与し、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む異なる組成物を液体経口製剤で同時投与する。いくつかの態様において、全身性肥満細胞関連障害を治療するために、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む組成物をドライパウダー吸入器を用いて投与し、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む異なる組成物を固体経口製剤、例えば、カプセル剤または錠剤で同時投与する。いくつかの態様において、全身性肥満細胞関連障害を治療するために、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む組成物を定量吸入器を用いて投与し、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む異なる組成物を液体経口製剤で同時投与する。いくつかの態様において、全身性肥満細胞関連障害を治療するために、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む組成物を定量吸入器を用いて投与し、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む異なる組成物を固体経口製剤、例えば、錠剤またはカプセル剤で同時投与する。いくつかの態様において、全身性肥満細胞関連障害を治療するために、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む組成物をドライパウダー吸入器を用いて投与し、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む異なる組成物を定量吸入器で同時投与する。いくつかの態様において、全身性肥満細胞関連障害を治療するために、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む組成物をドライパウダー吸入器を用いて投与し、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む異なる組成物を定量吸入器で同時投与する。いくつかの態様において、全身性肥満細胞関連障害を治療するために、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む組成物を高効率ネブライザーを用いて投与し、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む異なる組成物を液体経口製剤で同時投与する。いくつかの態様において、全身性肥満細胞関連障害を治療するために、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む組成物を高効率ネブライザーを用いて投与し、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む異なる組成物を固体経口製剤、例えば、錠剤またはカプセル剤で同時投与する。いくつかの態様において、全身性肥満細胞関連障害を治療するために、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む組成物をジェットネブライザーを用いて投与し、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む異なる組成物を液体経口製剤で同時投与する。いくつかの態様において、全身性肥満細胞関連障害を治療するために、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む組成物をジェットネブライザーを用いて投与し、肥満細胞安定剤（例えばクロモリンナトリウム）を含む異なる組成物を固体経口製剤��例えば、錠剤またはカプセル剤で同時投与する。
【実施例】
【０１８９】
下記の実施例は本明細書に記載されている方法のいくつかの態様を記載する。以下の実施例に具体的には記載されていない方法および材料は、本発明の範囲内にあり、本明細書における開示を参照して当業者に明らかになるだろう。
【０１９０】
実施例1：製剤
表1に記載されている製剤を以下のように作製する：マグネットスターラーおよび約90 gの精製水を有するガラスビーカーに、組成物成分を、表1に列挙されている順に添加する。この際、次の成分を添加する前に各成分が溶解されていることを確認する。次いで、追加の精製水を添加することによって重量を100.0 gに調節する。次いで、得られた溶液を0.2〜0.22μm滅菌フィルターでの濾過によって滅菌し、0.5〜5 mLアリコートを、標準ブローフィルおよびシール手順によって滅菌ポリエチレンもしくはポリプロピレンブローフィルおよびシールバイアルまたはプレ滅菌ガラス内に添加する。オートクレーブによる加熱滅菌を用いる別の滅菌法を適用してもよい。
【０１９１】
【表１】
2019116503.tif 000002
【０１９２】
実施例2：高効率ネブライザーで生成されるエアロゾルの特性評価
高効率ネブライザー（eFlow（登録商標）, PARI, 30L）によって送達された代表的な吸入クロモリンナトリウム製剤(PA-101)のMMAD、GSD、DD、およびRFを、USP<1601>に記載されているように決定した。決定された値は次のとおりであった：MMAD＝3.5μm；GSD＝1.7；DD＝68%；RF(5μm以下)＝75%；およびRF(3.3μm以下)＝44%。
【０１９３】
高効率ネブライザー（eFlow（登録商標）, PARI, 40L）によって送達された代表的な吸入クロモリンナトリウム製剤(PA-101)のMMAD、GSD、およびRFを、USP<1601>に記載されているように決定した。決定された値は次のとおりであった：MMAD＝4.1μm；GSD＝1.7；RF(5μm以下)＝66%；およびRF(3.3μm以下)＝36%。
【０１９４】
実施例3：単回投与・用量漸増試験
目的：
試験の目的は以下の通りである。
【０１９５】
主要：
パート1：健康な対象における、2つの異なるエアロゾル膜（30Lおよび40L）を用いて高効率ネブライザー（eFlow（登録商標）, PARI）によって送達される代表的な吸入クロモリンナトリウム製剤（PA-101）の単回投与の全身アベイラビリティおよび薬物動態（PK）プロフィールを、クロモリンナトリウムの市販製剤（経口液剤および吸入エアロゾル）と比較し、決定すること。
【０１９６】
パート2：全身性肥満細胞症を有する患者における、高効率ネブライザー（eFlow（登録商標）, PARI）によって1日3回の単日投与として投与されるPA-101の薬物動態プロフィールを、TID単日投与として投与されるクロモリンナトリウムの市販製剤（経口液剤および吸入エアロゾル）と比較して評価すること。
【０１９７】
副次的：
PA-101の安全性および耐容性を、クロモリンナトリウムの市販製剤（経口液剤および吸入エアロゾル）と比較して評価すること。
【０１９８】
方法：これは、計18人の対象において2つのパートで行われた第1相・無作為化・非盲検・単施設・用量範囲探索・交差試験であった。パート1を計12人の18〜45歳の健康な成人対象において行った。パート2を計5人の18〜45歳の全身性肥満細胞症を有する成人患者において行った。パート1および2を並行して行った。
【０１９９】
試験治療、用量および投与様式：
パート1：
1.  40 mg PA-101 (4% DSCG, 40 mg/1 mL)、eFlow 30Lによって経口吸入。
2.  80 mg PA-101 (4% DSCG, 80 mg/2 mL)、eFlow 30Lによって経口吸入。
3.  40 mg PA-101 (4% DSCG, 40 mg/1 mL)、eFlow 40Lによって経口吸入。
4.  20 mg クロモリンナトリウム吸入エアロゾル(1% DSCG, 20 mg/2 mL)（市販品）、LC Plusによって経口吸入。
5.  200 mg 経口クロモグリク酸ナトリウム液剤（市販品）、経口投与。
【０２００】
パート2：
1.  40 mg PA-101 (4% DSCG 40 mg/1 mL)、eFlow 30Lによって経口吸入。
2.  200 mg 経口クロモグリク酸ナトリウム液剤（市販品）、経口投与。
【０２０１】
パート1において、全ての試験対象は、単回投与治療として午前中に(8:00 am, +/- 30分に)各試験治療を受けた。各投与日の前に、対象はベースライン(投与前)評価のために午前中に病院へ通院した。対象は、各投与日での治験薬投与後12時間、病院内に残るように義務付けられた。治療通院は2〜5日のウォッシュアウト期間によって分離された。
【０２０２】
パート2において、全ての試験対象は、単日治療として1日3回(TID) (08:00 am, 14:00 pmおよび20:00 pm, +/- 30分に)試験治療を受けた。各投与日の前に、対象はベースライン(投与前)評価のために午前中に病院へ通院した。対象は、各投与日での治験薬投与後24時間、病院内に残るように義務付けられた。
【０２０３】
PA-101を投与するための主な送達デバイスは、約3.0μmのサイズ中央値を有するエアロゾル粒子を発生させる30Lエアロゾルヘッドを用いるオープンシステムeFlowネブライザーであった。約4.0μmのサイズ中央値を有するエアロゾル粒子を発生させる40Lエアロゾルヘッドを、パート1のみにおいて対照群（comparator arm）として試験した。
【０２０４】
試験期間：
試験のパート1および2の期間は両方とも1日であった。
【０２０５】
評価基準：
薬物動態測定：血漿クロモリンナトリウム(DSCG)について評価したPKパラメータは、最大濃度(Cmax)、最大濃度までの時間(Tmax)、終末相消失半減期(T1/2)、時間=0から最終測定可能薬物濃度の時点までの血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)、および時間=0から無限までの血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-∞)であった。尿中DSCGレベルを尿中の総DSCG排出について測定し、当該測定レベルからDSCGのバイオアベイラビリティを計算した。
【０２０６】
安全性測定：胃腸障害(例えば、腹痛、吐き気、嘔吐)を含む有害事象、生命徴候、12誘導ECGおよび臨床検査（血液学、化学および尿検査）の変化。
【０２０７】
統計的測定：
薬物動態パラメータおよび血漿濃度を列挙および要約する。要約統計は、幾何平均、算術平均、算術標準偏差(SD)、最小値（min）、中央値、最大値およびnとして示される。幾何学的統計はTmaxについては示されない。対象および治療についての項を含む分散分析(ANOVA)を使用して点推定を計算し、PKパラメータに関しての治療差についての信頼区間(CI)(90% CI)を計算する。
【０２０８】
AEの発生率を治療群間で比較した。要約表および個々の対象リストをすべての安全性測定について提供し、結果を治療群ごとに示す。適切な場合には、記述的統計を使用してデータを要約する。
【０２０９】
結果：
単回投与試験(パート1)において測定された薬物動態パラメータを以下の表に示す。
【０２１０】
【表２】
2019116503.tif 000003
括弧内に示されている値は（± SD）である。
【０２１１】
Finalyモデル(Finlay, WH, and AR Martin, "Recent advances in predictive understanding respiratory tract deposition", Journal of Aerosol Medicine, Vol 21:189-205 (2008))を用いた30Lおよび40Lデバイスからのエアロゾルの肺沈着のモデリングは、2つのデバイスでの肺沈着は非常に似ているはずであることを示した。しかし、30Lデバイスを使用して40 mgの用量で得られたAUC値(338ng・hr/mL)は、40Lデバイスからの値(212ng・hr/mL)と比較して驚くほど高かった。クロモリンナトリウムは体内で代謝されず、胆汁および尿によってインタクトのまま排出される。吸入中に肺内に沈着したクロモリンナトリウムは血漿中に現れ、従って、AUCは、肺内に沈着したクロモリンナトリウムの代わりとなるだろう。クロモリンの経口バイオアベイラビリティはわずか約1%であるため（Richards et al, J Pharmacol Exp Ther, Vol. 241, No. 3: 1028-1032 (1987)）、吸入中に飲み込まれたクロモリンナトリウムのAUCに対する寄与は無視してよいだろう。従って、AUCデータは、同じ用量（40mg）では、30Lデバイスを用いた場合の肺沈着が、40Lデバイスを用いた場合の肺沈着よりも驚くほど高かったことを示している。
【０２１２】
単回投与試験(パート1)において観察された有害事象の数を以下の表に示す。
【０２１３】
【表３】
2019116503.tif 000004
【０２１４】
実施例4：効能試験
目的
試験の目的は以下のとおりである：全身性肥満細胞症を有する患者における高効率ネブライザーを使用して投与した場合のクロモリンナトリウム吸入製剤の効能プロフィールを、クロモリンナトリウムの経口製剤と比較し、決定すること；高効率ネブライザーを使用して投与した場合のクロモリンナトリウム吸入製剤の安全性および耐容性を評価すること；無痛性全身性肥満細胞症を有する患者における高効率ネブライザーを使用して投与した場合のクロモリンナトリウム吸入製剤の薬物動態プロフィールを、クロモリンナトリウムの経口製剤と比較すること。
【０２１５】
方法
これは、無痛性全身性肥満細胞症を有する患者における第2相・無作為化・二重盲検・実薬対照・並行群・効能試験である。
【０２１６】
少なくとも約36人の成人の全身性肥満細胞症ヒト患者を以下の3つの治療群のうちの1つへ無作為化する：(1)クロモリンナトリウム吸入製剤を高効率ネブライザーで1日3回投与する；(2)プラセボ製剤を高効率ネブライザーで1日3回投与する；および、(3)クロモリンナトリウムの経口製剤を1日4回投与する。
【０２１７】
スクリーニング通院(SV)後、適格な対象は、日誌を使用してベースライン症状を毎日評価するためおよび経口クロモリンナトリウム使用者におけるクロモリンナトリウムをウォッシュアウトするための4週間ウォッシュアウト／ベースライン期間に入る。ウォッシュアウト期間の終了時に、適格な対象を無作為化し、高効率ネブライザーを使用してのクロモリンナトリウム吸入製剤、または経口クロモリンナトリウム製剤、またはプラセボを6週間受容させる。
【０２１８】
主な包含基準は以下のとおりである：a)抗ヒスタミン療法でコントロール不良の無痛性全身性肥満細胞症患者；b)18〜65歳；c)陽性の骨髄生検によって確認された肥満細胞症診断；d)最近の全身性コルチコステロイドまたは免疫抑制療法がない；e)基底細胞癌以外の癌の病歴がない；および、f)同時的なコントロール不良の疾患がない。
【０２１９】
評価基準：
主要な効能変数は、高効率ネブライザーを使用して投与した場合のクロモリンナトリウム吸入製剤での治療後の治療期間の終了時における臨床症状の、クロモリンナトリウムの経口製剤と比較した場合の有意な改善である。
【０２２０】
血漿クロモリンナトリウムについて評価されるPKパラメータは、最大濃度(Cmax)、最大濃度までの時間(Tmax)、終末相消失半減期(T1/2)、時間=0から最終測定可能薬物濃度の時点までの血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)、および時間=0から無限までの血漿濃度-時間曲線下面積(AUC0-∞)である。
【０２２１】
安全性パラメータは、胃腸障害（例えば、腹痛、吐き気、嘔吐）の評価を含む有害事象(AE)、ならびに生命徴候および臨床検査の変化を含む。
【０２２２】
結果：
治療期間の終了時に、患者は、プラセボおよびクロモリンナトリウムの経口製剤と比較して、最小限のAEを伴って臨床症状の有意な改善を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月25日(2019.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
この出願の明細書に記載された発明。