(57)【要約】【課題】腫瘍細胞と正常細胞への集積量の比が充分に高い腫瘍イメージング剤の提供。【解決手段】一般式（１）で表される放射性標識化合物又はその塩からなる腫瘍イメージング剤。一般式（１）中、Ｒ１は、−１８Ｆ、−１１ＣＨ３、−Ｃ１８ＦＨ２、又は−Ｃ１８ＦＦ２を示す。2019001761.tif 000016【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される放射性標識化合物又はその塩からなる腫瘍イメージング剤。
【化１】
2019001761.tif 000012
［一般式（１）中、Ｒ１は、−１８Ｆ、−１１ＣＨ３、−Ｃ１８ＦＨ２、又は−Ｃ１８ＦＦ２を示す。］
【請求項２】
前記放射性標識化合物が、一般式（２）で表される化合物である、請求項１に記載の腫瘍イメージング剤。
【化２】
2019001761.tif 000013
［一般式（２）中、Ｒ１は、−１８Ｆ、−１１ＣＨ３、−Ｃ１８ＦＨ２、又は−Ｃ１８ＦＦ２を示す。］
【請求項３】
Ｒ１が、−１８Ｆである、請求項１又は２に記載の腫瘍イメージング剤。
【請求項４】
ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）用である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の腫瘍イメージング剤。
【請求項５】
一般式（３）で表されるホウ素（１０Ｂ）含有化合物又はその塩を有効成分として含む、ホウ素中性子捕捉療法用腫瘍治療剤。
【化３】
2019001761.tif 000014
［一般式（３）中、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、又は−ＣＦ３を示す。］
【請求項６】
前記ホウ素（１０Ｂ）含有化合物が、一般式（４）で表される化合物である、請求項５に記載のホウ素中性子捕捉療法用腫瘍治療剤。
【化４】
2019001761.tif 000015
［一般式（４）中、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、又は−ＣＦ３を示す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍イメージング剤、及びホウ素中性子捕捉療法用腫瘍治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん治療法の一種として、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）が知られている。ホウ素中性子捕捉療法は、腫瘍細胞に特異的に集積する化合物にホウ素−１０（１０Ｂ）を含有させた１０Ｂ含有化合物を患者に前投与し、腫瘍細胞と正常細胞への１０Ｂ含有化合物の集積量の比が充分高くなった時点で熱中性子を照射して、１０Ｂ（ｎ，α）７Ｌｉ反応により発生するα線と７Ｌｉにより腫瘍細胞に障害を与えて治療する方法である。発生するα線と７Ｌｉの飛程は１０μｍ以下と極めて短く、細胞の外まで飛ばないため、１０Ｂ含有化合物を取り込んだ腫瘍細胞のみが障害を受け、取り込み量の少ない正常細胞に与える障害は少ないといわれている（非特許文献１）。
【０００３】
現在、ホウ素中性子捕捉療法には、１０Ｂ含有化合物として、１０Ｂを含有するＬ−４−ボロノ−フェニルアラニン（１０Ｂ−Ｌ−ＢＰＡ）が用いられている。また、正常細胞に障害を与えず、腫瘍細胞のみに特異的に障害を与える集積量（１５ｐｐｍ以上）を達成するために必要な１０Ｂ−Ｌ−ＢＰＡの投与量（適性投与量）を決定するためのイメージング剤として、ポジトロン放出核種である１８Ｆで標識したＬ−４−ボロノ−２−１８Ｆ−フルオロ−フェニルアラニン（１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡ）が知られている。１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡは、１０Ｂ−Ｌ−ＢＰＡとほぼ同等の生体内動態を示すことが示されている（非特許文献２）。このため、１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡを１０Ｂ−Ｌ−ＢＰＡと共に投与することで、適性投与量を決定するための指標となると期待されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ａｒｑ  Ｂｒａｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂｏｌ，２００７年，５１／５，ｐｐ．８５２−８５６
【非特許文献２】ＥＪＮＭＭＩ  Ｒｅｓ．，２０１４年，４：７０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、１０Ｂ−Ｌ−ＢＰＡ及び１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡの腫瘍細胞と正常細胞への集積量の比は２倍程度に過ぎないため、正常細胞に障害を与えず、腫瘍細胞のみに特異的に障害を与える集積量を達成するための１０Ｂ−Ｌ−ＢＰＡの適正投与量を決定するのが極めて難しいという問題がある。また、この低い腫瘍細胞と正常細胞への集積量の比により、１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡが腫瘍イメージング剤としても充分では無いという問題もある。
【０００６】
本発明は、腫瘍細胞と正常細胞への集積量の比が充分に高い腫瘍イメージング剤の提供を目的とする。本発明はまた、腫瘍細胞と正常細胞への集積量の比が充分に高いホウ素中性子捕捉療法用腫瘍治療剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式（１）で表される放射性標識化合物又はその塩からなる腫瘍イメージング剤を提供する。
【化１】
2019001761.tif 000002
一般式（１）中、Ｒ１は、−１８Ｆ、−１１ＣＨ３、−Ｃ１８ＦＨ２、又は−Ｃ１８ＦＦ２を示す。
【０００８】
一般式（１）で表される放射性標識化合物又はその塩は、腫瘍組織及び正常組織への集積量の比（腫瘍組織／正常組織）が充分に高い。したがって、当該化合物及びその類似化合物（いずれも塩を含む。）の腫瘍細胞（腫瘍組織）への集積を画像化・可視化するための腫瘍イメージング剤として好適に使用される。
【０００９】
上記放射性標識化合物は、一般式（２）で表される化合物であってもよい。
【化２】
2019001761.tif 000003
一般式（２）中、Ｒ１は、−１８Ｆ、−１１ＣＨ３、−Ｃ１８ＦＨ２、又は−Ｃ１８ＦＦ２を示す。
【００１０】
上記放射性標識化合物は、一般式（１）又は一般式（２）において、Ｒ１が、−１８Ｆである化合物であってもよい。
【００１１】
上記放射性標識化合物又はその塩は、１１Ｃ又は１８Ｆで標識されているため、ポジトロンを放出することができる。放出されたポジトロンはすぐに電子と結合してγ線を放出する。このγ線をポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）に用いられる装置で測定することによって、放射性標識化合物又はその塩の体内分布を定量的かつ経時的に画像化することができる。したがって、本発明に係る腫瘍イメージング剤は、ＰＥＴで検出されるように用いられる（ＰＥＴ用である）ことが好ましい。
【００１２】
本発明はまた、一般式（３）で表されるホウ素（１０Ｂ）含有化合物又はその塩を有効成分として含む、ホウ素中性子捕捉療法用腫瘍治療剤を提供する。
【化３】
2019001761.tif 000004
一般式（３）中、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、又は−ＣＦ３を示す。
【００１３】
一般式（３）で表されるホウ素（１０Ｂ）含有化合物又はその塩と、一般式（１）で表される放射性標識化合物又はその塩は、ほぼ同等の生体内動態を示す。このため、本発明に係るホウ素中性子捕捉療法用腫瘍治療剤は、上記腫瘍イメージング剤を画像化・可視化することで、治療対象の腫瘍への十分な集積性が認められるか否かからＢＮＣＴ治療の適用の可否を決定できると同時に、上記ホウ素（１０Ｂ）含有化合物の体内分布を定量的に追跡することができる。また、上記ホウ素（１０Ｂ）含有化合物及び腫瘍イメージング剤は、腫瘍組織及び正常組織への集積量の比（腫瘍組織／正常組織）が充分に高いため、上記ホウ素（１０Ｂ）含有化合物の適正投与量の幅が大きい。したがって、正常細胞に障害を与えず、腫瘍細胞のみに特異的に障害を与える集積量を達成するための上記ホウ素（１０Ｂ）含有化合物の適性投与量の決定を容易に行うことができ、副作用が抑制された、より安全な治療が可能となる。
【００１４】
上記ホウ素（１０Ｂ）含有化合物は、一般式（４）で表される化合物であってもよい。
【化４】
2019001761.tif 000005
一般式（４）中、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、又は−ＣＦ３を示す。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、腫瘍細胞と正常細胞への集積量の比が充分に高い腫瘍イメージング剤の提供が可能となる。本発明によればまた、腫瘍細胞と正常細胞への集積量の比が充分に高いホウ素中性子捕捉療法用腫瘍治療剤の提供が可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡ投与後の経過時間に対して、各臓器への１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡの集積量（放射能集積量（ＳＵＶ））をプロットしたグラフである。
【図２】１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡを投与した担癌ラットの脳の腫瘍組織（Ｔｕｍｏｒ）及び正常組織（Ｎｏｒｍａｌ）への１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡの集積量（放射能集積量（ＳＵＶ））を測定した結果を示すグラフである。
【図３】１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡを投与した担癌ラットの脳の腫瘍組織及び正常組織への１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡの集積量（放射能集積量（ＳＵＶ））の比（腫瘍組織（Ｔｕｍｏｒ）／正常組織（Ｎｏｒｍａｌ））を示すグラフである。
【図４】１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡを投与した担癌ラットの脳切片における放射能分布量をイメージングプレートを使用して画像化した写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
【００１８】
〔腫瘍イメージング剤〕
本実施形態に係る放射性標識化合物は、下記一般式（１）で表される。
【化５】
2019001761.tif 000006
【００１９】
一般式（１）中、Ｒ１は、−１８Ｆ、−１１ＣＨ３、−Ｃ１８ＦＨ２、又は−Ｃ１８ＦＦ２を示す。なお、本明細書において、単に「Ｃ」、「Ｆ」又は「Ｂ」と記載したときは、それぞれ「１２Ｃ」、「１９Ｆ」又は「１１Ｂ」を示す。
【００２０】
Ｒ１は、１１Ｃ又は１８Ｆを含むため、ポジトロンを放出することができる。放出されたポジトロンは電子と結合してγ線（消滅放射線）を放出する。このγ線を検出することにより、イメージングが可能となる。Ｒ１が、１１Ｃを含む場合、その半減期が２０分と短いため、１日に複数回の計測を行うことも可能になる。Ｒ１が、１８Ｆを含む場合、その半減期が１１０分と１１Ｃを含む場合よりも長いため、１回の計測時間を長くすることが可能になる。
【００２１】
一般式（１）で表される放射性標識化合物は、下記一般式（２）で表される放射性標識化合物であってもよい。これにより、腫瘍細胞と正常細胞への集積量の比（腫瘍組織／正常組織）が充分に高いという本発明による効果をより一層好適に奏する。
【化６】
2019001761.tif 000007
【００２２】
一般式（２）中、Ｒ１は、一般式（１）中のＲ１と同義である。
【００２３】
一般式（１）又は一般式（２）で表される放射性標識化合物は、Ｒ１が１８Ｆである化合物であってもよく、また下記式（５）で表されるＤ−４−ボロノ−２−１８Ｆ−フルオロ−フェニルアラニン（１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ）であってもよい。これにより、上述した効果がより一層顕著に奏される。
【化７】
2019001761.tif 000008
【００２４】
放射性標識化合物の塩としては、薬理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。放射性標識化合物の塩としては、例えば、有機酸との塩、無機酸との塩、有機塩基との塩、無機塩基との塩等が挙げられる。
【００２５】
有機酸との塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等が挙げられる。有機塩基との塩としては、例えば、トリエタノールアミンとの塩等が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等が挙げられる。
【００２６】
本実施形態に係る放射性標識化合物及びその塩は、例えば、Ｄ−フェニルアラニン誘導体（例えば、Ｄ−４−ボロノ−フェニルアラニン、Ｄ−４−ボロノ−フェニルアラニン誘導体）を出発材料とし、Ｒ１で示される基を公知の方法により導入することで得ることができる。具体的には、例えば、Ｄ−４−ボロノ−フェニルアラニンと１８Ｆ−次亜フッ素酸アセチルとを反応させることで、１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡを得ることができる。
【００２７】
本実施形態に係る腫瘍イメージング剤は、上記本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩からなるものである。本実施形態に係る腫瘍イメージング剤は、必要に応じて、溶媒（例えば、生理食塩水、任意の緩衝液）に溶解された溶液の形態で提供されてもよい。当該溶液は、緩衝成分の他、界面活性剤、防腐剤、安定化剤等のその他の成分を含有してもよい。
【００２８】
本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩は、腫瘍細胞と正常細胞への集積量の比が高いため、腫瘍のイメージングに好適に使用できる。また、本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩は、１１Ｃ又は１８Ｆで標識されているため、当該標識から放出されたポジトロンと電子が結合して放出されるγ線を検出することにより腫瘍のイメージングが可能となる。ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）装置で放出されたγ線を測定することによって、放射性標識化合物又はその塩の体内分布を定量的かつ経時的に画像化することができる。したがって、本実施形態に係る腫瘍イメージング剤は、ＰＥＴ用プローブとしても好適に用いられる。本実施形態に係る腫瘍イメージング剤は、一般式（３）で表されるホウ素（１０Ｂ）含有化合物又はその塩と同等な生体内動態を示すため、一般式（３）で表されるホウ素（１０Ｂ）含有化合物又はその塩の腫瘍細胞（腫瘍組織）への集積を正確に追跡することができる。
【００２９】
イメージング対象となる腫瘍は、悪性腫瘍であってよい。また、イメージング対象となる腫瘍組織の種類に特に制限はなく、例えば、脳腫瘍、肝腫瘍、腎腫瘍、肺腫瘍、乳房腫瘍、及び皮膚腫瘍が挙げられる。
【００３０】
腫瘍のイメージングは、本実施形態に係る腫瘍イメージング剤を対象に投与するステップ（投与ステップ）と、腫瘍及び周辺組織に集積した本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩を検出するステップ（検出ステップ）と、腫瘍及び周辺組織における本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩の集積量を定量解析するステップ（定量解析ステップ）と、を含む方法により実施することができる。
【００３１】
対象としては、例えば、ヒト、サル、マウス及びラットが挙げられるがこれらに限定されるものではない。対象は、腫瘍に罹患した対象であることが好ましい。
【００３２】
本実施形態に係る腫瘍イメージング剤を対象に投与する方法は、本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩が腫瘍に到達する限りにおいて特に制限されないが、通常、静脈内投与である。
【００３３】
本実施形態に係る腫瘍イメージング剤の投与量としては、本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩を検出するのに充分な投与量であれば特に制限されず、投与する対象等に応じて適宜設定すればよい。例えば、ＰＥＴ装置で本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩を検出する場合、本実施形態に係る腫瘍イメージング剤の投与量（以下、「投与放射能量」ともいう。）は、１ＭＢｑ／ｋｇ体重〜１０００ＭＢｑ／ｋｇ体重であってもよい。本実施形態に係る腫瘍イメージング剤の比放射能は、１０〜１０，０００ＧＢｑ／μｍｏｌであってもよい。また、本実施形態に係る腫瘍イメージング剤の投与放射能量は、使用するＰＥＴカメラの感度と対象個体の体積に依存するが、げっ歯類（マウス、ラット）ではおおよそ２００〜５００ＭＢｑ／ｋｇ体重を０．１〜０．５ｍＬの生理食塩水溶液として投与する。ヒト以外の霊長類（サル類）の場合、４０〜２００ＭＢｑ／ｋｇ体重を０．５〜２ｍＬの生理食塩水で投与し、ヒトの場合、２〜１０ＭＢｑ／ｋｇ体重を１〜５ｍＬの生理食塩水溶液として投与する。
【００３４】
腫瘍及び周辺組織に集積した本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩を検出する方法としては、特に制限されず、公知の方法に準じて実施することができる。ＰＥＴ法によって、本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩を検出する場合、例えば、本実施形態に係る腫瘍イメージング剤の投与直後から６０分間のダイナミック計測をしてもよいし、本実施形態に係る腫瘍イメージング剤を投与して３０〜４０分間待って、腫瘍及び周辺組織に本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩を充分集積させてから、１０〜２０分間のＰＥＴ計測をしてもよい。
【００３５】
腫瘍及び周辺組織における本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩の集積量を定量解析する方法としては、特に制限されず、公知の方法に準じて実施することができる。例えば、以下の方法が挙げられる。まず、ＰＥＴ法によって得られた本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩の集積画像と、ＣＴ計測等によって得られた腫瘍及び周辺組織の形態画像を重ねあわせ、腫瘍及び周辺組織のＰＥＴ画像を同定する。次に腫瘍及び周辺組織のＰＥＴ画像上に関心領域を設定して、対象となる個体の体重と投与放射能量とで正規化した値を、腫瘍及び周辺組織への本実施形態に係る放射性標識化合物又はその塩の集積量とする。
【００３６】
〔ホウ素中性子捕捉療法用腫瘍治療剤〕
本実施形態に係るホウ素中性子捕捉療法用腫瘍治療剤は、一般式（３）で表されるホウ素（１０Ｂ）含有化合物又はその塩を有効成分として含む。
【化８】
2019001761.tif 000009
【００３７】
一般式（３）中、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、又は−ＣＦ３を示す。
【００３８】
一般式（３）で表されるホウ素（１０Ｂ）含有化合物又はその塩は、一般式（１）で表される放射性標識化合物又はその塩とほぼ同等の生体内動態を示し、腫瘍組織及び正常組織への集積量の比（腫瘍組織／正常組織）が充分に高い。このため、正常細胞に障害を与えず、腫瘍細胞のみに特異的に障害を与える集積量を達成するための適性投与量の幅が大きく、適性投与量の決定を容易に行うことができ、副作用が抑制された、より安全な治療が可能となる。
【００３９】
一般式（３）で表されるホウ素（１０Ｂ）含有化合物は、下記一般式（４）で表されるホウ素（１０Ｂ）含有化合物であってもよい。これにより、腫瘍細胞と正常細胞への集積量の比（腫瘍組織／正常組織）が充分に高いという本発明による効果をより一層好適に奏する。
【化９】
2019001761.tif 000010
【００４０】
一般式（４）中、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦＨ２、又は−ＣＦ３を示す。
【００４１】
一般式（３）で表されるホウ素（１０Ｂ）含有化合物は、下記式（６）で表されるホウ素（１０Ｂ）含有化合物であってもよい。
【化１０】
2019001761.tif 000011
【００４２】
式（６）で表されるホウ素（１０Ｂ）含有化合物は、Ｄ−４−ボロノ−フェニルアラニン（１０Ｂ−Ｄ−ＢＰＡ）とも称される公知の化合物であり、市販品を使用してもよい。
【００４３】
ホウ素（１０Ｂ）含有化合物の塩としては、薬理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、放射性標識化合物の塩として例示したものを挙げることができる。
【００４４】
本実施形態に係るホウ素（１０Ｂ）含有化合物及びその塩は、本実施形態に係る放射性標識化合物及びその塩に準じた方法で得ることができる。
【００４５】
本実施形態に係るホウ素中性子捕捉療法用腫瘍治療剤は、上述したホウ素（１０Ｂ）含有化合物又はその塩を１種単独で含むものであってもよく、２種以上を組み合わせて含むものであってもよい。
【００４６】
本実施形態に係るホウ素中性子捕捉療法用腫瘍治療剤は、必要に応じて、溶媒（例えば、生理食塩水、任意の緩衝液）に溶解された溶液の形態で提供されてもよい。当該溶液は、緩衝成分の他、界面活性剤、防腐剤、安定化剤等のその他の成分を含有してもよい。
【００４７】
本実施形態に係るホウ素中性子捕捉療法用腫瘍治療剤を使用した腫瘍の治療方法は、いわゆるホウ素中性子捕捉療法に準じて実施することができる。
【００４８】
本実施形態に係るホウ素中性子捕捉療法用腫瘍治療剤は、本発明に係る腫瘍イメージング剤を更に含むものであってもよい。これにより、個々の患者におけるホウ素（１０Ｂ）含有化合物又はその塩の腫瘍組織への集積量をより正確に把握することができる。具体的には、腫瘍治療剤に腫瘍イメージング剤を混合して同時投与し、一定時間後に計測した腫瘍組織の放射能を、予め投与前に算出した腫瘍治療剤の重量と腫瘍イメージング剤の放射能の比から逆算することで、腫瘍組織への腫瘍治療剤の集積量を定量的に計測できる。
【００４９】
本実施形態に係るホウ素中性子捕捉療法用腫瘍治療剤が、本発明に係る腫瘍イメージング剤を含む場合、腫瘍治療剤中のホウ素（１０Ｂ）含有化合物及びその塩の総量と本発明に係る腫瘍イメージング剤の量との比は、例えば、２〜１０ＭＢｑ／ｋｇ体重の腫瘍イメージング剤に対して、腫瘍治療剤中のホウ素（１０Ｂ）含有化合物及びその塩の総量が１００ｍｇ〜５,０００ｍｇ（重量基準）であってよく、５００ｍｇ〜１,５００ｍｇ（重量基準）であるのが好ましい。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例に基づき本発明をより具体的に説明する。ただし、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５１】
〔試験例１：ＰＥＴプローブの製造〕
（１）１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡの製造
非特許文献２に記載された方法に準じて、Ｆ−１合成装置（住友重機械工業株式会社製）を使用して、１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡを製造した。具体的には、まず、１８Ｆ−次亜フッ素酸アセチルを、室温で６００ｍＬ／分の速度で、４−ボロノ−Ｄ−フェニルアラニン３０ｍｇを含むトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）にバブリングした。次いで、減圧下で窒素ガスを２００ｍＬ／分の流速で流しながらトリフルオロ酢酸を除去した。残渣を０．１％酢酸３ｍＬに溶解させ、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、得られた溶液からＦＢＰＡ画分（保持時間１９−２１分間）を分離回収した。ＨＰＬＣの条件は以下のとおりである。
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ（内径２０ｍｍ，カラム長１５０ｍｍ，株式会社ワイエムシィ製）
移動相：０．１％酢酸
流速：１０ｍＬ／分
検出器：ＵＶ検出器（２８０ｎｍ）及び放射線検出器
回収したＦＢＰＡ画分を乾燥させた後、残渣を生理食塩水に溶解して、１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡサンプルとした。得られた１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡの放射化学的純度は９８％以上であり、比放射能は２８．３±１．８ＧＢｑ／μｍｏｌであった。
【００５２】
（２）１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡの製造
４−ボロノ−Ｄ−フェニルアラニンに代えて、４−ボロノ−Ｌ−フェニルアラニンを使用したこと以外は、（１）と同様の方法で、１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡサンプルを得た。得られた１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡの放射化学的純度は９８％以上であり、比放射能は２６．４±３．７ＧＢｑ／μｍｏｌであった。
【００５３】
〔試験例２：１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡの主要臓器及び尿における動態の評価〕
１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡを投与した正常ラットを使用し、主要臓器及び尿における放射能動態を計測した。まず、正常ラットの尾静脈から５ＭＢｑの１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡサンプル又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡサンプルをボーラス投与し、投与１０分、３０分、６０分及び９０分後にラットを解剖し、血液、脳、肝臓、膀胱（尿）を採取した。採取した臓器それぞれについて、臓器重量及び放射能を測定した。測定された放射能を臓器重量と投与放射能量で正規化した値を、各臓器への１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡの集積量（放射能集積量（ＳＵＶ））とした（各群、ラット５匹）。
【００５４】
図１は、１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡ投与後の経過時間に対して各臓器（脳（Ｂｒａｉｎ）、肝臓（Ｌｉｖｅｒ）、血液（Ｂｌｏｏｄ）、膀胱（尿）（Ｂｌａｄｄｅｒ））への１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡの集積量（放射能集積量（ＳＵＶ））をプロットしたグラフである。図１中、各臓器に付されたＤ又はＬの文字は、１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡの集積量であることを意味する。図１に示すとおり、１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡは、１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡと比較して、極めて迅速に血液中から腎臓を経て尿中に排泄されることが判明した。これは、１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡの方が、バックグラウンドの低減において有利であることを示す。
【００５５】
〔試験例３：１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡの腫瘍への集積性評価〕
１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡを投与した担癌ラットを使用し、脳の腫瘍組織及び正常組織への放射能集積を測定した。まず、脳の半球にがん細胞（Ｃ−６グリオーマ）を移植して２週間後のラットを使用した。当該担癌ラットを１．５−２．０％のイソフルラン（希釈ガス：酸素）で麻酔しながら、小動物用Ｘ−ＣＴ装置（ＣｌａｉｒｖｉｖｏＣＴ，株式会社島津製作所製）で脳の形態画像を収集した。麻酔を施したまま、担癌ラットを動物用ＰＥＴ装置（ＳＨＲ−３８０００，浜松ホトニクス株式会社製）のガントリー内に固定した。吸収補正のために１５分間のトランスミッション計測を実施した後、ラットの尾静脈から２０ＭＢｑの１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡサンプル又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡサンプルをボーラス投与して、９０分間のエミッション計測を実施した。ＰＥＴ計測終了後、１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡサンプル又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡサンプル投与２０−４０分後の脳のＰＥＴ集積画像を、脳のＣＴ画像に重ね合わせた。Ｘ−ＣＴ画像から同定した腫瘍組織及び正常脳組織のＰＥＴ画像上に関心領域を設定して、各個体の体重と投与放射能量で正規化した値を、各部位への１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡの集積量（放射能集積量（ＳＵＶ））とした（各群、ラット５匹）。また、ＰＥＴ計測終了後、脳を摘出して切片を作成し、イメージングプレート（富士フィルム株式会社製）を使用して放射能分布量を画像化した。
【００５６】
ＰＥＴ計測の結果を図２及び図３に示す。図２は、１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡを投与した担癌ラットの脳の腫瘍組織（Ｔｕｍｏｒ）及び正常組織（Ｎｏｒｍａｌ）への１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡの集積量（放射能集積量（ＳＵＶ））を測定した結果を示すグラフである。図３は、１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡを投与した担癌ラットの脳の腫瘍組織及び正常組織への１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡの集積量（放射能集積量（ＳＵＶ））の比（腫瘍組織（Ｔｕｍｏｒ）／正常組織（Ｎｏｒｍａｌ））を示すグラフである。図２に示すとおり、１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡの腫瘍組織への集積性自体は、１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡの３分の１程度であったが、図２及び図３に示すとおり、１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡは、正常組織への集積性が極めて低く、腫瘍組織及び正常組織への集積量の比（腫瘍組織／正常組織）が、１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡと比べて、４倍高かった。
【００５７】
図４は、１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ又は１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡを投与した担癌ラットの脳切片における放射能分布量をイメージングプレートを使用して画像化した写真である。１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡ及び１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡのいずれも腫瘍組織への集積が認められたが（図中、矢印で示した黒色の濃い部分）、１８Ｆ−Ｌ−ＦＢＰＡは正常組織への集積量も多い一方で１８Ｆ−Ｄ−ＦＢＰＡは正常組織への集積量が極めて低かった（図中、腫瘍組織以外の部分の黒色の度合いの違いに反映されている）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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