(57)【要約】      （修正有）【課題】ユーイング肉腫に有効な抗がん活性等を有する三環性化合物の提供。【解決手段】式(I)で表される三環性化合物：2019001715.tif 000017[R3a及びR3bはＨ、アルキル等；R4は置換／非置換の芳香族複素環基等；R5はＨ、ハロゲン、アルキル等；X及びYは各々独立にＮ又はＣＲＺ２；ＲＺ２はＨ、ハロゲン、アルキル等；ZはＯ、Ｓ又はＮ−ＲＺ１；ＲＺ１はＨ又はアルキル；nは0又は1；R6は置換／非置換の低級アルキル又はハロゲン；AはＯ又はＮ；ＡがＯの時、BはCR2aR2b；R2aおよびR2bはＨ、アルキル、シクロアルキル等；ＡがＮの時、ＢはＯであり、R1は存在しないか、Ｈ、アルキル、アルカノイル等]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化８】
2019001715.tif 000015
[式中、R3aおよびR3bは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表し、R4は、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、nは0または1を表し、Zは、酸素原子、硫黄原子またはN-RZ1(式中、RZ1は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、R5は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表し、XおよびYは、同一または異なって、それぞれ窒素原子またはCRZ2 (式中、RZ2は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表し、XおよびYが同時にCRZ2である場合、2つのRZ2は同一でも異なっていてもよい)を表し、R6は、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはハロゲンを表し、
Aは酸素原子または窒素原子を表し、
Aが酸素原子であるとき、BはCR2aR2b (式中、R2aおよびR2bは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表す)を表し、R1は存在せず、
Aが窒素原子であるとき、Bは酸素原子を表し、R1は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノカルボニルまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノカルボニルを表す]で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式(Ia)で表される請求項1記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化９】
2019001715.tif 000016
(式中、A、B、X、Y、Z、n、R1、R3a、R3b、R4、R5およびR6は、それぞれ前記と同義である)
【請求項３】
R3aおよびR3bが、水素原子である請求項1または2に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
R4が、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項1〜3のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
nが0である請求項1〜4のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
R5が、水素原子、低級アルキルまたはハロゲンである請求項1〜5のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
XおよびYが、同一または異なって、それぞれ窒素原子またはCRZ3 (式中、RZ3は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはハロゲンを表し、XおよびYが同時にCRZ3である場合、2つのRZ3は同一でも異なっていてもよい)である請求項1〜6のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
R6が、ハロゲンである請求項1〜7のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
R6が、塩素原子または臭素原子である請求項1〜7のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Aが酸素原子であり、BがCR2aR2b (式中、R2aおよびR2bは、前記と同義である)であり、R1が存在しない請求項1〜9のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Aが窒素原子であり、Bが酸素原子であり、R1が水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノカルボニルまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノカルボニルである請求項1〜9のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項1〜11のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１３】
請求項1〜11のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するがんの予防または治療剤。
【請求項１４】
がんが、ユーイング肉腫である請求項13記載の予防または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗がん活性等を有する三環性化合物またはその薬学的に許容される塩等に関する。
【背景技術】
【０００２】
ユーイング肉腫ファミリー腫瘍(ESFT)は、EWSR1遺伝子とETSファミリー遺伝子(例えばFLI1, ERG, ETV1, E1AF, FEV等)との間の染色体転座によって生じる融合遺伝子を原因とする、主に青年から小児に発生する肉腫である。この融合遺伝子は、腫瘍性タンパク質(oncoprotein)とも呼ばれ、主に異常転写因子として機能することで、細胞周期、抗アポトーシス経路、DNA修復経路等様々な経路を活性化することでユーイング肉腫を誘導すると考えられている。最も高頻度に見られる融合遺伝子はEWSR1遺伝子とFLI1遺伝子間の転座によって生じる転写因子EWS/FLI1であり、85％程度のユーイング肉腫で検出される。
【０００３】
ユーイング肉腫の化学療法治療には、例えばビンクリスチン、ドキソルビシン、イフォスファミド、シクロホスファミド、アクチノマイシン、エトポシド等が組み合わせて用いられているが、再発患者に対する標準治療は確立されておらず、再発からの5年生存率は10〜23％程度と言われている[ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー(J. Clin. Oncol.)、2005年、第23巻、第19号、p.4354-4362]。従って、既存の治療薬とは異なる作用機序の新規抗腫瘍薬が求められている。
【０００４】
一方、ユーイング肉腫治療剤としては、臨床開発中のタラゾパリブ(BMN-673)[カレント・オピニオン・オンコロジー(Curr. Opin. Oncol.)、2014年、第26巻、第4号、p.428-433]およびオラパリブ[キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)、2012年、第72巻、第7号、p.1608-1613]等が知られている。
三環性化合物としては、例えば、VEGF産生阻害剤である2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-ピリド[3,4-b]インドール誘導体(特許文献1)、ヨウ化ナトリウム共輸送体阻害剤等として1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール誘導体(特許文献2)および1,3,4,5-テトラヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール誘導体(非特許文献1)等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第2005/089764号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2014/083529号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】「シンセシス(Synthesis)」、2008年、第9号、p.1345-1350
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、抗がん活性等を有する三環性化合物またはその薬学的に許容される塩等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下の(1)〜(14)に関する。
(1) 式(I)
【０００９】
【化１】
2019001715.tif 000002
【００１０】
[式中、R3aおよびR3bは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表し、R4は、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、nは0または1を表し、Zは、酸素原子、硫黄原子またはN-RZ1(式中、RZ1は、水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表し、R5は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表し、XおよびYは、同一または異なって、それぞれ窒素原子またはCRZ2 (式中、RZ2は、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表し、XおよびYが同時にCRZ2である場合、2つのRZ2は同一でも異なっていてもよい)を表し、R6は、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはハロゲンを表し、
Aは酸素原子または窒素原子を表し、
Aが酸素原子であるとき、BはCR2aR2b (式中、R2aおよびR2bは、同一または異なって、それぞれ水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノを表す)を表し、R1は存在せず、
Aが窒素原子であるとき、Bは酸素原子を表し、R1は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノカルボニルまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノカルボニルを表す]で表される三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(2) 式(Ia)で表される(1)記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
【００１１】
【化２】
2019001715.tif 000003
【００１２】
(式中、A、B、X、Y、Z、n、R1、R3a、R3b、R4、R5およびR6は、それぞれ前記と同義である)
(3) R3aおよびR3bが、水素原子である(1)または(2)に記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(4) R4が、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基または置換基を有していてもよい低級アルキルである(1)〜(3)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(5) nが0である(1)〜(4)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(6) R5が、水素原子、低級アルキルまたはハロゲンである(1)〜(5)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(7) XおよびYが、同一または異なって、それぞれ窒素原子またはCRZ3 (式中、RZ3は、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキルまたはハロゲンを表し、XおよびYが同時にCRZ3である場合、2つのRZ3は同一でも異なっていてもよい)である(1)〜(6)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(8) R6が、ハロゲンである(1)〜(7)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(9) R6が、塩素原子または臭素原子である(1)〜(7)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(10) Aが酸素原子であり、BがCR2aR2b (式中、R2aおよびR2bは、前記と同義である)であり、R1が存在しない(1)〜(9)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(11) Aが窒素原子であり、Bが酸素原子であり、R1が水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよいアロイル、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノカルボニルまたは置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノカルボニルである(1)〜(9)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩。
(12) (1)〜(11)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(13) (1)〜(11)のいずれかに記載の三環性化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するがんの予防または治療剤。
(14) がんが、ユーイング肉腫である(13)記載の予防または治療剤。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、抗がん活性等を有する三環性化合物またはその薬学的に許容される塩等が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式(I)の各基の定義において、
低級アルキルならびに低級アルコキシ、低級アルカノイル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノカルボニルおよびジ低級アルキルアミノカルボニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。ジ低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノカルボニルの2つの低級アルキル部分は、それぞれ、同一でも異なっていてもよい。
【００１５】
シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキルが挙げられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
アリールならびにアロイルおよびアリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば炭素数6〜14のアリールが挙げられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル等が挙げられる。
【００１６】
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル等が挙げられる。
【００１７】
芳香族複素環基および芳香族複素環カルボニルの芳香族複素環基部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル等が挙げられる。
【００１８】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、置換基を有していてもよい低級アルキルアミノカルボニルおよび置換基を有していてもよいジ低級アルキルアミノカルボニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基(該置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、例えばC1-10アルキル等が挙げられる)、
C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、
-NRXRY(式中、RXおよびRYは同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニルまたはC7-16アラルキルオキシカルボニルを表す)、
C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイルおよびジC1-10アルキルカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。
【００１９】
置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル、置換基を有していてもよいアロイルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換基を有していてもよいC1-10アルキル[該置換基を有していてもよいC1-10アルキルにおける置換基としては、例えばヒドロキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルキルスルホニル、C1-10アルキルアミノ、ジC1-10アルキルアミノ等が挙げられる]、トリフルオロメチル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
置換基を有していてもよいC1-10アルコキシ(該置換基を有していてもよいC1-10アルコキシにおける置換基としては、例えばC1-10アルコキシ等が挙げられる)、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、
-NRXaRYa(式中、RXaおよびRYaは同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニルまたはC7-16アラルキルオキシカルボニルを表す)、
C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイルおよびジC1-10アルキルカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基が挙げられる。
【００２０】
置換基を有していてもよいシクロアルキルおよび置換基を有していてもよい脂肪族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数1〜3の、
オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1-10アルキル、トリフルオロメチル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、
C1-10アルキルスルファニル、
-NRXbRYb(式中、RXbおよびRYbは同一または異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニルまたはC7-16アラルキルオキシカルボニルを表す)、
C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイルおよびジC1-10アルキルカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基があげられる。
【００２１】
ここで示したC1-10アルキルならびにC1-10アルコキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C1-10アルキルスルファニル、C1-10アルキルスルホニル、C1-10アルキルアミノ、ジC1-10アルキルアミノ、C2-11アルカノイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイルおよびジC1-10アルキルカルバモイルのC1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示で挙げた基が例示される。ジC1-10アルキルアミノおよびジC1-10アルキルカルバモイルにおける2つのC1-10アルキル部分は、それぞれ、同一でも異なっていてもよい。
【００２２】
C3-8シクロアルキルおよびC3-8シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示で挙げた基が例示される。
C6-14アリールならびにC6-14アリールオキシ、C7-15アロイル、C7-15アロイルオキシおよびC6-14アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示で挙げた基が例示される。
【００２３】
C7-16アラルキルオキシ、C7-16アラルキルおよびC7-16アラルキルオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示で挙げた基が例示され、アルキル部分としては、例えばC1-10のアルキレンがあげられ、より具体的には前記低級アルキルの例示で挙げた基から水素原子を1つ除いた基が挙げられる。
脂肪族複素環基、芳香族複素環基およびハロゲンは、それぞれ前記と同義である。
【００２４】
化合物(I)の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物(I)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩が挙げられる。
【００２５】
次に化合物(I)の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法[例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley & Sons Inc.(1999年)等に記載の方法]等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法1
化合物(I)のうち、Aが酸素原子であり、BがCR2a1R2b1[式中、R2a1およびR2b1は、同一または異なって、それぞれ水素原子(重水素原子)を表す]であり、R3aおよびR3bが、同一または異なって、それぞれ水素原子(重水素原子)である化合物(I-a)は以下の工程に従い製造することができる。
【００２６】
【化３】
2019001715.tif 000004
【００２７】
(式中、Raは低級アルキル基を表し、R4、R5、R6、XおよびYはそれぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(a-4)は、化合物(a-1)を-20 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、1〜10当量の化合物(a-2)と5分間〜72時間反応させ、得られた混合物を-20 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、化合物(a-1)に対して1〜20当量の塩基存在下、化合物(a-1)に対して1〜20当量の化合物(a-3)と5分間〜72時間反応することにより製造することができる。
【００２８】
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等が挙げられる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン(DME)、1,4-ジオキサン、ピリジン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【００２９】
化合物(a-1)、化合物(a-2)および化合物(a-3)は市販品として得ることができる。
工程2
化合物(a-5)は、化合物(a-4)を、-20 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、2〜10当量の還元剤と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、またはそれらの重水素体等があげられ、溶媒としては、例えばトルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。なお、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウムを用いる際には、溶媒として、例えば、メタノール、エタノール等を用いてもよい。
工程3
化合物(I-a)は、化合物(a-5)を、0.1〜20当量の添加物存在下、室温から用いる溶媒の沸点の間の温度で、1〜10当量の化合物(a-6)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
【００３０】
添加物としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ビスマス、塩化ビスマス、トリフルオロメタンスルホン酸イッテリビウム、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、四塩化チタン、四塩化スズ、三フッ化ホウ素等が挙げられる。
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、1,4-ジオキサン、THF、DME、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【００３１】
化合物(a-6)は市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば実験化学講座、第5版、15巻、p. 1、丸善株式会社(2005年)、WO2012/062730、Synthesis, 44:735-746, 2012等]またはそれらに準じて得ることができる。
製造法2
化合物(I)のうち、Aが酸素原子であり、BがCR2a2R2b2 (式中、R2a2およびR2b2は、同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキル基を表す)であり、R3aおよびR3bが、同一または異なって、それぞれ水素原子(重水素原子)である化合物(I-b)は、以下の工程に従い製造することができる。
【００３２】
【化４】
2019001715.tif 000005
【００３３】
(式中、V1は、例えば塩素原子、臭素原子等の脱離基を表わし、P1は例えばアセチル、ベンゾイル、ベンジル等の水酸基の保護基を表し、R2a2およびR2b2は、同一または異なって、それぞれ水素原子または低級アルキル基を表し、R4、R5、R6、XおよびYはそれぞれ前記と同義である)
工程4
化合物(a-8)は、化合物(a-1)を1〜20当量の塩基存在下、-20 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、1〜10当量の化合物(a-7)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
【００３４】
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等が挙げられる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【００３５】
化合物(a-7)は市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば実験化学講座、第5版、13巻、p. 341、丸善株式会社(2005年)、Journal of Medicinal Chemistry, 19, 654-662, 1976等]またはそれらに準じて得ることができる。
工程5
化合物(a-9)は、化合物(a-8)を用いて、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)等に記載の保護基の除去方法に従い製造することができる。
工程6
化合物(a-5-1)は、化合物(a-9)を用いて、製造法1の工程2と同様にして製造することができる。
工程7
化合物(I-b)は、化合物(a-5-1)を用いて、製造法1の工程3と同様にして製造することができる。
製造法3
化合物(I)のうち、Aが酸素原子であり、BがCR2a3R2b3 [式中、R2a3およびR2b3は、水素原子(重水素原子)を表す]であり、R3aおよびR3bが水素原子である化合物(I-c)は以下の工程に従い製造することができる。
【００３６】
【化５】
2019001715.tif 000006
【００３７】
(式中、Raは低級アルキルを表し、R4、R5、R6、XおよびYはそれぞれ前記と同義である)
工程8
化合物(a-5-2)は、化合物(a-11)を用いて、製造法1の工程2と同様にして製造することができる。
化合物(a-11)は市販品として得られるか、または公知の方法(例えばJournal of Medicinal Chemistry, 50, 10-20, 2007等)またはそれに準じて製造することができる。
工程9
化合物(I-c)は、化合物(a-5-2)を用いて、製造法1の工程3と同様にして製造することができる。
製造法4
化合物(I)のうち、Aが窒素原子であり、Bが酸素原子であり、R3aおよびR3bが水素原子(重水素原子)である化合物(I-d)は以下の工程に従い製造することができる。
【００３８】
【化６】
2019001715.tif 000007
【００３９】
(式中、P2は、例えばtert-ブチルオキシカルボニル、ベンジル等のアミノ基の保護基を表し、V2およびV2Aは、同一または異なって、それぞれ例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等の脱離基を表し、R1、R4、R5、R6、XおよびYはそれぞれ前記と同義である)
工程10
化合物(a-14)は、化合物(a-13)を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)等に記載の保護基の導入方法に従い製造することができる。
【００４０】
化合物(a-13)は市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば実験化学講座、第5版、15巻、p. 1、丸善株式会社(2005年)、Journal of the Chemical Society, 3493-3494, 1958等]またはそれらに準じて製造することができる。
工程11
化合物(a-15)は、化合物(a-14)を用い、製造法1の工程2と同様にして製造することができる。
工程12
化合物(a-16)は、化合物(a-15)を用い公知の方法[例えば実験化学講座、第5版、13巻、p. 341、丸善株式会社(2005年)、Bioorg. Med. Chem. Lett., 11, 5059-5068, 2003等]またはそれらに準じて製造することができる。
工程13
化合物(a-18)は、化合物(a-16)を、無溶媒でまたは溶媒中、所望により1〜30当量の塩基の存在下、-10 ℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、1〜10当量の化合物(a-17)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
【００４１】
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、ジイソプロピルエチルアミン、DBU等が挙げられる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF、DMA、NMP、アセトン、水等が挙げられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【００４２】
化合物(a-17)は、市販品として得ることができる。
工程14
化合物(a-19)は、化合物(a-18)を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)等に記載のフタルイミドの脱保護反応により製造することができる。
工程15
化合物(a-21)は、化合物(a-19)を、1〜20当量の塩基の存在下、溶媒中、-10 ℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、1〜10当量の化合物(a-20)と5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
【００４３】
塩基としては、例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等が挙げられる。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、DME、DMF、DMA、1,4-ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、、NMP、アセトン、水等があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
【００４４】
化合物(a-20)は市販品として得られるか、あるいは公知の方法[例えば実験化学講座、第5版、13巻、p. 341、丸善株式会社(2005年)等]またはそれらに準じて得ることができる。
工程16
化合物(a-22)は、化合物(a-21)を用いて、製造法1の工程3と同様にして製造することができる。
工程17
化合物(I-d)は、化合物(a-22)を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)等に記載の保護基の除去方法に従い製造することができる。
製造法5
製造法4の化合物(a-22)は以下の工程に従い製造することもできる。
【００４５】
【化７】
2019001715.tif 000008
【００４６】
(式中、P3は、例えば9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等のアミノ基の保護基を表し、R1、R4、R5、R6、P2、V2、XおよびYはそれぞれ前記と同義である）
工程18
化合物(a-23)は、製造法4の工程14で得られる化合物(a-19)を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)等に記載の保護基の導入方法に従い製造することができる。
工程19
化合物(a-24)は、化合物(a-23)を用いて、製造法1の工程3と同様にして製造することができる。
工程20
化合物(a-25)は、化合物(a-24)を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)等に記載の保護基の除去方法に従い製造することができる。
工程21
化合物(a-22)は、化合物(a-25)を用いて製造法4の工程15と同様にして製造することができる。
【００４７】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
【００４８】
化合物(I)中の各原子の一部またはすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わった化合物も包含する。例えば化合物(I)中の水素原子の一部またはすべては、原子量2の水素原子(重水素原子)であってもよい。
化合物(I)中の各原子の一部またはすべてが、それぞれ対応する同位体原子で置き換わった化合物は、市販のビルディングブロックを用いて、上記各製造法と同様な方法で製造することができる。また、化合物(I)中の水素原子の一部またはすべてが重水素原子で置き換わった化合物は、例えば、1)過酸化重水素を用い、塩基性条件下にカルボン酸等を重水素化する方法（米国特許第3849458号明細書参照）、2)イリジウム錯体を触媒として用い、重水を重水素源として用いてアルコール、カルボン酸等を重水素化する方法[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ(J．Am．Chem．Soc．), Vol．124，No．10，2092(2002)参照]、3)パラジウムカーボンを触媒として用い、重水素源として重水素ガスのみを用いて脂肪酸を重水素化する方法[リピッズ(LIPIDS)，Vol．9，No．11, 913(1974)参照]、4)白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム等の金属を触媒として用い、重水または重水および重水素ガスを重水素源として用いてアクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチル等を重水素化する方法(特公平5-19536号公報、特開昭61-277648号公報および特開昭61-275241号公報参照)、5)パラジウム、ニッケル、銅または亜クロム酸銅等の触媒を用い、重水を重水素源として用いて、アクリル酸、メタクリル酸メチル等を重水素化する方法(特開昭63−198638号公報参照)等を用いて合成することもできる。
【００４９】
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物(I)およびその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
【００５０】
本発明によって得られる化合物(I)の具体例を第1表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。なお、以下の表において、Meはメチルを表し、Etはエチルを表し、t-Buはtert-ブチルを表し、Buはブチルを表し、Phはフェニルを表し、Dは重水素原子を表す。
【００５１】
【表１】
2019001715.tif 000009
【００５２】
【表２】
2019001715.tif 000010
【００５３】
【表３】
2019001715.tif 000011
【００５４】
【表４】
2019001715.tif 000012
【００５５】
試験例  ヒトユーイング肉腫細胞株の細胞生存率評価
EWS/FLI1融合遺伝子を有するヒトユーイング肉腫細胞株A-673を1 mLあたり5000個になるよう培地に懸濁した。96ウェルプレートに1ウェルあたり0.1 mL播種し、37 ℃、5% CO2条件下で24時間培養した。DMSOに溶解した化合物をDMSOにて希釈し、終濃度の1000倍濃い濃度の溶液を調製した。調製したDMSO溶液を培地にて希釈し、終濃度の10倍濃い濃度の溶液を作製し、細胞を播種したプレートに対し、1ウェルあたり0.011 mL添加した。緩やかに撹拌後、37 ℃、5% CO2条件下で120時間培養を行った。培養終了後、各ウェルの細胞の生存率を求めた。細胞にDMSOのみを添加したウェルを生存率100%とし、細胞を添加していないウェルを生存率0%として、化合物を添加したウェルの生存率を求めた。各化合物において8濃度以上で生存率を評価し、4パラメータ・ロジスティックモデルを用い、
【００５６】
【数１】
2019001715.tif 000013
【００５７】
の式を用いてフィッテングを行い、50%阻害濃度(IC50)を求めた。ここで、xは化合物濃度を、Aは最小漸近線を、Bはヒル係数を、Cは変曲点を、Dは最大漸近線を意味する。結果を第2表に示した。
【００５８】
【表５】
2019001715.tif 000014
【００５９】
以上より、本発明の化合物(I)は、ヒトユーイング肉腫細胞株の生存率を低下させることが分かった。
化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
【００６０】
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体(例えば希釈剤、溶剤、賦形剤等)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【００６１】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等があげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
【００６２】
非経口投与に適当な、例えば注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤または溶剤等を用いて製造できる。
化合物(I)またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000mg、好ましくは0.05〜100mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人あたり0.001〜1000mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【００６３】
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、300 MHzまたは400 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
【実施例１】
【００６４】
6-クロロ-1-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物1)
2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)エタノール (100 mg, 0.511 mmol)をトルエン(1 mL)、ジオキサン(1 mL)に溶解し、市販の4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(106 mg, 0.562 mmol)およびトリス(トリフルオロメタンスルホン酸)ビスマス(III)(33.5 mg, 0.0511mmol)を加え、50 ℃で1時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加えて、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物1(149 mg, 80%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.66 (s, 3H), 2.77-2.82 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H), 4.32-4.37 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.10-7.17 (m, 2H), 7.48-7.61 (m, 3H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H).
ESI-MS m/z: 366 (M+H)+
【実施例２】
【００６５】
6-クロロ-1-(4-(5-メチル-1,2、4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物2aおよび2b)
化合物1を超臨界流体クロマトグラフィー、waters社TharSFCでカラムとしてダイセル社CHIRALPAK(登録商標)IEカラムを用いて、移動相として、液化二酸化炭素およびメタノールの混合溶媒(液化二酸化炭素：メタノール= 60:40、流速 30 mL／分)を用いてキラル分取して、保持時間の小さい化合物2a(56.0 mg, 38%)および保持時間の大きい化合物2b(71.0 mg, 48%)を得た。
【実施例３】
【００６６】
工程1
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ベンゾニトリル(化合物3-1)
4-ホルミルベンゾニトリル(5.0 g, 38 mmol)をトルエン(100 mL)に溶解し、エチレングリコール(7.20 g, 114 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.065 g, 0.38 mmol)を加え、110 ℃で16時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物の化合物3-1(6.50 g, 37 mmol, 97%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ):4.03-4.12 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.67 (dd, J= 6.8, 1.6 Hz, 2H).
工程2
4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N'-ヒドロキシベンズイミドアミド(化合物3-2)
化合物3-1 (6.5 g, 37 mmol)をエタノール(100 mL)に溶解し、トリエチアミン(25 mL, 185 mmol)およびヒドロキシルアミン塩酸塩(12.8 g, 185 mmol)を加え、80 ℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3-2(7.50 g, 36 mmol, 97%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 4.06-3.92 (m, 4H), 5.73 (s, 1H), 5.81 (s, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 9.63 (bs, 1H).
工程3
3-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-5-((メチルチオ)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物3-3)
メチルチオ酢酸(1.5 g, 14.15 mmol)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、DMF(1滴)およびオキザリルクロリド(8.9 g, 70.7 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をピリジン(2 mL)に溶解し、化合物3-2 (1.5 g, 12.1 mmol)を加え、80 ℃で6時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3-3(0.7 g, 2.51 mmol, 87%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 2.28 (s, 3H), 3.89 (s, 2 H), 4.06-4.14 (m, 4H), 5.87 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 8.11 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2 H).
工程4
3-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-5-((メチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物3-4)
化合物3-3(0.70 g, 9.68 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、m-クロロ過安息香酸(1.08 g, 6.29 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3-4(0.35 g, 1.12 mmol, 44%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ):3.23 (s, 3 H), 4.05-4.15 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H).
工程5
4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(化合物3-5)
化合物3-4 (0.30 g, 0.968 mmol)を2 mol/L塩酸(15 mL)に溶解し、70 ℃で2時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3-5(0.25 g, 0.93 mmol, 84%)を得た。
工程6
6-ブロモ-1-(4-(5-((メチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物3)
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)エタノール(0.09 g, 0.3759 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、化合物3-5(0.1 g, 0.3759 mmol)およびトリス(トリフルオロメタンスルホン酸)ビスマス(III) (0.024 g, 0.0375 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物3(0.018 g, 0.037 mmol, 11%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ):2.77 -2.82 (m, 1H), 3.04-3.15 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 4.00-4.03 (m, 1H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.62-4.65 (m, 2H), 5.85(s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2 H).
LCMS (MM): m/z= 488 [M + H]+. 
【実施例４】
【００６７】
工程1
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)ベンゾニトリル(化合物4-1)
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-オール(1.00 g, 4.16 mmol)をトルエン(6 mL)に溶解し、4-シアノベンズアルデヒド(0.6 g, 4.5 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸ビスマス(III) (0.273 g, 0.413 mmol)を加え、100 ℃で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4-1(0.75 g, 2.13 mmol, 51%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.87-2.93 (m, 2H), 3.84-3.90 (m, 1H), 4.06-4.11 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.14-7.23 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 10.83 (s, 1 H).
工程2
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N'-ヒドロキシベンズイミドアミド(化合物4-2)
化合物4-1(0.40 g, 1.13 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.39 mg, 1.02 mmol)およびトリエチルアミン(0.76 ml, 5.68 mmol)を加え、70 ℃で6時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4-2(0.35 g, 0.909 mmol, 80%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.73-2.77 (m, 1H), 2.84-2.91 (m, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 4.02-4.10 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 7.13-7.22 (m, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.63 (s, 1H), 10.80 (s, 1H).
工程3
2-(3-(4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパン-2-イル アセテート(化合物4-3)
化合物4-2(0.15 g, 0.389 mmol)をピリジン(2 mL)に溶解し、2-アセトキシイソブチリルクロリド(0.067 g, 0.405 mmol)を加え、80 ℃で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4-3(0.080 g, 0.161 mmol, 32%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.86 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.71-2.85 (1H), 2.97-3.14 (m, 1H), 3.95-4.14 (m, 1H), 4.26-4.39 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 496 [M + H]+. 
工程4
2-(3-(4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパン-2-オール(化合物4)
化合物4-3(0.06 g, 0.123 mmol)をエタノール(5 mL)および水(0.5 mL)に溶解し、水酸化リチウム1水和物(0.06 g, 1.48 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物4(0.024 g, 0.053 mmol, 44%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.74 (s, 6H), 2.76-2.87 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 4.32 -4.37 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 3H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 454 [M + H]+. 
【実施例５】
【００６８】
工程1
3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(化合物5-1)
4-ブロモ-2-フルオロ-ベンゾニトリル(1.00 g, 5.00 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.631 mL, 10.0 mmol)を加え80 ℃で1時間撹拌した。反応液は、減圧下で溶媒を留去し、残渣をピリジン(5 mL)に溶解し、混合液にアセチルクロリド(0.711 mL, 10.0 mmol)を加え80 ℃で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5-1(1.11 g, 86%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.68 (s, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
工程2
3-フルオロ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(化合物5-2)
化合物5-1(1.10 g, 4.28 mmol)をジオキサン(15 mL)に溶解し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(300 mg, 0.428 mmol)およびギ酸ナトリウム(873 mg, 12.8 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下100 ℃で終夜撹拌した。混合物に水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5-2(41 mg, 5%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.71 (s, 3H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 1H), 8.22-8.27 (m, 1H), 10.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
工程3
6-ブロモ-1-(3-フルオロ-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物5)
化合物5-2から、実施例3の工程6と同様にして化合物5(44 mg, 52%)を得た。
ESI-MS m/z: 428(M+H)+
【実施例６】
【００６９】
工程1
3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(化合物6-1)
4-ブロモ-3-メチル-ベンゾニトリル(1.50 g, 7.65 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(0.939 mL, 15.3 mmol)を加え、混合物を1時間還流させた。反応液は、減圧下で溶媒を留去し、残渣をピリジン(5 mL)に溶解し、氷冷下でアセチルクロリド(1.09 mL, 15.3 mmol)を加え、混合物を2時間還流させた。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物6-1(1.73 g, 89%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.47 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74(d, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
工程2
2-メチル-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(化合物6-2)
化合物6-1(300 mg, 1.19 mmol)をジオキサン(15 mL)に溶解し、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(83 mg, 0.119 mmol)およびギ酸ナトリウム(242 mg, 3.56 mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下100 ℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物6-2(44 mg, 18%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.68 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 10.3 (s, 1H).
工程3
6-ブロモ-1-(2-メチル-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物6)
実施例3の工程6と同様にして化合物6-2から化合物6(94 mg, 75%)を得た。
ESI-MS m/z: 425(M+H)+
【実施例７】
【００７０】
工程1
2-クロロ-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン(化合物7-1)
6-クロロニコチンアルデヒド(3.00 g, 21.2 mmol)をトルエン(20 mL)に溶解し、エチレングリコール(4.73 mL, 85 mmol)およびトシル酸・1水和物(403 mg, 2.12 mmol)を加え、混合液を終夜で還流させた。反応液に飽和重曹水を加えて、有機層は酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7-1(3.29 g, 84%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.95-4.19 (m, 4H), 5.84 (s, 1H), 7.35 (d, H= 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 1H), 8.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程2
5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピコリノニトリル(化合物7-2)
化合物7-1(3.20 g, 17.2 mmol)をジメチルアセトアミド(15 mL)に溶解し、シアン化亜鉛(4.05 g, 34.5 mmol)、亜鉛(451 mg, 6.90 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(669 mg, 1.21 mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(632 mg, 0.69 mmol)を加え、混合物を120 ℃で30分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7-2(2.63 g, 87%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.05-4.13 (m, 4H), 5.91 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 0.7, 8.1 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程3
N-アセトキシ-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピコリンイミドアミド(化合物7-3)
化合物7-2(500 mg, 2.84 mmol)をエタノール(5 mL)に溶解し、50%ヒドロキシルアミン水溶液(375 mg, 5.68 mmol)を加え80 ℃で10分間撹拌した。反応液は、減圧下で溶媒を留去し、残渣をクロロホルム(5 mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.58 mL, 11.4 mmol)およびアセチルクロリド(0.808 mL, 11.4 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7-3(536 mg, 75%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.27 (s, 3H), 4.04-4.16 (m, 4H), 5.89 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 0.7, 8.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程4
3-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(化合物7-4)
化合物7-3(536 mg, 2.13 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1 mol/L THF溶液(2.13 mL, 2.13 mmol)を加え、混合液を2時間還流させた。混合物に水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7-4(470 mg, 94%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.69 (s, 3H), 4.02-4.17 (m, 4H), 5.92 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H).
工程5
6-(5-メチル-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ニコチンアルデヒド(化合物7-5)
化合物7-4(470 mg, 2.02 mmol)をTHF(5 mL)に溶解し、1 mol/L塩酸(5.04 mL, 5.04 mmol)を加えて、混合液を室温で終夜撹拌した。有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物7-5(313 mg, 82%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.73 (s, 3H), 8.26-8.37 (m, 2H), 9.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 10.2 (s, 1H).
工程6
6-ブロモ-1-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物7)
実施例3の工程6と同様にして化合物7-5から化合物7(82 mg, 48%)を得た。
ESI-MS m/z: 412(M+H)+
【実施例８】
【００７１】
6-ブロモ-1-(4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物8)
実施例3の工程6と同様にして4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ベンズアルデヒドを用いて化合物8を得た。
ESI-MS m/z: 410(M+H)+
【実施例９】
【００７２】
工程1
2-クロロ-N'-ヒドロキシアセトイミドアミド(化合物9-1)
2-クロロアセトニトリル(5.00 g, 66.6 mmol)を水(15 mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(4.85 g, 69.9 mmol)および炭酸ナトリウム(3.52 g, 33.3 mmol)を0 ℃で加え、室温で1時間撹拌した。有機層をメチルtert-ブチルエーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物の化合物9-1(4.80 g, 44.4 mmol, 66%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 4.00 (s, 2H), 5.60 (s, 2H), 9.42 (s, 1H).
工程2
2-クロロ-N'-((4-ホルミルベンゾイル)オキシ)アセトイミドアミド(化合物9-2)
4-ホルミル安息香酸(5.00 g, 33.3 mmol)を酢酸エチル(50 mL)に溶解し、粗生成物の化合物9-1(4.67 g, 43.3 mmol)およびホスホン酸無水プロパンの50％酢酸溶液(14.4 mL, 43.3 mmol)を加え、室温で15分間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物の化合物9-2(6.00 g, 25.0 mmol, 75%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 4.18 (s, 2H), 7.02 (s, 2H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 10.13 (s, 1H).
LCMS (MM): m/z = 241 [M + H]+.
工程3
4-(3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル-ベンズアルデヒド(化合物9-3)
粗生成物の化合物9-2 (0.50 g, 2.08 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し120 ℃で3時間撹拌した。反応液を氷に開け、沈殿をろ取して、化合物9-3(0.32 g, 1.46 mmol, 70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 4.70 (s, 2H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.13 (s, 1H).
工程4
5-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物9-4)
化合物9-3(0.75 g, 3.37 mmol)をトルエン(20 mL)に溶解し、エチレングリコール(0.57 mL, 10.13 mmol)およびp-トルエンスルホン酸(0.06 g, 0.337 mmol)を加え、130 ℃で3時間撹拌した。反応液に水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物の化合物9-4(0.70 g, 2.63 mmol, 78%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.07-4.14 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 267 [M + H]+.
工程5
5-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-3-(メチルチオ)メチル-1,2,4-オキサジアゾール(化合物9-5)
粗生成物の化合物9-4(1.00 g, 3.74 mmol)をDMF(15 mL)に溶解し、メタンチオールナトリウム(1.31 g, 18.72 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて、析出した沈殿をろ取して、化合物9-5(0.80 g, 2.87 mmol, 77%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.20 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 4.07-4.15 (m, 4H), 5.88 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 279 [M + H]+.
工程6
5-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-3-((メチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物9-6)
化合物9-5 (0.80 g, 2.87 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、m-クロロ過安息香酸(0.99 g, 5.75 mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、化合物9-6(0.70 g, 2.25 mmol, 78%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.20 (s, 3H), 4.05-4.17 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 5.89 (s, 1H), 7.67 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 311 [M + H]+.
工程7
4-(3-((メチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンズアルデヒド(化合物9-7)
化合物9-6(0.70 g, 2.25 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、2 mol/L塩酸(7 mL)を加え75 ℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、沈殿をろ取して、化合物9-7(0.50 g, 1.87 mmol, 84%)を得た。
LCMS (MM): m/z= 267 [M + H]+.
工程8
6-ブロモ-1-(4-(3-((メチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物9)
化合物9-7を用いて、実施例3の工程6と同様にして化合物9(0.05 g, 0.102 mmol, 27%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.76-2.93 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.87-3.91 (m, 1H), 4.10-4.13 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 6.00 (s, 1H), 7.15-7.24 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 3H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.81 (s, 1H).
LCMS (MM): m/z= 488 [M + H]+.
【実施例１０】
【００７３】
6-ブロモ-1-(4-(3-((エチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物10)
実施例9と同様にして、化合物10を得た。
LCMS (MM): m/z = 503 [M + H]+.
【実施例１１】
【００７４】
工程1
5-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-3-メトキシメチル-1,2,4-オキサジアゾール(化合物11-1)
実施例9の工程5と同様にしてナトリウムメトキシドを用いて、化合物11-1(0.06 g, 0.229 mmol, 61%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.52 (s, 3H), 4.05-4.17 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z= 263 [M + H]+.
工程2
4-(3-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ベンズアルデヒド(化合物11-2)
化合物11-1を用いて、実施例9の工程6と同様にして化合物11-2(0.50 g, 2.29 mmol, 86%)を得た。
LCMS (MM): m/z= 219 [M + H]+. 
工程3
6-ブロモ-1-(4-(3-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物11)
実施例3の工程6と同様にして化合物11-2を用いて化合物11(0.12 g, 0.272 mmol, 44%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 2.77-2.82 (m, 1H), 3.03-3.11 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.96 -4.02 (m, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 5.85 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 440 [M + H]+. 
【実施例１２】
【００７５】
工程1
6-ブロモ-1-(4-(3-(クロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物12-1)
実施例3の工程6と同様にして、化合物9-3を用いて、化合物12-1(0.25 g, 0.272 mmol, 68%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.77-2.83 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 5.86 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23-7.24 (m, 1H), 7.53-7.56 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 444 [M + H]+.
工程2
1-(5-(4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(化合物12)
化合物12-1(0.20 g, 0.45 mmol)をTHF(3 mL)に溶解し、ジメチルアミンの2 mol/L THF溶液(2.20 mL, 4.50 mmol)を加え室温で18時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿をろ取して、化合物12(0.13 g, 0.286 mmol, 64%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.38 (s, 6H), 2.77-2.82 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.95-4.04 (m, 1H), 4.30-4.63 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.57 (m, 3H), 7.68 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.1 Hz, 2H).
LCMS (MM): m/z = 453 [M + H]+.
【実施例１３】
【００７６】
工程1
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)エタン-1,1-d2-1-オール(化合物13-1)
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)酢酸(500 mg, 1.97 mmol)をメタノール(5 mL)に溶解し、濃硫酸(10.5 μL, 0.197 mmol)を加えて、混合液を3時間還流させた。反応液に飽和重曹水を加えて、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をTHF(5mL)に溶解し、混合液を、窒素雰囲気下0 ℃で重水素化リチウムアルミニウム(275 mg, 5.90 mmol)のTHF(5 mL)懸濁液に滴下した。室温で30分間撹拌後、氷冷し、反応液に水(0.28 mL)、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.28 mL)および水(0.84 mL)をこの順番で加え反応を停止させた後、室温で1時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧下で留去して、化合物13-1(474 mg, 99%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.97 (s, 2H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 2H), 7.73- 7.74 (m, 1H), 8.10 (br s, 1H).
工程2
6-ブロモ-1-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-3,3-d2(化合物13)
実施例3の工程6と同様にして化合物13-1および4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒドを用いて化合物13(35 mg, 34%)を得た。
ESI-MS m/z: 408(M+H)+
【実施例１４】
【００７７】
工程1
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-ヒドロキシエタノン(化合物14-1)
5-ブロモ-1H-インドール(2.00 g, 10.2 mmol)をジオキサン(30 mL)に溶解し、氷冷下でアセトキシアセチルクロリド(4.39 mL, 40.8 mmol)を加えた後、100 ℃で終夜撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物14-1(573 mg, 22%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 5.25 (s, 2H), 7.37 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 (Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H).
工程2
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)エタン-2,2-d2-1-オール(化合物14-2)
化合物14-1(420 mg, 1.65 mmol)をTHF(5 mL)に溶解し、窒素雰囲気下0 ℃で重水素化リチウムアルミニウム(231 mg, 4.96 mmol)のTHF(5 mL)懸濁液に滴下した。室温で30分間撹拌した後、氷冷し、反応液に、水(0.24 mL)、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.24 mL)および水(0.72 mL)をこの順で加えて反応を停止させた後、室温で1時間撹拌した。反応液をセライト(登録商標)ろ過し、減圧下で溶媒を留去し、化合物14-2(232 mg, 58%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.89 (s, 2H), 7.10 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.11 (br s, 1H).
工程3
6-ブロモ-1-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-4,4-d2(化合物14)
実施例3の工程6と同様にして、化合物14-2および4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒドを用いて化合物14(71 mg, 47%)を得た。
ESI-MS m/z: 408(M+H)+
【実施例１５】
【００７８】
工程1
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-N-メトキシ-N-メチルアセタミド(化合物15-1)
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)酢酸(500 mg, 1.97 mmol)をDMF(5 mL)に溶解し、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(384 mg, 3.94 mmol)、トリエチルアミン(0.549 mL, 3.94 mmol)、EDC塩酸塩(754 mg, 3.94 mmol)および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(603 mg, 3.94 mmol)を加えて、混合物を室温で3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し化合物15-1(585 mg, 定量的)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.23 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.86 (s, 2H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.75-7.76 (m, 1H), 8.29 (br s, 1H).
工程2
1-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-オール(化合物15-2)
化合物15-1 (582 mg, 1.96 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、-78 ℃アルゴン雰囲気下メチルマグネシウムブロミドの1 mol/L THF溶液(5.94 mL, 5.88 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をエタノール(10 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(89 mg, 2.35 mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加えて、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物15-2(441 mg, 89%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.29 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 2.77 (dd, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H), 2.93-2.95 (m, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (br s, 1H).
工程3
6-ブロモ-3-メチル-1-(4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物15)
実施例3の工程6と同様にして化合物15-2および4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒドを用いて化合物15(60 mg, 36%)を得た。得られた化合物15はシス体のみであった。
ESI-MS m/z: 420(M+H)
【実施例１６】
【００７９】
工程1
2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド(化合物16-1)
4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド(200 mg, 0.985 mmol)をトルエン(5 mL)に溶解し、リチウムクロリド(418 mg, 9.85 mmol)、2-(トリブチルスタニル)ピリミジン(436 mg, 1.182 mmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(69.1 mg, 0.099 mmol)を加え、混合物を2時間還流させた。反応液に水を加えて、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物16-1 (73 mg, 37%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.30 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.97-8.02 (m, 1H), 8.28-8.32 (m, 1H), 8.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 10.44 (d, J= 0.7 Hz, 1H).
工程2
6-ブロモ-1-(2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物16)
実施例3の工程6と同様にして化合物16-1を用いて化合物16(92 mg, 60%)を得た。
ESI-MS m/z: 424(M+H)+
【実施例１７】
【００８０】
工程1
4-(3-フルオロピリジン-2-イル)ベンズアルデヒド(化合物17-1)
4-ホルミルフェニルボロン酸(0.5 g, 2.875 mmol)をDME(10 mL)および水(2 mL)に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.033 g, 0.0287 mmol)および炭酸セシウム(1.4 g, 4.28 mmol)を加え、80 ℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物17-1(0.25 g, 1.24 mmol, 53%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 7.55-7.59 (m, 1H), 7.93 (m, 1 H), 8.02-8.07 (m, 2H), 8.16 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 8.62 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 10.09 (s, 1 H)
LCMS (MM): m/z = 202 [M + H]+. 
工程2
6-ブロモ-1-(4-(3-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物17)
化合物17-1を用いて、実施例3の工程6と同様にして化合物17-1を用いて化合物17(0.02 g, 0.0473 mmol, 17.5%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.75-2.80 (m, 1H), 2.86-2.97 (m, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 5.93(s, 1H), 7.16 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 -7.51 (m, 3H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz,2H), 8.56 (dd, J = 1.6, 1.2 Hz, 1 H), 10.87 (s, 1H).
LCMS (MM): m/z = 423 [M + H]+. 
【実施例１８】
【００８１】
工程1
4-(ピリミジン-2-イルアミノ)安息香酸プロピル(化合物18-1)
4-アミノ安息香酸(1.00 g, 5.58 mmol)を2-プロパノール(15 mL)に溶解し、2-クロロピリミジン(767 mg, 6.70 mmol)および濃塩酸(0.349 mL, 4.18 mmol)を加えて、マイクロウェーブ合成装置を用いて設定温度120 ℃で2時間反応させた。反応液に水を加え、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物18-1(1.29 g, 90%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ):1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.84-1.73 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 6.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.73 (dt, J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 8.03 (dt, J = 8.9, 2.1 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
工程2
4-(ピリミジン-2-イルアミノ)フェニルメタノール(化合物18-2)
化合物18-1(1.70 g, 6.61 mmol)をトルエンに溶解し、アルゴン雰囲気下-78 ℃で水素化イソブチルアルミニウムの1 mol/Lトルエン溶液(13.3 mL, 13.2 mmol)を加えて1時間撹拌した。反応液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物18-2(273 mg, 21%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 4.66 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.73 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
工程3
4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアルデヒド(化合物18-3)
化合物18-2(273 mg, 1.36 mmol)をクロロホルム(5 mL)に溶解し、氷冷下で、デスマーチンペルヨージナン(633 mg, 1.49 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて、有機層をクロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物18-3(165 mg, 61%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 6.86 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 8.15-7.92 (m, 4H), 8.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 9.91 (s, 1H).
工程4
N-(4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)フェニル)ピリミジン-2-アミン(化合物18)
実施例3の工程6と同様にして化合物18-3を用いて、化合物18(21 mg, 17%)を得た。
ESI-MS m/z: 421(M+H)+
【実施例１９】
【００８２】
6-ブロモ-1-(2-モルホリノピリミジン-5-イル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物19)
実施例3の工程6と同様にして市販の2-モルホリノピリミジン-5-カルバルデヒドを用いて、化合物19(21 mg, 17%)を得た。
ESI-MS m/z: 415(M+H)+
【実施例２０】
【００８３】
工程1
6-ブロモ-1-(4-ニトロフェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物20-1)
2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)エタン-1-オール(1.00 g, 4.16 mmol)をトルエンに(30 mL)に溶解し、4-ニトロベンズアルデヒド(0.63 g, 4.16 mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)(0.25 g, 0.416 mmol)を加え、100 ℃で6時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物20-1(0.80 g, 2.15 mmol, 51%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.75-2.96 (m, 2H), 3.85-3.93 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.14 -7.24 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 3H), 8.25 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 10.86 (s, 1H).
工程2
6-ブロモ-1-(4-アミノフェニル)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(化合物20-2)
化合物20-1(0.30 g, 0.808 mmol)をエタノール(7.5 mL)および水(2.5 mL)に溶解し、鉄(0.21 g, 4.04 mmol)および塩化アンモニウム(0.21 g, 4.04 mmol)を加え、混合物を3時間還流させた。反応液を放冷後、ジクロロメタンを加え、セライトでろ過した。ろ液を水を用いて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、粗生成物の化合物20-2(0.19 g, 0.55 mmol, 70%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.67-2.72 (m, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H).
工程3
N-ベンジル-4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)アニリン(化合物20)
粗生成物の化合物20-2(0.10 g, 0.292 mmol)をメタノール(3 mL)に溶解し、ベンズアルデヒド(0.037 g, 0.350 mmol)および酢酸(1滴)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム(0.03 g, 0.584 mmol)を加えて、室温で18時間撹拌した。混合物に水を加えて、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物20(0.06 g, 0.138 mmol, 48%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 2.66-2.85 (m, 2H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 1H), 4.26 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.36-6.38 (m, 1H), 6.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.60 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 10.71 (s, 1H).
LCMS (MM): m/z = 433 [M + H]+.
【実施例２１】
【００８４】
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(ピリジン-2-イルメチル)アニリン(化合物21)
実施例20の工程3と同様にして2-ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて化合物21を得た。
ESI-MS m/z: 433(M+H)+
【実施例２２】
【００８５】
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(ピリジン-3-イルメチル)アニリン(化合物22)
実施例20と同様にして3-ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて化合物22を得た。
ESI-MS m/z: 433(M+H)+
【実施例２３】
【００８６】
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(ピリジン-4-イルメチル)アニリン(化合物23)
実施例20と同様にして4-ピリジンカルボキシアルデヒドを用いて化合物23を得た。
ESI-MS m/z: 433(M+H)+
【実施例２４】
【００８７】
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)アニリン(化合物24)
実施例20と同様にして2-チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて化合物24を得た。
ESI-MS m/z: 439(M+H)+
【実施例２５】
【００８８】
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(チオフェン-3-イルメチル)アニリン(化合物25)
実施例20と同様にして3-チオフェンカルボキシアルデヒドを用いて化合物25を得た。
ESI-MS m/z: 439(M+H)+
【実施例２６】
【００８９】
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(フラン-2-イルメチル)アニリン(化合物26)
実施例20と同様にして2-フランカルボキシアルデヒドを用いて化合物26を得た。
ESI-MS m/z: 423(M+H)+
【実施例２７】
【００９０】
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(フラン-3-イルメチル)アニリン(化合物27)
実施例20と同様にして3-フランカルボキシアルデヒドを用いて化合物27を得た。
ESI-MS m/z: 423(M+H)+
【実施例２８】
【００９１】
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)アニリン(化合物28)
実施例20と同様にして1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキシアルデヒドを用いて化合物28を得た。
ESI-MS m/z: 437(M+H)+
【実施例２９】
【００９２】
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(シクロペンチルメチル)アニリン(化合物29)
実施例20と同様にしてシクロペンタンカルボキシアルデヒドを用いて化合物29を得た。
ESI-MS m/z: 425(M+H)+
【実施例３０】
【００９３】
4-(6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-1-イル)-N-(シクロプロピルメチル)アニリン(化合物30)
実施例20と同様にしてシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて化合物30を得た。
ESI-MS m/z: 397(M+H)+
【実施例３１】
【００９４】
メチル 8-ブロモ-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物31)
参考例1で得られる化合物1A(1.70 g, 4.25 mmol)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(0.96 g, 5.10 mmol)およびボロントリフルオリド・エチルエーテルコンプレックス(1.08 mL, 8.51 mmol)を-78 ℃で加え、ゆっくりと室温まで昇温しながら4時間撹拌した。混合物にトリエチルアミンを加え、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、得られた固体を酢酸エチルを加えてリスラリーして、化合物31(0.339 g, 17%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 2.66 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 5.21 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 11.46 (s, 1H).
【実施例３２】
【００９５】
フェ二ル8-ブロモ-4-(4-(ピリミジン-2-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物32)
参考例2で得られる化合物2A(0.086 g, 0.186 mmol)をジクロロメタン(3 mL)に溶解し、4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド(0.041 g, 0.224 mmol)およびボロントリフルオリド・エチルエーテルコンプレックス(0.047 mL, 0.373 mmol)を-78 ℃で加え、ゆっくりと室温まで昇温しながら15時間撹拌した。混合物にトリエチルアミンを加え、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、得られた固体をイソプロパノールおよびヘプタンの混合溶媒でリスラリーして、化合物32(0.021 g, 18%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 5.27 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
【実施例３３】
【００９６】
4-クロロフェ二ル 8-ブロモ-4-(4-(ピリミジン-2-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物33)
参考例3で得られる化合物3A(0.126 g, 0.254 mmol)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、4-(ピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド(0.056 g, 0.305 mmol)、ボロントリフルオリド・エチルエーテルコンプレックス(0.064 mL, 0.508 mmol)を-78 ℃で加え、ゆっくりと室温まで昇温しながら16時間撹拌した。混合物にトリエチルアミンを加え、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物33(0.06 g, 42%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 5.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H).
【実施例３４】
【００９７】
メチル8-クロロ-4-(4-(4-メトキシピリミジン-2-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物34)
5-クロロ-1H-インドール-3-カルバルデヒドを用い、参考例1と同様にして、tert-ブチル5-クロロ-3-((((メトキシカルボニル)アミノ)オキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシラートを得、4-(4-メトキシピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例1と同様にして、化合物34(0.0207 g, 16%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 3.83 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.14 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.62 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H).
【実施例３５】
【００９８】
工程1
3-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェ二ル)-5-(トリクロロメチル)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物35-1)
実施例3の工程3で得られる化合物3-3(0.5 g, 2.40 mmol)をピリジン(15 mL)に溶解し、2,2,2-トリクロロアセチルクロリドを加え、混合物を3時間還流させた。反応液は、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物35-1(0.315 g, 39%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 3.95-4.13 (m, 4H), 5.85 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H).
工程2
3-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェ二ル)-5-(2-メトキシエトキシ)-1,2,4-オキサジアゾール(化合物35-2)
化合物35-1(0.300 g, 0.894 mmol)をDMF(3 mL)に溶解し、2-メトキシエタノール(0.127 mL, 1.61 mmol)および水素化ナトリウム(0.054 g, 1.34 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝70/30)で精製し、化合物35-2(0.169 g, 65%)を得た。
ESI-MS m/z: 293 (M+H)+.
工程3
4-(5-(2-メトキシエトキシ)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(化合物35-3)
化合物35-2(0.169 g, 0.578 mmol)をメタノール(1 mL)およびTHF(1 mL)に溶解し、2 mol/L-塩酸 (0.029 mL, 0.058 mmol)を加え、混合液を室温で1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製生物の化合物35-3(0.144 g, 定量的)を得た。
工程4
メチル8-クロロ-4-(4-(5-(2-メトキシエトキシ)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物35)
化合物35-3を用いて、実施例34と同様にして、化合物35(0.0384 g, 28%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 3.43 (s, 3H), 3.77-3.80 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.69-4.72 (m, 2H), 5.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 1.8, 13.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.45-7.48 (m, 3H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H).
【実施例３６】
【００９９】
メチル8-クロロ-4-(4-(5-メトキシ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物36)
実施例35の工程2の2-メトキシエタノールおよび水素化ナトリウムをナトリウムメトキシドに代えた以外は実施例35と同様にして、化合物36(0.0256 g, 21%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 3.83 (s, 3H), 4.25 (s, 3H), 5.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.36 (dd, J= 1.8, 13.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H).
【実施例３７】
【０１００】
工程1
4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド(化合物37-1)
US6613747B2に記載のExample14と同様にして2-クロロ-5-メトキシピリミジンから、化合物37-1を得た。
工程2
メチル8-クロロ-4-(4-(5-メトキシピリミジン-2-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物37)
化合物37-1を用いて、実施例34と同様にして、化合物37(0.0293 g, 2段階 23%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 3.83 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 1.8, 13.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.46 (s, 2H).
ESI-MS m/z: 451 (M+H)+.
【実施例３８】
【０１０１】
工程1
3-メチル-4-(4-メチルピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド(化合物38-1)
2-クロロ-3-メチルピリミジンおよび(4-ホルミル-2-メチルフェニル)ボロン酸を用いて、US6613747B2に記載のExample14と同様にして、化合物38-1を得た。
工程2
メチル  8-ブロモ-4-(3-メチル-4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物38)
化合物38-1を用いて、実施例34と同様にして、化合物38(47.4 mg, 2段階 38%)を得た。
ESI-MS m/z: 493 (M+H)+.
【実施例３９】
【０１０２】
工程1
3-((9H-フルオレン-9-イル)メチル) 5-tert-ブチル 8-ブロモ-4-(4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェ二ル)-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3,5(1H,4H)-ジカルボキシラート(化合物39-1)
参考例4で得られる化合物4A(0.5 g, 0.887 mmol)をアセト二トリル(7 mL)に溶解し、4-(4-メチルピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド(0.229 g, 1.15 mmol)、ヨウ化ナトリウム(0.399 g, 2.66 mmol)およびトリメチルクロロシラン(0.34 mL, 2.66 mmol)を-40 ℃で加え、室温までゆっくり昇温しながら3.5時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物39-1(0.152 g, 23%)を得た。
ESI-MS m/z: 743 (M+H)+.
工程2
tert-ブチル 8-ブロモ-4-(4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェ二ル)-3,4-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-5(1H)-カルボキシラート(化合物39-2)
化合物39-1(0.152 g, 0.204 mmol)をDMF(2 mL)に溶解し、ピペリジン(0.506 mL, 5.11 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に飽和食塩水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物39-2(0.075 g, 70%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.35 (s, 9H), 2.57 (s, 3H), 4.98 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 1.5, 14.4 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
工程3
tert-ブチル 8-ブロモ-4-(4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェ二ル)-3-プロピオ二ル-3,4-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-5(1H)-カルボキシラート(化合物39-3)
化合物39-2(0.03 g, 0.058 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.016 mL, 0.115 mmol)、プロピオ二ルクロリド(0.006 mL, 0.069 mmol)を加え、0 ℃で30分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝3/1)で精製し、化合物39-3(0.039 g, 定量的)を得た。
ESI-MS m/z: 577 (M+H)+.
工程4
1-(8-ブロモ-4-(4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェ二ル)-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H,4H,5H)-イル)プロパン-1-オン(化合物39)
化合物39-3(0.013 g, 0.023 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.087 mL, 1.13 mmol)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝3/1)で精製し、化合物39(0.0093 g, 87%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.45-2.63 (m, 5H), 5.19-5.30 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.03 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.96 (s, 1H).
【実施例４０】
【０１０３】
工程1
tert-ブチル8-ブロモ-3-ブチル-4-(4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェ二ル)-3,4-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-5(1H)-カルボキシラート(化合物40-1)
化合物39-2(0.034 g, 0.065 mmol)を混合溶液(ジクロロメタン/メタノール＝1:1, 合計2 mL)に溶解し、ブチルアルデヒド(0.088 mL, 0.978 mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(0.138 g, 0.652 mmol)を室温で加え、3時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=3/1)およびNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝5/1)で精製し、化合物40-1(0.0237 g, 63%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.87-0.92 (m, 3H), 1.31-1.38 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.63-1.69 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.66-2.78 (m, 1H), 5.01 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 1.5, 13.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 7.03 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
工程2
8-ブロモ-3-ブチル-4-(4-(4-メチルピリミジン-2-イル)フェ二ル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール(化合物40)
化合物40-1(0.019 g, 0.033 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.127 mL, 1.65 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、得られた固体をヘプタンとジイソプロピルエーテルの混合溶媒でリスラリーすることにより、化合物40(0.0143 g, 91%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 0.83 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.18-1.40 (m, 2H), 1.57-1.71 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.66-2.70 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 5.00 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 1.5, 13.2 Hz, 1H), 7.05-7.08 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H).
【実施例４１】
【０１０４】
工程1
4-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ベンズアルデヒド(化合物41-1)
4-(トリブチルスタ二ル)ベンズアルデヒド(2.05 g, 5.19 mmol)を1,2-ジメトキシエタン(20.0 mL)に溶解し、臭化銅(I)ジメチルスルフィド錯体(1.07 g, 5.19 mmol)、3-(メチルチオ)-1,2,4-トリアジン(0.300 g, 2.36 mmol)およびテトラキス(トリフェ二ルフォスフィン)パラジウム(0) (0.272 g, 0.236 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、100 ℃で20時間撹拌した。混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、4-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ベンズアルデヒド(0.205 g, 47%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 8.05-8.08 (m, 2H), 8.73-8.75 (m, 3H), 9.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H).
工程2
メチル 4-(4-(1,2,4-トリアジン-3-イル)フェ二ル)-8-ブロモ-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物41)
4-(1,2,4-トリアジン-3-イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例31と同様にして、化合物41(0.034 g, 15%)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 3.84 (s, 3H), 5.14 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 1.5, 13.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
【実施例４２】
【０１０５】
工程1
3-((9H-フルオレン-9-イル)メチル) 5-tert-ブチル 8-ブロモ-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3,5(1H,4H)-ジカルボキシラート(化合物42-1)
参考例4で得られる化合物4A(2.7 g, 4.79 mmol)をアセト二トリル(25 mL)に溶解し、市販の4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(1.08 g, 5.75 mmol)、ヨウ化ナトリウム(2.16 g, 14.4 mmol)およびトリメチルクロロシラン(1.84 mL, 14.4 mmol)を-40 ℃で加え、ゆっくりと室温まで昇温しながら3時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物42-1(1.17 g, 33%)を得た。
ESI-MS m/z: 733 (M+H)+.
工程2
tert-ブチル 8-ブロモ-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-3,4-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-5(1H)-カルボキシラート(化合物42-2)
化合物42-1(4.00 g, 5.45 mmol)をDMF(25 mL)に溶解し、ピペリジン(2.70 mL, 27.3 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物42-2(1.34 g, 48%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.37 (s, 9H), 2.61 (s, 3H), 2.66 (s, 1H), 5.00 (d, J= 14.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
工程3
8-ブロモ-3-エチル-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール(化合物42)
化合物42-2を用いて、実施例40と同様にして、化合物42を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.69 (m, 2H), 4.95 (s, 1H), 5.04 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
【実施例４３】
【０１０６】
(8-ブロモ-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H,4H,5H)-イル)(フラン-2-イル)メタノン(化合物43)
化合物42-2およびフラン-2-カルボニルクロリドを用いて、実施例40と同様にして、化合物43を得た。
ESI-MS m/z: 505 (M+H)+.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 2.58 (s, 3H), 5.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 1.5, 12.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 1.8, 3.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.28-7.29 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 0.7, 1H), 7.63 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H),7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.59 (s, 1H).
【実施例４４】
【０１０７】
1-(8-ブロモ-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H,4H,5H)-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(化合物44)
化合物42-2および無水トリフルオロ酢酸を用いて、実施例40と同様にして、化合物44を得た。
ESI-MS m/z: 507 (M+H)+.
【実施例４５】
【０１０８】
8-ブロモ-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール(化合物45)
化合物42-2(0.03 g, 0.059 mmol)をジクロロメタン(0.5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.452 mL, 5.87 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒(ヘプタン:酢酸エチル=1:1)を加えてリスラリーを行い、化合物45(0.0146 g, 61%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3, δ): 2.62 (s, 3H), 2.65-2.66 (m, 1H), 5.07 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.97-8.00 (m, 3H).
【実施例４６】
【０１０９】
メチル8-ヨード-4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物46)
5-ヨード-1H-インドール-3-カルバルデヒドを用い、参考例1および実施例31と同様にして化合物46を得た。
ESI-MS m/z: 517 (M+H)+.
【実施例４７】
【０１１０】
メチル4-(4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-8-(トリフルオロメチル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物47)
5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-カルバルデヒドを用い、参考例1および実施例31と同様にして化合物47を得た。
ESI-MS m/z: 459 (M+H)+
【実施例４８】
【０１１１】
工程1
3-(4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル)-5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール(化合物48-1)
実施例3の工程2で得られる化合物3-2(0.800 g, 3.84 mmol)をピリジン(10 mL)に溶解し、イソブチリルクロリド(0.815g, 7.69 mmol)を加え80 ℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物48-1(0.500 g, 1.92 mmol, 50%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.25-3.32 (m, 1H), 4.04-4.16 (m, 4H), 5.86 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 2H).
工程2
4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(化合物48-2)
化合物48-1(0.500 g, 1.92 mmol)を2 mol/L塩酸に溶解し、80 ℃で5時間撹拌した。放冷後、反応液に飽和重曹水を加えて中和し、有機層を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、化合物48-2(0.300 g, 1.38 mmol, 72%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 3.34-3.27 (m, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.09 (s, 1H).
工程3
メチル8-ブロモ-4-(4-(5-イソプロピル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物48)
化合物48-2、化合物1A(0.184 g, 0.46 mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.103 g, 0.63 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶解し、窒素雰囲気下-40 ℃でトリメチルシリルクロリド(0.142 g, 1.38 mmol)を滴下した。混合液を室温で16時間撹拌し、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物48(0.063 g, 0.12 mmol, 27%)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.44 (d, J =6.8 Hz, 6H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 5.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 497 (M+H)+
【実施例４９】
【０１１２】
メチル8-ブロモ-4-(4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物49)
実施例48と同様にして、4-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒドから、化合物49を得た。
ESI-MS m/z: 483 (M+H)+
【実施例５０】
【０１１３】
メチル8-ブロモ-4-(4-(5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物50)
実施例48と同様にして、4-(5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒドを用いて化合物50を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.48 (s, 9H), 3.82 (s, 3H), 5.15 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.63 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 511 (M+H)+
【実施例５１】
【０１１４】
メチル8-ブロモ-4-(4-(5-(tert-ブチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物51aおよび51b)
化合物50を実施例2と同様にキラル分取して、保持時間が小さい化合物51aおよび保持時間が大きい化合物51bを得た。
【実施例５２】
【０１１５】
メチル 8-ブロモ-4-(4-(3-(メトキシメチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物52)
実施例11の工程2で得られる化合物11-2を用いて、実施例31と同様にして化合物52を得た。
ESI-MS m/z: 499 (M+H)+
【実施例５３】
【０１１６】
メチル8-ブロモ-4-(4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物53)
4-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ベンズアルデヒドを用いて、実施例31と同様にして化合物53を得た。
ESI-MS m/z: 469 (M+H)+
【実施例５４】
【０１１７】
メチル8-ブロモ-4-(4-(5-((エチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェ二ル)-4,5-ジヒドロ-[1,2]オキサジノ[4,5-b]インドール-3(1H)-カルボキシラート(化合物54)
工程1
4-(5-((エチルスルホニル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド(化合物54-1)
実施例3の工程1から工程5と同様にして、化合物54-1を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.56 (t, J= 7.5 Hz, 3H), 3.39 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 10.16 (s, 1H).
工程2
化合物54-1を用いて、実施例31と同様にして化合物54を得た。
ESI-MS m/z: 561 (M+H)+
参考例1
tert-ブチル 5-ブロモ-3-ホルミル-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物1A-1)
工程1
5-ブロモ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(0.500 g, 2.23 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、4-ジメチルアミノピリジン(0.409 g, 3.35 mmol)およびジ-tert-ブチルジカルボナート(0.778 mL, 3.35 mmol)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物1A-1(0.689 g, 95 %)を得た。
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6, δ): 1.65 (s, 9H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.06 (s, 1H).
工程2
tert-ブチル 5-ブロモ-3-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物1A-2)
化合物1A-1(6.30 g, 29.2 mmol)をメタノール(50 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(1.10 g, 29.2 mmol)を0 ℃で加え、30分間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、化合物1A-2(5.27 g, 83 %)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.62 (s, 9H), 4.62 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.15 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
工程3
tert-ブチル 5-ブロモ-3-(クロロメチル)-1H-インドール-カルボキシラート(化合物1A-3)
化合物1A-2(0.119 g, 0.365 mmol)をクロロホルム(3 mL)に溶解し、塩化チオ二ル(0.0530 mL, 0.730 mmol)を0 ℃で加え、30分間撹拌した。混合物に飽和重曹水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗精製物の化合物1A-3(0.130 g, 定量的)を得た。
1H-NMR(300 MHz, CDCl3, δ): 1.64 (s, 9H), 4.72 (s, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H).
工程4
tert-ブチル 5-ブロモ-3-(((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)オキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物1A-4)
化合物1A-3 (4.23 g, 12.3 mmol)をDMSO(150 mL)に溶解し、炭酸ナトリウム(7.81 g, 73.6 mmol)およびN-ヒドロキシフタルイミド(6.01 g, 36.8 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、析出した固体をろ取して、化合物1A-4(4.24 g, 73 %)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.62 (s, 9H), 5.34 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88-7.90 (m, 4H), 8.13 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H).
工程5
tert-ブチル 3-((アミノオキシ)メチル)-5-ブロモ-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物1A-5)
化合物1A-4(4.24 g)をエタノール(80 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.485 mL, 9.90 mmol)を加え、50 ℃で20分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物の化合物1A-5(3.07 g)を得た。得られた化合物1A-5は精製することなく、次の工程6に用いた。
工程6
tert-ブチル5-ブロモ-3-((((メトキシカルボニル)アミノ)オキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物1A)
粗生成物の化合物1A-5(3.07 g)を酢酸エチル(30 mL)および蒸留水(30 mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.49 g, 18.0 mmol)およびクロロギ酸メチル(0.831 mL, 10.8 mmol)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル＝70/30)で精製して化合物1A(3.12 g, 2段階 87%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.63 (s, 9H), 3.65 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
参考例2
tert-ブチル 5-ブロモ-3-((((フェノキシカルボニル)アミノ)オキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物2A)
フェ二ルクロロフォルメートを用い、参考例1の工程6と同様にして化合物2Aを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.62 (s, 9H), 5.02 (s, 2H), 7.13 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).
参考例3
tert-ブチル 5-ブロモ-3-(((((4-クロロフェノキシ)カルボニル)アミノ)オキシ)メチル)-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物3A)
4-クロロフェ二ルクロロフォルメートを用い、参考例1の工程6と同様にして化合物3Aを得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 1.63 (s, 9H), 5.02 (s, 2H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.99-8.03 (m, 2H).
参考例4
tert-ブチル 3-((((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)オキシ)メチル)-5-ブロモ-1H-インドール-1-カルボキシラート(化合物4A)
9-フルオレ二ルメチルクロロフォルメートを用い、参考例1の工程6と同様にして化合物4Aを得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.61 (s, 9H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 2H), 7.22 (dd, J = 7.4 Hz, 2H), 7.29-7.37 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.66 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H).