(57)【要約】【課題】本発明は、優れた安定性を有するスルホンアミド化合物の新規な結晶形を提供することを目的とする。【解決手段】本発明は、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θで表される回折角度として、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、および８．９°±０．２°にピークを示す、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θで表される回折角度として、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、および８．９°±０．２°での粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。
【請求項２】
２θで表される回折角度として、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、８．９°±０．２°、１４．３°±０．２°、１７．６°±０．２°、および２０．３°±０．２°での粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。
【請求項３】
図１に示す粉末Ｘ線回折パターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とする、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。
【請求項４】
熱重量−示差熱測定による融点が２０６〜２０９℃である４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶を含有する医薬。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶および薬理的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶を含有するＴＲＰＭ８遮断薬。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶を含有する、慢性疼痛、頭痛、泌尿器疾患、癌疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、精神疾患、神経疾患、皮膚病および血管運動性障害から選択される疾患の予防または治療薬。
【請求項９】
ＴＲＰＭ８遮断薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶の使用。
【請求項１０】
慢性疼痛、頭痛、泌尿器疾患、癌疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、精神疾患、神経疾患、皮膚病および血管運動性障害から選択される疾患の予防または治療薬を製造するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の結晶の使用。
【請求項１１】
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸の固体を溶媒中で結晶化させることを含む、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶の調製方法。
【請求項１２】
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶の種晶を添加することを含む、請求項１１記載の調製方法。
【請求項１３】
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸の固体が、アモルファス、Ａ形結晶、Ｂ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｆ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、Ｉ形結晶、Ｊ形結晶、もしくはＫ形結晶のいずれかの形態またはそれらの２種以上の混合形態である、請求項１１記載の調製方法。
【請求項１４】
溶媒が、以下の単一溶媒または混合溶媒から選択される溶媒である、請求項１１記載の調製方法：
単一溶媒：アセトン、メチルエチルケトンエタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルメチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテル、または
混合溶媒：メチルエチルケトン／ヘプタン、メチルエチルケトン／水、酢酸エチル／ヘプタン、酢酸エチル／エタノール、ジメトキシエタン／水、ジメトキシエタン／ヘプタンもしくはアセトン／水。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＭ８（Transient Receptor Potential Melastatin 8）遮断効果を有し、医薬として有用なスルホンアミド化合物の新規結晶形に関する。
【背景技術】
【０００２】
同一の化合物において２種以上の結晶形が得られる現象はポリモルフィズム（polymorphism）と呼ばれ、個々の結晶形は互いに結晶多形と呼ばれている。結晶形が異なると、密度、融点、溶解度、安定性などの物理化学的性質が異なる場合がある。
したがって、医薬品になりうる化合物のポリモルフィズムを検討し、優れた物理化学的性質の単一結晶を獲得することは有用である。しかしながら、単一結晶を見出すこと、および供給する方法を発見することは容易ではなく、また、医薬品になりうる化合物の結晶が医薬品として望ましい物理化学的性質を持つかは、発見した単一結晶の性質を評価しなければ分からず、鋭意検討を必要とする。
一方、特許文献１には、ＴＲＰＭ８遮断効果を有し、医薬として有用な新規スルホンアミド化合として、例えば、下式で示される４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（以下、化合物（Ａ）ともいう）が記載されている。また、特許文献２には、化合物（Ａ）を用いて製造される新規なスルホンアミド化合物が記載されている。
【化１】
2019116445.tif 000002
しかしながら、特許文献１には、化合物（Ａ）の固体状態、物理化学的性質およびポリモルフィズムに関する記載はなく、示唆もされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２０１２／１２４８２５
【特許文献２】国際公開ＷＯ２０１４／０４２２３８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、医薬に使用されるスルホンアミド化合物の新規な結晶形を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、特許文献１に記載の化合物（Ａ）は非晶質として生成し、安定性について検討が必要であることが判明した。そこで、化合物（Ａ）およびその各種塩の形態の物性と安定性について種々検討した結果、医薬品の原薬の形態としてはフリー体である化合物（Ａ）が好ましく、さらに、化合物（Ａ）には１１種類の結晶形が存在することが判明した。これら結晶形のうち、Ｃ形結晶が熱力学的に最も安定な結晶であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、以下の項に関するものであるが、これらに限定されるものではない。
項［１］  ２θで表される回折角度として、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、および８．９°±０．２°での粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。
項［２］  ２θで表される回折角度として、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、８．９°±０．２°、１４．３°±０．２°、１７．６°±０．２°、および２０．３°±０．２°での粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。
項［３］  図１に示す粉末Ｘ線回折パターンの実質的に全てのピークを有することを特徴とする、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。
項［４］  熱重量−示差熱測定による融点が２０６〜２０９℃である、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶。
項［５］  前記項［１］〜［４］のいずれか１項に記載の結晶を含有する医薬。
項［６］  前記項［１］〜［４］のいずれか１項に記載の結晶および薬理的に許容しうる担体を含有する医薬組成物。
項［７］  前記項［１］〜［４］のいずれか１項に記載の結晶を含有するＴＲＰＭ８遮断薬。
項［８］  前記項［１］〜［４］のいずれか１項に記載の結晶を含有する、慢性疼痛、頭痛、泌尿器疾患、癌疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、精神疾患、神経疾患、皮膚病および血管運動性障害から選択される疾患の予防または治療薬。
項［９］  ＴＲＰＭ８遮断薬を製造するための、項［１］〜［４］のいずれか１項に記載の結晶の使用。
項［１０］  慢性疼痛、頭痛、泌尿器疾患、癌疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、精神疾患、神経疾患、皮膚病および血管運動性障害から選択される疾患の予防または治療薬を製造するための、項［１］〜［４］のいずれか１項に記載の結晶の使用。
項［１１］  ４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸の固体を溶媒中で結晶化させることを含む、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶の調製方法。
項［１２］  ４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶の種晶を添加することを含む、項［１１］記載の調製方法。
項［１３］  ４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸の固体が、アモルファス、Ａ形結晶、Ｂ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｆ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、Ｉ形結晶、Ｊ形結晶、もしくはＫ形結晶のいずれかの形態またはそれらの２種以上の混合形態である、項［１１］記載の調製方法。
項［１４］  溶媒が、以下の単一溶媒または混合溶媒から選択される溶媒である、項［１１］記載の調製方法:
単一溶媒：アセトン、メチルエチルケトンエタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルメチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテル、または
混合溶媒：メチルエチルケトン／ヘプタン、メチルエチルケトン／水、酢酸エチル／ヘプタン、酢酸エチル／エタノール、ジメトキシエタン／水、ジメトキシエタン／ヘプタンもしくはアセトン／水。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は新規であり、熱力学的に安定な結晶形である。特に、本発明化合物（Ａ）のＣ形結晶は一定条件下で保存した場合、類縁物質の生成が少ない等、保存安定性が高いという特長に加え、吸湿性が低いという特長も有するため、医薬品の原薬として好ましい結晶形態である。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、化合物（Ａ）のＣ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸は回折強度（単位：カウント数）であり、横軸は回折角度２θ（単位：°）を示す。
【図２】図２は、化合物（Ａ）のＣ形結晶の熱重量−示差熱測定（ＴＧ−ＤＴＡ）曲線を示す図面である。実線はＤＴＡ曲線を、破線はＴＧ曲線を、点線は温度曲線を示す。図２において、横軸は時間（単位:分）を表し、そして、縦軸は、ＴＧ曲線については熱重量変化（単位：％）を、ＤＴＡ曲線については対照（容器のみ）との温度差（単位：μＶ）を、温度曲線については温度（単位：℃）を表す。
【図３】図３は、化合物（Ａ）のＤ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。
【図４】図４は、化合物（Ａ）のＡ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。
【図５】図５は、化合物（Ａ）のＡ形結晶およびＢ形結晶の混合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。
【図６】図６は、化合物（Ａ）のＢ形結晶およびＣ形結晶の混合物の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。
【図７】図７は、化合物（Ａ）のＥ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。
【図８】図８は、化合物（Ａ）のＦ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。
【図９】図９は、化合物（Ａ）のＧ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。
【図１０】図１０は、化合物（Ａ）のＨ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。
【図１１】図１１は、化合物（Ａ）のＩ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。
【図１２】図１２は、化合物（Ａ）のＪ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。
【図１３】図１３は、化合物（Ａ）のＫ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。
【図１４】図１４は、化合物（Ａ）の１ナトリウム塩Ｃ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す図面である。縦軸および横軸は、図１と同じである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は、以下（１）〜（３）の１またはそれ以上の特性により特徴づけられる。
（１）本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は、図１に示される粉末Ｘ線回折パターンの実質的に全てのピークを有し、および／または図２に示される熱重量−示差熱測定（ＴＧ−ＤＴＡ）曲線を実質的に示すことが好ましい。
（２）本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的なピークが、２θで表される回折角度として、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、および８．９°±０．２°を挙げることができる。その他の特徴的なピークとして、１４．３°±０．２°、１７．６°±０．２°、および２０．３°±０．２°を挙げることができる。
（３）本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は、ＴＧ−ＤＴＡによる融点（補外開始温度）が、約２０６〜約２０９℃であり、特に２０７．５℃付近を挙げることができる。
【００１０】
本発明の化合物（Ａ）は、前記特許文献１に記載の方法または以下の方法により製造することができる。
【化２】
2019116445.tif 000003
（式中、Ｅｔはエチルを意味する。）
【００１１】
（工程１）
化合物（１）に、溶媒中、クロロ化剤を反応させることで、化合物（２）を製造することができる。
クロロ化剤としては、特に限定されないが、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＨ）、過酸化水素／塩酸、塩素（例えば、塩素ガス）、トリクロロイソシアヌル酸、塩化銅、塩化スルフリル、次亜塩素酸t-ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、塩化オキサリル、およびＮ−クロロフタルイミドなどが挙げられる。典型的な例としては、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＣＨ）、過酸化水素／塩酸、塩素ガス、次亜塩素酸ナトリウム、塩化スルフリル、およびＮ−クロロフタルイミドが挙げられる。
【００１２】
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等）、芳香族炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、および水、またはこれらの２種以上の混合溶媒などが挙げられる。典型的な例としては、エステル類、芳香族炭化水素類、エーテル類、および水が挙げられる。
【００１３】
本反応のクロロ化剤の添加は、用いる試薬または反応条件により異なり得るが、１回で反応溶液に加えてもよく、あるいは数回に分けてまたは滴下して加えてもよい。
本反応のクロロ化剤の添加温度は、用いる試薬または反応条件により異なり得るが、通常、冷却下〜加熱下、好ましくは−２０℃〜７０℃である。例えば、本反応でＮ−クロロスクシンイミドを使用する場合、好ましい試薬仕込み温度は０℃〜５０℃であり、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを使用する場合、好ましい試薬仕込み温度は−２０℃〜１０℃であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、滴下が好ましく、好ましい試薬滴下温度は４５℃〜７０℃である。
【００１４】
本反応の反応温度は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、冷却下〜加熱下、好ましくは−２０℃〜７０℃である。例えば、本反応でＮ−クロロスクシンイミドを使用する場合、好ましい反応温度は３５〜６０℃であり、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを使用する場合、好ましい反応温度は−２０〜１０℃であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、好ましい反応温度は４５〜７０℃である。
本反応の反応時間は、用いる試薬または反応条件（例えば、用いる溶媒）により異なるが、通常、１〜３６時間、好ましくは１〜２４時間である。例えば、本反応でＮ−クロロスクシンイミドを使用する場合、好ましい反応時間は２〜２０時間であり、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを使用する場合、好ましい反応時間は１０〜２４時間であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、好ましい反応時間は１〜１２時間である。
本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。
【００１５】
本反応で使用するクロロ化剤の当量は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、化合物（１）の１当量に対して、およそ１当量から過剰量が好ましく、例えば、０．９５〜５．０モル当量である。例えば、本反応でＮ−クロロスクシンイミドを使用する場合、その好ましい当量は、１．０〜１．２モル当量であり、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントインを使用する場合、その好ましい当量は１．０〜１．１モル当量であり、過酸化水素／塩酸を使用する場合、過酸化水素の好ましい当量は０．９５〜１．１モル当量であって、塩酸の好ましい当量は３．０〜５．０モル当量である。
【００１６】
（工程２）
化合物（２）を、溶媒中、パラジウム触媒、塩基および配位子の存在下で、シクロプロピルボロン酸（化合物（３））と反応させることにより、化合物（４）を製造することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、芳香族炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン、ナフタレン等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等）、非プロトン性極性溶媒（例えば、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、エーテル類（例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル等）、および水など、またはこれらの２種以上の混合溶媒が挙げられる。典型的な例としては、芳香族炭化水素類、非プロトン性極性溶媒、およびエーテル類が挙げられる。
【００１７】
本反応は、良好な撹拌性を得るためには、水と有機溶媒からなる二層系溶媒中で実施するのが好ましく、とりわけ、水および芳香族炭化水素類からなる混合溶媒が好ましく、特に、水およびトルエンの混合溶媒が好ましい。本反応を二層系溶媒で実施する場合、例えば、トルエン：水を使用する場合には、通常１０：１〜１：５の容量比率、好ましくは２：１〜１：１の容量比率で混合した溶媒が挙げられる。
パラジウム触媒としては、クロスカップリング反応において使用される一般的なパラジウム触媒であれば特に限定されないが、例えば、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等が挙げられる。典型的な例としては、塩化パラジウム、および酢酸パラジウムが挙げられる。
【００１８】
塩基としては、例えば、アルカリ金属低級アルコキシド（例えば、ナトリウムｔ−ブトキシド等）、または無機塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）等が挙げられる。典型的な例としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、および炭酸ナトリウムが挙げられる。
配位子としては、クロスカップリング反応において使用される一般的な配位子であれば特に限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（o−トリル）ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（Ｓ−ＰＨＯＳ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ＰＨＯＳ）、および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等のリン配位子が挙げられる。典型的な例としては、トリフェニルホスフィン、およびトリシクロヘキシルホスフィンが挙げられる。
【００１９】
本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行うことができる。
本反応の試薬仕込み温度は、通常、冷却下〜加熱下、好ましくは０℃〜４０℃である。
本反応の反応温度は、２５〜１５０℃、好ましくは８０〜１２０℃で行うことができる。
本反応の反応時間は、通常、６〜２４時間、好ましくは８〜１６時間である。
【００２０】
本反応で使用する各試薬の当量は、用いる試薬または反応条件により異なるが、通常、化合物（２）の１当量に対して、それぞれ０．０３〜５．０モル当量である。例えば、パラジウム触媒として酢酸パラジウムを使用する場合、その好ましい当量は０．０３〜０．１モル当量であり、配位子としてトリシクロヘキシルホスフィンを使用する場合、その好ましい当量は０．０６〜０．２モル当量であり、塩基として炭酸セシウムを使用する場合、その好ましい当量は２．０〜５．０モル当量であり、シクロプロピルボロン酸（化合物（３））の好ましい当量は１．３〜２．０モル当量である。
【００２１】
（工程３）
化合物（４）を溶媒中、塩基の存在下で化合物（５）と縮合させることにより、化合物（６）を製造することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、およびＮ−メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、およびニトリル類（例えば、アセトニトリル等）が挙げられる。典型的な例としては、ニトリル類、エーテル類、および炭化水素類が挙げられる。
【００２２】
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、アルカリ金属アミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、リン酸アルカリ金属（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、および有機アミン（例えば、ピリジン等）が挙げられる。典型的な例としては、有機アミンが挙げられる。
【００２３】
本反応は、不活性ガス存在下、例えば窒素ガスやアルゴンガス存在下で行ってもよい。
本反応の試薬仕込み温度は、通常、冷却下〜加熱下、好ましくは２０℃〜６０℃である。
反応温度は、冷却下〜加熱下、好ましくは２０℃〜６０℃で行うことができる。
本反応の反応時間は、通常、４〜２４時間、好ましくは４〜１２時間である。
【００２４】
本反応で使用する試薬の当量は、用いる試薬または反応条件（例えば、用いる溶媒）により異なるが、化合物（４）の１当量に対して、例えば、塩基としてピリジンを使用する場合、その好ましい使用量は１５〜２９当量であり、エチル  ４−(クロロスルホニル)ベンゾアート（化合物（５））の好ましい当量は１．０５〜１．２当量である。
【００２５】
（工程４）
化合物（６）と化合物（７）を、溶媒中、塩基の存在下で縮合させることにより、化合物（８）を製造することができる。
溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えば、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２-ジメトキシエタン等）、炭化水素類（例えば、トルエン、キシレン等）、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸イソプロピル等）、ケトン類（例えば、アセトン、ブタノン等）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンおよびＮ−メチルピロリドン等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、およびニトリル類（例えば、アセトニトリル等）が挙げられる。典型的な例としては、アミド類、およびニトリル類が挙げられる。
【００２６】
塩基としては、慣用の塩基を用いることができ、例えば、アルカリ金属アミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアミド等）、炭酸アルカリ金属（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、リン酸アルカリ金属（例えば、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）、および有機アミン（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等）が挙げられる。典型的な例としては、炭酸アルカリ金属、およびジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
【００２７】
本反応の試薬仕込み温度は、通常、冷却下〜加熱下、好ましくは０℃〜４０℃である。
本反応の温度は、冷却下〜加熱下、好ましくは、１５℃〜３５℃で行うことができる。
本反応の反応時間は、通常、２〜７２時間、好ましくは２〜２４時間である。
【００２８】
本反応で使用する試薬の当量は、用いる試薬または反応条件により異なるが、例えば、炭酸カリウムを使用する場合、その好ましい使用量は０．９〜３．０モル当量であり、１−(ブロモメチル)−４−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン（化合物（７））の好ましい当量は１．０〜１．５モル当量である。
【００２９】
（工程５）
化合物（８）を、常法により、アルカリ剤（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）により、エステルの加水分解反応を行うことにより、化合物（９）を製造することができる。
反応温度としては２０〜１００℃、好ましくは５０℃であり、反応溶液を中和するための中和剤としては、酸（例えば、クエン酸、塩酸等）を使用することができる。
【００３０】
得られた化合物（９）は、単一溶媒または混合溶媒から再結晶することにより、Ｃ形結晶を製造することができる。
単一溶媒としては、例えば、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトン等）、アルコール系溶媒（エタノール、イソプロピルアルコール等）、エーテル系溶媒（ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等）等を使用することができる。好ましい単一溶媒としては、例えば、メチルエチルケトン、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。
また、混合溶媒としては、例えば、メチルエチルケトン／ヘプタン、メチルエチルケトン／水、酢酸エチル／ヘプタン、酢酸エチル／エタノール、ジメトキシエタン／水、ジメトキシエタン／ヘプタン、アセトン／水等を使用することができる。好ましい混合溶媒としては、例えば、メチルエチルケトン／ヘプタン、酢酸エチル／ヘプタン、酢酸エチル／エタノールおよびアセトン／水を挙げることができ、特に、メチルエチルケトン／ヘプタンおよびアセトン／水が好ましい。
溶解温度としては２０〜５６℃、好ましくは５０℃であり、再結晶する際の温度条件としては０〜５６℃、好ましくは１０〜５６℃、より好ましくは２０〜４０℃である。また、種晶を添加して本結晶化反応を実施することもできる。
【００３１】
各反応において、反応後の処理は、通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、蒸留、分液などの慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行うことができる。本発明において、結晶化の方法としては、公知の方法が挙げられるが、なかでも、工業的に有利な方法が望ましく、たとえば、再結晶法が好ましい。
【００３２】
上記製造方法によれば、化合物（Ａ）のＣ形結晶を単一の結晶形として取得することができる。また、得られた化合物（Ａ）は混合物となる場合もある。ここで、混合物とは、１種類以上の他の結晶形を重量比１％以上含有する混合物を意味し、混合物中の混合比率は任意でよい。本発明においては、単一の結晶形が好ましい。
【００３３】
このようにして得られた本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は安定であるため、大量合成が可能となり、錠剤等の製剤化が容易である等の理由から、それ自体、医薬品原薬として有用である。また、本発明の結晶形の混合物であっても医薬品原薬として利用可能である。
また、従来知られている化合物（Ａ）では、医薬品として適用できない溶媒を含む非晶質として製造されるのに対し、本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は、熱力学的に安定であり、保存安定性が良好であり、かつ、吸湿性が少ない特長を有する。したがって、本発明の化合物（Ａ）のＣ形結晶は品質の高い医薬品原薬を提供することが可能である。
【００３４】
このようにして得られる本発明化合物（Ａ）のＣ形結晶は、ＴＲＰＭ８遮断効果を有し、例えば慢性疼痛、頭痛、泌尿器疾患、癌疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、精神疾患、神経疾患、皮膚病および血管運動症状から選択される疾患の予防または治療薬として使用することができる。
【００３５】
本発明化合物（Ａ）のＣ形結晶を、有効成分として医薬用途に使用する場合、投与方法に応じた不活性な担体とともに用い、慣用の医薬製剤（例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、溶液、懸濁液、乳液、注射剤、点滴剤等）として製剤化して用いることができる。かかる担体としては、例えば、一般的な医薬において許容される結合剤（例えば、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（例えば、乳糖、砂糖、コーンスターチ、ソルビット等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール等）、崩壊剤（例えば、バレイショデンプン等）などが挙げられる。注射剤や点滴剤とする場合は、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液などを用いて製剤化することができる。
【００３６】
本発明化合物（Ａ）のＣ形結晶を、医薬用途に使用する場合の投与方法は、特に限定されず、一般的な経口または非経口的な方法（例えば、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経鼻、その他経粘膜、経腸など）を適用することができる。
本発明化合物（Ａ）のＣ形結晶を、医薬用途に使用する場合の投与量は、有効成分とする化合物（Ａ）のＣ形結晶のポテンシーや特性に応じ、薬効を発現するのに十分な有効量の範囲で、適宜設定すればよい。投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、一般的な投与量、例えば１日当たり、０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲で適切な量に設定される。
【実施例】
【００３７】
以下、製造例、参考製造例および試験例で本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
なお、実施例に記載した各結晶の物性データは、以下の条件によって測定した。
（１）粉末Ｘ線回折
装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂ．Ｖ．）
操作条件：
Ｘ線管球：対陰極：銅、管電圧：４５ｋＶ、管電流：４０ｍＡ
入射光学系：フォーカシング集光ミラー
受光光学系：高速半導体アレイ検出器（Ｘ−Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）
【００３８】
（２）熱重量−示差熱測定（ＴＧ−ＤＴＡ）
試料をアルミニウム製オープン型試料反応容器に充填し、容器のみを対照として測定した。
装置：ＴＧ／ＤＴＡ７２００（エスアイアイナノテクノロジー株式会社）
操作条件：
昇温速度：１０Ｋ／ｍｉｎ
雰囲気：窒素２００ｍＬ／ｍｉｎ
【００３９】
製造例１
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＤ形結晶５ ｍｇを採取し、ｔ−ブチルメチルエーテル５０μＬを加えて、溶液を得た。溶液を室温で１昼夜撹拌後に固体が析出した。その後、溶液を４℃で３日間放置して、析出した固体をろ取して、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＣ形結晶を得た。
Ｃ形結晶の熱重量−示差熱測定（ＴＧ−ＤＴＡ）を測定したところ、融点（補外開始温度）は約２０６〜約２０９℃であり、特に２０７．５℃付近に認められた（図２）。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＣ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図１に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。
【００４０】
図１に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表１に示すが、これらに限定されるものではない。
表１
【表１】
2019116445.tif 000004
【表２】
2019116445.tif 000005
【００４１】
典型的な回折ピーク値としては、例えば、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、８．９°±０．２°、１４．３°±０．２°、１７．６°±０．２°、および２０．３°±０．２°が挙げられ、あるいはより典型的な回折ピーク値としては、例えば、５．９°±０．２°、８．８°±０．２°、および８．９°±０．２°が挙げられる。
【００４２】
参考製造例１
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＤ形結晶の製造
エチル  ４−[(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル){[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル}スルファモイル]ベンゾアート３０．４ｇにテトラヒドロフラン２００ｍＬおよびエタノール２００ｍＬを加えて、溶液とした。この溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５４ｍＬを加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。半分の液量に濃縮した後、この混合物を１０％酢酸水溶液で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒蒸散した。得られた残渣にエタノールを加えて、析出した固体をろ取した。固体を５０℃で減圧乾燥して、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＤ形結晶２５．８ｇを得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＤ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図３に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。
【００４３】
図３に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表２に示すが、これらに限定されるものではない。
表２
【表３】
2019116445.tif 000006
【００４４】
参考製造例２
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＡ形結晶の製造
４−({（４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸１ナトリウム塩１．０５ｇをエタノール１５ｍＬに溶解し、そこに１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍＬを加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサンを加えて、析出した固体を濾取した後、減圧乾燥することにより、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＡ形結晶９１６ｍｇを得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＡ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図４に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。
【００４５】
図４に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表３に示すが、これらに限定されるものではない。
表３
【表４】
2019116445.tif 000007
【表５】
2019116445.tif 000008
【００４６】
参考製造例３
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＡ形結晶およびＢ形結晶の混合物の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＡ形結晶を６０℃で一週間保存後に、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＡ形結晶とＢ形結晶の混合物を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＡ形結晶およびＢ形結晶の混合物は、粉末Ｘ線回折測定において、図５に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。
【００４７】
図５に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表４に示すが、これらに限定されるものではない。
表４
【表６】
2019116445.tif 000009
【００４８】
参考製造例４
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＢ形結晶およびＣ形結晶の混合物の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＡ形結晶を、６０℃７５％相対湿度（ＲＨ）に一週間保存したところＢ形結晶とＣ形結晶の混合物を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＢ形結晶およびＣ形結晶の混合物は、粉末Ｘ線回折測定において、図６に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。
【００４９】
図６に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表５に示すが、これらに限定されるものではない。
表５
【表７】
2019116445.tif 000010
【００５０】
参考製造例５
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＥ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸Ｄ形結晶のテトラヒドロフラン溶液（１５ ｍｇ／ｍＬ）を２００μＬ採取し、３時間窒素ガスを吹き付けて溶媒を蒸散させた。これにメタノール３０μＬおよび水２７０μＬを加えて、反応容器のフタをして室温で撹拌した。５日後、析出した固体をろ取して、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＥ形結晶を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＥ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図７に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。
【００５１】
図７に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表６に示すが、これらに限定されるものではない。
表６
【表８】
2019116445.tif 000011
【表９】
2019116445.tif 000012
【００５２】
参考製造例６
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＦ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＤ形結晶５ｍｇを採取し、これにホルムアミド５００μＬを加え、混合物を１００℃で加熱して懸濁液を得た。室温で１昼夜撹拌した後、４℃で３日間放置した。固体をろ取して、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＦ形結晶を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＦ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図８に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。
【００５３】
図８に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表７に示すが、これらに限定されるものではない。
表７
【表１０】
2019116445.tif 000013
【００５４】
参考製造例７
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＧ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸Ｄ形結晶のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｇ／ｍＬ）２００μＬを採取し、３時間窒素ガスを吹き付けて溶媒を蒸散させた。これに酢酸エチル２１０μＬおよびジイソプロピルエーテル９０μＬを加え、反応容器のフタをして室温で撹拌した。５日後、フタを外して室温で静置した。１４日後、溶媒が蒸散して乾固物となり、これを取り出して４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＧ形結晶を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＧ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図９に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。
【００５５】
図９に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表８に示すが、これらに限定されるものではない。
表８
【表１１】
2019116445.tif 000014
【００５６】
参考製造例８
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＨ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸Ｄ形結晶のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｇ／ｍＬ）２００μＬを採取し、３時間窒素ガスを吹き付けて溶媒を蒸散させた。これにエタノール９０μＬおよびジイソプロピルエーテル２１０μＬを加え、反応容器のフタをして室温で撹拌した。５日後、フタを外して室温で静置した。１４日後、溶媒が蒸散して乾固物となり、これを取り出して４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＨ形結晶を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＨ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図１０に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。
【００５７】
図１０に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表９に示すが、これらに限定されるものではない。
表９
【表１２】
2019116445.tif 000015
【００５８】
参考製造例９
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＩ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸Ｄ形結晶のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｇ／ｍＬ）２００μＬを採取し、３時間窒素ガスを吹き付けて溶媒を蒸散させた。これにシクロヘキサノン１５０μＬおよびジイソプロピルエーテル１５０μＬを加え、反応容器のフタをして室温で撹拌した。５日後、フタを外して室温で静置した。１４日後、溶媒が蒸散して乾固物となり、これを取り出して４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＩ形結晶を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＩ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図１１に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。
【００５９】
図１１に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表１０に示すが、これらに限定されるものではない。
表１０
【表１３】
2019116445.tif 000016
【００６０】
参考製造例１０
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＪ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸Ｄ形結晶のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｇ／ｍＬ）２００μＬを採取し、３時間窒素ガスを吹き付けて溶媒を蒸散させた。これにシクロヘキサノン３０μＬおよびジイソプロピルエーテル２７０μＬを加え、反応容器のフタをして室温で撹拌した。５日後、フタを外して室温で静置した。１４日後、溶媒が蒸散して乾固物となり、これを取り出して４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＪ形結晶を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＪ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図１２に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。
【００６１】
図１２に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表１１に示すが、これらに限定されるものではない。
表１１
【表１４】
2019116445.tif 000017
【００６２】
参考製造例１１
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＫ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸Ｄ形結晶のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍｇ／ｍＬ）２００μＬを採取し、３時間窒素ガスを吹き付けて溶媒を蒸散させた。これに１,２−ジメトキシエタン１５０μＬおよびヘプタン１５０μＬを加えて、反応容器のフタをして室温で撹拌した。５日後、フタを外して室温で静置した。１４日後、溶媒が蒸散して乾固物となり、これを取り出して４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＫ形結晶を得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））のＫ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図１３に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。
【００６３】
図１３に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表１２に示すが、これらに限定されるものではない。
表１２
【表１５】
2019116445.tif 000018
【００６４】
参考製造例１２
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸１ナトリウム塩Ｃ形結晶の製造
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸Ｄ形結晶のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）０．３ｍＬに０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液７０μＬを加えた。窒素を約３時間吹き付けた後に１日放置して乾固した。これにアセトン０．３ｍＬを加え、反応容器のフタをして４日間撹拌後、析出した固体をろ取し、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸１ナトリウム塩のＣ形結晶を得た。
別途、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸のＤ形結晶５０ｍｇをアセトン０．５ｍＬに溶解させ、室温で１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０μＬを加えた。上記で得たＣ形結晶を種晶として少量加え、ヘプタン０．２５ｍＬを加えて溶液を得た。この溶液に窒素を約１時間吹き付けて溶媒を蒸散させた。これにアセトン０．２５ｍＬを加えて室温で撹拌後に固体を得た。アセトンを０．７５ｍＬを加えて室温で１昼夜撹拌した。得られた析出した固体をろ取してアセトン０．２ｍＬで十分に洗浄した。得られた固体を４５℃での減圧乾燥を約３時間行って、４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸１ナトリウム塩Ｃ形結晶３３．５ｍｇを得た。
得られた４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸（化合物（Ａ））１ナトリウム塩のＣ形結晶は、粉末Ｘ線回折測定において、図１４に示す粉末Ｘ線回折パターンのチャートを有した。
【００６５】
図１４に示される粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴的な回折ピークについて、回折角度（２θ±０．２°）としての回折ピーク値を表１３に示すが、これらに限定されるものではない。
表１３
【表１６】
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【００６６】
試験例１：室温での結晶形の安定形の確認
下記の表１４中に示す試料１および試料２それぞれを同じ反応容器に入れ、懸濁溶媒０．１ｍＬを加え、反応容器のふたをして室温で攪拌した。表１４に示す期間室温で撹拌した後、析出した固体をろ取し、粉末Ｘ線回折にて結晶形を確認した。その結果、表１４の通りすべての条件でＣ形結晶を得た。
表１４
【表１７】
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【００６７】
表１４に示す試験結果より、化合物（Ａ）のＣ形結晶は、化合物（Ａ）のいずれの固体形態（例えば、アモルファス形態、および前記のＡ形結晶、Ｂ形結晶、Ｄ形結晶、Ｅ形結晶、Ｆ形結晶、Ｇ形結晶、Ｈ形結晶、Ｉ形結晶、Ｊ形結晶、もしくはＫ形結晶のいずれかの形態またはそれらの２種以上の混合形態を含むあらゆる結晶形態）のなかで、最も熱力学的に優れた固体形態であることを見出した。
【産業上の利用可能性】
【００６８】
４−({(４−シクロプロピルイソキノリン−３−イル)[４−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]アミノ}スルホニル)安息香酸の新規なＣ形結晶は、保存安定性に優れ、かつ、吸湿性が少ないため、室温を含む広い温度範囲において非常に安定に存在する結晶であることから、医薬品の原薬として有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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