(57)【要約】【課題】線維症、これを引起こす又はこれに起因する疾患、及び／又はこれら各々の負の影響を抑制、低減、又は治療するための組成物を提供する。【解決手段】式（Ｉ）の化合物、又はその代謝産物、又は式（Ｉ）の化合物のエステル、又はその代謝産物、又はそれら各々の薬学的に許容される塩は、線維症、それにつながる又はそこから生じる疾患、及び／又は各々の負の影響を抑制、低減、又は治療するのに有用である（式（Ｉ）の、ｍ、ｎ、Ｘ１及びＸ２は、本明細書に定義される）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維症を患う患者の線維症の抑制又は治療する方法において、
前記方法は、
式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物、前記式（Ｉ）の化合物のエステル、又は前記式（Ｉ）の化合物のエステルの代謝産物、又はそれら各々の薬学的に許容される塩の有効量を前記患者に投与することを含み、
前記線維症は、（ａ）肺線維症を除外し、（ｂ）肝線維症を除外し、ただし除外された肝線維症は、ウイルス性肝炎誘発線維症又はアルコール性肝障害誘発肝線維症ではない、方法。
【化１】
2019001812.tif 000011
（式中、ｍは２から５の整数であり、ｎは３から８の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に硫黄、酸素、スルフィニル基、又はスルホニル基を示し、但し、Ｘ１及びＸ２は、同時に酸素ではない）
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）である、請求項１に記載の方法。
【化２】
2019001812.tif 000012
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、式（ＩＢ）の化合物である、請求項１に記載の方法。
【化３】
2019001812.tif 000013
【請求項４】
前記化合物が経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物は、錠剤又はカプセルとして投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物は、斜方晶系多形体Ａ型で存在し、実質的に異なる多形体を含まない、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物は、約１００ｍｇ／日から約４，０００ｍｇ／日の範囲の量を１回、２回、又は３回に分けて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
線維症を患う患者の線維症を抑制又は治療する方法として、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物、前記式（Ｉ）の化合物のエステル、又は前記式（Ｉ）の化合物のエステルの代謝産物、又はそれら各々の薬学的に許容される塩の有効量を前記患者に投与することを含み、
前記線維症は、異常な創傷治癒、アルコール性肝障害誘発肝線維症、架橋線維化、クローン病（腸の線維症）、膵臓及び肺の嚢胞性線維症、特に小児達において、筋肉内注射の合併症として発生し得る注射線維症、心内膜心筋線維症又は心筋線維症（心臓の線維症）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）から生じる線維症、脾臓の線維症、網膜下線維症を含む眼の線維症、手術又は注射線維症の線維性合併症、糸球体腎炎、間質性線維症、ケロイド及び肥厚性瘢痕（皮膚の線維症）、黄斑変性症、縦隔洞線維症（縦隔洞の軟組織線維症）、限局性強皮症、結合線維組織増殖症候群、骨髄線維症（骨髄の線維症）、腎性全身性線維症（皮膚の線維症）、結節性表皮下線維組織増殖症（例えば、良性線維性組織球腫、胸膜線維症、手術（例えば、手術移植）の結果としての線維症、増殖性線維症、パイプ軸線維症、後線維素性線維症、進行性塊状線維症（肺の線維症の一種、石炭労働者の塵肺の合併症）、陳旧性心筋梗塞（心臓の線維症）、膵線維症、進行性塊状線維症、放射線線維症、腎線維症、慢性腎疾患の関連又はこれに起因する腎線維症、後腹膜線維症（後腹膜の軟組織の線維症）、手術後の瘢痕化、強皮症／全身性硬化症（皮膚の線維症）、上皮下の線維症、子宮線維症、及びウイルス性肝炎誘発線維症から選択される、方法。
【化４】
2019001812.tif 000014
（式中、ｍは２から５の整数であり、ｎは３から８の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に硫黄、酸素、スルフィニル基、又はスルホニル基を示し、但し、Ｘ１及びＸ２は、同時に酸素ではない）
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）である、請求項９に記載の方法。
【化５】
2019001812.tif 000015
【請求項１１】
前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、式（ＩＢ）の化合物である、請求項９に記載の方法。
【化６】
2019001812.tif 000016
【請求項１２】
前記化合物が経口投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物は、錠剤又はカプセルとして投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物は、斜方晶系多形体Ａ型で存在し、実質的に異なる多形体を含まない、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物は、約１００ｍｇ／日から約４，０００ｍｇ／日の範囲の量を１回、２回、又は３回に分けて投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
線維症を患う患者の線維症における上昇するヒドロキシプロリンのレベルを低減及び／又は抑制する方法において、
前記方法は、
式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物、前記式（Ｉ）の化合物のエステル、又は前記式（Ｉ）の化合物のエステルの代謝産物、又はそれら各々の薬学的に許容される塩の有効量を前記患者に投与することを含み、
前記線維症は、（ａ）肺線維症を除外し、（ｂ）肝線維症を除外し、ただし除外された肝線維症は、ウイルス性肝炎誘発線維症又はアルコール性肝障害誘発肝線維症ではない、方法。
【化７】
2019001812.tif 000017
（式中、ｍは２から５の整数であり、ｎは３から８の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に硫黄、酸素、スルフィニル基、又はスルホニル基を示し、但し、Ｘ１及びＸ２は、同時に酸素ではない）
【請求項１８】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）である、請求項１７に記載の方法。
【化８】
2019001812.tif 000018
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、式（ＩＢ）の化合物である、請求項１７に記載の方法。
【化９】
2019001812.tif 000019
【請求項２０】
前記化合物が経口投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物は、錠剤又はカプセルとして投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物は、斜方晶系多形体Ａ型で存在し、実質的に異なる多形体を含まない、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物は、約１００ｍｇ／日から約４，０００ｍｇ／日の範囲の量を１回、２回、又は３回に分けて投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
線維症を患う患者の線維症における上昇するヒドロキシプロリンのレベルを低減及び／又は抑制する方法において、
前記方法は、
式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物、前記式（Ｉ）の化合物のエステル、又は前記式（Ｉ）の化合物のエステルの代謝産物、又はそれら各々の薬学的に許容される塩の有効量を前記患者に投与することを含み、
前記線維症は、異常な創傷治癒、アルコール性肝障害誘発肝線維症、架橋線維化、クローン病（腸の線維症）、膵臓及び肺の嚢胞性線維症、特に小児達において、筋肉内注射の合併症として発生し得る注射線維症、心内膜心筋線維症又は心筋線維症（心臓の線維症）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）から生じる線維症、脾臓の線維症、網膜下線維症を含む眼の線維症、手術又は注射線維症の線維性合併症、糸球体腎炎、間質性線維症、ケロイド及び肥厚性瘢痕（皮膚の線維症）、黄斑変性症、縦隔洞線維症（縦隔洞の軟組織線維症）、限局性強皮症、結合線維組織増殖症候群、骨髄線維症（骨髄の線維症）、腎性全身性線維症（皮膚の線維症）、結節性表皮下線維組織増殖症（例えば、良性線維性組織球腫、胸膜線維症、手術（例えば、手術移植）の結果としての線維症、増殖性線維症、パイプ軸線維症、後線維素性線維症、進行性塊状線維症（肺の線維症の一種、石炭労働者の塵肺の合併症）、陳旧性心筋梗塞（心臓の線維症）、膵線維症、進行性塊状線維症、放射線線維症、腎線維症、慢性腎疾患の関連又はこれに起因する腎線維症、後腹膜線維症（後腹膜の軟組織の線維症）、手術後の瘢痕化、強皮症／全身性硬化症（皮膚の線維症）、上皮下の線維症、子宮線維症、及びウイルス性肝炎誘発線維症から選択される、方法。
【化１０】
2019001812.tif 000020
（式中、ｍは２から５の整数であり、ｎは３から８の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に硫黄、酸素、スルフィニル基、又はスルホニル基を示し、但し、Ｘ１及びＸ２は、同時に酸素ではない）
【請求項２６】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）である、請求項２５に記載の方法。
【化１１】
2019001812.tif 000021
【請求項２７】
前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、式（ＩＢ）の化合物である、請求項２５に記載の方法。
【化１２】
2019001812.tif 000022
【請求項２８】
前記化合物が経口投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物は、錠剤又はカプセルとして投与される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物は、斜方晶系多形体Ａ型で存在し、実質的に異なる多形体を含まない、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物は、液体剤形として投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記化合物は、約１００ｍｇ／日から約４，０００ｍｇ／日の範囲の量を１回、２回、又は３回に分けて投与される、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願の相互参照]
本出願は、２０１４年６月２日に出願された米国仮出願第６２／００６，６９３号の優先権を主張し、その全体の内容は、本明細書に参照として含まれる。
【０００２】
本技術は、フェノキシアルキルカルボン酸、例えば、ＭＮ−００１及びＭＮ−００２を投与することによって、線維症、これを引起こす又はこれに起因する疾患、及び／又はこれら各々の負の影響を抑制、低減、又は治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
線維症は、臓器の線維芽細胞（ｏｒｇａｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ）によるフィブロネクチン（ＦＮ）及びＩ型コラーゲン（Ｃｏｌ１α１）などの細胞外基質（ＥＣＭ）成分の過剰沈着と定義することができる。臓器線維化症は、末期の臓器不全をもたらす多くの疾患の最終的な共通経路である。しかし、臓器線維化症に対して効果的な治療を使用することはできない。急性及び慢性の炎症、血管新生、常在細胞の活性化、及びＥＣＭリモデリングを含む制御不能な創傷治癒反応は、線維症の病因に関与すると考えられる。ＴＧＦ−βは、線維化臓器（ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｏｒｇａｎｓ）で増加したプロトタイプの線維性サイトカインであり、ＥＣＭ分子の合成を刺激し、α平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）の発現筋線維芽細胞に対する線維芽細胞を活性化し、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰｓ）を下方制御することによって線維症の発症に寄与する。しかしながら、早期二次性硬化症（ＳＳ）などの線維症患者におけるモノクローナル抗ＴＧＦ−β抗体の臨床試験は、何ら有効性を示さなかった（Varga and Pasche, Nature Reviews Rheumatology 2009;5:200-6）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示では、線維症、それにつながる又はそこから生じる疾患、及び／又はこれら各々の負の影響を抑制、低減、又は治療する方法が提供される。本方法は、非限定例として、ＭＮ−００１及びＭＮ−００２を含むフェノキシアルキルカルボン酸、又はその代謝産物、又はその各々のエステル、又はそれら各々の薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０００５】
一態様において、線維症を患う患者の線維症を抑制又は治療する方法が提供され、前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその代謝産物、又は式（Ｉ）の化合物のエステル、又はその代謝産物、又はそれら各々の薬学的に許容される塩の有効量をこれを必要とする患者に投与することを含む。
【化１】
2019001812.tif 000002
（式中、ｍは２から５の整数であり、ｎは３から８の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に硫黄、酸素、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）−）基、又はスルホニル（−Ｓ（Ｏ）２−）基を示し、但し、Ｘ１及びＸ２は、同時に酸素ではない。）
【０００６】
また別の態様において、線維症を患う患者の線維症における上昇したヒドロキシプロリンレベル及び／又はコラーゲンレベルを低減及び／又は抑制する方法が提供される。前記方法は、式（Ｉ）の化合物、又はその代謝産物、又は式（Ｉ）化合物のエステル又はその代謝産物、又は、各々の薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む。
【０００７】
一態様において、線維症は、特発性及び非特発性肺線維症などの肺線維症を除く。一実施形態では、線維症は、肝線維症を除外し、除外された肝線維症は、ウイルス性肝炎誘発線維症又はアルコール性肝障害誘発肝線維症ではない。従って、一実施形態では、治療、低減、又は抑制された線維症は、ウイルス性肝炎誘発線維症又はアルコール性肝障害誘発肝線維症である。
【０００８】
一部の実施形態において、抑制又は治療された線維症は、異常な創傷治癒、アルコール性肝障害誘発肝線維症、架橋線維化、クローン病（腸の線維症）、膵臓及び肺の嚢胞性線維症、特に小児達において、筋肉内注射の合併症として発生し得る注射線維症、心内膜心筋線維症又は心筋線維症（心臓の線維症）、移植片対宿主病（Ｇｒａｆｔ−Ｖｅｒｓｕｓ−Ｈｏｓｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ、ＧＶＨＤ）から生じる線維症、脾臓の線維症、網膜下線維症を含む眼の線維症、手術又は注射線維症の線維性合併症、糸球体腎炎、間質性線維症、ケロイド及び肥厚性瘢痕（皮膚の線維症）、黄斑変性症、縦隔洞線維症（縦隔洞の軟組織線維症）、限局性強皮症（ｍｏｒｐｈｅａ）、結合線維組織増殖症候群、骨髄線維症（骨髄の線維症）、腎性全身性線維症（皮膚の線維症）、結節性表皮下線維組織増殖症（例えば、良性線維性組織球腫、胸膜線維症、手術（例えば、手術移植）の結果としての線維症、増殖性線維症、パイプ軸線維症、後線維素性線維症（ｐｏｓｔｆｉｂｒｉｎｏｕｓ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、進行性塊状線維症（肺の線維症の一種、石炭労働者の塵肺の合併症）、陳旧性心筋梗塞（心臓の線維症）、膵線維症、進行性塊状線維症、放射線線維症、腎線維症、慢性腎疾患の関連又はこれに起因する腎線維症、後腹膜線維症（後腹膜の軟組織の線維症）、手術後の瘢痕化、強皮症／全身性硬化症（皮膚の線維症）、上皮下の線維症、子宮線維症、及びウイルス性肝炎誘発線維症のうちの１つ以上である。
【０００９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物（又はＭＮ−００１）である。
【化２】
2019001812.tif 000003
【００１０】
また別の実施形態において、前記式（Ｉ）及び式（ＩＡ）の化合物の代謝産物は、式（ＩＢ）の化合物（又はＭＮ−００２）である。
【化３】
2019001812.tif 000004
【発明を実施するための形態】
【００１１】
［定義］
本明細書及び特許請求の範囲で使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特別に明確に指示されない限り複数の参照を含む。
【００１２】
患者に薬物を「投与すること」又は「投与」（及びこのような語句の文法上の等価物）とは、自己投与を含む直接的投与、及び薬物を処方する行為を含む間接的投与を含む。例えば、本明細書で使用されるように、医師が患者に薬物の自己投与を指示、及び／又は患者に薬物の処方箋を提供することが患者に薬物を投与することである。
【００１３】
基の前にある「Ｃｘ」は、この基の炭素原子の数がＸであることを意味する。
【００１４】
「アルキル」は、１から１２個の炭素原子を有する一価の非環式ヒドロカルビル基を意味する。アルキルの非限定例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシルなどを含む。
【００１５】
「アリール」は、１０個以下の炭素原子を有する一価の芳香族ヒドロカルビル基を意味する。アリールの非限定例は、フェニル及びナフチルを含む。
【００１６】
「ヘテロアリール」は、芳香族環内で酸素、窒素、硫黄からなる群から選択された１から４個のヘテロ原子、及び１から１０個の炭素原子の芳香族基を意味し、ヘテロアリールの窒素原子及び／又は硫黄原子は、任意に酸化される（例えば、Ｎ−酸化物、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−）。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル又はフリル）又は複数の縮合環（例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル）を有することができ、縮合環は、芳香族であってもなくてもよく、及び／又は、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、但し芳香族ヘテロアリール基の原子を介して付着する。ヘテロアリールの非限定例は、ピリジル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、及びフリルを含む。
【００１７】
「シクロアルキル」は、３から１２個の炭素原子を有する一価の非芳香族環状ヒドロカルビル基を意味する。シクロアルキルの非限定例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。
【００１８】
「ヘテロシクリル」は、環内に酸素、窒素、硫黄からなる群から選択される１から４個のヘテロ原子、及び１から１０個の炭素原子の一価の非芳香族環状基を指し、ヘテロアリールの窒素原子及び／又は硫黄原子は、任意に酸化される（例えば、Ｎ−酸化物、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−）。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピペリジニル又はテトラヒドロフラニル）又は複数の縮合環を有することができ、縮合環は、芳香族であってもなくてもよく、及び／又は、ヘテロ原子を含んでも含まなくてもよく、但し非芳香族ヘテロシクリル基の原子を介して付着する。ヘテロシクリルの非限定例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどを含む。
【００１９】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００２０】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲＢを意味し、ＲＢは、任意に１から３個のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリル基で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００２１】
「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（ＲＢ）２を意味し、ＲＢは、上記のように定義される。
【００２２】
「含む」は、方法及び組成物が列挙された要素を含むが、その他のものが排除されないことを意味する。方法及び組成物を定義するために使用される場合の「本質的に〜からなる」は、記載された目的のための組合せに対して任意の本質的に重要なもの以外の要素が排除されることを意味する。従って、本質的に本明細書で定義される要素からなる組成物は、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、保存料などの薬学的に許容される担体、及び単離及び精製法からの微量混入物を除外しない。「からなる」は、その他の成分の微量元素（ｔｒａｃｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ）及び本発明の組成物を投与するための実質的な方法の段階又は意図した結果を達成したり組成物を生成するための工程の段階以外のものが排除されることを意味する。このようなつなぎの用語及び語句の各々によって定義される実施形態は、本発明の範囲にある。
【００２３】
本明細書に使用される化合物の「有効量」は、本明細書に記載した治療される患者に投与される場合、患者内の医学疾患のうちの１つ以上の発現に対して意図した治療効果（例えば、緩和、改善、軽減、又は、除去）を有し得る量である。十分な治療効果が、必ず１つの投与量（又は投薬量）の投与によって発生するものでなく、一連の投与量の投与後に発生することもあり得る。従って、有効量は、１回以上の投与量によって投与することができる。
【００２４】
「線維症」又は「線維形成」は、例えば、修復又は反応工程で臓器又は組織における過剰の線維性結合組織が形成されることを意味する。これは、臓器又は組織の正常な構成要素として線維性組織の形成と対照的である。本技術での「線維症」という用語は、異常な治癒過程と正常な治癒過程とを区別するために使用される。線維形成又は線維症は、通常、変性（例えば、パルプの線維症）及び線維芽細胞の増殖によって線維性組織を形成する過程である。瘢痕化は、下部臓器又は組織の構造を消滅させる塊状線維化巣（ｃｏｎｆｌｕｅｎｔ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）である。線維症の例は、限定されないが、異常な創傷治癒、アルコール性肝障害誘発肝線維症、架橋線維化（ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、クローン病（腸の線維症）、膵臓及び肺の嚢胞性線維症、特に小児達において、筋肉内注射の合併症として発生し得る注射線維症、心内膜心筋線維症又は心筋線維症（心臓の線維症）、移植片対宿主病（Ｇｒａｆｔ−Ｖｅｒｓｕｓ−Ｈｏｓｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ、ＧＶＨＤ）から生じる線維症、脾臓の線維症、網膜下線維症を含む眼の線維症、手術又は注射線維症の線維性合併症、糸球体腎炎、間質性線維症、ケロイド及び肥厚性瘢痕（皮膚の線維症）、黄斑変性症、縦隔洞線維症（縦隔洞の軟組織線維症）、限局性強皮症（ｍｏｒｐｈｅａ）、結合線維組織増殖症候群、骨髄線維症（骨髄の線維症）、腎性全身性線維症（皮膚の線維症）、結節性表皮下線維組織増殖症（例えば、良性線維性組織球腫、胸膜線維症、手術（例えば、手術移植）の結果としての線維症、増殖性線維症、パイプ軸線維症、後線維素性線維症、進行性塊状線維症（肺の線維症の一種、石炭労働者の塵肺の合併症）、陳旧性心筋梗塞（心臓の線維症）、膵線維症、進行性塊状線維症、放射線線維症、腎線維症、慢性腎疾患に関連する腎線維症、後腹膜線維症（後腹膜の軟組織の線維症）、手術後の瘢痕化、強皮症／全身性硬化症（皮膚の線維症）、上皮下の線維症、子宮線維症、及びウイルス性肝炎誘発線維症を含む。
【００２５】
機械的に、そして理論に縛られることなく、臓器の線維芽細胞によるフィブロネクチン（ＦＮ）及びＩ型コラーゲン（Ｃｏｌ１α１）などの細胞外基質（ＥＣＭ）成分の過剰沈着は、線維症を引起こすことがある。臓器線維化症は、末期の臓器不全をもたらす多くの疾患の最終的な共通経路である。急性及び慢性の炎症、血管新生、常在細胞の活性化、及びＥＣＭリモデリングを含む制御不能な創傷治癒反応は、線維症の病因に関与すると考えられる。ＴＧＦ−βは、線維化臓器で増加した線維性サイトカインであり、ＥＣＭ分子の合成を刺激して、α平滑筋アクチン（α−ＳＭＡ）の発現筋線維芽細胞に対する線維芽細胞を活性化し、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰｓ）を下方制御することによって線維症の発症に寄与する。
【００２６】
「薬学的に許容される」は、ヒト患者を含む患者への投与に適し、非毒性であることを意味する。
【００２７】
「薬学的に許容される塩」は、患者への投与に適し、非毒性である塩を意味する。非限定例は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及び様々な第１、第２、第３アンモニウム塩を含む。式（Ｉ）の化合物のエステルがカチオン性の部分を含む場合、例えば、エステルがアミノ酸エステルを含む場合、その塩は、様々なカルボン酸、スルホン酸、及び鉱酸塩を含んでもよい。塩の特定の非限定例は、ナトリウム塩、カリウム塩、及びカルシウム塩を含む。
【００２８】
「保護基」は、周知の官能基を指し、官能基に結合すれば、化合物のその他の部分で実行される反応及び対応する反応条件で不活性の保護された官能基が得られ、脱保護条件下で反応させて固有の官能基を再生できることを意味する。保護基は、分子の残りと適合するように選択される。「カルボン酸保護基」は、これらの合成中にフェノキシアルキルカルボン酸のカルボン酸官能基を保護する。カルボン酸保護基の非限定例は、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、ベンズヒドリル、及びトリチルを含む。カルボン酸保護基の追加の例は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis., 2d Ed., 1991, John Wiley & Sons, and McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press のような標準リファレンス作業で発見された。本明細書に開示されたカルボン酸を保護して脱保護するための方法は、当技術分野、特に上記のGreene and Wuts、及びそこで引用される参考文献で発見される。
【００２９】
医学疾患又は患者を「治療すること」は、臨床結果を含む有益又は所望の結果を得るための措置を取ることを意味する。本発明の様々な形態及び実施形態の目的のために、有益な又は所望の臨床結果は、肺線維症の１つ以上の徴候又は負の影響の減少、緩和又は改善、１つ以上の臨床的な結果の改善、線維症の程度の軽減、線維症の進行の遅延又は鈍化、線維症の状態の改善、軽減、又は、安定化、及び本明細書に記載したその他の有益な結果を含んでいるが、それらに制限されることはない。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物、又はその代謝産物、又は式（Ｉ）の化合物のエステル、又はその代謝産物、又はそれら各々の薬学的に許容される塩の有効量を投与する方法が提供され、変数は本明細書で定義される。
【化４】
2019001812.tif 000005
【００３１】
本明細書に使用される「その代謝産物」は、式（Ｉ）の化合物と実質的に同様の治療活性を示す代謝産物を意味する。このような代謝産物の非限定例は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ部を含有するフェニル基に結合している式（Ｉ）の化合物の−ＣＯＣＨ３基が１−ヒドロキシエチル（すなわち、−ＣＨ（ＯＨ）Ｍｅ）基に代謝される化合物を含む。
【００３２】
このような１−ヒドロキシエチル基を含有する代謝産物は、１−ヒドロキシエチル基の１位置に非対称中心を含む。ラセミ混合物を含む対応する鏡像異性体及び混合物は、本明細書で使用する式（Ｉ）の化合物の代謝産物内に含まれる。
【００３３】
本明細書で使用される「そのエステル」は、式（Ｉ）の化合物に表示されるカルボン酸のエステル及び／又はフェノール性水酸基のエステル、及び式（Ｉ）の化合物の代謝産物の１−ヒドロキシエチル基（脂肪族ヒドロキシ基）のエステルを意味する。フェノール性及び／又は脂肪族ヒドロキシ基のエステルは、制限なく対応する酸としてカルボン酸ＲＡ−ＣＯ２Ｈを含んでもよく、ＲＡは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、又は、Ｃ２−Ｃ８ヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクリルは、任意に１から４個のＣ１−Ｃ３アルキル、アリール、ＣＯ２Ｈ、アミノ、アルキルアミノ、又は、ジアルキルアミノ基で置換される。また、１価、２価、又は３価のリン酸のようなその他の酸が考慮される。カルボン酸のエステルは、対応するアルコールとして制限なしに式ＲＡ−ＯＨの化合物を含んでもよく、ＲＡは上記のように定義される。一実施形態において、式（Ｉ）のカルボン酸だけがエステル化される。また別の実施形態において、式（Ｉ）のフェノール性水酸基だけがエステル化される。また別の実施形態において、ＲＡは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである。当業者には明らかなように、このようなエステルは、式（Ｉ）の化合物又はその塩を放出するために生体内で加水分解されるプロドラッグとして作用する。
【００３４】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物である。
【化５】
2019001812.tif 000006
【００３５】
また別の実施形態において、式（Ｉ）及び（ＩＡ）の化合物の代謝産物は、式（ＩＢ）の化合物である。
【化６】
2019001812.tif 000007
【００３６】
また別の実施形態において、化合物が経口投与される。また別の実施形態において、化合物が錠剤又はカプセルで投与される。別の実施形態において、式（ＩＡ）の化合物がその他の多形体を実質的に含まない多形体Ａで存在する。また別の実施形態において、化合物は、液体剤形として投与される。また別の実施形態において、化合物は、約１００から約４，０００ｍｇ／日の範囲の量を１回、２回、又は３回に分けて投与される。
【００３７】
本明細書で使用する化合物の効能は、例えば、実施例の項で説明するように当業者に周知の方法によって試験することができる。
【００３８】
［合成］
式（Ｉ）の化合物の合成及び特定の生物学的活性は、本明細書に参照として含まれる米国特許第４，９８５，５８５号に記載されている。例えば、式（ＩＡ）の化合物は、式（ＩＩ）のフェノールを式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＣ）の化合物を提供することによって製造される。
【化７】
2019001812.tif 000008
（Ｒは、カルボン酸保護基である）
【化８】
2019001812.tif 000009
【化９】
2019001812.tif 000010
【００３９】
酸保護基又はＲ基の非限定例は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル及びトリチルを含み、ベンジル、ベンズヒドリル、又は、トリチル基は、任意に１から６つのＣ１−Ｃ６アルキル、ハロ、及び／又はＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換される。式（ＩＩＩ）のブロモ基以外の脱離基を使用できることは当業者に明らかであろう。このような他の脱離基の非限定例は、クロロ又はトシラートを含む。
【００４０】
式（ＩＣ）の保護されたカルボン酸を脱保護すると、式（ＩＡ）の化合物が提供される。本開示の内容に基づいて明らかなように、式（ＩＣ）の化合物は、一部の実施形態では、本発明に従って有用である。脱保護方法の非限定例は、Ｐｄ／Ｃ又はＰｔ／Ｃのような触媒及びＨ２下でのアルカリ加水分解及び水素化分解を含む。
【００４１】
反応は、不活性有機溶媒で実行され、不活性有機溶媒は、例えば、制限なくアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、又は、ジメチルホルムアミドを含む。求核置換反応は、無機塩基、例えば、炭酸カリウム、又は、炭酸ナトリウム、任意にヨウ化カリウムの存在下で室温未満の温度で溶媒の還流温度まで実行されてもよい。反応は、薄層クロマトグラフィー及び１Ｈ−ＮＭＲのような周知の方法によって決定されるような、実質的な生成物を提供するのに十分な時間で実施される。本明細書で使用されるその他の化合物は、出発物質の適切な置換時に本明細書に記載した手続に従って及び／又は当業者に周知の方法に従って製造される。米国特許第５，２９０，８１２号参照（本明細書に参照として含まれる）
【００４２】
式（ＩＡ）の化合物は、必須的に純粋な斜方晶系多形体（Ａ型結晶という）を提供するための制御された条件下で再結晶される（例えば、９０％以上、好ましくは少なくとも９５％のＡ型）。多形体Ａ型及びその製造工程は、米国特許第７，０６０，８５４号、及び同第７，０６４，１４６号に記載されており、本明細書に全体の内容が参照として含まれる。式（Ｉ）の化合物の全ての多形体形態は活性であるが、多形体Ａ型が好ましい。特定条件下では、このような多形体の溶解度及び生体利用率は、その他の多形体に比べて優れており、Ａ型は、改善された固体製剤を提供してもよい。
【００４３】
黄色から橙色の溶液を提供するために、２５℃から４０℃でエタノール５から１０重量部中に式（ＩＡ）の化合物を溶解させることによってＡ型結晶を得ることができる。エタノール溶液に１から１０部の水を注入し、２０℃から２５℃で約１５から６０分間撹拌した後、５℃から１０℃でさらに１から４時間、好ましくは２．０から３．０時間撹拌して灰白色懸濁液が得られる。この懸濁液に５から１５部の水を添加し、混合物を５℃から１０℃でさらに１から４時間、好ましくは１．５から２．０時間撹拌する。固体の、白色から灰白色の生成物は、真空濾過によって分離して濾過ケーキを水で洗浄して２５℃から４０℃で１２から２４時間真空乾燥する。
【００４４】
鏡像異性体形態で存在する本明細書で使用される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物の特定の代謝産物（例えば、式ＩＢの化合物）に対して、２つの鏡像異性体を光学的に分解することができる。このような分解は、例えば、制限なく（Ｓ）−（−）−ｌ−（ｌ−ナフチル）エチルアミンのような塩基と対応するカルボン酸化合物のジアステレオマー塩を形成することによって、又はキラルカラムクロマトグラフィーを使用して鏡像異性体を分離することによって実行される。鏡像異性体形態で存在するこのような化合物に対する中間体は、同様に分解することができる。
【００４５】
［投与及び製剤］
本明細書で使用する化合物は、経口、又は静脈内、筋肉内、及び皮下注射、又は経皮的方法によって投与することができる。効果的な投与量レベルは、例えば、１日あたり約１００から約４０００ｍｇで多様に変化してもよい。一実施形態では、１日投与量の範囲は、２５０から２，０００ｍｇであり、１回、２回、又は３回に分けて提供される。一実施形態では、１日投与量の範囲は、１００から５００ｍｇであり、例えば、１００、２００、３００、４００、又は５００ｍｇであり、１回、２回、又は３回に分けて提供される。一実施形態では、１日投与量の範囲は、２５０から２，０００ｍｇであり、例えば、２５０、５００、７５０、１，０００、１，２５０、１，５００、１，７５０、又は２，０００ｍｇであり、１回、２回、又は３回に分けて提供される。一実施形態では、１日投与量の範囲は、１０００から４，０００ｍｇであり、例えば、１，０００、２，０００、３，０００、又は４，０００ｍｇであり、１回、２回、又は３回に分けて提供される。また別の実施形態において、投与量は、１０００ｍｇで１日２回提供される。その別の実施形態において、適切な投与量は、１０００ｍｇ  ｑｄ、１０００ｍｇ  ｂｉｄ、及び７５０ｍｇ  ｔｉｄを含む。
【００４６】
実際の量は、治療される患者の環境によって異なり得る。当業者が認識するように、活性物質の作用を変更する様々な因子は、治療する医師によって考慮され、例えば、年齢、体重、性別、食事療法、及び患者の状態、投与時期、投与速度、及び投与経路である。所定の条件に対する最適な投与量は、従来の投与量決定試験を用いて当業者によって認知されることができる。
【００４７】
本明細書で使用される化合物は、液体、粉末、クリーム、乳剤、丸剤、トローチ（ｔｒｏｃｈｅ）、坐薬、懸濁液、溶液などを含む、任意の薬学的に許容される形態で形成されてもよい。本明細書で使用されるこのような化合物を含有する治療組成物は、既知の確立された実施に従って一般的に１つ以上の薬学的に許容される成分で形成される。一般に、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）は、担体（例えば、改質デンプン）を、単独で又はカルボキシメチルセルロース（商品名：Ａｖｉｃｅｌ）と共に、例えば、約１０重量％用いて形成される。製剤は、錠剤成形工程で１，０００から３，０００ポンドの圧力で圧縮される。錠剤は、好ましくは約１．５から８．０ｋｐ／ｃｍ２、好ましくは５．０から７．５ｋｐ／ｃｍ２の平均硬度を示す。分解時間は、約３０秒から約１５又は２０分まで変化する。
【００４８】
経口用製剤は、本明細書で使用される治療活性がある化合物が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合した硬ゼラチンカプセルとして提供されたり、前記化合物が油性媒体、例えば、液体パラフィン又はオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどを含む。
【００４９】
本明細書で使用する化合物は、水性懸濁液として、薬学的に許容される賦形剤、例えば、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム、及びアカシアゴム；分散又は湿潤製剤、例えば、天然発生リン脂質、例えば、レシチン又は脂肪酸とアルカリ性酸化物の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、又は、長鎖脂肪族アルコールとエチレン酸化物の縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとエチレン酸化物の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート又は脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレン酸化物の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートと混合して製造されてもよい。このような水性懸濁液は、１つ以上の保存剤、例えば、エチル−又はｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、及び１つ以上の甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトール、スクロース、サッカリン又はナトリウム又はカルシウムシクラメートを含んでもよい。
【００５０】
適切な製剤は、米国特許第４，７８８，０５５号、同第４，８１６，２６４号、同第４，８２８，８３６号、同第４，８３４，９６５号、同第４，８３４，９８５号、同第４，９９６，０４７号、同第５，０７１，６４６号、及び同第５，１３３，９７４号に記載された徐放性剤形を含み、本明細書に参照として含まれる。
【００５１】
経口投与に適切なその他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒ）、水性溶液を含む液状製剤、又は使用する直前に液状製剤に変換される固体製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、水性プロピレングリコール溶液で製造されるか、乳化剤、例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート又はアカシアを含有してもよい。水性溶液は、活性成分を水に溶解して適切な着色剤、香味剤、安定剤、及び増粘剤を添加して製造されてもよい。固体製剤は、活性成分と共に、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【００５２】
本明細書で使用する化合物は、非経口投与（例、注射、例えば、ボーラス注入又は持続注入）のために製造され、アンプル、プレフィルドシリンジ（ｐｒｅ−ｆｉｌｌｅｄ  ｓｙｒｉｎｇｅ）、小容量注入において、単位剤形又は追加された保存剤を含む複数用量容器で提供されてもよい。組成物は、油性又は水性ビークル中の懸濁液、溶液、又は乳剤、例えば、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液のような形態であってもよい。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビークルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物性オイル（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、形成製剤、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤を含有してもよい。また、活性成分は、滅菌固体の無菌分離、又は適切なビークルと使用する前に構成する溶液、例えば、発熱物質を含まない滅菌水から凍結乾燥によって得られた粉末形態であってもよい。
【００５３】
本明細書で使用する化合物は、経鼻投与用に製造されてもよい。溶液又は懸濁液が、従来の手段、例えば、点滴器（ｄｒｏｐｐｅｒ）、ピペット、又は、スプレーによって鼻腔に直接適用される。製剤は、単回又は複数回投与の形態で提供されてもよい。患者は、点滴器又はピペットを介して溶液又は懸濁液の適切な所定量を投与してもよい。スプレーは、例えば、計量された霧化式スプレーポンプによって投与されてもよい。
【００５４】
本明細書で使用する化合物は、経鼻投与を含む、特に気道へのエアゾール投与のために製造されてもよい。化合物は一般的に、例えば、約５ミクロン以下の小さい粒子サイズを有する。このような粒子サイズは、当技術分野で周知の手段、例えば、微細化によって得ることができる。活性成分は、適切な推進剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又は、ジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素又はその他の適切な気体で加圧パック内に提供される。エアゾールは、好適にはレシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の投与量は、計量バルブによって調節されてもよい。また、活性成分は、乾燥粉末、例えば、適切な粉末ベース、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニールピロリジン中の前記化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内にゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、粉末が吸引器によって投与されることができるゼラチン又はブリスターパックのカプセル又はカートリッジ内で単位剤形で提供されてもよい。
【００５５】
本明細書で使用される化合物は、軟膏、クリーム又はローション、又は、経皮性パッチとして表皮に局所投与するために製造されてもよい。軟膏及びクリームは、例えば、水性又は油性ベースで製造され、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤が添加される。ローションは、水性又は油性ベースで製造されてもよく、一般的に１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は、着色剤を含有する。口内へ局所投与するのに適切な製剤は、通常はスクロース及びアカシア又はトラガントである香味付けされた基剤に活性剤を含むロゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤に活性成分を含むパステル剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；及び適切な液体担体内に活性成分を含む洗口剤（ｍｏｕｔｈｗａｓｈｅｓ）を含む。
【００５６】
本明細書で使用する化合物は、坐薬として投与するために製造されてもよい。このような製剤において、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物がまず溶解し、活性成分が、例えば、撹拌によって均一に分散する。溶解した均一な混合物が便利なサイズのモールドに注入された後に冷却されて固体化する。
【００５７】
本明細書で使用する化合物は、膣内投与用に製造されてもよい。活性成分と共に担体を含む腟坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレーが当該分野で適切であることが知られている。
【００５８】
必要に応じて、製剤は、活性成分の持続放出投与又は制御放出投与のために変形された腸溶コーティングによって製造されてもよい。本発明の目的のために使用することができる一般的な形態の制御放出形態は、不活性コア、例えば、シュガースフィア（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅ）、内部の薬物含有第２層がコーティングされた第１層、及び内層から薬物放出を調節するための第３層又は外部の膜を含む。
【００５９】
コアは、水溶性又は膨張性物質であることが好ましく、従来コアとして使用されている任意の物質又はビーズ又はペレットへと製造された任意の他の薬学的に許容される水溶性又は水膨潤性物質であってもよい。コアは、スクロース／デンプン（Ｓｕｇａｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ  ＮＦ）、スクロース結晶などの物質の球体、又は、一般的に賦形剤、例えば、微結晶性セルロース及びラクトースで構成された、圧出して乾燥した球体であってもよい。
【００６０】
第１層内で実質的に水不溶性物質は、一般的に（溶媒内に分散又は溶解した）「ＧＩ不溶性」又は「ＧＩ部分的に不溶性」フィルム形成ポリマーである。例としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸セルロース酪酸塩、ポリメタクリレート、例えば、エチルアクリレート／メチルメタクリレート共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ−３０−Ｄ）及びアンモニオメタクリレート共重合体タイプＡ及びＢ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ３０Ｄ及びＲＳ３０Ｄ）、及びシリコーンエラストマが列挙されてもよい。通常、ポリマーと共に可塑剤が使用される。例示の可塑剤は、セバシン酸ジブチル、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸ブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、椰子油（中鎖脂肪酸）を含む。
【００６１】
活性成分を含有する第２層は、結合剤としてポリマーを含む又は含まない活性成分（薬物）で構成されてもよい。結合剤が使用される場合、結合剤は、通常は親水性であるが、水溶性又は水不溶性であってもよい。活性薬物を含有する第２層で使用される例示のポリマーは、親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリビニルアルコール、デンプン及びその誘導体、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸ポリマー、ポリメタクリレート、又は、任意のその他の薬学的に許容されるポリマーを含む。第２層内の薬物対親水性ポリマーの比は、通常は１：１００から１００：１（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００６２】
薬物放出を制御するための、第３層又は膜で使用するのに適したポリマーは、水不溶性ポリマー又はｐＨ依存性溶解度を有するポリマー、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロースフタレート、トリメリト酸酢酸セルロース、ポリメタクリレート、又は、これらの混合物から選択されることができ、任意に可塑剤（例えば、上述したもの）と結合される。
【００６３】
任意に、制御された放出層は、制御された放出層の浸透性及び放出速度を調節するために、前記ポリマーと共に異なる溶解性を有するまた他の物質を含む。例えば、エチルセルロースと共に改質剤として使用することができる例示のポリマーは、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ｐＨ依存溶解性を有するポリマー、例えば、酢酸セルロースフタレート又はアンモニオメタクリレート共重合体及びメタクリル酸共重合体又はこれらの混合物を含む。添加剤、例えば、スクロース、ラクトース、及び薬学的等級界面活性剤は、必要に応じて制御された放出層内に含まれてもよい。
【００６４】
また、単位剤形の製剤が本明細書に提供される。このような形態で、製剤は、活性成分（例えば、限定されないが、式（Ｉ）の化合物又はそのエステル、又は、それら各々の塩）の適量を含有する単位投与量に再分割される。単位剤形は、パッケージ化された製剤であってもよく、製剤の別個の量を含有するパッケージは、例えば、バイアル又はアンプル内にパッケージ化された錠剤、カプセル及び粉末であってもよい。また、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）又はトローチ剤であってもよく、パッケージ化された形態内のこれらのいずれか１つの適切な数であってもよい。
【００６５】
その他の適切な薬学的担体及びこれらの製剤は、Remington:The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W.Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Paに記載されている。
【００６６】
このようにして一般的に記載された本発明は、次の実施形態を参照してさらに容易に理解され、これは、説明するために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００６７】
次の試験は、線維症でＭＮ−００１、ＭＮ−００２又は本明細書で使用されるまた他の化合物（総称「本明細書で使用される化合物」）の治療上有益な効果を立証するために用いてもよい。本明細書に提示した研究では、本明細書で使用される化合物の線維症に対する効果が評価される。
［実施例１］
本明細書に用いられた化合物の線維症に対する効果は、試験管内の１次ヒトの線維芽細胞を使用し、生体外のヒトの皮膚を使用し、生体内ＴＧＦ−βで治療されたマウスの皮膚内で評価される。
【００６８】
［材料及び方法］
１次線維芽細胞培養物：ヒトの１次皮膚線維芽細胞が培養される。ＳＳｃ患者、限局性強皮症患者、及び健常ドナーの臨床的に関連する皮膚が、１次線維芽細胞培養物に対して使用される。末梢及び皮膚の約２ｃｍの片を切断して、上述した線維芽細胞を、１０％  ＦＢＳ、ペニシリン、ストレプトマイシン、及び抗菌剤が補充されたダルベッコ改変イーグル培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ）で培養される。細胞は、３〜６代継代の間で使用される。
【００６９】
［生体外のヒトの皮膚分析］
ヒトの腹部の皮膚が形成外科（ｃｏｒｒｅｃｔｉｖｅ  ｐｌａｓｔｉｃ  ｓｕｒｇｅｒｙ）で得られる。皮下脂肪組織を均一に除去し、皮膚組織を１．５ｃｍ×１．５ｃｍの切片に切断する。本明細書で使用される化合物、本明細書でＴＧＦ−β（１０ｎｇ／ｍｌ）との組合で使用された化合物、及びＴＧＦ−β単独（１０ｎｇ／ｍｌ）を皮内注射する。一部の試験では、ヒトの皮膚にＴＧＦ−βを４８時間注射した後、ＴＧＦ−βと同一の注射部位に本明細書で使用する化合物を投与する。独立した試験を２回、又は３回実施する。完全な表皮層及び真皮層を含む外植片（ｅｘｐｌａｎｔ）は、表皮層及びケラチン層を上にして、空気にさらした状態で気液界面で培養する。培養培地は、1日おきに交換される。１週間又は２週間後、注射部位を中心とする直径８ｍｍの領域に対応する皮膚組織を、使い捨ての直径８ｍｍのＡＣＵＰＵＮＣＨ（登録商標）（Ａｃｕｄｅｒｍ  Ｉｎｃ．，  Ｌａｕｄｅｒｄａｌｅ，Ｆｌａ．）を使用して採取する。皮膚組織は、パラフィン包埋前に１０％のホルマリンで固定される。
【００７０】
［生体内マウス試験］
ＣＢ５７ＢＬ６／Ｊの雄マウスは、ジャクソン研究所（Ｔｈｅ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）から購入する。本明細書で使用される化合物を単独で、又はＴＧＦ−β（１０ｎｇ／ｍｌ）と組み合せて、又はＴＧＦ−β（１０ｎｇ／ｍｌ）単独でマウスの背中に皮内注射する。マウスは、２つの異なる皮膚部位に注射し、注射１週間後に犠牲にする。注射部位を囲む皮膚が採取され、パラフィン包埋前に１０％のホルマリンで固定される。
【００７１】
［皮膚真皮厚さの測定］
パラフィンに包埋されたヒト及びマウス皮膚組織の６μｍの切片は、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色する。一部の試験では、切片は、コラーゲンを識別するマッソントリクロームで染色する。画像は、Ｎｉｋｏｎ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ８００顕微鏡で撮影したものである。真皮の厚さは、ｉｍａｇｅ／Ｊ（登録商標）のソフトウェアを使用して各切片の６つのランダムフィールドで測定される。
【００７２】
［統計分析］
全ての連続変数は、平均±標準偏差として表される。２つの群の間の比較は、必要に応じて対応のあるｔ検定又はマンホイットニーのＵ検定（Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  Ｕ  ｔｅｓｔ）を使用して統計的有意性について試験する。３つの群の間の比較は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行い、続いてボンフェローニの検定（Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ’ｓ  ｔｅｓｔ）を行う。 
【００７３】
［実施例１Ａ］
元気な対照群、ＳＳｃ又は局所化強皮症（限局性強皮症）の患者の皮膚から得られた１次線維芽細胞は、本明細書で使用される化合物で治療する。
【００７４】
［実施例１Ｂ］
α−ＳＭＡを発現する筋線維芽細胞である活性線維芽細胞は、ＴＧＦ−β刺激によって誘導され、線維症において役割をする。次に、正常な皮膚線維芽細胞における本明細書に使用される化合物のα−ＳＭＡ発現に対する効果が調査される。
【００７５】
［実施例１Ｃ］
培養されたヒトの皮膚外植片は、線維形成因子の効果を評価するために臓器モデルとして用いられ、線維症の進行を停止させて潜在的にそれを逆転させるために抑制剤／治療薬の効能を評価するために用いてもよい。線維症の潜在的な治療薬として本明細書で使用される化合物の効能を評価するために、生体外のヒトの皮膚モデルが使用される。ＴＧＦ−βが線維症において中心的な役割をする前線維性因子（ｐｒｏ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）として作用することができるため、ヒト組換えＴＧＦ−βが線維症のレベルを評価するために皮内注射される。ＴＧＦ−β注射は、注射１週間後の投与量依存方式によって真皮厚さを増加させることができる。ＴＧＦ−β（１０ｎｇ／ｍｌ）の線維化効果は２週間で消失する。本明細書で使用される化合物のベースライン効果は、個別に調査される。
【００７６】
［実施例１Ｄ］
本明細書で使用される化合物の抗線維化効果は、生体内でさらに評価される。ＴＧＦ−βと組合せて本明細書で使用される化合物をマウスの皮膚内に注射し、マウスの皮膚内の皮膚厚さを経時的に測定する。
【００７７】
［実施例１Ｅ］
本明細書で使用される化合物の効能は、線維症の前臨床モデルにおいて確認され、線維症は、ａ）マウスの皮膚内における生体内ブレオマイシン誘導皮膚線維症、及びｂ）マウスの皮膚内におけるＴＧＦ−β誘導真皮線維症である。本明細書で使用される化合物又は対照化合物は、ＴＧＦ−β又はブレオマイシンと共に投与されたり、ＴＧＦ−β又はブレオマイシン投与の３〜４日後に投与される。マウスは、皮膚線維症のＴＧＦ−βの開始後１週間及び２週間後、及びブレオマイシン誘導線維症の２週間から３週間後に犠牲になる。本明細書に用いられた化合物が腹腔内投与される。これらの研究では、線維症は、Ｈ＆Ｅ皮膚切片上の皮膚厚さを測定することによって評価され、マッソントリクローム染色によってコラーゲンレベルを評価する。
【００７８】
［実施例２］
［強皮症のＴｓｋマウスモデル］
皮下線維層のコラーゲン含量及び厚さは、Ｔｓｋマウスの皮膚において測定され（Rheum. Dis. Clin. north Am. 16, 153, 1990）、５週齢、１０週齢、及び２０週齢（ｎ＝６）の対照マウス（ｐａｌｌｉｄ  ｍｉｃｅ）と比較する。コラーゲン含量は、ＨＰＬＣを使用してコラーゲンマーカーであるヒドロキシプロリンを測定することによって決定される。線維層の厚さは、Ａｚａｎ染色の組織学分析後に画像分析システムを使用して線維層の面積を測定することによって決定される。
【００７９】
［本明細書で使用される化合物の強皮症のＴｓｋマウスモデルに対する効果］
１３週齢のＴｓｋマウス（ｎ＝５）は、本明細書で使用される化合物を、例えば、１日１回１０ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量で、例えば、１日１回１０ｍｇ／ｋｇ、１日１回３０ｍｇ／ｋｇ、又は、１日１回１００ｍｇ／ｋｇを２週間腹腔内投与する。最終投与の５時間後、皮下線維層の肥大化（ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ）の程度を測定して塩水投与された群の値と比較する。
【００８０】
［実施例３］
［線維化組織におけるヒドロキシプロリンレベルの測定］
肺ヒドロキシプロリン含量を定量するために、組織サンプル（例えば、限定されないが、１５〜２５ｍｇ）を以下のようにアルカリ酸加水分解法によって処理した。組織サンプルは、２０分間１２１℃で６Ｎ  ＨＣｌの４００μＬで酸加水分解し、１０ｍｇ／ｍＬの活性炭を含む４Ｎ  ＮａＯＨの４００μＬで中和した。ＡＣ緩衝剤（２．２Ｍ酢酸／０．４８Ｍクエン酸、４００μＬ）は、サンプルに添加した後、遠心分離して上澄液を収集した。ヒドロキシプロリンの標準曲線は、１６μｇ／ｍＬで開始するトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（シグマアルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、米国）を連続的に薄めて製造した。準備されたサンプル及び標準（各４００μＬ）は、４００μＬクロラミンＴ溶液（和光純薬工業社、日本）と混合して室温で２５分間培養した。発色のために、サンプルをエールリヒ（Ｅｈｒｌｉｃｈ’）溶液（４００μＬ）と混合して６５℃で２０分間加熱した。サンプルを氷で冷却して遠心分離して沈殿物を除去した後、各々上澄液の光学密度を５６０ｎｍで測定した。ヒドロキシプロリンの濃度は、ヒドロキシプロリン標準曲線から算出した。
【００８１】
特定の実施形態を示して説明してきたが、当技術分野の通常技術によって、本明細書で以下の請求の範囲に定義された広い形態の技術から逸脱することなく変更できることを理解されたい。
【００８２】
本明細書に例示的に記載された実施形態は、具体的に本明細書に開示されていない任意の要素、限定がない状態で、適切に実施することができる。従って、例えば、「含む」、「含有する」などの用語は、広範かつ制限のないものと理解され得る。また、本明細書で使用される用語及び表現は、説明のために用いられたもので、これらに制限されることはなく、このような用語及び表現の使用が、図示及び記載された特徴又はその一部の任意の等価物を排除する意図はなく、請求する技術の範囲内で様々な変更が可能であることを認識されたい。
【００８３】
本開示は、本出願に記載された特定の実施形態に限定されるものではない。当業者に明らかであるように、思想及び範囲から逸脱することなく、様々な修正及び変更を行うことができる。本明細書に列挙したものに加えて、本開示の範囲内の機能的に等価な方法及び組成物は、上記の説明から当業者には明らかであろう。このような変更は、特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。本開示は、特許請求の範囲、及びその請求の範囲が与えられる等価物の全範囲によってのみ限定されるものである。この開示の内容は、変更することができる具体的な方法、試薬、化合物、組成物、又は生物学的システムに限定されないことを理解しなければならない。また、本明細書で使用する用語は、単に特定の実施形態を説明するためのものであり、限定することを意図するものではないことを理解されたい。
【００８４】
さらに、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ群について記載されている場合、当業者は、本開示がマーカッシュ群の部材の任意の個々の部材及びその下位群の点から記載されるものと認識されるであろう。
【００８５】
当業者に理解されるように、任意の目的及び全ての目的のために、特に記載する説明を提供する観点から、本明細書に開示された全ての範囲は、その可能な下位範囲及びその下位範囲の組合せを含む。任意の列挙された範囲は、十分に記載されており、同一の範囲を少なくとも２等分、３等分、４等分、５等分、１０等分などに分けることができることが容易に認識され得る。非限定的な例として、本明細書に記載した各範囲は、下位１／３、中位１／３、上位１／３に容易に分割することができる。当業者に理解されるように、「最大」、「最小」、「より大きい」、「より小さい」などのような用語は、全て記載された数値を含み、さらに上述したように下位範囲に分割可能な範囲を意味する。最後に、当業者に理解されるように、範囲は、各個々の数値を含む。
【００８６】
本明細書に記載した、全ての公報、特許出願、登録特許、及びその他文献は、各々の個別公報、特許出願、登録特許、又は、その他の文献が参照により全体が本明細書に含まれることが具体的かつ個別に示されたかのように、本明細書に参照として含まれる。参照として組み込まれた本文に含まれる定義は、本開示における定義に矛盾する限りにおいて除外される。
【００８７】
その他の実施形態は、特許請求の範囲に記載される。
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月5日(2018.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
強皮症／全身性硬化症を患う患者の強皮症／全身性硬化症を抑制又は治療するための組成物において、
前記組成物は、式（Ｉ）の化合物、前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物、及びそれら各々の薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を含み、
前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ部を含有するフェニル基に結合している式（Ｉ）の化合物の−ＣＯＣＨ３基が１−ヒドロキシエチル基に代謝される化合物である、組成物。
【化１】
2019001812.tif 000023
（式中、ｍは２から５の整数であり、ｎは３から８の整数であり、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に硫黄、酸素、スルフィニル基、又はスルホニル基を示し、但し、Ｘ１及びＸ２は、同時に酸素ではない）
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＡ）である、請求項１に記載の組成物。
【化２】
2019001812.tif 000024
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物の代謝産物は、式（ＩＢ）の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化３】
2019001812.tif 000025
【請求項４】
前記組成物が経口投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、錠剤又はカプセルとして投与される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物は、斜方晶系多形体Ａ型で存在し、実質的に異なる多形体を含まない、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物は、液体剤形として投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物は、約１００ｍｇ／日から約４，０００ｍｇ／日の範囲の量を１回、２回、又は３回に分けて投与される、請求項１に記載の組成物。